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Larsucosterol 在酒精相关性肝炎中的作用对死亡率有良好的影响

令人信服的疗效信号表明，在90天死亡率的关键次要终点中使用larsucosterol。与标准治疗 (SOC) 相比，30 mg 剂量的 90 天死亡率与临床相关性降低了 41%，90 mg 剂量降低了 35%

在美国232名患者（占试验人群的76％）中，效果更为明显，与SOC相比，30 mg剂量的90天死亡率降低了57％，90 mg剂量的90天死亡率降低了58％

Larsucosterol 耐受性良好，30 mg 和 90 mg 剂量组的不良事件都比 SOC 少

有充分的理由在酒精相关性肝炎的3期注册试验中推进larsucosterol，将降低90天死亡率作为主要终点

DIRECT 将于美国东部时间今天下午 5 点主持电话会议和网络直播

加利福尼亚州库比蒂诺——2023年11月7日——DIRECT Corporation（纳斯达克股票代码：DRRX）是一家率先开发表观遗传疗法以改变包括急性器官损伤和癌症在内的严重和危及生命的疾病的治疗方法的后期生物制药公司，今天公布了其AHFIRM试验的头号结果，该试验是一项评估larsucoster安全性和有效性的2b期随机、双盲、安慰剂对照研究在307名严重酒精相关性肝炎（AH）患者中。来自 AHFIRM 的头条数据显示：

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30 mg和90 mg的larsucosterol剂量均显示出令人信服且具有临床意义的降低趋势，这是关键的次要终点，与SOC相比，30 mg组的死亡率降低了41％（p=0.070），90 mg组的死亡率降低了35％（p=0.126）。

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无论哪种剂量的larsucosterol，90天时死亡率或移植主要终点的数值改善均未达到统计学意义。

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两剂larsucosterol均显示在美国入组的患者的死亡率下降更为明显，占该试验注册患者的76％。与SOC相比，30毫克组在90天时的死亡率降低了57％（p=0.014），90毫克组的死亡率降低了58％（p=0.008）。

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Larsucosterol 是安全的，耐受性良好。与SOC相比，larsucosterol组的治疗紧急不良事件（TEAE）较少。

DURECT计划在2024年第一季度与美国食品药品监督管理局（FDA）举行第二阶段结束（EOP2）会议，讨论试验结果和3期注册试验的设计。DURECT还打算在即将举行的医学会议上公布AHFIRM的结果。

DIRECT总裁兼首席执行官D.V.M. James E. Brown表示：“AHFIRM的最高结果提供了令人信服的证据，表明服用larsucosterol可以在90天内降低这种毁灭性疾病的死亡率。”“我们有充分的理由将larsucosterol推进到3期注册试验，该试验的设计能力足以检测使用90天死亡率作为主要终点的具有统计学意义的结果。我们期待与美国食品药品管理局会面，讨论下一步行动。根据迄今为止生成的临床数据，如果获得批准，larsucosterol可以挽救许多患者的生命。我们感谢全球多个地点的所有患者、家属、临床试验研究人员和工作人员，他们与DURECT团队合作，将larsucosterol推向了这一高级阶段。”

路易斯维尔大学医学院医学、药理学和毒理学教授克雷格·麦克莱恩医学博士、AGAF、FACG、FACN评论说：“在我的实践中，我经常治疗AH患者，可以亲自证明肝病学界对这些危重患者缺乏有效的治疗选择感到沮丧。那个

AHFIRM的试验结果代表了我所见过的关于重度AH的新疗法的最有希望的数据集，该疗法没有重要的毒性，并且有降低死亡率的趋势。”

DURECT首席医疗官FAASLD医学博士诺曼·萨斯曼补充说：“酒精相关性肝炎患者病情严重，在住院后的三个月内死亡率很高。AHFIRM试验提供了有力的证据，证明larsucosterol有可能降低90天的死亡率，并且迄今已显示出良好的安全性。我们将继续分析AHFIRM数据，以充分了解结果，并为未来的试验以及我们与FDA的讨论提供信息。”

AHFIRM试验的主要终点是在90天后降低死亡率或进行肝移植。使用对患者预后的分层评估对终点进行了分析，计算了与SOC相比，30 mg和90 mg剂量的larsucosterol中每种剂量的获胜概率。尽管观察到数值有所改善，但与SOC相比，30 mg或90 mg剂量的主要终点结果都没有统计学意义。

1 获胜概率是根据存活和免移植优于移植和死亡以及移植优于死亡的层次结构计算得出的。将相同结果的比较作为平局包含在分母中。

90天时的死亡率是AHFIRM试验的关键次要终点。在这项分析中，30 mg和90 mg剂量的larsucosterol显示出具有临床意义的生存益处的数字趋势，与SOC相比，90天的死亡率分别降低了41％和35％，尽管这些结果没有统计学意义。

通过地理位置进一步分析，在美国入组的患者中，30 mg和90 mg剂量在90天时均显示出更高的存活率，90天死亡率分别降低了57％和58％，占入组患者总数的76％。

30 毫克和 90 毫克剂量的拉苏科固醇耐受性良好。与 SOC 相比，larsucosterol 组中的 TEAE 较少。

参与者可以使用上面的访客拨入号码联系接线员，也可以单击 “给我打电话” 链接以即时通过电话访问活动（拨出）。“给我打电话” 链接将在预定开始时间前 15 分钟激活。

网络直播： https://viavid.webcasts.com/starthere.jsp?ei=1642726&tp_key=3921e455c2

网络直播的重播将在DIRECT网站的 “投资者” 部分播出，网址为 https://www.durect.com/investors/通话之后。

AHFIRM是一项2b期随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心研究，针对严重酒精相关性肝炎（AH）受试者，旨在评估Larsucosterol治疗（AHFIRM）的安全性和有效性。该研究由三个组组成，共包括307名患者，每个组约有100名患者：（1）SOC，包括安慰剂加支持性治疗，由研究人员自行决定是否使用甲基泼尼松龙胶囊；（2）larsucosterol（30 mg）；（3）larsucosterol（90 mg）。larsucosterol 组的患者在不使用类固醇的情况下接受了同样的支持性护理。为了保持失明，如果研究人员开了类固醇处方，则两个活跃组的患者会获得相应的安慰剂胶囊。主要的结局指标是与接受SOC治疗的患者相比，接受larsucosterol治疗的患者的90天死亡率或肝移植发生率。该公司在美国、欧盟、英国和澳大利亚的临床试验场所招收了患者。美国食品药品监督管理局（FDA）为治疗AH授予了larsucosterol Fast Track认证，这反映了AH的危及生命的性质和治疗选择的缺乏。欲了解更多信息，请参阅 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04563026。

关于酒精相关性肝炎（AH）
AH 是一种急性酒精相关性肝病 (ALD)，与长期大量饮酒有关，通常发生在最近一段时间饮酒量增加（即暴饮暴食）之后。AH 的典型特征是严重炎症和肝组织破坏（即坏死），可能导致危及生命的并发症，包括肝衰竭、急性肾损伤和多器官衰竭。目前尚无美国食品药品管理局批准的AH疗法，对1971年至2016年间发表的77项研究的回顾性分析显示，AH的总死亡率在28天时为26％，90天时为29％，180天时为44％。随后于2021年12月发表的一项全球研究包括三大洲11个国家的85个三级中心，前瞻性地招收了2581名AH患者，终末期肝病模型（MELD）的中位分数为23.5，报告28天和90天的死亡率分别约为20％和31％。停止饮酒是必要的，但对于许多中度（定义为11-20的MELD分数）和重度（定义为MELD分数>20）患者和减少肝脏炎症的疗法（例如皮质类固醇）受到禁忌症的限制，尚未被证明可以在90天或一年后提高存活率，并且感染风险增加。尽管肝移植在ALD患者（包括AH患者）中变得越来越普遍，但此类移植的总数仍然相对较少。肝移植的平均费用超过87.5万美元，患者需要终身免疫抑制治疗以防止器官排斥反应。

Larsucosterol 是一种内源性硫酸化羟固醇和表观遗传调节剂。表观遗传调节剂是在不修改 DNA 序列的情况下调节基因表达模式的化合物。DNA超甲基化是表观遗传学失调的一个例子，它会导致转录组重编程和细胞功能障碍，并被发现与许多急性（例如，AH）或慢性疾病（例如 NASH）有关。作为 DNA 甲基转移酶（DNMT1、dnmt3a 和 3b）的抑制剂，larsucosterol 抑制 DNA 甲基化，从而调节参与与应激反应、细胞死亡和存活以及脂质生物合成相关的细胞信号通路的基因表达。这最终可能导致细胞存活率提高、炎症减少和脂毒性降低。作为一种表观遗传学调节剂，拟议的作用机制为开发用于治疗急性器官损伤和某些慢性病的larsucosterol提供了进一步的科学依据。

关于 DURECT 公司
DURECT是一家后期生物制药公司，率先开发了针对失调的DNA甲基化的表观遗传学疗法，以改变对严重和危及生命的疾病的治疗，包括急性器官损伤和癌症。DURECT的主要候选药物Larsucosterol结合并抑制DNA甲基转移酶（DNMT）的活性，DNMTs是酒精相关性肝炎（AH）患者中发现的表观遗传酶升高且与甲基化过度相关的表观遗传酶。Larsucosterol正在临床开发中，用于治疗AH的可能性，FDA已为此授予快速通道称号；非酒精性脂肪性肝炎（NASH）也在探索中。此外，用于浸润用途的POSIMIR®（布比卡因溶液）是一种采用创新SABER® 平台技术的非阿片类镇痛药，已获得美国食品药品管理局的批准，并由Innocoll Pharmicals独家许可在美国销售和分销

美国。如需了解有关 DURECT 的更多信息，请访问 www.durect.com然后在 X（前身为 Twitter）上关注我们，网址为 https://twitter.com/DURECTCorp.

本新闻稿包含前瞻性陈述，包括根据1995年《私人证券诉讼改革法》的安全港条款发表的声明，内容涉及：larsucosterol有可能降低AH患者的死亡率或肝移植并挽救生命，我们计划与FDA和其他监管机构会面以审查AHFIRM试验的结果，可能获得FDA或其他监管机构批准用于治疗AH的larsucosterol，Innocoll 将 POSIMIR 商业化，潜力开发用于 AH、NASH 或其他适应症的 larsucosterol，以及我们的候选产品的潜在益处（如果有）。实际结果可能与本新闻稿中包含的前瞻性陈述中包含的结果存在重大差异，因此报告的结果不应被视为未来表现的指标。可能导致实际结果与预期结果不同的潜在风险和不确定性包括，未来的larsucosterol临床试验无法证实AHFIRM试验（包括地理或其他细分）或早期临床或临床前试验的子集分析结果，或无法以具有统计学意义的方式证明larsucosterol的安全性或有效性的风险，FDA或其他政府机构可能要求的风险批准之前对拉苏科斯特罗进行其他临床试验这是为了处理AH、Innocoll可能无法成功实现POSIMIR商业化的风险，以及与我们的现金资源充足、预期的资本需求和资本支出、我们对额外融资的需求或愿望、我们获得资本为运营和支出提供资金的能力以及我们继续经营的能力相关的风险。有关这些风险和其他风险的更多信息包含在DURECT提交的最新证券交易委员会（SEC）文件中，包括其截至2022年12月31日止年度的10-K表年度报告和截至2023年9月30日的季度10-Q表季度报告，标题为 “风险因素”。这些报告可在我们的网站www.durect.com的 “投资者” 选项卡下以及美国证券交易委员会的网站www.sec.gov上查阅。本新闻稿和附件中提供的所有信息均基于DURECT截至本文发布之日可用的信息，除非法律要求，否则DURECT没有义务根据未来的事件或事态发展更新这些信息。

注意：POSIMIR® 是美国Innocoll Pharmicals, Ltd.的商标，也是美国以外的DURECT Corporation的商标。SABER® 是DURECT Corporation的商标。其他引用的商标属于其各自所有者。Larsucosterol是一种正在开发的研究候选药物，尚未因任何适应症而被美国食品药品监督管理局或其他卫生当局批准商业化。

E: arr@lifesciadvisors.com

媒体联系人
Mollie Godbout
LifeSci
E: mgodbout@lifescicomms.com


	SOC	larsucosterol 30 mg	larsucosterol 90 毫克
随机分配的患者人数	103	102	102
拥有 90 天预后数据的患者人数	102	99	101

死亡人数 (%)	25 (24.5%)	15 (15.2%)	17 (16.8%)
移植 (%)	4 (3.9%)	6 (6.1%)	9 (8.9%)
活着且无需移植 (%)	73 (71.6%)	78 (78.8%)	75 (74.3%)


	Larsucosterol 30 mg 与 SOC		larsucosterol 90 mg 与 SOC
	SOC	30 mg	SOC	90 毫克
获胜概率 %1	15.8%	23.6%	19.2%	23.1%
p 值		0.196		0.533


小组	90 天时的死亡率	与 SOC 相比减少百分比	与 SOC 的区别	p 值
larsucosterol 30 mg (n=102)	15.3%	-40.7%	-10.5%	0.070
SOC (n=103)	25.8%

larsucosterol 90 mg (n=102)	16.2%	-34.9%	-8.7%	0.126
SOC (n=103)	24.9%


小组	90 天时的死亡率	与 SOC 相比减少百分比	与 SOC 的区别	p 值
larsucosterol 30 mg (n=76)	12.3%	-56.8%	-16.1%	0.014
SOC (n=78)	28.5%

larsucosterol 90 mg (n=78)	11.7%	-58.1%	-16.2%	0.008
SOC (n=78)	27.9%