prld-10k_20201231.htm

用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规则中定义的知名经验丰富的发行人。是或☐否。

用复选标记表示注册人是否不需要根据法案的第13或15(D)节提交报告。是，☐不是。

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)，(1)已提交了1934年《证券交易法》第(13)或15(D)节要求提交的所有报告；以及(2)在过去90天内，注册人一直遵守此类提交要求。是也不是☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规(本章232.405节)第405条规定必须提交的每个互动数据文件。是也不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(美国联邦法典第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所完成的。-☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如交易法规则第312b-2条所定义)。是也不是☐

注册人在其最近完成的第二财季的最后一个营业日不是一家上市公司，因此，无法计算截至该日期非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值。

注册人关于2021年股东周年大会的最终委托书(“委托书”)部分将根据第14A条在注册人2020财年结束后120天内提交给证监会，并通过引用并入本报告第III部分。

这份Form 10-K年度报告包含修订后的1933年证券法第27A节和修订后的1934年证券交易法第21E节所指的前瞻性陈述。前瞻性陈述是基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。就这些规定而言，除历史事实以外的所有陈述都是“前瞻性陈述”，包括与未来事件或我们未来财务表现有关的陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“项目”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“打算”或“继续”等术语来识别前瞻性陈述，这些术语或其他类似术语的否定，以及与任何有关未来运营或财务业绩的讨论相关的其他词语或术语具有类似含义。这些陈述只是预测。本年度报告(Form 10-K)中包含的所有前瞻性陈述均基于我们在本报告发布之日获得的信息，我们不承担更新任何此类前瞻性陈述的义务。本文中我们的任何或所有前瞻性陈述都可能被证明是错误的。实际事件或结果可能大不相同。我们的前瞻性陈述可能会受到我们可能做出的不准确假设或已知或未知风险、不确定性和其他因素的影响。我们在这份Form 10-K年度报告中更详细地讨论了其中的许多风险、不确定性和其他因素，标题为“项目1A-风险因素”。我们提醒投资者，我们的业务和财务业绩受到重大风险和不确定因素的影响。

我们是一家临床阶段的精确肿瘤学公司，专注于发现和开发针对高度未满足需求的癌症的关键驱动机制而优化的小分子疗法。通过利用我们在癌症生物学和药物化学方面的核心能力，结合我们的目标类别和技术平台不可知的方法，我们构建了一个高效的、完全集成的药物发现引擎，以识别引人注目的生物靶点，并创建新的化学实体(NCE)，我们将其迅速推进到临床开发中。我们相信，我们的方法可以产生更好的靶向癌症疗法。我们在创建一条全资拥有的、内部开发的管道方面的快速进展证明了我们的发现卓越。自2016年成立以来，我们已经获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准，可以申请四项研究性新药申请(IND)，并成功地将其中三项计划推进到临床开发中，第四项计划预计将于2021年上半年开始临床开发。此外，我们在临床前开发的不同阶段有三个独特的计划，我们计划从2021年开始推进到临床开发。

通过专注于开发使用广泛机制的药物，这些药物与特定患者的致癌驱动途径有多个联系，我们已经开发了一个多样化的流水线，由六个不同的程序组成，横跨甲基转移酶、激酶、蛋白质-蛋白质相互作用和靶向蛋白质降解物。我们的工作重点是为有高度未获满足的医疗需要的病人提供服务，而这些病人的治疗选择有限或没有选择。我们正在探索实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗方法，如腺样囊性癌(ACC)、同源重组缺陷阳性(HRD+)、癌症、骨髓纤维化(MF)和多形性胶质母细胞瘤(GBM)等。我们相信，通过开发针对原发和继发耐药机制的疗法，我们可以最好地解决这些疾病。

我们的主要候选产品是口服的、有效的和选择性的蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂。我们候选产品的效力和选择性得到了临床前数据的支持，这些数据表明，当候选产品的浓度高出1000倍时，PRMT5的纳摩尔抑制作用和相关酶没有抑制作用。我们目前正在推进我们的第一个临床候选药物PRT543，在对现有疗法无效或不耐受的患者中进行选择实体肿瘤和髓系恶性肿瘤的第一阶段临床试验。中期1期试验结果显示，暴露和靶点接触呈剂量依赖性增加，我们观察到临床活动的早期迹象，包括经过9个月的治疗，HRD+高级别浆液性卵巢癌患者出现持续的、确认的完全应答(CR)。完全应答定义为所有靶点病变消失。虽然我们将需要在更多的患者中招募和展示客观反应，以支持进一步的开发和FDA或其他监管机构的潜在批准，虽然不能保证此类批准，但我们对截至本Form 10-K年度报告日期的临床活动感到鼓舞。我们最近完成了试验的剂量递增部分。第一阶段试验的剂量扩展部分对腺样囊性癌患者队列开放，我们现在预计在2010年初开始招募患者加入更多的实体肿瘤和髓系恶性肿瘤扩展队列。

2021年第二季度。我们预计将在2021年下半年的医学会议上提交试验的初步临床数据。

我们还在推进PRT811，这是第二种PRMT5抑制剂，我们已经针对高脑暴露进行了优化，在实体肿瘤(包括GBM)的第一阶段临床试验中。截至本年度报告Form 10-K的日期，该试验已显示出临床活跃性和耐受性的早期迹象。先前披露的难治性GBM患者，其肿瘤在单一疗法PRT811中显示出66%的减少，随后在第18周接受了随访MRI检查，回归比基线改善了77%，根据RANO(神经肿瘤学的反应评估)标准确认了部分应答(PR)。我们预计到2021年年中开始招募患者参加第一阶段临床试验的扩展部分，并预计在2021年底从这项试验中获得初步临床数据。

PRT1419是我们的第三个临床候选药物，旨在成为抗凋亡蛋白MCL1的有效和选择性抑制剂。PRT1419的效力和选择性得到了临床前数据的支持，这些数据表明，当我们的候选产品浓度高出200倍时，MCL1的纳摩尔抑制作用和相关酶没有抑制作用。我们已经开始招募恶性血液病患者，包括骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓系白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多发性骨髓瘤(MM)，进行口服PRT1419的第一阶段临床试验。我们预计在2021年下半年将剂量扩展和组合队列添加到这一第一阶段临床试验中。此外，FDA最近批准了我们的IND静脉注射(IV)PRT1419配方。利用PRT1419优化理化特性的IV配方的第一阶段试验预计将于2021年上半年在实体肿瘤患者中开始。

我们根据三个关键支柱仔细评估和选择我们的目标，这三个支柱为优化我们的药物发现和开发努力提供了一个框架。

一旦我们使用上述三大支柱确定了最佳目标，我们就可以利用我们独特的发现引擎快速高效地发明和开发分子。我们相信，我们在选择高价值生物目标和发明分子方面的专业知识、能力和经验以及生物和化学性质的优化平衡，使我们在精密肿瘤学领域有别于其他公司。我们相信，我们独特的发现引擎将使我们能够继续每12至18个月交付一个新的IND。

我们设计我们的临床试验，利用我们化合物的广泛效用，重点放在有效的调控途径上，使我们潜在的变革性药物能够迅速到达具有高度未得到满足的医疗需求的患者手中。通过专注于经过验证的癌症信号通路和早期临床概念验证，我们寻求通过加快审批过程来推进我们的计划。

我们的前两个候选药物PRT543和PRT811被设计成有效的、选择性的口服PRMT5抑制剂。我们相信靶向PRMT5对癌症的治疗具有广泛的适用性和强大的科学基础，因为它调节转录、翻译和信使核糖核酸(MRNA)，以及癌症相关基因的剪接。临床前已观察到抑制PRMT5可以抑制肿瘤生长并产生合成致死性。

PRT543是我们的第一个临床候选药物，目前正处于晚期实体肿瘤和部分髓系恶性肿瘤的第一阶段临床试验中。截至2020年12月16日，61名患者(42名晚期实体瘤患者，1名非霍奇金淋巴瘤患者，11名MF患者和7名MDS患者)的临床活动性和耐受性数据令我们感到鼓舞。我们观察到了临床活动的早期迹象，包括根据RECIST V1.1，在HRD+高级别浆液性卵巢癌患者中，每周35 mg 5x(每天一次，连续五天，休息两天)队列中持久确认的CR。截至2020年12月16日，这名患者已经接受了9个月的研究治疗，目前仍在CR中。我们需要在更多的患者中招募和展示客观反应，以支持进一步的开发和FDA或其他监管机构的潜在批准，而这种批准并不是保证的。此外，在几名MF患者中观察到了更长的治疗时间和症状的改善，其中一名患者表现出临床改善的反应，另一名患者的总症状评分(TSS)下降了约66%，TSS是MF的一个经证实的临床终点。临床改善是指在贫血、脾脏或症状反应方面取得的成就，而不是进行性疾病或贫血、血小板减少或中性粒细胞减少的严重程度的增加。我们已经开始招募患者参加第一阶段临床试验的扩展部分，选择可能由PRMT5失调驱动的肿瘤类型。这些肿瘤类型包括ACC、MF, 基因选择的MDS和HRD+肿瘤。我们最近完成了正在进行的PRT543第一阶段试验的剂量递增部分。试验的剂量扩展部分对腺样囊性癌患者队列开放，我们现在预计在第二季度初开始招募更多的实体肿瘤和髓系恶性肿瘤扩展队列的患者。我们预计将在2021年下半年的医学会议上提交试验的初步临床数据。

我们的第二个临床候选药物PRT811目前正在实体肿瘤(包括GBM和原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL))的第一阶段临床试验的剂量递增部分取得进展。PRT811已经针对高脑暴露进行了优化，因此我们相信它在治疗PRMT5敏感的中枢神经系统癌症方面是独一无二的。我们对截至2020年12月16日的24名患者(8名GBM患者，16名各种晚期实体肿瘤患者)的临床活动性和耐受性数据都感到鼓舞，这些患者已经加入了这项研究的剂量递增部分。我们观察到一例难治性GBM患者临床活动的早期迹象，其肿瘤在第6周开始显示单一治疗PRT811减少了66%，随后在第18周进行了随访MRI检查，回归程度从基线改善到77%，证实了PR Per RANO(神经肿瘤学反应评估)标准。截至2020年12月16日，这名患者已经接受了5个月的研究治疗，目前仍在PR中，临床情况稳定。我们需要在更多的患者中招募和展示客观反应，以支持进一步的开发和FDA或其他监管机构的潜在批准，而这种批准并不是保证的。我们计划最初招募患者参加临床试验的扩展部分，包括GBM、PCNSL和实体肿瘤，这些肿瘤一旦发生中枢神经系统转移，就会发生转移。

已经确定了膨胀剂量。我们预计这些扩展将在2021年年中开始，并预计到2021年底这项试验将产生初步临床结果。

PRT1419是我们的第三个临床候选药物，旨在成为抗凋亡蛋白MCL1的有效和选择性抑制剂。我们认为血液系统恶性肿瘤对MCL1抑制剂特别敏感。MCL1上调被认为是对万乃馨和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)产生获得性耐药的一种机制。此外，某些实体肿瘤对MCL1抑制有反应，提示一种潜在的患者选择策略。我们已经招募了四名患者参加第一阶段临床试验，调查口服PRT1419治疗高危MDS、AML、NHL和MM的情况。此外，FDA最近批准了我们的IND静脉注射(IV)PRT1419制剂。利用PRT1419优化理化特性的IV配方的第一阶段试验预计将于2021年上半年在实体肿瘤患者中开始。我们认为，PRT1419的理化和药理特性允许选择口服或静脉注射PRT1419。

除了我们的三个临床阶段候选项目外，我们的两个最先进的临床前项目分别针对细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)和布拉玛同源(BRM)，也就是众所周知的SMARCA2。PRT2527旨在成为一种有效和选择性的CDK9抑制剂，已经进入IND使能研究，预计将于2021年提交IND。基于临床前数据显示SMARCA2在亚纳摩尔浓度下的降解，我们还发现了似乎有效的SMARCA2蛋白降解物。对先导化合物PRT-SCA2的优化正在取得进展，我们预计将在2021年启动支持IND的研究。我们的第六个项目是探索实体肿瘤的激酶靶点。我们正在优化我们的先导化合物PRT-K4，并预计在2021年开始支持IND的研究。

我们由Incell的创始科学家克里斯·瓦迪(Kris Vaddi)博士于2016年创立，并组建了一支在肿瘤学和药物开发方面拥有深厚专业知识的经验丰富的管理团队和董事会。我们从无到有地建立了我们的内部发现团队，由在发明和快速发展小分子药物方面拥有深厚专业知识和公认能力的科学和医疗团队领导，这些药物解决了当前精确肿瘤学生态系统中的重要空白。我们的管理团队成员已经成功地开发了许多药物并将其商业化，如Jakafi、Olumant、VELCADE、VITRAKVI、Retevmo、Tabrecta和Pemazyre。

我们的目标是创造更好的针对性和更有效的癌症疗法。我们的目标是利用我们在药物化学、癌症生物学和临床开发方面经验丰富的团队的核心能力，将新药推向市场，从而改变癌症患者的生活。我们打算通过追求以下目标，成为一家完全整合、以患者为中心的精确肿瘤学公司：

与我们的目标类不可知性方法一致，我们目前的流水线包括六个不同的计划，横跨甲基转移酶、激酶、蛋白质-蛋白质相互作用和目标蛋白质降解物。自2016年成立以来，我们已经获得了4个IND的批准，其中3个项目进入了临床开发，第四个项目预计将在2021年上半年启动临床开发。此外，我们在临床前开发的不同阶段有三个独特的计划，我们计划从2021年开始推进到临床开发。我们已经构建了我们的研发或研发组织，并为其提供资源，目标和期望是继续每12至18个月交付一次新的IND。

癌症是美国第二大死因。美国癌症协会(American Cancer Society)估计，到2020年，美国将有大约180万新的癌症病例被诊断出来，预计将有超过60万人死于这种疾病。癌症是一种由改变细胞行为、生长和分裂的DNA变化引起的基因组疾病。这些变化会导致细胞产生异常数量的特定蛋白质和/或产生功能不正常的异常蛋白质。人们普遍认为，癌细胞最终可以通过突变或其他耐药机制逃避治疗，从而限制了药物治疗的长期成功。

从历史上看，癌症的治疗方法是手术、放射和药物治疗，患者通常接受这些治疗方式的组合。虽然手术和放疗对局部疾病的患者有效，但当癌症扩散到原发部位以外或无法切除时，往往需要药物治疗。

药物治疗的目的是通过干扰控制癌细胞发育、生长和存活的生物过程来杀死或破坏恶性肿瘤细胞。随着时间的推移，这种治疗方式已经从使用非特异性细胞毒疗法发展到针对分子通路或致癌驱动因素的精确肿瘤学药物。这些精确药物被广泛称为靶向疗法。

第一代已批准的靶向治疗主要针对受体酪氨酸激酶(如BCR-ABL、VEGF、EGFR)，这是一个激活生长因子的细胞表面受体超家族。许多最初在难治和耐药人群中被批准的药物现在已经成为癌症的一线治疗药物。虽然这些靶向疗法改善了某些癌症的治疗，但许多未能解决推动肿瘤发生的潜在基因组改变，导致反应有限或治疗持久性不足。因为正常细胞可以依赖于这些相同的信号通路，所以经常会有与通路抑制相关的毒性。此外，这些第一代靶向治疗中的许多都是多激酶抑制剂，它们干扰靶外相邻通路，导致显著的毒性。

第二代靶向癌症疗法是从对肿瘤生物学理解的快速进步和日益复杂的诊断平台之间的关系演变而来的，这些诊断平台能够基于以下因素识别肿瘤亚类

基因组的改变。这些疗法通常需要对肿瘤组织或血液进行基因组测试，以确定患者个别癌症的潜在靶向改变。越来越多地，这些精确药物与肿瘤的起源部位无关，而是针对可能广泛发生在各种肿瘤类型中的特定致癌驱动因素。2018年，VITRAKVI(Larotrectinib)被FDA批准用于神经营养受体酪氨酸激酶驱动的癌症，使其成为第一个以组织不可知的方式开发和批准用于治疗特定基因组改变的新药。肿瘤不可知适应症的这一新兴趋势代表着药物开发、临床试验设计、药物批准模式和上市速度方面的重大进步。2019年，靶向治疗在全球产生了约201亿美元的销售额，并一直是肿瘤学药物开发和治疗的中流砥柱。

第一代和第二代精确肿瘤学药物极大地改变了癌症患者可用的治疗选择的格局，并创造了肿瘤学药物开发的范式转变。然而，仍然存在重大差距，需要进一步取得进展，以优化治疗方案。例如，肿瘤学药物的开发主要集中在容易用药的基因组改变上，这种改变赋予新的或增强的蛋白质活性，被称为功能获得靶点，在肿瘤学中只代表靶点的一个子集。此外，恶性肿瘤细胞可能通过使用其他信号通路而拥有或获得内在耐药性，使它们能够存活和增殖，并导致对这些类型的精密药物缺乏反应和/或反应持续时间较短。这种原发或继发耐药的近乎普遍的性质突显了迫切需要通过细胞水平了解导致治疗失败的机制来解决耐药问题。

通过专门针对更多的耐药途径，下一代精确肿瘤学药物可以满足那些肿瘤没有靶向基因组改变的患者以及在目前治疗方面取得进展的患者的需求。这些药物利用科技突破，瞄准致癌信号通路的新干预点，包括癌基因和抑癌基因的转录调控，DNA损伤修复途径和蛋白质结构。这些方法解决了早期精确肿瘤学药物不能针对的初级和继发性耐药机制。这些机制的示例如下图所示。

我们相信，针对特定致癌机制的高度选择性和强大的分子，无论目标类别如何，都可以成为一种有效的策略，以解决不适用于早期和当前治疗方式的癌症。这些下一代精确疗法应该具有药理学、药代动力学或PK，以及对靶机制的最佳抑制作用的药学特性，并具有安全概况和治疗窗口，允许在癌症的所有阶段作为单一疗法或联合使用。

我们以我们在癌症生物学和药物化学方面的核心专业知识为指导，创造下一代精确肿瘤学药物。我们致力于发现、开发和商业化小分子药物，这些药物选择性地针对驱动原发或适应性耐药的信号通路。

我们的方法是目标类别和技术平台不可知的意思，我们不将我们的程序选择限制到定义的目标类别(例如，激酶)或技术平台(例如，蛋白质降解)。我们从无到有地建立了我们的内部发现团队，由在发明和快速发展小分子候选产品方面拥有深厚专业知识和公认能力的科学和医疗团队领导，这些候选产品有可能解决当前精确肿瘤学生态系统中的重要空白。我们围绕具有令人信服的临床前和临床数据的目标设计我们的发现计划，这些数据有可能解决高度未得到满足的医疗需求的癌症。我们评估现有的临床或临床前生物学原理和化学空间，它们提供了重要的“概念验证”验证，但提供了改进当前治疗的重要机会。这一过程使我们能够迅速创建一条全资、内部开发的差异化候选产品管道，面向治疗持久性有限或对当前治疗无效的癌症患者群体。

如下图所示，我们的方法分为两个相关的过程-目标选择和我们独特的发现引擎。

我们在高度未满足需求的癌症中确定脆弱的干预点，然后我们寻求设计能够以目标类别不可知的方式精确定制以解决这些问题的解决方案。应用我们在癌症生物学和药物化学方面的深厚专业知识，以及我们对肿瘤学治疗现状的深入了解，我们询问了适用于小分子治疗的信号通路中的目标干预点。然后，我们设计、合成和优化我们认为最符合我们努力服务的患者需求的分子。与我们以患者为中心的重点一致，我们考虑了许多患者属性，包括癌症类型、当前的护理标准、治疗失败的原因、合并症、药物相互作用的可能性以及中枢神经系统疾病能够开发出更有效疗法的倾向。

我们根据下面描述的三个关键支柱仔细评估和选择我们的目标，这三个支柱为优化我们的药物发现和开发努力提供了一个框架。我们的探索计划建立在这三大支柱之上：

我们关注的目标类要么已经产生了成功的药物，要么正在成为有效的、可用药的方法，具有令人信服的基于驱动路径的数据，而不是由疾病关联或目标类的新颖性驱动的方法。我们相信，我们的内部能力最适合于合理地设计和开发分子，这些分子能够以目标类不可知的方式解决这些机制。随着新生物学的出现和验证，我们可能会扩大对其他靶机制的关注。

减贫战略5是我们非常适合解决的具有强大科学依据的目标的最好例子。我们相信，该靶点可以用来解决服务不足的癌症，如具有不可耐药的致癌驱动因素(如成髓细胞增生症，或MYB)的ACC，以及解决对几种现有的、已批准的靶向药物的耐药性，包括Ruxolitinib、ventoclax和CDK4/6抑制剂。此外，PRMT5是GBM的一种潜在驱动机制，需要一种具有高大脑暴露能力的差异化产品。

我们运用我们集成的药物和过程化学专业知识，合理地设计和合成复杂的化学实体，并在开发的各个阶段快速推进。我们以同等的兴趣看待所有目标类别，包括酶抑制剂(PRMT5、CDK9)、蛋白质-蛋白质相互作用(MCL1)、靶向蛋白质降解(SMARCA2)和那些需要高水平脑暴露的目标类别，并努力发明符合我们所需目标产品特征的临床候选药物。

我们有能力设计和开发具有潜在的高大脑暴露的分子，这使得我们能够针对患有中枢神经系统转移的癌症的有效机制，因为目前的许多治疗方法都没有足够的脑暴露。我们的发现计划不仅受到效力、选择性和PK的驱动，而且还结合了优化的理化特性，以提供平衡的临床候选药物。

我们相信，采用以患者为中心的方法来选择靶点提供了在临床开发早期产生概念验证的机会，可以为关键研究的设计奠定基础，这些研究有可能在最相关的患者群体中加速批准，并迅速进入更早的治疗路线。

我们专注于目标，这些目标使我们能够选择医疗需求高但没有得到批准的治疗的患者和癌症患者，或者没有得到批准的治疗的患者群体。我们计划利用多种方法选择患者，其中包括基于生物标记物的富集。例如，一种没有得到批准或有效治疗的感兴趣的癌症是ACC，它主要是由特定的致癌机制(如MYB)驱动的，其中可能不需要生物标记物选择策略。或者，SMARCA4突变的癌症更容易接受基于生物标记物的选择策略。

最后，我们在明确定义的患者群体中询问导致对批准的治疗产生耐药性的通路中的靶点。具体的例子包括：服用ventoclax的AML患者，其中MCL1是已知的耐药驱动因素；服用ruxolitinib的患者，抑制PRMT5可能会阻止其他耐药途径，如转录因子E2F1。

一旦我们使用上述三大支柱确定了最佳目标，我们就可以利用我们独特的发现引擎快速高效地发明和开发具有优化特性的分子。我们内部发现能力的核心是我们经验丰富的生物学家和化学家之间的相互作用，他们以迭代的方式合作，快速设计、合成和测试新的化学实体。通过结合我们的合成有机化学专业知识和分析技术，我们的药物化学团队自成立以来已快速高效地合成了数千种设计合理的新型化合物。

我们对癌症生物学的深入理解使我们能够进行严格的药物选择过程，从而使我们能够优化我们的先导分子，以获得很高的翻译成功率来询问经过验证的癌症途径。我们的重点是立体化学丰富的分子，具有高度的三维特征，这已经被证明与化合物从发现到临床测试到药物的过渡成功相关。我们独特的能力是利用药物化学超越传统的类药物空间，例如那些涉及蛋白质-蛋白质相互作用和有针对性的蛋白质降解的空间，并将类药物特性的关键元素纳入我们独特的发现引擎的一个关键方面。我们的内部和外部团队利用结晶学、吸收、分布、代谢和排泄(ADME)、PK和药效学(PD)分析、使用细胞系异种移植和患者来源异种移植(PDX)模型的临床前疗效模型，以及工艺规模合成和毒理学方面的一整套能力，来评估和优化我们发明的铅分子，直到它们满足严格的预先指定的标准。

最后，我们设计我们的临床试验，以利用我们化合物的广泛效用，重点放在有效的调控途径上，使潜在的变革性药物能够迅速到达具有高度未得到满足的医疗需求的癌症患者手中。通过专注于经过验证的癌症信号通路和早期临床概念验证，我们寻求通过加快审批过程来推进我们的计划。

我们相信，我们在创建拥有三种不同临床开发阶段化合物的全资内部开发管道方面取得了快速进展，第四个计划预计将于2021年上半年进入临床开发，以及一系列目标类别的临床前开发不同阶段的多个额外分子，这证明了我们的发现是卓越的。我们已经构建了我们的研发组织，并为其提供资源，目标和期望是继续每12至18个月交付一次新的IND。我们相信，我们在选择高价值生物目标和发明分子方面的专业知识、能力和经验以及生物和化学性质的优化平衡，使我们在精密肿瘤学领域有别于其他公司。

癌症是一种基因组疾病，所有癌症都有基因组损伤，必须解决这些损伤才能开发出有效的治疗方法。这些基因组变化在癌症发展的所有阶段都很重要，包括最初的形成、生长和转移，并导致促进细胞生长和存活的基因上调，以及抑制肿瘤生长的基因下调。

PRMT5控制许多导致癌症的生物学过程，包括转录、翻译、DNA修复和细胞信号传递。在多种人类癌症环境中，PRMT5的过度表达和酶活性增加与不良的预后和降低的存活率有关，如下表所示。

这一信息基于同行评议期刊上发表的数据，反映了标准的治疗干预措施。

PRMT5控制的致癌过程是通过其底物蛋白上精氨酸的对称二甲基化介导的(图1)。PRMT5是一种胞内酶，它从辅因子S-腺苷蛋氨酸(SAM)转移两个甲基，并将它们沉淀在底物蛋白上，形成对称的二甲基精氨酸(SDMA)标记。这种翻译后修饰改变了蛋白质结构，影响了与DNA的相互作用，也为能够促进肿瘤细胞生长和存活的效应分子产生了对接位点。PRMT5底物蛋白包括：

通过组蛋白、转录因子和剪接体复合体的精氨酸甲基化，PRMT5调节促进癌细胞生长和存活的相关基因的表达。这些基因包括细胞周期基因、肿瘤抑制基因、癌基因以及与增殖和信号有关的基因。

PRMT5调节的转录因子，包括细胞周期素D1和MYC，在许多癌症中起着公认的作用。相反，PRMT5介导的组蛋白(如H3和H4)甲基化抑制了许多肿瘤抑制基因，包括视网膜母细胞瘤(Rb)家族成员，导致恶性细胞的不受控制的增殖。此外，PRMT5对称地甲基化核糖体结合蛋白，调节含有内部核糖体进入位点的mRNA的翻译，进一步促进致癌蛋白的产生。与其促进癌症的作用一致，在临床前模型中，抑制PRMT5已被证明可减少肿瘤生长。因此，PRMT5被认为是癌症进展的重要介质，可以靶向治疗一系列实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤。这些特性使PRMT5成为治疗癌症的理想靶点。

PRMT5在调节基因转录和翻译方面的作用可能在ACC等癌症中特别相关，在ACC中，高达86%的患者携带MYB或MYBL1家族成员的基因与核因子1B(NFIB)基因融合。MYB或MYBL1基因融合导致MYB/MYBL1蛋白过表达。已发表的数据表明，在临床前ACC模型中，MYB过表达对于推动细胞增殖和肿瘤生长是重要的。此外，我们的内部数据显示，在MYB依赖的临床前模型中，抑制PRMT5降低了MYB的表达水平，并在ACC的PDX模型中抑制了肿瘤的生长。最近有证据表明，第三方PRMT5抑制剂在ACC患者中的临床活性进一步证实了PRMT5是这种高度缺乏治疗的癌症的潜在靶向机制。

除了调控转录外，PRMT5还通过控制mRNA剪接来调控基因表达。剪接是一个基本的细胞过程，它涉及从前体mRNA中去除非编码序列，以产生编码蛋白质的成熟形式。在缺乏正确的mRNA剪接的情况下，会产生突变或不稳定的蛋白，最终导致细胞周期缺陷、衰老和凋亡。剪接反应是由称为剪接体的多蛋白质/RNA复合体进行的。PRMT5通过剪接体蛋白的甲基化在mRNA的剪接中起重要作用，对剪接体复合体的组装及其功能至关重要。在临床前模型中，高度增殖的肿瘤，如MYC驱动的肿瘤，与PRMT5活性增加有关，以维持剪接体的保真度，表明PRMT5在这一过程中的重要性。

PRMT5在调节mRNA剪接中的作用可能与具有剪接体突变的癌症或那些依赖于高剪接保真度的癌症(如GBM)最为相关。超过50%的MDS患者也会发生剪切体突变，其他肿瘤类型包括MF、慢性单核细胞白血病、AML、NHL、MM、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和葡萄膜黑色素瘤的频率较低。这些剪接体改变通常与较高的突变负担和/或预后不良相关。在急性髓系白血病模型中，临床前数据显示，与含有未突变剪接体蛋白的癌细胞相比，抑制PRMT5导致含有突变剪接体蛋白的癌细胞的生长受到更高水平的抑制。

合成致命性适用于特定的基因对。当其中一个基因的缺失是可行的，而两个基因的缺失同时导致细胞死亡时，就会发生合成致死相互作用。在癌症中，合成致命性可以被用来选择性地杀死癌细胞，在这种情况下，这对基因中的一个基因在肿瘤细胞中发生突变或缺失，剩下的第二个基因在治疗上受到抑制。这会导致癌细胞死亡，而缺乏特定基因改变的正常细胞则不会受到药物的影响。在PRMT5的情况下，已经证明某些基因组的改变赋予了对PRMT5的选择性依赖，因此可以利用对PRMT5的抑制来产生合成致死效应。例如，与正常细胞相比，抑制PRMT5对甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)缺失的癌细胞的细胞活力有轻微的优先损害，这表明PRMT5抑制剂可能在GBM中产生合成致死效应，在GBM中，近一半的患者携带MTAP缺失。

DNA修复机制的药理抑制剂如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARPS)的合成致死效应已成功地用于HRD+癌症的治疗。HRD+可能是遗传或表观遗传机制的结果，这些机制导致乳腺癌基因或BRCA1和BRCA2等基因丢失，而BRCA1和BRCA2是有效DNA修复所需的。最近的数据支持，由于PRMT5在DNA修复中的作用，在HRD+的肿瘤中抑制PRMT5具有潜在的合成致死性(图2)。PRMT5上调HR修复相关基因的转录，调节DNA损伤修复反应。PRMT5抑制剂已被证明在临床前可以减少这些基因的表达，从而诱导细胞死亡，支持PRMT5抑制剂在HRD+肿瘤中的潜在作用。

PRMT5可上调BRCA1、BRCA2、RAD51、RAD51D和Ku80等DNA修复基因的表达。抑制PRMT5会减少这些基因的表达，阻止DNA修复，导致“BRCAness”状态，导致肿瘤细胞死亡，以及与PARP抑制剂的协同作用。

总之，这些数据支持PRMT5抑制剂在选择的实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤中的发展。

PRMT5靶向治疗癌症有很强的科学依据，因为它的抑制作用已被证明可以抑制肿瘤生长，并在临床前产生合成杀伤力。PRMT5包含两个结合位点，一个底物和一个辅因子(SAM)，提供了两种不同的PRMT5抑制模式(图3)。我们利用PRMT5的X射线晶体结构，快速设计和合成了对PRMT5具有高度选择性的SAM辅因子模拟抑制剂，不同于底物竞争性抑制剂的方法。鉴于SAM为所有的PRMT5底物贡献了甲基，我们相信这种方法给了我们一个机会，与底物竞争性抑制剂相比，我们有机会更广泛地调节PRMT5的活性。

在优化我们的主要候选产品期间，我们合理地设计和合成了600多种化合物，不仅提高了效力，还同时增强了ADME和药用性能。这些努力使我们选择了第一个化合物PRT543，这是一种新型的SAM模拟物，旨在成为一种高度有效和选择性的PRMT5抑制剂。此外，为了创造一种具有高脑暴露潜力的prmt5抑制剂，我们利用体外筛选试验优化了我们的sam竞争性引线的分子和物理化学性质。

对于低外排潜力的化合物，随后进行体内确认性脑暴露研究。我们的第二个化合物，PRT811，是一种新型的脑穿透性PRMT5抑制剂。这些分子通过它们的抑制模式和效力来区分，这与开发中最先进的PRMT5抑制剂GSK3326595相比是有利的。PRT543和PRT811之所以被选中进入临床开发，是因为它们具有良好的平衡特性，我们相信这将增加临床活动的可能性。

我们目前正在推进我们的第一个临床候选药物PRT543，这是一种口服PRMT5抑制剂，用于晚期实体肿瘤和部分髓系恶性肿瘤的第一阶段临床试验。一旦确定了推荐的扩张剂量，我们计划开始招募患者参加第一阶段计划的扩张部分，选择可能由PRMT5失调驱动的肿瘤类型。这些肿瘤类型包括ACC、MF、基因选择的MDS和基因选择的HRD+肿瘤。我们最近完成了试验的剂量递增部分。第一阶段试验的剂量扩展部分对腺样囊性癌患者队列开放，我们现在预计在2021年第二季度初开始招募更多实体肿瘤和髓系恶性肿瘤扩展队列的患者。我们预计将在#年下半年的医学会议上提交该试验的初步临床数据。

在体外，我们观察到PRT543在生化分析中是有效的和高度选择性的。在细胞分析中，PRT543治疗导致肿瘤细胞系中精氨酸对称二甲基化(SDMA)水平(PRMT5活性的直接读数)呈剂量依赖性降低。PRT543抑制了代表血液和实体肿瘤类型的一组细胞系的增殖，无论是作为单一疗法还是与其他靶向疗法联合使用。PRT543在对其他靶向药物耐药的细胞系中具有活性。

在体内，PRT543具有较高的口服生物利用度(F%>100%，犬为65%)和较长的半衰期(大鼠~5-10h，犬~20h)。PRT543在一系列实体肿瘤和血液恶性肿瘤的异种移植和PDX模型中表现出活性，包括ACC、AML和MF。在这些肿瘤模型中，PRT543显示了SDMA水平的抑制和肿瘤生长抑制(TGI)之间明显的剂量-反应关系，建立了靶点参与和临床前活性之间的联系。这些数据定义了人体临床试验中剂量递增部分的目标血浆药物浓度和SDMA抑制目标。

我们通过测定人重组PRMT5的半数抑制浓度(IC50)，研究了PRT543对人重组PRMT5甲基转移酶活性的体外抑制作用。IC50是一种定量测量方法，用来衡量需要多少化合物才能抑制50%的生物过程。在本实验中，我们观察到PRT543的IC50为10.8 nm。我们还研究了PRT543对PRMT5的体外选择性，并与其他36种人类甲基转移酶进行了比较。当PRMT5的IC50值超过1,000倍时，我们观察到PRT543对CARM1的抑制率最低(10μM时为36.5%)，而对所测试的任何其他人甲基转移酶均无抑制作用。

PRT543有效地降低了细胞内SDMA水平，SDMA水平是PRMT5活性的直接读数

我们通过测量SDMA(一种直接测量PRMT5活性的指标)的水平来确定PRT543抑制细胞内PRMT5的效力。用不同浓度的PRT543体外作用肿瘤细胞3d，测定PRT543IC50值对SDMA的抑制作用。我们观察到PRT543有效且剂量依赖性地降低体外肿瘤细胞系中SDMA的水平，其IC50值为纳摩尔(图4)。这些数据显示了PRT543在细胞中的靶向效应。

Western blot显示对称的二甲基化的SMD3(已知的PRMT5底物)随浓度的增加而减少，下面是一种已知的PRMT5底物

PRT543作用于指定细胞系3天。Granta-519为MCL细胞系，SET-2为JAK2V617F突变型AML细胞系。

我们研究了PRT543在体外对一组代表血液恶性肿瘤和实体瘤的细胞系增殖的抑制作用。用不同浓度的PRT543处理肿瘤细胞系，培养10d后测定活细胞数。我们观察到PRT543以纳摩尔效力抑制实体瘤和血液恶性肿瘤代表细胞系的生长，显示其广泛的体外抗肿瘤作用(图5)。

我们还探索了PRT543是否在原代细胞或已知对特定靶向治疗耐药的细胞系中活跃。在体外，我们观察到PRT543抑制了原发AML患者样本的生长，包括那些被证明对bcl2抑制剂ventoclax或flt3抑制剂gilteritinib具有耐药性的样本，这两种药物目前已被批准用于AML患者。此外，PRT543在对JAK抑制剂不敏感的细胞系中显示出活性，这表明抑制PRMT5可能会克服对其他靶向疗法的耐药性。

治疗10天后85个细胞系对PRT543的抗增殖反应概况。基线对应于IC50=

250海里。基线以下的条形图表示PRT543显示的IC50值较高的细胞系，而基线以上的条形图显示的IC50值较低。

鉴于PRMT5在DNA修复中的作用，我们研究了PRT543对HRD+肿瘤细胞系生长的抑制作用。用不同浓度的PRT543处理HRD+乳腺癌细胞株MDA-MB-436和MDA-MB-468，培养10d后测定活细胞数。我们观察到PRT543在体外表现出很强的抑制这些细胞系生长的活性，其IC50值为50-150 NM(图6)。与此一致的是，PRT543降低了一些参与DNA修复的基因的表达水平，包括BRCA1，BRCA2，ATM和ATR，并且与PARP抑制剂联合使用具有协同作用。

用PRT543处理两株HRD+乳腺癌细胞株MDA-MB-436和MDA-MB-468，观察其对细胞增殖的影响。数据是相对于DMSO控制绘制的。

在体内，我们研究了PRT543降低肿瘤组织和血浆中SDMA水平的能力，包括AML的Set2模型。荷瘤小鼠口服PRT543 5 mg/kg、15 mg/kg、30 mg/kg剂量，1次/d，共28d。如图7所示，我们观察到PRT543剂量依赖性地降低了肿瘤中SDMA的水平，表明它抑制了体内细胞PRMT5的活性。PRT543在每天一次的30毫克/千克和15毫克/千克的剂量下，对肿瘤中SDMA水平的抑制率约为90%。应该注意的是，在导致肿瘤SDMA下降90%的剂量下，观察到血浆SDMA水平下降了约50%，这表明肿瘤SDMA可能是一个更敏感的读数。两种剂量水平的PRT543均显示出显著的抗肿瘤活性(图7)。总体而言，这些临床前模型的结果支持在第一阶段剂量递增中靶向抑制血浆或血清SDMA的50%，以建立药理活性剂量。

在SET-2急性髓系白血病模型中，口服PRT543导致肿瘤SDMA和TGI呈剂量依赖性降低，Western blot显示在最后一次给药后4小时收集的SET-2肿瘤组织中SDMA减少，在28天的研究结束时。药效数据为8只小鼠/组的平均值±扫描电镜。*P

在体外，我们观察到PRT543降低了MYB癌基因和MYB调控基因在头颈部癌细胞系中的表达。因为MYB癌基因的活性在ACC中可能很重要，大约90%的患者有MYB改变，我们调查了PRT543在ACC的PDX模型ACCx9中是否活跃。荷瘤小鼠口服PRT543剂量为25 mg/kg和35 mg/kg，每日2次，连续28天。我们观察到，在这种PDX模型的ACC中，两种剂量的PRT543都抑制了肿瘤的生长(图8)。这些数据支持PRT543在ACC中的临床发展。

口服PRT543可抑制ACCX9 PDX模型的肿瘤生长。数据为8只小鼠/组的平均值±扫描电镜。

除了对ACC模型的研究外，我们观察到PRT543在以膀胱癌和小细胞肺癌为代表的实体瘤模型中以良好的耐受剂量在体内是活跃的。PRT543在包括急性髓系白血病和套细胞淋巴瘤在内的血液系统恶性肿瘤模型中也是活跃的。在Granta-519套细胞淋巴瘤模型中，PRT543显示出单药活性，并与已批准的bcl2抑制剂ventoclax协同作用(图9)。

在Granta-519MCL异种移植模型中，口服PRT543可引起剂量依赖性的TGI。在Granta-519异种移植模型中，PRT543和万乃馨的联合使用导致了显著的TGI，在剂量上对这两种药物都没有显示出单独治疗的活性。联合组试验剂量为PRT543 20 mg/kg，qd，万乃馨30 mg/kg，qd。数据代表均值±扫描电镜。

最后，我们研究了PRT543在JAK2V617F突变的骨髓增殖性肿瘤(MPN)模型中的活性。在这个模型中，我们观察到PRT543导致脾大小减小，白细胞和网织红细胞计数正常化，这是JAK2通过JAK2V617F突变导致的关键表型效应，无论是作为单独治疗还是与批准的JAK抑制剂ruxolitinib联合使用。重要的是，使用PRT543治疗后观察到的抑制疾病特异性效应的水平与批准的鲁索利替尼(Ruxolitinib)所达到的水平相似(图10)。

口服PRT543作为单一治疗并与Ruxolitinib联合使用可显著减小JAK2VF的脾脏大小

多发性骨髓瘤骨髓移植模型的建立。数据代表均值±扫描电镜。虚线表示WT移植小鼠的平均脾重。

总之，这些数据为PRT543在实体肿瘤，如ACC和HRD+肿瘤，以及包括MF和MDS在内的髓系恶性肿瘤患者中推广PRT543提供了强有力的理论依据，并为患者选择(MF中的ruxolitinib失效，剪接体突变患者，HRD+肿瘤，MYB+ACC)和联合治疗策略(MF中使用ruxolitinib，MDS/AML中使用venotclax，HRD+肿瘤中使用PARP抑制剂)提供了机会。

除非另有说明，所有数据都反映了2020年9月1日的数据截止日期。

我们目前正在招募一项针对晚期实体肿瘤(MF或MDS)患者单一疗法PRT543的开放标签、多中心、剂量扩大的1期临床试验。我们对观察到的41例患者(29例晚期实体瘤，1例非霍奇金淋巴瘤，9例MF和2例MDS)的临床活动性和耐受性数据都感到鼓舞。

在我们2020年9月1日的数据截止日期之前，已经加入了这项研究的剂量上升部分。我们已经观察到临床活动的早期迹象，包括在一名HRD+高级别浆液性卵巢癌患者中，以每周35 mg 5x的剂量水平，根据RECIST v1.1确认CR。此外，截至2020年9月1日，根据国际工作组(IWG)的标准，一名MF患者每周两次服用20毫克(或b.i.w)的剂量水平显示出临床改善的最佳反应。这位病人已经学习一年多了。另一名MF患者每周三次服用40毫克，或T.I.W.，剂量水平显示TSS减少了约66%。在其他MF患者中，孤立症状的改善和疗程的延长也已见诸报端。安全性概况主要由1-2级不良事件组成，实体肿瘤和髓系恶性肿瘤患者的安全性相似。截至2020年9月1日，两组在评估的最高剂量水平上经历的剂量限制性毒性都是血小板减少，在所有情况下，在一到两周的药物假期后，这种毒性都是可逆的，没有后遗症。目前还没有死亡或研究中断归因于PRT543。PK/PD分析显示，不同剂量和方案的药物暴露呈剂量依赖性增加，而血清SDMA水平则相应降低。我们最近完成了试验的剂量递增部分。第一阶段试验的剂量扩展部分对腺样囊性癌患者队列开放，我们现在预计在2021年第二季度初开始招募更多实体肿瘤和髓系恶性肿瘤扩展队列的患者。虽然PRT543还处于早期开发阶段，也不能保证得到FDA或其他监管机构的批准，但我们对PRT543的临床活性感到鼓舞。

我们的PRT543第一阶段临床试验设计旨在利用PRT543广泛的潜在治疗效用，快速生成针对多发性实体肿瘤和髓系恶性肿瘤的概念验证。复发/难治性(R/R)晚期实体肿瘤NHL(A组)或R/R MF或MDS(B组)患者的试验招募于2019年2月开始，目前正在全美约25个地点进行。这项临床试验包括两个部分，剂量递增部分，随后剂量扩展到单独的肿瘤特异性队列。预计将在2021年第二季度初开始登记加入额外的剂量扩大队列。预计总登记人数约为160名患者。该架构如下图11所示。

纳入研究的41名患者的安全性状况在A组(实体瘤；30名患者)和B组(MF和MDS；11名患者)之间相似，治疗剂量和计划从每天5毫克b.i.w到50 mg，或q.d不等。据报道有9名患者死亡，没有一例与PRT543有关。没有患者停止研究。

因不良事件而接受治疗。在6名患者中总共报告了18例SAE，其中只有1例患者被认为与PRT543有关(4级血小板减少症)。

患者组之间的不良事件相似，这些不良事件中的大多数(84.6%)为1-2级。最常见的不良反应是腹泻、恶心和乏力，两组患者的发生率从30%到50%不等，通过癌症患者的标准治疗程序可以控制这些不良反应。

在每日50毫克的剂量下，三名A组患者中有两名观察到了4级血小板减少症的剂量限制性毒性。剂量水平，每六名B组患者中就有一名患者接受40 mg T.I.W。剂量水平，其中一种被认为是严重不良事件，或SAE。然而，在所有这些患者中，血小板在一到两周的药物假期后恢复到基线水平，并继续进行研究，并以较低的剂量重新启动。每日35毫克。在剂量水平上，四名患者中有三名出现了3级血小板减少症。患者的剂量减少了，并仍在研究中。在开始剂量或被剂量减少到每周35 mg 5x剂量水平的8名患者中，只有1名患者出现了任何血小板减少症(3级)。

接受不同剂量PRT543口服治疗的30名实体肿瘤患者的初步PK数据可用(平均值见表2)。我们观察到PRT543表现出快速吸收，Tmax一般发生在一到三个小时之间，暴露剂量成比例增加。不同剂量的半衰值约为7-18小时，与临床前数据预测的较长半衰期一致。在第一天(周期的第一次剂量)和第25天之间，剂量不超过35毫克的暴露大致相似。而50 mg q.d。剂量显示PRT543显著积累，这可能与剂量限制暴露有关。计算出的每周50毫克每日一次的暴露量。我们的初步PK数据显示，在我们的临床前体外和体内模型中，22.5毫克及以上剂量的血浆浓度达到了抑制PRMT5所需的浓度，从而支持了临床前的继续临床开发。(注：在我们的临床前体外和体内模型中，剂量大于或等于35毫克的剂量比每周35毫克的剂量高出2倍以上，每周的AUC为243µM/h，而96µM/h的AUC为96µM/h。)我们相信我们的最佳剂量将在22.5毫克到50毫克之间。

Cmax是指给药后观察到的最大血药浓度。Tmax表示达到Cmax的时间。AUC0-t指从时间0到最后一个可测时间点的血药浓度-时间曲线下面积。

在基线和治疗周期的第15天评估血清SDMA水平，这是对PRMT5靶参与的PD测量。在实体瘤队列中观察到不同组间血清SDMA降低所显示的对PRMT5的剂量依赖性抑制。每日服用35毫克，SDMA水平平均下降约75%。50 mg，qd。剂量，这是截至2020年9月1日评估的最高剂量组，显示出对PRMT5活性的最大抑制。在间歇性给药的其他队列中(b.i.w.和5次/周剂量)，在最后一剂PRT543给药后至少72小时收集血清进行SDMA分析。因此，当化合物不再存在时，由于SDMA的反弹，对PRMT5的抑制程度可能被低估了。在临床前模型中，SDMA的50%抑制与体内抗肿瘤活性有关。

在服用PRT543后不同时间从患者身上获取血清，用LC/MS分析SDMA水平，数据显示为相对于剂量前水平的%。

A组(实体瘤/非霍奇金淋巴瘤)共30例。13名患者已经接受了剂量的治疗。≥每周35毫克5x，可根据RECIST 1.1进行响应评估。在这些患者中，1例确诊为CR(HRD+高级别浆液性卵巢癌)，4例病情稳定(包括1例HRD+卵巢癌)，4例为进展期。7名患者仍在研究中，其中4名正在等待首次反应评估。每周接受剂量低于35 mg 5x的患者没有观察到客观反应。鉴于我们仍处于难治性患者群体中第一阶段临床试验的剂量递增部分，主要目标是评估安全性和药代动力学特性，而且大多数患者可能处于亚治疗剂量，我们对第一例登记的生物标记物阳性患者的确认CR感到鼓舞。这名患者于2014年确诊，随后接受了七种先前的转移性疾病治疗方案，包括PARP抑制剂等护理标准，以及实验性疗法，参加了试验的剂量递增部分，剂量/计划为35毫克，每周5次。基因组分析显示DNA修复酶RAD51D、ATR和BRCA1发生突变。基线时，患者注意到每个RECIST有一个靶病变淋巴结，横跨最短的轴长19 mm。基线CA-125肿瘤标志物水平为37.8U/mL。在登记后8周的第一次随访反应评估中，患者的目标皮损显示回归到8 mm，CA-125水平相关下降到2.6万亿单位/毫升。在登记后16周进行的第二次随访扫描中，目标病灶的大小退化到5 mm，证实了CR。CA-125水平为4.6U/mL。在登记后24周进行的第三次反应评估中，患者的目标皮损保持在5 mm, 进一步支持CR的耐用性，CA-125水平测量为3.3万亿U/mL。病人仍在研究中。患者从基线和8周开始进行的计算机断层扫描的图像，突出显示了目标病灶，如图13所示。

截至数据截止点，该队列中有11名参与者的初步PK数据可用(平均值如表3所示)。截至2020年9月1日，实体瘤与MF和MDS患者的PRT543 PK图谱相似，显示出快速吸收和暴露剂量比例增加。在第一天(第一次周期)和第25天(最后一次周期)之间的暴露大致相似。我们的初步PK数据显示，在我们的临床前体外和体内模型中，20 mg及以上剂量的血浆水平达到了抑制PRMT5所需的浓度，因此支持了继续的临床开发。

与实体肿瘤队列中的数据相似，在血红素队列中观察到SDMA水平的剂量依赖性抑制。在40毫克剂量下观察到的最大抑制率约为40%，但由于在该队列中只进行了间歇剂量的测试，因此由于在给予化合物72小时后收集样本，这种减少可能被低估了。

除了SDMA的变化，该队列中的患者还测量了细胞因子水平和其他炎症标志物的变化。已证实MF患者的炎症标志物水平升高，如C-反应蛋白、血清淀粉样蛋白A、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子和白细胞介素-12。PRT543治疗与这些标志物的减少有关。

根据PK和PD数据，我们预计将需要额外的2到3个剂量水平，如最初计划的那样，以便在该队列中建立推荐的扩展剂量。

在纳入B组的11名患者(9名MF和2名MDS)中，根据IWG标准，所有患者都可以进行应答评估。一名MF患者服用20毫克b.i.w。剂量水平已显示出临床改善的客观反应，并在一年多的时间内继续接受治疗。另一名MF患者服用40毫克T.I.W。剂量水平显示TSS减少了大约66%。其他几名MF患者的个别症状也有所减轻，特别是瘙痒、盗汗和发烧。8例患者获得最佳SD反应。我们对另外两名患者延长治疗时间感到鼓舞，这两名患者仍在接受大约一年的研究。

截至2020年12月16日，PRT543的一期临床试验目前已经招募了61名患者(42名晚期实体瘤患者，1名NHL患者，11名MF患者，7名MDS患者)。总体安全性与2020年9月1日的数据截止值没有变化，在A组和B组之间保持一致。大多数与药物相关的不良事件仍然是1-2级，贫血和血小板减少是最常见的3-4级不良事件。血小板减少是唯一的剂量限制毒性。目前还没有患者因不良事件而停药。在61名患者中，11名患者中有24名患者报告了SAE，其中3名患者被认为与药物有关。在整个研究过程中，没有任何与药物相关的SAE发生超过一次。

我们已经启动了该试验的ACC扩展队列，剂量/计划为每周35 mg，5倍，并有机会调整患者内的剂量。此外，我们已经探索了两种25毫克的每日一次。在升级阶段，每周剂量/时间表为45 mg，这可能会使扩展中的剂量滴定算法成为可能。预计将在2021年第二季度初开始登记加入更多的实体肿瘤和髓系恶性肿瘤队列。

我们的临床发展战略是首先专注于有患者选择战略的适应症，以及高度未得到满足的医疗需求，没有批准的治疗方法，以及利用早期临床数据设计注册试验的机会。基于这些标准，以下是我们认为拥有重大机遇的迹象示例。除了下面概述的适应症外，我们认为在基因定义肿瘤的患者中可能有更多的适应症。

腺样囊性癌是一种分泌腺的恶性肿瘤，常出现在口腔和咽部(如唾液腺)，美国每年约有1200名患者被诊断为腺样囊性癌，在美国有10-15000名患者患有这种癌症。ACC的特点是无痛的局部侵袭性生长，有很高的复发和远处转移的倾向。这种疾病通常遵循缓慢的病程，手术切除后的5年、10年和15年存活率分别为77.3%、59.6%和44.9%。然而，一旦ACC发生转移，预后就会恶化，大多数患者最终会死于这种疾病。ACC影响相对年轻的患者群体，确诊时的中位年龄为50-60岁。

绝大多数患者最初接受手术切除，如果可能的话，然后进行放射治疗。大约40-50%的患者进展为晚期或转移性疾病。化疗和酪氨酸激酶抑制剂疗法是治疗晚期/转移性疾病最常见的系统疗法，但在临床试验中显示出低应答率和有限的疾病控制持久性。目前还没有批准的治疗ACC的方法。

在肿瘤抑制基因BRCA1/2胚系突变的肿瘤中首次发现同源重组缺陷阳性肿瘤。其他遗传和表观遗传事件也可导致各种同源重组修复元件失活，导致非BRCA1/2突变的肿瘤中HRD+。

导致HRD+的种系BRCA1/2突变分别发生在13%和15%的卵巢癌和三阴性乳腺癌中。此外，50%的卵巢癌和40%的TNBC的特征是在没有种系BRCA1/2突变的情况下含有HRD+。此外，10-12%的晚期前列腺癌存在生殖系或体细胞BRCA2失活，高达25%存在DNA修复缺陷。

BRCA1/2突变的癌症对PARP抑制剂很敏感，PARP抑制剂是一类阻断单链断裂DNA修复的药物，有利于HRD+肿瘤无法修复的双链断裂的积累。几种PARP抑制剂已经被批准用于治疗HRD+卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌，2019年创造了超过16亿美元的收入。目前还没有针对PARP抑制剂进展的患者批准的治疗方法。

骨髓纤维化是一组称为MPN的进行性血癌的一部分。在美国16,000-18,500名MF患者中，约有三分之二被归类为中度/高风险，因此有资格接受系统治疗。多发性骨髓瘤与显著降低生活质量和缩短生存期有关。随着疾病的发展，骨髓产生的红细胞减少，患者会出现血小板减少(血小板减少)和贫血(红细胞减少)，需要更多的输血。MF患者有多种身体症状，包括脾肿大、多汗、呼吸急促、骨痛和疲劳。TSS的骨髓纤维化症状评估表(TSS)显示，包括与MF相关的6种特定症状(腹部不适、左肋骨下痛、早期饱腹感、盗汗、骨骼和肌肉疼痛以及瘙痒)的改善已成为MF试验的关键临床终点。

目前治疗中高危MF患者的标准护理疗法是ruxolitinib，它是一种JAK1/JAK2抑制剂，可以抑制JAK调节失调。2019年，Ruxolitinib在MF的收入为16亿美元。然而，贫血和/或血小板减少的患者没有资格接受鲁索利替尼治疗。此外，大多数患者服用鲁索利替尼将在三到五年内经历疾病进展。

骨髓增生异常综合征是一组血液疾病，在这些疾病中，骨髓变得异常或缺陷。受影响的骨髓会产生异常的血细胞，导致需要输血的红细胞减少症(健康血细胞计数低)。骨髓衰竭是进行性的，在疾病的晚期，原始细胞(未成熟的血细胞)离开骨髓进入血流，导致大约三分之一的患者出现急性髓系白血病。

美国癌症协会(American Cancer Society)估计，MDS的年发病率超过1万例，研究表明，MDS在美国的流行率超过6万例。不同的风险标准被用来对MDS患者进行分层，包括法美英分类和修订的国际预后评分系统，高危MDS患者的中位生存期不到两年。在美国，大约三分之一的MDS患者被归类为高风险患者。

高危MDS的护理治疗标准包括去甲基化药物阿扎替丁和/或地西他滨。相当数量的高危MDS患者不能或不能耐受阿扎替丁或地西他滨的治疗，而且几乎所有最初对治疗有反应的患者最终都会复发。服用低甲基化药物进展的MDS患者的中位生存期不到6个月。

葡萄膜黑色素瘤，或UM，是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，占所有黑色素瘤的5%。UM是一种孤儿疾病，估计在美国和欧洲每年的发病率为每百万人口6例。

UM的局部治疗包括放射治疗、光疗和局部肿瘤切除，旨在保护眼睛和视力，同时防止转移。然而，根据肿瘤的大小、位置和转移风险，可以选择手术摘除眼球。几乎50%的葡萄膜黑色素瘤患者会发生远处转移。肝脏是最常见的转移部位，90%的转移性疾病患者都涉及肝脏。据报道，葡萄膜黑色素瘤肝转移患者的中位生存期为5至6个月，一年生存率为10%至15%。

虽然最近有许多针对转移性皮肤黑色素瘤患者的治疗进展和批准，但转移性葡萄膜黑色素瘤患者的情况却截然不同。已经对葡萄膜黑色素瘤患者进行了几种靶向疗法和免疫疗法的研究；然而，应答率一直很低( )

我们的第二个PRMT5抑制剂PRT811目前正在实体肿瘤(包括GBM和PCNSL)的一期临床试验的剂量递增部分取得进展。PRT811被设计为一种高效、选择性和口服生物利用度高的分子，优化了大脑的高暴露，因此我们相信PRT811在治疗PRMT5敏感的中枢神经系统癌症方面具有独特的地位。在确定PK、PD和安全性特征并选择推荐剂量后，我们计划开始在临床试验的扩大部分招募患者，包括GBM和其他被确定对PRMT5抑制剂敏感的中枢神经系统癌症患者。我们预计这些扩展将在2021年年中启动，并预计到2021年底这项试验将产生初步临床结果。

本实验通过测定PRT811对人重组PRMT5甲基转移酶活性的IC50，研究了PRT811对人重组PRMT5甲基转移酶活性的抑制作用。在本实验中，我们观察到PRT811的IC50值为3.9 nM。我们还研究了PRT811对PRMT5的体外选择性，并与其他36种人甲基转移酶进行了比较。当PRMT5的浓度大于其IC50的1000倍时，我们观察到PRT811对PRMT7的抑制最小(在10µM时为53.9%)，对所测试的任何其他人甲基转移酶都没有抑制作用。

我们通过直接测量PRMT5活性的SDMA水平来确定PRT811抑制细胞内PRMT5的效力。用不同浓度的PRT811体外作用肿瘤细胞3d，测定PRT811IC50值对SDMA的抑制作用。我们观察到PRT811有效且剂量依赖性地降低了U87胶质母细胞瘤细胞系中SDMA的水平，IC50值为17 NM(图14)。PRT811阻断SDMA水平的效力在另外11个细胞系中得到证实，IC50值在7-40nM之间。这些数据显示了PRT811在细胞中的靶向效应。

图14.PRT811具有很高的选择性，并显示出对细胞内SDMA的有效抑制作用

PRT811对体外培养的U-87 MG细胞SDMA的抑制作用呈浓度依赖性。SDMA IC50=17±1 nm(n=12)。

我们研究了PRT811抑制一组细胞系增殖的效力，这些细胞系代表脑癌以及已知脑转移率高的癌症(乳腺癌、肺癌、黑色素瘤和包括淋巴瘤在内的血液恶性肿瘤)。用不同浓度的PRT811处理肿瘤细胞系，培养10d后测定活细胞数。与其阻断SDMA水平的效果一致，PRT811以纳摩尔效力抑制了面板中大多数细胞系的生长，显示了其广泛的体外抗肿瘤作用(图315)。

瀑布图显示了PRT811对87个细胞系的抗增殖活性。细胞组由脑癌细胞系以及乳腺、肺癌和黑色素瘤细胞系组成，这些细胞系是转移到大脑的主要癌症类型。

在大鼠、狗和猴等多种临床前物种中，研究了PRT811在体外和体内的PK谱特征。PRT811被观察到具有良好的口服生物利用度和高渗透性，不是P-糖蛋白或P-gp的底物，也不是通常导致低脑暴露的其他外排机制的底物。这些数据表明，PRT811不太可能由于P-gp等转运蛋白(脑渗透化合物的一个重要特征)而高流出大脑。因此，我们观察到，静脉注射PRT811后，大鼠脑内暴露的PRT811较高，脑/血浆比率约为2(表4)。虽然两种化合物抑制GBM细胞株U87增殖的效力相当，但PRT811的脑浆比比目前正在开发的GSK PRMT5抑制剂高出约100倍，为PRT811提供了明显的区别。

PRT811或GSK3326595处理10天后对U87胶质母细胞瘤细胞体外增殖的抑制作用呈浓度依赖性。大鼠静脉滴注PRT811和GSK3326595(5mL/h/kg，4h)后，血浆和脑中PRT811和GSK3326595的浓度(总量)。数据以幼稚雄性动物(n=3个时间点)的平均浓度(±SD)表示。

最近，在中枢神经系统癌症或中枢神经系统转移患者中，与非脑穿透性激酶抑制剂相比，脑穿透性激酶抑制剂的活性显著提高，这突显了一种化合物有效地实现高脑暴露的能力。此外，PRMT5抑制在中枢神经系统肿瘤(如胶质母细胞瘤)中的作用已在临床前模型中得到证实。胶质母细胞瘤的生长高度依赖于正确的mRNA拼接，并且MTAP和cyclinD1发生了改变，这两个指标都是对PRMT5敏感性增强的标志物。

抑制。研究表明，PRMT5的高表达可以将GBM的中位生存期从700天以上降低到大约100天。总之，这些数据为选择PRT811用于中枢神经系统癌症的开发提供了明确的理由。

在体内，我们研究了PRT811在U-87 mg GBM异种移植瘤模型中降低肿瘤组织中SDMA水平的能力，给荷瘤小鼠口服PRT811 20或30 mg/kg，每天一次，连续25天。在U-87 mg模型中，两种剂量水平的PRT811均显示出显著的抗肿瘤活性，20 mg/kg剂量时抑制率为91%，30 mg/kg剂量时抑制率为100%(图16)。在20 mg/kg剂量下，PRT811的血浆浓度在SDMA细胞实验中观察到的蛋白结合调节的IC50值持续约6小时以上，表明该模型的活性不需要持续的酶抑制。

裸鼠皮下移植U-87 MG瘤，灌胃PRT811 20或30 mg/kg，q.d。两个剂量(肿瘤消退30 mg/kg)均有明显的抗肿瘤活性。*：P

由于PRT811被证明具有脑穿透作用，我们还在一个原位U-87 mg模型中评估了PRT811治疗对SDMA水平的影响。在该模型中，U87胶质母细胞瘤细胞被直接植入脑内。这个模型需要化合物渗透到大脑中，才能抑制肿瘤生长。PRT811以80 mg/kg剂量口服，每日1次，连续7d，免疫组织化学检测脑瘤组织中SDMA含量。我们观察到，PRT811将脑瘤组织中SDMA的水平降低了约50%(图17)，这表明它有效地穿透了脑瘤组织，并抑制了脑瘤中细胞PRMT5的活性。

荷U-87 MG瘤小鼠分别给予赋形剂或PRT811(80 mg/kg，2次/d)治疗1周。全脑切片(FFPE)用H&E或SDMA抗体染色。

综上所述，PRT811被证明具有较高的脑暴露，在脑瘤模型中抑制PRMT5活性，并在体内显示出显著的抗肿瘤活性。在临床前毒理学研究中没有观察到中枢神经系统毒性的证据。总之，这些数据支持PRT811在癌症中的研究，包括在GBM、PCNSL和其他中枢神经系统癌症中的应用。

除非另有说明，所有数据都反映了2020年9月1日的数据截止日期。

从正在进行的单一疗法PRT811第一阶段临床试验的剂量递增部分获得17名患者(10名实体瘤，6名胶质瘤，1名诊断待定)的数据。安全性概况主要由1-2级不良事件组成，实体瘤和胶质瘤患者的安全性相似。截至2020年9月1日，没有发现剂量限制毒性。PK/PD分析显示，不同剂量和方案的药物暴露呈剂量依赖性增加，SDMA水平相应降低。剂量递增部分正在进行中。这项研究的剂量扩大部分预计将在今年下半年开始。

这是一项PRT811的多中心、开放标签、剂量递增、剂量扩展的1期临床试验。参加临床试验的剂量递增部分包括R/R实体瘤、PCNSL和/或高级别胶质瘤的患者。注册始于2019年11月，目前正在美国的七个地点进行。我们预计，到2021年年中，临床试验的剂量扩展部分将在分别由GBM和R/R PCNSL患者组成的两个患者队列中开始登记。预计登记的总人数约为60名患者。

截至2020年9月1日，17名患者的安全性评估显示，PRT811的剂量和时间表从15毫克到200毫克(q.d)，耐受性良好。(两周上班[休息一周])没有与PRT811相关的死亡或研究中断。在5名患者中总共报告了5例SAE，其中没有一例被认为与PRT811有关。

无论因果关系如何，最常见的不良事件包括便秘(29.4%)、恶心(23.5%)、呕吐(11.8%)和低钠血症(11.8%)。在检查与药物相关的不良事件时，恶心(17.6%)是报告最多的。应该指出的是，这些不良反应中的绝大多数(91.8%)是1-2级的，这种类型和级别的不良反应在癌症患者中是常见的，可以相对容易地在医学上处理。

在截至2020年9月1日评估的17名患者中，包括6名GBM患者，1名患者通过MRI评估证明了肿瘤缩小的证据。这位复发的GBM患者最初是在2019年7月诊断并接受手术和泰莫达(Temodar)化疗的，2020年6月出现进展性疾病。这个

患者于2020年7月开始使用PRT811进行研究治疗，并被放入200 mg(q.d。服药两周/休息一周)剂量队列。患者肿瘤IDH1(R132H)突变阳性，O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化阴性。根据神经肿瘤学(RANO)标准的反应评估，基线MRI扫描显示单个靶点病变，尺寸为23 mm×10 mm。2020年9月，我们接到通知，在患者第七周进行的第一次后续扫描中，病变尺寸为13 mm乘6 mm，比基线减少了66%。作为GBM MRI评价的标准部分，T2/FLAIR(液体衰减反转恢复)序列是稳定的。患者未接受类固醇或阿瓦斯丁治疗，临床状态稳定。患者仍在研究中，大约每八周进行一次MRI随访评估。下图18.1显示了患者病变的基线和首次随访MRI图像。

截止到数据截止点，17名接受PRT811治疗的患者的初步PK数据是可用的，这些患者按一个时间表(q.d.)服用PRT811。(两周上班[休息一周])平均数据如表五所示。

我们观察到PRT811随着暴露剂量成比例的增加表现出快速吸收。根据临床前数据的预测，不同剂量的半衰值是相似的，从2到4小时不等。在120和200 mg剂量时，最大血浆浓度(Cmax)达到了抑制PRMT5的估计IC50。与PK一致，在120和200 mg剂量水平下，观察到的最大SDMA抑制程度约为50%，作为靶点接触的一个指标。根据目前的PK和PD，按照最初的计划，预计将再增加两到三个队列，以达到推荐的扩张剂量。我们的初步PK数据显示，在我们的临床前体外和体内模型中，120 mg及以上剂量的血浆水平达到了抑制PRMT5所需的浓度，因此支持了继续的临床开发。

截至2020年12月16日，PRT811的一期临床试验已经招募了24名患者(8名GBM患者，16名晚期实体瘤患者)。总体安全状况与2020年9月1日的数据截止日期没有变化。四名患者每人都经历了一次SAE，没有一例是由于研究治疗造成的。截至2020年12月16日，没有观察到剂量限制毒性。有一名患者在服用学习疗法后立即出现短暂的2级恶心，因此停止了学习治疗。

300 mg，qd。剂量队列目前正在进行中。我们希望在2021年年中启动包括GBM、PCNSL和CNS转移性实体瘤在内的癌症试验的扩展部分。

我们对PRT811的临床开发战略是，最初将重点放在CNS适应症上，在这些适应症中，存在高度未得到满足的需求、没有批准的疗法以及利用早期临床数据设计注册试验的机会的患者选择战略。基于这些标准，以下是我们认为拥有重大机遇的迹象示例。此外，我们可能会探索PRT811在中枢神经系统转移疾病中的活性，这在美国每年影响大约20万名癌症患者。

多形性胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑肿瘤，占所有胶质瘤的54%，占所有原发性脑肿瘤的16%。它是星形细胞系中最具侵袭性的弥漫性胶质瘤，根据世界卫生组织的分类，它被认为是IV级胶质瘤。在美国，每年大约有10,000名被诊断为GBM的患者。GBM仍然是一种无法治愈的肿瘤，中位生存期只有15个月。只有不到5%的GBM患者的寿命超过5年。

GBM可分为原发性和继发性GBM，原发性GBM发生于初发阶段，未发现恶性程度较低的先兆，继发性GBM由最初的低度弥漫性星形细胞瘤(WHO II级弥漫性星形细胞瘤)或间变性星形细胞瘤(III级)发展而来。大多数GBM(90%)是原发性的，原发性GBM患者(平均年龄=55岁)往往比继发性GBM患者(平均年龄=40岁)年龄更大。

治疗主要是姑息治疗，最初包括手术切除，然后是放射治疗和同步化疗。目前的治疗方法包括Garia del Wafers(卡莫司汀植入物)，Temodar(替莫唑胺)和Avastin One(贝伐单抗)，这些药物几乎没有显示出对复发肿瘤的总体生存益处。

原发性中枢神经系统淋巴瘤是一种在大脑和/或脊髓形成恶性淋巴细胞的非霍奇金淋巴瘤。PCNSL也可以始于眼睛(眼淋巴瘤)和/或可以累及脑脊液(软脑膜淋巴瘤)。

PCNSL是一种罕见的恶性肿瘤，在美国每年的发病率为每100万人7例。PCNSL在免疫抑制人群中相对更常见，特别是在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者或实体器官移植接受者中。确诊患者的年龄中位数为55岁；HIV感染的PCNSL患者的年龄中位数为35岁。

从1998年到2011年，PCNSL病例的存活率很低，只有15.8%的HIV感染病例和28.9%的未感染HIV病例在确诊后五年存活。PCNSL没有标准的治疗方法，但患者经常接受利妥昔单抗(Rituximab)、替莫唑胺和大剂量甲氨蝶呤的联合治疗。

PRT1419被设计成一种有效的、选择性的抗凋亡蛋白MCL1的抑制剂。PRT1419已经过优化，具有PK属性，允许口服或静脉给药，在保持足够的耐受性窗口的同时，提供最大的靶点覆盖。我们认为，PRT1419的理化和药理特性允许选择口服或静脉注射PRT1419。基于我们的临床前数据，以及

根据已公布的第三方数据，我们认为恶性血液病对MCL1抑制剂特别敏感。MCL1上调被认为是对万乃馨和TKIs产生获得性耐药的一种机制。此外，某些实体肿瘤对MCL1抑制有反应，提示一种潜在的患者选择策略。基于MCL1是BCL2抑制剂(如文奈德)的主要耐药机制的数据，我们计划在MDS/AML中与阿扎替丁或文尼替丁联合进行研究。我们已经开始招募恶性血液病患者，包括骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓系白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多发性骨髓瘤(MM)，进行口服PRT1419的1期临床试验。我们预计在2021年下半年将剂量扩展和组合队列添加到这一第一阶段临床试验中。此外，FDA最近批准了我们的IND静脉注射(IV)PRT1419配方。利用PRT1419优化理化特性的IV配方的第一阶段试验预计将于2021年上半年在实体肿瘤患者中开始。

逃避细胞死亡的能力是癌症的一个标志，因为它是允许正常细胞恶性转化的独特后天能力之一。MCL1和BCL2都是调节细胞存活和细胞死亡的蛋白质家族的成员。在正常情况下，MCL1和BCL2通过结合和隔离促死亡蛋白BAK和BAX来发挥其促生存功能，并阻止下游级联反应的激活导致细胞凋亡(图19)。在正常细胞中，DNA损伤等细胞应激源破坏了这种相互作用，导致细胞死亡。然而，癌细胞经常上调促生存蛋白以阻止凋亡途径的激活，从而避免死亡。MCL1已被证明在促进癌细胞存活方面具有关键作用，并且经常被发现在实体瘤和血液病肿瘤中扩增或过度表达。

BCL2蛋白家族的成员控制细胞存活和细胞死亡。MCL1是该家族的一员，具有抑制细胞死亡的作用，已成为抗癌治疗的靶点，并成为BCL2抑制剂ventoclax的耐药机制。

因此，抑制MCL1的表达和/或功能对癌症有相当大的治疗意义。阻断促生存和促死亡蛋白之间的蛋白质-蛋白质相互作用作为促进肿瘤细胞死亡的治疗方法的重要性已被bcl2抑制剂ventoclax临床验证。万乃克莱于2016年被批准用于CLL的R/R患者，并于2018年被批准用于AML患者。MCL1在BCL2抑制后表达上调，并参与介导对万乃馨、化疗药物和包括TKIs在内的其他靶向治疗的耐药性。这些研究已经证明了通过抑制MCL1在癌症中靶向细胞生存的潜在的广泛的临床益处。

小分子MCL1抑制剂在MM、AML和淋巴瘤的临床前模型中被证明是非常有效的。在体内和体外，用这些抑制剂治疗导致凋亡标志物的强烈激活，包括裂解的caspase-3和裂解的PARP。在第一阶段显示了客观的临床反应

使用第三方MCL1抑制剂AMG176进行的多发性骨髓瘤临床试验提供了该途径的临床验证。在急性髓细胞白血病的临床前模型中，MCL1抑制剂也显示出强大的协同活性，与经批准的护理治疗标准(包括Venotclax)相结合。尽管这些抑制剂在实体瘤模型中单一治疗的疗效有限，但与TKIs联合使用在三阴性乳腺癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌中产生了强大的抗肿瘤效果。

尽管关于MCL1在推动肿瘤生长和存活中的重要性的数据是令人信服的，但完全消融MCL1已被证明导致小鼠心肌细胞凋亡。MCL1杂合缺失导致MCL1蛋白减少50%的小鼠没有表现出心脏异常。这些结果表明，MCL1的药理抑制剂的优化方案应该允许最大但有限的靶参与持续时间，而不是延长覆盖范围，以最大限度地延长临床开发中MCL1抑制的治疗窗口。

我们使用基于结构的设计来确定PRT1419是一种人类MCL1的抑制剂，它被设计成通过凋亡来诱导肿瘤细胞死亡。它已被优化为具有高渗透性和足够的溶解性，以提供适当的PK，从而允许口服和静脉给药。我们相信，这些特点有可能最大限度地延长治疗窗口，克服目前MCL1抑制剂的一些限制，并提供与口服剂量相关的便利和灵活性，既可以作为单一疗法，也可以与其他口服疗法联合使用。

我们通过测定PRT1419的IC50，研究了PRT1419抑制人重组MCL1与致死蛋白BIM的蛋白相互作用的体外效力。在本实验中，我们观察到PRT1419的IC50为6.6 nm。我们还研究了PRT1419对MCL1的体外选择性，并与相关家族成员bcl-2和bclxl进行了比较。我们观察到PRT1419对bcl-2和bclxl的抑制作用比mcl1弱200倍以上。

肿瘤细胞在MCL1抑制后发生凋亡。因此，我们研究了PRT1419对实体瘤和血液系统恶性肿瘤细胞系增殖的抑制作用。用不同浓度的PRT1419处理肿瘤细胞系，培养两天后测定活细胞数。我们观察到代表多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病的细胞系对PRT1419特别敏感，IC50值在纳摩尔范围内。

由于大多数MCL1抑制剂已被证明与血液中的蛋白质高度结合，从而降低了它们的有效浓度，因此在人全血存在的情况下对PRT1419进行了测试，结果表明，PRT1419保持了激活凋亡标志物的效力。在这项人体全血试验中，我们观察到PRT1419比AMG176等其他MCL1抑制剂的效力要强得多(9倍)。与其改进的效力一致，PRT1419在体内显示出比AMG176活性所需剂量更低的抗肿瘤活性。这些数据摘要载於表6。

在OPM2细胞系中检测其对细胞增殖的抑制作用。全血半数抑制浓度(IC50)是在人血中培养的OPM2细胞诱导凋亡标志物所需的最大浓度的一半。测定Caco-2细胞通透性。测定了人肝细胞的内源性清除率。所有竞争对手的化合物都是从商业来源获得的。

在临床前试验中，PRT1419表现出良好的ADME和PK特性。PRT1419在小鼠和狗体内的口服生物利用度高，在人肝细胞中具有足够的溶解性、高渗透性和高固有清除率，这些综合起来应该有利于患者口服MCL1抑制剂的最佳PK谱。

在体内，研究了PRT1419在皮下多发性骨髓瘤异种移植瘤模型(OPM2)中诱导肿瘤组织凋亡的药理活性。口服单剂量PRT1419可引起肿瘤组织中凋亡标志物的剂量依赖性激活，包括裂解的caspase-3和裂解的PARP。与这些作用一致的是，每周给药一次的PRT1419在该模型中显示出强大的和剂量依赖的抗肿瘤活性(图20)，导致肿瘤的消退。

荷瘤小鼠(n=8只/组)口服PRT1419。数据代表均值±SEM(均值标准差)，QW-每周一次，P.O-口服，*P值

由于已知MCL1是使用BCL2抑制剂ventoclax治疗的患者的耐药机制，因此我们在AML的MV411模型中研究了PRT1419与ventoclax的联合应用。如图22所示，PRT1419在与万乃馨联合使用时表现出更强的抑制作用，导致小鼠肿瘤消退。

PRT1419和万乃馨单药口服，联合应用于荷瘤小鼠(n=8/组)。数据代表均值±SEM(均值标准差)，万乃馨剂量为50 mg/kg，PRT1419剂量为15 mg/kg，*P值

综上所述，PRT1419在体外和体内显示了对MCL1的有效和选择性的抑制，导致每周口服一次的临床前模型中肿瘤的消退。PRT1419在大鼠和狗的28天毒理学研究中耐受性良好，没有显示出心脏毒性的证据。综上所述，这些研究支持PRT1419进入血液系统恶性肿瘤患者的临床试验。

我们已经开始招募恶性血液病患者，包括骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓系白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多发性骨髓瘤(MM)，进行口服PRT1419的1期临床试验。我们预计在2021年下半年将剂量扩展和组合队列添加到这一第一阶段临床试验中。

截至2020年12月16日，PRT1419的一期临床试验已经入选了4名各种血液系统恶性肿瘤患者。没有观察到1级或2级以上的不良事件，也没有观察到严重的不良事件。

我们目前正在招募急性髓细胞白血病和高危MDS患者参加第二次剂量递增队列(每周200毫克，1次)。

FDA最近批准了我们IND静脉注射PRT1419的配方。利用PRT1419优化理化特性的IV配方的第一阶段试验预计将于2021年上半年在实体肿瘤患者中开始。

急性髓系白血病是一种血癌，髓系干细胞增殖，不能正确分化为成熟的髓系细胞。急性髓细胞白血病是成人中第二常见的白血病，美国癌症协会估计，美国每年的发病率接近2万人。

急性髓细胞白血病在60岁以上的成年人中尤其难以治疗，他们占患者总数的60%以上；因此，只有不到29%的急性髓细胞白血病患者的寿命超过5年。急性髓系白血病的治疗因年龄和体质的不同而有显著差异。对于年轻、健康的患者，目前的AML一线治疗通常包括积极的化疗，如果可能的话，随后进行干细胞移植。对于年长的、身体不适的患者，一线AML治疗通常包括小剂量的阿糖胞苷或氮胞苷，可能与VENCLEXTA(Ventoclax)或其他药物联合使用。

其他被批准的治疗急性髓细胞白血病的药物包括Mylotarg(Getuzumab Ozogamicin)，一种抗体-药物结合物，以及一些针对肿瘤具有特定改变的患者亚群的靶向治疗。这些药物包括用于FLT3突变AML的RYDAPT(米多妥林)和XOSPATA(吉特利替尼)，用于IDH2突变AML的IDHIFA(Enasidenib)，以及用于IDH-1突变AML的TIBSOVO(Ivosidenib)。

尽管最近取得了这些进展，但我们认为仍然需要一种耐受性好、有效的治疗方法来广泛治疗AML患者，特别是那些在一线治疗和/或静脉滴注方面取得进展的患者。在注册中

在万乃馨联合阿扎替丁或地西他滨的研究中，观察到综合完全缓解(CRC)为67%，有效时间为11.3个月，中位总生存期(OS)为17.5个月。

非霍奇金淋巴瘤是一组起源于B细胞(约占所有非霍奇金淋巴瘤的85%)或T细胞(约占所有非霍奇金淋巴瘤的15%)的血癌。美国癌症协会估计，在美国，非霍奇金淋巴瘤的发病率每年超过77000名患者。

非霍奇金淋巴瘤根据疾病发展的自然过程分为亚型。侵袭性淋巴瘤占所有NHL病例的60%，进展迅速。弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是这些侵袭性亚型中最常见的一种。占所有非霍奇金淋巴瘤病例的40%的惰性淋巴瘤，在确诊时进展较慢，症状较少。滤泡性淋巴瘤，或FL，是这些惰性亚型中最常见的一种。

非霍奇金淋巴瘤的治疗因亚型而异，可包括以下多种方法之一：化疗、免疫治疗、放射治疗、干细胞移植、靶向治疗和细胞治疗(CAR-T)。尽管最近的治疗进展和批准，对新的非霍奇金淋巴瘤治疗的需求仍然很高，特别是对于更具侵袭性的亚型和在标准治疗方面取得进展的患者。例如，大约50%的DLBCL患者对标准治疗无效或复发。复发的DLBCL患者预后较差，中位生存期不到一年。

MM是一种起源于骨髓的血癌，其特征是异常的产生抗体的浆细胞过度增殖。多发性骨髓瘤是第三种最常见的血癌，美国癌症协会估计，美国每年的发病率超过32000名患者。MM主要是一种老年人疾病，五年存活率为54%。

多发性骨髓瘤的治疗取决于疾病的侵袭性和患者的健康状况。对于健康状况良好和疾病活跃的患者，一线治疗通常包括大剂量化疗，如果可能的话，随后进行干细胞移植。对于未达到完全缓解或不适合进行干细胞移植的患者，建议采用全身化疗。在过去的二十年里，多发性骨髓瘤的全身治疗取得了重大进展，包括推出了免疫调节剂，如Revlimid(来那度胺)；单克隆抗体，如DARZALEX(Daratumumab)；以及蛋白酶体抑制剂，包括VELCADE(Bortezomib)和Kyprolis(Carfilzomib)。MM疗法在2019年的全球销售额约为194亿美元。

尽管有这些治疗上的进步，多发性骨髓瘤仍然是不治之症。患者通常会接受多条线的治疗，但最终会取得进展。对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂均无效的患者的中位OS仅为13个月。

CDK9已经成为包括MCL1、MYC和MYB驱动的促癌转录程序的重要调节因子。因此，抑制CDK9是一种诱人的治疗方法，可以在基因选择的癌症中产生合成致命性。我们运用我们的内部专业知识将PRT2527设计成一种有效的CDK9抑制剂，它具有很高的动态组选择性、PK特性和溶解性，我们相信这可能会拓宽CDK9抑制的治疗窗口。PRT2527已进入IND支持研究，预计将于2021年提交IND。

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一类密切相关的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，在多种癌症中表现出活性。其中两名家庭成员的第一批抑制剂CDK4和CDK6于2015年获得FDA批准，用于HR+转移性乳腺癌，现在被广泛使用。与调控细胞周期进程和增殖的CDK4和CDK6不同，现在人们认识到CDK家族的其他成员在

调节转录。CDK9特异性地磷酸化RNA聚合酶II以产生成熟的mRNA。鉴于其在转录中的基础作用，CDK9已成为癌症转录成瘾的中心节点。

重要的是，抑制CDK9在癌症中被证明优先耗尽短暂的转录本，包括关键的抗凋亡基因(如MCL1)和致癌转录因子(如MYC和MYB)。临床前证据表明，CDK9抑制剂可以抑制MCL1，从而克服对BCL2抑制剂ventoclax的耐药性。此外，临床前研究表明，CDK9的抑制干扰了MYC介导的信号转导，并在睾丸中线癌、肝细胞癌和其他实体瘤的核蛋白中产生合成杀伤力。我们在临床试验中的患者选择策略将努力利用这些综合致死关系，通过识别具有MCL1和/或MYC失调的分子证据的癌症。

尽管各种非选择性CDK9抑制剂已经在临床上取得了进展，但由于不良反应，包括骨髓抑制、恶心和胃肠道反应，它们一直受到治疗窗口狭窄的严重限制。我们利用基于结构的设计来鉴定一系列新颖的、结构不同的CDK9抑制剂。600多种化合物的迭代合成和测试使PRT2527得以鉴定，与目前正在开发的最先进的CDK9选择性抑制剂AZ4573相比，PRT2527的效力和激酶选择性都有所提高。PRT2527的PK和物理性能适合静脉或SC给药。

在临床前模型中，PRT2527降低了MCL1和MYC蛋白水平，并在MYC扩增的MV4-11异种移植模型中高度活跃，耐受性良好。我们的临床前研究表明，与选择性较低的CDK9抑制剂相比，PRT2527表现出高选择性和高效力，为更广泛的治疗指数提供了机会。

SMARCA2(也称为BRM)及其相关家族成员SMARCA4(也称为BRG1)是SWI/SNF复合体的酶亚单位，通过允许DNA转录到成熟RNA来调节基因表达，这一过程被称为染色质重塑。SMARCA4在多种肿瘤中发生突变，包括10-12%的非小细胞肺癌，导致SMARCA4蛋白丢失。因为SMARCA2或SMARCA4的活性是染色质重塑发生所必需的，所以SMARCA4缺陷的癌细胞变得高度依赖SMARCA2生存。因此，我们认为在SMARCA4缺失的肿瘤中靶向SMARCA2将产生很强的合成致死性，导致SMARCA4突变的肿瘤细胞死亡，而不会导致表达SMARCA4蛋白的正常细胞。

由于SMARCA2和SMARCA4的高度同源性，这两种蛋白之间的结合位点几乎没有结构差异，因此选择性地降解SMARCA2一直是药物化学的一个挑战。靶向蛋白降解是一种相对较新的降解致癌蛋白的方法，已被证明可以选择性地降解高度同源的蛋白。能够针对降解蛋白质(降解物)的分子通常包含与目标蛋白(SMARCA2)的结合元件、化学连接物和E3连接酶结合元件，该E3连接酶结合元件允许在靶标、降解物和E3连接酶之间形成三元复合物，从而诱导目标蛋白的泛素化和随后的降解。选择性不仅可以通过与靶蛋白(SMARCA2)的选择性结合来实现，还可以通过优化靶蛋白(SMARCA2)与其同源蛋白(SMARCA4)形成的独特的三元复合物来实现。

我们使用基于结构的药物设计来确定一系列新的有效的SMARCA2降解剂，它们位于典型的类药物化学空间之外，明显更大，结构更复杂。截至本年度报告(Form 10-K)的日期，通过迭代合成和测试超过250种化合物所产生的广泛的结构活性关系，使我们能够确定特定的结构基序，这些基序对SMARCA4的SMARCA2降解提供超过20倍的选择性，同时保持有效的SMARCA2降解，DC50

SMARCA2降解剂对特异性抑制SMARCA4缺陷的人非小细胞肺癌细胞系和原发患者来源的样本具有强大和选择性。对适合口服、静脉或SC给药的PK和物理性质的优化正在进行中，目标是在2021年启动Ind-Enabling研究。

我们正在评估一种在临床前研究中被证明是癌症致癌驱动因素的激酶。已经在多种肿瘤类型中发现了该激酶的基因组改变，在临床前模型中，这些肿瘤是该激酶的敏感抑制剂。目前这种激酶的抑制剂在发育过程中缺乏最佳的PK和生物分布特性。我们的目标是找出新的、有效的、选择性的口服该激酶抑制剂，这些抑制剂具有优化的PK谱，可用于实体瘤患者的临床开发。我们的铅激酶抑制剂PRT-K4的优化正在进行中，目标是在2021年启动Ind-Enabling研究。

我们努力保护我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括寻求和维护专利保护，以涵盖我们候选产品的组成、它们的使用方法、相关技术和其他对我们的业务重要的发明。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，保护和执行我们的专利，保护我们的商业秘密的机密性，以及在不侵犯有效和可强制执行的专利和第三方其他专有权利的情况下运营。我们还依靠专有技术和持续的技术创新来发展、加强和保持我们在精确肿瘤学领域的专有地位。

如下文更全面描述的那样，我们的专利组合包括专利系列，其权利要求涉及化合物PRT543、PRT811、PRT1419、PRT2527以及降解SMARCA2的化合物的物质组成和使用方法。一项针对PRT543的美国专利已经发布，预计将不早于2038年8月9日到期。此外，一项针对PRT811的美国专利已经发布，预计将不早于2039年3月14日到期。

除了在美国提交的申请外，我们还在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、以色列、香港、印度、日本、韩国、墨西哥、新西兰、乌克兰和南非申请专利。在这些申请中包括针对PRT543组合物的权利要求和在治疗上使用该组合物的方法。这些申请的专利如果发布，预计将在8月份到期

我们的PRT543专利组合由我们全资拥有。该产品组合包括一项已颁发的美国专利，该专利要求除其他事项外，PRT543、含有PRT543的药物组合物、使用PRT543抑制PRMT5的方法以及使用PRT543治疗某些癌症(包括乳腺癌和卵巢癌)的方法。这项美国专利预计将不早于2038年8月9日到期，但须遵守哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)规定的任何免责声明或延期。其他几个国家和地区也在申请相应的专利，包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、香港、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、新西兰、乌克兰和南非。由这些专利申请产生的任何专利，如果被发布，预计也将在2038年8月9日之前到期，但须遵守任何免责声明或延期。

PRT543的专利组合还包括三项未决的美国专利申请和两项未决的PCT专利申请，这些申请要求除其他事项外，包括一类化合物，包括PRT543、PRT543盐和晶型、制备PRT543的方法以及使用PRT543的其他治疗方法。由这些申请颁发的任何美国专利预计将不早于2038年8月9日、2月13日到期，

2040、2040年4月3日和2041年12月10日，以任何免责声明或延期为准。

我们的PRT811专利组合由我们全资拥有。该产品组合包括一项已颁发的美国专利，该专利要求除其他事项外，PRT811、含有PRT811的药物组合物、使用PRT811抑制PRMT5的方法以及使用PRT811治疗某些癌症(包括胶质母细胞瘤)的方法。该专利预计将不早于2039年3月14日到期，这取决于根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)可以获得的任何免责声明或延期。提交了相关的PCT申请，并在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚大陆、欧洲、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、乌克兰和南非提交了相应的国家阶段申请。由这些国家专利申请产生的任何专利，如果发布，预计将不早于2039年3月14日到期，但须遵守任何免责声明或延期。

PRT811专利组合还包括两个未决的美国非临时申请，第一个PCT申请要求物质的组成，第二个PCT申请要求治疗方法。这两项未决的美国非临时申请颁发的任何专利预计将于2039年到期，这两项PCT申请颁发的任何专利预计将于2040年到期，但须遵守任何免责声明或延期。

我们的PRT1419专利组合由我们全资拥有，其中包括要求PRT1419和其他化合物、含有PRT1419的药物组合物以及PRT1419的使用方法的未决美国专利申请。本申请颁发的任何专利预计将不早于2039年11月8日到期，但须遵守任何免责声明或延期。一项相关的PCT申请已经提交，基于该申请的国家专利申请计划于2021年5月和6月在非美国国家提交。由这些国家专利申请产生的任何专利，如果发布，将不早于2039年11月8日到期，但须遵守任何免责声明或延期。

PRT1419专利组合还包括一项未决的美国临时申请，该申请声称物质的其他成分。任何声称优先于这一临时申请的专利都可能最晚在2041年到期。

我们的PRT2527专利组合由我们全资拥有，其中包括一项美国非临时专利申请和一项PCT申请，其中包括要求PRT2527和其他化合物、含有PRT2527的药物组合物以及PRT2527的使用方法的申请。根据这些美国非临时和PCT申请颁发的任何专利预计将不早于2040年到期，但须遵守任何免责声明或延期。

SMARCA2降解器专利组合包括一项未决的美国非临时申请、一项PCT申请和两项美国临时申请，这些申请要求除其他事项外，包含SMARCA2和/或相关抑制剂的化合物、含有这些抑制剂的药物组合物以及使用这些抑制剂治疗癌症的方法。

此外，我们还拥有针对PRT543、PRT811、PRT1419、PRT2527和SMARCA2降解剂以外的多种不同化合物的专利组合。我们有针对癌症耐药机制的化合物的专利申请。我们预计将在美国保留其中一些申请，并在其他国家提交申请。除上述申请外，我们还全资拥有11项申请，包括美国临时专利申请、美国非临时专利申请、外国申请和PCT申请，涵盖组合物以及制造和使用这些化合物治疗癌症和其他疾病的方法。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的国家/地区，专利期为自最早的非临时申请日期起20年，受任何免责声明或延期的约束。在美国，如果美国专利商标局在一定的法定和法规规定的专利颁发期限之后失败，专利的期限可以调整。(美国专利商标局是美国专利商标局的成员，美国专利商标局在一定的法定和法规期限之后，可以调整专利的期限。

在美国，涵盖FDA批准的药物的专利期限也有资格延长，这允许专利期限恢复，作为对FDA监管审查过程中丢失的部分专利期的补偿。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允许专利期在专利最初到期后最多延长五年。专利提供的保护因国家而异，取决于授予的专利类型、专利权利要求的范围以及特定国家可用的法律补救措施。

获得专利保护并不是我们用来保护我们专有权利的唯一方法。我们还利用其他形式的知识产权保护，包括商标、版权和商业秘密，当这些形式更适合保护我们知识产权的特定方面时。我们的信念是，通过我们全面的知识产权保护方法，我们的专有权利会得到加强。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或透露给我们的所有关于我们的业务或财务的机密信息都将保密，除非在特定情况下，否则不会向第三方披露。就雇员而言，协议规定，所有由个人构思的、与我们目前或计划中的业务或研发有关的发明，或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息进行的发明，都是我们的专有财产。

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖，并预计在可预见的未来将继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床前和临床试验，包括药物成分和临床药物供应，以及我们可能商业化的任何药物的商业生产。我们是以采购订单的方式从这些制造商那里获得供应的，没有长期的供应安排。我们没有自己的内部仓库设施。我们依赖第三方来储存和分销药品和药品。我们目前并没有为活性药物成分和药物产品作出多余供应的安排。随着我们的开发计划的进展和我们建立新的流程效率，我们希望不断评估这一战略，以满足注册试验的需求，如果获得批准，还将满足商业产品的制造、销售和分销。

鉴于我们所处的发展阶段，我们还没有建立商业组织或分销能力。如果我们成功地获得了必要的监管批准，我们可能会自行进行商业化，或者寻求与第三方合作进行商业化，特别是在美国以外的地区。

生物技术和制药行业的特点是技术的快速发展和对疾病病因的理解、激烈的竞争和对知识产权的高度重视。我们相信，我们的方法、战略、科学能力、技术诀窍和经验为我们提供了竞争优势。然而，我们预计来自多个来源的激烈竞争，包括世界各地的主要制药、专业制药以及现有或新兴的生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手，无论是单独或通过合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财力和专业知识。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验的患者登记方面与我们竞争，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。

我们面临着来自制药、生物技术和其他相关市场的竞争，这些市场追求开发针对高度未得到满足需求的癌症的关键驱动机制而优化的精确肿瘤学疗法。

包括黑钻石治疗公司、星座制药公司、Kronos生物公司、Repare治疗公司、革命药物公司、接力治疗公司、Vincerx制药公司和Zentalis制药公司在内的几家生物制药公司正在开发精确的肿瘤学药物。此外，我们可能面临来自开发基于适应性耐药靶向途径的候选产品的公司的竞争，包括安进、AbbVie、阿斯利康、葛兰素史克、强生、辉瑞、拜耳和诺华。

此外，我们还在整个肿瘤学市场面临更广泛的竞争，以获得具有成本效益和可报销的癌症治疗。治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗、生物治疗(如单克隆和双特异性抗体)、免疫治疗、基于细胞的治疗和靶向治疗，或任何这些方法的组合。市场上有多种治疗癌症的药物可供选择。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选产品(如果有获得批准的话)可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争，但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的辅助使用，我们的候选产品可能无法与它们竞争。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制产品或特定品牌产品。因此，对于我们成功推向市场的任何候选产品，获得市场接受度并获得相当大的市场份额可能会带来挑战。此外，许多公司正在开发新的肿瘤疗法，我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发中取得进展，护理标准将是什么。

关于我们的PRMT5计划，PRT543和PRT811，有几家公司正在开发PRMT5抑制剂并进行临床试验，包括葛兰素史克(GSK3326595)、强生(JNJ-64619178)和辉瑞(PF-06939999)。对于我们的候选产品PRT1419，其他公司正在开发MCL1抑制剂，进行单一疗法和/或联合试验，包括安进(AMG176)、阿斯利康(AZD5991)和诺华(MIK665)。对于我们的临床前CDK9计划，阿斯利康和拜耳都有处于第一阶段临床试验的CDK9计划。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便管理、更便宜或标签更有利的药物，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的功效、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的过程，以及随后遵守适用的法规和其他监管机构的过程，都需要花费大量的时间和财力。

在美国，药品受到食品和药物管理局(FDA)、联邦食品、药物和化妆品法案(FD&C Act)以及其他联邦和州法规的广泛监管，其中包括药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后的监测和报告、抽样和进出口。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如临床封存、FDA拒绝批准待决的NDA、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

在美国，新产品的药品开发或批准产品的某些更改通常涉及临床前实验室和动物试验、向FDA提交试验性新药申请或IND(必须在临床试验开始前生效)，以及充分和受控的临床试验，以确定FDA批准的每个适应症的药物安全性和有效性。FDA上市前审批要求的满足通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室实践。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及建议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。在开始人体临床试验之前，每个IND提交后需要30天的等待期。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，给健康志愿者或患者使用正在研究的新药。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合良好临床实践或GCP，这是一个旨在保护患者权利和健康并定义临床试验发起人、管理者和监督者的角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和待评估的有效性标准的协议。每个涉及对美国患者进行检测的协议和后续的协议修正案都必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以随时下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床搁置可以是全部的，也可以是部分的。临床试验中患者的研究方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会(IRB)和伦理委员会批准。IRB还将监督这项临床试验，直到完成为止。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。

支持新诺明获得上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这三个阶段可能会重叠。在第一阶段，即最初将该药物引入健康的人体受试者或患者时，对该药物进行测试，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常包括在有限的患者群体中进行试验，以确定该药物在特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量下的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种药物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，就会进行第三阶段试验，以获得有关大量患者(通常是在地理上分散的临床试验地点)的临床疗效和安全性的额外信息，从而允许FDA评估该药物的总体效益-风险关系，并为该药物的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充分且控制良好的3期临床试验来证明该药的疗效。在极少数情况下，单一的3期试验可能就足够了，包括(1)该研究是一项大型的多中心试验，证明了内部一致性，在统计学上非常有说服力的发现，表明对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义，并具有潜在的严重后果，并且在第二次试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的，或者(2)结合其他确证性证据。

这些阶段可以重叠或组合。例如，1/2期临床试验可能同时包含剂量递增阶段和剂量扩大阶段，后者可在未来的临床试验(如传统的1期临床试验)中确认推荐扩大剂量的耐受性，并提供对研究疗法在选定亚群中的抗肿瘤效果的洞察力。

通常，在肿瘤学治疗的发展过程中，所有参加第一阶段临床试验的受试者都是受疾病影响的患者，因此，在这样的试验过程中可能收集到的关于临床活动的信息要比这些试验中收集的信息要多得多。

在非肿瘤治疗的第一阶段临床试验期间。在极少数情况下，单一的关键试验可能足以提供实质性的有效性证据(通常需要进行额外的批准后研究)。

对严重或危及生命的疾病进行2期或3期临床试验的研究药物的制造商被要求提供其关于评估和回应扩大准入请求的政策，例如通过在其网站上张贴。

在完成所需的临床测试后，将准备一份NDA并提交给FDA。在该产品开始在美国市场销售之前，需要FDA批准该产品。该NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与该产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。

准备和提交保密协议的成本是相当高的。大部分新发展区的提交均须缴交可观的申请使用费。在某些情况下可以减免费用，包括一家小型企业首次提出申请时可以免除申请费。此外，被指定为孤儿药物的NDA不评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。在批准的保密协议下的申请者还需缴纳计划年费。FDA每年调整用户费用，费用通常每年都会增加。

FDA在决定是否提交NDA之前，会对每一份提交的NDA进行审查，这是基于该机构的门槛判断，即它足够完整，可以进行实质性审查，FDA可能会要求提供更多信息。FDA必须在收到后60天内就是否提交NDA做出决定，这样的决定可能包括FDA拒绝提交NDA。一旦提交文件，FDA就开始对NDA进行深入审查。FDA已同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。大多数标准审查药品的申请在10至12个月内审查；大多数优先审查药物的申请在6至8个月内审查。优先审查可以应用于FDA认为在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。FDA可以将标准审查和优先审查的审查过程再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已经提供的信息的信息。FDA并不总是达到标准和优先NDA的目标日期，FDA要求提供更多信息或澄清可以延长审查过程。

FDA还可以将新药产品的申请，或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请，提交给外部咨询委员会-通常是一个包括临床医生和其他专家的小组-进行审查、评估，并就申请是否应该获得批准以及在什么条件下(如果有)提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。

在批准NDA之前，FDA将对新产品的生产设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。FDA通常还检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求以及支持安全性和有效性的数据的完整性。

在FDA对NDA和制造设施进行评估后，它会出具一份批准信或一份完整的回复信。完整的回复信(CRL)通常列出提交文件中的不足之处，可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请，例如额外的临床数据、额外的关键临床试验和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出CRL，申请人可以重新提交NDA，解决信件中发现的所有不足之处，撤回申请，进行正式的争议解决或请求听证机会。FDA已承诺在两个月或六个月内审查重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能认定NDA不符合批准标准。

如果或何时，在重新提交NDA时，CRL中确定的缺陷已经得到了FDA满意的解决，FDA将发出一封批准信。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA批准的一项条件，FDA可能要求进行风险评估和

缓解战略，或REMS，以帮助确保药物的好处大于对患者的潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的要素，即ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监测，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在初步营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。

更改已批准申请中确定的某些条件，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交NDA补充件或在某些情况下新的NDA批准，然后才能实施更改。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用与审查NDA相同的程序和行动。

FDA监管产品(包括药品)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。在某些情况下，这些试验结果的披露可推迟至试验结束之日起最多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的产品，如果没有有效的治疗方法，且临床前或临床数据显示有可能解决这种病症未得到满足的医疗需求，则可被授予快车道称号。研究药物产品的赞助商可以要求FDA在提交候选产品的IND的同时或之后，将特定适应症的候选产品指定为快速通道药物。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得快速通道认证。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品NDA部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定快速通道产品可能有效，则可以进行这种“滚动审查”。赞助商还必须提供(且FDA必须批准)提交剩余信息的时间表，并且赞助商必须支付适用的使用费。在提交NDA申请时，FDA将决定是否授予优先审查指定。如果提议的药物对严重疾病的治疗、预防或诊断的安全性或有效性有显著改善，FDA将批准此类指定。此外，如果FDA认为临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道指定，则可能会撤回该指定。

加速批准的产品可以用于治疗严重或危及生命的疾病，并且通常比现有治疗方法为患者提供有意义的治疗优势。有资格获得加速批准的产品可以基于合理地可能预测临床益处的替代终点，或者基于可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。加速批准路径最常用于病程较长且需要较长时间来测量产品的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的产品，这些癌症的治疗目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大规模的研究来证明临床或生存益处。加速审批途径取决于赞助商是否同意进行额外的审批后验证性研究来验证

并描述了该产品的临床益处。这些验证性试验必须在尽职调查的情况下完成，在大多数情况下，FDA可能会要求在批准之前设计、启动和/或完全纳入试验。如果不进行必要的批准后研究，或者在上市后研究期间没有确认临床益处，将允许FDA加速将该产品从市场上召回。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。

FDA还被要求加快开发和审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物批准申请，如果初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的情况。根据突破性疗法计划，新候选产品的赞助商可以要求FDA在候选产品的IND提交的同时或之后，将特定适应症的候选产品指定为突破性疗法。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得突破性治疗指定。FDA可能会在突破性疗法方面采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议，及时向产品赞助商提供开发和批准方面的建议，让更多的高级人员参与审查过程，为审查团队指派一名跨学科的项目负责人，以及采取其他步骤有效地设计临床研究。

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物。这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，或者在美国影响超过20万人，但没有合理的预期，即针对这种疾病或疾病的产品的开发和制造成本将从产品在美国的销售中收回。

在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

第一个获得FDA批准的特定活性部分用于治疗其拥有此类指定的罕见疾病的NDA申请者，有权因该适应症而在美国获得该产品七年的独家营销期。在七年的独占期内，FDA可能不会批准任何其他针对同一疾病销售相同药物的申请，除非在有限的情况下，例如通过更有效、更安全或对患者护理做出重大贡献的方式显示出相对于孤儿药物独家产品的临床优势，或者在药品供应问题的情况下。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除NDA使用费。

根据儿科研究公平法(PREA)，NDA或NDA的补充剂必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该药物对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会给予提交数据的全部或部分豁免或延期。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿指定适应症的药物，除非PREA将适用于原始NDA的新活性成分，如果该药物是用于治疗成人癌症的分子靶向癌症产品，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或进展实质相关的分子靶点，则该新活性成分是孤儿指定的。

儿童最佳药品法案(Best PharmPharmticals for Children Act，简称BPCA)为NDA持有者提供了一种药物的任何专有权-专利或非专利-如果满足某些条件，可以延长六个月。排他性条件包括FDA确定与在儿科人群中使用新药有关的信息可能对该人群的健康产生益处，FDA提出儿科研究的书面请求，以及申请人同意在法定时间框架内进行并报告所要求的研究。BPCA下的申请被视为优先申请，具有指定所赋予的所有好处。

一旦保密协议获得批准，产品将受到某些审批后要求的约束。例如，FDA密切监管药品的审批后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。药品只能以批准的适应症和与批准的标签一致的方式销售。

FDA批准NDA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试、风险评估和缓解策略，或REMS，以及监测批准产品的效果，或者FDA可能会对批准施加限制该产品分销或使用的条件。此外，质量控制、药品生产、包装和标签程序经批准后必须继续符合cGMP。药品制造商和他们的某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查制造设施，以评估对cGMP的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在最初的营销后遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。

根据1984年的“药品价格竞争和专利期限恢复法”(通常被称为“哈奇·瓦克斯曼修正案”)，NDA申请人必须向FDA确认其权利要求涵盖申请人的药物或经批准的药物使用方法的每一项专利。一旦药物获得批准，申请人必须及时更新其向国家药品监督管理局提交的专利清单，然后该药物申请中列出的每一项专利都会在FDA批准的具有治疗等效性评估的药物产品中公布，通常被称为橙皮书。

反过来，橙皮书中列出的药物可以被潜在的仿制药竞争对手引用，以支持批准缩写新药申请(ANDA)。ANDA规定了与上市药物具有相同活性成分、强度、给药途径和剂型，并已通过生物等效性测试证明在治疗上与上市药物相同的药物产品的销售。经批准的ANDA产品被认为在治疗上等同于所列药物。除生物等效性测试的要求外，ANDA申请者无需进行或提交临床前或临床测试结果，以证明其药物产品的安全性或有效性。通过ANDA途径批准的药物通常被称为上市药物的“仿制等价物”，通常可以由药剂师根据各州关于药物替代的法律为原始上市药物开出的处方进行替代。

ANDA申请者被要求向FDA证明橙子手册中列出的参考药物的任何专利。具体地说，申请人必须通过下列方式之一向每项专利提供证明：(I)所要求的专利信息尚未提交；(Ii)所列专利已经到期；(Iii)所列专利尚未到期，但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(Iv)所列专利无效或不会受到新产品的侵犯。新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效的认证称为第四款认证。对于要求批准的使用方法的所列专利，在某些情况下，ANDA申请人还可以选择提交第VIII条声明，证明其建议的ANDA标签不包含(或刻出)任何关于专利使用方法的语言，而不是证明所列的使用方法专利。如果申请人没有通过第四段认证对所列专利提出质疑，ANDA申请将在所有要求所引用产品的所列专利到期之前不会被批准。如果ANDA申请人已向FDA提供了第四段认证，则在FDA接受ANDA备案后，申请人还必须向NDA持有人和专利权人发送第四段认证的通知(称为“通知函”)。然后，国家专利局和专利持有人可以对通知函提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到通知函发出之日起30个月前

收到、专利到期、法院签署并输入的声明作为证明标的的专利无效或未被侵犯的和解命令或同意法令的日期，或专利案件中对ANDA申请人有利的裁决。

ANDA申请也将在参考产品的橙皮书中列出的任何适用的非专利专有权到期之前不会获得批准。在某些情况下，如果ANDA申请人寻求(且FDA允许)从ANDA处方信息中省略此类受排他性保护的信息，则ANDA申请人可以在某些非专利专有权到期之前获得批准。

一旦NDA批准了新的化学实体或NCE，即不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物，该药物将获得五年的市场排他性，在此期间，FDA不能获得任何寻求批准该药物仿制药的ANDA，除非申请包含第四段认证，在这种情况下，申请可以在NCE排他性有效期到期前一年提交。如果橙皮书中没有列出的专利，可能就不会有第四款认证，因此，在专营期到期之前，不能为该药物的仿制药申请ANDA。

批准药物的某些变化，如批准新的适应症、批准新的强度和批准新的使用条件，与自批准之日起的三年排他期有关，在此期间，FDA不能批准包括这些变化的仿制药的ANDA。在某些情况下，如果ANDA申请人寻求(且FDA允许)从ANDA包装插入中省略此类受排他性保护的信息，则该申请人可在三年独占性到期之前获得批准。

Hatch Waxman修正案允许延长专利期，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限延长不能延长专利剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。在国家药品监督管理局批准后，相关药品专利所有者可以申请延期。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段的一半(IND申请和NDA提交之间的时间)和所有审查阶段(NDA提交和批准之间的时间)，最长为五年。对于FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准的任何时间，时间都可以缩短。

美国专利商标局(USPTO)在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。然而，美国专利商标局可能不会批准延期，因为例如，在测试阶段或监管审查过程中没有进行尽职调查，没有在适用的最后期限内申请，没有在相关专利到期之前申请，或者其他原因没有满足适用的要求。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比请求的要短。

展期后的总专利期不得超过十四年，且只能展期一项专利。专利延期申请必须在专利期满前提出，对于在申请阶段可能期满的专利，专利权人可以申请临时专利延期。临时专利延期将专利期限延长一年，最多可续展四次。每授予一项临时专利展期，批准后的专利展期将减少一年。美国专利商标局局长必须确定正在申请专利延期的专利所涵盖的药物有可能获得批准。临时专利延期不适用于尚未提交保密协议的药物。

如果体外诊断的使用对药品的安全和有效使用至关重要，那么FDA通常会要求在FDA批准该药品的同时，批准或批准该诊断(称为伴随诊断)。FDA通常要求进行体外伴随诊断，目的是选择对癌症治疗有反应的患者，以便在药物批准的同时获得上市前批准(PMA)进行诊断。在审查癌症治疗方法的同时，对这些体外伴随诊断进行审查，需要协调FDA的药物评估和研究中心以及FDA的设备和放射健康中心的审查工作。配套诊断的批准和批准还需要药品制造商和设备制造商(如果是不同的公司)之间的高度协调。

PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供关于该设备的安全性和有效性的合理保证，以及关于该设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA申请需要缴纳一笔可观的申请费，这笔费用通常每年都会增加。

此外，PMAS通常必须包括广泛的临床前试验和充分且控制良好的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明诊断具有足够的灵敏度和特异性，具有足够的样本和试剂稳定性，并且当同一样本由多个实验室的多个用户多次检测时，产生可重现的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

PMA的批准不能得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。如果FDA对PMA申请的评估是有利的，FDA通常会发出批准信，要求申请人同意特定的条件，如标签的更改，或特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。

在一款设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须注册他们的工厂，包括支付每年的工厂注册费，并向FDA列出他们的设备。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局(FDA)定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

除了FDA对药品营销的限制外，还适用了其他几种州和联邦法律，以限制制药行业的某些一般商业和营销做法。这些法律包括反回扣、虚假声明、透明度和健康信息隐私法以及其他医疗法律法规。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为回报购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的医疗计划可报销的任何医疗项目或服务。经“医疗保健和教育和解法案”(ACA)修订的“患者保护和平价医疗法案”(ACA)修订了联邦法规的意图内容，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为。这项法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人之间的安排，以及其他人之间的安排。虽然有一些法定的例外情况和监管安全港保护某些常见活动免受起诉或其他监管制裁，但例外情况和安全港的范围很窄，涉及旨在诱使开处方、购买或推荐的薪酬的做法如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。此外，ACA还修订了联邦反回扣法规，使违反该法规的行为可以作为联邦民事虚假索赔法案规定的责任基础。

联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括联邦民事虚假索赔法案，禁止任何个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意做出或导致做出虚假陈述以支付虚假索赔。这包括对联邦政府报销的项目(如联邦医疗保险和医疗补助)以及联邦政府是直接购买者的项目(如在联邦供应时间表外购买)提出的索赔。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司已被起诉，罪名包括涉嫌抬高它们向定价服务报告的药品价格，而定价服务又被政府用来设定联邦医疗保险和医疗补助报销费率，以及涉嫌向客户免费提供产品，并预期客户将为产品向联邦计划收费。此外，某些

营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假索赔法律。大多数州也有类似于联邦反回扣法令和民事虚假索赔法案的法规或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何都适用。

其他与医疗欺诈和滥用有关的联邦法规包括民事罚款法规，该法规禁止向医疗补助或医疗保险受益人提供或支付报酬，如果要约人或付款人知道或应该知道这可能会影响受益人命令受益人接受特定供应商提供的可报销项目或服务，以及1996年《健康保险携带和责任法案》(Health Insurance Porability and Accounability Act of 1996，简称HIPAA)制定的附加联邦刑法，其中除其他外，禁止故意和故意执行或试图执行计划陈述或承诺任何医疗福利计划拥有或控制的与医疗福利、项目或服务的交付或付款相关的任何金钱或财产。

此外，经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例(包括2013年1月25日发布的最终综合规则)规定，某些医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所(称为覆盖实体)及其业务伙伴及其分包商在保护个人可识别健康信息(包括强制性合同条款)的隐私、安全和传输方面，有义务提供涉及存储、使用或披露个人可识别健康信息(包括强制性合同条款)的某些服务HITECH增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，许多州的法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，而且往往不会被HIPAA先发制人。

此外，根据ACA，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则，要求某些处方药制造商收集并每年报告此类法律定义的向医生和教学医院支付或转移价值的某些信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。报告的数据每年在公共网站上以可搜索的形式提供。未提交所需信息可能导致民事罚款。从2021年开始，制造商必须收集有关向医生助理、执业护士、临床护士专家、注册护士麻醉师、麻醉师助理和注册护士助产士支付和其他价值转移的信息，以便在2022年报告。报告的信息在可搜索的网站上公开提供。

我们还可能受到类似的州和国外的反回扣和虚假索赔法律的约束，这些法律可能适用于销售或营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔，或者适用于无论付款人如何。此外，几个州现在要求处方药公司报告与药品营销和促销有关的某些费用，并报告向这些州的个人保健从业者支付的礼物和付款。其他州禁止各种与营销相关的活动，如提供某些类型的礼物或餐饮。

还有一些州要求公布与临床研究及其结果相关的信息。一些州要求报告某些药品定价信息，包括与涨价有关的信息和为涨价辩护的信息。此外，某些州要求制药公司实施合规计划和/或营销规范。另外几个州也在考虑类似的提议。某些州和地方司法管辖区也要求药品销售代表注册。遵守这些法律既困难又耗时，不遵守这些州法律的公司将面临民事处罚。此外，在某些情况下，我们还可能受到管理健康信息隐私和安全的州和外国法律的约束，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

确保与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力涉及大量成本。如果制药公司的经营被发现违反了这些要求，可能会受到民事、刑事和行政处罚，包括民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，返还，

这些风险包括监禁、削减或重组其业务、失去获得FDA批准的资格、被排除在参与政府合同、医疗报销或其他联邦或州政府医疗保健计划(包括联邦医疗保险和医疗补助)、诚信监督和报告义务、监禁以及声誉损害。虽然有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。任何被指控或涉嫌违规的行为都可能导致制药公司招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力，即使这种行为得到了成功的辩护。

在美国，联邦政府、州政府、监管机构和第三方付款人一直并将继续提出建议，以控制或管理增加的医疗成本，更广泛地说，改革美国医疗体系。制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法举措的重大影响，例如，2010年3月颁布了ACA，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药行业产生了重大影响。ACA除其他事项外，(I)通过为后续生物制品创建许可证框架，使治疗性生物制品受到较低成本生物仿制药的潜在竞争，(Ii)禁止采用一种新的方法，根据该方法计算吸入、输液、滴注、植入或注射的药品和治疗性生物制品制造商在医疗补助药品退税计划下所欠的退税，(Iii)提高医疗补助药物退税计划下制造商所欠的最低医疗补助退税，并将退税计划扩大到个人。根据这些实体在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间进行分配(V)建立了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划, 其中制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物和治疗性生物制品谈判价格的50%(现在是70%)的销售点折扣，作为制造商的门诊药物和治疗性生物制品纳入联邦医疗保险D部分覆盖的条件，(Vi)扩大了医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州向更多的个人提供医疗补助，并为收入低于联邦贫困水平133%的个人增加新的强制性资格类别，从而潜在地增加制造商的医疗补助(Vii)扩大根据公共卫生计划有资格享受折扣的实体(Viii)创建一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金，以及(Ix)在CMS建立医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

立法和司法努力一直在修改、废除或以其他方式使ACA的全部或某些条款无效，包括特朗普政府期间采取的措施。2017年减税和就业法案或税收改革法案等包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些个人实施的基于税收的分担责任支付，这些个人未能在一年的全部或部分时间内保持合格的医疗保险，也就是通常所说的“个人强制医保”。2020年11月，美国最高法院就美国第五巡回上诉法院的裁决进行口头辩论，裁定个人强制令违宪。目前还不确定美国最高法院将如何裁决此案，也不确定拜登政府的医疗措施将如何影响ACA和我们的业务。此外，2020年联邦一揽子支出计划永久取消，从2020年1月1日起，ACA要求对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税，以及从2021年1月1日起，还取消了医疗保险公司税。此外，2018年两党预算法案(BBA)等修订了ACA，自2019年1月1日起生效，将参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小了大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。此外，CMS公布了一项最终规则，该规则将给予各州更大的灵活性，自2020年1月1日起生效，为个人和小团体市场的保险公司设定基准, 这可能会放宽ACA对通过此类市场销售的计划所要求的基本健康福利。我们无法预测任何医疗改革立法的最终内容、时间或效果，也无法预测潜在立法对我们的影响。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改，以减少医疗支出。美国联邦政府机构目前也面临潜在的大幅开支削减，这可能会进一步影响医疗支出。2011年8月2日，除其他法案外，2011年预算控制法案(Budget Control Act Of 2011)为国会削减开支制定了措施。一个赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法自动削减到几个政府项目。这包括每一财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%。这些削减于2013年4月1日生效，由于随后对法规的立法修正案，包括BBA，除非国会采取额外行动，否则这些削减将一直有效到2030年。CARE法案于2020年3月签署成为法律，旨在为受新冠肺炎疫情影响的个人和企业提供财政支持和资源。该法案暂停了2020年5月1日至2020年12月31日期间2%的联邦医疗保险自动减支，并将自动减支延长一年，至2030年。2021年综合拨款法案将2%的医疗保险自动减支暂停期限延长至2021年3月31日。此外，2013年1月2日，2012年美国纳税人救济法(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括进一步减少向几种类型的提供者支付的医疗保险，包括医院、成像中心和癌症治疗中心，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。如果进一步削减联邦开支, 预期的预算短缺也可能影响相关机构，如FDA或美国国立卫生研究院(National Institutes Of Health)继续在当前水平上发挥作用的能力。分配给联邦拨款和合同的金额可能会减少或取消。这些削减还可能影响相关机构及时审查和批准研发、制造和营销活动的能力，这可能会推迟我们开发、营销和销售我们可能开发的任何产品的能力。

最近，政府对制造商为其销售的产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划对药品的报销方法。在联邦层面，特朗普政府的2021财年预算提案包括1,350亿美元津贴，用于支持寻求降低药价、增加竞争、降低患者自付药品成本、增加患者获得成本较低的仿制药和生物相似药的立法提案。

特别是，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，寻求实施政府的几项提议。因此，FDA还于2020年9月24日发布了一项最终规则，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。特朗普和拜登政府都发布了行政命令，旨在支持政府从国内制造商那里采购。此外，特朗普政府还发布了一项专门针对医药产品采购的行政命令，指示联邦政府制定一份“必要”药品清单，然后购买那些和其他在美国制造的医疗用品，包括原料药的制造。目前还不清楚拜登政府是否会执行这项行政命令或类似的命令。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，无论是直接还是通过药房福利经理，除非法律要求降价。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。CMS还发布了一项临时最终规则，为联邦医疗保险B部分药品支付建立了最惠国模式。这项规定将极大地改变药品报销格局，因为它将50种选定药物的联邦医疗保险B部分付款基于外国的价格，而不是ASP，并建立固定的附加付款，以取代目前6%的ASP(自动减支后为4.3%)。最惠国待遇的药品支付金额预计将低于目前基于ASP的限额，因为美国的药品价格通常是世界上最高的。2020年12月28日，美国北加州地区法院在全国范围内发布初步禁制令，禁止实施临时终审规则，其实施前景存在不确定性。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、限制。

关于某些产品准入和营销成本的披露和透明度措施，在大多数情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。

政府有可能采取更多行动来应对新冠肺炎大流行。例如，2020年4月18日，CMS宣布，鉴于医疗保健提供者在应对新冠肺炎病毒方面面临的挑战，ACA下符合条件的健康计划发布者可以暂停与收集和报告质量数据相关的活动，否则这些活动本应在2020年5月至6月期间报告。

此外，2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为某些患者提供了一个联邦框架，让他们可以获得某些研究用新药产品，这些产品已经完成了I期临床试验，正在进行调查，等待FDA的批准。在某些情况下，符合条件的患者可以在不登记临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA授权的情况下寻求治疗；然而，根据当前的联邦审判权利法律，制造商没有义务提供试验性新药产品。

美国和其他地方的患者通常依靠第三方付款人来报销与他们的处方药相关的部分或全部费用。因此，市场对我们药品的接受程度取决于政府卫生行政当局(包括与政府医疗保健计划相关的项目，如美国的联邦医疗保险和医疗补助)、私人医疗保险公司和其他医疗筹资组织提供第三方保险和报销的程度。对于我们可能获得监管批准的任何药品的覆盖范围和报销状态，都存在很大的不确定性。当已经有更成熟或更低成本的治疗替代品时，覆盖决定可能不利于新药产品。患者不太可能使用我们的产品，除非报销足以支付我们药品的全部或很大一部分成本。

药品的覆盖范围和报销政策因付款人而异，因为在美国，第三方付款人之间没有统一的药品覆盖和报销政策。在获得保险和报销方面可能会有重大延误，因为确定保险和报销的过程往往既耗时又昂贵，这将要求我们为每个付款人分别提供使用我们产品的科学和临床支持，而不能保证将获得保险或足够的报销。目前很难预测政府当局和第三方付款人将就我们药品的覆盖范围和报销做出什么决定。此外，对于某些适应症，我们可能会自行或与合作伙伴为我们的候选产品开发配套的诊断测试。一旦获得批准，我们或我们的合作者(如果有)将被要求单独获得这些测试的覆盖范围和报销，除了我们为我们的候选产品寻求的覆盖范围和报销之外。

我们候选产品的市场将在很大程度上取决于能否获得第三方付款人的药物处方或第三方付款人提供保险和报销的药物清单。被纳入这类公式的竞争往往会导致价格下调的压力。特别是，当有成本较低的仿制药或其他替代品时，第三方付款人可以拒绝在其处方中包括特定的参考上市药物，或以其他方式限制患者获得参考上市药物。

美国政府、州立法机构和外国政府实体对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和覆盖范围，以及要求用仿制药取代品牌处方药。采取政府控制和措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会将我们的药品排除或限制在覆盖范围之外，并限制对药品的支付。

此外，我们预计，美国第三方付款人和政府当局对管理医疗和成本控制措施的日益重视将继续下去，并将给药品定价和覆盖带来压力。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个药品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能会实施不太优惠的承保政策和报销费率。

截至2020年12月31日，我们有68名全职员工。女性约占我们员工的40%，其中约31%担任高级管理层/领导职务。在这些员工中，36人拥有医学博士或博士学位。我们还不时聘请独立承包商来支持我们的组织。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们相信我们与员工的关系是良好的。

我们致力于创造和维护一个不受基于肤色、种族、性别、国籍、种族、宗教、年龄、残疾、性取向、性别认同或表达或任何其他受适用法律保护的地位的歧视或骚扰的工作场所。我们的管理团队和员工应该在工作场所展示和促进诚实、道德和尊重的行为。我们的所有员工都必须遵守为适当行为设定标准的行为准则，并必须参加年度培训，以帮助防止、识别、报告和制止任何类型的歧视和骚扰。我们公司的招聘、招聘、发展、培训、薪酬和晋升以资历、业绩、技能和经验为基础，不分性别、种族和民族。

我们努力提供薪酬、综合福利和服务，帮助满足员工的不同需求。我们的总奖励方案包括有竞争力的薪酬；员工的全面医疗福利，家庭成员医疗福利覆盖80%；带有公司缴费的健康储蓄账户；20天的带薪休假和带薪假期；家庭病假和灵活的工作时间安排。此外，我们通过股票期权授予和我们的员工股票购买计划，向每一位全职员工(包括免税和非免税员工)提供公司股权的好处。我们发起了一项401(K)计划，其中包括一项可自由支配的匹配缴费。

我们注重吸引人才、留住人才、培养人才。我们通过提供广泛的在线和讲师指导的发展和持续学习计划，强调员工的发展和培训。鼓励员工参加科学、临床和技术会议，并获得成功所需的广泛资源。

我们员工的安全、健康和健康是重中之重。作为对新冠肺炎的回应，我们已经实施了安全规程，包括轮班工作时间安排以减少设施内的人数，要求佩戴口罩和保持社交距离，增加清洁程序和随手可得的洗手液。这些协议旨在符合联邦、州和地方政府机构要求的健康和安全标准，并考虑到疾病控制和预防中心和其他公共卫生当局的指导方针。此外，我们还为有能力在家工作的员工提供在家工作的安排。

我们于2016年2月根据特拉华州的法律注册成立。我们的主要执行办事处位于威明顿粉末磨坊路200号，邮编：DE 19803，电话号码是(3024671280)。我们的网站地址是www.preluDetx.com。本招股说明书中包含或可通过本网站获取的信息不是本招股说明书的一部分，也不会以引用方式并入本招股说明书。投资者不应依赖任何此类信息来决定是否购买我们的普通股。

“Prelude Treeutics”标志、Prelude徽标和所有产品名称是我们的普通法商标。本年度报告中以Form 10-K格式出现的所有其他服务标记、商标和商号均为其

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我们在以电子方式向美国证券交易委员会(SEC)提交或提供这些材料后，在合理可行的情况下尽快在我们的网站上免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及对这些报告的修订。这些报告也可在www.sec.gov上查阅。

投资我们的普通股有很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下所述的风险和不确定性，以及本Form 10-K年度报告中包含的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到或目前认为不重要的额外风险和不确定性也可能成为影响我们的重要因素。我们不能向您保证以下讨论的任何事件都不会发生。这些事件可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会下跌，你可能会损失全部或部分投资。

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，包括紧随本摘要之后的风险和不确定性。其中一些风险包括：

我们的经营历史有限，这可能会使我们很难评估到目前为止我们业务的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。自成立以来，我们遭受了严重的运营亏损，没有产生任何收入。我们预计在可预见的未来将继续亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

对药物开发的投资是一项投机性很高的工作，涉及很大程度的风险。我们于2016年开始运营，是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。我们还没有将任何产品商业化，我们预计不会从销售任何产品中获得收入

几年，如果真的有的话。因此，我们或您可以评估我们的业务的业务有限，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化癌症疗法的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。在截至2020年12月31日的一年中，我们报告净亏损5690万美元。截至2020年12月31日，我们的累计赤字为1.074亿美元。我们预计，与我们正在进行的业务相关的研发和其他费用将继续大幅增加。

自公司成立以来，我们一直将全部精力和财力集中在候选产品PRT543、PRT811和PRT1419的研究、临床前和临床开发上，以及针对蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)、髓细胞白血病序列1(MCL1)、细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)和布拉玛同系物(BRM)(也称为SMARCA2)的其他潜在候选产品的研究工作。。截至2020年12月31日，我们的现金和现金等价物为2.183亿美元。

我们预计，在可预见的未来，特别是当我们通过临床开发推进PRT543、PRT811和PRT1419的发展时，运营亏损水平将会增加。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们预计，由于我们计划为主要候选产品进行额外的临床试验，包括正在进行的第一阶段临床试验和计划中的PRT543和PRT811扩大队列，正在进行的PRT1419的第一阶段临床试验，以及我们可能选择追求的其他未来候选产品的开发和后续IND，包括我们的CDK9抑制剂PRT2527、一种SMARCA2蛋白降解剂和一种激酶抑制剂，我们的研发费用将大幅增加。此外，如果我们获得PRT543、PRT811、PRT1419或其他候选产品的市场批准，我们将分别产生与PRT543、PRT811、PRT1419或其他候选产品商业化相关的巨额销售、营销和外包制造费用。作为一家上市公司，我们还将继续招致与运营相关的额外成本。因此，在可预见的未来，我们预计将继续遭受重大且不断增加的运营亏损。由于与开发医药产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。即使我们真的实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将在季度和年度之间大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。相应地, 您不应依赖任何季度或年度业绩作为未来经营业绩的指标。

我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。直至目前为止，我们仍未有任何收入，也不知道何时或会否有收入。除非我们获得PRT543、PRT811、PRT1419或其他候选产品的市场批准并开始销售，否则我们预计不会产生可观的收入。我们创造收入的能力取决于多个因素，包括但不限于，我们有能力：

为了实现并保持盈利，我们必须成功地设计、开发并最终实现商业化，从而产生可观的收入。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括为我们的候选产品完成临床前测试和临床试验，设计额外的候选产品，与第三方就生产我们候选产品的临床用品建立安排，为我们的候选产品获得营销批准，以及制造、营销和销售我们可能获得营销批准的任何产品。我们只是处于这些活动的初级阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。

在我们成功获得监管部门批准销售我们的一个或多个候选产品的情况下，我们的收入将在一定程度上取决于我们获得监管部门批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、获得保险和报销的能力，以及我们是否拥有该地区的商业权。如果我们的潜在患者数量没有我们估计的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，或者由于竞争、医生选择或治疗指南而缩小了治疗人群，即使获得批准，我们也可能不会从此类产品的销售中获得可观的收入。

由于与医药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们将发生的增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。如果我们决定或被FDA或其他司法管辖区的监管机构要求进行目前预期之外的研究或临床试验，或者如果在为我们的任何候选产品建立适当的制造安排、启动或完成我们当前和计划的临床试验或开发方面出现任何延误，我们的费用可能会大幅增加，盈利能力可能会进一步推迟。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使产品多样化甚至继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们将需要大量的额外资金来实现我们的业务目标。如果我们无法在需要时或在我们可以接受的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研究或药物开发计划、任何未来的商业化努力或其他操作。

我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是当我们通过临床开发推进我们的候选产品PRT543、PRT811和PRT1419以及其他候选流水线产品，并寻求从我们的发现计划中设计更多候选产品的时候。随着我们继续研发，启动更多的临床试验，并为我们的领先项目和其他候选产品寻求市场批准，我们预计费用会增加。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计，作为一家上市公司，我们将继续产生与运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。我们可能不会以优惠的条件获得足够的额外融资，或者根本没有。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。如果我们无法在需要时或在优惠条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划、商业化计划或其他业务。

我们相信，我们现有的现金和现金等价物将使我们能够为2023年之前的运营费用和资本支出需求提供资金。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

我们将需要额外的资金来完成我们目前候选产品的临床开发计划，以获得监管部门的批准。我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和市场状况以及其他因素，我们可能无法或有限度地控制这些因素。如果在需要时不能以商业上可接受的条款获得足够的资金，我们可能会被迫推迟、减少或终止我们的全部或部分研究项目或候选产品的开发或商业化，或者我们可能无法利用未来的商业机会。此外，任何额外的筹资努力都可能转移我们管理层对日常活动的注意力，如果获得批准，这可能会对我们目前和未来的候选产品进行开发和商业化的能力产生不利影响。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，包括普通股的购买者，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果有)可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集更多资金，我们可能会被要求推迟，

限制、减少或终止我们的研究、产品开发或未来的商业化努力，或授予第三方开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

我们高度依赖于我们的候选产品PRT543、PRT811和PRT1419(处于早期临床开发阶段)以及PRT2527(处于临床前开发阶段)的成功。我们还没有完成成功的后期关键临床试验，也没有获得任何候选产品的监管批准。我们可能永远不会获得任何候选产品的批准，也不会实现或保持盈利。

我们未来的成功在很大程度上取决于我们能否获得监管部门的批准，然后成功地将我们的候选产品PRT543、PRT811和PRT1419商业化。我们的开发工作还处于早期阶段，我们的主要候选产品PRT543、PRT811和PRT1419目前都处于第一阶段临床试验阶段。我们的其他候选产品，包括PRT2527，还处于早期开发阶段。我们目前没有在任何司法管辖区批准销售的产品。不能保证PRT543、PRT811、PRT1419、PRT2527或我们正在开发的其他候选产品在临床试验中取得成功或获得监管部门的批准。

我们创造产品收入的能力(如果有的话)将在很大程度上取决于PRT543、PRT811、PRT1419、PRT2527或其他正在开发的候选产品的成功开发和最终商业化。我们的候选产品(包括PRT543、PRT811、PRT1419和PRT2527)的成功将取决于以下几个因素：

其中许多因素是我们无法控制的，即使我们花费大量时间和资源寻求监管部门的批准，我们的候选产品也有可能永远不会获得监管部门的批准。如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会经历重大延误或无法成功

将我们的候选产品商业化，这将严重损害我们的业务。例如，如果我们正在进行的PRT543、PRT811或PRT1419临床试验的结果与我们的预期相反，我们的业务可能会受到损害。

药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，临床测试还不确定结果。

我们目前有三种候选产品处于第一阶段临床开发阶段，还有其他候选产品处于临床前开发阶段，每种产品失败的风险都很高。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明是有效或安全的，或者是否会获得上市批准。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。

一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测随后的临床试验或同一候选产品在其他适应症的临床试验的成功，临床试验的中期或初步结果不一定能预测最终结果。后期临床试验可能在很大程度上不同于早期临床试验，包括纳入和排除标准、疗效终点、剂量方案和统计设计的变化。特别是，我们目前的第一阶段临床试验的患者数量很少，这可能会使这些试验的结果更难预测后来的临床试验的结果。此外，尽管我们在正在进行的PRT543和PRT811临床试验的第一阶段的剂量递增部分观察到令人鼓舞的临床活动，但主要目标是分别确定PRT543和PRT811的安全性、耐受性和最大耐受量，并为我们的第一阶段临床试验的扩展部分确定推荐的第二阶段剂量，而不是证明疗效。这部分临床试验对临床活性的评估(其中一些没有预先指定)可能不能预测PRT543和PRT811的剂量扩大队列、特定肿瘤类型或进一步临床试验的结果。此外，虽然我们可能相信患者的某些结果，如稳定的疾病，表明鼓励临床活动，但稳定的疾病并不被认为是出于监管目的的反应。稳定型疾病，或称SD，定义为未能满足客观的临床反应或进展性疾病的定义。此外，在以后的试验中可能会观察到安全事件，从而改变PRT543和PRT811的预期风险-效益曲线。

我们可能会在完成PRT543、PRT811、PRT1419、PRT2527或我们其他候选产品的开发和/或商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或最终无法完成开发和/或商业化。

在我们开始对任何适应症的候选产品进行临床试验之前，我们必须将临床前研究的结果分别提交给FDA或类似的外国机构，以及其他信息，包括关于候选产品的化学、制造和控制的信息，以及我们建议的临床试验方案，作为IND或类似的外国监管文件的一部分。

FDA可能会要求我们对任何候选产品进行额外的临床前研究，然后才允许我们在任何IND下启动后续临床试验，这可能会导致额外的延迟并增加我们的临床前开发计划的成本。

我们正在进行的、计划中的或未来的临床试验的开始或完成的任何延误都可能严重影响我们的产品开发成本。在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得市场批准或将我们的候选产品商业化，包括：

延误，包括上述因素造成的延误，可能代价高昂，并可能对我们完成临床试验或及时获得上市批准的能力产生负面影响。我们不知道我们计划中的任何临床前研究或临床试验是否会及时开始，或者根本不会，是否需要重组，或者是否会如期完成，或者根本不知道。例如，FDA可能会出于各种原因对我们的任何临床试验进行部分或全部临床暂停，包括安全问题和不符合法规要求。如果我们不能完成成功的临床试验，我们将无法获得监管部门的批准，也将无法将我们的候选产品商业化。

重大的临床前或临床试验延迟也可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

如果我们在正在进行或计划中的临床试验中招募患者时遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们不能根据FDA或类似的外国监管机构的要求确定和招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续我们正在进行的或计划中的候选产品临床试验。此外，我们的一些竞争对手目前正在进行候选产品的临床试验，这些候选产品将与我们的候选临床产品治疗相同的患者，而原本有资格参加我们临床试验的患者可能会报名参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。这与我们开发PRT543用于治疗髓系恶性肿瘤和其他实体肿瘤患者(包括腺样囊性癌或ACC)密切相关，我们的竞争对手正在争夺临床试验参与者的研究药物适应症。患者登记还受到其他因素的影响，包括：

我们无法招募和维持足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致严重的延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟，包括由于新冠肺炎疫情，可能会导致开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

新冠肺炎大流行可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床试验和临床试验运营。

在美国和其他国家(我们已经规划或拥有积极的临床试验地点以及我们的第三方制造商开展业务的国家/地区)的新冠肺炎大流行可能会造成重大中断，从而严重影响我们的业务和临床试验，包括：

此类中断可能会阻碍、延迟、限制或阻止我们正在进行的临床试验和临床前研究的完成或新临床试验的开始，并最终导致我们候选产品的监管审批延迟或被拒绝，这将严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和开支。我们正在与我们的CRO、CMO和临床站点保持密切联系，以寻求减轻新冠肺炎对我们的研究和当前时间表的影响。我们为应对新冠肺炎采取的措施包括，在可行的情况下，进行远程临床试验站点激活和数据监控，并通过调整患者评估和方案来限制现场患者就诊。然而，尽管我们做出了这些努力，我们在一些临床试验中的试验地点启动、患者参与和患者登记方面遇到了有限的延误，我们的临床试验和临床前研究可能会继续遇到一些延误，数据收集和分析也可能继续出现延误。到目前为止，这些延误产生的影响有限，但随着新冠肺炎疫情和应对新冠肺炎疫情的持续发展，这种情况可能会改变，并可能对我们的时间表和业务产生不利影响。新冠肺炎大流行还可能影响美国食品和药物管理局、美国食品药品监督管理局或其他卫生当局的业务，这可能导致与计划或完成的临床试验相关的会议延迟，并最终延误对我们候选产品的审查和批准。全球新冠肺炎大流行继续快速演变。新冠肺炎大流行可能在多大程度上影响我们的业务和临床试验，将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法有把握地预测，例如疾病的最终地理传播，大流行的持续时间, 美国和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或商业中断，以及美国和其他国家为控制和治疗该疾病而采取的行动的有效性。

与PRT543、PRT811、PRT1419或我们的其他候选产品相关的不良副作用或其他安全风险可能会延迟或阻止批准，导致我们暂停或中止临床试验或放弃进一步开发，限制已批准产品的商业形象，或导致上市批准后的重大负面后果(如果有)。

与一般药物一样，我们观察到了与我们的临床候选产品PRT543相关的副作用和不良事件。这些副作用包括腹泻、恶心和疲劳，但这些副作用都不被认为与PRT543有关。在我们的临床候选产品PRT543的最高剂量水平上，出现了被认为与PRT543有关的4级血小板减少症，但在一到两周的药物假期后毒性是可逆的，受影响的患者仍在继续研究，并以较低的剂量重新开始。我们还观察到与PRT811相关的副作用和不良反应。这些副作用包括恶心、便秘、呕吐和低钠血症，但这些副作用都不被认为与PRT811有关。

我们正在进行和计划中的临床试验的结果可能揭示出副作用或意想不到的特征的高度和不可接受的严重性和流行率。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构出于多种原因延迟、暂停或终止临床试验。此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。主题数量有限，持续时间有限

我们的候选产品或我们的竞争对手的产品可能只会在暴露于该药物的患者数量明显增加的情况下才会暴露出罕见而严重的副作用。

此外，由于我们最初寻求开发的癌症的高死亡率，以及我们正在进行的PRT543、PRT811和PRT1419临床试验中许多患者的预处理性质，这些临床试验中的大量患者可能在试验期间死亡，这可能分别影响PRT543、PRT811和PRT1419的发展。如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止任何临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从该候选产品获得产品收入的能力将被推迟或取消。在临床试验中观察到的严重不良事件(SAE)可能会阻碍或阻止市场接受我们的候选产品。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果造成重大损害。

此外，如果我们的候选产品在临床试验中与不良副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能会选择放弃或将其开发限制在更狭窄的用途或人群中，在这些人群中，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，如果获得批准，这可能会限制我们候选产品的商业预期。我们还可能被要求根据临床试验的结果修改我们的研究计划。这样的副作用也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。许多最初在早期测试中表现出希望的药物后来被发现会产生副作用，阻碍进一步的开发。此外，监管部门可能会得出不同的结论，要求额外的测试来确认这些决定，要求更严格的标签，或者拒绝监管部门对候选产品的批准。

当我们在更大、更长时间和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，包括使用不同的剂量方案，或者在任何监管批准之后，我们候选产品的使用变得更加广泛，患者可能会报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。如果这些副作用在开发后期或批准后才知道(如果有)，这些发现可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成重大损害。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现该药物治疗引起的不良副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的接受程度(如果获得批准)，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们不时宣布或公布的临床试验的初步、中期和背线数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这可能会导致最终数据发生实质性变化。

我们可能会不时公开披露我们临床试验的初步、中期或主要数据，例如我们的PRT543和PRT811试验第一阶段剂量扩展部分的初步数据分析。这些更新是基于对当时可获得的数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果以及相关的发现和结论可能会发生变化。此外，我们可能完成的临床试验的中期数据可能会面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。因此，任何正在进行的临床试验中的阳性中期结果可能不能预测已完成的研究或试验中的这些结果。我们也会做出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到并充分评估了额外的数据，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍然要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。此外，我们可能只报告某些端点的中期分析，而不是所有端点的中期分析。初步或中期数据与最终数据之间的不利变化可能会严重损害我们的业务和前景。进一步, 我们或我们的竞争对手未来额外披露中期数据可能会导致我们普通股价格的波动。有关我们股票价格波动风险的更多信息，请参见“与我们普通股相关的风险”标题下的风险说明。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们整个公司。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中挑选出来的。您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们报告的初步或背线数据与最新、最终或实际结果不同，或者其他人(包括监管机构)不同意得出的结论，我们获得PRT543、PRT811或PRT1419或任何其他候选产品的批准并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究计划和产品候选上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他指标的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利。

我们战略的一个关键要素是确定导致治疗失败的分子目标和干预点，然后利用我们在癌症生物学和药物化学方面的专业知识，以及我们对肿瘤学治疗现状的深入了解，设计能够以目标类别不可知的方式精确定制的解决方案。我们正在进行的治疗设计和开发活动可能不会成功地开发出安全有效地治疗癌症或其他疾病的候选产品。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

识别和设计新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会选择将我们的努力和资源集中在一个最终被证明是不成功的潜在产品候选上。如果我们不能确定和设计适合临床前和临床开发的候选产品，我们将无法在未来时期从产品销售中获得收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格造成不利影响。

医药产品的开发和商业化受到广泛的监管，我们可能不会及时或根本不能获得PRT543、PRT811、PRT1419、PRT2527或任何其他候选产品的监管批准。

临床开发、制造、标签、包装、储存、记录、广告、促销、出口、进口、营销、分销、不良事件报告，包括提交安全性和其他上市后信息和报告，以及与PRT543、PRT811和PRT1419相关的其他可能活动，以及我们未来可能开发的任何其他候选产品，都受到广泛的监管。PRT543、PRT811和PRT1419是我们目前计划或正在进行的临床试验中唯一的候选产品。药品在美国的上市审批需要向FDA提交NDA，在获得FDA对该产品的NDA批准之前，我们不允许在美国销售任何候选产品。NDA必须有广泛的临床和临床前数据支持，以及关于药理学、化学、制造和控制的广泛信息。在商业化之前，我们的候选产品必须得到其他司法管辖区可比监管机构的批准。

FDA对NDA的批准并不是有保证的，审查和批准过程是一个昂贵和不确定的过程，可能需要几年时间。在美国大量正在研发的药物中，只有一小部分能成功完成FDA的监管审批流程，并将实现商业化。因此，不能保证我们的任何候选产品将获得美国或其他司法管辖区的监管批准。

FDA在审批过程中也有很大的自由裁量权。NDA批准所需的临床前研究和临床试验的数量和类型因候选产品、疾病或候选产品设计用于治疗的条件以及适用于任何特定候选产品的法规而异。例如，如果成功，我们认为PRT543或PRT811的第一阶段临床试验的扩展部分可能足以支持FDA批准PRT543或PRT811的NDA，但FDA可能不同意我们数据的充分性，需要进行额外的临床试验。此外，根据PRT543或PRT811第一阶段临床试验的扩展部分的结果，我们可能会选择分别寻求加速批准PRT543或PRT811的H分部，这将需要完成验证性试验来验证该药物的临床疗效。尽管与临床前研究和临床试验相关的时间和费用都很高，但失败在任何阶段都可能发生。PRT543、PRT811、PRT1419、PRT2527或任何其他候选产品的临床前和早期临床试验结果可能不能预测我们后期临床试验的结果。

临床试验失败可能是多种因素造成的，包括试验设计、剂量选择、安慰剂效应、患者登记标准以及未能证明良好的安全性或有效性特征，临床试验失败可能发生在任何阶段。制药行业的公司经常因为缺乏疗效或不良的安全性而在临床试验的推进中受挫，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果。根据阴性或不确定的结果，我们可能决定，或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或临床前研究。此外，从临床试验获得的数据容易受到不同解读的影响，监管机构可能不会像我们那样对我们的数据进行有利的解读，这可能会进一步推迟、限制或阻止上市审批。

FDA可以出于许多原因推迟、限制或拒绝对候选产品的批准，包括因为FDA：

我们还没有获得FDA对任何产品的批准。这种经验的缺乏可能会阻碍我们及时获得FDA批准的能力，如果有的话，为我们的临床产品候选。

如果我们延迟获得批准或未能获得PRT543、PRT811或PRT1419的批准，我们的商业前景将受到损害，我们的创收能力将受到实质性损害，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们候选产品的加速审批可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

根据FDA的加速审批计划，FDA可以批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物，该药物为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处，其依据是合理地有可能预测临床益处的替代终点，或者根据可以比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。我们可能会根据具有可接受的响应持续时间的ORR(我们认为合理地可能预测临床益处的替代终点)寻求加速批准我们的一个或多个候选产品。

对于加速批准的药物，上市后的验证性试验需要描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。这些验证性试验必须在尽职调查的情况下完成，在某些情况下，FDA可能要求在批准之前设计、启动和/或完全纳入试验。如果我们的任何竞争对手在获得加速批准之前，在验证性试验的基础上获得了对我们正在寻求加速批准的适应症的完全批准，我们正在寻求的适应症可能不再符合条件，因为存在未得到满足的医疗需求，并且我们的候选产品的加速批准将更加困难或可能不会发生。此外，在以下情况下，FDA可能会撤回对我们在加速审批路径下批准的候选产品的批准：

如果我们未能在外国司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在这些司法管辖区销售，而我们在美国获得的任何对我们候选产品的批准都不能保证我们的候选产品在外国司法管辖区获得批准。

为了在美国以外的任何司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国以外的监管审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们可能不会及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能无法提交营销审批，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的审批。

对于我们的候选产品，我们可能无法获得或保持孤儿药物称号或独家专利权。

包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物指定为“孤儿药物”。根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，如果一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，通常定义为美国患者人数少于20万人，或者如果该疾病或疾病在美国影响的人数超过20万人，并且没有合理的预期可以从产品在美国的销售中收回开发该类型药物的成本，FDA可以将该药物指定为孤儿药物。“孤儿药物法”(Orphan Drug Act)规定，如果一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，通常定义为在美国的患者人数少于20万人，或者如果该疾病或疾病在美国的影响超过20万人，则FDA可以将该药物指定为孤儿药物。

孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，在同一适应症下销售同一药物，除非在某些情况下，如显示出临床优势(即，另一种产品比具有孤儿专有权的产品更安全、更有效或对患者护理有重大贡献)，或者制造商无法保证足够的产品数量。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的同一适应症而获得不同产品的批准，或者获得相同产品的批准，但其适应症与孤儿产品具有排他性的适应症不同。

我们将来可能会为我们的候选产品在美国或其他地区申请孤儿药物称号。然而，获得孤儿药物称号可能很困难，我们可能不会成功做到这一点。即使我们在特定的适应症中为我们的候选产品获得了孤儿药物称号，我们也可能不是第一个获得监管部门批准的孤儿指定适应症的候选产品，因为与开发医药产品相关的不确定性。此外，如果我们寻求批准比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，或者如果FDA后来确定孤儿指定的请求存在重大缺陷，或者如果制造商不能保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，那么我们在美国的独家营销权可能会受到限制。孤儿药物指定并不保证我们将在特定市场获得市场独家经营权，我们不能向您保证，未来在任何其他地区或任何其他候选产品的孤儿药物指定申请都会获得批准。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

FDA为我们当前或未来的任何候选产品指定突破性疗法可能不会加快开发或监管审查或审批过程，也不会增加候选产品获得上市批准的可能性。

我们可能会为我们当前或未来的一个或多个候选产品寻求突破性疗法称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能证明

在一个或多个临床重要终点上对现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物，如果在提交NDA时得到临床数据的支持，也有资格优先审查。

FDA有权将其指定为突破性疗法。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到药物的突破性治疗指定可能不会带来更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格成为突破性疗法，FDA稍后也可能决定该候选产品不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段不会缩短。

如果我们不能成功开发、验证、获得监管机构对任何需要配套诊断测试的候选产品的批准并将其商业化，或者在这样做方面遇到重大延误，我们可能无法充分发挥这些候选产品的商业潜力。

伴随诊断是一种医疗设备，通常是体外设备，它提供对安全和有效使用相应的治疗药物产品至关重要的信息。伴随诊断可用于识别最有可能从治疗产品中受益的患者。在未来，我们可能会评估自己或与合作伙伴为我们的候选产品开发某些适应症的配套诊断测试的机会。

伴随诊断通常与相关治疗产品的临床程序一起开发。到目前为止，FDA已经要求绝大多数癌症治疗的配套诊断方法在上市前获得批准。通常，当伴随诊断对药物产品的安全和有效使用至关重要时，FDA要求伴随诊断在批准治疗产品之前或同时获得批准，并且在产品可以商业化之前。伴随诊断被批准作为治疗产品标签的一部分，将治疗产品的使用限制在那些表达伴随诊断开发目的是为了检测到的特定基因改变的患者。

配套诊断的开发可能包括与监管机构的额外会议，如提交前会议和提交调查设备豁免申请的要求。对于被指定为“重大风险设备”的伴随诊断，在将该诊断与相应候选产品的临床试验结合使用之前，需要获得FDA和IRB对研究设备豁免的批准。

为了成功开发、验证、获得批准配套诊断并将其商业化，我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。我们之前没有医疗设备或诊断测试开发的经验。如果我们选择自行开发和寻求FDA对配套诊断测试的批准，我们将需要额外的人员。我们可能依赖第三方为我们的候选治疗产品设计、开发、测试、验证和制造需要此类测试的配套诊断测试，申请和接收任何所需的法规批准，以及这些配套诊断的商业供应。如果这些方无法为这些候选治疗产品成功开发配套诊断，或者延迟开发，我们可能无法为我们当前和计划中的临床试验招募足够的患者，这些候选治疗产品的开发可能会受到不利影响，这些候选治疗产品可能无法获得营销批准，并且我们可能无法实现这些获得营销批准的治疗药物的全部商业潜力。对于任何需要配套诊断以选择可能从产品候选产品的使用中受益的患者的候选产品，任何未能成功开发配套诊断都可能导致或促成我们临床试验的延迟登记，并可能阻止我们启动关键试验。此外, 我们任何需要配套诊断的候选产品的商业成功将取决于是否获得所需的监管批准，以及此类第三方在相关地区以合理条款向我们提供配套诊断的持续能力。如果做不到这一点，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况造成实质性的损害。

如果我们决定寻求FDA的快速通道指定，这可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求快速通道认证。如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则产品赞助商可以申请FDA Fast Track称号。FDA拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予该称号，因此即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得该称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予该称号。即使我们获得了快速通道认证，与传统的FDA程序相比，我们可能也不会体验到更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤销该指定。

即使我们为我们的候选产品获得了市场批准，批准条款、对我们产品的持续监管或其他批准后的限制可能会限制我们生产和营销产品的方式，遵守这些要求可能涉及大量资源，这可能会严重削弱我们的创收能力。

我们获得FDA加速批准的任何候选产品都需要接受一项或多项验证性临床试验。如果该候选产品在此类验证性临床试验中未能达到其安全性和有效性终点，监管部门可以撤回其有条件批准。不能保证任何此类产品都能成功通过其验证性临床试验。因此，即使候选产品获得了FDA的加速批准，这种批准也可能在晚些时候被撤回。

即使候选产品获得上市批准，获得批准的产品及其制造商和营销商也要接受持续的审查和广泛的监管，其中可能包括要求实施可再生能源管理系统，或进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性。

我们还必须遵守有关广告和促销的要求，为我们获得市场批准的任何候选产品做广告。有关处方药的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，我们将不能推广我们开发的任何产品用于未经批准的适应症或用途。

此外，经批准产品的制造商及其工厂必须确保质量控制和制造程序符合当前的良好制造实践，即cGMP，其中包括与质量控制和质量保证相关的要求，以及相应的记录、文件和报告的维护要求。我们和我们的合同制造组织，或CMO，可能会受到FDA的定期突击检查，以监督和确保遵守cGMP。

因此，假设我们的一个或多个候选产品获得了市场批准，我们和我们的CMO将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。如果我们不能遵守审批后的监管要求，监管机构可能会撤回我们产品的上市审批，我们营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。因此，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

我们获得上市批准的任何候选产品都将受到监管机构持续执行的上市后要求的约束，如果我们没有遵守所有监管要求，或者如果我们的产品遇到了意想不到的问题，当其中任何一项获得批准时，我们可能会受到重大处罚，包括将我们的产品从市场上撤回。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括但不限于对经批准的产品的推广、安全和其他上市后信息和报告的提交、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量相关的cGMP要求的限制。

记录和文件的保证和相应维护，以及有关药品分发、向医生分发样本和保存记录的要求。

FDA和其他联邦和州机构，包括司法部，严格监管对处方药产品的所有要求的遵守，包括根据批准的标签规定销售和推广药物的要求，以及根据cGMP要求生产产品的要求。例如，FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。违反这些要求可能会导致调查，指控他们违反了联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)和其他法规，包括虚假索赔法案和其他联邦和州医疗欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法。我们未能遵守所有法规要求，并且后来发现我们的产品、制造商或制造工艺存在以前未知的不良事件或其他问题，可能会产生各种结果，包括：

如果我们或任何未来的合作者不遵守法规要求，包括安全监测或药物警戒，以及与儿科人群产品开发相关的要求，也可能导致重大经济处罚。

我们目前和未来与客户和第三方付款人的关系可能会受到适用的反回扣、欺诈和滥用、透明度、健康隐私和其他医疗法律法规的约束，这可能会使我们面临重大处罚，包括刑事、民事和行政处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者，包括医生和第三方付款人，将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品时发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健提供者、第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们研究、营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。可能适用于我们业务的适用联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、被排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid和其他联邦医疗计划)之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、额外的诚信报告和监督义务，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

最近颁布的和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准和商业化的难度和成本，并降低我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的法律和法规发生了许多变化和拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以有利可图的方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。

例如，他颁布了ACA，这是一项全面的法律，旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。

在ACA的条款中，对我们的潜在候选产品非常重要的条款如下：

立法和司法方面一直在努力废除或取代ACA的某些方面，包括特朗普政府期间采取的措施。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但它已经颁布了一些法律来修改ACA的某些条款，比如从2019年1月1日开始，取消对ACA不遵守ACA个人授权购买医疗保险的处罚，取消ACA规定的某些费用的执行，以及增加参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣。2020年11月，美国最高法院就美国第五巡回上诉法院的裁决进行了口头辩论，裁定个人授权是违宪的。目前尚不清楚这类诉讼以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA和我们的业务。

此外，自“咨询委员会条例”制定以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年8月2日，2011年预算控制法案签署成为法律，其中包括创建了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。联合特别委员会没有实现有针对性的赤字削减，引发了立法自动减少到几个政府项目。这些变化包括从2013年开始，每财年向提供者支付的医疗保险总额减少高达2%，由于随后对法规的立法修订，除非国会采取额外行动，否则这些变化将一直有效到2030年。冠状病毒援助、救济和经济安全法案，或CARE法案，于#年签署成为法律

该法案旨在为受新冠肺炎疫情影响的个人和企业提供财政支持和资源，在2020年5月1日至2020年12月31日期间暂停实施2%的联邦医疗保险自动减支，并将自动减支期限延长一年，至2030年。2021年综合拨款法案将2%的医疗保险自动减支暂停期限延长至2021年3月31日。2013年1月，2012年美国纳税人救济法(American纳税人救济法)签署成为法律，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险(Medicare)，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少。

此外，最近政府对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。在联邦一级，特朗普政府发布了2021财年的预算提案，其中包括1350亿美元的补贴，以支持寻求降低药品价格、增加竞争、降低患者自付药品成本以及增加患者获得低成本仿制药和生物相似药物的立法提案。

特别是，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，寻求实施政府的几项提议。因此，FDA还于2020年9月24日发布了一项最终规则，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。特朗普和拜登政府都发布了行政命令，旨在支持政府从国内制造商那里采购。此外，特朗普政府还发布了一项专门针对医药产品采购的行政命令，指示联邦政府制定一份“必要”药品清单，然后购买那些和其他在美国制造的医疗用品，包括原料药的制造。目前还不清楚拜登政府是否会执行这项行政命令或类似的命令。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，无论是直接还是通过药房福利经理，除非法律要求降价。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)也发布了一项临时最终规则，为联邦医疗保险B部分药品支付建立了最惠国(MFN)模式。这项规定将极大地改变药品报销格局，因为它将50种选定药物的联邦医疗保险B部分付款基于外国的价格，而不是平均销售价格，即ASP，并建立固定的附加支付，以取代目前6%的ASP(自动减支后为4.3%)。最惠国药品支付金额预计将低于目前基于ASP的支付限额，因为美国药品价格通常是全球最高的。2020年12月28日，美国北加州地区法院在全国范围内发布初步禁制令，禁止实施临时终审规则，其实施前景存在不确定性。

在州一级，各州越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并给我们收到的任何批准产品的价格带来额外的下行压力。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布额外的法律变更，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市审批(如果有)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会大大推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的限制

产品标签和上市后检测等要求。政府也有可能采取更多行动来应对新冠肺炎大流行。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响(如果有的话)。

在一些国家，特别是欧盟国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销，或者报销范围或金额有限，或者定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到损害。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价，以及平行贸易，如低价和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，都会允许对任何产品进行有利的报销和定价安排。此外，英国最近退出欧盟成员国身份，也就是通常所说的“英国退欧”，可能会导致英国法律和监管方面的不确定性，并可能导致英国和欧盟采取不同的法律法规，包括那些与处方药定价相关的法规，因为英国决定复制或取代哪些欧盟法律。如果英国大幅改变其影响处方药定价的法规，我们可能面临巨大的新成本。因此，英国退欧可能会削弱我们在欧盟和英国开展业务的能力。

管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些候选产品和产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。

如果我们将我们的业务扩展到美国以外的地区，我们必须投入额外的资源，以遵守我们计划在每个司法管辖区开展业务的众多法律和法规。《反海外腐败法》(Foreign Corrupt Practices Act，简称FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响这些第三方的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维持足够的内部会计控制系统。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，FCPA给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院是由政府运营的，医生和其他医院员工被认为是外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不当款项，并导致了FCPA的执法行动。

各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。如果我们将业务扩展到美国以外，将需要我们投入额外的资源来遵守这些法律，而这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些候选产品和产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

如果不遵守管理国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称SEC)也可能暂停或禁止发行人因违反FCPA的会计规定而在美国交易所交易证券。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们和我们的第三方承包商受到许多外国、联邦、州和地方环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围，包括任何可用的保险。

此外，根据这些法律或法规中的某些规定，我们的房地产租赁和运营可能会使我们承担责任。根据美国现行环境法律和法规，处置或安排处置危险物质的不动产和实体的现任或前任所有者或经营者可能被要求严格、连带和个别地承担调查或补救危险物质泄漏造成的污染的费用，即使他们不知道也不对危险物质泄漏负责。

我们可能因未能遵守此类法律法规而招致重大成本和责任，这些成本和责任可能对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响，其中包括民事或刑事罚款和处罚、财产损失和人身伤害索赔、与升级我们的设施或更改我们的操作程序相关的费用，或者限制或改变我们的运营的禁令。

虽然我们有责任保险来支付我们因员工受伤而可能产生的费用和开支，但该保险可能不能为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现在或将来越来越严格的法律法规，可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

管制、制裁等贸易法律法规。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规禁止公司及其员工、代理人、CRO、CMO、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、索取或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反这些法律可能导致巨额刑事罚款和民事处罚、监禁、丧失贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计，随着时间的推移，我们在美国以外的活动将会增加。我们预计将依赖第三方进行研究、临床前研究和临床试验，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他市场批准。我们可能要为我们的人员、代理人或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或事先知道这些活动。

任何违反上述法律和法规的行为都可能导致大量民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

我们依赖并打算继续依赖第三方进行临床试验，并进行一些研究和临床前研究。如果这些第三方没有令人满意地履行他们的合同职责，没有遵守适用的法规要求或没有在预期的最后期限内完成，我们的开发计划可能

我们可能会延迟或增加成本，否则我们可能无法获得监管部门的批准，每一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们自己没有能力独立进行临床前试验或临床试验的所有方面。因此，我们依赖第三方来进行我们正在进行的和计划中的PRT543、PRT811和PRT1419临床试验，以及任何其他候选产品的临床前研究和临床试验。因此，这些试验的启动和完成时间将部分由这些第三方控制，并可能导致我们的开发计划延迟。具体地说，我们预计CRO、临床研究人员和顾问将在这些试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥重要作用。然而，这些CRO和其他第三方不是我们的员工，我们无法控制他们活动的所有方面。然而，我们有责任确保每一项临床试验都按照适用的方案以及法律、法规和科学标准进行，我们对CRO和其他第三方的依赖不会减轻我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守良好的临床实践或GCP要求，这些要求是FDA在临床开发中对候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、临床试验研究人员和临床试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO或临床试验站点未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验中生成的数据可能被认为是不可靠的，FDA可能会要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们的临床试验符合GCP。此外, 我们的临床试验必须使用cGMP规定生产的产品。我们的失败或我们所依赖的第三方未能遵守这些规定可能需要我们停止和/或重复临床试验，这将延误上市审批过程。

不能保证我们所依赖的任何此类CRO、临床试验研究人员或其他第三方会在我们的开发活动上投入足够的时间和资源，或按照合同要求执行任务。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的最后期限内完成、遵守我们的临床方案或满足法规要求、以不符合标准的方式执行或终止与我们的合约，我们的开发计划的时间表可能会延长或延迟，或者我们的开发活动可能会暂停或终止。如果我们的临床试验站点因任何原因终止，我们可能会失去参与此类临床试验的受试者的后续信息，除非我们能够将这些受试者转移到另一个合格的临床试验站点，而这可能是困难或不可能的。

此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手，他们可能还在为这些竞争对手进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的药品开发活动。如果这些第三方未根据法规要求或我们声明的协议成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得PRT543、PRT811、PRT1419或任何其他候选产品的营销批准，并且我们的产品将无法成功商业化或可能会延迟。

制药产品的生产非常复杂，由于各种原因容易造成产品损失。我们依赖第三方供应商(包括单一来源供应商)来生产我们候选产品的临床前和临床用品，我们打算依赖第三方来生产任何经批准的候选产品的商业用品。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们没有任何生产设施。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床前和临床测试、产品开发目的，以支持法规申请提交，以及用于商业制造(如果我们的任何候选产品获得市场批准)。此外，我们还希望与分析实验室签订合同，对我们的候选产品进行放行和稳定性测试。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。此外，持续的新冠肺炎疫情可能会导致运营中断或某些业务长时间关闭，其中可能包括我们的某些代工制造商。

我们可能无法与第三方制造商建立任何协议或以优惠条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

对于我们的候选产品，我们只有有限的供应安排，这些安排并不延伸到商业供应。我们在采购订单的基础上获得了许多关键材料。因此，对于我们的候选产品和其他材料，我们没有长期的承诺安排。我们将需要与第三方建立一个或多个协议，以开发和扩大药品制造流程，进行药物测试，并生成数据以支持监管提交。如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们将需要与第三方建立商业生产协议。

此外，我们的制造过程中的某些部件依赖于独家供应商。即使我们能够用替代品取代任何原材料或其他材料，这种替代品也可能成本更高，产量更低，或者不太适合我们的目的。此外，我们用来制造我们的候选产品的一些材料是复杂的材料，可能更难替代。因此，我们的独家供应商造成的任何中断都可能导致延迟和额外的监管提交。

第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。如果FDA确定我们的CMO不符合FDA的法律和法规，包括那些管理cGMP的法律和法规，FDA可能会拒绝新药申请或NDA批准，直到缺陷得到纠正，或者我们将申请中的制造商替换为符合要求的制造商。此外，我们或我们的第三方制造商和供应商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。此外，经批准的产品及其制造设施必须持续符合FDA的广泛要求和其他类似机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP要求。因此，我们会不断检讨和定期巡查中介人，以评估他们是否符合cGMP的规定。此外，虽然我们对我们的CMO的运营没有日常控制，但我们有责任确保遵守适用的法律和法规，包括cGMP。

此外，我们的第三方制造商和供应商受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理废物处理、使用、储存、处理和处置的法律法规，如果不遵守这些法律法规，可能会导致与对这些第三方的民事或刑事罚款和处罚相关的巨额成本。根据未来可能对这些第三方采取的监管行动的严重性，我们的临床或商业药品供应以及包装和其他服务可能会中断或受到限制，这可能会损害我们的业务。

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争生产设施。因此，我们可能无法优先使用这些设施，甚至根本不能使用这些设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，而且可能有能力为我们制造产品。

随着我们为后期临床试验和潜在的商业化做准备，我们将需要采取措施增加我们候选产品的生产规模。我们还没有为我们的任何候选产品扩大制造工艺。第三方制造商可能无法及时或以经济高效的方式成功提高我们的任何候选产品的生产能力，或者根本不能。此外，在扩大规模或商业活动期间可能会出现质量问题。例如，如果在我们的候选产品中或在制造我们候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，则可能需要长时间关闭此类制造设施以调查和补救污染。

我们现有或未来制造商的任何业绩失误都可能延误临床开发或市场批准。我们目前并没有安排大量药物供应过剩或有第二个来源。如果我们目前用于临床前和临床试验的CMO不能按约定执行，我们可能需要更换这些CMO。虽然我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代制造商或能够与任何替代制造商达成协议时，我们可能会产生额外的成本和延迟。此外，我们的第三方制造商可能会由于资源限制或自然灾害、劳资纠纷、不稳定的政治环境或公共卫生流行病(如最近的新冠肺炎疫情)而遇到制造或运输困难。如果我们目前的第三方制造商不能按照协议履行，我们可能会被要求更换这些制造商，我们可能无法及时或根本无法更换它们。

我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品或产品可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得市场批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们可能会与第三方合作开发我们的候选产品并将其商业化。如果这些合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们可能会在选择的基础上为我们的一些候选产品的开发和商业化寻找第三方合作伙伴。到目前为止，我们还没有达成任何合作。我们未来任何合作安排的可能合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们能否就未来的合作达成最终协议将取决于我们对未来合作伙伴的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对许多因素的评估。

如果我们真的与任何第三方达成任何此类安排，我们很可能会对我们未来的合作伙伴投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们未来的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。与涉及我们候选产品的未来合作者进行协作将给我们带来许多风险，包括以下风险：

如果我们建立一个或多个合作关系，这里描述的所有与产品开发、监管审批和商业化相关的风险也将适用于任何此类未来合作伙伴的活动。

我们的候选产品的目标患者人群的发病率和流行率还没有准确地确定。如果我们的候选产品的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们获得的任何批准是基于对患者群体的更狭隘的定义，我们的收入潜力和实现盈利的能力将受到不利影响。

PRT543、PRT811、PRT1419和我们可能开发的任何其他候选产品的总潜在市场机会最终将取决于(但不限于)每个候选产品的最终标签中包含的诊断标准(如果我们的候选产品获准用于这些适应症)、医学界对这些候选产品的接受程度、患者准入、药物和任何相关的配套诊断定价及其报销。我们最初可能会寻求监管部门批准我们的一些候选产品作为复发或难治性患者的疗法。我们的目标商业市场和其他地方的患者数量可能会比预期的要少，患者可能无法接受我们的药物治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都会对我们的运营结果和业务产生不利影响。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所需的市场接受度。

如果我们的任何候选产品获得市场批准，它可能仍然无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前的癌症治疗方法，如现有的靶向治疗、化疗和放射治疗，在医学界已经很成熟，医生可能会继续依赖这些治疗方法。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场接受程度将取决于多个因素，包括：

我们目前没有营销和销售组织，作为一家公司也没有将产品商业化的经验，我们可能不得不投入大量资源来开发这些能力。如果我们不能建立销售和营销能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的产品，我们可能就无法产生收入。

我们目前没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销医药产品的经验。为了使我们获得市场批准的任何产品取得商业成功，我们需要建立销售、营销和分销能力，要么是我们自己，要么是通过与第三方的合作或其他安排。

建立我们自己的销售和营销能力是有风险的。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地招致这些商业化费用。这些努力预计将是昂贵的，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

如果我们与第三方达成销售和营销服务的安排，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成安排，以营销和销售我们的候选产品，或者可能无法以我们可以接受的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，这些第三方中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化产品。

医药产品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品也将面临竞争，竞争来自世界各地的大型制药公司、专业制药公司和现有或新兴的生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。目前有许多制药和生物技术公司正在致力于开发经过优化的精确肿瘤学疗法，以便有效地瞄准高需求癌症的关键驱动机制，这些公司包括黑钻石治疗公司、星座制药公司、Kronos Bio公司、Repare治疗公司、革命药物公司、接力治疗公司和Zentalis制药公司，这些公司都有高度未得到满足的需求，包括黑钻石治疗公司、星座制药公司、Kronos Bio公司、Repare治疗公司、革命药物公司、接力治疗公司和Zentalis制药公司。此外，我们可能面临来自寻求开发基于适应性抗性靶向途径的候选产品的公司的竞争，这些公司包括Amgen Inc.或Amgen、AbbVie Inc.或AbbVie、阿斯利康(AstraZeneca PLC)、阿斯利康(AstraZeneca)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline Plc)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、强生、辉瑞(Pfizer Inc.)、辉瑞(Pfizer)、拜耳(Bayer AG)或拜耳(Bayer)、诺华国际(Novartis International AG)或诺华(Novartis International AG)

具体地说，关于我们的主要候选产品，我们预计我们目前的候选产品PRT543和PRT811将与目前正在临床开发的其他PRMT5抑制剂竞争，包括葛兰素史克(GSK3326595)、强生(JNJ-64619178)和辉瑞(PF-06939999)的那些。这些其他候选产品的开发努力和临床结果可能不成功，例如，这可能会导致人们对PRMT5抑制剂的负面看法，并对我们候选产品的监管审批过程产生负面影响，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。对于我们的候选产品PRT1419，其他公司正在开发MCL1抑制剂，进行单一疗法和/或联合试验，包括安进(AMG176)、阿斯利康(AZD5991)和诺华(MIK665)。对于我们的临床前CDK9计划，阿斯利康、拜耳和Kronos Bio都有CDK9计划处于第一阶段临床试验。

许多我们正在竞争或未来可能通过单独或通过合作竞争的公司，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有比我们大得多的财政资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学、管理、销售和营销人员、建立临床试验场地和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。

此外，我们还在整个肿瘤学市场面临更广泛的竞争，以获得具有成本效益和可报销的癌症治疗。市场上有多种治疗癌症的药物可供选择。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选产品(如果有获得批准的话)可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争，但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的辅助使用，我们的候选产品可能无法与它们竞争。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制产品或特定品牌产品。因此，对于我们成功推向市场的任何候选产品，获得市场接受度并获得相当大的市场份额可能会带来挑战。此外，许多公司正在开发新的肿瘤疗法，我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发中取得进展，护理标准将是什么。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们当前或未来的候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、管理更方便、成本更低或标签更有利的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们为我们的产品获得的任何批准更快地获得FDA、外国监管机构或其他营销或监管机构的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的功效、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。

管理新药上市审批、定价、覆盖和报销的规定因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从市场或产品许可批准后开始。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。在一些国外市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得候选产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售产品所能产生的收入(如果有的话)产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使这些候选产品获得了市场批准。

我们成功地将任何候选产品商业化的能力还将在一定程度上取决于第三方付款人(包括政府医疗计划、私人健康保险公司和其他组织)对这些产品和相关治疗的承保范围和足够的报销程度。第三方付款人决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。在美国，关于新药报销的主要决定通常由CMS做出，它决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险(Medicare)下覆盖和报销。私人付款人经常(但不总是)遵循CMS关于保险和报销的决定。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。我们商业化的任何产品都可能无法获得保险和报销，即使有，报销水平也可能不令人满意。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。为我们的产品获得并维持承保范围和足够的报销可能很困难。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明保险和报销或相对于其他疗法的报销水平是合理的。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

此外，对于某些适应症，我们可能会自行或与合作伙伴为我们的候选产品开发配套的诊断测试。一旦获得批准，我们或我们的合作者(如果有)将被要求单独获得这些测试的覆盖范围和报销，除了我们为我们的候选产品寻求的覆盖范围和报销之外。虽然我们还没有为我们的候选产品开发任何配套的诊断测试，但如果我们开发了，基于适用于我们的候选产品的相同原因，我们获得保险和充分报销的能力存在很大的不确定性。

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面也可能会出现重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着一种药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率可以覆盖我们的成本，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销费率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品的法律放松来降低。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，但除了联邦医疗保险确定之外，也有自己的方法和审批流程。我们不能及时获得保险和足够的保险

第三方付款人对我们开发的任何经批准的产品的报销率可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品相关的产品责任暴露的固有风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的任何索赔为自己辩护，我们将承担重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

我们目前为美国和某些其他司法管辖区提供的产品责任保险可能不足以覆盖我们可能招致的所有责任。随着我们扩大我们的临床试验，或者如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会减少我们的现金，并对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们未来的成功取决于我们留住关键员工的能力，以及吸引、留住和激励合格人才以及管理我们人力资本的能力。

我们能否在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争，取决于我们能否吸引、激励和留住高素质的管理、科学和医疗人才。我们高度依赖我们的创始人兼首席执行官克里斯·瓦迪博士以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的开发和管理专业知识。我们目前没有为这些个人提供关键人物保险。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。

近年来，我们的行业经历了很高的流失率。我们在竞争激烈的制药业中竞争的能力取决于我们吸引、留住和激励具有科学、临床、监管、制造和管理技能和经验的高技能和经验人员的能力。我们在大特拉华州地区开展业务，该地区是其他制药公司以及许多学术和研究机构的所在地，导致对合格人才的激烈竞争。由于制药公司对有限人才的激烈竞争，我们未来可能无法吸引或留住人才。与我们竞争的许多其他制药公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，在该行业的历史也比我们更长。我们的竞争对手可能会提供更高的薪酬、更多样化的机会和/或更好的职业晋升机会。任何或所有这些相互竞争的因素都可能限制我们继续吸引和留住高素质人才的能力，这可能会对我们的能力产生负面影响。

成功开发和商业化我们的候选产品，并按照目前的设想发展我们的业务和运营。

我们预计将扩大我们的开发和监管能力，并可能实施销售、营销和分销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2020年12月31日，我们有68名全职员工。我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在临床开发、临床运营、制造、监管事务以及如果我们的任何候选产品获得营销批准、销售、营销和分销方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司以及开发销售、营销和分销基础设施方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。

此外，我们目前并在可预见的未来将继续主要依靠某些第三方合同组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括对我们的临床试验和PRT543、PRT811和PRT1419或任何未来候选产品的生产承担重大责任。我们不能向您保证，当需要时，此类第三方合同组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们不能有效地管理我们的外包活动，或者如果我们的供应商或顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得PRT543、PRT811、PRT1419或任何未来候选产品的上市批准，或者以其他方式推进我们的业务。我们不能向您保证，我们能够以经济合理的条件妥善管理我们现有的供应商或顾问，或找到其他称职的外部供应商和顾问，或者根本不能。

如果我们不能有效地管理增长和扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化PRT543、PRT811或PRT1419、我们的其他候选流水线产品或任何未来候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的员工、临床试验研究人员、CRO、CMO、顾问、供应商和任何潜在的商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、临床试验调查员、CRO、CMO、顾问、供应商和任何潜在商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，这些行为或披露违反了：(I)FDA法规或类似外国监管机构的法规，包括那些要求报告真实、完整和准确信息的法律，(Ii)制造标准，(Iii)联邦和州健康和数据隐私、安全、欺诈和滥用、政府价格报告、透明度报告要求以及美国和国外的其他医疗法律和法规，(Iv)性骚扰和其他工作场所不当行为，或(V)要求真实、此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能会导致监管部门的制裁，并对我们的声誉造成严重损害。

我们已经通过了适用于我们所有员工的行为准则以及披露计划和其他适用的政策和程序，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或失控的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare、Medicaid和其他联邦医疗保健计划、合同

这些风险包括损失、声誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的诚信报告和监督义务，以及我们业务的缩减或重组，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

我们的内部信息技术系统或我们的第三方CRO、CMO或其他供应商、承包商或顾问的系统可能会出现故障或遭受安全漏洞、网络攻击、数据丢失或泄露以及其他中断，这可能会导致我们的开发计划受到重大破坏，危及与我们业务相关的敏感信息或阻止我们访问关键信息，从而可能使我们承担责任或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在正常业务过程中，我们收集、存储和传输机密信息(包括但不限于知识产权、专有业务信息和个人信息)。我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性，这一点至关重要。我们还将我们的运营要素外包给第三方，因此我们管理着许多第三方CRO、CMO、供应商以及其他承包商和顾问，他们可以访问我们的机密信息。我们的内部信息技术系统和基础设施也容易受到自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电力故障的破坏。系统故障或停机，包括在新冠肺炎期间全球对某些基于云的系统的需求大幅增加而导致的任何潜在中断，都可能危及我们及时执行这些功能的能力，这可能会损害我们开展业务的能力或推迟我们的财务报告。这样的失败可能会对我们的经营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。

尽管我们实施了安全措施，但考虑到其规模和复杂性以及它们所维护的机密信息的数量不断增加，我们的内部信息技术系统以及我们的第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问的系统可能容易因服务中断、系统故障、我们的员工或第三方服务提供商的事故、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障，以及由于我们的员工、第三方CRO、CMO、供应商的疏忽或故意行为而造成的安全漏洞而受到破坏。业务合作伙伴和/或其他第三方或恶意第三方的网络攻击(包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他手段以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性)可能会危及我们的系统基础设施，或我们的第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问的系统基础设施，或导致数据泄露。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。新冠肺炎大流行总体上增加了可供利用的攻击面，因为越来越多的公司和个人在网上工作和远程工作，因此，可能发生网络安全事件的风险以及我们针对此类事件降低风险的投资正在增加。例如, 钓鱼邮件和垃圾邮件的增多，以及希望利用最近新冠肺炎大流行为自己谋利的“黑客”进行的社交工程尝试也有所增加。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被认识到，而且可能来自各种各样的来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对的外国政府或机构等外部团体。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任和声誉损害，PRT543、PRT811、PRT1419或任何未来的候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。临床试验参与者个人数据的任何泄露、丢失或泄露也可能使我们面临民事罚款和处罚，包括根据HIPAA以及美国其他相关的州和联邦隐私法。与重大安全漏洞或中断相关的成本可能是巨大的，并超过我们针对此类风险提供的网络安全保险的限制。如果我们的第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问的信息技术系统受到中断或安全漏洞的影响，我们可能没有足够的追索权来对付这些第三方，我们可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响，并制定和实施保护措施，以防止未来发生此类事件。

虽然我们迄今尚未经历任何此类系统故障、事故或安全漏洞，并相信我们的数据保护努力和我们在信息技术方面的投资降低了未来发生此类事件的可能性，但我们不能向您保证，我们的数据保护努力和我们在信息技术方面的投资将防止我们的系统发生重大故障、数据泄露、入侵，或我们的第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问发生重大故障，或其他可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况产生重大不利影响的网络事件。例如，如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，或者我们的第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问的运营中断，可能会导致我们的计划受到重大干扰，我们候选产品的开发可能会被推迟。此外，PRT543、PRT811、PRT1419或任何其他候选产品的临床试验数据的丢失可能会导致我们的市场审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，我们的内部信息技术系统或第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问的系统严重中断，或安全漏洞可能导致机密信息(包括商业秘密或其他知识产权、专有业务信息和个人信息)的丢失、挪用和/或未经授权的访问、使用或披露，或阻止访问，这可能会给我们造成财务、法律、商业和声誉损害。例如，任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息(包括有关我们的临床试验对象或员工的个人信息)的事件都可能直接损害我们的声誉。, 我们必须遵守联邦和/或州的违规通知法律和外国等效法律，强制我们采取纠正措施，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任，这可能会导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能会对我们的业务产生不利影响。

不遵守健康和数据保护法律法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们和任何潜在的合作者可能受到联邦、州和外国数据保护法律法规(即涉及隐私和数据安全的法律法规)的约束。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规(包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法(如“联邦贸易委员会法”第5条)可能适用于我们的运营或我们的合作者的运营。此外，我们可能会从受HIPAA(经HITECH修订)隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息。根据事实和情况，如果我们故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。

国际数据保护法，包括被称为一般数据保护条例(General Data Protection Regulations，简称GDPR)的2016/679号法规，也可能适用于在美国以外获得的与健康相关的信息和其他个人信息。GDPR于2018年5月25日生效。GDPR在欧盟引入了新的数据保护要求，以及对违规公司的潜在罚款，最高可达2000万欧元或全球年收入的4%。该条例对个人信息的收集、使用和披露提出了许多新的要求，包括关于同意和必须与数据当事人分享其个人信息如何使用的更严格的要求，向监管机构和受影响的个人通报违反个人数据的义务，广泛的新的内部隐私治理义务，以及尊重个人在其个人信息方面扩大的权利(例如，访问、更正和删除其数据的权利)的义务。此外，GDPR还包括对跨境数据传输的限制。GDPR将增加我们在处理个人数据方面的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的欧盟数据保护规则。此外，GDPR禁止将个人数据转移到欧洲经济区(EEA)以外的国家，如美国，因为欧盟委员会认为这些国家没有提供足够的数据保护。瑞士也采取了类似的限制措施。尽管有法律机制允许将个人数据从欧洲经济区和瑞士转移到美国，但它们面临着悬而未决的法律挑战，如果成功，这些机制可能会失效, 限制我们处理欧洲以外欧洲人个人数据的能力，并对我们的业务造成不利影响。例如，2020年7月，欧洲法院(European Court Of Justice)宣布欧盟-美国隐私盾牌(EU-U.S.Privacy Shield)无效，该法案允许已通过隐私盾牌自我认证的公司将个人数据从欧盟转移到美国。2020年8月10日，美国商务部和欧盟委员会宣布了新的讨论，以评估增强欧盟-美国隐私盾牌框架的潜力，以遵守法院7月16日的裁决。虽然法院支持使用其他数据传输机制，如

作为具有约束力的公司规则，该裁决导致了使用此类机制向美国传输数据的一些不确定性，法院明确表示，仅依靠具有约束力的公司规则并不一定在所有情况下都足够。现在必须在个案基础上评估数据传输机制的使用情况，同时考虑到目的地国适用的法律制度，特别是适用的监督法和个人权利。欧洲数据保护委员会(European Data Protection Board)就法院2020年11月11日的裁决发布了额外的指导意见，该裁决对使用数据传输机制(如具有约束力的公司规则)进行跨境数据传输施加了更高的负担。为遵守本指南，我们可能需要实施额外的保障措施，以进一步增强从欧洲经济区传输出去的数据的安全性，这可能会增加我们的合规成本，使我们面临进一步的监管审查和责任，并对我们的业务产生不利影响。在我们依赖隐私盾牌的程度上，我们未来将无法做到这一点，这可能会增加我们的成本，并增加我们有效处理来自欧盟的个人数据的能力。

此外，英国退欧给英国的数据保护监管带来了不确定性。特别是，尽管2018年数据保护法(Data Protection Act Of 2018)“实施”并补充了GDPR，该法案于2018年5月23日获得皇家批准，目前在英国生效，但仍不清楚根据GDPR，从欧洲经济区向英国转移数据是否仍然合法。在“过渡期”(即至2020年12月31日)期间，欧盟法律将继续适用于英国，包括GDPR，之后GDPR将被转换为英国法律。从2021年开始，英国将成为GDPR下的第三个国家。然而，根据GDPR以及适用的欧盟成员国和英国隐私法，我们可能会因采取任何措施遵守这些法律而招致责任、费用、成本和其他运营损失。

此外，加利福尼亚州最近颁布了《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如CCPA所定义)，并对处理消费者或家庭某些个人数据的实体施加了更多的隐私和安全义务。CCPA要求涵盖的公司向消费者提供有关这些公司收集、使用和共享数据做法的新披露，为这些消费者提供选择退出某些销售或转移个人信息的新方式，并为消费者提供额外的诉讼理由。CCPA于2020年1月1日生效，并于2020年7月1日由加州总检察长强制执行，以及2020年8月14日生效的相关法规，这些法规可能会影响我们的业务活动，并表明我们的业务易受与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境的影响。此外，尽管加州隐私权法案(CPRA)直到2023年1月1日才生效，但它在CCPA的基础上扩展，在2020年11月3日的最近一次选举中获得通过。CCPA赋予(CPRA也将赋予)加州居民扩大的隐私权，包括请求更正、访问和删除他们的个人信息的权利，选择不共享某些个人信息的权利，以及获得有关他们的个人信息是如何处理的详细信息的权利。CCPA和CPRA规定了对违规行为的无限制民事处罚，以及对数据泄露行为的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。CCPA和CPRA可能会增加我们的合规成本和潜在责任，特别是在数据泄露的情况下。另外, CCPA在美国催生了许多关于新的联邦和州一级隐私立法的提案，如果获得通过，可能会增加我们的潜在责任，增加我们的合规成本，并对我们的业务产生不利影响。

遵守美国和国际数据保护法律和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守美国和国际数据保护法律和法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获得信息的临床试验对象，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们被判不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，从而损害我们的业务。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们公司位于特拉华州。任何计划外事件，如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气条件、医学疫情，包括新冠肺炎大流行、电力短缺、电信故障或其他

导致我们无法充分利用我们的设施或我们第三方CMO的制造设施的自然或人为事故或事件，可能会对我们的业务运营能力产生实质性的不利影响，特别是在日常运营中，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。例如，我们的行动主要集中在美国东海岸，任何不利的天气事件或自然灾害，如飓风或大雪，都可能对我们的大部分行动产生实质性的不利影响。极端天气条件或其他自然灾害可能会进一步扰乱我们的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施(如我们的研究设施或我们第三方CMO的制造设施)，或者以其他方式中断运营，我们可能很难，在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果这些设施发生意外或事故，我们不能向您保证保险金额足以赔偿任何损害和损失。如果我们的设施, 或者我们的第三方CMO的制造设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是在很短的时间内，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

对我们不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

任何时候都可能颁布新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或条例，这可能会对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。此外，现有的税务法律、法规、规则、法规或条例可能会被解释、更改、修改或适用于我们。例如，减税和就业法案对美国税法进行了许多重大修改。美国国税局(Internal Revenue Service)和其他税务机构未来关于减税和就业法案的指导可能会影响我们，减税和就业法案的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。例如，CARE法案修改了减税和就业法案的某些条款。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上符合减税和就业法案、CARE法案或任何新颁布的联邦税收立法。公司税率的变化、与我们业务相关的递延税净资产的变现、外国收益的征税以及根据减税和就业法案、CARE法案或未来的改革立法对费用的扣除可能会对我们的递延税收资产的价值产生实质性影响，可能会导致重大的一次性费用，并可能增加我们未来的美国税费。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税收属性的能力可能是有限的。

在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，不指望在不久的将来实现盈利，而且我们可能永远也不会实现盈利。从2017年12月31日或之前开始的应税年度发生的未使用亏损将结转以抵消未来的应税收入(如果有)，直到此类未使用亏损到期。根据经CARE法案修改的减税和就业法案，在2017年12月31日之后的纳税年度产生的未使用的美国联邦净营业亏损不会到期，可能会无限期结转，但此类联邦净营业亏损(特别是在2020年12月31日之后的应税年度产生的净营业亏损)在2020年12月31日之后的纳税年度中的扣除额限制在本年度应税收入的80%以内。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守减税和就业法案或CARE法案。此外，如果我们经历或已经经历了“所有权变更”，我们当前和未来的未使用损失和其他税收属性都可能受到1986年修订的“国内税法”第382和383条的限制，“所有权变更”通常被定义为某些股东在三年内股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算)。我们还没有完成第382条的研究，以评估所有权变更是否已经发生，或者自我们成立以来，由于与此类研究相关的复杂性和成本，以及未来可能会有更多所有权变更的事实，是否发生了多次所有权变更。因此，我们在2017年12月31日或之前的应税年度产生的净营业亏损结转可能在使用前到期，并可扣除我们在12月31日之后的应税年度产生的净营业亏损结转。, 在2020年12月31日之后开始的纳税年度中，2017年的税负可能是有限的，如果我们经历了所有权变更(或者如果我们之前经历了这样的所有权变更)，我们使用所有变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性(如研究税收抵免)来抵消变更后收入或税收的能力可能会受到限制。州税法的类似规定也可能适用于限制我们使用累积的

州税属性。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停或以其他方式限制净营业亏损的使用，这可能会加速或永久增加州应缴税款。因此，即使我们实现盈利，我们也可能无法使用净营业亏损和其他税收属性的全部或大部分，这可能会对我们未来的现金流产生不利影响。

我们可能会进行战略性交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可能会不时考虑战略性交易，例如收购公司、业务或资产，以及产品、候选产品或技术的外发许可或内发许可。我们可能考虑的其他潜在交易包括各种不同的商业安排，包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。任何此类交易都可能需要我们招致非经常性费用或其他费用，可能会增加我们的短期或长期支出，并可能对我们的管理或业务造成重大的整合挑战或中断，这可能会对我们的运营和财务业绩产生不利影响。例如，这些交易可能会带来许多运营和财务风险，包括：

我们的投资组合可能会受到市场、利息和信用风险的影响，这些风险可能会降低其价值。

我们的投资价值可能会下降，原因是利率上升、我们商业货币市场账户投资组合中包括的债券和其他证券评级下调，以及全球金融市场的不稳定降低了我们投资组合中包括的证券的流动性。此外，新冠肺炎大流行已经并可能继续对全球一些或所有国家的金融市场造成不利影响。这些事件中的每一个都可能导致我们记录费用，以降低我们投资组合的账面价值，或者以低于收购成本的价格出售投资。尽管我们试图通过分散投资和持续监控投资组合的整体风险状况来降低这些风险，但我们的投资价值仍可能下降。

如果我们不能为我们的候选产品获得并保持足够的专利保护，或者如果专利保护的范围不够广泛，包括我们的竞争对手在内的第三方可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品，我们将候选产品成功商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们保护我们认为对我们的业务重要的专有技术的能力，包括在美国和其他国家寻求、获得和保持专利保护，这些专利保护旨在涵盖我们候选产品的组成，例如PRT543、PRT811和PRT1419、它们的使用方法、相关技术和其他对我们的业务重要的发明。除了专利保护，我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。如果我们不充分追求、获取、维护、保护或执行我们的智力

如果第三方，包括我们的竞争对手，可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。

为了保护我们的专利地位，我们目前已经在美国提交了与我们认为对我们的业务重要的候选产品相关的专利申请，包括与覆盖我们化合物的物质的组成、制造此类化合物的工艺以及此类化合物在治疗中的使用有关的专利申请。我们还在国外提交了与PRT543和PRT811相关的专利申请。

专利申请和审批过程昂贵、耗时和复杂。我们可能无法以合理的成本或及时或在所有司法管辖区提交、起诉和维护所有必要或可取的专利申请。我们也无法预测我们目前正在进行的专利申请是否会作为专利在任何特定的司法管辖区颁发。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，根据我们可能加入的任何未来许可协议的条款，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或保留专利，包括从第三方获得许可的技术。因此，这些专利和专利申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行。

此外，生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定。到目前为止，美国或许多外国司法管辖区还没有出现关于生物技术和制药专利允许的权利要求广度的一致政策。美国专利商标局(USPTO)和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是统一或可预测的。此外，生物和医药产品专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，这些问题近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。因此，我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)、任何此类专利的广度、任何已颁发的专利是否会被发现无效、不可强制执行或是否会受到第三方的威胁，或者任何已颁发的专利是否会有效地阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化。虽然我们已经提交了涵盖我们当前候选产品的各个方面的专利申请，但我们目前只有一项涵盖PRT543的美国专利预计将于2038年8月9日到期，另一项涵盖PRT811的美国专利预计将于2039年3月14日到期。我们还没有为我们所有的候选产品颁发专利。

我们未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非且直到至少有一项专利从此类申请中颁发。假设满足其他可专利性要求，目前，第一个提交专利申请的人通常有权获得专利。然而，在2013年3月16日之前，在美国，最先发明者享有该专利。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，有时甚至根本不发表。由于美国和大多数其他国家的专利申请在申请后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍是保密的，因此我们不能确定我们是第一个提交或发明(2013年3月16日之前)与我们的候选产品相关的专利申请的公司。此外，我们还与有权获得我们研发成果的机密或可申请专利方面的信息的各方签订保密和保密协议，例如我们的员工、合作者、CRO、CMO、医院、独立治疗中心、顾问、独立承包商、供应商、顾问和其他第三方；然而，这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，如果第三方提交了与我们的候选产品或技术相关的专利申请，我们可能无法获得我们自己对这些候选产品或技术的专利权。

此外，由于专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利或未决的专利申请可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能在美国或其他地方受到第三方对现有技术的发行前提交，或参与授权后审查程序、异议、派生、撤销、撤销审查、各方间审查或干预程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方权利的情况下制造或商业化产品。此外，我们还可以

必须参与美国专利商标局宣布的干涉程序，以确定发明的优先权，或在授予专利后的质疑程序中，例如外国专利局的异议，挑战发明优先权或其他可专利性特征。此类挑战可能导致排他性丧失或我们的专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的挑战也可能导致巨大的成本，并需要我们的科学家和管理层投入大量时间。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，我们保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利来排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。此外，我们的一些专利和专利申请在未来可能会与第三方共同拥有。如果我们无法获得任何此类第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能会将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们未决的和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的候选产品(全部或部分)，或者有效地阻止其他公司将竞争产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的改变可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。例如，与美国法律相比，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制更多。

即使我们的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布之前大幅缩小，专利发布后可以重新解释其范围。因此，我们不知道我们的任何候选产品是否会受到有效和可强制执行的专利的保护或继续受到保护。我们的竞争对手和其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。我们的竞争对手和其他第三方也可能寻求批准销售他们自己的产品，这些产品与我们的产品相似或在其他方面与我们的产品竞争。或者，我们的竞争对手或其他第三方可以通过分别向FDA提交缩写的新药申请(ANDA)或FDCA第505(B)(2)条下的新药申请来销售任何已批准产品的仿制药版本或“后续”版本，在此期间，他们可能会声称我们拥有的专利是无效的、不可强制执行的或未被侵犯的。在这种情况下，我们可能需要捍卫或维护我们的专利，或者两者兼而有之，包括通过提起诉讼指控专利侵权。在任何这类诉讼中，法院或其他有管辖权的机构可能会发现我们的专利无效或不可强制执行，或者我们的竞争对手正在以非侵权的方式竞争。因此，即使我们拥有有效和可强制执行的专利，这些专利也可能不能提供足以实现我们的业务目标的竞争产品或流程的保护。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况和经营结果产生实质性的不利影响。, 和前景。

此外，未来的专利可能受到一个或多个第三方的权利保留。例如，如果导致未来专利权或技术的研究在未来部分由美国政府资助，政府可以对任何由此产生的专利和技术拥有某些权利，包括授权政府使用发明或让他人代表政府将发明用于非商业目的的非独家许可。如果美国政府随后决定行使这些权利，就不需要聘请我们作为其承包商。这些权利还可能允许政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们许可的技术的先行权。如果政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则政府也可以行使其游行权利。此外，我们对这类由政府资助的发明的权利可能会受到在美国制造体现这类发明的产品的某些要求的约束。任何由

拥有上述所有权的政府可能会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且本质上是不确定的。美国专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及专利申请的执行或保护的不确定性和成本。美国和其他国家最近的专利改革立法，包括2011年9月签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，可能会增加这些不确定性和成本。莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。例如，Leahy-Smith法案允许第三方在专利诉讼期间向USPTO提交现有技术，并允许USPTO通过其他程序攻击专利的有效性，这些程序由USPTO管理授权后程序，包括授权后审查、当事各方审查和派生程序。此外，“莱希-史密斯法案”还将美国专利制度从“最先发明”制度转变为“最先申请”制度。在这种制度下，如果满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论该发明是否是第三方最先发明的。然而，第一批备案的条款直到2013年3月16日才生效。目前还不清楚是什么，如果有的话, Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生影响。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能使我们的发明更难获得专利保护，并增加围绕我们或我们未来合作伙伴的专利申请的起诉以及我们或我们未来合作伙伴颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。

此外，企业在生物制品和药品开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们实施专有技术的能力。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会对我们现有的专利组合产生重大不利影响，并削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和未来可能获得的专利的能力。

我们可能会卷入诉讼或行政纠纷，以保护或执行我们的专利或其他知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利、商标、版权、商业秘密或其他知识产权。为了打击侵权、挪用或其他违法行为，我们可能会被要求提出侵权、挪用或其他违法行为索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员、业务人员和科学人员的时间和注意力。此外，在这些诉讼程序中，我们的许多对手可能有能力投入比我们更多的资源来起诉这些法律行动。

除了声称我们的专利无效或不可执行，或两者兼而有之的反诉外，我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的专利或其他知识产权。在美国的专利诉讼中，对所主张的专利的有效性、可执行性或范围提出质疑的反诉是司空见惯的。同样，第三方可能会对我们提起法律诉讼，要求我们声明我们的某些知识产权未受侵犯、无效或不可强制执行。任何此类诉讼的结果通常都是不可预测的。

在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，我们无权阻止对方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利权利要求不包括该发明为理由，裁定我们无权阻止另一方使用所争议的发明。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能削弱或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。如果被告胜诉，认为我们的某一候选产品的专利无效或不可强制执行，我们可能会失去该候选产品的专利保护的至少一部分，甚至全部。竞争药物也可能在我们的专利覆盖范围可能不存在或同样强大的其他国家销售。如果我们在外国专利诉讼中败诉，声称我们侵犯了竞争对手的专利，我们可能会被阻止在一个或多个外国销售我们的药物。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况产生不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方对相关商标拥有更高的权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类商标。

即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权活动发出禁制令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由於知识产权诉讼所需披露的资料数目庞大，我们的一些机密资料可能会因在诉讼期间披露而受到损害。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生实质性的不利影响。此外，我们不能保证我们有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常要持续数年才能结案。即使我们最终胜诉，这类诉讼的金钱成本以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

此外，第三方还可以向美国或外国当局的行政机构或外国当局提出无效或不可执行的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新审查、当事各方之间的审查、授予后的审查、干预诉讼、派生诉讼和外国司法管辖区的同等诉讼(例如，反对诉讼)。此类诉讼可能导致撤销、取消或修改我们的专利，使其不再涵盖和保护我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明确性、不可使用性或书面描述。不可执行性主张的理由可能是有人在起诉专利期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性的陈述。例如，关于我们专利的有效性，我们不能确定没有我们、我们的许可人、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间不知道的无效的先前技术。此外，可能存在我们知道但不相信与我们当前或未来的专利相关的现有技术，但这可能会导致我们的专利无效。如果第三方以无效或不可强制执行的法律主张取胜，我们可能会失去对一个或多个候选产品的至少部分甚至全部专利保护。任何这种专利保护的丧失都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能无法在世界各地有效地保护或执行我们的知识产权和专有权利。

在世界上所有国家申请、起诉和保护我们候选产品的专利费用将高得令人望而却步，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。对可专利性的要求在某些国家可能有所不同，特别是在发展中国家。此外，未来的任何知识产权许可协议可能并不总是包括全球权利。因此，竞争者和其他第三方可能会在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，而且可能会将其他侵权产品出口到我们可以获得专利保护的地区，但在这些地区，专利执法力度不如美国，而我们执行专利以阻止侵权活动的能力可能也不够充分，因此，竞争对手和其他第三方可能会在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，而且可能会向我们可能获得专利保护的地区出口侵权产品。这些产品可能会在这些地区与我们的产品竞争。

在我们没有任何专利权或未来的任何专利主张或其他知识产权或专有权利可能不能有效或不足以阻止他们与我们竞争的司法管辖区，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，我们保护和执行我们的知识产权和专有权利的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，美国和欧洲以外的一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧洲的法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权和专有权利方面遇到了重大问题。例如，包括印度、中国和其他发展中国家在内的一些国家的法律制度不赞成专利和其他知识产权或专有权利的执行，特别是与生物技术产品有关的专利和其他知识产权或专有权利的执行，这可能使我们难以阻止侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利或其他知识产权或专有权利。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国和欧洲以外的某些国家实施我们的发明。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的法律程序，无论是否成功, 这可能会导致大量成本并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面分流出来，可能会使我们的专利、商标或其他知识产权和专有权利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，虽然我们打算保护我们的产品在主要市场的知识产权和专有权，但我们不能确保我们能够在我们希望销售产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护我们的知识产权和专有权利的努力可能是不够的。

如果我们因侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权或专有权利而被起诉，此类诉讼或纠纷可能代价高昂且耗时，并可能阻碍或推迟我们的候选产品的开发或商业化。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品和使用我们的专有技术而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和其他专有权利的能力。如果发现任何第三方专利、专利申请或其他专有权利涵盖我们的候选产品或任何相关的配套诊断程序或其成分、使用方法或制造方法，我们可能被要求支付损害赔偿金，这可能是巨大的，我们不能自由地制造或营销我们的候选产品，或者在没有获得许可的情况下这样做，而许可可能不是按商业合理的条款提供的，或者根本不能获得。

未来，我们可能会参与或威胁与我们在业务中使用的候选产品和技术有关的知识产权或专有权方面的对抗性诉讼或诉讼。我们的竞争对手或其他第三方可能会对我们提出侵权索赔，声称我们的候选产品受他们的专利保护。我们不能确定我们没有侵犯现有的专利，或者我们不会侵犯未来可能授予的专利。此外，由于专利申请可能需要数年时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间，而且专利声明可以在发布前进行修改，因此可能会有一些正在处理中的申请可能会导致已颁发的专利因制造、使用或销售我们的候选产品而受到侵犯。如果专利持有者认为我们的候选产品侵犯了其专利权，即使我们的技术获得了专利保护，专利持有者也可能起诉我们。此外，我们可能会面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的药品收入，因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。

在生物技术和制药行业有大量的知识产权诉讼，我们可能会成为与我们的候选产品有关的知识产权或专有权诉讼或其他对抗性诉讼的一方或受到威胁，包括向美国专利商标局提起的干扰诉讼。第三

各方可以根据现有或未来的知识产权或专有权利向我们主张侵权、挪用或其他索赔。知识产权诉讼和其他纠纷的结果受到不确定因素的影响，这些不确定因素事先无法充分量化。制药和生物技术行业产生了大量专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖了各种类型的产品或使用或制造产品的方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们被起诉侵犯专利，我们需要证明我们的候选产品、产品或使用方法、制造或其他适用活动要么没有侵犯相关专利的专利主张，要么专利主张无效或不可执行，我们可能无法成功做到这一点。然而，证明无效或不可执行性是困难的。例如，在美国，要证明无效性，需要出示清晰而令人信服的证据，以推翻已颁发专利所享有的有效性推定。即使我们认为第三方知识产权主张没有法律依据，也不能保证法院会在侵权、有效性或可执行性问题上做出有利于我们的裁决。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额成本，我们的管理层、商业和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会严重损害我们的业务和经营业绩。此外，我们可能没有足够的资源来圆满结束这些行动。

如果我们被发现侵犯、挪用或以其他方式侵犯了第三方的知识产权或专有权利，而我们未能证明该等知识产权或专有权利是无效或不可执行的，我们可能会被迫(包括通过法院命令)停止开发、制造或商业化侵权候选产品或产品。或者，我们可能需要从该第三方获得许可，才能使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权候选产品。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得这样的许可，它也可以以非排他性条款授予，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够获得许可给我们的相同技术。此外，如果我们被发现故意侵犯第三方专利权，我们可能会被判承担重大金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或顾问或我们挪用了他们的知识产权，或者要求拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的一些员工和顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。这些员工和顾问可能已经签署了与其他当前或以前的工作相关的专有权、保密和竞业禁止协议或类似协议。尽管我们尽力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些个人可能会受到指控，即我们或这些个人使用或披露了第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。诉讼可能是必要的，以抗辩这类索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能损失宝贵的知识产权或人员或遭受损害。此类知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业合理的条款或根本不存在。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们管理层的注意力。上述任何一项都将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的我们的员工、顾问和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，这可能会导致我们就此类知识产权的所有权向我们提出索赔或向我们提出索赔。此外，此类协议可能不会自动执行，因此在未执行额外转让的情况下，受此类协议约束的知识产权可能无法转让给我们，并且我们可能无法获得此类转让。此外，这样的协议可能会被违反。此外，我们还与不同的学术机构签订了多项赞助研究协议，与我们的主要候选产品有关。其中一些学术机构可能没有

知识产权转让或与其员工和顾问达成的类似协议，这可能导致我们就任何知识产权的所有权提出索赔或对我们提出索赔。因此，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为的知识产权的所有权。如果我们不能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能损失宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的高级管理人员和科学人员的注意力，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

在测试我们的候选产品的过程中，我们与第三方签订了进行临床测试的协议，其中规定，对我们候选产品的改进可以由一方单独拥有，也可以由双方共同拥有。如果我们确定将我们的候选产品商业化或保持我们的竞争优势需要第三方独有的此类改进的权利，则我们可能需要获得该第三方的许可才能使用改进并继续开发、制造或营销候选产品。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得这样的许可，它也可以以非排他性条款授予，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够获得许可给我们的相同技术。如果不能以商业上合理的条款或根本不能获得许可，或无法获得独家许可，可能会阻止我们将候选产品商业化，或迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。如果我们确定我们与第三方共同拥有的改进权对于将我们的候选产品商业化或保持我们的竞争优势是必要的，我们可能需要从该第三方获得独家许可。如果我们无法获得任何此类第三方共同所有人对此类改进的兴趣的独家许可，这些共同所有人可能能够将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。此外，我们可能需要任何此类知识产权共同所有人的合作，以便对第三方强制执行此类知识产权。, 这样的合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。根据我们任何候选产品获得FDA上市批准的时间、持续时间和其他因素，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的药品价格竞争和专利期限恢复行动或哈奇-瓦克斯曼修正案(Hatch-Waxman Amendment)获得有限的专利期延长。我们希望在美国寻求延长专利期限，如果有的话，还会在我们起诉专利的其他国家寻求延长。在美国，Hatch-Waxman修正案允许专利期在专利正常到期后最多延长五年，仅限于批准的适应症(或在延长期内批准的任何额外适应症)，作为对在监管审查过程中失去的专利期的补偿，在此期间，赞助商无法将其新产品进行商业营销。专利期延长不得超过自产品批准之日起共计十四年的剩余期限，适用于批准药品的专利只有一项可以延长，只有涉及批准药物、使用方法或者制造方法的权利要求才可以延长，延长申请必须在专利期满前提出。但是，包括美国FDA和USPTO在内的适用机构以及其他国家/地区的任何同等监管机构可能不同意我们对我们的专利是否可以进行此类延期的评估，可能拒绝授予我们的专利延期，或者可能批准比我们要求的更有限的延期。例如，我们可能不会获准延期, 在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未在适用期限内提出申请、未在相关专利到期前提出申请或未满足适用要求。如果我们无法获得专利期延长或任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手和其他第三方可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，并通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比其他情况下更早推出他们的产品。上述任何一项都将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

获得和维持我们的专利保护有赖于遵守政府专利局提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发的专利的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用都应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国的专利局。美国专利商标局和外国专利局在专利申请过程中要求遵守一些程序、文件、费用支付和其他要求。未来，我们可能会依赖许可合作伙伴向美国和非美国专利代理机构支付这些费用，并在未来的任何许可专利和专利申请方面遵守这些其他要求。虽然根据适用规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式纠正无意中的过失，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，导致相关司法管辖区的专利或专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手和其他第三方可能会以类似或相同的技术产品进入市场，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的技术价值可能会受到实质性的不利影响，我们的业务也会受到损害。

我们依靠专有技术和商业秘密保护及保密协议来保护专有技术或商业秘密，这些专有技术或商业秘密是不可申请专利或我们选择不申请专利的。我们寻求保护我们的商业秘密和专有技术，部分是通过与有权获得此类知识的各方签订保密协议，例如我们的员工、顾问、独立承包商、顾问、CMO、CRO、医院、独立治疗中心、供应商、合作者和其他第三方。我们还与员工和某些顾问签订保密和发明或专利转让协议。然而，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术的每一方签订了此类协议。此外，我们的保密协议和其他合同保护可能不足以保护我们的知识产权免受未经授权的披露、第三方侵权或挪用。与我们签署此类协议的任何一方都可能违反该协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国的一些法院和某些外国司法管辖区不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该第三方或他们向其传递此类技术或信息的人。, 利用这些技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方或由其独立开发，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会对我们的业务和竞争地位造成重大损害。

我们的知识产权对未来的保护程度是不确定的，因为知识产权有其局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们普通股的活跃和流动性交易市场可能永远不会持续下去。因此，您可能无法以收购价或高于收购价的价格转售您持有的普通股。

我们普通股的活跃交易市场可能永远不会持续下去。我们普通股的市值可能会从收购价下跌。由于这些和其他因素，您可能无法以收购价或高于收购价的价格转售您持有的普通股。缺乏活跃的市场可能会削弱你在你希望出售股票的时候或以你认为合理的价格出售股票的能力。缺乏活跃的市场也可能会降低你股票的公平市场价值。此外，不活跃的市场还可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力，并可能削弱我们达成战略合作或以我们的普通股作为对价收购公司或产品的能力。

我们的季度经营业绩可能会大幅波动，或者可能会低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩会受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：

如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能导致我们普通股的价格大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

我们普通股的市场价格可能会非常不稳定，这可能会给我们普通股的购买者带来重大损失。

自我们首次公开募股(IPO)以来，我们普通股的市场价格一直波动很大，从每股23.69美元到95.38美元不等。我们普通股的市场价格可能会继续高度波动，并受各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。由于这种波动，投资者可能无法以支付的价格或高于支付的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能会受到许多因素的影响，包括本年度报告中10-K表格的这一部分描述的其他风险和以下风险：

此外，整个股票市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与发行人的经营业绩无关或不成比例。这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们普通股的市场价格，无论我们的实际经营业绩如何。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本“风险因素”部分描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生戏剧性的不利影响。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并能够对股东批准的事项施加重大控制。

截至2020年12月31日，我们的高管、董事、5%或以上股本的实益所有者及其各自的关联公司实益拥有我们相当大一部分普通股。这一群体的投票权可能会增加到将他们持有的无投票权普通股转换为普通股的程度。

这群股东有能力通过这一所有权地位控制我们，并能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东能够控制董事选举、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这些提议或要约符合您的最大利益。这群股东的利益可能并不总是与您的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

我们普通股的双重股权结构可能会限制您影响公司事务的能力，并可能限制您对某些交易的可见性。

我们普通股的双重股权结构可能会限制你影响公司事务的能力。我们普通股的持有者每股有一票的投票权，而我们没有投票权的普通股的持有者没有任何投票权。然而，根据我们重述的公司注册证书中规定的限制，我们的无投票权普通股中的每一股都可以根据其持有人的选择在任何时候转换为我们的普通股中的一股，方法是向我们发出书面通知。因此，如果我们无投票权普通股的持有者行使他们的选择权进行这一转换，这将增加我们无投票权普通股的先前持有者的相对投票权，并相应地降低我们普通股持有者的投票权，这可能会限制您影响公司事务的能力。例如，在2021年3月12日，普通股将拥有100%的投票权，但如果无投票权普通股的持有者将其所有股份转换为普通股，先前的普通股将拥有75.5%的投票权，之前的无投票权普通股将代表24.5%的投票权。此外，根据修订后的1934年证券交易法第16(A)节或交易法第16(A)节，持有我们普通股和无投票权普通股的总比例超过10%，但占我们普通股的10%或更少的股东，以及不是公司内部人士的股东，可能不需要报告由于我们的无投票权普通股的交易而导致的所有权变化，也不受交易法第16(B)节的短期周转利润条款的约束，也不应受到交易法第16(B)节的短期周转利润条款的约束，也不需要根据修订后的1934年证券交易法第16(A)节或交易法报告由于我们无投票权普通股的交易而发生的所有权变化，也不受交易法第16(B)节的短期周转利润条款约束。

我们是一家“新兴成长型公司”，也是一家“规模较小的报告公司”，我们无法确定，降低适用于新兴成长型公司或较小报告公司的报告要求，是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，根据“2012年创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或“就业法案”(JOBS Act)的定义。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型上市公司的各种报告要求的豁免，包括(I)不需要遵守经修订的2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条或萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404条的审计师认证要求，(Ii)减少本年度报告(Form 10-K)以及我们的定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及(Iii)免除要求此外，作为一家新兴的成长型公司，我们只需要在这份Form 10-K年报中提供两年的经审计财务报表和两年的精选财务数据。

我们可能会在2025年12月31日之前成为一家新兴成长型公司，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位，包括如果我们被视为“大型加速申报公司”，这发生在截至前一年6月30日由非关联公司持有的普通股市值等于或超过7亿美元时，或者如果我们在该时间之前的任何财年的年总收入达到或超过10.7亿美元，在这种情况下，我们将不再是一家新兴成长型公司，截至次年12月31日。或者，如果我们在此之前的任何三年内发行了超过10亿美元的不可转换债券，在这种情况下，我们将不再是一家新兴的成长型公司。即使我们不再有资格成为一家新兴成长型公司，我们仍有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多同样的披露要求豁免，包括如果我们的收入仍然低于1.00亿美元，则不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，以及减少本年度报告(Form 10-K)以及我们的定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

根据就业法案，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用这一延长过渡期的好处。因此，我们的财务报表可能无法与遵守这种新的或修订的会计准则的公司的财务报表相比较。在我们不再是“新兴成长型公司”或明确且不可撤销地选择退出证券法第7(A)(2)(B)条规定的豁免之日之前，在适用于我们的财务报表且上市公司和非上市公司的生效日期不同的新的或修订的会计准则发布后，我们将披露非新兴成长型公司需要采用的日期以及我们将采用最近发布的会计准则的日期。

我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着截至前一年6月30日，我们非关联公司持有的股票市值不到7.0亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1.00亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)我们在最近结束的会计年度的年收入低于1.00亿美元，并且截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们股票的市值低于7.00亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个会计年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

我们章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会阻止或推迟对我们的收购，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们重述的公司证书和重述的章程包含可能延迟或阻止公司控制权变更的条款。这些规定也可能使股东很难选出不是股东的董事。

由现任董事会成员提名，或采取其他公司行动，包括对我们的管理层进行调整。这些条文包括：

此外，特拉华州公司法(DGCL)第203条可能会阻碍、推迟或阻止我们公司控制权的变更。第203条对我们与持有我们15%或更多普通股的人之间的合并、业务合并和其他交易施加了某些限制。

我们组织文件中的独家法庭条款可能会限制股东在司法法庭上提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。

我们重述的公司证书规定，特拉华州衡平法院是以下案件的独家审理场所：代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；任何声称违反受托责任的诉讼；根据DGCL、我们重述的公司证书或我们重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼；或者根据内部事务原则对我们提出索赔的任何诉讼。这一排他性法院条款不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。然而，它可以适用于属于排他性法院规定中列举的一个或多个类别的诉讼。

这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。或者，如果法院发现我们重述的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。

证券法第22条赋予联邦法院和州法院对所有索赔的同时管辖权，这些索赔是为了执行证券法或其下的规则和条例规定的任何义务或责任而提出的。我们重述的附例规定，在法律允许的最大范围内，美利坚合众国的联邦地区法院将成为解决根据《证券法》或联邦论坛条款提出诉因的任何投诉的独家论坛。我们决定通过联邦论坛的一项条款之前，特拉华州最高法院裁定，根据特拉华州的法律，这些条款在表面上是有效的。虽然不能保证联邦或州法院将遵循特拉华州最高法院的判决，或决定在特定案件中执行联邦论坛条款，但联邦论坛条款的适用意味着，我们的股东为执行证券法规定的任何义务或责任而提起的诉讼必须向联邦法院提起，而不能向州法院提起。

“交易法”第27条规定，联邦政府对为执行“交易法”或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提出的所有索赔享有专属联邦管辖权。另外，无论是独家论坛，还是

本条款或联邦论坛条款均不适用于为执行《交易法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼。因此，我们的股东必须向联邦法院提起诉讼，以强制执行“交易法”或其下的规则和条例规定的任何义务或责任。

我们的股东不会被视为放弃遵守联邦证券法和根据联邦证券法颁布的法规。

任何个人或实体购买或以其他方式收购或持有我们任何证券的任何权益，应被视为已通知并同意我们的独家论坛条款，包括联邦论坛条款。这些条款可能会限制股东就他们选择的与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工的纠纷在司法法院提出索赔的能力，这可能会阻碍针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。

作为一家上市公司，我们将继续增加成本，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家新兴的成长型公司之后，我们将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为一家私营公司没有发生的。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案、纳斯达克全球精选市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来执行这些合规计划。此外，我们预计这些规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动变得更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规则和规定可能会使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，我们可能需要承担大量费用才能维持足够的保险范围。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、我们的董事会委员会或担任高管。成本的增加可能会要求我们降低其他业务领域的成本，或者在产品商业化后提高价格。此外，这些规则和条例往往受到不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此, 随着监管和理事机构提供新的指导，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于合规事项的持续不确定性，以及持续修订披露和治理做法所需的更高成本。

我们目前不需要遵守美国证券交易委员会实施萨班斯-奥克斯利法案第404条的规则，因此也不需要为此目的对我们的财务报告内部控制的有效性进行正式评估。根据第404条，我们的管理层将要求我们提交一份关于财务报告的内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们将不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的认证报告。此外，只要我们是一家年收入低于1亿美元的较小的报告公司，我们就可以免除根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)节的规定，对财务报告的内部控制有效性进行外部审计的要求。为了在规定的期限内达到第404条的要求，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续拨出内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取措施改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。这一过程将是耗时、昂贵和复杂的。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能在规定的时间内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点, 这可能会导致金融市场的不良反应，因为人们对我们财务报表的可靠性失去了信心。此外，如果我们不能继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克全球精选市场上市。

由于我们预计在可预见的将来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展、运营和扩张提供资金，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金红利。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的股票发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果没有或很少有证券或行业分析师开始报道我们的情况，我们普通股的交易价格可能会受到负面影响。如果我们获得证券或行业分析师的报道，如果报道我们的任何分析师对我们、我们的业务模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了不利或误导性的意见，或者如果我们的临床前研究、临床试验和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果一位或多位这样的分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去可见性，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守交易所法案的定期报告要求。我们设计了我们的披露控制和程序，以合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会的规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露管制和程序，或任何内部管制和程序，无论构思和运作如何周详，都只能提供合理而非绝对的保证，确保管制制度的目标得以达致。

这些固有的限制包括这样的现实：决策过程中的判断可能是错误的，故障可能会因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能披露任何关联方交易。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。此外，我们没有风险管理计划或流程或程序来识别和解决其他领域给我们的业务带来的风险。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格可能会波动。总的来说，股票市场，尤其是纳斯达克和生物制药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。过去，经历过股票市场价格波动的公司都会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能会导致巨额费用，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移开来，这可能会严重损害我们的业务。

我们的主要执行办公室位于特拉华州威尔明顿，我们在那里许可了总共约209,500平方英尺的办公和实验室空间，用于我们的行政、研发和其他活动。许可证将于2022年12月31日到期，我们可以选择在此之后再续签12个月。对于在2021年10月31日之前空置的这座建筑中某些需要许可的额外空间，我们也有优先购买权。

此外，我们在特拉华州威尔明顿设有开发和运营办事处，在那里我们总共租赁了大约5000平方英尺的办公空间。这座大楼的租约将于2021年3月31日到期。我们相信我们的设施足以应付目前的需要，并会在有需要时提供适当的额外空间。

在正常业务过程中，我们可能会不时卷入法律诉讼。此外，我们可能会收到指控侵犯专利或其他知识产权的信件。本公司目前并无参与任何法律诉讼，而管理层认为一旦该等诉讼以不利方式解决，会对本公司的业务、经营业绩、现金流或财务状况造成重大不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解费用、管理资源转移、负面宣传和声誉损害等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

第五项注册人普通股市场、相关股东事项及发行人购买股权证券。

我们的普通股自2020年9月25日起在纳斯达克全球市场挂牌上市，代码为“PRLD”。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。

截至2021年3月12日，我们的普通股大约有29名登记在册的股东。实际的股东人数超过了这个记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但他们的股票是由经纪人和其他被提名者以街头名义持有的。登记在册的股东人数也不包括其股票可能由其他实体以信托形式持有的股东。

我们目前打算保留未来的收益(如果有的话)，用于我们的业务运营，并为未来的增长提供资金。我们从未宣布或支付过我们的股本的任何现金股息，在可预见的未来也不会支付任何现金股息。未来是否支付现金股息(如果有的话)将由我们的董事会自行决定，并将取决于当时的条件，包括我们的财务状况、经营业绩、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

从2020年1月1日到2020年12月31日，我们出售和发行了以下未注册证券，这些证券的股票数量已适当调整，以反映于2020年9月18日生效的1.1566比1的反向股票拆分：

2020年9月29日，我们完成了IPO，以每股19.00美元的IPO价格出售了9,573,750股普通股。首次公开招股的所有股票的发售是根据美国证券交易委员会于2020年9月24日宣布生效的S-1表格中的登记声明(第333-248628号文件)根据证券法进行登记的。没有额外的股份登记。

在扣除承销折扣和佣金以及发行成本后，我们从IPO中获得了约1.66亿美元的净收益。摩根士丹利公司(Morgan Stanley&Co.LLC)、高盛公司(Goldman Sachs&Co.LLC)和美国银行证券公司(BofA Securities，Inc.)担任此次发行的联合簿记管理人和承销商代表。所有与此相关的费用

首次公开募股支付给董事、高级管理人员、拥有任何类别股权证券10%或以上的人，或他们的联营公司，或我们的联属公司。

根据2020年9月25日证券法第424(B)(4)条提交给证券交易委员会的招股说明书中描述的我们IPO所得资金的计划用途没有实质性变化。

作为一家较小的报告公司，我们已根据S-K条例第301(C)项选择不包括选定的财务数据。

您应该阅读下面对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本10-K表格中其他地方包含的相关附注和其他财务信息。本讨论和分析中包含的一些信息包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。您应该查看此10-K表中标题为“风险因素”的部分，以讨论可能导致实际结果与下面描述的结果大不相同的重要因素。

我们的主要候选产品是口服的、有效的和选择性的蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂。我们候选产品的效力和选择性得到了临床前数据的支持，这些数据表明，当候选产品的浓度高出1000倍时，PRMT5的纳摩尔抑制作用和相关酶没有抑制作用。我们目前正在推进我们的第一个临床候选药物PRT543，在对现有疗法无效或不耐受的患者中进行选择实体肿瘤和髓系恶性肿瘤的第一阶段临床试验。中期1期试验结果显示，暴露和靶点接触呈剂量依赖性增加，我们已经观察到临床活动的早期迹象，包括一名HRD+高级别浆液性卵巢癌患者经过9个月的治疗后持续的确认完全应答(CR)。完全应答定义为所有靶点病变消失。我们将需要在更多的患者中招募和展示客观反应，以支持进一步的开发和FDA或其他监管机构的潜在批准，虽然不能保证这样的批准，但我们对截至Form 10-K年度报告日期的临床活动感到鼓舞。我们最近完成了试验的剂量递增部分。第一阶段试验的剂量扩展部分对腺样囊性癌患者队列开放，我们现在预计在2021年第二季度初开始招募更多实体肿瘤和髓系恶性肿瘤扩展队列的患者。我们预计将在2021年下半年的医学会议上提交试验的初步临床数据。

我们还在推进PRT811，这是第二种PRMT5抑制剂，我们已经针对高脑暴露进行了优化，在实体肿瘤(包括GBM)的第一阶段临床试验中。截至本年度报告Form 10-K的日期，该试验已显示出临床活跃性和耐受性的早期迹象。之前披露的难治性GBM患者的肿瘤在单一疗法PRT811中显示出66%的减少，随后在第18周接受了一次MRI随访，回归比基线改善了77%，证实了根据RANO(神经肿瘤学反应评估)标准的部分应答(PR)。我们预计到2021年年中开始招募患者参加第一阶段临床试验的扩展部分，并预计在2021年底从这项试验中获得初步临床数据。

白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多发性骨髓瘤(MM)进入口服PRT1419的第一阶段临床试验。我们预计在2021年下半年将剂量扩展和组合队列添加到这一第一阶段临床试验中。此外，FDA最近批准了我们的IND静脉注射(IV)PRT1419配方。IV配方的第一阶段试验利用了MRT1419的优化理化特性，预计将于2021年上半年在实体肿瘤患者中开始。

我们于2016年2月根据特拉华州的法律注册成立。自成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到开发产品和技术权利、进行研发、组织和配备我们的公司、业务规划和筹集资金上。我们发生了经常性亏损，其中大部分是由于研发活动和运营现金流为负。我们主要通过出售可转换优先股和普通股来为我们的运营提供资金。截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我们的净亏损分别为5690万美元和2760万美元。截至2020年12月31日，我们的累计赤字为107.4美元。我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，主要是研发支出，其次是一般和行政支出。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们目前或未来的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计，在可预见的未来，随着我们推动我们的候选产品通过所有阶段的开发和临床试验，并最终寻求监管部门的批准，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计与上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计、投资者关系和其他我们作为私人公司没有发生的费用。我们的净亏损可能会在季度间和年度间波动很大。, 这取决于我们临床试验的时间和我们在其他研发活动上的支出。

我们将需要筹集大量额外资本，以支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们计划通过出售股权、债务融资或其他资本来源(可能包括与其他公司的合作或其他战略交易)来为我们的运营提供资金。不能保证我们会在需要时成功地获得足够的资金，以便以我们可以接受的条件或根本不接受的条件为我们的运营提供资金。任何未能在需要时筹集资金的情况都可能对我们的财务状况以及我们执行业务计划和战略的能力产生负面影响。如果我们不能获得足够的额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们潜在的许可证内或收购。

截至2020年12月31日，我们拥有218.3美元的现金和现金等价物。我们预计，我们现有的现金和现金等价物，加上2021年1月出售我们普通股的1.614亿美元的净收益，将使我们能够为2023年之前的运营费用和资本支出提供资金。

我们正在继续积极监测和评估当前的冠状病毒病2019年，即新冠肺炎，这是一场全球大流行。自2020年3月以来，我们一直在监测这场快速演变的危机可能对我们的业务造成的潜在影响，并避免我们的计划出现任何不必要的潜在延误。目前，我们的主要项目和研究活动仍在进行中。员工、患者和合作伙伴的安全和福祉是我们的首要任务。

到目前为止，我们还没有确认来自任何来源的任何收入，包括产品销售，我们预计在可预见的未来不会从产品销售中获得任何收入。如果我们针对候选产品的开发工作取得成功，并获得监管部门的批准或与第三方达成许可协议，我们未来可能会从产品销售中获得收入。不过，我们不能保证何时才会有这类收入，如果真的会有的话。

研发费用主要包括与我们的候选产品的发现和开发相关的成本。我们按发生的情况支出研究和开发成本，包括：

我们逐个项目跟踪特定候选产品的外包开发成本和其他外部研发成本，以及与我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动相关的支付给CRO、CMO和研究实验室的费用。但是，我们不按计划跟踪内部研发费用，因为这些费用主要与薪酬、早期研究和其他成本有关，这些成本部署在多个正在开发的项目中。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计未来几年我们的研发费用将大幅增加，因为我们增加了人员成本，包括基于股票的薪酬，为当前和未来的候选产品进行临床试验(包括后期临床试验)，并为我们的候选产品准备监管文件。

一般和行政费用主要包括行政、财务和会计、法律、业务支助、信息技术和人力资源职能方面的雇员和顾问的人事费用，包括薪金、福利和股票薪酬费用。一般和行政费用还包括未包括在研发费用中的公司设施成本，包括租金、水电费、折旧和维护费用，以及与知识产权和公司事务相关的法律费用，以及会计和咨询服务费用。

我们预计，未来我们的一般和行政费用将增加，以支持我们持续的研发活动、潜在的商业化努力以及上市公司运营成本的增加。这些增加可能包括与雇用更多人员有关的增加的费用，以及外部顾问、法律支持和会计师的费用，以及其他费用。此外，我们预计与上市公司相关的成本会增加，包括与保持遵守纳斯达克和证券交易委员会(SEC)要求相关的服务费用、保险和投资者关系成本。如果我们当前或未来的任何候选产品获得美国监管部门的批准，我们预计与建立销售和营销团队相关的费用将大幅增加。

除其他收入外，净额主要包括我们的现金等价物赚取的利息和从特拉华州获得的赠款收入。我们期待着不时地向特拉华州重新申请拨款，只要我们

维护特拉华州的合格员工数量。我们预计我们的利息收入净额将增加，这是因为我们投资了从出售普通股中获得的现金。

自我们成立以来，我们没有为我们产生的净营业亏损(NOL)或我们的研发税收抵免记录任何所得税优惠，因为我们认为，根据现有证据的权重，我们的所有NOL和税收抵免很有可能无法实现。

下表列出了截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度运营结果。

截至2020年12月31日的一年，研发费用增加了2390万美元，从截至2019年12月31日的2430万美元增加到4820万美元。这一增长主要是由于PRT543和PRT811临床试验的临床研究成本增加，以及与2020年第三季度开始的PRT1419临床试验相关的成本增加。我们还增加了这些试验的化学、制造和其他成本。我们在逐个项目的基础上跟踪我们的外部研发费用，例如支付给CRO、CMO和研究实验室的费用，这些费用与我们的临床前药物开发、流程开发、制造和临床开发活动相关。然而，我们不会逐个项目跟踪我们的内部研发费用，因为它们主要与薪酬、早期研究和其他成本有关，这些成本部署在多个正在开发的项目中。

截至2020年12月31日的一年，一般和行政费用增加了680万美元，从截至2019年12月31日的380万美元增加到1060万美元。这一增长主要是由于员工人数的增加和我们扩大业务以支持研发工作而增加的专业费用，以及我们开始作为上市公司运营时产生的额外成本造成的与人员相关的费用增加。

在截至2020年12月31日的一年中，其他收入净额增加了130万美元，从截至2019年12月31日的一年的50万美元增加到180万美元，这主要是由于2020年第三季度收到并确认了特拉华州的研发税收抵免，以及我们的现金收益投资产生的额外利息。

自我们成立以来，我们没有确认任何收入，并且我们的运营产生了运营亏损和负现金流。我们还没有将任何产品商业化，我们预计在几年内不会从任何产品的销售中获得收入，如果有的话。自成立以来，我们一直通过出售可转换优先股和普通股来为我们的运营提供资金。截至2020年12月31日，我们拥有218.3美元现金和现金等价物，累计赤字107.4美元。我们预计，我们现有的现金和现金等价物，加上2021年1月出售我们普通股的1.614亿美元的净收益，将使我们能够为2023年之前的运营费用和资本支出提供资金。我们基于的这些估计可能被证明是不准确的，我们可以比预期更快地利用可用的资本资源。

我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，主要是研发支出。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的未偿应付账款、应计费用和预付费用的变化中。

由于与医药产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括但不限于：

我们将需要额外的资金来满足临床试验、其他研发支出和业务发展活动的运营需要和资本要求。我们目前没有信贷安排，也没有承诺的资金来源。由于与我们候选产品的开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法估计与我们当前和预期的临床研究相关的增加的资本支出和运营支出的金额。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排来为我们的运营提供资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股权融资(如果有)可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

在截至2020年12月31日的一年中，我们在运营活动中使用了4620万美元的现金。经营活动中使用的现金反映了我们5690万美元的净亏损，被我们运营资产和负债净减少460万美元以及非现金费用610万美元所抵消，其中包括50万美元的折旧和摊销以及560万美元的股票薪酬。现金的主要用途是为我们与候选产品开发相关的业务提供资金。

在截至2019年12月31日的一年中，我们在运营活动中使用了2570万美元的现金。经营活动中使用的现金反映了我们2760万美元的净亏损，被我们运营资产和负债净减少70万美元以及非现金费用120万美元所抵消，其中包括40万美元的折旧和80万美元的股票薪酬。现金的主要用途是为我们与候选产品开发相关的业务提供资金。

在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度中，我们分别使用了60万美元和80万美元的现金购买房产和设备。

在截至2020年12月31日的一年中，融资活动提供了2.462亿美元。在截至2020年12月31日的一年中，我们完成了首次公开募股(IPO)，获得了1.66亿美元的净现金。我们还从出售我们的C系列可转换优先股获得4980万美元，从出售我们的B系列可转换优先股获得2990万美元，从行使股票期权获得10万美元。在截至2020年12月31日的一年中，我们为资本租赁义务支付了30万美元。

截至2019年12月31日的一年，融资活动提供的净现金包括出售我们的B系列可转换优先股带来的2980万美元，被我们的资本租赁义务支付的10万美元所抵消。

管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是按照美国公认会计原则编制的。这些财务报表的编制要求我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们财务报表中报告的资产、负债和费用金额以及或有资产和负债的披露。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与应计费用和基于股票的薪酬相关的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及各种其他被认为在当时情况下是合理的因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在本年度报告(Form 10-K)中其他地方的经审计财务报表附注3中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计最为关键。

研发费用主要包括与我们的候选产品开发相关的成本。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。

我们根据对已完成工作比例的估计，为我们的供应商进行的临床前研究和临床试验活动计提费用。我们通过审查合同、供应商协议和采购订单，并通过与我们的内部临床人员和外部服务提供商讨论试验或服务的进度或完成阶段以及为此类服务支付的商定费用来确定估计数。然而，临床试验的实际成本和时间是高度不确定的，受到风险的影响，可能会根据包括我们的临床开发计划在内的许多因素而变化。

我们根据当时已知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。如果实际提供服务的时间或努力程度与估计有所不同，我们会相应调整应计项目。不可退还的商品和服务预付款，包括将在未来研发活动中使用的临床试验费用、工艺开发或临床用品的制造和分销费用，将被递延，并在相关商品或服务被消费或提供服务期间确认为费用。

我们根据授予日奖励的估计公允价值确认与授予员工和董事的基于股票的奖励相关的补偿成本，包括股票期权和归属限制性股票。我们使用Black-Scholes期权定价模型估计授予日期的公允价值，以及由此产生的基于股票的薪酬。基于股票的奖励的授予日期公允价值在必要的服务期(通常是相应奖励的归属期间)内按直线原则确认。

我们使用Black-Scholes期权定价模型估计股票期权的公允价值，该模型需要假设，包括首次公开募股(IPO)前我们普通股的公允价值、波动性、我们股票期权的预期期限、接近我们股票期权预期期限的一段时间的无风险利率，以及我们的预期股息率。我们的Black-Scholes期权定价模型中使用的某些假设代表管理层的最佳估计，涉及许多变量、不确定性和假设以及管理层判断的应用，因为它们本质上是主观的。如果任何假设发生变化，我们基于股票的薪酬支出在未来可能会有很大不同。

普通股公允价值-从历史上看，在我们首次公开募股(IPO)之前的所有时期，我们基于股票的奖励所涉及的普通股股票的公允价值都是由我们的董事会在每个授予日进行估计的。为了确定我们普通股基础期权授予的公允价值，我们的董事会考虑了其他因素，其中包括由一家无关的第三方估值公司根据美国注册会计师协会实践指南提供的指导对我们普通股的估值、作为补偿发行的私人持股股权证券的估值或实践援助。自从成为一家上市公司以来，我们一直用我们的股票价格来确定我们普通股的公允价值。

预期波动率-作为一家私人持股公司，我们的普通股没有任何交易历史；因此，预期波动率是根据可比上市生物技术公司在与股票期权授予的预期期限相等的一段时间内的平均波动率来估计的。可比较的公司是根据它们在生命周期或专业领域中相似的规模、阶段来选择的。作为一家上市公司，我们计算了自己股票价格的历史波动率，并将继续使用可比的上市生物技术公司的平均波动率，直到我们拥有充足的股票交易历史，与我们期权的预计预期期限相称。

我们是一家“新兴成长型公司”，正如2012年的“启动我们的商业创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或“就业法案”(New Jobs Act)所定义的那样。根据就业法案，新兴成长型公司可以推迟采用新的或修订后的会计准则，这些准则是在就业法案颁布后发布的，直到这些标准适用于私营公司。

我们选择利用这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些会计准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期，直到我们(I)不再是一家新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)第一个财年的最后一天(A)我们的年度总收入至少达到10.7亿美元，或(B)我们被视为大型加速申报公司，这意味着截至前一年6月30日，非附属公司持有的我们普通股的市值超过7.0亿美元。，(2)我们在之前三年内发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的日期和(3)2025年12月31日。

有关适用于我们财务报表的最新会计声明的说明，请参阅本年度报告中其他地方的Form 10-K中包含的财务报表附注3。

2012年4月，“2012年创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或“就业法案”(JOBS Act)颁布。就业法案第107节规定，“新兴成长型公司”可以利用经修订的1933年证券法第(7)(A)(2)(B)节规定的延长过渡期，以符合新的或修订的会计准则。因此，新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择利用这项豁免遵守新的或经修订的会计准则，因此，我们不会与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新或经修订的会计准则。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

我们正在评估依赖其他豁免和根据就业法案降低报告要求的好处，包括但不限于，根据萨班斯-奥克斯利法案第404(B)节提供关于我们财务报告内部控制系统的审计师证明报告的要求的豁免。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(A)在本财年的最后一天，(I)在我们首次公开募股完成五周年之后，(Ii)我们的年总收入至少为10.7亿美元，或(Iii)根据美国证券交易委员会的规则，我们被视为“大型加速申报公司”，这意味着截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过700.0美元。或(B)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

我们也是一家“规模较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到700.0美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到100.0美元.如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于250.0美元，或(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于100.0美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于700.0美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家规模较小的报告公司，我们可能会选择在我们的10-K表格年度报告中只公布最近两个会计年度的经审计财务报表，而且，与新兴成长型公司类似，规模较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

根据交易法第12b-2条的定义，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项目所要求的信息。

我们审计了Prelude Treeutics Inc.(本公司)截至2020年12月31日和2019年12月31日的资产负债表、截至那时止年度的相关经营报表、可转换优先股和股东权益(亏损)和现金流量的变化，以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2020年12月31日和2019年12月31日的财务状况，以及截至那时的年度的运营结果和现金流，符合美国公认会计原则。

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。该公司不需要，也不需要我们对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

	十二月三十一日，
(以千为单位，不包括每股和每股数据)	2020			2019
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	218,309		$	18,879
预付费用和其他流动资产		2,500			1,345
流动资产总额		220,809			20,224
财产和设备，净额		2,480			1,647
递延发售成本	301				—
总资产	$	223,590		$	21,871
负债、可转换优先股和股东权益(赤字)
流动负债：
资本租赁义务	$	—		$	258
应付帐款		3,920			1,974
应计费用和其他流动负债		7,455			2,603
流动负债总额		11,375			4,835
其他负债	32				5
总负债		11,407			4,840
可转换优先股，面值0.0001美元：
A系列可转换优先股：2020年12月31日和2019年12月31日分别没有股份和13,574,008股授权；2020年12月31日和2019年12月31日分别没有股份和11,736,119股发行和发行		—			36,595
B系列可转换优先股：2020年12月31日和2019年12月31日分别没有股份和1850万股授权；2020年12月31日和2019年12月31日分别没有股份和7628,846股发行和发行		—			29,848
C系列可转换优先股：截至2020年12月31日和2019年12月31日，没有授权、发行或发行的股票		—			—
可转换优先股总额		—			66,443
承诺(附注7)
股东权益：
有投票权的普通股，面值0.0001美元：487,149,741股和42,000,000股分别于2020年12月31日和2019年12月31日授权；32,595,301 以及截至2020年12月31日已发行和已发行的3,161,653股和2019年	3				—
无投票权普通股，面值0.0001美元：12,850,259股，无股票分别于2020年12月31日和2019年12月31日授权；11,110,371 在2020年12月31日，没有发行和发行的股票和2019年	1				—
额外实收资本		319,605			1,085
累计赤字		(107,426	)		(50,497	)
股东权益合计(亏损)		212,183			(49,412	)
总负债、可转换优先股和股东权益(赤字)	$	223,590		$	21,871

	可转换优先股																		股东权益(亏损)
	系列A						B系列						C系列						有表决权的普通股				无投票权普通股				其他内容实缴资本		累计赤字			总计
(千元，股票除外)	股票			金额			股票			金额			股票			金额			股票		金额		股票		金额
2019年1月1日的余额		11,736,119		$	36,595			—		$	—			—		$	—			2,380,270	$	—		—	$	—	$	234	$	(22,927	)	$	(22,693	)
股票期权的行使		—			—			—			—			—			—			3,242		—		—		—		5		—			5
销售B系列敞篷车优先股票，扣除发行成本152美元		—			—			7,628,846			29,848			—			—			—		—		—		—		—		—			—
基于股票的薪酬费用，包括发行受限制的股票奖励		—			—			—			—			—			—			778,141		—		—		—		846		—			846
净损失		—			—			—			—			—			—			—		—		—		—		—		(27,570	)		(27,570	)
2019年12月31日的余额		11,736,119			36,595			7,628,846			29,848			—			—			3,161,653		—		—		—		1,085		(50,497	)		(49,412	)
股票期权的行使		—			—			—			—			—			—			100,545		—		—		—		100		—			100
销售B系列敞篷车优先股票，扣除发行成本58美元		—			—			7,628,846			29,942									—		—		—		—		—		—			—
销售C系列敞篷车优先股票，扣除发行成本174美元		—			—			—			—			3,443,612			49,826			—		—		—		—		—		—			—
首次公开发行时可转换优先股的转换		(11,736,119	)		(36,595	)		(15,257,692	)		(59,790	)		(3,443,612	)		(49,826	)		19,327,052		2		11,110,371		1		146,208		—			146,211
在首次公开发行(IPO)中出售普通股，扣除发行成本2,538美元		—			—			—			—			—			—			9,573,750		1		—		—		166,629		—			166,630
基于股票的薪酬费用，包括发行受限制的股票奖励		—			—			—			—			—			—			432,301		—		—		—		5,583		—			5,583
净损失		—			—			—			—			—			—			—		—		—		—		—		(56,929	)		(56,929	)
2020年12月31日的余额		—		$	—			—		$	—			—		$	—			32,595,301	$	3		11,110,371	$	1	$	319,605	$	(107,426	)	$	212,183

	截至十二月三十一日止的年度，
(单位：千)	2020			2019
经营活动中使用的现金流：
净损失	$	(56,929	)	$	(27,570	)
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整：
折旧及摊销		542			382
财产和设备处置损失		11			10
基于股票的薪酬		5,583			846
营业资产和负债变动情况：
预付费用和其他流动资产		(1,155	)		(1,345	)
应付帐款		1,157			546
应计费用和其他负债		4,614			1,466
用于经营活动的现金净额		(46,177	)		(25,665	)
投资活动中使用的现金流：
购置物业和设备		(621	)		(780	)
用于投资活动的净现金		(621	)		(780	)
融资活动提供的现金流：
首次公开发行普通股所得收益，扣除发行成本		166,630			—
出售C系列可转换优先股的收益，扣除发行成本		49,826			—
出售B系列可转换优先股的收益，扣除发行成本		29,942			29,848
支付与2021年1月发售相关的发售费用		(12	)		—
支付资本租赁债务		(258	)		(124	)
行使股票期权所得收益		100			5
融资活动提供的现金净额		246,228			29,729
现金及现金等价物净增加情况		199,430			3,284
年初现金及现金等价物		18,879			15,595
年终现金和现金等价物	$	218,309		$	18,879
补充披露：
应付账款中的财产和设备	$	765		$	66
应计费用中的提供成本	$	265		$	—
应付账款中的报价成本	$	24		$	—
与购置财产和设备有关的资本租赁债务的发放	$	—		$	382

该公司于2016年2月5日在特拉华州注册成立，是一家临床阶段的生物技术公司，专注于发现和开发针对染色质功能的新药，用于治疗癌症和罕见疾病。自开始运营以来，该公司几乎所有的努力都投入到研究和开发、进行临床前和临床研究、招聘管理和技术人员、管理和筹集资金。

该公司面临着生物技术行业中处于早期阶段的公司所面临的一些共同风险。这些风险主要包括开发过程中的不确定性、竞争对手开发相同或类似技术创新、对专有技术的保护、对关键人员的依赖、遵守政府法规和审批要求，以及需要获得额外融资以资助运营。目前正在开发的候选产品在商业化之前将需要大量额外的研究和开发努力，包括广泛的临床前和临床测试以及监管部门的批准。这些努力需要大量额外资本、充足的人员基础设施和广泛的合规报告能力。不能保证公司的研究和开发将成功完成，不能保证公司的技术将获得足够的保护，不能保证开发的任何产品将获得必要的政府监管批准，也不能保证任何获得批准的产品将具有商业可行性。该公司在技术快速变化和来自制药和生物技术公司的激烈竞争的环境中运营。此外，该公司还依赖于其员工、顾问和承包商的服务。

自成立以来，本公司已发生营业亏损，截至2020年12月31日累计亏损107.4-600万美元。到目前为止，该公司没有任何收入，并致力于研究和开发。该公司预计会出现更多亏损，直到它能够为目前正在开发的候选产品带来可观的销售额(如果有的话)。

该公司相信，其现有的现金和现金等价物，加上2021年1月出售普通股的净收益1.614亿美元(见附注11)，将足以支付2023年之前的运营费用和资本支出需求。

为了在此之后为其运营费用和资本支出需求提供资金，该公司计划通过公开或私人股本发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排寻求额外资金。公司可能无法以可接受的条件获得融资，或者根本无法获得融资，公司可能无法以有利的条件达成战略联盟或其他安排，或者根本无法达成战略联盟或其他安排。任何融资条款都可能对公司股东的持股或权利产生不利影响。如果公司无法获得资金，公司可能会被要求推迟、减少或取消研发计划、产品组合扩展或未来的商业化努力，这可能会对其业务前景产生不利影响。

2020年3月10日，世界卫生组织将这种新型的新冠肺炎病毒定性为全球大流行。这种疾病可能造成的影响存在很大不确定性，其中可能会对该公司计划中的临床试验产生重大影响。这场大流行或暴发可能导致难以确保临床试验地点、CRO和/或试验监控器以及其他支持试验的关键供应商和顾问的安全。此外，疫情或临床试验地点附近的疫情可能会影响该公司招收患者的能力。这些情况，或其他与新冠肺炎相关的情况，可能会导致公司的临床试验计划推迟，并可能增加预期成本，所有这些情况都可能对公司的业务及其财务状况产生实质性不利影响。目前，该公司无法量化这场流行病对其未来财务报表的潜在影响。

随附的财务报表是根据美国公认的会计原则(“GAAP”)编制的。本说明中对适用指南的任何引用均将GAAP称为

在财务会计准则委员会(“FASB”)颁布的“会计准则编纂”(“ASC”)和“会计准则更新”(“ASU”)中可以找到。

2020年9月18日，关于公司首次公开发行普通股，公司董事会和股东批准对公司普通股和可转换优先股的已发行和流通股进行1.1566比1的反向股票拆分。财务报表和附注中的所有股票和每股金额都已在所有呈报期间进行了追溯调整，以实施反向股票拆分。

如上所述，IPO的完成将影响某些金额与上年同期的可比性，包括每股收益。

根据公认会计准则编制财务报表，要求管理层作出估计和假设，以影响财务报表日期的资产和负债报告金额、或有资产和或有负债的披露以及报告期内报告的费用金额。实际结果可能与这些估计不同。

估计和假设被定期审查，修订的影响反映在确定为必要期间的随附财务报表中。需要管理层估计的重要领域包括首次公开募股前公司普通股的公允价值、基于股票的补偿假设和应计的临床试验费用。

可能使公司面临严重集中信用风险的金融工具包括现金和现金等价物。本公司在联邦保险金融机构的存款超过联邦保险限额。该公司在这些账户中没有遭受任何损失，并相信除了与商业银行关系相关的正常信用风险之外，它不会面临重大的信用风险。

运营部门被定义为企业的组成部分，其独立的离散信息可供首席运营决策者或决策小组在决定如何分配资源和评估业绩时进行评估。该公司将其运营作为一个单一的运营部门进行查看和管理。

管理层认为，本公司金融工具(包括现金、应付账款、应计费用和资本租赁义务)的账面价值因该等工具的短期性质而接近公允价值。

该公司的现金等价物包括购买时原始到期日为90天或更短的短期高流动性投资，并在随附的资产负债表中按公允价值列账。

财产和设备按成本减去累计折旧和摊销列报。折旧费用按资产的预计使用年限(5-7年)使用直线法确认，具体如下：

租赁改进按资产的估计使用年限或剩余租赁期中较短者摊销。资本租赁项下的资产计入财产和设备，净额计入资产负债表，折旧方式与其他财产和设备类似。

维修保养资产的支出在发生时计入费用，重大改造计入资本化。在报废或出售时，处置资产的成本和相关累计折旧将从账目中扣除，任何由此产生的收益或亏损都将计入营业报表。

当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时，本公司将审查长期资产(如财产和设备)的减值情况。如果存在减值指标，则通过将资产的账面价值与资产预期产生的相关估计未来未贴现现金流进行比较来测试资产的可回收性。如果预期现金流量低于资产的账面价值，则资产被视为减值，其账面价值根据相关的估计贴现未来现金流量减记至公允价值。

该公司将与正在进行的股权融资直接相关的成本资本化，直到此类融资完成，届时此类成本将记录在适用融资的毛收入中。如果放弃融资，延期发行成本将被计入费用。截至2020年12月31日，延期发行成本为30万美元。

综合亏损包括净亏损和不包括在净亏损之外的股东权益(赤字)的某些变化。本公司截至2020年12月31日及2019年12月31日止年度的综合亏损相当于净亏损。

该公司以授予日的公允价值计量基于股票的奖励，并以直线方式记录奖励归属期间的补偿费用。

估计以股票为基础的奖励的公允价值需要输入主观假设，包括在首次公开募股之前公司普通股的估计公允价值，以及股票期权的预期寿命和股价波动。当股票期权奖励发生时，公司会对没收进行核算。该公司使用Black-Scholes期权定价模型对其股票期权奖励进行估值。在估计股票奖励的公允价值时使用的假设代表管理层的估计，涉及固有的不确定性和管理层判断的应用。因此，如果因素发生变化，管理层使用不同的假设，基于股份的薪酬支出对于未来的奖励可能会有实质性的不同。

股票期权的预期寿命是使用“简化方法”估计的，因为该公司对股票期权授予的未来行权模式和授予后的雇佣终止行为的合理预期的历史信息有限。简化的方法是期权的行使期和合约期限之间的中点。对于股价波动，本公司使用可比的上市公司作为其

预期波动率计算期权授予的公允价值。无风险利率基于与期权预期寿命相称的美国公债收益率曲线。

该公司确认赠款收入和特拉华州研究和开发税收抵免，无论应税收入、其他收入、营业报表中的净额，只要协议中规定的必要资格条件得到满足，这些抵免都可以退还。

研究和开发成本在发生时计入费用。研发费用主要包括人员成本，包括工资、股票薪酬和员工福利，以及与公司研发活动相关的其他运营成本，包括分配的设施相关费用和外部供应商(如临床研究机构和临床制造机构)的外部成本，以及其他直接和间接成本。

管理层根据公司当时所知的事实和情况，在公司财务报表中对截至每个资产负债表日期的公司应计研究和开发费用进行估计。如果实际执行服务的时间或努力程度与估计值不同，本公司将相应调整应计项目。不可退还的商品和服务预付款，包括将在未来研发活动中使用的过程开发或临床用品的制造和分销费用，将被递延，并在相关商品或服务被消费或提供服务期间确认为费用。

所得税按照FASB ASC主题740，所得税(“ASC 740”)要求的资产负债法核算。递延税项资产及负债因现有资产及负债的账面值及其各自税基与营业亏损及税项抵免结转之间的差异而产生的未来税项影响予以确认。递延税项资产和负债采用制定的税率计量，该税率预计将适用于预计收回或结算这些临时差额的年度的应税收入。税率变动对递延税项资产和负债的影响在与制定日期相对应的期间的收入中确认。根据美国会计准则第740条，当递延税项资产的全部或部分很可能无法通过产生足够的未来应纳税所得额变现时，需要计入估值拨备。

FASB ASC子主题740-10，所得税不确定性会计(“ASC 740-10”)定义了个人税务头寸必须符合的标准，才能在符合GAAP的财务报表中确认该税收头寸的任何部分的利益。本公司可能仅在税务机关仅根据各自税务状况的技术优点进行审查后，更有可能维持该等税务状况的情况下，才会确认来自不确定税务状况的税项利益。在财务报表中确认的来自该税务状况的税收优惠应以最终与税务机关结算时实现可能性大于50%的最大优惠为基础进行计量。根据ASC/740-10的披露要求，公司关于所得税义务相关利息和罚金的损益表分类的政策是将该等项目分别计入利息支出总额和其他费用。

普通股每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以每期已发行普通股的加权平均股数。计算基本每股净亏损时使用的已发行普通股加权平均数不包括未归属限制性股票奖励，因为这些工具在归属之前被视为或有可发行股票。普通股每股摊薄净亏损包括可能行使或转换的证券(如可转换优先股和股票期权)的影响(如果有的话)，这将导致发行普通股的增量股票。对于稀释每股净亏损，普通股的加权平均股数与每股基本净亏损相同，这是因为当净亏损存在时，稀释证券不包括在计算中，因为影响是反稀释的。公司的可转换优先股和未归属的限制性股票

股票使持有者有权参与公司的股息和收益，如果公司要确认净收益，它将不得不使用两级法来计算每股收益。两类方法不适用于净亏损期间，因为可转换优先股和未归属限制性股票的持有人没有义务弥补亏损。

下列可能稀释的证券已被排除在已发行普通股的稀释加权平均股票的计算之外，因为它们将是反稀释的：

根据2012年的Jumpstart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)的定义，本公司是一家新兴的成长型公司。根据就业法案，新兴成长型公司可以推迟采用在就业法案颁布后发布的新的或修订的会计准则，直到这些标准适用于私营公司。本公司已选择利用这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，该新的或修订的会计准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期，直至其(I)不再是新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期之日(以较早者为准)。因此，这些财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

2016年2月，财务会计准则委员会发布了ASU编号：2016-02，租赁(“ASC 842”)，要求承租人在资产负债表上记录包括经营性租赁在内的大多数租赁的使用权资产和相应的租赁负债。承租人将租赁分类为融资租赁或经营性租赁，出租人将所有租赁分类为销售型、直接融资型或经营性租赁。对于融资租赁，承租人的营业报表列报和费用确认类似于ASC 840项下的资本租赁，在租赁的早期阶段，单独的利息和摊销费用具有较高的定期费用。对于经营性租赁，营业报表列报和费用确认类似于ASC 840项下的营业租赁，单项租赁成本直接确认。对于经营性租赁，经营性租赁的报表列报和费用确认与ASC 840项下的营业租赁类似，单项租赁成本直接确认。对于经营性租赁，经营性租赁的经营性报表列示和费用确认类似于ASC 840项下的运营租赁，单项租赁成本直接确认该标准自2022年1月1日起对本公司生效，允许提前采用，采用修改后的追溯方法。虽然本公司继续评估ASC 842的规定，以确定其将如何受到影响，但采用新标准的主要影响将是在资产负债表上记录期限超过12个月的所有租赁的使用权资产和租赁负债，无论其分类如何。采用ASC 842预计不会对公司的经营业绩或现金流产生实质性影响。

公允价值是在市场参与者之间有序交易中出售资产或转移负债所能获得的价格。根据适用的会计准则确定公允价值需要做出若干重大判断。此外，根据有关披露金融工具公允价值的适用会计指引的要求，公允价值在非经常性基础上用于评估资产的减值或用于披露目的。根据资产和负债的性质，在估计公允价值时使用不同的估值技术和假设。公司遵循ASC 820关于金融资产和负债的规定

在循环的基础上衡量。指导意见要求公允价值计量按以下三类之一进行分类和披露：

以下公允价值层次表提供了有关公司按公允价值经常性计量的资产和负债的信息：

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，折旧和摊销费用分别为50万美元和40万美元。

2019年9月，该公司签署了一份为期12个月的资本租赁，购买40万美元的实验室设备，有效利率为9.67%。截至2020年12月31日，公司与资本租赁相关的累计摊销为10万美元。于2020年12月31日，本公司已无资本租赁项下的进一步租赁付款。

根据两份不可撤销的租约，该公司在特拉华州威尔明顿租用办公和实验室空间，这两份租约分别于2022年12月和2021年3月到期。该公司有权将这两份租约分别续签1年和6个月。该等租赁被分类为经营租赁，本公司按租赁条款按直线原则确认租金支出。本公司于截至2020年12月31日及2019年12月31日止年度分别确认与该等租约相关的租金支出120万美元及90万美元。

截至2020年12月31日，根据公司的经营租赁协议，2021年和2022年的未来最低租赁支付为140万美元，此后没有任何承诺。

公司与关键人员签订了雇佣协议，规定在特定情况下按照各自雇佣协议的规定提供补偿和遣散费。

该公司发起了一项涵盖所有员工的401(K)固定缴款计划。参与者被允许贡献其合格的年度税前补偿的100%，最高可达联邦政府对参与者总贡献的上限。本公司提供安全避风港比赛，最高金额为参赛者赔偿的4%。自成立以来，本公司尚未作出任何相应的贡献。

该公司与合同研究机构(“CRO”)签订协议，协助开展研究和开发活动。CRO的支出将是该公司临床开发的一笔巨大成本。

2019年5月，公司以每股3.9325美元的价格向现有投资者发行了总计7,628,846股B系列可转换优先股(“B系列”)，净收益总额为2,980万美元。

根据B系列股票购买协议，B系列投资者可选择以每股3.9325美元的固定收购价(“B系列未来分期权”)额外购买合计7628,846股本公司B系列股票。该公司确定，B系列未来分期权不符合独立金融工具的定义，因为它不能在法律上分离。B系列未来分期权也被评估为嵌入衍生品，公司确定其不符合衍生工具的定义，该衍生品工具

将需要分叉。2020年3月，公司的B系列投资者行使了他们的未来分期权，购买了7,628,846股B系列股票，净收益约为2990万美元。

2020年8月，公司现有的可转换优先股投资者以及一名新投资者以每股14.5197美元的价格购买了3,443,612股C系列股票，净收益约为4980万美元。

2020年9月，公司完成首次公开募股(IPO)，以每股19.00美元的公开发行价出售了9,573,750股普通股。扣除承销折扣、佣金和公司支付的其他发售费用后，公司获得1.666亿美元的净收益。此外，紧接于2020年9月29日首次公开发售截止前，(I)将本公司全部已发行的可转换优先股转换为合共30,437,423股普通股(其中11,110,371股为无投票权普通股)及(Ii)本公司提交经修订及重述的公司注册证书，以(其中包括)将普通股的法定股份数目增加至500,000,000股。

公司有两类普通股：“有表决权的普通股”和“无表决权的普通股”。在所有股东会议上，有表决权普通股的持有者每持有一股有表决权的普通股，有权投一票。除法律另有规定外，无表决权普通股持有人无权在任何股东大会上投票(或以书面行动代替会议)，无表决权普通股的股份不得计入决定有表决权或有权就任何事项投票的股份数量。除法律另有规定外，不得进行累积投票。任何无投票权普通股持有人均可随时向本公司发出书面通知，选择将每股无投票权普通股转换为一股缴足股款及不可评估的有投票权普通股；惟该等转换后，该持有人连同其联属公司及与该持有人同属附表13(D)组的任何成员，将不会在紧接转换前及转换后实益拥有超过9.99%的本公司普通股，除非本公司重述的公司注册证书另有明文规定。然而，这一所有权限制可在向本公司发出61天通知后增加(不超过19.99%)或降低至该无投票权普通股持有人指定的任何其他百分比。

公司有两个股权激励计划：修订后的2016年股权激励计划和2020年股权激励计划。新的奖励只能根据2020股权激励计划(“计划”)授予。根据该计划，最初授权的股票总数为468万股。截至2020年12月31日，其中4485,907股可供未来发行。根据本计划授予的权利可发行的公司普通股股数自每年1月1日起自动增加，自2021年1月1日起持续十年，金额相当于上一历年12月31日已发行的公司普通股总股数的5%，但须经董事会或薪酬委员会酌情决定，该年度应增加较少数量的普通股。(注：根据本计划授予的权利可发行的公司普通股数量将自动增加，自2021年1月1日起持续十年，金额相当于上一历年12月31日已发行的公司普通股总股数的5%)，但须经董事会或薪酬委员会酌情决定，该年度应增加较少数量的普通股。因此，在2021年1月1日，该计划增加了2185283股。该计划规定，根据公司董事会的决定，向员工、董事和其他人员授予普通股、激励性股票期权、非限制性股票期权、限制性股票奖励和/或股票增值权。该公司的股票期权根据每份奖励协议中的条款授予，期限一般为四年，其中25%的期权在一年后授予，然后按月授予，期限为十年。2020年9月，公司还通过了2020年员工购股计划，其中包括为未来发行预留的52万股普通股。截至2020年12月31日，ESPP尚未发行任何股票。根据ESPP授予的权利可发行的公司普通股数量自每年1月1日起自动增加, 至2021年，并持续十年，金额相当于上一历年12月31日本公司已发行普通股总数的百分之一，但须经董事会或薪酬委员会酌情决定在该年度增加较少数量的股份。因此，在2021年1月1日，ESPP增加了437,056股股票。

该公司按授予日的公允价值计量股票奖励，并以直线方式记录奖励归属期间的补偿费用。公司在随附的营业报表中将基于股票的补偿费用记录在以下费用类别中：

截至2020年12月31日，未偿还期权和可行使期权的内在价值合计分别为431.5美元和6,630万美元。

下表汇总了根据该计划截至2020年12月31日已发行和可行使的股票期权信息：

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，授予期权的加权平均授予日公允价值分别为每股10.12美元和1.41美元。截至2020年12月31日的年度，行使期权的内在价值总计为40万美元。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，该公司记录的与股票期权相关的股票薪酬支出分别为480万美元和40万美元。截至2020年12月31日，总计

与未归属股票期权奖励相关的未确认补偿支出为4580万美元，公司预计将在3.54亿年的加权平均期间确认这一支出。

每个期权的公允价值是在授予之日使用下表中的加权平均假设估算的：

公司向员工发放限制性股票奖励(“RSA”)，通常在四年内授予，一年后奖励25%，之后每月奖励。服务终止时，任何未归属股份将被没收。RSA的公允价值等于授予日公司普通股的公允市价。RSA费用在授权期内按直线摊销。

在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，该公司记录的与RSA相关的股票薪酬支出分别为80万美元和40万美元。截至2020年12月31日，与所有RSA相关的未确认费用总额为220万美元，公司预计将在271万年的加权平均期间确认这笔费用。

导致很大一部分递延税项资产和负债的暂时性差异的税收影响如下：

在评估估值免税额的必要性时，管理层必须确定将有足够的应税收入来实现递延税项资产。根据历史和预期的未来亏损，管理层已确定递延税项资产不符合更有可能达到的变现门槛。因此，公司截至2020年12月31日和2019年12月31日的递延税项净资产计入了全额估值津贴。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度内，估值津贴分别增加了1750万美元和920万美元。

下表汇总了联邦、州和地方净营业亏损(“NOL”)和研究税收抵免的结转情况：

然而，出于联邦和特拉华州所得税的目的，NOL结转开始于2036年到期；2018年1月1日之后产生的所有联邦和特拉华州NOL结转都可以结转

无限期的。截至2020年12月31日，该公司还有联邦和特拉华州研发税收抵免结转分别为470万美元和4.3万美元，这些结转将于2036年开始到期，除非以前使用过。

国税局和州税务机关会对NOL和税收抵免结转进行审查和可能的调整。如果重要股东的所有权权益在三年内累计变化超过50%，NOL和税收抵免结转可能受到年度限制，这分别由美国国税法第382和383节以及类似的国家规定定义。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。年度限额的金额是根据紧接所有权变更前的公司价值确定的。随后的所有权变更可能会进一步影响未来几年的限制。到目前为止，该公司还没有进行分析，以确定自成立以来所有权是否发生了变化。特拉华州的NOL也可能是有限的。

截至2020年12月31日，本公司并无与不确定税务状况相关的应计利息或罚金，亦未在本公司经营报表中确认任何金额。由于NOL和税收抵免结转仍未使用，2016、2017、2018和2019年纳税年度的所得税申报单仍需接受税务管辖区的审查。在使用之前，NOL结转仍需接受审查。

2021年1月，该公司以每股60.00美元的公开发行价出售了287.5万股普通股。扣除承销折扣、佣金和公司支付的其他发售费用后，公司获得1.614亿美元的净收益。

在我们管理层(包括首席执行官(我们的首席执行官)和首席财务官(我们的首席会计官))的监督下，我们评估了截至2020年12月31日我们的披露控制和程序(如交易法规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义的)的设计和操作的有效性。术语“披露控制和程序”，如交易法规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义的，指公司的控制和其他程序，旨在确保公司根据“交易法”提交或提交的报告中要求披露的信息在证券交易委员会的规则和表格规定的时间内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保公司根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息被积累并传达给公司管理层，包括其主要高管和主要财务官(视情况而定)，以便及时做出有关要求披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能提供实现其目标的合理保证，管理层必须运用其判断来评估可能的控制和程序的成本效益关系。根据我们管理层的评估(在我们的首席执行官和首席财务官的参与下)，截至本报告期末，我们的首席执行官和首席财务官得出的结论是，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。财务报告内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性和根据公认会计准则编制财务报表提供合理保证的过程。本10-K表格年度报告不包括管理层对财务报告内部控制的评估报告，也不包括本公司注册会计师事务所因美国证券交易委员会规则为新上市公司设定的过渡期而受到影响的认证报告。根据修订后的2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404节或萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)，我们将被要求提交一份管理层的报告，其中包括我们对财务报告的内部控制的有效性，从我们截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K开始。这项评估将需要包括披露我们管理层在财务报告内部控制方面发现的任何重大弱点。美国证券交易委员会将重大缺陷定义为财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得公司年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时发现或防止。

根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)的规定，我们和我们的独立注册会计师事务所都没有对本年度报告所包括的任何期间的财务报告内部控制进行评估。

在截至2020年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理地很可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化，这些变化与交易所法案规则第13a-15(D)条和第15d-15(D)条要求的评估有关。

本项目所要求的信息通过参考我们关于2021年股东年会的委托书并入本文，该委托书将在本10-K表格年度报告所涵盖的会计年度结束后120天内提交给证券交易委员会。

第十二条某些实益所有人和管理层的担保所有权及相关股东事项。

第15(A)项所要求的财务报表作为本年度报告的一部分，以10-K表格的形式在第(8)项“财务报表和补充数据”下提交。

第15(A)项所要求的财务报表明细表被省略，因为它们不适用、不需要，或者所要求的信息已包括在本年度报告(表格10-K)第8项所载的财务报表或附注中。

展品数		通过引用并入本文				归档特此声明
展品数	展品名称	形式	文件编号	展品	申报日期

3.1	重述前置治疗药物公司注册证书	10-Q	001-39527	3.1	2020年11月10日

3.2	重述“前奏治疗公司章程”	10-Q	001-39527	3.2	2020年11月10日

4.1	普通股股票格式	S-1/A	333-248628	4.1	2020年9月16日

4.2	由Prelude Treeutics Inc.及其某些股东于2020年8月21日修订和重新签署的投资者权利协议	S-1/A	333-248628	4.2	2020年9月16日

4.3	Prelude治疗公司及其若干股东之间的注册权协议格式	S-1	333-251874	4.3	2021年1月4日

4.4	根据经修正的1943年证券交易法第12节登记的有表决权普通股说明					X
10.1	与董事及高级人员签订的弥偿协议的格式	S-1	333-248628	10.1	2020年9月4日

10.2	修订后的2016年度股权激励计划及奖励协议格式	S-1	333-248628	10.2	2020年9月4日

10.3	2020年股权激励计划及奖励协议形式	S-1/A	333-248628	10.3	2020年9月21日

10.4	2020年员工购股计划及奖励协议格式	S-1/A	333-248628	10.4	2020年9月21日

10.5	第二次修订和重新签署的企业家客户许可协议，日期为2020年11月1日，由Prelude Treateutics Inc.和特拉华州创新空间公司签订，或由Prelude Treateutics Inc.和特拉华州创新空间公司之间签署。	8-K	001-39527	10.1	2020年11月4日

10.6	Prelude Treeutics Inc.和Krishna Vaddi之间的高管聘用协议，日期为2020年12月30日	S-1	333-251874	10.6	2021年1月4日

10.7	登记人和黛博拉·莫罗西尼之间于2020年12月19日签订的高管聘用协议	S-1	333-251874	10.7	2021年1月4日

展品数		通过引用并入本文				归档特此声明
展品数	展品名称	形式	文件编号	展品	申报日期

10.8	注册人和克里斯托弗·皮尔斯之间的高管聘用协议，日期为2020年12月19日	S-1	333-251874	10.8	2021年1月4日

21.1	Prelude Treeutics Inc.的子公司。	S-1	333-248628	21.1	2020年9月4日
23.1	征得独立注册会计师事务所安永律师事务所(Ernst And Young LLP)的同意。					X

31.1*	根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席执行官进行认证。					X

31.2*	根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席财务官进行认证。					X

32.1*	根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官的认证。					X

32.2*	根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的美国法典第18编第1350条对首席财务官的认证。					X

101.INS	XBRL实例文档

101.SCH	XBRL分类扩展架构文档

101.CAL	XBRL分类扩展计算链接库文档

101.DEF	XBRL分类扩展定义Linkbase文档

101.LAB	XBRL分类扩展标签Linkbase文档

101.PRE	XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档

根据修订后的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式促使本报告由正式授权的以下签名者代表其签署。

根据修订后的1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期代表注册人签署。

特拉华州		81-1384762
(述明或其他司法管辖权公司或组织)		(税务局雇主识别号码)
磨坊路200号特拉华州威尔明顿		19803
(主要行政办公室地址)		(邮政编码)

大型加速文件管理器	☐	加速的文件管理器	☐
非加速文件服务器		规模较小的新闻报道公司
新兴成长型公司

		页面
第一部分
第一项。	业务	2
项目1A。	风险因素	59
项目1B。	未解决的员工意见	110
第二项。	特性	110
第三项。	法律程序	110
第四项。	矿场安全资料披露	110

第II部
第五项。	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场	111
第6项。	选定的财务数据	112
项目7。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	113
项目7A。	关于市场风险的定量和定性披露	121
第8项。	财务报表和补充数据	121
项目9。	会计与财务信息披露的变更与分歧	140
项目9A。	管制和程序	140
项目9B。	其他资料	140

第III部
第(10)项。	董事、高管与公司治理	141
第11项。	高管薪酬	141
项目12。	某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜	141
第(13)项。	某些关系和相关交易，以及董事独立性	141
第(14)项。	首席会计费及服务	141

第IIIV部
第15项。	展品、财务报表明细表	142
项目16	表格10-K摘要	143

参数	剂量和时间表
	5毫克 (n=1)		10毫克 (n=3)		15毫克 (n=4)		22.5毫克 (n=4)		45毫克 (n=5)		35毫克 (n=9)*		50毫克 (n=4)
	B.i.w		B.i.w		B.i.w		B.i.w		B.I.W。		5x/q.d。		Q.d
CMAX(NM)		52.3		415		525		974		2,574		1,909		2,130
Tmax(H)		4.0		1.7		2.8		1.8		1.0		1.4		1.6
AUC0-t(NM H)		617		4,540		8,060		15,860		35,410		15,120		23,200

参数	剂量和时间表
	5毫克 (n=1)		10毫克 (n=1)		20毫克 (n=2)		40毫克 (n=7)*
	B.i.w		B.i.w		B.i.w		B.I.W/T.I.W
CMAX(NM)		172		486		809		1,343
Tmax(H)		1		1		1.5		1.6
AUC0-t(NM H)		1,120		6,150		15,750		14,888

参数	剂量
	15毫克 (n=3)		30毫克 (n=3)		60毫克 (n=3)		120毫克 (n=4)		200毫克 (n=4)
CMAX(NM)		34		58		246		530		751
Tmax(H)		2		2		1.3		1.1		1.0
AUC0-t(NM H)		100		177		498		1,573		1,885

独立注册会计师事务所报告书	123

截至2020年12月31日和2019年12月31日的资产负债表	124

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度营业报表	125

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度可转换优先股和股东权益(赤字)变动表	126

截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度现金流量表	127

财务报表附注	128

固定资产类型		估计有用的寿命
实验室设备		5年
电脑		5年
家具和固定装置		7年

	报告日的公允价值计量使用
(单位：千)	报价处于活动状态市场：完全相同资产 (1级)		意义重大其他可观察到的输入 (2级)		意义重大看不见的输入 (3级)
2020年12月31日：
资产：
现金等价物(货币市场基金)	$	217,072	$	—	$	—
2019年12月31日：
资产：	$	18,779	$	—	$	—
现金等价物(货币市场基金)

	年终十二月三十一日，
(单位：千)	2020		2019
研发	$	2,585	$	437
一般和行政		2,998		409
	$	5,583	$	846

	数的股份			加权平均值行权价格每股		加权平均值剩余合同期限(年)
截至2019年1月1日未偿还		588,961		$	1.11		9.35
授与		1,703,692		$	1.84
练习		(19,669	)	$	1.16
没收		(3,242	)	$	1.02
截至2019年12月31日未偿还		2,269,742		$	1.66		9.20
授与		4,785,630		$	11.35
练习		(100,545	)	$	0.99
没收		(115,736	)	$	1.37
在2020年12月31日未偿还		6,839,091		$	8.46		9.17
可于2020年12月31日行使		951,669		$	1.85		8.22

	未完成的期权						可行使的期权
行权价格区间	数出类拔萃		加权平均值剩馀合同期限 (以年为单位)		加权平均值锻炼价格		数可操练的		加权平均值锻炼价格
$0.31 - $1.66		555,852		7.62	$	1.23		327,859	$	1.18
$1.67 - $7.37		2,954,883		8.88		1.89		606,757		1.89
$7.38 - $15.93		3,129,940		9.67		12.85		16,477		12.85
$15.94 - $69.92		198,416		9.90		57.25		576		19.00
		6,839,091						951,669

	数量股票			加权的- 平均值授予日期公允价值
截至2019年1月1日的未归属余额		856,438		$	0.74
授与		778,141		$	1.89
既得		(299,230	)	$	0.68
截至2019年12月31日的未归属余额		1,335,349		$	1.42
授与		432,301		$	3.26
既得		(552,883	)	$	1.37
截至2020年12月31日的未归属余额		1,214,767		$	2.09

	前奏治疗公司

日期：2021年3月16日	由以下人员提供：	/s/Krishna Vaddi
		克里希纳·瓦迪(Krishna Vaddi)，博士
		首席执行官


签名	标题	日期

/s/Krishna Vaddi 克里希纳·瓦迪(Krishna Vaddi)博士	首席执行官兼董事 (首席行政主任)	2021年3月16日


/s/Brian Piper 布莱恩·派珀，工商管理硕士	首席财务官 (首席会计和财务官)	2021年3月16日


保罗·A·弗里德曼	董事长兼董事	2021年3月16日
保罗·A·弗里德曼医学博士

/s/朱利安·贝克	导演	2021年3月16日
朱利安·贝克

/s/大卫·博尼塔	导演	2021年3月16日
大卫·博尼塔医学博士

/s/Mardi C.Dier	导演	2021年3月16日
玛迪·C·迪尔


/s/维克多·桑多	导演	2021年3月16日
维克多·桑多医学博士