美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格：10-K

(标记一)

截至的财政年度12月31日，2020

的过渡期                至                

佣金档案编号001-38537

AVROBIO，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

(617) 914-8420

(注册人电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)节登记的证券：

根据该法第12(G)节登记的证券：

无

用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。☐    不是  ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据法案的第13节或第15(D)节提交报告。☐    不是  ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》(Securities Exchange Act)第13节或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否一直遵守此类提交要求。是  ☒*☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是  ☒*☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小的报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易法第(13)(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(美国联邦法典第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所完成的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》规则第312b-2条所定义)。☐*☒

注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为#美元。533,953,963截至2020年6月30日(基于纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)截至该日期的收盘价17.45美元)。在确定非关联公司普通股的市场价值时，登记人由高级管理人员、董事和关联公司实益拥有的普通股的股票已被排除在外。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

注册人有41,622,060普通股，每股面值0.0001美元，截至2021年3月9日已发行。

AVROBIO，Inc.

截至2020年12月31日的财政年度Form 10-K年度报告

目录

i

与我们业务相关的重大风险摘要

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，在评估我们的业务时，您应该意识到这一点。这些风险包括但不限于以下风险：

II

上述风险因素摘要应与下面题为“风险因素”的Item1A部分中的完整风险因素文本一起阅读，以及本10-K表格年度报告中的其他信息，包括我们的合并财务报表和相关注释，以及我们提交给美国证券交易委员会(SEC)的其他文件。上面总结的或下面完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们并不确切知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景产生重大不利影响。

三、

前瞻性信息

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述，这些陈述是根据1933年修订的“证券法”第227A节或“证券法”和1934年修订的“证券交易法”第21E节或“交易法”的安全港条款作出的。这些陈述可以通过前瞻性术语来识别，如“目标”、“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“旨在”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜力”、“预测”、“努力”、“应该”，或者这些术语或其他类似术语的负面影响。我们的前瞻性陈述是基于对我们公司的一系列预期、假设、估计和预测，不是对未来结果或业绩的保证，涉及重大风险和不确定性。我们可能无法真正实现前瞻性声明中披露的计划、意图或期望。实际结果或事件可能与这些前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们的业务和前瞻性陈述涉及大量已知和未知的风险和不确定性，包括我们的陈述中固有的风险和不确定性，这些风险和不确定性涉及：

四.

我们所有的前瞻性陈述都是截至本年度报告发布之日的10-K表格。在每种情况下，实际结果都可能与这些前瞻性信息大不相同。我们不能保证这样的期望或前瞻性陈述将被证明是正确的。在提交给美国证券交易委员会(SEC)的其他公开披露或其他定期报告或其他文件或文件中提到的一个或多个风险因素或风险和不确定因素(Form 10-K)中提到的一个或多个风险因素或风险和不确定因素的发生或任何重大不利变化，可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。除非法律另有要求，否则我们不承诺或计划更新或修改任何此类前瞻性表述，以反映实际结果、计划、假设、估计或预测的变化，或其他影响前瞻性表述的情况，即使这些结果、变化或情况表明任何前瞻性信息将无法实现。我们在本10-K年度报告之后发表的任何公开声明或披露，如果修改或影响本10-K年度报告中包含的任何前瞻性陈述，将被视为修改或取代本10-K年度报告中的此类陈述。

关于商标的说明

 本报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。

v

第一部分

除文意另有所指外，本年度报告中提及的“公司”、“AVROBIO”、“我们”、“我们”和“我们”指的是AVROBIO，Inc.。我们的“董事会”指的是AVROBIO，Inc.的董事会。

第一项：业务

概述

我们是一家领先的临床阶段基因治疗公司，其使命是将人们从终生的遗传病中解脱出来。我们公司专注于开发潜在的治愈药物离体以慢病毒为基础的基因疗法，用于治疗单剂量治疗方案下的罕见疾病患者。我们的基因疗法使用从患者身上获取的造血干细胞，然后用慢病毒载体进行修饰，插入等同于目标疾病中有缺陷的基因的功能拷贝。我们相信，我们的方法旨在将患者的干细胞转化为治疗产品，有可能为一系列疾病提供治疗益处。我们最初的重点是一组罕见的遗传性疾病，称为溶酶体疾病，其中一些目前主要通过酶替代疗法(ERT)进行治疗。这些溶酶体疾病具有众所周知的生物学特征，确定了患者群体，建立了护理标准，但仍有大量未得到满足的需求，并代表着巨大的市场机会，2020年全球净销售额约为48亿美元。

我们最初的流水线包括六个基于慢病毒的基因治疗计划：用于治疗Fabry病的AVR-RD-01；用于治疗胱氨酸病的AVR-RD-04；用于治疗1型高谢病的AVR-RD-02；用于治疗亨特综合征的AVR-RD-05；用于治疗高谢病3型的AVR-RD-06；以及用于治疗庞贝病的AVR-RD-03。AVR-RD-01目前正在进行研究人员赞助的第一阶段临床试验和公司赞助的第二阶段临床试验中用于治疗Fabry病的评估。在研究人员赞助的AVR-RD-01的第一阶段临床试验中，已经有5名患者服用了药物，登记工作已经完成。在我们公司赞助的AVR-RD-01第二阶段临床试验(我们称之为FAB-GT临床试验)中，已经有5名患者服用了药物，我们正在积极地为我们目前在澳大利亚、加拿大和美国的活跃地点招募更多的潜在患者。AVR-RD-04目前正在研究中治疗胱氨酸病 我们在加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的合作者在1/2期研究人员赞助的临床试验中，对3名患者进行了给药。我们公司赞助的AVR-RD-02第1/2期临床试验(我们称之为Guard1临床试验)已经给一名患者服用了治疗高谢病的药物，我们正在澳大利亚和加拿大积极招募，并计划在美国、以色列和欧洲设立更多地点。我们曼彻斯特大学的合作者正在研究AVR-RD-05用于治疗亨特综合征，一项由研究人员赞助的1/2期临床试验预计将于2022年上半年开始。2020年11月，我们宣布了一项新的临床前计划，AVR-RD-06，用于治疗3型高谢病，我们预计今年将要求与食品和药物管理局(FDA)召开会议，讨论进入临床的潜在途径。我们治疗庞培病的AVR-RD-03项目目前处于临床前开发阶段，2020年我们完成了启用IND的概念验证临床前研究，毒理学研究预计将于2021年完成。

自2003年首次临床应用以来，基于慢病毒的基因疗法已经在几种罕见疾病的第三方临床试验中进行了研究，这些疾病包括输血依赖型β地中海贫血、脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)、异色性脑白质营养不良(MLD)和腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷(ADA-SCID)。最初，使用离体以慢病毒为基础的基因治疗主要局限于最严重的疾病，在这些疾病中，患者骨髓消融的典型要求的风险具有临床上合理的风险/益处概况。到目前为止，已有350多名患者在第三方和我们的罕见疾病临床试验中接受了基于慢病毒的基因疗法，我们相信，基于严格的风险/收益评估，该技术可以开发用于其他严重疾病。消融程序，也被称为调理疗法，通常是离体基因治疗程序，在基因治疗之前给药。条件反射水平越高，发生更严重并发症(如静脉闭塞性疾病)的潜在风险就越大。然而，我们相信更严重并发症的风险可以通过利用 一种精确的丁硫丹给药程序，我们称之为目标浓度干预，或TCI。TCI的设计是为了能够仔细地将暴露于调理药物的剂量滴定到曲线下的特定区域，即AUC。作为我们柏拉图平台的一部分，调理疗法包括TCI，用于评估个体患者代谢调理剂的速度，以便医生可以根据需要调整剂量，以最大限度地减少副作用，同时最大限度地提高耐久植入性的潜力。我们相信，我们的方法，利用一种单一的清髓调理剂，白头翁，再加上TCI，旨在滴定到特定的AUC，有可能将我们的基因疗法的覆盖范围扩大到广泛的疾病，作为一线疗法。我们的目标是扩大基于慢病毒的基因治疗的适用性，通过最初针对单基因疾病的识别的基因，公认的生物学，并可能受益于持续的系统递送活性蛋白。

1

柏拉图是我们的基因治疗平台，旨在为我们的基因治疗在全球范围内潜在的商业化提供基础，如果获得批准的话。这是一个离体整合了多种升级的基因治疗平台，包括一个四质粒慢病毒载体，旨在优化载体拷贝数、转导效率和由此产生的酶活性；一个封闭的自动化生产系统，旨在提高药物产品的一致性和可预测性；以及一种个性化的条件处理方法。使用 TCI. 我们的两个病人FAB-GT新药AVR-RD-01的临床试验我们医院有一位病人卫兵1AVR-RD-02的临床试验服用了使用柏拉图平台生产的药品，我们打算利用柏拉图平台，对所有未来参加这两项临床试验的患者进行这些流程的改变。我们相信，我们在病毒载体设计、细胞制造、冷冻保存、调理和其他相关工艺方面的创新是推动慢病毒基因治疗领域向前迈进的重要一步，并充分发挥其治疗多种疾病的潜力。我们计划继续利用干细胞移植方面的进展，目标是提高基于慢病毒的基因疗法对患者的耐受性。

我们最初的目标是罕见的溶酶体疾病，在这种疾病中，目前的护理标准提供了机械证据，证明使用我们的基因疗法治疗后内源性产生的酶或蛋白质可以为患者带来好处。通常，在溶酶体疾病中，基因突变会导致酶或其他蛋白质的缺陷或功能障碍。这导致溶酶体不能正确处理细胞物质，如受损的细胞器。其结果是，底物及其代谢物在人体细胞中积累到有毒水平，进而扰乱多个组织和器官的功能。Fabry病、Gaucher病(1型和3型)、Hunter综合征和Pompe病目前主要通过双周(或对于Hunter综合征为每周)、数小时的ERT输注来治疗，以寻求外源性替代缺失的功能酶。然而，考虑到它们的药代动力学，大多数ERT通常只在血浆中停留很短一段时间，因此并不理想，因为它们只是每周或每两周给药一次。目前治疗半胱氨酸病的方法是两种半胱胺口服制剂，必须每隔12或6小时口服一次，导致严重的药片负担和依从性挑战。此外，口服半胱胺治疗对眼部半胱氨酸晶体沉积没有影响，因此要求患者使用局部半胱胺滴眼液治疗，患者醒着时必须每小时使用一次半胱胺眼药水。这些现有的疗法管理而不是治愈潜在的疾病，因此，患者的病情继续恶化。此外，ERT和半胱胺所需的频繁、周期性和终生剂量计划导致医疗系统的巨大成本，并给患者带来负担。

我们相信，我们的基因疗法利用了众所周知的ERT机制，将患者自己的细胞转化为一种药物产品，使患者能够表达功能性酶或其他蛋白质，并反映出在其他健康个体中看到的生物学。我们相信，我们的单剂基因疗法可能会为这些患者提供有意义的终生益处，并有可能阻止这些疾病的发展，同时还有可能提供显着的健康经济优势。

我们的项目利用了领先研究人员多年广泛的临床前和早期临床研究，以及我们的内部研究和正在进行的临床工作。我们最初的基于慢病毒的基因治疗项目的状况如下所示。

2

我们用于治疗法布里病的主要候选产品avr-rd-01来自造血干细胞，编码血浆α-半乳糖苷酶A或aga的基因在例如 活体使用慢病毒载体进行处理。2021年2月，我们报告了在治疗后12个月从第二阶段Fab-GT试验中的第四名患者身上进行的肾脏活检，他是试验中使用我们的Plato平台的第一名患者，显示平均数量比基线减少了100%。球三糖神经酰胺，或GB3，每管周毛细血管内含物，或PTC。在这些数据公布之前，我们在2019年宣布，在治疗后12个月，FAB-GT临床试验中的第一名患者显示，与基线相比，每个PTC的平均Gb3包涵体数量减少了87%。此外，2021年2月，我们报道了FAB-GT试验中前4名患者的数据，分别在29、24、18和12个月时测量，显示白细胞和血浆酶活性持续增加，这表明这些患者现在正在产生内源性AGA供应，以及血浆下降。Lyso-globotriaosylsphingosine，或四名患者中有三名的Lyso-Gb3水平，这是监测Fabry病的关键生物标志物。我们已经为我们正在进行的AVR-RD-01的FAB-GT临床试验在美国开设了两个分部，我们正在积极地为我们在澳大利亚、加拿大和美国的分部招募潜在的患者。我们已经向FDA提交了一份简报，概述了我们对AVR-RD-01的潜在加速批准策略的建议，包括提议对正在接受ERT治疗的Fabry患者进行随机验证性临床试验。我们预计将在2021年第一季度与FDA会面，讨论我们的提案。

2021年2月，我们公布了在研究人员赞助的AVR-RD-04 1/2期试验中接受治疗的前三名患者的初步临床数据，AVR-RD-04是我们针对胱氨酸病的研究性基因疗法。截至2021年1月20日，所有三名患者都已停止服用半胱胺药片和眼药水，并在治疗后16个月仍保持半胱胺依赖。

我们还在2021年2月宣布了在我们治疗高谢病1型的AAVR-RD-02的1/2 Guard1期临床试验中服用的第一名患者的临床数据。第一位患者在服用AAVR-RD-02 6个月后，血浆葡萄糖鞘氨醇(lyso-GB1)水平与ERT时的基线相比下降了44%。Lyso-GB1被认为是高谢病1型疾病活动性和治疗反应的替代标记物。此外，我们宣布，在治疗6个月后，第一名患者在接受ERT治疗时，与基线相比，甲壳三糖苷酶水平降低了49%。壳三糖苷酶是巨噬细胞活化的生物标志物，在巨噬细胞积累了过量脂质负荷的高雪病患者中发现高水平的壳三糖苷酶。这项临床试验正在澳大利亚和加拿大积极招募，并计划在美国、以色列和欧洲.

我们继续寻找机会，扩大我们对其他罕见和非罕见疾病的治疗方法。我们计划通过我们自己的内部研究努力以及通过与世界各地领先的研究人员的合作来确定和开发未来的候选产品。

我们的专业知识

我们由在基因和细胞治疗以及罕见疾病方面拥有丰富经验的生物制药专家领导。我们的团队在罕见疾病的临床、监管和商业化方面以及细胞疗法的工艺开发和制造方面拥有广泛的专业知识。我们的管理团队成员曾在安进、阿斯利康、AveXis、Biogen、蓝鸟生物、葛兰素史克、龙沙、诺华、赛诺菲Genzyme、Shire、Spark Treeutics以及其他致力于治疗罕见疾病的基因、细胞和其他疗法的开发、制造和商业化的公司担任过高级职位。

我们的战略

我们的目标是开发基于慢病毒的基因疗法并将其商业化，使患者从终生遗传病中解脱出来。我们战略的关键要素包括：

3

我们的方法

我们利用我们的基因疗法开发基因疗法离体以慢病毒为基础的方法将患者自己的干细胞转化为药物产品。我们正在研究的基因疗法采用慢病毒载体，旨在使所需基因稳定整合到干细胞的染色体中，以便它们在细胞中永久保持，并可以在细胞分裂时复制。我们专注于向患者来源的造血干细胞提供基于慢病毒的基因疗法，这是一种原始干细胞，可以发育成所有类型的血细胞，包括白细胞、红细胞和血小板。为了做到这一点，我们采集了患者的造血干细胞，并对其进行了修饰离体添加在目标疾病中有缺陷的基因的功能副本的等价物。然后，我们将转基因细胞重新注入患者体内。我们的基因疗法被设计为在TCI调节方案之后作为一次性治疗给予患者。

我们专注于使用我们的方法来治疗溶酶体疾病，并有可能治愈溶酶体疾病。这些疾病具有众所周知的生物学特征，确定了患者群体，建立了护理标准，使许多患者面临着重大的未得到满足的医疗需求，并代表着2020年全球净销售额约为48亿美元的大市场。我们相信我们的离体基于慢病毒的基因治疗方法可以工业化成一种强大的、可扩展的、商业上可行的过程，如果获得批准，这将使我们能够向世界各地的患者提供我们潜在的治疗方法。

体外慢病毒基因治疗方法的优势

我们相信基于慢病毒的体外基因治疗有很多优点，包括：

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我们最初适应症的战略选择

大约有50种溶酶体疾病被确认，其特征是底物及其代谢物在体内细胞中的异常毒性积聚。我们目前的目标是Fabry病、胱氨酸病、Gaucher病1型、Hunter综合征、Gaucher病3型和庞培病。这些疾病中的每一种都会影响到相当数量的患者，具有未得到满足的医疗需求的次优护理标准，我们认为，这些疾病都适合基于慢病毒的基因治疗。我们相信，我们的方法有可能解决现有疗法的缺点，尽管长期服用，但不能阻止或逆转疾病进展，恢复正常寿命，或充分解决周围组织和中枢神经系统出现的症状。

利用TCI激活的预处理方案扩大慢病毒基因治疗的实用性

我们方法的一个核心部分是扩大基于慢病毒的基因疗法的使用，以治疗大量溶酶体疾病。我们认为条件反射是优化这些治疗的关键步骤，因为它旨在为患者骨髓和中枢神经系统中携带治疗基因的细胞清理空间。这最大限度地提高了它们长期植入的潜力，从而可能提高治疗效果的持久性。我们相信，利用单一的清髓剂白花丹，我们将能够在我们的目标疾病中展示持久的效果，我们已经过渡到这种药物，作为实现我们的柏拉图平台的一部分。

我们率先在基因治疗中将白花丹作为单一药物在一个治疗周期内精确剂量，目的是提高患者的体验。一系列研究已经确定了白消安(Bu-90)的最佳暴露范围，我们计划对参加公司赞助的临床试验的患者实施这一范围。我们的方法是使用TCI(一种精确的剂量程序)对每个患者进行个性化调节。TCI的设计目的是通过简单的抽血评估个体患者代谢丁硫丹的速度，从而允许持续受控暴露，以便为进一步的给药提供信息。在调理疗法中使用白消安会产生不良副作用，并可能暂时损害患者的免疫系统(称为中性粒细胞减少症)和形成血液凝块(称为血小板减少症)的能力。条件反射水平越高，发生更严重并发症(如静脉闭塞性疾病)的潜在风险就越大。然而，我们相信我们的调理方法有可能减少、可预测和可管理的短期和长期毒性，并最大限度地提高长期植入性。如果实现，我们相信这些好处可能会促进基于慢病毒的基因疗法作为一种治疗选择，用于治疗不太严重的疾病或那些仍有大量未得到满足的医疗需求的已获批准疗法的疾病。

我们相信，我们的方法有可能将我们的基因疗法扩展到广泛的溶酶体疾病作为一线疗法。

柏拉图：我们的商业平台

除了开发一线基因疗法外，我们战略的一个重要关键是不断改进我们的技术和生产流程，并在我们的基因疗法获得批准后利用这些改进。柏拉图的目的是为我们的基因疗法在全球范围内的潜在商业化提供基础。这是一个离体整合了多重升级的基因治疗平台，包括旨在优化载体拷贝数、转导效率和所产生的酶活性的四质粒慢病毒载体；旨在提高药物产品的一致性和可预测性的封闭式自动化生产系统；以及使用白花丹和TCI进行调节的个性化方法，其设计目的是优化安全性和植入性。我们已经提交了关于我们升级的慢病毒载体的数据

5

自动化制造过程致美国适用的监管机构和加拿大，这允许s我们至合并e这样的元素进入我们在这些司法管辖区的FAB-GT和Guard1临床试验和澳大利亚. 在我们的临床试验中，柏拉图已经被用来给总共三名患者配药，而我们打算利用柏拉图平台为所有未来的患者注册FAB-GT和Guard1临床试验. 我们相信，我们的柏拉图平台可能会带来更好的患者结果，并将代表着我们的行业朝着实现基因疗法全球商业化所需的质量和规模方面的重大进步。

我们的柏拉图平台的设计特点是：

我们相信柏拉图平台将成为我们未来商业化努力的支柱，也是我们将基因治疗纳入主流的目标。

下一代矢量技术

我们利用我们在慢病毒载体开发和优化方面的核心专业知识来改进我们的基因治疗中使用的载体。我们已经并期望继续改进我们的慢病毒载体，以提高安全性、有效性和效率。例如，AVR-RD-01的临床试验主要利用了我们最初的学术三质粒生产的慢病毒载体，我们称之为LV1。然而，我们使用我们专有的四质粒慢病毒载体(我们称为LV2)给正在进行的AVR-RD-01 FAB-GT临床试验的第四名和第五名患者以及正在进行的AVR-RD-02的Guard1临床试验的第一名患者服用了LV2，并预计给这些试验中的所有未来患者服用LV2。我们的目标是使用最先进的载体，这些载体可以以具有成本效益和可扩展的方式生产。

自动化、封闭式制造系统

我们的团队在细胞加工和商业规模的细胞疗法制造方面拥有丰富的经验。我们已经制定并正在实施一项详细的计划，以提高我们基因疗法的成本效益和可伸缩性。与其他一些基因治疗公司从一开始就没有制定商业规模计划形成对比的是，我们已经执行了我们的计划，即转向封闭的悬浮生物反应器系统来生产载体，以及一个封闭的自动化系统来生产我们的基因治疗产品。作为从我们的Plato平台实施升级的一部分，我们已于2019年完成了向封闭式自动化制造系统的迁移，我们正在进行的AVR-RD-01的FAB-GT临床试验中的第四名和第五名患者以及正在进行的AVR-RD-02的Guard1临床试验中的第一名患者都使用该系统进行了给药。我们相信，我们的柏拉图平台拥有CD34+基因疗法的第一个自动化、封闭式制造系统。

我们的制造方法旨在允许使用相对较小的独立设备来生产药品，这可能会减少我们对建立和使用大型传统洁净室的依赖，这些洁净室的建立和维护成本很高。

6

维护。我们相信，我们的制造方法可能会在制造地点方面带来更大的灵活性，并有助于控制与传统制造相关的成本。此外，我们相信我们的自动化生产过程可以减少操作员的错误，并在生产的药品中产生更大的一致性和更少的可变性。

我们目前在美国有一个CMO合作伙伴，在澳大利亚有两个合作伙伴生产AVR-RD-01和AVR-RD-02药品。我们还在欧洲建立CMO合作伙伴关系。

调理方案的优化

我们第一次使用的预处理方案是利用马法兰，一种常见的化疗药物，来消融患者的骨髓。作为柏拉图平台升级的一部分，我们过渡到使用自20世纪50年代以来一直在使用的另一种化疗药物白花丹。白花丹被指定在异基因干细胞移植治疗慢性粒细胞白血病之前与环磷酰胺联合使用作为一种调节方案。白消安在异基因干细胞移植前的调理方案中被常规用于治疗恶性和非恶性疾病。它也曾作为单药使用，或与免疫抑制剂(如环磷酰胺)联合使用，用于之前的调理疗法。离体基因治疗移植。

我们相信，在我们的调理疗法中改用白花丹可能会带来几个好处。例如，白丹将允许在我们的调理疗法中使用TCI，从而使医生能够通过在四天内滴定来个性化给每个患者的剂量，从而潜在地提高患者对调理程序的耐受性，并促进细胞植入。相比之下，马法兰只用一次，没有TCI，由于药物代谢的个体差异，可能会引起患者对条件反射相关毒性的担忧。此外，我们相信，在我们的单剂清髓性调理疗法中使用白花丹有可能使我们的基因疗法跨越血脑屏障，这一特点可能会对含有中枢神经系统成分的疾病产生治疗效果，如Fabry病、Gaucher病3型、Hunter综合征、Pompe病和其他罕见和非罕见疾病。最后，与马法兰相比，我们的白花丹调理方案旨在为消融的骨髓创造更多的空间，并可能在药物治疗后增加患者骨髓的平均Vcn，我们相信这些特征将促进更好的细胞植入和基因治疗的持久性。

我们意识到，在先前存在癌症的患者中，存在与治疗相关的骨髓增生异常综合征(t-MDS)的病例，这种血液疾病是急性髓系白血病的潜在先兆，而丁硫丹治疗被认为是导致这种继发性恶性肿瘤的一个因素。然而，我们回顾了700多例已发表的在骨髓移植、造血细胞移植前暴露于白丹的病例。体外实验非恶性适应症的基因治疗，其中649例来自同行评议的文献。根据我们对这些病例的审查，我们发现只有一例t-MDS，涉及2018年12月的一份报告，该报告称，一名先前存在的镰状细胞疾病患者患上了t-MDS。在这种情况下，丁硫丹治疗被认为是一个促成因素。我们认为，由于患者体内存在其他混杂因素，导致该患者t-MDS的原因尚未确定。为了应对这些潜在的风险，我们正在研究一项可能实施分子细胞遗传学筛查的计划。

虽然白消安调理方案比最初使用马法兰的调理方案强度更高，但我们认为它仍然比其他疾病的基因治疗相关的一些更具侵略性的调理方案温和，例如当白消安与环磷酰胺联合使用时，使用剂量更大，或者不使用TCI时。此外，我们相信我们的调理疗法可能会产生预期的效果，同时有可能允许有限的住院时间。

柏拉图数据

2021年2月，我们宣布了正在进行的AAVR-RD-01 FAB-GT临床试验中第四名患者的数据，他是第一位使用我们的柏拉图平台服药的患者。在基因治疗12个月后，这名患者的血浆和白细胞AGA酶水平分别比FAB-GT临床试验中其他3名服药患者在基因治疗12个月时测得的平均血浆和白细胞AGA活性水平高4.2倍和6.3倍。另外，第四位患者的治疗后12个月肾活检显示Gb3底物100%清除。

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我们的方法相对于现有疗法的优势

我们相信，与现有的溶酶体疾病治疗方法相比，我们的基因治疗解决方案提供了几个潜在的优势，包括：

AVR-RD-01，我们针对Fabry病的基因治疗

我们正在开发用于治疗法布里病的AVR-RD-01。我们制造AVR-RD-01的干细胞首先是从患者身上获取的，经过修改添加了编码AGA的基因，然后注入患者体内。AVR-RD-01目前正在接受研究人员赞助的第一阶段临床试验和公司赞助的第二阶段临床试验的评估。截至2021年3月1日，两项试验中共有10名患者服用了药物。

疾病概述

法布里病是一种罕见的溶酶体疾病，具有显著的发病率和早期死亡率。它是由一种基因缺陷引起的，该缺陷导致AGA缺乏，AGA在人体细胞中分解一种特殊类型的脂肪，称为球三糖神经酰胺(Gb3)。随着法布里病患者体内Gb3和其他相关底物的增加，这些物质会对患者的细胞产生毒性。Gb3和其他糖鞘脂会积聚，对肾脏、心脏和大脑造成损害。Gb3在心脏和血管系统等组织中的积聚可能导致危及生命的血管阻塞，从而导致中风和心脏病发作。此外，肾脏中高水平的Gb3底物积聚会导致肾衰竭。Gb3还可以积聚在其他组织中，比如神经系统，在那里它会导致虚弱的疼痛。由于终末期肾病和与Fabry病相关的其他危及生命的并发症，受影响男性的平均预期寿命约为58岁。

8

大多数Fabry病患者在童年时就开始经历慢性疼痛，但由于患者症状的广泛差异，通常直到20多岁才被诊断为Fabry病。与Fabry病相关的1000多个基因突变已被确认。据估计，在美国，大约每40,000名男性和每118,000名女性中就有一人被诊断出法布里病，但研究表明，可能有更多的患者没有被诊断出来。

法布里病是一种X连锁疾病，这意味着负责的基因位于X染色体上。由于男性只有一条X染色体，导致Fabry病的基因的异常拷贝就足以导致这种疾病。然而，与其他X连锁疾病不同的是，携带异常基因的女性携带者通常不会受到影响，Fabry病通常也会在女性中导致显著的发病率，她们遗传了与该疾病相关的基因的一个异常拷贝和一个正常拷贝。

当前疗法的局限性

Fabry病的主要治疗方法是在患者一生中定期输注由AGA酶组成的ERT。治疗Fabry病最常用的处方ERT是赛诺菲Genzyme销售的Frapzyme和Shire销售的Replagal，后者被武田制药有限公司收购。2020年，Frapzyme和Replagal在全球的净销售额分别约为8.17亿欧元和516亿日元。我们估计，在美国，每个Fabry患者按规定的护理标准治疗，医疗系统的平均五年成本约为170万美元。此外，由于ERT不能治愈，只能缓慢，但不会停止，疾病的发展、患者的恶化以及医疗系统因反复的医疗干预而产生的巨大成本。

虽然ERT提供了治疗益处，可以降低Gb3底物水平，延长患者的预期寿命，但ERT需要在患者的一生中长期输液。开ERT处方的患者一般每隔一周接受一次输液。然而，由于其药代动力学不佳，ERT只能暂时提高血浆酶水平。因此，开出ERT处方的Fabry病患者的病情继续恶化，包括持续的肾功能下降，可能包括肾功能衰竭、心血管疾病和持续的衰弱疼痛，包括严重疼痛危象时期。医生报告说，由于ERT的治疗效果在两周一次的治疗之间减弱，患者有症状复发。

对于Fabry病患者来说，ERT的替代选择是有限的。由Amicus销售的口服疗法Galafold(Micalastat)于2016年5月获得欧洲药品管理局(EMA)的批准，并于2018年8月获得FDA的批准。Amicus报告说，与Fabry病相关的基因突变中，只有35%到50%对米卡司他敏感。

我们的解决方案

我们正在开发AVR-RD-01，以阻止或逆转疾病的进展，并有可能为Fabry病患者提供一种功能性治疗，即通过对患者自己的造血干细胞进行单剂量修饰来治疗离体程序。AVR-RD-01是一种基于慢病毒的基因疗法，含有密码子优化的人类基因，旨在最大限度地提高造血干细胞及其后代持续产生AGA的可能性。

我们认为，AVR-RD-01为治疗法布里病提供了一种很有前途的疗法，原因如下：

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正在进行的多中心研究人员赞助的临床试验

AVR-RD-01正在进行的第一阶段临床试验由大学卫生网络(UHN)进行，由Fabry Disease Clinic Research and Treateutics(FACTS)赞助，在加拿大的三个中心，总共有5名接受ERT治疗至少6个月的Fabry病患者入选，登记工作已经完成。这项临床试验的方案最初规定，这些患者的ERT将在接受AVR-RD-01治疗前一个月暂停，然后在AVR-RD-01治疗后一个月恢复，并每两周继续进行一次。试验方案随后被修改，允许研究小组在接受AVR-RD-01治疗六个月后自行决定停止ERT。临床试验中的五名患者中有三名已经停止了定期两周一次的ERT治疗，截至2021年1月11日，这三名患者都仍在接受ERT治疗。

这项临床试验的主要目标是评估AVR-RD-01的安全性和毒性，通过临床显著异常生命体征和化验值的频率或严重程度以及与治疗相关的不良事件的频率或严重程度来衡量。我们最初的、以学术为基础的调理疗法的安全性也在本次临床试验中进行评估。

这项临床试验的次要目标是获得AGA酶活性评估的AVR-RD-01治疗的初步疗效信号。经ERT治疗后，血浆和白细胞AGA酶活性迅速下降，治疗后一天左右没有残留的血浆或白细胞AGA酶活性。为了评估AVR-RD-01提高酶活性的能力，在患者接受下一剂ERT之前，对一名患者的AGA活性水平进行了评估，当时预计之前给药的ERT剂量的血浆或白细胞AGA活性有限或没有AGA活性。

在这项临床试验中，所有五名患者都已服用了药物。到目前为止，这种治疗总体上耐受性良好，没有与研究药物相关的严重不良事件(SAE)。此外，在所有五名患者中，他们都是患有典型法布里病的男性，在输液后，血浆和白细胞AGA酶活性的水平开始上升。在每个患者中，观察到血浆和白细胞的AGA酶活性从治疗前几乎检测不到的水平，在治疗后大约3到6个月内达到峰值，随后下降，并趋于稳定到高于典型Fabry病男性患者的水平，定义为小于1nmol/hr/ml。我们认为，最初的急剧增加反映了转导干细胞早期后代的AGA酶活性，而随后的AGA酶水平的下降和稳定反映了从短期祖细胞向AGA酶活性的转变。我们认为，AGA酶活性的急剧上升反映了转导的干细胞早期后代的AGA酶活性，而随后的AGA酶水平的下降和稳定反映了从短期祖细胞向AGA酶活性的转变。

AGA酶活性

在接受AVR-RD-01治疗42个月后，第一位患者的血浆和白细胞AGA酶活性水平继续高于典型Fabry病男性患者的范围。根据内源性产生的酶活性水平，在对这名患者18个月的随访中，试验的研究小组做出临床决定，停止每两周一次的ERT，患者在使用AVR-RD-01治疗42个月后仍未接受ERT。此外，这项临床试验中的第三名和第四名患者停止了ERT，两人在使用AVR-RD-01治疗24个月后仍然停止ERT。第二名和第五名患者选择继续同时接受ERT。在治疗后42个月、36个月、24个月、24个月和18个月时，所有5名患者的血浆和白细胞AGA酶活性水平均高于典型Fabry病男性患者的范围，即小于1nmol/hr/ml。我们相信，这些结果，特别是来自报道了长期AGA数据点的试验患者的结果，支持AVR-RD-01长期驱动功能性酶生产的潜力。

Lyso-Gb3水平

底物Gb3及其有毒代谢物Lyso-Gb3被认为是Fabry病疾病活动性和治疗反应的替代标记物。对于ERT幼稚的患者和已经停止ERT的患者，我们认为基因治疗后Gb3水平的降低可能是由基因治疗的治疗效果推动的。在AAVR-RD-01的1期临床试验的5名患者中，有4名患者在治疗后观察到血浆hlyso-Gb3水平低于患者在服用AAVR-RD-01之前只接受ERT时观察到的水平，我们称之为基线ERT水平。我们将这些1期患者的基线ERT定义为启动动员前报告的血浆白蛋白-Gb3水平的平均值。根据我们在2021年2月公布的最新中期数据，这四名1期患者的血浆hlyso-Gb3水平与对照组相比下降了25%至48%

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他们的基线ERT水平。至于第四名患者，他在服用AAVR-RD-01 6个月后停止了ERT，我们观察到，与基线ERT相比，治疗后6个月血浆hlyso-Gb3水平最初有所下降，35血浆白蛋白-Gb3水平在24 治疗后几个月与基线ERT进行比较。这位患者的血浆hlyso-Gb3水平保持在本阶段临床试验中观察到的接受ERT的Fabry病患者的范围内。

向量拷贝数

VCN表示为每个二倍体基因组的VCN，指的是慢病毒载体插入的基因整合到细胞基因组中的平均拷贝数，是另一个可以用来帮助评估基因治疗持久性的指标。我们认为，不同的疾病可能需要不同水平的VCN，基于潜在的情况，因此不同疾病的VCN测量应该单独评估。例如，Vcn为0.1可能代表携带一到两个插入基因拷贝的所有有核循环血细胞的5%到10%，我们相信这可能足以在Fabry病的情况下产生有临床意义的AGA酶活性，正如我们正在进行的AVR-RD-01临床试验的中期数据所表明的那样。根据我们在2021年2月公布的最新中期数据，这5名1期患者在治疗时的VCN水平分别为0.04、0.16、0.24、0.12和0.86治疗后分别为42个月、36个月、24个月、24个月和18个月.

安全数据

初步的临时安全性数据显示，AVR-RD-01总体上耐受性良好，没有与研究药物相关的SAE。

不良事件，或称不良反应，与研究方案规定的马法兰调理方案的预期一致。截至2020年11月26日的最新安全截止日期，共有94家企业报告，其中14家为3级或4级。其余的高级教育证书为二级或一级。

截至2020年11月26日的安全数据截止日，报告了2例SAE，其中包括1例AE 3级发热中性粒细胞减少症和1例AE 2级血栓性静脉炎，每例均发生在预处理方案和AVR-RD-01治疗之后，其中包括1例AE 3级发热性中性粒细胞减少症和1例AE 2级血栓性静脉炎，均发生在预处理方案和AVR-RD-01治疗之后。两个SAE后来都解决了，没有临床后遗症。其中一个事件，左大腿肿块的发展，最初被报道为SAE，但现在被研究调查者认为并不严重，并已在患者中得到解决。自2018年1月以来没有新的AEs报告，自2018年5月以来的第二名患者，自2018年8月以来的第三名患者，自2019年3月以来的第四名患者或2019年8月以来的第五名患者。此外，研究人员观察到中性粒细胞绝对计数和血小板的暂时抑制，这是调理疗法的预期结果。这些下降是暂时的，与对患者的任何负面长期影响无关。给药后中性粒细胞和血小板计数均恢复正常。

在第一阶段试验中，已在4名患者中检测到先前存在的低水平抗AGA抗体效价。我们认为这些都不具有临床意义。

由于这项临床试验正在进行中，安全性和有效性数据是初步的，可能会发生变化。在提供中期报告的开放标签研究中，通常会定期审查和验证数据。因此，某些数据可能会随着时间的推移而变化，包括报告的安全事件数量的减少或增加，直到研究结束时锁定数据库。

正在进行的第二阶段多国临床试验(FAB-GT)

我们正在赞助一项开放标签的AVR-RD-01跨国第二阶段临床试验，我们称之为FAB-GT临床试验。这项研究于2018年6月在澳大利亚启动，目前正在进行第二阶段临床试验的登记。8到12名患有Fabry病的幼稚男性，年龄在16到50岁之间，预计将参加这项试验。我们这项试验的目标是通过多项指标来评估安全性和有效性，如AGA酶活性、血液和各种组织中的Gb3和lyso-Gb3水平、肾和心功能、胃肠道症状以及疼痛和生活质量评分。所有登记的患者将接受AVR-RD-01的单一治疗，并将接受为期48周的随访，以衡量安全性和有效性。我们已经为我们正在进行的FAB-GT临床试验在美国开设了两个站点，并正在积极为我们在澳大利亚、加拿大和美国的站点招募潜在的患者。我们还在与药品和医疗器械署(PMDA)就AVR-RD-01在日本未来的临床开发进行讨论。

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截至3月1, 2021, 五病人已经被注射了FAB-GT临床试验。四号的第五名有耐心的s，我们从我们的柏拉图平台将慢病毒载体从LV1转换到我们优化的专有LV2。这项临床试验中所有未来的患者都将使用柏拉图平台进行给药，我们相信这将进一步提高我们基于慢病毒的基因疗法的疗效和安全性。因为过渡到LV2只会影响离体细胞转导过程，而不是由转导细胞产生的实际AGA酶，或药物产品，我们相信这一转变将得到支持。体外培养可比性研究。

肾活检

我们的FAB-GT临床试验的主要疗效终点是在使用AVR-RD-01治疗一年(48周)后在患者肾活检中测量的每管周毛细血管(PTC)中Gb3包涵体的平均数量与基线相比的变化。Gb3，也被称为GL-3，是一种脂肪底物，积聚在Fabry患者的细胞中，导致肾脏和心脏等器官受损。在Fabry临床试验中，PTCs也被称为肾脏间质毛细血管，在肾小球过滤后输送血液，使血液最终离开肾脏并返回循环系统。2021年2月，我们宣布，我们的FAB-GT临床试验中的第四名患者在使用AVR-RD-01一年后，每个PTC平均有4.02 Gb3包涵体，从基线的平均4.02 Gb3包涵体减少到零包涵体，相当于Gb3底物的100%清除。在这些数据公布之前，我们在2019年宣布，FAB-GT临床试验中的第一名患者在服用AVR-RD-01一年后，每个PTC的平均3.55 Gb3夹杂物从基线的平均3.55 Gb3夹杂物减少到每个PTC的平均0.47个夹杂物，减少了87%，数字减少了3.08。这两名患者的评估都是由两名盲人病理学家进行的，他们从12个月的活组织检查中独立地对肾脏切片的数字图像进行了评分。第二位患者是FAB-GT临床试验中有一种N215S基因型，这与一种晚发心脏变异表型有关。该患者的心脏变异表型通常不会导致Gb3在肾脏中积聚，因此，该患者的肾脏活检在所有测量中都有较低水平的Gb3和Llyso-Gb3，包括基线水平。虽然我们预计从这位患者那里获得的数据不会提供关于我们的主要疗效终点的有意义的洞察力FAB-GT临床试验，包括肾脏活检，其他重要的疗效和安全措施继续从从这位患者收集的数据中得出。FAB-GT临床试验，但由于外部实验室供应商在处理活检样本时的人为错误，无法对肾脏Gb3包裹体进行评估，也将无法获得该包涵体。这项临床试验中的第五名患者是在2021年2月服用的，我们预计在2022年上半年可以获得该患者的肾脏活检数据。

下图说明了第二阶段FAB-GT临床试验中第一个和第四个患者每个PTC的平均Gb3包含物的减少情况。

第二阶段FAB-GT：患者1和4在肾活检中底物减少

基线：AVR-RD-01输注前的最后一次可用、无遗漏的观察

注：就Fabry病临床试验而言，每个PTC的Gb3包涵体可以与每个KIC的GL-3包涵体互换。

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Lyso-Gb3水平

在我们的FAB-GT试验中，第一名患者在使用AVR-RD-01治疗29个月后血浆lyso-Gb3水平下降了86%，第三名患者在治疗19个月后血浆lyso-Gb3水平下降了55%，第四名患者在使用AVR-RD-01治疗12个月后血浆lyso-Gb3水平下降了69%。第二例患者的N215S基因型与晚发性心脏变异表型有关，通常不会导致Gb3在肾脏或皮肤中积聚。

AGA酶活性

在我们的FAB-GT临床试验的前两名患者中，我们分别提供了29个月和24个月的数据，观察到血浆和白细胞AGA酶活性从治疗前几乎检测不到的水平上升到治疗后三个月内的峰值，然后下降并趋于稳定到男性Fabry病患者的水平以上。FAB-GT试验中的第三位患者的血浆和白细胞AGA酶活性从治疗前几乎检测不到的水平迅速上升，血浆酶活性在治疗后前7天内达到峰值，白细胞酶活性在治疗后前14天内达到峰值，随后下降并随后升高，在治疗后18个月趋于稳定在男性Fabry病患者的范围以上。FAB-GT试验中的第四名患者服用了柏拉图平台，治疗后AGA酶活性迅速增加，治疗12个月后AGA水平没有明显下降。与研究人员领导的AVR-RD-01第一阶段试验中观察到的结果类似，我们认为，最初的急剧增加反映了转导干细胞早期后代的AGA酶活性，而随后AGA酶水平的下降和稳定反映了AGA酶水平从短期前体细胞向长期植入细胞逐渐分泌AGA酶的转变，长期植入细胞随着时间的推移变得更加主导。

皮肤活检

在FAB-GT试验中进行了皮肤活检，并由两名独立的盲人进行了评估。 使用标准计分系统进行Gb3累积和清除。评分系统的范围从0到3，0分代表无积累或痕迹积累，3分代表严重积累。第一名患者基线评分为3分，AVR-RD-01治疗后6个月评分为2分，AVR-RD-01治疗后12个月评分为1分。Fab-GT试验中的第二名患者，其心脏变异表型通常不会导致Gb3在肾脏和皮肤中积聚，基线得分为零，六个月后得分为零AVR-RD-01的后处理。第三名患者基线得分为2分，6个月时得分为2分。后处理使用AVR-RD-01。考虑到Fabry患者皮肤中底物包裹物的临床相关性，以及与肾脏中底物缺乏直接、强烈的相关性，我们改变了这项试验的排除标准，以便筛查时皮肤中没有底物或底物最少的患者仍有资格参加临床试验。我们希望继续收集皮肤活检数据作为探索性测量。

向量拷贝数

我们医院的前四位病人FAB-GT临床试验显示，在使用AVR-RD-01后，VCN趋势一致。根据我们在2021年2月公布的最新中期数据，这四个FAB-GT患者在以下时间的VCN水平分别为0.04、0.06、0.19和0.95治疗后分别为29个月、18个月、19个月和12个月.

肾和心功能

我们的次要终端FAB-GT试验包括测量肾功能，用估计的肾小球滤过率(EGFR)衡量，测量肾小球滤过率(MGFR)，以及测量心功能，用左心室质量指数(LVMI)评估。EGFR是使用慢性肾脏疾病流行病学协作(CKD-EPI)公式确定的，mGFR是使用碘海醇的血浆清除率确定的。左心室质量(LVM)是通过心脏磁共振成像(心脏MRI)进行评估的，这是一种成像技术，能够对心脏的功能和结构进行非侵入性的全面评估。一般来说，对于法布里病患者，随着时间的推移，LVM的增加是可以预期的。通过减缓或阻止器官损伤的进展来改善患者的预后是我们公司和我们的研究基因治疗计划的一项关键使命。

2021年2月，我们公布了avr-rd-01第一阶段临床试验中所有五名患者和我们的第一批四名患者的egfr数据。FAB-GT临床试验。我们认为这些数据表明，9名患者中有8名表现出稳定的肾功能，第1阶段临床试验的第一名患者在治疗42个月后出院。一名患者，他仍留在

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在截至2021年1月11日的ERT上，进入了晚期肾脏疾病的第一阶段临床试验，基线EGFR水平低于50mL/min/1.73m²。不出所料，这位患者的肾功能并没有稳定下来。

同样在2021年2月，我们公布了所有四名患者心脏功能和结构测量的平均数据。FAB-GT治疗后12个月的临床试验与平均基线比较。治疗后12个月的射血分数、舒张末期容积、心输出量和LVMI的平均测量结果显示，与治疗前相比，平均变化分别为2.2%、0.2%、0.8%和9.8%。

安全数据

正在进行的FAB-GT研究的初步临时安全性数据表明，AVR-RD-01在参加研究的前4名患者中总体耐受性良好。

截至2020年12月7日安全截止日，报告的AEs有111家，其中22家为3级或4级。其余的高级教育证书为二级或一级。没有一种不良反应被调查者认为可能、可能或肯定与药品有关。这项研究中的AES可以被分配给多个因果关系评估。

截至2020年12月7日，报告了6例SAE，1例治疗前，5例治疗后。没有事件与AVR-RD-01有关，5个事件与调理方案有关。所有6例SAE随后均痊愈，无临床后遗症。在干细胞动员开始后，但在接受预处理方案和AVR-RD-01治疗之前，第一个患者经历了癫痫发作。此外，在给药后按预定方案就诊期间，同一患者出现恶心、呕吐、脱水，并被送往医院进行液体水合治疗。因为这一事件需要入院治疗，所以该事件被归类为SAE。第二名和第三名患者在治疗后各报告了一例发热性中性粒细胞减少症的SAE。第四例患者在治疗后经历了2次培养阴性发热和2级粘膜炎的SAE。

除此之外，每个FAB-GT患者都经历了中性粒细胞绝对计数和血小板的暂时抑制，这是调理方案的预期结果。这些下降是暂时的，与对患者的任何负面长期影响无关。给药后中性粒细胞和血小板计数均恢复正常。

由于这项临床试验正在进行中，安全性和有效性数据是初步的，可能会发生变化。在提供中期报告的开放标签研究中，通常会定期审查和验证数据。因此，某些数据可能会随着时间的推移而变化，包括报告的安全事件数量的减少或增加，直到研究结束时锁定数据库。

我们的膀胱疾病基因疗法AVR-RD-04

与UCSD一起，我们正在开发CTNS-RD-04，我们称之为AVR-RD-04，用于治疗胱氨酸病患者。AVR-RD-04是由首先从患者身上获取的造血干细胞制造的，经过修改后添加了编码胱氨酸蛋白酶的基因，然后注入患者体内。我们在加州大学圣迭戈分校的合作者目前正在对AVR-RD-04进行研究，这是一项由研究人员赞助的1/2阶段临床试验。截至2021年3月1日，已有3名患者服用了AVR-RD-04，截至2021年1月20日，这3名患者都仍在停用半胱胺药片和眼药水。巴塞罗那

疾病概述

胱氨酸病是一种罕见的遗传性常染色体隐性溶酶体疾病，是由于蛋白质降解而在细胞溶酶体中产生的氨基酸胱氨酸积聚所致。胱氨酸通常通过溶酶体膜运输到胞浆中，在胞质中转化为半胱氨酸后被重新利用。在胱氨酸病中，胱氨酸积聚在溶酶体内，因为编码胱氨酸蛋白的基因有缺陷，胱氨酸蛋白是一种通过溶酶体膜运输胱氨酸的蛋白质。胱氨酸的溶解性很差，随着其浓度的增加而形成晶体。这些晶体会积聚，并在许多器官和组织中引起并发症。肾脏和眼睛特别容易受损，肌肉、甲状腺、胰腺和睾丸也可能受到影响。

最严重的胱氨酸病始于婴儿期，导致生长不良和一种特殊类型的肾脏损伤，在这种情况下，某些分子，如葡萄糖、氨基酸、磷酸盐和碳酸氢盐，本应被重新吸收到血液中，但却从尿液中排出。这些肾脏问题最终会导致发育受损，并可能导致柔软、弯曲的骨骼，特别是腿部。当患者大约两岁时，角膜中可能会出现胱氨酸晶体，这些晶体在眼睛中的积聚会导致疼痛和对光的敏感度增加。未经处理

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患有胱氨酸病的儿童在10岁时可能会经历完全的肾功能衰竭。未经治疗的患者，特别是青春期后，可能出现的其他体征和症状包括肌肉退化、失明、吞咽困难、糖尿病、甲状腺和神经系统问题。超过90%的未经治疗的患者需要在20岁之前进行肾脏移植。据估计，大约每17万人中就有一人被诊断出患有胱氨酸病。

当前疗法的局限性

目前治疗半胱氨酸病的方法是口服半胱胺，半胱胺进入溶酶体，刺激半胱氨酸分解成不需要转运的半胱氨酸蛋白。如果在很小的时候就开始口服治疗，可以将肾衰竭的发展延迟6到10年，但它不能防止肾衰竭或其他并发症的发展，如角膜中胱氨酸晶体的形成。治疗胱氨酸病最常用的口服疗法是Horizon Orphan销售的Procysbi(延迟释放半胱胺酒石酸盐)和Mylan和Recordati S.p.A.销售的Cystagon(半胱胺酒石酸盐)。2020年，Procysbi在全球产生了约1.7亿美元的净销售额。我们估计，在美国，每个胱氨酸病患者规定的治疗标准，医疗保健系统的平均五年成本约为430万美元。

Procysbi和Cystagon必须分别每12小时或6小时口服一次，导致严重的药片负担和依从性挑战。因为半胱胺的作用方式是直接与半胱氨酸结合，而不是通过抑制酶或受体的典型小分子，所以需要大量的半胱胺。对于成年人来说，这可能意味着每天至少服用12粒胶囊，每天两次。半胱胺口服治疗与高度不依从性有关，因为它必须服用的频率和伴随的恶心，以及它在呼吸和身体中产生的刺鼻的硫磺气味。据估计，只有三分之一的患者能够坚持严格的剂量计划。研究表明，尽管有疾病的影响，但青少年和成年人的依从性会随着时间的推移而减少。此外，口服半胱胺治疗对眼部半胱氨酸晶体沉积没有影响，因此要求患者使用局部半胱胺滴眼液治疗，患者醒着时必须每小时使用一次半胱胺眼药水。

我们的解决方案

我们正在开发AVR-RD-04，以潜在地为胱氨酸病患者提供一种功能性治疗，该患者只需一剂患者自己的造血干细胞就可以在离体程序。AVR-RD-04是一种基于慢病毒的基因疗法，含有人类胱氨酸蛋白酶基因，旨在最大限度地提高造血干细胞及其后代持续生产胱氨酸蛋白酶的可能性。

正在进行的1/2期研究人员赞助的临床试验

在加州大学圣迭戈分校我们的合作者正在进行的AVR-RD-04的1/2期临床试验中，将有6名目前正在接受半胱胺治疗的胱氨酸病患者入选。临床试验的主要终点是安全性和耐受性，在治疗后进行长达两年的评估。评估初步疗效的次要终点包括直肠粘膜和粒细胞中胱氨酸水平的变化，以及角膜和皮肤中胱氨酸晶体计数的变化。这些次要疗效终点也将通过临床肾功能、眼科检查、肌肉检查进行评估。 评估方法包括体力、肺功能、神经和心理测量功能，以及患者报告的结果和与健康相关的生活质量评估。过去20年来，混合白细胞和粒细胞胱氨酸浓度测量一直是胱氨酸病护理治疗标准的一部分，粒细胞中胱氨酸平均水平自基线以来的变化最初是AVR-RD-04临床试验的主要终点。然而，我们和我们在加州大学圣迭戈分校的合作者确定，用于监测小分子治疗的白细胞和粒细胞中的胱氨酸浓度不适合代表基因治疗的作用机制。因此，这项临床试验的方案在2020年进行了修改，以保留安全性和耐受性作为主要终点，这适合于这个发展阶段，并将粒细胞中胱氨酸的测量转移到次要终点。

由于这是一项由研究人员赞助的临床试验，研究药物将不会使用我们的柏拉图平台进行生产，自动化、封闭式生产系统和LV2都不会用于此次临床试验。

肾功能

肾功能评估包括表皮生长因子受体(EGFR)和血肌酐(Scr)的测量。EGFR是使用CKD-EPI公式确定的，SCR是作为综合代谢小组的一部分进行测量的。1/2期临床试验中的第一例患者的EGFR值为42mL/min/1.73m²治疗后16个月，基线值为55mL/min/1.73m²。这位患者的EGFR值在给药前三年一直呈下降趋势。

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AVR-RD-04。然而，在治疗后3个月和16个月，患者的EGFR值为43毫升/分钟/1.73M²和42毫升/分钟/1.73M²，分别. 虽然这些数据表明肾功能在经过多年的病理下降后有可能稳定下来，但由于终末期肾病的不可逆转性质，该患者的EGFR水平可能会以加速下降的速度恢复。AT治疗6个月后，临床试验中的第二位患者他已经接受了两次肾移植手术，EGFR值为81mL/min/1.73m²与基准值为71毫升/分钟/1.73M².

皮肤和直肠活检组织中的胱氨酸晶体

第一位患者在使用AVR-RD-04治疗前和治疗12个月后进行了皮肤和直肠活检。活组织检查的数据旨在显示每个细胞的平均皮肤胞浆内晶体，这是对每个细胞中有毒晶体数量的测量，以及晶体在细胞质体积中所占的比例。2020年11月，我们宣布，在治疗12个月后，第一个患者的皮肤和直肠活检显示，与患者的基线水平相比，每个患者的皮肤和直肠组织的平均胞浆内晶体分别减少了44%和76%，胞浆体积所占的比例分别减少了72%和87%。我们认为，这些数据表明，患者现在正在产生功能性胱氨酸蛋白酶的内源性供应，从而减少有毒胱氨酸晶体的积累。

皮肤中的胱氨酸水平

皮肤中的胱氨酸水平是用来测量的。活体实验共焦显微镜，或IVCM，在皮肤的两个独立区域：耳朵后面和治疗医生确定的位置。用3D-Image-Pro软件对这两个测量值进行分析和量化，并取平均值。1/2期临床试验中的第一名患者在使用AAVR-RD-04治疗12个月后测得的皮肤胱氨酸水平比基线下降了56%。这些皮肤测量被认为是实验方法，需要进一步的研究来确定它们的有效性和重要性。

角膜中的胱氨酸水平

在这项临床试验中，正在使用IVCM评估角膜半胱氨酸晶体的水平。2020年11月，我们展示了第一位患者在服用AAVR-RD-04基线和12个月后测量的一组角膜图像，以及另一组在基线、用药后7个月、9个月和12个月测量的图像。使用Nidek ConfoScan显微镜拍摄基线IVCM图像，使用带有Rostock角膜模块的海德堡(HRT3)显微镜拍摄后续图像。每一张治疗后的图像都显示角膜晶体的存在明显减少。

粒细胞胱氨酸水平

1/2期临床试验中的第一名患者在使用AAVR-RD-04治疗12个月后显示粒细胞胱氨酸水平为每毫克4.2 nmol半胱氨酸，而基准值为7.8。这位患者的基线值是在停止半胱胺治疗两周后和开始动员前测量的。

向量拷贝数

2021年2月，我们公布了在1/2期临床试验中使用的前三名患者的临时VCN数据。用AVR-RD-04治疗12个月后，第一例患者的VCN水平为0.9；治疗后6个月，第二例患者的VCN水平为1.7；治疗后1个月，第三例患者的VCN水平为2.55。

畏光症

畏光，或光不耐受，是胱氨酸病的一种症状，由角膜中胱氨酸晶体积聚，炎症细胞浸润和角膜神经损伤引起。在1/2期临床试验中，畏光症状被评定为0到5级。临床试验中的第一名患者在治疗后12个月的基线得分为3分，得分为1分。

探索性测量-皮肤和头发黑色素 

这项临床试验中的第一名患者在治疗后4个月、6个月和9个月拍摄的照片表明，在服用AAVR-RD-04后，患者的肤色、眉毛和头发颜色都变黑了。这是许多人的典型情况。

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患有胱氨酸病的人，这个病人在服药前头发颜色和肤色都是白的。胱氨酸蛋白酶已被证明影响黑色素合成的调节，这项试验的方案已经被修改，以前瞻性地评估黑色素的变化。

安全数据

截至2021年1月27日的安全截止日期，在1/2期临床试验中服用的前3名患者的初步中期临床数据似乎表明，AAVR-RD-04的研究性基因疗法总体上耐受性良好，没有发现意外的安全事件。目前还没有关于安全事件的报道，这些事件归因于AAVR-RD-04新药产品。截至安全数据截止日期2021年1月27日，报告1例阑尾炎SAE，发生在治疗后，被调查员认为是与AVR-RD-04或治疗程序无关。截至2021年1月至27日的安全截止日期，共有48家AEs被报告，其中大多数被调查员报告为中度或轻度。所有报道的不良反应都与研究方案规定的潜在疾病和调理方案的期望值一致。

由于这项临床试验正在进行中，安全性和有效性数据是初步的，可能会发生变化。在提供中期报告的开放标签研究中，通常会定期审查和验证数据。因此，某些数据可能会随着时间的推移而变化，包括报告的安全事件数量的减少或增加，直到研究结束时锁定数据库。

AVR-RD-02，我们针对1型高谢病的基因治疗

我们正在开发用于治疗1型高谢病的AVR-RD-02。我们计划首先从患者身上获取造血干细胞，对其进行改造，添加编码葡萄糖脑苷酶(GCase)的基因，然后再注入患者体内，从而制造出AVR-RD-02。AVR-RD-02在1型高谢病患者中的1/2期Guard1临床试验的患者登记已经开始，我们在2020年第二季度给第一名患者投药。Guard1试验中心正在澳大利亚和加拿大积极招聘，并计划在美国、以色列和欧洲。截至2021年3月1日，已有一名患者服用了药物。

疾病概述

高谢病1型是高谢病的一种非神经性形式，是一种罕见的常染色体隐性溶酶体疾病，由功能性GCase的遗传缺陷引起。GCase是一种负责将葡萄糖脑苷(一种细胞膜构建块)降解为细胞溶酶体内葡萄糖和脂质的酶。在高谢病1型患者中，陈旧的红细胞和白细胞分解后的葡萄糖脑苷的循环被抑制，导致其在巨噬细胞中积聚。这些异常的巨噬细胞被称为高谢尔细胞，聚集在多个器官中，特别是肝脏、脾脏和骨髓。

高谢病1型是最常见的溶酶体疾病之一。全世界大约每44000名新生儿中就有一人被诊断出患有这种疾病，在某些种族群体中更为普遍，如德系犹太血统的人。在西方国家，大约90%的高谢病患者患有高谢病1型，表现为多种疾病，包括脾脏和肝脏肿大，红细胞降低，或贫血，血小板减少或血小板减少，以及骨骼异常，包括骨痛、骨折和关节炎。由于血小板减少和贫血，瘀伤、出血和疲劳是常见的。与普通人群相比，1型高谢病患者患帕金森氏症的风险大约增加了20倍。高谢病1型没有中枢神经系统症状的表现。

当前疗法的局限性

目前，1型高谢病患者一生中每两周接受一次由重组GCase组成的ERT治疗。治疗高谢病最常用的处方ERT是赛诺菲Genzyme公司销售的Cerezyme和Shire公司销售的VPRIV。

虽然高谢病1型的长期ERT有一定的治疗效果，但ERT给患者留下了重大的未得到满足的需求。25%的高谢病患者在接受两年的ERT后继续经历身体限制，临床上有相当比例的患者在接受ERT 10年后继续经历骨痛、血小板减少和脾脏增大。在一项发表的高谢病1型ERT治疗研究中，评估了6个目标，包括血红蛋白和血小板水平、脾脏和肝脏的参数。

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骨量增加，全身骨痛和严重的致残性骨痛称为骨危症。在这项研究中，经过至少四年的ERT治疗，大约60%的患者未能实现这六个目标中的一个或多个。

除了ERT，FDA还批准了几种治疗高谢病的口服疗法，包括Actelion销售的Zavesca(米卢斯特)和赛诺菲Genzyme销售的Cerdelga(Alilustat)。我们认为这些口服疗法也提供了次优治疗。Zavesca被批准为二线疗法，与严重的毒性有关，包括腹泻、体重减轻和震颤。Cerdelga没有被批准用于儿童，由于患者之间的遗传变异，其新陈代谢高度可变，并且对与其他药物的相互作用非常敏感。

针对Gaucher 1型的ERT和口服疗法都会给医疗系统带来巨大的成本。我们估计，在美国，每个高谢尔患者(所有类型)规定的护理标准治疗的医疗保健系统的平均五年成本约为230万美元。2020年，赛诺菲Genzyme的Cerezyme和Cerdelga的全球净销售额合计约为9.24亿欧元，武田的VPRIV全球净销售额约为385亿日元。

我们的解决方案

我们正在开发AVR-RD-02，以潜在地为高谢病1型患者提供一种功能性治疗，即通过对患者自己的造血干细胞进行单剂量修饰来治疗高谢病1型患者。离体程序。AVR-RD-02是一种基于慢病毒的基因疗法，含有密码子优化的人类基因，旨在最大限度地提高造血干细胞及其后代持续产生GCase的可能性。

正在进行的1/2期临床试验(Guard1)

我们已经启动了针对1型高谢病患者的AVR-RD-02的Guard1期1/2临床试验。患者招募工作已经开始，截至2021年3月1日，已有一名患者接受了治疗。这项临床试验正在澳大利亚和加拿大积极招募，并计划在美国、以色列和欧洲.我们最初的临床试验将是一项适应性试验，既包括未接受治疗的患者，也包括目前接受ERT治疗的稳定患者。我们打算招募8到16名高谢病1型患者，年龄在16岁到35岁之间。目前服用ERT的患者将在整个临床试验期间停止治疗。所有登记的患者将接受AVR-RD-02的单一治疗，并将接受52周的随访，以衡量安全性和有效性。我们打算利用我们的柏拉图平台，为所有参加我们的AVR-RD-02第一阶段/第二阶段临床试验的患者提供服务。我们这项临床试验的疗效终点将包括临床疗效的测量，如肝和脾体积、血红蛋白、血小板计数、骨痛和骨密度测量，以及用于1型高谢病的其他血液标记物。

2021年2月，我们公布了Guard1临床试验中第一位患者的数据，他们在服用AVR-RD-02前一个月停止了ERT，并于2021年2月8日仍在停止ERT。

血浆Lyso-GB1还原

葡萄糖鞘氨醇，或llyso-GB1，被认为是高谢病1型疾病活动性和治疗反应的替代标志物。在ERT天真的患者和停止ERT的患者中，我们认为基因治疗后hlyso-GB1水平的降低可能是由基因治疗的治疗效果推动的。2021年2月，我们宣布，我们Guard1临床试验中的第一名患者在服用AAVR-RD-02 6个月后，与接受ERT时的基线相比，血浆hlyso-GB1水平下降了44%。在这项研究中，基线ERT是在开始动员之前观察到的单个血浆lyso-GB1的测量值。

血浆壳三糖苷酶还原 

壳三糖苷酶是巨噬细胞活化的生物标志物，在巨噬细胞积累了过量脂质负荷的高雪病患者中发现高水平的壳三糖苷酶。2021年2月，我们宣布，在使用AAVR-RD-02治疗6个月后，Guard1临床试验中的第一名患者在接受ERT治疗时，与基线相比，甲壳三糖苷酶水平下降了49%。在这项研究中，基线ERT是在启动动员之前观察到的单个壳三糖苷酶的值的测量。

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血红蛋白浓度与血小板计数

1型高谢病通常会导致患者血红蛋白和血小板水平较低。2021年2月，我们公布了Guard1临床试验中第一位服用AVR-RD-02的患者在筛查、基线和用药6个月后的血红蛋白和血小板水平的数据。基线测量是在ERT停止前一个月进行的。在筛查、基线和治疗6个月后，患者的血小板计数为455×10⁹/L，432x10⁹/L和351x10⁹患者血红蛋白浓度分别为12.5g/dL、11.2g/dL和12.2g/dL。这两项6个月的测量结果都在健康人的正常范围内。

向量拷贝数

2021年2月，我们公布了Guard1试验中第一位服用药物的患者的VCN数据。在治疗6个月后，患者表现出VCN。0.6。此外，在治疗后三个月，对特定细胞群体中VCN的探索性评估显示VCN。≥在髓系细胞系中为0.7，我们认为这可能表明巨噬细胞中存在转基因，巨噬细胞是高雪病患者中受影响的基本细胞。

安全问题

截至2021年1月4日的安全截止日期，Guard1临床试验中服用的第一名患者的初步中期临床数据似乎表明，AAVR-RD-02的研究性基因疗法总体上耐受性良好，没有发现意外的安全事件。目前还没有关于AVR-RD-02新药产品的安全事件的报道，截至截止目前的安全数据，也没有SAE的报告。截至安全截止日期，共报告了29例AEs，其中2例为4级，7例为3级。其余AEs为2级或1级。所有报告的AEs都符合研究方案规定的基础疾病和调理方案的预期，并已得到解决。

由于这项临床试验正在进行中，安全性和有效性数据是初步的，可能会发生变化。在提供中期报告的开放标签研究中，通常会定期审查和验证数据。因此，某些数据可能会随着时间的推移而变化，包括报告的安全事件数量的减少或增加，直到研究结束时锁定数据库。

AVR-RD-05，我们针对亨特综合征的基因治疗

我们正在开发AVR-RD-05，用于治疗粘多糖病II型(MPSII)，或亨特综合征。AVR-RD-05涉及安全问题离体通过治疗性转基因转导患者自己的造血干细胞，这是曼彻斯特大学(UOM)授权的一种治疗性转基因，旨在表达功能性艾杜酸-2-硫酸酯酶(IDS)，这是患者维持细胞健康所需的酶，再加上专有的APOE2蛋白标签，旨在提高酶在血流中的稳定性，并促进组织的摄取。

AVR-RD-05将由我们在密歇根大学的合作者进行研究，由研究员赞助的AVR-RD-05的1/2期临床试验预计将于2022年上半年开始。

疾病概述

亨特综合征是一种罕见的隐性溶酶体疾病，由IDS编码基因突变引起，导致糖胺聚糖、肝素和硫酸皮肤素积聚。亨特综合征累及多个器官，是一种慢性进行性多系统疾病。亨特综合征的临床表现包括骨骼异常，称为多发性骨骼发育不良，身材矮小，关节僵硬，肝脾肿大，并伴有心肺症状。亨特综合征(Hunter Syndrome)是最常见的严重病例，也以进行性神经退化为特征，通常会在十几岁时死于阻塞性呼吸道疾病和心力衰竭。

亨特综合征是一种X连锁疾病，这意味着负责的基因位于X染色体上。由于男性只有一条X染色体，导致亨特综合征的基因的异常拷贝就足以导致这种疾病。据估计，全球亨特综合征的总确诊发病率约为每10万至17万名男性中就有一例。

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当前疗法的局限性

亨特综合征目前采用每周静脉输液的ERT治疗。唯一被批准的亨特综合征疗法是由Shire销售的Elaprase，2020年全球净销售额约为人民币670亿日元。我们估计，在美国，每个亨特患者规定的护理标准治疗，医疗系统的平均五年成本约为240万美元。

三分之二的患者经历发育和神经衰退，这通常在大约两岁时出现。由于缺乏新生儿筛查，诊断通常发生在患者生命中很晚的时候，大约在5岁左右，可能长达8岁。虽然患者通常在确诊后几乎立即开始ERT治疗，但通常情况下，疾病症状已经非常严重，ERT不足以阻止疾病的进展。ERT不能治疗这种疾病的神经系统症状，因此在大多数亨特综合征患者中仍有一个重要的未得到满足的需求。此外，抗ERT抗体对整个患者群体的很大一部分是有限制的。

我们的解决方案

我们和我们在密歇根大学的合作者一起，正在开发AVR-RD-05，以潜在地为亨特综合征患者提供功能性治疗。AVR-RD-05是一种基因治疗产品，含有密码子优化的人类IDS基因，与APOE2蛋白标签相连，旨在增加细胞分泌IDS，以潜在地恢复健康的细胞功能，稳定分泌的IDS，使其有更长的半衰期，并促进IDS进入大脑。此外，我们认为，在我们的调理方案中使用白花丹可能会使AVR-RD-05有可能通过血脑屏障，这一特点可能会产生治疗效果。

临床前数据

在2020年11月，我们公布了先前发表的关于AVR-RD-05的临床前数据。这项研究提供了来自正常研究小鼠、相当于亨特综合征的小鼠、经过修改不包含APOE2蛋白标签的AAVR-RD-05治疗的小鼠，以及加入专有APOE2标签的AAVR-RD-05治疗小鼠的数据。这些数据表明，AVR-RD-05对大脑中硫酸乙酰肝素的水平和组成、神经炎性病理、面部和骨骼异常以及认知能力和感觉运动协调与平衡都有影响。我们相信这些数据支持AVR-RD-05治疗这种进行性疾病的潜力，如果及早治疗，还有可能防止严重症状的出现。

计划中的1/2期研究人员赞助的临床试验

我们在UOM的合作者计划在2022年上半年启动一项1/2期临床试验。1/2期临床试验预计将招募5名年龄在3个月到24个月之间的男性患者，这些患者都是早期进展型的疾病。这项临床试验预计将对幼稚的患者以及目前正在接受ERT的患者开放。临床试验的主要终点预计是安全性和耐受性。评估初步疗效的次要终点预计将包括对入侵检测系统水平及其活动的测量，以及对糖胺聚糖。还将进行神经认知评估，以评估大脑的治疗活动。

由于这是一项由研究人员赞助的临床试验，研究药物将不会使用我们的柏拉图平台进行生产，自动化、封闭式生产系统和LV2都不会用于此次临床试验。

AVR-RD-06，我们针对高谢病3型的基因治疗

2020年11月，我们宣布扩大我们的溶酶体疾病治疗管道，推出一种新的临床前候选产品：Avr-RD-06，用于我们对高谢病3型的研究基因治疗。高谢病3型是高谢病的亚急性神经系统形式，以进行性脑病为特征，与高谢1型的全身表现相关。与高谢1型一样，高谢3型疾病是由编码葡萄糖脑苷酶的基因引起的。葡萄糖脑苷酶的缺乏导致GB1及其有毒代谢物Glyso-GB1的积累。AVR-RD-06有望使用我们在AVR-RD-02中使用的相同载体和药物产品，用于我们对1型高谢病的研究基因疗法。目前，我们预计今年将要求FDA召开会议，讨论AVR-RD-06的潜在临床路径。

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疾病概述

高谢病3型是高谢病的亚急性慢性神经学形式，是一种罕见的常染色体隐性溶酶体疾病，由功能性GCase遗传缺陷引起，GCase是一种负责将葡萄糖脑苷(一种细胞膜构建块)降解为细胞溶酶体内葡萄糖和脂质的酶。在高谢尔3型疾病患者中，陈旧的红细胞和白细胞分解后的葡萄糖脑苷循环受到抑制，导致其在巨噬细胞中积聚。这些异常的巨噬细胞被称为高谢尔细胞，聚集在多个器官中，特别是肝脏、脾脏和骨髓。此外，葡萄糖神经酰胺聚集在血管周围巨噬细胞、脑胶质细胞和神经元中，导致神经元死亡。临床上，高谢病3型的中枢神经系统表现出现在儿童或青春期，对于大多数患者来说，通常在第一个十年的后半期，尽管病程明显不同。

据估计，每100,000-300,000名新生儿中就有一例高谢病3型，在某些种族群体中更为普遍，例如瑞典诺伯特后裔。高谢病3型的全身性表现可能包括脾和肝肿大、红细胞减少或贫血、血小板计数减少或血小板减少，以及骨骼异常，包括骨痛、骨折和关节炎。由于血小板减少和贫血，瘀伤、出血和疲劳是常见的。高谢病3型的其他可变特征包括肺浸润和与肝硬化相关的食管静脉曲张。不同的神经学特征可能在婴儿期和幼儿期的任何时候开始出现，最常见的是水平核上凝视麻痹。神经系统疾病的其他表现包括全身性癫痫、肌阵挛、共济失调和/或痴呆症。

当前疗法的局限性

目前用于治疗高谢病1型的疗法，即ERT和底物减量疗法(SRT)，不会穿透大脑，因此对高谢病3型的神经系统方面没有影响。最常用的高谢病处方ERT是赛诺菲Genzyme公司销售的Cerezyme和Shire公司销售的VPRIV。

高谢病3型患者可能表现出广泛的疾病进展差异，其全身性疾病的严重程度和神经功能缺损程度在患者之间有很大的不同。在一项发表的关于SRT治疗高谢病3型的研究中，对高谢病3型的神经系统表现没有明显的益处。虽然长期对高谢病3型进行ERT对内脏、血液和骨骼表现有一定的疗效，但由于底物在中枢神经系统内的持续堆积，ERT给患者留下了显著的未得到满足的需求。在ERT治疗10年后，两名患者的癫痫恶化，而第三名患者在开始治疗约八年后发展为癫痫。另一项发表的关于ERT的研究显示，酶注射对肌阵挛患者没有影响，大约40%的患者在平均3.5年的随访期内神经学恶化。

我们的解决方案

我们正在开发AVR-RD-06，以潜在地为高谢病3型患者提供一种功能性治疗，即通过对患者自己的造血干细胞进行单剂量修饰来治疗高谢病3型患者。离体程序。AVR-RD-06是一种基于慢病毒的基因疗法，含有密码子优化的人类基因，旨在最大限度地提高造血干细胞及其后代持续产生GCase的可能性。

临床前数据

2020年11月，我们公布了一项小鼠研究的临床前数据，我们相信这项研究证明了慢病毒基因治疗的潜力，可以用携带治疗性基因的小胶质细胞重新填充大脑的小胶质细胞。我们还提供了临床前数据，展示了一种潜在的技术，该技术可以让我们检查大脑中的单个细胞，以确定哪些细胞类型包含治疗性基因。最后，我们提供了比较转基因小胶质细胞和内源性小胶质细胞的数据，我们认为，尽管转基因细胞不是大脑固有的，但它们并不是“入侵者”，因此可以预期执行正常的生理功能。

我们的庞贝病基因治疗技术AVR-RD-03

我们正在开发治疗庞贝病的AVR-RD-03。我们将首先从患者身上获取造血干细胞，然后将编码酸性α葡萄糖苷酶A(GAA)的基因添加到一种名为糖基化非依赖性溶酶体靶向(GILT)的肽序列上，从而制造出AVR-RD-03。

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贴上标签，然后给病人输液。AVR-RD-03将加入GILT标签，因为GILT标签已被发现可以增加细胞对GAA的摄取，特别是肌肉细胞，这是庞培病患者特别重要的靶组织，也是被认为难以进行ERT的靶组织。AVR-RD-03旨在加入一种强有力的促进剂，以增加系统酶在循环中的体积。

疾病概述

庞培病是一种罕见的常染色体隐性溶酶体疾病，由编码GAA的基因突变引起，导致体内细胞中糖原(一种复杂的糖)积聚。糖原在某些器官和组织，特别是肌肉中积聚，损害正常组织和器官功能。庞培病患者经历了严重的肌肉相关问题，包括进行性肌肉无力，特别是腿部和躯干，以及控制呼吸的肌肉。随着疾病的发展，呼吸问题可能会导致呼吸衰竭。

庞培病的总确诊发病率估计约为每58000人中就有一例，尽管发病频率和疾病进展因发病年龄、种族和地理位置而异。随着庞培病越来越多地被纳入新生儿筛查小组，预计庞培病的总确诊发病率将增加到每22000人中就有一例。

庞培病症状的严重程度和进展速度是高度可变的，并与症状开始的年龄和酶缺乏的程度相关。婴儿或早发性疾病是庞培病最严重的形式，约占所有受影响患者的25%。那些患有早发性疾病的人通常在生命的头几个月被诊断出来，并与心肌病有关。如果不进行治疗，这些患者可能会在生命的第一年内死于心力衰竭、呼吸窘迫或营养不良，原因是喂养困难。晚发性疾病的患者通常有较高的酶水平，通常有活动减少和呼吸问题等症状，但不会增加发展为心肌病的风险。晚发性患者步履蹒跚，呼吸功能下降。虽然预期寿命各不相同，但庞培病是一种限制生命的疾病，可能会因呼吸衰竭并发症而导致死亡。

当前疗法的局限性

庞贝病目前采用双周一次静脉输液的ERT治疗。庞培病唯一获得批准的治疗方法是由赛诺菲Genzyme销售的Lumizyme(在美国以外被称为Myozyme)，2020年全球净销售额约为9.48亿欧元。我们估计，在美国，每个庞贝患者按规定的护理标准治疗，医疗系统的平均五年成本约为320万美元。

虽然接受ERT治疗的庞培病患者的存活率和呼吸功能得到了改善，但ERT并不能治愈，长期观察研究中的患者心力衰竭的风险继续增加，并存在残余肌肉无力，包括吞咽困难和误吸的风险。Pompe病的ERT治疗面临的一个挑战是，与Fabry或Gaucher病的标准剂量相比，标准剂量需要大约20倍的酶。为了在目标组织中达到潜在的治疗水平而系统地给予大剂量Lumizyme会导致大约90%的患者产生针对该疗法的抗体。这些抗体反应可能会影响Lumizyme的疗效和安全性。FDA对Lumizyme的批准带有一个黑匣子警告，与严重过敏和免疫介导反应的风险有关，包括危及生命的过敏反应。

我们的解决方案

我们的治疗庞培病的AVR-RD-03计划目前正处于临床前开发阶段，2020年我们完成了启用IND的概念验证临床前研究，毒理学研究预计将于2021年完成。我们正在开发AVR-RD-03作为一种基因治疗产品，该产品包含一个针对GAA的密码子优化的人类基因，该基因被贴在一个镀金标签上，旨在增加肌肉细胞对GAA的摄取。AVR-RD-03将针对晚发性庞培病患者，这些患者代表了该疾病的大多数患者。此外，我们认为，在我们的调理方案中使用白花丹可能有可能使AVR-RD-03通过血脑屏障，这一特点可能会产生治疗效果。

临床前数据

2020年11月，我们公布了一项研究的数据，在这项研究中，相当于经典婴儿起病庞贝病的小鼠接受了AAVR-RD-03的治疗。我们相信这些数据支持慢病毒为基础的基因表达的可能性。

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GAA可以预防GAA缺乏的一些症状。这些结果还表明，需要进一步增加肌肉细胞对GAA的摄取来治疗患者，这是ERT的一个已知挑战，并导致使用大量的酶来尝试提供有效的治疗水平。

我们相信，我们可以使用镀金标签来解决庞培病患者骨骼肌摄取的已知挑战。将镀金标签附着在特定蛋白质上可以增加该蛋白质在靶组织中的有效摄取。我们正在设计AVR-RD-03，以使用镀金标签来促进细胞对GAA的摄取，从而减少患者细胞在基因治疗后产生的治疗所需的GAA量。

在Pompe小鼠模型中，与单独注射重组GAA相比，注射带有镀金标签的重组GAA可显著降低心肌和骨骼肌中的糖原。我们从BioMarin公司获得了镀金标签技术的许可，并正在将镀金标签整合到我们的慢病毒载体中，目标是患者在使用AVR-RD-03治疗后产生镀金标签的GAA。

GAA酶生产

我们的临床前研究测量了正常小鼠、相当于婴儿起病庞培病的小鼠、使用AVR-RD-03治疗(不包含我们专有的GILT标签)的小鼠以及使用AVR-RD-03(包括我们的GILT标签)治疗的小鼠的GAA水平，每个病例都在治疗16周后测量。这些数据显示，在没有我们的镀金标签的AVR-RD-03和加入我们的镀金标签的AVR-RD-03处理的小鼠的骨髓、白细胞和血浆中GAA显著过表达。

糖原降低

我们的临床前研究还测量了使用我们镀金版本的AAVR-RD-03治疗四个月后心脏和大脑中的糖原水平，显示糖原水平分别降低了99%和100%。此外，我们的研究在治疗8个月后测量了研究小鼠不同器官中的糖原水平。数据显示，心脏糖原水平平均下降99%以上，膈肌下降97%以上，骨骼肌下降85%以上，大脑下降95%以上，脊髓下降99%以上。

制造业

通过我们的外包生产和供应网络将我们的基因疗法产业化

我们正在建立全球制造关系，我们相信这些关系将为我们提供药物产品制造能力，以支持我们基因疗法的开发和最终商业化的各个方面。我们的团队利用他们在基因和细胞疗法制造方面的广泛专业知识，建立了一个由CMO合作伙伴组成的全球网络，用于药物产品的开发和制造，以及用于载体和质粒供应的外包供应商。我们相信，我们的第三方CMO合作伙伴和供应商有能力适应当前和未来的临床试验，我们正在继续建立一个全球网络，我们预计这个网络将有能力产生足够的数量来满足我们预期的商业需求。

为了优化我们的基因疗法的生产，我们已经将我们的细胞处理转移到一个使用一次性供应品的自动化、封闭的系统中。我们相信，这种工业化的制造过程将实现一种可重复的方法，通过这种方法，我们可以设计和制造商业上可行的慢病毒基因疗法，以潜在地治疗各种遗传疾病。我们预计，我们的制造流程自动化将进一步提高我们CMO合作伙伴的制造能力。

生产病人的基因疗法

我们通过将患者的干细胞从骨髓中动员到血流中，并使用干细胞移植中使用的标准程序来分离它们，从而开始生产患者的基因疗法。然后，我们用慢病毒载体处理这些细胞，在48小时的过程中插入等同于目标疾病缺陷基因的功能拷贝。我们将患者修改后的细胞保存在非常低的温度下，使用低温保存来保持细胞材料处于最佳状态，直到细胞材料在被注入患者之前解冻。低温保存允许我们在将修改后的细胞引入患者之前进行一系列测试来验证它们的有效性。我们相信，冷冻保存也将使我们能够在全球范围内供应我们的产品，并显著增加

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临床医生和患者的输液计划，与新鲜的比较离体基因治疗产品的保质期可能只有24几个小时。

在将基因治疗修饰的细胞注入患者之前，患者会接受一种调理方案，从骨髓中移除一些未修饰的细胞，以便为修饰的造血干细胞植入并产生后代创造足够的空间。

在调理方案完成后，在门诊环境下通过静脉给药将慢病毒修饰的干细胞注入患者体内。输注后，这些细胞植入骨髓，复制和分化成各种类型的血细胞，这些血细胞将分布在全身。这些分布广泛的细胞可持续表达所需的治疗酶或其他蛋白质。功能性酶的持续表达是目前由ERT提供的蛋白质的直接替代品，ERT需要定期输液。

知识产权和其他进入壁垒

我们的基因治疗技术、我们的候选产品、我们的生产方法和供应链的专有性质或对其的保护是我们开发和商业化新疗法战略的重要组成部分。为了最大限度地增加我们基因疗法的商业机会，如果获得批准，我们和我们的合作伙伴一直在建立并继续建立我们的竞争对手进入的壁垒，包括：

我们拥有来自BioMarin制药公司、GenStem治疗公司和曼彻斯特大学的授权专利和专利申请，涉及与我们的某些基因疗法的制造和使用相关的组合物和方法。此外，我们还从隆德大学的大学健康网络和附属机构获得了某些知识产权和专有技术的授权。例如，我们从大学卫生网获得了与AVR-RD-01相关的技术诀窍和数据，包括有关载体及其用途的某些信息；我们从隆德大学附属的某些学术科学家那里获得了与AVR-RD-02相关的技术诀窍和数据，包括有关媒介及其用途的某些信息。我们的每个许可证仅限于特定领域，如Fabry病、Gaucher病1、庞培病、胱氨酸病或亨特综合征，并受某些保留权利的约束。我们并不控制对我们所有许可内专利和专利申请的起诉和维护，我们执行专利的权利在某些方面受到限制。有关与我们的许可协议相关的风险的更多详细信息，请参阅“风险因素-与知识产权相关的风险”。

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截至3月1日1, 2021，我们与某些基因疗法相关的授权专利组合包括：

任何特定专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期是自提交申请之日起20年，受及时支付维护费等因素的制约。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人在授予专利时的行政延误，或者如果一项专利被最终放弃，而不是之前提交的共同拥有的专利，那么专利期限可能会缩短。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期限而实际上丢失的部分期限。然而，恢复期不能超过五年，包括恢复期在内的总专利期在FDA批准后不能超过1400年。在某些外国司法管辖区，也有类似的延期，作为监管延误的补偿。专利提供的实际保护因每个适用产品的权利要求和国家不同而有所不同，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、监管相关延期的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。目前，我们没有拥有或许可与我们的AVR-RD-01、AVR-RD-02或AVR-RD-06候选产品相关的专利或专利申请。在某些情况下，我们依赖商业秘密和非专利专有技术来保护我们的技术，这些技术要么是我们拥有的，要么是授权给我们的。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。

许可协议

与曼彻斯特大学签订的许可协议

2020年9月，我们与英国曼彻斯特大学(UOM)签订了一项协议，即MPSII许可协议，根据该协议，UOM授予我们在某些专利和其他知识产权下的独家全球许可，在某些保留权利的约束下，开发、商业化和销售产品。离体慢病毒基因疗法在亨特综合征或II型粘多糖病治疗中的应用。作为MPSII许可协议的对价，我们同意向UOM预付800万美元的一次性费用。

作为协议的一部分，我们有义务在实现指定的开发和监管里程碑时支付总计高达8000万美元的里程碑式付款，按产品和国家/地区支付基于协议许可产品净销售额的个位数中位数百分比的特许权使用费，并支付我们收到的任何分许可费中较低的两位数百分比。MPSII许可协议下的下一个预期付款里程碑包括200万美元，这笔钱将在监管部门批准由UOM赞助的调查员赞助的1/2期临床试验的临床试验申请之日之后到期；还有400万美元，将在UOM赞助的调查员赞助的1/2期临床试验的第一名患者给药后到期。

除非提前终止，否则本协议自被许可专利的生效日期或最后一个有效权利要求到期之日起15年后到期，但须遵守某些尚存的权利和义务。如果另一方破产或资不抵债，或另一方重大违约而未能在一定时间内纠正此类违约，我们和UOM均可终止协议。如果对我们或其附属公司或再被许可人提出的许可知识产权提出质疑或反对，UOM有权终止本协议。

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在签订MPSII许可协议的同时，我们与计量单位签订合作研究资助协议，或CRFA。根据CRFA，我们有同意为研究人员赞助的1/2期临床试验的预算费用提供资金，该试验将由UOM赞助，与MPSII许可协议项下的开发活动相关。 目前估计大约相当于 GB总计910万GB.

与大学健康网签订独家许可协议

2016年11月，我们与大学健康网络(UHN)签订了一项许可协议，根据该协议，UHN在某些知识产权下授予我们独家全球许可，在某些专有技术下授予我们非独家全球许可，包括某些数据权利，在每个情况下均受某些保留权利的约束，以开发、商业化和销售用于治疗Fabry病的产品。根据本协议授予我们的知识产权与我们的Fabry计划有关。此外，在协议签署后的三年内，UHN授予我们在许可知识产权的某些改进下获得独家许可的独家选择权，以及在某些其他改进下谈判许可的独家选择权。根据协议的条款，我们必须在指定的时间内达到某些业绩里程碑。UHN可能会终止协议，如果我们未能达到这些业绩里程碑，尽管我们使用了商业上合理的努力，我们无法与UHN就修订的时间框架达成协议。

作为许可证的对价，我们向UHN一次性支付了75,000加元的预付款，并有义务支付额外的年费，直到授权产品在某些市场首次销售。我们还需要向UHN支付与实现某些开发和监管里程碑相关的款项，总额为245万加元，以及在某些情况下按特许产品年销售额的低至中个位数百分比和较低的个位数特许权使用费逐国支付特许权使用费。此外，我们将支付所有分许可收入的较低的两位数百分比。我们的许可使用费义务以许可产品和国家/地区为基础，最迟在该国许可专利权下的最后一项有效索赔到期或终止时(如果和当未来根据许可协议存在任何此类专利权)、该许可产品在该国家/地区首次商业销售十周年以及在该国家/地区的任何适用的监管排他性到期之时终止。

此外，根据这项协议，我们做出了慈善承诺，为加拿大Fabry社区的利益向组织捐赠资金，金额相当于我们的特许权使用费和监管里程碑付款的两位数低百分比，任何日历年的最高金额不超过50万加元。

除非提前终止，否则与UHN的独家许可协议将在我们对所有许可产品的版税义务到期时失效。如果另一方有重大违约行为，并且在一定时间内未能纠正，我们或UHN均可终止许可协议。如果我们进入破产或资不抵债的境地，UHN可以终止本协议。我们可以在通知UHN后，以任何理由终止本协议。

与隆德大学版权持有人达成许可协议

2017年1月，我们与隆德大学附属公司斯特凡·卡尔松教授(Stefan Karlsson)教授和克里斯蒂安·玛丽亚·达尔博士(Dr.Stefan Karlsson)博士签订了独家许可协议，根据该协议，我们获得了在某些知识产权下开发、商业化和销售与高谢病相关的任何用途的产品的全球独家许可协议，这些权利持有人可能对我们与隆德大学资助的一个研究项目产生的知识产权感兴趣。根据本协议授予我们的知识产权与我们的Gaucher计划有关。

作为许可证的对价，我们需要支付与实现某些里程碑相关的款项，总额最高可达55万美元。

我们与版权持有人之间的许可协议最迟在以下时间到期：(I)我们根据与隆德大学的协议资助的某个研究项目结束20周年；(Ii)就涵盖许可产品的许可权利提交的任何专利的有效期届满；(Iii)任何适用的营销专有权到期；以及(Iv)我们或我们的任何分被许可人、合作伙伴或承包商都没有将许可产品商业化的时间。如果另一方有重大违约行为且未能在一定期限内纠正违约行为，或者如果另一方进入清算、资不抵债或进入重组或法定重组程序，我们或共同行动的权利持有人均可终止许可协议。

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与BioMarin制药公司签订的许可协议。

2017年8月，我们与BioMarin Pharmtics Inc.或BioMarin签订了一项许可协议，根据BioMarin拥有或控制的某些与镀金标签相关的知识产权，BioMarin授予我们全球独家许可，允许我们开发、商业化和销售基于逆转录病毒的基因疗法产品，用于治疗庞培病。该协议在2018年2月和2020年1月分别进行了修订，其中规定BioMarin将向我们提供与镀金标签技术相关的某些材料。根据协议条款，我们必须使用商业上合理的努力，在美国和某些欧洲国家开发一种或多种特许产品，并将其商业化。此外，我们还被要求在规定的时间内启动授权产品的IND药理学/毒理学研究。

作为许可证的对价，我们支付了50万美元的初始许可费，并在B系列融资时向BioMarin发行了233,765股B系列优先股。我们还有义务在实现某些里程碑时向BioMarin支付总额高达1300万美元的款项，并向BioMarin支付相关国家专利权涵盖的许可产品净销售额的较低个位数版税百分比。我们的许可使用费义务在每个许可产品和每个国家/地区的许可产品的基础上到期，最迟在该国家/地区根据许可专利权提出的最后一项有效索赔到期或终止(目前预计发生在2029年)，也就是该许可产品在该国家/地区首次商业销售的十周年以及在该国家/地区的任何适用的监管排他性到期之时。

除非提前终止，否则我们与BioMarin的许可协议将在我们对全球所有许可产品的版税义务到期时到期。我们或BioMarin可以终止许可协议，如果另一方犯有重大违约行为，并且未能在一定时间内纠正此类违约行为的情况下，我们或BioMarin可以终止许可协议。如果对我们或我们的关联方或再被许可方提起的许可专利权或相关诉讼提出任何质疑或异议，或者如果我们、我们的关联方或再许可方在知情的情况下协助第三方挑战或以其他方式反对许可专利权，BioMarin也可以终止协议，除非法院命令或传票要求如此。此外，BioMarin可能会在我们破产或资不抵债时终止协议。我们可以在通知BioMarin后以任何理由终止协议。

与GenStem治疗公司签订的许可协议

2017年10月，我们与GenStem Treateutics，Inc.或GenStem签订了一项许可协议，根据GenStem拥有或控制的与我们的胱氨酸病计划相关的某些知识产权，GenStem授予我们独家全球许可，但须保留某些权利，包括从加州大学圣地亚哥分校向GenStem许可的某些权利，以开发、商业化和销售用于治疗胱氨酸病的产品。根据协议条款，我们必须使用商业上合理的努力，在美国和至少一个国家开发和商业化来自其他指定市场的一种或多种特许产品。我们还同意遵守与加州再生医学研究所(California Institute For Regenerative Medicine)规定一致的某些准入要求，并基本上在美国制造某些特许产品。

作为许可的对价，我们支付了100万美元的初始许可费，并被要求在某些开发里程碑完成时支付总额高达1600万美元的款项。例如，我2019年11月，我们支付了200万美元，用于支付美国研究人员赞助的AVR-RD-04 1/2期临床试验中第一名患者的剂量。此外，我们将向GenStem支付授权产品年净销售额的中高个位数分级专利使用费百分比，以及从某些第三方分许可受让人获得的分许可收入的较低的两位数百分比。我们的许可使用费义务将在该许可产品在该国家/地区首次商业销售的11周年或该许可产品在该国家/地区的许可专利权下的最后一次有效索赔到期(目前预计将于2038年发生，以较晚的为准)的基础上，逐个许可产品和国家/地区的许可使用费义务到期。

除非提前终止，否则我们与GenStem的许可协议将在我们对全球所有许可产品的版税义务到期时终止。如果另一方有重大违约行为，并且未能在一定时间内纠正该违约行为，我们或GenStem均可终止许可协议。此外，我们可以在通知GenStem后以任何理由终止协议。

竞争

我们的行业竞争激烈，受到快速而重大的技术变革的影响。我们的潜在竞争对手包括较大的制药、专业制药和生物技术公司，以及学术机构。

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政府机构以及私营和公共研究机构。影响我们基因疗法商业成功的关键竞争因素可能是有效性、安全性和耐受性、可靠性、便利性、价格和报销。

溶酶体疾病的治疗市场特别大，竞争特别激烈。我们目前正在开发的基因疗法，如果获得批准，将面临竞争。

制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。因此，我们的竞争对手可能会比我们更成功地获得FDA对药物的批准，并获得广泛的市场接受。我们竞争对手的产品可能比我们可能商业化的任何产品更有效，或者更有效地营销和销售，并可能使我们的基因疗法过时或缺乏竞争力，然后我们才能收回开发和商业化我们任何基因疗法的费用。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准。我们预计，随着新药进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。最后，针对我们目标疾病的新治疗方法的开发可能会使我们的基因疗法失去竞争力或过时。请参阅“风险因素--与我们候选产品的发现和开发相关的风险--我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们成功营销或商业化我们的任何候选产品的能力产生不利影响，”以及本Form 10-K年度报告中的其他部分，以了解有关竞争对手和竞争产品的更多信息。

政府监管

在美国，生物制品，包括基因治疗产品，受到联邦食品、药物和化妆品法案(FD&C Act)、公共卫生服务法(PHS Act)以及其他联邦、州、地方和外国法规的监管。除其他事项外，FD&C法案和PHS法案及其相应的法规还管理涉及生物制品的检测、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他促销活动。基因治疗产品的每一项临床研究方案都必须由FDA审查，在某些情况下，还必须通过其重组DNA咨询委员会(RAC)审查国家卫生研究所(NIH)。生物制品上市前必须获得FDA批准。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力，我们可能无法获得所需的监管批准。

在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)负责监管基因治疗产品。CBER与NIH及其RAC密切合作，后者就基因治疗问题向NIH提出建议，并参与与拟议和正在进行的基因治疗方案相关的科学、安全、伦理和社会问题的公开讨论。FDA和NIH已经发布了关于基因治疗方案的开发和提交的指导文件。FDA还公布了有关基因治疗产品的一般指导文件、临床前评估、观察参与基因治疗研究延迟性不良事件的受试者、效力测试以及用于基因治疗的IND中的化学、制造和控制信息。

对基因治疗、基因测试和基因研究的伦理、社会和法律方面的担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们可能使用的过程。联邦和州机构、国会委员会和外国政府都表示有兴趣进一步监管生物技术。更严格的法规或声称我们的产品不安全或构成危险可能会阻止我们将任何产品商业化。政府可能会制定新的要求，可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的候选产品。我们无法预测立法是否会改变，条例、政策或指引会否改变，机关或法院的解释会否改变，或这些改变会有甚麽影响(如果有的话)。

美国生物制品开发进程

美国食品和药物管理局在生物制品进入美国市场之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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在对任何生物候选产品(包括基因治疗产品)进行人体测试之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

临床研究赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。即使在IND提交之后，一些临床前试验仍可能继续。IND是FDA授权在州际商业中运输未经批准的研究产品并将其用于人类的请求，必须在临床试验开始之前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床研究搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床研究开始之前解决任何悬而未决的问题。除了在美国启动临床试验之前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验历来都要接受美国国立卫生研究院(NIH)生物技术活动办公室(OBA)重组DNA咨询委员会(RAC)的审查，这是根据NIH关于涉及重组DNA分子的研究指南或NIH指南进行的。2018年8月17日，NIH在《联邦登记册》(Federal Register)上发布了一份通知，并发表了一份公开声明，建议改变基因治疗试验的监督框架，包括修改适用的NIH指南，以修改RAC在基因治疗产品人类临床试验方面的角色和责任，并就拟议的修改征求公众意见。在2018年10月16日结束的公众评议期内, 美国国立卫生研究院宣布，它将不再接受新的人类基因转移方案作为方案注册过程的一部分进行审查，也不再召集RAC审查个别临床方案。2019年4月，NIH宣布了反映这些拟议变化的最新指南，并澄清这些试验仍将受到FDA的监督和其他临床试验法规的约束，地方层面的监督将继续遵守NIH指南中的规定。具体地说，根据美国国立卫生研究院的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括机构生物安全委员会(IBC)的评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。此外，FDA还可以在临床研究之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对候选生物制品实施临床搁置。如果FDA强制实施临床搁置，则在没有FDA授权的情况下，研究可能不会重新开始，然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床研究开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止此类研究的问题。

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临床研究涉及在合格的调查人员(通常是不受研究赞助商雇用或控制的医生)的监督下，给健康志愿者或患者服用生物制品候选药物。临床研究是在详细说明临床研究的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数的协议下进行的，包括确保在某些不良事件发生时临床研究将被停止的停止规则。每个协议和对协议的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床研究必须按照FDA包含GCP要求的规定进行和监测，包括要求所有研究对象提供知情同意。此外，每项临床研究都必须经过审查和批准。院校评审委员会，或IRB,在将进行临床研究的每家机构或为其提供服务。评审委员会负责保障研究参与者的福利和权利，并会考虑参与临床研究的个人所面对的风险是否减至最低，以及就预期利益而言是否合理等项目。IRB还批准知情同意书的形式和内容，该同意书必须由每个临床研究受试者或他或她的法律代表签署，并必须监督临床研究直到完成。涉及受NIH指南约束的重组DNA的临床研究也必须由机构生物安全委员会(IBC)审查，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督在该机构进行的基础和临床研究。IBC评估这项研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。

临床研究通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能会重叠，也可能会合并：

批准后的临床研究，有时被称为第四阶段临床研究，可以在最初的市场批准之后进行。这些临床研究是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全的随访。FDA建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者15年，包括至少5年的年度检查，然后是10年的年度询问，无论是面对面的还是通过问卷调查的方式。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床研究调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床研究结果的年度进展报告必须提交给FDA。对于严重的和意想不到的不良事件，来自其他研究的任何发现，在实验室动物或动物身上的测试结果，书面的IND安全报告必须迅速提交给FDA，NIH和调查人员体外培养表明对人类受试者有重大风险的测试，或与方案或研究人员手册中列出的测试相比，临床上严重疑似不良反应发生率的任何重要增加。赞助商必须在确定该信息符合报告条件后15个历日内提交IND安全报告。赞助商还必须在最初收到信息后七个历日内通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床研究可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商自行采取行动或根据赞助商数据安全监控委员会的建议，可随时以各种理由暂停临床研究，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样地，如果某项临床研究没有按照该委员会的规定进行，或该生物制品与对病人造成意想不到的严重伤害有关，则该委员会可暂停或终止对其所在机构进行的临床研究的批准。

人类基因治疗产品是一种新的治疗方法。由于这是一个相对较新且不断扩大的新型治疗干预措施领域，因此不能保证研究期的长短、FDA为确定人类基因治疗产品的安全性、有效性、纯度和效力而需要纳入研究的患者数量，也不能保证这些研究中产生的数据是否可以被FDA接受以支持上市批准。美国国立卫生研究院有一个公众可访问的数据库，即基因修饰临床研究信息系统，其中包括基因转移研究的信息，并作为一个电子工具，促进报告和分析这些研究的不良事件。

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在临床研究的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关生物制品物理特性的额外信息，并根据CGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。帮助r为了避免使用生物制品引入不确定因素的风险，PHS法案强调了对属性不能精确定义的产品进行生产控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，赞助商还必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国审查和审批流程

生物制品的临床研究完成后，在生物制品商业化销售之前，必须获得FDA对BLA的批准。BLA必须包括产品开发结果、实验室和动物研究结果、人体研究结果、有关产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受BLA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准(如果有的话)。

在提交申请后的60天内，FDA会对提交的BLA进行审查，以确定在该机构接受其提交之前是否实质上完成了该申请。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。在大多数情况下，提交BLA需要缴纳一笔可观的申请使用费，但在某些情况下，这笔费用可能会被免除。根据FDA根据处方药使用费法案(PDUFA)就原始BLAS达成的目标和政策，FDA有十个月的时间完成对标准申请的初步审查并回应申请人，而优先审查的申请则有六个月的时间。FDA并不总是达到PDUFA的目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。这项审查通常需要12个月的时间，从BLA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间来做出“备案”决定。如果FDA要求或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交文件中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA审查BLA，除其他事项外，确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，是否具有可接受的纯度概况，以及产品是否按照CGMP生产，以确保和保持产品的特性、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将提出安全性或有效性难题的新型生物制品或生物制品的申请提交给咨询委员会(通常是一个包括临床医生和其他专家的小组)进行审查、评估，并就是否应该批准申请以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解策略(REMS)来确保生物制品的安全使用。如果FDA断定需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会在没有REMS的情况下批准BLA。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合CGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。对于基因治疗产品，如果制造商不符合GTPS，FDA也不会批准该产品。这些是FDA的法规，管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品(HCT/Ps)的方法以及使用的设施和控制，HCT/Ps是用于植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出其HCT/P，并在适用的情况下，通过筛选和测试对捐赠者进行评估。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床研究是按照IND研究要求和GCP要求进行的。为了确保符合CGMP、GTP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

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根据儿科研究公平法或PREA，新产品的BLA或补充BLA(例如，新的活性成分、新的适应症等)必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的生物制品。

尽管提交了相关数据和信息，FDA仍可能最终决定BLA不符合其批准的监管标准并拒绝批准。从临床研究获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解读可能与我们对相同数据的解读不同。如果FDA决定不批准目前形式的BLA，FDA将发布一封完整的回复信，通常描述FDA确定的BLA中的所有具体缺陷。识别出的缺陷可能是轻微的，例如，需要标签改变，也可能是重大的，例如，需要额外的临床研究。此外，完整的回复信可能包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。

如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能会大大限制在特定的疾病和剂量上，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能会要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可能会以REMS的形式对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行上市后临床研究，有时被称为第四阶段临床研究，旨在进一步评估生物制品的安全性和有效性，并要求测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品指定为孤儿。罕见疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的药物或生物制品的成本将从该产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须请求指定孤立产品。在FDA授予孤儿产品称号后，FDA将公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤立产品指定不会在监管审查和审批过程中传达任何优势，也不会缩短监管审批过程的持续时间。

孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以相同的适应症销售相同的药物或生物制品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿独占权的产品的临床优势。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，或者对于同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同指示获得批准。如果竞争对手获得了FDA定义的相同生物制品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果被指定为孤儿产品的药品或生物制品获得了比指定范围更广的适应症的上市批准，它可能没有资格获得孤儿产品独家经营权。欧盟的孤儿药物地位有类似的好处，但不是完全相同的。

加快发展和审查计划

FDA有各种计划，包括快速通道指定、突破性治疗指定、加速批准和优先审查，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物和生物制品的开发和FDA审查过程。这些计划不会更改审批标准，但可能会加快开发或审批过程。要有资格获得快速通道指定，新药和生物制品必须旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新药发起人新药或生物的发起人

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可要求FDA在产品的临床开发过程中的任何时候将该药物或生物制品指定为Fast Track产品。例如，快速通道指定的一个好处是，FDA可以在提交完整的申请之前，考虑对已滚动获得快速通道指定的产品的营销申请部分进行审查。

根据突破性治疗计划，如果初步临床证据表明，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品可能对一个或多个临床重要终点比现有疗法有实质性改善，则这些产品可能有资格享受Fast Track计划的好处。此外，FDA将努力确保突破性治疗产品的赞助商获得及时的建议和互动沟通，以帮助赞助商尽可能高效地设计和实施开发计划。

任何产品如果有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者与市场上销售的产品相比在治疗、诊断或预防疾病方面有显著改善，则有资格优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定优先审查的新药或生物制品的申请，以努力促进审查。根据优先审查，FDA的目标是在6个月内审查一项申请，而标准审查为10个月。

此外，产品可能有资格获得加速审批。被研究的药物或生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗益处的药物或生物制品可能会得到加速批准，这意味着它们可能会根据充分和受控的临床研究确定产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者基于对除存活率或不可逆转发病率以外的临床终点的影响而获得批准。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的药物或生物制品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究。此外，FDA目前要求作为加速审批的条件预先审批促销材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

再生医学高级疗法命名

作为2016年12月颁布的21世纪治疗法案的一部分，国会修订了FD&C法案，以促进再生医学先进疗法的有效开发计划，并加快对再生医学先进疗法的审查，这些疗法包括细胞和基因疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的联合产品。再生医学先进疗法不包括那些仅受公共卫生服务法第361条和第21 CFR第1271条监管的人体细胞、组织以及细胞和组织产品。旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况，并有资格获得RMAT指定。药品赞助商可以要求FDA在提交IND的同时或之后的任何时间将一种药物指定为RMAT。FDA有60个历日来确定该药物是否符合标准，包括是否有初步的临床证据表明，该药物有可能解决严重或危及生命的疾病或状况的未得到满足的医疗需求。-获得RMAT指定的再生医学疗法的BLA可能有资格通过使用合理地可能预测长期临床益处的替代或中间终点，获得优先审查或加速批准, 或依赖于从大量站点获得的数据。指定RMAT的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速审批的任何潜在替代物或中间终点。获得加速批准并受审批后要求约束的具有RMAT指定的再生医学疗法可以通过提交来自临床研究、患者登记或其他真实世界证据来源(如电子健康记录)的临床证据来满足这些要求；收集更大的验证性数据集；或在批准后监控所有接受此类治疗的患者与FDA的其他加速开发项目一样，RMAT指定不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

审批后要求

要基本遵守适用的联邦、州和地方法规，需要花费大量的时间和财力。FDA对生物制品的严格和广泛的监管在获得批准后仍在继续，特别是在CGMP方面。我们将依赖，并预计将继续依赖第三方来生产我们可能商业化的任何产品的临床和商业批量。我们产品的制造商必须遵守CGMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文档的维护。适用于生物制品的其他审批后要求

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产品的安全要求包括报告可能影响分布式产品的特性、效力、纯度和整体安全性的CGMP偏差、记录保存要求、不良反应报告、报告最新的安全和功效信息，以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能需要正式批次发布。作为生产过程的一部分，制造商需要对产品的每一批进行一定的测试，然后才能发布销售。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次执行的所有测试结果的摘要的放行协议。FDA还可能对许多产品(如病毒疫苗)进行某些验证性测试，然后再由制造商发布批次供分销。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。

我们还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告相关的要求，禁止为产品批准的标签中未描述的用途或在患者群体中宣传产品(称为“标签外使用”)，行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的促销活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求可能会导致限制产品的销售或将该产品从市场上撤回，以及可能的民事或刑事制裁。在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待决申请、撤回批准、临床封存、警告或无名信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制要求的纠正广告或与医生或其他利益相关者的沟通、取缔、归还、返还利润或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

生物制品制造商和其他参与生产和分销经批准的生物制品的实体必须向FDA和某些州机构登记其经营场所，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守CGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持CGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或已批准的BLA持有者的限制，包括将该产品从市场上撤回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和附加的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

美国专利期恢复与市场排他性

根据FDA批准使用我们候选产品的时间、期限和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期通常是IND生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半，加上BLA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于批准的生物制品的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期前提交。此外，一项专利只能延长一次，且仅适用于单一产品。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期的申请。将来，我们可能打算申请恢复我们其中一项专利的专利期(如果适用)，以延长其当前到期日之后的专利期，这取决于临床研究的预期长度和提交相关BLA所涉及的其他因素。

生物制品可以在美国获得儿科市场的独占权。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期增加6个月，包括一些与专利条款相关的监管专有期。这一为期6个月的专营权从其他专有性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成一项儿科研究来授予。

ACA于2010年3月23日签署成为法律，其中包括一个名为2009年生物制品价格竞争和创新法案的副标题，该法案为被证明与FDA许可的参考生物制品相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。小灵通法案的这项修正案试图将

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重复测试。生物相似性要求生物制品和参比产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。互换性要求产品与参比产品生物相似，并且该产品必须证明它可以预期产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，可以在先前给药后切换生物和参比生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参比生物而降低疗效的风险。然而，与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及此类产品的制造过程，对FDA仍在制定的实施构成了重大障碍。

参考生物制品自产品首次获得许可之日起有4年和12年的专营期。FDA将不会接受基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可之日起四年，FDA将不会批准基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品第一次获得许可之日起12年。“首次许可”通常指的是特定产品在美国获得许可的初始日期。首次许可的日期不包括生物制品的许可日期(且新的专有期不适用于)，如果许可是为了补充生物制品，或者是为了生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益的前身或其他相关实体)随后申请改变(不包括对生物制品结构的修改)，从而导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、递送系统、递送装置或强度，或者为了修改生物制品，则首次许可的日期不包括该生物制品的许可日期(且新的排他期不适用于该生物制品)，如果许可是为了补充该生物制品，或者是为了该生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益相关者或其他相关实体)随后申请改变(不包括对生物制品结构的修改)或者是效力。因此，必须确定新产品是否包括对先前许可产品的结构进行修改，从而导致安全性、纯度或效力发生变化，以评估新产品的许可是否是触发其自身专有期的第一次许可。如果随后的申请获得批准，是否可以作为生物制品的“首次许可”获得排他性，将根据赞助商提交的数据逐一确定。

附加法规

除上述规定外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范着我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的操作导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化会如何影响我们未来的运营。

美国“反海外腐败法”

美国“反海外腐败法”(Foreign Corrupt Practices Act)禁止公司和个人从事某些活动，以获取或保留业务，或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。

美国以外的政府监管

除了美国的法规外，我们还将受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床研究和我们产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国监管机构的必要批准，然后才能开始在这些国家进行临床研究或销售该产品。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人类临床研究开始之前提交临床研究申请，很像IND。例如，在欧盟，每项临床试验都必须向每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会提交临床试验申请(CTA)，这很像FDA和IRB。一旦CTA按照一个国家的要求获得批准，相应的临床研究就可以继续进行。

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管理临床研究、产品许可、定价和报销的要求和流程因国家而异。在所有情况下，临床研究都必须根据GCP以及源自赫尔辛基宣言的适用法规要求和伦理原则进行。

要获得欧盟监管体系下的研究产品的监管批准，我们必须提交营销授权申请。在美国提交BLA的申请与欧盟的要求类似，但不同的是，除其他要求外，还有地区特定的文件要求。欧盟也为市场排他性提供了机会。例如，在欧盟，在获得营销授权后，创新医药产品通常会获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止欧盟的监管机构参考创新者的数据来评估仿制药或生物相似应用。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似产品的上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场独占期满之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为创新的医药产品，而且产品可能没有资格获得数据排他性。在欧盟被指定为孤儿的产品可以获得十年的市场排他性，在此期间，相同适应症的类似医药产品不得投放市场。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的儿科研究市场排他性。任何补充保护证书不得基于孤儿适应症的儿科研究而延长。

欧盟指定“孤儿药品”的标准与美国原则上相似。根据条例(EC)141/2000第3条，在以下情况下，医药产品可被指定为孤儿：(1)拟用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10000人中的5人，或(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品在欧盟将不会产生足够的回报，从而证明投资是合理的；以及(3)如果没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟上市，或者如果有这样的方法，产品将对(EC)847/2000条例中定义的受这种疾病影响的人有重大好处。孤儿药品有资格获得减费或免费等财政奖励，并在获得营销授权后，有权获得批准的治疗适应症的十年市场独占权。孤儿药品指定申请必须在申请上市许可前提交。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得上市授权申请的费用减免，但如果在提交上市授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时确定产品不再符合孤儿指定的标准，例如，如果产品的利润足够高，不足以证明维持市场独占性是合理的，则10年的市场独占权可以减少到6年。此外，在下列情况下，可随时针对相同的适应症向类似产品授予营销授权：

欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床研究、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床研究都必须根据GCP以及起源于赫尔辛基宣言的适用法规要求和伦理原则进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

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其他医疗法律和合规性要求

除了FDA对药品营销的限制外，我们还可能受到针对医疗保健行业欺诈和滥用的各种联邦和州法律的约束。这些法律可能会影响我们的商业或财务安排以及关系，我们通过这些安排和关系营销、销售和分销我们获得批准的基因疗法。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州对患者隐私的监管。可能影响我们运作能力的法律包括：

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此外，除其他外，我们还须遵守上述每项医保法律的州和国外等价物，其中一些法律的范围可能更广，无论付款人是谁，都可能适用。美国许多州都通过了类似于联邦反回扣法规的法律，其中一些法律适用于转介患者接受由任何来源报销的医疗服务，而不仅仅是政府付款人，包括私人保险公司。此外，一些州已经通过法律，要求制药公司遵守2003年4月1日的“药品制造商监察长合规计划指南”和/或“美国制药研究和制造商关于与医疗保健专业人员相互作用的准则”。几个州还实施了其他营销限制，或要求制药公司向州政府进行营销或价格披露。对于遵守这些州的要求需要什么是模棱两可的，如果我们不遵守适用的州法律要求，我们可能会受到惩罚。最后，还有管理健康信息隐私和安全的州和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规努力复杂化。

由於这些法律范围广泛，而法定例外情况和避风港的范围又很狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。

违反欺诈和滥用法律的行为可能会受到刑事和/或民事制裁，包括惩罚、罚款、监禁和/或排除或暂停联邦和州医疗保健计划，如联邦医疗保险和医疗补助，以及禁止与美国政府签约。此外，根据联邦虚假索赔法案以及几个州的虚假索赔法律，私人有权代表美国政府提起诉讼。

执法部门越来越注重执行欺诈和滥用法律，我们的一些做法可能会受到这些法律的挑战。努力确保我们目前和未来与第三方的业务安排以及我们的业务总体上符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排，其中一些人获得股票期权作为所提供服务的补偿，可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法律、法规、机构指导或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、退还、罚款、监禁、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及削减我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。此外，我们的任何基因疗法在美国境外的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生不利影响。

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全球监管机构也在对侵犯隐私的行为处以更高的罚款。例如，2016年，欧盟通过了一项管理数据做法和隐私的新规定，名为一般数据保护条例，简称GDPR，于2018年5月25日生效。不遵守GDPR可能导致高达2000万欧元或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。值得注意的是，2019年1月21日，谷歌因违反GDPR被法国监管机构罚款近5700万美元。

欧洲数据收集

欧盟个人健康数据的收集和使用受数据保护指令的规定管辖，自2018年5月25日起，GDPR。GDPR适用于在欧盟设立的任何公司以及欧盟以外的公司，如果他们收集和使用与向欧盟内的个人提供商品或服务或监测他们的行为有关的个人数据。GDPR加强了个人数据处理者和控制人的数据保护义务，例如，包括扩大披露如何使用个人信息、对保留信息的限制、强制性数据泄露通知要求以及服务提供商繁重的新义务。不遵守GDPR可能导致高达2000万欧元或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。GDPR和其他与加强保护某些类型的个人数据(如医疗数据或其他敏感信息)相关的法律或法规的变化，可能会极大地增加我们提供产品和服务的成本，甚至阻止我们在我们可能开展业务的司法管辖区提供某些服务。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定医疗产品的覆盖范围和报销金额来控制成本。例如，2010年3月，ACA颁布，除其他事项外，提高了医疗补助药品退税计划下大多数制造商所欠的最低医疗补助退税；引入了一种新的方法，根据该方法，计算医疗补助药品退税计划下制造商在吸入、输液、滴注、植入或注射的药物的退税；将医疗补助药物退税计划扩大到对参加医疗补助管理保健计划的个人的处方的使用；创建了新的联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物谈判价格的70%(截至2019年)的销售点折扣，作为制造商在联邦医疗保险D部分下的门诊药物承保的条件；要求制药商根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取新的年费；创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究，并为此类研究提供资金；并在医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立了医疗保险创新中心(Center for Medicare Innovation，简称CMS)，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出。

自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修订。ACA的各个部分目前正在美国最高法院受到法律和宪法方面的挑战，国会议员已经提出了几项旨在大幅修改或废除ACA的立法。美国最高法院预计将在2021年初就对ACA合宪性的法律挑战做出裁决。ACA的实施仍在进行中，该法律似乎可能会继续对药品定价施加下行压力，特别是在医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。与ACA相关的诉讼和立法可能会继续，结果不可预测和不确定。此外，2011年的预算控制法案和2015年的两党预算法案导致每个财年向提供者支付的医疗保险总额减少高达2%，除非国会采取额外行动，否则这一削减将持续到2030年。根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案，也被称为CARE法案，以及随后的立法，由于新冠肺炎大流行，这些削减已于2020年5月1日至2021年3月31日暂停。拟议中的立法，如果获得通过，将延长这一暂停措施，直到大流行结束。此外，2013年1月2日，美国纳税人救济法(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括减少向几种类型的提供者支付的医疗保险，包括医院、成像中心和癌症治疗中心，并将政府追回向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。最近, 政府对制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致最近国会进行了几次调查，并提出了一些法案，这些法案旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。美国的个别州也越来越积极地提出和通过立法，并实施旨在控制药品的法规

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产品定价，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

最终，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为某些患者提供了一个联邦框架，让他们可以获得某些研究用新药产品，这些产品已经完成了I期临床试验，正在进行调查，等待FDA的批准。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权利法案》，药品制造商没有义务将其药品提供给符合条件的患者，但制造商必须制定一项内部政策，并根据该政策回应患者的请求。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们预计未来将采取更多的外国、联邦和州医疗改革措施，其中任何一项都可能限制外国联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致有限的覆盖范围和报销，以及对我们产品的需求减少(如果获得批准)，或者额外的定价压力。

承保和报销

对于我们获得监管批准的任何基因疗法的覆盖范围和报销状态，都存在很大的不确定性。在美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准用于商业销售的任何基因疗法的销售，在一定程度上将取决于第三方付款人是否提供保险和报销。第三方付款人包括政府当局、管理医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的报销费率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。如果第三方付款人决定不承保我们的基因疗法，一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

此外，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。第三方付款人决定承保某一特定的医疗产品或服务，并不能确保其他付款人也将为该医疗产品或服务提供保险，或将以适当的报销费率提供保险。

因此，承保范围的确定过程将需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，这将是一个耗时的过程。

第三方付款人正在越来越多地挑战价格，检查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得和维持任何产品的承保和报销，我们可能需要进行昂贵的临床试验，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得监管批准所需的费用。如果第三方付款人认为一种产品与其他可用的疗法相比不具成本效益，他们可能不会根据他们的计划将该产品作为福利覆盖，或者，如果他们这样做了，支付水平可能不足以让公司在盈利的情况下销售其产品。付款人在确定报销时考虑的因素基于产品是否为：

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在美国以外的许多国家，药品的定价受到政府的管制。例如，在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了报销价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定疗法的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以便获得报销或定价批准。其他国家可能允许公司固定自己的产品价格，但监测和控制产品数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。随着各国试图管理医疗支出，控制药品和医疗器械价格和使用的努力可能会继续下去。

雇员

截至2020年12月31日，我们拥有121名全职员工，其中34人拥有博士或医学博士学位。在这些全职员工中，88名员工从事研发活动，33名员工从事财务、法律、人力资源、设施和一般管理。我们没有与员工签订集体谈判协议，也没有遇到任何停工的情况。我们认为我们与员工的关系很好。

报告的网站访问权限

我们必须遵守交易法的信息要求，并必须向证券交易委员会提交年度、季度和当前报告、委托书和其他信息。你可以在美国证券交易委员会的网站www.sec.gov上阅读我们提交给美国证券交易委员会的文件。我们还维护着一个网站，网址是www.avroBio.com。您可以在以电子方式向SEC提交或提交给SEC后，在合理可行的情况下尽快免费查阅我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及对这些报告的任何修订。

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项目1A。 风险因素

投资我们的普通股有很高的风险。在投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下风险和不确定性，以及本Form 10-K年度报告中的所有其他信息，包括我们的合并财务报表和相关说明、“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”，以及我们提交给美国证券交易委员会(SEC)的其他文件。我们下面描述的任何风险因素都可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。如果发生其中一个或多个风险或不确定性，我们普通股的市场价格可能会下跌，这可能会导致您损失购买我们普通股的全部或部分资金。我们目前未知或认为无关紧要的额外风险也可能损害我们的业务。以下某些陈述是前瞻性陈述。请参阅本年度报告中的Form 10-K中的“前瞻性信息”。

与我们的业务、财务状况和额外资本需求相关的风险

自成立以来，我们遭受了净亏损。我们预计在可预见的未来将出现净亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自成立以来，我们已蒙受净亏损。截至2020年12月31日和2019年12月31日，我们分别净亏损119.7美元和7,300万美元。在历史上，我们主要通过私募我们的优先股，以及最近我们的首次公开发行和普通股的后续公开发行，以及在我们的“市场”设施下出售我们的普通股来为我们的运营提供资金。我们几乎把所有的努力都投入到研究和开发上，包括我们候选产品的临床和临床前开发，以及组建我们的团队。我们预计，如果有的话，还需要几年时间才能将任何候选产品商业化。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计在以下情况下，我们的费用将大幅增加：

为了实现并保持盈利，我们必须开发具有巨大市场潜力的候选产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，随着我们寻求完成候选产品的临床前和临床试验，以及制造、营销和销售这些或任何我们可能获得市场批准(如果有的话)并满足任何上市后要求的未来候选产品，我们的费用将大幅增加。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

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我们从未从产品销售中获得收入，未来几年也不会这样做，如果有的话。

我们能否从产品销售中获得收入并实现盈利，取决于我们单独或与合作伙伴成功完成候选产品的开发并获得将其商业化所需的监管批准的能力。我们预计未来几年不会从产品销售中获得收入，如果有的话。我们从产品销售中获得未来收入的能力在很大程度上取决于我们或我们的合作者在以下方面的成功：

即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计与任何已批准的候选产品商业化相关的成本也会很高。如果FDA或其他外国监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床和其他研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

我们将需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。如果在需要时不能获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他操作。

截至2020年12月31日，我们拥有259.7美元的现金和现金等价物。我们相信，截至2020年12月31日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2023年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。对现金资源的这一预测是前瞻性信息，涉及风险和不确定因素，我们的实际支出金额可能会因许多因素而发生重大变化和不利影响。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的支出可能会被证明比我们目前的预期要高得多。

我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研究和开发、启动进一步的临床试验并寻求对我们的候选产品进行营销批准，以及继续增强和优化我们的载体技术和制造流程时，尤其是当我们继续研发、启动进一步的临床试验并寻求对我们的候选产品进行营销批准的时候。例如,作为我们AVR-RD-01注册战略的一部分，我们正在评估扩大我们的临床开发计划，以支持优化广泛标签的潜力。这种扩展，如果实施，可能需要AVR-RD-01的大量额外开发成本。此外，我们已经将我们正在筹备中的项目数量扩大到总共六种研究性基因疗法，其中三种正在临床开发中。因此，这些项目的进一步发展将需要我们花费大量资源来提拔这些候选人。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。此外，我们预计，作为一家上市公司，我们将继续产生与运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们不能筹集到

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如果需要或以合理的条件提供资金，我们将被迫推迟、减少或取消某些研发项目。 我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的产品收入，如果有的话，将来自或基于销售的产品，这些产品可能在很多年内无法商业化，如果根本没有的话。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。

筹集额外资本可能会稀释我们现有股东的权益，限制我们的经营，或者导致我们放弃宝贵的权利。

我们可能会通过公共和私人股本发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。如果我们通过出售股权、可转换债务证券或其他基于股权的衍生证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。我们产生的任何额外债务都会导致固定支付义务的增加，并可能涉及限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取知识产权或许可知识产权的能力的限制，以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的运营限制。此外，我们发行额外的证券，无论是股权还是债务，或这种发行的可能性，可能会导致我们普通股的市场价格下跌，现有股东可能不同意我们的融资计划或此类融资的条款。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。

我们有限的经营历史可能会使您很难评估我们业务到目前为止的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的公司，成立于2015年11月。到目前为止，我们的业务仅限于公司组织、招聘关键人员、业务规划、筹集资金、获得我们技术的权利、确定潜在的候选产品、进行临床前研究以及规划和支持某些候选产品的临床试验，以及建立研发和制造能力。我们尚未证明有能力完成候选产品的临床试验、获得市场批准、生产临床或商业规模的产品或进行成功商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有更长的运营历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会像它们所能做到的那样准确。此外，作为一家初创公司，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。

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与发现和开发我们的候选产品相关的风险

冠状病毒病(新冠肺炎)大流行或类似的公共卫生危机造成的业务中断已经并可能继续导致我们候选产品的开发中断，并对我们的业务产生不利影响。

大流行或类似疫情等公共卫生危机可能会对我们的业务产生不利影响。2019年12月，据报道，一种名为SARS-CoV-2(严重急性呼吸综合征冠状病毒2)的新病毒株，或冠状病毒，导致冠状病毒病，或新冠肺炎，已在中国武汉出现，随后在世界各地传播。新冠肺炎疫情导致了各种应对措施的实施，包括政府强制实施的隔离和呆在家里的命令，企业关闭，边境关闭和旅行限制，取消公众集会，以及其他公共卫生安全措施。这些措施继续扰乱受影响地区内外的正常商业运作，并对世界各地的企业和金融市场产生重大负面影响。

我们继续监控我们的运营和适用的政府建议，并对大多数员工实施在家工作政策，不包括我们的实验室员工和数量有限的非实验室员工。尽管采取了这些措施，但新冠肺炎大流行可能会影响我们以及我们所依赖的第三方劳动力的健康和可用性。如果我们的管理层成员和其他关键人员因新冠肺炎而无法履行职责或可用时间有限，我们可能无法执行我们的业务战略和/或我们的运营可能会受到负面影响。我们可能会遇到员工资源有限的情况，包括员工或他们的家人生病，或者员工希望避免与个人或大群人接触。

此外，包括患者登记和数据收集在内的临床试验活动依赖于全球临床试验地点，这些地点已经并将继续受到新冠肺炎大流行的不利影响。例如，随着全球医疗界对新冠肺炎病例和住院人数的波动做出回应，包括我们的临床站点在内的许多医院暂时暂停了选择性程序，其中包括使用我们的研究性基因疗法为新患者提供剂量。虽然新患者的剂量已经开始恢复，但我们继续临床活动而不再拖延或中断的能力将取决于高度不确定和无法准确预测的未来发展。。此外，虽然我们继续对已经服药的患者进行数据收集，但某些数据收集已经延迟，额外的延迟可能是由于新冠肺炎相关的中断造成的。我们目前正在美国、加拿大和澳大利亚对我们的候选产品进行临床试验，并计划扩展到包括日本、欧洲和以色列在内的其他地区，这些地区目前都受到新冠肺炎的影响。

新冠肺炎疫情导致并可能继续推迟或以其他方式对我们的候选产品以及我们的业务的临床试验的登记或进展产生不利影响的其他因素包括：

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此外，三种新冠肺炎疫苗在2020年底和2021年初获得了美国食品和药物管理局的紧急使用授权，更多疫苗可能在接下来的几个月里获得授权。由此产生的对疫苗的需求，以及根据1950年国防生产法案或同等外国立法征用的制造设施和材料的潜力，可能会使我们的临床试验所需产品的材料或制造槽变得更加困难，这可能会导致这些试验的延迟。

新冠肺炎疫情引发的这些和其他因素可能会恶化并进一步对我们进行临床试验的能力和我们的整体业务产生不利影响，并可能对我们的运营、财务状况和业绩产生重大不利影响。新冠肺炎大流行对我们或我们第三方合作伙伴的业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法充满信心地预测，包括疫情持续时间、疫苗的效力和安全性、第三方生产和分销疫苗的能力、可能出现的有关冠状病毒变异的新信息，以及控制或减轻冠状病毒或治疗其影响的行动等等。

我们基于慢病毒的候选基因治疗产品基于一项新技术，这使得很难预测候选产品开发和随后获得监管批准的时间和成本。

我们已将研发精力集中在基于慢病毒的基因治疗方法上，我们未来的成功取决于我们成功开发出可行的基因治疗候选产品。不能保证我们在开发新产品候选产品时不会遇到问题或延误，也不能保证这些问题或延误不会导致意想不到的成本，也不能保证任何此类开发问题都能得到解决。例如，我们临床试验的及时登记取决于已经并可能继续受到新冠肺炎大流行不利影响的全球临床试验地点。此外，我们柏拉图平台的实施和升级，包括我们在单剂调理疗法中使用白消安过渡到TCI调理，可能会导致我们的研发活动延迟或受挫，我们可能无法实现这些努力的预期好处。此外，我们还可能在开发可持续、可重复和可扩展的制造流程或将该流程转移给商业合作伙伴方面遇到延误，这可能会阻碍我们及时或有利可图地完成临床研究或将我们的产品商业化(如果有的话)。例如，截至2021年3月1日，我们只给3名患者使用我们的柏拉图平台，我们计划将其用于我们正在进行的AVR-RD-01的FAB-GT临床试验中的大多数患者以及AVR-RD-02的Guard1临床试验中的所有患者。我们使用一次性供应将lv2慢病毒载体或我们的细胞处理转移到工业化的自动化封闭系统的实施可能不会成功，或者可能会遇到不可预见的延迟，这可能会导致我们可用于临床试验和未来商业销售(如果有的话)的产品供应短缺或延迟，或者损害我们的研究和开发努力。, 包括我们正在进行的和未来的临床试验。此外，不能保证使用我们专有的LV2慢病毒载体或使用该自动化系统生产的产品最终将获得迄今观察到的同样有利的初步结果。

此外，FDA和其他外国监管机构的临床试验要求，以及这些监管机构用来确定候选产品的安全性和有效性的标准，都因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能比其他更知名或更广泛研究的产品候选产品更昂贵，花费的时间也更长。到目前为止，只有数量有限的基因疗法获得了FDA或外国监管机构的上市授权。很难确定我们的候选产品在美国、加拿大或其他主要市场需要多长时间或多少费用才能获得监管部门的批准，也很难确定将我们的候选产品商业化需要多长时间(如果有)。外国监管机构的批准可能并不意味着FDA可能需要批准什么，反之亦然。

基因和细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。FDA在其生物制品评估和研究中心(CBER)内设立了组织和高级治疗办公室，以整合对基因治疗和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，在审查中向CBER提供建议。在接受美国国立卫生研究院(NIH)重组DNA研究资金的机构进行的基因治疗临床试验也受NIH指南的约束，根据该指南，对人类基因转移试验的监督包括由机构生物安全委员会(IBC)进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC对研究的安全性进行评估，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这样的审查可能会导致一些延误。

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在开始临床试验之前。如果我们要聘请NIH资助的机构进行临床试验，该机构的IBC及其机构审查委员会(IRB)将需要审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们任何候选产品的批准要求。同样，外国的监管部门可能会发布关于基因治疗药物的开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。

FDA、NIH和欧洲药品管理局(EMA)都表示有兴趣进一步监管生物技术，包括基因治疗和基因测试。例如，EMA提倡一种基于风险的方法来开发基因治疗产品。美国联邦和州一级的机构以及美国国会委员会和其他政府或管理机构也表示有兴趣进一步规范生物技术产业。此类行动可能会延迟或阻止我们的部分或全部候选产品商业化。

这些监管审查委员会和咨询小组及其颁布的任何新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推进我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指导方针。如果我们没有做到这一点，我们可能会被要求推迟或停止开发我们的某些候选产品。这些额外的流程可能会导致审查和审批过程比我们预期的更长。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准或意外成本可能会降低我们产生足够产品收入的能力，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到重大不利影响。

FDA继续发展评估基因和细胞治疗产品的方法。例如，该机构发布了一系列草案和最终指导文件，除其他主题外，涉及基因治疗产品开发、审查和批准的各个方面，包括与基因治疗产品相关的临床和制造问题。2020年1月，FDA发布了一份最终指南，建议对接受人类基因治疗的患者进行长期随访研究，因为基因治疗的不良和不可预测结果的风险增加，可能会出现延迟的不良事件。我们不能确定此类指导或FDA可能发布的其他指导是否会与我们的基因治疗候选者相关或对其产生不利影响，或者是否会对任何适用的监管开发和审查过程的持续时间或费用产生负面影响。

我们的候选产品和管理候选产品的流程可能会导致不良的副作用，或具有其他可能延迟或阻碍其监管审批、限制其商业潜力或在任何潜在的市场审批之后导致重大负面后果的特性。

在进行临床试验期间，患者的健康可能会发生变化，包括疾病、受伤、不适或致命后果。当我们在更大、更长和更广泛的临床项目中测试我们的候选产品时，或者当我们的候选产品获得监管部门批准后使用变得更加广泛时，患者可能会报告在早期临床试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的临床试验中未发生或未检测到的情况。基因治疗还面临这样的潜在风险，即由于遗传物质或用于携带遗传物质的载体的其他成分的持续生物活性，在给予基因治疗后，不良事件的发生将被推迟。许多时候，只有在研究产品在更大规模的关键临床试验中进行测试后，或者在某些情况下，在批准后向患者提供商业规模的产品后，才能检测到副作用。FDA的指南建议接受基因治疗的患者接受长达15年的潜在不良事件的长期随访观察。如果额外的临床或长期随访经验表明，我们的任何候选产品有副作用或引起严重或危及生命的副作用，候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果候选产品已获得监管部门的批准，这种批准可能会被撤销或限制。

在过去，基因治疗有几个显著的副作用，包括多个报道的白血病、骨髓增生异常综合征和其他临床试验中出现的死亡病例。例如，2021年2月，在第三方慢病毒基因疗法治疗镰状细胞疾病的临床试验中，报告了一例潜在的骨髓增生异常综合征和一例急性髓系白血病。这些安全事件目前正在调查中，虽然有几个因素被认为是潜在的直接或促成原因，包括在调节过程中使用丁硫丹，但截至本年度报告Form 10-K的日期，还没有得出明确的结论。基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生额外的副作用。

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基因治疗产品可能出现的副作用包括服药后早期的免疫反应，这可能会大大限制治疗的有效性或给患者带来安全风险。使用病毒载体进行基因治疗的另一个传统的安全问题是插入的可能性。致癌作用通过载体，导致转导细胞恶性转化。此外，d第三部分观察到了由载体整合引起的不祥的克隆扩张。y 离体慢病毒基因治疗临床试验，包括一例地中海贫血还有两例脑肾上腺脑白质营养不良。虽然到目前为止还没有这些患者恶变的报告，但这些病例和任何类似病例都需要进一步监测和跟进。 虽然我们的慢病毒基因治疗方法旨在避免给药后针对载体的免疫原性，但不能保证患者不会产生可能影响治疗的抗体。另外，虽然我们我们正在调查一项潜在的实施分子 细胞遗传学筛选，我们不能保证我们会成功实施这些检查程序，也不能保证一旦实施，这些检查程序是否会提高安全性。轮廓我们的基因治疗产品候选名单。如果我们的任何候选基因治疗产品在不可接受的比率或严重程度上表现出不良副作用，我们可能决定或被要求停止或推迟该候选产品的临床开发。

除了我们的候选产品所造成的副作用外，作为我们过程改进和优化努力的一部分，我们不时评估的调节、管理流程或相关程序也可能导致不良副作用。基因治疗患者通常会服用一种或多种清髓药物，从骨髓中移除干细胞，以便在骨髓中留出足够的空间，让修改过基因的干细胞植入并产生后代。这一过程会导致不良反应，并会暂时损害患者的免疫系统(称为中性粒细胞减少症)和形成血液凝块(称为血小板减少症)的能力。

2019年，我们开始结合公司赞助的临床试验，向我们的候选产品采用新的调理方案过渡，使用白丹作为清髓调理剂，而不是我们之前使用的马法兰。使用这种调理方案的目的是利用精确剂量程序TCI，在从患者体内移除足够量的骨髓细胞和潜在风险(如毒性或移植失败)之间取得平衡。虽然我们认为调理疗法可以在有限的住院期间进行，但我们不能保证调理不需要更长的住院时间。我们的调理疗法可能不会成功，也可能会导致不良的副作用。例如，在我们正在进行的每一项临床试验中，都观察到了几种不良反应，包括条件化过程后中性粒细胞和血小板计数的抑制。虽然这种与调理相关的不良事件是意料之中的，但如果将来由调理过程或相关程序引起的任何此类不良事件继续以不可接受的比率或严重程度继续发生，FDA或其他外国监管机构可以命令我们停止开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。已经有一些与治疗相关的骨髓增生异常综合征的病例，这是一种血液疾病，是急性髓系白血病的潜在先兆，在先前存在的癌症患者中，丁硫丹治疗被认为是这种继发性恶性肿瘤的一个促成因素。尽管我们正在研究一项潜在地实施分子细胞遗传学筛查作为一种额外的降低风险措施的计划，但不能保证这些程序一旦实施，, 会很成功。即使我们能够证明不良事件与产品无关，此类事件也可能对患者招募或入选患者完成临床试验的能力产生不利影响。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，FDA可能会要求我们采用风险评估和缓解策略(REMS)，以确保益处大于风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南、针对医疗从业者的沟通计划，以及对如何或在哪里分发、分配或使用产品的限制。此外，如果我们或其他人后来发现我们的候选产品造成的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的接受程度，导致我们的股票价格下跌，并严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

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我们从未完成过关键的临床试验，而且可能无法完成我们可能开发的任何候选产品。

我们所有候选产品的开发都处于早期阶段。截至2021年3月1日，我们在四项正在进行的临床试验中只给14名患者服用了药物。这些正在进行的临床试验，以及潜在的其他关键临床试验，必须完成，才能获得FDA的批准，才能将这些候选产品推向市场。我们在准备、提交和起诉监管文件方面的经验有限，之前还没有为任何产品候选提交过生物制品许可证申请或BLA。

进行后期临床试验是一个复杂而漫长的过程，我们不希望所有参与临床试验的患者的数据都是相关的或有意义的。例如，我们的AVR-RD-01第二阶段临床试验(我们称为FAB-GT临床试验)的主要疗效终点是，根据患者肾脏活检的测量，在使用AVR-RD-01治疗一年后，每个PTC的平均Gb3包涵体数量发生变化。FAB-GT试验中的第二名患者具有N215S基因型，这与晚发心脏变异表型和较低的血浆lyso-Gb3水平有关。这名患者的心脏变异表型通常不会导致Gb3在肾脏和皮肤中积聚，因此，我们预计从该患者获得的数据不会对我们的FAB-GT临床试验中的某些疗效终点产生重大影响，包括肾脏和皮肤活检。尽管如此，从FAB-GT临床试验中从该患者收集的数据中可能还有其他重要的见解。此外，尽管在FAB-GT临床试验中对第三名患者进行了肾脏活检，但由于外部实验室供应商在处理活检样本时的人为错误，无法对肾脏Gb3包裹体进行评估，也将无法获得。然而，我们预计将继续收集第三名患者的其他数据，包括肾功能指标，如估计的肾小球滤过率和测量的肾小球滤过率。

此外，我们还没有在美国对我们的任何候选产品进行任何公司赞助的临床试验，我们与FDA的互动通常是有限的。我们不能确定需要多少额外的AVR-RD-01、AVR-RD-04、AVR-RD-02或任何其他候选产品的临床试验，或者这些试验应该如何设计。为了在美国开始临床试验，我们需要寻求FDA接受我们的每个候选产品的IND。我们不能保证我们向FDA提交的任何IND或我们在其他国家提交的任何类似的临床试验申请都会被接受。虽然我们已经得到FDA的批准，可以在美国开始AVR-RD-01和AVR-RD-02的临床测试，而且AVR-RD-04的研究人员领导的临床试验的赞助商也收到了同样的许可，但不能保证我们将能够提交并确保我们的任何其他候选产品获得类似的批准。在为我们的任何候选产品提交IND之前，我们还可能被要求进行额外的临床前测试，任何此类测试的结果都可能不是阳性的。因此，我们可能无法成功和高效地执行和完成必要的临床试验，从而导致提交BLA并批准我们的任何候选产品。我们可能需要比我们的竞争对手更多的时间和更多的成本，并且可能无法成功获得我们开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成我们计划的临床试验或延迟，可能会阻止或推迟我们的任何候选产品的商业化。

正在进行的AVR-RD-01的1期临床试验是由大学卫生网络进行的研究人员赞助的试验，正在进行的AVR-RD-04的1/2期临床试验也是由我们在加州大学圣地亚哥分校的合作者赞助的临床试验。此外，计划中的AVR-RD-05的1/2期临床试验将是由我们在曼彻斯特大学的合作者赞助的研究人员赞助的试验。我们不控制由研究人员赞助的试验的设计或管理，也不控制进行这些试验所需的任何IND或国外同类产品的提交或批准，而由研究人员赞助的试验可能会根据这些第三方的行为而危及所产生的临床数据的有效性，识别出可能影响我们的研究结果或临床试验的对我们候选产品的重大担忧，并对我们从FDA或其他适用的监管机构获得上市批准的能力产生不利影响。如果此试验或其他研究人员赞助的试验结果与我们计划的公司赞助试验的结果不一致或不同，或引起对我们的候选产品的担忧，FDA或外国监管机构可能会质疑公司赞助试验的结果，或对此类结果进行比其他情况更严格的审查。在这种情况下，FDA或此类外国监管机构可能会要求我们获取并提交额外的临床数据，这可能会推迟我们候选产品的临床开发或上市审批。此外，虽然研究人员赞助的试验可能对我们自己的临床开发工作提供信息，但这些试验可能会对我们自己的临床开发工作有所帮助。, 不能保证我们能够使用这些试验的数据作为监管部门批准我们的候选产品的基础。

临床前研究或早期临床试验的成功可能并不意味着在以后的试验中取得的结果。

临床前研究或早期临床试验的结果不一定能预测未来的临床试验结果，也不一定能预示最终结果。例如，不能保证先前的结果，例如信号

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从临床前研究或临床试验中观察到的安全性、活性或效果的持久性将在正在进行的或未来的研究或试验中重复或继续。此外，在收集和分析了所有数据之后，初步结果可能不能代表试验的最终结果。基因治疗和生物产品候选通过临床试验的失败率很高。制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇了重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前获得的数据临床活动会受到不同的解释，这可能会延迟，限制或阻止监管部门的批准。此外，关键临床试验的设计可以确定其结果是否支持对产品的批准，临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显艾德我们的C公司在设计和进行临床试验方面的经验有限，我们可能无法设计和执行临床试验来支持监管部门的批准。尽管我们计划在2021年第一季度与FDA会面，讨论我们的监管战略以及一个潜在的加速审批途径对于AVR-RD-01，至到目前为止，我们还没有收到FDA或其他外国监管机构关于批准我们的任何候选产品所需终点的明确指导。虽然我们知道FDA在最近批准米格司他治疗Fabry病时使用了基于患者肾脏活检的疗效终点，我们也正在测量米格司他作为我们正在进行的第二阶段的主要疗效终点FAB-GT在AVR-RD-01的临床试验中，不能保证监管机构会允许我们在进一步开发AVR-RD-01时使用相同的终点。因此，在那里不能保证FDA或其他外国监管机构会发现我们在未来关键试验中提出的疗效终点具有充分的有效性和临床意义，也不能保证我们的候选产品将在未来的关键试验中达到预先指定的终点，达到一定程度的统计学意义。由于许多因素，包括在我们的候选产品开发期间监管政策的变化，我们还可能遇到监管延误或拒绝。我们的任何一个人当前或未来尽管在临床前研究中取得了积极的结果，但候选产品可能无法在临床开发中显示出预期的安全性和有效性。任何这样的失败都会导致我们放弃候选产品。

此外，到目前为止进行的临床试验都是开放标签研究，并在有限数量的临床地点对有限数量的患者进行。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的情况是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会以不同的剂量水平进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，可能会夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者仅仅因为意识到接受了实验性治疗而认为自己的症状有所改善。此外，被选中进行早期临床研究的患者通常包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，但他们的症状可能肯定会改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道患者已经接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释信息。由于我们的临床试验正在进行中，我们报告的数据是初步的，可能会发生变化。在提供中期报告的开放标签研究中，安全性和有效性数据被定期审查和验证，这是典型的做法。因此，某些数据可能会随着时间的推移而变化，包括报告的安全事件数量的减少或增加，直到研究结束时锁定数据库。

我们可能会发现很难招募患者参加我们的临床试验，这可能会推迟或阻止我们继续进行候选产品的临床试验。

尽管我们希望到2021年底在我们所有的临床项目中总共给30名患者开药，但不能保证我们会实现这一目标。我们的患者招募和临床试验活动的时机和成功与否取决于我们招募患者参与的能力以及所需的随访期的完成情况。由于生物技术或基因治疗领域相关不良事件的负面宣传，患者可能不愿参加我们的基因治疗临床试验，例如，一家慢病毒基因治疗公司最近宣布其镰状细胞病临床试验中可能出现骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病病例，类似患者群体的竞争性临床试验，使用我们载体的候选产品的临床试验，现有治疗方法的存在或其他原因。此外，我们目前和未来可能瞄准的适应症是罕见疾病，这可能会限制我们正在进行或计划进行的临床试验中可能登记的患者池。招募患者、进行研究以及获得我们候选产品的监管批准的时间表可能会被推迟，包括持续的新冠肺炎疫情，这可能会导致成本增加、延迟推进候选产品、延迟测试候选产品的有效性或完全终止临床试验。例如，由于新冠肺炎大流行，在我们正在进行的临床试验中，患者登记和剂量被暂时暂停，某些数据收集也被推迟。虽然患者登记和剂量活动已经开始恢复，但由于新冠肺炎大流行或其他因素，未来可能会有更多的暂停。

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我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有所需或所需特征的患者，以及时完成我们的临床试验。 例如，2017年，正在进行的由研究人员赞助的AVR-RD-01第一阶段临床试验在患者招募方面遇到了延误，原因是在确定要登记的患者和评估来自筛查的潜在试验参与者的信息方面出现了延误。在2019年，我们遇到了患者登记延迟的情况。C公司赞助的AVR-RD-02治疗高谢病的1/2期临床试验, 我们称之为Guard1临床试验。虽然已经确认了一些患者的身份为.卫兵1临床试验，我们遇到了患者预筛查失败，影响了登记的开始。

患者登记和试验完成受以下因素影响：

我们正在扩大患者登记活动，以包括居住在适用临床地点所在国家以外的国家的患者，以及需要出差参加适用临床试验的患者所需的部分或全部临床测试和程序的患者。我们已经并在未来可能继续遇到后勤和监管挑战，这些挑战可能会推迟或阻止任何此类国际患者成功登记和完成临床试验程序，包括处理或获得患者旅行签证或拒绝入境边境、潜在的旅行中断，或者非常驻国际临床试验参与者在临床地点的资源不优先或不可用，任何这些挑战都可能推迟我们计划中的临床试验的进展和完成，并将对我们的业务产生不利影响。此外，一旦这些国际患者返回他们的祖国，他们可能需要返回适用的临床地点所在的国家。如果这些患者不愿意或不能返回临床现场进行测试和程序，临床试验的进度和完成可能会被推迟或阻止。

我们目前的候选产品正在开发中，用于治疗罕见的疾病。我们计划在美国、欧洲和包括日本在内的某些其他主要市场寻求初步营销批准。如果我们不能招募足够数量的合格患者参加FDA或其他外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。我们在任何外国成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在外国开展业务所独有的许多风险的影响，包括：

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如果我们很难招募到足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们的临床试验可能会遇到重大延误，或者我们可能无法证明安全性和有效性，令适用的监管机构满意。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，耗时长，结果不确定。我们不能保证任何临床研究会按计划进行或如期完成。一项或多项临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

任何不能成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们的创收能力。此外，如果我们对候选产品进行更改，我们可能需要进行额外的研究，以便将修改后的候选产品与更早的版本连接起来，这可能会推迟我们的临床开发计划或候选产品的营销批准。例如，对于我们的AVR-RD-01的FAB-GT临床试验，我们已经将慢病毒载体过渡到与我们的柏拉图平台实现相关的LV2版本。此外，从LV1到LV2的过渡已经(预计将继续要求)向适用的监管机构提交与我们的某些监管申报相关的数据，包括我们的IND和临床试验申请，以证明LV1和LV2之间的分析可比性。我们的FAB-GT临床研究AVR-RD-01用于美国Fabry病的IND申请于2019年4月获得FDA的批准，其中包括证明LV1和LV2之间的可比性以及向自动化制造平台过渡的数据。此外，我们在加拿大和美国对治疗高谢病的AVR-RD-02进行的Guard1临床研究的CTA(包括修正案)和IND(加拿大卫生部没有对此发出反对信，FDA已经批准)包括使用LV2和我们的自动化制造平台的数据。虽然这些应用包括与我们的LV2慢病毒载体和我们的自动化制造过程相关的数据，这些都是我们柏拉图平台的元素，并允许我们开始包含这些元素的临床试验，但不能保证FDA, 加拿大卫生部或其他监管机构不会要求我们采取与我们向柏拉图平台过渡相关的额外行动，包括提交与未来监管申报有关的额外可比性研究，这可能会导致正在进行的或未来的临床试验的延迟、暂停或终止，或者我们无法根据

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我们所设想的计划或时间表。例如，FDA批准的美国研究人员赞助的AVR-RD-04治疗胱氨酸病的1/2期临床研究不包括我们的LV2慢病毒载体或我们的自动化制造平台，我们预计我们将被要求在未来的法规文件中提交与我们向LV2和自动化制造平台过渡相关的可比性数据。任何此类申请都可能导致正在进行的或未来的临床试验的延迟、暂停或终止，等待我们提交，以及适用的监管机构对此类更新的审查。临床试验延迟还可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化(如果获得批准)的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们将候选产品成功商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

如果我们的临床研究结果不确定，或者如果与我们的候选产品相关的安全问题或不良事件，我们可以：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们候选产品的接受程度，并削弱我们将产品商业化的能力。

即使我们完成了必要的临床前和临床研究，我们也无法预测我们何时或是否会获得监管部门的批准，将候选产品商业化，而且批准的范围可能比我们寻求的更窄。

在适当的监管机构审查和批准候选产品之前，我们不能将产品商业化。即使我们的候选产品在临床研究中表现出安全性和有效性，监管机构也可能无法及时完成审查过程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，在产品开发、临床研究和审查过程中，我们可能会因为未来立法或行政行动中的额外政府监管，或监管机构政策的变化而受到延误或拒绝。监管机构也可以批准比要求的更少或更有限的适应症的候选治疗方案，也可以根据上市后研究的表现批准。此外，监管机构可能不会批准我们的候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。如果我们不能获得必要的监管批准，我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到影响。

只有我们的某些临床试验，包括治疗Fabry病的AVR-RD-01的2期Fab-GT临床试验和治疗1型高谢病的AVR-RD-02的1/2 Guard1期临床试验，使用了我们的商业规模的柏拉图平台。

虽然我们已经并打算根据需要继续向FDA和其他监管机构提交关于我们在这些和未来由我们赞助的临床试验中实施我们的商业规模柏拉图平台的可比性研究，但不能保证FDA或其他监管机构未来不会要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，这可能会导致我们候选产品的开发或商业化计划的延迟和额外成本，这可能会对我们的业务产生不利影响。我们打算继续实施我们的商业规模的柏拉图平台，包括提高矢量效率，我们的封闭式自动化制造系统，以及使用含白消安的TCI调节方案，与我们的每一个

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研究产品候选。我们已经发展出柏拉图平台将成为我们商业项目的支柱，目的是用改进的解决方案取代我们原来的学术平台，为具有多种疾病适应症的患者提供我们的基因治疗候选方案。我们相信，我们柏拉图平台的改进可能会使我们的基因治疗候选患者获得更好的结果。为了实现这一过渡，我们已经并将被要求进行额外的研究，以将我们的修改后的候选产品与更早的版本连接起来，这可能会推迟我们的临床应用。开发计划或营销批准(如果有)。临床试验延迟还可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化(如果获得批准)的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们将候选产品成功商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

我们在我们的行业中面临着激烈的竞争，不能保证我们的候选产品如果获得批准，是否会在市场上获得市场的接受，而不是现有的现有疗法。此外，我们的竞争对手可能会开发比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们成功营销或商业化我们的任何候选产品的能力产生不利影响。

我们在竞争激烈的生物制药市场开展业务。我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括较大的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构和私营和公共研究机构的竞争。我们的候选产品，如果成功开发和批准，将与现有疗法竞争，其中一些正在由大型和国际公司销售。此外，我们预计将与正在开发或可能被我们的竞争对手推进到临床的新疗法展开竞争。有各种各样的候选产品，包括基因疗法，正在开发中，用于我们的目标适应症。

我们预计将与世界上最大的制药公司竞争。例如，被武田制药有限公司收购的赛诺菲Genzyme和夏尔销售代表Fabry患者护理标准的酶替代疗法(ERT)。Amicus已经获得了美国和欧洲监管机构的批准，用于治疗Fabry病的口服伴侣疗法米卡司他(Micalastat)。此外，2020年8月，Protalix BioTreeutics与Chiesi Global Rare Disease一起宣布，FDA已接受BLA，并授予他们治疗Fabry病的研究产品培古尼加糖苷酶Alfa的优先审查称号。对于高谢病，我们预计将与赛诺菲Genzyme、Shire、Protalix和辉瑞(Pfizer)销售的现有酶替代疗法以及Actelion和赛诺菲(Sanofi)销售的口服疗法展开竞争。赛诺菲还推出了一种治疗庞培病的酶替代疗法，夏尔也推出了一种治疗亨特综合征的酶替代疗法。胱氨酸病目前由Horizon Orphan、Mylan、Chiesi、Recordati和Sigma Tau制药公司销售的疗法治疗，Eloxx制药公司一直在临床试验中推进一种新疗法，尽管该公司在2020年3月宣布，其新疗法的第二阶段研究已经停止。此外，我们可能会与我们行业内的其他基因治疗公司竞争，如蓝鸟生物和火花治疗公司(该公司于2019年被罗氏收购)。特别是，一些基因治疗公司已经宣布了临床前或临床非病毒和腺相关的基于病毒的基因治疗计划，如果成功获得监管部门的批准，可能会与我们的基因治疗竞争。

我们的许多竞争对手拥有比我们多得多的财务、候选产品开发、制造和营销资源。大型制药和生物技术公司在临床测试和产品获得监管批准方面拥有丰富的经验，这些行业内的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的较大竞争对手身上。老牌制药公司也可能大举投资，以加速新疗法的发现和开发，或者授权可能使我们开发的候选产品过时的新疗法。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的更多资本，竞争可能会进一步加剧。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、具有更广泛的市场接受度、更方便或更便宜的产品，我们的业务将受到实质性和不利的影响。

即使我们获得了监管机构对我们候选产品的批准，我们竞争对手产品的供应和价格也可能会限制我们对候选产品的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿从现有治疗方法切换到我们的候选产品，或者如果医生改用其他新药或生物制品或选择保留我们的候选产品供在有限情况下使用，我们可能无法执行我们的商业计划。

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虽然我们打算为我们的候选产品向FDA和类似的外国监管机构寻求指定，以提供更快的开发过程或更快的监管途径等好处，但不能保证我们会成功获得此类指定。此外，即使我们的一个或多个候选产品获得此类指定，我们也可能无法实现此类指定的预期好处。

FDA和类似的外国监管机构为候选产品提供了某些名称，旨在鼓励研究和开发旨在解决重大未得到满足的医疗需求的候选产品。这些指定可能会带来好处，例如与监管机构的额外互动、可能加速的监管途径和优先审查。但是，不能保证我们的任何候选产品都能成功获得这样的认证。此外，虽然这样的指定可以加快开发或审批过程，但它们通常不会改变审批的标准。即使我们为我们的一个或多个候选产品获得这样的称号，也不能保证我们会实现它们预期的好处。

例如，我们已经向FDA提交了一份简报，概述了我们对AVR-RD-01的潜在加速审批战略的建议，目前我们预计将在2021年第一季度与FDA会面，讨论我们提出的战略。目前，我们与FDA的会议结果高度不确定，也不能保证FDA会同意我们的建议，或者为AVR-RD-01提供任何加速的监管途径。

我们可能会为我们的一些候选产品寻求突破性疗法称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的疗法，初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的疗法，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的疗法也有资格获得加速批准。指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的疗法相比，收到候选产品的突破性疗法指定可能不会带来更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA稍后也可能决定这些候选产品不再符合资格条件。

此外，我们可能会为我们的一些候选产品寻求快速通道认证。如果一种疗法的目的是治疗严重或危及生命的疾病，并且该疗法显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则治疗赞助商可以申请快速通道指定。FDA拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予该称号，因此即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得该称号，也不能保证FDA会决定授予该称号。即使我们确实获得了Fast Track认证，与传统的FDA程序相比，我们可能不会体验到更快的开发过程、审查或批准，而且获得Fast Track认证并不能保证FDA最终获得批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤销该指定。

此外，我们可能会为我们的一些候选产品寻求再生医学高级疗法(RMAT)的称号。RMAT被定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。基因疗法，包括导致细胞或组织持久修饰的转基因细胞，可能符合再生医学疗法的定义。RMAT计划旨在促进RMATs的有效开发和加快审查，RMATs旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况。RMAT的新药申请或BLA可能有资格通过以下方式获得优先审查或加速批准：(1)合理可能预测长期临床益处的替代或中间终点，或(2)依赖从大量地点获得的数据。这种指定的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在的替代物或中间终点。获得加速批准并受到批准后要求的再生医学疗法可以通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)来满足这些要求；收集更大的验证性数据集；或在批准之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测。指定RMAT是FDA的自由裁量权。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为再生医学高级疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下, 收到候选产品RMAT指定可能不会导致更快的开发过程、审查或

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与FDA传统程序下考虑批准的药物相比，批准并不能保证FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得RMAT认证，FDA稍后也可能会决定这些生物制品不再符合资格条件。

在美国以外，我们打算在日本药品和医疗器械厅(PMDA)的权限下在日本开发AVR-RD-01。根据日本的再生医学法，在第二阶段临床试验中，如果再生医学产品显示出足够的安全性证据和有效信号，可能会有一条快速获得有条件批准的途径。然而，不能保证我们正在进行的第二阶段FAB-GT临床试验的结果将证明这种有条件批准所需的安全性证据和疗效信号。此外，这种有条件的批准是有时间限制的，必须就后续收集信息以确认疗效和安全性达成协议，类似于美国的上市后承诺。

我们可能无法为我们的候选产品获得孤儿药物指定，即使我们获得此类指定，我们也可能无法实现此类指定的好处，包括如果获得批准，我们候选产品的潜在市场排他性。

包括美国和其他主要市场在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将旨在治疗影响相对较小患者群体的疾病或疾病的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药物法案》(Orphan Drug Act)，如果打算治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物。这种疾病或疾病通常被定义为在美国的患者人数少于20万人，或者在美国的患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以从美国的销售中收回开发药物的成本。在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，在欧盟，这种疾病的影响不超过每万人中就有5人。此外，被指定为孤儿的产品是用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，并且在没有激励措施的情况下，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明在开发该药物或生物制品方面的必要投资是合理的。

2018年12月、2019年10月和2020年3月，FDA分别批准了我们用于治疗Fabry病的AVR-RD-01、用于治疗高谢病的AVR-RD-02和用于治疗胱氨酸病的AVR-RD-04的孤儿药物指定请求。2020年9月、2020年10月和2021年3月，我们宣布欧盟委员会批准了我们的孤儿药物申请，分别为治疗高谢病的AVR-RD-02、治疗Fabry病的AVR-RD-01和治疗胱氨酸病的AVR-RD-04。如果我们要求为任何其他候选产品指定孤儿药物(或国外的等价物)，不能保证FDA或外国监管机构会批准我们的任何候选产品获得此类称号。此外，将我们的任何候选产品指定为孤立产品并不意味着任何监管机构将加快对该候选产品的监管审查或最终批准该候选产品，也不限制任何监管机构在我们的候选产品获得独家上市批准之前，向与我们的候选产品具有相同适应症的其他公司的候选产品授予孤儿药物指定的能力。

通常，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有该指定的适应症的第一次上市批准，则该产品有权享有一段市场排他期，这使得FDA或外国监管机构不能批准在该市场排他期内治疗相同适应症的构成相同药物的产品的另一营销申请，但在有限的情况下除外。如果其他赞助商在我们之前获得此类批准(无论我们的孤儿药物名称如何)，我们将被禁止在适用的专营期内获得我们产品的上市批准。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果一种产品不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，从而不再有理由获得市场独占，那么在欧盟的专营期可以缩短到六年。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，孤儿药物的排他性可能会被撤销。

即使我们获得了候选产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为在美国，不同的药物可以被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为另一种药物不是同一种药物，或者在临床上证明它更安全、更有效或更有效，那么FDA可能随后会批准另一种药物用于相同的疾病。

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对病人护理做出了重大贡献。在欧盟，在下列情况下，可对同一孤儿适应症的类似医药产品授予营销授权：

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的监督。

即使我们为我们的候选产品获得了任何监管批准，它们也将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存以及提交安全和其他上市后信息方面的持续监管要求的约束。我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到REMS、对产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含对可能代价高昂的上市后测试(包括第四阶段临床试验)的要求，以及监控产品质量、安全性和有效性的要求。例如，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件和任何产品不符合BLA中的规格的情况。FDA的指南建议接受基因治疗的患者接受长达15年的潜在不良事件的长期随访观察。批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，才能对批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。

此外，产品制造商及其设施必须支付使用费，FDA和其他监管机构必须持续审查和定期检查是否符合当前良好的制造实践(CGMP)要求，以及遵守BLA或外国营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外严重程度或频率的不良事件，或该产品的生产设施存在问题，或与该产品的促销、营销或标签不一致，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求从市场上召回或撤回该产品或暂停生产。

如果在我们的任何候选产品获得批准后，我们未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

任何政府对涉嫌违法的调查都可能需要我们花费大量的时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。发生上述任何事件或处罚都可能抑制我们将候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

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此外，FDA的政策以及同等的外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或不能适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。

我们专注于开发目前的候选产品可能不会产生任何商业上可行的产品，如果我们不能成功识别和开发其他候选产品，可能会削弱我们的增长能力。

作为我们增长战略的一部分，我们打算在现有候选产品之外确定、开发和营销更多候选产品。我们可能需要几年时间才能完成当前或未来任何特定候选产品的开发，在任何阶段都可能发生失败。我们为其分配资源的候选产品最终可能不会成功。由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟寻找某些计划或候选产品的机会，或寻求后来证明比我们的候选产品更具商业潜力的指示。我们在当前和未来研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略合作、许可或其他安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。如果发生这些事件中的任何一种，我们可能会被迫放弃针对特定候选产品的开发工作，或者无法开发出可能成功的候选产品。

由于我们的内部研究能力有限，我们可能依赖生物技术公司、学术科学家和其他研究人员向我们销售或许可候选产品、批准的产品或基础技术。这一战略的成功在一定程度上取决于我们识别、选择、发现和获得有前途的候选产品和产品的能力。

此外，我们目前或未来的某些候选产品可能不会在患者身上显示出我们认为它们可能具有的任何或全部药理益处，或与现有的、批准的疗法(如ERT)相比更有利。我们还没有，也可能永远不会成功地证明我们的候选产品或任何未来的候选产品在临床试验中或之后获得市场批准的有效性和安全性。因此，我们专注于治疗这些疾病可能不会导致商业上可行的产品的开发。

如果我们的开发努力不成功，我们可能无法推进我们的候选产品的开发，无法将产品商业化，无法筹集资金，无法扩大业务或继续运营。

与制造相关的风险

基因疗法新颖、复杂且难以制造。我们可能会遇到生产问题，导致我们的开发或商业化计划延迟，或者以其他方式对我们的业务产生不利影响。

我们用来生产我们的候选产品的制造工艺复杂、新颖，而且还没有经过商业用途的验证。几个因素可能导致生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断。

我们的候选产品需要比大多数化学药物更复杂的加工步骤。此外，与化学药物不同的是，像我们这样的生物的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，成品的检测可能不足以确保产品以预期的方式运行。因此，我们和我们的制造供应商采用多个步骤来控制制造过程，目的是确保候选产品严格和一致地符合该过程。制造过程中的问题，包括与预定过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔或库存不足。我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，这些材料符合FDA或其他适用的法规标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。

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此外，FDA和其他外国监管机构可能会要求我们在任何时候提交任何批次的批准产品的样品，以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA或其他外国监管机构可能会要求我们在机构授权发布之前不能大量分发。即使是制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，都可能导致产品发生不可接受的变化，从而可能导致批量故障或产品召回。不能保证我们将来不会经历很多失败。批量失败或产品召回可能会导致我们推迟临床试验或(如果获得批准)商业产品发布，这可能会让我们付出高昂的代价，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

与我们依赖第三方相关的风险

我们预计将依赖第三方进行我们的载体生产、产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试的部分或全部方面，而这些第三方的表现可能不令人满意。

我们不期望独立进行载体生产、产品制造、方案开发、研究以及临床前和临床测试的所有方面。就这些项目而言，我们目前并预计将继续依赖第三方。例如，我们已经将细胞处理转移到了一个自动化、封闭的系统，只有一个第三方供应商。

这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动。我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有必要的法规和研究方案的责任。例如，对于我们自己开发和商业化的候选产品，我们将继续负责确保我们的每项临床前和临床研究都按照研究计划、方案和法规要求进行。

如果我们的合同对手方未按照法规要求或我们声明的研究计划和方案成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的研究，我们将无法完成或可能延迟完成支持批准我们的候选产品所需的临床前和临床研究，或者FDA或其他监管机构可能拒绝接受我们的临床或临床前数据。例如，2017年，正在进行的由研究人员赞助的AVR-RD-01第一阶段临床试验在患者招募方面遇到了延误，原因是在确定要登记的患者和评估来自筛查的潜在试验参与者的信息方面出现了延误。2019年，我们在公司赞助的治疗高谢病的AVR-RD-02的Guard1临床试验中遇到了患者招募延迟的情况。虽然一些感兴趣的患者已经被确定参加Guard1临床试验，但我们遇到了患者预筛查失败，影响了这些研究的开始登记。2020年，在AVR-RD-01的FAB-GT临床试验中，对第三名患者进行了肾脏活检，但由于外部实验室供应商在处理活检样本时出现人为错误，无法对肾脏Gb3包裹体进行评估，也将无法获得。尽管我们的质量保证人员已与外部供应商密切合作，以确定供应商错误的原因，并确定供供应商实施的旨在防止未来发生类似错误的其他协议，但不能保证供应商将成功实施此类协议。

依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

这些事件中的任何一项都可能导致我们的临床前和临床研究延迟，或无法获得监管部门的批准，或影响我们成功将未来产品商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。

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在我们的候选产品中，我们的一些部件和材料依赖于有限数量的供应商。

我们目前依赖数量有限的供应商提供我们的候选产品所需的一些部件。我们不能确定这些供应商是否会继续经营，或者不会被我们的竞争对手之一或其他对继续生产这些材料用于我们的预期目的不感兴趣的公司购买。我们使用数量有限的原材料、零部件和成品供应商，使我们面临几个风险，包括供应中断、价格上涨、交货延迟以及无法满足客户需求。一般来说，这些部件的替代供应来源相对较少。这些供应商可能无法或不愿意满足我们未来对临床试验或商业销售的需求。为这些部件建立额外的或替换供应商可能需要大量时间，而且可能很难建立符合法规要求的替换供应商。任何供应商或制造地点的任何供应中断都可能导致供应延迟或中断，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们被要求更换供应商或自己制造材料，我们候选产品的制造和交付可能会中断很长一段时间，对我们的业务造成不利影响。建立其他或替代供应商可能不会很快完成，我们可能无法以合理的条款与替代供应商达成协议(如果有的话)。在任何一种情况下，随着我们建立替代供应来源，我们的临床试验供应都可能显著延迟。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始CMO独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将这些技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让这些技能。如果我们能够找到替代供应商，替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管机构批准，这可能会导致进一步的延迟。例如，如果我们依赖新供应商，FDA可能需要额外的补充过渡数据。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。虽然我们寻求保持候选产品中使用的组件和材料的充足库存，但组件或材料供应的任何中断或延迟，或我们无法及时以可接受的价格从替代来源获得组件或材料，都可能会削弱我们进行临床试验的能力，如果我们的候选产品获得批准，则可能会削弱我们满足客户需求并导致他们取消订单的能力。

此外，作为FDA批准我们的候选产品的一部分，FDA必须审查和批准我们生产过程中的各个组件，其中包括我们供应商的制造过程和设施。我们目前的供应商没有经历过这一过程，他们也没有在FDA批准的任何产品中包含任何组件。

我们对这些供应商的依赖使我们面临一系列风险，这些风险可能损害我们的声誉、业务和财务状况，其中包括：

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如果这些风险中的任何一个成为现实，成本可能会大幅增加，我们进行临床试验的能力以及如果我们的候选产品获得批准，满足对我们产品的需求的能力可能会受到影响。

我们和我们的合同制造商在生产我们的产品时受到严格的监管。我们所依赖的制造设施可能无法继续满足监管要求，产能有限。

我们目前与生产我们的病毒载体和候选产品的供应商数量有限。如果此类工艺不属于供应商或在公共领域内，并且我们可能无法转让或再许可我们可能拥有的与此类活动相关的知识产权，则每个供应商可能需要许可证才能制造此类组件。

所有参与为临床研究或商业销售准备治疗药物的实体，包括我们现有的候选产品合同制造商，都受到广泛的监管。经批准用于商业销售或用于临床研究的成品治疗产品的成分必须按照CGMP生产。这些规定管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运行，以控制和保证调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来因素或其他污染物，或导致我们的候选产品的性能或稳定性在无意中发生变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的良好实验室操作规范(GLP)和CGMP法规。我们的一些合同制造商没有生产过商业批准的产品，也从未接受过FDA的检查。我们的设施和质量体系以及我们的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过符合适用法规的审批前检查，作为监管部门批准我们的候选产品或任何其他潜在产品的条件。另外，监管部门可以随时, 审核或检查与准备我们的候选产品或其他潜在产品或相关质量体系相关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。如果这些设施没有通过批准前的工厂检查，或者如果食品和药物管理局因新冠肺炎疫情而无法进行此类检查，食品和药物管理局可能会发出完整的回复函或推迟对我们的申请采取行动，产品的批准可能会被推迟，也可能不会获得批准。

监管机构还可以在批准产品销售后的任何时间对我们的制造设施或我们的第三方承包商的制造设施进行审计。如果任何此类检查或审核发现未遵守适用法规，或者如果违反我们的产品规格或适用法规的行为独立于此类检查或审核而发生，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能代价高昂和/或耗时的补救措施，包括暂时或永久暂停临床研究或商业销售，或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。

如果我们或我们的任何第三方制造商未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准未决的新药产品或生物制品申请，或撤销先前存在的批准。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的损害。

这些因素可能会导致我们候选产品的临床研究、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻碍我们的产品成功商业化。此外，如果我们的供应商不能满足合同要求，而且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床前和临床研究可能会被推迟。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

因为我们依赖第三方来制造我们的载体和候选产品，而且我们与各种组织和学术机构合作推进我们的基因治疗方法，所以我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术的部分方式是在开始研究或研究之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议，以及(如果适用)材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议。

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披露专有信息。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。

尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

此外，这些协议通常会限制我们的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据，前提是提前通知我们，并且可能会推迟发布一段指定的时间，以确保我们从合作中获得的知识产权。在其他情况下，出版权由我们独家控制，尽管在某些情况下，我们可能会与其他各方共享这些权利。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，无论是通过违反这些协议、独立开发或发布信息(包括我们的商业秘密)，在我们在发布时没有专有权或其他受保护的权利的情况下。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

与我们候选产品商业化相关的风险

如果我们不能建立销售、分销和营销能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们将无法产生任何产品收入。

我们正处于建立我们的商业组织的初步阶段。为了成功地将我们当前或未来的任何候选产品商业化，如果获得批准，我们将需要开发这些功能，无论是我们自己还是与其他公司合作。建立和发展我们自己的商业团队或建立一支合同销售队伍来营销我们可能开发的任何候选产品都将是昂贵和耗时的，而且可能会推迟任何产品的推出。此外，我们不能确定我们是否能够成功地发展这一能力。我们可以与其他实体就任何经批准的候选产品进行合作，以利用其已建立的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠条款签订此类协议(如果有的话)。如果任何未来的合作者没有投入足够的资源将我们的候选产品商业化，或者我们无法自行开发必要的功能，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛、经验丰富和资金雄厚的销售、分销和营销业务，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。如果获得批准，我们在寻找第三方来协助我们的候选产品的销售和营销工作时也面临着竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

如果我们的候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们把研究和产品开发的重点放在严重溶酶体疾病的治疗上。我们对患有这些疾病的人数，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集的了解，都是基于估计的。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会降低这些疾病的估计发病率或流行率。美国和其他地方的患者数量可能会低于预期，可能无法接受我们的产品治疗，或者患者可能变得越来越难以识别和接触，所有这些都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

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任何当前或未来候选产品的商业成功将取决于医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对市场的接受程度。

即使我们的候选产品获得了任何监管部门的批准，我们候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医学界、患者和接受基因治疗产品的第三方付款人，特别是我们的候选产品是否有效、安全和具有成本效益。我们向市场推出的任何产品都可能不会获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。如果这些候选产品获准用于商业销售，市场对它们的接受程度将取决于多个因素，包括：

医疗产品的销售还取决于医生开这种疗法的意愿，这很可能是基于这些医生确定产品是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。此外，将产品纳入或排除在不同医生群体制定的治疗指南中以及有影响力的医生的观点可能会影响其他医生开出治疗处方的意愿。我们无法预测医生、医师组织、医院、其他医疗保健提供者、政府机构或私营保险公司是否会确定我们的产品与竞争对手的疗法相比是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。

即使一种候选产品在临床前和临床研究中表现出良好的疗效和安全性，如果该产品被批准用于商业销售，市场对该产品的接受度也要等到它推出后才能知道。我们教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。这种教育市场的努力可能需要比我们的竞争对手销售的传统技术所需的更多的资源。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会盈利。

如果我们获得批准将我们的候选产品在美国以外的地方商业化，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们目前正在美国、加拿大和澳大利亚对我们的候选产品进行临床试验，并计划扩大到包括日本、欧洲和以色列在内的其他地区。如果我们的任何候选产品被批准商业化，我们可能会与第三方签订协议，在全球范围内或在更有限的地理区域内销售这些产品。我们预计我们将面临与建立国际业务关系相关的额外风险，包括：

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新获批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果我们的任何候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

管理新药上市审批、定价和报销的规定因国家而异。在美国，最近颁布的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从市场或产品许可批准后开始。在一些国外市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们或他们的产品的商业发布时间，可能会很长一段时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们可能开发的任何候选产品都获得了市场批准。

我们能否成功地将我们的候选产品或我们或他们可能开发的任何其他产品商业化，在一定程度上还将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的报销程度。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。政府和私人付款人的报销范围和可获得性是大多数患者能够负担得起治疗费用的关键。我们候选产品在国内外的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和报销方面的认可。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足够的定价，以实现足够的投资回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)的一个机构，由CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险(Medicare)下覆盖和报销。私人付款人倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将如何决定对像我们这样的根本性新产品的补偿，因为这些新产品没有既定的做法和先例。为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划和商业支付者的充分覆盖和补偿对于新产品的接受度至关重要。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将承保哪些药物和治疗以及报销金额。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品的使用是否符合以下条件的确定：

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美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。在美国以外，国际运营通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，在欧洲和我们计划商业化的某些其他主要市场，对成本控制举措的日益重视可能会对我们候选产品的定价和使用造成压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约，在收到产品的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低很多。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和国外的政府和其他第三方付款人为限制或降低医疗成本所做的努力可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。医疗成本总体上的下行压力，特别是处方药、外科手术和其他治疗，已经变得非常巨大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

由于我们技术的新颖性和我们的候选产品在单一管理下提供治疗益处的潜力，我们面临着与这些候选产品的定价和报销相关的不确定性。

我们的目标患者人数相对较少，因此，如果我们的候选产品获得批准，其定价和报销必须足以支持商业基础设施。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售候选产品的能力将受到不利影响。为与我们的候选产品相关的服务(例如，向患者管理我们的产品)提供报销的方式和水平也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生的抵制，如果获得批准，还会对我们营销或销售我们的候选产品的能力产生不利影响。

医疗保健立法改革措施和对国家预算社会保障制度的限制可能会对我们的业务和经营业绩产生实质性的不利影响。

美国和许多外国司法管辖区已经颁布或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会阻止或推迟我们的候选产品或任何未来候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以有利可图的方式销售任何我们获得营销批准的产品的能力。法规的变更或现有法规的解释可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)更改我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果有任何这样的改变，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年，“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)(经2010年“医疗保健和教育协调法案”(Health Care and Education Harciliation Act of 2010，简称ACA)修订)颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA使生物产品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，解决了一种新的方法，即根据医疗补助药品退税计划计算制造商在医疗补助药物退税计划下所欠的退税，提高医疗补助药物退税计划下大多数制造商所欠的最低医疗补助退税，提高医疗补助药物退税计划下制造商所欠的最低医疗补助退税，将医疗补助药物退税计划扩大到使用参加医疗补助药物退税计划的个人的处方。

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管理型医疗组织，要求制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税，创建新的Medicare Part D Coverage Gap折扣计划，制造商必须同意在该计划中提供70% (截至2019)销售点在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品协商价格的折扣，作为制造商的门诊药品在联邦医疗保险D部分承保的条件，并为增加联邦政府比较有效性研究的项目提供激励。

自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修订。ACA的各个部分目前正在美国最高法院受到法律和宪法方面的挑战，国会议员已经提出了几项旨在大幅修改或废除ACA的立法。美国最高法院预计将在2021年初就对ACA合宪性的法律挑战做出裁决。ACA的实施仍在进行中，该法律似乎可能会继续对药品定价施加下行压力，特别是在医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。与ACA有关的诉讼和立法可能还会继续，结果是不可预测和不确定的。此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，“2011年预算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法自动削减到几个政府项目。这包括从2013年4月开始实施的每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，除非国会采取额外行动，否则这些削减将一直有效到2030年；然而，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案(也称为CARE法案)，这些削减已从2020年5月1日起暂停至3月31日, 2021年，由于新冠肺炎大流行。拟议中的立法，如果获得通过，将延长这一暂停措施，直到大流行结束。2013年1月，2012年美国纳税人救济法(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括进一步减少向包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险(Medicare)，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

在美国，关于特殊药品定价的立法和执法兴趣越来越大。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险(Medicare)下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。

2020年，这位前总统签署了四项旨在降低药品价格的行政命令。作为回应，FDA于2020年9月24日发布了最终规则，该规则于2020年11月30日生效，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。此外，2020年11月20日，CMS发布了一项实施最惠国(MFN)模式的暂行最终规则，根据该模式，某些药品和生物制品的联邦医疗保险B部分报销率将根据经济合作与发展组织(Organization for Economic Cooperation and Development，简称OECD)在人均国内生产总值(GDP)相近的国家获得的最低价格来计算。根据MFN范本规定，B部分供应商必须由确定的供应商参与，并将适用于美国所有州和地区，从2021年1月1日起至2027年12月31日结束，为期七年。然而，作为对几个行业团体提起的诉讼的回应，12月28日，美国加利福尼亚州北区地区法院发布了一项全国性的初步禁令，要求政府被告在根据行政程序法完成通知和评论程序之前，执行最惠国规则。2021年1月13日，在美国马里兰州地区行业团体提起的另一起诉讼中，政府被告提出联合动议，要求搁置诉讼，条件是政府不会对美国加州北区地区法院授予的初步禁令提出上诉，并且最惠国临时最终规则所产生的任何最终规则的执行不得早于该规则在联邦登记册上公布后60天开始。此外，加拿大当局已经通过了旨在保护加拿大药品供应免受短缺的规定。如果实施的话, 从加拿大进口药物和最惠国待遇模式可能会对我们收到的任何候选产品的价格产生重大和不利的影响。此外，2020年12月2日，HHS发布了一项规定，取消了药品制造商对D部分下计划发起人降价的避风港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。根据美国哥伦比亚特区地区法院输入的一项命令，根据联邦医疗保险D部分，规则中取消与从制造商向计划发起人销售或购买药品相关的某些回扣的安全港保护的部分已推迟到2023年1月1日。此外，这一变化的实施以及处方药产品和药房福利经理服务的销售点降价的新安全港

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拜登政府目前正在审查这些费用，可能会修改或废除。 行政命令的监管和市场影响目前尚不清楚，但可能会降低我们收到的任何产品的价格，我们可能会开发和商业化，并可能对我们未来的收入和盈利前景产生不利影响。此外，卫生和公众服务部已经实施了一些措施。例如,2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法，这是一种事先授权。这一最终规则编纂了CMS的政策变化，并于2019年1月1日生效。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

我们预计，已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人第三方支付者支付的类似减少。

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并遏制或降低医疗保健成本。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格控制可能会产生不利影响：

任何拒绝承保或减少联邦医疗保险或其他政府计划的报销都可能导致类似的拒绝或减少私人支付者的付款，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

FDA和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对我们业务可能依赖的其他机构的资助，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减慢必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA和其他政府雇员休假，并停止关键活动。此外，截至2020年6月23日，美国食品药品监督管理局指出，它将继续确保在新冠肺炎大流行期间根据其用户收费表现目标对医疗产品申请进行及时审查；然而，美国食品和药物管理局可能无法继续保持目前的速度，审查时间表可能会延长，包括需要进行审批前检查或对临床地点进行检查的情况，以及由于新冠肺炎大流行和旅行限制，食品和药物管理局无法在审查期间完成此类必要的检查。自2020年3月以来，FDA在很大程度上暂停了国内外的检查，FDA在2020年7月宣布了恢复优先国内检查的计划。然而，FDA的检查活动将取决于有关病毒在给定州和地区的轨迹的数据，以及州和地方政府实施的规则和指南。FDA已经开发了一个评级系统，以帮助确定何时何地进行优先国内检查是最安全的。如果FDA确定需要进行检查才能获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，FDA已表示，它一般打算出具完整的回复函。此外，如果没有足够的信息来确定一项检查的可接受性，则FDA已表示，如果没有足够的信息来确定一项检查的可接受性，则FDA已表示一般打算出具完整的回复函。

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设施，这个FDA可能会推迟对申请采取行动，直到检查完成。2020年，几家公司宣布收到完整的回复信，原因是FDA无法完成对其应用. 美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能在监管活动中遇到延误. 如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来其他政府机构(如SEC)的关闭也可能通过审查我们的公开申报文件和我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。

我们制造过程中的任何污染、材料短缺或我们的任何主要供应商未能交付必要的组件都可能导致我们候选产品的供应中断，并延误我们的临床开发或商业化时间表。

鉴于生物制品生产的性质，我们的生产过程中存在污染风险。任何污染都可能对我们按期生产候选产品的能力造成实质性的不利影响，因此，可能会损害我们的运营结果，并造成声誉损害。

我们生产过程中所需的一些材料来自生物来源。这类材料很难获得，可能会受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在生产我们的候选产品时使用生物衍生物质可能会对商业生产或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与我们的业务运营相关的风险

我们的基因治疗方法利用来自病毒的慢病毒载体，这种病毒可能被认为是不安全的，或者可能导致不可预见的不良事件。负面舆论和加强对基因治疗和基因研究的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或对我们开展业务或获得监管机构批准我们的候选产品的能力产生不利影响。

基因治疗仍然是一项新技术，到目前为止批准的基因治疗产品数量有限。公众的认知可能会受到基因治疗不安全的说法的影响，基因治疗可能不会得到公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于专门治疗那些我们的候选产品所针对的疾病的医生，这些处方疗法涉及使用我们的候选产品来代替或补充他们已经熟悉的现有疗法，并可能获得更多的临床数据。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。例如，早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括白血病、骨髓增生异常综合征和使用其他载体的其他试验中出现的死亡病例。此外，2021年2月，一家慢病毒基因治疗公司在其镰状细胞疾病的临床试验中报告了一例潜在的骨髓增生异常综合征病例和另一例急性髓系白血病病例，这些病例仍在调查中。我们的临床研究中的不良事件或在长期随访中发现的不良事件，即使不是最终归因于我们的候选产品(例如，在调节过程中通常出现的许多不良事件)，或者其他慢病毒基因治疗试验中的不良事件，以及由此产生的宣传可能导致我们的股价下跌、政府监管加强、不利的公众认知、潜在的监管延迟对我们潜在的候选产品的测试或批准。, 对那些获得批准的候选产品提出更严格的标签要求，并减少对任何此类候选产品的需求。

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我们未来的成功取决于我们留住关键员工、顾问和顾问的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖高管团队的主要成员和关键员工，失去他们的服务可能会对我们目标的实现产生不利影响。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议，但他们中的任何一位都可以随时离开我们的工作，因为我们的所有员工都是“随意”的员工。我们不为这些个人或我们任何其他员工的生命维持“关键人物”保险单。失去一名或多名现有员工的服务可能会阻碍我们实现研发和商业化目标。为我们的业务招聘和留住其他合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。目前，我们这个行业缺乏有技能的高管，这种情况可能会持续下去。因此，包括基因治疗研究和载体制造在内的对技能人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。我们可能无法以可以接受的条件吸引和留住人才，因为很多制药和生物技术公司都在争夺拥有类似技能的人。此外，未能在临床前或临床试验中取得成功，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去任何高管、关键员工、顾问或顾问的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。

我们将需要扩大我们的业务，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2020年12月31日，我们拥有121名全职员工。随着我们的成熟，我们预计将迅速扩大我们的全职员工基础，并聘请更多的顾问和承包商。我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，这可能会导致我们的基础设施薄弱、操作失误、失去商业机会、员工流失以及剩余员工的生产率下降。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能将财政资源从其他项目中转移出来，例如开发更多的候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的费用可能会比预期增加得更多，我们创造和/或增长收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

如果我们无法管理我们业务规模和复杂性的预期增长，我们的业绩可能会受到影响。

如果我们成功地执行我们的业务战略，我们将需要扩大我们的管理、运营、财务和其他系统和资源，以管理我们的运营，继续我们的研发活动，并从长远来看，建立一个商业基础设施，以支持我们任何获准销售的候选产品的商业化。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任。我们现有的管理、财务、开发人员、系统和设施很可能不足以支持未来的增长。我们需要有效地管理我们的运营、增长和候选产品，这要求我们继续开发更强大的业务流程，改进我们在每个领域的系统和程序，并吸引和留住足够数量的有才华的员工。我们可能无法在更大范围内成功实施这些任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和增长目标。

我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、首席调查员、顾问和商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA或其他外国监管机构的规定，向FDA和其他外国监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。这些不当行为也可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了一项行为准则。

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我们的法律适用于我们的所有员工，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守这些法律或法规而引发的其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

除其他事项外，美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规统称为贸易法，禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反贸易法可能导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、丧失贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害以及其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计，我们在美国以外的活动将会随着时间的推移而增加。我们计划聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准，即使我们没有明确授权或事先了解此类活动，我们也可能被要求对我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责。如果不遵守管理国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。SEC还可能暂停或禁止发行人因违反美国反海外腐败法(United States Foreign Corrupt Practices Act)的会计条款而在美国交易所交易证券。

我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假声明法律、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束。如果我们不能或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。

如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们的运营将直接或间接地通过我们的处方者、客户和购买者，受到各种联邦和州欺诈和滥用法律法规的约束，包括但不限于联邦医疗保健计划反回扣法令、联邦民事和刑事虚假索赔法案以及医生支付阳光法案和法规。这些法律将影响我们提议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州的患者隐私法的约束。将影响我们运营的法律包括但不限于：

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此外，除其他外，我们还须遵守上述每项医保法律的州和国外等价物，其中一些法律的范围可能更广，无论付款人是谁，都可能适用。美国许多州都通过了类似于联邦反回扣法规的法律，其中一些法律适用于转介患者接受由任何来源报销的医疗服务，而不仅仅是政府付款人，包括私人保险公司。此外，一些州已经通过法律，要求制药公司遵守2003年4月“药品制造商监察长办公室合规计划指南”和/或“美国制药研究和制造商关于与医疗保健专业人员相互作用的准则”。几个州还实施了其他营销限制，或要求制药公司向州政府进行营销或价格披露。对于遵守这些州的要求需要什么是模棱两可的，如果我们不遵守适用的州法律要求，我们可能会受到惩罚。最后，各州和外国都有管理健康信息隐私和安全的法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

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药剂制品的分销须遵守额外的规定和规例，包括广泛的纪录保存、发牌、储存和保安规定，以防止未经授权售卖药剂制品。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下会迅速变化，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保商业安排符合适用的医保法，以及回应政府当局可能进行的调查，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对业务的注意力。

如果不遵守任何这些法律或法规要求，实体将面临可能的法律或法规行动。视情况而定，未能满足适用的监管要求可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外、合同损害和我们业务的缩减或重组，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及额外的报告义务和监督。任何违反这些法律的行为，即使成功辩护，也可能导致制药商招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，该个人或实体可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。禁止或限制销售或撤回未来上市的产品可能会以不利的方式对业务产生重大影响。

确保我们的业务安排符合适用的医疗法律的努力可能会涉及巨额成本。政府和执法部门可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、退还、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。此外，我们在美国以外的任何候选人的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

不遵守健康和数据保护法律法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们和任何潜在的合作者可能受到联邦、州和外国数据保护法律法规(即涉及隐私和数据安全的法律法规)的约束。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规(包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)可能适用于我们的运营或我们的合作者的运营。此外，我们可能会从受HIPAA(经HITECH修订)隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息。根据事实和情况，如果我们故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到民事、刑事和行政处罚。

遵守美国和国际数据保护法律和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守这些法律法规可能导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获取个人信息的临床试验患者、员工和其他个人，以及与我们共享此信息的提供者，可能会限制我们收集、使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，

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未能遵守数据保护法或违反我们的合同义务，即使我们被认定不承担责任，辩护也可能是昂贵和耗时的，并可能导致负面宣传，从而损害我们的业务。

欧洲的数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性规定的约束。

我们目前计划在欧盟(EU)进行临床试验，因此将受到额外的隐私限制。在欧盟，个人健康数据的收集和使用受一般数据保护条例(GDPR)的规定管辖。该指令对与个人数据相关的个人的同意、向个人提供的信息、向国家数据保护主管部门通知数据处理义务以及个人数据的安全和机密性提出了几项要求。GDPR还对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规定。不遵守数据保护指令、GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求可能会导致罚款和其他行政处罚。GDPR在欧盟引入了新的数据保护要求，并对违反数据保护规则的行为处以巨额罚款。GDPR条例可能会对我们处理的个人数据施加额外的责任和责任，我们可能会被要求建立额外的机制，以确保遵守这些和/或新的数据保护规则。这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、前景和运营结果产生不利影响。

我们面临潜在的产品责任，如果对我们提出的索赔胜诉，我们可能会招致重大责任和成本。如果使用我们的候选产品伤害了患者，或者即使这种伤害与我们的候选产品无关，也被认为伤害了患者，我们的监管批准可能会被撤销或受到其他负面影响，我们可能会面临代价高昂且具有破坏性的产品责任索赔。

在临床研究中使用我们的候选产品以及销售我们获得市场批准的任何产品都会使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的候选产品可能会引发不良事件。如果我们不能成功地对产品责任索赔进行抗辩，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

我们在美国承保每次事故500万美元的主产品责任保险，总计500万美元。对于在澳大利亚和加拿大进行的研究，我们维持当地允许的保单，并有不同的限制。“我们相信，鉴于我们目前的临床计划，我们的产品责任保险范围是足够的；但是，我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受责任造成的损失。如果我们获得候选产品的上市批准，我们打算扩大我们的保险范围，将商业产品的销售包括在内；但是，我们可能无法以商业上合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股价下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。

我们的某些候选产品所针对的疾病患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，既有已知的也有未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会遭受不良事件，包括死亡，原因可能与我们的候选产品有关。此类事件可能使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤的患者支付巨额费用，延误、负面影响或终止我们获得或维持监管部门批准营销我们产品的机会，或者要求我们暂停或放弃商业化努力。即使在我们不相信

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如果不良事件与我们的产品有关，对该情况的调查可能会耗时或没有定论。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程，或者影响和限制我们的候选产品获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，一种产品责任索赔，即使辩护成功，也可能对我们的业务、财务状况或经营结果产生实质性的不利影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们不能预测这些变化的影响，也不能确定我们未来的合规性。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

虽然我们维持工伤保险，以支付因使用危险材料或其他工伤导致员工受伤而可能产生的费用和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能无法利用我们净营业亏损的很大一部分结转和研发税收抵免结转。

截至2020年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损结转分别为214.0美元和201.6美元，联邦和州研发税收抵免结转分别约为370万美元和70万美元。如果不利用，结转净营业亏损和研发抵免通常将在2038年之前的不同日期到期(不包括在截至2017年12月31日的应税年度产生的联邦净营业亏损结转，这些结转不受到期的影响，通常也不能结转到之前的纳税年度，但2018、2019年和2020年产生的净营业亏损可能会结转五个纳税年度)。这些净营业亏损和税收抵免结转可能到期，未使用，无法用于抵消未来的所得税负债。此外，根据修订后的1986年美国国税法(Internal Revenue Code)第382节或该法典以及州法律的相应条款，如果一家公司在三年期间的股权所有权经历了“所有权变更”(通常定义为按价值变化超过50个百分点)，则该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力可能是有限的。我们过去可能经历过所有权变更。我们未来也可能会因为股票所有权的变化而经历所有权的变化，其中一些变化可能不在我们的控制范围之内。如果发生或发生所有权变更，而我们使用历史净营业亏损和税收抵免结转的能力受到重大限制，或者如果我们的研发结转进行调整，将有效增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。

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与我们的知识产权有关的风险

知识产权侵权的第三方索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上有赖于避免侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内和国外，有大量的诉讼涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权，包括专利侵权诉讼、干扰、反对和各方间美国专利商标局(USPTO)和相应的外国专利局的复审程序。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。

第三方可能会断言我们或我们的许可人未经授权使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利要求材料、配方、制造方法或治疗方法。特别值得一提的是，我们知道在美国颁发的专利涵盖了用于生产我们候选产品的慢病毒载体。虽然我们相信我们对侵权索赔有合理的抗辩，可能包括这些专利中的某些专利预计将在我们的候选产品在美国商业化(如果获得批准)之前到期，但不能保证我们会在这些专利持有者的任何此类诉讼中获胜。如果这些专利的持有者试图加强其专利权，而我们对侵权索赔的抗辩不成功，我们可能无法在没有获得部分或全部这些专利许可的情况下将我们的候选产品在美国商业化(如果获得批准)，而这些专利可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得。此外，任何侵权指控的辩护，即使成功，也是耗时、昂贵的，并转移了我们管理层对我们正在进行的业务运营的注意力。

由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能侵权或被指控侵权的已颁发专利。此外，第三方将来可能会获得专利，并声称使用我们或我们的许可人的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的任何候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们获得了适用专利的许可，或者直到该等专利到期。

同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括联合疗法，则任何此类专利的持有者可能会阻止我们开发和商业化适用的候选产品的能力，除非我们获得了许可证或该专利到期。在任何一种情况下，这样的许可都可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品的能力。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付巨额损害赔偿金，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。即使在没有侵权裁决的情况下，我们也可以选择获得许可，如果有这样的许可的话。如果针对我们的专利或其他知识产权侵权索赔成功，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们开发和商业化候选产品的权利在一定程度上受制于他人授予我们的许可条款和条件。

我们依赖第三方许可授予我们的知识产权，这些许可对我们的技术和产品(包括与我们的制造过程和候选基因治疗产品相关的技术)的开发非常重要或必要。特别是，我们从大学健康网络(与AVR-RD-01和我们的Fabry计划相关)和隆德大学附属机构(与AVR-RD-02和我们的Gaucher Type1计划相关)获得了某些知识产权和专有技术的授权。此外，我们还拥有BioMarin制药公司或BioMarin(与AVR-RD-03和我们的Pompe计划相关)、GenStem Treeutics、

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Inc.或GenStem(与AVR-RD-04和我们的胱氨酸病计划相关) 和曼彻斯特大学(与AVR相关-RD-05和我们的猎人计划)，针对与AVR-RD-03的制造和使用有关的组合物和方法,AVR-RD-04和AVR-RD-05，分别为。这些许可证的任何终止都可能导致重大权利的丧失，并可能损害或阻止我们将候选产品商业化的能力。

我们现有的每个许可证都是独家的，但仅限于特定领域，如Fabry病、胱氨酸病、高谢病1型、亨特综合征或庞培病，并受某些保留权利的约束。如果没有修改或附加协议，我们可能无权在许可内将知识产权用于我们的一个程序用于另一个程序。此外，我们未来可能签订的许可证可能不会提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发或商业化我们的技术和产品的所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。因此，我们可能无法阻止竞争对手在我们所有许可证所包括的地区开发和商业化竞争产品。我们的开发计划可能需要的额外第三方技术的许可可能在未来无法获得，或可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。例如，根据我们与GenStem、BioMarin、隆德大学和曼彻斯特大学的相关权利持有者各自的知识产权许可，我们的许可人保留对此类活动的控制权。因此，我们不能确定这些专利和申请是否会以符合我们业务最佳利益的方式进行起诉、维护和强制执行。如果我们的许可人未能保留这些专利，或失去对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化属于此类许可权利标的的任何产品的权利可能会受到不利影响。

我们目前的许可协议强加了，我们预计未来可能签订的许可协议将强加各种义务，包括勤勉和某些付款义务。如果我们不能履行我们的义务，许可方可能有权终止协议。根据此类协议和其他问题，我们与我们的任何许可人之间可能会发生知识产权纠纷。有关我们许可的知识产权或许可协议条款的争议可能会阻止或削弱我们以可接受的条款维持当前安排的能力，或者根本不会，或者可能会损害该安排对我们的价值。任何此类纠纷都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们无法维护必要的许可协议或协议终止，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

如果我们不能为我们的候选产品获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品，我们将候选产品成功商业化的能力可能会受到不利影响。

我们有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们保持技术和制造过程专有性质的能力。我们依靠制造和其他技术、专利、商业秘密、商标、许可协议和合同条款来建立我们的知识产权并保护我们的产品。然而，这些法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保障我们的权利。由于任何原因未能获得、维护、强制执行或保护此类知识产权，可能会允许第三方制造与之竞争的产品，或者影响我们在商业上可行的基础上开发、制造和营销我们的产品的能力，或者根本不可能，这可能会对我们的财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

特别是，我们主要依赖商业秘密、专有技术和其他难以保护的非专利技术。虽然我们通过与我们的供应商、员工、顾问和其他可能获得专有信息的人签订保密协议来寻求此类保护，但我们不能确定这些协议不会被违反，任何违反行为都有足够的补救措施，或者我们的商业秘密、专有技术和其他非专利专有技术不会被我们的竞争对手知晓或独立开发。如果我们不能成功地保护我们的知识产权，我们的产品的销售可能会受到影响，我们的创收能力可能会受到严重影响。

为了保护我们的专利地位，我们已经和我们的许可方进行了合作，我们打算继续通过在美国提交专利申请来保护我们的专有地位，至少在某些情况下，还会在美国以外的一个或多个国家提交与当前和未来的候选产品有关的专利申请，这些候选产品对我们的业务非常重要。然而，我们不能预测我们和我们的许可人目前正在寻求的专利申请是否会作为专利发布，任何已发布专利的权利要求是否会提供给我们。

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无论我们是否具有竞争优势，或者我们是否能够在未来成功地申请与我们当前或未来的候选产品相关的专利申请。虽然我们有与AVR-RD-03相关的授权内专利和专利申请，我们目前没有包含AVR-RD-01的自有或授权专利或专利申请,AVR-RD-02或AVR-RD-06, 以及专利申请s我们获得了与AVR-RD-04相关的许可和AVR-RD-05 是在非常早期的阶段。我们的许多候选产品都是从第三方获得许可的。因此，在某些情况下，潜在专利保护的可用性和范围根据我们的许可人或发明者，例如何时提交专利申请或是否提交专利申请的决定。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。虽然我们的许可协议授予我们全球范围内的权利，并且我们目前获得许可的美国专利权拥有某些相应的外国专利或专利申请，但不能保证我们将在未来的任何许可协议中获得或保持这些相应的专利或专利申请。此外，即使在我们和我们的许可人追求专利保护的司法管辖区，一些外国的法律对知识产权的保护程度也不如美国的联邦和州法律。因此，我们和我们的许可人可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，即使在我们和我们的许可人寻求专利保护的司法管辖区，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们和我们的许可人没有申请和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或在总体上违反我们的专有权的竞争产品的营销。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权(即使获得)可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请可能会面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

涵盖我们候选产品的已颁发专利如果在法庭上受到质疑，可能会被认定为无效或不可强制执行。我们可能无法在法庭上保护我们的商业秘密。

如果我们的许可合作伙伴之一或我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，如果此类专利颁发，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由可能是有人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了与专利可执行性有关的信息，或者做出了误导性的陈述。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括复审、拨款后审查、各方间在外国司法管辖区的审查和同等程序。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的现有技术，而专利审查员和我们或我们的许可合作伙伴在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效或不可执行的法律主张上获胜，我们可能会失去至少部分，甚至全部，对我们的一个或多个候选产品的专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

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除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护，而且有些美国境内外的法院都不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方签订了此类协议。此外，我们亦致力维持物业的实体安全，以及资讯科技系统的实体和电子安全，以确保我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。

我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业秘密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的某些员工、顾问或顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。我们的许可方可能会面临类似的风险，这可能会对我们获得许可的知识产权产生不利影响。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方签署此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或者为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。

我们可能会受到质疑我们拥有或许可的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们或我们的许可人可能会要求前雇员、合作者或其他第三方拥有我们拥有或许可的专利和知识产权的所有权权益，或者我们将来可能拥有或许可的专利和知识产权的所有权权益。虽然我们的政策是要求我们可能参与知识产权开发的员工和承包商签署协议，将这些知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行这样的协议；我们的许可人可能面临类似的障碍。我们可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突。诉讼可能是必要的，以对抗任何挑战库存或所有权的索赔。如果我们或我们的许可人未能为任何此类索赔辩护，我们可能不得不支付金钱损害赔偿，并可能失去宝贵的知识产权，如知识产权的独家所有权或使用权，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们授权的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国工业的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们获得许可的一些知识产权，包括GenStem授予我们的权利，可能是通过使用美国政府和加利福尼亚州的资金产生的，因此可能受到某些联邦和州法律法规的约束。例如，关于针对胱氨酸病的AVR-RD-04项目，美国国立卫生研究院此前曾资助加州大学圣迭戈分校进行与开发加州大学圣迭戈分校的胱氨酸病基因治疗项目有关的某些研究，该项目是我们从GenStem那里获得许可的。因此，美国政府可能对知识产权拥有一定的权利

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在我们的AVR-RD-04计划中，或在美国政府根据1980年贝赫-多尔法案(Bayh-Dole Act)或贝赫-多尔法案(Bayh-Dole Act)资助的范围内的其他候选产品中。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：(I)没有采取足够的步骤为使发明商业化而采取的措施；(Ii)为满足公共卫生或安全需要而采取的政府行动；或(Iii)为满足联邦法规对公众使用的要求而采取的必要行动(也称为“游行权利”)。如果我们或适用的许可方未能向政府披露发明并未在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权取得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含该主题发明的产品或通过使用该主题发明而生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。只要我们目前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资金产生的，贝赫-多尔法案的条款也可能同样适用。政府对某些权利的任何行使都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。关于州政府的资助，特别是通过加州再生医学研究所(CIRM)提供的资金，已经资助了AVR-RD-04治疗胱氨酸病的研究，受让人有一定的义务，国家或CIRM有一定的权利。例如，受赠人有义务分享知识产权，包括由CIRM资助的研究产生的研究成果，用于加州的研究。

美国专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及专利授权的执行或保护的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)签署成为法律。莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括对美国专利法的几项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。这些条款还包括将美国从“先发明”制度转变为“先申请”制度，允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交现有技术，并规定了由美国专利商标局管理的授权后程序来攻击专利有效性的附加程序。在先到申请制度下，假设其他可专利性的要求都得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，而不管是否有另一位发明人较早地提出了该项发明。USPTO制定了新的法规和程序来管理Leahy-Smith法案的管理，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

从事生物制品和药品开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。最近，美国最高法院裁决了两起涉及诊断方法主张和“基因专利”的案件。2012年3月20日，最高法院发布了Mayo Collaborative Services诉普罗米修斯实验室公司(Prometheus Laboratory，Inc.)一案的裁决，该案涉及专利主张，涉及测量患者体内代谢产品的过程，以优化患者的药物剂量。根据最高法院的说法，增加众所周知的、例行的或常规的活动，如“管理”或“确定”步骤，不足以将本来不符合专利条件的自然现象转变为符合专利条件的主题。2012年7月3日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，指出针对自然规律、自然现象或自然发生的关系或关联的过程权利要求，不包括将自然原理整合到所要求保护的发明中的额外元素或步骤，从而使自然原理得到实际应用，并且权利要求本身的金额远远超过自然原理本身，应因针对不符合专利资格的主题而驳回。2013年6月13日，最高法院发布了对分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.(简称Myriad)一案的裁决，该案涉及Myriad Genetics，Inc.持有的与乳腺癌有关的专利主张

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易感基因BRCA1和BRCA2。Myriad认为，自然产生的DNA的分离片段，如组成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合专利条件的主题，但互补DNA，这是一种可能由基因的RNA转录产生的人工结构，可能是符合专利条件的。2014年3月4日，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，题为2014年引用或涉及自然/自然原理、自然现象和/或天然产品法律的权利要求的主题资格分析程序。这些指南指导美国专利商标局审查普罗米修斯和万万裁决的后果，并将万豪裁决适用于天然产品和原则，包括所有自然产生的核酸。

我们授权的专利和专利申请的某些权利要求包含，我们可能获得的任何未来专利都可能包含与特定重组DNA序列相关的权利要求，这些重组DNA序列至少部分是自然发生的，因此可能成为第三方未来挑战的主题。此外，2014年美国专利商标局的指导意见可能会影响我们在未来可能提起诉讼的专利申请中寻求类似专利主张的能力。

我们不能向您保证，我们为候选产品寻求专利保护的努力不会受到上述决定、其他案件的裁决或USPTO发布的指导或程序更改的负面影响。我们不能完全预测最高法院对普罗米修斯和万豪的裁决可能会对生命科学公司未来获得或执行与其产品相关的专利的能力产生什么影响。这些裁决、USPTO发布的指导意见和其他案件的裁决，或者USPTO指导意见或程序的改变，都可能对我们现有的专利权以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。

此外，尽管最高法院在Myriad案中裁定，自然产生的DNA的孤立片段不是符合专利条件的标的物，但某些第三方可能会声称我们可能进行的活动侵犯了其他与基因相关的专利主张，我们可能认为有必要通过主张不侵权和/或无效立场或付费获得这些主张的许可来为自己辩护。在上述任何情况或其他涉及第三方知识产权的情况下，如果我们未能成功地就专利侵权索赔进行抗辩，我们可能会被迫支付损害赔偿金或受到禁令的约束，从而阻止我们使用专利标的。这样的结果可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果或前景。

如果我们没有为我们的候选产品获得专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们获得许可或可能拥有或将来获得许可的一项或多项美国专利(如果有的话)可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期延长不得超过自产品批准之日起共计十四年的剩余专利期，只能延长一项专利，并且只能延长涉及批准的药物、使用方法或者制造方法的权利要求。一项专利只能延期一次，且只能基于单一批准的产品。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的要少。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会大幅减少。此外，我们不能控制我们的许可人为获得专利期延长所做的努力，也不能保证他们会寻求或获得我们从他们那里获得的专利的延长。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们已经在美国专利商标局注册了“AVROBIO”和“柏拉图”商标。但不得使用美国专利商标局的商标或商标申请“Avro”或AVROBIO徽标。将来，即使我们申请注册这些商标，也不能保证这些注册一定会获得批准。一旦注册，我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔。

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包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能是无效的，可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

知识产权和监管专有权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权对未来的保障程度并不明朗，因为知识产权有其局限性，可能不足以保障我们的业务或维持我们的竞争优势。例如：

如果这些事件中的任何一种发生，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

与我们普通股所有权相关的风险

我们普通股的市场价格可能波动很大，您可能无法以您购买我们股票的价格或高于您购买我们股票的价格转售您的股票。

我们的股票价格可能会波动。自2018年6月首次公开募股(IPO)以来，截至2021年3月1日，我们普通股的交易价格从9.76美元到53.70美元不等。总的来说，股票市场，尤其是生物制药公司的市场，经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，你可能无法以或高于你购买股票的价格出售你的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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此外，在股票市场交易的公司，特别是纳斯达克全球精选市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼经常是在证券市场价格下跌后对公司提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

我们普通股的活跃交易市场可能不会持续下去。

在我们2018年6月首次公开募股之前，我们的普通股还没有公开市场。虽然我们的普通股在纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)上市，但我们股票的活跃交易市场可能永远不会持续下去。如果我们普通股的活跃市场不能持续下去，你可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售你购买的股票，或者根本就很难。

不活跃的交易市场还可能削弱我们通过出售额外股份筹集资金以继续为运营提供资金的能力，并可能削弱我们以股票为对价收购其他公司或技术的能力。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场可能在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。虽然我们已经从某些分析师那里获得了研究报道，但不能保证分析师会继续报道我们或提供

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有利的报道。如果一个或多个分析师下调我们的股票评级或改变他们对我们股票的看法，我们的股价可能会下跌。此外，如果一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去知名度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

我们普通股的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东身上，可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。

根据截至2021年3月9日的流通股，我们的高管、董事、5%的股东及其附属公司实益拥有我们约27%的有表决权股票。因此，如果这些股东共同行动，他们将能够对提交给股东批准的所有事项以及我们的管理和事务产生重大影响。例如，这些股东共同行动，可能能够影响董事选举、修改我们的组织文件，或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，您可能认为这些提议或要约符合您作为我们股东的最佳利益。这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的兴趣不同。例如，由于这些股东中的许多人以大大低于我们股票当前交易价格的价格购买了他们的股票，并且持有他们的股票的时间更长，他们可能比其他投资者更有兴趣将我们的公司出售给收购者，或者他们可能希望我们采取背离其他股东利益的战略。

我们是一家“新兴成长型公司”，降低适用于新兴成长型公司的披露要求可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，或根据“就业法案”(JOBS Act)的定义。我们将一直是EGC，直到以下最早的一天：(I)我们的年度总收入达到或超过10.7亿美元的财年的最后一天；(Ii)我们的IPO完成五周年后的财年的最后一天；(Iii)我们在过去三年中发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；或(Iv)根据SEC的规则，我们被视为大型加速申请者的日期，这意味着在任何给定年份的6月30日，非附属公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元的第一年后的第一天。只要我们仍然是EGC，我们就获准并打算依赖某些适用于其他非新兴成长型公司的公众公司的披露要求的豁免。这些豁免包括：

我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。我们利用了这份Form 10-K年度报告中减少的报告负担。特别是，我们没有在本年度报告中包括，也不打算在我们的2021年委托书中包括如果我们不是EGC所需的所有高管薪酬信息。我们无法预测，如果我们依赖某些或所有这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

此外，就业法案规定，EGC可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这使企业管治委员会可以延迟采纳某些会计准则，直至该等准则适用于私营公司为止。我们已选择豁免遵守新的或经修订的会计准则，因此，我们不会与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，受新的或经修订的会计准则所规限。

即使我们不再有资格成为一家新兴的成长型公司，如果我们的非关联公司持有的普通股市值低于2.5亿美元(或7亿美元，如果我们的非关联公司持有的普通股市值低于7亿美元，我们仍有资格成为一家“较小的报告公司”

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截至6月30日，任何一年的年收入都不到1亿美元)，这将使我们能够利用许多同样的豁免，不受披露要求的影响。

作为一家上市公司，我们预计将继续招致更高的成本，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是EGC之后，我们将招致大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有招致的。此外，2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”以及美国证券交易委员会和纳斯达克随后实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将继续为这些合规倡议投入大量时间。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并将继续使一些活动更加耗时和成本高昂。例如，我们预计这些规则和规定可能会使我们获得和维护董事和高级管理人员责任保险变得更加困难，成本也越来越高。

根据第404节，我们必须提交管理层关于财务报告内部控制的报告，一旦我们不再是EGC或“较小的报告公司”，我们将被要求提交由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的认证报告。为了达到第404节的要求，我们继续致力于记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续拨出内部资源，有可能继续聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，正如第404节所要求的那样。这可能会导致金融市场的不利反应，因为人们对我们的财务报表的可靠性失去了信心。

如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果，也不能防止欺诈。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施要求的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据第404节进行的任何测试，或我们的独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，都可能揭示我们对财务报告的内部控制存在被认为是重大弱点的缺陷，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或者可能发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。

我们被要求每季度披露内部控制和程序的变化，我们的管理层也被要求每年评估这些控制的有效性。然而，只要我们是EGC或“较小的报告公司”，我们的独立注册会计师事务所就不需要根据第404节证明我们对财务报告的内部控制的有效性。在IPO完成后，我们可以成为EGC长达五年，如果截至任何一年的6月30日，非附属公司持有的我们普通股的市值低于2.5亿美元(如果我们的年收入低于1亿美元，则为7亿美元)，我们将有资格成为一家“较小的报告公司”。对我们财务报告内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层评估可能无法发现的问题。我们对财务报告的内部控制存在未被发现的重大缺陷，可能导致财务报表重述，并要求我们承担补救费用。

我们和我们的独立注册会计师事务所之前发现了我们在财务报告内部控制方面的重大弱点，现在这些弱点已经得到补救。然而，如果我们在未来经历更多的重大弱点或缺陷，或以其他方式未能如果我们没有建立和维护有效的内部控制，我们可能无法及时和准确地编制财务报表，我们可能会得出结论，我们对财务报告的内部控制是无效的，这可能会对我们的投资者信心和我们的股价造成不利影响。

84

在截至2018年12月31日的年度Form 10-K年度报告中，我们报告了我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，这与我们对财务报表结算过程的控制存在缺陷，包括复杂的会计问题、费用分类和应计研发费用，以及现金支付过程。2018年至2019年，我们采取了一系列措施完善财务报告内部控制，以弥补这些重大弱点。作为这些努力的结果，管理层得出结论，截至2020年12月31日，之前披露的重大弱点已得到补救。

我们预计将继续努力改进我们的控制流程，尽管不能保证我们的努力最终会成功或避免未来潜在的重大弱点，我们预计这些努力将继续招致额外的成本。如果我们不能成功补救未来财务报告内部控制中的任何重大弱点，或者如果我们发现任何其他重大弱点，我们的财务报告的准确性和时机可能会受到不利影响，我们可能无法继续遵守证券法关于及时提交定期报告的要求，以及适用的证券交易所上市要求，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们的股价可能会因此下跌。我们还可能成为纳斯达克(Nasdaq)、美国证交会(SEC)或其他监管机构的调查对象。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们在根据“交易所法案”提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会的规则和表格规定的时间内积累并传达给管理层，并进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露管制和程序，或任何内部管制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理而非绝对的保证，确保管制制度的目标得以达致。这些固有的限制包括这样的现实：决策过程中的判断可能是错误的，故障可能会因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。

我们总流通股的很大一部分被限制立即转售，但可能在不久的将来出售到市场，这可能导致我们普通股的市场价格大幅下降。

我们的普通股在任何时候都可以在公开市场上出售，但要受到下面所述的某些限制。这些出售，或市场上认为持有大量股票的人打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。截至2021年3月1日，在某些条件下，总计约450万股我们普通股的持有者将有权要求我们提交有关他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。此外，根据我们的股权激励计划，在行使已发行的股票期权时预留供发行的股票，将有资格在未来的公开市场上出售。我们已经登记了我们根据股权补偿计划可能发行的所有普通股，这些普通股在发行时可以在公开市场自由出售，但受适用于附属公司的数量限制。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将以我们股票的价值为限。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金红利。因此，对股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。例如，我们之前与硅谷银行的贷款安排限制了我们根据我们的股本支付任何股息或进行任何分配的能力，我们未来可能会在类似的限制下达成协议。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

85

我们修订和重述的公司证书和章程中的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会让我们的股东受益或罢免我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程和特拉华州法律包含的条款可能会延迟或阻止我们控制权的变更或我们管理层的变更。我们修订和重述的公司注册证书和附例包括以下条款：

这些条款单独或共同可能会推迟或阻止敌意收购、控制权变更或管理层变动。

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第2203节的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。

我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或威慑控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们的普通股股份中获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们的章程包含排他性的法院条款，这可能会限制股东在其认为有利的司法法院提出索赔的能力，并可能阻止与此类索赔相关的诉讼。

我们修订和重述的章程规定，除非我们以书面形式同意另一个论坛，否则特拉华州衡平法院将是任何州法律索赔的唯一和独家论坛，这些索赔涉及(1)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；(2)任何声称违反或基于我们任何现任或前任董事、高级管理人员或其他员工对我们或我们的股东的受托责任的索赔的诉讼；(2)任何声称违反或基于我们任何现任或前任董事、高级管理人员或其他员工对我们或我们的股东负有的受托责任的诉讼；(3)根据“特拉华州公司法”、“我们的修订和重述的公司注册证书”或“我们的修订和重述的章程”的任何规定，向我们或我们的任何现任或前任董事、高级管理人员、雇员或股东提出索赔的任何诉讼；或(4)根据内部事务原则或特拉华州论坛规定提出索赔的任何诉讼。特拉华州论坛条款将不适用于根据证券法或交易法产生的任何诉讼理由。我们修订和重述的章程进一步规定，除非我们以书面形式同意另一个论坛，否则美国马萨诸塞州地区法院将是解决根据证券法或联邦论坛条款提出的任何申诉的独家论坛，因为我们的主要执行办事处位于马萨诸塞州剑桥市。此外，我们修订和重述的章程规定，任何购买或以其他方式获得我们股本股份权益的个人或实体均被视为知悉并同意前述特拉华论坛条款和联邦论坛条款；但是，如果股东不能也不会被视为放弃遵守美国联邦证券法及其下的规则和法规。

86

我们认识到，特拉华论坛条款和联邦论坛条款可能会对声称该条款不可执行的股东施加额外的诉讼费用，并可能在寻求任何此类索赔时施加更一般的额外诉讼费用，特别是如果股东不居住在特拉华州或马萨诸塞州联邦或附近的情况下。此外，我们修订和重述的章程中的这些论坛选择条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。W虽然特拉华州最高法院在2020年3月裁定，根据特拉华州的法律，联邦法院选择条款声称要求根据证券法提出的索赔必须在联邦法院提出，但根据特拉华州的法律，其他法院是否会执行我们的联邦论坛条款仍存在不确定性。. 联邦论坛条款还可能对声称该条款不可执行的股东施加额外的诉讼费用，如果联邦论坛条款被发现不可执行，我们可能会因解决此类问题而招致额外费用。特拉华州衡平法院和美国马萨诸塞州地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在或将选择提起诉讼的法院，这些判决可能或多或少对我们的股东有利。

一般风险因素

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。新冠肺炎疫情已导致资本和信贷市场极度波动和中断。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致第三方付款人或我们的合作者延迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济环境和金融市场状况可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响的所有方式。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

地震或其他自然灾害可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏了关键基础设施(如我们第三方合同制造商的制造设施)，或者中断了运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，不太可能在发生严重灾难或类似事件时证明是足够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，特别是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。

尽管我们采取了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的任何合作者以及其他承包商或顾问的计算机系统都容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。例如，2017年，我们受到第三方的网络攻击，导致我们的部分资金被盗。我们在此次违规事件发生后立即采取了补救措施，并不认为此次违规事件对我们的业务有实质性的不利影响。此外，2019年2月，我们的一家供应商受到第三方的网络攻击，导致我们支付了一张欺诈性发票。我们已在此次违规事件后实施了补救措施，并不认为此次违规事件对我们的业务有实质性影响。 然而，如果未来发生任何网络攻击或数据泄露，并导致我们或我们的合作者、承包商或顾问的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的业务数据、商业机密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。

税法的改变可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局(Internal Revenue Service)和美国财政部(U.S.Treasury Department)的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了很多，而且未来可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生实质性的不利影响。我们敦促投资者与他们的法律和税务顾问就税法的潜在变化对我们普通股投资的影响进行咨询。

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项目1B。未解决的员工意见

没有。

第2项：属性

我们的公司总部设在马萨诸塞州剑桥市。我们目前为公司总部租用的设施占地约11,218平方英尺。该设施的租约将于2023年1月到期。2018年8月，我们签订了位于马萨诸塞州剑桥的13643平方英尺实验室空间的分租合同，该合同将于2022年4月到期。2020年6月，我们签订了位于加拿大安大略省多伦多的3885平方英尺写字楼的租赁租赁协议，该协议将于2025年6月到期。我们相信，我们的办公室和实验室空间足以满足我们目前的需求，并将在商业上合理的条件下，根据需要提供合适的额外空间或替代空间。

项目3.法律诉讼

在我们的日常业务活动中，我们不时会受到各种法律诉讼和索赔的影响。虽然诉讼及索偿的结果不能确切预测，但截至本年报10-K表格的日期，我们目前没有受到我们认为的任何悬而未决或受到威胁的诉讼如果被确定为对我们不利，将有理由预计个别或总体上将对我们的业务产生重大不利影响。无论结果如何，诉讼可能会因为辩护和和解成本、管理资源分流等因素而对我们产生不利影响。

第四项。 矿场安全资料披露

不适用。

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第二部分

第五项登记人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“Avro”。在我们完成首次公开募股(IPO)后，我们的普通股于2018年6月21日开始交易。在此之前，我们的普通股还没有成熟的公开交易市场。

普通股持有人

截至2021年3月5日，我们普通股的登记持有者人数为8人。持有者人数是根据在该日期在我们的记录中登记的实际持有者人数计算的，不包括“街头名下”的持有者或由存托信托公司维护的证券头寸名单中确定的个人、合伙企业、协会、公司或其他实体。

分红

我们从未宣布或支付过我们的股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来的任何收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的未来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。未来任何与股息政策有关的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的经营结果、财务状况、资本要求、合同限制、业务前景和董事会认为相关的其他因素。投资者不应期望获得现金股利而购买我们的普通股。

股权补偿计划

表格10-K第5项所要求的有关股权薪酬计划的信息，通过引用本年度报告第三部分第12项的方式并入本报告。

发行人购买股票证券

在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间，我们没有购买任何注册股权证券。

最近出售的未注册证券

在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间内，我们没有出售任何未注册的股权证券。

项目6.保留

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项目七、管理层对财务状况和经营成果的讨论分析

我们管理层对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们在本年度报告10-K表中包含的综合财务报表，这些报表是我们根据美国公认会计原则(GAAP)和根据1934年证券交易法(修订后)颁布的S-X条例编制的，这些报表是由我们按照美国公认会计原则(GAAP)和根据修订后的1934年证券交易法颁布的S-X条例编制的。本讨论和分析应与本年度报告(Form 10-K)中其他地方的合并财务报表及其附注一起阅读。本讨论和分析中包含的或本Form 10-K年度报告中其他部分陈述的一些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素，包括第一部分第(1A)项所列因素。考虑到本年度报告(Form 10-K)中的风险因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家领先的临床阶段基因治疗公司，其使命是将人们从终生的遗传病中解脱出来。我们公司专注于开发潜在的治愈药物离体以慢病毒为基础的基因疗法，用于治疗单剂量治疗方案下的罕见疾病患者。我们的基因疗法使用从患者身上获取的造血干细胞，然后用慢病毒载体进行修饰，插入等同于目标疾病中有缺陷的基因的功能拷贝。我们相信，我们的方法旨在将患者的干细胞转化为治疗产品，有可能为一系列疾病提供治疗益处。我们最初的重点是一组罕见的遗传性疾病，称为溶酶体疾病，其中一些目前主要通过酶替代疗法(ERT)进行治疗。这些溶酶体疾病具有众所周知的生物学特征，确定了患者群体，建立了护理标准，但仍有大量未得到满足的需求，并代表着巨大的市场机会，2020年全球净销售额约为48亿美元。

我们最初的流水线包括六个基于慢病毒的基因治疗计划：用于治疗Fabry病的AVR-RD-01；用于治疗胱氨酸病的AVR-RD-04；用于治疗1型高谢病的AVR-RD-02；用于治疗亨特综合征的AVR-RD-05；用于治疗高谢病3型的AVR-RD-06；以及用于治疗庞贝病的AVR-RD-03。AVR-RD-01目前正在进行研究人员赞助的第一阶段临床试验和公司赞助的第二阶段临床试验中用于治疗Fabry病的评估。在研究人员赞助的AVR-RD-01的第一阶段临床试验中，已经有5名患者服用了药物，登记工作已经完成。在我们公司赞助的AVR-RD-01第二阶段临床试验(我们称之为FAB-GT临床试验)中，已经有5名患者服用了药物，我们正在积极地为我们目前在澳大利亚、加拿大和美国的活跃地点招募更多的潜在患者。AVR-RD-04目前正在研究中治疗胱氨酸病 我们在加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的合作者在1/2期研究人员赞助的临床试验中，对3名患者进行了给药。我们公司赞助的AVR-RD-02第1/2期临床试验(我们称之为Guard1临床试验)已经给一名患者服用了治疗高谢病的药物，我们正在澳大利亚和加拿大积极招募，并计划在美国、以色列和欧洲设立更多地点。我们曼彻斯特大学的合作者正在研究AVR-RD-05用于治疗亨特综合征，一项由研究人员赞助的1/2期临床试验预计将于2022年上半年开始。2020年11月，我们宣布了一项新的临床前计划，AVR-RD-06，用于治疗3型高谢病，我们预计今年将要求与食品和药物管理局(FDA)召开会议，讨论进入临床的潜在途径。我们治疗庞培病的AVR-RD-03项目目前处于临床前开发阶段，2020年我们完成了启用IND的概念验证临床前研究，毒理学研究预计将于2021年完成。

自2015年成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到组织和配备公司人员、业务规划、筹集资金、收购或发现候选产品并保护相关知识产权、为我们的计划开展发现、研发活动以及规划潜在的商业化。到目前为止，我们还没有产生任何产品收入，主要通过私募我们的证券和公开发行我们的普通股来为我们的运营提供资金。截至2020年12月31日，我们通过出售优先股获得的现金收益总额为8,750万美元；扣除承销折扣、佣金和费用后的现金收益总额为428.1美元，来自通过首次公开募股(IPO)和后续发行出售普通股获得的现金收益总额为428.1美元；扣除佣金和费用后的现金收益毛收入为850万美元，来自通过我们的“市场交易”(Atm)设施出售普通股。

此外，我们还出现了严重的运营亏损。我们创造足以实现盈利的产品收入的能力将在很大程度上取决于我们当前或未来的一个或多个候选产品和计划的成功开发和最终商业化。我们多年来的净亏损分别为119.7美元和7,300万美元

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分别截至2020年12月31日和2019年12月31日。截至2020年12月31日，我们累计赤字为美元。264.42000万。我们预计至少在未来几年内，随着我们将当前和未来的候选产品从发现推进到临床前开发和临床试验，并寻求监管机构对我们候选产品的批准，我们将继续招致巨额费用。我们已经将我们正在筹备中的项目数量扩大到总共六种研究性基因疗法，其中三种目前正在临床开发中。因此，这些项目的进一步发展将需要我们花费大量资源来提拔这些候选人。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。我们还可能产生与许可内或获取其他候选产品相关的费用。

我们将需要大量的额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前(如果有的话)，我们预计将通过外部来源的收益为我们的运营提供资金，其中大部分收益将来自出售股权，包括我们后续产品的净收益。我们还计划寻求从外部来源获得更多资金，包括我们扩大或加入新的借款安排；澳大利亚政府支付研发奖励；以及我们就我们的一个或多个项目签订潜在的未来合作协议。如果需要，我们可能无法以优惠的条件筹集额外资金或达成其他协议或安排，或者根本无法达成此类协议或安排。如果我们不能在需要的时候筹集资金或达成协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们潜在的许可证内或收购。

由于与产品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能不会盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止运营。

截至2020年12月31日，我们拥有259.7美元的现金和现金等价物。我们相信，截至2020年12月31日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2023年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。请参阅“流动性和资本资源。“要为我们超过这一点的运营提供资金，我们将需要筹集额外的资本，这是无法保证的。

我们综合运营结果的组成部分

运营费用

研发费用

研发费用主要包括与我们的候选产品的发现和开发相关的成本。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。这些费用包括与我们的候选产品开发相关的成本，包括：

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我们根据服务提供商提供给我们的信息对完成特定任务的进度进行评估，确认外部开发成本。

我们对候选产品的直接研发费用按项目进行跟踪，主要包括外部成本，例如与我们的临床前开发、流程开发、制造和临床开发活动相关的支付给外部顾问、CRO、CMO和中心实验室的费用。我们按计划进行的直接研发费用还包括根据许可协议产生的费用。我们不会将员工成本或设施费用(包括折旧或其他间接成本)分配给特定计划，因为这些成本部署在多个计划中，因此不会单独分类。我们主要使用内部资源来监督研究和发现，以及管理我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动。这些员工在多个计划中工作，因此，我们不按计划跟踪他们的成本。

下表汇总了我们与候选产品相关的研发费用(单位：千)：

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。因此，我们预计未来几年我们的研发费用将大幅增加，特别是随着我们继续推进候选产品的开发，我们增加了人员成本，包括基于股票的薪酬、承包商成本和设施成本。我们还预计将向与我们签订许可协议以获得我们候选产品权利的第三方支付与里程碑和特许权使用费相关的额外费用。

我们候选产品的成功开发和商业化具有很大的不确定性。目前，我们无法合理估计或知道完成我们的任何候选产品的临床前和临床开发所需的努力的性质、时间和成本，也无法知道我们的任何候选产品何时可能开始大量现金净流入(如果有的话)。这种不确定性是由于与产品开发和商业化相关的众多风险和不确定性造成的，包括以下方面的不确定性：

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我们可能永远不会成功地获得监管部门对我们的任何候选产品的批准。我们的临床试验可能会得到意想不到的结果。我们可能会选择停止、推迟或修改某些候选产品的临床试验，或者将重点放在其他候选产品上。在临床前和临床开发中，这些变量中的任何变量的结果的任何变化都可能意味着与这些候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构推迟我们的临床试验计划开始，或要求我们进行超出我们目前预期的临床试验或其他测试，或者如果我们在计划中的任何临床试验的登记方面遇到重大延误，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成该候选产品的临床开发。确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的薪金、相关福利、差旅和股票补偿费用。一般和行政费用还包括法律、咨询、会计和审计服务的专业费用。

我们预计，随着我们增加员工以支持我们持续的研究活动和候选产品的开发，未来我们的一般和行政费用将会增加。我们还预计，与上市公司相关的会计、审计、法律、合规、董事和高级管理人员保险费用以及投资者和公关费用将继续增加。我们预计这些服务的额外成本将大幅增加我们的一般和行政费用。此外，如果我们认为候选产品有可能获得监管部门的批准，我们预计，由于我们为商业运营做准备，工资和其他与商业化相关的费用将会增加，特别是在与我们候选产品的销售和营销相关的情况下。

其他收入(费用)，净额

其他收入(费用)，净额主要包括我们的现金和现金等价物赚取的利息收入以及外币的变化。

综合运营结果

截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度比较

下表汇总了我们的综合运营结果(单位：千)：

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研发费用

截至2020年12月31日的一年，研发费用增加了3230万美元，达到8720万美元，而截至2019年12月31日的一年，研发费用约为5500万美元。这一增长归因于与推进我们的流水线项目相关的项目开发活动的增加，包括与人员相关的成本增加了1170万美元，一次性预付许可费增加了910万美元，包括向曼彻斯特大学支付的费用作为MPSII许可协议的对价， 以非现金股票为基础的薪酬增加了460万美元，增加了570万美元临床费用，设施成本增加210万美元，咨询费增加190万美元，实验室用品费用增加80万美元，其他费用增加110万美元。2019年支付的200万美元一次性许可费、210万美元的临床前成本下降以及60万美元的制造成本下降部分抵消了这些增长。

一般和行政费用

截至2020年12月31日的一年，一般和行政费用增加了1220万美元，从截至2019年12月31日的2080万美元增加到3300万美元。这一增长归因于增加了430万美元的非现金股票薪酬，与人事相关的成本增加了360万美元，专业费用增加了210万美元，设施成本增加了100万美元，保险费用增加了60万美元，其他费用增加了60万美元。

其他收入(费用)，净额

在截至2020年12月31日的财年，其他收入净额减少了230万美元，降至50万美元，而截至2019年12月31日的财年，其他收入净额为280万美元。减少的主要原因是利息收入减少了220万美元，外币损失大约增加了10万美元。

流动性与资本资源

自我们成立以来，我们没有产生任何收入，并因我们的运营而产生了重大的运营亏损和负现金流。到目前为止，我们的运营资金主要来自通过首次公开募股(IPO)出售优先股和普通股的收益，我们还通过后续发行和我们的“市场”设施(ATM设施)筹集了额外资金。截至2020年12月31日，我们从出售优先股获得的现金收益总额为8,750万美元；扣除承销折扣、佣金和费用后的现金收益总额为428.1美元，来自通过首次公开募股和后续公开发行出售我们的普通股；以及通过自动取款机设施出售普通股获得的850万美元的毛收入。

2019年7月1日，我们向美国证券交易委员会(SEC)提交了S-3表格的货架登记声明，即2019年7月的货架登记声明，其中涵盖我们提供、发行和出售总计2.0亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证和/或单位。我们同时与作为销售代理的Cowen and Company，LLC签订了一项销售协议，以规定我们不时在2019年7月货架下的ATM产品中提供、发行和销售高达5000万美元的普通股。美国证券交易委员会(SEC)于2019年7月10日宣布2019年7月搁板生效。

2019年12月20日，我们向美国证券交易委员会(SEC)提交了S-3表格的货架登记声明，即2019年12月的货架登记声明，其中涵盖我们提供、发行和出售总计2.5亿美元的普通股、优先股、债务证券、权证和/或单位。美国证券交易委员会(SEC)于2020年1月14日宣布2019年12月搁板生效。

2019年7月，我们完成了2019年7月的承销公开发行，即2019年7月的后续发行，发行了7475,000股我们的普通股，公开发行价为每股18.50美元，其中包括975,000股我们的普通股，这是由于承销商充分行使了以公开发行价购买额外股票的选择权，减去了承销折扣和佣金。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用后，我们从此次发行中获得的净收益为1.295亿美元。

2020年2月，我们在2019年12月的货架下完成了承销的公开发行，即2020年2月的后续发行，发行了435万股我们的普通股，公开发行价为每股23.00美元，减去了承销折扣和佣金。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发售费用后，我们从此次发行中获得的净收益为9360万美元。

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在2020年6月，我们共售出384件,140自动取款机融资机制下的普通股对于净收益，在扣除佣金和其他应付的发售费用后，我们，8美元.1百万。自.起十二月31，2020年，大约41美元550万在自动柜员机机制下，普通股的一部分仍可供未来发行。

2020年11月，我们完成了500万股普通股的承销公开发行，即2020年11月的后续发行，公开发行价为每股15.00美元，减去承销折扣和佣金。我们从2020年11月的后续发行中获得的净收益，在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他发行费用后，为7020万美元。 

截至2020年12月31日，我们拥有259.7美元的现金和现金等价物。超过即时需求的现金投资主要是为了流动性和保本。我们相信，截至2020年12月31日的现有现金和现金等价物将使我们能够为2023年第一季度的运营费用和资本支出需求提供资金。

现金流

下表汇总了我们每一期的现金流(以千为单位)：

经营活动

在截至2020年12月31日的一年中，运营活动使用了9880万美元的现金和现金等价物，这是由于我们净亏损1.197亿美元，部分被我们运营资产和负债变化提供的净现金420万美元和非现金费用1670万美元所抵消。截至2020年12月31日的年度，我们的运营资产和负债变化提供的净现金主要包括应计费用和其他流动负债增加390万美元，预付费用和其他流动资产减少110万美元，其他资产减少10万美元，但部分被应付账款减少90万美元所抵消。应计费用和其他流动负债增加的主要原因是应计补偿和福利费用增加了340万美元。

在截至2019年12月31日的年度内，运营活动使用了6770万美元的现金和现金等价物，原因是我们净亏损7300万美元，运营资产和负债变化使用的现金净额220万美元，部分被750万美元的非现金费用抵消。截至2019年12月31日的年度，我们的运营资产和负债变化使用的净现金主要包括预付费用和其他流动资产增加490万美元和其他资产增加20万美元，但部分被应付账款增加100万美元和应计费用和其他流动负债增加190万美元所抵消。预付费用和其他流动资产的增加主要是由于预付开发成本增加了390万美元，预付保险增加了60万美元，从澳大利亚政府收到的税收奖励退款增加了60万美元。

投资活动

截至2020年12月31日的一年，投资活动中使用的净现金为120万美元，而截至2019年12月31日的一年为160万美元。用于投资活动的现金减少的主要原因是购买的财产和设备减少。

融资活动

截至2020年12月31日的一年，融资活动提供的净现金为172.6美元，而截至2019年12月31日的一年为1.3亿美元。融资活动提供的现金增加，主要是因为从2020年2月和11月的后续发行中筹集了1.641亿美元的资金

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以及$8.1从我们的自动取款机上筹集了一百万美元，与美元相比129.52019年7月筹集的收益为100万美元F慢吞吞的-On O比较期间的差异.

资金需求

我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是当我们推进我们的候选产品的临床前活动和临床试验时。我们的费用也会增加，因为我们：