美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(马克·科恩)

截至2020年12月31日的财年

或

委员会档案号：A001-39512

Metacine，Inc.

(注册人的确切姓名载于其约章)

注册人电话号码，包括区号：(858)369-7800

根据该法第12(B)节登记的证券：

根据该法第12(G)节登记的证券：无

用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规则中定义的知名经验丰富的发行人。*是，☐否？

用复选标记表示注册人是否不需要根据法案的第13或15(D)节提交报告。*是，☐不是。

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)，(1)已提交了1934年《证券交易法》第(13)或15(D)节要求提交的所有报告；以及(2)在过去90天内，注册人一直遵守此类提交要求。*是，不是，☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规(本章232.405节)第405条规定必须提交的每个互动数据文件。*是，不是，☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。他说：

复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(美国联邦法典第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所完成的。--☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如交易法规则第312b-2条所定义)。*是，☐不是。

截至2020年6月30日，注册人尚未公开上市，因为其普通股于2020年9月15日开始在纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)交易。截至2021年3月12日，注册人的已发行普通股数量为25,985,643股。

以引用方式并入的文件

注册人关于其2021年股东年会的最终委托书部分以引用方式并入本年度报告的Form 10-K第三部分。此类委托书将在注册人截至2020年12月31日的财年后120天内提交给美国证券交易委员会(U.S.Securities and Exchange Commission)。

目录

关于前瞻性陈述的特别说明

本年度报告采用表格10-K，或年度报告，特别是在第(1)项中。“业务”和项目7。“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及本文引用的文件包括符合1933年证券法(修订后的证券法)第227A条和1934年证券交易法(修订后的证券交易法)第21E条含义的前瞻性陈述。除有关历史事实的陈述外，所有陈述均可被视为前瞻性陈述，包括但不限于有关我们未来财务状况、业务战略、监管许可、研发努力以及未来经营的管理计划和目标的陈述。在本年度报告中使用的“相信”、“可能”、“可能”、“将”、“估计”、“继续”、“打算”、“预期”、“目标”、“预期”、“目标”、“计划”、“潜在”、“预测”、“应该”、“将会”以及类似的表达方式，包括它们在否定中的用法，旨在识别前瞻性陈述。

这些前瞻性陈述是基于对我们的业务和我们经营的行业的当前预期、估计、预测和预测，以及管理层的信念和假设。它们不是对未来业绩或发展的保证，涉及已知和未知的风险、不确定性以及在某些情况下超出我们控制范围的其他因素。因此，我们在本年度报告中的任何或所有前瞻性陈述都可能被证明是不准确的。可能导致该等差异的风险及其他因素包括但不限于本年报第I部分第(1A)项“风险因素”项下所述的风险及其他因素。

鉴于这些风险、不确定性和假设，事件的实际结果和时间可能与前瞻性陈述中预期或暗示的大不相同。因此，提醒读者不要过度依赖此类前瞻性陈述。

除非法律要求，否则我们不打算公开更新这些前瞻性陈述，也不打算更新实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同的原因，即使未来有新的信息可用。

汇总风险因素

投资我们的普通股是投机性的，涉及很高的风险。以下是使我们的证券投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。重要的是，这个总结并没有解决我们面临的所有风险。有关本风险因素摘要中概述的风险以及我们面临的其他风险的更多讨论可在本年度报告10-K表格第一部分的“风险因素”标题下找到。

由于许多原因，包括那些我们无法控制的原因，我们可能无法实施我们的商业战略。特别是，与我们的业务相关的风险包括：

第一部分

项目1.业务

公司概况

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现和开发针对肝脏和胃肠道疾病(GI)患者的差异化疗法。我们最先进的项目针对的是法尼类X受体(FXR)，它是调节肝脏和胃肠道疾病的核心。FXR激动剂已经在大规模临床试验中进行了研究，并显示出对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的临床相关改善。NASH是一种以过度肝脏脂肪、炎症和纤维化为特征的肝病。我们相信，效力、持续暴露和持续的靶向参与是优化FXR靶向治疗效果的关键。利用我们广泛的化学和生物学专业知识，我们已经建立了超过2500种FXR化合物的专有数据库，并从独特的化学支架MET409和MET642中挑选了两种新颖的口服FXR候选化合物，它们有可能提供更好的耐受性和治疗结果。MET409和MET642被有目的地设计为NASH的差异化治疗药物，它们是有效的、持续的FXR激动剂，能够每天口服一次。有了我们的计划，我们相信我们可以为NASH和其他胃肠道疾病开发差异化的FXR激动剂疗法。

2015年，美国估计有1700万人患有NASH，预计到2030年将增加到2700万人。如果不进行治疗，患者的疾病可能会进展为肝功能衰竭，如果肝移植不成功，这将危及生命。NASH有望成为美国肝脏移植的主要原因。此外，NASH患者经常出现代谢性疾病和其他合并症，这可能需要联合治疗。目前，还没有批准的治疗NASH的方法。鼓励改变饮食和生活方式以减肥；然而，患者的依从性很低。药物被用来治疗常见的NASH并发症，如糖尿病，但这种方法治疗或控制NASH的有效性尚不确定。

整个行业正在探索许多治疗NASH的疗法；然而，到目前为止，证明显著的临床益处是具有挑战性的。FXR是一种核激素受体，选择性表达于多种组织，包括肝脏和胃肠道，参与调节胆汁酸、脂质代谢和炎症的多种细胞过程。在大规模临床试验中，靶向FXR已经显示出NASH的改善，包括逆转纤维化，我们相信这使其成为治疗NASH患者的科学验证的目标。用于治疗NASH的FXR激动剂类别随着时间的推移而演变，因为药物开发商试图利用其潜力，尽管到目前为止每一次迭代都有局限性。优化我们候选FXR激动剂产品的安全性和有效性一直是我们发现和开发工作的重点。

我们最先进的候选产品MET409已经在NASH患者的1b阶段概念验证临床试验中进行了研究，在治疗12周后，它显示出NASH生物标记物的显著改善。使用磁共振成像质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)作为测量形式，这项临床试验中的大多数患者的肝脏脂肪比基线至少减少了30%，这一百分比与第三方临床研究中通过肝脏活检改善NASH有关。这是一项双盲、随机、安慰剂对照的多中心试验，招募了58名患者，其中MET409口服剂量为50毫克或80毫克，每天一次。在接受MET409治疗的患者中，根据MRI-PDFF的测量，分别有75%(12/16)和93%(13/14)的患者在50毫克和80毫克剂量下观察到肝脏脂肪比基线减少了30%或更多，而安慰剂治疗患者的这一比例为11%。与服用MET409的基线相比，服用MET409的50毫克和80毫克剂量的肝脏脂肪减少的平均变化分别为38%和55%，而安慰剂为6%。结果，服用50毫克和80毫克剂量的MET409，安慰剂校正后的肝脏脂肪分别改善了约32%和49%。此外，在50毫克和80毫克剂量下，MET409分别在大约31%(5/16)和29%(4/14)的患者中能够使肝脏脂肪正常化，而接受安慰剂的患者中没有一人表现出正常化。在服用MET409的患者中，也观察到了肝血检查(如丙氨酸氨基转移酶(ALT)和γ-谷氨酰转移酶(GGT))的剂量依赖性改善。MET409耐受性良好，没有严重不良反应的报道。在50毫克和80毫克剂量下，靶上低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)分别增加6.8%和23.7%, 相比之下，服用MET409的安慰剂只有1.5%。在接受MET409治疗的受试者中，在50毫克和80毫克剂量下，轻度至中度瘙痒的发生率分别为16%和40%。我们相信，这些肝脏脂肪的减少，再加上使用MET409观察到的对LDL-C和瘙痒的总体影响，共同改善了在已报道的临床试验中使用其他FXR激动剂所显示的效果。

1

早期发育研究表明，MET409以时间依赖的方式抑制CYP3A4。由于CYP3A4是肝脏和肠道中的一种药物代谢酶，这些发现暗示了药物-药物相互作用的潜力。作为随访的一部分，我们在健康志愿者中进行了一期药物-药物相互作用临床试验，使用MET409和咪达唑仑(一种敏感的CYP3A4底物)，其中MET409适度抑制咪达唑仑的代谢。更多的研究表明，选择主要由CYP3A4代谢的底物可能会产生轻度到中度的抑制作用。这些发现为某些主要由CYP3A4代谢的伴随药物的监测和/或剂量调整提供了信息，但它们被认为不是批准或商业化的重要问题。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最常见的肝病之一，与肥胖、2型糖尿病和代谢综合征有关。非酒精性脂肪肝是指肝脏在没有过度饮酒的情况下积累多余脂肪的情况。根据美国国立卫生研究院(National Institutes Of Health)的数据，在美国，30-40%的成年人患有非酒精性脂肪肝(NAFLD)，其中约20%的人患有NASH，其特征是肝脏发炎和膨胀。随着时间的推移，患有NASH的人可能会发展为肝脏瘢痕或纤维化，这可能会发展为肝硬化。大约40%的被诊断为NASH的患者进展为更晚期的纤维化或肝硬化(纤维化2级或更高)，这会增加患肝细胞癌、肝癌和心血管疾病的风险。NASH通常与肥胖和2型糖尿病有关，预计它将成为美国肝脏移植的主要适应症。

考虑到NASH患者经常伴有代谢性疾病和其他合并症，很可能需要联合治疗来治疗这些患者中的很大一部分。我们认为，FXR激动剂既能治疗新陈代谢疾病，又能治疗纤维化因素，使其成为治疗NASH的理想药物，可以单独使用，也可以与其他治疗方法联合使用。基于在1b期随机临床试验中观察到的MET409在NASH患者中的有效性和安全性结果以及潜在的更广阔的治疗窗口，我们相信我们的候选产品可以与其他有潜力治疗NASH的疗法结合使用。

为了评估我们的FXR计划作为NASH联合疗法的一部分的潜力，我们正在初步评估MET409与2型糖尿病药物empagliflzin(Boehringer Inglheim PharmPharmticals，Inc.以Jardiance®的名称销售)，这是一种钠-葡萄糖共转运蛋白-2或SGLT2抑制剂，此前已在2a期临床试验中显示出对NASH的临床疗效。2型糖尿病和NASH在许多患者中共存，高达70%的2型糖尿病患者存在异常肝脂含量，25%的2型糖尿病患者检测到经活检证实的NASH。SGLT2抑制剂，如empagliflzin，是一种每日一次的口服抗糖尿病药物，越来越多地被视为2型糖尿病的一种改变范式的治疗类别。除了有益的代谢控制和心肾保护作用外，SGLT2抑制剂在降低肝脏脂肪方面也显示出积极的效果。在一项对NASH和2型糖尿病患者进行的概念验证试验中，依帕利氟嗪(10毫克)在治疗20周后实现了大约30%的相对肝脂减少。因此，SGLT2抑制剂有可能补充FXR激动剂对肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的肝靶向治疗作用。

2a期临床试验是一项为期12周的随机、安慰剂对照、多中心试验，评估MET409与empagliflzin联合治疗2型糖尿病和NASH患者的安全性、耐受性和药理活性(通过MRI-PDFF测量)。符合条件的患者将被随机分成四组中的一组：MET409(50毫克)、MET409(50毫克)+埃帕利氟嗪(10毫克)、单独服用安慰剂或安慰剂+埃帕利氟嗪(10毫克)。每种试验药物每天口服一次。这项试验将在美国招募多达120名患者。试验于2021年1月开始，我们预计将在2022年上半年报告背线数据。

2020年8月，美国食品和药物管理局(FDA)在纳什批准了MET409的快速通道称号。

2

除了MET409之外，我们目前正在评估我们的第二个FXR候选药物MET642，这是一项针对NASH患者的2a期临床试验。MET642与MET409来自相同的碱基化学类型，在临床前研究中显示出比MET409更有效的FXR靶点结合、可比的药理学结果和更好的药学特性。我们最近完成了一项在健康志愿者身上评估MET642的第一阶段临床试验。MET642第一阶段临床试验是一项人类首例随机、安慰剂对照、双盲单次递增剂量(SAD)和多次递增剂量(MAD)试验，健康志愿者在SAD队列中口服MET642 1次，在MAD队列中每天口服MET642 2.5 mg至10 mg，为期14天。该试验的主要目的是评估安全性和耐受性，次要目标是评估PK参数和FXR靶点参与，后者通过测量7-羟基-4-胆甾烯-3-酮(7α-hyxy-4-cholesten-3-one，简称C4)，这是一种胆汁酸合成的血液生物标志物，随着FXR的激活而减少。MET642总体耐受性良好，没有严重不良反应的报道。重要的是，瘙痒和低密度脂蛋白-胆固醇在任何剂量水平下都没有增加。MET642在每天口服一次后的24小时内表现出持续的PK特征和强劲的FXR靶点参与，在试验的所有MAD队列中，在最后一次服药后观察到显著的C4抑制(曲线下面积(AUC)相对于安慰剂减少了约95%)。C4降低的幅度可以用来预测NASH患者肝脏脂肪减少的潜在水平，≥相对肝脏脂肪减少30%与肝脏活检获得组织学益处的可能性增加有关。

服用MET642 14天后，观察到高密度脂蛋白胆固醇水平呈剂量依赖性下降。低密度脂蛋白胆固醇无明显变化。丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)在MAD队列中的一部分受试者中观察到高于正常上限的升高，大约从第7天开始。对于5毫克队列中的受试者，随着持续剂量的增加，增加的症状自然消失。10 mg队列中有1例ALT和AST升高，导致第10天后停止治疗。ALT和AST升高在停药后72小时内开始缓解，此时MET642的循环水平，由于其较长的消除半衰期，仍在临床显著范围内。所有MAD患者的ALT和AST升高均未伴有其他实验室异常，如碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶和总胆红素水平，或提示肝损伤的临床表现，因此认为没有临床上的显著意义。在所有MAD患者中，ALT和AST的升高均不伴有其他实验室异常，如碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶和总胆红素水平，或提示肝损伤的临床表现。

据报道，在健康志愿者和NASH患者中，包括其他FXR激动剂在内的小分子临床候选患者的一过性、无症状的ALT和AST升高。我们认为这些升高在临床上是微不足道的，可能是由于胆固醇、胆汁酸和脂质代谢的快速变化导致肝细胞的良性适应。

根据第一阶段的研究结果，我们在2021年3月启动了MET642的2a期单一治疗试验，以进一步评估3毫克和6毫克两个剂量水平的安全性、耐受性和药理活性(通过MRI-PDFF测量肝脏脂肪含量的变化)。这是一项为期16周的随机安慰剂对照试验，招募了180名NASH患者。计划在2021年第四季度进行中期分析，此前约有60名患者完成了16周的治疗，预计2022年上半年将报告多达180名患者的背线结果。

2021年1月，FDA在纳什批准了MET642的快速通道称号。

3

我们正在继续评估我们的候选产品作为NASH的单一疗法和联合疗法的进一步发展潜力。我们预计最早将于2021年第四季度在NASH选择MET409或MET642进行2b期单一疗法活组织检查试验，如果候选对象是MET409，则最早在2021年底开始试验；如果候选对象是MET642，则最早在2022年上半年开始。

我们还计划开发我们的FXR候选产品，作为潜在的治疗方法，用于治疗影响大量未得到满足需求的患者群体的胃肠道疾病，并机会性地探索其他疾病领域。我们打算继续开发我们的FXR激动剂候选产品，用于治疗炎症性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病，因为我们相信FXR在IBD的疾病过程中起着关键作用。

IBD是一个重大的全球健康问题，被认为是由于对肠道微生物的不适应性免疫反应所致。UC和Crohn‘s是IBD的两种主要类型。IBD患者可能会出现腹痛和血性腹泻，也会增加患结直肠癌的风险。全球IBD发病率正在上升，截至2015年，美国估计有310万人患有IBD。

IBD治疗的目标是诱导和维持缓解，同时提高患者的生活质量。对于中到重度IBD患者，医疗选择在长期疗效和副作用方面存在局限性，并且有复杂的给药方案。在现有的治疗方案中，与安慰剂相比，大约有10%的临床缓解收益。可注射生物制剂已成为IBD患者治疗的主要手段。虽然这些药物可能是有效的，但随着时间的推移，对这些药物的长期反应性往往会降低，部分原因是中和抗体的产生。可注射的生物制品长期给药也很麻烦。此外，许多治疗IBD的生物疗法和其他口服疗法都会产生免疫抑制效应，从而增加机会性感染和恶性肿瘤的风险。不管采用哪种疗法，大多数接受治疗的IBD患者都不能获得临床缓解，联合治疗通常受到潜在的附加免疫抑制效应的限制。这种情况需要新的、有效的治疗方法，我们相信，每天口服一次不会增加感染风险的IBD可能是对患者有益的治疗方法。

我们相信，对于UC患者来说，每天口服一次FXR激动剂可能是一个有吸引力的治疗选择，他们可能更喜欢口服，而不是长期服用繁琐的注射生物制剂。在我们的候选FXR激动剂产品的临床前动物研究中，我们观察到结肠组织学有统计上的显著改善，水平与针对IL-12/23的小鼠抗体相似。IL-12/23途径是目前公认的生物治疗靶点。我们打算在2022年上半年提交一份新药研究申请(IND)，并在2022年上半年启动MET409或MET642治疗UC的2a期概念验证临床试验。我们计划使用健康志愿者的第一阶段临床试验数据和NASH的临床数据来帮助我们的IBD开发计划。

我们的方法

自2014年成立以来，我们一直在投资建设化学和生物专业知识的基础，以推动创新药物的发现和开发。我们相信，这些内部能力使我们能够洞察疾病的目标和机制，并更快、更有目的地设计具有我们认为是安全和疗效关键的特征的疗法。通过这种系统的方法，我们设计了新颖的、专有的FXR临床候选产品，这些候选产品来自一种独特的化学支架，具有为NASH提供差异化治疗的潜力。

我们相信，效力、持续暴露和持续的靶向参与是优化FXR靶向治疗效果的关键。在临床前试验中，MET409和MET642分别在16纳米分子(或NM)和2.5纳米(NM)处选择性结合FXR，其效力大约是第一代FXR激动剂OCA的7倍和39倍。OCA是第一代FXR激动剂，在同一实验中结合FXR在116 nm处，我们认为这支持一个广泛的治疗窗口。效力是指产生特定药理作用所需的药物的量，由药物的受体亲和力决定。此外，我们的FXR激动剂来自一种独特的化学支架。FXR激动剂之间的结构差异可以诱导不同的受体构象和基因表达谱，这反过来可能导致不同的临床谱。我们的FXR临床候选产品设计为每天口服一次，并根据药代动力学(PK)和血液生物标志物在多个临床前动物模型和人类中显示出持续的FXR靶点参与。我们认为，FXR激动剂同时解决了NASH的多种致病机制，包括脂肪变性、炎症和纤维化，并解决了该病的代谢和纤维化因素。我们相信，潜在的作用机制，加上治疗指数广泛的潜力和口服给药的方便性，使我们的FXR产品候选成为与其他疗法结合使用治疗NASH的理想疗法。除了我们的FXR计划，我们还继续投资于其他治疗靶点的药物发现，这些靶点对炎症和/或纤维化有效果，我们相信我们可以开发出专有的小分子疗法。

4

以下是我们的研发项目摘要，这些项目都是我们全资拥有的：

我们的战略

我们的目标是发现、开发和提供创新的治疗方法，以改善肝脏和胃肠道疾病患者的健康。为了实现我们的目标，我们计划：

我们正在为NASH患者开发差异化治疗，可以作为单一疗法或联合疗法的一部分，我们相信这很可能成为治疗NASH的标准护理。我们相信，效力、持续暴露和持续的靶向参与是优化FXR靶向治疗效果的关键。我们还相信，相对于临床开发中的其他候选FXR激动剂，MET409和MET642这两种独特的化学支架有可能提供更好的耐受性和治疗结果。我们的主要候选药物MET409已经显示出显著的肝脂减少和其他NASH生物标志物的改善，在我们的1b期临床试验中作为单一疗法普遍耐受性良好。MET409目前正在一项2a阶段的概念验证试验中进行评估，该试验在2型糖尿病和NASH患者中使用empagliflzin，我们预计将在2022年上半年报告TOPLINE数据。MET642正在对NASH患者进行2a期概念验证临床试验，我们预计将在2021年第四季度报告大约60名患者16周治疗结果的中期数据。我们预计在2022年上半年报告多达180名患者的背线数据。

靶向FXR是治疗IBD的一种新方法。我们已经开发了广泛的FXR激动剂组合，旨在每天口服一次，并计划在2022年上半年提交IND，并在2022年上半年启动UC患者的2a期临床试验。在这项试验中，我们计划利用相关的临床终点来证明UC患者的临床概念验证是FXR激动剂的适应症。如果在UC中成功地实现了临床上有意义的活动，我们计划与监管机构会面，讨论加快发展战略。

我们相信我们的候选产品可以用于治疗NASH以外的疾病。我们将继续发现和开发针对FXR和其他药物靶点的新疗法，特别是那些涉及炎症和/或纤维化的药物。基于我们的内部化学和生物学专业知识，我们相信我们可以为一系列肝脏和胃肠道疾病建立一条强大的创新治疗渠道。

根据我们的FXR激动剂的临床前和临床结果，我们相信我们可以为NASH开发差异化的FXR激动剂。为了实现我们的FXR激动剂的全部潜力，我们计划在关键地区开发有针对性的商业能力，并建立一支专门的销售队伍，将我们的产品(如果获得批准)推向市场。

5

今天，我们正在开发一系列差异化的候选产品，所有这些产品都是全资拥有的。我们计划有选择地评估与生物制药公司的合作和伙伴关系机会，这些公司的能力和资源与我们自己的能力和资源是协同或相加的，特别是在美国以外的地区。此外，我们可能会寻求获得许可的机会，这些机会将受益于我们的化学和生物专业知识和开发能力。

FXR许可协议

2015年1月，我们与索尔克生物研究所或索尔克签订了独家专利许可协议，或2015年索尔克协议，根据该协议，我们许可了某些与FXR和FGF1相关的知识产权。2016年11月10日，2015年Salk协议被两个单独的协议修订和重述：修订并重述的FXR相关知识产权独家FXR许可协议(2017年2月4日和2018年7月25日修订)，或FXR许可协议，以及修订重述的独家FGF1许可协议，或FGF1许可协议，该协议于2018年10月7日终止。根据我们于2018年7月与Salk签订的FXR许可协议的第二项修正案，或2018年7月的修正案，我们同意更改我们在FXR许可协议下的某些FXR专利权。作为2015年Salk协议、FXR许可协议和FGF1许可协议的部分对价，我们向Salk发行了总计165,305股我们的普通股。

根据2018年7月修订前的FXR许可协议，Salk根据与FXR相关的某些专利或许可专利向我们授予独家全球许可，允许我们制造、使用、提供销售、进口、出口和分销许可专利涵盖的产品或许可产品，或使用或合并Salk拥有或控制的某些技术信息或技术信息。此外，Salk授予我们使用技术信息进行研究、开发、测试、制造、制造、使用、提供销售、销售、进口、出口、分销和制造许可产品的非独家全球许可。根据2018年7月修正案纪念的2018年2月向索尔克提交的通知，我们将许可专利返还给索尔克。根据2018年7月的修正案，我们同意将截至2018年7月25日我们拥有或控制的所有专利和/或专利申请包括在许可产品的定义中，这些专利和/或专利申请涵盖用于诊断、预防和/或治疗人类疾病的FXR激动剂。我们必须使用商业上合理的努力，以实现与授权产品相关的某些尽职调查里程碑，包括开发、生产和销售授权产品。我们还需要在某些临床和监管里程碑完成后向Salk支付高达650万美元的里程碑付款，在某些情况下，我们可能会推迟某些付款。我们还有义务向Salk支付净销售额的较低个位数百分比的特许权使用费, 从每个许可产品的第一次商业销售开始，每年最低支付版税。适用的最低年度特许权使用费金额取决于自首次商业销售许可产品以来已过去的年数，并且在数十万美元的范围内。此外，如果我们选择将许可产品再许可给任何第三方，我们必须向Salk支付所有再许可收入的较低个位数百分比。此外，如果控制权发生变更，我们需要向Salk支付因控制权变更而收到的任何付款和对价的较低个位数百分比。我们不再负责补偿Salk因起诉和维护许可专利而产生的专利费用，这些许可专利是我们退还给Salk的。

我们已同意赔偿索尔克及其关联公司因FXR许可协议直接或间接引起的任何第三方索赔或行为，除非索赔完全是由于索尔克或其关联公司的严重疏忽或故意不当行为造成的。除非提前终止，否则FXR许可协议将在许可使用费期限最后一个到期时到期，就特定国家/地区的特定许可产品而言，许可使用费期限为(1)最后一个许可产品在该国家/地区的政府独家经营权(专利独占权除外)到期之日，或(2)自该许可产品在该国家/地区首次商业销售之日起十年内到期。只有在我们、我们的联属公司和分许可人停止所有许可产品的开发和商业化以及所有商业销售并且所有分许可终止的情况下，我们才可以在提前90天书面通知Salk的情况下终止FXR许可协议。在以下情况下，Salk可在书面通知后立即终止FXR许可协议：(1)如果我们在收到Salk的书面通知后30个工作日内未治愈，如果我们在收到Salk的书面通知后15个工作日内未治愈，则Salk可以立即终止FXR许可协议；或(2)如果我们在收到Salk的书面通知后60天内未治愈，我们可能会违约履行FXR许可协议中的任何其他义务；或(2)如果我们未在收到Salk的书面通知后30个工作日内治愈，Salk可立即终止FXR许可协议；或(2)我们在收到Salk的书面通知后15个工作日内未治愈，或(2)我们未能履行FXR许可协议中的任何其他义务；或(2), 或者破产或资不抵债。如果Salk向我们提供书面通知，说明我们没有使用合理的努力和勤奋来履行我们的尽职调查义务，并且我们未能在30天内提供我们的勤奋和/或满足Salk满意的治疗计划的书面证明，则Salk也可以终止FXR许可协议。

6

制造业

我们没有拥有或运营生产我们的任何候选产品的制造设施，也没有在可预见的未来发展我们自己的制造业务的计划。我们目前依赖第三方合同制造商提供临床前研究和临床试验所需的所有原材料、药品和药品。我们与这些第三方中的任何一方都没有长期协议。如果我们的任何候选产品获得批准，我们目前也没有任何制造商业用品的合同关系。如果我们的任何产品获得任何监管机构的批准，我们打算与第三方合同制造商和一个或多个后备制造商签订协议，用于这些产品的商业生产。我们开发的任何产品的开发和商业批量都需要在符合FDA和我们正在寻求批准的其他司法管辖区监管机构的要求的设施和工艺中进行生产。

销售及市场推广

鉴于我们所处的发展阶段，我们还没有建立商业组织或分销能力。如果MET409或MET642获得批准，我们打算建立一支专业的销售队伍，并在关键地区开发有针对性的商业能力。我们希望通过内部资源和第三方关系管理销售、营销和分销。此外，我们将机会主义地探索商业化合作伙伴关系，特别是与在美国以外地区拥有强大地理能力的实体。随着我们的候选产品在我们的渠道中取得进展，我们的商业计划可能会改变。临床数据、开发计划的规模、我们目标市场的规模、商业基础设施的规模以及制造需求都可能影响我们的商业化战略。

竞争

制药和生物技术行业的特点是竞争激烈，创新迅速。虽然我们相信我们的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司和专业制药公司，这些公司拥有比我们更多的财务、制造、营销、研究和药物开发资源。尤其是大型制药公司，在临床前和临床试验以及获得药品监管批准方面拥有广泛的专业知识。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。此外，学术机构、政府机构和其他进行研究的公共和私人组织可以就具有潜在竞争力的产品或技术寻求专利保护。这些组织还可能与我们的竞争对手建立独家协作或许可关系。

我们知道在纳什有发展项目的私营和上市公司。这些公司包括但不限于89Bio，Inc.，Akero Treateutics，Inc.，Allergan，Inc.，Bristol-Myers Squibb Company，CymaBay Treateutics，Inc.，Eli Lilly and Company，Enanta PharmPharmticals，Inyo Pharma SA，Intercept PharmPharmticals，Invenva S.A.，Gilead Sciences，Inc.，Madrigal PharmPharmticals，Inc.，NGM在FXR方面有积极的研发计划，包括Intercept PharmPharmticals，Inc.的OCA(已经完成第三阶段临床试验并提交了NDA)，Gilead的cilofexor和Enanta的EDP-305(已经完成2a期临床试验)，以及诺华的Troifexor(已经完成2b期临床试验)。FDA拒绝加速批准Intercept PharmPharmticals，Inc.的OCA，这是基于肝活检显示纤维化改善的替代组织学终点，NASH没有恶化，而不是临床结果，如总存活率和移植时间。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的同类产品更有效、更安全、毒性更低、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会受到很大限制。在对我们的商业成功至关重要的地区，竞争对手也可能在我们之前获得监管部门的批准，从而使我们的竞争对手在我们的产品进入之前建立起强大的市场地位。我们相信，决定我们计划成功的竞争因素将是我们的候选产品的有效性、安全性、定价和报销以及便利性。

目前市场上主要的IBD疗法包括但不限于阿达利单抗(由辉瑞公司销售，名称为Humira)、infliximab(由Janssen Biotech，Inc.销售，名称为Remicade)、tofacitinib(由辉瑞公司销售，名称为Xeljanz)、ustekinumab(由Janssen Biotech，Inc.销售，名称为Stelara)和vedolizumab(由Janssen Biotech，Inc.销售，名称为Entyviviumab我们知道有几家公司有开发计划，包括但不限于Abbvie Inc.、Janssen PharmPharmticals，Inc.、辉瑞(Pfizer)和武田制药(Takeda PharmPharmticals，Inc.)。

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知识产权

我们的候选产品以及我们的发现计划、流程和专有技术的专有性质及其保护对我们的业务非常重要。我们的FXR项目的专利组合还处于早期阶段。对于我们的候选产品，我们通常追求涵盖物质成分、使用方法和制造方法的专利保护。我们的政策是追求、维护和捍卫战略领域的专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的，并保护对我们的业务发展具有重要商业意义的技术、发明和改进。我们还依赖于商业秘密和其他专有技术，这对我们的业务发展可能很重要。

对于我们的MET409 FXR计划，我们拥有并已经申请了多个专利系列，涉及MET409、其配方和治疗方法，包括联合疗法、代谢、肝脏、胃肠道疾病和其他疾病和状况的物质组成。我们试图通过在美国、欧洲、中国、日本和其他外国司法管辖区提交专利申请来保护我们在MET409中的专有权利。这些专利系列中的专利申请颁发的任何专利预计都将在2036-2041年的时间框架内到期，这不包括任何专利期限调整和任何可用的专利期限延长。截至2021年3月1日，我们拥有两项针对我们的候选产品MET409的美国专利，作为物质组合物，以及针对药物组合物和MET409使用方法的声明。这些颁发的美国专利将在2036-2038年的时间框架内到期，不包括任何专利期限调整和任何可用的专利期限延长。

对于我们的MET642FXR计划，我们还拥有多个专利系列，涉及MET642的物质组成、配方和治疗方法，包括联合疗法、代谢、肝脏、胃肠道和其他疾病和条件。我们试图通过在美国、欧洲、中国、日本和其他外国司法管辖区提交专利申请来保护我们在MET642中的专有权利。这些专利系列中的专利申请颁发的任何专利预计都将在2038-2041年的时间框架内到期，这不包括任何专利期限调整和任何可用的专利期限延长。

此外，为了保护我们在其他FXR激动剂中的专有权，这些药物具有与MET409和MET642不同的化合物结构，我们申请了更多的专利申请，涉及物质成分、配方和治疗方法，包括联合疗法、新陈代谢、肝脏、胃肠病和其他疾病和病症的治疗。从这些额外的专利申请中颁发的任何专利预计都将在2036-2039年的时间框架内到期，这不包括任何专利期限调整和任何可用的专利期限延长。

我们的商业成功将在一定程度上取决于获得和保持对我们当前和未来候选产品的专利保护，以及用于开发和制造这些产品的方法，以及它们在新陈代谢、肝脏、胃肠疾病和其他疾病和条件的治疗中的使用，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利下拥有的权利的程度。我们不能确定是否会就我们的任何待决专利申请或我们未来提交的任何专利申请授予专利，也不能确定未来可能授予我们的任何专利在保护我们的候选产品、发现计划和流程方面是否具有商业用途。有关这一风险以及与我们的知识产权相关的更全面的风险，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们申请的大多数国家，专利期是从最早提交非临时专利申请之日起20年。在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限也可能符合延长专利期限的资格，这允许恢复专利期限，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允许专利期在专利到期后最多延长五年。专利期延长不得超过自产品批准之日起14年的剩余专利期，一种批准的药品只能延长一项专利，并且只能延长涉及该批准的药物、其使用方法或者制造方法的权利要求。欧洲和其他一些外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利期限。未来，如果我们的产品获得FDA批准，我们预计将申请延长涵盖这些产品的专利期限。我们计划向包括美国专利商标局(USPTO)在内的适用机构寻求延长专利期限，以延长我们在任何司法管辖区(可获得这些专利期限延长的任何司法管辖区)获得的涵盖批准药物的任何专利。

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不能保证包括美国的USPTO在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延期以及如果批准了此类延期的期限的评估。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

除了专利保护，我们还依靠商标注册、商业秘密、专有技术、其他专有信息和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们试图保护和维护我们业务的专有信息的机密性，这些信息不受专利保护，或者我们认为不适合专利保护。我们通过与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明协议，采取措施保护我们的专有信息，包括商业秘密和非专利专有技术。但是，我们不能保证所有此类协议都已正式执行，任何一方都可能违反协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密和未获专利的专有技术，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

此外，第三方仍可能获得该专有信息或可能独立获得该信息或类似信息，我们无权阻止他们利用该信息与我们竞争。如果发生任何此类事件，或如果我们以其他方式失去对我们的商业秘密的保护，并知道这些信息的价值可能会大幅降低，我们的竞争地位将受到损害。如果我们不在专利公布前申请专利保护，或者我们不能以其他方式对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们商业秘密信息的能力可能会受到威胁。

像我们这样的生物技术公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们的商业成功在一定程度上也取决于不侵犯第三方的所有权。目前还不确定，颁发任何第三方专利是否会要求我们改变开发或商业战略，或我们的任何候选产品或流程，获得许可或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化我们未来产品所需的专有权许可，可能会对我们产生重大不利影响。如果第三方在美国准备和提交的专利申请也声称拥有我们拥有权利的技术，我们可能不得不参与美国专利商标局的干扰或派生程序，以确定发明的优先权。有关更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

政府管制与产品审批

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区的政府当局对治疗产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的过程，以及随后遵守适用的法规和其他监管机构的过程，都需要花费大量的时间和财力。

FDA审批流程

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准以及随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。如果不遵守适用的美国要求，公司可能会受到各种行政或司法制裁，例如临床封存、FDA拒绝批准未决的监管申请、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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FDA上市前审批要求的满足通常需要多年时间，实际所需时间可能会因候选产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。临床搁置可在IND生命周期内的任何时候发生，并可能影响一项或多项特定试验或根据IND进行的所有试验。

临床前测试包括对候选产品的化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估候选产品的特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括关于候选产品的化学、制造和控制的信息，以及建议的临床试验方案。赞助商还将包括一份协议，其中详细说明了临床试验的目标、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准。在IND提交后，长期的临床前试验，如生殖毒性和致癌性的动物试验，可能会继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA也可以在临床试验之前或期间的任何时候实施临床暂停，原因是对正在进行的或拟议的临床试验存在安全担忧，或者不符合FDA的特定要求，在FDA通知赞助商暂停暂停之前，试验可能不会开始或继续进行。

临床试验包括在合格研究人员的监督下给健康志愿者或受试者服用研究产品。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合GCP这一旨在保护受试者的权利和健康并定义临床试验发起人、管理者和监督者的角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和待评估的有效性标准的协议进行临床试验。每个涉及美国受试者试验和后续方案修订的方案都必须作为IND的一部分提交给FDA，对于严重的和意想不到的不良事件，必须及时向FDA和调查人员提交安全报告。

FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或者如果它认为临床试验不是按照FDA的要求进行的，或者对临床试验受试者构成不可接受的风险，则可以施加其他制裁。临床试验受试者的试验方案和知情同意信息也必须提交给IRB批准。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。研究赞助商还可以随时以各种理由暂停临床试验，包括确定受试者暴露在不可接受的健康风险中。

支持新诺明获得上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这三个阶段可能会重叠。在第一阶段，候选产品通常被引入健康的人体受试者，测试候选产品以评估新陈代谢、药代动力学或PK、药理作用、与增加剂量相关的副作用，如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常包括在有限的患者群体中进行试验，以确定候选产品对特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果候选产品在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，就会进行第三阶段试验，以获得大量受试者(通常是在地理上分散的临床试验地点)的临床疗效和安全性的额外信息，从而允许FDA评估候选产品的总体益处风险关系，并为候选产品的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充足且控制良好的3期临床试验来证明候选产品的疗效。在某些情况下，一次3期试验可能就足够了。批准后试验，有时被称为第4阶段研究，可能在最初的市场批准之后进行。这些试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可能会强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

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在候选新产品的开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面；具体地说，在提交IND之前、第二阶段结束时和提交NDA之前。可以要求在其他时间开会。这些会议可以为赞助商提供一个机会，让他们分享到目前为止收集到的数据的信息，并让FDA提供关于下一阶段开发的建议。赞助商通常利用第二阶段结束时的会议讨论他们的第二阶段临床结果，并提出他们认为将支持新产品候选产品批准的关键第三阶段临床试验计划。

在ind处于活动状态并获得批准之前，必须至少每年向fda提交总结自上次进度报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进度报告，并且必须向fda和调查人员提交书面ind安全性报告，其中包括严重和意外的可疑不良事件、其他研究结果表明暴露在相同或类似药物下对人类有重大风险、动物或体外试验结果表明对人类有重大风险，以及任何临床上重要的严重可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中所列的增加。

此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的试验结果。FDA监管产品的某些临床试验的赞助商被要求注册并披露特定的临床试验信息，这些信息可在www.clinicaltrials.gov上公开获得。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。这些试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准之后。

在临床试验的同时，赞助商通常会完成额外的动物安全性研究，还会开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定候选产品的商业批量生产过程。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，制造商必须开发测试候选产品的质量、纯度和效力的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在其建议的保质期内不会发生不可接受的变质。在完成所需的临床测试后，将准备一份NDA并提交给FDA。在该产品开始在美国上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与候选产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。准备和提交保密协议的成本是相当高的。大多数新开发计划的提交都需要缴纳高额的申请使用费，根据批准的新开发协议的申请者还需要缴纳每年的计划使用费。

FDA从收到NDA之日起有60天的时间来决定是否接受申请备案，这是根据FDA的门槛确定的，即该申请足够完整，可以进行实质性审查。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何NDA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，NDA必须与附加信息一起重新提交，重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已经同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。根据目前生效的处方药使用费法案(PDUFA)的指导方针，FDA的目标是从提交标准NDA之日起10个月内，让一个新的分子实体对提交的材料进行审查并采取行动。这项审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间在申请提交后做出“备案”决定。对于优先审查的NDA，FDA的目标是自提交之日起六个月内审查并采取行动。

除其他事项外，FDA审查NDA以确定该产品对于其预期用途是否安全有效，以及候选产品是否按照cGMP生产。FDA还可以将新产品候选产品的申请，或提出安全性或有效性难题的产品候选产品的申请，提交给咨询委员会-通常是一个包括临床医生和其他专家的小组-进行审查、评估，并就是否应该批准申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。

在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查生产候选产品的一个或多个设施。FDA不会批准候选产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。为了确保符合GCP和cGMP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

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尽管提交了相关数据和信息，FDA仍可能最终认定NDA不符合批准标准并拒绝批准。从临床试验中获得的数据并不总是确凿的。FDA可能不同意我们的试验设计，或者解释来自临床前研究和临床试验的数据与我们解释相同数据的方式不同。如果该机构决定不批准目前形式的NDA，FDA将发布一封完整的回复信，描述FDA确定的申请中的所有具体缺陷。识别出的缺陷可能是轻微的，例如，需要标签更改，也可能是重大的，例如，需要额外的临床试验。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中发现的不足之处，或者撤回申请。如果或何时，这些缺陷在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决，FDA将出具批准信。FDA的目标是在两到六个月内审查这种重新提交的情况并采取行动，具体取决于所包括的信息类型。一封批准信授权该药物在美国进行商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使候选产品获得了监管部门的批准，批准也可能明显局限于特定的适应症和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能会要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可能会以风险评估和缓解策略(REMS)的形式对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的要素，即ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测和患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，FDA可能要求进行上市后临床试验，有时被称为“第四阶段”临床试验，旨在进一步评估产品的安全性和有效性，并要求进行测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。

儿科研究公平法案(PREA)要求赞助商对大多数药物进行儿科临床试验，包括新的活性成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径。根据PREA，原始NDA和补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所需的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称适应症的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括发现该药物在儿科临床试验完成之前已经准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。

支持IND或NDA的国外临床试验

FDA将接受设计良好、进行良好、非IND的外国临床试验作为对IND或NDA的支持，如果该试验是根据GCP进行的，并且FDA能够在必要时通过现场检查来验证试验数据。希望依靠非IND外国临床试验支持IND的发起人或申请人必须向FDA提交以下支持信息，以证明该试验符合GCP：

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加快开发和审查计划

FDA有一个快速通道指定计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药产品的过程。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。关于快速通道产品，FDA可以在提交完整的申请之前考虑滚动审查NDA的部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。

任何提交FDA审批的产品，包括具有快速通道指定的产品，也可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速审批。如果一种产品有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者与市场上销售的产品相比在治疗、诊断或预防疾病方面有显著的改善，则该产品有资格优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定优先审查的新药申请，以努力促进审查。FDA努力在提交日期的6个月内审查具有优先审查指定的申请，而根据其当前的PDUFA审查目标，审查新分子实体NDA的时间为10个月。快速通道指定并不保证FDA加快审查。

此外，产品可能有资格获得加速审批。用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物产品在确定该产品对合理可能预测临床益处的替代终点有效，或对可比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点有效，并考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，即有资格获得加速批准。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和受控的上市后临床试验，以验证预测的临床益处。如果赞助商未能及时进行所需的上市后试验，或者此类试验未能确认预期的临床益处，则获得加速批准的产品可能会受到加速退出程序的影响。此外，FDA目前要求作为加速审批的条件预先审批促销材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

食品和药物管理局安全和创新法案设立了一类被称为“突破性疗法”的药物，这些药物可能有资格获得突破性疗法称号。赞助商可以寻求FDA指定一种候选产品为“突破性疗法”，如果该产品打算单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则赞助商可以寻求FDA将该产品指定为“突破性疗法”。该指定包括所有快速通道计划功能，以及更密集的FDA互动和指导。突破性治疗指定不同于加速批准和优先审查，后者也可以在满足相关标准的情况下授予同一药物。如果一种产品被指定为突破性疗法，FDA将努力加快此类药物的开发和审查。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一种产品符合这些计划中的一项或多项，FDA稍后也可能决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。我们可能会在适当的时候为我们的候选产品探索其中的一些机会。

专利期恢复与市场排他性

在获得批准后，相关药物专利的所有者可以根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)申请最长五年的专利延期。允许的专利期限延长计算为产品测试阶段的一半-IND和NDA提交之间的时间-以及所有审查阶段-NDA提交和批准之间的时间，最长可达五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。展期后的总专利期不得超过十四年。

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对于在申请阶段可能到期的专利，专利权人可以申请临时专利延期。临时专利延期将专利期限延长一年，最多可续展四次。每授予一项临时专利展期，批准后的专利展期将减少一年。美国专利商标局局长必须确定正在申请专利延期的专利所涵盖的候选产品有可能获得批准。临时专利延期不适用于尚未提交保密协议的候选产品。

FDCA中的市场排他性条款也可能延误某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体NDA批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他期。如果FDA以前没有批准任何其他新的候选产品包含相同的活性部分，即负责产品候选物质的作用的分子或离子，则候选产品是一种新的化学实体。在专营期内，FDA不得接受另一家公司为该候选产品的另一版本提交的简化新药申请或505(B)(2)保密协议(NDA)，但申请人不拥有或拥有合法的参考批准所需的所有数据的权利。但是，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，可以在四年后提交。

如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请至关重要，例如现有候选产品的新适应症、剂量或强度，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或批准的NDA的补充物提供三年的市场独家经营权。这项为期三年的专营权只涵盖与新的临床研究相关的条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的候选产品的缩写新药申请(ANDA)。五年和三年的专营权不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参照权，以证明安全和有效所需的所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验。

儿科专营权是在美国可用的另一种类型的营销专营权。如果赞助商应FDA的书面要求在儿童身上进行临床试验，儿科排他性规定在另一段排他期的基础上额外提供6个月的营销排他性。书面申请的发布不要求赞助商进行所述的临床试验。此外，如上所述，孤儿药物专营权可能提供七年的市场专营期，除非在某些情况下。

审批后要求

一旦批准，如果没有遵守监管要求或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现一种产品存在以前未知的问题，可能会导致该产品受到限制，甚至完全从市场上撤出。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，需要接受FDA的进一步审查和批准。此外，在某些情况下，FDA可能会要求测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的效果，在某些情况下，FDA有权根据这些上市后计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。

我们或我们的合作者根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA持续监管，其中包括：

制造商、其分包商和其他参与生产和分销批准的药品的实体必须向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和一些州机构的定期突击检查，以检查其是否符合cGMP(包括数据完整性要求)和其他法律。FDA定期检查生产设施，以评估是否符合现行的法规要求，包括cGMP，如果我们的产品获得批准，这些法规将对我们和我们聘用的第三方制造商提出广泛的程序性、实质性和记录性要求。

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此外，生产流程的变更受到严格监管，根据变更的重要性，可能需要FDA批准才能实施。FDA的规定还将要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们的第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法规遵从性。不遵守法定和监管规定的制造商可能会面临法律或监管行动，例如警告信、暂停生产、扣押产品、禁制令或其他民事处罚。

FDA严格监管上市产品的标签、广告、促销和其他类型的信息，并对药品制造商施加要求和限制，例如与直接面向消费者的广告相关的要求和限制、禁止推广产品用于或用于未在产品批准标签中描述的产品(称为“非标签使用”)、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求可能会导致限制产品的销售或将该产品从市场上撤回，以及可能的民事或刑事制裁。医生可根据其独立的专业医学判断，为产品标签中未说明且与我们测试并经FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。内科医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止公司从事标签外促销。FDA和其他监管机构还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。

在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、批准后临床试验的临床搁置、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制纠正广告或与医生沟通、取缔、归还、返还利润或民事或刑事处罚。

其他美国医疗法律和合规性要求

在美国，除FDA外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部(HHS)的其他部门(如监察长办公室、民权办公室和卫生资源和服务管理局)、美国司法部(DoJ)和司法部内的各个联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，商业和财务安排，如销售和营销活动以及科学/教育资助计划，必须符合《社会保障法》、《虚假报销法》、《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)的反欺诈和滥用条款、联邦法律下的透明度报告要求以及经修订的类似州法律中的隐私和安全条款。

除其他事项外，联邦反回扣法令禁止任何个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗计划可全部或部分报销的任何项目或服务的回报。薪酬一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于治疗产品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。有一些法定的例外情况和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外情况和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。未能满足特定适用的法定例外或监管避风港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是“反回扣法令”下的非法行为。取而代之的是，将根据对所有事实和情况的累积审查，逐案评估这项安排的合法性。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管避风港保护的所有标准。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。

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联邦虚假索赔法，包括民事虚假索赔法，或fca，施加了重大处罚，可由普通公民通过民事诉讼强制执行，民事罚款法禁止任何人或实体在知情的情况下提交或导致提交虚假或欺诈性的索赔，要求向联邦医疗保健计划(包括联邦医疗保险和医疗补助)付款或批准，明知而制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，这些虚假记录或陈述是虚假或欺诈性索赔的材料。减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。例如，从历史上看，制药和其他医疗保健公司曾根据这些法律被起诉，因为它们涉嫌向客户免费提供产品，预期客户会为产品向联邦计划收费。其他公司也被起诉，因为这些公司推销该产品用于未经批准的、标签外的用途，因此通常是不报销的，从而导致提交虚假声明。此外，政府可以断言，就FCA而言，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的物品和服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

HIPAA规定，除其他事项外，明知而故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，故意阻碍对医疗违规行为的刑事调查，以及明知而故意以诡计、计划或装置、重要事实或使任何物质成为现实而伪造、隐瞒或掩盖，则HIPAA须负上法律责任，并对该计划施加法律责任，包括明知而故意执行或企图执行计划，或以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。

经《经济和临床健康信息技术法案》(HITECH)及其实施条例修订的HIPAA对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了相关要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于代表覆盖实体接收或获取受保护健康信息的商业伙伴、独立承包商或代理。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，许多州的法律在特定情况下管理个人信息(包括但不限于健康信息)的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，HIPAA往往没有先发制人，而且可能比HIPAA具有更强的禁止性，从而使合规工作复杂化。

联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求根据联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或儿童健康保险计划(Children‘s Health Insurance Program)支付的某些药品、器械、生物和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向医生(定义包括医生、牙医、视光师、足科医生和按摩师)和教学医院支付或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息，并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。从2022年开始，适用的制造商还将被要求报告有关他们在前一年向医生助理、护士执业人员、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师和注册助产士支付和其他价值转移的信息。如果报道不准确，可能会受到处罚。此外，许多州都有类似的美国州法律法规，包括反回扣法、虚假申报法和透明度法。许多州都有类似的、通常更具禁止性的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。许多州还管理付款或其他价值转移的报告，其中许多在很大程度上彼此不同，往往没有先发制人，可能会产生比医生支付阳光法案更令人望而却步的效果，从而使合规工作进一步复杂化。

我们可能会开发一些产品，一旦获得批准，就可以由医生进行管理。根据当前适用的美国法律，某些通常不是自行给药的产品(包括可注射药物)可能有资格通过联邦医疗保险B部分享受联邦医疗保险的覆盖范围。联邦医疗保险B部分是原始医疗保险(Original Medicare)的一部分，原始医疗保险是为老年人和残疾人提供医疗福利的联邦医疗保健计划，涵盖治疗受益人健康状况所需的门诊服务和用品，包括某些医药产品。作为制造商合格药品获得联邦医疗保险B部分报销的条件之一，制造商必须参加其他政府医疗保健计划，包括医疗补助药品返点计划和340B药品定价计划。医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并生效一项全国性退税协议，作为各州获得联邦匹配资金的条件，用于制造商向医疗补助患者提供的门诊药物。根据340B药品定价计划，制造商必须将折扣扩大到参与该计划的实体。

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此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格(ASP)和最佳价格。在某些情况下，如果这些指标没有准确和及时地提交，可能会受到处罚。此外，这些药品的价格可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品的法律的放松来降低。很难预测未来联邦医疗保险覆盖范围和报销政策将如何应用于我们的产品，而且不同联邦医疗保健计划下的覆盖范围和报销政策并不总是一致的。联邦医疗保险报销费率还可能反映对联邦医疗保险计划施加的预算限制。

为了商业分销产品，我们必须遵守州法律，该法律要求一个州的药品和生物制品的制造商和批发商进行注册，包括在某些州将产品运往该州的制造商和分销商，即使这些制造商或分销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够在产品通过分销链时跟踪和追踪产品的新技术。几个州已经颁布立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

确保与第三方的业务安排符合适用的医疗法律法规是一项代价高昂的努力。如果我们的操作被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法律或任何其他当前或未来适用于我们的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于重大的民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在参与政府计划(如Medicare和Medicaid)之外、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人“基坦”诉讼，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害赔偿。如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，以及我们业务的缩减或重组，那么我们将承担额外的报告义务和监督，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

承保范围、定价和报销

对于我们可能获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，都存在很大的不确定性。在美国和国外市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人为此类产品提供保险的程度和建立足够的报销水平。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司和其他组织。政府医疗保健计划(如美国的联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid))以及商业支付者的充分覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。

我们能否成功地将任何产品商业化，在一定程度上还将取决于政府卫生行政部门、私营健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供保险和补偿的程度。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些治疗费用，并建立报销水平。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对使用治疗性药物的决定：

我们不能确保我们商业化的任何产品都可以获得承保和报销，如果可以获得承保和报销，那么报销的级别是多少。覆盖范围也可能比FDA或类似的外国监管机构批准该产品的目的更有限。报销可能会影响我们获得监管部门批准的任何产品的需求或价格。

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第三方付款人除了质疑其安全性和有效性外，还越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益。为我们的产品获得报销可能特别困难，因为品牌药物和在医生监督下使用的药物往往价格较高。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或成本效益高的。从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，以便在逐个付款人的基础上使用我们的产品，但不能保证获得承保和充分的报销。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们成功开发的任何候选产品商业化。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟(EU)，各国政府通过定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为消费者支付了很大一部分药品成本。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只能在商定补偿价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，对管理式医疗的重视、健康维护组织日益增加的影响力，以及美国额外的立法变化，都增加了医疗定价的压力，我们预计这种压力将继续增加。医疗费用普遍上涨，特别是处方药、医疗器械和外科手术等治疗费用上涨的下行压力变得非常大。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的几项行政、立法和监管改革以及拟议的改革已经并将继续进行，这些改革可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响获得营销批准的候选产品的有利可图销售的能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗系统的变革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

例如，经2010年“医疗保健和教育和解法案”(或统称“平价医疗法案”)修订的“患者保护和平价医疗法案”极大地改变了政府和私营保险公司的医疗融资和提供方式。除上述条款外，“平价医疗法案”中对制药和生物技术行业具有重要意义的条款如下：

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平价医疗法案的某些方面面临着行政、法律和政治方面的挑战。例如，特朗普总统签署了几项行政命令和其他指令，旨在推迟、规避或放松“平价医疗法案”(Affordable Care Act)规定的某些要求。2017年12月，作为税改法案的一部分，国会废除了对个人未能维持平价医疗法案规定的医疗保险的税收处罚。此外，2020年联邦支出计划永久取消，从2020年1月1日起生效，平价医疗法案对高成本雇主赞助的医疗保险和医疗器械税征收的强制“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了医疗保险公司的税收。“平价医疗法案”(Affordable Care Act)要求对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收“凯迪拉克”税，从2021年1月1日起，该法案还取消了医疗保险税。此外，2018年两党预算法案(BBA)等修订了2019年1月1日生效的平价医疗法案(Affordable Care Act)，以弥合大多数联邦医疗保险(Medicare)药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。国会正在继续考虑立法，以改变平价医疗法案的其他方面。2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，《平价医疗法案》整体违宪，因为《个人强制令》作为税法的一部分被国会废除。此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定《平价医疗法案》的其余条款是否也无效。美国最高法院目前正在对此案进行审查，但何时会做出裁决还不得而知。虽然最高法院尚未就《平价医疗法案》的合宪性做出裁决，但在2021年1月28日，, 拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年5月15日的特别参保期，目的是通过平价医疗法案市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或《平价医疗法案》(Affordable Care Act)为获得医疗保险造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚最高法院的裁决、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响平价医疗法案和我们的业务。

我们预计，如果“平价医疗法案”(Affordable Care Act)基本上维持目前的形式，将继续对我们获得批准的任何产品的承保范围和价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们的业务。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。这些改革可能会对我们可能成功开发的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能获得监管部门的批准，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

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可能会通过进一步的立法或监管，可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。自“平价医疗法案”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月，奥巴马总统签署了“2011年预算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)，其中包括成立了赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)，向国会建议削减开支的提案。减赤联合特别委员会(Joint Select Committee)没有实现2012-2021年财年至少1.2万亿美元的目标赤字削减，引发了立法对几个政府项目的自动削减。这包括每财年向提供商支付的联邦医疗保险(Medicare)支付总额减少至多2%，从2013年4月1日起生效，除非国会采取额外行动，否则将持续到2030年。然而，新冠肺炎的救济立法暂停了2020年5月1日至2021年3月31日期间2%的医疗保险自动减支。2013年1月，2012年的《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括进一步减少了对几类提供者的医疗保险支付，包括医院、成像中心和癌症治疗中心，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也在不断增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了一项联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险(Medicare)下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。在联邦层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，试图实施政府的几项提议。FDA还发布了一项最终规则，自2020年11月30日起生效，实施了进口行政命令的一部分，为各州制定和提交来自加拿大的药品进口计划提供了指导。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项规定，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规定的实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日，以回应正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个新的避风港，这些安排的实施也被推迟到3月22日，等待拜登政府的审查, 2021年2020年11月20日，CMS发布了一项临时最终规则，执行特朗普总统的最惠国行政命令，该命令将把某些医生管理的药物的联邦医疗保险B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。2020年12月28日，加利福尼亚州北部的美国地区法院发布了一项全国性的初步禁令，禁止执行临时终审规则。目前尚不清楚拜登政府是否会努力逆转这些措施，还是会采取类似的政策举措。美国个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，政府有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》(Foreign Corrupt Practices Act，简称FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求我们保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维持适当的内部会计控制系统。

附加法规

除上述规定外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范着我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的操作导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化会如何影响我们未来的运营。

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其他规例

我们还受制于许多联邦、州和地方法律，这些法律涉及安全工作条件、生产实践、环境保护、火灾危险控制和危险或潜在危险物质的处置。我们现在或将来遵守这些法律法规可能会产生巨大的成本。

个人资料规例

对个人数据(包括但不限于临床试验数据)的收集、使用、传输、披露、保留、安全和其他处理(包括但不限于临床试验数据)的收集、使用、传输、安全和其他处理，在我们开展业务的各个司法管辖区，可能受到独立和重叠的数据安全和隐私监管框架的约束。这些框架正在演变，可能会强加潜在的相互冲突的义务。

例如，外国数据保护法，包括但不限于，被称为一般数据保护条例(GDPR)的第2016/679号条例，以及其他欧盟和特定国家的法律法规，可能适用于在美国以外获得的个人数据(包括与健康相关的数据)。英国、英国和瑞士也通过了数据保护法律和法规。欧洲数据保护法(如GDPR和实施的欧盟成员国法律)在欧洲经济区(EEA)引入了新的数据保护要求，以及可能对违规公司处以2000万欧元或全球年收入4%以上的数据处理处罚和罚款。这些法律和法规对个人数据的处理提出了许多要求，包括更严格的关于同意和必须与数据当事人分享其个人数据如何使用的信息的要求，向监管机构和受影响的个人通报违反个人数据的义务，广泛的新的内部隐私治理义务，以及尊重个人在其个人数据方面扩大的权利(例如，访问、更正和删除其数据的权利)的义务。此外，欧洲的数据保护法一般限制没有法律依据的个人数据的跨境数据传输，并要求建立有效的法律机制，将数据传输到相关法律当局认为没有为此类信息提供足够安全保障的国家，如美国。尽管英国退出了欧盟，但通过实施所谓的“英国GDPR”，GDPR继续以实质上相同的形式适用于英国、英国机构和以英国为重点的数据处理业务。然而，, 根据退欧后欧盟和英国之间的贸易与合作协议，英国和欧盟同意，自2021年1月1日起，从欧洲经济区成员国向英国转移个人数据将不被视为向非欧洲经济区国家转移个人数据，期限最长为四个月，外加可能再延长两个月。如果欧盟委员会(European Commission)在此期间不对英国采取“充分性决定”，那么从那时起，英国将成为GDPR下的“不适当的第三国”，而将个人数据从欧洲经济区转移到英国将需要一个有效的“转移机制”。此外，其他国家已经通过或正在考虑通过要求本地数据驻留和实施跨境数据传输限制的法律。

在美国，有各种各样的数据保护法律和法规可能适用于我们的活动，例如州数据泄露通知法、州个人数据隐私法(例如，2018年加州消费者隐私法，或CCPA)、州健康信息隐私法，以及联邦和州消费者保护法(例如，联邦贸易委员会法第5条)。

鉴于数据保护义务变化的广度和深度，要达到并保持遵守适用的数据保护法律和法规，如GDPR、英国GDPR和CCPA，将需要大量的时间、资源和费用，我们可能需要建立新的或额外的机制，以确保遵守当前、不断变化的和新的数据保护要求。这可能是一项繁重的任务，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

欧盟/世界其他地区政府监管

除了美国的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床试验和我们产品的任何商业销售和分销。无论我们是否获得FDA的批准来进行临床试验或销售产品，我们都必须在开始在这些国家进行临床试验或销售产品之前获得外国司法管辖区监管机构的必要批准。

美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧盟，在开始临床试验之前，赞助商必须向计划进行临床试验的欧盟成员国的主管当局以及独立的国家道德委员会提交有效的授权请求。临床试验只能在相关道德委员会发表了有利意见并且相关欧盟成员国的主管当局尚未通知发起人任何不接受的理由后才能开始。不遵守欧盟的要求可能

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使公司受到拒绝请求和禁止开始临床试验的影响。在欧盟进行的临床试验(或用于在欧盟申请上市的临床试验)必须按照适用的GCP和GMP规则、协调人用药品注册技术要求国际会议(ICH)的指导方针进行，并符合伦理原则。欧盟成员国定期进行检查，以核实赞助商遵守适用规则的情况。赞助商必须记录并向相关国家主管部门(以及道德委员会)报告疑似严重意外不良反应的信息。

如果授权请求中的条件不再满足，或者如果欧盟成员国掌握的信息对临床试验的安全性或科学有效性提出质疑，欧盟成员国可以在其领土上暂停或撤销临床试验的授权。欧盟成员国对不遵守临床试验规则和相关要求的行为存在各种处罚，例如在数据保护和隐私方面。如果我们或我们的潜在合作者未能遵守适用的欧盟监管要求，我们还可能面临损害赔偿以及民事和刑事责任。当新的欧盟临床试验条例(条例536/2014)于2019年开始实施时，欧盟进行临床试验的方式将发生重大变化。

与美国一样，除非获得营销授权，否则任何医药产品都不能进入欧盟市场。与授权药品有关的疑似意外或严重不良反应必须记录在案，并报告国家主管部门。

不同的欧盟成员国对不遵守欧盟营销授权程序的行为存在各种处罚和制裁。如果营销授权的持有者未能履行与授权相关的某些义务，欧盟委员会也可能对他们施加经济处罚。如果我们或我们的潜在合作者未能遵守适用的欧盟或其他前美国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤销监管审批、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。

此外，外国还有反腐和反贿赂法律，规范与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员的直接或间接互动。这些法律，如英国《反贿赂法》，一般禁止公司及其中间人向外国政府、外国政党或国际组织的官员提供金钱或任何有价值的东西，目的是获得或保留业务或寻求商业利益。违反这些法律可能导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、丧失贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。

我们获得监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态由欧盟成员国的国家法律规定。欧盟成员国的要求可能有所不同。同样在国家一级，已经采取行动颁布关于制药公司和卫生保健专业人员之间付款的透明度法律。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。

同样，在所有情况下，临床试验必须根据GCP和适用的法规要求进行。

人力资本

我们的员工：截至2020年12月31日，我们有35名员工，其中26名员工参与研发，9名员工参与一般和行政职能。我们所有的员工都不受集体谈判协议的保护。

人才、多样性和员工参与度：我们相信，我们未来的成功取决于我们吸引、留住和激励一支高技能、经验丰富、多样化和包容性的员工队伍的能力。我们为我们的员工提供有竞争力的薪酬方案，包括工资、奖金和股权奖励，以及获得包括医疗保健、退休计划和带薪休假在内的健康计划。我们定期进行调查，以衡量员工敬业度，并制定计划和倡议，以促进我们共同的使命和价值观。

公司和其他信息

我们于2014年9月在特拉华州注册成立。我们的主要执行办事处位于加利福尼亚州圣地亚哥C套房，索伦托山谷大道3985号，邮编：92121。

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我们以电子方式向SEC提交或提供这些材料后，将在合理可行的情况下尽快免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及对这些报告的任何修订。SEC维护着一个互联网网站，其中包含报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人(如公司)的信息，这些发行人以电子方式向SEC提交文件。该站点地址为http://www.sec.gov.我们还在公司网站www.metacrine.com上提供这些文件和某些公共财务信息。我们的SEC报告和其他财务信息可以通过我们网站的投资者部分获得。我们网站上的信息不是本报告或我们向美国证券交易委员会提交的任何其他报告的一部分。

第1A项风险因素。

投资我们的普通股是投机性的，涉及很高的风险。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。本报告还包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素，包括下面描述的风险，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同。在评估我们的业务时，您应该考虑所有描述的风险因素。

与我们的业务以及MET409、MET642和未来候选产品的发现、开发和监管审批相关的风险

我们是一家初创阶段的生物制药公司，运营历史非常有限。自成立以来，我们已出现净亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续蒙受重大亏损。我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。

我们是一家初创阶段的生物制药公司，运营历史非常有限，这可能会使我们很难评估到目前为止我们业务的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。我们于2014年注册成立，并于2015年开始运营。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司人员、业务规划、筹集资金、研究、发现和开发我们在FXR和其他药物靶标方面的流水线，以及对这些业务的一般和行政支持。我们的候选产品MET409和MET642处于早期临床开发阶段，而我们的其他研发项目处于发现阶段。我们还没有展示出成功完成任何后期临床试验的能力，也从未完成过任何候选产品的开发。我们从未从产品销售中获得任何收入，自开始运营以来每年都出现净亏损。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为3730万美元和2890万美元。截至2020年12月31日，我们累计赤字为1.207亿美元。我们预计，在可预见的未来，当我们执行继续我们的发现、研究和开发活动(包括正在进行和计划中的MET409和MET642的临床开发)的计划时，运营亏损水平将会增加，并产生作为上市公司运营的额外成本。我们预计，如果有的话，也需要几年时间，才能有一个产品候选产品准备好进行潜在的监管批准和商业化。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东赤字和营运资本产生不利影响。

为了实现盈利并保持盈利，我们必须开发一种具有巨大市场潜力的产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床前研究和临床试验，获得这些候选产品的营销批准，制造、营销和销售我们可能获得营销批准并满足任何上市后要求的产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功地获得了一个或多个候选产品的批准并将其商业化，我们也可能永远不会产生足够可观的收入来实现盈利。此外，作为一家年轻的企业，我们可能会遇到意想不到的费用、困难、复杂、延误和其他已知和未知的挑战。此外，由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或增加季度或年度的盈利能力，我们将继续产生大量的研发和其他支出，以开发和营销更多的候选产品。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

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我们高度依赖我们的FXR计划的成功，该计划由我们的候选产品MET409和MET642组成，这两种产品都处于早期临床开发阶段，我们可能无法在我们计划开发的任何适应症中成功获得监管或营销批准，或将这两种候选产品中的任何一种或两种成功商业化。

我们未来的成功将几乎完全取决于我们是否有能力成功开发MET409和MET642中的一种或两种，获得监管部门的批准，然后成功将其商业化，在我们计划开发的任何适应症中，包括NASH或IBD，这可能永远不会发生。除了MET409和MET642之外，我们没有其他重要的候选产品。我们目前没有从任何药物的销售中获得任何收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的药物。

在我们可以在美国或其他司法管辖区营销和销售药物之前，我们需要开始和完成额外的临床试验，管理临床、临床前和制造活动，从美国FDA和其他司法管辖区的类似外国监管机构获得必要的监管批准，获得生产供应，建立商业组织或与第三方达成营销合作，在某些司法管辖区获得报销授权等。我们不能向您保证，我们将能够成功完成必要的临床试验和/或获得监管部门的批准，并为MET409、MET642或任何其他候选产品开发足够的商业能力。我们还没有为任何候选产品向FDA提交NDA，也没有向可比的外国当局提交类似的药物批准文件。此外，候选产品即使在临床试验中成功，也可能得不到监管部门的批准。如果我们得不到监管部门的批准，我们的业务、前景、财务状况和经营结果都将受到不利影响。即使我们获得了监管部门的批准，我们也可能永远不会从任何适销药的商业销售中获得可观的收入。如果我们的一个候选产品获得批准，但我们未能成功地将其商业化，我们可能无法产生足够的收入来维持和发展我们的业务，我们的业务、前景、财务状况和运营结果将受到不利影响。

MET409和MET642是FXR激动剂，这类药物在我们目前正在进行临床试验的疾病中没有获得批准的治疗方法，我们最初的目标适应症是NASH，没有获得批准的治疗方法。这使得很难预测这些候选产品的临床开发时间和成本。

我们将我们的产品研发努力集中在我们的FXR激动剂上，包括MET409和MET642，我们未来的成功取决于这种治疗疾病的方法的成功开发。到目前为止，还没有FXR激动剂被批准用于治疗我们目前正在进行临床试验的疾病。此外，我们打算开发MET409和MET642的第一个适应症是NASH，这是一种没有批准的治疗方法的疾病。与其他更知名或经过广泛研究的制药或其他产品候选产品相比，像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能更昂贵，花费的时间也更长。虽然其他公司的FXR激动剂比我们处于临床试验的后期阶段，但这类药物没有一条经过测试和成功的批准路径可以作为例子，我们预计，随着这些其他公司完善监管批准战略并与监管机构互动，这种监管批准NASH治疗的路径可能会在短期内继续发展。例如，FDA最近拒绝加速批准Intercept PharmPharmticals，Inc.的候选药物OCA，这是基于肝活检显示的肝纤维化改善的替代组织学终点，NASH没有恶化，而不是临床结果，如总存活率和移植时间。这种演变可能会以我们今天无法预测的方式影响我们未来的临床试验设计，包括试验规模和批准终点。当我们推出我们的候选产品时，我们将被要求咨询FDA和同等的外国当局，并遵守适用的指南。FDA和同等的外国机构可能会要求我们进行超出我们目前预期的额外研究。结果, 我们的费用可能会大幅增加，超出我们目前的预期，任何潜在的产品审批时间可能会推迟。例如，FDA已经建议，我们已经同意，包括我们预期的MET642 2a期临床试验的扫描和其他血液测试，这导致了我们预期的研究成本的增加。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本可能会降低我们创造足够收入以维持业务的能力。

我们将需要获得大量的额外资金，以完成MET409、MET642和任何未来候选产品的开发和商业化。如果我们无法在需要的时候筹集到这笔资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或其他业务。

自成立以来，我们使用了大量现金为我们的运营提供资金，并预计未来几年我们的支出将大幅增加。生物制药候选产品的开发是资本密集型的。随着我们的候选产品通过临床前研究和临床试验进入并取得进展，我们将需要大量额外资金来扩大我们的临床、监管、质量和制造能力。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将招致

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营销、销售、制造和分销的巨额商业化费用。我们预计作为一家上市公司会产生额外的运营成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。我们可能不会以优惠的条件获得足够的额外融资，或者根本没有。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。如果我们无法在需要时或以优惠条件筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划、商业化计划或其他运营。我们相信，我们首次公开募股(IPO)的净收益，加上我们在2020年12月31日的现金和现金等价物，将使我们能够在至少未来12个月内为我们的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更早使用我们的资本资源。可能会发生超出我们控制范围的变化，导致我们在此之前使用我们的可用资金，包括我们药物开发活动进度的变化，以及开发NASH疗法并获得批准所需监管的变化。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

确定潜在的候选产品并进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得监管部门批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。

我们的商业收入(如果有的话)将来自销售我们预计在许多年内(如果有的话)不能用于商业销售的产品。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金，包括通过股票发行、债务融资、我们贷款协议下的额外借款、合作和其他类似安排的组合。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。如果我们不能在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或其他业务。

我们贷款协议的条款限制了我们的经营和财务灵活性。如果我们通过债务融资筹集额外资本，任何新债务的条款都可能进一步限制我们的运营和财务灵活性。

2019年8月，我们与K2 HealthVentures LLC或K2签订了贷款和担保协议，或贷款协议，经2020年3月修订。根据贷款协议，我们在第一批贷款中借了1000万美元。我们在贷款协议下的义务以我们几乎所有资产(我们的知识产权除外)的担保权益为担保。贷款协议包括惯常的肯定和否定契约，以及违约的标准事件，包括基于发生重大不利事件而发生的违约事件。负面公约包括对我们转让抵押品、招致额外债务、进行合并或收购、支付现金股息或进行其他分配、进行投资、设立留置权、出售资产和支付次级债务的限制，在每种情况下，均受某些例外情况的限制，这些限制包括限制我们转让抵押品、招致额外债务、进行合并或收购、支付现金股息或进行其他分配、进行投资、设立留置权、出售资产和支付次级债务。这些限制性的公约可能会限制我们经营业务的灵活性，以及我们寻求我们或我们的股东可能认为有益的商业机会的能力。此外，K2可以

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根据贷款协议的定义，在发生其认为可能产生重大不利影响的任何事件时宣布违约。在违约事件发生和持续时，K2可以宣布所有立即到期和应付的未偿债务，并采取贷款协议中规定的其他行动。K2对违约事件的任何声明都可能严重损害我们的业务和前景，并可能导致我们普通股的价格下跌。我们可能没有足够的可用现金，或者无法通过股权或债务融资筹集额外资金，以在任何违约事件发生时偿还这些未偿债务。此外，如果我们通过债务融资筹集任何额外资本，这些额外债务的条款可能会进一步限制我们的经营和财务灵活性。

我们的开发工作还处于非常早期的阶段，我们在人体上进行临床试验的经验有限。

我们的开发工作还处于早期阶段，我们在人体上进行临床试验的经验有限。由于我们的开发工作处于早期阶段，而且NASH的监管格局仍在发展中，我们仍在确定MET409和MET642在这一适应症上的临床开发道路。到目前为止，在已完成的临床前研究中，MET409和MET642分别只在动物身上进行了长达13周和16周的安全性和毒理学评估，MET409已经在为期14天的第一阶段临床试验和12周的1b阶段临床试验中进行了安全性评估，MET642已经在为期14天的第一阶段临床试验中进行了安全性评估。它们的长期毒性尚不清楚。我们目前正在对MET409和MET642进行为期6个月的老鼠和9个月的非人类灵长类GLP毒理学研究，以支持更长期的临床试验。随着我们进行更长时间的研究，可能会出现不良的安全性和毒理学结果。此外，早期临床试验的成功并不意味着后来的临床试验也会成功，因为后期临床试验可能会在更广泛的患者群体中进行，涉及不同的研究设计。例如，我们已完成的MET409在NASH患者中的1b期概念验证临床试验的结果可能不能预测未来的任何临床试验的结果。此外，我们未来的临床试验需要在更大的患者群体中证明足够的安全性和有效性，以获得监管机构的批准。公司经常在高级临床试验中遭遇重大挫折，即使在早期的临床试验显示有希望的结果之后，我们也不能确定我们不会面临类似的挫折。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。, 尽管许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但他们的产品仍未能获得市场批准。此外，只有一小部分正在开发的药物向FDA提交了NDA，更少的药物获得了商业化批准。

到目前为止，我们只与FDA就我们未来的MET409和MET642临床试验计划进行了有限的互动。在我们与FDA进行额外的互动之前，我们可能无法了解FDA可能需要批准我们的候选产品的某些信息或数据的数量或类型。部分由于我们有限的基础设施、作为一家公司进行临床试验的经验以及监管机构之间的互动，我们不能确定我们的临床试验是否会按时启动，我们计划中的临床试验是否会按时完成，或者我们计划中的开发计划是否会被FDA或其他类似的外国监管机构接受，或者如果获得批准，我们的候选产品能否成功商业化。

我们创造产品收入的能力(如果有的话)将在很大程度上取决于我们成功完成上述活动的能力，以及我们的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化所需的任何其他活动。我们候选产品的成功将进一步取决于以下因素：

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如果我们不能及时实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功获得市场批准并将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。

药品的开发和商业化受到广泛的监管，我们可能无法在我们计划开发的任何适应症中获得MET409或MET642的监管批准，或任何未来的候选产品。

与MET409和MET642以及我们未来可能开发的任何其他候选产品相关的临床开发、制造、标签、包装、储存、记录保存、广告、促销、出口、进口、营销和分销以及其他可能的活动，都受到美国和外国司法管辖区的广泛监管。在美国，候选药物的上市批准需要向FDA提交NDA，在我们获得FDA对该产品的NDA批准之前，我们不允许在美国销售任何候选产品。NDA必须有广泛的临床和临床前数据支持，以及关于药理学、化学、制造和控制的广泛信息。

NDA的监管审批不能得到保证，审批过程是一个昂贵和不确定的过程，可能需要几年时间。FDA和外国监管实体在审批过程中也有很大的自由裁量权。NDA批准所需的临床前研究和临床试验的数量和类型因候选产品、疾病或候选产品设计用于治疗的条件以及适用于任何特定候选产品的法规而异。尽管与临床前研究和临床试验相关的时间和费用都很高，但失败在任何阶段都可能发生。我们的候选产品和其他具有相同作用机制的产品的临床前和早期临床试验结果可能不能预测我们的临床试验结果。特别是，虽然我们对MET409和MET642进行了某些临床前研究，对MET409进行了1b期概念验证临床试验，对MET642进行了1期临床试验，但我们不知道这些候选产品在当前和未来的临床试验中是否会像他们在以前的研究中那样表现。例如，在我们的FXR激动剂候选产品的临床前动物研究中，我们观察到结肠炎症的改善程度与针对IL-12/23的小鼠抗体相似，但不能保证在我们的临床试验中也会观察到类似的改善。

临床试验失败可能是多种因素造成的，包括试验设计、剂量选择、安慰剂效应、患者登记标准以及未能证明良好的安全性或有效性特征，临床试验失败可能发生在任何阶段。生物制药行业的公司经常因为缺乏疗效或不良安全性而在临床试验的推进中受挫，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果。根据阴性或不确定的结果，我们可能决定，或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或临床前研究。此外，从临床试验获得的数据容易受到不同解读的影响，监管机构可能不会像我们那样对我们的数据进行有利的解读，这可能会进一步推迟、限制或阻止上市审批。此外，随着特定类别药物中更多的候选产品通过临床开发进入监管审查和批准，监管机构可能需要的临床数据的数量和类型可能会增加或改变。

FDA和类似的外国当局可能会出于许多原因推迟、限制或拒绝对候选产品的批准，包括因为他们：

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为了评估我们的FXR计划作为NASH联合疗法的一部分的潜力，我们目前正在评估MET409与empagliflzin的联合治疗，empagliflzin是一种降糖药物，此前已在2a期临床试验中显示出对NASH的临床益处。此外，我们目前正在进行一项2a期临床试验，以评估MET642在NASH患者中的应用。我们还可能在未来的临床试验中使用其他药物。即使我们开发的任何候选产品获得市场批准或商业化，以便与其他现有疗法结合使用，我们仍将面临FDA或美国以外的类似监管机构可能撤销与我们的候选产品联合使用的批准的风险。联合治疗中使用的抗糖尿病药物也有可能出现安全性、有效性、制造或供应问题。这可能会导致我们自己的产品从市场上撤出，或者在商业上不那么成功。

一般来说，公众对药品安全性的担忧可能会延迟或限制我们获得监管部门批准的能力，导致在我们的标签中包含不利信息，或者要求我们进行其他可能产生额外成本的活动。

如果我们在获得批准方面遇到延误或我们的候选产品未能获得批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的创收能力将受到严重损害，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

临床试验的开始或完成、终止或暂停的任何延迟都可能导致我们的成本增加，延迟或限制我们的创收能力，并对我们的商业前景产生不利影响。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须完成临床前开发和广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，耗时长，结果不确定。此外，我们可能在一定程度上依赖于临床前、临床和质量数据，这些数据由临床研究机构(CRO)和其他第三方为我们的候选产品提交法规。虽然我们已经或将会就这些第三方的服务达成协议，但我们对它们的实际表现的影响力有限。如果这些第三方不向我们提供数据，或(如果适用)根据我们与他们的协议及时提交监管文件，我们的开发计划可能会显著延迟，我们可能需要独立进行额外的研究或收集额外的数据。无论哪种情况，我们的开发成本都会增加。

FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行超出我们目前预期的额外研究。例如，FDA已经建议，我们已经同意，包括我们预期的MET 642临床试验2a阶段的扫描和其他血液测试，这导致了我们预期的研究成本的增加。因此，我们的费用可能会大幅增加，超出我们目前的预期，任何潜在的产品审批时间可能会推迟。我们正在进行的和计划中的候选产品临床试验的开始或完成过程中出现的任何此类延误，都可能严重影响我们的产品开发成本。我们不知道我们计划中的试验是否会按时开始，或者是否会如期完成。临床试验的开始和完成可能会因多种原因而延迟，包括与以下方面相关的延迟：

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如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监测委员会或FDA或类似的外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。这些主管部门可能会由于多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致强制实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物有疗效、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以符合这些变化。修正案可能要求我们将临床试验方案重新提交给IRBs进行重新检查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

此外，在国外进行临床试验(例如，我们的MET409的第一阶段临床试验是在荷兰进行的，我们的MET642的第一阶段临床试验是在澳大利亚进行的)会带来额外的风险，可能会推迟我们的临床试验的完成。这些风险包括在外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床协议，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类外国相关的政治和经济风险。此外，我们的某些科学顾问或顾问可能会成为我们未来临床试验的研究人员，他们获得了与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能需要向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要调查人员(其中一些人是我们聘请的顾问)的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，fda或类似的外国监管机构可以
质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性和临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品的上市审批被拒绝。如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

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此外，许多导致或导致临床试验终止或暂停，或临床试验开始或完成延迟的因素，也可能最终导致候选产品的监管审批被拒绝。我们可能会对我们的候选产品进行配方或生产更改，在这种情况下，我们可能需要进行额外的临床前研究，以便将我们修改后的候选产品与更早的版本联系起来。我们的临床试验因此出现的任何延误都可能缩短我们可能拥有独家商业化候选产品权利的任何期限，我们的竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场，我们候选产品的商业可行性可能会显著降低。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

如果我们在招募患者参加临床试验时遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们不能按照FDA或美国境外类似监管机构的要求确定和招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。此外，我们的一些竞争对手可能正在对候选产品进行临床试验，这些候选产品将与我们的候选产品具有相同的适应症，而原本有资格参加我们临床试验的患者可能会报名参加我们竞争对手候选产品的临床试验。这与我们开发MET409和MET642用于治疗NASH和IBD(包括UC)患者密切相关，这两种疾病在临床试验对象方面存在着激烈的竞争。患者入选还受到其他因素的影响，包括：

我们无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致严重的延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

与我们的候选产品相关的不良副作用或其他安全风险可能会延迟或阻止批准，导致我们暂停或停止临床试验，放弃候选产品，限制已批准标签的商业形象，或导致上市批准后的重大负面后果(如果有的话)。

就像药品的一般情况一样，使用我们的候选产品很可能会有副作用和不良事件。我们的临床试验结果可能显示副作用或意想不到的特征的严重程度和盛行率，这是不可接受的。由我们的候选产品引起的不良副作用，作为单一疗法或与其他药物联合使用，可能会导致我们、FDA或其他监管机构出于多种原因延迟、暂停或终止临床试验。如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止我们开发的任何候选产品的临床试验，这些候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中创造产品收入的能力将被推迟或取消。在临床试验中观察到的严重不良事件可能会阻碍或阻止市场接受有争议的候选产品。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果造成重大损害。

此外，如果我们的候选产品在临床试验中与不良副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能会选择放弃它们的开发，或者将它们的开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险效益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，这可能会限制候选产品的商业预期(如果获得批准)。我们还可能被要求根据我们正在进行的临床试验的结果修改我们的研究计划。许多在早期测试中最初显示出希望的化合物后来被发现会产生副作用，阻碍化合物的进一步发展。此外，监管部门可能会得出不同的结论，或者要求进行额外的测试来确认这些决定。

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当我们在更大、更长、更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，包括使用不同的剂量方案，或者如果获得监管部门的批准，这些候选产品的使用变得更加广泛，受试者可能会报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。如果这些副作用在开发后期或批准后才知道(如果有的话)，这些发现可能会严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准)，并可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期、背线和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这可能会导致最终数据发生实质性变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床研究的中期、背线或初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果以及相关的发现和结论可能会发生变化。我们也会做出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到并充分评估了额外的数据，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍然要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步或临时数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。有时，我们也可能会披露我们临床研究的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据可能面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能严重损害我们的业务前景，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能导致我们普通股价格的波动。有关我们股票价格波动风险的更多信息，请参见“与我们普通股相关的风险”标题下的风险说明。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们整个公司。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定药物、候选药物或我们业务的决定、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的背线数据与实际结果不同，或者其他人(包括监管部门)不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

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我们已经在荷兰完成了MET409的第一阶段临床试验，在澳大利亚完成了MET642的第一阶段临床试验，并可能在美国以外的地区对MET409、MET642和其他未来的候选产品进行更多的临床试验。然而，FDA和其他国外同行可能不接受此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

2019年，我们在荷兰完成了MET409的一期临床试验，2020年12月，我们在澳大利亚完成了MET642的一期临床试验。我们目前正在对2型糖尿病和NASH患者进行MET409和empagliflzin的2a期联合试验，并在美国进行MET642对NASH患者的2a期临床试验。

尽管FDA和外国同行可以接受完全在美国境外进行的临床试验的数据，而不是在IND下进行的，但接受这样的研究数据通常要遵守某些条件。例如，FDA要求临床试验必须按照GCP进行，如果FDA认为有必要进行现场检查，则必须能够通过现场检查来验证临床试验的数据。此外，当研究仅在美国以外的地点进行时，FDA通常不会预先对研究的临床方案进行评论，因此存在一个额外的潜在风险，即FDA可能会确定非美国临床试验的研究设计或方案不充分，这可能需要我们进行额外的临床试验。在美国境外进行临床试验也会使我们面临更多风险，包括与以下方面相关的风险：

即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法获得医生、患者、医院、医疗保健付款人和医学界其他人对商业成功所需的市场接受度。

如果我们的任何候选产品获得市场批准，他们可能仍然无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的足够市场接受度。目前还没有批准的治疗NASH的疗法，这可能意味着，如果MET409和MET642中的一种或两种被批准用于治疗这种疾病，我们可能需要使用比我们预期的更多的资源来教育医学界。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场接受程度将取决于多个因素，包括：

我们目前没有营销和销售组织，作为一家公司也没有将产品商业化的经验，我们可能不得不投入大量资源来开发这些能力。如果我们不能建立营销和销售能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们可能无法产生产品收入。

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我们没有内部销售、营销或分销能力，也没有将产品商业化。如果我们的任何候选产品最终获得监管部门的批准，我们可能无法有效地营销和分销该候选产品。我们可能不得不寻找合作伙伴，特别是在美国以外的营销和销售方面，或者投入大量的财务和管理资源来发展内部销售、分销和营销能力，其中一些将在确认我们的候选产品将获得批准(如果有的话)之前承诺。我们可能无法在可接受的财务条件下进行协作或聘请顾问或外部服务提供商来协助我们的销售、营销和分销职能，甚至根本无法。此外，如果我们在这些功能上依赖第三方，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己开发的任何产品的营销、销售和分销。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。即使我们决定自己执行销售、营销和分销职能，我们也可能面临一些额外的相关风险，包括：

即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们没有遵守监管要求或产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们为候选产品获得的任何监管批准也可能受到产品上市的批准指示用途或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试的要求，包括第四阶段临床试验，以及监测候选产品的安全性和有效性的监督要求。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的任何候选产品，产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及对于我们在批准后进行的任何临床试验，继续遵守cGMP和cGCP。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件、产品造成的不良副作用、我们的第三方制造商或制造流程遇到的问题，或者在产品批准之前或之后未能遵守法规要求，可能会导致以下情况，其中包括：

此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，FDA可能会要求我们采用REMS，以确保治疗的益处大于其风险，其中可能包括概述分发给患者的风险的药物指南，以及向医疗从业者发布的沟通计划。这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对相关产品或特定候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

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此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们的产品标签、广告和促销都将受到监管要求和持续的监管审查的约束。美国食品药品监督管理局严格监管有关药品的促销声明。具体地说，产品不得用于未经FDA批准的用途，如该产品批准的标签所反映的那样。如果我们获得了候选产品的市场批准，医生可能仍然会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们必须优先安排我们的研究计划，并需要将我们的候选产品集中在某些适应症的潜在治疗上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他指标的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们还可能通过协作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。

我们在未来发现或发现更多候选产品的努力可能不会成功。

我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。如果我们不能确定适合临床前和临床开发的化合物，我们将无法在未来获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格造成不利影响。

即使我们的任何候选产品获得了FDA的批准，我们也可能永远不会在美国以外的地方获得批准或将这些产品商业化，这将限制我们充分发挥其市场潜力的能力。

为了在美国以外的市场销售任何产品，我们必须遵守其他国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受，一个国家的监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求外国监管机构的批准可能会导致我们的重大延误、困难和成本，并可能需要额外的临床前研究或临床试验，这将是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。此外，我们未能在任何国家获得监管批准，可能会延误或对其他国家的监管批准过程产生负面影响。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区(包括国际市场)获准销售，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们不遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，我们实现产品全部市场潜力的能力(如果有的话)将受到损害。

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在我们或我们所依赖的第三方拥有重要制造设施、临床试验地点集中或其他业务运营的地区，我们的业务可能会受到健康流行病或流行病的影响，包括正在进行的新冠肺炎大流行。

我们的业务可能会受到卫生大流行或流行病的影响，这些地区是我们临床试验地点或其他业务运营的集中地，可能会对我们所依赖的第三方制造商和CRO的运营造成重大中断。例如，2019年12月，据报道，一种新的冠状病毒株-SARS-CoV-2在中国武汉浮出水面，这种病毒导致一种被称为新冠肺炎的疾病。从那时起，新冠肺炎已经扩展到世界各地，包括美国。我们的总部设在加利福尼亚州的圣地亚哥，我们制造MET409和MET642的许多原材料都是在中国生产的，而MET642则是在欧洲生产的。新冠肺炎疫情已导致各国政府实施了大量遏制措施，如旅行禁令和限制，特别是隔离、留在家里的命令以及商业限制和关闭。2020年3月，世界卫生组织宣布新冠肺炎疫情为流行病，美国政府对美国与其他众多国家之间的旅行实施了旅行限制。此外，美国总统援引斯塔福德法案(Stafford Act)赋予的权力，宣布新冠肺炎疫情为全国紧急状态。斯塔福德法案是指导联邦紧急灾难应对的立法。加利福尼亚州和圣地亚哥县发布了留在家中的命令，以应对新冠肺炎大流行。这些遏制措施可能会发生变化，相关政府当局可能会随时收紧限制，以减轻新冠肺炎疫情的影响。

我们正在并计划继续遵循联邦、州和地方政府关于工作场所政策、做法和程序的建议。2020年3月，我们对大多数员工实施了远程在家工作政策。“居家命令和在家工作政策的影响可能会对生产力产生负面影响，增加与网络安全相关的风险，扰乱我们的业务，推迟我们的临床计划和时间表，这在一定程度上将取决于限制的长度和严重程度，以及我们在正常过程中开展业务的能力受到的其他限制。”这些以及类似的，或许更严重的运营中断可能会对我们的主要业务、运营业绩和财务状况产生负面影响。

我们不会接受任何与新冠肺炎或其他传染病有关的风险、隔离、呆在家里和类似的政府命令，或认为可能会发生此类命令、关闭或其他业务运营限制，这可能会影响美国和其他国家或地区的第三方制造工厂的人员，或者材料的可用性或成本，从而扰乱我们的供应链。特别值得一提的是，我们药品生产中使用的某些材料的一些供应商位于中国和欧洲，那里有政府实施的隔离措施。虽然许多此类材料可能由不止一家供应商获得，但新冠肺炎疫情造成的限制可能会扰乱我们的供应链，或限制我们为候选产品获得足够材料的能力。

此外，我们的临床试验可能会受到新冠肺炎大流行的影响。由于医院资源针对新冠肺炎大流行的优先顺序，临床站点启动和患者登记可能会延迟。如果隔离阻碍了患者的行动或中断了医疗服务，一些患者可能无法或不愿意遵守临床试验方案。同样，我们招募和留住患者、首席调查人员和现场工作人员(作为医疗保健提供者，他们可能增加了对新冠肺炎的接触)的能力可能会受到阻碍，这将对我们的临床试验运营产生不利影响。我们的旅行能力受到干扰或限制，以监测我们的临床试验数据，或进行临床试验，或参加我们研究的患者的旅行能力，或研究地点工作人员的旅行能力，以及我们的设施或我们的临床试验合作伙伴及其合同制造商的设施的临时关闭，都将对我们的临床试验活动产生负面影响。此外，我们依赖独立的临床研究人员、CRO和其他第三方服务提供商来帮助我们管理、监控和以其他方式执行我们的临床前研究和临床试验，包括从我们的临床试验中收集数据，而疫情可能会影响他们为我们的计划投入足够的时间和资源或前往现场为我们执行工作的能力。同样，我们的临床前试验可能会被新冠肺炎大流行推迟和/或中断。因此，我们的临床前研究和临床试验以及某些监管文件的预期数据读数的预期时间表可能会受到负面影响，这将对我们获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响，增加我们的运营费用，并对我们的业务产生实质性的不利影响。, 财务状况、经营业绩和前景。此外，新冠肺炎大流行可能会导致美国食品和药物管理局或其他监管机构的运作中断或延误，这可能会对我们计划的临床试验产生负面影响。

新冠肺炎的传播已经在全球范围内产生了广泛的影响，可能会对我们的经济产生实质性的影响。虽然新冠肺炎大流行带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但它目前正在导致全球金融市场的重大混乱。这种干扰，如果持续或反复出现，可能会使我们更难获得资本，这可能会在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性影响。

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新冠肺炎在全球范围内的流行持续快速演变。新冠肺炎大流行或类似的健康大流行或流行病的最终影响高度不确定，可能会发生变化。我们还不知道对我们的业务、我们的临床试验、医疗保健系统或整个全球经济的潜在延误或影响的全部程度。这些影响可能会对我们的运营产生实质性影响，我们将继续密切关注新冠肺炎的情况。就新冠肺炎疫情对我们的运营造成不利影响的程度而言，它可能还会增加这一“风险因素”一节中描述的许多其他风险。

缺乏一种可靠的非侵入性诊断NASH的方法可能会对MET409和MET642治疗NASH的市场渗透率构成重大挑战，如果已经商业化的话。

肝活检是诊断与NASH相关的炎症和纤维化的标准方法。然而，手术相关的发病率，在极少数情况下，死亡率，样本错误，费用，患者不适，因此患者对接受手术缺乏兴趣限制了它的使用。因此，只有NASH风险高的患者，包括代谢综合征患者和NAFLD的适应症患者，通常才会被送往肝脏活检。因为NASH在疾病进展之前往往是无症状的，所以许多NASH患者在疾病达到晚期(如果有的话)之前都没有得到诊断。缺乏可靠的非侵入性NASH诊断方法可能会对MET409和MET642治疗NASH的市场渗透率构成重大挑战，因为许多从业者和患者可能没有意识到患者患有NASH，需要治疗。因此，使用MET409和MET642治疗NASH可能不会像我们的实际目标市场那样广泛，这可能会限制这些候选产品的商业潜力。

我们的NASH候选产品的市场渗透率面临的另一个挑战是，目前肝脏活检是衡量NASH患者改善程度的标准方法。因为如果批准，让所有服用MET409和/或MET642的患者进行定期和重复的肝活检是不切实际的，所以很难向从业者和患者证明有效性，除非有可靠的非侵入性方法来诊断和监测NASH，这是不能保证的。

虽然非侵入性诊断方法正在进步，但这些方法都没有得到临床验证，而且商业验证的时间表(如果有的话)也是不确定的。此外，这种诊断也可能受到FDA或其他监管机构作为医疗器械的监管，可能需要上市前的批准或批准。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更快地发现、开发或商业化产品，或者比我们更成功地营销产品。如果他们的候选产品被证明比我们的更安全或更有效，那么我们的商业机会就会减少或消失。

新产品的开发和商业化竞争激烈。我们在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场开发用于治疗肝脏和胃肠道疾病的小分子和生物制品。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或不那么严重、更方便或更便宜，或者会使我们可能开发的任何产品过时或没有竞争力，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得产品的上市批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

我们知道在纳什有发展项目的私营和上市公司。这些公司包括但不限于89Bio，Inc.，Akero Treateutics，Inc.，Allergan，Inc.，Bristol-Myers Squibb Company，CymaBay Treateutics，Inc.，Eli Lilly and Company，Enanta PharmPharmticals，Inyo Pharma SA，Intercept PharmPharmticals，Invenva S.A.，Gilead Sciences，Inc.，Madrigal PharmPharmticals，Inc.，NGM我们在FXR上有积极的研发计划，并且比我们的MET409和MET642在开发上取得了更大的进展。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的同类产品更有效、更安全、毒性更低、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会受到很大限制。在对我们的商业成功至关重要的地区，竞争对手也可能在我们之前获得监管部门的批准，从而使我们的竞争对手在我们的产品进入之前建立起强大的市场地位。我们相信，决定我们计划成功的竞争因素将是我们候选产品的有效性、安全性、定价、报销和便利性。

目前市场上主要的IBD疗法包括但不限于infliximab(由Janssen Biotech，Inc.销售，名称为Remicade)、adalimumab(由辉瑞公司销售，名称为Humira)、vedolizumab(由武田制药公司销售，名称为Entyvio)、ustekinumab(由Janssen Biotech，Inc.销售，名称为Stelara)。和tofacitinib(辉瑞公司以Xeljanz的名称销售)，我们知道有几家公司有这种适应症的开发计划，包括但不限于Abbvie Inc.、Janssen PharmPharmticals，Inc.、Pfizer，Inc.和Takeda PharmPharmticals，Inc.。

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随着特定类别药物中更多的候选产品通过临床开发进入监管审查和批准，监管机构可能需要的临床数据的数量和类型可能会增加或改变。因此，我们针对这类候选产品的临床试验结果可能需要显示与这些产品和候选产品竞争或更有利的风险效益概况，才能获得市场批准或(如果获得批准)有利于商业化的产品标签。如果风险收益配置文件与这些产品或候选产品相比没有竞争力，我们开发的产品可能在商业上不可行，我们无法盈利销售，或者无法实现优惠的定价或报销。在这种情况下，我们未来的产品收入和财务状况将受到实质性的不利影响。

我们的许多竞争对手，如艾尔建(Allergan)、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)、礼来公司(Eli Lilly And Company)、吉利德(Gilead)、诺华(Novartis)、诺和诺德(Novo Nordisk)和辉瑞(Pfizer)等大型制药和生物技术公司，在研发、制造、临床前研究、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面比我们拥有更长的运营历史和更多的财政资源和专业知识。

制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的受试者登记以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们展开竞争。

影响我们所有计划成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性以及承保和报销的可用性。如果我们不能成功地开发、商业化并实现比我们的竞争对手更高的报销水平，我们将无法与他们竞争，我们的业务将受到实质性的损害。

如果我们或我们的战略合作伙伴开发的任何产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们专注于开发治疗肝脏和胃肠道疾病的药物。我们对有可能从我们的候选产品治疗中受益的潜在患者群体的预测是基于估计的。这些估计是从各种来源得出的，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。病人的数量可能会比预期的要少。如果我们的任何估计不准确，我们任何候选产品的市场机会都可能大幅减少，并对我们的业务产生不利的实质性影响。

与制造相关的风险和我们对第三方的依赖

我们与第三方签订合同，制造和供应用于临床前试验和临床试验的候选产品，这些产品的供应可能会变得有限或中断，或者质量和数量可能不令人满意。

我们没有任何生产设施。在我们的实验室里，我们生产的化合物数量相对较少，用于我们的研究项目的评估。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床前和临床测试，以及如果我们的任何候选产品获得批准，则用于商业供应。我们目前没有与我们的任何第三方制造商签订长期协议，如果我们的任何候选产品获得批准，我们也没有任何制造商业用品的合同关系。这种依赖增加了我们没有足够数量的候选产品或产品(如果获得批准)或以可接受的成本或质量获得足够数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。如果我们依赖单一来源的供应商，这可能会特别成问题，就像目前MET409和MET642的药物物质和药物产品的生产情况一样。此外，如果我们的候选产品因任何原因(包括制造、供应或储存问题)意外失去供应，我们的业务将受到损害，我们可能会遇到延迟、中断、暂停或终止，或需要重新启动或重复任何未决或正在进行的临床试验。

此外，所有参与准备用于临床试验或商业销售的治疗药物的实体，包括我们现有的MET409、MET642和未来候选产品的合同制造商，都受到广泛的监管。经批准用于商业销售或用于临床试验的成品治疗产品的成分必须按照cGMP要求生产。这些规定管理生产过程和程序，包括记录保存，以及质量体系的实施和操作，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。生产控制不力

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工艺可能导致污染物的引入，或在最终产品测试中可能无法检测到的我们候选产品的性能或稳定性的意外变化。我们或我们的合同制造商必须及时提供支持NDA的所有必要文件，并必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的GLP规定和cGMP规定。可比的外国监管机构可能会要求遵守类似的要求。我们的第三方承包商制造商的设施和质量体系必须通过符合适用法规的预批准检查，作为产品候选产品上市批准的条件。我们不控制合同制造合作伙伴的制造过程，并完全依赖其遵守cGMP法规，但我们仍对他们未能遵守适用的法律和法规(包括cGMP)负责。

如果我们的任何制造商未能遵守此类要求或履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务，或者如果我们的零部件或其他材料的供应因其他原因变得有限或中断，我们可能被迫自己制造材料(我们目前没有能力或资源)，或者与其他第三方签订协议，这可能是我们无法以商业合理的条款这样做的话(如果有的话)。此外，我们可能无法使用该制造商生产的产品，或者如果该制造商已经为我们的商业销售制造了产品，如果我们获得批准，我们可能会召回该产品。

我们制造商的任何更换都需要大量的努力和专业知识，因为合格的更换数量可能是有限的。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能难以将此类技能或技术转让给其他第三方，并且可能不存在可行的替代方案。这些因素会增加我们对这些制造商的依赖，或者要求我们从这些制造商那里获得许可证，以便让另一个第三方生产我们的候选产品。更换制造商的过程是广泛和耗时的，可能会导致我们的药物开发延迟或中断。此外，如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南。与新制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。

如果我们或第三方不执行我们的制造要求，不按商业上合理的条款执行，不遵守cGMP，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

为了对我们的候选产品进行后期临床试验，我们需要大量生产它们。我们或我们的制造合作伙伴可能无法及时或具有成本效益地成功提高我们的任何候选产品的制造能力，或者根本不能。此外，在扩展活动期间可能会出现质量问题。如果我们或我们的制造合作伙伴无法以足够的质量和数量成功扩大候选产品的生产规模，候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或变得不可行，任何最终产品的上市批准或商业发布可能会延迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。

此外，我们的第三方制造商可能会由于资源限制、劳资纠纷、不稳定的政治环境、卫生流行病或流行病(如正在进行的新冠肺炎大流行)而遇到制造困难。例如，我们制造MET409的许多原材料在中国生产，MET642在欧洲生产，这可能会影响我们为临床和商业供应制造和供应材料的能力。如果我们的合同制造商因这些因素而遇到任何制造困难或延误，我们向临床试验中的患者提供我们的候选产品或在获得批准后提供用于治疗患者的产品的能力将受到威胁。

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我们依赖并打算依赖第三方进行临床试验，并进行一些研究和临床前研究。如果这些第三方不能令人满意地履行合同职责或未能在预期期限内完成，我们的开发计划可能会被推迟或增加成本，每一项都可能对我们的业务和前景产生不利影响。

我们没有能力自己进行临床前试验或临床试验的所有方面。因此，我们正在并预计将继续依赖第三方对我们的候选产品进行正在进行的和计划中的临床试验，以及对任何其他候选产品进行任何未来的临床前和临床试验。因此，这些试验的启动和完成时间将部分由这些第三方控制，并可能导致我们的开发计划延迟。具体地说，我们预计CRO、临床研究人员和顾问将在这些试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥重要作用。然而，我们无法控制他们活动的方方面面。然而，我们有责任确保每一项临床试验都按照适用的方案以及法律、法规和科学标准进行，我们对CRO和其他第三方的依赖不会减轻我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守GCP要求，这些要求是由FDA、EEA成员国的主管当局和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、临床试验研究人员和临床试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO或临床试验站点未能遵守适用的GCP要求，我们的临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。此外, 我们的临床试验必须使用cGMP规定生产的产品。如果我们不遵守这些规定，可能需要我们停止和/或重复临床试验，这将延误上市审批过程。

不能保证我们所依赖的任何此类CRO、临床试验研究人员或其他第三方会在我们的开发活动上投入足够的时间和资源，或按照合同要求执行任务。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的最后期限内完成、遵守我们的临床方案或满足法规要求、其他方面表现不达标或终止与我们的合作，我们的开发计划的时间表可能会延长或延迟，或者我们的开发活动可能会暂停或终止。如果我们的临床试验站点因任何原因终止，我们可能会失去参与此类临床试验的受试者的后续信息，除非我们能够将这些受试者转移到另一个合格的临床试验站点，而这可能是困难或不可能的。此外，我们临床试验的临床试验调查员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能获得与此类服务相关的现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者FDA或类似的外国监管机构得出结论认为财务关系可能影响了试验的解释，则在适用的临床试验地点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致我们由FDA或任何类似的外国监管机构提交的任何营销申请被延迟或拒绝。任何此类延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。

此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手，他们可能还在为这些竞争对手进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的药物开发活动。如果这些第三方不能按照法规要求或我们声明的方案成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延迟我们的产品成功商业化的努力。

即使我们获得营销批准，由于不利的定价法规或第三方保险和报销政策，我们也可能无法成功地将我们的候选产品商业化，这可能会使我们难以盈利地销售我们的候选产品。

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保范围和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持我们的产品使用的科学、临床和成本效益数据。对于新批准的产品，在获得此类保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该产品的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着产品将在所有情况下获得支付，或以覆盖我们的成本(包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用)的费率支付。新产品的临时报销水平(如果适用)也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销费率可能会因产品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本产品设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。产品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣、未来任何限制药品价格的法律以及未来限制从可能以低于美国价格销售的国家进口产品的法律的任何放松来降低。

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与新批准的产品的保险覆盖和报销相关的不确定性很大。第三方付款人在设置报销政策时通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制，但除了联邦医疗保险承保范围和报销决定之外，也有自己的方法和审批流程。

第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品的使用是否符合以下条件的确定：

我们不能确保我们商业化的任何产品都可以获得承保和报销，如果可以获得承保和报销，那么报销的级别是多少。为我们的产品获得报销可能特别困难，因为品牌疗法和在医生监督下实施的疗法通常价格较高。我们开发的任何经批准的产品，如果不能及时从政府资助和私人付款人那里获得保险和足够的报销率，可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

报销可能会影响我们获得市场批准的任何产品的需求和价格。假设我们通过第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。为治疗自己的病情而服用处方药的患者及其处方医生，通常依赖第三方付款人来报销与这些药物相关的全部或部分费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的全部或很大一部分成本。因此，覆盖范围和足够的报销对新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新产品。

我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织日益增长的影响力以及额外的法律变化，我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。医疗成本总体下降的压力非常大，特别是处方药、医疗器械和外科手术等治疗。因此，新产品成功商业化的障碍越来越高。此外，通过和实施任何未来的政府成本控制或其他医疗改革举措，可能会对我们可能收到的任何批准产品的价格造成额外的下行压力。

在美国以外，许多国家要求产品的销售价格获得批准后才能上市，定价审查期只有在获得营销或产品许可批准后才开始。为了在其中一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他现有疗法进行比较。在一些国外市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得候选产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售产品所能产生的收入(如果有的话)产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使这些候选产品获得了市场批准。

我们可能希望通过内部许可获得未来资产的权利，或者可能尝试在未来与我们的候选产品形成合作，但可能无法这样做，这可能会导致我们更改或推迟我们的开发和商业化计划。

我们候选产品的开发和潜在商业化将需要大量额外资金来支付费用。在未来，我们可能会决定与生物制药公司合作开发候选产品，并将其商业化。在寻找合适的合作者方面，我们将面临激烈的竞争。我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为他们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能认为我们的候选产品不具备展示安全性和有效性所需的潜力。如果我们与第三方合作开发候选产品并将其商业化，我们可以预期将对该候选产品未来成功的部分或全部控制权让给第三方。我们能否就合作达成最终协议，除其他因素外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议合作者对许多因素的评估。这些因素可能包括以下因素：

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协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们的候选产品的协作更具吸引力。根据任何许可协议，我们也可能受到限制，不能按特定条款或根本不与潜在合作者签订协议。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的大量业务合并导致未来潜在合作伙伴的数量减少，合并后公司的战略也发生了变化。因此，我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款、甚至根本不能就合作进行谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少该候选产品的开发，减少或推迟我们的一个或多个其他开发计划，推迟该候选产品的潜在商业化或缩小任何计划的销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发、制造或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发、制造或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。即使我们成功地建立了这样的合作关系，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果某个候选产品的开发审批被推迟，我们可能无法维持这样的合作关系, 候选产品的安全性受到质疑，或者获得批准的候选产品的销售不能令人满意。

与我们的知识产权有关的风险

我们的商业成功取决于我们是否有能力为我们的候选产品和其他专有技术获得并保持足够的知识产权保护。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在美国以及欧洲、中国和日本等多个外国司法管辖区获得和维护专利和其他知识产权保护的能力，这些保护涉及我们开发的候选产品、专有技术及其用途、制造和配方。如果我们不能获得或保持对我们的候选产品、专有技术及其用途的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。鉴于我们的候选产品、专有技术及其用途的开发处于早期阶段，我们在候选产品和专有技术的某些方面的知识产权组合也处于早期阶段。

我们通常通过在美国、欧洲、中国、日本和其他外国司法管辖区提交与我们的候选产品、专有技术及其用途相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些专利对我们的业务非常重要。我们未决和未来的专利申请不能针对实践该等申请中所声称的技术的第三方强制执行，除非且直到该等申请颁发专利，且仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围内。我们不能保证我们的专利申请会导致专利被发出，或者已经发出的专利能够提供足够的保护，使之不受具有类似技术的竞争对手的攻击，也不能保证发出的专利不会被第三方侵犯、设计或失效。即使已颁发的专利后来也可能被认定为无效或不可强制执行，或者可能在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。未来对我们所有权的保护程度是不确定的。可能只有有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。未能获得与我们的候选产品相关的知识产权可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。

专利申请过程中存在许多风险和不确定性，不能保证我们或我们未来的任何潜在合作伙伴都能成功地通过获得和保护专利来保护我们的候选产品。获得和实施专利是昂贵和耗时的，我们可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请，或者维护和/或强制执行基于我们的专利申请可能颁发的专利，包括持续的新冠肺炎疫情。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发成果中可申请专利的方面。

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尽管我们与我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同研究组织、合同制造商、顾问、独立承包商、顾问和其他第三方等有权获得我们研发成果的可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反这些协议，并在提交专利申请之前披露这些结果，从而危及我们寻求充分专利保护的能力。

如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们失去了任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的候选产品商业化的能力将受到不利影响。

生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的主题，导致法院裁决，包括最高法院的裁决，增加了未来执行专利权的能力的不确定性。此外，外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利，反之亦然。

此外，我们可能不知道可能与我们的研究计划和候选产品或其预期用途相关的所有第三方知识产权，因此，这些第三方知识产权对我们自己的专利和专利申请的可专利性的潜在影响，以及这些第三方知识产权对我们运营自由的潜在影响，都是高度不确定的。由于专利申请在一段时间内是保密的(例如，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，或者在某些情况下根本不发表)，因此在相关申请公布之前，我们可能不知道我们的任何候选产品的商业化可能会侵犯第三方专利，我们也不能确定我们是第一个提交与候选产品或技术相关的专利申请的公司。此外，由于专利申请可能需要很多年的时间才能发布，因此可能会有当前未决的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。也不能保证没有我们知道的、但我们认为与我们的业务无关的现有技术，尽管如此，这些技术最终可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。此外, 第三方将来可能会获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。

我们的专利或未决专利申请可能会在美国、欧洲、中国、日本和其他外国司法管辖区的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能需要第三方将现有技术的发行前提交给美国专利商标局，或在美国参与授权后审查程序、派生、复审或当事人间审查程序，或在外国司法管辖区参与异议或类似程序，挑战我们的专利权。提起此类诉讼的法律门槛可能较低，因此即使胜诉概率较低的诉讼也可能被提起。在任何此类挑战中做出不利裁决可能导致排他性丧失或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。

考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利来排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或过期，从而可能对我们开发和营销产品的能力产生不利影响。

随着生物制药行业的扩张和更多专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。不能保证我们的业务不会或将来不会侵犯现有或未来的第三方专利。识别可能与我们的运营相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。我们不能保证我们的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了美国和国外与我们的研究和其他运营相关的或我们候选产品商业化所必需的每一项第三方专利和待定申请。

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我们的市场上存在大量归第三方所有的美国和外国专利和未决专利申请。我们在美国和海外的竞争对手，其中许多拥有更多的资源，并在专利组合和竞争技术上进行了大量投资，他们可能已经申请或获得了专利，或者将来可能申请并获得专利，这些专利将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用和销售我们产品的能力。我们并不总是对第三方未决的专利申请和颁发给第三方的专利进行独立审查。美国和其他地方的专利申请通常在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早的申请日期通常被称为优先权日期。某些不会在美国境外提交的美国申请在专利颁发之前可以保密。此外，美国和其他地方的专利申请可能会等待多年才能颁发，或者无意中放弃的专利或申请可以重新启动。此外，已公布的待决专利申请可以在受到一定限制的情况下，在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们的产品或我们产品的使用。因此，可能会有其他正在申请的专利或最近恢复的专利，而我们并不知道这些申请。这些专利申请以后可能会导致颁发的专利，或以前被放弃的专利的复兴，这将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用或销售我们产品的能力。

专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们销售产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的产品不在第三方专利的保护范围内，或者可能会错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。如果我们不能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销产品的能力产生负面影响。

我们不能保证不存在针对我们当前技术(包括我们的研究计划、候选产品、它们各自的使用方法、制造和配方)可能被强制执行的第三方专利，并且可能导致禁止我们的制造或未来销售的禁令，或者，对于我们未来的销售，我们有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿，这可能是重大的。

我们不能保证与我们未决专利申请中描述和要求的发明相关的专利权将被授予，或者基于我们专利申请的专利不会受到挑战并被宣布无效和/或不可执行。

我们的产品组合中有与我们的研究项目和候选产品相关的专利申请，这些申请正在美国、欧洲、中国、日本和其他外国司法管辖区的专利局待审。然而，我们不能预测：

我们不能确定我们的待决专利申请中针对我们的候选产品的权利要求，以及与我们的研究项目相关的技术是否会被美国专利商标局或外国专利局视为可申请专利。我们发明可专利性的确定的一个方面取决于“现有技术”的范围和内容，即在要求保护的发明的优先权日期之前，相关领域的技术人员曾经或被认为可以获得的信息。可能存在我们不知道的现有技术，这些技术可能会影响我们的专利权利要求的可专利性，或者，如果发布，会影响与我们的业务相关的专利权利要求的有效性或可执行性。不能保证没有我们所知道的、但我们认为与我们的业务无关的现有技术，尽管如此，这些技术最终可能会限制我们制造、使用、销售、报价的能力。

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销售或进口我们未来可能获得批准的产品，或损害我们的竞争地位。即使专利确实是基于我们的专利申请颁发的，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们产品组合中的专利也可能不足以排除第三方实践相关技术或阻止其他人围绕我们的权利要求进行设计。如果我们在候选产品方面的知识产权地位的广度或实力受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发候选产品，并威胁到我们将候选产品商业化的能力。在诉讼或行政诉讼中，我们不能确定我们已颁发的任何专利中的权利要求是否会被美国或其他国家的法院视为有效。

如果我们被起诉侵犯第三方的知识产权，这样的诉讼可能代价高昂，耗时长，可能会阻止或推迟我们的候选产品的开发或商业化。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们在不侵犯第三方知识产权和其他专有权利的情况下开发、制造、营销和销售我们的候选产品的能力。第三方可能会声称我们侵犯或挪用了他们的知识产权。无论有无正当理由，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序都是不可预测的，一般都是昂贵和耗时的，即使解决方案对我们有利，也可能会转移我们核心业务的大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常责任，而且由于持续的新冠肺炎疫情，此类诉讼可能会出现额外的延误。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行这类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们拥有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

在生物技术和制药行业有大量的知识产权诉讼，我们可能会成为与我们的产品候选产品有关的知识产权诉讼或其他对抗性诉讼的一方，或受到这些诉讼或诉讼的威胁。第三方可能会根据现有或未来的知识产权向我们提出侵权索赔。制药和生物技术行业产生了大量专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖了各种类型的产品或使用方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们被起诉侵犯专利，我们需要证明我们的候选产品或使用方法没有侵犯相关专利的专利主张，或者专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这一点。证明第三方专利的无效性可能是困难和不确定的。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额成本，我们的管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到在这些诉讼中捍卫我们的权利上，这可能会对我们的业务和运营产生实质性的不利影响，包括由于持续的新冠肺炎疫情导致此类诉讼的进一步延误。此外，我们可能没有足够的资源来让这些行动圆满结束。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被迫(包括法院命令)停止开发、制造或商业化侵权候选产品或产品。或者，我们可能需要从该第三方获得许可，才能使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权候选产品。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利、商标、版权或其他与我们的研究项目和候选产品、它们各自的使用方法、制造和配方相关的知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。除了声称我们的专利无效或不可执行，或两者兼而有之之外，我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们拥有或许可的一项专利

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该发明全部或部分无效或不可强制执行，并且我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使我们的专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释我们的专利权利要求，或者以我们的专利权利要求不包括有争议的发明为理由，裁定我们无权阻止另一方使用有争议的发明。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能削弱或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况产生不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方对相关商标拥有更高的权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类商标。

即使我们确定竞争对手的侵权行为，法院也可能决定不对竞争对手的进一步侵权活动发出禁制令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由於知识产权诉讼所需披露的资料数目庞大，我们的一些机密资料可能会因在诉讼期间披露而受到损害。此外，我们不能向您保证，我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查此类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结束，而且由于持续的新冠肺炎疫情，可能会有更多延误。即使我们最终在这类侵权索赔中胜诉，这类诉讼的金钱成本以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能无法针对第三方强制执行我们的知识产权。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能会得出结论，即使第三方侵犯了我们颁发的任何一项专利或其他知识产权，提起和执行此类侵权索赔或诉讼的风险调整成本可能过高，或者不符合我们公司或我们股东的最佳利益。在这种情况下，我们可能会决定，较为审慎的做法是简单地监察情况，或提出或寻求其他非诉讼的行动或解决办法。

知识产权诉讼可能会导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致我们普通股的市场价格下跌。

在知识产权诉讼过程中，可能会有提起诉讼的公告、听证结果、动议裁决以及诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或投资者认为这些声明是负面的，我们现有产品、计划或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股的市场价格可能会下降。这样的声明还可能损害我们的声誉或我们未来产品的市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

专利具有国家或地区效力，虽然我们的候选产品MET409有两项已颁发的美国专利，MET409和MET642在美国、欧洲、中国、日本和其他外国司法管辖区的专利申请正在审理中，但我们在全球所有国家的所有研究项目和候选产品的专利申请、起诉和辩护费用都高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，而且还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些竞争对手的产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

在外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。许多国家的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的实施，特别是与药品有关的专利保护，这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。

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美国以外的许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。因此，专利所有人在某些情况下可能会获得有限的补救措施，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

此外，美国专利商标局和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是统一或可预测的。因此，我们不知道未来对我们的技术、产品和候选产品的保护程度。虽然我们将努力酌情用专利等知识产权保护我们的技术、产品和候选产品，但获得专利的过程是耗时、昂贵和不可预测的。

最近的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。

2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)在美国签署成为法律。莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别是，根据“莱希-史密斯法案”，美国于2013年3月过渡到“第一个提交专利申请的发明人”制度，在这个制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利，无论所要求的发明是否是第三方最先发明的。因此，在2013年3月之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间，包括由于正在进行的新冠肺炎大流行而造成的任何延误。此外，我们获得和保持有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的技术与现有技术之间的差异是否允许我们的技术比现有技术获得专利。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后或发布之前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与我们的候选产品相关的专利申请或发明我们的专利或专利申请中要求的任何发明的公司。

莱希-史密斯法案还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许在专利起诉期间第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查、当事各方之间的审查和派生程序)攻击专利有效性的额外程序。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使我们的专利权无效，这可能会对我们的竞争地位产生不利影响。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利主张无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO诉讼中提供足以让USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交也不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，如果我们的专利主张首先被第三方作为被告在地区法院诉讼中提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是与我们的研究项目和候选产品相关的专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且本质上是不确定的。无论是美国和其他国家的专利法或对专利法律、规则和法规的解释的变化，都可能增加围绕专利申请的起诉以及专利授权的执行或保护的不确定性和成本。我们无法预测在我们的专利或第三方专利中可能允许或强制执行的权利要求的广度。此外，国会或外国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。

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根据美国国会、美国联邦法院、美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。例如，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这一系列事件的结合也给一旦获得专利的价值带来了不确定性。

根据美国国会、美国法院、USPTO或外国司法管辖区类似机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利或实施我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们的专利和/或专利申请的有效期内的不同阶段，定期维护费、续期费、年金费和其他各种专利和/或专利申请的政府费用将在不同阶段支付给美国专利商标局和各种外国专利代理机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依靠我们的外部专利年金服务在到期时支付这些费用。此外，美国专利商标局和各种外国政府专利机构在专利申请过程中要求遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守这些规定。在许多情况下，根据适用的规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式来纠正疏忽。然而，在某些情况下，不遵守(包括由于持续的新冠肺炎大流行)可能导致专利或专利申请被放弃或失效，导致相关司法管辖区部分或全部丧失专利权，包括未能在规定的期限内对官方行动做出回应、未支付费用以及未能适当地使专利或专利申请合法化并提交正式文件。如果发生这样的事件，包括涉及我们的研究项目和候选产品的专利和专利申请，以及它们各自的使用方法、制造和配方，可能会对我们的业务产生重大不利影响，例如，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。

我们可能会成为挑战我们专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔的对象。

我们可能会受到前雇员、顾问、独立承包商、合作者或其他第三方作为所有者、共同所有人、发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中的权益的索赔。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致专利申请上颁发的专利无法强制执行。发明权纠纷可能是由于以下原因引起的：关于被指定为发明人的不同个人的贡献的相互矛盾的观点；外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响；参与开发我们候选产品的第三方的义务冲突；或者由于关于潜在联合发明的共同所有权的问题。诉讼可能是必要的，以解决这些和其他挑战库存和/或所有权的索赔。作为替代或补充，我们可以签订协议以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如有价值知识产权的专有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地反驳了这类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们也可能面临来自仿制药的竞争。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

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如果我们的候选产品没有获得专利期的延长，我们的商业成功可能会受到实质性的损害。

美国可能会有基于监管延迟的专利期延长。根据FDA批准我们候选产品上市的时间、期限和具体情况，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期恢复。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，每个FDA批准的产品只能延长一项专利，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿，并且任何专利只能延长一次，对于单一产品。专利期延长不得超过自产品批准之日起共计十四年的剩余期限，只有涉及该批准的药品、其使用方法或者制造方法的权利要求方可延长。(二)专利有效期的延长，自产品批准之日起不得超过十四年；只有涉及该批准的药品、其使用方法或者其制造方法的权利要求方可延长。此外，专利期延长期间的保护范围不包括权利要求的全部范围，而仅限于经批准的产品范围。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，在某些国家/地区也可以延长专利期限。管理外国司法管辖区类似专利期延长的法律差异很大，管理从一个专利家族获得多项专利的能力的法律也是如此。此外，如果我们未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能无法获得延期。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的要少。如果我们不能获得专利期的延长或恢复, 或者任何这种延期的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们的产品的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会大幅减少。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，比其他情况下更早推出他们的产品。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们已经在美国、欧洲和中国的相关机构注册了商标。我们未来的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为侵犯其他商标的通用或描述性商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。在商标注册过程中，我们可能会收到拒绝。虽然我们将有机会回应这些拒绝，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，我们的商标可能无法继续存在。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们可能会将我们的商标和商号授权给第三方，例如分销商。虽然这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导方针，但如果我们的被许可人违反这些协议或滥用我们的商标和商号，可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。

此外，我们建议在美国的候选产品中使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请注册为商标。欧洲也有类似的要求。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA(或外国司法管辖区的同等行政机构)反对我们建议的任何专有产品名称，可能需要花费大量额外资源，以努力确定一个符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适替代名称。此外，在许多国家，拥有和维护商标注册可能不能对高级商标所有人随后提出的侵权索赔提供足够的辩护。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。如果我们主张商标侵权，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方对相关商标拥有更高的权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类商标。

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知识产权不一定能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权对未来的保障程度并不明朗，因为知识产权有其局限性，可能不足以保障我们的业务或维持我们的竞争优势。例如：

如果这些事件中的任何一种发生，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位就会受到损害。

除了为我们的一些候选技术和产品寻求专利保护外，我们还依靠商业秘密，包括非专利的诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们候选产品的要素，包括其制备和制造过程，可能涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术，因此，对于这些方面，我们可以将商业秘密和技术视为我们的主要知识产权。我们的员工、与我们共享我们设施的第三方员工或我们聘请进行研究、临床试验或制造活动的第三方顾问和供应商的任何有意或无意的披露，或第三方对我们的商业秘密或专有信息的挪用(例如通过网络安全漏洞)，都可能使竞争对手复制或超越我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。

商业秘密和非专利专有技术很难追踪、保护和执行。我们要求我们的员工签订书面雇佣协议，其中包含保密条款，并有义务将他们在受雇过程中产生的任何发明转让给我们。我们和与我们共享设施的任何第三方签订书面协议，其中包括保密和知识产权义务，以保护双方的财产、潜在的商业秘密、专有技术和信息。我们进一步寻求保护我们潜在的商业秘密、专有技术和信息的一部分，方法是与获得访问它们的各方签订保密协议，例如我们的公司合作者、外部科学合作者、合同研究组织、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方(例如，我们的公司合作者、外部科学合作者、合同研究组织、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方)。

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派对。与我们的顾问、承包商和外部科学合作者签订的这些协议通常包括发明转让义务。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利专有技术，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，并且这些各方中的任何一方都可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密和非专利专有技术，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。监管未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。未经授权的各方还可能试图复制或反向工程我们认为是专有的产品的某些方面。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

商业秘密可能是由其他人独立开发的，其方式可能会阻止我们的法律追索权。随着时间的推移，商业秘密将通过独立开发、发表期刊文章和技术人员从一家公司到另一家公司或从学术到行业科学职位的流动在行业内传播。虽然我们与第三方的协议通常会限制我们的顾问、员工、合作者、许可人、供应商、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力，但我们的协议可能包含某些有限的发布权。因为我们希望不时依赖第三方来开发、制造、分销我们的产品和提供我们的服务，所以我们有时必须与他们分享商业秘密。尽管采取了上述合同和其他安全预防措施，但共享商业秘密的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中并入其他人的技术中、或被披露或使用违反这些协议的风险。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

我们可能会被指控我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息。

我们雇佣了以前与其他公司合作过的人，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。我们未来可能会受到指控，称我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或泄露了现任或前任雇主或竞争对手的商业秘密或其他机密信息。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的知识产权、专有信息、技术诀窍或商业秘密，但我们可能会受到以下指控：我们导致个人违反了其竞业禁止或竞业禁止协议的条款，或者我们或这些个人在无意中或以其他方式使用或披露了现任或前任雇主或竞争对手的所谓知识产权、专有信息、专有技术或商业秘密。

虽然我们可能会通过诉讼为自己辩护，但即使我们胜诉，诉讼也可能导致巨额成本，并可能分散管理层和其他员工的注意力。如果我们对这些索赔的抗辩失败，除了要求我们支付金钱损害赔偿外，法院还可以禁止我们使用对我们的候选产品至关重要的技术，前提是这些技术被发现包含或派生自现任或前任雇主的商业秘密或其他专有信息。此外，任何此类诉讼或其威胁都可能对我们的声誉、我们形成战略联盟或将我们的权利转授给合作者、与科学顾问接触或雇用员工或顾问的能力产生不利影响，每一项都会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

因为我们依赖第三方来研发和制造我们的候选产品，所以我们必须与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议、材料转让协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们的机密信息(包括我们的商业秘密)的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手独立发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

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虽然这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力，但我们的协议可能包含某些有限的发布权。例如，我们可能与之合作的任何学术机构都可能被授予发布此类合作产生的数据的权利，任何联合研发项目都可能要求我们根据研发或类似协议的条款分享商业秘密。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议、独立开发或由我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

将来，我们可能需要获得第三方技术的额外许可，这些许可可能无法向我们提供，或者只能以商业上不合理的条款获得，这可能会导致我们以更昂贵或更不利的方式运营我们的业务，这是意想不到的。

有时，我们可能需要从更多的第三方获得与我们的治疗研究项目相关的技术许可，以进一步开发我们的候选产品或将其商业化。如果我们被要求获得任何第三方技术的许可，包括制造、使用或销售我们的候选产品所需的任何此类专利，我们可能无法以商业合理的条款获得此类许可，或者根本无法获得此类许可。无法获得开发或商业化我们的任何候选产品所需的任何第三方许可证可能会导致我们放弃任何相关努力，这可能会严重损害我们的业务和运营。

我们未来可能达成的任何合作安排都可能不会成功，这可能会对我们开发和商业化产品的能力产生不利影响。

我们未来进行的任何合作都可能不会成功。我们合作安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者的努力和活动。协作面临许多风险，其中可能包括：

与员工事务和管理增长相关的风险以及与我们业务相关的其他风险

我们高度依赖我们关键人员的服务。

我们高度依赖我们关键人员的服务，普雷斯顿·克拉森医学博士担任我们的总裁兼首席执行官，帕特里夏·米利肯担任我们的首席财务官，休伯特·陈医学博士担任我们的首席医疗官。虽然我们已与他们订立聘用协议，但他们的任期并不特定，他们可随时终止与我们的雇佣关系，虽然我们并不知道他们现时有任何离职意向。

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我们预计将扩大我们的开发、监管和运营能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2020年12月31日，我们有35名全职员工。随着我们研发计划的推进，我们预计我们的员工数量和业务范围将出现显著增长，特别是在临床开发、质量、监管事务以及如果我们的任何候选产品获得营销批准、销售、营销和分销方面。要管理我们预期的未来增长，我们必须：

我们未来的财务业绩以及我们开发、制造和商业化候选产品的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层可能还必须将财务和其他资源以及不成比例的大量注意力从日常活动中转移出来，以便投入大量时间来管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖于某些第三方合同组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括对我们的临床试验和候选产品的生产承担重大责任。我们不能向您保证，当需要时，此类第三方合同组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们不能有效地管理我们的外包活动，或者如果我们的供应商或顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因受到影响，我们的临床试验可能会延长、延迟或终止，我们可能无法获得候选产品的市场批准或以其他方式推进我们的业务。我们不能向您保证，我们能够以经济合理的条件妥善管理我们现有的供应商或顾问，或找到其他称职的外部供应商和顾问，或者根本不能。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此，我们可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们未来的成功取决于我们留住关键员工、顾问和顾问的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

近年来，我们的行业经历了很高的流失率。我们在竞争激烈的生物制药行业的竞争力取决于我们吸引、留住和激励具有科学、医疗、监管、制造和管理技能和经验的高技能和经验人员的能力。我们在大圣地亚哥地区开展业务，该地区有许多其他生物制药公司以及许多学术和研究机构，导致对合格人才的激烈竞争。由于生物制药公司对有限数量的合格人才的激烈竞争，我们未来可能无法吸引或留住人才。与我们竞争的许多其他生物制药公司比我们拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及更长的行业历史。我们的竞争对手可能会提供更高的薪酬、更多样化的机会和/或更好的职业晋升机会。任何或所有这些竞争因素都可能会限制我们继续吸引和留住高素质人才的能力，这可能会对我们成功开发和商业化我们的候选产品以及按照目前的设想发展我们的业务和运营的能力产生负面影响。

我们的员工、临床试验研究人员、CRO、顾问、供应商和任何潜在的商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、临床试验研究人员、CRO、顾问、供应商和任何潜在商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，违反：(I)违反美国或外国司法管辖区的法律和法规，包括那些要求报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)违反制造标准的法律；(Iii)违反联邦和州健康和数据隐私、安全、欺诈和滥用、政府价格报告、透明度报告要求以及美国和国外其他医疗保健法律法规的法律；或(Iv)要求真实、完整和准确报告财务信息的法律。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能会导致监管部门的制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了一项

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我们必须遵守适用于我们所有员工的行为准则，以及披露计划和其他适用的政策和程序，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为所采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他因未能遵守这些法律或法规而引起的诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在政府资助的医疗计划(如Medicare、Medicaid和其他联邦医疗计划)之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益的减少、额外的诚信报告和监督义务，以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的能力产生不利影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在国外市场的经营能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定因素的影响。

我们未来的盈利能力可能在一定程度上取决于我们将候选产品在国外市场商业化的能力，而我们可能依赖于与第三方的合作。在获得外国市场相关监管机构的营销批准之前，我们不允许营销或推广我们的任何候选产品，而且我们的任何候选产品可能永远不会获得此类营销批准。为了在许多国家获得上市批准，我们必须遵守这些国家在安全性和有效性方面的众多和不同的监管要求，以及对我们的产品在候选国家的临床试验和商业销售、定价和分销等方面的监管要求，我们无法预测在这些司法管辖区是否会成功。如果我们的候选产品获得批准，并最终将我们的候选产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定性，包括：

我们候选产品的海外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。

我们的内部信息技术系统或代表我们处理敏感信息的第三方CRO、承包商、顾问或其他人的系统可能会出现故障或遭受安全漏洞、数据丢失或泄露以及其他中断，这可能会导致我们的候选产品开发计划受到重大破坏，危及与我们业务相关的敏感信息或阻止我们访问此类信息，从而可能使我们承担责任或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在正常业务过程中，我们可能会收集、存储和传输信息(包括但不限于员工、临床试验参与者和其他人的知识产权、专有业务信息和个人信息)。我们必须以安全的方式这样做，以维护此类信息的机密性、完整性和可用性，这一点至关重要。我们还将我们的某些业务外包给了第三方，因此我们管理着许多可以访问我们信息的第三方承包商。

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鉴于我们(以及我们的第三方CRO、承包商、顾问或其他代表我们处理敏感信息的人员)信息技术系统的规模和复杂性以及它们维护的信息量不断增加，这些系统可能容易受到几种潜在来源造成的故障、损坏或中断，例如腐败、系统故障、自然灾害、公共卫生流行病(如新冠肺炎大流行)、恐怖主义、战争、电信和电气故障、欺诈活动、复杂民族国家和民族国家支持行为者的网络攻击。我们的员工、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行为(如盗窃或错误)，或恶意第三方的网络攻击(包括部署有害的恶意软件(如恶意代码、病毒和蠕虫)、网络钓鱼攻击、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性)造成的安全漏洞，可能会危及我们的系统基础设施或导致未经授权访问或获取例如，我们过去经历过信息安全事件，未来可能会成为网络攻击的目标。用于破坏或未经授权访问我们的信息技术系统或我们赖以处理信息的人的技术经常发生变化，我们可能无法在所有情况下实施足够的预防措施或阻止安全漏洞。我们将恢复系统、安全协议、网络保护机制和其他安全措施整合到我们的信息技术系统中，旨在防范、检测和最大限度地减少安全漏洞。, 可能不足以防止或检测服务中断、系统故障或数据丢失。第三方还可能尝试并成功利用我们或我们所依赖的第三方CRO、承包商、顾问或其他人使用的平台、系统、网络和/或物理设施中的漏洞，或获得未经授权的访问权限。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，和/或不适当地披露或不适当地获取信息，我们可能会招致责任和声誉损害，我们候选药物的进一步开发和商业化可能会延迟。

我们不能向您保证，我们的数据保护工作和我们在信息技术方面的投资将防止我们的系统发生重大故障、数据泄露、入侵或其他可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况产生重大不利影响的网络事件。例如，如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的计划严重中断，我们候选产品的开发可能会被推迟。此外，我们候选产品的临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，我们或我们供应商的信息技术系统的重大中断或安全漏洞可能导致信息(包括商业秘密或其他知识产权、专有业务信息和个人信息)的丢失、挪用和/或未经授权的访问、使用或披露，或阻止访问，这可能会对我们造成财务、法律、业务和声誉损害。例如，任何此类导致未经授权访问、获取、使用或泄露个人信息(包括有关我们临床试验参与者或我们员工的个人信息)的事件都可能直接损害我们的声誉，迫使我们遵守合同要求、联邦和/或州违反通知法以及外国等效法律，迫使我们采取强制性纠正行动，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律法规承担责任，这可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能对我们的业务产生不利影响。

安全漏洞引起的诉讼可能会对我们的业务产生不利影响。未经授权访问我们的信息技术系统可能会导致与我们的合作者、临床试验参与者或其他相关利益相关者提起诉讼。这些诉讼可能会迫使我们花费金钱进行辩护或和解，分散管理层的时间和注意力，增加我们的业务成本，或者对我们的声誉产生不利影响。我们可能会被要求从根本上改变我们的业务活动和做法，以应对此类诉讼，这可能会对我们的业务产生不利影响。如果发生安全漏洞，以及我们的业务的保密性、完整性或可用性我们可能会招致重大责任，这可能会对我们的业务产生负面影响，损害我们的声誉。此外，我们不能确定我们的保险覆盖范围是否足够或以其他方式保护我们免受索赔、成本、费用、诉讼、罚款、罚款、业务损失、数据丢失、监管行动或因我们可能遇到的隐私和网络安全实践、处理或安全漏洞而产生的重大不利影响方面的责任或损害，或者此类保险将继续以可接受的条款提供。

此外，我们的信息技术或电信系统或我们的第三方服务提供商使用的系统发生故障或严重停机可能会导致我们的运营严重中断，并对敏感或机密信息的机密性、完整性和可用性产生不利影响，包括阻止我们进行临床试验、测试或研发活动，并阻止我们管理业务的管理方面。

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我们可能没有足够的保险覆盖范围。

我们可能没有足够的保险承保范围。如果对我们提出的一项或多项超出我们可用保险范围的大额索赔获得成功，或导致我们的保险单发生变化(包括保费增加或实施大额免赔额或共同保险要求)，可能会对我们的业务产生不利影响。此外，我们不能确保我们现有的保险范围和错误和遗漏保险范围将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝任何未来索赔的承保范围。

我们受到与数据隐私和安全相关的严格且不断变化的隐私和信息安全法律、法规、标准、政策和合同义务的约束。我们实际或被认为未能遵守此类数据隐私和安全义务可能导致政府执法行动(可能包括民事或刑事罚款或处罚)、扰乱我们的临床试验或产品商业化、私人诉讼、改变我们的业务做法、增加运营成本以及负面宣传，否则可能对我们的运营结果和业务产生负面影响。遵守或不遵守此类义务可能会增加我们产品的成本，可能会限制产品的使用或采用，否则可能会对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

随着联邦、州和外国政府继续采用或修改涉及数据隐私和安全以及数据的收集、处理、存储、传输和使用的新法律和法规，对数据(包括个人数据)的监管正在演变。这些新的或拟议的法律和法规受到不同的解释，可能在不同的司法管辖区之间不一致，而且关于实施和合规做法的指导经常被更新或以其他方式修订，这增加了处理个人数据的复杂性。此外，我们必须遵守我们的隐私和安全政策、陈述、认证、标准、出版物、合同以及其他与数据隐私、安全和处理相关的第三方义务的条款。这些要求和其他要求可能要求我们或我们的合作者招致额外成本以实现合规，限制我们的竞争力，使我们有必要接受合同中更繁重的义务，限制我们使用、存储、传输和处理数据的能力，影响我们或我们的合作者处理或使用数据以支持我们产品提供的能力，影响我们或我们的合作者在特定地点提供我们产品的能力，导致监管机构拒绝、限制或中断我们的临床试验活动，导致费用增加，减少对我们产品的总体需求，并使其成为可能。

我们和任何潜在的合作者可能受到联邦、州和外国数据保护法律和法规的约束，包括但不限于监管个人数据(如健康数据)的法律。例如，在美国，许多联邦和州法律和法规，包括联邦健康信息隐私法、州个人信息法(例如，2018年加州消费者隐私法，或CCPA)、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法律和法规(例如，联邦贸易委员会法案第5条)管理与健康相关的个人数据和其他个人数据的收集、使用、披露和保护。这些法律和法规可能适用于我们的运营、我们的合作者的运营或我们所依赖的其他相关利益相关者。此外，我们可能会从第三方(包括我们从其获取临床试验数据的研究机构)获取受HIPAA(经HITECH修订)隐私和安全要求约束的个人数据(包括健康信息)。根据事实和情况，如果我们违反HIPPA，我们可能会受到重大处罚。此外，如果我们故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，可能会受到刑事处罚。

此外，CCPA于2020年1月1日生效。CCPA赋予加州居民更大的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择不分享某些个人信息，并接收有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA要求覆盖的实体向加州居民提供新的披露。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。尽管临床试验数据有有限的豁免，而且在可预见的未来，CCPA的实施标准和执法实践可能仍然不确定，但CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。预计CCPA将于2023年1月1日扩大，届时加州2020年隐私权法案(CPRA)将生效。除其他事项外，CPRA将赋予加州居民限制某些敏感信息使用的能力，建立对保留个人信息的限制，扩大受CCPA私人诉讼权利约束的数据泄露类型，并建立一个新的加州隐私保护局(California Privacy Protection Agency)来实施和执行新法律。这些法律表明，我们容易受到与个人数据相关的不断变化的监管环境的影响。随着我们扩大业务，这些法律和类似法律可能会增加我们的合规成本和潜在责任。

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外国数据保护法，如但不限于欧盟的GDPR和欧盟成员国实施的法律，也可能适用于我们处理的与健康相关的和其他个人数据，包括但不限于与临床试验参与者有关的个人数据。欧洲数据保护法对处理欧盟数据主体的健康相关和其他个人数据的能力施加了严格的义务，包括与安全(这要求采取旨在保护此类信息的行政、物理和技术保障措施)、收集、使用和传输或个人信息有关的义务。欧洲数据保护法可能会影响我们对此类个人数据的使用、收集、分析和传输(包括跨境传输)。这些要求包括但不限于以下方面：与数据当事人就处理其个人数据进行沟通的透明度、征得个人数据相关个人的同意、对保留个人数据的限制、增加有关健康数据的要求、建立处理的法律基础、向主管国家数据保护机构和/或数据当事人通报数据处理义务或安全事件、个人数据的安全和机密性、数据当事人可对其个人数据行使的各种权利，以及关于将个人数据转移到欧盟以外地区的严格规则和限制。

欧洲数据保护法禁止在没有适当法律依据的情况下将个人数据转移到欧洲以外的国家，如转移到美国，这些国家被认为没有提供足够水平的数据保护的相关机构。欧盟法院(Court Of Justice Of European Union)的一项裁决或“Schrems II”裁决宣布“欧盟-美国隐私盾牌框架”(European-U.S.Privacy Shield Framework)无效，并引发了人们的疑问：欧盟委员会的标准合同条款(SCC)--隐私盾牌的主要替代品之一--是否可以合法地用于从欧洲向美国或大多数其他国家传输个人数据。同样，瑞士联邦数据保护和信息专员最近认为，瑞士-美国隐私盾牌不足以将个人数据从瑞士转移到美国。数据保护法与欧盟相似的英国也同样认定，欧盟-美国隐私盾牌不是合法将个人数据从英国转移到美国的有效机制。欧盟委员会(European Commission)最近提议对SCC进行更新，并发布了额外的监管指导，寻求对依赖SCC的实体施加额外义务。鉴于目前几乎没有SCC的替代品(如果有的话)，我们或我们的供应商从欧洲进行的任何个人数据转移都可能不符合欧洲数据保护法，这可能会增加我们因违反跨境转移限制而受到此类法律制裁的风险，并可能禁止我们将欧洲个人数据转移到欧洲以外的地区，并可能对我们的运营、产品开发和提供我们产品的能力产生不利影响。另外, 其他国家已经通过或正在考虑通过法律，要求当地数据驻留和/或限制数据的国际转移。

此外，英国决定退出欧盟(通常被称为英国退欧)，以及英国正在发生的事态发展，给英国的数据保护监管带来了不确定性。在2020年12月31日，以及英国和欧盟之间的过渡安排到期后，GDPR的数据保护义务继续适用于根据所谓的“英国GDPR”(即GDPR，因为它凭借经修订的“2018年欧盟(退出)法案”第3条继续构成英国法律的一部分)以基本不变的形式处理与英国相关的个人数据。然而，展望未来，英国和欧洲经济区在应用、解释和执行数据保护法方面出现分歧的风险越来越大。此外，英国和欧洲经济区在数据保护法的某些方面的关系仍然不确定。例如，目前还不清楚是否会根据欧盟委员会(European Commission)未来的充分性决定，允许将个人数据从欧洲经济区转移到英国，或者是否需要像SCC这样的“转移机制”。根据退欧后欧盟和英国之间的贸易与合作协议，英国和欧盟同意，自2021年1月1日起，从欧洲经济区成员国向英国转移个人数据将不被视为向非欧洲经济区国家转移个人数据，期限最长为四个月，外加可能再延长两个月，即“延长的充足率评估期”。尽管目前延长的充分性评估期的最长期限是6个月，但它可能会更早结束，例如，如果欧盟委员会(European Commission)就英国通过充分性决定的话, 或者，英国在未经欧盟同意的情况下修改英国GDPR和/或在2018年根据英国GDPR/数据保护法对数据传输做出某些更改(除非这些修订或决定只是为了使英国相关法律与欧盟的数据保护制度保持一致)。如果欧盟委员会没有在延长的充足性评估期结束前就英国通过“充分性决定”，那么从那时起，英国将成为GDPR下的“不适当的第三国”，而将个人数据从欧洲经济区转移到英国将需要一个“转移机制”，如标准合同条款。

我们必须遵守的外国隐私和安全法律框架的增加，增加了我们的合规负担，并增加了我们因不遵守而面临的巨额罚款和惩罚。例如，根据GDPR，违反GDPR的实体可能面临最高2000万欧元或其全球年营业额(收入)4%的罚款。此外，监管机构可以禁止我们使用受GDPR约束的个人数据。GDPR增加了我们在处理个人数据方面的责任和潜在责任，要求我们建立额外的机制来遵守GDPR和其他外国数据保护要求。

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我们发布有关收集、处理、使用和披露个人信息和/或其他机密信息的隐私政策和其他文档。尽管我们努力遵守我们发布的政策和文档，但我们有时可能无法遵守，或可能被视为未能遵守。此外，尽管我们做出了努力，但如果我们的员工或承包商未能遵守我们发布的政策和文档，我们可能无法成功实现合规。如果发现员工或承包商对我们的实际做法具有欺骗性、不公平或歪曲事实，此类失败可能会使我们面临潜在的外国、当地、州和联邦行动。

遵守美国联邦和州以及外国数据保护法律和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守或被认为不遵守联邦、州和外国数据保护法律和法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚、罚款或处罚)、私人诉讼、转移管理层注意力、负面宣传以及对我们的运营结果和业务产生负面影响。如果我们未能遵守适用的数据保护法、隐私政策或与信息安全或安全违规相关的数据保护义务，不能保证我们合同中的责任限制是可强制执行的或足够的，也不能以其他方式保护我们免受责任或损害。此外，我们或我们的合作者获得信息的临床试验参与者或受试者，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法、合同、隐私通知或违反其他义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，从而损害我们的业务。遵守数据保护法可能会耗费时间，需要额外资源，并可能导致费用增加，降低对我们产品的总体需求，并使我们更难实现对相关利益相关者的期望或承诺。

这些问题中的任何一项都可能对我们的业务、财务状况或经营业绩产生实质性的负面影响。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震、火灾、卫生流行病或其他自然灾害的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们的总部和主要研究机构位于大圣地亚哥地区，该地区过去曾经历过严重的地震和火灾。如果这些地震、火灾、其他自然灾害、卫生防疫或流行病、恐怖主义以及类似超出我们控制范围的意外事件，包括例如持续的新冠肺炎大流行，导致我们无法使用全部或很大一部分总部或研究设施，那么我们可能很难甚至在某些情况下无法在很长一段时间内继续经营我们的业务。我们没有灾难恢复或业务连续性计划，可能会由于我们的内部或第三方服务提供商灾难恢复和业务连续性计划的缺失或性质有限而产生巨额费用，特别是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，我们供应链中不可或缺的各方都在单一地点运营，这增加了它们在自然灾害或其他突发、不可预见和严重不良事件中的脆弱性。如果这样的事件影响到我们的供应链，可能会对我们进行临床试验的能力、我们的开发计划和业务产生实质性的不利影响。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税收属性来抵消未来的应税收入或税款的能力可能是有限的。

在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，不指望在不久的将来实现盈利，而且我们可能永远也不会实现盈利。截至2017年12月31日的纳税年度和之前纳税年度的未使用亏损将结转，以抵消未来的应税收入(如果有)，直到此类未使用亏损到期。根据2017年颁布的非正式名称为减税和就业法案的立法，经冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE Act)修改后，2017年12月31日之后纳税年度产生的未使用联邦亏损可以无限期结转，但在2020年12月31日之后开始的纳税年度中，此类联邦净营业亏损结转(NOL)的扣除额限制在本年度应税收入的80%以内。然而，CARE法案暂时废除了2021年1月1日之前开始的纳税年度80%的应税收入限制；2017年12月31日之后产生的并结转到2020年12月31日之后的应税年度的NOL将受到80%的限制。此外，根据CARE法案，2018年、2019年和2020年产生的NOL可以追溯到五年前。许多州都有类似的法律。此外，如果我们经历了“所有权变更”，我们当前和未来的未使用损失和其他税收属性都可能受到1986年修订的“国内税法”第382和383条的限制，“所有权变更”通常被定义为某些股东在三年内股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算)。我们还没有完成第382节的研究，以评估所有权变更是否发生，或者自我们成立以来，由于与此类研究相关的复杂性和成本，以及未来可能会有更多此类所有权变更的事实，是否发生了多次所有权变更。因此，如果我们的应纳税所得额净额

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在2017年12月31日之前开始的纳税年度产生的NOL可能在使用前到期，我们在2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的NOL在2020年12月31日之后的纳税年度将受到百分比限制，如果我们经历了所有权变更(或如果我们之前经历了所有权变更)，我们使用所有变更前NOL和其他变更前税收属性(如研究性税收抵免)来抵销变更后收入或税收的能力可能会受到限制。州税法的类似规定也可能适用于限制我们使用累积的州税收属性。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停或以其他方式限制NOL的使用，这可能会加速或永久增加州应缴税款。例如，加利福尼亚州对加利福尼亚州净营业亏损的可用性施加了限制，以抵消2019年之后至2023年之前开始的纳税年度的应税收入。因此，即使我们实现盈利，我们也可能无法使用我们的全部或大部分NOL和其他税收属性，这可能会对我们未来的现金流产生不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品有关的固有的产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，产品责任索赔都可能导致：

我们目前总共持有1000万美元的产品责任保险，这可能不足以覆盖我们可能产生的所有债务。我们预计，随着我们的候选产品在临床试验中取得进展，以及如果我们成功地将任何产品商业化，我们将需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

医疗法律和实施条例的变化，以及医疗政策的变化，可能会以我们目前无法预测的方式影响我们的业务，并可能对我们的业务和运营结果产生重大不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，关于医疗保健系统的几项立法和监管改革以及拟议的改革已经并将继续进行，这些改革可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得上市审批的候选产品的能力，这些变化可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得上市审批的候选产品的能力。在美国和其他地方(包括欧盟)的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗体系的变革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

平价医疗法案极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。平价医疗法案“，除其他事项外：(I)为吸入、输液、滴注、植入或注射的药品和生物制品引入了新的制造商平均价格定义，通常不通过零售社区药店分发；(Ii)提高了制造商在医疗补助药品回扣计划下所欠的最低医疗补助回扣，并扩大了利用按服务收费的医疗补助的回扣责任，将医疗补助管理的护理组织的使用也包括在内；(Iii)建立了品牌处方药费用，由制药商根据医疗补助药品回扣计划支付(Iv)通过在计划中增加新的实体，扩大了有资格参加340B药品定价计划的覆盖实体名单；(V)建立了新的Medicare Part D承保缺口折扣计划，制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供销售点折扣(通过随后的立法修订，折扣从50%提高到70%)，作为制造商的门诊药物获得承保的条件

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根据联邦医疗保险D部分；(Vi)将制造商的医疗补助退税责任扩大到分配给参加医疗补助管理保健组织的个人的承保药物；(Vii)扩大医疗补助计划的资格标准，其中包括允许各州为更多的个人提供医疗补助，并为收入低于或低于联邦贫困水平133%的个人增加新的强制性资格类别，从而潜在地增加制造商的医疗补助退税责任；(Vii)为后续生物产品创建许可证框架；以及(Ix)在医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

自颁布以来，平价医疗法案的某些方面一直受到行政、司法和国会的挑战。例如，减税和就业法案包括一项条款，废除了从2019年1月1日起生效的基于税收的分担责任付款，该条款由平价医疗法案(Affordable Care Act)强加给某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人，也就是通常所说的“个人强制医保”。此外，2020年联邦支出方案永久取消，从2020年1月1日起生效，《平价医疗法案》(Affordable Care Act)规定的对高成本雇主赞助的医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，也取消了医疗保险税。此外，2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，《平价医疗法案》整体违宪，因为作为《减税和就业法案》的一部分，《个人强制令》已被国会废除。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定《平价医疗法案》的其余条款是否也无效。美国最高法院目前正在对此案进行审查，但何时会做出裁决还不得而知。尽管最高法院尚未就《平价医疗法案》的合宪性做出裁决，但在2021年1月28日，拜登总统发布了一项行政命令，启动从2021年2月15日至2021年5月15日的特别投保期，目的是通过《平价医疗法案》市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则, 包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或平价医疗法案获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚最高法院的裁决、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响平价医疗法案和我们的业务。目前尚不清楚最高法院的裁决、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响平价医疗法案。目前还不确定任何此类变化可能会对我们的业务或财务状况产生多大影响。

自“平价医疗法案”颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括根据2011年《预算控制法案》(Budget Control Act)和随后的法律，每财年向提供者支付的医疗保险总额减少至多2%。该法案始于2013年，除非国会采取额外行动，否则该法案将一直有效到2030年。然而，新冠肺炎的救济立法暂停了2020年5月1日至2021年3月31日期间2%的医疗保险自动减支。2013年1月，2012年的《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括进一步减少了对几类提供者的医疗保险支付，包括医院、成像中心和癌症治疗中心，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

新的法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对客户对我们产品的需求和负担能力以及我们的财务运营结果产生实质性的不利影响。此外，最近政府对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，这导致了几次国会调查和拟议的联邦立法，以及州政府的努力，这些努力旨在提高产品定价的透明度，降低联邦医疗保险(Medicare)下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划对药品的报销方法。在联邦层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，试图实施政府的几项提议。FDA还发布了一项最终规则，自2020年11月30日起生效，实施了进口行政命令的一部分，为各州制定和提交来自加拿大的药品进口计划提供了指导。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项规定，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。拜登政府已将该规定的实施时间从2022年1月1日推迟至1月1日, 2023年，以应对正在进行的诉讼。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个新的避风港，这些安排的实施也被推迟到2021年3月22日，等待拜登政府的审查。2020年11月20日，CMS发布了一项临时最终规则，实施特朗普总统的最惠国行政命令，该命令将与某些医生管理的药物的联邦医疗保险B部分付款挂钩

59

到其他经济发达国家支付的最低价格，从2021年1月1日起生效。2020年12月28日，加利福尼亚州北部的美国地区法院发布了一项全国性的初步禁令，禁止执行临时终审规则。目前尚不清楚拜登政府是否会努力逆转这些措施，还是会采取类似的政策举措。在州一级，美国各个州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们预计，这些措施以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准和更低的报销，并给我们收到的任何批准产品的价格带来额外的下行压力。此外，政府有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。医疗保险或其他政府资助计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。一旦获得上市批准，实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药物商业化。

在欧盟，我们获得监管批准的任何候选产品的承保范围和报销状态都是由欧盟成员国的国家法律规定的。欧盟成员国的要求可能有所不同。同样在国家一级，已经采取行动颁布关于制药公司和医疗保健专业人员之间付款的透明度法律。

我们将受到适用的欺诈和滥用、透明度、政府价格报告和其他医疗法律法规的约束。如果我们不能或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。

医疗保健提供者和第三方付款人将在推荐和处方任何我们获得市场批准的未来候选产品方面发挥主要作用。我们目前和未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会影响我们研究、营销、销售和分销我们产品的业务或财务安排和关系。尽管我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人收费，但与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。可能影响我们运作能力的法律包括但不限于：

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我们已经与医生和其他医疗保健提供者达成了咨询和科学顾问委员会的安排，其中一些人获得了股票期权的补偿，其中一些人如果获得批准，可能会影响我们候选产品的使用。由于这些法律的复杂和深远性质，监管机构可能会将这些交易视为被禁止的安排，必须重组或停止，否则我们可能会受到其他重大处罚。如果监管机构将我们与供应商的财务关系解读为违反适用法律，而这些供应商可能会影响我们候选产品的订购和使用(如果获得批准)，我们可能会受到不利影响。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下会迅速变化，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司、医疗保健提供者和包括慈善基金会在内的其他第三方之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。回应调查可能会耗费时间和资源，并可能分散管理层对业务的注意力。任何此类调查或和解都可能增加我们的成本或对我们的业务产生不利影响。

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确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，成本可能会很高。如果我们的经营被发现违反了这些法律中的任何一项或任何其他当前或未来可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益的减少、额外的报告义务和监督(如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规，统称为贸易法，禁止公司及其员工、代理人、CRO、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、索取或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反贸易法可能导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、丧失贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计，随着时间的推移，我们在美国以外的活动将会增加。我们预计将依赖第三方进行研究、临床前研究和临床试验，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他市场批准。我们可能要为我们的人员、代理人或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或事先知道这些活动。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致大量民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

与上市公司相关的要求将大大增加我们的成本，并转移大量公司资源和管理层的注意力。

我们须遵守“交易法”的报告要求，或美国证券交易委员会(SEC)或任何与上市公司相关的证券交易所的其他规则和规定。萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley)，以及美国证券交易委员会(SEC)和纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)后来为实施萨班斯-奥克斯利法案的规定而采纳的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，根据2010年的多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案，SEC在这些领域通过了额外的规则和法规，例如当我们不再是一家新兴成长型公司时，将适用于我们的强制性“薪酬话语权”投票要求。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预期的方式运营业务的方式。遵守适用于上市公司的各种报告和其他要求需要相当长的时间和管理层的注意。我们不能向您保证，我们将及时履行作为一家上市公司的义务。

我们预计，适用于上市公司的规则和条例将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动变得更加耗时和昂贵。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本将减少我们的净收益或增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们产品或服务的价格。此外，作为一家上市公司，我们可能更难或更昂贵地购买某些类型的保险，包括董事和高级人员的责任保险，我们可能会被迫接受降低保单限额和承保范围，或招致更高的成本才能获得相同或类似的承保范围。这些事件的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人才加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

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我们还可能受到州法律更严格的要求。例如，2018年9月30日，加利福尼亚州州长杰里·布朗(Jerry Brown)签署了参议员826号法案，该法案一般要求在加州设有主要执行办公室的上市公司在公司董事会中女性成员的最低人数。每家在加州设有主要执行办公室的上市公司都被要求在董事会中至少有一名女性成员，到2021年12月31日，如果公司至少有五名董事，董事会中将被要求至少有两名女性成员，如果公司至少有六名董事，董事会中将至少有三名女性成员。此外，2020年9月30日，加利福尼亚州颁布了AB 979法案，要求在2021年12月31日之前，每家主要执行办公室位于加州的上市公司必须至少有一名董事来自基于种族和性取向的代表性不足的社区。到2022年12月31日，如果这些公司有四名以上但不到九名董事，每家公司将被要求至少有两名来自此类代表性不足社区的董事，如果公司有九名或更多董事，每家公司将被要求至少有三名来自代表性不足社区的董事。新法没有为新上市公司提供过渡期。我们董事会目前的组成包括两名女性董事和一名来自代表性不足社区的董事。为了满足加州适用法律的要求，我们预计将有必要数量的女性和多元化董事。如果我们不遵守这些新法律，我们可能会被加州国务卿罚款，第一次违规罚款10万美元，随后每次违规罚款30万美元，我们的声誉可能会受到不利影响。我们不能保证我们能招募到, 吸引和/或留住合格的董事会成员，并达到加州法律要求的性别和多样性配额(前提是此类法律不在合规截止日期之前被废除)，这可能会导致某些投资者转移他们在我们证券中的持股，并使我们面临经济处罚和/或声誉损害。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们以及与我们共享设施的第三方都受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的每一项行动都涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的每一项业务都会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们或与我们共享设施的第三方使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工伤赔偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的费用和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究和发展。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的交易价格可能波动很大，或者无论我们的经营业绩如何都可能下降，这可能会导致重大损失。

在我们的首次公开募股(IPO)完成之前，我们的普通股还没有公开市场。我们不能向您保证，我们普通股的活跃或流动性市场将会发展，或者如果它真的发展了，它可能是不可持续的。我们的股票价格可能会波动。一般的股票市场，尤其是规模较小的制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。因此，我们普通股的市场价格可能会因众多因素而大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的，包括：

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此外，股票市场经历了极端的价格和成交量波动，已经并将继续影响许多生命科学公司的股权证券的市场价格。许多生物制药公司的股价波动与这些公司的经营业绩无关或不成比例。例如，正在进行的新冠肺炎大流行对股市和投资者情绪产生了负面影响，并导致了大幅波动。我们普通股的价格可能会受到不成比例的影响，因为在市场不确定和不稳定的时期，投资者可能会青睐传统的盈利行业和公司。过去，股东在经历了一段时间的市场波动后，会提起证券集体诉讼。如果我们卷入证券诉讼，可能会使我们承担巨额费用，分散资源和管理层对我们业务的关注，并对我们的业务造成不利影响。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、我们贷款协议下的额外借款、合作和其他类似安排来为我们的现金需求提供资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。如果有额外的债务融资，可能会涉及一些协议，其中包括进一步限制或限制我们在现有贷款协议之外采取具体行动的能力，例如进一步限制我们产生额外债务、进行资本支出或宣布股息的能力。

如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意开发和营销的候选产品的权利。

当禁售期或市场僵局结束时，我们的大量流通股可能会被出售给市场。如果我们普通股的股票大量出售，我们普通股的价格可能会下降。

如果我们的普通股大量出售，特别是我们的董事、高管和大股东的出售，或者如果我们的普通股有大量股票可供出售，并且市场认为将会出售，我们普通股的价格可能会下降。截至2020年12月31日，我们的普通股已发行25,969,442股。这包括我们在IPO中出售的股票，这些股票可能会立即在公开市场上无限制地转售，除非我们的关联公司购买，但几乎所有剩余的股票目前都受到证券法或锁定协议的限制。这些股票将于2021年3月16日开始出售。Jefferies LLC和Evercore Group L.L.C.可能会酌情允许我们的股东在这些锁定协议中包含的限制性条款到期之前出售股票。根据证券法第144条和各种归属协议，董事、高管和其他附属公司持有的股票将受到数量限制。

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在某些条件的约束下，我们的某些股东有权要求我们提交关于他们股票的登记声明，或者在符合市场僵局和锁定协议的情况下，要求我们为我们自己或我们的股东提交登记声明中包括他们的股票。我们还打算登记根据我们的员工股权激励计划已经发行和可能发行的普通股。一旦我们登记了这些股票，它们将能够在发行时在公开市场上自由出售，但要遵守现有的市场僵局或锁定协议。

我们普通股的市场价格可能会因为我们的普通股在公开市场上大量出售，或者市场上认为大量普通股的持有者打算出售他们的股票而下跌，这可能会导致我们的普通股的市场价格下降，因为我们的普通股在公开市场上出售了大量的普通股，或者市场上认为大量普通股的持有者打算出售他们的股票。

此外，我们的某些员工、高管、董事和关联股东可能会加入规则10b5-1，规定不定期出售我们普通股的股票。根据规则10b5-1计划，经纪人根据员工、董事、高级管理人员或关联股东在进入计划时建立的参数执行交易，而无需员工、高级管理人员、董事或关联股东的进一步指示。规则10b5-1计划可能在某些情况下终止。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生负面影响。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们目前拥有有限数量的证券或行业分析师的研究报道。如果没有或只有极少数证券分析师开始报道我们，或者如果行业分析师停止报道我们，我们普通股的交易价格将受到负面影响。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的普通股评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的普通股价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的普通股价格和交易量下降。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们设计了我们的披露控制和程序，以合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会的规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露管制和程序，或任何内部管制和程序，无论构思和运作如何周详，都只能提供合理而非绝对的保证，确保管制制度的目标得以达致。

这些固有的限制包括这样的现实：决策过程中的判断可能是错误的，故障可能会因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能披露任何关联方交易。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

我们是一家“新兴成长型公司”，我们不能确定降低适用于新兴成长型公司的报告要求是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是JOBS法案中定义的“新兴成长型公司”，我们打算利用一些适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的报告要求豁免，包括：

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此外，作为一家“新兴成长型公司”，“就业法案”允许我们推迟采纳适用于上市公司的新的或修订后的会计声明，直到此类声明适用于非上市公司。根据就业法案，我们没有选择使用这一延长的过渡期。

我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降，因为我们将依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。我们可能会利用这些报告豁免，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(A)2025年12月31日，(B)本财年总收入至少10.7亿美元的财年最后一天，或(C)我们首次有资格成为大型加速申报公司之日，这意味着截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元，(2)我们发行超过10亿美元的非关联公司-

在可预见的未来，我们不打算分红。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留未来的任何收益，为我们业务的运营和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会宣布或支付任何股息。此外，我们与K2的贷款协议条款禁止我们支付现金股息。因此，股东必须依赖于在价格上涨后出售普通股(这可能永远不会发生)，作为实现未来投资收益的唯一途径。

我们股权的集中可能会限制您影响公司事务的能力，包括影响董事选举结果和其他需要股东批准的事项的能力。

我们的高管和董事，再加上持有我们已发行股本超过5%的股东，实惠地拥有占我们普通股很大比例的股票。因此，这些股东的共同行动将对所有需要我们股东批准的事项产生重大影响，包括董事选举和重大公司交易的批准。即使其他股东反对，公司也可能采取行动。这种所有权集中可能还会延迟或阻止其他股东可能认为有益的我们公司控制权的变更。

特拉华州的法律和我们修订和重述的公司证书以及修订和重述的章程中的条款可能会使合并、要约收购或代理权竞争变得困难，从而压低我们普通股的交易价格。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程的条款可能会延迟或阻止涉及我们控制权或管理层实际或潜在变化的交易，包括股东可能因其股票获得溢价的交易，或者我们的股东可能认为符合其最佳利益的交易。因此，这些规定可能会对我们普通股的价格产生不利影响。除其他事项外，我们修订和重述的公司注册证书和修订和重述的章程：

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此外，我们修订和重述的公司注册证书规定，除非我们以书面形式同意在法律允许的最大范围内选择另一个法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家法院。

这些条款的任何修订，除了我们董事会发行优先股股票和指定任何权利、优惠和特权的能力外，都需要得到我们当时已发行普通股至少66%-2/3%的持有者的批准。

此外，作为特拉华州的一家公司，我们受特拉华州公司法第2203节或第2203节的约束。这些规定可能禁止大股东，特别是那些拥有我们已发行有表决权股票15%或以上的股东，在一段时间内与我们合并或合并。特拉华州的公司可以通过在其原始公司注册证书中明确规定，或通过修改其注册证书或股东批准的章程来选择退出这一规定。然而，我们并没有选择退出这一条款。

我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程和特拉华州法律中的这些和其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得对我们董事会的控制权，或者发起当时我们的董事会反对的行动，包括推迟或阻碍涉及我们公司的合并、收购要约或代理权竞争。这些条款的存在可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并限制您在公司交易中实现价值的机会。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是我们和我们股东之间某些纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院(或者，如果且仅当特拉华州衡平法院缺乏主题管辖权，位于特拉华州境内的任何州法院，或如果且仅当所有此类州法院都缺乏主题管辖权，特拉华州联邦地区法院)及其任何上诉法院应是根据特拉华州成文法或普通法提出下列索赔或诉因的唯一和独家法院：(I)任何派生法院：(Ii)我们的任何现任或前任董事、高级人员或其他雇员因违反受信责任而对我们或我们的股东提出的任何诉讼申索或诉讼因由；。(Iii)因或依据“特拉华州公司法”、我们的公司注册证书或附例(每一项均可不时修订)的任何条文而产生或依据的针对我们或我们的任何现任或前任董事、高级人员或其他雇员的任何申索或诉讼因由；。(Iv)任何寻求解释、适用、强制执行或裁定我们的公司注册证书或我们的附例(每一项均可不时修订，包括其下的任何权利、义务或补救措施)有效性的索赔或诉讼因由；(V)特拉华州政府就以下事项提出的任何索赔或诉讼因由

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一般公司法赋予特拉华州衡平法院司法管辖权，(Vi)对于受内部事务原则管辖的针对我们或我们的任何董事、高级职员或其他雇员的任何索赔或诉因，(Vi)不适用于为强制执行证券法或交易法规定的义务或责任而提出的索赔或诉讼，或联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔，前提是我们经修订和重述的公司注册证书中规定的本特拉华州论坛条款不适用于为强制执行“证券法”或“交易法”所规定的义务或责任而提起的索赔或诉讼原因，也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。此外，我们修订和重述的公司注册证书规定，除非我们以书面形式同意在法律允许的最大范围内选择另一个法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家法院。这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，并可能阻碍此类诉讼。此外，在其他公司的公司注册证书中选择类似的地点条款的可执行性在法律程序中受到质疑，法院可能会发现这些类型的条款不适用或不可执行。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼经常是在证券市场价格下跌后对公司提起的。这一风险与我们特别相关，因为生物制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的核心业务。

第1B项。未解决的员工评论。

没有。

项目2.财产

2017年6月，我们与位于加利福尼亚州圣地亚哥C套房索伦托山谷大道3985号的公司总部签订了租赁协议，占地20,475平方英尺的办公和实验室空间。租赁协议将于2023年3月到期。我们相信公司总部的租赁协议足以满足我们在可预见的未来的需要。

第3项法律诉讼

我们可能会不时涉及日常业务过程中出现的法律诉讼。我们相信，不存在可能个别或整体对我们的财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响的威胁诉讼或未决诉讼。

第四项矿山安全信息披露

不适用。

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第二部分

第五项注册人普通股市场、相关股东事项及发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股自2020年9月15日起在纳斯达克全球市场挂牌交易，代码为“MTCR”。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。

股东

据纳斯达克全球市场(Nasdaq Global Market)报道，我们普通股的最后一次出售价格是2021年3月12日，为8.23美元。截至2021年3月12日，约有92名普通股持有者登记在册，其中不包括以街头名义持有的股票。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息，也不期望在可预见的未来支付任何股息。此外，我们的信贷安排包含一项负面契约，这可能会限制我们支付股息的能力。我们目前打算保留未来的任何收益，为我们业务的运营、发展和扩张提供资金。未来是否支付股息将由我们的董事会自行决定，并将取决于许多因素，包括我们的经营结果、资本要求、财务状况、未来前景、合同安排、适用法律施加的限制、我们当前和未来债务安排中对股息支付的任何限制，以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划授权发行的证券

关于我们股权薪酬计划的信息在此并入本年度报告第三部分第(12)项。

注册证券收益的使用

2020年9月18日，我们以每股13.00美元的公开发行价完成了6，54万股普通股的首次公开募股(IPO)。在扣除600万美元的承销商折扣和佣金以及220万美元的发行成本后，我们从IPO中筹集了7690万美元的净收益。与IPO相关的任何费用均未支付给董事、高级管理人员、拥有任何类别股权证券10%或以上的人士或其联系人。Jefferies LLC、Evercore Group L.L.C.和RBC Capital Markets，LLC担任此次IPO的簿记管理人，Canaccel Genuity LLC担任牵头管理人。

我们的普通股于2020年9月16日开始在纳斯达克全球市场交易。股票的发售和出售是根据证券法S-1表格登记声明(注册号333-248292)登记的，该登记声明于2020年9月15日宣布生效。

截至2020年12月31日，我们没有使用任何首次公开募股(IPO)所得资金。

近期出售的未注册股权证券

在2020年1月1日至2020年9月15日期间，根据我们修订和重新确定的2015年股权激励计划，我们向员工、顾问和董事授予了股票期权，以购买总计1,812,016股普通股，加权平均行权价为每股7.20美元。根据证券法第701条的规定，这些证券的销售被视为根据第701条规定的补偿利益计划或与补偿有关的合同进行的交易，或者根据证券法第4(A)(2)条的规定，作为发行人不涉及公开发行的交易，这些证券的销售被视为豁免根据证券法第701条进行的交易。

第六项：精选财务数据。

不适用。

69

第七项管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

您应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及本年度报告中其他部分包含的综合财务报表和相关说明。本讨论和分析中包含的或本年度报告中其他地方陈述的一些信息，包括有关我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告“风险因素”一节中陈述的那些因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。您应仔细阅读本年度报告中的“风险因素”部分，以了解可能导致实际结果与我们的前瞻性陈述大不相同的重要因素。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现和开发针对肝脏和胃肠道疾病(GI)患者的差异化疗法。我们最先进的项目针对的是法尼类X受体(FXR)，它是调节肝脏和胃肠道疾病的核心。FXR激动剂已经在大规模临床试验中进行了研究，并显示出对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的临床相关改善，NASH是一种以过度肝脏脂肪、炎症和纤维化为特征的肝病。我们相信，效力、持续暴露和持续的靶向参与是优化FXR靶向治疗效果的关键。利用我们广泛的化学和生物学专业知识，我们已经建立了超过2500种FXR化合物的专有数据库，并从独特的化学支架MET409和MET642中挑选了两种新颖的口服FXR候选化合物，它们有可能提供更好的耐受性和治疗结果。MET409和MET642被有目的地设计为NASH的区别治疗药物，作为有效的、持续的FXR激动剂，能够每天口服一次。有了我们的计划，我们相信我们可以为NASH和其他胃肠道疾病开发差异化的FXR激动剂疗法。有关我们的业务和产品候选开发计划的更多信息，请参阅本年度报告中“项目1.业务”中的讨论。

到目前为止，我们已经投入了几乎所有的资源来组织和配备我们的公司、业务、计划、筹集资金、研究、发现和发展我们在FXR和其他药物靶标方面的流水线，以及对这些业务的一般和行政支持。我们没有任何获准销售的产品，也没有产生任何产品销售。我们主要通过私募可转换优先股、发行长期债券以及完成首次公开募股(IPO)来为我们的运营提供资金。到目前为止，我们已经通过发行可转换优先股筹集了大约1.248亿美元的毛收入，根据我们与K2 HealthVentures，LLC或K2的贷款协议筹集了1000万美元，以及我们2020年9月首次公开募股(IPO)筹集的8500万美元。截至2020年12月31日，我们拥有9620万美元的现金、现金等价物和短期投资。

自成立以来，我们遭受了净亏损。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为3730万美元和2890万美元。截至2020年12月31日，我们累计赤字为1.207亿美元。根据我们临床试验和临床前研究的时间以及我们在其他研究和开发活动上的支出，我们的净亏损可能会在季度之间和每年之间波动很大，这取决于我们的临床试验和临床前研究的时间以及我们在其他研究和开发活动上的支出。我们预计，随着我们FXR计划的候选产品和任何未来候选产品通过临床前研究和临床试验，以及随着我们扩大临床、监管、质量和制造能力，如果我们获得任何候选产品的上市批准，我们的费用和运营亏损将大幅增加，并产生与上市公司运营相关的额外成本。

除非我们成功完成一个或多个候选产品的开发，并获得监管部门的批准，否则我们预计不会从产品销售中获得任何收入，这在很多年内(如果有的话)都不会。因此，在我们能够从销售我们的候选产品中获得可观的收入之前(如果有的话)，我们预计将通过股权发行、债务融资、贷款协议下的额外借款、合作和其他类似安排来为我们的现金需求提供资金。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本不能筹集额外资金或达成这样的其他安排。我们未能在需要时筹集资金或达成此类其他安排，将对我们的财务状况产生负面影响，并可能迫使我们推迟、减少或终止我们的研发计划或其他业务，或者授予我们开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

70

财务运营概述

收入

到目前为止，我们还没有从任何产品的商业销售中获得任何收入，我们预计在可预见的未来(如果有的话)也不会从任何产品的商业销售中获得任何收入。

研发费用

到目前为止，我们的研究和开发费用主要与我们候选产品的发现努力以及临床前和临床开发有关。研究和开发费用被确认为已发生，在收到用于研究和开发的货物或服务之前所支付的款项被资本化，直到收到货物或服务为止。

研发费用包括：

下表汇总了我们在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度按计划分配的研发费用(单位：千)：

未分配的费用主要包括与内部人员相关的成本、设施成本和实验室用品。

我们计划在可预见的未来大幅增加我们的研究和开发费用，因为我们将继续开发我们的FXR计划和发现新的候选产品。由于临床前和临床开发本身的不可预测性，我们不能确定我们产品候选产品的当前或未来临床试验和临床前研究的启动时间、持续时间或完成成本。临床和临床前开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大不相同。我们预计，我们将根据正在进行的和未来的临床前研究和临床试验的结果、监管发展以及我们对每个候选产品的商业潜力的持续评估，不断决定要开发哪些候选产品以及向每个候选产品提供多少资金。我们未来将需要筹集大量额外资本。此外，我们无法预测哪些候选产品可能会受到未来合作的影响，何时会确保这样的安排(如果有的话)，以及这样的安排会在多大程度上影响我们的开发计划和资本要求。

根据以下因素，我们的开发成本可能会有很大差异：

71

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务和其他行政职能人员的工资和与员工相关的成本，包括基于股票的薪酬。其他重大成本包括与设施相关的成本、与知识产权和公司事务相关的法律费用、会计和咨询服务的专业费用、投资者关系和保险。我们预计未来我们的一般和管理费用将增加，以支持我们扩大的研发活动和基础设施，如果我们的任何候选产品获得市场批准，还将支持商业化活动。我们还预计，与保持遵守交易所上市和证券交易委员会要求相关的审计、法律、监管和税务相关服务、董事和高级管理人员保险费、董事会费用以及与上市公司运营相关的投资者关系成本都将增加。

其他收入(费用)合计

其他收入(费用)总额主要包括我们的现金、现金等价物和短期投资的利息收入、我们贷款协议下的利息支出以及我们认股权证负债的公允价值变化。

经营成果

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度运营结果：

研发费用。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，研发费用分别为2680万美元和2600万美元。与截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度相比，研发费用增加了80万美元，主要是由于与我们的FXR计划相关的毒理学和临床试验费用增加了270万美元，以及人员成本增加了110万美元，其中包括40万美元的非现金股票薪酬。研究和开发费用的增加被临床前费用减少170万美元、制造费用减少100万美元以及咨询和专业服务费用减少30万美元部分抵消。

72

一般和行政费用。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，一般和行政费用分别为990万美元和400万美元。与截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度相比，一般和行政费用增加了590万美元，主要是由于人事成本增加了400万美元，其中包括270万美元的非现金股票薪酬，以及咨询、专业服务和其他上市公司相关费用170万美元。

其他收入(费用)总额。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，其他收入(支出)总额分别为60万美元和110万美元。与截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度相比，其他收入(支出)总额减少170万美元，主要原因是2020年平均投资余额和收益率下降导致利息收入减少90万美元，以及与我们2019年8月贷款协议下的借款相关的利息支出增加70万美元。

流动性与资本资源

自我们成立以来，我们的运营已经出现了净亏损和负现金流，预计在可预见的未来，我们还将继续出现净亏损。截至2020年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和短期投资9620万美元。

现金流

下表汇总了所示各期间的现金流量净额活动：

经营活动

在截至2020年12月31日的一年中，运营活动中使用的净现金主要是由于我们的净亏损3730万美元，经640万美元的非现金费用调整后，以及530万美元的运营资产和负债变化。截至2020年12月31日的年度的非现金费用主要包括500万美元的股票薪酬支出，60万美元的使用权资产摊销，30万美元的折旧费用和30万美元的非现金利息支出。

截至2019年12月31日的年度，运营活动中使用的净现金主要是由于我们净亏损2890万美元，经220万美元的非现金费用调整后，以及100万美元的运营资产和负债变化。截至2019年12月31日的年度的非现金费用主要包括190万美元的股票薪酬支出，60万美元的使用权资产摊销，30万美元的折旧费用，部分被60万美元投资折扣的增加所抵消。

投资活动

截至2020年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额为3210万美元，主要原因是购买了7990万美元的短期投资以及购买了20万美元的房地产和设备，但被4800万美元的短期投资的销售和到期日部分抵消。

截至2019年12月31日的年度，投资活动提供的现金净额为1,770万美元，主要是由于销售和到期的短期投资为7,080万美元，但被购买短期投资5,300万美元以及购买物业和设备10万美元部分抵消。

融资活动

截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为7700万美元，主要是由于我们首次公开募股(IPO)普通股发行的净收益7690万美元和行使股票期权的净收益20万美元。

截至2019年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为980万美元，主要是由于我们的长期债务安排借款的净收益。

73

首次公开发行(IPO)

2020年9月18日，我们以每股13.00美元的公开发行价完成了6，54万股普通股的首次公开募股(IPO)。在扣除600万美元的承销商折扣和佣金以及220万美元的发行成本后，我们从IPO中筹集了7690万美元的净收益。

贷款协议

根据2019年8月与K2达成的贷款协议，我们在第一批贷款中借了1000万美元，该协议于2020年3月修订。根据贷款和担保协议可获得的剩余借款已经到期。

定期贷款的利息为浮动年利率，相当于(I)贷款人使用的最优惠利率加2.0%和(Ii)7.25%中的较大者。*每月付款仅限利息，直至2022年9月1日。在只收利息的期限之后，定期贷款将以等额的每月本金加上应计和未付利息的分期付款方式支付，直到2023年9月1日，定期贷款到期日。此外，我们有义务在到期日支付定期贷款原始本金5.25%的最后付款费用。我们可以选择在到期日之前提前偿还全部(但不少于全部)定期贷款，预付费最高可达当时未偿还本金余额的3.0%。还款后，不得再借入定期贷款金额。

我们在贷款协议下的义务以我们几乎所有资产(我们的知识产权除外)的担保权益为担保。贷款协议包括惯常的肯定和否定契约，还包括标准的违约事件，包括基于重大不利事件发生的违约事件，以及根据与第三方达成的任何协议的违约，导致该第三方有权加速任何超过30万美元的债务的到期日。负面公约包括对我们转让抵押品、招致额外债务、进行合并或收购、支付现金股息或进行其他分配、进行投资、设立留置权、出售资产和支付次级债务的限制，在每种情况下，均受某些例外情况的限制，这些限制包括限制我们转让抵押品、招致额外债务、进行合并或收购、支付现金股息或进行其他分配、进行投资、设立留置权、出售资产和支付次级债务。一旦违约事件发生并持续，贷款人可以声明所有立即到期和应付的未偿债务，并采取贷款协议中规定的其他行动。截至2020年12月31日，我们遵守了贷款协议下所有适用的公约。

合同义务

截至2020年12月31日，我们有以下合同义务(以千为单位)：

⁽¹⁾我们公司总部的租赁协议包含根据时间推移的固定付款条件。我们的租赁协议要求支付维护税和房产税。

⁽²⁾根据我们的贷款和担保协议，我们的合同义务包括应付K2的本金、利息和费用。

根据与索尔克生物研究所的许可协议或FXR许可协议，我们的付款义务取决于未来事件，如我们是否实现指定的开发、监管和商业里程碑，并需要支付与再许可收入和根据该协议开发的产品销售相关的开发里程碑付款和特许权使用费。截至2020年12月31日，我们无法估计实现里程碑或进行未来产品销售的时间或可能性，因此，任何相关付款不包括在上表中。有关FXR许可协议的更多信息，包括我们在该协议下的付款义务，请参阅项目1中的“FXR许可协议”。我们的合并财务报表的“业务”和附注3出现在10-K年度报告的其他地方。

我们在正常业务过程中与临床试验地点和临床用品制造商以及临床前研究、研究用品和其他用于运营目的的服务和产品的供应商签订合同。这些合同一般规定在通知期后终止，因此属于可撤销合同，不包括在上表中。

74

资金需求

我们相信，我们现有的现金、现金等价物和短期投资将足以满足我们至少在未来12个月的预期现金需求。特别是，我们预计我们的现金、现金等价物和短期投资将使我们能够通过完成为我们正在进行的在NASH进行的MET409 2a期联合临床试验提供资金，通过完成为我们正在进行的在NASH进行的MET642 2a期单一疗法临床试验提供资金，通过初始部分登记为UC的MET409或MET642的2a期单一疗法临床试验提供资金，通过初始部分登记为在NASH进行的MET409或MET642的2b期单一疗法临床试验提供资金。然而，我们对我们的财政资源将在多长时间内足以支持我们的运营的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能与此大不相同。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早地花费我们的资本资源。此外，在临床试验中测试候选产品的过程是昂贵的，这些试验的进展和费用的时间也是不确定的。

我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入来支持我们的成本结构，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作和其他类似安排的组合来满足我们的现金需求。如果我们通过出售股本或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释或可能被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和股权融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作或其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可证。新冠肺炎大流行继续快速发展，已经导致全球金融市场严重混乱。我们筹集更多资本的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化以及最近美国和世界各地信贷和金融市场因大流行而中断和波动的不利影响。如果这种干扰持续并加深，我们可能会遇到无法获得额外资本的情况。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制, 减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们的候选产品的权利，即使我们本来更愿意自己开发和营销这些候选产品。

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认会计原则(GAAP)编制的。编制这些合并财务报表要求我们对合并财务报表中资产、负债和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露产生影响的估计和判断。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与应计费用和基于股票的薪酬相关的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及各种其他被认为在当时情况下是合理的因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。

75

虽然我们的重要会计政策在本年度报告其他部分的综合财务报表附注1中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策和估计对编制我们的综合财务报表最为关键。

应计费用

我们对供应商提供的与我们尚未开具发票的研发活动相关的服务的应计研发费用进行估计。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通以确定已代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时估计执行的服务级别和服务产生的相关成本。

我们根据我们当时了解的事实和情况，对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们会定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们应计研发费用中的重大估计包括我们的供应商提供的与研发活动相关的服务所发生的成本，但我们尚未收到发票。

我们根据与代表我们进行研究和开发的供应商的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与研究和开发活动相关的费用。这些协议的财务条款有待协商，不同的合同会有所不同，可能会导致付款流程不均。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致研发费用的预付。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段，以及每段时间的工作量。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付费用。将用于未来研究和开发活动的货物和服务的预付款在活动进行时或收到货物时支出，而不是在付款时支出。

虽然我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。直至目前为止，我们对这类开支的估计与实际招致的金额并无重大差异。

基于股票的薪酬费用

基于股票的薪酬支出是指授予日在奖励的必要服务期(通常是归属期间)内按直线原则确认的股权奖励的公允价值的成本。我们使用Black-Scholes期权定价模型估计所有股票期权授予的公允价值，并在发生没收时确认没收。使用估值模型(如Black-Scholes期权定价模型)估计截至授予日的股票奖励的公允价值，受到有关一些变量的假设的影响，这些变量包括授予日相关普通股的公允价值、无风险利率、预期股价波动、股票期权的预期期限和预期股息率。假设的变化可能会对公允价值以及最终确认多少股票薪酬支出产生重大影响。这些输入是主观的，通常需要大量的分析和判断才能形成。有关我们在应用Black-Scholes期权定价模型以确定截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内授予的股票期权的估计公允价值时使用的某些具体假设的信息，请参阅本年度报告其他部分包括的合并财务报表的附注7。截至2020年12月31日，与股票期权相关的未确认股票薪酬支出为1,440万美元，预计将在约3.0年的加权平均期间确认。

普通股估值

在我们首次公开募股之前，我们普通股的估计公允价值是由我们的董事会在每次授予日确定的，管理层的意见，考虑了我们最近可获得的第三方普通股估值，以及我们董事会对其认为相关的其他客观和主观因素的评估，这些因素可能从最近的估值日期到授予日发生了变化，这意味着所有授予的期权都可以每股价格行使，在授予日，我们的普通股基础的每股公允价值不低于我们的普通股公允价值。

在2020年9月IPO结束后，我们开始利用我们普通股在纳斯达克全球市场的收盘价作为行权价格和Black Scholes期权定价模型的输入，以确定基于股票的薪酬费用。

表外安排

在本报告所述期间，我们没有，目前也没有美国证券交易委员会规则和法规中定义的任何表外安排。

76

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。

利率风险

我们面临着与利率变化相关的市场风险。截至2020年12月31日，我们的现金、现金等价物和短期投资包括现金、货币市场基金、商业票据、公司债务证券和资产支持证券。我们对市场风险的主要敞口是利息收入敏感度，这受到美国利率总水平变化的影响。然而，由于我们投资组合中工具的短期性质和低风险状况，市场利率10%的变化不会对我们的财务状况和/或经营业绩产生实质性影响。

我们的未偿还长期债务以浮动年利率计息，相当于(I)贷款人使用的最优惠利率加2.0%和(Ii)7.25%中的较大者。市场利率变动10%的影响不会对我们的财务状况和/或经营业绩产生实质性影响。

外币

2019年5月，我们成立了澳大利亚全资子公司Metacine，Pty Ltd，进行MET642的一期临床试验，该试验于2020年完成。Metacine，Pty Ltd的本位币是美元。Metacine，Pty Ltd的资产和负债不是以功能货币计价的，按报告日有效的外币汇率重新计量为美元，非货币性资产和资本账户除外，它们按交易日有效的历史外币汇率重新计量。费用一般按外币汇率重新计量，汇率与每个期间的实际平均汇率接近。外币交易和重新计量的已实现和未实现净损益在合并经营报表的其他收益(费用)中列报。

除了Metacine，Pty Ltd的活动外，我们还根据以美元以外的货币(包括欧元)计价的合同义务，在美国以外地区招致费用，包括临床试验材料的制造。在每个报告期结束时，这些负债按当时适用的外汇汇率兑换成美元。因此，我们的业务受到美元与外币汇率波动的影响。我们进行外币对冲交易并不是为了减轻我们面临的外币兑换风险。汇率波动可能会对我们的费用、经营业绩、财务状况和现金流产生不利影响。然而，到目前为止，这些波动并不大，美元汇率变动10%也不会对我们的经营业绩产生实质性影响。

通货膨胀的影响

通货膨胀通常通过增加劳动力成本和临床试验成本来影响我们。我们不认为通胀对我们在报告所述时期的运营结果产生了实质性影响。

项目8.财务报表和补充数据

77

独立注册会计师事务所报告书

致Metacine，Inc.的股东和董事会。

对财务报表的意见

我们审计了Metacine，Inc.(本公司)截至2020年12月31日和2019年12月31日的合并资产负债表、截至2020年12月31日的两个年度的相关综合经营表和全面亏损、可转换优先股和股东权益(亏损)和现金流量，以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2020年12月31日和2019年12月31日的财务状况，以及截至2020年12月31日的两个年度的运营结果和现金流，符合美国公认会计原则。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。该公司不需要，也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/安永律师事务所

自2016年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加州圣地亚哥

2021年3月18日

78

Metacine，Inc.

合并资产负债表

(以千为单位，面值和股份除外)

79

Metacine，Inc.

合并经营报表和全面亏损

(单位为千，每股数据除外)

80

Metacine，Inc.

合并现金流量表

(单位：千)

81

Metacine，Inc.

可转换优先股和股东权益合并报表(亏损)

截至2020年12月31日及2019年12月31日止年度

(单位为千，份额除外)