浓度 (nM) 甲布氟替宁 Psilocin DMT 测定三种迷幻药物对验尸人脑中 5-HT1A 和 5-HT2A 受体的抑制 常数 V. McDonald\、S. Cheetham\、M. Burnett\、C.K. Olsen\ 1GH Research，爱尔兰都柏林 2Sygnature Discovery，英国诺丁汉海报 编号 P.0411 0.020 0.010 005 0.000 1x10+4 1x10+6 1x10+2 1x10+2 1[3H]MDL-100,907 Bound (nM) 图 3。5-HT1A 受体的抑制曲线示例（图 4）。5-HT2A 受体抑制曲线示例背景迷幻药物显示出治疗精神疾病的前景。据信，迷幻药物的急性作用可归因于与血清素（5-羟色胺；5-HT）受体亚型的相互作用， 主要是 5-HT2A，但众所周知，迷幻药物会与包括 5-HT1A 在内的其他 5-HT 受体相互作用（Halberstadt 等人，2011）。激活 5-HT2A 和 5-HT1A 受体会产生相反的动作（分别激发和抑制 金字塔细胞活性）（Pokorny 等人，2016）。对这些受体的不同亲和力和功能活性可能有助于解释不同迷幻药物引起的不同精神活性作用。目标 这项研究的目的是比较通过经典迷幻药物 mebufotenin（5-甲氧基-N，N-二甲基色胺）的抑制常数（Ki）来衡量的亲和力 [5-meo-DMT]) 用于使用放射性配体结合的验尸人体脑组织中的 5-HT1A 和 5-HT2A 受体，以及另外两种经典的 迷幻药物，psilocin 和 N，n-二甲基色胺（DMT）。图 1。mebufotenin、psilocin、DMT 和 5-HT 方法死后人脑样本 的分子结构是从 突然死亡后没有精神或神经系统疾病史的 n=4 捐赠者的海马体（5-HT1A 受体表达高区域）和额叶皮层（5-HT2A 受体表达区域）中获得的。[3H]WAY100635 定义的 8-OH-DPAT 结合用于放射性标记 5-HT1A 受体和 [3H]使用酮色林定义的 MDL-100,907 结合对 5-HT2A 受体进行放射性标记。IC50、Hill Slope 和 Ki 是使用非线性 回归计算得出的。对 5-HT1A 和 5-HT2A 受体的亲和力定义为：Ki = 1—10 nM，高亲和力；10-100 nM，中等亲和力；100-1000 nM，亲和力弱；> 1000 nM 不活跃。5-HT1A 结果的亲和力 mebufotenin、psilocin 和 DMT 的平均基值（n=3）在海马体中 5-HT1A 受体处分别为 1.8、48 和 38 nM（表 1）。来自 n=1 个捐赠者的示例数据如图 3 所示。mebufotenin、psilocin、 和 DMT 的 5-HT2A Mean Ki 值（n=3）的亲和力分别为 122、37 和 117 nM Hill 斜率，所有近似于单位的化合物，这表明存在单位点结合模型。在额叶皮层 5-HT2A 受体上，5-HT1A 受体的甲布替宁、psilocin 和 DMT 与 5-HT2A 受体的选择性比分别为 68-、0.78-、 和 3.1 倍（表 1）。（表 1）。来自 n=1 个捐赠者的示例数据如图 4 所示。表 1。三种迷幻药物对 验尸人脑中 5-HT1A 与 5-HT2A 受体的选择性结论 1A 在验尸人脑样本中，甲布伏替宁对验尸人脑样本中的 5-HT 受体的亲和力很高，5-HT1A 受体的选择性高于 5-HT2A 受体的68倍。Psilocin 是一种非选择性配体，对 5-HT1A 和 5-HT2A 受体 具有相等且中等的亲和力。DMT 也是一种非选择性配体，分别对 5-HT1A 和 5-HT2A 受体具有中等和弱的亲和力。mebufotenin、 psilocin 和 DMT 对 5-HT1A 和 5-HT2A 受体的总体亲和力的这些差异可以部分解释不同迷幻药物引起的不同精神活性作用。正在进行的甲布氟替宁 （GH001）专有吸入速效配方的临床试验，包括一项针对耐药性抑郁症患者（NCT05800860）的2b期试验，将进一步确定甲布替宁的独特结合特征将如何转化为其临床特征。参考文献：Pokorny T、 Preller KH、Kraehenmann R、Vollenweider FX。5-HT1A 激动剂丁螺环酮和混合非致幻剂 5-HT1A/2A 激动剂麦角胺对迷幻体验的调节作用。Eur Neuropsychopharmacol。2016；26 (4): 756-66。阿拉巴马州哈尔伯施塔特、Koedood L、Powell SB、Geyer MA。血清素受体对吲哚胺致幻剂对小鼠行为影响的差异贡献。J Psychopharmacol。2011；25 (11): 1548-61。披露：V McDonald 和 CK Olsen 是 GH Research 的员工。GH Research 与 Sygnature Discovery 一起S Cheetham 和 M Burnett 是 Sygnature Discovery 的员工。致谢：医学写作由 GH Research 提供，并由 Sygnature 提供 编辑支持。化合物 mebufotenin psilocin DMT 1.8 48 38 高中度中度 122 37 117 弱中度弱均值 Ki (nM) A nity Mean Ki (nM) 5-HT1A 68 0.78 3.1 5-HT1A 5-HT2A 海马：5-HT1A 受体表达高区域额叶皮层：5-HT2A 受体表达高区域图 2。采样了 5-HT1A 和 5-HT2A 受体 结合的大脑区域 0.015 0.010 0.005 0.000 1x10-4 1x10+4 1x10+6 1x10+6 1x10-2 1x10+2 1x10+2 1x10+2 1[3H]8-OH-DPAT Bound (nM) 浓度 (nM) Mebufotenin Psilocin DMT 5-HT2A 5-HT1A