美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至该年度为止7月 31, 2023.

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告。

委托文档号： 000-55863

Rafael 控股公司

(注册人的确切姓名 如其章程所规定)

布罗德街520号, 纽瓦克, 新泽西07102

(主要执行办公室地址，邮政编码)

(212)658-1450

(注册人电话号码 ，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)节登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是☒

如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是☐ 不是☒

用复选标记表示注册人 (1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类备案要求 。是☒不是☐

用复选标记表示注册人 是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒不是☐

用复选标记表示注册人 是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的申报公司或新兴成长型公司。 请参阅《交易法》规则12b-2中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和 “新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人 是否已提交报告并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告进行内部控制的有效性的评估，该报告是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，则 在备案中包括的注册人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误的更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要根据§240.10D-1(B)对注册人的任何高管在相关恢复期间收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示登记人 是否是空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是☐ 否☒

根据纽约证券交易所的报告，根据2023年1月31日(注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日)B类普通股每股4.14美元的收盘价，注册人的非关联公司持有的有表决权和无投票权股票的总市值约为$70.2百万美元。

截至2023年10月27日，注册人普通股的流通股数量为：

以引用方式并入的文件

与将于2024年1月10日举行的注册人股东年会有关的最终委托书以引用的方式并入本表格的第III部分 10-K中所述的范围。

索引

拉斐尔控股公司

表格10-K的年报

本年度报告包含符合1933年《证券法》第27A节和1934年《证券交易法》第21E节含义的前瞻性陈述，包括包含“相信”、“预期”、“预期”、“计划”、“打算”以及类似词语和短语的陈述。这些前瞻性陈述会受到风险和不确定因素的影响，这些风险和不确定性可能导致实际结果与任何前瞻性陈述中预测的结果大不相同。除了前瞻性陈述中特别提到的因素外，可能导致这些差异的其他重要因素、风险和不确定因素包括但不限于本年度报告第I部分“风险因素”第1A项下讨论的因素。前瞻性陈述 是截至本年度报告发布之日作出的，我们没有义务更新前瞻性陈述，也没有义务更新 实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果不同的原因。投资者应参考本报告中列出的所有信息以及我们根据1933年《证券法》和1934年《证券交易法》向证券交易委员会提交的报告中不时列出的其他信息，包括我们的10-Q和8-K表格报告。

我们的业务、经营业绩或财务状况可能会受到与我们的任何一项业务相关的以下任何风险以及本文档其他部分强调的其他风险的重大不利影响。我们普通股的交易价格可能会因为这些风险中的任何一个而下跌。 请注意，下面每个风险因素中使用的“我们”、“公司”等是指提供该风险因素的业务。

正如本节中所述，我们的业务面临许多风险。其中一些风险包括：

如本年度报告所用，除文意另有所指外，“公司”、“拉斐尔控股”、“我们”、“我们”和“我们”等术语统称为特拉华州的拉斐尔控股公司及其子公司。本年度报告中提到的财政年度是指截至所示日历年度的财政年度(例如，2023财政年度是指截至2023年7月31日的财政年度)。

项目1.业务

概述

Rafael Holdings，Inc.(纽约证券交易所代码：RFL)，(“Rafael Holdings”，“WE”或“公司”)是一家控股公司，在临床和早期制药公司(“制药公司”)中拥有权益，包括对Cornerstone PharmPharmticals， Inc.(前身为Rafael PharmPharmticals Inc.，一家基于癌症新陈代谢的治疗公司)的投资，以及在临床阶段制药公司LipoMedex PharmPharmticals Ltd.(“LipoMedex”)的多数股权。全资拥有的临床前癌症代谢研究业务，投资于Cyclo Treateutics，Inc.(纳斯达克代码：CyTH)，这是一家临床阶段生物技术公司，致力于通过其领先的治疗资产Trappsol为患者和患有挑战性疾病的家庭开发改变生活的药物^®Cyclo™.是对第三天实验室公司(“第三天”)的投资，该公司利用制药级技术和像Unlokt™这样的创新技术重新设想现有的大麻产品，将大麻行业更好、更清洁、更精确和更可预测的产品推向市场， 并且是拉斐尔医疗设备公司的多数股权，拉斐尔医疗设备公司是一家专注于整形外科的医疗设备公司，开发设备以推进微创手术(“拉斐尔医疗设备公司”和第三天实验室与制药公司一起代表着我们的“投资公司”)。2022年11月，该公司决定削减其早期开发工作，包括在Beller进行的临床前研究。该决定是为了减少开支，因为公司专注于探索战略机会。 公司的主要重点是通过机会性和战略性投资扩大我们的投资组合，包括满足高度未得到满足的医疗需求的治疗 。

从历史上看，该公司拥有多项房地产资产。2020年，公司出售了位于新泽西州皮斯卡特韦的一栋写字楼，并于2022年8月22日出售了位于新泽西州纽瓦克布罗德街520号的大楼，该大楼是公司的总部，并出售了几个租户和一个相关的公共车库(“520物业”)。有关出售交易的进一步详情，请参阅附注3。目前，公司持有以色列耶路撒冷一座商业建筑的一部分，作为其剩余的房地产资产。

该公司持有Cornerstone制药公司的债务和股权投资，包括优先和普通股权益以及购买额外股权的认股权证。于2021年6月17日，本公司订立合并协议，收购Cornerstone PharmPharmticals的全部所有权，以换取向Cornerstone PharmPharmticals的其他股东发行公司B类普通股。2021年10月28日，该公司宣布，CPI-613的复仇者500第三阶段临床试验^®Cornerstone制药公司的主要候选产品(DEVERMISAT)没有达到其主要终点，即显著改善转移性胰腺癌患者的总存活率。 此外，在预先指定的中期分析之后，ARMADA 2000阶段3研究的独立数据监测委员会 建议停止试验，因为确定它不太可能达到主要终点(“数据 事件”)。在编制公司截至2021年10月31日的第一季度财务报表时，美国公认的会计原则(“美国公认会计原则”)要求公司评估数据事件的影响，并根据公司实现未来价值的预期确定公司资产的账面价值是否减值。鉴于这些数据事件，本公司得出结论认为，在截至2021年10月31日的第一季度，本公司对Cornerstone PharmPharmticals的贷款、应收账款和投资的价值以及对Cornerstone PharmPharmticals的估值存在不确定性，并完全减值。2022年2月2日，本公司根据其条款终止了与Cornerstone PharmPharmticals的合并协议，立即生效。其后，本公司于2022年2月2日撤回其S-4表格中与建议合并有关的注册声明。基石正在进行全面重组交易，详情见下文及综合财务报表附注4。

Cyclo Treateutics，Inc.是一家临床阶段的生物技术公司，开发基于环糊精的产品，用于治疗神经退行性疾病。Cyclo的主要候选药物是Trappsol^®Cyclo™(羟丙基-β-环糊精)，一种治疗尼曼-皮克C型疾病(“NPC”)的药物。鼻咽癌是一种罕见而致命的常染色体隐性遗传病，导致胆固醇代谢紊乱，影响大脑、肺、肝、脾和其他器官。2017年1月，FDA授予Trappsol快速通道称号^®环磷酰胺™治疗鼻咽癌美国第一阶段研究的初始患者登记于2017年9月开始，2020年5月Cyclo公布的Top Line数据显示Trappsol具有良好的安全性和耐受性^®Cyclo™在本研究中。Cyclo目前正在进行一项3期临床试验，评估Trappsol^®儿童和成人C1型尼曼-匹克病患者的Cyclo™。2023年5月，我们购买了2,514,970股普通股和认股权证，以额外购买2,514,970股Cyclo的普通股。购买一股普通股和购买一股普通股的认股权证的价格为0.835美元。这些认股权证的行使价为0.71美元，有效期为7年。

2019年，公司成立了Beller，这是一家全资拥有的临床前癌症代谢研究业务，专注于开发一系列新的治疗化合物，包括调节癌症代谢的化合物 ，可能在癌症以外的其他适应症中有更广泛的应用。除了自己的内部发现工作外，Beller还寻求与顶尖学术机构的顶尖科学家达成合作研究协议并获得许可机会。Beller的子公司Farber Partners，LLC(“Farber”)是围绕着与普林斯顿大学技术许可办公室达成的一项协议而成立的，该办公室从普林斯顿大学化学系约书亚·拉比诺维茨教授的实验室获得技术，获得其丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT)抑制剂计划的全球独家许可。 2022年11月，该公司决定削减其早期开发努力，包括在Beller Institute进行的临床前研究。

2016年，本公司首次投资临床阶段制药公司LipoMedex PharmPharmticals Ltd.(“LipoMedex”)，并持有大部分普通股。

2023年4月，该公司投资了第三天实验室，该公司是第三天实验室制造公司的大股东，该公司利用药用级技术和Unlokt™等创新重新设想现有的大麻产品，将大麻行业更好、更清洁、更精确和可预测的产品推向市场。

2021年5月，我们成立了拉斐尔医疗设备公司，这是一家专注于整形外科的医疗设备公司，开发用于推进微创手术的仪器。

按分部分类的财务资料载于本年度报告第8项综合财务报表附注中的附注15。

我们的总部位于新泽西州纽瓦克布罗德街520号，邮编：07102。我们总部的主要电话号码是(212)658-1450，我们公司网站的主页是www.rafaelholdings.com。

我们免费提供Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及对这些报告的所有修订，以及持有超过10%股权的董事、高级管理人员和实益所有人提交的Form 3、Form 4和Form 5报告。 在这些材料以电子方式提交给证券交易委员会后，我们将在合理可行的情况下尽快在合理可行的情况下将这些材料提交给证券交易委员会(https://rafaeholdings.irpass.com))。我们的网站还包含未包含在本年度报告(Form 10-K)或我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中的信息。

最近的发展

2023年10月20日，我们行使了认股权证，购买了2,514,970股Cyclo普通股，并获得了一份新的认股权证，将额外购买2,766,467股普通股 ，总购买价为1,785,629美元。新权证的行使价为每股0.95美元，期限为四年。

2023年8月2日，我们增加了对Cyclo的投资，购买了4,000,000股Cyclo普通股和认股权证，以购买额外4,000,000股Cyclo普通股 ，总收购价为5,000,000美元。这些认股权证的行使价为1.25美元，期限为7年。

2023年8月，拉斐尔医疗设备公司从第三方筹集了925,000美元，之后我们在完全稀释的基础上保留了拉斐尔医疗设备公司约53%的股份

业务描述

我们致力于推进我们投资公司的发展计划，包括Cornerstone PharmPharmticals、LipoMedex Cyclo Treeutics、Rafael Medical Devices和Day Three Labs。 我们还寻求通过机会性投资进一步扩大我们的投资组合，包括满足高度未得到满足的医疗需求的疗法。从历史上看，该公司拥有房地产资产。2020年，公司出售了位于新泽西州皮斯卡特韦的一栋写字楼，在2022财年结束后，公司出售了520号物业。目前，该公司持有以色列耶路撒冷一座商业建筑的一部分，作为其剩余的房地产资产。

投资公司

概述

We are a company with interests in clinical and early-stage pharmaceutical companies, through an investment in Cornerstone Pharmaceuticals, Inc., a clinical stage cancer metabolism-based therapeutics company, and a majority equity interest in LipoMedix Pharmaceuticals, a clinical stage pharmaceutical company. Our wholly-owned Barer Institute, is a preclinical cancer metabolism research operation formed in 2019 to focus on developing a pipeline of novel therapeutic compounds, including compounds to regulate cancer metabolism with potentially broader application in other indications beyond cancer. In addition to its own internal discovery efforts, Barer pursued collaborative research agreements and in-licensing opportunities with leading scientists from top academic institutions. Barer’s majority owned subsidiary, Farber Partners, LLC (“Farber”), was formed around one such agreement with Princeton University’s Office of Technology Licensing for technology from the laboratory of Professor Joshua Rabinowitz, in the Department of Chemistry, Princeton University, for an exclusive worldwide license to its SHMT (serine hydroxymethyltransferase) inhibitor program. In November 2022, the Company resolved to curtail its early-stage development efforts, including pre-clinical research at Barer. We are invested in Cyclo Therapeutics, Inc. (Nasdaq: CYTH) (“Cyclo Therapeutics” or the “Cyclo), a clinical-stage biotechnology company dedicated to developing life-changing medicines for patients and families living with challenging diseases through its lead therapeutic asset, Trappsol^®Cyclo™。迄今为止，我们的重点一直是投资和资助， 发现和开发新的疗法，我们进一步寻求通过机会性投资扩大我们的投资组合，包括 治疗，以解决高度未满足的医疗需求。

基石

我们通过 拥有90%股权的非运营子公司Pharma Holdings，LLC（“Pharma Holdings”）持有Cornerstone的权益。Pharma Holdings拥有CS Pharma Holdings， LLC（“CS Pharma”）50%的股权，CS Pharma是一家非经营实体，拥有Cornerstone的股权，包括4400万股Cornerstone 系列D可转换优先股和979，617股普通股。因此，本公司直接持有其由Pharma Holdings持有之基石 权益之90%实际权益及间接持有其由CS Pharma持有之权益之45%实际权益。

Cornerstone正在进行全面的 重组交易，包括根据信贷额度协议转换债务和公司持有的本票， 转换和修改其他Cornerstone债务，RP Finance持有的Cornerstone债务延期，反向 股票分割，将基石所有已发行的优先股转换为普通股并采取某些治理措施。该交易受公司无法控制的一些条件的限制。

科学和临床前：

CPI-613^®（devimistat）是通常瞬时的、酰化的硫辛酸催化中间体的稳定的 类似物。CPI-613^®中间体被设计为 破坏线粒体功能，从而降低TCA循环功能;因此，CPI-613^®（devimistat）误导这些 肿瘤系统，触发线粒体应激并关闭癌细胞TCA循环。CPI-613^®被设计为广泛影响肿瘤代谢，包括破坏线粒体和潜在地嵌入癌细胞膜。已经发现代谢和线粒体应激触发肿瘤细胞中的凋亡和坏死细胞死亡途径（Zachar等人，J Mol Med， 2011， 89：1137-48; Stuart等人，癌症代谢2014, 2，4：在Bingham等人中综述，临床药理学专家评论2014年，7：837-46和Hammoudi等人，中国癌症杂志。2011年，30：508-25）。CPI-613^®被认为具有抗癌 活性。结合CPI-613^®与一般的代谢应激源，如化疗，有可能导致有效杀死甚至最难治的肿瘤，如胰腺癌。迄今为止，在Cornerstone Pharmaceuticals的 1/2期试验中观察到了这些效应（Alistar等人，2017; Pardee等人，2018年）。CPI-613^®在动物研究中发现在肿瘤中选择性地积累。CPI-613是具有脂肪酸尾部的硫辛酸类似物，其可能能够利用脂肪酸转运蛋白。 已证明癌细胞上调脂肪酸代谢以支持肿瘤发生。Cornerstone继续研究devimistat 及其潜在的作用机制。

CPI-613的潜在优势^®（devimistat）优于替代性抗代谢和抗癌药物。据信它被癌细胞选择性地吸收。CPI-613^®预计对健康细胞的毒性最小(即安全且耐受性良好)， 可能允许延长疗程。此外，其毒性特征可能允许CPI-613^®(Devimisat)与其他药物和老年患者联合使用。这些可能的联合疗法包括为主要恶性肿瘤制定的护理标准，允许对无法手术切除的癌症进行潜在的治疗。此外，这一毒性特征可能支持 服用可能与CPI-613协同作用的抗癌药物的鸡尾酒^®。因此，CPI-613^®该药的广谱活性以及通过靶向癌症代谢治疗多种肿瘤类型的可能性正在研究中，这些肿瘤包括难治性癌症、高风险癌症、实体瘤以及血液系统恶性肿瘤和晚期癌症。

进行了几项临床前药理学和毒理学研究(包括良好实验室实践毒理学(GLP Tox)研究)，以研究CPI-613的药代动力学(PK)、药物代谢、安全性和抗癌活性^® (偏离错误)。在……里面体外培养和离体 研究， CPI-613^®显示出对肿瘤细胞系和细胞的抗癌活性。^®在非恶性细胞中摄取较少。使用体内不同肿瘤类型的动物模型来评估CPI-613的剂量反应、PK和代谢^®(异常错误)。在所研究的动物模型中，该药物耐受性良好。在这些动物模型中，与未经处理的对照组相比，观察到存活时间延长。GLP毒理学研究表明，任何与CPI-613有关的不良事件^® (异常)被认为是暂时的，并且主要在急性给药期间观察到；动物在给药后恢复正常(即，毒性是可逆的或可恢复的)。_最大值CPI-613的峰值浓度和曲线下面积(AUC)^®在大鼠和小型猪身上进行的GLP Tox研究表明，安全边际预计可以覆盖C_最大值和AUC CPI-613^®在所研究的剂量下，在急性髓细胞白血病和胰腺癌患者中。

临床亮点：

超过890名患者服用CPI-613^®（devimistat）迄今为止在24项正在进行或已完成的临床试验中。

在吉西他滨和顺铂 联合或不联合CPI-613的IB/II期研究中^®（devimistat）作为晚期胆道癌患者的一线治疗（BilT-04）， 在1B期部分，客观缓解率为45%（1例完全缓解和8例部分缓解）。中位无进展生存期 为10.0个月。

目前，有4项临床试验正在招募受试者：

Cornerstone还在考虑将devimistat与其他化合物联合用于不同适应症的其他临床试验。

于二零二三年三月，基石从Calithera Biosciences，Inc. Cornerstone目前正在探索 在不同肿瘤适应症中开发telaglenastat的选择。

巴勒

于二零一九年，本公司成立Barer，作为 早期小分子研究业务，专注于开发新型治疗靶点的管道。Barer项目主要 关注治疗肿瘤的新方法，包括调节癌症代谢、合成致死途径、T细胞营养素和自身免疫。Barer寻求与顶级学术 机构的顶尖科学家达成合作研究协议和获得许可的机会。Farber是Barer的控股子公司，是根据与普林斯顿大学技术许可办公室签订的一项此类协议而成立的，该协议涉及普林斯顿大学化学系Joshua Rabinowitz教授实验室的技术，用于其SHMT（丝氨酸羟甲基转移酶）抑制剂计划的全球独家许可。2022年11月， 公司决定缩减其早期开发工作，包括Barer的临床前研究。

LipoMeethyl

LipoMeidine是一家处于临床阶段的以色列公司， 专注于开发一种候选产品，该产品具有基于脂质体递送的创新、安全和有效的癌症治疗潜力。 截至2022年7月31日，本公司于LipoMeidine的所有权权益约为95%。

关于Promitive^®:

LipoMedex的成立是为了推进丝裂霉素-C(MMC)专利前药的制药和临床开发，并将其高效地通过脂质体输送到癌细胞。这种专利的 分子被称为普罗米特-聚乙二醇化丝裂霉素-C脂质体前体药物(PL-MLP)，旨在克服与临床使用丝裂霉素-C相关的毒性，并将其转变为靶向抗癌疗法，可能成为各种高度未得到满足需求的癌症的首选治疗方法。LipoMedex的发明者和科学创始人是以色列希伯来大学Shaare Zedek医学中心的Alberto Gabizon医学博士和博士。他是Doxil的共同发明者和共同开发者^®(聚乙二醇化多柔比星脂质体)是一种基于类似药物开发策略的成功和广泛使用的抗癌产品。 Gabizon教授是少数几位深入了解脂质体药物成功开发和商业化过程的科学家之一。

原生的^®是为以专利前药形式靶向传递MMC而设计的。原生的^®由于脂质体的渗透性和滞留效应(EPR)增强，因此具有肿瘤靶向优势。一旦进入肿瘤细胞，前体药物被肿瘤组织中大量存在的硫代裂解试剂转化为活性药物(MMC)，MMC诱导DNA交联，导致肿瘤细胞死亡。在临床前研究中，普罗米特^®在动物模型(胰腺、结直肠、胃、乳腺、卵巢、黑色素瘤、膀胱)中抑制癌细胞生长，包括多药耐药肿瘤，作为单一疗法以及与放射治疗和/或经批准的抗癌药物联合使用。在这些研究中，Promitil^®被发现比MMC更有效，毒性更低，是MMC的3倍。

LipoMedex已经完成了3项关于Promitil的临床研究^®包括：

百余例患者应用普罗米特治疗^®作为单一药物或与其他抗癌药物或放射治疗联合进行的三项临床研究，在美国IND下进行，以评估安全性、PK概况和初步疗效，并将40名患者作为指定患者进行同情治疗。^®每3或4周静脉滴注一次，剂量高达2毫克/公斤似乎耐受性良好。除了轻微的骨髓抑制外，没有其他毒性反应，如皮肤刺激、口腔溃疡、神经性疼痛、腹泻或脱发。原生的^®在血浆中稳定，半衰期约为20小时(裸MMC为40-50分钟)。

临床开发的后续步骤 ：

同源重组（homembryonic recombination，HR）是一个进化上高度保守的DNA双链断裂修复过程，BRCA 1和BRCA 2蛋白在其中发挥重要作用。BRCA 1和/或BRCA 2基因中携带生殖系突变的患者发生 乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的终生风险显著增加。具有BRCA突变的肿瘤对含铂化疗敏感， 对抑制聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的药物过敏。然而，尽管它们具有初始抗肿瘤活性，但已描述了多种 耐药机制，并且耐药的发展限制了基于铂和PARP抑制剂 （PARPi）疗法的临床效用。总体而言，治疗与HR中有害生殖系突变相关的癌症，如BRCA 1、 BRCA 2和PALB 2（BRCA 2的伴侣和定位子）仍然是一个挑战。

临床前研究表明，MMC可有效 杀死BRCA 2突变型肿瘤。MMC的临床疗效也已在接受过大量预治疗的伴有 BRCA 1突变的卵巢癌患者和伴有PALB 2基因突变的晚期吉西他滨耐药胰腺癌患者中报告。胰腺导管腺癌 （PDAC）仍然是最致命的恶性肿瘤之一，5年生存率仅为5%。手术被认为是 唯一的潜在治愈性治疗;然而，只有20%的诊断为PDAC的患者在诊断时是手术的候选者 ，并且通常随后复发和治疗抵抗。尽管在过去二十年中在全身联合 化疗的开发方面取得了进展，但在改善PDAC患者的生存结局方面的进展停滞不前。

基于MMC在BRCA突变肿瘤中的临床前和临床 疗效以及Promitil在人体中的安全性改善，LipoMeetil认为 Promitil可为胰腺癌患者提供重要的治疗选择。因此，计划进行一项临床试验，以评估 Promitil在BRCA 1、BRCA 2或PALB 2中存在有害生殖系突变的癌症患者中的安全性、耐受性和疗效。

原生的^®基于 的管道产品：

除了Promitil^®，LipoMeetil 开发了其他Promitil^®具有潜在重要应用的产品：

Cyclo Therapeutics Inc

Cyclo是一家处于临床阶段的生物技术公司 ，开发用于治疗神经退行性疾病的环糊精产品。Cyclo于2014年向 美国食品药品监督管理局（“FDA”）提交了其主要候选药物Trappsol的II类药物主文件^®Cyclo™（羟丙基β环糊精）作为C型尼曼-皮克病（“NPC”）的治疗。NPC是一种罕见的和致命的常染色体隐性遗传病，导致胆固醇代谢紊乱，影响脑、肺、肝、脾和其他器官。2015年，Cyclo启动了 Trappsol国际临床项目^®Cyclo™作为NPC的治疗方法。2016年，Cyclo向FDA提交了一份研究性 新药申请（“IND”），其中描述了其在美国单个临床中心进行的随机、双盲、平行 组研究的I期临床计划。I期研究评估了Trappsol的安全性和药代动力学^® Cyclo™以及胆固醇代谢标志物和NPC标志物在Trappsol静脉给药的12周治疗期间 ^®Cyclo™每两周对18岁及以上的参与者进行一次。IND于 2016年9月获得FDA批准，2017年1月，FDA授予Trappsol快速通道认定^®Cyclo™用于治疗NPC。美国I期研究的初始患者入组于2017年9月开始，2020年5月，Cyclo公布了显示Trappsol良好安全性和耐受性特征的顶线数据 ^®Cyclo™在这项研究中。

CLECO还完成了由欧洲监管机构批准的I/II期临床研究，并在英国、瑞典和以色列建立了临床试验中心。I/II期研究评估了曲普索尔的安全性、耐受性和有效性^®Cyclo™通过一系列临床结果，包括神经学、呼吸、胆固醇代谢和鼻咽癌标志物的测量。与为期12周的第1阶段研究(单一美国站点)一致，欧洲/以色列研究使用了曲普索尔^®在双盲随机试验中，鼻咽癌患者每两周静脉注射一次Cyclo™，但不同之处在于研究周期为48周(24剂)。2021年3月，Cyclo宣布，完成试验的患者100%(12人中有9人)病情改善或保持稳定，89%的患者至少在17个领域的鼻咽癌严重程度量表的两个领域达到了改善的疗效结果衡量标准 。

此外，在2020年2月，Cyclo与FDA就启动曲普索尔的关键第三阶段临床试验进行了面对面的 “C类”会议^®Cyclo™ 基于迄今获得的临床数据。在那次会议上，Cyclo还与FDA讨论了根据联邦食品、药物和化妆品法案第505(B)(1)条提交的新药申请(NDA) ，用于治疗患有曲普索尔的儿童和成人患者的鼻咽癌^® Cyclo™。2020年2月，也向欧洲药品管理局(“EMA”)提交了类似的请求，寻求EMA的科学建议和方案协助，以继续在欧洲进行第三阶段临床试验。2020年10月，Cyclo收到了FDA关于拟议的第三阶段临床试验的“研究可能继续进行”的通知，并于2021年6月开始参加Trappsol的关键第三阶段研究TransportNPC^®环磷酰胺™治疗鼻咽癌

他们已完成的临床研究的初步数据表明，曲普索尔^®Cyclo™清除细胞中的胆固醇和其他脂质的有毒沉积物，在外围具有一致的药代动力学 曲线，并跨越鼻咽癌患者的血脑屏障，并使鼻咽癌患者的神经和神经认知 受益和其他临床改善。这些发现的全部意义将作为我们临床试验(包括已完成和正在进行的)数据的最终分析的一部分来确定。

2010年5月17日，FDA指定特拉普索尔为^®作为一种治疗鼻咽癌的孤儿药物，Cyclo™将获得独家销售曲普索尔的权利^®Cyclo™ 在美国食品和药物管理局批准后用于治疗鼻咽癌七年。2015年4月，Cyclo还获得了Trappsol的孤儿药物名称^®在欧洲的Cyclo™，它将在监管部门批准后为Cyclo提供10年的市场独家经营权， 这一期限将延长至12年，前提是EMA的儿科委员会接受了我们的儿科调查计划(PIP) 证明Trappsol^®Cyclo™面向儿科人群。2017年1月12日，Cyclo获得FDA的快速通道称号 ，2017年12月1日，FDA将NPC指定为罕见儿科疾病。

Cyclo还继续经营其遗留下来的精细化工业务，包括向制药、营养和其他行业销售环糊精和相关产品， 主要用于诊断和特殊药物。

Cyclo的核心业务已转变为一家主要专注于开发基于环糊精的治疗疾病的生物制药的生物技术公司。

全球第三阶段临床研究(TransportNPC)

Cyclo正在进行的第三阶段临床试验(CTD-TCNPC-301)TransportNPC是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的治疗研究，适用于多达93名确诊为NPC1的三岁及以上患者。本研究的目的是评价2000 mg/kg剂量曲普索尔的安全性、耐受性和有效性。^®与安慰剂相比，Cyclo™(羟丙基倍他环糊精)每两周缓慢静脉注射一次。患者将随机接受曲普索尔治疗^®Cyclo™或安慰剂，比例为2：1。研究持续时间为96周，48周为非盲法中期分析。在介入研究之后，开放标签延长了长达96周 。从第36周开始，疾病进展在临床总体印象严重程度量表中恶化两级超过12周的患者可以转移到开放标签治疗。在第48周和第96周将通过主要疾病特征的综合评分来衡量疗效。一项子研究正在进行中，并在美国以外进行，对象是12名年龄在0-3岁之间的可能没有症状的患者。子研究的结果是安全性、临床和照顾者对疾病的印象。

欧洲和以色列I/II期临床研究

Cyclo在欧洲、英国和瑞典完成了一项I/II期临床研究。这项研究评估了曲普索尔的安全性、耐受性和有效性^®在三个剂量组(1,500 mg/kg、2,000 mg/kg和2,500 mg/kg)中，Cyclo™通过包括神经系统和呼吸系统在内的一系列临床结果，以及胆固醇代谢和鼻咽癌标志物的测量。这项研究中的第一个患者是在2017年7月 ，2020年2月，Cyclo宣布完成了这项研究中的12名患者的招募。本研究的疗效、结果衡量标准和结果 如下：

疗效结果衡量标准1：在NPC临床严重程度量表测量的17个领域中，有两个或更多领域至少减少(或改善)1分。

结果:

疗效结果衡量标准2：在48周时，从《全球疾病印象》中的 基线变化。

结果:

其他数据:

美国I期临床研究

2016年9月，FDA批准了Cyclo的第一阶段临床计划，在美国进行随机、双盲、平行分组研究。第一阶段研究评估了曲普索尔的安全性^® 曲普索尔静脉注射治疗14周期间的Cyclo™、胆固醇代谢标志物和鼻咽癌标志物^®两个剂量组(1500 mg/kg和2500 mg/kg)给18岁及以上的受试者每两周一次Cyclo™。本研究已于2019年10月完成登记，2020年5月，Cyclo公布了Top Line数据，显示Trappsol具有良好的安全性和耐受性^®Cyclo™在本研究中。本研究的其他数据包括 以下数据：

第三天的实验

第三天实验室是一家技术公司， 专注于为提高疏水化合物的生物利用度创造解决方案，特别关注用作药品和食品补充剂产品中活性成分的化合物 。第三天实验室继续在美国开展制造、销售和营销活动，并在以色列开展研发活动。第三天实验室的控股子公司第三天实验室制造 致力于大麻和大麻行业的技术商业化，并开发了专门为提高大麻类化合物的生物利用度而设计的技术解决方案。

第三天实验室团队及其子公司第三天实验室制造团队在药物开发、消费品制造和分销以及产品工程方面拥有专业知识，包括制药和食品技术开发。第三天实验室作为一个集团定位于食品补充剂和制药领域的大型可定位市场，专注于具有最大可定位范围的活性成分的研究和开发。

拉斐尔医疗设备公司

拉斐尔医疗设备公司是一家专注于整形外科的医疗设备公司，目前专注于开发手术和程序设备，旨在为患者和医疗保健提供者提供有意义的优势 。它目前的主要产品之一是骨科关节镜器械。

拉斐尔医疗设备公司组建了一支在工程、质量、设计发现和设备开发方面拥有专业知识的内部 团队，他们在过去创造了成功的商业医疗设备 。它已经开始扩大其由经验丰富的设备创建者和关键意见领袖组成的专家网络，并希望开始产生商业存在。

整形外科构成了一个巨大的潜在市场。 Rafael Medical Devices正在寻求整合I、II和III类设备的产品组合，以降低需求和市场重叠的设备组合的风险 。这一战略旨在最大限度地减少供应链需求，同时最大限度地发挥市场潜力。

我们的战略

我们是一家在临床和早期投资公司拥有权益的公司，通过对Cornerstone PharmPharmticals的投资，我们在LipoMedex、Beller Institute的多数股权，在Cyclo Treeutics和Day Three Labs的权益，以及在Rafael Medical Devices的多数股权。从历史上看，我们的重点是投资和资助实体发现和开发新的癌症疗法。

我们的努力重点可能会随着市场状况、我们内部开发努力的结果、以可接受的条件获得投资机会、我们可能寻求的投资和收购机会以及这些目标的发展而发生变化。最近，我们将重点 扩展到制药行业的机会，而不仅仅是癌症治疗、其他与医疗保健相关的投资以及生物制药以外的机会。

我们在生物制药领域的目标是扩大我们的产品组合，开发并推向市场治疗药物，以满足高度未得到满足的医疗需求、机会性投资、收购和资产许可 。

我们计划继续投资于临床前和临床阶段的医疗保健机会，包括我们已经感兴趣的机会，当确定与我们的目标一致时，并根据研发结果的保证转向临床阶段计划，同时准备好利用可能出现的其他机会 。

我们的内部和外部投资决策将基于我们的开发和临床前活动以及其他运营开发的进度和结果，以及可用于投资、收购或许可的目标。

政府监管和合规

我们的业务、产品和潜在的未来客户 受到FDA和美国其他联邦和州当局以及外国司法管辖区类似当局的广泛政府监管。全球监管环境日益严格、不可预测、 和复杂。全球有一种趋势，即增加与医疗产品相关的监管活动。

在美国，我们的候选产品和设备 根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FFDCA)和《公共卫生服务法》(PHSA)及其实施条例作为药品或生物制品进行监管，或根据FFDCA及其实施条例作为医疗器械进行监管， 均由FDA修订和执行。这些法律规定了我们的候选产品和候选设备将 推向市场的流程。FDA颁布了广泛的法规，对药品、生物制品和医疗器械的开发、设计、非临床和临床研究、制造、安全性、有效性、标签、包装、储存、安装、服务、记录保存、上市前审批、不良事件报告、广告、促销、营销和分销、上市后监督以及进出口 的方方面面进行控制。此外，FDA还通过旨在确保产品在上市前安全有效(S)且在其他方面符合FFDCA和/或PHSA的适用要求 的流程来控制产品进入市场。

美国的药品审查和审批

在美国，FDA根据FFDCA及其实施条例批准和监管药品。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守FFDCA和其他适用法律的要求，可能会使申请人和/或赞助商受到各种行政或司法制裁，包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、实施临床搁置、发布警告信和其他类型的合规函、产品召回、产品扣押、 完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还利润、返还利润、 返还利润、或由FDA和司法部或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚。

Cornerstone、LipoMedex、Cyclo Treeutics和Beller‘s(统称为“制药公司”)的每个候选产品都必须通过FDA的新药申请或NDA批准。寻求批准在美国销售和分销新药产品的申请人通常必须满足以下条件：

在申请人开始测试具有人体潜在治疗价值的化合物之前，候选药物进入临床前测试阶段。临床前研究包括产品化学、毒性和配方的实验室 评价，原料药的纯度和稳定性，以及 体外培养 和动物研究，以评估药物在人体初步试验中的潜在安全性和活性，并建立治疗用途的基本原理。临床前试验的实施必须符合联邦法规和要求，包括药物非临床研究质量管理规范（GLP）要求。申办者必须提交临床前试验的结果，以及生产信息、 分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟定的临床方案，作为IND的一部分提交给FDA。IND是FFDCA的豁免， 允许未经批准的药物在州际贸易中运输，用于临床研究 试验和申请FDA授权向人类施用研究药物。在 州际运输和给药任何新药之前，必须获得此类授权，该新药不是已批准NDA的主题。IND在FDA收到后 30天自动生效，除非FDA在30天内将临床试验置于临床暂停状态。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时间，因安全性问题或不合规而对候选药物实施 临床搁置。

申办者可以选择，但不要求， 在IND下进行国外临床研究。当在IND下进行国外临床研究时，必须 满足所有FDA IND要求，除非豁免。当国外临床研究不是在IND下进行时，申办者必须确保研究符合 某些FDA监管要求，以将研究用作IND或监管批准申请的支持。此类研究必须 按照GCP进行，包括独立伦理委员会或IEC的审查和批准以及 受试者的知情同意。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的法规旨在 帮助确保对入组非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及所得数据的质量和完整性 。它们还有助于确保非IND国外研究的实施方式与 IND研究所需的方式相当。

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前提供书面知情同意 。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。 每个方案必须作为IND的一部分提交给FDA，然后才能在美国开始临床试验。此外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在临床试验在每个机构开始之前审查和批准任何临床试验的计划，并且IRB必须至少每年进行持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。

人体临床试验通常分四个连续阶段进行，当FDA授权时，这些阶段可能会在某些有限的情况下重叠或合并：

第一阶段。该药物最初被引入少量健康的人体受试者中，或者在某些适应症(如癌症)中，被引入目标疾病或疾病(如癌症)的患者中，并对其安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能，还进行 以获得其有效性的早期迹象并确定最佳剂量。

第二阶段。该药物适用于目标患者群体中有限数量的患者，以确定可能的不良反应和安全风险，初步 评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。

第三阶段。这些临床试验通常被称为“关键”研究，指的是FDA或其他相关监管机构将用来确定是否批准一种药物的关键数据(但不是唯一的数据)的一项或多项研究。该药物在受控良好的 临床试验中，通常在地理上分散的临床试验地点，在目标患者群体中对更多的患者进行管理，以生成足够的数据来统计评估产品的有效性和安全性以供批准，建立产品的总体风险-收益概况，并为产品的标签提供足够的信息。

第四阶段。可能需要进行审批后研究 ，或者赞助商可以自行决定进行研究，以便在最初获得监管部门批准后收集其他数据。这些研究用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外的经验和额外的安全性和/或有效性数据。

详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年向FDA提交一次，如果发生严重不良事件，则更频繁。此外，对于下列任何情况，必须向FDA提交IND 安全报告：严重和意外的疑似不良反应；其他研究或动物或体外试验的结果，表明暴露于药物中的人类存在重大风险；以及如果严重疑似不良反应的情况比研究人员手册中列出的情况有任何临床上重要的 增加。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，赞助商必须开发用于测试最终药物的身份、强度、质量、纯度和效力的 方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会出现不可接受的变质。

如果临床试验成功，药物开发过程的下一步是准备NDA或BLA，并向FDA提交生物制品许可证申请。NDA 或BLA是药品申请人正式建议FDA批准一种或多种适应症的新药或生物在美国上市和销售的工具。产品开发、临床前研究和临床试验的结果以及对制造过程的详细说明、对药物化学进行的分析测试、建议的标签、 和其他相关信息将作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，请求批准该产品上市。提交保密协议或BLA需要支付大量使用费；在某些有限的情况下可以获得豁免。 例如，具有孤儿药物名称的产品不需要缴纳使用费。

FDA审查提交给 的所有NDA和BLA，确定是否存在任何缺陷，然后才能正式接受深入审查申请，也称为NDA或BLA的“备案” 。FDA还可以在决定是否接受NDA或BLA申请之前要求提供更多信息。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对保密协议或BLA进行深入审查。

在NDA或BLA提交被接受以供 备案后，FDA审查NDA或BLA，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，该产品是否按照cGMP生产以确保和保持产品的身份、强度、质量和纯度，以及该产品是否有针对其预期用途的适当标签。有一个两级审查时间系统 --标准审查和优先审查。优先审查指定意味着FDA的目标是在2个月的申请期之外，在6个月内对申请采取行动(标准审查为10个月)。在审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解策略或REMS，以确保药物或生物制剂在获得批准后的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则NDA的赞助商必须提交建议的REMS；如果认为需要REMS，FDA将不会批准没有REMS的NDA。

在批准保密协议或BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。这些审批前检查可能涵盖与NDA或BLA提交相关的所有设施，包括药品成分制造(例如活性药物成分)、成品 制造和控制测试实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在 要求的规格内持续生产。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点 ，以确保符合GCP。

FDA被要求将一种新药的申请提交给咨询委员会，或解释为什么没有这样的转介。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立 专家组成的小组，负责审查、评估申请并就申请是否应获得批准以及在何种条件下批准提出建议。FDA不受咨询委员会的建议的约束，但它在做出药物批准的决定时会仔细考虑这些建议。

根据FDA对NDA或BLA的评估及附带信息，包括对生产设施和临床试验场地的检查结果，FDA可签发批准信或完整的回复信。批准函授权 产品的商业营销，并提供特定适应症的特定处方信息。一封完整的回复信通常会概述申请中的不足之处，并可能要求赞助商进行大量额外测试或收集重要的额外数据和信息，以便FDA重新考虑申请。如果发出了完整的回复函，申请人可以 重新提交申请，解决完整回复函中确定的所有不足之处，也可以撤回申请。 如果FDA在重新提交NDA或BLA时对这些不足之处进行了令FDA满意的解决，FDA将 签发批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交，这取决于所包括的信息类型和FDA对重新提交的分类。即使提交了这些附加信息，FDA最终也可能会判定该申请不符合审批的监管标准。

如果产品获得监管部门的批准， 批准可能仅限于特定的疾病(S)和剂量(S)，或者使用的适应症(S)可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能会要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。此外，FDA可能要求进行第四阶段测试，其中包括旨在进一步评估产品安全性和/或有效性的批准后临床试验，还可能要求测试和监控计划，以监控已商业化的经批准产品的安全性。

快速通道、突破性治疗和优先 审核指定

FDA有权指定某些产品 进行快速审查，如果这些产品旨在满足在治疗严重或危及生命的疾病或状况时未得到满足的医疗需求 。这些计划是快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定。

加速审批路径

FDA可以加速批准一种产品 用于严重或危及生命的疾病，该产品为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势 ，条件是确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。如果该产品对中间临床终点有影响，并且可以在对不可逆转的发病率或死亡率或IMM的影响之前进行测量，并且考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏 ，合理地有可能预测对IMM或其他临床益处的影响，则FDA也可以批准加速批准这种情况。获得加速批准的产品必须符合与获得传统批准的产品相同的安全和有效性法定标准 。如果上市后的临床研究未能证实临床益处，FDA可能会撤回批准。

审批后要求

任何获得FDA批准的药物都受到FDA的持续监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品采样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。批准后，通过提交补充NDA对批准的产品进行的大多数更改，例如添加新的适应症或其他标签声明，都必须事先 FDA审查和批准。对于任何上市产品和生产此类产品的机构，还有持续的年度使用费要求，以及针对临床数据补充应用的新申请费。

此外，参与生产和分销批准药品的药品制造商和其他实体 必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP要求。对制造流程的更改 受到严格监管，通常需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商、包装商或分销商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦获得批准，如果没有遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。 如果产品后来发现以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或与生产工艺有关的不良事件，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签 以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或实施分销 或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品只能根据批准的适应症(S)和根据批准的标签的规定进行推广。FDA和其他机构积极执行禁止虚假或误导性宣传和宣传标签外用途的法律法规，这些法规要求促销是真实的、非误导性的、公平平衡的，并提供充分的使用说明，并且所有声称都是有事实根据的，还禁止宣传用于未经批准或“标签外”用途的产品，并根据FDA关于标签外传播信息和回应主动提供信息请求的指南对标签施加其他限制。被发现在标签外使用或从事任何其他虚假或误导性促销的公司可能会面临重大责任和执法行动。

此外，处方药的分销应遵守《处方药营销法》(PDMA)及其实施条例，以及《药品供应链安全法》(DSCA)，后者在联邦层面规范处方药和处方药样品的分销和追踪 ，并为各州对药品分销商的监管设定最低标准。PDMA、其实施条例、 和州法律限制处方药产品样品的分销，DSCA要求确保分销中的责任，并识别假冒和其他非法产品并将其从市场上清除。

仿制药的缩写新药申请

1984年，随着FFDCA《哈奇-瓦克斯曼修正案》的通过，国会建立了一个简化的监管方案，授权FDA批准含有与FDA先前根据NDAS批准的药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药。要获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交一份简化的新药申请或ANDA。ANDA是一份综合文件，其中除其他事项外，还包含有关有效药物成分、生物等效性、药品配方、规格和仿制药稳定性的数据和信息，以及分析方法、制造过程验证数据和质量控制程序。ANDA是“简化的”，因为它们通常不包括用于证明安全性和有效性的临床前和临床数据 。相反，为了支持此类应用，仿制药制造商可以依赖FDA基于之前根据保密协议批准的药物产品 之前进行的临床前和临床试验 的安全性和有效性的事先确定，即所谓的参考上市药物或RLD。

505(B)(2)个新发展区

作为FDA批准根据保密协议对FDA先前批准的产品的配方或用途进行修改的替代途径，申请人可以根据FFDCA第505(B)(2) 条提交保密协议。第505(B)(2)条是作为《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，允许在至少部分审批所需的信息来自非申请人或为申请人进行的研究的情况下提交保密协议。如果505(B)(2)申请者能够确定依赖FDA先前对RLD安全性和有效性的发现在科学上和法律上都是适当的，则可以 消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，包括临床试验，以支持对先前批准的RLD的改变。然后，FDA可以为RLD已被批准的所有或部分标签适应症(S)以及505(B)(2)申请人寻求批准的任何新适应症(S)批准新产品候选。

儿科研究和排他性

根据《儿科研究公平法》，NDA或其附录必须包含足以评估所声称的 适应症(S)的药物产品在所有相关儿科亚群中的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药的数据。随着FDASIA 2012的颁布，赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含申请人计划进行的一项或多项儿科研究的大纲，包括 研究目标和设计、任何延期或豁免请求以及法规要求的任何其他信息。然后，申请者、FDA、 和FDA内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可随时要求对计划进行修改。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人， 或完全或部分免除儿科数据要求。与放弃请求、延期请求和延期请求有关的其他要求和程序载于《联邦暂缓审查法》。除非FDA颁布规定，否则儿科数据要求不适用于被指定为孤儿的产品。然而，根据FDARA 2017，某些孤儿指定的抗癌药物不再免除进行儿科研究。FDARA要求，在2020年8月18日或之后提交的新活性成分的任何原始NDA或BLA必须包含针对儿童癌症的分子靶向研究，除非获得延期或豁免，前提是申请的药物旨在治疗成人癌症，并针对FDA确定与儿童癌症的生长或进展密切相关的分子靶点。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，如果一种药物产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该药物产品指定为 该药物产品在美国影响不到200,000人的情况，或者在无法合理预期在美国开发和提供用于治疗该疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回的情况下，将该药物产品指定为“孤儿药物”。公司在提交治疗这种罕见疾病或疾病的药物的保密协议或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。 如果请求获得批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途(S)。孤儿药物指定 不会缩短监管审查和审批流程的PDUFA目标日期，尽管它确实传达了某些优势，如税收优惠和免除PDUFA申请费。首次获得孤儿药物批准的申请人有资格获得一种药物的七年独家专利权或一种生物药物的十二年独家专利权，在此期间，FDA不得将同一药物 批准用于同一批准的孤儿适应症，除非随后的产品被证明具有临床优势，或者FDA撤回了独家批准或撤销了孤儿药物的指定，或者如果该孤儿药物的上市申请(NDA或BLA)因任何原因被撤回，或者如果孤儿独家批准的持有人无法保证足够的孤儿药物数量， 。

专利期限的恢复和延长

根据《哈奇-瓦克斯曼法》，要求新药产品或其使用方法的专利可能有资格获得有限的专利期限延长，也称为专利期限恢复，该法案允许在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限最多恢复五年。 专利期限延长通常仅适用于其有效成分之前未经FDA批准的药物产品。 授予的恢复期限通常是IND生效日期和NDA提交日期之间的一半时间， 加上提交保密协议日期到最终批准日期之间的时间，最长可达五年。专利期限延长 不能用于将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。只有一项适用于批准的药品的专利 有资格延期，延期申请必须在有关专利到期前提交。涵盖多个寻求批准的药物的专利只能在与其中一个批准相关的情况下延期。美国专利商标局(PTO)在确定已满足延长期限的要求后，与FDA协商，审查并批准任何专利期限延长的申请。

FDA对伴随诊断的批准和监管

如果安全和有效地使用治疗药物依赖于诊断，则通常是体外培养如果是诊断或IVD，则FDA通常需要在FDA批准治疗产品的同时批准或批准该诊断(称为伴随诊断)。2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了将适用于批准治疗产品和体外培养 伴随诊断。根据指南，对于新药，候选IVD伴随诊断及其相应的治疗应由FDA同时共同开发和批准或批准用于治疗产品标签中指示的用途。2016年7月，FDA发布了一份指南草案，详细介绍了指导体外伴随诊断设备与治疗产品共同开发的一般原则。

审查和批准或批准美国的医疗器械

除非适用豁免，否则在美国商业分销的每个医疗设备都需要FDA批准上市前通知，或510(K)、FDA批准上市前批准，或PMA、申请或FDA对De Novo请求的营销授权。根据FFDCA，医疗器械 被分为三类--I类、II类或III类--取决于与每个医疗器械相关的风险程度以及为确保设备的安全和有效性所需的制造商和监管控制的程度。 FDA认为构成最大风险的设备，如维持生命、支持生命或一些植入式设备，或者具有新的预期用途的设备，或者使用与合法销售的设备实质上不等同的先进技术的设备， 通常被归类为III类。

虽然大多数I类设备不受 510(K)上市前通知的要求，但大多数II类设备的制造商必须根据FFDCA第510(K)节向FDA提交上市前通知 ，请求允许以商业方式分销该设备。FDA允许商业分销受510(K)上市前通知约束的设备，通常称为510(K)许可。III类设备需要获得PMA的批准，以证明设备的安全性和有效性。某些低风险到中等风险的新设备，FDA可以根据风险将设备分类为I类或II类，可以响应De Novo的请求获得营销授权。

要获得510(K)许可，制造商必须 提交510(K)上市前通知，使FDA满意地证明建议的设备至少与另一种本身不需要PMA批准的合法上市设备 或断言设备一样安全和 有效。断言装置是不受上市前批准的合法销售的装置，即在1976年5月28日之前合法销售的设备(修订前的设备)，不需要PMA的设备，已从III类重新分类为II类或I类的设备，或通过510(K)流程发现实质上等效的设备。赞助商必须提交 支持其实质等价性声明的信息。FDA的510(K)审批过程通常需要3到12个月，但通常需要更长的时间。FDA可能需要更多信息，包括临床数据，才能确定是否存在实质性的等效性。此外，FDA还收取某些医疗器械提交的使用费和医疗器械机构的年费。

赞助商在销售受510(K)售前通知的新设备之前，必须收到FDA的订单，找到实质上的等价物，并批准该新设备在美国进行商业分销。如果FDA同意该设备基本上等同于合法上市的谓词设备，它将授予510(K)许可，授权该设备进行商业化。如果FDA确定 设备“实质上不等同”，则该设备自动被指定为III类设备。然后，设备赞助商必须满足更严格的PMA要求，或者赞助商可以提交De Novo申请，寻求根据FDA的De Novo分类流程确定设备的基于风险的分类 ，这是低到中等风险且基本上不等同于谓词设备的新型医疗设备进入市场的途径。如果赞助商确定没有合法销售的 可用于确定实质等价性的谓词设备，则赞助商也可以直接提交De Novo分类请求，而无需首先提交510(K)。

设备获得510(K)许可后，任何可能显著影响其安全性或有效性的修改，或可能对其预期用途构成重大更改或修改的任何修改，都将需要新的510(K)许可，或者根据修改、PMA批准或De Novo分类。FDA要求每个制造商首先确定拟议的变更是否需要提交510(K)、De Novo分类请求或PMA，但FDA可以审查任何此类决定，并不同意赞助商的决定。如果FDA 不同意制造商决定不寻求新的510(K)或其他形式的营销授权来对510(K)许可的产品进行修改 ，FDA可以要求制造商停止营销和/或请求召回修改后的设备 ，直到获得510(K)许可或PMA批准或授予De Novo分类。

PMA流程比510(K)上市前通知流程或De Novo分类流程要求更高，包括严格的临床研究和其他 要求。在PMA中，制造商必须证明该设备是安全有效的，并且PMA必须有广泛的数据支持，包括临床前研究和人体临床试验的数据。所有用于确定安全性和有效性的设备临床调查必须根据FDA的研究设备豁免或IDE法规进行，该法规管理 研究设备标签，禁止推广研究设备，并指定研究赞助商和研究调查人员的一系列记录保存、报告和 监控责任。如果按照FDA的定义，该设备对人类健康构成“重大风险”，则FDA要求设备赞助商向FDA提交一份IDE申请，该申请必须在开始人体临床试验前生效。重大风险设备是指可能对患者的健康、安全或福利构成严重风险的设备，或者植入、用于支持或维持人类生命、在诊断、治疗、减轻或治疗疾病或以其他方式防止损害人类健康方面非常重要的设备，或者以其他方式对受试者构成严重的 风险。此外，对于每个临床站点，该研究必须得到机构审查委员会(IRB)的批准并在其监督下进行。IRB负责IDE的初始和持续审查，IRB可能会对临床试验的进行施加额外的要求。如果该设备对患者没有重大风险，赞助商可以在获得一个或多个IRB对试验的批准后开始临床试验，而无需FDA的单独批准，但仍必须 遵循简化的IDE要求，如监督研究、确保研究人员获得知情同意，以及 标签和记录保存要求。

除了临床和临床前数据， PMA必须包含设备及其组件的完整描述、用于制造的方法、设施和控制的完整描述 以及建议的标签。在收到PMA后，FDA确定申请是否足够完整，以允许进行实质性审查。如果FDA接受PMA进行审查，根据FFDCA，FDA有180天的时间完成对PMA的审查，尽管在实践中，FDA的审查通常需要更长的时间，可能需要几年时间。可能会召集FDA以外的专家组成的顾问小组来审查和评估申请，并就该设备的批准向FDA提供建议。FDA可能会接受专家小组的建议，也可能不会。此外，FDA通常会对申请人和/或其第三方制造商或供应商的设施进行批准前检查，以确保符合FDA在21 CFR Part 820(QSR)中规定的质量体系法规。

如果FDA确定PMA中的数据和信息构成有效的科学证据，并且有合理的 保证该设备对于其预期用途是安全有效的，则FDA将批准该新设备用于商业分销(S)。FDA可能会批准带有批准后条件的PMA，以确保该设备的安全性和有效性，其中包括对标签、推广、销售和分销的限制， 以及收集支持PMA批准或要求在批准后进行额外临床研究的临床研究患者的长期随访数据。FDA可在认为必要时，以某种形式的上市后监测为条件批准PMA，以保护公众健康，或在更大的人群中或更长的使用期内为该设备提供额外的安全性和有效性数据。在这种情况下，制造商可能会被要求跟踪某些患者群体数年，并定期向FDA报告这些患者的临床状况。不遵守批准条件可能会导致重大的 不利执行行动，包括撤回批准。对经批准的设备的某些更改，例如制造设施、方法或质量控制程序的更改，或设计性能规格的更改，会影响设备的安全性或有效性 ，需要提交PMA补充材料，在某些情况下还需要提交新的PMA。

根据FDA的规定，在医疗器械商业化发布之前和之后，赞助商都负有持续的责任。FDA审查设计和制造实践、标签和记录保存，以及制造商要求的不良体验报告和其他信息，以确定市场上销售的医疗设备的潜在问题。赞助商还必须接受FDA的定期检查，看是否符合FDA的QSR，以及FDA的其他要求，如医疗器械的广告和推广要求。赞助商的制造业务和任何第三方制造商的制造业务都必须遵守QSR，要求制造商，包括第三方制造商和供应商，在获得设备许可或批准之前和之后，在设计和制造过程的所有方面遵守严格的设计、测试、控制、记录和文档维护以及其他质量保证程序 。QSR要求每个制造商建立一个质量体系，制造商通过该体系监控生产过程并维护记录，以表明符合FDA法规以及制造商与每个设备相关的书面规范和程序。 QSR合规性是获得和保持FDA许可或批准销售新的和现有医疗设备所必需的，也是在美国分销某些豁免FDA许可和批准要求的设备所必需的。FDA对医疗器械制造商(包括第三方制造商和供应商)进行 已宣布和未宣布的定期和持续检查，以确定是否符合QSR。在这些检查中，如果FDA认为制造商未能遵守适用的法规和/或程序，则FDA可能会在FDA-483表或483表上发布检查意见，从而需要 立即采取纠正措施。如果FDA的检查意见未得到解决和/或未及时采取令FDA满意的纠正措施，FDA可发出警告信(同样需要立即采取纠正行动)和/或直接采取其他形式的执法行动，包括对一个或多个设施实施运营限制，包括停止运营，禁止和限制某些与产品有关的适用法律的违规行为，强制召回产品，扣押产品，并评估对制造商及其管理人员和员工的民事或刑事处罚。 FDA还可以发布企业警告信或累犯者警告信，或与制造商协商输入永久禁令的同意法令。FDA还可能建议向美国司法部(DoJ)提起诉讼。任何不利的监管 行动可能会限制制造商有效地制造、营销和销售任何医疗器械(S) ，并可能对制造商的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响，具体取决于其规模。

在设备获得批准、获得营销授权或获准上市后，除非设备明确豁免 ，否则许多普遍存在的法规要求将继续适用。除其他外，这些措施包括：

可能严重影响安全或有效性的装置，或会对已清除装置的预期用途造成重大改变的装置；

欧洲和其他外国司法管辖区的药品审查和批准

除了美国的法规外，药品制造商 在选择在这些国家/地区销售任何药品的范围内，还受到外国司法管辖区的各种法规的约束。即使制造商获得了FDA对产品的批准，也必须在该产品在这些国家/地区开始临床试验或销售之前，获得外国监管机构的必要批准。要在欧盟或欧盟获得研究药物或生物制品的监管批准，制造商必须向欧洲药品管理局或EMA提交营销授权申请或MAA。对于欧盟以外的其他国家/地区，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家/地区，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家/地区而异。在所有情况下，临床试验都应根据GCP和适用的法规要求以及起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行。获得外国批准所需的时间可能比FDA批准的时间长或短，要求可能有很大差异。

欧洲和其他外国司法管辖区对医疗器械的审查和批准

除了美国的法规外，医疗器械制造商 还受到外国司法管辖区的各种法规的约束，这些法规因国家/地区的不同而有很大不同。 如果制造商选择在这些国家/地区销售任何医疗器械，则受这些法规的约束。在这些国家/地区，制造商可能受到超国家、国家、地区和地方法规的约束，这些法规影响医疗器械的开发、设计、制造、产品标准、包装、广告、促销、标签、营销和售后监督等。要在其他国家/地区销售医疗器械，赞助商必须获得监管部门的批准或认证，并遵守在这些国家/地区执行的广泛的安全和质量法规。获得外国批准或认证所需的时间 可能比FDA批准或批准所需的时间长或短，要求可能有很大差异。

欧盟通过了专门的指令和法规，规范医疗器械的设计、制造、临床调查、合格性评估、标签和不良事件报告。在2021年5月25日之前，医疗器械受欧盟委员会指令93/42/EEC、欧盟医疗器械指令或MDD 监管，该指令为在所有欧盟成员国销售的器械制定了一套单一的医疗器械法规。符合MDD 和质量体系认证(例如，ISO 13485认证)使制造商能够在其产品上放置CE标志。要获得在产品上贴上CE标志的授权，公认的欧洲通知机构必须评估制造商的质量体系和产品对MDD要求的符合性。

MDD已被废除，取而代之的是第2017/745号条例(EU)，即《欧盟医疗器械条例》(简称MDR)，该条例对医疗器械施加了重大的售前和售后要求 。MDR于2021年5月26日开始应用。根据2019年12月敲定的MDR更正，一些因MDR而被上调级别的低风险医疗器械，包括低风险器械，可能会获得过渡期 ，以在2024年5月之前遵守。

MDR在整个欧盟范围内为医疗器械建立了统一、透明、可预测和可持续的监管框架，并在支持创新的同时确保高水平的安全和健康。与MDD不同，MDR直接适用于欧盟成员国，而不需要成员国将MDR 实施为国家法律，目的是提高整个欧盟的协调性。除其他外，MDR：

如果满足MDR过渡性条款的要求，在2021年5月26日之前根据MDD合法投放市场的设备通常可以继续在市场上供应或投入使用，直至2025年5月26日。特别是，有问题的证书必须仍然 有效。然而，即使在这种情况下，制造商也必须遵守MDR中提出的一些新的或强化的要求，特别是以下所述的义务。

MDR要求制造商(以及其他经济运营商，如授权代表和进口商)在将非定制设备投放市场之前，必须通过向电子系统(EUDAMED)提交身份信息进行注册，除非他们已经注册。 制造商(和授权代表)提交的信息还包括负责监管合规的人员的姓名、地址和联系方式 。MDR还要求，在将定制设备以外的设备投放市场之前，制造商必须为设备分配唯一的标识符，并将其与其他核心数据一起提供给唯一的 设备标识符或UDI数据库。这些新要求旨在确保更好地识别和跟踪医疗设备。 每个设备--以及适用的每个包装--都将有一个由两部分组成的UDI：设备标识符或UDI-DI，设备的特定 和生产标识符或UDI-PI，以标识生产设备的单元。制造商还负责在EUDAMED上输入必要的数据，包括UDI数据库，并使其保持最新。当整个EUDAMED系统(包括所有六个模块)在经过独立审计和欧盟委员会将在官方期刊上发布的通知并根据医疗器械法规中规定的过渡性规定宣布完全运行后，将开始承担在EUDAMED中注册和其他强制性使用该系统的义务。在EUDAMED完全发挥作用之前，《千年发展目标》的相应条款 继续适用，以履行关于交换信息的条款所规定的义务， 包括，特别是关于设备登记和经济经营者的信息。

所有在欧盟市场投放医疗器械的制造商必须遵守欧盟医疗器械警示制度。根据这一制度，严重事故和现场安全纠正措施，或FSCA，必须向欧盟成员国的相关当局报告。制造商必须采取FSCA，FSCA被定义为基于技术或医疗原因采取的任何纠正措施，以防止或降低与使用市场上提供的医疗器械相关的严重事故的风险。FSCA可包括召回、修改、更换、销毁或翻新设备。

医疗器械在欧盟的广告和促销 受欧盟立法中规定的一些一般原则的约束。根据MDR，只有标有CE标志的设备才能根据其预期用途在欧盟进行销售和广告。关于误导性和比较性广告的第2006/114/EC号指令和关于不公平商业行为的第2005/29/EC号指令，虽然不是专门针对医疗器械广告的，但也适用于医疗器械的广告，并包含一般规则，例如，要求广告是有证据的、平衡的，而不是误导性的。具体要求是在国家一级确定的。欧盟成员国与医疗器械广告和促销相关的法律 因司法管辖区而异，可能会限制或限制面向普通公众的产品广告和促销 ，并可能对医疗保健专业人员的促销活动施加限制。

许多欧盟成员国已经通过了具体的反赠与法规，进一步限制医疗器械的商业行为，特别是针对医疗保健专业人员和组织的商业行为。 此外，最近有一种趋势是加强对提供给医疗保健专业人员或实体的付款和价值转移的监管，许多欧盟成员国已经通过了国家“阳光法案”，对医疗器械制造商实施了报告和透明度要求 (通常每年一次)，类似于美国对医疗器械制造商的要求。某些国家/地区还强制实施商业合规计划。

上述欧盟要求一般适用于由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区(EEA)。

许多其他国家对分类、注册和上市后监督有具体要求 ，这些要求独立于上述国家。这种格局 正在不断演变。如果Rafael Medical Devices对法律的解释不正确或未能跟上法律法规的变化，可能会被发现违反了法律。 如果发生上述任何一种情况，Rafael Medical Devices可能被指示召回 其正在营销的任何产品，停止分销，和/或受到民事或刑事处罚。

药品覆盖范围、定价和报销

在美国和其他国家/地区的市场上，接受处方治疗的患者和提供处方服务的患者通常依赖第三方 付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险 并且报销足以支付我们产品的大部分成本。FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。即使制药公司的其中一个候选产品获得批准，制药公司产品的销售也将在一定程度上取决于第三方付款人，包括美国的政府医疗计划(如Medicare和Medicaid)、商业健康保险公司和管理的 护理组织为此类产品提供保险和建立足够的报销水平的程度。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可能与设置价格或报销费率的过程不同，一旦保险获得批准，付款人 将为产品支付费用。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，检查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方 付款人可以将承保范围限制在已批准清单(也称为配方表)上的特定产品，该清单可能不包括特定适应症的所有已批准 产品。

外国、联邦和州政府已经并可能继续在立法和监管方面提出建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并 控制或降低医疗保健成本。此类改革可能会对制药公司可能成功开发且可能获得监管批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响其整体财务状况和开发候选产品的能力。

医疗保健法律法规

除了FDA对药品和医疗器械营销的限制外，其他超国家、国家、地区、联邦、州和地方有关医疗欺诈和滥用的法律，包括虚假索赔和反回扣法、医疗保健专业支付透明度法和隐私法，限制了制药和医疗器械行业的商业行为。近年来，这些法律受到了针对医疗产品制造商的执法活动的增加。违反这些法律可受到刑事和/或民事制裁， 在某些情况下，包括罚款、监禁，以及在美国境内被排除在参与政府医疗保健计划之外， 包括Medicare、Medicaid、国防部和退伍军人管理局医疗计划。适用的联邦 和州及类似的外国医疗法律法规的限制包括：

此外，我们在国外的业务 受美国《反海外腐败法》或《反海外腐败法》的域外适用管辖。我们的全球业务也受外国反腐败法的约束，如英国《反贿赂法》等。作为我们全球合规计划的一部分， 我们寻求主动应对反腐败风险。

竞争

我们和投资公司在竞争激烈的细分市场中运营。我们和投资公司面临着来自许多不同来源的竞争，包括商业制药和生物技术和医疗器械企业、学术机构、政府机构以及私营和公共研究机构。 我们和投资公司的许多竞争对手拥有比我们和投资公司拥有的更多的财务、产品开发、制造和 营销资源。大型制药公司和医疗设备公司在药品和设备的临床测试和获得监管批准方面拥有丰富的 经验。此外，许多大学和私人和公共研究机构在与我们和投资公司的直接竞争中积极开展研究。我们和投资公司 还可能与这些组织竞争招聘科学家和临床开发人员。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大公司和成熟公司的合作安排。

我们和投资公司的竞争对手正在 开发和/或收购药品、医疗设备和非处方药(“OTC”)产品，这些产品 针对的是我们和投资公司瞄准的相同疾病、状况和未得到满足的需求。如果竞争对手推出具有治疗或成本优势的新产品、交付系统或工艺，我们和投资公司的产品可以 逐步降价或减少销售量，或两者兼而有之。我们和投资公司将推出的大多数新产品 必须与市场上已有的其他产品或竞争对手后来开发的产品进行竞争。我们和投资公司产品的主要竞争方式包括质量、功效、市场接受度、价格、营销和促销努力、患者准入计划以及产品保险覆盖和报销。

知识产权

许可证

Cornerstone与纽约州立大学石溪分校研究基金会 维护独家许可协议，授予Cornerstone制造、使用和销售与硫辛酸衍生品相关的特定技术所涵盖产品的独家权利，并有权授予再许可。该许可协议随后在2004年、2007年和2017年进行了修改，涉及Cornerstone的化合物类别。基石与Altira Capital and Consulting，LLC(我们拥有Altira Capital and Consulting，LLC(我们拥有其66.66%的股份))维持 较低的个位数许可使用费协议，根据该协议，Cornerstone被授予针对硫辛酸衍生物和Altira持有的其他技术的某些专利的独家所有权。

Cornerstone与小野制药有限公司(简称ONO)签订独家许可协议，授予小野制造、使用和销售CPI-613的独家权利^®在日本、韩国、中国台湾地区和东南亚某些国家/地区的指定知识产权下销售的产品和相关产品。根据小野持有的知识产权，小野授予Cornerstone制造、使用和销售CPI-613的非独家权利^®除日本、韩国、中国台湾地区和东南亚部分国家以外的国家和地区 。根据许可协议，小野必须使用商业上合理的努力，在许可给小野的地区开发许可产品。协议可由小野或基石因小野的重大违约而无故终止。

LipoMedex与耶路撒冷希伯来大学的技术转让机构Yissm Research and Development Company签订了独家许可协议，授予LipoMedex制造、使用和销售与丝裂霉素亲脂前药及其脂质体制剂(Promitil)相关的指定专利所涵盖的产品的独家权利^®)有权授予再许可。LipoMedex还与Shaare Zedek医学中心(SZMC)的技术转移部门Shaare Zedek Science Company维护独家许可协议，授予LipoMedex独家许可SZMC开发的与丝裂霉素亲脂前药及其脂质体制剂(Promitil^®)有权授予再许可。

Beller的子公司Farber Partners，LLC(“Farber”)，已经达成了协议与普林斯顿大学技术许可办公室从普林斯顿大学化学系Joshua Rabinowitz教授的实验室获得其丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT)抑制剂计划的全球独家许可在治疗中使用甲醇和前药。

专利

基石为其认为对其业务发展重要的技术、发明、 和改进申请专利。专利赋予专利持有者在授予专利的司法管辖区排除对专利标的的任何未经授权的使用的权利。截至2023年9月，Cornerstone 拥有或许可了十几项美国专利、三十多(30)项在各国注册的外国专利，以及许多 正在处理的美国和外国专利申请。随着研究的进展，预计还会提交更多的专利申请。Cornerstone为其平台技术获得的专利和基于Cornerstone目前正在审批的专利申请未来可能发布的专利将于2028年至2042年到期。这些日期不包括潜在的专利期延长。 Cornerstone已获得CPI-613的美国孤儿药物称号^®治疗胰腺癌、AML、MDS、Burkitt淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、软组织肉瘤和胆道癌。

基石维护其领先开发化合物(CPI-613)的美国和国际商标 ^®和Telaglenastat(CB-839))。在获得允许商业化的监管部门批准的情况下，还将保留可能的品牌名称DEVERMISAT的美国和国际商标。

Beller已经为其创新发明申请了专利，并签署了其他知识产权的许可协议。专利申请已经以Farber Partners、LLC(Beller的子公司)的名义提交，涉及T细胞营养素领域，以增强检查点抑制和一碳代谢，以及丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT)抑制剂，用于治疗癌症、自身免疫性疾病和纤维性疾病。在T细胞营养素领域，专利合作条约申请(PCT)于2022年7月15日提交，声称优先于2021年7月和12月提交的两项美国临时 申请。在SHMT抑制剂方面，美国于2023年5月19日提交了临时申请。

截至2020年10月9日，LipoMedex拥有或正在获得许可 多个美国专利家族。随着研究的继续，可能会提交更多的专利申请。LipoMedex已获得的专利 以及基于LipoMedex目前正在审批的平台技术专利申请未来可能发布的专利将于2032年至2035年到期。这些日期不包括潜在的专利期延长。

四项新的专利申请，涉及Promitil的使用 ^®与其他化疗和放射治疗相结合，使用叶酸配体靶向普罗米特，以及将普罗米特与共包裹的丝裂霉素前体药物和阿霉素进行重组，已于2018-2020年获得美国专利商标局或欧洲专利局的批准。专利组合 目前由五个已授权的专利系列和一个正在审查的申请组成。

拉斐尔医疗设备公司为其认为对其业务发展至关重要的技术、发明和改进申请专利，并寻求扩大其知识产权组合 。截至2023年9月16日，拉斐尔医疗设备公司已向美国专利商标局和PCT提交了以下与其设备相关的专利申请：题为《设备、器械、植入物和组装和使用方法》的专利申请，以及题为视频关节镜仪器、设备和系统及方法使用和组装的专利申请 。

特拉普索尔的命名^®Cyclo™ 作为FDA和欧洲监管机构治疗鼻咽癌的孤儿药物，在监管部门批准后，将分别为Cyclo提供7年和10至12年的市场排他性。Cyclo还保护了它的Trappsol^®和Aquaplex^® 向美国专利商标局注册商标。

第三天实验室制造公司是第三天实验室的控股子公司，拥有多项美国和国际专利以及与提高大麻类药物生物利用度相关的专利申请。第三天实验室制造公司还就UNLOKT一词的使用申请了商标保护，UNLOKT一词被用作使用其技术加工的大麻类化合物的商标名称。

当投资公司的开发进展被认为符合其最佳利益时，可能会提交更多的专利申请。

制造业

投资公司不拥有或经营， 目前也没有建立任何制造设施或填充和完成设施的计划。制药公司目前依赖并预计将继续依赖第三方生产其临床前和临床试验候选产品以及它们可能商业化的任何产品的商业生产。制药公司以采购订单的方式从这些老牌合同制造商那里获得供应，没有长期的供应安排。制药公司 目前没有安排大量药品或药品的多余供应，但是，如果他们朝着特定候选药物的商业化方向发展，他们可能会 寻求增加这一能力。对于所有候选产品，制药 公司打算确定和鉴定其他制造商，以提供活性药物成分和配方 和灌装和涂饰。

基石的化合物是低分子量的有机化合物，通常称为小分子。它们可以通过可靠且可重现的合成工艺从 现成的起始材料中生产。该化学性质适合规模放大，并且在生产 过程中不需要特殊设备。基石预计将继续开发候选药物，可以生产相对具有成本效益的合同生产 设施。

LipoMeetil的Promitil^®其他流水线候选药物是基于一种活性药物成分(API)，称为MLP(丝裂霉素-C脂类前药的缩写)，该成分被配制成定制的纳米粒。这些纳米粒子由脂类和聚乙二醇聚合体组成，称为聚乙二醇化脂质体。LipoMedex以采购订单的形式从现有合同制造商那里获得原料药和药品供应 ，并且没有长期供应安排。LipoMedex目前没有关于原料药或药品的商业供应或多余供应的安排。

Rafael Medical Devices以每台设备为基础优化供应链和制造，重点关注质量、时间和成本。目前，拉斐尔医疗设备公司并不拥有或运营制造设施。拉斐尔医疗设备公司管理层根据需要与顶级制造商建立了合作关系。

Cycle正在开发其主导产品Trappsol^® 用于治疗C型尼曼-皮克病的Cyclo™该公司拥有该产品的所有制造和商业权利 ，并使用一组合同制造服务提供商使用经过验证的商业规模工艺进行制造。

第三天实验室制造公司是第三天实验室的控股子公司，使用商业上可用的过滤设备来处理大麻类化合物和蛋白质。第三天实验室制造使用的蛋白质 从成熟的商业制造商那里获得，大麻素从有执照的种植者和萃取者那里获得。所有加工活动都在获得许可的大麻工厂进行，第三天实验室制造公司并不拥有正在加工的大麻类化合物的所有权，而是将加工作为一种服务提供。

Beller Institute是拉斐尔的全资子公司，不拥有或运营制造设施。

房地产

我们目前持有的商业地产包括以色列一栋建筑的一部分。在2022年8月出售之前，我们也拥有520号房产。

2022年8月22日，该公司以4940万美元的购买价格完成了520套房产的 销售。

520号房产以抵押担保1500万美元的贷款为抵押，这笔贷款在这笔交易中还清。在偿还贷款并支付佣金、税款和其他费用后，该公司在成交时收到了约3300万美元的净额。

520号物业是本公司及其附属实体IDT Corporation(“IDT”)和Genie Energy，Ltd.(“Genie”)的总部，这两个实体占据二楼至四楼。

我们在以色列的股份是2004年建造的一栋办公楼的共管公寓部分，位于以色列耶路撒冷的Har Hotzvim部分。这套公寓是一层楼，面积约为12,400平方英尺。Har Hotzvim是一个位于耶路撒冷西北部的高科技工业园。它是该市以科学为基础的公司和科技公司的主要聚集区，其中包括英特尔、Teva和Mobileye。截至2023年7月31日，该空间已完全租赁给两个租户；其中一个租户是IDT子公司。

房地产、厂房和设备的折旧费用在2023财年和2022财年分别为78,000美元和72,000美元。

竞争

就我们的房地产业务而言，我们在以色列耶路撒冷争夺商业(写字楼和零售)租户。商业地产市场竞争激烈。许多商业物业在地理位置、租金、租户津贴、运营费用以及物业的质量和设计方面与我们竞争租户 。租户考虑的其他因素包括：提供的租户服务的质量和广度、现场便利设施以及业主和物业经理的声誉。

我们的战略

我们与房地产业务相关的战略是继续运营，最大限度地提高我们在以色列持有的房地产的价值。

员工

截至2023年10月30日，拉斐尔控股及其子公司拥有13名全职员工，其中1名专注于房地产集团。

第1A项。风险因素

风险因素

我们的业务、经营业绩或财务状况可能会受到与我们的任何一项业务相关的以下任何风险以及本文档其他部分强调的 其他风险的重大不利影响。由于任何这些风险，我们普通股的交易价格都可能下降。注： 以下各风险因素中所使用的“我们”、“本公司”等，是指提供该风险因素的业务。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

我们的资源有限，可能会发现 很难筹集更多资金。

我们可能需要为运营 筹集额外资本，以便股东实现我们证券的增值。鉴于当前的全球经济和其他因素，如果我们 需要筹集额外资本，无法保证我们将能够以商业合理的条件及时或根本不能获得必要的资金。如果不能获得资金，可能会对我们的业务、前景和财务状况产生重大不利影响。

我们有限的运营历史使我们很难评估我们的业务和前景，并可能增加您的投资风险。

我们只有有限的运营历史 可以评估我们的业务和前景。我们预计会遇到我们所在行业中处于早期阶段的公司经常遇到的风险和困难。

我们尚未证明我们有能力成功 完成任何临床试验，包括大规模的关键临床试验、获得监管部门的批准、制造商业规模的药物、或安排第三方代表我们这样做、或进行成功商业化所需的销售和营销活动。 通常情况下，一种新药从发现到可用于治疗患者需要大约十到十五年的时间。因此，如果我们拥有更长的运营历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会像 那样准确。

此外，我们可能会遇到不可预见的费用、 困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素和风险，这些都是临床阶段生物制药公司在快速发展的领域中经常遇到的。我们还需要从一家专注于研究的公司转型为一家能够支持 商业活动的公司。如果我们不能充分应对这些风险和困难或成功实现转型，我们的业务将受到影响，我们未来的收入潜力可能会受到影响，我们实施增长战略和实现盈利的能力可能会受到影响 。

我们持有大量现金、现金等价物、 受限现金和受各种市场风险影响的投资。

截至2023年7月31日，我们持有约2,150万美元的现金及现金等价物、约5,770万美元的短期可供出售证券、250万美元的第三方及关联方应收账款和应收利息(扣除坏账准备)、约500万美元的对冲基金利息 以及约10万美元的非流动性另一实体的证券。对对冲基金的投资具有一定程度的风险，因为我们不能保证我们能够随时赎回任何对冲基金投资，也不能保证我们的投资经理能够准确预测证券和其他工具的价格走势，而且总的来说，证券市场近年来具有极大的波动性和不可预测性。我们在其他实体中的被动权益目前不是流动的，我们不能保证我们能够在我们希望的时候或永远清算它们。由于这些不同的市场风险，我们持有的现金、现金等价物和投资可能会受到实质性的不利影响。

我们可能无法完成任何投资、业务合并或其他交易。

在我们积极寻求企业发展机会的同时，我们可能无法找到任何合适的目标业务并完成投资、业务合并或其他交易。 我们完成任何此类交易的能力可能会受到以下因素的负面影响：一般市场状况、债务和股票市场的波动 市场流动性下降，以及我们无法接受或根本无法获得第三方融资。

与我们的制药业务相关的风险

我们未来的成功可能取决于Cornerstone的主要候选产品DEVERMISAT(CPI-613)的前景^®)和Cyclo Treateutics公司的曲普索尔第三阶段试验结果^®Cycle™。如果任何一家公司无法获得监管部门的批准或将其产品商业化 候选公司或在此过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们在Cornerstone的开发计划中投入了大量资金。Cornerstone目前和未来的所有候选产品都需要临床前和临床开发、监管审查和批准、大量投资、获得足够的商业制造能力、 和重大营销努力，然后Cornerstone才能从产品销售中获得任何收入。

CPI-613的成功^®和特拉普索尔^® Cyclo™超出了我们、基石或Cyclo的控制范围，药物开发和监管审批流程可能会导致重大延误或阻止Cornerstone和/或Cyclo获得监管批准或将其商业化^®(异常错误)， 特拉普索尔^®Cyclo™或任何其他候选产品。如果Cornerstone或Cyclo无法开发、无法获得监管部门对其候选产品的批准，或者如果获得批准，则我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务 。

制药公司在确定或发现潜在候选产品的努力中可能不会成功。

我们的业务战略包括我们投资的子公司和实体的要素，以识别、创建和测试化合物，并推进这些化合物和其他 化合物的临床测试。制药公司正在进行的研究的很大一部分涉及新化合物和药物发现方法以及合适的药物输送系统，包括制药公司的专有技术。制药公司使用制药公司的专有技术进行的药物发现可能不会成功 识别对治疗癌症或其他疾病有用的化合物。制药公司的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面显示出希望，但由于一些原因 未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

确定候选新产品的研究计划 需要大量的技术、财务和人力资源。制药公司可能会选择将制药公司的 努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在候选产品上。

如果制药公司无法 确定用于临床前和临床开发的合适化合物，和/或无法成功获得监管部门对任何此类化合物的批准，制药公司将无法在未来期间获得产品收入，这可能会对制药公司的财务状况造成重大损害，并对制药公司的 估值和我们的业务产生不利影响。

我们和我们持有权益的公司 可能会花费我们和他们的有限资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的产品 候选者或适应症。

由于制药公司的财务和管理资源有限，它们对可能或将针对特定 适应症确定的研究计划和候选产品的关注可能并不全面。因此，制药公司可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他适应症的机会。制药公司的资源分配决策可能导致它们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。制药公司在当前和未来的研发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能 不会产生任何商业上可行的药物。如果制药公司没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留候选产品的独家开发和商业化权利更有利的情况下，制药公司可能会通过协作、许可或其他版税安排向该候选产品放弃宝贵的权利。

临床前和临床药物开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们和制药公司的临床前和临床计划 可能会延迟或可能永远不会推进，这将对及时或根本无法获得监管部门批准或将候选产品商业化的能力产生不利影响，这可能会对我们的业务产生不利影响。

为了获得FDA批准将新药投放市场，产品赞助商必须证明新药在人体上的安全性和有效性，使FDA满意。为了满足这些 要求，制药公司将必须进行广泛的研究，包括临床前研究和充分且控制良好的临床试验。临床测试非常昂贵、耗时，而且存在不确定性。

制药公司必须完成广泛的非临床和临床前研究，以支持其计划和未来在美国的IND，然后才能开始对候选产品进行临床试验。我们不能确定制药公司的非临床和临床前研究的及时完成或结果，也不能预测FDA是否会允许他们提出的临床计划继续进行，或者他们的非临床和临床前研究的结果是否最终将支持他们的计划的进一步发展。我们也不能确定制药 公司是否能够在我们预期的时间线上提交关于其候选产品的IND或类似申请(如果真的如此)，我们也不能确定提交IND或类似申请是否会导致FDA或其他监管机构允许 临床试验开始。

进行非临床和临床前测试和临床试验是一个漫长、耗时且昂贵的过程。根据计划的类型、复杂性和新颖性，时间长短可能会有很大不同，每个开发计划通常需要数年或更长时间。与制药公司正在进行非临床和临床前研究的计划相关的延迟可能会导致它们产生额外的 运营费用。候选产品的非临床和临床前研究和临床试验的开始和完成速度可能会因多种因素而延迟，例如：

此外，新冠肺炎大流行和后续变种造成的中断可能会增加制药公司在启动、登记、进行或完成任何计划和正在进行的非临床和临床前研究和临床试验时遇到困难或延迟的可能性。如果 制药公司无法成功启动或完成非临床和临床前研究或临床试验，可能会导致 额外成本，或削弱我们从未来产品销售中获得收入的能力，这些候选产品被认为将获得监管部门的批准。此外，如果制药公司对其已经或正在进行临床评估的候选产品进行生产或配方更改，则可能需要或可能选择进行其他研究，以将修改后的候选产品与较早版本连接起来。临床试验延迟还可能缩短任何上市产品受专利保护的时间 ，并可能使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，这可能会 削弱我们成功将制药公司的候选产品商业化的能力，并可能严重损害我们的业务。

此外，在国外进行临床试验，就像制药公司可能为其候选产品所做的那样，会带来额外的风险，可能会推迟 临床试验的完成。这些风险包括：在外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，未能按照FDA认为可与美国的护理标准相媲美的外国国家的护理标准进行外国临床试验，制药公司未能说服FDA相信来自任何此类外国临床试验的数据的科学稳健性和临床可接受性，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类外国国家相关的政治和经济风险。

此外，制药公司临床试验的首席研究员可不定期担任制药公司的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，制药公司可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，制药公司和主要研究人员之间的财务关系造成了 利益冲突或以其他方式影响了对研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验现场生成的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。 这可能会导致FDA或类似的外国监管机构根据具体情况延迟批准或拒绝上市申请，并可能最终导致一个或多个候选产品的监管批准被拒绝。

延迟完成制药公司候选产品的任何临床前研究或临床试验将增加我们的成本，减慢候选产品的开发和审批流程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和从任何可能获得监管批准的候选产品中获得产品收入的能力。此外，许多导致或导致临床试验延迟开始或完成的因素也可能最终导致候选产品的监管审批被拒绝。制药公司的临床前研究或临床试验因此出现的任何延误都可能缩短它们 拥有此类候选产品商业化的独家权利的任何期限，而它们的竞争对手可能能够在 之前将产品推向市场，任何候选产品的商业可行性可能会显著降低。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

如果制药公司在临床试验的患者登记方面遇到 延迟或困难，制药公司可能会推迟或阻止收到必要的监管批准 。

如果制药公司或其合作者无法按照FDA或美国境外类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，则制药公司或其合作者 可能无法启动或继续对制药公司的候选产品进行临床试验。

对于制药公司在制药公司计划中瞄准的一些孤儿疾病，注册可能尤其具有挑战性。此外，可供临床研究使用的患者池可能有限。除了某些疾病的罕见之外，制药公司临床研究的资格标准 将进一步限制可用的研究参与者，因为它们可能要求 患者具有他们可以测量的特定特征，或确保他们的疾病足够严重或不太严重 ，因此不能将他们包括在研究中。此外，制药公司的一些竞争对手可能正在对 正在开发的候选产品进行临床试验，以治疗与制药公司的候选产品相同的适应症，而原本有资格参加制药公司临床试验的患者可能会转而登记制药公司竞争对手的候选产品的临床试验 ，因此没有资格或不愿登记 参加制药公司的临床试验。

患者入选还受到其他因素的影响，包括：

这些因素可能会使制药公司难以招募足够的患者以及时且经济高效的方式完成临床试验。制药公司无法招募足够数量的患者参加他们的临床试验将导致重大延误，或者可能要求他们 完全放弃一项或多项临床试验。临床试验的登记延迟可能会导致 制药公司候选产品的开发成本增加，并危及它们获得监管部门批准的能力。此外，即使制药公司能够招募足够数量的患者参加他们的临床试验，他们可能也很难在治疗和任何随访期内保持 对其临床试验的参与。

制药公司的候选产品 单独使用或与其他批准的产品或研究用新药一起使用时，可能会导致严重的不良事件、毒性或其他不良副作用，可能会导致安全状况，可能会阻止监管部门的批准，阻止市场 接受，限制其商业潜力或导致严重的负面后果。

如果制药公司的候选产品 单独使用或与其他批准的产品或正在研究的新药联合使用时，在临床前研究或临床试验中出现意外特征，制药公司可能需要中断、 推迟或放弃其开发，或将开发限制在不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险效益角度来看更容易接受的更狭窄的用途或子群。与治疗相关的副作用 还可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔 。这些情况中的任何一种都可能阻止制药公司实现或保持对受影响的候选产品的市场接受度，并可能对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

此外，许多最初在治疗癌症或其他适应症的早期测试中显示出希望的化合物后来被发现会产生副作用，阻止化合物的进一步发展。此外，我们预计某些候选产品将用于免疫系统较弱的患者，这可能会加剧与使用这些产品相关的任何潜在副作用。接受肿瘤学候选产品治疗的患者也可能正在接受手术、放疗和化疗，这些治疗可能会导致与候选产品无关的副作用或不良事件，但仍可能影响临床试验的成功。将危重患者纳入临床试验可能会 由于此类患者可能正在使用的其他疗法或药物，或由于此类患者病情的严重性而导致死亡或其他不良医疗事件。制药公司可能非常具有挑战性，甚至不可能证明 任何此类死亡或其他不良事件可追溯到此类患者可能使用的其他疗法或药物，或此类患者疾病的严重性 ，在这种情况下，FDA或类似的监管机构可能会将任何此类死亡或其他不良事件归因于正在进行临床试验的制药公司的候选产品。

如果在制药公司当前或未来的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用 ，制药公司可能难以招募患者参加临床试验，患者可能会退出此类试验，或者他们可能被要求完全放弃试验或我们对候选产品的开发工作。制药公司、FDA、其他类似的监管机构或IRB可随时出于各种原因暂停候选产品的临床试验，包括认为此类试验的受试者面临临床益处不足和/或不可接受的健康风险或不良副作用。

此外，如果制药公司的任何候选产品获得监管部门的批准，在获得批准后，与以前在临床测试中未见过的此类候选产品相关的毒性也可能会发展，并导致许多潜在的重大负面后果，包括但不限于：

这些事件中的任何一种都可能阻止制药 公司实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准)，并可能严重损害我们的 业务。

随着更多的患者数据可用，我们不时宣布或公布的临床试验的临时、“顶线”和初步数据可能会发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们和/或制药公司可能会不时公开披露临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，并且在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的 审查后，结果和相关的发现和结论可能会发生变化。作为我们数据分析的一部分，我们和/或制药公司也可能会做出假设、估计、 计算和结论，而我们或他们可能没有收到或没有机会全面和 仔细评估所有数据。因此，报告的主要结果或初步结果可能与相同研究的未来结果有很大不同，或者一旦收到并充分评估了其他数据，不同的结论或考虑因素可能会限制此类结果和/或限制可从这些结果中得出的临床结论。顶线数据仍需接受审核和验证程序，这可能会导致最终数据与我们之前发布的初步数据大不相同。此外，所有临床试验的完整研究结果都将接受FDA的审查，FDA可能会得出与我们或制药公司得出的结论大不相同的结论。因此，在最终数据可用之前，以及在FDA完全评估全部研究结果之前，应谨慎查看最重要的数据。

我们和/或制药公司也可能不时披露临床前研究和临床试验的中期数据。临床前和临床试验的中期数据 存在这样的风险，即随着患者登记的继续进行和更多患者数据的出现，或者此类临床试验中的患者继续接受其他治疗方法，一个或多个临床前或临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异 可能对我们的业务前景产生重大不利影响。

此外，其他人，包括监管机构， 可能不接受或同意我们或制药公司的假设、估计、计算、结论或分析 ，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的可批准性或商业化，以及我们整个公司。此外，我们或他们 选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息是基于通常广泛的信息，您 或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包含在我们的披露中。如果我们或制药公司报告的中期、 顶线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管部门在内的其他人不同意得出的结论，制药公司获得批准并将其候选产品商业化的能力可能会受到不利影响，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响 。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的临床前研究或临床试验的结果。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床前研究或临床试验的成败，临床前研究或临床试验的中期结果不一定预测未来临床试验的成功。生物制药行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇重大挫折，制药 公司也可能面临类似的挫折。临床试验的设计可以决定其结果是否支持产品的批准， 在临床试验进展良好甚至完成之前，临床试验设计中的缺陷可能不会变得明显。我们和 制药公司在设计临床试验方面经验有限，可能无法设计和执行临床试验以支持监管部门的批准。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。 许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但 未能获得监管部门对候选产品的批准。即使我们或制药公司或未来的合作伙伴 认为制药公司候选产品的临床试验结果需要监管部门批准， FDA或类似的外国监管机构可能会持不同意见，可能不会批准制药公司的 产品候选。

在某些情况下，由于多种因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况，以及临床试验参与者的退学率。如果制药公司 在制药公司候选产品的临床试验中没有收到积极的结果，制药公司最先进的候选产品的开发时间表 以及监管批准和商业化前景， 相应地，我们或制药公司的业务和财务前景将受到负面影响。

FDA和类似的外国监管机构的监管审批过程冗长、耗时且本质上不可预测，如果制药 公司最终无法获得其候选产品的监管批准，我们或他们的业务将受到严重损害。

获得FDA和类似外国当局的批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的自由裁量权。此外，在候选产品的临床开发过程中，审批政策、法规或获得审批所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异。我们和制药公司尚未获得任何候选产品的监管批准 ，他们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会获得监管批准。 我们和制药公司以及任何未来的合作伙伴都不允许在美国或海外销售任何新药 直到他们获得FDA或外国监管机构的NDA或其他类似提交的监管批准。

在获得在美国或国外将候选产品商业化的批准之前，制药公司或其合作伙伴必须从受控良好的临床试验等方面提供充分的 证据，并使食品和药物管理局或外国监管机构满意地证明，该候选产品对于其预期用途是安全有效的(S)。非临床和临床前研究以及临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们认为制药公司候选产品的非临床和临床前或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA和其他监管机构的批准。FDA或外国监管机构还可以要求制药公司在批准之前或批准后对其候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者他们可能会反对拟议的临床开发计划的要素。

FDA或任何外国监管机构可以因多种原因自行决定推迟、限制或拒绝批准制药公司的候选产品，或要求它们进行额外的非临床和临床前或临床试验，或因多种原因放弃计划，包括：

Of the large number of drugs in development, only a small percentage successfully complete the FDA or foreign regulatory approval processes and are commercialized. The lengthy approval process as well as the unpredictability of future clinical trial results may result in the Pharmaceutical Companies failing to obtain regulatory approval to market their product candidates, which would significantly harm our business, results of operations and prospects. In addition, even if the Pharmaceutical Companies were to obtain approval, regulatory authorities may approve any of their product candidates for fewer or more limited indications than requested, may grant approval contingent on the performance of costly post-marketing clinical trials, including Phase 4 clinical trials, and/or the implementation of a REMS, which may be required to assure safe use of the drug after approval. The FDA or the applicable foreign regulatory authority also may approve a product candidate for a more limited indication or patient population than originally requested, or may approve a product candidate with a label that does not include the labeling claims necessary or desirable for the successful commercialization of that product candidate. Even if regulatory approval were to be secured, foreign authorities responsible for drug pricing determinations may not approve the prices the Pharmaceutical Companies intend to charge for any approved products. Any of the foregoing scenarios could materially harm the commercial prospects for the Pharmaceutical Companies product candidates.

如果FDA认为制药公司的某些 候选产品不符合第505（b）（2）条监管批准途径的要求， 或者如果第505（b）（2）条对此类候选产品的要求与其预期不符，则这些候选产品的批准途径可能需要更长的时间，成本显著高于预期，并且带来显著高于 预期的并发症和风险，并且在任何一种情况下都可能不成功。

制药公司可开发其计划根据美国505（b）（2）监管途径寻求批准的候选产品。例如，LipoMeetil可能 最终通过505（b）（2）途径寻求FDA批准Promitil。

1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（也称为《哈奇-韦克斯曼法案》）在《FFDCA》中增加了第505（b）（2）条。FFDCA第505（b）（2）节允许提交NDA，其中至少部分批准所需的信息来自非由申请人进行或非为申请人进行的研究，且申请人未获得参考权。第505（b）（2）条，如果适用于FFDCA，将允许提交给FDA的NDA 部分依赖于公共领域的数据和FDA关于先前批准产品的安全性和有效性的先前结论，这可以通过潜在地减少非临床和临床前的数量和/或减少对某些制药公司的产品 候选物的开发计划。或临床数据，他们将需要生成以获得FDA批准。

如果FDA不允许制药 公司的任何候选产品按照第505（b）（2）条的规定申请批准，制药 公司可能需要进行额外的非临床和临床前研究和/或临床试验，提供额外的数据和信息， 并满足监管批准的额外标准。如果发生这种情况，获得FDA 批准此类候选产品所需的时间和财务资源以及与此类候选产品相关的并发症和风险可能会大幅增加。此外，无法根据第505（b）（2）条监管途径寻求批准可能导致新的竞争产品 比制药公司正在开发的任何候选产品更快地进入市场，这可能对 我们和他们的竞争地位和前景产生不利影响。即使制药公司被允许根据第505（b）（2）节监管途径寻求批准，我们也不能向您保证制药公司开发的任何候选产品将获得商业化所需的批准。

此外，尽管FDA根据第505(B)(2)条批准了 数量的产品，但某些制药公司和其他公司反对FDA对第505(B)(2)条的解释。如果FDA对第505(B)(2)条的解释在总体上或与制药公司提交的第505(B)(2)条有关的解释被成功挑战，FDA可能会改变其第505(B)(2)条的政策和做法，这可能会推迟甚至阻止FDA批准制药公司根据第505(B)(2)条提交的任何保密协议。此外，制药行业竞争激烈，第505(B)(2)条NDA受到某些要求的约束，这些要求旨在保护第505(B)(2)条提到的以前批准的药物的发起人的专利权。这些要求可能导致 专利诉讼，并根据任何诉讼的结果，强制推迟对制药公司NDA的批准长达30个月或更长时间。以前获得批准的产品的制造商向FDA提交公民请愿书，寻求推迟批准待定竞争产品或对其施加额外的批准要求，这种情况并不少见。如果成功，此类 请愿书可能会大大推迟甚至阻止新产品的审批。即使FDA最终拒绝了这样的请愿书， FDA在考虑和回应请愿书时可能会大幅推迟批准。此外，即使制药公司 能够利用第505(B)(2)条监管途径，也不能保证这最终将导致简化的产品开发或更早的批准。

制药公司可能无法获得孤儿药物指定，或无法获得或保持与孤儿药物指定相关的好处，例如孤儿药物 排他性，即使他们这样做了，这种排他性也可能不会阻止FDA或其他类似的外国监管机构批准 竞争产品。

作为其业务战略的一部分，制药公司可以为其开发的任何符合条件的候选产品寻求孤立药物指定或ODD，但他们可能无法 获得或保持此类指定的好处。

包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可将其指定为孤儿药物，通常定义为在美国每年患者人数少于200,000人，或在美国患者人数超过200,000人，且无法合理预期开发和提供药物的成本将从在美国的销售中收回的 。基石公司已经收到了用于治疗胰腺癌、急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、Burkitt淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、软组织肉瘤和胆道癌的CPI-613的ODD。Cycle 因其曲普索尔®产品而获得美国食品和药物管理局的治疗鼻咽癌的孤儿药物。

在美国，ODD使当事人有权 获得用于临床试验成本的赠款资金机会、税收优惠和用户费用减免。此外， 如果含有ODD的产品随后获得FDA对其具有此类称号的针对罕见疾病的特定活性成分的首次批准，则该产品有权获得针对该罕见疾病的该活性成分的孤儿药物独家经营权。孤儿药品在美国的排他性规定，FDA不得批准任何其他申请，包括完整的NDA或其他类似的申请，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如显示临床 优于具有孤儿产品排他性的产品，或者FDA撤回独家批准或撤销孤儿药物的指定， 或者如果孤儿药物的营销申请(NDA或BLA)因任何原因被撤回，或者，如果FDA发现孤儿专有权的持有者没有证明它可以确保有足够数量的孤儿产品来满足指定产品所针对的疾病或状况的患者的需求。

即使制药公司为候选产品获得了奇数 ，他们也可能无法获得或保持该候选产品的孤立药物独家经营权。由于与开发医药产品相关的不确定性，制药 公司可能不是第一个获得监管部门批准的候选产品，因为它们获得了孤儿指定的 适应症的ODD。此外，如果制药公司寻求批准比孤儿指定适应症更广泛的适应症， 在美国的独家营销权可能会受到限制，或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制药公司无法确保 他们能够生产足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去独家营销权。

此外，即使制药公司 获得了产品的孤立药物独家经营权，这种独占性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同有效成分的不同药物可以针对相同的条件获得批准，而竞争对手也可能确保 同一药物针对不同的非孤立条件获得批准。即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，或者具有孤儿排他性的产品的制造商无法维持足够的产品数量，则FDA随后可以针对相同的情况批准相同的药物 。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会使候选产品在监管审查或批准过程中具有任何优势。

FDA和其他政府机构因资金短缺或全球健康问题造成的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和 其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时开发、批准或商业化，或 ，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法律、法规和政策的变化、FDA雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件，包括联邦政府停摆。FDA的平均审查时间近几年一直在波动。此外，政府对资助研发活动的其他政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断还可能减慢新药或已批准药物的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间， 这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国联邦政府已多次关门，FDA等某些监管机构不得不让FDA关键员工休假并停止关键活动。

另外，为应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局于2020年3月10日宣布有意推迟对外国制造设施和产品的大部分检查，并于2020年3月18日暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查。随后， 2020年7月10日，FDA宣布打算恢复对国内制造设施的某些现场检查，但 应遵循基于风险的优先顺序制度。FDA打算使用这一基于风险的评估系统来确定在给定地理区域内可能发生的监管活动的类别，从关键任务检查到恢复所有监管活动。此外，FDA于2021年4月15日发布了一份指导文件，其中描述了其对某些药品生产设施和临床研究场所进行自愿远程交互评估的计划。根据该指南，FDA打算在面对面检查不被优先考虑、被视为关键任务的情况下，或者 直接检查受到旅行限制的情况下，但FDA认为适合进行远程评估的情况下，要求进行此类远程互动评估。 美国以外的监管机构可能会针对新冠肺炎疫情、后续变种或类似的公共卫生突发事件采取类似的限制或其他政策措施。此外，包括医院和医疗中心在内的临床试验地点 可能会因新冠肺炎大流行、后续变种或类似的公共卫生突发事件而显著限制甚至停止临床试验，这可能会显著阻碍招募临床试验的能力，甚至在此类公共卫生突发事件期间进行临床试验，这可能会对我们和/或制药公司的业务产生实质性的不利影响。如果发生长时间的政府停摆，或者如果全球健康担忧继续阻止FDA或其他监管机构进行 定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理制药公司监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

即使制药公司获得了 任何候选产品的监管批准，它们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束， 这可能会导致大量额外费用。

制药公司对其候选产品可能获得的任何监管批准都将要求定期向监管机构和监督部门提交报告，以监测产品的安全性和有效性，可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防措施或禁忌症有关的重大限制，并可能包括繁重的批准后研究或风险管理要求。例如， FDA可能要求将REMS作为批准候选产品的条件，其中可能包括对用药指南的要求、 医生沟通计划或确保安全使用的其他要素，例如受限分发方法、患者登记、 和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准候选产品， 制药公司产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口、 和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些 要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及继续遵守批准后进行的任何临床试验的cGMP和GCP要求。获批准产品的制造商及其设施将接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期突击检查，以确保 符合cGMP法规和标准。后来发现上市产品存在以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或第三方制造商或制造流程，或未能遵守监管要求，除其他事项外，可能会导致：

发生上述任何事件或处罚 可能会抑制我们或制药公司将其候选产品商业化并创造收入的能力，并且 可能需要制药公司花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对制药公司候选产品的监管批准。我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如，2020年美国总统选举的结果影响了我们的商业和工业。也就是说，特朗普政府采取了几项行政行动，包括发布多项行政命令，这对FDA从事常规监督活动的能力造成了重大负担，或以其他方式严重拖延，例如通过制定规则、发布指导意见以及审查和批准营销申请来实施法规。很难预测这些命令是否或如何在拜登政府的领导下被撤销和取代。任何政府的政策和优先事项都是未知的，可能会对管理制药公司候选产品的法规产生重大影响。如果我们或制药公司缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或他们无法保持监管合规性， 我们或他们可能会受到执法行动的影响，我们或他们可能无法实现或维持盈利。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。

如果制药公司的任何候选产品获得批准，并且如果发现它们因未经批准的用途而被不当宣传，我们和/或制药公司可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格监管有关处方药产品(如制药公司的候选产品)的促销声明。 尤其是，产品不得用于未经FDA或此类监管机构批准的标签的用途或其他条件进行促销。如果制药公司获得了候选产品的监管批准，医生仍然可以以与批准的标签不一致的方式向患者开具该产品的处方。如果我们或制药公司被发现推广此类未经批准或标签外的用途，我们或他们可能会承担重大的 责任。美国联邦政府对涉嫌不当推广标签外 使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司同意 改变或限制特定促销行为的法令或永久禁令。如果我们或制药公司 不能成功管理其候选产品的推广，如果获得批准，我们和/或他们可能会承担重大责任 ，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

即使制药公司的任何候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法达到医生、患者、医疗保健付款人和医疗界其他人获得商业成功所需的市场接受度。

如果制药公司的任何候选产品获得监管部门的批准，它们仍可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医疗界其他人的足够市场接受度。例如，目前的癌症治疗方法如化疗和放射治疗在医学界已经很成熟，医生可能会继续依赖这些治疗方法。如果制药公司的 候选产品没有达到足够的接受度，制药公司可能不会产生显著的产品收入 ，也可能无法盈利。如果这些制药公司的候选产品被批准用于商业销售，其市场接受度将取决于许多因素，包括：

如果制药公司的任何候选产品获得批准，但没有获得医生、医院、医疗保健付款人和患者的足够程度的接受， 他们可能无法从该候选产品中产生或获得足够的收入，我们和他们的财务业绩可能会受到负面影响 。

我们依赖第三方提供各种功能 。这些安排可能不会为我们提供我们预期的好处。

我们依赖第三方来执行各种功能 。我们签署了许多协议，要求临床研究组织、代工组织、顾问和其他服务提供商承担开发制药公司候选产品的重大责任。 我们还依赖医疗和学术机构对制药公司候选产品进行临床试验。此外，我们研发战略的一个要素是从学术和政府机构获得技术和产品候选许可 ，以最大限度地减少或消除对早期研究的投资。如果没有不适当的延迟或支出或优惠条款，我们可能无法 加入新的安排，并且这些安排可能无法让我们成功竞争 。此外，如果第三方未按照法规要求或适用协议成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行临床试验，制药公司的候选产品可能不会 获准上市和商业化，或者可能会推迟批准。如果发生这种情况，我们的合作者将无法为制药公司的候选产品寻求监管批准或商业化， 或可能会推迟他们的努力。

如果未来，制药公司 无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销制药公司的候选产品，则制药公司可能无法成功地将其候选产品商业化。

我们和制药公司没有销售或营销基础设施，在销售、营销或分销医药产品方面几乎没有经验。为使制药公司保留销售和营销职责的任何已批准药品取得商业成功，制药公司必须 建立销售和营销组织或将这些职能外包给其他第三方。未来，制药 公司可能会选择构建集中的销售和营销基础设施，以便在其候选产品获得批准后，销售其候选产品，或与我们或其 合作伙伴一起参与销售活动。

建立制药公司自己的销售和营销能力以及与第三方达成协议执行这些服务都存在风险。 例如，招聘和培训销售人员既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。 如果已获得监管部门批准的候选产品的商业发布被推迟或由于任何原因没有发生，它们将过早或不必要地 产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果制药公司不能 留住或重新安置他们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能阻碍制药公司自行将其药品商业化的因素包括：

如果制药公司与第三方达成协议以执行销售、营销、报销和分销服务，则其产品收入或产品收入的盈利能力可能低于制药公司营销和销售其自己开发的任何药品的情况 。此外，制药公司可能无法成功地与第三方达成销售和营销其候选产品的安排，或者可能无法以有利的条款这样做。我们和制药公司可能会 对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销制药公司的药品。如果制药公司不能单独或与第三方合作成功地建立销售和营销能力 ，制药公司将不会成功地将其候选产品商业化。

我们持有权益的公司面临着激烈的竞争，如果竞争对手比这些公司更快地开发和销售技术或产品，或者 比这些公司开发的候选产品更有效、更安全或更便宜，我们的商业机会将受到负面影响。

生物制药行业的特点是技术快速进步，竞争激烈，高度重视专利和新产品以及候选产品。 新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们和制药公司面临当前候选产品的竞争，我们和制药公司以及我们和他们的合作者将面临来自全球主要制药公司和专业生物制药公司的竞争 他们或他们的合作者未来可能寻求开发或商业化的任何候选产品。目前有许多大型生物制药公司 正在营销和销售产品，或正在致力于开发用于治疗疾病适应症的产品， 制药公司正在开发其候选产品，如胰腺癌和急性髓性白血病等。 这些竞争产品和疗法中的一些基于类似于我们或制药公司的 方法的科学方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，它们开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

正在开发用于治疗癌症的候选产品的制药公司可能会与市场上销售的各种癌症药物疗法竞争。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效，而抗癌药物经常由医疗保健专业人员开出标签外 。目前批准的一些药物疗法是贴有品牌并受专利保护的，而其他一些药物是在仿制药或生物相似的基础上提供的。其中许多已获批准的药物都是久负盛名的疗法，被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品。制药公司 预计，如果他们的候选产品获得批准，它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药或生物相似产品 。这可能会使制药公司很难实现其商业战略，即在获得任何监管批准后，将其候选产品与现有疗法组合使用，或使用其候选产品替换现有疗法。

基石专注于称为癌症新陈代谢的领域，也有许多第三方正在开发的临床前或临床候选产品，通过针对癌症新陈代谢来治疗癌症 。这些公司包括大型制药公司，包括但不限于阿斯利康、礼来公司、罗氏控股公司及其子公司基因泰克公司、葛兰素史克、默克公司、诺华公司、辉瑞公司、诺和诺德公司和赛诺菲公司的Genzyme公司。还有各种规模的生物技术公司正在开发针对癌症新陈代谢的疗法，包括但不限于Sagiment Biosciences、Eleison PharmPharmticals、BioMarin Pharmtics Inc.、 和武田。

Cyclo专注于治疗鼻咽癌，并面临来自丹麦上市公司强生Orphazyme的子公司Actelion、Zevra治疗公司、Mandos Health、azafaros和IntraBio等公司的竞争。

LipoMedex面临来自以下方面的竞争：(I)实体肿瘤中的其他脂质体和纳米药物产品(例如多西他赛(Doxil)(Janssen)、奥尼维德(Onivyde)和亚伯拉欣(Celgene))；(Ii)其他最近开发或正在开发的胃肠道恶性肿瘤非脂质体化疗药物(例如，用于结肠癌的TAS-102(TAIHO))；(Iii)最近开发或正在开发的结肠癌生物疗法(包括小分子激酶抑制剂) (例如，雷可非尼(Bayer))；(4)胃肠道恶性肿瘤的免疫治疗方法(例如，美国默克公司)、抗体和/或疫苗；和(5)罗氏等其他公司。

制药公司的竞争对手 可能会开发比制药公司正在开发的产品更有效、更安全、更方便或成本更低的产品 ，或者会使其候选产品过时或不具竞争力。此外，我们或制药公司的竞争对手 可能会发现比制药公司的方法更有效和/或更有效地测量代谢途径的生物标志物，这可能会使他们在开发潜在产品方面具有竞争优势。制药公司的竞争对手也可能比制药公司 更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的监管批准，这可能会导致制药公司的竞争对手在 能够进入市场之前建立强大的市场地位。

与制药公司相比，许多制药公司的竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更多的财力和专业知识。生物制药行业的合并和收购 可能会导致更多的资源集中在制药 公司的少数竞争对手中。较小的和其他临床阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。这些第三方与我们和制药公司 在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床试验建立临床试验场地和患者注册 以及在获取制药公司计划的补充或必要技术方面进行竞争。

即使制药公司或其合作伙伴能够将任何候选产品商业化，此类产品也可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，这将损害我们和制药公司的业务。

制药公司候选产品的商业成功将在很大程度上取决于国内外，制药公司候选产品的成本将在多大程度上得到第三方付款人的监管批准，包括政府卫生行政部门和私人健康保险公司。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别， 制药公司或任何未来的合作伙伴可能无法在获得监管部门批准的情况下成功将制药公司的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以使我们、制药公司或任何未来的合作伙伴建立或保持足够的定价 以实现我们或制药公司的投资的足够回报。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保范围和报销政策，产品的承保范围和报销可能因付款人而异。因此，承保范围确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们和 制药公司分别为每个付款人提供使用其产品的科学和临床支持，但无法保证将始终如一地应用承保范围和充分的报销或首先获得足够的报销。

新批准药物的第三方 支付方承保范围和报销存在重大不确定性。新药产品的监管审批、定价和报销 因国家而异。有些国家要求药品的销售价格在上市前得到批准。在许多国家/地区， 定价审查期在获得上市或监管批准后开始。在某些国外市场，处方药 的定价即使在获得初步批准后仍受到政府的持续控制。因此，制药公司 或任何未来的合作者可能会在特定国家/地区获得产品的监管批准，但随后会受到价格法规 的限制，从而延迟产品的商业发布，可能会持续很长时间，这可能会对制药公司 在该国家/地区销售产品所产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们或制药 公司或任何未来合作者收回我们或制药 公司或其在一种或多种候选产品上的投资的能力，即使制药公司的候选产品获得监管批准。

Patients who are provided medical treatment for their conditions generally rely on third-party payors to reimburse all or part of the costs associated with their treatment. Therefore, the Pharmaceutical Companies’ ability, and the ability of any future collaborators, to commercialize any of the Pharmaceutical Companies’ product candidates will depend in part on the extent to which coverage and reimbursement for these products and related treatments will be available from third-party payors. Third-party payors decide which medications they will cover and establish reimbursement levels. The healthcare industry is acutely focused on cost containment, both in the United States and elsewhere. Government authorities and other third-party payors have attempted to control costs by limiting coverage and the amount of reimbursement for particular medications, which could affect our or the Pharmaceutical Companies’ ability or that of any future collaborators to sell the Pharmaceutical Companies’ product candidates profitably following regulatory approval. These payors may not view the Pharmaceutical Companies’ products, if any, as cost-effective, and coverage and reimbursement may not be available to our or the Pharmaceutical Companies’ customers, or those of any future collaborators, or may not be sufficient to allow the Pharmaceutical Companies’ products, if any, to be marketed on a competitive basis. Cost-control initiatives could cause us, or any future collaborators, to decrease the price the Pharmaceutical Companies, or they, might establish for products, which could result in lower than anticipated product revenue. If the prices for the Pharmaceutical Companies’ products, if any, decrease or if governmental and other third-party payors do not provide coverage or adequate reimbursement, our and the Pharmaceutical Companies’ prospects for revenue and profitability will suffer.

对于新批准的药物，在获得承保 和报销方面也可能存在延迟，并且承保范围可能比 FDA或类似的外国监管机构批准的药物适应症更加有限。此外，报销资格并不意味着任何药物在所有情况下都将获得支付，或以涵盖我们或制药公司成本的费率支付，包括研究、开发、生产、 销售和分销。例如，根据产品的使用情况和使用的临床环境 ，报销率可能会有所不同。报销率也可基于已为较低成本药物设定的报销水平，或可 纳入其他服务的现有付款中。

此外，第三方付款人 对新技术的益处和临床结果的证据要求越来越高，并正在挑战所收取的价格。 我们和制药公司不能确保他们或未来的任何合作伙伴商业化的任何候选产品都可以获得保险，如果有的话，报销率是否足够。此外，如果目前限制从药品以低于美国的价格销售的国家/地区进口药品的法律发生变化，则药品 产品的净报销金额可能会进一步降低。无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得保险和适当的报销比率 他们或任何未来的合作伙伴获得监管批准的任何制药公司的候选产品可能会严重损害我们和制药公司的经营业绩、我们和制药公司筹集产品商业化所需资金的能力，以及我们和制药公司的整体财务状况。

针对我们或 制药公司或我们或其合作者的产品责任诉讼可能会导致重大责任，并可能限制制药公司或我们或其合作者可能开发的任何药品的商业化。

我们和制药公司及其合作伙伴面临着与在人体临床试验中测试制药公司的候选产品有关的固有产品责任风险，如果制药公司商业化销售任何制药公司可能开发的获得监管批准的药物，我们将面临更大的风险 。如果制药公司或我们的合作者 不能成功地为自己或自己辩护，以对抗制药公司的候选产品或药品造成伤害的索赔 ，制药公司和我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔都可能导致：

虽然我们和制药公司 计划维持产品责任保险范围，但这可能不足以覆盖制药公司和我们可能产生的所有责任。我们预计我们和制药公司将需要增加我们和他们的保险范围，因为他们继续进行临床试验，如果他们成功地将任何获得监管部门批准的药物商业化 。在这种情况下，保险范围越来越昂贵。我们和/或制药公司可能无法以合理的费用或足以支付任何可能出现的责任的金额维持保险范围。此外，如果我们或制药公司的合作伙伴之一受到产品责任索赔，或 无法成功地针对此类索赔为自己辩护，任何此类合作伙伴都更有可能终止此类关系，并可能向我们和/或制药公司寻求赔偿，从而在很大程度上限制我们和/或制药公司产品的商业潜力。

如果我们或制药公司未能 遵守环境、健康和安全法律法规，我们或他们可能会受到罚款或处罚或产生成本 ，这可能会对我们或他们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们和制药公司受到许多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。制药公司的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。制药公司的业务还会产生危险废物产品。制药公司通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。制药公司不能消除这些材料的污染或伤害风险。 如果因使用危险材料而造成污染或伤害，制药公司可能对由此造成的任何损害承担责任 ，任何责任都可能超出其资源范围。制药公司还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用 。

尽管制药公司保留了 工人补偿保险，以支付因使用危险材料而导致员工受伤的费用和支出，但该保险可能无法提供足够的保险来应对潜在的责任。制药公司可能不会为因其储存或处置生物、危险或放射性物质而对其提出的环境责任或有毒侵权索赔维持足够的保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，制药公司可能会 产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害制药公司的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

当前和未来的立法可能会增加我们和制药公司以及任何未来的合作伙伴获得监管机构批准制药公司候选产品的难度和成本，并影响获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区， 有关医疗保健系统的多项立法和法规更改以及拟议的更改可能会阻止或推迟制药公司候选产品的开发和/或监管审批，限制或规范审批后活动，并影响制药公司的能力或任何未来合作者的能力， 销售制药公司或他们获得监管批准的任何产品的盈利能力。我们和制药公司预计，目前的法律以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致 更严格的覆盖标准，并对制药公司或任何未来的合作伙伴可能收到的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。

例如，2010年3月，经《医疗保健和教育负担能力协调法》修订的《患者保护和平价医疗法》，或统称为《ACA》，已签署 成为法律。在ACA的条款中，对制药公司的业务和制药公司的候选产品具有潜在重要性的条款如下：

自《反腐败法》颁布以来，出现了许多行政和法律挑战，以及要求废除和取代法律规定的国会行动。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性 。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特别投保期 ，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，其中包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及为通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围制造不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响 制药公司的业务。

此外，自《ACA》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年8月2日，除其他内容外，美国2011年预算控制法案还包括将支付给医疗保险提供商的医疗保险总金额削减2%/财年。这些减税措施于2013年4月1日生效，由于随后对法规进行了立法修订，这些减税措施将一直有效到2030年，但从2020年5月1日至2021年12月31日的临时暂停除外，除非国会采取额外行动。此外，美国在药品定价实践方面的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，鉴于处方药和生物制品成本的上升，政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者援助计划之间的关系，以及改革政府计划 药品报销方法。除其他事项外，这种审查已导致制定了一项名为《2022年通胀削减法案》的预算协调措施，该法案由总裁·拜登于2022年8月16日签署成为法律，对联邦医疗保险处方药覆盖范围进行了广泛的 更改，并对联邦医疗补助计划、国家儿童健康保险覆盖计划(简称CHIP)和私人医疗保险进行了更有针对性的更改，其中包括几项降低联邦医疗保险参与者的处方药成本和减少联邦政府药品支出的条款。爱尔兰共和军包括的处方药条款将包括：

在州一级，各州在通过立法和实施旨在控制药品、医疗器械和生物制品定价的法规方面越来越积极 ，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露 和透明度措施，在某些情况下，还鼓励从其他国家进口药品和批量采购。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品 以及哪些供应商将包括在其处方药和其他医疗保健计划中。一旦获得批准，这些措施可能会降低对制药公司产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取额外的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对制药 公司候选产品的需求减少或定价降低，或带来额外的定价压力。

我们预计，未来可能采取的医疗改革措施可能会对我们和制药公司的整个行业产生实质性的不利影响，并 我们保持或增加我们成功开发的任何制药公司候选产品的销售能力， 获得监管部门的批准，并将其商业化。

已经提出了立法和监管建议，以扩大审批后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们和制药公司无法确定是否会颁布额外的法律变更，或FDA的法规、指南或解释 是否会更改，或者此类更改可能会对我们候选产品的监管审批产生什么影响(如果有)。此外， 美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止监管部门的批准，因为 还会使我们受到更严格的产品标签和上市后测试以及其他要求的影响。

与我们的医疗设备业务相关的其他风险

Rafael Medical Devices的候选设备 单独使用或与其他批准的或批准的设备或研究或批准的药物一起使用时，可能会导致严重的不良事件、毒性或其他不良副作用，可能会导致安全状况，可能会阻止监管部门的批准，阻止 市场接受，限制其商业潜力，导致严重的负面后果，或潜在的产品责任索赔。

如果Rafael Medical Devices的候选设备 单独使用或与其他批准或批准的设备或与研究或批准的药物结合使用时，在临床试验中出现不良副作用或具有意想不到的特征，则Rafael Medical Devices可能需要中断、 推迟或放弃其开发，或将开发限制在不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险效益角度来看更容易接受的更狭窄的用途或子群。与治疗相关的副作用 还可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔 。这些情况中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对受影响候选设备的接受程度，并可能对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

此外，许多最初在早期测试中表现出希望的候选设备后来被发现会导致副作用，从而阻止候选设备的进一步开发。 如果在Rafael Medical Devices当前或未来的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用， Rafael Medical Devices可能难以招募患者参加临床试验，患者可能会退出此类试验，或者他们可能被要求 完全放弃试验或我们对候选设备的开发工作。Rafael Medical Devices、FDA、其他类似的监管机构或IRB可随时出于各种原因暂停候选设备的临床试验，包括 认为此类试验中的受试者面临临床益处不足和/或不可接受的健康风险或不良副作用 。

此外，如果Rafael Medical Devices的任何候选设备获得监管部门的批准或许可，与此类候选设备相关的毒性或其他严重不良事件也可能在获得批准后发展，并导致许多潜在的重大负面后果，包括但不限于：

这些事件中的任何一项都可能阻止Rafael Medical 设备获得或保持市场对特定候选设备的接受程度(如果获得批准或批准)，并可能严重损害我们的业务 。

Rafael Medical Devices不时宣布或公布的临床前研究和临床试验的临时、“顶线”和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，这些数据可能会受到审计和验证程序的影响，从而可能导致最终数据发生重大变化。

我们和/或Rafael Medical Devices 可能会不时公开披露临床前研究和临床试验的初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析 ，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查 后，结果及相关发现和结论可能会发生变化。作为我们数据分析的一部分，我们和/或Rafael Medical Devices也可能会做出假设、估计、计算、 和结论，我们或他们可能没有收到或没有机会全面而仔细地评估 所有数据。因此，报告的主要结果或初步结果可能与相同研究的未来结果有很大不同， 或不同的结论或考虑因素可能会限制此类结果和/或限制可从中得出的临床结论。 一旦收到更多数据并进行充分评估。顶线数据仍需遵守审核和验证程序，这可能会导致最终数据与我们之前发布的初步数据存在实质性差异。此外，所有临床试验的完整研究结果都要接受FDA的审查，FDA可能会得出与我们或拉斐尔医疗设备公司得出的结论大不相同的结论。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看顶级数据，然后，在FDA完全评估完整的研究结果之前。

我们和/或拉斐尔医疗设备公司也可能不时披露临床前研究或临床试验的中期数据。临床前研究和临床试验的中期数据 存在这样的风险，即随着患者登记的继续进行和更多患者数据的获得，或者此类临床试验的患者继续进行针对其病情的其他治疗，一个或多个临床前或临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会对我们的业务前景产生重大不利影响。

此外，其他人，包括监管机构， 可能不接受或同意我们或Rafael Medical Devices的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能 以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定设备开发计划的价值、特定设备候选或设备的批准或商业化，以及我们公司的整体。此外，我们或他们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息是基于通常广泛的信息， 您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息以包括在我们的披露中。 如果我们或拉斐尔医疗设备公司报告的中期、顶线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，拉斐尔医疗设备公司获得批准或许可 并将其商业化的能力可能会受到不利影响，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的临床前研究和临床试验的结果。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床前研究和临床试验的成败，临床前研究和临床试验的中期结果并不一定预测未来的临床前研究和临床试验的成功。医疗器械行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇重大挫折，拉斐尔医疗设备公司也可能面临类似的挫折。临床试验的设计可以确定其结果是否支持批准或批准候选设备，而临床试验设计中的缺陷可能在临床试验进展良好甚至完成之前不会变得明显。Rafael Medical Devices在设计临床试验方面经验有限，可能无法设计和执行临床试验以支持监管部门的批准或批准。此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。许多医疗器械公司认为他们的候选设备在临床试验中表现令人满意，但 未能获得监管部门对候选设备的批准。即使拉斐尔医疗设备公司或未来的合作者认为 拉斐尔医疗设备候选设备的临床试验结果值得监管部门批准或批准，FDA或类似的外国监管机构也可能不同意，可能不会批准或批准拉斐尔医疗设备公司的候选设备 。

在某些情况下，由于多种因素，同一候选设备的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、治疗方案和临床试验方案的其他要素的变化和依从性，以及临床试验参与者的退学率。如果拉斐尔医疗设备公司未能在拉斐尔医疗设备候选设备的临床试验中获得积极的结果，拉斐尔医疗设备公司最先进的候选设备的开发时间表和监管批准或许可和商业化前景 将受到负面影响，相应地，拉斐尔医疗设备公司的业务和财务前景也将受到影响。

FDA和类似的外国监管机构的监管审批和审批过程 冗长、耗时且本质上不可预测，如果Rafael Medical 设备最终无法获得监管部门对其候选设备的批准或许可，其业务将受到严重损害。

在美国，Rafael Medical Devices必须根据510(K)途径获得FDA的许可、响应De Novo请求的营销授权或PMA批准，才能销售或销售已获得批准或许可的新医疗设备、任何已获得批准或许可的医疗设备的新用途、新用途、索赔或重大修改。在510(K)批准过程中，FDA必须确定建议的设备与合法销售的预言性设备“基本上等同”。要达到“实质等同”， 提议的装置必须与谓词装置具有相同的预期用途，并且具有与谓词装置相同的技术特征，或者具有不同的技术特征，并且不会引起与谓词装置不同的安全或有效性问题。如果FDA确定该设备“实质上不等同”，则该设备将被自动指定为III类设备。然后，设备赞助商必须满足更严格的PMA要求，或者赞助商可以提交De Novo申请，寻求根据FDA的De Novo分类流程对设备进行基于风险的分类确定，这是低到中等风险的新型医疗设备进入市场的途径，基本上不等同于谓词设备。赞助商还可以直接提交De Novo分类请求，而无需首先提交510(K)，如果赞助商 确定没有合法销售的谓词工具来确定实质等价性。在PMA流程中，FDA必须部分基于大量数据，包括但不限于技术、临床前、临床试验、制造和标签数据，确定所建议的设备对于其预期用途是安全有效的。对于被认为具有最大风险的产品，如维持生命的、支持生命的或可植入的设备，通常需要PMA流程。

PMA审批、De Novo分类、 和510(K)审批流程可能昂贵、漫长且不确定。FDA的510(K)审批程序通常需要3到12个月的时间，但也可以持续更长时间，DeNovo的分类通常可以与之相媲美。获得PMA 的过程比510(K)许可和De Novo分类过程的成本和不确定性高得多，通常从向FDA提交申请之日起需要6至18个月，甚至更长时间。此外，PMA通常需要执行 一项或多项临床试验。尽管需要花费时间、精力和成本，但我们不能向您保证任何特定的候选设备将获得FDA的批准或批准。任何延误或未能获得必要的监管批准、营销授权或许可都可能损害拉斐尔医疗设备公司的业务。

对任何通过510(K)认证的产品进行的任何修改(如果有的话)将对其预期用途构成重大更改，或可能显著影响任何此类设备的安全性或有效性的任何更改 都需要Rafael Medical Devices获得新的510(K)营销许可，在某些情况下，如果更改引发复杂或新颖的科学问题或产品有新的预期用途， 甚至可能要求提交De Novo请求或PMA申请。FDA要求每个制造商首先确定是否需要提交新的510(K)，但FDA可以审查任何制造商的决定。拉斐尔医疗设备公司可能会在未来对获得510(K)许可的产品进行更改(如果有)，如果拉斐尔医疗设备公司认为不需要新的510(K)许可、de Novo营销授权、 或PMA批准。如果FDA不同意Rafael Medical Devices的决定，即不寻求新的510(K)许可、de Novo营销 授权或PMA批准对任何现有设备的更改或修改，并且需要新的许可、营销授权或批准，则Rafael Medical Devices可能被要求召回并停止销售任何经过修改的产品(如果有)，这可能需要 Rafael Medical Devices重新设计其产品、进行临床试验以支持任何修改，并支付巨额监管 罚款或罚款。如果在获得所需许可或批准方面出现任何延迟或失败，或者如果FDA要求Rafael Medical设备对未来的候选设备或现有设备的修改(如果有)进行更长、更严格的审查， Rafael Medical Devices及时推出新设备或增强型设备的能力将受到不利影响，这反过来将导致此类设备增强或新设备的收入延迟或无法实现 ，还可能导致大量额外成本，从而降低我们的盈利能力。

FDA可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准或批准设备，包括：

此外，FDA可能会改变其批准和批准政策，采用额外的法规或修订现有法规，或采取其他行动，这可能会阻止或推迟对Rafael Medical Devices未来的候选设备的批准、营销授权或许可，或影响Rafael Medical Devices的 及时修改已批准、已上市或已批准的设备(如果有)的能力。即使在Rafael Medical Devices的产品获得批准、营销授权、 或许可后，这些产品和产品仍受到FDA广泛的上市后监管，包括广告、营销、标签、制造、分销、进口、出口和临床评估。

拉斐尔医疗设备公司还被要求及时向监管机构提交已获得批准、营销授权或许可的任何设备的各种报告。如果不及时提交这些报告，监管机构可能会实施制裁，拉斐尔医疗设备公司的产品销售可能会受到影响，他们和我们可能会受到产品责任或监管执法行动的影响，所有这些都可能损害我们的业务。此外，如果Rafael医疗设备公司对获得批准、营销授权或许可(如果有)的设备发起更正或移除，则 将发出安全警报，或采取现场行动或召回，以减少任何此类设备对健康构成的风险，可能会要求Rafael Medical Devices 向FDA提交报告，在许多情况下，还可能向其他监管机构提交报告。此类报告可能导致FDA、其他类似监管机构和Rafael Medical Devices的客户对其设备的质量和安全性进行更严格的审查，并导致负面宣传，包括FDA警报、新闻稿或行政或司法行动。此外，这些报告的提交 已经并可能被竞争对手用来对抗拉斐尔医疗设备公司，并导致客户 推迟购买决定或取消订单，这将损害我们的声誉和业务。

FDA、州和外国监管机构 拥有广泛的执法权力。Rafael Medical Devices未能遵守适用的监管要求可能会导致FDA、州或外国监管机构采取执法行动，其中可能包括以下任何一项制裁：

这些制裁中的任何一项都可能导致任何获得批准、营销授权或许可的拉斐尔医疗设备(S)的成本高于预期或低于预期，并对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

即使Rafael Medical Devices获得了任何候选设备的监管批准、营销授权或许可，它们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。

Rafael Medical Devices可能为其候选设备获得的任何监管批准、营销授权、 或许可将要求定期向监管机构和监督机构提交报告以监控医疗设备的安全性和有效性，可能包含与针对特定年龄段的限制、警告、预防措施或禁忌症使用限制相关的重大限制，并可能包括繁重的批准后研究 要求。如果FDA或类似的外国监管机构批准、批准或批准候选设备，则Rafael Medical Devices设备的制造流程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存(如果有)将受到广泛和持续的监管要求。 这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及在批准后进行的任何临床试验中继续遵守cGMP和GCP要求。经批准的设备的制造商 及其设施将接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期突击检查，以确保符合cGMP法规和标准。后来发现上市设备存在以前未知的问题，包括意外严重性或频率的不良事件，或第三方制造商或制造流程，或未能遵守 法规要求，除其他事项外，可能会导致：

发生上述任何事件或处罚 可能会抑制Rafael Medical Devices将其候选设备商业化并创造收入的能力，并可能要求Rafael Medical Devices花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

此外，FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟监管部门对Rafael Medical Devices候选设备的批准、营销授权或审批。我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如，2020年美国总统选举的结果影响了我们的商业和行业。 也就是说，特朗普政府采取了几项行政行动，包括发布多项行政命令，这对FDA从事常规监督活动的能力造成了重大负担，或以其他方式严重拖延了这一能力，例如通过制定规则、发布指导以及审查和批准寻求批准、营销授权或批准候选设备的申请来实施法规。很难预测在拜登 政府的领导下，这些命令是否或如何被撤销和替换。任何政府的政策和优先事项都是未知的，可能会对管理我们的 候选设备的法规产生重大影响。如果我们或拉斐尔医疗设备公司缓慢或无法适应现有要求的变化或采用 新要求或政策，或者如果我们或他们由于监管格局的变化或其他原因而无法保持监管合规性 ，我们或他们可能会受到执法行动的影响，可能会失去获得的任何监管批准(S)、营销授权(S)或许可(S) ，或者无法获得新的监管批准、营销授权或许可，并且他们可能无法 实现或维持盈利，这将对我们的业务产生不利影响。前景、财务状况和经营结果。

拉斐尔医疗设备依赖于 第三方提供各种功能。这些安排可能不会为拉斐尔医疗设备公司提供他们预期的好处。

拉斐尔医疗设备公司依赖第三方 来执行各种功能。拉斐尔医疗设备公司是众多协议的一方，这些协议规定临床研究组织、合同制造组织、顾问和其他服务提供商在开发拉斐尔医疗设备候选设备方面负有重大责任。Rafael Medical Devices还依赖医疗和学术机构对候选设备进行临床 试验。此外，Rafael Medical Devices研发战略的一个要素是向学术和政府机构的候选技术和设备授予许可，以最大限度地减少或消除对早期研究的投资。 Rafael Medical Devices可能无法在没有不适当延迟或支出或以优惠条款的情况下进入新的安排，而这些 安排可能无法让Rafael Medical Devices成功竞争。此外，如果第三方未按照法规要求或适用协议成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行临床试验，则拉斐尔医疗设备公司的候选设备可能不会获得批准、获得营销授权或获得营销和商业化许可，或者此类批准、营销授权或许可可能会被推迟。如果发生这种情况，Rafael Medical Devices或其 合作者将无法或可能推迟将Rafael Medical Devices的候选设备商业化。

针对Rafael医疗设备或其合作者或我们的产品责任诉讼可能会导致重大责任，并可能限制Rafael Medical Devices或其合作者可能开发的任何医疗设备的商业化 。

Rafael Medical Devices及其合作者 我们面临与测试和制造Rafael Medical Devices的设备相关的固有产品责任风险 候选的Rafael Medical Devices在人体临床试验中，如果Rafael Medical Devices或他们商业化销售任何医疗设备，我们将面临更大的风险 Rafael Medical Devices或他们可能开发的安全监管批准、营销授权或许可。Rafael 医疗设备的候选设备旨在影响重要的身体功能和过程，未来的任何设备都将如此。与Rafael Medical Devices候选设备或设备相关的任何副作用、制造缺陷、误用或滥用都可能导致患者受伤或死亡。医疗器械行业历来因产品责任索赔而受到广泛诉讼 ，我们不能向您保证我们不会面临产品责任索赔。如果Rafael Medical Devices的候选设备或设备导致或仅仅是表面上造成了患者的伤害或死亡，我们可能要承担产品责任 ，即使此类伤害或死亡是由第三方供应商生产的用品或组件造成的。产品责任索赔 可能由销售或以其他方式接触我们产品的消费者、医疗保健提供者或其他人提出 其他人。如果Rafael Medical Devices或其合作者，或我们，不能成功地为自己或我们自己辩护，不承担产品责任 声称Rafael Medical Devices的候选设备或设备造成伤害，Rafael Medical Devices和我们可能会招致巨大的 责任和声誉损害。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

尽管Rafael Medical Devices和我们维持他们和我们认为适当的产品责任和/或临床研究责任保险范围，但该保险 受免赔额和承保范围限制，可能不足以覆盖Rafael Medical Devices可能产生的所有责任。Rafael 医疗器械和我们目前的产品责任保险可能不会以可接受的条款继续向他们或我们提供， 如果有的话。如果Rafael Medical Devices或我们无法以可接受的费用或可接受的条款获得保险，或以其他方式保护 免受潜在的产品责任索赔，他们或我们可能面临重大责任。我们预计，在Rafael Medical 设备继续进行临床试验时，如果它们成功地将任何获得监管批准、营销授权或许可的设备商业化，将需要增加其保险范围。这种情况下的保险范围越来越贵 。Rafael Medical Devices或我们可能无法以合理的费用(如果有的话)维持保险范围，或无法以足以保护他们或我们免受可能出现的任何产品责任索赔的金额 。此外，如果Rafael Medical Devices的一个合作伙伴受到产品责任索赔或无法成功地针对此类索赔进行辩护 ，任何此类合作伙伴都更有可能终止此类关系，并可能向Rafael Medical Devices寻求赔偿 ，从而极大地限制Rafael Medical Devices候选设备的商业潜力。 关于未投保负债或超过投保负债金额的产品责任索赔、召回或其他索赔 可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

如果Rafael Medical Devices未能遵守 环境、健康和安全法律法规，它们可能会受到罚款或处罚，或者产生的成本可能会 对其业务的成功产生重大不利影响。

拉斐尔医疗设备公司受众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。拉斐尔医疗设备公司的业务涉及使用危险材料，包括化学材料。拉斐尔医疗设备公司的业务还会产生危险废物产品。拉斐尔医疗设备公司通常与第三方签订处理这些材料和废物的合同。拉斐尔医疗设备公司不能消除这些材料造成的污染或伤害风险。如果因使用危险材料而造成污染或伤害，Rafael Medical 设备可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何责任都可能超出其资源范围。拉斐尔医疗设备公司还可能 产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额成本。

尽管Rafael Medical Devices维护工人的 赔偿保险，以补偿他们因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。Rafael Medical Devices可能不会为与其储存或处置危险材料相关的环境责任或有毒侵权索赔维护足够的保险 。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，拉斐尔医疗设备公司可能会产生巨额成本。这些当前或未来的法律法规可能会损害拉斐尔医疗设备公司的研发或生产努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

与依赖第三方相关的风险

投资公司目前依赖并计划未来依赖第三方进行和支持他们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方 不能正确、成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，投资公司和可能无法获得监管机构对其候选产品的批准或将其商业化。

投资公司已经利用并计划继续利用和依赖独立研究人员和合作者，如医疗机构、CRO、CMO和战略合作伙伴，根据书面协议进行和支持他们的临床前研究和临床试验。投资公司通常必须与CRO、试验点和CMO谈判预算和合同，他们可能无法以优惠条件这样做， 这可能会导致预期开发时间表的延迟和成本的增加。

我们预计，投资公司在其临床前研究和临床试验过程中将严重依赖这些第三方，他们将仅控制其活动的某些方面 。因此，与完全依靠自己的员工相比，投资公司对这些临床前研究和临床试验的进行、时间和完成以及通过临床前研究和临床试验开发的数据的管理的直接控制权将较少。然而，投资公司有责任确保 他们的每一项研究都是按照适用的协议、法律和法规要求以及科学标准进行的， 我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。投资公司和这些第三方 必须遵守GLP和GCP要求，这是FDA和类似的外国监管机构对临床开发中的候选产品执行的法规和指南。监管机构通过对试验赞助商、主要调查员和试验地点的 定期检查，以及这些各方的相应账簿和记录，来执行这些GLP和GCP要求。

如果制药公司或Rafael Medical设备或这些第三方中的任何第三方未能遵守适用的GLP或GCP法规，其临床前研究中产生的临床前数据和/或临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求他们重复临床试验和/或执行额外的临床前研究和/或临床试验，然后 批准任何营销申请。我们不能向您保证，这些监管机构在检查后将确定制药公司或拉斐尔医疗设备公司的任何临床前研究和/或临床试验是否符合GLP 或GCP规定。此外，此类临床试验必须使用药品或根据cGMP规定生产的医疗器械进行，并将需要大量的测试患者。制药公司或拉斐尔医疗设备公司 这些第三方未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者可能需要 他们重复临床试验和/或进行额外的临床研究，这将延误监管部门的批准过程。此外，如果这些第三方中的任何一方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法律，我们的业务可能会受到影响。

进行制药 公司或拉斐尔医疗设备公司的临床前研究和临床试验的任何第三方将不是他们的员工，除了根据我们与此类第三方达成的协议向他们提供的补救措施外，投资公司无法控制是否有任何第三方 人员会将足够的时间和资源投入到制药公司的产品候选产品或拉斐尔医疗设备的 候选设备上。这些第三方也可能与包括竞争对手在内的其他商业实体有关系，他们 也可能为这些实体进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果 这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床前和/或临床数据的质量或准确性因未能遵守临床前或临床协议或法规要求或其他原因而受到影响，制药公司和Rafael Medical的临床前研究和临床试验可能会被延长、推迟或终止，并且他们可能无法完成其候选产品或设备的开发、获得监管批准或成功商业化。因此，我们的财务业绩和商业前景将受到不利影响，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

投资公司目前依赖 ，并预计未来将依赖第三方工厂中的制造套件或第三方来制造我们的产品 候选设备和候选设备，如果获得批准，我们可能会依赖第三方来生产和加工我们的产品。如果我们无法使用第三方制造套件，或者如果第三方制造商未能向我们提供足够数量的候选产品或候选设备，或者未能以符合cGMP的方式、以可接受的质量 水平或可接受的价格提供产品或设备，我们的业务可能会受到不利影响。

我们目前没有任何设施可用作临床规模的制造和加工设施，目前必须依赖外部供应商来制造制药 公司的候选产品和拉斐尔医疗设备公司的候选设备。投资公司尚未将其候选产品或候选设备进行商业化生产，因此可能无法实现。我们预计 投资公司将需要与这些外部供应商就我们的候选产品和候选设备的供应进行谈判并维护合同安排，而他们可能无法以优惠的条款这样做。

合同制造商用于生产批准产品的设施还必须在对任何此类批准产品进行检查后 获得FDA或其他类似外国监管机构的批准，检查通常在制药公司或Rafael Medical Devices向FDA或其他类似外国监管机构提交申请 后进行。对于由合同制造商制造的其他产品，此类检查也可能在制药公司或拉斐尔医疗设备公司向FDA或其他类似的外国监管机构提交申请之前进行，此类检查的任何不利监管结果都可能对合同制造商作为投资公司合同制造商的能力产生不利影响。投资公司可能不控制 合同制造合作伙伴的制造流程，也可能完全依赖合同制造合作伙伴遵守cGMP要求以及FDA或其他监管机构对候选产品和设备以及任何获得监管批准或许可的产品的制造的任何其他监管要求。除定期审计外，投资公司无法控制其合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。 如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产任何经批准或批准的产品，或者如果他们在未来撤回任何批准，投资公司可能需要寻找替代制造设施，这将需要产生显著的额外成本，并对开发、获得监管 批准或批准或营销任何候选产品或设备的能力产生重大不利影响。同样，如果制药公司或拉斐尔医疗设备公司将依赖的任何第三方 制造商未能以满足法规要求所需的质量水平和足以满足预期 需求的规模生产大量候选产品或候选设备，并且成本使其能够实现盈利，我们的业务、财务状况和前景可能会受到实质性和不利的影响 。

预期对有限数量的第三方制造商的依赖使我们面临许多风险，包括以下风险：

第三方提供商造成的业务中断可能会对我们未来的潜在收入和财务状况产生重大不利影响，并增加我们的成本和支出，这可能会对我们的业务造成实质性的不利影响 。这些风险中的每一个都可能延迟或阻止制药公司和拉斐尔医疗设备公司的临床试验的完成，或任何制药公司的候选产品或拉斐尔医疗设备的候选设备获得FDA的批准，导致成本上升，或在任何候选产品获得监管批准或许可的情况下对其商业化产生不利影响。

未来，我们可能会形成或寻求合作 或战略联盟或达成许可安排，但我们可能无法实现此类合作、联盟或许可安排的好处。

未来，我们可能会结成或寻求战略联盟，建立合资企业或合作关系，或与第三方签订许可协议，以补充 制药公司的候选产品、我们或他们可能开发的任何未来候选产品、拉斐尔医疗设备公司的候选设备以及我们或他们可能开发的任何未来候选设备，从而加强我们的开发和商业化努力。这些关系中的任何一种都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。

此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为任何候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功 ，因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为此类候选产品具有证明安全性和有效性并获得监管部门批准的必要潜力。

此外，涉及我们的产品 候选产品和候选设备的协作可能会面临许多风险，其中可能包括：

因此，如果我们签订未来的合作协议和战略合作伙伴关系，或超过制药公司的候选产品或拉斐尔医疗设备的候选设备的许可，如果我们无法成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化 整合在一起，我们可能无法实现此类交易的好处，这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。我们也不能 确定，在战略交易或许可证之后，我们将实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。此外，如果我们未来的企业或学术合作伙伴或战略合作伙伴与我们之间出现冲突， 另一方可能会以对我们不利的方式行事，并可能限制我们实施战略的能力。与我们的候选产品或候选设备相关的未来合作或战略合作协议的任何延迟 都可能会推迟我们的候选产品和候选设备在某些特定地区的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

制药公司和拉斐尔医疗设备公司与客户、医生和第三方付款人的关系可能直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、医疗信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束。如果制药公司或拉斐尔医疗设备公司或其各自的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴或供应商违反这些法律，他们可能面临巨额处罚。

制药公司和Rafael医疗设备公司与客户、医生和第三方付款人的关系可能直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、医疗信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束。这些法律可能会影响我们的临床研究计划，以及我们计划和未来的销售、市场营销和教育计划。特别是，医疗保健产品和服务的促销、销售和营销受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励和其他业务安排。 投资公司还可能受到联邦、州和外国法律的约束，以保护可识别的患者信息的隐私和安全 。可能影响他们运营能力的美国医疗法律法规包括但不限于：

投资公司还可能受到国家和外国等同于上述每一项医保法律的约束，其中一些法律的范围可能更广。例如，我们可能受到以下约束：可能适用于销售或营销安排的州反回扣和虚假索赔法律，以及涉及由包括私人保险公司在内的非政府第三方付款人报销的医疗项目或服务的索赔，或者 无论付款人如何适用；州法律要求制药公司遵守制药行业自愿遵守的 合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南；州法律，要求药品和器械制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值、营销支出或药品定价有关的信息；州和地方法律，要求药品和器械销售人员和医疗代表注册； 以及州和外国法律，如管理某些情况下健康信息的隐私和安全的GDPR，其中许多法律 彼此之间存在重大差异，并且往往不会被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。此外，我们 可能受到联邦消费者保护和不正当竞争法的约束，这些法律对市场活动和可能损害消费者的活动进行广泛监管。

由于这些法律的广泛性和可用法定例外和监管安全港的狭窄 ，我们的一些业务活动或我们与医生的安排可能会受到一项或多项此类法律的挑战。并非总是能够识别和阻止员工 不当行为或业务违规行为，我们为检测和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效地 控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他因未能遵守此类法律或法规而引发的诉讼。确保我们的业务安排符合适用的医疗保健法律的努力可能会涉及大量成本。政府和执法部门可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健 法律和法规的当前或未来的法规、法规或判例法。如果制药公司或拉斐尔医疗设备公司或其各自的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商违反了这些法律，我们可能会受到调查、执法行动和/或重大处罚，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、返还、罚款、 监禁、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、 声誉损害、利润减少和未来收入。如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，以及 制药公司和拉斐尔医疗设备公司的业务缩减，则会有额外的报告要求和/或监督，其中任何一项都可能对它们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。此外，制药公司的任何候选产品或拉斐尔医疗设备公司的候选设备在美国境外的任何批准或许可以及商业化，也可能使 我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国对等法律的约束。

与我国商业地产业务相关的风险

租约到期后，我们可能无法续订租约或重新出租空间。

如果租户在 到期时决定不续签租约，我们可能无法重新出租空间。即使租户续签或我们可以重新出租空间，续签或新租赁的条款，包括物业改善成本和租赁佣金等因素，也可能不如到期租约中的 条款优惠。此外，租户使用空间的变化可能会影响我们续订或重新出租空间的能力，而不需要在翻新或重新设计相关物业的内部配置时产生大量成本。如果我们无法 迅速续签租约或以类似的费率重新出租空间，或者如果我们在续订或重新出租空间时产生大量成本， 我们的现金流以及偿还债务和向证券持有人支付股息和分配的能力可能会受到不利影响。

我们面临着争夺租户的竞争。

房地产租赁竞争激烈。 主要竞争因素是租金、位置、提供的服务以及待租赁物业的性质和条件。我们 在我们的物业所在地区与所有类似空间的业主、开发商和运营商直接竞争。我们的物业所在地区有 多个竞争性写字楼物业，它们可能比我们的物业更新或更好 ，并可能对我们租赁物业办公空间的能力以及我们能够收取的有效租金产生实质性的不利影响 。

有关知识产权的风险

如果我们持有利益的公司 无法充分维护或保护其专有技术和候选产品，如果获得的专利保护范围 不够广泛，或者如果专利条款不足以在足够的时间内保护候选产品，竞争对手可以开发和商业化与该技术或候选产品相似或相同的技术和产品 并且成功地将技术或候选产品商业化的能力可能受到实质性损害。

We rely primarily upon a combination of patents, trademarks, trade secret protection, and other intellectual property rights as well as nondisclosure, confidentiality, and other contractual agreements to protect the intellectual property related to our brands, product candidates and device candidates, and other proprietary technologies. Our success depends on our ability to develop, manufacture, market, and sell our product candidates, if approved, and use our proprietary technologies without alleged or actual infringement, misappropriation or other violation of the patents and other intellectual property rights of third parties. There have been many lawsuits and other proceedings asserting patents and other intellectual property rights in the biopharmaceutical industries. We cannot assure you that our product candidates and device candidates will not infringe existing or future third-party patents. Because patent applications can take many years to issue and may be confidential for 18 months or more after filing, there may be applications now pending of which we are unaware and which may later result in issued patents that we may infringe by commercializing our product candidates or device candidates if they receive approval or clearance. There may also be issued patents or pending patent applications that we are aware of, but that we think are irrelevant to our product candidates or device candidates, which may ultimately be found to be infringed by the manufacture, sale, or use of our product candidates or device candidates. Moreover, we may face claims from non-practicing entities that have no relevant product revenue and against whom our own patent portfolio may thus have no deterrent effect. In addition, many of our product candidates have a complex structure that makes it difficult to conduct a thorough search and review of all potentially relevant third-party patents. Because we have not yet conducted a formal freedom to operate analysis for patents related to our product candidates or device candidates, we may not be aware of issued patents that a third party might assert are infringed by one of our current or future product candidates or device candidates, which could materially impair our ability to commercialize our product candidates or device candidates. Even if we diligently search third-party patents for potential infringement by our products or product candidates, or devices or device candidates, we may not successfully find patents that our products or product candidates devices or device candidates may infringe. If we are unable to secure and maintain freedom to operate, others could preclude us from commercializing our product candidates or device candidates.

The process of obtaining patent protection is expensive and time-consuming, and we may not be able to prosecute all necessary or desirable patent applications at a reasonable cost or in a timely manner. We may choose not to seek patent protection for certain innovations or products and may choose not to pursue patent protection in certain jurisdictions, and, under the laws of certain jurisdictions, patents or other intellectual property rights may be unavailable or limited in scope and, in any event, any patent protection we obtain may be limited. As a result, in some jurisdictions, some of our products currently or in the future may not be protected by patents. We generally apply for patents in those countries where we intend to make, have made, use, offer for sale, or sell products and where we assess the risk of infringement to justify the cost of seeking patent protection. However, we may not accurately predict all the countries where patent protection would ultimately be desirable. If we fail to timely file a patent application in any such country or major market, we may be precluded from doing so at a later date. Competitors may use our technologies in jurisdictions where we have not obtained patent protection to develop their own products and, further, may export otherwise infringing products to territories in which we have patent protection that may not be sufficient to terminate infringing activities. In addition, the actual protection afforded by a patent varies on a product-by-product basis, from country to country, and depends upon many factors, including the type of patent, the scope of its coverage, the availability of regulatory-related extensions, the availability of legal remedies in a particular country, and the validity and enforceability of the patent.

此外，我们不能保证任何专利 将从任何未决的或未来拥有或许可的专利申请中获得，或任何当前或未来的专利将是有效的或 可强制执行的，或为我们提供任何有意义的保护或竞争优势。即使颁发了专利，现有的或未来的专利也可能受到挑战， 包括在所有权、范围缩小、失效、不可强制执行或规避方面，其中任何一项都可能限制我们阻止竞争对手和其他第三方开发和营销类似产品的能力，或者限制我们可能为我们的候选产品或设备提供的专利保护期限 。此外，如果我们无法在拥有重要商业市场的司法管辖区为临床上相关的输液速率获得有意义的专利覆盖范围，我们在这些司法管辖区延长和加强这些候选产品专利保护的能力可能会受到不利影响，这可能会限制我们阻止竞争对手和 其他第三方开发和营销类似产品的能力，或者限制我们对这些候选产品的专利保护期限。其他公司也可能围绕我们获得专利、许可或开发的技术进行设计。此外，专利的颁发 并不赋予我们实践专利发明的权利。第三方可能拥有阻止我们销售我们产品或实践我们自己的专利技术的专利。

生物制药公司的专利地位可能高度不确定，涉及复杂的法律、科学和事实问题，其中重要的法律原则仍未解决。 因此，我们专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值可能不确定。美国专利商标局或USPTO及其外国同行用于授予专利的标准 并不总是可预测地或统一地应用。专利法、实施条例或专利法解释的变化可能会降低我们权利的价值。某些国家的法律制度对知识产权的保护程度不如美国法律 ，许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫此类权利时遇到了严重问题 。例如，不同法域的专利法，包括欧洲等重要的商业市场， 对人体治疗方法的可专利性的限制比美国法律更多。此外，许多国家/地区，包括欧洲的某些国家/地区，都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可 (例如，专利权人未能在该国家“实施”该发明，或者第三方对发明进行了专利改进)。 此外，许多国家/地区还限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家/地区，专利所有人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低专利的价值。此外，某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成积极执行专利和其他知识产权保护 ，这使得阻止侵权变得困难。

由于美国、 欧洲和许多其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发布，或者在某些情况下根本不发布，而且由于科学文献中发现的出版物落后于实际发现，我们不能确定我们是第一个构思 或减少到实践我们已颁发的专利或未决专利申请中声称的发明的公司，或者我们是第一个申请对我们的专利或未决专利申请中规定的发明进行保护的公司。我们不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关技术都已找到；被忽视的先前技术可能会被第三方用来挑战我们专利的有效性、可执行性和范围，或者阻止专利从未决的专利申请中颁发。因此， 我们可能无法获得或维持对某些发明的保护。因此，我们的 专利在美国、欧洲和其他国家/地区的有效性、可执行性和范围无法准确预测，因此，我们 拥有或许可的任何专利可能无法针对我们的竞争对手提供足够的保护。

第三方可以通过发证办公室的对抗式诉讼程序或法院诉讼程序挑战我们拥有或许可的任何现有专利或未来专利，包括作为对我们的专利针对他们的任何主张的回应 。在任何此类诉讼中，有管辖权的法院或机构可能会认定我们的专利无效和/或不可执行，或者即使有效和可执行，也不足以提供针对竞争产品和服务的保护 以实现我们的业务目标。如果第三方对我们拥有或许可的美国专利的任何主张提出了实质性的专利性问题，我们可能需要接受第三方向USPTO提交的先前技术的第三方预发布，或USPTO的重新审查 。2011年9月《Leahy-Smith America发明法》或《Leahy-Smith Act》的通过为第三方提供了更多使美国专利主张无效的机会，包括各方间审查和授权后审查程序。在美国以外，我们拥有或许可的专利可能会受到专利反对或类似的诉讼，这可能会导致某些权利要求的范围或整个专利的丧失。此外，这样的程序非常复杂和昂贵，可能会分散我们管理层对核心业务的注意力。如果我们的任何专利在我们的产品商业化之前受到挑战、无效、规避或以其他方式受到限制或过期，并且如果我们不拥有或独占保护我们的产品或其他技术的其他可强制执行的专利 ，竞争对手和其他第三方可能会销售产品并使用与我们的产品基本相似或 更优越的工艺，我们的业务将受到影响。

我们持有权益的实体或我们可能投资的 实体可能不会支付必要的款项或采取其他行动来保护他们许可的知识产权或从第三方获得的其他权利，这可能会导致这些权利的损失或减损，并导致我们 权益的价值缩水。

未来对我们专有权利的保护程度不确定，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得 或保持竞争优势。例如：

我们通常还面临与我们许可的知识产权保护有关的所有风险，就像我们拥有的知识产权一样。我们目前 从第三方获得某些知识产权许可，以便能够在我们的产品和候选产品中使用此类知识产权 并帮助我们的研究活动。在未来，我们可能会从其他许可方获得知识产权许可。我们可能会依赖这些许可方中的某些许可方来提交和起诉专利申请，维护或协助我们维护专利，并在其他方面保护我们许可的知识产权不受这些专利的影响。我们可能对这些活动或可能与我们的许可内知识产权相关的任何其他知识产权 的控制有限。例如，我们不能确定这些许可人的此类活动 已经或将会勤奋地或符合适用的法律和法规进行，或将产生有效和可强制执行的专利和其他知识产权。我们可能对许可人发起或支持我们对第三方知识产权侵权者提起侵权诉讼的方式有有限的控制，或支持我们对授权给我们的某些知识产权进行辩护的努力。如果我们或我们的许可方未能充分保护此知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

我们可能会卷入保护 或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利、商标、版权、商业秘密或其他知识产权，或我们许可方的专利、商标、版权、商业秘密或其他知识产权。为了应对侵权、盗用、未经授权的使用或其他违规行为，我们可能会被要求提起法律诉讼，这可能既昂贵又耗时 ，并分散了我们的管理层和科学人员的时间和注意力。在某些情况下，可能很难或不可能检测到第三方对我们知识产权的侵犯或挪用，即使是与已发布的专利声明相关的侵权行为也是如此，而要证明 任何此类侵权行为可能更加困难。

我们可能无法单独或与我们的被许可人或任何未来的许可人一起防止侵犯、挪用或其他侵犯我们知识产权的行为，尤其是在法律可能无法像美国那样充分保护这些权利的国家/地区。我们对被认为侵权者提出的任何索赔 可能会促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。在法律上断言无效和不可强制执行之后的结果是不可预测的。我们不能确定没有无效的先前技术，我们和专利审查员 在起诉期间并不知道。如果第三方或被告以无效或不可强制执行的法律主张胜诉， 我们将至少部分甚至全部失去对我们当前或未来候选产品的任何未来专利保护。这种专利保护的丧失 可能会损害我们的业务。此外，在专利侵权诉讼中，法院有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，我们无权阻止另一方 利用所主张的争议标的。还有一种风险是，即使此类专利的有效性得到支持，法院也会 狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利不包括此类技术为理由，裁定我们无权阻止对方使用其技术。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会 限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除 第三方制造、使用、进口和销售类似或竞争产品的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况产生不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔， 法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方对相关商标拥有更高的权利或没有侵权。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类商标。

在任何侵权、挪用或其他知识产权诉讼中，我们获得的任何金钱损害赔偿可能没有商业价值。此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。此外，不能保证我们将有足够的财务或其他资源来提起和追查此类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。即使我们最终在此类索赔中获胜，此类诉讼的金钱成本以及我们管理层和科学人员注意力的转移 也可能超过我们从诉讼中获得的任何好处。我们可能无法发现或防止我们的知识产权被盗用，尤其是在那些法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家/地区。 如果在诉讼中胜诉的一方没有以商业上合理的条款向我们提供许可，我们的业务可能会受到损害。任何旨在强制执行我们知识产权的诉讼或其他程序都可能失败，即使成功，也可能导致巨额成本并 分散我们的管理层和其他员工的注意力。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方知识产权的情况下运营的能力。

生物制药行业面临着快速的技术变革和涉及专利和其他知识产权的重大诉讼。我们在美国和海外的竞争对手，其中许多拥有更大的资源，并在专利组合和竞争技术上进行了大量投资，他们可能已经申请或获得了专利，或者可能在未来申请或获得专利，这些专利将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用和销售我们的候选产品、候选设备、服务和技术的能力。 与我们的产品和服务相关的领域存在大量第三方专利，包括我们在内的行业参与者很难，识别与我们的候选产品、候选设备、服务和技术相关的所有第三方专利权。 随着生物制药行业的扩张和更多专利的颁发，我们的候选产品或候选设备可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，由于某些专利申请被保密 一段时间，我们不能确定第三方没有提交涵盖我们的候选产品、候选设备、服务和技术的专利申请。因此，不确定颁发任何第三方专利是否会要求我们 改变我们的候选产品、候选设备或工艺的开发或商业策略，或获得许可证 或停止某些活动。

专利可以颁发给第三方，我们最终可能会被发现侵犯了这些专利。第三方可能拥有或获得有效且可强制执行的专利或专有权利，这些专利或专有权利可能会阻止我们使用我们的技术开发产品。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利以涵盖我们的候选产品的制造工艺、制造过程中使用或形成的结构或分子、任何最终的 产品本身或我们的候选设备，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将候选产品或候选设备商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得许可，或者直到此类专利到期或被确定为无效或不可强制执行。如果我们未能获得或维护开发或商业化我们当前和未来的候选产品和设备所需的任何技术的许可证，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成严重损害。此外，我们将面临诉讼的威胁。

有时，我们可能参与或威胁与第三方(包括非执业实体)提起诉讼或进行其他诉讼，这些第三方声称我们的候选产品、候选产品的组件、候选设备、候选设备的组件、服务和/或专有技术侵犯、 挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权。我们可能成为此类诉讼或诉讼程序的一方的情况类型包括：

这些诉讼和程序，无论案情如何，发起、维护、辩护或和解都既耗时又昂贵，可能会分散管理人员和技术人员的时间和注意力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。任何此类声明还可能强制USE执行以下一项或多项 ：

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂知识产权诉讼的成本，因为他们拥有更多的资源。 此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能造成负面宣传，对潜在客户造成不利影响， 导致产品发货延迟，或者禁止我们制造、营销或以其他方式将我们的产品、服务和技术商业化。 任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或者对我们的业务、运营结果、财务状况或现金流 。

此外，对于与我们的候选产品或候选设备相关的第三方侵犯知识产权的索赔，我们可能会对我们的客户和 经销商进行赔偿。第三方可能会对我们的客户或分销商提出侵权索赔。这些索赔可能需要我们 代表我们的客户或经销商发起或辩护旷日持久且代价高昂的诉讼，而不考虑这些索赔的是非曲直。 如果这些索赔中的任何一个胜诉，我们可能被迫代表我们的客户、供应商或经销商支付损害赔偿金，或者可能被要求 获得候选产品或他们使用的服务的许可证。如果我们无法以商业上合理的条款获得所有必要的许可，我们的客户可能会被迫停止使用我们的产品或服务。

此外，由于与知识产权诉讼相关的大量发现 ，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼期间因披露而泄露。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，这可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。如果证券 分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。 任何这些事件的发生都可能对我们的业务、经营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密 ，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

除了专利和商标保护，我们还依靠商业秘密，包括非专利技术诀窍、技术和其他专有信息，以保持我们的竞争地位 。因为我们希望依赖第三方来生产我们的候选产品，并且我们希望继续与 第三方合作开发我们的候选产品，所以我们有时必须与他们分享商业机密。我们寻求保护我们的行业秘密，部分是通过与在披露我们的专有信息之前有权访问这些秘密的各方签订保密和保密协议，例如我们的顾问和供应商，或我们的前任或现任员工。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息(包括我们的商业秘密)的权利。我们还与员工和顾问签订保密协议和发明转让协议。然而，尽管做出了这些努力，这些各方中的任何一方都可能违反协议，泄露我们的商业秘密和其他未经专利或注册的专有信息，一旦披露，我们很可能失去对商业秘密的保护。监控未经授权使用和披露我们的知识产权是困难的，我们 不知道我们为保护我们的知识产权而采取的步骤是否有效。此外，对于任何此类违规行为，我们可能无法 获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意执行商业秘密保护。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。此外，我们不能 确定竞争对手不会获取我们的商业秘密和其他专有机密信息或独立开发基本相同的信息和技术。

专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护现有和未来产品候选和工艺的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。此外， 美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。最近的专利改革立法 可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们 颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，可能影响专利诉讼的条款，以及将美国专利制度从“先发明”制度转变为“先申请”制度。在“先到申请”制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得一项发明的专利，无论是另一位发明人构思或 缩减以实践该发明。美国专利商标局最近制定了管理《莱希-史密斯法案》管理的新法规和程序，与《莱希-史密斯法案》相关的专利法的许多实质性修改，尤其是首次提交申请的条款，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕起诉我们的专利申请以及执行或保护我们已颁发的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

此外，未来可能会通过专利改革立法，这可能会导致围绕我们的专利和待决专利申请的起诉、强制执行和辩护的额外不确定性和成本增加。美国最高法院最近的裁决缩小了在某些情况下可用的专利保护范围 并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。此外，美国最高法院和美国联邦巡回上诉法院已经并可能继续对美国专利法的解释方式做出改变。同样，外国法院已经并可能继续对其各自司法管辖区的专利法的解释方式做出改变。我们无法预测专利法解释的未来变化或专利法可能被美国和外国立法机构制定为法律的变化。这些变化可能会对我们的专利或专利申请 以及我们未来获得额外专利保护的能力产生重大影响。

根据《专利商标法修正案法》或《贝赫-多尔法案》，美国联邦政府对在其财政援助下产生的发明保留某些 权利。联邦政府出于自身利益保留了“非排他性的、不可转让的、不可撤销的、已付清的许可证”。贝赫-多尔法案也为联邦机构提供了“游行权利”。进行权允许政府在特定情况下要求承包商或专利所有权继承人向“负责任的一个或多个申请人”授予“非排他性、部分排他性或排他性许可”。如果专利所有者拒绝这样做，政府可以自己授予许可。 我们与多所大学合作，包括爱荷华大学和德克萨斯大学西南医学中心， 我们的某些研究、开发和制造方面。虽然我们的政策是避免让我们的大学合作伙伴参与存在联邦资金可能被混合的风险的项目，但我们不能确保任何共同开发的知识产权 将不受《贝赫-多尔法案》规定的政府权利的约束。如果在未来，我们共同拥有或许可对我们的业务至关重要的技术，而该技术是完全或部分由受《贝赫-多尔法案》约束的联邦资金开发的，我们强制执行或以其他方式使用涵盖此类技术的专利的能力可能会受到不利影响。

如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法案》在美国和外国根据与我们的候选产品相关的类似立法获得专利期限延长 ，从而可能延长此类候选产品的营销排他性期限，我们的业务可能会受到损害。

在美国，涵盖FDA批准的药物或生物的专利可能有资格延长专利期，以恢复在FDA进行的上市前监管审查过程中丢失的专利期。根据我们候选产品的FDA监管批准的时间、持续时间和条件 ，我们的一个或多个美国专利可能有资格根据《药品价格竞争和1984年专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期限延长，该法案允许在专利正常到期后延长最多五年 ，前提是该专利有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法》获得这样的延长，作为对在开发和FDA监管审查过程中损失的专利期限的补偿。这仅限于专利所涵盖的已批准的适应症(以及可能在延长期内批准的其他适应症)。此延期仅限于一项专利，该专利 涵盖经批准的产品、产品的经批准的用途或产品的制造方法。但是，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的专利延期，或者可能批准比我们要求的更有限的延期 。

如果我们未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。 即使我们获得延期，延期的持续时间也可能短于我们的请求，并且专利期限仍可能在我们获得FDA上市批准之前或之后不久到期。如果我们无法延长现有专利的到期日或无法获得更长到期日的新专利，我们的竞争对手可能能够利用我们在开发和临床试验方面的投资 ，在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，并比其他情况下更早推出他们的 产品。

获得和维护专利保护 取决于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利代理机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款 。此外，已颁发专利的定期维护费通常必须在专利有效期内向美国专利商标局和外国专利代理机构支付。虽然在许多情况下，根据适用规则，可以通过支付滞纳金或通过其他方式纠正无意失误，但在某些情况下，不遵守规则可能会导致专利或专利申请的放弃或失效， 导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于未能在规定的时间内对官方行动做出回应 、未支付费用以及未能适当地使正式文件合法化并提交正式文件。如果我们未能维护涵盖我们的候选产品、候选设备或程序的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们的产品相同或相似的产品，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们的商标和商品名称没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们尚未为所有候选产品(S)或候选设备注册商业 商标，包括在美国或其他地方。在商标注册程序中，我们的商标申请(S)可能会被驳回。尽管我们有机会回应这些拒绝，但我们可能 无法克服这些拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方 可以反对未决的商标申请并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，我们的商标可能无法继续存在。此外，我们建议在美国与我们的候选产品(S) 一起使用的任何名称都必须得到fda的批准，无论我们是否已经注册或申请将其注册为商标。 fda通常会对建议的产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称的潜在混淆。 如果fda反对我们建议的任何专有产品名称，我们可能需要在 努力确定符合适用商标法的合适替代名称，而不侵犯第三方的现有权利 。并为FDA所接受。

我们的注册或未注册商标或商号名称可能会受到质疑、侵犯、规避、被宣布为通用商标或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法 保护我们在这些商标和商品名称上的权利，这是我们在感兴趣的市场中与潜在合作伙伴或客户建立知名度所需的。此外，第三方已在外国司法管辖区使用了与我们的商标相似和相同的商标， 并且已经或可能在未来申请注册此类商标。如果他们成功注册或开发了此类商标的普通法权利，而我们未能成功挑战此类第三方权利，我们可能无法使用这些商标 在这些国家/地区销售我们的产品。在任何情况下，如果我们无法根据我们的商标和贸易名称建立名称认知度，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

我们可能无法在全球范围内充分保护我们的知识产权。

我们的某些关键专利系列已在美国以及美国以外的多个司法管辖区提交了申请。但是，我们在美国以外的某些司法管辖区的知识产权可能不那么强大。一些国家的法律并不像美国法律那样保护知识产权。例如，某些国家/地区对可专利性的要求可能有所不同，尤其是在发展中国家，我们可能无法获得包含足以涵盖或保护我们当前或未来候选产品或设备的已颁发专利。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权的保护，特别是与生命科学有关的专利和知识产权保护。 这可能会使我们很难阻止对我们专利的侵犯或对我们其他知识产权的挪用 。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利所有者必须向第三方授予许可。 此外，许多国家还限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。 在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移到 。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们不能 确保我们能够在我们可能希望营销当前或未来候选产品或设备的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有 国家/地区实施我们的技术，或在我们没有知识产权的其他司法管辖区内销售或进口使用我们的技术制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，也可以将侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的候选产品或候选设备竞争，而我们的专利或其他知识产权可能无法有效或不足以阻止它们竞争。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能不够充分。此外，美国和其他国家/地区法律和法律裁决的变化可能会影响我们为我们的技术获取和执行充分的知识产权保护的能力。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力造成不利影响。

我们不能保证我们或我们的许可人的任何专利搜索或分析，包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期时间，都是完整或彻底的，我们也不能确保我们已经识别了与我们的候选产品或设备候选的商业化相关或必要的、在美国和国外的每一项第三方专利和未决申请。 例如，11月29日之前提交的美国专利申请，2000年和之后提交的某些美国专利申请，在专利发布之前，这些申请将不会在美国境外提交，因此将保密。在美国和其他地方的专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早的申请日期通常被称为优先权日期。因此，涉及我们候选产品或候选设备的专利申请可能在我们不知情的情况下被其他人 提交。此外，已公布的待定专利申请在受到某些限制的情况下，可以在以后进行修改，以涵盖我们的候选产品、候选设备或使用我们的产品。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露以及专利的起诉历史。我们对专利或待处理申请的相关性或范围的 解释可能不正确，这可能会对我们推介候选产品或候选设备的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的候选产品或候选设备不受第三方专利的保护，或者可能会错误地预测第三方的待决专利申请是否会提出相关范围的权利要求。我们对我们认为相关的任何美国或国外专利的到期日期的确定可能不正确，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品、候选设备、服务和 技术的能力产生负面影响。我们未能识别并正确解释相关专利可能会对我们开发和营销候选产品、候选设备、服务和技术的能力产生负面影响。

如果我们不能识别和正确解释相关专利，我们可能会受到侵权索赔。我们不能保证能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔。如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付损害赔偿外，我们可能会被暂时或 永久禁止将我们的任何产品或设备候选产品商业化，这些产品或设备被认为是侵权的。 如果可能，我们还可能被迫重新设计产品、候选产品、设备、候选设备或服务，以便我们不再侵犯第三方知识产权 。这些事件中的任何一项，即使我们最终获胜，也可能需要我们将大量的 财务和管理资源转移到我们的业务上。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品或候选设备上的竞争地位。

专利的有效期有限，专利提供的保护也有限。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期日通常是从其最早的美国非临时申请日起20年。即使获得了涵盖我们的候选产品和候选器械的专利，一旦涵盖产品或候选产品、器械或候选器械的专利的专利有效期到期，我们也可能 受到竞争产品和服务的竞争。因此，我们的专利组合可能无法为我们提供足够的 权利，以排除其他人将与我们类似或相同的产品商业化。

知识产权不一定 能解决我们业务面临的所有潜在威胁。

虽然我们在现有的 专利申请中寻求广泛的覆盖范围，但始终存在这样的风险，即产品或工艺的变更可能为竞争对手提供充分的依据， 以避免侵犯我们的专利主张。此外，专利（如果授予）将过期，我们无法保证任何潜在的 已授予专利将充分保护我们的候选产品或候选器械。专利一旦被授予，在许可或授予后的一段时间内，专利仍然可以在法院或专利局或类似程序中接受无效性质疑 ，包括异议、干涉、复审、授予后复审、当事人间复审、无效或派生诉讼 ，在此期间，第三方 可以对此类授予提出异议。在这种可能持续很长时间的诉讼过程中，专利权人可能被迫限制被攻击的被允许或被授予的权利要求的范围，或者可能完全失去被允许或被授予的权利要求。

此外，我们的知识产权提供的未来保护程度 是不确定的，因为即使授予的知识产权也有局限性，可能无法充分 保护我们的业务，提供合法的进入壁垒以对抗我们的竞争对手或潜在竞争对手，或允许我们保持我们的 竞争优势。此外，如果第三方拥有涵盖我们技术实践的知识产权，我们可能无法 充分行使我们的知识产权或从中提取价值。以下例子可以说明问题：

如果发生任何此类事件，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到员工、顾问或独立承包商不当使用或泄露其前雇主或其他第三方的机密信息的索赔。

我们确实并可能雇用以前受雇于大学或其他生物制药公司的个人，包括我们的许可人、竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，而且我们目前不会受到任何关于我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或泄露第三方机密信息的索赔，但我们未来可能会受到此类索赔的影响。

可能需要通过诉讼来抗辩这些索赔。 如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。此类知识产权可以授予第三方，我们可能需要从该第三方获得许可证，才能将我们的技术或候选产品商业化。此类许可证可能无法以商业上合理的 条款获得，或者根本无法获得。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并 分散管理层和其他员工的注意力，并可能导致客户寻求其他来源的技术或停止与我们的业务 。

我们与 第三方的知识产权协议可能会在合同解释上存在分歧，这可能会缩小我们对相关 知识产权或技术的权利范围。

我们的知识产权协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。可能出现的任何合同解释分歧的解决可能会 影响我们对相关知识产权或技术的权利范围，或影响相关协议下的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和 前景产生重大不利影响。

此外，虽然我们通常要求我们的员工、可能参与知识产权构思或开发的顾问和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法成功地与实际构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方签署此类协议。如果我们无法获得此类转让，此类转让不包含自动执行的知识产权转让，或者此类转让协议被违反，我们可能被迫对第三方提起诉讼，或他们可能对我们提起的诉讼进行抗辩，以确定我们视为我们的知识产权的所有权， 这可能会干扰我们获取此类知识产权的商业价值的能力。如果我们未能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。此类知识产权 可以授予第三方，我们可能需要从该第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们成功地起诉或辩护此类索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和 科学人员的注意力。在其他情况下，也可能出现有关知识产权所有权或清单的纠纷，例如合作和赞助研究。我们可能会受到以前的合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权 权益的索赔。如果我们遇到挑战我们在专利或其他知识产权方面的权利或权利的纠纷，这样的纠纷可能代价高昂且耗时。如果我们不成功，我们可能会失去我们视为自己的知识产权的宝贵权利。

我们可能无法通过收购和许可获得未来产品所需的 知识产权。

虽然我们打算通过自己的内部研究来开发产品和技术 ，但我们也可能寻求获取或许可技术以扩大我们的产品和技术组合 。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法从第三方获得与任何此类产品或技术相关或必要的知识产权。在这种情况下，我们可能无法开发或商业化 此类产品或技术。我们也可能无法确定我们认为适合本公司战略的产品或技术，并保护与此类产品和技术相关或必要的知识产权。

候选产品和候选设备的第三方知识产权的授权和获取是一个竞争领域，许多更成熟的公司 也在采取战略，为我们可能认为有吸引力或必要的产品授权或获取第三方知识产权。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将 或许可权转让给我们。如果我们无法成功获得更多技术或产品的权利，我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到影响。

此外，我们预计未来对我们有吸引力的产品和技术的内部许可或获取第三方知识产权的竞争可能会加剧 ，这可能意味着对我们来说合适的机会减少，以及获取或许可成本上升。我们可能无法按照可使我们的投资获得适当回报的条款， 授权或获取产品或技术的第三方知识产权。

与员工事务、管理我们的增长相关的风险，以及与我们的业务相关的其他风险

我们的成功在很大程度上取决于我们吸引和留住高技能高管和员工的能力。

要取得成功，我们必须招聘、留住、管理和激励合格的临床、科学、技术和管理人员，而我们面临着对经验丰富的人员的激烈竞争。 我们高度依赖我们的管理层和科学和医疗人员的主要成员。如果我们不能成功地吸引和留住合格的人才，特别是管理层的人才，可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营业绩。特别是，如果我们 不能及时招聘合适的接班人，失去一名或多名高管可能对我们不利。生物制药领域对合格人才的竞争非常激烈 ，因此，我们可能无法继续吸引和留住未来业务成功所需的合格人员。 我们未来可能难以吸引有经验的人员到我们的公司，并可能需要花费大量财务 资源来招聘和保留员工。

与我们竞争人才的许多其他生物制药公司 比我们拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及更长的行业历史 。它们还可能为职业发展提供更多样化的机会和更好的前景。这些 特征中的一些可能比我们所提供的更能吸引高素质的应聘者。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们发现、开发和商业化我们的候选产品和设备的速度和成功率将受到限制。 我们成功发展业务的潜力将受到损害。

作为一家上市公司的要求 可能会使我们的资源紧张，导致更多诉讼，并转移管理层的注意力。

作为一家上市公司，我们正在并将继续遵守修订后的1934年《证券交易法》、或《交易法》、《2002年萨班斯-奥克斯利法案》、《萨班斯-奥克斯利法案》、《多德-弗兰克华尔街改革与消费者保护法》或《多德-弗兰克法案》、纳斯达克的上市 要求以及其他适用的证券规则和法规的申报要求。遵守这些规则和法规增加了 ，并将继续增加我们的法律和财务合规成本，使一些活动更加困难、耗时或成本更高， 并增加对我们的系统和资源的需求。《交易法》要求我们提交关于我们的业务和经营业绩的年度、季度和当前报告。萨班斯-奥克斯利法案要求我们保持有效的披露控制和程序，以及对财务报告的内部控制。我们被要求每季度披露对财务报告的内部控制的变化。为了保持并在需要时改进我们的信息披露控制和程序以及财务报告的内部控制以达到这一标准，可能需要大量资源和管理监督。 因此，管理层可能会将注意力从其他业务上转移，这可能会对我们的业务和 经营业绩产生不利影响。我们可能还需要雇佣更多员工或聘请外部顾问来满足这些要求，这将增加我们的成本和支出。

此外，与公司治理和公开披露相关的不断变化的法律、法规和标准 给上市公司带来了不确定性，增加了法律和财务合规成本 ，并使一些活动更加耗时。这些法律、法规和标准在许多情况下由于缺乏针对性而受到不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致合规事项的持续不确定性，以及持续修订披露和治理做法所需的更高成本 。我们已经并打算继续投资资源 以遵守不断变化的法律、法规和标准，这项投资可能会导致一般和行政费用增加 ，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。如果我们遵守新法律、法规和标准的努力因其应用和实践方面的含糊不清而与监管机构的预期活动不同，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到不利的 影响。

这些新的规章制度可能会使我们获得董事和高级管理人员责任保险的成本 更高，并且在某些期间，包括目前在内，我们可能会使用替代保险 来获得此类保险，接受降低的保险范围或产生更高的保险费用。这些因素还可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员，尤其是在我们的审计委员会和薪酬委员会任职，以及合格的高管。通过在要求我们作为上市公司提交的文件中披露信息，我们的业务和财务状况将继续变得更加明显，我们认为这可能会导致威胁或实际的诉讼，包括 竞争对手和其他第三方的诉讼。如果这些索赔成功，我们的业务可能会受到严重损害。即使索赔不会 导致诉讼或得到对我们有利的解决方案，解决这些索赔所需的时间和资源也可能会转移我们管理层的资源 并严重损害我们的业务。

公共卫生威胁可能对公司的运营和财务业绩产生不利影响。

2020年，一种新型冠状病毒病新冠肺炎被宣布为大流行，并在世界各地传播，包括美国、欧洲和亚洲。大流行和政府采取的应对措施也对企业和商业产生了直接和间接的重大影响，因为出现了工人短缺，临床试验暂停，供应链中断，设施和生产暂停 。

对运营的影响，特别是对制药公司正在进行的临床试验的影响，由各自的药品管理团队积极管理，他们 与适当的监管机构密切合作，以尽可能最小的影响继续临床试验活动， 包括从各自的监管机构获得某些临床试验活动的豁免，以继续研究。

在大流行影响的早期，Cornerstone在某些临床试验的登记方面经历了某些延迟。然而，我们相信，这些试验的招募目标最终及时实现。

我们已经实施了多项措施来保护员工的健康和安全，包括针对可以在家工作的员工的强制性在家工作政策，以及对商务旅行、工作场所和面对面会议的限制。

由于新冠肺炎大流行，我们可能会经历 可能严重影响我们的业务、临床前研究和临床试验的进一步中断，包括：

新冠肺炎疫情还可能在多个方面对我们的房地产业务产生负面影响，包括：

由于已知和未知的风险，包括隔离、关闭和疫情导致的其他限制，我们的业务和我们所持股份的业务可能会受到不利影响。 此外，由于新冠肺炎形势的演变，我们目前无法合理评估或预测新冠肺炎疫情或后续变种可能对我们的业务、财务状况、运营业绩和现金流产生的负面影响的全面程度。影响将取决于未来的发展，例如新冠肺炎大流行和任何后续变种在美国和全球传播的最终持续时间和严重程度，联邦、州、地方和外国政府针对缓解和传播新冠肺炎及任何后续变种采取的行动的有效性 ，大流行对美国和全球经济的影响，大流行引发的客户行为变化，以及我们恢复正常运营的速度等。由于所有这些原因，我们可能会产生与我们无法控制的此类事件相关的费用或延迟，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响 。

如果我们未能实施和维护有效的内部控制系统，我们可能无法准确报告运营结果、履行报告义务 或防止欺诈。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务 和我们普通股的交易价格。

有效的财务报告内部控制 对于我们提供可靠的财务报告是必要的，再加上适当的披露控制和程序，旨在防止欺诈 。任何未能实施要求的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条或第404条进行的任何测试，或我们独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，可能会发现我们对财务报告的内部控制存在被视为重大弱点的缺陷，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的 更改，或确定需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制还可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们的股票交易价格产生负面影响。

我们必须按季度披露内部控制和程序中的更改，并披露这些内部控制中的任何更改和重大缺陷。 重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，因此 公司年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法阻止或及时发现。

我们不能确定在未来一段时间内，我们是否会继续对我们的财务报告保持有效的内部控制系统。任何未能保持此类内部控制的行为都可能对我们及时准确地报告财务结果的能力产生不利影响。如果我们的财务报表 不准确，投资者可能对我们的运营没有完全了解。同样，如果我们的财务报表没有按照证券交易委员会和纽约证券交易所的要求及时提交，我们可能面临这些当局的严重后果 。无论是哪种情况，都可能对我们的业务造成实质性的不利影响。较差的内部控制还可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响 。

我们发现了财务报告内部控制中的重大缺陷。

保持对财务报告的有效内部控制对于我们编制可靠的财务报表是必要的。

在过去，我们发现了财务报告内部控制中的重大弱点 ，这些弱点后来得到了补救。

如果在我们的内部财务报告控制中发现或在未来发生更多重大缺陷，我们的合并财务报表可能包含重大错报 ，我们可能被要求重述我们的财务结果。

以色列的情况，包括最近哈马斯和其他恐怖组织从加沙地带发动的恐怖袭击，以及以色列对他们的战争，可能会对我们的房地产持有和我们投资公司的运营产生不利影响，这将导致收入下降。

2023年10月7日，哈马斯恐怖分子和其他恐怖组织成员从加沙地带渗透到以色列南部边境，对平民和军事目标进行了一系列恐怖袭击。此后，这些恐怖分子对以色列与加沙地带边界沿线的以色列人口和工业中心发动了大规模火箭弹袭击。

其他恐怖组织也有可能加入敌对行动，包括黎巴嫩真主党和约旦河西岸的巴勒斯坦军事组织。我们在耶路撒冷的房地产以及分别在耶路撒冷和Rosh Haayin的Lipomedex和Day的业务，不仅在加沙地带的火箭弹射程内，而且在黎巴嫩、叙利亚或中东其他地方可以发射的火箭弹的射程内。我们唯一持有的房地产可能会因敌对行动或敌对行动而受损，或者Lipomedex 和第三天的持续运营可能会中断。

我们的商业保险不承保因与战争和恐怖主义有关的事件而可能发生的损失。尽管以色列政府目前承保因恐怖袭击或战争行为造成的直接损害的恢复 价值，但我们不能向您保证此政府保险将 维持或足以覆盖我们的潜在损害。我们造成的任何损失或损害都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

由于以色列安全内阁决定向哈马斯宣战，数十万以色列预备役人员被征召立即服兵役。 截至本注册声明日期，我们在以色列的某些员工和顾问，以及我们在以色列的服务提供商的员工，已被要求在当前与哈马斯的战争中服役，预计此类人员可能会缺席更长时间。因此，Lipomedex和第三天的运营可能会因此类缺席而中断，这可能会对其业务和运营业绩造成重大影响。

霍华德·S·乔纳斯与IDT公司、Genie Energy和Cornerstone PharmPharmticals之间的关系可能会与我们股东的利益发生冲突。

霍华德·S·乔纳斯，我们的董事会主席、执行主席和前首席执行官，也是IDT公司的董事长和Genie的董事会主席 ，他在Cornerstone中拥有某些直接和间接的利益，除了通过持有我们的普通股 而担任董事会主席。这些关系可能会导致与我们的股东的利益冲突。

保险单很贵，而且只保护我们免受一些商业风险的影响，这让我们面临未投保的责任。

我们目前维护或过去维护的一些保单包括一般责任、雇佣实践责任、财产、产品责任、工人补偿、保护伞以及董事和高级管理人员保险。这些保单可能不足以涵盖我们的业务可能遇到的所有类别的风险。

我们未来购买的任何额外产品责任保险 可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围 正变得越来越昂贵，在未来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任造成的损失。如果我们为投资公司的任何候选产品或设备获得监管部门的批准或许可，我们打算购买包括商业产品销售在内的保险；但是，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。成功的产品责任索赔或针对我们提出的一系列索赔可能会导致我们的股价下跌，如果判决超出我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响，包括阻止或限制我们开发的任何 候选产品或设备的开发和商业化。我们可能没有提供足够的特定生物或危险废物保险， 我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被 暂停。

我们还预计，作为上市公司运营 将使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，在某些时期，包括目前在内，我们可能会使用其他保险方案来获得此类保险，接受降低的保单限额和保险范围，或者产生更高的 成本来获得相同或类似的保险。因此，我们可能更难吸引和留住合格的人员在我们的董事会、董事会委员会或担任高管。然而，我们不知道我们是否能够保持现有的 保险覆盖范围足够大。任何重大的未投保责任可能需要我们支付大笔金额，这将对我们的现金状况和经营业绩产生不利影响。

我们在很大程度上依赖信息技术 ，该技术的任何故障、不足、中断或安全漏洞，包括任何网络安全事件，都可能损害我们 有效运营我们的业务和我们持有权益的公司的能力。

尽管实施了安全措施，但我们和投资公司的内部计算机系统以及与我们和投资公司签约的第三方的计算机系统 容易受到网络攻击、计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信以及电气故障的破坏。系统故障、事故或安全漏洞可能会导致我们和投资公司的运营中断，并可能导致其临床和商业化活动以及业务运营的实质性中断，此外还可能需要投入大量资源进行补救。临床试验数据的丢失可能会导致投资公司的监管审批工作延迟，并显著增加它们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们或投资公司的数据或应用程序丢失或损坏，或机密或专有信息的不当披露，我们和投资公司可能会承担责任 ，其产品研究、开发和商业化工作可能会被推迟。

此外，我们和我们的第三方供应商 依靠电子通信和信息系统来开展我们的业务。我们和我们的第三方提供商一直是，并可能继续成为使用欺诈性电子邮件和其他通信的各方的目标，试图挪用银行会计信息、密码或其他个人信息，或将病毒或其他恶意软件引入我们的信息系统。2021年10月，我们经历了一次网络安全事件，关联方的电子邮件被黑客攻击，导致支付了两张发票。截至本文件提交之日，公司已追回其中一笔发票款项。我们将继续探索一系列步骤，以增强我们的安全保护 并防止未来的未经授权的活动。

尽管我们努力缓解这些威胁，但针对我们或我们的第三方供应商和业务合作伙伴的此类网络攻击仍然是一个严重的问题。总体来说，网络安全事件的普遍性和网络犯罪的风险是复杂的，而且还在不断演变。尽管我们正在做出重大努力来维护我们信息系统的安全性和完整性，并正在探索各种措施来管理安全漏洞或中断的风险，但我们不能保证我们的安全努力和措施将是有效的，或者安全漏洞或中断的企图 不会成功或具有破坏性。

我们的保险单可能不足以 赔偿任何此类中断、故障或安全漏洞造成的潜在损失。此外，我们未来可能无法以经济合理的条款获得此类保险，或者根本无法获得此类保险。此外，我们的保险可能不涵盖针对我们提出的所有索赔，在任何情况下都可能有很高的免赔额，而且无论胜诉与否，为诉讼辩护都可能代价高昂，并分散管理层的注意力。

如果不能完成合并，我们可能会面临诉讼。

我们可能面临与未能完成与Cornerstone的拟议合并有关的任何诉讼，或与具体履行我们在合并协议下的义务的任何程序有关的诉讼。如果这些风险中的任何一个成为现实，它们可能会对我们的业务、财务状况、财务 业绩和股价产生实质性的不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险

我们目前不打算为我们的普通股支付股息 ，因此，您实现投资回报的能力将取决于我们普通股的价值增值 。

我们从未宣布或支付过我们的股权证券的任何现金股息。我们目前预计，我们将保留未来用于业务发展、运营和扩张的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，对股东的任何回报都将限制在我们普通股价值的任何增值上，这是不确定的。

我们由我们的主要股东控制，这限制了其他股东影响公司管理层的能力。

我们的董事会主席兼执行主席霍华德·S·乔纳斯控制着我们股本的大部分投票权。截至2023年10月27日，Jonas先生拥有787,163股A类普通股(可按1比1转换为B类普通股)和665,247股B类普通股的投票权，约占我们已发行股本总投票权的51%。Jonas先生将能够控制需要我们股东批准的事项，包括选举所有董事和批准重大公司事务，包括对我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售。因此，我们任何其他股东影响我们管理层的能力都是有限的。

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售大量普通股，或市场认为持有大量普通股的人打算出售股票，可能会 降低我们普通股的市场价格。我们普通股的流通股可以在证券法第144和701条允许的范围内，或者已经根据证券法登记并由我们的非关联公司持有的范围内，在任何时间在公开市场上自由出售 。此外，持有本公司相当数量普通股的股东 有权在符合某些条件的情况下要求我们提交有关其股票的登记说明，或将其股份 包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记说明中。我们还登记了根据我们的股权补偿计划可能发行的或在行使未偿还期权后可以发行的所有普通股。这些股票可以在发行时在公开市场上自由出售，一旦授予，受适用于附属公司的数量限制。如果这些额外的 股票中的任何一股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的市场价格可能会下降。

我们是一家“较小的报告公司”，适用于较小的报告公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们被认为是一家“较小的报告公司”。 因此，我们有权依赖某些降低的披露要求，例如免除提供选定的财务数据和高管薪酬信息。由于我们是一家规模较小的报告公司，这些豁免和在我们提交给美国证券交易委员会的文件中披露的减少可能会使投资者更难分析我们的运营结果和财务前景。我们无法预测投资者 是否会发现我们的普通股吸引力降低，因为我们可能会依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降 ，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

一般风险因素

如果我们从事未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债， 并使我们面临其他风险。

我们可能会不时评估各种收购机会和战略合作，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

投资者可能会受到稀释。

我们可能会进行股权融资，为我们未来的运营和增长提供资金，或者在商业或其他交易中发行股权证券。如果我们通过发行股权证券来筹集额外资金，或发行股权证券用于其他目的，股东的所有权权益可能会大幅稀释 (相对于所持证券总数的百分比，以及相对于其证券的账面价值)，并且此类证券 可能拥有优先于我们普通股持有人的权利。此外。如果我们不向我们的投资公司提供他们所要求的资本，他们可能会从其他来源寻求资本，这将导致稀释和可能的从属关系或我们在这些公司的权益的价值 其他减值。

我们B类普通股的股票交易价格可能会保持波动，我们B类普通股的购买者可能会遭受重大损失。

我们的股票价格可能会保持波动。 股票市场，特别是投资公司市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以或高于购买股票的价格出售他们的B类普通股。我们B类普通股的市场价格可能受到许多 因素的影响，包括：

实现上述任何风险或其他广泛风险的任何 ，包括本“风险因素”部分描述的风险，可能会对我们普通股的市场价格产生巨大和不利的 影响。

如果证券或行业分析师不 发表对我们业务不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将部分依赖于股票研究分析师可能发布的关于我们和我们业务的研究和报告。我们目前没有分析师 覆盖范围，可能永远无法获得股票研究分析师的研究覆盖范围。股票研究分析师可能选择不提供我们普通股的研究报道 ，这种研究报道的缺失可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。如果我们确实有股票研究分析师的报道，我们将无法控制分析师或他们的 报告中包含的内容和意见。如果一个或多个股票研究分析师或其他人下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究，我们的股票价格可能会下跌。如果一个或多个股票研究分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，则对我们股票的需求可能会减少，进而可能导致我们的股价或交易量下降。

我们可能会受到证券诉讼， 这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格可能会波动 ，在过去，经历过股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响 。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额 成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

项目1B。未解决的员工评论。

没有。

项目2.财产

我们的主要执行办公室位于新泽西州纽瓦克市布罗德街520号。

LipoMedex与Shaare Zedek Science Ltd.签订了一份研究和服务协议，根据该协议，Shaare Zedek医学中心的实验室空间将用于研发活动。本协议的条件是直接从LipoMedex或通过以色列创新权威基金(以色列首席科学家办公室)间接向Shaare Zedek纳米肿瘤学研究中心提供支持。这一安排自2012年开始实施，赠款支持 可协商，每年续签。然而，不能保证Shaare Zedek将在未来继续此协议。

LipoMedex从希伯来大学租下了Giv‘at的一间行政办公室。租金为每年3600美元，租赁协议将持续到2022年9月30日。

见项目1-“房地产” 本公司为投资目的持有的物业的讨论和项目8-“财务报表和补充数据”， 有关此类设施的详细清单。

项目3.法律诉讼

法律程序披露载于本公司综合财务报表附注 19及本年度报告第II部分第8项。

本公司可能会不时受到正常业务过程中可能出现的法律程序的影响。虽然在这方面不能作出保证，但除上文所述的 外，本公司并不预期任何该等法律程序会对本公司的经营业绩、现金流或财务状况造成重大不利影响。

第4项矿山安全信息披露

不适用。

第II部

项目5.注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

普通股价格区间

我们的B类普通股在纽约证券交易所交易，代码为“RFL”。该公司于2018年3月27日在纽约证券交易所开始交易，并于2019年11月21日在纽约证券交易所挂牌交易。

2023年10月27日，共有262名B类普通股记录持有人和1名A类普通股记录持有人。霍华德·乔纳斯对所有A类普通股拥有投票权和处置权。我们B类普通股的持有者人数不包括其股票通过经纪人以代名人或“街名”账户持有的人数 。2023年10月27日，纽约证券交易所公布的B类普通股的最后销售价格为每股1.55美元。

在我们实现可持续盈利(在满足我们所有运营需求之后)并保留一定的最低现金储备之前，我们预计不会为我们的普通股支付股息。分配将根据需要保留收益，用于投资于增长机会或收购补充资产 。任何特定期间的股息支付将由我们的董事会全权决定。

S-K条例第201(D)项要求的信息将包含在我们年度股东大会的委托书中，我们将在2023年7月31日后120天内向美国证券交易委员会提交委托书，并将其并入本文作为参考。

股票表现曲线图

根据1934年《证券交易法》第12b-2条的规定，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项目下的信息。

发行人回购股票证券

没有。

第六项。[已保留].

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

本年度报告包含符合1933年《证券法》第27A节和1934年《证券交易法》第21E节含义的前瞻性陈述，包括包含“相信”、“预期”、“预期”、“计划”、“打算”以及类似词语和短语的陈述。这些前瞻性陈述会受到风险和不确定因素的影响，这些风险和不确定性可能导致实际结果与任何前瞻性陈述中预测的结果大不相同。除了前瞻性陈述中特别指出的因素外，可能导致这些差异的其他重要因素、风险和不确定因素包括但不限于本年度报告第I部分“风险因素”第1A项下讨论的因素。前瞻性陈述是截至本年度报告日期作出的，我们没有义务更新前瞻性陈述，或更新实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果不同的原因 。投资者应参考本报告中所载的所有信息以及我们根据1933年《证券法》和1934年《证券交易法》向证券交易委员会提交的报告中所载的其他信息，包括我们的10-Q和8-K表格报告。

以下讨论应与本年度报告第8项所列综合财务报表及其附注一并阅读。

概述

Rafael Holdings，Inc.(纽约证券交易所代码：RFL)， (“Rafael Holdings”，“WE”或“公司”)是一家控股公司，在临床和早期制药公司(“制药公司”)中拥有权益 ，包括投资Cornerstone PharmPharmticals，Inc.(前身为Rafael PharmPharmticals Inc.，一家基于癌症新陈代谢的治疗公司)，持有临床阶段制药公司LipoMedex PharmPharmticals Ltd.(“LipoMedex”)的多数股权。全资拥有的临床前癌症代谢研究业务，投资于Cyclo Treateutics，Inc.(纳斯达克代码：CyTH)(简称Cyclo)，是一家临床阶段的生物技术公司，致力于通过其领先的治疗资产Trappsol为患有挑战性疾病的患者和家庭开发改变生活的药物^® Cyclo™.， 一项投资在第三天实验室，Inc.(“第三天”)，一家利用制药级技术和创新(如Unlokt™)重新设想现有大麻产品的公司，将大麻行业更好、更清洁、更精确和可预测的产品推向市场，并持有拉斐尔医疗设备公司的多数股权，拉斐尔医疗设备公司是一家专注于整形外科的医疗设备公司，开发用于推进微创手术的仪器 (“Rafael Medical Devices”和第三天实验室 与制药公司一起代表我们的“投资公司”)。2022年11月，该公司决定削减其早期开发工作，包括在Beller的临床前研究。这一决定是为了减少开支，因为公司专注于探索战略机遇。该公司的主要重点是通过包括治疗在内的机会性和战略性投资扩大我们的投资组合，以满足高度未得到满足的医疗需求。

本公司持有Cornerstone的债务和股权投资，包括优先股和普通股权益以及购买额外股权的认股权证。于2021年6月17日，本公司订立合并协议，收购Cornerstone的全部所有权，以换取向Cornerstone的其他股东发行公司B类普通股 (“合并协议”或“合并”)。2021年10月28日，该公司宣布 CPI-613的复仇者500第三阶段临床试验^®Cornerstone的主要候选产品(DEVERMISAT)没有达到其主要终点，即显著改善转移性胰腺癌患者的总体存活率。此外，在进行了预先规定的中期分析后，ARMADA 2000第三阶段偏差研究的独立数据监测委员会建议停止试验，因为确定它不太可能达到主要终点(“数据事件”)。鉴于数据事件，本公司在截至2022年7月31日的年度财务报表中得出结论，CPI-613的前景是不确定的，并已完全减值 根据其对Cornerstone的估值，其贷款、应收账款和对Cornerstone的投资价值。

于2021年9月24日，本公司与Cornerstone订立信贷额度贷款协议(“信贷额度协议”)，根据该协议，Cornerstone向本公司借款2,500万元 。由于数据事件，公司从Cornerstone欠公司的2500万美元中记录了全额准备金。

2022年2月2日，本公司根据其条款终止了与Cornerstone PharmPharmticals的合并协议，该协议立即生效。其后，本公司于2022年2月2日 撤回其S-4表格中与建议合并有关的注册声明。

2023年3月21日，本公司向Cornerstone提供200万美元贷款，该笔债务由Cornerstone出具的本票(“本票”或“票据”)代表。票据的利息为年息7.5厘(7.5厘)，本应于2023年5月22日到期兑付。本票于2023年5月22日修订，将到期日延长至2023年11月30日，并豁免票据中规定的任何利率上调，条件是全部本金和所有应计利息须在2023年11月30日之前以现金偿还或转换为Cornerstone的股权证券。

Cornerstone正在进行全面的 重组交易，包括本公司与其他有权按相同条款投资以避免稀释的其他股东的150万美元股权投资、转换和修改其他Cornerstone债务、延长RP Finance持有的Cornerstone债务、反向股票拆分、将Cornerstone的所有已发行优先股转换为普通股 以及采取某些治理措施。此交易受本公司 无法控制的多个条件的制约。

2019年，该公司成立了Beller Institute Inc.，这是一家早期的小分子研究机构，专注于开发一系列新型治疗化合物，包括调节癌症代谢的化合物 ，在癌症以外的其他适应症中可能有更广泛的应用。Beller由一组科学家和学术顾问领导，他们被认为是癌症新陈代谢、化学和药物开发方面的顶尖专家。除了自己的内部发现努力外，Beller还寻求与顶尖学术机构的顶尖科学家 达成合作研究协议并获得许可机会。Farber Partners，LLC(“Farber”)的成立是为了支持与普林斯顿大学技术许可办公室签订的协议，这些技术来自普林斯顿大学化学系Joshua Rabinowitz教授的实验室，包括其SHMT(丝氨酸羟甲基转移酶)抑制剂计划的全球独家许可。公司还持有LipoMedex的多数股权，LipoMedex是一家总部位于以色列的临床肿瘤药物公司。此外，公司还投资了其他处于早期阶段的制药企业。

2016年，公司首次投资临床阶段制药公司LipoMedex PharmPharmticals Ltd.(“LipoMedex”)。于2023年2月9日，本公司与LipoMedex订立购股协议，其中LipoMedex向本公司出售70,000,000股普通股 ，每股作价0.03美元，总售价约210万美元。此次交易完成后，该公司拥有LipoMedex 95%的股份。

2023年4月7日，本公司与第三天签订了共同 股票购买协议(“第三天购买协议”)。第三天是一家大麻成分制造商，专门从事新型大麻产品解决方案的开发和商业化。根据第三日收购协议，本公司购入4,302,224股普通股，相当于第三日普通股已发行股份的38%(按完全摊薄基准计算为33.333% )，收购价为3,000,000美元。本公司亦收到可行使7,528,893股普通股的认股权证 ，总购买价为300万美元，该认股权证将于发行日期起计或之前五年届满 基于截至2023年7月31日，本公司尚未行使认股权证 于第三日购买协议所界定的若干事项发生。有关详情，请参阅随附的综合财务报表附注8。

于2023年5月2日，本公司与Cyclo订立证券购买协议(“Cyclo SPA”)。Cyclo是一家临床期生物技术公司，其普通股在纳斯达克资本市场上市，代码为CYTH，开发基于环糊精的产品用于治疗神经退行性疾病。 公司从Cyclo手中购买了(I)2,514,970股普通股(“已购买股份”)和(2)一份以每股0.71美元的行使价购买2,514,970股普通股的权证(“Cyclo认股权证”)，合并购买价格相当于每股购买股票0.835美元，Cyclo认股权证购买一股，总购买价为210万美元。Cyclo认股权证自发行之日起可行使，有效期为七年。

于2023年8月1日，本公司额外购入4,000,000股普通股(“Cyclo II股”)，以及认购额外4,000,000股股份的认股权证(“Cyclo II认股权证”)，总购买价为5,000,000美元。Cyclo II认股权证的行使价为每股1.25美元，可行使至2030年7月31日。2023年8月1日的投资将公司在Cyclo普通股的持股比例增加到34%。

根据日期为2023年10月20日的证券购买协议，本公司于2023年10月20日行使Cyclo认股权证，按行使价每股0.71美元购买2,514,970股普通股，作为代价，本公司收到一份新认股权证，按行使价每股0.95美元购买额外2,766,467股普通股，可于发行日起四年内行使(“Cyclo III认股权证”)，总购买价为1,785,629美元。

在 2023财年第四季度，Rafael Medical Devices从外部第三方投资者那里获得了825,000美元的保证金，用于购买会员单位。2023年8月1日，该公司又收到了10万美元。在这些投资之后， 公司持有拉斐尔医疗设备公司53.4%的所有权权益(在完全稀释的基础上)。截至2023年7月31日，公司 将收到的预付费用以及其他流动资产和其他流动负债计入合并资产负债表 。

从历史上看，该公司拥有房地产资产。2020年，公司出售了位于新泽西州皮斯卡特韦的一栋办公楼，并于2022年8月22日出售了位于新泽西州纽瓦克市布罗德街520号的办公楼和一个相关的公共车库。目前，本公司持有以色列耶路撒冷一座商业建筑的一部分，作为其剩余的房地产资产。

于2022年7月1日，本公司认定该520项物业符合待售准则，因此本公司已将该520项物业于2022年7月31日的综合资产负债表中列为待售物业。520物业的出售也代表着重大的战略转变，将对公司的运营和财务业绩产生重大影响。因此，本公司在综合经营报表中将与520物业相关的经营结果归类为停产经营和全面亏损。由于520物业被归类为待售物业，520物业的折旧自2022年7月1日起停止。 有关非持续业务的进一步信息，请参阅所附合并财务报表的附注3。

截至2023年7月31日，该公司持有的商业地产包括以色列一座商业建筑的一部分。2022年8月22日，公司完成了位于新泽西州纽瓦克布罗德街520号的大楼的出售，该大楼是公司的总部，购买价格约为4940万美元，实现净收益约3300万美元。

运营结果

我们的业务由两个可报告的部门组成--医疗保健和房地产。我们主要根据研发努力和临床试验结果来评估我们医疗保健部门的业绩，而我们的房地产部门主要基于运营结果 。因此，下列营业损失项下的收入和费用项目仅包括在讨论合并的营业结果中。

医疗保健 细分市场

我们的医疗保健部门的综合费用如下：

截至 日期，医疗保健部门尚未产生任何收入。医疗保健部门的全部费用涉及LipoMedex、Beller、Farber和Rafael Medical Devices的活动 。截至2023年7月31日，我们持有Beller 100%的权益，LipoMedex 95%的权益，Farber 93%的权益，以及拉斐尔医疗设备公司100%的权益。2023年8月1日，拉斐尔医疗设备公司以925,000美元的价格完成了会员单位的出售，出售后，公司在完全稀释的基础上持有拉斐尔医疗设备公司53.4%(在完全摊薄的基础上)的未偿还股权。截至2023年7月31日，公司在综合资产负债表中记录了预付费用和其他流动资产及其他负债中收到的825,000美元。

一般费用和管理费用。一般和行政费用主要包括工资、股票薪酬费用、福利、设施、咨询费和专业费。与截至2022年7月31日的年度相比，在截至2023年7月31日的年度内，一般和行政费用减少的主要原因是遣散费净减少约500万美元，工资费用减少约340万美元，法律费用减少约110万美元，专业费用减少约120万美元，其他一般和行政费用减少约70万美元。在截至2022年7月31日的年度内，由于对已授予股权的重大没收，基于股票的薪酬支出净增加约360万美元，部分抵消了 。

研究和开发费用。与2022财年同期相比，截至2023年7月31日的年度研发费用有所下降。研发费用来自Beller、LipoMedex、Farber和Rafael Medical Devices的活动。 2022年11月，该公司决定削减其早期开发工作，包括在Beller Institute进行的临床前研究。 该决定是为了减少支出，因为公司专注于探索战略机遇。

信用额度上的损失 。由于数据事件，在截至2022年7月31日的年度内，公司从Cornerstone PharmPharmticals欠本公司的与信贷额度协议相关的2500万美元 记录了全额准备金。

关联方应收账款亏损 。由于数据事件，在截至2022年7月31日的年度内，公司记录了约1,010万美元的亏损，涉及应收RP Finance 937.5万美元的全额准备金、权益法投资(见附注 6)和基石制药应收账款的全额准备金，见(附注4)720,000美元。

房地产 细分市场

由于520物业的分类 为待售业务和停产业务，以及520物业于2022年8月22日的销售，520物业的收入和支出已从下图的房地产部分中剔除。房地产部分由以色列一座商业建筑的一部分组成。我们房地产部门的综合收入和支出如下：

其他关联方。与截至2022年7月31日的年度相比，在截至2023年7月31日的年度中，与其他相关的政党收入相比减少了约12万美元。 在截至2022年7月31日的年度中，本公司仅向基石制药公司支付了2022年第一季度的12万美元的行政、财务、会计、税务和法律服务费用。截至2023年7月31日和2022年7月31日，基石制药欠公司72万美元，涉及行政和后台服务，并已记录全额坏账准备。

一般费用和管理费用一般和行政费用主要包括工资、福利、设施、咨询和专业费用。在截至2023年7月31日的年度中，与截至2022年7月31日的年度相比，一般和行政费用减少了约22,000美元 主要是由于专业费用的减少。

整合 运营

我们的 运营亏损下的合并收入和费用项目如下：