美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节提交的年度报告

截至2020年12月31日的财年

或

☐	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

从 到 的过渡期

委员会档案第001-39351号

NUVATION BIO Inc.

(注册人的确切姓名载于其约章)

特拉华州		85-0862255
(述明或其他司法管辖权 公司或组织)		(税务局雇主 识别号码)
百老汇1500号 纽约，纽约		10036
(主要行政办公室地址)		(邮政编码)

注册人电话号码，包括区号：(332) 208-6102

根据该法第12(B)条登记的证券 ：

每节课的标题		交易 符号		每个交易所的名称 在其上注册的
A类普通股，每股票面价值0.0001美元 购买A类普通股的认股权证		NUVB NUVB.WS		纽约证券交易所 纽约证券交易所

根据该法第12(G)条登记的证券：无

勾选标记表示注册人是否为证券 法案规则405中定义的知名经验丰富的发行人。是的☐否

如果注册人不需要 根据该法第13或15(D)条提交报告，请用复选标记表示。是的☐否

勾选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第(Br)条第(13)或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去 90天内一直遵守此类提交要求。是，不是，☐

用复选标记表示注册人 是否在过去12个月内(或在注册人需要提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规第405条(本章232.405节)要求提交的每个互动数据文件。是，不是，☐

用复选标记表示注册人是大型加速申请者、加速申请者、非加速申请者、较小的报告公司还是新兴成长型公司。请参阅《交易法》规则12b-2中的大型加速文件服务器、加速文件服务器、较小报告公司和新兴成长型公司的定义：

大型加速滤波器		☐		加速文件管理器		☐
非加速文件服务器				规模较小的报告公司
				新兴成长型公司

如果是新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期 来遵守根据交易法第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(美国联邦法典第15编第7262(B)节)第404(B)条对财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所完成的。☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如交易所 法案规则12b-2所定义)。是的☐否

截至注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，注册人的普通股未公开交易 。

截至2021年3月9日，注册人拥有216,650,055股A类普通股和1,000,000股B类普通股流通股。

引用 并入的文档：

没有。

目录

				页面
第一部分
第一项。		业务			2
第1A项		风险因素			47
第1B项。		未解决的员工意见			94
第二项。		特性			94
第三项。		法律程序			94
项目4.		矿场安全资料披露			94
第二部分
第五项。		注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场			95
第6项		选定的财务数据			95
第7项。		管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析			96
第7A项。		关于市场风险的定量和定性披露			99
第8项。		合并财务报表和补充数据			99
第9项		会计与财务信息披露的变更与分歧			99
第9A项。		管制和程序			99
第9B项。		其他资料			100
第三部分
第10项。		董事、高管与公司治理			101
第11项。		高管薪酬			107
第12项。		某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜			107
第13项。		某些关系和相关交易，以及董事独立性			110
第14项。		首席会计费及服务			119
第四部分
第15项。		展品、财务报表明细表			120
第16项。		表格10-K摘要			123
		签名			124

1

有关前瞻性陈述的警示信息

本Form 10-K年度报告(截至2020年12月31日)包含 修订的1933年证券法第27A节、修订的1934年证券交易法第21E节或交易法第21E节所指的前瞻性 陈述，这些陈述受这些章节创建的安全港的约束。 这些陈述涉及我们的业务、运营、财务业绩和状况，以及我们对业务运营和财务业绩和状况的计划、目标和预期。本文中包含的任何非历史事实的陈述都可能被视为前瞻性陈述。您可以通过预测或指示未来事件和未来 趋势的单词来标识这些陈述，例如：预计、假设、相信、可以、 估计、预计、意图、可能、计划、应该、将、将、以及其他类似的表达方式，用于预测或指示未来的事件和未来的 趋势。(=这些前瞻性陈述基于对我们经营的业务和行业的当前预期、估计、预测和预测，以及管理层的信念和假设，并不保证未来 业绩或发展，涉及已知和未知的风险、不确定性以及在某些情况下超出我们控制范围的其他因素。因此，我们在本年度报告(Form 10-K)中的任何或所有前瞻性陈述都可能被证明是不准确的。可能对我们的业务运作、财务表现和状况产生重大影响的因素包括但不限于, 这些风险和不确定因素在本文第1A项中描述。请您在评估前瞻性陈述时仔细考虑这些因素，并告诫您不要过度依赖前瞻性陈述。前瞻性 陈述基于截至本年度报告以Form 10-K形式提交之日我们掌握的信息。除非法律要求，否则我们不打算公开更新或修改任何前瞻性 声明，以反映新信息或未来事件或其他情况。但是，您应该在本10-K表格年度报告的日期 之后不时向美国证券交易委员会(SEC)提交报告，审查我们在报告中描述的因素和风险。

汇总风险因素

以下是使我们的证券投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。重要的是，本摘要并未 说明我们面临的所有风险和不确定性。有关本风险因素摘要中总结的风险和不确定因素以及我们面临的其他风险和不确定因素的更多讨论可在标题为 ？的章节中找到风险因素？本年度报告表格10-K第I部分第1A项。以下摘要通过对此类风险和不确定因素进行更全面的讨论，对其全文进行了限定。您应该仔细考虑标题为的部分中描述的风险和 不确定性“风险因素？作为您评估我们证券投资的一部分：

•

我们的运营历史有限，自成立以来已出现重大亏损，预计我们 在可预见的未来可能会继续亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

•

我们将需要大量资金来实现我们的业务目标。如果我们无法在需要时或在优惠条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或终止我们的产品开发、其他运营或商业化努力。此外，筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营 或要求我们放弃所有权。

•

如果我们在一个或多个 适应症中没有获得监管部门的批准并成功将我们的候选产品商业化，或者我们在这方面遇到重大延误，我们可能永远不会产生任何收入或盈利。

•

我们基于我们的药物-药物共轭平台发现和开发候选产品的方法 未经验证且基于新技术，我们不知道我们是否能够开发出任何具有商业价值的产品，或者竞争的技术方法是否会限制我们候选产品的商业价值或使我们的 平台过时。

•

临床试验非常昂贵、耗时且难以设计和实施，而且涉及不确定的 结果。此外，早期临床前研究和临床试验的结果可能不能预测未来的临床前研究或临床试验的结果。

•

我们可能会在临床前研究或临床试验中遇到重大延误，或者我们可能无法证明 安全性和有效性，使相关监管机构满意。

•

如果我们的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现该药物的有效性 低于之前认为的效果，或导致之前未确定的不良副作用，则其销售该药物的能力可能会受到影响。

•

当我们在 诊所或商业阶段测试我们的候选产品时，我们可能会面临昂贵和破坏性的责任索赔，我们的产品责任保险可能不会涵盖此类索赔的所有损害。

•

我们从未将候选产品商业化，我们可能缺乏必要的专业知识、人员和资源 来成功将我们单独或与合作伙伴一起获得监管批准的任何产品商业化。

•

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品 。

•

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们仍将受到持续的监管 监督。

•

我们依赖第三方完成与我们的药物发现和临床前 活动相关的化学工作，并进行我们的临床前研究和未来的临床试验，如果这些第三方停止提供服务或表现不令人满意，我们的业务可能会受到严重损害。

•

我们没有自己的制造能力，将依靠第三方生产NUV-422和我们当前和未来的其他候选产品的临床和商业供应。

•

如果我们无法建立协作关系，我们可能不得不更改一些未来开发和 商业化计划。如果我们不能建立进一步的合作，我们可能不得不改变一些未来的开发和商业化计划。

•

我们的业务运营以及与调查人员、医疗专业人员、 顾问、第三方付款人和客户的当前和未来关系将直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、透明度法律、医疗信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束 。如果我们不能或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。

•

如果我们不能为我们的候选产品和技术获得、维护、保护和执行足够的专利和其他知识产权 ，或者如果获得的专利和其他知识产权的范围不够广泛，我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。

•

我们对第三方的依赖要求我们共享我们的商业秘密，这增加了 竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

•

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼中，这可能会 昂贵、耗时且不成功，如果受到挑战，涉及我们的技术和候选产品的已颁发专利可能会被发现无效或无法强制执行。

•

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权 ，其结果将是不确定的，并可能对我们业务的成功产生负面影响。

•

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员 他们的正常职责。

•

我们的业务、运营和临床开发计划以及时间表和供应链可能会受到健康流行病(包括持续的新冠肺炎大流行)对我们或与我们有业务往来的第三方(包括我们的CMO、CRO、托运人和其他人)进行的制造、临床试验和其他业务活动的影响 。

•

我们未来的成功取决于我们是否有能力留住洪博士和我们的其他关键员工、顾问和顾问，以及吸引、留住和激励合格的人员。

•

我们普通股的双层结构具有与首席执行官 集中投票权的效果，这限制了其他股东影响重要交易结果(包括控制权变更)的能力。

1

第一部分

第一项。

公事。

Panacea收购公司和Nuvation Bio Inc.的业务合并。

2021年2月10日，Panacea收购公司(Panacea Acquisition Corp.)和私人持股的Nuvation Bio Inc.(Legacy Nuvation Bio)根据协议和合并计划的条款(日期为2020年10月20日)完成了一项业务合并，合并由Panacea、Panacea Merge子公司Corp.、Panacea的全资子公司 和Legacy Nuvation Bio共同完成，据此合并此 交易称为业务合并。在业务合并之后，Panacea立即更名为Nuvation Bio Inc.。随着业务合并的结束，我们的A类普通股和购买A类普通股的认股权证分别于2021年2月11日开始在纽约证券交易所交易，交易代码分别为？NUVB和？NUVB.WS。本报告第1项和第1A项中的 披露使业务合并生效，并包括在业务合并之前的Legacy Nuvation Bio的运营。

业务概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，通过开发差异化和新颖的候选治疗药物来解决肿瘤学中一些最大的未得到满足的需求。我们是由我们的首席执行官David Hung，M.D.创立的，他创立了Medivation， Inc.，并领导了肿瘤药物Xtandi的成功开发^®和他唑帕利布(现在市场名称为Talzenna^®)，导致其在2016年以143亿美元的价格出售给辉瑞公司(Pfizer Inc.)。我们利用我们团队在药物化学和药物开发方面的广泛专业知识，追求通过强大的临床或临床前数据验证的肿瘤学目标，并发现 新的小分子，这些小分子可以改善活性并克服目前市场上销售的药物或最佳发展治疗候选人。除了 我们专注于开发用于验证靶点的小分子外，我们还在基于我们的药物-药物共轭(DDC)平台开发新的候选治疗药物。利用这一平台，我们能够将组织选择性的 靶向小分子与抗肿瘤药物偶联，以创造独特的候选治疗方案。我们于2020年12月开始对高级别胶质瘤患者进行我们的主要候选产品的1/2阶段临床试验，预计将在2022年报告这项试验第一阶段部分的主要数据。我们计划在2022年之前启动多个其他第一阶段试验，并在未来六年内通过我们的 候选治疗产品管道提交至多5个IND申请。

我们的完全集成的发现和开发团队正在开发 目标肿瘤学候选产品的全资渠道。我们的主要候选产品NUV-422是细胞周期检查点细胞周期依赖性激酶(CDK)2/4/6关键调节因子的选择性抑制剂。IND或FDA授权给人类使用研究产品的请求被接受，我们于2020年12月启动了NUV-422治疗高级别胶质瘤的1/2期临床试验。我们的第二个候选产品是NUV-868，一种新型的溴域和端外结构域(BET)家族成员BRD4的抑制剂，目前正在进行临床前研究。我们的第三个候选药物NUV-569是Wee1激酶的选择性抑制剂，最初用于胰腺癌和其他实体肿瘤的治疗时与破坏DNA的化疗或放射治疗相结合。我们还鉴定了DDC平台的多个潜在的候选铅产品，包括NUV-1156和NUV-1176，NUV-1156是一种靶向肿瘤细胞抑制剂，可与前列腺等雄激素受体(AR)表达的组织结合，NUV-1176与乳腺等雌激素受体(ERα)表达的组织结合。

我们专注于解决肿瘤学中未得到满足的主要需求的方法，充分利用了我们集团在发现、药物化学、制造、临床开发和商业化方面的卓越专业知识。通过这些方法，我们为我们的新化学实体创造了围绕物质组成的大量知识产权。我们方法的基础包括：

•

对确认目标的追求：我们确定并追求通过强大的 临床或临床前数据验证的肿瘤学目标，这些数据在产生临床有意义的益处方面提供了高度的信心。我们专注于其他人在产生临床候选药物或FDA批准的药物方面取得一些进展的靶点，然后我们试图设计新的治疗候选药物，以克服遇到的安全责任或疗效限制。例如，在临床前研究中，我们的主要候选产品NUV-422已经证明了CDK靶类的效力和选择性的改善，以减少靶外毒性，克服特定的耐药机制，并提高 抗肿瘤活性。

•

创新的药物化学专业知识。我们利用我们的药物化学能力来产生 个差异化的候选治疗方案，专注于提高它们的安全性、抗肿瘤活性和药理学特征，而不是其他标准护理(SOC)疗法。我们还使用创新的药物化学方法来产生新的 类分子，如我们的DDCS。

2

•

一种精确的肿瘤学方法：在任何有益和可行的情况下，我们都追求精确 方法，最初选择我们认为最有可能在涉及严重或危及生命的情况下做出反应的患者，在这些情况下，存在重大的未得到满足的医疗需求。在这些适应症中，我们认为，根据我们临床前研究的 结果，我们的候选产品可能会被考虑用于FDA的加速审批过程，因为它们可能证明对合理地可能预测 临床益处的替代终点有影响。

下表总结了我们的候选产品渠道：

我们的主要候选产品NUV-422被设计为第二代脑穿透性CDK4/6抑制剂，具有抑制CDK2的额外能力，CDK2是一种细胞周期检查点，在包括胶质母细胞瘤(GBM)在内的许多高级别胶质瘤患者中被发现改变，也被认为是乳腺癌对目前上市的CDK4/6抑制剂产生耐药性的 机制。NUV-422还被设计用来限制CDK1抑制，这是目前正在开发的第二代抑制剂的一个潜在毒性原因。目前上市的CDK4/6抑制剂在2019年产生了超过60亿美元的销售额，预计2025年将增长到140亿美元，这反映了这一治疗类别药物对患者的显著好处。 我们相信，避免CDK1抑制的CDK2/4/6抑制剂可以为更广泛的患者群体带来更大的好处。我们还在推进NUV-422，用于治疗乳腺癌患者和可能存在脑转移的其他癌症患者 ，FDA批准的CDK4/6抑制剂在这些患者中显示的疗效有限。此外，我们正在推进NUV-422，用于治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌(ER+MBC)患者，CDK4/6抑制剂已经成功，但CDK2驱动的耐药性可能会产生。此外，我们还打算开发NUV-422治疗转移性去势耐受前列腺癌(mCRPCα)。FDA已经批准NUV-422作为孤儿药物，用于治疗恶性胶质瘤患者。我们于2020年12月开始对高级别胶质瘤患者进行NUV-422的1/2期临床试验。我们计划扩大到CDKN2A缺失的基因定义的高级别胶质瘤患者队列中, CDK2活性的遗传标记。CDKN2A基因缺失存在于近70%的高级别胶质瘤患者中。我们预计将于2022年报告该试验第一阶段的数据。

我们的第二个候选产品NUV-868是表观遗传 转录调节因子BET家族的选择性抑制剂。NUV-868特异性地抑制BRD4蛋白，BRD4是BET家族中的一个关键成员，它从表观上调节控制肿瘤生长和分化的蛋白。值得注意的是，BET 蛋白被认为是癌基因c-myc的重要调节因子。由于c-myc在高达70%的癌症中被认为是肿瘤生长的驱动因素，BET 抑制剂被认为是一种潜在的重要方法来抑制这种癌基因，而这种癌基因一直很难产生治疗药物。我们设计的NUV-868具有 避免目前正在开发的BRD4抑制剂的治疗限制毒性的特性，专注于优化BD2与BD1的选择性。一些第一代BET抑制剂对BD2的抑制作用仅为BD1的1.4-1.5倍 。这些第一代BET抑制剂已经被观察到有显著的毒性，特别是在胃肠道和骨髓。NUV-868 对BRD4的BD2亚域的抑制作用几乎是对BD1亚域的1500倍，我们相信这将提高其耐受性。我们计划在2021年下半年提交NUV-868的IND，并在2022年上半年启动急性髓系白血病(AML)和/或潜在的c-myc驱动实体瘤患者的第一阶段临床试验。

3

我们还在开发其他几种治疗候选药物，包括NUV-569，一种差异化的Wee1激酶的选择性抑制剂，Wee1激酶是DNA损伤修复的重要调节因子。Wee1负责控制细胞检查点，该检查点可以向分裂细胞发出信号，在修复受损的DNA时暂停 复制。抑制这种激酶可能会导致肿瘤细胞在完成DNA修复之前分裂，导致灾难性的DNA损伤和程序性细胞死亡。我们已经设计了NUV-569，通过提高它的激酶选择性来避免靶外效应，我们相信这可以增加它的治疗窗口。因为Wee1抑制剂与辐射和某些类型的化疗等DNA损伤疗法协同作用，以提高抗肿瘤活性。Wee1抑制剂，如NUV-569，可能在治疗许多不同类型的癌症方面有广泛的适用性。我们打算在2022年上半年提交NUV-569的IND，并在2022年下半年启动胰腺癌和/或其他实体肿瘤患者的第一阶段临床试验。

我们的DDC平台是抗癌药物结合物类中的一种新的治疗方法，与 抗体-药物结合物(DDC)类似。ADC一直是肿瘤学的有效治疗方法，FDA批准了10种药物，预计2023年全球销售额将达到110亿美元。我们相信，我们的DDC候选产品可以扩大药物结合物类的治疗潜力，因为与ADC相比，DDC具有固有的差异性，包括更简单的制造工艺、穿过细胞膜并识别细胞内靶点的潜力，以及口服给药的潜力 。

我们的DDC平台旨在选择性地向癌细胞输送有效的靶向治疗药物，以对这些靶细胞产生比对健康的非靶组织更大的 毒性。我们通过将一种已被证实的抗癌小分子药物与第二个小分子进行人工融合来实现这一点，该小分子选择性地结合在癌细胞中优先表达的不同受体。这些组织特异性受体产生一种下沉，不仅可以在癌细胞中浓缩靶向药物，还可以放大这些细胞中 药物的效果，同时防止在不表达靶向受体的细胞中产生类似的效果。这将使我们的DDC候选药物避免许多抗癌药物常见的一些副作用，如骨髓抑制和胃肠道毒性。因为这个程序的核心是将两个或多个小分子的活性位点相互融合，从而产生一种新的具有更高活性和靶向性的小分子，所以它们被称为DDCS。

我们的第一个DDC计划专注于靶向雄激素受体或AR表达的癌细胞的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。AR在前列腺癌细胞中的表达明显高于胃肠道和骨髓，这是目前商业PARP抑制剂毒性的主要部位。通过将PARP抑制剂融合到AR靶向药物上，我们相信我们可能比商业上可获得的非特异性和非靶向药物更好地达到靶向抗癌效果，并降低 非靶向不良反应。我们相信，这种针对前列腺癌的靶向治疗方法 可能具有广泛的应用前景，从经过大量预处理的抗去势转移性前列腺癌的治疗到新诊断的早期前列腺癌的治疗，不一而足。我们的PARP-AR DDC杀死耐当前疗法的前列腺癌细胞的能力表明，这种候选疗法可能在晚期前列腺癌中发挥作用，特别是在Xtandi和Zytiga^®耐压设置。在癌症早期，我们相信PARP-AR DDCS可能是一种潜在的药理学替代方案，可以替代前列腺切除术和消融性放射治疗，后者通常会因为前列腺及其周围的神经和血管结构受损而导致合并症。在癌症的早期阶段，我们认为PARP-AR DDCS可能是一种潜在的药理学替代方案，可以替代外科前列腺切除术和消融性放射治疗。

我们的第二个DDC计划专注于将PARP抑制剂靶向于ER表达的癌细胞。我们 相信，通过向表达ER的乳腺癌和卵巢癌提供PARP抑制剂，我们可以达到更好的抗癌效果，并避免非特异性、非靶向PARP抑制剂常见的副作用，包括骨髓和胃肠道毒性。与我们的PARP-AR DDC计划类似，我们相信我们的PARP-ER DDC可以广泛应用，从晚期到早期乳腺癌和卵巢癌的治疗。我们 打算在2022年下半年提名临床开发候选人。

4

我们的腺苷受体计划主要针对A_2a腺苷受体，免疫肿瘤学的重要靶点。腺苷在肿瘤微环境中的积聚可能是限制现有免疫肿瘤药物活性的关键因素，包括抗PD(L)1药物和抗癌嵌合抗原受体T细胞。因此，以腺苷受体为靶点可能会克服这一障碍，从而提高对免疫肿瘤药物和过继T细胞疗法有抗药性的肿瘤的抗癌活性 。

我们保留 我们渠道中所有产品的全球权利。我们拥有广泛的知识产权组合，包括超过15项未决的美国专利申请，超过15项未决的PCT专利申请，40多项未决的外国专利申请和两项已颁发的美国专利，预计在2038年至2041年之间将有 项到期(不包括任何专利期限延长)。

我们队

我们的首席执行官洪大伟，医学博士，作为生物制药行业的领导者，拥有超过15年的经验。洪博士于2003年创立Medivation，在公司整个生命周期内共通过公开募股筹集了4.33亿美元，并于2016年以143亿美元的价格将Medivation出售给辉瑞，这是创始首席执行官 有史以来规模最大的生物制药销售之一。在Medivation，洪博士识别、注册并领导从长椅到床边用于晚期前列腺癌的苯扎鲁胺(市场名称为Xtandi)的开发。XTANDI是从第一个体外培养实验室实验在七年内获得FDA的批准，这是制药史上最快的开发时间表之一。XTANDI在60多个国家和地区获得批准，2015年全球年销售额超过20亿美元，2019年销售额达到37亿美元。Medivation还于2015年从BioMarin获得了PARP抑制剂talazoparib的许可，洪博士领导了其3期 临床开发。2018年，他唑帕利获得了FDA的批准，现在市场上销售的名称是Talzenna，用于治疗乳腺癌。在加入Medivation之前，洪博士是Products Health的创始人兼首席执行官，这是一家专注于乳腺癌早期检测的初创公司 。在洪博士的管理下，Products Health总共筹集了2,200万美元的风险融资。在第一次私人融资三年后，Products Health的治疗乳腺癌的主要产品(洪博士自己发明的)通过了FDA的批准，然后Products Health被Cytyc Corporation以1.68亿美元的价格收购。

我们的管理团队在发现和开发新药方面拥有广泛的专业知识和成功的记录。我们的首席医疗官Sergey Yurasov，医学博士，博士，之前曾在F.Hoffmann La-Roche(罗氏公司)、Eli Lilly and Company(Eli Lilly公司)、Clovis Oncology Inc.和Eli Lilly免疫设计公司任职，他 是FDA提交Cyramza文件的主要内科医生^®在Clovis Oncology，他领导了一个临床开发小组，在FDA为卵巢癌患者提交Rubra文件期间，他领导了一个临床开发小组。他最近担任的是免疫设计公司(Immune Design)的首席医疗官，该公司是一家上市公司，于2019年被默克公司(Merck&Co.，Inc.)收购，在那里他 监督了几种肿瘤学候选药物的临床和监管开发。我们的首席科学官Gary Hattersley博士之前在千禧制药和Radius Health工作。在Radius Health，他是创始科学家， 支持Tymlos的开发和随后的FDA备案^®适用于骨质疏松症高危骨折患者和几种肿瘤学候选药物的开发。

我们通过与领先公司进行A系列优先股融资筹集了2.75亿美元，这些公司与我们有共同愿景，为癌症患者提供新的 疗法，包括Aisling Capital、Baupost Group、Boxer Capital、Citadel、EcoR1、富达(Fidelity)、欧米茄基金(Omega Funds)、感知顾问公司(Perceptive Advisors)、RedmilGroup等。

战略

我们致力于通过开发潜在的突破性疗法，为肿瘤学中严重未得到满足的医疗需求的患者提供有意义的 益处。我们战略的核心要素包括：

•

迅速推进我们的主要候选产品 NUV-422(我们的选择性Cdk2/4/6抑制剂)的开发，以期获得监管部门的批准，用于治疗以下四种最大的未得到满足的需求 肿瘤学。我们已经通过临床前研究推进了NUV-422，这为治疗(1)CDK2驱动的复发性高级别胶质瘤(包括GBM)提供了强有力的临床开发计划。FDA已批准NUV-422为治疗恶性胶质瘤患者指定孤儿药物。考虑到NUV-422穿透大脑的能力，我们计划研究它在乳腺癌和其他可能有脑转移的癌症患者中的抗肿瘤活性，在这些患者中，FDA批准的CDK4/6抑制剂显示出有限的疗效。我们还开发了NUV-422来治疗ER+MBC患者，CDK4/6抑制剂已经成功，但CDK2驱动的耐药性可能会产生。此外，基于文献显示CDK2/4/6在推动前列腺癌中的重要作用，我们还打算在(4)mCRPC中开发NUV-422。我们于2020年12月开始用NUV-422对高级别胶质瘤患者进行1/2期临床试验，利用可能加速的批准途径 基于其对替代终点的影响，该终点合理地有可能在严重或危及生命的情况下预测临床益处，而这些情况存在未得到满足的医疗需求。我们还打算 在脑转移瘤、ER+MBC和mCRPC患者中启动额外的临床试验。

5

•

从我们的DDC平台中提拔候选人，以扩展我们专注于肿瘤学的渠道。我们正在开发一系列新的化学实体，利用融合到PARP抑制剂上的AR和ER小分子结合剂的组织特异性靶向能力。我们打算在2022年下半年提名临床开发候选人。

•

推进我们针对临床验证的 靶点开发的新型候选治疗药物的深入肿瘤学流水线。我们设计的候选药物具有优化的性能，包括它们能够避免竞争性化合物的特定不利影响，或者通过瞄准更多的肿瘤耐药性驱动因素来增强它们的抗肿瘤潜力。 我们的早期产品线目前包括目标为BET的NUV-868和目标为Wee1的NUV-569。总体而言，除了已经为NUV-422提交和接受的IND之外，我们预计在未来六年内将向FDA提交多达五份IND申请，并预计在多个项目中寻求加快监管途径，例如通过Fast Track和 突破性疗法指定。

•

继续利用我们在药物化学方面的深刻见解来追求创新的临床候选人。 我们已经建立了药物化学能力，这使我们能够迅速发展我们目前的流水线和平台。我们打算利用这些能力在有严重未得到满足的医疗需求的患者中追求新的和经过验证的目标。

•

评估战略机遇，以加快开发时间表并最大限度地提高我们产品的价值 候选管道。我们目前拥有每个候选产品的全球独家开发权和商业权。我们打算评估能够最大化我们候选产品管道价值的合作， 通过评估我们的候选产品与第三方拥有的化合物相结合，或者通过美国以外的地理协作，使我们能够利用其他公司的现有基础设施。

•

打造一家全面整合的全球肿瘤学公司。我们打算继续打造一家专注于研究、开发和商业化的完全集成的 公司。我们的成功记录突显了我们在发现、开发和向患者提供创新药物方面久经考验的专业知识。如果我们的候选治疗药物获得批准，我们 打算建立一个有重点的商业基础设施，并有选择地扩大我们的全球商业能力。

节目

NUV-422：Cdk2/4/6抑制剂计划综述

我们的主要候选产品NUV-422是一种针对CDK2、CDK4和CDK6的有效和选择性小分子抑制剂。这些都是CDK蛋白家族的成员，在调节肿瘤生长方面起着关键作用。抑制细胞周期激酶CDK4和CDK6对晚期激素+MBC患者有显著的治疗效果，这些结果导致了三种第一代CDK抑制剂，Palbociclib，riociclib和abemaciclib的批准。虽然这些进展极大地扩大了乳腺癌患者的治疗选择，但在一些具有原发或获得性耐药的患者中发现了对CDK4/6抑制不敏感的 。因此，治疗耐药性和疾病进展继续限制这些疗法的疗效和临床受益的持续时间。一些乳腺癌患者对第一代CDK抑制剂产生抗药性的一个已知机制是通过CDK2信号，它允许癌细胞绕过CDK4/6抑制。除乳腺癌外，已知Cdk2激活可推动包括脑癌和前列腺癌在内的多种实体肿瘤的发生，而Cdk2活性的增加与患者总体存活率降低有关。NUV-422选择性地抑制CDK4/6，类似于已批准的CDK4/6抑制剂，但也能有效地抑制CDK2。自从在我们的化学项目中首次发现NUV-422以来，我们通过临床前研究迅速推进了NUV-422，这些研究已经为专注于以下未得到满足的医疗需求领域的强大的 临床开发计划提供了信息：(1)高级别胶质瘤，包括GBM；(2)伴有脑转移的乳腺癌(BCBM)；(3)ER+MBC；以及(4)mCRPC。我们于2020年12月开始在NUV-422的1/2期临床试验中为高级别胶质瘤患者提供剂量，并在BCBM中进行了额外的临床试验。, 预计不久之后，ER+MBC和mCRPC将紧随其后。

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CDK2在多种癌症中作为一种新的耐药和致癌驱动机制

CDK家族蛋白调控细胞周期进程和转录调控。使用CDK抑制剂治疗的最新进展 集中在抑制CDK4和CDK6上，但临床前研究和临床试验表明，CDK2可能作为肿瘤细胞生长的驱动力发挥重要作用，是CDK4/6抑制剂原发和获得性耐药的潜在机制 。CDK2是细胞分裂周期和细胞周期内多个事件的重要调节因子，包括中心体复制、dna合成和G1到S相过渡。CDK2可以与细胞周期蛋白E和A结合，这两种蛋白在细胞周期中起着重要作用。细胞周期蛋白D通常与CDK4/6结合，因此是CDK4/6抑制剂的靶点，但在缺乏CDK4/6的情况下，细胞周期蛋白D可以激活CDK2，从而推动细胞周期进程。

我们认为CDK2在那些对当前治疗无效或对正在进行的治疗产生原发性或继发性耐药性的患者中起着关键作用 。我们和其他人已经证明，Cdk2功能可以推动多种癌症的过度增殖，包括胶质瘤、乳腺癌和前列腺癌。在多个患者肿瘤组织中，CDK2的表达水平升高，并且CDK2的表达增加与较差的生存结果相关(Tadasse等人，2020，Wang等人 2016年)。最近的研究还表明，近70%的高级别胶质瘤患者携带有纯合子缺失的CDKN2A，它编码p14和p16，这是直接抑制CDK4/6和CDK2到p21的肿瘤抑制因子(Reinhardt等人，2018年，Verhaak等人，2010年)。这些结果(其中一些如下图和图表所示)表明，在这些癌症中靶向Cdk2可能会导致阻断肿瘤生长和抵抗治疗的一个重要异常机制，从而改善临床 结果。 在这些癌症中靶向CDK2可能导致阻断肿瘤生长和抵抗治疗的一个重要异常机制，从而改善临床结果 。

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CDKN2A缺失导致原发性高级别胶质瘤

(1)	Appay等人，2020

(2)	Wang等人，2016年

除了初级电阻和从头肿瘤的发生，有临床前和临床数据表明CDK2可能与获得性抗癌治疗有关。在Paloma-3研究中登记的转移性乳腺癌患者没有受益于Palboclib治疗，他们表现出c-myc和cyclin E1的过度表达(Turner等人，2018年)。由于c-myc作用于上游激活Cdk2，细胞周期素E1与Cdk2结合驱动细胞周期，这些结果提示Cdk2可能与肿瘤对帕博西利治疗耐药有关。综上所述，这些临床前和临床数据表明，CDK2在促进多种类型癌症中的肿瘤生长方面发挥着独特的作用，在CDK4/6的基础上靶向CDK2可能有助于患者克服CDK2介导的对已批准的治疗(包括Palbociclib和其他CDK4/6抑制剂)的耐药性。

CDK2驱动 对CDK4/6抑制剂的耐药性

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其他CDK抑制剂的局限性

虽然CDK4/6抑制剂在激素受体阳性的乳腺癌患者中显示出显著的临床益处，包括改善总体存活率，但新的临床前和临床证据表明，除了CDK4/6之外，针对CDK2的靶向治疗可能为肿瘤可能由CDK2驱动的癌症患者提供进一步的好处。这些可能包括乳腺癌， 没有受益于批准的CDK4/6抑制剂的治疗，以及其他癌症，在这些癌症中，CDK2失调可能导致肿瘤生长和更糟糕的临床结果。据报道，在FDA批准的三种CDK4/6抑制剂 (核糖核酸钙、棕榈酸钙、阿贝卡西利)中，只有阿贝卡西利表现出一定的抗CDK2活性，尽管活性极弱，在数百纳摩尔半最大抑制浓度(IC50)范围内(Chen，et al，2016)。IC50 是对特定生物或生化功能的50%抑制需要多少特定药物或其他物质(抑制剂)的度量，在数百纳摩尔范围内的IC50值被认为是相对较弱的 抑制的标志。最近报道的Palbociclib(Pallas和Penelope-B研究)和abemaciclib(MonarchE研究)乳腺癌辅助试验的不同结果证明，接受abemaciclib治疗的患者在侵袭性无病生存期和远程无复发生存期方面有显著改善(Johnston等人，2020年)，而在Palbociclib试验(Mayer等人，2020年)中没有这种效果的报道。这表明，除了抑制CDK4/6之外，即使是微弱的CDK2抑制也有潜在的好处 。

我们和其他人已经证明，靶向CDK2、CDK4和CDK6是至关重要的，而不针对CDK1，CDK1是一种普遍表达的CDK，已知其抑制会在动物模型和患者中引起严重毒性。Diaciclib是CDK1和CDK2的有效抑制剂，对两者的IC50均在低纳摩尔范围内，表明 有很强的抑制作用。在临床试验(Nemunaitis等人，2013年)中测试为每周静脉输注一次时，尽管有抗肿瘤活性的早期迹象，60%的患者出现了3-4级不良事件，包括恶心、呕吐、肝酶升高、高胆红素血症和血液不良事件(中性粒细胞减少症、贫血)。因此，地奈西利的临床开发已经停止。

据我们所知，PF-06873600是目前临床开发中唯一的另一种CDK2/4/6抑制剂 ，它在抑制CDK2/4/6的同时，也强烈地抑制CDK1，其IC50值在个位数纳摩尔范围内，这可能导致治疗指数较差。我们认为，避免对CDK1的抑制是开发安全有效的下一代CDK抑制剂药物的关键。

NUV-422分化

NUV-422是在我们的化学项目中发现的下一代CDK抑制剂，它能有效地抑制CDK2、CDK4和CDK6，而不抑制CDK1，如下表所示。NUV-422抑制CDK4和CDK6的能力与已批准的药物核糖核酸、帕波西利和阿贝西利大致相当，但与PF-06873600一样，它还抑制CDK2。但重要的是，与PF-06873600不同的是，NUV-422不能有效地抑制CDK1， 显示CDK1的IC_(50)比CDK2、CDK4或CDK6低10倍。我们认为NUV422是一种很有前途的下一代CDK抑制剂，它对CDK2/4/6比CDK1具有更高的选择性。在临床前研究中，我们已经证明NUV-422具有良好的类药物特性，具有口服生物利用度、合适的药代动力学和药物代谢特性、与CDK4/6抑制剂 类抑制剂一致的非临床安全性特性，以及可扩展的生产工艺。我们已经证明，NUV-422在多种人类癌细胞中显示出强大的抗增殖活性。

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NUV-422：CDK2/4/6的有效抑制剂

IC50值：值越低，抑制作用越强

我们目前对NUV-422的机会

复发或难治性高级别胶质瘤综述

癌症是美国第二大死亡原因，占死亡人数的近四分之一。原发性中枢神经系统肿瘤(CNS)仍然是最难治疗的肿瘤之一，5年总存活率约为35%。胶质瘤占原发脑恶性肿瘤的75%，胶质瘤占全部胶质瘤的一半以上。与其他肿瘤学领域相比，脑癌的治疗进展相对较少。替莫唑胺(TMZ)通常与放射联合用于一线治疗，它在15年多前于2005年首次获得批准。贝伐单抗在2009年很快被批准用于复发性GBM，但由于临床试验结果相互矛盾，其使用仍然存在争议。因此，我们最初提出的适应症，复发性或难治性高级别胶质瘤，仍然是第一个未得到满足的重大医学需求。事实上复发的GBM患者的选择正在进行临床试验。基于我们产生的临床前数据和其他人产生的临床数据， 包括患者活检、基因测序和生存数据，在胶质瘤(包括基底细胞瘤)中靶向CDK2有很强的生物学基础。再加上临床前数据显示NUV-422在没有中枢神经系统毒性证据的情况下优先在脑内蓄积，我们相信NUV-422有可能为高级别胶质瘤患者带来显著的临床益处。FDA已批准NUV-422用于治疗恶性胶质瘤患者的孤儿药物。

在胶质瘤中靶向CDK2/4/6的临床原理

有强有力的证据表明，抑制CDK可能是一种有前途的胶质瘤治疗策略。最近 报道说CDKN2A缺失发生在近70%的高级别胶质瘤中(Reinhardt等人，2018年，Verhaak等人，2010年)。重要的是CDKN2A缺失被确定为不良预后的独立预后因素，包括总生存期较短(Korshunov等人，2019年，Appay等人，2020年)。阿贝西利在新诊断的胶质母细胞瘤患者中的2期研究表明，与含有替莫唑胺的对照组相比，阿贝西利的无进展生存期(PFS)显著延长。然而，由于abemaciclib表现出一定的抗CDK2活性，而且没有证据表明CDK4生物标志物与阳性治疗相互作用，CDK2活性可能是肿瘤胶质母细胞瘤生长的重要驱动因素。自.以来CDKN2A编码具有抑制CDK2和CDK4/6功能的蛋白质，一种可以抑制这三种CDKs的药物可能对这些患者有效。这些结果为开发用于胶质瘤患者的NUV-422提供了强有力的支持。

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临床前数据

这个体外培养在6个胶质瘤细胞系中评价了NUV-422的抗增殖活性，其中5个已知CDKN2A缺失。NUV-422对所有6种胶质瘤细胞系均有剂量依赖性生长抑制作用，其平均绝对IC50值在纳摩尔范围内。

这个体内在CDKN2A缺失的细胞系来源的异种移植模型中，评价了NUV-422和TMZ的抗肿瘤活性。NUV-422 每天口服一次(Qd)，每次10、30和60 mg/kg，隔日口服一次(Qod)，每次60 mg/kg。所有剂量的NUV-422治疗导致肿瘤体积缩小(p

在胶质母细胞瘤移植瘤模型中，NUV-422对肿瘤生长的抑制作用优于SOC TMZ

大鼠单次口服30 mg/kg和100 mg/kg NUV-422后，脑到血浆剂量后6小时的浓度比从11到12不等。这些数据如下表所示，表明NUV-422具有较高的血脑屏障(BBB)渗透率。

脑内高浓度的NUV-422

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NUV-422在脑肿瘤中的临床开发计划

我们已经成功地完成了NUV-422的启用IND的研究， 我们的主要候选产品。该分子具有良好的药理特性和广泛的治疗指数，并显示出一致的非临床安全性特征，支持进入临床试验。最重要的是，NUV-422在CDK抑制剂中是独一无二的，因为它的血脑屏障渗透性更强，在大脑中的半衰期比血浆中的半衰期更长：与血浆相比，NUV-422在大脑中的暴露约为血浆的12倍。 我们相信，与迄今已在脑瘤中测试的其他CDK抑制剂相比，NUV-422将使NUV-422更有效地针对脑瘤的预定靶点。

我们的NUV-422 IND被FDA接受，我们在2020年12月的1/2期临床试验中开始给复发或难治性高级别胶质瘤的成年患者剂量。我们的临床试验的第一阶段是作为一项剂量递增研究，在未选定的所有复发高级别胶质瘤(包括GBM)患者中进行，主要目的是评估安全性和耐受性，以及根据NUV-422的耐受性和药代动力学特性确定推荐的第二阶段剂量。我们打算 继续试验的第二阶段剂量扩展部分，最初专注于高级别胶质瘤，包括GBM，CDKN2A删除以评估总体缓解率、缓解期和生存期。虽然我们假设这些 患者最有可能从NUV-422剂量中获得临床益处，但由于NUV-422的活性并不局限于CDK2，因此试验可能会被修改以纳入患者，而不管他们的CDKN2A状态如何，并且可能在其他患者中观察到益处。我们预计将于2022年报告该试验第一阶段的数据。该试验设计如下所示。

NUV-422-02：无缝1/2期试验设计

转移性乳腺癌综述

乳腺癌是全世界女性中最常见的恶性肿瘤，也是全球第二常见的癌症，估计每年有180万新诊断病例。在美国，乳腺癌是所有癌症中患病率最高的。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的监测、流行病学和最终结果(SEER)计划估计，2020年，仅在美国就会有27.6万例新的乳腺癌病例，死亡人数超过4万人。乳腺癌的治疗选择取决于许多因素，包括癌症的阶段。乳腺癌是一种异质性疾病，根据ER、孕激素受体(PR)和HER2蛋白的表达可分为几种临床亚型。ER和PR都是激素受体，表达这两种受体中任何一种的肿瘤被称为激素受体阳性。ACS估计，大约75-80%的乳腺癌表达雌激素受体(ER+)，这突显了ER信号在推动绝大多数乳腺癌中的核心作用。虽然早期非转移性疾病在大约70-80%的患者中是可以治愈的，但晚期乳腺癌合并远处器官转移被认为是目前可用的治疗方法无法治愈的(Harbeck，等人，2019年)。晚期乳腺癌包括不能手术的局部晚期乳腺癌(未扩散到远处器官)和转移性(IV期)乳腺癌；常见的扩散部位是骨、肺、肝和脑。目前，它是一种可治疗但几乎不可治愈的疾病，包括脑转移在内的几乎所有患者的死亡原因，总体生存期中位数为两到三年。 转移性乳腺癌患者接受旨在缓解症状和延长经质量调整的预期寿命的治疗。

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对于ER+晚期乳腺癌患者，内分泌治疗一直是 治疗的支柱，由于对批准药物出现耐药性，内分泌治疗的重点是开发新一代选择性ER调节剂(SERMs)、芳香化酶抑制剂(AIS？)和选择性ER降解物(SERDs？)。这种对内分泌治疗的耐药性是由多种机制造成的，包括内质网信号的改变和其他分子通路的激活，如CDK、哺乳动物雷帕霉素靶标(MTOR)、磷脂酰肌醇(PI3K)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等(McAndrew&Finn，2020)。最近，FDA已经批准了几种针对这些机制的药物：mTOR抑制剂everolimus(2012)，随后批准了3种CDK 4/6抑制剂(palbociclib[2015]、核糖核酸库[2018]和阿贝西利[2018])，以及最近用于PI3K改变患者 亚组的PI3-K抑制剂alpelisib(2019年)。对于选定的一组同源重组缺陷(HR-D)乳腺癌患者，口服PARP抑制剂他唑帕利于2018年获得FDA批准。所有三种已获批准的CDK4/6抑制剂均用于转移环境，但激素受体阳性的乳腺癌患者中，近一半可能对CDK4/6抑制剂联合激素治疗的一线治疗无效，许多人最终会经历癌症的进展。

靶向CDK2/4/6治疗伴有脑转移和其他肿瘤的乳腺癌患者的临床理由。

据估计，至少15%、高达50%的乳腺癌患者在病程中会发生脑转移(Leone等人，2019年)。脑转移瘤患者预后差，总体生存期短，生活质量低。随着原发性癌症治疗和成像技术的提高，基底动脉粥样硬化症的患病率也在增加。此外，大脑是乳腺癌细胞的避难所，接受药物治疗的乳腺癌细胞对中枢神经系统的渗透率很低。因此，尽管颅外乳房转移有多种全身性治疗选择，但脑转移在临床实践中仍构成治疗挑战。对于ER+MBC患者，尽管最近的3期试验显示CDK4/6抑制剂在一线或二线环境中有PFS甚至总体生存益处，但没有有限的证据来告知他们中枢神经系统的特异性活动(Nguyen，等人，2019年)。许多研究包括稳定的脑转移患者和接受治疗的患者，或完全排除脑转移患者，因此，CDK4/6抑制剂预防中枢神经系统转移的潜在效用尚不清楚。一项关于阿贝西利治疗BCBM患者的研究显示，阿贝西利对颅内外的临床益处略高于20%，颅内有效率为5%(Tolaney等人，2019年)。虽然脑暴露在一些患者中是有利的，但脑内外的总体低应答率表明，在这一患者群体中，仅抑制CDK4/6可能不足以实质性地控制疾病。此外，对乳腺癌转移的分析发现，CDKN2A/p16是一个可能与脑转移相关的基因。 p16得分越高的患者脑转移风险越高，总体生存率越差(Furet等人，2017年)。因此，, 除CDK4/6外，靶向CDK2可能是ER+MBC的一种重要治疗策略。此外，高达50%的晚期HER2+乳腺癌患者发生脑转移，CDK2/4/6抑制和HER2靶向治疗的联合策略可能值得进一步研究。

总体而言，近30%的实体瘤患者发生脑转移。肺癌、乳腺癌和皮肤癌(黑色素瘤)最常发生脑转移，占患者的67-80%。颅外实体瘤的脑转移是一个尚未得到满足的相关性需求，因为它们的发病率正在大幅上升，现在估计大约是原发性恶性脑转移的10 倍。

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肿瘤。因此，我们可以选择研究NUV-422对原发肿瘤位置不同于乳腺(如肺、皮肤和/或胃肠道)的患者脑转移的影响。

靶向CDK2/4/6的临床基础ER+MBC

最近在Paloma-3对ER+MBC患者的试验中报道，cyclin E1的过度表达是一种潜在的Palbociclib耐药机制(Turner，等，2019年)。与低周期蛋白E1表达的患者相比，高周期蛋白E1表达的患者的Palbociclib疗效大约减半(中位数PFS为7.6 分别为14.1 个月)。由于Cyclin E是CDK2的已知结合伙伴，导致细胞周期进程，这些结果强化了Cdk2是CDK4/6抑制的关键旁路激酶，可能导致对Palbociclib的耐药性。

NUV-422的临床前数据和发展计划

•

这个体外培养NUV-422的抗增殖活性在代表四种不同肿瘤类型的九种细胞系中进行了评估，这些肿瘤经常转移到大脑。如下图所示，NUV-422处理对所有 9个细胞系均有生长抑制作用，其平均绝对IC50值在小于200纳摩尔的范围内。

除了原发性脑肿瘤，通常转移到脑的肿瘤中NUV-422的额外机会

这个体内在细胞系来源的异种移植模型中，评价了NUV-422单独和与已批准的抗雌激素乳腺癌药物fulvestrant合用的抗肿瘤活性，并将其植入免疫低下小鼠的侧腹皮下。NUV-422口服30 mg/kg，qd。与赋形剂治疗组相比，NUV-422治疗组肿瘤体积减小。虽然单独使用fulvestrant对肿瘤体积有显著影响，但NUV-422和fulvestrant联合使用会导致肿瘤体积更大的缩小。这些结果如下图所示。

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NUV-422在ER+ 转移性乳腺癌异种移植模型中的优势

我们预计在2022年上半年在BCBM患者中启动NUV-422的1/2期试验 ，并在2022年下半年在ER+MBC中启动NUV-422的1/2期试验。

在mCRPC中靶向CDK2/4/6的临床理论基础。

对患者基因测序数据和临床结果的广泛分析支持了CDK2作为前列腺癌患者转移发展中的关键因素的作用(殷，等人，2018年)。这项分析证实CDK2和CDKN2C是前列腺癌转录失调中最重要的基因之一，CDK2的表达与前列腺癌的复发显著相关(p=0.00793)。基因敲除实验进一步支持了Cdk2在肿瘤生长中的重要性，表明Cdk2对细胞的侵袭至关重要。虽然阿贝西利治疗前列腺癌的临床试验仍在进行中，但一项针对mCRPC患者的帕博西利联合阿比特龙的随机研究表明，在AR靶向治疗中加入这种CDK4/6抑制剂并不能改善该人群中的前列腺特异性抗原终点或前列腺特异性抗原终点(Palmbos，et al 2020)。因此，靶向CDK2结合激素治疗可能能够解决在目前SOC治疗中取得进展的mCRPC患者未得到满足的重要医疗需求。

临床前数据

这个体内在病人来源的异种移植模型中，评价了NUV-422单独和与批准的前列腺癌药物苯扎鲁胺(Xtandi)合用的抗肿瘤活性，该模型植入了免疫低下小鼠的侧腹皮下。NUV-422口服，每日1次，每次30 mg/kg。与赋形剂治疗组相比，单独使用NUV-422治疗导致肿瘤体积减小。如下图所示，虽然单独使用苯扎鲁胺对缩小肿瘤体积的作用很小，但NUV-422和苯扎鲁胺的联合使用增强了抗肿瘤效果，所有治疗的动物都有明显的肿瘤消退。

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苯那鲁胺耐药患者来源的异种前列腺模型中肿瘤深度减少的观察

我们的DDC技术平台概述

我们的DDCS的基础是使用组织靶向小分子，融合到现有药物的抗癌弹头上，并具有众所周知的作用机制。例如，我们目前的铅PARP-AR DDC，NUV-1156，是由AR粘合剂Xtandi(苯扎鲁胺)融合到PARP抑制剂Lynparza的弹头上组成的^®(Olaparib)用于治疗晚期前列腺癌，有可能转移到通常采用外科前列腺切除术治疗的早期系列。我们目前的领先PARP-ER DDC，NUV-1176，由一个PARP抑制剂弹头组成，该弹头融合到ER靶向小分子的结合域，以 治疗ER+乳腺癌和卵巢癌。在临床前模型中，NUV-1156和NUV-1176可以有效地杀死肿瘤细胞，而不会杀死骨髓和胃肠道中的健康细胞。NUV-1156和NUV-1176目前是我们DDC平台在临床前开发方面的主要DDC，我们打算在2022年下半年提名我们DDC平台的第一个 临床开发候选者。

传统癌症治疗学

癌症治疗传统上包括化疗、放疗、手术或这些方法的组合。在过去的二十年里，出现了癌症研究和治疗的新范式，以解决现有治疗方法的局限性。单克隆抗体，即与肿瘤细胞上的抗原靶标结合并抑制肿瘤生长的蛋白质，是最成功的方法之一。最近，基于单克隆抗体的治疗的工程化版本已经出现，包括ADC和双特异性抗体，它们共同旨在发挥单克隆抗体的肿瘤特异性力量，以产生比传统方法更大的临床影响。

ADC

ADC通过使用单克隆抗体将有效的细胞毒素直接传递给肿瘤来发挥其抗肿瘤活性。ADC有三个主要的 组件：(1)识别肿瘤上的抗原并负责指导肿瘤治疗的单克隆抗体；(2)导致细胞死亡的细胞毒性分子，通常通过中断复制等关键细胞功能而导致；以及(3)将细胞毒素连接到抗体上的接头。ADC疗法的两个主要属性是：

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只针对病变组织。ADC是用单克隆抗体设计的，它与抗原 靶点结合，这些靶点最好在肿瘤细胞外部表达，而不是在健康组织上表达。

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增加治疗窗口。与靶向单克隆抗体 连接的ADC的细胞毒素有效载荷针对细胞表面的特定肿瘤表位，通过将细胞毒素比非靶组织更多地输送到肿瘤组织，从而提高了治疗指数。

由于这两个主要属性，ADC可以在保持可接受的耐受性的同时提供更强的抗肿瘤效力。 尽管有这些优点，但仍然存在局限性，包括：

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静脉注射。ADC被静脉注射到体循环中，在那里它们是肿瘤的家园。虽然细胞毒有效载荷被设计成只有在被靶肿瘤细胞内化时才发生裂解，但接头化学的挑战可能会导致不稳定，并导致细胞毒有效载荷在循环中释放， 导致全身毒性。

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无法达到细胞内目标。单克隆抗体由于大小不能穿透细胞膜，仅限于靶向肿瘤细胞表面的抗原。

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复杂制造。ADC是一种复杂的生物制剂，需要同时精炼几种特性 ，制造成本很高。它们通常会带来重大的制造挑战，特别是在大规模生产中，而且通常比小分子的毛利率要低。

我们的解决方案符合DDCS

我们的DDC平台 已经产生了口服生物可用小分子，这些小分子融合了两种不同药物的结合域，同时针对两种不同的靶点。我们的平台利用我们的药物发现和化学专业知识，找到药物X和药物Y的最小目标 结合位点，并将它们融合在一起，同时保持活性。我们的DDCS旨在选择性地结合在特定靶组织中高表达的细胞内靶标，并将抗癌弹头有效地输送到这些靶组织。下图描述了我们的DDC方法。

药物-药物结合物旨在同时结合两个不同的靶点

我们的DDCS的主要优势包括：

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具有潜在口服生物利用度的小分子；

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与细胞内和表面细胞膜靶标结合的能力；以及

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直截了当的小分子制造和诱人的毛利率。

我们相信，我们的DDC技术将得到广泛应用，并可在其他许多现有疗法中复制，以在肿瘤学的多个 适应症之间改变SOC。

NUV-1156靶向AR和PARP治疗前列腺癌

NUV-1156，我们目前的领先PARP-AR DDC，是一个口服小分子 ，它由一个PARP抑制剂弹头组成，它与AR靶向小分子的结合域融合在一起。在临床前模型中，NUV-1156显示了杀死与AR高表达相关的肿瘤细胞的能力，使骨髓和胃肠道中不存在高AR表达的健康细胞得以保留。

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我们正在探索NUV-1156在前列腺癌中的应用，最初将重点放在mCRPC上，那里有紧急的未得到满足的医疗需求。我们的PARP-AR DDC杀死耐当前疗法的前列腺癌细胞的能力表明，该药物可能在晚期前列腺癌中发挥作用，特别是在对Xtandi和Zytiga耐药的环境中。

此外，我们相信PARP-AR DDCS可以在早期前列腺癌中发挥作用，对于新诊断的早期患者，SOC的护理是根治性前列腺切除术和放射治疗，这些治疗通常会导致严重的副作用，包括尿失禁、勃起功能障碍和大便失禁。我们相信，PARP-AR DDC有可能使早期患者避免手术根治性前列腺切除术和放射治疗， 我们认为这可能是前列腺癌治疗的重大转变。

我们目前正在进行临床前开发， 打算在2022年下半年提名我们的第一个领先的临床开发候选人。

NUV-1156药物 设计与作用机理

我们的PARP-AR DDCS通过AR靶向机制杀死细胞。NUV-1156由PARP抑制剂Lynparza(Olaparib)的弹头组成，该弹头与Xtandi(苯扎鲁胺)的AR结合 结构域融合在一起。我们相信，这种药物设计将使PARP抑制剂有可能被有效地输送到高AR表达的肿瘤，如前列腺癌，同时避免与其他PARP抑制剂相关的非靶向毒性，即对骨髓和胃肠道的毒性，这是低AR表达的组织。下图 描述了NUV-1156的组件。

NUV-1156是一款面向 AR和PARP的DDC

PARP抑制剂概述

行动机制

癌症中细胞的快速分裂和随之而来的DNA复制会导致单链DNA断裂的增加。PARP是细胞核中含量最丰富的DNA修复酶。由于癌症与其快速分裂相关的DNA断裂增加，如果癌症能够忠实地复制它们的DNA，它们的DNA断裂必须由PARP修复。此外，大约三分之一的肿瘤有固有的DNA修复缺陷，如BRCA突变和其他HR-D。患有HR-D的肿瘤很难修复并忠实地复制DNA。当HR-D与PARP 抑制剂联合使用时，DNA修复会受到如此严重的损害，以至于癌细胞无法再存活。这就是目前所有商业化的PARP抑制剂在HR-D和同源重组熟练者(HR-P)癌症中有更好疗效的根本原因。PARP抑制剂的这种作用机制已被证明可以进一步增强DNA损伤的抗癌治疗(如化疗或放疗)的效果。

现有的PARP抑制剂和我们的机会

PARP抑制剂Lynparza(Olaparib)、Rubra(Rucaparib Camsyate)、Zejula(Niraparib)和Talzenna(他拉帕利布)已被FDA批准用于多种肿瘤适应症，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。这些FDA批准的PARP抑制剂在2019年的销售额约为17亿美元，预计2025年将超过70亿美元，其中Lynparza(Olaparib)在2019年和2025年的总销售额分别为12亿美元和40亿美元以上。

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尽管PARP抑制剂在商业上取得了成功，但其高GI率和骨髓毒性(很大程度上是非靶向细胞杀伤的结果)限制了其更广泛的采用。这类药物的3-4级不良反应包括贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和脱发。其他常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、疲劳和食欲下降。我们相信，将PARP抑制剂的弹头融合到Xtandi(苯扎鲁胺)的AR结合域的DDC将使我们能够在AR驱动的肿瘤中利用AR治疗的强大和成熟的选择性，可能 将PARP抑制剂在胃肠道和骨髓中低AR表达细胞中的毒性降至最低，并拓宽这种方法可能有效的肿瘤类型(HR-D和HR-P都是 HR-D和HR-P)。

AR 在AR特异性组织中选择性表达

前列腺癌细胞的生长和存活在很大程度上依赖于AR。睾酮通过雄激素与AR的结合来刺激前列腺癌细胞的生长，从而引发细胞的异常生长和肿瘤的进展。在男性中，AR蛋白的表达主要局限于性器官，在睾丸、前列腺、附睾和精囊组织中可以看到中等到高水平的AR表达。相比之下，AR在骨髓和胃肠道中的表达很低或没有检测到，这两个器官与PARP抑制剂的毒性密切相关。

现有的AR抑制剂和我们的机会

XTANDI(苯扎鲁胺)是一种AR抑制剂，作用于AR信号通路的不同步骤。XTANDI已被证明能有效地与AR结合，并有效地与其天然配体睾酮竞争这一受体。Zytiga(阿比特龙)是雄激素合成的抑制剂，通过配体耗竭导致AR信号的减少。15%到25%的患者对AR信号通路抑制剂阿比特龙或苯扎鲁胺都没有反应，绝大多数有反应的患者最终会产生耐药性，导致有限的生存。Zytiga于 2011年获准用于治疗mCRPC，并在2019年创造了28亿美元的销售额。XTANDI于2012年获准用于治疗mCRPC，2019年的销售额约为37亿美元。

前列腺癌概述

据报道，前列腺癌在美国和欧洲分别是导致男性癌症死亡的第二和第三大原因。SEER癌症统计数据估计，到2020年，美国约有175,000名男性和欧盟5国中的45,000名男性将被诊断出患有前列腺癌，考虑到治疗成本，这可能带来150亿美元的市场机会。

对于早期前列腺癌，SOC是根治性前列腺切除术，通过手术切除前列腺，或进行放射治疗。虽然前列腺切除术和/或放射治疗有可能治愈，但由于周围重要结构、血管和神经的损害，前列腺切除术和/或放射治疗可能会导致严重的副作用，包括尿便失禁和勃起功能障碍。考虑到手术的侵袭性，前列腺切除术还会带来麻醉、出血和感染等并发症的风险。

MCRPC是这种疾病的最晚期形式，每年大约有35,000到45,000例mCRPC的新发病 。患有mCRPC的男性预后不佳，预计从最初进展到现在的存活率不到两年。

目前针对去势耐受前列腺癌男性的SOC规定，患者最初应该接受雄激素剥夺疗法(ADT)和阿比特龙(通过降低雄激素水平起作用)或苯扎鲁胺(通过阻断雄激素与AR结合起作用)的组合。如果尽管使用了这些第二代激素疗法，病情仍在发展，化疗被认为是下一步的治疗选择。化疗一般会推迟尽可能长的时间，因为它会影响患者的生活质量，并可能产生严重的副作用，包括神经病、恶心、腹泻、智力下降和感染风险增加。

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临床前数据

在Xtandi(苯扎鲁胺)耐药前列腺癌模型中，NUV-1156显示出比Lynparza(奥拉帕利)、Xtandi(苯扎鲁胺)或奥拉帕利布和苯扎鲁胺的组合更能抑制耐苯扎鲁胺的前列腺癌细胞生长的能力。通过IC50测定，苯扎鲁胺组细胞增殖超过30,000纳摩尔，奥拉帕利布组接近8,000纳摩尔，奥拉帕利布+苯扎鲁胺组超过6,000纳摩尔。相比之下，NUV-1156的IC50为201纳摩尔，这表明，将PARP抑制剂 与靶向前列腺癌中高表达受体的靶向剂形成DDC，比单独使用任何一种药物，甚至是两种药物在其天然状态下给药的组合，都能产生数量级的更好的治疗效果。下表显示了这些 结果。

NUV-1156 DDC可有效杀死对当前SOC耐药的前列腺癌细胞

药物		细胞增殖IC50 (海里)
XTANDI(苯扎鲁胺)			>30,000
Lynparza(Olaparib)			7,844
XTANDI(苯扎鲁胺)+Lynparza(奥拉帕利)			6,152
NUV-1156(PARP X AR DDC)			201

如下图所示，与Lynparza(Olaparib)不同，Lynparza(Olaparib)只被批准用于HR-D癌症，而对HR-P肿瘤无效，NUV-1156有效地杀死前列腺癌细胞和三阴性乳腺癌 细胞，无论它们是HR-D还是HR-P。我们相信，这突出了NUV-1156的卓越效力，以及NUV-1156比目前商业上可获得的PARP抑制剂更广泛使用的潜力，后者仅限于HR-D驱动的肿瘤类型。

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NUV-1156在HR-D和HR-P癌细胞系中均有活性

在Xtandi(苯扎鲁胺)耐药的前列腺癌细胞模型中，NUV-1156显示了杀死癌细胞的能力，同时保留了健康的胃肠道细胞体外培养。在下图中，黑条表示由22Rv1 前列腺上皮细胞系模型测量的前列腺癌细胞，灰色条表示由IEC-6(健康大鼠胃肠上皮细胞的标准模型)测量的胃肠上皮细胞或健康组织。在这个苯扎鲁胺耐药模型中，Xtandi(苯扎鲁胺)对胃肠道细胞没有毒性，但对Xtandi耐药前列腺癌几乎没有效果，效果不佳。Lynparza(Olaparib)的情况更糟，对Xtandi耐药前列腺癌几乎没有疗效，但杀死胃肠上皮细胞的能力是杀死前列腺癌细胞的三倍。与Lynparza(奥拉帕利布)和Xtandi(苯扎鲁胺)相比， NUV-1156对前列腺癌细胞的作用和选择性明显高于Lynparza或Xtandi单独使用，以低纳米分子效力杀死Xtandi耐药前列腺癌，同时对健康胃肠上皮细胞毒性较小。这些结果如下图所示。

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NUV-1156杀死对苯扎鲁胺耐药的前列腺癌(高AR)细胞，而对健康的结肠(低AR)细胞幸免于难体外培养

因此，在临床前模型中，NUV-1156已经证明了能够杀死前列腺癌等高AR表达的组织，而保留健康的胃肠道上皮细胞等低AR表达的组织。这种特异性 可能允许前列腺特异的DDC杀死前列腺中的前列腺癌细胞，同时保留其他AR低表达的细胞，如神经和血管细胞，这些细胞在根治性前列腺切除术和放射治疗等前列腺消融手术中受到直接影响，目前用于早期前列腺癌的SOC。虽然前列腺切除术和放射消融术有潜在的治愈作用，但这些干预措施可能会导致严重的副作用，包括勃起功能障碍、尿失禁和/或大便失禁，或其他侵入性手术的后遗症，原因是前列腺周围或内部的组织(如健康的血管和神经细胞)受到损害。我们 相信NUV-1156有潜力成为非手术/非放射这些患者的治疗选择， 代表着巨大的潜在市场机会。

接下来的步骤

我们相信NUV-1156可能会潜在地解决mCRPC患者未得到满足的重大医疗需求，并可能最终成为接受根治性前列腺切除术或放射治疗的患者的替代方案。我们目前正在进行临床前开发，打算在2022年下半年提名我们的第一位领先的临床开发候选人。

NUV-1176：ER和PARP靶向治疗ER+乳腺癌

NUV-1176，我们的先导PARP-ER DDC，是一种口服小分子， 由一个PARP抑制剂弹头组成，该弹头融合到一个以ER为靶向的小分子的结合域。在临床前模型中，NUV-1176有效地杀死了HR-D和HR-P ER+肿瘤细胞系，而不杀死健康的胃肠上皮细胞。我们正在探索使用NUV-1176治疗ER+乳腺癌和卵巢癌。 我们目前处于临床前开发阶段，打算在2022年下半年提名我们的第一个领先的临床开发候选者。

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ER+乳腺癌综述

患病率和预后

乳腺癌是全球第二大常见癌症，估计每年有180万新诊断病例和50万患者接受治疗。到2020年，ACS估计美国将有大约276,000例新的女性乳腺癌病例和超过40,000例死亡。ACS估计，大约75-80%的所有乳腺癌是ER+，这突出了ER信号在驱动绝大多数ER+MBC中的核心作用。当雌激素与雌激素结合时，ER引导对乳腺癌细胞存活和增殖至关重要的基因的表达。

虽然早期非转移性疾病在大约70%-80%的患者中是可以治愈的，但有远处器官转移的晚期乳腺癌被认为是无法治愈的， 目前可用的治疗方法(Harbeck，等人，2019年)。晚期乳腺癌包括不能手术的局部晚期乳腺癌(未扩散到远处器官)和转移性(IV期)乳腺癌；常见的扩散部位是骨、肺、肝和脑。目前，它是一种可治疗但几乎不可治愈的疾病，几乎所有患者的死亡原因都是转移，总体生存时间中位数为两到三年。转移性乳腺癌患者接受旨在缓解症状和延长经质量调整的预期寿命的治疗。

雌激素受体阳性乳腺癌的治疗

ER+乳腺癌在药物开发方面处于领先地位，因为人们很早就认识到它对雌激素信号的依赖。早期ER+乳腺癌患者的初始SOC 是至少5年的辅助内分泌治疗，通常使用ER拮抗剂(他莫昔芬)或芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、西西美坦或来曲唑)。对于ER+的晚期乳腺癌患者，内分泌治疗一直是治疗的主干。2019年，治疗ER+乳腺癌患者的内分泌和靶向疗法在全球的销售额总计96亿美元。考虑到发病率和治疗费用，到2027年，辅助治疗、一线治疗和二线治疗的市场规模可能分别达到250亿美元、80亿美元和40亿美元。

由于内分泌治疗出现耐药性，开发新一代SERM、AIS和SERD已成为人们关注的焦点。对内分泌治疗的抵抗是由多种机制引起的，包括ER信号的改变和其他分子通路的激活，如CDK、哺乳动物靶标mTOR、PI3K、MAPK等(McAndrew&Finn，2020)。最近，几种针对这些机制的药物 已经被FDA批准：mTOR抑制剂everolimus(2012)，随后又批准了三种CDK 4/6抑制剂(palbociclib[2015]、核糖核酸库[2018]和阿贝西利[2018])，以及最近用于PI3K改变患者亚组的PI3-K抑制剂alpelisib(2019年)。对于一组精选的HR-D乳腺癌患者，口服PARP抑制剂他唑帕利布 于2018年获得FDA批准。尽管这些结合内分泌治疗的新疗法给ER+MBC患者带来了显著的临床益处，但众所周知，患者在整个病程中要么对治疗没有反应，要么对治疗产生耐药性，最终将需要细胞毒性化疗，这与显著的副作用相关。因此，ER+MBC患者仍有大量的医疗需求未得到满足，他们用尽了可用的治疗方法，不得不选择最后的化疗手段。

ER在ER特异性组织中选择性表达

在女性中，ER蛋白的表达主要局限于性器官， 在输卵管、乳腺、阴道、子宫、宫颈和子宫内膜组织中可见中高水平的ER表达。相比之下，ER在骨髓和肠道中的表达很低或没有检测到，这些器官与目前商业化的PARP抑制剂毒性密切相关。考虑到ER在乳腺癌或卵巢癌等女性性器官组织中的表达高于骨髓或胃肠道等组织，我们 相信以ER为靶点的DDC将具有更好的抗肿瘤活性，同时避免与目前商业上可获得的PARP抑制剂相关的毒性。

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临床前数据

我们已经开发出NUV-1176，这是一种内质网靶向DDC，由PARP抑制剂弹头融合到内质网靶向小分子的结合域 组成。在临床前模型中，如下所示，NUV-1176已经证明了在对健康胃肠道细胞影响最小的情况下有效地杀死HR-D和HR-P ER+肿瘤细胞系的能力。

以ER为靶点的DDC NUV-1176对HR-D和HR-P ER+乳腺癌细胞都有很强的杀伤作用，而对健康的结肠细胞影响最小

接下来的步骤

我们目前正在进行临床前开发，打算在2022年下半年从我们的DDC平台提名第一个领先的临床开发候选人。

NUV-868：溴域抑制剂计划概述

用于AML的NUV-868

我们BET计划的主要候选者NUV-868是一种口服小分子BET抑制剂，它对BD2的选择性几乎是BD1的1500倍，避免了与其他非BD2选择性抑制剂相关的毒性。我们目前正处于临床前开发阶段，打算在2022年上半年对急性髓细胞白血病患者启动1期 试验。

贝特是急性髓系白血病疾病的驱动力

BET蛋白是表观遗传阅读器，通过阅读染色质上特定的化学标签来结合基因组的独特区域，从而打开特定的基因。在某些情况下，BET蛋白会激活在多种人类癌症中异常表达的基因。BET抑制剂下调c-myc等可能致癌的关键基因或癌基因的表达。据信，c-myc在促进高达70%的癌症生长方面发挥了作用。这些观察结果导致了BET抑制剂在几种癌症亚型中的产生和临床研究。

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赌注由两个子域组成：BD1和BD2，BD1的抑制被认为有助于毒性，BD2的抑制被认为对疗效很重要。BET抑制剂历来针对BD1和BD2的选择性较低，导致胃肠道毒性和骨髓抑制效应，如血小板减少。

急性髓细胞白血病

2019年，仅在美国，估计将有21450例新确诊的急性髓细胞白血病病例和10920例死亡(Lai，et al2019年)。中位年龄为68岁，5年总存活率约为25%，预后仍然很差。对于年轻(50岁以下)的初治AML患者，5年OS为40%至50%，而对于 年长患者、继发性AML患者或复发或难治性(R/R)疾病患者，估计5年OS仅为5%至10%。60岁以上的患者中，大约有一半接受强化诱导化疗，其余的接受非强化化疗或支持性治疗。在缺乏适当治疗的情况下，这些R/R患者可能会被投入临床试验，寻找新的和新兴的治疗方法。

过去50年来，急性髓细胞白血病的治疗选择有限(Lai等人，2019年)。蒽环类药物和阿糖胞苷的组合被称为7+3阿糖胞苷，最初是在1973年报道的，自那以后诱导治疗一直相对保持不变。虽然在过去的几年里FDA已经批准了几种治疗方法，但仍然有一个重大的医疗需求没有得到满足，尽管接受了治疗，患者的病情仍在不断发展。许多新药仅限于具有特定分子改变的一小部分患者，最重要的是，所有患者在目前的治疗方法上都取得了进展，随后可用的治疗方案往往仅限于较老的化疗和骨髓移植。最近批准的药物包括FMS相关酪氨酸激酶3(FLT3)靶向药物(米多妥林、吉特替尼)、异柠檬酸脱氢酶(IDH)1和2抑制剂(enasidenib、ivosidenib)、bcl-2抑制剂(Venetclux)、平滑通路抑制剂(Glasdegib)和ADC getuzumab ozogamicin。

我们的解决方案符合NUV-868

我们BET计划的主要候选者NUV-868是一种口服小分子BET抑制剂，它对BD2的选择性几乎是BD1的1500倍，避免了与其他非BD2选择性抑制剂相关的毒性。鉴于BET作为肿瘤学靶点的前景，有几种BET抑制剂 正在开发中，用于治疗几种癌症。ABBV-774是一种BET抑制剂，对BD2的效力是BD1的324倍。其他对BD2没有选择性的BET抑制剂，已经与包括胃肠道和血小板减少在内的毒性有关 。下表显示了目前正在开发的几种BET抑制剂的选择性。

NUV-868是一种更具选择性的BD2抑制剂

NUV-868等BET抑制剂开发过程中的IC50值

在两种AML异种移植模型中，包括Kasumi-1和MV-4-11在模型中，NUV-868在3个剂量(5毫克/千克、10毫克/千克和20毫克/千克)之间显示出抗肿瘤活性，持续时间为 至21天，如下图所示。值得注意的是，在10-20 mg/kg NUV-868组中观察到肿瘤几乎完全消退。

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NUV-868对急性髓系白血病细胞的高效杀伤作用活体内 异种移植模型

NUV-868的BD2选择性避免了其他双BD1/BD2 BET抑制剂所观察到的肠道毒性。在用赋形剂、ABBV-075和NUV-868治疗的大鼠小肠组织样本中，ABBV-075治疗导致健康的杯状细胞显著减少，这些细胞是保护胃肠道粘膜的中心。相比之下，较高剂量(30 mg/kg)的NUV-868没有明显的杯状细胞丢失的证据。这些结果如下图所示。我们相信这一数据支持NUV-868限制与其他BET抑制剂相关的胃肠道毒性的潜力。

与BD1相比，BD2的高选择性降低了其他BET抑制剂所观察到的肠道毒性

ABBV-075(双BD1/BD2) Faivre等人2020年		NUV-868(BD2选择性)

BET抑制剂的另一个主要毒性是血小板减少。虽然大多数非选择性BET抑制剂降低血小板水平并导致血小板减少，但NUV-868显示了较高的血小板水平是逆转血小板抑制的功能，而血小板抑制与未经治疗的肿瘤负担和缺乏骨髓抑制副作用有关。在下表中，在MV4-11AML异种血液学面板中，在第21天的最后一次NUV-868剂量后24小时测量了三种剂量水平下的血小板计数。与使用赋形剂治疗相比，低(5毫克/千克)、中(10毫克/千克)和高(20毫克/千克)剂量的NUV-868队列的血小板计数增加。

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NUV-868逆转急性髓系白血病血小板抑制

MV 4-11 AML异种移植血液学检验板

(第21天最后一剂后24小时)

接下来的步骤

我们目前正处于临床前开发阶段，打算在2022年上半年启动NUV-868在急性髓细胞白血病和/或实体瘤患者中的1期试验。

NUV-569概述：Wee1计划

NUV-569是Wee1激酶的一种差异化选择性抑制剂，Wee1激酶是DNA损伤修复的重要调节因子，我们最初正在开发用于治疗胰腺癌和实体瘤的Wee1激酶。Wee1负责控制细胞检查点，该检查点可以向分裂细胞发出信号，在修复受损的DNA时暂停。 抑制该激酶可能会对肿瘤细胞造成灾难性的DNA损伤，引发程序性细胞死亡。我们设计了NUV-569，以避免偏离靶点的效应， 可以增加这类候选治疗的治疗窗口，并具有广泛的适用性，可以治疗许多不同类型的癌症。我们打算在2022年上半年提交NUV-569的IND，并在2022年下半年启动胰腺癌和/或其他实体肿瘤患者的一期试验。

Wee1和 DNA损伤修复背景

DNA损伤在整个细胞周期中经常发生，尤其是在快速分裂的癌细胞中， 是内源性和外源性DNA侮辱和应激源挑战的结果。作为对DNA损伤的反应，细胞进化出一个复杂的、协调的DNA损伤反应网络(DDR？)。DDR涉及DNA修复途径和DNA损伤检查点组成的网络，它们通过各种信号机制联系在一起，这些信号机制负责感知和响应特定类型的DNA损伤，这些损伤影响DNA修复、细胞周期调节、复制应激反应和细胞凋亡。DDR中的缺陷导致基因组不稳定，最终促进癌细胞的克隆。

Wee1是参与细胞周期内信号调节、DDR内DNA损伤识别和修复的众多激酶之一。明确地说，Wee1是一种酪氨酸激酶，通过抑制CDK1/2的磷酸化激活G2/M细胞周期检查点 ，使DNA损伤的细胞修复和存活，从而暂停健康细胞的分裂过程。在癌细胞中，肿瘤激活Wee1检查点以阻止细胞分裂过程，从而允许它们修复受损的DNA并进行复制，从而导致肿瘤生长。抑制细胞周期和DDR中的细胞调节和修复机制，如Wee1，可能在诱导细胞凋亡方面发挥重要作用，提高肿瘤细胞已经形成多种耐药机制的DNA损伤癌症治疗的疗效，并可能提高DNA损伤辐射治疗的疗效 。具体地说，Wee1抑制剂迫使肿瘤细胞在DNA修复之前进行复制，导致不正确的DNA复制，最终导致肿瘤细胞死亡。

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Wee1抑制剂在临床开发中的应用及局限性

我们知道目前只有几种Wee1抑制剂在临床开发中，包括AZD1775。AZD1775目前正在进行卵巢癌和其他多种实体肿瘤的1期和2期临床试验，既可以作为单一疗法，也可以与其他癌症疗法联合使用。在这些试验中，多名晚期或转移性肿瘤患者在服用AZD1775与化疗药物联合使用时取得了部分反应，这些患者没有标准的 疗法。例如，在对24名复发卵巢癌患者(其中21名可评估疗效)进行的2期临床试验中，AZD1775和卡铂的组合显示总有效率为43%，1名患者的完全反应持续了42个月以上。

此外，AZD1775在最近对局部晚期胰腺癌患者进行的一期临床试验中显示，与该患者群体的历史试验相比，AZD1775显示出令人鼓舞的总体存活率。AZD1775联合SOC吉西他滨和放疗导致中位总生存期为21.7个月。最近，AZD1775在复发性子宫浆液性癌(一种以TP53突变为特征的侵袭性子宫内膜癌亚型)患者的2期临床试验中显示总有效率为30% 。

尽管AZD1775在子宫浆液性癌、卵巢癌和胰腺癌患者中显示了令人鼓舞的临床疗效数据，但我们 认为它在安全性方面存在以下限制。

•

对Polo-like kinase1(PLK1)的有效抑制。PLK1是一种细胞激酶，当细胞接近G2/M细胞周期检查点时，它使Wee1磷酸化，从而促进和启动细胞复制过程。PLK1可能与胃肠道和骨髓毒性有关。AZD1775是PLK1的一种高效抑制剂， 在生化研究中证明其IC50为15纳摩尔，因此可能导致骨髓和胃肠道的毒性。

•

肝酶抑制。AZD1775抑制肝酶CYP3A4，该酶负责清除体内的药物和药物代谢物。

•

容忍度。在最近对局部晚期胰腺癌患者进行的一期临床试验中，AZD1775联合FDA批准的吉西他滨(FDA批准的化疗药物)和放射治疗，有8名患者(24%)出现剂量限制性毒性，最常见的是厌食、恶心或疲劳， 因此无法连续服用AZD1775。

我们的解决方案符合NUV-569

我们Wee1计划的主要候选药物NUV-569是我们 设计的口服小分子Wee1抑制剂，以避免我们认为可以增加这类候选治疗药物的治疗窗口的非靶向效应。我们相信NUV-569可以广泛应用于治疗多种不同类型的癌症。我们的Wee1抑制剂对Wee1高度有效，对PLK1的抑制作用较低，因此潜在地降低了其他Wee1抑制剂(如AZD1775)的毒性。具体地说，在我们的临床前研究中，NUV-569显示出对Wee1的个位数纳米分子抑制， PLK1抑制比AZD1775低45倍，抑制大鼠肠上皮细胞(IEC6)的效力比AZD1775低9倍，我们认为这表明NUV-569可能比AZD1775具有更好的胃肠道耐受性。下表显示了NUV-569与AZD1775相比具有更好的效力和选择性。

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在临床前研究中，NUV-569对WEE1有很强的抑制作用，但对PLK1和大鼠肠上皮细胞的抑制程度低于AZD1775

临床前结果

在一个体外培养胰腺癌的临床前研究结合吉西他滨和放射治疗，我们观察了NUV-569S的抗肿瘤活性和诱导胰腺癌细胞凋亡的能力，如下图所示。

NUV-569增加体外培养化疗和/或放疗对胰腺癌细胞的杀伤作用

接下来的步骤

我们目前正处于临床前开发阶段，打算在2022年下半年启动NUV-569在胰腺癌和/或其他实体肿瘤患者中的第一阶段试验。除了胰腺癌，我们还在评估NUV-569在乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌中的应用。

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A_2a腺苷受体程序

我们的腺苷受体计划主要针对A_2a腺苷受体。 A_2a腺苷受体在包括抗癌免疫在内的人体生理和病理生理中发挥着多种重要作用，使其成为重要的药物靶点。腺苷在肿瘤微环境中的积累可能是限制目前可用的免疫肿瘤药物活性的关键因素，包括抗PD1/PD-L1抗体药物和抗癌嵌合T细胞。因此，以腺苷受体为靶点可能会克服这一障碍，从而提高对免疫肿瘤药物和T细胞疗法有抗药性的肿瘤的抗癌活性。我们正在进行临床前 研究，以支持在2022年第四季度启动一期试验。

在我们的临床前研究中，我们的腺苷受体抑制剂NUV-1182对A有很高的亲和力_2a 显示个位数纳米分子结合亲和力的腺苷受体。NUV-1182还被设计成降低了对腺苷A的亲和力₁受体可能潜在地提高耐受性。我们的临床前研究表明，NUV-1182具有理想的药代动力学特征，在小鼠体内单次口服后有较高的暴露 。此外，在黑色素瘤细胞系衍生的异种移植模型中，每日口服NUV-1182与抗PD1抗体或抗PD-L1抗体联合使用可增强肿瘤抑制活性。

知识产权

我们的 商业成功在很大程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家/地区为我们的研究产品获得并维护专利保护，在不侵犯 其他人的有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营，以及防止其他人侵犯我们的专有或知识产权。我们通过在美国和某些其他国家/地区提交专利申请来保护我们的专有地位，这些专利申请旨在涵盖我们的研究产品、其使用方法以及可能对我们的业务具有重要商业意义的相关发现、技术、发明和改进的组成 。我们也可能依靠商业秘密和专有技术来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们还打算利用通过数据提供的监管保护 排他性、市场排他性和专利期延长(如果有)。

我们有多个治疗靶点的研究产品。截至2020年12月31日，我们公司拥有的专利组合包括两项已颁发的美国专利、超过15项未决的美国专利申请、超过15项未决的PCT专利申请和40多项未决的外国专利申请，分布在 个司法管辖区，如澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲、中国、日本、印度、以色列、新西兰、墨西哥、新加坡、南非、韩国、香港和台湾，涉及与我们的研究产品相关的物质组成、合成方法和使用方法 。其中，4个专利系列针对我们CDK计划中的研究产品，3个专利系列针对我们DDC计划中的研究产品，5个专利系列针对我们BET计划中的研究产品，8个专利系列针对我们Wee1计划中的研究产品，8个专利系列针对我们腺苷计划中的研究产品。由我们公司拥有的美国和外国专利申请颁发的任何专利的有效期 将根据每个司法管辖区的法律而有所不同，但通常是从最早的非临时申请日期起20年。我们公司拥有的待决专利申请未来可能颁发的任何专利预计都将在2038至2041年间到期，除非延长或以其他方式调整。

像我们这样的生物技术和制药公司的专利地位通常是不确定的，可能涉及复杂的法律、科学和事实问题。美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的研究产品和执行我们拥有的专利权的能力，并可能影响 此类知识产权和业务的价值。对于我们公司拥有的知识产权，我们不能保证我们目前正在申请或将来可能提交的专利申请将作为专利在任何特定的 司法管辖区颁发，也不能保证任何已颁发专利的权利要求是否能提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们的竞争对手可能会独立开发类似的研究产品或技术，这些产品或技术不在任何可能颁发的公司所有专利下授予的 权利范围内。我们不能确定授予我们的任何专利在保护我们的产品或其使用或制造方法方面是否具有商业用途。此外，即使颁发了专利也不能 保证我们的产品商业化的权利。例如，第三方可能拥有阻止我们将研究产品商业化或制造的专利。

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由于研究产品的开发、测试和监管审查需要大量时间，因此在产品商业化之前，该产品的任何专利保护都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而降低专利提供的商业优势 。在美国，在某些情况下，涵盖FDA批准的产品的专利期限可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)延长专利期限，作为在FDA监管审查过程中失去 专利期限的补偿。展期最长可达五年，但不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。符合延期条件的 专利中只有一项可以延期，任何符合PTE条件的专利的可延期数量取决于各种因素，包括专利发布日期和与监管审查期限相关的特定日期 。欧洲和某些其他司法管辖区可能有可能延长涵盖经批准产品的专利的有效期。虽然我们打算在可获得专利期限的任何 司法管辖区寻求专利期限延长，但不能保证包括FDA或USPTO在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类 延长的长度的评估。

我们不能确定任何未决的或未来公司拥有的专利申请会授予任何专利。即使真的颁发了专利 ，我们也不能确定这些专利的权利要求是否有效或可由法院或政府机构强制执行，是否会为我们提供针对竞争产品的任何重大保护，或者是否会为我们提供相对于竞争产品的商业 优势。例如：

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我们可能不是第一个为我们未决的专利申请和由此颁发的任何专利所涵盖的发明提交专利申请的公司；

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其他公司可以自主开发类似或替代技术，而不侵犯我们的知识产权 ；

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我们的部分或全部待决专利申请可能不会产生已颁发的专利，或者所提出的权利要求可能 范围较窄，无法为我们提供竞争优势；

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从我们的任何未决专利申请颁发的任何专利可能会受到第三方的挑战并 无效；

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从我们未决的专利申请中颁发的任何专利可能会受到授权后程序、反对或其他行政或法院程序的影响，这些程序可能会导致这些专利的范围缩小或完全丧失；

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我们可能不会开发可申请专利的专有技术或研究产品；以及

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其他公司的专利可能会阻止我们发现、开发或商业化我们的研究产品 。

知识产权侵权诉讼、授权后诉讼、异议 以及相关的法律和行政诉讼的辩护和起诉都是昂贵、耗时的追查和转移资源的工作。这类诉讼的结果是不确定的，可能会严重损害我们的业务。

我们的研究产品的开发和任何最终药物的商业化可能会受到其他公司的专利 或参与开发竞争性项目的公司或拥有更多资源的公司的影响。这可能会导致大量的法律费用和管理资源的支出。

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我们还依靠商业秘密来保护我们的技术和候选产品，尤其是在我们认为专利保护不合适或不可能获得专利保护的地方。但是，商业秘密通常很难保护，尤其是在美国以外。虽然我们相信我们会尽合理努力保护我们的商业秘密，但我们的 员工、顾问、承包商、合作伙伴和其他顾问可能会无意或故意将我们的商业秘密泄露给其他人，包括竞争对手。强制要求第三方非法披露、获取或使用我们的行业机密将是昂贵和耗时的，并且结果不可预测。 即使我们能够将我们的商业秘密保密，我们的竞争对手也可能独立开发与我们的 商业秘密等同或相似的信息。

与SPARCBIO LLC达成合作协议

2019年1月21日，我们与SPARCBIO LLC签订了一项合作协议，根据该协议，SPARCBIO LLC将为我们的计划开展药物发现和 开发活动。我们向SPARCBIO LLC支付开展这些活动的费用，每年至少500万美元，我们拥有所有的发明和成果。协作协议期限为五年，可由 任何一方因另一方未治愈的重大违规行为而终止。如果SPARCBIO LLC在前三年内因我们未治愈的重大违规行为终止合作协议，我们仍有义务支付前三年的年费 。我们可以在头三年后无故终止合作协议。

制造和供应

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依赖并预计将继续依赖 第三方生产我们的研究产品，用于临床前和临床测试，以及用于商业生产(如果我们的任何研究产品获得市场批准)。我们还依赖并预计将继续依赖第三方来包装、标记、存储和分销我们的研究产品，以及我们的商业产品(如果获得市场批准)。我们相信，这一战略使我们无需投资于自己的制造设施、设备和人员，从而使我们能够保持更高效的 基础设施，同时还使我们能够将专业知识和资源集中在我们的研究产品的开发上。

到目前为止，我们的研究产品已经从单一来源的第三方CMO获得了原料药和药物产品。我们正在 为我们的每一种研究产品开发供应链，并打算制定框架协议，根据这些协议，CMO通常将向我们提供必要数量的原料药和药品逐个项目根据我们的发展需要，以及哪些协议将为我们提供开展业务所需的知识产权。我们寻求为每个 研究产品使用不同的CMO，并将在情况允许时考虑进一步使药品产品和供应组织多样化。总体而言，随着我们通过开发推进我们的研究产品，我们将从寻找原材料的多个来源 开始，并随着时间的推移解决其他潜在的顾虑。

商业化

我们打算保留我们的研究产品的重要开发权和商业权，如果获得市场批准，我们将在美国和其他地区 自行或可能与合作伙伴将我们的研究产品商业化。随着我们研究产品的进一步发展，我们打算为美国、 以及潜在的其他地区建立必要的基础设施以及销售、营销和商业产品分销能力。与上述相关的临床数据、可寻址患者群体的规模以及商业基础设施和制造需求的规模以及经济状况都可能影响或改变我们的商业化计划。

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竞争

制药和生物技术行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，非常重视专利产品 。虽然我们相信我们的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括大型制药公司和 生物技术公司、学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并为癌症疗法的研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私营研究组织。我们成功开发和商业化的任何研究产品都将与未来可能出现的新疗法展开竞争。

我们在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场开发小分子和药物结合物，作为癌症患者的 治疗方法。还有许多其他公司已经商业化和/或正在开发这种治疗癌症的药物，包括大型制药和生物技术公司，如阿斯利康(AstraZeneca Plc)、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb Company(BMS))、礼来公司(Eli Lilly)、默克公司(Merck)、诺华公司(Novartis)、辉瑞公司(Pfizer)、Regeneron制药公司(Regeneron PharmPharmticals，Inc.)与赛诺菲公司(Sanofi Genzyme)和罗氏公司(Roche)合作。

对于我们的CDK2/4/6抑制剂，我们知道有几种临床阶段的CDK抑制剂正在作为单一疗法或与其他 药物一起开发，包括但不限于，Adstra制药公司、默克公司、辉瑞公司、Tiziana生命科学公司、Gan&Lee公司、Cyclacel公司、Onconova公司和G1治疗公司正在开发的候选产品。此外，辉瑞(Pfizer)、诺华制药公司(Novartis)和礼来公司(Eli Lilly)的CDK 4/6抑制剂已经商业化，可供乳腺癌患者使用，还在对其他类型的癌症进行临床试验。G1治疗公司最近被批准使用其CDK4/6抑制剂来降低化疗诱导的骨髓抑制广泛期小细胞肺癌的发病率。

对于我们的BET抑制剂，我们知道有几种临床阶段的BET抑制剂正在为血液恶性肿瘤和实体肿瘤患者开发，包括但不限于AbbVie、阿斯利康、BMS、勃林格英格尔海姆、Celgene、星座制药、Forma Treeutics、葛兰素史克、Incell Corporation、默克/OncoEthix、Orion Pharma的候选产品。据我们所知， 目前还没有商业化的BET抑制剂，最先进的BET抑制剂正在进行3期临床试验。一些BET抑制剂也被开发用于非肿瘤适应症。

对于我们的Wee1抑制剂，我们知道有几种临床阶段的Wee1抑制剂正在为血液恶性肿瘤和实体肿瘤患者开发，包括阿斯利康(AstraZeneca)、去生物制药(Almac Discovery)和Zentalis的候选产品。据我们所知，目前还没有上市的Wee1抑制剂，最先进的Wee1抑制剂正在进行第二阶段的开发。

对于我们的腺苷受体拮抗剂，我们知道还有其他几种临床阶段的腺苷拮抗剂正在开发中，包括但不限于Arcus Biosciences，Inc./Gilead Sciences，Inc.，AstraZeneca，Corvus PharmPharmticals Inc，Cstone PharmPharmticals，Incell Corporation，iTeos Treeutics Inc.，Palobiofarma/Novartis和Ryvu Treeutics SA的候选产品。据我们所知，目前还没有腺苷受体拮抗剂被批准用于癌症的治疗，最先进的腺苷受体拮抗剂正在进行第二阶段的开发。

我们针对癌细胞中激素受体的DDC计划适用于可能依赖激素受体生长的癌症类型，如ER+MBC、前列腺癌和卵巢癌。所有这些肿瘤都有商业化的治疗方法，包括阿斯利康、拜耳、Clovis Oncology、Dendreon、礼来公司、葛兰素史克公司、扬森制药公司、诺华公司、辉瑞公司、罗氏公司和赛诺菲公司的治疗方法。此外，许多候选新药正在作为治疗这些肿瘤的单一疗法或与其他药物联合开发，其中最先进的开发计划处于第三阶段，可能会在短期内获得监管部门的批准和随后的商业化。这些开发项目包括上述公司和许多其他公司的开发项目。其中一些药物和候选药物直接针对激素受体途径，而许多其他药物可能通过不同的作用机制影响癌细胞的生长。

与我们相比，我们的许多竞争对手或未来可能竞争的 公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销 批准的药品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物科技和诊断行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的协作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、 建立临床试验地点和为我们的临床试验登记受试者以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们展开竞争。

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如果我们的竞争对手 开发并商业化比我们或我们的合作者可能开发的任何产品更安全或更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或 外国监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们或我们的合作者能够进入市场之前建立强大的市场地位。如果获得批准，影响我们所有研究产品成功的关键 竞争因素可能是它们的疗效程度、耐受性、便利性和价格、配套诊断的有效性(如果需要)、生物相似或仿制药竞争的 水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

政府监管

美国联邦、州和地方以及其他国家的政府当局对药品和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、审批、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、审批后监测和报告、营销和进出口等进行监管。通常，在新药上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成针对每个监管机构的特定格式，提交监管机构审查并批准 。

美国药物开发

在美国，FDA根据《食品、药物和化妆品法》(FDCA)对药品进行监管。药品还受其他联邦、州 和地方法规的约束。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力 。在产品开发过程、审批过程或上市后的任何时候，如果申请人不遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括， FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、临床封存、无标题或警告函、产品召回或市场撤回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退货以及民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

我们的候选产品被认为是小分子药物，必须通过新药申请(NDA) 流程获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。该流程通常涉及以下内容：

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根据适用法规完成广泛的临床前研究，包括根据GLP进行的研究 ；

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向FDA提交IND，必须在人体临床试验开始前生效；

•

可在每个临床试验前由每个临床试验地点的独立IRB或伦理委员会批准 ；

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根据适用的IND法规、GCP要求和其他与临床试验相关的规程和法规进行充分和良好控制的人体临床试验，以确定针对每个建议适应症的研究产品的安全性和有效性的确凿证据；

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在所有关键试验完成后向FDA提交NDA；

•

FDA在收到保密协议后60天内决定接受实质性审查申请；

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圆满完成FDA对将生产药物的一个或多个制造设施的批准前检查，以评估符合cGMP要求的情况，以确保设施、方法和控制足以保持药物的特性、强度、质量和纯度；

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FDA可能对生成支持NDA申请的数据的临床前研究和/或临床试验地点进行审计；

•

在美国进行任何商业营销或销售该药物之前，FDA审查和批准NDA，包括考虑任何FDA顾问委员会的意见；以及

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遵守任何审批后要求，包括实施REMS的潜在要求和进行审批后研究的 潜在要求。

支持NDA所需的数据是在两个不同的发展阶段 产生的：临床前和临床。临床前和临床测试和审批流程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定是否会及时批准或根本不批准任何当前和未来的候选产品 。

临床前研究与工业

临床前开发阶段通常包括药物化学、制剂和稳定性的实验室评估，以及支持后续临床试验的动物毒性评估研究。赞助商必须将临床前研究的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及 建议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在人体临床试验开始之前生效。

临床前研究包括产品化学和配方的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估不良事件的可能性，并在某些情况下建立治疗使用的理论基础。临床前研究的实施受联邦法规和要求的约束，包括GLP关于安全性/毒理学研究的规定。 IND赞助商必须将临床前测试的结果与制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等一起作为IND的一部分提交给FDA。 在IND提交后，可以继续进行一些长期的临床前测试，例如生殖不良事件和致癌性的动物试验。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前 FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将该试验置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

临床试验

临床开发阶段涉及根据GCP要求(包括要求所有研究对象提供参与任何临床试验的知情同意书)，在合格研究人员(通常是未受雇于试验赞助商或在试验赞助商控制下的医生)的 监督下，向健康志愿者或患者提供研究产品。临床试验是在详细说明临床试验目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数的协议下进行的。作为IND的一部分，每项协议以及随后对协议的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验都必须由将进行临床试验的每个机构的IRB审查和批准，以确保参与临床试验的个人的风险降至最低，并且相对于预期的益处是合理的。IRB还必须批准知情同意书 ，该同意书必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表，并且必须监督临床试验直到完成。此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果。

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希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要) 获得FDA授权，根据IND进行临床试验。如果国外临床试验不是根据IND进行的，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据，以支持NDA。如果临床试验是按照GCP进行的，FDA通常会接受设计良好、进行良好的外国临床试验，而不是根据IND进行的。如果认为有必要，FDA可以通过现场检查来验证数据。如果(1)外国数据适用于美国人口和美国医疗实践，(2)研究已由具有公认能力的临床研究人员进行，以及(3)FDA能够通过现场检查或其他适当手段(如果认为有必要)验证数据，则完全基于符合美国上市批准标准的外国临床数据的NDA可能会获得批准，但条件是：(1)外国数据适用于美国人口和美国医疗实践，(2)研究已由 公认能力的临床研究人员执行，以及(3)FDA能够通过现场检查或其他适当手段验证数据

在美国，临床试验通常分三个连续阶段进行，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段，可能会重叠。

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第一阶段临床试验通常涉及一小部分健康志愿者或受疾病影响的患者，他们首先接触单剂，然后再接触多剂候选产品。这些临床试验的主要目的是评估药物的新陈代谢、药理作用、耐受性和安全性。

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第二阶段临床试验涉及对受疾病影响的患者进行研究，以确定产生预期效果所需的剂量和剂量计划 。同时，收集安全性和进一步的药代动力学和药效学信息，识别可能的不良反应和安全风险，并进行初步疗效评估 。

•

第三阶段临床试验通常涉及多个地点的大量患者，旨在 提供必要的数据，以证明产品的预期用途有效性、使用安全性，并确定产品的总体收益/风险关系，并为产品审批提供充分的基础。这些试验 可能包括与安慰剂和/或其他对照治疗的比较。治疗的持续时间经常被延长，以模拟产品在营销过程中的实际使用。

批准后试验，有时被称为4期临床试验，是在最初的上市批准之后进行的。这些试验用于 从预期治疗适应症患者的治疗中获得更多经验。在某些情况下，FDA可能会强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

除其他信息外，详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年提交一次FDA。 赞助商还负责提交书面的IND安全报告，包括严重和意外的疑似不良事件报告，其他研究结果表明暴露于该药物中的人有重大风险， 动物或动物的研究结果。 赞助商还负责提交书面的IND安全报告，包括严重和意想不到的不良事件报告，其他研究结果表明接触该药物的人有重大风险体外培养对人类受试者有重大风险的测试，以及与方案或研究人员手册中列出的测试相比，临床上严重疑似不良反应发生率的显著增加。

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第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能无法在任何 指定期限内成功完成(如果有的话)。FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物与患者的意外严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。 此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，称为数据安全监测委员会或委员会。此组根据对试验中某些数据的访问，授权试验是否可以 在指定检查点推进。

在临床试验的同时，公司 通常会完成额外的动物安全性研究，还必须开发有关药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP要求 最终确定商业批量生产产品的流程。由制造工厂执行的制造过程必须能够持续生产高质量的候选产品批次。此外，必须选择合适的包装并进行 测试，并且必须进行稳定性研究，以证明我们的候选产品在标有标签的保质期内不会发生不可接受的变质。

我们可能需要制定和实施额外的临床试验政策和程序，以帮助保护受试者免受新冠肺炎病毒的影响。例如，在2020年3月，美国食品和药物管理局发布了一份关于在疫情期间进行临床试验的指导意见，该指导意见随后进行了更新，其中描述了受疫情影响的临床试验赞助商 的一些考虑事项，包括要求在临床试验报告中包括为管理临床试验而实施的应急措施，以及由于新冠肺炎大流行而造成的临床试验中断；列出了受疫情影响的所有受试者的名单。新冠肺炎--大流行通过唯一的受试者标识符 和研究地点中断相关研究，并描述个人的参与情况如何改变；以及针对实施的应急措施(例如，参与者停止 研究产品和/或研究、用于收集关键安全性和/或有效性数据的替代程序)对临床试验报告的安全性和有效性结果的影响进行分析和相应讨论。2020年6月，美国食品和药物管理局还发布了应对药品生产员工新冠肺炎感染的良好 生产规范注意事项指南，其中包括预防药品污染的生产控制建议。

保密协议审查流程

在 临床试验完成后，将对数据进行分析，以评估研究产品对于建议的一种或多种指定用途是否安全有效。临床前研究和临床试验的结果随后作为NDA的一部分提交给FDA，同时提交建议的标签、化学和制造信息，以确保产品质量和其他相关数据。简而言之，NDA是一项申请，要求批准该药物在美国销售，以满足一个或多个指定的适应症 ，并且必须包含药物的安全性和有效性证明。

申请必须包括临床前研究和临床试验的阴性和模棱两可的结果，以及阳性结果。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，也可能来自许多替代来源，包括由 研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。药品在美国合法销售之前，必须获得FDA对NDA的批准 。

根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)，每个保密协议必须 附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。PDUFA还对每种上市的人类药物征收年度计划费。在某些情况下可以减免费用，包括免除小企业首次申请的 申请费。此外，指定为孤儿药物的NDA不评估使用费，除非该产品还包括非孤儿 适应症。

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FDA在接受提交的所有NDA进行备案之前审查所有提交的NDA，并可能要求 其他信息，而不是接受NDA进行备案。FDA必须在收到后60天内决定是否接受NDA备案。一旦提交申请被接受，FDA将开始对NDA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对新分子实体NDA的初步审查并回应申请人，自提交之日起10个月内完成对新分子实体NDA的初步审查并回应申请人，从指定用于优先审查的新分子实体NDA的提交日期起计有6个月的时间。FDA并不总是满足标准和优先NDA的PDUFA目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的请求通常会延长审查过程。

在批准NDA之前，FDA将对新产品的生产设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。除非FDA确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产，否则FDA不会批准该产品。FDA还可能审核来自临床试验的数据，以确保符合GCP 要求。此外，FDA可将提出安全性或有效性难题的新药产品或药物产品的申请提交给咨询委员会(通常是一个包括临床医生和其他专家的小组)进行审查、评估，并就申请是否应获得批准以及在何种条件下(如果有)提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出批准决定时会考虑这些建议 。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。FDA对保密协议进行评估后，将出具批准信或 完整回复信。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。完整的回复信表明申请的审核周期已结束， 申请将不会以目前的形式获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据、额外的关键3期临床试验和/或其他与临床试验相关的重要且耗时的要求, 临床前研究和/或生产。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议， 解决信中指出的所有缺陷，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能认定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解读可能与我们对相同数据的解读不同。

孤儿药物

根据《孤儿药品法》，FDA可能会对用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿称号， 这种疾病或疾病通常在美国影响不到200,000人，或者在美国影响超过200,000人，并且无法合理预期在美国开发和提供治疗此类疾病或疾病的产品的成本 将从产品的销售中收回。

提交保密协议之前，必须 申请指定孤立药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会带来任何优势，也不会 缩短监管审批流程的持续时间。

如果具有孤儿指定的产品随后获得了fda对其具有此类指定的疾病或病症的 第一批批准，则该产品有权获得孤儿药物专营权，这意味着fda自批准之日起七年内不得批准任何其他申请以相同的适应症销售同一药物 ，除非在有限的情况下，例如通过更有效、更安全或对患者护理或实例作出重大贡献来显示临床优于具有孤儿专有性的产品。但是，竞争对手可能会获得针对同一适应症的不同产品或针对不同适应症的相同产品的批准，但这些产品可以在孤立适应症的标签外使用 。如果竞争对手在我们之前获得了对同一产品的批准(如FDA定义的 )，对于我们正在寻求批准的相同适应症，或者如果确定候选产品包含在竞争对手的产品范围内，则孤立药物独占性也可能在七年内阻止我们的候选产品获得批准。如果我们指定为 孤儿药物的候选产品之一获得上市批准，其适应症范围大于指定的适应症，则该候选产品可能无权获得孤儿药物独家经营权。欧盟的孤儿药物地位有类似但不相同的要求和好处。

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加快发展和审查计划

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药的过程。 具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据表明有可能解决该疾病未得到满足的医疗需求，则有资格获得快速通道指定。快速 路径指定既适用于该产品，也适用于该产品正在研究的特定指标。赞助商可以在获得NDA批准之前的任何时间请求FDA将该产品指定为快速通道状态，但最好不晚于与FDA的NDA前会议 。

任何提交给FDA进行营销的产品，包括在 快速通道计划下的产品，都可能符合FDA旨在加快开发和审查的其他类型计划的资格，例如优先审查和加速审批。任何治疗严重或危及生命的疾病的产品都有资格接受优先审查，如果获得批准，与现有疗法相比，其安全性和有效性将显著提高。

如果一种产品治疗了严重或危及生命的疾病，并且通常提供了比现有疗法更有意义的优势，那么它也有资格获得加速批准。此外，它必须证明对合理地有可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以早于不可逆的 发病率或死亡率(IMm)测量的临床终点的影响，后者合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响。(=作为批准的一项条件，FDA可能会要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分且 控制良好的上市后临床试验。如果验证性上市后试验未能验证临床益处或未显示足够的临床 益处来证明与药物相关的风险是合理的，FDA可能会撤回药物审批或要求更改药物的标签适应症。如果FDA得出结论，被证明有效的药物只有在分销或使用受到限制的情况下才能安全使用，它可能会要求其认为必要的上市后限制，以确保该产品的安全使用。

此外，如果产品 旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合用于治疗严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，该产品在一个或多个临床重要终点上可能比目前批准的疗法有实质性改善，则该药物可能有资格被指定为突破性疗法。突破性治疗指定的好处包括与快速通道指定相同的好处，以及FDA的密集指导，以确保有效的药物开发计划 。快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使产品符合其中一个或多个 计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间不会缩短。

审批后要求

新产品获得批准后，制造商和已批准的产品将继续受到FDA的监管，其中包括： 监控和记录保存要求、报告不良事件的要求以及遵守促销和广告要求，其中包括限制推广用于未经批准的用途或患者群体的药物、称为非标签促销的 、对行业赞助的科学和教育活动的限制。虽然医生可能会开合法的药品用于标签外的用途，但制造商可能不会销售或推广这种用途。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。此外，如果 药物有任何修改，包括适应症、标签或生产流程或设施的更改，申请人可能需要提交新的NDA或NDA补充剂并获得FDA的批准，这可能需要开发更多数据或 临床前研究和临床试验。

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FDA还可能在批准时附加其他条件，包括对REMS的要求，以 确保产品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。这些 审批或营销限制中的任何一项都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。如果不符合监管 标准或在初始营销后出现问题，可能会撤回产品审批。

如果没有遵守监管要求和 标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。如果后来发现产品存在以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺、 或未能遵守法规要求，可能会导致修订已批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险，或根据REMS计划实施分销 限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

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对产品的营销或制造进行限制，将产品从 市场完全撤出，或产品召回；

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罚款、警告函或者暂停批准后的临床研究；

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FDA拒绝批准待决申请或已批准申请的补充申请；

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暂停或者撤销产品批准；

•

产品被扣押或扣留；

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拒绝允许产品进出口的；

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禁制令或施加民事或刑事处罚。

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能根据批准的适应症并根据批准的标签的规定推广药品 。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规， 被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。

其他美国监管事项

制药商在其开展业务的州和外国司法管辖区受到联邦政府和当局 的各种医疗法律、法规和执法的约束。我们的行为，包括我们员工的行为，以及我们的业务运营和与第三方的关系，包括目前和未来与医疗保健提供者、第三方付款人、客户和其他人的安排，可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这可能会限制 我们研究、销售、营销和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。可能影响我们运营能力的适用联邦、州和外国医疗保健法律法规包括但不限于 ：

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联邦反回扣法规规定，任何个人或实体，包括处方药 制造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情况下索取、接收、提供或支付任何旨在诱导或奖励推荐的报酬(包括购买、推荐、订购或处方特定 药物)是非法的，这些报酬可能根据联邦医疗保健计划(如Medicare或Medicaid)支付。此外，《平价医疗法案》规定，政府可以断言，就民事虚假索赔法案而言，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

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联邦虚假索赔，包括民事虚假索赔法案，可由普通公民通过 民事举报人或龟潭诉讼和民事罚金法禁止个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性的付款要求，或通过虚假陈述来逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。

•

除其他事项外，HIPAA禁止执行或试图执行欺诈任何医疗保健 福利计划的计划或作出与医疗保健事项相关的虚假陈述。

•

经HITECH修订的HIPAA及其实施条例还规定，医疗保险计划、医疗信息交换所、某些医疗保健提供者及其各自的业务伙伴和承保分包商(包括强制性合同条款)在保护隐私、 安全和传输个人可识别的健康信息方面有义务保护隐私、 安全和传输个人身份的健康信息。

•

联邦医生支付阳光法案要求根据联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或儿童健康保险计划(Children‘s Health Insurance Program)支付的承保药品、器械、生物制品和医疗用品的适用制造商每年向CMS报告有关此类法律定义的向医生和教学医院支付 价值的某些付款和其他转移的信息，以及有关医生及其直系亲属持有的所有权和投资利益的信息；此外，促进患者和社区阿片类药物恢复和治疗的物质 使用-障碍预防法案，在题为用阳光抗击阿片类药物流行的条款下，部分将根据医生支付阳光法案对医生的报告和透明度要求扩大到医生助理、护士从业人员和其他中层从业者，2021年支付的款项或持有的所有权和投资权益的报告要求 将于2022年生效。

•

类似的州和外国法律法规，如州反回扣和虚假索赔法(可能适用于销售或营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔)，州法律要求生物技术公司 遵守生物技术行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南；州和地方法律要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值或营销支出相关的信息，并要求其销售代表注册；州法律要求生物技术公司报告有关特定药品定价的信息；州和外国法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且HIPAA通常不会先发制人，因此 使合规工作复杂化。

定价和返点计划还必须符合 1990年《美国综合预算调节法》的医疗补助返点要求，以及《平价医疗法案》中最近的要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和 要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束。此外，医药产品的分销受到 其他要求和法规的约束，包括旨在防止未经授权销售医药产品的广泛记录保存、许可、储存和安全要求。产品必须符合美国《毒物预防包装法》中适用的儿童保护包装 要求以及其他适用的消费者安全要求。

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如果不遵守任何这些法律或法规要求，公司将面临 可能的法律或法规行动。根据具体情况，未能满足适用的监管要求可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、返还、监禁、 被排除在参与政府资助的医疗项目(如Medicare和Medicaid)之外、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、禁令、 要求召回、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同

美国专利期恢复与市场排他性

根据FDA批准未来候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利如果发布，可能 有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期延长。《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)允许恢复最长五年的专利期，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。 专利期限恢复不能将专利剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。专利期恢复期一般为IND的生效日期或专利的发布日期(以较晚的为准)与NDA的提交日期(以较晚的为准)之间的时间的一半 ，加上NDA的提交日期或专利的发布日期(以较晚的为准)与该申请获得批准之间的时间(以较晚的为准)，但审查期限会减少申请人未进行尽职调查的任何时间。只有一项适用于批准的药物的专利有资格延期，并且 延期申请必须在专利到期前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期的申请。将来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或许可的专利的专利期 ，以延长其当前到期日之后的专利寿命，具体取决于临床试验的预期时长以及提交相关保密协议所涉及的其他因素。

FDCA中的市场排他性条款也可能延误某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请人提供了 五年的美国境内非专利营销专营权。如果FDA以前没有批准过含有相同活性部分的任何其他新药，该药物是一种新的化学实体，该活性部分是负责该药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不接受由另一家公司提交的简化新药申请 (ANDA)或505(B)(2)NDA，如果申请人不拥有或没有合法权利参考批准所需的所有数据，则该药物的仿制药版本。但是，如果申请包含专利无效或非侵权证明，则可以 在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请至关重要，例如，现有药物的新适应症、剂量或 强度，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场独家经营权。这项为期三年的专营权仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的ANDA。五年 和三年独家授权不会延迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的NDA的申请人将被要求进行或获得所有临床前研究的参考权，以及证明安全性和有效性或自行生成此类数据所需的充分和良好控制的临床试验。

欧盟药品开发

与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。尽管欧盟临床试验指令2001/20/EC试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则，但欧盟成员国以不同的方式调换和应用了该指令的规定。这导致了成员国制度的重大变化。在现行制度下，在启动临床试验之前，必须由两个不同的机构(国家主管机构(NCA？)和一个或多个道德委员会(？ECs))在每个欧盟国家批准临床试验。 每个欧盟国家的临床试验必须由两个不同的机构进行：国家主管机构(NCA？)和一个或多个道德委员会(？ECs)。根据现行制度，在临床试验期间发生的所有疑似意外的严重不良反应都必须向发生这些不良反应的成员国的NCA和ECS报告。

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欧盟临床试验立法目前正在进行过渡，主要目的是协调和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善临床试验的监督并提高其透明度。最近颁布的欧盟536/2014号临床试验条例 确保在欧盟进行临床试验的规则将是相同的。与此同时，临床试验指令2001/20/EC继续管理在欧盟进行的所有临床试验。

欧盟药品审查和批准

在由欧盟28个成员国和三个欧洲自由贸易联盟国家(挪威、冰岛和列支敦士登)组成的欧洲经济区，医药产品只有在获得营销授权后才能商业化。有两种类型的MA。

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共同体MA由欧盟委员会根据欧洲药品管理局人用药品委员会的意见，通过集中程序颁发，并在整个欧洲经济区有效。对于某些类型的产品，如生物技术药物产品、孤儿药物 产品、基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物等高级治疗药物，以及含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病的新活性物质的医药产品，必须进行集中管理。对于含有EEA尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗性、 科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品，集中化程序是可选的。

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国家MA由欧洲经济区成员国主管当局颁发，仅覆盖其各自领土，适用于不属于集中程序强制范围的产品。如果产品已被授权在欧洲经济区的一个成员国销售，则该国家MA可通过相互认可程序在 另一个成员国获得认可。如果该产品在申请时未在任何成员国获得国家MA，则可通过分散的 程序在各成员国同时批准。根据非集中化程序，向申请MA的每个会员国的主管当局提交一份相同的档案，申请人选择其中一个作为参考成员国 (RMS)。RMS主管当局准备一份评估报告草案、一份产品特性概要草案(SOPC)和一份标签和包装传单草案，送交其他成员国 (简称相关成员国)审批。如果有关成员国基于对公众健康的潜在严重危害，对RMS提出的评估、SOPC、标签或包装没有提出异议，则该产品 随后将在所有成员国(即RMS和有关成员国)获得国家MA。

根据上述程序，在授予MA之前，EMA或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行 评估。与美国专利期-恢复类似，补充保护证书(SPCS)可作为欧洲专利权的 延期，最长可达五年。SPC适用于特定的制药产品，以弥补这些产品在获得监管 上市批准之前需要进行漫长的测试和临床试验而失去的专利保护。

承保和报销

如果获得批准，我们产品的销售将在一定程度上取决于我们的产品将在多大程度上由第三方付款人承保，如 政府医疗计划、商业保险和托管医疗机构。与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销相关的不确定性很大。例如，在美国，有关新产品报销的主要决策 通常由CMS做出。CMS决定新产品是否在联邦医疗保险(Medicare)下承保和报销，以及在多大程度上报销，私人第三方付款人通常在很大程度上遵循CMS关于承保和报销的决定 。然而，对药品的覆盖和报销没有统一的政策。因此，有关我们任何产品的承保范围和报销金额的决定 将在逐个付款人根据。

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越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。此外，这些付款人越来越多地挑战价格，检查医疗必要性并审查候选医疗产品的成本效益 。在获得新批准的药物的覆盖和补偿方面可能会有特别大的延误。第三方付款人可能会将承保范围限制到已批准清单(称为处方清单)上的特定候选产品，该清单 可能不包括特定适应症的所有FDA批准的药物。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。因此，承保范围确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们分别为每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和 将获得足够的报销。此外，承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

联邦医疗保险处方 2003年《药物、改进和现代化法案》(MMA)设立了联邦医疗保险D部分计划，为联邦医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以登记由提供门诊处方药保险的私人实体提供的 处方药计划。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的承保范围不是标准化的。虽然所有联邦医疗保险药物计划必须至少提供联邦医疗保险设定的标准承保水平 ，但D部分处方药计划赞助商不需要为所有D部分药物支付费用，每个药物计划可以开发自己的药物处方，以确定它将覆盖哪些药物以及覆盖的级别或级别。 但是，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和类别的D部分药物中的药物，但不一定包括每个类别或类别中的所有药物。D部分处方 药物计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会制定和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的产品的需求。但是，D部分处方药计划涵盖的我们产品的任何协商价格 都可能低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人第三方付款人在设置自己的支付费率时通常遵循 联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。

此外，如果药品需要配套诊断，则配套诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品或生物产品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和 报销的类似挑战也适用于配套诊断。

此外，在大多数外国 国家，药品的建议定价必须获得批准才能合法上市。各国对药品定价和报销的要求差别很大。例如，欧盟为其 成员国提供了选项，以限制其国家医疗保险系统提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家/地区会允许对我们的任何产品进行优惠的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会明显降低 。

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医疗改革

美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以 限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、报销限制和用仿制药替代品牌处方药的要求。例如，《平价医疗法案》(Affordable Care Act)极大地改变了政府和私营保险公司为医疗提供资金的方式，并继续对美国制药业产生重大影响。《平价医疗法案》包含的条款可能会降低药品 的盈利能力，方法是增加医疗补助计划报销药品的返点、将医疗补助返点扩大到医疗补助管理的医疗计划、对某些联邦医疗保险D部分受益人提供强制性折扣，以及根据制药公司在联邦医疗计划销售中的份额收取年费。医疗补助药品回扣计划要求制药商与HHS部长签订并生效全国退税协议，作为各州 获得制造商提供给医疗补助患者的门诊药物的联邦匹配资金的条件。《平价医疗法案》(Affordable Care Act)对医疗补助药品退税计划进行了几项改革，包括增加制药商的退税责任，将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助退税从制造商平均价格的15.1%(AMP)提高到AMP的23.1%，并增加了品牌产品固体口服剂型的延长线(即 新配方，如缓释配方)的新退税计算, 以及通过修改AMP的法定定义来潜在地影响他们的回扣责任。平价医疗法案还通过要求制药商为医疗补助管理的医疗保健使用支付退款，并通过扩大有资格享受医疗补助药物福利的潜在人群，扩大了受药品退款限制的医疗补助使用范围。此外，对于 根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦报销或直接销售给美国政府机构的药品，制造商必须向有资格参与340B药品定价计划的实体提供折扣 。给定产品所需的340B折扣是根据制造商报告的AMP和医疗补助返点金额计算的。

《平价医疗法案》的某些方面仍然面临司法和国会的挑战，政府试图 废除或取代《平价医疗法案》的某些方面的努力也依然存在。自2017年1月以来，已经出台了几项行政命令和其他指令，旨在推迟“平价医疗法案”某些条款的实施，或者 规避“平价医疗法案”规定的一些医疗保险要求。与此同时，国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分平价医疗法案的立法。虽然国会还没有通过全面废除法案，但已经通过了几项影响《平价医疗法案》下某些税收实施的法案。2017年，税法废除了《平价医疗法案》(Affordable Care Act)对某些未能在一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人征收的基于税收的分担责任付款(通常称为个人强制医保)，自2019年1月1日起生效。此外，自2020年1月1日起，2020年联邦支出方案永久取消，《平价医疗法案》(Affordable Care Act)要求对高成本雇主赞助的医疗保险征收凯迪拉克(Cadillac)税，以及医疗器械税。2018年两党预算法案修订了2019年1月1日生效的平价医疗法案，以缩小大多数联邦医疗保险D部分药物计划的覆盖缺口。2018年12月, CMS发布了一项新的最终规则，允许根据 平价医疗法案风险调整计划对某些符合ACA资格的健康计划和医疗保险发行商进一步收取和支付款项，以回应联邦地区法院关于CMS确定此风险调整的方法的诉讼结果。2020年4月，美国最高法院推翻了联邦巡回法院 的一项裁决，该裁决此前支持国会拒绝提供120亿美元的风险走廊资金。2018年12月，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，《平价医疗法案》(Affordable Care Act)整体违宪，因为作为税法的一部分，国会废除了个人强制要求。此外，2019年12月，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪， 将案件发回地区法院，以确定《平价医疗法案》的其余条款是否也无效。2020年3月，美国最高法院批准了申请移送令复审此案的请愿书。 尚不清楚此类诉讼以及废除和取代《平价医疗法案》的其他努力将如何影响《平价医疗法案》和我们的业务。我们将继续评估《平价医疗法案》及其可能的废除和 替代对我们业务的影响。遵守任何新的法律，对我们的业务造成实质性的不利影响。

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自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修订。这些变化包括从2013年4月1日起，每财年向提供者支付的医疗保险总额减少高达2%，由于随后的立法修订，这一削减将持续到2030年 ，除非国会采取额外行动。CARE法案于2020年3月签署成为法律，旨在向受 新冠肺炎疫情影响的个人和企业提供财政支持和资源，从2020年5月1日至2020年12月31日暂停2%的医疗保险自动减支，并将自动减支延长一年至2030年，以抵消因 2020暂停而增加的费用。2012年的《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长至五年 。这些新法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们药品的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

此外，政府最近加强了对药品制造商为其上市产品定价的审查，这导致国会进行了几次调查，并提议并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与 制造商患者计划之间的关系，以及改革药品的政府计划报销方法。例如，在联邦一级，政府2021财年的预算提案包括1350亿美元的津贴，以支持寻求降低药品价格、增加竞争、降低成本的立法提案。自掏腰包降低患者的药品成本，增加患者获得成本较低的仿制药和生物相似药的机会。2020年3月10日，政府向国会提交了药品定价原则，呼吁立法限制联邦医疗保险D部分受益人的上限 自掏腰包药房费用，提供每月为联邦医疗保险D部分受益人设置上限的选项 自掏腰包费用，并限制药品价格上涨。此外，政府之前发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的蓝图 ，其中包含增加制造商竞争、提高某些联邦医疗计划的谈判力、激励制造商降低其产品标价 以及降低消费者支付的药品自付成本的建议。虽然这些措施和其他一些措施可能需要额外授权才能生效，但国会和政府都表示将继续 寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。例如，2020年7月24日，政府宣布了四项降低药品价格的行政命令，包括允许某些药品的进口，改变 药房福利经理等中间人谈判药品退税的方式，以及指示将此类退款转嫁给患者销售点折扣，并要求 联邦医疗保险以经济上具有可比性的国家提供的最低价格支付某些B部分药物(该政策的详细信息于2020年9月13日公布，并扩大了政策范围，以涵盖某些D部分药物)。总统推迟了国际药品定价令的生效日期，等待与主要制药公司的讨论。这些行政命令将如何执行，以及它们对该行业的影响仍不确定。此外，FDA最近发布了一项最终规则，从2020年11月30日起生效，执行了进口行政命令的一部分，为各州制定和提交加拿大药品进口计划提供了指导。在州一级，立法机构 越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本的限制 披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。政府有可能采取额外的行动来应对正在进行的新冠肺炎大流行，这可能会影响我们的业务。我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向，这些立法旨在扩大医疗保健的可获得性，并 控制或降低医疗保健成本。这些以及法律或监管框架的任何进一步变化都可能减少我们的收入或增加我们的成本，也可能对我们的业务、财务状况和 运营结果产生实质性的不利影响。

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设施

我们的主要行政办公室位于纽约州纽约，根据2027年到期的租约 ，我们在那里租赁了约7900平方英尺的办公空间。根据一份2022年到期的租约，我们还在加利福尼亚州旧金山占用了大约8200平方英尺的办公空间。我们相信，这些现有设施将足以满足我们当前的需求， 如果需要，未来将以商业合理的条款提供合适的额外或替代空间。

人力资本

截至2021年2月28日，我们有36名员工，全部为全职员工，其中15人从事研发活动。在这些员工中，20名位于纽约，14名位于加利福尼亚州旧金山，两名位于马萨诸塞州。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们 认为我们与员工的关系很好。

我们认识到，吸引、激励和留住各级人才对于我们的持续成功至关重要。我们的员工是一项重要的资产，我们的目标是创造一个公平、包容和具有代表性的环境，让我们的员工能够在其中成长和提升自己的职业生涯，总体目标是发展、扩大和留住我们的员工队伍，以支持我们目前的渠道和未来的业务目标。通过关注员工留任和敬业度，我们还提高了支持临床阶段平台、业务和运营的能力，并 保护了证券持有人的长期利益。我们的成功还取决于我们吸引、吸引和留住不同员工群体的能力。我们努力招聘和留住多样化和充满激情的员工，包括提供具有竞争力的薪酬和福利方案，并确保我们倾听员工的意见。

我们重视敏捷性、激情和团队合作，并正在 建立一个多样化的环境，让我们的员工能够茁壮成长，并激励员工做出杰出贡献以及专业和个人发展，以实现我们显著改变肿瘤学实践的使命。如果适用，我们的人力资本资源目标包括识别、招聘、留住、激励和整合现有和新员工、顾问和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是 通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，从而通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。我们致力于为我们的员工提供具有竞争力和全面的福利待遇。我们的福利方案提供平衡的保护以及灵活性，以满足员工的个人健康和 健康需求。

随着我们的成长、发展和雇佣更多员工，我们计划继续努力吸引、留住和激励我们的员工 。

法律程序

我们可能会不时卷入法律诉讼，或在我们的正常业务过程中受到索赔的影响。我们 目前不是任何重大法律程序的当事人。无论结果如何，由于辩护和和解成本、资源转移和其他因素，此类诉讼或索赔可能会对我们产生不利影响，并且不能 保证将获得有利的结果。

可用的信息

我们于2020年4月在特拉华州注册为一家空白支票公司，名称为Panacea Acquisition Corp.。2021年2月10日，Nuvation Bio和Panacea在我们的股东特别会议上批准后，完成了根据业务合并协议设想的交易。随着Business 合并的结束，我们更名为Nuvation Bio Inc.。

我们以电子方式向美国证券交易委员会(SEC)提交我们的10-K年度报告、10-Q季度报告、8-K当前报告，以及对根据1934年《证券交易法》第13(A)或15(D)节提交或提交的报告的修订。 我们将以电子方式向美国证券交易委员会或SEC提交我们的年度报告、10-Q季度报告、8-K当前报告以及根据1934年修订的《证券交易法》第13(A)或15(D)节提交或提交的这些报告的修正案。我们在我们的网站上提供Www.nuvationbio.com在将这些报告提交给SEC或将其提交给SEC后，请在合理可行的情况下尽快免费提供这些报告的副本。

第1A项

风险因素。

我们的业务和对我们证券的投资涉及重大风险，其中一些风险如下所述。在您决定购买我们的证券 之前，除了标题为关于前瞻性陈述的警示信息一节中讨论的风险和不确定因素外，您还应仔细考虑以下描述的风险和不确定因素以及本10-K表格年度报告中包含的所有其他信息，包括我们的财务报表和相关注释，以及在题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节中所述的风险和不确定因素 。下列风险因素和发展中描述的任何事件或事态的发生，以及 运营业绩、现金流、 我们普通股的交易价格以及我们的增长前景。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。这份Form 10-K报告还包含 涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于以下风险因素和本报告其他地方描述的 风险中描述的因素，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同。

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与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们的运营历史有限，自成立以来已出现重大亏损，预计在可预见的未来，我们可能会继续亏损，可能永远无法实现或保持盈利。

生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们是一家肿瘤学公司，运营历史有限，您可以根据它来评估我们的业务和前景。我们的所有开发项目都处于临床前开发或药物 发现阶段。我们于2018年开始运营，到目前为止，我们主要专注于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、确定候选产品、建立我们的知识产权组合以及 进行研究、临床前研究和临床试验。我们发现和开发候选产品的方法未经验证，我们不知道是否能够开发出在临床 开发中成功的候选产品或具有商业价值的产品。作为一个组织，我们尚未完成任何临床试验，尚未获得监管部门的批准，尚未生产商业规模的产品(或安排第三方代表我们这样做)，或 尚未开展成功实现产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有成功开发生物制药产品并将其商业化的历史，那么对我们未来的成功或可行性所做的任何预测都可能不那么准确。

自成立以来，我们没有产生任何产品收入，并出现了 重大运营亏损。2019年和2020年，我们的净亏损分别为3360万美元和4170万美元。截至2020年12月31日，我们的累计赤字为7600万美元。在可预见的未来，我们预计将继续招致巨额 费用和不断增加的运营亏损。自成立以来，我们将几乎所有的努力都投入到候选产品的研究、临床前和临床开发，以及建立我们的 管理团队和基础设施。我们可能至少还需要几年时间，如果有的话，才能有商业化的药物。我们造成的净亏损可能会随季度和年度的变化而大幅波动。我们预计，在以下情况下，我们的费用将大幅增加：

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继续推进我们候选产品的研究以及临床前和临床开发；

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为我们的候选产品扩大和启动进一步的临床试验；

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寻求确定其他候选产品；

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为我们成功完成临床试验的候选产品寻求营销批准(如果有的话)；

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建立销售、营销和分销基础设施，将我们可以 获得市场批准的任何产品商业化；

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维护、扩大、保护和执行我们的知识产权组合，并获得第三方知识产权许可证 ；

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吸引、聘用和留住更多的行政、临床、监管和科学人员；

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在临床试验、生产和供应方面建立第三方关系；以及

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在运营我们的业务时产生额外的法律、会计和其他费用，包括与上市公司运营相关的额外成本 。

此外，由于与药品和开发相关的众多风险和不确定性 ，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，以及我们何时或是否能够实现盈利。如果我们决定或根据美国食品和药物管理局(FDA)或其他监管机构(如欧洲药品管理局(EMA)或英国药品和医疗保健产品监管机构(MHRA))的要求，在目前预期的基础上进行研究或试验，或者如果我们当前或未来的任何临床前研究或临床试验的开发或完成出现任何延误，我们的费用可能会增加，盈利能力可能会进一步推迟。 如果我们决定或要求其他监管机构(如欧洲药品管理局(EMA)或英国药品和医疗保健产品监管机构(The UK Drug&Healthcare Products))在目前预期的基础上进行研究或试验，或者如果在开发或完成任何当前或未来的临床前研究或临床试验方面出现任何延误，我们的费用可能会增加，盈利能力可能会进一步推迟即使我们完成了上述开发和监管流程，我们预计也会因推出当前和未来的候选产品并将其商业化而产生巨额成本。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能 实现并保持盈利，将降低我们的价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。价值下降还可能导致您损失全部或部分投资 。

我们将需要大量资金来实现我们的业务目标。如果我们无法在需要时或在优惠条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或终止我们的产品开发、其他运营或商业化努力。

识别和开发潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远不会生成获得监管部门批准并开始销售任何批准的产品所需的必要数据或结果。我们预计与我们 正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是在我们进行正在进行和计划中的临床前研究和临床试验、为我们的候选产品启动更多临床试验以及为我们当前的候选产品和我们可能开发的任何 未来候选产品寻求监管批准的时候。如果FDA要求我们在目前预期的基础上进行临床试验和其他研究，我们的费用可能会增加到超出我们目前的预期。此外，如果我们的任何候选产品获得 营销批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金 。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或终止我们的研发计划或未来的商业化努力。

截至2020年12月31日，我们拥有2.158亿美元的现金和投资，累计赤字为7600万美元。根据我们目前的运营计划，我们相信，我们现有的现金、现金等价物和短期投资，包括管道投资的净收益，将足以为我们的运营提供至少12个月的资金， 合并完成后。这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比预期更快地使用可用的资本资源。可能会发生我们无法控制的变化，导致美国在此之前消耗我们的可用资金 ，包括我们开发活动的变化和进展以及法规的变化。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

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我们候选产品的药物发现、临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、进度、结果和成本；

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我们可能追求的候选产品的数量和开发要求，以及我们可能追求的 当前候选产品的其他指标；

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对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；

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制造开发和商业制造活动的范围和成本；

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与任何经批准的候选产品商业化相关的成本；

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发展我们建立销售和营销能力的能力(如果有)的成本和时间；

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准备、提交和起诉专利申请，维护、执行和保护我们的 知识产权，为与知识产权相关的索赔辩护，以及获得第三方知识产权许可的成本；

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我们在有利条件下建立和维持合作的能力(如果有的话)；以及

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我们获得或许可其他候选产品以及 技术和相关知识产权的程度。

我们可能需要额外的资金来完成我们的主要候选产品NUV-422和其他候选产品的临床 开发计划，以获得监管部门的批准。任何额外的筹资努力都可能使我们的管理层从他们的日常工作如果获得批准，这可能会对我们当前和未来候选产品的开发和商业化能力产生不利影响。

此外，我们不能保证未来的融资将及时、足额或按 我们可以接受的条款(如果有的话)提供。此外，任何融资条款都可能对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们额外发行的证券(无论是股权还是债务)，或者市场对此类发行可能 发生的看法，都可能导致我们普通股的市场价格下跌。如果我们无法在可接受的条件下及时获得资金，我们可能需要推迟、减少或终止我们的一个或多个研发计划，或者 任何可能获得批准的候选产品的商业化。这可能会损害我们的业务，并可能导致我们停止运营。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的经营，或者要求我们放弃所有权。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权 产品组合、债务融资、合作、战略联盟和许可安排来满足我们的现金需求。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的 条款可能包括清算或其他优惠，从而对您作为股东的权利产生不利影响。债务融资(如果可用)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取 具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排 筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证 。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予 第三方开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

我们可能无法 利用我们结转的净营业亏损的很大一部分。

截至2020年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损(NOL)分别为1,940万美元和1,290万美元。根据经冠状病毒援助、救济和经济安全法案( )修改的减税和就业法案(Tax Act)，在2017年12月31日之后的应税年度和未来应税年度发生的联邦NOL可以无限期结转，但此类联邦净营业亏损在2020年12月31日之后的应税年度 可扣除的比例限制为应税收入的80%。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守税法或CARE法案。

50

另外，根据修订后的1986年《国税法》(Internal Revenue Code)第382条或《国税法》(Internal Revenue Code)以及州法律的相应规定，如果一家公司在三年期间经历所有权变更(通常定义为股权价值变化超过50%)，该公司有能力利用变更前的NOL结转和其他变更前的税收属性，如研究税收抵免，来抵消变更后的收入或根据第382条的规定，此次合并的完成，加上我们成立以来进行的私募和其他交易，可能会引发这样的所有权变更。我们尚未完成 第382条分析，因此，不能保证NOL不受限制。

我们可能会因为后续的股票所有权变动而经历所有权变化 ，其中一些变动可能不在我们的控制范围之内。因此，如果我们赚取应税收入净额，我们使用变动前NOL结转抵销美国联邦应税收入的能力可能会受到 限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停或以其他方式限制NOL结转的使用，例如最近的 加州立法限制NOL在2020年开始至2023年前的纳税年度的可用性，这可能会加速或永久增加州政府应缴税款。如果发生所有权变更，而我们使用净营业亏损 结转的能力受到实质性限制，我们将有效增加未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。

与我们的候选产品开发相关的风险

如果我们未能在 一个或多个适应症中获得监管部门对我们的候选产品的批准并成功将其商业化，或者我们在这方面遇到重大延误，我们可能永远不会产生任何收入或盈利。

我们没有任何获得监管部门批准的产品，可能永远无法开发出适销对路的候选产品。我们的开发工作处于非常早期的阶段。我们投入了几乎所有的努力来开发和确定潜在的候选产品，并进行临床前研究。我们预计，在未来几年中，我们的大部分努力和费用将用于在我们目前和计划中的患者临床试验中开发NUV-422，用于治疗高级别胶质瘤，以及我们其他候选产品的开发。 我们预计在未来几年内，我们的大部分努力和支出将用于开发NUV-422，用于治疗高级别胶质瘤的患者，以及我们其他候选产品的开发。因此，我们的业务目前在很大程度上依赖于NUV-422的成功开发、监管批准以及(如果获得批准)商业化。即使我们获得了监管部门的批准，我们也不能确定NUV-422或任何其他候选产品是否会获得监管部门的批准或成功商业化。候选产品的研究、测试、制造、安全性、有效性、标签、批准、销售、营销和分销一直并将继续受到FDA和类似外国监管机构的全面监管。在获得任何候选产品商业化销售的监管批准 之前，我们必须通过临床前研究和临床试验证明，该候选产品可安全有效地用于每个目标适应症。药物开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，在我们的任何临床前研究或临床试验的任何阶段都可能出现延迟或失败 。如果我们的候选产品不能获得监管部门的批准，我们将无法对我们的候选产品进行商业化和营销。我们 候选产品的成功将取决于其他几个因素，包括：

•

圆满完成临床前研究；

•

成功启动临床试验；

•

成功的患者登记并完成了证明其安全性和有效性的临床试验；

•

获得有关监管部门的上市批准；

•

为我们的候选产品获取、维护、保护和执行专利、商业秘密和其他知识产权以及 法规排他性；

•

完成相关监管部门要求的任何上市后研究；

51

•

为我们候选产品的临床和商业供应与第三方制造商进行安排和维护，或建立制造能力。

•

建立销售、营销和分销能力，并成功启动我们的 产品的商业销售，如果获得批准，无论是单独还是与其他公司合作；

•

我们的候选产品所经历的不良事件的流行率和严重程度；

•

患者、医疗界和第三方付款人接受我们的产品候选；

•

批准后持续可接受的安全概况；

•

为我们的候选产品获得并维护医疗保险和足够的报销；

•

有效地与其他癌症疗法竞争，包括在我们 候选产品的销售和营销方面(如果获得批准)；以及

•

获得我们认为必要或需要的任何第三方知识产权许可证。

其中许多因素是我们无法控制的，包括充分完成临床前研究、 临床测试和监管提交流程所需的时间、我们获得和保护知识产权的能力以及竞争格局的变化。我们的候选产品有可能永远不会获得监管部门的批准， 即使我们花费大量时间和资源寻求监管部门的批准。如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功完成临床试验、 获得监管部门批准或(如果获得批准)将我们的候选产品商业化，这将严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，FDA、EMA、MHRA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构可能用来确定候选产品安全性和有效性的标准因潜在产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。与其他更知名或经过广泛研究的药品或其他产品候选产品相比，新产品候选产品的监管审批流程可能会 更昂贵，花费的时间也更长。

我们基于我们的DDC平台发现和开发候选产品的方法未经验证，我们不知道我们是否能够开发出任何有商业价值的产品，或者竞争的技术方法是否会限制我们候选产品的商业价值 或使我们的平台过时。

我们业务的成功在一定程度上取决于我们 识别、开发和商业化基于我们的专有药物-药物共轭(DDC)平台的产品的能力，该平台在抗癌疗法的药物结合类中利用了一种未经验证的新颖治疗方法。虽然基于我们的技术，我们已 获得了良好的临床前研究结果，但我们尚未、也可能不会成功地证明任何候选产品在临床试验中或之后获得市场批准时的安全性和有效性。我们的 基于DDC平台的候选产品处于临床前开发阶段，我们尚未完成任何此类候选产品的临床试验。我们使用DDC平台进行的 肿瘤学研究方法和新颖方法可能无法成功识别其他候选产品，任何基于我们技术的候选产品可能被证明具有有害的副作用，或者可能具有其他特征，可能需要 额外的临床测试，或者使候选产品无法销售或不太可能获得上市批准。此外，与我们其中一个基于DDC平台的计划有关的不利发展可能会对类似计划的实际或感知成功可能性和价值产生重大不利影响。

此外，生物技术和生物制药行业的特点是技术进步迅速。我们未来的成功将在一定程度上取决于我们在DDC平台上保持竞争地位的能力。如果我们不能站在技术变革的前沿，利用我们的DDC 平台创建和开发候选产品，我们可能无法有效竞争。我们的竞争对手可能会因为现有技术 方法的进步或开发新的或不同的方法而使我们的DDC平台过时，或限制我们候选产品的商业价值，从而潜在地消除我们认为从我们的研究方法和专有技术中获得的药物发现过程中的优势。相比之下，与试图使用类似方法的其他公司有关的不利发展 可能会对我们DDC平台的实际或感知价值以及基于DDC平台的候选产品的潜力产生不利影响。如果发生上述任何事件， 我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将损害我们的业务。

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我们基于DDC平台的候选产品基于一种新技术，这使得 很难预测候选产品开发的时间和成本。

我们将产品研发精力集中在 我们新颖的DDC平台上，我们未来的成功在一定程度上取决于我们DDC平台所产生的候选产品的成功开发。不能保证我们未来可能遇到的与我们的DDC 平台相关的任何开发问题不会导致重大延迟或意外成本，也不能保证此类开发问题能得到有效解决。我们还可能在开发可持续、可重复和可扩展的制造流程或将该流程转移给商业合作伙伴方面遇到延误，这可能会阻止我们及时完成临床试验或将候选产品商业化(如果有的话)。

我们未来可能会开发与其他疗法相结合的候选产品，这可能会使我们面临额外的风险。

我们可能会开发未来的候选产品，与目前批准的一种或多种癌症疗法结合使用。即使我们开发的任何候选产品 将获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法结合使用，我们仍将面临以下风险：FDA或类似的外国监管机构可能会撤销 与我们的候选产品结合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能会出现安全性、有效性、制造或供应问题。联合疗法通常用于癌症的治疗，如果我们开发任何候选产品与其他药物联合使用或用于癌症以外的适应症，我们 将面临类似的风险。这可能导致我们自己的产品退出市场或在商业上不太成功 。

我们还可能结合FDA或类似的外国监管机构 尚未批准上市的一种或多种其他癌症疗法来评估我们的候选产品。我们将不能将我们开发的候选产品与最终未获得市场 批准的任何此类未经批准的癌症疗法结合在一起进行营销和销售。

如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些其他药物或撤销对这些药物的批准，或者如果 我们选择结合我们的候选产品进行评估的药物出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得我们候选产品的批准或将其推向市场。

临床试验非常昂贵，耗时长，很难设计和实施，而且涉及不确定的结果。此外，早期临床前研究和临床试验的结果可能不能预测未来的临床前研究或临床试验的结果。

我们的候选产品失败的风险很高。无法预测我们的任何候选产品何时或是否会证明 对人体有效、安全或有效，或者将获得监管部门的批准。要获得必要的法规批准将我们的任何候选产品推向市场并进行销售，我们必须通过广泛的临床前研究和临床 试验来证明我们的候选产品是安全有效的

53

在每个目标适应症中使用的人类。临床前研究和临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且结果本身就不确定。在临床前研究或临床试验过程中的任何时候都可能出现失败。

此外，临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床前研究或临床试验的结果。到目前为止，我们的候选产品在临床前研究中产生的结果并不能确保以后的临床前研究或 临床试验也会显示类似的结果。我们还没有为我们的任何候选产品生成任何临床数据。临床试验后期阶段的候选产品，尽管到目前为止还没有，但可能无法表现出所需的安全性和有效性特征，尽管已经通过临床前和早期临床试验取得了进展。在后期临床试验中，我们可能要接受比已完成的早期临床试验更严格的统计分析 。制药行业的一些公司在后期临床试验中由于不良的安全性或缺乏疗效而遭受重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果，我们 不能确定我们不会面临类似的挫折。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意 ，但仍未能获得其产品的市场批准。

在某些情况下，由于多种因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，这些因素包括方案中规定的临床试验程序的变化、 患者群体大小和类型的差异、对给药方案和其他临床试验方案的遵守情况，以及临床试验参与者的退出率。如果我们计划的任何候选产品的临床前研究或临床试验未能产生积极结果，我们候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景，都将受到重大和 不利影响。

我们可能会在临床前研究或临床试验中遇到重大延误，或者我们可能无法证明安全性和 有效性令相关监管机构满意。

在获得监管部门对我们候选产品销售的市场批准 之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品对其预期适应症的安全性和有效性。临床前研究和临床试验既昂贵、耗时，又不确定结果。我们不能保证任何临床前研究或临床试验将按计划进行或如期完成(如果有的话)。一个或多个临床前研究或临床试验的失败可能发生在 测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床前或临床开发的事件包括：

•

延迟进行实验或临床前研究或此类实验或 研究结果不令人满意；

•

延迟与监管部门就试验设计达成共识；

•

延迟与预期CRO和临床试验地点达成协议或未能就可接受的条款达成一致 ；

•

延迟开设网站和招募合适的患者参与我们的临床试验；

•

由于旅行或检疫政策或其他因素，与新冠肺炎、其他流行病或其他我们无法控制的事件相关的延迟注册；

•

由于严重不良事件、对 类候选产品的担忧或对我们的临床试验操作或试验地点的检查，监管机构强制实施临床暂停；

•

延迟让患者完全参与试验或返回治疗后随访；

54

•

与候选产品相关的严重不良事件的发生，被认为超过了其 潜在益处；或

•

需要修改或提交新的临床方案的法规要求和指南的更改。

例如，持续的新冠肺炎大流行以及 政府当局采取的措施可能会扰乱供应链以及我们候选产品的药品和成品的制造或运输，用于我们的研究和临床试验，推迟、限制或阻止我们的员工和CRO继续进行研发活动，阻碍患者登记或继续参加临床试验的能力，或者阻碍测试、监测、数据收集和分析或其他相关活动，其中任何一项都可能推迟我们的临床试验并增加我们的开发成本。

如果不能及时、成功地完成临床前和临床开发，可能会给我们带来额外成本，或者削弱我们实现监管和商业化里程碑的能力。此外，如果我们对候选产品进行制造或配方更改，则可能需要进行额外测试，以便将修改后的候选产品连接到更早的 版本。临床试验延迟还可能缩短我们拥有将候选产品商业化(如果获得批准)的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将同类药物推向市场，这可能会 削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果我们的临床试验结果不确定，或者如果存在与 我们的候选产品相关的安全问题或严重不良事件，我们可能会：

•

延迟获得上市批准(如果有的话)；

•

获得对适应症或患者群体的批准，这些适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛；

•

使用包括重大使用或分发限制或安全警告的标签获得批准；

•

接受额外的上市后测试要求；

•

需要进行额外的临床试验以支持批准或接受额外的上市后测试要求 ；

•

让监管部门撤回或暂停对该药物的批准，或以修改后的风险评估和缓解战略(REMS)的形式对其分销施加限制。

•

需附加警告或禁忌证等标签说明；

•

被起诉；或

•

我们的声誉受到损害。

如果我们在测试或获得上市批准方面遇到延误，我们的药物开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始、需要重组或按计划完成(如果有的话)。

此外，如果我们或 我们或我们的合作者未能根据监管要求(包括FDA当前的良好临床实践(GCP)法规)将参与者暴露在不可接受的健康风险之下，或者 如果FDA发现我们的调查性新药(IND)申请或IND或这些试验的进行中存在缺陷，则我们、FDA或机构审查委员会(IRBä)可能会随时暂停我们的临床试验。因此，我们不能肯定地预测未来临床试验的开始和完成时间表 。如果我们的临床试验延迟开始或完成，或者如果我们在完成前终止临床试验，我们候选产品的商业前景可能会受到负面影响，我们从候选产品获得收入的能力可能会延迟或完全消失。

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我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法 利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究项目上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或其他迹象的商机，即使是那些已经开始调查并可能显示出希望的产品，这些产品后来被证明具有更大的商业潜力。我们的 资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业疗法或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出 可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，它可能会通过协作、 许可或其他版税安排向该候选产品放弃宝贵的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。

如果我们的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现该药物没有之前认为的有效 或导致之前未确定的不良副作用，则其销售该药物的能力可能会受到影响。

我们候选产品的临床试验是在已同意进入临床试验的精心定义的患者子集中进行的。 因此，我们的临床试验可能会显示候选产品的明显正面效果大于实际正面效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用。如果我们的一个或多个候选产品 获得了监管部门的批准，而我们或其他人后来发现它们的效果不如之前认为的那样有效，或者造成了不良的副作用，则可能会 产生许多潜在的重大负面后果，包括：

•

监管部门撤销或者限制对该产品的批准；

•

被监管部门查封的产品；

•

产品召回；

•

对产品或其任何组件的制造工艺的营销限制；

•

监管机构要求在标签上附加警告，如黑匣子警告或禁忌；

•

要求我们实施REMS或创建药物指南，概述此类副作用的风险，以便 分发给患者；

•

承诺在批准前进行昂贵的额外安全研究或 监管机构要求的上市后研究；

•

对产品竞争力的不利影响；

•

启动监管调查和政府执法行动；

•

对我们采取法律行动，要求我们对对病人造成的伤害承担法律责任；以及

•

损害我们的声誉并由此损害医生或患者对我们产品的接受度。

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准) ，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

56

如果我们在招募患者参加临床试验时遇到困难，我们的临床开发活动可能会延迟或受到其他方面的不利影响。

由于各种原因，我们在临床 试验中可能会遇到患者登记困难，包括持续的新冠肺炎大流行带来的挑战。根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，还取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在研究中，直到研究结束。病人的登记取决于许多因素，包括：

•

协议中规定的患者资格标准；

•

分析试验的主要终点所需的患者群体大小和健康状况；

•

患者与研究地点的距离；

•

试验的设计；

•

我们招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力；

•

临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法(包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药)的潜在优势的看法；

•

我们取得和维持病人同意的能力；以及

•

参加临床试验的患者在完成试验前退出试验的风险。

此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品具有相同 治疗领域的产品，此次竞争将减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会转而选择参加由我们的竞争对手进行的试验 。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可在此类临床试验地点进行临床试验的患者数量 。此外，由于我们的候选产品与更常用的癌症治疗方法不同，潜在的患者和他们的医生可能倾向于使用 传统疗法，而不是让患者参加任何未来的临床试验。

患者登记的延迟可能导致 成本增加，或者可能影响我们当前或计划的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

在诊所或商业阶段测试我们的候选产品时，我们可能会面临代价高昂且具有破坏性的责任索赔， 我们的产品责任保险可能不会涵盖此类索赔造成的所有损害。

我们面临潜在的产品责任和 药品研发、制造、营销和使用过程中固有的专业赔偿风险。我们目前还没有获准商业销售的产品。但是，我们目前和将来在临床试验中使用候选产品，以及未来销售任何经批准的产品，都可能使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司或 其他销售此类产品的人提出的。任何针对我们的索赔，无论其是非曲直，都可能很难辩护或解决，而且可能会影响市场对我们候选产品的接受程度或我们 候选产品的任何商业化前景(如果获得批准)。有关与知识产权相关诉讼的风险的更多信息，请参见风险因素与我们的知识产权相关的风险。”

尽管临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用，但即使在监管部门批准之后，药物也总有可能出现不可预见的副作用。如果我们的任何候选产品在临床试验期间或在候选产品获得批准后导致不良反应，我们可能会承担重大责任。医生和患者可能不遵守识别已知潜在不良反应的任何警告，以及不应使用我们的候选产品的患者。

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虽然我们维持产品责任保险范围，但此类保险可能不足以 覆盖我们可能产生的所有责任。每次我们开始临床试验，如果我们成功地将任何候选产品商业化，我们可能都需要增加我们的保险覆盖范围。由于保险费用 不断增加，我们可能无法以合理的成本或足以支付可能出现的任何责任的金额来维持保险范围。如果因未投保的 负债或超过投保的负债向我们提出成功的产品责任索赔或一系列索赔，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。

与我们的候选产品商业化相关的风险

我们从未将候选产品商业化，我们可能缺乏必要的专业知识、人员和资源来成功将 我们单独或与合作伙伴一起获得监管批准的任何产品商业化。

我们从未将候选产品 商业化。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金以及对我们的候选产品进行临床前研究。我们目前没有销售队伍、市场营销、制造 或分销能力。为了使我们的候选产品在商业上取得成功，如果有任何候选产品获得批准，我们将不得不发展我们自己的销售、营销和制造能力，或者将这些活动外包给第三方。

可能影响我们将候选产品商业化的因素包括招聘和保留足够数量的 有效的销售和营销人员、说服足够数量的医生为我们的候选产品开处方，以及与创建独立的销售和营销组织相关的其他不可预见的成本。发展销售和 营销组织需要大量投资，非常耗时，而且可能会推迟我们候选产品的发布。我们可能无法在美国、欧盟或其他关键的全球市场建立有效的销售和营销组织。如果我们不能建立自己的分销和营销能力，或者找不到合适的合作伙伴将我们的候选产品商业化，我们可能很难从他们那里获得收入。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化产品。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的 候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品都将面临来自主要制药、专业制药和生物技术公司等的竞争。我们在为癌症治疗开发免疫疗法的制药、生物技术和其他相关市场领域展开竞争 。还有其他公司致力于开发治疗癌症的免疫疗法，包括不同规模的大型制药和生物技术公司的部门。其中一些有竞争力的产品和疗法基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的 方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并在研究、开发、制造和商业化方面建立合作安排的公共和私人研究组织。

我们正在开发治疗癌症的首批候选产品， 目前这些疗法都没有获得批准。市场上已经有多种治疗癌症的药物疗法，目前批准的一些药物疗法是有品牌的并受专利保护，而其他药物疗法是在 仿制药的基础上提供的。这些批准的药物中有许多都是成熟的疗法，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制药产品。我们预计 如果我们的候选产品获得批准，它们的定价将大大高于竞争对手的仿制药产品。这可能会使我们难以实现用我们的候选产品替换现有疗法的业务战略。

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我们的竞争对手可能会在独家基础上成功开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效或成本更低的产品。 此外，这些公司中的大多数都比我们拥有更多的销售、营销和其他经验和储备。由于药物发现和开发技术的商业适用性的进步以及癌症治疗投资资金的更多可获得性，竞争可能会进一步 增加。

老牌制药公司可能会大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权使用可能会降低我们候选产品竞争力的新化合物。此外，任何与经批准的产品竞争的新产品都必须在功效、便利性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势，才能克服价格竞争并在商业上取得成功。因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功获得专利保护、发现、开发、获得FDA批准或 将药物商业化，这将对我们的业务和运营结果产生不利影响。

我们的 竞争对手产品的供应可能会限制我们对任何商业化候选产品(如果有的话)的需求和价格。无法与现有或随后推出的药物竞争将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，他们也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

如果NUV-422和我们当前和未来的其他候选产品获得市场批准，无论是作为单一药物还是与其他疗法联合使用，它们仍可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前批准的免疫疗法，以及其他癌症疗法，如化疗和放射疗法，在医学界都很有说服力，医生可能会继续依赖这些疗法。如果我们的任何候选产品没有达到足够的接受度，我们 可能不会产生显著的产品收入，也可能永远不会盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场接受程度将取决于多个因素，包括：

•

与替代疗法相比的疗效和潜在优势；

•

如果获得批准，有能力提供我们的产品以具有竞争力的价格出售；

•

与替代疗法相比，更方便、更容易给药；

•

目标患者群体尝试新疗法的意愿和医生开出这些疗法的意愿(br})；

•

营销和分销支持的实力；

•

足够的第三方覆盖或补偿，包括联合疗法；

•

患者愿意支付全部或部分自掏腰包在没有足够的第三方保险和足够的报销的情况下，与我们的产品相关的成本；

•

采用伴随诊断或补充诊断；以及

•

任何副作用的流行率和严重程度。

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我们某些候选产品的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司在多大程度上建立了足够的承保范围、报销水平和定价政策。如果我们的候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销范围(如果获得批准)，可能会 限制我们营销这些产品的能力，并降低我们的创收能力。

承保范围的可用性和充分性 以及政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人的报销对于大多数患者能够负担得起我们的候选产品(如果获得批准)至关重要。我们 政府机构、私人健康保险公司和其他组织对产品实现可接受的承保和报销水平的能力将影响我们将候选产品成功商业化的能力。 如果需要，还可以吸引协作合作伙伴投资于我们候选产品的开发。某些政府计划(如Medicare、Medicaid、340B药品定价计划和TRICARE)可能不适用于我们的某些候选产品。假设我们通过第三方付款人获得特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为 高得令人无法接受的共同付款。我们不能确保我们可能开发的任何产品都能在美国、欧盟或其他地方获得保险和报销，未来可能会减少或取消任何报销 。

第三方付款人越来越多地对药品和服务的收费提出挑战，当有同等的仿制药、生物相似或价格较低的疗法可用时，许多第三方付款人可能会拒绝为特定药物提供保险和报销。第三方付款人可能会将我们的产品 候选产品和其他疗法视为可替代产品，并且只向患者报销价格较低的产品。即使我们对候选产品表现出更好的疗效或更好的管理便利性，现有药物的定价也可能会限制我们对候选产品收取的费用 。这些付款人可能会拒绝或撤销给定产品的报销状态，或者将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们 无法从我们的产品开发投资中获得适当回报。如果无法获得报销或仅限量报销，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，也可能无法 从我们可能开发的产品中获得满意的财务回报。

与新批准产品的保险覆盖和报销相关的不确定性很大。 在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如联邦医疗保险和医疗补助计划，在决定新药和生物制剂的覆盖范围方面发挥着重要作用。医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定药品和生物制品的保险和报销政策的典范。某些第三方付款人可能 需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。目前很难预测第三方 付款人将就我们的候选产品的承保范围和报销做出什么决定。

获取和维护报销 状态既耗时又昂贵。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的承保和报销可能因付款人而异。因此，承保范围确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们分别为每个付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和 首先获得足够的报销是一致的。此外，有关报销的规章制度经常变化，在某些情况下会在短时间内通知，我们认为这些规章制度和 规章制度可能会发生变化。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本 可能会导致此类组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品提供保险或提供足够的付款。

60

由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织的影响力越来越大，以及额外的法律修订，我们预计在销售我们的任何候选产品时都会面临定价压力。总体上，医疗成本特别是处方药的下行压力非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒 。政府、保险公司、管理医疗机构和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本，可能会对以下方面产生不利影响：

•

对我们可能获得监管部门批准的任何产品的需求；

•

我们有能力为我们的产品设定一个我们认为是公平的价格；

•

我们获得产品承保和报销批准的能力；

•

我们创造收入、实现或保持盈利的能力；以及

•

我们被要求支付的税收水平。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，我们也可能无法获得市场认可，这将限制我们可以 从销售任何候选产品中获得的收入(如果获得批准)。

即使FDA批准我们开发的任何候选产品的上市 ，医生、患者、第三方付款人或医学界也可能不接受或使用这些产品。教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处可能需要大量的 资源，而且可能不会成功。市场是否接受NUV-422和我们的其他候选产品(如果有)将取决于许多因素，其中包括：

•

NUV-422和我们的其他候选产品治疗癌症的能力， 与其他可用的药物、疗法或疗法相比；

•

与NUV-422和我们的其他候选产品相关的任何不良副作用的流行率和严重程度；

•

FDA批准的NUV-422或我们其他候选产品的标签中包含的限制或警告；

•

替代治疗的可用性；

•

目标患者群体的规模，以及目标患者群体尝试新疗法的意愿和医生开这些疗法的意愿；

•

市场营销和分销支持的实力以及竞争产品上市的时机；

•

宣传我们的候选产品以及与之竞争的产品和治疗方法；

•

定价和成本效益；

•

我们销售和营销策略的有效性；

•

我们有能力通过营销努力提高我们的候选产品的知名度；

•

我们有能力获得足够的第三方保险和足够的补偿；以及

•

FDA可能施加额外要求以限制我们候选产品的促销、广告、分销或销售的可能性。

如果我们的任何一个候选产品获得批准，但没有获得患者、医生和第三方付款人的足够接受程度，我们可能无法产生足够的收入来实现或保持盈利，我们的业务可能会受到损害。

61

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们仍将受到持续的监管监督 。

即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，它们也将受到制造流程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、抽样和记录方面广泛的 和持续的监管要求的约束。这些要求包括对于我们在批准后进行的任何临床试验提交安全和其他 上市后信息和报告、注册，以及继续遵守当前良好的生产实践(CGMP)、法规和GCP，所有这些都可能导致 巨额费用，并限制我们将此类产品商业化的能力。此外，我们为候选产品获得的任何监管批准也可能受到产品上市的批准指示用途的限制，或受批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试的要求，包括第4阶段临床试验，以及监控候选产品的安全性和有效性。FDA还可能 要求将REMS作为批准我们的候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者 登记表和其他风险最小化工具。

FDA和其他监管机构的监管政策可能会发生变化，可能会颁布额外的 政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管审批。我们无法预测美国或国外未来立法或 行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们不能保持合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何 营销批准，我们可能无法实现或保持盈利。此外，如果法律或监管政策的应用发生变化，或者如果发现产品或我们的制造 产品存在问题，或者如果我们或我们的某个分销商、被许可人或合作营销者未能遵守监管要求，监管机构可能会采取各种行动。这些措施包括：

•

发出警告信或者无题信函的；

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申请禁制令或者处以民事、刑事处罚、罚款的；

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暂停或限制经营，包括产品制造；

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扣押或扣留产品，拒绝允许产品进出口或请求我们发起产品召回 ；

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暂停或撤回我们的营销授权；

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暂停任何正在进行的临床试验；

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拒绝批准待处理的申请或对我们提交的申请的补充；或

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要求我们进行额外的临床试验、更改我们的产品标签或提交额外的申请以获得市场授权 。

如果发生上述任何事件，我们销售此类产品的能力可能会受损，我们 可能会因遵守法规要求而产生大量额外费用，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

62

如果我们的任何候选产品被批准用于营销和商业化，而我们无法 建立销售和营销能力，或者无法与第三方达成协议来销售和营销我们的候选产品，那么如果我们的候选产品获得批准，我们将无法成功地将其商业化。

我们没有销售、营销或分销能力或经验。为了使我们 保留销售和营销职责的任何已批准产品取得商业成功，我们必须建立一个销售和营销组织，这将是昂贵和耗时的，或者将这些职能外包给其他第三方。将来，我们可能会选择构建有针对性的 销售和营销基础设施，以便在我们的一些候选产品获得批准后，与我们的合作者一起销售或参与销售活动。

建立我们自己的销售和营销能力以及与第三方达成协议以 执行这些服务都存在风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招聘销售人员并建立营销 能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能成本高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售人员和 营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们将候选产品商业化的因素包括：

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我们无法招聘和留住足够数量的有效销售和营销人员；

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销售人员无法接触到医生或说服足够数量的医生开出任何未来的候选产品；

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缺乏销售人员提供的补充产品，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；以及

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与创建独立的销售和营销组织相关的意外成本和费用。

如果我们与第三方达成协议来执行销售、营销和分销服务，我们的产品 收入或这些产品收入给我们带来的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成 销售和营销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款销售和营销我们的候选产品。在达成第三方营销或分销安排时，我们获得的任何收入都将取决于第三方的努力，我们 不能向您保证，这些第三方将建立足够的销售和分销能力，或投入必要的资源和精力有效地销售和营销我们的候选产品。如果我们不能成功地建立销售和营销 能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖第三方进行与我们的药物发现和临床前活动相关的化学工作，并进行我们的临床前 研究和未来的临床试验，如果这些第三方停止提供服务或表现不令人满意，我们的业务可能会受到严重损害。

我们没有任何实验室设施，到目前为止，我们一直依赖单一的第三方SPARCBIO LLC来执行与我们的药物发现活动相关的几乎所有药物化学工作。SPARCBIO LLC本身将我们的某些 活动转包给Integral BioSciences Private Limited(IBS)。IBS和SPARCBIO LLC雇用的科学家是涵盖我们候选产品的许多专利申请的发明人 ，并根据我们公司与SPARCBIO LLC于2019年1月签订的为期五年的合作协议以及于2018年4月和2017年2月签订的前任协议 的要求将他们的发明转让给我们。我们对IBS和SPARCBIO LLC执行合作协议中要求SPARCBIO LLC执行的活动的控制有限。

我们目前也没有能力在没有外部援助的情况下独立进行临床前研究或临床试验。到目前为止，我们一直依赖CRO进行所有的临床前研究，并打算适当地利用CRO的专业知识和协助来进行我们未来的临床试验。我们计划依靠医疗机构、临床研究人员、 合同实验室和其他第三方(如CRO)对我们的候选产品进行或协助我们进行符合GCP标准的临床试验，并且目前可能不具备这样做所需的全部 合同关系。一旦我们与这些第三方CRO建立了合同关系，我们对他们实际执行这些活动的控制将是有限的。

63

我们和我们的CRO和其他供应商必须遵守cGMP、GCP和良好实验室实践(GLP)，这些规范和指南由FDA、欧盟成员国主管机构和任何可比的外国监管机构在临床前和临床开发中对我们的所有候选产品执行。监管部门通过定期检查试验发起人、主要研究人员、临床试验地点和其他承包商来执行这些规定。尽管我们将依赖CRO进行任何当前或计划中的符合GLP标准的临床前研究和临床试验，并且对其实际表现的影响有限，但我们仍有责任 确保我们的每项临床前研究和临床试验都按照我们的研究计划和方案以及适用的法律法规进行，并且我们对CRO的依赖不会解除我们的监管责任 。如果我们或我们的任何CRO或供应商未能遵守适用的法规，在我们的临床前研究和临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA、MHRA或任何类似的外国监管机构 可能要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床前研究和临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的所有 临床试验均符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用cGMP要求下生产的产品。如果我们不能遵守这些要求，我们可能需要重复临床试验，这 将推迟监管审批过程。

虽然我们或我们的分包商已经或将与IBS、 SPARCBIO LLC和我们的其他CRO签订协议，但他们是承包商，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们未来的化学工作以及临床前和临床项目上。这些CRO还可能与其他商业实体有关系 ，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他化学或药物发现或开发活动。我们面临CRO可能未经授权披露、侵权、挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权的风险，这可能会降低我们的商业秘密保护，并允许我们的潜在竞争对手和其他第三方访问和利用我们的专有技术。CRO还可能使用 我们的专有信息和知识产权，从而招致诉讼或其他与知识产权相关的诉讼，从而危及或使我们的专有信息和知识产权无效。如果SPARCBIO LLC 或其他CRO未能成功履行其合同职责或义务，未能在预期期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程 或法规要求或任何其他原因而受到损害，我们的临床试验或其他药物发现或开发活动可能会被延长、延迟或终止，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，我们可能 无法获得监管部门的批准或无法成功因此，我们的财务业绩和我们开发的任何候选产品的商业前景都将受到损害，我们的成本可能会增加 , 我们创造收入的能力可能会被推迟。

如果我们与SPARCBIO LLC或其他CRO的关系 终止，我们可能无法与替代CRO达成安排或以商业上合理的条款这样做。更换或添加额外的CRO涉及大量成本，需要管理时间和重点，可能会推迟我们候选产品的发现、开发和商业化 。此外，当新的CRO开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足所需的临床 开发时间表的能力产生负面影响。尽管我们打算谨慎管理与CRO的关系，但不能保证我们将来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务和财务状况产生负面影响 。

64

我们没有自己的制造能力，将依赖第三方生产NUV-422和我们当前和未来的其他候选产品的临床和商业供应。

我们 在药品配方和制造方面经验有限，不拥有或运营药品制造、储存、分销或测试设施，也不希望拥有或运营这些设施。到目前为止，我们已经从单一来源的第三方CMO获得了活性药物 成分(原料药)和我们研究产品的药物产品。我们正在为我们的每一种研究产品开发供应链，并打算制定框架 协议，根据这些协议，CMO通常将向我们提供必要数量的原料药和药品逐个项目基于我们的发展需要。我们 寻求为每个研究产品使用不同的CMO，并将在情况允许的情况下考虑进一步使药品产品和供应组织多样化。

第三方CMO可能无法或不愿意向我们提供足够的临床和商业级临床材料 ，原因是生产短缺或持续的新冠肺炎大流行或其他原因导致的其他供应中断，因为这些材料是由我们的竞争对手之一或决定 不继续向我们供应这些材料的另一家公司购买的，或者出于其他原因。如果发生其中一个或多个事件，而我们无法及时从一个或多个第三方CMO建立替代供应，则在我们定位和鉴定新制造商时，我们的开发工作可能会出现延迟 。在这情况下，我们可能要以订购方式收取药物使用，所以不能保证我们真的收到足够数量的药物。另请参阅 标题为？的风险因素我们的业务、运营和临床开发计划以及时间表和供应链可能会受到健康流行病(包括持续的新冠肺炎大流行)对我们或与我们有业务往来的第三方(包括我们的CMO、CRO、托运人和其他人)进行的制造、临床试验和其他业务活动的影响的不利影响。”

此外，我们对第三方制造商的依赖使我们面临无法控制的风险，包括以下风险：

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不能始终如一地满足我们的产品规格和质量要求；

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延迟或无法采购或扩大足够的制造能力；

•

制造和质量问题，包括与扩大制造规模相关的问题 ；

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额外扩展所需的新设备和设施的成本和验证 ；

•

生产企业不符合cGMP等国外同类标准的；

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无法以商业上合理的条件与第三方谈判制造协议；

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以代价高昂或对我们造成损害的方式或时间终止或不续签与第三方的制造协议；

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依赖有限数量的来源，在某些情况下，仅依赖单一来源的成分，因此如果我们 无法确保这些药物成分的充足供应，我们将无法及时、足量或在可接受的 条件下制造和销售NUV-422或其他候选产品；

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目前从单一或单一来源的供应商采购的零部件缺乏合格的后备供应商 ；

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我们的第三方制造商或供应商的运营可能会受到与我们的 业务或运营无关的条件的干扰，包括制造商或供应商破产或FDA Form 483通知或警告信的发布；

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超出我们控制范围的承运商中断或成本增加；以及

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不能在规定的储存条件下及时交付我们的产品。

65

其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。此外，我们的第三方制造商和供应商也不定期接受FDA的检查。如果我们的第三方制造商和供应商未能通过此类检查，并且 未能以其他方式圆满完成针对我们候选产品的FDA审批方案，可能会导致监管行动，例如发布FDA Form 483的观察通知、警告信或禁令或吊销营业执照 。此外，我们的第三方制造商和供应商受到众多环境、健康和安全法律法规的约束，包括有关处理、使用、储存、处理和处置废物产品的法律法规， 如果不遵守这些法律法规，可能会导致与此类第三方的民事或刑事罚款和处罚相关的巨额成本。根据监管行动的严重程度，我们的临床或商业药品供应以及包装和其他服务可能会中断或受到限制，这可能会损害我们的业务。

此外，我们的CMO正在或可能与其他公司接洽，为此类公司供应和制造材料或产品，这也使我们的供应商和制造商面临生产此类材料和产品的监管风险。因此，如果不能满足生产这些材料和产品的监管要求，还可能影响合同供应商或制造商工厂的监管审批。如果FDA或类似的外国监管机构不 批准这些设施用于供应或制造我们的候选产品，或者如果它在未来撤回其批准，我们可能需要寻找替代供应或制造设施，这将对我们 开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力产生负面影响(如果获得批准)。

这些事件中的任何一项都可能导致临床试验延迟、 无法获得监管部门的批准或影响我们成功将任何潜在的未来候选产品商业化的能力。如果我们无法建立协作关系，我们可能不得不更改一些未来开发和 商业化计划。

随着我们为后期临床试验和潜在商业化做准备，我们将需要采取措施 来扩大我们候选产品的生产规模，其中可能包括将生产转移给新的第三方供应商或制造商。为了对我们的候选产品进行更大规模或后期规模的临床试验，并 提供足够的商业数量的最终药物产品和我们的成分，如果该候选产品获准销售，我们的CMO和供应商将需要以更大的数量、更具成本效益的方式生产我们的候选产品 ，在某些情况下，还需要以比目前更高的产量生产我们的候选产品。这些第三方承包商可能无法以及时或经济高效的方式或根本无法成功提高任何此类候选产品的制造能力。 大幅扩大生产规模可能需要额外的工艺、技术和验证研究，这些过程、技术和验证研究成本高昂，可能不会成功，而且FDA和外国监管机构必须审查和批准这些过程、技术和验证研究。此外，由于候选产品本身的固有属性，或者候选产品与在制造和包装过程中添加的其他组件的组合，或者在原料药或成品的运输和储存期间添加的其他组件的固有属性，在这些扩展活动期间可能会出现质量 问题。如果我们的第三方CMO无法以足够的质量和数量并以 商业合理的价格成功扩大我们的任何候选产品的生产规模，并且我们无法找到一个或多个能够以基本相同的成本以基本相同的数量和质量生产的替代供应商或制造商，并且我们无法成功地 及时转移工艺, 该候选产品的开发和任何最终产品的监管审批或商业发布可能会延迟，或者可能会出现供应短缺，这两种情况中的任何一种都可能严重 损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们无法建立进一步的合作，我们可能不得不 更改一些未来的开发和商业化计划。

我们的产品开发计划和候选产品的潜在商业化 将需要大量额外资金来支付费用。我们可能会与制药和生物技术公司就我们候选产品的未来开发和潜在商业化 签订合作协议。如果它确实参与了一项或多项此类合作，我们很可能会对我们的协作者用于开发或商业化任何候选产品的资源数量和时间进行有限的控制。 我们可能寻求与他们合作开发任何候选产品。我们无法预测我们可能进入的任何合作的成功。

66

我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争，一些更成熟的公司可能也在寻求我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、财务资源以及更多的临床开发和商业化经验和能力，可能比我们更具竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对多个因素的评估。 这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA、EMA、MHRA或类似的外国监管机构批准的可能性、候选产品的潜在市场、 制造和向患者交付候选产品的成本和复杂性， 这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA、EMA、MHRA或类似的外国监管机构批准的可能性、候选产品的潜在市场、 制造和交付此类候选产品的成本和复杂性，如果存在对此类所有权的挑战，而不考虑挑战的优点以及一般的行业和市场条件，则可能存在这些挑战。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得可能可供协作的类似指示，以及此类协作是否会 比我们与我们的候选产品协作更具吸引力。根据未来的许可协议，我们还可能受到限制，不能与潜在的合作者签订特定条款的协议。协作是复杂且耗时的 谈判和记录。此外, 最近，大型制药公司之间出现了大量的商业合并，导致未来潜在合作者的数量减少。

我们可能无法及时、以可接受的条款谈判合作协议，甚至根本无法谈判。即使我们能够获得 感兴趣的知识产权许可，我们也可能无法获得独占权利，在这种情况下，其他人可能会使用相同的权利并与我们竞争。我们的协作合作伙伴(如果有)可能不会优先考虑我们的候选产品，或者 不能有效地开发我们的候选产品，这可能会延迟、减少或终止候选产品的开发，减少或推迟其开发计划，或者推迟其潜在的商业化。此外，如果 我们无法成功获得所需的第三方知识产权，或无法保持和保护我们现有的知识产权，我们可能不得不推迟、减少或终止我们的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行 开发或商业化活动。这样做可能会损害我们执行商业计划的能力。如果我们选择自己增加支出来资助开发或商业化活动，我们可能需要 来获得额外的资金，而这些资金可能无法以可接受的条款或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

与合规相关的风险

颁布和 未来的立法可能会增加我们获得候选产品的市场批准并将其商业化的难度和成本，并影响我们可能向此类候选产品收取的价格。

美国和许多外国司法管辖区已经颁布或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革，这些改革可能会 阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得上市审批的产品的能力。

经2010年《医疗保健和教育和解法案》(统称为《平价医疗法案》)修订的2010年《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)包括的措施显著改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。《平价医疗法案》(Affordable Care Act)的某些方面仍然存在司法、行政和国会方面的挑战。自2017年以来，一直有旨在推迟实施《平价医疗法案》某些条款或以其他方式规避《平价医疗法案》规定的部分医疗保险要求的行政命令和其他指令。 此外，虽然国会还没有通过全面的废除立法，但它已经颁布了法律，修改了“平价医疗法案”的某些条款，如取消罚款，自2019年1月1日起生效 ，原因是不遵守“平价医疗法案”关于个人购买医疗保险的规定。此外，2020年联邦支出方案永久取消，从2020年1月1日起生效，《平价医疗法案》(Affordable Care Act)要求对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收凯迪拉克税，从2021年1月1日起，还取消了医疗保险公司税。2018年，美国一家地区法院裁定“平价医疗法案”(Affordable Care Act)整体违宪，因为作为“税法”的一部分，国会实际上废除了个人强制令。此外，2019年，美国第五巡回上诉法院 维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定《平价医疗法案》的其余条款是否也无效。美国最高法院定于11月10日听取该案的口头辩论, 2020年，预计将在2020-2021年任期内做出决定。目前尚不清楚此类诉讼以及废除和取代《平价医疗法案》的其他努力将如何影响 《平价医疗法案》和我们的业务。我们继续评估“平价医疗法案”(Affordable Care Act)及其可能的废除和取代对我们业务的影响。

67

此外，自《平价医疗法案》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。例如，2011年的预算控制法案(Budget Control Act)等，创建了赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)，向国会建议削减开支的提案。赤字削减联合特别委员会 没有实现有针对性的赤字削减，这引发了立法自动削减到几个政府项目。这包括在2030年之前，除非国会采取额外行动，否则向提供者支付的医疗保险总金额将平均每财年减少2%。CARE法案于2020年3月签署成为法律，旨在为受新冠肺炎疫情影响的个人和企业提供财政支持和资源，从2020年5月1日至2020年12月31日暂停实施2%的医疗保险自动减支。最近，美国对特殊药品定价做法的立法和执法兴趣与日俱增。具体地说， 美国国会最近进行了几次调查和立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险(Medicare)下处方药的成本，审查定价与 制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划药品报销方法。例如，在联邦一级，政府2021财年的预算提案包括1350亿美元的津贴，以支持 寻求降低药品价格、增加竞争、降低成本的立法提案。自掏腰包降低患者的药品成本，并增加患者获得成本较低的仿制药和生物相似药物的机会。2020年3月10日，政府向国会提交了药品定价原则，呼吁立法，除其他外，限制联邦医疗保险D部分受益人自掏腰包药房费用，提供每月为联邦医疗保险D部分受益人设定上限的选项自掏腰包费用，并对药品涨价进行 限制。此外，政府之前发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的蓝图，其中包含增加制造商竞争的建议， 增加某些联邦医疗计划的谈判力，激励制造商降低其产品的标价，并降低消费者支付的药品的自付成本。虽然其中一些措施和其他 措施可能需要额外授权才能生效，但国会和政府都表示将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。例如，2020年7月24日，政府宣布了四项降低药品价格的行政命令，包括允许某些药品的进口，改变药房福利经理等中间人谈判药品退税的方式，以及指示将此类退税 转嫁给患者销售点折扣，并要求联邦医疗保险(Medicare)以经济上可比国家的最低价格支付某些B部分药物( 该政策的详细信息于2020年9月13日公布，并扩大了政策范围，以涵盖某些D部分药物)。总统推迟了国际药品定价令的生效日期，等待与主要制药公司的讨论。这些行政命令将如何执行，以及它们对该行业的影响仍不确定。此外，FDA最近发布了一项最终规则，从2020年11月30日起生效，执行了进口执行命令的一部分，为各州制定和提交来自加拿大的药品进口计划提供了指导。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物 产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家/地区进口和批量采购。政府有可能针对新冠肺炎疫情采取额外行动，这可能会影响我们的业务。我们无法预测 美国联邦或州医疗保健立法的未来走向，该立法旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗保健成本。这些以及法律或监管框架的任何进一步变化都会减少我们的收入或 增加我们的成本，这也可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

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我们预计，已经通过并可能在未来 采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并给我们收到的任何批准产品的价格带来额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。联邦医疗保险或其他 政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。成本控制措施或其他医疗改革的实施可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的产品 商业化。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗专业人员、顾问、 第三方付款人和客户的当前和未来关系将直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、透明度法律、医疗信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和 法规的约束。如果我们不能或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临重大处罚。

虽然我们目前没有任何产品上市，但我们当前和未来的业务可能直接或间接地通过我们的处方者、客户和第三方付款人，受各种美国联邦和州医疗保健法律和法规的约束，包括但不限于美国联邦反回扣法规、美国联邦民事和刑事虚假索赔法律以及医生支付阳光法案和法规。医疗保健提供者、医生和其他人在推荐和处方我们获得市场批准的任何产品时扮演着主要角色。这些法律可能会影响我们当前的业务运营，包括我们的临床研究活动，以及拟议的销售、 营销和教育计划，并限制财务安排的业务以及与医疗保健提供者、医生和其他方的关系，我们可以通过这些安排来营销、销售和分销我们获得 市场批准的产品。此外，我们可能受到美国联邦政府和我们开展业务所在州的患者数据隐私和安全法规的约束。最后，在我们开展业务的司法管辖区内，我们可能需要接受额外的医疗保健、法律 以及监管要求和外国监管机构的强制执行。可能影响我们运作能力的法律包括：

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美国联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人或实体明知 并故意索要、提供、收受或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或某些回扣)，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物诱使或奖励个人转介或购买、租赁、订购或推荐可全部或部分支付的任何商品、设施、物品或服务个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规；

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美国联邦虚假索赔，包括可通过举报人 行动强制执行的《虚假索赔法》和民事罚款法，除其他事项外，该法对个人或实体故意向美国联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准申请，明知而做出、使用或导致做出或使用虚假或欺诈性索赔的虚假记录或陈述，或故意做出虚假陈述的虚假记录或陈述，处以刑事和民事处罚减少或隐瞒向美国联邦政府支付资金的义务 。此外，政府可以断言，违反美国联邦反回扣法规而产生的包括物品和服务在内的索赔，就《虚假索赔法》 而言，构成虚假或欺诈性索赔；

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1996年美国联邦健康保险携带和责任法案(HIPAA)，除其他事项外，对明知和故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划，或明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的任何重大虚假陈述，施加刑事和民事责任；与美国联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解法规 或有违反该法规的具体意图即可实施违规；

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HIPAA，经2009年《卫生信息技术促进经济和临床健康法》(简称HITECH)及其实施条例修订，并经根据HITECH和《遗传信息非歧视法》对《HIPAA隐私、安全、执行和违反通知规则》的修订再次修订；对HIPAA 规则(通常称为HIPAA综合规则最终规则)进行的其他修改，该规则规定了某些义务(包括强制性合同条款)，涉及在未经受HIPAA综合规则最终约束的涵盖实体(即医疗计划、医疗信息交换所和某些医疗保健提供者)及其业务伙伴执行涉及使用或披露以下内容的某些服务的情况下，保护可单独识别的健康信息的隐私、安全和传输的某些义务，包括强制性合同条款。 受HIPAA综合规则约束的承保实体，即健康计划、医疗保健信息交换所和某些医疗保健提供者，以及他们的业务伙伴， 为他们或代表他们执行涉及使用或披露以下内容的某些服务的义务：

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美国联邦食品、药物和化妆品法案，其中包括禁止在药品、生物制品和医疗器械上掺假或贴错品牌；

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美国联邦立法通常被称为医生支付阳光法案，作为《平价医疗法案》及其实施条例的一部分颁布，该法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以报销的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医)和教学医院支付某些款项和其他价值转移有关的信息

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类似的州法律和法规，包括：州反回扣和虚假索赔法，可能适用于 我们的业务实践，包括但不限于研究、分销、销售和营销安排以及涉及任何第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔；州法律要求制药公司遵守制药行业自愿合规指南和美国联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向 医疗保健提供者和其他人支付费用要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告的州法律法规，其中要求跟踪提供给医疗保健专业人员和实体的礼物和其他薪酬以及价值 的项目；州和地方法律要求药品销售代表注册；以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律，其中许多法律彼此之间存在重大差异，而且往往不会被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化；以及

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每项法律的欧洲和其他外国法律等价物，包括详细说明与医疗保健提供者的互动和向其付款的报告要求。

确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排 符合适用的医疗法律法规将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为不符合当前或未来的法律、法规，

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涉及适用欺诈和滥用或其他医疗法律法规的机构指导或案例法。如果我们的经营被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法律法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)或其他国家或司法管辖区的类似计划之外、交还、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少、额外的报告要求和监督(如果我们受到 公司诚信协议或类似协议的约束)。终止或重组我们的业务。此外，防御 任何此类操作都可能既昂贵又耗时，并且可能需要大量的财力和人力资源。因此，即使我们成功抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到 损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括 被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外。如果发生上述任何一种情况，都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

如果不遵守当前或未来与隐私和数据保护相关的联邦、州和外国法律法规和行业标准 ，可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的运营结果和业务产生负面影响。

我们和我们的合作者以及第三方提供商可能受到联邦、州和外国数据隐私和安全法律法规的约束。 在美国，许多联邦和州法律法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法，如《联邦贸易委员会法》(Federal Trade Commission Act)第5条，对健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护进行管理，可能适用于我们的运营或我们的合作者和第三方的运营 《联邦贸易委员会法》(Federal Trade Commission Act)第5条对健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护进行管理。 在美国，许多联邦和州法律法规可能适用于我们的运营或我们的合作者和第三方的运营

在许多司法管辖区，执法行动和不遵守规定的后果正在上升。在美国，这包括 针对联邦机构和州总检察长以及立法机构和消费者保护机构颁布的规则和条例而采取的执法行动。此外，隐私权倡导者和行业团体已 定期提出，并可能在未来提出可能在法律上或合同上适用于我们的自律标准。如果我们不遵守这些安全标准，即使没有客户信息泄露，我们也可能招致巨额罚款 或成本大幅增加。许多州立法机构已经通过了监管企业在线运营方式的立法，包括与隐私、数据安全和数据泄露相关的措施。所有50个州的法律都要求 企业向因数据泄露而泄露个人身份信息的客户发出通知。这些法律并不一致，如果发生大范围的数据泄露，遵守这些法律的代价是高昂的。各州也在 不断修改现行法律，要求注意频繁变化的监管要求。此外，加利福尼亚州最近颁布了加州消费者隐私法(CCPA)，该法案于2020年1月生效。CCPA赋予加州居民更多的权利来访问和删除他们的个人信息，选择不共享某些个人信息，并接收有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对预计会增加数据泄露诉讼的数据泄露行为的私人诉权。目前，我们不收集加州居民的个人数据，但我们应该开始这样做吗？, CCPA将对我们的业务施加新的繁重的隐私合规义务，并将增加潜在罚款和集体诉讼的新风险。

外国数据保护法，包括欧盟一般数据保护条例(GDPR)，也可能适用于在美国以外获得的与健康相关的和 其他个人信息。2018年生效的GDPR在欧盟引入了新的数据保护要求，以及对不合规公司的潜在罚款，最高可达2000万欧元或全球年收入的4%。该条例对收集、使用和披露个人信息提出了许多新的要求，包括

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更严格的关于同意和必须与数据主体共享其个人信息如何使用的信息的要求，向监管机构和 受影响的个人通报个人数据违规行为的义务，广泛的新的内部隐私治理义务，以及履行个人在其个人信息方面扩大的权利(例如，访问、更正和删除其数据的权利)的义务 。在其他要求中，GDPR监管将受GDPR约束的个人数据转移到尚未被发现为此类个人数据提供足够保护的第三国(包括美国)，欧盟和美国之间现有转移机制的有效性和持久性仍不确定。例如，2016年，欧盟和美国同意了从欧盟向美国传输数据的传输框架，称为隐私盾牌，但隐私盾牌于2020年7月被欧盟法院宣布无效。目前，我们认为我们不受GDPR的约束，但如果这一变化，GDPR将增加我们在处理的 个人数据方面的责任和潜在责任，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守新的欧盟数据保护规则。

遵守美国和外国的数据保护法律和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务， 限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。如果我们或我们的合作者和第三方提供商未能遵守美国和外国的数据保护法律和 法规，可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的运营结果和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获取信息的临床试验 受试者，以及与我们共享此信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权、未能遵守数据保护法或违反了我们的合同义务，即使我们被认定不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，可能会导致负面宣传，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与我们的知识产权相关的风险

如果我们不能为我们的候选产品 和技术获得、维护、保护和执行足够的专利和其他知识产权，或者如果获得的专利和其他知识产权的范围不够广泛，我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。

我们的成功在很大程度上取决于我们以及任何许可方和合作者获取、维护、保护和 执行与我们的候选产品和技术有关的专利和其他知识产权的能力，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人知识产权的情况下运营我们的业务的能力。截至2021年2月28日，我们只有两项已颁发的专利，尽管我们还有超过15项待决的美国专利申请、超过15项待决的专利合作条约(PCT)专利申请和40多项待决的外国专利申请 。

专利诉讼过程是不确定的、昂贵的和耗时的。我们和我们当前或未来的许可人、 被许可人或合作者可能无法以合理成本或及时准备、提交和起诉所有必要或理想的专利申请。我们或我们的许可人也可能无法及时识别我们研发成果的可申请专利的方面，从而无法获得专利保护，或者未能在竞争对手或其他第三方 提交涵盖类似的独立开发发明的专利申请或发布信息披露之前，提交涵盖开发和商业化活动中的发明的专利申请。此类竞争对手或其他第三方的专利申请可能会对我们获得专利 保护的能力构成障碍，或限制我们可能获得的专利保护范围。尽管我们与可以访问 我们研发成果的机密或可专利方面的各方(如我们的员工、合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方)签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利 申请之前披露此类成果，从而危及我们在某些司法管辖区寻求专利保护的能力。此外，科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，而美国和其他司法管辖区的专利申请通常不会落后于实际发现。

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发布至提交后18个月，或者在某些情况下根本不发布。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个构思在我们拥有的或 许可专利或未决专利申请中要求保护的发明，或者是第一个为此类发明申请专利保护的人。

生物技术和制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，是许多诉讼的主题。因此，我们和我们 当前或未来许可人的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是不确定的。我们和我们的许可方待决和未来的专利申请可能不会成熟为专利，也不会导致已颁发的专利保护我们的技术或候选产品(全部或部分)，或者实际上将其他公司排除在将竞争技术和候选产品商业化之外。专利审查过程可能要求我们或我们的许可人缩小我们未决和未来专利申请的权利要求范围 ，因此，即使此类专利申请作为专利颁发，它们也不能以能够为我们提供任何有意义的保护、防止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发放。我们和我们的许可人不能针对实践此类申请中声明的技术的第三方强制执行专利申请，除非且直到专利从此类申请中颁发，然后仅 所发布的声明涵盖此类技术。我们持有或许可的任何专利都可能被第三方挑战、缩小范围、规避或无效。因此，我们不知道我们的候选产品中是否有 将受到有效和可强制执行的专利的保护或继续受到保护。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。上述任何一项都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

我们为候选产品和技术获得的专利保护可能会受到挑战，或者不足以为我们提供任何竞争优势 。

即使我们拥有的专利申请作为专利颁发，任何此类专利的颁发也不能就其发明性、范围、有效性或可执行性 确定，此类专利可能会受到挑战、无效、缩小或认定为不可强制执行，包括在美国和国外的法院或专利局，或被规避。我们可能需要 将现有技术提交给美国专利商标局(USPTO)、联邦法院或同等的外国机构，或参与反对、派生、撤销、 复审、授权后和各方间审查或干扰程序，或其他类似程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。在 任何此类提交、诉讼或诉讼中做出不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并在不向我们付款的情况下直接与我们竞争，或者导致我们 无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，我们或我们的许可人之一可能不得不参与美国专利商标局宣布的干扰或派生程序，以确定发明的优先权或 所有权，或参与授予后的质疑程序，例如在外国专利局的异议，挑战发明优先权或其他可专利性特征。此类诉讼和任何其他专利挑战可能导致 专利权的丧失、排他性的丧失、优先权的丧失或专利主张的缩小、无效或不可执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力 ，或者限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，此类程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。此外，可能会公布与上述任何程序有关的听证会、动议或其他事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会 导致我们普通股的股价下跌。上述任何一项都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

此外，我们拥有或授权的一些专利和专利申请是，并且可能在未来 与第三方共同拥有。如果我们无法获得任何此类共同所有人在此类专利或专利申请中的独家许可，这些共同所有人可能会将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，这些第三方可以营销竞争产品和技术。此外，我们可能需要任何此类共同所有人的合作，以便向第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。

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我们对第三方的依赖要求我们共享我们的商业秘密，这增加了 竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被盗用或泄露的可能性。

因为我们依赖第三方 来发现、开发和制造我们的候选产品，所以我们有时必须与他们分享其某些商业秘密。我们寻求通过在 开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订包含保密条款的协议 ，包括保密协议、材料转让协议、协作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常会限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。尽管与第三方达成了这些协议，但共享 商业秘密和其他机密信息会增加此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入他人的技术或被披露或使用违反这些协议的风险。 鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的技术诀窍和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露可能会损害我们的竞争 地位，并可能损害我们的业务。

此外，这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议、独立开发或由我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密 。竞争对手发现我们的商业机密可能会削弱我们的竞争地位 并对我们的业务产生不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼 ，这可能是昂贵、耗时且不成功的，如果受到挑战，涉及我们的技术和候选产品的已颁发专利可能会被发现无效或无法强制执行。

竞争对手和其他第三方可能会侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们颁发的专利或其他知识产权或我们许可方的 专利或其他知识产权。此外，我们的专利或许可人的专利可能会涉及发明权或优先权纠纷。我们未决的专利申请不能针对实践此类申请中要求的技术的第三方执行 ，除非且直到专利从此类申请颁发。为了反击侵权或其他未经授权的使用，我们可能会被要求提交侵权索赔，这可能既昂贵又耗时 。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利，或者我们的专利是无效的或不可强制执行的。在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项专利全部或部分无效或不可执行，狭义地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利不涵盖该技术为理由拒绝阻止另一方使用该技术。 在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，或者以我们的专利不涵盖该技术为理由拒绝阻止对方使用争议技术。任何诉讼程序中的不利结果都可能使我们拥有或许可的一项或多项专利面临无效、无法强制执行、解释狭隘或解释方式不会阻止 竞争对手进入市场的风险。此外，我们可能会觉得对某些第三者强制执行我们的知识产权是不切实际或不可取的。

在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉是司空见惯的。有效性质疑的理由 可能是据称未能满足若干法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、无法启用或书面描述不充分。不可强制执行的理由 可能是声称与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒了相关信息或在起诉过程中做出了误导性的陈述。第三方也可以向美国专利商标局或同等的异物提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。潜在的诉讼程序包括复审、授予后复审、当事各方之间的复审、干预诉讼、派生诉讼和外国法域的 等同诉讼(例如反对诉讼)。此类诉讼可能导致撤销、取消或修改我们的专利，使其不再涵盖我们的技术或我们可能开发的任何候选产品 。这个

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法律声明无效和不可执行后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有我们和专利审查员在起诉期间不知道的无效 现有技术。如果被告以无效或不可强制执行的法律主张胜诉，我们将至少部分甚至全部失去对无效或不可强制执行的专利所涵盖的 适用产品候选或技术的专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性的损害。

由第三方引起或由我们提起或由USPTO宣布的干扰或派生程序可能对于确定与我们的专利或专利申请有关的发明的所有权或优先权 是必要的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。此类许可证可能 不按商业合理条款提供，或者根本不提供，或者可能是非独家的。如果我们无法获得并维护此类许可证，我们可能需要停止我们可能开发的一个或多个候选产品的开发、制造和 商业化。此外，如果我们或我们的许可人在我们或他们面临的任何发明纠纷中失败，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如 我们拥有的或许可内的专利的独家所有权或独家使用权。失去排他性或缩小我们拥有和许可的专利主张可能会限制我们阻止他人 使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果或前景造成重大不利影响。即使我们在上述任何纠纷中取得成功，也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。此外，由于与知识产权诉讼相关的大量发现要求， 在此类诉讼或诉讼过程中，我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。

此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他 资源来充分开展此类诉讼或诉讼。我们的大多数竞争对手都比我们大，拥有比我们多得多的资源。因此，他们比我们更有可能承担复杂的专利诉讼或 诉讼的费用，因为他们拥有更多的财力和更成熟、更发达的知识产权组合。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯、挪用或 以其他方式侵犯我们的知识产权。即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致巨额成本和管理资源转移，这可能会损害我们的业务 。此外，与诉讼相关的不确定性可能会影响我们筹集必要资金以继续我们的临床试验、继续我们的内部研究计划或 获得许可所需的技术或其他候选产品的能力。也可能会公布听证会的结果、动议或其他临时程序或事态发展。如果证券分析师或 投资者认为这些结果是负面的，可能会导致我们普通股的股价下跌。上述任何事件都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在全球所有 国家/地区对我们的候选产品申请、起诉、维护、辩护和执行专利和其他知识产权的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家/地区的知识产权范围可能不如美国。因此，我们可能会选择不寻求在某些司法管辖区保护我们的知识产权 ，这可能会使我们无法求助于阻止竞争产品在这些司法管辖区制造或商业化。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们未获得专利保护或其他知识产权的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品

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并可能向我们拥有专利或其他知识产权保护的地区出口其他侵权、挪用或违规产品，但执法权不如美国那么强 。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。 一些国家的法律制度不支持专利和其他知识产权的强制执行，这可能会使我们很难阻止侵犯、挪用或其他侵犯我们知识产权的行为 。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权的诉讼可能会导致巨额成本，将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效 或狭义解释的风险，我们的专利申请可能会面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，并且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有 商业意义。

包括欧盟国家、印度、日本和中国在内的许多国家都有强制许可法 ，根据这些法律，专利权人在特定情况下可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家， 如果专利被侵犯或如果我们被迫向第三方授予许可，我们的补救措施可能有限，这可能会大幅降低这些专利的价值。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们在世界各地实施知识产权的 努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势，这可能会对我们的业务、财务状况 、运营结果和前景产生不利影响。

我们可能无法识别相关的第三方专利或待处理的专利申请，或者可能错误地 解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生不利影响。

我们正在竞争激烈的领域开发某些候选产品，不能保证我们可能 进行的任何专利搜索或分析(包括识别相关专利或未决专利申请、专利权利要求的范围或相关专利的到期时间)是完整或彻底的，也不能确定我们已经识别了美国和国外的每一个与我们候选产品商业化相关或可能相关或必要的 第三方专利和未决专利申请。例如，在2000年11月29日之前提交的美国专利申请，以及在该日期之后提交的某些美国专利申请，在专利发布之前不会在美国境外提交，这些申请都是保密的。美国和其他地方的专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月 公布，这种最早的申请日期通常被称为优先权日期。因此，在我们不知情的情况下，涵盖我们候选产品的专利或未决专利申请可能已经或可能在未来由第三方提交。此外，已公布的专利和待处理的专利申请可能会在以后进行修改，以涵盖我们的候选产品或 我们候选产品的制造或使用，但受某些限制的限制，这些修改可能会覆盖我们的候选产品或 我们候选产品的制造或使用。专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决专利申请的相关性或范围的解释可能是不正确的, 这可能会对我们推销候选产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的候选产品不在第三方专利或未决的 专利申请范围内，或者可能会错误地预测第三方的未决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对我们认为相关的任何美国或国外专利的到期日期的确定可能是 不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。我们未能识别并正确解释相关专利或未决专利申请，可能会对我们开发和营销候选产品的能力产生负面影响。

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如果我们不能识别或正确解释相关专利或未决专利申请 ，或者如果我们无法获得相关专利或未决专利申请的许可，我们可能会受到侵权索赔。我们不能保证能够成功解决或以其他方式解决此类侵权索赔 。如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付损害赔偿金(可能包括未来的版税，这可能是重大的)外，我们可能会被暂时或永久禁止将我们的任何 候选产品商业化，这些产品被认为是侵权的。如果可能的话，我们还可能被迫重新设计候选产品，这样我们就不再侵犯第三方的知识产权。任何这些事件，即使我们最终 获胜，也可能需要我们转移大量的财务和管理资源，否则我们将能够投入到我们的业务中，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

如果我们无法以合理的商业条款从第三方获得许可，或未能履行此类协议规定的义务， 我们的业务可能会受到损害。

我们可能需要使用第三方的专利或其他专有技术将我们的产品 商业化，在这种情况下，我们需要从这些第三方获得许可或所有权。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多老牌公司 可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。由于规模、资本资源或更强的 临床开发和商业化能力，这些老牌公司可能比我们更具竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。如果我们无法许可或获取此类知识产权或技术， 或者如果我们被迫以不利条款许可此类知识产权或技术，我们的业务可能会受到实质性损害。如果我们无法获得必要的许可，我们可能无法 开发或商业化受影响的候选产品，或者开发、制造或商业化的成本可能会大幅增加，这可能会对我们的业务造成实质性损害，而拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令，或者，对于我们的销售，我们有义务支付版税和/或其他形式的赔偿。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术。

如果我们 未能履行我们在未来任何许可协议下的义务，这些交易对手可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或商业化，或可能被迫 停止开发、制造或营销这些协议涵盖的任何产品，或者可能面临此类协议下的其他处罚。这种情况可能会对根据 任何此类协议开发的候选产品的价值产生重大负面影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，导致我们失去 这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利，或者阻碍、延迟或禁止依赖此类协议的一个或多个候选产品的进一步开发或商业化。如果我们失去许可知识产权的 权利，如果获得批准，我们可能无法继续开发或商业化我们的候选产品。如果我们违反任何协议，将使用、开发和商业化权利 授权给我们的候选产品或来自第三方的技术，或者在某些情况下，我们无法在某些开发截止日期前完成开发，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然有效期通常为自其在美国最早的非临时申请日期起20年 。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利 ，一旦候选产品的专利有效期过期，我们也可能对竞争持开放态度

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来自竞争对手的产品，包括仿制药。考虑到新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类 候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品 商业化。

根据FDA对我们产品的上市批准的时间、期限和条件 我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称《哈奇-瓦克斯曼修正案》)获得有限的专利期延长，而我们的一项或多项外国 专利可能有资格根据类似的法律(例如在欧盟)获得专利期限延长。在美国，《哈奇-瓦克斯曼修正案》允许涵盖经批准产品的专利最多延长五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿，前提是满足其他要求。但是，不能保证FDA、USPTO或任何可比的外国监管机构或 国家专利局会全部或部分批准此类延期，任何可用延期的长度可能会因多种因素而异。例如，如果我们未能在 测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能得不到延期。此外，延期的长度可能比我们要求的少 。每个批准的产品只能延长一项专利，延长的总专利期从批准之日起不能超过14年，只有涉及批准的药物、使用方法或制造方法的权利要求才能延长。如果我们无法获得专利期延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们可以对适用的候选产品行使专利权的期限将缩短 , 我们的竞争对手可能会更快地获得批准，将竞争对手的产品推向市场。因此，我们来自适用产品的收入可能会减少。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和试验方面的投资 ，参考我们的临床和临床前数据，比其他情况下更早推出他们的产品，我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利的 影响。

专利法的修改可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

在制药行业获得和执行专利本身就是不确定的，部分原因是专利法的持续变化 。根据国会、联邦法院、美国专利商标局和其他司法管辖区的同等机构的决定，管理专利的法律法规及其解释可能会以不可预测的方式发生变化， 可能会削弱我们和我们的许可人或合作者获得新专利或强制执行现有或未来专利的能力。例如，近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，这些案件被解读为在某些情况下缩小了专利保护范围或削弱了专利所有者的权利。因此，我们和我们的许可方或合作者在未来获得 专利的能力存在更大的不确定性，而且一旦获得专利的价值也存在不确定性。

最近的专利改革立法可能会 增加围绕我们和我们的许可人或合作者专利申请的起诉，以及我们或我们的许可人或合作者颁发的专利的强制执行或辩护的不确定性和成本。假设 在2013年3月之前，在美国，首先发明所要求的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。 2013年3月之后，根据2011年9月颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith Act)，美国过渡到第一个发明人到申请制，在假设满足其他关于专利性的要求的情况下， 第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否最先发明所要求的发明。Leahy-Smith法案还包括一些重大变化，这些变化 会影响

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专利申请的起诉方式也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交现有技术，以及通过美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查、当事各方之间的审查和派生程序)来攻击专利有效性的额外 程序。美国专利商标局最近制定了新的法规和程序来管理《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)的管理，以及与《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一次修改Inventor到文件 供应。因此，尚不清楚莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。但是，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加起诉我们或我们的许可人专利申请的不确定性和成本 ，以及执行或保护我们或我们的许可人已颁发的专利，所有这些都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求 ，如果我们不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利和某些待决专利申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用 需要在专利有效期内分几个阶段向美国专利商标局或外国专利代理机构支付。在某些情况下，我们依赖我们的许可方来支付这些费用。美国专利商标局和各种外国专利代理机构还 要求在专利申请和起诉过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似要求。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括未在规定期限内回复官方通信、未支付费用以及未正确合法化和提交正式文件。虽然在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来补救，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请不可撤销地放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的部分或全部专利权丧失。如果我们或我们的许可方或协作者未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们的 竞争对手可能会以类似或相同的产品或技术进入市场，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权 ，其结果将是不确定的，并可能对我们业务的成功产生负面影响。

我们的商业成功 取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品以及使用我们的专有技术的能力，而不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权 和其他专有权利。在生物技术和制药行业有相当多的知识产权诉讼。我们可能会成为美国专利商标局、联邦法院或同等外国机构关于我们候选产品和技术知识产权的未来对抗诉讼或诉讼 的一方或受到威胁，这些诉讼包括重新审查、干预、授权后审查、各方间审查或派生程序或其他 类似诉讼。在我们正在开发产品的领域中，存在大量美国和外国颁发的专利以及第三方拥有的未决专利申请 候选产品。如果这些专利中的任何一项被主张对我们不利，我们相信我们将对任何此类诉讼提供抗辩，包括此类专利无效、我们的候选产品没有侵犯此类专利，或者 我们将能够用替代的、非侵权的技术替换此类技术。但是，如果针对我们主张任何此类专利，并且我们对此类主张的辩护不成功，并且 此类替代技术不可用，或者在技术或商业上不可用，除非我们获得此类专利的许可，否则我们可能要承担损害赔偿责任，如果我们被发现故意侵犯此类专利，损害赔偿金额可能很大，包括三倍的损害赔偿和律师费。 如果我们被发现故意侵犯此类专利，我们将承担损害赔偿责任。 如果我们被发现故意侵犯此类专利，我们将承担损害赔偿责任，包括三倍的损害赔偿金和律师费。, 我们可能会被禁止将任何最终被认定侵犯了这些专利的候选产品商业化。未来任何与这些专利相关的潜在法律诉讼都可能导致 我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和

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管理人员脱离了他们的正常职责。如果我们在对这些专利的挑战中失败，并成为诉讼对象，或无法以 商业合理条款获得有关这些专利的许可，可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不管其是非曲直 。即使我们认为第三方知识产权主张没有法律依据，也不能保证法院在侵权、有效性、可执行性或优先权问题上会对我们有利。有管辖权的法院可以裁定针对我们主张的第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将我们可能开发的任何候选产品以及主张的第三方专利涵盖的任何其他候选产品或技术进行商业化的能力产生重大负面影响。 为了成功地在联邦法院挑战任何这样的美国专利的有效性，我们需要克服有效性的推定。由于这一负担很重 要求我们就任何此类美国专利主张的无效性提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。如果我们被发现侵犯、 挪用或以其他方式侵犯了第三方的知识产权，而我们未能成功证明此类权利是无效或不可强制执行的，我们可能需要获得该第三方的许可，才能 继续开发和营销我们的产品和技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够使用向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫，包括法庭命令, 停止将侵权技术或候选产品商业化。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营。如果针对我们的侵权索赔成功 ，我们可能需要支付巨额损害赔偿，包括三倍的损害赔偿金和故意侵权的律师费、支付版税和其他费用、重新设计我们的侵权药物或从第三方获得一个或多个许可证 ，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务产生类似的负面影响。 上述任何事件都会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们可能会受到第三方 的索赔，这些索赔声称我们或我们的员工侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多员工以前受雇于其他生物技术或制药公司。尽管我们努力确保我们的 员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些个人可能会被要求使用或披露任何此类个人的前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。

此外，我们或我们的许可人可能会要求前员工、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们 拥有或许可的专利或其他知识产权中拥有权益。虽然我们的政策是要求可能参与知识产权开发 的我们的员工和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法成功地与实际上构思、开发或简化为实践 我们视为自己的知识产权的每一方签订此类协议。我们和他们的转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能向我们提出的索赔辩护，以确定我们视为知识产权的所有权 。

如果我们不能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔提起诉讼，诉讼也可能导致巨额成本，推迟我们候选产品的开发，并 分散管理层的注意力。上述任何事件都会损害我们的业务、财务状况、经营结果和前景。

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知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的 人员的正常职责。

即使解决方案对我们有利，但与 知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证结果、 动议或其他临时程序或事态发展，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能会 大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来充分开展此类诉讼 或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政资源。发起和 继续进行专利诉讼或其他诉讼所产生的不确定性可能会影响我们在市场上的竞争能力，包括影响我们筹集继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、 从第三方获得必要技术许可或达成开发合作以帮助我们将候选产品商业化(如果获得批准)的能力。上述任何事件都会损害我们的业务、财务状况、 运营结果和前景。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位将受到 损害。

我们依靠商业秘密和包含保密义务的协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有信息，并保持我们的竞争地位。关于我们的研发计划，我们认为商业秘密和 诀窍是我们知识产权的重要来源之一，包括我们对某些药物输送技术和药物结合的广博知识。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议 ，例如我们的员工、合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问 签订保密和发明或专利转让协议。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方签订了此类协议。尽管做出了这些努力，但任何一方 都可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或盗用交易机密的声明是困难、昂贵和耗时的，而且结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的, 我们没有权利阻止他们利用这些技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。

我们可能无法保护 并强制执行我们的商标和商号，也无法在我们感兴趣的市场建立知名度，从而损害我们的竞争地位。

我们打算依靠注册权利和普通法权利来保护我们的商标。我们已申请在美国专利商标局和某些其他国家注册我们的某些商标，未来可能会寻求在美国或其他国家注册更多商标。我们当前和未来的商标申请可能不会被及时或根本不允许注册，我们的 注册商标可能不会得到维护或强制执行。此外，我们拥有的注册或未注册商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避、宣布通用、失效或被认定为侵犯或 稀释其他商标。我们可能无法保护我们在这些商标和商品名称上的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。在 中

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此外，第三方已经并可能在未来申请注册与我们的商标相似或相同的商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力， 可能导致市场混乱。如果他们成功注册或开发了此类商标的普通法权利，而我们未能成功挑战此类权利，我们可能无法使用这些商标来提升我们的技术、产品或服务的品牌认知度 。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们注册或未注册的商标或商号的变体 。

在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局或外国司法管辖区 类似机构对我们商标注册提出的反对意见。虽然我们会有机会回应这些反对意见，但我们可能无法克服这些反对意见。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似 机构中，第三方有机会反对未决的商标申请和/或寻求注销注册商标。未来可能会对我们的商标申请或注册提起反对或撤销诉讼 ，我们的商标申请或注册可能在此类诉讼中失效。此外，第三方可能会先在某些国家/地区申请我们的商标。如果他们成功注册了 此类商标，而我们未能成功挑战此类第三方权利，我们可能无法使用这些商标在这些国家/地区营销我们的产品。如果我们不能确保我们的商标获得注册，我们在针对第三方执行这些注册时可能会遇到比其他情况下更多的 困难。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，这可能会对我们的 业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权 具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

•

其他人可能能够制造与我们可能开发或利用类似 技术的任何候选产品相似的产品，但这些产品不在我们现在或将来拥有或许可的专利的权利要求范围内；

•

我们，或我们当前或未来的许可人，可能不是第一个做出我们现在或将来拥有或许可的 已颁发专利或未决专利申请所涵盖的发明的公司；

•

我们，或我们当前或未来的许可人，可能不是第一个提交涵盖我们或他们的某些发明的专利申请的公司；

•

其他公司可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不会 侵犯我们拥有或许可的知识产权；

•

我们正在处理的拥有或许可的专利申请或我们在未来可能拥有或许可的专利申请可能不会导致颁发专利；

•

我们拥有权利的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行，包括由于其他人的法律挑战 ；

•

我们的竞争对手可能会根据FDA相关的安全港专利侵权豁免在美国和/或我们没有专利权的国家开展研发活动，然后利用从此类活动中学到的信息开发有竞争力的产品，在我们的 主要商业市场销售；

•

我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；

•

他人的专利或正在申请的专利可能会损害我们的业务；以及

•

我们可能会选择不申请专利以保护某些商业秘密或专有技术，然后第三方可能会提交涵盖此类知识产权的专利。

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如果发生任何此类事件，都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景 。

与我们的业务运营、员工事务和管理增长相关的风险

我们的业务、运营和临床开发计划以及时间表和供应链可能会受到健康流行病(包括持续的新冠肺炎大流行)对我们或与我们有业务往来的第三方(包括我们的CMO、CRO、托运人和其他人)进行的制造、临床试验和其他业务活动的影响 。

我们的业务可能会受到卫生流行病的不利影响，无论我们在哪里设有临床试验点或其他业务 运营。此外，卫生流行病可能会对我们所依赖的CMO、CRO和其他第三方的运作造成重大干扰。例如，新冠肺炎疫情给世界各地的公共卫生和经济带来了巨大的挑战，影响着员工、患者、社区和企业运营，也影响着美国的经济和金融市场。很多地理区域已经，或者未来 可能会实施，-就地避难所控制新冠肺炎传播的命令、隔离或类似的命令或限制。 我们的总部位于纽约、纽约和加利福尼亚州旧金山地区，目前我们已经对所有员工实施了在家工作的政策。行政命令和我们在家工作政策的影响可能会 负面影响生产力，扰乱我们的业务，并推迟我们的临床计划和时间表，其程度部分取决于限制的长度和严重程度，以及我们在正常过程中开展业务的能力受到的其他限制 。这些以及类似的、可能更严重的运营中断可能会对我们的业务、运营业绩和财务状况产生负面影响。

我们在临床试验中使用的产品依赖于全球供应链，如果获得监管部门的批准，还将 用于商业化。隔离，就地避难所以及类似的政府命令，或者预期可能会发生此类命令、关闭或其他限制， 无论是与新冠肺炎还是其他传染病有关，都可能影响美国和其他国家/地区的第三方制造工厂的人员，或者材料或用品的可用性或成本， 这可能会扰乱我们的供应链，或者我们招募患者参加临床试验或进行临床试验的能力。此外，运输公司和运输枢纽的关闭可能会对我们的临床开发和未来的任何商业化时间表产生重大影响。

如果我们与供应商或其他供应商的关系因新冠肺炎疫情或其他卫生流行病而终止或缩减，我们可能无法与替代供应商或供应商达成安排，或以商业合理的条款或及时这样做。更换或添加 其他供应商或供应商涉及大量成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的供应商或供应商开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，通常会出现延迟，这可能会 对我们满足所需临床开发和任何未来商业化时间表的能力产生不利影响。尽管我们谨慎地管理与供应商和供应商的关系，但不能保证我们在未来不会遇到 挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。见风险因素？与我们对第三方的依赖有关的风险。

此外，我们的临床试验可能会受到新冠肺炎大流行的影响。未来，临床站点启动和患者登记可能会延迟，原因是医院资源优先用于新冠肺炎疫情，或者患者对在大流行期间参与临床试验的担忧，以及临床站点所在国家的国家政府实施的公共卫生措施。 临床站点启动和患者登记可能会被推迟，原因是医院资源对新冠肺炎大流行的优先顺序，或者患者对在大流行期间参与临床试验的担忧，以及临床站点所在国家政府实施的公共卫生措施。如果隔离阻碍患者移动或中断医疗服务，则某些患者可能难以遵循临床试验方案的某些方面。同样，如果我们无法成功招募和留住患者、首席研究人员和现场工作人员，而作为医疗保健提供者，他们可能已经增加了对新冠肺炎的风险敞口，或者遭受了机构、市或州政府的额外限制，则可能会对我们的临床试验运营产生不利影响。

新冠肺炎的蔓延还导致了全球资本市场的混乱和波动，这 增加了获得资本的成本，并对其产生了不利影响，并增加了经济的不确定性。交易

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由于新冠肺炎的影响，其他生物制药公司的普通股价格有时会出现很大的波动。就新冠肺炎疫情对我们的业务、财务业绩和普通股价值产生不利影响的程度而言，它还可能影响我们获得资本的能力，这可能会在未来对我们的流动性产生负面影响。

新冠肺炎的全球大流行持续快速演变。新冠肺炎大流行或类似的卫生流行病的最终影响高度不确定，可能会发生变化。我们还不知道对我们的业务、我们的临床试验、医疗保健系统或整个全球经济的潜在延迟或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的运营产生实质性影响，我们将继续密切关注新冠肺炎的情况。

我们未来的成功取决于我们能否留住洪博士和我们的其他关键员工、顾问和顾问，以及吸引、留住和 激励合格人员的能力。

我们高度依赖洪博士和我们的高管以及我们科学和临床团队的其他成员的管理、研发、临床、财务和 业务发展方面的专业知识。虽然我们与我们的每一位高管都有聘书，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系 。我们不为我们的任何高管或员工提供关键人员保险。

招聘和留住合格的科学和临床人员，如果我们的产品成功获得市场批准， 候选人、销售和营销人员是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重 损害我们成功实施业务战略的能力。

特别是，鉴于洪博士在发现我们目前的所有候选产品、我们正在进行的发现活动和开发计划、招聘我们的其他高管和关键员工以及我们战略和运营的所有其他方面所发挥的核心作用，我们认为无论出于何种原因失去洪博士的服务都将严重损害我们的业务和前景。更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化所需的技能和经验的人员数量有限。

我们行业招聘合格人员的竞争非常激烈，考虑到众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些关键 人员。此外，如果我们从竞争对手那里雇佣人员，我们可能会受到指控，称他们受到了 不当征集，或者他们泄露了专有或其他机密信息，或者他们的前雇主拥有他们的研究成果。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们还依赖顾问和顾问(包括科学和临床顾问)来帮助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和 顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才 ，我们实施增长战略的能力将受到限制，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们预计将扩展我们的开发和监管能力，并可能实施销售、营销和分销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2021年2月28日，我们 共有36名员工。随着我们临床前和临床开发的进展，我们希望我们的员工数量和业务范围都会有所增长，特别是在

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研究、临床运营、法规事务、一般和行政领域，如果我们的任何候选产品获得市场批准，则还包括销售、营销和分销。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财力 有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。 我们业务的扩张可能会导致巨额成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO和供应商可能从事不当行为或 其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO 和供应商可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或未经授权的活动，这些行为或未经授权的活动违反了(1)FDA、EMA、MHRA和其他类似监管机构的法律和法规，包括那些要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律，(2)制造标准，(3)联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他美国和国外的医疗保健法律法规，以及(4)要求真实、完整和准确报告财务信息或特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、 折扣、营销和促销、销售佣金、客户奖励计划和其他业务安排。这些各方的不当行为还可能涉及不当使用个人识别信息，包括在临床试验过程中获得的信息 ，在我们的临床前研究或临床试验中制造欺诈性数据，或非法挪用候选产品，这可能导致监管制裁并严重损害我们的声誉。

我们打算采用商业行为和道德规范，但并不总是能够识别和阻止员工和 其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼的影响，这些调查或行动或诉讼是由于 未能遵守此类法律或法规而引起的。此外，我们还面临这样的风险，即某人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼， 而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、 返还、监禁、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害以及我们业务的延迟、减少、终止或重组。

国际业务可能使我们面临与在美国境外开展业务相关的业务、监管、政治、运营、财务、定价和报销风险。

我们的业务将面临与开展国际业务相关的风险。 我们的一些供应商、行业合作伙伴和临床研究中心位于美国境外。此外，我们的业务战略包含潜在的国际扩张，因为我们寻求在美国以外的患者群体中获得监管部门的批准，并将我们的 候选产品商业化。如果获得批准，我们可能会聘请销售代表并在美国境外开展医患协会外展活动。在国际上开展业务涉及许多 风险，包括但不限于：

•

多项相互冲突和不断变化的法律法规，如隐私法规、税法、进出口限制、就业法、监管要求和其他政府批准、许可和许可证；

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•

我们未能获得并保持在不同国家使用我们产品的监管批准；

•

国外临床试验数据被其他国家主管部门拒绝或合格的；

•

影响国外原材料供应或制造能力的任何事件(包括持续的新冠肺炎疫情可能导致的事件)导致临床试验材料供应延迟或中断；

•

其他可能相关的第三方专利和其他知识产权；

•

获取、维护、保护和执行我们的知识产权的复杂性和困难；

•

驻外业务人员配备和管理困难；

•

与管理多个付款人报销制度、政府付款人或患者自付系统相关的复杂性；

•

我们打入国际市场的能力有限；

•

财务风险，如较长的付款周期，难以收回应收账款，当地 和地区性金融危机对我们候选产品的需求和付款的影响，以及面临外币汇率波动的风险；

•

自然灾害，政治和经济不稳定，包括战争，恐怖主义和政治动乱，疾病的爆发，包括新冠肺炎和相关就地避难所订单、旅行、社会隔离和检疫政策、抵制、削减贸易和其他商业限制；

•

某些费用，包括差旅、翻译和保险等费用；以及

•

与反腐败合规和记录保存相关的监管和合规风险，这些风险可能属于 美国《反海外腐败法》、其会计条款或反贿赂条款或其他国家/地区反腐败或反贿赂法律条款的权限范围。

这些因素中的任何一个都可能损害我们未来的国际扩张和运营，从而损害我们的运营结果。

我们的内部计算机系统或我们的CRO或其他承包商或顾问使用的计算机系统可能会出现故障或遭遇安全漏洞或其他 未经授权或不当访问。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们 CRO和我们所依赖的其他第三方的计算机系统仍容易受到隐私和信息安全事件的影响，例如数据泄露、计算机病毒和未经授权的访问、恶意软件、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争和 电信、电气故障、网络攻击或互联网上的网络入侵、电子邮件附件、组织内部人员或有权访问组织内部系统的人员。安全漏洞或 中断的风险，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子，通常都随着来自世界各地 的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加而增加。虽然据我们所知，到目前为止我们还没有遇到任何此类重大系统故障或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营出现重大 中断。例如，已完成、正在进行或未来的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本 。同样，我们依赖第三方生产我们的候选产品并进行临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响 。

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未经授权披露敏感或机密数据(包括个人身份信息)，无论是通过破坏计算机系统、系统故障、员工疏忽、欺诈或挪用或其他方式，还是未经授权访问或通过我们的信息系统和网络(无论是我们的员工还是第三方)，都可能导致负面宣传、法律责任和对我们的声誉造成损害。未经授权披露个人身份信息还可能使我们在全球范围内因违反数据隐私法律法规而受到制裁。 如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，我们候选产品的进一步开发可能会延迟 。

随着我们越来越依赖信息技术进行运营，网络事件(包括蓄意攻击和试图未经授权访问计算机系统和网络)的频率和复杂性可能会增加。这些威胁对我们的系统和网络安全、 保密性以及我们数据的可用性和完整性构成风险，这些风险既适用于我们，也适用于我们依赖其系统开展业务的第三方。由于用于获取未经授权的访问、禁用或 降级服务或破坏系统的技术经常变化，而且通常在针对目标启动之前无法识别，因此我们和我们的合作伙伴可能无法预见这些技术或实施足够的预防措施。此外，我们 无法控制我们的云和服务提供商(包括代表我们收集、处理和存储个人数据的任何第三方供应商)的设施或技术的运行。我们的系统、服务器和平台以及 我们的服务提供商的系统、服务器和平台可能容易受到我们或他们的安全措施检测不到的计算机病毒或物理或电子入侵的攻击。能够规避此类安全措施的个人可能 盗用我们的机密或专有信息、扰乱我们的运营、损坏我们的计算机或以其他方式损害我们的声誉和业务。我们可能需要花费大量资源和进行大量资本投资，以保护 免受安全漏洞的影响，或减轻任何此类漏洞的影响。不能保证我们或我们的第三方提供商将成功阻止网络攻击或成功减轻其影响。任何中断或安全漏洞都会导致我们的数据或应用程序丢失或损坏, 或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会承担责任，并且我们未来候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。

与我国证券所有权相关的风险

我们证券的市场价格可能波动很大，这可能会给我们的投资者造成重大损失，并可能 使我们面临证券诉讼。

我们证券的市场价格可能会波动。一般的股票市场，特别是制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法出售其 证券或高于他们支付的价格。我们证券的市场价格可能会受到许多因素的影响，包括：

•

不利的监管决定；

•

我们对候选产品的监管备案的任何延迟，以及与适用的监管机构对此类备案的审查有关的任何不利发展或被认为不利的 发展，包括但不限于FDA拒绝提交书面申请或请求提供更多信息；

•

新冠肺炎大流行的持续影响和应对措施的影响 ；

•

我们未来可能进行的任何临床试验的开始、登记或结果，或我们候选产品的 开发状态的变化；

•

临床试验的不良结果、延迟或终止；

•

与使用我们的候选产品相关的意想不到的严重安全问题；

•

在批准商业化后，我们的候选产品的市场接受度低于预期；

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•

我们或任何可能覆盖我们证券的证券分析师的财务估计变更；

•

我们行业的状况或趋势；

•

同类公司的市场估值变化；

•

可比公司的股票价格和成交量波动，特别是那些在制药行业运营的公司的股价和成交量波动；

•

发表有关本公司或本行业的研究报告，或证券分析师提出正面或负面建议或撤回研究报道 ；

•

我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作或资产剥离；

•

宣布对我们的运营进行调查或监管审查，或对我们提起诉讼；

•

投资者对我们公司和业务的普遍看法；

•

关键人员的招聘或者离职；

•

股票市场的整体表现；

•

本公司证券交易量；

•

与知识产权有关的争议或其他发展，包括专利、诉讼事项 以及我们为我们的技术获取、维护、辩护、保护和执行专利和其他知识产权的能力；

•

重大诉讼，包括专利或股东诉讼；

•

建议对美国或外国司法管辖区的医疗保健法进行修改，或有关此类修改的猜测；

•

一般政治和经济状况；以及

•

其他事件或因素，其中许多是我们无法控制的。

此外，在过去，股东曾在制药和生物技术公司的股票市场价格波动 段后对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起这样的诉讼，可能会导致我们产生巨额费用，并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移开。

我们普通股的双层结构具有与首席执行官集中投票权的效果，这限制了其他 股东影响重要交易结果(包括控制权变更)的能力。

洪博士持有我们B类普通股的所有流通股，以及我们A类和B类流通股的27.2%。除了在所有事项上与A类普通股(每股一票)一起投票外，B类普通股的 持有者(I)有权无故选举和罢免我们的三名董事以及超过七名的至少50%的所有董事，以及(Ii)对任何收购(无论是通过合并、出售股份或出售资产)或我们的清算的批准权。因此，洪博士有能力控制或对提交股东审批的所有事项施加重大影响，包括选举董事和修订 我们的组织文件，并对我们公司的任何收购或清算拥有批准权。洪博士可能拥有与其他股东不同的利益，并可能以其他股东 不同意的方式投票，这可能会对他们的利益不利。这种集中控制可能具有延迟、防止或阻止控制权变更的效果，可能会剥夺我们的股东在出售我们公司时获得资本溢价的机会 ，并可能最终影响我们A类普通股的市场价格。有关我们的双层结构的信息，请参阅标题为证券说明？在 此代理语句中。

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我们无法预测我们的双层股权结构可能会对我们A类普通股的市场价格产生什么影响 。

我们无法预测我们的 双层股权结构，再加上洪博士凭借拥有我们B类普通股100%流通股的集中投票权，将导致我们的市场价格更低或更波动。 未来的A类普通股，或不良宣传 或其他不良后果。某些指数提供商已宣布限制将具有多类股权结构的公司纳入其某些指数。例如，2017年7月，富时罗素(FTSE Russell)和标准普尔(Standard&Poor s )宣布，他们将停止允许大多数采用双层或多类别资本结构的新上市公司被纳入其指数。根据已公布的政策，我们的 双层资本结构使我们 没有资格被纳入这些指数中的任何一个。鉴于投资资金持续流入寻求跟踪某些指数的被动策略，被排除在股票指数之外可能会排除其中许多基金的投资 ，并可能降低我们的证券对其他投资者的吸引力。因此，我们A类普通股的市场价格可能会受到不利影响。

不能保证我们将能够遵守纽约证券交易所的持续上市标准。

我们的A类普通股和公共认股权证分别在纽约证券交易所上市，代码分别为NUVB和NUVBW， 。我们是否有资格继续上市将取决于我们是否遵守纽约证券交易所的持续上市标准，也可能取决于我们赎回的股票数量。如果纽约证券交易所因未能达到上市标准而将我们的证券从其 交易所的交易中除名，我们和我们的股东可能面临重大负面后果，包括：

•

我们证券的市场报价有限；

•

确定我们的普通股为便士股，这将要求交易我们普通股的经纪商遵守更严格的规则，这可能会导致我们普通股在二级交易市场的交易活动水平降低；

•

有限的分析师覆盖范围；以及

•

未来发行额外证券或获得额外融资的能力降低。

合并后，我们或我们的股东在公开市场上的未来销售或对未来销售的看法可能会导致我们证券的市场价格下跌。

在公开市场出售我们的证券，或认为可能发生此类出售 ，可能会损害我们证券的现行市场价格。这些出售，或这些出售可能发生的可能性，也可能使我们在未来以我们 认为合适的价格出售股权证券变得更加困难。

于业务合并完成时，我们共有约217,650,055股已发行普通股 ，包括约216,650,055股A类普通股及1,000,000股B类普通股。在合并中发行的所有股票无需根据证券法注册即可自由交易， 除我们的关联公司(定义见证券法第144条规则，第144条规则)外，包括我们的董事、高管和其他关联公司在内的其他人不受限制。

2020年10月20日，Legacy Nuvation Bio签订了某些协议，限制此类 签约方紧随成交日期后持有的证券的转让，包括与(I)保荐人和洪博士(保荐人和创始人锁定协议)、(Ii)远期购买协议(FPA锁定协议)项下的购买者和(Iii)Legacy Nuvation Bio某些股东(股东锁定 协议)达成的协议，这些协议包括：(I)保荐人和洪博士(保荐人和创始人锁定协议)；(Ii)根据 远期购买协议(FPA锁定协议)和(Iii)部分Legacy Nuvation Bio股东(股东锁定 协议)的协议。在保荐人和创始人锁定协议和FPA锁定协议的情况下，此类限制从截止日期开始，截止于(I)截止日期后365天的日期，(Ii)合并、清算、股票交换、重组或其他类似交易的截止日期，该交易在截止日期之后导致我们所有公众股东有权

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以普通股换取现金、证券或其他财产，或(Iii)A类普通股收盘价等于或超过 每股12.00美元的次日，在截止日期后至少150天的任何30个交易日内的任何20个交易日内。在股东锁定协议的情况下，此类限制从截止日期开始，并在(I)截止日期后180天的日期，(Ii)合并、清算、换股、重组或其他类似交易在截止日期后 结束，从而导致我们的所有公众股东都有权将其普通股换取现金证券或其他财产，以较早者为准。或(Iii)在合并完成后至少150天开始的任何30个交易日内，我们的 A类普通股在任何20个交易日内的收盘价等于或超过每股12.00美元的次日。

注册权所涵盖的股票约占普通股流通股的28.0%。

此外，根据我们的股权激励计划为未来发行预留的A类普通股股票一旦发行，将有资格 在公开市场出售，但须遵守与各种归属协议、锁定协议有关的条款，在某些情况下，根据第144条适用于关联公司的数量和销售方式限制 。根据我们的股权激励计划，预计总共约19.2%的完全稀释普通股和B类普通股将预留用于未来的发行。我们的薪酬 董事会委员会可以自行决定根据我们的股权激励计划为未来发行预留的确切股票数量。我们预计将根据证券法以表格S-8的形式提交一份或多份注册声明，以注册根据我们的股权激励计划发行的A类普通股或可转换为或可交换的A类普通股的股票。任何 此类S-8表格注册声明将在提交后自动生效。因此，根据该等注册声明登记的股份将可在公开市场出售。

未来，我们还可能发行与投资或收购有关的证券。与投资或收购相关而发行的A类普通股 股票数量可能构成我们当时发行的A类普通股的重要部分。任何与投资或收购相关的额外证券发行都可能 对我们的股东造成额外的稀释。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的A类普通股支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源，而且您的投资可能永远不会获得回报。

我们可能会保留未来的收益(如果有的话)，用于未来的运营、扩张和偿还债务，目前没有计划在可预见的未来支付任何现金股息 。未来宣布和支付股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的经营结果、财务状况、 现金要求、合同限制和董事会可能认为相关的其他因素。此外，我们支付股息的能力可能会受到我们或我们的 子公司产生的任何现有和未来未偿债务的契约的限制。因此，除非您以高于您购买价格的价格出售您的证券，否则您在我们证券上的投资可能得不到任何回报。

不能保证我们的认股权证在可行使时会以现金形式存在，而且它们可能到期时一文不值。

我们认股权证(包括公开认股权证)的行权价为每股A类普通股11.50美元。无法保证 我们的任何认股权证在其可行使时间之后和到期之前将以现金形式存在，因此，这些认股权证可能会到期变得一文不值。

90

我们可能会在未经您批准的情况下发行额外的股票证券，这将稀释您的所有权 权益，并可能压低我们证券的市场价格。

我们拥有购买约9,571,976股A类普通股的未偿还期权。根据2021年计划和员工购股计划(ESPP)，我们可以发行总计20.5%的A类普通股和B类普通股的完全稀释股份， 该金额将不时增加。有关该计划的更多信息，请参见高管薪酬 — 员工福利计划。？在许多情况下，我们还可以在未来发行额外的A类普通股或其他同等或更高级别的股权证券，其中包括与未来收购或偿还未偿债务有关的股票，而无需股东批准。 在多种情况下，我们还可以发行额外的A类普通股或其他同等或更高级的股权证券，其中包括与未来收购或偿还未偿债务相关的股票。

增发同等或更高级别的股票或其他股权证券将产生以下影响 ：

•

现有股东在我公司的比例所有权权益将会减少；

•

每股可用现金数额(包括未来用于支付股息)可能会减少；

•

之前发行的每一股普通股的相对投票权实力可能会减弱；以及

•

我们证券的市场价格可能会下跌。

我们修订和重述的公司注册证书以及特拉华州法律中的反收购条款可能会使对我们公司的收购( 可能对我们的股东有利)变得更加困难，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书包含可能延迟或阻止公司收购或我们管理层变动的条款，此外，洪博士作为我们B类普通股100%流通股的持有人拥有重大权利。这些规定可能会增加股东更换或撤换我们 董事会成员的难度。由于董事会负责任命管理团队的成员，这些规定反过来可能会挫败或阻止股东试图更换或撤换我们目前的管理层。此外，这些条款可能会限制投资者未来可能愿意为我们的A类普通股支付的价格。除其他事项外，这些条文包括：

•

董事和高级管理人员的责任限制和赔偿；

•

除年度股东大会或特别股东大会外，禁止股东采取行动；

•

禁止股东在书面同意下采取行动；以及

•

董事会在没有股东批准的情况下发行优先股的能力，这可以被用来 建立毒丸，从而稀释潜在敌意收购者的股权，有效地防止未经董事会批准的收购。

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州通用公司法律(DGCL)第203条的规定管辖，该条款禁止拥有15%或以上已发行有表决权股票的人在收购我们 已发行有表决权股票的交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。这可能会阻碍、推迟或阻止第三方收购或与我们合并，无论这是否为其 股东所需或对其有利。这也可能会阻止其他人对我们的A类普通股提出收购要约，包括可能符合我们股东最佳利益的交易。最后，这些规定规定了 提名进入董事会或提出可在股东大会上采取行动的事项的事先通知要求。即使该要约可能被一些 股东认为是有益的，这些规定也将适用。有关更多信息，请参阅标题为证券描述的部分。

91

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院是我们与股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能限制我们的股东获得有利的司法 法庭处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工之间的纠纷的能力，这可能会限制我们的股东在处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工之间的纠纷时获得有利的司法 法庭的能力，这可能会限制我们的股东获得有利的司法 法庭。

我们修订并重述的公司注册证书规定 特拉华州衡平法院将是特拉华州成文法或普通法下下列类型诉讼或程序的独家法庭：

•

代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；

•

主张违反受托责任的任何行为；

•

根据特拉华州公司法、我们修订和重述的公司证书或我们修订和重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼；以及

•

根据内政原则或以其他方式与我们的内政有关的任何对我们提出索赔的行为。

为了避免不得不在多个司法管辖区提起诉讼，以及不同法院裁决不一致或 相反的威胁等考虑因素，我们修订和重述的公司注册证书进一步规定，美利坚合众国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的 投诉的独家论坛。这一规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，证券法第22条规定，联邦法院和州法院可同时 管辖所有此类证券法诉讼。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在表面上是有效的，但股东仍然可以寻求在排他性法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们期望大力维护我们修订和重述的公司注册证书的排他性 论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他司法管辖区的法院执行 。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的 司法论坛上提出索赔的能力，这可能会阻碍针对我们以及我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修改和重述的公司证书中的任何一项排他性论坛 条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决纠纷相关的进一步重大额外费用，所有这些都可能 损害我们的业务。

我们是一家新兴成长型公司和一家规模较小的报告公司，由于适用于新兴成长型公司和较小报告公司的报告要求降低了，我们的证券对投资者的吸引力可能会降低。

根据就业法案的定义，我们是一家新兴的成长型公司。只要我们继续是新兴成长型公司 ，我们就可以利用适用于非新兴成长型公司的其他上市公司的各种报告要求的豁免，包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师 认证要求，免除就高管薪酬举行非约束性咨询投票的要求，以及股东批准之前未获批准的任何金降落伞支付 。作为一家新兴的成长型公司，我们只需报告两年的财务业绩和精选的财务数据，而其他上市公司报告的可比数据分别为三年和五年。我们 可以利用这些豁免，直到我们不再是一家新兴成长型公司。在2025年12月31日之前，我们可以一直是一家新兴成长型公司，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位， 包括如果截至任何6月30日(年底)，我们由非附属公司持有的证券的总市值超过7亿美元

92

我们的第二季度)，在此情况下，从次年12月31日(我们的 年末)起，我们将不再是一家新兴成长型公司。即使我们不再有资格成为新兴成长型公司，我们仍有资格成为一家规模较小的报告公司，这将使我们能够继续利用许多相同的披露要求豁免，包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，以及在我们的定期报告和委托书中减少有关高管薪酬的披露义务 。我们无法预测投资者是否会认为我们的证券吸引力下降，因为我们可能依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的证券吸引力下降，我们证券的交易市场可能会不那么活跃，我们证券的价格可能会更加波动。

一般风险因素

如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。

我们必须遵守修订后的1934年证券交易法或交易法、萨班斯-奥克斯利法案以及纽约证券交易所的规则和条例的报告要求。萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第302条要求上市公司在我们的季度报告和 年度报告中报告其披露控制程序的有效性，从我们截至2021年的年度报告开始，萨班斯-奥克斯利法案第404条要求我们对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以允许 管理层在该年度的10-K表格中报告我们对财务报告的内部控制的有效性。这将需要我们产生大量额外的专业费用和 内部成本，以扩展我们的会计和财务功能，并花费大量的管理努力。到目前为止，我们还没有被要求在规定的期限内测试我们的内部控制，因此，我们可能会遇到 及时满足这些报告要求的困难。此外，我们的独立注册会计师事务所将被要求在我们不再是新兴成长型公司或较小的报告公司之后提交给SEC的第一份 年度报告中证明我们对财务报告的内部控制的有效性。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能 保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纽约证交所、SEC或其他监管机构的制裁或调查。此外，我们的证券可能无法继续在纽约证券交易所或任何其他证券交易所上市。

我们将因遵守影响美国上市公司的法律法规而对管理层产生成本和要求， 这可能会损害我们的业务。

作为一家在美国上市的上市公司，我们将产生大量额外的法律、会计和其他费用 。此外，不断变化的与公司治理和公开披露相关的法律、法规和标准，包括SEC和纽约证券交易所实施的法规，可能会增加法律和财务合规成本，并使一些 活动更加耗时。这些法律、法规和标准有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。我们 打算投入资源以遵守不断变化的法律、法规和标准，这项投资可能会导致一般和行政费用增加，并将管理层的时间和注意力从常规业务活动转移到合规活动上。 如果我们不遵守新的法律、法规和标准，监管部门可能会对我们提起诉讼，我们的业务可能会受到损害。

不遵守这些规则还可能使我们更难获得某些类型的保险，包括董事和 高级管理人员责任保险，我们可能会被迫接受降低的保单限额和承保范围，或者为获得相同或类似的承保而招致更高的费用。这些事件的影响也可能使我们更难 吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高级管理层成员。

93

如果证券或行业分析师不发表或停止发表有关我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或者如果他们对我们的证券做出不利的建议，我们的证券的价格和交易量可能会下降。

我们目前没有，也可能永远不会获得股票研究分析师的研究报道。股票研究分析师可能会选择在此业务合并结束后不对我们的证券提供 研究覆盖范围，这种研究覆盖范围的缺失可能会对我们证券的市场价格产生不利影响。如果我们确实有股票研究分析师的报道，我们将无法 控制分析师或其报告中包含的内容和意见。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究，我们的股票价格可能会下跌。如果一个或 个股票研究分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，进而可能导致我们的证券价格或交易量下降。

第1B项。

未解决的员工评论。

没有。

第二项。

财产。

我们的主要行政办公室位于纽约州纽约，根据2027年到期的租约 ，我们在那里租赁了约7900平方英尺的办公空间。根据一份2022年到期的租约，我们还在加利福尼亚州旧金山占用了大约8200平方英尺的办公空间。我们相信，这些现有设施将足以满足我们当前的需求， 如果需要，未来将以商业合理的条款提供合适的额外或替代空间。

第三项。

法律诉讼。

我们可能会不时卷入法律诉讼，或在我们的正常业务过程中受到索赔的影响。我们 目前不是任何重大法律程序的当事人。无论结果如何，由于辩护和和解成本、资源转移和其他因素，此类诉讼或索赔可能会对我们产生不利影响，并且不能 保证将获得有利的结果。

项目4.

煤矿安全信息披露。

不适用。

94

第二部分

第五项。	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股票的市场 证券。

市场信息

2021年2月10日，PANACEA与Legacy Nuvation Bio完成业务合并。业务合并后，我们将合并后公司的名称 更改为Nuvation Bio Inc.。

我们的A类普通股和购买A类普通股的认股权证 最初于2020年7月1日作为单位在纽约证券交易所交易。在2020年7月1日之前，我们的证券没有公开市场。业务合并后，从2021年2月11日开始，我们的A类普通股和购买A类普通股的认股权证继续在纽约证券交易所交易，代码分别为？NUVB？？和？

纪录持有人

截至2021年3月9日 ，大约有141名A类普通股持有者和5名认股权证记录持有人购买我们A类普通股的股票。

股利政策

我们从未就股本申报 或支付现金股息。我们打算保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。 未来与股息政策有关的任何决定将由我们的董事会酌情决定。

最近出售的未注册证券

2020年7月6日，我们完成了14,375,000股的首次公开募股(首次公开募股或万能IPO) ，其中包括承销商全面行使1,875,000股的超额配售选择权。首次公开发行(IPO)中出售的单位以每单位10.00美元的发行价出售，总共产生了143,750,000美元的毛收入。Cowen and Company，LLC担任唯一的簿记管理人。此次发行的证券是根据证券法在表格S-1(第333-239138号)的登记声明中登记的。美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)宣布注册声明于2020年6月30日生效。

在首次公开发售(IPO)完成和超额配售选择权结束的同时，我们完成了总计487,500个单位的私募 ，每个私募单位的价格为10.00美元，产生的总收益为4,875,000美元。此次发行是根据《证券法》第4(A)(2)节所载的注册豁免进行的。

在首次公开发行、超额配售选择权和私人配售单位获得的总收益中，143,750,000美元存入信托账户。

我们总共支付了2,875,000美元的承销折扣和佣金 以及与首次公开募股(IPO)相关的其他发行成本515,063美元。

2021年2月10日，关于企业合并的结束 ，根据与企业合并协议同时签订的单独认购协议，一些买家从本公司购买了总计47,655,000股A类普通股(管道股)，收购价为每股10.00美元，总收购价约为4.766亿美元。此次出售是根据《证券法》第4(A)(2)节所载的注册豁免进行的。

此外，2021年2月10日，在业务合并结束之际，某些购买者 根据万能公司与首次公开发行(IPO)签订的远期购买协议条款，以每股10.00美元的价格以私募方式购买了250万股A类普通股和833,333份远期购买认股权证(远期购买证券)，总购买价为2500万美元 。每份完整的认股权证使持有者有权以每股11.50美元的行使价购买一股A类普通股。此次出售是根据证券法第4(A)(2)节所载的注册豁免进行的。PIPE股份和远期购买证券的出售与业务合并的结束同时完成 。

于2021年3月2日，吾等、Legacy Nuvation Bio、Giraf(定义见下文)及洪博士就后续股份订立 协议，据此(I)Nuvation Bio同意发行368,408股A类普通股，以履行Legacy Nuvation Bio就额外Giraf股份(定义见下文 )的责任，及(Ii)洪博士同意交出同等数目的A类普通股以注销。Giraf向Legacy Nuvation Bio贡献了其与指定药物相关的所有知识产权 Legacy Nuvation Bio将实施的开发计划，以换取Legacy Nuvation Bio同意发行额外的Giraf股票。本次发行将根据证券法第4(A)(2)节中包含的注册豁免 进行。

第6项

选定的财务数据。

不适用。

95

第7项。	管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析。

您应该阅读以下关于我们的财务状况和经营结果的讨论和分析 以及本报告第二部分第8项中包含的我们的合并财务报表和相关注释。

除非 另有说明，否则本节中提及的术语PANACEA、？公司、WE、OUR和？US指的是业务合并之前的PANACEA Acquisition Corp.。术语‘Legacy Nuvation Bio？是指在与Panacea Acquisition Corp.的全资子公司Panacea合并子公司Corp.合并之前的私人持股Nuvation Bio Inc.；术语PANACEA？是指在业务合并之前的Panacea Acquisition Corp.。

本管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析 中包含的财务信息是业务合并之前的灵丹妙药，因为业务合并是在本Form 10-K年度报告中包含的财务报表所涵盖的期间之后完成的。因此，除非另有说明或上下文另有要求，本年度报告中包含的10-K表格中的历史财务信息是在业务合并之前的 万能药。

本Form 10-K年度报告包含 修订后的《1933年证券交易法》第27A节，或修订后的《证券法》，以及修订后的1934年《证券交易法》第21E节，或《交易法》定义的 前瞻性陈述。 前瞻性陈述通过以下词语来标识：相信、将会、可能、估计、继续、预计、打算、应该、计划、预期、预期，您应该仔细阅读这些声明，因为它们讨论了未来的预期，包含了对未来运营结果或财务状况的预测，或者陈述了其他前瞻性信息。这些陈述涉及我们未来的计划、目标、预期、意图和财务表现，以及这些陈述所依据的假设 。这些前瞻性陈述会受到某些风险和不确定因素的影响，这些风险和不确定性可能导致实际结果与前瞻性陈述中预期的大不相同。可能造成这种 差异的因素包括但不限于，本报告第一部分第1A项讨论的因素、风险因素、以及本报告其他部分讨论的因素。前瞻性陈述基于我们管理层的信念和假设 以及我们管理层目前掌握的信息。与本报告中的所有声明一样，这些声明仅说明截止日期，我们不承担根据未来发展更新或修改这些声明的义务。我们 提醒投资者，我们的业务和财务业绩受到重大风险和不确定性的影响。此外, 我们认为？和类似声明反映了我们对相关主题的信念和意见的声明。 这些声明基于截至本年度报告10-K表格日期向我们提供的信息。虽然我们认为这些信息为这些陈述提供了合理的基础，但这些信息 可能是有限的或不完整的。我们的声明不应被解读为表明我们已对所有相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒投资者不要过度依赖这些陈述。

96

介绍和最新进展

截至2020年12月31日，我们是一家根据特拉华州法律于2020年4月24日成立的空白支票公司，目的是 与一家或多家企业进行合并、资本股票交换、资产收购、股票购买、重组或其他类似业务合并。

于2020年10月20日，吾等与Panacea合并子公司Corp.及Legacy Nuvation Bio订立合并协议及计划， 据此Merge Sub与Legacy Nuvation Bio合并并并入Legacy Nuvation Bio，Legacy Nuvation Bio在合并中幸存下来，并成为我们的全资附属公司。2021年2月10日，在完成业务合并后，我们更名为 Nuvation Bio Inc.。以下讨论涉及业务合并之前的万能药，除非另有特别说明，否则不反映业务合并。

经营成果

到目前为止，我们没有 从事任何业务(除了在首次公开募股(IPO)后寻找业务合并)，也没有产生任何收入。从2020年4月24日(成立)到2020年12月31日，我们唯一的活动是 组织活动，即为首次公开募股(IPO)做准备所必需的活动，如下所述。直到我们的业务合并完成后，我们才产生任何营业收入。我们以首次公开募股(IPO)后持有的投资赚取利息的形式产生了 营业外收入。作为一家上市公司，我们产生了费用(法律、财务报告、会计和审计合规性)，以及尽职调查费用。

从2020年4月24日(成立)到2020年12月31日，我们净亏损3,054,441美元，其中包括3,061,452美元的运营成本，被信托账户持有的投资利息收入7,011美元所抵消。

流动性与资本资源

2020年7月6日，我们以每股10.00美元的价格完成了14,375,000股的首次公开发行(IPO)，其中包括承销商全面行使其1,875,000美元的超额配售选择权，产生了143,750,000美元的毛收入 。在首次公开发售(IPO)结束的同时，我们完成了以每私募单位10.00美元的价格向某些股东出售487,500个私募单位，产生了 4,875,000美元的毛收入。

在首次公开发售、承销商全面行使超额配售选择权 以及出售私募单位之后，总共有143,750,000美元存入信托账户。我们产生了3390063美元的交易成本，其中包括2875000美元的承销费和515063美元的其他发行成本。

从2020年4月24日(成立)到2020年12月31日，运营活动中使用的现金为700,826美元。净亏损3054441美元减去信托账户投资赚取的利息7011美元，被营业资产和负债净变化2360626美元所抵消。

截至2020年12月31日，我们在信托账户中持有的投资为143,757,011美元。我们几乎使用了 信托账户中的所有资金，包括信托账户赚取的任何利息，以完成我们的业务合并。在截至2020年12月31日的期间内，我们没有从信托账户提取任何利息收入。信托账户中的剩余收益将用作营运资金，为目标企业的运营提供资金，进行其他收购并实施我们的增长战略。

截至2020年12月31日，我们在信托账户之外持有908,111美元的现金。我们使用信托账户以外的资金 主要用于识别和评估目标企业，对潜在目标企业进行业务尽职调查，往返于潜在目标企业或其代表或所有者的办公室、工厂或类似地点， 审查潜在目标企业的公司文件和重要协议，以及构建、谈判和完成企业合并。

为了弥补营运资金不足或支付与企业合并相关的交易成本，发起人、PA Co-Investments LLC或发起人或PA Co-Investments LLC的关联公司，或本公司的某些高级管理人员和董事或其关联公司可以(但没有义务)按要求借给我们资金。(br}=营运资金贷款将在企业合并完成后无息偿还，或者由贷款人自行决定，此类营运资金贷款中最多1,500,000美元可能已转换为企业合并后实体的单位。这些单位将与私人配售单位相同。除上述外，该等营运资金贷款(如有)的条款尚未确定，亦不存在有关该等贷款的 份书面协议。截至2020年12月31日，此类营运资金贷款项下没有未偿还金额。

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表外融资安排

截至2020年12月31日，我们没有义务、资产或负债，这将被视为表外安排 。我们没有参与与未合并实体或金融合伙企业(通常被称为可变利益实体)建立关系的交易，这些实体本来是为了促进表外安排而建立的。我们没有达成任何表外融资安排，没有成立任何特殊目的实体， 没有为其他实体的任何债务或承诺提供担保，也没有购买任何非金融资产。

合同义务

截至2020年12月31日，我们没有任何长期债务、资本租赁义务、经营租赁义务或 长期负债，除了向赞助商的附属公司支付每月10,000美元的办公空间、行政和支持服务费用的协议。我们从2020年7月1日开始收取这些费用。

我们聘请承销商作为业务合并的顾问，协助我们与股东举行会议，讨论潜在的业务合并和目标业务属性，向有兴趣购买业务合并相关证券的潜在投资者介绍我们，协助我们获得股东 批准业务合并，并协助我们提交与业务合并相关的新闻稿和公开文件。完成业务合并后，我们向承销商支付了此类服务的现金费用，金额总计相当于首次公开发行(IPO)总收益的3.5%，或5,031,250美元，其中包括全部或部分行使超额配售选择权的任何收益。

此外，于2020年6月30日，我们与EcoR1 Capital，LLC附属基金订立远期购买协议，该协议将 规定该等基金以私募方式购买合共2,500,000股A类普通股及833,333份可赎回认股权证，总购买价为25,000,000美元，或每股A类普通股10.00美元及一份可赎回认股权证三分之一，实质上与业务合并的结束同步完成。远期购买协议项下的责任并不取决于 是否有任何A类普通股被公众股东赎回。根据远期购买协议发行的A类普通股及可赎回认股权证的股份分别与首次公开发售的出售单位所包括的A类普通股及可赎回认股权证的股份相同，惟其持有人拥有若干登记权。在业务合并结束日，远期 购买的证券已全部购买。

关键会计政策

按照美国普遍接受的会计原则编制合并财务报表和相关披露，要求管理层作出估计和假设，以影响报告的资产和负债额、合并财务报表日期的或有资产和负债的披露，以及报告期内的收入和费用。实际结果可能与这些估计大相径庭。我们确定了以下关键会计政策：

可能赎回的A类普通股

我们根据财务会计 标准委员会(FASB？)会计准则编纂(？ASC？)主题480？区分负债与股权中的指导，对可能赎回的A类普通股进行会计核算。强制赎回的A类普通股被归类为 负债工具，并按公允价值计量。有条件可赎回普通股(包括具有赎回权的普通股，其赎回权要么在持有人的控制范围内，要么在 不确定事件发生时在我们完全无法控制的情况下进行赎回)，被归类为临时股权。在所有其他时间，普通股被归类为股东权益。我们的A类普通股具有某些赎回权，这些赎回权被认为 不在我们的控制范围之内，可能会发生不确定的未来事件。因此，可能需要赎回的A类普通股作为临时股本列示，不在我们合并资产负债表的股东权益部分 。

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每股普通股净收益(亏损)

我们采用两类法计算每股收益。A类可赎回普通股的基本和 稀释后每股净收入的计算方法是，将信托账户上赚取的利息收入(扣除适用的特许经营税和所得税)除以当期已发行的A类可赎回普通股的加权平均数 。B类不可赎回普通股的基本和稀释每股普通股净亏损的计算方法是将A类不可赎回普通股的净收入减去应占A类可赎回普通股的收入，再除以本报告所述期间已发行的B类不可赎回普通股的加权平均数。

最新会计准则

管理层 不认为最近发布但尚未生效的任何其他会计准则(如果目前采用)会对我们的合并财务报表产生实质性影响。

第7A项。

关于市场风险的定量和定性披露

截至2020年12月31日，我们没有受到任何市场或利率风险的影响。完成首次公开募股(br})后，我们首次公开募股的净收益(包括信托账户中的金额)已投资于期限不超过185天的美国政府国债，或投资于仅投资于 美国国债的某些货币市场基金。由于这些投资的短期性质，我们认为不会有相关的重大利率风险敞口。

第8项。

财务报表和补充数据

该信息出现在本报告的第15项之后，并通过引用包含在本文中。

第9项	会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧

正如之前在表格 8-K中报告的那样，如2021年2月12日提交给证券交易委员会的，我们董事会的审计委员会批准聘请毕马威有限责任公司(毕马威)作为我们的独立注册会计师事务所，于2021年2月10日审计我们截至2021年12月31日的年度合并财务 报表。在业务合并之前，毕马威曾是Legacy Nuvation Bio的独立注册会计师事务所。因此，在业务合并前的独立注册会计师事务所WithumSmith+Brown，PC，PANACEA在2021年2月12日接到通知，它将被毕马威取代为我们的独立注册会计师事务所，原因是：(I)我们完成了截至2020年12月31日的年度审计 ，该审计只包括业务合并前特殊目的收购公司Panacea的账目，以及(Ii)提交了截至 的财政年度的Form 10-K年报{br

第9A项。

控制和程序。

对披露控制和程序的评价

披露控制程序旨在确保在证券交易委员会的规则和表格指定的时间内，记录、处理、汇总和报告根据《交易法》提交的报告(如本报告)中要求披露的信息 。信息披露控制的设计还旨在确保收集此类 信息，并酌情传达给我们的管理层(包括首席执行官和首席财务官)，以便及时做出有关所需披露的决定。在我们现任首席执行官和首席财务官(我们的认证官)的 参与下，我们的管理层根据交易法第13a-15(B)条评估了截至2020年12月31日我们的披露控制和程序的有效性。基于这一评估，我们的认证人员得出结论，截至2020年12月31日，我们的披露控制和程序是有效的。

我们不期望我们的披露控制和程序能够防止所有错误和所有欺诈事件。披露控制和程序，无论构思和操作有多好，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保达到披露控制和程序的目标。此外，披露控制和程序的设计必须反映 存在资源限制的事实，并且必须考虑相对于其成本的收益。由于所有披露控制和程序的固有限制，任何对披露控制和程序的评估都不能提供 我们已检测到所有控制缺陷和欺诈实例(如果有)的绝对保证。披露控制和程序的设计在一定程度上也是基于对未来事件可能性的某些假设， 不能保证任何设计在所有潜在的未来条件下都能成功实现其声明的目标。

99

管理层关于财务报告内部控制的报告

本10-K表格年度报告不包括管理层关于财务报告内部控制的评估报告，也不包括我们独立注册会计师事务所的认证报告，因为SEC规则为新上市公司设定了过渡期。

财务报告内部控制的变化

在最近一个财季，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化(该术语在《交易法》规则 13a-15(F)和15d-15(F)中有定义)，这些变化对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或很可能对其产生重大影响。

第9B项。

其他

没有。

100

第三部分

第10项。

董事、高管和公司治理。

如本节所述，我们的？是指业务合并结束前的Legacy Nuvation Bio和业务合并结束后的Nuvation Bio Inc.。业务合并结束后，Legacy Nuvation Bio的高管成为Nuvation Bio Inc.的高管。

我们现任董事和行政人员如下：

名字		年龄				职位
行政主任
洪大伟，医学博士。			63			创始人、总裁、首席执行官兼董事
詹妮弗·福克斯			49			首席财务官
谢尔盖·尤拉索夫医学博士			52			首席医疗官
加里·哈特斯利(Gary Hattersley)博士。			54			首席科学官
托马斯·坦普尔曼博士。			61			负责制药运营和质量的高级副总裁
史黛西·马克尔			56			人力资源部高级副总裁
非雇员董事
丹尼尔·G·韦尔奇(1)(2)			63			董事会主席
小罗伯特·B·巴泽莫尔(3)			53			导演
金·布莱肯斯塔夫(1)(3)			68			导演
米歇尔·多伊格			47			导演
凯瑟琳·E·福尔伯格(1)(2)			60			导演
奥列格·诺德尔曼			44			导演
安东尼·弗农(2)(3)			65			导演

(1)

审计委员会成员。

(2)	提名和公司治理委员会成员。

(3)

薪酬委员会委员。

行政主任

洪大伟，医学博士。是我们的 创始人，自成立(2018年4月)以来一直担任我们的总裁、首席执行官和董事会成员。2017年4月至2018年2月，洪博士担任Axovant Sciences Ltd首席执行官和 董事会成员。在此之前，2003年，洪博士创立了制药公司Medivation，Inc.，并担任其总裁兼首席执行官和董事会成员，直到2016年被 辉瑞公司收购。在创建Medivation之前，从1998年到2001年，洪博士受雇于私人医疗设备公司Product Health，Inc.，从1998年到1999年担任首席科学官，从1999年到2001年担任总裁兼首席执行官，直到被Cytyc Corporation收购。洪博士还担任两家公共医疗设备公司的董事会成员：自2018年5月以来的Novocure Ltd.和自2016年2月以来的机构实验室控股公司。 洪博士分别获得哈佛大学(Harvard College)生物学学士学位和加州大学旧金山分校医学院(University of California，San Francisco，School of Medicine)医学博士学位。

我们 相信洪博士有资格在我们的董事会任职，因为他对我们的公司、领先的生命科学公司的历史以及他的行业经验都有深刻的了解。

詹妮弗·福克斯自2020年10月以来一直担任我们的首席财务官。在此之前，福克斯女士曾在2015年6月至2020年10月期间担任花旗集团(Citigroup)北美医疗企业和投资银行集团董事总经理兼联席主管。2006年2月至2015年6月，福克斯女士担任德意志银行董事总经理， 最近还担任生命科学投资银行集团联席主管。在此之前，Fox女士曾担任贝尔斯登(Bear Stearns)医疗保健投资银行业务高级董事总经理、美国银行(Bank Of America)医疗保健投资银行副总裁，以及保诚矢量医疗集团(Prudential Vector Healthcare Group)和保诚证券公司(Prudential Securities Inc.)的金融分析师、投资银行分析师、副总裁、医疗保健投资银行副总裁。福克斯女士获得了曼哈顿学院的金融和市场营销学士学位。

谢尔盖·尤拉索夫医学博士自2019年9月以来一直担任我们的首席医疗官。在此之前，Yurasov博士于2016年10月至2019年7月担任免疫设计公司临床开发高级副总裁兼首席医疗官。从2014年8月到2016年9月，尤罗索夫博士在Clovis Oncology，Inc.担任职责日益增加的职位，最近担任临床开发部高级副总裁。从2010年8月到2014年8月，尤拉索夫博士在礼来公司(Eli Lilly&Co.)的子公司ImClone 系统公司担任职责日益增加的职位，最近担任的职务是全球医学科学部副总裁。在此之前，他曾担任霍夫曼-拉罗氏公司肿瘤学、医药研究和早期开发部的临床总监。在行业经验之前，Yurasov博士是洛克菲勒大学临床调查助理教授和纪念斯隆-凯特琳癌症中心儿科临床讲师，在那里他是主治医师。尤拉索夫博士在俄罗斯国立医科大学获得医学博士学位，并在俄罗斯莫斯科的儿科肿瘤学研究所获得医学博士学位。

101

加里·哈特斯利(Gary Hattersley)博士。自2019年6月以来一直担任我们的首席科学官。在此之前(2003年12月至2018年11月)，Hattersley博士担任过资历越来越高的职务，包括临床前开发高级副总裁、生物学副总裁，最近担任Radius Health Inc.的首席科学官。在此之前，Hattersley博士在2000至2003年间担任Millennium PharmPharmticals，Inc.的高级科学家。1992年至2000年，他还在遗传学研究所担任过多个职位，其中包括首席科学家。Hattersley博士获得伦敦圣乔治医院医学院的博士学位和赫尔大学的理学学士学位。

托马斯·坦普尔曼博士。自2019年7月以来， 一直担任我们负责制药运营和质量的高级副总裁，在此之前，他曾在2019年4月至2019年7月担任负责化学、制造和控制的高级副总裁。自2018年2月以来，他还担任Templeman Consulting的顾问 。在此之前，他于2017年6月至2018年2月担任Axovant Sciences Ltd.负责制药运营和质量的高级副总裁。2017年1月至2017年7月，他担任Greybug Vision首席运营官 。Templeman博士还曾于2015年9月至2016年11月担任Medivation，Inc.负责制药运营和质量的高级副总裁，从2011年至2015年被辉瑞收购之前担任 赫士睿制造科学与技术副总裁，以及于2009年至2011年担任Liquidia Technologies负责集成供应链的高级副总裁。Templeman博士拥有圣克拉拉大学的生物学学士学位，达特茅斯学院的生物科学博士学位，是哈佛大学的博士后研究员。

史黛西·马克尔自2019年10月以来一直担任我们的人力资源部高级副总裁。2018年3月至2019年9月，她担任Rigel PharmPharmticals，Inc.人力资源执行副总裁。在加入Rigel之前，Markel女士于2015年3月至2018年3月担任Portola PharmPharmticals，Inc.人力资源高级副总裁。Markel女士还担任过各种职务，最近一次担任的是Actelion PharmPharmticals，Ltd.人力资源和专业发展高级副总裁，时间为 2005年至2015年。马克尔女士获得了加州大学戴维斯分校的学士学位。

非员工董事

丹尼尔·G·韦尔奇自2020年7月以来一直担任我们的董事会主席。2015年1月至2018年2月，韦尔奇先生担任风险投资公司Sofinnova Ventures的执行合伙人。从2003年9月到2014年9月被罗氏控股收购，韦尔奇先生担任生物技术公司InterMune，Inc.的首席执行官兼总裁。韦尔奇还曾在2008年5月至2014年9月期间担任InterMune的董事长。从2002年到2003年，韦尔奇先生担任三角制药公司的董事长兼首席执行官，这是一家被吉利德科学公司(Gilead Sciences)收购的制药公司。2000年至2002年，韦尔奇先生在Elan公司担任生物制药总裁。1987年至2000年，韦尔奇先生在赛诺菲-Synthelabo(即现在的赛诺菲)担任各种高级管理职务，包括全球营销副总裁和美国业务首席运营官。从1980年到1987年，韦尔奇先生在美国医院供应部的美国重症监护部门工作。韦尔奇先生自2015年11月以来担任上市生物制药公司Intercept PharmPharmticals，Inc.的董事会成员，自2007年6月以来担任上市生物技术公司SeaGen Inc.的董事会成员，自2015年4月以来担任上市生物技术公司Ultragenyx Pharmtics Inc.的董事会成员。 韦尔奇先生还担任多家私营公司的董事会成员。韦尔奇先生拥有迈阿密大学的理学学士学位和北卡罗来纳大学的MBA学位。

我们相信，韦尔奇先生是一位在全球医药市场拥有运营和战略专长的强有力的运营主管，他的经验 为我们的董事会提供了宝贵的洞察力。

小罗伯特·B·巴泽莫尔。自2020年7月以来一直担任我们的董事会成员 。自2015年9月以来，巴泽莫尔先生一直担任生物制药公司Epichyme，Inc.的总裁、首席执行官和董事会成员。在此之前，从2014年9月到2015年6月，巴泽莫尔先生担任生物制药公司Synageva BioPharma Corp.的首席运营官。在加入Synageva之前，Bazemore先生曾在医疗保健公司强生公司(Johnson&Johnson)担任越来越多的职责，包括2008年至2010年担任Centocor Ortho生物技术销售和市场部副总裁，2010年至2013年担任扬森生物技术公司总裁，2013年至2014年担任ethicon全球外科副总裁。在加入强生公司之前，Bazemore先生于1991年至2013年在默克公司工作，在那里他在医疗事务、销售和营销方面担任过各种职务。自2016年6月以来，Bazemore先生还担任上市生物制药公司Ardelyx，Inc.的董事会成员。巴泽莫尔先生获得了佐治亚大学的生物化学学士学位。

我们相信， 巴泽莫尔先生在制药行业的丰富经验、他作为高管的经验以及他过去在一家生命科学行业集团的董事会任职，使他有资格担任我们的 董事会成员。

金·布莱肯斯塔夫自2019年8月以来一直担任我们的董事会成员。2007年9月至2019年3月， BlickenStaff先生担任医疗器械制造商Tandem糖尿病护理公司总裁兼首席执行官。BlickenStaff先生自2007年9月以来一直担任Tandem董事会成员，自2019年3月起担任Tandem董事会执行主席，并自2020年3月以来担任Tandem董事会主席。BlickenStaff先生从1988年起担任医疗诊断产品提供商Biosite公司(简称Biosite)的董事长兼首席执行官，直至2007年6月被Inverness Medical Innovation，Inc.收购。BlickenStaff先生曾在2005年至2016年担任生物技术公司Medivation，Inc.的董事，直到被辉瑞(Pfizer)收购 ，并于2001年6月至2007年9月担任血糖连续监测系统提供商DexCom，Inc.的董事。BlickenStaff先生以前是一名注册会计师，拥有20多年监督财务报表编制的经验。他拥有芝加哥洛约拉大学政治学学士学位和芝加哥洛约拉大学商学院工商管理硕士学位。

102

我们相信，BlickenStaff先生在多家医疗保健公司董事会层面的丰富经验，以及领导技能、行业经验和知识，使他有资格担任我们的董事会成员。

米歇尔·多伊格自2019年7月以来一直担任我们的董事会成员。自2016年12月以来，多伊格女士一直担任领先投资公司欧米茄基金(Omega Funds)的合伙人和企业发展主管。在此之前，她在2013年12月至2016年12月担任Third Rock Ventures的企业融资总监，在那里她支持了许多投资组合公司。从2004年到2013年，多伊格女士是阿宾沃斯公司金融部门的负责人。在此之前，她是多家投资公司的生命科学投资银行家，包括雷曼兄弟国际公司、摩根大通和摩根士丹利。Doig女士获得伦敦西安大略大学理查德·艾维商学院工商管理学位。

我们相信，Doig女士的行业投资经验，包括对生物制药公司的投资， 使她有资格担任我们的董事会成员。

凯瑟琳·E·福尔伯格自2020年10月以来一直担任我们的董事会成员。Falberg女士自2009年12月担任高级副总裁兼首席财务官后，于2012年3月至2014年3月担任上市生物制药公司Jazz PharmPharmticals plc的执行副总裁兼首席财务官。1995年至2001年，Falberg女士担任安进公司负责财务和战略的高级副总裁兼首席财务官，在此之前担任副总裁首席会计官和副总裁兼财务主管 。法尔伯格女士还担任上市生物制药公司UroGen Pharma、Arcus Biosciences，Inc.和Tricida，Inc.的董事会成员，以及公共技术公司The Trade Desk，Inc.的董事会成员。 法尔伯格女士还曾担任私营公司的董事会成员，包括2013年至2016年的Medivation，Inc.和2007年至2016年的Halozyme Treateutics，Inc.。法尔伯格女士拥有加州大学洛杉矶分校的经济学学士学位和金融MBA学位。

我们相信，法尔伯格女士在生物制药行业的经验使她有资格担任 我们的董事会成员。

奥列格·诺德尔曼自2021年2月以来一直担任我们的董事会成员。 诺德尔曼先生在2020年4月至2021年2月期间担任Panacea的首席执行官兼董事会主席。诺德尔曼自2013年创立EcoR1以来，一直担任EcoR1的投资组合经理。EcoR1是一家专注于生物技术的投资咨询公司，在研发的各个阶段对公司进行投资。在创立EcoR1之前，Nodelman先生在2001年至2012年期间担任生物技术价值基金(BVF)的分析师和投资组合经理。在加入BVF之前，Nodelman先生 在美世管理咨询公司(现为Oliver Wyman)从事战略咨询和组织管理工作。他还担任普罗塞纳公司(Prothena Corporation)的董事会成员，这是一家处于临床阶段的上市神经科学公司。诺德尔曼先生 获得乔治敦大学理工科学士学位。

我们相信，Nodelman先生 的行业投资经验，包括对生物制药公司的投资，使他有资格担任我们的董事会成员。

W.安东尼 弗农，自2019年6月以来一直担任我们的董事会成员。弗农先生于2015年1月至2015年5月担任卡夫食品集团的高级顾问，并于2012年10月至2014年12月担任卡夫食品集团的首席执行官。弗农先生曾于2009年至2012年10月担任卡夫食品北美执行副总裁兼总裁。2006年至2009年，弗农先生是私募股权公司Ripplewood Holdings，Inc.的医疗行业合伙人。弗农先生之前在强生公司23年的职业生涯中领导了强生公司最大的几个特许经营权，强生公司是一家从事医疗保健领域产品研发、制造和销售的上市公司。从2004年到2005年，弗农先生受雇于强生公司的子公司Depuy Inc.担任公司集团主席。Depuy Inc.是一家整形外科公司。从2001年到2004年，弗农先生担任强生公司旗下生物医药公司Centocor公司的总裁兼首席执行官。他还担任过McNeil Consumer and Nutritionals 总裁、强生-默克合资企业全球总裁以及强生消费者保健和营养、生物制药以及医疗器械和诊断 集团运营委员会的成员。弗农自2006年起担任公共医疗器械公司Novocure Ltd.的董事会成员，自2015年起担任公共医疗器械公司InterseceENT，Inc.的董事会成员，自2017年起担任全球食品公司McCormick&Co.的董事会成员。他曾担任Medivation，Inc.和卡夫食品集团(Kraft Foods Group，Inc.)的董事。弗农先生拥有劳伦斯大学(Lawrence University)的学士学位和西北大学凯洛格管理研究生院(Northwest University Kellogg Graduate School Of Management)的MBA学位。

我们相信，弗农先生作为多个行业的高管和一家全球500强公司的前首席执行官的商业和投资经验，使他有资格担任我们的董事会成员。

家庭关系

我们的任何董事或高管之间都没有家族关系。

103

董事会组成

我们的业务和事务是在董事会的指导下管理的。丹尼尔·G·韦尔奇(Daniel G.Welch)担任我们的 董事会主席。董事会的主要职责是向管理层提供监督、战略指导、咨询和指导。董事会将定期开会，并根据需要另行开会。

根据我们修订和重述的章程的条款，董事会可以通过决议不时确定 的授权董事人数。我们的董事会由8名成员组成，分为I类、II类和III类三个级别，每个级别的成员交错任职三年。董事会 分为以下几类：

•

I类董事是凯瑟琳·E·福尔伯格、David Hung、M.D.和Oleg Nodelman，他们的任期将在我们将于2022年举行的 年度股东大会上届满；

•

第二类董事是小罗伯特·B·巴泽莫尔(Robert B.Bazemore Jr.)、金·布利肯斯塔夫(Kim BlickenStaff)和米歇尔·多伊格(Michelle Doig)，他们的任期将在我们将于2023年举行的年度股东大会上届满 ；以及

•

第三类董事是W.Anthony Vernon和Daniel G.Welch，他们的任期将在我们将于2024年举行的年度股东大会 上到期。

董事独立性

我们的董事会已经审查了每位董事的独立性。根据每位董事提供的有关她或他的 背景、就业和所属关系的信息，我们的董事会认定，除洪博士和诺德尔曼先生外，我们的董事没有任何当前或以前的关系会干扰履行董事职责时行使独立的 判断，并且除洪博士和诺德尔曼先生之外的每位董事都是独立的，这一术语在纽约证券交易所上市标准中有定义。在作出这些 决定时，我们的董事会考虑了每位非雇员董事目前和以前与我公司的关系，以及我们董事会认为与确定他们的独立性有关的所有其他事实和情况，包括每位非雇员董事对本公司证券的实益所有权以及标题为？节所述的交易。某些 关系和关联方交易在这份招股说明书中。

董事会在风险监督中的作用

我们董事会的主要职能之一是对我们的风险管理过程进行知情监督。我们的董事会没有 一个常设的风险管理委员会，而是直接通过我们的整个董事会以及我们董事会的各个常设委员会来管理这一监督职能，这些委员会处理各自 监管领域固有的风险。特别是，我们的董事会负责监控和评估战略风险敞口，审计委员会有责任考虑和讨论我们的主要财务风险敞口以及管理层将采取的监测和控制此类敞口的步骤，包括管理风险评估和管理流程的指导方针和政策。审计委员会还将监督法律和法规要求的遵守情况。 薪酬委员会评估和监督我们的薪酬计划、政策和计划是否符合适用的法律和法规要求。

董事会委员会

我们的董事会 已经重组了我们的审计委员会、薪酬委员会以及提名和公司治理委员会，并通过了每个委员会的新章程，符合当前SEC和NYSE规则的适用要求。 每个委员会的章程副本可以在我们网站的投资者关系部分获得，网址是：Www.nuvationbio.com.

审计 委员会

我们的审计委员会由Falberg女士、BlickenStaff先生和Welch先生组成，我们的董事会认为他们每个人都符合纽约证券交易所上市标准和交易所法案第10A-3(B)(1)条规定的独立性要求。我们审计委员会的主席是Falberg女士，我们的董事会已经确定她是SEC规定意义上的审计委员会财务专家。我们审计委员会的每位成员都可以根据适用的 要求阅读和理解基本财务报表。在作出这些决定的过程中，我们的董事会审查了每一位审计委员会成员的经验范围和他们在企业融资部门的受雇性质。

我们审计委员会的主要目的是履行董事会对公司会计和财务报告流程、内部控制系统和财务报表审计的责任，并监督独立注册会计师事务所。我们审计委员会的具体职责包括：

104

•

帮助我们的董事会监督公司会计和财务报告流程；

•

管理合格事务所的遴选、聘用、资格、独立性和业绩， 作为独立注册会计师事务所审计财务报表；

•

与独立注册会计师事务所讨论审计范围和审计结果，与管理层和独立会计师共同审查中期和年终经营业绩；

•

制定程序，让员工匿名提交对有问题的会计或审计事项的担忧 ；

•

审查关联人交易；

•

至少每年获取并审查独立注册会计师事务所的报告，该报告 描述了内部质量控制程序、与该程序有关的任何重大问题以及在适用法律要求时为处理该等问题而采取的任何步骤；以及

•

批准或经允许预先批准由独立注册会计师事务所从事的审计和许可的非审计服务。

赔偿委员会

薪酬委员会由弗农先生和小巴泽莫尔先生组成。还有布莱肯斯塔夫先生。薪酬委员会主席是弗农先生。我们的董事会决定，根据纽约证券交易所上市标准，薪酬委员会的每位成员都是 独立的，并根据交易所法案颁布的第16b-3条规则确定一名非雇员董事。

薪酬委员会的主要目的是履行董事会监督我们 薪酬政策、计划和计划的职责，并酌情审查和确定支付给高管、董事和其他高级管理人员的薪酬。我们薪酬委员会的具体职责包括：

•

审核本公司首席执行官、其他高管和高级管理人员的薪酬；

•

管理我们的股权激励计划和其他福利计划；

•

审查、采用、修改和终止激励性薪酬和股权计划、遣散费协议、利润分享计划、奖金计划、控制权变更为我们的高级管理人员和其他高级管理人员提供保护和任何其他补偿安排；以及

•

审查和制定与员工薪酬和福利相关的一般政策，包括 整体薪酬理念。

提名和公司治理委员会

我们的提名和公司治理委员会由韦尔奇先生、弗农先生和法尔伯格女士组成。我们提名 和公司治理委员会的主席是韦尔奇先生。我们期望我们的提名和公司治理委员会的所有成员都是独立的，符合纽约证券交易所的上市标准。提名和公司治理委员会的具体职责包括：

•

确定和评估候选人，包括提名现任董事连任和股东推荐的 名董事进入我们的董事会；

•

审议并向董事会建议董事会委员会的组成和主席职务 ；

•

审核并向董事会建议支付给董事的薪酬；

•

制定董事会继续教育和新董事入职培训计划或方案；

•

审核、评估并向董事会推荐我们高管的继任计划；

•

就公司治理准则和 事项(包括与公司社会责任相关的事项)制定并向董事会提出建议；以及

•

监督对董事会业绩的定期评估，包括我们的个人董事 和委员会。

薪酬委员会连锁

我们薪酬委员会的成员中没有一个是我们公司的高管或雇员。我们的高管 目前均未在我们的薪酬委员会或拥有一名或多名高管担任我们董事会或薪酬 委员会成员的任何其他实体的董事会任职，也未在上一财年担任过任何其他实体的薪酬委员会或董事会成员。

105

董事及高级职员的法律责任限制及弥偿

我们的公司注册证书在DGCL允许的最大程度上限制了董事的责任。DGCL规定， 公司董事对违反其董事受托责任的金钱损害不承担个人责任，但以下责任除外：

•

董事从中获得不正当个人利益的任何交易；

•

非善意的行为或不作为，或涉及故意不当行为或明知违法的行为或不作为；

•

非法支付股息或赎回股份；或

•

任何违反董事对公司或其股东忠诚义务的行为。

如果修改DGCL以授权公司行动进一步免除或限制 董事的个人责任，则董事的责任将在DGCL允许的最大范围内被取消或限制，也就是经修订的DGCL。

特拉华州法律和我们修订和重述的章程规定，在某些情况下，我们将赔偿我们的董事和高级管理人员，并可以在法律允许的最大程度上 赔偿其他员工和其他代理人。除某些限制外，任何受赔偿的人还有权在诉讼最终处置之前获得预付款、直接付款或报销合理费用(包括 律师费和支出)。

此外，我们还与董事和高级管理人员签订了单独的 赔偿协议。除其他事项外，这些协议要求我们赔偿我们的董事和高级管理人员的某些费用，包括律师费、判决、罚款和和解金额 董事或高级管理人员作为我们的董事或高级管理人员或应我们的要求向其提供服务的任何其他公司或企业在任何诉讼或诉讼中发生的费用。

我们还维持一份董事和高级管理人员保险单，根据该保险单，我们的董事和高级管理人员将为他们以董事和高级管理人员身份采取的行动投保 责任。我们认为，公司注册证书中的这些规定以及修订和重述的章程和这些赔偿协议对于吸引和留住 名合格的人员担任董事和高级管理人员是必要的。

由于根据证券法产生的责任的赔偿可能被允许 董事、高级管理人员或控制人 ，SEC认为，这种赔偿违反了证券法中表达的公共政策，因此不能强制执行。

第16(A)节实益所有权报告合规性

交易法第16(A)条要求公司董事和高级管理人员履行第16条备案义务，因为 以及任何实益拥有超过10%的已发行普通股的人士必须向证券交易委员会提交有关公司股权证券实益所有权的报告。仅根据本公司 审核其可获得的表格3、4和5的副本，或不需要表格5的书面陈述，本公司认为，截至2020年12月31日的年度，所有有关实益所有权的所需表格均已由所有董事和适用高级管理人员按时提交。

商业行为和道德准则

我们通过了适用于我们所有员工、高管和 董事的商业行为和道德准则或行为准则。“操守准则”可于本公司网站的投资者部分查阅，网址为Www.nuvationBio.com。本网站包含或可通过本网站访问的信息不属于本招股说明书的一部分，本招股说明书中包含此类网站 地址仅作为非活动文本参考。对行为准则的任何修订或对其要求的任何豁免，将在适用规则和交易所要求的范围内在我们的网站上披露。

106

第11项。

高管薪酬。

除了(I)偿还保荐人向我们提供的贷款以支付首次公开募股相关费用和组织费用，(Ii)偿还保荐人、我们管理团队成员或他们各自的任何关联公司为融资交易而提供的贷款外，我们没有向创始人股票持有人、高管和董事或他们各自的任何关联公司支付任何形式的补偿，包括发起人股票持有人、高管 和董事或他们各自的关联公司或他们各自的关联公司或其他第三方在完成初始业务合并之前或与之相关的服务，包括发起人和咨询费在内的任何形式的补偿。(Ii)偿还保荐人、我们的管理团队成员或他们各自的任何关联公司或其他第三方为融资交易而向我们提供的贷款(Iii)每月向保荐人或其附属公司支付合共10,000元的办公空间、行政及支援服务费；。(Iv)向保荐人或其附属公司发还任何自掏腰包与识别、调查和完成初始业务合并相关的费用，(V)Cowen有权获得根据业务合并协议应支付的费用的一部分，以及与管道投资相关的配置费，并可报销其因履行该等服务而产生的任何自付费用。我们的审计委员会每季度审查向我们的赞助商、高级管理人员、董事或我们或其任何附属公司支付的所有 付款。

PANACEA并未与其执行人员和董事 签订任何有关终止雇佣时提供福利的协议 。

第12项。

某些受益所有者的担保所有权以及管理层和相关股东事宜。

下表列出了截至截止日期 公司普通股的受益所有权信息，具体如下：

•

本公司所知的任何类别的公司普通股的实益拥有人超过5%的每一人；

•

本公司每位获提名的行政人员及董事；及

•

公司所有高管和董事组成一个团队。

受益所有权是根据美国证券交易委员会的规则确定的，该规则通常规定，如果某人对该证券拥有单独或共享的投票权或投资权，包括目前可在60天内行使或行使的期权和认股权证，则该人对该证券拥有实益所有权。此表基于高级管理人员、董事和主要股东提供的信息以及提交给证券交易委员会的附表13G。除非本表脚注另有说明，并在适用的情况下受社区财产法的规限，否则本公司相信表 所指名的所有人士对其实益拥有的所有本公司普通股股份拥有独家投票权及投资权。下表所列的实益所有权百分比是根据 截至成交日已发行和已发行的约216,650,055股A类普通股和1,000,000股B类普通股计算的，不考虑在行使认股权证时发行的任何普通股

107

约5,787,500股A类普通股仍未发行，但在自 万能药首次公开募股之日起十二(12)个月后方可行使。

实益拥有人姓名或名称及地址(1)		股份数 A类的 普通股				A类百分比 普通股 出类拔萃				股份数 属于B类的 普通股				B类的百分比 普通股 出类拔萃
5%或更大股东：
洪大伟，医学博士。			59,645,012	(2)			27.4				1,000,000				100
与FMR LLC有关联的实体(3)			32,283,985	(4)			14.9				—				—
欧米茄基金V，L.P.(5)			28,212,376				13.0				—				—
EcoR1灵丹妙药控股有限责任公司(6)			13,247,017	(7)			6.1				—				—
被任命的高管和董事：
洪大伟，医学博士。			59,645,012	(2)			27.4				1,000,000				100
詹妮弗·福克斯			—								—				—
谢尔盖·尤拉索夫			149,600	(8)			*				—				—
加里·哈特斯利			174,534	(9)			*				—				—
托马斯·坦普尔曼			174,534	(10)			*				—				—
史黛西·马克尔			95,554	(11)			*				—				—
罗伯特·B·巴泽莫尔(Robert B.Bazemore Jr.)			37,739	(12)			*				—				—
金·布莱肯斯塔夫			80,744	(13)			*				—				—
米歇尔·多伊格(5)			28,212,376	(14)			13.0				—				—
凯瑟琳·E·福尔伯格			24,933	(15)			*				—				—
奥列格·诺德尔曼(6)			13,247,017	(7)			6.1				—				—
安东尼·弗农(W.Anthony Vernon)			392,663	(16)			*				—				—
丹尼尔·G·韦尔奇			62,898	(17)			*				—				—
所有现任董事和高级管理人员作为一个整体(13人)			102,297,604				47.0				1,000,000				100

*

不到百分之一。

(1)	除非另有说明，否则以下所有实体或个人的营业地址均为c/o Nuvation Bio Inc.，地址为百老汇1500号，Suite1401，New York，NY 10036。

108

(2)	显示的权益包括100万股B类普通股转换后可发行的A类普通股 。

(3)

这些账户由FMR LLC的直接或间接子公司管理。阿比盖尔·P·约翰逊(Abigail P.Johnson)是FMR LLC的董事、董事长、首席执行官和总裁。约翰逊家族成员，包括阿比盖尔·P·约翰逊，直接或通过信托是FMR LLC B系列有表决权普通股的主要所有者，占FMR LLC投票权的49%。约翰逊家族集团和FMR LLC的所有其他B系列股东已经达成了一项股东投票协议，根据该协议，所有B系列有投票权的普通股将根据B系列有投票权普通股的多数投票进行投票。因此，根据1940年“投资公司法”，通过拥有有表决权的普通股和执行股东表决权协议，约翰逊家族成员可被视为组成关于FMR LLC的控股集团 。FMR LLC和Abigail P.Johnson都没有唯一的投票权或指导投票，这些股票由FMR LLC的全资子公司富达管理与研究公司(Fidelity Management&Research Company)根据1940年的投资公司法(Fidelity Funds)(富达基金)注册的各种投资公司直接拥有的股票投票，该公司的权力属于富达基金董事会。富达管理与研究 公司根据富达基金董事会制定的书面准则对股票进行投票。本脚注中列出的每个个人和实体的主要营业地址是马萨诸塞州波士顿夏日大街245号 02110。

(4)

显示的权益包括(I)富达公司登记在册的A类普通股1,102,137股 弗农街信托：富达系列成长公司基金，(Ii)富达公司登记在册的A类普通股4,681,845股。弗农街信托：富达成长公司基金，(Iii)4,008,665股由富达成长公司混合池拥有的A类普通股 ，(Iv)10,588,266股由富达控制基金：富达控制基金拥有的A类普通股，(V)2,593,012股由富达持有的A类普通股 混合基金由富达精选投资组合拥有的991股A类普通股： 生物技术投资组合，(Viii)119,094股由富达黑斯廷斯街信托公司备案的A类普通股：富达成长发现基金，(Ix)186,501股由富达顾问公司备案的A类普通股 系列I：富达顾问股权增长基金，(X)56,254股A类普通股可变保险产品基金：增长组合拥有的843股A类普通股，(十二)可变保险产品基金III：增长机会组合记录的A类普通股78,128股，(Xiii)可变保险产品基金III：增长机会组合记录的A类普通股243,417股，(Xiv)富达顾问系列I：Fidelity Advisor Growth Opportunities Fund记录的A类普通股360,498股，Fidelity Advisor Series I：Fidelity Advisor Growth Opportunities Fund登记在册的372股 类普通股，(XVI)102, Fidelity Advisor Series I：Fidelity Advisor Series Growth Opportunities Fund登记在册的A类普通股770股，(Xvii)2,712,871股Fidelity Securities Fund：Fidelity Blue Chip Growth Fund登记在册的A类普通股，(Xviii)94,047股Fidelity Blue Chip Growth登记在册的A类普通股 混合池，(Xix)3,442股富达证券基金拥有的129股A类普通股：富达 蓝筹股成长K6基金，(Xxi)10,761股由富达蓝筹股成长机构信托拥有的A类普通股，(Xxii)268,094股由FIAM Target Date Blue Chip Growth(br}混合池拥有的A类普通股，(Xxiii)14,132股由富达拥有的A类普通股富达证券基金(Fidelity Securities Fund)登记在册的A类普通股573股 ：富达系列蓝筹股成长基金(Fidelity Series Blue Chip Growth Fund)和富达(Fidelity Mt.)登记在册的A类普通股(Xxvi)312,840股。弗农街信托：富达成长 公司K6基金。

109

(5)

欧米茄基金V GP，L.P.(欧米茄V GP LP)是欧米茄基金V，L.P.(欧米茄V GP LP)的普通合伙人。欧米茄基金V GP经理有限公司(Omega V GP Ltd)是欧米茄V GP LP的普通合伙人。Otello Stampacchia、Cldio Nessi和Anne-Mari Paster是Omega V GP Ltd的董事，对Omega V.Otello Stampacchia、Cldio Nessi和Anne-Mari Paster持有的 股票拥有共同投票权和投资权，但他或她在其中的金钱利益除外。欧米茄V、欧米茄V GP LP、欧米茄V GP有限公司和上述人员的地址是波士顿马萨诸塞州02199号博伊尔斯顿大街888Boylston Street，Suite1111，邮编：02199。

(6)

除本表注释7所述外，特拉华州有限责任公司(发起人)EcoR1 Panacea Holdings，LLC是本文报告的股票的创纪录持有者。EcoR1 Capital Fund，L.P.，EcoR1 Capital Fund Qualified，L.P.和EcoR1 Venture Opportunity Fund，L.P.是发起人成员。EcoR1 Capital，LLC是EcoR1 Capital Fund，L.P.和EcoR1 Capital Fund Qualified，L.P.的普通合伙人，以及EcoR1 Venture Opportunity Fund，L.P.Biotech Opportunity GP，LLC的投资顾问。Biotech Opportunity GP，LLC是EcoR1 Venture Opportunity Fund的普通合伙人，L.P.Oleg Nodelman 是EcoR1 Capital，LLC和Biotech Opportunity GP，LLC的控制人。因此，诺德尔曼先生可能被视为对发起人和各种基金直接持有的普通股拥有实益所有权。每位保荐人的 名独立董事直接或间接是保荐人的非管理成员。

(7)	显示的权益包括(I)EcoR1 Capital Fund Qualified，L.P.登记在册的A类普通股6,584,246股，(Ii)EcoR1 Capital Fund，L.P.登记在册的A类普通股1,297,144股，(Iii)EcoR1 Venture Opportunity Fund LP登记在册的A类普通股2,200,627股，以及(Iv)EcoR1 Panacea Holdings，LcoR1登记在册的A类普通股3,165,000股所示权益不包括认股权证。

(8)	由149,600股A类普通股组成，可在2021年2月10日起60天内行使期权发行。

(9)	由174,534股A类普通股组成，可在2021年2月10日起60天内行使期权发行。

(10)	由174,534股A类普通股组成，可在2021年2月10日起60天内行使期权发行。

(11)	包括95,554股A类普通股，可在2021年2月10日起60天内行使期权时发行。

(12)	由37,739股A类普通股组成，可在2021年2月10日起60天内行使期权发行。

(13)	由80,744股A类普通股组成，可在2021年2月10日起60天内行使期权发行。

(14)	由Omega V直接持有的28,212,376股A类普通股组成。Doig女士是Omega V的合伙人 ，可能被视为对Omega V持有的股份拥有共同投票权、投资权和处分权。Doig女士放弃对这些股份的实益所有权，但她在其中的金钱权益(如有)除外 。

(15)	由24,933股A类普通股组成，可在2021年2月10日起60天内行使期权发行。

(16)	包括88,563股A类普通股，可在2021年2月10日起60天内行使期权时发行。

(17)	由62,898股A类普通股组成，可在2021年2月10日起60天内行使期权发行。

第13项。

某些关系和相关交易，以及董事独立性。

以下是我们自2018年3月成立以来的交易描述，我们是或将成为其中的一方，其中：

•

涉及的金额超过或将超过(1)120,000美元，或(2)过去两个完整会计年度总资产平均值的1%，两者以较小者为准；以及

•

我们的任何董事、高管或持有任何类别股本超过5%的人，或上述人士的直系亲属或与上述人士同住一户的任何 成员，曾经或将会拥有直接或间接的重大利益。

110

修订和重新签署的注册权协议

关于交易结束，吾等与若干证券持有人订立注册权协议，根据该协议，该等可注册证券(定义见该协议)的持有人 在符合若干条件下，将有权享有注册权。根据注册权协议，吾等同意，在交易结束后15个工作日内，吾等将(自费自费)向 证券交易委员会提交一份登记声明，登记该等可注册证券的转售，并同意我们将尽我们商业上合理的努力在提交后合理可行的情况下尽快让SEC宣布该注册声明为 生效。其中一些股东已经获得了按需承销的发行注册权，所有这些股东都将被授予搭载注册权。注册 权利协议不规定，如果我们未能履行注册权协议项下的任何义务，我们将不支付任何现金罚金。股东在 结束七周年后不得行使注册权。

与灵丹妙药相关的协议

方正 共享

2020年5月7日，EcoR1 Panacea Holdings，LLC(发起人)和PA Co-Investment LLC (Cowen Investments和集体，The Founders)的附属公司总共支付了25,000美元，以支付万能的某些发售成本，作为对创始人股票的对价。2020年5月，发起人以原始收购价向每位万能独立董事 转让了2.5万股方正股票，总计10万股方正股票。考恩投资(Cowen Investments)的一家附属公司随后将其所有创始人股份转让给考恩投资公司(Cowen Investments)。方正股份包括 合共最多468,750股须予没收的股份，惟承销商未全部或部分行使超额配售选择权，以致方正股份的数目将相当于万能药首次公开发售后已发行股份的20%及 万能药首次公开发售(不包括私募股份)后已发行流通股的20%。由于承销商选择充分行使超额配售选择权，目前没有方正股份被没收。

私募

随着首次公开发行(IPO)的完成和超额配售选择权的结束，创办人以每单位10.00美元的收购价购买了总计487,500个私募单位，总收益为 4,875,000美元。在私募单位中，39万个由保荐人和/或其指定人购买，97500个由考恩投资公司和/或其指定人购买。

本票

在万能公司首次公开募股开始之前，创始人同意提供至多30万美元的贷款，用于万能公司首次公开募股的部分费用，保荐人至多24万美元，考恩投资公司至多6万美元。截至2020年12月31日，此类本票项下没有未偿还金额 。

111

关联方贷款

为了支付与业务合并相关的交易成本，赞助商或其附属公司或我们的某些高级管理人员和 董事可以(但没有义务)按要求向我们提供营运资金贷款。如果我们完成了业务合并，我们将从向我们发放的信托账户的收益中偿还营运资金贷款。 否则，营运资金贷款将仅从信托账户以外的资金中偿还。如果企业合并未结束，我们可能已将信托账户以外的收益的一部分用于偿还营运资金贷款，但信托账户中持有的收益不会用于偿还营运资本贷款，但此类收益的利息可能已用于营运资本用途。除上述外，该等 营运资金贷款(如有)的条款尚未确定，亦不存在有关该等贷款的书面协议。营运资金贷款将在业务合并完成后无息偿还，或在贷款人 酌情决定，至多150万美元的此类营运资金贷款可能已按每份认股权证10.00美元的价格转换为业务合并后实体的权证。认股权证将与私募单位相同。截至本报告日期， 没有未偿还的营运资金贷款。

行政支持协议

PANACEA达成了一项协议，根据该协议，从2020年7月6日开始，PANACEA同意支付

赞助商的附属公司每月总共支付10,000美元用于办公空间和行政支持。在完成业务合并或完成PANACEA的清算后，PANACEA将停止支付这些月费。从成立到2020年12月31日，本公司为这些服务产生并支付了6万美元的费用。

承销费

Panacea还向Cowen支付了承销折扣0.20美元，Cowen是Panacea IPO的承销商之一，也是其中一家创始人的附属公司。根据业务合并营销协议，Panacea还聘请考恩担任其 拟议业务合并的顾问。在业务合并完成后，Panacea公司为此类服务向考恩支付了500万美元的营销费。

报销

创办人、高级管理人员和董事或他们各自的任何附属公司均可获得报销自掏腰包与Panacea的活动相关的费用 ，例如确定潜在的目标业务和对合适的业务组合进行尽职调查。PANACEA的审计委员会按季度审查PANACEA向赞助商、高级管理人员、董事或我们或其任何附属公司支付的所有款项，并确定将报销哪些费用和费用金额。报销没有上限或上限 自掏腰包该等人士因代表灵丹妙药进行活动而招致的费用。

远期购买协议

2020年6月30日，PANACEA与赞助商附属基金签订了一项远期购买协议，规定这些基金将购买总计250万股PANACEA A类普通股和833,333份可赎回认股权证，总收购价为2500万美元，或每股A类普通股10.00美元和三分之一可赎回认股权证，与业务结束同时结束 远期购买协议下的义务不取决于公众股东是否赎回了任何万能A类普通股。根据远期购买协议发行的万能A类普通股和可赎回认股权证的股份分别与万能首次公开募股中出售的单位所包括的万能A类普通股和可赎回认股权证的股份相同，但 其持有人拥有一定的登记权。

万能信件协议

Panacea与Panacea的初始股东、高级管理人员和董事签订了书面协议，根据该协议，初始股东、高级管理人员和董事同意放弃：(A)他们对与Panacea初始业务合并相关的任何创始人股票、私募股票和他们持有的任何公开股票的赎回权，(B)他们对任何创始人股票的赎回权。股东投票通过修订和重述的公司注册证书的修正案的私募股票和公众股票 (A)修改PANACEA的义务的实质或时间，允许赎回与其最初的业务合并相关的义务，或者如果它没有在PANACEA的IPO结束后24个月内完成其最初的业务组合，则赎回100%的公开股票 ；或者(B)关于与股东权利或初始业务前的任何其他规定有关的义务 ， (A)修改PANACEA允许赎回与其初始业务合并相关的义务的实质或时间，或者(B)关于与股东权利或初始业务前的任何其他规定有关的义务 如果没有完成其初始业务合并，则赎回100%的公开股票以及 (C)如果灵丹妙药未能完成初始业务，他们有权从信托账户清算其持有的任何创始人股票和私募股票的分配

112

在Panacea首次公开募股结束后24个月内或在任何延长期内合并(尽管如果Panacea未能在规定的时间框架内完成初始业务合并，他们有权从信托账户清算其持有的任何公开股票的分配)；(3)创始人股票受到一定的转让限制，具体描述如下；(4)创始人 股票在初始业务合并时或更早的时候自动转换为我们的A类普通股一对一根据本文所述的某些反稀释权利进行调整；以及(5)方正股份持有人有权 登记权利。Panacea的初始股东、高级管理人员和董事同意(以及他们的许可受让人，如果适用，同意)投票表决他们持有的任何创始人股票、私募股票和任何公开发行的股票，支持 业务合并。

赞助商支持协议

创建者、Legacy Nuvation Bio和Panacea签订了支持协议，其形式基本上与业务合并 协议(赞助商支持协议)附带的形式相同。根据保荐人支持协议，保荐人同意(除其他事项外)(I)投票赞成企业合并协议及其拟进行的交易， (Ii)放弃对万能药管理文件中规定的换股比率的任何调整，或对万能A类普通股的任何其他反稀释或类似保护，以及(Iii)受与企业合并相关的某些其他 公约和协议的约束，以及(Iv)受关于其泛灵股份的某些转让限制的约束。按照保荐人支持协议中规定的条款并受 的约束。

禁售协议

Panacea与创始人签订了锁定协议，形式基本上与 业务合并协议(赞助商和创始人锁定协议)附带的形式相同。根据保荐人和创始人锁定协议，协议各方 同意，未经万能药事先书面同意，不会在合并结束日起至结束日后365天止的期间内(I)直接或间接向 出售、出售购买任何期权或合同的任何期权或合同，授予任何期权、权利或权证，或以其他方式转让或处置：(I)直接或间接地向 出售、购买任何期权或合同、授予任何期权、权利或权证，或以其他方式转让或处置：任何方正股份(以及转换后发行的万能A类普通股)，或根据商业合并协议 可转换为或可行使或可交换为万能A类普通股的任何证券 (统称为保荐人和方正禁售股)或(Ii)达成任何互换或其他安排，将保荐人和方正锁的所有权的任何经济后果全部或部分转移给另一方-

尽管如上所述，如果在合并结束日期后365天(最早发布日期)开始的任何 时间，我们A类普通股的收盘价在合并结束日期后至少150天开始的任何30个交易日内的任何20个交易日内，A类普通股的收盘价等于或超过每股12.00美元(经股票拆分、股票资本化、重组、资本重组等调整后)，则双方的保荐人和创始人 锁定仅包括截至该日期已授予的期权)将自该三十个交易日的最后一天起自动解除锁定 限制。锁定限制包含惯例例外，包括遗产规划转让、附属公司转让和死亡后转让 或遗嘱转让。Panacea已经与Legacy Nuvation Bio的某些股东(包括Legacy Nuvation Bio的董事、高级管理人员和1%的持有者)签订了锁定协议，其形式基本上与业务合并协议所附的 形式(即股东锁定协议)相同。根据股东锁定协议，协议各方 同意，未经万能药方事先书面同意，不会在自合并结束日起至合并结束日后180天止的期间内(I)向 出借、要约、质押、出售、合同 出售、购买任何期权或合同以出售、授予任何期权、权利或认股权证，或以其他方式直接或间接转让或处置以下任何股份：(I)向 出售、授予任何期权、权利或认股权证，或以其他方式直接或间接转让或处置以下任何股份：(I)向 出借、要约、质押、出售、出售任何期权或合同、授予任何期权、权利或认股权证，或以其他方式直接或间接转让或处置任何股份。

113

万能A类普通股、方正股份(及转换后发行的万能A类普通股)，或任何可转换为或可行使的证券或 可兑换为万能A类普通股或方正股份(以及转换后发行的万能A类普通股) (统称为股东禁售股)或(Ii)在紧接生效日期后向其持有的一方发行或可发行的任何证券 (统称为股东禁售股)或(Ii)订立尽管如上所述，如果在合并结束日期后至少150天开始的任何30个交易日内的任何20个交易日内，我们的A类普通股的收盘价在最早发布日期等于或超过每股12.00美元(经股票 拆分、股票资本化、重组、资本重组等调整后)，则各方的股东禁售股(就期权持有人而言，仅包括截至该日期已归属的期权)。锁定限制包含惯例例外，包括遗产规划转让、附属公司转让和死亡后转让 或遗嘱转让。

Panacea根据远期采购协议与每个购买者签订了锁定协议，其形式基本上与业务合并协议(FPA锁定协议)所附的形式相同。根据fpa禁售协议 ，协议各方同意，未经万能药事先书面同意，不会在自合并结束日起至合并结束日后365天止的期间内(I)出借、要约、质押、出售、订立合同以购买、购买任何期权或合同、购买任何期权或合同、授予任何期权、权利或认股权证，或以其他方式转让或处置任何 直接或间接 (I)借出、要约、质押、出售、出售任何期权或合同、授予任何期权、权利或权证，或以其他方式直接或间接转让或处置任何 FPA禁售股)或(Ii)订立任何互换或其他安排，将FPA禁售股所有权的任何经济后果全部或部分转移给 。尽管如上所述，如果在合并结束日期后至少150天 开始的任何30个交易日内的任何20个交易日内，我们的A类普通股 的收盘价在任何20个交易日内等于或超过每股12.00美元(经股票拆分、股票资本化、重组、资本重组等调整后)，则各方的FPA禁售股(对于期权持有人而言，仅包括截至该日期已授予的期权)将自动 自该30个交易日期限的最后一天起解除锁定限制。锁定限制包含惯例例外，包括遗产 规划转让、关联转让和死亡或遗嘱转让。

管道订阅协议

2020年10月20日，在执行业务合并协议的同时，Panacea和Legacy Nuvation Bio与某些投资者(包括与发起人有关联的基金(统称为管道投资者))签订了 认购协议，根据这些协议，管道投资者 根据这些协议的条款和条件，共同认购了47,655,000股Panacea A类普通股，总购买价相当于4.766亿美元(管道投资)，其中一部分是加上与Panacea首次公开募股(IPO)相关的远期购买协议获得的2500万美元收益，股权融资总额为5.016亿美元。

传统营养生物相关协议

资产 收购协议

2019年1月，Legacy Nuvation Bio、GiraFPharma LLC(Giraf)和Hung博士签订了一项资产 收购协议(Giraf协议)，根据该协议，Giraf同意在Legacy Nuvation Bio的A系列优先股融资初步完成的同时，向Legacy Nuvation Bio提供其关于Legacy Nuvation Bio将推行的特定药物开发计划的所有知识产权，以及洪博士还在吉拉夫协议中同意，他将基本上

114

与Giraf的资产转让同时，以Legacy Nuvation Bio向其发行普通股为代价，将其关于指定药物开发计划的所有知识产权和某些其他 资产贡献给Legacy Nuvation Bio。根据Giraf协议，Legacy Nuvation Bio还同意向Giraf发行一些额外的普通股，这是根据Legacy Nuvation Bio在其普通股首次承销公开发行时的估值 公式确定的(额外的Giraf股票)。根据Giraf协议，在2019年6月A系列优先股融资初步完成的同时，Giraf向Legacy Nuvation Bio转让了指定的知识产权和其他资产，Legacy Nuvation Bio向Giraf支付了500万美元现金，并向Giraf发行了12,963,780股普通股。同时，洪博士向Legacy Nuvation Bio贡献指定知识产权及其他资产，代价是Legacy Nuvation Bio向他发行其普通股股份，详情如下： 普通股购买协议于2021年3月2日，吾等、Legacy Nuvation Bio、Giraf及洪博士就后续股份订立协议，根据该协议，(I)Nuvation Bio同意发行368,408 股A类普通股，以履行Legacy Nuvation Bio就额外Giraf股份所承担的责任，及(Ii)洪博士同意交出同等数目的A类普通股以供注销。根据本协议向Giraf发行的股票 将受制于上文第？项下所述的股东锁定协议。禁售协议.”

可转换本票

2019年2月，Legacy Nuvation Bio与包括Omega Fund V，LP(Omega)在内的两家投资者签订了票据购买协议，后者随后成为Legacy Nuvation Bio超过5%的股本的实益所有者，规定 向该等投资者发行本金总额为1,500万美元的可转换本票。根据票据购买协议，Legacy Nuvation Bio于2019年2月向欧米茄发行本金为450万美元的可转换本票，于2019年5月发行本金为680万美元。这两张可转换本票于2019年6月转换为Legacy Nuvation Bio A系列优先股共计17,157,943股。 可转换本票按8.0%的利率计息，但投资者在转换可转换本票时免收利息。

普通股购买协议

2019年2月，Legacy Nuvation Bio与洪博士签订普通股购买协议。根据普通股购买协议，在2019年6月A系列优先股融资初步完成的同时，Legacy Nuvation Bio 向洪博士发行了171,130,898股普通股，代价是洪博士向Legacy Nuvation Bio转让了与Legacy Nuvation Bio将推行的指定药物 开发计划有关的专利申请和各种其他知识产权和资产，以及500万美元现金。

首轮优先股融资

Legacy Nuvation Bio在2019年6月和2020年10月分两次等额发行和出售了总计337,509,640股A系列优先股，收购价为每股0.77138美元，总收购价为2.603亿美元，并在转换总计1,500万美元的 可转换本票后，发行了总计22,877,257股Legacy Nuvation Bio A系列优先股，转换价格为每股0.65567美元。

每股Legacy Nuvation Bio A系列优先股转换为我们A类普通股的 数量等于业务合并完成时的交换比例。

115

下表列出了我们的相关 方购买的A系列优先股的股票数量：

股东		股份 系列A 择优 股票				现金总额 购进 价格				转换为 敞篷车 期票 注意事项
洪大伟，医学博士。			12,963,780			$	10,000,001				—
欧米茄基金V，L.P.(1)			41,465,030				18,750,001			$	11,250,000
安东尼·弗农(W.Anthony Vernon)			1,296,378				1,000,000				—
EcoR1 Panacea Holdings，LLC附属实体(2)			25,927,560				20,000,001				—
与FMR LLC有关联的实体(3)			90,744,100				69,998,184				—

(1)	我们董事会成员Michelle Doig是Omega Fund Management，LLC的合伙人，Omega Fund V，LP的总经理，Omega Fund V，LP的实益所有者，持有我们超过5%的股本。

(2)	股票由以下与EcoR1 Panacea Holdings，LLC相关的基金持有，EcoR1 Panacea Holdings，LLC拥有我们超过5%的已发行股本：EcoR1 Capital Fund，L.P.；EcoR1 Capital Fund，L.P.；和EcoR1 Venture Opportunity Fund，LP。

(3)

股票由以下与FMR LLC相关的基金持有，FMR LLC是我们已发行股本的5%以上的所有者：富达公司(Fidelity Mt.)弗农街信托：富达系列成长公司基金；富达山庄。弗农街信托：富达增长公司基金；富达增长公司混合池；富达合同基金：富达合同基金；富达 合同基金混合池；富达合同基金：富达合同基金K6；富达精选投资组合：生物技术投资组合；富达黑斯廷斯街信托：富达增长发现基金；富达顾问系列I：富达顾问系列：富达咨询公司K6；富达精选投资组合：生物技术投资组合；富达黑斯廷斯街信托：富达增长发现基金；富达顾问系列I：富达顾问系列：富达咨询公司K6；富达精选投资组合：生物技术投资组合；富达黑斯廷斯街信托：富达增长发现基金；富达顾问系列I：富达顾问系列：富达富达证券基金：富达蓝筹成长基金；富达蓝筹成长混合池；富达证券基金：富达Flex大盘成长基金 成长基金；富达证券基金：富达蓝筹成长K6基金；富达蓝筹成长机构信托；以及FIAM Target Date蓝筹成长混合池。

股份限制协议

于2019年6月，Legacy Nuvation Bio与洪博士订立股份限制协议，根据该协议，洪博士授予Legacy Nuvation Bio(A)一项回购权利，回购其所持Legacy Nuvation Bio普通股66%的股份，回购时间按比例超过36个月，及(B)一项注销权利，使Legacy Nuvation Bio有权取消其持有的Legacy Nuvation Bio相当于该数目的若干普通股，限制协议的条款仍然有效。

业务 组合成私募

就执行业务合并协议而言，Panacea与PIPE订户签订了认购 协议，据此，PIPE订户同意购买，Panacea同意向PIPE订户出售总计47,655,000股PIPE投资A类普通股，收购价为每股10.00美元，总收购价为4.766亿美元。

116

下表列出了我们的 关联方购买的万能A类普通股的股份数量：

股东		股份 万灵药 甲类 普普通通 股票				现金总额 购货价格
洪大伟，医学博士。			2,000,000			$	20,000,000
欧米茄基金V，LP(1)(2)			500,000				5,000,000
安东尼·弗农(W.Anthony Vernon)			50,000				500,000
EcoR1 Panacea Holdings，LLC附属实体(2)			2,500,000				25,000,000
与FMR，LLC有关联的实体(3)			14,500,000				145,000,000

(1)	我们董事会成员Michelle Doig是Omega Fund Management，LLC的合伙人，Omega Fund V，LP的总经理，Omega Fund V，LP的实益所有者，持有我们超过5%的股本。

(2)	以下是与EcoR1 Panacea Holdings，LLC相关的基金：EcoR1 Capital Fund Qualified，L.P.和EcoR1 Capital Fund，L.P.

(3)

以下是与富达管理和研究公司(Fidelity Management&Research Company，LLC)相关的基金，富达管理研究公司拥有我们5%以上的已发行股本：富达Mt。弗农街信托：富达成长公司K6基金；FIAM目标日期蓝筹成长混合池；可变保险产品基金III：成长机会组合； 富达证券基金：富达蓝筹成长基金；富达蓝筹成长混合池；富达证券基金：富达Flex大盘股成长基金；富达证券基金：富达蓝筹成长K6基金；富达精选 投资组合富达美国成长机会投资基金；富达蓝筹股成长机构信托基金；富达北星基金；富达证券基金：富达系列蓝筹股成长基金； 富达Mt.弗农街信托：富达系列成长公司基金；富达成长公司混合池。

股东 支持协议

2020年10月，Panacea、Legacy Nuvation Bio和某些Legacy Nuvation Bio股东，包括与Legacy Nuvation Bio董事会成员有关联的股东，以及Legacy Nuvation Bio某类股本超过5%的实益所有者，签订了支持协议，基本上是以合并协议所附的形式(股东支持协议)达成的，根据该协议，这些Legacy Nuvation Bio股东同意投票他们在Legacy Nuvation Bio的所有股份除若干惯常例外外，不得转让其持有的任何Legacy Nuvation Bio股本股份(或就此订立任何安排)，或订立任何与股东支持协议不一致的 投票安排。

换股交易

于2020年11月，根据洪博士与Legacy Nuvation Bio于2020年10月5日订立的换股协议，洪博士将其持有的Legacy Nuvation Bio股本(包括12,963,780股A系列优先股及281,130,898股A类普通股)全部交出予Legacy Nuvation Bio，以换取向其发行 294,094,678股Legacy Nuvation Bio B类普通股。

赔偿协议

我们修订和重述的公司证书包含限制董事责任的条款，我们修订和重述的章程规定 我们将最大限度地赔偿我们每一位董事和高级职员。

117

特拉华州法律允许的范围。我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程还赋予我们的董事会在董事会认为合适的情况下对我们的 员工和其他代理人进行赔偿的酌处权。此外，我们已经与我们的每一位董事和高管签订了赔偿协议，这要求我们对他们进行赔偿。有关这些协议的更多信息 ，请参阅标题为《高管薪酬与责任限制和赔偿事项》的章节。

企业合并后的关联交易政策

业务合并后，我们的董事会通过了一项新的书面关联人交易政策，阐述了我们关于识别、审查、考虑和监督关联人交易的政策和程序。仅就我们的政策而言，关联人交易是指我们或我们的任何子公司参与的交易、安排或关系(或任何一系列类似的 交易、安排或关系)，涉及的金额超过(A)12万美元或(B)我们上一次总资产平均值的1%(以较低者为准

在本政策下，涉及对我们作为员工、顾问或董事提供的服务进行补偿的交易不会被视为关联人交易。关联人是指任何高管、董事、被提名人成为我们任何类别有表决权证券(包括我们的普通股)5%以上的董事或持有者，包括他们的任何直系亲属和附属公司，包括由该等人拥有或控制的实体。

根据这项政策，相关人士或(如与持有我们任何类别有表决权证券超过5%的人士进行交易，则为知悉拟进行交易的高级人员)必须向我们的审计委员会提交有关拟进行的关联人交易的资料 ，或(如由我们的审计委员会审核将不适当，则向我们董事会的另一独立机构)提交有关交易的资料以供审核。为了提前识别关联人交易，我们将依靠我们的 高管、董事和某些重要股东提供的信息。在考虑关联人交易时，我们的审计委员会将考虑现有的相关事实和情况，这可能包括但不限于：

•

给我们带来的风险、成本和收益；

•

如果相关人士是董事、董事直系亲属或董事所属实体的成员，对董事独立性的影响；

•

交易条款；

•

提供可比服务或产品的其他来源；以及

•

可提供给无关第三方或来自无关第三方的条款(视具体情况而定)。

•

我们的审计委员会将只批准其认为公平且符合我们最佳利益的交易。 上述所有交易都是在采用此类政策之前进行的。

118

项目14.

首席会计师费用和服务。

WithumSmith+Brown，PC或Withum的事务所是我们的独立注册会计师事务所。以下是为Withum提供的服务向Withum支付的费用 摘要。

审计费。从2020年4月24日(成立)到2020年12月31日，我们的独立注册会计师事务所产生的费用约为121,000美元，用于与我们的首次公开募股(IPO)、审查季度10-Q表格 、审计相关同意书以及审计本10-K年度报告中包含的2020年12月31日财务报表相关的服务。

审计相关费用。在2020年4月24日(成立)至2020年12月31日期间，我们的独立注册会计师事务所 不提供与合并财务报表审计或审查业绩相关的担保和相关服务。

税费。从2020年4月24日(成立)到2020年12月31日，我们的独立注册会计师事务所 没有向我们提供税务合规、税务咨询和税务筹划服务。

所有其他费用。自2020年4月24日(成立)至2020年12月31日期间，我们的独立注册会计师事务所提供的产品和服务除上述费用外，不收取任何费用。

预先审批政策

我们的审计委员会是在我们首次公开募股(IPO)完成后成立的。因此，审计委员会没有预先批准上述所有服务，尽管在我们的审计委员会成立之前提供的任何服务都得到了我们的董事会的批准。自我们的审计委员会成立以来，在 未来的基础上，审计委员会已经并将预先批准我们的审计师为我们执行的所有审计服务和允许的非审计服务， 包括其费用和条款(受《交易法》中所述的非审计服务的最低限度例外的约束，这些例外在审计委员会完成审计之前得到审计委员会的批准)。 在审计完成之前，审计委员会已经并将允许我们的审计师为我们执行的所有审计服务和非审计服务，包括其费用和条款(受交易所法案中所述的非审计服务的最低限度例外的限制)。

119

第四部分

第15项。

展品、财务报表明细表。

(A)以下文件作为本报告的一部分提交：

1.合并财务报表

		页面
独立注册会计师事务所报告书			F-2
合并资产负债表			F-3
合并业务报表			F-4
合并股东权益变动表			F-5
合并现金流量表			F-6
合并财务报表附注			F-7

2.合并财务报表明细表

没有。

3.展品

随附的展品索引中列出的展品作为本Form 10-K年度报告的一部分进行归档或合并，以供参考。

120

				通过引用并入本文
展品数		描述		时间表/ 形式		文件编号		展品		申报日期
2.1+		合并协议和计划，日期为2020年10月20日		S-4/A		333-250036		2.1		2021年1月8日
3.1		修订及重订的公司注册证书		8-K		001-39351		3.2		2021年2月12日
3.2		修订及重新制定附例		8-K		001-39351		3.2		2021年2月12日
4.1		A类普通股股票样本		S-4/A		333-250036		4.4		2021年1月8日
4.2		保证书样本		S-1/A		333-239138		4.3		2020年6月23日
4.3		大陆股票转让信托公司与注册人之间的认股权证协议，日期为2020年6月30日		S-1/A		333-239138		4.4		2020年6月23日
4.4		证券说明
10.1		管道认购协议的格式		8-K		001-39351		10.1		2020年10月21日
10.2		注册人EcoR1 Panacea Holdings，LLC，EcoR1 Capital Fund，L.P.，EcoR1 Capital Qualified Fund，L.P.和EcoR1 Venture Opportunity Fund，L.P.之间的远期购买协议，日期为2020年6月30日。		8-K		000-39315		10.7		2020年7月6日
10.3#		2021年股权激励计划		8-K		001-39351		10.3		2021年2月12日
10.4#		2021年股权激励计划下的期权授予通知和期权协议格式		8-K		001-39351		10.4		2021年2月12日
10.5#		2021年股权激励计划下RSU奖励通知和协议的格式		8-K		001-39351		10.5		2021年2月12日
10.6#		2021年员工购股计划		8-K		001-39351		10.6		2021年2月12日
10.7#		2019年股权激励计划，修订后的Legacy Nuvation Bio		S-4		333-250036		10.13		2020年11月12日
10.8#		旧营养生物2019年股权激励计划(经修订)下的期权授予通知和期权协议格式		S-4		333-250036		10.14		2020年11月12日
10.9#		弥偿协议的格式		S-4/A		333-250036		10.8		2021年1月8日
10.10#		邀请函，日期为2020年10月6日，由注册人和詹妮弗·福克斯提供，并由詹妮弗·福克斯提供		S-4/A		333-250036		10.11		2020年12月18日
10.11#		控制和服务计划的更改		S-4/A		333-250036		10.12		2021年1月8日
10.12		注册人、EcoR1 Panacea Holdings，LLC、Cowen Investments和注册方的某些其他股东于2021年2月10日修订和重新签署的注册权协议		8-K		001-39351		10.12		2021年2月12日
10.13		由注册人、EcoR1 Panacea Holdings，LLC、Cowen Investments和注册人的高级管理人员和董事签署的信函协议，日期为2020年6月30日		8-K		001-39351		10.1		2020年7月6日

121

				通过引用并入本文
展品数		描述		时间表/ 形式		文件编号		展品		申报日期
10.14†		Legacy Nuvation Bio、RePharmation Limited和Sparcbio LLC之间的合作协议，日期为2019年1月21日		S-4/A		333-250036		10.10		2020年12月18日
10.15		Zapco 1500 Investment，L.P.和Legacy Nuvation Bio之间的租赁协议，日期为2019年6月30日		S-4/A		333-250036		10.17		2020年12月18日
10.16		标准工业/商业多租户租赁-585 Howard Street Partners和Legacy Nuvation Bio之间的总租约，日期为2019年6月7日 ，经修订		S-4		333-250036		10.19		2020年11月12日
10.17†		RePharmation Inc.、GIRAFPHARMA LLC和David Hung之间的资产收购协议，日期为2019年1月21日		S-4/A		333-250036		10.19		2020年12月18日
10.18		Legacy Nuvation Bio和David Hung之间的股票限制协议，日期为2019年6月17日		S-4		333-250036		10.21		2020年11月12日
10.19		锁定协议的格式		8-K		001-39351		10.6		2020年10月21日
14.1		商业行为和道德准则		8-K		001-39351		14.1		2021年2月12日
16.1		维瑟姆的来信		8-K		001-39351		16.1		2021年2月12日
21.1		附属公司名单		8-K		001-39351		21.1		2021年2月12日
31.1		根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节 通过的交易所法案规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席执行官的认证。
31.2		根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节 通过的交易所法案规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席财务官的认证。
32.1		根据“美国法典”第18编第1350条(根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第906条通过)颁发首席执行官和首席财务官证书。
101.INS		XBRL实例文档
101.SCH		XBRL分类扩展架构文档
101.CAL		XBRL分类扩展计算链接库文档
101.DEF		XBRL分类扩展定义Linkbase文档
101.LAB		XBRL分类扩展标签Linkbase文档
101.PRE		XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档

+		根据S-K规则601项的规定，本展品的某些展品和时间表已被省略。注册人同意应SEC的要求向SEC提供所有遗漏的证物和时间表的副本 。
#		指管理合同或补偿计划、合同或安排。
†		根据S-K规则601项的规定，本展品中标有星号的部分已被省略。

122

第16项。

表格10K摘要

没有。

123

签名

根据修订后的1934年证券交易法第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排 由正式授权的签署人代表其签署本报告。

				NUVATION B木卫一 INC.
日期：2021年3月11日				由以下人员提供：		/s/洪大伟，医学博士
						洪大伟，医学博士。
						总裁兼首席执行官

授权书

个人签名见下表的每一人在此授权并任命洪大卫、医学博士和詹妮弗·福克斯为其真实和合法的人，他们各自拥有完全的替代和再替代的权力，并有完全的权力在没有其他人的情况下行事。事实律师和代理人以其姓名、地点和位置行事，并以每个人的名义和代表、个别和以下所述的每个人的身份行事，并以表格10-K的形式提交对本年度报告的任何和所有修订，并 向证券交易委员会提交本年度报告以及与此相关的所有证物和其他相关文件，授予该公司，并向美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称：美国证券交易委员会)提交对本年度报告的任何和所有修订，并将其连同所有证物和与此相关的其他文件一并提交给美国证券交易委员会(SEC)，授予事实律师 和代理人，他们每个人都有完全的权力和权力去做和执行每一个行为和事情，批准和确认所说的一切事实律师并且 代理人或他们中的任何人或他们的一个或多个替代者可以合法地作出或导致作出该等行为。

根据修订后的《1934年证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期代表注册人签署。

签名		标题		日期
/S/David Hung，M.D.		首席执行官 (首席执行官)		2021年3月11日
洪大伟，医学博士。
/S/詹妮弗·福克斯		首席财务官 (首席财务会计官)		2021年3月11日
詹妮弗·福克斯
/S/丹尼尔·G·韦尔奇		董事会主席		2021年3月11日
丹尼尔·G·韦尔奇
小罗伯特·B·巴泽莫尔(Robert B.Bazemore，Jr.)		导演		2021年3月11日
小罗伯特·B·巴泽莫尔
/S/Kim BlickenStaff		导演		2021年3月11日
金·布莱肯斯塔夫
/S/Michelle Doig		导演		2021年3月11日
米歇尔·多伊格
/S/凯瑟琳·E·福尔伯格		导演		2021年3月11日
凯瑟琳·E·福尔伯格
/S/奥列格·诺德尔曼		导演		2021年3月11日
奥列格·诺德尔曼
/S/W.安东尼·弗农		导演		2021年3月11日
安东尼·弗农(W.Anthony Vernon)

124

财务报表索引

独立注册会计师事务所报告书			F-2
财务报表：
合并资产负债表			F-3
合并业务报表			F-4
合并股东权益变动表			F-5
合并现金流量表			F-6
合并财务报表附注			F-7至F-17

独立注册会计师事务所报告

致本公司股东及董事会

万能收购公司(Panacea Acquisition Corp.)

对合并财务报表的几点看法

我们审计了所附的截至2020年12月31日的Panacea Acquisition Corp.(本公司)的合并资产负债表、相关的 合并运营报表、2020年4月24日(成立)至2020年12月31日期间股东权益和现金流的变化，以及相关附注(统称为合并 财务报表)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2020年12月31日的财务状况，以及从2020年4月24日(成立)到2020年12月31日期间的运营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

意见基础

这些合并财务 报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的合并财务报表发表意见。我们是一家在公共 公司会计监督委员会(美国)(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以合理保证合并财务报表是否没有重大错报，无论是由于错误还是欺诈。本公司不需要对其财务报告的 内部控制进行审计，也没有聘请我们对其进行审计。作为我们审计的一部分，我们需要了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表 重大错报风险的程序(无论是由于错误还是欺诈)，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据 。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并财务报表的整体列报。我们 相信我们的审计为我们的意见提供了合理的基础。

/s/WithumSmith+Brown，PC

自2020年以来，我们一直担任本公司的审计师。

纽约，纽约

2021年3月11日

F-2

万能收购公司(Panacea Acquisition Corp.)。

合并资产负债表

2020年12月31日

资产
流动资产
现金		$	908,111
预付费用			339,089
流动资产总额			1,247,200
信托账户中的投资			143,757,011
总资产		$	145,004,211
负债和股东权益
流动负债
应付账款和应计费用		$	2,699,715
应计发售成本			99,000
总负债			2,798,715
承诺和或有事项
可能赎回的A类普通股，13,720,549股，每股赎回价值10.00美元			137,205,490
股东权益
优先股，面值0.0001美元；授权股票500万股；未发行或已发行			—
A类普通股，面值0.0001美元；授权股票5亿股；已发行和已发行股票1,141,951股 (不包括可能赎回的13,720,549股)			114
B类普通股，面值0.0001美元；授权发行2000万股；已发行和已发行3593,750股			359
额外实收资本			8,053,974
累计赤字			(3,054,441	)
股东总股本			5,000,006
总负债和股东权益		$	145,004,211

附注是综合财务报表的组成部分。

F-3

万能收购公司(Panacea Acquisition Corp.)。

合并业务报表

自2020年4月24日(开始)至2020年12月31日

一般和行政费用		$	3,061,452
运营亏损			(3,061,452	)
其他收入：
信托账户投资所赚取的利息			7,011
净损失		$	(3,054,441	)
A类可赎回普通股加权平均流通股			14,375,000
每股基本和稀释后收益，A类可赎回普通股		$	—
A类和B类不可赎回普通股加权平均流通股			3,840,179
每股基本和稀释后净亏损，A类和B类不可赎回普通股		$	(0.80	)

附注是综合财务报表的组成部分。

F-4

万能收购公司(Panacea Acquisition Corp.)。

合并股东权益变动表

		甲类普通股								B类普通股								其他内容 实缴				累计				总计 股东回报
		股票				金额				股票				金额				资本				赤字				权益
BALANCE-THE 2020年4月24日(初始)			—			$	—				—			$	—			$	—			$	—			$	—
向初始股东发行B类普通股			—				—				3,593,750				359				24,641				—				25,000
销售14,375,000个单位，扣除承保折扣后的净额			14,375,000				1,438				—				—				140,358,499				—				140,359,937
出售48.75万个私人配售单位			487,500				48				—				—				4,874,952				—				4,875,000
可能赎回的普通股			(13,720,549	)			(1,372	)			—				—				(137,204,118	)			—				(137,205,490	)
净损失			—				—				—				—				—				(3,054,441	)			(3,054,441	)
余额-2020年12月31日			1,141,951			$	114				3,593,750			$	359			$	8,053,974			$	(3,054,441	)		$	5,000,006

附注是综合财务报表的组成部分。

F-5