ALNY-20230930
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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区：20549
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表格10-Q
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☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条规定的季度报告
截至本季度末2023年9月30日
或
☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告
由_至_的过渡期
佣金文件编号001-36407
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特拉华州
(述明或其他司法管辖权
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(税务局雇主
识别号码)
肯德尔西街675号，
亨利·特梅尔广场
剑桥, 体量
(主要行政办公室地址)
02142
(邮政编码)
(617) 551-8200
(注册人的电话号码，包括区号)
__________________________________________
根据该法第12(B)节登记的证券：
每个班级的标题交易代码注册的每个交易所的名称
普通股，每股面值0.01美元ALNY纳斯达克股市有限责任公司
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13条或第15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是  x*☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是  x*☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

大型加速文件服务器x加速的文件管理器☐
非加速文件服务器☐规模较小的新闻报道公司☐
新兴成长型公司☐
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易法第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。-☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。如果是，则☐不会。x
在2023年10月27日，注册人有125,492,927普通股，每股面值0.01美元，已发行。


Alnylam制药公司
Form 10-Q季度报告

目录
页
数
第一部分：财务信息
项目1.财务报表(未经审计)
截至2023年9月30日和2022年12月31日的简明合并资产负债表
5
截至2023年9月30日和2022年9月30日的三个月和九个月的简明综合经营报表和全面收益(亏损)
6
截至2023年9月30日和2022年9月30日的三个月和九个月的简明合并股东(赤字)权益报表
7
截至2023年9月30日和2022年9月30日止九个月简明综合现金流量表
9
简明合并财务报表附注
10
项目2.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
28
项目3.关于市场风险的定量和定性披露
39
项目4.控制和程序
39
第二部分：其他信息
项目1.法律程序
40
第1A项。风险因素
40
项目5.其他信息
77
项目6.展品
78
签名
79

《Alnylam》，ONPATTRO®、AMVUTTRA®、吉瓦拉里®、OXLUMO®，《Alnylam法案》®, 双子座™和Ikaria™是Alnylam制药公司的商标和注册商标。我们的标志、商标和服务标志是Alnylam的财产。本季度报告中的Form 10-Q中出现的所有其他商标或服务标记均为其各自所有者的财产。
2
目录表
有关前瞻性陈述的警示说明
这份关于Form 10-Q的季度报告包含符合联邦证券法、经修订的1933年证券法第27A条和经修订的1934年证券交易法第21E条的前瞻性陈述。我们打算将这些前瞻性陈述纳入《1995年私人证券诉讼改革法》中有关前瞻性陈述的安全港条款，并将本声明包括在内，以遵守这些安全港条款。除本季度报告10-Q表中包含的有关历史事实的陈述外，所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“可能”、“预期”、“计划”、“打算”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”等术语或这些术语或其他类似术语的负面含义来识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：
•我们对批准和研究的RNAi疗法的可能性的看法，包括ONPATTRO，AMVUTTRA，GIVLAARI，OXLUMO，Leqvio® (Inclisiran)、Fitusiran和Zilebesiran；
•我们计划提交更多的全球监管文件，并继续推出ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO以及我们合作伙伴关于Leqvio的计划；
•我们未来成功扩展AMVUTTRA适应症的能力;
•我们对ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO、Leqvio或任何未来产品的潜在市场规模和成功商业化的期望；
•我们获得和维护ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI、OXLUMO或任何未来产品的监管批准、定价和报销的能力，以及我们合作伙伴在Leqvio和Fitusiran方面的能力；
•我们研发项目的进展情况，包括罕见病和流行疾病的项目；
•我们的新技术，包括我们的Ikaria和Gemini平台，以及我们将产品引擎扩展到包括肝外组织的能力，带来了改善产品形象的潜力；
•我们目前和预期的临床试验以及对这些试验数据报告的期望；
•与新型冠状病毒或新冠肺炎、全球大流行、新冠肺炎的新兴或未来变种或任何未来大流行或公共卫生突发事件对我们的财务业绩、业务和运营(包括制造、供应链、研发活动和管道计划)的直接或间接影响有关的风险，以及对我们业务的其他潜在影响；
•乌克兰和以色列持续冲突的任何影响，包括对我们临床试验的干扰;
•监管申报的时间以及与监管机构的互动或行动或建议，这可能会影响临床试验的设计、启动、计时、继续和/或进展，或导致需要额外的临床前和/或临床试验，或监管批准的时间或可能性；
•ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或我们的任何候选产品(或我们的合作伙伴正在开发和商业化的其他产品或候选产品)、我们或他们的合同制造商或我们或我们的合作伙伴在制造和供应ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或产品方面的任何延误、中断或故障；
•我们的进展继续建设和利用我们的全球商业基础设施；
•任何竞争产品对ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO和Leqvio的商业成功的可能影响，以及我们的、我们的或关于Leqvio或Fitusiran的合作伙伴与此类产品竞争的能力；
•我们管理增长和运营费用的能力；
•我们对未来五年的看法和计划Alnylam P5x25战略以及我们实现与这一战略相关的指标的意图，包括到2025年底成为一流的生物技术公司；
•我们相信，我们目前的现金余额应该能够使我们实现自我可持续的形象，而不需要未来的股权融资；
•我们对当前现金、现金等价物以及可销售的股权和债务证券的预期时间长度将支持我们基于当前运营计划的运营；
•我们对第三方产品的开发、制造和分销的依赖；
•我们对公司合作的期望，包括潜在的未来许可费以及现有或未来协议下的里程碑和特许权使用费；
3
目录表
•我们获得、维护和保护我们的知识产权的能力；
•我们有能力吸引和留住合格的关键管理层和科学家、开发、医疗和商业人员、顾问和顾问，并成功地执行我们的Alnylam P5x25战略；
•诉讼的结果，包括我们对辉瑞公司、BioNTech SE和Moderna公司的专利侵权诉讼，或者其他法律程序或政府调查的结果；
•美国或美国以及其他国家的监管动态；
•法律法规的影响；
•与我们的竞争对手和我们的行业有关的发展；
•我们有能力履行我们的支付义务，偿还我们的债务，包括我们的可转换票据的利息，或为我们的债务进行再融资，或在需要的范围内，与我们的可转换票据的任何转换相关的现金支付；
•我们对期权对手方和/或其各自联属公司的上限赎回交易的影响和预期市场活动的预期；以及
•其他风险和不确定因素，包括本10-Q季度报告第II部分第1A项“风险因素”下所列的风险和不确定因素。
上述风险并不是包罗万象的。本季度报告中Form 10-Q的其他部分可能包括可能对我们的业务和财务业绩产生不利影响的其他因素。此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速。新的风险因素不时出现，管理层无法预测所有风险因素，我们也无法评估所有风险因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。本季度报告中的10-Q表格中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件以及对我们业务和未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括，除其他外，在第II部分第1A项“风险因素”以及本季度报告表格10-Q的其他部分中描述的因素。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。不过，我们建议您参考我们在提交给美国证券交易委员会的报告中所做的任何进一步披露。

4
目录表

第一部分财务信息
项目1.财务报表(未经审计)

Alnylam制药公司
CONDENSED CONSOLIDATED BALANCE SHEETS
(以千为单位，每股除外)
(未经审计)


2023年9月30日2022年12月31日
资产
流动资产：
现金和现金等价物$1,033,024 $866,394 
可出售的债务证券1,362,843 1,297,890 
有价证券10,411 28,122 
应收账款净额325,445 237,963 
库存95,771 128,962 
预付费用和其他流动资产157,958 132,916 
流动资产总额2,985,452 2,692,247 
财产、厂房和设备、净值525,591 523,494 
经营性租赁使用权资产203,485 215,136 
限制性投资49,390 49,390 
其他资产75,155 66,092 
总资产$3,839,073 $3,546,359 
负债和股东赤字
流动负债：
应付帐款$73,840 $98,094 
应计费用713,094 545,460 
经营租赁负债41,516 41,967 
递延收入77,140 42,105 
与出售未来特许权使用费有关的责任44,195 40,289 
流动负债总额949,785 767,915 
经营租赁负债，扣除当期部分
247,711 261,339 
递延收入，扣除当期部分196,086 193,791 
可转债1,019,809 1,016,942 
与出售未来特许权使用费有关的负债，扣除当前部分1,310,814 1,252,015 
其他负债280,734 212,580 
总负债4,004,939 3,704,582 
承付款和或有事项(附注13)
股东赤字：
优先股，$0.01每股面值，5,000授权股份及不是截至2023年9月30日和2022年12月31日的已发行和已发行股票
— — 
普通股，$0.01每股面值，250,000授权股份；125,454截至2023年9月30日已发行和已发行的股票；123,925截至2022年12月31日的已发行和已发行股票
1,255 1,240 
额外实收资本6,736,939 6,454,540 
累计其他综合损失(32,339)(44,654)
累计赤字(6,871,721)(6,569,349)
股东总亏损额(165,866)(158,223)
总负债和股东赤字$3,839,073 $3,546,359 
附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
5
目录表
Alnylam制药公司
简明合并业务报表
和综合收益(亏损)
(以千为单位，每股除外)
(未经审计)
截至三个月
9月30日，		九个月结束
9月30日，
2023202220232022
营运说明书
收入：
产品净收入$313,153 $232,267 $895,186 $632,654 
来自协作的净收入427,472 29,297 469,778 64,267 
专利权使用费收入9,905 2,742 23,610 5,462 
总收入750,530 264,306 1,388,574 702,383 
运营成本和支出：
销货成本79,473 36,507 196,241 94,002 
协作成本和版税4,836 4,609 28,307 23,549 
研发253,179 245,371 732,274 620,976 
销售、一般和行政199,175 235,859 597,523 560,314 
总运营成本和费用536,663 522,346 1,554,345 1,298,841 
营业收入(亏损)
213,867 (258,040)(165,771)(596,458)
其他(费用)收入：
利息支出(30,893)(41,084)(89,883)(126,055)
利息收入25,425 7,820 65,155 10,731 
其他费用，净额(57,658)(38,053)(105,331)(131,604)
债务清偿损失— (76,586)— (76,586)
其他费用合计(净额)(63,126)(147,903)(130,059)(323,514)
所得税前收入(亏损)
150,741 (405,943)(295,830)(919,972)
从所得税中受益
(2,988)23 (6,542)(3,691)
净收益(亏损)
$147,753 $(405,920)$(302,372)$(923,663)
每股普通股净收益(亏损)-基本
$1.18 $(3.32)$(2.43)$(7.62)
每股普通股净收益(亏损)-稀释后
$1.15 $(3.32)$(2.43)$(7.62)
加权平均普通股-基本
125,220 122,166 124,667 121,158 
加权平均普通股-稀释后
131,337 122,166 124,667 121,158 
全面收益表(损益表)
净收益(亏损)
$147,753 $(405,920)$(302,372)$(923,663)
其他全面收益(亏损)：
有价证券的未实现收益(亏损)
1,878 (2,053)3,978 (11,004)
外币折算收益
2,873 460 8,356 377 
固定收益养老金计划，税后净额(10)34 (19)103 
其他全面收益(亏损)合计4,741 (1,559)12,315 (10,524)
综合收益(亏损)
$152,494 $(407,479)$(290,057)$(934,187)

附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
6
目录表
Alnylam制药公司
简明合并股东(亏损)权益报表
(单位：千)
(未经审计)
普通股其他内容
已缴费
资本		累计
其他
全面
损失		累计
赤字		总计
股东的
赤字
股票金额
截至2022年12月31日的余额123,925 $1,240 $6,454,540 $(44,654)$(6,569,349)$(158,223)
行使普通股期权，扣除预提税金后的净额269 3 26,415 — — 26,418 
根据股权计划发行普通股47 — — — — — 
基于股票的薪酬费用— — 41,136 — — 41,136 
其他综合收益— — — 5,530 — 5,530 
净亏损— — — — (174,101)(174,101)
截至2023年3月31日的余额124,241 1,243 6,522,091 (39,124)(6,743,450)(259,240)
行使普通股期权，扣除预提税金后的净额372 4 38,111 — — 38,115 
根据股权计划发行普通股288 3 9,981 — — 9,984 
基于股票的薪酬费用— — 76,990 — — 76,990 
其他综合收益— — — 2,044 — 2,044 
净亏损— — — — (276,024)(276,024)
截至2023年6月30日的余额124,901 1,250 6,647,173 (37,080)(7,019,474)(408,131)
行使普通股期权，扣除预提税金后的净额246 2 24,896 — — 24,898 
根据股权计划发行普通股307 3 (3)— — — 
基于股票的薪酬费用— — 64,873 — — 64,873 
其他综合收益— — — 4,741 — 4,741 
净收入
— — — — 147,753 147,753 
截至2023年9月30日的余额125,454 $1,255 $6,736,939 $(32,339)$(6,871,721)$(165,866)


附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
7
目录表
Alnylam制药公司
简明合并股东(亏损)权益报表
(单位：千)
(未经审计)
普通股其他内容
已缴费
资本
累计
其他
全面
损失
累计
赤字
总计
股东的
(赤字)权益
股票金额
截至2021年12月31日的余额120,182 $1,202 $6,058,453 $(33,259)$(5,438,193)$588,203 
行使普通股期权，扣除预提税金后的净额524 5 28,054 — — 28,059 
根据股权计划发行普通股23 — — — — — 
基于股票的薪酬费用— — 30,051 — — 30,051 
其他综合损失— — — (4,806)— (4,806)
净亏损— — — — (240,341)(240,341)
截至2022年3月31日的余额120,729 1,207 6,116,558 (38,065)(5,678,534)401,166 
行使普通股期权，扣除预提税金后的净额192 2 13,890 — — 13,892 
根据股权计划发行普通股71 1 8,089 — — 8,090 
基于股票的薪酬费用— — 34,453 — — 34,453 
其他综合损失— — — (4,159)— (4,159)
净亏损— — — — (277,402)(277,402)
截至2022年6月30日的余额120,992 1,210 6,172,990 (42,224)(5,955,936)176,040 
行使普通股期权，扣除预提税金后的净额1,657 17 153,259 — — 153,276 
根据股权计划发行普通股342 3 — — — 3 
基于股票的薪酬费用— — 129,133 — — 129,133 
购买与可转换债券相关的上限看涨期权— — (118,611)— — (118,611)
其他综合损失— — — (1,559)— (1,559)
净亏损— — — — (405,920)(405,920)
截至2022年9月30日的余额122,991 $1,230 $6,336,771 $(43,783)$(6,361,856)$(67,638)



附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
8
目录表
Alnylam制药公司
简明合并现金流量表
(单位：千)
(未经审计)
截至9月30日的9个月，
20232022
经营活动的现金流：
净亏损$(302,372)$(923,663)
非现金调整，将净亏损与经营活动中使用的现金净额进行核对：
折旧及摊销40,572 30,157 
与经营租赁相关的摊销和利息增加32,486 30,508 
与出售未来特许权使用费有关的负债的非现金利息支出78,918 79,621 
基于股票的薪酬179,686 187,882 
有价证券的已实现和未实现亏损17,711 40,108 
债务清偿损失— 76,586 
发展衍生负债的公允价值变动67,895 70,776 
其他15,088 20,607 
经营性资产和负债变动情况：
应收账款净额(91,808)7,672 
库存6,377 (15,158)
预付费用和其他资产(32,427)(47,194)
应付账款、应计费用和其他负债119,506 89,152 
经营租赁负债(35,014)(31,718)
递延收入37,333 (24,632)
经营活动提供(用于)的现金净额
133,951 (409,296)
投资活动产生的现金流：
购买房产、厂房和设备(46,902)(50,424)
购买有价证券(1,234,344)(1,253,584)
有价证券的出售和到期日1,189,990 1,626,848 
限制性投资到期所得收益58,475 89,951 
购买受限投资(58,475)(98,451)
其他投资活动(4,438)(5,075)
投资活动提供的现金净额(用于)
(95,694)309,265 
融资活动的现金流：
行使股票期权和其他类型股权所得收益净额116,570 202,646 
可转换债券收益，净额— 1,016,888 
偿还定期贷款— (762,107)
购买与可转换债券相关的有上限的看涨期权— (118,611)
开发衍生产品的收益16,333 23,500 
融资活动提供的现金净额132,903 362,316 
汇率变动对现金、现金等价物和限制性现金的影响(4,506)(9,049)
现金、现金等价物和限制性现金净增加
166,654 253,236 
期初现金、现金等价物和限制性现金868,556 822,153 
现金、现金等价物和受限现金，期末$1,035,210 $1,075,389 
补充披露现金流：
支付利息的现金$26,675 $43,932 
补充披露非现金投资活动：
资本支出计入应付账款和应计费用$5,154 $6,156 
附注是这些简明综合财务报表的组成部分。
9
目录表
Alnylam制药公司
简明合并财务报表附注
(未经审计)


1. 业务性质
Alnylam制药公司(也称为Alnylam，WE，OUR或我们)于2002年6月14日开始运营，作为一家生物制药公司，寻求开发基于核糖核酸干扰(RNAi)的新型疗法并将其商业化。我们致力于推进我们的公司战略，即建立一家多产品、全球、商业的生物制药公司，拥有深度和可持续的RNAi疗法临床流水线，以实现未来的增长，并为可持续创新和对患者的巨大影响提供强大的有机研究引擎。自成立以来，我们一直专注于发现、开发和商业化RNAi疗法，方法是在RNAi领域建立和维护强大的知识产权地位，与领先的制药和生命科学公司建立战略联盟，通过许可协议创造收入，并最终在全球范围内独立或与我们的战略合作伙伴开发RNAi疗法并将其商业化。我们将几乎所有的努力都投入到业务规划、研究、开发、制造和商业努力，获取、申请和扩大知识产权，招聘管理和技术人员，以及筹集资金。
2021年初，我们推出了我们的Alnylam P5x25 战略，重点是我们计划到2025年底转型为一家顶级生物技术公司。使用Alnylam P5x25，我们的目标是通过可持续创新为世界各地的患者提供变革性的罕见和流行疾病药物，同时提供卓越的财务业绩。
截至2023年9月30日，我们拥有五上市产品，包括一合作产品，以及向潜在商业化迈进的多个后期研究项目。我们目前在全球范围内通过以下方式获得产品收入四ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO等商业化产品，主要销往美国、美国、欧洲和日本。
2. 列报依据和合并原则
随附的Alnylam简明综合财务报表未经审计，并已根据适用于中期的美国公认会计原则或GAAP编制，管理层认为包括为公平陈述报告期间的经营结果所需的所有正常和经常性调整。我们的简明综合财务报表的编制也与我们截至2022年12月31日的年度经审计的综合财务报表基本一致，并应与之结合阅读，这些报表包括在我们于2023年2月23日提交给美国证券交易委员会的Form 10-K年度报告中。年终简明综合资产负债表数据来自我们经审计的财务报表，但不包括GAAP要求的所有披露。我们在任何过渡期的经营结果不一定代表我们在任何其他过渡期或整个会计年度的经营成果。
随附的简明综合财务报表反映了Alnylam及其全资子公司的经营情况。所有的公司间账户和交易都已被取消。
我们的重要会计政策在截至2022年12月31日的年度报告Form 10-K中包含的合并财务报表附注2中进行了说明。
预算的使用
按照美国公认会计原则或公认会计原则编制财务报表，要求管理层作出估计和假设，以影响在简明合并财务报表日期的资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内收入和支出的报告金额。在我们的简明综合财务报表中，我们使用与我们的库存估值和相关准备金、与未来特许权使用费销售相关的负债、开发衍生负债、所得税、收入确认、研发费用和基于股票的薪酬相关的估计和假设。我们的估计是基于历史经验和我们认为合理的各种其他假设。实际结果可能与这些估计不同。估计数的变化反映在已知期间的报告结果中。
流动性
根据我们目前的运营计划，我们相信，截至2023年9月30日的现金、现金等价物和有价证券，加上我们预计从产品销售和目前的联盟下产生的现金，将足以使我们能够推进我们的Alnylam P5x25 至少在提交本10-Q表格季度报告后的12个月内的战略。
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目录表
Alnylam制药公司
简明合并财务报表附注
(未经审计)
3. 产品净收入
净产品收入包括以下内容：
截至三个月
9月30日，		九个月结束
9月30日，
(单位：千)2023202220232022
操作员：
美国$21,869 $67,196 $77,246 $200,588 
欧洲50,371 57,217 166,442 167,185 
世界其他地区9,349 20,537 31,852 67,614 
总计81,589 144,950 275,540 435,387 
AMVUTRA
美国113,508 25,060 288,990 25,060 
欧洲19,417 169 40,590 169 
世界其他地区15,755 — 53,004 — 
总计148,680 25,229 382,584 25,229 
吉瓦拉里
美国37,009 31,169 102,496 84,505 
欧洲12,430 12,477 40,952 36,059 
世界其他地区4,709 2,013 16,505 5,522 
总计54,148 45,659 159,953 126,086 
OXLUMO
美国9,713 6,383 27,564 18,916 
欧洲15,086 9,348 40,611 25,099 
世界其他地区3,937 698 8,934 1,937 
总计28,736 16,429 77,109 45,952 
产品净收入总额$313,153 $232,267 $895,186 $632,654 
下表列出了与产品净收入相关的应收账款余额：
(单位：千)截至9月30日，
2023		截至12月31日，
2022
“应收账款净额”中所列应收款$198,487 $203,844 

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目录表
Alnylam制药公司
简明合并财务报表附注
(未经审计)
4. 来自协作的净收入
协作的净收入包括以下内容：
截至9月30日的三个月，截至9月30日的9个月，
(单位：千)2023202220232022
罗氏
$311,328 $— $311,328 $— 
Regeneron制药公司80,254 21,979 97,407 34,405 
诺华制药18,381 5,803 41,941 27,472 
其他17,509 1,515 19,102 2,390 
总计$427,472 $29,297 $469,778 $64,267 
    
下表列出了与我们的协作协议相关的应收账款和合同负债余额：
(单位：千)截至2023年9月30日截至2022年12月31日
“应收账款净额”中所列应收款$116,447 $32,342 
“递延收入”中所列合同负债$272,770 $235,528 
我们确认的收入为$50.5百万美元和美元42.0分别在截至2023年9月30日的三个月和九个月中达到100万美元，收入为11.7百万美元和美元17.0在截至2022年9月30日的三个月和九个月中，这笔款项分别为100万美元，在期初计入合同负债余额。
为了确定当期从合同负债中确认的收入，我们首先将收入分配给期初未偿还的个人合同负债余额，直到收入超过该余额。如果在以后的期间收到这些合同的额外对价，我们假设在报告期内确认的所有收入首先适用于期初合同负债，而不是适用于该期间新对价的部分。
下表按类型提供了研发费用，我们确认了这些费用的净收入，这些费用直接归因于我们的协作协议、协作伙伴：
截至9月30日的三个月，
20232022
(单位：千)临床试验和生产对外服务其他临床试验和生产对外服务其他
Regeneron制药公司$8,672 $1,954 $8,313 $9,812 $1,154 $8,982 
其他1,047 1,139 1,179 — 357 — 
总计$9,719 $3,093 $9,492 $9,812 $1,511 $8,982 
截至9月30日的9个月，
20232022
(单位：千)临床试验和生产对外服务其他临床试验和生产对外服务其他
Regeneron制药公司$27,144 $4,104 $27,006 $12,926 $2,141 $27,935 
其他1,444 1,323 1,944 156 679 337 
总计$28,588 $5,427 $28,950 $13,082 $2,820 $28,272 
上表所列协议产生的研发费用包括：(I)临床费用，包括临床产品制造；(Ii)外部服务，包括咨询服务和实验室用品及服务；及(Iii)其他费用，包括专业服务、设施及间接费用分配，以及支付予交易对手的补偿及相关成本的合理估计，吾等确认来自合作的净收入。在截至2023年和2022年9月30日的三个月和九个月内，我们没有产生与我们的合作协议相关的材料销售、一般和管理费用。
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目录表
Alnylam制药公司
简明合并财务报表附注
(未经审计)
此外，我们还确认我们的研发费用减少了美元。4.51000万美元和300万美元14.7截至2023年9月30日的三个月和九个月分别为80万美元和2.31000万美元和300万美元9.7在截至2022年9月30日的三个月和九个月内，分别从我们与Regeneron PharmPharmticals，Inc.或Regeneron的某些合作协议下应支付的成本偿还中支付，这是根据会计准则编纂或ASC，主题808，合作安排，或ASC 808核算的。
产品联盟
罗氏
2023年7月21日，也就是生效日期，我们与F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Genentech，Inc.或统称为罗氏签订了合作与许可协议或罗氏协议，根据该协议，我们和罗氏建立了全球战略合作，共同开发含有齐贝西兰的药物产品。Zilebesiran是我们针对肝脏表达的血管紧张素原的研究siRNA疗法，目前正处于治疗高血压的第二阶段临床试验。
根据罗氏协议，我们授予罗氏(I)在全球范围内开发zilebesiran并在美国将zilebesiran商业化的共同独家权利，称为共同商业化领域，(Ii)在美国以外的地区将zilebesiran商业化的独家权利，称为罗氏领域，以及(Iii)在罗氏地区生产zilebesiran用于开发和商业化zilebesiran的非独家权利。关于罗氏协议，罗氏支付了一笔不可退还的预付款#美元310.01000万美元。此外，我们将有资格获得最高$1.24根据具体发展和监管里程碑的实现情况支付或有付款，最高可达3亿美元1.28200亿美元的基于销售的里程碑。
我们将领导Zilebesiran的全球临床开发。我们将负责40%(40%)，罗氏将负责剩余的60%(60支持全球监管机构批准zilebesiran的开发活动所产生的开发成本的%)。我们和罗氏将平分(50/50)为支持监管批准Zilebesiran而进行的开发活动所产生的所有费用，如果需要增量开发活动，则仅在联合商业化领土内进行。如果需要增量开发活动，罗氏公司将独自承担在开展开发活动中发生的所有费用，主要是为了支持罗氏地区的监管批准。经监管部门批准后，罗氏拥有在罗氏地区将Zilebesiran商业化的独家权利，并将在适用的特许权使用费期限内，根据Zilebesiran在各个国家和产品的净销售额，向我们支付分级、低两位数的特许权使用费。我们和罗氏将在共同商业化领域共同商业化Zilebesiran，并平分(50/50)损益(包括商业化成本)。
罗氏有权在事先书面通知的情况下以任何理由或根本不以任何理由终止罗氏协议，但是，如果终止通知发生在第一个发展里程碑之后和第三个发展里程碑实现之前，罗氏需要向我们支付#美元的终止费。50.01000万美元。此外，任何一方都可以因另一方的重大违约或破产而终止罗氏协议，但须有一段治愈期。除非根据其条款提前终止，否则《罗氏协议》将从生效日期开始生效，并将保持有效，直至在逐个国家和逐个产品的基础上到期：(A)在罗氏地区，在适用国家/地区该产品的适用版税期限届满时；(B)在共同商业化地区，在适用产品的共同商业化努力期限届满时。
由于药物开发的不确定性以及药物开发的高历史失败率，根据罗氏协议，我们可能不会从罗氏获得任何里程碑、特许权使用费或利润份额付款。
我们评估了罗氏协议，并得出结论，罗氏协议包含ASC 606范围内的内容，与客户签订合同的收入和ASC 808，协作安排.
截至生效日期，我们在罗氏协议中确定了根据ASC 606的范围进行评估的以下承诺：(I)交付(I)在全球范围内开发zilebesiran并在共同商业化领域内商业化zilebesiran的共同独家许可，仅出于在罗氏地区开发和商业化目的在罗氏地区生产zilebesiran的非独家许可，以及在罗氏地区将zilebesiran商业化的独家许可，统称为罗氏许可义务；(Ii)支持监管部门批准zilebesiran的开发服务，称为罗氏开发服务义务以及(三)Zilebesiran现有制造工艺的技术转让，称为罗氏技术转让义务。这个三罗氏协议下的履约义务统称为罗氏履约义务。
我们还评估了罗氏协议中概述的某些选项是否代表将产生履行义务的实质性权利，并得出结论，这些选项均未向罗氏传达实质性权利，因此不被视为罗氏协议中的单独履行义务。
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目录表
Alnylam制药公司
简明合并财务报表附注
(未经审计)
我们评估了上述承诺，并确定罗氏许可义务、罗氏开发服务义务和罗氏技术转让义务反映了供应商与客户的关系，因此代表了ASC 606范围内的履约义务。罗氏许可义务被视为功能性知识产权，不同于合同下的其他承诺，因为罗氏可以单独或与其他随时可用的资源一起受益于许可。由于许可证是同时交付的，因此它们在合同开始时被视为一项履行义务。罗氏开发服务义务被认为是独特的，因为罗氏可以从开发服务以及我们在协议开始时转让的许可证中受益。由于zilebesiran处于临床开发的第二阶段，开发服务预计不会对初始知识产权进行重大修改或定制。罗氏技术转让义务是不同的，因为罗氏可以从我们在协议开始时转让的制造许可证中受益，因为我们的RNAi平台的进步以及我们利用第三方合同制造组织来制造zilebesiran。因此，每一项都代表在合同开始时根据ASC 606范围与客户签订的合同中的一项单独的履行义务。
我们认为与Zilebesiran在美国的共同商业化相关的合作活动是ASC 808范围内的一个单独的会计单位，因为我们和罗氏都是商业化活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，这取决于安排中活动的商业成功。
在罗氏协议开始时，我们根据ASC 606确定的交易价为$857.02000万美元，其中包括美元310.01百万美元预付款和1美元547.0额外的可变对价，归因于与罗氏业绩义务相关的开发和制造服务的费用偿还。由于相关收入将分配给罗氏开发服务债务和罗氏技术转让债务，只有在发生成本时才确认，我们认为累计收入不太可能发生重大逆转。我们使用期望值方法来确定这些活动的报销金额。我们确定，由于与这些潜在付款相关的高度不确定性和风险，与开发和监管里程碑相关的任何可变对价被认为是完全受限的，因此被排除在交易价格之外，因为我们确定我们不能断言确认的累计收入金额很可能不会发生重大逆转。我们还确定，特许权使用费和销售里程碑仅与知识产权许可有关，因此根据ASC 606的基于销售或使用的特许权使用费例外，不包括在交易价格中。
我们为每一项罗氏履约义务制定了估计的独立销售价格，目的是确定如果定期独立销售此类产品，我们将以何种价格销售。我们主要根据与每个基础许可或活动相关的预期未来现金流的概率加权现值，制定了罗氏许可义务的估计独立销售价格。在制定该等估计时，我们运用判断来厘定预测收入，并考虑适用的市场情况及相关的实体特定因素、成功的可能性、开发Zilebesiran所需的时间及贴现率。我们制定了罗氏开发服务义务和罗氏技术转让义务中包括的服务和临床供应的估计独立销售价格，主要基于履行服务所需的努力水平、相当于全职员工的成本和预期承诺的资源加上合理的利润率。
我们将与罗氏开发服务义务和罗氏技术转让义务的估计报销相关的可变对价分配给每个履约义务，因为可变报酬的条款具体涉及我们履行履约义务的努力，将可变对价完全分配给各自的履约义务符合ASC 606在考虑合同中所有履约义务和付款条款时的分配目标。我们分配了固定的预付对价#美元310.0作为固定对价的价值，罗氏许可义务的全部价值为100,000,000美元，加上开发和监管里程碑、基于销售的里程碑和特许权使用费的预期价值，所有这些都当前受到限制或受到基于销售和使用的特许权使用费例外的限制，接近罗氏许可义务的独立销售价格。因此，在考虑合同中的所有履约义务和付款条款时，将固定的前期对价完全分配给罗氏许可义务符合ASC 606的分配目标。
罗氏许可义务在许可转让给罗氏后的某个时间点得到履行。许可证的控制权在生效日期转让，罗氏可以开始使用许可证并从中受益。对于罗氏开发服务义务，我们使用基于已发生成本相对于义务总估计成本的输入法来衡量一段时间内的成比例绩效，方法是确定已发生的努力占我们预期花费的总努力的百分比。这一比率适用于分配给债券的交易价格。管理层在制定我们的估计过程中应用了重要的判断。我们重新评估截至每个报告期结束时的交易价格。
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目录表
Alnylam制药公司
简明合并财务报表附注
(未经审计)
下表汇总了分配给每项履约义务的交易价格，以及期间的收入活动，单位为千：
分配的交易价格年内确认的收入
履约义务
截至2023年9月30日
截至三个月
2023年9月30日
罗氏许可义务
$310,000 $310,000 
罗氏发展服务义务
545,000 200 
罗氏技术转让义务
2,000 — 
$857,000 $310,200 
截至2023年9月30日，分配给罗氏履约义务的未偿还交易价格总额为$546.8100万美元，预计将在提供服务时通过罗氏协议的条款予以确认。
Regeneron制药公司
2019年4月，我们与Regeneron达成全球战略合作，通过解决在眼睛和中枢神经系统(CNS)中表达的治疗靶点，以及在肝脏中表达的一些精选靶点，来发现、开发和商业化针对各种疾病的RNAi疗法，我们称之为Regeneron协作。Regeneron合作受主协议管辖，该主协议称为Regeneron主协议，于2019年5月21日生效。关于Regeneron主协议，我们和Regeneron签订了(I)具有约束力的合作条款表，涵盖Cemdisiran(我们的C5小干扰RNA，或siRNA，目前处于C5补体介导的疾病的第二阶段开发)的持续开发，作为单一疗法，以及(Ii)具有约束力的许可证条款表，以评估针对C5补体介导的疾病的抗C5抗体-siRNA组合，包括评估Regeneron的pozlimab(REGN3918)和cemdisiran的组合。C5联合协作和许可协议于2019年8月签署。
根据Regeneron的合作条款，我们正与Regeneron独家合作，在最初的研究期内发现治疗眼部和中枢神经系统疾病的RNAi疗法，时间约为五年，我们将其称为初始研究术语。Regeneron可以选择将初始研究期限(称为研究期限延展期，与初始研究期限、研究期限一起)延长至多一个额外期限五年，研究期限延长费为$300.0百万美元。Regeneron的合作还包括一些旨在针对肝脏表达基因的RNAi治疗计划，包括我们之前宣布的与Regeneron的合作，以确定治疗慢性肝病非酒精性脂肪性肝炎的RNAi疗法。我们保留所有其他非合作的肝脏指导临床和临床前流水线项目的广泛全球权利。Regeneron协作由一个联合指导委员会管理，该委员会由双方同等数量的代表组成。
Regeneron领导所有针对眼病的项目的开发和商业化(受有限例外情况的限制)，根据双方已达成一致的许可协议条款，我们有权获得某些潜在的里程碑和特许权使用费付款。我们和Regeneron轮流领导Regeneron合作涵盖的CNS和肝脏项目，牵头方保留全球开发和商业责任。对于此类CNS和LIVE计划，我们和Regeneron都可以选择在牵头候选人选择方面达成合作协议，合作协议的形式已由双方商定，根据协议，两家公司将平均分担计划下所有开发和商业化活动的所有成本和利润。如果非牵头方选择不就给定的CNS或LIVE计划签订共同合作合作协议，则我们和Regeneron将就该计划签订许可协议，并且就许可协议而言，牵头方将是“被许可方”。如果CNS或LIVE计划的牵头方选择不签订联合合作协议，则我们和Regeneron将就该计划签订许可协议，计划的领导权将移交给另一方，前非牵头方将成为许可协议中的“被许可方”。
关于针对C5补体介导的疾病的计划，我们保留了对Cemdisiran单一疗法开发的控制，而Regeneron是联合产品开发的领先者。根据C5联合合作协议，Regeneron于2022年11月通知我们，它决定行使其权利，选择不进一步开发西西兰单一疗法并将其商业化。因此，Regeneron不再与我们分享任何单一疗法计划的成本和潜在未来利润。我们继续履行协议规定的义务，包括考虑其他战略选择，我们独自承担所有开发和商业化成本。Regeneron将有资格在净销售额上获得两位数的分级版税。根据C5许可协议，对于将Cemdisiran用作组合产品的一部分，Regeneron将独自负责所有开发和商业化成本，我们将获得低至两位数的版税和高达$325.0任何潜在的组合产品销售都是100万美元。C5
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目录表
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简明合并财务报表附注
(未经审计)
出于会计目的，共同协作协议、C5许可协议和主协议已合并，并被视为单一协议。
关于Regeneron主协议，Regeneron预付了#美元。400.0百万美元。在2023年第三季度，我们赚了一美元100.0在我们的中枢神经系统计划ALN-APP的早期临床开发期间，我们达到了一定的标准，这是一个里程碑。我们确认了累计追赶调整为#美元。65.0来自协作的净收入为万美元，用于我们随着时间的推移履行的绩效义务的已履行部分。我们还有资格获得高达$100.0在眼科项目的早期临床开发中，如果达到某些标准，将获得100万美元的里程碑式付款。我们和Regeneron计划将计划推进到30第一个目标五年在最初的研究学期期间，在Regeneron合作下。对于每个计划，Regeneron将为我们提供$2.5在计划启动时获得100万美元的资金和额外的2.5百万美元用于确定主要候选人身份，潜在收入约为$30.0随着Regeneron合作达到稳定状态，我们每年将获得数百万美元的发现资金。
为方便起见，Regeneron有权终止Regeneron主协议90天‘通知。Regeneron主协议的终止不影响当时有效的任何许可协议或共同合作协议的期限。此外，任何一方均可因另一方重大违约或资不抵债而终止Regeneron主协议。除非根据其条款提前终止，否则Regeneron主协议将对每个计划保持有效，直至(A)该计划成为终止的计划或(B)双方就该计划签订许可协议或共同合作协议。Regeneron主协议包括各种陈述、保证、契诺、争议升级和解决机制、赔偿和此类交易的其他惯例条款。
对于随后签订的任何许可协议，被许可方通常将自行承担与协作产品的开发和商业化相关的成本和开支。被许可方将向许可方支付某些开发和/或商业化里程碑付款，总额最高可达$150.0每种协作产品的成本为100万美元。此外，在根据许可协议首次商业销售适用的协作产品后，被许可方需要支付某些分级版税，范围从较低的两位数到20根据协作产品的年净销售额合计，向许可方支付%，但须按惯例扣减。
对于随后达成的任何合作合作协议，我们和Regeneron将平分开发和商业化活动的所有成本和利润。报销我们所占份额的成本将在精简的综合经营报表和全面收益(亏损)中确认为研究和开发费用的减少。如果一方行使其选择退出的权利，牵头方将负责与适用的合作合作协议下的协作产品的开发和商业化相关的所有成本和支出，但须继续通过定义的点数分担成本。如果一方在合作合作协议下首次以商业方式销售适用的合作产品后，行使其选择退出的权利，牵头方必须支付某些分级使用费，从较低的两位数到20%，基于协作产品的年度净销售额总额和行使选择退出权利的时间，受惯例减少和选择退出和过渡成本的减少。
由于药物开发的不确定性和药物开发的高历史失败率，如果我们行使退出权利，我们可能不会根据Regeneron主协议、C5许可协议或任何未来许可协议或任何合作协议从Regeneron获得任何额外的里程碑或特许权使用费付款。
我们在Regeneron合作下的义务包括：(I)研究许可和研究服务，统称为研究服务义务；(Ii)针对联合疗法的Cemdisiran的全球许可，以及制造和供应，以及开发服务义务，统称为C5许可义务；以及(Iii)Cemdisiran单一疗法的开发、制造和商业化活动，称为C5 Co-Co义务。
研究许可与研究服务没有区别，主要是由于Regeneron无法单独受益或无法利用其他合理可用的资源，因为许可提供了获得专业知识的途径，特别是与市场上无法获得的RNAi技术相关的专业知识。类似地，针对联合疗法的Cemdisiran的全球许可与制造和供应以及开发服务义务没有区别，因为在没有收到供应的情况下，Regeneron无法从许可的价值中单独受益。
另外，在Regeneron于2022年11月决定行使其权利选择退出Cemdisiran单一疗法的进一步开发和商业化之前，Cemdisiran单一疗法合作协议属于ASC 808的范围，因为我们和Regeneron都是开发和制造活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，这些风险和回报取决于安排活动的商业成功。Regeneron行使其选择退出该安排的权利的决定导致了Regeneron和其
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(未经审计)
在该安排下面临重大风险和回报。因此，我们确定该安排不再代表协作安排。
该安排现在代表了ASC 606下的供应商-客户关系，因为我们履行了我们在该安排下提供开发和制造活动的义务。分配给C5联营公司债务会计单位的交易价格将使用一种输入法，通过确定所发生的努力占我们预计花费的总努力的百分比，根据所发生的成本相对于所确定的履行义务的总估计成本，随着时间的推移予以确认。
交易总价由以下金额组成：400.0与研究服务义务和C5许可义务相关的研究、开发、制造和供应活动的预付款和额外可变对价。我们使用期望值方法来确定这些活动的报销金额。我们确定，与Cemdisiran用于联合疗法的全球许可相关的基于销售的特许权使用费和里程碑相关的任何可变对价都被视为受限，因此已被排除在交易价格之外。此外，我们有资格在眼科计划的早期临床开发期间达到某些标准时获得未来的里程碑。我们也有资格获得针对某些眼部、中枢神经系统或肝脏靶标(如果有)的未来商业销售的版税；但是，这些金额不在Regeneron合作的可变对价范围内，因为只有在确定候选药物后，随后执行许可协议的形式，从而向Regeneron授予许可，我们才有资格获得此类金额。任何这种随后授予的许可将代表ASC 606下的单独交易。
我们根据适用的会计指导将初始交易价格分配给每个会计单位，单位如下：
履约义务独立售价分配的交易价格
研究服务义务$130,700 $183,100 
C5许可义务97,600 92,500 
C5连带责任364,600 246,000 
$521,600 
交易价格是根据每笔债务的相对估计独立销售价格分配给债务的，管理层对此做出了重大判断。我们主要根据与每个特定计划相关的每个许可证的预期未来现金流的概率加权现值，为研究服务义务和C5许可证义务中包含的许可证制定了估计的独立销售价格。在制定该等估计时，吾等在厘定预测收入时应用判断，并考虑适用的市场情况及相关的实体特定因素、根据每个许可证预期追求的目标或适应症的预期数目、成功的可能性、根据相关许可证开发候选产品所需的时间及贴现率。吾等主要根据将进行的服务及/或将制造的货品的性质及对相关成本的估计，制订每项责任所包括的服务及/或制造及供应的估计独立售价(视乎情况而定)。C5 Co-Co债券的估计独立销售价格是通过估计Regeneron有权获得的预期未来现金流的现值来制定的。在制定这样的估计时，我们应用判断来确定将追求的适应症、这些适应症的预测收入、成功的可能性和贴现率。
对于ASC 606项下的研究服务义务、C5许可义务和C5 Co-Co义务，我们使用输入法来衡量一段时间内的比例绩效，该方法基于每项确定的义务相对于总估计成本发生的成本，每季度通过确定发生的工作量占我们预期花费的总工作量的百分比来衡量。此比率适用于分配给每项义务的交易价格。管理层在制定我们的估计过程中应用了重要的判断。这些估计数的任何变化都将在其变化期间被确认为累积追赶。我们重新评估截至每个报告期结束时的交易价格，截至2023年9月30日，交易总价被确定为$650.1100万美元，增加1,000万美元91.2从2022年12月31日起为100万美元。截至2023年9月30日，交易价格由与开发、制造和供应活动相关的预付款和可变对价组成。根据本协议确认的收入将作为协作收入入账。
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(未经审计)
下表汇总了根据适用的会计指导分配给每个会计单位的交易价格，以及期间的收入活动和截至资产负债表日的递延收入(以千计)：
分配的交易价格递延收入
履约义务截至9月30日，
2023		截至9月30日，
2023		截至12月31日，
2022
研究服务义务$305,680 $72,000 $26,200 
C5许可义务98,400 3,800 7,000 
C5连带责任246,000 187,400 193,600 
$650,080 $263,200 $226,800 
年内确认的收入
截至9月30日的三个月，截至9月30日的9个月，
履约义务2023202220232022
研究服务义务$73,000 $10,300 $66,700 $19,100 
C5许可义务700 1,400 6,000 (2,100)
C5连带责任2,000 5,400 6,200 9,400 
$75,700 $17,100 $78,900 $26,400 
截至2023年9月30日，分配给剩余研究服务债务和未偿还的C5许可债务的交易价格总额为美元。115.21000万美元，预计将在提供服务时通过Regeneron合作条款得到承认。分配给未偿还的C5公司共同债务的交易价格总额为#美元。187.4预计将在我们履行根据安排提供开发和制造活动的义务时得到确认，但在评估可能改变我们义务范围的战略替代方案后，可能会更早得到确认。与Regeneron合作有关的递延收入在简明综合资产负债表中根据收入预期确认的期间被归类为当期或非当期。
诺华制药
2013年与Medicines公司的合作
2013年2月，我们和Medicines Company(MDCO)签订了一项许可和合作协议，根据该协议，我们向MDCO授予了独家的全球许可，允许其开发、制造和商业化针对枯草杆菌/枯草杆菌毒素原9(PCSK9)的RNAi疗法，用于治疗高胆固醇血症和其他人类疾病，包括Inlisiran。我们将本协议称为MDCO许可协议，该协议已于本协议日期修订。2020年，诺华制药或诺华完成了对MDCO的收购，并承担了MDCO许可协议下的所有权利和义务。有关条款、某些事件的实现所赚取的里程碑以及我们根据MDCO许可协议有权在未来事件实现时获得的额外里程碑的更多详细信息，请参阅我们于2023年2月23日提交给美国证券交易委员会的Form 10-K年度报告中的综合财务报表附注4。
诺华公司许可协议
2021年12月，我们和诺华公司达成了一项合作和许可协议，即诺华许可协议，根据该协议，我们向诺华公司授予了开发、制造和商业化针对终末期肝病(ESLD)的siRNAs的全球独家许可，可能导致开发一种旨在促进功能性肝细胞再生的治疗方法，并为肝功能衰竭患者提供移植的替代方案。有关诺华许可协议下的条款和交易价格的更多细节，请参阅我们于2023年2月23日提交给美国证券交易委员会的Form 10-K年度报告中的综合财务报表附注4。
其他
除了上面讨论的协作协议外，我们还有各种其他协作协议，这些协议目前对我们的运营业绩或财务状况并不重要。根据这些协议的条款，我们可能被要求支付或我们可能收到额外的金额，视未来各种事件的发生而定(例如，
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简明合并财务报表附注
(未经审计)
在实现各种发展和商业里程碑之后)，总体来说可能意义重大。我们还可能产生或报销巨额的研究和开发成本。此外，如果与这些协作相关的任何产品被批准销售，我们可能会被要求在未来的销售中支付或收到版税。然而，这些款项的支付或接收取决于未来发生的各种事件。
5. 与出售未来特许权使用费有关的责任
2020年4月，我们与BX BodyGuard版税公司(黑石的关联公司)或Blackstone版税签订了一份买卖协议，根据该协议，Blackstone获得了50MDCO、其关联公司或再被许可人根据MDCO许可协议对Inlisiran(或品牌药品Leqvio)和任何其他许可产品的净销售额应支付的特许权使用费或特许权使用费利息的百分比，以及75根据MDCO许可协议支付的商业里程碑付款的%，连同特许权使用费权益，即购买的权益。如果Blackstone特许权使用费在2029年12月31日之前仍未收到与特许权使用费权益相关的付款，至少相当于$1.0010亿美元，黑石特许权使用费将获得55从2030年1月1日开始的特许权使用费权益的%。作为出售所购权益的代价，Blackstone支付了#美元的特许权使用费。1.001000亿美元。
我们继续拥有或控制所有Inlisiran知识产权，并负责与所购买权益的产生相关的某些持续的制造和供应义务。由于我们的持续参与，我们将继续将根据MDCO许可协议应支付给我们的任何特许权使用费和商业里程碑作为我们简明综合运营报表和全面收益(亏损)的收入来核算，并将此次交易的收益作为负债记录在我们的简明综合资产负债表中。
为了确定与未来特许权使用费销售相关的负债的摊销，我们需要估计在购买协议有效期内向Blackstone特许权使用费支付的未来总金额。这一美元1.00在执行协议时记录的1000亿美元债务将增加到这些特许权使用费和商业里程碑付款的总额中，作为购买协议有效期内的利息支出。截至2023年9月30日，我们对这笔总利息支出的估计导致有效年利率为8%。这些估计包含的假设既影响执行时记录的金额，也影响将在未来期间确认的利息支出。
支付Blackstone特许权使用费后，债务余额将在购买协议有效期内有效偿还。每个报告期的具体还款时间和金额可能会有所不同。Leqvio全球净收入的大幅增加或减少将对与销售未来特许权使用费、利息支出和还款期限相关的负债产生重大影响。我们将定期评估对Blackstone特许权使用费的预期付款，如果此类付款的金额或时间与我们最初的估计有重大差异，我们将前瞻性地调整与未来特许权使用费销售相关的负债摊销和相关利息支出。
截至2023年9月30日，与出售未来特许权使用费相关的负债的账面价值为1美元。1.3630亿美元，扣除结账成本后的净额10.21000万美元。与出售未来特许权使用费相关的负债的账面价值接近于2023年9月30日的公允价值，并基于我们目前对未来特许权使用费和商业里程碑的估计，预计在协议有效期内将支付给Blackstone特许权使用费，被视为3级投入。
下表显示了与销售未来特许权使用费有关的负债活动，单位为千：
截至2022年12月31日的账面价值
$1,292,304 
已确认利息支出78,918 
付款(16,213)
截至2023年9月30日的账面价值
$1,355,009 
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(未经审计)
6. 公允价值计量
下表提供了关于我们的金融资产和负债的信息，这些资产和负债是在经常性基础上按公允价值计量的，并显示了我们用来确定此类公允价值的估值技术的公允价值层次：
(单位：千)截至2023年9月30日活跃市场报价
(1级)		重要的可观察输入
(2级)		无法观察到的重要输入
(3级)
金融资产
现金等价物：
货币市场基金$61,799 $61,799 $— $— 
商业票据9,149 — 9,149 — 
美国国债8,959 — 8,959 — 
可出售的债务证券：
美国国债694,376 — 694,376 — 
美国政府支持的企业证券434,257 — 434,257 — 
公司票据164,773 — 164,773 — 
商业票据65,850 — 65,850 — 
存单3,587 — 3,587 — 
有价证券10,411 10,411 — — 
受限现金(货币市场基金)1,207 1,207 — — 
金融资产总额$1,454,368 $73,417 $1,380,951 $— 
金融负债
发展衍生负债$293,505 $— $— $293,505 

(单位：千)截至2022年12月31日活跃市场报价
(1级)		重要的可观察输入
(2级)		无法观察到的重要输入
(3级)
金融资产
现金等价物：
货币市场基金$270,394 $270,394 $— $— 
美国国债44,817 — 44,817 — 
美国政府支持的企业证券41,763 — 41,763 — 
商业票据22,350 — 22,350 — 
存单3,289 — 3,289 — 
公司票据1,024 — 1,024 — 
可出售的债务证券：
美国国债820,913 — 820,913 — 
美国政府支持的企业证券230,770 — 230,770 — 
公司票据208,284 — 208,284 — 
商业票据36,793 — 36,793 — 
存单1,130 — 1,130 — 
有价证券28,122 28,122 — — 
受限现金(货币市场基金)1,197 1,197 — — 
金融资产总额$1,710,846 $299,713 $1,411,133 $— 
金融负债
发展衍生负债$209,277 $— $— $209,277 
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(未经审计)
由于现金、应收账款、净额、其他流动资产、应付账款及应计费用的短期到期日，我们的简明综合资产负债表所反映的账面金额接近公允价值。
7. 可交易债务证券
本集团将多余现金结余投资于有价债务证券，并于各结算日将所有债务证券投资分类为可供出售及流动资产，原因为该等投资为可用于流动业务之资金投资。于截至2023年或2022年9月30日止九个月，我们并无录得任何与我们的有价债务证券有关的减值支出。
下表总结了我们的有价证券：
截至2023年9月30日
(单位：千)摊销
成本
未实现收益总额
未实现亏损总额
公允价值
美国国债$705,415 $13 $(2,093)$703,335 
美国政府支持的企业证券436,723 2 (2,468)434,257 
公司票据165,719 1 (947)164,773 
商业票据74,999 — — 74,999 
存单3,587 — — 3,587 
总计$1,386,443 $16 $(5,508)$1,380,951 
截至2022年12月31日
(单位：千)摊销
成本
未实现收益总额
未实现亏损总额
公允价值
美国国债$870,033 $79 $(4,382)$865,730 
美国政府支持的企业证券275,610 24 (3,101)272,533 
公司票据211,398 16 (2,106)209,308 
商业票据59,143 — — 59,143 
存单4,419 — — 4,419 
总计$1,420,603 $119 $(9,589)$1,411,133 
我们在简明综合资产负债表中按类别分类的可出售债务证券的公允价值如下：
(单位：千)截至2023年9月30日截至2022年12月31日
可出售的债务证券$1,362,843 $1,297,890 
现金和现金等价物18,108 113,243 
总计$1,380,951 $1,411,133 
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(未经审计)
8. 其他资产负债表明细
库存
库存的构成部分摘要如下：
(单位：千)截至2023年9月30日截至2022年12月31日
原料$20,121 $22,315 
正在进行的工作88,691 113,783 
成品27,658 25,606 
总计$136,470 $161,704 
截至2023年9月30日和2022年12月31日，我们有40.7百万美元和美元32.7由于我们预计长期库存将在我们的正常运营周期之外被消耗，因此我们将长期库存分别计入我们简明综合资产负债表中的其他资产。
现金、现金等价物和限制性现金
下表提供了在我们的简明综合资产负债表中报告的现金、现金等价物和限制性现金的对账，这些现金的总和显示在简明综合现金流量表中：
截至9月30日，
(单位：千)20232022
现金和现金等价物$1,033,024 $1,073,228 
包括在其他资产中的受限现金总额2,186 2,161 
简明合并现金流量表中显示的现金、现金等价物和限制性现金总额
$1,035,210 $1,075,389 
累计其他综合(亏损)收入
下表汇总了按构成部分分列的累计其他综合(亏损)收入的变化：
(单位：千)合资企业的投资损失固定收益养老金
平面图
债务未实现(亏损)收益
证券
外币折算
调整，调整
累计其他合计
综合损失
截至2022年12月31日的余额$(32,792)$(1,092)$(9,470)$(1,300)$(44,654)
改叙前的其他综合(亏损)收入— — (10)8,356 8,346 
从其他综合(亏损)收入中重新分类的金额— (19)3,988 — 3,969 
净其他综合(亏损)收益— (19)3,978 8,356 12,315 
截至2023年9月30日的余额$(32,792)$(1,111)$(5,492)$7,056 $(32,339)
(单位：千)合资企业的投资损失固定收益养老金
平面图
债务未实现(亏损)收益
证券
外币折算
调整，调整
累计其他综合损失合计
截至2021年12月31日的余额$(32,792)$(2,811)$(1,630)$3,974 $(33,259)
改叙前的其他全面收入
— — 6 377 383 
从其他全面收益(亏损)中重新分类的金额— 103 (11,010)— (10,907)
其他综合收益(亏损)净额— 103 (11,004)377 (10,524)
截至2022年9月30日的余额$(32,792)$(2,708)$(12,634)$4,351 $(43,783)
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(未经审计)
自累计其他全面亏损重新分类的金额与结算有价股本证券及摊销退休金责任有关，并于简明综合经营及全面收益（亏损）表中列为其他收入。
9. 可转债
2027年到期的可转换优先票据
2022年9月12日，我们开始了一项私募，募集资金为900.0本金总额为3,000,000元12027年到期的可转换优先票据或初始票据的百分比。2022年9月13日，此类发售的初始购买者行使了额外购买美元的选择权135.0我们的本金总额为1百万美元1%2027年到期的可转换优先债券，或额外债券，连同统称为债券的初始债券，使债券的本金总额达到$1.041000亿美元。债券是根据日期为2022年9月15日的契约或契约发行的。契约包括惯常契诺，并列明若干违约事件，其后该等票据可被宣布为即时到期及应付，并载列若干类型涉及本公司的破产或无力偿债事件，其后该等票据即自动到期及应付。
除非提前兑换、赎回或购回，否则该批债券将于2027年9月15日到期。该批债券将于2022年9月15日起计息，息率为1从2023年3月15日开始，每年3月15日和9月15日每半年支付一次欠款的百分比。债券可于2027年6月15日或之后由票据持有人选择兑换。在2027年6月15日之前，票据只有在以下情况下才可兑换：(1)在截至2022年12月31日的日历季度之后开始的任何日历季度内(且仅在该日历季度期间)，如果至少20在以下期间内的交易日(不论是否连续)30在上一个日历季度的最后一个交易日结束并包括在内的连续交易日大于或等于130每个适用交易日转换价格的百分比；(2)在五任何时间之后的营业日期间十债券的每个交易日每$1,000本金的交易价的连续交易日期间十连续交易日期间少于98于该交易日：(3)吾等是否赎回任何或全部债券；或(4)管限债券的契约所载特定公司事件发生时。我们将根据我们的选择，通过支付或交付现金、普通股股票或现金和普通股的组合来结算任何票据转换。
债券的兑换率最初为每1,000美元债券本金持有3.4941股普通股，相当于初始换股价约为1,000美元。286.20每股普通股。债券的初步换股价溢价约为35超过$的百分比212.00上一次报告普通股销售价格是在2022年9月12日。换算率可根据契约条款在某些情况下作出调整。
我们可能不会在2025年9月20日之前赎回债券。我们可以兑换等额现金。100于2025年9月20日或之后，由吾等选择赎回的债券本金的%加上全部或任何部分债券的应计及未付利息，前提是我们的普通股的最后报告销售价格至少为130当时有效的转换价格的%，至少20任何期间的交易日(不论是否连续)30连续交易日期间。债券并无备存偿债基金，因此我们无须定期赎回或注销债券。
若吾等根据契约协议的定义作出重大变更，则在若干条件的规限下，持有人可要求吾等以现金方式购回其全部或任何部分债券，而重大变更购回价格相等于拟购回的债券本金额的100%加上应计及未付利息。此外，如果特定公司事件在到期日之前发生，或者如果我们发布赎回通知，我们将为选择与该公司事件相关的持有人转换票据的持有人增加预定义金额的转换率。允许债券持有人转换债券的条件在本季度并未得到满足。
截至2023年9月30日，票据被归类为长期负债，扣除发行成本为美元。19.2百万美元，在精简的合并资产负债表上。截至2023年9月30日，票据的估计公允价值约为美元。961.81000万美元。公允价值是根据截至2023年9月30日止九个月每100元债券最后交投活跃价格(第2级)厘定。债券按面值发行，与发行债券有关的成本将摊销至债券合约期内的利息支出。截至2023年9月30日，票据的有效利率为。1%.
有上限的呼叫交易
2022年9月，关于初始票据的定价和初始购买者行使其购买额外票据的选择权，我们签订了私人协商的封顶看涨期权交易，或封顶看涨期权交易。根据惯例的反稀释调整，有上限的看涨期权交易最初包括普通股的股份数量。
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(未经审计)
这是《笔记》的基础。被封顶的看涨交易的上限价格最初为$424.00每股，这相当于溢价100较上次报告的普通股售价$212.00于2022年9月12日每股，并须根据上限催缴交易条款作出若干调整。我们使用了大约$118.6发行债券所得款项中的400万美元，用于支付上限看涨交易的成本。
我们评估了有上限的看涨期权交易，并确定它们应与票据分开核算。美元的成本118.6由于上限催缴交易按我们自己的股票编制指数，并符合归类为股东亏损的标准，购买上限催缴交易的1,000,000美元被记录为压缩综合资产负债表中额外实收资本的减少。
10. 发展衍生负债
2020年8月，我们与BXLS V BodyGuard-PCP L.P.和BXLS Family Investment Partnership V-ESC L.P.(统称为Blackstone Life Science)签订了一项共同开发协议，称为融资协议，根据该协议，Blackstone Life Sciences将提供至多150.0为我们的两个心脏代谢项目vutrisiran和zilebesiran的临床开发提供了100万美元的资金。关于vutrisiran，Blackstone生命科学公司已承诺提供高达70.0100万美元，用于资助与HELIOS-B阶段3期临床试验相关的开发成本。2021年11月，Blackstone生命科学公司选择资助Zilebesiran的第二阶段临床试验，承诺在达到某些患者登记门槛后，资助最高可达美元26.01000万美元。此外，Blackstone生命科学有权，但没有义务，提供高达$54.0与Zilebesiran的3期临床试验相关的开发成本为100万美元。Blackstone生命科学最终提供的资金数额取决于我们在每项临床试验中实现特定的开发里程碑。我们保留对vutrisiran和zilebesiran的开发和商业化的唯一责任。
作为Blackstone生命科学资助vutrisiran临床开发成本的对价，我们已同意向Blackstone生命科学支付1AMVUTTRA(Vutrisiran)净销售额的版税百分比10-自监管部门批准vutrisiran用于治疗ATR-心肌病后首次商业销售起计，以及最高可达2.5乘以他们的投资超过一年两年制在特定国家监管机构批准vutrisiran用于ATTR-心肌病后的一段时间内，除非后来在强制性召回后从市场上撤出。作为Blackstone生命科学资助Zilebesiran第二阶段临床开发成本的对价，我们已同意向Blackstone生命科学支付高达3.25将他们的第2阶段投资乘以四年制在成功完成Zilebesiran第二阶段临床试验后的一段时间内，除非发生影响Zilebesiran持续发展的某些监管事件。2023年9月，该公司宣布Zilebesiran的Kardia-1阶段2取得了积极的背线结果，从而实现了1美元的发展里程碑84.5应向黑石集团支付的300万美元四年。作为Blackstone生命科学资助Zilebesiran第三阶段临床开发成本的对价，我们已同意向Blackstone生命科学支付高达4.5将他们的第3阶段投资乘以四年制Zilebesiran在特定国家获得监管机构批准后的一段时间内，除非后来在强制召回后从市场上撤出。
除某些例外情况外，我们在融资协议下的付款义务将由我们拥有的与vutrisiran和zilebesiran相关的知识产权上的担保权益以及我们将在其中存入资金的银行账户中的担保权益担保。
我们和Blackstone生命科学各自都有权在对方破产或类似程序的情况下终止整个融资协议。我们和Blackstone生命科学各自可在以下情况下终止《资助协议》：对方未治愈的重大违约行为，或出于某些患者健康和安全原因，或在产品临床试验完成后未获得指定主要市场国家的监管批准的情况下，终止全部或关于两种产品的资助协议。此外，Blackstone生命科学有权在发生影响我们根据协议支付款项或开发或商业化产品的能力的某些事件时，或在我们的控制权发生变化时，完全终止资助协议。如果联合指导委员会选择终止该产品的全部开发计划，如果该产品没有达到某些临床终点，或者仅就vutrisiran而言，如果我们因涉嫌专利侵权而在指定的主要市场禁止我们开发或商业化vutrisiran，Blackstone生命科学也可以终止与该产品有关的资助协议。在某些终止情况下，我们将有义务向Blackstone Life Sciences支付相当于从Blackstone Life Sciences收到的开发资金或其倍数的金额，并且在某些情况下，如果我们在终止后获得监管部门对Zilebesiran或Vutrisiran的批准，我们可能仍然有义务向Blackstone Life Sciences支付上述款项，或在AMVUTRA的情况下支付上述特许权使用费。
我们将ASC 815衍生工具和套期保值项下的融资协议列为衍生负债，按公允价值计量，记录在简明综合资产负债表的应计费用或其他负债内，视时间而定。
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简明合并财务报表附注
(未经审计)
我们向Blackstone生命科学公司支付的款项。由于重新计量开发衍生负债而导致的公允价值变动在我们的简明综合经营报表和全面收益(亏损)中作为其他费用入账。
截至2023年9月30日，衍生负债在公允价值层次中被归类为3级财务负债。估值方法纳入了某些无法观察到的3级关键信息，包括：(I)获得Blackstone生命科学付款的所述开发里程碑的概率和时间；(Ii)获得监管机构批准并向Blackstone生命科学付款的可能性和时间；(Iii)假设监管机构批准AMVUTTRA-心肌病，对AMVUTTRA净销售支付的特许权使用费金额和时间的估计；(Iv)我们的借款成本(12%)，以及(V)Blackstone Life Science的借款成本(4%).
下表列出了与发展衍生负债有关的活动，单位为千：
截至2022年12月31日的账面价值
$209,277 
根据资金协议收到的金额16,333 
发展衍生负债的公允价值变动67,895 
截至2023年9月30日的账面价值
$293,505 
11. 基于股票的薪酬
下表汇总了包括在运营成本和费用中的基于股票的薪酬支出：
 截至9月30日的三个月，截至9月30日的9个月，
(单位：千)2023202220232022
研发$29,155 $52,962 $78,188 $75,217 
销售、一般和行政34,782 75,156 101,498 112,665 
总计$63,937 $128,118 $179,686 $187,882 

12. 每股普通股净收益(亏损)
我们计算每股普通股的基本净收益(亏损)的方法是将净收益(亏损)除以已发行普通股的加权平均数量。我们计算每股普通股摊薄净收益(亏损)的方法是用净收益(亏损)除以普通股加权平均数和当期已发行的稀释潜在普通股等价物。在每股摊薄净收益(亏损)的计算中，净收益(亏损)进行了调整，以消除可转换债务的利息支出。潜在普通股包括于归属受限制股份单位、行使购股权(其所得款项随后假设已用于回购已发行股份)及期间内未偿还可转换债务转换(假设可转换债务于报告的最早期间或于发行日期(如较后)转换)时可发行的股份。由于纳入潜在普通股将是反摊薄的，在出现净亏损的时期，稀释后的每股普通股净亏损与每股普通股的基本净亏损相同。
下表列出了在计算每股普通股的净收益(亏损)时不包括的潜在普通股(在对库存股进行对价之前或净损失期的IF转换方法)，因为将它们包括在内将是反稀释的：
截至三个月
9月30日，		九个月结束
9月30日，
(单位：千)2023202220232022
购买普通股的期权，包括基于业绩的股票期权1,301 10,741 7,716 10,741 
未归属的限制性股票单位，包括基于业绩的限制性股票单位4 1,617 1,996 1,617 
可转债— 3,616 3,616 3,616 
总计1,305 15,974 13,328 15,974 
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目录表
Alnylam制药公司
简明合并财务报表附注
(未经审计)

下表列出了每股基本和稀释后净收益(亏损)的计算方法：
截至三个月
9月30日，		九个月结束
9月30日，
(以千为单位，每股除外)
2023202220232022
报告的净收益(亏损)
$147,753 $(405,920)$(302,372)$(923,663)
可转债利息支出抵销调整
3,525 — — — 
用于每股摊薄收益的净收益(亏损)
$151,278 $(405,920)$(302,372)$(923,663)
加权平均普通股-基本125,220 122,166 124,667 121,158 
稀释性证券的影响：
可转债3,616 — — — 
购买普通股的期权，包括基于业绩的股票期权2,134 — — — 
限制性股票单位，包括基于业绩的限制性股票单位
361 — — — 
员工购股计划
6 — — — 
加权平均普通股-稀释后131,337 122,166 124,667 121,158 
每股普通股净收益(亏损)-基本$1.18 $(3.32)$(2.43)$(7.62)
每股普通股净收益(亏损)-稀释后$1.15 $(3.32)$(2.43)$(7.62)
13. 承付款和或有事项
技术许可和其他承诺
我们已从第三方获得在我们的研究过程中以及在我们可能开发的任何其他产品中使用某些技术和信息的权利。根据相关的许可或技术协议，我们需要按照各种协议条款向许可方或许可方的指定人支付一定的固定款项。其中许多协议条款与我们许可的基础知识产权的剩余生命周期一致。截至2023年9月30日，我们在未来五年根据现有许可协议支付固定和可取消付款的承诺并不重要。
法律事务
在我们的业务过程中，我们可能不时地成为诉讼、仲裁或其他法律程序的一方，包括下列事项。我们可能参与的索赔和法律程序包括对与我们的产品或候选产品相关的专利的范围、有效性或可执行性的挑战，以及我们对其他人持有的专利的范围、有效性或可执行性的挑战。这些索赔包括第三方声称我们侵犯了他们的专利或违反了我们的许可证或与这些第三方达成的其他协议。任何这类法律程序的结果，无论是非曲直，本质上都是不确定的。此外，诉讼和相关事项的费用高昂，可能会分散我们管理层和其他资源的注意力，否则这些资源将被用于其他活动。如果我们不能在任何此类法律诉讼中获胜，我们的业务、运营结果、流动性和财务状况可能会受到不利影响。我们对应计法律费用的会计政策是将该等费用确认为已发生的费用。
专利侵权诉讼
2022年3月，我们分别向美国特拉华州地区法院提起诉讼，起诉(1)辉瑞公司及其子公司Pharmacia&Upjohn Co.LLC(统称为辉瑞)和(2)Moderna及其子公司ModelTX，Inc.和Moderna美国公司(统称为Moderna)。这些诉讼要求对辉瑞和Moderna在生产和销售其信使核糖核酸新冠肺炎疫苗过程中侵犯美国专利11,246,933或‘933的行为进行赔偿。这项专利与该公司的可生物降解阳离子脂有关，这些阳离子脂是新冠肺炎信使核糖核酸疫苗成功的基础。
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目录表
Alnylam制药公司
简明合并财务报表附注
(未经审计)
我们正在寻求关于辉瑞和Moderna各自侵犯‘933专利的判决，以及足以补偿侵权的损害赔偿，但在任何情况下都不低于辉瑞和Moderna未经许可使用我们的专利脂类的合理特许权使用费，以及法院可能判给的利息和费用。正如在提交的起诉书中所述，我们不会在这些诉讼中寻求禁令救济。
2022年5月23日，Moderna提交了部分驳回动议，根据第1498(A)条主张了积极抗辩。我们在2022年5月27日做出回应，反对他们的动议，理由是Moderna有大量的非政府销售，政府合同于2022年4月到期。Moderna在2022年6月13日做出回应，要求提出部分动议，驳回这些针对第1498(A)条下销售的索赔。
2022年5月27日，辉瑞对我们的投诉提出了答复，否认了这些指控，并声称无效和非侵权抗辩。此外，辉瑞在诉讼中增加了BioNTech SE，并增加了反诉，寻求宣告性判决我们的专利无效，以及第二项索赔，声称我们的专利因专利滥用而无效。我们认为他们的辩护和反诉没有可取之处，并于2022年6月10日作出回应，就我们的主张的有效性和他们的专利滥用索赔缺乏可取之处提出了实质性的论点。
2022年7月12日，我们分别对辉瑞公司和Moderna公司提起诉讼，要求赔偿在辉瑞公司和Moderna公司制造和销售其mRNA新冠肺炎疫苗的过程中侵犯了美国专利11,382,979或‘979专利。双方同意将这两项专利合并为一起诉讼，分别针对Moderna和辉瑞/生物技术。
2023年2月8日，我们收到美国专利局的通知，第三项专利将于2023年2月28日颁发，美国专利号为11,590,229，即‘229号专利，我们也认为辉瑞和Moderna的新冠肺炎疫苗侵犯了该专利。2023年2月15日，我们向法院提交了将该专利添加到针对辉瑞和Moderna的现有案件中的动议，2023年4月26日，法院举行了听证会，驳回了Moderna提出的部分动议，驳回了Moderna根据第1498(A)条提出的那些销售索赔，驳回了我们提出的将‘229专利添加到当时正在审理的诉讼中的动议，以及Moderna提出的动议，即在我们的案件中添加辉瑞的某些无效论点，以补充Moderna之前的无效论点。
2023年5月26日，我们在特拉华州对辉瑞和Moderna提起了更多诉讼，要求赔偿侵犯‘229专利。除了这项专利外，我们还在最近对辉瑞和Moderna提起的诉讼中增加了美国专利号11,633,479和11,633,480，还增加了仅针对辉瑞的美国专利号11,612,657。
2023年8月9日，美国特拉华州地区法院举行了马克曼听证会，以考虑933和979年专利中使用的三个有争议的术语的含义。2023年8月21日，法院发布了解释三个任期中的两个任期的命令，并推迟了对第三个任期的裁决，等待2024年1月4日举行的证据听证会。随后，我们和Moderna共同同意了我们的两项专利不侵权的最终判决，法院于2023年8月30日录入了这样的判决，并于2023年9月7日，在针对Moderna的最初诉讼中，我们向联邦巡回上诉法院上诉权利要求推定裁决。权利要求构建的裁决并不影响2023年5月26日对Moderna提起的诉讼中的一项专利，该案正在按法院设定的时间表进行。
针对辉瑞的两起独立诉讼正在进行中，有待2024年1月就第三索赔期限举行索赔构建听证会，2023年9月，我们和辉瑞同意将2022年和2023年的诉讼合并为一个案件，这将需要将审判日期从2024年11月推迟到2025年上半年，最终时间表由法院决定。
弥偿
对于我们可能与公司签订的获得知识产权权利的许可协议，我们可能被要求赔偿这些公司与协议下许可的知识产权相关的某些损害。根据此类协议，我们可能负责支付与许可协议或基础知识产权相关的任何诉讼费用，包括与许可知识产权相关的某些诉讼费用。我们也是在正常业务过程中签订的一些协议的当事方，这些协议包含典型的条款，规定我们有义务在发生某些事件(包括诉讼或其他法律诉讼)时赔偿此类协议的其他各方。此外，我们已同意赔偿我们的高级职员和董事因任何受威胁、待决或已完成的诉讼程序而支付的开支、判决、罚款、罚金、消费税和和解金额，例如，包括最近结束的政府调查，其中一名高级职员或董事作为一方参与，或由于该高级职员或董事的身份，或由于该高级职员或董事在以上述身份行事时所采取的任何行动，而受到某些限制。这些赔偿费用被计入销售费用、一般费用和行政费用。
根据任何此类赔偿条款，我们未来可能承担的最大责任是不确定的。我们已确定，我们在所有此类赔偿条款下的潜在负债的估计总公允价值是最低的，截至2023年9月30日，我们没有记录任何与该等赔偿条款相关的负债。
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目录表
项目2.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
概述
我们是一家全球商业阶段的生物制药公司，开发基于核糖核酸干扰或RNAi的新疗法。RNAi是细胞内一种自然存在的生物学途径，用于序列特异性沉默和基因表达调控。通过利用RNAi途径，我们开发了一类新的创新药物，称为RNAi疗法。RNAi疗法由小干扰RNA或siRNA组成，通过有效地沉默信使RNA或信使RNA来发挥传统药物上游的功能，信使RNA或信使RNA编码与疾病原因或途径有关的蛋白质，从而阻止它们的产生。我们相信这是一种革命性的方法，有可能改变对患有罕见和流行疾病的患者的护理。到目前为止，我们推进这一革命性方法的努力已经产生了五种基于RNAi的一流药物ONPATTRO的批准®(Patisiran)，AMVUTTRA®(Vutrisiran)，吉夫拉里®(吉沃西兰)，OXLUMO®(Lumasiran)和Leqvio®(Inlisiran)。
我们的研究和开发战略是针对那些与人类疾病的起因或途径有关的基因验证。我们利用N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联方法或脂质纳米颗粒(LNP)来实现siRNA的肝脏递送。为了传递到中枢神经系统或CNS和眼睛(眼传递)，我们使用了另一种基于十六烷(C16)部分作为亲脂配体的结合方法。我们还在推进心脏、骨骼肌和脂肪组织传递siRNAs的方法。我们的重点是存在高度未得到满足的需求的临床适应症、经过基因验证的目标、用于评估第一阶段临床研究中临床活动的早期生物标记物，以及药物开发、监管批准、患者准入和商业化的可定义路径。
2021年初，我们推出了我们的Alnylam P5x25战略，重点是我们计划到2025年底转型为一家顶级生物技术公司。使用Alnylam P5x25，我们的目标是通过可持续创新为世界各地的患者提供变革性的罕见和流行疾病药物，同时提供卓越的财务业绩。
我们目前有五个上市产品和十多个临床项目，其中包括几个处于后期开发阶段的项目，涉及四个战略治疗领域，即：基因药物；心脏代谢疾病；肝脏传染病；以及中枢/眼部疾病。我们的四个市场产品属于基因药物STAR、ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI和OXLUMO。
ONPATTRO由美国食品和药物管理局或FDA批准用于治疗成人遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性或hATTR淀粉样变性的多发性神经病，并已在欧盟或欧盟获得批准，用于治疗1期或2期多神经病成人患者的hATTR淀粉样变性，在日本用于治疗伴多神经病的甲状腺激素或TTR型家族性淀粉样变性，以及在包括巴西在内的其他多个国家和地区获得批准。2022年8月，我们报道了Apollo-B期3期研究Patisiran(ONPATTRO的非品牌名称)在患有经甲状腺激素介导的淀粉样变性或ATTR淀粉样变性的心肌病患者中的阳性结果，并在2022年12月，我们向FDA提交了一份补充新药申请，或sNDA，用于Patisiran作为治疗ATTR淀粉样变性心肌病的潜在疗法。2023年2月，FDA接受了sNDA的申请，并根据《处方药使用费法案》(PDUFA)将行动日期定为2023年10月8日，2023年9月13日，FDA的心血管和肾脏药物咨询委员会(CRDAC)开会讨论了针对Patisiran的sNDA，并以9：3的投票结果认为其治疗ATTR淀粉样变性心肌病的益处大于风险。2023年10月6日，FDA完成了对Patisiran的sNDA的审查，并发布了一份完整的回复信，或CRL，表明Patisiran的临床意义的证据不能被建立在ATTR淀粉样变性心肌病上，因此，Patisiran的sNDA不能以目前的形式获得批准。CRL没有发现任何与临床安全性、研究进行、药物质量或制造有关的问题。Patisiran仍在接受巴西卫生管理局(ANVISA)对ONPATTRO治疗ATTR淀粉样变性心肌病的监管审查。
AMVUTRA在美国被批准用于治疗成人hATTR淀粉样变性的多发性神经病。2022年9月，AMVUTTRA获得了在欧洲和英国的营销授权，用于治疗患有1期或2期多发性神经病的成年患者的hATTR淀粉样变性，并在日本用于治疗伴有多发性神经病的TTR型家族性淀粉样变性。2022年12月，AMVUTTRA在巴西被批准用于治疗成人hATTR淀粉样变性。其他地区的监管申请仍在继续，目前正在审查或计划在2023年剩余时间及以后提交文件。
GIVLAARI在美国被批准用于治疗成人急性肝卟啉病(AHP)，在欧盟被批准用于治疗12岁及以上成人和青少年的AHP，并在其他几个国家和地区获得批准，包括巴西、加拿大、瑞士和日本。吉沃西兰(GIVLAARI的非品牌药物名称)在其他地区的监管申请正在等待或计划在2023年剩余时间及以后提交。
OXLUMO在美国和欧盟被批准用于治疗所有年龄段的原发性高草酸尿症1型，或PH1，以及包括巴西和瑞士在内的其他几个国家。2022年10月，我们宣布FDA批准了我们用于鲁马西兰(OXLUMO的非品牌药物名称)的sNDA，用于治疗ph1以降低尿草酸和血浆水平。
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目录表
儿科和成人患者的草酸水平。其他地区的监管申请正在等待中，计划在2023年剩余时间及以后提交更多申请。
我们的第五个产品，Leqvio(Inclisiran)，是心脏代谢疾病明星。Leqvio由我们的合作伙伴诺华制药或诺华公司开发和商业化，并已获得欧盟委员会或EC的营销授权，用于治疗患有高胆固醇血症或混合性血脂异常的成年人，并获得FDA的营销授权，作为饮食的辅助药物，并获得最大耐受性他汀类药物，用于治疗需要额外降低低密度脂蛋白-C的杂合性家族性高胆固醇血症或临床动脉粥样硬化性心血管疾病。2023年7月，FDA批准了Leqvio的扩大适应症，将治疗患有高低密度脂蛋白和心脏病风险增加的成年人包括在内。截至2023年9月30日，Leqvio已在90多个国家获得批准。
除了我们的上市产品外，我们还有多个后期调查项目正在向潜在的商业化迈进。这些计划包括我们全资拥有的计划：Vutrisiran(AMVUTTRA的非品牌药物名称)，用于治疗伴有心肌病的ATTR(野生型或遗传性)淀粉样变性；以及Fitusiran，用于治疗血友病，这是由我们的合作伙伴Genzyme Corporation、赛诺菲公司或赛诺菲提出的；以及西米西兰，用于治疗补体介导的疾病，在该计划中，我们的合作伙伴Regeneron PharmPharmticals，Inc.或Regeneron正在推进西米西兰与pozlimab联合进行的关于重症肌无力和阵发性睡眠性血红蛋白尿症的第三阶段研究。
作为我们的一部分Alnylam P5x25 根据这一战略，我们有多种未来增长的驱动力，包括开发变革性流行疾病药物。除了Leqvio，我们还在推进Zilebesiran，一种针对血管紧张素原(AGT)的研究性皮下注射RNAi疗法，正在开发中，用于治疗高血压。2021年11月，我们报告了正在进行的Zilebesiran第一阶段研究的积极中期数据，并启动了Zilebesiran的卡地亚第二阶段临床研究。卡迪亚-1的设计是为了评估齐贝西兰作为一种单一疗法，每季度和每两年给药不同剂量。Kardia-2旨在评估齐贝西兰每两年服用一次的安全性和有效性，作为一种伴随疗法，用于那些血压没有得到标准护理抗高血压药物充分控制的患者。2023年1月，我们宣布完成了卡迪亚-1期2期研究的患者招募，2023年7月，我们宣布完成了卡迪亚-2期2期研究的患者招募。2023年9月，我们报告了齐贝西兰在心血管高危患者中的卡地亚-1期2期研究的阳性背线结果。卡迪亚-2阶段2研究的TOPLINE结果预计将于2024年初公布。2023年7月，我们与F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Genentech，Inc.或统称为罗氏签订了合作与许可协议，或罗氏合作与许可协议，根据该协议，我们建立了全球战略合作，共同开发Zilebesiran。我们与罗氏的合作将在下面的“战略联盟”标题下更详细地描述。
我们还在推进ALN-APP，这是一种针对淀粉样前体蛋白的研究性RNAi疗法，正在开发中，用于治疗阿尔茨海默病和淀粉样脑血管病。2023年4月和2023年7月，我们报告了正在进行的ALN-APP在早发性阿尔茨海默病患者中的第一阶段研究的单次递增剂量部分的积极中期结果。这些结果建立了我们专有的C16-siRNA结合平台用于中枢神经系统传递的第一个人类翻译，也是第一个使用RNAi疗法在人脑中进行基因沉默的临床演示。
为进一步支持我们的Alnylam P5x25 鉴于我们的战略和不断变化的风险状况，我们仍然专注于我们全球基础设施的持续发展，包括关键目标，如优化我们的全球结构，以便在关键市场执行，提高与我们的价值观一致的业绩，以及继续加强我们的文化。我们继续专注于我们的全球合规计划，以推动其发展和增强，因为Alnylam P5X25战略。我们的合规计划以我们的全球商业行为和道德准则为基础，旨在使我们的员工和与我们合作的人能够按照我们的价值观和适用的法律法规执行我们的战略，并降低风险。包括风险评估和监控；政策、程序和指导；培训和沟通；专用资源；以及支持第三方关系、调查和补救等活动的系统和流程；我们的计划和相关控制措施旨在增强我们全球业务的业务流程、结构和控制，并增强道德决策能力。
基于我们在RNAi治疗方面的专业知识和广泛的知识产权，我们已与领先的制药和生命科学公司结成联盟，以支持我们的开发和商业化努力，其中包括Regeneron、罗氏、诺华(于2020年收购了我们的合作伙伴The Medicines Company，或MDCO)、赛诺菲、Vir Biotech，Inc.或Vir，Dicerna PharmPharmticals，Inc.(于2021年12月被诺和诺德A/S或诺和诺德收购)，或Dicerna，以及PeptiDream，Inc.或PeptiDream。
自2002年开始运营以来，我们发生了重大亏损，截至2023年9月30日，我们累计赤字68.7亿美元。从历史上看，我们产生的亏损主要来自与研发活动、获取、申请和扩大知识产权以及销售、一般和行政成本相关的成本。由于与我们的研究平台相关的研究和开发活动的计划支出，我们的药物开发计划，包括临床试验和制造成本，建立后期临床和商业能力，包括全球商业运营，我们专利组合的持续管理和增长，合作
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目录表
对于一般企业活动，我们预计会产生额外的运营亏损，然而，我们预计2019年将是我们的运营亏损峰值年，因为我们正在向自我可持续的财务状况过渡。我们预计，在可预见的未来，我们的经营业绩将继续波动。因此，不应依赖各时期的比较来预测未来各时期的结果。
我们目前有专注于多个治疗领域的计划，截至2023年9月30日，我们从四种商业化产品ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO中获得了全球产品收入，主要是在美国、欧洲和日本。然而，我们正在进行的开发工作可能不会成功，我们可能无法开始销售任何其他产品和/或成功地营销和销售我们批准的产品或未来批准的任何其他产品。近年来，我们总收入的一部分来自与Regeneron、Vir和诺华的战略联盟的合作收入。除了我们批准的产品的商业销售收入和未来产品的潜在销售收入外，我们预计未来几年我们的潜在资金来源将继续部分来自现有的和新的战略联盟。此类联盟包括，或未来可能包括许可和其他费用、资助的研究和开发、里程碑付款和我们许可方销售产品的特许权使用费，包括我们的合作伙伴诺华公司销售Leqvio的特许权使用费，以及出售股权或债务的收益。
可转换优先票据
2022年9月，我们发行了本金总额为10.4亿美元的1.00%可转换优先债券，2027年到期。除非提前兑换、赎回或购回，否则该批债券将於二零二七年九月十五日期满。在2027年6月15日之前，票据持有人将有权在特定情况下和特定时间内转换其票据。由2027年6月15日起及之后，债券持有人可在紧接到期日前的第二个预定交易日交易结束前的任何时间选择兑换债券。我们将根据我们的选择，通过支付或交付现金、我们普通股的股票或现金和普通股的组合来结算任何票据转换。
于发行债券方面，吾等支付了1186百万元(包括开支)与若干债券的初始购买者或其各自的联属公司及若干其他金融机构进行私下磋商的封顶催缴交易，或封顶催缴交易。如果我们普通股的每股市价(按上限催缴交易条款衡量)高于上限催缴交易的执行价格(最初对应于票据的换股价格)，并须进行与票据换算率大致相类似的反摊薄调整，则上限催缴交易一般可减少票据转换时的潜在摊薄。有上限的看涨交易的上限价格最初将为每股424.00美元，这相当于基于我们普通股在2022年9月12日最后报告的售价每股212.00美元的溢价约100%，并可能根据有上限的看涨交易的条款进行某些调整。然而，若按上限催缴交易条款衡量的普通股每股市价超过上限催缴交易的上限价格，则在转换票据时仍会摊薄至该等市价超过上限催缴交易的上限价格。
根据我们与Blackstone的信贷协议，我们用发售债券所得款项净额中的约7.62亿美元偿还借款，包括预付保费，其余款项净额指定作一般企业用途。
研究与开发
自成立以来，我们一直专注于药物发现和开发项目。研发费用占我们总运营费用的很大比例，这反映在我们广泛的临床开发计划管道中，其中包括多个处于后期开发阶段的计划。
我们的产品线
我们广泛的渠道，包括五种已获批准的产品和多种晚期和早期研究RNAi疗法，专注于四个星级药物：基因药物；心脏代谢疾病；肝脏感染性疾病；以及中枢和眼部疾病。
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目录表
下图是截至2023年10月31日我们的商业产品以及后期和早期开发计划的摘要。它确定了我们已获得营销批准的计划，我们计划的阶段以及我们对这些计划的商业权利：
Pipeline_v2.jpg
于2023年第三季度及近期，我们报告了我们的商业批准产品和后期临床项目的以下更新：
商业广告
总Ttr：ONPATTRO&AMVUTTRA
•2023年第三季度，ONPATTRO和AMVUTTRA的全球产品净收入分别为8160万美元和1.487亿美元。
完全超稀有：GIVLAARI和OXLUMO
•2023年第三季度，GIVLAARI和OXLUMO的全球产品净收入分别为5410万美元和2870万美元。
列克维奥
•我们的合作伙伴诺华公司继续在美国和其他市场推出Leqvio，专注于患者入院、消除准入障碍和加强医学教育。
晚期临床开发
•我们继续推进zilebesiran，一种正在开发的研究性RNAi治疗药物，用于治疗心血管高危患者的高血压：
◦Zilebesiran的KARDIA-1 II期剂量范围探索研究报告了阳性顶线结果。
•我们的合作伙伴赛诺菲（Sanofi）报告了Fitusiran III期ATLAS-OLE研究的阳性数据，该研究正在开发用于治疗血友病A或B（有或无抑制剂），目前正在与FDA讨论2024年的申报事宜。
由于各种原因，任何药物发现或开发计划都可能无法产生收入，包括我们无法充分证明候选产品的安全性和有效性或无法从监管机构获得候选产品的批准或所需标签的可能性。此外，任何新的药物发现领域都存在不确定性，包括RNAi。ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或我们开发的任何其他候选产品的成功是高度不确定的。由于相关的众多风险
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目录表
对于开发药物，我们无法合理估计或了解完成任何潜在候选产品或适应症的开发所需的工作的性质、时间和估计成本，或任何获批产品或适应症将开始产生重大净现金流入的时期（如有）。未能及时完成任何潜在产品或任何获批产品的任何开发阶段，或未能成功推出、营销和销售我们的任何商业获批产品，可能会对我们的运营、财务状况和流动性产生重大不利影响。关于在计划的时间轴内完成我们的研发项目或根本不完成研发项目的一些风险和不确定性以及未能完成的潜在后果的讨论，请参见下文第二部分第1A项标题下的“风险因素”。
战略联盟
我们的业务战略是开发和商业化针对我们四星的广泛的RNAi治疗产品流水线。作为这一战略的一部分，我们已经并预计将达成额外的合作和许可协议，作为一种获得资源、能力和资金的手段，以推进我们的研究性RNAi治疗计划。
我们的合作战略是结成联盟，为我们自己和我们的合作者创造重大价值，推动RNAi疗法作为一种新型创新药物的发展。具体地说，关于我们的CNS/眼科疾病产品线，2019年4月，我们与Regeneron达成了全球战略合作，通过解决眼睛和CNS中表达的疾病靶点以及在肝脏中表达的精选靶点，来发现、开发和商业化针对多种疾病的RNAi疗法。2020年7月，Regeneron对我们第一个针对CNS的目标开发候选药物ALN-APP行使了联合开发/联合商业化选项，这是一种正在开发中的研究性RNAi疗法，用于治疗我们领先的遗传性脑淀粉样血管病和常染色体显性遗传性阿尔茨海默病。我们还与Regeneron一起推进了多个其他计划。
关于我们的心脏代谢管道，2013年3月，我们与MDCO(诺华制药于2020年1月收购)签订了全球独家许可证，据此，MDCO被授予开发、制造和商业化针对枯草杆菌/可信9型原蛋白转换酶的RNAi疗法的权利，用于治疗高胆固醇血症和其他人类疾病，包括Inlisiran。2018年3月，我们与Regeneron达成了一项发现合作，以确定针对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及潜在的其他相关疾病的RNAi疗法，并于2018年11月，我们与Regeneron进行了单独的对半合作，以进一步研究、共同开发这些发现工作产生的任何候选治疗产品并将其商业化。2020年4月，我们与Dicerna进行了开发和商业化合作，以推进用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病或α-1肝病的研究RNAi疗法。
此外，2023年7月，我们签订了罗氏合作和许可协议，根据协议，我们和罗氏建立了全球战略合作，共同开发含有齐贝西兰的药物产品。根据罗氏合作和许可协议，我们授予罗氏(I)在美国开发和商业化zilebesiran的共同独家权利，以及(Ii)在美国以外开发和商业化zilebesiran的独家权利。根据罗氏合作和许可协议，罗氏将预付3.1亿美元。此外，根据具体开发、监管和销售里程碑的实现情况，我们将有资格获得最高25亿美元的或有付款。我们将负责40%(40%)，罗氏将负责其余60%(60%)的开发成本，这些成本是在支持全球监管机构批准Zilebesiran的开发活动中发生的。我们和罗氏将平分(50/50)与开发活动相关的所有费用，这些费用主要是为了支持监管机构对Zilebesiran在美国的批准而进行的，罗氏将独自负责与Zilebesiran在美国以外的商业化相关的费用，并将在特许权使用费期限内根据Zilebesiran在美国以外的国家/地区的净销售额向我们支付分级的低两位数特许权使用费。我们和罗氏将平分(50/50)Zilebesiran在美国的利润和亏损(包括商业化成本)。
关于我们的肝脏传染病产品线，2017年10月，我们宣布与VIR达成独家许可协议，开发RNAi疗法并将其商业化，用于治疗传染病，包括慢性乙肝感染。2020年3月，我们宣布扩大与VIR公司的独家许可协议，以包括针对导致疾病的新冠肺炎病毒SARS-CoV-2的RNAi疗法的开发和商业化，我们在2020年4月进一步扩大了该协议的范围，包括最多三个额外的靶点，专注于SARS-CoV-2的宿主因子，包括血管紧张素转换酶-2和跨膜蛋白酶、丝氨酸2，以及可能的第三个共同选择的宿主因子靶点。2021年7月，我们通知VIR，考虑到可用的高效疫苗和替代治疗选择，我们基于组合优先顺序，选择停止治疗新冠肺炎的开发中的ALN-COV，以及所有其他新冠肺炎研发活动。在新冠肺炎相关活动终止后，我们没有进一步的义务致力于与CoVID相关的目标，并且根据我们的独家许可协议，VIR没有进一步的权利获得该等目标。
关于我们的基因药物流水线，我们在2014年与赛诺菲建立了广泛的战略联盟。2018年1月，我们和赛诺菲修改了2014年的合作，并签订了独家许可协议，称为独家TTR许可，根据该协议，我们有权寻求进一步的全球开发和商业化
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TTR产品，包括ONPATTRO、AMVUTTRA和任何备份产品，以及ALN-AT3全球许可条款，称为AT3许可条款，根据该条款，赛诺菲拥有在全球范围内进一步开发Fitusiran和任何备份产品并将其商业化的独家权利。2019年4月，我们和赛诺菲同意进一步修订2014年赛诺菲合作协议，以结束研究和选项阶段，并修改和重述AT3许可条款，以修改某些业务条款。
我们打算通过合作和许可安排继续评估和探索合作机会，并可能进行新的合作，以推动某些产品或疾病领域的发展。例如，在2022年1月，我们宣布我们和诺华公司同意合作发现和开发一种基于siRNA的靶向疗法，以恢复终末期肝病患者的功能性肝细胞。
我们还签订了许可协议，以获得RNAi领域的知识产权。此外，由于RNAi疗法的交付历来是我们研究活动的重要目标，我们已与其他公司和学术机构达成各种合作和许可安排，以获得交付技术，包括各种LNP交付技术，我们未来可能会签订此类协议，以获得产品或技术。例如，在2021年，我们与PeptiDream签订了一项许可和合作协议，利用PeptiDream专有的多肽发现平台系统技术来发现和开发多肽-siRNA结合物。
关键会计政策和估算
我们的关键会计政策在我们于2023年2月23日提交给美国证券交易委员会的截至2022年12月31日的年度报告Form 10-K中的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节中进行了描述。自本财年开始以来，我们的关键会计政策没有重大变化。
经营成果
以下数据总结了我们的行动结果：
 截至9月30日的三个月，截至9月30日的9个月，
(除百分比外，以千为单位)20232022$Change更改百分比20232022$Change更改百分比
总收入$750,530 $264,306 $486,224 184 %$1,388,574 $702,383 $686,191 98 %
营运成本及开支
$536,663 $522,346 $14,317 3 %$1,554,345 $1,298,841 $255,504 20 %
营业收入(亏损)$213,867 $(258,040)$471,907 (183)%$(165,771)$(596,458)$430,687 (72)%
净收益(亏损)$147,753 $(405,920)$553,673 (136)%$(302,372)$(923,663)$621,291 (67)%
关于经营成果的讨论
收入
总收入包括以下内容：
 截至9月30日的三个月，截至9月30日的9个月，
(除百分比外，以千为单位)20232022$Change更改百分比20232022$Change更改百分比
产品净收入$313,153 $232,267 $80,886 35 %$895,186 $632,654 $262,532 41 %
来自协作的净收入
427,472 29,297 398,175 *469,778 64,267 405,511 *
专利权使用费收入9,905 2,742 7,163 261 %23,610 5,462 18,148 332 %
总计$750,530 $264,306 $486,224 184 %$1,388,574 $702,383 $686,191 98 %
*表示期间内的百分比变动率大于500%。
33
目录表
净产品收入
按产品和地区划分，产品净收入包括以下内容：
截至9月30日的三个月，截至9月30日的9个月，
(除百分比外，以千为单位)20232022$Change更改百分比20232022$Change更改百分比
操作员：
美国$21,869 $67,196 $(45,327)(67)%$77,246 $200,588 $(123,342)(61)%
欧洲50,371 57,217 (6,846)(12)%166,442 167,185 (743)— %
世界其他地区9,349 20,537 (11,188)(54)%31,852 67,614 (35,762)(53)%
总计81,589 144,950 (63,361)(44)%275,540 435,387 (159,847)(37)%
AMVUTRA
美国113,508 25,060 88,448 353 %288,990 25,060 263,930 *
欧洲19,417 169 19,248 *40,590 169 40,421 *
世界其他地区15,755 — 15,755 不适用53,004 — 53,004 不适用
总计148,680 25,229 123,451 489 %382,584 25,229 357,355 *
吉瓦拉里
美国37,009 31,169 5,840 19 %102,496 84,505 17,991 21 %
欧洲12,430 12,477 (47)— %40,952 36,059 4,893 14 %
世界其他地区4,709 2,013 2,696 134 %16,505 5,522 10,983 199 %
总计54,148 45,659 8,489 19 %159,953 126,086 33,867 27 %
OXLUMO
美国9,713 6,383 3,330 52 %27,564 18,916 8,648 46 %
欧洲15,086 9,348 5,738 61 %40,611 25,099 15,512 62 %
世界其他地区3,937 698 3,239 464 %8,934 1,937 6,997 361 %
总计28,736 16,429 12,307 75 %77,109 45,952 31,157 68 %
产品净收入总额$313,153 $232,267 $80,886 35 %$895,186 $632,654 $262,532 41 %
*表示期间内的百分比变动率大于500%。
在截至2023年9月30日的三个月和九个月期间，净产品收入与2022年同期相比有所增长，这主要是由于2022年第三季度推出了AMVUTTRA，但由于患者转向AMVUTTRA，对ONPATTRO的需求减少，这部分抵消了这一增长。额外的增长与使用GIVLAARI和OXLUMO疗法的患者增加有关。
我们预计，与2022年相比，2023年剩余时间的净产品收入将继续增长，因为我们将继续在我们的商业产品中增加新的患者，并将这些产品推出更多的市场。
34
目录表
协作净收入和版税收入
协作的净收入包括以下内容：
 截至9月30日的三个月，截至9月30日的9个月，
(除百分比外，以千为单位)20232022$Change更改百分比20232022$Change更改百分比
罗氏
$311,328 $— $311,328 不适用$311,328 $— $311,328 不适用
Regeneron制药公司80,254 21,979 58,275 265 %97,407 34,405 63,002 183 %
诺华制药18,381 5,803 12,578 217 %41,941 27,472 14,469 53 %
其他17,509 1,515 15,994 *19,102 2,390 16,712 *
总计$427,472 $29,297 $398,175 *$469,778 $64,267 $405,511 *
*表示期间内的百分比变动率大于500%。
与2022年同期相比，合作的净收入在截至2023年9月30日的三个月和九个月期间有所增长，这主要是由于我们与罗氏和Regeneron的协议确认的收入。在本季度，我们根据与罗氏的协议确认了3.1亿美元的收入，因为本季度在将许可转让给罗氏后，罗氏的许可义务得到了履行。在Regeneron合作方面，我们确认了6,500万美元的累积追赶调整收入，这是在我们的CNS计划ALN-APP的早期临床开发期间，为达到某些标准而赚取的1亿美元里程碑所赚取的收入。
与2022年同期相比，在截至2023年9月30日的三个月和九个月期间，特许权使用费收入有所增加，这是因为我们的合作伙伴诺华公司从Leqvio的全球净销售中赚取的特许权使用费增加。
我们来自协作的净收入和特许权使用费收入的确认取决于各种因素，包括合作伙伴报销的工作水平、我们协作协议下里程碑的实现以及与Leqvio销售相关的特许权使用费。我们预计，与2022年相比，2023年剩余时间来自协作的净收入和特许权使用费收入将继续增长，原因是制造活动的时机、我们合作协议下里程碑的实现以及与Leqvio销售相关的特许权使用费。我们确认的协作收入在一定程度上是基于对总成本的估计。这些估计反映了我们的历史经验、当前的合同要求以及对开发或制造活动的预测计划。我们根据实际发生的成本、合同条款和进一步预测的变化调整这些估计。估计数的这种变化可能会对调整期间的收入和收益产生重大影响。
营运成本及开支
业务成本和支出包括以下内容：
 截至9月30日的三个月，截至9月30日的9个月，
(除百分比外，以千为单位)20232022$Change更改百分比20232022$Change更改百分比
销货成本$79,473 $36,507 $42,966 118 %$196,241 $94,002 $102,239 109 %
商品销售成本占产品净收入的百分比25.4 %15.7 %21.9 %14.9 %
协作成本和版税4,836 4,609 227 5 %28,307 23,549 4,758 20 %
研发253,179 245,371 7,808 3 %732,274 620,976 111,298 18 %
销售、一般和行政
199,175 235,859 (36,684)(16)%597,523 560,314 37,209 7 %
总计$536,663 $522,346 $14,317 3 %$1,554,345 $1,298,841 $255,504 20 %
销货成本
与2022年同期相比，截至2023年9月30日的三个月和九个月，销售成本占产品净收入的百分比有所增加，这主要是因为我们没有获得监管部门的批准，而ONPATTRO库存是为与Patisiran的ATTR心肌病适应症相关的未来需求而制造的减值。
我们预计，与2022年相比，2023年剩余时间内销售成本和销售成本占产品净收入的百分比将继续上升，这主要是由于预计总产品净销售额增加和AMVUTTRA特许权使用费增加所致。
35
目录表
协作成本和版税
与2022年同期相比，在截至2023年9月30日的三个月和九个月期间，合作成本和特许权使用费有所增加，这主要是因为对供应给我们的协作合作伙伴的GalNAc材料的需求增加，以支持某些产品制造和正在进行的临床试验，以及诺华公司根据许可产品的净销售额向第三方支付的特许权使用费增加。
我们预计，由于向我们的协作合作伙伴提供GalNAc材料的时间和需求，与2022年相比，协作成本和版税在2023年剩余时间内将继续增加。
研发 
研究和开发费用包括以下内容：
截至9月30日的三个月，截至9月30日的9个月，
(除百分比外，以千为单位)20232022$Change更改百分比20232022$Change更改百分比
临床研究和对外服务$112,558 $104,762 $7,796 7 %$333,853 $288,833 $45,020 16 %
薪酬及相关68,112 58,377 9,735 17 %197,539 163,416 34,123 21 %
入住率和所有其他费用43,354 29,270 14,084 48 %122,694 93,510 29,184 31 %
基于股票的薪酬29,155 52,962 (23,807)(45)%78,188 75,217 2,971 4 %
总计$253,179 $245,371 $7,808 3 %$732,274 $620,976 $111,298 18 %
截至2023年9月30日的三个月，与2022年同期相比，研发费用增加，主要原因如下：
•由于向合作伙伴支付的技术访问里程碑增加了入住率和所有其他成本，与各种临床活动中消耗的用品和原材料相关的成本增加，以及与IT和其他专业服务相关的成本增加，以支持我们不断增长的临床足迹；以及
•由于增加了员工以支持我们的研发管道和开发费用，因此增加了薪酬和相关费用。
偏移量：
•减少与2022年授予的某些绩效奖励的会计相关的股票薪酬支出。
截至2023年9月30日的9个月，与2022年同期相比，研发费用增加，主要原因如下：
•随着我们的卡迪亚-1和卡迪亚-2临床研究的登记活动继续进行，以及与这些临床活动相关的生产批次相关的额外成本，主要与齐贝西兰相关的临床研究和外部服务增加。与去年相比，与ALN-TTRsc04和我们正在进行的早期开发研究等其他项目的临床试验相关的成本也有所上升。这些费用被与临床前活动相关的费用减少所抵消，因为目标在2023年进入诊所；
•由于增加了员工以支持我们的研发管道和开发费用，薪酬和相关费用增加；以及
•入住率和所有其他成本增加，原因是与各种临床活动中消耗的用品和原材料相关的成本上升，以及与IT和其他专业服务相关的成本上升，以支持我们不断增长的临床足迹。
在截至2023年、2023年和2022年9月30日的三个月和九个月内，由于根据我们的合作协议推进活动，我们产生了研发费用，主要与外部开发和临床服务有关，包括临床产品的制造。
36
目录表
下表按协作合作伙伴汇总了直接归因于我们的协作协议的研发费用，我们确认了这些费用的净收入：
截至9月30日的三个月，截至9月30日的9个月，
(单位：千)2023202220232022
Regeneron制药公司$18,939 $19,948 $58,254 $43,002 
其他3,365 357 4,711 1,172 
总计$22,304 $20,305 $62,965 $44,174 
销售、一般和行政
销售、一般和行政费用包括以下费用：
截至9月30日的三个月，截至9月30日的9个月，
(除百分比外，以千为单位)20232022$Change更改百分比20232022$Change更改百分比
薪酬及相关$75,199 $70,361 $4,838 7 %$225,032 $197,346 $27,686 14 %
咨询和专业服务54,187 59,557 (5,370)(9)%162,723 155,138 7,585 5 %
入住率和所有其他费用35,007 30,785 4,222 14 %108,270 95,165 13,105 14 %
基于股票的薪酬34,782 75,156 (40,374)(54)%101,498 112,665 (11,167)(10)%
总计$199,175 $235,859 $(36,684)(16)%$597,523 $560,314 $37,209 7 %
截至2023年9月30日止三个月，销售、一般及行政开支较2022年同期减少，主要是由于与计入某些于2022年授予的绩效奖励有关的股票薪酬开支减少所致。
截至2023年9月30日的9个月，与2022年同期相比，销售、一般和行政费用增加，主要是由于员工人数增加导致薪酬和相关费用增加，以及与支持AMVUTTRA全球推出和其他战略增长领域的其他数字计划的各种投资相关的其他成本增加。
我们预计，与2022年相比，2023年剩余时间内，研发费用以及销售、一般和管理费用将继续增加，因为我们将继续推进和开发我们的平台和流水线，将我们的候选产品(包括合作项目)推进到后期开发阶段，准备提交监管文件，并继续扩大我们的全球商业和合规基础设施和现场团队，以支持我们的商业投资组合，并将我们的商业产品推出更多市场，前提是监管部门批准。然而，我们预计某些费用将根据生产批次的时间、临床试验登记和结果、对我们候选产品和计划的监管审查以及基于股票的补偿费用而变化，这是因为我们确定了获得基于绩效的奖励的可能性。
37
目录表
其他(费用)收入
其他(费用)收入包括：
 截至9月30日的三个月，截至9月30日的9个月，
(除百分比外，以千为单位)20232022$Change更改百分比20232022$Change更改百分比
利息支出$(30,893)$(41,084)$10,191 (25)%$(89,883)$(126,055)$36,172 (29)%
利息收入25,425 7,820 17,605 225 %65,155 10,731 54,424 *
其他费用，净额
有价证券的已实现和未实现亏损
(16,844)(7,850)(8,994)115 %(17,711)(40,108)22,397 (56)%
发展衍生负债的公允价值变动(31,209)(25,084)(6,125)24 %(67,895)(70,776)2,881 (4)%
其他(9,605)(5,119)(4,486)88 %(19,725)(20,720)995 (5)%
债务清偿损失— (76,586)76,586 (100)%— (76,586)76,586 (100)%
总计$(63,126)$(147,903)$84,777 (57)%$(130,059)$(323,514)$193,455 (60)%
*表示期间内的百分比变动率大于500%。
与2022年同期相比，截至2023年9月30日止三个月及九个月的其他开支总额下降，主要是由于我们的有价证券的市场利率上升带动利息收入增加，由于票据利率较Blackstone持有的信贷安排的利率优惠而导致利息开支减少，以及于2022年确认的Blackstone信贷协议终止导致7,660万美元的亏损。
流动性与资本资源
下表汇总了我们的现金流活动：
截至9月30日的9个月，
(单位：千)20232022
提供的现金净额(用于)：
经营活动$133,951 $(409,296)
投资活动$(95,694)$309,265 
融资活动$132,903 $362,316 
经营活动
在截至2023年9月30日的9个月中，经营活动提供的净现金与截至2022年同期相比有所增加，这主要是由于收到了与罗氏协议相关的3.1亿美元预付款，以及产品销售增加带来的更强劲的现金收入。
投资活动
在截至2023年9月30日的9个月中，用于投资活动的净现金与截至2022年同期相比有所增加，主要是由于与我们的可销售债务证券相关的净活动。
融资活动
在截至2023年9月30日的九个月中，融资活动提供的现金净额与截至2022年同期相比有所下降，主要是由于发行可转换债券、偿还与Blackstone持有的信贷安排和购买2022年9月的上限看涨交易后收到的1.362亿美元，以及发行普通股与股票期权行使和其他类型股权相关的净收益减少。
额外资本要求
我们目前有专注于许多治疗领域的计划，截至2023年9月30日，我们已经获得监管部门的批准，并推出了四种产品。然而，我们正在进行的开发工作可能不会成功，我们可能无法在未来开始销售任何其他产品或成功扩大我们批准的产品的适应症，包括AMVUTTRA。此外，我们预计，由于与我们的研究平台、药物开发计划、
38
目录表
包括临床试验和制造成本，建立后期临床、制造、商业和合规能力，包括全球运营，我们知识产权的持续管理和增长，包括我们的专利组合、合作和一般公司活动。
我们的预期营运和其他资本需求在我们的2022年年度报告Form 10-K中的“第二部分，第7项.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”中进行了描述。截至2023年9月30日，除本季度报告Form 10-Q中“简明综合财务报表附注”及“流动性及资本资源”部分所披露的变动外，我们的预期营运及其他资本需求并无如Form 10-K年报所述的其他重大变动。
根据我们目前的运营计划，我们相信，我们截至2023年9月30日的现金、现金等价物和有价证券，加上我们预计从产品销售和目前的联盟中产生的现金，将足以满足我们至少在提交本10-Q季度报告后的未来12个月内的短期资本和运营需求。然而，由于本季度报告10-Q表第II部分第1A项“风险因素”中更详细地描述了许多因素，我们可能需要比目前预期更早的大量额外资金，以便继续将我们批准的产品商业化，并开发、进行临床试验、制造，以及如果获得批准，将更多的候选产品商业化。
项目3.关于市场风险的定量和定性披露
与利率相关的金融市场风险在我们截至2022年12月31日的年度报告Form 10-K中描述。截至2023年9月30日，截至2022年12月31日，所描述的金融市场风险没有发生重大变化。我们目前预计我们的金融市场风险敞口的性质或管理层在管理此类敞口方面的目标和战略不会在短期内发生任何其他变化。
项目4.控制和程序
披露控制和程序
我们的管理层在首席执行官(首席执行官)和执行副总裁、首席财务官(首席财务官)总裁的参与下，评估了截至2023年9月30日我们的披露控制程序的有效性。根据《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)条规则的定义，“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保公司根据《交易所法》提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累，并酌情传达给公司管理层，包括其主要高管和主要财务官，以便及时做出关于要求披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理部门在评估可能的控制和程序的成本-效益关系时必须运用其判断。基于对我们截至2023年9月30日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官兼执行副总裁首席财务官总裁得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理保证水平下是有效的。
内部控制的变化
在截至2023年9月30日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化已经或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。
39
目录表
第二部分：其他信息
项目2.法律程序
关于未决法律程序的重大事项的讨论，请阅读本季度报告10-Q表第一部分“财务报表(未经审计)”中我们的简明合并财务报表的附注13“承付款和或有事项”，该报表通过引用并入本项目。
项目1A.风险因素
我们的运营环境涉及许多重大风险和不确定因素。我们提醒您阅读以下风险因素，这些因素已经影响和/或未来可能影响我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。下面描述的风险包括前瞻性陈述，实际事件和我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述大不相同。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。此外，其他风险和不确定性在本报告的其他标题下描述，我们的投资者也应考虑这些风险和不确定性。
与我们的业务相关的重大风险摘要
我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，我们将在下一节更详细地讨论这一点。除其他外，这些风险包括以下主要风险：
与业务相关的风险-与我们的财务业绩相关的风险
•我们批准的产品或任何未来产品的营销和销售可能不成功或不如预期成功，我们可能无法扩大AMVUTTRA的适应症。
•我们有亏损的历史，可能永远也不会持续盈利。
•我们将需要大量资金来继续我们的研究、开发和商业化活动。
•新冠肺炎及其变种未来的任何爆发，或其他高传染性或传染性疾病，都可能直接或间接地对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。
•尽管我们出售了与诺华Leqvio全球销售相关的部分预期特许权使用费和商业里程碑，但我们有权保留此类未来特许权使用费的剩余部分，如果达到某些指定的门槛，我们有权保留商业里程碑付款的剩余部分，与Leqvio相关的任何负面事态发展可能会对这些付款的时间或金额产生重大不利影响。
与我们对第三方的依赖相关的风险
•如果我们不能保持现有或与其他公司结成新的联盟，而这些公司能够为我们的某些候选产品的开发和商业化提供商业和科学能力和资金，我们可能无法执行我们的商业战略。
•如果任何合作者实质性地修改、终止或未能履行与我们达成的协议规定的义务，我们的某些候选产品的开发和商业化可能会被推迟或终止，我们可能会遭受其他经济损害。
•我们希望继续增加我们的制造能力和资源，我们必须承担大量成本来开发这种专业知识和/或依赖第三方来制造我们的产品。
•我们依赖第三方进行临床试验，如果他们不履行义务，我们的发展计划可能会受到不利影响。
与管理运营相关的风险
•如果我们无法吸引和留住合格的关键管理层和科学家、开发、医疗和商业人员、顾问和顾问，我们实施业务计划的能力可能会受到不利影响。
•我们可能很难成功扩大我们的业务，因为我们将继续从一家主要从事发现、临床前试验和临床开发的美国和欧洲公司发展成为一家在亚洲、拉丁美洲和中东等多个地区开发和商业化多种药物的全球公司。
40
目录表
与行业相关的风险-与我们候选产品的开发、临床测试和监管批准以及我们批准的产品商业化相关的风险
•我们或我们的合作伙伴开发的任何候选产品都可能在开发中失败，或者被推迟到无法在商业上可行的程度。
•我们或我们的合作伙伴可能无法获得美国或外国监管机构对我们或我们合作伙伴候选产品的批准，或者如果获得批准，可能无法为此类产品获得所需的标签。
•即使我们或我们的合作伙伴获得监管批准，我们上市的药物也将受到持续的监管。
•即使我们获得监管机构批准销售我们的候选产品，我们的合作者也获得监管机构批准销售我们发现的或使用我们的技术开发的候选产品，市场可能不会接受这些候选产品在商业推出时，这可能会阻止我们盈利。
•我们是一家多产品商业公司，预计将继续投入大量财务和管理资源，以继续扩大我们的营销、销售、市场准入和分销能力，并进一步建立我们的全球商业和合规基础设施，我们的商业努力可能不会成功。
•如果执法部门指控或确定我们从事商业活动或以违反适用法规的方式推广我们经商业批准的产品，我们可能会招致重大责任。
•我们开发的任何药物都可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，从而损害我们的业务。
与专利、许可证和商业秘密有关的风险
•如果我们不能为我们的发现获得并执行专利保护，我们开发和商业化我们候选产品的能力将受到损害。
•我们从第三方所有者那里授权专利权。如果这些所有者没有适当或成功地获得、维护或强制执行作为此类许可证基础的专利，我们的竞争地位和业务前景可能会受到损害。
•其他公司或组织可能会挑战我们的专利权，或可能主张阻止我们开发和商业化产品的专利权。
•如果我们卷入知识产权诉讼或其他与权利确定相关的诉讼，包括我们正在进行的针对辉瑞公司或辉瑞公司和Moderna的专利侵权诉讼，我们可能会产生巨额成本和开支，如果是针对我们的诉讼或诉讼，我们可能会承担重大损害赔偿责任，或被要求停止我们的产品开发和商业化努力。
•如果我们未能履行任何许可证或相关协议下的义务，我们可能被要求支付损害赔偿金，并可能失去开发、商业化和保护我们的RNAi技术所需的许可证或其他权利。
与竞争相关的风险
•医药市场竞争激烈。如果我们不能有效地与现有药物、新的治疗方法和新技术竞争，我们可能就无法成功地将我们或我们的合作者开发的任何药物商业化。
•我们面临着来自其他公司的竞争，这些公司正在努力开发使用与我们类似的技术的新药和技术平台，以及使用包括基因治疗和基因编辑在内的新兴技术的公司。
与我们普通股相关的风险
•如果我们的股票价格波动，我们普通股的购买者可能会遭受重大损失。
•我们可能会因集体诉讼而产生巨额费用。
•未来出售我们普通股的股票，包括我们的主要股东、我们或我们的董事和高级管理人员，可能会导致我们普通股的价格下降。
与我们可转换票据相关的风险
•偿还债务可能需要大量现金。我们可能没有足够的现金流来偿还我们的债务。
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•我们可能没有能力筹集所需的资金，以应付债券的现金转换或在发生重大变化时回购债券以换取现金，而我们未来的债务可能会限制我们在转换债券时支付现金或回购债券的能力。
•票据的有条件转换功能如被触发，可能会对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。
与我们的业务相关的风险
与我们的财务业绩相关的风险
我们批准的产品或任何未来产品的营销和销售可能不如预期成功，我们可能无法扩大我们某些商业产品的适应症，包括AMVUTTRA。
2018年，我们的第一个商业产品ONPATTRO获得了FDA和EMA的批准，此后我们又获得了批准，并在其他几个地区推出了ONPATTRO。2019年，FDA批准了我们的第二款产品GIVLAARI，该产品也获得了EMA的批准，并已在多个其他地区获得批准，2020年，FDA和EMA批准了我们的第三款产品OXLUMO，该产品于2021年和2022年获得了额外的监管批准。2022年6月，FDA批准AMVUTTRA，并于2022年9月在欧洲和英国获得上市授权，此后在日本和巴西获得监管批准。我们还有多个处于后期临床开发阶段的候选产品。虽然我们已经商业化推出了四种产品，但我们无法预测我们是否会成功地营销和销售我们批准的产品，或者成功地扩大我们批准的某些产品的适应症，包括AMVUTTRA。例如，在2022年8月和9月，我们报告了帕提西然的APOLLO-B III期临床试验的积极安全性和有效性结果，该试验旨在评估帕提西然对ATTR淀粉样变性伴心肌病患者的功能能力和生活质量的影响。虽然我们认为12个月后的APOLLO-B结果验证了靶向TTR的RNAi疗法作为ATTR淀粉样变性伴心肌病患者的潜在治疗的治疗假设，但在2023年10月，FDA为我们用于治疗ATTR淀粉样变性心肌病的patisiran sNDA发布了CRL，表明帕提西然治疗ATTR淀粉样变性心肌病的临床意义尚未确定，因此，sNDA不能以其目前的形式获得批准。
为了执行我们的商业计划，即到2025年底建立一家盈利的顶级生物技术公司，并实现我们的 Alnylam P5x25战略和与该战略相关的指标，除了成功营销、销售和扩大我们批准的产品的适应症外，我们还需要成功：
•开展产品开发活动，继续利用与RNA干扰和向相关组织和细胞提供siRNA相关的新技术，包括肝脏、中枢神经系统、眼睛、肺和肌肉；
•建立和维护强大的知识产权组合；
•获得监管机构对我们候选产品的开发和商业化的认可，以及我们批准的产品和我们商业化的任何其他产品的市场成功；
•为我们的产品吸引和留住客户；
•发展和维持成功的战略联盟；以及
•在临床试验、监管批准和商业化导致成本和费用增加的情况下，管理我们的支出。
如果我们不能成功实现上述目标，我们可能无法开发候选产品、成功地将我们批准的产品或任何未来产品商业化、筹集资金(如果需要)、偿还债务、实现财务自给自足或继续我们的业务。
我们有亏损的历史，可能永远也不会持续盈利。
自成立以来，我们经历了重大的经营亏损。截至2023年9月30日，我们的累计赤字为68.7亿美元。虽然到目前为止，我们已经在美国推出了四款产品，欧盟和全球其他多个国家，并预计在2023年及以后在更多国家推出我们的商业批准产品，我们可能永远无法实现盈利或正现金流。截至2023年9月30日的三个月和九个月，我们分别确认了ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO销售的产品净收入3.132亿美元和8.952亿美元。虽然我们认为2019年是我们的运营亏损高峰年，但我们预计将继续产生年度运营亏损，并将在未来几年内需要大量资源，因为我们扩大了发现，开发和商业化RNAi疗法的努力，并旨在到2025年底实现自我可持续性。虽然我们相信我们目前的现金，现金等价物和可销售的股权和债务证券，以及我们预计从产品销售和我们目前的联盟中产生的收入，包括Leqvio销售的里程碑和特许权使用费，应该使我们能够实现自我可持续的形象，而不需要未来的股权融资，我们将依靠我们产生收入的能力来实现这一目标。除了销售我们当前和未来（如果有的话）的商业批准产品所产生的收入外，我们预计未来几年我们产生的任何收入的一部分将继续来自与
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制药和生物技术公司，包括罗氏，诺华和再生元。我们无法确定我们是否能够维持现有的联盟，确保和维持新的联盟，履行义务，或实现我们可能需要满足或实现的任何里程碑，以在现有或新的联盟下获得付款。此外，我们无法确定我们的合作伙伴，包括诺华，是否会继续成功履行其在我们的联盟协议下的义务，并为我们创造额外的收入。
我们认为，要实现并保持持续盈利，我们必须成功地发现、开发和商业化具有巨大市场潜力的新药。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功的基础上再接再厉，包括持续的平台创新、临床前测试和临床试验阶段的开发、获得监管部门的批准和这些新药的报销以及它们的制造、营销和销售。我们可能永远不会产生足以实现盈利的收入，即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能持续盈利，我们普通股的市场价格可能会下跌。此外，我们可能无法筹集资金、扩大业务、开发更多候选产品或继续运营。
我们将需要大量资金来继续我们的研究、开发和商业化活动，如果我们需要的资金比我们估计的要多，我们可能需要严格限制或大幅缩减或停止某些活动。
我们已经使用了大量资金来开发我们的RNAi技术，并将需要大量资金来进行进一步的研究和开发，包括对我们的候选产品进行临床前测试和临床试验，以及制造、营销和销售我们批准的四种产品和任何其他获准商业销售的产品。由于与成功开发我们的候选产品(包括zilebesiran)相关的时间或活动长度可能比我们预期的要长，因此我们无法估计开发和商业化这些产品所需的实际资金。
我们相信2019年是我们的运营亏损高峰年，并相信我们目前的现金、现金等价物和可销售的股权和债务证券，以及我们预计从产品销售和当前联盟下产生的收入，包括里程碑和Leqvio销售的特许权使用费，将使我们能够实现自我可持续的财务状况，而不需要未来的股权融资。然而，我们未来的资本需求以及我们预计现有资源支持我们运营的期限可能与我们预期的不同。我们的预期基于一系列因素，其中许多因素很难预测或不在我们的控制范围内，包括：
•我们研发项目的进展，包括罕见病和流行疾病的项目以及监管机构推进这些项目可能需要的内容；
•现在和将来的合作者的里程碑付款和其他付款(如果有)的时间、接收和金额，包括罗氏关于Zilebesiran的开发或商业化的里程碑付款，以及与Leqvio相关的里程碑付款，该付款正由我们的合作伙伴诺华进行商业化；
•我们维持和建立其他协作安排和/或新业务计划的能力；
•我们的新技术和我们成功推进我们在肝外组织中的交付努力的能力，可能会改善我们的产品概况；
•成功启动和完成我们的临床前和临床研究、获得监管批准、为我们候选产品的全球商业化做准备以及获得和维护第三方知识产权许可证所需的资源、时间和成本；
•我们有能力以及时和经济高效的方式建立、维护和运营我们自己的制造设施；
•我们有能力制造或与第三方签订合同制造我们的候选产品，用于临床测试和商业销售；
•任何未来的流行病或公共卫生紧急事件或以色列和乌克兰的持续冲突对临床前研究或临床试验的启动或完成以及我们的产品或候选产品的供应的影响;
•准备、提交、起诉、维护和执行专利权利要求所需的资源、时间和成本；
•在我们的业务活动过程中产生的与法律活动相关的成本，包括诉讼和政府调查，以及我们在任何此类法律纠纷和调查中胜诉或取得令人满意的结果的能力；
•经批准的产品和潜在产品的销售和特许权使用费的时间、收入和金额(如果有)；以及
•监管审查过程的结果和我们有权获得版税的药品的商业成功，包括Leqvio。
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如果我们对这些因素的估计、预测和财务指引是不正确的，我们可能需要修改我们的运营计划，并可能需要在未来寻求额外资金。我们可以通过合作安排、公共或私人股本发行或债务融资、特许权使用费或其他货币化交易或这些资金来源中的一个或多个的组合来实现这一点。我们可能无法以可接受的条款或根本不能获得额外的资金。
我们未来可能需要进行的任何融资的条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响。如果我们通过发行股权证券筹集更多资金，将进一步稀释我们现有股东的权益。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可能要求并可能被授予比现有股东更高的权利。
如果我们不能及时获得额外资金，我们可能被要求大幅推迟或削减一个或多个研发计划，或者推迟或限制我们全球商业基础设施的进一步发展，我们实现长期战略目标的能力可能会被推迟或削弱。我们还可能被要求通过与合作者或其他人的安排寻求资金，这些安排可能要求我们放弃对我们的一些技术、候选产品或产品的权利，否则我们将自己追求。
新冠肺炎及其变种未来的任何爆发，或其他高传染性或传染性疾病，都可能直接或间接地对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。
未来，我们可能会遭遇新冠肺炎的中断，或未来的大流行或公共卫生紧急情况，这些可能会影响我们的业务和运营，包括我们成功将经批准的产品商业化的能力，因此我们可能无法达到商业销售方面的预期。此外，如果现有或潜在患者由于新冠肺炎或未来的大流行或公共卫生紧急情况而决定推迟治疗，我们还可能遇到患者对我们批准的产品的需求减少。未来疫情或公共卫生突发事件造成的业务中断，包括人员短缺、原材料或其他供应链短缺、生产放缓和交付系统中断，也可能对我们或我们的合作伙伴在美国和海外依赖的第三方产生不利影响，以充分制造我们的批准产品并按我们要求的数量生产候选产品，这可能会损害我们的商业化努力、我们的研发活动以及我们候选产品的潜在商业化。
此外，能否及时完成临床前活动和启动计划中的临床试验取决于是否有可用的临床前和临床试验场地、研究人员和调查员、可供招募和登记的患者或健康志愿者受试者、以及监管机构人员，这可能会受到全球健康问题的不利影响，例如新冠肺炎大流行或任何未来的大流行或公共卫生紧急情况。我们正在并计划继续在已经并可能再次受到新冠肺炎影响的地区为我们的候选药物产品进行临床前活动和临床试验，新冠肺炎大流行及其变种的任何死灰复燃都可能对我们正在进行的临床试验的各个方面以及我们预计在2023年启动的临床试验和临床前研究产生影响。
全球卫生监管机构也可能因新冠肺炎大流行或未来的公共卫生突发事件而中断运营，这可能会影响审查、检查和批准的时间表。自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来，FDA一直在努力恢复大流行前的检查活动，包括常规监测、生物研究监测和审批前检查。如果FDA确定必须进行检查才能批准营销申请，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且该机构不确定远程交互评估是足够的，则FDA已表示，它通常打算根据情况对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到可以完成检查。
虽然新冠肺炎或未来的任何流行病或突发公共卫生事件对我们业务的最终影响尚不确定，但此类流行病或突发公共卫生事件单独或与其他事件一起产生的任何负面影响都可能加剧本文讨论的其他风险因素。新冠肺炎、或未来的任何流行病或突发公共卫生事件对我们的运营、财务业绩和股票价格产生负面影响的程度将取决于高度不确定和无法预测的未来发展。
虽然我们出售了合作伙伴诺华公司在全球销售Leqvio的部分特许权使用费和商业里程碑，但我们有权保留未来Leqvio全球销售的剩余部分特许权使用费，如果达到某些指定的门槛，我们有权保留商业里程碑付款的剩余部分，与Leqvio相关的任何负面发展都可能对我们收到这些付款产生重大不利影响。
2020年4月，我们向Blackstone出售50%的应支付给我们的特许权使用费，涉及诺华、其关联公司或列克维奥以及根据MDCO协议向我们支付的商业里程碑付款的75%。如果Blackstone没有收到与全球销售列克维奥至少等于10.亿美元到2029年12月31日，黑石的特许权使用费权益将从2030年1月1日起增加到55%。如果Leqvio特许权使用费和商业里程碑付款不足以达到指定的门槛，我们收到的未来特许权使用费和部分商业里程碑付款可能会受到负面影响。对未来特许权使用费支付的任何负面影响
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商业里程碑付款可能会影响我们达到指定还款门槛的能力。可能对Leqvio特许权使用费流和商业里程碑产生不利影响的其他因素包括：
•致力于为ASCVD开发新疗法或产品替代配方的公司；
•外币汇率波动，这可能对诺华的Leqvio销售产生负面影响，从而减少特许权使用费；
•与Leqvio有关的任何负面发展，如安全性、有效性或报销问题，都可能减少对Leqvio的需求；
•任何与专利、专有权或许可和合作协议有关的纠纷都可能对我们收到的商业里程碑付款或版税产生负面影响；以及
•不利的监管或立法发展可能会限制或禁止Leqvio的销售，例如限制Leqvio的使用或与安全相关的标签更改，包括增强的风险管理计划，这可能会显著减少预期的特许权使用费收入和商业里程碑付款，并可能需要大量费用来解决相关的法律和监管问题。
如果Leqvio的销售收入低于预期，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。
与俄罗斯和乌克兰之间持续的军事冲突相关的地缘政治风险可能会对我们的业务、财务状况和业务结果产生不利影响，包括我们的临床试验。
俄罗斯入侵乌克兰，以及包括美国、欧盟和其他国家实施制裁在内的全球反应，已导致全球商业中断和经济波动，并可能对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床试验。乌克兰冲突引发的敌对行动的不确定性质、规模和持续时间，包括制裁限制、对世界经济和市场的报复性网络攻击的潜在影响，导致市场波动和不确定性增加，这可能继续对可能影响我们业务和运营的宏观经济因素产生不利影响。
此外，乌克兰持续的冲突扰乱了我们的某些合同研究组织(CRO)在乌克兰某些地点进行临床试验的能力。我们不能确定这场冲突对我们如期进行和完成临床试验的能力会产生什么总体影响。然而，我们临床试验的中断可能会显著推迟我们的临床开发计划以及对我们候选产品的潜在授权或批准，这可能会增加我们的成本，并危及我们成功将我们的候选产品商业化的能力。
我们预计我们的经营业绩将在未来一段时间内波动，这可能会对我们的股票价格产生不利影响。
我们的季度经营业绩在过去有波动，未来可能会继续波动。我们的经营业绩可能会因我们的商业努力的成功程度和由此产生的收入而波动，以及我们的运营费用因支出的时间和规模而变化的性质。例如，由于新冠肺炎疫情的影响，我们商业批准的产品在2022年第一季度的综合净产品收入受到了负面影响。此外，在未来的一个或多个时期，我们的经营业绩可能会低于证券分析师和投资者的预期。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会大幅下跌。
如果我们在编制简明合并财务报表和/或我们的预测指引时所作的估计或我们所依赖的假设被证明是不准确的，我们的实际结果可能与我们的预测和应计项目中反映的结果不同。
我们的简明综合财务报表是根据美国公认的会计原则或GAAP编制的。在编制这些简明合并财务报表时，我们需要作出估计和判断，以影响我们的资产、负债、收入和支出的报告金额、我们应计的费用金额以及或有资产和负债的相关披露。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。然而，我们不能向您保证，我们的估计或其背后的假设将是正确的。
此外，我们不时发布与我们对产品销售、协作和特许权使用费收入的预期有关的财务指导，以及GAAP和非GAAP组合的研发和销售、一般和管理费用的财务指导，这些指导是基于估计和管理层的判断。如果由于任何原因，我们的收入和/或支出与我们的指引有实质性差异，我们可能不得不调整我们公开宣布的财务指引。例如，2022年4月，我们降低了2022年产品综合净收入的指导范围，2022年10月，我们降低了协作和特许权使用费收入的指导范围。如果我们未能达到，或者如果我们被要求改变或更新我们公开披露的财务指引或对我们业务的其他预期，我们的股价可能会下跌。
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我们的现金、现金等价物和有价证券的投资会受到风险的影响，这些风险可能会导致损失，并影响这些投资的流动性。
截至2023年9月30日，我们拥有24.1亿美元的现金、现金等价物和有价证券。从历史上看，我们将这些资金投资于高级公司票据、商业票据、美国政府发行或担保的证券、存单和货币市场基金，符合我们的投资政策的标准，而我们的投资政策的重点是保护我们的资本。公司票据还可能包括以美元计价的外国债券。这些投资受到一般信贷、流动性、市场和利率风险的影响。我们可能会意识到这些投资的公允价值亏损或这些投资的完全亏损，这将对我们的精简合并财务报表产生负面影响。此外，如果我们的投资停止支付或减少支付给我们的利息金额，我们的利息收入将受到影响。与我们的投资组合相关的市场风险可能会对我们的运营结果、流动性和财务状况产生不利影响。
外币汇率的波动可能会对我们的经营业绩产生重大不利影响。
随着我们的产品，无论是由我们还是我们的合作伙伴商业化，在这些司法管辖区获得营销批准，我们来自美国以外的收入预计将增加。我们的主要外汇敞口与日元、欧元和英镑的走势有关。如果美元对一种特定的外币走弱，我们的收入将增加，对净收入产生积极影响，但我们的总体支出将增加，产生负面影响。相反，如果美元对特定外币走强，我们的收入将减少，对净收入产生负面影响，但我们的总体支出将减少，产生积极影响。例如，在2022年期间，我们经历了汇率对我们国际收入的不利影响。外汇汇率的持续波动可能会继续影响我们的经营业绩和财务状况。
税法的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
我们的业务受到许多国际、联邦、州和其他政府法律、规则和法规的约束，这些法律、规则和法规可能会对我们的经营业绩产生不利影响，包括税收和税收政策变化、税率变化、新税法或修订后的税法解释，这些单独或组合可能导致我们的有效税率上升。在美国，涉及联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法程序的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。
此外，经济合作与发展组织(OECD)、欧共体，以及我们和我们的附属机构开展业务的个别税务管辖区，最近都集中讨论与跨国公司税务有关的问题。经济合作与发展组织发布了其全面计划，旨在制定一套达成一致的国际规则，以对抗基地侵蚀和利润转移。此外，经合组织、欧共体和个别国家正在研究如何在考虑数字经济的国家之间分配税权。因此，我们及其附属公司所在的美国和其他国家的税法可能会在预期或追溯的基础上发生变化，任何此类变化都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。
与我们对第三方的依赖相关的风险
如果我们不能保持现有或与其他公司结成新的联盟，这些公司可以为我们的候选产品的开发和商业化提供商业和科学能力和资金，我们可能无法执行我们的商业战略。如果我们不能在对我们有利的条件下形成或维持这些联盟，我们的业务可能就不会成功。
我们正在继续提升我们的商业能力，包括在营销、销售、市场准入和分销方面，以支持我们的全资产品。我们还继续推进我们日益增长的RNAi治疗机会管道。然而，我们可能没有足够的能力或能力来推进我们所有的治疗机会。因此，我们已经与我们认为可以在某些地区和/或为某些候选产品提供此类能力的其他公司和合作伙伴建立了联盟，我们打算在未来加入更多此类联盟。我们的合作战略是结成联盟，为我们和我们的合作者创造重大价值，推动RNAi疗法作为一种新型创新药物的发展。具体地说，关于我们的基因药物流水线，由于我们于2014年与赛诺菲建立了广泛的战略联盟，赛诺菲有权在全球范围内开发Fitusiran并将其商业化。此外，我们与MDCO(于2020年1月被诺华收购)建立了合作关系，以推动Inlisiran的发展。2018年3月，我们与Regeneron达成了一项发现合作，以确定针对NASH和其他潜在相关疾病的RNAi疗法，并于2018年11月，我们和Regeneron进行了单独的对半合作，以进一步研究、共同开发这些发现工作产生的任何候选治疗产品并将其商业化。2017年10月，我们宣布与VIR达成独家许可协议，开发治疗传染病(包括慢性乙肝病毒感染)的RNAi疗法并将其商业化。2020年4月，我们与Dicerna(于2021年12月被诺和诺德收购)达成开发和商业化合作，以推进
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治疗阿尔法-1肝病的研究RNAi疗法。2019年4月，我们宣布与Regeneron开展全球战略合作，通过解决眼睛和眼部表达的治疗靶点，以及精选的肝脏表达靶点，发现、开发和商业化针对多种疾病的RNAi疗法。关于我们的心脏代谢产品线，2023年7月，我们与罗氏公司签订了一项合作和许可协议，在全球范围内联合开发含有齐贝西兰的药物产品。
在这样的联盟中，我们期望我们目前，也可能期待我们未来的合作伙伴在临床开发、监管事务和/或营销、销售和分销方面提供实质性的能力。在我们的某些联盟下，我们还可能期望我们的合作者开发、营销和/或销售我们的某些候选产品。我们可能对这些第三方的开发、销售、营销和分销活动的控制有限或没有控制权。我们未来的收入可能在很大程度上取决于这些第三方努力的成功。例如，我们将完全依赖(I)Regeneron用于所有针对眼病的程序的开发和商业化(受有限例外情况的限制)，以及潜在的其他CNS和肝脏计划，(Ii)诺华公司用于Leqvio在全球的所有未来开发和商业化，(Iii)赛诺菲用于Fitusiran在全球的开发和商业化，以及(Iv)罗氏用于Zilebesiran在美国以外的商业化。在上文第(I)-(Iv)款提到的每一种此类合作的情况下，我们有权就上述每种产品的销售收取版税。如果我们的合作者在他们的开发和/或商业化努力中不成功，我们未来从这些适应症的RNAi疗法中获得的收入可能会受到不利影响。例如，虽然Leqvio在欧洲获得了欧盟委员会的营销授权，但在2020年12月，诺华收到了FDA的一封完整的回复信，信中指出，由于第三方制造设施的检查相关条件尚未解决，FDA无法在PDUFA行动日期之前批准NDA。虽然Leqvio于2021年12月获得FDA的批准，但完整回复信的解决导致了批准里程碑和潜在的美国特许权使用费的延迟支付。如果Blackstone从我们那里收到的Leqvio销售版税所产生的收入在2029年底之前没有达到特定水平，Blackstone将有权从2030年开始获得更高的版税百分比，这将对我们从2030年开始的收入产生不利影响。
由于各种因素，我们可能无法成功地以对我们有利的条款达成未来的联盟，这些因素包括我们展示新技术(包括Ikaria和Gemini平台)改进产品简介的能力、我们在某些组织或疾病领域成功展示我们技术的概念验证的能力、我们证明特定候选药物安全性和有效性的能力、我们制造或让第三方制造RNAi疗法的能力、我们知识产权的实力和/或对我们知识产权挑战的担忧。例如，我们的Fitusiran研究在2017年发生了致命的血栓严重不良事件(SAE)，随后在2020年暂停了Fitusiran临床研究的剂量和登记，这可能会进一步加剧对特定候选治疗药物或特定疾病治疗候选药物的安全性的担忧。即使我们成功地获得了这样的联盟，我们也可能无法维持这些联盟，例如，如果候选产品的开发或批准被推迟，对我们知识产权的有效性或范围提出挑战，我们无法从付款人那里获得足够的补偿，或者批准的药物的销售额低于我们的预期。
此外，在达成合作协议方面的任何拖延都可能会推迟我们某些候选产品的开发和商业化，即使它们进入市场也会降低它们的竞争力，或者阻碍某些候选产品的开发。与我们的协作相关的任何此类延迟都可能对我们的业务产生不利影响。
对于某些候选产品，我们已经达成合作，为药物开发和商业化的全部或部分成本提供资金，例如我们与Regeneron、罗氏、诺华、Vir、Dicerna和赛诺菲的合作。但是，我们可能无法就某些其他项目进行额外的合作，并且我们确实达成的任何合作协议的条款可能对我们不利。如果我们不能成功地与我们的一个或多个候选产品达成未来的合作安排，我们可能没有足够的资金或其他资源在内部开发这些候选产品或其他候选产品，或将我们的候选产品推向市场。如果我们没有足够的资金来开发我们的候选产品并将其推向市场，我们将无法从这些候选产品中获得收入，这将严重损害我们的业务。
如果任何合作者实质性地修改、终止或未能履行其在与我们的协议下的义务，我们候选产品的开发和商业化可能会被推迟或终止。
我们对协作者能力和资金的依赖意味着，如果任何协作者大幅修改或终止与我们的协作协议，或未能履行该协议下的义务，我们的业务可能会受到不利影响。我们目前或未来的合作，如果有的话，可能不会在科学或商业上取得成功。未来可能会出现关于与合作者开发的技术或产品的所有权的争议，这可能会对我们开发和商业化任何受影响的候选产品的能力产生不利影响。我们目前的合作允许，我们预计未来的任何合作都将允许任何一方因对方的重大违约而终止合作。此外，为了方便起见，在某些情况下，我们的协作者可能会对协作或协作下的特定计划拥有额外的终止权。例如，我们与2020年1月被诺华公司收购的MDCO达成的协议涉及Inlisiran的开发和商业化
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诺华可在提前四个月书面通知的情况下随时终止该协议，但如果诺华为方便起见而终止该协议，诺华必须根据我们在协议项下的MDCO活动过程中开发的某些技术向我们授予许可，但许可使用费由双方协商。此外，诺华公司就MDCO许可协议采取的任何不利行动，或与诺华公司就双方在MDCO许可协议下的权利和义务发生的纠纷，都可能对我们履行我们与Blackstone协议下的义务的能力产生不利影响。如果我们失去一个商业化合作伙伴，我们将不得不吸引一个新的合作伙伴，或者在内部发展扩大的销售、分销和营销能力，这将需要我们投入大量的财务和管理资源。
此外，如果我们与合作者就技术或其他事项的所有权发生争议，或如果合作者因违反或其他原因终止与我们的合作，或决定不进行RNAi疗法的研究、开发和/或商业化，可能会推迟我们的候选产品开发，导致需要额外的公司资源来开发候选产品，要求我们花费时间和资源以更快的时间开发扩展的销售和营销能力，使我们更难吸引新的合作者，并可能对我们在商业和金融界的形象产生不利影响。
此外，合作者，或在合作者控制权变更或合作协议转让给第三方的情况下，继任实体或受让人，如在MDCO和诺华的情况下，可以确定符合其利益：
•寻求替代技术或开发替代产品，无论是它自己还是与其他人合作，这些产品可能与它与我们合作的产品具有竞争力，或者可能影响它与我们合作的承诺；
•追求更高优先级的计划或改变其开发计划的重点，这可能会影响合作者对我们的承诺；或
•如果它有营销权，则选择投入更少的资源来营销我们的候选产品(如果有)，而不是在没有我们的情况下开发的候选产品。
如果发生其中任何一种情况，一个或多个产品或候选产品的开发和商业化可能会被推迟、缩减或终止，因为我们可能没有足够的财力或能力单独继续进行此类开发和商业化。
我们希望继续增加我们的制造能力和资源，我们必须承担大量成本来开发这种专业知识和/或依赖第三方来制造我们的产品。
我们拥有不断增长的制造能力，为了继续将我们批准的产品商业化，继续开发我们当前的候选产品，申请监管批准，并在获得批准后将未来的产品商业化，我们将需要继续开发、签订合同或以其他方式安排任何必要的外部制造能力。从历史上看，我们的内部制造能力仅限于小规模生产用于体外和体内实验的材料，并不要求根据当前的良好制造实践标准或cGMP生产。2012年，我们开发了用于晚期临床试验和商业供应的Patisiran配方原料药生产的cGMP、能力和工艺。此外，在2020年间，我们完成了位于马萨诸塞州诺顿的cGMP制造工厂的建设和资格认证，我们在那里生产用于早期临床开发的药物物质，并有可能生产用于晚期临床开发的药物物质，如果我们的产品获得批准，未来还可以用于商业用途。
目前，我们自己只能生产有限数量的临床试验药物物质，否则我们继续依赖第三方CMO生产额外的药物物质和我们临床和商业使用所需的所有成品药物。CMO的数量有限，我们目前依赖数量有限的北美和欧洲CMO来生产我们的siRNA治疗产品。制药生产中存在固有的风险，可能会影响我们的CMO满足我们的交货时间要求或提供足够数量的材料来满足我们的需求的能力，最终会推迟我们的临床试验，可能会危及商业供应，并导致我们的额外费用。为了满足我们未来的需求，我们可能需要获得更多的CMO，而这些替代供应商可能是有限的、不容易获得的，或者我们可能无法以合理的条款和及时地与他们达成协议。如上所述，为了确保我们的RNAi疗法的长期供应能力，我们正在发展自己的能力，以制造合成siRNA药物物质。
除了制造合成的siRNA外，我们可能还有额外的制造要求，涉及将siRNA输送到相关细胞或组织类型所需的技术，例如LNPs或结合物或其他药物输送技术。在某些情况下，我们使用的交付技术是高度专业化或专有的，出于技术和/或法律原因，我们可能只有一个或有限数量的潜在制造商可以使用此类交付技术。此外，我们交付技术的扩展可能非常困难和/或需要大量时间。我们在这种规模扩大和制造方面的经验也有限，这要求我们依赖数量有限的第三方，这些第三方可能无法及时交付，或者根本无法交付。制造商未能正确制造我们的交付技术和/或
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制定我们的siRNAs以供交付可能导致无法使用的产品、供应延迟和药品短缺。此外，我们的制造商与其他公司争夺供应，这些制造商违反合同义务或与这些制造商发生纠纷，都会导致我们发现和开发工作的延误，以及给我们带来的额外费用。
在通过建设我们自己的制造设施来发展制造能力方面，我们已经花费了大量支出，并预计未来还将产生显著的额外支出。此外，我们不得不，也可能需要继续招聘、聘用和培训合格的员工来为我们的设施配备人员。如果我们无法生产足够数量的材料，或者如果我们的设施将来遇到问题，我们可能还需要寻找替代供应商，而这些替代供应商可能无法获得，或者我们可能无法以合理的条件和及时地与他们达成协议。鉴于我们对有限数量的CMO供应我们的商业产品和临床候选产品的依赖，以及我们对我们自己设施的日益依赖，我们产品制造的任何延迟或挫折都可能阻碍持续的临床和商业供应，这可能会显著影响我们的收入和经营业绩。此外，如果我们或我们的合作伙伴依赖CMO供应我们的候选产品，供应的任何延迟或中断都可能对我们或我们合作伙伴的候选产品的研发活动和潜在商业化产生重大不利影响。
我们批准的产品和我们可能开发的任何其他产品的制造流程都要接受FDA和外国监管机构的批准程序，我们将需要持续满足所有适用的FDA和外国监管机构的要求，并需要与能够满足这些要求的CMO签订合同。如果任何CMO未能满足所需的监管机构要求，可能会导致延迟提交监管申请，或者延迟获得我们或我们当前或未来合作伙伴的任何候选产品的监管批准。例如，2022年4月，由于对我们提交的vutrisiran NDA文件进行了修订，以解决第三方二次包装和标签设施的待定检验分类问题，FDA延长了NDA的审查时间表。此外，如果我们对任何候选产品获得必要的监管批准，我们还预计将依赖第三方，可能包括我们的商业合作伙伴，生产商业供应所需的材料。
只要我们与第三方已有或将来有制造安排，我们依赖并将在未来依赖这些第三方及时履行其义务并符合合同和法规要求，包括与质量控制和质量保证相关的要求。任何CMO未能按预期履行其义务，或者，如果我们自己制造所有或部分候选产品，我们未能执行我们的制造要求，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：
•我们或我们当前或未来的合作者可能无法启动或继续正在开发的候选产品的临床试验；
•我们或我们当前或未来的合作伙伴可能会延迟提交监管申请或获得监管批准，以供我们的候选产品使用；
•我们可能会失去合作者的合作；
•我们的设施和CMO的设施，以及我们的产品可能成为监管机构检查的对象，这可能会产生负面结果，并导致供应延误；
•我们可能被要求停止分销或召回部分或全部批次的产品，或采取行动从临床试验地点回收临床试验材料；以及
•最终，我们可能无法满足临床和商业对我们产品的需求。
我们依赖第三方进行临床试验，并为我们的临床前试验和研究采购某些材料，如果他们未能履行其义务，我们的发展计划可能会受到不利影响。
我们依赖独立的临床研究人员、CRO和其他第三方服务提供商来帮助我们管理、监控和以其他方式执行我们的临床试验。我们已经并计划继续与某些第三方签订合同，以提供某些服务，包括选址、注册、监测、审计和数据管理服务。这些调查人员和CRO不是我们的员工，我们对他们为我们的项目投入的时间和资源的控制有限。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中夺走他们的时间和资源。尽管我们严重依赖这些当事人，但我们只控制他们活动的某些方面，因此，我们不能保证这些第三方将按照法规和其他法律要求以及我们的内部政策和程序充分履行他们对我们的所有合同义务。然而，我们有责任确保我们的每项研究都是按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行的，我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守适用的良好临床实践或GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针，并对任何不符合要求的情况及时采取纠正措施。监管机构通过定期检查试验发起人、委托人
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调查人员和审判地点，包括与审查营销申请有关的问题。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求，或未能采取任何此类纠正措施，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、日本的EMA、日本的PMDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前采取额外的行动或进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在未来由特定监管机构进行检查时，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。
如果我们的第三方服务提供商因任何原因不能充分和及时地履行他们对我们的义务，或者如果我们的临床试验数据的质量和准确性因第三方未能遵守我们的方案或法规要求而受到影响，或者如果这些第三方未能在最后期限前完成，我们的开发计划和/或上市审批的监管审查可能会被推迟或终止。因此，我们的股价可能会受到负面影响，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造额外收入的能力可能会推迟。
在进行临床试验以证明我们的候选产品在人类身上的安全性和有效性，以支持在其他司法管辖区的研究新药或类似应用之前，我们必须完成临床前研究，包括动物实验。此外，我们依赖第三方服务提供商为此类临床前研究采购某些材料。我们完成临床前研究的能力取决于我们获得进行此类研究所需的动物和其他用品的能力。如果我们无法获得这些供应，我们可能无法及时或根本无法完成这些临床前研究。例如，我们的一些支持IND的毒理学和其他研究需要某些非人类灵长类动物，这些动物通常是从中国人民Republic of China和柬埔寨进口的。这些非人类灵长类动物的供应目前受到限制，原因包括它们在全球范围内的可获得性有限，美国和中国之间的贸易关系，以及2022年底柬埔寨某些企业和政府官员可能参与走私非人类灵长类动物的指控后，对来自柬埔寨的非人类灵长类动物加强审查。我们可能会在获得足够的非人类灵长类动物供应以进行临床前研究方面遇到延误。我们无法及时或根本无法获得足够的这些非人类灵长类动物的供应，可能会削弱我们完成临床前研究以支持其他司法管辖区的IND申请或类似申请的能力，或延误此类申请的提交。
与管理运营相关的风险
如果我们无法吸引和留住合格的关键管理层和科学家、开发、医疗和商业人员、顾问和顾问，我们实施业务计划的能力可能会受到不利影响。
我们高度依赖我们的高级管理层以及我们的科学、临床、销售和医疗人员。失去我们任何一名高级管理层成员的服务可能会显著推迟或阻碍产品开发和商业化以及其他业务目标的实现，并对我们的股票价格产生不利影响。我们与主要人员的雇佣协议可以终止，恕不另行通知。我们不为我们的任何员工投保关键人物人寿保险。
在过去的几年里，我们的员工队伍大幅增长，我们面临着来自众多制药和生物技术公司、大学、政府实体和其他研究机构对合格人才的激烈竞争，其中许多机构拥有比我们更多的资源来吸引和奖励合格的人才。此外，如果我们不能成功地将我们批准的产品商业化，我们可能无法吸引和留住高素质的销售和营销专业人员来支持我们的批准产品和我们未来的产品(如果获得批准)。因此，我们可能无法吸引和留住合适的合格人员，以支持我们日益增长的研究、开发和全球商业化努力和倡议，如果我们做不到这一点，可能会对我们实施未来业务计划的能力产生不利影响。
我们可能很难成功扩大我们的业务，因为我们将继续从一家主要从事发现、临床前试验和临床开发的美国和欧盟公司发展成为一家开发和商业化多种药物的全球公司。
随着我们继续批准我们的产品的商业发布，并增加我们正在开发的候选产品的数量，我们将需要继续扩大我们在美国的业务，并进一步发展在欧盟和其他地区的业务，包括亚洲和拉丁美洲。到目前为止，我们已经获得了监管部门对四种产品的批准，我们已经在全球多个地区推出了这四种产品，我们还在通过更多的监管申报和推出来继续扩大这些产品的覆盖范围。
在过去的几年里，我们的员工数量大幅增加，随着我们专注于批准的产品的商业化，并实现我们的Alnylam P5x25 策略。这种增长给我们的行政和运营基础设施带来了压力，因此，我们将需要继续开发额外的和/或新的基础设施和能力来支持我们的增长，并获得更多空间来开展我们在美国、欧盟、日本、拉丁美洲和其他地区的全球业务。如果我们无法及时地以商业上合理的条件发展这些额外的基础设施或获得足够的空间来适应我们的增长，
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我们的业务可能会受到负面影响。随着我们批准的产品继续商业化，随着我们开发的候选产品进入并通过临床试验推进，我们将需要继续扩大我们的全球开发、监管、制造、质量、合规以及营销和销售能力，或者与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。此外，随着我们的业务不断扩大，我们将需要成功地管理与各种合作者、供应商、分销商和其他组织的更多关系。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续加强我们的运营、财务和管理控制和系统、报告系统和基础设施、道德和合规职能以及政策和程序。我们可能无法有效或及时地加强我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的不足之处。
社交媒体的使用带来了风险和挑战。
社交媒体被用来交流我们的临床开发计划和我们的研究RNAi疗法正在开发用于治疗的疾病，我们正在利用我们认为合适的社交媒体来实现我们批准的产品的商业化努力，如果我们的未来产品获得批准，我们打算对我们的未来产品做同样的事情。生物制药行业的社交媒体实践在继续发展，与此类使用有关的法规和监管指南也在发展，但并不总是明确的。这种发展带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险，导致了针对我们的潜在监管行动，以及与标签外营销或其他被禁止活动相关的诉讼的可能性。例如，对于我们的临床阶段候选人，患者可以使用社交媒体渠道来评论他们在正在进行的盲目临床研究中的经验，或者报告所谓的不良事件，即AE。当此类披露发生时，存在以下风险：研究招生可能受到不利影响、我们无法监控和遵守适用的AE报告义务，或者由于我们对我们的研究产品的言论受到限制，面对社交媒体产生的政治和市场压力，我们可能无法捍卫我们的业务或公众的合法利益。在任何在线平台上，包括互联网上的博客或网站上的帖子，也存在不适当披露敏感信息或关于我们的负面或不准确的帖子或评论的风险，这些信息可能会迅速传播，并可能对我们的声誉造成负面影响。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会承担责任、面临监管行动或对我们的业务造成其他损害。
如果系统出现故障或未经授权或不适当地使用或访问我们的系统，我们的业务和运营可能会受到影响。
我们的业务越来越依赖我们的信息技术系统和基础设施。我们收集、存储和传输敏感信息，包括知识产权、专有业务信息(包括高度敏感的临床试验数据)和与业务运营相关的个人信息。这些信息的安全维护对我们的运营和业务战略至关重要。其中一些信息可能成为犯罪攻击或具有广泛动机和专业知识的第三方未经授权访问和使用的有吸引力的目标，这些第三方包括有组织犯罪集团、“黑客活动家”、患者团体、心怀不满的现任或前任员工和其他人。网络攻击日益复杂，尽管我们采取了安全措施，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到此类攻击，或可能被攻破，包括由于员工错误或渎职。
网络安全事件的普遍性和网络犯罪的风险是复杂的，而且还在继续演变。虽然我们正作出重大努力以维持我们的资讯系统的安全和完整性，并正在探讨各种措施以管理安全漏洞或中断的风险，但不能保证我们的安全努力和措施将会有效，或不能保证企图的安全漏洞或中断不会成功或造成损害。尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们承包商和顾问的计算机系统仍容易受到计算机病毒、未经授权或不适当的访问或使用、自然灾害、流行病或公共卫生紧急情况、恐怖主义、战争(包括乌克兰持续的冲突)以及电信和电气故障的破坏或中断。这样的事件可能会导致我们的运营中断。例如，丢失临床前试验数据或我们候选产品的已完成或正在进行的临床试验的数据可能会导致我们的监管申报和开发工作的延迟，以及我们产品商业化的延迟，并显著增加我们的成本。如果对我们系统的任何中断、安全漏洞或未经授权或不适当的使用或访问导致我们的数据丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，包括但不限于患者、员工或供应商信息，我们可能会向受影响的个人和政府机构承担通知义务，责任，包括患者、合作者、员工、股东或其他第三方可能提起的诉讼，以及根据保护个人信息隐私和安全的外国、联邦和州法律，我们候选产品的开发和潜在商业化可能会被推迟。
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与我们的行业相关的风险
与我们候选产品的开发、临床测试和监管批准以及我们批准的产品商业化相关的风险
我们或我们的合作伙伴开发的任何候选产品都可能在开发中失败，或者被推迟到无法在商业上可行的程度。
在获得监管机构批准我们的候选产品的商业分销之前，我们必须自费进行广泛的非临床测试和临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和/或有效性。非临床和临床测试昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，并且结果不确定，而且候选产品的历史失败率很高。我们目前有多个临床开发计划，包括第三阶段开发的内部和合作计划，以及几个早期临床计划。然而，我们可能无法通过临床试验和监管批准进一步推进我们的任何候选产品。
此外，我们计划和正在进行的几项临床试验采用了“开放标签”试验设计。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。开放标签试验的结果可能不能预测我们的任何候选产品的未来临床试验结果，当在受控环境中使用安慰剂或主动对照进行研究时，我们包括开放标签临床试验。
如果我们进入临床试验，候选产品的非临床测试或早期或后期临床试验的结果可能无法预测在后续受试者或该候选产品或任何其他候选产品的后续人体临床试验中将获得的结果。例如，我们正在进行vutrisiran的HELIOS-B期3期临床试验，该试验正在研究vutrisiran治疗伴有心肌病的ATTR淀粉样变性患者的心脏表现的潜力。虽然vutrisiran在患有多发性神经病的hATTR淀粉样变性患者中显示出阳性结果，但我们不能确定HELIOS-B的结果将是阳性的，或者HELIOS-B的结果将支持vutrisiran被批准用于治疗伴有心肌病的attr淀粉样变性患者。通过临床研究的药物有很高的失败率。制药和生物技术行业的许多公司在早期研究中取得了令人振奋的结果后，仍在临床开发方面遭遇了重大挫折，我们临床开发中的任何此类挫折，包括Vutrisiran方面的挫折，都可能对我们的业务和经营业绩产生实质性的不利影响。此外，我们批准的产品和我们目前的候选产品采用了新的递送技术，但Inlisiran除外，这些技术尚未在人体临床试验中进行广泛评估，并被证明是安全有效的。
此外，我们、FDA或其他适用的监管机构、机构审查委员会或IRB或类似的外国审查委员会或委员会可随时出于各种原因延迟启动或暂停候选产品的临床试验，包括如果我们或他们认为参与此类试验的健康志愿者受试者或患者面临不可接受的健康风险。除其他原因外，候选产品或相关产品对健康志愿者受试者或临床试验患者的不良副作用可能导致我们决定，或FDA或外国监管机构决定暂停或终止试验，或者在监管机构的情况下，拒绝批准任何或所有使用适应症的特定产品候选产品。
新产品候选产品的临床试验需要登记足够数量的患者，包括患有该产品候选产品打算治疗的疾病的患者，以及符合其他资格标准的患者。病人入院率受多种因素影响，包括病人的人数、病人的年龄和情况、疾病的阶段和严重程度、是否有其他研究药物治疗相同疾病或情况的临床试验、方案的性质、病人是否接近临床地点、有关疾病是否有有效的治疗方法，以及临床试验的资格标准。例如，我们或我们的合作伙伴可能会遇到登记我们的临床试验的困难，包括但不限于正在进行的Fitusiran临床试验，这是因为现有的批准疗法以及其他正在开发的研究疗法的可用性。此外，2018年11月，我们宣布，由于招募困难，我们已经停止了西咪西兰治疗非典型溶血性尿毒症综合征的第二阶段研究，并将我们的西咪西兰临床开发工作集中在不同的适应症上。患者登记的延迟或困难，或留住试验参与者的困难，包括现有或其他研究治疗的可用性或安全问题，包括公共卫生突发事件的影响，可能会导致成本增加、开发时间延长或临床试验终止。
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尽管到目前为止，我们的研究RNAi疗法在我们的临床试验中总体上耐受性良好，但可能会出现新的安全发现。例如，2017年9月，我们宣布暂停所有正在进行的Fitusiran研究的剂量，等待对致命的血栓严重不良事件(SAE)的进一步审查，该事件发生在我们的第二阶段开放标签扩展(OLE)研究中，一名没有抑制剂的血友病A患者正在接受Fitusiran治疗。最近，在2020年10月，赛诺菲自愿暂停了所有正在进行的Fitusiran临床研究的剂量，以评估参与ATLAS 3期计划的患者发生非致命性血栓事件的报告。在对现有数据进行评估并与监管机构保持一致后，患者在正在进行的临床研究中根据修订的方案重新开始服用Fitusiran。2021年10月，赛诺菲宣布，由于正在进行的第三阶段研究中引入了修订的剂量方案，Fitusiran的潜在申请日期已被推迟到2024年。
正如我们的Revusiran计划于2016年10月终止、我们的Fitusiran研究于2017年9月暂停用药以及赛诺菲于2020年10月自愿暂停Fitusiran研究所表明的那样，SAE和/或AE的发生可能会导致我们、我们的合作伙伴、FDA或外国监管机构暂停或终止候选产品的临床试验。SAE和/或AEs的发生还可能导致FDA或外国监管机构拒绝批准任何或所有用途的特定候选产品。
临床试验还需要IRBs的审查、监督和批准，或者在美国以外成立独立的伦理委员会，该委员会不断审查临床研究并保护人类受试者的权利和福利。无法获得或延迟获得IRB或伦理委员会的批准可能会阻止或推迟临床试验的启动和完成，FDA或外国监管机构可能决定不考虑来自临床研究的任何数据或信息，这些数据或信息不受IRB或伦理委员会的初始和持续审查和批准(视情况而定)，以支持营销申请。
我们开发的候选产品可能会在临床试验期间遇到问题，这将导致我们、IRB、伦理委员会或监管机构推迟、暂停或终止这些试验，或者推迟或混淆这些试验的数据分析。如果我们遇到任何此类问题，我们可能没有财力继续开发受影响的候选产品，或开发我们的任何其他候选产品。对于受影响的候选产品和我们正在开发的其他候选产品，我们也可能失去或无法达成协作安排。
我们的一项或多项临床试验在测试的任何阶段都可能失败。在非临床测试和临床试验过程中，或由于非临床试验和临床试验过程，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止监管部门的批准或我们将候选产品商业化的能力，包括：
•我们的非临床试验或临床试验可能产生阴性或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的非临床试验或临床试验，或者我们可能放弃我们预期有希望的项目；
•延迟提交IND申请或类似的外国申请，或延迟或未能获得监管机构或IRBs/伦理委员会的必要批准，以便在预期试验地点开始临床试验，或一旦临床试验开始，暂停或终止临床试验；
•IRB或道德委员会、FDA或类似的外国当局就我们的临床试验的范围或设计向我们施加的条件；
•在聘请IRB或伦理委员会监督临床试验方面遇到问题，或在获得或维持IRB或伦理委员会对试验的批准方面存在问题；
•延迟招募患者和志愿者参加临床试验，可用于临床试验的患者和志愿者的数量和类型多变，包括由于新冠肺炎大流行、未来的大流行或公共卫生紧急情况以及乌克兰持续的冲突；
•人为或自然灾害或流行病、流行病或突发公共卫生事件或其他业务中断造成的中断；
•患者和志愿者在临床试验中的高辍学率；
•我们的临床试验或其他与我们类似的候选产品的临床试验的阴性或非决定性结果；
•我们的临床试验所需的候选产品材料或其他材料的供应或质量不足，或者由于新冠肺炎或未来的大流行或公共卫生紧急情况导致临床供应中断或延迟；
•临床试验费用高于预期；
•我们临床试验的参与者或使用与我们的候选产品类似的药物的个人遇到的严重和意想不到的药物相关副作用；
•我们的候选产品在临床试验期间的效果不佳或令人失望；
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•FDA或其他监管机构对临床试验地点或任何临床或非临床调查记录的不利检查和审查；
•我们的第三方承包商或调查人员未能遵守法规要求，包括GCP和cGMP，或未能以其他方式及时履行其合同义务，或根本不遵守；
•政府或监管延迟以及监管要求、政策和指南的变化，包括对一般临床测试或特别是我们的技术施加额外的监管监督；或
•FDA和类似的外国监管机构对数据的解释与我们的不同。
即使我们成功地完成了我们的候选产品的临床试验，任何给定的候选产品可能都不会被证明是治疗正在测试的疾病的安全和有效的方法。
我们或我们的合作伙伴可能无法获得美国或外国监管机构对我们或我们的合作伙伴候选产品的批准，因此，我们或我们的合作伙伴可能无法将这些候选产品商业化。
我们和我们的合作候选产品受到广泛的政府法规的约束，这些法规涉及（其中包括）药物的研究、测试、开发、制造、安全性、有效性、批准、记录保存、报告、标签、储存、定价、营销和分销。严格的非临床试验和临床试验以及广泛的监管批准程序需要在美国和许多外国司法管辖区成功完成，然后才能将新药上市。满足这些和其他监管要求是昂贵的，耗时的，不确定的，并受到意外的延迟。我们和我们的合作伙伴正在开发的候选产品可能无法获得我们或我们的合作者开始销售所需的监管批准，或者，就vutrisiran而言，将无法获得监管批准以用于比目前批准的更广泛的适应症。FDA或其他监管机构也可能确定候选产品临床试验中生成的数据不足以支持监管批准申请的批准。例如，尽管我们报告了APOLLO-B在ATTR淀粉样变性心肌病患者中进行的patisiran 3期研究的积极结果，并获得了FDA CRDAC 9：3的投票，认为patisiran治疗ATTR淀粉样变性心肌病的益处超过其风险，但在2023年10月，FDA发布了一份CRL，以回应我们对patisiran的sNDA，表明sNDA不能以目前的形式获得批准。
获得FDA和其他监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，这取决于候选产品的类型、复杂性和新颖性。FDA及其外国同行在监管我们时使用的标准并不总是可预测的或统一的，而且可以改变。我们对来自非临床和临床活动的数据进行的任何分析都需要得到监管机构的确认和解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。我们或我们的合作伙伴也可能会遇到意外的延迟或成本增加，原因可能是新的政府法规，例如，未来的立法或行政行动，或者产品开发、临床试验和FDA监管审查期间FDA政策的变化。无法预测是否会颁布立法变化，或者FDA或外国的法规、指导或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能是什么。
由于我们或我们的合作伙伴正在开发的药物代表了一类新药，FDA及其外国同行尚未制定任何与这些药物有关的明确政策，实践或指南。缺乏政策、实践或指南可能会阻碍或减缓FDA对我们或我们的合作伙伴可能提交的任何监管文件的审查。此外，FDA可能会通过定义我们或我们的合作伙伴可能没有预料到的要求来回应这些提交。此类回应可能导致我们或我们的合作伙伴候选产品的开发出现重大延误并增加成本。此外，由于我们或我们的合作伙伴可能寻求批准的某些疾病的批准治疗方法，包括用于治疗ATTR淀粉样变性伴心肌病的vutrisiran，或在我们或他们申请批准时批准的开发中的治疗方法，以便获得监管批准，我们或他们可能需要通过临床试验证明，我们开发的用于治疗这些疾病的候选产品（如果有的话）不仅安全有效，而且比现有产品更安全或更有效。FDA、EMA和类似的外国监管机构的运作中断或延迟可能会影响我们或我们的合作候选产品的审查、检查和批准时间表。在2019冠状病毒病突发公共卫生事件期间，FDA努力确保及时审查医疗产品申请，以符合其用户费用绩效目标，并进行关键任务的国内和国外检查，以确保生产设施符合FDA质量标准。此外，在COVID-19公共卫生紧急事件期间，由于FDA无法完成对其申请的必要检查，多家公司宣布收到完整的回复函。2020年12月，FDA就诺华的inclisiran NDA发布了一份完整的回复函，称由于尚未解决的设施检查相关条件，FDA无法在PDUFA行动日期前批准NDA。于二零二一年七月，诺华宣布已向FDA重新提交inclisiran NDA以处理完整的回应函，而FDA已批准Leqvio（inclisiran在美国上市的商品名）。2021年12月。延迟批准Leqvio导致我们的里程碑和特许权使用费收入延迟。FDA、EMA或类似的外国监管机构的任何类似中断或延迟可能对我们为候选产品获得监管批准的努力产生重大不利影响，这可能对我们的产品产生重大不利影响。
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影响我们的财务业绩。例如，FDA可能会要求我们或我们合作伙伴的候选产品进行监管审查时提供额外的临床或其他数据或信息，包括发布完整的回复函，要求我们或我们合作伙伴提交额外的临床或其他数据，或施加其他必须满足的条件，以确保我们或我们合作伙伴的NDA申请获得最终批准。包括可能需要对设施进行检查。即使提交了此类数据和信息，或完成了任何此类检查，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。
在为我们的候选产品或我们的合作伙伴候选产品获得所需批准方面的任何延误或失败，都可能对我们从我们或我们的合作伙伴未来可能寻求批准的任何候选产品获得收入的能力产生重大不利影响。例如，由于FDA最近对我们针对Patisiran的sNDA的CRL做出回应，将其作为治疗ATTR淀粉样变性心肌病的潜在药物，我们为Patisiran创造产品收入的能力将受到负面影响。此外，任何产品营销的监管批准可能会受到我们或我们的合作伙伴销售该产品的批准用途的限制，或标签或其他限制，这可能会限制每种此类产品的市场机会，并对我们的运营结果和我们的股票价格产生负面影响。此外，FDA有权要求风险评估和缓解策略(REMS)计划作为NDA的一部分，或在获得批准后，该计划可能会对批准的药物的分发或使用施加进一步的要求或限制，例如限制某些医生或接受过专门培训的医疗中心开出处方，限制对符合某些安全使用标准的患者进行治疗，以及要求接受治疗的患者登记注册。在欧盟，我们或我们的合作伙伴可能被要求采用类似的计划，称为风险管理计划，我们的产品可能受到特定的风险最小化措施的影响，例如对处方和供应的限制、上市后安全性或有效性研究的进行，或患者和/或处方者教材的分发。在任何一种情况下，这些限制和限制都可能限制产品的市场规模，并影响第三方付款人的报销。
我们还受到许多外国监管要求的约束，其中包括临床试验的进行、制造和营销授权、定价和第三方报销。外国监管审批程序因国家而异，包括与上述FDA批准相关的所有风险，以及可归因于满足外国司法管辖区当地法规的风险。FDA的批准并不确保美国以外的监管机构的批准，反之亦然。
即使我们或我们的合作伙伴获得监管批准，我们上市的药物也将受到持续的监管。如果我们或我们的合作伙伴未能遵守美国和外国的持续要求，我们的批准可能会受到限制或撤回，我们可能会受到其他处罚，我们的业务将受到严重损害。
在我们或我们的合作伙伴可能开发的药物（包括我们的四种获批药物）获得任何初步监管批准后，我们还将受到持续的监管监督，包括对我们的药品上市后报告的不良药物经历和临床结果的审查。这将包括任何上市后检测或监测的结果，以监测我们批准的药物或作为批准条件或我们同意的其他药品的安全性和有效性。我们获得的ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO的监管批准，以及我们获得的任何其他候选产品的监管批准，也可能受到产品上市批准用途的限制，包括AMVUTTRA的任何扩展标签。其他正在进行的监管要求包括，除其他事项外，提交安全性和其他上市后信息和报告，注册和列表，以及继续遵守良好实践质量指南和法规，包括cGMP要求和GCP要求，我们在批准后进行的任何临床试验。此外，我们正在进行并打算继续进行我们候选产品的临床试验，我们打算寻求批准在美国以外的司法管辖区销售我们的候选产品，并且因此将受制于并且必须遵守这些管辖区的监管要求。
FDA拥有重大的上市后权力，例如，有权要求根据新的安全信息更改标签，要求上市后研究或临床试验评估与药物使用有关的严重安全风险，并要求将产品从市场上召回。FDA还有权要求批准后的REMS计划，这可能会对批准的药物的分销或使用施加进一步的要求或限制。当我们批准的产品用于商业用途时，我们或其他人可以确定以前未知的副作用或已知的副作用可能比临床研究或更早的上市后阶段更频繁或更严重，在这种情况下：
•我们批准的产品的销售额可能比最初预期的要低；
•对我们批准的产品的监管批准可能会受到限制或撤回；
•我们可能决定或被要求向医生、药剂师和医院发送产品警告信或现场警报；
•可能需要进行额外的非临床或临床研究、更改标签、采用REMS计划或更改制造工艺、规格和/或设施；以及
•政府调查或诉讼，包括集体诉讼，可能会对我们提起诉讼。
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上述任何情况都可能减少或阻止我们批准的产品的销售，增加我们的费用，并损害我们成功将其中一个或多个产品商业化的能力。
我们用来生产我们批准的产品和某些当前候选产品的CMO和制造设施，包括我们的剑桥工厂、诺顿工厂以及安捷伦和其他CMO的工厂，也将接受FDA和其他监管机构的定期审查和检查。例如，安捷伦和我们位于剑桥的工厂在审查我们对ONPATTRO和GIVLAARI的监管批准申请时接受了FDA和EMA的监管检查，并可能在随后对我们在其他地区提交的一个或多个产品的监管批准申请进行类似的检查。如果发现我们的设施或CMO，或我们或他们的制造流程或设施出现任何新的或以前未知的问题，可能会导致对药物或CMO或设施的限制，包括延迟批准或在未来将药物从市场上撤回。例如，由于FDA在CMO设施的例行检查导致检查分类待定，我们修改了对vutrisiran的监管提交，这推迟了我们的PDUFA目标日期和AMVUTTRA的FDA批准。我们开发了cGMP能力和工艺，用于生产商业用途的帕西兰配方原料药产品。此外，2020年，我们完成了临床药材cGMP制造设施的建设，并最终用于商业用途。我们可能没有能力或能力在未来以更大的商业规模制造材料。我们可以制造临床试验材料，也可以签约第三方为我们制造这些材料。依赖CMO会带来风险，如果我们自己制造产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括依赖CMO来遵守法规。
如果我们或我们的合作者、CMO或服务提供商未能遵守我们可能寻求营销我们产品的美国或外国司法管辖区适用的持续监管要求，我们或他们可能会受到罚款、警告信、临床试验暂停、FDA或外国监管机构拒绝批准未决申请或已批准申请的补充、暂停或撤回监管批准、产品召回和扣押、拒绝允许产品进出口、经营限制、禁令、民事处罚和刑事起诉等。
如果执法部门指控或确定我们从事商业活动或以违反适用法规的方式推广我们经商业批准的产品，我们可能会招致重大责任。
医生可自行决定是否将批准的药品用于产品标签中未描述的用途，以及不同于FDA或其他适用监管机构批准的用途。标签外使用在医学专业中很常见。虽然FDA和其他批准药品的监管机构不监管医生的医学实践或治疗选择，但FDA和其他监管机构监管制造商关于标签外使用的沟通，并禁止标签外促销，以及传播虚假或误导性标签或促销材料，包括其代理人。制造商及其代理人不得宣传用于标签外用途的药物，或在宣传药品时提供与这些产品的批准标签不一致的标签外信息。例如，我们可能不会在美国推广ONPATTRO或AMVUTTRA用于治疗成人hATTR淀粉样变性多发性神经病以外的任何适应症。FDA和其他监管和执法机构积极执行法律法规，禁止推广标签外使用和推广未获得上市许可的产品，如果将来发现我们不当营销或推广我们的任何商业产品，我们可能会受到广泛的民事、行政和刑事处罚，包括与此类商业产品的促销活动有关的禁令救济、巨额罚款或处罚以及其他法律或公平制裁。任何不利的决定、调查结果、指控或执法或监管自由裁量权的行使都可能损害我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。其他内部或政府调查或法律或监管程序，包括私人诉讼当事人提起的诉讼，也可能随之而来。
尽管有与产品推广相关的法规，FDA和其他监管机构允许公司就其产品进行真实、非误导性和非促销性的科学交流，我们打算在遵守所有适用法律和监管指导的情况下从事医学教育活动并与医疗保健提供者进行沟通。尽管如此，FDA、其他适用的监管机构、竞争对手和其他第三方可能会认为我们没有遵守这些规定，如果这种不遵守被证明是不符合的，可能会损害我们的声誉、财务状况或转移我们核心业务的财务和管理资源，并将对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。此外，任何威胁或实际的政府执法行动或第三方的诉讼也可能产生负面宣传，这可能会减少对我们产品的需求，并要求我们投入大量资源，这些资源可以有效地用于我们业务的其他方面。
除了我们的医学教育努力，我们还提供患者支持服务，以帮助患者接受我们的商业批准的产品治疗。制造商越来越成为政府调查患者支持计划的重点，因为有指控称，通过此类服务向医生和/或患者提供非法诱因，导致通过联邦医疗保险、医疗补助和其他政府计划不当利用政府资源。被发现违反了联邦反回扣法规和/或联邦虚假索赔法案等法律的公司将面临重大责任，包括民事和行政处罚、刑事制裁，以及可能被排除在参与政府项目之外。
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如上所述，我们仍然专注于我们的全球合规计划，该计划旨在支持符合适用法律的这些计划和活动的执行。
即使我们获得监管部门的批准来销售我们的候选产品，市场也可能不会接受我们的候选产品在商业推出时，这可能会阻止我们实现盈利。
我们正在开发的候选产品基于新技术或治疗方法。医药市场的主要参与者，如医生、第三方付款人和消费者，可能不会接受旨在改善基于RNAi技术的治疗结果的产品。因此，我们可能更难说服医学界和第三方付款人接受和使用我们的产品，或提供优惠的报销。
我们认为将对市场接受我们的候选产品产生重大影响的其他因素包括：
•我们收到任何上市批准的时间、任何批准的条款以及获得批准的国家/地区；
•我们候选产品的安全性和有效性，如在临床试验中证明的，以及与替代疗法(如果有的话)的比较；
•我们的候选产品相对方便和易于管理；
•患者是否愿意接受潜在的新给药途径或新的或不同的治疗方法和作用机制；
•我们的医生教育项目取得了成功；
•是否有足够的政府和第三方付款人偿还；
•我们产品的定价，特别是与替代疗法相比，以及市场对此类价格和我们未来可能实施的任何涨价的看法；以及
•我们开发的候选产品旨在治疗的疾病的替代有效治疗方法的可用性，以及这些治疗方法的相对风险、收益和成本。
例如，我们的两种商业批准疗法之一ONPATTRO用于治疗成人hATTR淀粉样变性的多发性神经病，它使用的是一种预先给药的静脉给药模式，医生和/或患者可能不会轻易采用这种模式，或者这种模式可能无法与其他可用药物竞争，其中包括Ionis在几个国家销售的inotersen，它是皮下注射的；或者他法米迪，由辉瑞公司在几个国家销售的药丸形式。此外，Fitusiran代表了一种治疗血友病的新方法，这种方法可能不容易被患者及其照顾者接受。假设第三阶段的结果是积极的，vutrisiran如果被批准用于治疗伴有心肌病的ATTR淀粉样变性，可能会在市场接受度方面面临类似的挑战。
我们是一家多产品商业公司，预计将继续投入大量财务和管理资源，继续建设我们的营销、销售、市场准入和分销能力，并进一步建立我们的全球基础设施。即使我们成功地扩大了我们的商业能力，市场也可能不会接受我们的商业产品。
自2018年8月获得第一批产品批准以来，我们在过去几年中建立了营销、销售、市场准入和分销方面的能力。如果获得批准，我们目前预计将依靠第三方在某些地区推出和营销我们的某些候选产品。然而，我们正在将ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO商业化，如果获得批准，我们打算在全球主要市场将我们的几个后期候选产品商业化。因此，我们已经开发了内部营销、销售、市场准入和分销能力，作为我们核心产品战略的一部分，最初在美国、欧洲和日本，全球扩张正在进行中，这已经并将继续需要大量的财务和管理资源。对于我们将自行执行营销、销售、市场准入和分销职能的产品，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO，以及对于我们成功开发的未来产品，如果我们可能保留某些产品开发和商业化权利，我们可能面临许多额外的风险，包括：
•扩展和保留我们的全球销售、营销和管理基础设施和能力；
•招聘、培训、管理和监督我们在世界各地的员工；
•进一步发展或利用现有的营销或销售队伍的成本，鉴于任何特定产品和/或在任何特定地理区域产生的收入，这可能是不合理的；以及
•我们的直销和营销努力可能不会成功。
如果我们不能继续发展和扩大我们目前和任何未来产品的全球营销、销售、市场准入和分销能力，我们就无法在不依赖第三方的情况下成功地将我们的产品商业化。
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患有hATTR淀粉样变性、AHP和PH1的患者人数很少，而且还没有得到准确的确定。如果实际患者数量比我们估计的要少，或者如果我们不能提高人们对这些疾病的认识，诊断没有得到改善，我们的收入和从这些产品中实现盈利的能力可能会受到不利影响。
在我们开始商业化时，我们对ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI、OXLUMO或任何未来产品的潜在市场规模的估计可能与实际市场规模存在实质性差异，包括由于监管机构批准的指示，这可能导致我们的业务计划发生重大变化，并可能对我们的运营结果和财务状况产生重大不利影响。此外，我们提高疾病认识和改善对相关疾病状态的诊断的努力受到了新冠肺炎大流行的影响。例如，在2020年和2021年，我们看到对等教育机会减少，参加大会和研讨会的医生减少，医生参与的总体机会减少。就像大多数孤儿疾病的情况一样，如果我们不能成功地提高人们对这些疾病的认识并改善诊断，就更难或不可能实现盈利。
我们开发的任何药物都可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，从而损害我们的业务。
管理新药上市审批、定价和报销的规定因国家而异。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。随着我们营销和销售我们批准的产品，以及我们的其他几个项目进入开发的后期阶段，我们正在积极监测这些法规。然而，我们的一些项目目前处于开发的早期阶段，我们将在几年内无法评估价格监管对此类项目的影响。我们还可能在特定国家/地区获得监管机构对产品的批准，包括我们批准的一个或多个产品，但随后会受到价格法规或价格控制的约束，这些法规或价格控制会推迟我们产品的商业发布，并因参考定价而对我们能够从该产品在该国家/地区以及可能在其他国家/地区的销售中产生的收入产生负面影响。
我们能否成功地将我们已批准的产品或任何未来产品商业化，还将部分取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的报销程度。我们批准的一种或多种产品以及我们能够获得上市批准的其他产品可能被认为不具有成本效益，并且报销的金额可能不足以让我们在竞争基础上销售此类产品或任何未来产品。越来越多的第三方支付者，如政府和私人保险计划，要求制药公司为他们提供预定的价格折扣，并寻求降低药品的价格或报销金额。在美国，我们已经签订了40多个基于价值的协议，或VBA，并正在与商业健康保险公司谈判更多的VBA。这些协议的目标是确保我们根据我们的商业批准产品在现实世界中提供与临床试验中证明的结果相当的结果的能力获得报酬，并且这些协议的结构将我们批准的产品在现实世界中的性能与财务条款联系起来。与这些协议的支付方合作也旨在为他们的投资提供更多的确定性，并帮助加快患者的覆盖决策。如果我们收到的产品付款或为此类产品提供的报销不足以支付我们的开发和其他成本，或者如果报销被拒绝，我们的投资回报可能会受到不利影响。此外，我们已经公开表示，我们打算通过持续的科学创新而不是任意的价格上涨来实现增长。具体而言，我们已声明，我们不会将获得营销批准的任何产品的价格提高到超过通货膨胀率的水平，通货膨胀率由城市消费者的消费者价格指数（目前约为3.7%）确定，缺乏重要的价值驱动因素。我们的患者准入理念也可能对我们未来销售一种或多种产品所产生的收入产生负面影响。
我们销售的一些药物需要在医生或其他医疗保健专业人员的监督下进行门诊管理，包括ONPATTRO、AMVUTTRA、GIVLAARI和OXLUMO。根据目前适用的美国法律，在以下情况下，某些通常不是自行给药的药物(包括注射药物)可能符合联邦医疗保险B部分计划的承保范围：
•它们是医生服务的偶发事件；
•对于根据公认的医疗实践标准给予其治疗的疾病或伤害的诊断或治疗而言，它们是合理和必要的；以及
•它们已经得到FDA的批准，并符合法规的其他要求。
获得新批准药物的承保可能会出现重大延迟，并且承保范围可能比FDA或外国监管机构批准的药物用途更有限。此外，符合承保资格并不意味着任何药物在所有情况下都将获得报销，也不意味着任何药物的报销率将涵盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销，也不意味着任何药物的报销率将涵盖特定提供者获取药物的成本。新的临时付款
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药物（如适用）也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销可能基于已报销的较低成本药物的允许付款，可能纳入其他服务的现有付款，并可能反映预算限制或医疗保险数据的不完善。由于政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及由于目前限制从可能以低于美国的价格出售药物的国家进口药物的法律的任何未来放松，药物的净价格可能会降低。日本和中国在医疗点以低（或零）直接成本向消费者提供医疗保健，因此作为大型单一支付者，它们在监管价格或实施其他成本控制机制方面拥有巨大的权力。
总裁·拜登于2021年7月9日签署了一项行政命令，确认了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低处方药的价格，包括允许联邦医疗保险谈判药品价格，设定通胀上限，并支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场；以及(Ii)支持制定公共医疗保险选项。除其他事项外，该行政命令还指示美国卫生与公众服务部(HHS)提供一份关于打击处方药定价过高的行动的报告，继续澄清和改进仿制药的审批框架，并确定和解决任何阻碍仿制药竞争、增强国内药品供应链、降低联邦政府为药品支付的价格，以及解决该行业价格欺诈的努力；并指示FDA与提议根据2003年《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》以及FDA的实施条例制定第804条进口计划的州和印第安部落合作。FDA于2020年9月24日发布了此类实施条例，并于2020年11月30日生效，为各州制定和提交加拿大药品进口计划提供了指导。作为回应，加拿大当局通过了旨在保护加拿大药品供应免受短缺的规定。如果实施，从加拿大和最惠国或最惠国模式进口药品可能会对我们任何经商业批准的产品的价格产生重大和不利的影响。此外，2020年11月20日，联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项实施最惠国模式的暂行最终规则，根据该模式，某些药物的联邦医疗保险B部分报销率将根据人均国内生产总值相似的经合组织国家的最低价格计算。最惠国待遇示范条例要求确定的B部分提供者参与，并将适用于美国所有州和地区，从2021年1月1日起至2027年12月31日止的七年内。然而，2021年12月29日，CMS撤销了拟议的最惠国规则。此外，2020年12月2日，HHS发布了一项规定，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。根据法院命令，上述安全港的移除和添加被推迟到2023年1月1日，要求制造商确保自付援助的全部价值被转嫁给患者，否则这些美元将计入药物的平均制造商价格和最佳价格计算。2022年5月17日，美国哥伦比亚特区地区法院批准了美国制药研究和制造商协会提出的即决判决动议，要求宣布累加器调整规则无效。尽管其中一些措施和其他拟议的措施可能需要通过额外的立法授权才能生效，而且现任美国总统政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但现任美国总统政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。
我们认为，政府和第三方付款人控制或降低医疗保健成本的努力，以及扩大医疗保健可获得性的立法和监管建议，将继续影响制药和生物制药公司的业务和财务状况。在美国，药品定价受到政府和公众的监督，并呼吁进行改革，政府继续专注于旨在控制成本的立法和监管改革。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。
近几个月和几年来，美国和其他主要医疗保健市场提出或实施了许多其他医疗保健系统的立法和监管改革，这些努力在最近几年得到了大幅扩大。这些进展可能直接或间接影响我们以优惠价格销售ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI、OXLUMO或未来产品的能力。
特别是，2010年3月，《患者保护和平价医疗法案》，也被称为《平价医疗法案》，签署成为法律。这项立法改变了旨在扩大覆盖范围和控制成本的医疗保险和福利制度。该法律还包含一些条款，通过征收额外成本和改变商业惯例来影响制药行业和其他医疗保健相关行业的公司。影响制药公司的条款如下：
•增加了销售到医疗补助计划中的药品的强制退税，并将退税要求扩大到基于风险的医疗补助管理保健计划中使用的药物。
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•公共卫生服务法下的340B药品定价计划被扩大，要求销售给某些关键准入医院、癌症医院和其他覆盖实体的药品必须有折扣。
•制药公司被要求向属于联邦医疗保险D部分覆盖缺口的患者提供品牌药物折扣，该缺口通常被称为“甜甜圈洞”。
•制药公司必须每年向联邦政府支付非税可抵扣费用，这是根据每家公司在某些联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险、医疗补助、退伍军人事务部和国防部)上品牌产品前一年总销售额的市场份额计算的。由于我们预计我们的品牌药品销售额只占整个联邦医疗保健计划药品市场的一小部分，因此我们预计这项年度评估不会对我们的财务状况产生实质性影响。
•该法律规定，对后续生物制品申请的批准可能要到参考创新者生物制品首次获得FDA许可之日起12年后才能生效，儿科产品可能会延长6个月。在这种排他性结束后，仿制药制造商将更容易进入市场，这可能会降低此类产品的定价，并可能影响我们的盈利能力。
•这项法律创造了一种新的方法，用来计算制造商在医疗补助药品回扣计划下对吸入、输注、滴注、植入或注射的药物的回扣。
•这项法律扩大了医疗补助计划的资格标准，其中包括允许各州为收入低于联邦贫困水平133%的某些个人提供医疗补助，从而可能增加制造商的医疗补助退税责任。
•该法律扩大了根据公共卫生服务法药品定价计划有资格获得折扣的实体。
•这项法律扩大了医疗欺诈和滥用法律，包括民事FCA和联邦反回扣法规，新的政府调查权力，以及加强对违规行为的惩罚。
•该法律规定了新的要求，即报告与医生和教学医院的财务安排，并每年报告制造商和分销商向医生提供的药品样本。
•该法律建立了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金。
•该法律在CMS内成立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付方法。
此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少2%。这些削减于2013年4月1日生效，由于随后对法规的立法修订，这些削减将一直有效到2030年，但因新冠肺炎大流行而从2020年5月1日至2022年3月31日的临时暂停除外。暂停支付后，从2022年4月1日开始降低1%的付款，一直持续到2022年6月30日。2%的降幅于2022年7月1日恢复。2012年的《美国纳税人救济法》减少了向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些新法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得批准的产品或我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者我们的产品或任何未来产品的处方或使用频率。
此外，340B药品定价计划也发生了几次变化，该计划对药品制造商出售给某些医疗机构的药品设定了价格上限。2018年12月27日，哥伦比亚特区地区法院宣布340B药品定价计划下的报销公式更改无效，CMS随后更改了2019财年和2018财年特定承保门诊药物的报销公式。法院裁定，这一变化不是部长酌情决定的“调整”，而是补偿计算的根本变化。然而，最近一次是在2020年7月31日，美国哥伦比亚特区巡回上诉法院推翻了地区法院的裁决，发现这些变化在部长的权力范围内。2020年9月14日，原告-被上诉人提交了重审EN Banc的请愿书(即在全体法院面前)，法院于2020年10月16日驳回了这一请愿书。原告-被上诉人于2021年2月10日向最高法院提交了移审令的请愿书。2021年7月2日，最高法院批准了这份请愿书。2022年6月15日，最高法院一致推翻了上诉法院的裁决，认为HHS 2018年和2019年对340B医院的报销费率违反了法规，是非法的。目前尚不清楚这些事态发展将如何影响覆盖范围内的医院
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可能会购买我们未来的产品，并影响我们未来可能对经批准的产品收取此类设施的费率(如果有的话)。
《2022年通胀削减法案》(IRA)除其他事项外，允许CMS就某些根据联邦医疗保险B部分和D部分报销的单一来源药物和生物制品的价格进行谈判，首先是从2026年开始由联邦医疗保险D部分支付的10种高成本药物，然后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物。这项立法要求制药商受到民事罚款和潜在的消费税，原因是它们未能遵守这项立法，提供的价格不等于或低于法律规定的协商的“最高公平价格”，或者涨价幅度超过通胀。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。此外，该立法将联邦医疗保险受益人每年的自付药品费用上限定为2,000美元。根据IRA，FDA第二次批准vutrisiran治疗Stargardt病将导致我们失去AMVUTTRA在联邦医疗保险价格谈判中的单一孤儿豁免。因此，在2022年10月，我们宣布不会进行研究vutrisiran治疗Stargardt病的3期临床试验。爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗保健行业的影响仍在继续发展，并可能对我们的公司或我们的行业产生额外的不利影响。
只有通过CMS和其他联邦和州医疗机构发布的法规或指导完全实施该法律，才能知道美国医疗改革立法的全部效果。美国医疗改革立法在未来几年的财务影响将取决于许多因素，包括但不限于实施法规和指导中反映的政策，以及受新的回扣、折扣和费用制度影响的产品销量的变化。这项立法还可能通过增加美国医疗保险覆盖的总人数，对我们未来的净销售额产生积极影响(如果有的话)。
自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修正案。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。
在州一级，立法机构在通过立法和实施旨在控制药品定价的法规方面变得越来越积极。其中一些措施包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还包括旨在鼓励从其他国家进口和批量购买的措施。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。
我们无法预测未来可能会采取什么样的医疗改革举措。联邦和州的立法和监管可能会进一步发展，我们预计美国正在进行的举措将增加药品定价的压力。此类改革可能会对我们一种或多种已获批准的产品或我们可能成功开发并获得监管批准的其他候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选药物的能力。
我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。不遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。
我们受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例、美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的“反海外腐败法”、美国联邦法典第18篇第201节中的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法，以及我们活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作者授权、承诺、提供或直接或间接向公共或私营部门的接受者支付不当款项或任何其他有价值的东西。我们可能会不时聘请第三方在美国境外进行临床试验，将我们的产品销往国外，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。
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我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害以及其他后果。
我们仍然专注于这些法律及其监管的活动，并如上文详细说明的那样，维持一个旨在使我们的业务能够按照他们的要求运营的全球合规计划。
美国以外的政府可能会实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响。
处方药的定价也受美国以外的政府控制。在这些国家，在收到产品的监管批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设置在不令人满意的水平，我们产生收入和盈利的能力可能会受到损害。
在一些国家，包括欧盟成员国或日本，处方药的定价受到政府的控制。其他国家可能会对处方药的定价采取类似的做法。在这些国家，在收到产品的监管批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，作为费用控制措施的一部分，各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。此外，政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得保险和补偿后，定价谈判可能会继续进行。各国使用的参考定价和平行分配，或在低价和高价国家之间进行套利，可以进一步降低价格。在一些国家，我们可能被要求进行临床研究或其他研究，将候选产品的成本效益与其他现有疗法进行比较，以获得或维持报销或定价批准，这既耗时又昂贵。我们不能确定这样的价格和补偿是否会为我们或我们的战略合作伙伴所接受。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。如果定价设定在不令人满意的水平，或者如果我们的产品无法得到报销或在范围或金额上受到限制，我们或我们的战略合作伙伴的销售收入以及我们批准的产品或任何未来产品在这些国家的潜在盈利能力将受到负面影响。价格控制收紧的另一个影响可能是，一旦排他性到期，来自价格较低的仿制药或生物相似产品的竞争加剧；各国政府已采取政策，将处方产品改为仿制药，以降低医疗成本。
如果我们或我们的合作者、CMO或服务提供商未能遵守医疗法律法规或与隐私、数据保护和信息安全相关的法律义务，我们或他们可能会受到执法行动的影响，这可能会影响我们开发、营销和销售我们产品的能力，并可能损害我们的声誉。
作为一家药品制造商，除了与隐私、数据保护和信息安全相关的法律义务外，我们还必须遵守与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦、州和类似的外国医疗法律法规。这些法律法规包括：
•美国联邦反回扣法规禁止个人或实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式直接或间接地索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，或作为回报，购买、租赁、订购、安排或推荐任何商品、设施、物品或服务，以根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)进行全部或部分付款。个人或实体不需要实际了解联邦反回扣法规，也不需要有违反该法规的具体意图即可实施违规。违规行为将被处以民事和刑事罚款，每一次违规行为都将受到惩罚，外加最高三倍的薪酬、监禁和被排除在政府医疗保健计划之外。此外，政府可以断言，就联邦FCA或联邦民事罚款而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
•美国联邦虚假申报法，其中包括禁止个人或实体故意提交或导致提交由政府资助的计划(如Medicare或Medicaid)支付的虚假或欺诈性索赔，制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，向联邦政府虚假或欺诈性索赔，或做出虚假陈述以逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。根据FCA，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也可能被追究责任。FCA还允许充当“告密者”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反FCA的行为，并分享任何金钱追回。
•联邦民事罚款法，除其他事项外，对向联邦医疗保险或州医疗保健计划受益人提供或转移报酬的行为处以民事罚款，如果此人知道或应该知道这很可能
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影响受益人对可由Medicare或州医疗保健计划报销的特定服务提供者、从业者或提供者的选择，除非适用例外情况。
•1996年的联邦健康保险携带和责任法案，或HIPAA，它制定了联邦刑法，禁止故意和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，而无论付款人(例如，公共或私人)，并故意和故意伪造、隐瞒或掩盖与医疗福利的交付或付款有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述，与医疗保健事项有关的项目或服务。与联邦反回扣法规类似，一个人或实体可以被判违反HIPAA，而不实际了解该法规或没有违反该法规的具体意图。
•HIPAA，经《经济和临床健康信息技术法》修订，该法对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了要求；并要求向受影响的个人和监管当局通报某些违反个人可识别的健康信息安全的行为。
•ACA对药品、器械、生物和医疗用品制造商提出的联邦“阳光”要求(在Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况除外)下可以付款的情况下)每年根据Open Payments计划向HHS报告，关于向医生(定义包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些非医生提供者(如医生助理和护士从业人员)、以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益进行的任何付款或其他“价值转移”的信息。未提交所需信息可能会导致对未及时、准确和完整地在年度提交中报告的所有付款、价值转移或所有权或投资利益处以民事罚款。
•联邦价格报告法，要求制造商计算并向政府项目报告复杂的定价指标，这些报告的价格可用于计算经批准的产品的报销和/或折扣。
•适用于向联邦政府机构定价和销售产品的联邦法律和法规要求。
•联邦消费者保护和不正当竞争法，对市场活动和可能损害消费者的活动进行广泛监管。
•与上述联邦法律中的每一项类似的州和外国法律，包括欧盟法律中禁止向医疗专业人员提供任何实物礼物或利益作为处方我们产品的诱因的法律，要求公开披露向医疗专业人员和机构支付的款项的国家透明度法律，数据隐私法，以及适用于商业保险公司和其他非联邦付款人的反回扣和虚假索赔法律，对强制性企业监管合规计划的要求，以及与政府补偿计划、患者数据隐私和安全相关的法律。
•欧洲隐私法，包括被称为一般数据保护条例的2016/679号条例，或欧盟GDPR，以及被转换为联合王国法律的欧盟GDPR，英国GDPR，统称为GDPR，电子隐私指令(2002/58/EC)，以及实施这些法规的国家法律，以及英国的2003年公共和电子通信条例，以及日本和其他地区的隐私法。如果我们不遵守隐私制度下的义务，我们可能会面临巨额罚款和/或负面宣传，这可能会对我们的声誉和业务产生重大不利影响。
•2018年加州消费者隐私法，或CCPA，于2020年1月1日生效，赋予加州居民更大的权利来访问和要求删除他们的个人信息，选择退出某些个人信息共享，并获得有关他们的个人信息被如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。
•此外，加州于2020年11月通过了一项新的投票倡议，即2020年加州隐私权法案，或CPRA。自2023年1月1日起，CPRA对立法涵盖的公司施加了额外的义务，并将大幅修改CCPA，包括扩大消费者在某些敏感个人信息方面的权利。CPRA还创建了一个新的国家机构，该机构将被授予实施和执行CCPA和CPRA的权力。此外，其他四个州也颁布了类似的法律，并在许多其他州提出了类似的法律。CCPA和CPRA的影响可能是重大的，可能需要我们修改我们的数据收集或处理做法和政策，并产生大量成本和支出，以努力遵守并增加我们在监管执法和/或诉讼中的潜在风险。
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一些州法律还要求制药商遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与向医生支付费用和其他医疗保健提供或营销支出和定价信息有关的信息。国家和外国法律也管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA抢占，从而使合规工作复杂化。
如果我们的业务被发现违反了上述任何要求，我们可能会受到惩罚，包括民事或刑事处罚(包括个人监禁)、刑事起诉、金钱损害赔偿、我们业务的缩减或重组、失去获得FDA批准的资格、或被排除在参与政府合同、医疗保健报销或其他政府计划(包括Medicare和Medicaid)之外，或与卫生与公众服务部监察长办公室强制实施企业诚信协议，任何这些都可能对我们的财务业绩产生不利影响。在过去四年中，我们的四款产品在美国、欧盟和其他多个地区商业推出后，我们仍然专注于加强我们的全球合规基础设施，同时我们正在为在更多国家推出我们的产品做准备，前提是获得监管部门的批准。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。有关更多信息，请参阅标题为“如果执法机构指控或确定我们从事商业活动或以违反适用法规的方式推广我们的商业批准产品”的风险因素，我们可能会承担重大责任。任何针对我们涉嫌或涉嫌违规行为的行动都可能导致我们招致巨额法律费用，并可能转移我们管理层对业务运营的注意力，即使我们的辩护取得成功。此外，在金钱、时间和资源方面，实现并持续遵守适用的法律和法规对我们来说可能是昂贵的。
如果我们或我们的合作者、CMO或服务提供商未能遵守适用的联邦、州或外国法律或法规，我们可能会受到执法行动的影响，这可能会影响我们成功开发、营销和销售我们批准的产品或任何其他未来产品的能力，并可能损害我们的声誉并导致市场对我们产品的接受度降低。这些执法行动包括：
•监管检查结果不佳的；
•无标题信件或警告信；
•自愿或强制召回产品，或向保健专业人员发出公开通知或医疗产品安全警报；
•限制或禁止销售我们的产品；
•限制或禁止我国产品的进口或出口；
•暂停审查或拒绝批准待决申请或已批准申请的补充申请；
•被排除在政府资助的医疗保健计划之外；
•被排除在授予我们产品的政府合同的资格之外；
•暂停或撤回产品审批；
•产品查获；
•禁令；以及
•民事和刑事处罚，最高可达刑事起诉，导致罚款、被排除在医疗保险补偿计划之外和监禁。
此外，联邦、州或外国的法律或法规可能会发生变化，虽然我们、我们的合作者、CMO和/或服务提供商目前可能是合规的，但这种情况可能会因解释、现行行业标准或法律结构的变化而改变。
接受公司资金支持的第三方患者援助计划已成为政府和监管机构加强审查的对象。OIG制定了指导方针，建议制药商向向医疗保险患者提供共同支付援助的慈善组织捐款是合法的，前提是这些组织是真正的慈善机构，完全独立于制造商，不受制造商控制，根据一致的财务标准以先到先得的方式向申请者提供援助，并且不将援助与捐赠者的产品的使用挂钩。然而，对患者援助项目的捐赠受到了一些负面宣传，并成为政府多项执法行动的对象，原因是有指控称，这些捐款被用来推广品牌药品，而不是其他成本较低的替代产品。具体地说，近年来，根据各种联邦和州法律，政府对其患者援助计划的合法性提出了质疑，导致了多项和解。我们可能会向独立的慈善基金会提供赠款，帮助经济上有困难的患者履行保费、共同支付和共同保险的义务。如果我们选择这样做，并且我们或我们的供应商或捐赠接受者被认为在这些计划的运作中未能遵守相关的法律、法规或不断变化的政府指导，
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我们可能会受到损害赔偿、罚款、处罚或其他刑事、民事或行政制裁或执法行动。我们不能确保我们的合规控制、政策和程序足以防止我们的员工、业务合作伙伴或供应商的行为违反我们所在司法管辖区的法律或法规。无论我们是否遵守了法律，政府的调查都可能影响我们的商业行为，损害我们的声誉，转移管理层的注意力，增加我们的费用，并减少为需要帮助的患者提供基础支持的可能性。
我们受到政府监管和其他法律义务的约束，特别是与隐私、数据保护和信息安全相关的义务，我们还受到消费者保护法的约束，这些法律规范我们的营销行为，并禁止不公平或欺骗性的行为或做法。我们实际或认为不遵守此类义务可能会损害我们的业务。
GDPR对个人数据的控制器和处理器提出了严格的要求，包括对“特殊类别数据”的特殊保护，包括位于欧洲经济区和英国的数据对象的健康、生物识别和遗传信息。此外，GDPR为欧洲经济区成员国提供了广泛的权利来制定补充国家法律，例如与健康、基因和生物识别数据处理有关的法律，这可能会进一步限制我们使用和共享此类数据的能力，或者可能导致我们的成本增加，并损害我们的业务和财务状况。
不遵守GDPR的要求以及欧洲经济区成员国和英国的相关国家数据保护法，可能会稍微偏离GDPR，可能会导致高达全球年收入4%的罚款，或2000万欧元(根据英国GDPR，1750万里亚尔)，以金额较大者为准，此外，我们还可能成为诉讼和/或负面宣传的对象，这可能对我们的声誉和业务产生实质性的不利影响。由于GDPR的实施，我们需要采取多项措施，以确保数据保护制度得到遵守。GDPR要求我们告知数据当事人我们如何处理他们的个人数据以及他们如何行使他们的权利，确保我们有有效的法律基础来处理个人数据(如果这是同意，获得同意的要求具有更高的门槛)，任命一名数据保护官员来大规模处理敏感的个人数据(即健康数据)，在整个欧洲经济区和英国引入强制性的数据泄露通知要求，要求我们保存处理活动的记录，并在高风险处理的情况下记录数据保护影响评估，在我们与服务提供商签订合同时对我们施加额外的义务，需要采取适当的技术和组织措施来保护个人数据，并要求我们采取适当的隐私治理，包括政策、程序、培训和数据审计。
值得注意的是，GDPR对将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国或其他被认为没有提供足够隐私保护的地区实施了严格的规则。过去，美国的公司能够依赖欧盟-美国、英国-美国和瑞士-美国的隐私盾牌框架作为合法转移个人数据的基础 2020年7月，欧盟法院(CJEU)在C-311/18(数据保护专员诉Facebook爱尔兰和Maximillian Schrems，或Schrems II)案中宣布欧盟-美国隐私盾牌无效，理由是隐私盾牌未能为传输到美国的欧盟个人数据提供足够的保护。在同一裁决中，CJEU认为欧盟公布的标准合同条款(SCC)有效。然而，CJEU裁定，根据SCC进行的转移需要在个案基础上进行评估，以确保接受国的法律提供与欧盟“基本相同”的保护，以保护转移的个人数据，并要求企业在不符合此类标准的情况下采取补充措施。欧洲数据保护委员会(EDPB)随后在2021年6月发布的指导意见描述了这种补充措施必须是什么，并指出，如果在没有补充措施的情况下，无法提供同等的保护，企业应避免或停止转移个人数据。2021年6月4日，欧共体发布了新版SCCs，旨在解决CJEU Schrems II决定中确定的问题，并提供有关缔约方在实施新SCCs时需要进行的转让评估的进一步细节。然而，仍然有人担心SCC和其他机制是否会面临更多的挑战。同样，在2020年9月，瑞士数据保护机构认定瑞士-美国隐私盾牌框架不再是瑞士-美国数据传输的有效机制，并对SCC作为从瑞士传输个人数据的机制的有效性提出了质疑。虽然SCC为欧盟-美国数据流提供了我们的隐私盾牌认证的替代方案，但该决定(以及随后发布的某些监管指导)总体上让人对欧盟-美国数据流的合法性产生了怀疑。根据适用的数据保护法将个人数据从欧盟转移到美国的能力受到任何无法转移或负担沉重的限制，都可能阻碍我们进行试验的能力，并可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。英国不受欧盟新的SCC的约束，但已经发布了自己的传输机制，即国际数据传输协议或国际数据传输附录，允许从英国进行传输。2022年3月25日，欧盟和美国宣布了一项新的“跨大西洋数据隐私框架”的政治协议，以取代失效的隐私盾牌。该框架引入了新的约束性保障措施，以解决CJEU在Schrems II中提出的所有关切。2023年7月10日，欧盟委员会宣布，它已通过了对该数据隐私框架的充分性决定，称为欧盟-美国数据隐私框架。充分性决定的结论是，在新的框架下，美国确保对从欧盟转移到美国公司的个人数据提供足够的保护，欧盟委员会表示，因此，个人数据可以安全地从欧盟流向参与该框架的美国公司，而不必建立额外的数据保护保障措施。欧盟-美国。
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数据隐私框架将接受定期审查，由欧盟委员会与其他欧洲数据保护机构和美国当局一起进行，第一次审查将在做出充分性决定后一年内进行。
欧洲经济区成员国已经通过了实施国家法律来实施GDPR，这可能会部分偏离GDPR，欧洲经济区成员国的主管当局对GDPR义务的解释可能会因国家而略有不同，因此我们预计不会在欧盟统一的法律环境中运作。此外，英国政府现已将《数据保护和数字信息法案》或《英国法案》引入英国立法程序。英国法案的目的是改革英国退欧后的数据保护制度。如果通过，英国法案的最终版本可能会进一步改变英国和欧洲经济区数据保护制度之间的相似之处。
在我们监控欧洲经济区或英国的个人行为(即进行临床试验)的司法管辖区内，我们受当地数据保护机构的监督。我们依赖许多第三方提供我们的服务，其中一些第三方代表我们处理欧盟和/或英国个人的个人数据。我们与每一家此类提供商订立或打算订立合约安排，根据这些安排，他们在合约上有义务只根据我们的指示处理个人资料，并进行或打算尽最大努力确保他们有足够的技术和组织安全措施到位。
我们还受制于不断变化的关于电子营销和cookie的欧洲隐私法。欧盟正在用一套新规则取代《电子隐私指令》(2002/58/EC)，这些规则将以法规的形式直接在每个欧洲成员国的法律中实施，而不需要进一步颁布。虽然电子隐私条例原计划于2018年5月25日(与GDPR一起)通过，但它仍在欧洲立法程序中。2019年11月22日，欧盟理事会常驻代表委员会否决了法规草案；目前尚不清楚新法规将于何时通过。
遵守美国和国际数据保护法律法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守这些法律法规可能导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获得个人信息的临床试验受试者、员工和其他个人，以及与我们共享此信息的提供者，可能会限制我们收集、使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。
我们从联邦政府获得服务、报销或资金的能力可能会受到联邦支出和服务可能减少的影响，而我们方面无法有效适应此类变化可能会对我们的财务状况、运营结果和现金流产生重大影响。
根据2011年的《预算控制法案》，国会未能通过2013年至2021年至少1.2万亿美元的赤字削减措施，引发了对大多数联邦项目的自动削减。这些削减包括从2013年开始，每财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%。其中一些自动削减已经实施，导致支付给医生、医院和其他医疗保健提供者的医疗保险付款减少。由于修订该法规的立法，包括2018年两党预算法案，除非国会采取额外行动，否则这些削减将一直有效到2030年。根据CARE法案以及随后的立法，由于新冠肺炎大流行，从2020年5月1日到2021年12月31日暂停了这些削减。这些自动削减对我们业务的全面影响尚不确定。
如果其他联邦支出减少，任何预算缺口也可能影响相关机构，如FDA或国家卫生研究院继续发挥作用的能力。分配给联邦赠款和合同的金额可能会减少或取消。这些削减还可能影响相关机构及时审查和批准药物研发、制造和营销活动的能力，这可能会推迟我们开发、营销和销售我们批准的产品以及我们可能开发的任何其他产品的能力。此外，政府最近对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。
在我们的业务中，产品责任索赔的风险很大。如果我们不能获得足够的保险，对我们的产品责任索赔可能会对我们的业务产生不利影响。
我们的业务使我们面临人类治疗产品的开发、测试、制造和营销过程中固有的重大潜在产品责任风险。产品责任索赔可能会推迟或阻止我们临床开发计划的完成。在决定停止Revusiran的临床开发后，我们对现有的Revusiran数据进行了全面评估。我们于2017年8月报告了这项评估的结果，然而，我们的调查并未得出关于在
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奋进号第三阶段研究。此外，在2017年9月，我们宣布暂停所有正在进行的Fitusiran研究的剂量，等待对致命的血栓性SAE进行进一步审查，并与监管当局就风险缓解策略达成协议。尽管所有参与临床试验的人员都承担了风险，并且向研究调查人员和参与我们临床试验的患者提供了有关风险的信息，包括Revusiran和Fitusiran研究，但我们可能会因患者病情恶化、受伤或死亡而向我们提出产品责任索赔，这些索赔据称是由我们的候选产品之一造成的，包括Revusiran或Fitusiran。此类索赔可能不在产品责任保险的全部覆盖范围内。此外，产品责任索赔可能导致FDA对我们批准的产品、我们的制造工艺和设施或我们的营销计划的安全性和有效性进行调查，并可能召回我们的产品或采取更严重的执法行动，限制这些产品可用于的批准适应症，或暂停或撤回批准。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔也可能导致对我们产品的需求减少、我们的声誉受到损害、相关诉讼的辩护成本、管理层的时间和我们的资源被转移、对试验参与者或患者的巨额金钱奖励以及我们的股票价格下跌。我们目前有产品责任保险，我们认为这适合我们的发展阶段，包括我们批准的产品的营销和销售。我们拥有或可能获得的任何保险都可能不能为潜在的责任提供足够的保险。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理的成本获得足够的保险，以保护我们免受产品责任索赔造成的损失，这些损失可能对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求或违反内幕交易，这可能会严重损害我们的业务。
我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守政府法规、遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用以及反回扣法律和法规，或未能准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。员工不当行为还可能涉及对临床研究过程中获得的信息的不当使用，包括不正当交易，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们维持着一个全球合规计划，并继续专注于其发展和增强。我们的计划包括风险评估和监控、培养鼓励员工和第三方提出善意问题或关切的直言不讳文化，以及为审查和补救指控和确定潜在关切而定义的流程和系统。然而，识别和阻止员工不当行为并不总是可能的，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。
如果我们不遵守保护环境、健康和人类安全的法律，我们的业务可能会受到不利影响。
我们的研究、开发和制造涉及使用危险材料、化学品和各种放射性化合物。我们在剑桥和诺顿的设施中保留了大量各种易燃和有毒化学品，这些化学品是我们研究、开发和制造活动所需的。对于这些危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置，我们必须遵守联邦、州和地方的法律法规。我们相信，我们在剑桥和诺顿工厂存储、处理和处置这些材料的程序符合剑桥市、诺顿镇、马萨诸塞州联邦和美国劳工部职业安全与健康管理局的相关指导方针。尽管我们相信我们处理和处置这些材料的安全程序符合适用法规规定的标准，但这些材料造成意外污染或伤害的风险无法消除。如果发生事故，我们可能要对由此造成的损害负责，损失可能是巨大的。我们还受到许多环境、健康和工作场所安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序、接触血液传播病原体和处理生物危险材料的法律和法规。
虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用这些材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。未来可能会通过影响我们运营的其他联邦、州和地方法律法规。我们可能会招致巨额成本来遵守这些法律或法规，如果我们违反了这些法律或法规，我们可能会被处以巨额罚款或处罚。
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与专利、许可证和商业秘密有关的风险
如果我们不能为我们的发现获得并执行专利保护，我们开发和商业化我们候选产品的能力将受到损害。
我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力保护我们根据美国和其他国家的专利和其他知识产权法律开发的专有成分、方法和技术，以便我们能够防止其他人非法使用我们的发明和专有信息。然而，我们可能不拥有我们制造和商业化我们建议的产品所需的某些专利的专有权。由于某些美国专利申请在专利发布前是保密的，例如在2000年11月29日之前提交的申请，或在该日期之后提交的不会在国外提交的申请，因此第三方可能在我们不知道这些申请的情况下提交了我们未决专利申请所涵盖的主题的专利申请，并且我们的专利申请可能没有这些申请的优先权。由于这一原因和其他原因，我们可能无法获得所需的专利权，从而失去所需的排他性。此外，我们或我们的被许可方可能被要求获得第三方专利下的许可，以营销我们或我们的合作伙伴批准的一个或多个产品，或进一步开发和商业化未来的产品，或继续开发我们或我们的被许可方正在开发的候选产品。如果我们无法获得许可或不能以合理的条款获得许可，我们或我们的被许可人可能无法销售受影响的产品或进行所需的活动。
我们的战略取决于我们快速识别和为我们的发现寻求专利保护的能力。此外，我们可能会依赖第三方合作伙伴提交与我们在某些合作期间共同开发的专有技术相关的专利申请。获得专利保护的过程既昂贵又耗时。如果我们现在或未来的合作者不能以合理的成本及时提交和起诉所有必要和可取的专利申请，我们的业务可能会受到不利影响。尽管我们和我们的合作者努力保护我们的专有权，但未经授权的各方可能能够获得和使用我们认为是专有的信息。虽然已颁发的专利被推定为有效，但这并不保证该专利将在有效性挑战中幸存下来或被认为是可强制执行的。我们已经获得或在未来获得的任何专利，都可能被试图围绕我们的知识产权进行设计的各方挑战、宣布无效、判定不可执行或规避。此外，第三方或美国专利商标局或USPTO可以启动涉及我们的专利或专利申请的干扰程序。对我们的专利或专利申请提出的任何挑战、发现的不可执行性、无效或规避都将是代价高昂的，需要我们的管理层投入大量的时间和精力，可能会减少或取消第三方许可人向我们支付的使用费，并可能对我们的业务产生重大不利影响。
我们正在处理的专利申请可能不会产生已颁发的专利。包括我们在内的制药或生物技术公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实考虑。美国专利商标局及其外国同行用来授予专利的标准并不总是可预测地或统一地应用，而且可能会改变。同样，在美国和外国，包括我们的生物技术发明在内的生物技术发明将获得的最终保护程度仍然不确定，并取决于专利局、法院和立法者决定的保护范围。此外，美国国会和国际司法管辖区定期讨论修改专利法的各个方面。例如，美国发明法或AIA对美国专利法进行了许多修改。如果颁布的任何修改不能为发现提供足够的保护，包括我们追究专利侵权者要求实质性损害赔偿的能力，我们的业务可能会受到不利影响。2013年3月生效的AIA的一项主要条款，将美国的专利实践从先发明改为先申请制度。如果我们未能在竞争对手就同一发明提交申请之前提交一项发明，我们就不再有能力提供证据，证明我们在竞争对手提交申请日期之前拥有该发明，因此将无法为我们的发明获得专利保护。关于药品或生物技术专利中已授予或允许的权利要求的标的和范围，也没有统一的全球政策。
因此，我们不知道未来对我们的专有权的保护程度，也不知道向我们或其他人颁发的任何专利将允许的索赔范围。我们也在一定程度上依赖不受专利保护的商业秘密、诀窍和技术来维持我们的竞争地位。如果任何不受专利保护的商业秘密、技术诀窍或其他技术被披露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的业务和财务状况可能会受到实质性的不利影响。
未能获得和维持所有可用的法规排他性、广泛的专利范围以及最大限度地恢复或延长涵盖我们产品的专利的专利期，可能会导致失去排他性和提早进入仿制药市场，从而导致市场份额和/或收入的损失。
我们从第三方所有者那里授权专利权。如果这些所有者没有适当或成功地获得、维护或强制执行作为此类许可证基础的专利，我们的竞争地位和业务前景可能会受到损害。
我们是许多许可证的缔约方，这些许可证使我们有权获得对我们的业务必要或有用的第三方知识产权。特别是，我们已经获得了Ionis、Arbutus Biophma Corp.或Arbutus和Dicerna等公司的许可证。我们还打算在未来获得第三方知识产权的额外许可。
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我们的成功将在一定程度上取决于我们的许可人获得、维护和执行对我们许可的知识产权的专利保护的能力，特别是我们获得独家权利的那些专利。我们的许可方可能无法成功起诉我们获得许可的专利申请。即使就这些专利申请发出专利，我们的许可人也可能无法维护这些专利，可能决定不对侵犯这些专利的其他公司提起诉讼，或者可能不如我们那样积极地提起诉讼。如果没有对我们许可的知识产权的保护，其他公司可能会提供基本上相同的产品供销售，这可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响，并损害我们的业务前景。此外，我们还根据各种第三方许可将我们的权利再授权给我们的合作者。对这些再许可权利的任何损害都可能导致我们合作协议下的收入减少，或者导致我们的一个或多个协作者终止协议。
其他公司或组织可能会挑战我们的专利权，或可能主张阻止我们开发和商业化产品的专利权。
RNAi是一个相对较新的科学领域，其商业开发已经导致许多不同的专利和个人寻求在该领域获得专利保护的专利申请。我们已经获得了RNAi专利的授权和颁发，并以独家方式从第三方获得了其中许多专利的许可。我们拥有或许可的美国和世界各地关键市场的已颁发专利和未决专利申请要求许多与RNAi疗法的发现、开发、制造和商业化相关的不同方法、组成和过程。
具体地说，我们拥有一系列专利、专利申请和其他知识产权，涵盖：siRNAs的结构和用途的基本方面，包括用作治疗药物和RNAi相关机制；对siRNAs进行化学修饰，以提高其治疗和其他用途的适合性；针对特定靶点的siRNAs，作为治疗特定疾病的药物；输送技术，例如在碳水化合物结合物和阳离子脂质体领域；以及我们特定开发候选对象的所有方面。
随着RNAi疗法领域的成熟，专利申请正在由世界各地的国家专利局全面处理。关于哪些专利将颁发，以及如果他们颁发了专利，何时颁发，授予谁，以及要求什么，都存在不确定性。很可能会有重大诉讼和其他诉讼，如干预、复审和异议诉讼，以及各方间与RNAi领域专利权相关的不同专利局根据AIA的条款引入的授权后审查程序，该程序于2012年9月16日向第三方挑战者开放。此外，第三方可能会对我们专利的有效性提出质疑。例如，第三方已向欧洲专利局或欧洲专利局提交了反对我们拥有的专利EP 2723758的反对意见，要求涉及Angptl3的成分和方法，认为批准的权利要求是无效的。2021年2月，欧洲专利局举行了口头听证会，专利在那里被撤销。对欧洲专利局决定的上诉通知于2021年6月提交。此外，在2023年2月，第三方向欧洲专利局提交了一份反对我们拥有的专利EP 3366775的文件，该专利名为“修饰的核糖核酸制剂”，要求撤销该专利。口头听证预计将在欧洲专利局确定的时间举行。我们预计将在欧洲专利局和其他地方提出更多的反对意见，并将对我们投资组合中的其他专利和专利申请提出其他挑战。在许多情况下，我们或我们的对手都有上诉的可能性，可能需要数年时间才能在某些司法管辖区对这些专利做出不可上诉的最终裁决。这些和其他诉讼的时间和结果是不确定的，如果我们不能成功地捍卫我们未决和已发布的专利权利要求的专利性和范围，可能会对我们的业务产生不利影响。即使我们的权利没有受到直接挑战，纠纷也可能导致我们的知识产权被削弱。我们对第三方规避或无效我们知识产权的任何企图的辩护对我们来说可能代价高昂，可能需要我们管理层投入大量时间和精力，并可能对我们的业务和我们在RNAi领域成功竞争的能力产生实质性的不利影响。
有许多已颁发和正在申请的专利声称我们的siRNA产品需要寡核苷酸化学和修饰，这些产品由我们或我们的被许可人销售，我们的晚期候选治疗药物正在由我们或我们的被许可人开发，包括zilebesiran和fitusiran，以及我们的其他流水线产品。也有许多已颁发的专利声称靶向基因或基因的一部分可能与我们希望开发的siRNA药物相关。此外，可能存在已发布和未决的专利申请，这些专利申请可能会在法庭程序中或以其他方式针对我们提出，因为主张方认为我们可能需要这些专利用于我们的siRNA治疗候选产品或上市产品，或进一步开发和商业化未来的产品，或继续开发我们或我们的被许可人正在开发的候选产品。因此，有可能一个或多个组织将持有我们可能需要许可的专利权，或者持有可能对我们不利的专利权。如果这些组织拒绝以合理条款授予我们此类专利权的许可，和/或法院裁定我们需要针对我们声称的此类专利权，而我们无法以合理条款获得许可，则我们可能无法销售包括ONPATTRO、AMVUTRA、GIVLAARI或OXLUMO在内的产品，或进行研发或此类专利涵盖的其他活动。例如，在2017至2018年间，Silence Treateutics plc或Silence在包括英格兰和威尔士高等法院在内的多个司法管辖区提出索赔，并将我们和我们的全资子公司Alnylam UK Ltd.列为共同被告。Silence指控了各种指控，包括ONPATTRO侵犯了Silence的一项或多项专利。我们或Silence也就这起知识产权纠纷提起了多起相关诉讼。2018年12月，我们达成和解并获得许可
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与Silence达成协议，解决我们之间就专利侵权、专利无效和违约等问题在全球范围内正在进行的所有索赔、行政诉讼和监管诉讼。
如果我们卷入知识产权诉讼或与权利确定相关的其他程序，我们可能会产生巨额成本和费用，在此类诉讼或针对我们的诉讼中，我们可能会承担重大损害赔偿责任，或被要求停止我们的产品开发和商业化努力。
第三方可能会起诉我们侵犯他们的专利权。例如，2017年10月，Silence在英国起诉我们，指控ONPATTRO和我们或MDCO正在开发的其他研究RNAi疗法侵犯了Silence的一项或多项专利。2018年12月，我们和Silence解决了我们之间正在进行的所有诉讼。第三方也可能声称我们以不正当方式获取或使用其机密或专有信息。
此外，第三方可能会对我们的专利或许可专利的发明权提出质疑。例如，2011年3月，犹他大学对我们、Max Planck Gesellschaft Zur Foerderung Der Wisenschaften e.V.和Max Planck Innovation、Max Planck、Whitehead、MIT和马萨诸塞大学提起诉讼，声称犹他州的一名教授是我们某些授权专利的唯一发明人，或者是联合发明人。犹他州正在寻求纠正Tuschl专利的库存，未指明的损害赔偿和其他救济。经过几年的法庭诉讼和证据发现，法院批准了我们的即决判决动议，并驳回了犹他州法律的损害赔偿要求。在这起诉讼以及上述Dicerna诉讼的悬而未决期间，我们产生了巨额费用，在每一起案件中，诉讼都转移了我们管理层和其他资源的注意力，否则我们就会从事其他活动。
我们可能需要诉诸诉讼来强制执行向我们颁发或许可的专利，或确定他人专有权利的范围和有效性，或保护我们的专有信息和商业秘密。例如，在2015年第二季度，我们对Dicerna提起了商业秘密挪用诉讼，以保护我们从默克公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)购买的RNAi资产的权利。我们和Dicerna于2018年4月解决了我们之间正在进行的诉讼。2022年3月，我们宣布分别向美国特拉华州地区法院起诉辉瑞公司和Moderna公司，要求赔偿双方在制造和销售其信使核糖核酸或新冠肺炎疫苗过程中侵犯了美国专利号11,246,933。辉瑞加入了BioNTech SE或BioNTech的诉讼并提起反诉。2022年7月，我们又向美国特拉华州地区法院提起诉讼，分别起诉辉瑞/生物技术和Moderna侵犯美国第11,382,979号专利，要求赔偿损失。法院将辉瑞/生物技术和Moderna各自的这两项专利合并在一起诉讼中，并将各自的审判日期定在2024年11月。2023年5月26日，我们在特拉华州对辉瑞和Moderna提起额外诉讼，要求特拉华州美国地区法院就侵犯美国专利号11,590,229寻求损害赔偿。除了这项专利外，我们还在最近对辉瑞和Moderna提起的诉讼中增加了美国专利号11,633,479和11,633,480，还增加了仅针对辉瑞的美国专利号11,612,657。2023年8月9日，美国特拉华州地区法院举行了马克曼听证会，以考虑933和979年专利中使用的三个有争议的术语的含义。2023年8月21日，法院发布了解释三个任期中的两个任期的命令，并推迟了对第三个任期的裁决，等待定于2024年1月4日举行的证据听证会。随后，我们和Moderna共同同意了我们的两项专利不侵权的最终判决，该判决于2023年8月30日由法院录入，2023年9月7日，我们对2022年Moderna诉讼中的权利要求推定裁决向联邦巡回上诉法院提出上诉。权利要求构建的裁决并不影响2023年5月26日对Moderna提起的诉讼中的一项专利，该案正在按法院设定的时间表进行。针对辉瑞的两起独立诉讼仍在进行中，第三索赔期限的听证会将于2024年1月举行，2023年9月，我们和辉瑞同意将2022年和2023年的诉讼合并为一个案件，这将需要将审判日期从2024年11月推迟到2025年上半年，最终时间表由法院决定。上述专利涉及我们的可生物降解的阳离子脂类，这些阳离子脂类是新冠肺炎基因疫苗成功的基础。
在通过诉讼或其他方式保护我们的知识产权时，第三方可能会声称我们向他们不当主张了我们的权利。例如，2017年8月，Dicerna在上述商业秘密诉讼中成功增加了对我们的反诉，指控我们的诉讼代表滥用程序，并声称侵权干预其业务。此外，2017年8月，Dicerna在马萨诸塞州美国地区法院对我们提起诉讼，指控我们根据《谢尔曼反垄断法》企图垄断。如上所述，2018年4月，我们和Dicerna解决了我们之间正在进行的诉讼。
此外，在某些许可和合作协议方面，我们已同意就与知识产权或协议标的相关的诉讼所产生的某些费用向某些第三方提供赔偿。任何与知识产权有关的诉讼或其他程序对我们来说都可能是巨大的成本，即使解决方案对我们有利，而且诉讼将分散我们管理层的努力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。任何诉讼或法律程序的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研究、开发和商业化努力，并限制我们继续运营的能力。
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如果任何一方成功地声称我们创造或使用专有技术侵犯了或以其他方式侵犯了他们的知识产权，如果我们被发现故意侵犯了这些各方的专利权，我们可能会被迫支付损害赔偿金，可能包括三倍的损害赔偿金。除了我们可能必须支付的任何损害赔偿外，法院可以发布禁令，要求我们停止侵权活动或获得许可。任何专利所需的任何许可都不能以商业上合理的条款提供，如果有的话。此外，此类许可可能是非排他性的，因此，我们的竞争对手可能会获得授权给我们的相同技术。如果我们无法获得所需的许可，并且无法围绕专利进行设计，我们可能无法有效地营销我们的一些技术和产品，这可能会限制我们创造收入或实现盈利的能力，并可能阻止我们产生足够的收入来维持我们的运营。此外，我们预计，我们的一些合作将规定，我们的知识产权许可应支付给我们的使用费可能会被我们的合作者向在相关领域拥有竞争或更高知识产权地位的第三方支付的金额所抵消，这可能会导致我们通过合作开发的产品的收入大幅减少。
如果我们未能履行任何许可或相关协议下的义务，我们可能被要求支付损害赔偿金，并可能失去开发、商业化和保护我们的RNAi技术以及我们批准的产品和我们开发的任何其他候选产品所需的许可或其他权利，或者我们可能失去授予再许可的某些权利。
我们当前的许可，以及我们未来达成的任何许可，都可能强加给我们各种开发、商业化、资金、里程碑、版税、勤勉、再许可、保险、专利起诉和强制执行以及其他义务。如果我们违反任何这些义务，或以未经授权的方式使用许可给我们的知识产权，我们可能被要求支付损害赔偿金，许可方可能有权终止许可或使许可非排他性，这可能导致我们无法开发、制造、营销和销售许可技术涵盖的产品，或使竞争对手能够获得许可技术。此外，我们可能会招致巨大的成本和/或业务中断，并分散我们的管理人员的注意力，以防范许可方指控的任何违反此类许可证的行为。例如，在2018年6月，Ionis向我们发送了一份通知，声称根据我们第二次修订和重述的战略合作和许可协议，由于我们与赛诺菲的合作协议以及相关的独家TTR许可和AT3许可条款于2018年1月修订，Ionis被拖欠付款。Ionis声称，根据与赛诺菲重组相关的权利和支付给我们的金额，它被拖欠技术访问费。IONIS后来向美国仲裁协会波士顿办事处提出了针对我们的仲裁要求，其中包括违反合同。在2020年第二季度完成仲裁程序后，仲裁小组于2020年10月作出了部分裁决，要求我们提供更多信息。仲裁小组于2020年12月做出最终裁决，支持Ionis就专家组认定我们在赛诺菲重组中获得的某些权利提出的TAF请求(但拒绝了Ionis要求的TAF金额)，并有利于我们拒绝Ionis在同一重组中收到的里程碑式付款的TAF请求。陪审团的最终裁决还拒绝了Ionis关于判决前利息和律师费的要求。根据专家组的最终裁决，我们于2021年1月向Ionis支付了4120万美元。
此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，无论其是非曲直，我们可能会受到索赔，即我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。此外，虽然我们目前不能确定我们将被要求为我们的每一种经批准的产品或未来产品的销售支付的版税义务的金额，但金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在此类产品中使用的技术和知识产权。因此，即使我们成功地开发了产品并将其商业化，我们也可能无法实现或保持盈利。
与员工和其他人签订的保密协议可能无法充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露。
为了保护我们的专有技术和流程，我们在一定程度上依赖于与我们的合作者、员工、顾问、CMO、外部科学合作者和赞助研究人员以及其他顾问签订的保密协议。这些协议可能无法有效防止机密信息的泄露，也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供适当的补救措施。此外，其他人可能独立发现商业秘密和专有信息，在这种情况下，我们不能主张任何针对该方的商业秘密权。执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼，如果不能获得或维持商业秘密保护，可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。
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与竞争相关的风险
医药市场竞争激烈。如果我们不能有效地与现有药物、新的治疗方法和新技术竞争，我们可能无法成功地将我们开发的任何药物商业化。
医药市场竞争激烈，变化迅速。许多大型制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织正在为我们正在瞄准或预期瞄准的相同疾病开发新药。我们的许多竞争对手都有：
•比我们在产品发现、开发、制造和商业化的每个阶段所拥有的财力、技术和人力资源要多得多；
•在临床前试验、进行临床试验、获得监管批准以及制造、营销和销售药品方面拥有更丰富的经验；
•基于先前测试或接受的技术的候选产品；
•已获批准或处于后期开发阶段的产品；以及
•在我们的目标市场与领先的公司和研究机构达成合作安排。
我们将面临来自已经被医学界批准和接受的药物的激烈竞争，这些药物用于治疗我们可能开发的药物。例如，假设3期试验结果和监管机构的批准是积极的，我们正在开发的用于ATTR淀粉样变性伴心肌病患者的RNAi治疗药物vutrisiran将与辉瑞公司销售的tafamidine竞争，目前辉瑞公司已批准用于治疗这种疾病。我们还预计将面临进入市场的新药的竞争。目前有许多药物正在开发中，将来可能会上市，用于治疗我们可能尝试开发药物的疾病。这些药物可能比我们开发和商业化的任何产品更有效，更安全，更便宜，或更有效地营销和销售。例如，我们开发了ONPATTRO和AMVUTTRA用于治疗hATTR淀粉样变性。2018年8月，FDA批准ONPATTRO脂质复合物注射液用于治疗成人hATTR淀粉样变性多发性神经病，EC授予ONPATTRO上市许可，用于治疗成人hATTR淀粉样变性多发性神经病1期或2期。我们了解到用于治疗这种疾病的其他获批产品，包括由Ionis开发和销售的tafamelatin和inotersen，以及处于临床开发各个阶段的候选产品，包括由Ionis与阿斯利康合作开发的另一种研究药物eplontersen，它在hATTR淀粉样变性多发性神经病的3期研究中达到了共同主要和次要终点，目前正在接受FDA的监管审查，PDUFA行动日期为2023年12月22日。最后，Bridgebio Pharma，Inc.，BridgeBio于2023年7月在ATTR-CM中宣布了其TTR稳定剂Acoramidis的3期临床试验的积极结果，并指出他们预计将在2023年底前向FDA提交NDA。虽然我们认为ONPATTRO和AMVUTTRA在治疗hATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者方面具有并将继续具有竞争性产品特征，但ONPATTRO和/或AMVUTTRA可能无法与这些产品和候选产品或其他产品进行有利竞争，因此可能无法获得商业成功。此外，积极或消极的数据和/或竞争产品的商业成功或失败可能会对我们的股价产生负面影响。例如，我们的股价受到BridgeBio 3期临床试验A部分结果的负面影响。
如果我们继续成功开发候选产品并获得批准，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括：
•我们产品相对于替代疗法的安全性和有效性(如果有的话)；
•我们产品使用的容易程度，以及患者接受相对较新的给药途径的程度；
•对这些产品进行监管审批的时间和范围；
•制造、营销和销售能力的可用性和成本；
•我们产品相对于经批准的替代疗法的价格；
•报销范围；以及
•专利地位。
我们了解到，在临床开发的各个阶段，用于治疗PH 1的候选产品将与OXLUMO竞争，OXLUMO是我们在美国和欧盟批准用于治疗这种疾病的RNAi治疗药物，包括Oxabact®，OxThera AB正在开发的基于细菌的研究性治疗药物，以及Allena Pharmaceuticals正在开发的用于原发性或严重继发性高尿症的III期研究性酶治疗药物reloxaliase，Inc.此外，诺和诺德的RivflozaTM由Dicerna开发的每月一次皮下RNAi疗法（nedosiran），用于降低9岁及以上儿童和PH 1和肾功能相对保留的成人的尿草酸盐水平，于2023年10月获得FDA批准，并将与OXLUMO竞争。2020年4月，我们和Dicerna相互授予了一项非排他性协议，
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与Lumasiran和Dicerna的nedosiran相关的各自知识产权的交叉许可。我们的竞争对手可能会开发或商业化产品，这些产品与我们基于上述任何因素或其他因素开发的任何产品相比具有显著优势。此外，我们的竞争对手可能会与大型制药或生物技术公司建立战略联盟或接受其资助，从而使他们比我们更具优势。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地将其产品商业化，这可能对我们的竞争地位和业务产生不利影响。竞争性产品可能会使我们开发的任何产品过时或失去竞争力，然后我们才能收回开发和商业化我们的候选产品的费用。这些竞争对手也可能招募我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。此外，我们还面临来自现有和新的治疗方法的竞争，这些方法减少或消除了对药物的需求，例如使用先进的医疗设备。针对我们所针对的疾病开发新的医疗器械或其他治疗方法可能会使我们的候选产品失去竞争力、过时或不经济。
我们面临着来自其他公司的竞争，这些公司正在努力开发使用与我们类似的技术的新药和技术平台。如果这些公司开发药物的速度比我们更快，或者他们的技术，包括给药技术，更有效，我们成功将药物商业化的能力可能会受到不利影响。
除了我们面临的竞争药物的竞争外，我们还面临着来自其他公司的竞争，这些公司致力于使用与我们自己的技术更直接竞争的技术来开发新药。我们知道还有其他几家公司正在努力开发RNAi治疗产品。其中一些公司和我们一样，正在寻求开发化学合成的siRNAs作为药物。其他人正在遵循基因疗法的方法，目标不是用合成的siRNAs治疗患者，而是用合成的、外源引入的基因来治疗，这些基因旨在细胞内产生类似siRNA的分子。从事化学合成siRNA的公司包括但不限于武田制药有限公司或武田滨海生物技术公司、箭头制药公司或箭头、夸克制药公司、或Quark、Silence、Arbutus、Sylentis、S.A.U或Sylentis、Dicerna及其合作者、浪潮生命科学有限公司、Arcturus治疗公司以及由Arbutus和Roivant Sciences公司推出的基因科学公司。此外，我们向Ionis、Benitec Biophma Ltd.或Benitec、箭头、Arbutus、Quark、Sylentis和其他公司授予了许可证或许可证选择权，根据这些许可证，这些公司可以针对有限数量的靶点独立开发RNAi疗法。这些公司中的任何一家都可能比我们更快、更有效地开发其RNAi技术。
此外，作为我们达成的协议的结果，武田已经获得了非独家许可，而箭头作为诺华的受让人，已经获得了30个基因靶标的特定独家许可，其中包括访问我们技术的某些方面。我们还与致力于开发反义药物的公司竞争。与RNAi疗法一样，反义药物以mRNAs为靶点，以抑制特定基因的活性。Akcea Treateutics，Inc.(于2020年10月被Ionis收购)已经获得了由Ionis开发的反义药物inotersen的上市批准，该药物用于治疗患有hATTR淀粉样变性的成年患者的1期或2期多发性神经病。Ionis开发的几种反义药物已经获得批准，目前正在上市，Ionis有多个反义产品候选产品正在进行临床试验。Ionis还在使用我们许可的配体连接GalNAc技术开发反义药物，这些药物在临床和临床前研究中被证明在较低剂量下具有更高的效力，与不使用这种许可的GalNAc技术的反义药物相比。反义药物和反义技术的发展可能成为靶向mRNAs以沉默特定基因的药物的首选技术。
除了在RNAi和特定产品方面的竞争外，我们还面临着发现和开发安全有效的方法来向相关细胞和组织类型递送siRNA的激烈竞争。我们的竞争对手可能会开发出向相关细胞和组织类型传递siRNA的安全有效的方法，我们成功将竞争产品商业化的能力将受到不利影响。此外，第三方正在投入大量资源，在学术实验室和公司部门努力发现和开发将siRNA运送到相关细胞和组织类型的安全和有效的方法。我们的一些竞争对手拥有比我们多得多的资源，如果我们的竞争对手能够通过谈判获得由第三方开发的交付解决方案的独家使用权，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。
与我们普通股相关的风险
如果我们的股票价格波动，我们普通股的购买者可能会遭受重大损失。
我们普通股的市场价格已经大幅波动，并可能继续大幅波动，以应对我们无法控制的因素。一般股票市场不时经历极端的价格和成交量波动，特别是生物技术部门经历了极端的价格和成交量波动。制药和生物技术公司证券的市场价格一直非常不稳定，并经历了往往与这些公司的临床开发进展或经营业绩无关或不成比例的波动，包括其他公司报告的不利发展事件的结果。例如，在新冠肺炎大流行的最初阶段，我们普通股和其他生物制药公司的普通股的交易价格波动很大。这些广泛的市场和行业波动已经并可能在未来导致我们普通股价格的极端波动，这可能会导致我们普通股的购买者蒙受重大损失。
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我们可能会因集体诉讼而产生巨额费用。
我们的股票价格可能会因多种原因而波动，包括公开宣布我们的开发和商业化工作的进展或我们的合作者和/或竞争对手的开发和商业化工作、我们的关键人员的加入或离职、我们季度经营业绩的变化以及制药和生物技术公司的市场估值的变化。当一只股票的市场价格像我们的股票价格一样波动时，该股票的持有者偶尔会对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。
例如，2019年9月12日，切斯特县雇员退休基金单独并代表所有其他类似情况的人向纽约县纽约州最高法院提起证券集体诉讼，指控我们、我们的某些现任和前任董事和高管以及我们2017年11月14日公开发行股票的承销商违反了联邦证券法。虽然我们认为纽约州证券诉讼中的指控没有根据，但在2021年8月，各方原则上达成了解决此事的协议。在2022年4月12日的听证会上，纽约州最高法院最终批准了和解。第一部门的诉讼程序被推迟到2022年4月，等待任何和解的最终批准，并因2022年4月18日的最终批准而被撤回。未来的诉讼，包括未来的证券诉讼，可能会导致巨额成本，分散我们管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况造成严重损害。我们维持责任保险；然而，如果与诉讼相关的任何费用或费用超出我们的保险范围，我们可能被迫直接承担部分或全部这些费用和费用，这可能是相当大的。此外，我们有义务赔偿与某些诉讼有关的第三方，包括我们的高级管理人员和董事，而这些义务可能不在保险范围内。
未来出售我们普通股的股票，包括我们的主要股东、我们或我们的董事和高级管理人员，可能会导致我们普通股的价格下降。
我们的少数股东实惠地持有大量我们的普通股。截至2023年9月30日，我们的七个最大股东实益拥有我们普通股流通股的50%以上。如果我们的主要股东，或我们或我们的高级管理人员和董事在公开市场上出售大量我们的普通股，或者人们认为可能会发生这种出售，我们普通股的市场价格可能会受到不利影响。我们的主要股东出售普通股可能会使我们在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权或与股权相关的证券来筹集资金变得更加困难。
Regeneron对我们普通股的所有权可能会推迟或阻止公司控制权的变化。
截至2019年5月21日，即与2019年Regeneron合作相关的股票购买结束日期，Regeneron持有我们已发行普通股的约4%，并有权将其持股比例增加至30%。这种所有权集中可能会通过以下方式损害我们未来普通股的市场价格：
•推迟、推迟或阻止本公司控制权的变更；
•妨碍涉及我公司的兼并、合并、收购或其他业务合并；
•阻止潜在的收购者提出收购要约或以其他方式试图获得对我们公司的控制权。
根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。
公司注册证书和公司章程中的条款可能会推迟或阻止对我们的收购或我们管理层的变更。此外，这些规定可能会使股东更换董事会成员变得更加困难，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定反过来可能会影响我们的股东更换我们管理团队现有成员的任何尝试。这些规定包括：
•分类董事会；
•禁止股东在书面同意下采取行动；
•对罢免董事的限制；以及
•选举我们的董事会成员和提出可以在股东会议上采取行动的事项的提前通知要求。
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。即使拟议的合并或收购可能被一些股东认为是有益的，这些规定也将适用。
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与我们可转换票据相关的风险
偿还债务可能需要大量现金。我们可能没有足够的现金流来偿还我们的债务。
2022年9月12日，我们开始非公开发售，初始债券本金总额为9.0亿美元。在二零二二年九月十三日，参与是次发售的首次购买人行使选择权，额外购买额外债券的本金总额1.35亿元，令该批债券的本金总额达10.4亿元。该批债券的利率固定为年息1.00厘，由2023年3月15日开始，每半年派息一次，分别於每年5月15日及9月15日派息一次。我们是否有能力按计划支付本金、支付利息或为我们的债务(包括债券)进行再融资，或就任何票据转换支付现金的能力，取决于我们未来的表现，而这受到我们无法控制的经济、金融、竞争和其他因素的影响。我们的业务未来可能不会从运营中产生足够的现金流来偿还债务和进行必要的资本支出。如果我们无法产生这样的现金流，我们可能被要求采用一个或多个替代方案，例如出售资产、重组债务或以可能繁琐或高度稀释的条款获得额外的债务融资或股权资本。我们对未来任何债务进行再融资的能力，将取决于当时的资本市场和我们的财务状况。我们可能无法从事这些活动中的任何一项，或以理想的条件从事这些活动，这可能导致我们的债务违约。此外，我们未来的任何债务协议都可能包含限制性公约，可能会禁止我们采用任何这些替代方案。如果我们不遵守这些公约，可能会导致违约，如果不治愈或放弃违约，可能会导致我们债务的加速。
我们可能没有能力筹集所需的资金，以应付债券的现金转换或在发生重大变化时回购债券以换取现金，而我们未来的债务可能会限制我们在转换债券时支付现金或回购债券的能力。
债券持有人有权要求本行在债券发生重大变动(定义见管限债券的契约)时，以相等于将购回的债券本金额的100%的回购价格，另加应计及未付利息(如有)。于转换债券时，除非吾等选择只交付普通股股份以结算该等转换(不包括支付现金以代替交付任何零碎股份)，否则吾等将须就正在转换的债券支付现金。我们可能没有足够的可用现金，或在我们被要求回购已交回的票据或正在转换的票据时能够获得融资。 此外，我们回购债券或在转换债券时支付现金的能力可能会受到法律、监管机构或有关我们未来债务的协议的限制。吾等未能在该等票据的契约规定回购该等票据时回购票据，或未能按该契约的规定支付日后兑换该等票据时应付的任何现金，将构成该契约项下的违约。根据管理债券的契约或根本改变本身的违约，也可能导致根据管理我们未来债务的协议违约。如果在任何适用的通知或宽限期之后加快偿还相关债务，我们可能没有足够的资金偿还债务和回购债券，或在转换时支付现金。
此外，我们的债务，加上我们的其他财政义务和合同承诺，可能会产生其他重要后果。例如，它可以：
•使我们更容易受到美国和世界经济、行业和竞争状况的不利变化以及政府监管的不利变化的影响；
•限制我们在规划或应对业务和行业变化方面的灵活性；
•与负债较少的竞争对手相比，使我们处于不利地位;
•限制我们为收购、营运资金和其他一般公司目的而借入更多资金的能力；以及
•降低收购我们公司的吸引力或增加难度。
这些因素中的任何一个都可能损害我们的业务、运营结果和财务状况。此外，如果我们产生额外的债务，与我们的业务相关的风险以及我们偿还或偿还债务的能力将会增加。
票据的有条件转换功能如被触发，可能会对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。
一旦债券的有条件转换功能被触发，债券持有人将有权在指定期间内根据自己的选择随时转换债券。如果一个或多个持有人选择转换他们的票据，除非我们选择通过只交付普通股来履行我们的转换义务(支付现金而不是交付任何零碎的股份)，我们将被要求通过支付现金来偿还我们的部分或全部转换义务，这可能会对我们的流动资金产生不利影响。此外，即使持有人不选择转换他们的票据，根据适用的会计规则，我们可能需要将票据的全部或部分未偿还本金重新归类为流动负债，而不是长期负债，这将导致我们的营运资本净额大幅减少。
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与我们的票据有关的交易可能会影响我们普通股的价值。
部分或全部债券的转换将稀释现有股东的所有权权益，只要我们在转换该等债券时交付我们的普通股，以履行我们的转换义务。在某些情况下，我们的票据可能会根据持有人的选择在未来成为可兑换债券。如果我们票据的持有人选择转换他们的票据，我们可以通过向他们交付大量我们普通股的股份来清偿我们的转换义务，这将导致我们现有股东的稀释。
此外，关于票据的发行，我们与某些金融机构或期权交易对手进行了上限催缴。一般预期，有上限的催缴股款可在任何转换或结算票据时减少对普通股的潜在摊薄，及/或抵销吾等须支付的超过已转换票据本金的任何现金付款，而此等减值及/或抵销须受上限限制。
在建立其对上限催缴的初始对冲时，期权对手方或其各自的联营公司在债券定价的同时或之后不久就我们的普通股和/或购买的普通股进行了各种衍生交易。
期权对手方或其各自的联营公司可不时调整其对冲头寸，在债券到期日之前于二级市场交易中订立或解除与我们的普通股有关的各种衍生交易及/或买入或出售我们的普通股或其他证券(如吾等行使选择权终止上限催缴的相关部分，则很可能会在债券的任何转换、吾等于任何基本改变购回日期回购债券、任何赎回日期或吾等注销债券的任何其他日期后这样做)。这一活动可能导致我们普通股市场价格的下降和/或波动性增加。
我们不会就上述交易可能对票据价格或我们的普通股价格产生的任何潜在影响的方向或程度作出任何陈述或预测。此外，吾等并不表示期权交易对手将参与该等交易，或该等交易一旦开始，将不会在没有通知的情况下终止。
我们受制于被封顶的通话的交易对手风险。
期权对手方是金融机构，我们将面临其中任何一家或所有机构在有上限的看涨期权下违约的风险。我们对期权交易对手信用风险的敞口将不会有任何抵押品担保。过去的全球经济状况导致了许多金融机构实际或被认为的失败或财务困难。如果期权交易对手面临破产程序，我们将成为该程序中的无担保债权人，其债权相当于我们当时在与该期权交易对手的上限催缴中的风险敞口。我们的风险敞口将取决于许多因素，但一般来说，我们风险敞口的增加将与市场价格和我们普通股波动性的增加相关。此外，一旦期权交易对手违约，我们可能遭受不利的税收后果，以及比我们目前预期的普通股更多的稀释。我们不能对期权交易对手的财务稳定性或生存能力提供任何保证。
可能以现金结算的可转换债务证券的会计方法，如票据，可能会对我们报告的财务业绩产生重大影响。
在我们的简明综合资产负债表上反映票据的会计方法、计提票据的利息支出以及在我们报告的稀释后每股收益中反映我们普通股的相关股份的会计方法可能会对我们的报告收益和财务状况产生不利影响。
2020年8月，财务会计准则委员会发布了会计准则更新，我们称之为ASU 2020-06，简化了适用于可转换票据的某些会计准则。ASU 2020-06从2022年1月1日起对我们生效。
根据ASU 2020-06，票据将在我们的简明综合资产负债表上作为负债反映，初始账面金额相当于票据的本金金额，扣除发行成本。就会计目的而言，发行成本将被视为债务折价，并将在债券期限内摊销为利息支出。由于这一摊销，我们预计在会计上为票据确认的利息支出将大于我们将为票据支付的现金利息支出，这将导致报告的净收益减少或报告的净亏损增加，视情况而定。
此外，根据ASU 2020-06的规定，我们预计与票据相关的普通股股份将使用“如果转换”的方法反映在我们的稀释后每股收益中。根据这种方法，稀释后每股收益一般将在假设所有票据在报告期开始时仅转换为普通股股份的情况下计算，除非结果将是反稀释的。IF转换方法的应用可能会使我们报告的稀释后每股收益减少到我们未来盈利的程度，而会计准则可能会在未来发生变化，从而对我们的稀释后每股收益产生不利影响。
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此外，如票据的兑换符合任何条件，则根据适用的会计准则，我们可能须将票据的负债账面值重新分类为流动负债，而非长期负债。即使没有持有人转换他们的票据，这种重新分类也可能被要求，并可能大幅减少我们报告的营运资本。
项目5.其他信息
我们的高级职员和董事采用10b5-1交易计划
在截至2023年9月30日的财政季度内，我们的某些董事就购买或出售我们的证券签订了合同、指示或书面计划，旨在满足《交易法》规则10b5-1(C)中规定的条件，即基于重大非公开信息对证券交易的责任进行积极抗辩。我们将这些合同、说明和书面计划称为“规则10b5-1交易计划”，并将每个交易计划称为“规则10b5-1交易计划“我们在下面描述这些规则10b5-1交易计划的重要条款。
迈克尔·W·邦尼, 董事
在……上面2023年8月10日迈克尔·W·邦尼，我们的董事会成员，签订了规则10b5-1交易计划这一条款规定，邦尼先生通过经纪人可以出售最多30,000我们的普通股在行使授予邦尼先生的期权时收到，作为董事的补偿，受股票拆分、股票组合、股票股息和我们普通股的其他类似变化的调整。只有在2023年11月13日至2024年12月17日期间，我们普通股的市场价格高于指定价格，才能根据该计划出售股票。该计划定于2024年12月17日终止，但须在出售受该计划约束的所有股份时、在邦尼先生或经纪人终止时或在该计划中另有规定时提前终止。
David·E·I·皮特, 董事
在……上面2023年8月11日，我们董事会成员David·E·I·皮特，签订了规则10b5-1交易计划该条款规定，皮特先生可以通过经纪人出售最高可达32,450我们普通股的股票是在行使授予皮特先生的期权时收到的，作为董事的补偿，受到股票拆分、股票组合、股票股息和我们普通股的其他类似变化的调整。只有在2023年11月16日至2024年11月15日期间，我们普通股的市场价格高于指定价格，才能根据该计划出售股票。该计划定于2024年11月15日终止，但须在皮特先生或经纪终止时出售受该计划规限的所有股份时提前终止，或按计划中另有规定的情况终止。
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目录表
项目6.展品
10.1#†
注册人与F.Hoffmann-La Roche Ltd.和Genentech，Inc.之间的合作和许可协议，日期为2023年7月21日。
31.1#
根据经修订的1934年《证券交易法》颁布的规则第13a-14(A)条对主要行政人员的证明
31.2#
根据经修订的1934年《证券交易法》颁布的规则第13a-14(A)条对主要财务官的证明
32.1#+
根据1934年《证券交易法》(经修订)颁布的规则第13a-14(B)条和《美国法典》第18编第63章第
32.2#+
根据1934年《证券交易法》(经修订)颁布的规则第13a-14(B)条和《美国法典》第18编第63章第1350节对主要财务官的证明
101.SCH内联XBRL分类扩展架构文档
101.CAL内联XBRL分类扩展计算链接库文档
101.LAB内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档
101.PRE内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档
101.DEF内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档
104封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含附件101中包含的适用分类扩展信息。*)

#现提交本局。
†根据美国证券交易委员会的规则，本展览的部分内容(以星号表示)已被省略，因为此类信息(I)不是实质性的，(Ii)如果公开披露，可能会对注册人造成竞争损害。
+就1934年修订的《证券交易法》第18节或《交易法》而言，本证书不会被视为已提交，也不受该条款的责任约束。此类证明不会被视为通过引用被纳入根据修订后的1933年《证券法》或《交易法》提交的任何申请，除非通过引用明确地纳入此类申请。

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目录表
签名
根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式安排由正式授权的签署人代表其签署本报告。
Alnylam制药公司
日期：2023年11月2日伊冯·L·格林斯特里特，工商管理硕士
伊冯·L·格林斯特里特，工商管理硕士
首席执行官
(首席行政主任)
日期：2023年11月2日/杰弗里·V·波尔顿
杰弗里·V·波尔顿
执行副总裁总裁，首席财务官
(首席财务会计官)

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