EHA 投资者活动 — 2023 年 6 月 12 日 开发用于治疗癌症的精准药物展览 99.1

本演示文稿包含 个前瞻性陈述。此类陈述包括但不限于有关我们的研究、临床前和临床开发活动、齐夫托美尼、替匹法尼和 KO-2806 的计划和预计时间表、有关 监管备案的计划、我们对候选产品与竞争疗法相对优势的预期以及我们对候选产品的治疗和商业潜力的期望的声明。 “相信”、“可能”、“应该”、“将”、“估计”、“承诺”、“计划”、“继续”、“预期”、“预期”、“预期”、 “潜力” 和类似表达（包括否定表述）旨在识别前瞻性陈述。由于此类陈述存在风险和不确定性，因此实际结果可能与此类前瞻性陈述所表达或暗示的 存在重大差异。导致前瞻性陈述不确定性的风险包括：我们的临床前研究和临床试验可能不成功；美国食品药品监督管理局（FDA）可能不同意我们对候选产品临床试验数据的解释；我们可能决定或FDA可能要求我们进行额外的临床试验或修改正在进行的临床试验；我们 可能会在开始、注册、完成或分析方面遇到延迟对我们的候选产品的临床测试或重大测试可能会出现与我们的临床试验设计是否充分或临床试验执行有关的问题， 这可能会导致成本增加和延迟，或限制我们获得监管部门批准的能力；临床试验的开始、注册和完成以及由此产生的数据报告；COVID-19 疫情可能会扰乱我们的业务 以及我们所依赖的第三方的业务，包括延迟或以其他方式中断我们的临床试验和临床前研究、生产和供应链，或削弱员工的工作效率；我们的候选产品可能无法获得 监管部门的批准或成功商业化；我们的候选产品意想不到的不良副作用或治疗效果不足可能会延迟或阻碍监管部门的批准或商业化；我们可能无法获得 笔额外融资。额外的风险和不确定性可能会不时出现，库拉的管理层不可能预测所有的风险因素和不确定性。本 演示文稿中包含的所有前瞻性陈述仅代表其发表之日。我们在向美国证券交易委员会提交的文件中更全面地描述了影响我们的其他风险和不确定性。我们没有义务更新此类陈述，以反映在声明发表之日后发生的事件或存在的情况。本演示文稿还包含从第三方获得和准备的统计和临床数据。提醒收件人不要过分重视此类披露。在本陈述之日之后，公司和任何其他人均不对此类数据的准确性或完整性作出任何陈述，也没有义务更新此类数据。前瞻性 陈述

今天的议程主题发言人 欢迎/开幕词特洛伊·威尔逊博士、法学博士、总裁兼首席执行官简介 KOMET-001 研究者斯蒂芬·戴尔医学博士、反洗钱/KOMET-001 试验设计领域首席医学官加亚斯·伊萨、医学博士 Anderson 癌症中心介绍 KOMET-001 1b 期数据 Amir Fathi，马萨诸塞州综合医院 Ziftomenib 临床开发路径 Leoni，医学博士，临床开发问答高级副总裁所有闭幕词 Troy Wilson，博士，法学博士，总裁兼首席执行官执行官

在 npm1-m 和 Kmt2a-R 以外的 其他急性髓细胞白血病亚型中表现出临床活性 Ziftomenib 代表急性髓细胞白血病的转型疗法 ziftomenib 作为一种高度耐用且耐受性良好的维持疗法，可将急性白血病转化为 慢性病有意义的耐久性临床证据积累在idh1/2i之前首先证明齐夫托美尼测序的作用而且 Flt3i 有可能提前测序扩展到 NPM1 和 KMT2A 之外 Ziftomenib 在 和脑膜之外具有独特的地位具有理想的单一疗法特性，可转化为卓越的早期临床活性高度差异化 1 2 3 4

KOMET-001 研究者计划 白血病中心主任、麻省总医院癌症中心医学副教授、哈佛医学院阿米尔·法西、血液学和肿瘤学博士、白血病和基因组医学系、医学博士安德森癌症中心 德克萨斯大学白血病系助理教授 MD 安德森癌症中心 Ghayas Issa，医学博士

急性髓细胞白血病，急性髓系白血病；npm1-m， nucleophosmin1 突变；OS，总存活率；R/R，复发/难治性。1.Döhner 等人Blood 2017；129 (4): 424-47；2.SEER 关于美国反洗钱的统计数据，已于 2020 年 4 月获取；3.Angenendt L 等人J Clin Oncol 2019；37 (29): 2632-42；4.Issa G， 等人。Blood Adv 2023；7 (6): 933-42。npm1-突变体急性髓细胞白血病是一个大型遗传子集1，未得到满足的需求量很高 npm1 突变体急性髓细胞白血病以及特定共突变和/或复发/难治性疾病的成年患者预后不佳1 在 美国2 npm1-mutant AML 约 30% npm1-m AML 总存活率中位数 4 二线 — 7.8 月第三行 — 5.3 个月第四行 — 3.5 个月。5 年总存活率 ~ 50% 3 目前急性髓细胞白血病中不存在经美国食品药品管理局批准的 npm1-m 特异性靶向疗法

Ziftomenib 靶向 menin-kmt2a 路径，这是反洗钱 1 的基础目标。Lu 等人。Cancer Cell 2016；30 (1): 92—107；2.费雷拉等Oncogene 2016；35 (23): 3079-82；3.Jeong 等。Nat。Genet 2014；46 (1): 17-23；4。王等。Blood 2005；106 (1): 254—64；5。Chowdhury 等EMBO Rep 2011；12 (5): 463-9；6.施密特等2019 年白血病；33 (7): 1608-19；7.Xu 等。Cancer Cell 2016；30 (6): 863-78；8。柯林斯和赫斯。Curr Opin Hemool 2016；23 (4): 354-61；9。布鲁内蒂等Cancer Cell 2018；34 (3): 499—512。npm1-m 和 Kmt2a-R 驱动 HOXA9/MEIS1 基因的过度表达，对于向急性髓细胞白血病转化至关重要 KMT2A (MLL) 位于主要急性髓细胞白血病靶标（即 FLT3、IDH1/2、DNMT3A）的上游 KMT2A（MLL）依赖性基因会增加治疗耐药性，并复发 当前疗法 Menin 抑制下调 HOXA9/MEIS1，导致白血病细胞分化髓系谱系分化基因增殖基因 “Stemness” 基因

KOMET-001 针对复发/难治性急性髓细胞白血病的 Ziftomenib 的 1/2 期研究，完全缓解；cRH，完全缓解，部分血液学恢复；FDA，美国食品药品监督管理局；MRD，可测量的残留疾病；复发/难治性；RP2D， 推荐的 2 期剂量。1a 期剂量递增 1b 期验证队列 1b 期扩展 50 mg QD ~ 100 mg QD 1000 mg QD 队列 1：200 mg QD 队列 2：600 mg QD • 安全性和耐受性 • 药代动力学 • 抗肿瘤活性的早期 证据 • 安全性和耐受性 • 药代动力学 • 临床活性继续招募与 FDA 项目一致的 1b 期验证队列 Optimus • 安全性和耐受性 • 药代动力学 • 临床活动已完成 600 mg QD 扩展 2 期注册启用（进行中）• 主要终点：cr/cRH • 次要终点终点：cr/crH 输血独立性持续时间 cr/crH MRD 阴性不良事件持续完成目标 600 mg QD npm1-m 或 kmt2a-r npm1-m npm1-m 已完成 npm1-m、Kmt2a-R、其他

Ziftomenib 在以 600 mg 剂量接受治疗的 npm1 突变体患者中表现出令人鼓舞的 安全性 Fathi 等人。EHA 2023 #LB2713（截至 2023 年 4 月 12 日的初步数据）≥ 20% 治疗紧急不良事件，n (%) npm1-m，n = 20 例 TeaE 患者（所有年级）19 (95) 腹泻 9 (45) 低钾血症 8 (40) 恶心 6 (30) 背痛 6 (30) 鼻出 5 (25) Teaes 患者（≥3 级）17 (85) 贫血 5 (25) 血小板减少 4 (20) ≥ 20% 与治疗相关的不良事件，n (%) npm1-m，n = 20 例 traE 患者 （所有年级）12 (60) 恶心 4 (20) 分化综合征 4 (20) traEs 患者（≥3 级）6 (30) N/A 没有药物诱发的 qtC 报告延期 1 份 3 级分化综合征报告可通过缓解 策略进行控制其他 DS 等级 ≤ 2 的报告

齐夫托美尼的临床活性 CR 率与 SOC 相比令人鼓舞，突变 CR% mdor Priors Ziftomenib 600mg QD npm1m 35% 8.2 mo* 3 flt3m 33%-IDH 1/2 57%-Gilteritinib flt3m 14.2% 14.8 mo 1 Enasidenib IDH2 19% 8.2 mo 2 Ivosidenib IDH1 25% 10.1 mo 2 *未经HSCT审查的cRc的中位数dOr来源：USPI的Fathi等人EHA 2023 #LB2713（截至 2023 年 4 月 12 日的初步数据）造血干细胞移植；MLFS，形态学无白血病状态 1 最佳总体反应，ph.1b，n (%) 600 mg，n = 20 完全缓解率 (CR) 7 (35) cRC 率 (cr+crH+CRI) 8 (40) 总体反应率 (cr+crH+CRI) h+cri+mlfs) 9 (45) CR 7 (35) crH 0 cRi 1 (5) MLFS 1 (5) 33% CR co-flt3m (N=6) 50% CR co-idhm (N=8) FLT3 和 IDH1/2 中的共突变并未影响对单剂 ziftomenib 1 患者获得 Cri、继续进行 HSCT 和 并留在 CR首次回应的平均时间：51 天

Ziftomenib 以 作为单一疗法推动耐用 CR 在晚期 npm1 突变体急性髓细胞白血病患者中保持计数恢复 1 npm1-m cRC 应答者平均血小板和主动脉冲变化直至 C7D1 耐用 CR 后保持计数恢复表明没有药物引起的骨髓抑制 出色的安全性且无药物不良相互作用支持联合疗法

Ziftomenib 单一疗法推动了 持久反应 2 Fathi 等人。EHA 2023 #LB2713（截至 2023 年 4 月 12 日的初步数据）中位数 dOR 8.2 个月（95% 置信区间：1.0 至不可评估），随访时间中位数为 8.8 个月患者 1 在周期 CR（MRD-）中服用 ziftomenib 患者 9 继续服用 hsct 维持期患者获得 Cri，进行了 HSCT，并实现了留在 CR

600 mg 时有意义的耐久性和良好的耐受性 剂量 22 给男性服用 npm1-m AML 1 Prior Tx（难治至 7+3）基线骨髓细胞：600 mg 时齐夫托美尼的反应 crmRD — 在第 1 周期 HSCT crmRD 保持在 hsct 后的第 2 个周期，DNMT3A 和 IKZF1 AML Prior Tx 基线骨骼骨髓细胞：200 mg 时齐夫托美尼为 14% 反应 crmRD-第 1 周期后 crmRD-36 个周期 crmRD 持续耐用 CR 在第 8 行，包括 2 个 hSCT 研究者和患者热衷于尽早使用 ziftomenib并启动维护 2

在其他靶向疗法之前对 Ziftomenib 进行测序的理由 * 在 myMRD NGS（Invivoscribe，加利福尼亚州圣地亚哥）中检测到的突变 Ziftomenib 会驱动 CR，并在使用米多斯妥林失败后将共突变降至接近无法检测的水平 Ziftomenib 驱动 CR，miftomenib 失败后协同突变水平降至接近不可检测的水平 dostaurin 和 gilteritinib 并在 IDH2 抑制剂 3 进行中央 MRD 分析，由 NGS* 进行中 MRD 分析主题：Prior Tx 含有 midostaurin NPM1 FLT3-TKD IDH1 变体 等位基因频率 (%) C1 D28 33 33 335 C5 D28 未检测到未检测到主题：使用米多斯陶林和吉尔特里替尼的 Prior Tx NPM1 FLT3-ITD IDH2 变异等位基因频率 (%) C1 D28 47 91 46 C4 D28 0.37 0.87 0.41

SETD2/RUNX1 患者在 1a 期达到了 100 毫克剂量的 CR 。显著的证据表明非靶向患者范围减少了 KOMET-001 研究将继续评估更多的急性髓细胞白血病人群有可能被纳入 KOMET-007/008 组合研究针对 menin-kmt2a 途径有可能使更广泛的急性髓细胞白血病患者受益 Ziftomenib 已证明有证据表明在非 npm1-m/kmtmt2a 中具有活性 2a-R 患者图片不包括未采集基线后血管样本的受试者 Off-Target 突变：与基线相比的最佳变化骨髓细胞 — Mitt 1a 期 SETD2/RUNX1 患者 4

Ziftomenib 对已知的 Menin Gatekeeper 突变具有活性 1Perner 等人摘要 #3457 于 2023 年 4 月 14 日至 19 日在佛罗里达州奥兰多的 AACR 上发表。menint349m 与野生型 (WT) 蛋白 M327 和 Y324 侧链没有观察到重大的构象变化 menint349m 中采用新的 构象但不影响 ziftomenib 的结合 meninm327i 的结合亲和力降低 menint349m 根据阿姆斯特朗实验室1，ziftomenib 也能保持活性对抗脑膜331R Ziftomenib 对于 3 个已知的 MEN1 突变位点中有 2 个保留 活性 Menin WT — ziftomenib Menin T349M — ziftomenib T349M m327 ziftomenib Y324 W346 R335 齐夫托美尼与脑膜结合的晶体结构抑制活性ziftomenib

Ziftomenib 似乎不太容易受到与脑膜抑制耐药性相关的观测突变的影响 1 Perner 等人。Nature 2023；615 (7954): 913-19。使用 RNA NGS 对接受至少 1 周期 ziftomenib 治疗的患者的骨髓抽吸液 (BMA) 进行连续分析后检测到 2MEN1 突变体转录本继有另一种脑膜抑制剂 1 出现耐药性突变的报道 1 之后，对 KOMET-001 的分析发现 29 名受试者中有 1 名（3.4%）在服用 ziftomenib 时获得耐药性突变 (MEN1-M327I) 其他 13 名接受 ziftomenib ≥ 2 周期、SD 或 PD 反应最佳的 13 名受试者中，有 13 名未检测到 SD 或 PD 突变体 RNA，这表明进展或缺乏这些受试者的反应不是由于 MEN1 突变所致 Ziftomenib 能够靶向含有 G331R 或 T349M 突变的 MEN1，这可以解释在 KOMET-001 受试者中检测到 MEN1 耐药性突变的频率很低的进一步分析正在进行进一步分析以继续表征脑膜耐药的机制筛查 6% (VAF) 主题：KMT2A-MLLT4 融合和之前的 Tx 与 7+3、HiDac、Ven/Aza C1D28 C2D28 C3D28 C4D28 TELVES 阴性阳性 BMA 状态为 C5D28 C6D28 C7D28 MEN1-M327I

摘要：Ziftomenib Fathi 等人的 KOMET-001 1 期临床 试验EHA 2023 #LB2713（截至 2023 年 4 月 12 日的初步数据）Ziftomenib 表现出显著的临床活性，ORR 为 45%（CR 率为 35%），无骨髓抑制，经大量预处理 R/R npm1-m AML 耐久缓解，基本 npm1-m 和其他关键共突变，包括 flt3 和 IDH1/2 共突变单一疗法耐药性突变很少发生，ziftomenib 对常见的脑膜看门人突变保持活性 Ziftomenib 耐受性良好，不使用任何药物诱导性 QtC 和可控的 DS；缺乏预测的药物不良相互作用支持联合疗法

开发方法研究初创公司 1期注册导向试验单一疗法（复发/难治）联合VENETOCLAX + 阿扎胞苷、阿糖胞苷 + 柔红霉素（7+3）（复发/难治，前线）与吉利替尼、FLAG-IDA、LDAC（复发/难治）联用 移植后维持公司赞助的联合用药与FLAC 研究人员赞助的研究结合 BV-DAM npm1 突变体急性髓细胞白血病 (AML) kmt2a-重排的急性髓细胞白血病 npm1-mutant AML npm1-mutant AML kmt2a-reanged AML kmt2a-reanged ALL Npm1-m/Kmt2a-r AML Kmt2a-重新排列的急性髓细胞白血病 npm1-突变体急性髓细胞白血病小儿急性髓细胞白血病和所有儿科 ALL Ziftomenib 临床开发路径

靶向 的基础突变，这是高达 50% 的急性髓细胞白血病病例的核心。作为单一疗法，晚期急性髓细胞白血病患者的计数恢复表现良好，每天口服一次剂量，非常适合慢性治疗。与 当前的护理标准具有很强的机制协同作用联合治疗的最佳药物特性我们认为，齐夫托美尼具有理想的特性，可以成为整个急性髓细胞白血病治疗的支柱患者正在寻求基础广泛的 ziftomenib 开发 计划，并有潜力将 50% 的急性髓细胞白血病转化为慢性病 Ziftomenib 代表急性髓细胞白血病的转型疗法

问与答

EHA 投资者活动 — 2023 年 6 月 12 日 开发用于治疗癌症的精准药物