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美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

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表格：10-K

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 (标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2022

或

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在从日本到日本的过渡期内，日本从日本到日本的过渡期是从日本到日本的过渡。

委托文件编号：001-37625

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旅行者治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

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(857) 259-5340

(注册人电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是  ☐   不是  ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)，(1)已提交1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是  ☒*编号：  ☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是  ☒*编号：  ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，用勾号表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正. ☐

用复选标记标明这些错误更正中是否有任何重述需要根据 240.10D-1(B)节对登记人的任何执行干事在相关恢复期间收到的基于奖励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是  ☐*编号：  ☒

截至2022年6月30日，即注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，通过参考注册人的普通股价格计算的注册人非关联公司持有的普通股的总市值约为$113.6万(基于截至该日期纳斯达克全球精选市场的最新报告售价)。

截至2023年3月1日，有43,293,369注册人的普通股，每股面值0.001美元，已发行。

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以引用方式并入的文件

注册人关于其2023年股东周年大会的最终委托书的部分内容以引用的方式并入本年度报告第III部分的表格10-K(如有注明)。此类委托书预计将在与本报告相关的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

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前瞻性陈述

这份Form 10-K年度报告包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。除本Form 10-K年度报告中包含的历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划、管理目标和预期市场增长的陈述，均为前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

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“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“预测”、“计划”、“目标”、“潜力”、“设想”、“预期”、“目标”、“将会”、“将会”、“可能”、“应该”、“继续”，“类似的表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并不是所有的前瞻性陈述都包含这些识别词语。这些前瞻性陈述包括，除其他外，关于以下方面的陈述：

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这些前瞻性陈述仅为预测，我们可能无法实际实现前瞻性陈述中披露的计划、意图或期望。您不应过分依赖我们的前瞻性陈述。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期存在重大差异。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的业务，财务状况和经营业绩。我们在10-K表格年度报告中的警示性陈述中包括了重要因素，特别是在“第一部分，第1A项-风险因素”中，这些因素可能导致实际未来结果或事件与我们所做的前瞻性陈述存在重大差异。我们的前瞻性陈述并不反映我们可能进行的任何未来收购、合并、处置、战略合作、合资或投资的潜在影响。

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您应该阅读本10-K表格年度报告以及我们作为10-K表格年度报告附件提交的文件，并了解我们的实际未来结果可能与我们的预期有重大差异。我们不承担任何义务更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息，未来事件或其他原因，除非适用法律要求。

风险因素摘要

投资我们的证券涉及风险和不确定性，您在评估我们的业务时应注意这些风险和不确定性。以下是我们认为我们业务面临的主要风险的摘要，详见“第一部分，第1A项-风险因素”和本年度报告表格10-K的其他部分。下文所述的风险及不明朗因素并非我们面对的唯一风险及不明朗因素。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。

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第一部分

第1项：   业务

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我们是一家 一家致力于突破基因治疗和神经学障碍的生物技术公司。 我们认为，这两个学科的潜力都受到交付挑战的限制；我们正在利用衣壳发现和神经药理学方面的专业知识来解决这些限制。我们的基因治疗平台使我们能够设计、优化、制造和提供基于AAV的基因疗法，我们相信这些疗法有可能安全地提供持久的疗效。我们在AAV基因治疗和神经科学领域的专家团队首先识别和选择我们相信AAV基因治疗或其他生物治疗将满足高度未满足的医疗需求、得到靶标验证支持、提供一条有效的人类生物学证据的途径、提供强大的临床前药理学并提供强大的商业潜力的疾病。然后，我们设计和优化AAV载体或其他生物疗法，以在目标组织或细胞中发挥活性、疗效或输送到目标组织或细胞。

我们正在识别专有的AAV衣壳，即包裹构成载体有效载荷的遗传物质的外层病毒蛋白外壳。我们的团队开发了一个专有的AAV衣壳发现平台，名为Tracer^TM(AAV的趋向性重定向通过细胞类型特定的RNA表达)，采用定向进化来促进选择具有增强的组织递送特性的AAV衣壳，例如更有效地跨血脑屏障或BBB递送。示踪剂发现平台是一个广泛适用的、基于RNA的功能性AAV衣壳发现平台，允许快速体内AAV衣壳在包括非人类灵长类在内的多种物种中具有细胞特异性转导特性的进化。我们相信，我们通过示踪剂发现平台发现的衣壳蛋白，即我们称为示踪剂衣壳蛋白，与传统衣壳蛋白相比，有可能显著提高我们的单剂基因疗法的有效性和安全性，我们预计这种疗法将通过全身输液进行。

除了在潜在的许可安排中利用示踪剂衣壳外，我们还在推进我们自己的神经系统疾病候选药物的专利流水线。我们全资拥有的优先流水线项目包括：超氧化物歧化酶1(SOD1)，肌萎缩侧索硬化症(ALS)的基因疗法，以及阿尔茨海默病的抗tau抗体。我们已经为我们的抗tau抗体计划确定了一个领先的开发候选者，我们预计在2023年上半年为我们的SOD1计划确定一个领先的开发候选者。我们预计在2024年为这两个项目提交IND。除了这两个全资拥有的项目外，我们还在与Neurocrine合作积极推进两个项目：针对帕金森氏病和其他由GBA1介导的疾病的葡萄糖脑苷酶1(GBA1)基因治疗计划，以及针对Friedreich‘s共济失调的FXN基因治疗计划。我们还保持着一条强大的神经疾病全资和合作基因治疗计划的早期研究管道。

使命与战略

我们的使命是利用我们在神经科学方面的专业知识和我们在AAV衣壳方面的开创性发现，推动改变生活的神经疾病的基因疗法和其他治疗方式。我们实现这一使命的战略是：

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AAV基因治疗

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基因治疗是一种直接改变患者基因表达以解决疾病的根本原因或主要表现的方法。我们相信，基因治疗的靶向性质可能使强大的治疗选择，并为这些患者提供有意义的和持久的好处。

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虽然AAV基因疗法可以潜在地用于多种治疗方法，但我们目前专注于基因置换、基因敲低和载体化抗体方法。基因置换旨在恢复不表达、以异常低水平表达或功能突变而丧失功能的蛋白质的表达。基因敲除或基因沉默旨在减少具有有害作用的病理突变RNA或蛋白质的表达。使用AAV载体化用于递送的抗体具有增加大抗体在脑实质和间质液中的暴露的能力，否则当被动施用时，所述大抗体显示最小的穿过BBB的渗透。我们的基因治疗方法使用AAV载体，我们认为其是基因治疗的理想载体，原因如下：

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我们认为神经系统疾病非常适合用AAV基因疗法治疗，原因如下：

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旅行者基因治疗平台

我们已经建立了一个基因治疗平台，我们相信这将使我们成为AAV基因治疗和神经疾病交汇处的领先公司。我们的AAV基因治疗领域的专家团队首先识别和选择非常适合使用AAV基因治疗的疾病。然后，我们设计和优化AAV载体，识别用于运送有效载荷的衣壳，包括治疗性基因或转基因，以及驱动转基因表达到目标组织或细胞的启动子。最后，我们利用已建立的给药途径和给药技术的进步，优化将我们的AAV载体运送到对相关疾病至关重要的靶细胞。我们认为，优化这些参数中的每一个都是整个项目成功的关键因素。我们预计，我们目前和未来的流水线计划将利用我们的基因治疗平台产生的技术进步。

疾病选择

在内部审查过程之后，我们为我们的发展确定了管道计划的优先顺序。这篇综述基于以下标准评估了每个优先项目提供的机会：高度未满足的医疗需求、靶标验证、获得人类生物学证据的有效途径、强大的临床前药理学和强大的商业潜力。

向量工程与优化

AAV载体的关键组成部分包括：(A)衣壳；(B)治疗性基因或转基因；(C)有效载荷控制元件，包括启动子或其他调节转基因表达的DNA序列。我们已经或打算推进我们的多个临床前计划，以使用我们认为最适合我们每个计划的AAV载体，通过使用我们现有的衣壳，通过行使由第三方覆盖的衣壳序列的非独家全球商业许可，或者通过设计或优化示踪剂衣壳，来选择领先的临床候选方案。我们还已经或打算建立在我们的AAV载体内设计、筛选和推进基因序列的能力，包括转基因和有效载荷控制元件，以为我们的每个临床前计划创建优化的候选治疗方案。

示踪剂衣壳的发现

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我们的科学家开发了Tracer，这是一个专有的AAV衣壳发现平台，可以根据多种物种(包括非人类灵长类动物)的血脑屏障交叉和细胞特异性转导特性，为特定治疗应用选择示踪剂衣壳。我们相信，这些示踪剂衣壳可能允许以较低的剂量显著增强向大脑中特定类型细胞的基因传递，并且潜在地，与第一代疗法相比，安全性和耐受性问题更少。这些示踪剂衣壳现在正处于表征的高级阶段，以便在我们的基因治疗开发计划中部署。我们继续利用我们的示踪剂发现平台进行筛查活动，以识别其他专有的AAV9和AAV5衍生的示踪剂衣壳，并提炼以前识别的示踪剂衣壳，以靶向或去靶向多种组织和细胞类型。

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我们正在积极参与讨论，通过潜在的选择和许可以及其他安排，向第三方提供示踪剂衣壳，供其在药物开发计划中使用。我们相信，与我们的示踪剂衣壳相关的期权和许可证交易有很大的机会。为了最大限度地发挥我们的示踪剂衣壳在我们自己的计划以及期权和许可证交易中的潜力，我们到目前为止一直保留，并希望在未来保留与此类示踪剂衣壳相关的所有权利，但特定于将其与期权受让人或被许可人的转基因或合作者的计划结合使用的权利除外。

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协作协议

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2019年1月，我们与Neurocrine或2019 Neurocrine合作协议达成合作，研究、开发我们的某些AAV基因治疗产品并将其商业化。根据2019年Neurocrine协作协议，我们同意在四个协作计划的实施上进行合作，我们统称为2019 Neurocrine计划：NBIB-1817(VY-AADC)计划，或VY-

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治疗帕金森氏症的AADC计划、治疗Friedreich共济失调的计划或FA计划，包括开发VY-FXN01候选产品，我们将其与VY-AADC计划一起称为Legacy计划，以及其他未披露的计划，或2019 Discovery计划以及与Legacy计划统称为2019 Neurocrine计划。2021年8月，终止了与VY-AADC计划的合作。根据FA计划，我们和Neurocrine目前正在开发一种治疗Friedreich共济失调的基因疗法，这是一种衰弱的神经退行性疾病，导致腿部和手臂协调不良、进行性丧失行走能力、全身虚弱、感觉丧失、脊柱侧弯、糖尿病和心肌病，以及视力、听力和语言障碍。2019年发现计划下联合指导委员会批准的两个目标的制定将持续到2023年。

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2023年1月8日，我们与Neurocrine或2023年Neurocrine合作协议签署了一项合作和许可协议，以研究、开发、制造针对编码GBA1的基因的基因治疗产品并将其商业化，用于治疗帕金森氏病和其他与GBA1相关的疾病，或GBA1计划，以及三个新计划，专注于研究、开发、制造和商业化旨在治疗与罕见遗传靶点相关的中枢神经系统疾病或疾病的基因疗法，或2023年发现计划，以及与GBA1计划共同推出的2023年Neurocrine计划。2023年Neurocrine协作协议于2023年2月21日生效。有关更多信息，请参阅本年度报告10-K表中其他部分包含的合并财务报表的附注15。

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许可协议

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2021年10月，我们与辉瑞或辉瑞协议签订了期权和许可协议，根据协议，我们向辉瑞授予了获得某些示踪剂衣壳的独家许可或辉瑞许可期权，以开发某些由衣壳和特定辉瑞转基因或辉瑞转基因组成的候选AAV基因治疗并将其商业化。

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2022年3月，我们与合作伙伴诺华公司签订了选项和许可协议，即诺华协议。根据诺华协议，我们已授予诺华期权或诺华许可期权，以许可示踪剂衣壳或诺华许可衣壳与某些靶点一起独家使用，以开发和商业化某些腺相关病毒基因治疗候选物，包括诺华许可衣壳和针对该靶标的有效载荷或诺华有效载荷。

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2022年11月，我们与Touchlight IP Limited或Touchlight签订了一项许可协议或Touchlight许可协议，授权我们在历史上使用特定DNA制备过程或主体DNA制备过程，并授权预期利用因使用主体DNA制备过程而产生的示踪剂衣壳。

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我们的管道概述

我们利用我们的示踪剂发现平台和其他基因治疗平台、我们在专利抗体方面的专业知识以及我们的矢量化抗体平台，组装了一系列专有AAV基因疗法以及被动和矢量化的有效载荷，用于治疗我们认为具有高度未得到满足的医疗需求的神经和其他疾病。根据疾病的不同，我们正在寻求开发AAV基因疗法，这种疗法将使用基因替代或基因沉默方法，以及抗体将使用被动给药或载体传递方法。我们的目标是通过显著增加或减少相关蛋白在靶组织中的表达来解决特定疾病的潜在原因或主要表现。

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我们正在筹备的所有项目都处于临床前开发阶段，总结如下：

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*在第一阶段读出后，旅行者公司可以选择：(1)根据60/40的成本和利润分享安排(Neurocrine/Voyager)与Neurocrine Biosciences在美国共同开发和共同商业化，或(2)授予Neurocrine Biosciences在美国的全部商业权，以换取基于美国销售的里程碑式付款和特许权使用费。

*第一阶段读出后，旅行者公司可以选择：(1)根据50/50的成本和利润分享安排，在美国与Neurocrine Biosciences共同开发和共同商业化，或(2)授予Neurocrine Biosciences在美国的全部美国商业权，以换取基于美国销售的里程碑式付款和特许权使用费。

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抗Tau抗体方案治疗阿尔茨海默病

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疾病概述

我们正在开发专有抗体，选择性地靶向并减少病理性tau的传播，用于治疗tauopathy，我们的主要适应症是阿尔茨海默病(AD)。Tau病理的传播与AD的疾病进展和认知能力下降密切相关，在美国约有600万人受到影响，并给社会带来越来越大的医疗负担。最近，抗淀粉样蛋白抗体已被批准用于治疗阿尔茨海默病，但仍有大量药物需求未得到满足。

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我们的治疗方法

长期以来，我们一直致力于开发专有的和互补的方法来干扰tau病理的进展，据信tau病理是AD和其他tauopathy的核心。减少有毒的tau聚集体可能会减缓这些疾病的疾病进展和认知能力下降。我们正在探索被动使用我们的抗tau抗体。我们的抗tau抗体具有不同的特性，包括改进了对tau蛋白特定区域的靶向，与第一代方法相比，可以提供更好的轮廓。我们相信，我们针对C末端的抗体与其他方法有很大的不同。此外，我们相信，在IND申请获得批准后，利用正电子发射断层扫描(PET)对人类tau进行成像的临床评估，加上测量血浆和脑脊液生物标记物，有可能实现有效和加速的人类生物学证据演示。

临床前研究

在2022年8月举行的阿尔茨海默病协会国际会议上，我们展示了我们专有的抗tau抗体的数据，该抗体针对的是具有高亲和力的中间结构域和C末端，并在小鼠模型的临床前研究中显示出良好的生物物理特性和强大的活性。在P301S播种繁殖互作中

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在小鼠模型中，我们的C末端靶向抗tau抗体阻止了丝状tau的种植/繁殖，并显示出诱导tau病理的显著减少。

计划状态

2023年1月，我们选择了一种领先的人源化抗tau抗体候选者来推进AD的治疗。领先候选者VY-TAU01以C-末端结构域为靶标。选择VY-TAU01是因为它的亲和力、选择性和生物物理特性。已经启动了合同制造商的工艺开发和制造，我们预计将在2023年晚些时候启动一项良好的实验室实践或GLP毒理学研究，以便在2024年上半年提交IND申请。

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Friedreich的共济失调计划：VY-FXN01(2019 Neurocrine协作)

疾病概述

Friedreich‘s共济失调是一种衰弱的神经退行性疾病，导致腿部和手臂协调不良，逐渐丧失行走能力，全身虚弱，感觉丧失，脊柱侧弯，糖尿病和心肌病，以及视力、听力和语言能力受损。典型的发病年龄为10至12岁，预期寿命严重缩短，患者一般在35岁至45岁之间死于神经和心脏并发症。根据Friedreich的共济失调研究联盟的数据，美国大约有6400名患者患有这种疾病。虽然最近FDA批准了一种治疗Friedreich共济失调的方法，但仍有很大的需求没有得到满足。

Friedreich‘s共济失调患者的FXN基因突变减少了Frataxin蛋白的产生，导致感觉通路退化和各种衰弱症状。弗里德里希共济失调是一种常染色体隐性遗传病，这意味着一个人必须从父母双方那里获得FXN基因的缺陷副本，才能患上这种疾病。一个健康的FXN基因拷贝，或正常Frataxin蛋白水平的50%，足以预防疾病表型。因此，我们认为，通过AAV基因治疗将FXN蛋白水平恢复到正常水平至少50%可能是一种成功的治疗方法。

我们的治疗方法

我们正在寻求开发一种AAV基因治疗方法，我们相信这种方法将通过静脉注射将功能性版本的FXN基因传递到感觉通路。我们认为这种方法有可能改善Friedreich‘s共济失调患者的平衡、行走能力、感觉能力、协调能力、力量和功能能力。大多数Friedreich‘s共济失调患者产生的Frataxin蛋白水平较低，尽管不足以预防疾病，但会使患者的免疫系统暴露于Frataxin。这降低了AAV基因疗法表达的FXN蛋白引发有害免疫反应的可能性。

临床前研究

我们最初在非人类灵长类动物中进行了临床前研究，并在鞘内注射后，在脊髓区域的目标感觉神经节或神经元簇中获得了高水平的FXN表达。最近，我们在非人类灵长类动物中进行了静脉注射的临床前研究，并达到了感觉神经节和心脏中FXN的目标表达水平。使用AAV载体在大脑中观察到的FXN表达水平平均高于对照正常人脑组织中的FXN水平。在小脑齿状核也观察到FXN的表达，这是中枢神经系统的另一个区域，经常受到Friedreich共济失调的影响，通常被认为很难作为治疗的靶点。

我们的计划状态

作为2019年Neurocrine合作的一部分，我们正在开发用于治疗Friedreich共济失调的VY-FXN01。VY-FXN01目前处于临床前开发阶段。我们和Neurocrine正在确定一个包含衣壳、启动子和FXN转基因的候选先导基因，并正在评估示踪剂的潜在用途

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节目中的反面人物。我们正在完成AAV衣壳的生物分布实验，以确认静脉注射后在非人类灵长类动物中有效转导疾病靶组织的衣壳血清型。评估这些衣壳的标准包括安全性、转基因表达的总体水平以及转基因表达的解剖和细胞分布。此外，我们还对VY-FXN01的启动子进行了优化，以获得可接受的Frataxin替代治疗指数。为了评估我们载体的治疗潜力，我们在一种新的弗里德里希共济失调遗传小鼠模型上进行了测试。在这个Friedreich‘s共济失调的临床前模型中，我们的基因治疗候选者基于多项功能测试持久地改善了感觉功能并挽救了疾病表型。在生理和行为分析中，我们的候选基因疗法在单次给药后10个月以上表现出剂量依赖和持久的反应，防止了中枢和外周疾病的进展。我们还致力于更好地了解Friedreich‘s共济失调的临床过程，识别潜在的流体生物标记物，并为未来的临床试验选择临床终点。作为我们投资组合重新评估和战略转变的一部分，我们和Neurocrine正在评估我们的示踪剂衣壳的潜在用途，以允许增强跨疾病靶组织的转导。如果我们和Neurocrine成功地为该计划确定了开发候选者和衣壳，我们计划完成IND支持研究，以评估其安全性和有效性。

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SOD1基因沉默方案治疗肌萎缩侧索硬化症

疾病概述

我们正在开发一种基因疗法，利用BBB穿透性、中枢神经系统亲和性示踪剂衣壳，通过基因沉默的方法治疗由SOD1突变引起的ALS。SOD1ALS通常在确诊后三年内死亡，在美国影响大约800名患者，在欧盟影响1000名患者，在日本影响500名患者。ALS患者的SOD1突变被认为会导致有毒的功能获得，导致脊髓、脑干和大脑皮层上运动神经元的整个长度的运动神经元退化。

我们的治疗方法

我们相信，通过静脉注射携带矢量化siRNA的AAV基因疗法而构建的载体化高效力小干扰RNA或siRNA的治疗性方法，可以使SOD1的广泛CNS敲除，潜在地减缓具有SOD1突变的ALS患者的功能能力的下降。我们相信，一项证明脑脊液中SOD1减少和血浆中神经丝轻链减少的第一阶段临床试验将分别提供靶点参与和运动神经元丢失减弱的证据。

临床前研究

在ASGCT 2022会议上，我们提交了临床前数据，显示在所有水平的脊髓中都有强大的SOD1基因敲除，并且在静脉注射使用小鼠血脑屏障穿透性衣壳的矢量化siRNA后，SOD1-ALS小鼠模型的运动能力、体重和存活率有显著改善。

计划状态

我们已经确定了一种有效和特异的载体siRNA转基因，当在动物模型中使用BBB穿透性衣壳时，该转基因可以显著延长寿命和运动功能。在NHP研究中，我们目前正在选择具有BBB穿透活性的示踪剂衣壳，以选择领先的候选载体。

治疗帕金森病的GBA1基因替代计划(2023 Neurocrine Collaboration)

疾病概述

我们正在开发一种基因疗法，利用BBB穿透性、中枢神经系统亲和性示踪剂衣壳，通过基因置换方法治疗与GBA1突变有关的疾病。我们这种基因疗法的主要适应症是帕金森氏症

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具有GBA1突变的疾病。GBA1是编码溶酶体葡萄糖脑苷酶或GCase的基因，它的突变是帕金森氏病等共核病最常见的遗传风险因素。帕金森氏症是最常见的神经退行性疾病之一，影响着美国约100万患者和全球1000多万患者。多达10%的帕金森氏症患者有GBA1突变，这些突变使患帕金森氏症的风险增加约20倍。GBA1突变会降低GCase的活性，导致GCase底物的积累，这种底物与α-突触核蛋白聚集体有关，被认为对神经元有毒性。

我们的治疗方法

我们认为，恢复GCase活性可能会减缓疾病的进展，并可能减缓神经退行性变。我们预计通过静脉注射AAV基因疗法来传递GBA1，使其能够广泛分布到多个受影响的大脑区域，并避免需要更具侵入性的方法。我们认为，葡萄糖鞘氨醇等GCase底物作为脑脊液生物标记物的测量可能有助于生物学证据的有效临床论证。携带GBA1突变的帕金森氏病患者的脑脊液中GCase酶的这些底物会升高，我们预计如果我们的基因治疗恢复了GCase酶在大脑中的表达，底物水平将会正常化。这种基因疗法也可能在特发性帕金森病中具有潜在的实用价值，在特发性帕金森病中，有证据表明，即使没有GBA1突变，也有证据表明帕金森病患者黑质中的GCase活性丧失，以及溶酶体功能障碍的证据。

临床前研究

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在美国基因与细胞治疗学会25^这是在2022年5月的年度会议或ASGCT 2022会议上，我们提供了临床前数据，展示了在GBA1功能丧失的小鼠模型中，CNS靶向参与和传递治疗相关水平的GCase，以及静脉注射后持续表达三个月或更长时间。

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计划状态

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根据2023年Neurocrine协作协议，我们正在开发针对编码GBA1的基因的基因治疗产品，用于治疗帕金森氏症和其他与GBA1相关的疾病。GBA1计划目前正处于临床前开发阶段。我们和Neurocrine正在确定一个主要候选基因，它将包括示踪剂衣壳、启动子和转基因。有关更多信息，请参阅本年度报告10-K表中其他部分包含的合并财务报表的附注15。

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早期研究计划

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2023年1月，我们宣布启动一项治疗亨廷顿病的最新早期研究计划。最新的基因治疗计划利用了疾病生物学的最新见解，将静脉示踪剂衣壳与矢量化的siRNAs相结合，以实现mHTT和MSH3的特异性击倒。

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在2023年第一季度，我们宣布了一项早期研究计划，调查一种针对细胞内tau的基因疗法，用于治疗阿尔茨海默病。该程序结合了siRNA tau击倒有效载荷和静脉注射的示踪剂衣壳。

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我们全资拥有的早期研究项目还包括一个项目，该项目探索针对HER2的矢量化抗体，用于治疗转移性乳腺癌的脑转移。临床前数据表明，我们针对HER2的矢量化抗体可以抑制增殖并促进抗体依赖细胞的细胞毒作用，这一过程会招募自然杀伤细胞、巨噬细胞和/或脑内固有免疫细胞小胶质细胞来消除肿瘤细胞。

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协作和许可协议

辉瑞选项和许可协议

在2021年10月1日或辉瑞生效日期，我们与辉瑞签订了辉瑞协议，根据协议，我们向辉瑞授予了某些示踪剂衣壳的辉瑞许可选择权，以开发由衣壳和特定辉瑞转基因组成的特定AAV基因治疗候选药物并将其商业化。根据辉瑞协议的条款，在截至2022年10月1日的初始研究期限或辉瑞研究期限内，辉瑞有权评估衣壳与最多两个辉瑞转基因一起用于帮助治疗各自的中枢神经系统和心血管疾病的潜在用途。

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研究和许可选项

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在辉瑞研究期间，我们同意向辉瑞提供一定数量的编码特定现有衣壳的材料，供辉瑞进行评估。此外，在辉瑞研究期间，我们同意在滚动的基础上向辉瑞披露在辉瑞研究期间为所有此类衣壳候选人确定的性能特征。辉瑞有权自行决定选择任何衣壳候选人进行评估，以确定其对针对该衣壳候选人行使辉瑞许可证选择权的兴趣。辉瑞有权行使最多两个辉瑞许可选择权，前提是它只能为每个辉瑞转基因行使一个辉瑞许可选择权。

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自2022年9月30日起，辉瑞对可能治疗一种罕见神经系统疾病的指定辉瑞转基因的衣壳行使了辉瑞许可选择权。辉瑞没有行使其许可衣壳用于心血管疾病潜在治疗的选择权。因此，根据辉瑞协议的条款，辉瑞对心血管疾病行使辉瑞许可选择权的权利已经终止，所有针对该心血管疾病的衣壳的权利已恢复到我们手中。辉瑞公司行使辉瑞许可选择权将辉瑞研究期限延长至2024年10月1日，在此期间，我们可以自行决定并支付费用，进行额外的研究活动，以确定可能对AAV基因疗法有用的其他专利衣壳，以治疗与行使适用的辉瑞许可选择权相关的罕见神经疾病。

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为了行使辉瑞针对一种罕见神经疾病的许可选择权，我们向辉瑞授予了独家的全球许可，并有权在我们的某些知识产权下，再许可利用候选衣壳并结合相应的辉瑞转基因或辉瑞许可的中枢神经系统产品开发和商业化罕见神经疾病产品的权利。在2024年10月1日之前，虽然我们没有义务进行额外的研究活动来确定可能对AAV基因疗法治疗罕见神经疾病有用的其他专有衣壳，但我们已同意继续滚动向辉瑞披露我们在辉瑞研究期间为所有此类候选衣壳确定的性能特征(如果可用)。在辉瑞研究任期内，辉瑞可以对这些衣壳候选进行额外的评估，并有权用任何其他衣壳候选替换它之前在行使辉瑞许可选项时选择许可的衣壳。

​

开发、监管审批和商业化

根据辉瑞协议，辉瑞独家负责辉瑞授权的CNS产品的开发和商业化，并拥有独家决策权。辉瑞必须以商业上合理的努力开发至少一种辉瑞许可的CNS产品并获得监管机构的批准，该产品已在(A)美国和(B)以下至少一个国家/地区行使了辉瑞许可选择权：英国、法国、德国、意大利、西班牙和日本，每个国家都被称为辉瑞主要市场国家，但受某些限制。辉瑞还必须以商业上合理的努力，在美国和至少一个辉瑞主要市场国家/地区将每一种辉瑞授权的CNS产品商业化，在这些国家/地区，辉瑞或其指定的附属公司或分被许可人已获得监管机构对该辉瑞授权的CNS产品的批准，但受某些限制。

​

14

目录表

知识产权

根据辉瑞协议的条款，我们双方和辉瑞各自拥有所有专利或专有技术的全部权利、所有权和权益，以及所有专利或专有技术的全部权利、所有权和权益，这些专利或专有技术是在辉瑞协议生效日期或之前存在的，或者在该生效日期后完全由该一方或其代表发明、开发、创造、产生或获取的。

​

排他性

​

除某些特定的例外情况外，在辉瑞协议期间以及在我们和辉瑞根据辉瑞协议开展活动的过程中，由双方或其代表共同发明或以其他方式开发的任何专利和专有技术都将遵循美国专利法的发明权。在符合某些限制和例外的情况下，我们同意(A)在辉瑞研究期限内，不会代表第三方进行任何旨在开发或商业化任何候选衣壳的内部计划或计划，也不会授予任何第三方或附属公司在此类候选衣壳中根据我们的权利开发任何治疗产品、结合用于治疗、诊断和预防人类及兽医用途的任何辉瑞转基因的权利或许可；以及(B)在辉瑞行使辉瑞许可选择权后，不会授予任何第三方或附属公司任何权利或许可与我们的专利项下的任何许可相结合开发任何许可的衣壳候选药物。

​

金融

根据辉瑞协议的条款，辉瑞已向我们支付了3000万美元的预付款和1000万美元的付款，这些款项与行使辉瑞对一种罕见神经疾病的许可选择权有关。我们还有资格获得指定的开发、监管和商业化里程碑付款，总额高达1.15亿美元，用于首个达到相应里程碑的辉瑞授权CNS产品。在辉瑞授权的CNS产品的基础上，我们还有资格获得(A)指定销售里程碑付款，每个辉瑞授权的CNS产品最高可达1.75亿美元，以及(B)在每个辉瑞授权的CNS产品的年净销售额的中高个位数百分比中逐步递增的特许权使用费。特许权使用费在常规情况下可能会减少，包括专利权到期、某些第三方许可证的付款以及生物相似产品的市场渗透率，但受特定限制的限制。

终端

除非较早终止，否则辉瑞协议将在所有国家/地区所有辉瑞授权的CNS产品的最后一个到期的特许权使用费期限届满时到期。在治疗期的约束下，任何一方在另一方未治愈的实质性违约的情况下，均可在特定条件下全部或部分终止辉瑞协议。辉瑞还可以在符合特定条件的情况下全部或部分终止辉瑞协议，终止条件包括我们的破产、发生违反全球贸易管制法律的事件，或者我们不遵守某些反贿赂或反腐败公约。辉瑞也可以在向我们发出90天的书面通知后，以任何或无任何理由全部或部分终止辉瑞协议。

​

一旦辉瑞因某些原因终止，我们根据辉瑞协议授予辉瑞的许可将成为不可撤销和永久的，如果辉瑞协议仍然有效，辉瑞根据该许可应支付的所有里程碑付款和特许权使用费将大幅减少。

诺华选项和许可协议

2022年3月4日，也就是诺华的生效日期，我们与我们的合作伙伴诺华公司签订了诺华协议。根据诺华协议，我们已授予诺华许可选择权，以许可诺华许可的衣壳独家使用，并与某些目标一起开发诺华有效载荷并将其商业化。

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15

目录表

研究和许可选项

​

从诺华生效之日起至诺华生效一周年止，或诺华行使诺华许可期权三周年之日止，我们已授予诺华非独家研究许可，以评估我们的示踪剂衣壳与诺华有效载荷结合在针对三个特定基因或诺华最初目标的计划中的潜在用途。在逐个目标的基础上，我们将这一时期称为诺华研究术语。在支付额外费用后，诺华还可能评估我们的示踪剂衣壳与最多两个其他目标或额外的诺华目标一起使用，条件包括该目标不是我们当前开发计划的一部分，或不是我们当前开发计划的合理竞争对手。在诺华研究期限内，如果适用，我们可以自行决定并支付费用，进行进一步的研究活动，以确定更多的示踪剂衣壳。如果我们选择这样做，我们已经同意在滚动的基础上向诺华披露这种新的示踪剂衣壳的性能特征。

​

在适用的诺华研究条款期间，诺华可以总共行使最多三个诺华许可选项，或者如果诺华正在评估额外的诺华目标，则最多可以行使五个诺华许可选项，前提是诺华只能为每个诺华目标行使一个诺华许可选项。在行使任何诺华许可选项时，我们已同意授予诺华目标独占的全球许可，并有权根据我们的某些知识产权，再许可开发和商业化包含相应诺华有效载荷的产品或诺华许可产品的适用的诺华许可衣壳的权利。在行使诺华许可选项后，我们同意提供某些额外的技术诀窍，使诺华能够利用诺华许可的衣壳和相应的诺华有效载荷，用于诺华许可的产品。在适用的诺华研究期限内，但在诺华许可选项行使后，诺华可以对我们的候选衣壳进行额外的评估，并有权用任何其他示踪剂衣壳取代诺华许可的衣壳。

​

自2023年3月1日起，诺华公司行使其诺华许可选择权，许可从我们的示踪剂衣壳发现平台产生的新衣壳用于针对诺华两个未披露的初始目标的基因治疗计划。随着诺华对两个初始诺华目标的期权行使，我们有权在2023年上半年获得2500万美元的期权行使付款，我们有资格获得相关的潜在开发、监管和商业里程碑付款，以及基于包含诺华授权衣壳的诺华授权产品的净销售额的中高个位数分级特许权使用费。诺华最初获得许可的两个目标与我们内部和合作渠道中的目标截然不同。此外，在接下来的18个月里，诺华保留扩大协议的权利，包括许可最多两个额外的诺华目标的衣壳的选项，取决于它们的可用性，每增加一个诺华目标收取1800万美元的费用。在这样的扩展下，我们将有资格为每多行使一次诺华Target获得约1,250万美元的许可选择权行使费，以及每增加一次Novartis Target可能获得的未来里程碑付款，以及包含诺华许可Capsids的诺华许可产品的中高个位数分级版税。

​

诺华公司选择在适用的诺华许可选项到期之前，根据诺华协议不许可一个初始诺华目标的衣壳。因此，我们授予诺华公司与该初始诺华目标相关的非独家研究许可证已终止，诺华研究期限已到期，我们不再有资格获得与该初始诺华目标相关的开发、监管和商业里程碑付款或特许权使用费。与最初的诺华目标有关的所有权利都已归还给我们。

​

治理

​

在遵守上述披露义务的前提下，我们和诺华公司同意独立开展各自的研究和评估活动，通信由我们和诺华公司各自指定的两名联盟经理管理。

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16

目录表

开发、监管审批和商业化

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根据诺华协议，诺华公司独家负责诺华授权产品的开发和商业化，并拥有独家决策权。如果诺华公司行使诺华许可选择权，诺华公司必须在商业上合理的努力，为其在(A)美国和(B)至少以下三个国家/地区行使诺华许可选择权的每个诺华目标公司开发至少一种诺华许可产品并获得监管部门的批准：英国、法国、德国、意大利、西班牙和日本，每个国家都是诺华的主要市场国家，但受某些限制。诺华还必须以商业上合理的努力，在美国和至少三个诺华主要市场国家/地区(诺华或其指定的关联公司或分被许可人已获得该诺华许可产品的监管批准)将每一种诺华许可产品商业化，但须受某些限制。

在适用的诺华研究期限内，我们已同意向诺华公司提供用于生产示踪剂衣壳的质粒，以根据要求进行评估。我们还向诺华授予了非独家许可，该非独家许可在诺华许可选择权行使后生效，除了在上述我们的某些知识产权项下的目标独家许可选项之外，还根据诺华许可的衣壳逐个按照诺华的许可衣壳的基础，根据我们的某些技术诀窍，利用包含相应诺华有效载荷的诺华许可产品中合并的适用的诺华许可衣壳。

金融

根据诺华协议的条款，诺华已向我们支付了5400万美元的预付款。自2023年3月1日起，诺华公司行使其诺华许可选择权，许可从我们的示踪剂衣壳发现平台生成的两种新型衣壳，用于针对诺华两个未披露的初始目标的基因治疗计划。通过行使两个诺华许可选择权，我们有权在2023年上半年获得2500万美元的选择权行使付款，我们有资格获得相关的潜在开发、监管和商业里程碑付款，以及基于包含诺华许可衣壳的诺华许可产品净销售额的中高个位数分级特许权使用费。诺华最初获得许可的两个目标与我们内部和合作渠道中的目标截然不同。此外，在未来18个月内，诺华保留扩大合作的权利，包括为最多两个额外的诺华目标授权衣壳的选项，取决于它们的可用性，每增加一个诺华目标收取1800万美元的费用。在这样的扩展下，我们将有资格为每多行使一次诺华Target获得约1,250万美元的许可选择权行使费，以及每增加一次Novartis Target可能获得的未来里程碑付款，以及包含诺华许可Capsids的诺华许可产品的中高个位数分级版税。特许权使用费在常规情况下可能会减少，包括专利权到期、某些第三方许可证的付款以及生物相似产品的市场渗透率，但受特定限制的限制。

知识产权

根据诺华协议的条款，每一方都拥有在诺华生效日期或之前存在的、或仅由该方或其代表在诺华生效日期后发明、开发、创造、产生或获得的所有专利或专有技术的全部权利、所有权和权益。除某些特定的例外情况外，在诺华协议期间以及在双方根据诺华协议开展活动的过程中，由双方或代表双方共同发明或以其他方式开发的任何专利和专有技术将遵循美国专利法的发明权。

排他性

在符合某些限制和例外的情况下，我们同意：(A)在诺华研究期限内，不代表第三方进行任何旨在开发或商业化我们衣壳的内部计划或计划，或授予任何第三方或附属公司根据我们对此类衣壳的权利而开发含有衣壳的任何治疗产品的权利或许可；以及(B)在诺华行使任何诺华许可选项后，不授予

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目录表

任何第三方或附属公司在我们的专利下有任何权利或许可为适用的Target利用任何诺华许可的衣壳。

终端

除非较早终止，否则诺华协议将在所有国家/地区的所有诺华授权产品的最后一个到期使用费期限届满时到期。在治疗期的约束下，任何一方在另一方未治愈的实质性违约的情况下，可在特定条件下全部或部分终止诺华协议。诺华公司还可以在符合特定条件的情况下，全部或部分终止诺华协议，终止条件包括我们的破产、发生违反全球贸易管制法律的事件，或者我们不遵守某些反贿赂或反腐败公约。诺华公司可以在向我们发出90天的书面通知后，以任何或无任何理由全部或部分终止诺华协议。

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一旦诺华公司因某些原因终止，我们根据诺华协议授予诺华公司的许可将成为不可撤销和永久的，如果诺华协议仍然有效，诺华公司根据该许可本来应该支付的所有里程碑付款和版税将大幅减少。

Neurocrine合作

2019年Neurocrine合作协议

2019年1月，我们签订了2019年Neurocrine合作协议，对我们的某些AAV基因治疗产品进行研究、开发和商业化。根据2019年Neurocrine合作协议，我们同意在实施四个2019年Neurocrine项目方面进行合作。

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协作和许可证

根据2019年Neurocrine合作协议的条款，在我们保留的权利的约束下，我们同意与Neurocrine合作，并向我们的某些知识产权授予独家的、承担版税的、不可转让的、可再许可的许可证，用于所有人类和兽医诊断、预防和治疗用途，用于基因治疗产品的研究、开发和商业化，根据(A)VY-ADC计划，在全球范围内，我们将其称为2019年合作产品；(B)在美国和世界上所有2019年Neurocrine合作协议关于FA计划仍然有效的国家的FA计划；以及(C)每个2019年发现计划，在全球范围内。与VY-AADC计划相关的许可证已于2021年8月终止。

​

作为2019年6月赛诺菲Genzyme终止协议的结果，我们获得了VY-HTT01亨廷顿病计划的全球权利和FA计划的美国以外的权利。随后，根据2019年Neurocrine合作协议，我们将FA计划的前美国权利转让给了Neurocrine。为了促进我们将前美国对FA计划的权利转让给Neurocrine，我们和Neurocrine修改了2019年Neurocrine合作协议，我们从Neurocrine收到了500万美元的付款。

​

根据双方商定的由联合指导委员会(JSC)监督的发展计划，除某些例外情况外，我们有运营责任，负责在每个计划的过渡事件之前实施每个2019年Neurocrine计划，如下所述，并要求我们使用商业上合理的努力来开发2019年的协作产品。Neurocrine已同意根据商定的预算，为每个2019 Neurocrine计划承担我们在开展这些活动时产生的所有费用。如果我们违反了我们的发展责任或在某些情况下发生了控制权变更，Neurocrine有权利但没有义务承担此类2019 Neurocrine计划下的活动。

​

在每个2019年Neurocrine计划的特定事件或2019年过渡事件发生时，Neurocrine同意承担此类计划的开发、制造和商业化活动的责任

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目录表

2019 Neurocrine计划，并为未来的净销售额支付里程碑和特许权使用费，如下所述。对于每个遗留计划，我们都获得了在发生指定事件或2019年共同触发事件时共同开发和共同商业化2019年Neurocrine计划的选择权或2019年共同合作选择权。我们同意，在我们行使2019年联合合作选择权时，与Neurocrine或2019联合合作协议达成成本和利润分享安排，并(A)为此类2019 Neurocrine计划或2019联合合作产品共同开发2019年协作产品并将其商业化，(B)分担其成本、利润和亏损，以及(C)在适用的2019年联合合作协议生效期间，放弃某些里程碑和美国净销售额的特许权使用费。鉴于与VY-AADC计划有关的2019年Neurocrine合作协议终止，2019年Co-Co期权已到期，2019年过渡事件和2019 Co-Co触发事件不再适用。2019年剩余的过渡事件是：(A)关于FA计划，我们收到了FA计划候选产品的初始第一阶段临床试验的背线数据；以及(B)对于每个2019年发现计划，我们准备了IND申请，并且Neurocrine批准了由Neurocrine向FDA提交的2019年发现计划中第一个开发候选开发的IND申请。2019年FA计划的Co-Co触发事件是指实现JSC确定的适用发展计划中规定的里程碑或指标。

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根据2019年Neurocrine协作协议，除指定的例外情况外，我们和Neurocrine同意，我们2019年Co-Co选项下的利润和亏损将分配(A)VY-AADC计划2019年协作产品的Neurocrine和我们的50%，以及(B)2019年FA计划协作产品的Neurocrine和我们的40%；然而，如果Neurocrine有权在FDA接受提交生物制品许可证申请(BLA)后的特定时间内选择向我们支付3500万美元的费率转换费用，以将VY-AADC计划的拨款更改为Neurocrine的55%和我们的45%。双方同意，每个2019年共同合作协议将使我们有权在事先书面通知Neurocrine和Neurocrine的情况下以任何理由终止我们的控制权变更时在某些情况下终止我们的控制权。

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治理

根据2019年Neurocrine协作协议，我们的研发活动将根据各方商定的计划，在逐个计划的基础上进行，并由由同等数量的各方代表组成的JSC监督。司法人员叙用委员会可将其职权范围内的事项转授给司法人员叙用委员会辖下的小组委员会。此外，2019年Neurocrine协作协议设立了工作组，以逐个主题的基础上处理特定事项。如果工作组或小组委员会不能在规定时间内就其职权范围内的事项达成一致，则应将该事项按顺序提交联委会，然后提交缔约方的执行干事。如果执行官员无法解决问题，则(A)对于每个遗留计划，除特定的例外情况外，(X)Neurocrine有权在我们对该2019年Co-Co产品行使我们的2019年Co-Co期权之前解决该问题，或者如果该2019年Co-Co期权到期或未行使，以及(Y)在我们及时行使我们的2019年Co-Co期权之后，根据该事项的主题，Neurocrine在某些情况下，或者双方或在其他情况下，将有权解决该问题，和(B)关于2019年发现计划，除特定例外情况外，Neurocrine有权解决此类问题。

候选人选拔

双方已承诺就一份最多八个目标基因或靶点的清单达成一致，Neurocrine有权从这些基因或靶点中提名两个2019年发现计划的靶点。2019年探索计划提名的目标必须得到JSC或执行官员的共识批准。

制造业

在2019年Neurocrine计划的2019年过渡活动之前，我们负责为2019 Neurocrine计划制造任何2019年协作产品。在过渡事件发生后，双方应根据任何适用的2019年共同合作协议的条款，就制造和供应责任进行谈判。

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19

目录表

财务术语

根据2019年Neurocrine合作协议的条款，Neurocrine已向我们支付了1.15亿美元的预付款。关于2019年Neurocrine合作协议，Neurocrine还支付了5,000万美元作为股权购买我们普通股4,179,728股的对价。2019年Neurocrine协作协议规定，Neurocrine根据(A)VY-AADC计划向我们支付的2019年协作产品的开发里程碑付款总额高达1.7亿美元，由于2019年Neurocrine协作协议的部分终止，我们不再有资格获得这笔款项；(B)FA计划，最高1.95亿美元；以及(C)两个2019年发现计划中的每个计划，每个2019发现计划最高1.3亿美元。我们可能有权为每个2019年协作产品获得总计2.75亿美元的商业里程碑付款，但所有2019年Neurocrine计划的商业里程碑付款总额上限为11亿美元。

​

Neurocrine还同意根据2019年协作产品的未来净销售额向我们支付版税。这些适用于美国国内外净销售额的版税百分比范围：(A)对于VY-AADC计划，由于2019年Neurocrine合作协议的部分终止，我们不再有资格获得分别从十几岁到三十岁和从低到二十岁的使用费；(B)对于FA计划，分别是从低到高的青少年和高个位数到十几岁的人；以及(C)对于每个2019年的发现计划，分别从高个位数到中位数和从中到低的个位数。在逐个国家/地区和逐个计划的基础上，版税支付将从2019年协作产品的第一次商业销售开始，并在(X)涵盖2019协作产品或其在该国家/地区的使用方法的最后一项专利到期时终止，(Y)自2019协作产品在该国家/地区首次商业销售起10年内终止，以及(Z)在该国家/地区的监管排他性到期或2019版税率期限终止。在特定情况下，版税支付最高可减少50%，包括与2019协作产品相关的专利权到期、生物相似产品在给定国家/地区获得批准或需要向第三方支付与任何2019协作产品的开发和商业化相关的许可费。此外，授予Neurocrine的许可证应在适用于该国家/地区的2019年版税率期满后自动转换为按国家/地区和按产品计算的全额缴费、非版税、永久、不可撤销的独家许可证。

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知识产权

​

根据2019年Neurocrine合作协议的条款，除其中指定的例外情况外，每一方都拥有其员工或代理人在合作过程中单独作出的所有知识产权的全部权利、所有权和权益。双方共同拥有双方雇员或代理人共同制造或发明的所有知识产权的所有权利、所有权和利益。

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排他性

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在2019年Neurocrine合作协议的有效期内，任何一方及其各自的任何附属公司均不得直接或间接开发针对2019年合作产品所针对的目标的任何基于AAV的基因治疗产品，但符合特定的例外情况，包括双方进行基础研究活动。

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终端

除非提前终止，否则2019年Neurocrine合作协议将于(A)相关地区所有国家/地区的2019年协作产品的2019年版税期限最后一次到期或(B)所有2019年Co-Co协议到期或终止时(以较晚者为准)到期。Neurocrine可以通过提供至少(X)180天的提前通知(如果通知是在终止适用的2019协作产品首次商业销售之前提供的)或(Y)一年的提前通知(如果通知是在终止适用的2019协作产品首次商业销售之后提供的)来完全或按计划或按国家/地区终止2019年Neurocrine协作协议。如果Neurocrine对有效性提出质疑，或者

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目录表

我们某些知识产权的可执行性。在治疗期的限制下，在符合特定条件的情况下，如果另一方全部或部分发生实质性违约，任何一方都可以终止2019年Neurocrine合作协议。

在某些情况下终止后，Neurocrine已同意向美国授予某些Neurocrine知识产权的许可证，但须经双方谈判确定此类知识产权的使用费费率。在我们违反2019年Neurocrine计划的情况下，如果终止发生在2019年过渡事件之后，则(A)如果2019年合作协议就该计划生效，则Neurocrine可以终止该计划的2019年合作协议，我们将不再拥有关于2019年协作产品的共同开发和共同商业化权利，以及(B)在任何许可协议的约束下，Neurocrine将不再对该计划产生的任何2019年协作产品承担任何义务。

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2021年2月2日，Neurocrine通知我们，它已选择仅就VY-AADC计划终止2019年Neurocrine合作协议，自Neurocrine VY-AADC计划终止生效之日起生效。根据该协议，2019年Neurocrine合作协议对彼此的计划仍然完全有效。由于终止，自Neurocrine VY-AADC计划终止生效之日起，我们授予Neurocrine的关于VY-AADC计划的许可证到期，我们重新获得了关于VY-AADC计划的全球知识产权。

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2023年Neurocrine合作协议

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2023年1月8日，我们签订了2023年Neurocrine合作协议，负责2023年Neurocrine项目的研究、开发、制造和商业化。

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协作和许可

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根据2023年Neurocrine合作协议，我们和Neurocrine已同意在2023年Neurocrine项目的实施方面进行合作。《2023年Neurocrine合作协议》在《1976年哈特-斯科特-罗迪诺反垄断改进法案》(经修订)下的所有适用等待期届满后生效，该法案于2023年2月21日或Neurocrine生效日期生效。根据《2023年Neurocrine合作协议》的条款，在我们保留的权利的约束下，自Neurocrine生效之日起，我们授予Neurocrine一个独家的、有版税的、可再许可的全球许可，根据我们的某些知识产权，研究、开发、制造和商业化根据2023年Neurocrine计划产生的基因治疗产品或2023年合作产品。

根据双方商定的开发计划，在Neurocrine生效日期开始至Neurocrine生效日期三周年为止的期间内，根据我们和Neurocrine双方的书面协议，或2023年发现期间，以及在监督我们与Neurocrine持续合作的JSC的监督下，我们负责识别符合目标标准的衣壳，产生开发候选对象，并开展与2023年协作产品有关的其他非临床活动。Neurocrine已同意根据商定的预算，对我们为每个2023年Neurocrine计划进行非临床开发活动而产生的所有成本负责。如果我们违反了我们的开发责任或在某些情况下，一旦控制权变更，Neurocrine有权利但没有义务承担我们在2023年Neurocrine计划下的活动。

我们已被授予在特定事件或2023年共同触发事件发生时在美国GBA1计划中共同开发和共同商业化2023年合作产品的选择权或2023年联合选择权。如果我们选择行使我们的2023年联合选择权，我们和Neurocrine同意达成一项成本和利润分享安排或2023年联合协议，根据该协议，我们和Neurocrine同意在美国联合开发和商业化GBA1计划中的2023年协作产品或2023年联合合作产品，并平均分担GBA1计划的成本。在美国的损益，除特定的例外情况外，每一方都有权获得或承担2023年美国境内每个Co-Co产品的50%的利润和损失。各方已同意，《2023年共同合作协议》将为我们提供终止

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目录表

在事先书面通知Neurocrine的情况下，Neurocrine有权终止或修订2023年的Co-Co协议，在某些情况下，控制权发生变化。如果我们行使2023年合作期权，双方还同意Neurocrine有权获得我们50%的利润份额(除了其50%的利润份额外)，直到我们偿还Neurocrine在此类行使之前与GBA1计划相关的所有开发成本的50%的义务从我们50%的利润份额中支付为止。2023年Co-Co触发事件是我们收到根据GBA1计划开发的候选产品的第一阶段临床试验的背线数据的日期。

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治理

​

根据《2023年合作协议》，我们的研究和开发活动将根据各方商定的计划，在2023年之前的神经分泌计划的基础上进行，并由JSC监督，JSC由我们每个人和Neurocrine的同等数量的代表组成。JSC可以将其职权范围内的事项委托给JSC的小组委员会。此外，《2023年合作协议》设立了工作组，按主题逐一处理特定事项。如果工作组或小组委员会不能在规定时间内就其职权范围内的事项达成一致，该事项将按顺序提交联委会，然后提交缔约方的执行干事。如果执行干事不能解决该问题，则(A)关于GBA1计划，除特定的例外情况外，(X)Neurocrine有权在我们针对GBA1计划行使我们的2023年共同共同选择权之前或在我们选择不行使我们的2023年共同共同选择权的情况下解决此类问题，以及(Y)在我们行使针对GBA1计划的2023年共同共同选择权之后，根据此类问题的主题，Neurocrine在某些情况下将有权解决此类问题，或在其他情况下，双方或JSC将有权解决此类问题，以及(B)关于2023年发现计划，除非有指定的例外情况，Neurocrine有权决定与2023年发现计划有关的任何悬而未决的问题，这些问题属于JSC的权力范围。

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候选人选拔

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任何一方都可以通知JSC它希望提名为开发候选对象的任何基因治疗产品候选，其中包括旅行者衣壳和正在根据2023年Neurocrine计划开发的有效载荷或协作候选对象。在这种情况下，联委会应确定该提名的合作候选人是否符合某些发展标准。在2023年发现期内的任何给定时间，将最多有四个潜在的开发候选者正在根据任何2023年神经分泌计划进行开发。如果协作候选者未能满足JSC建立的标准，并且被排除考虑成为发展候选者或被命名为发展候选者，则新的协作候选者可被提名为潜在发展候选者，以取代失败或成功的协作候选者，从而使得在2023年发现期期间的任何时刻考虑的每个计划的潜在发展候选者不超过四个。

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制造业

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双方同意，适用的发展计划应具体规定在2023年发现期内，我们和Neurocrine之间在制造与适用的2023年Neurocrine计划相关的协作候选者方面的责任分配。根据《2023年合作协议》，双方还同意，如果我们进行合作候选者制造的任何部分，适用的开发计划应包括我们有义务按照我们和Neurocrine共同商定的条款，按照Neurocrine的合理要求，协助将此类制造责任转让给Neurocrine或第三方合同制造组织。在2023年发现期结束后，Neurocrine将负责所有合作候选者和产品的制造

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财务术语

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根据2023年Neurocrine合作协议的条款，Neurocrine向我们支付了约1.36亿美元和约3900万美元的预付款，作为2023年2月股权购买4,395,588股我们普通股的代价。2023年合作协议规定了总体发展

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目录表

Neurocrine向我们支付2023年协作产品的里程碑式付款，根据(A)GBA1计划，金额高达9.85亿美元；以及(B)三个2023年发现计划中的每个计划，每个2023年发现计划的金额高达1.75亿美元。我们可能有权根据GBA1计划获得最多两个2023年协作产品的总计商业里程碑付款，每个2023协作产品最高9.5亿美元，以及每个2023发现计划每个2023协作产品最高2.75亿美元的总商业里程碑付款。

Neurocrine还同意根据2023年协作产品的未来净销售额向我们支付分级版税。对于美国国内和国外的净销售额，这样的版税百分比范围从(A)GBA1计划的低两位数到20和高个位数到十几岁，以及(B)每个2023年发现计划的高个位数到十几岁和中个位数到低两位数。按国家/地区和2023年Neurocrine计划-2023年Neurocrine计划计算，双方同意，版税支付将于2023年协作产品在该国首次商业销售时开始，并在(A)涵盖2023年协作产品的组成或其在该国经批准的使用方法的最后一项专利到期、失效或被放弃时终止，(B)自2023年协作产品在该国首次商业销售起至少十年，以及(C)该国监管排他性或2023年版税期限届满。在特定情况下，版税支付最高可减少50%，包括与2023协作产品相关的专利权到期、生物相似产品在给定国家/地区获得批准，或者需要向第三方支付与任何2023协作产品的开发和商业化相关的许可费。此外，授予Neurocrine的许可证将在适用于该国家/地区的2023年协作产品的2023年版税率到期后，自动转换为按国家/地区的全额支付、永久且不可撤销的免版税许可证，并在2023年前的协作产品基础上转换为2023年协作产品。

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知识产权

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根据2023年Neurocrine合作协议的条款，每一方都拥有Neurocrine生效日期或之前存在的、或在Neurocrine生效日期后仅由该当事方(包括通过其或其关联公司的代表)在其根据2023年Neurocrine合作协议开展的活动之外创建或获取的所有专利权或专有技术的所有权利、所有权和权益，以及对其控制的所有专利权或专有技术。双方还同意，任何一方或双方在2023年发现期内或在合作候选者或产品的开发、制造和商业化过程中根据开发计划开展的活动中创造的所有专有技术，以及涵盖这些专有技术的所有专利权，或共同拥有的2023年产生的知识产权，将如下所述：(A)我们完全拥有由我们和Neurocrine的代表共同创造的所有2023年产生的知识产权，构成隐蔽的专有技术和被掩盖的专利权，以及2023年由Neurocrine的代表通过使用我们的机密信息(包括我们的帽的未公布的序列信息)创建的2023年产生的知识产权；及(B)就所有其他2023年产生的知识产权而言，(X)我们单独拥有由其代表单独设立的所有该等2023年产生的知识产权，(Y)Neurocrine独自拥有由其代表单独设立的所有该等2023年产生的知识产权；及(Z)双方共同拥有由Neurocrine及我们的代表共同设立的所有该等2023年产生的知识产权。2023由我们拥有的产生的知识产权包括在我们授予上述Neurocrine的许可证中。

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排他性

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在2023年Neurocrine合作协议的有效期内，任何一方及其任何附属公司都不得直接或间接开发、制造或商业化针对任何2023年Neurocrine计划下的目标的任何其他基因治疗产品，或授予任何附属公司或第三方许可证或再许可以使任何第三方能够这样做，但特定例外情况除外，包括双方进行某些基础研究，前提是Neurocrine或其附属公司可以开发不含腺相关病毒作为病毒载体的有竞争力的产品。

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终端

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除非提前终止，否则2023年Neurocrine协作协议将于(A)全球所有2023年协作产品的最后一个2023年版税期限到期或(B)任何2023年合作协议到期或终止时较晚的日期到期。Neurocrine可能终止2023年Neurocrine合作

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协议整体或2023年Neurocrine计划-2023年Neurocrine计划和/或逐个国家/地区，提供至少(A)180天提前通知(如果该通知是在终止适用的任何2023年协作产品首次商业销售之前提供的)或(B)如果该通知是在终止适用的任何产品首次商业销售之后提供的提前一年通知。如果任何临床试验的结果未能达到适用方案中规定的预先指定的主要终点(S)，或者如果在临床试验期间发现与该2023年协作产品相关的安全发现(A)在患者体内基本上不可逆转或不可监测，或者(B)导致Neurocrine决定将该2023年协作产品指定为2023年协作协议下的终止产品，Neurocrine可以在任何临床试验完成后30天内向我们提供终止该2023年协作产品的书面终止通知，从而终止与该2023年协作产品有关的2023年Neurocrine协作协议。

如果Neurocrine对我们的专利权的有效性或可执行性提出质疑，我们可以终止与我们的特定专利权有关的2023年Neurocrine合作协议。在治疗期的限制下，任何一方都可以在发生全部或部分重大违约的情况下终止2023年Neurocrine合作协议，但须受特定条件的限制。

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2023年Neurocrine股票购买协议

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在执行2023年Neurocrine合作协议方面，Neurocrine和本公司还于2023年1月8日签订了股票购买协议，以每股8.88美元的价格向Neurocrine出售和发行4,395,588股普通股，总购买价约为3900万美元。根据股票购买协议的条款和条件，我们于2023年2月23日向Neurocrine发行并出售了这些股票。

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2023年Neurocrine修订和重新签署投资者权利协议

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关于签署2023年Neurocrine合作协议，Neurocrine和本公司还于2023年1月8日修订和重述了他们现有的投资者协议，或2023年Neurocrine修订和重新签署的投资者协议，规定了停顿和锁定限制以及关于Neurocrine拥有的本公司股份的投票协议。根据2023年修订和重新签署的投资者协议，公司于2023年2月23日任命Neurocrine首席科学官Jude Onyia博士进入公司董事会，担任第三类董事成员。该公司已同意，当Onyia博士的初始任期按计划结束时，它将促使Onyia博士或Neurocrine指定的其他个人被提名参加公司董事会的选举。根据经修订及重订的2023年Neurocrine投资者协议，Neurocrine指定一名个人担任本公司董事会董事成员的权利及本公司提名该名人士参加本公司董事会选举的权利须受特定条件规限，并将于(A)Neurocrine持有本公司已发行普通股少于10%；(B)本公司或Neurocrine控制权变更；(C)本公司清盘或解散；及(Iv)自经修订及恢复投资者协议2023年Neurocrine结束日期起计十年内终止。

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根据2023年Neurocrine经修订及重订投资者协议的条款，Neurocrine已同意在未经本公司事先书面批准及受特定条件规限下，不会直接或间接收购本公司已发行普通股股份、寻求或建议要约收购或交换要约或双方合并、就任何事项征求委托书或同意，或进行与可能收购本公司额外股权有关的其他指定行动(“停顿限制”)。此外，Neurocrine还同意在符合特定条件的情况下，在未经本公司事先书面批准的情况下，不出售或转让本公司的任何股份，也不会导致其关联公司出售或转让任何股份(“禁售限制”)。

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此外，根据经修订及重订的2023年Neurocrine投资者协议的条款，Neurocrine已同意其拥有的任何本公司股份须受一项投票协议所规限，以致在符合特定条件及排除特定特殊事项的情况下，Neurocrine已同意及已同意安排其获准受让人根据本公司董事会的建议投票，并已就上述事项授予本公司不可撤回的委托书(“投票协议”)。

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每一个停滞限制，锁定限制，和投票协议终止时最早发生：（i）的日期是2023年神经分泌经修订和重述投资者协议的生效日期的第三个周年，及（ii）清算或解散本公司.暂停限制和锁定限制也终止后，注销公司的普通股，如果更早。锁定限制和投票协议也终止于公司控制权的变更或Neurocrine及其关联公司实益拥有公司普通股的比例低于3%的日期。暂停限制及投票协议亦于（x）二零一九年神经分泌合作协议届满或终止及（y）二零二三年神经分泌合作协议届满或终止（以较迟者为准）时终止。

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与Touchlight IP Limited的许可协议

于2022年11月，我们与Touchlight订立Touchlight许可协议，授权我们过往使用某项DNA制备工艺或主题DNA制备工艺，并授权对使用主题DNA制备工艺产生的TRACER衣壳进行前瞻性开发。

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Touchlight许可协议的条款包括在2022年第四季度向Touchlight支付的一次性、不可退还的技术访问费500万美元。

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Touchlight许可协议的条款还包括未来的里程碑付款和低个位数版税，如果我们或我们的项目合作者或被许可人选择在治疗产品中使用通过历史使用主题DNA制备过程创建的TRACER衣壳，则我们应向Touchlight支付。此外，我们有义务向Touchlight支付较低的个位数版税，以支付我们未来收到的与使用受试者DNA制备工艺创建的TRACER衣壳的许可有关的款项，不包括我们任何治疗项目的许可或合作。

竞争

生物制药行业的特点是开发新技术和专有疗法的激烈和动态竞争。我们成功开发并商业化的任何候选产品都可能与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。虽然我们相信我们的基因治疗平台、产品计划、候选产品以及基因治疗和神经科学领域的科学专业知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自各种来源的潜在竞争，包括规模更大、资金更充足的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构、公共和私人研究机构的竞争。

我们知道有几家公司专注于开发各种适应症的AAV基因疗法，包括AavantiBio，Inc。（由Solid Biosciences，Inc.，或固体），Abeona Therapeutics，Inc.，生物技术公司，Aevitas Therapeutics，Inc. Akuous公司（由Eli Lilly and Company或Eli Lilly收购），Alcyone Therapeutics，Inc.，Amicus Therapeutics，Inc. Apic Bio，Inc.，Applied Genetic Technologies Corporation（被Syncona Limited收购）、Asklepios BioPharmaceutical，Inc.或AskBio（由Bayer收购）、Audentes Therapeutics，Inc.（由Astellas Pharma Inc.收购），Biogen，Inc.，或Biogen，Brain Neurotherapy Bio，Inc.（与AskBio合并），BioMarin Pharmaceuticals，Inc.，Encoded Therapeutics，Inc. GenSight Biologics SA，Homology Medicines，Inc.，LEXEO Therapeutics，Inc.，LogicBio Therapeutics，Inc.（被阿斯利康收购），Lysogene SA，MeiraGTx Ltd.，或MeiraGTx，Neurogene，Inc.，诺华基因治疗公司（前身为AveXis，Inc.），Passage Bio，Inc.，辉瑞公司，Prevail Therapeutics，Inc.（被礼来公司收购），PTC Therapeutics，Inc.，或PTC，REGENXBio Inc.，Sarepta Therapeutics，Inc. Solid，Spark Therapeutics，Inc.（被罗氏收购），StrideBio，Inc.，Taysha Gene Therapies，Inc.和uniQure，以及几家致力于修饰基因和调节基因表达的其他方法的公司。竞争对手在基因治疗技术方面取得的任何进步都可能被用于开发可能与我们的任何候选产品竞争的疗法。

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我们预计，我们的示踪剂发现平台和临床前项目将与开发中的各种疗法竞争，包括：

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的战略合作伙伴，都比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，并在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对候选产品的批准以及将这些候选产品商业化方面拥有显著更多的经验。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得候选产品的批准，并获得广泛的市场接受。我们竞争对手的候选产品可能比我们可能商业化的任何候选产品更有效，或者更有效地营销和销售，并且在我们能够收回开发和商业化任何候选产品的费用之前，可能会使我们的治疗方法过时或缺乏竞争力。

生物技术和制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验的受试者注册以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

我们预计，随着新的候选产品进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。我们预计，我们开发和商业化的任何候选产品都将以有效性、安全性、管理和交付的便利性、价格以及政府和其他第三方支付者是否可以报销为基础进行竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其候选产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

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制造业

基因治疗产品的制造在技术上很复杂，需要大量的专业知识和资本投资。不可预见的事件造成的生产困难可能会推迟我们临床研究材料的供应。为了满足我们目前和计划中的未来试验的要求，我们开发了一个专有制造平台，为AAV的生产提供了一个健壮和可扩展的工艺。我们正在使用HEK 293细胞制造来支持我们的临床前研究活动。我们还拥有杆状病毒/Sf9 AAV生产系统的专业知识，这是一种在昆虫来源的细胞中大规模生产AAV载体的技术，我们过去曾将其用于我们的临床开发活动，未来可能会用于临床开发活动。我们专注于开发内部流程和能力，以生产高产量和高质量的基因疗法。HEK 293电池制造工艺和杆状病毒/Sf9制造工艺都已成功移交给我们的合同制造组织。杆状病毒/Sf9制造工艺已被我们的合同制造组织用于临床材料的制造，符合FDA当前的良好制造实践，即cGMP。我们还建立了现场最先进的工艺研究和开发设施，以便能够在研究规模上制造高质量的AAV基因治疗载体。

我们目前与第三方签订合同，生产我们的节目材料。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。使用合同制造和依赖协作合作伙伴相对具有成本效益，我们相信这消除了我们在制造设施和开发初期增加员工的直接投资的需要。虽然我们希望依赖合同制造商，但我们有具有制造和质量经验的人员来监督我们的合同制造商。

知识产权

概述

我们努力保护专有技术、发明和专有技术，以加强对我们业务发展具有重要商业意义的改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还依靠与我们的专有技术平台相关的商业秘密和技术诀窍，依靠持续的技术创新和许可内机会来发展、提高和保持我们在基因治疗领域的优势，这可能对我们的业务发展至关重要。此外，我们还可以依赖通过数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果可能)提供的监管保护。

我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们的能力：获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和诀窍的专利和其他保护；捍卫和执行我们的专利；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯第三方有效可强制执行的专利和知识产权的情况下运营。我们阻止第三方制造、制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可执行的许可证、专利或商业秘密拥有权利的程度。在某些情况下，这些权利可能需要由第三方许可方强制执行。对于许可和公司所有的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都将获得专利，我们也不能确保我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品和制造这些产品的方法方面将具有商业用途。

我们拥有至少390项待处理的专利申请，至少有54项专利已在美国和其他司法管辖区颁发。我们共同拥有至少43项悬而未决的专利申请，至少有10项专利是由美国和外国司法管辖区的这些共同拥有的家族颁发的。至少有12项专利申请已由授予我们技术独家许可权的大学或其代表在美国和外国司法管辖区提交并正在等待中。到目前为止，至少已向我们的许可方颁发了44项专利，这些许可方向我们授予了该技术的独家许可权。到目前为止，至少已向我们的许可方颁发了148项专利，这些许可方向我们授予了该技术的非独家许可权，至少有68项申请正在审批中。我们的政策是提交专利申请，以保护对我们的业务发展具有重要商业意义的技术、发明和发明改进。我们为各种技术寻求美国和国际专利保护，包括：AAV-

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基于生物制品和构建物，递送所述基于AAV的生物制品和构建物的方法，治疗感兴趣的疾病的方法，以及其工程和制造方法。我们还打算寻求专利保护或依靠商业秘密权来保护可能被用来发现和验证目标以及可能被用来识别和开发新生物产品的其他技术。我们寻求保护，部分是通过保密和专有信息协议。我们是各种其他许可协议的缔约方，这些协议赋予我们在研发中使用特定技术的权利。

公司拥有的知识产权

帕金森氏病

我们拥有三个正在申请的专利家族，其中四个已颁发专利，35个专利申请针对编码AADC基因用于治疗的AAV结构。这些专利家族授予的专利通常预计将于2035年开始到期，但可能会延长专利期限。

亨廷顿病

我们拥有五个正在申请的专利家族，其中三个已颁发专利，29个专利申请针对药物组合物和靶向HTT治疗亨廷顿病的方法。这一系列的专利通常预计将于2037年开始到期，一些申请将在2038年、2040年和2044年到期，所有这些申请都可能受到专利期限延长的影响。

肌萎缩侧索硬化症

我们拥有五个正在申请的专利家族，有九项已颁发的专利和34项针对治疗肌萎缩侧索硬化症的SOD1的专利申请。我们共同拥有第六个专利家族和八个正在申请的专利，这些专利针对治疗ALS的药物组合物和方法，以保护我们的知识产权，这些专利来自肌萎缩侧索硬化症协会的资助拨款。我们拥有一个正在申请专利的家族，其中一个专利申请针对9号染色体开放阅读框架72，或C9orf72，用于治疗ALS。这些专利家族授予的专利一般预计将于2035年开始到期，一些申请将在2038年、2039年、2040年和2042年到期，所有这些申请都可能受到专利期限延长的影响。

弗里德里希共济失调

我们拥有三个正在申请的专利家族和23项专利申请，我们共同拥有一个正在申请的专利家族和八项专利申请，这些专利申请针对编码Frataxin结构的AAVs，用于治疗Friedreich‘s共济失调。这些专利家族授予的专利通常预计将于2036年开始到期，一些后来提交的申请将于2038年、2039年和2040年开始到期，所有这些专利都可能受到专利期限延长的影响。

GBA1基因治疗

我们拥有两个正在申请专利的家族，其中14项申请是针对编码GBA1的AAVs，用于治疗帕金森氏病、高谢病和路易体痴呆。这一专利系列授予的专利预计将于2041年和2043年开始到期，但可能会延长专利期限。

矢量化抗体

我们拥有四个专利家族，其中两个已颁发专利，八个针对矢量化抗体和相关平台的专利申请正在申请中。这些专利家族授予的专利通常预计将于2037年开始到期，一些后来提交的申请将于2040年开始到期，所有这些申请都可能受到专利期限延长的影响。

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牛顿病症

我们拥有针对tau抗体及其矢量化形式的7个正在申请的专利家族，26项正在申请专利。这些家族授予的专利通常预计将于2037年开始到期，一些后来提交的申请将于2040年、2041年、2042年和2043年开始到期，所有这些申请都可能受到专利期限延长的影响。我们拥有一个正在申请专利的RNA抑制剂家族，用于治疗肥胖症。这一系列授予的专利通常预计将于2043年开始到期，但可能会延长专利期限。

我们有一个正在申请的专利家族，还有一个正在申请的专利涉及治疗AD的药物组合物和方法。这一系列授予的专利通常预计将于2043年开始到期，但可能会延长专利期限。

矢量化抗HER2抗体

我们拥有一个正在申请专利的家族，一个正在申请的专利是针对编码HER2抗体的AAVs，用于治疗转移性HER2阳性癌症。这些专利家族授予的专利一般预计将于2042年开始到期，但可能会延长专利期限。

可调控的表达

我们拥有一个正在申请的专利家族和三个正在申请的专利申请，这些专利是针对AAV转基因的可调控表达控制的。这一专利系列授予的专利一般预计将于2036年开始到期，但可能会延长专利期限。

送货

我们拥有一个正在申请中的专利家族，其中一个专利申请针对插管输送系统和使用方法。这一专利系列授予的专利一般预计将于2039年开始到期，但可能会延长专利期限。

我们共同拥有两个针对轨迹阵列输送设备的正在申请的专利系列，包括可变轨迹阵列导向器或V-Tag®、设备和使用方法。第一个正在申请的专利家族有一项已授权专利和六项正在申请的专利，第二个正在申请的专利家族有一项已授权的专利和六项正在申请的专利。这些专利家族授予的专利通常预计将于2037年和2038年开始到期，但可能会延长专利期限。

衣壳

我们在美国和外国司法管辖区拥有两个正在申请的专利系列，这些专利针对示踪剂发现平台，用于选择具有BBB交叉和细胞特异性转导特性的AAV衣壳。在这两个针对示踪剂发现平台的未决专利系列中，有10项申请正在审理中，一般预计将分别于2039年和2041年开始到期，但可能会延长专利期限。我们还拥有四个未决专利系列，包括34项非临时、美国和外国申请，以及三项针对使用示踪剂发现平台识别的衣壳变体的未决临时申请，这些变体显示出比AAV9更好的性能。这些专利家族授予的专利和未决的临时申请通常预计将于2041年、2042年和2043年开始到期，但可能会延长专利期限。我们拥有两个未决的临时申请和三个未决的非临时申请，这些申请涉及含有示踪剂衣壳的构建物，以及用于治疗中枢神经系统和其他适应症的特定有效载荷。根据这些未决的临时和非临时申请授予的专利通常预计将于2042年和2043年开始到期，但可能会延长专利期限。

我们还在美国和外国司法管辖区拥有五个正在申请的专利家族，涉及使用其他方法产生的衣壳变体。在这五个正在申请的专利家族中，有两个获得授权的专利和20个

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正在处理的专利申请。这些专利家族授予的专利一般预计将于2038年开始到期，但可能会延长专利期限。我们还共同拥有三个针对其他衣壳变体的专利家族。在这三个待审专利家族中，有五项待审申请。这些专利家族授予的专利通常预计将于2039年和2040年开始到期，但可能会延长专利期限。

载体与基因组工程

我们拥有三个专利家族，32项专利(包括15项在欧洲国家的专利)和45项针对载体基因组工程的专利申请。这些专利家族授予的专利通常预计将于2035年、2037年和2038年开始到期，这些专利都可能受到专利期限延长的影响。

我们拥有一个专利家族和一个针对基因组工程的专利申请。这一专利系列授予的专利一般预计将于2040年开始到期，但可能会延长专利期限。

生产、化学、制造和控制

我们拥有21个正在申请的专利家族，其中两项已授权专利，83项针对AAV生产和CMC的正在申请的专利。来自最早提交的专利家族的专利通常预计将于2035年开始到期，而来自最新提交的专利家族的专利通常预计将于2042年开始到期，所有这些都可能受到专利期限延长的限制。我们共同拥有一个正在申请的专利系列，其中8项已授权专利，11项针对AAV生产和CMC的正在申请的专利。这一专利系列授予的专利一般预计将于2037年开始到期，但可能会延长专利期限。

经许可的知识产权

我们已经获得了针对物质组成和使用方法的专利的独家许可和非独家许可。

在人类疾病的基因治疗领域，我们已经授权了六个家族的专利和专利申请，针对来自马萨诸塞大学的RNAi结构作为载体有效载荷，它们的设计和在神经疾病治疗中的使用。六个专利和申请系列中的三个是独家许可的，包括14项已授予的专利和7项在美国和其他地区的申请。六个专利和申请系列中有三个是非独家许可的，包括55项已授予的专利和两项在美国和其他地区的申请。这六个家族的专利已在美国、加拿大、欧洲、以色列、日本、韩国和澳大利亚获得授权。一些成员国的国有化已经在德国、西班牙、法国、英国、意大利和荷兰发生。这些专利家族授予的专利通常预计将在2024年至2036年之间到期，但可能会延长专利期限。

我们已经从马萨诸塞大学独家授权了针对AAV衣壳的1个系列专利和专利申请。在这一正在申请的专利家族中，有30项已授权专利和6项正在申请的专利。这一专利家族授予的专利一般预计将于2030年开始到期，但可能会延长专利期限。

我们拥有来自Ablexis，LLC的两个正在申请的专利家族的非独家许可。这些专利和专利申请系列在美国和其他地区正在申请和/或授权，包括50项已授权专利和6项申请。专利已在澳大利亚、加拿大、欧洲、韩国、新西兰和美国获得。一些成员的国有化已经在奥地利、比利时、丹麦、法国、德国、爱尔兰、意大利、荷兰、波兰、西班牙、瑞士和英国发生。这些专利家族授予的专利通常预计将在2029年至2031年之间到期，但可能会延长专利期限。

我们有两个来自加州理工学院的针对AAV衣壳的非独家授权专利家族。这些专利和专利申请系列在美国和国际上正在申请中，其中包括43项已授权专利和15项申请。专利已在美国获得授权。

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这些专利家族授予的专利通常预计将于2034年和2036年开始到期，但可能会延长专利期限。

我们从宾夕法尼亚大学获得了三个针对microRNA去靶向的非独家许可专利家族。这些专利申请系列在美国和国际上都在等待申请，其中包括45项申请。这些专利家族授予的专利通常预计将于2039年、2041年和2042年开始到期，但可能会延长专利期限。

商标保护

我们在美国拥有Voyager Treateutics和Voyager Treateutics标识的商标注册，用于“基因治疗领域的药物研究和开发”。我们还拥有Voyager和Voyager的未决申请，Voyager在美国具有设计元素，Voyager在欧盟和英国拥有设计元素的注册，商品和服务包括“用于基因治疗的生物制剂”、“基因治疗领域的药物研究和开发”以及“为临床试验提供的医疗服务”。

我们还拥有V标记和V标记徽标的美国商标注册，意为“医疗系统，包括用于在医疗过程中引导、定位或放置诊断设备或治疗设备的外科设备，即支架、探头、针、引线、移植物、泵、注射器、导管和植入物，以及作为一个单元出售的相关软件，上述设备均不用于心脏消融；与MRI兼容的医疗系统，包括用于引导、定位或放置诊断设备或治疗设备的与MRI兼容的手术设备，即在MRI引导的过程中使用的支架、探头、针、引线、移植物、泵、注射器、导管和植入物，以及作为一个单元出售的相关软件，上述设备均不用于心脏消融，以及类似商标类别的V-Tag在欧盟和英国的商标注册。

我们还在美国和欧盟拥有待处理的申请，并在英国注册用于服务的标记示踪剂，其中包括“研究和开发通过腺相关病毒(AAV)衣壳进行治疗和药物遗传输送的平台技术”。

我们计划注册与我们的生物制品相关的商标。

商业秘密保护

最后，在某些情况下，我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

政府监管

生物产品的研究、开发、检测、制造、质量控制、包装、标签、储存、记录保存、分销、进口、出口、促销、广告、营销、销售、定价和报销都受到美国和其他国家政府当局的广泛监管。在美国以及在外国和司法管辖区获得监管批准的程序，以及遵守适用的法规和条例以及其他监管要求，无论是批准前还是批准后，都需要花费大量的时间和财力。适用于生物制品开发、审批和营销的监管要求可能会发生变化，法规和行政指导经常被机构以可能对我们的业务产生重大影响的方式修改或重新解释。

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美国政府监管

美国生物制品开发进程

在美国，FDA批准并监管基因治疗产品作为生物制品或生物制品。这些产品根据公共卫生服务法(PHSA)获得营销许可，并受联邦食品、药物和化妆品法(FDCA)监管。负责发起和管理此类产品的临床开发计划并负责其监管批准的公司、机构或组织通常被称为赞助商。

美国食品和药物管理局在生物制品进入美国市场之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前研究

在赞助商开始测试具有潜在治疗价值的候选产品之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验包括产品化学的实验室评估，

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配方和稳定性，以及评估候选产品毒性的其他研究。这些研究通常被称为支持IND的研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物的配方必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准以及美国农业部的动物福利法(如果适用)。临床前试验的结果与生产信息和分析数据一起作为IND的一部分提交给FDA，通常被称为IND-Enabling研究。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，以及长期毒性研究，可能会在IND提交后继续进行。

IND和IRB流程

IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将此类研究产品用于人类。在州际运输和管理任何不属于批准的保密协议或BLA的候选产品之前，必须确保IND的安全。为了支持IND的申请，赞助商必须为每个临床试验提交一份方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须解决任何悬而未决的问题，然后才能进行临床试验。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，部分临床搁置可能声明特定协议或协议的一部分不能继续进行，而协议的其他部分或其他协议可以这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复临床调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定调查可以继续进行或重新开始，这些信息纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意。有时，由于可能对临床研究受试者造成安全问题的制造问题而实施临床暂停。

赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非FDA放弃，否则必须满足所有IND要求。如果外国临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。具体地说，研究必须按照GCP进行，包括接受独立伦理委员会的审查和批准，以及寻求和接受受试者的知情同意。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。

除上述IND要求外，代表参与临床试验的各机构的IRB必须在临床试验在该机构开始前审查并批准任何临床试验计划，IRB必须至少每年进行一次持续审查并重新批准研究。IRB必须按照FDA法规进行操作，必须审查和批准（除其他事项外）研究方案和提供给研究受试者的知情同意信息，并且必须监测试验直至完成。如果临床试验未按照IRB的要求进行，或者如果候选产品对患者造成意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止其机构或其代表的机构对临床试验的批准。

此外，一些试验由试验赞助商组织的一个由合格专家组成的独立小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会，或称DSMB。该小组根据对研究中现有数据的审查，授权试验是否可以在指定的检查点进行，只有

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DSMB保持访问权限。如果dsmb确定参与者或患者面临不可接受的健康风险，则可能会在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。

人体临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的情况下，在合格研究人员的监督下对人类受试者进行研究产品候选，其中包括要求所有研究对象在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面临床试验方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。每个方案以及随后对方案的任何实质性修改都必须作为IND的一部分提交给FDA，详细说明临床试验状态的进度报告必须每年提交给FDA。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或组合在一起。批准后还可能需要进行额外的研究。

第一阶段临床试验最初在有限人群中进行，可能是健康志愿者或患有目标疾病的受试者，以测试候选产品的安全性，包括在健康人或患者中的不良反应、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄和药效学。在第一阶段临床试验期间，可以获得有关候选产品的药代动力学和药理作用的信息，以便设计控制良好和科学有效的第二阶段临床试验。

第二阶段临床试验通常在有限的患者群体中进行，以确定可能的不良反应和安全风险，评估候选产品对特定靶向适应症的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。赞助商可以进行多个2期临床试验，以便在开始规模更大、成本更高的3期临床试验之前获得信息。第二阶段临床试验通常受到良好的控制和密切的监测。

如果第二阶段临床试验证明候选产品的剂量范围潜在有效并具有可接受的安全性，则第三阶段临床试验将继续进行。第三阶段临床试验是使用更多的患者群体进行的，以进一步评估剂量，提供临床疗效的实质性证据，并在多个地理分散的临床试验地点对扩大和多样化的患者群体进行进一步的安全性测试。可以设计一项控制良好、统计稳健的3期临床试验，以提供监管机构将使用的数据，以决定是否批准以及如果批准，如何适当地标记新的生物产品。这种3期临床试验被称为“关键”试验。

一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，而FDA通常需要多个第三阶段试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前，无法做出这一决定。此外，如上所述，关键试验是一种临床试验，被认为满足FDA对候选产品安全性和有效性的评估要求，从而可以单独使用或与其他关键或非关键试验一起使用，以支持监管批准。一般来说，关键试验是3期试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠的评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是2期试验。

2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的登记目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。

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在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的NDA或BLA，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性和有效性。这种批准后试验，通常被称为4期临床试验，可以在最初的上市批准之后进行。这些试验是用来从预期治疗组中更多患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行第4阶段临床试验，例如在根据加速审批条例批准的产品的情况下验证临床益处。未能在进行强制性4期临床试验方面进行尽职调查可能会导致FDA撤回对产品的批准。

最后，临床试验的赞助商被要求在美国国立卫生研究院(NIH)维护的公共注册中心(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。美国国立卫生研究院关于临床试验注册和报告要求的最终规则于2017年生效。尽管由于卫生与公众服务部(HHS)在发布最终实施规定方面存在很长时间的拖延，FDA历来没有执行这些报告要求，但自2021年4月以来，FDA已经向制造商发布了几份不符合规定的通知。根据FDCA的规定，未按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是被禁止的行为，违反行为可能会受到持续每天高达10,000美元的民事罚款。

基因治疗产品

我们预计，应用于基因治疗产品的程序和标准将适用于我们可能开发的任何候选产品。FDA将基因治疗产品定义为寻求修改或操纵基因表达或改变活细胞的生物特性以用于治疗的产品。该产品可用于在体内修饰细胞，或在给受者给药之前在体外转移到细胞。在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)负责监管基因治疗产品。在CBER内部，组织和高级治疗办公室(OTAT)整合了对基因治疗和相关产品的审查，FDA成立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，就其审查向CBER提供建议。包括NExTRAC在内的NIH还就基因治疗问题和其他与新兴生物技术相关的问题向FDA提供建议。FDA和NIH已经发布了关于基因治疗方案的开发和提交的指导文件。

FDA发布了各种关于基因治疗的指导文件，包括2020年1月发布的最终指导文件，涉及基因治疗IND的化学、制造和控制信息，使用基因治疗产品后的长期随访，罕见疾病的基因治疗和视网膜疾病的基因治疗，以及2021年1月发布的人类神经退行性疾病基因治疗指南草案。尽管FDA已经表示，这些和之前发布的其他指导文件没有法律约束力，但遵守这些文件可能是获得任何基因治疗产品候选批准的必要条件。指导文件提供了FDA将在上述每个开发阶段考虑的其他因素，其中涉及：适当的基因疗法临床前评估；IND应用程序中应包括的化学、制造和控制信息；适当设计测试以衡量支持IND或BLA应用的产品效力；以及根据此类影响的潜在风险，观察接受研究性基因治疗的参与者的潜在延迟不良反应的措施。对于AAV载体，FDA通常建议赞助商继续监测参与者潜在的基因治疗相关不良事件长达五年。

在2019年之前，美国的大多数基因治疗临床试验都需要NExTRAC的前身进行预审查，然后才能获得IRBs和任何当地生物安全委员会的批准，或者被FDA允许继续进行。2019年，NIH大幅取消了预审查程序，未来，基因治疗临床试验方案的审查将主要由当地IRBs和机构生物安全委员会(IBCs)处理，此外还将由FDA处理。此外，2019年，美国国立卫生研究院取消了基因修改临床研究信息系统数据库的公众访问，该数据库以前包含大量有关当时进行的人类基因治疗试验的安全性和其他参与者信息。

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制造业和其他监管要求

在临床试验的同时，申办者通常会完成额外的动物安全性研究，开发关于候选产品化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定候选产品的商业批量生产工艺。生产工艺必须能够一致地生产候选产品的质量批次，除其他标准外，申办方必须开发用于检测成品的鉴别、规格、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，必须进行稳定性研究，以证明候选产品在其有效期内不会发生不可接受的劣化。

具体而言，FDA的法规要求药品必须在特定的批准设施中生产，并符合cGMP。cGMP法规包括与人员组织、建筑物和设施、设备、组件和产品容器及密封件控制、生产和工艺控制、包装和标签控制、保存和分销、实验室控制、记录和报告以及退回或回收产品相关的要求。参与生产和分销获批药品的制造商和其他实体必须在FDA和一些州机构注册其机构，并接受FDA的定期突击检查，以符合cGMP和其他要求。2022年12月颁布的《预防大流行病法》阐明，即使药物或生物制品在进口或提供进口到美国之前在美国境外的单独机构进行进一步制造、制备、传播、合成或加工，外国药物制造机构仍需遵守注册和上市要求。检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能导致对某些机构的检查更加频繁。制造商还可能必须根据要求提供有关其企业的电子或实物记录。拖延、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被视为掺假。对已批准产品的生产工艺、规格或容器密封系统的变更受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的法规还要求，除其他事项外，调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对申办者和参与生产获批产品的任何第三方制造商实施报告和文件要求。

向FDA提交BLA

任何新的基因治疗产品或剂型，包括以前批准的基因治疗产品的新用途，都需要FDA批准才能在美国上市。因此，假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，详细的研究性基因治疗产品信息将以BLA的形式提交给FDA，请求批准将产品用于一种或多种适应症。BLA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人体研究的结果、产品生产和组成信息、拟定标签和其他相关信息。根据《处方药使用费法案》（PDUFA），每个BLA必须伴随着大量的使用费，除非适用例外或豁免，例如小企业或BLA首次申请指定为孤儿药的候选产品，除非候选产品包括不适用于罕见疾病或病症的适应症。

FDA在收到申请后的60天内对所有申请进行初步审查，并必须在那时或之前通知申办者申请是否足够完整，可以进行实质性审查。在相关部分，FDA的法规规定，申请“在FDA收到所有相关信息和数据之前，不应被视为已提交”。如果FDA确定某项申请不符合本标准，则将向申办者发出拒绝备案（RTF）决定。在这种情况下，必须重新提交BLA。

如果申请被接受备案，FDA的目标是在10个月内对BLA进行标准审查，或者，如果BLA涉及严重或危及生命的疾病治疗中未满足的医疗需求，则在6个月内进行优先审查。FDA可将审查过程延长三个月，以考虑新信息，或者在申办者提供澄清以解决FDA在原始提交后发现的未解决缺陷的情况下。尽管有这些审查目标，但FDA对申请的审查超出PDUFA目标行动日期的情况并不少见。

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FDA可能会将新型生物制品或存在安全性或有效性难题的生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是包括临床医生和其他专家的小组，以审查，评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品批准过程中，FDA还将确定是否需要REMS来确保生物制品的安全使用。如果FDA认为需要REMS，BLA的申办者必须提交拟议的REMS;如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。

在审查BLA时，FDA将检查生产产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非其确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准范围内持续生产。此外，FDA通常会检查一个或多个临床试验中心，以确保临床试验的实施符合IND研究要求和GCP要求。随着FDORA的通过，国会明确了FDA进行检查的权力，明确允许对参与提交给FDA的临床和非临床研究的准备、实施或分析的机构以及持有研究记录或参与研究过程的其他人员进行检查。为了确保cGMP和GCP合规性，申办者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量时间、金钱和精力。

美国食品和药物管理局关于BLA的决定

FDA审查申请，以确定产品是否安全，纯净和有效，用于其预期用途，后者的确定是基于大量证据。FDA将这一证据标准解释为要求至少进行两次充分且受控良好的临床研究，以确定新产品的有效性。然而，在某些情况下，FDA指出，具有某些特征和额外信息的单一试验可能符合该标准。在评估申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议（如有）以及生产设施和临床试验地点的检查报告，FDA将发布完整回复函或CRL或批准函。为了达到这一目的，FDA必须确定拟议产品的预期受益超过其对患者的潜在风险。

CRL表明申请的审查周期已经完成，并且申请将不会以其当前形式获得批准。CRL通常概述提交中的缺陷，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。CRL可能需要额外的临床或其他数据、额外的关键III期临床试验和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发布CRL，申办者将有一年的时间对FDA发现的缺陷做出回应，届时FDA可以认为申请被撤回，或者自行决定给予申办者额外的六个月延期以做出回应。对于那些试图质疑FDA的CRL决定的人，FDA表示，申办者可以要求对CRL进行正式听证，或者他们可以提出重新考虑的请求或正式争议解决的请求。

另一方面，批准书授权该产品的商业营销，并附有针对特定适应症的特定处方信息。也就是说，批准将仅限于使用条件（例如，患者人群，适应症）。此外，根据要解决的特定风险，FDA可能要求在产品标签中包含禁忌症，警告或注意事项，要求进行批准后试验，包括4期临床试验，以进一步评估产品在批准后的安全性，要求测试和监督计划在商业化后监测产品或施加其他条件，包括REMS下的分销和使用限制或其他风险管理机制，这些机制可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可能会根据上市后试验或监督计划的结果阻止或限制产品的进一步上市。批准后，对已批准产品的某些类型的变更，如增加新的适应症、制造变更和额外的标签声明，需要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

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审批后要求

根据监管批准制造或分销的基因治疗产品受到监管机构的普遍和持续监管，其中包括与批准后临床试验和研究的正式承诺、制造、记录保存、定期报告、产品取样和分销、营销、标签、广告和促销以及产品不良经历的报告有关的要求。批准后，对已批准产品的大多数变更，如增加新的适应症或其他标签声明，均需事先经过监管机构的审查和批准。

制造商将接受监管机构和国家或州机构的定期突击检查，以确定是否符合cGMP和其他要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要事先获得监管部门的批准才能实施。法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

此外，尽管医生可能会为未经批准的用途或患者群体开出合法可用的产品，这些通常被称为“标签外用途”，但制造商不得销售或推广此类用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了FDA在确定生物的预期用途时将考虑的证据类型。如果一家公司被发现促进了标签外的使用，它可能会受到FDA、司法部、HHS监察长办公室以及州当局的行政和司法执法。

在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月通过《审批前信息交换法》(PIE Act)，尚未获得批准的产品的赞助商可以主动向付款人传达有关开发中产品的某些信息，以帮助在产品批准后加快患者的接触。此前，此类通信在FDA的指导下是允许的，但新立法明确为向付款人传达正在开发的产品的某些信息的赞助商提供保护，包括未经批准的产品用途。

快速审查计划

FDA被授权以几种方式加快对申请的审查。然而，这些加速项目都没有改变审批标准，但每个项目都可能有助于加快管理候选产品的开发或审批过程。

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美国的孤儿药物指定和排他性

根据《孤儿药剂法》，基因治疗产品如果用于治疗一种罕见的疾病或疾病，可能有资格被指定为孤儿药物或奇怪的药物，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，或者在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期，在美国开发和制造治疗这种疾病或疾病的药物或生物制品的成本将从产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请ODD。在FDA批准ODD后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。ODD使一方有权获得财政激励，如为临床研究费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。ODD在监管审批过程中没有传达任何优势，也没有缩短持续时间。

如果一种具有ODD的基因治疗产品获得了FDA对其具有此类指定的疾病或条件的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请，将同一适应症的同一基因治疗产品推向市场，除非在有限情况下，如不能为患者提供该产品，或显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而，竞争对手可能会获得对孤儿产品具有排他性的适应症的不同基因疗法的批准，或者获得对同一产品但对孤儿产品具有排他性的不同适应症的批准。孤儿药物的排他性也可能阻碍我们的一种产品用于

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如果竞争对手获得FDA定义的相同基因疗法的批准，则为七年。2021年9月，FDA发布了最终指导意见，描述了其目前对一种基因治疗产品与另一种用于孤儿排他性目的产品的“相同”的看法。在该指导下，如果两种基因治疗产品之间的转基因或载体不同，而不反映“微小”差异，这两种产品将被视为用于孤儿药物排他性目的的不同药物。FDA将在个案的基础上确定来自同一病毒类别的两个载体是否相同，并可能在评估相同时考虑其他关键特征。

2021年9月，上诉法院对11名^这是Circuit认为，为了确定市场排他性的范围，法规中的术语“相同疾病或病症”是指指定的“罕见疾病或病症”，FDA不能将其解释为“适应症或用途”。因此，法院得出结论，孤儿药排他性适用于整个指定的疾病或病症，而不是“适应症或用途”。虽然有立法建议推翻这一决定，但尚未颁布成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在法院命令范围以外的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药的排他性与孤儿药被批准的用途或适应症联系起来。

如果超过50%的患有罕见儿科疾病的患者年龄在18岁以下，则孤儿药产品也有资格获得罕见儿科疾病认定。在产品批准时，将向具有罕见儿科疾病认定的产品的申办者提供优先审查凭证或PRV，该产品可转让给另一家公司。PRV是FDA在批准上市申请时向罕见儿科疾病或热带疾病产品申请的申办者发放的凭证。许可证可转让给其他申办者，这些申办者可将其应用于其新药申请或BLA。PRV允许持有人指定根据FDCA第505（b）（1）条或PHSA第351条提交的单一人用药物申请符合优先审评的条件。FDA优先审评可加快上市申请的审评流程，将审评时间从正式接受申请后的10个月缩短至正式接受申请后的6个月。将PRV应用于上市申请并不能确保FDA批准上市申请，必须满足支持产品安全性和有效性的所有要求。

生物仿制药与排他性

当FDA批准生物制品上市并获得BLA批准时，该产品可能有权获得某些类型的市场和数据独占权，禁止FDA在一定时间内批准竞争产品。2010年3月，美国颁布了经2010年《医疗保健和教育和解法案》（简称ACA）修订的《患者保护和平价医疗法案》，其中包括2009年《生物制品价格竞争和创新法案》（简称BPCIA）。BPCIA修订了PHSA，为与FDA许可的参考生物制品生物类似或可互换的生物制品创建了简化的批准途径。到目前为止，FDA已经批准了一些生物类似药和几种可互换的生物类似药产品。2022年12月，美国国会通过FDORA澄清，FDA可以批准多个首批可互换生物类似药生物制品，只要这些产品都是在此类产品被批准为可与参比产品互换的第一天获得批准。

参考生物制品从参考产品首次获得许可时起获得12年的独家经营权。351（k）申请的批准可能要到参比产品首次获得许可之日起12年后才能生效，根据法规，这不包括补充剂和某些其他申请的许可日期。此外，生物类似药或可互换生物制品的351（k）申请在参照产品根据PHSA第351（a）节首次获得许可之日起四年内不得提交审查。然而，即使一种产品被认为是符合排他性的参考产品，另一家公司也可以销售该产品的竞争版本，前提是FDA批准了该产品的完整BLA，其中包含申办者自己的临床前数据以及充分和良好对照的临床试验数据，以证明其产品的安全性，纯度和效力。政府最近曾建议缩短12年的参比产品专营期，但迄今为止尚未颁布。与此同时，自BPCIA通过以来，许多州已通过法律或法律修正案，解决涉及生物类似药产品的制药实践。

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美国专利期限恢复

根据FDA批准使用我们的候选产品的时间、持续时间和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》（通常称为Hatch-Waxman修正案）获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许专利恢复期限长达五年，以补偿产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限。但是，专利期限恢复不能将专利的剩余期限从产品批准之日起延长超过14年。专利期限恢复期通常为IND生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半，加上BLA提交日期和该申请获得批准之间的时间，减去申办者未能尽职调查的时间。只有一项适用于已批准生物制品的专利才有资格获得延长，延长申请必须在专利到期前提交。美国专利和商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来，我们可能打算申请恢复我们目前拥有或许可的其中一项专利的专利期限，以延长专利期限超过其目前的到期日，这取决于临床试验的预期长度和提交相关BLA所涉及的其他因素。

其他医保法

虽然我们目前在市场上没有任何产品，但如果我们的候选产品获得FDA批准并获得联邦医疗保健报销，我们将受到联邦政府和我们开展业务的州当局的额外医疗保健法规和执法。这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔、隐私和安全以及医生阳光法律和法规。此外，我们所遵守的美国《反海外腐败法》禁止公司和个人从事某些活动，以获得或保留业务或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提议支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。如果我们的运营被发现违反任何此类法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、没收、缩减或重组我们的运营、禁止参与联邦和州医疗保健计划以及监禁。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是控制成本。在过去的几年里，联邦和州政府提出了一些关于生物制品定价、限制医疗产品覆盖范围和报销以及美国医疗保健系统其他变化的提案。2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括改变政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付方式。ACA旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗保健支出的增长，加强对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的透明度要求，对医疗保健行业征收税费，并实施额外的医疗政策改革。自ACA颁布以来，已经并将继续存在许多法律挑战和国会行动，以废除和取代法律条款。有关ACA的诉讼和立法可能会继续下去，结果不可预测和不确定。

2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括改变政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付方式。自《反腐败法》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月，除其他外，《2011年预算控制法》制定了国会削减开支的措施。一个削减赤字联合特别委员会的任务是建议在2012年至2021年期间削减至少1.2万亿美元的赤字，但无法达到所需的目标，从而触发了立法对几个政府项目的自动削减。这包括每个财政年度向提供者支付的医疗保险付款总额减少2%，根据“冠状病毒援助，救济和经济安全法”，这将持续到2031年，或

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《关怀法》。这些医疗保险隔离削减减少并暂停至2022年6月底，此后恢复全面削减2%。2013年1月颁布的《2012年美国纳税人救济法》进一步减少了对医院、成像中心和癌症治疗中心等几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向医疗服务提供者收回多付款项的时效期限从三年延长到五年。这些法律可能导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格或任何此类候选产品的处方或使用频率。事实上，根据目前的立法，医疗保险支付的实际减少可能高达4%。

自ACA颁布以来，已经并将继续存在许多法律挑战和国会行动，以废除和取代法律条款。例如，随着特朗普总统于2017年12月22日签署的《2017年减税和就业法案》（TCJA）的颁布，国会废除了“个人授权”。这项规定要求大多数美国人携带最低水平的医疗保险，该规定的废除于2019年生效。此外，2018年12月14日，德克萨斯州北区的美国地方法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的一个基本和不可分割的特征，因此，由于授权作为TJCA的一部分被废除，ACA的其余条款也无效。美国最高法院于2020年11月10日审理了此案，并于2021年6月17日驳回了这一诉讼，认为原告没有资格质疑ACA的合宪性。有关ACA的诉讼和立法可能会继续下去，结果不可预测和不确定。

尽管上届政府采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，但随着总裁·拜登于2021年1月28日发布行政命令，这些行动被撤销，该命令指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项行政命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据医疗补助和ACA进行的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求的政策；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；增加参加联邦医疗补助和ACA的难度的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。

药品价格改革

在美国，处方药的价格也一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)下的药品成本。2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规定受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划（SIP），以将某些处方药从加拿大进口到美国。最终规则目前正在进行诉讼，但至少有六个州（佛蒙特州，科罗拉多州，佛罗里达州，缅因州，新墨西哥州和新罕布什尔州）已经通过法律，允许从加拿大进口产品，旨在制定SIP供FDA审查和批准。此外，在2020年11月20日，HHS最终确定了一项法规，取消了药品制造商直接或通过药房福利经理根据D部分计划赞助商降价的安全港保护，除非法律要求降价。最终的规则将取消目前的医疗保险药品回扣的安全港，并为受益人的销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的安全港。它最初定于1月1日生效，

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2022年，但随着2022年通货膨胀削减法案（IRA）的通过，国会将其推迟到2032年1月1日。

2021年7月9日，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。为了解决这些成本，行政命令指示HHS在45天内制定一项计划，以打击处方药的过度定价，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药物支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。此后，2021年9月9日，HHS发布了降低药品价格的计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使所有消费者和整个医疗保健系统的药品价格更加负担得起和更加公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并提高透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

2022年8月16日，爱尔兰共和军由拜登总统签署成为法律。新的立法对医疗保险D部分有影响，这是一个向有权享受医疗保险A部分或参加医疗保险B部分的个人提供的计划，让他们可以选择每月支付门诊处方药保险费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药物的制造商与医疗保险进行价格谈判（从2026年开始），可以谈判的价格受到上限的限制;根据医疗保险B部分和医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通货膨胀的价格上涨（首次到期于2023年）;并用新的折扣计划（从2025年开始）取代D部分覆盖差距折扣计划。《爱尔兰共和军法》允许卫生和公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来执行其中许多规定。

具体而言，在价格谈判方面，国会授权医疗保险为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判更低的价格，这些药物和生物制品没有竞争性仿制药或生物仿制药，并根据医疗保险B部分和D部分报销。CMS可能会从2026年开始谈判由Medicare Part D支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种Part D药物，2028年的15种Part B或Part D药物，以及2029年及以后的20种Part B或Part D药物。该规定适用于已批准至少9年的药品和已获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或病症的药物和生物制品。此外，该立法规定，如果药品制造商未能遵守立法，提供的价格不等于或低于法律规定的谈判“最高公平价格”，或价格上涨超过通货膨胀，则药品制造商将受到民事罚款和可能的消费税。该立法还要求制造商为医疗保险D部分中价格上涨超过通货膨胀的药物支付回扣。新法律还将医疗保险的自付药物费用限制在2024年估计每年4,000美元，此后从2025年开始，每年2,000美元。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露以及透明度措施，在某些情况下，这些条例旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将被纳入其处方产品和其他卫生保健计划。一旦获得批准，这些措施可能会减少对我们产品的最终需求，或对我们的产品定价造成压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

附加法规

除上述规定外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全和健康法》、《资源保护和回收法》和《有毒物质控制法》，也会影响我们的业务。该等法律及其他法律规管我们使用、处理及处置我们营运中所使用的各种生物、化学及放射性物质及产生的废物。如果我们的

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如果运营导致环境污染或使个人暴露于危险物质，我们可能需要承担损害赔偿和政府罚款。我们相信，我们在实质上遵守适用的环境法律，并继续遵守这些法律不会对我们的业务产生重大不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化会如何影响我们未来的业务。

美国以外的政府管制

除了美国的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料具有独特的污染风险，因此在某些国家可能会限制其使用。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在开始临床试验或在这些国家销售该产品之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，与IND非常相似，例如，每个进行试验的欧盟国家的每项临床试验都需要临床试验申请；在日本，临床试验通知是必须的。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

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我们的公司信息

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我们于2013年6月根据特拉华州的法律注册成立。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市悉尼街64号，邮编：02139。其他业务，包括实验室空间，位于马萨诸塞州列克星敦海登大道75号。我们租用了位于马萨诸塞州剑桥市的办公室和实验室，占地约26,148平方英尺，位于马萨诸塞州列克星敦，占地约32,142平方英尺。我们在剑桥的租约将于2026年到期，我们在列克星敦的租约将于2031年到期。

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员工与人力资本资源

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截至2022年12月31日，我们在美国雇佣了125名全职员工，其中94人在研发岗位，31人在一般和行政岗位。我们大约有40名员工拥有医学博士或博士学位。我们从来没有停工过，我们的员工中没有一个是由劳工组织或任何集体谈判安排代表的。我们认为我们的员工关系是积极的。

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我们的人力资本资源目标包括，如适用，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和更多的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励我们的员工、董事和选定的顾问。

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可用信息

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我们的互联网地址是http://www.voyagertherapeutics.com.我们在以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交材料后，在合理可行的范围内尽快免费在我们的网站上或通过我们的网站免费提供我们的年度报告(Form 10-K)、季度报告(Form 10-Q)、当前的Form 8-K报告、委托书以及根据美国证券交易法第13(A)或15(D)节提交或提交的报告的任何修正案。我们网站上的信息不是本公司截至2022年12月31日的年度报告的一部分。

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项目1A.   风险因素

本10-K表格年度报告中的下列风险因素及其他资料，包括本公司的财务报表及相关附注，应审慎考虑。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。有关受这些风险因素限制的一些前瞻性陈述的讨论，请参阅本年度报告10-K表格中“前瞻性陈述”标题下的讨论。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来增长前景都可能受到重大不利影响。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

我们有遭受重大亏损的历史，并预计在可预见的未来我们将继续亏损，可能永远不会实现或保持持续的盈利能力。

我们是一家处于早期阶段的基因治疗公司，尚未从我们候选产品的销售中获得收入。我们所有的候选产品都处于开发的早期阶段。对生物技术公司的投资具有高度的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，并存在重大风险，即任何候选产品将无法安全有效、无法获得监管批准或无法在商业上可行。我们还没有证明有能力完成我们的候选产品的任何临床试验，获得市场批准，制造商业规模的产品，或进行成功商业化所需的销售和营销活动。为了将我们的候选产品商业化，我们继续产生与研发和其他运营相关的巨额费用。我们有遭受重大运营亏损的历史。截至2022年12月31日和截至2021年12月31日的财年，我们的净亏损分别为4640万美元和7120万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为3.935亿美元。

在历史上，我们主要通过私募我们的可赎回可转换优先股、公开发行我们的普通股和战略合作来为我们的业务融资，包括我们以前与赛诺菲Genzyme公司、AbbVie生物技术有限公司和AbbVie爱尔兰无限公司的合作，以及我们与Neurocrine生物科学公司或Neurocrine的持续合作；我们与辉瑞或辉瑞公司的选择权和许可协议或辉瑞协议；以及我们与诺华制药、AG或诺华公司的选择权和许可协议或诺华协议。我们将我们正在进行的与Neurocrine的合作统称为Neurocrine合作。

到目前为止，我们已经将几乎所有的财务资源投入到构建我们的基因治疗平台、选择产品计划、进行研究和开发，包括我们候选产品的临床前开发、建立我们的知识产权组合、建立我们的团队以及建立战略合作。我们预计，我们可能需要几年时间才能拥有商业化的产品，如果有的话。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们还预计，由于一般经济中存在的通胀状况，商品和服务的成本以及支付给雇员的补偿水平将会上升。我们造成的净亏损可能会在每个季度之间波动很大。

我们预计，在下列情况下，我们的费用将大幅增加：

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由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额。如果出现以下情况，我们的费用将会增加：

为了成为并保持盈利，我们必须单独或与我们的合作伙伴开发和商业化具有巨大市场潜力的候选产品，这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功。这些活动包括完成候选产品的临床前研究和临床试验；为这些候选产品获得市场批准；与在当前良好制造实践或cGMP方面拥有专业知识的第三方签订合同，以临床和商业规模生产我们的候选产品；营销和销售那些获得批准的产品；满足任何上市后要求，并达到市场对该等产品的足够接受程度，并从第三方付款人那里获得和保持足够的承保范围和报销额度；以及保护我们的知识产权组合的权利。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。

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如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失他们的全部或部分投资。

我们可能无法从候选产品的商业化中获得足够的收入，也可能永远不会持续盈利。

我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与我们的合作伙伴成功完成我们当前和未来候选产品的开发并获得必要的监管批准的能力。我们所有的候选产品都处于开发的早期阶段。我们预计至少在未来几年内不会从产品销售中获得收入，而且我们可能永远也不会成功做到这一点。我们未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们以及我们的合作者和许可方在以下方面的成功：

即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何经批准的候选产品商业化相关的巨额成本。我们的开支可能

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如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们重新设计或修改临床前研究或临床试验，或在我们目前预期的基础上执行临床前研究或临床试验，则增加的幅度超出预期。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

我们将需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。未能在需要时获得这些必要的资金可能会迫使我们延迟、限制或终止我们的某些产品开发工作或其他业务。

我们预计，随着时间的推移，与我们正在进行和计划中的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研究和开发、继续或启动我们的候选产品的临床试验并寻求营销批准的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。作为一家上市公司，我们还继续产生与运营相关的成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金或进行业务开发交易，我们可能会被迫推迟、减少或取消某些研发计划或任何未来的商业化努力。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。截至2022年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为118.8百万美元。根据我们目前的运营计划，我们预计在2022年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和有价证券，连同2023年2月收到的与2023年Neurocrine协作协议有关的预付款以及预计将收到的作为我们的与Neurocrine的合作和许可协议将使我们能够满足2025年前计划的运营费用和资本支出要求.

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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确定潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们可能永远不会生成必要的数据或结果，以维持我们的合作者的财务支持，或获得营销批准和实现产品销售。如果我们无法实现证明这些计划取得进展所需的里程碑，则当前或未来的合作伙伴或许可方可能不愿在所需的水平上资助这些计划，或者根本不愿意为这些计划提供资金，这可能需要我们为这些计划提供比我们预期更大的资助，拒绝追求某些计划目标或停止一个或多个计划。我们有能力为我们的任何领先基因疗法或其他生物疗法项目开发候选产品，这可能需要比我们预期的更长时间，或者根本不会发生，并且可能需要比我们预期更高的资金水平。我们的产品收入(如果有)以及根据我们的协作或选项和许可协议支付的任何商业里程碑付款或特许权使用费将来自销售可能多年无法商业销售的产品(如果根本没有)。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。因此，我们将需要继续依靠额外的融资和业务发展来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资或业务发展交易，或者根本不能。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生足够的产品收入来实现持续的盈利能力，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟以及期权和许可安排的组合来满足我们的现金需求。除了我们有权从我们的合作伙伴Neurocrine获得某些研发费用的报销、实现特定的监管和商业里程碑、根据2019年Neurocrine合作协议和2023年Neurocrine合作协议支付特许权使用费以及根据适用的期权和许可协议有权从我们的许可方辉瑞和诺华获得实现特定开发、监管和商业化里程碑以及特许权使用费支付的金额外，我们没有任何承诺的外部资金来源。在一定程度上，我们通过出售股权或股权挂钩证券(包括可转换债券)来筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释。股东摊薄的金额将受到每次证券发行的规模和所出售证券的发行价的影响。发行价可能会反映我们证券的现行市场价格，随着我们证券的现行市场价格下降，稀释程度会增加。这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们现有股东作为普通股持有人的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、获得额外资本、收购或剥离业务、进行资本支出或宣布股息。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。我们发行更多的证券，无论是股权还是债务，或者发行这种证券的可能性，都可能导致我们普通股的市场价格下降。此外，我们现有的股东可能不同意此类融资的条款。

如果我们通过与第三方合作、战略联盟或期权和许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法筹集到额外的资金

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在需要时，通过股权或债务融资，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的产品或候选产品的权利。因此，这种合作、联盟或期权和许可安排可能会导致普通股的市场价格下跌。

我们开发工作的临床前阶段可能会使我们的股东很难评估我们业务迄今的成功和评估我们未来的生存能力。

到目前为止，我们的运营历史仅限于建立我们的团队、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权组合、确定要研究的神经疾病、推进我们的候选产品(包括交付和制造)以及进行临床前研究和早期临床试验。因此，如果我们的运营历史包括临床开发的后期阶段、临床开发的完成或一个或多个候选产品的商业化，那么对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。我们所有活跃的候选产品目前都处于临床前开发阶段。

此外，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素，如我们之前运行的临床计划中出现的监管挫折，包括针对帕金森病的VY-AADC计划和针对亨廷顿病的VY-HTT01计划，每个计划都被FDA临床搁置。这些事件和其他事件是我们经营历史的一部分，可能会影响我们运营业务和筹集资金的能力。我们所有的候选产品都处于开发的早期阶段。为了实现我们目前的目标，我们需要在未来从一家专注于研发的公司过渡到一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在季度之间和年度之间大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，我们的股东不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

与我们候选产品的开发和监管审批相关的风险

我们的aav基因疗法和其他生物疗法候选产品基于一项专利技术，在几个疾病领域，还存在未经验证的治疗方法，这使得预测我们候选产品的开发持续时间和成本以及随后获得监管部门批准是困难的，也可能是不可行的。.

到目前为止，我们将研究和开发工作集中在我们的基因治疗平台上，确定了我们最初的靶向疾病适应症和最初的候选产品。我们未来的成功取决于我们成功开发出可行的AAV基因治疗候选产品。我们正在推进的每个候选产品，无论是单独开发还是与我们的战略合作伙伴一起开发，目前都处于临床前开发阶段。

AAV基因疗法是一项相对较新的技术。我们无法准确预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明有效或安全，或者这些候选产品是否会获得上市批准。此外，不能保证我们在候选产品的临床前测试或开发过程中不会遇到问题或延迟，不能保证此类问题或延迟不会导致意外成本，也不能保证任何此类问题或延迟能够及时或有利可图地得到解决。在扩大我们的制造能力方面，我们还可能遇到意想不到的问题或延误。

FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品的安全性和有效性的标准，根据候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。与其他更知名或更广泛研究的候选产品相比，基因疗法等新产品候选的监管审批过程可能更昂贵，所需时间也更长。在2017年8月之前，FDA从未批准过AAV基因治疗产品。从那时起，它已经批准了有限数量的基因治疗产品，包括AAV基因治疗药物hemgenix

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CSL Behring LLC为成人血友病B(先天性凝血因子IX缺乏症)患者生产的产品，Spark Treeutics，Inc.(被F.Hoffmann-La Roche Ltd.，或Roche，2019年收购)的AAV基因治疗产品Luxturna，或Spark，用于遗传性视力丧失的患者，以及Zolgensma，诺华公司旗下AVEXIS的AAV基因治疗产品，用于儿童脊髓性肌萎缩症患者。在欧洲，同样数量有限的AAV基因治疗产品，包括Hemgenix、Luxturna和Zolgensma，以及PTC的Upstaza、BioMarin PharmPharmticals，Inc.的Roctavan和uniQure N.V.的Glybera，已获得营销授权；然而，uniQure决定在2017年不再寻求续签此类授权，并已将Glybera从欧洲市场撤出。

很难确定我们的候选产品需要多长时间或多少成本才能在美国或欧盟获得监管部门的批准，也很难确定将我们的候选产品商业化需要多长时间。到目前为止，为数不多的监管批准可能不表明FDA、EMA或其他监管机构可能需要批准什么，或者是否需要不同或更多的临床前研究或临床试验来支持特定司法管辖区的监管批准。延迟或未能获得将潜在候选产品推向市场所需的监管批准或获得监管批准的意外成本可能会降低我们产生足够产品收入的能力，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到损害。

基因和细胞治疗产品的监管要求经常变化，未来可能会继续变化。此类要求可能会延长监管审查过程，要求我们修改当前研究或进行额外研究，或增加我们的开发成本，这反过来可能会迫使我们延迟、限制或终止我们的某些项目。

FDA的生物制品评估和研究中心(CBER)对人类使用的生物制品进行监管。组织和高级治疗办公室，或OTAT，前身为细胞、组织和基因治疗办公室，在CBER内审查基因治疗和相关产品，并设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，在其审查中向CBER提供建议。

NIH资助的机构需要让他们的机构生物安全委员会(IBC)以及机构审查委员会(IRB)审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。如果这类试验的议定书被修正，则需要由每个机构各自的机构重新审查。任何方案或方案修改的任何延迟或未能获得机构IRB批准都可能延迟、中断或限制在一个或多个参与的临床试验地点进行临床试验.

由我们或其他人进行的基因治疗产品临床试验中的不利或不可预见的发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们任何候选产品的批准要求。同样，欧盟内个别国家的EMA和当地卫生当局可能会发布关于基因治疗药物的临床开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。EMA和美国联邦和州一级的机构都表示有兴趣进一步监管新的生物技术，包括基因疗法。此外，基因治疗产品被认为是转基因生物或转基因产品，在每个国家都有这样的监管。转基因产品类型的指定以及随后的处理和处置要求可能因国家而异，在整个欧盟也是不同的。满足每个特定国家的要求并获得在这些国家开始临床试验的批准，可能会导致临床试验的开始、进行或完成的延迟。包括亚太地区在内的世界其他区域也可能面临类似的问题。

这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推进我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组进行协商，并遵守适用的指导方针。例如，我们要求FDA就VY-AADC的调控途径(NBIB-1817)和拟议的关键计划的设计等问题提供反馈。我们与FDA进行了多次互动，并收到了FDA的反馈，即在帕金森氏症这样的疾病中，建议进行两个充足且受控良好的临床试验。

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任何无法从监管部门收到及时的、可操作的反馈也可能推迟或以其他方式阻碍我们的发展努力。2020年10月，FDA通知我们，我们计划的第一阶段和第二阶段临床试验的IND申请被搁置，以评估亨廷顿病患者的VY-HTT01，等待有关化学、制造和控制或CMC的某些信息请求的解决。我们之前曾在2017年的IND前会议上征求并收到FDA对VY-HTT01开发计划的反馈。然而，由于FDA只批准每个给定适应症的产品举行一次IND前会议，因此我们无法在2020年9月提交IND申请之前与FDA进行额外的正式磋商，以了解自2017年会议以来该计划的变化。虽然我们在2021年8月决定，一旦我们解决了临床搁置问题，就不开始VY-HTT01的VYTAL第一阶段和第二阶段临床试验，但这些和其他监管延迟可能需要我们产生额外的临床开发成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和从候选产品中创造收入的能力。

我们计划继续寻求FDA的指导，并将其纳入我们每一位潜在临床候选人的持续开发计划中。如果我们未能咨询监管机构或征求监管机构的指导，或无法从监管机构获得足够频繁或详细的指导，我们可能被要求推迟或停止开发我们的某些候选产品。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。由于监管审批过程增加或延长以及对我们候选产品开发的进一步限制而导致的延误可能代价高昂，并可能对我们或我们的合作伙伴产生负面影响’能够及时完成临床试验并将我们当前和未来的候选产品商业化。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预示晚期临床试验的有效性。

我们所有的候选产品都处于早期开发阶段，失败的风险很高。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。我们的候选产品可能无法在临床前测试或临床开发中显示出预期的安全性和有效性，尽管在早期的临床前研究或临床试验中显示了有希望的结果。此外，临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的成功。例如，尽管我们认为来自早期PD-1101 1b期临床试验和评估VY-AADC(NBIb-1817)交付情况的单独PD-1102 1期临床试验的数据很有希望，但我们和我们的战略合作伙伴Neurocrine没有收到有利的数据，并且最终无法完成评估VY-AADC(NBIB-1817)治疗帕金森氏症的Restore-1期2临床试验。同样，临床试验产生的中期结果不一定能预测最终结果，一项已完成的临床试验的结果可能不会在具有类似研究设计的后续临床试验中重复。我们的一些临床试验是在较小的患者群体中进行的，没有进行盲法或安慰剂对照，因此很难预测我们在此类试验中观察到的有利结果是否会在更大规模和更先进的临床试验中持续或重复。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。

通过临床前研究和临床试验的候选产品有很高的失败率。制药和生物技术行业的一些公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在早期临床试验中取得了令人振奋的结果。如果更多的患者没有经历阳性结果，如果这些结果不能重现，或者如果我们的产品随着时间的推移显示活性减少，我们的产品可能不会获得EMA或FDA的批准。从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，由于许多因素，包括产品开发期间监管政策的变化，我们可能会遇到监管延误或拒绝。在较大患者群体的晚期临床试验中，如果不能通过证明我们产品的安全性和有效性来确认早期试验的有利结果，可能会损害我们的业务，我们可能永远无法成功实现商业化或创造产品收入。

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我们未来可能会在美国以外的地点对候选产品进行临床试验，FDA可能不会接受在这些地点进行的试验数据。

到目前为止，我们只在美国进行了临床试验。然而，我们未来可能会选择进行一项或多项临床试验，或将地点纳入目前或未来美国以外的临床试验。

尽管FDA可能会接受来自美国以外地点或临床试验的数据，但这些数据的接受取决于FDA施加的条件。例如，临床试验必须经过精心设计，并由合格的研究人员按照道德原则进行和执行。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。此外，虽然这些临床试验或试验地点受制于适用的当地法律，但FDA是否接受数据将取决于其确定试验或试验地点是否也符合所有适用的美国法律和法规。如果FDA不接受来自美国以外的任何试验或试验地点的数据，很可能会导致需要进行额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并将推迟或永久停止我们对适用候选产品的开发。

进行国际临床试验或使用国际试验场地所固有的其他风险包括：

我们的发展努力还处于早期阶段。我们所有的活性候选产品目前都处于临床前开发阶段。我们可能会在临床前研究或临床试验的开始、入组或完成过程中遇到重大延迟或困难，或者可能无法证明安全性和有效性，使相关监管机构满意，这可能会阻止我们及时将当前和未来的候选产品商业化。

我们的开发工作处于早期阶段，我们所有活跃的候选产品目前都处于临床前开发阶段。在获得监管部门批准销售我们当前和未来的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品的安全性和有效性。要进行临床试验，我们必须首先完成临床前试验和研究，以支持IND申请或其他司法管辖区的类似申请。我们不能确定我们的临床前试验和研究是否及时完成或取得成功结果。我们完成临床前测试和研究的能力取决于我们是否有能力获得进行此类测试和研究所需的动物和其他用品。如果我们无法获得这些物资，我们可能无法及时或根本无法完成这些临床前测试和研究。例如，我们的一些支持IND的毒理学和其他研究需要某些非人类灵长类动物，这些动物通常是从中国人民Republic of China和柬埔寨进口的。这些非人类灵长类动物的供应目前受到限制，原因包括它们在全球范围内的可获得性有限，美国和中国之间的贸易关系，以及在2022年底有关柬埔寨某些企业和政府官员可能参与非人类灵长类动物走私的指控后，对来自柬埔寨的非人类灵长类动物加强审查。我们在获得足够的供应方面遇到了，并可能继续遇到延误。

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这类非人类灵长类动物使我们能够进行临床前研究和测试。此外，我们可能需要利用位于美国以外的测试设施中的非人类灵长类动物进行临床前研究。使用此类设施将要求我们遵守载体和转基因运输的出口管制规定，以及将样本运送到我们以供评估和储存的进口管制，这些控制我们可能无法满足，或可能导致延迟或额外费用。我们无法及时或根本无法获得足够的这些非人类灵长类动物的供应，可能会削弱我们完成临床前测试和研究以支持其他司法管辖区的IND申请或类似申请的能力，或延误此类申请的提交。

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此外，我们无法预测FDA或美国以外的类似监管机构是否会接受我们计划的临床计划，或者我们的临床前测试和研究的结果是否最终将支持我们临床前和临床计划的进一步发展。例如，在我们用于治疗亨廷顿病的VY-HTT01计划方面，我们无法预测FDA将要求什么，也无法获得与FDA的第二次IND前会议，以与FDA讨论候选产品的监管途径。因此，在2020年10月，FDA通知我们，用于评估VY-HTT01的计划中的第一阶段和第二阶段临床试验的IND申请已被临床搁置。

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此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。例如，2022年12月，随着《食品和药物综合改革法案》--即FDORA--的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的登记目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。同样，欧盟与临床试验相关的监管格局最近也发生了变化。欧盟临床试验条例，或称CTR，于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然临床试验指令要求在每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(CTA)，但CTR引入了一个集中的过程，只要求向所有相关成员国提交一份申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。

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我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。临床试验失败可能发生在测试的任何阶段。同样，我们未来临床试验的启动可能会有延迟或困难。例如，由于与基因治疗产品相关的额外的监管不确定性，我们没有启动VY-AADC的Restore-1阶段2临床试验(NBIB-1817)作为帕金森病的治疗药物，直到我们与OTAT会面讨论了我们拟议的试验设计和整体开发计划。虽然我们收到了OTAT的反馈并将其适当地纳入我们的计划中，但设计的临床试验可能无法实现预期定义的主要临床终点或提供有利的效益风险比来支持BLA、提交或批准。

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我们在临床试验方面的历史经验也非常有限。确定并使患者有资格参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们可能无法根据FDA、EMA或其他监管机构的要求，及时或根本无法识别、招募和招募足够数量的患者或具有所需或所需特征的患者来完成我们的临床试验。患者登记和试验完成受到许多因素的影响，包括：

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此外，我们计划在美国、欧盟和其他司法管辖区寻求上市批准，这可能要求我们在外国进行临床试验。我们在任何外国成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在外国开展业务所独有的许多风险的影响，包括：

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如果我们难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止一些或所有地区正在进行或计划中的临床试验，这任何一种情况都会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

其他可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

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任何不能成功启动或完成临床前研究和临床试验的情况都可能给我们带来额外的成本和潜在的延误，或者削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑以及特许权使用费中获得收入的能力。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。例如，我们决定重新关注亨廷顿病项目，这意味着我们必须进行新的临床前研究，准备新的IND，提交给FDA，并解决FDA的任何潜在反对意见，然后才能让我们的第一名患者参加新的临床试验。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改，例如我们之前从基于HEK 293的生产系统过渡到杆状病毒/Sf9 AAV生产系统，或者由于意外的临床试验结果，我们可能需要进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与更早的版本连接起来。临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果我们的临床试验结果不确定，或者如果存在与我们的候选产品相关的安全问题或SAE，我们可能会：

我们的候选产品或管理我们候选产品的流程可能会导致不良的副作用或具有其他特性，可能会延迟或阻碍其监管审批，限制其商业潜力，或在任何潜在的市场审批后导致重大负面后果。

在过去由其他人使用非AAV基因治疗载体进行的临床试验中，基因治疗引起了几个显著的副作用，包括报道的白血病和死亡病例。其他潜在的副作用可能包括免疫反应和插入致癌，即在对细胞生长或分裂至关重要的基因附近插入功能基因导致不受控制的细胞分裂，这可能会增加恶性转化的风险。如果我们的载体表现出类似的不良反应或其他不良反应，我们可能会被要求停止或推迟我们的候选产品的进一步临床开发，或者在批准后将该产品从市场上撤回。例如，在最近发表的一篇关于患有癌症的患者的综述中

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在肝细胞癌中，有一小部分含有野生型AAV2的完整基因组序列，提示AAV2可能与插入型肿瘤的发生有关。

除了候选产品引起的副作用外，给药过程或相关程序也可能引起副作用。如果将来我们不能证明这些副作用是由给药过程或相关程序引起的，或者无法充分修改试验方案来解决这些副作用，FDA、欧盟委员会、EMA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。对于“击倒”或减少基因表达或其编码蛋白的生产的产品，它们对身体其他部位的影响，或“脱靶”效应，可能会导致不可预见的毒性。即使我们能够证明任何未来的SAE不是与产品相关的，并且监管机构没有命令我们停止进一步开发我们的候选产品，此类事件也可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止我们任何候选产品的临床试验，该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何这些候选产品创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，FDA可能会要求我们采用REMS，以确保其好处大于其风险。我们认为，对于具有更多侵入性给药途径的治疗，例如通过脑外科手术直接给药，FDA要求使用REMS的可能性可能更高。除其他事项外，此类REMS可包括概述该产品分发给患者的风险的用药指南，以及向卫生保健从业者或限制受过专门培训的神经外科医生和/或特定中心使用该产品的沟通计划。此外，最初被认为与临床试验的研究治疗无关的不良事件后来可能被发现是由研究治疗引起的。如果我们或其他人后来发现我们的候选产品造成了不良的副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

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这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

我们可能无法获得孤儿药物指定或我们寻求此类指定的任何候选产品的独家经营权。如果我们的竞争对手能够获得构成“相同药物”的产品的孤立药物独家经营权，并与我们的候选产品具有相同的适应症，那么我们可能在很长一段时间内无法让竞争对手的产品获得适用的监管机构的批准。对于我们可能获得孤立药物指定或独家经营权的产品，我们可能无法基于有关产品“相同”的监管决定阻止其他类似产品的批准或上市授权。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药品法》或《孤儿药品法》，如果一种产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物，这种疾病或疾病通常被定义为在美国患者人数少于20万人，或在美国患者人数超过20万人，而没有合理预期

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开发药物或生物制品的成本将从在美国的销售中收回。在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，其影响不超过欧盟每10,000人中就有5人。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明有必要投资开发该药物或生物制品，可被指定为孤儿。

一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有这种指定的适应症的第一次上市批准，则该产品有权享有一段市场排他期，这使得适用的监管当局不能批准构成相同药物的产品的另一营销申请，在该市场排他期内治疗相同的适应症，但在有限的情况下除外。如果其他赞助商在我们之前获得此类批准(无论我们的孤儿药物名称如何)，我们可能会被禁止在适用的专营期内获得我们产品的上市批准。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果新药申请或BLA赞助商提交的儿科数据充分回应了FDA对此类数据的书面请求，则美国的排他期可以延长六个月。如果一种产品不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该产品的利润足够高，从而不再有理由获得市场排他性，则欧盟的排他性期限可以缩短到9年。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可以撤销孤儿药物的排他性。

我们认为，我们目前的某些计划可能有资格获得孤儿药物指定。即使我们获得了候选产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的药物或生物制品可能会被批准用于相同的条件。在美国，即使在一种孤儿药物获得批准后，FDA也可以随后批准另一种药物或生物制品治疗相同的疾病，如果FDA得出结论，另一种药物或生物制品不是“相同的药物”或生物制品，或者即使它是，FDA也认为它在临床上更好，因为它被证明是更安全或更有效的，或者对患者护理做出了重大贡献。2021年9月，FDA发布了最终指导意见，描述了其目前对一种基因治疗产品与另一种用于孤儿排他性目的产品的“相同”的看法。在该指导下，如果两种基因治疗产品之间的转基因或载体不同，而不反映“微小”差异，这两种产品将被视为用于孤儿药物排他性目的的不同药物。FDA将在个案的基础上确定来自同一病毒类别的两个载体是否相同，并可能在评估相同时考虑其他关键特征。

在欧洲联盟，在下列情况下，可对同一孤儿适应症的类似医药产品授予营销授权：

2017年8月3日，国会通过了FDA 2017年再授权法案，简称FDARA。除其他事项外，FDARA将FDA先前存在的监管解释编纂为要求药物赞助商证明一种孤儿药物的临床优越性，该药物在其他方面与先前批准的治疗同一罕见疾病的药物相同，才能获得孤儿药物排他性。这项新立法推翻了先前的先例，即《孤儿药品法》明确要求FDA承认孤儿排他期，无论其临床优势如何。

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FDA和国会可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策，特别是考虑到美国第11巡回上诉法院2021年9月的一项裁决，该裁决认为，为了确定排他性范围，术语“同一疾病或状况”是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。因此，上诉法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

FDA为我们的候选产品指定的潜在突破性疗法可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经寻求并可能在未来为我们的一些候选产品寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物或生物制品，初步临床证据表明，该药物或生物制品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物或生物制品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速批准。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到针对候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA稍后也可能决定这些药物或生物制品不再符合资格条件。

FDA为我们的候选产品指定潜在的再生药物高级疗法可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经并可能在未来为我们的一些候选产品寻求再生医学高级疗法或RMAT的称号。根据《21世纪治疗法案》或《治疗法案》，候选产品必须(A)被认为是《治疗法案》所定义的“再生医学疗法”；(B)打算治疗、修改、逆转或治愈一种或多种严重或危及生命的疾病或病症；以及(C)初步临床证据表明，有可能解决此类疾病或病症未得到满足的医疗需求。基因疗法，包括转基因细胞，导致细胞或组织的持久修改，可能符合《治疗法案》中关于再生医学疗法的定义。

RMAT计划旨在促进此类疗法的有效开发和加快审查。已获得RMAT指定的新药申请或候选产品的BLA可能有资格通过(1)合理地预测长期临床益处的替代或中间终点或(2)依赖于从大量站点获得的数据，获得优先审查或加速批准。这种指定的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代或中间终点。已获得加速批准的RMAT指定并受到批准后要求的候选产品可以通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)、收集更大的验证性数据集、或在批准之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足这些要求。

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指定RMAT是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的其他候选产品之一符合RMAT指定标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据FDA常规程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的RMAT指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，FDA可能会在以后决定，获得RMAT认证的候选产品不再符合指定条件。或者，我们或我们的合作伙伴可以决定不继续对以前获得RMAT认证的候选产品进行临床开发，或者决定针对尚未获得RMAT认证的适应症继续开发该候选产品。

FDA的快速通道指定实际上可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA批准我们的候选产品。

如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，药物赞助商可以申请FDA快速通道指定。我们已经为我们的候选产品寻求并可能在未来寻求这样的称号。快速通道指定并不确保候选产品将获得营销批准，或在任何特定时间范围内获得批准。因此，与传统的FDA程序相比，Fast Track产品可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。此外，如果FDA认为快速通道指定不再得到候选产品临床开发计划数据的支持，它可能会撤回该指定。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。

FDA指定的优先审查可能不会带来更快的监管审查或批准过程，而且无论如何，也不能保证FDA批准我们的候选产品。

如果FDA确定一种候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者提供了一种不存在适当治疗方法的治疗方法，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。我们可能会要求优先审查我们的候选产品。FDA在是否授予候选产品优先审查地位方面拥有广泛的自由裁量权，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得此类指定或地位，FDA也可能决定不授予该资格。此外，与传统的FDA程序相比，优先审查指定并不一定意味着更快的监管审查过程，也不一定赋予批准方面的任何优势。获得FDA的优先审查并不保证在六个月的审查周期内或之后获得批准。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们获得部分或全部候选产品的商业化审批。如果我们或任何当前或未来的合作伙伴无法获得所需的监管批准，或者如果延迟获得所需的监管批准，我们或他们可能无法将我们的产品商业化，我们创造收入的能力可能会受到严重损害。

我们的候选产品和与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销、出口和进口，都受到美国FDA和其他监管机构以及其他国家的EMA和类似监管机构的全面监管。未能获得候选产品的营销批准将阻止我们将候选产品商业化。我们还没有从任何司法管辖区的监管机构那里获得销售我们的任何候选产品的批准。我们在提交和支持获得营销批准所需的申请方面的经验有限，预计将依赖第三方CRO在这一过程中帮助我们。

要获得上市批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。我们的产品

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候选者可能没有效果，可能只是中等有效，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业用途。

在美国和海外获得上市批准的过程都是昂贵的；如果需要更多的临床试验，可能需要多年时间，如果最终获得批准，而且可能会根据各种因素而变化很大，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。例如，在美国，获得FDA对营销申请的审查的应用程序用户费用超过310万美元，未来可能会更高。在开发期间、在附加法规或法规的制定中或在针对每个提交的产品申请的监管审查期间，市场批准政策的变化可能会导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们或任何当前或未来的合作伙伴最终获得的任何营销批准可能会受到限制，或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

因此，如果我们或任何当前或未来的合作伙伴在获得批准方面遇到延误，或者我们或他们未能获得或保留对我们的候选产品和设备的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力可能会受到严重损害。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的监督。

即使我们为我们的候选产品获得了任何监管批准，它们也将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存和提交安全及其他上市后信息的持续监管要求的约束。我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到REMS、对产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件或包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监控产品质量、安全性和有效性的监督。例如，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件以及产品不符合BLA中的规格的任何故障。FDA的指导意见建议，接受某些类型基因治疗的患者应接受长达15年的潜在不良事件的跟踪观察。经批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，才能对经批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。

此外，产品制造商及其设施还需缴纳使用费，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP要求，并遵守在BLA或外国营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，例如未预料到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的生产设施存在问题，或该监管机构不同意该产品的促销、营销或标签，则该监管机构可对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场上撤回该产品或暂停生产。

如果在我们的任何候选产品获得批准后，我们未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

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政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。发生上述任何事件或处罚都可能抑制我们将候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

此外，FDA和同等的外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发出比我们更先进或更有效的疗法，这可能会损害我们的业务和财务状况，以及我们成功营销或商业化我们候选产品的能力。

生物制药行业的特点是激烈和动态的竞争，以开发新技术和专有疗法。我们成功地将任何候选产品开发成产品并商业化，可能会与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。虽然我们相信我们在基因治疗和神经科学领域的基因治疗平台、矢量化抗体平台、产品计划、候选产品和科学专业知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自各种来源的潜在竞争，包括规模更大、资金更雄厚的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构和公共和私人研究机构的竞争。

我们知道有几家公司专注于开发各种适应症的AAV基因疗法，包括AavantiBio，Inc.(被Solid Bioscience，Inc.或Solid收购)、Abeona Treeutics，Inc.、Adverum BioTechnologies，Inc.、Aevitas Treateutics，Inc.、Akouos，Inc.(被Eli Lilly and Company或Eli Lilly收购)、Alcyone Treateutics，Inc.、Amicus Treateutics，Inc.、Apic Bio，Inc.、应用基因技术公司(由Syncona Limited收购)、Asklepios生物制药公司或AskBio(被拜耳收购)、Audentes Treateutics，Inc.(被Astellas Pharma Inc.收购)、Biogen、BioMarin，Encode Treateutics，Inc.，GenSight Biologics SA，Homology Medicines，Inc.，LEXEO Treateutics，Inc.，LogicBio Treateutics，Inc.(已宣布被阿斯利康收购)，Lysogene SA，MeiraGTx Ltd.，或MeiraGTx，Neurogene，Inc.，Novartis gene Treaturies，Inc.(前身为AveXis，Inc.)，Passage Bio，Inc.，Pfizer，Vverable Treateutics Inc.(被Eli Lilly收购)，PTC，Regenx.，Sarepta Treeutics，Inc.，Solid，Spark，StrideBio，Inc.，SHA，Spark，StrideBio，Inc.Inc.和uniQure，以及几家公司正在研究其他修改基因和调节基因表达的方法。竞争对手在基因治疗技术方面取得的任何进步都可能被用来开发可以与我们的任何候选产品竞争的疗法。

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我们预计，我们的示踪剂发现平台和临床前项目将与开发中的各种疗法竞争，包括：

我们的许多潜在竞争对手，单独或与其战略合作伙伴一起，拥有更大的财务，技术和其他资源，例如更大的研发，临床，营销和制造组织。生物技术和制药业的合并和收购，包括最近涉及一些基因治疗公司的交易，可能导致更多的资源集中在少数竞争者手中。较小的公司和其他处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作协议。如果竞争对手开发出比我们开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品并将其商业化，我们的商业机会可能会减少或消除。竞争对手也可能比我们更快或更早地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，或者可能获得孤儿药或其他市场独占权，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，或者减少我们临床试验的可用受试者数量，以支持我们产品的监管提交和批准。此外，我们的竞争对手开发或收购的技术可能会使我们的潜在候选产品变得不经济或过时，我们可能无法成功地将我们的候选产品推向竞争对手。这些第三方还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验中心以及注册临床试验患者方面与我们竞争。

此外，由于我们的专利权到期或成功挑战，我们可能面临更多关于与我们竞争对手产品相关的专利的有效性和范围的诉讼。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。如果我们不能有效地与潜在的竞争对手竞争，我们的业务就不会增长，我们的财务状况和运营将受到损害。

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即使我们的候选产品获得并保持FDA的批准，我们的候选产品也可能永远不会在美国以外的地方获得批准，这将限制我们的市场机会并对我们的业务产生不利影响。

FDA对美国候选产品的批准不能确保该候选产品得到其他国家或司法管辖区监管机构的批准，一个外国监管机构的批准也不能确保其他国家的监管机构或FDA批准该候选产品。我们的候选产品在美国以外的销售将受到有关临床试验和上市批准的外国监管要求的约束。即使FDA批准了候选产品的上市，外国的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造和营销。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及不同于美国的要求和行政审查期限，也可能比美国的要求更繁琐，包括额外的临床前研究或临床试验或生产控制要求。在美国以外的许多国家，候选产品必须单独批准报销，然后才能在该国批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格，如果获得批准，也需要得到批准。我们打算向EMA提交营销授权申请，以批准我们在欧盟的候选产品，但根据EMA的意见从欧盟委员会获得批准是一个漫长而昂贵的过程。即使候选产品获得批准，FDA或欧盟委员会也可能限制该产品可能上市的适应症，要求在产品标签上贴上广泛的警告，或要求昂贵且耗时的额外临床试验或报告作为批准条件。美国和欧盟以外的国家的监管机构也有对候选产品的批准要求，我们在这些国家上市之前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的候选产品在某些国家/地区推出。

此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。我们任何候选产品的监管批准都可能被撤回。如果我们不遵守监管要求，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景将受到损害。

此外，2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟，即通常所说的英国脱欧。经过旷日持久的谈判，英国于2020年1月31日脱离欧盟。自2021年1月1日起，英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。英国与欧盟于2020年12月签署合作协议，自2021年1月1日起临时实施，2021年5月1日生效。该协议涉及贸易、经济安排、执法、司法合作和包括争端解决程序在内的治理框架等问题。随着双方继续努力制定执行规则，各方之间关系的确切条款与撤出前的条款有何不同，在政治和经济上仍存在重大不确定性。

由于英国对药品的监管框架涵盖药品的质量、安全和疗效、临床试验、营销授权、商业销售和分销，来自欧盟的指令和法规，英国退欧的后果和对未来适用于产品的监管制度和英国候选产品的批准的影响仍不清楚。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰将继续受欧盟根据北爱尔兰议定书制定的规则的约束。MHRA将依靠《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)，或HMR，作为管理药品的基础。HMR已将联合王国退出欧盟之前预先存在的关于医药产品的欧洲联盟法律文书纳入国内法。由于英国脱欧或其他原因，在获得或无法获得任何营销批准方面的任何延误，都可能迫使我们限制或推迟在英国为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

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我们预计，在将我们在美国境外获得营销批准的任何候选产品商业化时，我们将面临额外的风险，包括关税、贸易壁垒和监管要求；经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济和市场的政治不稳定；居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法的情况；外汇波动，可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务的其他义务；以及劳工骚乱比美国更常见的国家的劳动力不确定性。

如果获得批准，我们作为生物制品获得许可和监管的候选产品可能面临通过简化监管途径获得批准的生物仿制药的竞争。

2009年生物制品价格竞争和创新法，或BPCIA，是患者保护和平价医疗法案的一部分，经《医疗保健和教育负担能力协调法》修订，或统称为ACA，以建立一条批准生物相似和可互换生物制品的简短途径。监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与批准的生物制品的相似性，可能将其指定为“可互换的”生物制剂。根据BPCIA，参考生物制品自首次获得许可之日起12年内被授予数据独占权，FDA将不接受基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可之日起四年。此外，生物相似产品的许可可能在参考产品首次获得许可之日起12年后才由FDA生效。在这12年的排他期内，另一家公司仍然可以开发并获得竞争生物的批准，只要其BLA不回复参考产品、赞助商的数据或以生物相似申请的形式提交申请。

我们认为，我们根据BLA作为生物制品开发的任何候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地为生物相似竞争创造机会。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上以类似于非生物制品的传统仿制药替代的方式取代任何一种参考产品，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。尽管如此，由于竞争加剧和定价压力加大，批准一种与我们候选产品类似的生物将对我们的业务产生实质性的不利影响。

与第三方有关的风险

到目前为止，我们的所有收入都来自我们与Neurocrine的持续合作，我们与辉瑞和诺华的持续选择和许可安排，以及我们之前与赛诺菲Genzyme、AbbVie Biotech Ltd和AbbVie爱尔兰无限公司的合作。我如果任何持续或未来的合作或期权和许可协议被终止，我们的业务财务状况、运营结果和前景可能会受到损害。

到目前为止，我们的所有收入都来自我们与Neurocrine的持续合作，我们与辉瑞和诺华的持续选项和许可安排，以及我们之前与赛诺菲Genzyme和AbbVie的合作。如果任何正在进行的或未来的合作或期权和许可协议终止，我们的业务财务状况、运营结果和前景可能会受到损害。例如，我们之前的某些合作被终止了。由于我们与赛诺菲Genzyme和艾伯维的合作终止，我们不再有资格根据合作获得期权和里程碑付款，也不再有资格获得与根据合作开发的任何潜在产品相关的版税。

2021年2月2日，Neurocrine通知我们，它已选择仅就VY-AADC计划终止2019年Neurocrine合作协议。此终止于2021年8月2日生效，我们将其称为Neurocrine VY-AADC计划终止生效日期。根据该协议，2019年Neurocrine合作协议对彼此的计划仍然完全有效。在VY-AADC计划终止后，我们授予Neurocrine的VY-AADC计划许可证到期，我们在全球范围内重新获得

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根据合作协议授予VY-AADC计划的知识产权，以及对我们开发、制造或商业化针对VY-AADC计划中指定目标的基因治疗产品的限制终止。如果Neurocrine终止2019年Neurocrine合作协议的剩余部分，我们将负责与其余Neurocrine计划相关的所有研发费用，并且不会收到与此类计划有关的2019年Neurocrine合作协议下的任何里程碑付款或特许权使用费付款。

2021年10月1日，我们签署了辉瑞协议，根据协议，我们向辉瑞授予了获得示踪器衣壳独家许可的选择权，以开发某些由示踪器衣壳和特定转基因组成的AAV基因治疗候选药物并将其商业化，以帮助治疗各自的中枢神经系统和心血管疾病。自2022年9月30日起生效，辉瑞行使了与基因治疗计划相关的衣壳期权，该计划旨在潜在治疗一种未披露的罕见神经疾病或辉瑞期权练习。根据辉瑞协议的条款，根据辉瑞期权的行使，我们有资格获得特定的开发、监管和商业化里程碑付款，其中第一个获得许可的产品将获得总计1.15亿美元的特定开发、监管和商业化里程碑付款；每个获得许可的产品将获得总计1.75亿美元的特定销售里程碑付款；以及按每个许可产品的年净销售额的中高个位数百分比递增的分级、递增的版税。辉瑞没有根据辉瑞协议行使其许可特定心血管疾病靶标衣壳的选择权。因此，根据辉瑞协议，该心血管疾病目标的所有衣壳权利均已到期并已归还给我们，我们没有资格根据辉瑞协议获得与该目标相关的任何潜在的未来开发、监管、商业化或销售里程碑付款或潜在的版税。

2022年3月，我们签订了诺华协议，根据该协议，我们授予诺华公司获得示踪剂衣壳的独家许可，以开发某些AAV基因治疗候选药物并将其商业化，该候选药物包括示踪剂衣壳和用于特定基因靶点的特定基因有效载荷。根据诺华协议的条款，我们收到了5400万美元的预付款。自2023年3月1日起，诺华公司行使了许可从我们的示踪剂衣壳发现平台生成的新型衣壳的选择权，用于针对两个未披露的神经系统疾病靶点的基因治疗计划。有了诺华对两个目标的期权行使，我们有权在2023年上半年获得2500万美元的期权行使付款，我们有资格获得相关的潜在开发、监管和商业里程碑付款，以及基于诺华产品净销售额的中高个位数分级特许权使用费。此外，在接下来的18个月里，诺华公司保留扩大协议的权利，包括为另外两个稀有CNS目标发放衣壳许可证的选项，取决于它们的可用性，每个目标的费用为1800万美元。在这样的扩展下，我们将有资格为每个行使的目标获得约1,250万美元的许可选择权行使费，以及每个目标未来的潜在里程碑付款，以及包含许可的衣壳的产品的中高个位数分级特许权使用费。诺华公司选择在适用的期权期限到期之前，不根据诺华协议为一个CNS目标授予衣壳许可证。因此，我们不再有资格获得与该目标相关的开发、监管和商业里程碑付款或特许权使用费，并且与该目标有关的所有附属权已返还给我们。

我们当前的合作者或任何未来的合作者可能无法成功获得对我们协作产生的候选产品的批准，或者无法将所产生的产品商业化或制造。此外，此类合作者与协作相关的目标可能与我们的最大利益不一致。对于我们授予协作者的权利，协作者可以采取可能对我们不利的行动，也可以停止、减缓或剥夺其在协作下的开发和商业化努力。在任何这样的情况下，我们的业务、财务状况、运营结果和前景都可能受到实质性的损害。

我们可能会寻求与其他第三方进行合作，并在未来进行外包许可交易。如果我们无法进行此类协作或授权外授权交易，或者如果这些协作或授权外授权交易不成功，我们的业务可能会受到不利影响。

我们未来可能会寻求进行更多的协作，包括销售、营销、分销、开发、选项、许可和/或更广泛的协作协议。例如，我们签订了2023年Neurocrine合作协议，用于2023年Neurocrine的开发、制造和商业化

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程序。我们可能的合作者、期权获得者和被许可人包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司、生物技术公司和医疗器械制造商。但是，我们可能无法以优惠条款或根本无法达成其他协作或期权和许可交易。我们从协作以及期权和许可交易中获得收入的能力将取决于我们和我们的合作者、期权接受者和被许可人成功履行在这些安排中分配给我们每个人的职能的能力。此外，我们的合作者、受权人和被许可人可能有权放弃研究或开发项目并终止适用的协议。此外，在我们的合作者、受选者或被许可人负责的任何临床试验中，如果结果不成功，可能会损害公众对我们的基因治疗和载体抗体平台的看法和前景。

我们与当前或未来的任何合作伙伴、受选方或被许可方的关系可能会带来几个风险，包括：

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协作和许可协议可能不会以最有效的方式导致候选产品的开发或商业化，或者根本不会。如果我们的合作或选项和许可交易没有导致产品的成功开发和商业化，或者如果我们的合作者、被选购者或被许可人之一终止了与我们的协议，我们可能不会收到合作或选项和许可交易项下的任何未来研究资金或里程碑或版税付款。如果我们没有收到我们根据这些协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的候选产品。如果我们无法实现必要的里程碑来展示我们与Neurocrine正在进行的合作相关计划的进展，Neurocrine可能不愿在所需的水平上资助这些计划，或者根本不愿意为这些计划提供资金，这可能需要我们为这些计划提供比我们预期更大的资助，拒绝追求某些计划目标或停止一个或多个计划。此外，在它对我们的合同义务的约束下，如果我们的合作者、受选人或被许可人参与了一项商业合并，它可能会淡化或终止我们选择或许可给它的任何候选产品的开发或商业化。如果我们的某位合作者、受权人或被许可人终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者、受权人或被许可人，我们在商界和金融界的形象可能会受到不利影响。本定期报告中描述的所有与产品开发、监管批准和商业化相关的风险也适用于我们的合作者、受权人和被许可人的活动。

我们在寻找合适的合作者、被选购者和被许可人方面将面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们能否与任何未来的合作者、受选人和被许可人达成最终的合作或许可协议，将取决于我们对合作者、受选人或被许可人的资源和专业知识的评估，建议的合作或选择权和许可交易的条款和条件，以及建议的合作者、受选人或被许可人对几个因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点的情况下对这种所有权提出挑战，可能存在的不确定性，以及一般的行业和市场状况。协作者、受权人或被许可人还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及此类协作或选项和许可交易是否会比我们与我们的候选产品交易更具吸引力。根据未来的许可协议，我们可能还会受到限制，不能与潜在的合作者、受选方或被许可方按某些条款签订协议。此外，还有一个

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最近大型制药公司之间的大量业务合并，导致未来潜在的合作者、被选购者和被许可人的数量减少。

如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和从事开发或商业化活动，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。如果我们未能达成合作或期权和许可交易，并且没有足够的资金或专业知识来进行必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场，也无法继续开发我们的基因治疗和矢量化抗体平台。如果我们向候选产品授权，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。

我们和我们的合作者一直依赖，我们和我们的合作者预计将继续依赖第三方来进行、监督和监督我们的临床前研究和临床试验，如果这些第三方的表现不令人满意，我们的业务可能会受到损害。

我们和我们的合作者希望依靠CRO、临床试验站点和其他供应商来确保我们的临床前研究和临床试验能够正确和及时地进行。我们和我们的合作者还可能聘请第三方，如临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员进行或协助我们的临床试验或其他临床前和临床研究和开发工作。虽然我们和我们的合作者将有协议来管理他们的活动，但我们和我们的合作者对他们的实际表现的影响是有限的。我们和我们的协作者将只控制我们第三方服务提供商活动的某些方面。然而，我们和我们的合作者将负责确保我们的每一项临床前研究和临床试验都按照适用的方案、法律、质量、法规和科学标准进行。我们对这些第三方的依赖并不能免除我们的监管责任。例如，在几个地点进行了VY-AADC的PD-1101阶段1b临床试验(NBIB-1817)和单独的PD-1102阶段1临床试验(NBIb-1817)，探索使用后弹道交付VY-AADC。此外，在我们决定重新关注亨廷顿病计划之前，我们曾预计将在美国多个地点启动VY-HTT01的VYTAL第一阶段和第二阶段临床试验。如果任何地点终止了特定的临床试验，我们或我们的合作者将被要求找到其他方或地点进行此类临床试验。我们和我们的合作者可能无法找到新的一方来对我们的候选产品进行新的试验，或者为此类试验获得我们的候选产品或AAV载体的临床供应。如果我们或我们的合作者选择将目前由我们的第三方服务提供商执行的与我们的临床前研究或临床试验的实施相关的部分或全部活动内部化，或者如果我们或我们的合作者因服务提供商终止我们的关系而被要求这样做，则我们或我们的合作者可能被要求采购额外的技术和人员来执行相关活动。我们和我们的合作者可能不会成功地将一些或所有相关活动内部化，无论是在期望的时间表上，还是根本不成功。

我们、我们的合作者和我们的第三方服务提供商必须遵守FDA的良好实验室实践，即GLP和GCP，以进行、记录和报告启用IND的临床前研究和临床研究的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和保密性。我们和我们的合作者还被要求在指定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上公布完成的临床试验结果。FDA通过定期检查试验赞助商、主要研究人员、临床试验地点和实验室来执行这些GLP和GCP，FDA可能会在这些实验室确定我们的临床前研究和临床试验不符合GLP或GCP。如果我们、我们的合作者或我们的第三方服务提供商未能遵守适用的GLP或GCP，在我们未来的临床前研究或临床试验中产生的临床前或临床数据可能被认为是不可靠的，FDA可能会要求我们在批准相关的IND或营销申请之前进行额外的临床前研究或临床试验。此外，我们未来的临床试验将需要足够数量的患者来评估我们候选产品的安全性和有效性。因此，如果我们、我们的协作者或我们的第三方服务提供商未能遵守这些

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如果我们不遵守监管规定或未能招募到足够数量的患者，我们可能需要重复此类临床前研究或临床试验，这将延误监管部门的批准过程。不遵守规定还可能导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

我们的第三方服务提供商不是我们的员工，因此我们和我们的合作者无法直接监控他们是否在我们的临床和非临床项目上投入了足够的时间、注意力、专业知识和资源。这些第三方服务提供商还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的药物开发活动。如果我们的第三方服务提供商未能成功履行其合同职责或义务，未能在预期的最后期限前完成，或者如果他们获得的临床前或临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程或法规要求或任何其他原因而受到影响，我们的临床前研究或临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，或无法成功将其商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

与制造业相关的风险

我们的基因疗法新颖、复杂且难以制造。我们可能会遇到制造问题，导致我们候选产品的开发或商业化延迟，或以其他方式损害我们的业务。

基因治疗产品的制造在技术上很复杂，需要大量的专业知识和资本投资。不可预见的事件造成的生产困难可能会推迟我们临床研究材料的供应。为了满足我们目前和计划中的未来试验的要求，我们开发了一个基于专有技术的灵活制造平台，为临床前和临床AAV生产提供了可扩展的工艺。我们正在使用HEK 293细胞制造来支持我们的临床前研究活动。我们还拥有杆状病毒/Sf9 AAV生产系统的专业知识，这是一种在昆虫来源的细胞中大规模生产AAV基因治疗载体的技术，我们过去曾将其用于我们的临床开发活动，未来可能会用于临床开发活动。HEK 293电池制造工艺和杆状病毒/Sf9制造工艺都已成功移交给我们的合同制造组织。杆状病毒/Sf9制造工艺也被我们的合同制造组织用于根据FDA的cGMP制造临床材料。如果我们从用于临床前研究活动的HEK 293细胞制造过渡到使用杆状病毒/Sf9 AAV生产系统进行临床开发活动，我们可能会遇到与过渡相关的困难，例如需要进行制造工艺调整、需要更换第三方合同制造商、药物效力一致性问题以及临床不良反应，这可能会导致额外的成本或延误。

我们目前与第三方签订合同，生产我们的节目材料。我们还建立了现场最先进的工艺研究和开发设施，以便能够在研究规模上制造临床高质量的AAV基因治疗载体。我们目前正在评估我们的制造能力，尽管我们目前还没有自己的临床或商业规模的制造，但我们可能会选择建立这些能力。使用合同制造和依赖协作伙伴相对具有成本效益，并且消除了我们在开发初期对制造设施和额外员工的直接投资的需要。虽然我们依赖合同制造商，但我们有具有制造和质量经验的人员来监督我们的合同制造商。

到目前为止，我们的第三方制造商已经满足了我们对计划材料的制造要求。我们希望第三方制造商能够提供足够数量的项目材料，以满足预期的临床试验规模需求。为了满足我们对商业制造的预期需求，我们目前合作的第三方可能需要扩大生产规模，或者我们需要寻找替代供应商。我们认为，我们的项目材料有其他供应来源，可以满足我们的临床和商业要求，尽管我们不能确定在必要时与这些来源确定和建立关系不会导致重大延误或材料额外成本。

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到目前为止，我们的第三方制造商已经达到了我们的程序材料的质量标准。药品生产商必须遵守严格执行的cGMP要求、州和联邦法规以及适用的外国要求。我们或我们的合同生产组织未能遵守或记录对此类监管要求的合规性，可能导致我们的临床研究项目材料的可用性延迟或中断。如果我们或我们的制造商未能遵守FDA、EMA或其他监管机构的规定，可能会导致我们受到制裁，包括临床暂停、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤销批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、经营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的候选产品供应产生重大不利影响。我们未来可能依赖他人生产我们的候选产品，这也可能对我们未来的利润率以及我们及时和有竞争力地将任何获得监管批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。

生物制品本身就很难制造。我们的计划材料是使用技术复杂的过程，需要专门的设备和设施，高度特定的原材料，细胞和试剂，以及其他生产限制。其中几种原材料、细胞和试剂由有限数量的供应商提供。尽管我们的目标是尽可能拥有原材料、细胞和试剂的备用供应和供应商，但如果我们的主要来源不可用，我们无法确定它们是否足够。关键原材料、细胞系或试剂的短缺或生产过程中的技术问题可能导致临床开发或商业化计划的延迟。我们使用的原材料组件的制造过程中的任何变化都可能对我们的制造过程产生意外或不利影响，包括延迟。

延迟获得我们或我们合作者的生产流程和设施的监管批准或此类生产流程的中断可能会延迟或中断我们的商业化努力。直到最近，美国还没有cGMP基因治疗生产设施获得FDA批准生产批准的基因治疗产品。

在我们开始在我们自己的工厂或合作者的工厂商业化生产候选产品之前，我们必须获得FDA对我们的生产工艺和合作者工厂的监管批准。还必须从相应的欧盟监管机构获得生产许可。直到最近，美国没有cGMP基因治疗生产设施获得FDA批准生产获批的基因治疗产品，因此，我们获得此类批准所需的时间表尚不确定。此外，在我们的任何候选产品获得上市批准之前，我们必须通过FDA和其他相关监管机构对我们或我们合作者的生产设施的批准前检查。为了获得批准，我们需要确保我们所有的工艺、方法和设备都符合cGMP，并对供应商、合同实验室和供应商进行广泛的审计。如果我们的任何供应商、合同实验室或供应商被发现不符合cGMP，我们可能会在与这些第三方合作纠正违规行为或寻找合适的替代供应商时遇到生产延迟或中断。cGMP要求管理生产工艺的质量控制以及文件政策和程序。在遵守cGMP的过程中，我们将有义务在生产、记录保存和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的质量标准和其他要求。如果我们未能遵守这些要求，我们将受到可能的监管行动，并可能不被允许销售我们可能开发的任何产品。

未能遵守持续的监管要求可能导致我们暂停生产或采取昂贵或耗时的补救措施。

监管部门在批准销售产品后，可随时对该产品的制造设施进行审计，或每两年进行一次检查。如果任何此类检查或审计发现未遵守适用法规，或者如果违反产品规格或适用法规的情况独立于此类检查或审计发生，则相关监管机构可要求采取实施成本高昂或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭制造设施。对我们的第三方制造商、我们的合作伙伴或我们施加的任何此类补救措施都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

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如果我们的第三方制造商、我们的合作伙伴或我们未能遵守适用的cGMP法规，FDA和外国监管机构可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准未决的新产品候选申请或暂停或撤销先前存在的批准。这种情况可能会导致我们的业务、财务状况、经营结果和前景受到损害。

此外，如果任何第三方制造商的供应被延迟或中断，我们的临床或商业材料的供应可能会严重中断。我们与我们的合同制造商达成了协议，根据这些协议，我们正在合作cGMP制造工艺和分析方法，以生产我们的AAV候选产品。因此，如果我们无法与合同制造商达成协议，为我们的产品计划生产临床或商业材料，或者如果我们与合同制造商的协议终止，我们将不得不寻找合适的替代制造商。这可能会推迟我们或我们的合作者进行临床试验或将我们当前和未来的候选产品商业化的能力。如果依赖一家新的制造商进行商业生产，监管机构还可能要求进行额外的试验。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。

我们产品或候选产品制造过程中的任何污染，原材料、细胞或试剂短缺，或我们的任何关键供应商未能交付必要的组件，都可能导致我们的临床开发或营销计划延迟。

鉴于生物制品生产的性质，存在污染的风险。任何污染都可能对我们按计划生产候选产品的能力造成不利影响，因此可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。

我们制造过程中所需的一些原材料来自生物来源。这种原材料很难获得，可能会受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我们的候选产品的生产中使用生物衍生物质可能会对商业生产或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

如果无法访问或保护与制造我们的产品或候选产品相关的知识产权，可能会导致更改、延迟和/或无法制造此类产品或候选产品。

与生物制品生产有关的知识产权是复杂的。如果我们无法保持对制造技术的控制，例如我们的商业秘密，或者我们无法在足够多的司法管辖区全面保护正在进行的改进，这将影响我们生产用于商业销售的产品或用于临床前测试或临床试验的候选产品的能力，我们的开发时间表和运营时间表可能会受到不利影响。

我们目前使用昆虫细胞AAV生产系统或哺乳动物细胞系统生产我们的候选产品。我们知道，第三方也在其产品的制造中使用这些系统，并拥有其AAV制造系统的知识产权。如果我们确定某些第三方知识产权对于我们的产品和候选产品的制造是必要的，并且无法许可或以其他方式访问该知识产权，则将影响我们生产用于商业销售的产品或用于临床前测试或临床试验的候选产品的能力，并且我们的开发时间表和运营时间表可能会受到不利影响。

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与我们的业务运营相关的风险

我们可能无法成功地确定或发现其他候选产品，也可能无法利用可能具有更大商业机会或更有可能获得成功的计划或候选产品。

我们业务的成功取决于我们识别、开发和商业化通过我们的基因治疗和载体抗体平台产生的候选产品的能力。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们的候选产品处于临床前开发阶段。到目前为止，我们的研发工作主要集中在我们的VY-AADC(NBIB-1817)和VY-HTT01项目上。我们已经终止了我们的VY-AADC计划，并取消了我们的VY-HTT01计划，因为我们决定开发治疗亨廷顿病的第二代候选产品。我们目前的候选产品组合可能会发生变化，因为我们将继续进行临床前测试和开发候选产品，并根据这些结果和其他因素优先考虑或放弃候选产品。例如，2022年8月，我们宣布根据一项评估重新确定我们的投资组合的优先顺序，评估依据包括我们对这些计划的竞争差异化潜力的评估、候选产品获得人类生物学证据或机制证据(反映已验证的生物标记物的可用性)的效率、未满足的医疗需求、商业机会、与我们的整体战略的一致性，以及支持性的临床前数据。由于几个原因，我们也可能无法确定其他可用于临床开发的产品。例如，我们的研究可能无法成功确定潜在的候选产品，或者我们的潜在候选产品可能被证明具有有害的副作用，可能在商业上不可行地制造，或者可能具有其他可能使产品无法销售或不太可能获得上市批准的特征。

此外，由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟对某些计划或候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的指示的机会的追求。与我们之前在VY-AADC(NBIB-1817)和VY-HTT01计划方面的投资类似，我们在当前和未来研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略合作、选择权和许可或其他安排，放弃对该候选产品有价值的权利，或者在保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利的情况下。或者，我们可以将内部资源分配给某个治疗领域的候选产品，在该领域中，达成合作安排会更有利。我们目前的几个临床前项目以前都是与第三方合作的一部分。虽然我们已经在这些项目上投入了大量资源，但我们可能会在未来决定停止其中一个或多个项目的开发活动。

如果发生其中任何一种情况，我们可能会被迫放弃针对特定候选产品的开发工作，或者无法开发出可能成功的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们未来的成功取决于我们留住管理和研发团队关键成员的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖管理、科学和临床团队主要成员的管理、技术和科学专业知识。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议或聘书，但他们中的任何一位都可以随时离开我们的工作，因为我们的所有员工都是“随意”的员工。目前，我们没有为任何一名员工投保“关键人物”保险。失去一名或多名现有员工的服务可能会阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。

为我们的业务招聘和留住合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，对我们的成功至关重要。目前缺乏具有丰富基因治疗经验的熟练个人，这种情况可能会持续下去。因此，对包括基因治疗研究和载体制造在内的技能人才的竞争非常激烈，流失率可能很高。考虑到众多制药和生物技术行业之间的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才。

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公司和学术机构，为拥有类似技能的个人提供服务。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。此外，未能在临床前或临床试验中取得成功或申请上市批准，终止与合作者的关系，以及与开发新的投资组合和平台战略相关的员工减少，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去某些高管、关键员工、顾问或顾问的服务，可能会阻碍我们的研发和商业化目标的进展，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们无法管理我们业务规模和复杂性的预期增长，我们的业绩可能会受到影响。

如果我们成功地执行我们的业务战略，我们将需要扩大我们的管理、运营、财务和其他系统和资源，以管理我们的运营，继续我们的研发活动，并从长远来看，建立一个商业基础设施，以支持我们任何获准销售的候选产品的商业化。我们不能保证我们将来会有足够的资源来管理我们所有计划的项目。未来的增长将给管理层成员带来巨大的额外责任，可能导致显著的额外成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。我们现有的管理、财务、开发人员、系统和设施可能不足以支持未来的增长。我们需要有效地管理我们的运营、增长和候选产品，这要求我们继续开发更强大的业务流程，改进我们在这些领域的系统和程序，并吸引和保留足够数量的有才华的员工。我们可能无法在更大范围内成功实施这些任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和增长目标。

我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、主要调查人员、顾问、合作者和商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或适用于欧盟和其他司法管辖区的法规，向FDA、欧盟委员会和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。此类不当行为还可能涉及在临床试验过程中或与FDA或其他监管机构互动过程中获得的信息的不当使用，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

当前和未来的法律可能会增加我们和任何合作者获得我们候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。

在美国和其他司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和法规变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们或任何合作者销售我们获得营销批准的任何产品的能力。我们预计，现行法律以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准和

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我们或任何合作伙伴可能收到的任何经批准的产品的价格额外下行压力。如果我们的产品不能得到报销或范围有限，我们的业务可能会受到实质性的损害。

2010年3月，总裁·奥巴马签署了ACA，使之成为法律。此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案或CARE法案，向提供商支付的联邦医疗保险付款每财年总计减少高达2%，于2013年4月生效，并将一直有效到2030年。2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，以废除和取代该法律的条款。例如，随着总裁·特朗普于2017年12月22日签署的2017年减税和就业法案或TCJA的颁布，国会废除了“个人授权”。这项要求大多数美国人购买最低水平医疗保险的条款于2019年生效。此外，2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的基本和不可分割的特征，因此，由于该授权作为TCJA的一部分被废除，ACA的剩余条款也无效。2019年12月18日，第五巡回上诉法院确认了下级法院的裁决，即ACA的个人授权部分违宪，并将案件发回地区法院重新审议可分割性问题并对ACA的条款进行补充分析。此后，美国最高法院同意审理此案。此案的口头辩论于2020年11月10日进行。2021年6月17日，美国最高法院在裁定原告没有资格挑战ACA的合宪性后驳回了此案。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA具有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、给予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，在2021年1月28日，总裁·拜登发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种获得。根据这项行政命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有先前疾病的人的保护的政策，包括与新冠肺炎有关的并发症；根据医疗补助和ACA进行的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求的政策；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；增加参加联邦医疗补助和ACA的难度的政策；以及降低保险或经济援助的可负担性，包括对受扶养人的负担能力的政策。

处方药在美国和外国司法管辖区的价格受到相当大的立法和行政行动的影响，如果获得批准，可能会影响我们药品的价格。

在美国和其他司法管辖区，处方药的价格也一直是大量讨论的主题。到目前为止，美国国会最近已经进行了几次调查，以及拟议和颁布的州和联邦立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，前总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药产品成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与在其他国家支付的最低价格挂钩

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经济发达国家，从2021年1月1日起生效。然而，这一规定受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，卫生与公众服务部(Department of Health and Human Services，简称HHS)和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。最终规则目前是正在进行的诉讼的主题，但至少有六个州(佛蒙特州、科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已经通过法律，允许从加拿大进口药物，目的是开发SIPs供FDA审查和批准。此外，2020年11月，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。最终规则将取消目前的医疗保险药品回扣避风港，并为受益的销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的避风港。该法案原定于2022年1月1日生效，但随着国会通过通胀削减法案，该法案被推迟到2032年1月1日生效。

2021年7月，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示卫生和公众服务部在45天内制定一项计划，以打击处方药的过度定价，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。2021年9月，HHS发布了降低药品价格的计划。该计划的主要特点是：(A)通过支持与制造商的药品价格谈判，使药品价格对所有消费者和整个医疗保健系统更加负担得起和更公平；(B)通过支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药并增加透明度的市场改革，改善和促进整个处方药行业的竞争；(C)通过支持公共和私营研究并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

最近，2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案，或称爱尔兰共和军。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体来说，在价格谈判方面，国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。尽管如此，由于CMS可能会在价格谈判中为这些产品设定最高价格，如果我们的产品成为Medicare价格谈判的对象，我们将完全面临政府行动的风险。此外，考虑到可能存在的风险，利率协议的这些条款也可能进一步增加这样的风险，即如果任何药物产品在市场上上市9年后才制定价格，我们将无法实现任何药物产品的预期回报，也无法实现保护我们产品的专利的全部价值。

此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。这项立法还要求制造商支付

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联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品的回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。此外，对于参加Medicare Part D处方药计划的个人，如果他们在达到计划的较高门槛或“灾难性时期”之前要求的承保范围超过其初始的年度承保限额，爱尔兰共和军可能会增加有关个人的法律风险。需要超过最初年度保险限额和低于灾难性时期的服务的个人必须支付100%的处方费用，直到他们达到灾难性时期。除其他外，爱尔兰共和军包含许多条款，旨在通过减少共同保险和共同支付成本、扩大较低收入补贴计划的资格以及对年度自付费用设置价格上限来减轻个人的财务负担，每一项规定都可能对定价和报告产生潜在影响。

因此，虽然目前尚不清楚IRA将如何实施，但我们无法确定地预测任何联邦或州医疗改革将对我们产生什么影响，但此类变化可能会对我们的活动施加新的或更严格的监管要求，或导致我们产品的报销减少，任何这些都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，医疗保健组织和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

在其他国家，特别是欧洲联盟国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们的产品或候选产品与其他可用的疗法进行成本效益比较。如果我们的产品或候选产品无法获得报销，或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到实质性损害。

这些措施，以及未来采取的其他措施，可能会对我们或我们的合作者可能推向市场的任何经批准的产品的价格造成额外的下行压力。因此，这些改革一旦实施，可能会对我们或我们的合作者可能成功开发并获得营销批准的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况以及开发或商业化候选产品的能力。

我们可能直接或间接地受到联邦、州和外国医疗保健法律和法规的约束，包括欺诈和滥用法律以及虚假索赔法律。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们的运营将直接或间接地通过我们的处方者、客户和购买者，遵守各种联邦和州法律法规，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦民事和刑事虚假索赔法案，以及医生支付阳光法案和法规。这些法律将影响我们拟议的研发、销售、营销和教育计划等。此外，我们可能会受到联邦政府和我们所在州的数据隐私法的约束

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公事。这类法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括但不限于：

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由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他适用于我们的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在参与政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、交还、合同损害、名誉损害、利润和未来收益减少、监禁以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

在欧盟和其他国家，禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。向医生提供福利或优势也受国家反贿赂法律的管辖，例如欧盟个别成员国的法律或英国2010年《反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。

在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议往往必须事先通知医生的雇主、其主管专业组织和/或个别欧洲联盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧洲联盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

我们受到与数据隐私和安全相关的严格的隐私法、信息安全法律、法规、政策和合同义务的约束，此类法律、法规、政策和合同义务的变化或我们未能遵守此类要求可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们受适用于收集、传输、存储和使用个人身份信息的数据隐私和保护法律法规的约束，其中包括对个人信息的隐私、安全和传输施加某些要求，包括美国、欧盟和英国的全面监管制度。隐私和数据保护的立法和监管格局在世界各地的司法管辖区继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务。不遵守任何这些法律和法规可能导致针对我们的执法行动，包括罚款、监禁公司官员和公众谴责、受影响个人的损害索赔、我们业务做法的代价高昂的改变、我们的声誉受损和商誉损失，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。

美国有许多联邦和州法律法规与个人信息的隐私和安全有关。特别是，根据HIPAA颁布的条例建立了隐私和安全标准，限制使用和披露我们可以直接或间接从医疗保健提供者、健康计划或其他医疗保健行业利益攸关方获得的可单独识别的健康信息或受保护的健康信息，并要求实施行政、物理和技术保障措施，以保护受保护的健康信息的隐私，并确保受保护的电子健康信息的机密性、完整性和可用性。确定我们是否处理受保护的健康信息以及是否按照适用的隐私标准和我们的合同义务处理这些信息可能很复杂，可能会受到不断变化的解释的影响。这些义务可能适用于我们现在或将来的部分或全部业务活动。

2018年，加利福尼亚州通过了《加州消费者隐私法案》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，该法案于2020年1月1日生效，对处理加州居民个人信息的某些企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与欧盟的一般数据保护条例(GDPR)中的要求相似，包括要求企业向数据主体提供关于收集到的关于他们的信息以及此类信息的使用和共享方式的通知，并赋予数据主体请求访问此类个人信息的权利，在某些情况下，要求删除此类个人信息。CCPA还赋予加州居民选择不出售其个人信息的权利。《全面和平协议》

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规定了对违反其要求的公司的重罚。2020年11月3日，加州选民通过了一项投票倡议，通过了于2023年1月1日生效的加州隐私权法案(CPRA)，并大幅扩展了CCPA，纳入了类似GDPR的额外条款，包括要求加州居民个人信息的使用、保留和共享是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感个人信息提供额外保护，并要求更多地披露与通知居民保留信息有关的内容。CPRA还创建了一个新的执行机构-加州隐私保护局-其唯一职责是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。CPRA可能适用于我们的一些商业活动。此外，包括康涅狄格州、科罗拉多州、犹他州和弗吉尼亚州在内的其他州最近也通过了州隐私法；弗吉尼亚州的法律将于2023年1月1日生效，其他三个州的法律计划于2023年晚些时候生效。预计国会、联邦一级和其他州未来也会考虑类似的法律。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理与欧盟个人有关的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的GDPR管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR一直并将继续需要一个严格和耗时的过程，这一过程已经增加，并将继续增加我们的业务成本，或要求我们改变我们的业务做法。尽管做出了这些努力，但我们或我们的合作者可能会因在欧盟发生的任何活动而面临罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

GDPR对从欧盟向美国转移个人数据的限制尚未解决，可能会影响我们的业务运营。GDPR一般禁止将欧盟数据主体的个人数据转移到欧盟以外的地区，除非已实施合法的数据转移解决方案或适用特定的例外情况。2020年7月，欧洲法院宣布隐私盾牌计划无效，该计划是一个自愿自我认证的隐私保护机制，为个人数据从欧盟转移到美国提供便利。法院支持此类数据传输的替代合同机制的有效性，但要求公司采取额外步骤，例如评估可能需要采取的补充措施，以保护传输的个人数据。2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代隐私盾牌。2022年12月，欧盟委员会启动了欧盟采用欧盟-美国数据隐私框架的进程，但尚不清楚该框架是否以及何时会最终敲定，以及是否会在法庭上受到挑战。与欧盟-美国数据传输相关的持续不确定性可能会对我们在欧盟的业务运营产生不利影响。

除了GDPR，世界上越来越多的国家还制定了隐私和数据安全法律。在联合王国退出欧盟后，联合王国2018年的数据保护法适用于在联合王国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。其他几个国家的隐私和数据安全法律大致遵循GDPR的模式，但往往包含不同或相互冲突的条款。这些法律将通过增加合规成本、与合同相关的成本和潜在的执法行动，影响我们开展业务活动的能力，包括我们的临床试验和任何商业产品的最终商业化和分销。任何不遵守数据保护和隐私法的行为都可能导致政府施加罚款或命令，要求我们改变做法、要求损害赔偿或其他责任、监管调查和执法行动、诉讼和巨额补救费用，其中任何一项都可能对我们的业务产生不利影响。即使我们没有决心

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如果我们违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果或前景。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。

我们面临着与在临床试验中测试我们的候选产品相关的固有产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化，可能面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的候选产品造成了伤害，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

尽管我们维持每次事件1,000万美元的临床试验责任保险金额，以及总计1,000万美元，但这一保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们预计，每次开始临床试验时，我们都需要增加保险覆盖面。此外，如果我们成功地将任何候选产品商业化，我们将需要获得产品责任保险。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

如果我们、我们的合作者或由我们或我们的合作者聘用的任何第三方制造商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能损害我们业务的费用。

我们、我们的合作者以及我们雇佣的任何第三方制造商均受众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理实验室程序和危险材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理、制造、运输和处置以及暴露的法律法规，以及与职业健康和安全相关的法律法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们因使用危险材料或任何其他与工作有关的伤害而造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

尽管我们为员工因使用危险材料或其他工伤造成的伤害而可能产生的某些成本和支出维持一般责任保险和工伤赔偿保险，但该保险可能不能为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

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此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规，我们可能会产生巨额成本，这些法律和法规随着时间的推移往往会变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，对于任何当前或未来的合作者或第三方合同制造商的运营，如果他们未能遵守适用的环境、健康和安全法律法规或妥善处理与我们产品相关的废物，我们可能要对由此产生的任何损害、声誉损害或我们候选产品或产品的制造和供应中断承担责任。

与我们的候选产品商业化相关的风险

我们候选产品的受影响人群可能比我们或第三方目前预计的要少，这可能会影响我们候选产品的潜在市场。

我们对患有我们正在寻求治疗的疾病的人数的预测，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集，是基于我们对这些疾病的了解和理解的估计。我们候选产品的全部潜在市场机会最终将取决于一系列因素，包括最终标签中包含的诊断和治疗标准(如果被批准用于特定适应症的销售)、医学界的接受度、患者准入以及产品定价和报销。流行率估计往往基于不准确和可能不适当的信息和假设，方法是前瞻性和投机性的。我们在为我们的目标适应症制定估计流行范围时所使用的过程涉及从多个来源整理有限的数据。虽然我们相信这些来源是可靠的，但我们还没有独立核实数据。因此，应谨慎看待我们提交或提交给美国证券交易委员会的定期报告和其他报告中包含的患病率估计。此外，此类报告中使用的数据和统计信息，包括由此得出的估计，可能不同于我们的竞争对手所作的信息和估计，也不同于目前或未来由独立来源进行的研究。

此类数据的使用涉及风险和不确定因素，这些数据可能会根据各种因素而发生变化。我们的估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会改变我们寻求解决的疾病的估计发病率或流行率。我们在美国、欧盟和其他地方的目标疾病患者数量可能会低于预期，或者可能不适合使用我们的产品进行治疗，或者可能会变得越来越难以识别或接触到新患者，所有这些都会损害我们的运营结果和业务。此外，由于我们在美国、欧盟和其他地方针对的一些疾病患者可能会增加对新冠肺炎的易感性，因此新冠肺炎大流行可能会限制愿意参加与我们产品相关的临床试验或接受我们产品治疗的患者数量，这将损害我们的运营结果和业务。

如果我们无法建立销售、医疗事务和营销能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，我们可能无法产生任何产品收入。

为了成功地将我们的临床开发计划产生的任何产品商业化，我们将需要进一步开发这些能力，无论是我们自己还是与其他人合作。建立和发展我们自己的商业团队或建立一支合同销售队伍来销售我们可能开发的任何产品都将是昂贵和耗时的，并可能推迟任何产品的推出。此外，我们不能肯定我们将能够成功地发展这一能力。

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根据2019年Neurocrine合作协议，Neurocrine同意通过宣读VY-AADC的Restore-1阶段2临床试验(NBIb-1817)为临床开发提供资金。如果Neurocrine没有终止关于VY-AADC的2019年Neurocrine协作协议(NBIB-1817)，在Restore-1阶段2临床试验的数据读出之后，我们将可以选择：(1)共同商业化VY-

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AADC(NBIB-1817)与Neurocrine在美国各占一半的成本和利润分享安排，并根据美国以外的销售额获得里程碑和特许权使用费，或(2)保留根据授予Neurocrine的全部全球商业权，根据全球销售额获得里程碑式付款和特许权使用费的权利。根据FA计划的2019年Neurocrine合作协议的条款，Neurocrine已同意通过VY-FXN01的第一阶段临床试验为开发提供资金。在第一阶段临床试验的数据读出后，我们可以选择：(1)根据60/40的成本和利润分享安排，在美国与Neurocrine共同商业化VY-FXN01，60%给Neurocrine，40%给我们，或者(2)保留根据授予Neurocrine的全部全球商业权，基于全球销售额获得里程碑式付款和特许权使用费的权利。]

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根据2023年Neurocrine合作协议，Neurocrine同意资助GBA1计划的非临床开发活动。在我们收到根据GBA1计划开发的候选产品的第一阶段临床试验的TOPLINE数据后，我们将可以选择：(1)根据50/50的成本和利润分享安排，与美国的Neurocrine共同商业化GBA1计划中的合作产品，并根据在美国以外的销售额获得里程碑和特许权使用费，或(2)保留根据授予Neurocrine的全部全球商业权，根据全球销售额获得里程碑付款和特许权使用费的权利。如果公司行使其2023年合作期权，双方还同意，Neurocrine有权获得公司利润份额的50%(除其50%的利润份额外)，直到公司偿还Neurocrine在行使该期权之前与GBA1计划相关的所有开发成本的50%的义务从公司利润份额的50%中支付为止。2023年Co-Co触发事件是公司收到根据GBA1计划开发的候选产品的第一阶段临床试验的背线数据的日期。

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未来，我们可能会寻求与其他实体就我们的其他候选产品达成合作，以利用他们已建立的营销和分销能力，但我们可能无法以有利的条款达成此类协议，如果有的话。如果当前或未来的任何合作伙伴没有投入足够的资源将我们的产品商业化，或者我们无法自行开发必要的能力，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。我们与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛、经验丰富和资金雄厚的医疗事务、营销和销售业务，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。我们在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的候选产品时也面临着竞争。我们可能会面临与创建独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用。我们的销售人员也可能面临接触医生或说服足够数量的医生使用或开出我们的产品的困难，或者如果我们缺乏补充产品则销售我们的产品，这可能会使我们与拥有更广泛产品线的公司相比处于劣势。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

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我们教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。由于我们潜在产品的复杂性和独特性，这种努力可能需要比通常需要的资源更多的资源。如果我们的任何候选产品获得批准，但未能获得医生、患者或第三方付款人的市场认可，我们将无法从此类产品中产生大量收入，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

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新批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果我们的候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造产品收入的能力。

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我们预计，当基因治疗产品获得监管部门的批准时，例如我们正在开发的那些产品，一次给药的成本将是巨大的。我们预计，政府和私人付款人的覆盖和补偿将是大多数患者能够负担得起这些治疗的关键。因此，我们候选产品的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或将由政府当局、私人健康保险公司和其他机构报销

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第三方付款人。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于几个因素，包括第三方付款人对产品使用情况的确定：

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在第三方付款人中，没有关于生物制药产品的保险和报销的统一政策要求。因此，此类产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，从第三方付款人那里获得产品的保险和报销是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个不同的付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，并获得医学协会和技术评估委员会的支持。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和补偿方面的认可。如果无法获得保险和报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以实现我们的投资(包括我们的研究、开发、制造、销售和分销费用)的足够回报。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。假设我们通过第三方付款人为特定产品获得保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同付款。为治疗自己的病情而开处方药的患者及其处方医生通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付我们产品的全部或很大一部分成本。因此，覆盖范围和充分的报销对新产品的接受度至关重要。此外，在获得新批准的药物和生物制品的保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准药物的目的更有限。

与新批准的产品的第三方覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括联邦医疗保险和医疗补助计划等政府付款人，在决定新药和生物制品的承保和报销范围方面发挥着重要作用。联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和政府支付者如何发展他们的保险和报销政策的模式。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。

CMS负责确定是否应根据联邦医疗保险计划批准产品的承保和报销。很难预测CMS将就像我们这样的新产品的覆盖和补偿做出什么决定，因为对于这些类型的产品，没有大量的既定做法和先例。目前，CMS还没有批准任何基因治疗产品的覆盖和报销。此外，欧盟的报销机构可能比CMS更保守。例如，几种抗癌药物在美国已获准报销，但在某些欧盟成员国尚未获批报销。很难预测第三方付款人将就保险做出什么决定

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和报销我们的候选产品，特别是考虑到我们候选产品的成本可能非常高，而且此类产品的定价非常不确定。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格管制和其他市场监管，欧盟、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视可能会给我们带来定价压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低得多。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的产品收入。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制已批准的新产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。付款人越来越多地考虑将新的指标作为报销率的基础，如平均销售价格(ASP)、平均制造商价格(AMP)和实际采购成本。基于其中一些指标的现有报销数据相对有限，尽管某些州已经开始调查采购成本数据，以设定医疗补助报销率，CMS已开始至少每月公开提供药房全国平均药品采购成本和全国平均零售价格数据。管理新药和设备产品的上市审批、定价、覆盖和报销的法规因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。

因此，很难预测这些不断变化的报销指标对付款人覆盖我们或我们的合作伙伴能够商业化的候选产品的意愿的影响。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得很大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对像我们这样的新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

我们的任何候选产品的商业成功将取决于它被医生、患者、第三方付款人和医学界其他人接受的程度。

对基因治疗的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们的产品。即使获得了美国FDA、欧盟EMA和其他国际监管机构的必要批准，我们候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医学协会和技术评估委员会、医生、患者和一般基因治疗产品的医疗保健付款人的支持和接受，特别是我们的候选产品，因为它们是医学上必要的、具有成本效益和安全的。我们商业化的任何产品可能不会得到医生、患者、医疗保健支付者和医学界其他人的接受。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。市场化程度

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是否接受基因治疗产品，特别是我们的候选产品，如果被批准用于商业销售，将取决于几个因素，包括：

即使一种潜在的产品在临床前研究和临床试验中表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受度也要在它推出后才能完全知道。

我们的基因治疗和载体化抗体方法利用来自选择性工程化病毒的载体，这些载体可能被认为是不安全的或可能导致不可预见的不良事件。负面的公众舆论和对基因治疗监管审查的增加可能会损害公众对我们候选产品安全性的看法，并对我们开展业务或获得候选产品监管批准的能力产生不利影响。

基因和载体抗体疗法仍然是新技术，到目前为止，美国和欧盟批准的基因疗法产品很少。公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。医学事件，如新冠肺炎大流行，强调某些病毒的有害影响，也可能间接培养公众对基于病毒的疗法的负面看法。特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们候选产品所针对的遗传病的医生，他们开出的治疗处方涉及使用我们的

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替代或补充他们熟悉的、可能有更多临床数据的现有治疗方法的候选产品。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。

例如，早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括使用非AAV基因治疗载体的其他试验中出现的白血病和死亡病例。我们的临床试验中的不良事件和SAE，例如在Restore-1第二阶段临床试验中检测到的一些患者的核磁共振异常，或涉及基因治疗产品或我们竞争对手产品的其他临床试验，即使最终不是相关候选产品所致，以及由此产生的宣传，可能会导致政府监管增加，不利的公众认知，在测试或批准我们的候选产品时可能出现的监管延误，对获得批准的候选产品的更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。

如果我们获得批准将我们的候选产品在美国以外的地方商业化，特别是在英国或欧盟，与国际运营相关的各种风险可能会损害我们的业务。

我们预计，在将我们的候选产品在美国境外商业化时，我们将面临其他风险，包括：

我们必须投入更多的资源，以遵守我们计划在其中运作的每个司法管辖区的众多法律和法规。创建、实施和维护国际商业惯例合规计划的成本很高，而且此类计划很难执行，特别是在需要依赖第三方的情况下。《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并制定和维持适当的

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国际业务的内部会计控制。《反海外腐败法》的反贿赂条款主要由司法部执行。美国证券交易委员会参与执行《反海外腐败法》中的账簿和记录条款。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。在许多外国，其他人从事适用于我们的美国法律和法规禁止的商业行为是很常见的，包括《反海外腐败法》。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。

各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。如果我们扩大在美国以外的业务，我们将被要求投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。尽管我们希望执行旨在遵守这些法律和政策的政策和程序，但不能保证我们的员工、承包商和代理商将遵守这些法律和政策。如果我们不能成功应对国际扩张和运营的挑战，我们的业务和运营结果可能会受到损害。

与我们的知识产权有关的风险

我们开发和商业化我们的候选产品的权利在一定程度上受制于他人授予我们的许可证的条款和条件。

我们依赖于来自第三方的某些专利权和专有技术的许可证，这些专利权和专有技术对我们的技术和产品的开发非常重要或必要，包括与我们的制造工艺和产品候选相关的技术。这些许可和其他许可可能不提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发我们的技术和产品或将其商业化的所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。因此，我们可能无法阻止竞争对手在我们所有许可证所包括的地区开发和商业化竞争产品。这些许可还可能要求我们将某些权利返还给许可人，并支付与使用许可的知识产权有关的某些金额。例如，Touchlight许可协议规定，如果我们或我们的协作合作伙伴或跟踪衣壳被许可人使用使用Touchlight许可协议许可的特定DNA制备过程创建的衣壳，我们有义务支付未来的里程碑和特许权使用费。

在某些情况下，特别是在与学术机构的许可中，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护、强制执行或捍卫专利，包括我们从第三方许可的技术。因此，我们不能确定这些专利和申请是否会以符合我们业务最佳利益的方式进行起诉、维护和执行。如果我们的许可人未能维护这些专利，或失去对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化属于此类许可权利标的的任何产品的权利可能会受到不利影响。在某些情况下，我们拥有或可能以非独家方式从第三方获得技术许可。在这种情况下，其他被许可人可能有权在不受我们监督或控制的情况下，在各自的领域实施我们许可的专利。其他被许可人可能选择以损害我们利益的方式强制执行我们许可的专利，例如，通过倡导权利要求解释或同意与我们的立场或利益相冲突的无效立场。除上述情况外，与我们从第三方许可的专利权相关的风险也将适用于我们拥有或未来可能拥有的专利权。

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此外，在我们的许多许可协议中，我们有责任对侵犯我们许可的专利的任何第三方提起诉讼。我们的某些许可协议还要求我们达到开发门槛以维持许可，包括为产品开发和商业化设定时间表，以及在产品开发和商业化过程中的最低年度勤勉义务。我们的某些许可协议包含“无异议”条款，这些条款禁止或阻止我们采取任何行动限制或缩小许可方的知识产权。在某些情况下，这些限制延伸到我们许可方的任何知识产权，而不仅仅是授权给我们的知识产权。这些限制可能会限制我们开发或商业化产品的能力，或将此类努力扩大到任何许可证范围之外的能力。根据许可协议，可能会发生关于知识产权的争议，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

如果我们未能履行这些许可协议下的义务，或者我们面临破产，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法开发、制造或销售许可涵盖的产品，或者可能面临协议下的其他处罚。终止我们的任何涉及知识产权的协议，或减少或取消我们在这些协议下的权利，可能会导致我们不得不谈判条款较差的新协议或恢复协议，或导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。终止也可能导致与此类终止相关的不利条款，或者可能导致我方承担许可或将知识产权返还给先前许可方的义务。

此外，导致我们某些特许专利权和技术的研究是由美国政府资助的。因此，政府可能对这些专利权和技术拥有一定的权利，或者说是进行权。当在美国政府资助下开发新技术时，美国政府通常会获得产生的任何专利的某些权利，包括授权美国政府或第三方代表美国政府将发明用于非商业目的的非排他性、免版税许可。这些权利可能允许政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们许可的技术的先行权。如果美国政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则美国政府可以行使其游行权利。此外，我们对此类发明的权利可能会受到在美国制造包含此类发明的产品的某些要求的约束。政府或第三方代表政府行使此类权利可能会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景。

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如果我们无法为我们的产品和技术获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们成功将我们的产品和技术商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可方在美国和其他国家获得和维护关于我们的候选产品和制造技术的专利保护的能力。我们和我们的许可方已经并打算在未来通过在美国和海外提交与我们的许多技术和产品候选相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些技术和产品对我们的业务非常重要。

专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂，我们可能没有、也可能没有能力以合理的成本或及时地在一些或所有相关司法管辖区提交、起诉、维持、执行、抗辩或许可所有必要或可取的专利申请。例如，在某些情况下，基因治疗领域的某些学术研究人员的工作已进入公共领域，这可能会损害我们为与这些先前工作相关或建立在这些工作基础上的某些发明获得专利保护的能力。因此，我们可能无法获得任何此类专利，以防止其他人将我们的技术用于治疗这些适应症的竞争产品，并开发和营销这些产品。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。在某些情况下，我们可能能够获得专利保护，但在我们将受这些权利保护的产品商业化之前，这种保护可能会到期，从而使我们的产品得不到有意义的保护。在其他情况下，如果我们的知识产权由第三方合作者、被许可方或合作伙伴管理，则该第三方可能不会在起诉、维护、保护或执行我们的专利方面勤勉尽责。这种行为可能导致无法维持或获得保护、权利丧失、专利期丧失，或者在第三方行为疏忽或不公平的情况下，专利被认定为不可强制执行。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的主题。因此，我们和我们许可人的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的技术或候选产品的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和候选产品商业化的专利。特别是，在任何专利申请的诉讼期间，基于该申请的任何专利的颁发可能取决于我们是否有能力生成额外的临床前或临床数据，以支持我们提议的权利要求的专利性。我们可能无法及时生成足够的额外数据，或者根本无法生成。美国和其他国家/地区专利法或专利法解释的变化可能会降低我们和我们许可人的专利保护的价值、缩小范围或消除其可执行性。

我们可能不了解可能与我们的候选产品相关的所有第三方知识产权。科学文献中的发现往往滞后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，或者在某些情况下，仅在发布时公布或根本不公布。因此，我们无法确定我们或许可人是第一个分别在任何拥有或任何许可专利或待决专利申请中提出发明的，或者在该专利申请作为专利公布或发布之前，哪个实体是第一个申请专利保护的。专利和出版物的数据库及其检索方法本身就有局限性，因此要审查和了解所有已发布和待审专利申请的全部范围是不切实际的。因此，我们和我们许可的专利权的颁发、范围、有效性、可撤销性和商业价值是不确定的。

即使我们许可的或未来可能拥有的专利申请确实以专利的形式发布，它们也不会以将为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们的竞争对手或其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。

尽管有法律上的有效性推定，但专利的颁发并不能确定其发明人、所有权、范围、有效性或可撤销性，这些都可能在美国的法院和专利局受到质疑。

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国家和国外。此类挑战可能导致排他性丧失或专利权利要求被缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同技术和产品的能力，或限制我们技术和候选产品的专利保护期限。考虑到新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们类似或相同的产品商业化。

我们与第三方的知识产权许可可能会受到合同解释分歧的影响，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围，导致我们终止获取此类知识产权，或增加我们对许可方的财务或其他义务。

我们目前从第三方许可知识产权或技术的协议很复杂，这些协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。解决任何可能产生的合同解释分歧可能会缩小我们认为我们对相关知识产权或技术的权利范围，导致失去访问权，或增加我们认为我们在相关协议下的财务或其他义务，其中任何一项都可能损害我们的业务，财务状况，经营业绩和前景。

我们可能无法通过收购和许可证内获得对我们的候选产品的必要权利。

我们目前通过第三方许可拥有某些知识产权，以开发我们的候选产品。由于我们的程序可能需要使用第三方持有的专有权利，因此我们业务的增长可能部分取决于我们获取、许可或使用这些专有权利的能力。我们可能无法从第三方获得或许可我们认为对候选产品必要的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争激烈的领域，几家更成熟的公司可能会采取许可或收购我们认为有吸引力的第三方知识产权的策略。这些成熟的公司可能比我们具有竞争优势，因为它们的规模，资本资源和更大的临床或技术开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿意向我们分配或许可权利。我们也可能无法许可或收购第三方知识产权的条款，使我们能够作出适当的回报，我们的投资。

我们目前与一个或多个第三方共同拥有某些知识产权。我们可能无法获得第三方权益的许可，从而使我们独家访问和控制该等共同拥有的资产。在这种情况下，根据专利申请的管辖权，我们可能无法在未经其他共有人同意或向其他共有人说明的情况下许可、执行或利用共有权利。

我们有时与非营利性和学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，可以通过谈判获得该机构在合作中获得的任何技术权利的许可证。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻碍我们开发我们的项目的能力。我们还可能决定不行使此类机构权利的选择权。

如果我们决定不获得或无法成功获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的候选产品或制造方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

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获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们获得许可的专利和/或申请的有效期内，我们将向美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构支付定期维护费、续期费、年金费和其他各种关于专利和/或申请的政府费用，以及我们未来可能拥有的任何专利权。我们依靠我们的外部法律顾问或我们的许可人向专利代理机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守，我们也依赖我们的许可人采取必要的行动来遵守关于我们获得许可的知识产权的这些要求。在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失，并可能损害我们投资组合中其他知识产权的实力。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会进入市场，这种情况可能会损害我们的业务。

2019年2月1日，作为对美国某些制裁的回应，委内瑞拉政府开始要求外国实体以Petro支付所有官方费用，包括专利费(无论是悬而未决的事项还是新的请愿费)。Petro是尼古拉斯·S·马杜罗政府于2018年2月创建的一种“加密货币”，旨在筹集美元，同时规避美国于2018年3月19日根据总裁·特朗普的行政命令发布的金融制裁。该行政命令禁止涉及“由委内瑞拉政府、为委内瑞拉政府或代表委内瑞拉政府于2018年1月9日或之后发行的任何数字货币、数字硬币或数字令牌”的交易。这项禁令适用于任何美国实体，除非获得许可证豁免。我们没有这样的许可证，因此可能无法在委内瑞拉获得专利。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步。我们的知识产权可能因国而异，外国的保护可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品或治疗方法有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。例如，美国贸易代表办公室2022年4月的一份报告指出，包括印度和中国在内的一些国家在专利权的采购和执法方面报告了挑战。自1989年以来，包括印度和中国在内的几个国家每年都被列入该报告。随着英国退欧，在英国获得、捍卫和执行知识产权方面存在不确定性。作为这一过渡的结果而颁布的国际条约和条例可能会阻碍或丧失我们在联合王国获得或维护有意义的知识产权的能力。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在任何诉讼中获胜，因为

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而所判的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

涵盖我们候选技术或产品的已颁发专利如果在法庭上受到质疑，可能会被认定为无效或不可执行。我们可能无法在法庭上保护我们的商业秘密。

如果我们的被许可人或许可人之一或我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的技术或候选产品的专利，被告可以反驳称，涵盖该技术或候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、缺乏书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由可能是指控与专利诉讼有关的个人，包括发明人、公司雇员、合作者或顾问，在起诉期间向美国专利商标局隐瞒有关专利可执行性的信息材料，或作出误导性陈述。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括发行前提交，单方面复查，拨款后审查，各方间在外国司法管辖区的审查和同等程序。其中一些机制甚至可能被第三方匿名利用。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的技术或产品候选对象。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而专利审查员和我们或我们的被许可人或许可人在起诉期间并不知道。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们可能会失去对我们的一个或多个候选产品或我们的支持技术的部分或全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会损害我们的业务。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护、保密和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利不包括的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护。美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问、合作者、承包商和其他第三方签订保密协议来保护我们的专有技术和流程。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能损害我们的业务。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品以及使用我们的专有技术而不侵犯第三方的专有权利和知识产权的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而复杂。我们可能成为关于我们的产品和技术的侵权诉讼索赔的一方或受到威胁，包括来自竞争对手或非执业实体的索赔，这些索赔没有相关的产品收入，而且我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。此外，我们可能会成为与我们的候选产品和技术有关的知识产权的对抗性诉讼或诉讼的一方或受到威胁，包括单方面重新审查、拨款后审查和各方间在美国专利商标局或外国专利局之前进行审查。第三方可以基于现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不考虑索赔的是非曲直。

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2022年11月，我们和Touchlight签订了Touchlight许可协议，以允许我们在历史上使用特定的DNA制备过程或主体DNA制备过程，并授权我们未来利用我们之前使用主体DNA制备过程创建的示踪剂衣壳。正如我们之前定期报告的风险因素部分所述，Touchlight在2022年早些时候曾让我们意识到，尽管我们不同意这一评估，但Touchlight认为其知识产权可能会被主张不利于我们。在订立Touchlight许可协议的同时，Touchlight还同意释放针对我们的任何潜在索赔，这些索赔涉及Touchlight的某些知识产权被指控在历史上的使用，以及因被指控使用该知识产权而产生的示踪剂外壳的开采。

潜在的当事人可能会出现，并选择与我们进行诉讼，以强制执行或以其他方式主张他们对我们的专利权。即使我们认为此类主张没有法律依据，有管辖权的法院也可以裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将我们的候选产品或所主张的第三方专利涵盖的任何其他候选产品或技术进行商业化的能力造成不利影响。为了成功地在联邦法院挑战任何此类声称的第三方美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。类似的挑战也存在于其他司法管辖区。如果我们被发现侵犯了第三方的有效和可强制执行的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发、制造和营销我们的候选产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫，包括法院命令，停止开发、制造和商业化侵权技术或候选产品。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们制造和商业化我们的候选产品，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会损害我们的业务。此外，我们可能被迫重新设计我们的候选产品，寻求新的监管批准，并根据合同协议赔偿第三方。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、声誉、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

竞争对手可能侵犯我们的知识产权或我们被许可人或许可人的知识产权，或者我们可能被要求对侵权索赔进行抗辩。反击侵权或未经授权的使用索赔或对侵权索赔进行辩护可能是昂贵和耗时的。即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

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我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多董事、员工、顾问和顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保这些个人在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的员工、顾问、顾问和承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。

如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

专利改革立法可能会增加围绕专利申请的起诉以及专利申请的执行或保护的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。莱希-史密斯法案包括对美国专利法的几项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。这些条款还包括将美国从“最先发明”制度转变为“最先发明人申请”制度，允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交现有技术，并规定了由美国专利商标局管理的授权后程序来攻击专利有效性的附加程序。在第一发明人到申请制下，假设满足可专利性的其他要求，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，无论另一位发明人是否在更早的时候做出了该发明。美国专利商标局颁布了管理Leahy-Smith法案管理的法规和程序，与Leahy-Smith法案相关的许多专利法实质性修改，特别是第一个提交申请的发明人条款，于2013年3月16日生效。Leahy-Smith法案增加了对更早提交申请的投资，从而增加了围绕我们专利申请起诉的不确定性和成本，并可能增加对我们已颁发专利的强制执行或保护，所有这些都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

根据《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)设立的行政法庭，即专利审判和上诉委员会，或称PTAB，可能会对我们未来的业务运营产生影响。例如，自2013年成立以来，向PTAB提起的专利挑战诉讼的初步结果导致许多美国专利主张无效。因此，PTAB作为一个成本更低、速度更快、可能更强大的专利挑战法庭，可能会增加我们自己的许可专利受到挑战的可能性，从而增加维护和执行这些专利的不确定性和成本。而且，如果发生这样的挑战，我们可能没有权利控制防守。在某些情况下，我们可能需要依赖我们的许可方来考虑我们的建议并为此类挑战辩护，可能它不会以最好地保护我们的利益的方式这样做。

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我们还可能受到第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或参与其他有争议的程序，如异议、派生、复审、各方间审查，或授权后审查程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的产品。

从事生物制品和药品的开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定，因为法院正在处理基因或基因产品专利等问题。最近在以下项目下提供的指导伯克海默诉惠普公司。(2018年4月19日)和Vanda制药公司诉West-Ward制药公司(2018年6月7日)指示USPTO审查员了解法院裁决适用于治疗方法索赔、天然产品和原则(包括所有自然产生的核酸)的后果。我们某些候选产品的专利包含与自然产生的特定DNA序列相关的权利要求，因此可能成为第三方未来挑战的主题。此外，美国专利商标局最近的指导意见可能使我们无法在未来可能提起诉讼的专利申请中寻求类似的专利索赔。

我们不能向您保证，我们为我们的技术和产品寻求专利保护的努力不会受到上述法院裁决、其他案件的裁决或USPTO发布的指导或程序变化的负面影响。我们不能完全预测美国最高法院在梅奥合作服务诉普罗米修斯实验室案和分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.或其他适用的法院裁决可能会对生命科学公司在未来获得或执行与其产品和技术有关的专利的能力产生影响。这些决定、USPTO发布的指导意见和其他案件的裁决，或者USPTO指导意见或程序的变化，可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行我们知识产权的能力产生不利影响。

此外，尽管美国最高法院裁定，自然产生的DNA的孤立片段不是符合专利条件的标的物，但某些第三方可能会声称我们可能进行的活动侵犯了其他与基因相关的专利主张，我们可能认为有必要通过主张不侵权和/或无效立场，或通过付费获得这些主张的许可证来为自己辩护。在上述任何情况或涉及第三方知识产权的其他情况下，如果我们未能成功抗辩专利侵权索赔，我们可能被迫支付损害赔偿金或受到禁令的限制，以阻止我们使用专利标的。这样的结果可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果或前景。

在美国以外，其他法院也开始处理遗传物质的专利问题。2015年8月，澳大利亚高等法院裁定，孤立的基因不能在澳大利亚获得专利。该决定没有涉及使用遗传物质的方法。其他国家的任何类似范围的裁决都可能影响我们的知识产权范围。所有国家在为遗传物质申请专利方面的含糊其辞和不断变化的法律，可能会直接影响我们确保和/或维持对我们产品的专利保护的能力。

如果我们没有为我们的候选产品获得专利期限延长和监管排他性，我们的业务可能会受到损害。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们的候选产品获得了专利，一旦专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、持续时间和细节，我们的一项或多项美国专利(可能包括非基因治疗化合物)可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期延长。这个

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目录表

《哈奇-瓦克斯曼法案》允许最长五年的专利延展期，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限的延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年，每个FDA批准的产品只能延长一项专利，并且只能延长那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求。此外，根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，我们当前或未来的某些许可可能无法控制许可方或其其他被许可方对橙书上市的决定或专利期延长决定。因此，如果我们的一项重要许可专利有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法》获得专利期延长，并且它涵盖了除我们自己的候选产品之外的另一被许可人的产品，如果另一被许可人首先寻求并获得该延期，我们可能无法获得该延期。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。

BPCIA为参考生物制品提供了长达12年的市场排他性。我们可能无法为我们的产品获得这样的独家经营权。此外，在任何此类延期期间提供的适用时间段或专利保护范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何这种延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们产品的期限可能会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会大幅减少。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，这种权利可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

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目录表

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

当员工、顾问、顾问或有权访问我们专有信息的人终止与我们的关系时，我们可能无法对我们的专有技术或商业秘密保持足够的控制。

尽管我们努力保护我们的专有技术和商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过以前与我们有关联但与其他公司(包括我们的竞争对手)建立了员工、承包商、顾问或顾问关系的人违反保密和/或竞业禁止义务来发现这些信息或获得这些信息的好处。最近某些高管、关键员工、顾问或顾问的离职，以及我们组织的重组，可能会使我们更难执行保护这些信息的权利。此外，如果及时发现，我们执行权利以防止此类违规行为的努力可能在法律上是不可能的，或者如果开始的话，可能不会成功。

也有可能的是，随着我们在多个地理区域发展壮大，可能无法始终保持与公司政策的一致性和/或合规性。在任何此类情况下，失去对我们专有信息的控制或适当管理的风险都可能危及我们的知识产权。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于我们目前依赖某些第三方来生产我们的全部或部分候选产品并进行质量测试，而且由于我们与各种组织和学术机构合作推进我们的基因治疗和矢量化抗体平台和流水线，我们有时必须与他们分享我们的专有技术和机密信息，包括商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议以及材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的专有技术和机密信息或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反这些协议、独立开发或第三方发布包括我们的商业秘密在内的信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

在我们首次公开募股之前是我们股东的人继续持有我们普通股的大量股份。如果这些人在公开市场上出售或表示有意出售大量我们的普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。

此外，根据我们的股票激励计划，受未偿还期权或限制性股票单位限制的普通股，或预留供未来发行的普通股股票，将有资格在公开市场出售。

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目录表

在各种归属明细表以及修订后的1933年证券法第144条和第701条的规定允许的范围内。我们还提交了S-8表格的登记声明，允许因行使期权或结算RSU而发行的普通股在公开市场上自由出售。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。我们还拥有一份有效的S-3表格登记声明，用于出售总计高达3.0亿美元的普通股和优先股，不确定本金的债务证券，以及不确定数量的存托股份、认购权、认股权证、购买合同和单位，其中我们已预留7,500万美元用于根据我们于2022年11月8日与考恩公司签订的销售协议，通过在市场上发行或谈判交易来发行、发行和销售普通股。

在符合特定条件的情况下，我们普通股的某些持有人有权要求我们提交关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响。

我们普通股的价格可能波动很大，这可能会给我们普通股的购买者造成重大损失。.

我们普通股的价格可能会波动，可能会有很大的波动。从2022年1月1日到2022年12月31日，我们普通股在纳斯达克全球精选市场的销售价格从最高的10.60美元到最低的2.60美元不等。由于这种波动，我们的股东可能无法以或高于他们购买普通股的价格出售他们的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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目录表

如果我们的经营业绩在一段时间内低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们的经营业绩在不同时期的任何波动都可能导致我们的股票价格大幅波动。我们认为，对我们财务业绩的这种比较不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

在过去，在一家公司的证券市场价格出现波动之后，通常会对该公司提起证券集体诉讼。如果我们不能获得监管部门对我们候选产品的批准，或者如果我们无法将我们的产品商业化，我们还可能面临证券集体诉讼。我们和我们的一些现任和前任官员和董事之前在一起据称的集体诉讼中被列为被告。如果对我们提起这项诉讼和其他类似的诉讼，可能会导致我们为此类索赔辩护而产生巨额费用，并转移管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们在如何使用我们的可用资金方面拥有广泛的自由裁量权，我们可能无法有效地使用这些资金，这可能会影响我们的运营结果，并导致我们的股价下跌。

我们的管理层将在运用我们现有的现金、现金等价物和有价证券方面拥有广泛的自由裁量权，并可能以不会改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式使用这些资金。我们管理层未能有效利用我们的可用资金可能会导致财务损失，这可能会导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品和临床前项目的开发。在它们使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资我们的可用资金。

我们是一家“较小的申报公司”和适用于这类公司的信息披露要求的降低可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。.

我们是一家“较小的报告公司”，根据修订后的1934年证券交易法第12b-2条规则的定义。如果我们(A)在上一财年拥有超过2.5亿美元的非关联上市公司和超过1亿美元的年收入，或(B)拥有超过7亿美元的非关联上市公司，我们将不再有资格成为一家规模较小的报告公司，这两种情况都是根据我们第二季度最后一个工作日的年度确定的。作为一家较小的报告公司，我们被允许并打算依赖于适用于其他非较小报告公司的公众公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

我们预计将利用部分或全部可用的豁免，直到我们不再是一家规模较小的报告公司。我们可能最早在2023年6月30日就不再有资格成为较小的报告公司，这将要求我们

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目录表

在提交了我们截至2023年12月31日的年度报告Form 10-K之后，遵守适用于其他非较小报告公司的上市公司的披露要求，以及我们关于2024年股东年会的最终委托书的任何部分，通过引用并入其中。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

我们最近一直，未来也可能会受到与我们股价下跌相关的法律行动和诉讼，这可能会分散我们的管理层的注意力，并可能导致巨额费用或对我们不利的重大判决。

生物技术和制药行业公司证券的市场价格，包括我们普通股的市场价格，一直非常不稳定，并经历了往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例的波动。2021年1月22日，美国纽约东区地区法院(后来转移到美国马萨诸塞州地区法院)对我们以及我们的某些现任和前任官员和董事提起了一项可能的集体诉讼。除其他事项外，起诉书要求未指明的补偿性损害赔偿、利息、律师和专家费用以及费用。2021年7月2日，首席原告在不损害所有被告和所有索赔的情况下自愿驳回了诉讼，本诉讼不再待决。然而，由于我们股价的波动或股东对我们股票价格的预期未实现，我们可能会在未来成为类似诉讼的目标。

在这类法律程序中，我们可能会产生巨额费用，而这些费用和任何相关的和解或判决可能不在保险范围之内。我们还可能遭受对我们的声誉的不利影响，以及管理层的注意力和资源的转移，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况造成严重损害。

我们修订和重述的公司注册证书、章程和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他对我们的控制权的变化，包括我们的股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

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目录表

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第2203条的规定管辖，该条款禁止拥有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

我们修订和重述的公司注册证书指定特拉华州衡平法院为我们股东可能提起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的公司注册证书规定，除非我们以书面形式同意另一个论坛，否则特拉华州衡平法院将是以下情况的唯一和独家论坛：(A)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；(B)任何声称我们的任何董事、高级管理人员和员工对我们或我们的股东负有受托责任的诉讼；(C)根据特拉华州一般公司法、我们的公司注册证书或我们的章程的任何规定提出索赔的任何诉讼；或(D)主张受内部事务原则管辖的索赔的任何诉讼，在每一案件中，均受衡平法院管辖，对其中被指名为被告的不可或缺的当事人拥有属人管辖权。任何人士购买或以其他方式取得本公司股本中任何股份的任何权益，应被视为已知悉并同意本公司经修订及重述的公司注册证书的这项规定。这一选择法院条款不适用于根据1934年《证券交易法》(修订)引起的诉讼，我们同样不打算将这种选择法院条款应用于根据1933年《证券法》(修订)引起的诉讼。

这种法院条款的选择可能会限制股东在司法论坛上提出并非根据1934年《证券交易法》(修订本)或《1933年证券法》(修订本)提出的索赔的能力，因为他或她或她认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼，即使诉讼成功，可能会使我们的股东受益。向衡平法院提出索赔的股东在提出任何此类索赔时可能面临额外的诉讼费用，特别是如果他们不居住在特拉华州或附近的话。衡平法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能所在或将选择提起诉讼的法院，这些判决或结果可能比我们的股东更有利。或者，如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书的这一条款不适用于或不能就一种或多种指定类型的诉讼或诉讼程序执行，我们可能会招致额外的费用和业务中断，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是我们股东唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。

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目录表

一般风险因素

我们可能无法利用我们结转的净运营亏损的很大一部分。

截至2022年12月31日，我们有联邦和州NOL结转分别为1.751亿美元和1.665亿美元，从2033年开始到期。这些NOL结转可能到期，未使用，无法用于抵消我们未来的所得税债务。如上所述，税法或其实施或解释的变化可能对我们的业务和财务状况产生不利影响，经CARE法案修订的TCJA包括美国联邦税率的变化以及管理NOL结转的规则，这些变化可能会显著影响我们未来利用NOL抵消应纳税所得额的能力。目前也不清楚各州将如何回应TCJA、FFCR法案或CARE法案。此外，一个州产生的州NOL不能用来抵消另一个州产生的收入。此外，如果大股东的所有权权益在三年内累计变动超过50%，则NOL结转的使用可能受到守则第382节和类似国家条款的年度限制。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的NOL结转金额。年度限额的数额是根据紧接所有权变更前的公司价值确定的。我们公司自成立以来已经完成了几笔交易，这些交易导致了根据守则第382条的所有权变更。此外，未来我们股票所有权的变化，其中一些不在我们的控制范围内，可能会导致未来的所有权变化。出于这些原因，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用我们的NOL和其他税收属性的很大一部分。

我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。

我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的任何合作者以及其他承包商或顾问的计算机系统都容易受到网络攻击、计算机病毒、未经授权的访问、赎金请求、破坏、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。虽然我们到目前为止还没有经历过任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营或与我们签约的第三方的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断，无论是由于我们的商业秘密或其他专有信息丢失或其他类似中断，并可能需要花费大量资源进行补救。例如，已完成或正在进行的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。我们还可能面临因挪用、误用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丢失我们的信息系统和网络中的信息(包括员工的个人信息)而导致的风险。外部方可能试图侵入我们的系统或与我们签订合同的第三方的系统，或欺诈性地诱使我们的员工或该第三方的员工披露敏感信息以访问我们的数据，或利用此类访问以赎金的形式要求返还此类数据的现金赔偿。

随着时间的推移，这些威胁的数量和复杂性不断增加。虽然我们开发和维护旨在防止这些事件发生的系统和控制，我们也有识别和缓解威胁的流程，但这些系统、控制和流程的开发和维护成本高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得更加复杂而持续监测和更新。尽管我们作出了努力，但不能完全消除发生这些事件的可能性。尽管我们为网络相关事件可能产生的某些费用提供网络风险保险，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或机密或专有信息的不当披露，或因赎金威胁而造成的现金损失，我们可能会招致责任，我们的竞争和财务状况以及市场对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害，我们的信誉可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

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目录表

项目1B。  发布了未解决的员工评论

不适用。

项目2.   的财产

我们的公司总部位于马萨诸塞州剑桥市。其他业务，包括实验室空间，都位于马萨诸塞州列克星敦。我们租用了位于马萨诸塞州剑桥市的办公室和实验室，占地约26,148平方英尺，位于马萨诸塞州列克星敦，占地约32,142平方英尺。

项目3.   要求进行法律诉讼

​

在正常业务过程中，我们不时涉及与知识产权、商业安排和其他事项有关的诉讼、索赔、调查、法律程序和诉讼威胁。虽然任何此类事项的结果都无法确切预测，但截至2022年12月31日，我们并未参与任何实质性的待决程序。没有任何实质性的政府程序悬而未决，据我们所知，也没有人打算对我们不利。我们不参与任何重大诉讼，而在该诉讼中，董事、吾等高级管理人员或联营公司的任何一方对吾等或吾等的附属公司不利，或拥有不利吾等或吾等附属公司的重大利益。

​

项目4.   --矿山安全披露

不适用。

第II部

​

项目5.   为注册人的普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券提供市场。

​

我们的普通股自2015年11月11日起在纳斯达克全球精选市场挂牌交易，交易代码为VYGR。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

​

股东

​

截至2023年3月1日，我们的普通股约有12名登记持有者。股东的实际数量超过了记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

​

分红

​

自成立以来，我们从未就普通股支付过任何现金股息，在可预见的未来也不会支付现金股息。

​

最近出售的未注册证券

​

以下列出的是我们在截至2022年12月31日的12个月内发行的普通股和授予的股票期权的信息，这些股票和期权没有根据修订后的1933年证券法或证券法登记，也没有在Form 10-Q季度报告或Form 8-K当前报告中进行描述。

​

2022年10月1日，我们向两名高管授予了限制性股票单位奖励，可用于支付总计163,000股我们的普通股。2022年10月17日，我们向一名新员工授予了股票期权

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目录表

总计60,000股普通股，行权价为每股6.01美元。2022年11月28日，我们向一名新员工授予股票期权，以每股5.57美元的行权价购买我们总计54,000股普通股。根据纳斯达克上市规则第5635(C)(4)条，这些期权和限制性股票单位是在我们2015年的股票期权和激励计划之外作出的，作为该个人接受与我们一起工作的邀请的诱因材料。我们打算以S-8表格的形式提交一份登记声明，以便在奖励变得可行使或可结算(视情况而定)之前登记这些奖励所涉及的普通股股份。

​

项目6.保留    

​

​

项目7.    管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析

你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他地方以Form 10-K格式提供的相关说明。除历史信息外，本讨论和分析还包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。由于某些因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。我们在下文和本报告的其他部分讨论了我们认为可能引起或促成这些差异的因素，包括项目1a所列的因素。“风险因素”和“前瞻性陈述”列于本年度报告10-K表格中。

我们是一家 一家致力于突破基因治疗和神经学障碍的生物技术公司。 我们认为，这两个学科的潜力都受到交付挑战的限制；我们正在利用衣壳发现和神经药理学方面的专业知识来解决这些限制。我们的基因治疗平台使我们能够设计、优化、制造和提供基于腺相关病毒或AAV的基因治疗，我们相信这些基因治疗有可能安全地提供持久的疗效。我们在AAV基因治疗和神经科学领域的专家团队首先识别和选择我们相信AAV基因治疗或其他生物治疗将满足高度未满足的医疗需求、得到靶标验证支持、提供一条有效的人类生物学证据的途径、提供强大的临床前药理学并提供强大的商业潜力的疾病。然后，我们设计和优化AAV载体或其他生物疗法，以在目标组织或细胞中发挥活性、疗效或输送到目标组织或细胞。

我们正在识别专有的AAV衣壳，即包裹构成载体有效载荷的遗传物质的外层病毒蛋白外壳。我们的团队开发了一个专有的AAV衣壳发现平台，名为Tracer^TM(AAV的趋向性重定向通过细胞类型特定的RNA表达)，采用定向进化来促进选择具有增强的组织递送特性的AAV衣壳，例如更有效地跨血脑屏障或BBB递送。示踪剂发现平台是一个广泛适用的、基于RNA的功能性AAV衣壳发现平台，允许快速体内AAV衣壳在包括非人类灵长类在内的多种物种中具有细胞特异性转导特性的进化。我们相信，我们通过示踪剂发现平台发现的衣壳蛋白，我们称之为示踪剂衣壳蛋白，与传统的衣壳蛋白相比，有可能显著提高我们的单剂基因疗法的有效性和安全性，我们希望通过有针对性的手术输送或全身输液来提供这种疗法。

除了在潜在的许可安排中利用示踪剂衣壳外，我们还在推进我们自己的神经系统疾病候选药物的专利流水线。我们全资拥有的优先流水线项目包括：超氧化物歧化酶1(SOD1)，肌萎缩侧索硬化症(ALS)的基因疗法，以及阿尔茨海默病的抗tau抗体。我们已经为我们的抗tau抗体计划确定了一个领先的开发候选者，我们预计在2023年上半年为我们的SOD1计划确定一个领先的开发候选者。我们预计在2024年为这两个项目提交IND。除了这两个全资拥有的项目外，我们正在与Neurocrine Biosciences，Inc.或Neurocrine合作积极推进两个项目：一个是针对帕金森病和其他由GBA1介导的疾病的葡萄糖脑苷酶1(GBA1)基因治疗计划，另一个是针对Friedreich‘s共济失调的FXN基因治疗计划。我们还保持着一条强大的神经疾病全资和合作基因治疗计划的早期研究管道。

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目录表

我们有过遭受重大损失的历史。我们报告截至2022年12月31日的年度净亏损4640万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为393.5美元。我们报告截至2021年12月31日的年度净亏损7120万美元。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计，我们与持续活动相关的费用将大幅增加，因为我们：

我们将截至2019年1月28日与Neurocrine的合作协议称为2019年Neurocrine合作协议。我们将我们与辉瑞或辉瑞公司的选择权和许可协议称为辉瑞协议，将我们与诺华制药公司或诺华公司的选择权和许可协议称为诺华协议。

​

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目录表

财务运营概述

收入

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迄今为止，我们尚未从产品销售中产生任何收入，并且预计在可预见的未来不会从产品销售中产生任何收入。截至2022年12月31日止年度，我们确认来自辉瑞协议及2019年Neurocrine合作协议的4，090万美元合作收入。有关我们的收入确认政策的更多信息，请参阅标题为“-关键会计政策和估计-收入”的部分。

​

在可预见的未来，我们预计我们的绝大部分收入将来自2019年Neurocrine合作协议和2023年Neurocrine合作协议、辉瑞协议、诺华协议以及我们未来可能达成的任何其他战略合作和外部许可安排。如果我们的开发工作取得成功，我们也可能从产品销售中获得收入。

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费用

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研究和开发费用

​

研发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的项目发现工作，以及我们的项目、基因治疗平台、专有抗体和载体化抗体平台的开发，其中包括：

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研究及开发成本于产生时支销。某些活动（如生产、临床前研究和临床试验）的成本通常根据使用我们的供应商和合作者提供给我们的信息和数据对特定任务完成进度的评估来确认。

​

研发活动是我们业务模式的核心。我们正处于候选产品开发的早期阶段。于2021年8月6日，我们的董事会批准了一项战略重组计划，以削减部分员工，作为削减开支和加强运营的举措的一部分。我们的研发成本相对于2021年前的水平有所下降，这是由于此次战略重组，以及重新评估我们的候选产品线，我们投资TRACER衣壳开发工作的战略转变，以及我们启动了其他节省成本的举措。随着我们的开发计划的进展，随着我们确定候选产品并启动临床前研究和临床试验，我们预计研发成本将增加。然而，目前，我们无法合理估计或了解完成候选产品开发所需工作的性质、时间和估计成本。

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目录表

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额。如果出现以下情况，我们的费用将会增加：

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一般和行政费用

​

一般和行政费用主要包括行政、财务、会计、业务发展、法律和人力资源职能人员的薪金和其他相关费用，包括基于股票的薪酬。其他重大成本包括研发费用中未包括的公司设施成本、与专利和公司事务相关的法律费用以及会计和咨询服务费用。

​

由于我们的战略重组，我们的一般和行政费用相对于2021年前的水平有所下降。由于战略结构调整，出现了一些减少，包括人事费和支付给外部咨询人的费用减少，以及其他节省费用的举措，包括减少与设施有关的支出。随着我们的开发计划的进展，以及我们确定候选产品并启动临床前研究和临床试验，我们预计一般和管理费用将增加，以支持这些额外的研究和开发活动。

​

其他收入，净额

​

除其他收入外，净额主要包括根据《冠状病毒援助、救济和经济安全法》或《关爱法案》获得的员工留任税收抵免，以及我们有价证券的利息收入。

​

关键会计政策和估算

​

我们管理层对我们的综合财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的综合财务报表为基础的，这些综合财务报表是根据美国公认会计原则编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出判断和估计，这些判断和估计会影响我们合并财务报表中资产、负债、收入和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露。我们的估计是基于历史经验、已知趋势和事件，以及在这种情况下被认为是合理的各种其他因素。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。在持续的基础上，我们根据情况、事实和经验的变化评估我们的判断和估计。对估计进行重大修订的影响，将从估计发生变化之日起前瞻性地反映在财务报表中。

​

虽然我们的重要会计政策在本年度报告10-K表其他部分的综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为在编制我们的财务报表时使用的下列会计政策需要最重要的判断和估计。

收入确认-ASC 606

​

我们根据财务会计准则委员会，或FASB，会计准则编纂，或ASC，主题606确认收入来自与客户的合同收入，或ASC 606。

​

我们签订了ASC 606范围内的许可、选项和协作协议，根据这些协议，我们授权或提供选项来许可我们的某些候选产品，并在某些情况下执行研究和开发。这些安排的条款通常包括支付以下一项或多项：

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目录表

可退还的预付费用；研发费用的报销；开发、监管和商业里程碑付款；期权行使费；以及特许产品净销售额的特许权使用费。

​

我们根据转让合同中承诺的货物或服务的预期收入额来估算交易价格。对价可以包括固定对价或变动对价。在包括可变对价的每项安排开始时，我们评估潜在付款的金额和收到付款的可能性。我们使用最可能金额法或预期金额法来估计预期收到的金额，基于哪种方法最能预测预期收到的金额。交易价格中包含的可变对价金额可能受到限制，只有在确认的累计收入金额很可能不会在未来期间发生重大逆转的情况下，才会包含在交易价格中。

​

我们的合同通常包括开发和监管里程碑付款，这些付款是根据最可能金额法进行评估的，如果很可能发生重大收入逆转，则会受到限制。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管批准，在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。于每个报告期结束时，吾等会重新评估达成该等发展里程碑及任何相关限制的可能性，并于有需要时调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都是在累积追赶的基础上记录的，这将影响调整期间的协作收入。到目前为止，我们还没有确认与实现我们的任何协作安排所产生的开发、监管或商业里程碑收入有关的任何考虑因素。

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对于包括基于销售的特许权使用费的安排，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目，我们将在(A)发生相关销售时或(B)部分或全部特许权使用费分配给的履约义务已经履行(或部分履行)时确认收入。到目前为止，我们还没有确认任何与我们的任何合作安排产生的基于销售的版税收入相关的考虑因素。

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我们根据每项履约义务的估计独立销售价格来分配交易价格。我们必须建立假设，这些假设需要判断来确定合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。我们利用关键假设来确定履约义务的独立销售价格，这可能包括其他可比交易、交易谈判中考虑的定价和估计成本。此外，在确定材料权利的独立销售价格时，我们利用可比交易、产品开发和临床试验成功的行业标准以及期权行使可能性的估计。可变对价具体分配给合同中的一个或多个履约义务，当可变对价的条款与履行义务的履行情况有关时，分配的金额与我们预期为履行每项履行义务而获得的金额一致。

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当相关货物或服务的控制权转移时，分配给每项履约义务的对价被确认为收入。对于由许可证和其他承诺组成的履约义务，我们利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定衡量进展的适当方法。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。

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预付款和费用在收到或到期时作为合同负债记入递延收入内，直至我们履行这些安排下的义务为止。当我们的对价权是无条件的时，金额被记录为应收账款。2019年Neurocrine协作协议确认的收入中有很大一部分与业绩义务有关，根据业绩义务，使用比例业绩模型确认收入。收入是使用基于投入的计量确认的，这涉及到根据实际发生的成本与预计总成本的比较来衡量每项履约义务的进展情况。我们估计完成每项履约义务的研发服务的预期剩余成本。我们评估每个报告期的进展衡量标准，如有必要，调整衡量标准和相关的

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目录表

收入确认。我们对完成绩效义务研发服务的预期剩余成本的估计发生变化，例如由于JSC就2019年Neurocrine协作协议做出的决定而在2021年第四季度发生的重大变化，可能会导致我们在每个时期确认的收入金额发生重大变化。

经营成果

截至2022年、2022年和2021年12月31日止年度比较：

下表汇总了我们分别于2022年12月31日和2021年12月31日终了年度的业务成果，以及这些项目的美元变化：

协作收入

截至2022年12月31日的年度，协作收入为4090万美元，截至2021年12月31日的年度，协作收入为3740万美元。协作收入的增加在很大程度上是由于辉瑞决定为获得独家许可或辉瑞许可选项行使第一材料权利，以及与辉瑞许可选项相关的第二材料权利到期而确认的收入。这导致在截至2022年12月31日的一年中，辉瑞公司确认的总收入为4000万美元。在截至2022年12月31日的年度内，根据2019年Neurocrine协作协议确认的收入减少，部分抵消了协作收入的增加。在2021年第四季度，我们记录了与完成我们根据2019年Neurocrine协作协议履行义务的研发服务的预期剩余成本估计的变化相关的重大收入，导致未来期间将记录的收入大幅下降。在截至2021年12月31日的年度内，协作收入完全与2019年Neurocrine协作协议的研究服务和成本报销相关。在截至2022年12月31日的一年中，我们的协作收入没有受到新冠肺炎疫情的实质性影响。

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目录表

研发费用

研发支出从截至2021年12月31日的7,380万美元减少到截至2022年12月31日的6,080万美元。下表汇总了截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度研发费用：

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截至2022年12月31日的年度研发费用减少的主要原因是：

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一般和行政费用

一般和行政费用减少了630万美元，从截至2021年12月31日的3720万美元减少到截至2022年12月31日的3100万美元。一般和行政费用减少的主要原因如下：

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其他收入，净额

在截至2022年12月31日的一年中确认的其他收入净额约为440万美元，而截至2021年的一年中确认的其他收入为240万美元。截至2022年12月31日的年度内的其他收入净额，主要与《CARE法案》规定的雇员留任税收抵免和有价证券利息收入有关

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目录表

在截至2021年12月31日的年度内，净余额和其他收入主要与有价证券余额的利息收入有关。

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流动性与资本资源

流动资金来源

我们主要通过私募可赎回可转换优先股、公开发行我们的普通股、战略合作以及期权和许可安排(包括我们的2019年Neurocrine协议和2023年Neurocrine合作协议)、我们分别根据辉瑞协议和诺华协议与辉瑞和诺华的持续期权和许可安排以及与我们之前的合作协议为我们的运营提供资金。

截至2022年12月31日，我们拥有1.188亿美元的现金、现金等价物和有价证券。根据我们目前的运营计划，我们预计在2022年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和有价证券，连同2023年2月收到的与2023年Neurocrine协作协议有关的预付款，以及预计将收到的作为我们的2019年Neurocrine协议和2023年Neurocrine协作协议，将使我们能够满足2025年之前计划的运营费用和资本支出要求.

现金流

下表提供了截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度的现金流信息。