美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，邮编：20549
表格
(标记一)c
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条规定的季度报告 |
截至本季度末
或
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
关于从到的过渡期
委托文件编号：
(注册人的确切姓名载于其章程)
(述明或其他司法管辖权 公司或组织) |
(税务局雇主 |
(主要执行办公室地址)
注册人电话号码，包括区号：+
根据该法第12(B)条登记的证券：
每个班级的标题 |
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交易 符号 |
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注册的每个交易所的名称 |
普通股，每股面值0.10 GB |
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这个 |
根据该法第12(B)条登记的证券：无
用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
大型加速文件服务器 |
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☐ |
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加速文件管理器 |
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规模较小的报告公司 |
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新兴成长型公司 |
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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是
截至2023年11月9日，注册人拥有
与我们的业务相关的重大风险摘要
我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，您在评估我们的业务时应该意识到这一点。这些风险包括但不限于以下风险：
上述风险因素摘要应与下文题为“风险因素”的部分的全文一并阅读。风险因素在第二部分，第1.A.项和本季度报告中关于Form 10-Q的其他信息，以及在我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中。以上概述或下文完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。其他风险和不确定因素也可能对我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景产生重大不利影响。
目录表
|
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页面 |
第一部分： |
财务信息 |
7 |
第1项。 |
财务报表(未经审计) |
7 |
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简明综合资产负债表 |
7 |
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简明合并经营报表和全面亏损 |
8 |
|
简明股东权益综合报表 |
9 |
|
现金流量表简明合并报表 |
11 |
|
未经审计的简明合并财务报表附注 |
12 |
第二项。 |
管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 |
28 |
第三项。 |
关于市场风险的定量和定性披露 |
41 |
第四项。 |
控制和程序 |
41 |
第二部分。 |
其他信息 |
43 |
第1项。 |
法律诉讼 |
43 |
第1A项。 |
风险因素 |
43 |
第二项。 |
未登记的股权证券销售和收益的使用 |
100 |
第三项。 |
高级证券违约 |
100 |
第四项。 |
煤矿安全信息披露 |
100 |
第五项。 |
其他信息 |
100 |
第六项。 |
陈列品 |
101 |
签名 |
102 |
|
关于前瞻性陈述的特别说明
本季度报告中的10-Q表或10-Q表包含符合1933年《证券法》(修订本)第27A条和1934年《证券交易法》(修订本)第21E条的明示或暗示的前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定性。在某些情况下，前瞻性陈述可以用“可能”、“可能”、“将”、“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”、“正在进行”或否定的词语来识别，或旨在识别关于未来的陈述的其他可比术语。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性表述中明示或暗示的信息大不相同。本10-Q中包含的前瞻性陈述和意见是基于截至本10-Q之日我们管理层可获得的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这份10-Q报告中包含的前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：
你应该参考标题为“第1A项。风险因素在这篇10-Q问答中，我们将讨论可能导致我们的实际结果与我们的前瞻性陈述中所表达或暗示的大不相同的重要因素。由于这些因素，我们不能保证本10-Q报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，这些陈述不应被视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内或根本不会实现我们的目标和计划的陈述或保证。我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。
你应该阅读这份10-Q以及我们在这10-Q中引用的文件，并作为证据完整地提交给这10-Q，并理解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。
第一部分--融资AL信息
项目1.融资所有报表。
果园治疗公司
浓缩Consolida泰德资产负债表
(单位为千，不包括每股和每股金额)
(未经审计)
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9月30日， |
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十二月三十一日， |
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2023 |
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2022 |
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资产 |
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流动资产： |
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现金和现金等价物 |
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有价证券 |
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应收账款净额 |
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库存 |
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预付费用和其他流动资产 |
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研发应收税额抵免 |
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流动资产总额 |
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非流动资产： |
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经营性租赁使用权资产 |
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财产和设备，净额 |
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研发应收税额抵免 |
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受限现金 |
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无形资产，净额 |
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其他资产 |
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非流动资产总额 |
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总资产 |
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负债与股东权益 |
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流动负债： |
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应付帐款 |
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应计费用和其他流动负债 |
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递延收入 |
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经营租赁负债 |
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应付票据 |
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流动负债总额 |
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长期应付票据 |
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递延收入，扣除当期部分 |
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经营租赁负债，扣除当期部分 |
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管道认股权证责任 |
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其他长期负债 |
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总负债 |
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股东权益： |
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普通股(有投票权和无投票权)，GB |
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额外实收资本 |
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累计其他综合收益 |
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累计赤字 |
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股东权益总额 |
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总负债和股东权益 |
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$ |
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附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
果园治疗公司
简明合并经营报表和全面亏损
(单位为千，不包括每股和每股金额)
(未经审计)
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截至9月30日的三个月， |
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截至9月30日的9个月， |
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2023 |
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2022 |
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2023 |
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2022 |
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产品收入，净额 |
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$ |
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$ |
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协作收入 |
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总收入 |
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成本和运营费用： |
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产品收入成本 |
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研发 |
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销售、一般和行政 |
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总成本和运营费用 |
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运营亏损 |
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其他收入(支出)： |
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利息收入 |
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利息支出 |
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) |
管道认股权证和管道单位负债的公允价值变动 |
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— |
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— |
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其他收入(费用)，净额 |
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( |
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其他收入(费用)合计，净额 |
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所得税前净亏损 |
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( |
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( |
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所得税优惠(费用) |
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( |
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净亏损 |
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每股普通股净亏损 |
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加权平均已发行普通股， |
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其他全面收入： |
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外币折算调整 |
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有价证券的未实现收益(亏损) |
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其他全面收益(亏损)合计 |
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全面损失总额 |
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$ |
( |
) |
附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
果园治疗公司
简明股东权益综合报表
(单位为千，不包括份额)
(未经审计)
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其他内容 |
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累计其他 |
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普通股 |
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已缴费 |
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全面 |
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累计 |
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股票 |
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金额 |
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资本 |
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收入(亏损) |
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赤字 |
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总计 |
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2021年12月31日的余额 |
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基于股份的薪酬费用 |
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行使购股权 |
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限制性股票单位的归属，扣除扣缴税款的股份 |
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作为咨询协议的一部分发行的普通股 |
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外币折算 |
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可供出售债务证券的未实现亏损 |
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( |
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普通股股东应占净亏损 |
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2022年3月31日的余额 |
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基于股份的薪酬费用 |
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行使购股权 |
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发行ESPP股票 |
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外币折算 |
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可供出售债务证券的未实现亏损 |
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普通股股东应占净亏损 |
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2022年6月30日的余额 |
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基于股份的薪酬费用 |
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行使购股权 |
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有限制股票单位的归属，净额 |
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外币折算 |
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可供出售债务的未实现收益 |
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普通股股东应占净亏损 |
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2022年9月30日的余额 |
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其他内容 |
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累计其他 |
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普通股 |
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已缴费 |
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全面 |
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累计 |
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股票 |
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金额 |
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资本 |
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收入(亏损) |
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赤字 |
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2022年12月31日的余额 |
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基于股份的薪酬费用 |
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行使购股权 |
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限制性股票单位的归属，扣除扣缴税款的股份 |
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出售有投票权及无投票权普通股，扣除分配发行成本$ |
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外币折算 |
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可供出售债务证券的未实现亏损 |
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普通股股东应占净亏损 |
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2023年3月31日的余额 |
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发行ESPP股票 |
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限制性股票单位的归属，扣除扣缴税款的股份 |
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出售有投票权及无投票权普通股，扣除分配发行成本$ |
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外币折算 |
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可供出售债务证券的未实现亏损 |
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普通股股东应占净亏损 |
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2023年6月30日的余额 |
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基于股份的薪酬费用 |
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行使购股权 |
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有限制股票单位的归属，净额 |
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外币折算 |
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可供出售债务的未实现收益 |
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普通股股东应占净亏损 |
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) |
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2023年9月30日的余额 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
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附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
果园治疗公司
浓缩巩固D现金流量表
(单位：千)
(未经审计)
|
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截至9月30日的9个月， |
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2023 |
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2022 |
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经营活动的现金流： |
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普通股股东应占净亏损 |
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) |
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： |
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折旧及摊销 |
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基于股份的薪酬 |
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非现金利息支出 |
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摊销损失合同准备金 |
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有价证券(折价)溢价(累加)摊销 |
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递延所得税 |
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管道认股权证和管道单位负债的公允价值变动 |
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未实现外币和其他非现金调整 |
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( |
) |
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经营性资产和负债变动情况： |
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应收账款 |
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库存 |
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研发应收税额抵免 |
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( |
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) |
预付费用、其他流动资产和其他资产 |
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) |
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经营性租赁、使用权资产 |
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应付账款、应计费用和其他负债 |
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) |
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) |
递延收入 |
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) |
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( |
) |
经营租赁负债 |
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( |
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用于经营活动的现金净额 |
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( |
) |
投资活动产生的现金流： |
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有价证券的销售收益和到期日 |
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购买有价证券 |
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购置财产和设备 |
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( |
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投资活动提供(用于)的现金净额 |
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( |
) |
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融资活动的现金流： |
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员工权益计划的收益，扣除预扣税款后的净额 |
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就受限制股票归属缴付税款 |
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私募发行基金单位所得款项 |
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支付与私人配售有关的配售代理费及要约费用 |
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应付票据的偿还 |
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融资活动提供的现金净额 |
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汇率变动对现金、现金等价物和限制性现金的影响 |
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现金、现金等价物和限制性现金净减少 |
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期初现金、现金等价物和限制性现金 |
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现金、现金等价物和受限现金，期末 |
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补充披露现金流量信息： |
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以新的/经修改的经营租赁负债换取的租赁资产 |
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对经营租赁使用权资产和负债的非现金调整 |
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支付利息的现金 |
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附注是这些未经审计的简明综合财务报表的组成部分。
果园治疗公司
关于浓缩控制台的注记合并财务报表
(未经审计)
1.业务性质和流动资金
Orchard Treateutics plc(“公司”或“Orchard”)是一家全球性基因治疗公司，致力于通过发现、开发和商业化利用造血干细胞(HSC)基因疗法的治疗潜力来结束遗传和其他严重疾病造成的破坏。在这种方法中，患者自己的血液干细胞在体外经过基因改造，然后重新注入，目的是在一次治疗中纠正潜在的疾病原因。Orchard正在推进一条横跨临床前、临床和商业阶段的HSC基因疗法的管道，旨在解决患者、家庭和照顾者负担巨大、当前治疗选择有限或不存在的严重疾病。
本公司是根据英格兰和威尔士法律注册成立的公共有限公司。公司拥有在美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)登记的美国存托股份(“ADS”)。这些美国存托凭证于2018年10月31日在纳斯达克全球精选市场上市，并于2022年9月13日转移到纳斯达克资本市场。公司的美国存托凭证分别代表公司的10股普通股。
Kyowa麒麟交易
于2023年10月5日，本公司与日本股份公司Kyowa麒麟株式会社(Kabushiki Kaisha)(“Kyowa麒麟”)订立交易协议(“交易协议”)，根据该协议，在满足或豁免其中所载条件的情况下，Kyowa麒麟将(直接或透过代名人)根据法院批准的安排计划收购本公司全部已发行及已发行股本。
根据交易协议，于交易结束时(“生效时间”)，本公司当时已发行及已发行之所有流通股(包括普通股、无投票权普通股及美国存托凭证)将转让予Kyowa麒麟(或其代名人)。在生效时间内，股份持有人将有权获得(A)$
这笔交易已得到两家公司董事会的一致批准，预计将在2024年第一季度完成，具体取决于Orchard股东的批准、收到适用的监管批准和其他常规完成条件。
截至交易协议日期的未清偿认股权证将继续按照其条款清偿。
收购完成后，本公司将成为京华麒麟的全资子公司，不再是纳斯达克上市公司。
最新发展动态
2022年1月，随着Libmeldy于2020年12月被欧盟委员会批准用于治疗早发性MLD，公司开始从Libmeldy的欧洲产品销售中获得收入，其特征是芳基硫酸酯酶-A(“ARSA”)基因的双等位基因突变导致以下儿童的ARSA酶活性降低：(I)婴儿晚期或少年早期，没有疾病的临床表现，或(Ii)早期少年形式，疾病的早期临床表现，他们仍有独立行走的能力，在认知衰退开始之前。
本公司于2023年3月6日订立证券购买协议(“SPA”或“PIPE”)据此，本公司同意出售普通股、无投票权普通股及认股权证，以购买普通股或无投票权普通股(“2023私募配售”)。2023年的私募包括两次结束。2023年3月10日，公司完成首次成交并发行、出售(一)
2023年6月22日，本公司完成了2023年定向增发的第二次截止和售出(一)
12
购买11股。2023年私募的第二次完成带来了#美元的总收益
2023年10月5日，本公司如上所述与Kyowa麒麟签订交易协议。
风险和不确定性
该公司的业务受到生物技术行业公司常见的风险和不确定因素的影响。不能保证公司的商业化、研究和开发将成功完成，不能保证公司的技术将获得足够的保护，不能保证开发的任何产品将获得必要的政府监管批准，或任何产品，如果获得批准，将是商业上可行的。该公司在快速技术创新和来自制药和生物技术公司的激烈竞争的环境中运营。此外，公司还依赖于其员工、顾问和服务提供商的服务。即使公司的产品开发努力成功地获得了监管部门的批准，公司何时(如果有的话)将从产品销售中获得可观的收入也是不确定的。
流动性
截至2023年9月30日，该公司的运营资金主要来自出售股权证券的收益。公司还通过与MidCap Financial(爱尔兰)有限公司签订的高级融资协议的收益、加州再生医学研究所(“CIRM”)的研究拨款、公司与Pharming Group N.V.的合作协议和股份购买协议的预付款、销售公司LibMeldy产品的收益以及与两个英国研发税收减免计划--中小型企业研究与开发税收抵免(SME)计划和研究与开发支出(RDEC)计划--相关的报销，为公司的运营提供资金。该公司自成立以来一直发生经常性亏损，预计在可预见的未来将继续产生运营亏损。
该公司预计，截至2023年9月30日，其手头现金、现金等价物和有价证券将达到
2.主要会计政策摘要
本公司的主要会计政策于截至2022年12月31日止年度的经审计综合财务报表及其附注中披露，该等附注载于本公司于2023年3月14日提交予美国证券交易委员会的10-K表格年报(以下简称“年报”)。自这些财务报表公布之日起，公司的重大会计政策除下文讨论的政策外，没有发生重大变化。
陈述的基础
本公司的这些简明综合财务报表未经审计，并已按照美国中期财务报告公认会计原则(“公认会计原则”)以及S法规第10-01条的规定编制。因此，它们不包括公认会计准则要求的完整财务报表所需的所有信息和脚注。本附注中对适用指引的任何提及均指财务会计准则委员会(“FASB”)的“会计准则编纂”(“ASC”)和“会计准则更新”(“ASU”)中的权威公认会计原则。
这些未经审计的简明综合财务报表应与公司年报中包括的经审计综合财务报表及附注一并阅读。截至2022年12月31日的简明综合资产负债表来自公司年度报告中包括的经审计的综合财务报表，但不包括GAAP要求的所有披露。
按照公认会计原则编制的财务报表中通常包含的某些信息和脚注披露已在这些中期财务报表中浓缩或省略。然而，这些中期财务报表包括所有调整，只包括正常的经常性调整，公司管理层认为，这些调整对于公平陈述中期业绩是必要的。中期业绩不一定代表全年的预期业绩。
报告的金额以千为单位，但百分比、每股金额或另有说明除外。因此，由于四舍五入的原因，某些合计可能不是总和。
13
合并原则
随附的未经审计简明综合财务报表包括本公司及其全资子公司的账目。所有公司间余额和交易均已在合并中冲销。
预算的使用
外币
应收账款
应收账款来自产品收入和公司合作伙伴的应付金额，其付款条款通常要求在
受限现金
根据某些合同协议的条款被限制提取或使用的现金和现金等价物在公司的简明综合资产负债表上被记录为受限现金。该公司有一份金额为$的未付信用证
现金、现金等价物和限制性现金包括以下内容(以千计)：
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截至9月30日， |
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截至12月31日， |
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2023 |
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2022 |
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现金和现金等价物 |
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受限现金 |
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现金流量表中显示的现金、现金等价物和限制性现金总额 |
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最近采用的会计公告
2020年3月，美国财务会计准则委员会发布了
14
于2022年12月发布，将ASU的有效期延长至2023年12月31日(统称为ASU 2020-04，“ASC 848”)。ASC 848提供临时可选的权宜之计和例外 美国通用会计准则关于合约修订及对冲会计的指引，以减轻与预期市场由伦敦银行同业拆息(“LIBOR”)及其他银行同业拆息向其他参考利率过渡有关的财务报告负担。ASC 848自2020年3月12日起对所有实体有效，截止日期为2024年12月31日，届时过渡预计将完成。“公司”(The Company)
3.公允价值计量和有价证券
公允价值计量
下表提供了截至以下日期按公允价值计量的公司金融资产和负债的信息2023年9月30日和2022年12月31日，并表明用于确定此类公允价值的估值投入的层次结构(以千为单位)：
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|
截至公允价值计量 |
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1级 |
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2级 |
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3级 |
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总计 |
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资产 |
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现金等价物 |
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货币市场基金 |
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现金等价物合计 |
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有价证券 |
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美国政府证券 |
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美国国债 |
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公司债券 |
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商业票据 |
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有价证券总额 |
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总资产 |
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负债 |
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管道认股权证责任 |
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总负债 |
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截至公允价值计量 |
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1级 |
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2级 |
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3级 |
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总计 |
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资产 |
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现金等价物 |
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货币市场基金 |
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美国国债 |
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美国政府证券 |
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商业票据 |
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现金等价物合计 |
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有价证券 |
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美国政府证券 |
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公司债券 |
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商业票据 |
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有价证券总额 |
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该公司将其货币市场基金归类为1级资产，因为它使用相同资产在活跃市场的报价来衡量公允价值。二级资产包括商业票据、美国政府证券、美国国债和公司债券，并根据活跃市场上类似资产的报价和根据可观察到的市场数据得出的报价以外的投入进行估值。
本公司在每个报告期结束时评估不同级别之间的转移。有几个
15
与2023年私募有关的管道认股权证(定义见附注12)及管道单位(定义见附注12)不符合权益分类准则，因此按公允价值计入负债。管道认股权证和管道单位的会计分析见附注12。管道认股权证和管道单位的公允价值是基于重大不可观察的输入，这些输入代表公允价值体系中的第三级计量。
管道认股权证的公允价值是使用Black-Scholes期权定价模型估计的，然后根据FDA在美国获得OTL-200上市批准的预期实现时间的加权概率进行调整，并进一步通过FDA在美国销售OTL-200获得上市批准的可能性进行调整。
2023年私募第二次成交前管道单位的公允价值被估计为将于第二次成交时出售的股份及认股权证单位的公允价值减去将出售的股份及认股权证单位的第二次收市价后的剩余部分。为计算将于第二个交易日出售的股份的公允价值，本公司采用其美国存托凭证于估值日期的股价，并以与股份的未登记状态有关的缺乏市场流通性(“DLOM”)折价。
第二次结账于2023年6月完成，在此基础上，本公司在经营报表中记录了最终公允价值调整，并在资产负债表上取消确认归属于管道单位工具的价值。管道单位在第二次关闭时的公允价值是通过估计管道认股权证的公允价值和在第二次关闭时发行的未登记股份来计算的。为计算于第二个交易日发行的股份的公允价值，本公司采用其美国存托凭证于估值日期的股价，并使用与股份的未登记状态有关的DLOM进行折现。
T估值模型中用于衡量PIP权证和PIPE单位负债的重大不可观察投入如下：
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管道单位责任 |
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喉管搜查证 |
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2023年3月10日 |
2023年3月31日 |
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2023年3月10日 |
2023年3月31日 |
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布莱克-斯科尔斯输入 |
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(发布日期) |
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(发布日期) |
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预期普通股价格(行使日) |
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预期期限(以年为单位) |
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预期波动率 |
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其他无法观察到的重要输入 |
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发生第二次关闭和FDA批准的隐含概率 |
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因缺乏适销性而打折 |
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在截至2023年6月30日的三个月内，估值模型中用于计量管道认股权证和管道单位公允价值的重大不可观察投入如下：
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管道单位责任 |
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管道认股权证责任 |
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估值日期 |
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2023年6月22日(发行日) |
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2023年6月30日 |
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预期认股权证行使日期 |
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2024年7月30日 |
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2025年4月30日 |
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2024年7月30日 |
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2025年4月30日 |
布莱克-斯科尔斯输入 |
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预期普通股价格(行使日) |
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预期期限(以年为单位) |
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预期波动率 |
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其他无法观察到的重要输入 |
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FDA批准发生的隐含概率 |
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因缺乏适销性而打折 |
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在截至2023年9月30日的三个月内，估值模型中用于计量管道认股权证和管道单位公允价值的重大不可观察投入如下：
16
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管道认股权证责任 |
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估值日期 |
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2023年9月30日 |
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预期认股权证行使日期 |
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2024年7月30日 |
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2025年4月30日 |
布莱克-斯科尔斯输入 |
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预期普通股价格(行使日) |
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预期期限(以年为单位) |
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预期波动率 |
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其他无法观察到的重要输入 |
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FDA批准发生的隐含概率 |
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因缺乏适销性而打折 |
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下表提供了公司PIPE权证负债和PIPE单位负债的公允价值总和的前滚，其公允价值是使用第三级投入确定的(以千为单位)：
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管道单位责任 |
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管道认股权证责任 |
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2022年12月31日的余额 |
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$ |
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|
$ |
|
||
期内发行情况 |
|
|
|
|
|
|
||
公允价值变动 |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
二次合闸时管道单位责任的结算 |
|
|
|
|
|
|
||
2023年9月30日的余额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
有价证券
下表汇总了该公司可供出售的有价证券的摊余成本和公允价值(单位：千)：
|
|
2023年9月30日 |
|
|||||||||||||||||
|
|
摊销 |
|
|
毛收入 |
|
|
毛收入 |
|
|
信贷损失 |
|
|
公允价值 |
|
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美国政府证券 |
|
$ |
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|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
|||
美国国债 |
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
|
|
— |
|
|
$ |
|
||
公司债券 |
|
|
|
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|
— |
|
|
|
( |
) |
|
|
— |
|
|
$ |
|
||
商业票据 |
|
|
|
|
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— |
|
|
|
( |
) |
|
|
— |
|
|
|
|
||
总计 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
|||
|
|
2022年12月31日 |
|
|||||||||||||||||
|
|
摊销 |
|
|
毛收入 |
|
|
毛收入 |
|
|
信贷损失 |
|
|
公允价值 |
|
|||||
美国政府证券 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
|||
美国国债 |
|
|
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
$ |
|
|||
公司债券 |
|
|
|
|
|
— |
|
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|
( |
) |
|
|
— |
|
|
$ |
|
||
商业票据 |
|
|
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( |
) |
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— |
|
|
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总计 |
|
$ |
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$ |
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|
$ |
( |
) |
|
$ |
— |
|
|
$ |
|
|||
所有未实现亏损头寸的投资都处于这一头寸不到12个月。该公司对其证券进行了潜在减值评估，并认为市值下降的主要原因是当前的经济和市场状况。此外，公司不打算以未实现亏损的状态出售证券，预计在收回未摊销成本基础之前不需要出售证券。鉴于公司持有此类证券的意图和能力，直至恢复，以及这些投资的信用风险没有发生重大变化，公司认为截至2023年9月30日，这些投资没有减值。
有几个
17
下表按合同到期日汇总了公司可供出售的有价证券，截至2023年9月30日和2022年12月31日(单位：千)：
|
9月30日， |
|
|
十二月三十一日， |
|
||
一年或更短时间内到期 |
$ |
|
|
$ |
|
||
期限在一年到三年之间 |
|
|
|
|
|
||
总计 |
$ |
|
|
$ |
|
||
4.库存
库存由以下内容组成(以千为单位)：
|
|
9月30日， |
|
|
十二月三十一日， |
|
||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||
原料 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
Oracle Work in Process |
|
|
|
|
|
|
||
总库存 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
公司目前拥有$
5
预付费用和其他流动资产包括以下内容(以千计)：
|
|
9月30日， |
|
|
十二月三十一日， |
|
||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||
预付外部研发费用 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
其他预付款 |
|
|
|
|
|
|
||
增值税应收账款 |
|
|
|
|
|
|
||
非贸易应收账款 |
|
|
|
|
|
|
||
租金保证金 |
|
|
|
|
|
|
||
预付费用和其他流动资产总额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
6.研发应收税额抵免
下表概述了应收研究和开发税收抵免的变化，包括在这一期间确认为与研究和开发费用抵销的金额(以千计)：
|
|
截至三个月 |
|
|
九个月结束 |
|
||||||||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||||
期初余额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
||||
确认信贷索偿以抵销研究和开发费用 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
收到信贷索偿 |
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
外币折算 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
期末余额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
||||
该公司应从英国政府获得的税收抵免约为$
18
7
扣除累计摊销后的无形资产由以下部分组成(以千计)：
|
|
截至2023年9月30日 |
|
|||||||||
|
|
成本 |
|
|
累计摊销 |
|
|
网络 |
|
|||
许可证里程碑 |
|
$ |
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|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
||
总计 |
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
截至2022年12月31日 |
|
|||||||||
|
|
成本 |
|
|
累计摊销 |
|
|
网络 |
|
|||
许可证里程碑 |
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
||
总计 |
|
$ |
|
|
$ |
( |
) |
|
$ |
|
||
许可证无形资产包括在获得欧洲监管机构对LibMeldy的批准后支付的资本化里程碑付款。许可证无形资产在剩余使用年限内按直线摊销。大约有
|
|
截至9月30日， |
|
|
2023年(剩余三个月) |
|
$ |
|
|
2024 |
|
|
|
|
2025 |
|
|
|
|
2026 |
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|
|
|
2027 |
|
|
|
|
此后 |
|
|
|
|
总计 |
|
$ |
|
|
8.应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括以下各项(以千计)：
|
|
9月30日， |
|
|
十二月三十一日， |
|
||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||
应计外部研发费用 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
应计工资及相关费用 |
|
|
|
|
|
|
||
应计专业费用 |
|
|
|
|
|
|
||
应计其他 |
|
|
|
|
|
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应计政府退税 |
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||
Strimvelis负债--当前部分 |
|
|
— |
|
|
|
|
|
应计费用和其他流动负债总额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
9
在……里面，本公司与作为代理人的MidCap Financial(爱尔兰)有限公司(“MidCap Financial”)及不时增加的贷款人(连同MidCap Financial，“贷款人”)订立一份于2020年4月修订的高级贷款协议(“原有信贷安排”)，借入最多$
于2021年5月，本公司修订并重述原信贷安排(“经修订信贷安排”)。根据经修订的信贷安排，贷款人同意向该公司提供总额为#元的定期贷款。
19
于2023年3月，本公司通知MidCap Financial其自愿取消各附属公司于经修订信贷融资项下之余下承担。由于该通知，本公司不能再提取剩余的$
本公司在经修订信贷安排下的借款按年利率计息，息率为
修订后的信贷安排包括肯定契约和否定契约。这些肯定公约包括要求公司维持其合法存在和政府批准、提交某些财务报告、维持保险范围、维护财产、缴纳税款、满足有关账目的某些要求以及遵守法律和法规的公约。负面公约包括限制本公司转让抵押品、招致额外债务、进行合并或收购、支付股息或作出其他分派、进行投资、设立留置权、修改重要协议和组织文件、出售资产、改变业务性质和进行控制权变更，但某些例外情况除外。
应付票据包括以下内容(以千为单位)：
|
|
9月30日， |
|
|
十二月三十一日， |
|
||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||
应付票据，扣除发行费用 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
减：当前部分 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
应付票据，扣除当期部分 |
|
|
|
|
|
|
||
与最终付款相关的累加 |
|
|
|
|
|
|
||
长期应付票据 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
自.起2023年9月30日，预计未来应支付的本金如下(单位：千)：
|
|
集料 |
|
|
2023年(剩余三个月) |
|
$ |
|
|
2024 |
|
|
|
|
2025 |
|
|
|
|
2026 |
|
|
|
|
总计 |
|
|
|
|
较小电流部分 |
|
|
( |
) |
减去最终付款的未摊销部分 |
|
|
( |
) |
减少未摊销债务发行成本 |
|
|
( |
) |
长期应付票据 |
|
$ |
|
|
在截至2023年9月30日的三个月内和2022年，公司确认了$
10.股东’股权
“公司”(The Company)’S普通股分为两类：(一)普通股和(二)无表决权普通股。无表决权的普通股具有相同的权利和限制，承担相同的义务和责任，否则平价通行证在所有方面与普通股相同，但下列规定除外：
20
无投票权普通股的持有人可选择以本公司合理接受的形式发出书面通知，指明其希望重新指定为普通股的无投票权普通股的数目，从而选择将该持有人的部分或全部无投票权普通股重新指定为普通股。无表决权普通股变更为普通股后，该普通股平价通行证在各方面与本公司其他普通股相同。无投票权股份的持有人须遵守日期为2023年3月6日的证券购买协议(“购买协议”)所述的某些所有权限制，包括没有投票权的普通股的购买者不得重新指定该等股份，条件是持有者持有的股份超过
在本公司于2023年6月举行的股东周年大会上，本公司获授权分配(1)最高面值为£
普通股持有者可以将普通股转换为美国存托凭证。美国存托凭证在纳斯达克资本市场上市，每只美国存托股份代表10股普通股。
我们也有争议
到目前为止，公司还没有宣布任何股息。根据英国法律，一家公司的累计已实现利润必须超过其累计已实现亏损(在非合并基础上)，才能宣布和支付股息。因此，公司在宣布和支付股息之前必须有可分配利润。
11。基于股份的薪酬
本公司有四项股权薪酬计划：Orchard Treeutics Limited员工购股权计划及非员工子计划及美国子计划(“2016计划”)、Orchard Treeutics plc 2018年购股权及激励计划(“2018计划”)、2018年员工购股计划(“ESPP”)及2020年度入职员工计划股权计划(“诱因计划”)。董事会已经决定不会根据2016年的计划颁发任何进一步的奖励。截至2023年9月30日，有
下表所列购股权及限制性股票单位数目、每股购股权及每股之加权平均授出日期公允价值，以及加权平均行权价均按每股普通股基准列示如下。在纳斯达克资本市场上市的公司美国存托凭证分别代表10股普通股。
股票期权活动
股票期权通常授予
下表汇总了年度计划下普通股的期权活动。截至2023年9月30日的9个月：
|
|
普通股 |
|
|
加权 |
|
||
在2022年12月31日未偿还 |
|
|
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|
$ |
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||
授与 |
|
|
|
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|
|
||
已锻炼 |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
被没收 |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
截至2023年9月30日的未偿还债务 |
|
|
|
|
$ |
|
||
已归属及预期于二零二三年九月三十日归属 |
|
|
|
|
$ |
|
||
可于2023年9月30日行使 |
|
|
|
|
$ |
|
||
行使期权的总内在价值为#美元。
21
及$
限售股单位
基于业绩的限售股单位
以时间为基础的限制性股票单位
以时间为基础的限制性股票单位通常以等额的年度分期付款方式
限售股单位活动
下表汇总了截至2023年9月30日的9个月：
|
|
基于性能的RSU |
|
|
基于时间的RSU |
|
|
总RSU数 |
|
|
加权平均授予日期每股普通股公允价值 |
|
||||
未归属于2022年12月31日 |
|
|
|
|
|
|
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$ |
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||||
授与 |
|
|
— |
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|||
既得 |
|
|
— |
|
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( |
) |
|
|
( |
) |
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被没收 |
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
|
|
|
|
未归属于2023年9月30日 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
$ |
|
||||
截至2023年9月30日，与基于时间的RSU相关的未确认补偿总成本为$
基于股份的薪酬费用
与股票期权、限制性股票单位奖励和员工股票购买计划有关的股票薪酬支出在未经审计的精简合并经营报表和全面亏损中归类如下(以千计)：
|
|
截至三个月 |
|
|
九个月结束 |
|
||||||||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||||
研发 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
||||
销售、一般和行政 |
|
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|
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|
|
||||
总计 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
||||
按奖励类型划分的基于股份的薪酬总额如下(以千为单位)：
|
|
截至三个月 |
|
|
九个月结束 |
|
||||||||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||||
普通股期权 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
||||
受限普通股单位 |
|
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|
|
|
|
||||
总计 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
||||
12.私募交易
22
于2023年3月6日，本公司与数名投资者订立SPA，据此本公司同意以未登记发售方式(“2023年私募”)出售合共(I)
2023年3月10日，公司完成首次成交并发行、出售(一)
2023年6月22日，公司完成第二次平仓并发行、出售(一)
该公司产生的毛收入为#美元。
会计分析
在2023年3月6日签署SPA后，本公司确定将在第一次成交和第二次成交中发行的每一份票据不符合股权分类标准，因为它们不被视为与公司股票挂钩。该公司以公允价值#美元记录了这些票据。
在2023年3月10日首次成交时，本公司确定普通股符合股权分类标准。第一次收盘时发行的管道权证和第二次收盘时发行的管道单位由于缺乏足够的授权和未发行股份以及价格调整功能(视归属事件发生的时间而定)，因此不符合股权分类标准。该公司将普通股重新分类为股权，并记录了按市值计价的收益#美元。
在2023年6月22日的第二次关闭时，管道单元得到了解决。该公司在紧接第二次关闭之前确认了对管道单位的最终公允价值调整。公允价值调整为收益#美元。
于2023年9月30日，管道认股权证在未经审核的精简综合资产负债表的非流动负债内分类，并将于其后每个资产负债表日调整至公允价值，直至认股权证重新分类为权益为止。
23
或者安顿下来。管道认股权证公允价值的变动在未经审计的简明综合经营报表和全面亏损中确认为其他收入(费用)的组成部分。截至2023年9月30日止三个月及九个月，本公司确认公允价值变动导致损失$
截至2023年9月30日，管道单元不再是未完成的。管道单位的公允价值变动在未经审计的简明综合经营报表和全面亏损中确认为其他收入(费用)、净额和全面亏损的组成部分。截至2023年9月30日止九个月，本公司确认公允价值变动导致收益$
13
2022年3月30日，该公司宣布承诺专注于严重的神经代谢性疾病和早期研究计划，并停止对公司罕见的原发免疫缺陷计划的投资，并为其寻找战略替代方案，包括用于治疗Wiskott Aldrich综合征(“Was”)的OTL-103，用于治疗X连锁慢性肉芽肿疾病(“X-CGD”)的OTL-102，以及用于腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷(“ADA-SCID”)的Strimvelis。公司在截至2022年9月30日的九个月内确认了一笔约为美元的一次性费用
|
|
截至三个月 |
|
|
九个月结束 |
|
||
期初余额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
已记入费用 |
|
|
— |
|
|
|
|
|
非现金调整和外币换算 |
|
|
( |
) |
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|
( |
) |
已支付款项 |
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
期末余额 |
|
$ |
— |
|
|
$ |
— |
|
曾经有过
14.产品收入，净额
下表列出了公司按产品划分的净收入（以千计）：
|
|
截至9月30日的三个月， |
|
|
截至9月30日的9个月， |
|
||||||||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||||
利布尔迪 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
||||
Strimvelis |
|
|
— |
|
|
|
|
|
|
— |
|
|
|
|
||
总计 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
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LibMeldy的每个产品收入津贴和储备类别的活动摘要如下(以千为单位)：
|
|
贸易折扣和津贴 |
|
|
政府退税 |
|
|
总计 |
|
|||
截至2022年12月31日的余额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|||
与本年度销售有关的拨备 |
|
|
|
|
|
|
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|
|
|||
在该期间内的贷项和付款 |
|
|
( |
) |
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
外币折算 |
|
|
— |
|
|
|
( |
) |
|
|
( |
) |
截至2023年9月30日的余额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
|
$ |
|
|||
上述总储备汇总为公司简明综合资产负债表的组成部分如下(以千计)：
|
|
自.起 |
|
|
自.起 |
|
||
应收账款减少额，净额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
应计费用和其他流动负债的组成部分 |
|
|
|
|
|
|
||
与收入相关的准备金总额 |
|
$ |
|
|
$ |
|
||
24
15.协作收入
2021年7月1日，公司与Pharming Group N. V.（“Pharming”）达成战略合作，研究、开发、生产和商业化OTL-105，一种研究性药物， 离体自体HSC基因疗法治疗遗传性血管性水肿（HAE），这是一种危及生命的罕见疾病，可导致面部、咽喉、四肢和腹部反复肿胀（“合作协议”）。
根据合作协议的条款，Pharming被授予OTL-105的全球权利，并将负责研究基因疗法的临床开发、监管申报和商业化，包括相关成本。该公司将领导完成临床前的IND使能活动，并在临床前和临床开发期间监督OTL-105的制造，这将由Pharming提供资金。此外，该公司和Pharming公司都将探索应用毒性较低的调理疗法，与OTL-105一起使用。
该公司收到预付款$
本公司亦于2021年7月1日与Pharming订立购股协议(“Pharming SPA”)，据此，本公司发行
会计分析
在安排开始时，确定了两个会计单位，其中包括：1)印发
该公司说明ASC主题606范围内的协作协议组件，与客户签订合同的收入。本公司的结论是，HAE项目许可证的转让以及HAE项目的研究、开发和制造服务的提供代表了一系列不同的服务，这些服务在合作协议中被视为一项单一的履行义务。
公司确定交易价格包括：美元
本公司确认与履约义务相关的收入，因为研究、开发和制造服务是使用输入法提供的，其基础是累计成本与履行履约义务预计产生的总估计成本的比较。在公司提供研究、开发和制造服务期间，控制权转移给客户。
截至2023年9月30日的三个月和九个月，公司根据合作协议确认的合作收入为$
16.所得税
该公司记录的所得税支出为#美元。
25
税费这主要是由于美国扣除了外国衍生无形收入、美国税收抵免、基于股票的薪酬以及美国和某些欧洲子公司记录的回报调整准备金。
17.承付款和或有事项
法律程序
本公司并非任何重大诉讼的一方，亦没有为任何诉讼责任设立应急准备金。
与AGC Biologics的生产和技术开发主协议
本公司与AGC Biologic S.p.A（“AGC”）签订了一项协议，根据该协议，本公司有义务向AGC支付最低产品制造承诺、专用制造和开发资源以及与AGC现有设施内独家制造套件使用权相关的租赁部分。
到期日： |
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产品制造承诺 |
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专门的制造和开发资源 |
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专属换能套件 |
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AGC总承诺额 |
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2023年(剩余三个月) |
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$ |
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$ |
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$ |
— |
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$ |
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2024 |
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2025 |
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制造业承诺总额 |
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$ |
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$ |
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上述表格披露已从欧元换算为美元，使用 期末汇率为1.00欧元兑美元
赔偿协议
在正常业务过程中，公司可以就某些事项向供应商、出租人、业务合作伙伴和其他各方提供不同范围和条款的赔偿，包括但不限于因违反此类协议或第三方提出的知识产权侵权索赔而产生的损失。此外，本公司已与董事会成员及高级管理人员订立弥偿协议，要求本公司(其中包括)就他们作为董事或高级管理人员的身份或服务而可能产生的若干法律责任作出弥偿。根据这些赔偿协议，公司未来可能需要支付的最大潜在金额在许多情况下是无限制的。到目前为止，本公司尚未因该等赔偿而产生任何重大成本。本公司并不知悉任何根据弥偿安排提出的索偿要求，且截至2023年9月30日其未经审计的简明综合财务报表亦未计提任何与该等债务有关的负债.
18。每股普通股净亏损
本公司在列报的所有期间都处于亏损状态。因此，每股普通股的基本净亏损与每股普通股的摊薄净亏损相同，因为计入所有潜在的已发行普通股等价物将具有反摊薄作用。
下列证券基于每个期末的已发行金额，被视为普通股等价物，但被排除在普通股每股稀释净亏损的计算之外，因为这样做将是反稀释的：
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9月30日， |
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2023 |
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2022 |
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股票期权 |
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未归属的限制性股份单位 |
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行使认股权证时须发行的普通股(1) |
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— |
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(1)表内所列认股权证可在日后的或有情况下行使(见附注12) |
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19。后续事件
于2023年10月5日，本公司与日本股份公司Kyowa麒麟株式会社(Kabushiki Kaisha)(“Kyowa麒麟”)订立交易协议(“交易协议”)，根据该协议，在满足或豁免其中所载条件的情况下，Kyowa麒麟将(直接或透过代名人)根据法院批准的安排计划收购Orchard的全部已发行及已发行股本。
26
根据《交易协议》，在成交时(“生效时间”)，
这笔交易已得到两家公司董事会的一致批准，预计将在2024年第一季度完成，具体取决于Orchard股东的批准、收到适用的监管批准和其他常规完成条件。
截至交易协议日期的未清偿认股权证将继续按照其条款清偿。
收购完成后，本公司将成为京华麒麟的全资子公司，不再是纳斯达克上市公司。
27
项目2.管理层的讨论和分析财务状况及经营业绩。
以下对我们财务状况和经营结果的讨论应与我们的合并财务报表和本季度报告10-Q表中其他部分包含的相关注释一起阅读。本讨论和分析中包含的一些信息以及本Form 10-Q季度报告中的其他信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。关于可能导致实际结果与以下讨论和分析中的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大相径庭的重要因素的讨论，您应阅读本季度报告第II部分--表格10-Q第1A项中题为“风险因素”的章节。
业务概述
Orchard Treateutics plc是一家全球基因治疗公司，致力于通过发现、开发和商业化利用造血干细胞(HSC)基因疗法的治疗潜力来结束遗传和其他严重疾病造成的破坏。在这种方法中，患者自己的血液干细胞在体外经过基因改造，然后重新注入，目的是在一次治疗中纠正潜在的疾病原因。我们正在推进一条横跨临床前、临床和商业阶段的HSC基因疗法的管道，旨在解决患者、家庭和照顾者负担巨大、当前治疗选择有限或不存在的严重疾病。
自2015年成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到对我们的候选产品进行研究和开发、对我们的候选产品进行许可和获取权利、在欧洲将LibMeldy商业化、业务规划、筹集资金以及为我们的运营提供一般和行政支持。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售股权证券的收益。我们还通过与MidCap Financial(爱尔兰)有限公司(“MidCap Financial”)的高级定期融资协议(“修订信贷机制”)的收益、加州再生医学研究所(“CIRM”)的研究拨款、我们与Pharming Group N.V.合作协议的预付款、LibMeldy的销售收益以及两个英国研发税收减免计划、中小型企业研发税收抵免(SME)计划和研发支出(RDEC)计划的相关收益为我们的运营提供资金。
自成立以来，我们一直遭受重大运营亏损。随着Libmeldy在欧洲的批准，我们现在正从一家主要处于临床开发阶段的公司过渡到一家处于商业阶段的公司。我们计划继续实施Libmeldy的商业化计划，我们的近期商业化计划包括：
截至2023年9月30日和2022年9月30日的9个月，我们的净亏损分别为6500万美元和1.428亿美元。截至2023年9月30日，我们的累计赤字为9.659亿美元。截至2023年9月30日，我们拥有1.254亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们的亏损主要来自与研究和开发活动相关的成本以及与我们业务相关的一般和行政成本。
在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。因此，如果我们与Kyowa麒麟的交易没有完成，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。我们可能无法在需要时以优惠条款筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或者根本无法。
最近的发展
Kyowa麒麟交易
于2023年10月5日，吾等与日本股份公司Kyowa麒麟株式会社(Kabushiki Kaisha)(“Kyowa麒麟”)订立交易协议(“交易协议”)，根据该协议，在满足或豁免其中所载条件的情况下，Kyowa麒麟将(直接或透过代名人)根据法院批准的安排计划收购吾等的全部已发行及已发行股本。
28
根据交易协议，于交易结束时(“生效时间”)，本公司当时已发行及已发行之所有流通股(包括普通股、无投票权普通股及美国存托凭证)将转让予Kyowa麒麟(或其代名人)。在生效时间，股票持有人将有权获得(A)每股美国存托股份16.00美元的现金，减去美国存托股份托管机构评估的某些费用(或现金1.6美元，每股普通股或无投票权普通股)加上(B)每股美国存托股份10个或有价值权利(或每股普通股或无投票权普通股1个CVR)，加起来相当于有权获得1.00美元现金(或每股CVR 0.10美元)，而不计利息，如果FDA批准在美国商业营销和销售用于治疗MLD的OTL-200，其预期患者群体包括(X)婴儿晚期MLD患者和(Y)儿童早期MLD患者，每例患者在晚上11：59或之前都有症状前期或没有临床表现。东部时间2024年12月31日。
这笔交易已得到两家公司董事会的一致批准，预计将在2024年第一季度完成，具体取决于Orchard股东的批准、收到适用的监管批准和其他常规完成条件。
截至交易协议日期的未清偿认股权证将继续按照其条款清偿。
收购完成后，我们将成为京华麒麟的全资子公司，不再是纳斯达克上市公司。
其他事项
2023年8月，我们宣布已经完成了用于治疗早发性MLD的OTL-200的滚动BLA提交。滚动的BLA于2023年9月被FDA接受备案，FDA已将PDUFA的行动日期定为2024年3月18日的决定。
2023年7月，经欧盟委员会正式批准，Strimvelis的营销授权转让给意大利教育、大学和研究部认可的非营利性组织Fondazione Telethon。作为营销授权持有人，Fondazione Telethon将承担与该计划相关的未偿还义务，我们将不再从Strimvelis的销售中获得收入或产生与Strimvelis相关的成本。
2023年3月，我们宣布了一项私募，根据该计划，我们同意出售普通股、无投票权普通股以及购买普通股或无投票权普通股的认股权证。私募包括两笔交易。我们于2023年3月完成初步成交，售出56,666,900股普通股和无投票权普通股，每股面值0.10 GB，以及认股权证，以每10股6.00美元的收购价购买62,333,590股普通股或无投票权普通股，并随附认股权证购买11股。初步结账的完成带来了3400万美元的毛收入。我们于2023年6月完成第二次结算，售出42,500,000股普通股和无投票权普通股，每股面值0.10 GB，以及认股权证，以每10股8.00美元的收购价购买46,750,000股普通股或无投票权普通股，并随附认股权证购买11股。有关定向增发的更多信息，请参阅下面的流动性部分。
同样在2023年3月，我们通知MidCap Financial，我们自愿取消了修订信贷安排下6,700万美元的剩余承诺。作为这一取消的交换，MidCap同意放弃修订后的信贷安排中与我们处置与剥夺计划相关的知识产权的能力有关的某些限制性契约。
我们运营结果的组成部分
产品收入，净额
我们确认了LibMeldy在欧洲销售的产品收入净额。产品收入是扣除可变对价估计数后入账的。我们预计，LibMeldy未来的销售额将逐季波动。Strimvelis的营销授权于2023年7月17日转让给Fondazione Telethon，我们不会确认Strimvelis未来的销售收入。
协作收入
我们根据与Pharming的合作协议确认协作收入。在收入确认指导下，我们将根据协议提供许可和研发、开发和制造服务的义务作为一系列不同的服务进行核算，这些服务被视为单一的履约义务。我们使用成本比输入法确认收入，我们认为这种方法最能描述控制权转移给客户的情况。根据成本比输入法，完成进度的衡量依据是实际发生的费用与履行已确定的履约义务后预期的估计费用总额的比率。收入根据完成进度按估计交易价格的百分比入账。与估计交易价格有关的任何调整对迄今记录的收入的影响确认于这个确定调整期间。研究、开发和制造服务的报销被确认为已发生的成本。请参阅本表格10-Q中包含的简明综合财务报表的附注15，以进一步讨论我们围绕本协议的收入确认。
产品销售成本
29
销售成本包括制造成本，包括原材料、分销和管理Libmeldy的成本，以及支付给与销售相关的第三方的特许权使用费。
我们库存的一部分包括在Libmeldy获得批准之前消耗的原材料，称为零成本库存。因此，新推出的产品的销售成本通常不包括全部制造成本，直到最初的投放前库存耗尽，并购买、制造和销售额外的库存。因此，LibMeldy的产品销售成本反映了我们产品制造成本的一部分，但不是全部。
运营费用
研发费用
研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的发现努力和我们的候选产品开发，包括：
我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们根据服务提供商向我们提供的信息对完成特定任务的进度进行评估，确认外部开发成本。这些活动的付款基于个别协议的条款，这些条款可能与所发生的成本模式不同，并在我们的财务报表中作为预付费用或应计研究和开发费用反映。英国的研究和开发税收抵免被记录为对研究和开发费用的抵消。Strimvelis损失准备金的摊销也被记录为对研究和开发费用的抵消。Strimvelis的营销授权已于2023年7月17日转让给Fondazione Telethon，我们不会确认Strimvelis未来的任何摊销损失准备金或任何开发成本。
我们的直接外部研发费用是在逐个计划的基础上进行跟踪的，并包括成本，如与我们的临床前和临床开发活动相关的向顾问、承包商和合同制造组织支付的费用。指定候选产品后产生的、与候选产品直接相关的许可费和其他成本包括在该计划的直接研究和开发费用中。在指定开发候选产品之前发生的许可费和其他成本包括在未分配成本中。我们不会将员工成本、与早期发现工作相关的成本、实验室用品和设施(包括折旧或其他间接成本)分配给特定的产品开发计划，因为这些成本部署在多个产品开发计划中，因此不是单独分类的。
研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间的增加，或者进行这些临床试验的制造要求。
销售、一般和行政费用
销售、一般及行政开支主要包括行政、财务、商业、公司及业务发展及行政职能人员的薪金及其他相关成本，包括以股份为基础的薪酬。销售、一般和行政费用还包括法律、专利、会计、审计、税务和咨询服务、差旅等专业费用。
30
费用和与设施有关的费用，包括直接折旧成本和分配的设施租金和维护费用以及其他运营成本。销售、一般和行政费用还包括与产品销售有关的与分销商有关的费用，类似于在将分销商视为代理的安排中收取的佣金。Strimvelis的营销授权已于2023年7月17日转让给Fondazione Telethon，我们不会确认Strimvelis未来的任何销售、一般或管理成本。
其他(费用)收入
利息收入
利息收入包括从我们的现金和现金等价物以及有价证券上赚取的收入。
利息支出
利息支出包括与我们与MidCap Financial的信贷安排相关的利息，我们于2019年5月签订，并于2021年5月修订和重述。经修订信贷安排的浮动利率为SOFR以上5.95%，另加年浮动利率每年增加0.10%，另加相当于根据经修订信贷安排借入本金的3.5%的末期付款。
管道认股权证和管道单位负债的公允价值变动
管道认股权证及管道单位负债的公允价值变动包括对2023年私募发行的管道认股权证及管道单位的负债分类计入的公允价值调整。
PIPE认股权证的公允价值是使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计的，然后根据FDA在美国获得OTL-200上市批准的预期实现时间的加权概率进行调整，并进一步通过FDA在美国实现OTL-200上市批准的可能性进行调整。
随着2023年10月京华麒麟交易的宣布，我们的股价大幅上涨，以反映京华麒麟为美国存托股份支付的价格。由于股价上涨，我们对管道权证的公允价值调整进行了一些初步估计，假设交易在2024年第一季度完成，我们预计将在截至2023年12月31日的三个月内记录这些权证的公允价值调整。基于这一初步分析，我们预计在截至2023年12月31日的三个月中，与我们的管道权证的公允价值重新计量有关的损失约为3500万至4000万美元。这些公允价值重新计量和亏损不会影响我们未来期间的现金状况。
其他(费用)收入，净额
其他(费用)利息，净额由已实现和未实现的外币交易损益组成。
31
行动的结果
截至2023年9月30日及2022年9月30日止三个月的比较
下表概述我们截至二零二三年及二零二二年九月三十日止三个月的经营业绩：
|
|
截至9月30日的三个月， |
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|
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||||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
变化 |
|
|||
产品收入，净额 |
|
$ |
5,559 |
|
|
$ |
5,377 |
|
|
$ |
182 |
|
协作收入 |
|
|
743 |
|
|
|
400 |
|
|
|
343 |
|
总收入 |
|
|
6,302 |
|
|
|
5,777 |
|
|
|
525 |
|
成本和运营费用 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
产品收入成本 |
|
|
1,745 |
|
|
|
1,645 |
|
|
|
100 |
|
研发 |
|
|
14,553 |
|
|
|
18,103 |
|
|
|
(3,550 |
) |
销售、一般和行政 |
|
|
11,609 |
|
|
|
11,496 |
|
|
|
113 |
|
总成本和运营费用 |
|
|
27,907 |
|
|
|
31,244 |
|
|
|
(3,337 |
) |
运营亏损 |
|
|
(21,605 |
) |
|
|
(25,467 |
) |
|
|
3,862 |
|
其他(费用)收入： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
利息收入 |
|
|
1,505 |
|
|
|
404 |
|
|
|
1,101 |
|
利息支出 |
|
|
(932 |
) |
|
|
(799 |
) |
|
|
(133 |
) |
管道认股权证和管道单位负债的公允价值变动 |
|
|
(8,801 |
) |
|
|
— |
|
|
|
(8,801 |
) |
其他(费用)收入，净额 |
|
|
(4,510 |
) |
|
|
(22,787 |
) |
|
|
18,277 |
|
其他(费用)收入合计，净额 |
|
|
(12,738 |
) |
|
|
(23,182 |
) |
|
|
10,444 |
|
所得税前净亏损 |
|
|
(34,343 |
) |
|
|
(48,649 |
) |
|
|
14,306 |
|
所得税(费用)福利 |
|
|
(976 |
) |
|
|
1,084 |
|
|
|
(2,060 |
) |
普通股股东应占净亏损 |
|
$ |
(35,319 |
) |
|
$ |
(47,565 |
) |
|
$ |
12,246 |
|
产品收入，净额
下表汇总了我们按产品获得的收入(单位：千)：
|
|
截至9月30日的三个月， |
|
|
|
|
||||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
变化 |
|
|||
利布尔迪 |
|
$ |
5,559 |
|
|
$ |
4,781 |
|
|
$ |
778 |
|
Strimvelis |
|
|
— |
|
|
|
596 |
|
|
|
(596 |
) |
产品总收入，净额 |
|
$ |
5,559 |
|
|
$ |
5,377 |
|
|
$ |
182 |
|
在截至2023年9月30日的三个月里，与2022年同期相比，净产品收入增加了20万美元，这主要是由于LibMeldy的销售额增加了80万美元，这主要是因为2023年接受治疗的患者的报销增加了。与2022年同期相比，Strimvelis的销售额下降，部分抵消了LibMeldy销售额的增长。Strimvelis的营销授权于2023年7月转让给Fondazione Telethon，我们未来不会记录该产品的产品收入。
协作收入
在截至2023年9月30日和2022年9月30日的三个月里，根据我们与Pharming的合作协议，我们分别确认了70万美元和40万美元的收入。我们使用成本比成本输入法确认收入。根据这种方法，收入根据完成进度按估计交易价格的百分比入账。研究、开发费用的报销，以及制造业服务业是确认为已发生的费用.
产品销售成本
截至二零二三年九月三十日止三个月的销售成本包括制造、分销及管理Libmeldy的成本以及应付与该等销售有关的第三方的特许权使用费。截至2023年9月30日止三个月的毛利率因我们以零成本基准使用存货而有所提升，原因是存货于上市批准前制造并于当时支销。如果没有零成本库存的好处，截至2023年9月30日止三个月的产品销售成本将增加约40万美元。
32
研发费用
下表概述我们按治疗领域划分的研发开支：
|
|
截至9月30日的三个月， |
|
|
|
|
||||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
变化 |
|
|||
按治疗领域划分的直接研发费用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
神经代谢紊乱 |
|
$ |
7,682 |
|
|
$ |
5,139 |
|
|
$ |
2,543 |
|
原发免疫缺陷 |
|
|
(833 |
) |
|
|
1,213 |
|
|
|
(2,046 |
) |
血液病 |
|
|
— |
|
|
|
113 |
|
|
|
(113 |
) |
其他正在开发中的研究和临床前项目 |
|
|
1,247 |
|
|
|
947 |
|
|
|
300 |
|
直接研发费用总额 |
|
|
8,096 |
|
|
|
7,412 |
|
|
|
684 |
|
研究和发现以及未分配的成本 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
相关人员(不包括股份薪酬) |
|
|
6,711 |
|
|
|
7,596 |
|
|
|
(885 |
) |
基于股份的薪酬 |
|
|
965 |
|
|
|
1,445 |
|
|
|
(480 |
) |
重组成本 |
|
|
— |
|
|
|
(125 |
) |
|
|
125 |
|
Strimvelis损失准备金的摊销/释放 |
|
|
(2,900 |
) |
|
|
— |
|
|
|
(2,900 |
) |
研发税收抵免 |
|
|
(1,393 |
) |
|
|
(1,974 |
) |
|
|
581 |
|
设施和其他 |
|
|
3,074 |
|
|
|
3,749 |
|
|
|
(675 |
) |
间接研究和开发费用共计 |
|
|
6,457 |
|
|
|
10,691 |
|
|
|
(4,234 |
) |
研发费用总额 |
|
$ |
14,553 |
|
|
$ |
18,103 |
|
|
$ |
(3,550 |
) |
直接研发开支总额由截至2022年9月30日止三个月的7. 4百万美元增加至截至2023年9月30日止三个月的8. 1百万美元。70万美元的增加，或9%，主要是由于与神经代谢疾病相关的成本增加了250万美元，主要是由MPS-IH的OTL-203驱动的，因为该项目准备进入注册临床研究。这一增长被与原发性免疫缺陷项目相关的成本减少200万美元所抵消，这是由于2022年3月宣布战略重组后这些项目的优先级降低和投资减少。截至2023年9月30日止三个月就原发性免疫缺陷项目记录的信贷指我们先前就将该等项目转回原许可人而产生的成本的偿付。
间接研发开支总额由截至2022年9月30日止三个月的1，070万元减少至截至2023年9月30日止三个月的650万元。减少420万美元或-40%，主要是由于：
33
销售、一般和行政费用
下表概述我们按职能范畴划分的销售、一般及行政开支：
|
|
截至9月30日的三个月， |
|
|
|
|
||||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
变化 |
|
|||
销售、一般和行政费用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
人员(不包括基于股份的薪酬) |
|
$ |
3,475 |
|
|
$ |
4,219 |
|
|
$ |
(744 |
) |
基于股份的薪酬 |
|
|
1,502 |
|
|
|
2,023 |
|
|
|
(521 |
) |
重组成本 |
|
|
— |
|
|
|
(107 |
) |
|
|
107 |
|
咨询、专业和保险相关成本 |
|
|
4,353 |
|
|
|
2,700 |
|
|
|
1,653 |
|
市场营销、促销和宣传 |
|
|
775 |
|
|
|
927 |
|
|
|
(152 |
) |
设施和其他费用 |
|
|
1,504 |
|
|
|
1,734 |
|
|
|
(230 |
) |
销售、一般和管理费用总额： |
|
$ |
11,609 |
|
|
$ |
11,496 |
|
|
$ |
113 |
|
销售、一般和行政费用从截至2022年9月30日的三个月的1,150万美元增加到截至2023年9月30日的三个月的1,160万美元。10万美元的增长，即1%，主要是由于：
其他(费用)收入，净额
其他(支出)收入，从截至2022年9月30日的三个月的亏损2280万美元增加到截至2023年9月30日的三个月的亏损450万美元。在截至2023年9月30日的三个月内，我们在外币交易上的已实现和未实现净亏损为450万美元，主要包括未实现亏损，而截至2022年9月30日的三个月的已实现和未实现净亏损为2280万美元。未实现亏损主要是由公司间余额以实体本位币以外的货币计价的，通常与美元、英镑和欧元汇率的波动同时波动。
截至2023年9月30日和2022年9月30日的三个月，利息支出分别为90万美元和80万美元。截至2023年9月30日和2022年9月30日的三个月，利息收入分别为150万美元和40万美元。利息支出和利息收入的增加都归因于在当前经济环境下产生的反通胀措施推动下的整个2023年和2022年的利率上升。
于截至2023年9月30日止三个月内，由于简明综合财务报表附注12所述的私募交易，我们产生了与管道认股权证及管道单位负债的公允价值重新计量有关的880万美元亏损。2022年没有记录到这样的变化。
34
截至2023年9月30日及2022年9月30日止九个月的比较
下表汇总了截至2023年9月30日和2022年9月30日的9个月的运营结果：
|
|
截至9月30日的9个月， |
|
|
|
|
||||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
变化 |
|
|||
产品收入，净额 |
|
$ |
12,744 |
|
|
$ |
14,217 |
|
|
$ |
(1,473 |
) |
协作收入 |
|
|
2,109 |
|
|
|
1,452 |
|
|
|
657 |
|
总收入 |
|
|
14,853 |
|
|
|
15,669 |
|
|
|
(816 |
) |
成本和运营费用 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
产品收入成本 |
|
|
4,301 |
|
|
|
4,338 |
|
|
|
(37 |
) |
研发 |
|
|
47,241 |
|
|
|
68,302 |
|
|
|
(21,061 |
) |
销售、一般和行政 |
|
|
33,736 |
|
|
|
38,525 |
|
|
|
(4,789 |
) |
总成本和运营费用 |
|
|
85,278 |
|
|
|
111,165 |
|
|
|
(25,887 |
) |
运营亏损 |
|
|
(70,425 |
) |
|
|
(95,496 |
) |
|
|
25,071 |
|
其他(费用)收入： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
利息收入 |
|
|
3,925 |
|
|
|
686 |
|
|
|
3,239 |
|
利息支出 |
|
|
(2,864 |
) |
|
|
(2,146 |
) |
|
|
(718 |
) |
管道认股权证和管道单位负债的公允价值变动 |
|
|
3,256 |
|
|
|
— |
|
|
|
3,256 |
|
其他(费用)收入，净额 |
|
|
2,059 |
|
|
|
(47,066 |
) |
|
|
49,125 |
|
其他(费用)收入合计，净额 |
|
|
6,376 |
|
|
|
(48,526 |
) |
|
|
54,902 |
|
所得税前净亏损 |
|
|
(64,049 |
) |
|
|
(144,022 |
) |
|
|
79,973 |
|
所得税(费用)福利 |
|
|
(989 |
) |
|
|
1,245 |
|
|
|
(2,234 |
) |
普通股股东应占净亏损 |
|
$ |
(65,038 |
) |
|
$ |
(142,777 |
) |
|
$ |
77,739 |
|
产品收入，净额
下表汇总了我们按产品获得的收入(单位：千)：
|
|
截至9月30日的9个月， |
|
|
|
|
||||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
变化 |
|
|||
利布尔迪 |
|
$ |
12,744 |
|
|
$ |
12,985 |
|
|
$ |
(241 |
) |
Strimvelis |
|
|
— |
|
|
|
1,232 |
|
|
|
(1,232 |
) |
产品总收入，净额 |
|
$ |
12,744 |
|
|
$ |
14,217 |
|
|
$ |
(1,473 |
) |
在截至2023年9月30日的9个月中，与2022年同期相比，净产品收入减少了150万美元，主要原因是在截至2023年9月30日的9个月中没有Strimvelis患者接受治疗。
协作收入
截至2023年及2022年9月30日止九个月，我们根据与Pharming的合作协议分别确认收入210万美元及150万美元。我们采用成本对成本投入法确认收入。根据此方法，收入按完成进度按估计交易价格之百分比入账。研究、开发和，以及制造业服务业是确认为已发生的费用.
产品销售成本
截至二零二三年九月三十日止九个月的销售成本包括制造、分销及管理Libmeldy的成本以及应付与该等销售有关的第三方的特许权使用费。截至2023年9月30日止九个月的毛利率因我们以零成本基准使用存货而有所提升，原因是存货于上市批准前制造并于当时支销。如果没有零成本库存的好处，截至2023年9月30日止九个月的产品销售成本将增加约120万美元。
35
研发费用
下表概述我们按治疗领域划分的研发开支：
|
|
截至9月30日的9个月， |
|
|
|
|
||||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
变化 |
|
|||
按治疗领域划分的直接研发费用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
神经代谢紊乱 |
|
$ |
20,178 |
|
|
$ |
18,986 |
|
|
$ |
1,192 |
|
原发免疫缺陷 |
|
|
(147 |
) |
|
|
6,870 |
|
|
|
(7,017 |
) |
血液病 |
|
|
(72 |
) |
|
|
3,118 |
|
|
|
(3,190 |
) |
其他正在开发中的研究和临床前项目 |
|
|
3,370 |
|
|
|
3,186 |
|
|
|
184 |
|
直接研发费用总额 |
|
|
23,329 |
|
|
|
32,160 |
|
|
|
(8,831 |
) |
研究和发现以及未分配的成本 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
相关人员(不包括股份薪酬) |
|
|
20,416 |
|
|
|
24,641 |
|
|
|
(4,225 |
) |
基于股份的薪酬 |
|
|
3,228 |
|
|
|
5,151 |
|
|
|
(1,923 |
) |
重组成本 |
|
|
— |
|
|
|
1,445 |
|
|
|
(1,445 |
) |
Strimvelis损失准备金的摊销/释放 |
|
|
(2,900 |
) |
|
|
(276 |
) |
|
|
(2,624 |
) |
研发税收抵免 |
|
|
(5,764 |
) |
|
|
(7,075 |
) |
|
|
1,311 |
|
设施和其他 |
|
|
8,932 |
|
|
|
12,256 |
|
|
|
(3,324 |
) |
间接研究和开发费用共计 |
|
|
23,912 |
|
|
|
36,142 |
|
|
|
(12,230 |
) |
研发费用总额 |
|
$ |
47,241 |
|
|
$ |
68,302 |
|
|
$ |
(21,061 |
) |
直接研发总支出从截至2022年9月30日的9个月的3,220万美元降至截至2023年9月30日的9个月的2,330万美元。减少880万美元，或-27%，主要是由于与初级免疫缺陷计划相关的成本减少了700万美元，与血液疾病计划相关的成本减少了320万美元，这是因为在2022年宣布的战略重组努力之后，取消了这些计划的优先顺序并减少了对这些计划的投资。这一减少被与神经代谢紊乱相关的120万美元的成本增加所抵消，这主要是由MPS-IH的OTL-203推动的，因为该计划准备进入注册临床研究。
间接研发总支出从截至2022年9月30日的9个月的3,610万美元降至截至2023年9月30日的9个月的2,390万美元。1220万美元的减少，或-34%，是以下原因的结果：
和偏移量
36
销售、一般和行政费用
下表概述我们按职能范畴划分的销售、一般及行政开支：
|
|
截至9月30日的9个月， |
|
|
|
|
||||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
|
变化 |
|
|||
销售、一般和行政费用： |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
人员(不包括基于股份的薪酬) |
|
$ |
11,248 |
|
|
$ |
13,406 |
|
|
$ |
(2,158 |
) |
基于股份的薪酬 |
|
|
5,332 |
|
|
|
6,933 |
|
|
|
(1,601 |
) |
重组成本 |
|
|
— |
|
|
|
333 |
|
|
|
(333 |
) |
咨询、专业和保险相关成本 |
|
|
9,716 |
|
|
|
9,278 |
|
|
|
438 |
|
市场营销、促销和宣传 |
|
|
2,546 |
|
|
|
3,240 |
|
|
|
(694 |
) |
设施和其他费用 |
|
|
4,894 |
|
|
|
5,335 |
|
|
|
(441 |
) |
销售、一般和管理费用总额： |
|
$ |
33,736 |
|
|
$ |
38,525 |
|
|
$ |
(4,789 |
) |
销售、一般和行政费用从截至2022年9月30日的9个月的3850万美元下降到截至2023年9月30日的9个月的3370万美元。减少480万美元，减幅为-12%，原因是：
其他(费用)收入，净额
其他(支出)收入，从截至2022年9月30日的9个月的亏损4710万美元增加到截至2023年9月30日的9个月的收益210万美元。在截至2023年9月30日的9个月内，我们在外币交易上的已实现和未实现净收益为300万美元，主要包括未实现收益，而截至2022年9月30日的9个月的已实现和未实现净亏损为4710万美元。未实现收益和亏损主要是由公司间余额以非实体本位币计价的公司间余额驱动的，通常与美元、英镑和欧元汇率的波动同时波动。
截至2023年9月30日和2022年9月30日的9个月，利息支出分别为290万美元和210万美元。截至2023年9月30日和2022年9月30日的九个月，利息收入分别为390万美元和70万美元。利息支出和利息收入的增加都归因于在当前经济环境下产生的反通胀措施推动下的整个2023年和2022年的利率上升。
于截至2023年9月30日止九个月内，我们因简明综合财务报表附注12所述的私募交易而产生与管道认股权证及管道单位负债的公允价值重新计量有关的收益330万美元。2022年没有记录到这样的变化。
流动资金和资本资源
从我们成立到2023年9月30日，我们没有从产品销售中获得大量收入，并出现了重大运营亏损和运营现金流为负的情况。我们于2018年4月从葛兰素史克手中收购了现在的OTL-200或Libmeldy计划，我们的候选产品正处于临床前和临床开发的各个阶段。2020年12月，欧盟委员会批准了LibMeldy的标准营销授权。我们在欧洲推出了LibMeldy，并于2022年第一季度实现了第一次商业销售。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售股权证券的收益，以及与两个英国研发税收减免计划相关的收益，我们与Pharming Group N.V.合作协议(我们的修订后的信贷安排)的预付款，以及从2022年开始在欧洲出售LibMeldy的收益。
2022年10月6日，我们作为代理与古根海姆证券有限责任公司签订了一项销售协议，涉及一项“按市场发售”，根据该协议，我们可以发行和出售代表我们普通股的美国存托凭证，总发行价最高可达3000万美元。截至2023年9月30日，我们尚未根据古根海姆销售协议出售任何股份。
2023年3月6日，我们宣布了一项私募，据此，我们同意出售总计99,166,900股普通股和无投票权普通股，每股面值0.10 GB，以及购买总计109,083,590股普通股或无投票权普通股的认股权证。私募包括两笔交易，均已完成。在每次成交时，股份与认股权证和单位以固定组合出售，每个单位由10股和1股组成。
37
随附认股权证购买11股。在2023年3月10日的初步交易中，我们收到了大约3400万美元。在2023年6月22日的第二次交易中，我们收到了大约3400万美元。
我们目前没有持续的重大融资承诺，如信贷额度或担保，预计会影响我们未来五年的流动性，但我们的制造、租赁和债务义务在我们于2023年3月14日提交给美国证券交易委员会的10-K表格年度报告(下称“年度报告”)中描述。
2023年10月5日，我们与Kyowa麒麟签订了交易协议。交易协议规定(其中包括)在条款及条件的规限下，Kyowa麒麟或其代名人(定义见交易协议)将根据英国公司法2006年第26部项下的安排计划(“安排计划”及该等收购，“交易”)收购本公司全部已发行及将予发行的股本。收购完成后，本公司将成为京华麒麟的全资子公司。
现金流
下表汇总了我们每一期的现金流：
|
|
截至9月30日的9个月， |
|
|||||
|
|
2023 |
|
|
2022 |
|
||
用于经营活动的现金净额 |
|
$ |
(81,233 |
) |
|
$ |
(63,903 |
) |
投资活动提供(用于)的现金净额 |
|
|
(24,458 |
) |
|
|
92,124 |
|
融资活动提供(用于)的现金净额 |
|
|
60,089 |
|
|
|
118 |
|
汇率变动对现金的影响 |
|
|
647 |
|
|
|
(3,500 |
) |
现金、现金等价物和限制性现金净增加(减少) |
|
$ |
(44,955 |
) |
|
$ |
24,839 |
|
经营活动
截至2023年9月30日的9个月，经营活动中使用的净现金为8120万美元，主要原因是我们净亏损6410万美元，管道认股权证和管道单位负债公允价值变化带来的收益330万美元，Strimvelis损失准备金的释放，以及公司间账户的未实现外币交易收益320万美元。这一活动被非现金费用部分抵消，非现金费用包括折旧和摊销200万美元以及基于股份的薪酬860万美元。我们在经营活动中使用的现金净额还包括与以下经营资产和负债变化有关的1590万美元的现金净使用：
和偏移量
在截至2022年9月30日的9个月中，经营活动使用了6,390万美元的现金，主要原因是我们净亏损1.428亿美元，但被6270万美元的非现金费用净额和1620万美元的运营资产和负债变化提供的现金净额部分抵消。我们经营资产和负债的变化提供的现金主要包括应收研究和开发税抵免减少1130万美元，应付账款、应计费用和其他流动负债增加720万美元，以及其他长期负债增加160万美元，但被应收账款增加310万美元部分抵消。经营活动的非现金费用主要是由于4620万美元的未实现外币和其他非现金调整，其中主要包括我们英国子公司公司间账户上4610万美元的未实现外币交易亏损和230万美元的递延所得税变动。经营活动的非现金费用还包括1210万美元的基于股份的薪酬支出以及200万美元的折旧和摊销费用。
投资活动
截至2023年9月30日的9个月，用于投资活动的净现金为2450万美元。用于投资活动的现金净额主要是由于购买了1.467亿美元的有价证券，但部分被1.23亿美元的有价证券的销售和到期日所抵消。
38
在截至2022年9月30日的9个月中，投资活动提供的净现金为9210万美元，这是由于出售和到期的有价证券的收益为1.694亿美元，但部分被购买有价证券的7120万美元和购买房地产和设备的600万美元所抵消。
融资活动
在截至2023年9月30日的九个月内，融资活动提供的现金净额为6,010万美元，主要包括私募融资产生的现金6,800万美元，扣除配售代理和法律费用后，被应付票据本金710万美元所抵消。
在截至2022年9月30日的9个月中，融资活动提供的净现金为10万美元，其中包括员工股权计划的净收益。
资金需求
我们预计，随着我们推进候选产品的临床前活动和临床试验，我们的费用和资本支出在短期内将与我们正在进行的活动保持一致，同时我们：
由于与生物制药产品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们在2022年开始产生Libmeldy产品的销售，我们可能也不会盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。
我们相信，我们现有的现金、现金等价物和手头的有价证券，加上出售Libmeldy的预期收益，将足以为我们的运营、资本支出和偿债支付提供资金，期限为自本表格10-Q提交之日起至少12个月。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比预期更快地耗尽我们的可用资本资源。
关键会计政策和估算
我们的未经审核简明综合财务报表乃根据美国公认会计原则或GAAP编制。编制财务报表及相关披露要求我们作出估计、假设及判断，而该等估计、假设及判断会影响资产、负债、收益、成本及开支的呈报金额及相关披露。我们相信，在“管理层对以下事项的讨论和分析”标题下所述的关键会计政策中，
39
财务状况和经营业绩-重要会计政策以及重大判断和估计”中，以下会计政策涉及的判断和复杂性最大：
因此，我们相信上述政策对全面了解和评估我们的财务状况和经营业绩至关重要。如果实际结果或事件与我们在应用这些政策时所使用的估计、判断和假设存在重大差异，我们报告的财务状况和经营业绩可能会受到重大影响。自2022年12月31日以来，我们的主要会计政策并无重大变动，惟下文所述新增衍生负债政策除外。
衍生负债
我们根据对衍生工具特定条款的评估和FASB ASC 480中适用的权威指南，将衍生工具作为权益分类或负债分类工具进行会计处理， 区分负债与股权(“ASC 480”)和ASC 815，衍生工具和套期保值（“ASC 815”）。评估考虑衍生工具是否为ASC 480规定的独立金融工具，是否符合ASC 480规定的负债定义，以及衍生工具是否符合ASC 815规定的所有权益分类要求，包括衍生工具是否与我们自己的普通股挂钩，以及其他权益分类条件。此评估需要运用专业判断，于发行时及于PIPE认股权证及PIPE单位尚未行使时于其后各季度结算日进行。吾等的结论为PIPE权证及PIPE单位应分类为负债工具。对于不符合所有权益分类标准的衍生工具，该衍生工具须于发行日期及其后各结算日按其初始公允价值入账。衍生工具之估计公平值变动于未经审核简明综合经营报表之其他（开支）收入及全面亏损内确认为非现金收益或亏损。
表外安排。
在报告所述期间，我们没有，目前也没有美国证券交易委员会规则和法规中定义的任何表外安排。
40
项目3.数量和质量关于市场风险的披露。
利率敏感度
截至2023年9月30日，我们拥有现金、现金等价物、有价证券和限制性现金1.296亿美元。我们对利率敏感度的敞口受到英国和美国基础银行利率变化的影响。我们的盈余现金被投资于公司债券、商业票据、美国国债和货币市场账户。我们没有以交易或投机为目的进行投资。由于我们的投资组合性质保守，是以短期到期投资的保本为基础的，我们不认为利率立即变化一个百分点会对我们投资组合的公平市场价值产生重大影响，因此我们预计我们的经营业绩或现金流不会受到市场利率变化的重大影响。
我们已经在我们的信贷安排下借了3300万美元。信贷安排项下的未偿还款项按浮动利率5.95%加SOFR加浮动利率每年增加0.10%计息。截至2023年9月30日，信贷安排下定期贷款的账面价值为2560万美元。
外币兑换风险
我们面临外汇兑换风险，因为它目前在英国和美国运营。我们的报告货币是美元。我们已经确定最终母公司Orchard Treeutics plc的功能货币是美元，因为它主要以美元筹集资金和支出现金，并预计未来将继续这样做。外币交易产生的汇兑损益计入各期净亏损的确定。截至2023年9月30日和2022年9月30日的三个月，我们分别录得已实现和未实现净外币亏损450万美元和2280万美元。截至2023年9月30日和2022年9月30日的9个月，我们分别录得已实现外汇净收益300万美元和亏损4710万美元。这些外币交易损失主要与以美元计价的公司间余额重估有关，这些余额是在功能货币不是美元的实体上记录的。这些损失计入其他收入(费用)、简明综合经营报表和全面亏损的净额。
资产和负债按资产负债表日的汇率换算，收入和费用按报告期内的平均汇率换算，股东权益金额按截至每笔交易日期的历史汇率换算。换算调整不包括在确定净亏损中，但包括在对其他全面亏损(股东权益的一个组成部分)的外汇调整中。
我们目前不从事货币对冲活动，以减少我们的货币敞口，但我们可能会在未来开始这样做。可能用于对冲未来风险的工具包括外币远期合约和掉期合约。这些工具可能被用来有选择地管理风险，但不能保证我们将完全免受重大外汇波动的影响。
项目4.控制和程序。
吾等维持披露控制及程序(定义见1934年证券交易法(经修订或交易法)下的第13a-15(E)或15d-15(E)规则)，旨在确保吾等根据交易法提交或提交的报告中须披露的信息：(1)在美国证券交易委员会的规则及表格指定的时间内记录、处理、汇总及报告；(2)累积及传达至我们的管理层，包括首席执行官及首席财务官(视情况而定)，以便及时就所需披露作出决定。
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至本报告所述期间结束时我们的披露控制和程序的有效性。在设计和评估我们的披露控制和程序时，我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，并且管理层必须在评估可能的控制和程序的成本效益关系时应用其判断。我们的首席执行官和首席财务官根据上述评估得出结论，截至2023年9月30日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。
我们继续审查和记录我们的披露控制和程序，包括我们的内部控制和财务报告程序，并可能不时做出旨在提高其有效性的更改，并确保我们的系统根据交易所法案与我们的业务一起发展。
41
财务报告内部控制的变化
在截至2023年9月30日的三个月内，我们对财务报告的内部控制(如交易法第13a-15(F)或15d-15(D)规则所定义)没有发生重大影响或可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
42
第二部分--其他信息
项目1.法律规定法律程序。
有时，我们可能是诉讼的一方，或在正常业务过程中受到索赔的影响。虽然诉讼和索赔的结果不能确切地预测，但我们目前相信这些普通课程事项的最终结果不会对我们的业务产生实质性的不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。截至2023年9月30日，我们没有参与任何重大法律程序。
第1A项。国际扶轮SK因素。
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我们的业务面临重大风险。季度报告的这一部分重点介绍了可能影响我们未来经营业绩的一些风险。阁下应审慎考虑下文所述的风险，以及本年报及其他美国证券交易委员会申报文件中的综合财务报表及相关附注。发生下列任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。本季度报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于某些因素，包括本季度报告和美国证券交易委员会的其他报告中描述的风险，我们的结果可能与前瞻性陈述中预期的大不相同。见上文“关于前瞻性陈述的特别说明”。
与我们拟议的Kyowa麒麟收购相关的风险
存在与交易协议和交易相关的重大不确定性和风险。
如先前所公布，吾等于2023年10月5日与Kyowa麒麟株式会社订立一项交易协议，根据该协议的条款及条件，Kyowa麒麟或其代名人将根据英国《2006年公司法》第26部的安排计划(“安排计划”及有关收购，“交易”)收购吾等全部已发行及将予发行的股本。
存在与交易协议和交易相关的重大不确定性和风险。如果这些不确定性和风险中的任何一个发展成实际事件，那么我们的业务、财务状况、业绩和持续运营、股价或前景可能会受到重大不利影响。这些不确定性和风险包括：
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交易的宣布或悬而未决可能会阻碍我们留住和聘用关键人员的能力，以及我们与客户、分销商、供应商或其他第三方保持关系的能力，或其总体经营业绩和业务的能力； |
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与交易相关的事项，包括整合计划，可能需要我们的管理层和员工投入大量的时间和资源，否则可能会分散管理层和员工的注意力，这可能会影响我们的业务运营； |
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交易协议限制我们在未经Kyowa麒麟批准的情况下从事某些行为，这可能会阻止我们寻求交易完成前出现的某些商业机会，或在正常业务过程之外对我们的业务进行适当的改变； |
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我们的董事和高管在交易中拥有的财务利益可能不同于我们股东的一般利益，或除了这些利益之外，这可能会影响他们支持或批准交易的决定；以及 |
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与交易相关的潜在股东诉讼可能会导致巨额的辩护、赔偿和责任成本。 |
交易可能不会及时完成，或者根本不会完成。
交易的完成取决于某些成交条件，包括以下条件：
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本公司股东批准安排计划，并通过修订本公司组织文件及其他相关事宜的特别决议案； |
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英格兰和威尔士高等法院对该安排计划的批准； |
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某些监管批准，包括1976年《哈特-斯科特-罗迪诺反托拉斯改进法》规定的等待期到期或提前终止； |
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没有任何禁止交易完成的法律或命令； |
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在所有实质性方面遵守我们和Kyowa麒麟在交易协议下的义务； |
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根据交易协议中规定的某些重大标准，我们和Kyowa Kirin的陈述和保证的准确性；以及 |
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没有对我们造成任何“重大不利影响”(如交易协议中的定义)。 |
我们无法确定何时或是否会满足交易条件，或(如果适用法律允许)放弃交易，或者交易将于何时或是否完成。
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在获得交易的反垄断许可方面，Kyowa麒麟不需要剥离Kyowa麒麟或其子公司的任何资产或业务，或对其采取其他行动。不能保证监管机构不会施加条件、条款、义务或限制，也不能保证这些条件、条款、义务或限制不会导致交易延迟或放弃。不能保证所有所需的批准和许可都会及时获得或获得。
在某些情况下，我们和Kyowa麒麟均有权终止交易协议。
可能会对我们或Kyowa麒麟提起与交易有关的诉讼，任何此类诉讼中的不利裁决可能会阻止交易在预期的时间框架内完成或根本无法完成。
如果交易因任何原因未能完成，我们的股东将不会收到任何与交易相关的美国存托凭证或普通股的付款。相反，我们仍将是一家独立的上市公司，我们的股东将继续拥有他们的美国存托凭证和普通股。
未能完成交易可能会对我们的业务、财务业绩和我们的美国存托凭证的市场价格产生负面影响。
如果交易延迟或未完成，我们正在进行的业务可能会受到不利影响，并将受到几种风险和后果的影响，包括：
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我们的美国存托凭证价格下降到我们的美国存托凭证价格反映交易将完成的假设的程度； |
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投资界对我们的负面宣传和负面印象； |
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来自员工、客户、经销商、供应商或其他第三方的负面反应，包括失去商业机会和有效应对竞争压力的能力； |
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管理层的注意力将从寻求其他可能对我们有利的机会上转移； |
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在某些情况下，我们可能被要求向Kyowa麒麟(或其指定人)支付最高386万美元或300万美元的终止费(并在每种情况下承担任何与增值税相关的金额)；以及 |
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吾等可能会因未能完成交易或任何针对吾等为履行交易协议项下义务而展开的执法程序而受到诉讼。 |
我们的董事和高管可能在交易中拥有与我们股东利益不同的利益。
我们的董事和高管可能在交易中拥有某些与Orchard股东的利益不同或不同的利益。这些利益包括在我们的股权补偿奖励和某些过渡奖金的交易中的待遇，以及Kyowa Kirin对我们的董事和高级管理人员的赔偿。我们的董事会意识到了这些利益，并在评估和批准交易协议和交易以及建议我们的股东批准拟议的交易时予以考虑。
交易协议包含的条款可能会阻止潜在的竞争性收购者收购我们。
我们向第三方征集替代收购建议、向第三方提供信息、与第三方就替代收购建议进行或继续讨论、就任何替代收购建议达成任何承诺、推荐或批准任何替代收购建议或改变董事会的建议以支持交易的能力受到某些限制，但符合惯例的例外情况除外。此外，在某些情况下，吾等可能被要求向Kyowa麒麟(或其指定人)支付386万美元或300万美元的终止费(并承担与某些增值税有关的任何金额)，包括如果交易协议在吾等收到替代收购建议后在某些情况下终止。
这些条款可能会阻止可能有兴趣收购我们全部或很大一部分股份的潜在第三方收购方考虑或提出此次收购，即使它准备以高于交易中建议收到或变现的每股美国存托股份价值的代价支付代价，或者可能导致潜在第三方收购方提议向我们的股东支付比否则可能提议支付的价格更低的价格，因为在某些情况下可能需要支付的终止费用的额外费用。
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作为这项交易的结果，我们已经并将产生大量的直接和间接成本。
我们已经并将继续产生与交易相关的专业顾问、印刷和其他交易成本的重大成本、开支和费用，无论交易是否完成，这些费用和成本中的很大一部分都由我们支付。
与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险
自成立以来，我们遭受了净亏损。我们预计在可预见的未来将出现净亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
自成立以来，我们发生了净亏损。截至2023年9月30日和2022年9月30日的三个月，我们分别发生了3530万美元和4860万美元的净亏损。在历史上，我们主要通过私募我们的可转换优先股、通过在我们的首次公开募股和后续发行中出售我们的美国存托凭证以及通过私募我们的普通股来为我们的运营提供资金。我们把几乎所有的努力都投入到研究和开发上，包括临床和临床前开发和安排我们候选产品的制造，建立一个商业基础设施来支持LibMeldy在欧盟的商业化，建立一个全球商业基础设施来支持LibMeldy(OTL-200)和我们的候选产品(如果这些候选产品获得批准)的商业化，以及建立我们的团队。如果没有从LibMeldy的产品销售以及我们当前或未来候选产品的销售中实现足够的收入，如果获得批准，我们可能永远不会实现盈利。
在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和运营亏损，特别是在以下情况下：
自从获得营销授权以来，只有有限数量的患者接受了Libmeldy的治疗。不能保证仅出售LibMeldy的收入就足以让我们盈利。为了成为并保持盈利，我们必须开发并最终将具有更大市场潜力的候选产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，随着我们寻求完成必要的临床前研究和临床试验，我们的费用将会增加。
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产品候选，以及制造、营销和销售LibMeldy或我们可能获得市场批准(如果有的话)并满足任何上市后要求的任何未来候选产品。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。
到目前为止，我们只产生了有限的销售收入，而且我们可能永远不会盈利。
我们从产品销售中创造收入并实现盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴成功开发和商业化产品的能力。尽管我们已经从欧洲的LibMeldy销售中获得了收入，但除非我们完成其他候选产品的开发并获得将其商业化所需的监管批准，否则我们不会实现盈利。我们未来从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们和/或我们的协作者在以下方面的成功：
我们预计，我们将继续在欧洲商业化LibMeldy以及我们获得市场批准的任何其他产品，包括在美国的OTL-200(如果获得批准)，从而产生巨大的成本。如果FDA、EMA或其他监管机构要求我们在目前预期的研究之外进行临床或其他研究，或者如果我们在候选产品的开发过程中遇到延迟或临床搁置，我们的费用可能会超出预期。即使我们从欧洲的LibMeldy销售中获得更多的收入，并从销售任何其他经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。
某些报告的产品收入可能会被付款人退还。
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我们可能被要求偿还之前支付给公司的金额，以及之前作为产品收入报告的金额。在某些情况下，我们已经收到了商业治疗的补偿，同时通过早期准入机制正在进行定价谈判。如果公司收到的金额超过最终商定的补偿价格，我们可能有义务向付款人偿还某些金额。此外，应偿还的金额可能会增加，这取决于向公司付款和结束定价谈判之间的时间长度。我们的某些报销协议还包含还款义务，如果发生某些与患者相关的事件，就会触发还款义务。我们利用估计来确定要确认的收入金额，这可以考虑到定价谈判的预期时间和结果以及预期的患者结果，其结果可能是不可预测的。如果我们被要求偿还以前确认为收入的金额，我们的运营和业务结果可能会受到不利影响。
根据日期为2023年3月6日的证券购买协议发行的认股权证(“水疗中心”)，不得行使。
2023年3月，我们宣布了一项私募，根据该计划，我们同意向参与发行的投资者出售普通股、无投票权普通股和认股权证。根据SPA，我们在2023年3月10日的第一笔交易中获得了3400万美元，在2023年6月22日的第二笔交易中又获得了3400万美元。在行使认股权证时，我们可能会额外获得高达1.2亿美元的资金。然而，权证持有人没有义务行使权证，因此我们可能不会根据SPA获得任何额外收益。认股权证在我们宣布收到关于OTL-200的BLA上市批准后30天内可行使。如果我们没有宣布收到其BLA的上市批准，认股权证将于2026年3月10日到期。此外，如果OTL-200在2024年后获得FDA的批准，认股权证的行使价格将较低，因此我们从其行使中获得的任何收益都可能低于SPA下可能的总金额。如果OTL-200在2024年获得FDA的批准，认股权证的行权价为每股普通股1.10美元，如果在2024年之后获得批准，认股权证的行权价为每股0.95美元。(供参考，行权价为普通股。本公司上市的美国存托股份每股由10股普通股代表。)如果与Kyowa麒麟的拟议交易在认股权证行使之前完成，认股权证将按其条款继续有效。如果拟议的与Kyowa麒麟的交易没有完成，且认股权证未被行使(或未被行使)，仅行使了部分认股权证，或者如果由于OTL-200 BLA批准延迟，认股权证的行使价格较低，我们可能需要额外的融资，而这些融资可能无法获得或可能无法按可接受的条款获得。
如果拟议中的与Kyowa麒麟的交易没有完成，我们可能需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条款获得，或者根本无法获得。如果不能在需要时获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他业务。
如果拟议中的与Kyowa麒麟的交易没有完成，我们可能需要额外的资金。自我们成立以来，我们的业务已经消耗了大量现金，我们预计与我们正在进行的活动相关的巨额费用可能会随着时间的推移而增加，特别是当我们(I)继续在欧洲将LibMeldy商业化，(Ii)继续研究和开发我们的候选产品，启动进一步的临床试验并寻求营销批准，以及(Iii)继续增强和优化我们的载体技术和制造流程。此外，我们预计将产生与产品销售、上市后监管承诺、医疗事务、营销、制造、分销和质量体系相关的巨额费用，以支持LibMeldy和我们获得上市批准的任何其他产品。此外，作为一家上市公司，我们将继续产生与运营相关的成本，包括内部控制和财务报告的系统和流程评估和测试。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或以合理的条件筹集资金，或者根本无法筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消某些正在进行的活动，如研发计划和商业化努力。
我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
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确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验，以及为这些候选产品的潜在商业化做准备，是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。除了Libmeldy和Strimvelis之外，我们可能永远不会生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，LibMeldy和我们获得并保持营销批准的任何其他产品可能无法实现商业成功。我们候选产品的任何产品收入(如果有)将来自或基于可能多年无法商业销售的产品的销售(如果有的话)。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。
如果拟议中的与Kyowa麒麟的交易没有完成，我们可能会寻求筹集额外资本，这可能会导致我们的现有股东被稀释、限制我们的运营或导致我们放弃宝贵的权利。
如果与Kyowa Kirin的拟议交易未能完成，我们可能会寻求通过公开和私募股权发行、债务融资、战略合作伙伴关系和联盟以及许可安排的组合来筹集资金。如果我们通过出售股权、可转换债务证券或其他以股权为基础的衍生证券筹集资金，我们所有股东的所有权百分比可能会被稀释，条款可能包括清算或其他对股东权利产生不利影响的优先权。我们承担的任何额外债务将导致额外增加的固定付款义务，并可能涉及限制性契约，例如对我们承担额外债务的能力的限制，对我们收购或许可知识产权的能力的限制以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。此外，我们发行额外的证券（无论是股票还是债务），或此类发行的可能性，可能会导致我们的ADS的市场价格下跌，现有股东可能不同意我们的融资计划或此类融资的条款。如果我们通过与第三方的战略合作伙伴关系、联盟或许可协议筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或以不利于我们的条款授予许可。我们可能无法以可接受的条件获得足够的资金，或者根本无法获得资金。于过去数年，全球信贷及金融市场经历波动、不稳定及干扰，包括COVID-19疫情、地缘政治不稳定及其他宏观经济因素所致。公开股票市场的大幅波动以及对美国和全球经济的破坏可能会使我们更难以通过以优惠条件出售我们的ADS筹集资金，或者根本无法筹集资金。
我们有限的经营历史可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。
我们于2018年8月注册成立，成为成立于2015年的Orchard Therapeutics（Europe）Limited及其子公司的控股公司。如果我们有更长的运营历史，任何关于我们未来成功或生存能力的预测都可能不那么准确。此外，作为一个相对较新的业务，我们可能会遇到不可预见的费用，困难，并发症，延误和其他已知和未知的因素和挫折。
不利的市场和全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。
诚如广泛报道，全球信贷及金融市场于过去数年经历极端波动及干扰，包括流动性及信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下滑及经济稳定的不确定性，包括最近与COVID-19疫情、当前宏观经济状况、货币汇率及波动的金融市场有关。无法保证信贷及金融市场及对经济状况的信心不会进一步恶化。我们的整体业务策略可能会受到任何该等经济衰退、波动的营商环境或持续不可预测及不稳定的市况的不利影响。如果目前的股票和信贷市场恶化，或没有改善，可能会使任何必要的债务或股票融资更加困难，成本更高，
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更稀释。此外，部分由于股票市场波动及整体经济衰退，我们的股价可能下跌。
如果不能及时和以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟、缩减或停止我们一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们寻求潜在的许可内或收购。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法挺过经济困难时期，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。
外币波动可能影响我们的经营业绩。例如，我们在截至2023年9月30日的三个月内，外币交易的已实现和未实现亏损净额为450万美元，而截至2022年9月30日的三个月内，已实现和未实现亏损净额为2280万美元。未变现收益及亏损主要由功能货币并非美元且公司间结余以美元计值的实体驱动。
银行系统和金融服务业的不利发展，包括银行和金融机构倒闭或对银行和金融机构倒闭的担忧，可能会对我们筹集额外资本的能力以及我们的运营和财务业绩产生不利影响。
涉及流动性有限、违约、业绩不佳或影响金融服务业或金融服务业其他公司的其他不利发展的实际事件，或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，过去和未来可能会导致整个市场的流动性问题。例如，联邦存款保险公司于2023年3月被任命为硅谷银行和签名银行的接管人，并在2023年5月被摩根大通收购之前被任命为第一共和银行的接管人。类似的影响过去也曾发生过，例如在2008-2010年金融危机期间。这些事件暴露了银行部门的脆弱性，包括法律上的不确定性、显著的波动性和传染风险，并导致区域银行股的市场价格不稳定。关闭金融机构，即使这些金融机构与我们的业务无关，也可能导致我们的股票价格下跌。
虽然我们没有在最近关闭的银行持有现金存款，但我们目前无法预测这些不断变化的情况的影响程度或性质。例如，如果其他银行和金融机构因影响银行系统和金融市场的财务状况而进入破产管理或在未来破产，我们获取现有现金、现金等价物和投资的能力可能会受到威胁。此外，如果与我们开展业务的任何其他方无法根据该等工具或与该等金融机构的借贷安排获得资金，则该等方向我们支付其义务或订立需要向我们支付额外款项的新商业安排的能力可能会受到不利影响。虽然目前无法预测这些银行的倒闭或银行业的高市场波动和不稳定可能对经济活动，特别是我们的业务产生的影响程度，但其他银行和金融机构的倒闭以及政府、企业和其他组织为应对这些事件而采取的措施可能对我们的业务产生不利影响，财务状况和经营成果。
尽管我们继续评估我们认为必要或适当的银行关系，但我们获得足以为我们当前和预计的未来业务运营提供资金或资本化的现金数额可能会受到影响与我们有银行关系的金融机构以及反过来影响我们自己的因素的严重损害。除其他外，这些因素可能包括流动性紧张或失败、履行各类金融、信贷或流动资金协议或安排下的义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。涉及一个或多个上述因素的事件或担忧的结果，或对金融市场或金融服务业的其他一般影响，可能包括对我们当前和预计的业务运营以及我们的财务状况和运营结果的各种重大和不利影响。这些可能包括但不限于：
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此外，投资者对美国或国际金融体系的普遍担忧可能会导致不太有利的融资条件，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条款筹集额外资本。除其他风险外，任何可用资金或现金和流动资金来源的减少都可能对我们履行运营费用、财务义务或履行其他义务的能力产生不利影响，导致违反我们的财务和/或合同义务，或导致违反联邦或州工资和工时法。上述任何影响，或由上述因素或其他相关或类似因素导致的任何其他影响，可能对我们的流动资金、我们当前和/或预期的业务运营以及财务状况和运营结果产生重大不利影响。
与我们候选产品的发现、开发和监管审批相关的风险
我们的候选基因治疗产品基于一种新技术，这使得很难预测产品候选开发和随后获得监管批准的时间和成本。
我们将我们的研究和开发努力集中在我们的自体离体基因治疗方法，我们未来的成功取决于我们成功地开发出商业上可行的基因治疗产品。不能保证我们在开发新产品时不会遇到问题或延误，也不能保证这些问题或延误不会导致意想不到的成本，也不能保证任何此类开发问题都能得到解决。尽管我们已经在欧盟建立了生产Strimvelis的商业基础设施，我们正在建设一个全球商业基础设施来支持LibMeldy的商业化，但我们在与商业CDMO合作伙伴建立可持续、可重复和可扩展的制造能力方面可能会遇到延误，这可能会阻止我们将我们及时或有利可图地获得市场批准的候选产品商业化。
此外，FDA、EMA和其他外国监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准可能会有很大差异，例如，基于这些候选产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场。像我们这样的候选新产品的监管审批过程可能比其他更知名或更广泛研究的候选产品的审批过程更昂贵，花费的时间也更长。到目前为止，只有数量有限的基因疗法获得了FDA或EMA的营销授权。我们在准备、提交和维护监管意见书方面的经验有限。很难确定在美国、欧洲或其他司法管辖区为我们的候选产品获得监管批准需要多长时间或花费多少钱，也很难确定在欧洲将LibMeldy或我们获得营销批准的任何其他候选产品商业化需要多长时间。EMA的批准可能并不表明FDA可能需要批准什么，反之亦然。
我们针对MLD和任何其他候选产品的OTL-200临床试验的结果可能不足以支持上市批准或提交上市批准。在我们将我们的候选产品提交给市场批准之前，FDA或EMA可能会要求我们进行额外的临床试验或评估患者的额外随访期。
我们的临床试验结果可能不足以支持批准或提交我们的候选产品的上市批准。FDA和EMA通常需要两次注册试验才能批准一种药物或生物制品，因此FDA或EMA可能会要求我们在提交BLA或MAA之前分别对我们的候选产品进行额外的临床试验。FDA和EMA通常不认为单个注册临床试验足以作为支持上市授权的充分证据，除非(I)试验受到良好控制，并证明了对死亡率、不可逆转发病率或预防具有潜在严重后果的疾病具有临床意义的效果，以及(Ii)在实践或伦理上不可能进行验证性研究。
由于我们的候选产品设计用于治疗的适应症的性质，以及患有这些疾病的患者数量有限，出于伦理和其他原因，安慰剂对照和盲法研究并不总是可行的。因此，在某些情况下，我们的注册项目依赖于自然病史模型来证明临床疗效。FDA通常认为，只有当观察到的影响与病程的可变性相比，使用历史对照的试验才是可信的。FDA可能不会考虑我们与自然病史数据的比较，以及在可能的情况下，历史移植数据或基因治疗前和基因治疗后的受试者内比较，以提供具有临床意义的结果。
FDA或EMA可能会建议或要求我们对我们的候选产品进行进一步的研究、分析或注册试验，可能涉及更大的样本量或不同的临床试验设计。FDA或EMA还可能要求我们在接受BLA或MAA提交之前，对使用我们的候选产品治疗的患者进行更长的随访期。
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此外，从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。我们不能保证FDA、EMA或其他外国监管机构会发现我们注册试验中的疗效终点或我们在未来注册试验中建议的任何疗效终点是充分验证和具有临床意义的，或者我们的候选产品将在当前或未来的注册试验中达到预先指定的终点，达到一定程度的统计意义，并具有可接受的安全性。FDA可以进一步将BLA提交给咨询委员会，以审查、评估和建议是否应批准该申请。这一审查可能会增加批准的时间，尽管FDA不受咨询委员会的建议的约束，但咨询委员会表达的反对或担忧可能会导致FDA推迟或拒绝批准。在我们的候选产品开发期间，由于许多因素，包括涉及我们的候选产品的严重不良事件(SAE)、监管政策的变化或要求的变化，我们还可能遇到监管延误或拒绝。任何此类延误都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们预计FDA和EMA将在审查任何BLA或MAA提交时评估我们候选产品的整体安全性和有效性数据。根据这一评估，FDA或EMA可能要求我们在提交或批准目标适应症的BLA或MAA之前进行额外的临床前研究或临床试验。
FDA或EMA可能不会认为我们的临床试验结果，包括对国外临床数据的依赖，足以批准我们的候选产品。如果FDA或EMA要求进行额外的试验，我们将在上市审批过程中招致更多的成本和延误，这可能需要我们花费比可用的资源更多的资源。此外，FDA和EMA可能对成功提交BLA和MAA所需的要素有不同的看法，这可能会导致我们改变开发、监管或商业化战略。
对基因和细胞治疗产品的监管要求已经演变，并可能在未来继续变化。这样的要求可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，并增加我们的开发成本，或者可能迫使我们推迟、限制或终止某些计划。
对基因和细胞治疗产品的监管要求已经演变，并可能在未来继续变化。FDA在其生物制品评估和研究中心(CBER)内设立了治疗产品办公室，以整合对基因治疗和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，在需要时向CBER的审查提供建议。NIH将NIH重组DNA咨询委员会重新定位，并将其名称更名为新颖而特殊的技术和研究咨询委员会，简称NExTRAC。NExtrac是一个联邦咨询委员会，它向美国国立卫生研究院董事提供建议，也是一个公共论坛，用于讨论与新兴生物技术相关的科学、安全和伦理问题，这些生物技术包括但不限于围绕重组或合成核酸研究进展的技术，如人类基因转移。这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的任何新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。
FDA和EMA都表示有兴趣进一步监管生物技术，包括基因治疗和基因测试。例如，EMA倡导以风险为基础的方法来开发基因治疗产品。美国联邦和州一级的机构以及美国国会委员会和其他政府或管理机构也表示有兴趣进一步监管生物技术行业。这样的行动可能会推迟或阻止我们的部分或全部候选产品的商业化。其他人进行的基因治疗产品临床试验中的不良事件可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们任何候选产品的批准要求，这可能需要额外的临床前研究或临床试验来支持我们候选产品的上市批准，或者可能使我们的候选产品无法成功获得批准。同样，欧盟委员会可能会发布关于基因疗法的开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南，这些新指南可能需要额外的临床前研究或临床试验来支持我们候选产品的上市批准，或者可能使我们的候选产品无法成功获得批准。
当我们推进我们的候选产品时，我们被要求与这些监管和咨询小组进行协商，并遵守适用的指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止开发我们的某些候选产品。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准或获得监管批准的意外成本可能会降低我们产生足够产品收入的能力，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到重大不利影响。
FDA和EMA发布了一系列最终指导文件和咨询指导文件草案，其中包括基因治疗产品开发、审查和批准的各个方面，包括与基因治疗产品相关的临床和制造问题的方面。我们不能确定未来的指导是否会发布并与我们的基因治疗计划相关或对其产生影响，或者任何适用的监管开发和审查过程的持续时间或费用。
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Libmeldy和我们的候选产品以及管理LibMeldy和我们候选产品的流程可能会导致严重或不良的副作用或不良事件，或具有可能延迟或阻止监管审批、限制商业潜力或给公司带来重大负面后果的其他性质。
在使用我们的基因疗法进行治疗后，患者的健康可能会发生变化，包括疾病、伤害、不适或致命后果。当我们在更大、更长和更广泛的临床计划中测试我们的候选产品时，或者当我们的候选产品获得监管部门批准后使用变得更加广泛时，患者将报告在以前的临床试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的临床试验中没有发生或没有检测到的情况。基因治疗还面临这样的潜在风险，即由于遗传物质或用于携带遗传物质的载体的其他成分的持续生物活性，在给予基因治疗后，不良事件的发生将被推迟。许多时候，额外的安全风险、禁忌症、药物相互作用、不良事件和副作用只有在研究产品在更大规模的注册试验中进行测试后才能检测到，在某些情况下，只有在批准后向患者提供商业规模的产品后才能检测到。FDA通常要求对研究对象进行长期随访。虽然基因治疗候选者的风险状况是决定这种长期随访的充分性的一个因素，但FDA目前建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在不良事件的研究对象15年，包括至少5年的年度检查，然后是10年的年度询问，无论是亲自或通过问卷调查。如果其他经验表明我们的任何候选产品--或其他公司开发的类似产品--有副作用或引起严重或危及生命的副作用，则该候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果该产品已获得监管部门的批准，这种批准可能会被撤销或限制。
基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生更多的副作用。基因治疗产品治疗可能出现的副作用和不良事件包括给药后早期的免疫反应，这可能会大大限制治疗的有效性或对患者构成安全风险。使用病毒载体进行基因治疗的另一个传统安全问题是载体插入突变(或致癌)的可能性，从而导致转导细胞的恶性转化。过去有几个不良事件和SAE归因于基因治疗，包括报道的使用伽马逆转录病毒载体的白血病病例和在其他临床试验中看到的死亡。2020年10月，我们接到通知，2016年在一项同情使用计划下使用Strimvelis治疗的一名患者被诊断为淋巴细胞性T细胞白血病。随后的发现证实，患者的白血病是由于使用Strimvelis治疗引起的插入性肿瘤造成的。EMA的人用药品委员会(CHMP)得出结论，风险-收益平衡仍然是有利的，并要求Strimvelis的产品信息将插入突变(或致癌)确定为“已确定的重要风险”，而不是鉴于这一事件的“重要潜在风险”。
Strimvelis是我们产品组合中唯一基于伽马逆转录病毒载体的基因疗法，自那以后，我们已将与该计划相关的许可证退还给原始许可方。Libmeldy和我们所有的流水线疗法都采用了基于自失活(SIN)慢病毒载体的方法，这种方法是专门为避免给药后插入肿瘤而设计的。尽管据我们所知，截至本报告的日期，在我们的任何计划中都没有观察到基于慢病毒载体的HSC基因治疗插入致癌的证据，但不能保证这种情况将继续存在。此外，虽然我们的基因治疗方法旨在避免给药后的免疫原性，但不能保证患者不会产生可能影响治疗的抗体。我们的方法包括使用整合载体，这可能会破坏基因组，因此可能会干扰其他具有不良临床影响的基因。如果我们的任何候选基因治疗产品显示不良副作用或不良事件达到不可接受的比率或严重程度，我们可能决定或被要求停止或推迟该候选产品的临床开发。
除了我们的候选产品引起的副作用和不良事件外，调理、给药过程或相关程序也可能导致不良副作用和不良事件。基因治疗患者通常会接受细胞毒性药物的治疗，以从骨髓中移除干细胞，以便在骨髓中为修饰后的干细胞植入和产生新细胞创造足够的空间。这一过程会损害患者的免疫系统。虽然我们的某些候选产品被设计为使用较温和的调节方案，旨在仅需要有限地移除患者的骨髓细胞，但调节方案可能不会成功，或者仍然可能导致不良副作用和不良事件。如果将来我们无法证明此类不良事件是由使用的调理疗法、给药过程或相关程序引起的，FDA、欧盟委员会、EMA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。即使我们能够证明不良事件与药物产品或该药物产品的给药无关，此类事件也可能影响患者招募、入选患者完成临床试验的能力，或任何获得监管批准的候选产品的商业可行性。
此外，FDA可以要求我们采用风险评估和缓解策略(REMS)作为批准条件，以确保我们的候选产品的益处大于其风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南、针对医疗从业者的沟通计划，以及对如何或在哪里分发、分发或使用产品的限制。其他非美国监管机构可以强加其他特定义务，例如通过提交给EMA的风险管理计划或RMP。此外，如果我们或其他人后来发现不受欢迎的一面
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如果Strimvelis、LibMeldy或我们的候选产品造成的影响，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：
这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对LibMeldy以及我们获得营销批准的任何其他产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。
到目前为止，我们候选产品的大多数临床试验都是以研究人员赞助的临床试验方式进行的，使用的是在学术站点生产的药物产品。监管机构可能会密切审查从这些试验中收集的数据，并可能要求我们在任何上市批准之前进行额外的临床试验。
我们进行公司赞助的临床试验的经验有限，到目前为止，我们的大多数候选产品都是在研究人员赞助的临床试验下使用适用或相关学术网站生产的药物进行评估的。我们不控制这些研究人员赞助的试验的设计或管理，也不控制进行这些临床试验所需的任何IND或国外同类试验的提交或批准。与公司赞助的临床试验相比，研究人员赞助的临床试验通常在不那么严格的临床和制造标准下进行。例如，我们公司赞助的临床试验中使用的药物产品是由第三方CDMO使用当前良好的生产实践或cGMP标准生产的。因此，监管机构可能会密切审查从这些研究人员赞助的临床试验中收集的数据，并可能要求我们在批准任何上市之前获得并提交额外的临床数据，这可能会推迟我们候选产品的临床开发或营销批准。我们将被要求证明学术中心使用的制造过程与CDMO使用的制造过程之间的可比性，我们不能保证我们将满足这种可比性要求。我们还可能被要求根据cGMP标准证明改进的质量和药品生产的控制状态。
例如，在大奥斯蒙德街医院(GOSH)实施的同情使用计划中，一名患者经历了SAE，葡萄球菌感染，可能是由于在这个学术机构的转导过程中，新鲜药物产品样本中发现的细菌生长所致。在加州大学洛杉矶分校(UCLA)进行的临床试验中也观察到了类似的SAE，菌血症是我们后来将ADA-SCID计划OTL-101与在该学术机构生产的新鲜药物产品一起退回的临床试验，也可能是由于药物产品的污染。菌血症在第三天消失，没有后遗症。我们相信，我们为我们的候选产品进行的商业制造流程，以及允许在向患者输药之前完成安全/微生物测试的低温保存配方，可以降低可能导致此类感染的产品受到污染的风险，但不能保证情况会是这样。如果我们目前公司赞助的试验结果与任何研究人员赞助的试验结果不一致或不同，或引起对我们候选产品的担忧，监管机构可能会对部分或全部这些试验的结果提出质疑，并可能要求我们在批准上市之前获取并提交CDMO生产的药物产品的额外临床数据，这可能会推迟我们候选产品的临床开发或上市审批。
我们可能无法证明(I)从患者动员的外周血中提取的HSCs生产的药物产品与从患者骨髓中提取的HSCs生产的药物产品之间的可比性；(Ii)冷冻保存的新鲜药物产品之间的可比性；以及(Iii)学术中心使用的制造工艺与CDMO使用的制造工艺之间的可比性。如果不能证明这种可比性，可能会影响我们为我们的候选产品获得监管批准的能力，或者如果我们的候选产品获得批准只能使用来自骨髓的造血干细胞或仅使用新鲜药物产品，可能会影响我们候选产品的商业可行性。
到目前为止，在涉及我们产品候选的临床试验中接受治疗的大多数患者在学术中心接受了使用患者骨髓来源的HSCs制造的新药产品。我们目前正在评估我们的候选产品，并计划使用CDMO生产的药物产品寻求上市批准，该药物产品使用来自患者骨髓或动员的外周血的HSCs，并使用一种程序，通过这种程序将基因修饰的HSCs冷冻保存，以保持细胞材料处于合适的条件，直到在注入患者之前解冻。
在使用学术研究中心生产的载体或药物产品进行临床试验的情况下，我们需要证明我们的CDMO生产的载体和药物产品与这些学术中心生产的载体或药物产品之间的可比性。同样，在使用新药产品进行临床试验的情况下，我们需要证明已冷冻的药物产品与新药产品之间的可比性。在某些情况下，临床
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试验使用的药物产品使用骨髓或动员的外周血，或两者兼而有之，作为细胞来源。在某些情况下，我们可能会试图证明使用一种细胞来源和另一种细胞来源生产的药物产品之间的可比性。在其他情况下，我们可以选择最初仅使用一种蜂窝来源寻求我们的候选产品的批准，然后寻求使用另一种蜂窝来源的批准。我们不能保证FDA、EMA或其他监管机构不会要求我们进行额外的分析研究(包括可比性分析)、临床前研究或临床试验，然后才能批准我们的候选产品使用这些预期的商业生产方法和工艺。此外，我们不能保证我们的分析可比性分析或临床试验将足够强大，以支持使用这些生产方法和工艺的我们的候选产品获得批准。
如果任何FDA、EMA或其他监管机构不接受我们的可比性数据，或者如果没有足够的候选产品效价测试或该监管机构的支持，我们对该候选产品的监管批准(如果有的话)将受到限制或推迟。例如，如果这些监管机构中的一个或多个不接受我们的冷冻保存过程产生的候选产品与我们的新药产品相当，我们的监管批准(如果有的话)将仅限于我们的新药候选产品，直到我们能够向监管机构提供令人满意的可比性数据，其中可能包括来自额外临床试验的数据或需要额外的测试方法开发。测定每种活性成分的强度(例如，酶活性或其他相关功能)的效力分析是许可生物药物产品的释放测试、可比性和稳定性分析所必需的。
如果一个候选产品没有足够的效力测试，如果我们面临延误，或者FDA或EMA要求额外的测试或推荐不同的方法来支持我们任何候选产品的效力，监管机构对任何此类候选产品的批准都将被推迟，这些监管机构可能会要求额外的临床数据来支持可比性分析。同样，如果其中一个或多个监管机构不接受我们从患者动员的外周血中提取的HSCs生产的药物产品与从患者骨髓中提取的HSCs生产的药物产品具有可比性，则任何监管批准都将仅限于使用患者骨髓中的HSCs生产的药物产品，直到我们能够向监管机构提供令人满意的可比性数据，其中可能包括来自其他临床试验的数据。
我们的开发和商业化努力可能分别不会成功。
我们可能会花费几年时间并投入大量资源在任何特定的当前或未来产品候选上，而失败可能在任何阶段发生。此外，即使我们获得了候选产品的批准，我们也可能不会因为各种事实而获得商业成功。例如，我们可能无法在医学界获得市场认可，我们的定价假设可能是错误的，我们对预期患者人数的假设可能被证明是不准确的。
由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟追求某些项目或候选产品的机会，或追求后来证明具有更大商业潜力的迹象。例如，我们已经退回了与用于腺苷脱氨酶-重度联合免疫缺陷（“ADA-SCID”）的Strimvelis、用于ADA-SCID的OTL-101和用于输血依赖性β-地中海贫血的OTL-300相关的许可证。我们还停止了对其他项目的投资，包括Wiskott-Aldrich综合征的OTL-103和X连锁慢性肉芽肿病的OTL-102。
我们专注于推进其他候选产品可能最终被证明是不成功的，或不如我们继续优先考虑这些被取消优先级和退回的候选产品那样成功，如果我们选择在未来重新优先考虑这些被取消优先级的候选产品，我们将经历由于组织知识损失和成本上升而导致的效率低下而不会发生的延迟。此外，我们可能无法实现我们期望通过降低某些计划的优先级来实现的节省，这可能是由于（除其他外）高于预期的过渡或终止成本。
如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力，我们可能会通过战略合作、许可或其他安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。
此外，我们目前或未来的某些候选产品可能无法在患者中显示出我们认为它们可能具有的任何或所有药理学益处，或与现有的获批疗法（如骨髓移植或酶替代疗法）相比具有优势。我们可能永远无法在临床试验中成功证明我们的候选产品或任何未来候选产品的有效性和安全性，或在此后获得上市批准。
如果我们的开发努力不成功，我们可能无法推进我们候选产品的开发，无法将LibMeldy以外的产品商业化，无法筹集资金，无法扩大我们的业务或继续我们的运营。
中期数据和临时分析是初步的。临床前研究或早期临床试验的成功可能并不意味着在以后的试验中取得的结果。
我们可能会不时发布来自制药商申办或公司申办的候选产品临床试验的中期数据或特别分析。这些临床试验的初步数据和特别分析可能会随着长期患者数据的获得而改变。一般而言，我们会在开始前与适用监管机构预先指定的时间进行中期分析
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我们会锁定并核对数据库我们可能偶尔选择不进行后续中期分析，以免影响试验的统计分析计划。因此，我们的中期分析不包括截止日期之后的数据，并且可能在下一次计划的中期分析之前不可用。通常由学术研究人员在科学会议上或在科学出版物上不时提出初步数据和特别分析。
对于我们的学术或其他合作者（如伦敦大学学院、加州大学洛杉矶分校、Telethon-OSR和GSK）进行的临床试验，我们可能无法获得最新的临床数据，或者我们获得的临床数据可能有限或不完整。这些临床试验的中期数据或特别分析不一定能预测最终结果。中期数据或特别分析存在以下风险：随着患者入组的继续或我们获得更多患者数据，一项或多项临床结局可能发生重大变化。中期、顶线和初步数据以及特别分析仍需经过审计和验证程序，这可能导致最终数据与我们获得的或我们之前发布的初步数据存在重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待初步和中期数据以及特别分析。与初步或中期数据或特别分析相比，最终数据的重大不利变化可能会严重损害我们的业务前景。
同样，临床前研究和之前的临床试验的结果 不应被依赖为我们正在进行的或未来的临床试验将取得成功的证据。临床前研究或以前的临床试验的试验设计和结果不一定能预测未来的临床试验结果或我们的候选产品获得市场批准的能力。我们的候选产品可能无法在临床开发中表现出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中显示出积极的结果，或已成功通过初步临床试验或注册临床试验的初步阶段。
例如，尽管迄今为止在Libmeldy（OTL-200）的临床试验中观察到了持续的临床活性，但这些临床试验的随访仍在进行中，无法保证在适用的主要终点测量日期的每种情况下，在我们的任何候选产品的临床试验中看到的结果最终将导致临床试验的成功或为营销提供足够的支持在Libmeldy的情况下，FDA批准，而无需进行进一步的临床试验。在我们正在进行的或未来的临床试验中，这些数据或其他阳性数据可能不会继续或发生在这些患者或任何未来的患者中，并且可能不会在涉及我们候选产品的正在进行的或未来的试验中重复或观察到。关于我们的候选产品治疗后的长期安全性和有效性的数据有限。尽管我们的候选产品在临床前研究中取得了积极的结果，但在临床开发中可能无法充分证明其安全性和有效性。我们的候选产品可能无法在临床开发的后期阶段显示出所需的安全性和有效性，尽管已经成功地通过了初步临床试验。不能保证这些试验最终会成功，也不能保证这些试验会支持我们候选产品的进一步临床进展或监管批准。此外，无法保证我们将能够在我们其他候选产品的临床前研究和临床试验中取得相同或类似的成功。
同情使用计划的有利结果可能不会建立概念证明，FDA或其他监管机构可能不会接受同情使用数据作为支持我们监管批准努力的充分临床验证。
许多患者已经接受了我们的自体离体通过同情使用计划进行基因治疗。同情使用是一个术语，用于指在临床试验之外使用研究药物来治疗患有严重或立即危及生命的疾病或状况的患者，而该患者没有类似或令人满意的替代治疗选择。监管机构通常允许在个案的基础上对个别患者或有类似治疗需求的特定患者群体进行同情使用。在审查和解释同情使用数据时应给予谨慎。虽然在某些情况下，通过体恤疗法治疗患者的结果令人鼓舞，但我们不能保证在这些病例中观察到的结果将在我们正在进行的或未来的临床试验中观察到，或者我们正在进行的和未来的临床试验最终将取得成功。
我们计划提交来自同情用例的任何可用数据，作为适用产品候选的任何监管提交的一部分。然而，由于这些患者没有被视为临床试验监管框架和相关要求的一部分，监管机构可能不会接受同情使用数据作为足够有力的临床证据来支持我们的监管批准努力，或者他们可能会发现我们的临床试验提交的数据不足以支持批准。这样的决定可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们可能会发现很难招募患者参加我们的临床试验，这可能会推迟或阻止我们继续进行候选产品的临床试验。
确定并使患者有资格参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们临床试验的时间取决于我们招募患者参与的能力以及所需的后续阶段的完成情况。患者可能不愿意参加我们的基因治疗临床试验，因为生物技术或基因治疗领域相关的不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验、使用我们的载体的候选产品的临床试验、现有治疗方法的存在或其他原因。此外，新冠肺炎全球大流行已经并可能继续对我们招募和跟踪患者的能力产生持续影响，这是由于对旅行或就地避难所订单或政策的持续或重新限制，或者由于患者在大流行后参与试验或前往研究地点的旅行意愿的变化。此外，新冠肺炎相关研究站点政策可能会在以下方面造成延迟或挫折
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我们继续登记或给病人开药的能力。此外，我们目前和未来可能瞄准的迹象是罕见疾病，这可能会限制我们正在进行或计划进行的临床试验中可能登记的患者池。招募患者、进行试验和获得我们候选产品的监管批准的时间表可能会推迟，这可能会导致成本增加、推迟推进我们的候选产品、推迟测试我们候选产品的有效性或完全终止临床试验。
我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有所需或所需特征的患者，以及时完成我们的临床试验。例如，由于我们最初针对的适应症的性质，晚期疾病进展的患者可能不适合使用我们的候选产品进行治疗，并且可能没有资格参加我们的临床试验。因此，我们的目标疾病患者的早期诊断对我们的成功至关重要。影响患者登记和试验完成的因素包括：
我们目前的候选产品正在开发中，以治疗罕见的疾病。我们计划在美国和欧盟寻求初步的营销批准。如果我们不能招募足够数量的合格患者参加FDA或EMA要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。我们在任何外国成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在外国开展业务所独有的许多风险的影响，包括：
如果我们难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
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我们的临床试验可能会遇到重大延误，或者我们可能无法证明安全性和有效性，使适用的监管机构满意。
在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵、耗时长，结果也不确定。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。 一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：
任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们创造收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行更改，我们可能需要进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与更早的版本连接起来，这可能会推迟我们的临床开发计划或对我们候选产品的营销批准。临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。
如果我们的临床试验结果不确定，或者如果与我们的候选产品相关的安全问题或不良事件，我们可以：
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这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的接受，并削弱我们将产品商业化的能力。
我们已经完成了OTL-200的滚动BLA，并可能选择为我们的其他候选产品启动滚动BLA。在提交所有要求的信息之前，FDA将不会完成并可能推迟启动对BLA的审查。
对于OTL-200，我们使用滚动BLA提交流程，对于其他候选产品，我们可能使用滚动BLA提交流程。滚动BLA是一个申请流程，允许我们分部分提交BLA所需的信息。在我们提交完整的BLA所需的所有信息之前，FDA将不会完成并可能推迟启动对BLA的审查。如果我们延迟或无法提供所需信息，可能会推迟或阻止我们获得监管批准的能力，从而可能影响我们的业务、前景、财务状况和运营结果。
即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，我们也无法预测我们何时或是否会获得监管部门的批准，将候选产品商业化，而且批准的范围可能比我们寻求的范围更窄。
我们不能将产品商业化，直到适当的监管机构审查和批准了这样的候选产品。即使候选产品在临床试验中表现出安全性和有效性，监管机构也可能无法及时完成审查过程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，在产品开发、临床试验和审查过程中，由于未来立法或行政行动的额外政府监管或监管机构政策的变化，我们可能会遇到延误或拒绝。如果监管部门无法完成所需的检查，我们也可能面临延误，这可能是由于我们无法控制的原因，例如旅行限制。
此外，监管机构可能不会批准对我们的候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。例如，监管机构可以批准比要求的更少或更有限的适应症的候选产品，也可以根据上市后研究的表现给予批准。监管机构可能会批准一种候选产品，适用于我们所寻求的较小的患者群体、药物配方(如使用来自骨髓的造血干细胞的药物产品，而不是动员的外周血，反之亦然)或制造工艺(如与冷冻保存或使用不同的制造设施相反的新药产品)。如果我们延迟获得或无法获得必要的监管批准，或者如果我们获得的监管批准比我们预期的更有限，我们的业务、前景、财务状况和运营结果可能会受到影响。
即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，营销审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们获得部分或全部候选产品的商业化审批。如果我们或任何未来的合作伙伴无法获得所需的监管批准，或者如果延迟获得所需的监管批准，我们或他们将无法将我们的候选产品商业化，我们创造收入的能力将受到严重损害。
我们的候选产品和与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销、出口和进口，都受到FDA、美国其他监管机构、EMA和其他国家/地区类似监管机构的全面监管。未能获得候选产品的营销批准将阻止我们将该候选产品商业化。我们在提交和支持获得上市批准所需的应用程序方面的经验有限，我们希望在这一过程中依赖第三方CRO来帮助我们。
要获得上市批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管机构的批准，还需要提交有关产品制造过程和控制的广泛信息，包括相关监管机构对制造设施的检查。我们的候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业用途。
无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，可能需要多年的时间，如果真的获得了批准，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选药物的上市批准。我们或任何未来的合作伙伴最终获得的对我们的候选产品的任何营销批准可能会受到限制，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。
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因此，如果我们或任何未来的合作伙伴在获得批准方面遇到延误，或者如果我们或他们未能获得我们的候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到严重损害。
即使我们在一个司法管辖区获得并保持对我们的候选产品的批准，我们也可能永远不会在其他司法管辖区获得对我们的候选产品的批准，这将限制我们的市场机会并对我们的业务产生不利影响。
FDA对美国候选产品的批准并不确保该候选产品得到其他国家或司法管辖区的EMA或其他监管机构的批准，EMA或其他监管机构的批准也不能确保其他国家的监管机构或FDA的批准。例如，虽然我们在2020年12月从欧盟委员会获得了Libmeldy(OTL-200)的标准营销授权，但不能保证我们将获得FDA的批准。
我们的候选产品在美国以外的销售将受到有关临床试验和上市批准的外国监管要求的约束。即使FDA批准了候选产品的上市，外国的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造和营销。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及不同于美国的要求和行政审查期限，而且比美国的要求和行政审查期限更繁琐，包括额外的临床前研究或临床试验。在美国以外的许多国家，候选产品必须获得报销批准，才能在该国获得销售批准。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格，如果获得批准，也需要得到批准。我们打算向EMA提交MAA，以批准我们在欧盟的候选产品，但根据EMA的意见获得欧盟委员会的批准是一个漫长而昂贵的过程。
即使候选产品获得批准，FDA或欧盟委员会也可能限制该产品可能上市的适应症，要求在产品标签上贴上广泛的警告，或要求昂贵且耗时的额外临床试验或报告作为批准条件。美国和欧盟以外的国家的监管机构也有对候选产品的批准要求，我们在这些国家上市之前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的候选产品在某些国家/地区推出。
此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。此外，我们任何候选产品的监管批准都可能被撤回。如果我们不遵守监管要求，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到损害。
此外，英国于2020年1月正式脱离欧盟。欧盟和英国达成了一项贸易与合作协定，该协定自2021年5月起正式生效。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP，检查医药产品的制造设施，以及发布的GMP文件，但并未预见英国和欧盟的药品法规将得到大规模相互承认。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》(经修订)(根据北爱尔兰议定书，欧盟监管框架将继续适用于北爱尔兰)实施欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。因此，英国的监管制度目前在很大程度上与欧盟的监管制度保持一致，然而，由于英国的监管制度独立于欧盟，而且TCA没有规定相互承认英国和欧盟的药品立法，这些制度未来可能会有所不同。例如，新的临床试验条例于2022年1月31日在欧盟生效，并规定了覆盖多个欧盟成员国的简化的临床试验申请和评估程序，但尚未在英国法律中实施，需要在英国提交单独的临床试验授权申请。英国和欧盟之间独立的、可能存在分歧的监管制度可能会增加我们在英国和欧盟申请和获得授权的监管负担。
到目前为止，我们为候选产品进行的大多数临床试验都是在美国以外的地点进行的，FDA可能不会接受在这些地点进行的试验数据。
到目前为止，对我们的候选产品进行的大多数临床试验都是在美国以外进行的。尽管FDA可能会接受在美国境外进行的临床试验的数据，但接受这些数据要受到FDA施加的条件的制约。例如，临床试验必须由符合道德原则的合格研究人员精心设计、进行和执行。试验人群还必须充分代表美国人口，数据必须以FDA认为具有临床意义的方式适用于美国人口和美国医疗实践。此外，虽然这些临床试验受制于适用的当地法律，但FDA是否接受这些数据将取决于其确定试验是否也符合所有适用的美国法律和法规。如果FDA由于研究设计或其他原因而不接受我们在美国境外进行的任何试验的数据，很可能会导致需要进行额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并将推迟或永久停止我们对适用候选产品的开发。此外，如果我们没有为候选产品开放IND，我们将放弃与FDA就我们试验的设计和实施以及
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产品可比性，如果FDA后来不同意我们的试验或产品可比性方法的设计或实施，这可能会推迟或停止在以后的开发中开发此类候选产品。
此外，为了在美国开始临床试验，我们需要寻求FDA对我们每个候选产品的IND的接受。我们不能确定我们提交给FDA的任何IND或我们在其他国家提交的任何类似的CTA都会被接受。我们可能被要求在为我们的任何候选产品提交IND之前进行额外的临床前测试，并且任何此类测试的结果可能都不是阳性的。因此，我们可能无法成功和高效地执行和完成必要的临床试验，从而导致提交BLA并批准我们的候选产品。我们可能比我们的竞争对手需要更多的时间和更多的成本，并且可能无法成功地获得我们开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成或推迟我们计划的临床试验，可能会阻止或推迟我们的候选产品商业化。
虽然我们打算为我们的候选产品向FDA和其他类似的监管机构寻求指定，旨在提供更快的开发过程或更快的监管途径，但不能保证我们将成功获得此类指定。此外，即使我们的一个或多个候选产品获得此类指定，我们也可能无法实现此类指定的预期好处。
FDA和类似的其他监管机构为候选产品提供了某些名称，旨在鼓励研究和开发旨在解决重大未得到满足的医疗需求的候选产品。这些指定可能会带来好处，例如与监管当局的额外互动、可能加速的监管途径和优先审查。MLD的OTL-200获得了FDA的RMAT称号，MPS-IH的OTL-203获得了EMA的优先药物或Prime称号。尽管有这些称号，但不能保证我们会成功地为我们的任何其他候选产品获得这些或其他称号。此外，虽然这种指定可以加快开发或审查过程，但它们通常不会改变批准的标准。即使我们为我们的一个或多个候选产品获得了这样的称号，也不能保证我们将实现它们预期的好处。
例如，我们可能会为我们的一些其他候选产品寻求突破性疗法称号。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的疗法，初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的疗法，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的疗法也有资格获得加速批准。指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的疗法相比，收到针对候选产品的突破疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA稍后也可能决定这些候选产品不再符合资格条件。
此外，我们可能会为我们的一些其他候选产品寻求RMAT认证。RMAT被定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。基因疗法，包括导致细胞或组织持久修改的转基因细胞，可能符合再生医学疗法的定义。RMAT计划旨在促进有效开发和加快RMATs的审查，RMATs旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求。RMAT的BLA可能有资格优先审查或加速批准。如果RMAT治疗了严重的疾病，它可能有资格接受优先审查，如果获得批准，将显著改善这种疾病的治疗的安全性或有效性。RMAT可能有资格通过(1)合理地预测长期临床益处的替代或中间终点或(2)依赖于从大量站点获得的数据而获得加速批准。这种指定的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代或中间终点。获得加速批准并受到批准后要求的再生医学疗法可以通过提交临床证据、临床试验、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)、收集更大的验证性数据集或在批准前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足这些要求。指定RMAT是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合指定为RMAT的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据FDA常规程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的RMAT指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格获得RMAT认证，FDA稍后也可能会决定这些生物制品不再符合资格条件。
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此外，FDA已经批准了MLD的OTL-200、MPS-IIIA的OTL-201和MPS-IH的OTL-203的罕见儿科疾病称号，我们可能会为我们的一些其他候选产品寻求罕见儿科疾病称号。FDA将“罕见的儿科疾病”定义为一种严重的或危及生命的疾病，其严重的危及生命的表现主要影响从出生到18岁的人，这种疾病在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期在美国开发和制造治疗此类疾病或疾病的药物的成本将来自在美国销售此类药物。根据FDA的罕见儿科疾病优先审查凭证(PRV)计划，一旦治疗罕见儿科疾病的BLA获得批准，此类申请的发起人将有资格获得罕见儿科疾病PRV，该PRV可用于获得后续新药申请或BLA的优先审查。PRV可以无限次地出售或转让。国会已将PRV计划延长至2024年9月30日，并有可能批准PRV至2026年9月30日。该计划一直受到批评，包括FDA的批评，即使我们获得了LibMeldy(OTL-200)、MPS-IIIA的OTL-201和MPS-IH的OTL-203的批准，并有资格获得这样的PRV，该计划可能在当时不再有效，或者任何这样的PRV的价值可能会下降，以至于我们可能无法实现这样的PRV的好处。
此外，我们可能会为我们的一些候选产品寻求快速通道认证。如果一种疗法的目的是治疗一种严重或危及生命的疾病，并且该疗法显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则治疗赞助商可以申请快速通道指定。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，因此，即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得这一称号，也不能保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了Fast Track认证，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，而且获得Fast Track认证并不能保证FDA的最终批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。
我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求优先审查指定，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会导致更快的监管审查或批准过程。
如果FDA确定一种候选产品提供了治疗严重疾病的方法，并且如果获得批准，该产品将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。我们可能会要求优先审查我们的候选产品。FDA在是否授予候选产品优先审查地位方面拥有广泛的自由裁量权，因此，即使我们认为特定候选产品有资格获得此类指定或地位，特别是如果该候选产品已获得突破疗法指定或RMAT指定，FDA也可能决定不授予该资格。此外，与FDA的传统程序相比，优先审查指定不会加速开发，也不一定会加快监管审查或批准过程，也不一定会带来任何批准方面的优势。接受FDA的优先审查并不能保证在六个月的审查周期内获得批准，或者根本不能。
根据葛兰素史克协议的条款，我们必须尽商业上合理的努力，从FDA获得包括Libmeldy在内的某些候选产品的PRV，并将第一个此类PRV转让给GSK。葛兰素史克还有权以确定的价格收购此后授予我们的某些候选产品的任何PRV。如果葛兰素史克不对任何PRV行使这一选择权，我们可以将PRV出售给第三方，并且必须与GSK平分超过指定销售价格的任何收益。
我们已经从FDA和EMA申请并获得了Libmeldy(OTL-200)和MPS-IIIA的OTL-201以及MPS-IH的OTL-203的孤儿药物名称，但我们可能无法获得我们其他候选产品的孤儿药物名称。即使我们获得了这样的认证，我们也可能无法实现这种认证的好处，包括如果获得批准，我们候选产品的潜在市场排他性。
包括美国和其他主要市场在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将旨在治疗影响相对较小患者群体的疾病或疾病的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药物法案》，如果打算治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物。这种疾病或疾病通常被定义为在美国的患者人数少于20万人，或者在美国的患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以从美国的销售中收回开发药物的成本。在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会就一种医疗产品授予孤儿称号，前提是赞助商能够确定该产品旨在诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，其影响在欧盟不超过每10,000人中就有5人。此外，对于旨在诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下，此类产品不太可能在欧盟产生足够的回报以证明其开发所需投资的合理性，可被授予孤儿称号。在任何一种情况下，被指定为孤儿的申请人还必须证明，没有针对这种疾病的令人满意的诊断、预防或治疗方法被授权在欧盟上市(或者，如果存在方法，新产品将对受这种疾病影响的人产生重大好处)。
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我们已经申请并获得了FDA和EMA对Libmeldy和MPS-IIIA的OTL-201以及FDA对MPS-IH的OTL-203的孤儿药物名称。如果我们要求为我们的任何其他候选产品指定孤儿药物，不能保证FDA或EMA会授予我们任何其他候选产品这样的称号。此外，将我们的任何候选产品指定为孤立产品并不意味着任何监管机构将加快对该候选产品的监管审查或最终批准，也不限制任何监管机构在我们的候选产品获得独家上市批准之前，向与我们的候选产品具有相同适应症的其他公司的候选产品授予孤立药物指定的能力。
一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有这种指定的适应症的第一次上市批准，该产品有权获得一段市场排他期，这使得FDA或EMA不能批准构成相同药物的产品的另一营销申请，在该市场排他期内治疗相同的适应症，除非在有限的情况下。如果其他赞助商在我们之前获得这种批准(无论我们的孤儿药物名称如何)，我们将被禁止在适用的专营期内获得我们产品的上市批准。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果一种产品不再符合孤儿指定的标准，包括如果该产品足够有利可图，以至于市场排他性不再合理，那么在欧盟的排他性期限可以缩短到六年。欧盟委员会在2023年4月提出了一项立法提案，如果得到实施，可能会将某些孤儿药物在欧盟目前的十年营销排他期缩短到九年(或对于公认的使用孤儿药物的五年)。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可以撤销孤儿药物的排他性。
即使我们获得了候选产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。在美国，即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为另一种药物不是同一种药物，或者在临床上更好，因为它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后可能会批准另一种药物治疗相同的疾病。在欧盟，在下列情况下，可对同一孤儿适应症的类似医药产品授予营销授权：
我们可能会为我们目前的部分或所有候选产品在欧洲寻求有条件的营销授权，但我们可能无法获得或保持这样的资格。
作为其营销授权过程的一部分，EMA可根据不完全于通常要求的数据，对某些类别的医药产品授予营销授权，在这种情况下，立即获得药物的好处超过了仍然需要额外数据或为了公共健康的利益所固有的风险。在这种情况下，CHMP可以建议授予营销授权，但须遵守每年审查的某些具体义务，称为有条件的营销授权。这可能适用于属于EMA管辖范围的人用药品，包括那些旨在治疗、预防或医学诊断严重衰弱或危及生命的疾病的药品，以及那些被指定为孤儿药品的药品。
当CHMP发现，尽管没有提供涉及该医药产品安全性和有效性的全面临床数据，但满足以下所有要求，则可批准有条件的营销授权：
给予有条件的营销授权仅限于申请的临床部分尚未完全完成的情况。不完整的临床前或质量数据只有在有充分理由的情况下才能被接受，而且只有在打算用于紧急情况下应对公共卫生威胁的产品的情况下才能接受。有条件的营销授权有效期为一年，可续期。持证人将被要求完成正在进行的试验或进行新的试验，以期确认
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收益与风险的平衡是积极的。此外，还可能对药物警戒数据的收集施加特定义务。
给予有条件的营销授权使药品能够比其他情况下更早到达有未得到满足的医疗需求的患者手中，并将确保生成、提交、评估和采取行动有关产品的额外数据。尽管我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求EMA的有条件营销授权，但CHMP最终可能不同意该有条件营销授权的要求已得到满足，从而推迟我们候选产品的商业化。
即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的监督。
LibMeldy和我们获得监管批准的任何候选产品都将受到持续的监管要求，包括制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存以及安全和其他上市后信息的提交。例如，作为上市后的承诺，我们将继续跟踪OTL-200临床开发计划中的患者长达15年的时间，并将在商定的时间点向监管机构提交数据，以进一步表征Libmeldy的长期疗效和安全性。
我们收到的候选产品的任何监管批准也可能受到来自非美国监管机构的REMS或等效要求的限制，对产品上市的批准适应症或批准条件的限制，或包含潜在昂贵的上市后测试要求，包括4期临床试验和监测质量的监督，产品的安全性和有效性。例如，在美国，经批准的BLA的持有人有义务监测和报告不良事件以及产品不符合BLA规格的任何情况。FDA指南建议，接受某些类型基因治疗的患者在治疗后进行长达15年的长期安全性和有效性随访。已批准BLA的持有人还必须提交新的或补充申请，并获得FDA对已批准产品、产品标签或制造工艺的某些变更的批准。广告和宣传材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查，以及其他可能适用的联邦和州法律。
如果我们的任何候选产品获得批准，并且我们被发现不正当地推广这些产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格监管如果获得批准，可能会对处方药提出的促销主张。特别是，虽然FDA允许传播有关批准的产品的真实和非误导性的信息，但制造商不得宣传未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品的批准标签所反映的那样。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令、公司诚信协议或永久禁令，根据这些禁令，必须改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响
在欧盟，我们产品的广告和促销受欧盟法律的约束，这些法律规定了药品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平的商业惯例。此外，个别欧盟成员国通过的其他立法可能适用于药品的广告和促销。这些法律要求药品的宣传材料和广告与主管部门批准的产品特性概要或SmPC一致。SmPC是向医生提供有关药品安全有效使用的信息的文件。它是药品上市许可的固有组成部分。不符合SmPC的药品促销被视为标签外促销。欧盟禁止药品标签外推广。欧盟层面和各欧盟成员国的适用法律也禁止直接面向消费者的处方药品广告。违反欧盟药品推广规则的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。这些法律可能会进一步限制或限制我们向公众宣传和推广我们的产品，也可能会限制我们与医疗保健专业人员的促销活动。
此外，产品制造商及其设施还需缴纳使用费，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP要求，并遵守在BLA或外国营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，或与该产品的促销、营销或标签不一致，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场上撤回该产品或暂停生产。
如果在我们的任何候选产品获得批准后，我们未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：
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政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。发生上述任何事件或处罚都可能抑制我们将候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
此外，FDA以及EMA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。
医药产品的销售授权持有人和制造商在批准生产和销售授权之前和之后都受到欧洲药品管理局和欧盟个别成员国主管当局的全面监管监督。这包括遵守cGMP规则，该规则管理制造过程的质量控制，并要求文件政策和程序。我们和我们的第三方制造商将被要求确保我们的所有过程、质量体系、方法和设备都符合cGMP。如果我们或我们的任何第三方合作伙伴，包括供应商、制造商和分销商，未能遵守欧盟法律和欧盟个别成员国的相关国家法律，这些法律管辖着在授予营销授权之前和之后进行的临床试验、生产批准、营销授权，以及授权之后的此类产品的营销，可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验或授予营销授权、产品撤回和召回、产品扣押、暂停或更改营销授权、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂停执照、罚款和刑事处罚。
此外，欧盟关于药物警戒或医疗产品安全性评估和监测的立法规定，EMA和欧盟成员国的主管当局有权要求公司在批准后进行额外的临床疗效和安全性研究。该立法还规定了营销授权持有人在额外监测、不良事件管理和报告方面的义务。根据药物警戒立法及其相关法规和指南，我们可能被要求收集有关上市产品的风险和好处的繁重数据，并可能被要求进行这些风险和好处的持续评估，包括可能需要进行额外的临床试验，这可能既耗时又昂贵，并可能影响我们的盈利能力。不遵守此类义务可能导致更改、暂停或撤回营销许可，或施加经济处罚或其他强制措施。
与制造和供应相关的风险
基因疗法是新颖、复杂和难以制造的。我们的制造经验有限，我们依赖第三方制造商，而第三方制造商往往是我们的唯一供应来源。我们可能会遇到制造问题，导致我们的商业产品或候选产品的开发或商业化延迟，或以其他方式损害我们的业务。
生物制品本来就很难制造，而基因治疗产品是复杂的生物制品，其开发和制造需要大量的专业知识和资本投资。LibMeldy和我们的候选产品是在专门设施中使用复杂工艺为每个患者单独制造的。我们的生产过程需要各种原材料，其中一些是高度专业化的，包括编码缺失或有缺陷的基因的功能拷贝以治疗特定疾病的病毒载体。这些原材料中有一些是有限的，在某些情况下是独家供应商。即使我们计划在任何可能的情况下都有后备原材料供应，但如果我们的主要来源不可用，我们也不能确定这些供应是否足够。关键原材料的短缺或制造过程中的技术问题可能会导致我们候选产品的临床开发或商业化延迟。此外，每个生产批次必须满足某些分析规格才能发布，不可预见事件造成的生产困难可能会推迟一种或多种必要原材料的供应，或推迟我们用于临床试验或商业供应的候选产品的生产。
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我们已经与第三方CDMO签订了合同，生产我们的病毒载体和药物产品。我们预计，如果批准任何额外的产品，这些CDMO将能够提供足够数量的我们的病毒载体和基因治疗产品，以满足我们临床试验的预期规模以及当前和最初的商业需求。然而，为了满足我们对新产品候选产品的进一步商业制造和临床试验的预期需求，目前与我们合作的第三方可能需要增加他们的生产规模和频率，或者我们将需要寻找替代供应商或开发内部能力。我们相信，有其他供应来源可以满足我们的临床和商业需求；然而，如有必要，确定并与这些来源建立关系可能会导致重大延误或重大额外成本，这可能会推迟或阻止我们候选产品的开发，并将对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。
此外，药品制造商必须遵守严格执行的cGMP要求、州和联邦法规，以及适用的外国要求。如果我们的CDMO未能遵守或记录此类法规要求，可能会导致临床试验计划材料的延迟或中断。如果我们的制造商不遵守FDA、EMA或其他监管机构的规定，可能会导致对我们施加制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回原材料、候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应造成重大不利影响。我们对他人生产基因疗法的依赖也可能对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的监管批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。
延迟获得我们或我们的CDMO的制造工艺和设施的监管批准或我们制造过程中的中断可能会推迟或中断我们的商业化努力。直到最近，美国还没有一家cGMP基因治疗制造厂获得FDA的批准，可以生产经批准的基因治疗产品。
在我们可以开始在CDMO设施中商业化生产我们的病毒载体或候选产品之前，我们必须获得FDA对我们的制造工艺和进行制造的设施的监管批准。此外，还必须获得欧盟相关监管机构的制造授权。直到最近，美国还没有一家cGMP基因治疗制造厂获得FDA的批准，可以生产获得批准的基因治疗产品；因此，我们获得批准所需的时间框架还不确定。此外，在我们的任何候选基因治疗产品获得上市批准之前，我们必须通过FDA和其他相关监管机构对我们的CDMOs制造设施的审批前检查。
为了获得批准，我们需要确保我们的所有过程、质量体系、方法、设备、政策和程序都符合cGMP，并对供应商、合同实验室、CDMO和供应商进行广泛的审计。如果我们的任何供应商、合同实验室、CDMO或供应商被发现不符合cGMP，在我们与这些第三方合作纠正违规行为或寻找合适的替代供应商时，我们可能会在制造过程中遇到延误或中断。CGMP要求管理制造过程的质量控制以及文件政策和程序。为了遵守cGMP，我们将有义务花费时间、金钱和精力在生产、记录保存和质量控制上，以确保产品符合适用的规格和其他要求。如果我们不遵守这些要求，我们将受到可能的监管行动，并可能被禁止销售我们可能开发的任何产品。
我们的制造工艺或设施中的任何问题都可能使我们成为潜在合作伙伴(包括较大的制药公司和学术研究机构)的吸引力较低的合作伙伴，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发项目。
作为一家管理复杂供应链或满足制造业相关监管要求的公司，我们没有经验。
FDA、EMA和其他外国监管机构可以要求我们在任何时候提交任何批次的批准产品的样品，以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能要求我们在相关机构授权发布之前不得分发产品批次。制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致病毒载体或基因治疗产品发生不可接受的变化，从而可能导致批量故障或产品召回。批量失败或产品召回可能会导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能会让我们付出高昂的代价，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们制造过程中的问题可能会限制我们满足市场对产品需求的能力。
管理自体体外基因治疗供应链是非常复杂的。我们必须确定、参与和协调治疗中心，在那里必须收集、准备、存储患者的细胞来源材料并将其运输到制造厂
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设备和冷冻保存的药物产品必须退回治疗中心，以便使用可控温度的运输集装箱给患者注射。
一旦从病人身上收集，细胞来源材料必须按照规定的程序准备和储存。虽然我们打算将治疗中心的流程标准化，但如果流程出现偏差，患者的细胞来源材料可能会受到不利影响，并可能导致制造失败。患者的细胞材料必须使用运输集装箱运输到制造设施，该集装箱将材料保持在低温下，通常必须在收集后三天内交付和处理。虽然我们打算使用信誉良好的快递员和代理来运输此类材料，但如果运输集装箱被打开或损坏，以致不能保持凉爽的温度，细胞来源的材料可能会受到不利影响，因此可能无法为患者生产药物产品。同样，如果发货因恶劣天气、路线错误、在海关被耽搁、新冠肺炎事件或其他事件而延误，细胞来源材料可能无法在允许其用于成功生产药物产品的时间窗口内交付。
同样，患者的自体药物产品必须返回临床现场，使用专门的运输容器将材料保持在非常低的温度下，通常最长可达10天。虽然我们打算使用信誉良好的快递员和代理商来运输我们的药品，但如果运输集装箱被打开或损坏，以致不能保持极低的温度，药品可能会受到不利影响，给患者服用可能是不可行的，如果服用，可能会对患者造成伤害。同样，如果发货因恶劣天气、路线错误、海关滞留、新冠肺炎影响或其他事件而延误，并且没有在保持极低温度的时间内交付到临床地点，则药物产品可能会受到不利影响，无法给药，或者如果给药，可能会对患者造成伤害。
作为我们商业战略的一部分，我们可能会延迟或无法识别、参与、成功协调或符合我们目标地区的治疗中心的条件，如果获得批准，这可能会推迟或阻止患者接受基因治疗。如果我们的治疗中心不能令人满意地运行，我们可能遭受声誉、运营和业务损害。
上述任何事件一旦发生，都可能对我们的发展时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
我们的基因疗法仅供自体使用。因此，如果药物产品给错了患者，患者可能会受到伤害。
我们的基因疗法是自体的，因此必须只对收集细胞来源材料的患者进行治疗。虽然我们为我们的产品和操作实施了特定的识别符、批号和标签，并进行了交叉检查，从细胞来源材料的收集，到药物产品的制造、产品到临床现场的运输，直到产品的解冻和给药，但产品可能被注射到错误的患者体内。如果对错误的患者进行自体基因治疗，患者可能会受到伤害，包括经历严重的不良免疫反应。
我们的病毒载体或药物产品制造过程中的任何微生物污染、原材料短缺或我们的任何关键供应商未能提供必要的组件都可能导致我们的临床开发或营销计划的延误。
鉴于生物制品生产的性质，存在微生物污染的风险。任何微生物污染都可能对我们按时生产、释放或管理我们的基因疗法的能力产生不利影响，因此可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。此外，尽管我们的基因疗法在释放之前进行了微生物污染测试，但如果给患者服用受污染的产品，可能会对患者造成伤害。
我们制造过程中所需的一些原材料来自生物来源。这种原材料很难获得，可能会受到污染或召回。在我们的载体或药物产品的制造中使用生物衍生物质的材料短缺、污染、召回或限制可能会对商业生产或临床材料的生产产生不利影响或中断，从而可能对我们的开发时间表和业务产生不利影响。
病毒载体或药品供应中断或库存损失可能会损害我们的经营业绩和财务状况。
我们的病毒载体和药物产品是在专门设施中使用技术复杂的工艺制造的，有时使用具有高度特定原材料和其他生产限制的专门设备。这些过程的复杂性，以及我们基因疗法的制造和储存的严格政府标准，使我们面临制造风险。虽然被释放用于临床试验或用于商业化的病毒载体和药物产品要进行样本测试，但一些缺陷可能只有在它们释放后才能被发现。此外，经批准的工艺更改的工艺偏差或意外影响可能会导致病毒载体或药物产品不符合稳定性要求或规格。我们的病毒载体和药物产品必须在一定范围内的温度下储存和运输。如果这些环境条件偏离，我们的病毒载体和药物产品的剩余保质期可能会受损，或者它们的有效性和安全性可能会受到负面影响，使它们不再适合使用。例如，患者的细胞材料必须在制造工厂收到后三天内收到
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我们的基因治疗通常在从制造工厂发货后10天内由临床站点接受。制造和分销困难的发生或疑似发生可能会导致库存损失，在某些情况下还会导致产品召回，从而造成声誉损害和产品责任风险。任何发现的问题的调查和补救都可能导致生产延迟、巨额费用、销售损失和新产品发布的延迟。任何由于运输或其他延误而导致的成品供应中断，包括因新冠肺炎疫情的影响而导致的延误或中断，或其损失，都可能阻碍我们及时分销产品和满足客户需求的能力。病毒载体或药物产品的任何不可预见的存储故障或供应损失可能会推迟我们的临床试验，并导致我们的商业产品或候选产品失去市场份额(如果获得批准)，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。
我们的冷冻保存候选产品需要在临床现场进行特定的存储、处理和管理。
我们的冷冻保存产品必须在非常低的温度下保存在专门的冷冻箱或专门的运输集装箱中，直到立即使用。对于给药，必须小心地将冷冻保存的药物产品容器从存储中取出，并在受控温度条件下在患者床边附近的区域快速解冻，然后给患者注射。冷冻保存的基因治疗产品的处理、解冻和给药必须根据特定的说明进行，通常使用特定的一次性用品，并在特定的时间段内执行某些步骤。未正确处理产品、未遵循解冻和给药说明以及或未在规定的解冻后期限内给药，可能会对产品的功效和/或安全性产生负面影响。
与我们依赖第三方相关的风险
我们已经与第三方进行了合作，以开发和商业化候选产品，未来我们可能会进行更多的合作。这些合作可能不会成功。
我们已经与第三方签订了许可协议，例如GSK协议，根据该协议，GSK将包括LibMeldy在内的几个程序转移给了我们。这些协议规定，我们预计未来的许可协议将规定我们承担各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。这些协议的终止可能会导致我们失去行使根据这些协议授权给我们的知识产权的权利，并可能损害我们目前或任何未来候选产品的开发和商业化努力。
我们还与第三方签订了合作协议，例如我们与Pharming Group N.V.或Pharming的合作，根据该协议，Pharming获得了OTL-105的全球使用权，OTL-105是一种用于治疗遗传性血管性水肿的体外自体造血干细胞基因疗法。该公司将领导完成IND-Enabling活动，并在临床前和临床开发期间监督OTL-105的制造，这将由Pharming提供资金。
我们可能会在未来进行更多的合作。我们对我们当前和未来的合作者投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间的控制有限。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们和我们的合作者成功履行这些安排中分配给我们每个人的职能的能力。此外，在我们的合作者负责的任何临床试验中，如果结果不成功，可能会损害我们基因治疗平台的公众认知和前景。
对于是否应根据我们的许可和合作协议支付某些金额，也可能存在分歧。例如，对于是否触发了某些里程碑付款，可能会存在争议。此类纠纷将分散管理层的注意力，可能会损害我们与合作者或许可方的关系，并可能导致我们目前没有预料到的付款。
我们未来进行的任何合作都可能带来几个风险，包括：
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如果我们的合作没有导致产品的成功开发和商业化，或者如果我们的合作者之一终止与我们的协议，我们可能不会收到任何未来的研究资金或里程碑或特许权使用费。如果我们没有收到我们在这些协议下预期的资金，我们的候选产品的开发可能会推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的候选产品。此外，如果我们的合作伙伴终止与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作伙伴，并可能会对我们在商业和金融界的看法产生不利影响。
我们将来可能会决定与其他制药和生物技术公司合作，开发和潜在的商业化候选产品。这些关系或类似关系可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的近期和长期支出，发行证券稀释我们现有的股东或扰乱我们的管理和业务。此外，我们在寻找合适的合作者方面可能面临巨大的竞争，谈判过程可能会耗时且复杂。在这种情况下，我们达成最终合作协议的能力将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对若干因素的评估。如果我们许可其他候选产品的权利，如果我们无法成功地将其与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的利益。
在可预见的未来，我们利用并预计将继续利用第三方进行我们的载体生产和产品制造的部分或全部方面，这些第三方的表现可能无法令人满意。
我们无法为我们计划的临床项目或Libmeldy的商业供应或我们获得上市许可的任何其他产品（如有）独立生产材料，并且我们预计在可预见的未来也无法独立生产材料。目前，我们依靠我们的CDMO和在某些情况下的学术合作伙伴来生产我们的病毒载体和候选产品，用于我们正在进行的注册和临床试验以及临床前研究。对于未来的临床试验以及Libmeldy和我们获得上市许可的其他产品（如有），我们打算使用CDMO生产的材料。如果我们的学术合作伙伴或这些CDMO未能成功履行其合同职责、满足预期的截止日期或根据监管要求生产我们的病毒载体和候选产品，或者如果我们与我们的学术合作伙伴或这些CDMO之间存在分歧，我们将无法完成或可能延迟完成支持批准所需的临床前研究和临床试验。
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我们的候选产品或FDA、EMA或其他监管机构可能拒绝接受我们的临床或临床前数据。在这种情况下，我们可能需要建立适当的第三方关系，这可能不是现成的或可接受的条款。这可能会导致我们的候选产品获得批准之前的额外延迟或增加费用，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生负面影响。
我们与CDMO合作，并打算将CDMO生产的病毒载体和基因治疗产品用于我们未来的临床试验和获得上市批准的产品。在某些情况下，我们可能需要进行临床或分析或其他基于动物或细胞的测试，以证明这些CDMO或我们聘请的任何其他第三方制造商生产的材料与我们的学术合作伙伴生产的材料相当，并用于我们候选产品的注册和临床试验。我们无法保证这些CDMO或我们聘请的任何其他未来第三方制造商将成功生产我们的任何或所有病毒载体或候选产品，任何此类产品将在需要时通过所需的可比性测试，或由这些CDMO或任何其他第三方生产的任何材料-我们参与的第三方制造商将对患者产生与我们迄今为止观察到的学术合作伙伴生产的材料相同的效果。我们相信，我们的生产网络将有足够的产能满足我们的临床需求以及现有和预期的初步商业需求，但存在一个风险，即如果供应中断或导致产量或质量下降，将对我们的业务造成重大损害。此外，如果基因治疗行业增长，我们可能会遇到生产候选产品所需的原材料和消耗品的竞争日益激烈。此外，对CDMO cGMP生产能力的需求可能会以比现有生产能力更快的速度增长，这可能会破坏我们寻找和保留能够生产足够数量的病毒载体或候选产品用于未来临床试验或满足预期初始商业需求的第三方制造商的能力。
在某些情况下，我们现有的CDMO可能会终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，它可能会推迟我们的发展活动。我们对某些制造活动的CDMO的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有必要法规的责任。
除了我们目前的CDMO，我们未来可能会依赖更多的第三方来生产我们的病毒载体或药物产品，并进行质量测试。依赖这些第三方会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：
任何这些事件都可能导致临床试验延迟，无法获得监管批准，或影响我们成功商业化任何候选产品的能力。其中一些事件可能是FDA、EMA或其他监管机构采取行动的依据，包括禁令、召回、扣押或全部或部分暂停产品生产。
我们依赖第三方，包括独立的临床研究人员和CRO，来进行和赞助我们候选产品的一些临床试验。如果第三方未能履行其在候选产品临床开发方面的义务，可能会推迟或削弱我们为候选产品获得监管批准的能力。
我们一直依赖并计划继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员和第三方CRO，进行我们的临床前研究和临床试验，在某些情况下包括赞助此类临床试验，并为我们正在进行的临床前和临床计划监测和管理数据。虽然我们将就我们的学术伙伴和CRO的活动达成协议，但我们将只控制他们活动的某些方面，对他们的实际表现影响有限。
然而，我们有责任确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是根据适用的方案以及法律、法规和科学标准进行的，我们对这些第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的第三方承包商和CRO被要求遵守GLP和GCP要求，这些要求是由FDA、欧洲药品管理局成员国的主管当局以及类似的外国监管机构对我们在临床开发中的所有产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP要求。FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会认为我们的临床试验中产生的临床数据不可靠，如果我们未能对我们的任何学术合作伙伴或CRO进行足够的监督，或者如果我们的学术合作伙伴或CRO未能成功履行各自的合同职责或义务，未能满足预期的最后期限，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程或监管要求而受到损害，则我们可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能保证在对我们、我们的学术合作伙伴或我们的CRO或提供与我们的临床试验相关的服务的其他第三方进行监管检查后，这些监管机构将确定我们的任何临床试验符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据适用的cGMP法规生产的产品进行。如果我们不遵守这些规定，我们可能需要重复临床试验，这将延误
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监管审批流程。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。
我们不控制学术赞助试验的设计或进行，FDA或EMA可能不会因为任何一个或多个原因(包括试验设计或执行的要素、安全性问题或其他试验结果)而认为这些学术赞助试验不能为未来的临床试验或市场批准提供足够的支持，无论是由我们还是第三方控制。这种安排为我们提供了关于学术赞助试验的某些信息权，包括访问和使用和参考来自学术赞助试验的数据，包括我们自己提交的监管文件。然而，我们不能控制学术赞助试验的数据的时间和报告，也不拥有学术赞助试验的数据。如果我们不能确认或复制学术赞助试验的结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会进一步推迟或阻止进一步开发用于MPS-IIIA的OTL-201、用于MPS-IH的OTL-203或学术赞助临床试验中调查的任何其他候选产品。此外，如果研究人员或机构违反了他们关于候选产品临床开发的义务，或者如果事实证明，与我们如果由我们赞助和进行学术赞助试验可能获得的第一手知识相比，数据不够充分，那么我们自己设计和进行任何未来临床试验的能力可能会受到不利影响。
此外，FDA或EMA可能不同意我们对这些学术赞助试验产生的临床前、生产或临床数据的参考权利的充分性，或我们对这些学术赞助试验的临床前、生产或临床数据的解释。如果是这样的话，FDA或EMA可能会要求我们获得并提交额外的临床前、生产或临床数据。
我们和我们的合同制造商在生产我们的病毒载体和药物产品方面受到严格的监管。我们所依赖的制造设施可能无法继续满足监管要求，产能有限。
我们目前与制造我们的病毒载体和药物产品的有限数量的供应商建立了关系。如果此类工艺不属于供应商所有或不属于公共领域，则每个供应商可能需要许可证才能制造此类组件，并且我们可能无法转让或再许可我们可能拥有的与此类活动相关的知识产权。
所有参与为临床试验或商业销售准备治疗药物的实体，包括我们现有的病毒载体和药物产品的CDMO，都受到广泛的监管。被批准用于商业销售或用于临床试验的成品治疗产品的成分，包括在某些情况下用于制造该产品的关键原材料，必须按照cGMP生产。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来因素或其他污染物，或导致我们的病毒载体或候选产品的属性或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的CDMO必须及时提供支持BLA或MAA的所有必要文件，并必须遵守FDA和EMA的cGMP和通过设施检查计划执行的其他适用法规。我们的一些CDMO没有生产过商业批准的产品，也从未接受过FDA或其他监管机构的检查。我们的质量体系以及我们部分或全部CDMO的设施和质量体系必须通过批准前检查，以符合适用的法规，作为监管部门批准我们的候选产品或任何其他潜在产品的条件。此外，监管当局可随时审核或检查与我们的病毒载体或药物产品或我们的其他潜在产品或相关质量体系的制备有关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。
如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果在此类检查或审核之外发生了违反我们的产品规格或适用法规的情况，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能昂贵或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。
如果我们或我们的任何CDMO未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准未决的新药或生物制品申请，或撤销先前存在的批准。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的损害。
这些因素可能会导致临床试验、监管提交、我们候选产品的必要批准或我们的商业产品或候选产品的商业化(如果获得批准)的延迟，并导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将我们的产品商业化。此外，如果我们的供应商未能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床前研究和临床试验可能会被推迟。
在我们的候选产品中，我们使用的一些零部件和材料依赖于有限数量的供应商，在某些情况下，还依赖于独家供应商。
我们目前依赖数量有限的供应商，在某些情况下，依赖唯一供应商提供生产我们的病毒载体和药物产品所需的一些部件和设备。我们不能确定这些供应商是否会继续经营，或者
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我们的竞争对手或对继续生产这些材料用于我们预期目的不感兴趣的其他公司不会购买这些材料。我们使用单一或有限数量的原材料、零部件和成品供应商，使我们面临几个风险，包括供应中断、价格上涨、交货延迟以及无法满足客户需求。一般而言，这些部件的替代供应来源相对较少，在某些情况下，没有替代供应。这些供应商可能无法或不愿意满足我们未来对临床试验或商业销售的需求。为这些部件建立额外的或替换的供应商可能需要大量的时间，而且可能很难建立符合管理要求的替换供应商。任何供应商或制造地点的任何供应中断都可能导致供应延迟或中断，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
如果我们被要求更换供应商，我们的病毒载体和候选产品的制造和交付可能会中断很长一段时间，对我们的业务造成不利影响。建立额外的或替代的供应商可能不会很快完成。如果我们能够找到替代供应商，替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管机构批准，这可能会导致进一步的延误。例如，如果我们依赖新的供应商，FDA或EMA可能需要额外的补充数据、生产数据和可比性数据，直到并包括临床试验数据。虽然我们寻求保持我们候选产品中使用的组件和材料的充足库存，但组件或材料供应的任何中断或延迟，或者我们无法及时以可接受的价格从替代来源获得组件或材料，都可能会削弱我们进行临床试验的能力，如果我们的候选产品获得批准，可能会损害我们满足客户需求并导致他们取消订单的能力。
此外，作为FDA批准我们的候选产品的一部分，FDA必须审查和批准我们生产过程中的各个组件，其中包括我们供应商的原材料、制造工艺和设施。我们目前的一些供应商没有经历过这一过程，也没有在FDA批准的任何产品中包含任何组件。
我们对这些供应商的依赖使我们面临一系列风险，这些风险可能损害我们的声誉、业务和财务状况，其中包括：
如果这些风险中的任何一个成为现实，成本可能会大幅增加，我们进行临床试验的能力以及如果我们的候选产品获得批准，满足对我们产品的需求的能力可能会受到影响。
我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。
因为我们目前依赖第三方来制造我们的载体、我们的商业产品和候选产品，而且因为我们在推进我们的基因治疗方法方面与各种组织和学术机构合作，我们有时必须与这些第三方分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。
尽管与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓的风险，这些商业秘密无意中被纳入
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技术，或在违反这些协议的情况下披露或使用。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。
此外，这些协议通常会限制我们的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据，只要我们事先得到通知，并可能推迟发布一段指定的时间，以确保我们的合作产生的知识产权。在其他情况下，出版权由我们独家控制，尽管在某些情况下，我们可能与其他各方共享这些权利。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，无论是通过违反这些协议、独立开发或公布信息(包括我们的商业秘密)，在我们在公布时没有专有权或其他保护权利的情况下。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。
与我们候选产品商业化相关的风险
如果我们既不能建立有效的销售和营销能力，也不能与第三方就此类服务达成协议，我们可能无法产生产品收入。
我们正在努力成功地将LibMeldy在欧洲商业化，如果获得批准，我们打算将我们的候选产品在美国、欧洲和其他市场商业化。鉴于我们目标的适应症相对罕见，我们正在将LibMeldy商业化，目前我们打算直接与专业团队一起将任何获得批准的候选产品商业化。我们目前的营销和销售团队有限，我们必须建立和扩大我们的商业基础设施和能力，或者与第三方安排提供这些服务。如果我们不能就这么做吧，我们可能无法产生足够的收入来维持我们的业务。
无论我们是建立自己的销售和营销能力，还是加入第三方安排，都存在风险。一方面，招聘和培训商业组织既昂贵又耗时，而且我们可能会在任何产品发布时面临延误。如果产品发布被推迟或没有发生，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们可能无法收回投资。有几个因素可能会阻碍我们将LibMeldy和我们的候选产品商业化的努力，如果获得批准，我们自己。这些措施包括但不限于：
此外，我们将需要投入大量额外的管理和其他资源来维持和发展我们的销售组织。我们可能无法以具有成本效益的方式实现必要的发展和增长，也无法实现投资的正回报。
另一方面，就销售、营销和分销服务的表现达成第三方安排也存在风险。这些措施包括但不限于：
如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们可能无法产生产品收入。
我们在我们的行业面临着激烈的竞争，不能保证我们的商业产品或我们的候选产品如果获得批准，将在市场上获得市场的接受，而不是现有的现有疗法。此外，我们的竞争对手可能
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开发比我们更先进或更有效的疗法，这可能会对我们成功营销或商业化我们的任何候选产品的能力产生不利影响。
我们在竞争激烈的生物制药市场开展业务。我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括较大的制药、专业制药和生物技术公司，以及来自学术机构、政府机构和私营和公共研究机构的竞争。我们的候选产品，如果成功开发和批准，将与现有的疗法竞争，其中一些正在由大型和国际公司销售。此外，我们预计将与正在开发或可能被我们的竞争对手推进到临床的新疗法展开竞争。有各种候选产品，包括基因疗法，正在开发中，以表明我们的目标，包括我们可能作为战略举措的一部分而瞄准的新领域。
我们的专有技术LibMeldy和我们的候选产品主要依赖于专有技术和商业秘密保护。这意味着，通常适用于已颁发专利的制药和生物制药公司的进入壁垒将不适用于我们的商业产品或候选产品，这可能使我们面临来自其他生物制药公司的竞争，特别是那些拥有比我们更多的财务资源和更成熟的候选产品开发、制造、营销和分销资源的公司。尽管我们的候选产品如果获得批准，可能有资格在美国和欧洲获得营销和数据排他性，但这些排他性不会阻止另一家生物制药公司进行自己的临床试验，以开发竞争产品并寻求监管机构的批准。我们不是唯一一家使用慢病毒为基础的自体病毒来开发和商业化产品的公司离体基因治疗方法，这些竞争性的方法可能与我们的方法相媲美或更好。这些公司中的一家或多家可能寻求开发与我们的商业产品或我们的一个或多个候选产品直接竞争的产品，其结果可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，许多大学以及私营和公共研究机构都活跃在我们的目标疾病领域。
我们的许多竞争对手拥有比我们多得多的财务、候选产品开发、制造和营销资源。大型制药和生物技术公司在临床测试和产品获得监管批准方面拥有丰富的经验，这些行业内的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的较大竞争对手身上。老牌制药公司也可能大举投资，以加快新疗法的发现和开发，或者授权可能使我们开发的候选产品过时的新疗法。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、具有更广泛的市场接受度、更方便或更便宜的产品，我们的业务将受到实质性和不利的影响。
即使我们获得了监管机构对我们候选产品的批准，我们竞争对手的产品的供应和价格也可能限制我们对我们候选产品的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿从现有治疗方法转向我们的候选产品，或者如果医生改用其他新药或生物制品或选择保留我们的候选产品，我们可能无法实施我们的商业计划。
如果我们的商业产品或候选产品的市场机会的大小和价值小于我们的估计，或者如果我们难以找到符合LibMeldy或我们的任何候选产品的资格要求的患者，如果获得批准，我们的产品收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
我们专注于免疫疾病以及遗传性神经代谢和神经退行性遗传性疾病的治疗研究和产品开发。我们的市场机会估计基于各种因素，包括我们对患有这些疾病的人数的估计、我们批准的产品标签的潜在范围、可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集、各种定价方案以及我们对特定国家/地区罕见疾病报销政策的了解。这些估计基于许多假设，可能被证明是不正确的，新的研究可能会降低这些疾病的估计发病率或流行率。对于极罕见的适应症，如我们目前处理的那些，估计市场机会可能特别具有挑战性，因为流行病学数据往往比更普遍的适应症更有限，可能需要额外的假设来评估潜在的患者群体。例如，随着我们推动我们的候选产品走向商业化，更多地了解市场动态，并与监管机构就潜在的营销批准进行接触，我们对我们产品最初潜在市场机会的看法将变得更加精致。在某些情况下，批准的标签最初可能针对较窄的患者群体，并有机会在提交额外的临床数据后扩展标签。例如，在LibMeldy的案例中，我们最初主要关注该疾病的年度发病率。这意味着LibMeldy最初的市场机会可能小于随着时间的推移可以实现的总的可定位市场机会。如果我们不能推出具有吸引力的市场机会的候选产品，我们未来的产品收入可能会低于预期，我们的业务可能会受到影响。患者识别的努力也影响到解决患者群体的能力。如果在患者识别方面的努力不成功或效果不如预期，例如，由于缺乏新生儿筛查或诊断倡议，医疗保健提供者对疾病认识不足，或其他原因，我们可能不会解决
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我们正在寻找的整个机会。因此，患者可能难以识别和接触，美国、欧洲和其他地区的潜在患者人数可能会低于预期，或者患者可能无法接受我们的产品治疗，所有这些都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
任何当前或未来候选产品的商业成功将取决于医生、患者、付款人和医学界其他人对市场的接受程度。
即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医学界、患者和付款人普遍接受基因治疗产品，特别是我们的候选产品是否有效、安全和具有成本效益。我们向市场推出的任何产品都可能无法获得医生、患者、付款人和医学界其他人的市场接受。如果这些候选产品获准用于商业销售，市场对它们的接受程度将取决于许多因素，包括：
即使一种候选产品在临床前研究和临床试验中表现出良好的疗效和安全性，如果该产品被批准用于商业销售，市场对该产品的接受度也要等到它推出后才能知道。我们努力让医疗界和付款人了解我们的候选产品的好处，这可能需要大量的资源，而且可能永远不会成功。这种教育市场的努力可能需要比我们的竞争对手销售的传统技术所需的更多的资源。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。
新获批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果我们的任何候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。
我们预计，当基因治疗产品获得市场批准时，例如我们正在开发的那些产品，一次给药的成本将是巨大的。在美国和其他国家的市场，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府和私人付款人的可获得性和报销范围对大多数患者能够负担得起昂贵的治疗(如干细胞移植)至关重要。我们候选产品的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付和支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险保险公司和其他付款人报销。如果无法获得保险和足够的报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。
我们可能无法提供足够的数据来获得承保和补偿方面的认可。如果无法获得报销，或仅限于有限级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。如果付款人决定不承保我们的基因疗法，一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。
与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，关于新药覆盖和报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。
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很难预测CMS将对像我们这样的根本性新产品的补偿做出什么决定，因为这些新产品没有既定的做法和先例。付款人在确定报销时考虑的因素基于产品是否为：
在美国以外，某些国家，包括一些欧盟成员国，为药品或药品制定价格和补偿，这是欧盟通常所说的，营销授权持有人的参与有限。我们不能确定这样的价格和报销是否会为我们或我们的合作者所接受。如果这些司法管辖区的监管机构设定的价格或报销水平对我们或我们的合作者没有商业吸引力，我们或我们的合作者的销售收入以及我们药品在这些国家的潜在盈利能力将受到负面影响。一些国家可能还要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。越来越多的国家正在采取行动，试图通过将削减成本的努力集中在其国营医疗保健系统的药品上，试图减少巨额预算赤字。这些国际价格控制努力对世界所有区域都产生了影响，但在欧洲联盟中影响最大。此外，一些国家要求产品的销售价格在上市前得到批准。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。因此，我们可能会在特定国家/地区获得产品的营销批准，但随后可能会在产品的报销审批方面遇到延迟，或者受到价格法规的约束，这将推迟我们产品的商业发布，可能会推迟很长时间，这可能会对我们在该特定国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许对我们的任何候选产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。
此外，美国和国外政府和付款人为限制或降低医疗成本所做的努力可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的法律变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
由于我们技术的新颖性和我们的候选产品在单一管理下提供治疗益处的潜力，我们面临着与这些候选产品的定价和报销相关的不确定性。
我们的目标是患者人数相对较少的罕见疾病。此外，我们的任何候选产品的治疗只涉及一次给药。因此，如果我们的候选产品获得批准，其定价和报销必须足以支持商业基础设施。由于各种原因，商业上可获得的产品可能会用作参考价格，该价格可能会低于我们为候选产品获得的价格。如果我们无法获得足够的报销水平，如果获得批准，我们成功营销和销售我们产品的能力将受到不利影响。对于与我们的候选产品相关的服务(例如，向患者管理我们的产品)，报销的方式和水平也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生抵制，如果获得批准，还会对我们营销或销售我们的候选产品的能力产生不利影响。
与我们的业务运营相关的风险
我们的基因治疗方法利用来自病毒的载体，这种病毒可能被认为不安全或可能导致不可预见的不良事件。负面舆论和加强对基因治疗和基因研究的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或对我们开展业务或为我们的候选产品获得监管批准的能力产生不利影响。
基因治疗仍然是一项新技术，到目前为止只批准了有限数量的基因治疗产品。公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。与我们的候选产品无关的其他慢病毒基因治疗试验的不良事件可能会对我们的业务产生负面影响。我们的成功将取决于专门治疗我们的候选产品所针对的那些疾病的医生
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开出的治疗方法涉及使用我们的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的、可能有更多临床数据的现有治疗方法。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。我们的临床试验中的不良事件，即使不是最终归因于我们的候选产品(例如，在调理过程中通常出现的许多不良事件)，或其他慢病毒基因治疗试验中的不良事件，以及由此产生的宣传可能导致政府监管增加，不利的公众认知，潜在的监管延迟，测试或批准我们潜在的候选产品，对获得批准的候选产品更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。
越来越多的人要求同情地使用我们未经批准的疗法，这可能会导致损失。
我们正在开发我们的自体离体基因疗法以解决目前治疗方案有限或没有可用的治疗选择的罕见疾病。媒体对个别患者扩大准入要求的关注导致了地方和国家一级立法的引入和通过，这些立法被称为“试用权”法，旨在帮助患者获得未经批准的治疗。此类立法包括2017年的Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act，该法案于2018年5月签署成为法律。新的和正在出现的关于扩大获得未经批准的药物治疗危及生命的疾病的立法可能会对我们未来的业务产生负面影响。
这一领域的激进主义和立法的一个可能后果是，我们需要启动一个意想不到的扩大准入计划，或者比预期更早地让我们的产品候选产品更广泛地提供。我们的资源有限，意外的试验或准入计划可能会导致资源从我们的主要目标转移。
此外，通过同情使用或扩大准入计划获得未经批准药物的患者患有危及生命的疾病，并已用尽所有其他可用的治疗方法。在这些患者群体中，SAE的风险很高，这可能会对我们候选产品的安全性产生负面影响。这可能会导致重大延迟或无法成功地将我们的候选产品商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。
我们可能无法有效地管理我们的计划。
在某些情况下，我们可能会在投入时间和资金后决定停止对这些项目的投资。例如，我们已经退还了与Strimvelis治疗腺苷脱氨酶-严重联合免疫缺陷(ADA-SCID)、OTL-101治疗ADA-SCID和OTL-300治疗输血依赖型β-地中海贫血相关的许可证。我们还停止了对其他项目的投资，包括针对Wiskott-Aldrich综合征的OTL-103和针对X连锁慢性肉芽肿疾病的OTL-102。我们可能会产生与这些计划相关的过渡和终止费用，以及我们未来可能决定停止的任何其他计划。这些成本可能高于预期，而过渡或终止项目所涉及的工作可能会分散管理层追求其他项目的注意力。
此外，我们可能会在未来授权更多的计划，或者将我们的业务扩展到不同的地区或适应症。管理这些扩大的业务将给我们带来挑战，我们不能保证我们会成功。
我们面临潜在的产品责任。
在临床试验中使用我们的候选产品以及销售LibMeldy或我们获得市场批准的任何产品都会使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地抗辩产品责任索赔，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：
我们相信，鉴于我们目前的商业和临床计划，我们的产品责任保险范围是足够的；但是，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受责任损失。如果我们将更多的产品商业化，我们打算适当地扩大我们的保险范围，但我们可能无法
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以商业上合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于药物或治疗产生了意想不到的不良影响的集体诉讼中，会做出大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。
患有我们某些候选产品所针对的疾病的患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，既有已知的也有未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会因可能与我们的候选产品有关的原因而遭受包括死亡在内的不良事件。此类事件可能会使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤的患者支付巨额费用，推迟、负面影响或终止我们获得或维持监管部门批准营销我们产品的机会，或者要求我们暂停或放弃我们的商业化努力。即使在我们不认为不良事件与我们的产品有关的情况下，对该情况的调查也可能是耗时的或不确定的。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程，或者影响和限制我们的产品候选人获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。
信息安全事件，包括网络安全漏洞，可能会对公司的业务或声誉产生负面影响。
安全事件在整个行业中变得更加普遍，可能发生在我们的系统上或我们的第三方服务提供商的系统上。这些安全事件可能是由安全漏洞、计算机恶意软件或恶意软件、勒索软件、计算机黑客攻击、拒绝服务攻击、我们自己的系统或我们使用的服务提供商的安全系统控制故障、电子邮件钓鱼、软件漏洞、社会工程、破坏、路过下载和我们或我们的服务提供商的员工的渎职等引起或导致的。我们已经采取措施，检测、补救和防止未来的攻击和安全威胁。然而，我们可能会受到影响，特别是考虑到此类攻击的数量和复杂性正在增加，攻击技术也经常发生变化。
尽管我们采取了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的任何合作者以及其他承包商或顾问的计算机系统都容易受到计算机病毒、未经授权的访问、勒索软件、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障等的破坏。此外，新冠肺炎疫情以及对我们的业务以及我们的合作者、承包商和顾问的业务造成的相关中断可能会增加安全事件的风险。如果未来发生任何网络攻击或数据泄露，并导致我们或我们的合作者、承包商或顾问的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的损失，还是其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。
我们未来的成功取决于我们留住关键员工、顾问和顾问的能力，以及吸引、留住和激励合格人员的能力。
我们高度依赖高管团队的主要成员和关键员工，包括首席执行官和总裁&首席运营官，他们的服务缺失可能会对我们目标的实现产生不利影响。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议，但他们中的任何一位都可以随时离开我们的工作。我们不为这些个人或我们任何其他员工的生命维持“关键人物”保险单。失去一名或多名现有员工的服务可能会阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。
为我们的业务招聘和保留合格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。对包括基因治疗研究和载体制造在内的技能人才的竞争非常激烈，流失率可能很高。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为许多制药和生物技术公司都在争夺拥有类似技能的人。此外，未能在临床前或临床试验中取得成功，可能会使招聘和留住合格人员变得更具挑战性。无法招聘或失去任何关键员工或顾问的服务可能会损害我们的业务。
我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。
我们面临着员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴、CRO和CDMO的欺诈或其他不当行为的风险。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。
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这些当事人的不当行为可能包括故意未能(I)遵守FDA、EMA或其他外国监管机构的规定，(Ii)向FDA、EMA和其他外国监管机构提供准确的信息，(Iii)遵守美国和海外的医疗欺诈和滥用法律法规，(Iv)准确报告财务信息或数据，或(V)向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能会导致监管部门的制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁，如刑事和行政处罚、损害赔偿、监禁、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减)。
医疗保健立法改革措施和对国家预算社会保障制度的限制可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
我们产品的成功商业化在一定程度上取决于我们销售产品的市场能否获得此类产品的报销。政府卫生当局、私营健康保险公司和其他组织专注于控制医疗成本，这些方法并不总是专门适用于新技术，如基因疗法和治疗罕见疾病的疗法。影响报销的立法和监管行动可能会影响我们有利可图地销售产品的能力。
外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本或实施价格管制，可能会产生不利影响：
任何拒绝承保或减少联邦医疗保险或其他政府计划的报销都可能导致类似的拒绝或减少私人支付者的付款，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。
我们受英国《2010年反贿赂法》、《反海外腐败法》、《反海外腐败法》、
我们的业务必须遵守反腐败法，包括《反贿赂法》、《反海外腐败法》、《美国联邦法典》第18编第201节所载的美国国内贿赂法规、《美国旅行法》以及适用于我们开展业务的国家/地区的其他反腐败法律。《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他法律一般禁止我们、我们的员工和中介机构直接或间接地授权、承诺、提供或提供不正当或被禁止的款项或任何其他有价值的东西，以获得或保留业务或获得一些其他业务优势。根据《反贿赂法》，我们还可能因未能阻止与我们有关联的人犯下贿赂罪行而承担责任。我们和我们的商业合作伙伴在可能违反《反贿赂法》或《反海外腐败法》的多个司法管辖区开展业务，我们参与与第三方的合作和关系，这些第三方的腐败或非法活动可能使我们根据《反贿赂法》、《反海外腐败法》或当地反腐败法承担责任，即使我们没有明确授权或实际了解此类活动。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或影响，我们的国际业务可能受到这些要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。
此外，我们还须遵守管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由英国和美国政府以及欧洲联盟当局管理的法规，包括适用的出口管制法规、对某些国家和个人的经济制裁和禁运、反洗钱法律、进口和海关要求以及货币兑换法规，统称为贸易管制法律。
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不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反贿赂法》、《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他反腐败法或贸易控制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生不利影响。同样，对英国、美国或其他当局可能违反《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法或贸易控制法的任何调查，也可能对我们的声誉、我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假声明法律、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。
如果我们的任何候选产品获得了FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们的运营将直接或间接地通过我们的处方者、客户和购买者，受到各种联邦和州欺诈和滥用法律法规的约束，包括但不限于联邦医疗保健计划反回扣法令、联邦民事和刑事虚假索赔法案以及医生支付阳光法案和法规。这些法律将影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州的患者隐私法的约束。将影响我们运营的法律包括但不限于以下法律：
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此外，除其他事项外，我们还须遵守上述各项医疗法律和法规的州和国外等价物，其中一些法律和法规的范围可能更广，无论付款人是谁，都可以适用。美国许多州通过了类似于联邦反回扣法令和虚假索赔法案的法律，可能适用于我们的商业实践，包括但不限于研究、分销、销售或营销安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔。此外，一些州已经通过法律，要求制药公司遵守2003年4月总监察长办公室关于制药制造商的合规计划指南或美国制药研究和制造商关于与医疗保健专业人员相互作用的准则。几个州还实施了其他营销限制，或要求制药公司向州政府进行营销或价格披露，并要求药品销售代表注册。国家法律和外国法律，包括例如GDPR，也在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA抢先，从而使遵守工作复杂化。对于遵守这些州的要求需要什么是模棱两可的，如果我们不遵守适用的州法律要求，我们可能会受到惩罚。最后，还有管理健康信息隐私和安全的国家和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。
如果我们决定进行额外的临床试验或继续在我们正在进行的或未来的临床试验中招募受试者，我们可能会受到额外的隐私限制。收集、使用、存储、披露、转移或以其他方式处理有关欧洲经济区或英国个人的个人数据，包括个人健康数据，均受GDPR管辖。《数据保护法》涉及的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据有关的要求(如需征得与个人数据有关的个人的同意)、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性(如有需要)、提供有关违反数据的通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施，包括订立数据处理协议，在需要时任命数据保护官员，在必要时进行数据保护影响评估，以及保存记录。GDPR还对向欧洲经济区或英国以外的国家转移个人数据施加了严格的规则和限制，包括美国(见下文)，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元(1750万GB)或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。GDPR可能会增加我们在处理受GDPR约束的个人数据方面的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，包括个别国家实施的机制。遵守GDPR将是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与我们的欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。
重要的是，必须实施足够的保障措施，使个人数据能够按照GDPR(例如，欧盟委员会批准的标准合同条款或SCC，以及英国国际数据转移协议/附录(“UK IDTA”))转移到欧洲经济区或英国以外的地区，特别是向美国转移。在依赖SCCS/UK IDTA进行数据传输时，我们还可能被要求进行传输影响评估，以评估接收者是否受当地法律的约束，这些法律允许公共当局访问个人数据。EEA和英国数据保护制度下的国际转移义务将需要大量的努力和成本，并可能导致我们需要对EEA和英国个人数据转移到哪里以及我们可以利用哪些服务提供商来处理EEA和英国个人数据做出战略考虑。
由于这些法律的广度和法定例外和安全港的狭窄性，我们的一些业务活动可能会受到挑战，并且可能不符合一项或多项此类法律，法规或指导。执法当局越来越注重执行欺诈和滥用法律，我们的一些做法可能会受到这些法律的挑战。为确保我们目前和未来与第三方的业务安排以及我们的业务总体上符合适用的医疗保健法律和法规，将涉及大量成本。如果我们的运营，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排，其中一些人收到股票期权作为提供服务的补偿，被发现违反任何适用于我们的法律或任何其他政府法规，我们可能会受到处罚，包括但不限于行政，民事和刑事处罚，损害赔偿，罚款，没收，合同损害赔偿，声誉损害、利润和未来收益减少、业务缩减或重组、被排除在联邦和州医疗保健计划之外（如医疗保险和医疗补助）和监禁，以及额外的报告义务和监督，如果我们成为企业诚信协议或其他协议，以解决不遵守这些法律的指控，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。
如果我们或我们的CDMO和CRO未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们和第三方（如我们的CDMO和CRO）须遵守多项环境、健康和安全法律法规，包括有关实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的业务涉及使用危险及易燃材料，包括化学品及生物材料。我们
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这些作业还产生危险废物。我们一般会与第三方订立合约，以处理该等材料及废物。我们无法消除这些材料的污染或伤害风险。如果因我们使用有害材料而导致污染或伤害，我们可能对任何由此造成的损害承担责任，并且任何责任可能超出我们的资源。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的重大成本。此外，环境法律和条例复杂，变化频繁，而且趋于更加严格。我们无法预测这些变化的影响，也无法确定我们未来的合规性。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生大量成本。这些现行或未来的法律法规可能会影响我们的研究、开发或生产工作。未能遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
尽管我们维持工人赔偿保险以支付我们的成本及开支，但我们可能因使用危险材料或其他与工作有关的伤害而导致雇员受伤，该保险可能无法为潜在责任提供足够的保障。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生大量成本。这些现行或未来的法律法规可能会影响我们的研究、开发或生产工作。未能遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
作为一家总部位于美国以外的公司，我们的业务受到与国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。
作为一家部分总部位于英国和欧盟国家的公司，我们的业务受到在美国以外开展业务的相关风险的影响。我们的许多供应商和临床试验关系都位于美国以外。因此，我们未来的业绩可能会受到各种因素的影响，包括：
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与我们的知识产权有关的风险
我们可能会受到侵犯某些第三方专利的指控，例如与慢病毒载体有关的专利，或其他第三方知识产权，其中任何一项都可能阻碍或推迟我们的开发和商业化努力，并对我们的业务产生重大不利影响。
我们的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的专利和其他知识产权和专有权利。在美国国内外，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权的诉讼数量很大，包括专利侵权诉讼和干预等行政诉讼，各方间美国专利商标局(USPTO)的审查和授权后审查程序，以及外国专利局的反对程序。在我们追求产品和候选产品的领域中，存在着大量由包括我们的竞争对手在内的第三方拥有或控制的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的产品和候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。
第三方可能会断言我们或我们的许可人未经授权使用他们的专有技术。可能存在与我们的产品和候选产品相关的材料、配方、制造方法或治疗方法的第三方专利或专利申请，并且由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此当前可能存在未决的第三方专利申请，这些申请可能会在以后导致已颁发的专利，在每一种情况下，我们的产品和候选产品、其制造或使用可能侵犯或被指控侵权。
对我们提出专利侵权索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的一个或多个产品或候选产品。对这些主张进行辩护，包括证明相关专利权的不侵权、无效或不可执行性，无论其价值如何，都是耗时的，将涉及大量诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。例如，为了在联邦法院成功挑战任何美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。这是一个沉重的负担，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据，我们不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。我们可能没有足够的资源来使这些行动取得成功。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。
如果任何此类专利的持有者试图就我们的一个或多个产品或候选产品向我们强制执行其专利权，而我们针对侵犯此类专利权的辩护失败，则我们可能被禁止将此类产品和候选产品商业化，即使获得批准，也可能没有首先获得部分或全部专利的许可，而这些专利可能不是以商业合理的条款或根本无法获得的。此外，我们可能需要支付高额费用和版税才能获得适用专利的许可。这样的许可可能只是非排他性的，在这种情况下，我们阻止他人使用或商业化与我们相似或相同的技术和产品的能力可能会受到限制。此外，我们可能对这些专利的持有者承担损害赔偿责任，这可能是重大的，如果我们被发现故意侵犯这些专利，可能包括三倍的损害赔偿。如果对这些专利的挑战失败，或我们受到诉讼，或无法以商业上合理的条款获得与这些专利有关的许可，可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们知道第三方颁发的专利和与慢病毒载体相关的专利申请，这些慢病毒载体用于制造或使用我们的一个或多个候选产品，或与我们的一个或多个候选产品相关。如果这些专利权被强制针对我们，我们相信我们有针对任何此类诉讼的防御措施，包括这些专利不会被我们的候选产品侵犯或这些专利无效。然而，如果针对我们强制执行这些专利，并且对这种强制执行的抗辩不成功，除非我们获得这些专利的许可，而这些许可可能无法以商业上合理的条款获得，否则我们可能会承担损害赔偿责任，并被禁止将最终被认定侵犯这些专利的任何产品和候选产品商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
即使没有发现侵权，我们也可能需要从第三方获得许可，以推进我们的研究或允许我们的产品和候选产品的商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可，或者根本无法获得。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的产品和候选产品。声称我们盗用第三方的机密信息或商业秘密可能会对我们的业务产生类似的负面影响。上述任何情况均可能对我们的业务、经营业绩及财务状况造成重大不利影响。
此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。竞争对手和其他第三方可能购买我们的产品和候选产品，并试图复制我们从开发工作中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权，围绕我们的设计
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或者开发他们自己的不属于我们知识产权的有竞争力的技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的商业秘密没有得到充分的保护或不足以提供相对于竞争对手的优势，我们的竞争地位可能会受到不利影响，我们的业务也可能受到影响。此外，如果为保护我们的商业秘密而采取的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用我们的商业秘密。
我们高度依赖第三方许可的知识产权和数据来开发和商业化我们的产品和候选产品，我们的开发和商业化能力部分取决于该等第三方授予我们的许可的条款和条件。
我们高度依赖第三方许可给我们的知识产权和数据，包括与我们产品和候选产品的制造和使用相关的技术。我们拥有来自GSK和Telethon-OSR的与Libmeldy相关的某些专有技术和数据、来自Telethon-OSR的与MPS-IH的OTL-203相关的某些专有技术和数据，以及我们的临床和临床前项目的某些其他知识产权。这些许可权利的任何终止都可能导致重大权利的丧失，并可能损害或阻止我们将产品和候选产品商业化的能力。
我们的许可内知识产权往往限于特定领域，并经常受到某些保留权利的约束。我们可能无权在另一个程序中使用来自一个程序的授权内知识产权、数据或专有技术。因此，我们可能无法在我们感兴趣的领域或地区自由地将我们的某些产品或候选产品商业化。此外，如果许可证在我们感兴趣的地区不是独家的，我们可能无法阻止竞争对手在我们的许可证所包括的地区开发和商业化竞争产品。我们的开发计划可能需要的其他第三方技术的许可(包括再许可)可能不会在未来提供，或者可能不会以商业合理的条款提供，或者根本不会提供，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和审查，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。因此，我们无法确定这些专利和申请是否会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉、维护和执行。如果我们的许可方未能维护这些专利，或失去这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或消除，我们开发和商业化我们的任何产品和产品候选人的权利可能会受到不利影响。
我们目前的许可协议强加了，我们预计未来可能签订的许可协议将强加各种义务，包括勤勉和某些付款义务。如果我们未能履行我们的义务，特定许可方可能有权终止此类协议。根据此类协议和其他问题，我们与我们的任何许可人之间可能会发生关于知识产权的纠纷。关于我们许可的知识产权或许可协议条款的此类争议可能会阻止或削弱我们以可接受的条款维持当前安排的能力，或者根本不会，或者可能会损害该安排对我们的价值。任何此类纠纷都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们不能维持必要的许可协议，或者如果协议终止，我们可能无法成功开发受影响的产品和候选产品并将其商业化。终止我们的许可协议或减少或取消我们在许可协议下的权利可能会导致我们不得不谈判新的或恢复的协议，该协议可能不会以同样有利的条款提供给我们，或者根本就意味着我们无法开发或商业化受影响的产品或候选产品，或者导致我们失去协议下的权利。上述任何一项都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。
如果我们无法为我们的产品和候选产品获得并维护专利和其他知识产权保护，或者如果获得的专利和其他知识产权保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品，我们成功将我们的产品和候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。
我们有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力保持我们技术和制造工艺的专有性质。我们依靠制造和其他技术、专利、商业秘密、许可协议和合同条款来确立我们的知识产权，并保护我们的产品和候选产品。然而，这些法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利。我们目前没有任何专利或专利申请，也没有任何与LibMeldy相关的已颁发专利的内部许可。我们的许多产品和候选产品都是从第三方获得许可的。因此，在某些情况下，根据我们的许可人或发明人之前的决定，潜在专利保护的可用性和范围是有限的，例如关于何时提交专利申请或是否提交专利申请的决定。我们或我们的许可人出于任何原因未能获得、维护、强制执行或保护此类知识产权，可能会允许第三方，特别是其他已建立开发、制造和分销能力、资金更雄厚的基因治疗公司，制造与之竞争的产品，或影响我们在商业上可行的基础上开发、制造和营销我们的产品和候选产品的能力，即使获得批准，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。
特别是，我们主要依赖商业秘密、专有技术和其他难以保护的非专利技术。尽管我们通过与我们的供应商、员工、顾问和其他可能接触专有信息的人签订保密协议来寻求此类保护，但我们无法确定这些协议不会被违反，
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我们的商业秘密、专有技术和其他非专利专有技术不会被我们的竞争对手知晓或独立开发。如果我们未能成功保护我们的知识产权，我们的产品销售可能会受到影响，我们产生收入的能力可能会受到严重影响。
在某些情况下，在被认为适当的情况下，我们和我们的许可人已经寻求并打算继续寻求通过在美国提交专利申请来保护我们的专有地位，在至少某些情况下，在美国以外的一个或多个国家或地区提交与当前和未来的产品以及对我们业务重要的产品候选有关的专利申请。然而，我们无法预测目前正在进行的专利申请是否将作为专利颁发，任何由此产生的专利的主张是否将为我们提供竞争优势，或阻止竞争对手围绕我们的主张以非侵权方式开发竞争技术，或者我们是否能够在未来成功地寻求与我们当前或未来的产品和候选产品相关的专利申请。此外，专利申请和审批过程既昂贵又耗时。我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，我们或任何未来的合作伙伴、合作者或被许可人在获得专利保护之前，可能无法确定在开发和商业化活动过程中作出的发明的可申请专利的方面。因此，我们可能会错过寻求额外专利保护的潜在机会。
专利申请的准备或提交过程中可能存在或将来可能出现形式缺陷，例如在适当的优先权权利要求、清单、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们不能建立、维护或保护这些专利和其他知识产权，这些权利可能会减少或取消。如果我们的专利或专利申请在形式、准备、起诉或执行方面存在重大缺陷，此类专利可能无效或不可强制执行，并且此类申请可能永远不会产生有效的、可强制执行的专利。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。
其他方，其中许多人拥有更多的资源，并在竞争技术上进行了重大投资，他们已经或可能开发了可能与我们的方法相关或具有竞争力的技术，并可能已经或可能已经提交了专利申请，并可能已经或可能获得了与我们的专利申请重叠或冲突的权利要求，无论是通过要求相同的组合物、配方或方法，还是通过要求可能主导我们专利地位的标的。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。因此，我们未来可能获得的任何专利可能不会为我们提供充分和持续的专利保护，足以阻止其他公司将与我们的产品和候选产品类似的产品商业化。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
在世界所有国家对产品和候选产品申请、起诉、维护、辩护和执行专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。那里 不能保证我们将根据未来的任何许可协议在美国境内或境外获得或维护专利权。此外，即使在我们和我们的许可人可能寻求专利保护的司法管辖区，一些外国的法律对知识产权的保护程度也不如美国的联邦和州法律。因此，我们和我们的许可人可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明(即使在我们和我们的许可人寻求专利保护的司法管辖区)，也无法阻止第三方在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们和我们的许可人没有寻求和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，他们可能会将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能与我们的产品和候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，即使获得，也可能导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
如果在法庭或行政诉讼中受到质疑，涉及我们产品和候选产品的已颁发专利可能被认定为无效或不可执行。我们可能无法在法庭上保护我们的商业秘密。
如果我们或我们的许可合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的产品或候选产品的专利，如果此类专利发布，被告可以反诉覆盖我们的产品或候选产品的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足以下几项法定规定中的任何一项
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要求，包括缺乏新颖性、明显、书面描述或不能实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了与专利可执行性有关的信息，或做出了误导性的声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新审查、赠款后审查、各方间在外国司法管辖区的审查和同等程序。在上述任何程序中做出不利裁决可能会导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的产品或候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而专利审查员和我们或我们的许可合作伙伴在起诉期间并不知道这一点。如果被告或第三方在法律上主张无效或不可强制执行，我们可能会失去至少部分，甚至全部，对我们的一个或多个产品和候选产品的专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。
如果我们没有为我们的产品和候选产品获得专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性损害。
专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们产品和候选产品的专利，一旦某个产品或候选产品的专利有效期到期，我们可能会接受来自竞争产品的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品和候选产品商业化。
未来，如果我们获得了涵盖我们当前或未来候选产品之一的已颁发专利，这取决于FDA对这些候选产品的上市批准的时间、期限和细节，根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或哈奇-瓦克斯曼修正案，此类专利可能有资格获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起的14年，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。一项专利只能延期一次，而且只能基于单一批准的产品。但是，我们可能因为以下原因而无法获得延期，例如，未能在产品候选产品获得批准之前获得已授予的专利、未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。此外，我们不能控制我们的许可人为获得专利期限延长所做的努力，也不能保证他们会寻求或获得我们可能从他们那里获得的专利延长。
我们授权的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国工业的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。
我们获得许可的一些知识产权 可能是通过使用美国政府和州政府的资金产生的，因此可能受到某些联邦和州法律和法规的约束。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》，美国政府可能对我们当前或未来的产品和候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们将上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可授予第三方，如果它确定：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动以满足联邦法规(也称为“游行”)对公众使用的要求
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权利“)。如果我们或适用的许可方未能向政府披露发明并未在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求包含主题发明的产品或通过使用主题发明而生产的产品基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可证，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。关于国家资助，特别是通过加州再生医学研究所(CIRM)提供的资金，受赠人有某些义务，州或CIRM有某些权利。例如，受赠人有义务分享知识产权，包括由CIRM资助的研究产生的研究成果，用于加州的研究。
知识产权和监管排他性权利不一定能解决所有潜在威胁。
我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，它们可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：
如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手可能侵犯、盗用或以其他方式侵犯我们拥有或许可的专利、商标、版权或其他知识产权。为了打击侵权、挪用或其他未经授权的使用，我们可能需要提出索赔，这可能是昂贵和耗时的，并转移了我们管理和科学人员的时间和注意力。我们对被视为侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事方对我们提出反诉，指控我们侵犯、盗用或以其他方式侵犯他们的知识产权，以及反诉我们的专利无效或不可执行，或两者兼而有之。在任何未来的专利侵权诉讼中，法院可能会裁定我们的专利全部或部分无效或不可执行，并且我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地认可专利的主张，或者决定我们没有权利这样做。
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以我们的专利权利要求不涵盖该发明为由，阻止另一方使用该发明。涉及我们专利的诉讼或法律程序的不利结果可能会限制我们针对这些当事方或其他竞争对手主张我们专利的能力，并可能削弱或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。任何该等事件均可能对我们的竞争业务地位、业务前景及财务状况造成不利影响。
即使我们确定侵权、盗用或其他侵犯我们知识产权的行为，法院也可能决定不对违法者发出禁令，而只判给金钱赔偿，这可能不是一种充分的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，我们的一些机密信息可能会因诉讼期间的披露而受到损害。还可以公布审理结果、动议或其他临时程序或事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的ADS股票价格产生重大不利影响。此外，无法保证我们将有足够的财务或其他资源来提出和追究此类索赔，这些索赔通常持续数年才结束。即使我们最终在这些索赔中获胜，这种诉讼的金钱成本以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。上述任何情况可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。
我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。
我们的某些员工、顾问或咨询师目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和咨询师在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到以下指控：这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼，对这些索赔进行辩护。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。我们的许可人可能面临类似的风险，这可能会对许可给我们的知识产权产生不利影响。
我们可能会面临对我们拥有或许可的专利和其他知识产权的发明权或所有权提出质疑的索赔。
我们或我们的许可人可能会要求前雇员、合作者或其他第三方对我们拥有或许可的专利和知识产权拥有所有权权益，或我们未来可能拥有或许可的专利和知识产权。虽然我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，或者此类转让可能不是自动执行的或可能被违反。我们的授权者可能会面临类似的障碍。我们可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发我们产品或候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突。诉讼可能是必要的，以对抗任何挑战库存或所有权的索赔。如果我们或我们的许可人未能为任何此类索赔辩护，我们可能不得不支付金钱损害赔偿，并可能失去宝贵的知识产权，如知识产权的独家所有权或使用权，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，这可能会削弱我们保护我们的产品和候选产品的能力。
在美国或其他司法管辖区，专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。
从事生物制品开发和商业化的公司的专利地位尤其不确定。两起涉及诊断方法主张和“基因专利”的案件已经由最高法院裁决。年，最高法院发布了一项裁决梅奥合作服务诉普罗米修斯实验室公司。，或普罗米修斯涉及专利权利要求的案件涉及测量患者体内的代谢产物以优化患者的药物剂量的方法。最高法院认为，增加众所周知的例行或常规活动，如“管理”或“确定”步骤，不足以将原本不符合专利条件的自然现象转变为符合专利条件的主题。此后，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，指出针对自然法的工艺权利要求，自然现象或自然发生的关系或相关性，其不包括将自然原理整合到所要求保护的发明中的附加元件或步骤，使得自然原理实际上被应用，并且权利要求的量显著超过自然原理本身，针对不符合专利条件的主题。随后，最高法院于1999年作出裁决， 分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.，或万千这起案件涉及Myriad Genetics，Inc.涉及乳腺癌易感基因BRCA 1和BRCA 2。 万千认为分离的自然产生的DNA片段，如组成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合专利资格的主题，而是互补的DNA，这是一种人造的
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可以从基因的RNA转录本中创建的结构可能具有专利资格。此后，USPTO发布了一份指导备忘录，指示USPTO审查员注意普罗米修斯和万千裁决，并适用 万千主要是天然产物和原理，包括所有天然存在的核酸。
我们的授权专利申请的某些权利要求包含，以及我们可能获得的任何未来专利可能包含，与至少部分天然存在的特定重组DNA序列相关的权利要求，因此可能是第三方未来挑战的主题。
我们不能保证我们为一个或多个产品和候选产品寻求专利保护的努力不会受到上述决定、其他案件的裁决或USPTO发布的指导或程序变更的负面影响。我们无法完全预测最高法院的判决会产生什么影响。 普罗米修斯 和万千可能对生命科学公司未来获得或执行与其产品有关的专利的能力产生影响。这些决定、USPTO发布的指南以及其他案件的裁决或USPTO指南或程序的变更可能对我们现有的专利权以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。
此外，尽管最高法院在万千如果自然产生的DNA的分离片段不是符合专利条件的标的物，某些第三方可能会声称我们可能进行的活动侵犯了其他与基因相关的专利主张，我们可能认为有必要通过主张不侵权或无效立场或付费获得这些主张的许可来为自己辩护。在上述任何情况或涉及第三方知识产权的其他情况下，如果我们未能成功抗辩专利侵权索赔，我们可能被迫支付损害赔偿金或受到禁令的限制，阻止我们使用专利标的，其结果可能对我们的业务产生重大不利影响。
与我们证券所有权相关的风险
我们的美国存托凭证的市场价格可能波动很大，可能会因我们无法控制的因素而波动。
我们的美国存托凭证的交易价格一直在波动，并可能继续大幅波动。我们美国存托凭证的市场价格取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的。例如，我们的美国存托凭证的交易价格可能受到以下因素的影响：
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此外，在股票市场交易的公司，特别是在纳斯达克资本市场交易的公司，经历过极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们的美国存托凭证的市场价格产生负面影响。
如果证券或行业分析师不继续发表对我们业务的研究，或者发表不准确或不利的研究报告，我们的美国存托股份价格和交易量可能会下降。
我们美国存托凭证的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。如果一位或多位分析师下调我们的美国存托凭证评级或改变他们对我们美国存托凭证的看法，我们的美国存托股份价格可能会下跌。此外，如果一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去可见度，这可能会导致我们的美国存托股份价格或交易量下降。
我们普通股(包括美国存托凭证形式的普通股)的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东手中，可能会阻止新投资者影响重大的公司决策。
截至2023年7月31日，我们的高管、董事、超过5%的股东及其关联公司合计实益拥有我们已发行普通股的约39.9%(不包括无投票权的普通股)。这些股东，无论是单独投票还是作为一个集体投票，都可能对提交股东批准的事项的结果产生重大影响。出席和投票的简单多数股份可以控制许多重要事项的结果，例如董事的任命和与我们资本结构有关的某些决定。这种所有权集中可能会产生许多影响，包括阻止主动提出的收购提议。此外，我们某些超过5%的股东持有无投票权的普通股，这些普通股可能会被重新指定为有投票权的普通股(受某些限制)。这些股东只需重新指定这些没有投票权的普通股，就可以不时增加他们持有的有投票权普通股的数量，这将进一步将所有权集中在这些股东身上。
未来我们大量证券的出售，或未来出售的可能性，可能会对股票价格产生不利影响，并稀释股东的权益。
我们美国存托凭证的额外销售，或认为这些销售可能发生的看法，可能会导致我们的美国存托凭证的市场价格下降。如果我们的任何大股东或我们的管理团队成员在公开市场上出售大量美国存托凭证，或市场认为可能发生此类出售，我们的美国存托凭证的市场价格以及我们未来通过发行股权证券筹集资金的能力可能会受到不利影响。此外，我们向美国证券交易委员会提交了一份注册声明，并可能会在一笔或多笔承销交易、“场内”发行或其他不时的交易中发行证券。如果拟议中的与Kyowa麒麟的交易没有完成，而我们在公开市场发行此类证券，我们的美国存托凭证的交易价格可能会下降。
美国存托凭证持有人不被视为我们普通股的持有人。
我们上市证券的持有者是美国存托凭证的持有者，持有一家根据英国法律成立的公司的相关普通股。美国存托凭证持有人不被视为我们普通股的持有人，除非他们根据存款协议和适用的法律法规提取其美国存托凭证相关的普通股。托管银行是美国存托凭证相关普通股的持有者。因此，除根据存款协议所享有的权利外，美国存托凭证持有人并无任何作为本公司普通股持有人的权利。
美国存托凭证持有人在转让其美国存托凭证和撤回相关普通股方面可能受到限制。
美国存托凭证可以在托管人的账簿上转让。但是，保管人在其认为与履行职责有关的情况下，可随时或不时关闭其账簿。当我们的账簿或托管银行的账簿关闭时，托管银行一般可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让，或者在我们或托管银行认为出于法律、政府或政府机构的任何要求、根据托管协议的任何规定或出于任何其他原因而认为合适的任何时间，在美国存托股份持有人有权注销其美国存托凭证并撤回相关普通股的情况下，托管银行可以拒绝交付、转让或登记转让美国存托凭证。因托管人已关闭转让账簿或我们已关闭转让账簿，阻止普通股转让以允许转让，可能会出现临时延迟注销持有人的美国存托凭证和撤回标的普通股的情况
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在股东大会上投票，或者我们在为普通股支付股息。此外，美国存托股份持有者在欠下手续费、税金和类似费用的款项，以及为了遵守适用于美国存托凭证或普通股或其他存款证券的任何法律或政府法规而有必要禁止提款时，可能无法注销其美国存托凭证并提取相关普通股。
我们有权修改存款协议并更改美国存托股份持有人在该协议条款下的权利，或终止存款协议，而无需美国存托股份持有人的事先同意。
我们有权修改存款协议并更改美国存托股份持有人在该协议条款下的权利，而无需事先征得美国存托股份持有人的同意。我们和保管人可以同意以我们认为对我们或保管人必要或有利的任何方式修改存管协议。修正案可能反映美国存托股份计划的业务变化、影响美国存托凭证的法律发展或我们与托管银行业务关系条款的变化。如果修正案的条款对美国存托股份持有人造成重大不利，美国存托股份持有人只有权提前30天收到修正案通知，且不需要事先征得美国存托股份持有人的同意。此外，吾等可决定指示托管银行以任何理由随时终止美国存托股份融资。例如，如果我们决定将我们的普通股在非美国证券交易所上市，并决定不继续为美国存托股份机制提供担保，或者如果我们成为收购或私有化交易的标的，则可能发生终止。如果美国存托股份融资终止，美国存托股份持有者将至少收到30天前的通知，但不需要征得他们的事先同意。如果吾等对存款协议作出不利美国存托股份持有人的修订或终止存款协议，美国存托股份持有人可选择出售其美国存托凭证或放弃其美国存托凭证，成为相关普通股的直接持有人，但他们将无权获得任何补偿。
美国存托凭证持有人可能无权就存款协议下的索赔进行陪审团审判，这可能会导致在任何此类诉讼中对原告不利的结果。
管理代表本公司普通股的美国存托凭证的存款协议规定，在法律允许的最大范围内，美国存托凭证的持有人和实益拥有人不可撤销地放弃对因美国存托凭证或存款协议而对吾等或受托保管人提出的任何索赔进行陪审团审判的权利。
如果适用法律不允许这一陪审团审判豁免条款，诉讼可以根据陪审团审判的保证金协议的条款进行。如果我们或保管人反对基于放弃的陪审团审判要求，法院将根据适用的州和联邦法律，根据案件的事实和情况确定放弃是否可强制执行。据我们所知，关于根据联邦证券法提出的索赔，合同纠纷前陪审团审判豁免的可执行性尚未得到最高法院的最终裁决。然而，我们认为，合同纠纷前陪审团审判豁免条款一般可由纽约市的联邦或州法院执行，包括根据管辖存款协议的纽约州法律，该法院对存款协议下产生的事项拥有非排他性管辖权。在决定是否执行合同中的争议前陪审团审判豁免条款时，法院通常会考虑一方当事人是否在知情、明智和自愿的情况下放弃了接受陪审团审判的权利。我们认为，存款协议和美国存托凭证就是这种情况。
如果任何美国存托凭证持有人或实益拥有人就存款协议或美国存托凭证所产生的事项，包括根据联邦证券法提出的索偿，向吾等或受托保管人提出索偿，该持有人或实益拥有人可能无权就该等索偿进行陪审团审讯，这可能会限制及阻止针对吾等或受托保管人的诉讼。如果根据存款协议对吾等或托管银行提起诉讼，只能由适用的初审法院的法官或法官审理，这将根据不同的民事程序进行，并可能导致与陪审团审判不同的结果，包括在任何此类诉讼中可能对原告(S)不利的结果，这除其他外，取决于索赔的性质、审理此类索赔的法官或法官以及听证地点。
存款协议或美国存托凭证的任何条件、规定或规定，均不构成美国存托凭证的任何持有人或实益拥有人或我们或托管机构放弃遵守美国联邦证券法及其颁布的规则和法规的任何实质性规定。
我们的美国存托凭证持有人不具有与我们普通股持有人相同的投票权，可能无法及时收到投票材料以行使持有人的投票权。
除存款协议所述外，美国存托凭证持有人将不能行使附属于美国存托凭证所代表普通股的投票权。根据存款协议的条款，美国存托凭证的持有者可以指示托管机构对其美国存托凭证相关的普通股进行投票。否则，美国存托凭证持有人将无法行使其投票权，除非他们根据适用的法律和法规以及我们的组织章程，亲自或委托代表撤回其美国存托凭证相关的普通股进行投票。即便如此，美国存托股份的持有者可能也不会提前很久就知道会召开一次会议，因此不会撤回这些普通股。如果我们征求美国存托凭证持有人的指示，托管银行将在收到我们的及时通知后，通知美国存托股份持有人即将进行的投票，并安排将我们的投票材料递送给他们。应我们的要求，托管人将向持有人邮寄一份股东大会通知，其中包括一份关于投票指示方式的声明。我们不能
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保证美国存托股份持有人及时收到投票材料，以确保他们可以指示托管机构对其美国存托凭证相关的普通股进行投票。股东仅有权参与股东大会并在股东大会上投票，前提是该股东在为该会议设定的记录日期持有我们的普通股，并在其他方面符合我们的组织章程。此外，托管机构对美国存托股份持有人未执行表决指令或执行表决指令的方式的责任受存管协议的限制。因此，美国存托凭证持有人可能无法行使其作出投票指示或亲自或委派代表投票的权利，而如果其普通股未能按其要求投票，或其股份不能投票，则他们可能无权向托管人或吾等追索。
如果向我们的美国存托凭证持有人提供普通股是违法或不切实际的，则我们的美国存托凭证持有人不得获得该等美国存托凭证所代表的我们普通股的分派或其任何价值。
美国存托凭证的托管人已同意向我们的美国存托凭证持有人支付其或托管人从我们的普通股或其他存款证券上收到的现金股息或其他分派，扣除其费用和费用后。我们美国存托凭证的持有人将按该持有人的美国存托凭证所代表的我们普通股的数量比例获得这些分配。然而，根据存款协议规定的限制，向美国存托凭证持有人提供分销可能是非法或不切实际的。我们没有义务采取任何其他行动，允许将美国存托凭证、普通股、权利或其他任何东西分派给美国存托凭证持有人。这意味着，如果我们的美国存托凭证持有人非法或不切实际地提供我们的普通股或其任何价值，则该持有者可能无法从我们的普通股上获得我们的分派或任何价值。这些限制可能会对我们的美国存托凭证的价值产生不利影响。
由于我们预计在可预见的将来不会为我们的美国存托凭证支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是我们美国存托凭证持有人的唯一收益来源，而这些持有人可能永远不会从他们的投资中获得回报。
根据英国现行法律，公司的累计已实现利润必须超过其累计已实现亏损(在非合并基础上)，才能宣布和支付股息。因此，在宣布和支付股息之前，我们必须有可分配的利润。我们过去没有为我们的普通股支付过股息。我们打算保留收益，用于我们的业务，在可预见的未来不会支付任何现金股息。因此，我们的美国存托凭证的资本增值(如果有的话)将是我们的美国存托凭证持有人在可预见的未来的唯一收益来源，如果该等持有人无法以该等持有人购买美国存托凭证的价格或高于该等价格出售其美国存托凭证，则该等持有人的投资可能蒙受损失。
我们的现有股东在公开市场销售我们的美国存托凭证可能会导致我们的美国存托凭证的价格大幅下降。
如果我们的大量美国存托股份在公开市场上销售，或者人们认为我们的大量美国存托凭证的持有人打算出售，可能会降低我们的美国存托凭证的市场价格。此外，我们的高管和董事的销售通常需要公开申报，这可能会导致我们的美国存托凭证价格下降，原因有很多。
作为一家美国存托凭证在美国上市的公司，我们的运营成本将继续增加，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措。
作为一家在美国交易所上市的上市公司，我们已经并将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私人公司没有发生的。此外，萨班斯-奥克斯利法案以及随后由美国证券交易委员会和纳斯达克实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的信息披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规已经增加，并将继续增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。
根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条或第404条的规定，我们必须提交管理层关于我们财务报告的内部控制的报告，一旦我们不再是一家“较小的报告公司”，我们将被要求提交由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的证明报告。为了达到并保持对第404条的遵守，我们记录并评估了我们对财务报告的内部控制，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们继续投入内部资源，聘请了外部顾问，并通过了详细的工作计划，以持续评估和记录财务报告内部控制的充分性，采取措施酌情改进控制程序，通过测试验证控制正在发挥文件记录的作用，并实施了财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但在任何一年都存在风险，即我们无法在规定的时间框架内得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。这可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不利反应。此外，如果未来我们被要求就我们财务报告内部控制的有效性征求意见，如果我们的独立注册会计师事务所无法就我们财务报告内部控制的有效性发表意见，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们的美国存托凭证的市场价格可能会受到负面影响，我们可能会受到美国证券交易委员会或其他监管机构的调查或股东诉讼，这可能会对我们的市场价格或我们的美国存托凭证产生不利影响，并导致我们产生额外费用。
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《城市收购与合并守则》条款中的股东保护和限制不适用于我们。
2020年2月，英国收购委员会确认，我们不被视为受城市收购和合并守则或收购守则的约束，因此，我们的股东无权享受收购守则提供的某些收购要约保护。《收购守则》提供了一个框架，在该框架内对公司的收购进行管理和进行，并可禁止在美国被视为惯例的某些安排和行为。我们的公司章程中没有复制收购守则规定的条款。
我们相信，这一立场在不久的将来不太可能改变，但根据良好的做法，我们将定期审查情况，并在我们的情况发生任何重大变化时与英国收购委员会合作并咨询英国收购委员会可能认为与其确定对我们的管辖权相关的事项。
我们股东的权利可能不同于通常提供给美国公司股东的权利。
我们是根据英国法律注册成立的。普通股持有人的权利，以及美国存托凭证持有人的某些权利，均受英国法律管辖，包括英国2006年公司法或公司法的规定，以及我们的组织章程。这些权利在某些方面与典型美国公司的股东权利不同。
主要区别包括以下几点：
如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们美国存托凭证的交易价格。
对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们需要根据第404条进行的测试，以及随后由我们的独立注册会计师事务所进行的测试，可能会揭示我们对财务报告的内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是重大弱点，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或确定需要进一步关注或改进的其他领域。劣质
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内部控制还可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们的美国存托凭证的交易价格产生负面影响。
我们被要求每季度披露内部控制和程序的变化，我们的管理层被要求每年评估这些控制的有效性。然而，只要我们是一家“较小的报告公司”，我们的独立注册会计师事务所就不需要根据第404条证明我们对财务报告的内部控制的有效性。如果在我们最近完成的第二财季的最后一个营业日，非关联公司持有的美国存托凭证的市值低于2.5亿美元(如果我们的年收入低于1亿美元，则为7亿美元)，我们将有资格成为一家“较小的报告公司”。对我们财务报告内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层的评估可能无法发现的问题。我们对财务报告的内部控制存在未被发现的重大缺陷，可能会导致财务报表重述，并要求我们产生补救费用。
我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。
我们必须遵守《交易法》的某些报告要求。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们在根据《交易所法案》提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累，并在SEC规则和表格中指定的时间段内传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。
与税务有关的风险
税法的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
我们在全球开展业务。公司或任何集团公司的税务待遇可能受到几个因素的实质性不利影响，包括但不限于：(I)改变税收法律、法规和条约，或对其进行解释；(Ii)正在考虑的税收政策举措和改革(例如与经济合作与发展组织(OECD)、税基侵蚀和利润转移项目(BEPS)、欧盟委员会的国家援助调查和其他举措有关的举措)；(Iii)我们开展业务的司法管辖区税务机关的做法；以及(Iv)解决税务审计或审查所产生的问题以及任何相关的利益或处罚。此类变动可能包括(但不限于)对营业收入、投资收入、收到的股息或(在特定的预扣税情况下)支付的股息征税。
我们无法预测未来可能提出或颁布什么税制改革，或这些变化将对我们的业务产生什么影响，但这些变化，如果它们被纳入我们运营所在司法管辖区的税收立法、法规、政策或实践，可能会影响我们的财务状况、未来运营结果、特定时期的现金流以及我们运营所在国家未来的整体或有效税率，减少我们股东的税后回报，并增加税务合规的复杂性、负担和成本。
税务机关可能会挑战我们过去和未来的税收状况，或者我们在子公司之间的应税收入分配，而我们所受的税法可能会以对我们不利的方式发生变化。
我们通过在世界多个国家和地区的不同子公司开展业务。因此，我们受制于我们所在国家/地区的税收法律、条约和法规，这些法律和条约可能会受到解释。我们已经采取，并将继续采取基于我们对此类税法的解释的税收立场。
我们的转让定价安排通常对适用的税务机关没有约束力。对产品、服务收取的价格或为知识产权支付的特许权使用费和其他金额可能会受到不同税务机关的质疑，从而导致额外的纳税义务、利息或罚款。不能保证税务机关不会对适用法律有不同的解释，并用额外的税款评估我们。同样，税务机关可以断言，我们在我们认为尚未建立应纳税联系的司法管辖区纳税，根据国际税务条约，通常被称为“常设机构”，如果成功，这种断言可能会增加我们在一个或多个司法管辖区的预期纳税义务。如果我们被征收附加税，这可能会对我们的经营业绩和财务状况造成实质性的不利影响。
税务机关可能采取由我们支付重大所得税债务、利息和罚款的立场，例如，在技术上违反了相对较新的、没有经过广泛审查或解释的相互矛盾的法律法规时，在这种情况下，我们预计我们可能会对此类评估提出异议。对这一评估提出异议可能会耗时很长且成本高昂，如果我们对评估提出异议不成功，其影响可能会增加我们的预期实际税率(如适用)，或导致其他负债。
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如果我们是一家受控制的外国公司，可能会给某些美国持有者带来不利的美国联邦所得税后果。
根据美国联邦所得税的规定，非美国公司的每个“10%股东”(定义见下文)被归类为“受控制的外国公司”或CFC股，一般要求在美国联邦税收的收入中包括这种10%的股东比例份额，包括CFCF子部分收入和美国财产投资收益的10%，即使CFC股没有向其股东进行分配也是如此。F分编收入一般包括股息、利息、租金、特许权使用费、全球无形低税收入、出售证券的收益以及与关联方的某些交易的收入。此外，通过出售或交换氟氯化碳的股份实现收益的10%的股东可能被要求将这种收益的一部分归类为股息收入而不是资本收益。就美国联邦所得税而言，一般情况下，如果10%的股东直接或间接拥有该公司有权投票的所有类别股票的总投票权或该公司股票的总价值的50%以上，则该公司将被归类为CFC股。“10%股东”是指拥有或被认为拥有该公司有权投票的所有类别股票总投票权的10%或更多的美国人(根据《守则》的定义)。氯氟化碳地位的确定很复杂，而且包括归属规则，这些规则的适用并不完全确定。
我们相信，我们在2022纳税年度不是氟氯化碳，但我们可能在下一个纳税年度成为氟氯化碳。如果我们同时被归类为氟氯化碳和被动型外国投资公司或PFIC(如下所述)，对于那些在我们是CFC期内符合10%股东定义的美国持有者，我们通常不会被视为PFIC。
如果我们是PFIC，可能会给美国持有者带来不利的美国联邦所得税后果。
根据《守则》，在任何课税年度，如(I)75%或以上的总收入由被动收入组成，或(Ii)资产的平均季度价值的50%或以上由产生或为产生被动收入而持有的资产组成，我们将成为PFIC。就这些测试而言，被动收入包括股息、利息、出售或交换投资财产的收益以及某些租金和特许权使用费。此外，就上述计算而言，直接或间接拥有另一家公司至少25%的股份的非美国公司被视为直接持有和接受其按比例分享的该公司的资产和收入。如果我们是美国股东持有我们普通股或ADS的任何课税年度的PFIC，则无论我们是否继续符合PFIC的资格，美国持有人都可能面临不利的税收后果，包括不符合资本利得或实际或视为股息的任何优先税率、某些被视为递延的税项的利息费用以及额外的报告要求。
根据我们目前和预期的收入和资产构成以及我们的资产价值，我们认为在截至2022年12月31日的纳税年度，我们是美国联邦所得税目的的PFIC。关于我们是否为私人投资委员会的决定是每年依据大量事实作出的决定，所采用的原则和方法在某些情况下是不清楚的，可能会有不同的解释。如上所述，如果我们被视为氟氯化碳，我们的资产价值也将以不同的方式确定。因此，不能保证我们目前是被视为PFIC，还是未来可能被视为PFIC。此外，就本课税年度及未来课税年度而言，我们用于PFIC测试的资产总值可能会部分参考我们的普通股或美国存托凭证的市价而厘定，而市价可能会有相当大的波动。在收入测试中，我们作为PFIC的地位取决于我们的收入构成，这将取决于我们未来进行的交易和我们的公司结构。我们的收入和资产的构成也受到我们在任何发行中筹集的现金支出的影响。
在某些情况下，持有PFIC股票的美国人可以通过进行“合格选举基金”或QEF选举或按市值计价选举(如果我们的普通股或美国存托凭证构成“可销售”证券)来减轻上述不利的税收后果，这两种选择都要求在当前基础上按比例计入我们收入的一部分。由于我们有可能成为2022纳税年度的PFIC，我们目前预计我们将为美国持有人提供必要的信息，以进行QEF选举。我们可以选择在我们的网站(www.ORTX.com)上提供此类信息。美国持有者也将能够对我们的普通股或美国存托凭证进行按市值计价的选择，只要这些股份或美国存托凭证构成了该守则下的有价证券。
我们可能无法使用英国净营业亏损和税收抵免结转以及某些内在亏损来减少未来的纳税或受益于有利的英国税收立法。
作为一家英国注册公司和税务居民实体，我们需要为调整后的交易利润缴纳英国公司税。由于我们的业务性质，我们自成立以来就产生了亏损，因此没有缴纳任何英国公司税。截至2022年12月31日，我们的累计结转税损失为6.334亿美元。受制于众多使用准则及限制(包括限制可由结转亏损减少的利润百分比的准则及限制使用结转亏损的准则及限制使用结转亏损的准则及限制使用该等准则及限制使用结转亏损的准则及限制，如本公司过半普通股的所有权发生变动及交易性质、行为或规模发生重大改变)，我们预期该等准则及限制将有资格结转及运用于未来的营业利润。与2017年4月1日或之后发生的英国利润有关的亏损结转，每年将被限制在500万GB以上，
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总的来说，英国应税利润的50%是递增的。此外，如果我们的贸易行为发生重大变化，亏损结转可能会受到限制或消除。
作为一家开展广泛研发活动的公司，我们寻求从两个英国研发税收减免计划中受益，即中小企业研发税收抵免计划(SME计划)和研发支出抵免计划(RDEC计划)。在可能的情况下，我们可能能够交出我们的合格研究和开发活动产生的交易亏损，以换取现金或结转，以可能抵消未来的利润(受相关限制)。我们的大部分流水线研究、临床试验管理和制造开发活动目前都符合这些税收抵免现金退税申请的条件。
在未来，我们将继续寻求从这些计划中受益；然而，英国政府于2022年11月17日发布的秋季声明宣布，自2023年4月起，将降低中小企业计划提供的学分水平，以及下文进一步概述的其他变化。根据中小企业计划，我们目前原则上能够退还部分因我们的合格研发活动而产生的交易损失，以获得高达此类合格研发支出33.35%的现金回扣。我们的大多数研究、临床试验管理和制造开发活动目前都有资格纳入这些税收抵免现金退税申请。从2023年4月开始提供的现金回扣预计将减少到符合条件的研发支出的18.6%，这(如果我们继续符合中小企业资格)将大幅减少从英国政府收到的现金。此外，如果我们不再有资格成为中小企业，根据员工人数、营业额和总资产的规模标准，我们未来可能无法继续申请应支付的研发税收抵免。在中小企业方案下，对超过20,000 GB的应付信贷索赔也有上限，大致是指公司总的PAYE和NIC负债的三倍，但有一项例外，该上限不适用。这一例外要求公司创造、采取措施创造或管理知识产权，以及与关联方有关的合格研发支出不超过索赔总额的15%。如果这样的例外不适用，这可能会限制我们要求的应付信用金额。如果我们不再有资格参加中小企业计划，我们可能能够申请RDEC计划下的替代学分(除了我们目前根据该计划申请的学分之外)。RDEC计划并不使我们有权以与SME计划相同的方式获得现金回扣，而是(广泛地)作为英国公司税的应税抵免(尽管在某些情况下，该抵免可能需要偿还给亏损公司)。英国政府宣布，从2023年4月起，将RDEC信用额度从13%提高到20%(尽管RDEC计划总体上不如中小企业计划那么有利)。
预计将于2023年4月生效的研发税收减免立法的额外变化，对分包研发活动的支出可能申请的减免引入了限制，广泛要求从事此类活动的工人必须缴纳英国PAYE，或者如果工作在英国以外进行，这必须是由于在英国不可复制的地理、环境或社会条件造成的。这些限制可能会影响我们未来能够声称的研发减免的数量。此外，英国政府目前正在就用单一计划取代中小企业计划和RDEC计划的可能性进行磋商，该计划的运作类似于RDEC计划，其中可能改变目前对分包研发工作的待遇，并在支出和减免方面引入不同的门槛和上限。如果获得通过，新计划预计将对2024年4月起发生的支出产生影响，并可能对我们有资格申请的研发减免数量产生实质性影响。
我们将来可能会受惠于英国的“专利箱”制度，该制度允许某些可归因于专利产品收入(以及其他符合资格的收入)的利润按10%的实际税率征税。我们是几项专利申请的独家许可人或所有者，如果发布，这些专利申请将涵盖我们的候选产品，因此，未来的预付款、里程碑费用、产品收入和版税可以按此税率征税。当与我们的研发支出得到加强的减免相结合时，我们预计长期较低的公司税率将适用于我们。然而，如果英国研发税收抵免制度或“专利箱”制度出现意想不到的不利变化，或由于任何原因，我们无法获得此类优惠的税收立法，或者我们无法利用净运营亏损和税收抵免结转以及某些内在亏损来减少未来的纳税，则我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到不利影响。
我们使用美国税收属性的能力可能是有限的。
根据修订后的1986年《国税法》第382和383条或该法典，如果一家公司经历了“所有权变更”，通常定义为某些股东在三年内其股权所有权的变化超过50%(按价值计算)，该公司利用其变更前的税收属性(如研发税收抵免)来抵消变更后的纳税义务的能力可能是有限的。自我们成立以来，我们已经完成了几次融资，我们相信这已经导致了根据准则第382条的定义的所有权变更。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股份所有权随后发生了变化。因此，如果我们承担美国联邦税收责任，我们使用变更前税收属性来抵消美国联邦税收责任的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的税收负担增加。
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与我们的住所相关的风险
汇率波动可能会对我们的经营结果和财务状况产生重大影响。
由于我们业务的国际范围，汇率的波动，特别是英镑和美元之间的波动，可能会对我们产生不利影响。虽然我们的总部设在英国，但我们也从美国和欧盟采购研发、制造、咨询和其他服务。此外，未来的潜在收入可能来自国外，特别是来自美国。因此，我们的业务和我们的美国存托凭证的价格可能会受到外汇汇率波动的影响，不仅是英镑和美元之间的汇率波动，还有欧元汇率的波动，这可能会对我们的运营业绩和现金流产生重大影响。目前，我们没有任何汇率对冲安排。
对美国民事责任的索赔可能无法对我们强制执行。
我们是根据英国法律注册成立的。我们董事会的某些成员和高级管理人员是非美国居民，我们的大部分资产和这些人的资产都位于美国以外。因此，根据美国证券法的民事责任条款，可能无法在美国向此等人士或我们送达诉讼程序，或执行在美国法院获得的针对他们或我们的判决。因此，投资者可能无法在美国境内向此等人士送达法律程序文件，或执行在美国法院获得的对他们或我们不利的判决，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决。
美国和联合王国目前没有一项条约规定承认和执行民商事判决(仲裁裁决除外)。因此，由美国法院作出的最终付款判决，无论是否完全基于美国证券法，都不会自动在英国得到承认或强制执行。此外，英国法院是否会受理根据美国或美国任何州的证券法在英国对我们或我们的董事或高级管理人员提起的原始诉讼，也存在不确定性。在美国法院获得的任何最终和决定性的金钱判决，在美国法院将被联合王国法院视为诉讼本身的原因，并根据普通法作为债务提起诉讼，因此，只要满足某些要求，就不需要对这些问题进行重审。对于基于美国证券法民事责任条款的判决，是否符合这些要求，包括根据此类法律判给金钱损害赔偿是否构成处罚，是作出此类裁决的法院的问题。如果英国法院就根据美国判决应支付的金额作出判决，则英国判决将可通过通常可用于此目的的方法执行。这些方法通常允许英国法院酌情规定强制执行的方式。
因此，美国投资者可能无法针对我们或我们的高级管理层、董事会或本文中提到的某些居住在英国或美国以外国家的人士执行在美国法院获得的任何民事和商事判决，包括根据美国联邦证券法作出的判决。
一般风险因素
我们有偿债义务，未来可能会产生额外的债务，这可能会对我们的财务状况、我们的经营业绩和我们对业务变化的反应能力产生不利影响。
根据我们与MidCap Financial(爱尔兰)有限公司的高级定期融资协议或修订信贷融资协议，我们目前有3,010万美元的本金未偿债务。我们现有的债务和我们可能产生的任何额外债务可能需要我们将确定用于其他用途的资金转用于偿债，并损害我们的流动性状况。
我们可能需要一部分现金、现金等价物和有价证券来偿还我们的债务，这一事实可能会产生重要的后果，包括：
如果我们的业务没有从经营中产生足够的现金流，或者如果我们根据修订的信贷安排或其他方式无法获得未来的借款，金额足以使我们能够满足我们的流动性需求，我们的财务状况和经营结果
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可能会受到不利影响。我们无法在未来按计划偿还债务，这将要求我们在债务到期或到期之前对全部或部分债务进行再融资，出售资产或寻求额外的股权投资。我们可能无法以令我们满意的条件及时采取任何此类行动，或者根本无法采取任何此类行动。
经修订的信贷安排包含与我们的业务运作有关的习惯性限制性契诺，包括对我们以下能力的限制：
这些限制可能会影响我们不时采取某些行动的能力。
我们可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们。
自然灾害，包括地震、火灾、洪水、卫生流行病和流行病等，可能会严重扰乱我们的业务。如果发生自然灾害，我们可能无法使用我们的全部或很大一部分设施，这可能会使我们很难或不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务或部分业务。自然灾害还可能破坏关键基础设施，并影响我们的第三方合同制造商。我们的灾难恢复和业务连续性计划目前是有限的，在发生严重自然灾害或类似事件时可能证明不够充分。因此，如果发生自然灾害，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性影响。
我们的业务可能会受到公共卫生危机的影响，包括新冠肺炎疫情。
大流行或类似疫情等公共卫生危机可能对我们的业务产生不利影响。例如，新冠肺炎全球大流行对美国和全球经济造成了重大干扰，加剧了金融市场的波动，并导致了影响我们业务各个方面的措施，包括我们的临床和监管工作以及我们的供应链。新的疫情，包括病毒的不同变种，可能会对我们的业务运营产生负面影响。
此外，为了应对新冠肺炎疫情，我们对许多员工实施了混合工作政策，符合条件的员工只有部分时间在办公室工作。远程工作给我们的业务带来了风险，包括增加的网络安全风险。由于远程工作，我们在招聘和入职新员工方面也可能会遇到困难。
包括新冠肺炎在内的流行病对我们业务的影响程度，我们的临床开发和监管努力，以及我们的供应链，将取决于高度不确定和无法自信预测的未来事态发展，例如疾病的地理传播、疫情持续时间、政府行动(如美国和其他国家的旅行限制、隔离和社会距离要求)、企业关闭或业务中断，以及在美国和其他国家采取的控制和治疗疾病的行动的有效性。因此，我们无法肯定地预测包括新冠肺炎大流行在内的大流行病的影响。然而，这些影响可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响，这反过来也可能增加本“风险因素”部分其他部分描述的许多其他风险和不确定性。
现有会计声明、税务规则或惯例的任何变化都可能导致我们报告的经营结果出现不利波动，或影响我们开展业务的方式。
会计声明或税务规则或惯例的改变可能会对我们报告的结果产生重大影响，并可能影响我们对在变化生效之前完成的交易的报告。新的会计公告、税务规则以及对会计公告或税务规则的不同解释在过去和将来都会发生。任何此类变化都可能要求我们修改当前的税务或会计状况，这可能会对我们报告的财务业绩产生不利影响，并可能改变我们经营业务的方式。
我们可能会受到证券集体诉讼的影响。
我们可能会成为证券集体诉讼的对象。这种风险与我们特别相关，因为此类诉讼通常是在公司证券的市场价格下跌后对其提起的，而生物技术和制药公司
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近几年来经历了显著的证券价格波动。如果对我们提起这样的诉讼，可能会导致巨额费用，并可能分散管理层的注意力和资源，这将对我们的业务造成损害。
第二项股权证券的未登记销售S与所得款项的使用。
在截至2023年9月30日的三个月内，我们没有出售任何未注册的证券。
项目3.高级美国证券交易委员会违约天数。
不适用。
项目4.地雷安全安全披露。
不适用。
第5项其他资料
不适用。
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项目6.eXhibit。
展品 数 |
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描述 |
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31.1* |
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根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席执行干事证书。 |
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31.2* |
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根据依照2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条认证首席财务干事。 |
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32.1^ |
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根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条的认证。 |
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101.INS* |
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内联XBRL实例文档-实例文档不显示在交互数据文件中，因为XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。 |
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101.Sch* |
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内联XBRL分类扩展架构文档 |
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101.卡尔* |
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内联XBRL分类扩展计算链接库文档 |
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101.定义* |
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内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 |
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101.实验所* |
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内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 |
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101.前期* |
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内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 |
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104* |
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封面交互数据文件(嵌入内联XBRL文档中) |
* 随函存档
^表示展品是随本报告提供的，而不是归档的
101
标牌缝隙
根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式促使本报告由正式授权的签署人代表其签署。
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果园治疗公司 |
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日期：2023年11月13日 |
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发信人： |
/S/鲍比·加斯帕 |
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鲍比·加斯帕 |
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首席执行官 (首席行政主任) |
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日期：2023年11月13日 |
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发信人： |
/S/弗兰克·E·托马斯 |
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弗兰克·E·托马斯 |
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总裁和首席运营官 (首席财务官和首席会计官) |
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