依据第424(B)(3)条提交
注册号码333-274931

招股说明书

埃斯特雷拉·伊姆诺菲尔玛公司

3,829,338股普通股
最多7,036,726股普通股

最多2,215,000股可在行使认股权证时发行的普通股

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本招股说明书涉及由Tradeup Acquisition Corp.、特拉华州一家公司(“UPTD”)、Estrella Biophma，Inc.(以下简称“Tradeup Acquisition Corp.”)、特拉华州一家公司(“UPTD”)、Estrella Biophma，Inc.和Tradeup Acquisition Corp.(“UPTD”)之间不时发行或可能根据下文所述的与完成该等协议和合并计划(日期为2022年9月30日)相关的交易而不时发行的若干普通股(“普通股”)的要约、出售和回售。一家特拉华州公司(“埃斯特雷拉运营公司”)和UPTD的全资子公司Tradeup Merge Sub，Inc.(“合并子公司”)。根据合并协议，合并子公司与埃斯特雷拉运营公司合并，并并入埃斯特雷拉运营公司，UPTD更名为埃斯特雷拉免疫公司(“业务合并”)。业务合并于2023年9月29日(“结束日”)完成(“结束”)。

本招股说明书涉及不时发售及回售合共3,829,338股普通股，包括(A)若干投资者于2021年7月19日(“首次公开发售日期”)根据日期为2021年7月19日的认购协议(“私募协议”)，以每股私募股份10.00美元的价格购买的312,500股普通股(“私募股份”)；(B)1,107,500股普通股(“方正股份”)，该等普通股最初连同UPTD首次公开发售而发行予初始股东，其后由本招股说明书所载若干出售股东收购，收购价约为每股创始股份0.001美元或每股创始股份0.022美元，详情见下一段及本招股说明书其他部分，及。(C)根据与丰丰有限公司、一间萨摩亚有限公司(“丰盛有限公司”)及联和世界有限公司各自订立的认购协议(“认购协议”)已发行或将会发行的股份。在人民Republic of China股份有限公司注册成立的公司(“联和天下”，连同丰丰股份有限公司、“认购人”，以及本招股说明书“出售股东”一栏所列各实体及个人，为“出售股东”)。根据每份认购协议，作为与业务合并结束同时交付的5,000,000美元的代价，每位认购人(A)在紧接业务合并前获发行500,000股普通股；及(B)将于完成交易日期起计30天内获发行704,819股普通股。认购协议进一步规定，出售股东可在2023年9月29日之后24个月或有基础上获得额外普通股，但须遵守本招股说明书中更详细描述的某些条件和调整。目前，我们没有登记根据该等或有条款可能向认购人发行的任何普通股。

在本招股说明书“出售股东”一栏所列表格中，六名被确认为锚定投资者的出售股东以每股0.001美元的名义代价收购了总计240,000股方正股票。其他出售方正股票的股东以每股0.022美元的价格收购了总计867,500股方正股票。这两个价格都大大低于我们的公众股东在UPTD首次公开募股时为我们的普通股支付的每股10.00美元，或者他们在售后市场收购我们的普通股所支付的购买价格。2023年12月14日，我们的普通股在纳斯达克资本市场以每股1.25美元的价格收盘。如果以每股0.001美元的价格出售总计240,000股方正股票的股东以这个价格出售任何一股方正股票，他们将实现每股1.249美元的利润，如果他们每人出售所有方正股票，总利润为299,760美元。如果以每股0.022美元的价格出售总计867,500股方正股票的股东以这个价格出售任何一股方正股票，他们将实现每股1.228美元的利润，如果他们每人出售所有方正股票，总利润为1,065,290美元。然而，如果我们的公众股东在UPTD IPO中以每股10.00美元的价格购买我们的普通股，如果他们以这个价格出售他们的股票，他们将实现每股8.75美元的损失，而我们的公共股东如果在售后市场购买我们的普通股，将不会实现类似于出售创始人股票的股东的利润，如果他们以这个价格出售他们的股票，他们可能根本没有任何利润。因此，持有方正股票的出售股东可能会有动机在我们的公众股东面前出售他们的股票，这可能会导致我们的股价下跌。

本招股说明书亦关乎吾等可能不时向White Lion Capital，LLC(“White Lion”)发行最多7,036,726股普通股的潜在要约及出售事宜，根据日期为2023年4月20日的普通股购买协议(经于2023年4月26日UPTD及White Lion修订的普通股购买协议(“普通股购买协议”)修订后的协议，白狮已承诺由吾等全权酌情向吾等购买最多5,000,000美元的新发行普通股(该等股份，股权线股份“)及(Ii)指根据普通股购买协议，吾等可根据纳斯达克(”交易所上限“)适用规则向White Lion发行或出售的普通股最高股数，而无需吾等过半数股东批准。7,036,726股代表了截至业务合并结束日埃斯特雷拉公司普通股流通股的19.99%，这是我们可以根据普通股购买协议发行的普通股的最大数量，而无需股东的批准。

本招股说明书亦涉及吾等发售及出售最多2,215,000股可于行使2,215,000股可赎回认股权证(可按每股11.50美元价格行使)后发行的普通股(“认股权证”)。然而，在2023年12月14日，我们普通股在纳斯达克资本市场上的最后销售价格为每股1.25美元。这意味着搜查证

目前已用完资金，权证持有人没有动力行使这些资金。因此，除非我们普通股的市场价格大幅高于认股权证的行使价，否则认股权证持有人很可能不会行使其认股权证。与行使认股权证有关的现金收益取决于股票价格和行使的认股权证数量。如果权证持有人不行使权证，我们将不会从权证中获得任何额外收益。

本招股说明书登记转售的股份约占截止日期我们总流通股的37.2%。这些股票的出售或可供出售可能对我们普通股的现行市场价格产生不利影响，并可能削弱我们通过未来出售证券筹集资金的能力。此外，与业务合并相关的467,122股UPTD普通股被赎回，导致我们的普通股公开流通股减少，交易量减少。因此，我们普通股的市场价格可能会更加波动，而在公开市场上出售本招股说明书登记转售的大量股票可能会导致我们普通股的市场价格下跌。此外，由于总共持有240,000股方正股票的出售股东以每股0.001美元的收购价收购了这些股票，以及总共持有867,500股方正股票的出售股东以每股0.022美元的收购价收购了这些股票，他们可能有动机在我们的公众股东之前出售他们的股票，因为即使我们的普通股的市场价格远远低于每股10美元的首次公开募股价格，他们也将实现可观的利润。例如，2023年12月14日，我们的普通股在纳斯达克资本市场以每股1.25美元的价格收盘。如果以每股0.001美元的价格出售总计240,000股方正股票的股东以这个价格出售任何一股方正股票，他们将实现每股1.249美元的利润，如果他们每人出售所有方正股票，总利润为299,760美元。如果以每股0.022美元的价格出售总计867,500股方正股票的股东以这个价格出售任何一股方正股票，他们将实现每股1.228美元的利润，如果他们每人出售所有方正股票，总利润为1,065,290美元。然而，我们的公众股东在UPTD首次公开募股中以每股10.00美元的价格购买了我们的普通股，在这个价格下将实现每股8.75美元的亏损。这样的出售可能会给我们普通股的市场价格带来额外的下行压力，并可能导致我们的股价下跌。

我们将承担与普通股登记有关的所有成本、开支和费用，不会从出售普通股中获得任何收益。White Lion是经修订的1933年证券法(“证券法”)第2(A)(11)节所指的承销商，参与分销证券的任何经纪交易商或代理人也将是证券法第2(A)(11)条所指的承销商，他们出售证券的任何利润以及他们收到的任何折扣、佣金或优惠将根据证券法承销折扣和佣金。白狮公司可按现行市场价格或协议价格，公开或通过私下交易，出售或分配在此登记的普通股的全部或部分股份。我们将承担与这类普通股登记相关的所有成本、费用和费用，包括与遵守国家证券或“蓝天”法律有关的费用。任何出售的时间和金额均由白狮全权决定。不能保证出售股票的股东将出售本招股说明书中所提供的任何或全部证券。

我们在标题为“分配计划”的章节中提供了更多关于出售股东和白狮公司如何出售普通股股份的信息。

埃斯特雷拉的普通股和认股权证在纳斯达克资本市场(“纳斯达克”)上交易，代码分别为“ESLA”和“ESLAW”。2023年12月14日，我们普通股的收盘价为每股1.25美元。

根据联邦证券法的定义，我们是一家“新兴成长型公司”，因此，我们选择遵守某些减少的上市公司报告要求。

我们是纳斯达克资本市场公司治理规则意义上的“受控公司”。尤里卡治疗公司是我们的控股股东。截至本次发售时，尤里卡治疗公司持有该公司约72%的已发行普通股和约72%的总投票权。见“埃斯特雷拉控股公司的管理”一节。

投资我们的普通股具有高度的投机性和高度的风险。见第7页开始的“风险因素”。

美国证券交易委员会和任何州证券委员会都没有批准或不批准这些证券，也没有确定本招股说明书是否属实或完整。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

本招股书日期为2023年12月28日。

目录表

你应该只依赖本招股说明书中包含的信息。我们没有授权任何其他人向您提供与本招股说明书所载信息不同或不同于本招股说明书中包含的信息。如果有人向你提供了不同或不一致的信息，你不应该依赖它。我们不会在任何不允许要约或出售的司法管辖区出售这些证券。您应假设本招股说明书中的信息仅在本招股说明书封面上的日期是准确的。自那以来，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能发生了变化。

在本招股说明书中，我们依赖并参考有关本行业的信息和统计数据。我们从公开的信息中获得了统计、市场和其他行业数据和预测。虽然我们认为统计数据、市场数据等行业数据和预测是可靠的，但我们并没有独立核实数据。

关于业务合并的介绍性说明

于2023年9月29日(“结束日”及该日期，“结束日”)，吾等根据日期为2022年9月30日(经不时修订的“合并协议”)的特定协议及合并计划完成业务合并，由Tradeup Acquisition Corp.、特拉华州的一间公司(UPTD)、特拉华州的Tradeup Merge Sub Inc.及UPTD的全资附属公司Tradeup Merge Sub Inc.(“合并子公司”)及特拉华州的一家公司(“埃斯特雷拉营运公司”)完成业务合并，根据该等协议及计划，合并子公司与埃斯特雷拉合并并并入埃斯特雷拉，埃斯特雷拉作为UPTD的全资子公司继续经营(统称为“业务合并”)。从结束时起，UPTD更名为“ESTRELA INPERPHMA，INC”。

于交易完成前，吾等与White Lion Capital，LLC(“White Lion”)订立日期为2023年4月20日的若干普通股购买协议(“White Lion”)，该协议经日期为2023年4月26日的普通股购买协议(“普通股购买协议”)修订后修订，根据该协议，White Lion已承诺按吾等酌情决定权向吾等购买(I)新发行普通股总收购价5,000,000美元及(Ii)交易所上限(定义见此)中较少者，受普通股购买协议(“股权认购额度”)规定的条款及条件所规限。考虑到White Lion的承诺，根据A系列优先股购买协议，在紧接交易完成前向White Lion发行了总计250,000股A系列优先股，根据该协议，Estrella Operating发行了250,000股Estrella Operating的A系列优先股，包括紧接交易前的承诺费。此外，白狮在交易结束前以50万美元现金购买了50万股A系列优先股。向白狮发行的750,000股A系列优先股自动转换为750,000股埃斯特雷拉运营普通股，然后根据收盘时已发行的埃斯特雷拉运营普通股总股数确定的交换比例转换为普通股。

于2023年9月14日，UPTD与若干投资者(“认购人”)订立若干认购协议，日期为2023年9月14日，由UPTD与若干投资者(“认购人”)订立(统称为“认购协议”)，根据认购协议(其中包括)，UPTD将按协议所载条款及条件向认购人发行及出售合共1,000,000股普通股。在交易结束后30天内，每位投资者还将有权获得704,819股。在收盘后24个月后的5个交易日内(“24个月日”)，如果股票在24个月日(“24个月日”)前15个交易日的成交量加权平均价(“VWAP”)低于8.30美元，然后，每名投资者将有权获得等于24个月日期VWAP后的8.30减去(B)的股份数量乘以(II)减去(A)投资者在24个月日期持有的股份数量减去(B)投资者在成交后获得的股份数量除以10.00。我们在本招股说明书中将这种机制称为“24个月重置”。

此外，就在交易结束前，埃斯特雷拉运营公司完成了与六家无关第三方投资者的股权融资交易，总收益为925万美元(其中730,000美元包括在业务合并完成时交付给埃斯特雷拉的信托账户中的资金，否则将作为与UPTD首次公开募股相关的递延承销费支付给美国老虎证券公司)，并通过向无关第三方发行30天无担保本票筹集了30万美元，年利率为12%。截止日期，埃斯特雷拉还与其控股股东尤里卡治疗公司签订了一项锁定协议，按照合并协议中规定的条款，锁定尤里卡持有的埃斯特雷拉普通股的全部股份。

上述协议的描述并不完整，并受适用协议全文的制约和限制，这些协议的副本作为本招股说明书的一部分作为证物提交给注册说明书，并通过引用并入本文。有关上述交易和协议的更多信息，请参阅题为“未经审计的形式简明综合财务信息”、“某些关系和关联方交易”、“证券说明”和“符合未来出售资格的证券”的章节。

关于这份招股说明书

本招股说明书是我们向美国证券交易委员会提交的S-1表格注册说明书的一部分，该注册说明书使用的是“搁置”注册流程。通过使用搁置登记声明，出售股东可以在本招股说明书所述的一次或多次发行中不时出售最多3,829,338股埃斯特雷拉普通股(“转售股份”)。我们亦可不时根据普通股购买协议向White Lion发行最多7,036,726股普通股，White Lion可不时以一项或多项发售方式出售该等普通股。我们亦可不时发售及出售在行使认股权证时可发行的最多2,215,000股普通股。我们将不会从出售股东出售转售股份中获得任何收益。吾等可能因向White Lion出售我们的普通股股份而从White Lion收取收益，吾等可酌情在本招股说明书日期后根据普通股购买协议不时选择作出该等收益。假设以每股11.50美元的行使价悉数行使所有该等认股权证，吾等可从行使未偿还认股权证中收取合共约25,472,500美元。然而，11.50美元的行使价格明显高于我们普通股在2023年12月14日的收盘价每股1.25美元，而且不能保证认股权证持有人将选择行使任何认股权证。

吾等亦可提交招股说明书补充文件或对注册说明书作出生效后的修订，而本招股说明书是招股说明书的一部分，可能包含与该等招股有关的重要资料。招股说明书补充或生效后的修订可以根据情况增加、更新或更改本招股说明书中有关该发行的信息。如果本招股说明书中的信息与适用的招股说明书补充或生效后修订有任何不一致之处，您应以招股说明书补充或生效后修订为准。在购买任何转售股份之前，您应仔细阅读本招股说明书和任何适用的招股说明书补充和/或生效后的修订，以及“在哪里可以找到更多信息”一节中描述的其他信息。

吾等或出售股东均未授权任何人向阁下提供任何资料或作出任何陈述，但本招股章程及由吾等或代表吾等编制或向阁下提交的任何招股章程补充及/或生效后修订(视何者适用而定)所载的资料或陈述除外。我们和出售股票的股东对其他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性不承担任何责任，也不能提供任何保证。我们和出售股东不会在任何不允许要约或出售的司法管辖区提出出售转售股份的要约。阁下应假设本招股章程及任何招股章程补充及/或生效后修订(视何者适用而定)所载资料仅于各封面上的日期属准确。自这些日期以来，我们的业务、前景、财务状况或经营结果可能发生了变化。本招股说明书包含，任何招股说明书补充或生效后的修订可能包含基于独立行业出版物和其他公开信息的市场数据和行业统计和预测。尽管我们相信这些来源是可靠的，但我们不保证这些信息的准确性或完整性，我们也没有独立核实这些信息。此外，本招股说明书及任何招股说明书补充及/或生效后修订(视何者适用而定)中可能包含的市场及行业数据及预测，可能涉及估计、假设及其他风险及不确定因素，并可能因各种因素而有所变动，包括本招股说明书“风险因素”及任何招股说明书补充及/或生效后修订(视何者适用而定)。因此，投资者不应过度依赖这些信息。

市场、排名和其他行业数据

本文件中包含的某些信息涉及或基于从第三方来源获得的研究、出版物、调查和其他数据以及埃斯特雷拉自己的内部估计和研究。虽然我们相信这些第三方消息来源截至本招股说明书之日是可靠的，但我们尚未独立核实本招股说明书中包含的市场和行业数据或其中所依赖的基本假设。最后，虽然我们相信我们自己的内部研究是可靠的，但此类研究尚未得到任何独立来源的证实。这些估计涉及风险和不确定因素，可能会根据各种因素而发生变化，包括本招股说明书中“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”中讨论的因素。

商标

本招股说明书包含对属于其他实体的商标、商号和服务标志的引用。仅为方便起见，本招股说明书中提及的商标、商号和服务标志可能不带®或TM符号，但此类引用并不意味着适用许可人不会根据适用法律最大程度地主张其对这些商标和商号的权利。我们不打算使用或展示其他公司的商标、商标或服务标志，以暗示与任何其他公司的关系，或由任何其他公司背书或赞助我们。

常用术语

除非在本招股说明书中另有说明，否则术语“公司”、“我们”、“我们”或“我们”是指特拉华州的埃斯特雷拉免疫公司。此外，在本文档中：

•        “经修订的宪章”是指埃斯特雷拉公司的第二份经修订和重新签署的公司注册证书。

•        “董事会”是指埃斯特雷拉公司的董事会。

•        “企业合并”是指合并协议所规定的合并。

•        “公司注册证书”是指埃斯特雷拉于2023年9月29日修订后的、重新修订的公司注册证书。

•        “关闭”意味着企业合并的完善。

•        “结案日”是指企业合并完成之日，即2023年9月29日。

•        “联合赞助商”指UPTD赞助商和Tradeup，Inc.

•        “税法”系指经修订的1986年国内税法。

•        “收盘价”是指每股10.00美元。

•        “普通股”是指普通股，埃斯特雷拉每股面值0.0001美元。

•        “生效时间”是指企业合并生效的时间。

•        “埃斯特雷拉经营”是指埃斯特雷拉生物制药公司，它是特拉华州的一家公司，也是埃斯特雷拉的全资子公司。

•        “埃斯特雷拉”是指特拉华州的埃斯特雷拉免疫公司。

•        《证券交易法》是指1934年修订的《证券交易法》。

•        “方正股份”是指以每股0.022美元的价格出售给UPTD初始股东的普通股，随后由某些出售股东以每股0.001美元或每股0.022美元的价格收购，如本招股说明书“出售股东”下的表格所述。

•        “公认会计原则”是指美利坚合众国普遍接受的会计原则。

•        “奖励计划”是指埃斯特雷拉免疫公司2023年奖励计划。

•        “IPO”是指UPTD于2021年7月19日完成的400万单位的首次公开募股，包括2021年7月21日为支付超额配售选择权而额外出售的43万单位。

•        “美国国税局”指美国国税局。

•        《会议》系指UPTD股东特别会议，于美国东部时间2023年7月31日上午10时召开。

•        “合并协议”是指截至2022年9月30日，由UPTD、合并子公司和埃斯特雷拉运营公司之间达成的某些合并协议。

•        “Merge Sub”是指Tradeup Merge Sub，Inc.，Inc.，Tradeup Merge Sub，Inc.是特拉华州的一家公司，是UPTD的全资子公司。

•        “最低现金条件”是指UPTD在结算时可从信托账户和PIPE投资(在赎回和支付所有费用后)获得的现金总额应等于或超过20,000,000美元。

•        “公共股东”是指公共普通股的持有者。

•        “公开普通股”是指在首次公开募股中作为单位的一部分出售的普通股，无论是在首次公开募股时购买的，还是之后在公开市场上购买的。

•        “公开认股权证”是指在IPO中作为单位的一部分出售的权证，无论它们是在IPO中购买的，还是此后在公开市场上购买的。

•        “非公开股份”是指以每股10.00美元的价格发行给Tradeup Inc.的总计312,200股普通股。和Tradeup收购保荐人LLC在2021年7月19日和2021年7月21日IPO结束的同时进行私募。

•        “私募认股权证”是指为完成IPO而以私募方式向保荐人发行的319,000份认股权证。

•        “代表”指美国老虎证券公司，EF Hutton，Benchmark Investments，LLC(以前称为Kingswood Capital Markets，Benchmark Investments，Inc.)以及UPTD首次公开募股的承销商代表R.F.拉弗蒂保险公司。

•        “美国证券交易委员会”是指美国证券交易委员会。

•        “证券法”系指经修订的1933年颁布的证券法。

•        “信托账户”是指由VStock维护的UPTD信托账户。

•        “单位”是指UPTD的单位，每个单位由一股普通股和一份可赎回认股权证的一半组成。

•        “UPTD赞助商”是指Tradeup收购赞助商LLC，一个附属于UPTD某些董事和官员的实体。

•        “UPTD认股权证”或“认股权证”是指私募认股权证和公开认股权证，其持有人有权以每股11.50美元的价格购买一股普通股。

•        “VStock”是指VStock Transfer，LLC，UPTD的转让代理。

有关前瞻性陈述的警示说明

本招股说明书包含符合证券法第27A节和1934年修订后的证券交易法第21E节的含义的前瞻性陈述，包括有关业务合并的预期利益以及埃斯特雷拉的财务状况、经营业绩、收益前景和前景的陈述。前瞻性陈述出现在本招股说明书的许多地方，包括但不限于“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”和“业务”。此外，任何提及未来事件或情况的预测、预测或其他特征，包括任何基本假设的陈述，均为前瞻性陈述。前瞻性陈述通常由诸如“计划”、“相信”、“预期”、“预期”、“打算”、“展望”、“估计”、“预测”、“项目”、“继续”、“可能”、“可能”、“预测”、“应该”、“将会”和其他类似的词语和表达来识别，但没有这些话并不意味着一份声明不具有前瞻性。这些前瞻性陈述涉及许多风险、不确定性或其他假设，这些风险、不确定性或其他假设可能导致实际结果或表现与这些前瞻性陈述明示或暗示的大不相同。

这些风险和不确定因素包括但不限于“风险因素”中描述的那些因素，在UPTD提交给美国证券交易委员会的公开文件中讨论和确定的那些因素，以及以下因素：

•        埃斯特雷拉的预计财务信息、预期增长率和市场机会；

•        维持普通股在纳斯达克上市的能力；

•        埃斯特雷拉的公开证券的潜在流动性和交易；

•        埃斯特雷拉未来筹集资金的能力；

•        埃斯特雷拉在留住或招聘高级管理人员、关键员工或董事方面的成功或所需的变动；

•        广泛的政府监管的潜在影响；

•        埃斯特雷拉未来的财务业绩和资本要求；

•        供应链中断的影响；

•        高通货膨胀率和高利率；

•        2022年俄罗斯入侵乌克兰的影响；

•        流行病的影响，包括对临床前研究和未来可能进行的临床试验的影响；以及

•        与埃斯特雷拉的业务、运营和财务业绩有关的因素，包括：

•        埃斯特雷拉作为独立公司运营的能力；

•        埃斯特雷拉目前和未来候选产品的研发活动、临床前研究或临床试验的启动、成本、时间、进度和结果；

•        埃斯特雷拉推进对EB103的研究及其与CF33-CD19t结合使用的能力；

•        埃斯特雷拉识别、开发和商业化候选产品的能力；

•        埃斯特雷拉将其当前和潜在的未来候选产品推进并成功完成临床前研究和临床试验的能力；

•        埃斯特雷拉或尤里卡获得和维持监管部门对埃斯特雷拉当前和潜在未来候选产品的批准的能力，以及已批准候选产品标签上的任何相关限制、限制和/或警告；

•        埃斯特雷拉为其业务获得资金的能力；

•        埃斯特雷拉和尤里卡获得、维护和加强对其技术和候选产品的知识产权保护的能力；

•        埃斯特雷拉成功地将其当前和任何潜在的未来候选产品商业化的能力；

•        埃斯特雷拉目前和任何潜在的未来候选产品的市场接受率和程度；

•        美国和国际司法管辖区的监管动态；

•        埃斯特雷拉和尤里卡吸引和留住关键科学和管理人员的能力；

•        埃斯特雷拉有效管理其业务增长的能力；

•        埃斯特雷拉有能力维持其目前的许可证和与尤里卡的合同安排；

•        潜在的责任诉讼和处罚，涉及埃斯特雷拉许可或获得的技术、候选产品以及当前和未来与第三方的关系；

•        Estrella继续与第三方供应商和制造商签订合同的能力，以及他们在这些安排下充分履行职责的能力;以及

•        埃斯特雷拉与现有竞争对手和新的市场进入者有效竞争的能力。

如果这些风险或不确定性中的一个或多个成为现实，或者Estrella管理层所做的任何假设被证明是不正确的，实际结果可能会与这些前瞻性陈述中预测的结果在重大方面有所不同。

除适用法律或法规要求的范围外，Estrella没有义务更新这些前瞻性陈述，以反映本招股说明书日期后的事件或情况，或反映意外事件的发生。

风险因素

阁下应仔细审阅及考虑下列风险因素及本招股说明书所载的其他资料，包括未经审核的简明中期综合财务报表、经审核的财务报表及附注，以及在有关远期的“注意事项”一节所述的事项。-看起来声明，在评估对埃斯特雷拉普通股的投资时。以下风险因素适用于埃斯特雷拉运营公司和埃斯特雷拉公司的业务和运营。这些风险因素中描述的一个或多个事件或情况的发生，单独或与其他事件或情况一起发生，可能会对实现业务合并的预期效益的能力产生不利影响，并可能对埃斯特雷拉的业务、现金流、财务状况和运营结果产生不利影响。我们可能面临更多的风险和不确定因素，这些风险和不确定因素目前还不为我们所知，或者我们目前认为这些风险和不确定因素不重要，这些风险和不确定因素也可能损害我们的业务、现金流、财务状况和经营结果。

与股权认购额度和出售股东出售股份有关的风险

无法预测根据普通股购买协议我们将出售给White Lion的普通股的实际数量(如果有)或出售该等股票所产生的实际毛收入。

于二零二三年四月十四日，吾等订立普通股购买协议，根据该协议，白狮已承诺在符合普通股购买协议所载若干限制及条件的情况下，购买最多(I)新发行普通股总购买价50,000,000美元及(Ii)交易所上限中较少者。

在满足某些习惯条件的情况下，埃斯特雷拉向白狮出售股份的权利于2023年7月11日开始，并延长至2024年12月31日。在该期限内，在符合普通股购买协议的条款和条件的情况下，当埃斯特雷拉行使其出售股份的权利时，埃斯特雷拉应通知White Lion。

根据普通股购买协议，我们通常有权控制向White Lion出售我们的普通股股份的任何时间和金额。根据普通股购买协议向White Lion出售我们的普通股股份(如有)将取决于市场状况和我们将决定的其他因素。我们可能最终决定将根据普通股购买协议可供我们出售给White Lion的全部、部分或全部普通股出售给White Lion。

由于白狮为根据普通股购买协议选择出售给白狮的普通股支付的每股普通股收购价(如果有)将根据我们根据普通股购买协议选择向白狮出售普通股时我们普通股的市场价格波动，因此我们无法预测，截至本招股说明书日期，在任何此类出售之前，我们将根据普通股购买协议向白狮出售的普通股数量，白狮将为根据普通股购买协议向吾等购买普通股股份而支付的每股收购价，或白狮根据普通股购买协议将从该等购买中获得的总收益总额。

白狮最终要约出售的普通股数量取决于普通股的数量，如果有，我们最终选择根据普通股购买协议出售给White Lion。然而，即使吾等根据普通股购买协议选择向White Lion出售普通股股份，White Lion仍可随时或不时全权酌情以不同价格转售全部、部分或全部股份。

由于吾等普通股的市价在本招股说明书的日期后可能不时波动，因此，白狮根据普通股购买协议选择出售予White Lion的吾等普通股的实际购买价(如有)亦可能波动，因为该等价格将基于吾等普通股的该等波动市价，因此吾等可能需要发行及出售超过根据本登记声明登记供White Lion转售的普通股数目，以收取普通股购买协议项下的总收益5,000,000美元。

因此，倘吾等根据普通股购买协议向白狮发行及出售超过7,036,726股根据登记声明登记作回售的普通股(本招股说明书是其中一部分)，以便根据普通股购买协议收取相当于5,000,000美元的总收益，除了根据纳斯达克上市规则获得股东批准超越交易所上限外，吾等必须根据证券法提交一份或多份额外登记声明，以登记白狮根据普通股购买协议不时出售的任何该等额外普通股。在每一种情况下，我们都必须宣布美国证券交易委员会生效，然后我们才可以选择根据普通股购买协议向白狮出售任何额外的普通股。除白狮根据本招股说明书登记转售的7,036,726股普通股外，本公司根据普通股购买协议发行及出售大量普通股可能会对我们的股东造成额外的重大摊薄。

向White Lion出售和发行普通股股票将对我们现有的证券持有人造成稀释，而White Lion转售普通股股票，或认为可能发生此类再出售，可能导致我们证券的价格下跌。

白狮为根据普通股购买协议选择出售给White Lion的普通股支付的每股普通股收购价(如有)将根据吾等根据普通股购买协议选择向White Lion出售普通股时我们普通股的市场价格而波动。根据当时的市场流动性，白狮转售这类普通股可能会导致我们普通股的交易价格下降。

如果我们选择将普通股出售给White Lion，我们向White Lion出售新发行的普通股可能会导致我们普通股现有持有者的利益大幅稀释。如果白狮根据本招股说明书提供供转售的7,036,726股普通股(不考虑根据普通股购买协议规定的5,000,000美元的总购买价上限)在成交时全部发行和发行，该等普通股将占截至成交日我们已发行普通股总数的约19.99%。此外，向White Lion出售相当数量的普通股股票或预期此类出售，可能会使我们在未来更难在我们希望实现销售的时间和价格出售股权或与股权相关的证券。

在不同时间从白狮手中购买普通股的投资者可能会支付不同的价格。

根据普通股购买协议，吾等将有权酌情更改出售予White Lion的股份的时间、价格及数目(如有)。若吾等根据普通股购买协议选择向White Lion出售普通股股份，则在White Lion收购该等普通股股份后，White Lion可随时或不时全权酌情以不同价格转售全部、部分或全部股份。因此，在此次发行中购买白狮股票的投资者在不同的时间可能会为这些股票支付不同的价格，因此可能会经历不同程度的稀释，在某些情况下会大幅稀释，并在投资结果中产生不同的结果。投资者可能会体验到他们在此次发行中从White Lion购买的股票价值的下降，这是因为我们未来以低于投资者在此次发行中购买股票的价格向White Lion出售股票。此外，如果我们根据普通股购买协议向White Lion出售大量股份，或如果投资者预期我们会这样做，则实际出售股份或我们与White Lion的协议本身的存在，可能会使我们在未来更难在我们希望实现此类出售的时间和价格出售股权或与股权相关的证券。

出售股票的股东或我们现有的其他证券持有人在公开市场上出售大量我们的证券可能会导致我们的普通股和认股权证的价格下跌。

本招股说明书登记转售的股份约占截止日期我们总流通股的37.2%。这些股票的出售或可供出售可能对我们普通股的现行市场价格产生不利影响，并可能削弱我们通过未来出售证券筹集资金的能力。此外，收购根据认购协议登记的股份的PIPE投资者以每股4.15美元的价格购买他们的股份，出售股东持有总计240,000股方正股票，以每股0.001美元的收购价收购，以及出售股东持有总计867,500股方正股票，以每股0.022美元的收购价收购，每股显着低于我们普通股每股10.00美元的首次公开募股价格。因此，这些出售股票的股东可能会有动机在我们的公众股东之前出售他们的股票，因为他们仍然可以实现

即使我们普通股的市场价格低于我们普通股的首次公开募股价格，我们也会盈利。例如，2023年12月14日，我们的普通股在纳斯达克资本市场以每股1.25美元的价格收盘。如果以每股0.001美元的价格出售总计240,000股方正股票的股东以这个价格出售任何一股方正股票，他们将实现每股1.249美元的利润，如果他们每人出售所有方正股票，总利润为299,760美元。如果以每股0.022美元的价格出售总计867,500股方正股票的股东以这个价格出售任何一股方正股票，他们将实现每股1.228美元的利润，如果他们每人出售所有方正股票，总利润为1,065,290美元。这样的出售可能会给我们普通股的市场价格带来额外的下行压力，并可能导致我们的股价下跌。

与埃斯特雷拉的历史和财务状况相关的风险

我们是一家临床前阶段的生物技术公司，有亏损的历史。我们预计在可预见的未来将继续遭受重大亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

我们是一家临床前阶段的生物技术公司，有亏损的历史。自我们成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到准备业务合并、起草监管文件(包括IND)、规划临床前研究和建立我们的管理团队上，我们已经发生了重大的运营亏损。截至2023年9月30日和2022年9月30日的三个月，以及截至2023年6月30日、2023年6月30日和2022年6月30日的三个月，埃斯特雷拉的合并净亏损分别约为190万美元、290万美元、1110万美元和170万美元。截至2023年9月30日、2023年6月30日和2022年6月30日，我们的累计赤字分别约为1410万美元、1220万美元和110万美元。我们几乎所有的亏损都来自与业务合并准备、监管申报相关的费用，以及与我们业务相关的一般和行政成本。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，我们也没有寻求或获得监管部门对任何候选产品的批准。此外，在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得任何收入，我们预计在可预见的未来，由于研发成本、临床前研究、临床试验以及我们当前和潜在的未来候选产品的监管审批程序，我们将继续遭受重大运营亏损。

我们预计我们的净亏损将大幅增加，因为我们：

•        开始EB103的临床试验；

•        继续EB104的临床前开发；

•        获取并许可与我们的候选产品相一致的技术(如果发现了任何技术)；

•        寻求监管部门对当前EB103和EB104的批准；

•        产生与发现和开发任何潜在的未来候选产品有关的费用；

•        扩大我们的运营、财务和管理系统，增加人员，包括支持我们的临床前和临床开发和商业化努力的人员；

•        继续发展、完善和捍卫我们的知识产权组合；以及

•        在运营我们的业务时产生额外的法律、会计或其他费用，包括与上市公司运营相关的额外成本。

然而，我们未来的损失数额是不确定的。我们实现或维持盈利的能力(如果有的话)将取决于以下因素：成功开发候选产品；获得监管部门的批准以营销和商业化候选产品；以商业合理的条款生产任何经批准的产品；建立潜在的未来联盟；为任何经批准的产品建立销售和营销组织或合适的第三方替代品；以及筹集足够的资金为商业活动提供资金。如果我们或我们未来的潜在合作伙伴无法将我们的一个或多个候选产品商业化，或者如果任何获得批准的候选产品的销售收入不足，我们将无法实现或保持盈利，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们将需要大量的额外资金来推进候选产品的开发，我们不能保证未来我们将有足够的资金来开发和商业化我们当前或潜在的未来候选产品和技术。

候选生物技术产品的开发是资本密集型的。如果我们目前或潜在的未来候选产品进入并通过临床前研究和临床试验，我们将需要大量额外资金来扩大我们的开发、监管、制造、营销和销售能力。我们将需要大量资金来继续开发我们的候选产品，并进行进一步的研究和开发，包括临床前研究和临床试验。此外，我们预计作为一家上市公司将产生显著的额外成本。

截至2023年9月30日、2023年6月30日和2022年6月30日，我们分别拥有约2210万美元、250万美元和410万美元的现金和现金等价物。在交易结束时，我们获得了大约2311万美元的毛收入。我们未来的资本需求和现有资源支持我们运营的期限可能与我们预期的大不相同。由于与平台技术和候选产品的成功研究和开发相关的时间和活动的长度非常不确定，我们无法估计我们将需要多少实际资金用于开发和任何经批准的营销和商业化活动。我们的营运开支的时间和数额将主要视乎：

•        我们当前和潜在的未来候选产品的临床前和临床开发的时机和进展；

•        我们研究EB103与CF33-CD19t联合使用的时机和进展；

•        我们决定从事的临床前和临床项目的数量和范围；

•        我们可能签订的任何第三方制造合同或生物制造合作伙伴关系的条款；

•        我们有能力维持我们目前的许可和合作，开展我们的研发计划，并建立新的战略合作伙伴关系和合作关系；

•        我们现有的战略伙伴和第三方的发展努力的进展情况，我们今后可能与这些伙伴和第三方签订合作和研发协定；

•        获得、维护、执行和保护专利和其他知识产权所涉及的成本；

•        新冠肺炎疫情对我们业务的影响；

•        监管审批的成本和时间；以及

•        我们努力加强运营系统和雇佣更多的人员，包括支持我们的候选产品开发的人员，并履行我们作为上市公司的义务。

到目前为止，我们主要通过出售股权证券来为我们的运营提供资金。我们可能寻求通过公共或私人股本发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排、赠款和其他营销和分销安排的组合来筹集任何必要的额外资本。我们不能向您保证，我们将成功地以足以为我们的运营提供资金的水平或以对我们有利的条款获得额外资金。如果我们无法在需要时获得足够的资金，我们可能不得不推迟、缩小或暂停我们的一项或多项临床前研究、临床试验、研发计划或商业化努力。由于与我们当前和潜在的未来候选产品的开发和商业化相关的许多风险和不确定性，以及我们可能与第三方合作参与其开发和商业化的程度，我们无法估计与我们当前和预期的临床前研究和临床试验相关的增加的资本支出和运营支出，包括相关的制造成本。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资本，我们可能不得不放弃对我们当前和潜在的未来候选产品、未来收入流或研究计划的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们确实通过公开或私人股本或可转换债券发行筹集额外资本，我们现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。如果我们通过债务融资筹集更多资本，我们可能会受到契约的限制或限制我们采取具体行动的能力，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

在可预见的未来，我们预计不会实现产品销售收入或授权产品的版税收入，除非和直到我们当前和潜在的未来候选产品经过临床测试、批准商业化并成功上市。

我们的管理团队成员在管理上市公司的日常运营方面经验有限，因此，我们可能会产生与公司管理相关的额外费用。

我们管理团队的成员在管理上市公司的日常运营方面经验有限。因此，我们可能需要从法律、会计、投资者关系或其他专业人员那里获得外部帮助，而这些帮助的成本可能比计划的更高。我们还可能雇佣更多人员来遵守额外的美国证券交易委员会报告要求。这些合规成本将使一些活动变得更加耗时和昂贵。如果我们缺乏现金资源来支付未来的这些成本，我们如果不遵守报告要求和证券法的其他条款，可能会对我们的股票价格产生负面影响，并对我们潜在的运营结果、现金流和财务状况产生不利影响。

我们截至2023年6月30日和2022年6月30日的两年的财务报表对我们作为持续经营企业的能力表示了极大的怀疑，因为我们有反复亏损的历史，而且我们预计运营产生的负现金流将继续下去，直到我们能够产生足够的收入。我们继续经营下去的能力要求我们获得足够的资金来资助我们的运营。

到目前为止，我们已经发生了严重的运营亏损，我们可能永远不会盈利。我们截至2023年6月30日和2022年6月30日的两个年度的合并财务报表，包括在本招股说明书的其他部分，是在持续经营的基础上编制的，考虑了在正常业务过程中实现资产和偿还负债。该等综合财务报表并不包括与记录资产金额的可收回及分类或负债的金额及分类有关的任何调整，而这些不确定因素的结果与本公司持续经营的能力有关。

我们的独立注册会计师事务所在其关于我们的财务报表的报告中包含了一段说明，对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力表示了极大的怀疑。我们相信，完成交易后筹集的净收益将消除这一疑虑，使我们能够继续作为一家持续经营的企业；然而，我们可能需要获得替代融资或大幅修改我们的运营计划，才能继续作为一家持续经营的企业。根据我们目前的运营计划和假设，我们相信我们现有的现金和现金等价物将足以为我们至少未来12个月的运营提供资金。这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比预期更快地使用可用的资本资源。可能会发生我们无法控制的变化，导致我们在此之前消耗我们的可用资本，包括我们开发活动的变化和进展以及法规的变化。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

•        我们候选产品的临床前研究、实验室测试和临床试验的范围、进度、结果和成本；

•        我们可能追求的候选产品的数量和开发要求，以及我们可能追求的当前产品候选的其他指标；

•        对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；

•        制造安排的范围和成本；

•        与任何经批准的候选产品商业化相关的成本；

•        发展我们建立销售和营销能力的能力的成本和时机(如果有的话)；

•        准备、提交和起诉专利申请，维护、执行和保护我们的知识产权，为与知识产权相关的索赔辩护，以及获得第三方知识产权许可的成本；

•        根据我们目前或未来的许可协议，我们需要支付的任何里程碑和特许权使用费的时间和金额；

•        我们有能力建立和保持战略伙伴关系和合作关系，包括任何涉及使用我们产品的生物制造伙伴关系或合作关系，如果有的话；以及

•        我们获得或许可其他候选产品、技术和相关知识产权的程度。

我们将需要额外的资金来完成我们计划的临床开发计划，以使我们目前的候选产品获得监管部门的批准。任何额外的融资努力都可能转移我们的管理层对其日常销售活动的注意力，如果获得批准，这可能会对我们开发当前和未来候选产品并将其商业化的能力产生不利影响。

此外，我们不能保证未来的融资将及时、充足的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)可用。此外，任何融资条款都可能对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行额外的证券，无论是股权还是债务，或者市场对此类发行可能发生的看法，都可能导致埃斯特雷拉普通股的市场价格下跌。如果我们无法在需要时筹集足够的资本，我们的业务、财务状况和运营结果将受到损害，我们将需要大幅修改我们的运营计划，以继续作为一家持续经营的企业。如果我们无法继续经营下去，我们可能不得不清算我们的资产，我们在清算或解散中收到的资产价值可能会大大低于我们综合财务报表中反映的价值。

我们在业务合并结束后向尤里卡支付了大量款项，这可能会对我们的流动性和财务状况产生不利影响。

根据我们与尤里卡的协议条款，在业务合并结束后，向尤里卡支付的大量款项到期并应支付。因此，于2023年10月10日，我们使用业务合并所得款项净额的一部分支付服务协议项下应付Eureka的约830万美元，以及根据许可协议应付Eureka的约90万美元，包括预付费用的剩余部分以及与提交IND申请EB103有关的里程碑付款，这减少了我们的可用资本资源。此外，作为埃斯特雷拉的大股东，尤里卡可能对我们的管理和运营拥有重大控制权，这可能会影响我们谈判或修改对我们有利的未来付款条款的能力。

与我们候选产品的开发和临床测试相关的风险

我们目前的候选产品正在进行临床前开发。我们目前的一个或所有候选产品可能会在临床开发中失败或出现延误，从而对其商业生存能力产生实质性的不利影响。

我们没有上市的产品，没有获得监管部门批准的产品，也没有进入临床试验的产品。我们实现和维持盈利的能力取决于获得监管机构对候选产品的批准并成功将其商业化，无论是根据服务协议与Eureka合作，还是与其他合作伙伴合作。

在获得监管机构批准我们的候选产品的商业分销之前，我们或合作者必须进行广泛的临床前研究，然后进行临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性、纯度和效力或有效性。不能保证美国食品和药物管理局(FDA)会允许我们进行临床试验。此外，我们不能确定我们的临床前研究是否及时完成或结果，也不能预测FDA或其他监管机构是否会接受我们提出的临床计划、我们的临床方案，或者我们的临床前研究结果是否最终将支持我们临床前计划或人体试验的进一步发展。因此，我们不能确保我们能够在我们预期的时间内为我们提议的临床计划提交新药研究申请(IND)或类似的申请，我们也不能确保IND或类似申请的提交将导致FDA或其他监管机构允许我们的任何候选产品开始临床试验。

我们目前的候选产品处于临床前开发阶段，基于新的方法、目标和作用机制开发候选产品时，我们面临固有的失败风险。尽管我们预计将为我们的主要候选产品启动临床试验，但不能保证我们能够继续对这些候选产品中的任何一个进行临床开发，也不能保证一旦我们将这些候选产品推向患者测试，任何候选产品将显示出临床益处。因此，您应该根据像我们这样的临床前阶段生物技术公司经常遇到的成本、不确定性、延误和困难来考虑我们的前景。

我们可能无法获得财务资源来继续开发我们当前或潜在的未来候选产品，或为这些候选产品进行任何合作。如果我们遇到任何延迟或阻碍监管部门批准或我们将候选产品商业化的问题，这种情况可能会加剧，例如：

•        我们的临床前研究或临床试验或其他人对与我们相似的候选产品的临床试验的阴性或非决定性结果，导致决定或要求进行额外的临床前研究或临床试验，或放弃我们的任何或所有计划；

•        我们临床试验的参与者或使用与我们的候选产品类似的疗法的个人所经历的与产品相关的副作用；

•        延迟提交IND(EB103的IND除外，FDA于2023年3月2日批准)或类似的外国申请，或延迟或未能从监管部门获得开始临床试验所需的批准，或临床试验一旦开始就暂停或终止；

•        FDA或其他监管机构就我们临床试验的范围或设计施加的条件；

•        延迟将研究对象纳入临床试验；

•        研究对象辍学率高；

•        进行临床试验所需的候选产品组件或材料或其他供应品的供应或质量不足；

•        与制造和扩大候选产品相关的化学、制造和控制(CMC)挑战，以确保临床试验中使用的不同批次之间一致的质量、稳定性、纯度和效力；

•        高于预期的临床试验费用；

•        我们的候选产品在临床试验期间效果不佳；

•        FDA或其他监管机构对临床试验或生产场地的不利检查和审查；

•        新冠肺炎疫情或与疫情相关的事件造成的延误；

•        尤里卡或我们的第三方承包商或调查人员未能及时或根本不遵守监管要求或履行其合同义务；

•        监管要求、政策和准则的延误和变更；或

•        FDA或其他监管机构对我们数据的解释与我们不同。

此外，我们、尤里卡和任何现有的或潜在的未来合作伙伴可能永远不会获得营销和商业化任何候选产品的批准。即使我们、Eureka或任何现有或潜在的未来合作伙伴获得监管批准，批准的对象、疾病适应症或患者群体也可能不像我们预期或期望的那样广泛，或者可能需要包括重大使用或分销限制或安全警告的标签。我们、Eureka或现有的或潜在的未来合作伙伴也可能需要接受上市后测试要求，以保持监管部门的批准。

我们可能不会成功地使用和扩大我们对ARTEMIS®平台的使用来扩大我们的候选产品管道。

我们战略的一个关键要素是使用和推进我们对ARTEMIS®平台的使用，以设计、测试和构建我们专注于癌症治疗的候选产品组合。到目前为止，我们和尤里卡公司的研究和开发努力已经导致我们发现并临床前开发了EB103和其他潜在的候选产品。我们于2023年3月2日获得FDA对EB103的IND批准，我们打算在2023年底或2024年初开始EB103的临床试验。然而，我们不能向您保证，我们现有或未来的任何候选产品将成功完成临床试验或证明这些候选产品是安全的或

有效的疗法，我们可能无法成功开发任何候选产品。即使我们成功地扩大了我们的候选产品渠道，我们发现的任何额外的候选产品也可能不适合临床开发或产生可接受的临床数据，包括由于被证明具有不可接受的效果或其他特征，表明它们不太可能是将获得FDA或其他监管机构的上市批准或获得市场认可的产品。如果我们不成功地开发候选产品并将其商业化，我们将无法在未来产生产品收入。此外，我们开始和完成EB103或任何其他候选产品的临床试验的能力可能取决于我们从各种来源获得足够资金的能力。如果我们不能获得足够的资金，我们可能不得不推迟、减少或终止我们的临床开发计划。

虽然我们打算探索除了我们目前正在开发的候选产品之外的其他治疗机会，但由于多种原因，我们可能无法找到可行的新产品候选进行临床开发。如果我们不能发现更多潜在的候选产品，我们的业务可能会受到实质性的损害。

虽然我们的大量努力将集中在计划中的临床试验以及我们正在评估的当前和潜在的未来候选产品的潜在批准上，但我们也打算发现、开发和在全球范围内将我们现有候选产品之外的更多靶向疗法商业化，用于治疗各种形式的癌症和各种治疗领域。即使我们确定了最初显示出希望的研究疗法，我们也可能因为许多原因而无法成功地开发和商业化此类产品，包括以下原因：

•        所使用的研究方法可能不能成功地确定潜在的研究疗法；

•        竞争对手可能会开发替代方案，使我们的研究疗法过时；

•        然而，我们开发的研究疗法可能会受到第三方专利或其他专有权的保护；

•        在进一步的研究中，研究性治疗可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明其不太可能有效或不符合适用的监管标准；

•        可能需要比我们拥有的更多的人力和财力来为我们的候选产品确定更多的治疗机会，或者通过内部研究计划开发合适的潜在候选产品，从而限制了我们开发、多样化和扩大产品组合的能力；

•        研究疗法可能无法以可接受的成本在临床或商业上大量生产，或者根本不能生产；以及

•        经批准的产品可能不会被试验参与者、医学界或第三方付款人接受为安全有效。

确定新的研究疗法需要大量的技术、财政和人力资源，无论最终是否确定了任何研究疗法。由于我们的财力和人力资源有限，我们最初可能会把重点放在有限的适应症的研究计划和产品候选上。因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力或更大成功可能性的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。例如，如果我们没有准确评估特定候选产品或技术的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品或技术的宝贵权利，而在保留该候选产品或技术的独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下。

因此，不能保证我们能够为我们的候选产品确定更多的治疗机会，或者通过内部研究计划开发合适的潜在候选产品，这可能会对我们未来的增长和前景产生实质性的不利影响。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的候选产品或其他最终被证明不成功的潜在计划上。

在临床试验或批准后使用我们的候选产品时，如果出现严重的并发症或副作用，可能会导致我们的临床开发计划中断，监管机构拒绝批准我们的候选产品，或者在批准后，撤销营销授权或拒绝批准新适应症的申请，这可能会严重损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

我们目前或潜在的未来候选产品所引起的不良副作用可能会导致监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或其他监管机构的监管批准。虽然我们还没有开始对我们的候选产品进行临床试验，但很可能会有与使用它们相关的副作用。我们的临床试验结果可能会揭示这些副作用的严重程度和普遍性，这是不可接受的。这些或其他安全事件或担忧可能会对我们候选产品的开发产生负面影响，包括对我们打算治疗的患者群体中的患者登记产生不利影响。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或其他监管机构可以命令我们停止任何或所有目标适应症的候选产品的进一步开发或拒绝批准。这种副作用还可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。不能保证我们目前或未来的候选产品不会在临床试验中造成这样的影响。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响，并削弱我们创造收入的能力。

此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。在患者数量和暴露时间有限的情况下，只有当更多的患者接触到候选产品或患者接触更长的时间时，才可能发现候选产品的罕见和严重的副作用。

如果我们当前或潜在的未来候选产品中的任何一个获得监管部门的批准，而我们或其他人发现这些产品中的一个造成了不良的副作用，则可能发生以下任何事件，这可能会导致我们的重大收入损失，并对我们的运营和业务结果产生实质性和不利影响：

•        监管部门可以撤销对该产品的批准或者扣押该产品；

•        我们可能被要求召回该产品或改变给患者服用该产品的方式；

•        可对特定产品的销售或该产品或其任何组成部分的制造工艺施加额外限制；

•        我们可能会受到罚款、禁令或施加民事或刑事处罚；

•        监管机构可能会要求添加标签说明，例如“黑匣子”警告或禁忌症；

•        我们可能被要求创建一份药物指南，概述此类副作用的风险，以便分发给患者；

•        我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任；

•        产品的竞争力可能会下降；以及

•        我们的声誉可能会受损。

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

虽然我们针对EB103的IND已于2023年3月2日获得FDA的批准，我们相信我们的管道将产生更多IND，但我们可能无法提交更多IND以在我们预期的时间表上开始临床试验，即使我们能够，FDA也可能不允许我们继续进行。

虽然我们预计我们的流水线将产生除EB103的IND外的多个IND，FDA于2023年3月2日批准了这一点，但我们不能确保提交未来的IND将导致FDA允许开始测试和临床试验，或者一旦EB103或其他候选产品的临床试验开始，就不会出现问题

暂停或终止此类临床试验。我们候选产品的制造，包括EB104，仍然是一个新兴和不断发展的领域。因此，我们预计CMC相关主题，包括产品规格，将成为IND审查的重点，这可能会推迟IND的审批。

此外，即使这些监管机构同意IND或临床试验申请中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证这些监管机构未来不会改变他们的要求。

除了在美国启动临床试验之前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验还必须接受机构生物安全委员会(IBCs)的监督，这一点符合美国国立卫生研究院(NIH)关于涉及重组或合成核酸分子的研究指南(NIH指南)的规定。根据美国国立卫生研究院的指导方针，重组和合成核酸的定义为：(1)通过连接核酸分子而构建并可在活细胞中复制的分子(即重组核酸)；(2)以化学或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些经化学或其他方式修饰但可与自然产生的核酸分子(即合成核酸)碱基配对的分子；或(3)通过复制(1)或(2)所述的分子而产生的分子。具体地说，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。

对于我们发起的任何临床试验，我们不时宣布或公布的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的获得或进行其他分析而发生变化，而且这些数据可能会受到审计和验证程序的影响，从而可能导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的中期、初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定试验相关的数据进行更全面的审查后，结果和相关的发现和结论可能会发生变化。作为数据分析的一部分，我们也会做出假设、估计、计算和结论，而我们可能没有收到或没有机会全面而仔细地评估所有数据。因此，一旦收到并充分评估了额外的数据，我们报告的中期、初步或背线结果可能与相同试验的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。有时，我们也可能披露我们临床研究的中期、初步或背线数据。我们可能完成的临床试验的中期、全线或初步数据可能面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步、背线或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的整体价值。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的背线数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

我们和我们的合作者可能无法在我们或他们宣布的时间范围内实现预期的发现和开发里程碑以及其他预期的关键事件，这可能会对我们的业务产生不利影响，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计，我们将不时就某些里程碑和关键事件的预期时间发表公开声明，例如与合作伙伴一起开始和完成我们的产品候选发现计划中的临床前和启用IND的研究，以及开始和完成这些计划中计划的临床试验。这些活动的实际时间可能会因多种因素而变化很大，例如我们或任何当前或未来的合作者的候选产品发现和开发计划的延迟或失败，我们和任何当前或未来的合作者投入的时间、精力和资源的数量，以及治疗开发过程中固有的许多不确定性。因此，不能保证我们或任何当前或未来合作者的计划将在我们或他们宣布或预期的时间范围内推进或完成。如果我们或任何合作者未能按计划实现其中一个或多个里程碑或其他关键事件，我们的业务可能会受到实质性的不利影响，我们的普通股价格可能会下跌。

临床试验既昂贵、耗时，又难以设计和实施。

人体临床试验费用昂贵，难以设计和实施，部分原因是它们受到严格的监管要求。由于我们目前和潜在的未来候选产品基于新技术和发现方法，我们预计它们将需要广泛的研究和开发，并具有可观的制造和加工成本。此外，FDA或其他监管机构可能会要求我们在开始临床试验之前进行额外的测试，并犹豫是否允许我们在未来的临床试验中招募受我们的目标疾病适应症影响的患者。如果我们无法在未来的临床试验中招募受我们的靶向疾病适应症影响的患者，我们将推迟获得潜在的人体概念验证数据，这可能会延长我们的开发时间表。此外，治疗患者和治疗我们的候选产品可能导致的潜在副作用的成本可能会很高。因此，我们的临床试验成本可能很高，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

如果我们不能根据FDA或其他监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法为我们当前或潜在的未来候选产品启动或继续进行任何临床试验。我们无法预测在我们正在研究的适应症中招募患者参加试验将会有多困难。由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。患者的登记取决于许多因素，包括：

•        正在调查的疾病的严重程度；

•        临床试验方案中定义的患者资格标准；

•        分析试验的主要终点所需的患者群体大小；

•        临床试验地点的近似性和对潜在患者的可用性；

•        医生是否愿意让他们的病人参加我们的临床试验；

•        我们有能力招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员；

•        临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法的潜在优势的看法，包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药；

•        我们获得和维护患者同意的能力；

•        参加临床试验的患者在完成试验前退出试验的风险；以及

•        我们可能无法控制的因素，例如当前或潜在的流行病，包括新冠肺炎大流行，这些因素可能会限制患者、主要研究人员或工作人员或临床地点参与我们的临床试验。

此外，我们未来的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，而这一竞争将减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。此外，由于我们的一些临床试验将在患有晚期疾病的患者身上进行，这些患者可能会经历与我们的候选产品无关的疾病进展或不良事件，因此这些患者可能无法在试验中进行评估，因此，我们可能需要额外的登记。患者登记的延迟可能会导致成本增加，或者可能会影响计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

如果我们候选产品的临床试验被延长、推迟或停止，我们可能无法寻求或获得监管部门的批准并及时将我们的候选产品商业化，或者根本无法实现商业化，这将需要我们产生额外的成本并推迟我们收到任何产品收入。

我们可能会在正在进行的或未来的临床前研究或临床试验中遇到延误，我们不知道未来的临床前研究或临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否会按时招募足够数量的患者，或者是否会如期完成。这些临床试验的开始或完成可能会因许多因素而大大推迟或阻止，包括：

•        与FDA或类似的外国监管机构就我们临床试验的范围或设计进行进一步讨论，包括监管批准所需的终点措施和我们的统计计划；

•        进行临床试验的合适研究地点和研究人员的数量有限，竞争激烈，其中许多可能已经参与了与类似患者的其他临床试验计划，包括一些可能与我们的候选产品具有相同适应症的临床试验计划；

•        任何延迟或未能及时获得批准或同意在计划登记的任何国家开始临床试验；

•        无法获得临床试验所需的足够资金；

•        临床坚持或其他监管机构对新的或正在进行的临床试验的反对意见；

•        延迟或未能生产足够数量的产品，或无法生产出质量、纯度和效力一致的候选产品用于我们的临床试验；

•        延迟或未能与预期地点或CRO就可接受的临床试验协议条款或临床试验方案达成协议，其条款可进行广泛谈判，不同地点或CRO之间可能存在显著差异；

•        延迟或未能获得机构审查委员会(“IRB”)或伦理委员会的批准，无法在预期的地点进行临床试验；

•        FDA或其他类似的外国监管机构可能会要求我们提交额外的数据或施加其他要求，然后才允许我们启动临床试验；

•        患者招募和登记的速度慢于预期；

•        患者未完成临床试验的；

•        无法招募足够数量的患者参加研究，以确保有足够的统计能力来检测统计上显着的治疗效果；

•        不可预见的安全问题，包括患者经历的严重或意外的与药物有关的不良反应，包括可能的死亡；

•        在临床试验期间缺乏疗效或未能在具有可接受安全裕度的剂量范围内衡量统计上显著的临床益处；

•        一个或多个临床试验站点终止我们的临床试验；

•        患者或临床研究人员不能或不愿意遵循我们的临床试验方案；

•        我们或我们的CRO在治疗期间或治疗后无法充分监测患者；

•        我们的CRO或临床研究地点未能及时遵守法规要求或履行其对我们的合同义务，或根本没有偏离方案或退出研究；

•        无法解决在临床试验过程中出现的任何不符合法规要求或安全问题的问题；

•        新冠肺炎等卫生流行病的影响和相关延误；

•        因不符合法规要求、测试结果不确定或否定或无法预见的并发症而需要暂停、重复或终止临床试验；以及

•        任何负责我们任何候选产品临床开发的未来战略合作伙伴违反或根据任何协议的条款或任何其他原因暂停或终止我们的临床试验。

监管要求、政策和指南也可能发生变化，我们可能需要大幅修改我们的临床开发计划，以与适当的监管机构一起反映这些变化。这些变化可能需要我们与CRO重新谈判条款或重新向IRBs提交临床试验方案进行重新检查，这可能会影响成本、时间或临床试验的成功完成。我们的临床试验可由我们、FDA、其他监管机构、监督相关临床试验的IRB、我们与该站点相关的任何临床试验站点或我们随时暂停或终止。

我们候选产品的临床试验的开始或完成的任何失败或重大延迟、未能从临床试验中获得积极结果、与我们的候选产品相关的任何安全问题、或要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试的任何要求都将对我们获得监管部门批准的能力产生不利影响，我们的商业前景和创造产品收入的能力将被削弱。

如果我们决定为我们的一个或多个候选产品寻求孤儿药物指定，我们可能不会成功，或者可能无法为我们可能开发的当前或未来产品候选药物保持与孤儿药物指定相关的好处。

根据《孤儿药品法》，如果是一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物，该疾病或疾病通常被定义为每年在美国的患者人数少于20万人，或者如果没有合理的预期开发该产品的成本将从美国的销售中收回。我们未来可能会为我们的候选产品寻求某些适应症的孤儿药物称号。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。孤儿药物指定可以使一方有权获得财政激励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。

此外，如果具有孤儿药物称号的候选产品获得了其具有该称号的适应症的第一次上市批准，该产品有权享有一段市场排他期，这将阻止FDA在七年内批准同一药物针对同一适应症的另一营销申请。如果来自竞争对手的同一种药物显示出临床上优于具有孤儿独占性的产品，或者如果FDA发现孤儿独占性的持有者没有证明它可以保证有足够数量的孤儿产品来满足疾病患者的需求，FDA可能会减少七年的独占性

或者说，药物的作用是什么。即使我们的候选产品之一获得孤儿药独占权，FDA仍然可以批准其他具有不同活性成分的药物用于治疗相同的适应症或疾病。

此外，如果我们寻求批准比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件，虽然我们可能会为我们的候选产品寻求孤儿药物指定，但我们可能永远不会收到这样的指定。此外，FDA可能会重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

我们未来可能无法进行动物试验，也可能无法与他人签订合同进行动物试验，这可能会损害我们的研发活动。

与药物开发相关的某些法律法规要求我们在启动涉及人类的临床试验之前，在动物身上测试我们的候选产品。动物试验活动一直是争议和负面宣传的主题。动物权利组织和其他组织和个人试图通过推动这些领域的立法和监管，并通过抗议和其他手段扰乱这些活动，试图阻止动物实验活动。如果这些小组的活动取得成功，我们的研究和开发活动可能会中断或推迟。

与第三方有关的风险

我们依赖第三方进行临床前研究，并计划依赖第三方进行临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意。

我们预计将依赖第三方临床研究人员、CRO、临床数据管理组织和顾问来设计、实施、监督和监控某些临床前研究和任何临床试验。由于我们打算依赖这些第三方，将没有能力独立进行某些临床前研究或临床试验，因此与我们自己进行这些研究和临床试验相比，我们对此类临床前研究和临床试验的时间、质量和其他方面的控制将较少。这些调查人员、CRO、临床数据管理组织和顾问将不是我们的员工，我们将有限地控制他们用于我们项目的时间和资源。这些第三方中的一些人可以随时终止与我们的合同。我们还预计必须与CRO、临床试验地点和合同制造组织谈判预算和合同，而我们可能无法以有利的条件这样做，这可能会导致我们的开发时间表延迟和成本增加。如果我们需要与任何第三方达成替代安排，或更换或增加任何第三方，这将涉及巨额成本，需要广泛的管理时间和重点，或涉及过渡期，并可能延误我们的药物开发活动，以及对我们满足预期临床开发时间表的能力造成重大影响。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中耗费时间和资源。我们可能与之签约的第三方在进行我们的临床前研究或临床试验时可能不勤奋、谨慎或不及时，导致临床前研究或临床试验延迟或不成功。

我们依赖这些第三方进行此类药物开发活动将减少我们对这些活动的控制。因此，与完全依靠我们自己的员工相比，我们对临床前研究和临床试验的实施、时间安排和完成以及通过临床前研究和临床试验开发的数据的管理的直接控制将减少。然而，我们将负责确保我们的每项研究和试验均按照适用的方案、法律和监管要求以及科学标准进行，包括药物非临床研究质量管理规范（“GLP”）、药物临床试验质量管理规范（“GCP”）、现行药品生产质量管理规范（“cGMP”）和现行组织质量管理规范（“cGTP”），我们对第三方的依赖并不能减轻我们的监管责任。例如，我们将继续负责确保我们的每项临床试验均按照一般研究计划和试验方案进行。此外，FDA和其他监管机构要求我们遵守GCP标准，进行，记录，

并报告临床试验结果，以确保数据和报告的结果可靠准确，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。监管机构通过对试验申办者、主要研究者和试验中心进行定期检查来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO、临床研究中心和研究者未能遵守适用的GCP要求，我们的临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠，FDA、欧洲药品管理局（“EMA”）或其他监管机构可能要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。无法保证在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验实质上符合GCP法规。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的候选产品进行，并需要大量的测试患者。如果我们或这些第三方未能遵守这些法规或招募足够数量的患者，我们可能需要重复临床试验，这将延迟监管审批过程。此外，如果任何第三方违反FDA监管要求以及联邦或州医疗保健法律法规或医疗保健隐私和安全法律，我们的业务可能会受到牵连。

如果这些第三方没有按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，或者如果需要更换这些第三方，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延误我们将候选产品成功商业化的努力。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

我们依赖战略伙伴关系和合作安排，例如与Imugene的合作协议和与Eureka的许可协议，以开发某些适应症的EB103、EB104和未来的候选产品并将其商业化，如果这些安排不成功，可能会削弱我们创造收入的能力，并对我们的运营结果造成实质性损害。

我们研究EB103‘S与CF33-CD19T联合使用的业务战略依赖于维持我们目前的安排，并有可能与战略合作伙伴、研究合作者和其他第三方建立新的安排。与Imugene的合作协议使我们能够研究EB103与CF33-CD19t在实体肿瘤治疗中的联合使用，并讨论合作成果的开发和商业化。根据与尤里卡签订的许可协议，我们获得了在许可地区使用ARTEMIS®技术与CD19和CD22相关的独家许可。这些协议规定，除其他事项外，如果实现某些发展、监管和商业里程碑，知识产权和未来的重大付款。

因此，我们可能无法按照目前设想的方式或时间表进行这些协作，这可能会对我们的业务运营产生负面影响。

此外，根据我们的协作协议，潜在候选产品的开发和商业化可能会大大延迟，如果我们的一个或多个协作者：

•        由于业务战略的改变或公司或业务部门的合并、收购、出售或缩减，将其优先事项和资源从我们的协作中转移；

•        停止我们合作的治疗领域的发展；

•        未能选择进入临床前开发、临床开发或随后的临床开发成为上市产品的候选产品；

•        更改特定候选产品的成功标准，从而延迟或停止该候选产品的开发；

•        严重延迟某些活动的启动或进行，从而延迟我们收到与此类活动相关的里程碑付款，从而影响我们为自己的活动提供资金的能力；

•        开发与我们的候选产品直接或间接竞争的候选产品；

•        未获得候选产品必要的监管批准；

•        没有成功地将候选产品商业化；

•        遇到法规、资源或质量问题，无法满足需求要求；

•        根据协议行使其终止合作的权利，或以其他方式撤回对合作的支持，或以其他方式损害合作下的发展；

•        不同意候选产品的研究、开发或商业化，导致该候选产品的里程碑延迟、使用费支付或研发活动终止；以及

•        以某种方式使用我们的专有信息或知识产权，从而危及我们在此类财产上的权利。

此外，终止我们现有的合作关系或我们未来达成的任何战略合作伙伴关系或合作安排，可能会阻止我们根据此类协议获得任何里程碑、版税支付、利润分享和其他利益。此外，与这些当事人的分歧可能需要或导致诉讼或仲裁，这将是耗时和昂贵的。这些事件中的任何一项都可能对我们开发和商业化任何候选产品的能力产生实质性的不利影响，并可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们可能无法实现与Imugene达成的合作协议的预期好处。

我们与Imugene的合作将探索Imugene的CF33-CD19t与EB103联合治疗实体肿瘤的治疗潜力。然而，Imugene可以在我们的合作之外开发不使用EB103的治疗方法。例如，Imugene可以开发一种溶瘤病毒，迫使肿瘤表达CD19以外的蛋白质，用于治疗实体肿瘤的“标记并杀死”方法，这将需要与EB103以外的T细胞疗法相结合。

我们可能无法以可接受的条款进行额外的战略交易，这可能会对我们开发和商业化当前和潜在的未来候选产品和技术的能力产生不利影响，影响我们的现金状况，增加我们的支出，并给我们的管理层带来重大干扰。

我们不时考虑战略交易，如合作、在选定地区共同开发和/或共同商业化我们的候选产品的地理合作伙伴关系、收购公司、资产购买、合资企业、候选产品或技术的对外或内部许可以及生物制造合作伙伴关系。例如，我们将进行评估，如果在战略上有吸引力，我们将寻求合作，包括与生物技术或生物制药公司、合同开发制造组织或医院合作。合作伙伴的竞争非常激烈，谈判过程既耗时又复杂。如果我们不能进行战略交易，我们可能无法获得所需的流动性或专业知识来进一步开发我们当前或潜在的未来候选产品。任何此类合作或其他战略交易可能要求我们产生非经常性费用或其他费用，增加我们的短期和长期支出，并带来重大的整合或实施挑战，或扰乱我们的管理或业务。

我们也可能获得更多的技术和资产，与第三方结成战略联盟，或与第三方建立合资企业，我们认为这些将补充或扩大我们现有的业务，但我们可能无法实现收购此类资产的好处。相反，我们加入的任何新协作的条款可能对我们、我们的候选产品或我们的技术都不是最优的。这些交易将带来许多业务和财务风险，包括：

•        对未知债务的敞口；

•        中断我们的业务，转移我们管理层的时间和注意力，以便谈判和管理合作或开发收购的产品、候选产品或技术；

•        为支付交易对价或费用而产生的大量债务或股权证券的稀释发行；

•        合作、收购或整合成本高于预期，资产减记或商誉或减值费用，或摊销费用增加；

•        在促进任何被收购企业的合作或合并业务和人员方面的困难和成本；

•        由于管理层和所有权的变化，与任何被收购企业的主要供应商、制造商或客户的关系减值；以及

•        无法留住任何被收购企业的关键员工。

因此，虽然不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何交易，但我们确实完成的任何交易可能会受到前述或其他风险的影响，我们的业务可能会受到此类交易的实质性损害。相反，如果未能参与任何对我们有利的合作或其他战略交易，可能会推迟我们候选产品和技术的开发和潜在商业化，并对任何进入市场的候选产品或技术的竞争力产生负面影响。

此外，如果任何未来的合作者终止合作协议，我们可能被迫独立开发我们当前和未来的候选产品和技术，包括资助临床前研究或临床试验，承担营销和分销成本以及维护、执行和保护知识产权，或者在某些情况下完全放弃候选产品和技术，任何这些都可能导致我们的业务计划发生变化，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们候选产品的制造是复杂的。我们在生产中可能会遇到困难。如果我们遇到任何这样的困难，我们供应我们的候选产品用于临床试验或(如果获得批准)用于商业销售的能力可能会被推迟或完全停止。

生物制药产品的制造是复杂的，需要大量的专业知识，包括开发先进的制造技术和工艺控制。由于污染、设备故障或设备安装或操作不当、操作员错误、污染和产量不一致、产品特性的多变性以及生产过程中的困难，我们的候选产品的制造过程也极易受到产品损失的影响。即使与正常制造流程的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的候选产品或制造这些产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染物，这些设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。由于复杂性，一般生物制剂的制造成本，特别是我们基于细胞的候选产品，通常比传统的小分子化合物更高，制造工艺更不可靠，更难复制。

任何影响我们候选产品生产运营的不利发展，如果获得批准，都可能导致发货延迟、库存短缺、批次故障、产品撤回或召回，或我们产品供应的其他中断。我们还可能不得不注销库存，并为不符合规格的产品产生其他费用和支出，进行昂贵的补救努力，或寻求更昂贵的制造替代方案。此外，现在估计我们销售的商品成本还为时过早。制造我们的候选产品的实际成本可能比我们预期的要高，因为我们的开发工作还处于早期阶段。

候选产品制造或配方方法的改变可能会导致需要进行新的临床试验，这将需要额外的成本并导致延误。

随着候选产品的开发从临床前到后期临床试验走向批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在开发过程中经常会发生变化，以努力优化产量和生产批量，最大限度地降低成本，并实现一致的质量和结果。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。这些变化中的任何一项都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响正在进行的、计划中的或未来使用改变材料进行的临床试验的结果。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟对我们候选产品的批准，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

与我们的业务和运营相关的风险

如果我们当前和潜在的未来候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们未来的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们对目前候选产品可能能够治疗的疾病患者数量的了解是基于估计的。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会减少这些疾病的估计发病率或流行率。美国或其他地方的患者数量可能会低于预期，可能无法接受我们当前或潜在的未来候选产品的治疗，或者患者可能变得越来越难以识别和接触，所有这些都将对我们的业务前景和财务状况产生不利影响。特别是，如果我们对可寻址人群的估计是错误的，或者患者的亚群体没有从我们的候选产品中受益，那么我们候选患者的可治疗人群可能会进一步减少。

此外，有几个因素可能导致接受我们当前或潜在未来产品候选产品的实际患者数量少于潜在的潜在市场。这些问题包括许多不发达市场缺乏新疗法的广泛可获得性和有限的报销。

我们面临着来自已经开发或可能开发用于我们可能瞄准的疾病治疗的候选产品的公司的竞争，包括开发新疗法和平台技术的公司。如果这些公司开发疗法或平台技术比我们更快，或者如果他们的疗法或平台技术更有效或副作用更少，我们开发和成功商业化疗法的能力可能会受到不利影响。

T细胞疗法的开发和商业化竞争激烈。我们与各种大型制药公司、跨国生物制药公司、其他生物制药公司、专业生物技术公司以及大学和其他研究机构正在开发的技术和疗法展开竞争。我们的竞争对手往往比我们更大，资金也更充裕。我们的竞争对手已经开发、正在开发或将开发与我们竞争的候选产品和工艺。竞争性治疗包括那些已经被医学界批准和接受的治疗方法，以及目前正在开发或进入市场的任何新治疗方法。我们相信，有相当数量的候选产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发候选产品的条件。生物技术和生物制药领域存在着激烈和迅速演变的竞争。我们相信，尽管EB103、EB104以及与使用EB103和CF33-CD19t相关的研究、它们的相关知识产权、我们当前和潜在未来候选产品的特点以及我们的科学和技术诀窍共同赋予我们在这一领域的竞争优势，但来自许多来源的竞争依然存在。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功地获得了任何候选产品的批准，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括我们候选产品的安全性和有效性、管理我们候选产品的容易程度、这些候选产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。与我们竞争的产品和候选产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回开发和商业化产品的费用之前，竞争产品和候选产品可能会使我们开发的任何产品过时或不具竞争力。这些竞争对手还可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。

任何无法吸引和留住合格的关键管理人员、技术人员和员工的情况都将削弱我们实施业务计划的能力。

我们的成功在很大程度上取决于我们和尤里卡的主要执行管理层、顾问和其他专业人员的持续服务。我们和尤里卡的高级管理层可以随时终止他们在我们和尤里卡的雇佣关系。我们不为我们的任何员工提供“关键人物”保险。失去我们或尤里卡的一名或多名高管团队、管理团队或其他关键员工或顾问可能会推迟我们的研发计划，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

招募和留住合格的科学和临床人员，如果我们在任何候选产品的开发方面取得进展，商业化、制造以及销售和营销人员将是我们成功的关键。失去我们或尤里卡高级管理人员或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换我们或尤里卡的高级管理层和关键员工可能很困难，可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。我们的成功还取决于我们和尤里卡能否继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员，以及和尤里卡的初级、中级和高级科学和医疗人员。从有限的候选人人才库中招聘的竞争非常激烈，考虑到众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们和尤里卡可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些关键人员。我们和尤里卡还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。

此外，通过与尤里卡签订的服务协议，我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定研发和商业化战略。这些顾问和顾问也是尤里卡的顾问和顾问，可能在与其他实体的咨询或咨询合同下有额外的承诺，这可能会限制我们获得他们的机会，并对我们从服务协议以及我们的研发和商业化战略中实现的好处产生不利影响

我们在管理我们的增长和扩大业务方面可能会遇到困难。

随着我们当前和潜在的未来候选产品通过临床前研究和任何临床试验进入和推进，我们将需要扩大我们的开发、监管和制造能力，或者与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。

为了管理我们预期的未来增长，我们将继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们有限的财政资源，以及管理一家具有如此预期增长的公司的复杂性，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

此外，未来的增长给管理层成员带来了重大的额外责任，包括：确定、招聘、整合、维护和激励更多员工；有效管理我们的内部开发工作，包括对我们的候选产品的临床和FDA审查流程，同时遵守我们对承包商和其他第三方的合同义务；以及改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。

如果我们在扩大业务的同时不能满足需求，我们在发现和开发潜在的未来产品候选产品方面也可能会遇到困难。在未来，我们还需要管理与合作者、供应商和其他组织的其他关系。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序，并确保有足够的设施来满足我们的运营需求。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的不足之处。

如果我们的任何候选产品在未来被批准用于营销和商业化，而我们无法自行开发销售、营销和分销能力，或者无法与第三方达成协议，以可接受的条款履行这些功能，我们将无法成功地将任何此类未来产品商业化。

我们将需要发展内部销售、营销和分销能力，以便将获得FDA或其他监管机构批准的每个当前和潜在的未来候选产品商业化，这将是昂贵和耗时的，或者与第三方合作来执行这些服务。如果我们决定直接销售任何经批准的产品，我们将需要投入大量的财务和管理资源来发展一支具有技术专长并支持分销、管理、

和合规能力。如果我们依赖具有这种能力的第三方来营销任何经批准的产品，或决定与第三方共同推广产品，我们将需要与第三方建立和维护营销和分销安排，并且不能保证我们能够以可接受的条款或根本不能保证达成此类安排。在达成第三方营销或分销安排时，我们获得的任何收入将取决于第三方的努力，我们不能向您保证，这些第三方将建立足够的销售和分销能力，或成功地获得市场对任何批准的产品的接受。如果我们不能成功地将未来批准的任何产品商业化，无论是我们自己还是通过第三方，我们的业务和运营结果都可能受到实质性的不利影响。

公众舆论和对免疫疗法方法的审查可能会影响公众对埃斯特雷拉和候选产品的看法，或者可能对我们开展业务和制定业务计划的能力产生不利影响。

公众的认知可能会受到主张的影响，例如声称免疫疗法不安全、不道德或不道德，因此，我们的方法可能无法获得公众或医学界的接受。公众对免疫疗法的负面反应可能会导致政府加强监管，并对免疫疗法产品(包括我们的任何候选产品)提出更严格的标签要求，并可能导致对我们可能开发的任何产品的需求减少。公众的不良态度可能会对我们招募临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将取决于专门治疗我们的候选产品所针对的疾病的医生，以及他们的患者是否愿意接受涉及使用我们的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法的治疗，并且可能有更多的临床数据可用。更严格的政府法规或负面舆论可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。我们的临床试验中的不良事件，即使不是最终归因于我们的候选产品，以及由此产生的宣传可能会导致政府监管增加，不利的公众看法，潜在的监管延迟，对我们潜在的候选产品的测试或批准，对那些获得批准的候选产品更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。

我们未来潜在的国际业务可能会使我们面临与在美国以外开展业务相关的商业、政治、运营和金融风险。

我们的业务受到与开展国际业务相关的风险的影响。我们未来的一些临床试验可能会在美国以外进行，我们可能会与美国以外的人达成关键的供应安排或进行其他业务。此外，如果我们或任何未来的合作伙伴成功开发任何产品，我们预计将在欧盟和美国以外的其他司法管辖区销售这些产品。如果获得批准，我们或任何未来的合作者都可以聘请销售代表，并在美国以外的地方开展医生和患者协会的外联活动。在国际上开展业务涉及许多风险，包括但不限于：

•        多重、相互冲突和不断变化的法律法规，如与隐私、数据保护和网络安全、税法、进出口限制、就业法律、监管要求和其他政府批准、许可和许可证有关的法规；

•        我们未能在不同国家获得并保持对我们候选产品商业化的监管批准；

•        其他国家主管部门对国外临床试验数据的拒绝或鉴定；

•        其他可能相关的第三方专利权；

•        获取、维护、保护和执行我们的知识产权的复杂性和困难；

•        在人员配置和管理海外业务方面遇到困难；

•        与管理多个付款人报销制度、政府付款人或患者自付系统相关的复杂性；

•        我们打入国际市场的能力有限；

•        金融风险，如付款周期较长、应收账款难以收回、本地和地区性金融危机对需求的影响、对我们产品的付款和受外币汇率波动的影响；

•        自然灾害、政治和经济不稳定，包括战争、恐怖主义和政治动荡、疾病爆发(包括新冠肺炎大流行)、抵制、贸易削减和其他商业限制；

•        某些费用，其中包括差旅、翻译和保险费用；以及

•        与反腐败合规和记录保存相关的监管和合规风险，可能属于美国《反海外腐败法》、其会计条款或反贿赂条款或其他国家反腐败或反贿赂法律条款的范围。

这些因素中的任何一个都可能损害我们目前的国际业务和供应链，以及未来的任何国际扩张和业务，从而损害我们的业务、财务状况、经营前景和结果。

我们的业务存在重大的产品责任风险，而我们无法获得足够的保险范围可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

当我们对当前和潜在的未来候选产品进行临床前研究和未来临床试验时，我们将面临这些候选产品的开发、测试、制造和营销过程中固有的重大产品责任风险。产品责任索赔可能会推迟或阻止我们开发计划的完成。如果我们在营销产品方面取得成功，此类索赔可能会导致FDA对我们的产品、我们的制造工艺和设施或我们的营销计划的安全性和有效性进行调查，并可能召回我们的产品，或采取更严重的执法行动，限制批准的适应症，或暂停或撤回批准。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔也可能导致对我们产品的需求减少、我们的声誉受到损害、相关诉讼的辩护成本、管理层的时间和我们的资源被转移、对试验参与者或患者的巨额金钱奖励以及我们的股票价格下跌。我们拥有或可能获得的任何保险都可能不能为潜在的责任提供足够的保险。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们或任何未来的合作伙伴可能无法以合理的成本获得足够的保险，以保护我们免受产品责任索赔造成的损失，这些损失可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们的员工、首席调查人员、顾问和商业合作者可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临着员工、主要调查人员、顾问和商业合作者的欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守FDA的规定、向FDA提供准确的信息、遵守我们可能建立的制造标准、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。识别和阻止不当行为并不总是可能的，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响，包括施加重大的刑事、民事和行政罚款或其他制裁，如罚款、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、诚信义务、声誉损害以及我们业务的缩减或重组。

我们依靠先进的信息技术系统和数据处理来运营我们的业务。此外，如果我们遇到安全或数据隐私被违反或其他未经授权或不当访问、使用或破坏我们的专有或机密数据、员工数据或个人数据的情况，我们可能面临成本、重大责任、对我们品牌的损害以及业务中断。

我们依靠我们或我们的服务提供商、合作者、顾问、承包商或合作伙伴运营的信息技术系统和数据处理来收集、处理、传输和存储我们日常运营中的电子信息，包括各种个人数据，如姓名、邮寄地址、电子邮件地址、电话号码和潜在的临床试验信息。此外，我们和我们的服务提供商、协作者、顾问、承包商或合作伙伴正在或将收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、可访问、保护和共享个人信息、健康信息和其他信息，以托管或以其他方式处理我们预期的一些未来临床数据和用户的数据，以开发我们的产品、运营我们的业务、用于临床试验目的、出于法律和营销目的以及其他与业务相关的目的。我们的内部计算机系统和数据处理，以及我们的第三方供应商、顾问、合作伙伴、承包商或合作伙伴，包括未来的CRO，可能容易受到网络攻击(包括供应链网络攻击)、恶意入侵、崩溃、破坏、数据隐私丢失、员工或承包商的行动或不作为，从而暴露安全漏洞、知识产权或其他机密或专有信息的盗窃或破坏、业务中断或其他重大安全事件。随着网络威胁格局的演变，这些攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增长，并且变得越来越难以检测。除了传统的计算机“黑客”、威胁参与者、软件漏洞、恶意代码(如病毒和蠕虫)、员工盗窃或滥用、拒绝服务攻击(如凭据填充)、网络钓鱼和勒索软件攻击外，复杂的民族国家和民族国家支持的参与者现在还从事攻击(包括高级持续威胁入侵)。由于远程工作人员的增加和对互联网技术的更高依赖，新冠肺炎可能会增加这些风险。此外，由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常直到针对目标启动时才被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。

到目前为止，我们没有实施任何隐私、数据保护或网络安全政策，也没有实施任何物理、技术、组织和行政安全措施和政策，据我们所知，我们没有在所有实质性方面遵守与数据丢失、被盗和违反安全通知义务有关的所有隐私和安全要求(该术语在合并协议中定义)。

不能保证我们、我们的服务提供商、协作者、顾问、承包商或合作伙伴能够成功地从可能对我们的业务和运营造成不利影响和/或导致关键或敏感数据丢失的所有故障、服务中断、攻击或系统漏洞中检测、防止或完全恢复系统或数据。如果我们或我们的服务提供商、合作者、顾问、承包商或合作伙伴未能发现、防止、响应或缓解安全漏洞，或不当访问、使用或不当披露任何此类信息或其他机密或敏感信息(包括患者的个人数据)，或认为发生了任何此类故障，都可能导致索赔、诉讼、监管调查和其他诉讼，根据州、联邦和国际法承担重大责任，以及对我们造成其他财务、法律或声誉损害。此外，此类失败或被认为的失败可能会导致我们的开发计划和业务运营的责任和实质性中断，这可能导致我们的研究重大延迟或挫折、我们候选产品的商业化延迟、收入损失或其他不利后果，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果、财务状况、前景和现金流产生实质性的不利影响。例如，未来临床试验的临床试验数据的丢失或更改可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。

此外，与隐私、数据保护或网络安全、外部合同承诺以及内部隐私和安全政策相关的适用法律法规可能要求我们在发生安全漏洞时通知相关利益相关者，包括受影响的个人、业务合作伙伴和监管机构。此类披露代价高昂，而披露或任何实际或据称未能遵守此类要求可能会对业务造成重大不利影响，包括负面宣传、业务合作伙伴对我们的服务或安全措施失去信心或违反合同索赔。如果我们未能遵守适用的数据保护法、隐私政策或与信息安全或安全违规相关的其他数据保护义务，不能保证我们合同中的责任限制是可强制执行的或足够的，或者以其他方式保护我们免受责任或损害。

如果我们不遵守保护环境、健康和人类安全的法律，我们的业务可能会受到不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。

尽管我们为员工因使用危险材料而受伤而可能产生的费用和开支提供保险，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物或危险材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们的业务、运营和临床开发计划及时间表可能会受到健康流行病(包括持续的新冠肺炎大流行)对我们或可能与我们有业务往来的第三方(包括我们预期的合同制造商、CRO、托运人及其他方)进行的制造、临床试验及其他业务活动影响的不利影响。

健康流行病可能会对我们的运营以及我们所依赖的第三方制造商、CRO和其他第三方的运营造成重大干扰。例如，2020年3月，世界卫生组织宣布新冠肺炎疫情为大流行。从那时起，新冠肺炎已经蔓延到美国境内的大多数国家和所有50个州，美国政府曾不同时间下令关闭所有非必要的业务，并实施社会疏远措施，下令对美国、欧洲和其他某些国家之间的旅行施加限制。全球大流行和政府采取的应对措施也对世界各地的商业和商业产生了重大影响，因为出现了劳动力短缺，供应链中断，多个行业的设施和生产暂停，对医疗服务和用品等某些商品和服务的需求激增，而对旅行等其他商品和服务的需求下降。政府命令的影响可能会对生产率产生负面影响，扰乱我们的业务，并推迟我们的临床计划和时间表，其严重程度将部分取决于限制的长度和严重程度，以及对我们在正常过程中开展业务的能力的其他限制。

如果我们与供应商或其他供应商的关系因新冠肺炎疫情或其他卫生流行病而终止或缩减，我们可能无法与替代供应商或供应商达成安排，或以商业合理的条款或及时这样做。更换或增加其他供应商或供应商涉及大量成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的供应商或供应商开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足所需临床开发和任何未来商业化时间表的能力产生不利影响。尽管我们谨慎地管理与供应商和供应商的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，或者这些延误或挑战不会损害我们的业务。

此外，我们的临床前研究和未来的临床试验可能会受到新冠肺炎大流行或其他卫生流行病的影响。临床站点启动、患者登记和需要访问临床站点的活动(包括数据监测)可能会推迟，原因是医院资源针对新冠肺炎大流行的优先顺序，或者患者对在大流行期间参与临床试验的担忧。如果隔离阻碍患者的行动或中断医疗服务，一些患者可能难以遵循临床试验方案的某些方面。这些挑战也可能增加我们完成临床试验的成本。同样，如果我们不能成功招募和留住作为医疗保健提供者的患者和主要调查人员，或者他们所在的机构、城市或州可能对新冠肺炎有更多限制的人，我们的临床前研究和未来的临床试验操作可能会受到不利影响。

新冠肺炎的蔓延已经在全球范围内造成了广泛的影响，可能会对我们的经济产生实质性的影响。虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响及其持续时间可能很难评估或预测，但大流行已导致全球金融市场大幅波动，导致经济不确定性，可能继续严重影响我们的业务和运营，并可能降低我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎的传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性影响。此外，新冠肺炎感染率和严重性的任何复发或新的增加都可能造成其他广泛或更严重的影响，具体取决于感染率最高的地区。

我们的业务、业务、财务状况以及临床发展计划和时间表，可能会受到乌克兰持续的军事行动以及以色列和哈马斯之间的战争的实质性不利影响。

由于俄罗斯联邦和白俄罗斯于2022年2月开始在乌克兰采取军事行动，以色列和哈马斯之间的战争于2023年10月开始，以及某些政府实施或未来可能实施的相关经济制裁，我们的财务状况和业务可能受到实质性和不利的影响。由于我们继续运营的能力将取决于筹集债务和股权融资，因此这些冲突对这些市场的任何不利影响，包括市场波动性增加、第三方融资减少和/或可获得融资的条款恶化(如果有的话)，都可能对我们的业务、运营结果、现金流、财务状况和/或前景产生负面影响。然而，目前还不能确定任何潜在影响的程度。

最近资本市场的波动和我们证券的市场价格下跌可能会影响我们通过出售普通股或发行债务获得新资本的能力，这可能会损害我们的流动性，限制我们增长业务的能力，寻求收购或改善我们的运营基础设施，并限制我们在市场上竞争的能力。

我们的运营消耗了大量现金，我们打算继续进行重大投资，以支持我们的业务增长，应对业务挑战或机遇，开发新的解决方案，保留或扩大我们目前的人员水平，改进我们现有的解决方案，增强我们的运营基础设施，并可能收购互补的业务和技术。我们未来的资本需求可能与我们目前的估计有很大不同，并将取决于许多因素，包括需要：

•        为意外的周转资金需求提供资金；

•        发展或加强我们的技术基础设施和现有的解决方案；

•        寻求收购或其他战略关系；以及

•        应对竞争压力。

因此，我们可能需要寻求股权或债务融资，以满足我们的资本需求。由于资本市场的不确定性和其他因素，此类融资可能不会以对我们有利的条款提供，甚至根本不会。如果我们通过进一步发行股权或可转换债务证券筹集更多资金，我们的现有股东可能会遭受严重稀释，我们发行的任何新股权证券可能拥有高于埃斯特雷拉运营普通股持有人的权利、优先权和特权。我们未来获得的任何债务融资都可能涉及与我们的筹资活动以及其他财务和运营事宜有关的额外限制性条款，这可能会使我们更难获得额外资本和寻求商业机会，包括潜在的收购。如果我们无法获得足够的融资或以令我们满意的条款融资，我们投资于我们的业务的能力可能面临重大限制，否则我们的业务将受到损害。

如果产品价格上涨或消费者支出减少导致销售额下降，不断上升的通货膨胀率可能会对我们的收入和盈利能力产生负面影响。此外，如果我们的成本增加，而我们无法将这些涨价转嫁给我们的客户，我们的净收入将受到不利影响，不利影响可能是实质性的。

通货膨胀率，特别是在美国，最近上升到了几年来未曾见过的水平。通胀上升可能会导致对我们产品和服务的需求下降，运营成本(包括我们的劳动力成本)增加，流动性减少，以及我们获得信贷或以其他方式筹集债务和股权资本的能力受到限制。在……里面

此外，美国联邦储备委员会已经提高了利率，并可能再次提高利率，以回应对通胀的担忧。利率上升，特别是如果再加上政府支出减少和金融市场波动，可能会进一步增加经济的不确定性，并加剧这些风险。

与分居相关的风险以及我们与尤里卡的关系

我们产生了与业务合并相关的大量成本，作为一家独立的上市公司，我们将产生增量成本。

我们与业务合并相关的交易成本约为160万美元，包括会计、法律、承销、金融和资本市场咨询以及其他费用和支出。对于服务协议范围以外的运营事项，我们可能会雇佣更多员工，或通过与第三方签订合同将某些功能、系统和基础设施外包出去。这些举措的实施成本可能会很高。只要我们实施这些措施中的任何一项，我们可能会产生超出我们历史和预计财务报表所包括的额外运营成本，而且此类成本的金额和时间尚不确定。

根据服务协议，尤里卡目前为我们履行或支持许多重要的公司职能。本服务协议可随时通过双方协议终止。在服务协议终止或期限届满后，我们可能无法按条款和条件(包括成本)替换服务或达成适当的第三方安排，与根据我们的服务协议我们将从尤里卡获得的条款和条件相当。此外，在服务协议终止后，我们可能无法维持与我们从尤里卡获得此类服务和利益时相同的服务水平或获得相同的利益。如果我们将来被要求单独运营这些功能，而我们当时没有自己足够的系统和业务功能，或者无法从其他供应商那里获得这些功能，我们可能无法有效地运营我们的业务，或者以可比的成本运营，我们的盈利能力可能会下降。

我们还与尤里卡共享办公空间。如果尤里卡离开或失去其办公空间，我们可能没有足够的设施来有效地运营我们的业务，并且根据合作协议的要求，或者我们的办公空间的成本可能会增加。

我们的某些历史综合财务数据和我们未经审计的形式简明的综合经营报表不一定代表我们作为一家独立公司所取得的结果，也可能不是我们未来业绩的可靠指标。

本注册表所包括的若干历史综合财务数据及未经审核的备考简明综合经营报表，并不反映本公司作为独立公司在本报告所述期间或未来将实现的财务状况、经营结果或现金流。这主要是由以下因素造成的：

•        我们与分离前期间相关的历史合并财务数据反映了在尤里卡内部集中提供的某些支持职能的费用分配，这些费用可能高于或低于分离前作为独立公司实际发生的可比费用，或estrella在业务合并结束后未来将发生的费用；

•        我们在业务合并后的债务成本和资本结构将与我们在业务合并结束前的历史综合财务数据中反映的不同；以及

•        由于业务合并，我们的成本结构可能会大幅增加，包括与上市公司报告、投资者关系和遵守2002年颁布的《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)有关的成本。

因此，我们的财务状况和未来的经营结果可能与我们的历史综合财务数据和本注册说明书其他部分包括的未经审计的备考简明综合经营报表所反映的金额存在重大差异。因此，投资者可能很难将我们的未来业绩与历史业绩进行比较，也很难评估我们业务的相对表现或趋势。

我们的某些高管或董事可能因为他们在尤里卡的股权或与尤里卡的职位而存在实际或潜在的利益冲突。

我们的首席执行官总裁和董事目前担任尤里卡首席执行官和总裁博士。因此，刘博士投入到我们业务运营的时间还不到全职。根据他的雇佣协议，刘博士将履行我们首席执行官的职责，但不需要为我们的业务提供每周或每月的具体工作小时数。

刘博士在尤里卡的职位，以及我们的高级管理人员和董事对任何尤里卡股权或股权奖励或埃斯特雷拉运营股权奖励的所有权，这些奖励的归属部分基于尤里卡的股东总回报，当这些高管或董事面临可能对尤里卡和我们产生不同影响的决策时，会产生或可能造成利益冲突的外观。例如，这些潜在的冲突可能发生在以下事项上：我们业务和运营变更的可取性、资金和资本事项、监管事项、知识产权相关冲突，包括与Artemis®平台的潜在改进有关的冲突、可能的收购或其他公司机会，以及与尤里卡就分离或其他方面达成的协议、根据服务协议分配资源和人员、保留或招聘员工，或我们的股息政策。

此外，我们的高级管理人员或董事可能拥有尤里卡普通股或股权奖励。我们的某些官员，包括刘博士和我们的董事被提名人持有的尤里卡普通股或股权奖励具有实质性的货币价值。

我们依靠尤里卡进行研究和开发工作。

根据服务协议，尤里卡目前执行或支持我们的重要研究和开发活动。本服务协议可随时通过双方协议终止。在服务协议终止或期满后，我们可能无法取代尤里卡提供的与研发相关的服务，或无法以与我们将从尤里卡获得的服务相媲美的条款和条件(包括成本)达成适当的第三方安排。此外，在服务协议终止后，我们可能无法维持研发相关服务的水平，或无法获得与我们从尤里卡获得该等服务和利益时相同的利益。如果将来要求我们单独运营这些研发职能，而我们当时没有自己足够的系统和业务功能到位，或者无法从其他供应商那里获得，我们可能无法有效地运营我们的业务。

此外，我们的首席执行官兼总裁博士刘博士目前担任尤里卡的首席执行官和总裁。刘博士在埃斯特雷拉运营和Eureka之间的资源和人员分配方面可能存在利益冲突，包括根据服务协议，这可能会对我们从服务协议中实现的好处以及我们的研发和商业化战略产生不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法获得或保护与我们的授权技术、未来技术和当前或未来候选产品相关的知识产权，或者如果我们的知识产权不足，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，我们可能无法在我们的市场上有效竞争或成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化。

我们的成功在一定程度上取决于我们获得和维持对我们授权的知识产权和专有技术的保护的能力。我们依靠专利、商标、商业秘密保护和保密协议的组合，包括知识产权和他人的生物材料的许可证，来保护我们当前或未来的候选产品、用于制造我们当前或未来候选产品的方法，以及使用我们当前或未来候选产品治疗患者的方法。

我们授权与我们的候选产品相关的专利和专利申请。我们不能保证任何涵盖我们候选产品的专利将从我们许可的专利申请中发布，或者从我们未来可能提交的任何专利申请中发布，或者，如果他们这样做了，也不保证发布的权利要求将提供足够的保护。

对于我们的候选产品，或任何有意义的竞争优势。此外，不能保证已颁发的任何此类专利不会被第三方侵犯、设计、失效或有效地阻止其他人将竞争技术、产品或候选产品商业化。

专利诉讼过程昂贵、复杂且耗时。专利许可谈判也可能是复杂和旷日持久的，结果不确定。我们可能无法以合理的成本或以及时的方式提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利和专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们许可的专利申请可能无法产生已颁发的专利，即使它们确实作为专利颁发，此类专利也可能不涵盖我们在美国或其他国家/地区的当前或未来技术或候选产品，也不能提供足够的保护，使其免受竞争对手的影响。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在发布后可以重新解释。根据我们的某些许可内协议，我们对专利申请的准备、提交和起诉没有独家控制权，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利的权利，我们可能会提交专利申请，然后将其转让给第三方。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。即使我们的授权专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代产品来绕过我们的授权专利。

此外，尽管我们做出合理努力确保我们的授权内发明和我们未来的发明具有专利性，但我们不能保证已经或将会找到与我们授权内的专利和我们未来可能提交的任何专利申请有关的所有潜在相关的先前技术。例如，科学文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个半月才发表，在某些情况下根本不发表。此外，在某些限制的限制下，已公布的待定专利申请可在以后进行修改，以涵盖我们许可的平台技术、我们的候选产品或我们的技术的使用。因此，我们不能确定我们的许可人是否是第一个为我们的许可人的发明申请专利保护的人。此外，美国专利商标局(“USPTO”)可能会要求放弃从未决专利申请中颁发的专利的期限，并将其限制在共同拥有或指定共同发明人的另一项专利的期限内。不能保证与我们的许可内专利有关的所有潜在相关的先前技术都已找到。因此，由于不能保证任何现有技术搜索是绝对正确和全面的，我们可能不知道现有技术可以用来使我们许可的已发布专利无效，或阻止我们未来可能提交的任何专利申请作为专利发布。与我们的许可内专利相关的任何专利权的无效都可能对我们的业务造成实质性的损害。

此外，像我们这样的生物技术公司的专利状况通常是不确定的，因为它们可能涉及复杂的法律和事实考虑，近年来，这些考虑一直是法律发展和变化的主题。无论是在美国国内还是国外，相关专利法及其解释也是不确定的。美国和其他司法管辖区专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的平台技术或候选产品的能力，并可能影响此类知识产权的价值。特别是，我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们知识产权的产品的能力，在一定程度上将取决于我们能否成功获得和执行专利主张，这些专利主张涵盖我们的授权内平台技术和发明、我们的候选产品、未来的发明和改进。我们不能保证将来会就我们可能提交或许可的任何专利申请授予专利，也不能保证未来可能授予我们或我们的许可人的任何专利在保护我们的产品、或这些产品的使用或制造方法方面会有商业用途。此外，包括我们的前员工和合作者在内的第三方可能会对我们许可的或未来的专利权的所有权或发明权提出质疑，要求他们有权获得所有权和发明权利益，而我们可能无法成功地对抗此类索赔。然而，我们目前没有面临任何这样的挑战。此外，已颁发的专利并不保证在我们的产品商业化过程中实践我们获得许可或拥有的技术或发明的权利。已颁发的专利只允许我们阻止潜在竞争对手实施已颁发的专利所声称的发明。

美国专利商标局和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是确定的，而且并不总是统一或可预测地适用。例如，关于可专利标的或专利中允许的权利要求的范围，没有全球统一的政策。许可中的专利和专利申请，以及我们潜在的未来专利申请(如果有)可能不会导致在美国或其他司法管辖区颁发专利，这些司法管辖区保护我们的技术或产品，或有效地阻止其他人将竞争技术和产品商业化。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们未来可能提交的任何专利申请的价值，或者缩小我们可能从任何此类专利申请中获得的任何专利保护的范围。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。

此外，制药和生物技术领域的专利和其他知识产权正在演变，涉及许多风险和不确定因素。例如，第三方可能拥有阻止我们将我们的候选产品和任何未来候选产品商业化并实践许可内专有技术的阻止专利，任何已发布的专利可能会受到挑战、无效或规避，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关产品的能力，或者可能会限制我们的候选产品和任何未来候选产品的专利保护期。此外，根据任何已发布的专利授予的权利的范围可能不会为我们提供针对竞争对手或拥有类似技术的其他方的保护或竞争优势。此外，我们的竞争对手可能会提起法律诉讼，例如在联邦法院提起宣告性判决诉讼，或在USPTO进行复审或双方之间的审查，试图使我们的许可内专利无效或缩小范围。然而，我们和我们的许可人目前都没有面临任何这样的诉讼。此外，我们的竞争对手或其他方可以独立开发不在任何已颁发专利下授予的权利范围内的类似技术。出于这些原因，我们可能会在我们的候选产品和未来的任何候选产品方面面临竞争。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查所需的时间很长，在任何特定的候选产品可以商业化之前，对该候选产品的任何专利保护都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而减少了专利提供的商业优势。

即使我们未来可能提交的任何专利申请确实成功地颁发了专利，即使这些专利涵盖了我们授权的当前技术或任何未来的技术或候选产品，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。对这些专利或授权给我们的任何其他专利的任何成功挑战都可能剥夺我们成功将我们可能开发的任何当前或未来技术或产品商业化所必需的权利。同样，如果与我们的开发计划和当前或未来的技术或候选产品相关的专利申请未能发布，如果它们的广度或实力受到威胁，或者如果它们无法提供有意义的排他性，可能会阻止其他公司与我们合作开发当前或未来的技术或候选产品。缺乏有效和可执行的专利保护可能会威胁到我们将当前或未来产品商业化的能力，并可能阻止我们保持对专利申请中要求的发明或功能的排他性。任何未能获得或失去专利保护的情况都可能对我们的业务和实现盈利的能力产生重大不利影响。我们可能无法阻止竞争对手以与我们当前或潜在的未来候选产品相似或相同的产品进入市场，也无法阻止竞争对手使用与我们授权的T细胞免疫疗法技术类似的技术。

专利申请的提交或专利的颁发对于其所有权、发明性、范围、可专利性、有效性或可执行性并不是决定性的。已颁发的专利和专利申请可能会在美国和国外的法院和专利局受到挑战。例如，我们或我们的许可人提交的任何潜在的未来专利申请，或由此发布的任何专利，可能会通过第三方提交、反对或派生程序受到挑战。通过进一步的例子，任何这种已颁发的专利可以通过复审、当事各方之间的审查或在美国专利商标局进行的授权后审查程序，或在宣告性判决诉讼或反诉中受到挑战。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会阻止发布、缩小我们的范围、使我们的许可内专利权或因基于我们未来可能提交的申请而发布的任何专利权而无效或使其不可执行、导致排他性的丧失、限制我们阻止其他人使用或商业化类似或相同的平台和候选产品的能力，或者允许第三方在不向我们付款的情况下与我们直接竞争。此外，如果我们的许可内专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请所提供的任何专利所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的平台或候选产品。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，合作协议允许我们与Imugene共同拥有与合作协议下共同开发的发明相关的专利申请，并且我们未来可能根据我们可能达成的协议与第三方共同拥有更多专利和专利申请。如果我们无法获得任何此类第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将他们的权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。我们可能需要任何此类共同所有人的合作，以针对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务前景和财务状况产生重大不利影响。

我们的许可内专利权可能受到一个或多个第三方(如美国政府)的权利保留。此外，我们对此类发明的权利可能会受到某些要求的约束，即在美国制造体现此类发明的候选产品。美国政府对此类权利的任何行使都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景。

我们授权的专利权可能不包括我们的产品或工艺，包括artemis®，或任何其他可行的商业产品或工艺，和/或可能是无效或不可执行的。

我们尚未具体评估我们授权的专利权的覆盖范围、有效性或可执行性。这些专利可能不涵盖我们当前或未来的任何产品或工艺，包括Artemis®平台技术，或任何其他可行的商业产品或工艺。即使专利确实涵盖我们当前或未来的任何产品，我们也没有评估竞争对手是否能够以及在多大程度上能够设计和营销不侵犯我们任何授权专利权的竞争产品。许可内的专利权可能没有商业价值。许可中的专利权可能因各种原因而无效或不可强制执行，这些原因包括：不可申请专利的标的、预期、销售限制、公共使用限制、公开披露、明显、不充分的书面描述、不充分的披露、缺乏使能、禁止反言、松懈、默示许可、未标记、误用和/或不公平行为。

我们的许可证和其他重要合同可能在知识产权方面无效、不可强制执行或受到限制，和/或可能阻碍、限制或丧失我们保护或保护我们的知识产权的能力，包括许可内的专利权和任何未来的发展。

我们尚未具体评估尤里卡向埃斯特雷拉授予专利权的范围、有效性或可执行性。许可证可能无效，可能无法强制执行，可能具有有限的范围，并且可能不授予足够的权利或地位。这些风险可能会削弱我们执行、控制和保护我们授权的专利权的能力。我们没有具体评估材料合同的范围、有效性、可执行性或商业用途，因为它们与知识产权有关。这些合同可能无法开发具有商业价值的知识产权，并可能在很大程度上限制或丧失我们保护或保护我们的知识产权的能力，包括许可内的专利权。

我们的一些候选产品和技术的专利保护和专利起诉可能依赖于第三方。

虽然我们通常寻求获得控制与我们的候选产品和技术相关的专利的起诉、维护和执行的权利，但有时与我们的候选产品和技术相关的专利和专利申请的提交和起诉活动可能由我们的许可人或合作者控制。我们的许可方可能无法成功起诉我们获得许可的专利申请。即使就这些专利申请颁发了专利，我们的许可人也可能无法维护这些专利，可能决定不对侵犯这些专利的其他公司提起诉讼，或者可能不如我们那样积极地提起诉讼。

如果我们的任何许可人或合作者未能以符合我们业务最佳利益的方式起诉、维护和执行此类专利和专利申请，包括支付涵盖我们的候选产品和技术的专利的所有适用费用，我们可能会失去我们对这些权利的知识产权或我们对这些权利的排他性，我们开发和商业化这些候选产品和技术的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争对手的候选产品。此外，即使我们有权控制专利和

尽管我们已从第三方获得专利申请的许可，但我们仍可能因我们的被许可人、我们当前和未来的许可人及其律师在我们接管专利诉讼控制权之日之前的行动或不作为而受到不利影响或损害。

此外，我们可能对我们的许可人对知识产权的第三方侵权者提起侵权诉讼的方式有有限的控制，或者对我们获得许可的某些知识产权进行辩护。许可人的侵权诉讼(S)或辩护活动可能不像我们自己进行的那样激烈。

我们可能无法获得或许可我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何相关第三方知识产权。

由于我们的开发计划在未来可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些第三方专有权的能力。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。第三方知识产权的许可是一个竞争领域，更多老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。如果我们无法许可此类技术，或者如果我们被迫以不利的条款许可此类技术，我们的业务可能会受到实质性损害。如果我们无法获得必要的许可，我们可能无法开发或商业化受影响的当前或未来候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令，或者就我们的销售而言，我们有义务支付版税或其他形式的赔偿。上述任何一项都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

此外，我们的许可人可以根据他们与我们的协议保留某些权利，包括将基础技术用于非商业学术和研究用途的权利，发表与该技术相关的研究的一般科学发现的权利，以及对与该技术相关的信息进行常规的科学和学术披露的权利。很难监控我们的许可方是否将他们对技术的使用限制在这些用途上，如果滥用，我们可能会产生大量费用来强制执行我们对许可技术的权利。

此外，我们获得许可的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“进行权”、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的独家权利，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。因此，根据1980年颁布的《贝赫-多尔法案》(下称《贝赫-多尔法案》)和实施条例，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中体现的某些知识产权拥有一定的权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们或我们的许可人将上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可授予第三方，如果它确定：(I)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)为满足公共卫生或安全需求，政府行动是必要的；或(Iii)政府行动是必要的，以满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。如果我们或适用的许可方未能向政府披露发明，并未在规定的时间期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得通过政府资助的项目所作出的这些发明的所有权。这些时间限制最近被监管机构改变了，未来可能会改变。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含主题发明的产品或通过使用主题发明而生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款向潜在的被许可人授予许可，而这些许可很可能会在美国或在美国进行大量生产，则可以免除制造优惠要求

在这种情况下，国内制造在商业上是不可行的。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。只要我们目前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府的资金产生的，贝赫-多尔法案的条款也可能同样适用。

我们目前并在未来可能会继续签订协议，涉及提供访问或共享知识产权的许可或合作。这些与知识产权相关的协议可能会对我们开发和商业化我们的候选产品和技术的能力施加某些义务和限制，这些产品和技术是此类许可证的主题。

我们从第三方获得使用与我们当前和未来的一个或多个候选产品相关的某些知识产权的权利。未来，我们可能需要从其他公司获得更多许可，以推进我们的研发活动，或者允许我们当前和未来的候选产品商业化，我们可能会确定和追求这些候选产品。这些现有的许可协议将各种开发、商业化、资金、里程碑、特许权使用费、勤勉、再许可、保险、专利起诉和强制执行或其他义务强加给我们，我们未来签订的任何许可协议也可能会强加给我们。例如，我们是与Eureka和Eureka Treeutics(Cayman)，Inc.签订的许可协议的一方。有关许可协议的更详细说明，请参阅标题为“商业知识产权”的部分。

此外，我们未来与第三方达成的某些协议可能会限制或推迟我们完成某些交易的能力，可能会影响这些交易的价值，或者可能会限制我们从事某些活动的能力。例如，我们可能在未来签订不可转让或转让的许可协议，或需要许可方明确同意才能进行转让或转让的许可协议。

此外，在获得专利保护之前，我们或我们的许可人(如果有的话)可能无法识别在开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面。因此，我们可能会错过加强我们专利地位的预期潜在机会。我们的授权专利的准备或提交过程中可能存在形式上的缺陷，或者将来可能会出现这些缺陷，例如在适当的优先权要求、库存、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们或我们的许可人未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，此类权利可能会减少或取消。如果我们的许可人在起诉、维护或执行任何专利权方面不完全合作或不同意我们的意见，这些专利权可能会受到损害。如果我们的授权专利在形式、准备、起诉或执行方面存在重大缺陷，则此类专利可能无效和/或不可强制执行，并且此类申请可能永远不会产生有效的、可强制执行的专利。这些结果中的任何一个都可能削弱我们防止来自第三方的竞争的能力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

此外，我们可能无权控制我们从第三方授权的专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护。在某些情况下，我们被许可的专利权取决于我们向许可人报销他们的专利诉讼和维护费用。如果我们的许可人和未来的许可人未能起诉、维护、强制执行和捍卫我们可能许可的专利，或者失去许可专利或专利申请的权利，我们的许可权利可能会减少或取消。在这种情况下，我们开发和商业化作为此类许可权利标的的任何产品或候选产品的权利可能会受到实质性的不利影响。即使我们有权控制第三方许可下的专利和专利申请的起诉，我们仍可能受到我们的前辈或许可人及其律师在我们控制专利起诉之前的行为或不作为的不利影响或损害。

我们目前或将来从各种第三方获得或许可的技术受保留权利的约束。我们的前辈或许可人根据他们与我们的协议确实并可能保留某些权利，包括将基础技术用于非商业学术和研究用途的权利，发表与该技术相关的研究的一般科学发现的权利，以及对与该技术相关的信息进行常规的科学和学术披露的权利。很难监控我们的前辈或许可人是否将他们对技术的使用限制在这些用途上，如果滥用，我们可能会产生大量费用来强制执行我们对许可技术的权利。

如果我们利用已获得或许可的技术的能力有限，或者如果我们失去了关键的许可内技术的权利，我们可能无法成功地开发、超越许可、营销和销售我们的候选产品，这可能会阻止或推迟新产品的推出。我们的经营战略有赖于成功的发展

将获得的技术和许可的技术转化为商业候选产品。因此，对我们利用这些技术的能力的任何限制都可能损害我们开发、获得许可或营销和销售我们的候选产品的能力。

如果我们未能履行任何现有或未来许可、合作或其他知识产权相关协议下的义务，我们可能被要求支付损害赔偿金，并可能失去开发、商业化和保护我们当前或未来的技术或产品候选所必需的知识产权，或者我们可能失去授予再许可的某些权利。

我们对第三方许可方负有某些义务，我们向其许可与一个或多个当前和未来候选产品相关的某些专利权。未来，我们可能需要从其他第三方获得更多许可，以推进我们的研发活动或允许我们当前和未来的候选产品商业化。我们现有的许可协议以及我们未来签订的任何许可协议都可能将各种开发、商业化、资金、里程碑、版税、勤勉、再许可、保险、专利起诉和强制执行或其他义务强加给我们。有关我们现有的许可协议的更详细说明，请参阅标题为“业务许可协议”的小节。如果我们违反任何这些义务，包括与许可给我们的知识产权所涵盖的候选产品的开发和商业化有关的勤勉义务，或者以未经授权的方式使用许可给我们的知识产权，或者我们受到与破产相关的诉讼，我们可能被要求支付损害赔偿金，许可人可能有权终止各自的协议或大幅修改许可条款，例如通过使当前的独家许可成为非排他性的。许可终止或修改可能导致我们无法开发、制造和销售受许可知识产权保护的产品，或者可能使竞争对手能够获得许可知识产权。

在某些情况下，我们被许可的专利权取决于我们向许可人报销他们的专利诉讼和维护费用。如果我们的许可人和未来的许可人未能起诉、维护、强制执行和捍卫我们可能许可的专利，或者失去许可专利或专利申请的权利，我们的许可权利可能会减少或取消。在这种情况下，我们开发和商业化作为此类许可权利标的的任何产品或候选产品的权利可能会受到重大不利影响。

我们当前或未来的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，我们可能会受到侵犯、挪用或以其他方式侵犯许可人知识产权的索赔，无论其是非曲直。此外，虽然我们目前无法确定如果发现侵权或挪用行为，我们将被要求为未来产品的销售支付多少版税义务，但这些金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权(如果有的话)。因此，即使我们成功地开发了产品并将其商业化，我们也可能无法实现或保持盈利。

根据许可协议，我们与我们现在和未来的许可人之间可能会发生关于知识产权的争议，包括：

•        根据许可协议授予的权利范围和其他与解释相关的问题，包括但不限于我们转让或转让许可的权利；

•        我们的产品候选、技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；

•        我们将专利和其他权利再许可给第三方的权利，包括其条款和条件；

•        我们在许可协议所涵盖的候选产品的开发和商业化方面的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；

•        我们转让或转让许可证的权利；

•        我们的许可人和我们以及我们的合作者共同创造或使用知识产权所产生的发明和专有技术的发明和所有权；以及

•        专利技术发明的优先权。

如果我们未来许可的知识产权纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，我们目前从第三方获得知识产权或技术许可的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，虽然我们目前对我们拥有的知识产权没有任何留置权、担保权益或其他产权负担，但我们未来可能需要获得一笔贷款或信用额度，这将要求我们将我们的知识产权作为抵押品提供给我们的贷款人或债权人。如果我们这样做，并且我们违反了任何此类贷款或信贷协议的条款，我们的贷款人或债权人可能会占有此类知识产权，包括从此类知识产权获得收益的权利。

专利条款可能无法在足够长的时间内保护我们在当前或未来技术或产品候选方面的竞争地位。

专利的寿命是有限的。未来授权给我们和我们的投资组合中的个别专利和申请的期限取决于获得这些专利的国家/地区的专利法律期限。在我们将提交申请的大多数国家，包括美国，专利期为自最早提交非临时专利申请之日起20年。可以延长专利期，但不能保证此类专利有资格延期，也不能保证我们会成功地获得任何特定的延期，也不能保证任何此类延期会赋予专利期足够长的时间，以排除其他公司将与我们类似或相同的候选产品商业化。在美国，专利期限可能有资格进行专利期限调整，这允许恢复专利期限，作为对美国专利商标局在专利起诉过程中发生的延迟的补偿。此外，对于涵盖FDA批准的药物的专利，1984年生效的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(下称《哈奇-瓦克斯曼法案》)允许专利期限在专利到期后最多延长五年。虽然专利期限延长的长度与药物接受监管审查的时间长度有关，但专利期限延长不能从产品批准之日起延长专利剩余期限总共1400年，而且根据哈奇-瓦克斯曼法案，每种批准的药物只有一项专利可以延长，而且只有那些涉及批准的药物、使用方法或制造方法的权利要求才能延长。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的产品在其他司法管辖区获得FDA批准或适用批准，我们预计将为涵盖美国和其他司法管辖区内可获得此类延长的产品的任何已发布专利申请专利期限延长；但是，不能保证适用当局，包括美国的FDA，将同意我们对是否应批准此类延长以及延长期限的评估。延期可能不被批准，因为例如，没有在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查，没有在适用的最后期限内提出申请，没有在相关专利到期之前提出申请，或者没有满足适用的要求。如果没有批准延长专利期或任何此类延长的期限少于要求，我们可以对适用的候选产品行使专利权的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会更快地获得市场竞争产品的批准。因此，我们来自适用产品的收入可能会减少。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能能够通过利用我们在开发和临床试验方面的投资以及我们的临床和临床前数据来更早地推出他们的产品。这可能会对我们的业务和实现盈利的能力产生实质性的不利影响。

专利的有效期及其提供的保护是有限的。因此，我们的授权专利组合为我们提供了有限的权利，这些权利可能不会持续足够长的时间，以排除其他人将与我们类似或相同的候选产品商业化。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利期限到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。为

例如，由于新候选产品的研究、开发、测试和监管审查需要大量时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的授权专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们类似或相同的产品商业化。

美国专利法或其他国家或司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们当前或任何未来技术或产品候选的能力。

美国或其他地方的专利法或专利法解释的变化可能会增加专利申请的起诉以及已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。美国已经颁布并实施了广泛的专利改革立法。2011年9月16日，Leahy-Smith美国发明法案（“Leahy-Smith法案”）签署成为法律，这可能会增加任何潜在未来拥有的专利和我们的许可专利的起诉以及任何潜在未来拥有的专利或我们的许可专利的执行或辩护的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了一系列重大修改。其中包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，可能影响专利诉讼，并将美国专利制度从“先发明”制度转变为“先申请”制度。在先申请制度下，假设满足了可专利性的其他要求，第一个提出专利申请的发明人通常有权获得发明专利，而不管另一个发明人是否在此之前做出了发明。因此，在2013年3月16日之后，但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以获得涵盖我们发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前已经做出了发明。这将要求我们认识到从发明到提交专利申请的时间。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，因此我们无法确定我们或我们的许可方是否是第一个（i）提交与我们的候选产品相关的任何专利申请或（ii）发明我们或我们的许可方的专利或专利申请中声称的任何发明的人。Leahy-Smith法案还允许第三方在专利审查期间向USPTO提交现有技术，并规定了通过USPTO管理的授予后程序质疑专利有效性的额外程序，包括派生，复审，当事人间审查，授予后审查和干扰程序。美国专利商标局制定了额外的法规和程序来管理《莱希-史密斯法案》的管理，许多与《莱希-史密斯法案》相关的专利法实质性变化，特别是最先提交的条款，于2013年3月16日生效。因此，目前尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响（如果有的话）。Leahy-Smith法案及其实施可能会增加我们的授权专利和我们未来可能提交的任何专利申请的起诉以及我们的授权专利和我们未来可能拥有的任何专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务前景和财务状况产生重大不利影响。

例如，如上所述，美国法院继续完善严重依赖事实和情况的判例，定义了可用于治疗的专利保护范围，缩小了某些情况下可用专利保护的范围，或在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这给我们未来获得专利的能力和此类专利的价值带来了不确定性。此外，企业在药品研发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生实质性的不利影响。我们不能保证美国国会、联邦法院和USPTO的未来发展不会对我们未来可能拥有的任何专利或我们的授权内专利或我们未来可能提交的任何专利申请产生不利影响。管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们和我们的许可人获得新专利或强制执行我们现有的许可内专利和我们未来可能获得或许可内的专利的能力。同样，其他国家或司法管辖区专利法律和法规的变化或执行这些法律和法规的政府机构的变化，或相关政府机构执行专利法律或法规的方式的变化，可能会对我们和我们的许可人获得新专利或保护和执行我们的许可内专利或我们未来可能获得或许可内的专利的能力产生重大不利影响。

我们或我们的许可人可能会受到诉讼或诉讼，以保护或强制执行我们的许可内专利或其他知识产权，这可能会导致巨额成本和责任，并阻止我们将潜在的产品商业化。

第三方可能试图通过包括但不限于专利侵权诉讼、宣告性判决诉讼、干预、异议以及在美国专利商标局、美国联邦法院、外国专利局或外国法院提起的当事人间复审程序，试图使我们或我们的许可人的知识产权无效。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小许可方专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。由于与美国联邦法院的证据标准相比，在USPTO程序中宣布专利权利要求无效所需的证据标准较低，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序使我们的许可人的专利主张无效，而如果第三方首先在地区法院诉讼中提出质疑，这些权利主张就不会无效。即使此类权利没有受到直接挑战，纠纷也可能导致我们或我们许可人的知识产权受到削弱。我们对第三方试图规避或使我们的知识产权无效的任何辩护对我们来说可能代价高昂，可能需要我们管理层投入大量时间和精力，并可能对我们的盈利能力、财务状况和前景或成功竞争的能力产生实质性的不利影响。

我们或我们的许可方可能会发现有必要进行索赔或提起诉讼，以保护或执行我们的许可专利或其他知识产权。我们在辩护或发起任何诉讼或与我们的许可专利或其他知识产权有关的其他程序时的成本，即使以有利于我们的方式解决，也可能是巨大的，特别是在外国司法管辖区，任何诉讼或其他程序都会转移我们管理层的注意力。该等诉讼或法律程序可能会大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们的一些竞争对手可能能够更有效地承受复杂专利诉讼的成本，因为他们拥有更多的资源。因专利诉讼或其他诉讼的启动和持续而导致的不确定性可能会延迟我们的研发工作，并严重限制我们继续运营的能力。

如果我们或我们的许可人对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品或我们的技术的专利，被告可以反诉该专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告反诉声称所主张的专利无效或不可执行的情况很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，声称专利不符合条件的主题、缺乏新颖性、不确定性、缺乏书面描述、不能实施、预期或明显。不可执行性主张的理由可能是与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述。这种无效和不可强制执行的主张的结果是不可预测的。关于有效性问题，例如，我们不能确定没有我们或我们的许可人和专利审查员在起诉期间不知道的无效的先前技术。如果被告以无效或不可强制执行的法律主张胜诉，我们可能会失去对我们的一个或多个候选产品或我们平台技术的某些方面的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。专利和其他知识产权也不会保护我们的候选产品和技术，如果竞争对手或第三方围绕这些候选产品和技术进行设计，而没有合法侵犯、挪用或违反我们授权的专利或其他知识产权。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权，这可能会对我们的业务产生负面影响。

在世界所有国家申请、起诉和捍卫当前或未来技术或产品候选专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权那么广泛。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实践我们的发明，或在美国或其他国家销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手或其他第三方可以在我们的许可人或我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的许可技术来开发他们自己的产品，并进一步可能向我们的

我们没有授权人，或者我们将来可能有专利保护，但执法不如美国那么强。这些候选产品可能会与我们的产品竞争，我们的授权专利或其他知识产权可能无法有效或足以阻止它们竞争。

许多公司在这些法域保护和捍卫这类权利时遇到了很大的困难。某些国家的法律制度，包括某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利和其他知识产权保护，特别是与生物技术有关的专利，这可能会使我们难以阻止侵犯任何授权内的专利或我们未来可能在其他国家获得的专利，或在总体上侵犯我们的知识产权和专有权利的竞争产品的营销。在外国司法管辖区强制执行我们授权的知识产权和其他专有权利的诉讼程序可能会导致巨额成本，并可能分散我们对业务其他方面的努力和注意力。此类诉讼还可能使任何许可内专利或我们未来可能持有的专利面临被宣布无效或被狭义解释的风险，可能会使我们的许可内专利申请或我们未来可能提交的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们或我们的许可人提出索赔。我们或我们的许可人可能不会在我们或我们的许可人发起的任何诉讼或其他对抗程序中获胜，并且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。因此，我们和我们的许可人在世界各地执行此类知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

此外，许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低其专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫就与我们的业务相关的任何专利向第三方授予许可，我们在相关司法管辖区的竞争地位可能会受到损害，我们的业务前景可能会受到重大不利影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或侵犯他们的知识产权，或试图使我们的授权内专利权无效或避免，其结果将是不确定的，并可能对我们业务的成功产生重大不利影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们或我们潜在的未来合作伙伴开发、制造、营销和销售我们当前或任何未来候选产品的能力，以及在不侵犯、挪用或侵犯第三方专有和知识产权的情况下使用我们的专有技术的能力。美国国内外都有大量涉及生物技术和制药行业专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、干扰、反对和在美国专利商标局、美国联邦法院、外国专利局或外国法院进行的当事人间审查程序。随着细胞疗法领域的发展，专利申请正在由世界各地的国家专利局处理。不确定哪些专利将颁发，如果他们颁发，也不确定何时、向谁和以什么权利要求。第三方提出的任何专利侵权索赔，或声称我们的许可内专利权无效、不可强制执行或无效的索赔，都将非常耗时，并可能：

•        导致无效、不可强制执行、范围限制或其他对我们的许可内专利不利的判决；

•        导致费用高昂的诉讼，可能造成负面宣传；

•        转移我们技术人员和管理人员的时间和注意力；

•        造成开发延迟；

•        阻止我们将我们的任何候选产品商业化，直到所声称的专利到期或在法庭上被最终裁定无效或未被侵犯；

•        要求我们开发非侵权技术，这在成本效益的基础上可能是不可能的；

•        使我们因侵权而受到实质性损害赔偿，如果法院裁定争议产品或技术侵犯或违反第三方的权利，我们可能不得不支付，如果法院发现侵权是故意的，我们可能被勒令支付三倍损害赔偿金和专利权人的律师费；或

•        要求我们签订专利费或许可协议，这些协议可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的技术。

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

在我们寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此也可能存在当前未决的专利申请，这些申请可能会导致我们的技术或产品候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，我们不能保证我们知道所有可能与我们的技术或产品相关的专利和专利申请。出于几个原因，我们可能不知道可能相关的第三方专利或应用。例如，在2000年11月29日之前提交的美国专利申请，以及在该日期之后提交的某些美国政府申请，在专利颁发之前不会在美国境外提交，因此将保持保密。在美国(2000年11月至29日之后)和其他地方提交的专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早的申请日期通常被称为优先权日期。因此，涉及我们候选产品或平台技术的专利申请可能在我们不知情的情况下被其他人提交。任何此类专利申请可能优先于我们的授权内专利申请或专利，或我们未来可能提交的任何专利申请以及由此发布的任何专利，这可能要求我们获得涵盖此类技术的已发布专利的权利。此外，在已公布的专利申请中待处理的权利要求，在受到某些限制的情况下，可以在以后进行修改，以涵盖我们的平台、我们的候选产品或我们技术的使用。

尽管截至本注册声明之日，没有第三方声称我们侵犯了我们的专利，但其他人可能持有可能阻止我们候选产品上市的专有权利。我们或我们的许可人，或任何未来的战略合作伙伴，可能参与或受到与我们当前或任何潜在的未来候选产品和技术的知识产权相关的对抗性诉讼或诉讼的威胁，包括派生、重新审查、各方之间的审查或授予后审查，在USPTO和美国以外司法管辖区的类似程序，如反对诉讼。在某些情况下，我们可能需要赔偿我们的许可人与任何此类对抗诉讼或诉讼相关的费用。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利，对我们、我们的许可方或我们的战略合作伙伴提出侵权索赔，而不管其是非曲直。第三方可能选择与我们、我们的许可人或我们的战略合作伙伴进行诉讼或其他对抗性诉讼，以强制执行或以其他方式主张他们的专利权，这是有风险的。即使我们认为此类主张没有法律依据，有管辖权的法院也可以裁定这些第三方专利不是无效的，它们是可强制执行的，并且已经被侵犯，这可能会对我们利用我们的平台技术或将我们当前或未来的候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响。为了在联邦法院成功挑战任何此类美国专利的有效性，我们需要通过提出明确而令人信服的无效证据来克服有效性推定。不能保证，即使提交了我们认为明确和令人信服的证据，具有管辖权的法院也会宣布任何此类美国专利的权利要求无效。

此外，我们不能保证我们将能够成功解决或以其他方式解决此类对抗性诉讼或诉讼。如果我们不能以我们可以接受的条款成功解决未来的索赔，我们可能被要求进行或继续代价高昂、不可预测和耗时的诉讼，并可能被阻止或在营销我们的候选产品方面遇到重大延误。如果我们或我们的许可人或任何未来的战略合作伙伴被发现侵犯、挪用或侵犯第三方专利或其他知识产权，如果我们被发现故意

被侵犯了。此外，我们、我们的许可人或任何未来的战略合作伙伴可能会选择寻求或被要求寻求第三方的许可，而这些许可可能无法以商业合理的条款获得，如果根本没有的话。即使可以以商业上合理的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会使我们的竞争对手获得向我们许可的相同技术或知识产权，并且我们可能被要求支付大量的许可和版税。对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们当前或未来的候选产品。我们可能会被迫，包括通过法院命令，停止使用、开发、制造和商业化我们的平台技术或被视为侵权的候选产品。我们可能会被迫重新设计当前或未来的技术或产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。上述任何一项都可能对我们创造收入或实现盈利的能力产生实质性的不利影响，并可能阻止我们产生足够的收入来维持我们的运营。

因此，有可能一个或多个第三方将持有我们需要的许可的专利权，而这些许可可能无法以合理的条款获得，或者根本无法获得。如果这些第三方拒绝以合理的条款或根本不向我们授予此类专利权的许可，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造候选产品的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在商业或技术上可能都不可行。在这种情况下，我们可能无法将此类技术或候选产品推向市场，也可能无法进行这些专利所涵盖的研究和开发或其他活动。这可能会对我们将候选产品商业化的能力以及我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

最后，如果我们授权的技术或产品被发现侵犯了第三方的知识产权，这些第三方可能会向我们的被许可方和与我们有业务关系的其他方提出侵权索赔，我们可能会被要求赔偿这些当事人因这些索赔而遭受的任何损害。这些索赔可能需要我们代表被许可人和其他各方发起或抗辩旷日持久且代价高昂的诉讼，而不管这些索赔的是非曲直。如果这些索赔中的任何一项成功，我们可能会被迫代表这些当事人支付损害赔偿金，或者可能被要求获得他们使用的产品的许可证。

知识产权诉讼可能会导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致埃斯特雷拉普通股的市场价格下跌。

在任何知识产权诉讼过程中，可能会有关于诉讼启动的公告以及听证会的结果、对动议和其他临时程序的裁决或诉讼的发展。如果证券分析师或投资者认为这些公告是负面的，我们现有候选产品、批准的产品、计划或知识产权的感知价值可能会降低。因此，埃斯特雷拉普通股的市场价格可能会下降。这样的声明还可能损害我们的声誉或我们未来产品的市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

第三方的知识产权可能会对我们将当前许可的技术或未来的技术或候选产品商业化的能力产生不利影响，我们可能需要提起诉讼或从第三方获得许可，以开发或营销我们当前许可的技术或未来的技术或候选产品，这些技术或产品可能无法以商业合理的条款获得或根本无法获得。

由于免疫疗法的前景仍在发展，因此很难对我们在不侵犯、挪用或侵犯第三方权利的情况下进行操作的自由进行最终评估。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的。例如，我们可能错误地确定我们的产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。此外，我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日期的确定可能是不正确的。

有许多公司有未决的专利申请，并颁发了广泛涵盖细胞疗法的专利，或涵盖可能与我们希望开发的产品候选相关的相关发明。可能有第三方专利和专利申请要求我们当前或潜在的未来候选产品的某些方面，以及我们可能需要应用于我们当前或潜在的未来候选产品的修改。也有许多已颁发的专利要求与我们希望开发的产品相关的发明。持有者

除非我们获得许可或该专利到期，否则此类专利的使用可能会阻碍我们开发和商业化适用的候选产品的能力。在任何一种情况下，这样的许可可能无法以商业合理的条款获得，或者根本不存在，或者它可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。

如果颁发给第三方的专利或其他第三方知识产权涵盖我们当前的授权技术或未来技术、候选产品或其元素，或与我们的发展计划相关的我们的制造或使用，我们的竞争地位可能会受到重大影响。在这种情况下，我们可能无法开发或商业化当前许可的技术或未来的技术或候选产品，除非我们成功地提起诉讼以缩小相关第三方知识产权或使其无效，或与知识产权持有人达成许可协议(如果以商业上合理的条款可用)。我们可能不知道由第三方持有的已颁发专利，如果被发现是有效和可强制执行的，可能会被我们当前授权的技术或未来的技术或候选产品侵犯。也可能有我们不知道的未决专利申请可能会导致已颁发的专利，这些专利可能会被我们当前授权的技术或未来的技术或候选产品侵犯。如果这样的侵权索赔被成功提起，我们可能会被要求支付巨额损害赔偿金，或者被迫放弃我们当前授权的技术或未来的技术或产品候选，或者向任何专利持有者寻求许可。不能保证许可证将以商业上合理的条款提供，如果有的话。

第三方知识产权权利人也可以积极向我们提起侵权、挪用或其他指控侵犯知识产权的索赔。我们不能保证我们将能够成功解决或以其他方式解决此类索赔。如果我们不能以我们可以接受的条款成功解决未来的索赔，我们可能被要求进行或继续进行代价高昂、不可预测和耗时的诉讼，并可能被阻止或在营销我们的候选产品方面遇到重大延误。如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付损害赔偿金外，我们还可能被暂时或永久禁止将我们当前许可的任何技术或未来的技术或候选产品商业化，这些技术或产品被认为侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权。如果可能，我们还可能被迫重新设计当前或未来的技术或产品候选方案，以便我们不再侵犯、挪用或违反第三方知识产权。这些事件中的任何一个，即使我们最终获胜，也可能需要我们转移本来可以投入到我们业务中的大量财务和管理资源，这可能会对我们的财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们当前许可的技术或未来技术和产品候选的某些方面寻求专利保护外，我们还依赖商业秘密，包括机密和非专利的技术诀窍、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位，并保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合于专利保护的方面。我们候选产品的元素，包括其制备和制造过程，可能涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术，因此，对于这些方面，我们可以将商业秘密和技术视为我们的主要知识产权。

商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们寻求保护商业秘密以及机密和非专利专有技术，方法之一是与有权获得此类知识的各方签订保密和保密协议，如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同研究组织、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，根据这些协议，他们有义务保密并将他们的发明转让给我们。然而，我们不能确定已经与所有相关方签订了此类协议，我们也不能确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被披露，或者竞争对手不会以其他方式(如通过网络安全漏洞)获取我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。此外，与我们有此类协议的个人可能不遵守他们的条款。这些各方中的任何一方都可能违反此类协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就任何此类违规行为获得足够的补救措施。此外，我们还采取了其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止第三方盗用我们的专有技术。

我们还可能卷入与我们的员工或顾问根据此类协议开发的发明和专利有关的库存纠纷。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张，或者在发生纠纷时确保员工或顾问开发的发明的所有权，是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国和某些外国司法管辖区的一些法院不赞成或不愿保护商业秘密。我们可能需要与未来的商业伙伴、合作者、承包商和其他位于商业秘密被盗风险较高的国家的其他人分享我们的专有信息，包括商业秘密，包括通过私人或外国行为者的直接入侵，以及那些与国家行为者有关联或由国家行为者控制的人。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争。如果将来我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。

我们可能会受到指控，称我们或我们的员工或顾问错误地使用或披露了第三方的所谓商业秘密或其他专有信息，包括我们员工或顾问的前雇主或他们的客户。

我们是各种合同的一方，根据这些合同，我们有义务对包括我们的许可人和战略合作伙伴在内的第三方的商业秘密或其他机密和专有信息保密。此外，我们的许多员工或顾问以及我们许可方的员工或顾问以前受雇于大学或生物技术或生物制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们可能会受到指控，称其中一名或多名员工或顾问或我们无意或以其他方式使用或泄露了第三方的商业秘密或其他专有信息，包括我们员工和顾问的前雇主。可能需要诉讼或仲裁来抗辩这些索赔。如果我们不为此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员，或者可能被禁止使用此类知识产权。任何此类诉讼和可能的后果都可能从我们的核心业务中转移大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。失去关键研究人员或他们的工作产品可能会限制我们将当前授权的技术或未来的技术或候选产品商业化的能力，这可能会对我们的业务造成实质性损害。即使我们成功地对任何此类索赔进行了辩护，诉讼或仲裁也可能导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力。

我们的许可人或我们可能会受到质疑我们授权内专利和其他知识产权的发明权的索赔。

我们或我们的许可人可能会受到以下指控的影响：前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们授权的专利中拥有权益，或作为开发贡献者在我们的商业秘密或其他知识产权中拥有权益。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致在其上颁发的专利无法强制执行。发明权纠纷可能是由于以下原因引起的：关于被指定为发明人的不同个人的贡献的相互矛盾的意见；外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响；参与开发我们的候选产品的第三方的义务冲突；或者由于关于潜在联合发明的共同所有权的问题。例如，我们或我们的许可方可能因参与开发我们的候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生发明权纠纷。可能有必要提起诉讼，以抗辩这些和其他挑战发明权或我们许可人对我们授权内专利、我们的商业秘密或其他知识产权的所有权的索赔。作为替代或补充，我们可以签订协议，以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们或我们的许可方未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的候选产品非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

此外，我们的许可人可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方(如美国政府)的资金，因此我们的许可人不是我们获得许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们授权专利的所有权或其他权利，他们可能会将这些专利授权给我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的我们的员工和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方获得此类已签署的协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

获得和维护专利保护有赖于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们许可人的专利保护可能会减少或取消。

定期维护费、续期费、年金费和各种其他关于专利或专利申请的政府费用将在我们获得许可的专利以及我们未来可能拥有的或获得许可的任何专利权的有效期内支付给USPTO和美国以外的各种政府专利机构。USPTO和各种非美国国家专利局要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守这些要求，我们也依赖我们的许可人采取必要的行动来遵守关于我们许可内的知识产权的这些要求。在许多情况下，意外失误，包括由于新冠肺炎疫情对我们、我们的专利律师或其他适用的专利维护供应商的影响，可以通过支付滞纳金或通过根据适用规则的其他方式来修复。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，潜在竞争对手可能会以相似或相同的候选产品或平台进入市场，这可能会对我们的业务前景和财务状况产生重大不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们使用并将继续使用注册和/或未注册的商标或商号来品牌和营销我们自己和我们的产品。我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避、被宣布为通用商标或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们使用这些名称来识别我们感兴趣的市场中的潜在合作者或客户。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

我们还可能将我们的商标和商号授权给第三方，例如分销商。虽然这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导方针，但被许可人违反这些协议或滥用我们的商标和商号可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。

知识产权不一定能解决我们业务面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务。以下示例是说明性的：

•        其他人可能能够创造出与我们的候选产品相似的T细胞疗法，但不在我们拥有、许可或控制的任何专利的权利要求范围内；

•        我们、我们的许可人或任何战略合作伙伴可能不是第一个做出我们拥有、许可或控制或未来可能拥有、许可或控制的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的人；

•        我们或我们的许可人可能不是第一个提交专利申请的人，这些专利申请涵盖了我们的某些许可内发明；

•        其他公司可以独立开发相同、相似或替代的技术，而不会侵犯、挪用或侵犯我们授权的知识产权；

•        我们未来可能提交的任何专利申请都可能不会导致获得专利；

•        我们许可、控制或将来可能拥有的已颁发专利可能不会为我们提供任何竞争优势，或者可能被缩小或认定为无效或不可执行，包括由于法律挑战；

•        我们的竞争对手可能会在美国和其他国家进行研究和开发活动，为某些研究和开发活动提供免受专利侵权索赔的避风港，以及在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后可能利用从这些活动中获得的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；

•        我们可能会选择不提交专利申请，以保护某些商业秘密或专有技术，而第三方随后可能会提交涉及该等商业秘密或专有技术的专利申请；以及

•        他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。

一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果在我们授权给第三方的地区使用我们许可的技术时出现任何负面数据，可能会对我们在许可此类技术的地区开发我们的候选产品的能力产生负面影响。

根据Syracuse许可协议，Eureka向JW Therapeutics（Cayman）Co. Ltd（“JW”）授予在大中华区和东盟国家（“JW地区”）使用与CD 19和CD 22相关的ARTEMIS®技术的权利。JW许可证允许JW在美国进行研究和开发（但不能商业化），以及Eureka和Estrella Operating在JW区域进行研究和开发（但不商业化）。因此，我们可能会在开发我们的候选产品时与JW发生冲突或潜在的知识产权相关纠纷。此外，如果JW区域出现任何与在JW区域使用ARTEMIS®技术有关的负面数据，则可能会对我们开发候选产品的能力产生负面影响，并对我们在许可区域的成功产生不利影响。

与政府监管相关的风险

临床开发包括一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能不能预测未来的试验结果。

我们目前所有的候选产品都处于临床前开发阶段，他们失败的风险很高。我们无法预测我们的候选药物或任何潜在的未来产品候选药物何时或是否会被证明对人类有效，或者是否会获得监管部门的批准。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须完成当前候选产品的临床前研究，然后进行广泛的临床试验，以证明该候选产品在人体上的安全性、纯度和有效性。临床测试费用高昂，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在开发过程中的任何时候都可能发生故障。我们目前或潜在的未来候选产品的临床前研究和临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。制药业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于缺乏有效性或安全性。

我们可能会在完成临床前研究和启动或完成临床研究方面遇到延迟。我们不知道计划中的临床前研究和临床试验是否会如期完成，或者计划中的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否按时招募患者，或者是否会如期完成。我们的开发计划可能会因各种原因而延迟，包括与以下相关的延迟：

•        FDA或其他监管机构要求我们提交额外的数据或施加其他要求，然后才允许我们启动临床试验；

•        获得监管部门的批准，开始临床试验；

•        与未来的CRO和临床试验地点就可接受的条款达成协议，这些条款可以进行广泛的谈判，不同的CRO和临床试验地点的条款可能会有很大差异；

•        在每个临床试验地点获得IRB或伦理委员会的批准；

•        招募合适的患者参加临床试验；

•        使患者完成临床试验或返回进行治疗后随访；

•        临床试验地点偏离试验方案或者退出试验的；

•        FDA暂停了这项临床试验；

•        受试者未能以我们预期的速度登记或留在我们的试验中；

•        受试者为我们正在开发的适应症或其他候选产品选择替代疗法，或参与竞争性临床试验；

•        缺乏足够的资金来继续临床试验；

•        经历严重或意外药物相关不良事件的受试者；

•        可能需要或希望对我们的制造工艺进行的任何更改；

•        增设新的临床试验地点；以及

•        生产足够数量的我们的候选产品，用于临床试验。

此外，我们预计将依靠我们的CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验的适当和及时进行，虽然我们预计将就他们承诺的活动达成协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。

如果处方医生遇到与招募患者参加我们当前或潜在的未来候选产品的临床试验相关的未解决的伦理问题，而不是开出已建立安全性和有效性特征的现有治疗方案，我们可能会遇到延误。此外，临床试验可能由我们、我们的合作者、进行此类试验的机构的IRBs、此类试验的数据安全监测委员会或FDA或其他监管机构暂停或终止，原因包括未能根据法规要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物或治疗生物的益处，政府法规或行政行为的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者监管机构得出结论认为财务关系可能影响了试验的解释，则在适用的临床试验站点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致我们提交的营销申请延迟或被拒绝。任何此类延迟或拒绝都可能阻止或延迟我们当前或未来的候选产品商业化。

如果我们当前或潜在的未来候选产品的任何临床试验延迟完成或终止，该候选产品的商业前景将受到损害，我们从该候选产品获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们当前或潜在的未来候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

我们可能无法获得美国或外国监管机构的批准，因此无法将我们当前或潜在的未来候选产品商业化。

我们目前和任何潜在的未来候选产品都要遵守广泛的政府法规，这些法规与治疗性生物制剂的研究、测试、开发、制造、安全、功效、批准、记录保存、报告、标签、储存、包装、广告和促销、定价、营销和分销等相关。在美国和许多外国司法管辖区成功完成严格的临床前测试和临床试验以及广泛的监管批准程序后，新药或治疗性生物制剂才能在美国或外国司法管辖区上市。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。我们可能开发的候选产品都不会获得监管部门的批准，以便我们或我们未来的潜在合作伙伴开始销售这些产品。

获得FDA和其他批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，这取决于候选产品的类型、复杂性和新颖性。FDA及其外国同行在监管我们时使用的标准需要判断，而且可能会发生变化，这使得很难确定地预测这些标准将如何应用。我们对临床前和临床活动数据进行的任何分析都需要得到监管机构的确认和解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。我们还可能遇到由于新的政府法规而导致的意外延误或成本增加，例如，未来的立法或行政行动，或美国和其他司法管辖区在产品开发、临床试验和监管审查期间监管政策的变化。无法预测是否会颁布立法变化，或者FDA或外国的法规、指导或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能是什么。

在获得所需批准方面的任何延误或失败都可能对我们从我们正在寻求批准的特定候选产品创造收入的能力产生实质性的不利影响。此外，我们和我们未来的潜在合作伙伴可能永远不会获得将任何候选产品推向市场和商业化的批准。即使我们或潜在的未来合作者获得监管批准，批准的对象、疾病适应症或患者群体也可能不像我们预期或期望的那样广泛，或者可能需要包括重大使用或分发限制或安全警告的标签。

一旦产品获得监管批准，就需要满足许多审批后要求，包括定期监测和报告义务、审查宣传材料、正在进行的临床试验和不良事件的报告以及对制造设施的检查。此外，对经批准的产品的材料更改，包括对制造过程或标签的任何更改，在上市前都需要相关当局的进一步审查。由于安全性、有效性或效力方面的考虑，批准也可能被撤回或撤销，包括患者报告的不良事件或正在进行的临床试验，或未能遵守cGMP。除了撤销或撤回批准外，如果我们未能遵守监管要求，我们及其合作伙伴可能会受到警告、罚款、召回、刑事起诉或其他制裁。如果我们或我们的合作伙伴无法获得或维持对我们的产品和候选产品的监管批准，我们的业务、财务状况、运营结果和未来的增长前景将受到负面影响，我们或我们的合作伙伴可能会受到制裁。如果我们的任何候选产品被证明是无效的、不安全的或在商业上不可行的，我们可能不得不重新设计我们当前或潜在的未来候选产品，我们的整个流水线可能几乎没有价值，这可能需要我们改变我们对产品候选发现和治疗开发的重点和方法，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们还将受到许多外国监管要求的约束，其中包括临床试验的进行、制造和营销授权、定价和第三方报销。外国监管审批程序因国家/地区而异，可能包括上述与FDA批准相关的所有风险，以及因满足外国司法管辖区的当地法规而产生的风险。此外，在外国司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。

如果我们成功开发了任何产品，我们打算在美国以及欧盟和其他外国司法管辖区销售这些产品。为了在其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或保持监管批准，但在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批流程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管当局接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。

获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们或与我们合作的任何合作伙伴未能遵守国际市场的监管要求或未能获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。

过去，尤里卡曾在美国以外的地方进行概念验证研究，并与第三方合作进行调查人员发起的研究(IIS)。我们未来可能会在美国以外的地方为我们的候选产品进行某些临床试验，或者使用来自美国以外的概念证明或IIS研究的数据来支持我们的IND申请和设计临床开发计划。然而，FDA和其他外国同行可能不接受来自此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

过去，尤里卡曾在美国以外的地方进行概念验证研究，并与第三方合作进行调查人员发起的研究(IIS)。我们未来可能会在美国以外的地方为我们的候选产品进行某些临床试验，或者使用来自美国以外的概念证明或IIS研究的数据来支持我们的IND申请和设计临床开发计划。尽管FDA可以接受在美国境外进行的临床试验的数据，但这些数据的接受取决于FDA施加的某些条件。如果来自外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的基础，FDA不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)这些数据适用于美国人口和美国的医疗实践；(Ii)研究由公认能力强的临床研究人员进行；以及(Iii)数据是否被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者，如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。对于仅在美国以外的地点进行且不受IND限制的研究，FDA要求临床试验必须根据GCP进行，如果FDA认为有必要进行现场检查，则必须能够通过现场检查验证临床试验的数据。对于不受IND约束的此类研究，FDA通常不会就研究的临床方案提供预先评论，因此存在一个额外的潜在风险，即FDA可能会确定非美国临床试验的研究设计或方案不充分，这可能需要我们进行额外的临床试验。不能保证FDA会接受在美国境外进行的临床试验的数据。如果FDA不接受我们候选产品的临床试验数据，可能会导致需要额外的临床试验，这将是昂贵和耗时的，并推迟或永久停止我们候选产品的开发。

许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的产品候选在适用司法管辖区无法获得商业化批准或许可。

在美国境外进行临床试验也会使我们面临额外的风险，包括与以下方面相关的风险：

•        其他外国监管要求；

•        外汇波动；

•        遵守国外制造、海关、运输和仓储要求；

•        医疗实践和临床研究中的文化差异；以及

•        一些国家对知识产权的保护力度减弱。

即使我们当前或潜在的未来候选产品获得了监管部门的批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，我们当前或潜在的未来候选产品，如果获得批准，可能会受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们没有遵守监管要求或我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们或潜在的未来合作伙伴为我们当前或潜在的未来候选产品获得的任何监管批准，都将受到产品可能上市或受批准条件限制的已批准指示用途的限制，或包含可能代价高昂的上市后测试要求，以及监控该候选产品的安全性和有效性的监督要求。此外，如果FDA或任何其他监管机构批准我们当前或潜在的未来候选产品，该产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、进口、出口、广告、促销和记录保存将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及继续遵守cGMP和我们在批准后进行的任何临床试验的良好临床实践。此外，制造商和制造商的工厂必须符合FDA和类似的外国监管机构的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP和CGTP法规以及适用的产品跟踪和追踪要求。

后来发现候选产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况，其中包括：

•        限制候选产品的销售或制造、从市场上撤回该候选产品或自愿或强制召回产品；

•        罚款、警告函、无标题函或暂停临床试验；

•        FDA拒绝批准我们或我们的战略合作伙伴提交的未决申请或已批准申请的补充申请；

•        暂停或撤销产品批准；

•        暂停任何正在进行的临床试验；

•        扣押、扣留或拒绝允许进口或出口产品；以及

•        禁制令或施加民事或刑事处罚或罚款。

上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力。

FDA有权要求风险评估和缓解战略(“REMS”)作为生物制品许可证申请(“BLA”)的一部分或在获得批准后，可能对经批准的产品的分销或使用施加进一步的要求或限制，例如限制某些医生或经过专门培训的医疗中心开出处方，仅限于符合某些安全使用标准的患者进行治疗，以及要求接受治疗的患者登记注册。

此外，FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。虽然医生可以在他们独立的专业医学判断中开出非标签使用的产品，因为FDA不规范医生选择药物治疗的行为，但FDA确实限制制造商在标签外使用其产品的问题上的沟通。公司只能分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他当局积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能面临重大责任，除其他外，包括不良宣传、警告信、纠正广告以及可能的民事和刑事处罚。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止公司从事标签外促销。FDA和其他监管机构还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

上述任何情况的发生都可能对我们的业务和经营结果产生重大不利影响。FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国还是在国外。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务产生不利影响。

我们打算寻求批准作为生物制品的任何候选产品可能会比预期的更早面临竞争。

《平价医疗法案》包括一个副标题，名为《2009年10月生效的生物制品价格竞争和创新法案》(BPCIA)，该法案为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请在参考产品首次获得FDA许可之日起四年后才能提交给FDA。此外，生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起十二年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂。BPCIA可能会对我们生物制品未来的商业前景产生实质性的不利影响。

我们相信，我们未来的任何根据BLA被批准为生物制品的候选产品都应该有资格获得12年的独家经营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。此外，一旦获得批准，生物相似物在多大程度上可以替代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

在美国，已经并将继续有一些立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年3月，《患者保护和平价医疗法案》(ACA)颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药行业产生了重大影响。在ACA的条款中，对制药和生物技术行业最重要的条款如下：

•        对生产或进口特定品牌处方药和生物制剂的任何实体按其在某些政府医疗保健计划中的市场份额进行分摊的不可抵扣的年费；

•        根据医疗补助药品退税计划，将制造商必须支付的法定最低退税提高到大多数品牌和仿制药平均制造商价格的23.1%和13%，并将创新药物的总退税金额限制在平均制造商价格的100%；

•        一种新的方法，用来计算制造商在医疗补助药品回扣计划下对某些吸入、输注、滴注、植入或注射的药物和生物制品的回扣；

•        将制造商的医疗补助退税责任扩大到向参加医疗补助管理保健组织的个人分发的承保药品；

•        扩大医疗补助计划的资格标准，其中包括允许各州为更多的个人提供医疗补助，并为收入低于或低于联邦贫困水平133%的个人增加新的强制性资格类别，从而潜在地增加制造商的医疗补助回扣责任；

•        一项新的Medicare Part-D承保缺口折扣计划，根据该计划，制造商必须同意在承保空白期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的50%(自2019年1月1日起为70%)的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入Medicare Part D的条件；

•        扩大公共卫生计划下有资格享受折扣的实体；

•        一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床疗效比较研究，以及为此类研究提供资金；

•        在联邦医疗保险和医疗补助服务中心建立医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出；以及

•        执行联邦医生支付透明度要求，有时被称为《医生支付阳光法案》。

自法案颁布以来，ACA的某些方面一直面临司法、国会和行政方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或挑战、废除或取代ACA的其他努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。

•        2011年8月2日，2011年8月2日生效的预算控制法，除其他外，包括每财年向提供商支付的医疗保险总额减少2%。这些削减于2013年4月1日生效，并将持续到2030年。

•        2013年1月2日，《美国纳税人救济法》于2012年生效，其中包括减少向包括医院在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并延长了

•        2017年4月13日，CMS发布了一项最终规则，赋予各州在个人和小团体市场为保险公司设定基准方面更大的灵活性，这可能会放宽ACA对通过此类市场销售的保险计划所要求的基本健康福利。

•        2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究性新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制药商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。

•        2019年5月23日，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日起对B部分药物使用阶梯疗法。

•        2019年12月20日，前总裁·特朗普签署了《进一步综合拨款法案》(H.R.1865)，废除了凯迪拉克税、医疗保险提供者税和医疗器械消费税。不可能确定未来是否会开征类似的税。

最近，政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，这导致了几项总统行政命令、国会调查以及拟议和颁布的联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，降低联邦医疗保险下的药品成本，并改革政府计划对药品的报销方法。例如，2021年7月，总裁·拜登发布了一项关于药品定价的行政命令，表示支持立法允许在医疗保险D部分和通胀回扣方面进行直接谈判，并指示各行政部门采取行动，降低药品价格，促进仿制药竞争。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以推行的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动，以推进这些原则。

这些举措最近达到了顶峰，于2022年8月颁布了《降低通胀法案》(IRA)，其中将允许HHS就CMS根据Medicare B部分和D部分报销的某些药物和生物制品的销售价格进行谈判，尽管这将仅适用于批准至少7年(生物制品为11年)的高支出单一来源药物。谈判价格将于2026年首次生效，将以法定最高价格为上限，这意味着相对于批发商和直接购买者的平均价格有很大折扣。从2023年10月开始，这项法律还将惩罚那些以高于通货膨胀率的速度提高联邦医疗保险B部分和D部分药物价格的药品制造商。此外，从2025年开始，该法律通过大幅降低受益人的最高自付成本，并要求制造商通过新建立的制造商折扣计划，补贴低于自付最高限额的D部分参与者品牌药物处方成本的10%，一旦达到自付最高限额，则补贴20%，从而消除了联邦医疗保险D部分下的“甜甜圈洞”。尽管这些折扣占参保人费用的百分比低于当前要求的低于自付最高限额的折扣(即，在D部分保险的“甜甜圈洞”阶段)，但对于非常高成本的患者来说，超出自付最高限额所需的新制造商缴费可能是相当可观的，而且制造商对D部分参保人的药品费用的总缴费可能会超过目前提供的费用。此外，该法律鼓励生产生物仿制药和疫苗摄取，并将B部分或D部分胰岛素的共同支付限制在每月35美元。爱尔兰共和军还将为在ACA市场购买医疗保险的个人提供增强的补贴，直至2025年。这些规定将从2023年开始逐步生效，尽管它们可能会受到法律挑战。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们当前或未来候选产品的需求减少或额外的定价压力。此外，政府有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。任何拒绝承保或减少联邦医疗保险或其他政府资助计划的报销都可能导致类似的拒绝或减少私人支付者的付款，这可能会阻止我们能够创造足够的收入、实现盈利或将我们的产品商业化。目前尚不清楚ACA未来的其他潜在变化将如何改变我们当前和未来候选产品的报销模式和市场前景。

不遵守健康和数据保护法律法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们可能会收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、提供、保护和共享个人信息、健康信息和其他敏感信息，以开发我们的产品、运营我们的业务、用于临床试验、法律和营销目的以及其他与商业相关的目的。

到目前为止，我们没有实施任何隐私、数据保护或网络安全政策，也没有实施任何商业上合理的物理、技术、组织和行政安全措施和政策，据ESTRELA所知，我们也没有在所有实质性方面遵守与数据丢失、被盗和违反安全通知义务有关的所有隐私和安全要求。

我们和任何潜在的未来合作伙伴、合作伙伴或服务提供商可能受到联邦、州和外国数据保护法律、法规和监管指南的约束，这些法律、法规和监管指南的数量和范围正在变化，受不同的应用和解释的影响，可能在不同的司法管辖区之间不一致，或与其他规则、法律或合同义务冲突。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括联邦健康信息隐私法，如《健康保险可携带性和责任法》(HIPAA)、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法，可能适用于我们的运营或任何未来潜在合作伙伴或服务提供商的运营。此外，我们可能会从第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息，而这些第三方受HIPAA或其他隐私和数据安全法律的隐私和安全要求的约束。根据事实和情况，如果我们以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，或者如果我们违反了适用的隐私和数据安全法律，我们可能会受到民事或刑事处罚。

国际数据保护法，包括欧盟的一般数据保护条例(GDPR)，也可能适用于在美国以外获得的与健康相关的信息和其他个人信息。GDPR于2018年5月25日生效，对欧洲经济区(EEA)内个人个人数据的处理施加了严格的数据保护要求，并可能对违规公司处以高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款。GDPR对收集、使用和披露个人数据提出了许多要求，包括关于同意和必须与数据当事人分享其个人信息如何被使用的信息的严格要求，向监管机构和受影响的个人通报个人数据违规行为的义务，广泛的内部隐私治理义务，以及尊重个人关于其个人信息的扩大权利的义务。

此外，GDPR对跨境数据传输施加了限制。欧盟法院(CJEU)在2020年的一项裁决使欧盟-美国隐私盾牌框架无效，该框架是美国公司根据GDPR的跨境数据传输限制从欧洲进口个人信息的主要机制之一，并引发了人们对欧盟委员会的标准合同条款是否可以合法用于从欧洲向美国或大多数其他国家传输个人信息的质疑。标准合同条款是隐私盾牌的主要替代方案之一。同样，瑞士联邦数据保护和信息专员认为，瑞士-美国隐私盾牌不足以将数据从瑞士传输到美国。此外，2021年6月4日，欧盟委员会发布了新形式的标准合同条款，用于从欧洲经济区的控制器或处理器(或以其他方式受GDPR约束)向欧洲经济区以外设立的控制器或处理器(不受GDPR约束)传输数据。新形式的标准合同条款取代了以前在

数据保护指令。我们将被要求过渡到新形式的标准合同条款，这样做将需要大量的努力和费用。新的标准合同条款也可能影响我们的业务，因为考虑到转让影响评估的繁重要求和新标准合同条款对出口商施加的重大义务，总部位于欧洲的公司可能不愿利用新条款将个人信息转移到第三国合法化。如果我们受到欧洲数据保护机构的调查，我们可能会面临罚款和其他处罚。欧洲数据保护当局的任何此类调查或指控都可能对我们现有的业务以及我们吸引和留住新客户或制药合作伙伴的能力产生负面影响。我们还可能遇到欧洲或跨国客户或制药合作伙伴在继续使用我们的产品时的犹豫、不情愿或拒绝，因为某些数据保护机构在解释现行法律(包括GDPR)时强加给他们的潜在风险暴露在他们身上。此类客户或制药合作伙伴也可能认为任何替代合规方法成本太高、负担太重、法律上太不确定或以其他方式令人反感，因此决定不与我们做生意。上述任何一项都可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果造成实质性损害。

GDPR增加了我们在受GDPR约束下处理的个人数据方面的责任和潜在责任，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，包括个别国家实施的机制。公司现在必须遵守GDPR和英国GDPR(“UK GDPR”)，后者与2018年修订后的英国数据保护法一起，在英国国内法中保留了GDPR。英国GDPR反映了GDPR下的罚款，即最高罚款1750万英镑或全球营业额的4%。此外，2021年6月28日，欧盟委员会通过了一项关于向英国转移个人数据的充分性决定，期限为四年(至2025年6月27日)。同样，英国已认定，就数据保护而言，它认为所有欧洲经济区都是足够的。这确保了英国和欧洲经济区之间的数据流不受影响。遵守GDPR以及欧洲经济区成员国和英国有关隐私和数据保护的适用法律法规是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与我们的欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。此外，如果我们(或我们处理个人数据的业务合作伙伴)未能遵守GDPR以及与EEA成员国和英国的隐私和数据保护相关的适用法律法规，可能会导致监管机构禁止我们处理EEA数据对象的个人数据，这可能会影响我们的运营和开发我们的产品和提供服务的能力，包括中断或终止EEA临床试验。

此外，各州正在不断通过新法律或修改现有法律，需要注意经常变化的监管要求。例如，加利福尼亚州于2018年6月28日制定了《加州消费者隐私法》(以下简称《CCPA》)，并于2020年1月1日起生效。CCPA赋予加州居民更多的权利来访问和删除他们的个人信息，选择退出某些个人信息共享，并通过要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露来接收有关他们的个人信息如何被使用的详细信息(该术语被广泛定义，可以包括我们的任何当前或未来的员工，他们可能是加州居民)，并为这些居民提供选择退出某些个人信息销售的新方式。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及针对数据泄露和法定损害赔偿的私人诉权，预计这将增加数据泄露集体诉讼，并导致大量面临代价高昂的法律判决和和解。尽管法律对包括临床试验数据在内的健康相关信息规定了有限的例外情况，但此类例外情况可能并不适用于我们所有的操作和处理活动。随着我们扩大我们的运营和试验(临床前和临床试验)，CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。一些观察人士指出，CCPA可能标志着美国更严格隐私立法趋势的开始。2020年11月，加利福尼亚州通过了《加州隐私权法案》(CPRA)，对CCPA进行了修订和扩展。CPRA将对覆盖的企业施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对高风险数据的新审计要求，以及选择退出某些敏感数据的使用。它还将创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分条款将于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。CPRA造成了额外的不确定性，并可能增加我们的合规成本。其他州也开始通过类似的法律。如果我们受到HIPAA、GDPR、CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法律的约束或影响，因未能遵守这些法律的要求而承担的任何责任都可能对我们的财务状况产生不利影响。

遵守美国法律和国际数据保护法律法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。世界各地与隐私、数据保护和网络安全有关的法律和法规在可预见的未来是不确定的，而且很可能仍然是不确定的。虽然我们努力尽可能遵守与隐私、数据保护和网络安全相关的适用法律和法规、外部和内部隐私和安全政策以及与隐私、数据保护和网络安全相关的合同义务，但我们有时可能未能做到这一点，或可能被视为未能做到这一点。此外，尽管我们做出了努力，但如果我们的人员、合作者、合作伙伴或供应商不遵守与隐私、数据保护和网络安全相关的适用法律和法规、外部和内部隐私和安全政策以及与隐私、数据保护和网络安全相关的合同义务，我们可能无法成功实现合规。在美国或外国司法管辖区，实际或被认为不遵守任何与隐私、数据保护或网络安全相关的法律和法规，可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者或服务提供商获得信息的临床试验对象，以及与我们共享此信息的提供商，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。关于我们侵犯个人隐私权、未能遵守适用法律或法规或违反我们的合同义务的指控，即使我们被认定不负有责任，辩护也可能代价高昂且耗时，除了私人索赔和诉讼外，还可能导致监管行动和诉讼，并可能导致负面宣传，从而损害我们的业务。

我们也是，或可能被断言，遵守我们的外部和内部隐私和安全政策、陈述、认证、出版物和框架的条款，以及与隐私、数据保护、信息安全和处理相关的对第三方的合同义务。如果未能遵守或被认为未能遵守其中任何一项，或者如果任何这些政策或我们的任何陈述、认证、出版物或框架被发现或被认为完全或部分不准确、不完整、欺骗性、不公平或不能代表我们的实际做法，可能会导致声誉损害、导致诉讼、对业务运营或财务结果造成重大不利影响，以及以其他方式对我们的业务造成其他实质性损害。

如果我们或我们现有或潜在的未来合作伙伴、制造商或服务提供商未能遵守医疗法律法规，我们或他们可能会受到执法行动的影响，这可能会影响我们开发、营销和销售我们的候选产品的能力，并可能损害我们的声誉。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人等将在我们获得市场批准的任何候选产品的处方和推荐中发挥主要作用。我们目前和未来与第三方付款人、提供商和客户等的协议可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的候选产品的业务或财务安排和关系。美国和其他国家/地区适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

•        联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人或实体故意直接或间接以现金或实物形式索要、提供、支付、接受或提供报酬，以诱使或奖励个人推荐或购买、租赁订单、安排或推荐任何商品、设施、物品或服务，而这些商品、设施、物品或服务的全部或部分付款可由联邦医疗保险或医疗补助等联邦医疗计划支付。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为；

•        联邦民事和刑事虚假申报法，包括联邦《虚假申报法》，其中规定了民事举报人或虚假申报人的诉讼，以及民事罚款法，对故意向联邦政府提出或导致向联邦政府提出虚假或欺诈性付款索赔或通过虚假陈述逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务的个人或实体施加惩罚。此外，政府可以断言，就《虚假申报法》而言，包括违反联邦《反回扣条例》的转介所产生的物品和服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔；

•        HIPAA，对执行诈骗任何医疗福利计划的计划，或明知而故意伪造、隐瞒或掩盖与医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述，施加刑事和民事责任。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规；

•        HIPAA经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(“HITECH”)及其实施条例修订，包括2013年1月公布的最终《总括规则》，该规则对某些承保实体医疗服务提供者、健康计划和医疗信息交换所及其业务伙伴及其分包商施加了义务，这些服务涉及使用或披露个人可识别的健康信息，包括强制性合同条款，涉及保护个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输，并要求在某些违反个人可识别的健康信息安全的情况下通知受影响的个人和监管当局。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，可能还有其他联邦、州和非美国联邦法律在某些情况下管理健康和其他个人信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化；

•        联邦虚假陈述法规，禁止故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述；

•        联邦医生支付透明度要求，有时被称为《平价医疗法案》下的“阳光法案”，要求某些根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划可报销的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商向CMS报告与向医生(目前定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院转移价值有关的信息，以及这些医生及其直系亲属的所有权和投资利益。从2022年1月1日起，这些报告义务扩大到包括在前一年向某些非医生提供者支付和转移价值，包括医生助理、执业护士、临床护士专家、注册护士麻醉师、麻醉师助理和注册助产士；以及

•        类似的地方、州和外国法律法规，例如可能适用于由包括私营保险公司在内的第三方付款人偿还的医疗项目或服务的州反回扣和虚假索赔法律，要求制造商报告与向其他医疗保健提供者和医疗保健实体支付和转移价值、营销支出或药品定价有关的信息的地方、州和外国透明度法律，要求制药公司登记在当地从事营销活动的某些员工并遵守制药行业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南的州法律，以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州和外国法律。其中许多在很大程度上是不同的，而且往往没有被HIPAA抢先一步，从而使遵约工作复杂化。

确保我们未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，可能涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的关系，其中一些人因提供咨询服务而以股票期权的形式获得补偿，可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法律、法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了任何此类要求，我们可能会受到惩罚，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、监禁、交还、合同损害、名誉损害、被排除在政府医疗保健计划之外、诚信义务、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回。

产品上市前审批，个人举报人以政府名义提起的私人诉讼，拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同，额外的报告要求和监督，如果受到企业诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。任何针对我们涉嫌或涉嫌违规行为的行动都可能导致我们招致巨额法律费用，并可能转移我们管理层对业务运营的注意力，即使我们的辩护取得成功。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果发生上述任何一种情况，我们的业务运营能力和我们的运营结果可能会受到不利影响。此外，在金钱、时间和资源方面，实现并持续遵守适用的法律和法规对我们来说可能是昂贵的。

如果我们不遵守美国和外国的监管要求，监管机构可能会限制或撤回我们可能获得的任何营销或商业化批准，并使我们受到其他可能对我们的业务造成实质性损害的处罚。

即使我们获得了候选产品的营销和商业化批准，我们也将受到持续的监管要求的约束，包括与产品上市后报告的患者不良体验和临床结果有关的要求，无论是在美国还是我们寻求监管批准的任何外国司法管辖区。FDA和其他监管机构拥有重要的上市后权力，包括要求根据新的安全信息更改标签的权力，以及要求上市后研究或临床试验评估与产品使用相关的安全风险或要求候选产品退出市场的权力。FDA和其他监管机构也有权要求批准后的REMS，这可能会对批准的药物或治疗性生物制剂的分销或使用施加进一步的要求或限制。我们用于制造未来产品的制造商和制造设施(如果有)也将接受FDA和其他监管机构的定期审查和检查，包括是否继续符合cGMP和CGTP要求。如果我们的第三方制造商、制造工艺或设施发现任何新的或以前未知的问题，可能会导致对候选产品、制造商或设施的限制，包括将候选产品退出市场。我们打算依赖第三方制造商，我们不会控制这些制造商遵守适用的规则和法规。任何产品推广和广告也将受到监管要求和持续的监管审查。如果我们或我们现有或未来的合作伙伴、制造商或服务提供商未能遵守我们寻求销售我们产品的美国或外国司法管辖区适用的持续监管要求，我们或他们可能会受到罚款、警告信、临床试验暂停、FDA延迟批准或拒绝、或其他监管机构批准未决申请或已批准申请的补充、暂停或撤回监管批准、产品召回和扣押、产品行政拘留、拒绝允许产品进出口、经营限制、禁令、民事处罚和刑事起诉等处罚。

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些候选产品也可能会受到不利的定价法规或第三方保险和报销政策的约束，这将损害我们的业务。

在美国和其他国家的市场，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)以及私人健康保险公司的足够覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。

与新批准的产品的保险覆盖范围和报销有关的不确定性也很大，而且覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准药物的目的更有限。在美国，关于新药报销的主要决定通常由美国卫生与公众服务部下属的CMS做出。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

我们能否成功地将任何产品商业化，在一定程度上将取决于政府当局、私人健康保险公司和健康维护组织等第三方付款人为这些产品和相关治疗提供保险和足够补偿的程度。服用处方药治疗疾病的患者通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)以及私人健康保险公司的覆盖范围和足够的补偿对于新产品的接受度至关重要。患者不太可能使用我们未来的产品，如果有的话，除非提供保险，并且报销足以支付相当大一部分费用。为我们的候选产品获得保险和足够的补偿可能特别困难，因为在医生监督下给药的价格往往较高。同样，因为我们的候选产品是由医生管理的，所以产品本身的单独报销可能会也可能不会。相反，管理医生可能会或可能不会因提供使用我们产品的治疗或程序而获得报销。

控制成本是美国医疗保健行业和其他地方的优先事项。因此，政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。第三方付款人还可以要求获得上市批准所需数据以外的额外临床证据，要求公司进行昂贵的药物经济学研究，以证明其产品的医疗必要性和成本效益。商业第三方付款人在设置其报销费率时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，但除了联邦医疗保险确定之外，也有自己的方法和审批流程。因此，在美国，药品的承保范围和报销范围可能因付款人而有很大差异。我们不能确保我们商业化的任何产品都有覆盖范围和足够的报销，如果有报销，报销水平是否足够。承保范围和报销可能会影响我们获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

此外，管理新药和治疗性生物制剂的监管审批、定价和报销的法规因国家而异。一些国家要求药物或治疗性生物制剂的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准上市后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得产品的监管批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们能够从该产品在该国家/地区销售中产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了监管部门的批准。

我们的业务受到美国和外国的反腐败和反洗钱法律的约束，不遵守这些法律可能会使我们承担刑事或民事责任，并损害我们的业务。

我们须遵守美国1977年颁布的经修订的《反海外腐败法》(以下简称《反海外腐败法》)、《美国法典》第18编第201节所载的美国国内贿赂法规、《美国旅行法》、《美国爱国者法》，以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法的解释很宽泛，禁止公司及其雇员、代理人、第三方中间人、合资伙伴和合作者直接或间接授权、承诺、提供或提供不正当的付款或福利给公共或私营部门的接受者。我们与政府机构、政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工互动。此外，我们可能会聘请第三方中介机构在国外推广我们的临床研究活动，或获得必要的许可、执照和其他监管批准。我们可能要为这些第三方中介、我们的员工、代表、承包商、合作者和代理人的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。

关于业务合并，埃斯特雷拉通过了《商业行为和道德准则》，我们预计将制定和实施政策和程序，以确保遵守此类准则。《商业行为和道德准则》要求我们遵守《反海外腐败法》和其他适用于我们在世界各地的业务的反腐败法律。然而，我们不能向您保证，我们的员工和第三方中介机构将遵守《商业行为和道德准则》或此类反腐败法律。不遵守反腐败和反洗钱法律可能会使我们面临举报人的投诉、调查、制裁、和解、起诉、其他执法行动、返还利润、巨额罚款、损害赔偿、其他民事和刑事处罚或禁令、暂停或禁止与某些人签订合同、丧失出口特权、声誉损害、不利的媒体报道和其他附带后果。如果发出任何传票、调查或其他执法行动，或实施政府或其他制裁，或者如果我们在任何可能的民事或刑事诉讼中没有胜诉，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性损害。此外，对任何行动的回应都可能导致管理层注意力和资源的重大转移，以及巨额国防和合规成本以及其他专业费用。在某些情况下，执法当局甚至可能会让我们任命一个独立的合规监督员，这可能会导致额外的成本和行政负担。

一般风险因素

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法规、法规和政策的变化、FDA雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。因此，FDA的平均审查时间近几年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药和生物制品或批准的药品和生物制品的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。

自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来，FDA一直在努力优先恢复例行监测、生物研究监测和审批前检查。自2021年4月以来，FDA进行了有限的检查，并使用风险管理方法进行远程互动评估，以满足用户的费用承诺和目标日期。目前的旅行限制和其他不确定因素继续影响国内和国外的监督行动，尚不清楚何时能恢复标准业务水平。FDA正在继续完成关键任务工作，确定其他更高级别的检查需求的优先顺序(例如，原因检查)，并使用基于风险的方法进行监督检查，以评估公共卫生。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA认为远程交互评估不够充分，该机构已表示，根据情况，它通常打算对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到检查可以完成。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于美国食品药品监督管理局无法完成对其申请的规定检查，多家公司宣布收到完整的回复函。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施，以应对正在进行的新冠肺炎大流行，并可能在监管活动中遇到延误。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们与位于加利福尼亚州埃默里维尔、靠近主要地震断层、火区和旧金山湾海岸的尤里卡(Eureka)共享我们的设施。任何计划外事件，如地震、洪水、火灾、爆炸、极端天气条件、医学流行病，包括当前新冠状病毒-19全球传播的任何潜在影响，

电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用这些设施，可能会对我们的业务运营能力产生重大不利影响，特别是在日常生活中，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选产品的开发延迟或我们的业务运营中断。自然灾害或流行病，如新冠肺炎的爆发，可能会进一步扰乱我们的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用所有或大部分设施，损坏关键基础设施，如研究设施或我们第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果设施发生事故或事故，我们不能向投资者保证保险金额(如果有的话)足以弥补任何损害和损失。如果我们的第三方合同制造商的设施或制造设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的一段时间，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的季度经营业绩可能大幅波动，或者可能低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：

•        与我们的候选产品或未来开发计划的持续开发相关的费用水平的变化；

•        临床前研究和临床试验的结果，或由我们或潜在的未来合作伙伴增加或终止临床前研究和临床试验或资金支持；

•        我们执行任何合作、许可或类似安排，以及我们根据潜在的未来安排或终止或修改任何现有或潜在的未来合作、许可或类似安排可能支付或收到的付款的时间；

•        我司可能涉及的知识产权侵权、侵占、侵权诉讼或异议、干扰、撤销诉讼；

•        关键人员的增减；

•        我们或我们的竞争对手的战略决策，如收购、剥离、剥离、合资企业、战略投资或业务战略的变化；

•        如果我们的任何一个候选产品获得了监管部门的批准，该批准的条款和市场对该候选产品的接受和需求；

•        影响我们的候选产品或我们的竞争对手的监管发展；以及

•        总的市场和经济条件的变化。

如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能导致我们的股票价格大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较并不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

我们可能会受到员工、顾问或独立承包商不当使用或泄露第三方机密信息的索赔。

我们已从第三方收到机密和专有信息。此外，我们还雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司的个人。我们可能会受到以下指控的影响：我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露了这些第三方或我们员工的前雇主的机密信息，或者我们导致员工违反了竞业禁止或竞业禁止协议的条款。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。如果我们对这些索赔的抗辩失败，除了要求我们支付金钱损害赔偿外，法院还可以禁止我们使用对我们的候选产品至关重要的技术或功能，前提是这些技术或功能被发现包含或源自前雇主的商业秘密或其他专有信息。此外，任何此类诉讼或其威胁都可能对我们的声誉、我们形成战略联盟或将我们的权利转授给合作者、与科学顾问接触或雇用员工或顾问的能力产生不利影响，每一项都将对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生不利影响。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

如果我们的管理团队终止与我们的雇佣关系，他们不会受到非竞争限制。

与刘博士和刘旭先生的雇佣协议不包含限制他们在终止雇佣时与我们竞争的能力的竞业禁止契约。尽管雇佣协议包含惯常的保密和非招标契约，但我们管理团队中的一名或多名成员的离职，以及随后与我们竞争的这些离职成员可能会削弱我们的战略优势，并可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生不利影响。此外，刘博士的雇佣协议不包含发明转让条款。因此，刘博士的任何发明都将保留他的知识产权，我们无权拥有此类发明的所有权。

与我们的证券相关的风险

我们的普通股价格可能会波动。

我们的普通股价格可能会波动。普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括登记说明中题为“风险因素”的这一节所述的其他风险和下列因素：

•        埃斯特雷拉将其当前或潜在的未来候选产品推向临床的能力；

•        埃斯特雷拉目前或潜在的未来候选产品，或其竞争对手或未来潜在合作伙伴的临床前研究和临床试验结果；

•        持续的新冠肺炎疫情对埃斯特雷拉公司业务的影响；

•        美国和其他国家的监管或法律发展，特别是适用于埃斯特雷拉未来产品的法律或法规的变化；

•        有竞争力的产品或技术的成功；

•        埃斯特雷拉、其未来的商业化合作伙伴或其竞争对手对新产品的介绍和公告，以及这些介绍或公告的时间；

•        监管当局对埃斯特雷拉未来的产品、临床试验、制造工艺或销售和营销条款采取的行动；

•        埃斯特雷拉的财务业绩或被认为与埃斯特雷拉相似的公司的财务业绩的实际或预期差异；

•        埃斯特雷拉收购或授权其他技术、产品或候选产品的努力是否成功；

•        关于任何未来合作的发展，包括但不限于那些具有任何制造供应来源和未来商业化合作伙伴的合作；

•        制药和生物技术部门的市场状况；

•        涉及最近与一家特殊目的收购公司(“SPAC”)完成业务合并的公司的市场状况和情绪；

•        埃斯特雷拉或其竞争对手宣布重大收购、战略联盟、合资企业或资本承诺；

•        与专利或其他专有权利有关的发展或纠纷，包括专利、诉讼事项和埃斯特雷拉为其产品获得专利保护的能力；

•        埃斯特雷拉筹集额外资本的能力或能力以及筹集资金的条款；

•        关键人员的招聘或离职；

•        改变医疗保健支付制度的结构；

•        关于埃斯特雷拉普通股、其他可比公司或整个行业的收益估计的实际或预期变化或股票市场分析师建议的变化；

•        埃斯特雷拉的失败或其竞争对手未能达到分析师的预测或埃斯特雷拉或其竞争对手可能给予市场的指导；

•        投资者认为公司估值的波动与埃斯特雷拉相当；

•        宣布和预期进一步的融资努力；

•        新闻界或投资界的投机行为；

•        埃斯特雷拉普通股成交量；

•        埃斯特雷拉或其股东出售埃斯特雷拉普通股，包括在DeSPAC交易中发行并根据本登记声明登记的股票可能对普通股的公开交易价格产生的负面压力；

•        埃斯特雷拉普通股的集中所有权；

•        会计原则的变化；

•        恐怖主义行为、战争行为或大范围内乱时期；

•        自然灾害、公共卫生危机和其他灾难；以及

•        一般的经济、行业和市场状况。

此外，整个股票市场，特别是SPAC业务后合并业务的市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票的市场经历了极大的波动，包括自2022年10月公开宣布合并协议以来。这种波动性通常与基础业务的经营业绩无关。这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害埃斯特雷拉普通股的市场价格，无论埃斯特雷拉的经营业绩如何。

由于预期的股票波动，埃斯特雷拉可能会从集体诉讼中产生巨额费用。

埃斯特雷拉公司的股价可能会因多种原因而波动，包括有关埃斯特雷拉公司平台和候选产品开发工作进展的公开宣布、未来合作者或竞争对手的开发工作、关键人员的增减、季度经营业绩的变化以及生物制药和生物技术公司市场估值的变化。这一风险与埃斯特雷拉尤其相关，因为生物制药和生物技术公司最近几年经历了大幅的股价波动，包括自2022年10月至2022年10月公开宣布合并协议以来。此外，最近出现了重大的股价波动，涉及最近完成了一项

业务与SPAC的结合。当一只股票的市场价格一直不稳定时，就像埃斯特雷拉的股票价格一样，该股票的持有者偶尔会对发行股票的公司提起证券集体诉讼。此外，最近针对最近与SPAC完成业务合并的公司的诉讼普遍增加，这些公司指控欺诈和其他基于不准确或误导性披露的索赔。如果埃斯特雷拉的任何股东对埃斯特雷拉提起此类诉讼，即使诉讼没有法律依据，埃斯特雷拉也可能会招致巨额诉讼辩护费用。这起诉讼还可能转移管理层的时间和注意力。

我们是纳斯达克上市规则所指的“受控公司”，因此可以依赖于豁免某些为其他公司的股东提供保护的公司治理要求。

由于尤里卡治疗公司拥有超过50%的董事会投票权，我们将成为纳斯达克上市规则所指的“控股公司”。因此，我们没有必要遵守某些适用于我们作为纳斯达克上市公司的公司治理规则，包括薪酬委员会、提名和公司治理委员会完全由独立董事组成的要求(根据纳斯达克上市规则的定义)。作为一家“受控公司”，埃斯特拉董事会不需要包括多数“独立”董事。我们不打算依赖这些豁免。然而，我们不能保证这一点在未来可能不会改变。

如果尤里卡治疗公司的利益与其他股东的利益不同，其他股东可能得不到现有的保护，如果我们的董事会或此类委员会被要求拥有多数或完全由独立于尤里卡治疗公司或我们管理层的董事组成。

埃斯特雷拉是一家“新兴成长型公司”，不能确定降低适用于新兴成长型公司的披露要求是否会降低普通股对投资者的吸引力，并可能使其更难与其他上市公司进行业绩比较。

按照JOBS法案的定义，埃斯特雷拉是一家新兴成长型公司，它打算利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404节的审计师认证要求，减少定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬举行非约束性咨询投票的要求，以及免除股东批准之前未获批准的任何金降落伞付款的要求。投资者可能会发现埃斯特雷拉普通股不那么有吸引力，因为埃斯特雷拉将继续依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现埃斯特雷拉普通股的吸引力下降，他们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，股价可能会更加波动。

新兴成长型公司可能会选择推迟采用新的或修订后的会计准则。《就业法案》第102(B)(2)节允许埃斯特雷拉推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于非公共企业实体。因此，这份注册表中包含的财务报表以及埃斯特雷拉未来将提交的财务报表可能无法与符合修订后的公共实体会计准则生效日期的公司相媲美。

未来出售和发行普通股或购买普通股的权利可能会导致埃斯特雷拉股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致普通股价格下跌。

埃斯特雷拉未来将需要大量额外资本来继续其计划中的业务，包括进一步开发埃斯特雷拉的候选产品、根据服务协议支付与准备监管申报文件有关的费用、进行临床前研究和临床试验、商业化努力、扩大研究和开发活动以及与运营上市公司相关的成本。为筹集资本，埃斯特雷拉可在一次或多次交易中以不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果埃斯特雷拉出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这种出售也可能导致现有股东的实质性稀释，新投资者可以获得优先于普通股持有人的权利、优惠和特权。

根据《激励计划》，埃斯特雷拉董事会或由埃斯特雷拉董事会任命的管理激励计划的委员会(“激励计划管理人”)有权向埃斯特雷拉的员工、董事和顾问授予股票期权。最初，根据激励计划下的股票奖励可以发行的普通股的最大总数将等于激励计划下最初预留的普通股数量。根据激励计划，授权发行的股票数量约为3,520,123股埃斯特雷拉普通股。此外，每年在从2024年历年开始的日历年度的第一个交易日，此类股票储备将自动增加前一日历年度最后一个交易日已发行普通股总数的10%，除非激励计划管理人在该年度的1月1日之前采取行动，规定该年度的股票储备不增加或增加较少。除非激励计划管理人采取行动不增加激励计划下可供发行的股票数量，否则埃斯特雷拉的股东可能会经历额外的稀释，这可能会导致埃斯特雷拉的股价下跌。

埃斯特雷拉增发普通股或其他同等或高级股权证券，在其他条件相同的情况下，将产生以下影响：

•        现有股东在埃斯特雷拉的比例所有权权益将会减少；

•        每股可用现金数额，包括未来用于支付股息的现金，可能会减少；

•        每股以前发行的普通股的相对投票权将被削弱；以及

•        埃斯特雷拉普通股的市场价格可能会下跌。

埃斯特雷拉根据《普通股购买协议》行使其发行普通股的权利可能会导致大量稀释，这可能会对埃斯特雷拉普通股的交易价格产生重大影响。

关于业务合并的完成，普通股购买协议授予埃斯特雷拉权利，但没有义务要求白狮不时购买(I)埃斯特雷拉50,000,000美元的新发行普通股和(Ii)交易所上限的新发行股份中的较少者，但须满足某些条件。只要埃斯特雷拉行使其根据普通股购买协议出售此类股份的权利，埃斯特雷拉将需要向白狮发行新股。虽然我们无法预测与任何此类出售相关的埃斯特雷拉普通股实际发行的股票数量，但此类发行可能导致埃斯特雷拉普通股大幅稀释，并导致埃斯特雷拉普通股股价下跌。

如果我们的普通股被摘牌，我们可能无法根据普通股购买协议向White Lion出售股票。

普通股购买协议生效的先决条件之一是，埃斯特雷拉普通股必须在主要市场上市，不得停牌或退市。如果我们的普通股退市，我们将无法将Equity Line的股票出售给White Lion，埃斯特雷拉将失去其业务的一个重要潜在融资来源。这可能会对我们为我们的运营提供资金以及为我们的候选产品获得监管部门批准的能力造成不利影响，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害。此外，如果埃斯特雷拉普通股被摘牌，我们可能面临其他负面后果，如我们股票的流动性和交易量减少，投资者对我们公司的兴趣和信心下降，分析师覆盖面和做市活动减少，资本或融资选择有限，以及我们股票价格的波动性增加。

我们的认股权证可能永远不会在钱里，它们可能到期时一文不值。

我们的私募认股权证的行使价为每股11.50美元(受本文所述调整的影响)，超过了我们的普通股的市场价格，即基于我们的普通股在2023年12月14日在纳斯达克资本市场的收盘价计算的每股1.25美元。如果我们的所有认股权证全部行使现金，我们将获得总计约25,472,500美元。我们并不预期认股权证持有人会行使其认股权证，因此，只要认股权证仍不在现金范围内，我们预计不会从任何此类行使认股权证中获得现金收益。不能保证认股权证在到期前会一直存在于现金中，因此，认股权证可能到期时一文不值。

我们可能会在对投资者不利的时间赎回未到期的权证，从而使我们的权证变得一文不值。

我们有能力在可行使后和到期前的任何时间赎回已发行的认股权证，每权证0.01美元，前提是普通股的最后报告销售价格(如果我们的普通股在任何特定交易日没有交易，则为我们普通股的收盘价)在我们发出适当赎回通知的日期前的30个交易日内的20个交易日内的每个交易日等于或超过每股16.50美元(经股票拆分、股票股息、重组等调整后)。只要在我们发出赎回通知之日及之后直至赎回认股权证的整个期间内，我们根据证券法拥有一份有效的登记声明，涵盖在行使认股权证时可发行的普通股，以及与该等认股权证有关的最新招股说明书。如果认股权证可由我们赎回，我们可以行使赎回权，即使我们无法根据所有适用的州证券法登记标的证券或使其符合出售资格。赎回尚未赎回的认股权证可能迫使认股权证持有人：(I)在可能对其不利的情况下行使其认股权证并为此支付行使价；(Ii)在其原本可能希望持有其认股权证的情况下以当时的市场价格出售其认股权证；或(Iii)接受名义赎回价格，而在要求赎回未偿还的公共认股权证时，名义赎回价格将大幅低于其认股权证的市值。

我们的权证协议指定纽约州法院或纽约南区美国地区法院为权证持有人可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能会限制权证持有人就与我们的纠纷获得有利的司法论坛的能力。

我们的权证协议规定，在符合适用法律的情况下，(I)任何因权证协议引起的或与权证协议相关的诉讼、诉讼或索赔，包括根据证券法，将在纽约州法院或纽约州南区美国地区法院提起并强制执行，以及(Ii)我们不可撤销地服从该司法管辖区，该司法管辖区应是任何此类诉讼、诉讼或索赔的独家司法管辖区。我们将放弃对这种专属管辖权的任何反对意见，因为这种法院是一个不方便的法庭。

尽管如此，认股权证协议的这些条款将不适用于为执行《交易法》规定的任何责任或义务而提起的诉讼，也不适用于美利坚合众国联邦地区法院是唯一和独家法院的任何其他索赔。任何个人或实体购买或以其他方式获得我们的任何认股权证的任何权益，应被视为已通知并同意我们的认股权证协议中的论坛条款。如果任何诉讼的标的物在法院协议的法院规定的范围内，而该诉讼是以我们的权证持有人的名义提交给纽约州法院或纽约南区美国地区法院以外的法院(就本款而言，为“外国诉讼”)，则该持有人应被视为已同意：(X)位于纽约州的州法院和位于纽约州的联邦法院就向任何此类法院提起的强制执行法院规定的任何诉讼(就本款而言为“强制执行诉讼”)具有属人管辖权，及(Y)在任何该等强制执行诉讼中，以该权证持有人的代理人身分，在外地诉讼中向该权证持有人的大律师(视何者适用而定)送达法律程序文件。

这一选择法院的条款可能会限制权证持有人在司法法院提出他们认为有利于与我们公司发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍此类诉讼。或者，如果法院发现我们的权证协议中的这一条款不适用于或无法强制执行一种或多种特定类型的诉讼或诉讼，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类问题相关的额外成本，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大和不利的影响，并导致我们管理层和埃斯特雷拉董事会的时间和资源分流。

我们的认股权证将可用于我们的普通股，这将增加未来有资格在公开市场转售的股票数量，并导致对我们股东的稀释。

在业务合并完成时，购买总计2,215,000股普通股的已发行认股权证即可行使。然而，认股权证持有人只有在认股权证上有登记普通股股票的有效登记声明的情况下，才能行使认股权证以换取现金。每份认股权证的持有人有权以每股11.50美元的价格购买我们普通股的一股，价格可能会有所调整。

认股权证只能对整数量的普通股行使。在行使认股权证的情况下，将发行更多普通股，这将导致我们普通股当时的现有持有者稀释，并增加有资格在公开市场转售的股票数量。在公开市场上出售大量此类股票可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

埃斯特雷拉对财务报告的内部控制可能无法防止或发现所有错误或欺诈行为。

埃斯特雷拉必须合理地设计其财务报告内部控制，以确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中必须披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制程序和程序，无论设计和操作多么周密，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，以确保控制系统目标的实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能进行必要的关联方交易披露。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

埃斯特雷拉发现其财务报告的内部控制存在重大缺陷，如果不加以纠正，可能会影响埃斯特雷拉合并财务报表的可靠性，并产生其他不利后果。

关于对埃斯特雷拉截至2023年6月30日和2022年6月30日两个年度的财务报表的审计以及截至2023年9月30日的10-Q报表的提交，发现埃斯特雷拉在财务报告内部控制方面存在重大弱点，涉及以下方面：(I)埃斯特雷拉缺乏具有适当会计知识和经验的合格全职人员，以解决复杂的美国公认会计准则会计问题，并根据美国公认会计准则编制和审查财务报表和相关披露(具体地说，埃斯特雷拉的控制没有有效地运作，以确保对异常和非常规交易和某些财务报表账户进行适当和及时的分析和核算)；(2)没有制定全面的书面控制政策，或没有内部审计职能来确保适当地设计和实施内部控制；以及(3)缺乏证据表明某些审查和批准程序得到了执行。重大缺陷是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合，使得我们的合并财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。

已发现的重大弱点如果不加以纠正，可能会导致埃斯特雷拉的合并财务报表出现重大错报，这可能无法预防或发现。

如果埃斯特雷拉未能建立和维护适当的内部财务报告控制，其编制准确财务报表或遵守适用法规的能力可能会受到损害。

埃斯特雷拉是一家在美国上市的公司，受2002年《萨班斯-奥克斯利法案》的约束。2002年颁布的《萨班斯-奥克斯利法案》第404节，即第404节，要求埃斯特雷拉从埃斯特雷拉截至2024年6月30日的财政年度报告开始，在埃斯特雷拉的10-K表格年度报告中包括管理层关于埃斯特雷拉对财务报告的内部控制的报告。此外，如果埃斯特雷拉不再是一家“新兴成长型公司”，埃斯特雷拉的独立注册会计师事务所必须证明并报告埃斯特雷拉对财务报告的内部控制的有效性。

如果埃斯特雷拉未能对其披露控制和程序实施任何必要的改进，以解决其财务报告内部控制中的任何重大弱点，这些重大弱点可能导致埃斯特雷拉的财务报表不准确，还可能削弱其及时遵守适用的财务报告要求和相关监管文件的能力。

此外，在可预见的未来，埃斯特雷拉的报告义务可能会对其管理、业务和财政资源及系统造成巨大压力。埃斯特雷拉可能无法及时完成其评估测试和任何必要的补救措施。

分析师发布的报告，包括那些与埃斯特雷拉实际业绩不同的报告中的预测，可能会对埃斯特雷拉普通股的价格和交易量产生不利影响。

埃斯特雷拉目前预计，证券研究分析师将为埃斯特雷拉的业务建立并发布他们自己的定期财务预测。这些预测可能差异很大，可能无法准确预测埃斯特雷拉实际实现的结果。如果埃斯特雷拉的实际业绩与这些证券研究分析师的预测不符，它的股价可能会下跌。同样，如果一位或多位撰写有关埃斯特雷拉的报告的分析师下调了其股票评级，或者发表了对其业务不准确或不利的研究报告，埃斯特雷拉的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对埃斯特雷拉的报道，或未能定期发布有关埃斯特雷拉的报告，其股价或交易量可能会下降。如果没有分析师开始报道埃斯特雷拉，埃斯特雷拉普通股的交易价格和交易量可能会受到不利影响。

埃斯特雷拉的实际财务状况和经营结果可能与本注册表中包含的未经审计的形式简明的综合财务信息有实质性差异，这些信息可能不能表明埃斯特雷拉的实际财务状况或经营结果。

本招股说明书中未经审计的备考简明综合财务信息仅供说明之用，并不一定表明如果业务合并在指定日期完成，埃斯特雷拉的实际财务状况或经营结果。有关更多信息，请参阅标题为“未经审计的备考简明合并财务信息”一节。

作为一家上市公司的相关义务将涉及巨额费用，并需要大量资源和管理层的关注，这可能会转移到埃斯特雷拉的业务运营上。

作为一家上市公司，埃斯特雷拉必须遵守《交易所法案》和《萨班斯-奥克斯利法案》的报告要求。交易所法案要求提交关于上市公司业务和财务状况的年度、季度和当前报告。《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求上市公司建立并保持对财务报告的有效内部控制。因此，埃斯特雷拉将产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是埃斯特雷拉在业务合并之前作为一家私人公司运营之前没有发生的。埃斯特雷拉的整个管理团队及其许多其他当前或未来的员工将被要求投入大量时间遵守法规，埃斯特雷拉可能无法有效或高效地管理其向上市公司的过渡。

这些规则和条例已经并将继续导致埃斯特雷拉产生大量的法律和财务合规费用，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如，这些规则和条例使埃斯特雷拉获得和维护董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，而且它可能被要求接受降低的保单限额和承保范围，或者在未来获得或维持相同或类似的保险范围时产生更高的成本。因此，埃斯特雷拉可能很难吸引和留住合格的人在董事会、董事会委员会或担任高管。

埃斯特雷拉经修订的宪章、埃斯特雷拉修订和重述的章程(“经修订的章程”)和特拉华州法律中的条款可能具有反收购效力，可能会阻止其他公司收购埃斯特雷拉，即使收购对我们的股东有利，也可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层，这可能会压低埃斯特雷拉普通股的交易价格。

埃斯特雷拉修订的宪章、修订的章程和特拉华州法律包含的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的我们控制权的变更或我们管理层的变更，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。经修订的《埃斯特雷拉宪章》和经修订的章程包括以下规定：

•        允许Estrella董事会发行最多10，000，000股优先股，并享有其指定的任何权利、优先权和特权，包括批准收购或其他控制权变更的权利;

•        规定埃斯特雷拉的董事人数只能通过埃斯特雷拉董事会的决议才能改变；

•        规定，根据任何一系列优先股选举董事的权利，只有在Estrella当时所有在外流通的有表决权的股份中拥有三分之二（66和2/3%）表决权的股东有权在董事选举中投票时，才能出于正当理由罢免董事;

•        规定，除法律另有要求外，在任何一系列优先股权利的规限下，所有空缺均可由当时在任董事的多数票(即使不足法定人数)或由唯一剩余的董事填补；

•        规定寻求向股东会议提出建议或寻求提名候选人在股东会议上当选为董事的股东必须事先提供书面通知，并具体说明通知的形式和内容的要求；

•        规定埃斯特雷拉的股东可以由埃斯特雷拉董事会召开特别会议；以及

•        规定Estrella董事会将分为三类董事，每年只选举一类董事，每名董事任期三年（见标题为“Estrella的管理”一节），因此股东更难改变董事会的组成。

这些条款单独或一起可能会推迟或阻止敌意收购、控制权变更或我们管理层的变动。这些规定还可能限制投资者未来可能愿意为埃斯特雷拉普通股股票支付的价格，从而压低埃斯特雷拉普通股的市场价格。

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第2203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

埃斯特雷拉经修订的章程、经修订的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从其持有的埃斯特雷拉普通股获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为埃斯特雷拉普通股支付的价格。

股利政策

到目前为止，我们还没有就普通股支付任何现金股息。埃斯特雷拉董事会可能会不时考虑是否制定股息政策。未来现金股息的支付将取决于我们的收入和收益(如果有的话)、资本要求和总体财务状况。支付任何现金股息将在埃斯特雷拉董事会的自由裁量权范围内，受特拉华州法律的限制。埃斯特雷拉宣布分红的能力也将受到根据现有和任何未来债务融资的限制性契约的限制。

未经审计的备考简明合并和
合并财务信息

以下未经审核的备考简明综合财务信息显示UPTD的财务信息组合，以及为实现业务合并而调整的ESTRELA运营的财务信息。以下未经审计的备考简明合并财务信息是根据S-X规定的第11条编制的。

截至2023年6月30日止年度的未经审核备考简明综合经营报表综合了UPTD截至2023年6月30日止十二个月的历史财务资料及埃斯特雷拉截至2023年6月30日止年度的历史营运报表，其备考基准犹如业务合并已于2022年7月1日完成。未经审计的备考简明合并财务信息不包括截至2023年9月30日的未经审计备考简明综合资产负债表，因为业务合并已反映在公司截至2023年9月30日的历史未经审计简明综合资产负债表中。此外，没有提供截至2023年9月30日的三个月的未经审计的备考简明合并业务报表，因为UPTD的历史经营业绩不是实质性的，而且备考结果与列报期间的报告结果不会有实质性差异。

截至2023年6月30日的年度未经审计的备考简明合并经营报表是根据以下内容编制的，并应结合以下内容阅读：

•        UPTD根据其历史资料编制的截至2023年6月30日的12个月未经审计的业务报表；以及

•        埃斯特雷拉运营公司截至2023年6月30日的年度运营报表和相关附注，这些内容包含在本注册声明的其他部分。

业务合并说明

在截止日期，UPTD根据合并协议的条款完成了之前宣布的业务合并，由UPTD、Merge Sub和Estrella Operating完成。根据合并协议的条款，合并子公司与埃斯特雷拉运营公司合并，并并入埃斯特雷拉运营公司，埃斯特雷拉运营公司作为UPTD的全资子公司继续存在。

根据合并协议的条款和条件：

•        紧接生效时间之前，根据埃斯特雷拉运营公司的公司注册证书，在紧接生效时间之前发行和发行的每股埃斯特雷拉运营优先股自动转换为若干埃斯特雷拉运营普通股；

•        在生效时，埃斯特雷拉的股东集体从UPTD收到了一些新发行的埃斯特雷拉普通股，每股面值0.0001美元(“普通股”)，相当于：(1)每股3.25,000,000美元(“合并对价”)，除以(2)每股10.00美元(这种普通股称为“合并对价股”)，代价是转换他们持有的埃斯特雷拉普通股，每股面值0.0001美元(“埃斯特雷拉运营普通股”)；

•        于生效时间，合并附属公司于紧接生效时间前已发行及尚未发行之普通股每股面值0.0001美元不再流出，并随即转换为一股已有效发行之缴足普通股每股面值0.0001美元之普通股，而所有该等股份为紧接生效时间后埃斯特雷拉唯一已发行股本之已发行股份。

企业合并的会计核算

根据美国公认会计原则，该业务合并被记为“反向资本重组”。根据这种会计方法，UPTD在财务报告中被视为“被收购”的公司。这一决定主要是基于这样一个事实，即在业务合并后，Estrella Operating的股东拥有Estrella的多数投票权，Estrella Operating包括Estrella的所有正在进行的业务，Estrella Operating由Estrella的管理机构的多数组成，而Estrella Operating的高级管理人员包括Estrella的所有高级管理人员。因此，为了会计目的，企业合并被视为等同于埃斯特雷拉运营，发行股份换取UPTD的净资产，并伴随着资本重组。UPTD的净资产按历史成本列报。不会记录商誉或其他无形资产。业务合并之前的业务是埃斯特雷拉公司的业务。

形式演示的基础

未经审计的备考合并财务信息是使用UPTD普通股的实际赎回编制的。

上述未经审计的备考简明合并业务表以及未经审计的备考简明合并业务表中所载的未经审计备考调整的假设和估计应与UPTD的历史财务报表、埃斯特雷拉业务公司的历史财务报表及其相关附注一并阅读。备考调整为初步调整，未经审核的备考财务资料仅作说明之用，并不一定显示业务合并于所述日期进行时实际发生的财务状况或经营结果，或埃斯特雷拉未来的财务状况或经营业绩。此外，未经审核的备考简明综合经营报表并不旨在预测业务合并完成后埃斯特雷拉未来的经营结果或财务状况。未经审核备考调整代表管理层根据截至该等未经审核备考简明合并经营报表日期所得资料作出的估计，并会随着获得额外资料及进行分析而有所变动。

未经审计的备考简明合并业务报表

截至2023年6月30日止的年度

____________

(1)数据来源于UPTD截至2023年6月30日的12个月的未经审计的历史信息。

(2)根据埃斯特雷拉截至2023年6月30日的年度经审计的经营报表得出的数据。

对未经审计的备考简明合并财务信息的说明

注1--业务组合说明及呈报基本情况

在截止日期，UPTD根据合并协议的条款完成了之前宣布的业务合并，由UPTD、Merge Sub和Estrella Operating完成。根据合并协议的条款，合并子公司与埃斯特雷拉运营公司合并，并并入埃斯特雷拉运营公司，埃斯特雷拉运营公司作为UPTD的全资子公司继续存在。

根据美国公认会计原则，业务合并被视为反向资本重组。根据这种会计方法，为了财务报告的目的，UPTD被视为“被收购”的公司。因此，为了会计目的，企业合并被视为等同于埃斯特雷拉运营，发行股份换取UPTD的净资产，并伴随着资本重组。UPTD的净资产按历史成本列报，未记录商誉或其他无形资产。

截至2023年6月30日止年度的未经审核备考简明综合经营报表使业务合并具有备考效力，犹如其已于2022年7月1日完成，即未经审核备考简明综合经营报表所载最早期间的开始。

截至2023年6月30日的年度的未经审计的形式简明综合经营报表是使用UPTD截至2023年6月30日的12个月的未经审计的历史信息和埃斯特雷拉运营公司截至2023年6月30日的年度的经审计的经营报表编制的。

未经审核备考简明合并经营报表并不一定反映倘业务合并于所示日期进行之实际经营业绩，亦不反映合并后公司之未来综合经营业绩。未经审核备考调整代表管理层根据截至该等未经审核备考简明合并经营报表日期可获得的资料作出的估计，并可能因可获得额外资料及进行分析而有所变动。

附注2--会计政策

在完成业务合并后，管理层将对两家实体的会计政策进行全面审查。作为审查的结果，管理层可能会确定两个实体的会计政策之间的差异，当这些差异一致时，可能会对埃斯特雷拉的财务报表产生重大影响。根据初步分析，管理层并无发现会对未经审计的备考简明合并财务资料产生重大影响的任何差异。因此，未经审计的备考简明合并财务信息不假定会计政策存在任何差异。

附注：3--对未经审计的备考简明合并财务信息的调整

未经审核的备考简明合并财务资料乃为说明业务合并的影响而编制，仅供参考之用。

以下未经审计的备考简明合并财务信息是根据经最终规则第33-10786号发布“收购和处置业务财务披露修正案”修订的S-X法规第11条编制的。第33-10786号发布用简化的要求取代了现有的备考调整标准，以描述交易的会计处理（“交易会计调整”），并提出合理估计的协同效应和其他已经发生或合理预期发生的交易影响（“管理层调整”）。Estrella运营已选择不提交管理层的调整，并将仅在以下未经审计的备考简明合并财务信息中提交交易会计调整。

未经审计的备考简明合并经营报表的交易会计调整

截至2023年6月30日的年度未经审计的备考简明合并经营报表中包括的交易会计调整如下：

(AA)反映了UPTD在2023年6月30日之后产生的约60万美元的交易成本。这是一个非经常性项目;

(BB)反映了约120万美元的未确认补偿费用，因为Estrella运营董事会批准了在完成业务合并时生效的提前归属。这一归属调整被视为一次性费用，预计不会再次发生;

(Cc)这是一项调整，以消除信托账户中持有的投资所赚取的股息(扣除所得税影响)，犹如企业合并已于2022年7月1日完成，即最早提出的期间的开始；以及

(Dd)在计算基本和稀释后每股净亏损的加权平均流通股时，假设业务合并已于2022年7月1日完成。此外，由于业务合并被视为发生在这一日期，因此在计算每股基本和稀释后净亏损的加权平均流通股时，假设该等股份在整个呈报期间内都是流通股。此外，加权平均已发行股份不包括额外代价股份，因为该等股份在完成业务合并时并未发行。

注：4-每股亏损

指按过往已发行加权平均股份计算的每股亏损，以及与业务合并有关的股份数目变动，假设股份自未经审核备考简明综合经营报表所载的最早期间开始已发行。由于业务合并及相关交易的反映犹如于呈报期间开始时发生，因此在计算基本及摊薄每股盈利/(亏损)的加权平均流通股时，假设与业务合并有关的可发行股份在整个呈报期间均为流通股。

每股基本亏损和摊薄亏损的计算方法是将预计净亏损除以期内已发行普通股的加权平均数。

未经审计的备考简明合并经营报表是在假设截至2023年6月30日的年度实际赎回的情况下编制的：

管理层对公司财务状况和经营成果的讨论和分析。

除文意另有所指外，就本节而言，术语“公司”、“我们”、“我们”是指埃斯特雷拉免疫公司及其子公司埃斯特雷拉生物医药公司，而术语“埃斯特雷拉经营”是指在企业合并结束前的埃斯特雷拉生物医药公司。以下对本公司经营业绩和财务状况的讨论和分析应与本招股说明书中其他部分包含的未经审计的简明综合财务报表及其附注和经审计的财务报表及其附注一并阅读。下文所述讨论和分析中包含的某些信息包括-看起来涉及风险和不确定因素的陈述。我们的财务报表是根据美国公认的会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。

关于前瞻性陈述的警告性声明

除历史信息外，本次讨论和分析中包含的或本注册声明中其他地方陈述的一些信息，包括与我们的业务计划和战略、未来财务业绩、费用水平和流动性来源有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。您应阅读本注册声明中题为“前瞻性声明”和“风险因素”的部分，讨论可能导致实际结果与以下讨论和分析中的前瞻性声明所描述或暗示的结果大相径庭的重要因素。

概述

该公司是一家临床前阶段的生物制药公司，开发T细胞疗法，有能力应对血癌和实体肿瘤患者的治疗挑战。我们相信，T细胞治疗继续代表着为许多形式的癌症提供潜在解决方案的革命性一步，包括目前方法解决不佳的癌症。

于2022年6月28日，根据出资协议，尤里卡将与针对CD19及/或CD22的T细胞疗法有关的若干资产捐献予埃斯特雷拉营运公司，以换取埃斯特雷拉营运公司A系列AA优先股105,000,000股(“分离”)。尤里卡确定，分离将允许灵活地创建根据Estrella运营的战略目标量身定做的资本结构，提供更多进入资本市场的机会，允许更多地关注为Estrella运营做出贡献的候选产品，并产生一个专门的管理团队。

作为分离的一部分，埃斯特雷拉运营公司与尤里卡和尤里卡的附属公司尤里卡治疗(开曼)有限公司签订了许可协议，并与尤里卡签订了服务协议，尤里卡促成并将尤里卡和伊穆金之间的合作协议分配给埃斯特雷拉运营公司。该许可协议授予埃斯特雷拉公司使用尤里卡公司的ARTEMIS®平台开发CD19和CD22靶向T细胞疗法的独家许可。根据服务协议，尤里卡已同意为我们提供与我们的候选产品EB103和EB104的开发相关的某些服务，并研究EB103与CF33-CD19t的结合使用。合作协议确立了我们与Imugene在使用CF33-CD19t和EB103共同开发实体肿瘤治疗方面的合作。

2023年3月2日，FDA批准IND进行EB103，允许埃斯特雷拉进行I/II Starlight-1期临床试验，埃斯特雷拉预计将于2024年上半年开始。

到目前为止，我们的运营资金主要来自2022年6月28日发行500万美元的A系列优先股，以及2023年9月29日完成业务合并筹集的约2010万美元的净收益。我们的运营历史有限。自我们成立以来，我们的业务重点是准备业务合并、监管申报(包括IND)、规划临床前研究和建立我们的管理团队。我们没有任何候选产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。

截至2023年9月30日，我们的累计赤字约为1410万美元。我们已向Eureka汇款约930万美元，包括根据许可协议产生的预付款和Eureka于2023年10月10日根据服务协议提供的每月服务。我们预计，我们与持续活动相关的费用将大幅增加，因为我们：

•        继续推进我们的候选产品和临床前项目的临床前和临床开发；

•        为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准；

•        扩大我们的临床和监管能力；

•        调整我们的法规遵从性努力，以纳入适用于市场产品的要求；

•        维护、扩大和保护我们的知识产权组合；

•        增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的产品开发和计划的未来商业化努力的人员；以及

•        在作为一家上市公司运营时产生额外的法律、会计和其他费用。

最新发展动态

企业合并与上市公司成本

2023年9月29日，我们根据UPTD、Merge Sub和Estrella Operating之间的合并协议条款完成了之前宣布的与UPTD的业务合并。UPTD或埃斯特雷拉运营公司均未放弃合并协议中规定的任何成交条件。此外，在完成合并的同时，埃斯特雷拉运营完成了以下交易：(I)以925万美元出售埃斯特雷拉运营系列A优先股925万股(其中730,000美元包括在业务合并结束时交付给公司的信托账户资金，否则将作为与UPTD首次公开募股相关的递延承销费支付给美国老虎证券公司)，这些股票被转换为埃斯特雷拉运营普通股，随后以0.2407的兑换率在紧接合并生效之前交换UPTD的合并对价股票。自合并生效之日起及合并后，这些股份将成为埃斯特雷拉普通股的股份；(2)以500,000美元向White Lion发行50,000股Estrella Operating A系列优先股，并向White Lion发行250,000股Estrella Operating A系列优先股，作为其根据UPTD与White Lion之间日期为2023年4月20日的普通股购买协议下的承诺的代价，并根据Estrella Operating与White Lion于2023年4月20日签订的A系列优先股购买协议的合并，这些股份随后转换为Estrella Operating普通股，并以0.2407的交换比率交换UPTD的合并对价股份。有了该等合并代价，股份将于合并生效日期起及之后成为普通股股份；及(Iii)以年息12%向第三方发行300,000美元的无抵押承付票，该票据将于2023年9月29日合并完成日期后30天支付。

虽然业务合并中的法定收购方是UPTD，但出于美国公认会计原则下的财务会计和报告目的，Estrella运营是会计收购方，业务合并被视为“反向资本重组”。反向资本重组（即，涉及UPTD为Estrella Operating股票发行股票的资本交易）不会导致新的会计基础，合并后公司的合并财务报表在许多方面代表了Estrella Operating合并财务报表的延续。因此，Estrella Operating的合并资产、负债和经营业绩成为合并后公司的历史合并财务报表，而UPTD的资产、负债和经营业绩自交割日起与Estrella Operating合并。业务合并前的业务以Estrella运营的业务列示。UPTD的资产净值按历史成本（预期与账面值一致）确认，于执行业务合并时并无记录商誉或其他无形资产。

合并的结果是，埃斯特雷拉运营公司成为在美国证券交易委员会注册并在纳斯达克上市的公司的继任者，该公司将要求埃斯特雷拉运营公司招聘更多人员，并实施程序和流程，以满足上市公司的监管要求和惯例。作为一家上市公司，埃斯特雷拉预计每年将产生额外的费用，其中包括董事和高级管理人员的责任保险、董事费用以及额外的内部和外部会计以及法律和行政资源，包括增加的审计和法律费用。

由于业务合并，埃斯特雷拉运营公司未来的综合业务和财务状况可能无法与历史业绩相提并论。

截至二零二三年及二零二二年九月三十日止三个月之经营业绩

埃斯特雷拉运营成立于2022年3月30日，尚未开始创收业务。到目前为止，我们的业务包括开发和早期测试我们的初始候选产品EB103和EB104，准备和提交IND申请，以及研究EB103与CF33-CD19t的联合使用。

截至2023年和2022年9月30日止三个月的经营业绩代表Estrella Operating的经营业绩与2022年同期相当。

过去和现在的运营发生了两项主要费用：

研究和开发费用

研发费用主要包括与增强我们的技术有关的费用，这些费用主要由尤里卡执行。在截至2023年9月30日、2023年9月和2022年9月的三个月里，我们分别产生了约50万美元和260万美元的研发费用。上述期间发生的所有研究和开发费用都专门用于开发针对CD19和CD22的ARTEMIS®T细胞疗法。研发开支减少主要是由于埃斯特雷拉于截至2023年9月30日止三个月内，并未根据服务协议向Eureka收取服务费。

我们在截至2023年9月30日、2023年和2022年的三个月中按类别分列的研发费用摘要如下：

一般和行政费用

在截至2023年9月30日、2023年9月和2022年9月的三个月中，我们分别产生了约140万美元和30万美元的一般和行政费用。截至2023年9月30日止三个月的一般及行政开支增加，主要是由于专业费用增加，以及确认业务合并完成后股票补偿加快所致。这一增长还归因于向我们的高管发放了约40万美元的奖金，以表彰他们的服务。

净亏损

截至2023年9月30日、2023年9月30日和2022年9月30日的三个月，我们分别净亏损约190万美元和290万美元。我们预计我们的研发费用将继续增加，因为我们继续与尤里卡合作，推进IND申请，我们候选产品的临床前和临床开发，以及临床前计划，寻求监管部门对成功完成临床试验的任何候选产品的批准，

扩大我们的临床和监管能力，调整我们的监管合规努力，以纳入适用于市场产品的要求，维护、扩大和保护我们的知识产权组合，增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的产品开发和计划中的未来商业化努力的人员，并在作为上市公司运营时产生额外的法律、会计和其他费用。

截至2023年6月30日的年度、2022年3月30日(成立)至2022年6月30日以及2021年7月1日至2022年3月29日(前身)的经营业绩

截至2023年6月30日的年度运营结果代表埃斯特雷拉运营的运营结果与2022年同期相当，这反映了埃斯特雷拉运营在2022年3月30日(成立)至2022年6月30日期间以及我们的前身尤里卡从2021年7月1日至2022年3月29日期间的运营结果，这与针对CD19和CD22的ARTEMIS®和T细胞疗法有关。由于所有期间的业务结果都是在一致的历史成本基础上编制的，我们认为这种列报方式有效地比较了上文提到的后继期和前续期。

我们分别公布了2022年3月30日(成立)至2022年6月30日期间的运营结果，我们的前身尤里卡公司在2021年7月1日至2022年3月29日(前身)期间针对CD19和CD22的ARTEMIS®T细胞疗法的运营结果与针对CD19和CD22的ARTEMIS®T细胞疗法有关。

过去和现在的运营发生了两项主要费用：

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括临床试验设计和开发的人员成本、法律和专业费用、设施相关费用以及与增强我们的技术相关的成本，这些费用主要由尤里卡承担。在截至2023年6月30日的一年中，从2022年3月30日(成立)到2022年6月30日，以及从2021年7月1日到2022年3月29日(前身)，我们分别产生了约1050万美元、100万美元和30万美元的研发费用。上述期间发生的所有研究和开发费用都专门用于开发针对CD19和CD22的ARTEMIS®和T细胞疗法。研发费用的增加主要是由于根据服务协议与Eureka产生了约1,000万美元的服务费，根据该协议，Eureka已同意为Estrella运营提供与Estrella Operating的候选产品EB103和EB104开发相关的某些服务。

我们按类别分列的截至2023年6月30日的年度、2022年3月30日(成立)至2022年6月30日期间以及2021年7月1日至2022年3月29日(前身)的研发费用分类如下：

一般和行政费用

在截至2023年6月30日的一年中，从2022年3月30日(成立)到2022年6月30日，以及从2021年7月1日到2022年3月29日(前身)，我们分别产生了约70万美元、3.2万美元和30万美元的一般和行政费用。截至2023年6月30日止年度的一般及行政开支增加，主要是由于我们的股票薪酬开支增加所致。

净亏损

在截至2023年6月30日的财年，从2022年3月30日(成立)到2022年6月30日，以及从2021年7月1日到2022年3月29日(前身)，我们分别发生了约1110万美元、110万美元和60万美元的净亏损。我们预计我们的研发费用将继续增加，因为我们将继续与尤里卡合作，推进IND申报、我们候选产品的临床前和临床开发以及临床前计划，为成功完成临床试验的任何候选产品寻求监管批准，扩大我们的临床和监管能力，调整我们的监管合规努力，以适应适用于市场产品的要求，维护、扩大和保护我们的知识产权组合，增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的产品开发和计划中的未来商业化努力的人员，并在作为上市公司运营时产生额外的法律、会计和其他费用。

流动性与资本资源

截至2023年9月30日，我们拥有约2210万美元的现金。我们为运营提供资金的能力取决于手头的现金数量、我们筹集债务或额外股权融资的能力，以及最终我们产生足够收入的能力。我们已经在研发上投入了大量资金，自成立以来一直经历着运营亏损和负现金流，预计运营亏损和负现金流将持续到我们的产品候选产品获得监管机构批准，我们从运营中产生足够的收入和正现金流(如果有的话)。

到目前为止，我们还没有从任何来源获得任何收入，我们预计至少在未来几年内不会产生收入。如果我们未能及时完成候选产品的开发或未能获得他们的监管批准，我们未来创造收入的能力将受到不利影响。我们不知道我们何时或是否会从我们的候选产品中产生任何收入，我们预计不会产生收入，除非我们获得监管部门的批准，并将我们的候选产品商业化。

我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是当我们继续研发并寻求对我们的候选产品进行营销批准的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们预计将产生与销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。此外，在完成业务合并后，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本。

2023年9月29日，企业合并和几笔同时进行的融资交易完成，埃斯特雷拉运营收到约2,010万美元的净收益，扣除507万美元，以每股10.86美元的价格赎回467,122股UPTD普通股，交易费用160万美元，偿还营运资金贷款70万美元。其中包括：(I)975万美元，来自紧接业务合并结束前发行的埃斯特雷拉经营A系列优先股的股票(其中730,000美元包括在业务合并结束时交付给埃斯特雷拉经营的信托账户中的资金，否则将作为与UPTD首次公开募股相关的递延承销费支付给美国老虎证券公司)；(Ii)我们向第三方投资者发行无抵押本票所得的30万美元；(Iii)来自UPTD信托账户所持资金的306万美元；及(Iv)根据认购协议来自管道投资者的1,000万美元。

2023年10月10日，在完成业务合并后，我们向尤里卡汇款了约930万美元。我们预计，业务合并的剩余净收益将用于我们候选产品的临床前和临床开发，以及我们上市公司的合规成本。根据我们目前的经营计划，我们预期业务合并所得款项净额自该等未经审核的简明综合财务报表发出后的一年内，将足以支付我们的营运开支及资本需求。然而，这一估计受到各种不确定性和风险的影响，其中一些超出了

我们的控制权。我们可能会比目前预期的更早使用可用的资本资源，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。我们预计业务合并的净收益能够在多长时间内为我们的运营费用和资本需求提供资金，这是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更早使用可用的资本资源。不断变化的情况--其中一些可能是我们无法控制的--可能会导致我们可用的现金和现金等价物减少，或者导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。

我们未来的业务高度依赖于一系列因素，包括但不限于(1)我们研发计划的成功；(2)任何额外融资的及时和成功完成；(3)其他生物技术和制药公司开发具有竞争力的疗法；(4)我们管理组织发展的能力；(5)我们保护我们的技术和产品的能力；以及(6)我们的候选产品获得监管部门的批准和成功的商业化及市场接受度。

我们计划在未来筹集更多资金，以继续我们的研发计划和资金运营。然而，我们筹集额外资本的能力取决于许多因素，包括市场对我们证券的需求，这本身受到一些业务风险和不确定性的影响，以及我们能否以对我们有利的价格或条款筹集此类额外资本的不确定性。如果我们通过发行股权证券来筹集更多资本，我们当时的股东将经历稀释，我们普通股的市场价格可能会下降。我们不能确定是否有额外的融资，无论是债务还是股权，如果有的话，金额或条款都是我们可以接受的。

此外，不能保证权证持有人将行使他们的权证，因为他们目前没有钱。截至2023年12月14日，我们普通股的收盘价为每股1.25美元，明显低于认股权证的行权价每股11.50美元。因此，认股权证持有人不太可能行使他们的认股权证，除非我们普通股的市场价格大幅高于行权价。与行使认股权证有关的现金收益取决于股票价格和正在行使的认股权证数量。我们无法预测何时或是否会行使任何认股权证，而且可能永远不会或只有少量认股权证会被行使。因此，我们可能不能依赖权证的行使作为流动性或资本资源的来源。

此外，尽管与White Lion的普通股购买协议规定，本公司可不时酌情指示White Lion根据普通股购买协议，在一次或多次购买中向本公司购买最多50,000,000美元的普通股(“权益线股份”)，但如果该等发行相当于本公司已发行普通股的20%或以上，则本公司不得根据普通股购买协议发行任何权益线股票，除非获得多数股东的批准，而该等发行于本协议日期尚未取得，亦不可于未来取得。

我们计划在未来筹集更多资金，以继续我们的研发计划和资金运营。然而，我们在股票或债券市场筹集额外资本的能力取决于各种因素，而且不能保证这种融资将以可接受的条件提供，或者根本不能保证。我们股权的市场需求受到许多风险和不确定因素的影响，包括但不限于负面的经济状况、不利的市场状况和不利的财务结果。

现金流

经营管理活动

截至2023年9月30日的三个月，经营活动中使用的现金净额约为30万美元，主要原因是净亏损约190万美元，被非现金项目(如股票薪酬)增加约160万美元所抵消，这些非现金项目与根据激励计划授予员工、董事会和其他顾问的股票期权有关，在截至2023年9月30日的三个月发生了摊销。

截至2022年9月30日止三个月，经营活动中使用的现金净额约为110万美元，主要原因是净亏损约290万美元，但被(A)与服务协议产生的服务费有关的应付关联方增加约80万美元所抵销，(B)在截至2022年9月30日的三个月内与根据激励计划授予员工、董事会及其他顾问的股票期权有关的非现金项目(如股票薪酬)增加约10万美元，(C)由于我们在本期间使用了服务协议中的先前预付服务费，预付费用减少了约80万美元，以及(D)由于我们应计了与业务合并相关的各种法律、咨询和研发费用，其他应付款和应计负债增加了约66,050美元。

于截至2023年6月30日止年度，经营活动中使用的现金净额约为130万美元，主要是由于净亏损约1110万美元，但因(A)与服务协议产生的服务费有关的应付相关人士增加约840万美元，(B)在截至2023年6月30日的年度发生与授予我们员工、董事会及其他顾问的股票期权有关的非现金项目(例如股票薪酬)增加约40万美元所抵销，(C)由于我们在本期利用了服务协议中的先前预付服务费，与相关各方的预付费用减少了约80万美元，以及(D)由于我们应计了与业务合并相关的各种法律、咨询和研发费用，其他应付款和应计负债增加了约10万美元。

自2022年3月30日(开始)至2022年6月30日期间，经营活动中使用的现金净额约为90万美元，主要原因是(I)净亏损约110万美元，(Ii)由于我们已预付与服务协议相关的Eureka每月服务费，预付费用增加约80万美元，但被(A)与许可协议产生的前期成本相关的应计支出增加约90万美元，以及(B)股票薪酬等非现金项目增加约3.4万美元所抵消。根据截至2022年6月30日的年度激励计划，我们向员工、董事会和其他顾问授予了股票期权。

投资活动

在截至2023年9月30日的三个月中，用于投资活动的净现金约为10万美元，主要是作为合并前每月延期付款借给UPTD的约10万美元。

截至2023年6月30日的年度，投资活动中使用的现金净额约为30万美元，主要归因于向UPTD提供的一笔贷款，作为每月延期付款。

为各项活动提供资金

在截至2023年9月30日的三个月里，融资活动提供的现金净额约为2000万美元，这主要是由于完成业务合并所获得的约2000万美元的净收益，其中包括在合并生效之前通过出售Estrella运营的A系列优先股筹集的约900万美元的毛收入，通过向第三方投资者发行无担保本票筹集的约30万美元，反向资本重组筹集的约70万美元，以及与业务合并完成同时完成的PIPE投资获得的约1000万美元的净收益。

从2022年3月30日(成立)到2022年6月30日，融资活动提供的净现金约为500万美元，主要归因于发行A系列优先股和提前行使股票期权获得的约500万美元净收益。

许可协议

根据许可协议，吾等有责任支付(I)一次性、不可退还、不可入账的1,000,000美元款项，分12个月平均分期付款；(Ii)在与开发及销售有关的某些事件发生时一次性、不可退款、不可入账的开发“里程碑”付款，可能在FDA批准后支付总计数百万美元；及(Iii)在任何连续12个月期间内，特许权使用费按净销售额的个位数百分比支付。

截至2023年9月30日和2023年6月30日，埃斯特雷拉与许可协议的预付款相关的应付账款余额为833,333美元。截至2023年9月30日，Eureka根据协议赚取了与向FDA提交EB103相关的50,000美元的开发里程碑付款。这笔款项是埃斯特雷拉应计的，截至2023年9月30日和2023年6月30日未偿还。

2023年1月30日，与向FDA提交EB103相关的一笔开发里程碑付款50,000美元由Eureka根据协议赚取，截至2023年9月30日已支付。我们没有获得任何其他开发里程碑、销售里程碑或版税付款，因为我们没有任何候选产品获得批准销售，也没有从产品销售中产生任何收入。

2023年10月10日，与向FDA提交EB103相关的约90万美元的预付款和50,000美元开发里程碑付款的余额已支付给Eureka。

协作协议

根据合作协议，我们和Imugene将分别负责所有合格全职人员(“FTE”)和在进行研究过程中产生的其他内部成本，以及从两个捐赠者那里采购白血球和纯化T细胞的全部成本，以及研究计划下EB103 T细胞的制造和质量控制的全部成本。任何共同费用都将平均分摊。如果我们或Imugene产生的自付成本超过适用研究预算中此类成本的预算金额加上允许的超支，则另一方将不对超出该预算金额加允许超支的50%的份额负责，除非联合指导委员会批准此类额外成本(无论是在发生此类成本之前或之后)。

服务协议

根据服务协议，吾等同意(I)向Eureka支付与其项下服务有关的10,000,000美元，分12个月平均分期支付，及(Ii)就Eureka因提供服务而向供应商招致或支付的合理传递费用按月偿还Eureka。此外，我们将按统一费率、按时间或材料或按双方书面商定的方式，对尤里卡在《服务协议》规定的服务范围之外提供的其他服务收取费用。

截至2023年9月30日和2023年6月30日，埃斯特雷拉与尤里卡的服务协议相关的应付账款余额为8,333,331美元。此外，截至2023年9月30日和2023年6月30日，埃斯特雷拉分别应计120,980美元和116,482美元，用于尤里卡在应付账款关联方中发生的临床试验相关的传递成本。

截至2023年9月30日，我们已向Eureka汇出两期1,666,667美元和21,560美元的转账费用，用于根据服务协议提供的服务。2023年10月10日，该公司使用业务合并的部分净收益支付了根据服务协议应支付给尤里卡的830万美元。

股权融资承诺

2023年4月20日，UPTD与白狮订立普通股购买协议(经2023年4月26日修订，并不时修订为《普通股购买协议》)及相关注册权协议(《白狮RRA》)。根据普通股购买协议，于成交后，本公司有权但无义务要求White Lion不时购买(I)新发行普通股总购买价50,000,000美元及(Ii)交易所上限(定义见下文)两者中较少者，惟须受普通股购买协议所载若干限制及条件规限。

注册权

根据2021年7月14日Tradeup收购发起人Tradeup Acquisition Corp.之间的登记权协议，向UPTD的初始股东发行的1,107,500股普通股(“方正股份”)和以私募方式向某些投资者发行的与UPTD的首次公开发行相关的312,200股普通股(“私人股”)的持有者有权获得注册权。

有关埃斯特雷拉IMMUN PHARMA公司的信息。

以下讨论应与本招股说明书中其他部分所载的有关埃斯特雷拉的信息一并阅读，包括埃斯特雷拉的合并财务报表和相关附注中所载的信息。本节包含的或本招股说明书其他部分列出的一些信息，包括有关埃斯特雷拉的业务计划和战略的信息，包括-看起来涉及风险和不确定因素的陈述。你应该阅读有关远期的“风险因素”和“特别注意事项”部分。-看起来对可能导致实际结果与远期协议中所描述或暗示的结果大相径庭的重要因素的讨论-看起来以下讨论中所载的声明。除文意另有所指外，本款中所有提及的“公司”、“我们”、“我们”或“我们”指的是特拉华州的埃斯特雷拉免疫公司及其子公司在企业合并完成之前的业务，即企业合并完成后埃斯特雷拉的业务。

概述

我们是一家临床前阶段的生物制药公司，开发T细胞疗法，有能力应对血癌和实体瘤患者的治疗挑战。我们相信，T细胞治疗继续代表着为许多形式的癌症提供潜在解决方案的革命性一步，包括目前方法解决不佳的癌症。现有的嵌合抗原受体T细胞或CAR-T疗法是T细胞疗法的最初类别，在某些CD19阳性的血癌(如淋巴瘤和白血病)中显示出显著的疗效和显著的生存益处。CD19是一种表达于几乎所有B细胞白血病和淋巴瘤表面的蛋白质。然而，目前的CAR-T细胞疗法具有局限性，可能会阻碍其广泛应用，包括潜在的威胁生命的副作用，如被称为细胞因子释放综合征(CRS)的炎性细胞因子的过度分泌和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。然而，如果净效果是靶向并杀死体内的癌细胞，这种副作用被认为是可以用其他治疗方法解决的。此外，CAR-T疗法针对并杀死所有表达CD19的细胞(包括健康的B细胞)。这些副作用将目前批准的CAR-T疗法限制在专门的癌症中心，并限制了对接受其他类型治疗失败的患者的后续治疗。

我们的使命是利用人类免疫系统的进化力量，用安全、有效的疗法改变与癌症抗争的患者的生活。为了完成这一使命，我们的主要候选产品EB103，这是一种T细胞疗法，我们也称为“CD19重定向ARTEMIS®T细胞疗法”，利用尤里卡的ARTEMIS®技术靶向CD19。与传统的CAR-T细胞不同，Artemis®T细胞的独特设计与EB103T细胞一样，允许它在与癌症靶点接触时被激活和调节，这些肿瘤靶点使用的细胞机制更类似于内源性T细胞受体(TCR)的机制。

我们还在开发EB104，这是一种T细胞疗法，我们也称其为“CD19/22双靶向Artemis®T细胞疗法”。与EB103一样，EB104利用尤里卡公司的Artemis®技术不仅针对CD19，还针对CD22，CD22与CD19一样，是一种表达在大多数B细胞恶性肿瘤表面的蛋白质。EB104的S双靶向策略有可能更有效地治疗表面CD19密度较低或CD22患病率较高的患者，并减少因CD19抗原丢失而导致的复发。

实体瘤约占所有癌症的90%。到目前为止，T细胞疗法，如CAR-T，在治疗实体瘤方面取得的成功有限。限制T细胞治疗潜力的一个主要障碍是缺乏肿瘤特异性靶点。我们相信，在Imugene和Imugene的候选产品CF33-CD19t(一种溶瘤病毒)的合作下，EB103 T细胞有可能通过“标记并杀死”策略克服这一障碍。这种“标记和杀死”策略需要使用CF33-CD19t，以诱导实体瘤细胞表达细胞表面的CD19蛋白。然后，我们的EB103 T细胞可以追逐并杀死现在表达CD19的实体肿瘤细胞，为缺乏实体肿瘤特异性靶点的癌症提供了一种潜在的治疗方法。

血液病癌症

血液学癌症或血液癌症是始于血液形成组织（如骨髓）或人体免疫系统细胞的癌症。血液癌症的实例是白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。白血病是血细胞癌症的广义术语。白血病的类型取决于成为癌症的血细胞的类型以及它是快速还是缓慢生长。白血病最常见于55岁以上的成年人，但它也是15岁以下儿童最常见的癌症。国家癌症研究所估计，

到2022年，美国将有超过6万新的白血病病例，约占所有新发癌症病例的3.2%。B细胞淋巴瘤是一种在B细胞(免疫系统细胞的一种)中形成的癌症。B细胞淋巴瘤可能是惰性的(生长缓慢)，也可能是侵袭性的(快速生长)。在美国，非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发病率为每年19.0/10万，B细胞淋巴瘤占NHL的大部分(约85%)。有许多不同类型的B细胞非霍奇金淋巴瘤。包括Burkitt淋巴瘤(BL)、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。

T细胞疗法

在过去的几十年里，免疫疗法领域发展迅速，我们相信，我们有能力在先前研究的基础上，利用免疫疗法的潜力来推动癌症治疗的重大进展。T细胞是人体免疫系统中的白细胞，负责对抗感染和肿瘤细胞。T细胞也会向其他免疫细胞发出信号，让它们对威胁做出反应。基于几个特征，T细胞非常适合免疫肿瘤学的应用。T细胞识别它们的靶标是因为它们是以一种允许它们专门识别其他细胞表面的外来抗原的方式产生的。T细胞是非常特异的，能够识别并杀死癌细胞，而忽略几乎相同的健康细胞。然而，肿瘤细胞有时会通过激活一些抑制T细胞功能的途径来进化以逃避T细胞的杀伤。T细胞免疫疗法的目标是对患者自身的T细胞进行重新编程，使T细胞能够在癌细胞隐藏在体内的任何地方寻找并摧毁它们，而不考虑正常的肿瘤抑制机制。T细胞治疗又称T细胞转移治疗、过继细胞治疗、过继免疫治疗和免疫细胞治疗。

T细胞疗法包括收集患者自己的T细胞，在实验室中培养大量这种T细胞，然后通过患者静脉中的针将细胞回馈给患者。在实验室环境中培养患者的T细胞的过程中，患者可能会接受化疗，或许还会接受放射治疗，以消除其他免疫细胞，因为减少患者的免疫细胞可以帮助转移的T细胞更有效。

一种治疗癌症的T细胞疗法是CAR-T细胞疗法，它使用重新编程的T细胞表达针对特定靶点的嵌合抗原受体(CAR)，允许CAR-T细胞附着在癌细胞表面的特定蛋白质上，提高它们攻击癌细胞的能力。

CAR-T治疗流程

T细胞疗法的历史与发展

在过去的20多年里，使用T细胞治疗癌症已经从激进的理想转变为临床现实，第一次重大成功发生在2010年左右，当时的小型临床试验在对抗侵袭性血癌方面产生了戏剧性的积极结果。第一批T细胞试验是在20世纪90年代中期进行的，目标是艾滋病毒CAR-T细胞--这是T细胞疗法的最初类别。这些对抗艾滋病毒的首批试验的效果是温和的，但随着成功地创造了艾滋病毒药物鸡尾酒，这一努力结束了，更重要的是，揭示了治疗后患者的CAR-T细胞存活了1700多年。在2000年代中期，使用CAR-T细胞治疗实体肿瘤的临床试验基本上没有成功。几年后，针对一种名为CD19的表面蛋白的CAR-T细胞试验显示，三名白血病患者的结果呈阳性。CD19只在免疫系统的B细胞上发现，并发生突变，导致某些类型的白血病和淋巴瘤。然而，这些试验也产生了意想不到的触发CRS的结果，在CRS中，重组的T细胞触发称为细胞因子的炎症信号分子的释放，导致严重发烧、恶心、疲劳和身体疼痛，可能危及生命。在过去的十年里，临床医生开发了治疗T细胞疗法副作用的策略。尽管如此，由于CRS和ICAN相关的风险，几乎所有治疗癌症的T细胞疗法都必须在专门的癌症中心进行。

制药公司诺华和Kite Pharma在2010年代中期积累的试验数据令人信服，2017年，FDA批准诺华的Kymriah™用于两种或两种以上系统疗法后复发或难治性滤泡性淋巴瘤的成人患者，Kite Pharma的Yescarta™用于癌症在接受至少两种先前治疗方案后进展的大B细胞淋巴瘤患者。自2017年以来，FDA已经批准了另外四种CAR-T疗法。

T细胞疗法的局限性

过去五年对CAR-T疗法的批准证明了T细胞疗法作为一种新的癌症免疫疗法的可行性。类似于克隆抗体的出现，我们认为T细胞疗法有可能在未来十年成为最有效的癌症免疫治疗产品之一，但首先需要克服过去五年来限制广泛使用的某些限制。特别是，我们认为，由于以下限制，现有的商业批准的T细胞疗法可能无法充分发挥其潜力：

•        T细胞过度激活-单元格导致严重的毒性。我们认为，T细胞的不受控制的激活可能会导致CRS。目前市场上销售的CAR-T疗法包括一个方框警告，指出CRS和ICAN的致命或危及生命的风险。我们相信这些严重的毒性风险可能会限制这些疗法纳入早期的治疗路线，并在社区门诊环境中采用。

•        高成本和毒性后果。使用CRS和ICAN是非常昂贵的副作用。这些事件的风险导致了标准的治疗方案，在直接报销成本的基础上，可能会增加大量的间接成本，并给患者和整个医疗系统带来负担。旨在减轻这些风险的实验性临床策略包括利用限制性登记筛查标准来减少CAR-T相关毒性的可能性。这种筛查策略将减少符合这些治疗条件的患者数量，还可能增加治疗的总体负担和成本。目前，标准CAR-T细胞治疗计划的平均成本约为40万美元。

•        实体肿瘤治疗中的挑战。由于其靶向癌症特异性细胞内抗原的能力，目前靶向实体肿瘤的首选T细胞治疗平台是工程T细胞受体T细胞，或TCR-T。然而，TCR-T治疗面临以下挑战：(I)T细胞受体或TCR与其靶抗原的亲和力不佳；(Ii)为治疗目的增强TCR的亲和力可引入靶外毒性；以及(Iii)经工程的TCR可与内源性TCR错误配对，导致交叉反应，后果未知。

我们相信，EB103和EB104有可能通过提供更具选择性的免疫反应，限制与治疗副作用相关的第三方成本，以及用“标记并杀死”策略攻击实体瘤来克服这些限制。

Artemis®细胞受体平台

尤里卡已经向我们授予了与我们正在许可的地区开发的靶向T细胞疗法相关的独家许可证。我们正在使用尤里卡的ARTEMIS®(带有内源性模块化免疫信号的抗体重定向T细胞)平台技术来开发这种靶向T细胞疗法。Artemis®平台建立在目前CAR-T疗法的成功基础上，使用T细胞进行工程设计，使用一种更类似于内源性T细胞受体的细胞机制，产生更自然和受限制的免疫反应。

Artemis®T细胞的关键单位由抗体-T细胞受体(AbTCR)和共刺激分子组成。AbTCR作为核心成分，具有来源于抗体片段抗原结合区(FAB)的靶向结合域和来源于部分人γ/增量(γδ)TCR的效应域。这使得AbTCR能够使用与自然TCR相同的激活和调节途径。共刺激分子是一个额外的关键成分，具有来自单链可变片段(ScFv)的靶向结合域和来自部分人共刺激受体的共刺激结构域。

临床前数据

在尤里卡2018年发表在《细胞发现》杂志上的临床前数据中，Artemis®T细胞表达针对CD19abtcr结构的功能与CAR-T细胞的效力相匹配，但在体外和肿瘤异种移植小鼠模型中，在杀伤靶向阳性细胞时释放较低水平的细胞因子。2018年的论文探索了Artemis®T细胞只表达AbTCRR，因为共刺激分子是在2018年底添加的(目前的EB103形式是创建的)。

尤里卡在费城儿童医院(CHOP)和Lumigics(加利福尼亚州里士满)进行了这项研究，使用的是8至10周大的雌性NSG小鼠。为了比较AbTCR-T细胞和CAR-T细胞的表型，尤里卡设计了一个单链可变片段，并将其与广泛使用的CAR T细胞(也被称为“第二代”CAR T细胞)融合。这使得Eureka能够与临床广泛使用的现有CAR-T平台相比较来评估AbTCR-T细胞。

在T细胞制造期间，AbTCR-T细胞以与CAR T细胞相似的生长动力学进行扩增，产生具有相似转导效率的T细胞群，以及作为T细胞亚群的CD4+T细胞和CD8+T细胞的组成，这是一个被广泛接受的评估所制造T细胞亚群的指标。

(A)对AbTCR和CAR T-进行培养，并在所述时间点测定细胞数量。

(B)受体+细胞内CD4/CD8的比例。

对已发表的CAR-T临床研究的回顾分析发现，更幼稚、分化更少、消耗更少的T细胞与改善疗效相关。T细胞“扩增”后，即T细胞在对抗疾病的免疫反应中多次增殖，但在抗原结合之前，与CAR T细胞相比，研究中的AbTCR-T细胞表现出更幼稚的干细胞记忆T细胞表型。

(C)−+受体+细胞中幼稚(CCR7+CD45RA+)、中枢记忆(CM；CCR7+CD45RA+)、效应记忆(EM；CCR7-CD45RA-)和效应(E；CCR7-CD45RA+)T细胞的频率。

(D)干细胞记忆(SCM；CCR7+CD45RO-CD95+CD122+)T细胞在CD8+受体+细胞内的频率。

CD8+AbTCR-T细胞上表达的CD28蛋白的增加和CD8+AbTCR-T细胞上免疫细胞激活的生物标志物颗粒酶B的降低相结合，CCR7(幼稚和干细胞记忆T细胞的生物标志物)的表达增加，表明经AbTCR基因工程的T细胞分化较少。此外，作为T细胞耗竭标志的程序性细胞死亡-1(PD-1)和T细胞免疫球蛋白-3(“TIM-3”)和TIM-3在AbTCR-T细胞上的表达低于在CAR-T细胞上的表达。

(E)T细胞分化标志物CD28、CCR7和颗粒酶B的表达。

(F)T细胞耗竭标志物PD-1、LAG-3和TIM-3的表达。

尤里卡接下来鉴定了通过AbTCR激活产生的T细胞表型。尤里卡将CAR T细胞与Raji细胞共同孵育，Raji细胞来自最初来自Burkitt淋巴瘤患者的人类B淋巴母细胞系。Raji细胞要么是CD19阳性(“CD19+”)细胞，要么是不存在CD19的细胞，或者是使用CRISPR技术“敲除”(“CD19ko”)的细胞，该技术允许添加、移除或改变遗传物质。当与CD19+细胞结合时，AbTCRT细胞表达活化标记CD69和CD25，表明ET190L1-AbTCR能够以抗原依赖的方式触发T细胞激活。

CD107a是刺激后T细胞脱颗粒的标志，CD107a的积累被确定为细胞脱颗粒的衡量标准，这是T细胞介导的肿瘤细胞爆裂或细胞溶解的先决条件。CD19+细胞刺激AbTCR后，T细胞脱颗粒。

此外，与CD19+细胞共同孵育时，细胞内流式细胞仪分析显示，CD19抗原可诱导细胞因子，如肿瘤坏死因子α、白介素2和干扰素γ。重要的是，当AbTCR-T细胞与CD19ko细胞共培养时，不产生细胞因子。这些数据证明了AbTCR以抗原依赖的方式触发T细胞激活的能力。

为了更好地表征AbTCR-T细胞的活性，尤里卡建立了实验，直接比较AbTCR-T细胞和CAR-T细胞的表型。将AbTCR阳性和Car阳性的T细胞与未转导的模拟T细胞按稀释度匹配，并与多个肿瘤细胞系共培养。

____________

*骨髓间充质T细胞与靶细胞以2：1的效靶比孵育16小时。用乳酸脱氢酶释放试验(n=3个技术重复)测定细胞毒作用。

仅对CD19+肿瘤细胞的特异性裂解或解体证实了AbTCR-T细胞和CAR-T细胞的抗原特异性，同时显示出类似的细胞毒性和脱颗粒。此外，在一系列效靶比(“E：T”)或AbTCRT细胞与肿瘤细胞的比率上的特异性裂解也显示出在低E：T比率下类似的T细胞杀伤率，进一步证明了使用AbTCR的细胞毒性潜力。

治疗性T细胞在白血病患者中的复制能力已被报道为临床疗效的关键预测生物标志物。尤里卡使用了一种基于荧光染料(或基于CFSE)的分析方法来评估抗原刺激下T细胞的体外增殖。如下图所示，AbTCR-T细胞对抗原的反应分裂，其动力学与观察到的CAR-T细胞相似。

尽管与CAR-T细胞相比，肿瘤刺激的AbTCR-T细胞上CD69和CD25激活标记的表达略有增加，但AbTCR CD4+T细胞表达的PD-1耗竭标记低于CAR-T CD4+细胞，并且在CD4+和CD8+AbTCR-T细胞中，淋巴细胞激活基因3或LAG-3的表达水平较低，LAG-3是T细胞表面发现的一种免疫检查点受体蛋白，被发现可以抑制T细胞的激活和抑制免疫反应。

此外，虽然与现有的CAR-T细胞相比，AbTCR-T细胞具有类似的细胞毒性和增殖能力，但经过16小时的体外杀伤试验，AbTCR-T细胞释放的炎性细胞因子水平较低，包括肿瘤坏死因子-α、IL-2、干扰素-γ和GM-CSF。

TCR-T细胞和CAR-T细胞之间的比较先前已经表明，通过TCR激活可以相对减少细胞因子的释放，同时提高抗原敏感性。虽然CAR构建包含一个共价连接的CD28共刺激结构域，但Raji细胞表达CD80和CD86，从而为CAR-T细胞和AbTCR-T细胞提供CD28共刺激。研究表明，ABTCR和CAR-T细胞分泌和耗竭细胞因子的差异源于AbTCR受体的γδTCR效应域对内源性信号通路的利用。

虽然AbTCR-T细胞减少几种炎性细胞因子的分泌的潜力具有令人兴奋的临床可能性，但抗IL6R抗体tocilizumab的发现缓解CRS的病理，挑出了具有特殊临床意义的白介素6受体(IL6R)。由于大多数IL-6是由抗原呈递细胞产生的，包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞，尤里卡进行了联合培养

测定IL-6浓度。该实验从单核细胞系细胞中分离出T细胞和肿瘤细胞。接下来，将AbTCR-T细胞与一种经过广泛研究和FDA批准的抗CD19CAR-T细胞(CTL019，Kymriah™的研究级版本)进行比较。此外，CTL019使用共刺激受体CD137(4-1BB)进行共刺激，从而提供了将AbTCR与基于CD137的CAR-T细胞进行比较的机会。

与CAR-T细胞和AbTCR-T细胞在细胞因子释放方面的差异相似，AbTCR-T细胞释放的肿瘤坏死因子-α、IL-2、干扰素-γ、GM-CSF水平低于CTL019-T细胞。在下图中，紫色条表示CTL019靶向NALM-6(B细胞前体白血病)+APC(单核细胞系细胞)。绿色条表示以NALM-6+APC为靶点的AbTCR T细胞。蓝色条表示以NALM-6加APC为靶点的普通T细胞(未经改造)。

研究发现，AbTCR-T细胞诱导单核细胞系细胞释放的IL-6比CTL019-T细胞少得多。为了测试细胞因子释放的减少是否对体内抗肿瘤活性有影响，Eureka使用AbTCR-T细胞治疗患者衍生的B-ALL异种移植(PDX)小鼠模型(CHP105R1，由于缺乏用于共刺激的CD28配体，细胞因子较少)，并观察到AbTCR和CTL019-T细胞处理的小鼠之间类似的肿瘤抑制。

因此，与上述体外研究一致，该研究得出结论，在缺乏CD80和CD86共刺激的PDX肿瘤模型中，用AbTCR工程的T细胞减少了细胞因子的释放，而不会失去抗肿瘤活性。

接下来，这项研究在已建立的人CD19+Raji B细胞淋巴瘤异种移植模型中测试了AbTCR-T细胞的体内抗肿瘤活性。如下图所示，研究发现，AbTCR和ET190L1 T细胞治疗均可导致肿瘤消退和持久的肿瘤排斥反应。在用模拟T细胞治疗的小鼠必须被安乐死的时候，在实验中，用ET190L1 T细胞治疗的小鼠的肿瘤负担平均比模拟治疗的小鼠少1000倍，而用AbTCR-T细胞治疗的小鼠的肿瘤负担平均比模拟手臂小鼠少5300倍。下图显示了三组每组六到八只Raji移植小鼠静脉注射5×106(1)非转导供者匹配T细胞(“Mock”)、(2)ET190L1-CAR-T细胞(“CAR”)或(3)AbTCR-T细胞(“AbTCR”)后的生物发光图像(左)和总流量(右)。剂量是基于受体阳性细胞的数量。

在T细胞清除了最初的肿瘤负担后几周，通过给小鼠重新注射肿瘤细胞来测试持续存在AbTCR-T细胞防止“新引入的”肿瘤细胞生长的能力。虽然对照组小鼠的肿瘤生长迅速，但在之前接受AbTCR-T细胞或CAR-T细胞治疗的六组中，每组都有两到三只小鼠对Raji淋巴瘤再次攻击具有抵抗力(左)。此外，六组中每组两到三只小鼠再次接受CD80和CD86阴性的NALM-6癌细胞(右)攻击。肿瘤生长抵抗实验表明，AbTCRT细胞可用于不表达CD28相关配体的肿瘤类型。

研究发现，体内细胞因子释放和耗竭标志物对T细胞的体外研究结果基本相同。而ET190L1T细胞治疗引起炎性细胞因子，包括IL-2、IL-10、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α的显著升高，而这些细胞因子在abtcr治疗后释放的水平较低。在给予T细胞剂量24小时后，收集6到8只携带Raji的小鼠的血清细胞因子水平并进行测定。

在给药后第9天和第15天从外周血中收集的T细胞也显示，AbTCR-T细胞表达的PD-1水平低于CAR-T细胞。在注射T细胞后，6到8只荷瘤小鼠的CAR-T细胞和AbTCRT细胞上的PD-1表达水平(用平均荧光强度测量)如下所示。

总而言之，这项研究的数据表明，AbTCRT细胞在体外和体内表现出强大的抗肿瘤活性，但释放的炎性细胞因子水平和耗竭标记水平低于CAR-T细胞。

在这项研究之后，为了进一步增强abtcr信号，尤里卡随后优化了Artemis®细胞受体平台，以包括共刺激分子。重要的是，共刺激分子是作为一个单独的分子提供的，而不是直接与abtcr融合。这与传统的CARS不同，传统的CARS包括将靶标结合区域直接融合到共刺激和CD3CD3ζ结构域，后者驱动持续的T细胞激活，通常情况下，随后释放大量炎症细胞因子。因此，与传统CAR-T细胞平台的线性CAR设计不同，Artemis®细胞受体平台的配置类似于内源性TCR/共刺激受体架构，其中共刺激通过单独的受体提供，并作为一种强大的协同信号，由身体自然调节。

EB103 T细胞

在生产过程中，我们的EB103T细胞被设计为在其细胞表面表达Artemis®细胞受体(即abtcr和共刺激分子)。EB103的AbTCR和共刺激分子都被设计用于识别和结合CD19抗原。由此产生的EB103 T细胞被扩增，然后冷冻保存，以便输送到患者体内。一旦注入，EB103 T细胞就会与CD19阳性的癌细胞结合。EB103T细胞上表达的γδ受体通过其效应域(CD3TCR链)与内源性CD3复合体结合。当AbTCR与其在癌细胞上表达的靶点CD19结合时，EB103T细胞内AbTCR/CD3复合体介导的信号转导就启动了。这一信号转导过程最终导致EB103T细胞的激活。当EB103 T细胞上表达的共刺激分子与其在癌细胞上表达的目标CD19结合时，就会产生第二个“增强”信号。共刺激分子的主要功能是“增强”AbTCR信号，从而增加EB103 T细胞在体内的扩增和存活。共刺激分子也被优化，为EB103 T细胞提供增强的T细胞激活。总而言之，EB103T细胞寻找CD19阳性的癌细胞，与这些细胞结合，并摧毁它们。

EB103临床研究

第一附属调查员发起的研究

于2018年11月至2021年4月，Xi交通大学第一附属医院（以下简称“第一附属医院”）开展了一项探索性、单臂、开放标签、非随机早期化疗启动研究（以下简称“IIS”），以评估给予CD 19阳性复发/难治性（r/r）B细胞淋巴瘤患者EB 103 T细胞的安全性和可行性。与制药公司进行的研究不同，IIS是由非制药公司研究人员发起和管理的临床研究，这些研究人员可以是个体研究者、机构或机构组、合作研究组或合作组。通常，在这种情况下，IIS研究本质上是探索性的。一般来说，IIS由医院的审查委员会或伦理委员会审查和批准。First Affiliated与Eureka合作赞助了IIS研究，并在First Affiliated进行了研究。Eureka提供了EB 103相关信息以支持IIS研究申请，并向研究者提供了关于IIS研究设计和临床方案的意见。第一附属公司伦理委员会审查了临床前数据并批准了临床方案。该研究在www.clinicaltrials.gov上注册为#NCT 03642496。研究中的所有参与者都提供了书面知情同意书。该研究结果于2022年发表在《癌症研究与临床肿瘤学杂志》上。

如果患者有组织学证实的CD19阳性的r/r B细胞淋巴瘤，他们就有资格参加这项研究。以前的治疗必须包括至少一个周期的R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)或类似的R-CHOP，如化疗。符合资格还要求可测量的疾病，其定义为至少一个可测量的结节，其最长直径(LDI)大于1.5厘米，或至少一个可测量的额外结节病变，其LDI大于1.0厘米。此外，还需要东部合作肿瘤学小组(ECOG)的绩效状态，医生和研究人员使用该状态来评估患者的疾病进展情况，疾病如何影响患者的日常生活能力，并确定适当的治疗和预后，评分小于或等于2。

主要终点包括EB103T细胞治疗的耐受性和输注后EB103T细胞的细胞动力学(即T细胞的数量和输注后T细胞在体内的持续存在)。次要终端和研究中使用的其他术语解释如下：

•        完全缓解(CR)：治疗结束后，癌症的所有体征消失。它也被称为完全缓解。对于EB103治疗后的肿瘤评估，CR表明通过计算机断层扫描(CT)可测量的疾病或正电子发射断层扫描(PET)阴性的残留肿块消失。

•        部分反应(PR)：治疗后肿瘤大小或体内癌症程度的缩小。它也被称为部分缓解。对于EB103治疗后的肿瘤评估，PR表明随着PET的持续亲和力，肿瘤负担至少减少了50%。

•        客观缓解率(ORR)：反映治疗完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者比例。

•        反应持续时间(DOR)：是指肿瘤持续对治疗有效而不发生肿瘤生长或扩散的时间长度。对于EB103治疗后的肿瘤评估，DOR是从第一次记录的疾病反应(CR或PR)到第一次记录的进展或死亡的时间。

•        缓解：癌症体征和症状的减少或消失。在部分缓解的情况下，癌症的一些迹象和症状已经消失，但不是全部。在完全缓解的情况下，癌症的所有体征和症状都会消失，尽管癌症可能仍在体内。

•        稳定型疾病：指范围或严重程度既不减少也不增加的癌症。

•        进展性疾病：指生长、扩散或恶化的癌症。

肿瘤评估在初次输液后1、2、3、6、9、12、18和24个月进行，治疗反应由首席调查员和放射科医生根据卢加诺分类2014(“卢加诺标准”)进行评估，卢加诺分类是评估淋巴瘤存在、测量对治疗干预的反应以及评估成像和临床数据的最新指南。根据卢加诺标准，CR表明通过计算机断层扫描(CT)可测量的疾病或正电子发射断层扫描(PET)阴性的残留肿块消失。PR表明，通过PET扫描，肿瘤负担至少减少了50%。

2018年11月至2021年4月，共有16名患者入选，共有12名患者接受了EB103 T细胞。4名患者没有接受输液，因为患者的T细胞激活能力差(1名患者)、肿瘤负担高(1名患者)或活动性感染(2名患者)导致无法产生T细胞。截至2021年4月数据截止日，随访持续时间的中位数为128天(范围：34至728天)。在接受治疗的12名患者中，6名患者(50%)获得CR，4名(33%)获得PR，最佳ORR为83%。CRS是耐用的，包括两名持续CRS超过22个月的患者。

在IIS研究中，患者对EB103的耐受性很好。没有患者经历了严重的CRS(根据美国移植和细胞治疗学会设定的标准，分级>3)，只有一名患者经历了任何级别的ICAN。此外，即使在EB103T细胞显著扩张的患者中，也没有发现细胞因子水平的升高。对于较小的患者群体，P值不可用。

虽然还需要更多的研究来证实这项小型的、探索性的IIS研究的结果，但这些发现与ARTEMIS®平台的设计是一致的，该平台是其他工程T细胞疗法的潜在替代品，例如CAR T细胞疗法。这项IIS早期研究的结果被披露给FDA，作为EB103在恶性B细胞淋巴瘤治疗中的IND应用的补充支持信息。

EB103的临床反应

(A)首次输注EB103 T细胞后的治疗反应和持续时间。黑色箭头表示持续缓解和后续行动。(B)12名患者的最佳反应。最佳反应定义为患者在接受EB103治疗后的任何时间达到的最佳反应(即CR>PR>SD>PD)。CR完全缓解，PR缓解部分缓解，SD病情稳定，PD病情进展。(C)两名应答者(BH05-P10和BH05-P19)在基线和EB103之后的指示时间点的代表性射线图像。红色或黄色箭头标出肿瘤病变。全身图像是PET-CT扫描。横断面图像为正电子发射计算机断层扫描(顶行)和CT扫描(底行)。比例尺：黑色，20厘米；红色，6厘米。

EB103T细胞输注后细胞因子和血清炎症标志物水平的变化

(A)细胞因子水平。(B)在EB103的第一个月监测患者的血清C反应蛋白(CRP)和铁蛋白水平。水平线表示中间值。患者的最佳反应由以下符号的颜色表示：CR(红色)、PR(蓝色)、SD(绿色)和PD(黑色)。

协和医院临床研究

2019年7月至2022年8月，武汉华中科技大学附属协和医院(以下简称协和医院)与尤里卡医院合作，开展了首个人类首个单中心研究人员发起的研究，旨在评估EB103 T细胞在CD19恶性肿瘤患者中的安全性和有效性。报告8例复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(RR DLBCL)。协和医院医学伦理委员会批准了这项研究。这项研究在武汉协和医院进行，中国。这项研究在www.Clinicaltrials.gov上注册为#NCT04014894。研究结果发表在2023年1月21日的《血液学与肿瘤学杂志》上。

尤里卡与协和医院合作支持这项研究。全人抗CD19抗体选自尤里卡治疗公司的E-α®噬菌体展示文库。尤里卡公司首席执行官兼董事长总裁博士和尤里卡公司员工齐昌博士负责监督EB103的生产并进行临床前研究。刘成成博士和张琦博士是这份报告的21名作者中的两名，尤里卡公司对两人的雇用被披露为相互竞争的利益。没有其他相互竞争的利益被申报。

列入和排除标准

这项研究的纳入标准如下：(I)患者或其法定监护人自愿参与并签署知情同意书；(Ii)男性或女性，年龄18至75岁；(Iii)经病理证实的CD19+B细胞恶性肿瘤，且患者符合以下难治性或复发B细胞恶性肿瘤的标准：(A)难治性/复发性B细胞性白血病(满足以下条件之一)：(1)首次缓解后6个月内复发；(2)原发难治性疾病，在标准化化疗方案两个周期后无法完全缓解；(3)经一线或多线挽救化疗后未能达到完全缓解或复发；或(4)不适合进行造血干细胞移植，或因各种限制而放弃HSCT，或HSCT后复发；或(B)难治性/复发B细胞淋巴瘤(符合以下三项之一加第四项)：(1)经四个周期的标准化疗后肿瘤缩小小于50%或疾病进展，或(2)经标准化疗后完全缓解，但在6个月内复发，或(3)完全缓解后两次或以上复发加(4)受试者过去必须接受过适当的治疗，包括抗CD20单抗和与蒽环类药物的联合化疗；(4)是否有可测量或可评估的病变：(A)淋巴瘤患者需要单个大于或等于15 mm的病变或大于或等于10 mm的两个或两个以上病变，或(B)白血病患者需要骨髓MRD持续阳性或阳性复发；(V)患者主要器官功能良好：(A)肝功能：ALT/AST小于或等于正常上限(ULN)的3倍，总胆红素低于ULN的2倍；(B)肾功能：肌酐低于220Mol/μ/L；(C)肺功能：室内血氧饱和度大于或等于95%；(D)心功能：左心室射血分数(LVEF)大于或等于50%；(Vi)自登记时接受治疗后两个月起大于或等于两个月，且与先前治疗相关的毒性恢复到低于1级(脱发等低级别毒性除外)；(Vii)ECOG评分小于或等于2；及(Viii)估计生存时间大于或等于3个月。

这项研究的排除标准如下：(I)怀孕或哺乳的女性；(Ii)有生育潜力的女性和所有男性参与者在输液后至少12个月内不能使用有效的避孕方法；(Iii)患者未能收集足够的PBMC；(Iv)患有其他无法控制的疾病的患者，如活动性感染；(V)活动性乙肝或活动性丙型肝炎；(Vi)已知的艾滋病毒阳性患者；(Vii)需要全身免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病患者；(Viii)三年内患有其他活动性恶性肿瘤(非黑色素瘤皮肤癌和宫颈癌除外)的患者；(Ix)严重精神障碍或意识障碍的患者；(X)需要立即治疗以控制肿瘤进展或减轻肿瘤负担的患者；(Xi)六周内参加其他临床治疗的患者；(Xii)吸毒成瘾的患者；(Xiii)治疗依从性差的患者。

端点

主要目标是不良事件(AEs)和ORR的发生率。使用美国移植和细胞治疗共识分级对CRS和ICAN进行分级。根据不良事件通用术语标准对所有其他不良反应进行分级。定义了剂量限制毒性(DLT)

不良反应包括≥3级心、肝、肺、肾毒性，≥3级CRS和ICAN，持续72小时以上。对这一定义的例外不计入DLT。使用卢加诺标准对答复进行评估。

次要指标包括应答时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、EB103T细胞的扩增和持续时间以及输注后外周血(PB)中的血清细胞因子。PB指的是在身体血管中循环的血液。根据修订的恶性淋巴瘤反应标准定义DOR、PFS和OS。根据标准，DOR被定义为从满足应答标准(CR或PR)开始，该事件是复发或进展的第一个记录。PFS被定义为从进入研究到淋巴瘤进展或因任何原因死亡为止的时间。OS被定义为从进入临床试验到因任何原因死亡的时间。安全性和有效性的主要分析只包括第一次输液。研究的终点包括接受EB103 T细胞治疗的患者的安全性和有效性。

影像和病理检查

对符合​标准的患者进行18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描、计算机断层扫描、磁共振成像、脑脊液检查和活检。对肿瘤组织的评估由两名独立的病理学家进行和审查。

统计分析

所有接受输液的8名患者都包括在分析中。描述性统计包括连续变量具有95%可信区间(CI)的平均值或具有最小和最大(范围)的中位数，以及分类变量的计数和百分比。丢失的数据没有被归因于。当数据为正态分布时，连续变量的比较采用配对t检验。否则，使用威尔科克森检验。DOR、PFS、OS及相关的95%可信区间采用Kaplan等Meier方法，并与亚组间的对数等级检验进行比较。使用Graphpad Prism 8.0版进行分析。P值小于0.05(双尾)被认为是显著的。

耐受性

所有8名患者都经历了3级或更高级别的不良事件(AEs)。3例(37.5%)患者出现1级CRS自发缓解，中位发病时间为4天(范围：2~9天)，中位病程为3天(范围：1~8天)。患者2在CRS后出现3级扁桃体症状，表现为神志不清、神志不清、震颤和躁动，但患者2对皮质类固醇治疗有反应。ICANs发生在输液后第9天，持续9天，因此被判定为DLT。患者8在接受抗生素治疗后的第15天出现肺部感染，持续了4天。由于这些患者服用了抗病毒和抗真菌预防药物，在一个月内没有观察到其他感染并发症。患者4在输液16天后，因肠道淋巴瘤累及并发生急性肠穿孔，需紧急手术。最终，所有急性急性脑梗塞在支持治疗下都是可逆的。

Tocilizumab，一种抗IL6R抗体，可以缓解CRS。他没有被使用。从基线到峰值，炎性细胞因子水平的增加是温和的，除了患者2、4和8的IL6R水平升高，这些水平高于基准值的10倍。这种升高通常与血清C-反应蛋白水平一致，并与患者2的CRS和ICAN的发病、患者4的肠穿孔和患者8的肺部感染同时发生。因此，研究得出结论，这三名患者除了EB103治疗外，可能还有其他原因导致炎症标志物升高。

血液毒性是最常见的不良反应，输注EB103后分别有7例(87.5%)、6例(75%)和2例(25%)患者出现低水平的白细胞(中性粒细胞减少)和低水平的3级或4级血小板。未观察到严重贫血。预适应方案对白细胞、淋巴细胞、单核细胞(所有类型的血细胞)和血红蛋白水平有显著的不良影响，但对血小板和中性粒细胞(一种白细胞)没有影响。从输液到≤2级中性粒细胞减少症和白细胞减少症(低白细胞)恢复的中位时间分别为13天(4~26天)和13天(4~26天)。患者2从严重的血小板减少症(血小板缺乏症)恢复延迟了两个多月。

B细胞再生障碍性疾病，定义为CD19+B细胞，占外周血中淋巴细胞的比例低于3%，在基线时所有患者都观察到了。预适应化疗对外周血中T细胞和NK细胞有明显的抑制作用，EB103细胞对T细胞有明显的抑制作用。预适应化疗后CD4+T细胞和CD8+T细胞明显下降，EB103输注后第14天开始回升。3名患者(37.5%)有低丙种球蛋白血症，这是一种由血清免疫球蛋白水平低引起的疾病，定义为血清免疫球蛋白低于800 mg/dL，免疫球蛋白M低于50 mg/dL，免疫球蛋白A低于100 mg/dL。血清免疫球蛋白、IgM和IgA均为抗体。EB103输注后有7例(87.5%)、8例(100%)和6例(75%)患者血清免疫球蛋白、免疫球蛋白A和免疫球蛋白M下降。随访期间，分别有3例(42.8%)、2例(25%)和4例(66.7%)患者的血清免疫球蛋白、免疫球蛋白A和免疫球蛋白M恢复到正常水平。

患者1经历了两次可治疗的长期急性脑炎：第18个月的病毒性脑炎和第30个月的MOG+脑脊髓炎。在这些不良反应发生时，患者体内未检测到EB103细胞。因此，该研究的作者认为这些延迟的AEs不是由EB103细胞直接引起的。

功效

在临床研究中，87.5%的患者获得了临床缓解，其中75%达到了CR，62.5%的患者正在进行CR。Kaplan-Meier估计12-36个月的OS为75.0%(95%CI：31.5-93.1)。Kaplan-Meier估计12-36个月的无进展生存率(PFS)为62.5%(95%CI：22.9-86.1)，12-36个月的DOR为71.4%(95%CI：25.8-92.0)。

患者1患有原发中枢神经系统淋巴瘤，对之前的八种治疗方案无效。在输注EB103后，她经历了持续三年以上的CR。在输注后的外周血和脑脊液中均可检测到大量的EB103细胞(见下图4B)，表明EB103细胞可以充分地从外周运输到中枢神经系统。患者2有广泛的皮损，在1个月时迅速痊愈，但在2个月时病情恶化。第二次组织活检显示DLBCL。患者接受了第二次输液，扩张不良，疾病在第14天进展；因此，患者退出了其他抢救治疗的研究。患者3在右侧眼球和盆腔有两个主要病变，第14天获得PR，并进行了两年多的CR。患者4在第二个月达到CR，并保留CR超过两年。患者5的EB103细胞显示出对巨大肿瘤的快速清除和持久控制。患者6，主要是腹腔癌，对EB103治疗没有反应，在第二个月退出研究。患者7有广泛的病变，主要是在肺部和腹腔，并在5个月时达到CR。然而，在第9个月出现了新的病变，第二次输液失败。患者8在左心隔角和腹膜后间隙有2个淋巴结病变，第24天获得CR，并在24个月保持持久的CR。

二次输液

患者2、5和7接受了第二次输液。患者2和7在病情进展后接受了第二次输液作为抢救治疗，但没有反应。患者5在6个月时根据Lugano标准维持CR，但PET-CT扫描显示肝胃间隙-胰头有微小残留病变。尽管外周血中EB103细胞水平很低，但患者5接受了反复输注而不进行预适应化疗，并出现了自限性严重的中性粒细胞减少症、白细胞减少症和血小板减少症。除了在患者2和5中观察到的血液毒性外，没有其他不良事件的报道。

EB103的扩展和持久化

将EB103细胞注入患者体内后，EB103细胞在9至21天内显示出最大扩增。在高峰期，这些细胞的中位数达到每毫升外周血318个细胞，范围为32至4,308,109个细胞/毫升。通过流式细胞术测定外周血中EB103细胞的数量，这是一种用来测量细胞特征的技术。此外，定量聚合酶链式反应(QPCR)测量显示，基因组DNA的中位数为每微克76,897个拷贝，范围为21,278至273,032个拷贝/微克。定量聚合酶链式反应是一种用于测量样本中特定DNA序列数量的方法。计算出输液后第0天至第28天曲线下面积的中位数为585,493.5拷贝/微克×第二天。该值表示随时间推移在患者体内存在的EB103细胞总数。输注后第一年结束时，半数患者外周血中仍可检测到EB103细胞。然而，在第二次注资期间，扩张情况不佳。

结论

这项研究的作者总结说，这些数据表明，对于正在研究的患者群体来说，EB103 T细胞代表了一种新的和潜在的潜在治疗选择。然而，作者指出，研究结果受到样本量小的限制，并且没有确定推荐的第二阶段剂量。作者还指出，需要更大规模的多中心试验来验证CD19特异性T细胞在RR DLBCL中的长期安全性和有效性。

数字

以下是与上述发现相关的临床研究报告中的四个数字。

EB103输注后1个月内血清炎性标志物的变化

(A)炎性细胞因子从基线到高峰的倍增变化(n=10)。患者5在门诊部反复输液，数据不详。(B-I)血清IL-6、C反应蛋白、IL-2、IL-4、IL-10、干扰素-γ、肿瘤坏死因子-γ、铁蛋白的变化。(J)观察患者2、4、8患者外周血中IL-6、CRP、EB103计数和拷贝数的变化。

接受治疗的患者的游泳轨迹和远期结果

(A)8名接受治疗的患者的游泳者情节。(B-D)卡普兰--Meier对OS、PFS和DOR的估计。

EB103细胞的临床反应

(A)患者1的头颅MRI扫描有无变化。(B)外周血和脑脊液中每微克基因组DNA的EB103拷贝数，以及患者1在输液后一个月内的体温变化。(C)患者2的正电子发射计算机断层扫描的变化。(D)患者3的眼部增强MRI和腹部增强CT的变化。(E)患者7的正电子发射计算机断层扫描的变化。

EB103细胞体内动力学研究

(A)在8名接受治疗的患者中，通过qPCR在一年内以每微克基因组DNA拷贝数来衡量EB103的扩增和持久性。可检测的阈值是每微克基因组DNA 100个拷贝。黑色箭头表示第二次输注。(B)用流式细胞仪测定每毫升PB中EB103个峰值细胞的小提琴图(Cells/mLPB)，定量聚合酶链式反应(QPCR)测定每微克基因组DNA的峰值拷贝数(Copies/ug DNA)，以及输注后0至28天的曲线下面积(AUC0)。

制造业

根据服务协议，尤里卡同意向埃斯特雷拉运营公司提供与IND申请EB103相关的尤里卡T细胞制造和慢病毒载体(LVV)过程。服务协议还规定，T细胞制造和EB103临床试验的质量控制费用估计为每名患者300,000美元，这项费用应由Estrella运营收取，并可向Eureka偿还。有关《服务协议》条款的更多信息，请参阅下面的《材料协议》和《服务协议》。

优势和优势

尤里卡开发ARTEMIS®平台是为了应对重大的耐受性问题，包括在血液病患者输注CAR-T细胞后观察到的潜在致命副作用CRS和ICAN。我们认为，ARTEMIS®平台和我们的EB103 T细胞疗法在三个关键特征上优于目前的T细胞疗法技术：

除了以上提供的优势，我们相信我们的EB103 T细胞副作用风险的降低有可能使患者能够在专用癌症中心以外的地点接受治疗。这将使更多的患者能够接受EB103 T细胞，并最终降低与监测治疗后副作用、住院时间和与当前治疗相关的其他杂项费用相关的成本。

潜在市场

根据Vision Research的报告，2022年至2030年期间，癌症免疫治疗市场规模预计将以10.6%的复合年增长率增长，预计2030年将增长至130.6亿美元，而2020年为601亿美元。一般来说，T细胞治疗血癌是由保险覆盖的，每次治疗的平均费用为40万美元。

EB104

EB_(104)T细胞以与EB_(103)相似的方式在其细胞表面表达Artemis®细胞受体(即abtcr和共刺激分子)。和EB103一样，EB104的AbTCR和共刺激分子都被设计成识别和结合CD19抗原。此外，EB104T细胞中的AbTCR也识别和结合CD22抗原。一旦输注，EB104 T细胞就能够与CD19和CD22阳性的癌细胞结合。EB104T细胞上表达的γδ受体通过其效应域(CD3TCR链)与内源性CD3复合体结合。当AbTCR与其在癌细胞上表达的CD19或CD22结合时，EB104T细胞内AbTCR/CD3复合体介导的信号转导就启动了。这一信号转导过程最终导致EB104T细胞的激活。当EB104 T细胞上表达的共刺激分子与其在癌细胞上表达的目标CD19结合时，就会产生第二个“增强”信号。虽然表达在EB104T细胞上的共刺激分子不能与CD22结合，但EB104T细胞能够与CD19或CD22结合(与AbTCR结合)，而共刺激分子则与CD19结合。与EB103一样，共刺激分子的主要功能是“增强”AbTCR信号，从而增加EB104 T细胞在体内的扩增和存活，共刺激分子也经过优化，为EB104 T细胞提供增强的T细胞激活。总而言之，EB104T细胞寻找CD19和CD22阳性的癌细胞，与这些细胞结合，并摧毁它们。

尽管过去五年CAR-T细胞治疗取得了令人印象深刻的结果，但接受CD19靶向CAR-T细胞治疗的患者中，超过50%的患者经历了进展性疾病。此外，许多接受CD19靶向CAR-T细胞治疗的患者随后显示CD19缺失或低CD19。此外，在B细胞急性淋巴细胞白血病的CD19靶向CAR-T治疗后，有30%-95%的复发与细胞表面CD19丢失相关的疾病进展被报道。我们认为这一障碍可以通过将CD19和CD22与EB104双重靶向来解决。对于CD19表面密度较低的患者，EB104有可能同时与CD19和CD22结合，从而增加有效T细胞治疗的几率。

EB104临床前数据

为了测试EB104对CD19低表达或无CD19表面表达的癌细胞的抗肿瘤活性，2019年，尤里卡构建了CD19基因表达缺失的B细胞前体白血病细胞株NALM-6-CD19ko细胞株。该细胞系模拟患者在CD19指导的免疫治疗后CD19表面表达减弱的情况。为了证实EB104T细胞是否具有克服癌细胞中CD19抗原丢失的潜力，尤里卡使用NSGNALM-6和NALM6-CD19ko细胞与NALM6和NALM6-CD19ko细胞进行生物发光报告，在小鼠体内测试了EB104T细胞和EB103细胞的活性。生物发光报告的总通量测量了肿瘤的生长。在下面显示的实验中，尤里卡对NSG™异种移植模型进行了EB104、EB103和模拟T细胞的面对面测试，每组分别有6只小鼠。在T细胞输注前4天，将同时表达CD19和CD22的0.5x106白血病细胞NALM-6注射到小鼠体内。四天后，给小鼠输注总共含有EB103或EB104的T细胞，或模拟T细胞，并将模拟T细胞作为对照组。注射EB103和EB104至第21天肿瘤控制良好，而对照组肿瘤生长迅速。

此外，与EB103相比，EB104显示出更好的肿瘤控制潜力。在第21天，将含有1%NALM-6-CD19ko(表达CD22，但不表达CD19)的NALM-6细胞注射到先前用EB103或EB104处理的小鼠作为重新攻击。这项再挑战实验模拟了患者由于CD19抗原逃逸而导致的肿瘤复发。接受EB104治疗的小鼠显示出“持久的”肿瘤控制，这意味着肿瘤继续对治疗有反应，没有肿瘤的生长或扩散，肿瘤的“清除”，指的是完全杀死肿瘤细胞，在再次挑战后总共超过60天或40天。然而，接受EB103治疗的小鼠在再次攻击后显示出快速的肿瘤生长。

这些临床前研究结果表明，在异种移植模型中，EB104 T细胞具有根除NALM-6原发肿瘤和NALM-6-CD19ko再次攻击肿瘤的潜力，这表明EB104 T细胞具有控制不表达CD19的肿瘤细胞生长的潜力。

我们与Imugene和CF33-CD19t的合作

CF33-CD19T和EB103

目前T细胞治疗的一个主要挑战是识别只在肿瘤上表达而在健康组织中不表达的抗原。在没有这种限制性表达的情况下，CAR-T细胞疗法引起了相当大的安全性问题，并可能缩小了它们应用于实体瘤的治疗窗口。CD19一直是CAR-T细胞治疗血液系统恶性肿瘤的理想靶点，原因有很多，包括它在B细胞上的高度限制表达和可接受的肿瘤外和靶点上的特性。除了实体肿瘤抗原在正常组织中的共同表达外，这些抗原中的大多数在肿瘤中也具有异质性和不均匀的表达模式，限制了有效和持久的抗肿瘤反应的潜力。许多实体肿瘤，包括三阴性乳腺癌和肝癌，缺乏可用于CAR-T细胞发育的肿瘤抗原。为了潜在地解决缺乏固体肿瘤特异性靶点的问题，我们正在与Imugene及其候选产品CF33-CD19t合作，研究将EB103与CF33-CD19t结合使用来使用“标记并杀死”策略治疗实体肿瘤。

这种“标记和杀伤”策略首先需要使用CF33-CD19t感染实体瘤细胞，诱导它们表达细胞表面的CD19蛋白，从而将肿瘤细胞标记为EB103T细胞的靶标。然后将EB103 T细胞注入患者体内，在那里它们将靶向并杀死现在CD19阳性的实体肿瘤细胞。

协作协议

2021年10月29日，尤里卡与临床期免疫肿瘤学公司Imugene签订了一项合作协议(《合作协议》)，以评估CF33-CD19t与尤里卡的CD19 Artemis T细胞疗法联合用于实体瘤治疗的情况。

2022年7月28日，作为分离的一部分，尤里卡贡献并将合作协议分配给埃斯特雷拉运营公司。根据合作协议，埃斯特雷拉运营公司和Imugene公司已分别向对方授予免版税、非独家的全球许可，并有权向其

开展研究活动的各自技术各自负责根据《合作协议》规定的研究计划执行。研究计划需要由一个联合指导委员会审查，审查频率不低于每六至八个月一次，该委员会由埃斯特雷拉行动公司和Imugene公司的参与者组成。

根据合作协议根据研究计划进行的研究活动完成后，埃斯特雷拉运营公司和Imugene将被要求讨论他们是否想要联合开发作为研究计划主题的结构或将其商业化(以及包括这种结构的所有产品)。尽管如上所述，埃斯特雷拉运营公司和Imugene公司都不需要就该建筑或由或代表埃斯特雷拉运营公司或Imugene公司在进行此类研究活动时产生的任何结果、记录或报告签订任何联合开发协议。

此外，虽然埃斯特雷拉运营公司和Imugene各自保留了各自技术的知识产权和任何仅与其各自技术有关的改进，但如果合作产生了新的知识产权(每一项都是“联合合作专利权”)，埃斯特雷拉运营公司和Imugene必须共同决定战略以及关于任何联合合作专利权的准备、提交、起诉和维护，以及全球所有联合合作专利权的准备、提交、起诉和维护。埃斯特雷拉运营公司和Imugene公司必须平均分担准备、提交、起诉和维护此类联合合作专利权所产生的成本和费用。如果埃斯特雷拉运营公司或Imugene公司中只有一方希望就任何联合合作专利权申请专利，则该方将承担与该专利相关的所有费用，另一方将把该专利的所有权利转让给起诉方，就像它们是该方技术的改进一样，另一方只能将该专利权用于内部研究目的。

只要《合作协议》中规定的研究计划下仍有研究活动正在进行，《合作协议》就将继续有效，除非经埃斯特雷拉运营公司和Imugene公司的书面同意进一步延长，或除非提前按如下方式终止：(I)通过埃斯特雷拉公司和Imugene公司各自的书面协议终止；(Ii)从2022年10月29日起及之后(或终止其中规定的研究计划下的所有研究，以先发生者为准)，由埃斯特雷拉公司或Imugene公司中的一方在提前60天的书面通知对方后终止；或(Iii)如果另一方严重违反合作协议，且在收到书面通知后60天内未能纠正该违约行为，则由埃斯特雷拉运营公司或Imugene提出诉讼。

潜在用途和扩展/市场

实体肿瘤每年代表大约160万新的癌症病例，占美国癌症诊断总数的90%。目前，还没有FDA批准的CAR或TCR-T细胞疗法被批准用于实体瘤的治疗。因此，目前很难估计具体的市场预测和我们“盯住并杀掉”战略的潜力。

我们的战略

我们战略的关键要素包括：

•        通过临床开发进展我们的主要候选产品EB103。根据FDA在2023年3月2日批准我们的IND使用EB103，允许我们启动I/II Starlight-1期临床试验，我们预计将于2023年下半年开始。

•        准备我们的第二个候选产品EB104用于临床开发。我们预计在2024年上半年提交用于治疗复发/难治性和高风险血癌的EB104的IND申请。在FDA批准IND用于EB104之前，第一阶段试验可能不会开始。假设我们的EB104的IND申请在2024年上半年获得批准，我们预计将在2024年下半年开始第一阶段试验。

•        EB103与CF33联合使用的研究进展-CD19T目前，FDA已于2023年3月2日批准了我们IND的EB103，我们预计将于2023年下半年开始EB103的I/II Starlight-1期临床试验。如果I/II期Starlight-1临床试验成功，我们计划在未来提交EB103与CF33-CD19t联合使用的IND申请。目前，我们还没有确定要研究的实体肿瘤的具体适应症，也没有确定提交IND申请的确切时间框架。

•        继续开发T流水线-手机疗法。为了解决目前批准的CAR-T疗法的某些耐受性缺陷，我们打算继续开发能够在早期治疗系列中采用并在社区门诊环境中提供的疗法。

我们的临床项目流水线

以下图表总结了我们的主要临床计划。虽然我们打算在美国为我们的候选产品进行完整的临床开发计划，但我们已经利用我们在中国获得的高效临床开发路径来进行初步的概念验证研究，以更好地设计我们在美国的临床开发计划。我们已经使用，并希望在未来使用这些研究的数据来支持我们的IND应用。

EB103

2023年1月31日，我们向FDA提交了EB103的IND。除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题，否则IND在FDA收到后30天自动生效。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，我们和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。在FDA批准IND用于EB103之前，第一阶段试验可能不会开始。假设我们能够迅速解决FDA提出的任何关切或问题，并且我们的EB103的IND申请在2023年上半年获得批准，我们预计将在2023年下半年开始EB103的第一阶段试验。

EB104

2023年3月2日，FDA批准了我们对EB103的IND申请。这一许可使我们能够启动EB103的I/II Starlight-1期临床试验，我们预计将于2023年下半年开始。该试验旨在评估EB103在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、耐受性、推荐的第二阶段剂量和初步抗癌活性，包括艾滋病毒相关淋巴瘤以及原发和继发性中枢神经系统淋巴瘤患者。

我们的团队和投资者

根据服务协议，我们得到了尤里卡科学团队的支持，该团队由生物制药，肿瘤学和T细胞癌症免疫治疗领域的领导者组成。我们利用他们的专业知识来分析临床前数据，设计和实施我们的临床试验。我们的首席执行官兼总裁刘成博士和我们的科学顾问委员会成员都是各自领域的先驱，他们的职业生涯都致力于推动下一代技术的发展，并在这些领域提供治疗。此外，我们的首席财务官Peter Xu拥有多年的行政经验和投资管理能力。

我们的董事会包括经验丰富的行业领袖和投资者，他们曾参与过许多初创公司。此外，我们得到了投资者的支持，他们分享了我们的信念，即世界需要更智能的医疗方法，以及我们的长期愿景，即T细胞疗法有可能改变我们抗击癌症的方式。

竞争

生物技术和制药行业的特点是快速、不可预测的技术进步和激烈的竞争。这些行业将大量资源用于开发治疗癌症的新颖和专有疗法，这些疗法往往包含创新技术和宝贵的知识产权。我们在细胞治疗和免疫治疗领域与公司竞争，也与开发其他癌症靶向治疗的公司竞争。如果获得批准，我们的候选产品将与细胞和免疫疗法领域的商用和开发阶段创新产品以及我们计划寻求上市批准的被普遍接受为适应症护理标准的现有产品竞争。我们预计，我们将面临来自许多不同来源的激烈和日益激烈的竞争，包括新成立的和现有的生物技术和制药公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。

我们的候选产品涵盖血液恶性肿瘤和实体瘤，我们预计在这两个领域都将面临来自专注于CAR-T和其他基于细胞的治疗的公司的直接竞争。目前共有八种FDA批准的针对CD19的药物或疗法，其中四种是针对CD19的T细胞疗法：

我们在T细胞治疗领域的竞争对手包括但不限于：

•        诺华(产品：Kymriah)

•        Kite Pharma，Inc.(产品：Yescarta和Tecartus)

•        朱诺治疗公司(百时美施贵宝)(产品：Breyanzi)

•        JW治疗公司(产品：Carteyva/Relma-cel)

•        Adaptimmune Treateutics PLC(候选产品：ADP-A2M4CD8矛)

•        TCR2治疗公司(候选产品：TC-520)

•        波塞达治疗公司(候选产品：P-BCMA-ALLO1、P-MUC1C-ALLO1和P-PSMA-ALLO1)

•        Autolus Treateutics PLC(候选产品：OBE-CEL和Auto1/22)

我们在T细胞治疗领域以外追求CD19靶向药物的竞争对手包括但不限于：

•        安进公司(产品：BLINCETO)

•        Morphosys AG(产品：Monjuvi)

•        Horizon治疗公司(产品：Uplizna)

•        ADC治疗公司(产品：ZynLonta)

大学和研究机构也是该领域已被证明的新技术来源。我们还面临着来自免疫疗法领域的疗法的竞争，这些疗法正在由几家生物技术公司以及大型制药公司开发和/或商业化。这样的公司，他们的免疫肿瘤学项目专注于与我们目前流水线相同的适应症或抗原靶点。其他已知类型的免疫疗法，包括但不限于检查点抑制和癌症疫苗，目前还不是基于T细胞的疗法的直接竞争对手。然而，我们无法预测这些其他类型的免疫疗法最终是否会在我们可能寻求上市批准的适应症中发挥作用，未来我们可能会面临来自这些来源的直接和实质性的竞争。

我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与战略合作伙伴合作，都拥有更多的财务、技术和人力资源，以及在研发、制造、临床前试验、进行临床研究和试验以及将批准的产品商业化和营销方面的更多专业知识。竞争对手可能会在招聘科学和管理人员、建立临床研究地点、为临床研究登记患者以及获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

知识产权

概述

我们拥有与我们的业务相关的某些未注册的知识产权，包括埃斯特雷拉™的普通法商标。我们还拥有与Artemis®平台相关的某些与CD19和CD22相关的质粒、细胞系和材料，以及与之相关的商业秘密和其他知识产权。我们在业务中使用的知识产权的一大部分是从尤里卡获得许可的，如下所述。如上所述，我们也是与Imugene合作协议的一方，进行某些临床前研究项目，以研究EB103与CF33-CD19t联合使用在实体肿瘤中的疗效。

与尤里卡签订的许可协议

2022年6月28日，我们与尤里卡和尤里卡治疗(开曼)，Inc.签订了许可协议，许可与包含(A)Artemis®平台和(B)(I)CD19活页夹和/或(Ii)许可协议中确定的CD22活页夹(“许可产品”)的任何T细胞产品相关的某些功能。许可协议规定，在合约期内，Eureka授予Estrella经营独家许可的权利，有权通过多个层级授予再许可，以(A)制造、进口、使用、销售或要约销售许可产品，(B)仅为了获得该许可产品的监管批准而开发许可产品，(C)将该许可产品商业化，以及(D)仅为开发许可产品的目的而制造许可产品，目的是获得该许可产品的监管批准以及将该许可产品商业化。

根据许可协议的条款，作为对Eureka授予Estrella的权利和许可的部分代价，Estrella运营同意向Eureka一次性支付1,000,000美元，不可退还，不可贷记，分12个月平均支付。在完成业务合并之前，埃斯特雷拉运营公司每月支付两次预付费用，总金额为166,667美元。自2022年10月1日起，双方修订了许可协议，规定对于每笔应计但未支付的每月付款，该等每月付款的金额将计入按月运营的Estrella，但此类每月付款在业务合并结束之前并未到期并应支付给Eureka。对于在企业合并结束前尚未向埃斯特雷拉公司支付的任何月度付款，每笔这种月度付款的金额都是到期的，并按月支付。自2023年3月1日起，双方进一步修订了许可协议，删除了要求自IND清理EB103之日起每月支付应计但未支付的预付款的条款。因此，这种应计但未支付的月度付款将如前款所述到期并支付。

如果所有五个发展里程碑都实现了，尤里卡有资格从埃斯特雷拉获得最多五笔一次性发展里程碑付款，总金额为60,150,000美元。自2023年3月1日起，双方进一步修订了许可协议，规定如果在业务合并结束之前实现任何发展里程碑，则在业务合并结束之前不应向Eureka支付相应的发展里程碑付款。2023年1月30日，与向FDA提交EB103相关的一笔发展里程碑付款50,000美元由尤里卡根据协议赚取，该款项在业务合并完成时到期并应支付给尤里卡。

如果所有四个销售里程碑都实现了，Eureka还有资格从Estrella运营公司获得最多四笔一次性销售里程碑付款，该付款是基于在任何连续12个月期间由或代表Estrella运营公司或其任何附属公司或再许可受让人在许可地区的所有许可产品的总净销售额，总额为225,000,000美元。每笔销售里程碑付款将只支付一次，无论许可产品的数量或达到给定销售里程碑的次数。埃斯特雷拉运营公司还负责(在尤里卡的参与下)准备、提交、起诉和维护专利权，包括所有相关费用。

此外，在适用的特许权使用费期限内，埃斯特雷拉运营公司将被要求向Eureka支付特许权使用费，金额为一个日历年度由或代表埃斯特雷拉运营公司或其附属公司或再许可受让人在许可地区销售的所有许可产品净销售额总额的个位数百分比。由于在许可地区的特定国家/地区的许可专利权的有效权利主张到期，或由于在许可地区的特定国家/地区的仿制药竞争导致销售额下降50%或更多，该金额将受到某些减少(不超过否则应支付金额的50%)的影响。许可使用费期限从许可地区内的许可产品在国家/地区首次商业销售开始，一直持续到以下较晚的时间：(A)该许可产品不再被尤里卡在该国家的许可专利权范围内的有效索赔所涵盖之日；(B)在禁止非专利产品商业化的国家或司法管辖区内，任何监管机构授予该产品的所有独家营销权或数据保护或其他排他性权利(专利权除外)到期之日，包括该许可产品在该国家的孤儿药物排他性或儿科排他性；和(C)在该国首次商业销售这种特许产品的12年后。

许可协议将按许可产品和国家/地区继续有效，直至某个国家/地区的许可产品的版税期限到期，并将在最终许可产品的版税期限到期时最终到期。埃斯特雷拉运营公司可在向Eureka发出120天前的书面通知后，以任何理由或无理由终止许可协议。任何一方在收到非违约方的书面违约通知后90天内未得到纠正的实质性违约，均有权终止许可协议。

在完成业务合并之前，埃斯特雷拉运营公司每月支付两次预付费用，总金额为166,667美元。业务合并完成后，应付给尤里卡的预付费用余额833,333美元到期应付给尤里卡，而应付给尤里卡的与向FDA提交EB103有关的开发里程碑付款余额为50,000美元。2023年10月10日，埃斯特雷拉用完成业务合并的部分净收益支付了根据服务协议欠尤里卡的约830万美元和根据许可协议欠尤里卡的约90万美元，其中包括预付费用的剩余部分以及与提交IND申请EB103有关的里程碑付款。

尤里卡专利信息

下表列出了尤里卡拥有的与EB103和EB104相关的专利。每项专利的到期日为2036年10月21日。

政府监管

美国食品和药物管理局(FDA)以及联邦、州和地方各级以及外国的其他监管机构，除其他外，对我们正在开发的生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、抽样批准后监测和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们开发的任何候选产品在美国合法上市之前必须得到FDA的批准，在这些国家合法上市之前必须得到适当的外国监管机构的批准。一般来说，我们在其他国家的活动将受到与美国实施的类似性质和范围的监管，尽管可能存在重要差异。

美国监管机构

生物发育过程

在美国，生物制品受《联邦食品、药品和化妆品法》、《公共卫生服务法》以及其他联邦、州、地方和外国法规及其实施条例的监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。FDA在生物制品可以在美国上市之前所需的过程通常涉及以下几个方面：

•        根据FDA的良好实验室实践要求(GLP)完成临床前实验室测试和动物研究；

•        向FDA提交IND，该IND必须在临床试验开始之前生效；

•        在试验开始前，每个临床地点的机构审查委员会或IRB或伦理委员会批准；

•        根据FDA通常称为良好临床实践或GCP的法规以及保护人体研究对象及其健康信息的任何额外要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定拟议生物产品候选产品的安全性、纯度和效力，以达到其预期目的；

•        在所有关键临床试验完成后，准备并向FDA提交生物制品许可证申请或BLA；

•        如果适用，令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查；

•        FDA在收到BLA后60天内决定提交审查申请；

•        令人满意地完成FDA对生产建议产品的一个或多个制造设施的批准前检查，以评估对cGMP的遵从性，并确保设施、方法和控制足以保持生物制品的持续安全性、纯度和效力，如果适用，评估是否符合FDA关于使用人类细胞和组织产品的当前良好组织实践(CGTP)要求，以及选定的临床调查地点以评估对GCPs的遵从性；

•        FDA可能对产生支持BLA的数据的非临床和临床研究地点进行审计；以及

•        FDA审查和批准BLA，允许该产品在美国使用的特定适应症的商业营销。

在人体上测试任何候选生物制品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

在美国开始第一个候选产品的临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权给人类使用研究用新药的请求。IND提交的中心焦点是临床研究的总体调查计划和方案(S)。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND还包括评估该产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品生物学特性的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发测试最终产品的安全性、纯度和效力的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国食品和药物管理局提交和审查的BLA

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括从临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试该产品使用的安全性和有效性的临床研究，也可以来自许多替代来源，包括由独立调查人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足以证明研究药物产品的安全性和有效性，使FDA满意。除非适用豁免或豁免，否则提交BLA需要向FDA支付大量申请使用费。

在提交申请后的60天内，FDA会审查提交的BLA，以确定在FDA接受申请之前它是否基本上完成了。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

一旦BLA被接受备案，FDA的目标是在备案日期后十个月内审查标准申请，或者，如果申请有资格优先审查，则在FDA接受备案申请后六个月内审查。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延长审查过程。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA还可能召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。对于同时是人类细胞或组织产品的候选产品，如果制造商不符合cGTPS，FDA也不会批准该申请。这些是FDA的法规，管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品(HCT/P)的方法以及使用的设施和控制，HCT/P是用于植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下通过筛选和测试对捐赠者进行评估。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交中概述不足之处，并经常要求提供额外的测试或信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

在FDA评估了BLA并对将生产研究产品和/或其药物物质的制造设施进行检查后，FDA可能会发布批准信或完整的响应信，或CRL。批准函授权产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。CRL表明申请的审查周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。CRL将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但FDA确定支持申请的数据不足以支持批准的情况下，FDA可以在不首先进行必要的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议标签的情况下发布CRL。在发布CRL时，FDA可以建议申请人可能采取的行动，以使BLA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。如果发出CRL，赞助商必须重新提交BLA，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能决定BLA不符合批准标准。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会通过风险评估和缓解策略(REMS)批准BLA，以确保产品的好处大于其风险，或以其他方式限制任何批准的范围。REMS是一种实施的安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在的严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第四阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步营销。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。例如，如果新的生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决该疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。一种新生物制剂的赞助商可以在该产品的临床开发过程中的任何时候要求FDA将该生物制剂指定为快速通道产品。快速通道产品的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了BLA，候选产品可能有资格接受优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。

打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出对现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交FDA审批的生物营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的候选产品，都可能符合FDA旨在加快开发和审查的其他类型计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果候选产品有可能在没有令人满意的替代方案的情况下提供安全有效的治疗，则有资格优先审查该产品

与市场上销售的产品相比，在疾病的治疗、诊断或预防方面存在或显著改进的疗法。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新生物制品的申请，以努力促进审查。对于原始的BLAS，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后六个月内对营销申请采取行动(相比之下，标准审查下的十个月)。

此外，对于在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性进行研究的候选产品，在确定该产品对可合理预测临床益处的替代终点、或可在不可逆转的发病率或死亡率之前测量的临床终点、可合理预测不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的临床终点有效时，可加速批准，同时考虑病情的严重性、稀有性或流行度以及可用或缺乏替代治疗。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。如果赞助商未能进行所需的上市后研究或此类研究未能验证预测的临床益处，则获得加速批准的产品可能会受到快速退出程序的影响。此外，对于正在考虑加速批准的产品，FDA通常要求，除非FDA另有通知，否则所有拟在上市批准后120天内传播或发布的广告和促销材料必须在批准前期间提交FDA审查。

2017年，FDA建立了新的再生医学高级疗法，或RMAT，旨在促进任何符合以下标准的生物的有效开发计划，并加快审查：(I)该生物符合RMAT的资格，其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，或使用此类疗法或产品的任何组合产品，但有限的例外；(Ii)该生物旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；以及(Iii)初步临床证据表明，生物具有解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。RMAT指定提供了突破性治疗指定的所有好处，包括更频繁地与FDA举行会议，讨论候选产品的开发计划以及滚动审查和优先审查的资格。被授予RMAT资格的候选产品也可能有资格根据合理可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖从大量临床试验地点获得的数据，包括通过将试验扩展到更多地点而获得加速批准。获得加速批准的RMAT指定产品可酌情通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)、通过收集更大的验证性数据集或通过在批准治疗之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足其批准后要求。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查、加速批准和RMAT指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使产品候选符合其中一个或多个计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可以将旨在治疗罕见疾病或疾病的生物指定为孤儿，这种疾病或疾病的定义是，在美国患者人数低于20万人，或在美国患者人数超过20万人，并且没有合理预期在美国开发和提供药物或生物药物的成本将从该生物药物在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请孤儿药物指定。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的特定药物或生物制剂的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA

不得批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内以相同的适应症销售相同的生物药物，除非在有限的情况下，例如显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。竞争对手可以获得不同产品的批准，以获得孤立产品具有排他性的指示，或获得相同产品的批准，但获得不同的指示，孤立产品具有排他性。如果竞争对手获得FDA定义的相同生物制品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二个申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法确保足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。

审批后要求

生物制品受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良反应报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市的产品，也有持续的年度计划费用。涉及生产和分销经批准的生物制品的生物制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解cGMP要求和其他法律的合规性，这些法律对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。处方药产品的制造商和其他参与药品供应链的各方也必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持GMP合规性。对制造工艺或设施的更改受到严格监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

•        限制产品的销售或制造，完全从市场上撤回产品或召回产品；

•        罚款、警告信或无标题信；

•        临床坚持临床研究；

•        FDA拒绝批准待批准的申请或已批准申请的补充申请，或暂停或撤销产品许可证批准；

•        扣押、扣押产品，或者拒不允许产品进出口的；

•        同意法令、公司诚信协议、取消联邦医疗保健计划的资格或将其排除在外；

•        强制修改宣传材料和标签，并发布更正信息；

•        发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿和包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信；或

•        禁制令或施加民事或刑事处罚。

FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试，并进行监测，以监测批准的产品的效果。发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括负面宣传、司法或行政执法、FDA的警告信、强制要求的纠正广告或与医生的沟通以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。

FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力相关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止公司从事标签外促销。FDA和其他监管机构还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、临床封存、警告或无名信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制要求的纠正广告或与医生的沟通、取缔、恢复原状、返还利润或民事或刑事处罚。医生可以在他们独立的专业和医学判断中，为产品标签中没有描述的、不同于FDA测试和批准的用途开出合法可用产品的处方。但这种标签外的用途在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

生物仿制药与参考产品排他性

2010年签署成为法律的《平价医疗法案》包括一个副标题，名为《生物制品价格竞争与创新法案》，即BPCIA，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。FDA已经发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。

生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物和参考生物可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。然而，与生物制品更大且往往更复杂的结构以及制造此类产品的工艺相关的复杂性，对FDA仍在制定的简化审批途径的实施构成了重大障碍。

根据BPCIA，生物相似产品的申请在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，生物相似产品的批准可能要在参考产品首次获得许可的12年后才能由FDA生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，另一家公司仍可以销售该参考产品的竞争版本，该竞争产品包含该申请人自己的临床前

来自充分和良好控制的临床试验的数据和数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。

生物制品也可以在美国获得儿科市场排他性。如果授予儿科专有权，将使现有的专有期和专利条款增加6个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的建议已寻求缩短12年参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和影响受到重大不确定性的影响。

美国以外的政府监管机构

除了美国的法规外，我们还将受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床研究以及我们产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在外国监管机构开始临床研究或在这些国家营销该产品之前获得必要的批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在开始人类临床研究之前提交临床研究申请，很像IND。例如，在欧盟，CTA必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的道德委员会，就像FDA和IRB一样。一旦CTA根据一个国家的要求获得批准，临床研究开发就可以继续进行。

指导进行临床研究、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床研究都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

要在欧盟监管制度下获得监管机构对研究用生物制品的批准，我们必须提交营销授权申请。在美国用于提交《BLA》的申请类似于在欧洲联盟要求的申请，但除其他外，具体国家的文件要求除外。欧盟也为市场排他性提供了机会。例如，在欧盟，在获得营销授权后，新的化学品实体通常会获得八年的数据独占权和两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止欧盟的监管机构参考创新者的数据来评估通用应用。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场独家经营期届满之前，任何仿制药都不能上市。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为新的化学实体，而且产品可能没有资格获得数据排他性。在欧盟被指定为孤儿的产品可以获得十年的市场排他性，在此期间，相同适应症的类似医药产品不得投放市场。孤儿产品还可以在欧盟的儿科研究中额外获得两年的市场排他性。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。

在欧盟，指定“孤儿医药产品”的标准原则上与美国相似。根据(EC)141/2000号条例第3条，在下列情况下，一种医药产品可被指定为孤儿：(1)用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)当提出申请时，这种疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品将不会在欧盟产生足够的回报，从而证明投资是合理的；以及(3)如果没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法被授权在欧盟上市，或者如果存在这种方法，产品将对(EC)847/2000条例所定义的受这种疾病影响的人产生重大好处。孤儿

医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得经批准的治疗适应症的十年市场排他性。在申请上市许可之前，必须提交孤儿药物指定申请。如果孤儿药物指定已被批准，申请人将获得上市授权申请的费用减免，但如果在提交上市授权时该指定仍在等待中，则不会。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则10年的市场排他性可以减少到6年。此外，在下列情况下，可随时对相同适应症的类似产品授予营销授权：

•        第二个申请人可以证明其产品虽然相似，但更安全、更有效，或者在其他方面具有临床优势；

•        申请人同意第二次申请孤儿药品的；或

•        申请人不能提供足够的孤儿药品。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床研究、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床研究都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

其他医保法

制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法，并可能限制我们研究以及销售、营销和分销我们获得营销批准的任何产品的财务安排和关系。此类法律包括但不限于联邦和州反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、数据隐私和安全以及医生和其他医疗保健提供者透明度的法律和法规。

为了以商业方式分销产品，我们还必须遵守州法律，要求一个州的药品制造商和批发商进行登记，包括在某些州将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或经销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。几个州已经颁布了立法，要求制药公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开披露向医生和其他医疗保健提供者支付的销售、营销、定价、跟踪和报告礼物、薪酬和其他报酬、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药房和其他保健实体向制药公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府计划之外，如Medicare和Medicaid、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入减少，以及裁剪

重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。有关与这些合规要求相关的风险的信息，请参阅标题为“风险因素--与政府法规相关的风险”一节。

承保和报销

任何产品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对该产品的承保范围，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对该产品的报销水平。关于应提供的补偿范围和数额的决定是在逐个计划基础上作出的。这些第三方付款人正在越来越多地减少医疗产品、药品和服务的承保和报销。为我们的候选产品获得保险和足够的补偿可能特别困难，因为在医生监督下给药的价格往往较高。同样，因为我们的候选产品是由医生管理的，所以产品本身的单独报销可能会也可能不会。相反，管理医生可能会或可能不会因提供使用我们产品的治疗或程序而获得报销。

此外，美国联邦政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、对覆盖范围和报销的限制以及仿制药的替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。减少任何产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用量和患者对产品的需求，并对销售产生实质性的不利影响。

医疗改革

无论是国内还是国外，无论是政府还是私人，支付方都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本，而这些方法并不总是专门适用于新技术，如基因疗法和针对罕见疾病的疗法，如我们正在开发的那些。在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统的立法和监管方面的一些变化可能会影响我们销售产品的盈利能力。

在美国，2010年3月颁布了《患者保护和平价医疗法案》，经修订后的《医疗保健和教育和解法案》，统称为ACA，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA包含了一些条款，包括那些管理联邦医疗保健计划的注册、补偿调整以及对欺诈和滥用法律的修改。例如，ACA：

•        将品牌药品制造商应支付的医疗补助退税的最低水平从平均制造商价格的15.1%提高到23.1%；

•        对医疗补助管理保健组织支付的药品要求收取回扣；

•        要求制造商参加保险缺口折扣计划，根据该计划，他们现在必须同意在保险缺口期间向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分的条件；以及

•        对向联邦政府指定项目销售“品牌处方药”的药品制造商或进口商征收不可抵扣的年费。

2021年6月17日，美国最高法院驳回了多个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划

这包括工作要求，以及为通过Medicaid或ACA获得医疗保险范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。

自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，2021年3月11日，总裁·拜登签署了2021年1月1日生效的《美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了单一来源和创新多源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前为药品制造商平均价格的100%。此外，2011年8月，除其他外，2011年8月通过的《预算控制法案》制定了国会削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013至2021年间有针对性地削减至少1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减，包括每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额削减2%。这些削减于2013年4月生效，由于随后对法规进行了立法修订，除非国会采取额外行动，否则这些削减将一直有效到2030年。根据冠状病毒援助、救济和经济安全法，也被称为CARE法案，以及随后的立法，由于新冠肺炎大流行，这些削减已于2020年5月1日至2021年12月31日暂停。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究性新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制药商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。

此外，最近政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，上届政府提出并颁布了立法和行政命令，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划补偿方法。上届政府发起的这些措施和其他措施取得成功的可能性尚不确定，特别是考虑到拜登新政府。政府也有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。美国个别州也越来越积极地实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

数据隐私和安全法律

在我们设立的司法管辖区，或我们销售、营销我们的产品或进行临床试验的司法管辖区，我们也正在或将受到隐私法的约束。例如，在欧洲，我们在收集、控制、处理和其他使用个人数据(即与可识别的在世个人有关的数据)方面受到GDPR的约束。我们处理与EEA临床试验参与者有关的个人数据，包括这些参与者的健康和医疗信息。GDPR还规定，个别欧洲经济区国家可以引入自己的进一步条件，包括可能限制我们收集、使用和共享个人数据的能力的限制。

GDPR规定了繁重的问责义务，要求数据管制员和处理者保持其数据处理的记录，并作为其授权的隐私治理框架的一部分实施政策。它还要求数据控制人透明，并向数据当事人披露(以简洁、易懂和容易获取的形式)如何使用他们的个人信息；对保留个人数据施加限制；定义假名(即按键编码)数据；引入强制性数据泄露通知要求；以及为数据控制人设定更高的标准，以证明他们已就某些数据处理活动获得有效同意。对违反GDPR的某些行为的罚款数额很大：最高可达2000万欧元，或全球年营业额总额的4%。违反GDPR或其他适用的隐私和数据保护法律和法规也可能导致监管调查、声誉损害、停止/改变我们使用数据的命令、执行通知或潜在的民事索赔，包括集体诉讼类型的诉讼。此外，从2021年1月1日起，我们必须遵守GDPR和单独的英国GDPR，这与2018年修订的英国数据保护法一起，在英国国家法律中保留了GDPR。GDPR和英国GDPR各自有权处以最高2000万欧元/欧元的罚款

GB 1700万，占全球营业额的4%。此外，联合王国和欧洲联盟在数据保护法的某些方面的关系仍然不清楚，包括如何对待欧洲联盟成员国和联合王国之间的数据转移，以及联合王国的数据保护法律和法规将如何在中长期内发展。目前，欧盟和英国贸易与合作协议中商定了4至6个月的宽限期，最迟于2021年6月30日结束，同时各方讨论充分性决定。欧盟委员会于2021年2月19日公布了充分性决定草案。如果该决定获得通过，将允许在四年内将数据从欧盟成员国转移到联合王国，但随后可以延期。这些变化可能会导致额外的合规成本，并可能增加我们的总体风险。

此外，GDPR对跨境数据传输施加了限制。由于欧盟的法律程序，GDPR下的跨境数据传输的某些方面是不确定的，包括欧盟法院最近的一项裁决，该裁决宣布欧盟-美国隐私盾牌无效，并在某种程度上质疑使用标准合同条款的有效性和合法性。这可能会增加跨境转移个人数据的复杂性。GDPR将增加我们在处理受GDPR约束的个人数据方面的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，包括个别国家实施的机制。我们还受欧盟关于跨境转移个人数据出欧洲经济区的规则的约束。最近欧洲联盟的法律发展造成了将个人数据从欧洲经济区转移到数据保护标准未被欧盟委员会视为“足够”的其他国家(包括美国)的复杂性和不确定性。2020年7月16日，欧盟法院宣布欧盟-美国隐私盾牌框架或隐私盾牌无效，根据该框架，个人数据可以从欧洲经济局转移到根据隐私盾牌计划自我认证的美国实体。虽然CJEU坚持标准合同条款(经欧盟委员会批准为适当的个人数据传输机制的标准合同形式)在某些条件下的充分性，但未来的监管指导可能会导致标准合同条款的使用发生变化。随着监管当局就个人资料输出机制发出进一步指引，包括不能使用标准合约条款的情况，及/或开始采取执法行动，我们可能会蒙受额外成本、投诉及/或监管调查或罚款，及/或如果我们以其他方式无法在我们开展业务的国家和地区之间转移个人资料，这可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或我们相关系统和业务的隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。

此外，英国退出欧盟，通常被称为英国退欧，给英国的数据保护监管带来了不确定性。具体来说，英国于2020年1月1日退出欧盟，过渡期至2020年12月31日结束。根据英国退欧后的欧盟和英国之间的贸易与合作协议，英国和欧盟同意，自2021年1月1日起，从欧洲经济区成员国向英国转移个人数据将不被视为向非欧洲经济区国家转移个人数据，期限最长为四个月，外加可能再延长两个月，或延长充分性评估期。虽然目前延长的充分性评估期的最长期限为六个月，但如果欧盟委员会就英国通过充分性决定，或英国在未经欧盟同意的情况下修订英国GDPR和/或在2018年根据英国GDPR/数据保护法对数据传输做出某些更改(除非这些修订或决定只是为了使英国相关法律与欧盟的数据保护制度保持一致)，延长充分性评估期可能会更早结束。如果欧盟委员会没有在延长的充分性评估期届满之前就英国通过一项“充分性决定”，那么从那时起，英国将成为GDPR下的“不适当的第三国”，而将个人数据从欧洲经济区转移到英国将需要一个“转移机制”，如标准合同条款。

在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法律，包括HIPAA，以及管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的联邦和州消费者保护法律法规(例如，《联邦贸易委员会法》第5节)可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。此外，某些州的法律管理个人信息的隐私和安全，包括在某些情况下与健康有关的信息，其中一些法律比HIPAA更严格，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。例如，加州颁布了CCPA，它为加州消费者创造了个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或

家庭。CCPA要求涵盖的公司向消费者提供有关此类公司收集、使用和共享数据做法的新披露，为这些消费者提供选择退出某些销售或转移个人信息的新方式，并为消费者提供额外的诉讼理由。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对某些导致个人信息丢失的数据泄露行为的私人诉权。这种私人诉权可能会增加数据泄露诉讼的可能性和相关风险。CCPA于2020年1月1日生效，(A)允许加州总检察长对违规行为实施民事处罚，以及(B)授权私人诉讼为某些数据泄露行为追回法定损害赔偿。此外，美国所有50个州的法律都要求企业向个人信息因数据泄露而被泄露的消费者提供通知。州法律正在迅速变化，美国国会正在讨论一项新的全面的联邦数据隐私法，如果它获得通过，我们将受到该法的约束。CCPA可能会影响我们的业务活动，并表明我们的业务在与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境中的脆弱性。此外，加利福尼亚州最近通过了一项新的隐私法--加州隐私权法案，简称CPRA。CPRA大幅修改了CCPA，并对涵盖的企业施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对较高风险数据的新审计要求，以及选择退出某些敏感数据的使用。它还将扩大受CCPA私人诉权约束的数据泄露类型，对涉及16岁以下加州居民的CPRA违规行为规定更高的处罚，并创建一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分条款将于2023年1月1日生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。确保遵守CPRA可能需要我们产生额外的成本和开支。

为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，要求一个州的药品制造商和批发商注册，在某些州，包括将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或经销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。几个州已经颁布了立法，要求制药公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开披露向医生和其他医疗保健提供者支付的销售、营销、定价、跟踪和报告礼物、薪酬和其他报酬、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药房和其他保健实体向制药公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健和隐私法或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府计划之外，如Medicare和Medicaid、禁令、由个人举报人以政府名义提起的私人诉讼，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入减少，以及我们业务的削减或重组。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。有关与这些合规要求相关的风险的信息，请参阅标题为“风险因素--与政府监管相关的风险”一节。

材料协议

服务协议

根据2022年6月28日由尤里卡和埃斯特雷拉运营公司之间签订的服务协议，埃斯特雷拉运营公司同意以12个月的等额分期付款(“每月付款”)向尤里卡公司支付10,000,000美元，作为尤里卡公司(或外部供应商，在适当情况下，将按照下文进一步描述的传递成本)提供的下列服务(“IND应用程序服务”)的对价(前提是如果FDA在2023年6月28日之前批准EB103的IND，余额将在清理结束之日到期并支付)：专门知识和技术的转让；临床前研究，包括疗效、毒性和药代动力学信息研究；体外

临床研究和体内研究；确定人体安全性评估标准；CMC开发，包括制定制造工艺、产品特性和产品测试，以确保该产品在批次之间安全、有效和一致；临床研究设计和方案准备；与FDA的会议和沟通；编制SOP(标准操作程序)；研究和现场启动活动；文件和提交；内部审查委员会和伦理委员会的会议活动；合同和预算；筛选和登记；整个临床试验过程中的主题活动；监管文件；监测访问报告、日历和时间表；以及安全报告。

埃斯特雷拉的运营需要偿还Eureka与IND应用服务相关的向提供商产生或支付的合理传递费用，包括内部审查委员会和研究启动费用、第三方外包、数据库许可费、T细胞制造和质量控制、中心实验室临床样本测试和存储费。

除IND应用程序服务外，Eureka将为EB103提供超出IND范围的服务(连同IND应用程序服务，“服务”)以按照服务协议的条款和条件以及已签署的工作说明书(每个“工作说明书”)运行。Eureka在IND范围之外为EB103提供的服务将按统一费率、按时间或材料或按双方书面约定收取费用。埃斯特雷拉运营公司需要向Eureka支付每名提供服务的员工的每小时费率。尽管有上述规定，但如果工作说明书中规定的任何条款和条件与服务协议中包含的条款和条件相冲突，则该工作说明书中规定的条款和条件应被理解为适用于双方之间的协议。要求每份工作说明书具体说明工作细节、设计、所需信息、埃斯特雷拉应提供的数据和材料、完成时间以及与完成工作说明书有关的所有其他事项。

服务协议的期限将持续到Eureka完成服务协议或任何工作说明书中规定的服务以及Eureka收到根据服务协议或任何工作说明书应支付的对价为止。尽管有上述规定，双方仍可相互书面同意终止部分或全部服务的《服务协议》，该协议的效力如书面声明所示。如果就一项或多项(但不是全部)服务发生任何终止，则服务协议将继续对任何未因此而终止的服务有效。如果在服务协议或工作说明书中规定的服务完成之前终止，Eureka将获得在根据服务协议和该工作说明书收到终止通知或根据该工作说明书向Estrella提供终止通知之日之前完成的所有工作的报酬，包括合理且有文件记录的自付费用以及Eureka根据服务协议和该工作说明书产生的任何不可取消的承诺；然而，只要尤里卡在收到终止通知或向其提供终止通知之日起，已采取商业上合理的努力来取消或以其他方式限制和减轻此类自付费用和承诺。

截至2023年9月30日，根据服务协议，埃斯特雷拉运营公司已向尤里卡支付了IND应用服务10,000,000美元中的1,666,667美元，21,560美元的传递费用和0美元的其他服务费用。在业务合并完成后，埃斯特雷拉支付了欠尤里卡的IND应用服务8,333,333美元。

自2022年10月1日(“第一修正案日期”)起生效，双方修订了服务协议，规定对于每笔应计但未支付的每月付款，此类每月付款的金额将计入按月运营的Estrella，但此类每月付款在业务合并结束之前并未到期并应支付给Eureka。对于在业务合并结束前尚未计入埃斯特雷拉运营的任何每月付款，每笔此类每月付款的金额都是到期的，按月支付。此外，双方同意，任何过关费用(第一修正案日期前埃斯特雷拉公司向尤里卡支付的21,560美元的过关费用除外)将按月累计并计入埃斯特雷拉公司，但在企业合并结束之前，此类应计但未支付的过关费用总额不应偿还给尤里卡。尽管如上所述，Eureka在关闭后发生或支付给提供商的任何转账费用均可按月偿还给Eureka。

埃斯特雷拉的管理

有关董事的信息

以下是埃斯特雷拉公司的执行干事和董事：

行政人员

刘程，博士，首席执行官和总裁

刘博士担任埃斯特雷拉的首席执行官和总裁。他是尤里卡的创始人兼首席执行官总裁。在创立Eureka之前，刘博士是CHIRON(现为诺华)抗体药物发现的首席科学家。

他在该领域拥有20多年的经验，拥有500多项专利，并发表了100多项专利申请，其中100多项专利已在全球范围内颁发，并撰写了大量关于癌症免疫治疗的同行评议论文。他是多种针对不同肿瘤靶点的一流临床阶段癌症药物的发明者，包括针对CSF1治疗骨转移的药物，针对多发性骨髓瘤的BCMA药物，以及针对肝癌的AFP和GPC3药物。2007年，他因对改善人类健康的贡献而被授予美国国会特别表彰。

他是《单抗的生物仿制：制造、临床前和临床开发实用指南》一书的编辑。刘博士在北京大学获得细胞生物学和遗传学学士学位，在加州大学伯克利分校获得分子细胞生物学博士学位。

刘博士凭借在生物制药行业的经验和科学背景，有资格担任埃斯特雷拉董事会的成员。

首席财务官Peter Xu

徐翔先生担任埃斯特雷拉的首席财务官。张旭先生在资本市场、能源市场和食品饮料行业拥有15年的投资和管理经验。

王旭先生是TLC Gourmet Food International LLC的创始人兼首席执行官，他自2021年以来一直担任这一职务。他也是成立于2020年的Lake Crystal Energy LLC的联合创始人兼首席执行官。2017年，陈旭先生创立了Li北岸投资有限责任公司，在那里他投资和管理着一系列小企业。在2017年前，他曾在Millennium Partners、巴克莱资本和雷曼兄弟担任各种投资和管理职位。徐翔先生在波士顿东北大学获得计算机科学硕士学位。

董事会

与刘博士一起，埃斯特雷拉公司的董事会成员如下：

董事的玛莎·罗伯茨医生

玛莎·罗伯茨博士是永久医疗集团(TPMG)董事会选举产生的董事成员，为凯撒永久医疗公司的北加州医生服务。她也是加州大学伯克利分校CAL校友会(CAA)的董事会成员。罗伯茨博士作为董事会认证的放射科医生，拥有20多年的行医经验。她自2011年12月以来一直在Kaiser Permanente工作。自2014年6月以来，罗伯茨博士一直担任暗黑破坏神服务区的放射科主任，负责监管放射科

在为两家医院和七个门诊影像中心做手术的同时，继续她作为身体成像师的临床实践。从2002年12月到2011年11月，罗伯茨博士是海湾成像咨询公司的合伙人，在那里她主要在John Muir医疗中心从事介入和诊断放射学执业。罗伯茨博士在加州大学伯克利分校获得分子生物学学士学位。她后来在耶鲁大学医学院获得了医学学位。罗伯茨博士在加州大学圣地亚哥分校完成了诊断放射学的住院医师培训，她在那里担任首席住院医师。她还在加州大学圣地亚哥分校完成了介入放射学的奖学金。

罗伯茨博士有资格在埃斯特雷拉董事会任职，因为她拥有广泛的董事会领导、管理和医疗经验。

董事，吴凡

陈武先生于闭幕时成为埃斯特雷拉董事会成员。自2021年以来，吴武先生一直担任广告技术平台Column6的首席技术官，该平台拥有一整套针对互联电视广告的库存和货币化工具。在加入Column6之前，吴武先生于2015年至2021年在Acxiom担任董事工程师，在那里他最近负责Acxiom旗舰第一方身份识别解决方案和2020年Martech突破奖的获得者Real Identity。吴武先生拥有南开大学生物化学学士学位和东北大学计算机科学硕士学位。

由于他在执行管理和技术方面的经验，吴志强先生有资格在埃斯特雷拉董事会任职。

贾内尔·吴，董事

交易结束时，吴女士成为了埃斯特雷拉董事会的成员。自2022年7月以来，吴女士一直担任MetaWorld Entertainment的首席元宇宙官，这是一家提供内容和用户体验解决方案的“Web3”公司。从2017年到2018年，吴女士担任计算机视觉和机器学习初创公司U Space的顾问。吴女士于2014年至2017年担任国际在线机票供应商飞全求网的首席执行官兼联合创始人，于2007年至2012年担任虚拟生活社交游戏平台Xlands.com的首席执行官兼创始人，并于2000年至2007年担任网易(纳斯达克代码：NNTES)的高级副总裁和技术微博。吴女士在纽约州立大学奥尔巴尼分校获得计算机科学与应用数学学位。

吴女士有资格在埃斯特雷拉董事会任职，因为她拥有早期的公司经验和技术背景。

董事的裴旭

Ms.Xu在闭幕时成为埃斯特雷拉董事会成员。Ms.Xu是众巢医学(纳斯达克代码：ZCMD)的首席财务官，该公司为中国的医疗保健专业人员和公众提供医疗信息、教育和培训服务。自2016年1月以来，Ms.Xu还担任众巢医学医疗科技(上海)有限公司(以下简称众巢医学上海)的首席财务官，众巢医学是众巢医学的中国子公司。2013年9月至2016年1月，Ms.Xu担任众巢医学上海的金融董事。2008年9月至2013年8月，Ms.Xu在大冢(中国)投资有限公司担任财务董事。Ms.Xu拥有江西财经大学金融学学士学位。

Ms.Xu在财务管理方面的经验使她有资格担任埃斯特雷拉董事会成员。

科学顾问委员会

我们的科学顾问委员会由富有激情的人士组成，他们拥有医生经验，具有深入研究和开发的背景，并拥有肿瘤学、药理学、分子生物学和T细胞癌免疫疗法领域的监管知识。

我们的科学顾问委员会就我们的技术战略向我们提供建议，并就我们的技术的研究、开发和分析提供建议。科学咨询委员会的每一名成员都是《科学咨询委员会协定》(“SAB协定”)的缔约方。SAB协议概述了科学顾问委员会成员同意尽其合理努力向我们提供服务，包括出席科学顾问委员会会议，履行作为成员的惯例职责，如与我们的员工会面和

咨询顾问，审查管理层设定的目标，就实现这些目标提供建议，就我们的研究和产品开发活动提供建议，并应我们的要求向我们提供咨询服务。根据SAB协议，我们每年向科学顾问委员会的每位成员支付20,000美元的报酬。除其他公约外，《SAB协定》还包括惯例的保密、保密、保密和知识产权保护。SAB协议的期限为三年，并可在30天书面通知后随时终止。

与刘博士一起，以下人士组成了我们的科学顾问委员会：

斯蒂芬·格鲁普，医学博士，博士

Grupp博士是费城儿童医院(CHOP)细胞和基因治疗实验室癌症免疫治疗计划董事和医学董事的成员，也是CHOP儿科肿瘤学Yetta Dietch Novotny捐赠主席和宾夕法尼亚大学Novotny儿科教授。他也是CHOP细胞治疗和移植科的科长。

Grupp博士在波士顿儿童医院完成了儿科住院医生的工作，随后在Dana Farber癌症研究所获得了儿科血液学/肿瘤学奖学金，并在哈佛大学完成了免疫学博士后工作。格拉布博士随后一直在哈佛大学任教，直到1996年才离开哈佛大学去CHOP工作。他的主要临床研究领域是工程细胞疗法在高危儿科癌症中的应用。他的主要临床研究领域是使用CAR T和其他工程细胞疗法治疗儿童癌症和其他危及生命的疾病，如镰状细胞疾病。

Grupp博士是几种期刊的审稿人，撰写了200多篇同行评议的期刊文章，以及大量摘要和书籍章节。Grupp博士在辛辛那提大学医学院获得免疫学医学博士和博士学位。他于2019年当选为美国国家医学科学院院士。

W.Michael Kavanaugh医学博士

Kavanaugh博士是CytomX治疗公司的前首席科学官和研究和非临床开发主管。他是一名有执照的医生，内科和心血管疾病方面的董事会认证，并担任加州大学旧金山分校的医学副临床教授，以及几家公司的科学顾问委员会成员，包括CytomX Treeutics、Mantra Bio、Eureka和Nitrase Treeutics。

在加入CytomX之前，卡瓦诺博士是高级副总裁和Five Prime Treateutics的首席科学官。在Five Prime之前，卡瓦诺博士曾担任诺华疫苗与诊断公司的副总裁和诺华生物医学研究所肿瘤生物制品的执行董事。他在2006年作为公司收购CHIRON公司的一部分加入诺华公司，在那里他担任过总裁副总统和抗体和蛋白质治疗研究部门的负责人。

卡瓦诺博士在范德比尔特大学获得医学博士学位，在耶鲁大学获得分子生物化学和生物物理学学士学位。他在加州大学旧金山分校和旧金山心血管研究所完成了内科、心血管疾病以及分子和细胞生物学方面的培训。

David·舍恩伯格，医学博士

谢恩伯格博士目前是文森特·阿斯特主席和斯隆-凯特琳研究所分子药理学和化学项目主席，以及纪念斯隆-凯特琳癌症中心实验治疗中心主席。

他也是韦尔-康奈尔大学医学院的医学和药理学教授和药理学研究生项目的联合主席，也是格斯特纳-斯隆-凯特琳研究生院的教授。作为一名内科科学家，谢恩伯格博士专门从事白血病患者的护理。他在医院和实验室研究癌症的新治疗方法。

他的研究重点是发现和开发新型的、特异的免疫治疗剂。谢恩伯格博士的实验室开发的八种不同的治疗剂已经达到人体临床试验，其中包括第一个治疗急性白血病的人源化抗体，第一个靶向阿尔法粒子疗法和阿尔法生成器，第一个肿瘤特异性融合癌基因产品疫苗，以及针对细胞内蛋白的抗体。

谢恩伯格博士在这些领域发表了290多篇论文、章节或书籍。谢恩伯格博士在康奈尔大学获得学士学位，在约翰·霍普金斯大学医学院获得药理学和实验治疗学医学和博士学位。

兰迪·谢克曼，博士

谢克曼博士是加州大学伯克利分校细胞生物学、发育和生理学教授，也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。他因与詹姆斯·E·罗斯曼和托马斯·C·Südhof在细胞膜囊泡运输方面的工作而获得2013年诺贝尔生理学或医学奖。

Schekman实验室的发现使全球三分之一的重组人胰岛素供应和100%的重组乙肝疫苗供应得以生产。谢克曼博士在斯坦福大学与亚瑟·科恩伯格一起读研究生时研究了DNA复制的酶学。

他目前对细胞膜的兴趣是在加州大学圣地亚哥分校的S.J.Singer的博士后时期发展起来的。在伯克利，他开发了一种遗传和生化方法来研究真核细胞膜的运输，Schekman的实验室研究了真核细胞分泌途径中膜蛋白运输的机制。

除了诺贝尔奖，谢克曼博士还获得了无数荣誉和奖项，包括基础生物医学科学刘易斯·S·罗森斯蒂尔奖、盖德纳国际奖、蛋白质学会安进奖、基础医学研究阿尔伯特·拉斯克奖和哥伦比亚大学路易莎·格罗斯·霍维茨奖。他是美国国家科学院院士、国家医学科学院院士、美国艺术与科学院院士、美国哲学学会院士、国家林赛高等专科学校外籍院士、伦敦皇家学会外籍院士、中央研究院名誉院士。谢克曼博士在斯坦福大学获得博士学位，在加州大学洛杉矶分校获得本科学位。

吉安皮特罗·多蒂，医学博士

多蒂博士是北卡罗来纳大学教堂山分校(北卡罗来纳大学)微生物学和免疫学的研究教授，也是北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心免疫治疗项目的董事教授，他专门从事血液学和免疫学研究。自2000年以来，他一直利用自己的科学和医学背景，探索使用基因修饰的T细胞来治疗包括淋巴瘤、白血病和实体瘤在内的血液系统恶性肿瘤。他的重点主要是T细胞治疗，改变T细胞的抗原特异性，以及克服肿瘤抑制机制的策略。

多蒂博士在意大利米兰大学获得医学学位，从帕尔马大学获得血液学高级临床培训和董事会认证，并在德克萨斯州休斯敦贝勒医学院细胞和基因治疗中心完成翻译研究博士后奖学金。

家庭关系

埃斯特雷拉的任何高管或董事之间都没有家族关系。

管理层担任的其他职务

埃斯特雷拉的管理团队成员目前在其他公司担任职务，未来也可能在埃斯特雷拉的管理团队中任职。刘博士目前担任埃斯特雷拉的首席执行官和尤里卡的首席执行官。因此，刘博士投入到埃斯特雷拉业务运营的时间还不到全职。根据他的雇佣协议，刘博士预计将履行埃斯特雷拉首席执行官的职责，但不需要每周或每月为埃斯特雷拉的业务提供具体的工作小时数。

董事会组成

按照特拉华州法律的规定，埃斯特雷拉董事会管理埃斯特雷拉的业务和事务，并通过埃斯特雷拉董事会及其常设委员会的会议开展业务。埃斯特雷拉董事会由五名成员组成，其中四人由埃斯特雷拉业务部门指定，一名由UPTD指定。埃斯特雷拉董事会的主要职责是向埃斯特雷拉提供风险监督和战略指导，并为埃斯特雷拉的管理层提供咨询和指导。埃斯特雷拉董事会将定期开会，并将视需要召开更多会议。

董事独立自主

由于业务合并完成后，埃斯特雷拉的普通股继续在纳斯达克上市，埃斯特雷拉在确定董事是否独立时遵守董事的规则。埃斯特雷拉董事会已与其法律顾问协商，以确保埃斯特雷拉董事会的决定符合这些规则以及所有相关证券和其他有关董事独立性的法律和法规。纳斯达克上市准则一般将“独立的董事”定义为非主管人员或雇员，或与公司董事会认为并无关系而会干扰独立判断行使其作为董事的责任的人士。双方已确定马莎·罗伯茨博士、吴凡、吴珍妮和裴旭被视为埃斯特雷拉的独立董事。埃斯特雷拉的独立董事将定期安排只有独立董事出席的会议。

埃斯特雷拉公司董事会委员会

埃斯特雷拉有一个审计委员会、一个薪酬委员会以及一个提名和公司治理委员会。此外，在必要时，可不时在埃斯特雷拉董事会的指导下设立特别委员会，以处理具体问题。每个董事会委员会的章程副本都张贴在埃斯特雷拉的网站上。埃斯特雷拉的网站和该网站上包含的或可通过该网站访问的信息不被视为通过引用并入本注册声明，也不被视为本注册声明的一部分。下文介绍了埃斯特雷拉董事会各委员会的组成和职责。成员在这些委员会中任职，直至他们辞职或埃斯特雷拉董事会另有决定。

审计委员会

埃斯特雷拉的审计委员会由裴旭、吴凡和玛莎·罗伯茨博士组成。双方已确定审核委员会每名成员均符合《纳斯达克上市规则》及《交易所法案》第10A-3(B)(1)条下的独立性要求。审计委员会主席由裴旭担任。当事人认定裴旭为《美国证券交易委员会》条例含义内的《审计委员会财务专家》。审计委员会的每位成员均可根据适用的上市标准阅读和理解基本财务报表。在作出这些决定时，双方审查了每一位审计委员会成员的经验范围及其受雇性质。审计委员会的主要目的是履行埃斯特雷拉董事会在公司会计和财务报告程序、内部控制系统和财务报表审计方面的职责，并监督我们的独立注册会计师事务所。审计委员会的具体职责包括：

•        帮助埃斯特雷拉董事会监督公司会计和财务报告程序；

•        管理和/或评估一家合格事务所的选择、聘用、资格、独立性和业绩，以作为独立注册会计师事务所审计埃斯特雷拉的合并财务报表；

•        与独立注册会计师事务所讨论审计的范围和结果，并与管理层和独立会计师一起审查埃斯特雷拉的中期和年终经营业绩；

•        制定程序，让员工匿名提交对有问题的会计或审计事项的担忧；

•        审查关联方交易；

•        审查埃斯特雷拉关于风险评估和风险管理的政策；

•        与独立注册会计师事务所一起审查埃斯特雷拉的内部质量控制程序、此类程序的任何重大问题以及为处理此类问题而采取的任何步骤；以及

•        由独立注册会计师事务所进行的预先批准的审计和允许的非审计服务。

埃斯特雷拉的审计委员会根据符合适用的纳斯达克上市规则的书面章程运作。

薪酬委员会

埃斯特雷拉的赔偿委员会由玛莎·罗伯茨博士、吴凡和珍妮尔·吴组成。薪酬委员会的主席是珍妮尔·吴。双方已确定，薪酬委员会的每名成员均符合纳斯达克上市规则下的独立性要求，并为根据交易所法案颁布的规则第216B-3条所界定的“非雇员董事”。埃斯特雷拉薪酬委员会的主要目的是履行埃斯特雷拉董事会在监督埃斯特雷拉薪酬政策、计划和计划方面的责任，并酌情审查和确定支付给埃斯特雷拉高管、董事和其他高级管理人员的薪酬。薪酬委员会的具体职责包括：

•        审查并向埃斯特雷拉董事会建议执行干事的薪酬；

•        审查并向埃斯特雷拉董事会建议董事薪酬；

•        管理埃斯特雷拉的股权激励计划和其他福利计划；

•        审查、通过、修改和终止激励性薪酬和股权计划、遣散费协议、利润分享计划、奖金计划、控制权变更保护以及埃斯特雷拉高管和其他高级管理人员的任何其他薪酬安排；以及

•        审查和制定有关埃斯特雷拉员工薪酬和福利的一般政策，包括埃斯特雷拉的整体薪酬理念。

埃斯特雷拉的薪酬委员会根据一份满足适用的纳斯达克上市规则的书面章程运作。

提名和公司治理委员会

埃斯特雷拉的提名和公司治理委员会由马莎·罗伯茨博士、吴凡和贾妮尔·吴博士组成。提名和公司治理委员会的主席是玛莎·罗伯茨博士。各方已确定提名和公司治理委员会的每名成员均符合纳斯达克上市规则的独立性要求。

埃斯特雷拉提名和公司治理委员会的具体职责包括：

•        确定和评估候选人，包括提名连任的现任董事和股东推荐的埃斯特雷拉董事会成员；

•        审议并就埃斯特雷拉董事会和埃斯特雷拉董事会各委员会的组成和主席职位向埃斯特雷拉董事会提出建议；

•        审查企业管治实务的发展；

•        就公司治理准则和事项制定并向埃斯特雷拉董事会提出建议；以及

•        监督对埃斯特雷拉董事会业绩的定期评估，包括埃斯特雷拉董事会的委员会。

埃斯特雷拉的提名和公司治理委员会根据符合适用的纳斯达克上市规则的书面章程运作。

商业行为和道德准则

埃斯特雷拉通过了一项商业行为和道德守则，或行为守则，适用于所有董事、高级管理人员和雇员，包括首席执行官、首席财务官、首席会计官或主计长或履行类似职能的人。《埃斯特雷拉行为准则》适用于埃斯特雷拉的所有董事、高级管理人员和员工，可在埃斯特雷拉的网站www.estrelLabio.com上查阅。此外，埃斯特雷拉打算在其网站上公布法律或纳斯达克上市规则要求的与行为准则任何条款的任何修订或豁免有关的所有披露。提及埃斯特雷拉的网站地址并不构成通过引用网站上包含的或通过网站获得的信息而成立公司，您不应将其视为本注册声明的一部分。

薪酬委员会联锁与内部人参与

薪酬委员会的任何成员或预期成员都不是或在任何时候都不是我们的高管或员工。在过去一年中，我们没有任何高管担任过任何有一名或多名高管担任我们董事会或薪酬委员会成员的实体的董事会或薪酬委员会成员。

薪酬汇总表

下表列出了截至2023年6月30日和2022年6月30日的财政年度授予、赚取或支付给被任命的执行干事的所有薪酬。有关我们指定的高管截至2023年6月30日和2022年6月30日的年度薪酬的更多信息，请参见薪酬摘要表后面的叙述部分。

____________

(一)董事会成员杨女士于2023年9月29日辞任本公司职务。

薪酬汇总表说明

基本工资

我们为高级管理人员制定的基本工资旨在反映每个人的责任、经验、历史表现和我们认为相关的其他酌情因素，并通常被设定在吸引和留住具有优秀人才的个人所需的水平。被点名的高管没有收到截至2022年6月30日的财年的基本工资。从2023年9月29日开始，刘博士和徐先生有权享受相当于每年25万美元的基本工资。

年度现金奖金

作为我们绩效薪酬理念的一部分，它相信年度现金奖励可以用来激励和奖励员工。我们打算采用一项正式的奖金计划，在该计划中，我们的某些员工，包括被任命的高管，将有资格参加未来的计划，但截至本注册声明日期尚未这样做。在截至2023年6月30日的财年中，没有任何被点名的高管获得任何形式的现金奖金。

于交易完成前，埃斯特雷拉营运与刘博士订立经修订的聘书，并与徐先生及杨女士订立经修订的雇佣协议，自2023年9月1日起生效。修正案规定，在2023年9月1日起90天内，为表彰被点名的高管，刘博士和徐先生将分别获得18万美元的一次性现金奖金，杨晓云将获得10万美元的一次性现金奖金。

股权激励薪酬

股权激励薪酬用于促进基于绩效的薪酬，使我们高管的利益与埃斯特雷拉股权所有者的长期利益保持一致，并加强高管留任。

埃斯特雷拉运营历史上一直维持着2022年股权激励计划(《2022年计划》)。有关更多信息，请参阅下文中的“2022年股权激励计划”。截至收盘前，未清偿的激励股权薪酬全部授予2022计划。从历史上看，埃斯特雷拉运营公司一直使用期权作为对我们高管的长期薪酬激励，因为只有当埃斯特雷拉运营普通股的标的股票价值相对于期权的每股行权价格上升时，期权才能让我们的高管从这种形式的股权薪酬中实现价值。

截至紧接交易结束前尚未完成的所有埃斯特雷拉2022年运营计划期权奖励，包括那些在交易结束前转换为限制性股票奖励的奖励，全部归属于与此相关的奖励。

雇佣安排

于2023年9月29日，艾仕达与刘博士订立新的聘用协议，取代其于2022年7月29日与艾仕达订立的聘用书，并载明其担任艾仕达首席执行官及总裁的聘用条款(“刘聘用协议”)。刘雇佣协议规定，从2023年9月29日起，雇员可以“随意”聘用和无限期聘用，每年的基本工资为250,000美元，有机会获得按基本工资的百分比计算的年度现金奖金，有机会获得年度股权奖励，并有机会参加任何未来的埃斯特雷拉员工福利计划。

倘若刘博士被本公司无故终止聘用或刘博士以正当理由(两者均根据刘雇佣协议的定义)终止聘用刘博士，以换取刘博士执行及不撤销以Estrella为受益人的索偿要求，刘博士将获得(A)六个月基本工资续发及(B)与紧接分居发生年度之前的财政年度有关的任何未付年度花红。

如果刘博士在控制权变更前60天或控制权变更后12个月内被本公司无故终止聘用或被刘博士以正当理由终止聘用，刘博士将获得(A)12个月基本工资的一次性付款，(B)与紧接分离发生年度之前的会计年度有关的任何未付年度奖金；(C)一笔相当于刘博士目标年度奖金机会的一次性付款，或刘博士离职财政年度的刘博士实际年度奖金(如较高)，及(D)加快所有未完成的未归属股权奖励(目标归属于目标)，惟须受相关奖励协议的条款规限。《刘就业协议》还包括一项雇用期间不征求意见的公约，以及雇用期间和解雇后的不披露和不贬损的契约。

与彼得·徐和埃斯特雷拉达成协议

2023年9月29日，埃斯特雷拉与徐先生签订了一份新的雇佣协议，取代了他于2022年5月27日与埃斯特雷拉签订的雇佣协议，该协议经营并阐明了他作为埃斯特雷拉首席财务官的雇佣条款(“徐雇佣协议”)。徐雇佣协议包含与刘雇佣协议相同的物质补偿条款，在上文“与刘成博士和埃斯特雷拉的协议”中概述。

其他薪酬要素

埃斯特雷拉的所有现任高管将有资格参加任何员工福利计划，包括医疗、牙科、视力、残疾和人寿保险计划，如果这些计划被采纳，每个计划的基础都与埃斯特雷拉的所有其他员工相同。埃斯特雷拉的运营通常不会向其指定的高管提供津贴或个人福利。埃斯特雷拉运营公司没有维护，目前也没有维护固定收益养老金计划或非限定递延补偿计划。

2023财年年末未偿还股权奖

下表显示了截至2023年6月30日被任命的高管持有的未偿还股权奖励的信息。

____________

(一)于2022年5月27日，刘博士、刘旭先生、杨女士各自提前行使了授予他们的股票期权，将期权奖励转换为限制性股票奖励，但条件相同。

(2)对于刘博士的奖励，悬崖奖励的25%在2022年5月27日的一周年当天授予，其余75%的奖励在该周年纪念日之后的36个月内按月大致相等地分期付款。对于徐先生和杨晓云，从2022年6月27日开始，100%的奖金将在48个月内按基本相等的分期付款方式发放。被任命的执行干事与闭幕有关的未完成奖励全额授予。

(3)据报道，本栏中的金额反映了截至2023年6月30日埃斯特雷拉运营普通股每股2.80美元的估计市值乘以列中显示的截至2023年6月30日尚未归属的埃斯特雷拉运营普通股的股份数量。截至2023年6月30日，每股埃斯特雷拉运营普通股的估计市值是根据2023年6月30日每股UPTD普通股的收盘价10.84美元乘以合并协议中规定的32,500,000股UPTD普通股换取总计135,001,000股已发行和已发行的埃斯特雷拉运营普通股，或将在2023年6月30日合并生效之前发行和发行的埃斯特雷拉运营普通股的交换比率确定的。

终止或控制权变更时的潜在付款

如上文“雇佣协议”所述，刘博士及徐先生有权获得若干遣散费。根据他们的股票期权授予协议，对于埃斯特雷拉的控制权变更交易、上市交易或首次公开发行，每位被任命的高管持有的股票期权(现为限制性股票)将完全授予并可行使。

股权福利计划

2022年股权激励计划

埃斯特雷拉董事会于2022年5月27日通过了2022年5月27日的2022年计划，埃斯特雷拉的股东批准了该计划，并将于董事会或股东计划通过日期之前10周年的前一天自动终止。根据2022年计划，截至2023年6月30日，没有购买埃斯特雷拉已发行运营普通股的期权(因为所有期权都已提前行使)，也没有埃斯特雷拉运营普通股的股份可供未来发行。

奖项。    2022年计划规定向埃斯特雷拉的董事、员工和顾问授予股票期权、股票增值权(“SARS”)、限制性股票(“限制性股票”)、限制性股票单位(“RSU”)和其他股票奖励。

计划管理。    埃斯特雷拉的董事会负责管理和解释2022年计划的条款。埃斯特雷拉董事会可将其在2022年计划下的任何或所有权力委托给由埃斯特雷拉董事会任命的委员会(在适用法律和法规允许的范围内)，但埃斯特雷拉董事会保留根据2022年计划的条款修订或终止计划以及决定股票发行的控制权。根据2022年计划，埃斯特雷拉董事会(或由埃斯特雷拉董事会授权的委员会)有权解释根据2022年计划授予的奖励条款，并除其他事项外，规定、修订和废除与2022年计划有关的规则和法规，暂停或终止2022年计划，决定根据2022年计划授予的奖励的条款和规定，以及在埃斯特雷拉运营董事会的判断中做出对2022年计划的管理必要或适宜的所有其他决定。

股票期权和股票增值权。    所有股票期权和SARS的每股行使价均不低于授予该股票之日埃斯特雷拉普通股的公允市场价值(定义见2022年计划)，除非根据特定交易假设或替代另一种股票期权或特别行政区，且方式与守则第409A节和其他适用法律的规定一致。

限制性股票和RSU。    限制性股票奖励协议和RSU奖励协议的条款和条件可能会不时改变，单独的限制性股票奖励协议和RSU奖励协议的条款和条件不必相同。每份限制性股份奖励协议或RSU奖励协议将符合(通过在协议中引用或以其他方式纳入2022年计划的条款)某些习惯条款，包括受限股份和RSU可因过去向Estrella提供的服务而被奖励，但在某些情况下可被没收，只有在某些条件下才可转让，以及与股息有关的条款。

资本结构的变化。    如果，通过或由于埃斯特雷拉的合并、合并、出售所有或基本上所有的埃斯特雷拉资产、重组、资本重组、重新分类、股票股息、股票拆分、反向股票拆分或其他类似交易，(I)埃斯特雷拉运营普通股的流通股被增加、减少或交换为埃斯特雷拉的不同数量或种类的股票或其他证券，或(Ii)埃斯特雷拉运营或其他非现金资产的额外股份或新的或其他证券被分配给该等埃斯特雷拉运营普通股或其他证券，(X)根据《2022年计划》为发行保留的最大股份数量和种类，(Y)受当时任何未偿还股票期权约束的股份或其他证券的数量和种类，以及(Z)受任何当时未行使股票期权约束的每股股票或其他证券的价格，应进行适当和比例的调整，以便在行使该等股票期权时，有关受权人有权以相同的总对价获得相同总数和种类的股份或其他证券，以代替当时可行使该等期权的埃斯特雷拉营运普通股的股份。在紧接需要调整的事件之前，拥有同等数量的埃斯特雷拉运营普通股的流通股的所有者将因该事件而拥有的现金或财产。

公司交易。    如果埃斯特雷拉运营公司与另一实体合并或并入或与另一实体合并，而紧接该合并或合并之前的埃斯特雷拉运营股东在合并或合并后并不拥有代表埃斯特雷拉运营公司或尚存或合并的公司投票权的至少50%(50%)的股份，或者如果代表埃斯特雷拉运营公司投票权的50%(50%)或更多的股份被转让给不相关的第三方(如下定义)，或者如果埃斯特雷拉运营公司被清算，或出售或以其他方式处置其全部或基本上所有资产(每次此类交易被称为“控制权变更交易”)，埃斯特雷拉的董事会或承担埃斯特雷拉义务的任何公司的董事会，可酌情对部分或全部未偿还股票期权或限制性股票奖励采取下列任何一项或多项行动(无需对每一项此类期权或限制性股票奖励采取相同行动)：(I)规定收购或继承公司(或其关联公司)应承担此类股票期权或同等股票期权将被取代；(Ii)安排将埃斯特雷拉持有的任何回购权转让给尚存的公司；(Iii)加速将全部或部分奖励授予该控制权变更交易生效时间之前的日期；(Iv)安排埃斯特雷拉就奖励持有的任何回购权利全部或部分失效；(V)取消或安排取消奖励，但以在控制权变更交易生效时间之前未授予或未行使的范围为限，以换取埃斯特雷拉运营董事会全权酌情认为适当的现金对价(如果有的话)。或(Vi)以埃斯特雷拉运营董事会决定的形式支付一笔款项，金额相当于(A)奖励持有人在紧接控制权变更交易生效时间之前行使奖励时应收到的财产价值超过(B)该持有人应支付的与该行使有关的任何行使价格的超额(如果有)。为了清楚起见，如果奖励的价值等于或低于行使价格，这笔付款可以是零(0美元)。

董事的薪酬

董事薪酬

在截至2023年6月30日的财年中，刘健博士是埃斯特雷拉运营董事会的唯一成员。他没有因在埃斯特雷拉公司董事会任职而获得任何额外报酬。

受控公司

我们现在是，而且预计将继续是纳斯达克证券市场规则所指的受控公司，因此，我们有资格获得某些公司治理要求的豁免。我们不打算依赖这些豁免。然而，我们不能保证这一点在未来可能不会改变。

拥有在纳斯达克上市的证券的符合“控股公司”资格的上市公司，必须遵守香港交易所的持续上市标准，以维持其上市。纳斯达克采用了定性上市标准。不符合这些公司治理要求的公司可能会失去上市资格。根据纳斯达克规则，“受控公司”是指一个人、一个实体或一个集团拥有超过50%投票权的公司。根据纳斯达克规则，受控公司可免于遵守某些公司治理要求，包括：

•        董事会多数由独立董事组成的要求；

•        要求上市公司有一个提名和治理委员会，该委员会完全由独立董事组成，并有一份书面章程，说明委员会的目的和职责；

•        要求上市公司有一个完全由独立董事组成的薪酬委员会，并有书面章程说明该委员会的宗旨和职责；以及

•        对提名和治理委员会以及薪酬委员会进行年度业绩评估的要求。

受控公司仍必须遵守香港交易所的其他公司治理标准。这些措施包括成立一个审计委员会，以及由独立或非管理层董事组成的特别会议。

目前，我们的控股股东尤里卡治疗公司实益拥有我们全部已发行和已发行普通股的约72%，约占总投票权的72%。不包括根据普通股购买协议可发行并在注册说明书上登记的Equity Line股票(招股说明书是其中的一部分)，本次发售完成后，尤里卡治疗公司将实益拥有我们全部已发行和已发行普通股的约57.9%，占总投票权的57.9%。因此，我们将继续是纳斯达克上市规则第5615(C)条所界定的“受控公司”，因为我们的控股股东将持有超过50%的董事选举投票权。作为一家“受控公司”，我们被允许选择不遵守某些公司治理要求。我们不打算依赖这些豁免，但我们可能会选择在完成此次发行后这样做。

某些关系和相关交易

关联方交易的政策和程序

除下文所述外，埃斯特雷拉尚未通过审查、批准或批准关联方交易的正式政策。

埃斯特雷拉已经通过了一项道德守则，要求埃斯特雷拉尽可能避免所有利益冲突，除非是根据埃斯特雷拉董事会(或埃斯特雷拉董事会的适当委员会)批准的指导方针或决议，或埃斯特雷拉向美国证券交易委员会提交的公开文件中披露的情况。根据埃斯特雷拉的道德守则，利益冲突情况将包括涉及公司的任何金融交易、安排或关系(包括任何债务或债务担保)。

此外，根据通过的书面章程，埃斯特雷拉的审计委员会将负责审查和批准埃斯特雷拉进行的关联方交易。在出席法定人数的会议上，需要审计委员会多数成员投赞成票，才能批准关联方交易。整个审计委员会的多数成员将构成法定人数。在没有会议的情况下，需要获得审计委员会所有成员的一致书面同意才能批准关联方交易。埃斯特雷拉还要求其每一名董事和高管填写一份董事和高管调查问卷，以获取有关关联方交易的信息。

许可协议

2022年6月28日，关于贡献协议，尤里卡、尤里卡开曼和埃斯特雷拉运营签订了一项许可协议，根据该协议，尤里卡和尤里卡开曼向埃斯特雷拉授予在尤里卡控制的某些知识产权下运营的许可证，供在许可区域内运营的埃斯特雷拉进行开采，许可区域主要包括美国和世界其他地区，不包括中国和东南亚国家联盟。

根据许可协议，(1)Eureka将独自负责制造和供应临床数量的许可产品以及许可产品(“药品”)的最终填充和成品(包括包装)药品形式，用于许可地区和其他地方的领域开发和商业化目的；(2)在许可协议期限内，Eureka将自己或通过附属公司或第三方合同制造商制造和供应，根据本协议进行的埃斯特雷拉运营公司及其关联方与该领域内许可产品相关的研发活动的所有埃斯特雷拉运营公司及其关联方的药品临床数量要求。尤里卡和埃斯特雷拉运营公司将真诚努力，就尤里卡以等于完全负担成本的价格向埃斯特雷拉运营公司供应药品的合理和习惯条款谈判并签订临床供应协议(“临床供应协议”)，以及相关的质量协议，该协议将管理向埃斯特雷拉运营公司生产和临床供应药品的条款和条件。此外，尤里卡和埃斯特雷拉运营公司的合作将由JSC监督。尤里卡和埃斯特雷拉运营公司最初将向联委会任命一名代表，每名代表在与特许产品类似的产品的开发和商业化方面拥有知识和专业知识，并在适用方中拥有足够的资历，能够在联委会的职责范围内提供有意义的投入和做出决定。

根据许可协议，埃斯特雷拉的运营需要支付某些款项，包括(A)1,000,000美元的“预付款”，分12个月平均分期付款；(B)发生与开发和销售有关的某些事件时的“里程碑”付款，在FDA批准后可能总计数百万美元；(C)按净销售额的个位数百分比支付的特许权使用费。

截至2023年9月30日和2023年6月30日，埃斯特雷拉运营的与相关各方的应付账款余额为833,333美元，与许可协议的预付款有关。在截至2023年6月30日的一年中，Eureka根据协议赚取了与向FDA提交EB103相关的50,000美元的开发里程碑付款。这笔款项是埃斯特雷拉运营时应计的，截至2023年9月30日和2023年6月30日未偿还。

服务协议

2022年6月28日，埃斯特雷拉运营公司与尤里卡签署了一项服务协议。根据服务协议，Eureka将为Estrella营运提供与转让若干技术有关的若干服务，并提供若干技术援助，以协助Estrella营运利用根据许可协议经营的Eureka许可的知识产权，而Eureka将为Estrella营运提供该等服务(“服务”)。根据服务协议，埃斯特雷拉运营公司应向尤里卡支付(1)10,000,000美元与服务相关的费用，分12个月平均支付，第一笔付款不得迟于生效日期后5天支付；(2)尤里卡因提供服务而发生或支付给提供商的合理传递费用，按月偿还尤里卡。此外，对于Eureka根据《服务协议》提供的服务范围以外的其他服务，按照统一费率、按时间或材料或双方以书面方式约定的方式，埃斯特雷拉运营公司将收取费用。

由于尤里卡的服务为期12个月，服务于2022年6月28日开始，埃斯特雷拉运营于2022年6月30日记录了第一期833,333美元作为预付费用关联方，以涵盖2022年7月的S服务期间。截至2023年9月30日和2023年6月30日，埃斯特雷拉与尤里卡的服务协议相关的应付账款余额为8,333,331美元。

截至2023年9月30日和2023年6月30日，埃斯特雷拉分别为Eureka在应付账款关联方中发生的临床试验相关的转账成本积累了120,980美元和116,482美元。

在2023年9月29日业务合并完成后，2023年10月10日，埃斯特雷拉向尤里卡汇款了9,334,475美元。

自2022年10月1日起，埃斯特雷拉运营和尤里卡修订了服务协议和许可协议，规定将这些协议下的应计每月付款推迟到业务合并结束。自2023年3月1日(“第二次修订日期”)起，订约方进一步修订服务协议及许可协议，以支付根据该等协议于2023年3月2日结算EB103时根据该等协议到期及应付的任何款项，以及于业务合并完成时应付给Eureka的任何款项。

2023年5月15日，埃斯特雷拉运营公司根据合作协议向尤里卡分配了应从Imugene获得的27,169美元的费用偿还。

租赁

2022年7月6日，埃斯特雷拉运营公司与尤里卡签订了一份办公租赁合同，以每月2,000美元的租金租赁了一间428平方英尺的办公室。根据原租赁合同，转租协议自2022年8月1日开始，至2023年9月30日到期。2022年11月，转租的到期日被修改为2023年7月31日。因此，该租约的租期为12个月及修订后的租期更短。埃斯特雷拉运营公司选择不将ROU和租赁责任确认要求应用于上述短期租赁。作为租赁修订的结果，埃斯特雷拉运营随后将相应的ROU和租赁负债降至0美元，并继续以直线方式在剩余租赁期内确认租赁每月的损益付款。

在截至2023年、2023年和2022年9月30日的三个月中，公司分别从尤里卡产生了2,000美元和6,000美元的租金支出。截至2023年9月30日和2023年6月30日，租赁付款余额分别为24,000美元和22,000美元，分别作为应计负债关联方记录在公司的精简综合资产负债表上。

系列AAA优先股

于2022年6月28日，埃斯特雷拉营运公司与尤里卡订立出资协议，根据该协议，尤里卡同意向埃斯特雷拉营运公司出资及转让该等资产的所有权利、所有权及权益，以换取埃斯特雷拉营运公司AA系列优先股105,000,000股。

股本说明

以下摘要并不是此类证券的权利和优惠的完整摘要，仅限于参考经修订的章程副本作为本招股说明书一部分的登记说明书的证物，以及经修订的章程的副本作为本招股说明书的一部分作为证物提交的登记说明书。我们敦促您阅读经修订的宪章和经修订的章程全文，以完整地描述我们证券的权利和优惠。

授权股票和未偿还股票

经修订的宪章授权发行2.6亿股，其中包括2.5亿股普通股，每股面值0.0001美元，以及1000万股优先股，每股面值0.0001美元。截至截止日期，已发行和已发行普通股数量为35,201,232股。目前没有优先股的流通股。

普通股

修正后的《宪章》就普通股的权利、权力、优先权和特权作出如下规定。

投票权

除本章程另有规定或法律明文规定外，普通股的每一股东对股东表决的事项有权每股一票。普通股的持有者拥有选举埃斯特雷拉公司董事的所有投票权，以及需要股东采取行动的所有其他事项。

分红

在适用法律及任何已发行优先股系列的任何持有人的权利和优惠的规限下，普通股持有人将有权在埃斯特雷拉董事会根据适用法律酌情宣布的情况下，从合法可用于派息的资金中获得股息。埃斯特雷拉在历史上迄今没有对其普通股支付任何现金股息，在可预见的未来也不打算支付现金股息。未来是否支付现金股息将取决于埃斯特雷拉的收入和收益(如果有的话)、资本要求和总体财务状况。在任何情况下，普通股都不会宣布或进行任何股票分红、股票拆分或股票组合，除非当时发行的普通股股票得到平等和同等的对待。

清算、解散和清盘

在任何已发行优先股系列股份持有人的权利和优先选择的规限下，如果Estrella发生自愿或非自愿的清算、解散或清盘，可合法分配给Estrella股东的Estrella资金和资产将按照每个该等持有人持有的普通股数量按比例分配给当时已发行的普通股股东。

优先购买权或其他权利

没有适用于普通股的偿债基金条款。

优先股

经修订的《宪章》规定，优先股可不时以一个或多个系列发行。埃斯特雷拉董事会将获授权厘定各系列优先股股份的指定、权力，包括投票权、全面或有限投票权、优先股、相对参与、可选择或其他特别权利及任何资格、限制及限制。埃斯特雷拉董事会将能够在没有股东批准的情况下发行具有投票权和其他权利的优先股，这些权利可能会对普通股持有人的投票权和其他权利产生不利影响，并可能产生反收购效果。的能力

埃斯特雷拉董事会在未经股东批准的情况下发行优先股，可能会延迟、推迟或阻止埃斯特雷拉控制权的变更或现有管理层的撤换。埃斯特雷拉目前没有未偿还的优先股。

认股权证

每份完整认股权证使登记持有人有权按每股11.50美元的价格购买一股完整的普通股，并可按下文讨论的调整，在本次发售结束后12个月后至我们完成初始业务合并后30个月内的任何时间开始购买。根据认股权证协议，认股权证持有人只能对整数股普通股行使认股权证。这意味着权证持有人在任何给定时间只能行使整个权证。各单位分开后，不会发行零碎认股权证，只会买卖整份认股权证。认股权证将于2028年10月2日纽约市时间下午5点到期，或在赎回或清算时更早到期。

吾等将无义务根据认股权证的行使交付任何普通股，亦无义务就该等认股权证的行使达成和解，除非根据证券法就认股权证相关的普通股股份发出的登记声明已生效，且招股说明书已生效，但须受吾等履行下文所述有关登记的义务或获得有效豁免登记的规限。本公司将不会行使任何认股权证，而吾等亦无义务在行使认股权证时发行普通股，除非认股权证行使时可发行的普通股已根据认股权证登记持有人居住国家的证券法登记、合资格或视为获豁免。如果就认股权证而言，前两句中的条件不符合，则该认股权证持有人将无权行使该认股权证，且该认股权证可能没有价值且到期时毫无价值。在任何情况下，我们都不会被要求净现金结算任何认股权证。

吾等已同意，于2023年10月2日后，在可行范围内尽快但在任何情况下不迟于30个营业日，吾等将根据《证券法》向美国证券交易委员会提交一份商业合理的努力，以登记因行使认股权证而可发行的普通股股份，并将尽商业合理的努力使其在2023年10月2日的60个工作日内生效，并维持该等登记声明及与该等普通股有关的现行招股说明书的效力，直至认股权证协议所指定的认股权证期满或赎回为止；如果我们的普通股在行使未在国家证券交易所上市的认股权证时符合《证券法》第18(B)(1)节规定的“担保证券”的定义，我们可以根据证券法第(3)(A)(9)节的规定，要求行使其认股权证的权证持有人在“无现金基础上”这样做，如果我们这样选择，我们将不会被要求提交或维护有效的登记声明，但在没有豁免的情况下，我们将尽我们商业上合理的努力，根据适用的蓝天法律对股票进行登记或资格审查。若因行使认股权证而可发行的普通股股份的登记声明于2023年10月2日第60天前仍未生效，则认股权证持有人可根据证券法第3(A)(9)条或其他豁免以“无现金基础”行使认股权证，直至有有效的登记声明及吾等未能维持有效的登记声明的任何期间为止，但吾等将尽我们商业上合理的努力，根据适用的蓝天法律登记股份或使其符合资格。在这种情况下，每个持有者将通过交出普通股数量的权证来支付行使价，该数量的普通股的商数等于(X)除以认股权证相关普通股数量的乘积，乘以“公平市价”(定义见下文)减去权证的行权价格(Y)再乘以公平市价所得的超额部分。本款所称公平市价，是指权证代理人收到行权通知之日前一个交易日止的十个交易日内普通股成交量加权平均价格。

当普通股每股价格等于或超过16.50美元时，赎回权证。

一旦认股权证可以行使，我们可以赎回尚未赎回的认股权证：

•        全部，而不是部分；

•        以每份认股权证0.01美元的价格计算；

•        向每名认股权证持有人发出最少30天的赎回书面通知；及

•        当且仅当在向认股权证持有人发出赎回通知前的30个交易日内，我们的普通股的收盘价等于或超过每股16.50美元(包括对行使权证时可发行的股份数量或权证的行使价格的调整，如“-认股权证的反稀释调整”标题下所述)，在截至第三个工作日的30个交易日内的任何20个交易日。

我们将不会赎回上述认股权证，除非证券法下有关在行使认股权证时可发行普通股的注册声明生效，以及有关该等普通股的最新招股说明书在整个30天赎回期内可供查阅。如果认股权证可由我们赎回，我们可以行使赎回权，即使我们无法根据所有适用的州证券法登记标的证券或使其符合出售资格。

我们已确立上文讨论的最后一项赎回准则，以防止赎回赎回，除非赎回时的赎回价格较认股权证行权价有显著溢价。如果上述条件得到满足，我们发出赎回权证的通知，每个认股权证持有人将有权在预定的赎回日期之前行使其认股权证。然而，在赎回通知发出后，我们普通股的价格可能会跌破16.50美元的赎回触发价格(包括对行使时可发行的股份数量或认股权证的行使价的调整，如“-认股权证--反稀释调整”标题下所述)，以及11.50美元(适用于整股)的认股权证行权价。

行权时不会发行普通股的零碎股份。如果在行使时，持有人将有权获得一股股份的零碎权益，我们将向下舍入到将向持有人发行的普通股的最接近整数。如果在赎回时，认股权证可根据认股权证协议行使普通股以外的证券，则该等认股权证可行使该等证券。当认股权证可行使普通股以外的证券时，本公司将尽其商业上合理的努力，根据证券法登记在行使认股权证时可发行的证券。

赎回程序。

如果认股权证持有人选择受制于一项要求，即该持有人将无权行使该认股权证，则该认股权证持有人可以书面通知吾等，惟在行使该等权利后，该人(连同该人的关联公司)，据该认股权证代理人实际所知，将实益拥有超过9.8%(或持有人指定的其他金额)的已发行及已发行普通股股份。

抗-稀释调整。

如果普通股流通股的数量通过以普通股股份支付给所有或几乎所有普通股持有人的资本化或股份股息，或普通股股份拆分或其他类似事件而增加，则在该资本化或股份股息、拆分或类似事件的生效日期，根据每份认股权证可发行的普通股数量将按普通股流通股的增加比例增加。以低于“历史公平市价”(定义见下文)的价格向所有或几乎所有普通股持有人发行普通股，将被视为若干普通股的股息，等于(I)在配股中实际出售的普通股股数(或在配股中出售的可转换为普通股或可行使普通股的任何其他股权证券下可发行的)和(Ii)1减去(X)减去普通股每股价格的商数。在这种配股中支付的股票和(Y)历史公允市场价值。就此等目的而言，(I)如供股为可转换为普通股或可为普通股股份行使的证券，则在厘定普通股应付价格时，将考虑就该等权利所收取的任何代价，以及行使或转换时应支付的任何额外金额；及(Ii)“历史公平市价”指普通股股份于适用交易所或适用市场以正常方式买卖，但在截至首个交易日前一个交易日止的10个交易日内呈报的普通股成交量加权平均价格，但无权收取该等权利。

此外，倘若吾等于认股权证尚未到期及未到期期间的任何时间，因普通股(或认股权证可转换为其他证券)的股份(或认股权证可转换为的其他证券)的股份(或认股权证可转换为的其他证券)的股份而以现金、证券或其他资产向所有或几乎所有普通股持有人支付股息或现金分配，则不包括上述(A)或(B)任何现金股息或现金分配，而该等现金股利或现金分配与截至365天止365天期间就普通股股份支付的所有其他现金股息及现金分配按每股计算合并。

于宣布该等股息或分派当日，现金股息或分派不超过0.50美元(经调整以适当反映任何其他调整，不包括因行使认股权证而导致行使价格或可发行普通股股份数目调整的现金股息或现金分派)，但仅就每股等于或少于0.50美元的现金股息或现金分派总额而言。

如果普通股的流通股数量因普通股股票的合并、合并、反向拆分或重新分类或其他类似事件而减少，则在该等合并、合并、反向股份拆分、重新分类或类似事件的生效日期，可因行使每份认股权证而发行的普通股数量将按已发行和已发行普通股的减少比例减少。

如上所述，每当认股权证行使时可购买的普通股股数被调整时，认股权证行权价将会调整，方法是将紧接调整前的认股权证行权价格乘以分数(X)，分数(X)的分子为紧接调整前的认股权证行使时可购买的普通股股份数目，以及(Y)分母为紧接调整后可购买的普通股股份数目。

如普通股已发行及流通股重新分类或重组(上述或仅影响该等普通股面值者除外)，或吾等与另一实体或合并为另一实体的任何合并或合并(但吾等为持续法团且不会导致吾等已发行及已发行普通股重新分类或重组的合并或合并除外)，或吾等的资产或其他财产作为整体或实质上作为整体而出售或转让予另一公司或实体的情况，此后，认股权证的登记持有人将有权按认股权证所指明的基准及条款及条件，购买及收取认股权证持有人假若在紧接有关事件发生前行使认股权证持有人行使认股权证的情况下，将会收到的普通股或其他证券或财产(包括现金)的种类及数额，以取代认股权证持有人于行使认股权证所代表的权利行使时应立即购买及收取的普通股或其他证券或财产(包括现金)的种类及金额。

这些认股权证是根据作为认股权证代理的VStock Transfer LLC与我们之间的认股权证协议以登记形式发行的。认股权证协议规定，认股权证的条款可在未经任何持有人同意的情况下修改，以(I)纠正任何含糊之处或更正任何错误，包括使认股权证协议的条文符合本招股章程所载的认股权证条款及认股权证协议的描述，(Ii)根据认股权证协议修订与普通股现金股息有关的条文，或(Iii)就认股权证协议各方认为必要或适宜，以及各方认为不会对认股权证登记持有人的权利造成不利影响的认股权证协议下出现的事项或问题，增加或更改任何条文。您应查看认股权证协议的副本，该副本将作为本招股说明书的一部分提交给注册说明书，以获得适用于认股权证的条款和条件的完整描述。

认股权证持有人在行使认股权证并收取普通股之前，并不享有我们普通股持有人的权利或特权及任何投票权。在认股权证行使后发行普通股后，每名股东将有权就将由股东表决的所有事项的每一股登记在案的股份投一票。

我们同意，在符合适用法律的情况下，任何因权证协议引起或与权证协议有关的针对我们的诉讼、诉讼或索赔将在纽约州法院或纽约南区美国地区法院提起并强制执行，我们不可撤销地服从该司法管辖区，该司法管辖区将是任何此类诉讼、诉讼或索赔的独家审判地。这一规定不适用于为执行根据《交易法》产生的任何责任或义务而提起的诉讼，也不适用于美利坚合众国联邦地区法院是唯一和独家法院的任何索赔。

反收购条款

经修订的约章及附例

除其他事项外，经修订的约章和经修订的附例(经不时修订)将：

•        允许Estrella董事会发行最多10，000，000股优先股，并享有其指定的任何权利、优先权和特权，包括批准收购或其他控制权变更的权利;

•        规定只能通过埃斯特雷拉董事会的决议才能改变埃斯特雷拉的董事人数；

•        规定，根据任何一系列优先股选举董事的权利，只有在Estrella当时所有在外流通的有表决权的股份中拥有三分之二（66和2/3%）表决权的股东有权在董事选举中投票时，才能出于正当理由罢免董事;

•        规定，除法律另有要求外，在任何一系列优先股权利的规限下，所有空缺均可由当时在任董事的多数票(即使不足法定人数)或由唯一剩余的董事填补；

•        规定寻求向股东会议提出建议或寻求提名候选人在股东会议上当选为董事的股东必须事先提供书面通知，并具体说明通知的形式和内容的要求；

•        规定埃斯特雷拉的股东可以由埃斯特雷拉董事会召开特别会议；以及

•        规定Estrella董事会将分为三类董事，每年只选举一类董事，每名董事任期三年（见标题为“Estrella的管理”一节），因此股东更难改变董事会的组成。

这些规定结合在一起，将使现有股东更难取代埃斯特雷拉董事会，或另一方更难通过取代埃斯特雷拉董事会来获得对埃斯特雷拉的控制权。由于埃斯特雷拉董事会将有权保留和解雇其高级管理人员，这些规定也可能使现有股东或另一方更难实现管理层变动。此外，对非指定优先股的授权将使埃斯特雷拉董事会有可能发行具有投票权或其他权利或优惠的优先股，这可能会阻碍任何改变埃斯特雷拉控制权的尝试的成功。

这些规定旨在增加埃斯特雷拉董事会的组成及其政策继续保持稳定的可能性，并阻止强制性收购做法和不充分的收购要约。这些规定还旨在降低埃斯特雷拉在敌意收购中的脆弱性，并阻止可能在代理权之争中使用的某些策略。然而，此类条款可能会阻止其他人对埃斯特雷拉的股票提出收购要约，并可能推迟我们控制权或管理层的变动。因此，这些规定还可能抑制埃斯特雷拉证券的市场价格波动。

特拉华州法律中的某些反收购条款

埃斯特雷拉目前受制于DGCL第203节的规定。该法规禁止特拉华州的某些公司在某些情况下与以下公司进行“业务合并”：

•        持有我们已发行有表决权股票15%或以上的股东(也称为“利益股东”)；

•        有利害关系的股东的关联公司；或

•        有利害关系的股东的联系人，自该股东成为有利害关系的股东之日起三年内。

“企业合并”包括合并或出售一家公司10%以上的资产。但是，在下列情况下，第203节的上述规定将不适用：

•        相关董事会在交易日期之前批准使股东成为“利益股东”的交易；

•        在导致股东成为有利害关系的股东的交易完成后，该股东在交易开始时至少拥有公司已发行的有表决权股票的85%，但不包括法定排除在外的普通股；或

•        在交易当天或之后，最初的业务合并由董事会批准，并在公司股东会议上批准，而不是通过书面同意，以至少三分之二的已发行有表决权股票的赞成票批准，而不是由感兴趣的股东拥有。

这些规定可能具有推迟、推迟或阻止对埃斯特雷拉控制权的变更的效果。

我们的转会代理和授权代理

我们普通股的转让代理和认股权证的转让代理是VStock Transfer，LLC，18 Lafayette/Place Woodmel，NY，11598。

证券上市

我们的普通股和认股权证分别在纳斯达克上以“ESLA”和“ESLAW”的代码上市。

出售股东

出售股东所发行的普通股是指与企业合并有关的以前向出售股东发行的普通股。我们正在对普通股进行登记，以便允许出售股票的股东不时提供股份转售。除持有普通股股份外，出售股东于过去三年内与吾等并无任何重大关系。

下表列出了出售股东以及各出售股东对普通股的实益所有权的其他信息。第二栏按每名出售股东于截止日期(包括根据认购协议于截止日期起计30天内可向联和世界有限公司及丰丰有限公司各自发行的704,819股普通股股份)的普通股股份拥有权计算，实益拥有普通股股份数目。

第三栏列出了本招股说明书中出售股东所发行的普通股。

第四栏假设出售出售股东根据本招股说明书提供的所有股份，并进一步假设出售股东根据本招股说明书出售出售股东根据本招股说明书提供的所有股份后，由出售股东实益拥有而并非由出售股东根据本招股章程提供的任何股份继续由出售股东实益拥有。

本次发行中，出售股份的股东可以全部出售、部分出售或全部不出售。请参阅“分配计划”。

____________

*日本经济增长不到1%

(1)根据交易所法令第13d-3(D)条，吾等已从白狮资本有限公司(“白狮”)于发售前实益拥有的股份数目中剔除白狮根据普通股购买协议可能须购买的所有股份，因为该等股份的发行完全由吾等酌情决定，并受普通股购买协议所载条件的约束，而该等条件的满足程度完全不受White Lion的控制，包括包括本招股说明书在内的登记声明生效及保持有效。此外，普通股的购买受到普通股购买协议中规定的某些商定的最高金额限制。此外，普通股购买协议禁止我们向White Lion发行和出售我们普通股的任何股份，只要该等股份与当时由White Lion实益拥有的我们普通股的所有其他普通股合并，将导致White Lion对我们普通股的实益所有权超过普通股购买协议中4.99%的实益所有权上限。《普通股购买协议》还

禁止吾等根据适用的纳斯达克规则，在未经股东批准的情况下，根据普通股购买协议发行或出售超过交易所上限的普通股。白狮于发售前拥有的180,554股普通股为根据合并协议向白狮发行的合并代价股份，作为根据白狮加入合并完成时由白狮持有的750,000股埃斯特雷拉营运A系列优先股的代价。根据本招股说明书将出售的7,036,726股白狮普通股正根据普通股购买协议的“交易所上限”登记转售，占埃斯特雷拉截至成交日已发行股份的19.99%。白狮公司的营业地址是15300，Ventura Blvd.，Suite508，Sherman Oaks，CA 91403。白狮的主要业务是私人投资者。Dmitriy Slobodski Jr.、Yash Thukral、Sam Yaffa和Nathan Yee是White Lion的管理负责人。因此，小斯洛博斯基、苏克拉尔、雅法和Yee中的每一个都可以被认为对由White Lion直接和间接由White Lion实益拥有的证券拥有唯一的投票权和投资酌处权。我们被告知，白狮不是金融行业监管局(FINRA)的成员，也不是独立的经纪自营商。前述内容本身不应被解释为承认小斯洛博德斯基、苏克拉尔、雅法和易实益拥有由White Lion直接和间接由White Lion实益拥有的证券。

(2)至目前为止，联和世界有限公司(“联和世界”)于发售前拥有的1,570,742股普通股包括(I)根据合并协议于完成日向联和世界发行的365,923股合并代价股份，作为联合世界根据日期为2023年7月31日的A系列优先股购买协议于合并完成时持有的1,520,000股ESTRERA营运A系列优先股的代价，(Ii)根据其关连认购协议向联和世界有限公司发行并由联和世界根据本招股章程出售的1,204,819股股份，包括根据相关认购协议于紧接成交前向联和世界发行的500,000股普通股及根据相关认购协议将于成交后30天内发行的704,819股普通股，但不包括根据相关认购协议重置24个月的条款可能向联和世界发行的任何普通股。联和世界有限公司的营业地址为香港上环泽富街91-97号东利商业大厦19楼B3室B3室91-97 19楼。

(3)于发售前实益拥有的1,204,819股普通股仅包括根据其认购协议向丰丰有限公司发行的股份，包括根据相关认购协议于紧接成交前向丰盛有限公司发行的500,000股普通股及根据相关认购协议于成交后30天内将发行的704,819股普通股，不包括根据相关认购协议重置24个月的条款可向丰丰有限公司发行的任何普通股。丰丰有限公司的营业地址为香港湾仔骆克道300号ZJ 300号A室12室。

(4)本次收购包括(A)以每股10美元收购的43,435股私人股份和(B)以每股0.022美元收购的110,953股方正股票。Tradeup Inc.是UPTD的创始人之一，也是UPTD IPO的承销商美国老虎证券公司(US Tiger Securities，Inc.)的附属公司。Tradeup Inc.的商业地址是纽约麦迪逊大道437号27层，NY 10022。

(5)收购包括(A)123,290股以每股10美元收购的私人股份及(B)以每股0.022美元收购的314,937股方正股份。简威Li的营业地址是纽约麦迪逊大道437号27层，邮编：10022。简威Li曾担任埃斯特雷拉的法律前身UPTD的董事长兼联席首席执行官。简威Li的营业地址是纽约麦迪逊大道437号27层，邮编：10022。

（六） 包括（a）以每股10.00美元收购的145，475股私人股份和（b）以每股0.022美元收购的371，610股方正股份。杨伟光先生曾担任Estrella之法定前身UPTD之联席首席执行官及董事。Weiguang Yang的营业地址为437 Madison Avenue，27 th Floor，New York，NY 10022。

（七） 包括以每股0.022美元收购的20，000股方正股份。Weston Twigg曾担任Estrella的法律前身UPTD的董事。Weston Twigg的营业地址是437 Madison Avenue，27 th Floor，New York，NY 10022。

（八） 包括以每股0.022美元收购的20，000股方正股份。于二零一九年三月至二零一九年三月期间，刁江先生担任Estrella之法定前身UPTD之董事。Tao Jiang的营业地址为437 Madison Avenue，27 th Floor，New York，NY 10022。

（九） 包括以每股0.022美元收购的40，000股方正股份。James Long曾担任Estrella的法律前身UPTD的董事。James Long的营业地址为437 Madison Avenue，27 th Floor，New York，NY 10022。

（十） 包括从TradeUP收购发起人有限责任公司收购的40，000股创始人股份，该公司是Estrella的法定前身UPTD的发起人，由Meteora Capital Partners LP以每股0.001美元的名义代价收购，Meteora Capital Partners LP是Meteora Special Opportunity Fund I，LP的附属公司，是UPTD IPO的六个锚定投资者之一。每位锚定投资者购买了UPTD IPO中提供的9.9%的单位，并获得了TradeUP Acquisition Sponsor LLC的会员权益，使他们有权获得TradeUp Acquisition Sponsor LLC持有的40，000股创始人股票。Meteora Special Opportunity Fund I，LP的营业地址是1200 N Federal Highway，Suite 200，Boca Raton，FL 33432。

（十一） 包括从TradeUP收购发起人有限责任公司收购的40，000股创始人股份，该公司是Estrella的法定前身UPTD的发起人，由Space Summit Opportunity Fund I LP以每股0.001美元的名义代价收购，该基金是UPTD IPO的六个锚定投资者之一。每位锚定投资者购买了UPTD IPO中提供的9.9%的单位，并获得了TradeUP Acquisition Sponsor LLC的成员权益，使他们有权获得TradeUp Acquisition Sponsor LLC持有的40，000股创始人股份。Space Summit Opportunity Fund I LP的地址是15455 Albright Street Pacific Palisades，CA 90272。

（十二） 由K2 Principal Fund L. P.以每股0.001美元的名义代价从TradeUP Acquisition Sponsor LLC（Estrella的法定前身UPTD的保荐人）收购的40，000股创始人股份组成，UPTD IPO的六位主要投资者之一每位锚定投资者购买了UPTD IPO中提供的9.9%的单位，并获得了TradeUP Acquisition Sponsor LLC的成员权益，使他们有权获得TradeUp Acquisition Sponsor LLC持有的40，000股创始人股份。K2 Principal Fund L. P.的营业地址为2 Bloor St. West，Suite 801，Toronto，ON，M4 W 3E 2，Canada。

（十三） 包括从TradeUP收购发起人有限责任公司（Estrella的法定前身UPTD的发起人）收购的40,000股创始人股份，由RiverNorth SPAC套利基金有限责任公司以每股0.001美元的名义代价收购，UPTD IPO的六位主要投资者之一每位锚定投资者购买了UPTD IPO中提供的9.9%的单位，并获得了TradeUP Acquisition Sponsor LLC的成员权益，使他们有权获得TradeUp Acquisition Sponsor LLC持有的40，000股创始人股份。RiverNorth SPAC Arbitrage Fund，L. P.的营业地址是360 South Rosemary Avenue，Suite 1420，West Palm Beach，FL 33401。

（十四） 包括从TradeUP收购保荐人有限责任公司（Estrella的法定前身UPTD的保荐人）收购的40，000股创始人股份，由UPTD IPO的六个锚定投资者之一Context Partners Master Fund LP以每股0.001美元的名义代价收购。每位锚定投资者购买了UPTD IPO中提供的9.9%的单位，并获得了TradeUP Acquisition Sponsor LLC的成员权益，使他们有权获得TradeUp Acquisition Sponsor LLC持有的40，000股创始人股份。Context Partners Master Fund LP的营业地址是7724 Girard Avenue，Third Floor，La Jolla，CA。92037.

（十五） 包括从TradeUP收购发起人有限责任公司收购的40,000股创始人股票，该公司是Estrella的法定前身UPTD的发起人，Boothbay Absolute Return Strategies，LP以每股0.001美元的名义代价收购，Boothbay Absolute Return Strategies，LP是UPTD IPO的六个主要投资者之一。每位锚定投资者购买了UPTD IPO中提供的9.9%的单位，并获得了TradeUP Acquisition Sponsor LLC的成员权益，使他们有权获得TradeUp Acquisition Sponsor LLC持有的40，000股创始人股份。Boothbay Absolute Return Strategies，LP的营业地址是140 E 45 th Street，14 th Floor，New York，NY 10017。

（十六） 包括以每股0.022美元的价格从Estrella的法定前身UPTD的主席兼联席首席执行官李建伟和UPTD的联席首席执行官兼UPTD董事杨伟光手中收购的1,800股方正股份。Maso Capital Investment Limited之营业地址为香港都爹利街6号印刷厂8楼。

（十七） 包括以每股0.022美元的价格从Estrella的法定前身UPTD的主席兼联席首席执行官李建伟和UPTD的联席首席执行官兼UPTD董事杨伟光手中收购的5,900股方正股份。Blackwell Partners LLC-A系列之营业地址为香港都爹利街6号印刷厂8楼。

（十八） 包括以每股0.022美元的价格从Estrella的法定前身UPTD的主席兼联席首席执行官李建伟和UPTD的联席首席执行官兼UPTD董事杨伟光手中收购的2,300股方正股份。Star V Partners LLC之营业地址为香港都爹利街6号印刷厂8楼。

有资格在未来出售的证券

截至截止日期，我们拥有35,201,232股已发行普通股，所有这些普通股都可以自由交易，不受限制或根据《证券法》进一步登记，但须受到期日或下文所述协议中关于缔约各方转售的禁售期和转让限制的豁免(如果较早)的限制。任何因行使已发行认股权证而发行的普通股也已登记，并且如果适用，可以或将可以自由交易，不受限制，也可以根据证券法进一步登记。我们的某些股东可以被视为关联公司(定义见第144条)，这可以对他们转售我们的证券施加一些限制。任何受限制证券的转售(如规则第144条所界定)将受《证券法》的登记要求约束，包括下文讨论的规则第144条的规定。

我们无法预测不时出售我们普通股或认股权证的股票或可供未来出售的普通股股票对我们证券的市场价格可能产生的影响(如果有的话)。出售大量普通股，包括根据本招股说明书涵盖的发售，或认为此类出售可能发生的看法，可能会对我们证券的现行市场价格产生不利影响，并可能削弱我们未来通过发行股权证券或其他方式筹集资金的能力。见“风险因素”一节。

规则144；对前壳牌公司的限制

在遵守下文讨论的关于空壳公司最初发行的证券的限制的情况下，根据规则第144条，实益拥有我们普通股或我们认股权证的限制性股票至少六个月的人将有权出售其证券，前提是(1)该人在之前三个月的时间或在之前三个月内的任何时间都不被视为我们的关联公司，出售及(2)我们须在出售前至少三个月遵守交易所法案的定期报告要求，并已在出售前12个月(或我们被要求提交报告的较短期限)内根据交易所法案第13或15(D)节提交所有所需的报告。非附属公司还可以包括任何不是我们附属公司的前所有者的持有期。

根据下文讨论的关于空壳公司最初发行的证券的限制，实益拥有我们普通股或我们认股权证的限制性股票至少六个月，但在出售时或在出售前三个月内的任何时间是我们的关联公司的人将受到额外限制，根据这些限制，该人将有权在任何三个月内仅出售不超过以下较大者的证券：

•        当时已发行普通股总数的1%；或

•        在提交有关出售的表格F144通知之前的四个日历周内，我们普通股的平均每周交易量。

根据规则第144条，我们联属公司的销售也受到销售条款和通知要求的方式以及有关我们的当前公开信息的可用性的限制。

第144条不适用于转售由空壳公司(与业务合并相关的空壳公司除外)或发行人最初发行的证券，这些发行人在任何时候都曾是空壳公司。然而，如果满足以下条件，规则第144条也包括这一禁令的一个重要例外：

•        原为空壳公司的证券发行人不再是空壳公司；

•        证券发行人须遵守《证券交易法》第13或15(D)节的报告要求；

•        证券发行人已提交前12个月(或发行人被要求提交此类报告和材料的较短期限)内(如适用)《交易所法案》要求提交的所有报告和材料，但表格8-K报告除外；以及

•        自发行人向美国证券交易委员会提交当前表格10类型信息以来，至少已过了一年，反映了其作为非壳公司实体的地位。

2023年9月29日关闭后，我们不再是一家空壳公司。因此，对于他们可能持有的任何受限制的证券，(I)保荐人和任何其他私募认股权证持有人，(Ii)UPTD的关联公司，以及(Iii)管道投资者将能够出售他们的私募证券，在每种情况下，根据

于2024年10月5日(我们向美国证券交易委员会提交当前表格之日起一年后)未经注册而违反规则第144条，这些信息反映了我们作为非壳公司实体的地位，假设我们在其他方面遵守了上述条件。除了规则第144条的限制外，普通股和/或认股权证的某些持有人及其允许的受让人还受到下文所述的某些转让限制。

禁售协议

于签署合并协议的同时，Eureka就合并中收取的合并代价股份(统称为“锁定证券”)订立锁定协议(各一份“锁定协议”)。在该等锁定协议中，除若干例外情况外，尤里卡同意，自合并完成日期起至合并完成日期后六个月为止的任何时间，尤里卡持有的锁定证券不得转让(定义见下文)；条件是，在合并完成日期后开始的任何30个交易日内，普通股收市价等于或超过每股12.50美元(按股份拆分、股份股息、重组和资本重组调整)的任何20个交易日内，50%的锁定证券将自动解除锁定限制。“转让”是指：(I)直接或间接出售或转让、要约出售、订立合同或同意出售、质押、质押、授予购买或以其他方式转让、处置或同意转让或处置的任何期权、权利或认股权证，或建立或增加认沽等值头寸或清算或减少交易所法案第(16)节及其下颁布的美国证券交易委员会规则和法规所指的看涨等值头寸，任何标的股份；(Ii)订立将任何标的股份拥有权的任何经济后果全部或部分转让予另一人的任何掉期或其他安排，不论任何该等交易将以现金或其他方式交割该等证券；或(Iii)公开披露拟进行任何前述事宜。

此外，根据UPTD、Tradeup收购赞助商LLC、Tradeup Inc.于2021年7月14日达成的书面协议，方正股票受到转让限制。以及其中点名的某些证券持有人。这些锁定条款规定，50%的方正股份不得转让、转让或出售，直到：(A)在我们的业务合并结束日期后六个月或(B)我们普通股的收盘价等于或超过每股12.50美元(经股票拆分、股票股息、重组和资本重组调整后)在业务合并结束后的任何30个交易日内的任何20个交易日内，方正方正股票的50%不得转让、转让或出售，其余50%的方正股份不得转让、转让或出售，直到我们的业务合并结束日期后六个月。或在任何一种情况下，如果公司完成了随后的清算、合并、股票交换或其他类似交易，导致我们的所有股东都有权将他们的股票交换为现金、证券或其他财产，则在此之前。

注册权

认股权证协议

在完成首次公开招股的同时，UPTD和VStock签订了认股权证协议。根据认股权证协议，除其他事项外，埃斯特雷拉须于交易完成后于切实可行范围内尽快(但无论如何不得迟于2023年11月14日(交易结束后30个营业日)，尽其最大努力就(I)私募认股权证转售及(Ii)认股权证相关普通股股份提交登记声明，并尽最大努力于2023年12月28日(交易结束后60个营业日)前宣布该等登记声明生效。埃斯特雷拉已同意将此类登记声明保持有效，直到认股权证到期。构成本招股说明书一部分的登记说明书是根据这些登记权提交的。本招股说明书构成的登记说明书登记了在行使认股权证时可能发行的所有普通股。

普通股

向UPTD的初始股东发行的1,107,500股普通股(“方正股份”)和与UPTD的首次公开发行相关而以私募方式向某些投资者发行的312,200股普通股(“私人股”)的持有人，根据日期为2021年7月14日的注册权协议，有权在Tradeup Acquisition Corp.、TradeUp收购保荐人有限责任公司和其中点名的某些证券持有人之间享有登记权。完成业务合并后，本公司承担了UPTD在该协议下的义务。这些证券的大多数持有者有权提出最多三项要求，要求公司登记此类证券，但不包括简短的要求。此外,

美国担心联邦所得税的重大后果

以下是关于美国联邦所得税对非美国债券持有人(定义如下)在购买、拥有和处置本次发行中购买的我们的普通股方面的重大影响的一般性讨论。本讨论仅供一般参考，不是税务建议，也不是对所有潜在税务考虑因素的完整分析。本讨论的依据是1986年修订的《国税法》或该法的规定、根据该法颁布的现行和拟议的财政条例、现行的行政裁决和司法裁决，所有这些规定均自本条例生效之日起生效。这些权限可能会发生变化，可能会有追溯力，从而导致美国联邦所得税的后果与下文所述的不同。我们没有寻求美国国税局(IRS)对以下摘要中的声明和结论做出任何裁决，也不能保证IRS会同意此类声明和结论。

本讨论不涉及根据美国任何州、地方或非美国司法管辖区的法律或美国联邦赠与税和遗产税法律产生的税收考虑因素。此外，本讨论不涉及适用于投资者的特定情况或可能受特殊税收规则约束的投资者的任何税收考虑因素，包括但不限于：

•        银行、保险公司、受监管的投资公司、房地产投资信托或其他金融机构；

•        对净投资收入缴纳替代性最低税或医疗保险缴费税的人员；

•        免税政府组织或政府组织；

•        受控外国公司、被动外国投资公司和为逃避美国联邦所得税而积累收益的公司；

•        证券或货币的经纪人或交易商；

•        选择使用传统的按市值计价的方法核算所持证券的证券交易员；

•        拥有或被视为拥有我们普通股5%以上的人；

•        某些前美国公民或长期居民；

•        合伙企业或其他实体或为美国联邦所得税目的而归类为合伙企业的其他实体或安排，或其他传递实体(及其投资者)；

•        本位币不是美元的人员；

•        在套期保值交易、“跨期”交易、“转换交易”或其他降低风险交易或综合投资中持有我们普通股头寸的人；

•        根据任何认股权证或期权的行使或以其他方式作为补偿而持有或接受我们的普通股的人；

•        根据可转换票据的转换权持有或接受我们普通股的人；

•        不持有本公司普通股作为《守则》第1221节所指的资本资产的人；

•        根据守则的推定出售条款被视为出售我们普通股的人；或

•        由于与本公司普通股有关的任何毛收入项目被计入准则第451(B)节所界定的“适用财务报表”而须遵守特别税务会计规则的人士。

此外，如果合伙企业、实体或为美国联邦所得税目的归类为合伙企业的安排持有我们的普通股，则合伙人的税务待遇通常将取决于合伙人的地位和合伙企业的活动。因此，为美国联邦所得税目的而被归类为合伙企业的实体和持有我们普通股的其他直通实体，以及此类实体中的合作伙伴或成员，应咨询其税务顾问。

建议您就美国联邦所得税法适用于您的特定情况以及根据美国联邦遗产法或赠与税法律或任何州、地方或非联邦法律购买、拥有和处置我们的普通股所产生的任何税收后果咨询您的税务顾问-U.S.根据其他征税管辖区或任何适用的税收条约。

定义了非美国持有者

在本讨论中，如果您是除合伙企业(或按美国联邦所得税目的归类为合伙企业的其他实体或安排)以外的任何普通股持有人，则您是非美国普通股持有人，或者：

•        是美国公民或居民的个人(就美国联邦所得税而言)；

•        在美国、其任何州或哥伦比亚特区的法律中或根据该法律设立或组织的公司或其他应纳税的实体；

•        其收入应缴纳美国联邦所得税的遗产，无论其来源如何；或

•        如果信托(I)受美国联邦法院的主要监督，并且一名或多名美国公民有权控制该信托的所有实质性决定，或(Ii)已根据适用的财政部法规做出有效选择，被视为美国公民。

分配

正如“股利政策”一节所述，我们从未宣布或支付过普通股的现金股利。然而，如果我们确实对我们的普通股进行分配，这些付款将构成美国税收方面的股息，其程度取决于我们根据美国联邦所得税原则确定的当前或累计收益和利润。如果这些分派超过我们当前和累积的收益和利润，它们将构成资本回报，并将首先减少您在我们普通股中的基数，但不会低于零，然后将被视为出售股票的收益，如下所述--普通股处置收益。

根据下面关于有效关联收入、备份预扣和外国账户税收合规法案或FATCA预扣的讨论，向您支付的任何股息通常将按股息总额的30%或适用所得税条约指定的较低税率缴纳美国预扣税。为了获得降低的协议费率，您必须向我们提供IRS表格W-8BEN、IRS表格W-8BEN-E或其他适当版本的IRS表格W-8来证明降低费率的资格。

您收到的股息如果与您在美国的贸易或业务行为有效相关(如果适用的所得税条约要求，可归因于您在美国设立的常设机构)，则通常免征上一段所述的预扣税，但须遵守以下关于备用预扣的讨论。为了获得这项豁免，您必须向我们提供一份W-8ECI的IRS表格或其他适用的IRS表格W-8，以适当地证明这种豁免。这种有效关联的股息虽然不需要缴纳预扣税，但在适用的所得税条约另有规定的情况下，扣除某些扣除和抵免后，按适用于美国公民的相同累进税率征税。此外，如果您是公司或非美国公司的持有人，您收到的与您在美国进行的贸易或业务实际上相关的股息也可能需要按30%的税率或适用所得税条约规定的较低税率缴纳分支机构利得税。您应就可能规定不同规则的任何适用税收条约咨询您的税务顾问。

如果您通过金融机构或代表您行事的其他代理持有我们的普通股，您将被要求向该代理提供适当的文件，然后该代理将被要求直接或通过其他中介向我们或我们的支付代理提供证明。通过及时向美国国税局提出适当的退款要求，您可能有资格获得任何扣缴的超额金额的退款。

财务报表索引

埃斯特雷拉IMMUN PHARMA，Inc.及其子公司
未经审计的简明综合资产负债表

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*美国联邦储备委员会对2023年9月29日生效的反向资本重组给予追溯效力，以反映附注3中描述的约0.2407的汇率

附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。

埃斯特雷拉IMMUN PHARMA，Inc.及其子公司
未经审计的简明合并业务报表

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*美国联邦储备委员会对2023年9月29日生效的反向资本重组给予追溯效力，以反映附注3中描述的约0.2407的汇率

附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。

埃斯特雷拉IMMUN PHARMA，Inc.及其子公司
未经审计的现金流量表简明综合报表