2023年7月10日提交给美国证券交易委员会的文件

注册号333-272831​

美国
美国证券交易委员会

华盛顿20549

第2号修正案
至

S-1表

注册声明
下的
1933年证券法

Apogee治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

102B套房17号楼新月街221号
马萨诸塞州沃尔瑟姆，邮编：02453
(650) 394-5230

(注册人主要执行办公室的地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号)​

迈克尔·亨德森医学博士
首席执行官
Apogee治疗公司
102B套房17号楼新月街221号
马萨诸塞州沃尔瑟姆，邮编：02453
(650) 394-5230

(服务代理商的名称、地址，包括邮政编码和电话号码，包括区号)​

副本发送至：

拟向公众销售的大约开始日期：
在本注册声明生效后，尽快进行注册。

如果根据1933年证券法下的第415条规则，本表格中登记的任何证券将以延迟或连续方式提供，请选中以下框。☐

如果此表格是为了根据证券法下的规则第462(B)条注册发行的额外证券而提交的，请选中以下框并列出同一发行的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。☐

如果此表格是根据证券法下的规则462(C)提交的生效后修订，请选中以下框并列出相同发售的较早有效注册声明的证券法注册声明编号。☐

如果此表格是根据证券法下的第462(D)条规则提交的生效后修订，请选中以下框并列出相同发售的较早生效注册声明的证券法注册声明编号。☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中对 “大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。(勾选一项)：

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据证券法第7(A)(2)(B)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

注册人在此修改本注册声明所需的一个或多个日期，以推迟其生效日期，直至注册人提交进一步的修正案，明确规定本注册声明此后应根据修订后的1933年证券法第8(A)节生效，或直至注册声明于证券交易委员会根据该第8(A)节决定的日期生效。

 

解释性说明

如本文进一步所述，我们的业务由Apogee Therapeutics，LLC及其子公司开展。Apogee Therapeutics，Inc.本注册声明封面上的注册人和本次发行的发行人是特拉华州的公司。Apogee Therapeutics，Inc.于2023年6月9日在特拉华州注册成立，作为一家控股公司，将全资拥有Apogee Therapeutics，LLC及其子公司。在完成本文所述的重组和本次发行之前，Apogee Therapeutics，Inc.除与其成立和编制本登记说明书有关的活动外，没有进行任何其他活动。与此相关，Apogee Therapeutics，LLC的成员将向Apogee Therapeutics，Inc.贡献其在Apogee Therapeutics，LLC的单位。以换取Apogee Therapeutics，Inc.的普通股或无投票权普通股，Apogee Therapeutics，LLC将成为Apogee Therapeutics，Inc.的全资子公司。本注册声明生效后，Apogee Therapeutics，LLC将立即与Apogee Therapeutics，Inc.合并，Apogee Therapeutics，Inc.在合并中幸存下来，Apogee Biologics，Inc.成为Apogee Therapeutics，Inc.的全资子公司此后，Apogee Therapeutics，Inc.将直接全资拥有Apogee Therapeutics，LLC的资产，包括Apogee Biologics，Inc.的股票。我们在本注册声明中的招股说明书中将这些交易称为“重组”。有关此交易的详细信息，请参阅“重组”一节。除招股章程所披露者外，本注册声明所载的综合财务报表及其他财务资料乃Apogee Therapeutics，LLC及其附属公司的财务报表及其他财务资料，并不使重组生效。Apogee Therapeutics，Inc.的普通股股份。由本注册声明中的招股说明书提供。

 

这份初步招股说明书中的信息不完整，可能会被更改。在向美国证券交易委员会提交的注册声明被宣布生效之前，这些证券不得出售。这份初步招股说明书不是出售要约，也不寻求在任何不允许要约或出售的司法管辖区购买这些证券的要约。

2023年7月10日完成

初步招股说明书

1562.5万股

普通股​

我们提供15,625,000股普通股。这是我们的首次公开募股，我们的普通股目前还没有公开市场。我们预计首次公开发行价格将在每股15美元至17美元之间。我们已申请在纳斯达克全球市场（纳斯达克）上市，股票代码为“APGE”。我们相信，在本次发行完成后，我们将达到在纳斯达克上市的标准，本次发行的结束取决于上市。

根据美国联邦证券法的定义，我们是一家“新兴成长型公司”和“较小的报告公司”，因此，在本次发行结束后的未来报告中，我们可能会选择遵守某些降低的上市公司报告要求。见“招股说明书摘要--作为一家新兴成长型公司和一家规模较小的报告公司的影响”一节。

我们有两类普通股：有投票权的普通股和无投票权的普通股。我们在本次发行中提供有表决权的普通股，除非另有说明，本招股说明书中所有提及我们的“普通股”是指我们有表决权的普通股。普通股和无表决权普通股持有人的权利是相同的，但在表决和转换方面除外。每股普通股享有一票表决权，不得转换为任何其他类别的股本。无表决权普通股的股份是无表决权的，除非我们的修订和重述的公司注册证书中另有明确规定，以及法律可能要求。每股无投票权普通股可根据其持有人的选择随时转换为一股普通股，但须遵守我们经修订和重述的公司注册证书中规定的实益所有权限制。有关本公司普通股及无投票权普通股持有人权利的更多资料，请参阅本招股章程第160页开始的“股本描述”一节。无投票权普通股将不会在任何证券交易所上市交易。

投资我们的普通股有风险。请参阅本招股说明书第13页开始的“风险因素”一节，了解您在购买我们的普通股之前应考虑的因素。

美国证券交易委员会或任何其他监管机构都没有批准或不批准这些证券，也没有透露本招股说明书的准确性或充分性。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

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(1)

请参阅标题为“承保”的一节，了解有关承保赔偿的其他信息。

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普通股股份的交付预计将于2023年或前后进行。      

我们已授予承销商一项为期30天的期权，可额外购买2，343，750股我们的普通股。如果承销商完全行使选择权，我们应付的承销折扣和佣金总额将为美元，扣除费用前，我们的总收益将为美元。            

韦德布什PacGrow

招股说明书日期为     ，2023年

 

目录

我们没有，承销商也没有授权任何人向您提供本招股说明书或我们授权交付或提供给您的任何免费书面招股说明书以外的信息。对于其他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性，我们不承担任何责任，也不能提供任何保证。我们不会，承销商也不会在任何不允许要约或出售的司法管辖区出售我们普通股的股票。本招股说明书或任何自由撰写的招股说明书中的信息只有在其日期之前才是准确的，无论其交付时间或我们普通股的任何出售。自那以来，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能发生了变化。

对于美国以外的投资者：我们没有，承销商也没有，在任何需要为此目的采取行动的司法管辖区，包括美国以外的任何司法管辖区，都没有采取任何允许此次发行、或拥有或分发本招股说明书的行为。拥有本招股说明书的美国以外的人必须告知自己，并遵守与发行我们普通股股票和将本招股说明书分发到美国境外有关的任何限制。

演示基础

合并财务报表包括Apogee Treateutics，LLC及其子公司的账目。与此次发行相关的是，Apogee治疗有限责任公司的成员将把他们在Apogee治疗公司的股份捐给Apogee治疗公司，以换取Apogee治疗公司和Apogee治疗公司的普通股或无投票权普通股，Apogee治疗有限责任公司将成为Apogee治疗公司的全资子公司，这一点在题为“重组”的章节中有描述。在本招股说明书中，我们将这笔交易及某些关联交易称为“重组”。

 

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2022年2月4日 (开始)至 2022年12月31日

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从 开始的期间 2022年2月4日 (开始)至 2022年3月31日

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三个月 已结束 2023年3月31日

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(以千为单位， 除Share和 每股数据)

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(单位为千，不包括共享和 每股数据) (未经审计)

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综合业务报表和综合报表 损耗数据：

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运营费用：

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​

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研究与开发(1)

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$

27,786

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​

$

4,245

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​

​

​

$

8,455

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​

一般事务和行政事务(2)

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2,941

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​

​

60

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4,203

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​

总运营费用

​

​

​

​

30,727

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​

4,305

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​

​

​

​

12,658

​

​

运营亏损

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​

​

​

(30,727)

​

​

​

​

​

(4,305)

​

​

​

​

​

(12,658)

​

​

其他收入(支出)，净额：

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​

​

​

​

​

利息收入

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​

​

92

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—

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​

133

​

​

其他融资费用

​

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(9,150)

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​

​

—

​

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​

​

​

133

​

​

其他收入(费用)合计，净额

​

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​

​

(9,058)

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​

​

​

​

​

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​

​

​

​

​

净亏损和综合亏损

​

​

​

$

(39,785)

​

​

​

​

$

(4,305)

​

​

​

​

$

(12,525)

​

​

每股基本和稀释后净亏损(3)

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​

​

$

(16.16)

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​

​

​

$

(4.19)

​

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​

$

(2.51)

​

​

加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释后普通股

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​

​

2,462,236

​

​

​

​

​

1,026,786

​

​

​

​

​

5,000,000

​

​

预计每股净亏损，基本和摊薄(未经审计)(4)

​

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​

$

(4.29)

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​

​

​

​

​

$

(0.46)

​

​

用于计算预计每股净亏损、基本和摊薄(未经审计)的加权平均股份(4)

​

​

​

​

7,134,167

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

27,235,655

​

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​

​

11

 

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​

截至2023年3月31日

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​

​

实际

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形式(1)

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形式 调整后(2)(3)

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(千)

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合并资产负债表数据：

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​

现金

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$

141,333

​

​

​

​

$

141,333

​

​

​

​

$

369,508

​

​

营运资金(4)

​

​

​

​

130,824

​

​

​

​

​

130,824

​

​

​

​

​

358,999

​

​

总资产

​

​

​

​

142,018

​

​

​

​

​

142,018

​

​

​

​

​

370,193

​

​

总负债

​

​

​

​

11,194

​

​

​

​

​

11,194

​

​

​

​

​

11,194

​

​

优先股

​

​

​

​

177,467

​

​

​

​

​

—

​

​

​

​

​

—

​

​

累计(亏损)权益

​

​

​

​

(52,310)

​

​

​

​

​

(52,310)

​

​

​

​

​

(52,310)

​

​

会员/股东(亏损)权益总额

​

​

​

​

(46,643)

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​

​

​

​

130,824

​

​

​

​

​

358,999

​

​

​

12

 

风险因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。在您决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑下面描述的风险，以及本招股说明书中包含的其他信息，包括我们的综合财务报表和本招股说明书其他部分包含的相关附注。我们相信下面描述的风险是截至本招股说明书发布之日对我们来说是重大的风险。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。

与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险

我们是一家临床前阶段的生物技术公司，运营历史有限，我们没有发起、进行或完成任何临床试验，我们也没有获得商业销售批准的产品，这可能会使您难以评估我们目前的业务以及成功和生存的可能性。

我们是一家临床前阶段的生物技术公司，运营历史有限。自我们于2022年成立以来，我们发生了重大的运营亏损，到目前为止，我们已经利用了几乎所有的资源-许可和开发我们的计划，组织和配备我们的公司，并为我们的运营提供其他一般和行政支持。作为一家公司，我们在启动、进行或完成临床试验方面没有重要的经验。部分由于缺乏经验，我们不能确定我们计划的临床试验是否会按时开始或完成，如果可以的话。此外，我们还没有证明有能力获得市场批准，制造商业规模的产品，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售、营销和分销活动。因此，你对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像我们有更长的运营历史时那样准确。

此外，随着业务的增长，我们可能会遇到不可预见的费用、限制、困难、复杂情况、延误和其他已知和未知的因素。我们需要在某个时候从一家专注于早期研发的公司转型为一家能够支持更大规模临床试验并最终支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

即使此次发行成功，我们也需要大量额外资金来为我们未来的运营提供资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资本，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个开发计划或未来的商业化努力。

开发生物技术产品是一个非常漫长、耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们对我们最先进的计划APG777和APG808进行临床试验并寻求上市批准，以及推进我们的其他计划和任何未来的计划和候选产品时。即使我们开发的一个或多个项目被批准用于商业销售，我们预计推出任何此类产品都会产生与销售、营销、制造和分销活动相关的巨额成本。如果美国食品和药物管理局(FDA)或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床前研究或临床试验，我们的费用可能会超出预期。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何程序的开发和商业化所需的实际资金数额。我们未来的资本需求取决于许多因素，包括但不限于：

▪

我们项目的发现、临床前和临床开发的范围、进展、结果和成本；

​

▪

完成商业规模制造活动的成本和时间；

​

▪

准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权和专有权利以及为与知识产权相关的索赔辩护的成本和时间，包括对第三方知识产权的侵权、挪用或其他侵犯的索赔；

​

▪

对我们项目进行监管审查的成本、时间和结果；

​

 

13

 

▪

未来商业化活动的成本，无论是我们自己还是与他人合作，包括我们获得市场批准的任何项目的产品销售、营销、制造和分销；

​

▪

我们获得上市批准的项目的商业销售收入(如果有的话)；

​

▪

我们当前或未来合作的成功；

​

▪

我们有能力在有利的条件下建立和维持更多的合作，如果有的话；

​

▪

我们获得或许可产品、知识产权和技术的程度；

​

▪

业务、财务和管理信息系统及相关人员的费用；

​

▪

作为上市公司的运营成本。

​

因此，我们将需要大量额外资金来继续我们的业务。根据我们目前的运营计划，我们估计此次发行的净收益，加上截至本招股说明书日期的现有现金，将足以为我们到2026年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是不正确的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。

我们没有任何承诺的外部资金来源，我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或者根本没有。我们可能被要求比计划更早地通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源寻求额外资金。此类融资可能会稀释我们的股东权益，或者无法获得此类融资可能会限制我们的经营活动。任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们的业务产生不利影响。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他优惠和反稀释保护，对您作为股东的权利产生不利影响。债务融资可能导致强制实施债务契约、增加固定付款义务或其他可能影响我们业务的限制。如果我们根据未来与第三方的合作通过预付款或里程碑付款来筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的计划的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。我们筹集更多资本的能力可能会受到全球宏观经济状况以及美国和世界各地信贷和金融市场波动的不利影响。我们未能在需要时或在可接受的条件下筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响，我们可能不得不推迟、缩小范围、暂停或取消我们的一个或多个计划、临床试验或未来的商业化努力。

我们自成立以来已发生重大亏损，预计在可预见的未来将出现重大亏损，未来可能无法实现或维持盈利。我们没有批准销售的产品，也没有从我们的计划中产生任何收入，可能永远不会产生收入或盈利。

对生物技术产品开发的投资是一项高度投机性的工作，需要大量的前期资本支出和重大风险，即任何计划都无法证明足够的有效性或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。我们没有产品被批准用于商业销售，到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，我们继续产生与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用。除非或直到我们成功完成临床前和临床开发，并获得监管部门的批准，然后成功地将我们的一个项目商业化，否则我们预计不会产生产品收入。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。如果我们无法通过销售任何经批准的产品来产生足够的收入，我们可能无法在没有额外资金的情况下继续运营。

自2022年2月开始运营以来，我们在每个时期都发生了重大净亏损。从2022年2月4日(成立)到2022年12月31日，我们产生了3,980万美元的 净亏损。我们在2022年2月4日(成立)至2022年3月31日期间和截至2023年3月31日的三个月分别产生了430万美元和1250万美元的 净亏损。截至2023年3月31日，我们累积的 赤字为5,230万美元。我们预计将继续蒙受重大损失

 

14

 

可预见的未来。我们的运营费用和净亏损可能会在不同季度和年度之间大幅波动。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

▪

通过临床前和临床开发推进我们现有和未来的计划，包括扩展到更多的适应症；

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▪

寻求确定其他计划和其他候选产品；

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▪

维护、扩大、执行、捍卫和保护我们的知识产权组合;

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▪

为我们的计划寻求监管和营销批准；

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▪

寻求确定、建立和维护更多的合作和许可协议；

​

▪

根据《Paragon协议》以及我们未来签订的任何其他合作或许可协议向Paragon支付里程碑式的款项；

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▪

最终建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得上市批准的任何药品商业化，无论是我们自己还是与他人合作；

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▪

获得市场批准的项目的商业销售收入；

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▪

聘请更多人员，包括研发、临床和商业人员；

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▪

增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们产品开发的人员；

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▪

收购或授权使用产品、知识产权和技术；

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▪

通过第三方或我们自己的制造设施建立商业规模的当前良好制造规范(CGMP)能力；以及

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▪

作为一家上市公司运营。

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此外，如果FDA或其他监管机构要求我们进行的试验或研究超出或不同于我们目前预期的试验或研究，在完成我们的临床试验或我们的任何计划的过程中出现任何延误，或者我们的知识产权面临任何第三方挑战，或者我们需要针对任何与知识产权相关的索赔进行辩护，我们的费用将会增加。

即使我们的一个或多个计划获得市场批准并成功商业化，我们预计也会产生大量额外的研发和其他支出，以开发和营销额外的计划和/或扩大任何上市产品的批准适应症。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。

如果我们不能盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务和/或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

与发现、开发和商业化相关的风险

我们面临着来自已经制定或可能制定针对我们计划所述疾病的计划的实体的竞争。

药品的开发和商业化竞争激烈。如果我们的计划获得批准，将面临激烈的竞争，如果我们不能有效竞争，可能会阻止我们实现重大的市场渗透。我们与各种跨国生物制药公司、专业生物技术公司和新兴生物技术公司以及学术机构、政府机构、公共和私人研究机构等展开竞争。我们目前正在竞争或未来将与之竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有比我们更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些

 

15

 

竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地、临床试验的患者注册以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。

我们的竞争对手已经开发、正在开发或将开发与我们的程序和流程竞争的程序和流程。竞争性治疗包括那些已经被医学界批准和接受的治疗方法和任何新的治疗方法。我们的成功将在一定程度上取决于我们开发和商业化具有竞争力的安全性、有效性、剂量和/或呈现配置文件的产品的能力。如果竞争对手的产品比我们开发的产品更安全、更有效、更具吸引力的剂量或外观，或者比我们开发的产品更便宜，或者如果我们的竞争对手开发竞争产品，或者如果生物仿制药比我们更快进入市场并能够获得市场认可，我们的商业机会和成功将会减少或消失。有关我们的竞争对手以及可能影响我们项目成功的因素的更详细描述，请参阅“商业竞争”一节。

此外，由于I&I适应症的竞争格局，我们也可能面临临床试验登记的竞争。患者入选将取决于许多因素，包括潜在的临床试验患者是否选择使用经批准的产品接受治疗，或者是否参加竞争对手正在进行的临床试验，这些方案正在开发中，其适应症与我们的方案相同。我们计划针对的适应症批准的产品数量增加，可能会进一步加剧这种竞争。我们无法招募足够数量的患者，这可能会推迟我们的开发时间表，这可能会进一步损害我们的竞争地位。

我们的项目正处于临床前开发阶段，可能会在开发中失败或遭遇延迟，从而对其商业可行性产生实质性和不利的影响。如果我们或我们当前或未来的合作伙伴无法完成我们的计划的开发或商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

我们还没有上市的产品，我们所有的项目都处于临床前开发阶段，还没有在人体上进行测试。因此，我们预计需要很多年的时间才能将任何程序商业化，如果真的能实现的话。我们实现和维持盈利的能力取决于获得监管机构对我们的计划的批准，并成功地将我们的计划商业化，无论是单独还是与第三方合作，我们不能向您保证我们的任何计划都会获得监管机构的批准。我们尚未证明我们有能力启动或完成任何临床试验、获得监管批准、生产临床开发或商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。在获得监管机构批准我们的计划的商业分发之前，我们或现有或未来的合作者必须进行广泛的临床前测试和临床试验，以证明我们的计划和未来的候选产品在人体上的安全性和有效性。

我们或我们的合作者可能会在启动或完成临床试验方面遇到延迟。我们或我们的合作者还可能在任何当前或未来的临床试验期间或由于我们可能进行的任何临床试验而遇到许多不可预见的事件，这些试验可能会推迟或阻止我们获得市场批准或将我们的计划或任何未来计划商业化的能力，包括：

▪

监管机构或机构审查委员会(IRBs)、FDA或道德委员会不得授权我们或我们的调查人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验；

​

▪

我们可能会在与预期的试验地点和预期的合同研究机构(CRO)就可接受的条款达成协议方面遇到延误或无法达成协议，这些条款可能需要进行广泛的谈判，并且可能在不同的CRO和试验地点之间存在很大差异；

​

▪

临床试验地点偏离试验方案或者退出试验的；

​

▪

任何计划的临床试验可能无法显示安全性或有效性，产生阴性或不确定的结果，我们可能决定，或监管机构可能要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，或者我们可能决定放弃产品开发计划；

​

▪

任何计划的临床试验所需的受试者数量可能比我们预期的要多，特别是如果监管机构要求完成非劣势或优势试验，这些临床试验的登记速度可能比我们预期的慢，或者受试者可能退出这些临床试验或未能以高于我们预期的速度返回进行治疗后随访；

​

 

16

 

▪

我们的第三方承包商可能未能及时遵守法规要求或履行他们对我们的合同义务，或者根本不遵守，或者可能偏离临床试验方案或退出试验，这可能需要我们增加新的临床试验地点或调查人员；

​

▪

我们可能会选择，或监管机构、IRBs或伦理委员会可能会要求我们或我们的研究人员因各种原因暂停或终止临床研究或试验，包括不遵守监管要求或发现我们试验的参与者面临不可接受的健康风险；

​

▪

我们任何项目的临床试验成本都可能比我们预期的要高；

​

▪

我们计划的质量或进行我们计划的临床试验所需的其他材料可能不足以启动或完成给定的临床试验；

​

▪

我们无法生产足够数量的程序用于临床试验；

​

▪

其他疗法的临床试验报告可能会引起对我们计划的安全性或有效性的担忧；

​

▪

我们未能根据此类计划的临床或临床前数据以及来自与我们计划相同类别的其他疗法的数据，为该计划建立适当的安全概况；以及

​

▪

FDA或其他监管机构可能会要求我们提交额外的数据，如长期毒理学研究，或在允许我们启动临床试验之前施加其他要求。

​

在美国开始临床试验取决于FDA接受新药研究申请(IND)、生物制品许可证申请(BLA)或类似申请，并根据与FDA和其他监管机构的讨论最终确定试验设计。如果FDA要求我们完成额外的临床前研究，或者我们被要求在开始临床试验之前满足FDA的其他要求，我们的第一次临床试验的开始可能会推迟。即使我们收到并纳入这些监管机构的指导意见，FDA或其他监管机构也可能不同意我们已满足他们的要求以开始任何临床试验，或改变他们对我们的试验设计或所选临床终点的可接受性的立场，这可能需要我们完成额外的临床前研究或临床试验，推迟我们的临床试验的登记，或施加比我们目前预期更严格的批准条件。在其他国家，包括欧洲联盟(EU)的国家，也有同样的程序和风险适用于临床试验申请。

如果我们遇到任何延迟或阻碍监管部门批准我们的计划或我们将其商业化的问题，我们可能没有财政资源来继续开发、修改现有计划或进行新的合作。我们或我们当前或未来的合作伙伴无法完成我们的计划的开发或商业化，或在这样做的过程中出现重大延误，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们在很大程度上依赖于我们两个最先进的项目AGP777和APG808的成功，我们预期的此类项目的临床试验可能不会成功。

我们未来的成功在很大程度上取决于我们及时获得市场批准，然后成功将我们的两个最先进的程序APG777和APG808商业化的能力。我们正在投入我们的大部分努力和财力来研究和开发这些项目。我们预计在2023年提名治疗COPD的开发候选者后，将于2023年下半年在健康志愿者中启动APG777和APG808的第一阶段临床试验，每一项试验都有待IND或外国同等药物的提交和监管部门的批准。我们计划的成功取决于观察到我们的计划在人类身上的半衰期比目前市场上和正在开发的其他单抗更长，因为我们相信，假设我们的计划成功地完成了临床开发并获得了上市批准，这种更长的半衰期可能会导致我们的计划获得更有利的剂量计划。这在一定程度上是基于这样的假设，即我们在NHP中观察到的较长的半衰期将转化为我们的程序在人类中的延长的半衰期。如果我们在给人类服用我们的程序时没有观察到这种延长的半衰期，它将对我们的程序的临床和商业潜力产生重大和不利的影响。

我们的计划将需要更多的临床开发、对临床、临床前和制造活动的评估、在多个司法管辖区的营销批准、大量投资和重大营销。

 

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在我们从产品销售中产生任何收入之前，我们必须做出努力。在我们获得FDA和类似的外国监管机构的营销批准之前，我们不被允许营销或推广这些计划或任何其他计划，而且我们可能永远不会获得这样的营销批准。

我们项目的成功将取决于多种因素。我们无法完全控制其中许多因素，包括临床开发和监管提交过程的某些方面，对我们知识产权的潜在威胁，以及任何未来合作者的制造、营销、分销和销售努力。因此，我们不能向您保证，即使获得批准，我们也能够通过销售这些计划来创造收入。如果我们没有成功地将APG777或APG808商业化，或者在商业化方面严重拖延，我们的业务将受到实质性的损害。

如果我们没有在我们宣布和预期的时间范围内实现我们的预期发展目标，我们的计划的商业化可能会推迟，我们的费用可能会增加，因此我们的股票价格可能会下跌。

我们不时地估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标预期完成的时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括科学研究和临床试验的开始或完成，例如我们的AD第一阶段临床试验预计完成的时间，我们计划的AD第二阶段临床试验的预期启动和背线数据，以及提交监管文件。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑现在和将来都是基于无数的假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。如果我们没有达到公开宣布的这些里程碑，或者根本没有达到，我们项目的商业化可能会推迟或永远不会实现，因此，我们的股票价格可能会下跌。此外，相对于我们预计的时间表的延误可能会导致总体费用增加，这可能需要我们比预期更早、在实现目标发展里程碑之前筹集更多资金。

我们发现和开发项目的方法未经验证，我们努力建立具有商业价值的项目渠道的努力可能不会成功。

我们发现和开发我们的方案的方法利用了经过临床验证的作用机制，并结合了先进的抗体工程来优化半衰期和其他特性，旨在克服现有疗法的局限性。我们的计划旨在改进现有的候选产品和产品，同时保持相同的、完善的行动机制。然而，构成我们使用半衰期延长技术(包括YTE和LS氨基酸替代)开发计划的基础的科学研究正在进行中，可能不会产生可行的计划。我们使用YTE和LS半衰期延长技术的候选产品的临床数据有限，特别是在I&I适应症方面，证明它们对人类的长期治疗是否安全或有效。与目前批准的产品相比，这些技术的长期安全性和有效性以及我们计划延长的半衰期和暴露情况尚不清楚。

我们最终可能会发现，将半衰期延长技术用于我们的特定靶点和适应症以及由此产生的任何方案并不具备治疗效果所需的某些特性。我们目前只有临床前的数据，关于我们的程序增加的半衰期特性，可能在人类身上看不到同样的结果。此外，使用半衰期延长技术的计划可能在患者身上显示出与实验室研究不同的化学和药理学特性。这项技术和由此产生的任何程序可能不会在人类身上表现出相同的化学和药理特性，并可能以不可预见的、无效的或有害的方式与人类生物系统相互作用。

此外，我们未来可能会寻求发现和开发基于未经证实的新目标和技术的项目。如果我们的发现活动未能确定用于药物发现的新目标或技术，或者这些目标被证明不适合治疗人类疾病，我们可能无法开发可行的额外计划。我们和我们现有的或未来的合作伙伴可能永远不会获得任何计划的市场和商业化批准。即使我们或现有或未来的合作者获得监管批准，批准的对象、疾病适应症或患者群体也可能不像我们预期或期望的那样广泛，或者可能需要包括重大使用或分发限制或安全警告的标签。如果我们的计划产生的产品被证明是无效的、不安全的或在商业上不可行的，我们的计划

 

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和管道将几乎没有价值，如果有的话，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，可能会受到延迟和不确定结果的影响，早期研究和试验的结果可能无法预测未来的临床试验结果。如果我们的临床前研究和临床试验不足以支持监管部门批准我们的任何计划，我们可能会在完成此类计划的开发过程中产生额外成本或遇到延迟，或最终无法完成。

在获得监管部门对销售任何程序的上市批准之前，我们必须完成临床前研究，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的程序在人体上的安全性和有效性。我们的临床试验可能不会按计划进行或按时完成，而且在临床前研究或临床试验过程中的任何时候都可能失败。例如，我们依赖NHP的可用性来进行某些临床前研究，这些研究要求我们在提交IND和启动临床开发之前完成。目前，可用于药物开发的NHP在全球范围内短缺。这可能会导致为我们未来的临床前研究获得NHP的成本大幅增加，如果短缺持续下去，还可能导致我们的开发时间表延迟。此外，一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的计划在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其计划的上市批准。此外，我们希望依靠患者就瘙痒和生活质量等指标提供反馈，这些指标是主观的，本质上很难评估。这些措施可能会受到我们无法控制的因素的影响，对于特定的患者，以及临床试验中不同的患者和不同的地点，这些措施可能会有很大的差异。

我们不能确定FDA会同意我们的临床开发计划。我们计划使用我们计划在健康志愿者中进行的APG777第一阶段试验的数据，以支持AD和其他I&I适应症的第二阶段试验。如果FDA要求我们进行更多的试验或招募更多的患者，我们的开发时间表可能会被推迟。我们不能确定提交IND、BLA或类似的申请是否会导致FDA或类似的外国监管机构(如果适用)允许及时开始临床试验。此外，即使这些试验开始，也可能出现可能导致监管当局暂停或终止此类临床试验的问题。可能阻碍临床试验成功或及时启动或完成的事件包括：无法产生足够的临床前、毒理学或其他体内或体外数据来支持临床试验的启动或继续；延迟与监管机构就临床试验的研究设计或实施达成共识；延迟或未能获得开始临床试验的监管授权；延迟与预期的CRO和临床试验地点就可接受的条款达成协议，这些条款可能需要进行广泛的谈判，不同的CRO和临床试验地点可能存在巨大差异；在确定、招聘和培训合适的临床研究人员方面存在延误；在每个临床试验地点获得所需的IRB批准方面的延误；延迟生产、测试、发布、验证或进口/出口足够稳定数量的我们用于临床试验的程序，或无法进行上述任何操作；我们的CRO、其他第三方或我们未能遵守临床试验规程；未能按照FDA或任何其他监管机构的良好临床实践要求(GCP)或其他国家/地区适用的法规指南执行；临床试验规程发生变化；临床站点偏离试验规程或退出试验；法规要求和指南发生变化，需要修改或提交新的临床规程；选择需要长时间观察或分析结果数据的临床终端；将制造过程转移到由合同制造组织(CMO)运营的更大规模的设施，以及我们的CMO或我们延迟或未能对此类制造过程进行任何必要的更改；以及第三方不愿或无法履行其对我们的合同义务。

如果临床试验被我们、进行临床试验的机构的IRBs、数据安全监测委员会(如果有)暂停或终止，或者FDA或类似的外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延误。这些主管部门可能会因一系列因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照法规要求或我们的临床试验规程进行临床试验、FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明从计划中受益、变化

 

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在政府法规或行政行动中，或缺乏足够的资金来继续临床试验。如果我们被要求对我们目前计划之外的计划进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们计划的临床试验，如果这些试验的结果不是阳性或只是中等阳性，或者如果存在安全问题，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响，我们可能会产生重大的额外成本。

如果我们在未来的临床试验中遇到招募患者的困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

由于各种原因，我们在未来的临床试验中可能会遇到患者登记的困难。根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。我们的任何计划在未来的试验中招募患者将取决于许多因素，包括患者是否选择参加临床试验，而不是使用经批准的产品，或者我们的竞争对手是否正在为与我们的计划相同的适应症开发计划进行临床试验，并且患者转而参加此类临床试验。此外，我们计划的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的要多，特别是如果监管机构要求完成非劣势或优势试验。即使我们能够为我们未来的临床试验招募足够数量的患者，我们也可能难以在我们的临床试验中维持患者。我们无法招募或维持足够数量的患者，将导致完成临床试验或收到上市批准的重大延误，并增加开发成本，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。

我们不时宣布或公布的临床试验的初步、“背线”或中期数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的约束。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关发现和结论可能会在对数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们对这些数据分析的一部分，而没有机会全面和仔细地评估完整的数据。因此，我们报告的初步或主要结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到额外数据并进行充分评估或随后进行审计和核实程序，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。

在最终数据可用之前，应谨慎查看任何初步数据或背线数据。我们还可能不时地披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，或者随着我们临床试验的患者继续进行其他治疗，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。此外，其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定计划的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定临床前研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。如果我们报告的初步、背线或中期数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的项目商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

我们未来的临床试验或我们未来合作者的临床试验可能会揭示我们的临床前研究中未见的重大不良事件或不良副作用，并可能导致安全状况，可能会停止临床开发、抑制监管批准或限制商业潜力或市场对我们任何计划的接受度。

我们的临床试验结果可能显示副作用、不良事件或意想不到的特征的严重程度和流行率高且不可接受。虽然我们对NHP的临床前研究到目前为止还没有显示出任何这样的特征，但我们还没有开始在人类身上进行任何临床试验。如果在我们未来的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用，我们可能难以招募患者参加此类试验，患者可能会退出我们的试验，或者我们可能被要求完全放弃试验或我们的一个或多个项目的开发工作。例如，某些靶向IL-13的药物之前已经证明AD患者的结膜炎增加。我们、FDA或其他适用的监管机构

 

20

 

当局或IRB可以出于各种原因随时暂停任何计划的任何临床试验，包括认为此类试验中的受试者或患者面临不可接受的健康风险或不良副作用。生物技术行业开发的一些潜在产品在早期研究和试验中最初显示出治疗前景，但后来发现这些产品会产生副作用，阻碍其进一步开发。其他潜在的产品在临床前研究中显示出副作用，这些副作用在人体临床试验中不会出现。即使副作用不排除该计划获得或维持上市批准，但由于与其他疗法相比耐受性，不良副作用可能会阻碍市场对批准的产品的接受。此外，延长的半衰期可能会延长不良副作用的持续时间，这也可能抑制市场的接受。治疗出现的不良事件也可能影响患者招募或登记受试者完成临床试验的能力，或者可能导致潜在的产品责任索赔。与我们的计划相关的潜在副作用可能不会被治疗的医务人员适当地识别或管理，因为我们的计划导致的毒性可能不会在普通患者群体和医务人员中遇到。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成重大损害。

此外，即使我们通过临床试验成功推进我们的计划或任何未来的计划，此类试验将只包括有限数量的患者和有限的接触我们计划的持续时间。因此，我们不能保证，当更多的患者在获得批准后接触到我们的计划时，我们的计划的不利影响将不会被发现。此外，任何临床试验都可能不足以确定在多年期间使用我们的计划的效果和安全性后果。

如果发生上述任何事件，或者如果我们的一个或多个项目被证明是不安全的，我们的整个管道可能会受到影响，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会将有限的资源用于执行特定计划，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的计划。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将研发重点放在某些选定的项目上。例如，我们最初专注于我们最先进的程序APG777和APG808。因此，我们可能会放弃或推迟追求其他项目的机会，这些项目后来被证明具有更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来针对特定适应症的研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的计划。如果我们没有准确评估特定计划的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃该计划的宝贵权利，而在这种情况下，我们保留该计划的独家开发权和商业化权利会更有利。

我们当前计划或任何未来计划产生的任何经批准的产品可能无法在临床医生、患者、医疗保健第三方付款人和医疗社区中获得商业成功所必需的其他人中获得足够的市场接受度，并且我们可能不会从此类产品的销售或许可中获得任何未来收入。

即使我们当前或未来的计划所产生的候选产品获得了监管部门的批准，它们也可能不会获得医生、患者、医疗保健付款人或医疗界的市场接受。由于产品是否能以具有竞争力的成本销售，以及它是否会被市场接受等因素，我们可能无法从产品的销售中产生或维持收入。有几种被批准的产品和候选产品处于治疗AD的后期开发阶段，包括DUPIXENT，一种公认的中到重度AD的治疗方法。然而，我们的计划结合了先进的抗体工程，以优化针对IL-13、IL-4Ra和OX40L的抗体的半衰期；到目前为止，FDA尚未批准此类抗体用于AD的治疗。对新疗法的接受有重大影响的市场参与者，如临床医生和第三方付款人，可能不会采用将半衰期延长纳入我们的目标适应症的生物疗法，并且我们可能无法说服医学界和第三方付款人接受和使用我们或我们现有或未来的合作伙伴开发的任何计划，或为其提供优惠的报销。延长的半衰期可能会使患者更难改变治疗方法，而且有一种看法认为，延长半衰期可能会加剧

 

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副作用，每一种都可能对我们获得市场接受的能力产生不利影响。市场对我们计划的接受程度将取决于许多因素，包括我们无法控制的因素。

医疗产品的销售还取决于临床医生开出治疗处方的意愿。我们无法预测临床医生、临床医生组织、医院、其他医疗保健提供者、政府机构或私人保险公司是否会确定我们的产品与竞争对手的治疗相比是安全、有效、成本效益高或负担更轻的。如果当前或未来的任何计划获得批准，但没有达到此类各方足够的接受程度，我们可能无法从该计划中产生或获得足够的收入，也可能无法实现或保持盈利。

我们的某些计划可能会与我们的其他计划竞争，这可能会对我们的业务产生负面影响，并减少我们未来的收入。

我们正在开发APG777、APG990和APG222用于相同的适应症：特应性皮炎，并可能在未来为其他I&I适应症开发我们的程序。每个这样的计划都针对不同的行动机制。基于不同的作用机制，我们正在开发APG777作为一线治疗，用于对局部皮质类固醇无效或反应不充分的中到重度AD患者。APG990和APG222可作为前线患者或对其他治疗方案无效或反应不足的患者的替代治疗方案。然而，如果为一个单一的适应症开发多个计划，如果这些计划相互竞争，可能会对我们的业务产生负面影响。例如，如果多个项目同时进行临床试验，它们可能会争夺患者的登记人数。此外，如果同一适应症批准了多个项目，它们可能会争夺市场份额，这可能会限制我们未来的收入。

我们计划在美国以外的地点对项目进行临床试验，FDA可能不接受在这些地点进行的试验数据。

我们目前打算在澳大利亚进行APG777的第一阶段临床试验，我们可能会选择在美国以外的地方进行一项或多项未来的临床试验。虽然FDA可以接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受这些数据取决于FDA施加的条件。例如，临床试验必须由符合道德原则的合格研究人员精心设计、进行和执行。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。此外，虽然这些临床试验受制于适用的当地法律，但FDA是否接受这些数据将取决于其确定试验是否也符合所有适用的美国法律和法规。如果FDA不接受我们在美国境外进行的任何试验的数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并将推迟或永久停止我们对适用候选产品的开发。即使FDA接受了这样的数据，它也可能要求我们修改我们计划的临床试验，以获得在美国启动此类试验或在启动后继续此类试验的许可。

此外，进行国际临床试验带来了额外的风险，可能会推迟我们的临床试验的完成。这些风险包括由于医疗服务或文化习俗的差异而导致外国登记患者未能遵守临床方案，这些差异可能限制或限制我们进行临床试验的能力，根据多套外国法规进行临床试验的行政负担，外汇波动，一些国家对知识产权保护的减弱，以及与外国相关的政治和经济风险。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖于与第三方的协作和许可安排，包括我们与Paragon的协作。如果我们无法维持这些协作或许可安排，或者如果这些协作或许可安排不成功，我们的业务可能会受到负面影响。

目前，我们的很大一部分发现能力和许可证内都依赖于我们与第三方的合作和许可协议，其中包括Paragon。我们认为Paragon是关联方，因为Paragon通过其持有的奖励单位和公共单位以及Fairmount Funds Management LLC实益拥有我们超过5%的股本，而Fairmount Funds Management LLC实益拥有我们超过5%的股本，并在我们的董事会拥有两个席位。

 

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我们达成的合作或许可安排可能不会成功，任何成功都将在很大程度上取决于这些合作者或许可人的努力和活动。如果我们的任何合作者或许可人延迟履行或未能履行他们与我们达成的协议下的义务，不同意我们对此类协议条款的解释，或终止他们与我们的协议，我们的渠道和计划以及开发时间表可能会受到不利影响。如果我们未能遵守我们的合作或许可协议下的任何义务，包括付款条款和勤勉条款，我们的合作者或许可人可能有权终止此类协议，在这种情况下，我们可能会失去知识产权，可能无法开发、制造、营销或销售我们协议涵盖的产品，或者可能面临我们协议下的其他处罚。我们的合作者和许可人也可能无法正确维护或捍卫我们从他们那里获得许可的知识产权，如果我们与他们的协议要求，甚至侵犯我们的知识产权，导致我们的知识产权可能无效或使我们受到诉讼或仲裁，其中任何一项都将是耗时和昂贵的，并可能损害我们将程序商业化的能力。此外，如果合作者认为有竞争力的产品更有可能成功开发，或者可以以比我们的更具经济吸引力的条款进行商业化，则合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的计划和产品竞争的产品。

作为我们战略的一部分，我们计划评估更多的机会，以增强我们的能力，扩大我们的开发渠道，或者提供与我们自己互补的开发或商业化能力。我们可能没有意识到这种合作、联盟或许可安排的好处。这些关系中的任何一项都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。

在吸引合适的合作者方面，我们可能面临激烈的竞争，更多老牌公司可能也在寻求授权或获得我们认为有吸引力的第三方知识产权的战略。由于这些公司的规模、财务资源以及更强的临床开发和商业化能力，它们可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。协作是复杂且耗时的谈判、记录和执行。此外，大型制药和生物技术公司之间的整合减少了未来潜在合作者的数量。我们可能无法及时、以可接受的条款或根本无法就更多合作进行谈判。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的项目或将其推向市场。

我们目前并计划在未来依靠第三方进行和支持我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能正确和成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的计划的批准或将其商业化。

我们已经并计划继续利用和依赖独立的研究人员和合作者，如医疗机构、CRO、合同检测实验室和战略合作伙伴，根据与我们达成的协议进行和支持我们的临床前研究和临床试验。在我们的临床前研究和临床试验过程中，我们将严重依赖这些第三方，我们只控制他们活动的某些方面。因此，与完全依靠我们自己的员工相比，我们对这些临床前研究和临床试验的进行、时间和完成以及通过临床前研究和临床试验开发的数据的管理将不那么直接控制。然而，我们有责任确保我们的每一项研究和试验都是按照适用的议定书、法律、法规和科学标准进行的，我们对这些第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的第三方承包商和CRO必须遵守GCP法规，这些法规和指南由FDA和类似的外国监管机构执行，适用于我们的所有临床开发项目。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GCP法规，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的产品进行。我们未能遵守

 

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根据这些规定，可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程。此外，如果其中任何第三方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。

进行我们临床试验的任何第三方将不是我们的员工，并且，除了根据我们与该等第三方达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们的计划投入了足够的时间和资源。这些第三方可能参与合并、收购或类似的交易，并可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会对他们代表我们的表现及其时机产生负面影响，并可能导致产品直接或间接与我们当前或未来的计划竞争。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法完成我们的计划的开发、获得监管部门的批准或成功地将我们的计划商业化。

我们目前依赖并预计未来将依赖第三方工厂中的制造套件或第三方来制造我们的程序，如果获得批准，我们可能会依赖第三方来生产和加工我们的产品。如果我们无法使用第三方制造套件，或者第三方制造商在生产中遇到困难，我们的业务可能会受到不利影响。

我们目前没有任何可用作临床规模制造和加工设施的设施，目前必须依赖CMO来制造我们的程序。我们还没有使我们的计划实现商业规模的生产，如果获得批准，我们的任何计划都可能无法实现这一点。我们目前对APG777和APG808的供应有独家来源关系。如果此类供应安排出现任何中断，包括影响我们唯一供应商的任何不良事件，在我们努力识别和鉴定替代供应来源的同时，可能会对我们计划和其他操作的临床开发产生负面影响。我们可能无法控制我们合同制造合作伙伴的生产过程，也可能完全依赖我们的合同制造合作伙伴遵守cGMP要求以及FDA或类似外国监管机构在生产我们的程序时的任何其他监管要求。除了定期审计外，我们无法控制我们的CMO保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的计划，或者如果它在未来撤回任何批准，我们可能需要寻找替代的制造设施，这将需要产生显著的额外成本，并对我们开发、获得监管批准或营销我们的计划的能力产生实质性的不利影响(如果获得批准)。同样，我们或我们的CMO未能遵守适用的法律法规可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准、吊销许可证、没收或召回程序或药物、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的计划或药物的供应造成重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

此外，由于资源限制、供应链问题、劳资纠纷或不稳定的政治环境，我们的CMO可能会遇到制造困难。如果我们将依赖的任何CMO未能以满足法规要求所需的质量水平和足以满足预期需求的规模生产我们的程序，并且成本使我们能够实现盈利，我们的业务、财务状况和前景可能会受到实质性和不利的影响。此外，我们的CMO负责运输温度控制的材料，这些材料在运输过程中可能会因多种因素而不经意地降解，导致某些批次不适合试用，因为无法满足我们的完整性和纯度规格等。我们和我们的任何CMO也可能面临产品扣押或扣留或拒绝允许产品进出口。我们的第三方供应商的业务中断可能会对我们的业务造成重大不利影响，这可能会对我们的预期时间表、潜在的未来收入和财务状况产生重大不利影响，并增加我们的成本和支出。这些风险中的每一个都可能延迟或阻止我们的临床前研究和临床试验的完成或FDA对我们的任何计划的批准，导致更高的成本或对我们计划的商业化产生不利影响。

 

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与我们的业务和运营相关的风险

为了成功实施我们的计划和战略，我们需要扩大组织的规模，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在临床前和临床药物开发、技术运营、临床运营、监管事务以及潜在的销售和营销领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务人员和系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的有限经验，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。

我们高度依赖我们的关键人员，预计将招聘新的关键人员。如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们就可能无法成功地实施我们的商业战略。

我们能否在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争，取决于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员，包括我们的首席执行官、首席医疗官、首席财务官和我们领导团队的其他关键成员。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换执行干事和关键人员可能很困难，可能需要较长时间。如果我们不能成功地吸引和留住合格的人才，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩造成实质性的不利影响。我们未来可能难以吸引和留住有经验的人员，并可能需要花费大量财政资源来招聘和留住员工。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在海外市场的运营能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定性的影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在国外市场开发我们的程序并将其商业化的能力，而我们可能依赖于与第三方的合作。在获得适用的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何计划，并且我们的任何计划可能永远不会获得此类监管批准。为了在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守这些国家在安全性和有效性以及管理临床试验和商业销售、定价和我们计划的分销等方面的众多和不同的监管要求，我们无法预测在这些司法管辖区是否会成功。如果我们不遵守国际市场的监管要求并获得相应的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们实现我们计划的全部市场潜力的能力将受到损害，我们的业务将受到不利影响。此外，即使我们的项目获得批准，并最终将我们的项目在海外市场商业化，我们也会受到风险和不确定性的影响，包括遵守复杂而不断变化的外国监管、税收、会计和法律要求的负担，以及一些外国对知识产权保护的减少。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO、CMO、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临的风险是，我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO、CMO、为我们行事或代表我们行事的供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动。我们将采用行为准则，该行为准则将自注册说明书生效之日起生效，本招股说明书是其中一部分，但并不总是能够识别和阻止这些各方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。

 

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我们的内部计算机系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问、第三方服务提供商或未来的潜在合作伙伴的计算机系统，可能会出现故障或遭受安全或数据隐私泄露，或对我们的专有或机密数据、员工数据或个人数据进行其他未经授权或不正当的访问、使用或破坏，这可能会导致额外成本、收入损失、重大负债、对我们的品牌造成损害，并对我们的运营造成实质性中断。

尽管我们采取了安全措施来保护存储我们信息的系统，但考虑到它们的规模和复杂性，以及我们内部信息技术系统和我们的第三方CRO、其他承包商(包括进行我们的临床试验的地点)、第三方服务提供商和供应链公司以及顾问的系统中维护的信息量不断增加，这些系统仍然可能容易受到服务中断、系统故障、自然灾害、恐怖主义、战争和电信和电气故障以及因我们的员工、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行为而造成的安全破坏。或恶意第三方的网络攻击，这可能危及我们的系统基础设施，或导致我们的数据丢失、破坏、更改或传播或损坏。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失、破坏、不可用、更改或传播或损坏，或者如果有人相信或报告其中任何一种情况发生，我们可能会招致责任和声誉损害，我们程序的开发和商业化可能会被推迟。此外，我们的保单可能不足以补偿我们因存储对我们的业务运营或商业发展重要的信息的系统或第三方系统的任何此类中断、故障或安全漏洞而产生的潜在损失。

我们完全远程的员工可能会给我们的信息技术系统和数据带来额外的风险，因为我们的员工在远程工作，并在家中、在路上和在公共场所工作时使用网络连接、计算机和设备。此外，商业交易(如收购或整合)可能使我们面临更多的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。

虽然我们已经实施了旨在防范安全事件的安全措施，但不能保证这些措施将是有效的。我们将来可能无法发现我们的信息技术系统中的漏洞，因为这些威胁和技术经常变化，性质往往很复杂，可能要在安全事件发生后才能检测到。此外，我们可能会在制定和部署旨在解决任何此类已确定的漏洞的补救措施方面遇到延误。适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事件通知相关利益相关者。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。

我们依赖第三方服务提供商和技术来运行关键业务系统，以便在各种环境中处理敏感信息。我们监控这些第三方的信息安全做法的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全措施。如果我们的第三方服务提供商遇到安全事件或其他中断，我们可能会遇到不良后果。虽然如果我们的第三方服务提供商未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿都可能不足以弥补我们的损害，或者我们可能无法追回此类赔偿。此外，供应链攻击的频率和严重性都有所增加，我们不能保证我们供应链中第三方的基础设施或我们第三方合作伙伴的供应链没有受到损害。

如果我们(或我们依赖的第三方)经历了安全事件或被认为经历了安全事件，我们可能会遇到不良后果，例如政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)；额外的报告要求和/或监督；对处理敏感信息(包括个人数据)的限制；诉讼(包括类别索赔)；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；货币资金转移；我们业务中断(包括数据可用性)；财务损失；以及其他类似损害。安全事件和随之而来的后果可能会导致利益相关者(包括投资者和潜在客户)停止支持我们的平台，阻止新客户使用产品，并对我们的业务增长和运营能力产生负面影响。

我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受责任、损害或相关索赔的影响。

 

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履行我们的数据隐私和安全义务。我们不能确定我们的保险范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，我们不能确定此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或者此类保险将支付未来的索赔。

我们必须遵守严格且不断变化的法律、法规和标准，以及与隐私、数据保护和数据安全相关的合同义务。实际或被认为未能履行此类义务可能导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、罚款和制裁、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们以及与我们合作的第三方正在或可能受到许多与隐私、数据保护和数据安全相关的国内和国外法律、法规和标准的约束，其范围正在变化，受不同的应用和解释的影响，可能在不同国家之间不一致，或与其他规则冲突。我们正在或可能会受到与隐私、数据保护和数据安全相关的合同义务条款的约束。我们的义务也可能随着我们业务的增长而改变或扩大。我们或与我们相关的第三方实际或预期未能遵守此类法律、法规和义务可能会增加我们的合规和运营成本，使我们面临监管审查、行动、罚款和处罚，导致声誉损害，导致客户流失，导致诉讼和责任，并以其他方式对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大不利影响。有关可能影响我们运作能力的法律的更详细说明，请参阅标题为“企业-政府监管-数据隐私和安全”的部分。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或商业化努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们可能会受到不利的立法或监管税收变化的影响，这可能会对我们的财务状况产生负面影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变更(这些变更可能具有追溯力)可能会对我们的股东或我们产生不利影响。我们会评估各项税制改革建议及现行税务条约修订在所有司法管辖区的影响，以确定对我们业务的潜在影响，以及我们对未来应课税收入所作的任何假设。我们无法预测是否会制定任何具体的建议、任何此类建议的条款，或者如果这些建议获得通过，将对我们的业务产生什么影响。例如，美国最近颁布了2022年通胀削减法案，其中包括对某些股票回购征收1%的消费税。此外，从2022年开始，《减税和就业法案》取消了以前可用于扣除研发支出的选项，并要求纳税人在美国境内开展的研究活动一般在5年内摊销，在美国境外开展的研究活动在15年内摊销。美国国会正在考虑立法，恢复目前研发支出的扣除额；然而，我们不能保证该条款会被废除或以其他方式修改。这些变化等可能会对我们的有效税率、经营业绩和一般业务状况产生不利影响。

我们未来可能会收购业务或产品，或结成战略联盟，但可能无法实现此类收购的好处。

我们可能会收购更多的业务或产品，形成战略联盟，或与第三方建立合资企业，我们认为这些将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购具有前景的市场或技术的业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们可以

 

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在开发、制造和营销因战略联盟或收购而产生的任何新计划或产品时遇到许多困难，这些新计划或产品会推迟或阻止我们实现其预期收益或增强我们的业务。不能保证，在任何此类收购之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易的合理性，这可能会对我们的业务和前景产生重大不利影响。

我们在金融机构持有现金，余额通常超过联邦保险的限额。金融机构的倒闭可能会对我们支付运营费用或支付其他款项的能力造成不利影响。

我们在无息和有息账户中持有的现金超过了联邦存款保险公司(FDIC)的保险限额。如果这样的银行机构倒闭，我们可能会损失超过保险限额的全部或部分金额。例如，FDIC于2023年3月10日控制了硅谷银行。美联储随后宣布，账户持有人将得到完全赔偿。然而，在未来银行倒闭的情况下，FDIC可能不会让所有账户持有人变得完整。此外，即使账户持有人最终因未来的银行倒闭而得到赔偿，账户持有人对其账户和账户中持有的资产的访问可能会大大延迟。我们未来可能遇到的任何重大损失或在一段重要时期内无法获取我们的现金和现金等价物可能会对我们支付运营费用或支付其他付款的能力产生不利影响，这可能会对我们的业务产生不利影响。

与知识产权相关的风险

我们保护专利和其他专有权利的能力不确定，使我们面临可能失去竞争优势的风险。

我们依靠专利、商标、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的计划和技术相关的知识产权，并防止第三方与我们竞争。我们的成功在很大程度上取决于我们为我们的平台技术、程序及其用途获得和维护专利保护的能力，以及我们在不侵犯或侵犯他人专有权的情况下运营的能力。我们拥有并拥有未决专利申请的许可权，预计将继续在美国和海外提交与我们的新发现和技术相关的专利申请，这些发现和技术对我们的业务非常重要。然而，我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权，某些国家的法律制度可能不利于专利、商业秘密和其他知识产权的执行或保护。在全球范围内申请、起诉和捍卫程序专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在一些外国司法管辖区的知识产权可能没有美国那么广泛。因此，我们可能不是在所有国家或所有主要市场都拥有专利，即使我们申请了专利，也可能无法在所有司法管辖区获得专利。我们的竞争对手可能在我们没有专利保护的国家运营，并且可以自由使用我们在这些国家的技术和发现，只要这些技术和发现在我们拥有专利保护或未决专利申请的国家公开或披露即可。

我们的知识产权组合还处于早期阶段，目前我们没有拥有或授权任何已颁发的专利。我们正在进行的和未来的专利申请可能不会导致专利的颁发。任何已颁发的专利可能无法充分保护我们的程序或其预期用途不受竞争对手的影响，也不能保证已颁发的专利不会被第三方侵犯、设计或失效，也不能有效地阻止其他人将竞争技术、产品或程序商业化。即使这些专利被授予，它们也可能很难执行。此外，如果在法庭上或在美国或国外的行政机构，包括美国专利商标局(USPTO)受到挑战，我们可能许可或拥有的涵盖我们程序的任何已发布专利可能被缩小或发现无效或无法强制执行。此外，如果我们在临床试验中遇到延迟或在获得监管批准方面的延迟，我们可以在专利保护下销售我们的程序的时间段将会缩短。因此，我们拥有和许可的专利可能不会给我们带来任何有意义的竞争优势。

除了为我们的一些技术和程序申请专利外，我们还可能依靠商业秘密，包括未获专利的诀窍、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。我们的员工、与我们共享我们设施的第三方员工或我们聘请进行研究、临床试验或制造活动的第三方顾问和供应商的任何故意或无意的披露，或第三方的挪用(例如通过网络安全

 

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我们的商业秘密或专有信息被泄露)可能使竞争对手复制或超越我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。为了保护我们的专有技术和工艺，我们在一定程度上依赖于与我们的合作者、员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订的保密协议。这些协议可能无法有效防止机密信息的泄露，也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供适当的补救措施。我们可能需要与未来的商业伙伴、合作者、承包商和其他位于商业秘密被盗风险较高的国家的其他人分享我们的专有信息，包括商业秘密，包括通过私人当事人或外国行为者以及与国家行为者有关联或由国家行为者控制的人的直接入侵。此外，在公司努力保护其商业秘密和其他机密信息不被泄露的同时，其他人可能独立发现商业秘密和专有信息，在这种情况下，我们可能无法向该当事人主张任何商业秘密权利。执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼，如果不能获得或维持商业秘密保护，可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。

最后，如果我们的商标和商号没有注册或没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们可能无法通过收购和许可证内获得或维护对我们计划的必要权利。

由于我们的开发计划目前确实需要使用第三方持有的专有权，未来也可能需要使用这些专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些第三方专有权的能力。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的程序必需的任何成分、使用方法、过程或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

虽然我们通常寻求获得控制与我们的计划相关的专利的起诉、维护和执行的权利，但有时与我们的计划相关的专利和专利申请的提交和起诉活动可能由我们未来的许可人或合作伙伴控制。如果我们未来的任何许可人或协作合作伙伴未能以符合我们业务最佳利益的方式起诉、维护和执行此类专利和专利申请，包括支付涵盖我们程序的专利的所有适用费用，我们可能会失去我们对知识产权的权利或我们对这些权利的排他性，我们开发和商业化这些程序的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们有权控制对我们已授权给或来自第三方的专利和专利申请的专利起诉，我们仍可能受到我们的被许可人、我们未来的许可人及其律师在我们控制专利起诉之日之前的行动或不作为的不利影响或损害。

我们未来的许可方可能依赖第三方顾问或协作者或来自第三方的资金，因此我们未来的许可方不是我们许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们未来授权专利的所有权，他们可能能够将这些专利授权给我们的竞争对手，我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得许可证(如果有的话)。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来

 

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重新设计我们的技术、程序或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上可能都不可行。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的计划，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们不能提供任何第三方专利不存在的保证，这些专利可能会对我们当前的技术、制造方法、技术计划或未来的方法或产品强制执行，从而导致禁止我们的制造或未来销售，或者对于我们未来的销售，我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿，这可能是重大的。

在受许可协议约束的知识产权方面，我们与我们未来的许可人之间可能会产生争议，包括：根据许可协议授予的权利的范围和其他与解释相关的问题；我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可人的知识产权；我们将专利和其他权利再许可给第三方的权利；我们转让或转让许可的权利；我们未来的许可人与我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权所产生的发明和专有技术的发明和所有权；以及专利技术的发明优先。

我们可能会受到专利侵权索赔，或者可能需要提交索赔来保护我们的知识产权，这可能会导致巨额成本和责任，并阻止我们将潜在产品商业化。

由于生物技术行业的知识产权格局正在迅速演变和跨学科，因此很难对我们的运营自由进行最终评估，并保证我们可以在不侵犯或违反第三方权利的情况下运营。如果我们的某些程序最终获得监管部门的批准，由第三方持有的专利权如果被发现是有效和可强制执行的，则可能被指控使我们的一个或多个程序侵权。如果第三方成功地向我们提出索赔，我们可能会被要求支付大量损害赔偿金，被迫放弃任何受影响的程序和/或向专利持有者寻求许可。此外，任何针对我们的知识产权索赔(例如专利侵权或商业秘密窃取)，无论成功与否，都可能导致我们产生巨额法律费用，并将我们管理层和关键人员的注意力从其他业务上转移出去。我们不能确定我们拥有或授权的专利不会在诉讼过程中受到其他人的挑战。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂知识产权诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集资金的能力和我们普通股的市场价格产生实质性的不利影响。

竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了反击侵权或其他违规行为，我们可能会被要求提出索赔，这可能是昂贵和耗时的。任何此类索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，包括指控我们侵犯了他们的专利或其他知识产权。此外，在专利侵权诉讼中，法院或行政机构可以裁定我们主张的一项或多项专利全部或部分无效或不可执行，狭隘地解释该专利权利要求，或以我们的专利不涵盖该技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院或行政机构可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对有关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类商标。在任何知识产权诉讼中，即使我们胜诉，我们获得的任何金钱损害赔偿或其他补救措施也可能没有商业价值。

此外，我们可能需要通过创建程序来保护我们的专利，这些程序旨在攻击美国专利商标局的专利有效性。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。

此外，如果我们的程序被发现侵犯了第三方的知识产权，这些第三方可能会向我们未来的被许可人和与我们有业务往来的其他方提出侵权索赔。

 

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我们可能被要求赔偿因这些索赔而遭受的任何损害，这可能需要我们代表被许可人和其他各方发起旷日持久且代价高昂的诉讼或为其辩护，而不管此类索赔的是非曲直。如果这些索赔中的任何一项成功，我们可能会被迫代表这些当事人支付损害赔偿金，或者可能被要求获得他们使用的产品的许可证。

此外，由于知识产权诉讼或与我们的知识产权相关的其他法律程序需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼或其他程序中因披露而被泄露。

我们可能会受到以下指控的影响：我们错误地雇用了竞争对手的员工，或者我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或泄露了第三方的机密信息。

就像生物技术行业中常见的那样，除了我们的员工外，我们还聘请顾问来帮助我们开发我们的项目。这些顾问中的许多人以及我们的许多员工以前曾受雇于或可能曾向包括我们的竞争对手或潜在竞争对手在内的其他生物技术或制药公司提供或目前正在向这些公司提供咨询服务。我们未来可能会受到指控，即我们或我们的员工无意中或以其他方式使用或泄露了前雇主或竞争对手的所谓商业秘密或其他机密信息。尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的知识产权、专有信息、专有技术或商业秘密，但我们可能会受到以下指控：我们导致员工违反了竞业禁止或竞业禁止协议的条款，或者我们或这些个人无意或以其他方式使用或披露了前雇主或竞争对手的所谓商业秘密或其他专有信息。

虽然我们可能会通过诉讼为自己辩护，但即使我们胜诉，诉讼也可能导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力。如果我们对这些索赔的抗辩失败，除了要求我们支付金钱损害赔偿外，法院还可以禁止我们使用对我们的计划至关重要的技术或功能，前提是这些技术或功能被发现包含或源自前雇主的商业秘密或其他专有信息。此外，任何此类诉讼或其威胁都可能对我们的声誉、我们形成战略联盟或将我们的权利转授给合作者、与科学顾问接触或雇用员工或顾问的能力产生不利影响，每一项都将对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化，包括专利改革立法，如《Leahy-Smith America发明法》(Leahy-Smith Act)，可能会增加围绕我们拥有的和授权内的专利申请的起诉以及维护、执行或保护我们拥有的和授权内的已授权专利的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些变化包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来质疑专利的有效性，并允许在专利起诉期间第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及在美国专利商标局管理的授予后程序中攻击专利有效性的额外程序，包括授予后审查、当事各方之间的审查和派生程序。假设满足其他可专利性要求，在2013年3月之前，在美国，最先发明所要求保护的发明的人享有专利，而在美国以外，最先提交专利申请的人享有专利。2013年3月之后，根据《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美国过渡到先提交申请的制度，在这种制度下，假设对可专利性的其他法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否是第一个发明该发明的人。因此，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

 

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此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院和美国联邦巡回上诉法院的裁决缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利，包括在抗体技术方面。这一系列事件在专利获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们的专利权以及我们未来保护、捍卫和执行专利权的能力产生实质性的不利影响。

美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕专利申请的起诉或维护，以及对已颁发专利的维护、执行或辩护的不确定性和成本。例如，与俄罗斯入侵乌克兰有关的美国和外国政府行动可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维护专利申请。政府的行动也可能阻止在俄罗斯维护已颁发的专利。这些行动可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在俄罗斯认为不友好的美国和其他国家，在没有同意或补偿的情况下，利用在美国和其他国家拥有公民身份或国籍、在美国和其他国家注册或主要有主要营业地或盈利活动的专利权人拥有的发明。因此，我们将无法阻止第三方在俄罗斯实践我们的发明，或在俄罗斯境内销售或进口使用我们的发明制造的产品。因此，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。

此外，欧洲统一专利法院(UPC)计划于2023年生效。UPC将是一个共同的专利法院，审理对欧盟成员国有效的专利侵权和撤销程序。这可以使第三方能够在UPC的单一程序中寻求撤销欧洲专利，而不是通过在欧洲专利有效的每个法域的多个程序。虽然我们目前没有任何欧洲专利或申请，但如果我们在未来获得此类专利和申请，任何此类专利保护的撤销和丧失都可能对我们的业务以及我们将我们的技术和产品商业化或许可的能力产生重大不利影响。此外，UPC的控制法律和法规将随着时间的推移而发展，并可能对我们执行或保护我们可能获得的任何欧洲专利的有效性产生不利影响。我们可能会决定退出UPC，退出我们未来可能提交的任何欧洲专利申请和我们可能获得的任何专利。然而，如果某些手续和要求没有得到满足，这些欧洲专利和专利申请可能会因不遵守而受到质疑，并被置于UPC的管辖范围内。如果我们决定退出UPC，我们不能确定未来的欧洲专利和专利申请是否会避免落入UPC的管辖范围。

获得和维护专利保护取决于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在专利和/或专利申请的有效期内，应分几个阶段向美国专利商标局和外国专利代理机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他关于专利和/或专利申请的政府费用。美国专利商标局和各种外国政府专利机构还要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们不能保持覆盖我们项目的专利和专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。

 

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我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发和营销产品的能力产生不利影响。

我们不能保证我们的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，都是完整或彻底的，我们也不能确定我们已经识别了与我们的计划在任何司法管辖区的商业化相关或必要的每一项第三方专利和在美国和海外的待决申请。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的。例如，我们可能错误地确定我们的产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日的确定可能是不正确的。我们未能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销产品的能力产生负面影响。

此外，由于美国的一些专利申请可能在专利颁发之前保密，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，科学文献中的出版物往往落后于实际发现，我们不能确定其他人没有就我们已颁发的专利或正在审理的申请所涵盖的技术提交专利申请，或者我们是第一个发明该技术的人。我们的竞争对手可能已经提交，并可能在未来提交专利申请，涵盖与我们类似的产品或技术。任何此类专利申请可能优先于我们的专利申请或专利，这可能要求我们获得涵盖此类技术的已颁发专利的权利。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔的约束。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致在其上颁发的专利无法强制执行。发明权纠纷可能是由于以下原因引起的：关于被指定为发明人的不同个人的贡献的相互冲突的观点；外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响；参与开发我们的计划的第三方的义务冲突；或者由于关于潜在共同发明的共同所有权的问题。诉讼可能是必要的，以解决这些和其他挑战库存和/或所有权的索赔。作为替代或补充，我们可以签订协议，以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们当前或未来的许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方(如美国政府)的资金，因此我们的许可方不是我们获得许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们授权专利的所有权或其他权利，他们可能会将这些专利授权给我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在计划上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们程序的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。考虑到新程序的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类程序的专利可能会在此类程序商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

 

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我们从各种第三方获得许可的技术可能受保留权利的约束。

根据与我们的相关协议，我们未来的许可人可能会保留某些权利，包括将基础技术用于非商业学术和研究用途、发表与该技术相关的研究的一般科学发现以及对与该技术相关的信息进行常规的科学和学术披露的权利。很难监控我们的许可方是否将他们对技术的使用限制在这些用途上，如果滥用，我们可能会产生大量费用来强制执行我们对许可技术的权利。

与政府监管相关的风险

FDA和其他类似的外国监管机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们无法为我们的计划获得所需的监管批准，或者如果在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将我们的计划商业化，或者将推迟我们的计划的商业化，我们的创收能力将受到严重损害。

无论是在美国还是在国外，获得监管批准的过程都是不可预测的，成本高昂，如果获得批准，在临床试验开始后通常需要数年时间，而且可能会根据各种因素而有很大不同，包括涉及的项目的类型、复杂性和新颖性。在没有获得FDA的监管批准之前，我们不能在美国将项目商业化。同样，在没有获得可比外国监管机构的监管批准的情况下，我们不能将项目在美国以外的地方商业化。在我们的计划，包括我们最先进的计划APG777和APG808的商业销售获得监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验证明，我们的计划对于每个靶向适应症都是安全有效的。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关药品制造过程的信息，并由其检查生产设施。此外，我们的计划可能没有效果，可能只是中等效果，或者可能被证明具有不良或意想不到的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准。FDA和类似的外国监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要额外的临床前、临床或其他数据。我们的计划可能因多种原因而延迟获得或未能获得监管批准，包括：FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施；我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明计划对于其建议的适应症是安全有效的；临床试验的结果可能不符合FDA或类似的外国监管机构要求批准的统计显著性水平；我们的临床试验参与者或使用与我们计划类似的药物的个人可能会经历严重和意想不到的药物相关副作用；我们可能无法证明计划的临床和其他益处大于其安全风险；FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；从我们计划的临床试验收集的数据可能不被接受或不足以支持提交NDA或其他提交或获得美国或其他地方的监管批准，并且我们可能被要求进行额外的临床试验；FDA或适用的外国监管机构可能不同意我们计划的配方、标签和/或规格；FDA或类似的外国监管机构可能无法批准我们与其签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺或设施；FDA或类似外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。

在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功完成了FDA或外国监管机构的审批程序，并已商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准来销售我们的计划，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

如果我们获得批准，监管机构可能会批准我们的任何计划，其适应症比我们要求的更少或更有限，包括未能批准最具商业前景的适应症，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能批准其标签不包括该计划成功商业化所必需或希望的标签声明的计划。如果我们无法获得或在获得过程中出现延迟，则需要

 

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如果监管机构批准我们的计划，我们将无法将我们的计划商业化，或将推迟将我们的计划商业化，我们的创收能力将受到严重损害。

我们可能无法满足对我们计划的化学、制造和控制的要求。

为了获得FDA和类似的外国监管机构对我们产品的批准，我们必须证明我们和我们的合同制造合作伙伴能够安全地、按照监管要求对我们的药品进行表征、控制和生产。这包括合成活性成分，开发可接受的配方，进行测试以充分表征配方产品，记录可重复的制造工艺，并证明我们的药物产品满足稳定性要求。满足这些化学、制造和控制要求是一项复杂的任务，需要专业知识。如果我们不能满足化学、制造和控制要求，我们的产品可能就不会成功获得批准。

我们打算作为生物制品寻求批准的项目可能会比预期更早面临竞争。

经医疗和教育协调法案(ACA)修订的患者保护和平价医疗法案(ACA)包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)，该法案为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的审批途径。根据BPCIA的规定，高度相似或“生物相似”产品的申请必须在参考产品首次获得FDA批准之日起四年后才能提交给FDA。此外，生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得批准之日起12年后才能由FDA生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。

我们认为，我们根据BLA批准的任何生物制品计划都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这一排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的计划视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造竞争机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能影响BPCIA的排他性规定，也是最近诉讼的主题。此外，一旦获得批准，生物类似物将在多大程度上取代任何参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，并将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

即使我们的计划获得监管机构的批准，我们也将受到广泛的持续监管义务和持续的监管审查，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或我们的计划遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们的计划可能获得的任何监管批准都将要求向监管机构和监督机构提交报告，以监测该计划的安全性和有效性，可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，并可能包括繁重的批准后研究或风险管理要求。例如，FDA可能需要风险评估和缓解战略(REMS)来批准我们的计划，这可能需要药物指南、医生培训和沟通计划或确保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的计划，我们的计划以及与其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、推广、销售、分销、进出口将受到FDA和美国其他监管机构以及类似的外国监管机构的全面监管。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验中持续遵守现有的cGMP和GCP。此外，药品制造商及其设施要接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期突击检查，以确保符合cGMP。

如果我们或监管机构发现产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或制造该产品的设施存在问题，

 

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监管当局可以对该产品、制造设施或我们施加限制，包括要求从市场上召回或撤回该产品或暂停生产。对我们进行临床试验能力的限制，包括正在进行或计划中的试验的全部或部分临床暂停、对制造过程的限制、警告或无标题信件、民事和刑事处罚、禁令、产品扣押、拘留或进口禁令、自愿或强制性宣传要求以及对运营施加限制，包括代价高昂的新制造要求。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将我们的计划商业化和创造收入的能力，并可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

我们可能会面临医疗立法改革措施的困难。

现有的监管政策可能会改变，政府可能会颁布额外的法规，以阻止、限制或推迟监管部门对我们项目的批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。有关医疗改革措施的更详细描述，请参阅标题为“企业-政府监管-医疗改革”的部分，这些措施可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的计划商业化。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排将受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分发我们的程序(如果获得批准)。有关可能影响我们运营能力的法律的更详细描述，请参阅“企业-政府监管-​其他医疗法律和合规要求”一节。

确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外、诚信监督和报告义务，以解决违规、交还、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及削减或重组我们的业务的指控。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵和耗时的，并可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

即使我们能够将任何计划商业化，但由于不利的定价法规和/或第三方保险和报销政策，我们可能无法以具有竞争力的价格提供此类计划，这将严重损害我们的业务。

我们打算寻求批准，在美国和选定的外国司法管辖区销售我们的计划。如果我们的计划在一个或多个外国司法管辖区获得批准，我们将受到这些司法管辖区的规章制度的约束。我们能否成功地将我们可能开发的任何计划商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些计划和相关治疗提供报销的程度。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。这些实体可能会为竞争对手的产品制定优惠准入政策，包括品牌或仿制/生物相似产品，以试图降低其成本，这可能会减少我们的商业机会。另外，如果我们的任何节目

 

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如果我们获得批准，并且我们被发现不正当地推广这些计划的标签外使用，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。有关可能影响我们计划商业化能力的政府法规和第三方付款人做法的更详细描述，请参阅标题为“Business-​法规-承保范围和报销”和“Business-政府法规-美国以外的其他政府法规-欧盟法规”的章节。

我们受美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的美国反海外腐败法、美国联邦法典第18编第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解释，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作者授权、承诺、提供或直接或间接向公共或私营部门的接受者支付不当款项或任何其他有价值的东西。我们可能会聘请第三方在美国境外销售我们的产品、进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害以及其他后果。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

在一些国家，特别是欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到一种治疗药物的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，作为费用控制措施的一部分，各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国采用的参考定价和平行分配，或在低价和高价成员国之间进行套利，可以进一步降低价格。为了在某些国家/地区获得承保范围和报销或定价审批，我们或当前或未来的合作者可能需要进行临床试验或其他研究，将我们计划的成本效益与其他可用疗法进行比较，以便获得或维持报销或定价审批。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。如果任何批准用于营销的计划无法获得或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设置在不令人满意的水平，我们的业务、财务状况、运营结果或前景可能会受到实质性的不利影响。随着英国决定复制或取代哪些欧盟法律，英国退欧可能导致法律上的不确定性，并可能导致各国法律法规的差异，包括那些与处方药定价相关的法律。如果英国大幅改变影响处方药定价的法规，我们可能面临巨大的新成本。

如果我们决定寻求FDA的快速通道指定，可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为我们的一个或多个计划寻求快速通道认证。如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则产品赞助商可以申请FDA快速通道认证。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，因此，即使我们认为某个特定项目有资格获得这一称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了Fast Track认证，我们可能也不会体验到比传统认证更快的开发流程、审查或批准

 

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FDA的程序。如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持快速通道指定，它可能会撤回该指定。有关寻求快速通道指定的过程的更详细说明，请参阅标题为“企业-政府监管-加速开发和审查计划”的部分。

与我们的普通股和本次发行相关的风险

我们的季度和年度经营业绩可能会大幅波动，或者可能会低于投资者或证券分析师的预期，每一项都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到许多因素的影响，包括本“风险因素”部分和本招股说明书其他部分讨论的因素。如果我们的季度或年度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们经营业绩的任何季度或年度波动都可能导致我们普通股的价格大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较并不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

我们的股票价格可能不稳定，您可能会损失全部或部分投资。

本次发行后，我们普通股的交易价格可能波动很大，可能会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括本招股说明书这一“风险因素”部分和其他部分讨论的因素。任何这些因素的实现都可能对我们普通股的市场价格产生戏剧性和不利的影响。

此外，股票市场，特别是生物技术和生物制药公司的市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。如果本次发行后我们普通股的市场价格不超过首次公开募股价格，您在我们的投资可能无法实现任何回报，可能会损失部分或全部投资。在过去，证券集体诉讼经常是在公司证券的市场价格出现波动后对公司提起的。如果提起这类诉讼，可能会导致巨额费用和分散管理层的注意力和资源，这将对我们的业务、财务状况和经营业绩造成重大不利影响。

如果您在此次发行中购买我们的普通股，您将立即遭受重大稀释，并可能在未来经历额外的稀释。

你在此次发行中购买的普通股将立即遭受重大稀释。如果您在本次发行中购买普通股，假设首次公开募股价格为每股16.00 美元，即本招股说明书封面上列出的价格区间的中点，并假设我们在本招股说明书封面上提出的股票数量保持不变，并且承销商没有在此次发行中行使购买额外普通股的选择权，您将立即产生每股8.13美元的大幅稀释，相当于截至2023年3月31日的首次公开募股价格每股 $16.00与我们的预计调整后每股有形账面净值之间的差额。有关此次发行中对新投资者的稀释情况的更详细描述，请参阅标题为“稀释”的部分。此外，如果我们未来可能授予的股票基础股权奖励被行使或结算，或者我们通过发行股权证券筹集额外资金，您将经历进一步的摊薄。

大量出售我们普通股的股票可能会导致我们普通股的价格下跌。

我们无法预测在公开市场出售我们的股票或可供出售的股票将对我们普通股的市场价格产生什么影响(如果有的话)。然而，未来在公开市场上大量出售我们的普通股，包括行使已发行期权后发行的股票，或认为可能会发生此类出售，可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。我们还预计，未来可能需要大量额外资本才能继续我们计划中的业务。为了筹集资本，我们可以出售普通股、可转换证券或其他股权证券。

 

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以我们不时决定的价格和方式进行交易。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大影响。

在本次发行之前，我们的高管、董事、5%或以上股本的持有人及其各自的关联公司实益拥有我们约53.8%的有表决权普通股和100.0%的无表决权普通股，本次发行结束后，同一集团将实益拥有我们约27.9%的已发行有表决权普通股和100.0%的已发行无表决权普通股(基于截至2023年7月10日的已发行普通股数量，假设承销商没有行使购买额外股份的选择权，不行使已发行的认股权或认股权证，亦不购买本次发售的股份或本集团的定向股份计划)，在任何情况下均使重组生效。这一群体的投票权将增加到将他们持有的无投票权普通股转换为普通股的程度。我们的某些董事与持有我们5%或更多股本的人有关联。特别是，Peter Harwin和Tomas Kiselak是Fairmount Funds Management，LLC的附属公司，Andrew Gottesdiener，M.D.和Nimish Shah是VenRock Healthcare Capital Partners III，L.P.的附属公司，如标题为“主要股东”的部分所述。这些股东共同行动，或许能够影响需要股东批准的事项。例如，它们可能能够巩固管理层或影响董事选举、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购建议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这符合您的最佳利益。这类股东的利益可能并不总是与您的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

我们的某些现有股东及其关联实体参与此次发行可能会减少我们普通股的公众流通股。

如果我们的任何现有股东及其关联实体在本次发行中购买我们普通股的股份，这类购买将减少我们普通股的可用公众流通股，因为这些购买者将被限制在本次发行后的180天内出售此类股票，此后将受到适用证券法限制的数量限制。因此，我们的现有股东及其关联实体在此次发行中购买我们普通股的任何股份，都将降低我们普通股的流动性，而不是由我们的股东以外的投资者购买这些股票。

我们总流通股的很大一部分有资格在不久的将来向市场出售，这可能会导致我们普通股的市场价格大幅下跌，即使我们的业务表现良好。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或者市场上认为持有大量股票的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。此次发行后，根据截至2023年3月31日的流通股数量，我们将有45,556,516股普通股和无投票权普通股。这包括我们在此次发行中出售的15,625,000股股票，这些股票可以立即在公开市场上无限制地转售，除非我们的关联公司或现有股东购买。由于证券法或锁定协议，剩余股份目前受到限制，但将有资格在此次发行后的不同时间出售。此外，从本次发行完成后180天开始，持有我们普通股总数为24,987,750股的持有者将有权(股票数量包括转换为我们的无投票权普通股后可发行的最多13,486,642股普通股)，在特定条件下，要求我们提交关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。我们还打算登记根据我们的股权补偿计划可能发行的所有普通股。一旦我们登记了这些股票，它们就可以在发行时在公开市场上自由出售，但要遵守适用于关联公司的数量限制和标题为“承销”一节中描述的锁定协议。

 

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我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是由《就业法案》修改的《证券法》第2(A)节所界定的一家“新兴成长型公司”。作为一家新兴的成长型公司，我们只需提供两年的已审计财务报表(除任何规定的未经审计的中期财务报表外)，并相应减少管理层对财务状况和经营业绩披露的讨论和分析。此外，我们不需要获得审计师对财务报告的内部控制报告的证明，我们已经减少了关于高管薪酬的披露义务，我们也不需要就高管薪酬举行不具约束力的咨询投票，也不需要就任何先前未获批准的金降落伞付款获得股东批准。我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。我们利用了这份招股说明书中减少的报告义务。特别是，在这份招股说明书中，我们没有包括如果我们不是一家新兴成长型公司所需的所有高管薪酬相关信息。此外，《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。这些规定允许新兴成长型公司推迟采用这些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用这种延长的过渡期。我们无法预测投资者是否会因为依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们普通股的价格可能比目前的交易市场和我们普通股的价格更不稳定。

此外，不能保证根据《就业法案》提供的豁免会带来显著的节省。如果我们选择不使用JOBS法案下的各种报告要求的豁免，我们将产生额外的合规成本，这可能会影响我们的财务状况。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到以下最早的一年：(I)我们的年度总收入为1.235 亿美元的财年结束；(Ii)本次发行完成五周年后我们财年的最后一天；(Iii)我们在上一个三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期；或(Iv)截至前一个6月30日非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元的财年结束。即使在我们不再有资格成为一家新兴成长型公司后，我们可能仍然有资格成为一家规模较小的报告公司，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括减少有关高管薪酬的披露义务。此外，如果我们是一家年收入低于1亿美元的较小报告公司，我们将不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第2404节的审计师认证要求。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的公司章程和特拉华州法律中的条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们管理层的变更，从而压低我们普通股的市场价格。

本公司经修订及重述的公司注册证书及经修订及重述的公司章程将于本招股说明书生效前生效，将不会包含可能延迟或阻止本公司控制权变更或本公司股东可能认为有利的董事会变动的条款。在任何时间，当至少6,061,821股无投票权普通股仍在发行和发行时，吾等不得完成基本交易(定义见吾等经修订及重述的公司注册证书)或本公司与另一实体或合并为另一实体的任何合并或合并，或在紧接该等交易后本公司股东未持有本公司至少多数股本的任何股份出售或其他业务合并，除非当时无投票权普通股的大多数已发行普通股持有人投赞成票。重组后，无投票权普通股的大部分流通股将由与两个股东有关联的实体持有。我们修改和重述的公司注册证书的这一条款可能会使我们更难达成任何上述交易。此外，特拉华州一般公司法(DGCL)第2203条禁止特拉华州上市公司在交易日期后三年内与有利害关系的股东从事其他业务合并，除非该业务合并以规定的方式获得批准。本公司经修订及重述的公司注册证书的任何条款、经修订及

 

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具有推迟或阻止控制权变更效果的重述章程或特拉华州法律可能会限制我们的股东从他们持有的我们股本中的股份获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。有关这些条款的更详细说明，请参阅标题为“股本说明-我们修订和重新发布的公司注册证书、修订和重新修订的章程和特拉华州法律的反收购效果”一节。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院和美国联邦地区法院将成为我们与股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东获得有利的司法法庭解决纠纷的能力。

我们修订和重述的公司注册证书将在本次发行结束后生效，该证书规定，特拉华州衡平法院(或者，如果衡平法院没有管辖权，则是特拉华州的另一个州法院或特拉华州地区的联邦地区法院)是某些诉讼的独家法庭，在所有情况下，该法院对被指定为被告的不可或缺的当事人拥有管辖权。此外，我们修订和重述的公司注册证书将规定，美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛，但论坛选择条款将不适用于为执行根据交易法产生的义务或责任而提出的索赔。这些专属法院的规定可能会给股东在寻求任何此类索赔时带来额外的成本，或者限制股东在司法法院提出其认为有利于纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍诉讼。目前还不确定法院是否会执行这些规定。如果法院发现这些类型的条款不适用或不可执行，并且如果法院发现我们修订和重述的法律中的专属法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决纠纷相关的额外费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。有关这些论坛选择条款的更详细说明，请参阅标题为“股本说明-我们修订和重新签署的公司注册证书、修订和重新修订的章程和特拉华州法律--独家论坛选择条款”的章节。

由于我们预计在可预见的将来不会为我们的股本支付任何股息，资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们的股本股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展、运营和扩张提供资金，在可预见的未来不会宣布或支付任何股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

我们不知道是否会为我们的普通股发展一个活跃、流动和有序的交易市场，也不知道我们普通股的市场价格是多少，因此，您可能很难出售您的普通股。

在此次发行之前，我们普通股的股票不存在公开市场，在此次发行后，我们普通股的活跃交易市场可能永远不会发展或持续下去。由于多种因素，您可能无法以或高于首次公开募股价格转售您持有的普通股。*缺乏活跃的市场可能会削弱您在您希望出售的时候或以您认为合理的价格出售您的股票的能力。缺乏活跃的市场也可能会降低你股票的公平市场价值。此外，不活跃的市场还可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力，或者我们达成战略合作或以普通股为对价收购公司或资产的能力。

我们对市场机会的估计和对市场增长的预测可能被证明是不准确的，即使我们竞争的市场实现了预测的增长，我们的业务可能也不会以类似的速度增长，甚至根本不会增长。

我们的市场机会估计和增长预测受到重大不确定性的影响，并基于可能被证明不准确的假设和估计。我们对目标市场规模和预期增长的估计和预测可能被证明是不准确的。即使我们竞争的市场符合我们的规模估计和增长预测，我们的业务可能也不会以类似的速度增长，或者根本不会。我们的增长受到许多因素的影响，包括我们能否成功实施我们的业务战略，这一战略受到许多风险和不确定性的影响。

我们的收入将在一定程度上取决于我们获得监管批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、获得保险和补偿的能力以及

 

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我们是否拥有该地区的商业权。如果我们的潜在患者数量没有我们估计的那么多，监管机构批准的适应症比我们预期的要窄，或者由于竞争、医生选择或治疗指南而缩小了治疗人群，即使获得批准，我们也可能无法从此类产品的销售中获得可观的收入。

我们普通股的双重股权结构可能会限制您影响公司事务的能力，并可能限制您对某些交易的可见性。

我们普通股的双重股权结构可能会限制你影响公司事务的能力。我们普通股的持有者每股有一票的投票权，而我们没有投票权的普通股的持有者没有任何投票权。尽管如此，在我们修订和重述的公司注册证书规定的限制下，我们的无投票权普通股的每股股票可以由其持有人通过向我们提供书面通知的方式随时转换为一股我们的普通股。因此，如果我们无投票权普通股的持有人行使他们的选择权进行转换，这将产生增加我们无投票权普通股先前持有人的相对投票权的效果，并相应地减少我们普通股持有人的投票权，这可能会限制您影响公司事务的能力。此外，根据交易法第16(A)节，持有普通股和无投票权普通股合计超过10%，但普通股占普通股的10%或更少，且不是内部人的股东，可能不需要报告由于我们无投票权普通股的交易而导致的所有权变化，也可能不受交易法第16(B)节的短期回旋利润条款的约束。

一般风险因素

在临床测试或商业阶段测试我们的计划时，我们可能会面临代价高昂且具有破坏性的责任索赔，而我们的产品责任保险可能不会涵盖此类索赔的所有损害。

我们面临潜在的产品责任和专业赔偿风险，这些风险是医药产品的研究、开发、制造、营销和使用所固有的。虽然我们目前没有被批准用于商业销售的产品，但在临床试验中使用我们的程序，以及未来任何获得批准的产品的销售，都可能使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售此类产品的人提出的。任何针对我们的索赔，无论其是非曲直，都可能难以辩护，成本高昂，并可能对我们产品的市场或我们产品的任何商业化前景产生实质性和不利的影响。尽管我们目前为我们的计划提供了足够的产品责任保险，但我们的负债可能会超过我们的保险范围，或者在未来我们可能无法以合理的成本维持保险范围，或获得足以满足可能出现的任何责任的保险范围。如果一项成功的产品责任索赔或一系列索赔因未投保的负债或超过投保的负债而向我们提出，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。

诉讼费用和诉讼结果可能会对我们的业务产生重大不利影响。

在我们正常的业务运营过程中，我们可能会不时受到诉讼索赔的影响，这些诉讼涉及但不限于证券诉讼、雇佣事宜、患者和员工个人信息的安全、与合作者和许可人的合同关系以及知识产权。针对第三方索赔进行辩护的诉讼，或执行我们对第三方可能拥有的任何权利的诉讼，可能会导致巨额成本和我们的资源被转移，对我们的业务、财务状况、运营结果或现金流造成实质性的不利影响。

我们在使用此次发行的净收益方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效使用这些资金。

我们的管理层将拥有广泛的自由裁量权来运用此次发行的净收益，包括用于“收益的使用”一节中所述的目的，您将依赖于我们管理层对这些收益的应用做出的判断。作为投资决策的一部分，你将没有机会评估收益是否得到了适当的使用。我们的管理层可能不会以最终增加或保持您投资价值的方式应用收益。如果我们不以提高股东价值的方式投资或运用此次发行的收益，我们可能无法实现预期的财务结果，这可能会导致我们的股票价格下跌。

 

42

 

如果证券或行业分析师不发布关于我们或我们业务的研究或报告，或者如果他们发布关于我们或我们业务的不利或误导性研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。我们目前没有，也可能永远不会获得证券或行业分析师的研究报道。如果没有或很少有证券或行业分析师开始对我们进行报道，或者如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的报道，或者没有定期发布关于我们的报告，我们的股价可能会受到负面影响。如果我们获得证券或行业分析师的报道，如果任何报道我们的分析师发布关于我们、我们的商业模式、我们的知识产权、我们的股票表现或我们的市场的不利或误导性研究或报告，或者如果我们的经营业绩未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能导致我们的股价和交易量下降。

作为上市公司运营，我们的成本将继续增加，我们的管理层将继续被要求投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，尤其是在我们不再是一家“新兴成长型公司”或“较小的报告公司”之后，我们将继续产生巨额的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为一家私营公司没有发生的。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。此外，与公司治理和公开披露相关的不断变化的法律、法规和标准，包括与气候变化和其他环境、社会和治理重点披露有关的法律、法规和标准的变化，正在给上市公司带来不确定性，增加法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时。我们的管理层和其他人员将继续在这些合规倡议上投入大量时间，我们将继续招致更多的法律和财务合规成本。例如，我们预计，维持惯常的上市公司董事和高管责任保险将需要大量支出。这些法律和财务要求的影响可能会使我们更难吸引和留住合格的人在我们的董事会、我们的董事会委员会或担任高管。一旦商业化，增加的成本可能需要我们降低其他业务领域的成本或提高我们项目的价格。此外，这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报表的能力可能会受到损害。

根据萨班斯-奥克斯利法案第404节，我们的管理层将被要求从截至2024年12月31日的财年的年度报告开始，报告我们对财务报告的内部控制的有效性。当我们失去“新兴成长型公司”的地位，转而成为“加速申报公司”或“大型加速申报公司”时，我们将被要求对财务报告内部控制的有效性进行审计。管理管理层评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文档、测试和可能的补救措施。为了在规定的时间内达到第404条的规定，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们需要继续提供内部资源，聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。这一过程将是耗时、昂贵和复杂的。

任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、经营结果或现金流的能力。如果我们不能得出结论认为我们的财务报告内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所确定我们的财务报告内部控制存在重大缺陷或重大缺陷，投资者

 

43

 

我们可能会对财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会(SEC)或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能披露任何关联方交易。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。此外，我们没有正式的风险管理计划来识别和解决我们业务在其他领域的风险。

我们的业务可能会受到经济低迷、通胀、利率上升、自然灾害、公共卫生危机(如新冠肺炎)、政治危机、地缘政治事件(如俄罗斯和乌克兰之间的冲突)或其他宏观经济状况的不利影响，这些因素可能会对我们的运营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。

包括信贷和金融市场在内的全球经济经历了极端的波动和破坏，除其他外，包括流动性和信贷供应减少、消费者信心下降、经济增长下滑、供应链短缺、通货膨胀率上升、利率上升以及经济稳定的不确定性。例如，新冠肺炎大流行导致广泛的失业、经济放缓和资本市场的极端波动。美联储已经多次加息，以回应对通胀的担忧，并可能再次加息。利率上升，加上政府支出减少和金融市场波动，可能会增加经济不确定性，影响消费者支出。同样，俄罗斯和乌克兰之间持续的军事冲突以及与中国之间的紧张局势不断加剧，已造成全球资本市场的极端波动，并可能产生进一步的全球经济后果，包括全球供应链中断。任何此类波动和中断都可能对我们的业务或我们所依赖的第三方产生不利影响。如果股市和信贷市场恶化，包括政治动荡或战争的结果，可能会使任何必要的债务或股权融资成本更高、稀释程度更高，或者更难及时或以有利的条件获得融资。通货膨胀率的上升可能会增加我们的成本，包括劳动力和员工福利成本，从而对我们产生不利影响。

我们未来可能会遇到这种宏观经济状况造成的干扰，包括在启动或扩大临床试验和制造足够数量的材料方面的延迟或困难。这些事件中的任何一个或组合都可能对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

 

44

 

重组

如本文进一步描述的，我们的业务一直由Apogee Treateutics，LLC及其子公司Apogee Biologics，Inc.(前身为Apogee Treateutics，Inc.)进行。Apogee治疗公司成立于2023年6月9日，与此次发行相关，作为控股公司，将完全拥有Apogee治疗有限责任公司的资产，包括其子公司的股票。在完成重组和本次发行之前，Apogee Treateutics，Inc.除了与成立和准备本招股说明书和注册说明书(本招股说明书是其中的一部分)相关的活动外，没有进行任何其他活动。Apoee Treateutics，Inc.没有或名义上没有资产和负债，没有重大或有负债，尚未开始运营。我们正在进行与此次发行相关的以下交易，我们统称为重组：

▪

Apogee Treateutics，Inc.公司注册证书的修订和重述，除其他事项外，授权普通股和无投票权普通股两类普通股，每一类普通股均具有“股本说明”中所述的条款和权利；

​

▪

根据下文所述的出资和交换，S收购目前由Apogee治疗有限责任公司成员持有的Apogee治疗有限责任公司的子公司，并在此类交易中发行Apogee治疗公司的普通股或无投票权普通股；以及

​

▪

Apogee Treateutics，LLC与Apogee Treateutics，Inc.和Apogee Treateutics，Inc.的合并以及Apogee Biologics，Inc.成为Apogee Treateutics，Inc.的全资子公司之后，Apogee Treateutics，LLC和Apogee Treateutics，Inc.立即生效。

​

作为重组的结果，Apogee治疗公司将直接全资拥有Apogee治疗公司的资产，包括Apogee Biologics，Inc.的股票。

作为重组的一部分，根据一项出资和交换协议，Apogee治疗公司的成员将把他们的单位捐赠给Apogee治疗公司，以换取Apogee治疗公司的普通股或无投票权的普通股如下：

​

▪

Apogee治疗公司A系列优先股的持有者将从紧接重组前持有的每个A系列优先股获得0.3839股Apogee治疗公司的普通股(或在持有人的选择下获得0.3839股无投票权普通股)；

​

​

▪

Apogee治疗公司B系列优先股的持有者将为紧接重组前持有的每个B系列优先股获得0.3839股Apogee治疗公司的普通股(或在持有人的选择下获得0.3839股无投票权普通股)；

​

​

▪

Apogee治疗公司普通股的持有者，在紧接重组前持有的每股普通股中，将获得0.3839股Apogee治疗公司的普通股；以及

​

▪

Apogee Treateutics奖励单位的持有者，LLC将根据每个奖励单位的公允价值获得Apogee治疗公司的一些普通股(关于既得奖励单位)或受限普通股(关于非既得奖励单位)。针对未归属激励单位发行的限制性普通股股份，将继续按照适用于该激励单位的归属时间表进行归属。

​

在每一种情况下，Apogee Treeutics，LLC的前成员根据重组将获得的普通股或无投票权普通股的股票数量将基于Apogee Treateutics，LLC的第二次修订和重新签署的有限责任公司协议的规定。根据重组，前奖励单位持有人将获得的普通股和受限普通股股份数量将基于该持有人根据第二次修订和重新签署的有限责任公司协议的分配条款将获得的价值，该价值参考本次发行中普通股的每股首次公开发行价格进行估值。

激励单位持有人在重组中获得的普通股和限制性普通股的数量，将以单位公允价值为基础，与每股价格相等。

 

45

 

在此产品中销售，减去每个激励单位各自的门槛金额。在本招股说明书中，我们假设的公允价值为每单位 $16.00，这是本招股说明书封面上设定的价格区间的中点。基于每单位16.00美元的假设公允价值，截至2023年3月31日已发行的激励单位将交换总计328,405股我们的普通股和2,695,861股我们的限制性普通股(这一金额不包括2023年3月31日之后将向未授予奖励单位持有人发行的377,591股限制性普通股)。然而，如果本次发行的普通股每股首次公开发行价格与本招股说明书封面价格区间的中点不同，则交换激励单位时将发行的普通股和限制性普通股的数量将受到影响。以每单位17美元的公允价值(这是本招股说明书封面上价格区间的高端)，截至2023年3月31日的已发行激励单位将交换总计309,065股我们的普通股和2,537,257股我们的受限普通股。以每单位15美元的公允价值(这是本招股说明书封面上设定的价格区间的低端)，截至2023年3月31日的已发行激励单位将交换总计350,303股我们的普通股和2,875,647股我们的受限普通股。

在本招股说明书中，除另有说明或文意另有所指外，所有资料均为重组的有效资料。本招股说明书中包含的合并财务报表和其他财务信息是Apogee Treateutics，LLC及其合并子公司的财务报表和其他财务信息，并不影响重组。

 

46

 

关于前瞻性陈述的特别说明

本招股说明书包含联邦证券法所指的“前瞻性陈述”，这些陈述受重大风险和不确定性的影响，是基于估计和假设的。除本招股说明书中包含的有关历史事实的陈述外，所有陈述，包括有关我们的计划、目标、目标、战略、未来事件、未来收入或业绩、融资需求、与候选产品和市场有关的计划或意图、业务趋势以及“招股说明书摘要”、“风险因素”、“管理层对财务状况和经营结果的讨论与分析”和“业务”部分中提及的其他信息，均属前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“可能”、“将会”、“应该”、“目标”、“打算”、“应该”、“可能”、“可以”、“将会”、“预期”、“预期”、“相信”、“设计”、“估计”、“预测”、“可能”、“可能”、“预期”、“相信”、“设计”、“估计”、“预测”、“潜在“计划”或“继续”或这些术语的否定，以及旨在识别前瞻性表述的类似表述。前瞻性陈述不是历史事实，反映了我们目前对未来事件的看法。鉴于存在重大不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。

有许多风险、不确定因素和其他因素可能会导致我们的实际结果与本招股说明书中明示或暗示的前瞻性陈述大不相同。这些风险、不确定因素和其他因素除其他外包括以下风险、不确定因素和因素：

▪

我们计划开发和商业化我们的治疗AD、COPD和相关的未得到满足的需求的I&I适应症的计划；

​

▪

我们有能力为我们的运营获得资金，包括完成我们项目的开发和商业化所需的资金；

​

▪

我们正在进行的和未来的临床前研究和临床试验的时间和重点，以及这些研究和试验的数据报告；

​

▪

我们计划的有益特点、安全性、有效性和治疗效果；

​

▪

我们与项目进一步发展有关的计划，包括我们可能寻求的其他适应症；

​

▪

我们项目的市场机会的大小，包括我们对患有我们目标疾病的患者数量的估计；

​

▪

我们继续依赖第三方对我们的计划进行额外的临床前研究和临床试验，并制作我们的临床前研究和临床试验计划；

​

▪

我们的临床前和临床开发活动以及计划的临床试验的成功、成本和时机；

​

▪

我们的计划，以及我们获得和谈判任何合作、许可或其他安排的能力，这些合作、许可或其他安排可能是开发、制造或商业化我们的程序所必需或必要的；

​

▪

为我们的项目以及未来的项目获得和保持监管批准的时机和能力；

​

▪

我们计划的市场接受率和程度以及临床实用性；

​

▪

已有或可能获得的竞争性治疗的成功；

​

▪

我们吸引和留住关键管理和技术人员的能力；

​

▪

我们对我们获得、维护和执行我们的计划的知识产权保护能力的期望；

​

▪

我们的财务业绩；

​

▪

我们估计我们的现有现金将足以支付未来的运营费用和资本支出需求的期间；

​

▪

我们对根据《就业法案》获得新兴成长型公司资格的期限的期望；以及

​

▪

我们对现有资源和此次发行所得收益的预期用途。

​

 

47

 

可能还有其他因素可能导致我们的实际结果与本招股说明书中明示或暗示的前瞻性陈述大不相同，包括在题为“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的章节中披露的因素。您应在这些风险和不确定性的背景下评估本招股说明书中的所有前瞻性陈述。

我们提醒您，本招股说明书中提及的上述和其他方面的风险、不确定因素和其他因素可能不包含所有可能影响我们未来业绩和运营的风险、不确定因素和其他因素。此外，新的风险还会不时出现。我们不可能预测到所有的风险。此外，我们不能向您保证我们将实现我们预期或预期的结果、利益或发展，或者即使实现了，也不能保证它们将以预期的方式导致后果或影响我们或我们的业务，您不应过度依赖我们的前瞻性陈述。

本招股说明书中的所有前瞻性陈述仅在作出之日起适用，并且完全受本招股说明书中的警告性陈述的限制。除非法律另有要求，否则我们无意公开更新或修改任何前瞻性陈述，以反映后续事件或情况。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至招股说明书发布之日我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。

 

48

 

行业和市场数据

本招股说明书包含有关我们的行业、我们的业务和我们候选产品的潜在市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模和某些医疗条件的发生率的数据。本招股说明书所载的行业、市场和竞争地位数据来自我们自己的内部估计和研究，以及学术和行业出版物、研究、调查和第三方进行的研究。内部估计是根据行业分析师和第三方来源发布的公开信息、我们的内部研究和我们的行业经验得出的，并基于我们基于该等数据以及我们对行业和市场的知识做出的假设，我们认为这些假设是合理的。在某些情况下，我们没有明确提及这些数据的来源。

我们相信本招股说明书所载的第三方数据是可靠的，并基于合理的假设。这些信息在一定程度上包含估计或预测，涉及许多假设和限制，请注意不要过度重视此类估计或预测。我们经营的行业受风险和不确定因素的影响，可能会根据各种因素而发生变化，包括“风险因素”一节中列出的因素。这些因素和其他因素可能导致结果与独立各方和我们所作估计中的结果大相径庭。

 

49

 

使用收益

我们估计，在扣除估计的承销折扣和佣金以及我们应支付的估计发售费用后，我们将从出售我们在此次发行中提供的普通股股份中获得约228.2,000,000美元的净收益(或约263.1,000,000美元)，这是假设的首次公开募股价格为每股16美元，这是本招股说明书封面上列出的价格范围的中点。

假设本招股说明书首发价格为每股 $16.00，即本招股说明书封面所列价格区间的中点，假设本招股说明书首页所载普通股数量保持不变，并扣除估计承销折扣和佣金以及本公司应支付的估计发售费用，则本次招股所得净收益将增加(减少)1,450万美元。同样，如本招股说明书封面所述，本公司发行的普通股每增加(减少)1,000,000股，假设假设的首次公开发售价格保持不变，并扣除估计的承销折扣和佣金以及估计应支付的发售费用后，本次发售的净收益将增加(减少)1,490万美元。

我们打算将此次发行的净收益与我们现有的现金一起使用，主要如下：

​

▪

大约1.1亿-1.15亿美元，用于资助我们的第一阶段和第二阶段临床试验，以及通过AD的TOPLINE第二阶段数据制造我们的APG777计划(包括大约5500万美元-6000万美元，预计将为我们计划的AD第二阶段试验(等待积极的第一阶段结果)提供资金)；

​

​

▪

大约6500万至7000万美元，用于资助我们通过TOPLINE第一阶段数据进行的APG808计划的临床前研究、临床试验和制造，以及我们计划的COPD第二阶段试验的开始(等待积极的第一阶段结果)；

​

​

▪

大约3,000万-3,500万美元，用于资助我们的临床前研究、临床试验和通过TOPLINE第一阶段数据制造我们的APG990计划；以及

​

​

▪

大约300-500万美元，用于资助我们的APG222计划的临床前研究。

​

我们打算将剩余的资金用于我们的额外研发活动，以及用于资本支出、营运资本和一般企业用途。

根据我们目前的计划和业务状况，我们对此次发行所得资金的预期用途代表了我们目前的意图。截至本招股说明书日期，我们不能确切预测本次发行完成后将收到的收益的所有特定用途，或我们将在上述用途上实际支出的金额。我们还可以将部分收益用于许可、收购或投资于互补的业务、技术、产品或资产。然而，我们目前没有这样做的承诺。我们实际支出的数额和时间将取决于许多因素。因此，我们的管理层将对此次发行所得资金的使用拥有广泛的自由裁量权。如果我们从此次发行中获得任何额外收益，我们预计将按照上述类别按比例使用这些收益。

根据我们目前的运营计划，我们估计此次发行的净收益，加上截至本招股说明书日期的现有现金，将足以为我们到2026年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是不正确的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。这样的金额将不足以让我们通过监管批准和商业化为我们的计划提供资金，我们将需要筹集大量额外资本才能做到这一点。为了获得通过监管批准和商业化为我们的计划提供资金所需的资本，我们可能需要进行额外的公共或私募股权发行、债务融资或合作和许可安排，或寻找其他资本来源。我们也可能选择机会性地筹集额外资本。

在本次发行所得款项使用之前，我们打算将所得资金投资于各种保本投资，包括计息、投资级证券、存单或政府证券。

 

50

 

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来收益(如果有的话)，以支持我们的运营以及我们业务的进一步发展和扩张。我们目前无意对我们的普通股或无投票权的普通股支付现金股息。任何向本公司普通股或无投票权普通股持有人支付股息的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于许多因素，包括我们的财务状况、经营业绩、流动资金、收益、预计资本和其他现金要求、法律要求、我们可能承担的任何债务协议中的限制、我们的业务前景以及我们董事会认为相关的其他因素。

 

51

 

大写

下表列出了我们截至2023年3月31日的现金和资本总额：

▪

实际的基础；

​

▪

形式上的基础，使(I)重组生效，犹如重组已于2023年3月31日发生一样，以及(Ii)我们修订和重述的公司证书的提交和有效性，每个证书都将在紧接本招股说明书的注册说明书生效之前发生；以及

​

​

▪

(I)上述备考调整及(Ii)于本次发售中发行及出售15,625,000股本公司普通股，假设首次公开发售价格为每股 $16.00，此为本招股说明书封面所载价格区间的中点，扣除估计承销折扣及佣金及本公司应支付的估计发售开支后，将按预计首次公开发售价格每股16.00美元发行及出售15,625,000股普通股。

​

下表所载经调整资料的备考资料仅供参考，并将根据定价时厘定的实际首次公开发售价格及本次发售的其他条款作出调整。

你应该阅读下表，同时阅读“收益的使用”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的章节，以及我们的综合财务报表和本招股说明书中其他部分的相关说明。

 

52

 

上表中调整的普通股和无投票权普通股、备考和备考普通股的股份数量，是基于截至2023年3月31日，在实施重组后，我们的普通股和无投票权普通股(其中16,444,874股为普通股)已发行的29,931,516股股份的总数，包括与此相关的发行：

​

▪

向Apogee Treeutics，LLC普通股部门的持有者出售1,919,500股普通股；

​

​

▪

向Apogee Treeutics，LLC的A系列优先股持有者出售7,678,000股无投票权普通股；

​

​

▪

向Apogee Treeutics，LLC的B系列优先股持有人出售11,501,108股普通股和5,808,642股无投票权普通股；

​

​

▪

向Apogee Treeutics，LLC既得激励部门的持有者发放328,405股普通股；以及

​

​

▪

2,695,861股限制性普通股，发给Apogee Treateutics，LLC，

​

在每种情况下，假设Apogee Treateutics的此类普通股单位，有限责任公司以0.3839股普通股换取每个普通股单位，Apogee Treateutics的A系列优先股和B系列优先股以0.3839股我们的普通股或我们的无投票权普通股交换每个系列A优先股和B系列优先股，而Apogee Treateutics，LLC的此类奖励单位以0.7257股我们的普通股或限制性普通股(视情况适用)的加权平均比率交换每个奖励单位。

上表调整的普通股和无投票权普通股、备考和备考股数不包括：

​

▪

6,706,037股我们的普通股，将根据2023年计划下的未来奖励保留供未来发行，该奖励将在本招股说明书构成其组成部分的登记声明生效时生效，以及根据2023年计划为未来发行保留的普通股数量的任何自动增加；

​

​

▪

479,003股我们的普通股，将根据ESPP保留用于未来的发行，该股票将于本招股说明书所包含的登记声明生效后生效；以及

​

​

▪

2023年3月31日后授予Apogee Treateutics，LLC未归属激励单位持有人的377,591股受限普通股，假设此类激励单位按加权平均汇率交换0.7257股受限普通股换取每个激励单位。

​

 

53

 

稀释

如果您在本次发行中投资于我们的普通股，您的所有权权益将立即稀释至本次发行后我们普通股每股首次公开募股价格与调整后每股有形账面净值普通股和无投票权普通股的预计净值之间的差额。

截至2023年3月31日，我们的历史有形账面净值(赤字)为4710万美元，或每普通单位亏损(9.42美元)。我们的历史有形账面净值(赤字)是我们的总有形资产减去我们的总负债和我们优先股的账面价值。每股历史有形账面净值(赤字)代表历史有形账面净值(赤字)除以截至2023年3月31日未偿还的500万个普通股单位。

截至2023年3月31日，我们的预计有形账面净值为1.303亿美元，或普通股和无投票权普通股每股4.35美元。预计有形账面净值代表我们的有形资产总额减去我们的总负债，在实施(I)重组如同重组已于2023年3月31日发生一样，以及(Ii)我们修订和重述的公司证书的备案和有效性后，每一项都将发生在本招股说明书构成其一部分的登记声明生效之前。预计普通股和无投票权普通股每股有形账面净值是指重组生效后，每股有形账面净值除以截至2023年3月31日已发行的29,931,516股普通股和无投票权普通股(其中包括2,695,861股未归属限制性普通股)。

在进一步实施我们在此次发行中发行和出售15,625,000股我们的普通股后，假设首次公开募股价格为每股16，00美元，这是本招股说明书封面上列出的价格范围的中点，扣除估计的承销折扣和佣金以及我们估计应支付的发售费用，截至2023年3月31日，我们的预计调整有形账面净值为3.585亿美元，或普通股和无投票权普通股每股7.87美元。这意味着现有股东的预计调整后每股有形账面净值立即增加3.52美元，对购买此次发行普通股的新投资者的调整后每股有形账面净值立即摊薄8.13 美元。对新投资者的每股摊薄是通过从新投资者支付的假设首次公开募股每股价格中减去预计值，即本次发行后普通股和无投票权普通股的调整后每股有形账面净值来确定的。下表说明了按单位或每股计算的摊薄情况：

以上讨论的摊薄信息仅为说明性信息，将根据实际的首次公开发行价格和定价时确定的本次发行的其他条款而发生变化。

假设首次公开募股价格为每股16.00美元，即本招股说明书封面所述价格区间的中点，每股增加1.00美元，将使我们预计的调整后每股有形账面净值增加0.35美元，对购买本次招股普通股的新投资者的每股摊薄增加0.65美元，假设我们在本招股说明书封面上提出的股票数量保持不变，并在扣除估计承销额后，我们将增加每股稀释0.65美元

 

54

 

折扣和佣金以及我们应支付的预计发售费用。假设本招股说明书封面所列价格区间的中点--首次公开发行价格 $16.00每减少1.00美元，预计本次发售后经调整的每股有形账面净值将减少0.35美元，购买本次发售普通股的新投资者的每股摊薄将减少0.65美元，假设本招股说明书封面所载我们提供的股份数量保持不变，扣除估计的承销折扣和佣金以及我们估计应支付的发售费用后，预计将减少0.35美元。如本招股说明书封面所载，吾等发售的股份数目增加1,000,000股，将使吾等于本次发售后的预计经调整每股有形账面净值增加0.15美元，并将每股摊薄予购买本次发售普通股的新投资者减少0.15美元，假设假设每股首次公开发售价格不变，并在扣除估计承销折扣及佣金及估计吾等应支付的发售开支后。如本招股说明书封面所述，吾等发售的股份数目减少1,000,000股，将令吾等于本次发售后的预计经调整每股有形账面净值减少0.16美元，并使购买本次发售普通股的新投资者的每股摊薄增加0.16美元，假设假设首次公开发售价格不变，并在扣除估计的承销折扣及佣金及估计吾等应支付的发售开支后。

如果承销商全面行使购买额外股份的选择权，我们的预计在本次发行后调整后每股有形账面净值将为8.21美元，对现有股东的调整后每股有形账面净值预计立即增加3.86 ，对购买本次发行普通股的新投资者的预计稀释为调整后每股有形账面净值7.79美元，假设首次公开募股价格为每股16.00美元，并扣除估计承销折扣和佣金以及估计我们应支付的发售费用后，预计立即摊薄。

下表汇总了截至2023年3月31日，在上述调整后的备考基础上，按转换为普通股基础从我们购买的普通股和无投票权普通股的总数，包括关于我们的激励单位，支付或将支付的总代价，以及由现有股东和新投资者以假设的首次公开募股价格每股 $16.00支付或将支付的每股平均价格，在扣除估计的承销折扣和佣金以及估计的我们应支付的发售费用之前。如表所示，在此次发行中购买普通股的新投资者支付的平均每股价格将大大高于我们现有股东支付的价格。

​

(1)

此表中有关现有股东所有权的陈述不适用于现有股东可能通过我们的定向股票计划或在本次发售中以其他方式购买的任何购买。

​

假设首次公开招股价格每股增加(减少)1.00美元，新投资者支付的总代价将增加(减少)1,560万美元，在增加的情况下，新投资者支付的总代价的百分比将增加1.5个百分点，在减少的情况下，假设我们在本招股说明书首页提供的股票数量保持不变，新投资者支付的总代价的百分比将减少1.6个百分点。同样，如本招股说明书封面所述，我们发行的股份数量每增加(减少)1,000,000股，将使新投资者支付的总代价增加(减少)1,600万美元，在增加的情况下，将增加(减少)

 

55

 

新投资者减少1.5%，在下降的情况下，假设假设首次公开募股价格不变，新投资者支付的总代价的百分比将减少1.6%。

上表假设承销商没有行使在此次公开发行中购买额外股份的选择权。如果承销商完全行使购买额外股份的选择权，现有股东持有的普通股数量将减少到本次发行后我们普通股总流通股数量的62.5%，而购买本次发行普通股的新投资者持有的普通股数量将增加到本次发行后我们普通股总流通股数量的37.5%。

前述表格和计算(不包括历史有形账面净值计算)是基于在实施重组后，截至2023年3月31日已发行的29,931,516股我们的普通股和无投票权普通股(其中16,444,874股为普通股)，包括与此相关的发行：

​

▪

向Apogee Treeutics，LLC普通股部门的持有者出售1,919,500股普通股；

​

​

▪

向Apogee Treeutics，LLC的A系列优先股持有者出售7,678,000股无投票权普通股；

​

​

▪

向Apogee Treeutics，LLC的B系列优先股持有人出售11,501,108股普通股和5,808,642股无投票权普通股；

​

​

▪

向Apogee Treeutics，LLC既得激励部门的持有者发放328,405股普通股；以及

​

​

▪

2,695,861股限制性普通股，发给Apogee Treateutics，LLC，

​

在每种情况下，假设Apogee Treateutics的此类普通股单位，有限责任公司以0.3839股普通股换取每个普通股单位，Apogee Treateutics的A系列优先股和B系列优先股以0.3839股我们的普通股或我们的无投票权普通股交换每个系列A优先股和B系列优先股，而Apogee Treateutics，LLC的此类奖励单位以0.7257股我们的普通股或限制性普通股(视情况适用)的加权平均比率交换每个奖励单位。

上述表格和计算中的普通股和无投票权普通股的股数不包括下列各项：

​

▪

6,706,037股我们的普通股，将根据2023年计划下的未来奖励保留供未来发行，该奖励将在本招股说明书构成其组成部分的登记声明生效时生效，以及根据2023年计划为未来发行保留的普通股数量的任何自动增加；

​

​

▪

479,003股我们的普通股，将根据ESPP保留用于未来的发行，该股票将于本招股说明书所包含的登记声明生效后生效；以及

​

​

▪

2023年3月31日后授予Apogee Treateutics，LLC未归属激励单位持有人的377,591股受限普通股，假设此类激励单位按加权平均汇率交换0.7257股受限普通股换取每个激励单位。

​

 

56

 

管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

你应该阅读以下关于我们的财务状况和经营结果的讨论，以及本招股说明书中其他部分包含的综合财务报表及其相关说明和其他财务信息。以下讨论包含反映我们当前计划、估计和信念的前瞻性陈述。我们的历史结果不一定代表未来任何时期可能预期的结果。我们的实际结果和事件的时间可能与前瞻性陈述中讨论的大不相同。可能导致或促成这些差异的因素包括下文和本招股说明书中其他部分讨论的因素，特别是在题为“风险因素”的部分。另请参阅标题为“关于前瞻性陈述的特别说明”的章节。

概述

我们是一家生物技术公司，寻求开发差异化的生物制剂，用于治疗AD、COPD和相关的未满足需求的I&I适应症。我们的抗体计划针对成熟的作用机制，并结合先进的抗体工程，以优化半衰期和其他特性，旨在克服现有疗法的局限性。我们于2022年2月根据特拉华州法律成立为有限责任公司，由领先的医疗保健投资者、Fairmount Funds和VenRock Healthcare Capital Partners创立，此后组建了一支由在临床开发方面拥有丰富经验的药物开发商组成的管理团队。我们作为一家虚拟公司运营，因此不保留公司总部或其他重要设施。此外，我们还与第三方密切合作，包括Paragon，后者也是关联方，代表我们进行持续的研发活动和其他服务。

我们的流水线包括四个最初正在开发的治疗I&I适应症的程序。我们最初正在开发的两个最先进的程序APG777和APG808分别用于治疗AD和COPD，其作用机制分别与lebrikizumab和DUPIXENT相同。此外，我们正在评估APG777在其他I&I适应症中的作用，包括哮喘、AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。我们的早期计划APG990和APG222利用先进的抗体工程分别针对OX40L和IL-13和OX40L。我们的计划结合了先进的抗体工程，以优化半衰期和其他性能，旨在克服现有疗法的限制。我们相信，我们的每一项计划都有潜力广泛应用于多种I&I适应症。

自2022年2月成立以来，我们将几乎所有的资源投入到筹集资金、组织和配备公司人员、业务和科学规划、开展发现和研究活动、收购产品计划、建立和保护我们的知识产权组合、开发和改进我们的管道、与第三方就我们的计划和组件材料的制造建立安排，以及为这些业务提供一般和行政支持。我们没有任何获准销售的计划，也没有从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售我们首选的部门的收益。截至2022年12月31日，我们从我们首选的 设备的销售中获得了169.0美元的毛收入。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们可能开发的任何程序的成功开发和最终商业化。从2022年2月4日(成立)到2022年12月31日，我们产生了3,980万美元的 净亏损。我们在2022年2月4日(成立)至2022年3月31日期间以及截至2023年3月31日的三个月分别产生了430万美元和1250万美元的 净亏损。截至2023年3月31日，我们累积的 赤字为5,230万美元。我们预计，在可预见的未来，如果我们：

▪

推动我们最先进的计划APG777和APG808在商业化之前进入临床试验和监管批准；

​

▪

继续我们的其他项目的研发和临床前开发，包括APG990和APG222；

​

▪

寻找和确定更多的研究计划和候选产品，并为这些计划启动临床前研究；

​

▪

维护、扩大、执行、捍卫和保护我们的知识产权组合，并为与我们的专利组合相关的第三方费用提供报销；

​

 

57

 

▪

聘请更多的研发和临床人员；

​

▪

遇到与我们项目的临床开发相关的任何延迟、挑战或其他问题，包括与我们的监管策略相关的问题；

​

▪

为我们成功完成临床试验的任何项目寻求市场批准；

​

▪

为我们可能开发的项目开发、维护和增强可持续、可扩展、可复制和可转移的制造工艺；

​

▪

最终建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得市场批准的任何项目商业化；

​

▪

增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们产品开发的人员；

​

▪

获取或许可候选产品或计划、知识产权和技术；

​

▪

建立和维护我们目前和未来的任何合作关系，包括支付特许权使用费、里程碑或根据该协议支付的其他款项；以及

​

▪

作为一家上市公司运营。

​

除非我们成功启动和完成临床开发，并获得监管部门对任何候选产品的批准，否则我们不会从产品销售中获得收入。如果我们的任何计划获得了监管部门的批准，但没有达成商业化合作伙伴关系，我们预计将产生与发展我们的商业化能力相关的巨额费用，以支持产品销售、制造、营销和分销。此外，在本次发行完成后，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本，包括与遵守交易所上市和美国证券交易委员会要求相关的会计、审计、法律、监管和税务相关服务的成本增加，董事和高管保险成本，以及投资者和公关成本。

因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前，我们预计将通过出售股权、债务融资或其他资本来源(包括与其他公司的合作或其他战略交易)为我们的运营提供资金。我们可能无法筹集更多资金或以优惠条件达成此类其他协议，或者根本无法。如果我们不能在需要的时候筹集资金或达成协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们一个或多个项目的开发和商业化。

由于与产品开发相关的众多风险，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，也无法准确预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

截至2023年3月31日，我们拥有141.3至100万美元的现金 。根据我们目前的运营计划，我们估计此次发行的净收益，加上截至本招股说明书日期的现有现金，将足以为我们到2026年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。这一估计是基于关于APG777预期开发里程碑的时间以及本招股说明书其他部分讨论的其他项目的预期开发里程碑的时间的以下假设：

▪

获得在澳大利亚开始人体临床试验的监管批准；

​

▪

2023年下半年在健康志愿者中启动一期临床试验(有待监管部门批准)；

​

▪

2024年年中在健康志愿者中接受第一阶段临床试验的初始SQ PK和安全性数据；

​

▪

2024年在AD启动第二阶段试验(等待第一阶段试验的积极数据，并在美国提交IND之后)；

​

▪

在2025年下半年收到AD第二阶段试验的最初16周概念验证数据，随后收到维护数据；以及

​

 

58

 

▪

2025年启动哮喘2期试验(取决于初步临床数据)。

​

我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。如果我们未能在预期的时间段内实现发展里程碑，我们的总体支出可能会增加，我们的营运资本可能不足以为我们的运营提供预期的资金。有关更多信息，请参阅题为“如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的预期发展目标，我们的计划的商业化可能会被推迟，我们的费用可能会增加，因此我们的股票价格可能会下跌”的风险因素。

协作、许可和服务协议

Paragon选项协议

2022年2月，我们与Paragon签订了抗体发现和期权协议，随后于2022年11月进行了修订(修订后的期权协议)。根据期权协议的条款，Paragon识别、评估和开发针对我们感兴趣的某些共同商定的治疗目标的抗体。备选方案协议最初包括两个选定的目标--IL-13和IL-4Rα，后来在2022年11月进行了修订，包括另一个选定的目标OX40L。根据期权协议，我们有权在逐个研究项目的基础上，向Paragon授予全球独家许可，授权其在适用的研究计划中开发、制造和商业化针对选定目标的抗体和产品(每个，一个选项)的所有权利、所有权和权益以及知识产权。我们可以不时地选择在合作中增加额外的目标，这是与Paragon达成的共同协议。

根据选项协议的条款，双方将启动某些研究计划，这些计划一般将侧重于特定的目标(每个研究计划)。每个研究计划的目标都是发现、产生、识别和/或表征针对各自目标的抗体。对于每个研究方案，缔约方制定了一个研究计划，其中列出了将要开展的活动和相关的研究预算(每个研究计划)。在签署期权协议后，我们与Paragon就初步研究计划达成一致，该计划概述了在与IL-13和IL-4Rα相关的安排开始时将开始执行的服务。OX40L的研究计划是在2022年12月31日之前达成的。我们对未来任何研究计划的独家选择权可在相关研究计划下的活动开始之日起至Paragon交付与研究计划活动结果相关的数据包后指定天数的期间内的任何时间行使(选择期)。在行使期权时不会有到期付款。

考虑到根据期权协议授予的独家期权，我们预付了130万美元的现金，并向 发行了1,250,000个普通股单位。Paragon还有权额外获得最多3,750,000个普通住房单位，以换取根据期权协议授予的权利，这些权利是与A系列优先单位融资的额外部分结束有关而发行的。截至2023年3月31日，我们共向Paragon发行了500,000,000个普通股单位，于授予日的总公允价值为220万美元 。在每个研究项目的研究计划最终敲定后，我们需要以现金形式向Paragon支付50万 美元的不可退还费用。我们还有义务根据实际发生的成本，按季度对Paragon在每个研究计划下提供的服务进行补偿。我们支出服务费，因为相关成本是在提供基础服务时发生的。这些金额在我们的综合经营报表中归类为研究和开发费用。

Paragon IL-13许可协议

2022年11月，我们行使了IL-13研究计划期权协议下的期权。在这种情况下，双方签订了一项相关的许可协议(IL-13许可协议)。根据IL-13许可协议的条款，Paragon向我们授予了与针对IL-13目标的抗体相关的某些信息、专利权和序列信息的独家、全球范围内的、有版税负担的、可再许可的权利和许可，以使用、制造、销售、进口、出口和以其他方式利用针对IL-13目标的抗体。根据IL-13许可协议，我们向Paragon授予了类似的许可(除了我们向Paragon授予的这种许可是非独家的)

 

59

 

IL-13许可针对针对IL-13靶标的多特异性抗体和一个或多个其他抗体。我们还被授予了与Paragon就开发、许可和授予某些多特异性抗体的权利进行第一次谈判的权利。我们完全负责产品的持续开发、制造和商业化，费用由我们自己承担。

我们有义务在IL-13许可协议下的第一个产品实现特定的开发和临床里程碑时，向Paragon支付高达300万美元的费用。在执行IL-13许可协议后，我们向Paragon支付了100万美元的开发候选人提名费用，我们有义务在第一阶段试验中首次给人类患者注射药物时再支付200万美元的里程碑式付款 。

根据IL-13许可协议，我们还有义务向Paragon支付相当于任何产品净销售额的低至个位数百分比的版税，Paragon也有类似的义务向我们支付关于IL-13多特定许可的版税。版税应按产品和国家/地区支付，自每种产品首次商业销售之日起至 (I)该产品在该国家/地区首次商业销售12年后，以及(Ii)涵盖该产品的专利在该国家/地区的最后一项有效权利要求到期之日止。除了第一笔里程碑式的100万美元 付款外，到2023年3月31日，没有其他里程碑或特许权使用费付款到期。

Paragon IL-4Rα和OX40L许可协议

2023年4月，我们根据关于IL-4Rα研究计划和OX40L研究计划的期权协议行使了我们的期权。在这项工作中，双方签订了相关的许可协议(分别是IL-4Rα许可协议和OX40L许可协议)。根据IL-4Rα许可协议和OX40L许可协议的条款，Paragon向我们授予了与分别针对IL-4Rα和OX40L目标的抗体相关的某些信息、专利权和序列信息的独家、全球范围内的、版税负担的、可分许可的权利和许可，以使用、制造、销售、进口、出口或以其他方式利用针对适用目标的抗体。根据IL-4Rα许可协议和OX40L许可协议，我们向Paragon授予了针对针对IL-4Rα和OX40L靶标的多特异性抗体以及一个或多个其他抗体的IL-4Rα和OX40L许可的类似许可(除了我们授予Paragon的此类许可是非排他性的)。我们还被授予了与Paragon就开发、许可和授予某些多特异性抗体的权利进行第一次谈判的权利。我们完全负责产品的持续开发、制造和商业化，费用由我们自己承担。

我们有义务在实现特定开发和临床里程碑后，根据每个实现这些特定里程碑的许可协议，向Paragon支付最高300万美元。根据每项协议，第一笔指定的里程碑付款 为100万美元，应在提名一名开发候选人后支付，这一点尚未发生。此后，我们有义务在第一阶段试验中为每个目标第一次给人类患者剂量时，再支付200万美元的 。

我们也有义务向Paragon支付相当于IL-4Rα许可协议和OX40L许可协议下任何产品净销售额的低至个位数百分比的版税，Paragon也有类似的义务向我们支付关于IL-4Rα和OX40L多特定许可的版税。版税应按产品和国家/地区支付，自每种产品首次商业销售之日起至 (I)该产品在该国家/地区首次商业销售12年后，以及(Ii)涵盖该产品的专利在该国家/地区的最后一项有效权利要求到期之日止。截至2023年3月31日，没有里程碑或特许权使用费应支付给Paragon。

有关上述协议的其他详细信息，请参阅“业务-我们的协作、许可和服务协议”一节。

财务运营概述

收入

我们没有从产品销售中产生任何收入，也不指望在几年内从产品销售中产生任何收入，如果有的话。如果我们的项目开发工作取得了成功，并获得了监管部门的批准或与第三方的协作或许可协议，我们可能会在

 

60

 

来自我们可能与第三方签订的产品销售或支付的协作或许可协议的未来，或它们的任何组合。

运营费用

我们的运营费用包括 (I)研发费用和(Ii)一般和行政费用。

研究与开发

研究和开发费用主要包括与我们项目的开发和研究相关的成本。这些费用包括：

▪

资助第三方进行的研究的费用，包括代表我们进行研发和临床前活动的Paragon；

​

▪

收购正在进行的研究和开发的成本，今后没有与资产收购相关的其他用途，如期权协议和IL-13许可协议；

​

▪

与继续我们当前的研究项目和我们可能确定的任何项目的临床前开发相关的费用，包括与第三方(如顾问和承包商)达成的协议；

​

▪

开发和验证我们的制造工艺以用于临床前研究和未来临床试验的成本；以及

​

▪

与人事有关的费用，包括工资、奖金和股权薪酬费用。

​

我们根据收购或许可资产或资产组的成本(包括交易成本)来计量和确认不被视为业务组合的资产收购或知识产权许可。在资产收购或知识产权许可中，分配用于收购正在进行的研究和开发且未来没有其他用途的成本在收购日确认为研究和开发费用。在2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期间，我们记录了与从Paragon收购的正在进行的研发相关的450万美元的研发费用，其中包括初步预付款 130万美元，向Paragon发行的220万美元的普通设备，使用2022年2月的500万台普通设备的价值确定，以及根据IL-13许可协议支付的100万美元的里程碑付款。

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们为将来收到的用于研究和开发活动的商品或服务支付的不可退还的预付款被记录为预付费用。预付金额在相关货物交付或提供服务时，或当不再预期货物将交付或提供服务时支出。

自成立以来，我们的主要重点一直是确定和发展我们的流水线计划。我们的研发成本主要包括外部成本，例如根据期权协议和IL-13许可协议向Paragon支付的费用。由于服务的早期和发现性质，我们不会单独跟踪或分开期权协议项下产生的成本金额。我们不分配与人员相关的成本，因为这些资源被使用，这些成本被部署在正在开发的多个项目中，因此不是单独分类的。

我们预计，在可预见的未来，随着我们继续投资于与我们计划的持续发展相关的研究和开发活动，随着我们推进可能确定的任何计划并开始进行临床试验，我们的研究和开发费用将大幅增加，开发任何未来的计划，包括对制造的投资。我们可能确定和开发的计划的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

▪

及时和成功地完成临床前研究；

​

▪

有效的IND或类似的国外申请，允许开始我们计划的临床试验或我们可能开发的任何项目的未来临床试验；

​

▪

成功登记并完成临床试验；

​

▪

我们未来的临床试验的积极结果支持在目标人群中发现安全性和有效性、可接受的PK概况和可接受的风险-收益概况；

​

 

61

 

▪

收到相关监管部门的上市批准；

​

▪

通过我们自己的设施或与第三方制造商建立临床供应安排，并在适用的情况下，建立商业制造能力；

​

▪

为我们可能开发的任何产品建立、维护、辩护和执行专利、商标、商业秘密和其他知识产权保护或监管排他性；以及

​

▪

保持我们在批准后可能开发的任何计划的持续可接受的安全性、耐受性和有效性。

​

我们可能会发现，这些变量中的任何一个在项目开发方面的结果发生的任何变化，都可能意味着与此类项目开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行临床试验，而不是我们目前预计的完成项目临床开发所需的试验，或者如果我们的临床试验由于患者登记或其他原因而出现重大延误，我们将被要求在完成临床开发上花费大量额外的财政资源和时间。我们的任何项目都可能永远不会获得监管部门的批准。

一般和行政

一般和行政费用主要包括与人事有关的费用，包括工资、奖金和基于股权的薪酬，用于执行我们的行政、财务、运营、人力资源、业务发展和其他行政职能的个人。其他重大的一般和行政费用包括与公司事务有关的律师费、会计、审计、税务和行政咨询服务的专业费用、保险费和招聘费用。这些成本与企业的运营有关，与研发职能或任何个人计划无关。

我们预计，在可预见的未来，随着我们增加员工人数，以支持我们研发活动的预期增长和我们计划的潜在商业化，在可预见的未来，我们的一般和行政费用将大幅增加。我们还预计与上市公司相关的费用会增加，包括与遵守交易所上市和美国证券交易委员会要求相关的会计、审计、法律、监管和税务相关服务的成本增加，董事和高管保险成本，以及投资者和公关成本。我们还预计在提交专利申请以保护我们的研究和开发活动产生的创新时，会产生与知识产权相关的额外费用。

到2023年3月31日，我们一直作为一家虚拟公司运营。因此，我们不会因设施的租金、维修和保险或固定资产报废而产生重大运营费用。

其他收入(费用)，净额

利息收入

利息收入包括从现金中赚取的利息收入。

其他融资费用

其他融资开支包括各批期权的公允价值变动，直至各批期权结清为止。截至2022年12月31日，与A系列优先股购买协议相关发行的所有部分期权均已全部结算。

所得税

自本公司成立以来，本公司并未就本公司发生的净亏损或于每一期间产生的研发税项抵免记录任何所得税优惠，因为根据现有证据的份量，本公司相信，本公司所有的净营业亏损结转及税项抵免结转极有可能无法实现。截至2022年12月31日，我们有大约300万美元的美国联邦NOL结转，这些结转可能可用于减少未来的应税收入，并有一个无限期的结转期，但其使用受到限制，每年只能扣除相当于年度应纳税所得额的80%。截至2022年12月31日，我们还拥有美国联邦和州研发税收抵免结转，分别约为60万美元和10万美元，这可能可以减少

 

62

 

未来的纳税义务。从2041年开始，美国联邦研发税收抵免结转在不同的日期到期，而州研发税收抵免结转不过期。于资产负债表日，我们已就递延税项净资产计提全额估值拨备。

2022年2月4日(初始)至2022年12月31日

运营结果

下表汇总了本报告所述期间的综合业务报表(以千计)：

研发费用

下表汇总了我们在所述期间发生的研发费用(以千为单位)：

2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期间的研发费用为2780万美元，主要包括以下内容：

▪

Paragon根据期权协议和IL-13许可协议提供的服务产生的1080万美元的研发费用;

​

▪

与临床前和临床制造相关的880万美元研发费用;

​

▪

450万美元与正在进行的研发收购有关的费用，包括向Paragon发行普通单位的220万美元费用，与期权协议项下的预付款有关的130万美元费用，以及与IL-13许可协议有关的100万美元费用;

​

▪

在三个目标的研究计划定稿后，支付与期权协议有关的150万美元研发费用;以及

​

▪

200万美元的人事相关成本，包括工资、奖金和其他薪酬相关成本，其中包括150万美元的股权薪酬支出。 

​

 

63

 

一般和行政费用

下表汇总了本报告所述期间的一般费用和行政费用(以千计)：

2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期间的一般和行政费用为290万美元，主要包括：

▪

与人事有关的费用160万美元，包括薪金、福利和其他与薪酬有关的费用，包括按股权计算的 薪酬60万美元；

​

▪

与我们的成立相关的110万美元的招聘和法律费用。

​

其他收入(费用)，净额

2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期间的利息收入为10万美元，这与我们现金的利息有关。

2022年2月4日(成立)至2022年12月31日期间的其他融资支出为920万美元，这与与A系列优先股融资相关的部分期权的公允价值变化有关。截至2022年12月31日，与A系列优先股购买协议相关发行的所有部分期权均已全部结算。

2022年2月4日(开始)至2022年3月31日与截至2023年3月31日的三个月的比较

运营结果

下表汇总了所列各期间的综合业务报表(以千计)：

 

64

 

研发费用

下表汇总了我们在所列期间发生的研发费用(以千为单位)：

截至2023年3月31日的三个月的研发费用为850万美元，而2022年2月4日(成立)至2022年3月31日期间的研发费用为420万美元。在截至2023年3月31日的三个月内，我们记录了与APG777计划相关的420万美元的研发费用，而在2022年2月4日(成立)至2022年3月31日期间没有记录此类费用，因为APG777计划候选人直到2022年11月才被提名。在2022年2月4日(成立)至2022年3月31日期间，我们记录了与正在进行的研发收购相关的290万美元支出，而截至2023年3月31日的三个月没有记录此类支出。由于产品开发费用的增加，其他与外部发现相关的成本从2022年2月4日(成立)至2022年3月31日期间的130万美元增加到截至2023年3月31日的三个月的360万美元。截至2023年3月31日的三个月，我们的人事相关费用为60万美元，2022年2月4日(成立)至2022年3月31日期间没有记录此类费用。人员成本增加的原因是，与2022年2月4日(成立)至2022年3月31日期间相比，截至2023年3月31日的三个月，员工人数和基于股份的薪酬有所增加。

一般和行政费用

下表汇总了所列期间的一般和行政费用(以千为单位)：

一般和行政费用增加了410万美元，从2022年2月4日(成立)到2022年3月31日期间的10万美元增加到截至2023年3月31日的三个月的420万美元。 增加了410万美元，主要是因为随着我们扩大业务以支持我们的增长业务战略，人员成本增加了200万 ，法律和专业服务增加了 90万美元，其他费用增加了110万美元。

其他收入

在截至2023年3月31日的三个月里，利息收入增加了10万美元，这与我们现金的利息有关。

 

65

 

流动资金和资本资源

流动资金来源

自成立以来，我们遭受了重大损失。我们还没有将我们的任何项目商业化，这些项目正处于早期开发的不同阶段，我们预计在未来几年内，我们的任何项目的销售都不会产生收入，如果有的话。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售我们首选的部门的收益。截至2023年3月31日，我们从我们首选的 设备的销售中获得了169.0至10万美元的毛收入。截至2023年3月31日，我们拥有141.3至100万美元的现金 。

现金流

下表提供了有关所列期间我们的现金流的信息(以千为单位)：

经营活动中使用的现金净额

经营活动中使用的现金主要来自经非现金费用调整后的净亏损，以及运营资产和负债组成部分的变化，这些变化通常可归因于付款的时机，以及对我们可能参与的某些账户余额、运营和战略决策以及合同的相关影响。

从2022年2月4日(成立)到2022年12月31日，经营活动使用了1,640万美元的现金，主要是由于 净亏损3,980万美元，但被非现金费用部分抵消，其中包括根据与Paragon的期权协议发行的与普通股相关的基于股权的薪酬支出220万美元，基于股权的薪酬210万美元，以及重新计量 部分期权负债920万美元的非现金损失。此外，我们营业资产和负债的变化主要包括预付费用和其他流动资产增加20万美元，以及应付账款和应计费用增加1000万美元。应计费用增加主要涉及900万美元的应计外部研发费用和50万美元的应计雇员薪酬。

从2022年2月4日(成立)到2022年3月31日，经营活动没有提供现金流，主要是由于 净亏损430万美元，部分被非现金费用抵消，其中包括根据与Paragon的期权协议发布的与普通股相关的基于股权的薪酬支出170万美元。此外，我们负债的变化主要包括应付账款和应计费用增加260万美元。应计费用增加主要涉及150万美元的应计外部研究和开发费用。

在截至2023年3月31日的三个月里，经营活动使用了1,060万美元的现金，主要是由于 净亏损1,250万美元，部分被非现金费用抵消，其中包括130万美元的股权薪酬。此外，我们的营业资产和负债的变化主要包括应付账款和应计费用增加了70万美元。应计费用增加主要涉及120万美元的其他应计费用。

融资活动提供的现金净额

从2022年2月4日(成立)到2022年12月31日，融资活动提供的现金净额为168.3美元，完全由优先股的收益组成，扣除发行成本。从2022年2月4日(成立)到2022年3月31日，融资活动提供的现金净额为500万美元，全部由出售与第一笔交易相关的优先股的收益组成。

 

66

 

未来资金需求

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们预计不会从产品销售中获得收入，除非我们成功完成临床前和临床开发，获得监管部门对计划的批准，并将其商业化，而我们不知道这将在何时发生，或者是否会发生。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们推进临床前活动和研究以及启动临床试验的情况下。此外，如果我们获得监管机构对任何计划的批准，我们预计将产生与产品销售、营销和分销相关的巨额费用，因为此类销售、营销和分销不是潜在合作者的责任。此外，在此次发行完成后，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本。我们的经营开支的时间和数额将在很大程度上取决于上述因素。有关更多信息，请参阅标题为“风险因素--与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险”一节。

我们的资金需求以及运营支出的时间和金额将取决于许多因素，包括但不限于：

▪

我们的APG777和APG808方案以及其他发展方案的开发进度；

​

▪

任何其他当前和未来计划的临床前研究和临床试验的范围、进展、结果和成本；

​

▪

我们开发或可能获得许可的程序和技术的数量和特点；

​

▪

未来商业化活动的成本和时间，包括我们获得市场批准的任何项目的制造、营销、销售和分销；

​

▪

在美国和其他司法管辖区获得任何批准的产品的监管批准(如果有的话)所需的成本，以及获得批准的司法管辖区的监管当局可能要求的上市后研究费用；

​

▪

准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间；

​

▪

继续我们现有的许可安排，并加入新的合作和许可安排；

​

▪

我们为维持业务运营而产生的成本；

​

▪

雇用更多临床、质量控制、制造和其他科学人员的成本；

​

▪

增加业务、财务和管理信息系统和人员的费用；

​

▪

与上市公司相关的成本；

​

▪

我们获得上市批准的项目的商业销售收入(如果有)；

​

▪

竞争的技术和市场发展的影响；以及

​

▪

我们收购或投资于业务、产品和技术的程度，包括就计划达成许可或合作安排。

​

确定潜在的计划和候选产品并进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的计划如果获得批准，可能不会取得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自我们预计许多年内都不会有商业用途的产品的销售，如果有的话。因此，我们将需要获得大量额外资金来实现我们的业务目标。

在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。额外的债务融资和优先股融资，如果可用，可能涉及以下协议

 

67

 

契约限制或限制我们采取具体行动的能力，例如产生债务、进行资本支出或宣布股息，并可能需要发行认股权证，这可能会稀释您的所有权权益。

如果我们通过战略合作或与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能被要求推迟、限制或终止我们的产品开发计划或任何未来的商业化努力，或者授予我们本来更愿意自己开发和营销的第三方开发和营销候选产品的权利。

截至2023年3月31日，我们拥有141.3至100万美元的现金。根据我们目前的运营计划，我们估计，在本招股说明书其他部分包括的综合财务报表发布后，我们截至招股说明书日期的现有现金将足以使我们能够在至少未来12个月内为我们的运营费用和资本支出需求提供资金。此外，根据我们目前的运营计划，我们估计此次发行的净收益，加上截至本招股说明书日期的现有现金，将足以为我们到2026年下半年的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。

合同义务和其他承诺

截至2023年3月31日，我们没有任何合同义务

我们作为一家虚拟公司运营，因此，我们不保留公司总部或其他重要设施。

我们在正常业务过程中与CRO、合同制造组织和其他第三方就临床前研究和测试、临床试验、制造和其他服务签订其他合同。这些合同不包含任何最低购买承诺，并规定我方可在事先书面通知后终止合同。取消时应支付的款项仅包括所提供服务的付款和截至取消之日发生的费用，包括我们服务提供商的不可取消债务，在某些情况下还包括逐步减少的成本。这类债务的确切数额取决于终止的时间和相关协议的条款。因此，由于不知道这些付款的数额和时间，因此不披露这些付款。

我们的知识产权许可协议包括潜在的里程碑式付款，这取决于使用协议许可的知识产权开发产品，并取决于特定开发和临床里程碑的实现。我们支付的潜在里程碑付款的最高总额约为900万美元。我们还有义务根据IL-13许可协议、IL-4Rα许可协议和OX40L许可协议下的任何产品的净销售额，一旦商业化，向Paragon支付较低的个位数和百分比的版税。有关更多详细信息，请参阅标题为“业务-我们的协作、许可和服务协议”的部分。

关键会计政策和重要判断和估计

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的综合财务报表，这些报表是根据美国公认会计原则(GAAP)编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响合并财务报表日期的已报告资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内已报告的已确认收入和发生的费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

虽然我们的重要会计政策在本招股说明书其他部分的综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为在编制我们的综合财务报表时使用的下列会计政策需要最重要的判断和估计。

 

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研发费用

研究和开发成本在发生时计入费用。研究和开发费用包括进行研究和开发活动所发生的成本，包括工资和奖金、间接费用、合同服务和其他相关成本。本报告所述期间从CRO和合同制造组织收到的货物和服务的价值是根据所提供的服务水平估计的，如果我们没有收到供应商的发票，则根据该期间的进展情况进行估计。在支付的金额超过所发生的成本的情况下，我们记录预付费用。当这些合同下的账单条款与完成工作的时间不一致时，我们需要对截至期末的那些第三方的未偿债务进行估计。任何应计制估计数都是基于一系列因素，包括我们对完成要执行的具体任务的进展情况的了解、合同项下迄今的开具发票情况、供应商就该期间尚未开具发票的任何实际费用进行的沟通以及合同中包括的费用。在确定任何报告期结束时的应计结余时，可能会作出重大判断和估计。实际结果可能与我们的估计不同。

资产收购和收购的正在进行的研发费用

我们根据收购资产或资产组的成本(包括交易成本)来计量和确认不被视为企业合并的资产收购。在资产收购中，分配给收购正在进行的研究和开发而没有其他未来用途的成本在收购日确认为费用。

以现金形式支付的资产收购中的或有对价在触发事件被确定为可能发生且相关金额可合理评估的期间确认。这类金额根据相关或有事项解决之日相关资产的性质进行支出或资本化。正在进行的研究和开发费用作为研究和开发费用的组成部分。

股权薪酬

我们对员工、经理、高管、非员工和服务提供者发放股权奖励，采取激励单位和普通员工单位的形式。我们根据FASB ASC主题718-薪酬-股票薪酬(ASC 718)来核算基于股权的薪酬奖励。

我们通常发放受服务为基础的条件的奖励单位奖励，在有限的情况下，奖励是以服务为基础和绩效为基础的授予条件颁发的。授予按服务为基础的归属条件的受赠人的补偿支出按授予日期的公允价值在授予的相关必需服务期(通常是归属期限)的基础上按直线确认。按服务及表现归属条件给予受赠人的补偿开支，在有可能达到表现条件的范围内，按授予日期按必要服务期间的公允价值确认，采用加速归属法。于每个报告日期，吾等估计达到指定绩效标准的可能性，并在可能达到基于绩效的归属条件之前不确认补偿费用。

我们评估股权奖励是否应该被分类并计入所有已授予的基于股权的薪酬奖励的责任奖励或股权奖励。截至2023年3月31日，我们所有的股权奖励都是股权分类的。没收行为在发生时予以确认。我们在综合经营报表中对基于权益的薪酬支出和全面亏损进行分类的方式与对获奖者的工资和相关成本进行分类或对获奖者的服务付款进行分类的方式相同(视情况而定)。在未来期间，我们预计基于股权的薪酬支出将会增加，原因是我们现有的基于股权的未确认薪酬支出，以及我们预计将授予的额外基于股权的奖励，以继续吸引新员工并留住我们现有的员工。

从2022年2月4日(成立)到2022年12月31日以及截至2023年3月31日的三个月，我们分别记录了210万美元和130万美元的基于股权的薪酬支出 。截至2023年3月31日，我们有890万美元的未确认薪酬支出总额与我们的激励计划部门相关，我们预计将在约3.50亿年的估计加权平均期间确认这笔支出。从…

 

69

 

2022年2月4日(成立)至2022年12月31日，我们确认了额外的220万美元基于股权的薪酬支出，这与根据与Paragon的期权协议发行的额外普通股有关。

普通单位和激励单位公允价值的确定

由于我们的股票在此次发行之前没有公开市场，奖励基金单位的执行价是由我们的管理委员会在每个授予日确定的，管理层的意见，考虑到我们最新可用的第三方估值和我们经理委员会对其认为相关的其他客观和主观因素的评估，这些因素从最近一次估值之日到授予日可能发生了变化。已发行普通单位和授予奖励单位的公允价值由管理层确定，考虑了第三方估值以及对其认为相关且可能从最近估值之日起至授予之日发生变化的其他客观和主观因素的评估。

独立第三方估值是根据美国注册会计师协会技术实务援助，作为补偿发行的私人持有公司股权证券的估值(实务援助)中概述的指引编制的。实践辅助工具确定了各种可用于跨类别和系列资本单位分配权益价值的方法，以确定普通资本单位在每个估值日期的估计公允价值。我们使用市场法估计了我们的股权价值。市场法包括使用指导性首次公开发行(IPO)交易法和最近交易法，这种交易法将“反向解决”到一个优先价格。混合方法是一种基于情景的分析，其中一个或多个情景利用期权定价方法(OPM)分配股权价值。我们使用OPM或混合方法(OPM和概率加权预期回报方法(PWERM)的混合方法)将股权价值分配给我们的共同投资单位、激励投资单位和优先投资单位。OPM将这些单位视为公司总股本价值的看涨期权，行使价格基于公司证券不同持有人之间的配置发生变化的价值门槛。根据这种方法，只有在可供分配给成员的资金超过发生流动性事件(如战略出售或合并)时优先证券分配偏好的价值时，这些单位才有价值。在使用市场法确定股权价值时，我们使用OPM将股权价值分配给我们的普通员工单位、激励员工单位和优先员工单位。在使用混合方法时，我们估计了多个场景中的概率加权值，但使用OPM估计了至少一个场景中的值分配。除了使用OPM的情景外，混合方法还考虑了IPO情景，在IPO情景中，假设优先股单位转换为普通股单位。IPO场景中普通股和激励股的未来价值以适当的风险调整贴现率折现回估值日，然后进一步调整为缺乏适销性的折扣(DLOM)。在混合方法中，对每个情景所示的现值进行了概率加权，以得出我们共同单位的价值指标。

除了考虑这些第三方估值的结果外，我们的管理委员会还考虑了各种客观和主观因素，以确定我们的股权工具在每个授予日的公允价值，该日期可能晚于最近可用的第三方估值日期，包括：

▪

作为一家私人公司，我们的股权缺乏流动性；

​

▪

在公平交易中出售给外部投资者或在外部投资者之间交换的优先股的价格，以及与我们的普通股和激励股相比，我们的优先股的权利、优惠和特权；

​

▪

我们所处的发展阶段和业务战略以及与我们的业务和行业相关的重大风险；

​

▪

实现企业里程碑，包括达成战略联盟和许可协议；

​

▪

对生命科学和生物技术领域的上市公司以及最近完成的同行公司的合并和收购进行估值；

​

▪

影响生物技术行业的任何外部市场条件，以及生物技术行业内部的趋势；

​

 

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▪

在当时的市场条件下，实现流动性事件(如首次公开募股)或出售我们公司的可能性；以及

​

▪

分析生物制药行业的IPO和类似公司的市场表现。

​

这些估值中蕴含着重要的判断和估计。这些判断和估计包括对我们未来经营业绩的假设、我们计划的发展阶段、潜在IPO或其他流动性事件的时机以及在每个估值日期确定适当的估值方法。如果我们做出不同的假设，我们的基于股权的薪酬支出、普通股持有人应占净亏损和普通股持有人应占单位净亏损可能会有很大不同。

一旦我们的普通股公开交易市场与本次发行的完成相关，我们的董事会或其委员会将不再需要在我们基于股权的薪酬安排会计中估计我们普通股的公允价值，因为我们普通股的公允价值将根据其在纳斯达克全球市场的交易价格来确定。

JOBS法案过渡期和较小的报告公司状态

根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。根据《就业法案》，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，并推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择利用这一豁免来遵守新的或修订的会计准则，因此，我们将不会受到与其他非新兴成长型公司的公众公司相同的新或修订的会计准则的约束。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

我们正在评估依赖其他豁免和根据《就业法案》减少报告要求的好处。在某些条件的约束下，作为一家新兴成长型公司，我们可以依赖其中某些豁免，包括但不限于以下要求的豁免：(I)根据萨班斯-奥克斯利法案第404(B)节就我们的财务报告内部控制制度提供审计师认证报告，以及(Ii)遵守上市公司会计监督委员会可能通过的关于强制性审计公司轮换的任何要求，或对审计师报告提供有关审计和财务报表的额外信息的补充要求，称为审计师讨论和分析。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(A)财政年度的最后一天，(A)本次发行完成五周年后，(B)我们的年总收入至少为1.235亿美元，或(C)根据美国证券交易委员会规则，我们被视为“大型加速申报公司”，这意味着截至前一个6月30日，我们的普通股和无投票权普通股的市值超过700.0美元。或(B)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

我们也是一家较小的报告公司，这意味着我们的普通股和非关联公司持有的无投票权普通股的市值加上此次发行给我们带来的拟议毛收入总额不到700.0美元，我们在最近结束的财年的年收入不到100.0美元。在本次发行后，如果(I)非关联公司持有的我们的普通股和无投票权普通股的市值低于250.0美元，或(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于100.0美元，并且非关联公司持有的我们的普通股和无投票权普通股的市值低于700.0美元，则我们可能继续是一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个财政年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

 

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最近发布的会计公告

吾等已审阅所有最近发布的准则，并已确定除本招股说明书其他部分所载本公司综合财务报表附注2所披露的准则外，该等准则将不会对本公司的综合财务报表产生重大影响或不适用于本公司的业务。

表外安排

在本报告所述期间，我们没有，目前也没有美国证券交易委员会规则和法规定义的任何表外安排。

关于市场风险的定量和定性披露

通货膨胀的影响

通货膨胀通常会通过增加我们的劳动力成本和临床试验成本来影响或将影响我们。我们认为，通货膨胀并未对本招股说明书中其他部分的综合财务报表产生实质性影响。

 

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业务

概述

我们是一家生物技术公司，寻求开发差异化的生物制剂，用于治疗特应性皮炎(AD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)以及相关的炎症和免疫学(I&I)适应症，具有高度未得到满足的需求。我们的抗体计划旨在通过瞄准成熟的作用机制并结合先进的抗体工程来优化半衰期和其他特性，从而克服现有疗法的局限性。我们的两个最先进的程序是APG777和APG808，我们最初正在开发分别用于治疗AD和COPD的程序。凭借我们广泛的渠道和深度的专业知识，我们相信我们可以为今天的护理标准未能得到充分服务的患者提供价值和有意义的好处。

APG777是一种针对IL-13的皮下(SQ)延长半衰期的单抗。AD是一种慢性炎症性皮肤病，在美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国，约有4000万成年人和1800万儿童受到影响，其中40%患有中重度疾病。根据我们的临床前研究，我们认为APG777可以在维护期间每两个月或每三个月服用一次，如果我们的临床试验成功，这将比每两到四周服用一次的第一代IL-13抗体有显著改善。我们已经申请监管部门批准在澳大利亚开始人体临床试验，我们预计将于2023年下半年在健康志愿者中启动APG777的第一阶段临床试验，这还有待监管部门的批准。我们预计这项试验将于2024年年中公布初步的SQ药代动力学(PK)和安全性数据。在我们的第一阶段试验获得积极数据之前，我们预计将提交IND，以支持AD的第二阶段试验，并在AD启动第二阶段试验。基于我们的初步临床数据，我们可能会启动哮喘的第二阶段试验，并预计进一步评估将APG777开发用于其他I&I适应症的机会，包括斑秃(AA)、慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)、慢性自发性荨麻疹(CSU)、嗜酸性食管炎(EoE)和结节性瘙痒(PN)。

APG808是一种针对IL-4Rα的半衰期延长的单抗。COPD是一种以咳嗽、呼吸困难和气流阻塞为特征的异质性进行性呼吸道疾病，在美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国，约有3200万40岁及以上的成年人受到影响。根据我们的临床前研究，我们认为APG808可以每六周服用一次，也可以在维护期间每两个月服用一次，如果我们的临床试验成功，这将比每两周服用一次的第一代IL-4Rα抗体有显著改善。我们希望在2023年为我们治疗COPD的APG808计划提名一名开发候选者，然后打算在启动任何临床试验之前提交IND或国外的等价物。

我们的早期计划APG990和APG222利用先进的抗体工程分别靶向OX40L和IL-13和OX40L，我们最初正在开发这两种药物用于治疗AD。OX40L在炎症途径中的位置高于IL-13或IL-4Rα，有可能扩大对炎症下跌的影响。由于目前已批准的生物制剂仅针对AD的两种作用机制(IL-13和IL-4Rα)，OX40L可能为患者提供另一种治疗选择，特别是那些无法从现有治疗中受益的患者。我们预计将在2024年提名APG990的开发候选者。此外，我们认为阻断多个靶点，例如同时抑制APG222中的IL-13和OX40L，可以使我们为AD患者和其他I&I适应症患者提供好处。我们相信，我们的每一项计划都有可能影响多个额外的I&I适应症。

我们的方法

我们的目标是发现和开发一系列I&I适应症的新疗法。我们的目标是通过专注于疾病的已知生物驱动因素，并利用先进的抗体工程来开发具有优化性能的候选产品，从而有可能克服现有疗法的局限性，从而实现这一目标。例如，我们的两个最先进的程序APG777和APG808分别与IL-13和IL-4Rα上的Lebrikizumab和DUPIXENT(DUPILUMA)结合相同的表位或结合部位，这是基于我们的面对面临床前研究，但旨在包括延长的半衰期技术。在设计我们的计划时，我们测试了多种半衰期延长技术，包括YTE和LS氨基酸替代，以确定针对每个目标的最佳候选者。YTE氨基酸取代是引入抗体的三重取代基团(M252Y/S254T/T256E)，

 

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LS氨基酸取代为双取代(M428L/N434S)。YTE和LS氨基酸替代是经过验证的半衰期延长技术，与现有试剂相比，这些技术有可能显著改善PK概况并减少注射负担。除了延长半衰期，我们的抗体工程计划还旨在改善候选抗体属性，包括体外效力、生物利用度和降低PK变异性，以及那些对可制造性和高浓度配方(即粘度、溶解性和稳定性)至关重要的属性，以生成优化的抗体。我们相信，我们的方法将使我们能够开发出与目前可用的护理标准相比有所区别的治疗组合，并解决未满足的I&I适应症的医疗需求。

生物制剂是I&I疾病的常用治疗方法

在过去的二十年里，生物制剂已经变得越来越普遍，用于治疗各种I&I适应症，并在今天仍然是核心治疗方式。治疗I&I适应症的新疗法在很大程度上是由生物制品推动的，生物制品占I&I产品收入的近90%。考虑到许多I&I适应症的机制驱动因素重叠，适应症扩展仍然是许多I&I产品的一贯标志。广泛地说，mAb已被开发成针对由辅助性T细胞1型(Th1)免疫反应(涉及IL-2、干扰素-γ和淋巴毒素-α及相关的中性粒细胞反应)驱动的疾病和由辅助性T细胞2型(Th2)免疫反应驱动的疾病(涉及IL-4、IL-5和IL-13以及相关的嗜酸性细胞反应)。

作为一个例子，牛皮癣，估计有大约920万中重度患者，在2008年批准了第一种生物制剂，并从那时到2019年批准了另外五种生物制剂。只有一个其他的适应症，牛皮癣关节炎，有更多的批准的生物制品。相比之下，中到重度AD患者估计约为2510万人，只有两种批准的生物制剂，这为AD患者留下了大量未得到满足的需求。

DUPIXENT是批准的疗法成功的一个例子。自2017年被批准用于治疗AD以来，DUPIXENT也已被批准用于哮喘、CRSwNP、EoE和PN，并正在临床开发用于变态反应性支气管肺曲霉菌病、变应性真菌性鼻-鼻窦炎、大疱性类天疱疮、原因不明的慢性瘙痒炎、感冒诱导性荨麻疹、COPD、慢性鼻窦炎、鼻息肉和CSU。尽管我们最先进的APG777计划的作用机制与DUPIXENT相同，但不能保证我们的临床试验结果将在安全性和/或有效性方面达到类似的临床试验结果，也不能保证APG777将获得FDA的批准或商业成功。

AD背景和当前治疗限制

AD是湿疹最常见的亚型，是一种慢性炎症性皮肤病，影响所有年龄和种族的人。广告影响到生活在世界各地的个人。AD的特征是皮肤瘙痒(发痒)、红斑(红色)，通常是烧灼(受损)的皮肤损害，最常位于颈部、内肘和膝盖后面。阿尔茨海默病的具体原因尚不清楚；然而，研究表明，遗传、免疫系统和环境都在这种疾病中发挥了作用。AD会显著影响生活质量，导致睡眠障碍、心理困扰、感染风险增加和慢性疼痛。AD经常与其他特应性症状有关，如食物过敏、过敏性鼻炎(也称为花粉热)和哮喘。AD的特点是Th2反应，即Th2细胞，即白细胞的一个亚群，能产生称为细胞因子的小蛋白，如IL-13，调节炎症、免疫反应和组织修复。

AD通常开始于儿童时期；然而，任何人在任何年龄都可能感染这种炎症性疾病。据估计，美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国有4000万成年人和1800万儿童受到AD的影响。大约40%的患者患有中到重度疾病。自20世纪70年代以来，工业化国家的阿尔茨海默病发病率增加了两到三倍，全世界大约有15%到20%的儿童和1%到3%的成年人受到影响。

阿尔茨海默病没有治愈方法，许多人难以控制这种疾病。AD患者与皮肤科医生合作，确定可以控制其症状的治疗方案。对于范围较小的疾病(即轻至中度AD)，治疗主要是局部使用皮质类固醇和靶向治疗(例如，局部使用Janus Kinase(JAK)抑制剂)。对于更广泛的疾病(即中到重度阿尔茨海默病)，单抗已成为大多数成人和儿童患者的首选一线治疗方法，这些患者不受

 

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局部疗法。避免环境和压力触发，增加皮肤护理方案，改变饮食和生活方式也可能是治疗建议的一部分。

有两种FDA批准的单抗，Regeneron和赛诺菲的DUPIXENT(DUPIXENT)，一种针对IL-4Rα的单抗，以及利奥制药的ADBRY(Tralokinumab-ldrm)，一种针对IL-13的单抗，标记为治疗中到重度AD。

Lebrikizumab是一种针对IL-13的调查性mAb，由礼来公司开发，目前正在美国和欧洲接受监管审查，等待批准。

尽管最近在AD治疗方面取得了进展，但仍有相当数量的患者继续患有活动期疾病。今天的治疗与许多挑战相关，包括可能导致患者依从性差的高频率注射。根据发表在美国皮肤病学会杂志上的一项同行评议的第三方研究，超过20%的患者在开始治疗后六个月内停止使用DUPIXENT。AD生物制剂的剂量计划受这些药物的半衰期驱动，这为新的治疗方案提供了一个有意义的机会，由于剂量较少，管理得到了改善。

COPD背景和当前治疗限制

COPD是一种以咳嗽、呼吸困难和气流阻塞为特征的异质性进行性呼吸道疾病。据估计，全球40岁及以上人口中约有10%患有COPD，2019年，COPD是全球第三大死亡原因。在美国，每年有超过15万人死于慢性阻塞性肺病。

COPD的三个症状是呼吸困难(呼吸困难)、咳嗽和排痰(咳嗽)。有几个可能与慢性阻塞性肺病相关的危险因素，包括吸烟、环境因素(例如，污染和职业暴露)、呼吸道反应、过敏、哮喘、感染和遗传。

慢性阻塞性肺疾病历来被认为是由Th1型免疫反应驱动的，Th1型免疫反应由IL-2、干扰素-γ和淋巴毒素-α驱动，并与中性粒细胞反应有关。然而，最近的第三方数据表明，由IL-4、IL-5和IL-13驱动的Th2免疫反应与嗜酸性粒细胞反应有关，在COPD患者的一部分中显著。Th2免疫反应已被证明与气道炎症增加有关，并似乎是COPD患者亚组的基础，相关细胞因子已被证明在病情加重期间上调。

对于稳定的COPD，吸入性支气管扩张剂(增加呼吸道大小的药物)是主要的治疗方法。这些药物包括短效和长效的β-激动剂(例如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗)、毒副作用激动剂(例如噻托溴铵和阿立地平)以及吸入性糖皮质激素(例如氟替卡松和布地奈德)。对于难治性COPD患者，治疗选择包括长期使用抗生素和Daliresp(罗氟司特)。Daliresp是唯一一种被批准用于降低患有严重COPD且有频繁COPD加重病史的患者的COPD恶化风险的系统疗法。然而，其影响并不大。Daliresp在40岁及以上有严重气流受限、支气管炎症状和恶化病史的COPD患者中进行的两个第三阶段试验的汇集分析显示，中度或重度恶化减少了17%。

尽管最近在COPD治疗方面取得了进展，但仍有相当数量的患者继续遭受这种疾病的痛苦并死于这种疾病。目前还没有生物制剂被批准用于治疗COPD。考虑到COPD的复杂性，我们认为针对外周高嗜酸性粒细胞患者Th2免疫反应的生物制剂显示出最大的前景，DUPIXENT最近在COPD的阳性第三阶段数据支持这一点。

然而，即使获得批准，用于治疗COPD的生物制剂也将面临许多挑战，包括高频率的注射。目前正在开发的COPD生物制剂的给药计划是由这些药物较短的半衰期驱动的，这为新的治疗方案提供了一个有意义的机会，由于给药频率较低，改善了给药情况。在开发中的COPD生物制剂中，我们不知道有任何计划有可能减少过去四周的剂量频率和患者的相关给药负担。

 

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我们的渠道

我们的流程包括四个最初正在开发的治疗I&I适应症的程序，如下所示。我们最初正在开发的两个最先进的程序，APG777和APG808，分别用于治疗AD和COPD，分别针对IL-13和IL-4Rα。此外，我们正在评估APG777在其他I&I适应症中的潜力，包括哮喘、AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。我们的早期计划APG990和APG222利用先进的抗体工程分别针对OX40L和IL-13和OX40L。然而，我们的计划结合了先进的抗体工程，以优化半衰期和其他特性，旨在克服现有疗法的局限性。我们相信，我们的每一项计划都有潜力广泛应用于多种I&I适应症。虽然我们的计划针对的作用机制(MOA)与批准的产品或后期候选产品相同，但不能保证我们的临床试验结果在安全性和/或有效性方面是相似的。

(1)

在我们的APG777在健康志愿者中的第一阶段试验数据公布之前，我们可能会启动哮喘的第二阶段试验，并预计进一步评估开发APG777用于其他I&I适应症的机会，包括斑秃、伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎、慢性自发性荨麻疹、嗜酸性食管炎和结节性瘙痒。

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APG777

我们最先进的计划APG777是一种针对IL-13的SQ单抗，采用YTE半衰期延长技术。在我们的面对面临床前试验中，我们的先导已经证明在抑制IL-13信号方面与lebrikizumab具有同等或更好的效力。在我们对APG777和lebrikizumab在非人类灵长类动物(食蟹猴)中进行的面对面研究中，静脉注射(IV)和SQ制剂的APG777都显示出明显长于lebrikizumab的半衰期。根据其他YTE可溶性靶标抗体的数据，我们预计APG777的人类半衰期约为80至110天，这些数据显示，人类的半衰期比NHP的半衰期大三到四倍，如下面的图1所示。

 

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图1 YTE氨基酸取代前后单抗的 - NHP和人体半衰期数据

(1)

在这些候选产品的赞助商进行的研究中或在批准的产品的标签上报告的。

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基于我们的PK模型，只有33天的人类半衰期(据我们所知，这将低于迄今为止报道的具有YTE氨基酸替换的单抗的最低半衰期)，我们相信我们可以在我们的目标暴露下实现每两个月维护一次的剂量计划，这是基于lebrikizumab的暴露建模的。只有50天的半衰期，我们相信我们可以在我们的目标暴露下实现每三个月维护一次的剂量计划，这是基于lebrikizumab的暴露建模的，每个都如下面的图2所示。

图2 - APG777nHP半衰期、预测的人体半衰期和预测的给药间隔

(1)

基于稳态PK模拟，APG777的参数与lebrikizumab相同，但剂量和K消除发生变化。

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与现有AD疗法相关的更频繁的给药计划相比，如果我们的临床试验成功证明了必要的有效性和安全性，则每两或三个月给药一次，对患者来说可能会明显更方便，使他们能够更好地遵守他们的给药计划。此外，考虑到许多患者会经历“针头疲劳”，尤其是儿科患者经常害怕针头，每两到三个月给药一次有望改善生活质量。

我们已经申请监管部门批准在澳大利亚开始人体临床试验，我们预计将于2023年下半年在健康志愿者中启动APG777的第一阶段临床试验，这还有待监管部门的批准。我们预计在2024年年中从这项试验中获得初步的SQ PK和安全数据。一般来说，单抗的半衰期在健康志愿者和患者之间是一致的，因为单抗是通过不受疾病影响的内源性分解代谢过程降解的。这让我们相信，在健康志愿者中进行的第一阶段试验中得出的PK参数可以有效地用于对患有AD和其他适应症的患者进行后续第二阶段和第三阶段的安全性和有效性试验的剂量方案建模。在健康志愿者的第一阶段试验获得积极数据之前，我们预计将提交IND，以支持AD的第二阶段试验，并启动AD的第二阶段试验。我们希望招募中到重度AD患者参加随机、安慰剂对照的第二阶段试验。主要数据读数将在试验16周后进行，这在AD研究的其他药物中很常见。主要疗效结果将包括，但不限于，湿疹面积和严重程度指数(EASI)较基线的百分比变化，以及达到IGA 0/1级(评估可或几乎可见)和EASI-75(EASI评分较基线至少75%的变化)的患者比例。基于我们的初步临床数据，我们可能会启动哮喘的第二阶段试验，并预计进一步评估开发APG777用于其他I&I适应症的机会，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。

 

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APG808

我们的第二个最先进的程序，APG808，是一种针对IL-4Rα的SQ延长半衰期单抗。在我们的面对面临床前试验中，我们的先导化合物在抑制IL-4Rα信号方面表现出与杜普生相同或更好的效力。此外，根据我们的临床前研究，我们认为APG808可以每六周服用一次，也可以在维护期间每两个月服用一次，如果我们的临床试验成功，这将比每两周服用一次的第一代IL-4Rα抗体有显著改善。我们希望在2023年为治疗COPD的APG808计划提名一名开发候选者，然后打算在启动任何临床试验之前提交IND或国外的等价物。

APG990

我们的第三个项目，APG990，是一种针对OX40L的SQ延长半衰期单抗，用于治疗AD。OX40L在炎症途径中的位置高于IL-13或IL-4Rα，有可能扩大对炎症下跌的影响。由于目前已批准的生物制剂仅针对AD的两种作用机制(IL-13和IL-4Rα)，OX40L可能为患者提供另一种治疗选择，特别是那些无法从现有治疗中受益的患者。如果我们在面对面的临床前研究中观察到与其他靶向OX40L的单抗同等或更好的体外效力，并在NHP的面对面研究中观察到改善的PK曲线，包括半衰期延长，我们预计将在2024年提名开发候选药物。

APG222

我们的第四个计划，APG222，是一个或多个针对IL-13和OX40L的延长半衰期SQ抗体，我们相信这种抗体有可能改善AD的预后，而不是目前标准的护理生物疗法。我们认为APG222的作用机制是通过阻断OX40L和IL-13，同时减少OX40L信号，帮助免疫系统重新平衡，减少免疫细胞分化和细胞因子的释放，进一步降低IL-13，导致免疫信号更少。反过来，这可以防止由IL-13信号和下游炎症下跌驱动的某些疾病相关体征和症状。我们相信，阻断多个靶点，例如同时抑制IL-13和OX40L，可以使我们为AD患者和其他I&I适应症患者提供好处。

更多机会

我们相信，我们的每一项计划都有可能影响AD和COPD以外的多种额外的I&I适应症，包括哮喘，以及AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。最初的结构化适应症优先顺序确定了哮喘是一个主要的扩展机会，因为与AD有很大重叠，以及临床上对不牺牲临床益处的延长剂量生物制剂的需求未得到满足。根据第三方索赔数据，31%的AD患者也患有哮喘。根据皮肤科医生的反馈，我们认为，由于这种重叠，在标签上同时显示两种适应症是有重要价值的。据估计，在美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国，哮喘影响着4000万成年人和1200万儿童。

我们的团队、投资者和Paragon协作

我们由领先的医疗保健投资者Fairmount Funds和VenRock Healthcare Capital Partners于2022年创立，此后组建了一支在临床开发方面拥有丰富经验的药物开发商管理团队。我们的管理团队由业内资深人士组成，他们在生物制药公司拥有丰富的经验，在发现、开发和商业化许多已批准的I&I适应症治疗药物方面有良好的记录，包括Daliresp(罗氟司特)、ILUMYA(Tildrakizumab)、KORSUVA(DiFelikafalin)和Otezla(Apremilast)，以及十几种其他已批准的产品。该团队还在目前接受监管审查的晚期I&I产品方面拥有临床和监管经验，包括etrasimod和lebrikizumab。

自成立以来，我们已经筹集了1.69亿美元，由领先的全球投资者组成的银团支持，其中包括创始投资者Fairmount Funds和VenRock Healthcare Capital Partners，以及Deep Track Capital，LP.、富达管理和研究公司和RTW Investments。

通过与Paragon治疗公司(Paragon)的战略合作，我们拥有我们的项目的独家开发权和商业化权利。与Paragon一起，我们打算评估其他

 

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机会，并可以选择其他目标作为我们发现研究合作的一部分。Paragon由Fairmount Funds于2021年创立，作为该公司发现生物制品的引擎，这些生物制品可能会克服现有疗法的局限性。Paragon在抗体开发方面利用了一支专门的内部科学专家团队，并与FairJourney Biologics建立了合作伙伴关系，以追求独特的治疗概念，并使其能够快速进行概念验证。我们认为Paragon是一个关联方。有关更多信息，请参阅标题为“某些关系和关联方交易--我们与Paragon的关系”一节。

我们的优势

我们相信，我们的公司和差异化计划具有以下属性，将帮助我们成功开发新疗法并将其商业化：

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结合先进的抗体工程来优化半衰期和其他特性，以潜在地克服现有疗法的局限性。我们专注于具有改善剂量、疗效和安全性的潜力的工程疗法。我们实施了YTE或LS氨基酸替代，与现有试剂相比，这有可能显著改善PK谱并减少注射负担。我们的抗体工程计划旨在改善候选抗体属性，包括体外效力、生物利用度和降低PK变异性，以及那些对可制造性和高浓度配方(即粘度、溶解性和稳定性)至关重要的属性，以生成优化的抗体。

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▪

利用经过验证的目标和行动机制。我们的抗体计划旨在通过瞄准成熟的作用机制并结合先进的抗体工程来优化半衰期和其他特性，从而克服现有疗法的局限性。我们最初正在开发的两个最先进的程序，APG777和APG808，分别用于治疗AD和COPD，分别针对IL-13和IL-4Rα。

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解决由患者负担驱动的AD中明确的初始机会。有大量的成人和儿科患者人口，在美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国，AD影响了4000多万成年人和1800万儿童，现有生物制品的市场渗透受到阻碍，部分原因是频繁注射的负担。许多患者会经历“针头疲劳”，尤其是儿科患者经常会对针头感到恐惧。据估计，多达三分之二的儿童和四分之一的成年人对针头有强烈的恐惧。我们认为，对一种新的治疗方法的需求显然没有得到满足，这种方法可以改善现有药物的临床概况，并允许减少剂量频繁。

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▪

解决COPD的大量未得到满足的需求，COPD是导致死亡的主要原因，没有获得批准的生物制品。在美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国，COPD影响着3200多万40岁及以上的成年人，是全球主要的死亡原因。当COPD患者感染其他呼吸道疾病时，他们也更有可能患上重病，这进一步加剧了重大的医疗负担。虽然支气管扩张剂改善了COPD的症状，但它们并不能解决潜在的炎症过程。目前还没有获得批准的生物制品可用于治疗COPD。我们认为，有一个重大的未得到满足的新疗法的需求，可以有效地针对潜在的炎症来源，可能是COPD的根本原因，以限制COPD事件和提高肺活量。

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有可能扩展到包括哮喘在内的广泛的I&I适应症。我们认为，基于多种I&I适应症背后的共同生物学，有一条超越AD和COPD的适应症之路。基于目前的生物学认识，我们正在评估APG777在其他I&I适应症中的应用，包括哮喘，以及AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。此外，我们认为，我们的APG777以外的计划还有可能影响多个额外的I&I指标，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。

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在I&I发现、开发和商业化方面具有强大的领导力。我们由领先的医疗保健投资者、Fairmount Funds和VenRock Healthcare Capital Partners于2022年创立，此后组建了一支由业内资深人士组成的管理团队，他们在生物制药公司拥有丰富的经验，在众多经批准的疗法的发现、开发和商业化方面拥有可靠的记录，以及皮肤病产品(包括lebrikizumab)的临床和监管经验。

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我们的战略

我们的目标是成为为I&I适应症开发新疗法的领导者。我们的抗体计划旨在通过瞄准成熟的作用机制并结合先进的抗体工程来优化半衰期和其他特性，从而克服现有疗法的局限性。我们战略的主要内容包括：

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将我们最先进的APG777计划推进到AD的临床开发中并通过临床开发。我们正在开发APG777作为一线治疗，用于对局部皮质类固醇治疗失败或反应不充分的中到重度AD患者。APG777是一种针对IL-13的SQ延长半衰期单抗，其设计具有不同的属性，包括延长的半衰期，我们预计这将导致更有利的给药计划，包括每两个月或每三个月维护给药计划。在我们的面对面临床前研究中，观察到APG777在抑制IL-13方面与lebrikizumab一样有效，但半衰期明显更长。基于这些临床前研究，我们认为APG777可以在维护期间每两个月或每三个月服用一次，如果我们的临床试验成功，这将比每两到四周服用一次的第一代IL-13抗体有显著改善。此外，我们相信APG777的低容量SQ传递和APG777单抗的效应器沉默主干将有助于优化产品。我们预计将于2023年下半年在健康志愿者中启动APG777的第一阶段临床试验，有待监管部门的批准，并预计在2024年年中从这项试验中获得初步的SQ PK和安全性数据。在我们的第一阶段试验获得积极数据之前，我们预计将提交IND，以支持AD的第二阶段试验，并在AD启动第二阶段试验。我们已经完成了29天的符合GLP的毒理学研究，在任何剂量水平下都没有不良发现，包括最高测试剂量，这是最大可行剂量。此外，我们已经启动了为期六个月的毒理学研究，我们预计这将使我们能够从第一阶段临床试验转移到第二阶段临床试验，等待监管部门的批准。在AD药物中，16周的初级读数是常见的，并被认为是FDA批准AD生物制品的重要时间点。

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▪

利用我们针对I&I适应症的已知生物驱动因素的方法，将我们第二先进的计划APG808推进到COPD的临床开发中。APG808是一种针对IL-4Rα的SQ延长半衰期单抗，其半衰期延长，并在我们的体外头对头试验中保持与DUPIXENT类似的效力。COPD是一种以咳嗽、呼吸困难和气流阻塞为特征的异质性进行性呼吸道疾病，在美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国，约有3200万40岁及以上的成年人受到影响。根据我们的临床前研究，我们认为APG808可以每六周服用一次，也可以在维护期间每两个月服用一次，这与第一代IL-4Rα抗体相比有了显著的改善，第一代IL-4R DNA抗体每两周服用一次。我们希望在2023年为我们治疗COPD的APG808计划提名一名开发候选者，然后打算在启动任何临床试验之前提交IND或国外的等价物。

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▪

推进我们针对OX40L和OX40L和IL-13双重抑制的计划。我们的第三个程序，APG990，是一种针对OX40L的单抗，用于治疗AD。OX40L在炎症途径中的位置高于IL-13或IL-4Rα，有可能扩大对炎症下跌的影响。由于目前已批准的生物制剂仅针对AD的两种作用机制(IL-13和IL-4Rα)，OX40L可能为患者提供另一种治疗选择，特别是那些无法从现有治疗中受益的患者。我们正在设计APG990，与其他针对OX40L的单抗相比，具有更多的有利性质，包括延长的半衰期。我们相信，我们是唯一一家将半寿命延长技术应用于OX40L级的公司。我们计划在2024年在这个项目中提名一名发展候选人。我们的第四个程序APG222专注于OX40L和IL-13的双重抑制，我们认为这可能具有协同效应，比在更广泛的I&I适应症中单独抑制任何一个靶点可能具有更频繁和更持久的反应。我们相信，阻断多个靶点，例如同时抑制IL-13和OX40L，可以使我们为AD患者和其他I&I适应症患者提供好处。

​

▪

通过将适应症扩展到AD和COPD之外，最大限度地发挥我们计划的潜力。我们相信，我们的APG777和APG808计划有潜力治疗由Th2免疫反应驱动的I&I适应症，如哮喘，以及AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。此外，我们相信我们的APG990和APG222计划有潜力治疗由Th1和Th2驱动的I&I指征

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免疫反应。我们最先进的程序与其他疗法共享作用机制，已证明在针对Th2免疫反应驱动的适应症方面取得了成功。对于相同的适应症利用不同的作用机制可能会使我们能够治疗更广泛的患者群体。我们采取了一种系统的方法来确定适应症的优先顺序，并计划利用我们APG777第一阶段试验的临床数据和知识，在大市场或未满足需求的领域推出具有强大科学依据的适应症的概念验证第二阶段试验。基于我们的初步临床数据，我们可能会启动哮喘的第二阶段试验，并预计进一步评估开发APG777用于其他I&I适应症的机会，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。

▪

扩大现有合作并评估新的合作，以扩大我们可以对患有I&I适应症的患者产生的影响。我们与Paragon的战略合作使我们获得了最初项目的独家开发权和商业化权利。我们打算与Paragon一起评估更多的机会，并可以选择更多的目标作为发现研究合作的一部分。此外，我们计划评估其他机会，以增强我们的能力，扩大我们的开发渠道，或提供与我们自己互补的开发或商业化能力。

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生物制剂是I&I疾病的常用治疗方法

在过去的二十年里，生物制剂已经变得越来越普遍，用于治疗各种I&I适应症，并在今天仍然是核心治疗方式。治疗I&I适应症的新疗法在很大程度上是由生物制剂推动的，生物制剂占这些I&I产品收入的近90%。考虑到许多I&I适应症的机制驱动因素重叠，适应症扩展仍然是许多I&I产品的一贯标志。广泛地说，单抗已经被开发成针对由Th_1免疫反应(涉及IL-2、干扰素-γ和淋巴毒素-α以及相关的中性粒细胞反应)和由T_2免疫反应(涉及IL-4、IL-5和IL-13以及相关的嗜酸性细胞反应)所驱动的疾病。

作为一个例子，牛皮癣，估计有大约920万中重度患者，在2008年批准了第一种生物制剂，并从那时到2019年批准了另外五种生物制剂。只有一个其他的适应症，牛皮癣关节炎，有更多的批准的生物制品。

相比之下，中到重度AD患者估计约为2510万人，只有两种批准的生物制剂，这为AD患者留下了大量未得到满足的需求。

DUPIXENT是批准的疗法成功的一个例子。自2017年被批准用于治疗AD以来，DUPIXENT也已被批准用于哮喘、CRSwNP、EoE和PN，并正在临床开发用于变态反应性支气管肺曲霉菌病、变应性真菌性鼻-鼻窦炎、大疱性类天疱疮、原因不明的慢性瘙痒炎、感冒诱导性荨麻疹、COPD、慢性鼻窦炎、鼻息肉和CSU。尽管我们最先进的APG777计划的作用机制与DUPIXENT相同，但不能保证我们的临床试验结果将在安全性和/或有效性方面达到类似的临床试验结果，也不能保证APG777将获得FDA的批准或商业成功。

AD概述

疾病概述

AD是湿疹最常见的亚型，是一种慢性炎症性皮肤病，影响所有年龄和种族的人。广告影响到生活在世界各地的个人。AD的特征是皮肤瘙痒(发痒)、红斑(红色)，通常是烧灼(受损)的皮肤损害，最常位于颈部、内肘和膝盖后面。阿尔茨海默病的具体原因尚不清楚；然而，研究表明，遗传、免疫系统和环境都在这种疾病中发挥了作用。AD会显著影响生活质量，导致睡眠障碍、心理困扰、感染风险增加和慢性疼痛。AD经常与其他特应性症状有关，如食物过敏、过敏性鼻炎(也称为花粉热)和哮喘。AD的特点是Th2反应，即Th2细胞产生称为细胞因子的小蛋白，如IL-13，调节炎症、免疫反应和组织修复。

AD通常开始于儿童时期；然而，患者在任何年龄都可能感染这种炎症性疾病。对一些人来说，阿尔茨海默病在成年后会好转，但对许多人来说，它可能是一种终生疾病。据估计，美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和美国的4000万成年人和1800万儿童

 

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英国受到AD的影响。大约40%的患者患有中到重度疾病。自20世纪70年代以来，工业化国家的阿尔茨海默病发病率增加了两到三倍，全世界大约有15%到20%的儿童和1%到3%的成年人受到影响。

当前治疗方案概述

阿尔茨海默病没有治愈方法，许多人难以控制这种疾病。AD患者与皮肤科医生合作，确定可以控制其症状的治疗方案。对于范围较小的疾病(即轻至中度AD)，治疗主要是局部使用皮质类固醇和靶向治疗(例如，局部使用Janus Kinase(JAK)抑制剂)。对于更广泛的疾病(即中到重度AD)，单抗已成为大多数成人和儿童患者的首选一线治疗，不受局部治疗的控制。避免环境和压力触发，增加皮肤护理方案，改变饮食和生活方式也可能是治疗建议的一部分。

阿尔茨海默病的治疗是根据疾病的严重程度而定的。AD管理的主要目标是控制症状和防止耀斑。阿尔茨海默病的结果主要使用两种方法报告：湿疹面积和严重程度指数(EASI)和研究人员的全球评估(IGA)。其他措施也被用来全面了解治疗对AD患者的影响。

EASI评估湿疹的关键征兆在身体的四个自然解剖分区(头和颈、躯干、上肢和下肢)上，涉及红斑(红斑)、硬结(厚度)、刮痕(划痕)、苔藓(衬里皮肤)和受影响区域的百分比。EASI评分范围从0到72，其中72分是最严重的。零被认为是晴朗的，0.1到1.0被认为是几乎晴朗的，1.1到7.0被认为是轻微的，7.1到21.0被认为是中等，21.1到50.0被认为是严重的，50.1以上被认为是非常严重的。在中重度AD患者的临床试验中，达到EASI-75或EASI-90的患者比例是关键的结果指标，EASI-75比基线改善至少75%，或EASI-90比基线改善至少90%。由EASI测量的AD的范围和严重程度如下面的图3所示。

 

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图3 - 湿疹面积和严重程度指数

资料来源：协调湿疹的结果衡量标准(家庭)。EASI指南(演示)。2023年4月28日访问。

如下面的图4所示，IGA是一个五分制(从0到4)，它使用临床特征来评估任何给定时间点的总体疾病严重程度。中重度AD患者的临床试验通常需要IGA评分为3或4分。作为一项结果衡量标准，IGA被视为IGA评分达到0或1，且IGA较基线至少下降两点的患者数量，称为IGA 0/1患者的比例。

 

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图4 - 调查员的全球评估

对于轻到中度的AD患者，局部应用皮质类固醇和润肤剂是主要的治疗方法，根据严重程度、涉及的身体区域和皮肤炎症程度进行准确的治疗。选择包括外用皮质类固醇、外用钙调神经磷酸酶抑制剂(他克莫司或吡美莫司)、Crisborole或外用ruxolitinub。

患有持续性中到重度疾病的AD患者可能需要系统治疗。单抗已经成为大多数患有中重度AD的成人和儿童患者的首选一线治疗方法，这些患者不受局部治疗的控制。有两种FDA批准的单抗，DUPIXENT和ADBRY，标记为治疗局部皮质类固醇不能充分控制的中到重度AD。此外，lebrikizumab是礼来公司正在开发的一种试验性mAb，旨在抑制IL-13途径，目前正在接受FDA和欧洲药品管理局(EMA)的审查批准。

DUPIXENT适用于6个月及以上患有中重度AD的成人和儿童患者的治疗，这些患者的疾病无法通过局部处方疗法得到充分控制，或者当这些疗法不可取时。它可以与局部皮质类固醇一起使用或不与其一起使用。DUPIXENT是一种完全人源性单抗，可抑制IL-4和IL-13信号通路。对于患有AD的成年人，DUPIXENT通过SQ注射给予，初始负荷剂量需要两次注射，然后对患有AD的成年人每两周注射一次。对于儿科患者，根据年龄和体重，每两到四周注射一次或两次。DUPIXENT在多个关键试验的2800多名患者中进行了研究，并在第16周显示出在成人、青少年和儿科患者中有临床意义的改善。

ADBRY用于治疗成年患者的中到重度AD，这些患者的疾病通过局部处方疗法得不到充分控制，或者当这些疗法不可取的时候。它可以与局部皮质类固醇一起使用或不与其一起使用。ADBRY是一种针对IL-13的完全人类、高亲和力的mAb。它选择性地抑制IL-13，阻止IL-13在皮肤中诱导的免疫反应。它通过SQ注射给药，初始负荷剂量需要四次注射，然后每两周两次注射，持续16周，然后，对于选定的患者，可以考虑每月进行维持性注射。在三个关键试验中，ADBRY在近2000名AD患者中进行了评估。在三项试验中，ADBRY在第16周时显示出皮肤清除以及病变范围和严重程度的改善。

 

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Lebrikizumab是一种新兴的治疗方法，其作用机制与DUPIXENT和ADBRY相似。这是一种由礼来公司正在开发的调查性mAb，旨在抑制IL-13途径，目前正在美国和欧洲进行监管审查，等待批准。在三个第三阶段的临床试验中，在诱导期(治疗的前16周)每两周给药一次，在维持阶段(从16周到52周)每隔两周或四周给药一次。在第三阶段试验中，lebrikizumab在第16周达到了所有主要和关键的次要终点。最常见的不良事件(AE)是结膜炎、普通感冒和头痛。

对于生物制剂如DUPIXENT或ADBRY不能提供对中到重度AD的充分控制的患者，可以推荐全身JAK抑制剂。RINVOQ(Upadacitinib)或CIBINQO(Abrocitinib)都是FDA批准的治疗AD的药物，可以开给对局部处方治疗无效的患者。尽管这些疗法有效，口服方便，但它们存在严重的危及生命的副作用风险，并带有盒装警告。FDA对这些疗法的标签要求患者在指示全身JAK抑制剂之前通过生物检测(证明无反应或无法耐受)。严重的副作用可能包括感染、死亡率、恶性肿瘤、心血管事件、血栓形成、过敏反应、胃肠道穿孔、各种实验室异常和胚胎-胎儿毒性。这些毒性挑战限制了系统性JAK抑制剂在AD患者中的临床应用，AD患者通常是健康和年轻的。2022年，系统性JAK抑制剂仅占AD市场的7%。

一种新的治疗AD的机制是靶向氧合40或氧合40L，它们出现在炎症途径中比IL-13或IL-4Rα更高的位置，并可能扩大对炎症下跌的影响。OX40L是OX40的配体。OX40L表达在抗原提呈细胞上，它与OX40的相互作用通过提供生存信号导致T细胞积聚。OX40L通过激活T细胞并将其重新编程为炎症亚群，在AD和其他炎症条件下有助于免疫过度激活。此外，OX40L激活OX40可抑制FOXP3的表达，抑制调节性T(Treg)细胞的功能。Treg细胞抑制免疫反应，在炎症条件下会导致更严重的症状。因此，OX40L阻断可能通过首先抑制炎症T细胞的激活，然后通过促进Treg细胞的增殖，从而在AD和其他炎症条件下产生临床益处，从而进一步减少炎症细胞。靶向OX40L的Amlitlimab和靶向OX40的rocatinlimab都在AD中展示了有希望的第二阶段数据。

解决当前生物制品的局限性

尽管最近在AD治疗方面取得了进展，但仍有相当数量的患者继续患有活动期疾病。今天的治疗与许多挑战相关，包括可能导致患者依从性差的高频率注射。目前生物制剂的给药计划是由这些药物较短的半衰期驱动的，这为新的治疗方案提供了一个有意义的机会，由于给药频率较低，改善了给药效果。

据报道，成人患者的高注射负担和针头疲劳影响了目前批准的AD生物制品的使用。根据发表在美国皮肤病学会杂志上的一项同行评议的第三方真实世界使用研究，超过20%的患者在开始治疗的六个月内停止使用DUPIXENT。尤其是儿科患者经常受到针头恐惧的困扰，这限制了当前生物制剂在大量且不断增长的患者群体中的使用。

2023年，我们在专家搜索网络的帮助下，对美国14个州的25名执业皮肤科医生进行了一项单盲市场研究调查。皮肤科医生的选择依据是在该领域的多年经验(实习后或奖学金培训后四年或以上)，治疗过的AD患者的数量(每月看30名或更多的AD患者)，在AD中开生物疗法的经验(10%或更多的AD患者服用生物制剂)，以及以前没有与我们接触过。我们使用标准化问题进行了大约30分钟的采访，以征求对潜在新产品的看法，每三个月一次的维护剂量以及与DUPIXENT相同的有效性和安全性，DUPIXENT以盲目目标产品简介(TPP)的形式呈现。被选中参与调查的皮肤科医生平均执业20年，平均每月治疗88名AD患者，并同时看成人和儿科患者。

在采访中，皮肤科医生描述了他们将如何将TPP纳入生物幼稚患者的治疗算法(即从未接受过生物治疗，但因失败而合格的患者

 

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局部治疗)和有生物经验的患者(即，目前或以前曾使用生物疗法治疗AD的患者)。平均而言，皮肤科医生表示，他们预计大约92%的生物患者会开始使用TPP作为一线治疗。皮肤科医生估计，对于目前或以前正在接受生物治疗的患者，大约57%的患者会改用TPP产品。

皮肤科医生随后被问及，如果 (I)在维护设置中每两个月给药一次，或(Ii)在维护设置中每六个月给药一次，他们使用TPP的意图会发生什么变化。如下图5所示，每两个月给药一次的结果与每三个月给药一次的结果一致。皮肤科医生平均每两个月给他们91%的生物幼稚患者开一种含有TPP的产品，他们估计目前或以前接受生物治疗的患者中有56%会改用含有TPP的产品。如下面的图5所示，每六个月给药一次的结果显示，与每三个月给药一次相比，更多的患者会从目前的生物制剂中转换过来。皮肤科医生平均每6个月给他们91%的生物幼稚患者开一种含有TPP的产品，他们估计现在或以前接受生物治疗的患者中有68%会改用含有TPP的产品。

图5 - 打算使用具有APG777目标产品配置文件的产品，每隔两个月、三个月或六个月进行一次维护剂量，并与DUPIXENT同等的疗效和安全性

我们不知道AD有任何正在开发的计划有可能减少过去四周的剂量频率和患者的相关给药负担。对于儿科患者来说，更方便的给药时间表尤其重要，这有可能显著扩大市场。

慢性阻塞性肺病概述

疾病概述

COPD是一种以咳嗽、呼吸困难和气流阻塞为特征的异质性进行性呼吸道疾病。据估计，全球40岁及以上人口中约有10%患有COPD，2019年，COPD是全球第三大死亡原因。在美国，每年有超过15万人死于慢性阻塞性肺病。

 

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COPD的三个症状是呼吸困难(呼吸困难)、咳嗽和排痰(咳嗽)。有几个可能与慢性阻塞性肺病相关的危险因素，包括吸烟、环境因素(例如，污染和职业暴露)、呼吸道反应、过敏、哮喘、感染和遗传。

慢性阻塞性肺疾病历来被认为是由Th1型免疫反应驱动的，Th1型免疫反应由IL-2、干扰素-γ和淋巴毒素-α驱动，并与中性粒细胞反应有关。然而，最近的第三方数据表明，由IL-4、IL-5和IL-13驱动的Th2免疫反应与嗜酸性粒细胞反应有关，在COPD患者的一部分中显著。Th2免疫反应已被证明与气道炎症增加有关，并似乎是COPD患者亚组的基础，相关细胞因子已被证明在病情加重期间上调。

当前治疗方案概述

对于稳定的COPD，吸入性支气管扩张剂(增加呼吸道大小的药物)是主要的治疗方法。这些药物包括短效和长效的β-激动剂(例如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗)、毒副作用激动剂(例如噻托溴铵和阿立地平)以及吸入性糖皮质激素(例如氟替卡松和布地奈德)。对于难治性COPD患者，治疗选择包括长期使用抗生素和Daliresp(罗氟司特)。Daliresp是唯一一种被批准用于降低患有严重COPD且有频繁COPD加重病史的患者的COPD恶化风险的系统疗法。然而，其影响并不大。Daliresp在40岁及以上有严重气流受限、支气管炎症状和恶化病史的COPD患者中进行的两个第三阶段试验的汇集分析显示，中度或重度恶化减少了17%。

尽管最近在COPD治疗方面取得了进展，但仍有相当数量的患者继续遭受这种疾病的痛苦并死于这种疾病。目前还没有生物制剂被批准用于治疗COPD。考虑到COPD的复杂性，我们认为针对外周高嗜酸性粒细胞患者Th2免疫反应的生物制剂显示出最大的前景，DUPIXENT最近在COPD的阳性第三阶段数据支持这一点。具体地说，DUPIXENT的第三阶段BOREAS试验纳入了外周血嗜酸粒细胞升高的慢性阻塞性肺疾病患者(≥300cell/​-L)，结果显示，中至重度慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的TOPLINE数据显著减少了30%(p=0.0005)，肺功能和生活质量也得到了改善。

解决当前生物制品的局限性

然而，即使获得批准，用于治疗COPD的生物制剂也将面临许多挑战，包括高频率的注射。目前正在开发的COPD生物制剂的给药计划是由这些药物较短的半衰期驱动的，这为新的治疗方案提供了一个有意义的机会，由于给药频率较低，改善了给药情况。在开发中的COPD生物制剂中，我们不知道有任何计划有可能减少过去四周的剂量频率和患者的相关给药负担。

我们的解决方案：构建差异化生物制品

我们正在为AD、COPD和其他相关的I&I适应症提供工程疗法。我们的两个最先进的程序，APG777和APG808，分别针对IL-13和IL-4Rα，但旨在克服与当前可用的治疗相关的频繁剂量的限制。关于我们的早期计划，APG990利用先进的抗体工程来靶向OX40L，这是一种潜在的广泛应用于炎症条件的靶点，APG222利用先进的抗体工程来靶向IL-13和OX40L。

我们的计划结合了先进的抗体工程方法，旨在优化半衰期延长、体外效力、生物利用度和降低PK变异性，以及那些对可制造性和高浓度配方至关重要的属性(即粘度、溶解性和稳定性)，潜在地改进现有的未优化抗体的每一项品质。

我们利用并测试了许多半衰期延长技术，包括YTE和LS，以确定针对每个目标推进的最佳候选者。YTE氨基酸替换是引入抗体的三重替换(M252Y/S254T/T256E)，LS氨基酸替换是双替换(M428L/N434S)。

 

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我们最先进的程序APG777利用YTE氨基酸替代半衰期延长技术，是一种针对IL-13的SQ单抗。我们已经申请监管机构批准在澳大利亚开始人体临床试验，如果获得监管部门的批准，我们预计将于2023年下半年在健康志愿者中启动APG777的第一阶段临床试验。

我们第二先进的程序，APG808，利用半衰期延长技术，是一种针对IL-4Rα的SQ单抗。我们预计将在2023年提名一种用于治疗COPD的开发候选药物，其体外效力与DUPIXENT相当或更好，以及其他改进的药物特性，包括在我们的面对面临床前研究中延长半衰期。

我们的第三个程序，APG990，利用半衰期延长技术，是一种针对OX40L的SQ单抗。如果我们观察到与其他靶向OX40L的单抗和其他改善的药物特性，包括OX40L的半衰期延长的临床前研究一样或更好的体外效力，我们预计将在2024年提名开发候选药物。

我们的第四个计划，APG222，使用一个或多个利用半衰期延长技术的平方单抗，同时针对IL-13和OX40L。我们相信，同时针对IL-13和OX40L有可能改善AD的临床结果，而不是目前的护理生物疗法标准。

半衰期延长和抗体工程技术

我们的抗体工程计划旨在改善候选抗体属性，包括半衰期延长、体外效力、生物利用度和降低PK变异性，以及那些对可制造性和高浓度配方至关重要的属性(即粘度、溶解性和稳定性)，以生成优化的抗体。我们的每个方案都利用YTE或LS氨基酸替代，旨在通过增强人体固有的抗体循环机制来显著延长抗体的半衰期。循环中的抗体自然被细胞吸收并降解，这限制了循环中的半衰期。细胞已经进化出一种机制，使某些抗体不被降解，并使它们重新进入循环，从而延长它们的半衰期。这种循环机制通过新生儿Fc受体(FcRN)发挥作用。抗体通过胞饮作用内化到细胞内，胞外液体和物质(包括抗体)被内陷或带入细胞内，从而形成内化的囊泡。胞饮作用的过程是非特异性的，这意味着液体和物质的摄取不受任何方式的调节。内部膀胱体或内体与溶酶体融合，溶酶体是细胞中能够分解和消化生物分子的专门细胞器或区域。当抗体被溶酶体摄取时，它们可以在溶酶体内的酸性条件下与内体膜表面的FcRN结合，从而避免它们被降解。然后，抗体可以与内体的膜一起返回到细胞表面，并释放到循环中。此过程如下面的图6所示。

 

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图6 - 我们延长了半衰期的单抗设计成更容易回收再循环，因此药物在更高的水平上存在，有效期更长

抗体工程师已经利用了抗体循环的这种自然机制。具体地说，对抗体的修饰增加了对FcRN的亲和力，这是在21世纪初开发的。其中一个这样的修饰是以三重取代的形式对抗体的片段结晶区(Fc区)：M252Y/S254T/T256E。由于三种氨基酸的变化，这种三重取代被称为“YTE氨基酸取代”，在第三方研究中，这种三重取代导致与FcRN的抗体的结合亲和力比没有YTE氨基酸取代的抗体提高了大约十倍。抗体与YTE氨基酸取代FcRN的亲和力增加，导致抗体循环增加(即溶酶体降解减少)，半衰期延长。LS是一种双氨基酸替代(M428L/​N434S)，其作用类似于YTE氨基酸替代，并增加了抗体对FcRN的亲和力，导致与野生型相比半衰期延长。

设计了半衰期延长氨基酸替代的抗体可能至少有两个显著的好处：

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显著延长了半衰期，从而可能产生更长的效果持续时间。一种IgG抗体的典型半衰期通常为11至30天。相比之下，具有半衰期延长氨基酸替代的免疫球蛋白抗体，如YTE，与非YTE单抗相比，有可能将人类半衰期延长三到四倍，在第三方试验中观察到的半衰期往往超过100天。半衰期延长允许药物在体内停留更长时间，因此具有额外的作用。延长的半衰期导致更持续的药物浓度，或血液中的药物水平，通常以两个时间点之间的曲线下面积(AUC)衡量。

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▪

减少人与人之间药物暴露的可变性，从而有可能获得更一致的临床结果。例如，在第三方试验中，观察到YTE氨基酸替代带来的半衰期延长的幅度在人与人之间相对一致。出于这个原因，不同的人之间可能会有不同的典型因素，这些因素会导致人与人之间的药物暴露差异，但对YTE抗体的影响较小。从一个人到另一个人接触的变异性减少意味着一个人和另一个人体内的药物量更相似，这可能有助于更好地预测人们对药物的反应。

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半衰期延长的氨基酸替换，如YTE和LS氨基酸替换，已被引入到广泛的人类治疗中的单抗IgG1

YTE氨基酸替代已在许多正在进行的晚期临床试验(例如deemokimab)和已完成的试验(例如motavizumab-YTE和ziltivekimab)的单抗中引入，以及两种批准的产品BEYFORTUS和EVUSHELD。这些抗体的靶标包括细胞因子(针对deemokimab的IL-5和针对ziltvekimab的IL-6)和病毒(针对motavizumab-YTE和BEYFORTUS的RSV以及针对EVUSHELD的SARS-CoV02)。

同样，在早期和晚期临床试验(例如VIR-7831、VIR-2482和VRC01LS)以及批准的产品(例如ULTOMIRIS®和XEVUDY)中，LS氨基酸替代已被引入许多单抗中。这些抗体的靶标包括补体(针对ULTOMIRIS的C5)和病毒(针对XEVUDY的SARS-CoV-2、针对VIR-2482的乙肝表面抗原和针对VRC01LS的HIV)。

我们还没有临床数据表明在单抗中引入了YTE氨基酸替代，也不能保证我们针对IL-13的计划会有类似或可比的结果。

YTE或LS修饰的单抗的安全性和免疫原性与靶标相同的非YTE或非LS修饰的单抗相比更好

例如，在第三方临床试验中，motavizumab-YTE的安全性与亲本抗体motavizumab相当，在自限性不良反应的发生率方面没有显著差异。同样，deemokimab的第一阶段试验，一种带有YTE氨基酸替代半衰期的抗IL-5药物，与没有半衰期延长的抗IL-5药物美波利单抗(Nucala)相比，以其整体良性的安全性和相似的AE率而引人注目。最后，在有早产儿或其他RSV危险因素的婴儿中，服用尼赛维单抗(YTE)和服用帕利维珠单抗(Non-YTE)的婴儿严重不良事件(SAE)的频率和类型相似。

在人类受试者中，我们不知道注射含有YTE氨基酸取代的单抗比未修饰的单抗具有更强的免疫原性。例如，与motavizumab-yte相比，motavizumab的抗药抗体(ADA)水平相似。作为另一个例子，针对RSV的带有YTE氨基酸替换的单抗nirsevimab的ADAs水平低于没有YTE氨基酸替换的相同靶标的抗体(Palivizumab)。

同样，注射含有LS氨基酸取代的单抗似乎不会带来任何额外的安全风险或免疫原性风险。例如，ULTOMIRUS(Raverizumab)是Soliris(Eculizumab)的LS修改版本。在第三方临床试验中，在一项面对面的研究中，ULTOMIRUS和Soliris的AE图谱被证明是相似的，在两个治疗臂中都发现了一个ADA阳性样本。

我们还没有YTE或LS修饰的单抗的临床数据，也不能保证我们针对IL-13的计划会有类似或可比的结果。

APG777

我们最先进的计划APG777利用YTE氨基酸替代半衰期延长技术，是一种针对IL-13的SQ单抗。我们计划评估APG777在AD中的应用，以及包括哮喘在内的一些扩展适应症。

在我们对APG777和lebrikizumab在NHP中进行的面对面临床前研究中，APG777的静脉和SQ制剂都显示出明显长于lebrikizumab的半衰期。在这些研究中，APG777的S半衰期为28天，而lebrikizumab的半衰期为17至18天，如下面的图7所示。

 

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图7 APG777和lebrikizumab的NHP PK的 - 逐头比较

注：每组n=3。Lebrikizumab SQ组的三个NHP中有两个在第40天出现ADA(与ADA相关的数据点不包括在内)。由于变异性很小，APG777 IV的错误条在某些时间点不可见。

 

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根据其他YTE可溶性靶标抗体的数据，我们预计APG777的人类半衰期约为80至110天，这提供了证据，表明人类的半衰期是NHP的三到四倍。如下面的图8所示，这与之前对YTE氨基酸替代的单抗的临床观察基本一致，然而，不能保证APG777将有类似或可比的结果。

图8 - YTE单抗在NHP中延长的半衰期一直转化为比非YTE单抗显著延长的人类半衰期

基于我们的PK模型，只有33天的人类半衰期(据我们所知，这将低于迄今为止报道的具有YTE氨基酸替换的单抗的最低半衰期)，我们相信我们可以在我们的目标暴露下实现每两个月维护一次的剂量计划，这是基于lebrikizumab的暴露建模的。由于只有50天的半衰期，我们相信我们可以在目标暴露下实现每三个月维护一次的剂量计划，这是基于lebrikizumab的暴露建模的。与现有AD疗法相关的更频繁的给药计划相比，如果我们的临床试验成功证明了必要的有效性和安全性，则每两或三个月给药一次，对患者来说可能会明显更方便，使他们能够更好地遵守他们的给药计划。此外，考虑到许多患者会经历“针疲劳”，尤其是儿科患者经常害怕打针，每两到三个月一次的剂量可以改善生活质量。

我们已经申请监管部门批准在澳大利亚开始人体临床试验，我们计划在2023年下半年启动APG777在健康志愿者中的第一阶段试验，有待监管部门的批准。我们预计在2024年年中从这项试验中获得初步的SQ PK和安全数据。一般来说，单抗的半衰期在健康志愿者和患者之间是一致的，因为单抗是通过内源性分解代谢过程降解的，不受许多传统小分子药物相互作用的影响。因此，这让我们相信，从健康志愿者的第一阶段试验中得出的PK参数可以用于在随后的第二阶段和第三阶段AD患者和其他I&I适应症患者的安全性和有效性试验中有效地模拟给药方案。

在我们的健康志愿者第一阶段试验的数据尚未公布之前，我们计划提交IND，以支持AD的第二阶段试验，并启动AD患者的第二阶段试验。我们计划招募中到重度AD患者参加随机、安慰剂对照的第二阶段试验。主要数据读数将在试用16周后进行，

 

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在AD研究的其他药物中很常见。主要结果将包括但不限于，EASI基线的百分比变化，以及达到IGA评分0/1和EASI-75的患者比例。在为期16周的主要试验结束时，患者将翻身继续接受维持试验或开放标签延长试验的治疗。此外，基于我们的初步临床数据，以及在IND提交支持哮喘第二阶段试验的IND之后，我们可能会启动哮喘第二阶段试验，并预计进一步评估为其他I&I适应症开发APG777的机会，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。

APG777的S靶标IL-13尚无已知的非疾病功能

APG777的S靶点IL-13是一种细胞因子，不具有生长、代谢等非疾病功能。IL-13是一种主要由活化的Th2细胞产生的细胞因子。它在正常生理中的主要作用是对寄生虫感染产生Th2反应。虽然IL-13的产生增加与多种适应症有关，如AD、哮喘和某些类型的癌症，但在动物模型中IL-13的缺失与疾病无关。在第三方研究中，缺乏IL-13的小鼠(IL-13−/−基因敲除小鼠)在典型的实验室条件下被观察到是健康的，并表现出正常的行为。

IL-13信号转导始于IL-13与IL-13Rα1的结合，形成一个失活的复合体，然后与IL-4Rα结合形成完整的、有活性的受体异二聚体。这种活性的受体招募JAK家族的成员，触发信号下跌，导致促炎细胞因子的表达，并导致身体的免疫反应。

IL-13是AD发病机制和更广泛的I&I适应症的已知驱动因素

阿尔茨海默病的发病机制，或疾病的潜在分子原因，涉及遗传和环境因素，它们相互作用，产生复杂的免疫反应。与阿尔茨海默病相关的遗传因素包括调节免疫反应的基因变异，如IL-4、IL-13和IL-31的编码基因。

AD的特点是Th2反应，即Th2细胞，即白细胞的一个亚群，能产生称为细胞因子的小蛋白，如IL-13，调节炎症、免疫反应和组织修复。Th2细胞的过度激活导致包括AD在内的多种变态反应性疾病，细胞因子产生和信号的慢性失调导致AD的慢性炎症和皮肤屏障功能障碍。

更具体地说，IL-4、IL-5和IL-13都与Th2反应有关，IL-4和IL-13在AD皮肤屏障受损中发挥关键作用，导致皮肤水分丢失，对刺激物和过敏原敏感，形成AD特有的炎性正反馈循环。在第三方研究中，与正常皮肤和正常皮肤相比，急性和慢性AD患者的皮肤病变中IL-13均升高(见下图9的左图)，并且在AD患者的皮肤中的升高幅度大于IL-4(见下图9的右图)。

 

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图9第三方研究中AD和非AD皮肤样本中 - 细胞因子的表达

资料来源：Hamid Q等人。J变态反应，Clin，免疫。1996年7月；98(1)。Koppers SA等人。足间变态反应免疫。2016；170(3)。

IL-13信号通过形成IL-13Rα1-IL-4Rα异源二聚体。反过来，活性的IL-13Rα1-IL-4Rα异源二聚体通过信号转导下跌，导致皮肤屏障缺陷、免疫细胞募集、组织炎症、苔藓形成(皮肤增厚)和瘙痒(皮肤瘙痒)。APG777的设计目的是中断异二聚体的形成，从而扰乱IL-13信号，如下面的图10所示。

 

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图10 - APG777旨在通过阻止IL-13Rα1-IL-4Rα异二聚体的形成来干扰IL-13信号转导

除AD外，在哮喘、CRSwNP和EoE等其他炎症性疾病中也观察到IL-13升高。

表位或结合位点是阻止IL-13Rα1-IL-4Rα活性异源二聚体形成的关键

如前所述，IL-13信号始于IL-13与IL-13Rα1的结合，形成一个失活的复合体，然后与IL-4Rα结合形成完整的、有活性的受体异二聚体。这种活性受体异源二聚体在AD的发病机制中起着关键作用。因此，我们认为治疗阿尔茨海默病的方法需要防止这种异源二聚体的形成。

如下图11所示，由我们进行的临床前研究生成的人IL-13的3D渲染图，深蓝色突出显示了lebrikizumab的表位或结合部位，该表位与APG777的S表位重叠，也以蓝色突出显示。重要的是，这些表位还与IL-13上的IL-4Rα表位重叠。因此，我们认为结合到这个位置的单抗可能阻止IL-13Rα1-IL-4Rα活性异二聚体的形成，从而限制在AD发病机制以及其他I&I疾病的发病机制中起关键作用的炎症信号。这与以灰色突出显示的ADBRY表位形成对比，ADBRY表位与IL-13上的IL-4Rα表位不重叠，因此我们认为可能具有更有限的能力来防止异源二聚化。

 

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图11人IL-13及与IL-13结合的抗体和受体表位的 - 3D呈现

此外，IL-13还与第二个受体IL-13Rα2结合。IL-13Rα2通常被描述为“诱饵”受体，具有有限的胞浆结构域，似乎不介导信号。然而，IL-13Rα2确实以非常高的亲和力与IL-13结合，有效地将IL-13从循环中移除。涉及IL-13Rα2基因敲除小鼠的第三方研究表明，特应性症状恶化，包括纤维化和瘙痒。

ADBRY，而不是lebrikizumab或apg777，有一个表位抑制IL-13与IL-13Rα2的结合，这可能导致循环中IL-13水平上升，并以相反的方式恶化AD。然而，不能保证我们针对IL-13的计划不会有与其他基于表位的第三方代理类似或可比的结果。

IL-13是一种可溶性细胞因子，以低浓度存在于循环中，使其高度易于半衰期延长。

抗体的半衰期是通过三种途径降解或消除的产物：胞饮作用、靶向药物处置(TMDD)和受体介导的内吞作用。

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胞饮作用是一个非特异性的过程，在这个过程中，细胞外液和物质被带入细胞，导致内化的小泡。这个内部的膀胱然后与溶酶体融合。所有抗体都受这一消除途径的影响。

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TMDD是一个受体介导的内吞过程，意味着抗体与细胞表面受体的相互作用导致抗体内化，并通过溶酶体、特殊细胞器或细胞内降解分子和其他生物材料的区域进行降解。只有以受体为靶点的单抗，如针对IL-4Rα的APG808，才会受到这种消除途径的影响。带有可溶性靶点的单抗，如以可溶性细胞因子IL-13为靶标的APG777，不会通过TMDD消除。

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受体介导的内吞作用是与许多免疫细胞上存在的Fc-γ受体的抗体结合，也可以触发类似于TMDD的消除过程。然而，第三方临床前研究表明，这种降解途径在消除抗体方面只起到了很小的作用，如果真的有的话。

​

重要的是，通过FcRN循环的抗体只影响通过胞饮作用的降解，而不影响通过TMDD的消除。通过YTE氨基酸取代延长半衰期，从而增加与FcRN的亲和力，从而增加循环和抗体半衰期，对受体靶标的延长比对可溶性的限制更大。

 

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目标。这是因为具有受体靶点的单抗除了胞饮作用外还会受到TMDD的影响。因此，我们相信，像APG777被设计为靶点的IL-13这样的可溶性靶标，有可能随着YTE氨基酸的取代而延长最长的半衰期。然而，不能保证可溶解的目标会有这样的结果。

在我们面对面的临床前研究中，APG777和lebrikizumab在IL-13上有相同的表位

表位结合描述了一种技术，该技术表征了两种针对同一靶标的抗体(在这种情况下，是IL-13)是否可以同时结合该靶标。如果单抗对相互阻断彼此与靶抗原的结合能力，它们就会结合在一起。被发现结合在一起的单抗对通常与抗原上相同或相似的表位结合。

为了研究APG777和lebrikizumab的结合，我们在临床前研究中进行了APG777和lebrikizumab的面对面研究。Lebrikizumab被固定在能够测量mAb-抗原相互作用的传感器芯片表面。IL-13首先被注射到流动通道中，在那里IL-13与lebrikizumab结合产生反应。随后将APG777注入流动通道，并记录相互作用响应。在这些研究中，注射APG777后没有观察到任何反应。这表明APG777和lebrikizumab结合在一起，并提供了证据支持这两个单抗可能与IL-13上的相似或相同的表位或结合部位结合。

在我们类似的面对面临床前研究中，ADBRY被发现具有结合反应，这表明它在IL-13上具有不同于lebrikizumab的表位。

在我们的面对面临床前研究中，APG777与lebrikizumab和DUPIXENT的体外效力相匹配

APG777的设计旨在展示与我们面对面研究中可用的治疗方法类似的临床前活性。具体地说，用几种方法不仅评估了与IL-13结合的亲和力，而且评估了IL-13/IL-4途径的下游功能抑制，即在IL-13Rα1-IL-4Rα异构化之后。测量该通路的下游功能抑制是至关重要的，因为这不仅测量单抗对IL-13的影响，还测量导致AD相关特征、体征和症状的炎症下跌的影响。为了测定这些参数，APG777在体外进行了四种检测：SPR对人的亲和力、抑制pSTAT6诱导、抑制TF-1增殖和抑制TARC的分泌。这些检测方法将在下文中详细描述，并以IC90为单位测量输出，IC90是在检测中导致90%抑制的药物浓度或药物量。

我们的临床前研究结果表明，ADBRY、lebrikizumab和APG777对IL-13的亲和力相似(见下图12)。值得注意的是，由于DUPIXENT不针对IL-13，所以不能在本实验中进行比较，但可以在pSTAT6、TF-1增殖和TARC释放的测试中进行测试，因为这些测试测量了IL-13/IL-4下游途径的抑制。在这些检测中，DUPIXENT、lebrikizumab和APG777都表现出相似的抑制作用，而ADBRY表现出较差的下游抑制，IC90较高，这表明需要更大的药物浓度才能获得相同的体外效力。这为DUPIXENT、lebrikizumab和APG777在各种体外试验中具有相似的体外效力提供了临床前证据。

 

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图12临床前试验中APG777、ADBRY、DUPIXENT和Lebrikizumab的 - 面对面研究

 

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APG777剂量

APG777在NHP中显示出显著延长的半衰期

为了证明APG777的S有潜力提高剂量超过目前和预期的治疗AD和其他疾病的单抗标准，我们研究了APG777在女性NHP中的应用，单次推注3 mg/kg，静脉或SQ。从服药前开始连续采集血样，随后在服药后0.167、1、4、8、24、48、96、168、336、504、674、840、1334、1680和2160小时采集血样。对数据进行分析，以显示平均血清浓度随时间的标准偏差，并进行回归拟合。

在我们对APG777和lebrikizumab在NHP中的面对面研究中，APG777的IV和SQ制剂都显示出明显长于lebrikizumab的半衰期。在这些研究中，APG777的S半衰期为28天，而lebrikizumab的半衰期为17至18天，如下面的图13所示。

图13 - 对APG777和lebrikizumab的NHP PK进行了正面比较

注：每组n=3。Lebrikizumab SQ组的3只动物中有2只在第40天出现ADA(与ADA相关的数据点不包括在内)。由于变异性很小，APG777 IV的错误条在某些时间点不可见。

在与第三方NHP数据的非正面比较中，APG777显示出YTE替代抗体中归一化AUC0-∞(CNorm*DAY)或曲线下面积(AuC)最高，如图14所示。我们认为这表明APG777的S PK图谱提供了相对于YTE替代抗体最大的持续浓度或血流中的药物水平。

 

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图14带有YTe取代的单抗的 - nhp pk和auc

我们预计，基于与YTE氨基酸替代的可比单抗，NHP半衰期数据将转化为人类约80至110天的半衰期

鉴于YTE氨基酸取代的单抗的半衰期延长取决于靶标的类型(受体与可溶性)，我们研究了具有可溶性靶标的单抗的NHP半衰期数据到人类半衰期数据的转换，发现人的半衰期大约是NHP半衰期的三到四倍(平均值：3.5x，中位数：3.1x)，如下面的图15所示。

图15 YTE氨基酸取代前后单抗的 - nHP和人半衰期数据

 

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根据其他YTE可溶性靶标抗体的数据，我们预计APG777的人体半衰期约为80至110天，这表明人类的半衰期比NHP中的半衰期大三到四倍，如下面的图16所示，然而，不能保证APG777将有类似或可比的结果。

图16 YTE氨基酸取代前后单抗的 - nHP和人半衰期数据

(1)

在这些候选产品的赞助商进行的研究中或在批准的产品的标签上报告的。

​

基于我们的PK模型，只有33天的人类半衰期(据我们所知，这将低于迄今为止报道的具有YTE氨基酸替换的单抗的最低半衰期)，我们相信我们可以在我们的目标暴露下实现每两个月维护一次的剂量计划，这是基于lebrikizumab的暴露建模的。只有50天的半衰期，我们相信我们可以在我们的目标暴露剂量下实现每三个月一次的维护剂量计划，这是基于lebrikizumab的暴露剂量建模的，每个剂量都如下面的图17所示。

图17 - APG777nHP半衰期、预测的人体半衰期和预测的给药间隔

(1)

基于稳态PK模拟，APG777的参数与lebrikizumab相同，但剂量和K消除发生变化。

​

如果APG777的半衰期至少为33天，则可以实现每两个月给药一次；如果它的半衰期至少为50天，则每三个月给药一次

为了了解APG777可能能够实现的维护剂量计划，我们使用了lebrikizumab的已知PK参数。这些PK参数提供了对lebrikizumab如何在全身分布和清除的了解。基于这些已知参数，我们建立了一个具有一级吸收的两室PK模型，这是单抗的标准模型，用于预测Lebrikizumab和APG777的S浓度或药物浓度随时间的变化。主要参数包括0.156 L/天(CL)、4.10 L(中心体积)、0.239天-1吸收速率(Ka)和85.6%的生物利用度。

我们认为，在炎症性条件下，如AD，疗效是由最低浓度的单抗驱动的。因此，在上述模型的基础上，我们将APG777的S靶位设定为与lebrikizumab相同的维持时间，每4周给药一次，即31.3 mg/L。考虑到lebrikizumab和APG777的表位重叠，以及多个体外试验效价的相似性，如上所述，我们认为这为APG777提供了一个合理的靶向药物浓度。通过对消除速率常数或药物在给定时间内消除的比例，以及维持APG777浓度在31.3 mg/L以上的半衰期的模拟，我们估计至少33天的半衰期将是

 

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在维护中每两个月服用APG777需要至少50天半衰期，假设剂量为300毫克，则在维护中每三个月服用APG777至少需要50天半衰期。

因此，基于我们的PK模型，只有33天的人类半衰期(据我们所知，这将低于迄今为止报道的具有YTE氨基酸替换的单抗的最低半衰期)，我们相信我们可以在我们的目标暴露下实现每两个月维护一次剂量计划，这是基于lebrikizumab的暴露建模的。此外，由于只有50天的半衰期，我们相信我们可以在目标暴露下实现每三个月一次的维护剂量计划，这是基于lebrikizumab的暴露建模的。

已经启动了一项广泛的非临床计划，以表征APG777在NHP中的毒理学、毒代动力学和ADA谱

在对APG777进行广泛的物种评估后，NHP代表了唯一具有药理相关性的物种进行评估。正在使用SQ管理途径进行研究，因为这是人类管理的预定途径。APG777的三项一般毒理学研究旨在评估NHP中的毒理学、毒代动力学和ADAs的存在。这些研究包括单剂非GLP剂量范围发现研究，以及为期29天和6个月的GLP毒理学研究。

我们在NHP中的单剂非GLP研究在所有队列中均未发现不良结果，包括测试的最高剂量。

我们在NHP中进行的单剂量非GLP研究是为了为随后的NHP中一个月和六个月的研究选择剂量。在剂量达到最大可行剂量和测试的最高剂量时，没有观察到不良结果。

我们在NHP中进行的为期29天的多剂量GLP研究在所有队列中都没有不良发现，包括被测试的最高队列，被认为是NOAEL

我们已经在NHP中进行了一项为期29天的重复剂量、符合GLP的毒理学研究，我们相信这将支持我们计划在健康志愿者中进行的第一阶段临床试验。NHP(每性别3~5只)每周经SC注射APG777(共5个剂量)，剂量分别为0、30、75或150 mg/kg。在测试的最高剂量(150 mg/kg)之前，没有观察到不良反应，这是最大可行剂量，在本研究中被认为是没有观察到的不良反应水平(NOAEL)。

我们已经启动了APG777的慢性GLP毒理学计划

为了支持持续时间超过一个月的临床试验中的剂量，我们正在进行一项为期六个月的符合GLP的NHP毒理学研究。我们相信这项研究将支持从延长持续时间的第一阶段试验到第二阶段试验的进展。

这项为期六个月的符合GLP的毒理学研究正在进行中。到目前为止，在这项为期六个月的符合GLP的研究中，没有观察到死亡。

APG777的临床研究进展

我们已经申请监管机构批准在澳大利亚开始人体临床试验，我们计划在2023年下半年启动APG777在健康志愿者中的第一阶段试验，这取决于监管部门的批准，预计2024年年中来自这项试验的初步SQ PK和安全性数据。

第一阶段试验将在健康志愿者中进行，由试验的单一上升剂量(SAD)成分和多个上升剂量(MAD)成分组成。该试验是一项双盲、安慰剂对照试验。8名健康志愿者，6名接受APG777治疗，2名接受安慰剂治疗，将被纳入每个队列，我们预计总共招募大约40名健康的成年受试者参加试验。主要终点是安全。次要终点将包括但不限于PK、药效学和ADA。试验设计示意图如下面的图18所示。

 

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图18在健康志愿者中评估 777的 第一阶段试验设计

我们预计在2024年年中在健康志愿者中进行这项试验的初步SQ PK和安全性数据。一般来说，健康志愿者和患者单抗的半衰期是一致的。因此，我们相信，从健康志愿者的第一阶段试验中得出的PK参数可以用于在随后的第二阶段和第三阶段试验中对AD患者和其他I&I适应症患者的给药方案进行建模。

在我们的健康志愿者第一阶段试验的数据尚未公布之前，我们计划提交IND以支持AD的第二阶段试验，并启动AD患者的第二阶段试验。大体上，第二阶段试验计划将中重度AD患者纳入随机、安慰剂对照设计。主要数据将在治疗16周后读出，这在AD研究的其他药物中很常见。终点将包括但不限于，与EASI基线相比的百分比变化，以及达到IGA 0/1和EASI-75的患者比例。在为期16周的主要试验结束时，患者将翻身继续接受维持试验或开放标签延长试验的治疗。

APG777的扩展机会

IL-13已被发现在其他炎症条件下升高。根据我们最初的临床数据，以及在IND申请支持哮喘第二阶段试验后，我们可能会启动哮喘第二阶段试验，并预计进一步评估为其他I&I适应症开发APG777的机会，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。

哮喘

我们认为哮喘是APG777的一个重要扩张机会，因为与AD有显著重叠(根据第三方市场研究，31%)，以及对不牺牲临床益处的延长剂量生物制剂的需求未得到满足。符合条件并需要生物治疗的中度或重度哮喘患者病情严重，如果治疗不当，可能会导致额外的病情恶化和不必要的急诊室和医院就诊。延长疗程可能会增加依从率，对这些患者有更好的控制和结果。

嗜酸性哮喘是公认的与严重程度增加和晚发型哮喘相关的亚型。IL-13可以广泛地诱导免疫激活和嗜酸性粒细胞反应，对于哮喘，有助于炎症、气道高反应性和嗜酸性粒细胞向肺组织的募集。此外，在临床研究中，IL-13和嗜酸性粒细胞在气道腔中被证明是正相关的。因此，我们认为以IL-13为靶点治疗嗜酸性哮喘是一个令人信服的方法。

据估计，在美国、法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国，哮喘影响着4000万成年人和1200万儿童。目前，哮喘市场在七大市场超过100亿美元。我们在健康志愿者身上进行的第一阶段试验的数据尚未公布，随着IND申请支持哮喘第二阶段试验，我们计划启动哮喘第二阶段试验，以进一步探索这一机会。

 

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APG808

我们的第二个最先进的程序，APG808，是一种针对IL-4Rα的SQ延长半衰期单抗。我们计划评估APG808在慢性阻塞性肺疾病中的应用，并有可能在以后评估更多的I&I适应症。

基于我们对APG808工具化合物的面对面临床前研究，我们证明了通过延长半衰期替代来延长IL-4Rα靶向单抗的半衰期的潜力。在我们对NHP进行的面对面研究中，我们的IL-4Rα工具化合物包含YTE氨基酸取代，半衰期为19天，而DUPIXENT为10天，增加了90%。此外，在我们的面对面临床前试验中，我们的Leads在体外面对面试验中显示出与DUPIXENT相同或更好的IL-4Rα抑制效力。

我们打算为2023年治疗COPD的APG808计划提名一名开发候选人。在提名了一名开发候选人后，我们计划进行适当的非临床毒理学计划，并提交在健康志愿者身上启动第一阶段临床试验所需的IND或外国等价物，但需获得监管部门的批准。在我们的健康志愿者第一阶段试验和提交IND以支持COPD第二阶段试验的数据尚未公布之前，我们计划在COPD患者中启动第二阶段试验，并打算评估包括AD在内的其他扩展机会。

IL-4Rα是慢性阻塞性肺疾病发病机制和更广泛的I&I适应症的已知驱动因素

APG808的S靶标IL-4Rα是一种已知的多种疾病的致病因素。通过阻断IL-4Rα，我们相信APG808将阻止IL-13Rα1-IL-4Rα异二聚体的形成，这被认为是多种Th2驱动的疾病如AD、哮喘、慢性阻塞性肺病和慢性阻塞性肺疾病的关键致病步骤。如下图19所示，阻断IL-4Rα可以阻止通过IL-4和IL-13传递信号。阻止IL-13R JAK 1-IL-4R JAK异二聚体的形成反过来又阻止α家族成员的招募，并阻止信号下跌，后者导致促炎细胞因子的表达，并在这些疾病中导致机体的免疫反应。

图19 - APG808旨在通过阻止IL-13Rα1-IL-4Rα异二聚体的形成来干扰IL-13信号转导

 

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慢性阻塞性肺疾病历来被认为是由Th1型免疫反应驱动的，而Th1型免疫反应是由IL-2、干扰素-γ和淋巴毒素-α以及相关的中性粒细胞反应驱动的。然而，最近的第三方数据表明，由IL-4、IL-5和IL-13驱动的Th2免疫反应与嗜酸性粒细胞反应有关，在COPD患者的一部分中显著。Th2免疫反应已被证明与气道炎症增加有关，并似乎是COPD患者亚组的基础，相关细胞因子已被证明在病情加重期间上调。

Th2免疫反应导致呼吸道炎症的确切机制尚不清楚，但部分原因是过敏原驱动适应性免疫反应诱导向Th2细胞分化，以及污染物、微生物和糖脂激活ILC2(2型固有淋巴细胞)产生Th2相关细胞因子IL-5和IL-13。嗜酸性粒细胞被证明有助于COPD动物模型的支气管收缩、纤维化和粘液产生。此外，IL-13在小鼠肺中的过度表达已被证明会导致肺气肿(肺部充满空气的空间)、粘液产生增加和炎症，使人联想到人类COPD。因此，虽然仍未完全阐明，Th2免疫反应会产生一些COPD的标志性病理改变。

第三方临床试验表明，多达52%的COPD患者嗜酸性粒细胞计数增加，这是Th2免疫反应的标志。研究进一步证明嗜酸性气道炎与COPD的严重恶化之间存在关联。也有流行病学证据表明，嗜酸性粒细胞与COPD加重的死亡率之间存在相关性。我们还没有关于COPD患者的临床数据，也不能保证我们的试验会有类似或可比的结果。

在我们的临床前研究中，所有被选作先导优化的APG808程序分子都与DUPIXENT结合

如前所述，表位结合是一种基于抗体识别的抗原的特定区域(在这种情况下是IL-4Rα)来聚集不同mAb的技术。为了研究APG808和DUPIXENT的结合，我们在临床前研究中对APG808和DUPIXENT进行了研究。在固定化DUPIXENT的结合研究中，所有APG808程序导联均未观察到反应。这表明APG808和DUPIXENT结合在一起，为这两株单抗可能与IL-4Rα上的相似或相同表位结合提供了证据。

APG808程序导联在体外头对头试验中显示出与DUPIXENT相同或更好的效力

APG808的设计旨在展示与我们面对面研究中可用的治疗方法类似的临床前活性。具体地说，检测了IL-13/​IL-4途径下游的功能抑制，即在IL-13Rα1和IL-4Rα异二聚化之后。测量该通路的下游功能抑制是至关重要的，因为这要测量单抗对炎性下跌的影响，后者会导致与包括慢性阻塞性肺疾病在内的I&I适应症相关的特征、体征和症状。

更具体地说，该检测显示了对TF-1增殖的抑制。TF-1是一种能在IL-4或IL-13刺激下增殖的人红系细胞。该细胞系是一种广泛用于多种功能免疫分析的“主力”系统，因为它表达大量的细胞表面受体以及大多数免疫细胞类型内源性的细胞内信号媒介。输出是用IC90来测量的，IC90是在检测中引起90%抑制的药物浓度或数量。

在我们的面对面临床前研究中，DUPIXENT和APG808候选导联显示出类似的抑制作用，如下图20所示。这为DUPIXENT和APG808候选导联之间相似的体外效力提供了临床前证据。

 

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图20在TF-1增殖试验中，APG808计划的两个主要候选者与DUPIXENT的 - 面对面比较

APG808给药

我们已经证明了将APG808的S的半衰期增加大约两倍的潜力。

在我们的单剂NHP研究中，我们已经证明了通过延长半衰期替代来延长IL-4Rα靶向单抗的半衰期的潜力。在我们对NHP进行的面对面研究中，我们的IL-4Rα工具化合物包含YTE氨基酸取代，半衰期为19天，而DUPIXENT为10天，增加了90%。

与NHP数据相比，具有半衰期延长的类似抗体的半衰期延长了大约两到三倍

我们计划在APG808中加入基于抗体循环的半衰期延长技术，例如YTE或LS氨基酸取代，就像上面显示的工具化合物数据中所使用的那样。通过增加FcRN的亲和力来循环抗体，如上所述，通过胞饮作用影响降解，但不通过TMDD消除。因此，为了在临床上了解APG808的S潜在半衰期，我们得出结论，与膜结合靶标的类似物将是最有信息量的。

例如，CDX-0159是一种抗体靶向试剂盒(c-kit/CD117)受体酪氨酸激酶，带有YTE氨基酸替代物，目前正在临床开发中。在NHP中，CDX-0159的半衰期为22天，而针对同一靶点的非半衰期延长抗体CDX-0158的半衰期为4.8天。临床上，CDX-0159显示的半衰期为32天，表明其半衰期约为NHP数据的1.5倍。此外，CDX-0159的人体半衰期大约是CDX-0158的五倍，CDX-0158是针对同一靶点的非半衰期延长抗体(CDX-0159的半衰期为32天，而CDX-0158的半衰期为6天)。

作为另一个例子，VRDN-002是一种针对抗IGF-1受体的抗体，其基于循环的FC修饰延长了半衰期(即，YTE或LS或类似的氨基酸替代)，目前正在临床上应用

 

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发展。在NHP中，VRDN-002的半衰期为14天，而teprooma-ab的半衰期为6.4天，teproumumab是一种针对同一靶点的非半衰期延长抗体。临床上，VRDN-002在一项中期分析中显示了大约30到40天的半衰期，这表明大约是NHP数据的两到三倍。此外，VRDN-002的人体半衰期大约是针对同一靶点的非半衰期延长抗体teproumumab的三到四倍(VRDN-002的半衰期约为30至40天，而teproumumab的半衰期约为10至11天)。

因此，根据两种估算方法，我们预计APG808的人类半衰期约为30至75天。通过第一种方法，我们根据我们的工具化合物19天的NHP半衰期和其他膜结合半衰期延长的单抗的1.5~3倍的因子，估计APG808‘S的人半衰期约为30-60天。通过第二种方法，我们根据DUPIXENT的15天人半衰期和针对同一受体靶点的非半衰期延长抗体到半衰期延长抗体的三到五倍估计APG808‘S的人半衰期约为45-75天。

如果APG808的半衰期至少为42天，则可以实现每六周给药一次；如果它的半衰期至少为59天，则每两个月给药一次

为了了解APG808可能能够实现的维护配量计划，我们使用了DUPIXENT的已知PK参数。这些PK参数提供了对DUPIXENT如何在全身分布和清除的理解。在这些已知参数的基础上，我们建立了一个具有一级吸收和平行线性消除和米氏消除的两室模型，后者对应于靶向与膜结合的IL-4Rα相关的TMDD效应，以预测DUPIXENT和APG808‘S随时间的浓度或药物水平。主要参数包括消除速率(Ke)0.0447 d-1、中心体积(VC)2.74d-1、吸收速率(Ka)0.306 d-1、生物利用度64.2%。

我们认为，在炎症性条件下，如COPD，疗效是由单抗的最低浓度驱动的。因此，在上述模型的基础上，我们将APG808‘S的靶向药物浓度设为等于DUPIXENT的靶点，每两周给药一次，约为75 mg/L。考虑到DUPIXENT和APG808的表位重叠，以及多个体外检测效价的相似性，我们认为这为APG808提供了一个合理的靶向药物浓度。通过模拟K消除和半衰期将APG808的浓度维持在大约75 mg/L以上，根据我们的计划剂量和配方，我们大约每六周给APG808需要至少42天的半衰期，每两个月给APG808至少需要59天的半衰期。

因此，对于大多数靶向受体半衰期延长的单抗来说，半衰期至少为42或59天，我们相信，在我们的目标暴露下，我们可以分别实现每六周一次或每两个月一次的给药计划，这是基于DUPIXENT的暴露建模的。

APG808发展规划

我们打算为2023年治疗COPD的APG808计划提名一名开发候选人。在提名开发候选者后，我们计划实施适当的非临床毒理学计划，在健康志愿者中启动第一阶段临床试验，并提交启动此类试验所需的IND或国外同等证书。我们在健康志愿者身上进行的第一阶段试验的数据尚未公布，在IND提交支持COPD第二阶段试验后，我们计划在COPD患者中启动第二阶段试验。

APG808的扩展机会

IL-4Rα生物学与许多不同的适应症有关，包括AD、哮喘、CRSwNP、EoE、PN和CSU。我们打算在一个或多个这样的迹象中评估更多的扩张机会。

APG990

我们的第三个程序，APG990，是一种针对OX40L的SQ延长半衰期单抗。如果我们观察到与其他靶向OX40L的单抗在体外的效力相当或更好，并且在正面研究中改善了PK谱，包括半衰期延长，我们预计将在2024年提名一名开发候选者。

OX40L是表达在抗原提呈细胞上的OX40的配体。它与OX40的相互作用通过提供生存信号导致T细胞的积聚。T细胞是人体内重要的白细胞类型。

 

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在免疫反应中起核心作用的免疫系统。OX40L通过激活T细胞并将其重新编程为炎症亚群，在AD和其他炎症条件下有助于免疫过度激活。OX40-OX40L相互作用与广泛的炎症性和自身免疫性疾病有关，包括炎症性肠病(IBD)、哮喘、糖尿病、关节炎、动脉粥样硬化、移植排斥反应、GVHD和系统性红斑狼疮。此外，OX40L激活OX40可抑制FOXP3的表达，抑制调节性T(Treg)细胞的功能。Treg细胞可以抑制免疫反应，从而在炎症条件下导致症状恶化。

因此，OX40L阻断可能通过两种机制对炎症相关的病理条件产生影响，第一种是通过抑制炎症T细胞的激活，第二种是通过增加Treg细胞的增殖，从而进一步降低效应器T细胞的功能。APG990的作用机制如下图21所示。

图21 APG990的 - 作用机理

目前，仅有两种被批准的生物制剂靶向治疗特应性皮炎的MOA，即IL-13和IL-4Rα。瞄准OX40L可能代表着第三个MOA。OX40L在炎症途径中的位置高于IL-13或IL-4Rα，并可能扩大对炎症下跌的影响，这可能对某些患者有好处。具体地说，OX40L可能代表着对那些没有从目前可用的治疗中受益的患者的另一种治疗选择。

APG990的发展计划

我们打算在2024年提名一个开发候选者，如果我们观察到与其他靶向OX40L的单抗在体外的效力相同或更好，并且在正面研究中改善了PK谱，包括半衰期延长。在提名开发候选者后，我们计划进行适当的非临床毒理学研究，以在健康志愿者中启动第一阶段临床试验，并提交启动此类试验所需的IND或国外同等证书。

APG222

我们的第四个计划，APG222，是一个或多个针对IL-13和OX40L的延长半衰期SQ抗体，我们相信这种抗体有可能改善AD的预后，而不是目前标准的护理生物疗法。

同时靶向IL-13和OX40L的潜在临床益处

我们相信，阻断多个靶点，例如同时抑制IL-13和OX40L，可以使我们为AD患者和其他I&I适应症患者提供好处。来自针对OX40L的抗体amlitlimab的第三方2a阶段试验的数据显示，治疗后循环中的IL-13减少，但并不是完全消除IL-13。OX40L信号促进免疫细胞分化并产生包括IL-13在内的细胞因子。因此，我们假设阻断IL-13将导致免疫细胞分化减少，从而导致IL-13产生水平降低。我们认为，APG222的作用机制是

 

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联合阻断OX40L和IL-13(如下图22所示)可同时减少OX40L信号，帮助重新平衡免疫系统，减少免疫细胞分化和细胞因子释放，并进一步减少IL-13，导致免疫信号更少。反过来，这可以防止由IL-13信号和下游炎症下跌驱动的某些疾病相关体征和症状。

图22 APG222的 - 作用机理

APG222的发展规划

我们正在生成临床前数据，以支持我们针对IL-13和OX40L的方法。如果这些临床前数据支持我们的方法，在APG777和APG990各自的第一阶段健康志愿者试验完成后，我们打算提交IND或外国等效试验，并在此后启动一项针对IL-13和OX40L的试验。

其他扩展机会

除了目前计划的APG777和APG808的扩展机会外，我们正在评估为其他I&I适应症开发我们的计划的机会，包括AA、CRSwNP、CSU、EoE和PN。我们还没有临床数据显示我们的计划治疗其他适应症的能力，也不能保证我们的计划将具有与这些适应症的任何产品或后期候选产品类似或可比的结果。

斑秃

由于没有批准的靶向生物疗法，再生障碍性贫血患者代表了高需求未得到满足的人群。DUPIXENT最近的第三方2a期数据显示，AA患者临床受益，我们认为这为阻断IL-4/IL-13途径作为AA的潜在治疗提供了支持。

慢性鼻窦炎伴鼻息肉

CRSwNP通常与哮喘并存，这两种疾病具有重叠的生物学特性。IL-4和IL-13在CRSwNP的病理生理过程中起重要作用。此外，DUPIXENT被批准用于这一适应症，我们认为这表明了IL-13和/或IL-4Rα靶向的可能性。

慢性自发性荨麻疹

CSU是一种肥大细胞被认为是关键效应细胞的疾病，尽管数据也表明IL-4和IL-13可能在CSU的发展和维持中起关键作用。此外，我们认为

 

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在目前的护理标准不能充分控制的CSU患者中，DUPIXENT的阳性第三阶段数据表明IL-4/IL-13异二聚体信号复合体在CSU中的作用。

嗜酸性食管炎

EoE是一种慢性食管炎性疾病，其组织学特征是嗜酸性细胞浸润(即组织中存在嗜酸性粒细胞)。如果治疗不当，EoE会发展成疤痕和食道狭窄，给患者带来严重的饮食困难和潜在的营养损害。治疗EoE的唯一可用的生物学药物是DUPIXENT，它于2022年被批准用于这一适应症，需要每周服用。DUPIXENT在EOE中的批准进一步支持了IL-13/IL-4Rα靶向药物治疗EOE的科学基础。

结节性痒疹

PN是一种皮肤的慢性炎症性疾病，皮损中显示出与Th2相关的细胞因子，如IL-4、IL-13和IL-31。DUPIXENT被批准用于这一适应症，我们认为这表明了IL-13和/或IL-4Rα靶向的可能性。

更多的I&I指示

我们可能会扩展到其他I&I适应症，如克罗恩病、狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣和溃疡性结肠炎，这些都与我们当前或未来计划所针对的疾病途径有关。

我们的协作、许可和服务协议

Paragon抗体发现和选项协议

2022年2月，我们与Paragon签订了抗体发现和期权协议，随后于2022年11月进行了修订(修订后的期权协议)。根据期权协议的条款，Paragon识别、评估和开发针对我们感兴趣的某些共同商定的治疗目标的抗体。备选方案协议最初包括两个选定的目标--IL-13和IL-4Rα，后来在2022年11月进行了修订，包括另一个选定的目标OX40L。根据期权协议，我们有权在逐个研究项目的基础上，向Paragon授予全球独家许可，授权其在适用的研究计划中开发、制造和商业化针对选定目标的抗体和产品(每个，一个选项)的所有权利、所有权和权益以及知识产权。我们可以不时地选择在合作中增加额外的目标，这是与Paragon达成的共同协议。

根据期权协议的条款，我们与Paragon启动了某些研究计划，通常专注于特定的目标(每个研究计划)。每个研究计划的目标是发现、产生、识别和/或表征针对各自目标的抗体。对于每个研究计划，我们与Paragon一起制定了一个研究计划，其中列出了将进行的活动和相关的研究预算(每个研究计划)。在签署期权协议后，我们与Paragon就初步研究计划达成一致，该计划概述了在与IL-13和IL-4Rα相关的安排开始时将开始执行的服务。OX40L的研究计划是在2022年12月31日之前达成的。我们对每个研究计划的独家选择权可在相关研究计划下的活动开始之日起至Paragon交付与研究计划活动结果相关的数据包后的指定天数结束期间内的任何时间行使(选择期)。在行使期权时不会有到期付款。

除非提前终止，否则期权协议将按研究项目继续有效，直至：(I)在该研究项目的期权期限结束之前(如果我们没有行使该期权)；以及(Ii)如果我们就该研究项目行使我们的期权(本条款)，该研究项目的许可协议的生效日期。当所有当时存在的研究计划的期限届满时，期权协议将自动全部到期。我们可以在提前30天书面通知Paragon后，随时以任何或无任何理由终止期权协议或任何研究计划，前提是我们必须在终止时支付应支付给Paragon的某些未付费用，以及Paragon因其在任何终止的研究计划下的活动而合理产生的任何不可撤销的义务。每一方均有权终止选择权

 

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协议或任何研究计划，前提是(I)另一方的重大违约在30天内仍未得到补救的提前30天的书面通知，以及(Ii)另一方破产。

考虑到根据期权协议授予的独家期权，我们预付了130万美元的现金，并向 发行了1,250,000个普通股单位。Paragon还有权额外获得最多3 750 000个普通住房单位，以换取根据期权协议授予的权利，这些权利是与A系列优先单位融资的额外结束有关而发放的。在每个研究项目的研究计划最终敲定后，我们需要以现金形式向Paragon支付50万 美元的不可退还费用。我们还有义务根据实际发生的成本，按季度对Paragon在每个研究计划下提供的服务进行补偿。

Paragon IL-13许可协议

2022年11月，我们行使了IL-13研究计划期权协议下的期权。在这样的演习中，我们与Paragon签订了一项相关的许可协议(IL-13许可协议)。根据IL-13许可协议的条款，Paragon向我们授予了与针对IL-13目标的抗体相关的某些信息、专利权和序列信息的独家、全球范围内的、有版税负担的、可再许可的权利和许可，以使用、制造、销售、进口、出口和以其他方式利用针对IL-13目标的抗体。根据IL-13许可协议，我们向Paragon授予了针对IL-13靶标和一个或多个其他抗体的IL-13许可的类似许可(除了我们授予Paragon的这种许可是非排他性的)。我们还被授予了与Paragon就开发、许可和授予某些多特异性抗体的权利进行第一次谈判的权利。我们完全负责产品的持续开发、制造和商业化，费用由我们自己承担。

我们有义务在IL-13许可协议下的第一个产品实现特定的开发和临床里程碑时，向Paragon支付高达300万美元的费用。在执行IL-13许可协议后，我们向Paragon支付了100万美元的开发候选人提名费用，我们有义务在第一阶段试验中首次给人类患者注射药物时再支付200万美元的里程碑式付款 。

根据IL-13许可协议，我们还有义务向Paragon支付相当于任何产品净销售额的低至个位数百分比的版税，Paragon也有类似的义务向我们支付关于IL-13多特定许可的版税。版税应按产品和国家/地区支付，自每种产品首次商业销售之日起至 (I)该产品在该国家/地区首次商业销售12年后，以及(Ii)涵盖该产品的专利在该国家/地区的最后一项有效权利要求到期之日(版税条款)结束。除了第一笔里程碑式的100万美元付款外，到2023年3月31日为止，没有其他里程碑或特许权使用费付款到期给Paragon。

除非提前终止，否则IL-13许可协议将一直有效，直到任何和所有产品的最后一个到期的版税期限到期。我们可以在任何时间以任何或无任何理由提前60天书面通知Paragon终止协议的全部或国别或产品，任何一方均可因以下原因终止协议：(I)另一方的重大违约在收到违约通知后90天内仍未治愈(或未付款的30天)，以及(Ii)另一方破产。在协议到期前终止时，根据协议授予的所有许可和权利将自动终止并归还给授权方，双方的所有其他权利和义务也将终止。

Paragon IL-4Rα许可协议

2023年4月，我们行使了IL-4Rα研究计划期权协议下的期权。在这样的练习中，我们与Paragon签订了相关的许可协议(IL-4Rα许可协议)。根据IL-4Rα许可协议的条款，Paragon向我们授予了与针对IL-4Rα靶标的抗体相关的某些信息、专利权和序列信息的独家、全球范围内的、可再许可的权利和许可，以使用、制造、销售、进口、出口和以其他方式利用针对IL-4Rα靶标的抗体。根据IL-4Rα许可协议，我们向Paragon授予了类似的许可(除了我们向Paragon授予的此类许可

 

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对于针对IL-4Rα靶标的多特异性抗体和一个或多个其他抗体，非排他性地)。我们还授予了与Paragon就开发、许可和授予某些多特异性抗体的权利进行第一次谈判的权利。我们完全负责产品的持续开发、制造和商业化，费用由我们自己承担。

我们有义务在根据IL-4Rα许可协议为实现这些指定里程碑的第一个产品实现特定开发和临床里程碑时，向Paragon支付高达300万美元。根据协议，第一笔指定的里程碑付款 为100万美元，将在提名开发候选人后到期，但尚未发生。此后，我们有义务在第一阶段试验中首次给人类患者服药时，再支付200万美元的 里程碑式付款。

根据IL-4Rα许可协议，我们还有义务向Paragon支付相当于任何产品净销售额的低至个位数百分比的版税，Paragon也有类似的义务向我们支付与IL-4Rα多特定许可相关的版税。版税应按产品和国家/地区支付，自每种产品首次商业销售之日起至 (I)该产品在该国家/地区首次商业销售12年后结束，以及(Ii)涵盖该产品的专利在该国家/地区的最后一项有效权利要求期满为止。

除非提前终止，否则IL-4Rα许可协议将一直有效，直到任何和所有产品的最后一个到期的版税期限到期。我们可以在任何时间以任何或无任何理由提前60天书面通知Paragon终止协议的全部或国别或产品，任何一方均可因以下原因终止协议：(I)另一方的重大违约在收到违约通知后90天内仍未治愈(或未付款的30天)，以及(Ii)另一方破产。在协议到期前终止时，根据协议授予的所有许可和权利将自动终止并归还给授权方，双方的所有其他权利和义务也将终止。

Paragon OX40L许可协议

2023年4月，我们行使了OX40L研究计划期权协议下的期权。在此过程中，我们与Paragon签订了一份关联许可协议(OX40L许可协议)。根据OX40L许可协议的条款，Paragon向我们授予了与针对OX40L目标的抗体相关的某些信息、专利权和序列信息的独家、全球范围内的、版税负担的、可再许可的权利和许可，以使用、制造、销售、进口、出口和以其他方式利用针对OX40L目标的抗体。根据OX40L许可协议，我们向Paragon授予了针对OX40L靶标的多特异性抗体和一种或多种其他抗体的OX40L许可类似的许可(除了我们授予Paragon的这种许可是非独家的)。我们还授予了与Paragon就开发、许可和授予某些多特异性抗体的权利进行第一次谈判的权利。我们完全负责产品的持续开发、制造和商业化，费用由我们自己承担。

我们有义务在OX40L许可协议下的第一个产品达到特定的开发和临床里程碑时，向Paragon支付高达300万美元的费用。根据协议，第一笔指定的里程碑付款 为100万美元，将在提名开发候选人后到期，但尚未发生。此后，我们有义务在第一阶段试验中首次给人类患者服药时，再支付200万美元的 里程碑式付款。

我们还有义务向Paragon支付相当于OX40L许可协议下任何产品净销售额的低至个位数百分比的版税，Paragon也有类似的义务向我们支付与OX40L多特定许可相关的版税。版税应按产品和国家/地区支付，自每种产品首次商业销售之日起至 (I)该产品在该国家/地区首次商业销售12年后，以及(Ii)涵盖该产品的专利在该国家/地区的最后一项有效权利要求到期之日止。

除非提前终止，否则OX40L许可协议将一直有效，直到任何和所有产品的最后一个到期的版税期限到期。我们可在提前60天书面通知Paragon后，随时以任何理由或无故终止每个协议的全部或逐个国家或产品的协议，任何一方均可因以下原因终止：(I)另一方的实质性违约仍未得到补救

 

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在收到违约通知后90天(或如果没有付款，则为30天)，以及(Ii)另一方破产。在协议到期前终止时，根据协议授予的所有许可和权利将自动终止并归还给授权方，双方的所有其他权利和义务也将终止。

生物制品总服务协议-药明生物(香港)有限公司

2022年6月，Paragon与药明生物(香港)有限公司(药明生物)签订了生物制品主服务协议(药明生物主服务协议)，该协议随后于2023年第二季度由Paragon更新给我们。药明生物海事局以工单为基础，管理我们APG777和APG808项目的所有开发活动、GMP制造和测试，以及潜在的未来项目。根据药明生物服务协议，我们有义务向药明生物支付服务费和所有不可撤销的债务，金额为与提供服务协议相关的每份工作单中规定的金额。

除非提前终止，否则药明生物协议将于 (I)于2027年6月20日或(Ii)双方在2027年6月20日之前执行的所有工单项下的服务完成后终止。除非提前终止，否则每个工单的期限在该工单下的服务完成后终止。如果药明生物未能获得或保持所需的实质性政府许可证或批准，我们可以在30天前发出书面通知，并在书面通知后立即终止药明生物的MSA或任何工作订单。任何一方均可在有合理理由的情况下，在提前六个月通知的情况下随时终止工作订单，但如果药明生物以这种方式终止工作订单，我方不应支付任何终止或取消费用，以及(Ii)在下列情况下立即以下列原因终止工作订单：(A)对方的重大违约在收到违约通知后30天内仍未修复，(B)另一方破产或(C)不可抗力事件导致至少90天内无法履行。

手机线路许可协议-药明生物(香港)有限公司

2022年6月，Paragon与药明生物签订了一份细胞线许可协议(Cell Line许可协议)，该协议随后于2023年第二季度由Paragon向我们进行了更新。根据细胞系许可协议，吾等获授予药明生物若干专有技术、细胞系、生物材料(药明生物许可技术)及媒体及饲料的非独家全球可再许可许可，以制造、制造、使用、销售及进口通过使用药明生物根据细胞系许可协议获许可的细胞系而生产的若干治疗产品(药明生物许可产品)。具体地说，药明生物许可技术用于制造我们APG777计划的一个组件。

作为许可证的对价，我们同意向药明生物支付150,000美元的 许可费，这笔费用不能退还。此外，如果我们与药明生物或其关联公司以外的制造商生产我们的所有商业供应的原料药产品，我们必须向药明生物支付相当于药明生物许可产品由第三方制造商制造的个位数百分比的极小部分的使用费(特许权使用费)。如果我们将药明生物许可产品的部分商业供应与药明生物或其关联公司生产，则版税将按比例相应减少。

蜂窝线路许可协议将无限期终止，除非(I)吾等提前六个月发出书面通知并支付吾等至终止生效日期为止应付药明生物的所有无争议款项，(Ii)药明生物就吾等的重大违约行为作出赔偿，且在发出书面通知后60个月内仍未得到补救，(Iii)如吾等未能付款并在收到违约通知后30个工作日内持续违约，则由药明生物作出赔偿，或(Iv)任何一方在另一方破产时作出赔偿。

比赛

生物技术和生物制药行业的特点是技术不断进步，竞争激烈。虽然我们相信我们的项目、技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自主要制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构等的竞争。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们目前正在与之竞争或将在未来完成竞争的许多公司

 

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与我们相比，我们在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地、招募临床试验患者以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。

影响我们开发的所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，可能是疗效、安全性、便利性、外观、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

具体地说，有几家公司正在开发或销售可能被批准用于与我们的两个最先进的计划APG777和APG808以及第三和第四个计划APG990和APG222相同的适应症和/或疾病的治疗方法，包括主要的制药公司。我们还没有我们的任何项目的临床数据，也不能保证我们的项目会有类似或可比的结果。

随着时间的推移，注射和注射市场得到了发展，竞争对手的数量普遍增加，疗效得到改善，给药间隔也得到了改善(即减少了给药频率)。牛皮癣是I&I市场如何发展的一个例子。Enbrel于2004年首次被批准用于牛皮癣，并制定了每周维持剂量计划。在ENBREL被批准用于牛皮癣四年后，HUMIRA于2008年被批准用于牛皮癣，每隔一周给药一次。一年后，Stelara以类似的3期数据获得批准，以达到PASI-75(牛皮癣面积和严重程度指数(PASI)评分较基线至少75%的变化)的患者的百分比衡量，但剂量计划每12周有显著改善。自2009年以来，许多牛皮癣药物已被批准，这些药物在关键研究中显示出比Stelara更高的PASI-75或PASI-90得分，但剂量计划更加繁琐，无法达到牛皮癣年销售额估计的相同水平。其中包括COSENTYX和TALTZ，它们的剂量计划为每四周一次。牛皮癣市场上唯一一种预计将实现与Stelara类似的牛皮癣年销售额的药物是SKYRIZI，它具有类似的每12周一次的剂量计划，但也在结果方面提供了适度的改善，临床试验中PASI-75得分较高证明了这一点。虽然到目前为止，AD市场已经显示出与牛皮癣市场的相似之处，但不能保证AD市场将以类似或类似于牛皮癣的方式发展。

有几种已批准的中重度AD治疗产品，例如赛诺菲/瑞吉隆公司销售的IL-4Rα单抗DUPIXENT，利奥制药公司销售的IL-13单抗ADBRY，以及丸红株式会社销售的抗IL-31单抗Nemolizumab。有几种已批准的针对JAK1和/或JAK2的治疗AD的药物，包括辉瑞公司销售的CIBINQO的阿布罗替尼和AbbVie销售的RINVOQ。

16周时EASI评分的改变是AD的常见终点。例如，在安慰剂调整的基础上，在AD的第二阶段和第三阶段单一治疗试验中，患者达到EASI-75的百分比分别为59%和62%，每天服用30毫克的upaditinib分别为42%和51%，每天服用15 mg的upaditinib分别为36%和38%，每两周服用250 mg的lebrikizumab分别为36%和38%，DUPIXENT为每两周300毫克的患者分别为40%和34%，每天200毫克的阿波西替尼分别为49%和51%，每天100毫克的阿波罗替尼分别为25%和21%。

关于AD中具有全球3期数据的生物制品，DUPIXENT、ADBRY和lebrikizumab都显示出统计上的显著结果。

在AD患者每两周服用一次的DUPIXENT的两个3期试验中，在16周时，DUPIXENT显示接受治疗的患者中有38.0%和36.1%的患者达到了IGA 0/1，而安慰剂组分别为10.3%和8.5%。此外，接受DUPIXENT治疗的患者中有51.3%和44.2%的患者达到了EASI-75，而服用安慰剂的患者分别为14.7%和11.9%。所有差异均有统计学意义。在16周中

 

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在诱导期内每两周接受DUPIXENT治疗的应答者中，44%的患者每4周给药，54%的患者在维持期每两周给药，58%的患者每四周给药，72%的患者在52周时达到EASI-75。

在AD患者每两周服用一次lebrikizumab的两个3期试验中，在16周时，lebrikizumab治疗的患者中有43.1%和33.2%的患者达到了IGA 0/1，而服用安慰剂的患者分别为12.7%和10.8%。此外，接受lebrikizumab治疗的患者中，58.8%和52.1%的患者达到了EASI-75，而服用安慰剂的患者中，这一比例分别为16.2%和18.1%。所有差异均有统计学意义。在诱导期内每两周接受lebrikizumab治疗的16周应答者中，78%的患者每4周服用一次，71%的患者在维持期每两周服用一次，82%的患者每四周服用一次，78%的患者在维持期每两周服用一次，52周时达到EASI-75。

在AD患者每两周服用一次的ADBRY的两个3期试验中，在16周时，ADBRY显示15.8%和22.2%的治疗患者达到IGA 0/1，而服用安慰剂的患者分别为7.1%和10.9%。此外，接受ADBRY治疗的患者中，25.0%和33.2%的患者达到了EASI-75，而服用安慰剂的患者中，这一比例分别为12.7%和11.4%。所有差异均有统计学意义。

我们还没有针对IL-13或IL-4Rα的计划的临床数据，也不能保证我们的计划会有类似或可比的结果。

我们还知道AD的临床开发中有几种候选产品。Lebrikizumab是礼来公司和Almirall公司生产的一种IL-13单抗，正在接受FDA和EMA的审查，可能会获得批准。Nemolizumab是一种来自Galderma的IL-31R单抗，它在两个3期试验中的TOPLINE结果呈阳性，以前在2期试验中每4周服用一次时，EASI-75的EASI-75为49%，而安慰剂为19%。Amlitlimab是一种OX40L单抗，目前正由赛诺菲公司Kymab在第二阶段试验中进行评估，在第二阶段试验中每四周服用一次时，EASI-75为59%，而安慰剂为25%。CBP-201是一种IL-4Rα单抗，目前正由康乃德生物进行第三阶段试验的评估，在2b阶段试验中，每两周服用一次的安慰剂的EASI-75为47%，而安慰剂为14%。Rocatinlimab是一种OX40单抗，目前正由安进公司和Kyowa麒麟有限公司在第三阶段试验中进行评估，已经证明EASI-75为54%，而在第二阶段试验中安慰剂为11%；Eblasakimab是一种IL-13Rα1单抗，目前正由阿斯兰制药公司在第二阶段试验中进行评估；以及ANB032是一种BTLA拮抗剂，目前正由AnaptysBio公司在第二阶段试验中进行评估。

目前，AD的高级治疗渗透率预计将从2022年的8%上升到2032年的约25%。随着给药更加方便和患者友好，我们相信未来生物制品渗透率的市场可能会扩大到甚至超过预计的25%。

有几种批准的COPD产品，然而，还没有批准的生物制品。我们知道有几种生物制剂正在开发中，包括赛诺菲最近公布的阳性第三阶段数据的DUPIXENT；赛诺菲/Regeneron的IL-33单抗itepekimab，目前正在第三阶段试验中进行评估；阿斯利康的IL-33单抗tozorakimab，目前正在第三阶段试验中进行评估；阿斯利康的IL-5R单抗Benralizumab，目前正在第三阶段试验中进行评估；GSK的IL-5单抗mepolizumab，目前正在第三阶段试验中进行评估；tezepelumab，阿斯利康/安进的TSLP单抗，目前正在第二阶段试验中进行评估；AsteGolimab，罗氏公司的ST2单抗，目前正在第二/3阶段试验中进行评估；以及Varona Pharma公司的PDE3/​PDE4抑制剂，在两项第三阶段试验中达到主要终点。

制造和供应

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们所有的临床前和临床药物供应的开发、制造、储存、分销和测试都外包给第三方制造商和设施。我们的制造战略使我们能够更有效地将财务资源用于项目的研究、开发和商业化，而不是将资源转移到内部开发和维护制造设施。随着我们项目的发展，我们希望与主要供应商和制造商签订长期的商业供应协议，以满足和确保我们的供应需求。

 

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与我们的合同开发和制造机构合作，我们已经开发或预计将开发适合临床前供应以及临床和商业规模生产的高产量、行业标准的单抗药物制造工艺。我们希望使用行业标准的无菌液体药物产品制造工艺，并开发能够使我们所有计划的临床开发候选产品实现SQ交付的配方和演示文稿。APG777药物物质已成功地在临床规模上生产，产率可接受，可用于初步计划的临床试验。我们相信，我们APG777的初始配方将是一种低粘度、150毫克/毫升的配方，能够皮下注射。到商业化时，我们预计APG777将通过预填充的自动注射器进行管理。

虽然我们预计将继续投入大量资源进行APG777的工艺开发、扩大规模和启用注册的验证活动，但我们相信APG777等单抗的制造工艺已经确立，不应对临床开发或商业推出造成重大障碍。然而，我们将继续寻找更多的药品和药品合同制造商，以确保我们的供应链有足够的产能和冗余，以避免未来出现产品短缺。我们还将继续投资于发展活动，以确保可接受的商品成本。我们还将继续应用缓解策略，以确保将未来全球原材料供应链短缺对我们制造业供应的干扰降至最低。我们相信，制作我们的项目所需的原材料有多种来源。虽然原材料、药物或药品供应的任何减少或停止都可能限制我们开发计划的能力，直到找到替代供应商或合同制造商并获得资格，但我们相信，我们有足够的APG777临床供应来支持我们的初步临床试验，并有足够的制造能力来支持我们计划的临床开发计划。

对于APG808、APG990和APG222，我们计划采用与APG777类似的方法来开发和供应临床前、临床和商业材料。

知识产权

概述

我们努力保护我们认为对我们的业务很重要的专有程序和技术，包括寻求和维护旨在涵盖我们程序的组成、其使用方法、相关技术、诊断和其他发明的专利保护。

与我们的APG777计划相关的专利权

截至2023年7月10日，我们拥有两个针对IL-13抗体的专利家族，包括APG777，以及使用这些抗体的方法。第一个专利系列针对物质的组合物，包括一项国际(PCT)专利申请以及在阿根廷和台湾的专利申请。如果发布，我们预计这些专利将在2043年到期，没有任何适用的专利期限延长。第二个专利系列针对APG777的使用方法，包括四个临时申请。如果临时专利申请是非临时性的，并成熟为一项或多项已颁发的专利，我们预计这些专利将于2044年到期，不会有任何适用的专利期限延长。

与我们的IL-4Ra计划相关的专利权

我们已经授权了Paragon针对IL-4ra的抗体的一个专利家族，包括APG808，以及使用这些抗体的方法。截至2023年7月10日，该家族包括两项临时专利申请。如果这些临时专利申请是非临时性的，并成熟为一项或多项已颁发的专利，我们预计这些专利将在2044年到期，而不会有任何适用的专利期限延长。

与我们的OX40L计划相关的专利权

此外，我们还授权了Paragon针对OX40L的抗体(包括APG990)的一个专利家族以及使用这些抗体的方法。截至2023年7月10日，该系列包括一项正在申请的临时专利申请。这一系列授予的任何专利预计都将在2044年到期，没有任何适用的专利期限延长。

如上所述，我们拥有和许可的一些专利申请是临时专利申请。临时专利申请没有资格成为已颁发的专利，除非我们提交一份

 

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在提交一项或多项相关临时专利申请后12个月内提出非临时专利申请。如果我们不及时提交任何非临时专利申请，我们可能会失去关于我们的临时专利申请的优先权日期，以及对我们的临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。虽然我们打算及时提交与我们的临时专利申请相关的非临时专利申请，但我们无法预测任何此类专利申请是否会导致颁发为我们提供任何竞争优势的专利。此外，专利申请和审批过程既昂贵又耗时。我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律术语。在我们提交申请的大多数国家，包括美国，专利期限是自非临时专利申请的最早提交日期起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利时的行政拖延而造成的损失，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短。如果FDA批准了因FDA监管审查期间而失去的部分有效期限，则涵盖药物或生物制品的专利期限也有资格获得专利期限延长，但须受某些限制并满足法定和监管要求。任何这种专利期限的延长都不能超过五年，每个批准的产品只能延长一项专利，展期不能从批准之日起延长总专利期超过1400年，只有涉及批准的药物、使用方法或制造方法的权利要求才可以延长。如果我们未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查，未能在适用的截止日期内提出申请，未能在相关专利到期前提出申请，或未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。未来，如果我们的候选产品获得FDA或外国监管机构的批准，我们预计将根据每种产品的临床试验时间和其他因素，申请延长我们未来可能获得的涵盖这些产品的已颁发专利的专利期限。不能保证我们的任何未决专利申请将会发布，或我们将从任何专利期限的任何延长或有利的调整中受益。

与其他生物技术和制药公司一样，我们是否有能力为我们的候选产品维持和巩固我们的专利和知识产权地位，将取决于我们能否成功地获得有效的专利主张，并在获得批准后执行这些主张。然而，我们拥有和许可的未决专利申请，以及我们未来可能从第三方提交或许可的任何专利申请，可能不会导致专利的颁发。我们也无法预测在我们的专利中可能允许或执行的权利要求的广度。我们未来可能获得的任何已颁发的专利都可能受到挑战、无效、侵权或规避。此外，由于我们可能开发的候选产品的临床开发和监管审查所需的时间很长，在我们的任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后短期内到期或保持有效，从而限制了该专利为相应产品提供的保护和该专利可能提供的任何竞争优势。有关更多信息，请参阅标题为“与知识产权相关的风险因素 - Risks”一节。

其他知识产权

除了专利，我们还依靠非专利的商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过与我们的合作者和科学顾问执行保密协议，以及与我们的员工和顾问执行非竞争、非征求、保密和发明转让协议。我们还与选定的科学顾问和合作者签署了要求转让发明的协议。我们签订的保密协议旨在保护我们的专有信息，而要求将发明转让给我们的协议或条款旨在授予我们通过我们与相应交易对手的关系开发的技术的所有权。然而，我们不能保证我们已经与所有适用的交易对手签署了此类协议，不能保证此类协议不会被违反，或者这些协议将为我们的知识产权和专有权利提供足够的保护。有关更多信息，请参阅题为“与知识产权有关的风险因素 - 风险”一节。

 

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员工和人力资本资源

截至2023年7月10日，我们有27名全职员工，其中10人拥有博士或医学博士学位。在这些全职员工中，有13名员工从事研发工作。我们还根据需要保留独立承包商，以支持我们组织的需求。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们相信，我们的员工对我们的成功和实现业务目标的能力至关重要。为此，我们专注于留住、发展和吸引现有员工，并吸引优秀人才加入我们的团队。我们的奖励方案(基于现金和股权的薪酬以及401(K)和健康和福利福利计划)是留住、吸引和奖励我们团队的关键工具。我们还致力于员工的持续学习和发展，我们相信这将使我们能够为患者做最好的工作。我们鼓励团队成员参加会议和研讨会，并参加持续教育课程，以促进他们的发展。

我们希望继续建设我们的团队，以确保我们能够有效地执行我们的临床计划。随着我们的成长，我们努力保持快节奏、心理安全和创业精神的文化，这种文化体现了我们的四个C.O.R.E.价值观：关爱、原创、坚韧和无私心。

政府规章

FDA和其他联邦、州和地方以及外国的监管机构，除其他外，对我们正在开发的生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们与第三方承包商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选产品的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。

美国生物制品法规

在美国，生物制品受《联邦食品、药品和化妆品法》(FDCA)、《公共卫生服务法》(PHSA)以及其他联邦、州、地方和外国法规的监管。FDA在生物产品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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根据FDA现行的良好实验室规范(GLP)完成临床前实验室测试和动物研究；

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向FDA提交IND，它必须在临床试验开始之前生效，并且必须每年更新或在发生重大变化时更新；

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在试验开始前，每个临床地点的独立机构审查委员会(IRB)或伦理委员会的批准；

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符合cGMP标准的建议生物候选材料的制造；

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按照良好临床实践(GCP)的要求进行充分和良好控制的人体临床试验，以确定拟议的候选生物产品的安全性、纯度和效力，以达到其预期目的；

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在所有关键临床试验完成后，准备并向FDA提交BLA；

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如果适用，令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查；

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FDA在收到BLA后60天内决定提交审查申请；

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令人满意地完成FDA对生产建议产品的一个或多个制造设施的批准前检查，以评估符合cGMP的情况，并确保设施、方法和控制足以保持生物制品的持续安全性、纯度和效力，以及选定的临床研究地点，以评估符合GCP的情况；以及

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FDA审查和批准BLA，以允许在美国使用的特定适应症的产品的商业营销。

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临床前和临床开发

在开始候选产品的第一次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的中心焦点是一般研究计划以及临床前研究和临床试验的方案。IND还包括评估该产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果、化学、制造和控制信息，以及任何支持使用该研究产品的可用人体数据或文献。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

除了IND提交程序外，对人类基因转移试验的监督还包括机构生物安全委员会(IBC)的评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外，建议进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究直到完成。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其所述的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床前研究、临床试验和临床研究结果的要求。

为了获得BLA批准，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。

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阶段1。研究产品最初被引入健康的人体受试者或患有目标疾病或状况的患者。这些研究旨在测试研究产品在人体内的安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢和分布，以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。

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阶段2.研究产品用于特定疾病或状况的有限患者群体，以评估初步疗效、最佳剂量和剂量计划，并确定可能的不良副作用和安全风险。在开始更大规模和更昂贵的第三阶段临床试验之前，可能会进行多个第二阶段临床试验，以获得信息。

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第三阶段：研究产品用于扩大的患者群体，以进一步评估剂量，提供临床疗效的统计显著证据，并进一步测试安全性，通常在多个地理上分散的临床试验地点进行。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/收益比率，并为产品批准提供充分的基础。

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在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第四阶段研究可能会

 

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批准《法案》的一个条件。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品生物学特性的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度，或者对于生物制品，必须开发安全、纯度和效力的测试方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

BLA提交和审查

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试该产品安全性和有效性的临床研究，也可以来自许多替代来源，包括由研究人员发起和赞助的研究。提交BLA需要向FDA支付一笔可观的申请使用费，除非适用于豁免或豁免。

此外，根据《儿科研究公平法》(PREA)，BLA或补充BLA必须包含数据，以评估所有相关儿科亚群中所声称适应症的候选生物制品的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。食品和药物管理局安全和创新法案要求，计划提交生物制品营销申请的赞助商，如果生物制品包含新的活性成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径，则必须在第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商与FDA之间的协议提交初步儿科研究计划(PSP)。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的生物制品。

在提交申请后的60天内，FDA会对提交的BLA进行审查，以确定它是否基本上完成了，然后才接受该机构提交申请。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受备案，FDA的目标是在备案日期后十个月内审查标准申请，或者，如果申请有资格优先审查，则在FDA接受备案申请后六个月内审查。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延长审查过程。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

在FDA评估了BLA并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可以出具批准信或完整的回复信。批准函授权对产品进行商业营销，并开出具体的处方

 

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关于特定适应症的信息。一封完整的回复信将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会发出完整的回复信，而不首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签。在发布完整的回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使BLA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会批准带有REMS的BLA，以确保该产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第四阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步营销。

加快开发和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。快速通道计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品的过程。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了BLA，该产品可能有资格接受优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交给FDA审批的生物产品的营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的产品，都可能符合FDA旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型的计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果一种产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改进，则有资格优先审查该产品。对于原始的BLAS，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后六个月内对营销申请采取行动(相比之下，标准审查下的十个月)。

此外，被研究的产品在治疗严重或危及生命的疾病或状况方面的安全性和有效性，在确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点或可能

 

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在不可逆转的发病率或死亡率之前测量，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，合理地有可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。如果赞助商未能进行所需的上市后研究或此类研究未能验证预测的临床益处，则获得加速批准的产品可能会受到快速退出程序的影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销相关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的用户费用要求，根据这一要求，FDA评估批准的BLA中确定的每种产品的年度计划费用。生物生产商及其分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守和其他方面的监管遵守。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

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限制产品的销售或制造、从市场上完全撤出该产品或召回该产品；

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对批准后的临床研究处以罚款、警告信或搁置；

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FDA拒绝批准待批准的申请或对已批准申请的补充，或暂停或撤销现有的产品批准；

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产品被扣押或扣留，或美国食品药品监督管理局拒绝允许产品进出口；

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同意法令、公司诚信协议、取消联邦医疗保健计划的资格或将其排除在外；

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强制修改宣传材料和标签，并发布更正信息；

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发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿和包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信；或

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禁制令或施加民事或刑事处罚。

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FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明，这些声明是由FDA批准的，并且

 

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按照经批准的标签的规定。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

生物仿制药和参考产品排他性

ACA包括一个名为BPCIA的副标题，它为高度类似于FDA批准的参考生物制品或与其互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。FDA已经发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。

生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面不存在临床上有意义的差异，通常通过分析研究、动物研究和临床研究来显示。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物和参考生物可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。被证明与FDA批准的参考生物制品生物相似或可互换的产品可能部分依赖于FDA先前对待批准的参考产品的安全性和有效性的确定，这可能会减少获得批准将该产品推向市场所需的成本和时间。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及制造此类产品的工艺，对FDA仍在制定的简化审批途径的实施构成了重大障碍。2021年9月，FDA发布了两份指导文件，旨在通知潜在申请者，促进拟议生物仿制药和可互换生物仿制药的开发，并描述FDA对BPCIA增加的某些法定要求的解释。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能由FDA生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。

生物制品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将使现有的专有期和专利条款增加6个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。2018年7月，FDA宣布了一项行动计划，以鼓励生物仿制药的开发和高效审查，包括在该机构内设立一个新的办公室，专注于治疗性生物制品和生物仿制药。2020年12月20日，作为新冠肺炎救济法案的一部分，国会修改了PHSA，以进一步简化生物相似物审查程序，使其成为可选的，以证明标签中建议的使用条件先前已被批准用于参考产品，这曾经是申请的一项要求。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和影响受到重大不确定性的影响。

 

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如下文所述，2022年《降低通货膨胀法》(IRA)是一项重要的新法律，旨在促进仿制药和生物相似竞争，降低药品和生物成本。

其他医疗法律和合规要求

制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。此类法律包括但不限于：联邦《反回扣条例》(AKS)；联邦《虚假申报法》(FCA)；1996年《健康保险可携性和责任法案》(HIPAA)以及类似的外国、联邦和州欺诈、滥用和透明度法律。

除其他事项外，AKS禁止个人和实体在知情和故意的情况下索取、接受、提供或支付报酬，以诱导个人推荐或购买或推荐可根据任何联邦医疗保健计划支付的物品或服务，或作为回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。AKS被解释为适用于一方面是制药制造商，另一方面是处方者和购买者之间的安排。政府经常采取的立场是，要违反AKS，薪酬的一个目的只需是诱导转介，即使薪酬还有其他合法目的。有一些法定例外和监管安全港保护一些常见活动免受AKS起诉，但它们的范围很窄，涉及薪酬的做法，如咨询协议，可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐，如果它们不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着根据AKS，这种行为本身是非法的。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为。

包括FCA在内的民事和刑事虚假索赔法律，以及可以通过民事举报人或Qui tam诉讼执行的民事罚款法律，禁止个人或实体故意提交或导致提交虚假或欺诈性的联邦政府资金支付索赔，包括联邦医疗保健计划中的联邦政府资金支付索赔。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司因从事各种不同类型的行为而被起诉，这些行为导致向联邦医疗保健计划提交虚假索赔。例如，根据AKS，就FCA而言，因违反AKS而产生的索赔被视为虚假或欺诈性索赔。

HIPAA制定了额外的联邦刑法，禁止执行诈骗任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，并做出与医疗保健事项有关的虚假陈述。个人或实体不需要实际了解根据HIPAA实施的医疗欺诈法规，也不需要具有违反法规的具体意图即可实施违规。

除其他事项外，FDCA涉及药品、生物制品和医疗器械的设计、生产、标签、推广、制造和测试，并禁止将掺假或品牌错误的药品或器械引入州际商业等行为。PHSA还禁止将未经许可或贴错标签的生物制品引入州际商业。

美国联邦医生支付阳光法案要求某些药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向医疗补助和医疗保险服务中心(CMS)报告与向各种医疗保健专业人员(包括医生、医生助理、护士执业人员、临床护士专家、注册护士麻醉师、注册助产士和教学医院)支付或以其他方式转移价值有关的信息，这些制造商可以根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划支付费用，但具体例外情况除外。从2023年1月1日开始，加州议会法案1278要求加州医生和外科医生通知患者根据联邦医生支付阳光法案建立的开放支付数据库。

 

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我们还受制于与上述每项联邦法律类似的其他美国州和外国法律，在某些情况下，这些法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。如果我们的业务被发现违反了任何此类法律或任何其他适用的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid或其他国家或司法管辖区的类似计划，诚信监督和报告义务，以解决有关违规、交还、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及削减或重组我们业务的指控。

数据隐私和安全

许多州、联邦和外国法律管理个人信息的收集、传播、使用、访问、保密和安全，包括与健康相关的信息。在美国，许多联邦和州法律法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法律法规，管理与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护，这些法律和法规可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。例如，经健康信息技术促进经济和临床健康(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例规定，某些健康护理提供者、健康计划和健康护理信息交换所(称为覆盖实体)及其业务伙伴和其覆盖分包商执行涉及使用、披露、创建、接收、维护或传输个人可识别健康信息或代表此类覆盖实体的某些服务的隐私、安全和违规通知义务。被发现违反HIPAA的实体如果被要求与HHS签订解决协议和纠正行动计划，以了结违反HIPAA的指控，可能会受到重大的民事、刑事和行政罚款和处罚，和/或额外的报告和监督义务。此外，明知而以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的个人可识别健康信息的实体可能受到刑事处罚。

根据联邦贸易委员会的说法，即使在HIPAA不适用的情况下，侵犯消费者隐私权或未能采取适当步骤保护消费者的个人信息安全，也可能构成违反联邦贸易委员会法案第5(A)条的不公平行为或做法或影响商业。

此外，在某些情况下，州法律管理个人信息的隐私和安全，包括与健康有关的信息。在适用的情况下，如果不遵守这些法律，可能会造成重大的民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。例如，2018年《加州消费者隐私法》(CCPA)适用于消费者、商业代表和员工的个人信息，并要求企业在隐私通知中提供具体披露，并尊重加州居民行使某些隐私权的请求。CCPA规定，每一次违规行为最高可处以7500美元的民事罚款，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人追回巨额法定损害赔偿。尽管CCPA豁免了一些在临床试验中处理的数据，但CCPA增加了合规成本，并增加了我们维护的有关加州居民的其他个人数据的潜在责任。

此外，2020年加州隐私权法案(CPRA)扩大了CCPA的要求，包括增加了个人更正个人信息的新权利，并建立了一个新的监管机构来实施和执行法律。弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州等其他州也通过了全面的隐私法，其他几个州以及联邦和地方层面也在考虑类似的法律。虽然这些州的法律，如CCPA，也豁免了在临床试验背景下处理的一些数据，但这些发展进一步使合规工作复杂化，并增加了我们和我们所依赖的第三方的法律风险和合规成本。

承保和报销

对于我们获得监管批准的任何药品或生物制品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。任何产品的销售，如果获得批准，在一定程度上取决于第三方付款人对该产品的承保程度，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对该产品的报销水平(如果有的话)。关于是否承保我们的任何

 

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产品候选，如果获得批准，将提供的保险范围和报销金额是按计划制定的。此外，美国没有统一的承保和报销政策，不同支付者的承保和报销可能有很大差异。第三方付款人在设置自己的报销费率时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，但除了联邦医疗保险确定之外，也有自己的方法和审批流程。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的候选产品单独向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或首先获得。

第三方付款人除了质疑安全性和有效性外，还越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，审查医疗必要性，审查药品或生物制品、医疗器械和医疗服务的成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何获得批准的产品的销售。减少任何产品的第三方报销或第三方决定不覆盖产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。

对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的使用。此外，配套诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。

此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、对覆盖范围和补偿的限制以及对仿制药替代的要求。爱尔兰共和军为CMS提供了旨在控制药品成本和鼓励市场竞争的重要新权力。CMS将首次能够直接谈判处方药价格并限制自付成本。每年，CMS都会选择和谈判预设数量的高价药物和生物制品，这些药物和生物制品属于联邦医疗保险B部分和D部分的覆盖范围，没有仿制药或生物相似的竞争。这些价格谈判将于2023年开始。爱尔兰共和军还为医疗保险患者提供了一项新的“通胀回扣”，该政策将于2023年生效，旨在应对处方药价格的某些上涨。如果联邦医疗保险B部分和D部分下的药物或生物的价格增长快于通货膨胀率，通胀回扣条款将要求药品制造商向联邦政府支付回扣。为了支持生物相似竞争，从2022年10月开始，符合条件的生物仿制药可能会在五年内获得联邦医疗保险B部分的支付增加。另外，如果不存在生物类似物的生物药物推迟生物类似物的市场进入超过两年，CMS将被授权让生物制品制造商进行旨在确保公平竞争的价格谈判。尽管有这些规定，爱尔兰共和军对商业化和竞争的影响在很大程度上仍然不确定。

医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些改革建议，以改变医疗体系。以控制医疗成本、提高质量或扩大准入为既定目标，推动医疗保健系统的变革具有重大意义。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到联邦和州立法倡议的重大影响，包括那些旨在限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销的立法举措，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及政府加强对药品定价的控制。

2010年3月颁布的ACA极大地改变了美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA包含一些对制药和生物技术行业特别重要的条款，包括但不限于，管理联邦医疗保健计划登记的条款，根据医疗补助药品回扣计划计算制造商在医疗补助药品回扣计划下的回扣的新方法，以及基于药品的年费

 

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公司在联邦医疗保健计划销售中的份额。自ACA颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法和国会的挑战，我们预计未来将对ACA提出更多挑战和修正案。例如，爱尔兰共和军将为在ACA市场购买医疗保险的个人提供更多补贴，直至2025年计划。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过显著降低受益人的最大自付成本和创建新的制造商折扣计划，消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈洞”。

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改，包括根据2011年预算控制法，作为联邦预算自动减支的一部分，自动将向提供者支付的医疗保险付款总额平均每财年减少2%。这些削减于2013年4月生效，由于随后的立法修正案，除非国会采取额外行动，否则这些削减将一直有效到2032年。此外，2018年两党预算法修订了联邦医疗保险法(经ACA修订)，将制造商必须同意在联邦医疗保险D部分覆盖折扣计划下向合格受益人提供的销售点折扣从50%提高到70%，作为制造商的门诊药物在联邦医疗保险D部分覆盖的条件。

此外，政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了旨在降低处方药成本、提高产品定价透明度、审查定价与制造商患者计划之间的关系以及改革政府计划药品报销方法的联邦和州措施。例如，CMS在2019年5月通过了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划选择对B部分药物使用阶梯疗法，允许Medicare D部分计划对六种受保护类别药物中的五种的新开始应用某些使用控制，并要求D部分受益人披露药品价格上涨和更低成本的治疗替代药物的益处解释，该规定于2021年1月1日生效。

尽管有爱尔兰共和军，美国在特殊药品定价实践方面仍然存在立法和执法方面的利益。具体地说，我们预计监管机构将继续推动药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革政府计划的药品报销方法。

美国以外的其他政府法规

除美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，这些法规管理着我们的产品的研发、临床试验、测试、制造、安全性、有效性、质量控制、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、进出口、广告、营销和其他促销活动，以及我们产品的授权、批准和批准后的监测和报告。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在开始临床试验或在这些国家销售该产品之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。

指导进行临床试验的要求和流程，包括进行额外临床试验的要求、产品许可、安全报告、授权后要求、营销和促销、与医疗保健专业人员的互动、定价和报销可能因国家/地区而有很大差异。在一个国家的监管当局批准适当的批准申请之前，不得采取任何行动在该国销售任何产品。目前的审批程序因国家而异，获得批准所需的时间也与FDA批准所需的时间不同。在某些国家，产品的销售价格也必须得到批准。定价审查期通常在市场批准后开始。即使监管当局批准了一种产品，这种产品也可能不会获得令人满意的价格，这将使在这些国家推出这种产品在商业上是不可行的。

 

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欧盟的法规

欧洲数据法

在欧盟收集和使用个人健康数据和其他个人数据受2018年5月生效的《欧洲一般数据保护条例(EU)2016/679(GDPR)》的规定以及欧盟个别成员国的相关数据保护法的监管。GDPR对个人个人数据的处理能力施加了一些严格的义务和限制，包括收集、分析和传输个人数据，特别是关于来自临床试验和不良事件报告的健康数据。GDPR包括以下方面的要求：处理的法律依据(如与个人数据有关的个人的同意)、在处理个人数据之前向个人提供的信息、对国家数据保护当局的通知义务以及个人数据的安全和保密。欧盟成员国还可以通过本国立法对健康、遗传和生物统计数据施加额外要求。

此外，GDPR对向欧盟/欧洲经济区以外的国家(包括美国)转移个人数据施加了具体限制，而欧盟/欧洲经济区并不认为这些国家提供了足够的数据保护。需要适当的保障措施才能进行这种转让。在可以使用的适当保障措施中，数据输出者可以使用标准合同条款(SCC)。

不遵守GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求，可能会因不遵守规定而被处以高达2000万欧元或违规公司全球年收入4%的巨额罚款(以金额较大者为准)、其他行政处罚和对组织以及在某些情况下对其董事和高级管理人员的一些刑事犯罪(可处以无上限罚款)，以及个人数据被处理的个人的民事责任索赔。来自不同欧盟成员国的数据保护当局仍可能实施某些变化，以不同的方式执行GDPR和国家数据保护法，并引入额外的国家法规和指导方针，这增加了欧盟处理个人数据的复杂性。在欧盟一级和在欧盟个别成员国的国家一级制定的关于执行和遵约做法的指导意见经常被更新或以其他方式修订。

此外，欧盟越来越倾向于要求公开披露临床试验数据，这增加了与处理临床试验健康数据有关的义务的复杂性。这种公开披露义务在新的欧盟CTR、EMA披露倡议和行业自愿承诺中做出了规定。不遵守这些义务可能会导致政府对我们采取执法行动和重大处罚，损害我们的声誉，并对我们的业务和经营业绩产生不利影响。CTR和GDPR等不同监管框架之间相互作用的不确定性进一步增加了我们在数据保护监管方面面临的复杂性。

关于将数据从欧盟转移到英国，由于英国被认为具有足够的数据保护水平，个人数据现在可以自由地从欧盟转移到英国。然而，充分性决定中包括一项日落条款，该条款规定，这些决定将在生效四年后自动失效。此外，在英国退出欧盟和欧洲经济区后，公司还必须遵守英国的数据保护法(包括纳入英国国家法律的GDPR)，后者有权单独处以最高1750万英镑或全球营业额的4%的罚款。

药物与生物开发过程

无论在哪里进行，在欧洲联盟/欧洲药品管理局的人类药物上市授权申请中包括的所有临床试验都必须按照欧盟法规进行。这意味着在欧盟/欧洲经济区进行的临床试验必须符合欧盟临床试验立法，但在欧盟/欧洲经济区以外进行的临床试验也必须遵守与欧洲经济区规定的伦理原则相同的伦理原则，包括遵守国际良好临床实践和《赫尔辛基宣言》。欧盟临床试验的进行受欧盟临床试验法规(EU)第536/2014号(CTR)管辖，该法规于2022年1月31日生效。CTR取代了临床试验指令2001/20/EC(临床试验指令)，并对欧盟现有的医疗产品临床试验法规进行了全面改革。

 

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根据前一项制度，将分别在一年或三年的过渡期后到期，如下文更详细地概述，在启动临床试验之前，必须在每个有临床试验地点的欧盟成员国获得批准。必须获得两个独立实体的批准：国家主管当局(NCA)和一个或多个道德委员会。进行临床试验的欧盟成员国的NCA必须授权进行试验，独立的道德委员会必须在试验开始前对在相关欧盟成员国进行的临床试验给予积极的意见。与临床试验申请一起提交的试验方案或其他信息的任何实质性更改必须提交给相关的NCA和道德委员会或得到其批准。根据现行制度，在临床试验期间发生的所有可疑的意外严重不良反应都必须向NCA和发生这些反应的欧盟成员国的道德委员会报告。

在新的CTR下将适用更统一的程序。赞助商将能够通过一个集中的欧盟临床试验门户网站提交一份临床试验批准申请。一个国家监管机构(申请人提出的提交报告的欧盟成员国)将带头验证和评估申请，并与其他有关欧盟成员国协商和协调。如果申请被拒绝，它可能会被修改并通过欧盟临床试验门户网站重新提交。如果获得批准，赞助商可以在所有相关的欧盟成员国开始临床试验。然而，有关的欧盟成员国可以在有限的情况下宣布“选择退出”批准，并阻止临床试验在该成员国进行。CTR还旨在精简和简化安全报告规则，并引入更高的透明度要求，例如强制向欧盟数据库提交临床试验结果摘要。CTR预计将有三年的过渡期。欧盟成员国将在该系统投入使用后立即在CTIS中工作。2023年1月31日，通过CTI提交初始临床试验申请成为强制性规定，到2025年1月31日，根据前临床试验指令批准的所有正在进行的试验都需要符合CTR，并必须过渡到CTI。

在原制度和新的CTR制度下，国家法律、法规以及适用的GCP和良好实验室操作规范标准也必须在试验进行期间得到遵守，包括国际协调人用药品技术要求理事会(ICH)关于良好临床操作规范的指导方针和起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则。

在医药产品的开发过程中，欧洲医疗机构(EMA)和欧盟内的国家监管机构提供了就开发计划进行对话和指导的机会。在EMA一级，这通常是以科学建议的形式进行的，这是由人用药品委员会(CHMP)根据科学建议工作组(SAWP)的建议提出的。每一个科学建议程序都会产生一笔费用，但指定的孤儿药物的费用会大幅降低。EMA的建议通常是基于质量(化学、制造和控制测试)、非临床测试和临床研究以及药物警戒计划和风险管理计划等问题提供的。对于相关产品未来的任何营销授权申请(MAA)，建议不具有法律约束力。

药品上市授权

在欧洲联盟，包括高级治疗药物(ATMP)在内的医药产品在上市前和上市后都受到欧盟和国家各级监管机构的广泛监管。ATMP包括基因治疗产品、体细胞治疗产品和组织工程产品，这些产品是经过实质性操作的基因、细胞或组织，用于治疗、诊断或预防疾病或再生、修复或替换人体组织。根据ATMP条例，高级治疗委员会(CAT)与CHMP一起负责对ATMP进行评估。CHMP和CAT还负责提供有关ATMP的指南。这些指南就EMA将考虑的与开发和评估ATMP有关的因素提供了额外的指导，除其他事项外，还包括确定ATMP制造和控制信息所需的临床前研究，这些信息应在欧盟以及冰岛、挪威和列支敦士登(统称为欧洲经济区(EEA))中提交。在完成所有必需的临床测试后，药品只能在获得

 

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营销授权(MA)。为了在欧盟监管制度下获得药物的MA，申请人可以通过集中或分散的程序等提交上市授权申请(MAA)。

集中授权程序

集中程序规定，在欧洲药品管理局(EMA)对申请进行科学评估后，由欧洲委员会(EC)颁发单一MA，该申请对所有欧盟成员国以及另外三个EEA成员国有效。对于特定的医疗产品，包括通过某些生物技术开发的药物，被指定为孤儿医疗产品的产品，高级治疗药物产品(ATMP)，以及含有用于治疗某些疾病(艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和病毒性疾病)的新活性物质的医疗产品，必须实行集中程序。对于含有新的活性物质的药品，在2004年5月20日之前尚未获得欧洲药品管理局的批准，并表明用于治疗其他疾病，构成重大治疗、科学或技术创新的药品，或者通过集中程序授予MA将有利于欧盟一级公共卫生的药品，申请人可以自愿通过集中程序提交上市授权申请。

在集中程序下，在环境管理机构设立的人用药品委员会负责对药物进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。在中央程序下，环境和环境保护局对重大影响评估进行评估的时限原则上是自收到有效重大影响评估之日起210天。然而，这一时间表不包括计时器停止，即申请人在回答CHMP提出的问题时提供额外的书面或口头信息，因此整个过程通常需要一年或更长时间，除非申请有资格获得加速评估。在特殊情况下，尤其是从治疗创新的角度来看，当一种医药产品预期具有重大公共卫生利益时，CHMP可能会批准加速评估。根据要求，如果申请人提供充分的理由进行加速评估，CHMP可以将时间框架减少到150天。只有在符合一定的质量、安全和疗效要求的情况下，CHMP才会对该应用程序提供积极的意见。然后，这一意见被转交给欧共体，欧共体在收到CHMP意见后67天内拥有批准MA的最终权力。

分散授权程序

不属于集中程序强制范围的药品有三种授权途径：(I)如果涉及重大的治疗、科学或技术创新，或者如果其授权将有利于公众健康，则可以根据中央程序进行授权；(Ii)如果申请人在一个以上的欧盟成员国申请同时授权，则可以根据分散程序进行授权；或(Iii)它们可以根据欧盟成员国的国家程序在该成员国获得授权，然后在其他欧盟国家通过有关国家同意承认原始的国家营销授权的有效性的程序(相互承认程序)进行授权。

分散的程序允许公司同时向欧盟各成员国的主管当局提交相同的医药产品MA申请，如果该医药产品以前没有在任何欧盟成员国获得上市批准的话。本程序适用于不属于集中程序强制范围的药品。指定单一欧盟成员国--参考成员国的主管当局审查申请并提供评估报告。欧盟其他成员国、有关成员国的主管当局随后被要求根据这一评估批准其领土的销售授权。唯一的例外是，如果欧盟成员国的主管当局认为存在对公共卫生的潜在严重风险的担忧，争议点应受到争端解决机制的约束，并最终可能提交欧盟委员会，其决定对所有欧盟成员国具有约束力。

风险管理计划

所有新的MAA必须包括风险管理计划(RMP)，描述公司将实施的风险管理系统，并记录防止或最大限度地减少与

 

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产品。随着新信息的出现，RMP在药物的整个生命周期中不断修改和更新。必须提交最新的制冷剂管理计划：(I)应EMA或国家主管当局的要求，或(Ii)只要风险管理系统被修改，特别是由于收到可能导致效益-风险状况发生重大变化的新信息，或由于达到重要的药物警戒或风险最小化里程碑的结果。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。RMPS和定期安全更新报告(PSURs)通常可供请求访问的第三方使用，但需要进行有限的编辑。

MA有效期

营销授权的初始期限为五年。在这五年之后，随后可能会在重新评估风险-收益平衡的基础上续签授权。一旦续签，MA的有效期为无限期，除非欧共体或国家主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定仅再续签一次五年。续期申请必须在五年期满前至少九个月向EMA提出。

此外，ATMP的MA持有人必须建立和维护一个系统，以确保每个单独的产品及其起始和原材料，包括与其可能包含的细胞或组织接触的所有物质，都可以通过采购、制造、包装、储存、运输和交付到使用该产品的相关医疗机构进行追踪。

特殊情况/有条件批准

与美国的加速审批规定类似，欧盟在特殊情况下可以批准有条件的MA。在以下情况下，医药产品可获得有条件的市场准入：(I)如果产品的效益/风险平衡是积极的，(Ii)申请人很可能能够提供全面的临床数据，(Iii)未得到满足的医疗需求将通过授予市场准入来满足，以及(Iv)有关医药产品即时上市对公众健康的好处，超过了仍需要额外数据所固有的风险。有条件的MA必须每年续签一次。

数据和市场排他性

与美国一样，在欧盟可能获得一段时间的市场和/或数据独占期，其效果是推迟竞争对手的仿制药、混合药或生物相似产品进入市场(即使该药品已经获得MA)，并禁止另一申请人为提交申请、获得MA或将产品投放市场而依赖MA持有人的药理学、毒理学和临床数据来支持另一MA。在欧盟批准的新化学实体(NCE)有资格获得8年的数据排他性和10年的营销排他性。

如果在数据独占期(10年营销排他期的前8年)内，MA持有人获得了对一个或多个被认为与现有疗法相比带来显著临床益处的新治疗适应症的授权，则有可能获得额外的非累积一年营销排他期。

数据独占期从该产品在欧盟的第一个MA之日开始。八年后，可能会提交仿制药产品申请，仿制药公司可能会依赖MA持有人的数据。然而，非专利产品直到两年后(或创新者产品在欧盟的第一次MA后总共10年)，或者三年后(或创新者产品在欧盟的第一次MA后总共11年)才能推出，如果MA持有人在八年数据排他期内获得了具有重大临床益处的新适应症的MA。此外，在申请一种公认物质的新适应症的八年数据独占期之外，还可以增加另一段非累积的一年数据独占期，前提是与新适应症有关的重大临床前或临床研究。在八年的基础上(在审查另一申请人或市场授权持有人提出的更改分类的申请时)，已根据重大的试验前测试或临床试验(在审查另一申请人或市场授权持有人的更改申请时)授权更改药品的分类，则可再增加一年的数据独占

 

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同一物质的分类主管当局在授权进行初始更改后一年内不得参考这些测试或试验的结果)。

产品可能不会被授予数据独占权，因为不能保证产品会被欧盟监管机构考虑包括NCE。即使一种化合物被认为是NCE，而且MA申请者能够获得规定的数据独占期，但如果另一家公司能够完成完整的MAA，并拥有自己的药物测试、临床前研究和临床试验的完整数据库，并获得其产品的MA，则该公司也可以销售该医药产品的另一版本。

孤儿指定和排他性

欧盟指定孤儿药品的标准原则上与美国相似。如果医疗产品的目的是诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，在欧洲联盟，影响不超过每10,000人中就有5人(流行标准)，欧洲药品管理局将授予孤儿药物称号。此外，如果由于经济原因，医药产品不太可能在没有激励措施的情况下开发，并且如果欧盟没有批准的其他令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法，或者如果存在这样的方法，建议的药物产品对受这种疾病影响的患者是显著的好处，则可以批准孤儿药物指定。在提交医药产品上市授权申请之前，必须先提交孤儿药品指定申请(这不是上市授权，因为并不是所有的孤儿指定药品都达到授权申请阶段)。如果孤儿药物指定已经获得批准，申请人将获得上市授权申请的费用减免，但如果在提交上市授权时指定仍未完成，则不会获得减免费用，而且赞助商必须向EMA提交一份年度报告，概述药物的开发状况。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。指定的孤儿药物有资格获得有条件的上市授权。

EMA的孤儿药物产品委员会(COMP)在审查上市授权的同时重新评估产品的孤儿药物指定；为了使产品从市场独占性中受益，它必须在上市授权审查和EC批准的同时保持其孤儿药物指定。此外，对孤儿药品的任何营销授权都必须只涵盖孤儿药物名称所涵盖的治疗适应症(S)。在授予上市授权后，孤儿药物指定在孤儿适应症上提供长达十年的市场排他性。

在10年的市场独占期内，除少数例外情况外，欧盟成员国和欧洲药品管理局的监管当局不得接受营销授权的申请，不得接受延长现有营销授权的申请，也不得为相同治疗适应症的其他类似医药产品授予营销授权。类似医药产品的定义是含有与目前批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。如果特定研究的结果反映在针对儿科人群的产品特征摘要(SmPC)中，并根据完全符合的儿科调查计划(PIP)完成，孤儿医药产品还可以为孤儿指定的疾病额外获得两年的市场排他性。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合孤儿指定标准，即根据关于孤儿医疗产品的(EC)第141/2000号条例第三条规定的病情流行率或财务回报标准，则10年市场排他性可减少到六年。当某一适应症的孤儿市场专营期结束时，该适应症的孤儿药物指定也将到期。孤儿排他性与数据排他性和市场保护的正常规则并行。此外，根据某些要求，对于相同或重叠的适应症，类似的医药产品(无论是不是孤儿)也可以获得上市授权。

 

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儿科发展

在欧盟，开发新医药产品的公司有义务研究他们的产品在儿童中的应用，因此必须向EMA提交PIP和同意请求。EMA根据EMA儿科委员会(PDCO)的意见发布关于PIP的决定。公司必须根据EMA批准的PIP进行儿科临床试验，除非EMA已经批准延期(例如，直到有足够的信息证明其在成人中的有效性和安全性)或豁免(例如，因为相关疾病或情况只发生在成人中)。医药产品的MAA必须包括根据批准的PIP进行的所有儿科临床试验的结果和收集的所有信息的细节，除非已批准豁免或延期，在这种情况下，儿科临床试验可能会在晚些时候完成。根据批准的PIP进行的儿科临床试验而获得销售授权(MA)的医药产品，有资格根据补充保护证书(如果在批准时有效)将保护延长六个月，或在孤儿医药产品的情况下，将孤儿市场排他性延长两年。这项儿科奖励受到特定条件的限制，在开发和提交符合批准的PIP的数据时，不会自动获得。当MA持有者想要为已经被知识产权授权和涵盖的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，也需要获得批准的PIP。

素数标号

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有治疗方法。优先药品(Prime)计划旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在中央程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。根据令人信服的非临床数据和初步临床试验的耐受性数据，中小型企业的产品可能比大型公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后可能加快营销授权申请评估。重要的是，一旦为Prime计划选择了候选药物，就会指定CHMP或CAT的专门联络点和报告员，以促进EMA委员会层面对该产品的更多了解。与CHMP/CAT报告员举行的启动会议启动了这些关系，并包括一个多学科专家小组，就总体发展计划和监管战略提供指导。优质资格不会改变产品审批的标准，也不能保证任何此类指定或资格将导致快速审查或批准。

审批后规例

与美国类似，医药产品的持有者和制造商都受到欧洲药品管理局、欧盟委员会和/或欧盟成员国主管监管机构的全面监管。这一监督适用于授予生产许可证和营销授权之前和之后。它包括对遵守欧盟良好制造规范规则、制造授权、药物警戒规则以及管理医药产品的广告、促销、销售和分销、记录保存、进出口的要求的控制。

如果我们或我们的任何第三方合作伙伴，包括供应商、制造商和分销商，在授予MA、法定医疗保险、贿赂和反腐败或其他适用的法规要求之前和之后，未能遵守欧盟法律和欧盟个别成员国有关临床试验、生产批准、医药产品MA和此类产品营销的相关国家法律，可能会受到行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验或批准进行MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改MA、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、吊销执照、罚款和刑事处罚。

医药产品的MA持有人还必须遵守欧盟药物警戒立法及其相关法规和指南，这对进行药物警戒或评估和监测医疗产品的安全性提出了许多要求。

 

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这些药物警戒规则可以迫使MA的持有者有义务对上市医药产品的风险和好处进行劳动密集型的数据收集，并参与这些风险和好处的持续评估，包括可能需要进行额外的临床研究或授权后的安全性研究，以获得有关药物安全性的进一步信息，或衡量风险管理措施的有效性，这可能既耗时又昂贵，并可能影响我们的盈利能力。MA持有者必须建立和维持药物警戒制度，并任命一名有资格的个人担任药物警戒人员，负责监督该制度。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并提交与其持有MA的医药产品有关的PSURs。EMA审查通过集中程序授权的医药产品的PSURs。如果环境管理专员担心某一产品的风险效益情况有所不同，它可以采纳一项意见，建议暂停、撤回或更改该产品的现有管理协议。该机构可以建议MA持有人有义务进行授权后的第四阶段安全研究。如果欧盟委员会同意这一意见，它可以通过一项决定，改变现有的MA。如果MA持有人未能履行欧盟决定所规定的义务，可能会破坏MA的持续有效性。

更广泛地说，不遵守药物警戒义务可能导致更改、暂停或撤回对该产品的MA，或施加经济处罚或其他执法措施。

欧盟药品的制造过程受到严格监管，监管机构可能会关闭他们认为不符合规定的制造设施。制造需要制造授权，制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南中规定的各种要求，包括指令2001/83/EC、指令2003/94/EC、(EC)第726/2004号条例和欧盟委员会良好制造规范(GMP)指南。这些要求包括在制造药物产品和活性药物成分时遵守欧盟GMP标准，包括在欧盟以外制造活性药物成分以打算将活性药物成分进口到欧盟。同样，在欧洲联盟内和欧洲联盟内分销药品，必须遵守适用的欧盟法律、条例和准则，包括要求持有欧盟成员国主管当局授予的适当的分销授权。制造商或进口商必须有一名合格人员负责证明每一批产品在欧盟商业分销或临床试验中使用之前，都是按照GMP生产的。制造设施应接受主管当局的定期检查，以确保符合GMP。

《销售及市场推广条例》

我们产品的广告和促销也受到欧盟法律的约束，这些法律涉及医药产品的促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平的商业行为。此外，个别欧盟成员国的其他国家立法可能适用于医药产品的广告和促销，各国可能有所不同。这些法律要求与医药产品有关的宣传材料和广告符合主管管理当局批准的产品Smpc。Smpc是向医生提供有关安全和有效使用医药产品的信息的文件。它构成了授予医药产品的销售授权的内在和不可分割的部分。推广不符合Smpc的医药产品被认为构成了标签外的推广。产品的所有广告和促销活动必须与批准的Smpc一致，因此禁止所有标签外的促销活动。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。违反欧洲联盟医药产品推广规则的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。这些法律可能会进一步限制或限制我们的产品对公众的广告和促销，并可能对其向医疗保健专业人员进行的促销活动施加限制。

反腐败立法

在欧盟，制药公司和医生之间的互动也受到严格的法律、法规、行业自律行为守则和医生职业行为守则的约束，无论是在欧盟一级还是在欧盟个别成员国。向医生提供利益或好处以

 

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诱导或鼓励开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品在欧盟是被禁止的。向医生提供福利或优势也受欧盟成员国的国家反贿赂法律管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。

支付给某些欧盟成员国医生的款项也必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的监管专业组织和/或欧盟成员国的主管当局，并予以批准。这些要求在适用于个别欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

其他市场

英国于2020年1月31日正式脱离欧盟，在此期间欧盟法律继续适用于英国的过渡期于2020年12月31日到期。这意味着欧盟法律现在只适用于《关于爱尔兰和北爱尔兰的议定书》中规定的关于北爱尔兰的英国。过渡期结束后，欧盟和英国缔结了TCA，临时适用于2021年1月1日，并于2021年5月1日生效。

TCA包括影响生命科学部门的条款(包括海关和关税)，但欧盟和英国之间仍需进一步讨论的领域仍然存在。关于药品的一些具体规定已经到位，包括相互承认良好生产规范(GMP)和发布GMP文件。然而，TCA并不包含对英国和欧盟药品法规和产品标准的大规模相互承认。

自2021年1月1日起，通过二次立法转变为英国法律的欧盟法律继续在英国适用，被称为“保留的欧盟法律”。由于没有修改这些法规的一般权力，英国政府颁布了《2021年药品和医疗器械法》。该法案的目的是使与人类药物、人类药物临床试验、兽药和医疗器械有关的现有监管框架得以更新。该法规定的权力只能在与特定事项有关的情况下行使，并且必须保障公众健康。

《2021年药品和医疗器械法》的具体条款于2021年2月11日生效。其余条款在2021年2月11日后的两个月内生效，或将按照后续法律文书的规定生效。《2021年药品和医疗器械法》是对《2002年英国医疗器械条例》(以下简称《英国条例》)的补充，该条例基于修订后的《欧盟医疗器械指令》，以反映英国退欧后的监管制度。值得注意的是，英国的法规不包括欧盟医疗器械法规(EU)2017/745所做的任何修订，该法规自2021年5月26日起适用于所有欧盟成员国。

2021年9月至11月，英国药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)就制定英国医疗器械新制度的提案进行了全面咨询。这些建议包括更紧密地将医疗器械和体外医疗器械的定义与国际公认的定义保持一致，并根据水平或风险改变医疗器械的分类。这些提议旨在改善患者和公共安全，并增加英国市场的吸引力。新制度计划于2023年7月1日生效，这将与英国停止接受CE标志的医疗器械的日期保持一致，并要求英国进行符合性评估标志。根据设想，在北爱尔兰，根据《关于爱尔兰和北爱尔兰的议定书》，经修订的制度可与任何现有或未来的欧盟规则并行执行。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床试验都必须根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停临床试验、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。

 

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物业和设施

我们是一家完全偏远的公司，没有实体的公司办公室。我们的员工在家远程办公。我们相信这些安排满足了我们目前的需求。我们的邮寄地址是马萨诸塞州沃尔瑟姆新月街221号，17号楼，102B套房。随着我们的扩张，我们相信，如果需要，未来将以商业合理的条件提供合适的额外替代空间。

法律诉讼

有时，我们可能会在正常业务过程中卷入法律诉讼。我们目前不参与管理层认为会对我们的业务产生重大不利影响的任何法律程序。无论结果如何，诉讼都可能因辩护和和解费用、管理资源转移、负面宣传和声誉损害等因素而对我们产生不利影响。

 

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管理

执行干事和董事

下表列出了姓名，截至2023年7月10日的年龄，以及目前担任Apogee Therapeutics，LLC和Apogee Therapeutics，Inc.董事和执行官的个人的职位。

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(1)

审计委员会成员。

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(2)

薪酬委员会成员。

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(3)

提名和公司治理委员会成员。

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高管和员工董事

Michael Henderson医学博士自2023年6月以来一直担任我们的董事会成员，自2022年以来一直担任Apogee Treateutics，LLC的管理委员会成员，并自2022年9月以来担任我们的首席执行官。亨德森博士是一位经验丰富的生物技术高管，在商业领导、药物开发和商业战略方面拥有专业知识。到目前为止，他已经监督了多家制药公司的创建，启动了大量的药物开发计划，并带领团队获得了两项FDA的批准。在加入Apogee之前，韩德胜博士于2020年1月至2022年9月担任商业阶段生物制药公司BridgeBio Pharma，Inc.(纳斯达克代码：BBIO)的首席商务官，负责推进BridgeBio的总体战略，识别和投资新技术，并管理业务开发和运营。在担任该职位之前，他曾两年担任BridgeBio的高级副总裁，负责资产收购、战略和运营，负责业务发展、战略和运营。韩德胜博士于2016年4月加入BridgeBio，担任资产收购、战略和运营副总裁总裁。亨德森博士还曾担任BridgeBio多家子公司的首席执行官。在加入BridgeBio之前，亨德森博士于2015年1月至2016年4月在全球管理咨询公司麦肯锡公司工作，在此之前，他于2011年8月与他人共同创立了生物技术公司PellePharm，Inc.。亨德森博士自2021年2月以来一直担任专注于医疗保健行业的特殊目的收购公司Arya Sciences Acquisition Corp IV(纳斯达克代码：ARYD)的董事会成员，并自2023年6月以来担任生物技术公司Aeglea BioTreateutics，Inc.(纳斯达克股票代码：AGLE)的董事会成员。亨德森博士在哈佛大学获得全球卫生学士学位，在斯坦福大学获得医学博士学位。

我们相信亨德森博士有资格在我们的董事会任职，因为他在生命科学领域的商业领导、药物开发和商业战略方面拥有丰富的经验。

自2022年9月以来，医学博士Carl Dambkowski一直担任我们的首席医疗官。在加入Apogee之前，丹布科夫斯基博士曾在多家公司担任战略和临床负责人，包括2021年7月至2022年9月担任私营生物技术公司QED治疗公司的首席医疗官；2018年3月至2021年6月担任私营生物生态公司Origin Biosciences，Inc.的首席战略官兼运营执行副总裁；

 

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从2020年1月到2022年9月，他在生物技术公司任职，在那里，他通过基于初始临床数据将该化合物授予百时美施贵宝，开始在IND之前担任BBP-398的临床领导，并通过初始概念验证数据用于治疗软骨发育不全的低剂量infigratinib。他是核心团队的一员，该团队分别在QED治疗和Origin生物科学公司通过了监管审查和食品和药物管理局的批准，使TRUSELTIQ®(Infigratinib)和NULIBRY®(Fosdenopterin)获得通过。2016年7月至2018年3月，丹布科夫斯基博士是全球管理咨询公司麦肯锡公司的合伙人，在那里他就一系列研发活动为世界各地的生物技术和制药公司提供咨询。丹布科夫斯基博士于2015年1月与他人共同创立了Novonate，Inc.，这是一家专注于为新生儿制造救生设备的私营医疗设备公司。丹布科夫斯基博士与人合著了许多同行评议的出版物和科学摘要，是多项已发表和授予的专利的知名发明人。丹布科夫斯基博士在斯坦福大学接受内科培训，在那里他还获得了生物工程专业的医学博士学位。他还拥有哥伦比亚大学的硕士学位和斯坦福大学的学士学位(以优异成绩)。

自2023年1月以来，简·普里切特·亨德森一直担任我们的首席财务官。在加入Apogee之前，亨德森女士曾担任Adagio Treateutics，Inc.(现为Invivyd，Inc.)的首席财务官和首席业务官。(纳斯达克：IVVD)，一家开发冠状病毒抗体疗法的生物技术公司，从2020年12月到2022年11月。在加入Adagio Treeutics之前，韩德胜女士于2018年6月至2020年12月担任私营病毒免疫肿瘤学公司Turnstone Biologics Corp.的首席财务官，2017年1月至2018年6月担任基因治疗公司旅行者治疗公司(纳斯达克：VYGR)企业发展的首席财务官和高级副总裁，并于2013年2月至2016年11月担任私营肿瘤学生物制药公司Kolltan PharmPharmticals的首席财务和业务官高级副总裁，当时Kolltan PharmPharmticals被Celldex治疗公司收购。亨德森女士在医疗保健投资银行工作了近20年后，曾在生物制药公司担任过各种财务和业务发展高管职位。在过去五年中，韩德胜女士自2019年4月起担任生物技术公司阿克鲁治疗公司(纳斯达克代码：AKRO)、2018年1月至今担任生物制药公司IVERIC Bio，Inc.(纳斯达克代码：ISEE)和私营生物制药公司文图斯治疗公司的董事会成员。2018年10月至2021年11月，她还担任生物制药公司赛森生物公司(纳斯达克代码：SESN)的董事会成员。亨德森女士也是南卫理公会大学德曼学院执行董事会的成员。亨德森女士获得了杜克大学心理学学士学位。

非员工董事

Peter Harwin自2023年6月以来一直担任我们的董事会成员，并自2022年以来担任Apogee Treateutics，LLC的管理委员会成员。哈文是Fairmount Funds Management LLC的管理成员，这是一家他于2016年4月与人共同创立的医疗保健投资公司。在加入Fairmount之前，Harwin先生是Boxer Capital，LLC投资团队的成员，该投资基金是总部设在圣地亚哥的Tavistock集团的一部分。哈文先生还担任纳斯达克公司(纳斯达克代码：COGT)的董事会主席，并是维里迪安治疗公司(纳斯达克代码：VRDN)、爱格利亚生物治疗公司(纳斯达克代码：AGLE)和帕拉贡治疗公司的董事董事。哈文先生拥有埃默里大学的学士学位。

我们相信，哈文先生有资格在我们的董事会任职，因为他曾在生物技术公司担任过董事，并曾担任过专门从事生命科学领域的基金经理。

Jennifer Fox自2023年6月以来一直担任我们的董事会成员，并自2023年5月以来担任Apogee Treateutics，LLC的管理委员会成员。福克斯女士自2020年10月以来一直担任生物制药公司Nuvation Bio Inc.(纽约证券交易所代码：NNUVB)的首席财务官。在加入Nuvation Bio之前，Fox女士于2015年6月至2020年10月担任全球投资银行花旗集团(纽约证券交易所代码：ICC)北美医疗企业和投资银行部联席主管董事董事总经理。2006年2月至2015年6月，福克斯女士在全球投资银行德意志银行(纽约证券交易所代码：ADB)担任董事董事总经理，最近担任生命科学投资银行集团联席主管。福克斯女士自2022年7月以来一直在生物技术公司ProKidney Corp.(纳斯达克代码：PROK)的董事会任职。福克斯女士在曼哈顿学院获得了金融和市场营销学士学位。

我们相信福克斯女士有资格在我们的董事会任职，因为她拥有医疗保健投资银行行业的经验，并曾担任生命科学公司在融资和战略交易方面的首席顾问。

 

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医学博士安德鲁·戈特斯迪纳是Apogee的联合创始人，自2023年6月以来一直担任我们的董事会成员，自2022年以来一直担任Apogee Treateutics，LLC的管理委员会成员。戈特斯迪纳博士是投资公司VenRock Healthcare Capital Partners纽约办事处的合伙人，在那里他专注于医疗保健投资。在2018年9月全职加入文洛克之前，戈特斯迪纳博士在威尔·康奈尔医学院获得医学博士学位，期间他获得了HHMI基础科学研究暑期奖学金。他还拥有哥伦比亚大学商学院的MBA学位。戈特斯迪纳博士获得了圣路易斯华盛顿大学经济学学士学位。

我们相信戈特斯迪纳博士有资格在我们的董事会任职，因为他在生物技术行业拥有丰富的经验，在生物技术投资方面具有领导作用。

小威廉(BJ)琼斯自2023年6月以来一直担任我们的董事会成员，并自2023年5月以来担任Apogee Treateutics，LLC的管理委员会成员。琼斯先生曾在2019年4月至2022年12月期间担任生物制药公司辉瑞(纽约证券交易所代码：OPFE)的子公司--偏头痛和常见病生物制药控股有限公司的首席商务官，负责建设公司的商业能力并推出其首个FDA批准的产品(Nurtec ODT)。在加入生物港制药之前，琼斯先生于2016年1月至2019年3月担任制药公司武田药品株式会社(纽约证券交易所代码：TOK)普通药品事业部销售和商业运营副主管总裁。琼斯先生自2022年8月以来一直担任数字医药公司阿基里公司(纳斯达克代码：AKLI)的董事会成员。琼斯先生拥有美国空军学院人因工程学士学位、德克萨斯农工大学工业工程硕士学位和斯坦福大学商学院工商管理硕士学位。

我们相信Mr.Jones有资格在我们的董事会任职，因为他在制药行业的药物开发和商业战略方面的经验。

Tomas Kiselak自2023年6月以来一直担任我们的董事会成员，并自2022年以来担任Apogee Treateutics，LLC的管理委员会成员。Kiselak先生是Fairmount Funds Management LLC的管理成员，这是一家医疗保健投资公司，他于2016年4月与人共同创立。在加入Fairmount之前，Kiselak先生是医疗保健和生命科学投资公司RA Capital Management，LLC的董事董事总经理。Kiselak先生目前担任维里迪安治疗公司(纳斯达克代码：VRDN)的董事会主席，以及安格利亚生物治疗公司(纳斯达克代码：AGLE)和几家私营公司的董事。他获得了阿默斯特学院神经科学和经济学学士学位。

我们相信Kiselak先生有资格在我们的董事会任职，因为他有为生物技术公司提供咨询的经验，并担任过专门从事生命科学领域的基金经理。

尼米什·沙阿是Apogee的联合创始人，自2023年6月以来一直担任我们的董事会成员，自2022年以来一直担任Apogee Treateutics，LLC的管理委员会成员。沙阿先生是投资公司VenRock Healthcare Capital Partners的合伙人，他主要在该公司的公共和交叉生物科技基金工作。沙阿先生最初于2013年加入文洛克，自2010年以来一直投资于公共和私营医疗保健公司。沙阿先生此前曾担任Instil生物公司(纳斯达克代码：TIL)的董事董事、联合生物公司(纳斯达克代码：LIAN)、生物港有限公司(纽约证券交易所代码：BHVN)和维里迪安治疗公司(纳斯达克代码：VRDN)的董事会观察员。沙阿先生拥有罗格斯药学院的药学学士学位、哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院的M.P.H.学位和哥伦比亚大学商学院的MBA学位。他是哥伦比亚大学商学院医疗保健和制药管理咨询委员会的成员。

我们相信沙阿先生有资格在我们的董事会任职，因为他在生物技术行业拥有丰富的经验，在生物技术投资方面具有领导作用。

关键员工

自2023年5月以来，丽贝卡·达博拉博士一直担任我们的首席技术官。在加入Apogee之前，Dbora博士曾担任Adagio Treateutics，Inc.(现为Invivyd，Inc.)的首席技术和制造官。(纳斯达克：IVVD)，一家开发冠状病毒抗体疗法的生物技术公司，从2020年7月到2023年6月。在加入Adagio治疗公司之前，达博拉博士于2019年7月至2020年7月期间担任私营基因治疗公司SwanBio治疗公司的临时首席技术官。在加入SwanBio治疗公司之前，Dbora博士曾担任Aspyrian治疗公司(现为

 

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2016年3月至2017年3月，一家私营生物技术公司乐天医疗(Rakuten Medical)。自2005年7月以来，Dbora博士一直担任RDBio Consulting LLC的总裁和负责人，RDBio Consulting LLC是一家咨询公司，为拥有临床和商业阶段产品的生物制药公司和风险投资公司提供咨询，专注于技术运营和CMC相关主题，包括合同制造评估和管理、过程验证、过程开发、CMC监管申报准备、战略和组织发展以及项目管理。在加入RDBio咨询公司之前，达博拉博士曾在阿尔图斯制药、生物遗传公司和默克公司任职。达博拉博士拥有麻省理工学院的应用生物科学和生化工程博士学位，以及鲍登学院的生物化学学士学位。

家庭关系

我们的任何董事或高管之间都没有家族关系。

董事会结构及相关事项

董事会结构

我们的业务和事务是在董事会的指导下管理的。我们的每一位现任董事将继续任职，直到他或她的继任者当选并获得资格，或他或她较早去世、辞职或被免职。我们的董事会目前有七名成员，在重组后，每一名成员都将继续担任董事会成员。根据Apogee Treateutics，LLC于2022年11月15日第二次修订及重新签署的有限责任公司协议(经修订的有限责任公司协议)，Michael Henderson，M.D.，Andrew Gottesdiener，M.D.，Jennifer Fox，Peter Harwin，William(BJ)Jones，Jr.，Tomas Kiselak和Nimish Shah已被指定为董事会成员。尼米什·沙阿和安德鲁·戈特斯迪纳是由与文洛克有关联的实体指认的。彼得·哈文和托马斯·基塞拉克是由费尔蒙特基金的附属实体指认的。亨德森博士是根据他作为首席执行官的角色被任命的。

授权董事人数不时完全由董事会决议厘定。我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程将规定，只有在获得已发行普通股至少662∕3%的投票权并有权投票的情况下，我们的董事才能被免职(为免生疑问，这不包括没有投票权的普通股)。此外，只有我们的董事会将被授权填补空缺和因授权董事人数增加而增加的任何董事职位。

我们修改和重述的公司注册证书将建立一个由三个级别的董事组成的分类董事会，交错任期三年。在我们的每一次股东年会上，将只选出一类董事来接替同类董事，这些董事的任期届时将届满，其他类别的董事将继续各自的三年任期的剩余部分。董事的任期将于2024年、2025年和2026年举行的股东年会上选举继任董事和获得继任董事资格时届满。

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我们的一级董事将是迈克尔·亨德森，医学博士，彼得·哈文和安德鲁·戈特斯迪纳，医学博士。

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我们的二级导演将是Tomas Kiselak和Nimish Shah。

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我们的第三类董事将是小威廉(BJ)琼斯。还有詹妮弗·福克斯。

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将我们的董事会分成三个级别，交错三年任期，可能会推迟或阻止股东改变我们的管理层或控制权的努力。见标题为“股本说明-我们修订和重新颁发的公司注册证书、修订和重新修订的章程和特拉华州法律的反收购效果”一节。

董事独立

关于此次发行和我们计划在纳斯达克全球市场上市，我们的董事会已经根据每位董事(或任何家族成员，如果适用)与公司的关系和管理层成员的关系，以及对我们证券的大量持有，审查了所有董事的独立性。董事会使用独立于纳斯达克上市标准的定义来评估我们董事的独立性。

 

140

 

纳斯达克规则有客观测试和主观测试来确定谁是“独立董事”。主观标准规定，独立董事必须是董事会认为不存在会干扰董事在履行职责时行使独立判断的关系的人。审计委员会没有制定作出这些主观决定的绝对标准或准则，但考虑了所有相关事实和情况。在考虑了上述因素后，我们的董事会决定，安德鲁Gottesdiener，医学博士，詹妮弗·福克斯，彼得·哈文，威廉（BJ）琼斯，小，Tomas Kiselak和Nimish Shah符合纳斯达克规则定义的“独立董事”资格。迈克尔·亨德森医学博士根据纳斯达克规则，由于他受雇于公司，他不被视为独立。

董事会领导结构

我们的董事会已指定Peter Harwin担任董事会主席。虽然我们修改和重申的章程将不要求我们分开首席执行官和主席的职位，我们的董事会认为，目前将两个职位分开是我们合适的领导结构，因为这有助于董事会独立监督管理层，并允许首席执行官专注于战略执行和管理业务，而主席专注于公司治理和管理董事会

我们的董事会认识到，视未来情况而定，其他领导模式可能是适当的，例如将首席执行干事和主席的作用结合起来。因此，我们的董事会可能会定期审查其领导结构。在非独立董事担任主席的任何时候，独立董事将指定一名首席独立董事主持所有主席缺席的董事会会议，主持独立董事每年定期举行的执行会议，充当主席与独立董事之间的联络人，并履行董事会可能另行决定和转授的其他职责。

董事会在风险监督中的作用

我们面临许多风险，包括在题为“风险因素”的章节中描述的风险。我们的董事会认为，风险管理是制定、更新和执行公司业务战略的重要组成部分。我们的董事会，作为一个整体和委员会层面，对可能影响公司战略、业务目标、合规、运营以及财务状况和业绩的风险负有监督责任。我们的董事会将其监督重点放在公司面临的最重大风险及其识别、优先排序、评估、管理和缓解这些风险的流程上。本公司董事会及其委员会定期收到本公司高级管理层成员关于本公司面临的重大风险的报告，包括战略、运营、财务、法律和监管风险。虽然我们的董事会有监督的角色，但管理层主要负责管理和评估风险以及实施流程和控制措施，以减轻其对公司的影响。我们的董事会认为，其对风险监督职能的管理并未对其当前领导结构的选择产生重大影响。

董事会委员会

本公司董事会已成立审计委员会、薪酬委员会及提名及公司管治委员会(管治委员会)。我们相信，这些委员会的运作和组成符合萨班斯-奥克斯利法案、纳斯达克规则和美国证券交易委员会规则的要求，这些规则和规定将在本次发行结束后适用于我们。每个委员会都有下面描述的职责。

审计委员会

本审核委员会成员为Jennifer Fox，Peter Harwin及Andrew Gottesdiener，M.D.，彼等均符合独立董事审核委员会的定义(定义见美国证券交易委员会规则及适用的纳斯达克上市规则)，并在财务及审核事宜方面拥有足够的知识以担任审核委员会成员。詹妮弗·福克斯是审计委员会主席。此外，本公司董事会已确定Jennifer Fox为根据证券法颁布的S-K法规第407(D)(5)(Ii)项所界定的“审计委员会财务专家”。

审核委员会的主要职责为监督我们的会计及财务报告程序，包括财务报表的审核以及内部及外部审核程序。的

 

141

 

审核委员会亦监督管理层建立的内部监控系统及我们遵守法律及监管规定的情况。审核委员会亦负责审阅、审议及批准或追认关连人士交易。审核委员会监督独立核数师，包括其独立性及客观性。审核委员会获授权于其认为有需要或适当时聘请外部法律顾问及其他顾问，以协助其履行职责，并批准顾问的费用及其他聘用条款。

薪酬委员会

我们薪酬委员会的成员是Tomas Kiselak、Jennifer Fox、William Jones，Jr.及Nimish Shah，彼等均符合独立董事的资格(定义见适用的纳斯达克上市规则)，亦符合适用于薪酬委员会成员的额外、更高的独立性标准。托马斯·基塞拉克担任薪酬委员会主席。

我们薪酬委员会的主要职责是定期审查和批准我们高级管理人员和董事的薪酬和其他福利。这包括审查和批准与高管薪酬相关的公司目标和目标，根据这些目标和目标评估这些高管的表现，以及制定高管薪酬。我们的薪酬委员会还负责管理股权激励计划，并就股权激励计划向董事会提出建议，这些激励计划须经董事会批准，并批准根据该计划授予股权奖励。

治理委员会

本公司管治委员会成员为小William Jones，Peter Harwin及Nimish Shah，根据适用的董事上市规则，彼等均符合独立纳斯达克的资格。小威廉·琼斯。治理委员会主席。

管治委员会负责为董事会进行继任规划，制定并向董事会推荐确定和评估合格董事候选人的标准，并在每次年度股东大会上就当选或连任董事会成员的候选人向董事会提出建议。此外，管治委员会负责监督我们的企业管治常规，并就企业管治事宜向董事会提出建议。管治委员会负责就董事会及其委员会的结构、组成和运作向董事会提出建议。

行为和道德准则

关于此次发行，我们的董事会通过了一项行为和道德准则，确立了适用于我们所有董事、高级管理人员和员工的道德行为标准，这些标准将在本招股说明书所包含的注册声明生效之前立即生效。我们的行为和道德准则的全文将在我们的网站www.apogeeTreateutics.com上公布。它将涉及遵守法律和政策、利益冲突、公司机会、监管报告、对外通信、保密要求、内幕交易、资产的适当使用以及如何报告合规问题等问题。我们打算在适用规则要求的范围内，在我们的网站上披露对《行为和道德准则》的任何修订或对其要求的任何豁免。审计委员会负责在向其提出问题的情况下应用和解释我们的行为和道德准则。本招股说明书中包含的或可通过本网站访问的信息并不包含在本招股说明书中，您不应将本网站上的信息视为本招股说明书的一部分。

薪酬委员会联动和内部人士参与

自我们成立以来，薪酬委员会的任何成员都不是我们的高级职员或雇员。我们的高管目前或在上一财年都没有担任过任何有一名或多名高管在我们的董事会或薪酬委员会任职的实体的董事会或薪酬委员会成员。

 

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高管薪酬

概述

本部分描述了2022年授予、赚取或支付给我们指定的每一位高管(NEO)的薪酬的实质性要素。我们是JOBS法案意义上的“新兴成长型公司”，也是《交易法》规定的较小的报告公司，我们已选择遵守JOBS法案对新兴成长型公司降低的薪酬披露要求。我们2022年的近地天体是医学博士Michael Henderson和医学博士Carl Dambkowski。本节还提供了有关我们的近地天体获得补偿和获得补偿的方式和背景的定性信息，意在正确看待以下表格和叙述中提供的数据。

我们目前的高管薪酬计划旨在使高管薪酬与我们的业务目标保持一致，并使我们能够吸引、留住和奖励为我们的长期成功做出贡献的高管。支付或授予我们高管的薪酬通常基于对每个人的业绩的定性评估，与本财年确定的业务目标以及我们历史上的薪酬做法进行比较。就新聘行政人员而言，他们的薪酬主要是根据双方的谈判以及我们以往的薪酬做法来确定的。2022年，我们高管薪酬计划的物质要素是基本工资、年度现金奖金奖励和以激励单位形式提供的长期股权激励。

在准备成为一家上市公司的过程中，我们已经开始彻底审查我们高管薪酬计划的所有要素，包括我们股权激励计划的功能和设计。我们预计，我们的高管薪酬计划将不断发展，以反映我们作为一家新上市公司的地位，同时仍支持我们的整体业务和薪酬目标。关于此次发行，我们的董事会保留了独立高管薪酬咨询公司阿尔卑斯薪酬有限责任公司的服务，以帮助为我们的上市后高管薪酬计划提供建议，如下所述。

2022薪酬汇总表

下表列出了在截至2022年12月31日的一年(2022财年)内，我们的近地天体因提供服务而获得、赚取或支付的总补偿。

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(1)

亨德森博士于2022年9月被任命为我们的首席执行官。在这项任命之前，亨德森博士独家担任我们的董事会成员。因此，亨德森博士报告的金额是按比例计算的，以反映他的毕业日期。

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(2)

本栏目中的金额包括(I)支付给 Dambkowski博士的签约奖金100,000美元，该奖金与他被任命为我们的首席医疗官有关，如下文标题为“-薪酬汇总表的叙述性披露-雇佣协议-Carl Dambkowski，M.D.”小节所述。以及(Ii)Dambkowski博士和Henderson博士每人2022财年的酌情年度奖金。有关这些奖励的更多信息，请参阅下面标题为“-简要薪酬表的叙述性披露-年度现金奖金”的小节。

​

(3)

我们以前没有授予过股票期权；然而，我们已经根据我们的有限责任公司协议向每个近地天体奖励单位授予了股票期权，其经济学类似于股票期权。披露的金额代表根据我们的有限责任公司协议在指定的财政年度内根据ASC主题718计算的奖励单位的总授予日期公允价值。在计算2022财年奖励单位授予日期公允价值时使用的假设载于本招股说明书其他部分包括的经审计综合财务报表的附注中。这些数额并不反映近地天体可能实现的实际经济价值。

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(4)

在“所有其他薪酬”一栏中报告的金额包括亨德森博士在被任命为首席执行官之前作为我们董事会成员所支付的董事会费用。

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(5)

丹布科夫斯基博士于2022年9月被任命为我们的首席医疗官。在此之前，丹布科夫斯基博士曾为公司提供咨询服务。因此，丹布科夫斯基博士报告的金额是按比例计算的，以反映他的毕业日期。此外，丹布科夫斯基博士的工资还包括他在被任命为我们的首席医疗官之前作为公司顾问支付的咨询费。

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薪酬汇总表的叙述性披露

雇佣协议

迈克尔·亨德森医学博士

韩德胜博士被任命为公司首席执行官，自2022年9月16日起生效。在担任首席执行官之前，韩德胜博士有资格因其作为公司董事会成员的服务获得15万美元的现金薪酬，但在担任公司现任首席执行官期间不再有资格获得此类现金薪酬。作为公司首席执行官，韩德胜博士有资格获得每年500,000美元的 基本工资、50%的目标年度奖金、381,944个无投票权奖励单位的初始奖励，以及参与我们不时生效的员工福利计划。此外，韩德胜博士有权获得无投票权奖励单位的额外补充拨款，以在完全摊薄的基础上将其持股比例维持在5.5%，直到我们筹集到总计100,000,000美元的 资金。2022年10月17日，亨德森博士收到了1,634,524个奖励单位的赠款，在B系列优先单位融资于2022年11月15日结束后，这些单位成为基于服务的归属，并在当时放弃了获得额外补充赠款的权利。此类奖励单位在四年内归属，其中25%于2023年5月2日归属，并在此后36个月内按月归属。2023年6月21日，韩德胜博士签订了一份新的雇佣协议，该协议规定年度基本工资为 $630,000美元，目标年度奖金为年度基本工资的55%，并在本次要约完成后生效。

亨德森博士的雇佣协议还规定了某些终止雇佣时的遣散费福利，如下所述，小节标题为“--额外的叙述披露--终止或控制权变更时的潜在付款--迈克尔·亨德森雇佣协议”。

Carl Dambkowski，医学博士

我们与丹布科夫斯基博士签订了一份雇佣协议，从2022年8月28日起生效，根据该协议，丹布科夫斯基博士被任命为本公司的首席医疗官。根据他的雇佣协议，丹布科夫斯基博士有资格获得每年450,000 美元的基本工资，40%的目标年度奖金，授予截至授予日占公司完全稀释股本1.25%的单位的无投票权奖励，一次性签约奖金100,000 ，以及参与我们不时生效的员工福利计划。如果丹布科夫斯基博士在2023年8月28日之前因原因(如雇佣协议中所定义)被解雇或自愿辞职，一次性签约奖金将全额偿还。

卡尔·丹布科夫斯基博士的雇佣协议还规定了某些终止雇佣时的遣散费福利，如下所述，标题为“-额外的叙述性披露--终止或控制权变更时的潜在付款--卡尔·丹布科夫斯基雇佣协议”。

基本工资

我们使用基本工资为我们的近地天体提供固定的基本薪酬水平，承认他们的经验、技能、知识和责任。我们的近地天体的基本工资根据其雇用协议如上所述。

于2023年5月，本公司董事会批准将亨德森博士和丹布科夫斯基博士的基本工资分别增加630,000美元(从500,000美元)和500,000美元(从450,000美元)，并将于本次要约完成后生效。

年度现金奖金

在2022财年，我们没有正式的绩效奖金计划。取而代之的是，我们的每个近地天体都有资格根据各自雇佣协议或邀请函的条款获得由董事会确定的酌情奖金。在2022财政年度，我们每个近地天体的年度现金红利目标如下：

 

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每个近地天体的实际年度现金奖金数额由董事会根据其对每个近地天体个人业绩的评估以及董事会对公司整体业绩的评估而确定。董事会核准了与2022财政年度有关的年度奖金，数额如下：

于2023年5月，本公司董事会批准将亨德森博士及丹布科夫斯基博士的目标年度现金奖金分别提高55%(由50%)及45%(由40%)，并于本次发售完成后生效。

奖励单位奖

从历史上看，我们根据我们的有限责任公司协议，以奖励单位的形式向我们的近地天体提供长期激励补偿。

2022年10月3日，丹布科夫斯基博士获得347,222个奖励单位，亨德森博士获得1,527,777个奖励单位。2022年12月21日，丹布科夫斯基博士额外获得807,802个奖励单位，亨德森博士额外获得1,375,292个奖励单位。上述奖励单位授予是根据我们的有限责任公司协议提供的，并于授予日一周年时归属25%，并在此后36个月内按月归属。

此外，在2022年10月17日，亨德森博士根据我们的有限责任公司协议收到了1,634,524个奖励单位，该奖励单位的归属取决于在2022年12月31日或之前发生的指定稀释事件，该稀释事件确实在该时间范围内发生。因此，这项奖励单位奖励将在奖励日一周年时授予25%，并在此后36个月内按月授予。

高管离职政策

2023年6月，我们的董事会批准了一项涵盖亨德森博士和丹布科夫斯基博士的高管离职政策，该政策将于本次发售完成后生效。

根据高管遣散费政策，亨德森博士有资格在我们无故解雇(根据遣散费政策定义)或有充分理由(根据亨德森博士修订和重新签署的雇佣协议)而不是在控制权变更前3个月内或控制权变更后12个月内的情况下获得辞职：(I)不超过其年基本工资的1.0倍，(Ii)支付终止前一年赚取但未支付的任何奖金金额，(Iii)按比例支付终止合同发生当年他本应赚取的目标奖金的一部分，(Iv)补贴最多12个月的持续健康保险，以及(V)立即加速其基于股权的奖励的30%。此外，当我们在控制权变更前3个月内或在控制权变更后12个月内发生无故解雇(根据遣散费政策的定义)或有充分理由(根据亨德森博士的修订和重新签署的雇佣协议)而辞职时，亨德森博士将有资格获得：(I)1.5倍于其年基本工资的奖金，(Ii)支付终止前一年赚取但未支付的任何奖金，(Iii)支付他在发生解雇的当年本应赚取的全额目标奖金，(Iv)获得最多18个月的持续健康保险补贴，以及(V)立即加速100%的股权奖励。

根据高管离职政策，丹布科夫斯基博士有资格在我们无故解雇或有充分理由(在每种情况下，根据离职政策的定义)辞职时，获得不在控制权变更前3个月内或控制权变更后12个月内的辞职：(I)支付其年度基本工资的1.0倍，(Ii)支付终止前一年赚取但未支付的任何奖金金额，(Iii)按比例支付他在终止合同发生当年本应赚取的目标奖金的一部分，和(Iv)补贴最长可达12个月的持续医疗保险。此外，在控制权变更前3个月内或控制权变更后12个月内，如果我们无故终止或有充分理由辞职，丹布科夫斯基博士将有资格获得第(I)、(Ii)和(I)项所列福利

 

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(Iv)支付他在终止合约发生当年本应赚取的全部目标奖金，并立即加快100%的股权奖励。

其他薪酬要素

我们为所有员工提供广泛的退休、健康和福利计划。我们目前维持一项退休计划，旨在根据《守则》第401(K)条提供福利，在该计划中，雇员，包括近地天体，获准将其合资格补偿的一部分存入符合税务资格的退休账户。有关更多信息，请参阅标题为“-其他叙述性披露-退休福利”的小节。

财政年终杰出股权奖

下表汇总了截至2022财年末我们的近地天体持有的股权奖励。根据我们的有限责任公司协议，我们的近地天体每个都持有奖励单位。

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(1)

本表披露的股权奖励均为激励性股权单位，旨在被视为美国联邦所得税目的的利润利益，但在经济上类似于股票期权。有关奖励单位的更多信息，请参阅上面的“奖励单位奖”。尽管奖励单位不需要支付行权价或期权到期日，但我们认为它们在经济上类似于股票期权，因此，它们在本表中报告为“期权”奖励。反映为“不可行使”的奖励，是尚未授予的奖励单位。反映为可行使的奖励是对已授予但仍未完成的单位的激励。我们预计所有既得激励单位将换取普通股股份，所有未归属激励单位将换取与重组相关的限制性普通股股份。

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(2)

这些奖励不是传统的期权，因此，没有与之相关的行权价格或到期日。由于奖励单位的目的是为了美国联邦所得税的目的而被视为“利润利益”，每个单位都被授予了必要的分配门槛，以导致清算价值为0 美元。行使单位奖励不需要支付门槛金额，但我们已将每单位门槛金额(如果有)包括在内，作为上表所示的“期权行权价格”。

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其他叙述性披露

退休福利

我们没有维护，目前也没有维护固定收益养老金计划或非限定递延补偿计划。我们维持401(K)计划，允许员工，包括我们的近地天体，将其合格薪酬的一部分存入一个符合税务条件的退休账户。

终止或控制权变更时的潜在付款

迈克尔·亨德森雇佣协议

根据亨德森博士的雇佣协议，当我们在控制权变更(定义如下)后12个月内发生无故解雇(定义见下文)时，亨德森博士有资格获得：(I)其年度基本工资的1.0倍，(Ii)在终止前一年赚取但未支付的任何奖金，(Iii)补贴持续健康保险长达12个月，以及(Iv)立即加速其奖励单位奖励的30%和任何其他基于股权的奖励，以时间为基础的归属。此外，在控制权变更后12个月内，我们(定义如下)或亨德森博士以正当理由(定义如下)终止合同时，他将有资格获得前述句子(I)-(Iii)项所列福利，并立即加速其奖励单位奖励和任何其他基于时间的股权奖励

 

146

 

归属权。根据韩德胜博士的雇佣协议，遣散费须受该博士以本公司合理满意的形式和方式及时执行和不撤销分居和解除索赔的约束。

就亨德森博士的雇佣协议而言：

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“原因”是指亨德森博士(I)对本公司或本公司的任何关联公司，或与该实体有业务往来的任何现有或潜在客户、供应商、供应商或其他第三方所作的不诚实的陈述或行为，导致或合理地预期会对本公司造成损害；(Ii) (A)犯有重罪或(B)犯有任何涉及道德败坏、欺骗、不诚实或欺诈的轻罪；(Iii)未能在所有重大方面履行其指派的职责及责任，令董事会合理满意，而根据董事会的合理判断，在向韩德胜博士发出书面通知描述该失职行为后，该失职行为持续三十(30)天；(Iv)严重疏忽，导致或合理预期会对本公司造成损害的故意不当行为；或(V)违反亨德森博士与公司之间的任何协议(S)的任何实质性条款或公司的任何政策，包括但不限于关于竞业禁止、保密、保密和/或发明转让的协议，或与道德或工作场所行为有关的政策。

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“控制权变更”指(I)出售本公司，而本公司股东以其身份不再拥有本公司(或其继任者)大部分已发行股本证券；(Ii)出售本公司全部或几乎所有资产或股本(分拆或类似交易除外)或(Iii)董事会全权酌情决定的对本公司业务的任何其他收购。为免生疑问，在任何情况下，本公司的真正股权或债务融资，包括本公司50%以上的已发行股权证券被第三方收购的融资，或为实现首次公开募股所需的重组，均不得被视为控制权的变更。

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▪

“好的理由”是指亨德森博士遵守好的理由程序后发生下列任何情况：(I)基本工资或目标奖金大幅减少，但基于公司财务业绩的全面工资和目标奖金削减同样影响公司所有或基本上所有高级管理人员；或(Ii)韩德胜博士为公司提供服务的地理位置发生重大变化；或(Iii)职责、权力或责任大幅减少，但不包括任何不代表职责、权力或责任大幅减少的头衔变化；或(Iv)本公司未能取得继承人接手韩德胜博士的雇佣协议；或(V)本公司实质性违反韩德胜博士的雇佣协议。

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Carl Dambkowski雇佣协议

根据丹布科夫斯基博士的雇佣协议，当我们在控制权变更(定义如下)后的12个月内被我们无故解雇(定义如下)时，丹布科夫斯基博士有资格获得：(I)其基本工资的0.5倍，(Ii)终止前一年赚取但未支付的任何奖金，以及(Iii)补贴持续医疗保险长达6个月。此外，在吾等无故终止(定义如下)或博士因控制权变更(定义见下文)而大幅削减其职责、权力或责任而辞职时，但不包括在控制权变更后12个月内发生的任何不代表其职责、权限或责任大幅减少的头衔变更，他将有资格领取前述句子第(I)-(Iii)项所列福利，以及立即加速100%其奖励单位奖励和任何其他基于股权的奖励，但须受时间归属的限制。根据D·Dambkowski博士的雇佣协议，遣散费取决于他及时执行，以及不以公司合理满意的形式和方式撤销分居和释放索赔。

就达姆布科夫斯基博士的雇佣协议而言：

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“原因”是指丹布科夫斯基博士(I)对本公司或本公司的任何关联公司，或与该实体有业务往来的任何现有或潜在客户、供应商、供应商或其他第三方所作的不诚实的陈述或行为，导致或合理地预期会对本公司造成损害；(Ii) (A)犯有重罪或(B)犯有任何涉及道德败坏、欺骗、不诚实或欺诈的轻罪；(Iii)未能在所有实质性方面履行其所指派的职责，令董事会合理满意，且仍在合理地继续

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147

 

在向丹布科夫斯基博士发出书面通知描述该故障后三十(30)天内，董事会将不承担任何责任或责任；(I)重大疏忽、故意不当行为导致或合理预期会对本公司造成损害；或(V)违反丹布科夫斯基博士与本公司之间任何协议(S)的任何重大条款，或任何公司政策，包括但不限于有关竞业禁止、竞业禁止、保密和/或转让发明或与道德或工作场所行为相关的政策的协议。

▪

“控制权变更”指(I)出售本公司，而本公司的股权持有人以该身份不再拥有本公司(或其继承人)的大部分已发行股本证券；或(Ii)由董事会全权酌情决定的对本公司业务的任何其他收购。为免生疑问，即使本文载有任何相反规定，在任何情况下，(I)本公司的真正股权或债务融资，包括本公司超过50%的已发行股本证券由第三方收购的融资，(Ii)完成首次公开招股所需的任何重组，(Iii)分拆交易，或(Iv)反向合并交易，在任何情况下均不得被视为“控制权变更”。

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2023股权激励计划

关于此次发行，我们的董事会通过了Apogee Treateutics，Inc.2023股权激励计划，预计该计划将被我们的股东采纳，并在重组后立即生效。2023年计划的目的是通过提供基于股票的薪酬和其他基于绩效的薪酬，促进并密切协调我们的员工、高管、非员工董事和其他服务提供商以及我们的股东的利益。2023年计划的目标是吸引和留住担负重大责任的职位的最佳现有人员，并通过与我们的目标一致并将参与者的个人利益与我们的股东的利益联系起来的激励措施，激励参与者优化Apogee的盈利和增长。2023年计划将允许授予股票期权，包括激励性股票期权和“不合格”股票期权；股票增值权(SARS)，单独或与其他奖励一起；限制性股票和限制性股票单位(RSU)；奖励奖金，可以现金、股票或两者的组合支付；以及其他基于股票的奖励。我们在这里将这些统称为奖项。

以下对2023年计划的描述并不完整，其全部内容由2023年计划的全文限定，该计划的副本作为本招股说明书的一部分的注册声明的证据提交。我们敦促股东和潜在投资者完整阅读2023年计划。本概要所用但于本招股章程或其他地方并无界定的任何大写词语，具有二零二三年计划赋予该等词语的涵义。

管理

2023年计划将由薪酬委员会或董事会指定管理该计划的其他委员会管理，我们在此将其称为管理人。根据2023年计划的规定，署长将拥有广泛的权力，管理和解释2023年计划及其下授予的奖励。管理员的所有决定和行动将是最终决定。

受2023年计划约束的库存

根据2023年计划可以发行的最大股票数量将不超过6,706,037股(股票池)；然而，股票池将在2024年开始的每个日历年的1月1日增加相当于该日普通股流通股5%的股票数量。如果我们的资本发生变化，股份池可能会有一定的调整。根据2023计划发行的普通股可以是授权和未发行的股份，也可以是我们之前收购的已发行股份。当2023计划下的奖励全部或部分终止或到期时，受该奖励限制但未根据该奖励发行的普通股或以其他方式没收回Apogee的普通股数量将再次可根据2023计划授予。此外，根据2023年计划，为支付奖励的任何行使价格、购买价格或预扣税款而保留或扣留的股份将再次可供授予。

 

148

 

非员工董事薪酬限制

根据2023年计划，在任何日历年度内，我们以非雇员董事身份提供服务的所有现金和股权薪酬(无论是否根据该计划授予)的总美元价值不得超过750,000美元。然而，在非雇员董事首次加入董事会的日历年度内，或在非雇员董事担任董事董事长或首席执行官的任何日历年度内，总限额应改为1,000,000美元。

奖项类型

股票期权

根据2023计划授予的所有股票期权将通过与参与者的书面协议来证明，其中规定了期权的意图是激励性股票期权还是非限制性股票期权、受期权约束的股票数量、行使价、可行使性(或归属)、期权的期限(一般不超过10年)以及其他条款和条件。根据《2023年计划》的明确规定，一般可在署长决定的期限内分期付款或以其他方式行使选择权。授予的任何股票期权的行权价格一般不得低于授予日受该期权约束的普通股的公平市场价值。行权价格可以现金或管理人决定的其他方式支付，包括经纪不可撤销的承诺，即通过出售根据期权可发行的股份、交付以前拥有的股份或扣留行使时可交付的股份来支付该金额。除与资本变动有关外，未经股东批准，吾等不会降低先前授予的期权的行权价，而当先前授予的期权的行权价高于普通股的公平市值时，吾等不会在未经股东批准的情况下取消及重新授予该期权，或以现金或行使价较低(或没有)的新奖励换取现金。

股票增值权

SARS可以单独授予，也可以与全部或部分股票期权一起授予。在行使特别行政区时，参与者有权获得行使时普通股的公允市值超过特别行政区行使价格的金额。这笔款项可以普通股、现金、限制性股票或两者的组合形式支付，由管理人自行决定。

受限库存和RSU

限制性股票的奖励包括转让给参与者的股票，但如果不满足规定的条件，这些股票可能会被没收。只有在满足特定条件后，RSU才会将现金或股票的股份转让给参与者。管理人将确定适用于每次授予限制性股票或RSU的限制和条件，其中可能包括履约归属条件。

奖励奖金

每个奖励奖金将使参与者有机会赚取与在特定绩效期间建立的一个或多个绩效标准的绩效水平挂钩的未来报酬。管理员将根据这些标准建立绩效标准和成就水平，这些标准将确定奖励奖金的门槛、目标和最高金额，这些标准可能基于财务绩效和/或个人绩效评估。根据奖励奖金，应支付的金额可以现金或股票的形式支付，具体由管理人决定。

其他股票奖励

其他以股票为基础的奖励是以股票价值计价或支付、全部或部分参照股票价值、或以其他方式基于股票价值或与股票价值相关的奖励。

绩效标准

行政长官可指定在授予或授予奖项之前必须满足的某些绩效标准。绩效目标可能因参与者、组和期间的不同而有所不同。

 

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可转让性

奖励一般不得由参与者出售、转让、质押、转让或以其他方式转让或质押，除非是通过遗嘱或继承法和分配法，而且每个选择权或SAR只能由参与者在其有生之年行使。

修改和终止

我们的董事会有权随时修订、更改、暂停或终止2023年计划，但前提是未经股东批准，不得作出某些列举的重大修订。未经持有人同意，不得对2023年计划或奖励或奖励协议进行任何可能严重损害持有人权利的修订或更改;但是，如果管理员在控制权发生任何变化之前自行决定，为了我们，2023年计划或该奖励符合任何法律或法规，或符合任何会计准则的要求或避免任何会计准则下的不利财务会计后果，或合理地不可能大幅减少该奖励下提供的利益，或任何此类减少已得到充分补偿。2023年计划已获董事会采纳，预期将获股东采纳，并于重组后即时生效，并将于董事会批准后十年自动终止（除非董事会提前终止）。

2023员工购股计划

关于此次发行，我们的董事会已经通过了Apogee Therapeutics，Inc. 2023年员工购股计划，预期将由股东采纳，并于重组后即时生效。ESPP的目的是鼓励并使我们的合格员工能够通过拥有我们的普通股获得我们的专有权益。根据ESPP，最多可购买479，003股股份。ESPP以及参与者根据其进行购买的权利，旨在符合《守则》第421条和第423条的规定。

以下对ESPP的描述并不完整，其全部内容由ESPP的完整文本限定，其副本作为注册声明的附件提交，本招股说明书构成其一部分。敦促股东和潜在投资者完整阅读ESPP。本概要所用但在本招股章程或其他地方未有界定的任何大写词语，具有ESPP赋予该等词语的涵义。

管理

ESPP由薪酬委员会或我们董事会指定的另一个管理计划的委员会管理，我们在此将其称为ESPP管理员。ESPP的所有解释问题都由ESPP署长决定，其决定是最终的，对所有参与者都具有约束力。ESPP管理员可以将其在ESPP下的责任委托给一个或多个其他人。

资格；参与

每位员工都有资格参加ESPP。除非ESPP管理员另有决定，否则第一个供款期将从ESPP管理员确定的日期开始，并在我们的第八个完整会计季度的最后一天结束(不超过27个月)，后续的供款期为24个月。每个销售期将包含连续的月份购买期。

符合条件的员工可以开始参加ESPP，该计划在要约期开始时或要约期内的任何购买期开始生效。一旦登记参加ESPP，参与者就可以在适用的提供期限结束时购买我们的普通股，并扣除工资。优惠期结束后，参与者将在下一个优惠期自动注册，除非参与者选择退出ESPP。

购进价格

根据ESPP购买股票的每股价格由ESPP管理人决定，但在任何情况下都不会低于第一股或最后一股普通股公平市场价值的85%

 

150

 

发售日期，以较低者为准。参与者可以指定用于购买至少等于500美元的股份的工资扣减，以及由ESPP管理员设定的参与者薪酬的最高百分比(这一比率可以不时改变，但在任何情况下都不得超过15%)。参与者只能更改根据ESPP购买股票而扣除的补偿百分比(完全退出ESPP除外)，该计划在发售期间开始时生效。在每个发行期结束时，除非参与者已退出ESPP，否则工资扣除将自动应用于以上述价格购买普通股。购买的股票数量是通过将工资扣除除以适用的购买价格来确定的。

调整

如果发生任何重组、资本重组、股票拆分、反向股票拆分、股票分红、非常股息或分配或类似事件，ESPP管理人将根据ESPP适当调整可用股票的数量和类别以及适用的股票购买价格。

参与限制

如果参与者将拥有总投票权或股权总价值的5%或更多的普通股，则不允许根据ESPP购买股票。参与者还不得在任何一个日历年购买公平市值超过25,000 $25,000的普通股(或在任何购买期间购买超过5,000股)。在股票实际发行给参与者之前，参与者不具有股东的权利。

可转让性

根据ESPP购买普通股的权利不得由参与者转让，只能由参与者在其有生之年行使。

修改和终止

ESPP将在根据适用法律在本文所述重组后立即获得我们股东的批准后生效。本公司董事会可随时在任何方面修订、更改或终止ESPP；然而，除根据ESPP规定的调整或重大改变参与ESPP的资格要求外，任何增加ESPP下预留股份数量的修订均需获得股东批准。

 

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董事薪酬

在2022财年，我们的独立、非雇员董事作为董事会成员向他们支付的唯一薪酬是向亨德森博士支付的56,750美元费用，因为他在2022年9月16日加入我们担任首席执行官之前是董事会成员，这一点在“高管薪酬-2022年薪酬摘要表”一节中有描述。

董事薪酬政策在此次发售后生效

我们的董事会已经批准了我们针对非雇员董事的董事薪酬政策，该政策将在登记声明生效之前生效，本招股说明书是该政策的一部分，该政策包括：

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每年现金预留 $40,000；

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担任董事会主席的年度现金预留金30 000 美元；

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担任董事会审计委员会主席的年度现金预留金15 000 美元；

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担任联委会薪酬委员会主席的每年现金预留金10 000 美元；

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作为董事会治理委员会主席的年度现金预留金8 000 美元；

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每年预留现金7 500 美元，用于在审计委员会任职(主席除外)；

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在联委会薪酬委员会任职(主席除外)的每年现金预留金5 000 美元；

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每年预留现金4 000 美元，用于在董事会治理委员会任职(担任主席除外)；

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根据《2023年计划》首次一次性授予11.3万份股票期权，但须在授予之日后三年内每年授予；

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根据《2023年计划》，在2024年授权期内开始每年授予56,500股股票期权，但须在授予之日起一年内授予；以及

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▪

董事在委任该董事的年度内的薪酬上限为1,000,000美元，其后每年的薪酬上限为750,000美元。

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主要股东

下表列出了截至2023年7月10日我们股权的实益所有权信息：

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我们所知的持有超过5%的普通股和无投票权普通股的每一位股东或一组股东；

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我们每一位董事；

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我们的近地天体；

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我们所有的董事和高管都是一个团队。

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受益所有权是根据美国证券交易委员会的规则确定的，因此代表截至2023年7月10日对我们证券的投票权或投资权。根据这些规则，受益所有权包括个人拥有单独或共享投票权或投资权的任何股份，以及个人有权在2023年7月10日后60天内通过行使任何股票期权、认股权证或其他权利获得的任何股份。除非下文另有说明，据我们所知，在符合适用的社区财产规则的情况下，表中所列人士和实体对实益拥有的所有股权拥有独家投票权和独家投资权。

下表中实益拥有的股份数量假设重组完成。标题为“发行前-总所有权百分比”和“发行前-投票权”的栏目是基于重组生效后，截至2023年7月10日我们已发行的16,822,465股有投票权的普通股。标题为“发售后-总所有权百分比”和“发售后-投票权”的栏目是基于我们将在此次发售后发行的32,447,465股有投票权普通股，包括我们在此次发售中出售的我们有投票权普通股的股份。如果我们的现有主要股东、董事、高级管理人员或他们的关联实体购买了任何股份，本次发行后由他们实益拥有的我们有投票权普通股的股份数量，包括相关的实益所有权和投票权百分比，将不同于下表所列的数量。此外，在交换已发行激励单位时将发行的有表决权普通股或限制性有表决权普通股的股份数量将以发行时每个激励单位的公允价值为基础，该公允价值将等于本次发行中出售的每股价格。下表所列股份数量是根据假设的首次公开发售价格 每股16.00美元估计的，这是本招股说明书封面所载价格区间的中点。下表不包括可能通过我们的定向股票计划进行的任何购买，以及下表中确定的受益所有者在本次发售中可能进行的任何购买。

除非另有说明，否则表中列出的每个人的地址是马萨诸塞州沃尔瑟姆102B室17号楼新月街221号，邮编：02453。

 

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