假的202312/31Q3000165731200016573122023-01-012023-09-3000016573122023-10-27xbrli: 股票00016573122023-09-30iso421:USD00016573122022-12-31iso421:gbpxbrli: 股票00016573122023-07-012023-09-3000016573122022-07-012022-09-3000016573122022-01-012022-09-30iso421:USDxbrli: 股票0001657312美国通用会计准则：普通股成员2022-12-310001657312US-GAAP：额外实收资本会员2022-12-310001657312US-GAAP：美国财政股成员2022-12-310001657312US-GAAP：累积的其他综合收入成员2022-12-310001657312US-GAAP：留存收益会员2022-12-310001657312US-GAAP：留存收益会员2023-01-012023-03-3100016573122023-01-012023-03-310001657312美国通用会计准则：普通股成员2023-01-012023-03-310001657312US-GAAP：额外实收资本会员2023-01-012023-03-310001657312US-GAAP：美国财政股成员2023-01-012023-03-310001657312美国通用会计准则：普通股成员2023-03-310001657312US-GAAP：额外实收资本会员2023-03-310001657312US-GAAP：美国财政股成员2023-03-310001657312US-GAAP：累积的其他综合收入成员2023-03-310001657312US-GAAP：留存收益会员2023-03-3100016573122023-03-310001657312US-GAAP：留存收益会员2023-04-012023-06-3000016573122023-04-012023-06-300001657312US-GAAP：美国财政股成员2023-04-012023-06-300001657312US-GAAP：额外实收资本会员2023-04-012023-06-300001657312美国通用会计准则：普通股成员2023-06-300001657312US-GAAP：额外实收资本会员2023-06-300001657312US-GAAP：美国财政股成员2023-06-300001657312US-GAAP：累积的其他综合收入成员2023-06-300001657312US-GAAP：留存收益会员2023-06-3000016573122023-06-300001657312US-GAAP：留存收益会员2023-07-012023-09-300001657312US-GAAP：美国财政股成员2023-07-012023-09-300001657312美国通用会计准则：普通股成员2023-07-012023-09-300001657312US-GAAP：额外实收资本会员2023-07-012023-09-300001657312美国通用会计准则：普通股成员2023-09-300001657312US-GAAP：额外实收资本会员2023-09-300001657312US-GAAP：美国财政股成员2023-09-300001657312US-GAAP：累积的其他综合收入成员2023-09-300001657312US-GAAP：留存收益会员2023-09-300001657312美国通用会计准则：普通股成员2021-12-310001657312US-GAAP：额外实收资本会员2021-12-310001657312US-GAAP：美国财政股成员2021-12-310001657312US-GAAP：累积的其他综合收入成员2021-12-310001657312US-GAAP：留存收益会员2021-12-3100016573122021-12-310001657312US-GAAP：留存收益会员2022-01-012022-03-3100016573122022-01-012022-03-310001657312美国通用会计准则：普通股成员vrna：《市场销售协议》成员2022-01-012022-03-310001657312US-GAAP：额外实收资本会员vrna：《市场销售协议》成员2022-01-012022-03-310001657312vrna：《市场销售协议》成员2022-01-012022-03-310001657312US-GAAP：美国财政股成员2022-01-012022-03-310001657312美国通用会计准则：普通股成员2022-01-012022-03-310001657312US-GAAP：额外实收资本会员2022-01-012022-03-310001657312美国通用会计准则：普通股成员2022-03-310001657312US-GAAP：额外实收资本会员2022-03-310001657312US-GAAP：美国财政股成员2022-03-310001657312US-GAAP：累积的其他综合收入成员2022-03-310001657312US-GAAP：留存收益会员2022-03-3100016573122022-03-310001657312US-GAAP：留存收益会员2022-04-012022-06-3000016573122022-04-012022-06-300001657312US-GAAP：美国财政股成员2022-04-012022-06-300001657312US-GAAP：额外实收资本会员2022-04-012022-06-300001657312美国通用会计准则：普通股成员2022-06-300001657312US-GAAP：额外实收资本会员2022-06-300001657312US-GAAP：美国财政股成员2022-06-300001657312US-GAAP：累积的其他综合收入成员2022-06-300001657312US-GAAP：留存收益会员2022-06-3000016573122022-06-300001657312US-GAAP：留存收益会员2022-07-012022-09-300001657312美国通用会计准则：普通股成员vrna：《市场销售协议》成员2022-07-012022-09-300001657312US-GAAP：额外实收资本会员vrna：《市场销售协议》成员2022-07-012022-09-300001657312vrna：《市场销售协议》成员2022-07-012022-09-300001657312US-GAAP：美国财政股成员2022-07-012022-09-300001657312美国通用会计准则：普通股成员2022-07-012022-09-300001657312US-GAAP：额外实收资本会员2022-07-012022-09-300001657312美国通用会计准则：普通股成员2022-09-300001657312US-GAAP：额外实收资本会员2022-09-300001657312US-GAAP：美国财政股成员2022-09-300001657312US-GAAP：累积的其他综合收入成员2022-09-300001657312US-GAAP：留存收益会员2022-09-3000016573122022-09-30vrna: 子公司00016573122023-06-012023-06-300001657312vrna: ATM 计划成员2023-01-012023-09-300001657312vrna: ATM 计划成员vrna：美国存托股份会员2023-01-012023-09-300001657312vrna: ATM 计划成员2023-09-300001657312vrna: ATM 计划成员vrna：美国存托股份会员2023-09-300001657312vrna：美国存托股份会员2023-09-30xbrli: purevrna: 分段0001657312vrna: Nuance Shanghai Pharmacoltd 会员2021-06-090001657312美国公认会计准则：信用额度成员VRNA：牛津定期贷款会员2022-10-140001657312VRNA：牛津泰尔马洛安会员美国公认会计准则：信用额度成员2022-10-14vrna: 贷款预付款0001657312vrna：OxfordTermbcdeLoan 会员美国公认会计准则：信用额度成员2022-10-140001657312美国公认会计准则：信用额度成员VRNA：牛津大学术语博览会会员2023-03-242023-03-240001657312SRT: 最低成员VRNA：牛津泰尔马洛安会员美国公认会计准则：信用额度成员美国公认会计准则：基准利率成员vrna：债务工具利率期限一成员2022-10-142022-10-140001657312VRNA：牛津泰尔马洛安会员美国公认会计准则：信用额度成员美国公认会计准则：基准利率成员vrna：债务工具利率期限一成员2022-10-142022-10-140001657312美国公认会计准则：信用额度成员美国公认会计准则：基准利率成员VRNA：牛津定期贷款会员2022-10-142022-10-140001657312美国公认会计准则：信用额度成员VRNA：牛津定期贷款会员2023-09-300001657312US-GAAP：研发费用会员2023-07-012023-09-300001657312US-GAAP：研发费用会员2022-07-012022-09-300001657312US-GAAP：研发费用会员2023-01-012023-09-300001657312US-GAAP：研发费用会员2022-01-012022-09-300001657312US-GAAP：一般和管理费用会员2023-07-012023-09-300001657312US-GAAP：一般和管理费用会员2022-07-012022-09-300001657312US-GAAP：一般和管理费用会员2023-01-012023-09-300001657312US-GAAP：一般和管理费用会员2022-01-012022-09-300001657312US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2022-12-310001657312US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2023-01-012023-03-310001657312US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2023-03-310001657312US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2023-04-012023-06-300001657312US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2023-06-300001657312US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2023-07-012023-09-300001657312US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2023-09-3000016573122023-08-012023-08-31utr: sqft00016573122023-08-31

美国

证券交易委员会

华盛顿特区 20549

表单 10-Q

☒根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的季度报告

在截至的季度期间 2023年9月30日

或者

☐根据1934年《证券交易法》第13或15（d）条提交的过渡报告

在从 ________ 到 __________ 的过渡期内

委员会档案编号： 001-38067

维罗纳制药有限公司

（章程中规定的注册人的确切姓名）

英国									98-1489389
（公司或组织的州或其他司法管辖区）									（美国国税局雇主识别号）
3 更多伦敦河边 伦敦SE1 2RE英国									不适用
（主要行政办公室地址）									（邮政编码）

注册人的电话号码，包括区号：+44203283 4200

根据该法第12（b）条注册的证券：

每个班级的标题			交易品种			注册的每个交易所的名称
普通股，面值每股 0.05 英镑*			VRNA			纳斯达克股票市场有限责任公司 (纳斯达克全球市场)

* 普通股由美国存托股代表（每股代表8股普通股），根据经修订的1934年《证券交易法》第12a-8条，这些存托股不受该法第12（a）条的约束。

用勾号指明注册人 (1) 是否在过去 12 个月内（或在要求注册人提交此类报告的较短时间内）提交了 1934 年《证券交易法》第 13 条或第 15 (d) 条要求提交的所有报告，以及 (2) 在过去的 90 天内是否受到此类申报要求的约束。 是的☒ 不 ☐

用复选标记表明注册人是否在过去 12 个月内（或者在要求注册人提交此类文件的较短时间内）以电子方式提交了根据第 S-T 法规（本章第 232.405 节）第 405 条要求提交的所有交互式数据文件。 是的☒ 不 ☐

用复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中 “大型加速申报人”、“加速申报公司”、“小型申报公司” 和 “新兴成长型公司” 的定义。

大型加速过滤器

☐

加速过滤器

☐

非加速过滤器

☒

规模较小的申报公司

☒

新兴成长型公司

☐

如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）条规定的任何新的或修订后的财务会计准则。☐

用勾号指明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第 12b-2 条）。是的 ☐不是 ☒

截至2023年10月27日，注册人已经 639,520,054普通股，每股面值0.05英镑，已发行普通股，如果全部以ADS形式持有，则将代表79,940,007股美国存托股，每股代表八（8）股普通股。

---

									页面
第一部分-财务信息
第 1 项			财务报表						2
第 2 项			管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析						11
第 3 项			关于市场风险的定量和定性披露						23
第 4 项			控制和程序						23
第二部分-其他信息
第 1 项			法律诉讼						24
第 1A 项。			风险因素						24
第 2 项			未注册的股权证券销售、所得款项的使用和发行人购买股权证券						68
第 3 项			优先证券违约						68
第 4 项			矿山安全披露						68
第 5 项			其他信息						68
第 6 项			展品						69
签名									70

1

---

第一部分-财务信息

第 1 项。财务报表

2

---

维罗纳制药有限公司

简明合并资产负债表

（未经审计）

（以千计，股票和每股金额除外）

						9月30日						十二月三十一日
						2023						2022
资产
流动资产：
现金和现金等价物						$	257,366					$	227,827
预付费用						3,332						2,499
税收优惠应收账款						9,510						9,282
其他流动资产						6,319						3,388
流动资产总额						276,527						242,996
非流动资产：
家具和设备，净额						10						73
善意						545						545
股权利息						15,000						15,000
使用权资产						388						854
非流动资产总额						15,943						16,472
总资产						$	292,470					$	259,468
负债和股东权益
流动负债：
应付账款						$	823					$	2,910
应计费用						7,397						13,752
当期经营租赁负债						376						675
应付税款						—						283
其他流动负债						416						1,409
流动负债总额						9,012						19,029
非流动负债：
定期贷款						19,905						9,768
非流动经营租赁负债						20						205
非流动负债总额						19,925						9,973
负债总额						28,937						29,002
承付款和意外开支
股东权益：
普通英镑0.05面值股票； 651,659,630和 631,338,246已发行，以及 639,520,054和 606,301,054未偿还期限，分别为2023年9月30日和2022年12月31日						41,753						40,526
额外的实收资本						601,180						529,187
国库中持有的普通股						(746)						(1,549)
累计其他综合亏损						(4,601)						(4,601)
累计赤字						(374,053)						(333,097)
股东权益总额						263,533						230,466
负债和股东权益总额						$	292,470					$	259,468

所附附附注是这些未经审计的简明合并财务报表不可分割的一部分。

3

---

维罗纳制药有限公司

简明合并运营报表和综合亏损报表

（未经审计）

（以千计，股票和每股金额除外）

						截至9月30日的三个月												截至9月30日的九个月
						2023						2022						2023						2022
运营费用：
研究与开发（注8）						$	2,958					$	9,838					$	13,094					$	42,445
销售、一般和管理						13,353						5,290						35,381						18,256
运营费用总额						16,311						15,128						48,475						60,701
营业亏损						(16,311)						(15,128)						(48,475)						(60,701)
其他收入/（支出）：
研发税收抵免						(309)						2,127						70						8,838
利息收入						3,390						779						9,469						959
利息支出						(401)						(116)						(1,434)						(291)
外汇（亏损）/收益						(1,012)						(3,245)						660						(6,830)
其他收入/（支出）总额，净额						1,668						(455)						8,765						2,676
所得税前亏损						(14,643)						(15,583)						(39,710)						(58,025)
所得税支出						(44)						(64)						(527)						(225)
净亏损						$	(14,687)					$	(15,647)					$	(40,237)					$	(58,250)
每股普通股亏损——基本亏损和摊薄后亏损						$	(0.02)					$	(0.03)					$	(0.06)					$	(0.12)
加权平均已发行股票——基本股和摊薄后股票						638,238,749						544,134,136						631,447,851						503,751,844

所附附附注是这些未经审计的简明合并财务报表不可分割的一部分。

4

---

维罗纳制药有限公司

股东权益简明合并报表

（未经审计）

（除股票数据外，以千计）

						普通股												额外的实收资本						国库中持有的普通股						累计其他综合亏损						累计赤字						股东权益总额
						数字						金额
截至2022年12月31日的余额						631,338,246						$	40,526					$	529,187					$	(1,549)					$	(4,601)					$	(333,097)					$	230,466
净亏损						—						—						—						—						—						(16,743)						(16,743)
普通股的发行						20,321,384						1,227						55,682						—						—						—						56,909
限制性股份单位归属						—						—						—						270						—						(270)						—
行使的股票期权						—						—						1,756						71						—						—						1,827
基于股份的薪酬						—						—						4,290						—						—						—						4,290
截至2023年3月31日的余额						651,659,630						$	41,753					$	590,915					$	(1,208)					$	(4,601)					$	(350,110)					$	276,749
净亏损						—						—						—						—						—						(8,807)						(8,807)
限制性股份单位归属						—						—						—						226						—						(226)						—
行使的股票期权						—						—						70						7						—						—						77
基于股份的薪酬						—						—						5,074						—						—						—						5,074
截至 2023 年 6 月 30 日的余额						651,659,630						$	41,753					$	596,059					$	(975)					$	(4,601)					$	(359,143)					$	273,093
净亏损						—						—						—						—						—						(14,687)						(14,687)
限制性股份单位归属						—						—						—						223						—						(223)						—
行使的股票期权						—						—						42						6						—						—						48
基于股份的薪酬						—						—						5,079						—						—						—						5,079
截至 2023 年 9 月 30 日的余额						651,659,630						$	41,753					$	601,180					$	(746)					$	(4,601)					$	(374,053)					$	263,533

所附附附注是这些未经审计的简明合并财务报表不可分割的一部分。

						普通股												额外的实收资本						国库中持有的普通股						累计其他综合亏损						累计赤字						股东权益总额
						数字						金额
截至2021年12月31日的余额						489,177,550						$	31,855					$	385,070					$	(603)					$	(4,601)					$	(263,716)					$	148,005
净亏损						—						—						—						—						—						(24,837)						(24,837)
根据市场销售协议发行普通股						80,696						5						62						—						—						—						67
限制性股份单位归属						—						—						—						186						—						(186)						—
向财政部发行普通股						4,800,000						322						—						(322)						—						—						—
因既得股票奖励税而预扣的普通股						—						—						(793)						—						—						—						(793)
股权结算的基于股份的薪酬被重新归类为现金结算						—						—						118						—						—						—						118
基于股份的薪酬						—						—						3,747						—						—						—						3,747
截至2022年3月31日的余额						494,058,246						$	32,182					$	388,204					$	(739)					$	(4,601)					$	(288,739)					$	126,307
净亏损						—						—						—						—						—						(17,766)						(17,766)
限制性股份单位归属						—						—						—						148						—						(148)						—
因既得股票奖励税而预扣的普通股						—						—						(689)						—						—						—						(689)
股权结算的基于股份的薪酬被重新归类为现金结算						—						—						(25)						—						—						—						(25)
基于股份的薪酬						—						—						3,053						—						—						—						3,053
截至2022年6月30日的余额						494,058,246						$	32,182					$	390,543					$	(591)					$	(4,601)					$	(306,653)					$	110,880
净亏损						—						—						—						—						—						(15,647)						(15,647)
普通股发行，扣除发行成本						114,080,000						6,906						133,242						—						—						—						140,148
限制性股份单位归属						—						—						—						142						—						(142)						—
通过限制性股票单位或股票期权发行普通股						—						31						340						—						—						—						371
因既得股票奖励税而预扣的普通股						—						—						(900)						—						—						—						(900)
股权结算的基于股份的薪酬被重新归类为现金结算						—						—						(182)						—						—						—						(182)
基于股份的薪酬						—						—						2,815						—						—						—						2,815
2022 年 9 月 30 日的余额						608,138,246						$	39,119					$	525,858					$	(449)					$	(4,601)					$	(322,442)					$	237,485

所附附附注是这些未经审计的简明合并财务报表不可分割的一部分。

5

---

维罗纳制药有限公司

简明合并现金流量表

（未经审计）

（以千计）

						截至9月30日的九个月
						2023						2022
来自经营活动的现金流：
净亏损：						$	(40,237)					$	(58,250)
为使净收入与经营活动中使用的净现金相协调而进行的调整：
外汇（收益）/损失						(660)						7,105
其他非现金物品						103						67
债务赎回溢价增加						84						94
基于股份的薪酬						14,443						9,617
折旧						469						485
运营资产和负债的变化：
预付费用						(833)						682
税收优惠应收账款						(70)						(9,113)
其他流动资产						(2,260)						(1,014)
使用权资产						—						(351)
应付账款						(2,087)						(2,042)
应计费用						(6,355)						722
租赁负债						(484)						(141)
所得税						(954)						138
其他流动负债						(979)						(123)
用于经营活动的净现金						(39,820)						(52,124)
来自投资活动的现金流：
购买家具和设备						—						(29)
用于投资活动的净现金						—						(29)
来自融资活动的现金流：
发行普通股的收益						56,909						149,797
支付与发行普通股有关的发行成本						—						(9,582)
牛津定期贷款提取的收益						9,996						—
从基于股份的奖励中支付预扣税						—						(2,382)
行使股票期权的收益						1,952						371
融资活动提供的净现金						68,857						138,204
汇率变动对现金和现金等价物的影响						502						(2,730)
现金和现金等价物的净变化						29,539						83,321
期初的现金和现金等价物						227,827						148,380
期末的现金和现金等价物						$	257,366					$	231,701
现金流信息的补充披露：
缴纳的所得税						$	1,215					$	90
支付的利息						$	1,228					$	190

所附附附注是这些未经审计的简明合并财务报表不可分割的一部分。

6

---

维罗纳制药有限公司

简明合并财务报表附注

（未经审计）

注意事项 1- 业务运营的组织和描述

Verona Pharma plc（“公司”）在英国注册成立，注册地为英国。维罗纳制药有限公司有 一全资子公司，特拉华州的一家公司 Verona Pharma, Inc.注册办事处的地址是英国加的夫中央广场1号，CF10 1FS。

该公司是一家临床阶段的生物制药集团，专注于开发和商业化创新疗法，用于治疗有重大未满足医疗需求的呼吸系统疾病。该公司的美国存托股票（“ADS”）在纳斯达克全球市场（“纳斯达克”）上市，交易代码为 “VRNA”。

2023年8月，美国食品药品监督管理局（“FDA”）接受了该公司寻求批准用于慢性阻塞性肺病（“COPD”）维持治疗的新药申请（“NDA”）进行审查，并将处方药使用费法（“PDUFA”）的目标行动日期定为2024年6月26日。美国食品药品管理局的文件称，它目前不打算举行咨询委员会会议来讨论该申请。该公司正在为2024年可能的商业发射做准备，但须获得保密协议的批准。

在2023年6月提交保密协议的同时，该公司支付了美元3.2向食品和药物管理局缴纳的百万PDUFA申请费。该公司要求小型企业免除这笔申请费，该申请费已获得美国食品药品管理局的批准，因此，该金额已计入简明合并资产负债表中的其他流动资产。

流动性

自成立以来，该公司的运营经常性亏损和负现金流，累计赤字为美元374.1截至2023年9月30日，百万人。该公司预计，在其产品有可能获得监管部门批准并达到商业盈利能力（如果有的话）之前，运营将产生额外的亏损和负的现金流。

该公司预计，截至2023年9月30日，其现金及现金等价物将足以为自发行之日起至少未来12个月的运营费用和资本支出需求提供资金。

在截至2023年9月30日的九个月中，该公司出售了 20,321,384普通股（等同于 2,540,173ADS）属于2021年3月生效的市场发行计划（“2021年自动柜员机计划”）。出售的股票的平均价格约为美元2.88每股（相当于 $23.08每个 ADS），筹集的总净收益约为美元56.9扣除发行成本后的百万美元。

2023年3月，通过S-3表格上的注册声明，公司用与杰富瑞有限责任公司（“Jefferies”）签订的公开市场销售协议取代了2021年自动柜员机计划，以ADS的形式出售其普通股，总收益不超过美元200.0百万美元，不时通过 “市场” 股票发行计划，根据该计划，杰富瑞将充当销售代理（“2023 ATM 计划”）。杰富瑞有权获得高达费率的佣金 3.0占总收益的百分比。

该公司的商业收入（如果有）将来自于预计要到2024年下半年才能上市的产品的销售。此外，公司可能会不时进行许可交易，但无法保证公司将来能够确保此类交易的安全。因此，如果获得批准，公司可能需要获得大量额外资金来实现其业务目标，包括进一步推进临床和监管活动，为上市相关成本提供资金，以及建立有效的销售和营销组织以将ensifentrine商业化。任何此类资金都需要通过公共或私人融资、债务融资、合作或许可安排或其他安排获得。但是，无法保证公司能够成功地以可接受的条件获得额外资本，或者根本无法保证。

注意事项 2- 重要会计政策的列报依据和摘要

列报和合并的基础

未经审计的简明合并财务报表包括Verona Pharma plc及其全资子公司Verona Pharma, Inc.的账目。所有公司间余额和交易均已取消。

本10-Q表季度报告中随附的未经审计的简明合并财务报表是根据美国公认的会计原则（“美国公认的会计原则”）编制的，应与公司于2023年3月7日提交的10-K表年度报告（“2022年10-K表格”）中包含的合并财务报表和随附附注一起阅读。截至2022年12月31日的合并资产负债表源自2022年表10-K中包含的经审计的合并财务报表，但不包括美国公认会计原则要求的完整财务报表的所有披露。这些合并财务报表附注2描述了公司的重要会计政策。

根据美国公认会计原则编制的财务报表中通常包含的某些信息和脚注披露已从这些中期财务报表中缩减或省略。未经审计的简明合并财务报表反映了管理层认为公允报表所述期间的经营业绩、综合收益、财务状况、现金流和股东权益所必需的所有调整。除非另有披露，否则所有这些调整都属于正常的重复性质。过渡期间的经营业绩不一定代表全年可能出现的预期业绩。

分部报告

运营部门被定义为企业的组成部分，在决定如何分配资源和评估绩效时，有单独的离散信息可供首席运营决策者或决策小组进行评估。该公司有 一运营和应报告的细分市场，制药开发。

估计数的使用

根据美国公认会计原则编制未经审计的中期简明合并财务报表要求管理层做出估算和假设，这些估计和假设会影响财务报表日报告的资产、负债金额、或有资产和负债的披露以及报告期内报告的支出金额。这些未经审计的简明合并财务报表中反映的重要估计和假设包括但不限于研发费用的应计和预付款以及基于股份的薪酬的公允价值。根据情况、事实和经验的变化，定期对估计数进行审查。估计值的变化是在已知期间记录的，实际结果可能与公司的估计有所不同。

最近通过的会计准则和尚未通过的最近的会计准则

2016年6月，财务会计准则委员会发布了ASU 2016-13，《金融工具——信贷损失（主题326）——衡量金融工具信贷损失》。该指南取代了目前的发生的损失减值方法。

在这种模式下，在首次确认时，在每个报告期内，实体必须确认备抵金，该备抵额反映了其根据历史经验、当前状况以及合理和可支持的预测对金融工具生命周期内预计发生的信贷损失的当前估计。该指南要求在通过期开始时对留存收益进行累积效应调整，采用经修改的追溯性过渡方法。此更新于 2023 年 1 月 1 日对公司生效，此更新的采用并未对公司的财务报表和相关披露产生重大影响。

7

---

维罗纳制药有限公司

简明合并财务报表附注

（未经审计）

注意事项 3- 股权利息

公司与Nuance Pharma Limited（“Nuance Pharma”）签订了自2021年6月9日（“生效日期”）生效的合作和许可协议（“Nuance 协议”），根据该协议，公司授予Nuance Pharma在大中华区（中国、台湾、香港和澳门）开发和商业化ensifentrine的专有权。作为回报，公司获得了无条件的对价权，总计为美元40.0百万由 $ 组成25.0百万美元现金和股权，价值美元15.0截至生效日期，Nuance Pharma的母公司Nuance Biotech为百万美元。

股权利息按成本入账，因为公司选择使用衡量替代方案进行公允价值不容易确定的股权投资。公司每季度对这项投资进行减值指标评估。在截至2023年9月30日的九个月中，公司没有发现可能对投资公允价值产生重大影响的事件或情况变化。

注意事项 4- 应计费用

应计费用包括以下各项（以千计）：

						9月30日						十二月三十一日
						2023						2022
临床试验和其他开发成本						$	1,486					$	12,314
专业费用和一般公司成本						2,245						1,364
与人有关的成本						3,666						74
应计费用总额						$	7,397					$	13,752

注意事项 5- 定期贷款

2022 年 10 月 14 日（“生效日期”），公司与牛津金融卢森堡分公司（“牛津”）签订了贷款和担保协议（“贷款协议”），总金额不超过美元150.0百万（“牛津定期贷款”）。牛津定期贷款提供初始定期贷款预付款，总额为美元10.0百万，在生效日期（“牛津A期贷款”）获得资助，最多 四额外定期贷款预付款总额为美元140.0百万。牛津定期贷款的到期日为2027年10月1日。2023年3月24日，该公司收到了美元10.0第二期贷款预付款（“牛津B期贷款”）下的百万美元。

牛津A期贷款和牛津B期贷款（合称 “牛津定期贷款预付款”）的浮动利率等于（i）紧邻利息累积月份前一个月最后一天的1个月芝加哥商品交易所期限SOFR参考利率中的较大者，以及（ii） 2.38%，加上 (b) 5.50%（“基本税率”），且增幅不得超过 2.00每笔此类定期贷款的融资日期均高于基本利率的百分比。在截至2023年9月30日的九个月中，有效利率约为 12每年的百分比。未偿牛津定期贷款预付款的账面价值和估计的公允价值之间没有实质性差异。

8

---

维罗纳制药有限公司

简明合并财务报表附注

（未经审计）

注意事项 6- 基于股份的薪酬

下表显示了基于股份的薪酬在研发和销售、一般和管理成本之间的分配（以千计）：

						截至9月30日的三个月												截至9月30日的九个月
						2023						2022						2023						2022
研究和开发						$	1,110					$	916					$	3,336					$	3,785
销售、一般和管理						3,969						1,900						11,107						5,832
总计						$	5,079					$	2,816					$	14,443					$	9,617

分享选项

下表显示了该期间普通股的股票期权活动：

						已发行股票期权数量
截至2022年12月31日的余额						19,276,496
已授予						1,320,000
被没收						(240,000)
已锻炼						(1,050,192)
截至2023年3月31日的余额						19,306,304
已授予						2,824,000
已过期						(80,000)
已锻炼						(120,000)
截至2023年6月30日的余额						21,930,304
已授予						1,400,000
被没收						(60,000)
已过期						(160,000)
已锻炼						(88,000)
截至2023年9月30日的余额						23,022,304

限制性股票单位活动

下表显示了该期间普通股的限制性股票单位（“RSU”）活动：

						未偿还的限制性股数目
截至2022年12月31日的余额						34,542,344
既得						(4,305,120)
截至2023年3月31日的余额						30,237,224
既得						(3,680,224)
截至2023年6月30日的余额						26,557,000
既得						(3,644,752)
截至2023年9月30日的余额						22,912,248

9

---

维罗纳制药有限公司

简明合并财务报表附注

（未经审计）

注 7-N每股净亏损

每股净亏损按普通股计算。该公司在纳斯达克上市的ADS分别代表 八普通股。 下表显示了截至2023年9月30日和2022年9月30日的三个月和九个月的基本和摊薄后每股净亏损的计算结果（除每股金额外，以千计）：

						截至9月30日的三个月												截至9月30日的九个月
						2023						2022						2023						2022
分子：
净亏损						$	(14,687)					$	(15,647)					$	(40,237)					$	(58,250)
分母：
加权平均已发行股票——基本股和摊薄后股票						638,239						544,134						631,448						503,752
每股净亏损——基本亏损和摊薄后亏损						$	(0.02)					$	(0.03)					$	(0.06)					$	(0.12)

在截至2023年9月30日和2022年9月30日的三个月和九个月中，未偿还的股票期权、限制性股票单位和认股权证已超过 45.9百万和 57.7摊薄后每股普通股收益的计算中分别不包括百万股普通股，因为这样做具有反稀释作用。

注意事项 8- 承付款和意外开支

在截至2023年3月31日的三个月中，公司累计的最大风险敞口为美元6.9百万美元与供应商的事务有关，并且还有某些金额为美元的发票1.5应付给同一供应商的数百万笔账款。这两个项目均于 2023 年 6 月结算，价格为 $2.1百万。这导致美元净逆转6.3在截至2023年6月30日的三个月中为百万美元，净逆转为美元1.5在截至2023年9月30日的九个月中，简明合并运营和综合亏损表中的研发成本为百万美元。

2023 年 8 月，公司签订了转租协议（“转租”），根据该协议，公司将大约进行转租 31,845北卡罗来纳州罗利的办公空间平方英尺转租的期限将从2023年12月1日开始，并将于2027年10月31日到期。未来最低租赁付款总额将为 $2.8百万。

10

---

第 2 项。管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析

您应阅读以下对我们财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及本10-Q表季度报告其他地方包含的未经审计的简明合并财务报表和相关附注，以及我们在2023年3月7日向美国证券交易委员会提交的截至2022年12月31日的10-K表年度报告（“2022年10-K表”）中披露的经审计的合并财务报表和相关附注。

除历史信息外，本10-Q表季度报告还包含构成前瞻性陈述的陈述。在某些情况下，你可以通过 “可能”、“将”、“应该”、“期望”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“构想”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在” 或 “继续” 等术语来识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些术语或其他类似表达方式单词。

除本10-Q表季度报告中包含的历史事实陈述以外的所有陈述，包括但不限于有关我们未来的经营业绩和财务状况、业务战略以及未来运营管理计划和目标、ensifentrine或任何其他慢性阻塞性肺病和其他呼吸道适应症候选产品的开发的陈述，包括有关我们的临床试验和潜在监管批准数据的预期启动、时间、进展和可用性的陈述，以及商业化、研发成本、成功的时机和可能性、ensifentrine或任何其他候选产品的潜在影响和收益、潜在的合作、我们对支出、未来收入、资本要求、偿债义务和额外融资需求的估计、我们预计将从英国税收抵免的现金收入中获得的资金以及2022年10月担保的债务机制及相关时机下预计的剩余1.3亿美元，以及我们的充足性现金和现金等同于基金运营，是前瞻性陈述。

本10-Q表季度报告中的前瞻性陈述仅是预测，主要基于我们当前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营业绩。这些前瞻性陈述仅代表截至本10-Q表季度报告发布之日，受许多已知和未知的风险、不确定性、假设和其他重要因素的影响，包括但不限于本10-Q表季度报告第二部分、标题为 “风险因素” 的第1A项和标题为 “风险因素” 的2022年10-K表第一部分第1A项。由于前瞻性陈述本质上受风险和不确定性的影响，其中一些无法预测或量化，有些是我们无法控制的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述来预测未来事件。

除非适用法律要求，否则我们不打算公开更新或修改此处包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化还是其他原因。我们打算将本10-Q表季度报告中包含的前瞻性陈述纳入经修订的《证券法》第27A条和经修订的1934年《证券交易法》（“交易法”）第21E条中关于前瞻性陈述的安全港条款。

11

---

概述

我们是一家处于临床阶段的生物制药公司，专注于开发和商业化用于治疗医疗需求严重未得到满足的呼吸系统疾病的创新疗法。我们的候选产品ensifentrine是磷酸二酯酶3和4（“PDE3” 和 “PDE4”）的研究性、同类首创、吸入、选择性、双重抑制剂，将支气管扩张剂和非甾体类抗炎活性结合在一个分子中。

最初，我们正在开发用于维持治疗慢性阻塞性肺病（“COPD”）的吸入性ensifentrine，这是一种无法治愈的常见、慢性、进行性和危及生命的呼吸道疾病。如果成功开发和批准，ensifentrine有望成为十多年来第一种具有新作用模式的慢性阻塞性肺病维持治疗药物。

2023 年 8 月，美国食品药品监督管理局（“FDA”）接受了我们寻求批准恩西芬汀用于慢性阻塞性肺病维持治疗的新药申请（“NDA”）进行审查，并将《处方药使用者费用法》（“PDUFA”）的目标行动日期定为2024年6月26日。美国食品药品管理局表示，它目前不打算举行咨询委员会会议来讨论该申请。

基于我们成功的3期ENHANCE（“Ensifentrine作为一种新型的吸入雾化慢性阻塞性肺病疗法”）的结果，我们相信ensifentrine如果获得批准，有可能改变慢性阻塞性肺病的治疗模式。Ensifentrine 在 ENHANCE-1 和 ENHANCE-2 试验中均达到主要终点，这表明肺功能测量有统计学意义且具有临床意义的改善。此外，其他终点数据表明，ensifentrine 显著降低了 ENHANCE-1 和 ENHANCE-2 中慢性阻塞性肺病恶化的速度和风险。在这两项试验中，Ensifentrine的耐受性良好。

我们最近在国际科学会议上对来自ENHANCE试验的数据进行了更多分析：

•2023 年 10 月，在 CHEST 2023 年年会上，我们就来自 ENHANCE-1 和 ENHANCE-2 的合并和亚组分析做了 4 次演讲，涵盖了与恶化、肺功能、症状和生活质量终点以及日常用药相关的数据。数据发布在CHEST年会在线增刊中。

•同样在CHEST年会上，我们发起了一项疾病宣传活动，强调尽管出现的症状对日常生活有重大影响，但许多慢性阻塞性肺病患者仍难以向医疗保健提供者完全透露其症状的真实程度或严重程度。该活动旨在鼓励医疗保健提供者了解患者如何应对慢性阻塞性肺病。

•2023 年 9 月，我们在 2023 年 ERS 国际会议上发表了对 ENHANCE-1 24 周恶化数据的分析报告。摘要发表在同行评审出版物中， 《欧洲呼吸杂志》。

如果获得批准，我们打算在美国（“美国”）将用于慢性阻塞性肺病维持治疗的吸入性恩西芬汀商业化。Ensifentrine 不被视为药物器械组合，因为患者使用现成的标准喷射雾化器服用 ensifentrine。在美国以外，我们打算将ensifentrine许可给在这些地区开发和商业化产品方面具有专业知识和经验的公司。为此，我们已与总部位于上海的特种制药公司（“Nuance Pharma”）Nuance Pharma Limited（“Nuance Pharma”）建立了战略合作，以在大中华区开发和商业化ensifentrine。

在2期临床试验中，ensifentrine在慢性阻塞性肺病、哮喘和囊性纤维化（“CF”）患者中显示出阳性结果。在治疗慢性阻塞性肺病的第二阶段试验中，已经评估了另外两种ensifentrine制剂：干粉吸入器（“DPI”）和加压计量吸入器（“pmDi”）。

自成立以来，我们的运营经常性亏损和负现金流，截至2023年9月30日，累计赤字为3.741亿美元。我们预计，在我们的候选产品有可能获得监管部门批准并实现商业盈利（如果有的话）之前，运营将产生额外的亏损和负的现金流。

如果我们：我们预计与我们的持续活动相关的巨额开支：

•建立销售、营销和分销基础设施，通过我们的制造和其他化学、制造和控制活动将产量提高到商业规模，以便有可能将我们可能获得监管部门批准的任何产品商业化；

12

---

•继续对恩西芬汀的DPI和pmDi配方进行临床开发，继续研究和开发恩西芬汀的其他制剂，以及恩西芬汀和长效毒菇碱拮抗剂的固定剂量组合物；

•启动并进一步开展恩西芬汀的临床试验，用于治疗非 CF 支气管扩张、急性 COPD、CF 或任何其他适应症；

•启动和推进与ensifentrine其他潜在适应症相关的临床前研究；

•寻求发现和开发其他候选产品；

•为成功完成临床试验的任何候选产品寻求监管部门的批准；

•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；

•增加临床、科学、运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的产品开发和未来可能的商业化工作以及支持我们作为美国上市公司的持续运营的人员；以及

•遇到任何延误或遇到上述任何问题，包括但不限于失败的研究、复杂的结果、安全问题或其他监管挑战。

我们认为，截至2023年9月30日，我们的现金和现金等价物，加上英国税收抵免计划的预期现金收入以及预计将在2022年10月担保的债务融资机制（“牛津定期贷款”）下可用的剩余1.3亿美元资金，将使我们能够至少在2025年底之前为我们的计划运营费用和资本支出需求提供资金，包括ensifentrine在美国的商业推出，如果获得批准。牛津定期贷款的预付款取决于某些临床和监管里程碑以及其他特定条件的实现。有关牛津定期贷款的更多信息，请参阅附注5——定期贷款。

13

---

临床开发更新

第 3 阶段增强计划

我们分别在2022年8月和12月报告了 ENHANCE-2 和 ENHANCE-1 的积极收入业绩。Ensifentrine在这两项试验中均成功达到了主要终点，表明中度至重度慢性阻塞性肺病患者的肺功能测量具有统计学意义和临床意义的改善。两项试验均显示症状和生活质量指标有所改善，在 ENHANCE-1 中达到了统计学意义。其他终点数据显示，ensifentrine显著降低了中度至重度慢性阻塞性肺病加重的发生率和风险，并且在这两项试验中均具有良好的耐受性。

ENHANCE 试验旨在评估ensifentrine作为单一疗法，并将其添加到单一支气管扩张剂中。每项试验在主要位于美国和欧洲的地点招收了大约 800 名受试者，总计约 1,600 名受试者。这两项试验提供了 24 周内疗效和安全性数据的重复证据，ENHANCE-1 还评估了大约 400 名受试者在 48 周内的长期安全性。

在这两项试验中，受试者的人口统计和疾病特征在治疗组之间都很平衡。

•在 ENHANCE-1 中，大约 69% 的受试者接受了背景慢性阻塞性肺病治疗，要么是长效毒杆菌拮抗剂（“LAMA”），要么是长效 β 拮抗剂（“LABA”）。此外，所有受试者中约有20％同时接受了LAMA或LABA的吸入性皮质类固醇（“ICS”）。

•在 ENHANCE-2 中，大约 55% 的受试者接受了背景慢性阻塞性肺病治疗，无论是 LAMA 还是 LABA。此外，所有受试者中约有15％接受了伴随LAMA或LABA的ICS。

亮点

主要终端节点 (FEV)1*AUC (0-12 小时)

•安慰剂已得到纠正，平均 FEV 与基线相比有所变化1第 12 周给药后 0-12 小时曲线下方的面积为 87 mL (p

•ensifentrine 在所有亚组均表现出持续改善，包括性别、年龄、吸烟状况、慢性阻塞性肺病严重程度、背景用药、ICS 使用、慢性支气管炎、FEV1可逆性和地理区域。

评估肺功能的次要终点符合：

•安慰剂得到纠正，FEV 峰值增加1的 147 mL (p)

•安慰剂得到纠正，晨间低谷FEV增加1ENHANCE-1 第 12 周为 35 mL（p=0.0413），ENHANCE-2 为 49 mL（p=0.0016），支持每天两次的给药方案。

恶化率和风险降低

•与在 ENHANCE-1 中接受安慰剂的受试者相比，接受ensifentrine的受试者在24周内表现出中度至重度慢性阻塞性肺病恶化率降低了36％（p=0.0503），在 ENHANCE-2 中降低了43％（p=0.0090）。

•在来自 ENHANCE-1 和 ENHANCE-2 的合并恶化数据中，ensifentrine 显示，与接受安慰剂的患者相比，ensifentrine 在 24 周内中度至重度慢性阻塞性肺病恶化率降低了 40%（p=0.0012）。

•与安慰剂相比，ENHANCE-1 中与安慰剂相比，ensifentrine 治疗可显著降低中度/重度恶化的风险，在 ENHANCE-2 中降低了 42%（p=0.0089）。

•在来自 ENHANCE-1 和 ENHANCE-2 的合并恶化数据中，与安慰剂相比，ensifentrine 可显著降低中度/重度恶化的风险（以首次恶化时间为衡量），降低了 41%（p=0.0009）。

慢性阻塞性肺病的症状和生活质量 （“QOL”）

14

---

•在 ENHANCE-1 中，根据 ensifentrine 组的 E-RS** 总分测量，每日症状从基线改善到大于 -2 个单位的最小临床重要性差异（“MCID”），与第 24 周的安慰剂相比，有统计学上的显著改善。与安慰剂相比，在第 6、12 和 24 周的症状改善较早且持续，具有统计学意义。ENHANCE-2 也显示出类似的改善，但由于观察到安慰剂组在一段时间内有所改善，因此没有达到统计学意义。

•在 ENHANCE-1 中，通过SGRQ**测量 ensifentrine 组的生活质量从基线提高到高于 -4 个单位的 MCID，与第 24 周的安慰剂相比，有统计学上的显著改善。与安慰剂相比，生活质量在第6、12和24周的改善较早且持续，具有统计学意义。在 ENHANCE-2 中，ensifentrine 组通过 SGRQ* 总分测得的 QOL 也从基线提高到大于 12 周和第 24 周时的 -4 个单位的 MCID，每次测量的数值都超过了安慰剂，但由于安慰剂组随着时间的推移观察到改善，没有达到统计学意义。

良好的安全状况

•Ensifentrine的耐受性良好，在超过1％的受试者中发生的不良事件很少，并且在24和48周内超过安慰剂。

*FEV1: 一秒钟内的强制呼气量，衡量肺功能的标准指标

**E-RS（评估呼吸道症状）和 SGRQ（圣乔治呼吸问卷）是经过验证的患者报告结果工具

计划中的临床开发活动

Ensifentrine /长效毒蝇毒素拮抗剂（“LAMA”）固定剂量组合

15

---

固定剂量的组合疗法，例如LABA/LAMA、LABA/ICS和LABA/LAMA/ICS，通常用于慢性阻塞性肺病的治疗。这些组合目前仅作为 DPI 和 pMDi 疗法提供。根据市场研究，对雾化固定剂量联合疗法的需求尚未得到满足。我们相信，ensifentrine与LAMA的组合将为慢性阻塞性肺病患者提供第一种雾化固定剂量组合，该组合通过双重机制提供支气管扩张，并通过PDE抑制提供非甾体类抗炎作用。我们正在开发一种含有恩西芬汀和格隆溴酸盐（一种LAMA）的固定剂量复方配方，用于通过雾化器形式给药对慢性阻塞性肺病患者进行维持治疗。如果开发出可行的配方，我们计划向FDA提交研究性新药申请（“IND”），如果获得FDA批准，则在2024年下半年启动2期临床计划，评估固定剂量组合与每种单一药物成分对慢性阻塞性肺病患者的疗效和安全性。

非囊性纤维化支气管扩张（“NCFB”）

NCFB 是一种严重的慢性病，肺部气道异常扩张，导致感染、炎症和恶化循环，从而导致肺组织损伤。在美国，该病影响了大约37万名患者，目前没有批准专门用于治疗NCFB的疗法。目前NCFB患者的护理治疗标准包括支气管扩张剂、抗生素、类固醇和手术。根据恩西芬汀在慢性阻塞性肺病患者中的临床表现，包括减轻恶化负担、改善肺功能和支持增强粘液纤毛清除率的作用机制，我们认为恩西芬汀如果获得批准，可以成为NCFB的有效治疗方法。如果美国食品药品管理局批准我们的恩西芬汀作为慢性阻塞性肺病维持治疗的新药上市协议，如果获得美国食品药品管理局的批准，我们计划在2024年下半年开始一项2期临床试验，评估雾化恩西芬汀对NCFB患者的疗效和安全性。

Nuance 制药

2021年，我们与Nuance Pharma达成协议，获得在大中华区开发和商业化ensifentrine的专有权，未来可能的里程碑付款高达1.79亿美元，外加特许权使用费。2022 年 8 月，Nuance Pharma 的 IND 申请获得了药物评价中心的批准，使用恩西芬汀在中国大陆进行慢性阻塞性肺病维持治疗的 1 期和 3 期研究。Nuance Pharma 于 2023 年 3 月在健康志愿者中启动了一项使用恩西芬汀的 1 期试验。2023 年 4 月，Nuance Pharma 为其评估恩西芬汀在中国大陆用于维持治疗慢性阻塞性肺病的关键性 3 期临床试验中的第一位受试者给药。

关键会计估计

在截至2023年9月30日的九个月中，公司2022年10-K表格中描述的公司关键会计估计没有重大变化。

运营结果的组成部分

研究和开发成本

研发成本包括工资和人事相关成本以及我们ensifentrine研发活动的第三方成本。人事相关成本包括与我们的股票期权计划相关的基于股份的薪酬费用。第三方成本的最大组成部分用于临床试验，以及临床用品和相关开发的制造以及临床前研究。研究和开发费用在发生时记为支出。

随着第三阶段增强计划已经完成了研究的进行和分析，我们预计，在接下来的几个季度中，我们的研发成本将与去年同期相比有所降低，直到我们在其他交付方法或适应症中添加新的化合物或进一步开发ensifentrine。由于研发的性质，预期成本本质上是不确定的，可能与我们当前的预期有很大差异。

销售、一般和管理成本

销售、一般和管理成本包括工资和人事相关成本，包括基于股份的薪酬、与上市公司运营相关的费用，包括专业费用、保险和商业相关成本以及其他运营费用。

16

---

我们预计，随着我们继续发展商业业务，为可能的发射做准备，如果成功获得监管部门的批准，则会产生销售人员、营销和其他与发射相关的成本，商业成本将增加。随着我们对市场的了解和商业化计划的完善，预期成本可能与我们目前的预期有很大差异。

其他收入/（费用）

其他收入/（支出）由利息收入和支出、现金和现金等价物以及应收税款的外汇变动以及英国的研发税收抵免（“研发税收抵免”）驱动。

我们参与英国中小型企业研发税收减免计划。税收抵免按符合条件的研发支出的百分比计算，由英国政府以现金支付给我们。2022 财年记录的信贷预计将在 2023 年第四季度收到。

税收

我们在美国和英国需要缴纳公司税。自成立以来，我们已经蒙受了损失，因此没有缴纳英国公司税。我们的简明合并运营报表和综合亏损表中列报的所得税代表了我们在美国的运营活动的税收影响，这些活动根据公司间服务安排产生应纳税所得额。

英国的亏损可以无限期结转，以抵消未来的应纳税利润，但须遵守各种使用标准和限制。每年可以抵消的金额限制为500万英镑，外加英国应纳税利润的50％。

17

---

截至2023年9月30日和2022年9月30日的三个月的经营业绩

下表显示了我们截至2023年9月30日和2022年9月30日的三个月的运营报表（以千计）：

						截至9月30日的三个月
						2023						2022						改变
运营费用：
研究和开发						$	2,958					$	9,838					$	(6,880)
销售、一般和管理						13,353						5,290						8,063
运营费用总额						16,311						15,128						1,183
营业亏损						(16,311)						(15,128)						(1,183)
其他收入/（支出）：
研发税收抵免						(309)						2,127						(2,436)
利息收入						3,390						779						2,611
利息支出						(401)						(116)						(285)
外汇（亏损）/收益						(1,012)						(3,245)						2,233
其他收入/（支出）总额，净额						1,668						(455)						2,123
所得税前亏损						(14,643)						(15,583)						940
所得税支出						(44)						(64)						20
净亏损						$	(14,687)					$	(15,647)					$	960

研究和开发成本

截至2023年9月30日的三个月，研发成本为300万美元，而截至2022年9月30日的三个月中，研发成本为980万美元，减少了690万美元。下降的主要原因是临床试验和其他开发成本减少了790万美元，因为截至2023年第三季度末，第三阶段ENHARCE计划的所有研究进行和分析均已完成，而去年同期，与当时正在进行的研究相关的大量成本却产生了。本期临床试验和其他开发成本还包括获得的与第三阶段ENCARE项目供应商的最终财务对账相关的220万美元信贷的影响。人事相关成本（包括基于股份的薪酬）增加了70万美元，部分抵消了这一下降。

销售、一般和管理成本

截至2023年9月30日的三个月，销售、一般和管理成本为1,340万美元，而截至2022年9月30日的三个月为530万美元，增加了810万美元。这一增长主要是由于包括股份薪酬在内的人事相关成本增加了470万美元，以及主要与建设商业和信息技术基础设施以准备潜在的商业启动有关的成本增加了290万美元。

其他收入/（费用）

截至2023年9月30日的三个月，其他收入/（支出）为收入170万美元，而截至2022年9月30日的三个月中，支出为50万美元，增加了210万美元。这一增长主要是由于现金余额增加和利率提高使利息收入增加了260万美元，而去年英镑兑美元贬值的影响大于今年同期的220万美元。与去年同期相比，研发税收抵免减少了240万美元，部分抵消了这些增长，这是由于去年同期的合格临床试验和其他开发成本较高，而本年度包括上文讨论的第三阶段增强计划供应商最终对账抵免的影响。

18

---

截至2023年9月30日和2022年9月30日的九个月的经营业绩

下表显示了我们截至2023年9月30日和2022年9月30日的九个月的运营报表（以千计）：

						截至9月30日的九个月
						2023						2022						改变
运营费用：
研究与开发（注8）						$	13,094					$	42,445					$	(29,351)
销售、一般和管理						35,381						18,256						17,125
运营费用总额						48,475						60,701						(12,226)
营业亏损						(48,475)						(60,701)						12,226
其他收入/（支出）：
研发税收抵免						70						8,838						(8,768)
利息收入						9,469						959						8,510
利息支出						(1,434)						(291)						(1,143)
外汇收益/（亏损）						660						(6,830)						7,490
其他收入总额，净额						8,765						2,676						6,089
所得税前亏损						(39,710)						(58,025)						18,315
所得税支出						(527)						(225)						(302)
净亏损						$	(40,237)					$	(58,250)					$	18,013

研究和开发成本

截至2023年9月30日的九个月中，研发成本为1,310万美元，而截至2022年9月30日的九个月中，研发成本为4,240万美元，减少了2940万美元。下降的主要原因是临床试验和其他开发成本减少了3,090万美元，因为截至本期末，第三阶段ENZERCE计划已经完成了研究的进行和分析，而去年同期则产生了与当时正在进行的研究相关的大量成本。本期临床试验和其他开发成本还包括获得的与第三阶段ENCARE项目供应商的最终财务对账相关的220万美元信贷的影响。临床试验和其他开发成本的减少还包括逆转了截至2022年12月31日的年度中与解决供应商问题相关的150万美元成本，如附注8——承诺和意外开支所述。人事相关成本（包括基于股份的薪酬）增加了80万美元，部分抵消了这一下降。

销售、一般和管理成本

截至2023年9月30日的九个月中，销售、一般和管理成本为3540万美元，而截至2022年9月30日的九个月为1,830万美元，增加了1,710万美元。这一增长主要是由包括股份薪酬在内的人事相关成本增加了1,240万美元，增加了700万美元，增加了700万美元，这与为潜在的商业启动做准备而建设信息技术和商业基础设施以及其他公司成本有关。这些增长被与Ligand UK Development Limited修改转让和许可协议相关的200万美元非经常性费用部分抵消，该费用是在截至2022年3月31日的三个月内产生的。

其他收入/（费用）

截至2023年9月30日的九个月中，其他收入/（支出）为880万美元，而截至2022年9月30日的九个月为270万美元，增加了610万美元。这一增长主要是由于平均现金余额增加和利率提高使利息收入增加了850万美元，以及与去年同期英镑走强而英镑走强相关的750万美元增加了750万美元。这部分被研发税收抵免减少880万美元所抵消，这是由于本期第三阶段增强计划与去年同期相比的相对活动以及供应商最终对账抵免的影响。

19

---

现金流

下表汇总了截至2023年9月30日和2022年9月30日的九个月的现金流（以千计）：

						截至9月30日的九个月
						2023						2022						改变
期初的现金和现金等价物						$	227,827					$	148,380					$	79,447
用于经营活动的净现金						(39,820)						(52,124)						12,304
用于投资活动的净现金						—						(29)						29
融资活动提供的净现金						68,857						138,204						(69,347)
汇率变动对现金和现金等价物的影响						502						(2,730)						3,232
期末的现金和现金等价物						$	257,366					$	231,701					$	25,665

经营活动

在截至2023年9月30日的九个月中，用于经营活动的净现金为3,980万美元，而截至2022年9月30日的九个月中为5,210万美元，减少了1,230万美元。用于经营活动的现金减少主要是由于临床试验和其他开发成本的减少，但部分抵消了截至2023年9月30日的九个月中与截至2022年12月31日合并资产负债表中包含的应付账款和应计费用余额相关的款项，以及因我们提交保密协议而向FDA支付的320万美元处方药使用者费用法（“PDUFA”）申请费。我们已要求小型企业免除这笔申请费，因此，该金额已计入简明合并资产负债表中的其他流动资产。

筹资活动

在截至2023年9月30日的九个月中，融资活动提供的净现金为6,890万美元，而在截至2022年9月30日的九个月中，融资活动提供的净现金为1.382亿美元，减少了6,930万美元。融资活动提供的现金减少主要是由于2022年8月后续发行的净收益，但部分被2023年发行普通股的收益5,690万美元和我们在牛津定期贷款下提取的1,000万美元收益所抵消。

20

---

流动性和资本资源

我们目前没有任何经批准的产品，也从未从产品销售中获得任何收入。迄今为止，我们主要通过发行包括认股权证在内的股权证券、定期贷款额度下的借款以及Nuance协议的预付款为我们的运营提供资金。

自成立以来，我们一直蒙受经常性亏损，包括截至2023年9月30日的九个月净亏损4,020万美元和截至2022年12月31日止年度的6,870万美元净亏损。截至2023年9月30日，我们的累计赤字为3.741亿美元。我们预计，在可预见的将来，将继续造成营业亏损。

除了租赁和牛津定期贷款外，我们没有持续的实质性融资承诺，例如信贷额度或担保，预计这些承诺将在未来五年内影响我们的流动性。

2023 年融资和资本交易

在 截至2023年9月30日的九个月，我们完成了以下融资和资本交易

•在与牛津定期贷款相关的第二期贷款预付款项下获得了1,000万美元；

•根据2021年3月启动的市场发行计划（“2021年自动柜员机计划”）出售了20,321,384股普通股（相当于2540,173股ADS），平均价格约为每股2.88美元（相当于每股ADS23.08美元），扣除发行成本后，总净收益约为5,690万美元；

•用与杰富瑞有限责任公司（“杰富瑞”）签订的公开市场销售协议取代了2021年的自动柜员机计划，以ADS的形式出售我们的普通股，总收益高达2亿美元。

有关牛津定期贷款的更多信息，另见简明合并财务报表附注5——定期贷款；有关2021年自动柜员机计划下2023年活动的更多信息，另见附注1——业务运营的组织和描述。

资金需求

我们相信，截至2023年9月30日，我们的现金和现金等价物，加上英国税收抵免的预期现金收入以及牛津定期贷款下预计将提供的额外资金，将使我们能够至少在2025年底之前为我们的计划运营支出和资本支出需求提供资金，包括计划在美国商业推出用于慢性阻塞性肺病维持治疗的雾化ensifentrine。牛津定期贷款下的未来预付款是或有的随着时间的推移或某些监管的达成里程碑和其他指定条件。我们的现金和现金等价物存放在金融机构，其金额超过了联邦保险限额。如果我们持有现金和现金等价物的任何金融机构倒闭，则无法保证我们能够及时或根本无法获得未投保的资金。

我们可能需要额外的资金来实现恩西芬汀的商业化，继续在其他适应症中或在恩西芬汀的DPI和pmDi配方中进行临床开发，以及研究和开发恩西芬汀的其他配方。此外，我们可能会寻求在其他适应症中使用恩西芬汀启动或进行临床前或临床研究，或者发现或许可和开发其他候选产品。我们可能需要通过公共或私人融资、债务融资、合作或许可协议以及其他安排寻求额外资金。但是，无法保证我们会成功地以可接受的条件获得额外资本，或者根本无法保证。

如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，则我们的股东和ADS持有人的所有权利益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优先权，对此类持有人作为股东或ADS持有人的权利产生不利影响。未来的任何债务融资或优先股融资（如果有）都可能涉及协议，这些协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力，例如承担额外债务、进行资本支出或申报分红，并可能要求发行认股权证，这可能会削弱我们的证券持有人的所有权权益。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能需要延迟、限制、减少或终止我们的产品

21

---

开发计划或任何未来的商业化举措，或授予开发和销售我们本来希望自己开发和销售的候选产品的权利。

我们未来对ensifentrine或任何未来候选产品的资本要求将取决于许多因素，包括：

•ensifentrine或任何未来候选产品的临床前测试和临床试验的进展、时间和完成情况，以及我们可能被要求对ensifentrine进行更多临床试验；

•我们决定许可和开发的潜在新候选产品的数量；

•将我们的组织发展到允许ensifentrine或任何未来候选产品的研究、开发和潜在商业化所需的规模所涉及的成本；

•提交专利申请、维护和执行专利或针对第三方提出的索赔或侵权进行抗辩所涉及的费用；

•获得监管部门批准ensifentrine或我们开发的任何未来候选产品所涉及的时间和成本，以及由于监管要求的变化或对ensifentrine或任何未来候选产品的不利结果而可能遇到的任何延迟；

•在ensifentrine或任何未来候选产品的未来开发过程中，我们可能必须支付的任何许可费或里程碑费；

•与ensifentrine或任何未来候选产品（如果获得批准）的预期商业化相关的销售和营销活动，以及建立有效的销售和营销组织所涉及的成本；以及

•如果获得批准，我们可能直接或以特许权使用费的形式从ensifentrine或任何未来候选产品的销售中获得的收入金额（如果有）。

如果有的话，我们的商业收入（如果有的话）将来自于我们预计要到2024年下半年才能上市的产品的销售。因此，我们可能需要获得大量额外资金来实现我们的业务目标。

22

---

第 3 项。关于市场风险的定量和定性披露

根据《交易法》第12b-2条的定义，我们是一家规模较小的申报公司，无需提供本第3项所要求的信息。

第 4 项。控制和程序

对控制和程序有效性的限制

在设计和评估我们的披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和运作得多好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证。此外，披露控制和程序的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，管理层在评估可能的控制和程序相对于其成本的好处时必须作出判断。

评估披露控制和程序

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至本10-Q表季度报告所涉期末我们在《交易法》下的披露控制和程序（定义见第13a-15（e）条和第15d-15（e）条）的有效性。基于此类评估，我们的首席执行官兼首席财务官得出结论，截至2023年9月30日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上有效。

财务报告内部控制的变化

在截至2023年9月30日的季度中，我们对财务报告的内部控制（定义见《交易法》第13a-15（f）条和第15d-15（f）条）没有发生任何对我们的财务报告内部控制产生重大影响或合理可能产生重大影响的变化。

23

---

第二部分-其他信息

第 1 项。法律诉讼

我们目前没有受到任何实质性的法律诉讼。

第 1A 项。风险因素

投资我们的ADS涉及很高的风险。您应仔细考虑下述风险以及本10-Q表季度报告中的其他信息，包括我们的简明合并财务报表和相关附注以及 “管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。下述任何事件或事态发展的发生都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生不利影响。在这种情况下，我们的ADS的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前尚不了解或我们目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。

与我们的业务和行业相关的风险

我们的运营历史有限，从未产生过任何产品收入。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，经营历史有限，自成立以来已经蒙受了重大营业亏损。在截至2023年9月30日的九个月中，我们的净亏损为4,020万美元，截至2022年12月31日的年度净亏损为6,870万美元。截至2023年9月30日，我们的累计赤字为3.741亿美元。我们的亏损主要来自我们唯一的候选产品ensifentrine的研发费用，以及我们在建设业务基础设施时产生的一般和管理成本。随着我们扩大研发力度，推进恩西芬汀的临床开发，并寻求获得监管部门批准并将ensifentrine商业化，我们预计在可预见的将来将继续蒙受巨额营业亏损。我们预计，我们的支出将大幅增加，因为我们：

•启动并开展恩西芬汀的临床试验，用于治疗非囊性纤维化支气管扩张（“NCFB”）、囊性纤维化（“CF”）、哮喘或其他适应症；

•启动和开展其他未来用于治疗慢性阻塞性肺病或其他适应症的恩西芬汀其他制剂的临床试验，包括与其他活性成分（包括固定剂量组合）的联合试验；

•使用任何配方启动和进行临床药理学研究；

•寻求发现、开发或许可其他候选呼吸产品；

•进行临床前研究，以支持 ensifentrine 以及可能的其他未来候选产品；

•开发生产工艺，生产ensifentrine活性药物成分的临床和商业供应品以及由此衍生的配制药品；

•寻求ensifentrine的监管批准；

•发展商业基础设施以支持ensifentrine的潜在商业化，包括销售、营销、运营、报销和分销基础设施，如果获得批准，则扩大制造能力以实现ensifentrine商业化；

•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；

•保护、维护或获得我们的许可内技术和产品的运营自由；

•增加临床、科学、运营、财务和管理信息系统和人员，包括人员，以支持我们的产品开发和未来潜在的商业化工作；以及

•扩大我们在美国、英国（“英国”）以及可能的其他地方的业务。

如果我们在上述任何方面遇到任何延误或遇到任何问题，包括但不限于临床前研究或临床试验失败、结果复杂、安全问题或监管挑战，我们的费用也可能大幅增加。

24

---

我们将几乎所有的财政资源和精力投入到美国用于慢性阻塞性肺病维持治疗的雾化ensifentrine的研发、临床前研究和临床试验以及商业化上。我们正在继续开发用于其他配方和其他适应症的ensifentrine，并在其他地区进行商业化。

为了获得并保持盈利，我们必须成功开发并最终实现商业化，从而产生可观收入的产品。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成恩西芬汀在其他配方和其他适应症中的临床试验，发现和开发其他候选产品，获得监管部门对ensifentrine和任何成功完成临床试验的未来候选产品的批准，建立制造、商业和营销能力，并最终分销和销售我们可能获得监管部门批准的任何产品。我们仅处于其中一些活动的初步阶段。我们可能永远无法在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远无法产生足以实现盈利的巨大收入。

由于与药品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测支出增加的时间或金额，也无法准确预测何时或是否能够实现盈利。如果FDA、欧洲药品管理局（“EMA”）或其他监管机构要求我们在我们目前预期的研究之外进行研究，或者如果我们的临床试验或ensifentrine或任何其他候选产品的开发出现延迟，我们的支出可能会增加，收入可能会进一步延迟。

即使我们确实产生了产品特许权使用费或产品销售额，我们也可能永远无法实现或维持季度或年度的盈利能力。我们未能维持盈利能力将压低ADS的市场价格，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、分散产品供应或继续运营的能力。我们的ADS的市场价格下跌也可能导致我们的ADS持有人损失全部或部分投资。

如果获得批准，我们将需要额外的资金来完成任何未来候选产品的开发和商业化，或者ensifentrine的其他配方或靶向适应症的开发和商业化。如果我们无法在需要时筹集资金，或者如果我们保留现金和现金等价物的任何金融机构的倒闭使我们无法获得未投保的资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化工作。

我们预计，与正在进行的和计划中的活动相关的支出将增加，特别是在我们进行临床试验和为恩西芬汀的商业化做准备，以及开发和准备恩西芬汀在其他配方或其他适应症中的商业化之际。此外，如果我们获得监管部门对ensifentrine或任何其他候选产品的批准，我们预计将承担与产品定位研究、产品制造、医疗事务、营销、销售和分销等活动相关的巨额商业化费用。此外，我们预计将持续承担与在美国上市公司运营以及在纳斯达克全球市场（纳斯达克）上市相关的成本。因此，我们将需要为我们的持续运营获得大量额外资金。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条件筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的任何商业化工作。

如果我们获得美国监管部门批准用于治疗慢性阻塞性肺病的ensifentrine，我们估计，我们现有的现金资源、英国税收抵免计划的预期现金收入以及牛津金融卢森堡有限责任公司（“牛津定期贷款”）的债务额度（“牛津定期贷款”）将使公司能够至少在2025年底之前为计划运营费用和资本支出需求提供资金，包括ensifentrine的商业推出。牛津定期贷款的未来预付款取决于某些临床和监管里程碑以及其他特定条件的实现。我们的估计基于可能被证明是不正确的假设，我们可以比目前预期的更快地使用可用的资本资源。此外，由于许多我们未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化。除其他外，这些因素可能使我们有必要比目前计划更早地寻求更多资金。此外，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划，我们也可能出于有利的市场条件或战略考虑寻求额外的资金。我们将大部分现金和现金等价物存放在美国主要和跨国金融机构的账户中，我们在这些机构的存款超过了保险限额。市场状况可能会影响这些机构的生存能力。如果我们持有现金和现金等价物的任何金融机构倒闭，则无法保证我们能够及时或根本无法获得未投保的资金。任何无法获得或延迟使用这些资金都可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们未来的资本要求将取决于许多因素，包括：

25

---

•ensifentrine监管机构提交和审查的成本、时间和结果，包括监管机构在获得监管部门批准后可能要求的任何上市后研究；

•如果获得监管部门的批准，支持ensifentrine用于治疗慢性阻塞性肺病的商业定位所需的任何其他研究的成本、进展和结果；

•任何用于治疗NCFB、CF、哮喘或其他适应症的临床试验或包括固定剂量复方产品在内的ensifentrine其他配方的临床试验的成本、进展和结果；

•ensifentrine 活性成分和衍生配方药物产品的临床制造成本，如果获得批准，还包括商业供应的成本；

•恩西芬汀在其他适应症中的临床前开发、实验室测试和临床试验以及恩西芬汀的DPI和pmDi配方开发的范围、进展、结果和成本，或用于维持治疗慢性阻塞性肺病和可能的非血友病CFB、CF、哮喘和其他呼吸道疾病的恩西芬汀固定剂量复方制剂的范围、进展、结果和成本；

•ensifentrine未来潜在商业化活动的成本、时间和结果，包括制造、营销、销售和分销；

•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权相关的索赔（包括第三方提出的关于我们侵犯其知识产权的任何索赔）进行辩护的费用和时间；

•从ensifentrine的商业销售中获得的收入（如果有）的时间和金额；

•ensifentrine 的销售价格和足够的第三方保险和报销的可用性；

•竞争性技术和市场发展的影响；以及

•尽管我们目前没有完成任何此类交易的承诺或协议，但我们在多大程度上收购或投资业务、产品和技术，包括签订ensifentrine的许可或合作安排。

任何额外的筹款活动都可能使我们的管理层偏离他们的日常活动，这可能会对我们开发和商业化ensifentrine的能力产生不利影响。此外，如果有的话，我们无法保证未来的融资将以足够的金额或我们可接受的条件提供。此外，任何融资条款都可能对我们的业务、股东的持股或权利或普通股或美国存托凭证的价值产生不利影响。

如果我们无法及时获得资金，我们可能被要求大幅削减、推迟或终止与ensifentrine或任何商业化努力相关的研发计划，无法扩大业务，或者无法按预期利用我们的商机，这可能会损害我们的业务并可能导致我们停止运营。

我们完全依赖ensifentrine的成功，它是我们唯一正在开发的候选产品。我们无法保证ensifentrine的任何适应症都会获得监管部门的批准，而这在商业化之前是必要的。如果我们以及已经或可能与之签订ensifentrine开发和商业化协议的任何合作者无法将ensifentrine商业化，或者在这样做时遇到严重延迟，那么我们的创收能力和财务状况将受到不利影响。

我们目前没有从任何产品的销售中获得任何收入，我们可能永远无法开发或商业化可销售的产品。我们已将所有精力和财务资源投入到ensifentrine的开发上，目前我们没有任何其他候选产品在开发中。如果获得批准，我们创造特许权使用费和产品收入的能力将在很大程度上取决于ensifentrine的成功商业化，而这可能永远不会发生。在我们从产品销售中获得任何收入之前，Ensifentrine需要监管部门的批准、制造供应的采购、商业化、大量额外投资和大量的营销工作。在我们获得美国食品药品管理局、欧盟委员会或类似外国监管机构的监管批准之前，我们不得在美国、欧洲或其他国家销售或推广ensifentrine或任何候选产品，而且我们可能永远不会获得ensifentrine或任何未来候选产品的监管批准。2023年8月，美国食品药品管理局同意提交我们的保密协议，要求批准恩西芬汀用于慢性阻塞性肺病的维持治疗，并将处方药使用费法（“PDUFA”）的目标行动日期定为2024年6月26日，但我们不能保证它会获得批准，也不能保证它会获得批准，并附上恩西芬汀成功商业化所必需或可取的标签声明。在

26

---

此外，我们没有向EMA提交上市许可申请（“MAA”），也没有向其他监管机构提交类似的申请。ensifentrine 的成功将取决于许多因素，包括：

•我们可能无法证明ensifentrine作为靶向适应症的治疗是安全有效的，令相关监管机构满意；

•适用的监管机构可能要求进行额外的临床前或临床试验，这将增加我们的成本并延长我们的开发；

•ensifentrine 的临床试验结果可能不符合适用监管机构批准上市所需的统计或临床意义水平；

•适用的监管机构可能不同意我们临床试验的数量、设计、规模、进行或实施；

•我们聘请进行临床试验的合同研究组织（“CRO”）可能会采取我们无法控制的行动，对我们的临床试验产生重大不利影响；

•适用的监管机构可能认为来自临床前研究和临床试验的数据不足以证明ensifentrine的临床和其他益处大于其安全风险，或者可能不同意我们对数据的解释；

•我们能够证明相关监管机构可以接受的非临床安全性；

•意想不到的操作或临床问题可能会阻碍临床研究结果的完成或解释；

•意想不到的制造问题、产品性能问题或稳定性问题可能会延迟或以其他方式对我们的临床开发计划产生不利影响；

•如果美国食品和药物管理局或其他监管机构确定需要对我们的候选产品的生产设施或临床场所进行检查，而这些监管机构无法进行此类检查，无论是由于包括战争和恐怖主义在内的地缘政治冲突，例如欧洲和中东持续的冲突，还是旅行限制，例如在 COVID-19 疫情期间实施的旅行限制；

•由于良好临床实践（“GCP”）合规问题、不当行为或其他原因，适用的监管机构可能不接受在我们的临床试验场所生成的数据；

•如果我们的保密协议由咨询委员会审查，FDA可能难以及时安排咨询委员会会议，或者咨询委员会可能会建议不批准我们的申请，或者可能建议FDA要求作为批准条件进行额外的临床前研究或临床试验，限制批准的标签或分销以及使用限制；

•适用的监管机构可能要求制定风险评估和缓解策略（“REMS”）或类似的风险管理措施作为批准的条件；

•适用的监管机构可能会发现我们的第三方制造商的制造过程或设施中的缺陷；

•适用的监管机构可能会更改其批准政策或通过新的法规；

•如果我们将恩西芬汀许可给他人，则这些当事方为完成恩西芬汀的临床试验、获得监管部门批准和商业化所做的努力；

•通过我们的临床试验，我们可能会发现限制恩西芬汀商业可行性或使恩西芬汀的商业化不可行的因素；

•如果我们保留ensifentrine合作协议下的权利，那么我们在完成ensifentrine的临床前研究和临床试验、获得上市许可、建立ensifentrine的商业生产能力和商业化方面所做的努力；以及

•如果获得批准，则患者、医学界和第三方付款人接受ensifentrine，与其他疗法进行有效竞争，在获得批准并获得资格、维护、执行和捍卫我们的知识产权和索赔后仍保持可接受的安全性。

这些因素中的任何一个不利结果都可能导致我们遇到严重的延迟或无法成功地将ensifentrine商业化。

27

---

我们无法确定ensifentrine或任何未来的候选产品是否会在临床试验中取得成功或获得监管部门的批准。此外，ensifentrine或任何未来的候选产品即使在临床试验中取得成功，也可能无法获得监管部门的批准。如果我们没有获得ensifentrine或任何未来候选产品的监管批准，我们可能无法继续运营。即使我们成功获得监管部门的批准，可以生产和销售ensifentrine或任何未来的候选产品，我们的收入也将部分取决于我们获得监管部门批准并拥有商业权利的地区的市场规模。如果我们针对的患者亚群市场没有我们估计的那么重要，那么如果获得批准，我们可能无法从此类产品的销售中获得可观的收入。

我们已经提交了保密协议，以供监管部门批准，以在美国将ensifentrine商业化。将来，我们可能会寻求监管部门的批准，以便在欧盟（“欧盟”）和其他国家将ensifentrine商业化。尽管许多国家的监管批准范围相似，但要在多个国家获得单独的监管批准，我们需要遵守这些国家在安全性和有效性以及管理ensifentrine的临床试验和商业销售、定价和分销等方面的众多不同监管要求，我们无法预测这些司法管辖区会取得成功。

我们有限的运营历史可能使投资者难以评估我们迄今为止的业务成功和评估我们未来的可行性。

自2005年成立以来，我们已将几乎所有的资源投入到开发ensifentrine、建立我们的知识产权组合、发展供应链、规划我们的业务、筹集资金以及为这些业务提供一般和行政支持上。我们已经完成了针对不同配方恩西芬汀和不同适应症的多项1期和2期临床试验，以及两项雾化恩西芬汀用于慢性阻塞性肺病维持治疗的注册性3期临床试验。我们尚未成功获得监管部门的批准，尚未制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，也没有开展成功产品商业化所必需的销售和营销活动。此外，自成立以来，我们一直没有盈利，每年都出现亏损，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将在各个季度和逐年之间继续大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，投资者对我们未来的成功或可行性的任何预测都可能不如我们的运营历史更长时那么准确。

我们的信贷额度条款限制了我们的运营和财务灵活性，我们现有和未来的任何债务都可能对我们经营业务的能力产生不利影响，我们现有和未来的任何债务都可能对我们经营业务的能力产生不利影响，我们现有和未来的任何债务都可能对我们经营业务的能力产生不利影响。

2022年10月，我们和维罗纳制药公司（“维罗纳美国”）与牛津金融卢森堡有限公司（“牛津”）签订了贷款和担保协议（“贷款协议”），根据该协议，我们可以分五批获得总金额不超过1.5亿美元的定期贷款融资，我们称之为牛津定期贷款。我们在收盘时收到了第一笔1,000万美元（“A期贷款”），并于2023年3月24日收到了第二笔1,000万美元的贷款。牛津定期贷款下的每笔预付款均按浮动年利率累计利息，该利率等于 (i) 紧接利息当月最后一个工作日的芝加哥商品交易所1个月期限SOFR参考利率，以及 (ii) 2.38%，加 (b) 5.50%（“基本利率”）中较高者；但是，在任何情况下，基本利率均不是 (x)) A期贷款的预付款低于7.88％，而且（y）每笔预付款均低于该预付款融资日期前一个工作日的基本利率。

我们的未偿债务，包括除从牛津借款之外的任何其他债务，加上我们的其他财务义务和合同承诺，可能会产生重大的不利后果，包括：

•要求我们将部分现金资源用于支付利息和本金，减少可用于为营运资金、资本支出、候选产品开发和其他一般公司用途提供资金的资金；

•增加我们对总体经济、工业和市场条件不利变化的脆弱性；

•要求我们遵守限制性契约，这可能会降低我们采取某些公司行动或获得进一步债务或股权融资的能力；

•限制了我们在规划或应对业务和竞争行业变化方面的灵活性；以及

28

---

•与债务较少或偿债选择更好的竞争对手相比，我们处于竞争劣势。

我们打算用当时现有的现金和现金等价物来履行我们当前和未来的偿债义务。但是，我们可能没有足够的资金，也可能无法安排额外的融资，以支付根据贷款协议或任何其他债务工具到期的款项。未能还款或遵守贷款协议或其他此类债务工具下的其他契约，可能会导致违约和加速到期金额。例如，我们的贷款协议下的积极契约包括要求我们（和我们要求子公司）维持我们的合法存在和政府批准，提供某些财务报告和通知，保存适当的记录和账簿，及时提交和支付纳税申报表，以及维持库存和保险范围的契约。根据贷款协议，我们的业务、运营或状况发生重大不利变化即为违约事件。如果发生违约事件，而牛津加快了到期金额，我们可能无法加快还款，牛津大学可能会寻求在担保此类债务的抵押品中强制执行担保权益，这可能要求我们以对我们不利的条款重新谈判协议或立即停止运营。此外，如果我们被清算，贷款人的还款权将优先于我们的美国存托股（“ADS”）持有人或我们的股东从清算中获得任何收益的权利。牛津对违约事件的任何声明都可能严重损害我们的业务和前景，并可能导致我们的ADS价格下跌。此外，《贷款协议》下的契约、质押我们的资产作为抵押品以及对知识产权的负面质押可能会限制我们获得额外债务融资的能力。如果我们筹集任何额外的债务融资，此类额外债务的条款可能会进一步限制我们的运营和财务灵活性。

筹集额外资金可能会导致持有人被稀释，限制我们的运营或要求我们放弃对技术或候选产品的权利。

在此之前，如果有的话，由于我们可以创造可观的产品收入，因此我们希望通过证券发行、债务融资、许可和合作协议以及研究补助金相结合来为我们的现金需求提供资金。如果我们通过证券发行筹集资金，我们的ADS持有人和股东的所有权将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，这些优惠会对这些持有人作为我们的ADS持有人的权利产生不利影响。债务融资（如果有的话）可能导致固定还款义务，因此我们可能需要同意某些限制性协议，例如限制我们承担额外债务、收购、出售或许可知识产权、进行资本支出或宣布分红的能力，或其他运营限制。如果我们通过合作或许可协议筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源或候选产品的宝贵权利，或者以可能不利于我们的条款授予许可。此外，我们还可能被要求在比预期的更早阶段通过与合作者或其他人的安排寻求资金。如果我们通过研究补助金筹集资金，则可能会受到某些要求的约束，这可能会限制我们使用资金的能力或要求我们共享研发信息。通过上述任何一种或其他方式筹集额外资金都可能对我们的业务以及我们的ADS持有人和股东的持股或权利产生不利影响，并可能导致我们的ADS的市场价格下跌。

我们的业务可能会受到与国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。

作为一家总部位于英国并在纳斯达克上市的公司，我们的业务面临与开展国际业务相关的风险。我们的许多供应商以及合作和临床试验关系都位于英国和美国以外。因此，我们未来的业绩可能会受到多种因素的损害，包括：

•经济疲软，包括通货膨胀，或特定非美国经济体和市场的政治不稳定；

•非美国国家对药品批准的监管要求不同；

•不同的司法管辖区可能为确保、维护或获得在这些司法管辖区自由运作带来不同的问题；

•可能减少对知识产权的保护；

•在遵守非美国法律法规方面遇到的困难；

•非美国法规和海关、关税和贸易壁垒的变化；

•欧元非美国货币汇率的变化和货币管制；

29

---

•特定国家或地区的政治或经济环境的变化；

•美国或非美国政府的贸易保护措施、进口或出口许可证要求或其他限制性行动；

•某些非美国市场的报销制度和价格控制不同；

•税法变化带来的负面影响；

•在国外生活或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法；

•劳工动乱比美国更常见的国家的劳动力不确定性;

•与人员配备和管理国际业务有关的困难, 包括不同的劳资关系;

•任何影响国外原材料供应或制造能力的事件造成的生产短缺；以及

•地缘政治行动（包括战争和恐怖主义）导致的业务中断，例如欧洲和中东持续的冲突，或包括地震、台风、洪水和火灾在内的自然灾害，或突发公共卫生事件，例如 COVID-19 疫情。

汇率波动可能会对我们的经营业绩和财务状况产生重大影响。

尽管我们总部设在英国，但我们的财务报表以美元计价，我们的许多业务活动都是与美国和英国以外的合作伙伴开展的，这些交易可能以另一种货币计价。因此，我们的业务和ADS的价格不仅可能受到英镑和美元之间外汇汇率波动的影响，还可能受到其他国家货币波动的影响，这可能会对我们的经营业绩和现金流产生重大影响。目前，我们没有任何汇率套期保值安排。

与开发、临床测试和监管批准相关的风险

临床药物开发和监管批准涉及漫长而昂贵的过程，结果不确定。在完成候选产品的开发和监管批准方面，我们可能会产生额外费用或出现延迟，或者最终无法完成这些产品的开发和监管审批。

临床药物研发是一个漫长而昂贵的过程，时间表不确定，结果不确定。如果恩西芬汀的临床试验被延长或延迟，或者如果恩西芬汀在后期临床试验中未能显示出监管机构要求的安全性和有效性，我们或我们的合作者可能无法获得所需的监管批准，也无法及时将恩西芬汀商业化，甚至根本无法实现恩西芬汀的商业化。

为了获得市场和销售恩西芬汀所需的监管批准，我们或恩西芬汀的任何合作者必须通过广泛的临床前研究和临床试验证明恩西芬汀对人体安全有效。临床测试非常昂贵，可能需要很多年才能完成，其结果本质上是不确定的。在临床试验过程中，任何时候都可能发生故障。ensifentrine的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但处于临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性特征。监管机构对结果的解释可能与我们自己的解释不同，在产品处于临床开发阶段，期望可能会随着时间的推移而发生变化。

尽管早期的试验取得了令人鼓舞的结果，但由于缺乏疗效或不良安全性，生物制药行业的许多公司在先进的临床试验中遭受了重大挫折。美国食品药品管理局可能会要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，这些研究或临床试验可能不成功，也可能被监管机构视为不成功。对于我们唯一的候选产品ensifentrine，我们已经完成了针对恩西芬汀不同配方和不同适应症的多项1期和2期临床试验，以及两项用于维持治疗慢性阻塞性肺病的雾化恩西芬汀的注册性3期临床试验。根据这些研究的结果，我们提交了一份新药上市协议，要求批准恩西芬汀用于慢性阻塞性肺病的维持治疗。2023年8月，美国食品药品管理局接受了我们的新药上市申请，并将PDUFA的目标行动日期定为2024年6月26日。美国食品药品管理局的备案来文初步通报了两个潜在的审查问题，分别涉及申请中包含的某些次要数据（例如低谷）和探索性数据（例如恶化）在多大程度上可以用来支持有利的收益风险状况或疗效发现。美国食品和药物管理局在来文中指出，在审查保密协议时，可能会增加、删除、扩展或修改潜在的审查问题。

30

---

如果我们希望在其他地区将用于维持治疗慢性阻塞性肺病的雾化恩西芬汀商业化，这些地区的监管机构可能会要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，如果我们希望在其他配方或其他适应症中将恩西芬汀商业化，我们将被要求进行进一步的临床研究。

我们可能会遇到临床试验延迟，我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始、是否需要重新设计、按时入组患者或按时完成（如果有的话）。由于各种原因，我们的临床试验可能会延迟、暂停或终止，或者这些试验中数据的效用可能会受到损害，包括以下原因：

•无法生成足够的临床前、毒理学或其他体内或体外数据来支持临床试验的启动或继续；

•延迟或未能就临床试验的设计或实施达成监管协议，包括给药剂量和频率；

•延迟或未能获得监管部门批准才能开始审判；

•延迟或未能就可接受的条款与潜在的CRO和临床试验场所达成协议，其条款可能会经过广泛谈判，并且在不同的CRO和试验场所之间可能存在显著差异；

•CRO无法履行其在受试者注册、数据收集、数据监测、实验室样本管理、编程和分析或其他活动方面的合同义务；

•延迟或未能在每个地点获得机构审查委员会（“IRB”）或道德委员会的批准或正面意见；

•延迟或未能招募合适的患者参与试验；

•未能让患者完成试验或返回接受治疗后的随访；

•偏离试验方案或退出试验或犯有严重不当行为或欺诈行为的临床场所；

•延迟增加新的临床试验场地；

•无法实现或维持ensifentrine的双重致盲；

•ensifentrine 和相应药物产品制造过程中出现意想不到的技术问题；

•药品性能和/或稳定性的可变性；

•可能降低ensifentrine商业可行性的发现；

•无法制造足够数量的恩西芬汀用于临床试验；

•ensifentrine 的质量或稳定性低于可接受的安全性或有效性标准；

•第三方诉讼，声称恩西芬汀在临床试验中存在侵权行为，并获得干扰我们进展的禁令；

•地缘政治行为导致的业务中断，包括战争和恐怖主义，例如欧洲和中东持续的冲突，或包括地震、台风、洪水和火灾在内的自然灾害；

•美国或其他政府实施的贸易制裁影响了我们向某些国家（例如俄罗斯）汇款以支付这些国家的临床试验场所费用的能力；

•如果我们或我们的合作者发现参与者面临不可接受的健康风险，则安全或耐受性问题导致我们或我们的合作者（视情况而定）暂停或终止试验；

•监管要求、政策和指导方针的变化；

•临床试验中患者和志愿者的保留率低于预期；

•我们的第三方研究承包商未能遵守监管要求或未能及时履行对我们的合同义务，或根本没有；以及

•在某些国家，很难确定我们在特定试验中试图评估的亚人群，这可能会延迟入学。

31

---

如果我们、进行此类试验的机构的IRB、此类试验的数据审查委员会或数据安全监测委员会或FDA或其他监管机构暂停或终止临床试验，我们可能会遇到延误。此类机构可能由于多种因素而实施此类暂停或终止试验，包括未能按照监管要求或我们的临床协议进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验运营或试验场所的检查导致临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物有益、我们的临床试验未能证明足够的疗效和安全性、政府法规的变化或行政行动或缺乏足够的资金来继续进行临床试验。

此外，我们临床试验的主要研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能需要向FDA或其他监管机构报告其中一些关系。美国食品药品管理局或其他监管机构可能会得出结论，我们与首席调查员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对研究的解释。因此，美国食品药品管理局或其他监管机构可能会质疑适用的临床试验场所生成的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到损害。这可能导致美国食品药品管理局或其他监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请（视情况而定），并可能最终导致ensifentrine的上市批准被拒绝。

如果我们延迟完成针对任何适应症的恩西芬汀或任何其他候选产品的临床试验，或ensifentrine或任何其他候选产品的任何临床试验，则此类候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造产品收入的能力（如果有）将被延迟。此外，在完成临床试验方面的任何延误都会增加我们的成本，减缓开发和批准过程，并危及我们开始销售产品和创造收入的能力（如果有的话）。临床试验的重大延迟也可能使我们的竞争对手能够在我们之前将产品推向市场，或者缩短我们拥有将候选产品商业化的专有权利的任何期限，并可能削弱我们将候选产品商业化的能力。此外，导致或导致临床试验延迟开始或完成的许多因素最终也可能导致监管部门拒绝批准ensifentrine或任何其他候选产品。

临床试验必须按照美国食品药品管理局的法律法规、欧盟规章制度和其他适用的监管机构的法律要求、法规或指导方针进行，并受这些政府机构和进行临床试验的医疗机构的IRB（或其他伦理委员会）的监督。此外，必须使用根据现行良好生产规范（“cGMP”）和类似的外国要求和其他法规生产的恩西芬汀进行临床试验。此外，我们依靠CRO和临床试验场所来确保正确和及时地进行临床试验，尽管我们有协议管理他们的承诺活动，但我们对他们的实际表现的影响有限。我们依靠我们的合作者、医疗机构和 CRO 来进行符合 GCP 要求的临床试验。如果我们的合作者或 CRO 未能招募参与者参加我们的临床试验，未能按照 GCP 标准进行研究，或者在试验的执行（包括实现全面入组）方面被长时间延迟，我们可能会受到成本增加、项目延迟或两者兼而有之的影响。此外，由于运输成本增加、监管要求的增加以及非欧盟和非美国的参与，在欧盟和美国以外的国家进行的临床试验可能会使我们面临进一步的延误和费用。CRO，也使我们面临与FDA或EMA不知名的临床研究人员相关的风险，以及不同的诊断、筛查和医疗标准。

此外，美国食品和药物管理局和其他监管机构关于临床试验的政策可能会发生变化，并可能颁布其他政府法规。例如，与欧盟临床试验相关的监管格局最近发生了变化。《欧盟临床试验条例》（“CTR”）于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然《临床试验指令》要求在进行临床试验的每个成员国向主管国家卫生当局和独立伦理委员会提交单独的临床试验申请（“CTA”），但CTR引入了集中式流程，只要求提交一份多中心试验申请。CTR允许提案国向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，从而使每个成员国只能做出一项决定。CTA的评估程序也已得到统一，包括由所有相关成员国进行联合评估，以及每个成员国就与其领土有关的具体要求，包括道德规则，单独进行评估。每个成员国的决定都通过欧盟中央门户网站传达给提案国。一旦CTA获得批准，就可以继续进行临床研究开发。CTR预计过渡期为三年。在多大程度上正在进行和

32

---

新的临床试验将受CTR的支配。（i）根据临床试验指令在2022年1月31日之前提交申请的临床试验，或（ii）在2022年1月31日至2023年1月31日之间提交申请且发起人选择适用欧盟临床试验指令的临床试验在2025年1月31日之前仍受该指令的管辖。在此日期之后，所有临床试验（包括正在进行的临床试验）都将受CTR规定的约束。我们和我们的第三方服务提供商（例如CRO）遵守点击率要求可能会影响我们的发展计划。

目前尚不清楚英国将在多大程度上寻求使其监管与欧盟保持一致。英国与临床试验有关的监管框架源自现有的欧盟立法（通过次级立法实施到英国法律中）。

2022年1月17日，英国药品和保健产品监管局（“MHRA”）启动了为期八周的关于重新制定英国临床试验立法的磋商。该磋商于2022年3月14日结束，旨在简化临床试验的批准，促进创新，提高临床试验的透明度，提高风险比例，并促进患者和公众参与临床试验。磋商结果将受到密切关注，并将决定英国是选择与（欧盟）CTR保持一致还是不同于CTR以保持监管灵活性。根据爱尔兰/北爱尔兰议定书的规定，（欧盟）CTR中与研究用药品和辅助药品的制造和进口有关的规定适用于北爱尔兰。与其他国家相比，英国政府决定不将其法规与欧盟采用的新方法紧密结合，这可能会影响在英国进行临床试验的成本。

Ensifentrine 可能产生严重的不良、不良或不可接受的副作用，这可能会延迟或阻碍上市批准。如果在ensifentrine的开发过程中或获得批准后发现此类副作用（如果有），我们可能需要放弃ensifentrine的开发，任何经批准的标签的商业形象都可能受到限制，或者在获得上市批准后，我们可能会面临其他重大负面后果（如果有）。

ensifentrine 可能引起的不良副作用可能导致我们或监管机构中断、延迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或延迟或拒绝美国食品药品管理局或其他类似外国机构的监管批准。在进行临床试验期间，患者向研究医生报告健康状况的变化，包括疾病、受伤和不适。通常，无法确定正在研究的候选产品是否导致了这些情况。当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中对候选产品进行测试时，或者随着这些候选产品获得监管部门的批准，其使用将变得更加普遍，患者可能会报告先前试验中观察到的疾病、损伤、不适和其他不良事件，以及在先前的试验中未发生或未发现的疾病。很多时候，只有在大规模临床试验中对研究产品进行测试之后，或者在某些情况下，只有在获得批准后以商业规模向患者提供这些产品之后，才能发现副作用。我们已经完成了20多项恩西芬汀的第1、2和3期临床试验。在这些试验中，一些患者出现了轻度至中度的不良反应，包括尿路感染、背痛和高血压。

我们未来的临床试验结果可能显示不良副作用的严重程度和发生率很高且不可接受。在这种情况下，我们的试验可能会暂停或终止，FDA或其他类似的外国监管机构可能会命令我们停止对ensifentrine的任何或所有靶向适应症的进一步开发或拒绝批准ensifentrine。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或入组患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，如果ensifentrine获得上市许可，而我们或其他人后来发现ensifentrine引起的不良或不可接受的副作用，则可能会产生许多潜在的重大负面后果，包括：

•监管机构可能会撤回对此类产品的批准，并要求我们将ensifentrine从市场上撤出；

•监管机构可能要求向医生和药房添加标签声明、具体警告、禁忌症或现场警报；

•监管机构可能要求提供一份概述此类副作用的风险的药物指南，然后分发给患者，或者我们实施REMS计划或类似的风险管理措施，以确保ensifentrine的益处大于其风险；

•我们可能被要求改变恩西芬汀的给药方式，进行额外的临床试验或更改恩西芬汀的标签；

33

---

•我们在推广ensifentrine方面可能会受到限制；

•恩西芬汀的销量可能会大幅下降；

•我们可能会受到诉讼或产品责任索赔；以及

•我们的声誉可能会受到影响。

这些事件中的任何一个都可能阻碍我们或任何合作者获得或维持市场对ensifentrine的接受度，或者可能大幅增加商业化成本和支出，这反过来又可能延迟或阻止我们通过出售ensifentrine获得可观的收入。

我们开发不同配方（包括固定剂量组合）和/或用于多种适应症（包括NCFB、CF、哮喘或其他呼吸道疾病）的恩西芬汀的努力可能无法成功。

我们战略的一部分是继续在慢性阻塞性肺病以外的适应症中开发恩西芬汀，例如NCFB、CF和哮喘以及其他制剂，包括固定剂量复方药、MDI和DPI。尽管我们迄今为止的研发工作表明，ensifentrine有可能治疗NCFB、CF和哮喘，但我们可能无法在这些适应症或任何其他疾病中开发出恩西芬汀，或者开发可能不成功。此外，恩西芬汀在其他疾病中的潜在用途可能不适合临床开发，包括难以让患者参与我们计划启动的任何临床研究，或者可能出现可能表明上市批准和市场接受度不大的有害副作用或其他特征。如果我们不继续成功开发用于多种适应症或配方的ensifentrine并开始将其商业化，那么未来我们将难以获得产品收入，这可能会严重损害我们的财务状况。

我们的ensifentrine临床试验依赖于患者的入组情况。如果我们无法让患者参加临床试验，或者入组速度比预期的慢，我们的研发工作可能会受到不利影响。

成功而及时地完成ensifentrine的临床试验需要我们招收足够数量的候选患者。由于患者入组时间超过预期，或者患者退出以及其他外部因素，试验可能会延迟。患者入组取决于许多因素，包括患者群体的规模和性质、所调查疾病的严重程度、试验的资格标准、患者与临床场所的距离、临床方案的设计、获得和维持患者同意的能力、入组患者退出试验的风险、竞争性临床试验的可用性、批准用于临床试验正在研究的适应症的新药的可用性以及临床医生患者对此的看法与其他可用疗法相比，正在研究的药物的潜在优势。这些因素可能使我们难以招收足够的患者以及时、具有成本效益的方式完成临床试验。高于预期的患者人数也可能停止参与临床试验。延迟完成ensifentrine或其他候选产品的临床试验将增加我们的成本，减缓我们对ensifentrine的开发和批准，并延迟或可能危及我们开始产品销售和创收的能力。此外，一些导致或导致临床试验延迟开始或完成的因素最终也可能导致ensifentrine的监管部门拒绝批准。

无论是在临床测试ensifentrine还是在商业阶段，我们都可能面临代价高昂且具有破坏性的责任索赔，而且我们的产品责任保险可能无法涵盖此类索赔造成的所有损失。

我们面临潜在的产品责任和专业赔偿风险，这些风险是药品的研究、开发、制造、营销和使用所固有的。目前，我们没有获准进行商业销售的产品；但是，我们和任何合作者当前和未来在临床试验中使用ensifentrine，以及将来出售ensifentrine（如果获得批准），都可能使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司、我们的合作者或其他销售ensifentrine的人提出的。任何针对我们的索赔，无论其案情如何，都可能难以辩护且代价高昂，并可能对ensifentrine市场或ensifentrine的任何商业化前景产生不利影响。此外，无论案情或最终结果如何，责任索赔都可能导致：

•对ensifentrine的需求减少；

•损害我们的声誉；

•临床试验参与者的退出；

34

---

•为相关诉讼进行辩护的费用；

•分散管理层的时间和资源；

•向试验参与者或患者提供大量金钱奖励；

•监管调查、产品召回或撤回，或标签、营销或促销限制；

•收入损失；以及

•无法将恩西芬汀商业化或推广。

尽管临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用，但即使获得监管部门的批准，药物也总是有可能出现不可预见的副作用。如果ensifentrine在临床试验期间或获得批准后造成不良副作用，我们可能会承担重大责任。医生和患者不得遵守任何指明已知潜在不良反应和不应使用恩西芬汀的患者的警告。

尽管我们为ensifentrine提供产品责任保险，但我们的负债有可能超过我们的保险范围。如果我们获得ensifentrine的上市许可，我们打算扩大保险范围，将商业产品的销售包括在内。但是，我们可能无法以合理的成本维持保险，也无法获得足以偿还可能产生的任何责任的保险。如果就未投保的负债或超过保险负债向我们提出成功的产品责任索赔或一系列索赔，则我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。

FDA、EMA和类似的外国监管机构的监管批准程序漫长、耗时且本质上不可预测，如果我们最终无法获得ensifentrine的监管批准，我们的业务将受到严重损害。

获得美国食品药品管理局、欧盟委员会和相应的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常在临床试验开始后需要很多年，并取决于多种因素，包括监管机构的实质性自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并且可能因司法管辖区而异。我们尚未获得ensifentrine的监管批准，ensifentrine或我们未来可能开发的任何候选产品可能永远无法获得监管部门的批准。

在美国或国外获得批准将候选产品商业化之前，我们或我们的合作者必须通过控制良好的临床试验提供大量证据，证明此类候选产品对于其预期用途是安全有效的，并令美国食品药品管理局或外国监管机构满意。非临床研究和临床试验的结果可以用不同的方式来解释。即使我们认为候选产品的非临床或临床数据令人鼓舞，这些数据也可能不足以支持FDA和其他监管机构的批准。FDA或外国监管机构还可能要求我们在批准之前或之后对ensifentrine进行额外的临床前研究或临床试验，或者可能对我们的临床开发计划的内容提出异议。

Ensifentrine可能无法获得监管部门的批准，原因有很多，包括：

•我们可能无法令FDA、EMA或类似的外国监管机构满意地证明ensifentrine对于其拟议适应症是安全有效的，具有所需的统计学意义水平；

•我们可能无法证明ensifentrine的益处大于其安全风险；

•FDA、EMA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释，或者可能认为这些数据不可接受；

•FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会发现，在3期临床试验中评估的一个或多个剂量或双盲法的实施方式是不可接受的；

•出于各种原因，从ensifentrine的临床试验中收集的数据可能不足以支持在美国提交或批准保密协议、在欧盟提交上市许可申请（“MAA”）或其他类似的申请以获得其他国家的监管批准；

35

---

•FDA 或类似的外国监管机构可能无法批准我们与之签订临床和商业供应合同的第三方制造商的制造工艺或设施；

•FDA或类似监管机构可能会发现参与我们临床研究的临床场所或CRO存在GCP不合规问题或不可接受的做法，从而使临床数据不足以支持批准；

•FDA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，从而使我们的临床数据不足以获得批准；

•FDA、EMA或类似的外国监管机构可能不同意我们的临床试验的设计或实施；以及

•FDA、EMA或类似的外国监管机构可能不同意我们提议的产品规格和性能特征。

漫长的批准过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得监管部门批准将ensifentrine上市。FDA、EMA和其他监管机构在批准程序以及决定ensifentrine何时或是否获得监管部门批准方面拥有很大的自由裁量权。即使我们认为从ensifentrine的临床试验中收集的数据很有希望，但这些数据可能不足以支持FDA、欧盟委员会或任何其他监管机构的批准。例如，2023年8月，美国食品药品管理局同意提交我们的保密协议，要求批准恩西芬汀用于慢性阻塞性肺病的维持治疗，并将PDUFA的目标行动日期定为2024年6月26日。保密协议备案函初步通报了两个潜在的审查问题，分别涉及申请中包含的某些次要数据（例如低谷）和探索性数据（例如恶化）在多大程度上可以分别用于支持有利的收益风险状况或疗效发现。美国食品和药物管理局在来文中指出，在审查保密协议时，可能会增加、删除、扩展或修改潜在的审查问题。

此外，即使我们在任何司法管辖区获得批准，监管机构批准恩西芬汀的适应症可能少于或多于我们要求的限制，可能不批准我们打算为恩西芬汀收取的价格，可能根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准，或者批准恩西芬汀的标签不包括ensifentrine成功商业化所必需或理想的标签声明。上述任何情景都可能严重损害ensifentrine的商业前景。

此外，FDA和外国监管机构可能会更改其批准政策，并可能颁布新的法规。例如，在欧盟委员会于2020年11月启动的欧洲药品战略倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在接受完整的审查过程。目前，欧盟委员会关于修订几项与药品相关的立法文书（可能修改监管排他性期限、快速途径资格等）的提案目前预计将在2023年第一季度提出。拟议的修订一旦获得欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过（预计不会在2024年底或2025年初之前完成），从长远来看，可能会对生物制药行业产生重大影响。

FDA和其他政府机构因资金短缺或全球健康问题而造成的中断可能会阻碍他们招聘、留住或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻碍新产品或修改后的产品及时开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA和外国监管机构审查和批准新产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法定、监管和政策变化、FDA或外国监管机构雇用和留住关键人员以及接受用户费支付的能力，以及其他可能影响FDA或外国监管机构履行常规职能的能力的事件。因此，近年来，FDA和外国监管机构的平均审查时间有所波动。此外，政府对资助研发活动的其他政府机构的资助受政治进程的约束，而政治进程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构（例如EMA迁至阿姆斯特丹后出现的中断以及随之而来的人员变动）也可能减缓必要的政府机构审查和/或批准新药或对已批准或批准的药物进行审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年中，美国政府多次关闭，某些监管机构，例如FDA，不得不让FDA的关键员工休假并停止关键活动。

36

---

另外，为了应对 COVID-19 疫情，美国食品药品管理局在不同地点推迟了对国内外制造设施的大部分检查。尽管美国食品和药物管理局此后在可行的情况下恢复了对国内设施的标准检查业务，但美国食品和药物管理局仍在继续监测和实施检查相关活动的变更，以确保其员工及其监管公司的员工的安全，病毒的任何卷土重来或新变种的出现都可能导致与检查相关的进一步延误。美国以外的监管机构也采取了类似的限制措施或其他政策措施来应对 COVID-19 疫情。如果政府长期关闭，或者如果全球健康问题使FDA或其他监管机构无法进行定期检查、审查或其他监管活动，则可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管申报的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

即使ensifentrine获得监管部门的批准，我们仍将承担持续的义务和持续的监管审查，这可能会导致大量额外支出。此外，ensifentrine如果获得批准，可能会受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们未能遵守监管要求或在使用ensifentrine时遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚。

如果美国食品药品管理局或类似的外国监管机构批准ensifentrine，则ensifentrine的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录保存将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括支付年度用户费、提交安全和其他上市后信息和报告、设施注册和药品清单，以及继续遵守cGMP以及我们在批准后进行的任何临床试验对ensifentrine和GCP制造的类似外国要求，所有这些都可能导致巨额支出并限制我们商业化ensifentrine的能力。此外，我们可能获得的任何ensifentrine批准都可能包含与特定年龄组的使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，并可能包括繁琐的批准后研究或风险管理要求。例如，美国食品药品管理局可能要求提供REMS才能批准我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生培训和沟通计划或确保安全使用的其他要素，例如限制性的分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。

我们和我们的合同制造商还将接受美国食品药品管理局和其他监管机构的定期检查，以监测这些要求以及我们可能获得的任何产品批准条款的遵守情况。如果我们或监管机构发现产品存在以前未知的问题，例如严重程度或频率出乎意料的不良事件，或者产品的生产设施出现问题，监管机构可能会对该产品、制造设施或我们施加限制，包括要求将产品召回或退出市场或暂停生产。此外，不遵守FDA和其他类似的外国监管要求可能会使我们公司受到行政或司法制裁，包括：

•产品批准的延迟或拒绝；

•限制我们进行临床试验的能力，包括对正在进行或计划中的试验的全部或部分暂停临床试验；

•对产品、制造商或制造过程的限制；

•警告信或无标题的信；

•民事和刑事处罚；

•禁令；

•暂停或撤回监管部门的批准；

•产品扣押、扣押或进口禁令；

•自愿或强制性产品召回和宣传要求；

•全部或部分暂停生产；以及

•对运营施加限制，包括昂贵的新制造要求。

上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将 ensifentrine 商业化和创收的能力，并可能要求我们花费大量时间和资源来应对，并可能造成负面宣传。

37

---

此外，美国食品和药物管理局和其他监管机构的政策可能会发生变化，并可能颁布其他政府法规，以防止、限制或延迟监管部门对我们候选产品的批准。我们无法预测美国或国外的未来立法或行政或行政行动可能引发政府监管的可能性、性质或范围。如果我们进展缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会受到执法行动，我们可能无法实现或维持盈利能力。

美国食品和药物管理局和其他外国监管机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规。

如果ensifentrine获准用于任何适应症，而我们被发现不当宣传使用ensifentrine，则我们可能会承担重大责任。如果获得批准，美国食品药品管理局和其他监管机构将严格监管可能针对处方产品（例如我们的候选产品）提出的促销声明。特别是，不得将产品推广用于未经美国食品药品管理局或产品批准标签所反映的其他监管机构批准的用途。如果我们获得候选产品的上市许可，医生仍可能以与批准的标签不一致的方式向患者开处方。如果发现我们宣传了此类标签外用途，我们可能会承担重大责任。美国联邦政府已对涉嫌不当宣传标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司进行标签外促销。美国食品和药物管理局还要求各公司签订同意令或永久禁令，根据该禁令更改或限制特定的促销行为。如果我们无法成功管理ensifentrine的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

在欧洲，标签外使用本身不受欧盟药品立法的监管，对药品的严格监管与医疗实践中药品的使用是有区别的。标签外使用受国家法规管辖，并可能因欧盟成员国而异。

即使我们在美国或欧盟等主要药品市场获得恩西芬汀任何适应症的上市许可，我们也可能永远无法在其他主要市场获得批准或将恩西芬汀商业化，这将限制我们充分发挥其市场潜力的能力。

为了在一个国家或地区销售任何产品，我们必须制定并遵守该国家或地区在安全性和有效性方面的众多不同监管要求。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，而且一个国家的监管部门批准并不意味着将在任何其他国家获得监管部门的批准。批准程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。在所有主要市场寻求监管部门的批准可能会给我们带来严重的延误、困难和成本，并且可能需要额外的临床前研究或临床试验，这些研究或临床试验既昂贵又耗时。各国的监管要求可能有很大差异，可能会延迟或阻止这些国家引入ensifentrine。满足这些和其他监管要求既昂贵、耗时、又不确定，并且会出现意想不到的延迟。此外，我们未能在任何国家获得监管部门的批准可能会延迟其他国家的监管批准程序或对其产生负面影响。目前，我们没有任何候选产品获准在任何司法管辖区销售，无论是在欧盟、美国还是任何其他国际市场，而且我们在获得国际市场监管批准方面没有经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求或获得并维持所需的批准，我们的目标市场就会减少，我们充分发挥 ensifentrine 市场潜力的能力就会受到损害。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查员、CRO、顾问、供应商和合作伙伴，可能参与不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临的风险是，我们的员工和独立承包商，包括首席调查员、CRO、顾问、供应商和合作伙伴，可能参与欺诈行为或其他非法活动。这些当事方的不当行为可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或未经授权的活动，这些行为违反：(i) 美国食品和药物管理局、欧盟和其他类似监管机构以及欧盟的法律法规，包括要求向此类机构报告真实、完整和准确信息的法律；(iii) 制造标准；(iii) 联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及美国和国外的其他医疗保健法律和法规；或 (iv) 要求报告真实、完整和准确的财务信息和数据。具体而言，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律和法规可能会限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。

38

---

受这些法律约束的活动还可能涉及不当使用或虚假陈述临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创建欺诈性数据，或非法盗用药品，这可能导致监管制裁并严重损害我们的声誉。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未受管理的风险或损失，也无法有效保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而导致的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们面临的风险是，个人或政府可能指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，则这些行动可能会对我们的业务和经营业绩产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、赔偿、罚款、撤销财产、可能被禁止参与其他司法管辖区的医疗保险、医疗补助和其他美国联邦医疗保健计划或医疗保健计划、诚信监督和报告义务以解决非司法管辖区的指控合规、个人监禁、其他制裁、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及业务削减。

随着更多患者数据的出现，我们不时宣布或发布的临床试验的临时、“顶线” 或初步数据可能会发生变化，并受审计和验证程序的约束，这些程序可能会导致最终数据发生实质性变化。

我们可能会不时公开披露临床试验的顶级或初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果和相关发现和结论可能会发生变化。作为数据分析的一部分，我们还做出假设、估计、计算和结论，但我们可能没有收到或有机会对所有数据进行全面和仔细的评估。因此，一旦收到更多数据并进行了全面评估，我们报告的顶线或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会证明这些结果是合理的。顶线数据或初步数据仍需接受审计和验证程序，这可能会导致最终数据与我们之前发布的顶线或初步数据存在重大差异。因此，在最终数据出来之前，应谨慎查看顶线和初步数据。

我们还可能不时披露我们的临床前研究和临床试验的临时数据。随着患者入组的持续和更多患者数据的出现，我们可能完成的临床试验的临时数据存在一种或多种临床结果可能发生重大变化的风险。临时数据和最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，也可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的可批准性或商业化以及我们公司的总体价值。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息是基于通常广泛的信息，您或其他人可能不同意我们认为在披露中包含的实质性或其他适当信息。

如果我们报告的中期、收入或初步数据与实际业绩不同，或者包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，则我们的候选产品获得批准和商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

与医疗保健法和其他法律合规事项相关的风险

颁布和未来的立法可能会增加我们获得ensifentrine的上市批准和商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国、欧盟和其他外国司法管辖区，已经出现了许多立法和监管变化，以及医疗保健系统的拟议变更，这些变化可能会影响我们未来的经营业绩，我们预计将继续如此。特别是，美国联邦和州两级已经并将继续实施许多旨在降低医疗保健成本和提高医疗质量的举措。例如，2010年3月，颁布了经《医疗保健和教育协调法》（统称ACA）修订的《患者保护和平价医疗法案》，该法案极大地改变了政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式。在ACA的规定中，对制药和生物技术行业最重要的条款包括：

39

---

•任何制造或进口某些品牌处方药和生物制剂的实体每年应支付的不可扣除的费用，该费用由这些实体根据其在某些政府医疗保健计划中的市场份额进行分配；

•一项新的Medicare D部分保险缺口折扣计划，在该计划中，制造商必须同意在符合条件的受益人的保险空白期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品的协议价格的销售点折扣，以此作为制造商的门诊药物在Medicare D部分的承保范围内的条件；

•将制造商在医疗补助药品回扣计划下必须支付的法定最低折扣分别提高到品牌和仿制药制造商平均价格的23.1％和13.0％；

•一种新方法，用于计算吸入、注射、注射、植入或注射药物的制造商在医疗补助药品回扣计划下所欠的回扣；

•将制造商的医疗补助回扣责任扩大到向加入医疗补助管理式医疗组织的个人配发的承保药物；

•扩大医疗补助计划的资格标准，包括允许各州向某些收入等于或低于联邦贫困线133％的个人提供医疗补助保险，从而有可能增加制造商的医疗补助回扣责任；

•一个新的以患者为中心的结果研究所，负责监督、确定优先事项和进行比较临床疗效研究，并为此类研究提供资金；以及

•在医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）设立医疗保险和医疗补助创新中心（CMS），以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

自颁布以来，ACA的某些方面遇到了司法、行政和国会的质疑。2021 年 6 月 17 日，美国最高法院驳回了几个州对 ACA 提出的最新司法质疑，但没有对 ACA 的合宪性作出具体裁决。在最高法院作出裁决之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日至2021年8月15日的特殊注册期，目的是通过ACA市场获得健康保险。该行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗保健的现行政策和规则。

此外，自ACA颁布以来，美国已经提出并通过了其他立法变更。例如，除其他外，2011年的《预算控制法》导致向提供者支付的医疗保险补助金总额减少，由于该法规的后续立法修正案，该费用将持续到2032年，除非国会采取额外行动，否则暂停的期限为2020年5月1日至2022年3月31日。2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，该法案除其他外，进一步减少了向包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的几类提供者支付的医疗保险补助金，并将政府向提供者追回多付款项的时效期限从三年延长至五年。此外，2021年的《美国救援计划法》已签署成为法律，该法案从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品回扣上限，该上限目前设定为药品平均制造商价格的100％。这些法律以及未来颁布的任何法律都可能导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户乃至我们的财务运营产生重大不利影响。

此外，支付方式可能会受到医疗保健立法和监管举措变化的影响。例如，CMS可能会开发新的支付和交付模式，例如捆绑支付模式。此外，最近，政府对制造商为其上市产品设定价格的方式加强了审查。最近，2022年8月16日，《2022年通货膨胀降低法案》（IRA）签署成为法律。除其他外，IRA要求某些药品的制造商与Medicare进行价格谈判（从2026年开始），可以协商的价格有上限；根据Medicare B部分和Medicare D部分实施回扣，以惩罚超过通货膨胀的价格上涨（2023年首次到期）；并用新的折扣计划取代D部分的保险缺口折扣计划（从2025年开始）。爱尔兰共和军允许卫生与公共服务部（HHS）部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中的许多条款。随着这些计划的实施，HHS已经并将继续发布和更新指导方针。2023年8月29日，HHS公布了首批进行价格谈判的十种药物清单，尽管医疗保险药品价格谈判计划目前面临法律挑战。IRA对制药行业的影响尚未完全确定，但可能是巨大的。

40

---

此外，拜登政府于2022年10月14日发布了一项额外的行政命令，指示国土安全部在90天内提交一份报告，说明如何进一步利用医疗保险和医疗补助创新中心来测试降低医疗保险和医疗补助受益人药品成本的新模式。针对该行政命令，HHS于2023年2月14日发布了一份报告，概述了三种新的模型供CMS创新中心测试，将根据它们降低药品成本、促进可及性和提高护理质量的能力进行评估。目前尚不清楚这些模型将来是否会用于任何医疗改革措施。

我们预计，未来美国联邦政府将采取更多的医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致对ensifentrine的需求减少或额外的定价压力。

美国各州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。法律规定的对第三方付款人付款金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、经营业绩、财务状况和前景。此外，地区医疗保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定处方药和其他医疗保健计划中将包括哪些药品和哪些供应商。这可能会减少对ensifentrine的最终需求或给我们的产品定价带来压力。

在欧盟，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们通过ensifentrine获利商业化的能力。除了对价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展还可能导致大量额外要求或障碍，从而增加我们的运营成本。欧盟医疗保健的提供，包括医疗服务的建立和运营以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在这种情况下，国家政府和医疗服务提供者在提供医疗保健以及产品的定价和报销方面有不同的优先事项和方法。但是，总体而言，大多数欧盟成员国的医疗保健预算限制导致相关医疗服务提供者对药品的定价和报销受到限制。再加上那些希望开发和销售产品的人所承受的欧盟和国家监管负担不断增加，这可能会阻止或延迟ensifentrine的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们在ensifentrine获得批准后进行商业化的能力。在国际市场上，报销和医疗保健支付系统因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。

2021年12月13日，关于健康技术评估的第2021/2282号法规（“HTA”）获得通过，该法规修订了第2011/24/EU号指令。尽管该法规于2022年1月生效，但它要从2025年1月起才开始适用，在此期间将采取准备和实施相关措施。该法规一旦适用，将根据相关产品分阶段实施。

尽管该法规于2022年1月生效，但它要从2025年1月起才开始适用，在此期间将采取准备和实施相关措施。该法规一旦适用，将根据相关产品分阶段实施。

该法规旨在促进欧盟成员国在评估卫生技术（包括新药品）方面的合作，并为这些领域的联合临床评估提供欧盟层面的合作基础。该法规将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域开展合作，包括对患者影响最大的创新医疗技术进行联合临床评估，开发人员可以向HTA当局寻求建议的联合科学咨询，确定新兴卫生技术以尽早发现有前途的技术，以及在其他领域继续开展自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床（例如经济、社会、道德）方面，并就定价和报销做出决定。

我们无法预测美国或国外的未来立法或行政行动可能引发政府监管的可能性、性质或范围。如果我们或我们的合作者进展缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们或我们的合作者无法保持监管合规性，ensifentrine 可能会失去可能获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

41

---

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来关系将受到适用的医疗保健监管法律的约束，这可能会使我们面临处罚。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用行为以及其他医疗保健法律和法规。如果获得批准，这些法律可能会限制我们开展业务所依据的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销ensifentrine。此类法律包括：

•《美国联邦反回扣法规》，除其他外，禁止个人或实体故意以现金或实物形式直接或间接、公开或秘密地索取、提供、收取或提供任何报酬（包括任何回扣、贿赂或某些回扣），以诱导或奖励，或以此作为回报，推荐某人或购买、租赁、订购或推荐任何报酬可根据美国联邦和州医疗保健支付全部或部分费用的商品、设施、物品或服务诸如医疗保险和医疗补助之类的计划。个人或实体无需实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可犯下违规行为；

•美国联邦虚假索赔和民事金钱处罚法，包括《民事虚假索赔法》，该法除其他外，对故意向美国联邦政府提出虚假或欺诈性的付款或批准申请，故意向虚假或欺诈性提出、使用或造成虚假记录或使用虚假记录或陈述材料的个人或实体处以刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或 qui tam 诉讼或欺诈性索赔，或故意作出虚假陈述避免、减少或隐瞒向美国联邦政府付款的义务。此外，政府可以断言，就虚假索赔法而言，包括违反美国联邦反回扣法规而产生的物品和服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔；

•1996 年的《美国联邦健康保险流通与问责法》（HIPAA），该法案规定，除其他外，故意和故意执行或企图执行欺诈任何医疗福利计划的计划，或故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出与医疗福利、物品或服务的交付或付款有关的任何重大虚假陈述，应承担刑事和民事责任；与美国联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或为了实施违规行为而有违反该法规的具体意图；

•FDCA，除其他外，禁止掺假药物、生物制剂和医疗器械或贴错品牌；

•作为 ACA 的一部分颁布的美国联邦立法（通常被称为 “医师补助阳光法案”）及其实施条例，要求某些根据医疗保险、医疗补助计划或儿童健康保险计划可报销的药品、器械、生物制剂和医疗用品的制造商每年向政府报告与向医生（定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊科医生）支付的某些款项和其他价值转移相关的信息脊椎按摩师）、某些非执业医师（医师助理、执业护士、临床护士专家、认证麻醉护士、麻醉学助理和认证助产士）和教学医院，以及上述医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益；

•类似的州法律和法规，包括：州反回扣和虚假索赔法，可能适用于我们的商业行为，包括但不限于研究、分销、销售和营销安排以及涉及任何第三方付款人（包括私人保险公司）报销的医疗保健项目或服务的索赔；要求制药公司遵守制药行业自愿合规准则和美国联邦政府颁布的相关合规指南或以其他方式限制的州法律可能向医疗保健提供者和其他潜在转诊来源支付的款项；以及要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告的州法律法规，这要求跟踪提供给医疗保健专业人员和实体的礼物和其他报酬以及有价物品；以及

•在欧盟，制药公司与医疗保健专业人员和医疗保健组织之间的互动也受到欧盟层面和个别欧盟成员国的严格法律、法规、行业自我监管行为准则和医生职业行为准则的约束。向医生提供福利或好处, 以诱导或鼓励开处方, 推荐,

42

---

欧盟禁止认可、购买、供应、订购或使用药品。与医疗保健专业人员和协会的关系受严格的反礼物法规和反贿赂法的约束，其范围在欧盟各不相同。此外，国家的《阳光法案》可能要求制药公司定期（例如每年）报告/公布向医疗保健专业人员和协会提供的价值转移。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公众谴责、行政处罚、罚款或监禁。

确保我们的内部运营和与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为不符合当前或未来的法规、法规、机构指导或涉及适用的欺诈和滥用行为的判例法或其他医疗保健法律和法规。如果发现我们的运营违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗保健计划（例如医疗保险和医疗补助）或其他国家或司法管辖区的类似计划之外、企业诚信协议或其他解决不遵守这些法律的指控的协议、撤销、个人监禁，合同损失、声誉损害、利润减少以及我们业务的削减或重组。如果发现我们期望与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外和监禁，这可能会影响我们经营业务的能力。此外，针对任何此类行为进行防御可能既昂贵又耗时，并且可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功地抵御了可能对我们提起的任何此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

实际或被认为不遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。

全球数据保护格局正在迅速发展，在个人信息（例如我们可能收集的与临床试验有关的信息）的收集、使用、披露、保留和安全方面，我们已经或可能受到许多州、联邦和外国法律、要求和法规的约束。在可预见的将来，实施标准和执法实践可能仍不确定，我们尚无法确定未来的法律、法规、标准或对其要求的看法可能对我们的业务产生的影响。这种演变可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们在某些司法管辖区开展业务或收集、存储、转移、使用和共享个人信息的能力，使我们不得不接受合同中更繁重的义务，导致责任或给我们带来额外的成本。遵守这些法律、法规和标准的成本很高，而且将来可能会增加。我们未能遵守或认为不遵守联邦、州或外国法律或法规、我们的内部政策和程序或我们关于处理个人信息的合同，都可能导致负面宣传、政府调查和执法行动、第三方索赔以及我们的声誉受损，其中任何一项都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

随着我们的业务和业务的增长，我们可能会受到新的或额外的数据保护法律和法规的约束或影响，并面临监管机构越来越多的审查或关注。在美国，经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法》修订的HIPAA以及据此实施的法规（合称HIPAA）除其他外，规定了与个人身份健康信息的隐私、安全、传输和违规报告有关的某些标准。大多数医疗保健提供者，包括我们从中获取患者健康信息的研究机构，都受HIPAA颁布的隐私和安全法规的约束。我们认为我们目前不作为HIPAA的受保实体或商业伙伴行事，因此不受其要求或处罚的直接约束。但是，视事实和情况而定，如果我们故意从HIPAA承保的医疗保健提供者或研究机构那里收到可识别个人身份的健康信息，而该提供者未满足HIPAA披露个人身份健康信息的要求，我们可能会面临严厉的刑事处罚。

某些州还通过了类似的隐私和安全法律法规，其中一些可能比HIPAA更为严格。此类法律法规将受到各种法院和其他政府机构的解释，从而给我们以及我们未来的客户和战略合作伙伴带来潜在的复杂合规问题。例如，加利福尼亚州颁布了《加州消费者隐私法》（“CCPA”），该法案于2020年1月1日生效。除其他外，CCPA为受保公司规定了数据隐私义务，并向加利福尼亚州消费者提供了隐私权，包括访问和删除其信息、选择退出某些信息共享以及接收有关如何使用其个人信息的详细信息的权利。CCPA还为某些数据泄露规定了具有法定赔偿金的私人诉讼权，因此可能会增加与数据泄露相关的风险。尽管法律包括有限的

43

---

健康相关信息的例外情况，它可能会根据具体情况规范或影响我们对个人信息的处理。此外，《加州隐私权法》（“CPRA”）通常于2023年1月1日生效，并对CCPA进行了重大修订。它对受保企业规定了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权益流程、对数据使用的限制、对高风险数据的新审计要求以及对敏感数据的某些用途的选择退出。它还成立了一个新的加利福尼亚数据保护机构，有权发布实质性法规，并可能加强隐私和信息安全执法。可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变更。弗吉尼亚州、康涅狄格州、犹他州和科罗拉多州也通过了类似的法律，其他州和联邦一级也提出了类似的法律，这反映了美国隐私立法更加严格的趋势。此类法律的颁布可能会有潜在的相互矛盾的要求，从而使合规变得困难。如果我们受HIPAA、CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法的约束或影响，则因不遵守这些法律的要求而承担的任何责任都可能对我们的财务状况产生不利影响。

我们还受欧盟和欧洲经济区（包括GDPR）与数据隐私和安全有关的各种法律和法规的约束。GDPR 于 2018 年 5 月生效，对处理欧洲经济区内个人的个人数据提出了严格的要求。GDPR 对处理欧洲经济区内个人的健康相关数据和其他个人数据的能力规定了严格的义务，包括与此类个人数据的使用、收集、分析和传输（包括跨境传输）有关的义务。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括对数据保护要求进行更严格的监管执行，以及对违规行为可能处以高达2000万欧元的罚款，占不合规公司全球年收入的4％，以较高者为准。除罚款外，违反GDPR还可能导致监管调查、声誉受损、下令停止/更改我们的数据处理活动、执法通知、评估通知（用于强制审计）和/或民事索赔（包括集体诉讼）。除其他要求外，GDPR还规范将受GDPR约束的个人数据传输到尚未被发现为此类个人数据提供足够保护的第三国，包括美国，而欧洲经济区和美国之间当前传输机制的有效性和寿命仍不确定。欧盟法院（“CJEU”）的判例法指出，仅依靠标准合同条款（欧盟委员会批准的作为适当的个人数据传输机制的标准合同形式）不一定在所有情况下都足够，必须根据具体情况对传输进行评估。2022年10月7日，拜登总统签署了关于 “加强对美国情报活动的保障” 的行政命令，该命令引入了新的补救机制和具有约束力的保障措施，以解决欧盟法院就从欧洲经济区向美国传输数据提出的担忧，这构成了2022年12月13日发布的新欧盟-美国数据隐私框架（“DPF”）的基础。DPF还为欧盟和英国公民引入了新的补救机制，该机制解决了欧盟法院先前判决中的一个关键问题，可能意味着根据标准合同条款进行的转让将来不太可能受到质疑。欧盟委员会于2023年7月10日通过了与DPF相关的充足性决定，使DPF作为GDPR的转移机制对根据DPF自我认证的美国实体有效。目前，我们依靠欧盟标准合同条款、欧盟标准合同条款的英国附录和英国国际数据传输协议（如适用），将个人数据传输到欧洲经济区和英国以外，包括美国，进行集团内部和第三方传输。在某些情况下，我们还可能依靠个人同意来传输个人数据。在国际个人数据传输，尤其是向美国的个人数据传输，经历了一段法律复杂性和不确定性的时期之后，我们预计，与向美国和其他地方的传输有关的监管指导和执法格局将继续发展。我们预计，有关国际个人数据传输的现有法律复杂性和不确定性将继续存在。特别是，我们预计，DPF充足性决定将受到质疑，向美国和其他司法管辖区的国际转账将继续受到监管机构的严格审查。因此，我们可能必须做出某些运营变更，并且我们必须在规定的时间范围内为现有数据传输实施修订后的标准合同条款和其他相关文件。

与此相关的是，自2021年初以来，在英国退出欧洲经济区和欧盟以及过渡期到期之后，公司必须遵守已纳入英国国家法律的GDPR和GDPR，后者可以单独处以最高1750万英镑（占全球营业额4％）的罚款。2023 年 10 月 12 日，英国对 DPF 的延期生效（经英国政府批准），这是一种英国 GDPR 数据传输机制，用于向根据英国 DPF 延期进行自我认证的美国实体。随着我们继续向其他国外和司法管辖区扩张，我们可能会受到可能影响我们开展业务的方式的其他法律和法规的约束。

遵守适用的数据保护法律和法规可能会要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下会影响我们的能力

44

---

在某些司法管辖区运营。我们或我们的合作者和第三方提供商未能遵守适用的数据保护法律和法规，可能会导致政府执法行动（可能包括民事或刑事处罚）、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获取信息的临床试验受试者，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会通过合同限制我们使用和披露此类信息的能力。关于我们侵犯个人隐私权、未能遵守数据保护法或违反合同义务的指控，即使我们不承担责任，辩护成本高昂且耗时，可能会导致负面宣传，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

对环境可持续性和社会举措的日益关注可能会增加我们的成本，损害我们的声誉，并对我们的财务业绩产生不利影响。

投资者、环保活动家、媒体以及政府和非政府组织越来越关注各种环境、社会和其他可持续发展问题。我们可能会面临压力，要求我们就影响我们的可持续发展问题做出承诺，包括设计和实施与可持续发展相关的具体风险缓解战略举措。如果我们不能有效解决影响我们业务的环境、社会和其他可持续发展问题，或设定和实现相关的可持续发展目标，我们的声誉和财务业绩可能会受到影响。此外，为了执行我们的可持续发展目标和衡量这些目标的实现情况，我们可能会遇到成本增加，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

此外，这种对环境、社会和其他可持续性问题的强调已经导致并可能导致新的法律和法规的通过，包括新的报告要求。如果我们不遵守新的法律、法规或报告要求，我们的声誉和业务可能会受到不利影响。

我们受环境、健康和安全法律法规的约束，我们可能会承担与环境合规或补救活动相关的责任和巨额费用。

我们的分包业务，包括我们的研究、开发、测试和制造活动，受许多环境、健康和安全法律和法规的约束。除其他外，这些法律和条例规范危险材料和生物材料（例如化学溶剂、人体细胞、致癌化合物、诱变化合物和对生殖具有毒性作用的化合物）的控制使用、处理、释放和处置以及对血源性病原体的暴露的登记。如果我们不遵守此类法律法规，我们可能会受到罚款或其他制裁。

与从事与我们类似活动的其他公司一样，我们面临当前和历史活动中固有的环境责任风险，包括与释放或接触危险或生物材料有关的责任。环境、健康和安全法律法规变得越来越严格。我们可能会被要求承担与未来的环境合规或补救活动相关的巨额费用，在这种情况下，我们的生产和开发工作可能会中断或延迟。

我们受反腐败法、出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律的约束。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用。

我们的业务受反腐败法律的约束，包括《2010年英国反贿赂法》、《反贿赂法》、《美国反海外腐败法》（FCPA），以及适用于我们开展业务和未来可能开展业务的国家的其他反腐败法律。《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他法律通常禁止我们、我们的高管、员工和中介机构行贿、受贿或向政府官员或其他人支付其他违禁款项，以获得或保留业务或获得其他商业优势。将来，我们可能会在可能违反《反贿赂法》或《反海外腐败法》的高风险司法管辖区开展业务，并且我们可能会参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能会使我们承担《反贿赂法》、《反海外腐败法》或当地反腐败法规定的责任。此外，我们无法预测我们的任何国际业务未来可能受到的监管要求的性质、范围或影响，也无法预测管理或解释现行法律的方式。

我们还受管理任何国际业务的其他法律和法规的约束，包括英国和美国政府以及欧盟当局管理的法规，包括适用的出口管制法规、对国家和个人的经济制裁、海关要求和货币兑换法规，或统称为贸易管制法。特别是，我们在俄罗斯聘请了多个临床试验场所，以参与我们的3期ENHANCE临床项目，以及正在进行的临床试验项目

45

---

俄罗斯和乌克兰之间的冲突以及由此产生的美国和其他政府实施的制裁，我们支付临床场所费用或在俄罗斯进行临床试验的能力受到影响的风险增加。

无法保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反贿赂法》、《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易管制法。如果我们不遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他反腐败法律或贸易管制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、驱逐和其他制裁以及补救措施和法律费用。对英国、美国或其他当局可能违反《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法或贸易管制法的任何行为进行任何调查，即使最终确定我们没有违反这些法律，也可能既昂贵又耗时，需要大量的人力资源并损害我们的声誉。

我们将努力建立和持续改进我们的内部控制系统，并纠正发现的任何弱点。但是，无法保证政策和程序将始终得到遵守，也无法有效发现和防止我们的一名或多名员工、顾问、代理人或合作者违反适用法律的行为，因此，我们可能会受到罚款、处罚或起诉。

与商业化相关的风险

我们在竞争激烈且瞬息万变的行业中运营，这可能会导致其他人比我们更早发现、开发或商业化竞争产品，或者比我们更成功地发现、开发或商业化竞争产品。

生物制药和制药行业竞争激烈，面临重大而快速的技术变革。我们的成功在很大程度上取决于我们能否以具有成本效益的方式发现、开发和获得新产品的上市批准，并成功地将其推向市场。如果ensifentrine被批准用于任何适应症，我们将面临来自各种企业的激烈竞争，包括大型全面整合的制药公司、专业制药公司和生物制药公司、学术机构、政府机构以及欧洲、美国和其他司法管辖区的其他私人和公共研究机构。这些组织可能比我们拥有更多的资源，他们进行类似的研究，寻求专利保护，并为可能与ensifentrine竞争的产品的研究、开发、制造和营销建立合作安排。

鉴于市场上已经有许多用于治疗慢性阻塞性肺病、哮喘和CF的产品，如果ensifentrine获准用于这些适应症，我们预计将面临激烈的竞争。包括勃林格殷格翰、葛兰素史克、阿斯利康、诺华、Vertex、Viatris、Theravance、吉利德和基因泰克在内的公司目前在市场上有慢性阻塞性肺病、CF和哮喘的治疗药物，我们预计未来会有新公司进入这些市场。如果我们成功开发和商业化ensifentrine，它将与现有疗法和未来可能上市的新疗法竞争。生物制药和制药行业的激烈竞争性质以及飞速的技术变化可能使ensifentrine过时、竞争力下降或不经济。除其他外，我们的竞争对手可能会：

•拥有比我们更多的知名度、财务、制造、营销、药物开发、技术和人力资源，未来生物制药和制药行业的并购可能会导致更多的资源集中在竞争对手身上；

•开发和商业化更安全、更有效、更便宜、更方便或更易于管理或副作用更少或更不严重的产品；

•更快地获得监管部门的批准；

•在涵盖我们的产品和技术方面建立优越的专有地位；

•实施更有效的销售、营销和分销方法；或

•组建更有利的战略联盟。

小型公司和其他处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。这些第三方在招募和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和患者注册进行临床试验以及获取与我们的项目相辅相成或必需的技术方面与我们竞争。此外，我们可能拥有的任何合作者都可能决定营销和销售与ensifentrine竞争的产品。如果我们的竞争对手开发和商业化比ensifentrine更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手的候选产品也可能获得美国食品药品管理局或其他监管机构的批准更多

46

---

我们的批准速度比我们可能的要快，这可能导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立或加强其市场地位。

我们可能无法从美国食品药品管理局或类似的外国机构获得用于治疗CF的ensifentrine的孤儿药认定，即使我们确实获得了此类称号，我们也可能无法获得或维持与孤儿药指定相关的好处，包括孤儿药独家经营的可能性.

根据《孤儿药法》，如果一种产品用于治疗罕见的疾病或病症，则美国食品和药物管理局可以将其指定为孤儿药，这种疾病或病症的定义是发生在美国患者群体少于20万的患者群体中的一种疾病，或者在美国的患者群体超过20万人，而没有合理的预期开发该药物的成本能够从美国的销售中收回。在欧盟，欧盟委员会在收到欧洲药品管理局孤儿药品委员会的意见后，可以授予孤儿称号，以促进产品的开发（1）用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的产品，以及（2）（a）在提出申请时，这种疾病对欧盟人口的影响不超过万分之五，或（b）该产品没有福利源自孤儿身份，不太可能在欧盟产生足够的回报来证明是合理的必要的投资，并且（3）没有令人满意的此类疾病的诊断、预防或治疗方法获准在欧盟上市，或者，如果存在这种方法，则该药物必须对受该病影响的人有显著的益处。

在美国，孤儿药指定使当事方有权获得经济激励措施，例如获得临床试验费用补助金的机会、合格临床试验的税收抵免和申请费减免。此外，如果某一产品因其具有孤儿专属适应症而获得该药物的首次FDA批准，则该产品有权获得孤儿药独家经营权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他以相同适应症上市相同药物的申请，除非在有限情况下，例如表现出优于具有孤儿专属权的产品的临床优势或制造商无法保证其可用性孤儿药的数量足以满足患者的需求患有罕见的疾病或病症。根据美国食品药品管理局的规定，如果FDA已经批准了具有相同活性成分的另一种具有相同适应症的药物，则FDA将在批准后拒绝该药物的孤儿药独家经营权，除非该药物被证明在临床上优于先前批准的药物。在欧盟，孤儿药指定使一方有权获得经济激励，例如减少费用或免除费用。获得上市许可后，孤儿药品有权获得批准的治疗适应症的十年市场独家经营权，在此期间，不得将具有相同适应症的类似药品投放市场。但是，在此期间，如果符合以下条件，则可以向具有相同孤儿适应症的类似药品发放上市许可：(i) 申请人能够证明第二种药品虽然与已经获得批准的孤儿药品类似，但更安全、更有效或在临床上优于已经获得批准的孤儿药品；(ii) 孤儿药品的上市许可持有人无法提供足够数量的产品。如果在第五年年底确定该产品不再符合孤儿指定标准，包括表明该产品利润充足，不足以维持市场排他性，或者该病患病率已超过孤儿指定阈值，则欧洲独家经营期可能会缩短至六年。

我们可能会向美国食品药品管理局和欧盟委员会（以及类似机构）寻求用于治疗CF的ensifentrine的孤儿药认定。即使我们能够在美国和/或欧盟（和/或其他外国司法管辖区）获得恩西芬汀的孤儿称号，但由于与开发药品相关的不确定性，我们也可能不是第一个获得任何特定孤儿适应症上市批准的人。如果另一家公司能够在我们之前获得孤儿药独家经营权，这可能会使我们无法销售恩西芬汀。此外，如果我们寻求批准范围超过孤儿指定适应症的适应症，则可能无法获得美国和/或欧盟的独家销售权，或者如果美国食品和药物管理局和/或外国监管机构后来确定该指定申请存在重大缺陷，或者如果我们在批准后无法保证产品有足够的数量来满足罕见疾病或病症患者的需求，则可能失去独家销售权。此外，即使我们获得了ensifentrine的孤儿药独家经营权，这种排他性也可能无法有效保护恩西芬汀免受竞争，因为具有不同活性成分的不同药物可以被批准用于相同病症。

此外，如果美国食品药品管理局或外国监管机构得出结论，基于更高的安全性、更高的有效性或对患者护理的重大贡献，则美国食品药品管理局或外国监管机构随后可以批准具有相同活性成分的产品，用于相同病症。孤儿药的指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会使该药物在监管审查或批准过程中获得任何优势。此外，尽管我们打算为用于治疗CF的ensifentrine寻求孤儿药认定，但我们可能永远不会获得这样的称号。

47

---

ensifentrine的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司在多大程度上为ensifentrine制定足够的保险、报销水平和定价政策。如果获得批准，未能为ensifentrine获得或维持足够的保险和报销，可能会限制我们推销ensifentrine的能力，降低我们创收的能力。

假设获得批准，医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划、私人健康保险公司和其他第三方付款人的保险和报销的可用性和充足性对于大多数患者能够负担得起ensifentrine等处方药至关重要。我们能否实现政府当局、私人健康保险公司和其他组织可接受的承保范围和报销水平，将影响我们成功实现ensifentrine商业化的能力。假设我们从第三方付款人那里获得了ensifentrine的保险，那么由此产生的报销支付率可能不足，或者可能需要共同付款，而患者认为这高得令人无法接受。此外，对于在医生监督下使用的药物和生物制剂，获得保险和充足的报销可能特别困难，因为此类产品通常价格较高。我们无法确定ensifentrine或我们可能开发的任何产品能否在美国、欧盟或其他地方获得保险和补偿，将来可能出现的任何补偿可能会减少或取消。

第三方付款人越来越质疑药品和服务的价格，当有同等仿制药或更便宜的疗法时，许多第三方付款人可能会拒绝为特定药物提供保险和报销。第三方付款人可能会将ensifentrine视为可替代品，并且仅向患者报销较便宜的产品。即使我们使用ensifentrine的疗效有所改善或给药的便利性有所改善，但现有药物的定价可能会限制我们能够为ensifentrine收取的费用。这些付款人可能会拒绝或撤销给定产品的报销状态，或者将新产品或现有上市产品的价格定得过低，使我们无法从ensifentrine的投资中获得适当的回报。如果无法获得补偿或仅提供有限的补偿，我们可能无法成功地将ensifentrine商业化，也可能无法在ensifentrine上获得令人满意的财务回报。

新批准产品的保险范围和报销存在很大的不确定性。在美国，第三方付款人，包括私人和政府支付方，例如医疗保险和医疗补助计划，在决定新药和生物制剂的覆盖范围方面起着重要作用。医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人付款人和其他政府付款人如何制定药品和生物制剂的保险和报销政策的典范。一些第三方付款人可能需要事先获得新设备或创新设备或药物疗法的承保范围的批准，然后才能向使用此类疗法的医疗保健提供者进行报销。目前很难预测第三方付款人将就ensifentrine的承保范围和报销做出什么决定。

获取和维护报销状态既耗时又昂贵。美国的第三方付款人之间没有统一的产品保险和报销政策。因此，产品的承保范围和补偿可能因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们分别向每位付款人提供有关使用ensifentrine的科学和临床支持，而无法保证保险范围和充足的报销会持续适用或一开始就获得足够的报销。此外，有关报销的规章制度经常变化，在某些情况下会在短时间内发生变化，我们认为这些规章制度可能会发生变化。具体而言，我们认为Medicare B部分将在ensifentrine的报销中发挥重要作用。通过Medicare B部分对产品进行报销的方式可能会发生变化，这些变化将来可能会影响ensifentrine的总体覆盖范围。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管的约束，我们认为，欧洲和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给ensifentrine的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的约束。其他国家允许公司自行确定医疗产品的价格，但要监督和控制公司的利润。额外的外国价格控制措施或定价法规的其他变化可能会限制我们能够为ensifentrine收取的金额。因此，在美国以外的市场，与美国相比，ensifentrine的报销可能有所减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和国外的政府和第三方付款人越来越多地努力限制或降低医疗费用，这可能会导致这些组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，他们可能无法为ensifentrine提供保险或提供足够的付款。我们

48

---

由于医疗保健管理的趋势、健康维护组织的影响力越来越大以及其他立法变化，预计将面临与出售ensifentrine相关的定价压力。总体而言，医疗保健成本，尤其是处方药、外科手术和其他治疗的下行压力已变得非常大。结果，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

此外，即使药品在欧盟获得上市许可，也无法保证此类产品的报销会得到及时或根本无法保证。

Ensifentrine可能无法获得市场的认可，在这种情况下，我们创造产品收入的能力将受到损害。

即使FDA或任何其他监管机构批准了ensifentrine的上市，无论是我们自己开发还是与合作者共同开发，医生、医疗保健提供者、患者或医学界都可能不接受或使用ensifentrine。如果ensifentrine没有达到足够的接受水平，我们可能无法从运营中获得可观的产品收入或任何利润。市场对ensifentrine的接受程度将取决于多种因素，包括：

•市场引入的时机；

•竞争产品的数量和临床概况；

•ensifentrine 获准的临床适应症；

•我们提供可接受的安全性和有效性证据的能力；

•任何副作用的患病率和严重程度；

•相对便利、频率和易于管理；

•成本效益；

•营销、销售和分销支持；

•公共及私人健康维护组织和其他保险公司是否提供足够的保险、报销和充足的付款；以及

•与替代治疗方法相比的其他潜在优势。

如果ensifentrine未能获得市场认可，这将对我们的创收能力产生不利影响。即使ensifentrine获得了市场的认可，市场规模也可能不足以让我们产生可观的收入。

我们目前正在发展我们的商业能力和基础设施，包括销售、营销、运营、分销和报销基础设施。如果我们不能成功地发展商业能力和基础设施，包括自行或通过合作进行销售、营销、运营、分销和报销能力，我们可能无法成功地将ensifentrine商业化。

我们正在发展销售、营销和运营、分销和报销能力和基础设施，我们以前从未销售、销售或分销过药品。建立商业能力和基础设施，包括销售、营销、运营、分销和报销，同时具备技术专长和支持分销能力，以实现ensifentrine的商业化，既昂贵又耗时。其中部分或全部费用是在ensifentrine获得批准之前产生的。此外，我们可能无法雇用规模足够或在我们打算瞄准的医疗市场方面具有足够专业知识的销售队伍。我们的内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对ensifentrine的商业化产生不利影响。

如果我们在营销、销售或分销方面签订合作协议，如果获得批准，我们的产品收入可能低于我们直接销售或出售ensifentrine的收入。此外，我们获得的任何收入将全部或部分取决于这些第三方合作者的努力，这些努力可能不会成功，而且通常不在我们的控制范围内。如果我们无法以可接受的条件或根本无法达成这些安排，我们可能无法成功地将ensifentrine商业化。如果我们不能成功地将ensifentrine商业化，无论是靠我们自己还是通过与一个或多个第三方的合作，我们未来的产品收入都将受到影响，并可能蒙受巨额额外损失。

与我们依赖第三方相关的风险

49

---

我们依赖包括独立临床研究人员和CRO在内的第三方来进行临床前研究和临床试验，并将继续依赖第三方。如果这些第三方未能成功履行合同职责或在预期的最后期限之前完成任务，我们可能无法获得监管部门的批准或将ensifentrine商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

我们一直依赖第三方进行临床前研究和临床试验，并计划继续依赖第三方，包括独立临床研究人员和CRO，来监测和管理我们正在进行的临床前和临床项目的数据。我们依靠这些方面来执行我们的临床前研究和临床试验，并仅控制其活动的某些方面。但是，我们有责任确保我们的每项研究和试验都按照适用的协议以及法律、监管和科学标准进行，我们对这些第三方的依赖并不能减轻我们的监管责任。我们和我们的第三方承包商和合同研究组织必须遵守GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构对我们所有临床开发产品实施的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验发起人、主要研究人员和试验场所来执行这些GCP要求。如果我们未能对任何 CRO 进行充分监督，或者如果我们或任何 CRO 未能遵守适用的GCP要求，则我们的临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们无法保证，在对我们、我们的CRO或其他提供与我们的临床试验相关的服务的第三方进行监管检查时，该监管机构会确定我们的任何临床试验符合GCP法规。此外，我们的临床试验必须使用根据适用的cGMP和类似的外国法规生产的产品进行。我们未能遵守这些法规可能要求我们重复临床试验，这将延迟监管部门的批准程序。

此外，这些研究人员和首席研究官不是我们的员工，除非通过合同，否则我们将无法控制他们用于ensifentrine和临床试验的资源量，包括时间。如果独立研究人员或首席研究组织未能为ensifentrine的开发投入足够的资源，或者如果他们的表现不合格，则可能会延迟或损害ensifentrine的批准和商业化前景。此外，使用第三方服务提供商要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加这些信息被盗用的风险。

如果出现未得到纠正的重大违规行为，我们现有和未来的CRO有权或可能有权终止与我们的协议。此外，如果可以合理地证明参与我们临床试验的受试者的安全值得终止，如果我们为了债权人的利益进行一般性转让或者如果我们被清算，我们的一些CRO就有能力终止各自与我们的协议。

如果我们与这些第三方 CRO 的任何关系终止，我们可能无法与其他 CRO 达成协议，也无法按照商业上合理的条件达成协议。切换或添加 CRO 会增加成本，需要管理层的时间和精力。此外，新的合同研究组织开始工作还有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会严重影响我们满足所需临床开发时间表的能力。此外，如果我们的CRO未能成功履行合同职责或义务或在预期的最后期限之前完成任务，或者他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床协议、监管要求或其他原因而受到损害，我们的临床试验可能会延长、延迟或终止，我们可能无法获得ensifentrine的监管批准或商业化。结果，我们的经营业绩和ensifentrine的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创收的能力可能会受到延迟。

与 Nuance Pharma 的合作和许可协议对我们的业务很重要。如果Nuance Pharma无法在大中华区开发和商业化含有恩西芬汀的产品，如果我们或Nuance Pharma未能在Nuance协议下充分履行职责，或者如果我们或Nuance Pharma终止了Nuance协议，我们的业务将受到不利影响。

我们与Nuance Pharma签订了自2021年6月9日起生效的合作和许可协议（“Nuance协议”），根据该协议，我们授予Nuance Pharma在大中华区（中国、台湾、香港和澳门）开发和商业化含有ensifentrine的产品（“Nuance许可产品”）的独家权利。

除非双方提前终止，否则Nuance协议将以司法管辖区和逐个产品为基础继续有效，直到该司法管辖区内此类产品的特许权使用费支付义务到期。任何一方均可因另一方未得到纠正的重大违规行为或破产而终止 Nuance 协议。在提前 90 天发出书面通知后，Nuance Pharma 也可以随意终止 Nuance 协议。

50

---

终止 Nuance 协议可能会严重削弱我们在大中华区开发和商业化 Nuance 许可产品的能力。任何合适的替代合作或许可协议都将花费大量时间进行谈判，而且条件可能对我们不利。此外，根据Nuance协议，Nuance Pharma同意承担与大中华区Nuance许可产品的临床开发和商业化有关的所有费用。如果 Nuance 协议终止，无论我们是否找到另一位合适的合作伙伴，我们都可能需要寻求额外融资，以支持 Nuance 许可产品在大中华区的临床开发和商业化，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

根据Nuance协议，我们依赖Nuance Pharma成功开发和商业化Nuance许可产品。尽管我们已经与 Nuance Pharma 成立了联合指导委员会，以监督和协调 Nuance 许可产品在大中华区的临床开发和商业化的总体情况，但我们并不能控制 Nuance Pharma 开发和商业化的所有方面，也无法控制其分配给 Nuance 协议中确定的 Nuance 许可产品开发的资源。我们的利益和 Nuance Pharma 的利益可能不时存在差异或冲突，或者我们可能不同意 Nuance Pharma 的努力水平或资源分配。Nuance Pharma 内部可能不同于我们在合作中优先考虑正在开发的项目，或者它可能无法分配足够的资源来有效或优化地开发或商业化 Nuance 许可产品。如果发生这些事件，我们从 Nuance 许可产品的商业化中获得收入的能力就会降低，我们的业务将受到不利影响。此外，根据Nuance协议，我们有义务向Nuance Pharma提供ensifentrine药物产品，用于他们在大中华区的开发和商业化活动，如果我们的供应价格过高，则Nuance Pharma在大中华区销售该药品的价格可能没有竞争力，这可能会对Nuance Pharma成功实现Nuance 许可产品商业化的能力和我们产生的回报产生重大不利影响根据细微差别协议。此外，来自Nuance Pharma临床开发活动的安全性和/或有效性数据可能出于各种原因与我们的数据不同，并可能影响我们的临床开发和商业化活动，包括我们在美国和其他国家获得ensifentrine监管批准的能力。

如果我们未能与ensifentrine建立新的战略关系，我们的业务、研发和商业化前景可能会受到不利影响。

我们的ensifentrine开发计划和ensifentrine的潜在商业化将需要大量额外现金来支付开支。因此，我们可能会决定与制药或生物制药公司合作，以开发ensifentrine并进行潜在的商业化。例如，我们可能会寻找合作者来开发我们的DPI或PMDi配方的ensifentrine，用于慢性阻塞性肺病以及可能的哮喘和其他呼吸道疾病的维持治疗。

在寻找合适的合作者方面，我们面临着激烈的竞争。协作非常复杂，谈判和记录起来非常耗时。根据现有和未来的合作协议，我们还可能受到限制，无法与其他潜在合作者以某些条款签订协议。我们可能无法按照可接受的条件就合作进行谈判，或者根本无法谈判。如果发生这种情况，我们可能不得不限制ensifentrine的开发，减少或推迟其开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小我们的销售或营销活动范围，或者增加支出并自费开展开发或商业化活动。如果我们选择增加支出以自己为开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资金可能无法以可接受的条件或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们将无法将ensifentrine推向市场并创造产品收入。如果我们确实签订了合作协议，则可能面临以下风险，其中任何一种风险都可能对我们开发和商业化ensifentrine的能力产生不利影响：

•我们可能无法控制合作者用于开发 ensifentrine 的资源的数量和时间；

•合作者可能会遇到财务困难；

•我们可能被要求放弃重要的权利，例如营销、分销和知识产权；

•合作者可以继续开发独立开发的竞争产品，也可以与包括我们的竞争对手在内的第三方合作开发竞争产品；

•来自合作者临床开发活动的安全性和/或有效性数据可能与我们的数据相冲突，并可能影响我们的全球临床开发和商业化活动；

51

---

•合作者可能非法使用或披露机密信息和材料，违反对我们的保密义务；

•业务合并或合作者业务策略的重大变化可能会对我们履行任何安排下义务的意愿产生不利影响；

•我们或合作者可能无法充分履行协议规定的义务和/或协议可能会出现争议；

•我们可能参与保护或执行涉及 ensifentrine 或与我们的合作条款相关的专利的诉讼，这些诉讼可能代价高昂、耗时且不成功；或

•在我们履行与Ligand Pharmicals, Inc.或Ligand（后者于2018年10月收购了Vernalis Development Limited（Vernalis）的协议规定的付款责任后，此次合作可能无法为我们提供足够的资金来盈利。

我们目前依赖第三方制造商和供应商来生产活性药物成分ensifentrine及其衍生配方产品。我们对这些第三方的依赖可能会阻碍我们研发计划的推进和ensifentrine的开发。此外，如果获得批准，我们打算依靠第三方生产ensifentrine的商业供应，如果这些第三方未能获得美国食品药品管理局或类似监管机构的必要批准，未能及时向我们提供足够数量的产品，或者未能以可接受的质量水平或价格提供服务，或者未能以其他方式履行对我们或其他方的义务，则商业化可能会停止、推迟或降低利润。

我们有制造经验的人员有限，而且我们没有生产ensifentrine及其衍生配方产品的设施。相反，如果获得批准，我们依赖并预计将继续依赖第三方合同制造组织（“CMO”）来供应cGMP或GMP级临床试验材料以及商业数量的ensifentrine及其衍生配方产品。尽管我们将来可能会与其他CMO签订合同，但我们目前有一名首席营销官负责恩西芬汀药物的制造，恩西芬汀的每种配方都有一名首席营销官。用于制造ensifentrine及其衍生配方产品的设施必须获得FDA的批准，检查将在我们向FDA提交保密协议后进行，并获得相应外国监管机构的批准，以获得美国以外的批准。尽管我们为制造活动提供赞助商监督，但我们没有也不会直接控制我们的CMO的生产过程，也不会直接控制我们的CMO，以遵守cGMP和类似的外国对ensifentrine及其衍生配方产品的制造要求。如果CMO无法成功制造符合我们的规格和美国食品药品管理局或类似外国监管机构监管要求的材料，则它将无法获得或维持监管部门对其制造ensifentrine及其衍生配方产品的批准。此外，我们几乎无法直接控制首席营销官维持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果美国食品药品管理局或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产ensifentrine及其衍生配方产品，或者将来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代生产设施，这将延迟我们的开发计划，并严重影响我们开发、获得监管部门批准或销售ensifentrine及其衍生配方产品（如果获得批准）的能力。此外，任何未能实现和保持对这些法律、法规和标准的遵守都可能使我们面临的风险是，我们可能不得不暂停ensifentrine及其衍生配方产品的生产，或者获得的批准可能会被撤销。此外，由于我们无法控制的因素，第三方提供商可能会违反他们与我们的现有协议。他们还可能出于自己的财务困难或业务优先事项而终止或拒绝续订协议，而此时我们付出的代价高昂或其他不便。如果我们无法及时找到适当的替代品或其他可接受的解决方案，我们的临床试验可能会延迟，我们的商业活动可能会受到损害。此外，我们依赖供应商、CMO和其他第三方来制造、储存和分销ensifentrine及其衍生配方产品，这意味着我们面临的风险是，ensifentrine及其衍生配方产品可能存在我们预防、检测或控制能力有限的制造缺陷。

我们依赖并将继续依赖CMO从第三方供应商那里购买生产ensifentrine及其衍生配方产品所需的材料，以及提供ensifentrine的吸入和雾化设备。我们现在和将来都无法直接控制任何首席营销官或其第三方供应商采购和交付这些供应品的过程或时间，也无法直接控制此类供应品的质量或数量。这些供应可能会不时中断，如果中断，我们无法确定能否在合理的时间范围内、以可接受的成本或质量获得替代供应，或者根本无法获得。有限

52

---

我们可能用于制造ensifentrine的原材料和用于ensifentrine临床试验的药物输送设备（例如雾化器）的供应商数量，我们将需要评估替代供应商，以防止我们的临床试验可能受到干扰，如果获得批准，最终会干扰商业销售。尽管除非我们认为手头有足够的恩西芬汀供应，否则我们通常不会开始临床试验，但由于我们的首席营销官或其第三方供应商，恩西芬汀药物产品或生产所需原材料成分的供应或为正在进行的临床试验交付恩西芬汀所需的设备出现任何重大延迟，都可能大大延迟我们的完成 ensifentrine 的临床试验、产品测试和潜在的监管批准。如果我们的首席营销组织、他们的第三方供应，或者在ensifentrine获得监管部门批准后我们无法购买这些供应品，则ensifentrine的商业上市将被推迟或供应短缺，这将削弱我们通过出售ensifentrine获得收入的能力。此外，这些供应的成本和支出的增长可能会削弱我们以具有成本效益的方式生产ensifentrine的能力。此外，CMO面临劳动力限制，这可能会影响他们制造和交付ensifentrine的能力。

我们依赖并将继续依靠首席营销官和第三方供应商在为我们履行合同义务时遵守和尊重他人的所有权。如果首席营销官或第三方供应商在向我们提供服务的过程中未能获得适当的许可或以其他方式侵犯了第三方所有权，我们可能不得不寻找替代的CMO或第三方供应商，或者对侵权索赔进行辩护，如果获得批准，这两种情况都会严重影响我们开发、获得监管部门批准或销售ensifentrine及其任何衍生配方产品的能力。

与知识产权和信息技术相关的风险

我们依靠专利和其他知识产权来保护 ensifentrine，其执法、辩护和维护可能具有挑战性且成本高昂。未能充分执行或保护这些权利可能会损害我们的竞争能力并损害我们的业务。

我们的商业成功在一定程度上取决于获得和维护恩西芬汀、恩西芬汀配方、多晶型、盐类和恩西芬汀类似物、用于制造恩西芬汀的方法、用于雾化器、DPI、PMDi等不同吸入设备的最终药物产品的制造方法以及使用enifentrine治疗呼吸系统疾病患者的方法的专利和其他形式的知识产权单独使用 sifentrine 或与其他可用产品结合使用，或通过许可使用此类权利。在注册专利和专利申请的某些司法管辖区的相关当局，每项专利的转让和专利申请均已获批准，但无法保证任何额外的注册会及时或根本不会生效。未能保护或获得、维护或扩展足够的专利和其他知识产权，可能会对我们开发和销售ensifentrine的能力产生不利影响。

专利申请过程既昂贵又耗时，我们或我们的许可人、被许可人或合作者可能无法以合理的成本或及时或在所有司法管辖区准备、提交和起诉所有必要或理想的专利申请。在获得专利保护为时已晚之前，我们或我们的许可人、被许可人或合作者也可能无法确定在开发和商业化活动中发明的可申请专利的方面。此外，根据我们可能成为当事方的任何未来许可的条款，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，也无权维护专利，包括第三方许可的技术。因此，不得以符合我们业务最大利益的方式起诉和执行这些专利和申请。此外，我们和我们当前或未来的许可人、被许可人或合作者的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都非常不确定。我们和我们的许可人的未决专利申请和将来的专利申请不得导致颁发可以保护我们的全部或部分技术或产品的专利，也不得有效阻止他人将竞争技术和产品商业化的专利。专利审查过程可能要求我们或我们的许可人、被许可人或合作者缩小我们或我们的许可人、被许可人或合作者的未决和未来专利申请的索赔范围，这可能会限制可能获得的专利保护范围。我们无法保证所有与我们的专利和专利申请相关的潜在相关现有技术都已找到。如果存在此类现有技术，它可能会使专利无效或阻止未决专利申请颁发专利。即使专利确实成功颁发，即使此类专利涵盖ensifentrine，第三方也可能在法院或专利局提起异议、干预、复审、授予后审查、当事人之间的审查、无效或推导诉讼，或质疑此类专利的有效性、可执行性或范围的类似程序，这可能导致专利主张缩小或无效。我们和我们的许可人、被许可人或合作者的专利

53

---

除非此类申请发放了专利，否则不能对使用此类申请中声称的技术的第三方强制执行申请，并且仅限于所发出的权利要求涵盖该技术。

由于专利申请在提交后的一段时间内是保密的，而有些申请在发布之前会保密，因此我们无法确定我们或我们的许可人是第一个提交任何与ensifentrine相关的专利申请的人。此外，如果第三方在2013年3月15日当天或之前提交了此类专利申请，即美国专利申请制度从先发明到先申请的标准，则此类第三方可以启动干扰程序，以确定谁是第一个发明我们申请的专利主张所涵盖的任何标的的人。如果第三方在2013年3月15日之后提交了此类申请，则此类第三方可以启动推导程序，以确定我们的发明是否源自他们的发明。即使我们拥有有效且可强制执行的专利，但如果另一方能够证明他们在我们的申请日期之前将发明用于商业用途，或者另一方受益于强制许可，我们也可能无法排除他人实践我们的发明。

我们可能无法识别相关的第三方专利，也可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期，这可能会对我们开发、制造和销售 ensifentrine 的能力产生不利影响。

我们无法保证我们或我们的许可人的任何专利搜索或分析，包括但不限于相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期，是完整或彻底的，我们也无法确定我们已经确定了在美国和国外与ensifentrine在任何司法管辖区的商业化有关或必需的每一项第三方专利和待处理申请。例如，在2000年11月29日之前提交的美国申请以及在该日期之后提交的某些美国申请在专利颁发之前不会在美国境外提交，则将保持机密。在美国和其他地方，专利申请是在最早要求优先权的申请大约18个月后公布的，这种最早的申请日期通常被称为优先权日期。因此，涉及ensifentrine的专利申请可能是在我们不知情的情况下由其他人提交的。此外，已公布的待处理专利申请可以在受到某些限制的前提下进行修改，修改方式可能涵盖ensifentrine或ensifentrine的使用。专利主张的范围由对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史决定。我们对专利或待处理申请的相关性或范围的解释可能不正确，这可能会对我们推销ensifentrine的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定ensifentrine不在第三方专利的涵盖范围内，或者可能错误地预测第三方的待处理申请是否会涉及相关范围的索赔。我们对任何我们认为相关的美国或国外专利的到期日期的确定可能不正确，这可能会对我们开发和销售ensifentrine的能力产生负面影响。我们未能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和销售ensifentrine的能力产生负面影响。

如果我们未能识别和正确解释相关专利，我们可能会受到侵权索赔。我们不能保证我们能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们在任何此类争议中失败，除了被迫支付赔偿金外，我们还可能被暂时或永久禁止将ensifentrine商业化。如果可能的话，我们还可能被迫重新设计ensifentrine，这样我们就不会再侵犯第三方的知识产权。这些事件中的任何一个，即使我们最终获胜，都可能要求我们转移原本可以用于业务的大量财务和管理资源。

我们可能参与保护或执行涉及ensifentrine的专利的诉讼，这些专利可能昂贵、耗时且不成功，如果在法庭上受到质疑，已颁发的专利可能会被认定无效或不可执行。

为了保护我们的竞争地位，我们可能不时需要诉诸诉讼，以强制执行或捍卫我们拥有或许可给我们的任何专利或其他知识产权，或者确定或质疑第三方专利或其他知识产权的范围或有效性。由于知识产权的执法困难、不可预测、耗时且昂贵，我们可能无法行使我们的权利——在这种情况下，我们的竞争对手可能会被允许使用我们的技术而无需向我们支付任何许可费。但是，此外，涉及我们专利的诉讼还存在以下风险：我们的一项或多项专利将被认定为无效（根据逐项索赔，全部或部分）或被认定为不可执行。这种不利的法院裁决可能允许第三方将ensifentrine商业化，然后直接与我们竞争，而无需向我们付款。如果我们许可知识产权，我们的协议可能会赋予我们的许可方控制第三方侵权索赔或为有效性质疑辩护的第一权利。因此，不得以符合我们业务最大利益的方式执行或捍卫这些专利和专利申请。

如果我们对第三方提起法律诉讼以强制执行涵盖我们某一产品的专利，则被告可以反诉我们的专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中或

54

---

在欧洲，指控无效或不可执行的被告反诉司空见惯。对有效性提出质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、显而易见或不具备能力。不可执行性主张的理由可能是指控与专利申请有关的人在起诉期间隐瞒了美国专利商标局（USPTO）的相关信息，或作出了误导性陈述。专利诉讼期间法律断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们无法确定没有我们和专利审查员在起诉期间没有意识到的无效现有技术。如果被告在关于无效或不可执行的法律主张上胜诉，我们将至少失去ensifentrine的部分甚至全部专利保护。如果竞争对手围绕我们受保护的技术进行设计而不侵犯我们的专利或其他知识产权，那么专利和其他知识产权也将无法保护我们的技术。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的调查结果，因此在此类诉讼中，我们的一些机密信息有可能因披露而受到泄露。还可以公开宣布听证会的结果、动议或其他临时程序或事态发展。如果证券分析师、行业评论员或投资者认为这些结果是负面的，则可能会对我们的ADS的价格产生不利影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将不确定，并可能对我们的业务成功产生负面影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们以及我们未来的合作者是否有能力开发、制造、营销和销售我们的候选产品，而不会被指控或实际侵权、挪用或以其他方式侵犯第三方的专利和所有权。在美国专利商标局和相应的外国专利局审理过许多涉及专利和其他知识产权的诉讼和其他诉讼，包括专利侵权诉讼、干预、异议和复审程序。我们计划开展业务的各个市场经常受到有关专利和其他知识产权的广泛诉讼。此外，许多依赖知识产权的行业，包括生物制药和制药行业，都将知识产权诉讼作为获得相对于竞争对手的优势的手段。在我们开发ensifentrine的领域中，存在大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和待处理的专利申请。一些索赔人可能比我们拥有更多的资源，并且可能能够比我们更大程度和更长时间地承担复杂知识产权诉讼的费用。此外，仅专注于通过执行专利权来提取特许权使用费和和解的专利控股公司可能会将目标对准我们。随着生物技术和制药行业的扩大以及越来越多的专利的颁发，ensifentrine可能受到第三方知识产权侵害索赔的风险增加。

将来，我们可能会成为与ensifentrine和任何未来候选产品有关的知识产权的对抗性诉讼或诉讼的当事方或受到威胁，包括干扰或衍生程序、授予后审查和在美国专利商标局之前的当事方审查或在其他司法管辖区进行的类似对抗性诉讼或诉讼。同样，我们或我们的许可人或合作者可能会对第三方提起此类诉讼或诉讼，例如，质疑第三方控制的知识产权的有效性或范围。第三方可以根据现有专利或将来可能授予的专利，无论其价值如何，对我们提出侵权索赔。第三方有可能选择向我们提起诉讼，以强制执行或以其他方式向我们主张其专利权。即使我们认为此类主张没有法律依据，具有司法管辖权的法院也可以裁定这些第三方专利有效、可执行且受到侵权，除非我们在适用专利下获得许可，或者直到此类专利到期或最终被确定为无效或不可执行，否则任何此类专利的持有人都可以阻止我们对此类候选产品进行商业化的能力。同样，如果具有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的成分、配方或治疗、预防或使用方法的各个方面，则任何此类专利的持有人都可能阻止我们开发和商业化适用候选产品的能力，除非我们获得了许可证，或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。此类许可可能无法按合理的条款提供，也可能根本无法获得，也可能是非排他性的，因此我们的竞争对手可以获得许可给我们的相同技术。

如果我们在任何此类争议中失败，我们可能被迫支付损害赔偿，包括如果法院认定我们故意侵犯了某些知识产权，则可能在专利案件中支付三倍的赔偿金。我们或我们的被许可人可能被暂时或永久禁止将ensifentrine商业化或在美国和/或其他使用相关知识产权的司法管辖区销售、合并、制造或使用我们的产品。如果可能的话，我们还可能被迫重新设计 ensifentrine，这样我们就不会再侵犯第三方

55

---

知识产权，这可能会给我们带来巨大成本或延迟，或者重新设计在技术上可能不可行。这些事件中的任何一个，即使我们最终获胜，都可能要求我们转移原本可以用于业务的大量财务和管理资源。

此外，如果我们或我们的许可人或合作者的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻碍公司与我们合作许可、开发或商业化当前或未来的候选产品。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权的发明权的索赔。

尽管我们目前没有遇到任何质疑我们专利的发明权或知识产权所有权的索赔，但将来我们可能会被指控前员工、合作者或其他第三方作为发明者或共同发明者在我们的专利或其他知识产权中拥有权益。尽管我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的员工和承包商执行向我们转让此类知识产权的协议，但我们可能无法成功地与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的各方签订此类协议。例如，知识产权的转让可能无法自动生效，转让协议可能被违反，或者我们的发明纠纷可能源于顾问或参与开发候选产品的其他人的义务冲突。可能需要提起诉讼，以抗辩这些索赔和其他质疑发明权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱赔偿金外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如宝贵知识产权的专有所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

知识产权诉讼可能导致我们花费大量资源，分散我们的员工对正常职责的注意力。

即使以有利于我们的方式解决，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们承担大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员对正常职责的注意力。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则这种看法可能会对我们的ADS的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能会大大增加我们的营业亏损并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承担此类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财务资源要多得多。专利诉讼或其他程序的启动和持续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

如果我们未能履行现有和未来与第三方签订的任何知识产权许可下的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权。

我们是与Ligand签订的许可协议的当事方，根据该协议，我们许可了某些知识产权，并获得了与我们的业务相关的某些专利和专利申请。将来我们可能会签订其他许可协议。我们预计，未来的任何许可协议都将对我们施加各种调查、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。这些许可协议下的任何未经纠正的重大违规行为都可能导致我们丧失根据这些协议许可给我们的专利权和其他知识产权的行使权利，并可能影响我们为ensifentrine或任何未来候选产品开发和商业化所做的努力。根据我们与Ligand的协议，未经Ligand同意，我们不得放弃任何转让的专利，也不得允许任何转让的专利失效，也不得无理地拖延或拒绝。如果我们没有及时或根本没有获得此类同意，并且此类转让的专利权失效或被放弃，我们与Ligand的协议可能会完全终止。例如，如果我们出于商业原因决定让转让的专利在一个商业意义不大的国家失效，但Ligand没有提供同意，并且此类专利权失效，我们可能会在多个市场失去涵盖ensifentrine的所有知识产权。此外，我们未来的许可人可能拥有或控制未被许可给我们的知识产权，因此，无论其价值如何，我们都可能被指控侵犯或以其他方式侵犯了许可人的权利。

我们可能无法成功维护ensifentrine的必要权利，也无法通过收购和许可获得对我们业务至关重要的其他知识产权。

我们目前拥有并拥有与ensifentrine相关的知识产权，包括专利、专利申请和专有技术，我们的成功可能取决于对这些权利的维护。由于我们的程序可能需要使用第三方持有的所有权，因此我们的业务很可能会增长

56

---

部分取决于我们获取、许可、维护或使用这些专有权利的能力。此外，ensifentrine可能需要特定的配方才能有效发挥作用，而这些配方的权利可能由他人拥有。我们可能无法获得或许可我们认为ensifentrine所必需的任何组合物、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些比较成熟的公司也在推行许可或收购第三方知识产权的战略，我们可能认为这些策略很有吸引力。这些老牌公司由于其规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们更具竞争优势。

此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿向我们转让或许可权利。我们也可能无法按允许我们获得适当投资回报的条款或根本无法及时许可或收购第三方知识产权。即使我们能够获得利益知识产权的许可，我们也可能无法获得专有权，在这种情况下，其他人可能会使用相同的权利并与我们竞争。如果我们无法以可接受的条件成功获得开发ensifentrine或开发程序所需的第三方知识产权许可，我们可能不得不放弃ensifentrine或该开发程序的开发。

如果我们的商标和商品名称得不到充分保护，那么我们可能无法在感兴趣的市场中建立知名度，我们的竞争地位可能会受到不利影响。

我们已在某些地区注册了商标，并已申请在其他地区注册商标，以获取我们业务和拟议药品的潜在商品名称。在我们认为对我们非常重要的地区内，我们可能无法为我们的商标获得商标保护。如果我们注册商标，我们的商标申请可能会在商标注册程序中被拒绝。尽管我们将有机会回应这些拒绝，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，我们的任何商标或商品名称，无论是注册还是未注册，都可能受到质疑、反对、侵权、取消、规避或宣布为通用商标或被认定为侵权其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作者或客户的知名度。从长远来看，如果我们无法根据我们的商标和商品名称建立名称识别，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。如果其他实体在不同的司法管辖区使用与我们的商标相似的商标，或者拥有我们的优先权，则可能会干扰我们在全球范围内对我们当前商标的使用。

如果我们没有获得Hatch-Waxman修正案和类似的非美国立法的保护，以延长涵盖ensifentrine和任何其他候选产品的专利期限，我们的有效竞争能力可能会受到损害。

专利的寿命有限。在美国，如果所有维护费都按时支付，则专利的自然到期时间通常为从最早的美国非临时申请日期算起20年。涵盖ensifentrine物质成分的已颁发专利将于2020年到期，我们已颁发的其他专利将于2031年至2041年到期，但此类专利可能存在任何专利延期。如果针对我们待处理的专利申请颁发专利，则由此产生的专利预计将在2031年至2036年之间到期。可能有各种延期，但专利的寿命及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖ensifentrine的专利，但一旦产品的专利期限到期，我们可能会对来自竞争性药物（包括仿制药）的竞争性药物的竞争持开放态度。鉴于开发、测试和监管审查新候选产品所需的时间，保护此类候选产品的专利可能会在候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利来阻止他人将与我们的产品相似或相同的商业化。

根据美国食品药品管理局批准ensifentrine上市的时间、期限和条件，根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》（简称《哈奇-瓦克斯曼修正案》）以及欧盟的类似立法，我们的一项或多项美国专利可能有资格获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman修正案允许将涵盖已批准产品的专利期限延长至五年，以补偿产品开发和FDA监管审查过程中损失的有效专利期限。但是，如果我们未能在适用的截止日期内申请、未能在相关专利到期之前申请或以其他方式未能满足适用要求，我们可能无法获得延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限延长，或者任何此类延期的期限短于我们的要求，则我们可以对该产品行使专利权的期限将缩短，我们的竞争对手可能会更快地获得销售竞争产品的批准。因此，我们从适用产品中获得的收入可能会大幅减少。

57

---

我们在某些专利方面仅享有有限的地域保护，在某些司法管辖区可能会面临困难，这可能会降低我们在这些司法管辖区的知识产权的价值。

我们通常向英国知识产权局提交第一份专利申请或优先申请。《专利合作条约》（PCT）下的国际申请通常在优先权申请后的12个月内提交。根据PCT申请，可能会在我们认为候选产品可能被销售或制造的其他司法管辖区提交国家和地区专利申请。到目前为止，我们还没有在所有可能提供ensifentrine保护的国家和地区司法管辖区申请专利保护。在全球所有国家申请、起诉和捍卫专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外一些国家的知识产权可能不如在美国那么广泛。此外，我们可能会决定在批准之前放弃国家和地区的专利申请。每项国家或地区专利的授予程序均为独立程序，可能导致某些司法管辖区的申请可能被相关专利局拒绝，而其他司法管辖区的申请却被批准。例如，与其他国家不同，中国对专利性有更高的要求，特别要求详细描述所申请药物的医疗用途。此外，仿制药制造商或其他竞争对手可能会质疑我们或我们的许可人专利的范围、有效性或可执行性，要求我们或我们的许可方参与复杂、漫长和昂贵的诉讼或其他程序。仿制药制造商可以开发、寻求批准并推出我们产品的仿制版本。同样常见的是，根据国家的不同，相同的候选产品或技术的专利保护范围可能会有所不同。

竞争对手可以在我们未获得专利保护的司法管辖区使用我们或我们的许可人或合作者的技术来开发自己的产品，并可能向我们或我们的许可人或合作者获得专利保护的地区出口其他侵权产品，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，我们和我们的许可人或合作者的专利或其他知识产权可能无效或不足以阻止他们竞争。

一些司法管辖区的法律保护知识产权的程度与美国和欧盟的法律或规章制度不同，许多公司在这些司法管辖区保护和捍卫此类权利时遇到了重大困难。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，这可能使我们难以制止侵犯我们的专利或营销总体上侵犯我们所有权的竞争产品。在外国司法管辖区行使我们的专利权的诉讼，无论成功与否，都可能导致巨额成本并转移我们对业务其他方面的精力和注意力，可能会使我们的专利面临无效或狭义解释的风险，使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能促使第三方对我们提出索赔。在我们提起的任何诉讼中，我们不得胜诉，裁定的损害赔偿或其他补救措施（如果有）可能没有商业意义。因此，我们在全球范围内行使知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。此外，尽管我们打算在预期的重要市场中保护我们的知识产权，但我们无法确保我们能够在我们可能希望销售候选产品的所有司法管辖区启动或维持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能不足，这可能会对我们在所有预期的重要国外市场成功实现候选产品的商业化的能力产生不利影响。如果我们或我们的许可人在保护这些司法管辖区对我们的业务至关重要的知识产权方面遇到困难，或者无法以其他方式有效保护这些知识产权，则这些权利的价值可能会降低，我们可能会面临来自这些司法管辖区其他人的额外竞争。

一些国家有强制许可法，根据这些法律，专利所有者可能被迫向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利所有者的补救措施可能有限，这可能会大大降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫就与我们的业务有关的任何专利向第三方授予许可，我们的竞争地位可能会受到损害。

知识产权不一定能解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权未来提供的保护程度尚不确定，因为知识产权存在局限性，可能无法充分保护我们的业务，也无法使我们保持竞争优势。以下示例是说明性的：

•其他人可能能够制造出与我们的候选产品相同或相似的化合物，但这些化合物不受我们拥有或独家许可的专利主张的保护；

58

---

•第三方的专利可能会削弱我们开发候选产品或将其商业化的能力。

•我们或我们的许可方或任何未来的战略合作者可能不是第一个构想出或减少实践我们拥有或独家许可的已颁发的专利或待处理的专利申请所涵盖的发明的人。

•我们或我们的许可人或任何未来的合作者可能不是第一个提交涵盖我们某些发明的专利申请的人。

•其他人可能会独立开发类似或替代技术，或者在不侵犯我们的知识产权的情况下复制我们的任何技术。

•我们待处理的专利申请可能不会导致获得已颁发的专利。

•由于竞争对手的法律质疑，我们拥有或独家许可的已发行专利可能无法为我们提供任何竞争优势，或者可能被视为无效或不可执行。

•我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研发活动，然后利用从这些活动中获得的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场上出售。

•使用我们的候选产品或技术为我们进行制造或测试的第三方可以在没有获得适当许可的情况下使用他人的知识产权。

•我们可能不会开发其他可申请专利的技术。

专利法或专利判例的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护ensifentrine或任何未来候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上取决于知识产权，尤其是专利。在生物制药行业获得和执行专利既涉及技术复杂性，也涉及法律复杂性。因此，获得和执行生物制药专利既昂贵又耗时，而且本质上是不确定的。此外，2011年9月16日通过的《美国发明法》（AIA）使美国专利体系发生了重大变化。

美国建筑师协会引入的一项重要变更是，从2013年3月16日起，当主张相同发明的不同当事人提交两份或更多专利申请时，美国过渡到 “先申请” 制度，以决定应向哪一方授予专利。因此，在该日期之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们发明的专利，即使我们在第三方提出发明之前就已经完成了该发明。这要求我们意识到从发明到提交专利申请的时间，但是情况可能会使我们无法迅速就我们的发明提交专利申请。

美国专利商标局引入的其他一些变更包括限制专利权人提起专利侵权诉讼的地点，并为第三方提供了质疑美国专利商标局已颁发的任何专利的机会。这适用于我们所有的美国专利，甚至是 2013 年 3 月 16 日之前颁发的专利。由于与美国联邦法院宣布专利申请无效所需的证据标准相比，美国专利商标局诉讼中的证据标准较低，因此第三方有可能在美国专利商标局诉讼中提供足以使美国专利商标局认定索赔无效的证据，尽管同样的证据不足以使索赔无效，但如果首先在地区法院的诉讼中提出，同样的证据不足以使索赔无效。

因此，第三方可能会尝试使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，如果第三方作为被告在地区法院的诉讼中首先提出质疑，这些主张本来不会被宣布无效。目前尚不清楚友邦保险将对我们的业务运营产生什么影响（如果有的话）。但是，AIA及其实施可能会增加起诉我们或我们的许可人或合作伙伴的专利申请以及执行或辩护我们或我们的许可方或合作伙伴颁发的专利的不确定性和成本。

此外，近年来，美国最高法院对几起专利案件作出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么削弱了某些情况下专利所有者的权利。除了增加我们未来获得专利的能力的不确定性外，这些事件的组合还给获得的专利的价值带来了不确定性。根据国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会削弱我们获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。同样，近年来，欧洲专利法的复杂性和不确定性也有所增加。在

59

---

此外，欧洲专利制度在起诉期间允许的修正类型相对严格。遵守这些法律和法规可能会限制我们未来获得可能对我们的业务很重要的新专利的能力。

与员工和其他人签订的保密协议可能无法充分防止泄露商业秘密和保护其他专有信息。

我们认为专有商业秘密和机密知识以及未获得专利的专有技术对我们的业务很重要。我们可能依靠商业秘密或机密知识来保护我们的技术，尤其是在专利保护被认为价值有限的情况下。但是，商业秘密和机密知识很难被当作机密保存。

为了保护此类信息免遭竞争对手披露或盗用，我们的政策是要求我们的员工、顾问、承包商和顾问与我们签订保密协议。我们还通过维护我们场所的物理安全以及信息技术系统的物理和电子安全，力求维护我们数据、商业秘密和专有技术的完整性和机密性。监控未经授权的使用和披露非常困难，我们不知道为保护我们的专有技术而采取的措施是否有效。我们不能保证我们的商业秘密和其他专有和机密信息不会被泄露，也不能保证竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密。但是，现任或前任员工、顾问、承包商和顾问可能会无意或故意地向竞争对手披露我们的机密信息，如果未经授权披露机密信息，保密协议可能无法提供足够的补救措施。强制执行第三方非法获取并使用商业秘密和/或机密专有技术的指控既昂贵、耗时又不可预测。保密协议的可执行性可能因司法管辖区而异。此外，如果竞争对手合法获取或独立开发了我们的任何商业秘密，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。此外，如果认为为维护我们的商业秘密而采取的措施不充分，我们可能没有足够的追索权来追索盗用商业秘密的第三方。

未能获得或维护商业秘密和机密专有技术贸易保护可能会对我们的竞争地位产生不利影响。此外，我们的竞争对手可以独立开发基本等效的专有信息，甚至可能就此申请专利保护。如果成功获得此类专利保护，我们的竞争对手可能会限制我们对商业秘密和/或机密知识的使用。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或我们侵吞了他们的知识产权，或者声称拥有我们认为自己的知识产权的所有权。

我们的许多员工，包括我们的高级管理人员，以前曾在大学或其他生物制药公司工作，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。其中一些员工执行了与以前的此类工作有关的所有权、保密和非竞争协议。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控我们或这些员工使用或披露了任何此类员工前雇主的机密信息或知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。为了对这些索赔进行辩护，可能需要提起诉讼。

如果我们未能对任何此类索赔进行起诉或辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能损失宝贵的知识产权或人员，或者遭受损失。此类知识产权可以授予第三方，我们可能需要从该第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。此类许可证可能无法以商业上合理的条件获得，或者根本无法获得。即使我们成功起诉或辩护此类索赔，诉讼也可能导致巨额成本并分散管理层的注意力。

获得和维持我们的专利保护取决于政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求的遵守情况，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在专利有效期内，应分几个阶段向美国专利商标局和外国专利机构支付任何已颁发的专利的定期维护费和年金费。美国专利商标局和各外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守许多程序、文件、费用支付和其他类似规定。尽管在许多情况下，不经意的失误可以通过支付滞纳金或根据适用规则采取其他手段来弥补，但在某些情况下，不合规行为可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利被放弃或失效的违规事件

60

---

申请包括未能在规定的时限内对官方行动作出回应、不支付费用以及未能适当合法化并提交正式文件。如果我们或我们的许可方或合作伙伴未能维持涵盖候选产品的专利和专利申请，我们的竞争对手可能会进入市场，这将损害我们的竞争地位，并可能削弱我们成功将任何候选产品商业化的能力。

我们的信息技术系统以及我们用来进行临床前和临床试验或以其他方式合作的制造商、供应商和其他第三方的信息技术系统可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会分散我们的运营注意力，导致我们的研发工作延迟，并可能对我们的业务、运营和财务业绩产生不利影响。

在我们的正常业务过程中，我们和我们的制造商、供应商以及我们用来进行临床前和临床试验或以其他方式合作、收集和存储敏感数据，包括知识产权、临床试验数据、专有业务信息以及临床试验受试者和员工的个人身份信息，存储在我们的和第三方数据中心以及我们的和第三方网络上。这些信息的安全处理、维护和传输对我们的运营至关重要。我们的信息技术和其他内部基础设施系统，包括企业防火墙、服务器、租用线路和互联网连接，以及我们用来进行临床前和临床试验或以其他方式合作的制造商、供应商和其他第三方的系统，都面临着可能中断我们运营的系统性故障的风险。这些信息技术和其他内部基础设施系统的可用性受到严重干扰可能会导致我们的合作中断并延迟我们的研发工作。此外，我们的信息技术系统以及第三方服务提供商、战略合作伙伴和其他承包商或顾问的信息技术系统容易受到计算机病毒、恶意软件（例如勒索软件）、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、黑客攻击、网络攻击、网络钓鱼攻击和其他社会工程计划、恶意代码、员工盗窃或滥用、人为错误、欺诈、拒绝或降低服务攻击、民族国家和民族国家支持的复杂行为者的破坏、攻击或中断，或我们组织内部的人员或有权访问我们组织内部系统的人员未经授权的访问或使用。对信息技术系统的攻击频率、持续性、复杂程度和强度都在增加，这些攻击是由具有各种动机和专门知识的精密和有组织的团体和个人进行的。由于持续的混合工作环境，由于我们对互联网技术的依赖以及远程办公的员工数量，我们还可能面临更多的网络安全风险，这可能会为网络犯罪分子创造更多利用漏洞的机会。此外，由于用于未经授权访问、破坏或破坏系统的技术经常变化，并且在向目标发射之前通常无法被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施适当的预防措施。我们还可能遇到可能在很长一段时间内未被发现的安全漏洞。即使被发现，我们也可能无法充分调查或修复事件或漏洞，因为攻击者越来越多地使用旨在规避控制、逃避侦查以及删除或混淆法证证据的工具和技术。

尽管我们和我们的关键第三方（例如合作者）实施了安全措施，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客或内部不良行为者的攻击、人为错误导致的漏洞、技术漏洞、不当行为或其他干扰。我们和我们的某些服务提供商不时受到网络攻击和安全事件。尽管据我们所知，我们迄今没有遇到任何重大的安全漏洞，但任何此类漏洞都可能危及我们的网络，存储在那里的信息可能会被访问、公开披露、丢失或被盗。任何此类信息的访问、披露或其他丢失都可能导致法律索赔或诉讼、保护个人数据隐私的法律所规定的责任、监管处罚、中断我们的运营、损害我们的声誉，并导致对我们和我们进行临床试验的能力失去信心，这可能会对我们的声誉产生不利影响并延缓候选产品的临床开发。任何损失、成本或负债都可能不在任何或所有适用保险单的承保范围内，也可能超过其承保限额。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的发展和竞争能力取决于我们留住关键人员和招募更多合格人员的能力。

我们的成功取决于我们的关键管理人员、科学和技术人员的贡献，他们中的许多人为我们发挥了重要作用，并且在ensifentrine和相关技术方面拥有丰富的经验。我们的主要管理人员包括我们的首席执行官戴维·扎卡德利、我们的首席财务官马克·哈恩、我们的首席医疗官克莱尔·波尔、我们的高级副总裁凯瑟琳·里卡德，

61

---

化学品制造与控制，彼得·斯帕戈，我们的监管事务高级副总裁，卡罗琳·迪亚兹，我们的商业高级副总裁克里斯托弗·马丁和我们的研发高级副总裁塔拉·雷奥。关键管理人员和资深科学家的流失可能会延迟我们的研发活动。此外，生物制药和制药领域对合格人才的竞争非常激烈，我们未来的成功取决于我们吸引、留住和激励高技能的科学、技术和管理员工的能力。我们面临着来自其他公司、大学、公共和私人研究机构以及其他组织的人才的竞争。如果将来我们的招聘和留用工作不成功，我们可能难以实现候选产品开发目标、筹集额外资金和实施业务战略。

我们预计将扩大我们的开发、监管、商业、销售、营销、报销和分销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计员工人数和业务范围将显著增长，尤其是在药物开发、监管事务、商业运营和销售、营销、报销和分销领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改善我们的管理、运营和财务体系，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多的合格人员。由于我们的财务资源有限，而且我们的管理团队在管理具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理业务的扩张或招募和培训更多的合格人员。我们的业务扩张可能会导致巨额成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的行为都可能延迟我们业务计划的执行或中断我们的运营。

与我们的ADS相关的风险

我们的某些股东、董事会成员和高级管理层拥有我们大部分普通股（包括以ADS代表的普通股），因此能够对我们行使重大控制权。

截至2022年12月31日，假设不行使已发行期权，我们的高级管理层、董事会和5％以上的股东及其各自的关联公司合计拥有我们已发行有表决权的普通股（包括以ADS代表的普通股）的32％。根据我们股东大会的出席人数，这些股东无论是单独还是集体投票都可能能够决定或重大影响任何此类股东大会所作决定的结果。任何控制股本超过50％的股东或股东集团出席我们的股东大会并参加表决，都可以控制任何需要简单多数的股东决议，包括董事会成员的任命、与我们的资本结构有关的某些决策以及某些重大公司交易的批准。除其他后果外，这种所有权的集中可能会延迟或阻止控制权变更，因此可能会对我们的ADS和普通股的市场价格产生负面影响。

由于我们预计在可预见的将来不会为我们的ADS或普通股支付任何现金分红，因此资本增值（如果有）将是我们的ADS持有人和股东的唯一收益来源，他们可能永远无法获得投资回报。

根据现行英国法律，公司的累计已实现利润必须超过其累计已实现亏损（非合并），然后才能支付股息。因此，在发放股息之前，我们必须有可分配的利润。我们过去没有为普通股支付过股息。我们打算保留收益（如果有）用于我们的业务，并且预计在可预见的将来不会支付任何现金分红。因此，在可预见的将来，我们的ADS或普通股的资本增值（如果有）将是我们的ADS持有人和股东的唯一收益来源，如果他们无法以或高于购买价格出售ADS或普通股，他们的投资将蒙受损失。寻求现金分红的投资者不应购买我们的ADS或普通股。

我们的ADS的持有人可能不具有与普通股持有人相同的投票权，也可能无法及时收到投票材料以行使投票权。

我们的ADS的持有人无法单独行使与我们的ADS所证明的普通股相关的投票权。我们的存托凭证的持有人已指定存托人作为其代表，行使与其存托凭证所代表的普通股相关的表决权。我们的存托凭证的持有人可能无法及时收到表决材料以指示存管人进行投票，他们或持有美国存款证的人也可能无法及时收到表决材料

62

---

通过经纪人、交易商或其他第三方发行的ADS将没有机会行使投票权。此外，保存人对未执行任何表决指示、表决的方式或任何此类表决的影响不承担任何责任。因此，如果我们的ADS未按要求进行投票，则我们的ADS的持有人可能无法行使投票权，并且可能缺乏追索权。此外，我们的ADS的持有人将无法召开股东大会。

如果向我们的 ADS 提供普通股是非法或不切实际的，则我们的 ADS 持有人不得获得以我们的 ADS 代表的普通股的分配，也不得为他们获得任何价值。

我们的ADS的存管机构已同意向我们的ADS的持有人支付其或托管人在扣除费用和支出后获得的普通股或其他存放证券的现金分红或其他分配。我们的ADS的持有人将根据其ADS所代表的普通股数量按比例获得这些分配。但是，根据与存管人签订的存款协议中规定的限制，向我们的存托凭证持有人提供分配可能是非法或不切实际的。我们没有义务采取任何其他行动来允许向我们的ADS的持有人分配我们的ADS、普通股、权利或其他任何东西。这意味着，如果向我们的ADS提供分配是非法或不切实际的，则他们可能无法获得我们对普通股的分配或任何价值。这些限制可能会对我们的ADS的价值产生重大不利影响。

我们的ADS的持有者在转让其ADS时可能会受到限制。

存托凭证可在存管人的账簿上转让。但是，保管人可以在其认为有利于履行其职责时随时或不时关闭其转让账簿。此外，存管人通常可以在我们的账簿或保管人的账簿关闭时拒绝交付、转让或登记存托凭证的转让，或者根据存款协议的条款，如果我们或保管机构认为可取，则可以随时拒绝交付、转让或登记存款的转让。这些转让限制可能会对我们的ADS的价值产生重大不利影响。

我们的股东的权利可能不同于通常向美国公司股东提供的权利。

我们根据英国法律注册成立。普通股持有人的权利，因此也包括ADS持有人的某些权利，受英国法律（包括2006年《公司法》的规定）和我们的公司章程管辖。这些权利在某些实质性方面与典型美国公司股东的权利不同。因此，我们的普通股或ADS的投资者可能无法获得与投资美国公司时相同的保护或权利。这可能会降低我们的ADS对此类投资者的吸引力，这可能会损害我们的ADS的价值。

美国民事责任索赔可能无法对我们强制执行。

我们根据英国法律注册成立。实际上，我们所有的资产都位于美国境外。我们大部分的高级管理层和董事会都居住在美国境外。因此，投资者可能无法在美国境内向这些人送达诉讼文件，也无法执行美国法院对他们或我们作出的判决，包括根据美国联邦证券法民事责任条款作出的判决。

美国和联合王国目前没有规定承认和执行民商事判决（仲裁裁决除外）的条约。因此，美国法院做出的付款最终判决，无论是否仅以美国证券法为前提，都不会在英国自动得到承认或执行。此外，不确定英国法院是否会受理根据美国或美国任何州的证券法在英国对我们或我们的董事或高级管理层提起的原始诉讼。在美国法院获得的任何针对我们的确定金额的最终和最终的金钱判决本身都将被英国法院视为诉讼理由，并作为普通法债务提起诉讼，因此，只要满足某些要求，就没有必要重审这些问题。就基于美国证券法民事责任条款的判决而言，这些要求是否得到满足，包括根据此类法律裁决的金钱赔偿金是否构成罚款，是做出此类裁决的法院的问题。如果英国法院对根据美国判决应付的金额作出判决，则英国的判决将可通过通常可用于此目的的方法强制执行。这些方法通常允许英国法院自由决定执行方式。

因此，美国投资者可能无法对我们或我们的高级管理层、董事会或本文提及的某些专家进行执法，这些专家居住在英国或美国以外的其他国家

63

---

美国法院就民事和商业事务作出的判决，包括根据美国联邦证券法作出的判决。

如果我们未能维持有效的财务报告内部控制系统，我们可能无法准确报告我们的财务业绩或防止欺诈。结果，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和ADS的交易价格。

有效的财务报告内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，再加上适当的披露控制和程序，旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行报告义务。此外，我们就第404条进行的任何测试，或我们的独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，都可能发现我们对财务报告的内部控制存在缺陷，这些缺陷被视为重大弱点，或者可能需要对我们的财务报表进行预期或追溯性修改，或者确定其他需要进一步关注或改进的领域。内部控制不足也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们的ADS的交易价格产生负面影响。

管理层每年必须评估我们内部控制的有效性。但是，只要我们不是加速申报人，我们的独立注册会计师事务所就无需根据第404条证明我们对财务报告的内部控制的有效性。对我们内部控制的有效性进行独立评估可以发现管理层评估可能无法发现的问题。我们的内部控制中未被发现的重大缺陷可能导致财务报表重报，要求我们承担补救费用，还可能由于对财务报表的可靠性失去信心而导致金融市场产生负面反应。

我们可能无意中违反了《交易法》第13（k）条（实施2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第402条），并可能因此受到制裁。

《交易法》第13（k）条规定，像我们这样拥有根据《交易法》第12条注册某类证券的公司，包括通过任何子公司，以个人贷款形式向公司的任何董事或执行官提供或维持信贷是非法的。2018年8月，我们的一位董事和两位执行官持有的限制性股票单位归属所产生的应收税款产生了应收账款，这可能违反了《交易法》第13（k）条。管理层得知可能的违规行为后，于2019年3月偿还了这笔应收账款和利息。被认定违反《交易法》第13（k）条的发行人可能会受到民事制裁，包括禁令补救措施和罚款，以及刑事制裁。对我们实施任何此类制裁都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。

与税收相关的风险

我们税率的变化、某些税收抵免或减免的缺乏或面临额外的纳税义务或评估可能会影响我们的盈利能力，而税务机关的审计可能会导致以前各期的纳税额增加。

新的收入、销售用途或其他税收法律、法规、规则、条例或条例可能会随时颁布，或者解释、更改、修改或应用对我们不利，其中任何一项都可能对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。我们目前无法预测此类变化是否会发生，如果是，将对我们业务产生的最终影响。如果此类变化对我们产生负面影响，包括相关的不确定性，则这些变化可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和现金流产生重大不利影响。例如，从2022年开始，2017年的《减税和就业法》取消了扣除研发支出的选项，并要求纳税人根据经修订的1986年《美国国税法》（或该法）第174条在五年内将其摊还，或将归因于美国境外研发的支出在15年内摊还。如果不修改或推迟该要求，则可能会大大减少我们的现金流。

我们开展的研发活动包括但不限于为各种适应症和交付方法开发ensifentrine，因此，我们在英国受益于英国税务与海关总署（HMRC）、中小型企业研发救济或中小企业研发救济，后者提供英国公司税减免。

64

---

总体而言，中小企业研发减免包括两个要素，(a) 允许符合条件的中小企业从其年度利润中扣除2023年4月1日当天或之后产生的合格支出的230％（扣除额是通过允许额外扣除130％（预计2023年4月1日之后产生的支出将减少到86％）加上通常的100％扣除额来扣除中小企业研发额外扣除额），或中小企业研发额外扣除额以及，(b) 如果利润不足以充分满足英国公司税的目的利用中小企业研发额外扣除额，超额部分（“可退保损失”）可以结转以抵消未来的应纳税利润，或者可以用现金申请此类可退保损失的税收抵免，从2023年4月1日起的14.5％，也可以申请中小企业研发税收抵免。

根据英国税务及海关总署制定的标准，与我们的研发活动有关的部分支出，包括但不限于运营临床试验、制造、顾问和工资及相关成本，有资格享受中小企业研发附加扣除。根据英国税务及海关总署的标准，我们的相应可退保损失目前有资格获得中小企业研发税收抵免。

在截至2021年12月31日止年度的财务报表中，我们记录了1,560万美元的中小企业研发税收抵免，该抵免随后在截至2022年12月31日的年度中以现金形式收到。在截至2022年12月31日的年度中，我们记录了960万美元的中小企业研发税收抵免，我们预计将在截至2023年12月31日的年度中获得该抵免。

英国中小企业研发救济制度的变化可能会对我们的财务状况产生不利影响。特别是，英国财政部和英国税务及海关总署于2023年1月启动了一项名为 “研发税收减免审查，单一计划咨询” 的磋商，就中小企业研发减免计划和适用于 “大型” 公司的 “RDEC” 计划可能合并征求意见，该计划的结果目前尚不确定。如果决定合并这些计划，则任何新制度预计将从2024年4月1日起生效。

如果我们被归类为被动外国投资公司，将对美国持有人造成不利的美国联邦所得税后果。

在以下任何应纳税年度，非美国公司将被视为被动外国投资公司（PFIC）其总收入的75％或以上为被动收入，或者（ii）其资产平均季度价值的50％或以上由产生被动收入或为产生被动收入而持有的资产。就这些测试而言，被动收入包括股息、利息、出售或交换投资物业的收益以及某些租金和特许权使用费。此外，出于上述计算的目的，直接或间接拥有另一家公司股份价值至少25％的非美国公司被视为持有并直接获得该公司的相应资产和收入份额。如果在美国持有人持有我们的普通股或美国存托凭证的任何应纳税年度中，我们被归类为PFIC，则某些不利的美国联邦所得税后果可能适用于此类美国持有人，包括（i）将处置收益的全部或部分视为普通收入，（ii）对此类收益征收递延利息费用并收取某些股息，以及（iii）遵守某些申报要求的义务。“美国持有人” 是指出于美国联邦所得税的目的，是我们普通股或美国存托凭证的受益所有人，并且是美国公民或个人居民、根据美国、其中任何州或哥伦比亚特区法律创建或组建的公司或其他应纳税实体的持有人；其收入无论来源如何均需缴纳美国联邦所得税的遗产；或相信 (i) 受到美国法院的监督，其所有实质性裁决均受其约束由一个或多个 “美国人”（根据《守则》第 7701 (a) (30) 条的定义）控制，或 (ii) 实际上有被视为美国人的有效选择。无法就当前的应纳税年度或任何未来的应纳税年度提供有关我们的PFIC身份的保证。确定我们是否为PFIC是一项事实密集型决定，每年都采用的原则和方法，在某些情况下，这些原则和方法尚不明确，有不同的解释。在收入测试下，我们作为PFIC的地位取决于我们的收入构成，这将取决于我们未来达成的交易和我们的公司结构。我们的收入和资产构成也受到我们在任何发行中筹集的现金支出的影响。如果我们成为或将要成为PFIC，每位美国持有人都应咨询自己的税务顾问，了解美国可能对其产生的不利税收影响。

如果我们在任何一年被归类为PFIC，而美国持有人拥有我们的普通股或美国存托凭证，则在美国持有人拥有我们的普通股或存托凭证的所有后续年份中，我们将继续被视为该美国持有人的PFIC，无论我们是否继续符合上述PFIC标准，除非美国持有人在我们停止成为PFIC后作出特定选择。

根据我们收入和资产的当前和预期构成以及资产的价值，我们认为，在截至2022年12月31日的应纳税年度中，出于美国联邦所得税的目的，我们不是PFIC。但是，

65

---

对于过去的任何应纳税年度、截至2022年12月31日的应纳税年度或任何未来的应纳税年度，都无法就我们的PFIC身份提供任何保证。

如果美国持有人被视为拥有我们至少10％的普通股或ADS，则该持有人可能会面临不利的美国联邦所得税后果。

如果美国持有人（如上所述）被视为直接、间接或建设性地拥有我们普通股或美国存托凭证价值或投票权的至少 10%，则该美国持有人可能被视为我们集团中每个 “受控外国公司” 或 “CFC”（如果有）的 “美国股东”。由于我们的集团包括一家或多家美国子公司，因此无论我们是否被视为CFC，我们的某些非美国子公司都可能被视为氟氯化碳。无论我们是否进行任何分配，受控外国公司的美国股东都可能被要求每年报告其在美国的应纳税所得额中，并将其在 “F小节收入”、“全球无形低税收收入” 和CFC对美国房地产的投资中所占的比例份额纳入其美国应纳税所得额。对于CFC而言，作为美国股东的个人通常不允许向身为美国公司的美国股东提供某些税收减免或外国税收抵免。不遵守这些申报义务可能会使美国股东面临巨额罚款，并可能使该股东在开始申报当年的美国联邦所得税申报表时效受到限制。我们无法保证我们会协助投资者确定我们或我们的任何非美国子公司是否被视为CFC，也无法保证该投资者是否被视为此类氟氯化碳的美国股东。此外，我们无法保证我们会向任何美国股东提供履行本风险因素中描述的报告和纳税义务所必需的信息。美国持有人应咨询其税务顾问，以了解这些规则可能适用于他们对我们普通股或美国存托证券的投资。

一般风险

我们的ADS的价格可能会波动，并可能由于我们无法控制的因素而波动。

上市的新兴生物制药和药物发现与开发公司的交易市场波动很大，未来可能会保持高度波动。由于多种因素，我们的ADS的市场价格可能会大幅波动，包括：

•ensifentrine 临床试验的阳性或阴性结果或延迟；

•竞争对手业务的发展；

•延迟就ensifentrine的开发或商业化建立合作和战略关系，或者以被认为对我们不利的条件建立合作和战略关系；

•我们或竞争对手的技术创新或商业产品推出；

•政府法规的变化；

•所有权方面的发展，包括专利和诉讼事务；

•公众对ensifentrine的商业价值或安全性的担忧；

•融资或其他公司交易；

•证券或行业分析师或评论员发表研究报告或评论；

•制药业或整个经济的总体市场状况；

•我们的任何关键科学或高级管理人员的流失；

•我们、我们的高级管理层或董事会成员以及我们的ADS的重要持有人出售我们的ADS；或

•其他事件和因素，其中许多是我们无法控制的。

无论我们的实际经营业绩如何，这些因素以及其他市场和行业因素都可能导致我们的ADS的市场价格和需求大幅波动，这可能会限制或阻止投资者轻易出售其ADS，并可能对我们的ADS的流动性产生负面影响。此外，股票市场，尤其是生物制药公司，经历了极端的价格和交易量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。过去，当股票的市场价格波动时，该股票的持有人有时会设立证券类别

66

---

对发行人提起的诉讼。如果我们的ADS持有人对我们提起此类诉讼，我们可能会承担大量诉讼辩护费用，高级管理层的注意力将从业务运营上转移开。诉讼中的任何不利决定也可能使我们承担重大责任。

我们的大量ADS或普通股的未来销售或未来出售的可能性可能会对我们的ADS的价格产生不利影响。

未来出售我们的大量ADS或普通股，或者认为会出现此类销售，都可能导致我们的ADS的市场价格下跌。我们的ADS以及我们的董事、高级职员和关联股东持有的普通股在美国的销售受到限制。如果这些股东在公开市场上出售大量普通股或ADS，或者市场认为可能会发生此类出售，则我们的ADS的市场价格以及我们未来通过发行股票证券筹集资金的能力可能会受到不利影响。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务和财务状况以及我们的ADS的价格产生严重的不利影响。包括信贷和金融市场在内的全球经济最近经历了极端的波动和混乱，包括流动性和信贷可用性严重减少、利率和通货膨胀率上升、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升以及经济稳定的不确定性。如果股票和信贷市场继续恶化或英国或美国陷入衰退，则可能使任何必要的债务或股权融资更难以及时或以优惠条件获得，成本更高或更具稀释性。此外，我们的一个或多个CRO、供应商或其他第三方提供商有可能无法在经济衰退或衰退中幸存下来。因此，我们的业务、经营业绩和ADS的价格可能会受到不利影响。

如果证券或行业分析师或评论员发布有关我们业务的不准确或不利的研究，我们的ADS和普通股的价格以及我们的交易量可能会下降。

我们的ADS和普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师或评论员发布的有关我们或我们业务的研究和报告。如果报道我们的一位或多位分析师下调了ADS的评级，或者他们或其他行业评论员对我们的业务发表了不准确或不利的研究或评论，那么我们的ADS和普通股的价格可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告，则对我们的ADS的需求可能会减少，这可能会导致我们的ADS和普通股的价格和交易量下降。

由于在美国上市公司运营，我们已经承担并预计将继续增加成本，我们的高级管理层必须投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家美国上市公司，我们已经承担并预计将继续承担在成为美国上市公司之前没有承担的巨额法律、会计和其他费用。2002年《萨班斯-奥克斯利法案》、《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》、纳斯达克的上市要求和其他适用的证券规则和条例对非美国申报上市公司施加了各种要求，包括建立和维持有效的披露和财务控制以及公司治理惯例。我们的高级管理层和其他人员已经并将需要继续为这些合规举措投入大量时间。此外，这些规章制度将继续增加我们的法律和财务合规成本，并将使某些活动更加耗时和昂贵。

这些细则和条例经常受到不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏具体性，因此，随着监管和理事机构提供新的指导，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而变化。这可能导致合规问题持续存在不确定性，并导致持续修订披露和治理惯例所必需的成本增加。

根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条或第404条，我们必须提交高级管理层关于财务报告内部控制的报告。但是，尽管我们仍然是非加速申报人，但我们无需提供由独立注册会计师事务所发布的财务报告内部控制证明报告。为了做好准备并保持对第404（b）条的遵守情况，我们正在记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们已经并将需要继续投入内部资源，聘请外部顾问，制定详细的工作计划，以评估和记录对财务报告的内部控制是否充分，继续采取措施酌情改善控制流程，通过测试验证控制措施是否按记录运作，并实施持续的报告和改进流程

67

---

用于对财务报告的内部控制。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时限内或根本无法得出结论，认为我们对财务报告的内部控制是按照第404条的要求有效的。如果我们发现一个或多个重大弱点，则可能由于对财务报表的可靠性失去信心而导致金融市场产生负面反应。

业务中断可能会对我们的运营产生不利影响。

我们的运营可能受到火灾、恶劣天气条件、停电、电信故障、恐怖活动、公共卫生危机和流行病（例如 COVID-19）以及其他自然和人为灾害或我们无法控制的事件的中断。我们的设施位于不时出现恶劣天气的地区。我们尚未对重大龙卷风、洪水、火灾、地震、停电、恐怖活动、公共卫生危机、流行病或其他灾难对我们的业务和财务业绩的潜在后果进行系统分析，也没有针对此类灾难的恢复计划。此外，我们没有足够的保险来补偿我们因业务中断而可能发生的实际损失，我们造成的任何损失或损害都可能损害我们的业务。这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。

第 2 项股权证券的未注册销售、所得款项的使用和发行人购买股权证券

没有。

第 3 项。优先证券违约

没有。

第 4 项。矿山安全披露

不适用。

第 5 项。其他信息

没有。

68

---

第 6 项。展品

以提及所示申报方式纳入

展品编号

展品描述

表单

文件编号

展品编号

申请日期

随函提交/提供

3.1

经修订且目前生效的公司章程

6-K

001-38067

1

12/30/2020

10.1

维罗纳制药公司与Insightsoftware, LLC签订的转租协议，日期为2023年8月28日。

8-K

001-38067

10.1

09/01/2023

31.1

规则 13a-14 (a) /15d-14 (a) 首席执行官的认证

*

31.2

规则 13a-14 (a) /15d-14 (a) 首席财务官的认证

*

32.1

第 1350 节首席执行官的认证

**

32.2

第 1350 节首席财务官的认证

**

101.INS

内联 XBRL 实例文档

*

101.SCH

内联 XBRL 分类扩展架构文档

*

101.CAL

内联 XBRL 分类扩展计算链接库文档

*

101.LAB

内联 XBRL 分类法扩展标签 Linkbase 文档

*

101.PRE

内联 XBRL 分类扩展演示链接库文档

*

101.DEF

内联 XBRL 分类法扩展定义链接库文档

*

104

封面交互式数据文件（格式为 Inline XBRL，包含在附录 101 中）

*

* 随函提交。

** 随函提供。

69

---

签名

根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式促使经正式授权的下列签署人代表其签署本报告。

						维罗纳制药有限公司
日期：2023 年 11 月 2 日						来自：			/s/David Zaccardelli
									David Zaccardelli，Pharm。D。
									总裁兼首席执行官
日期：2023 年 11 月 2 日						来自：			/s/Mark W. Hahn
									马克·哈恩
									首席财务官

70