agio-20230630
2023Q2假的000143922212/3100014392222023-01-012023-06-3000014392222023-07-28xbrli: 股票00014392222023-06-30iso421:USD00014392222022-12-31iso421:USDxbrli: 股票0001439222US-GAAP：产品会员2023-04-012023-06-300001439222US-GAAP：产品会员2022-04-012022-06-300001439222US-GAAP：产品会员2023-01-012023-06-300001439222US-GAAP：产品会员2022-01-012022-06-300001439222US-GAAP：特许权会员2023-04-012023-06-300001439222US-GAAP：特许权会员2022-04-012022-06-300001439222US-GAAP：特许权会员2023-01-012023-06-300001439222US-GAAP：特许权会员2022-01-012022-06-3000014392222023-04-012023-06-3000014392222022-04-012022-06-3000014392222022-01-012022-06-300001439222美国通用会计准则：普通股成员2022-12-310001439222US-GAAP：额外实收资本会员2022-12-310001439222US-GAAP：累积的其他综合收入成员2022-12-310001439222US-GAAP：留存收益会员2022-12-310001439222US-GAAP：美国国债普通股会员2022-12-310001439222US-GAAP：累积的其他综合收入成员2023-01-012023-03-3100014392222023-01-012023-03-310001439222美国通用会计准则：普通股成员2023-01-012023-03-310001439222US-GAAP：额外实收资本会员2023-01-012023-03-310001439222US-GAAP：留存收益会员2023-01-012023-03-310001439222美国通用会计准则：普通股成员2023-03-310001439222US-GAAP：额外实收资本会员2023-03-310001439222US-GAAP：累积的其他综合收入成员2023-03-310001439222US-GAAP：留存收益会员2023-03-310001439222US-GAAP：美国国债普通股会员2023-03-3100014392222023-03-310001439222US-GAAP：累积的其他综合收入成员2023-04-012023-06-300001439222美国通用会计准则：普通股成员2023-04-012023-06-300001439222US-GAAP：额外实收资本会员2023-04-012023-06-300001439222US-GAAP：留存收益会员2023-04-012023-06-300001439222美国通用会计准则：普通股成员2023-06-300001439222US-GAAP：额外实收资本会员2023-06-300001439222US-GAAP：累积的其他综合收入成员2023-06-300001439222US-GAAP：留存收益会员2023-06-300001439222US-GAAP：美国国债普通股会员2023-06-300001439222美国通用会计准则：普通股成员2021-12-310001439222US-GAAP：额外实收资本会员2021-12-310001439222US-GAAP：累积的其他综合收入成员2021-12-310001439222US-GAAP：留存收益会员2021-12-310001439222US-GAAP：美国国债普通股会员2021-12-3100014392222021-12-310001439222US-GAAP：累积的其他综合收入成员2022-01-012022-03-3100014392222022-01-012022-03-310001439222美国通用会计准则：普通股成员2022-01-012022-03-310001439222US-GAAP：额外实收资本会员2022-01-012022-03-310001439222US-GAAP：留存收益会员2022-01-012022-03-310001439222美国通用会计准则：普通股成员2022-03-310001439222US-GAAP：额外实收资本会员2022-03-310001439222US-GAAP：累积的其他综合收入成员2022-03-310001439222US-GAAP：留存收益会员2022-03-310001439222US-GAAP：美国国债普通股会员2022-03-3100014392222022-03-310001439222US-GAAP：累积的其他综合收入成员2022-04-012022-06-300001439222美国通用会计准则：普通股成员2022-04-012022-06-300001439222US-GAAP：额外实收资本会员2022-04-012022-06-300001439222US-GAAP：留存收益会员2022-04-012022-06-300001439222美国通用会计准则：普通股成员2022-06-300001439222US-GAAP：额外实收资本会员2022-06-300001439222US-GAAP：累积的其他综合收入成员2022-06-300001439222US-GAAP：留存收益会员2022-06-300001439222US-GAAP：美国国债普通股会员2022-06-3000014392222022-06-300001439222US-GAAP：销售成员处置的已停止运营Agio：AgiosOncologyBusiness 会员2021-03-312021-03-310001439222US-GAAP：销售成员处置的已停止运营Agio：AgiosOncologyBusiness 会员2021-03-310001439222US-GAAP：销售成员处置的已停止运营Agio：AgiosOncologyBusiness 会员国家：美国Agio: tibsovomember2021-03-312021-03-31xbrli: pure0001439222US-GAAP：销售成员处置的已停止运营Agio：AgiosOncologyBusiness 会员国家：美国Agio: vorasidenib 会员2021-03-312021-03-310001439222Agio: 2010 年协议会员2021-03-310001439222国家：美国Agio: tibsovomember2022-04-012022-06-300001439222国家：美国Agio: tibsovomember2022-01-012022-06-3000014392222022-01-012022-12-310001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：公允价值输入 1 级会员美国公认会计准则：现金等价物成员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：公允价值输入二级会员美国公认会计准则：现金等价物成员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：公允价值输入三级会员美国公认会计准则：现金等价物成员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员美国公认会计准则：现金等价物成员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：公允价值输入 1 级会员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：公允价值输入二级会员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：公允价值输入三级会员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：美国财政证券会员US-GAAP：公允价值输入 1 级会员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：公允价值输入二级会员US-GAAP：美国财政证券会员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：公允价值输入三级会员US-GAAP：美国财政证券会员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：美国财政证券会员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：美国政府公司和机构证券会员US-GAAP：公允价值输入 1 级会员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：公允价值输入二级会员US-GAAP：美国政府公司和机构证券会员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：公允价值输入三级会员US-GAAP：美国政府公司和机构证券会员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：美国政府公司和机构证券会员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：公司债务证券会员US-GAAP：公允价值输入 1 级会员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：公司债务证券会员US-GAAP：公允价值输入二级会员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：公司债务证券会员US-GAAP：公允价值输入三级会员2023-06-300001439222US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：公司债务证券会员2023-06-300001439222US-GAAP：美国财政证券会员Agio：当前资产成员2023-06-300001439222US-GAAP：美国政府公司和机构证券会员Agio：当前资产成员2023-06-300001439222US-GAAP：公司债务证券会员Agio：当前资产成员2023-06-300001439222Agio：当前资产成员2023-06-300001439222AGIO：非流动资产成员US-GAAP：美国财政证券会员2023-06-300001439222AGIO：非流动资产成员US-GAAP：美国政府公司和机构证券会员2023-06-300001439222US-GAAP：公司债务证券会员AGIO：非流动资产成员2023-06-300001439222AGIO：非流动资产成员2023-06-300001439222US-GAAP：美国财政证券会员Agio：当前资产成员2022-12-310001439222US-GAAP：美国政府公司和机构证券会员Agio：当前资产成员2022-12-310001439222US-GAAP：公司债务证券会员Agio：当前资产成员2022-12-310001439222Agio：当前资产成员2022-12-310001439222AGIO：非流动资产成员US-GAAP：美国财政证券会员2022-12-310001439222AGIO：非流动资产成员US-GAAP：美国政府公司和机构证券会员2022-12-310001439222US-GAAP：公司债务证券会员AGIO：非流动资产成员2022-12-310001439222AGIO：非流动资产成员2022-12-31agio: 安全0001439222US-GAAP：其他非流动资产成员2023-06-300001439222Agio：ThirtyEightsydneyStreet Lease 成员2021-08-31utr: sqft0001439222Agio：SydneyStreet Sydney Street 租赁成员2022-04-300001439222Agio：SydneyStreet Sydney Street 租赁成员2023-05-310001439222Agio：两千七只股票激励计划和两千十三只股票激励计划成员2023-06-300001439222Agio：两千零十三名股票激励计划会员2023-06-300001439222Agio：两千零十三名股票激励计划会员2023-01-012023-06-300001439222US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2022-12-310001439222US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2023-01-012023-06-300001439222US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2023-06-300001439222Agio：绩效股票单位成员2022-12-310001439222Agio：绩效股票单位成员2023-01-012023-06-300001439222Agio：绩效股票单位成员2023-06-300001439222Agio：基于市场的股票单位成员2022-12-310001439222Agio：基于市场的股票单位成员2023-01-012023-06-300001439222Agio：基于市场的股票单位成员2023-06-300001439222Agio：2013 年员工股票购买计划会员2023-01-012023-06-300001439222Agio：2013 年员工股票购买计划会员2022-01-012022-06-300001439222Agio：2013 年员工股票购买计划会员2023-06-300001439222US-GAAP：员工股权会员2023-04-012023-06-300001439222US-GAAP：员工股权会员2022-04-012022-06-300001439222US-GAAP：员工股权会员2023-01-012023-06-300001439222US-GAAP：员工股权会员2022-01-012022-06-300001439222US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2023-04-012023-06-300001439222US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2022-04-012022-06-300001439222US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2022-01-012022-06-300001439222Agio：绩效股票单位成员2023-04-012023-06-300001439222Agio：绩效股票单位成员2022-04-012022-06-300001439222Agio：绩效股票单位成员2022-01-012022-06-300001439222Agio：员工购买计划会员2023-04-012023-06-300001439222Agio：员工购买计划会员2022-04-012022-06-300001439222Agio：员工购买计划会员2023-01-012023-06-300001439222Agio：员工购买计划会员2022-01-012022-06-300001439222US-GAAP：研发费用会员2023-04-012023-06-300001439222US-GAAP：研发费用会员2022-04-012022-06-300001439222US-GAAP：研发费用会员2023-01-012023-06-300001439222US-GAAP：研发费用会员2022-01-012022-06-300001439222US-GAAP：一般和管理费用会员2023-04-012023-06-300001439222US-GAAP：一般和管理费用会员2022-04-012022-06-300001439222US-GAAP：一般和管理费用会员2023-01-012023-06-300001439222US-GAAP：一般和管理费用会员2022-01-012022-06-300001439222US-GAAP：员工股权会员2023-04-012023-06-300001439222US-GAAP：员工股权会员2023-01-012023-06-300001439222US-GAAP：员工股权会员2022-04-012022-06-300001439222US-GAAP：员工股权会员2022-01-012022-06-300001439222US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2023-01-012023-06-300001439222US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2023-04-012023-06-300001439222US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2022-04-012022-06-300001439222US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2022-01-012022-06-300001439222Agio：员工购买计划会员2023-04-012023-06-300001439222Agio：员工购买计划会员2023-01-012023-06-300001439222Agio：员工购买计划会员2022-04-012022-06-300001439222Agio：员工购买计划会员2022-01-012022-06-300001439222US-GAAP：合同权利成员SRT: 场景预测成员2023-08-012023-08-310001439222SRT: 场景预测成员2023-08-012023-08-31
目录
美国
证券交易委员会
华盛顿特区 20549
表单 10-Q
（Mark One）
☒
根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的季度报告
在截至的季度期间 2023年6月30日
或者
☐
根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的过渡报告
委员会文件编号： 001-36014
AGIOS 制药公司
（其章程中规定的注册人的确切姓名）
特拉华26-0662915
（州或其他司法管辖区
公司或组织）		（美国国税局雇主
身份证号）
悉尼街 88 号, 剑桥, 马萨诸塞
02139
（主要行政办公室地址）（邮政编码）
(617) 649-8600
（注册人的电话号码，包括区号）
（如果自上次报告以来发生了变化，则以前的姓名、以前的地址和以前的财政年度）
根据该法第12（b）条注册的证券：
每个班级的标题交易品种注册的每个交易所的名称
普通股，面值每股0.001美元阿吉奥纳斯达克全球精选市场
用勾号指明注册人 (1) 是否在过去 12 个月内（或在要求注册人提交此类报告的较短时间内）提交了 1934 年《证券交易法》第 13 条或第 15 (d) 条要求提交的所有报告，以及 (2) 在过去的 90 天内是否受到此类申报要求的约束。是的☒ 不 ☐
用复选标记表明注册人是否在过去 12 个月内（或者在要求注册人提交此类文件的较短时间内）以电子方式提交了根据第 S-T 法规（本章第 232.405 节）第 405 条要求提交的所有交互式数据文件。是的☒ 不 ☐
用复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中 “大型加速申报人”、“加速申报公司”、“小型申报公司” 和 “新兴成长型公司” 的定义。
大型加速过滤器☒加速过滤器
☐
非加速过滤器☐  规模较小的申报公司
☐
新兴成长型公司
☐
如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）条规定的任何新的或修订后的财务会计准则。☐
用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是的☐不是 ☒
2023年7月28日已发行注册人普通股的数量，面值0.001美元： 55,739,306

目录
AGIOS 制药公司
表格 10-Q
在截至2023年6月30日的三个月和六个月中
目录
 
页面
没有。
第一部分财务信息
第 1 项。
财务报表（未经审计）
1
截至2023年6月30日和2022年12月31日的简明合并资产负债表
1
截至2023年6月30日和2022年6月30日的三个月和六个月的简明合并运营报表
2
截至2023年6月30日和2022年6月30日的三个月和六个月的综合亏损简明合并报表
3
截至2023年6月30日和2022年6月30日的三个月和六个月的简明合并股东权益报表
4
截至2023年6月30日和2022年6月30日止六个月的简明合并现金流量表
5
简明合并财务报表附注
6
第 2 项。
管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析
16
第 3 项。
关于市场风险的定量和定性披露
25
第 4 项。
控制和程序
25
第二部分。其他信息
27
第 1A 项。
风险因素
27
第 5 项。
其他信息
57
第 6 项。
展品
58
签名
59


目录
第一部分财务信息
第 1 项。财务报表（未经审计）
AGIOS 制药公司
简明合并资产负债表
（未经审计）
（以千计，股票和每股数据除外）
6月30日
2023		十二月三十一日
2022
资产
流动资产：
现金和现金等价物$84,753 $139,259 
有价证券617,813 643,860 
应收账款，净额2,251 2,206 
库存 15,671 8,492 
预付费用和其他流动资产36,751 38,955 
流动资产总额757,239 832,772 
有价证券244,357 313,874 
经营租赁资产59,866 65,129 
财产和设备，净额19,634 22,987 
其他非流动资产4,057 3,956 
总资产$1,085,153 $1,238,718 
负债和股东权益
流动负债：
应付账款$11,626 $18,616 
应计费用29,189 30,350 
经营租赁负债14,326 13,663 
流动负债总额55,141 62,629 
经营租赁负债，扣除流动部分64,620 71,996 
其他非流动负债1,156 3,279 
负债总额120,917 137,904 
股东权益：
优先股，$0.001面值； 25,000,000授权股份； 不截至2023年6月30日和2022年12月31日已发行或流通的股票
— — 
普通股，$0.001面值； 125,000,000授权股份； 71,951,186已发行的股票和 55,734,775截至2023年6月30日的已发行股份，以及 71,256,118已发行的股票和 55,039,707截至2022年12月31日的已发行股票
72 71 
额外的实收资本2,410,905 2,386,325 
累计其他综合亏损(8,870)(12,535)
库存股，按成本计算（16,216,411截至2023年6月30日和2022年12月31日的股票）
(802,486)(802,486)
累计赤字(635,385)(470,561)
股东权益总额964,236 1,100,814 
负债和股东权益总额$1,085,153 $1,238,718 
参见随附的简明合并财务报表附注。
1
目录
AGIOS 制药公司
简明合并运营报表
（未经审计）

截至6月30日的三个月截至6月30日的六个月
（以千计，股票和每股数据除外）
2023202220232022
收入：
产品收入，净额$6,712 $3,082 $12,321 $3,914 
里程碑收入— 2,500 — 2,500 
总收入6,712 5,582 12,321 6,414 
运营费用：
销售成本$1,108 $435 $1,662 $774 
研究和开发68,895 74,523 136,196 144,646 
销售、一般和管理30,409 28,264 58,776 59,779 
运营费用总额100,412 103,222 196,634 205,199 
运营损失(93,700)(97,640)(184,313)(198,785)
出售肿瘤业务收益的特许权使用费收入 — 2,704 — 5,408 
净利息收入8,254 1,793 16,345 2,487 
其他收入，净额1,640 1,337 3,144 4,310 
净亏损$(83,806)$(91,806)$(164,824)$(186,580)
每股净亏损——基本亏损和摊薄后亏损$(1.51)$(1.68)$(2.97)$(3.41)
计算每股净亏损时使用的加权平均普通股数量——基本和摊薄55,604,330 54,799,680 55,435,796 54,678,249 
参见随附的简明合并财务报表附注。
2
目录
AGIOS 制药公司
综合亏损简明合并报表
（未经审计）

截至6月30日的三个月截至6月30日的六个月
（以千计）
2023202220232022
净亏损$(83,806)$(91,806)$(164,824)$(186,580)
其他综合（亏损）收入
可供出售证券的未实现（亏损）收益(459)(2,757)3,665 (9,304)
综合损失$(84,265)$(94,563)$(161,159)$(195,884)
参见随附的简明合并财务报表附注。

3
目录
AGIOS 制药公司
简明合并股东权益表
（未经审计）
普通股额外
付费
资本		累积的
其他
全面
（亏损）收入		累积的
赤字		国库股总计
股东
公平
（以千计，股票金额除外）股份金额股份金额
截至2022年12月31日的余额71,256,118 $71 $2,386,325 $(12,535)$(470,561)(16,216,411)$(802,486)$1,100,814 
可供出售证券的未实现收益— — — 4,124 — — — 4,124 
根据股票激励计划和ESPP发行的普通股501,660 1 2,466 — — — — 2,467 
股票薪酬支出— — 10,139 — — — — 10,139 
净亏损— — — — (81,018)— — (81,018)
截至2023年3月31日的余额71,757,778 $72 $2,398,930 $(8,411)$(551,579)(16,216,411)$(802,486)$1,036,526 
可供出售证券的未实现亏损(459)(459)
根据股票激励计划和ESPP发行的普通股193,408 — 238 — — — — 238 
股票薪酬支出— — 11,737 — — — — 11,737 
净亏损— — — — (83,806)— — (83,806)
截至 2023 年 6 月 30 日的余额71,951,186 $72 $2,410,905 $(8,870)$(635,385)(16,216,411)$(802,486)$964,236 
普通股额外
付费
资本		累积的
其他
全面
（亏损）收入		累积的
赤字		国库股总计
股东
公平
（以千计，股票金额除外）股份金额股份金额
截至2021年12月31日的余额70,550,631 $71 $2,334,348 $(1,198)$(238,760)(16,216,411)$(802,486)$1,291,975 
可供出售证券的未实现亏损— — — (6,547)— — — (6,547)
根据股票激励计划和ESPP发行的普通股442,646 — 1,289 — — — — 1,289 
股票薪酬支出— — 15,510 — — — — 15,510 
净亏损— — — — (94,774)— — (94,774)
截至2022年3月31日的余额70,993,277 $71 $2,351,147 $(7,745)$(333,534)(16,216,411)$(802,486)$1,207,453 
可供出售证券的未实现亏损— — — (2,757)— — — (2,757)
根据股票激励计划和ESPP发行的普通股38,515 — 15 — — — 15 
股票薪酬支出— — 11,165 — — — — 11,165 
净亏损— — — — (91,806)— — (91,806)
截至2022年6月30日的余额71,031,792 $71 $2,362,327 $(10,502)$(425,340)(16,216,411)$(802,486)$1,124,070 
参见随附的简明合并财务报表附注。
4
目录
AGIOS 制药公司

简明合并现金流量表
（未经审计）
六个月已结束
6月30日
（以千计）20232022
经营活动
净亏损$(164,824)$(186,580)
为调节运营净亏损与用于经营活动的净现金而进行的调整：
折旧和摊销3,597 4,769 
股票薪酬支出21,876 26,675 
有价证券溢价摊销净额（折现增加）(5,738)1,382 
处置财产和设备的 (收益) 损失(150)10 
非现金运营租赁费用5,263 4,919 
运营资产和负债的变化：
应收账款，净额(45)(1,598)
库存(7,179)(4,060)
其他应收账款— 1,674 
预付费用和其他流动和非流动资产2,103 (3,556)
应付账款(6,837)(7,243)
应计费用和其他流动负债(1,161)(3,584)
经营租赁负债(6,713)(5,551)
其他非流动负债(2,123)779 
用于经营活动的净现金(161,931)(171,964)
投资活动
购买有价证券(232,486)(607,747)
有价证券到期日和出售的收益337,453 668,717 
购买财产和设备(396)(4,730)
出售设备的收益150 — 
投资活动提供的净现金104,721 56,240 
筹资活动
支付融资租赁债务— (164)
股票期权行使和员工股票购买计划的净收益2,704 1,305 
融资活动提供的净现金2,704 1,141 
现金和现金等价物的净变化(54,506)(114,583)
期初的现金和现金等价物139,259 203,126 
期末的现金和现金等价物$84,753 $88,543 
非现金投资和融资交易的补充披露
应付账款和应计费用中增加的财产和设备$6 $11 
支付的现金税$801 $1,842 

参见随附的简明合并财务报表附注。
5
目录
AGIOS 制药公司
简明合并财务报表附注
（未经审计）
1. 概述和演示基础
对 Agios 的引用
在本10-Q表季度报告中，“我们”、“我们” 和 “我们的” 以及类似的表述，除非上下文另有要求，否则指的是Agios Pharmicals, Inc.及其合并子公司，“我们的董事会” 是指Agios Pharmicals, Inc.的董事会。
概述
我们是一家生物制药公司，致力于通过在细胞代谢领域的领导力来改变患者的生活，目标是为罕见病开发差异化药物。凭借对细胞代谢的重点研究历史，我们对这种生物学有着深刻而成熟的了解，这种生物学与体内几乎每个系统的健康功能有关。在这些专业知识的基础上，这些经验可以迅速应用于我们的临床试验，目标是开发能够对患者产生重大影响的药物。我们通过与患者社区、医疗保健专业人员、合作伙伴和同事建立联系，以发现、开发和提供罕见疾病的潜在疗法，从而加快我们产品组合的影响力。我们位于马萨诸塞州的剑桥。

我们产品组合中的主要候选产品PYRUKYND®（mitapivat）是一种野生型和突变型丙酮酸激酶（PK）的激活剂，可用于治疗溶血性贫血。2022年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准PYRUKYND® 用于治疗美国PK缺乏成人的溶血性贫血。2022年11月，我们获得了欧盟委员会的上市许可，用于治疗欧盟或欧盟成人患者PK缺乏症的PYRUKYND®。2022年12月，根据欧盟委员会决策依赖程序，我们获得了用于治疗成人患者PK缺乏症的PYRUKYND® 在英国的上市许可。此外，我们目前正在治疗地中海贫血、镰状细胞病或SCD的临床试验以及PK缺乏的儿科患者中评估PYRUKYND®。我们还在开发一种新型的 PK 激活剂 AG-946，用于治疗风险较低的骨髓增生异常综合征（LR MDS）和溶血性贫血。

除了上述开发计划外，我们还继续投资于我们的后期研究计划，重点是推进苯丙氨酸羟化酶（PAH），一种用于治疗苯丙酮尿症（PKU）的稳定剂。此外，在2023年7月，我们与Alnylam Pharmicals, Inc.（Alnylam）签订了许可协议，用于开发和商业化含有Alnylam发现的siRNA开发候选药物或由其组成、靶向跨膜丝氨酸蛋白酶6或 TMPRSS6 基因的产品，我们打算继续开发一种许可产品，用于治疗真性红细胞增多症（PV）（一种罕见的血液病）患者。有关与 Alnylam 签订的许可协议的更多信息，请参阅附注 11 “后续事件”。

我们面临行业中公司常见的风险，包括但不限于与进行临床前和临床研发、临床和商业用途产品的制造和供应、获得和维持监管部门批准以及产品定价和报销、市场接受度、管理全球增长和运营费用、额外资本的可用性、竞争、获得和执行专利、股价波动、对合作关系的依赖以及第三者相关的不确定性派对服务提供商, 对关键人员的依赖, 潜在的诉讼, 潜在的产品责任索赔和潜在的政府调查.

将我们的肿瘤业务出售给Servier
2021年3月31日，我们完成了对Servier Pharmicals, LLC或Servier的肿瘤业务的出售，后者代表了已终止的业务。该交易包括出售我们的肿瘤业务，包括TIBSOVO®、我们的临床阶段候选产品 vorasidenib、AG-270 和 AG-636，以及我们的肿瘤学研究项目，费用约为 $1.8收盘时有十亿美元的现金，但需进行某些调整，并支付美元200.0如果在2027年1月1日之前，vorasidenib获得美国食品药品管理局的新药申请或NDA批准，其标签允许vorasidenib用作单一药物，用于辅助治疗具有异柠檬酸脱氢酶1或2突变的2级胶质瘤患者（而且，在该批准所要求的范围内，vorasidenib伴随诊断测试是获得美国食品药品管理局的上市前批准），以及特许权使用费 5TIBSOVO® 自交易结束以来因失去独家经营权而占美国净销售额的百分比，特许权使用费为 15因失去独家经营权而首次商业销售vorasidenib占美国vorasidenib净销售额的百分比。Servier还收购了我们对百时美施贵宝的联合商业化权
6
目录
IDHIFA® 和获得 $ 的权利25.0根据我们先前与Celgene Corporation的合作协议，潜在的里程碑式付款为百万美元，出售后，Servier将在IDHIFA® 开发计划中开展某些临床开发活动。
我们记录的特许权使用费收入约为 $2.7百万和美元5.4在截至2022年6月30日的三个月和六个月中，Servier在美国净销售TIBSOVO® 中分别为简明合并运营报表中出售肿瘤业务细列项目收益的特许权使用费收入中的百万美元。
出售或有付款
将我们的肿瘤业务出售给Servier的考虑包括特许权使用费 5TIBSOVO® 自交易结束起至失去独家经营权的美国净销售额的百分比，称为或有付款。在可变现期间，我们在合并运营报表中确认了销售肿瘤业务细列项目收益的特许权使用费收入中的或有付款。2022年10月，我们将未来或有付款的权利出售给了与Sagard Healthcard Partners（Sagard）关联的实体，确认收入为美元127.9在截至2022年12月31日止年度的合并经营报表中，出售或有付款细列项目的收益中为百万美元。如果vorasidenib获得美国食品药品管理局的批准，我们将保留从Servier获得潜在里程碑式付款和特许权使用费的权利。
演示基础
截至2023年6月30日的简明合并资产负债表、截至2023年6月30日和2022年6月30日的三个月和六个月的简明合并经营报表、综合亏损和股东权益表以及截至2023年6月30日和2022年6月30日的六个月的精简合并现金流量表未经审计。未经审计的简明合并财务报表是在与年度财务报表相同的基础上编制的，我们的管理层认为，这些调整反映了所有调整，其中仅包括正常的经常性调整，这些调整是公允地陈述我们截至2023年6月30日的财务状况、截至2023年6月30日和2022年6月30日的三个月和六个月的经营业绩和股东权益以及截至2023年6月30日和2022年6月30日的六个月的现金流所必需的。与三个月和六个月期有关的简明合并财务报表附注中披露的财务数据和其他财务信息也未经审计。截至2023年6月30日的三个月和六个月的经营业绩不一定代表截至2023年12月31日的年度或任何其他年度或中期的预期业绩。截至2022年12月31日的简明合并资产负债表数据来自我们经审计的财务报表，但不包括美国公认会计原则（U.S. GAAP）要求的所有披露。简明的合并中期财务报表应与2023年2月23日向美国证券交易委员会（SEC）提交的截至2022年12月31日止年度的10-K表年度报告中包含的经审计的合并财务报表及其附注一起阅读。
我们的简明合并财务报表包括我们的账目和全资子公司的账目。在合并中，所有公司间交易均已消除。简明的合并财务报表是按照美国公认会计原则编制的。
估算值的使用
编制简明的合并财务报表要求我们做出可能影响报告的资产、负债、权益、收入和支出金额以及或有资产和负债的相关披露的估计、判断和假设。我们会持续评估我们的估计、判断和方法。我们的估计基于历史经验以及我们认为合理的其他各种假设，其结果构成了判断资产、负债和权益账面价值以及收入和支出金额的基础。最近的 COVID-19 疫情或其他疫情或突发公共卫生事件将来可能在多大程度上直接或间接影响我们的业务、经营业绩和财务状况，包括支出、储备金和津贴、临床试验、研发成本和员工相关金额，将取决于高度不确定的未来发展。我们在财务报表中对最近 COVID-19 疫情的影响进行了估计，这些估计在未来时期可能会发生变化。实际结果可能与这些估计值不同。
流动性
截至2023年6月30日，我们的现金、现金等价物和有价证券为美元946.9百万。尽管我们经常蒙受亏损，并预计在可预见的将来将继续蒙受亏损，但我们预计我们的现金、现金等价物和有价证券将足以在这些财务报表发布之日起的至少未来十二个月内为当前业务提供资金。
7
目录
2. 重要会计政策摘要
我们在截至2022年12月31日止年度的10-K表年度报告中披露的重大会计政策没有重大变化。
最近的会计公告
财务会计准则委员会或其他准则制定机构发布的会计准则如果在未来某个日期之前不要求采用，预计在采用后不会对我们的财务报表产生重大影响。
3. 公允价值测量
我们按公允价值记录现金等价物和有价证券。《会计准则编纂》，或 ASC，820， 公允价值计量和披露，为那些以公允价值计量的工具建立了公允价值层次结构，区分了基于市场数据的假设（可观察的投入）和我们自己的假设（不可观察的投入）。层次结构由三个级别组成：
第 1 级— 相同资产或负债在活跃市场上未经调整的报价。
第 2 级— 活跃市场中类似资产和负债的报价、不活跃市场的报价，或者在资产或负债的整个期限内可以直接或间接观察的投入。
第 3 级— 不可观察的输入反映了我们自己对市场参与者在对资产或负债进行定价时使用的假设的假设，在衡量之日，资产或负债的市场活动很少（如果有的话）。
下表汇总了截至2023年6月30日按公允价值和水平计量的现金等价物和有价证券：
（以千计）第 1 级第 2 级第 3 级总计
现金等价物$18,131 $3,978 $— $22,109 
现金等价物总额18,131 3,978 — 22,109 
有价证券：
美国国债— 51,555 — 51,555 
政府证券— 372,096 — 372,096 
公司债务证券— 438,519 — 438,519 
有价证券总额— 862,170 — 862,170 
现金等价物和有价证券总额$18,131 $866,148 $— $884,279 
现金等价物和有价证券最初按交易价格估值，随后在每个报告期结束时使用第三方定价服务或其他可观察到的市场数据进行估值。定价服务利用行业标准估值模型，包括收入和基于市场的方法，以及可观察的市场投入来确定价值。完成验证程序后，截至2023年6月30日，我们没有调整或覆盖定价服务提供的任何公允价值衡量标准。
在截至2023年6月30日的六个月中，估值方法没有变化，我们有 不在截至2023年6月30日的六个月中，任何时候被归类为三级的金融资产或负债。
4. 有价证券
根据ASC 320，我们的有价证券被归类为可供出售， 投资—债务和股权证券，并按公允价值入账。在变现之前，未实现收益作为累计其他综合亏损的组成部分包含在简明的合并资产负债表和股东权益表中，作为综合亏损总额的组成部分包含在简明的合并综合亏损报表中。根据ASC 326对未实现的亏损进行减值评估, 金融工具-信用损失，以确定减值是与信贷有关还是与信贷无关。与信贷相关的减值在简明的合并资产负债表上作为备抵确认，并对收益进行相应调整，与信贷相关的减值在扣除税款的其他综合收益中确认。已实现的损益计入投资收益，并以具体身份列出。有 不截至2023年6月30日或2022年6月30日的三个月和六个月中，有价证券已实现的重大损益。
8
目录
截至2023年6月30日，有价证券包括以下内容：
（以千计）摊销
成本		未实现
收益		未实现
损失		公平
价值
当前：
美国国债$52,030 $1 $(476)$51,555 
政府证券276,272 — (3,458)272,814 
公司债务证券295,725 4 (2,285)293,444 
总电流624,027 5 (6,219)617,813 
非当前：
美国国债— — — — 
政府证券100,512 — (1,230)99,282 
公司债务证券146,501 10 (1,436)145,075 
非电流总计247,013 10 (2,666)244,357 
有价证券总额$871,040 $15 $(8,885)$862,170 
截至2022年12月31日，有价证券包括以下内容：
（以千计）摊销
成本		未实现
收益		未实现
损失		公平
价值
当前：
美国国债$68,175 $3 $(811)$67,367 
政府证券220,901 8 (5,289)215,620 
公司债务证券363,263 1 (2,391)360,873 
总电流652,339 12 (8,491)643,860 
非当前：
美国国债17,418 4 (193)17,229 
政府证券117,475 7 (1,659)115,823 
公司债务证券183,037 76 (2,291)180,822 
非电流总计317,930 87 (4,143)313,874 
有价证券总额$970,269 $99 $(12,634)$957,734 
截至2023年6月30日和2022年12月31日，我们同时持有流动和非流动投资。归类为流动投资的到期日少于一年。归类为非流动的投资是：（i）到期日超过一年，（ii）我们不打算在未来十二个月内进行清算，尽管这些资金可供使用，因此被归类为可供出售。
截至 2023 年 6 月 30 日和 2022 年 12 月 31 日，我们举行了 243和 259分别是处于未实现亏损状况不到一年的债务证券。我们做到了 不t 记录截至2023年6月30日和2022年12月31日与这些证券相关的信贷损失备抵额。截至2023年6月30日和2022年12月31日，处于未实现亏损状况的债务证券的总公允价值为美元842.2百万和美元868.2分别是百万。有 不截至2023年6月30日和2022年12月31日处于重大未实现亏损状况的个人证券。我们会定期审查处于未实现亏损状况的证券，并通过考虑历史经验、市场数据、发行人特定因素和当前经济状况等因素来评估当前的预期信用损失。截至2023年6月30日和2022年12月31日，我们认为这些有价证券没有减值。
9
目录
5. 库存
库存包括PYRUKYND® 的商业供应，包括以下内容：
（以千计）6月30日
2023		十二月三十一日
2022
原材料$470 $— 
在处理中工作14,236 7,550 
成品965 942 
总库存$15,671 $8,492 
6. 租赁
我们的建筑物租约包括不可取消的运营租约下的办公和实验室空间。这些租赁协议的剩余租赁条款约为 五年并包含各种续订条款，供我们选择。续订期权未包含在计算经营租赁资产和经营租赁负债中，因为无法合理确定续订期权是否已行使。租赁协议不包含剩余价值担保。
租赁费用和其他与租赁相关的信息的组成部分如下：
三个月已结束
6月30日		六个月已结束
6月30日
（以千计）2023202220232022
运营租赁成本$3,806 $3,806 $7,613 $7,613 
为计量经营租赁负债所含金额支付的现金$4,544 $4,414 $9,064 $8,190 
截至2023年6月30日，我们尚未签订任何重大的短期租赁或融资租赁。
在计算截至2023年6月30日和2022年12月31日的经营租赁负债时，我们采用了加权平均增量借款利率 5.7两个时期的百分比，加权平均剩余租赁期限为 4.7和 5.2年份，分别是。
截至2023年6月30日，未来五年中每年的不可取消租赁下未贴现的最低租金承诺以及此后的总租金如下：
（以千计）
剩余 2023$7,587 
202418,660 
202519,507 
202620,151 
202720,755 
20283,479 
此后— 
未折扣的最低租金承诺$90,139 
利息(11,193)
经营租赁负债$78,946 
我们向房东提供了保证金 $2.9百万美元作为我们租赁的担保，包含在我们精简的合并资产负债表上的其他非流动资产中。
2021 年 8 月，我们签订了长期转租协议 13,000位于马萨诸塞州剑桥市西德尼街38号的办公空间的平方英尺，租期至2024年12月。2022 年 4 月，我们签订了长期转租协议 27,000位于马萨诸塞州剑桥市西德尼街64号的办公空间的平方英尺，租期至2025年4月。2023 年 5 月，我们签订了长期转租协议 7,407位于马萨诸塞州剑桥市西德尼街64号一楼的平方英尺办公空间，租期至2025年4月。我们记录的营业转租收入为 $1.4百万和美元1.7截至2023年6月30日和2022年6月30日的三个月分别为百万美元，以及美元2.8百万和美元1.7在截至2023年6月30日和2022年6月30日的六个月中，分别为百万美元
10
目录
其他收入，在简明的合并运营报表中净额。我们从转租人那里收到了大约 $ 的保证金1.2百万美元记录在我们简明的合并资产负债表上的其他非流动资产中。

截至2023年6月30日，根据长期转租协议，未来将收到的最低租赁付款如下：
（以千计）
剩余 2023$2,491 
20245,078 
20251,310 
总计$8,879 
7. 应计费用
应计费用包括以下内容：
（以千计）6月30日
2023		十二月三十一日
2022
应计补偿$10,884 $18,105 
应计的研究和开发费用14,656 8,425 
应计的专业费用2,029 2,435 
应计其他1,620 1,385 
应计费用总额$29,189 $30,350 
8. 产品收入
我们将我们的全资产品PYRUKYND® 出售给数量有限的专业分销商和专业药房提供商，或者集体出售给客户。客户随后将PYRUKYND® 转售给药房或直接分配给患者。除了与客户签订分销协议外，我们还与医疗保健提供者和付款人签订协议，规定与购买 PYRUKYND® 相关的政府规定和/或私下商定的折扣、退款和折扣。
当客户获得对产品的控制权时，即履行与销售PYRUKYND® 相关的履约义务并确认收入，而控制权发生在某个时间点，通常是在交付给客户时。
产品净收入如下：
截至6月30日的三个月截至6月30日的六个月
（以千计）2023202220232022
产品收入，净额$6,712 $3,082 $12,321 $3,914 
可变对价储备金
产品销售收入按净销售价格或交易价格记录，其中包括对可变对价的估计，这些对价是根据合同调整、政府回扣、回报以及与我们的客户、医疗保健提供者、付款人和其他间接客户签订的与我们的产品销售有关的合同中提供的补贴而建立的。
合同调整
我们通常为客户提供折扣，包括即时付款折扣和补贴，这些折扣在合同中明确规定，并在确认相关产品收入期间记录为收入减少额。此外，我们还从某些客户那里获得销售订单管理、数据和配送服务。
信用卡拒付和折扣是指合同承诺以低于向直接从我们这里购买产品的客户收取的标价向合格的医疗保健提供者出售产品所产生的估计义务。客户向我们收取他们为产品支付的费用与向合格医疗保健提供者支付的最终销售价格之间的差额。这些储备金是使用预期价值法估算的，该方法基于一系列可能的结果，这些结果对估计的渠道组合进行了概率加权，并在确认相关收入的同一时期确定，从而导致产品收入减少。
11
目录
政府回扣
政府回扣包括医疗保险、TriCare和Medicaid回扣，我们使用预期价值法估算这些回扣，基于一系列可能的结果，这些结果是根据估计的付款人组合进行概率加权的。这些储备金记录在确认相关收入的同一时期，导致产品收入减少。对于医疗保险，我们还估计了处方药保险缺口中的患者人数，根据Medicare D部分计划，我们将为他们承担额外责任。
退货/换货
我们估算了客户可能退回或由Agios取代的产品销售额，并将该估计值记录为确认相关产品收入期间收入的减少。目前，我们根据可用的行业数据，包括我们对分销渠道中剩余库存的可见性，使用预期价值法估算产品退货和重置负债。
下表汇总了截至2023年6月30日的六个月中，每个产品收入补贴和储备金类别的余额和活动：
（以千计）合同调整政府回扣退货/换货总计
截至2022年12月31日的余额$65 $573 $133 $771 
与本年度销售有关的现行准备金631 1,065 2,064 3,760 
与往年有关的调整— (7)— (7)
与当年销售相关的付款/退货(479)(325)(1,958)(2,762)
与前几年的销售相关的付款/退货(49)(306)(48)(403)
截至 2023 年 6 月 30 日的余额$168 $1,000 $191 $1,359 
上述收入相关储备金总额（包含在我们简明的合并资产负债表中）汇总如下：
（以千计）2023年6月30日2022年12月31日
减少应收账款$162 $60 
应计费用组成部分 1,197 711 
与收入相关的储备金总额$1,359 $771 
下表列出了截至2023年6月30日的六个月中我们的合同资产的变化：
（以千计）2022年12月31日增补扣除额2023年6月30日
合同资产(1)
应收账款，净额$2,206 $16,074 $(16,029)$2,251 
(1) 合同资产的增加与向客户收取的产品销售费用有关，合同资产的扣除额主要与报告期内应收账款的收取有关。
9. 基于股份的支付
2023 年股票激励计划和激励补助金
2023年6月，我们的股东批准了2023年股票激励计划或2023年计划。2023年计划规定向员工、顾问、顾问和非雇员董事授予激励性股票期权、非法定股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位或限制性股票单位、基于业绩的股票单位（PSU）以及其他基于股票的奖励。
2023年计划通过后，我们停止根据2013年股票激励计划或2013年计划发放股权奖励。先前根据2013年计划授予的任何未偿还的股权奖励继续受其条款的约束。2013年计划通过后，我们停止根据2007年股票激励计划或2007年计划发放股权奖励。2007年计划中没有未偿还的股权奖励。
随着我们的首席执行官兼首席财务官于2022年开始受雇，首席商务官于2023年开始受雇，我们的董事会以股票期权、限制性股票单位和限制性股票单位的形式向他们每人授予了股权奖励
12
目录
PSU，根据纳斯达克上市规则5635（c）（4），这些奖励是在我们的股权激励计划之外发放的，作为他们各自在我们工作的激励材料。
截至2023年6月30日，根据2007年计划、2013年计划、2023年计划和上述激励补助金保留的最大股份数量为 11,881,185，而且我们有 4,265,366根据2023年计划可供未来发行的股票。
股票期权
下表列出了截至2023年6月30日的六个月的股票期权活动：
的数量
股票期权
加权平均值
行使价格
截至 2022 年 12 月 31 日已发行5,772,564 $48.81 
已授予853,686 25.84 
已锻炼(152,849)9.97 
被没收/已过期(684,129)56.55 
截至 2023 年 6 月 30 日的未付款5,789,272 $45.53 
可于 2023 年 6 月 30 日开始行使3,403,431 $55.74 
归属，预计将于2023年6月30日归属5,789,272 $45.53 
截至 2023 年 6 月 30 日，大约有 $36.7与未归属股票期权奖励相关的未确认薪酬支出总额为百万美元，我们预计将在大约加权平均期内确认这些奖励 2.71年份。
限制性库存单位
下表列出了截至2023年6月30日止六个月的RSU活动：
的数量
库存单位
加权平均值
授予日期博览会
价值
截至2022年12月31日的未归属股份1,117,921 $38.30 
已授予856,710 25.87 
既得(395,095)42.52 
被没收(164,317)33.28 
截至2023年6月30日的未归属股份1,415,219 $30.18 
截至 2023 年 6 月 30 日，大约有 $32.6与限制性股票单位相关的未确认薪酬支出总额为百万美元，我们预计将在大约加权平均期内确认这些支出 2年份。
基于绩效的股票单位
下表列出了截至2023年6月30日的六个月中PSU的活动：
的数量
库存单位
加权平均值
授予日期博览会
价值
截至2022年12月31日的未归属股份430,243 $35.87 
已授予125,897 25.23 
既得(92,257)30.18 
被没收(95,250)46.53 
截至2023年6月30日的未归属股份368,633 $30.90 
如果根据我们管理层的最佳估计，认为基本业绩状况有可能实现，则确认与这些PSU相关的股票薪酬支出。
截至 2023 年 6 月 30 日，有 不与具有基于绩效的归属标准且被认为可能实现的PSU相关的未确认薪酬支出，以及$11.4百万美元未确认的薪酬支出总额与具有基于绩效的归属标准的PSU有关，这些标准被认为不太可能实现。
13
目录
以市场为基础的股票单位
下表列出了截至2023年6月30日的六个月中基于市场的股票单位（MSU）的活动：
的数量
库存单位		加权平均值
赠款日期博览会
价值
截至2022年12月31日的未归属股份42,695 $41.50 
已授予— — 
截至2023年6月30日的未归属股份42,695 $41.50 
MSU 的公允价值是使用蒙特卡罗仿真模型估算的。模型中使用的假设和估计包括无风险利率、股息收益率、预期的股票波动率和实现市场状况的估计期限。截至2023年6月30日，有 不与 MSU 相关的剩余未确认的薪酬支出。
2013 年员工股票购买计划
2013年6月，我们的董事会通过了2013年员工股票购买计划（即2013年ESPP），股东也于2013年7月批准了该计划。我们发行并出售 54,867和 48,156根据2013年ESPP，在截至2023年6月30日和2022年6月30日的六个月中，分别持有普通股。2013 年 ESPP 为参与计划的员工提供了购买总额不超过以下商品的机会 2,363,636我们的普通股。截至 2023 年 6 月 30 日，我们有 1,744,004根据2013年 ESPP，可供未来发行的普通股。
股票薪酬支出
简明合并运营报表中包含的按奖励类型分列的股票薪酬支出如下：
三个月已结束
6月30日		六个月已结束
6月30日
（以千计）2023202220232022
股票期权$3,937 $5,655 $8,894 $11,856 
限制性库存单位4,754 5,232 9,701 11,397 
基于绩效的股票单位2,784 — 2,784 2,919 
员工股票购买计划262 278 497 503 
股票薪酬支出总额$11,737 $11,165 $21,876 $26,675 
在简明的合并运营报表中，与股票期权和股票奖励相关的费用分配如下：
三个月已结束
6月30日		六个月已结束
6月30日
（以千计）2023202220232022
研发费用$4,540 $4,923 $8,895 $11,579 
销售、一般和管理费用7,197 6,242 12,981 15,096 
股票薪酬支出总额$11,737 $11,165 $21,876 $26,675 
10. 每股亏损
每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以该期间已发行股票的加权平均值，不考虑普通股等价物。摊薄后每股净亏损是通过调整加权平均已发行股票来计算的，以考虑该期间已发行普通股等价物的摊薄效应，使用库存股法确定。就摊薄后每股净亏损计算而言，分别认为可能存在业绩和市场归属条件的股票期权、限制性股票单位、PSU和MSU，以及2013年的ESPP股票被视为等价普通股，而截至2023年6月30日，分别具有业绩和市场归属条件的PSU和MSU不被视为普通股等价物。
我们在计算摊薄后的每股收益时使用控制数概念来确定潜在的普通股等价物是否具有稀释性。使用的控制数字是持续经营的净亏损。控制数字的概念要求在计算持续经营业务摊薄后每股收益时使用的相同数量的潜在摊薄证券适用于所有其他类别的收益或亏损，无论它们对这些类别的抗稀释作用如何。自
14
目录
我们在报告的所有时期都有净亏损，在计算每股亏损时没有确认摊薄效应。所有报告期的基本和摊薄后每股净亏损均相同。
以下普通股等价物被排除在所述期间适用于普通股股东的摊薄后每股净亏损的计算范围之外，因为将它们包括在内会产生反摊薄效应：
截至6月30日的三个月和六个月
20232022
股票期权5,789,272 5,374,171 
限制性库存单位1,415,219 1,240,486 
员工股票购买计划股票50,942 60,589 
普通股等价物总额7,255,433 6,675,246 

11. 后续事件
2023年7月28日，Agios和Alnylam Pharmicals, Inc.（Alnylam）签订了一项许可协议，根据该协议，Agios获得了开发和商业化Alnylam靶向 TMPRSS6 的新型临床前siRNA的权利，该siRNA是真性红细胞增多症（PV）患者的潜在疾病改善治疗方法。根据协议条款，Agios有义务在2023年8月向Alnylam预付$的款项17.5百万。此外，Agios负责支付高达$的费用130.0除了销售里程碑和分级特许权使用费外，还有数百万美元的潜在开发和监管里程碑付款。


15
目录
第 2 项。管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析
前瞻性信息
以下关于我们财务状况和经营业绩的讨论应与截至2023年6月30日以及截至2023年6月30日和2022年6月30日的三个月和六个月的未经审计的简明合并财务报表，以及本10-Q表季度报告第一部分第1项中包含的相关附注，以及经审计的合并财务报表和附注以及管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析，包含在我们的年度财务报告中截至12月31日止年度的10-K2022 年于 2023 年 2 月 23 日向美国证券交易委员会提交。本管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析包含1995年《私人证券诉讼改革法》所指的前瞻性陈述。这些前瞻性陈述基于当前的预期、估计、预测和预测以及我们管理层的信念和假设，包括但不限于关于我们对研究、开发和商业化计划和前景、经营业绩、销售、一般和管理费用、研发费用以及未来运营现金充足性的预期的陈述。诸如 “预期”、“相信”、“继续”、“可以”、“估计”、“期望”、“目标”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜力”、“预测”、“项目”、“应该”、“战略”、“目标”、“愿景”、“将” 和类似的表达方式旨在识别这些前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些前瞻性陈述这些识别词。提醒读者，这些前瞻性陈述是预测，受难以预测的风险、不确定性和假设的影响。因此，实际结果可能与任何前瞻性陈述中表达的结果存在重大差异和不利差异。可能导致实际业绩与我们的前瞻性陈述所示结果存在重大差异的重要因素包括本报告第二部分第1A项和其他部分以及截至2022年12月31日止年度的10-K表年度报告中在 “风险因素” 标题下讨论的因素。除非法律要求，否则我们没有义务修改此处包含的前瞻性陈述以反映本文发布之日之后的事件或情况或反映意外事件的发生。
概述
我们是一家生物制药公司，致力于通过在细胞代谢领域的领导力来改变患者的生活，目标是为罕见病开发差异化药物。凭借对细胞代谢的重点研究历史，我们对这种生物学有着深刻而成熟的了解，这种生物学与体内几乎每个系统的健康功能有关。在这些专业知识的基础上，这些经验可以迅速应用于我们的临床试验，目标是开发能够对患者产生重大影响的药物。我们通过与患者社区、医疗保健专业人员、合作伙伴和同事建立联系，以发现、开发和提供罕见疾病的潜在疗法，从而加快我们产品组合的影响力。

我们产品组合中的主要候选产品PYRUKYND®（mitapivat）是一种野生型和突变型丙酮酸激酶（PK）的激活剂，可用于治疗溶血性贫血。2022年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准PYRUKYND® 用于治疗美国PK缺乏成人的溶血性贫血。2022年11月，我们获得了欧盟委员会的上市许可，用于治疗欧盟或欧盟成人患者PK缺乏症的PYRUKYND®。2022年12月，根据欧盟委员会决策依赖程序，我们获得了用于治疗成人患者PK缺乏症的PYRUKYND® 在英国的上市许可。此外，我们目前正在治疗地中海贫血、镰状细胞病或SCD的临床试验以及PK缺乏的儿科患者中评估PYRUKYND®。我们还在开发一种新型的 PK 激活剂 AG-946，用于治疗风险较低的骨髓增生异常综合征（LR MDS）和溶血性贫血。

除了上述开发计划外，我们还继续投资于我们的后期研究计划，重点是推进苯丙氨酸羟化酶（PAH），一种用于治疗苯丙酮尿症（PKU）的稳定剂。此外，在2023年7月，我们与Alnylam Pharmicals, Inc.（Alnylam）签订了许可协议，用于开发和商业化含有Alnylam发现的siRNA开发候选药物或由其组成、靶向跨膜丝氨酸蛋白酶6或 TMPRSS6 基因的产品，我们打算继续开发一种许可产品，用于治疗真性红细胞增多症（PV）（一种罕见的血液病）患者。有关与 Alnylam 签订的许可协议的更多信息，请参阅第 5 项 “其他信息”。
将我们的肿瘤业务出售给Servier
2021年3月31日，我们完成了对Servier Pharmicals, LLC或Servier的肿瘤业务的出售，后者代表了已终止的业务。该交易包括出售我们的肿瘤业务，包括TIBSOVO®、我们的临床阶段候选产品 vorasidenib、AG-270 和 AG-636，以及我们的肿瘤学研究项目，在收盘时支付约18亿美元的现金，但须进行某些调整，如果在2027年1月1日之前，vorasidenib获得新药申请或NDA的批准，则支付2亿美元的现金带有批准标签的 FDA
16
目录
允许将vorasidenib用作单一药物，用于辅助治疗具有异柠檬酸脱氢酶1或2突变的2级胶质瘤患者（而且，在批准要求的范围内，vorasidenib伴随诊断测试获得了美国食品药品管理局的上市前批准），并从交易结束起向美国TIBSOVO® 净销售额的5％支付特许权使用费独家经营权，以及因失去独家经营权而首次商业销售vorasidenib所产生的vorasidenib美国净销售额的15％的特许权使用费。根据我们先前与Celgene Corporation（Celgene）的合作协议，Servier还收购了百时美施贵宝IDHIFA® 的联合商业化权以及获得2500万美元潜在里程碑付款的权利，出售后，Servier将在IDHIFA® 开发计划中开展某些临床开发活动。
出售或有付款
将我们的肿瘤业务出售给Servier的对价包括从交易结束起的TIBSOVO® 美国净销售额的5％的特许权使用费，直至失去独家经营权，称为或有付款。在可变现期间，我们在合并运营报表中确认了销售肿瘤业务细列项目收益的特许权使用费收入中的或有付款。2022年10月，我们将未来或有付款的权利出售给了与Sagard Healthcard Partners（Sagard）关联的实体，并在截至2022年12月31日止年度的合并运营报表中出售或有付款细列项目的收益中确认了1.279亿美元的收入。如果vorasidenib获得美国食品药品管理局的批准，我们将保留从Servier获得潜在里程碑式付款和特许权使用费的权利。

财务运营概述
COVID-19 对我们业务的影响
截至 2023 年 6 月 30 日，我们尚未经历与最近的 COVID-19 疫情直接相关的重大财务或供应链影响，但我们的合同研究机构（CRO）的临床运营以及某些临床和研究活动出现了一些中断。尽管与 COVID-19 相关的突发公共卫生事件声明已于 2023 年 5 月 11 日结束，但未来任何疫情或突发公共卫生事件对我们的运营和财务业绩的影响程度将在很大程度上取决于未来的发展，而这些发展是无法预测的，也是我们无法控制的。
普通的
自成立以来，我们的业务主要集中在组织和人员配备、业务规划、筹集资金、整合我们在细胞代谢方面的核心能力、确定潜在的候选产品、进行临床前研究、进行临床试验、建立商业基础设施、为PYRUKYND® 的商业上市做准备和执行，以及在2021年3月31日将肿瘤业务出售给Servier之前，营销TIBSOVO® 和IDHIFA®。截至2021年3月31日，我们的运营资金主要来自出售特许权使用费、TIBSOVO® 的商业销售、合作协议中的资金、优先股的私募配售、普通股的首次公开募股以及同时向Celgene子公司私募普通股以及后续公开募股的收益。继2021年3月31日将我们的肿瘤业务出售给Servier之后，我们已经为我们的运营融资，并预计将继续通过手头现金、向Sagard出售这些或有款项之前向Servier支付的TIBSOVO® 在美国净销售额的特许权使用费、向萨加德出售或有款项的收益、潜在的里程碑式付款以及如果vorasidenib获得美国食品药品管理局批准则由Servier支付的特许权使用费，PYRUKYND® 的实际和潜在未来销售额，以及潜在的合作、战略联盟，许可安排和其他非稀释性战略交易。

此外，自成立以来，我们在历史上一直蒙受过营业亏损。截至2023年6月30日和2022年6月30日的六个月中，我们的净亏损分别为1.648亿美元和1.866亿美元。截至2023年6月30日，我们的累计赤字为6.354亿美元。在我们能够报告盈利业绩之前，我们预计将产生巨额费用和净亏损。每年，我们的净亏损可能会大幅波动。我们预计，随着我们继续推进和扩大主导项目（PYRUKYND® 和 AG-946）的临床开发活动；继续优先推进我们的多环芳烃稳定剂；根据我们与Alnylam的许可协议，开始开发获得许可的siRNA开发候选药物；扩大和保护我们的知识产权组合，包括为管道增长提供许可或收购资产；以及雇用更多的商业和开发人员。

收入
我们的全资产品PYRUKYND® 于2022年2月17日获得美国食品药品管理局批准，用于治疗美国PK缺乏成人的溶血性贫血。在美国食品药品管理局批准PYRUKYND® 后，我们开始通过销售PYRUKYND® 来创造产品收入。我们将PYRUKYND® 出售给数量有限的专业分销商和专业药房提供商，或者集体为客户。这些客户随后将PYRUKYND® 转售给药房或直接分配给患者。除了与客户签订分销协议外，我们还与医疗保健提供者和付款人签订协议，规定由政府强制和/或私下协商
17
目录
与购买 PYRUKYND® 相关的折扣、退单和折扣。有关我们收入确认政策的进一步讨论，请参阅附注8， 产品收入，改为本10-Q表格中的简明合并财务报表。

未来，我们预计将继续通过产品销售、产品销售特许权使用费、成本报销、里程碑付款和预付款来创造收入，前提是我们签订未来的合作或许可协议。

销售成本
销售成本主要包括销售PYRUKYND® 的制造成本。根据我们在监管部门批准之前对产品制造相关成本的支出政策，在截至2023年6月30日和2022年6月30日的三个月和六个月中记录的与PYRUKYND® 产品出货量相关的某些制造成本在2022年2月17日之前记为支出，因此不包括在截至2023年6月30日和2022年6月30日的三个月和六个月的销售成本中。

研究和开发费用
研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品的开发成本通常高于处于临床开发早期阶段的候选产品，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加。我们预计，随着候选产品开发计划的进展，在可预见的将来，与我们的产品组合相关的研发成本将大幅增加。但是，我们的候选产品能否成功开发尚不确定。因此，目前，我们无法合理地估计或知道完成剩余开发和将这些候选产品商业化所必需的努力的性质、时间和估计成本。我们无法预测来自PYRUKYND® 或任何候选产品的净现金流入量。这是由于与药物开发相关的众多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：
•通过研究性新药申请（IND）和/或支持NDA的毒理学和临床试验，建立适当的安全特征；
•成功注册和完成临床试验；
•收到相关监管机构的上市许可；
•建立合规的商业制造能力或与第三方制造商做出安排；
•为我们的候选产品获得和维护专利和商业秘密保护以及监管独家经营权；
•在获得批准后，无论是单独还是与他人合作，开展产品的商业销售；以及
•在获得批准后，保持产品的可接受安全性。
在我们任何候选产品的开发方面，这些变量的结果发生变化都将显著改变与开发该候选产品相关的成本和时机。
研发费用主要包括我们的研究活动（包括我们的药物发现工作）和候选产品的开发所产生的成本，其中包括：
•与员工相关的费用，包括工资、福利和股票薪酬支出；
•根据与第三方（包括CRO）签订的代表我们进行研发以及临床前和临床活动的协议所产生的费用以及顾问费用；
•实验室用品以及获取、开发和制造临床前和临床研究材料的成本；以及
•设施、折旧和其他费用，包括直接和分配的租金和设施维护、保险和其他运营成本。
以下总结了我们最先进的计划：
PYRUKYND®（mitapivat）：同类首创 PK 激活剂
我们正在开发用于治疗 PK 缺乏症和其他溶血性贫血（例如地中海贫血和 SCD）的 PYRUKYND®。PYRUKYND® 是一种口服小分子，也是野生型和突变 PK 酶的强效激活剂。
2022年2月，美国食品药品管理局批准PYRUKYND® 用于治疗美国PK缺乏成人的溶血性贫血。2022年11月，我们获得了欧盟委员会的上市许可，用于治疗欧盟成年患者PK缺乏症的PYRUKYND®。2022 年 12 月，我们在 Great 获得了上市许可
18
目录
英国代表PYRUKYND®，用于根据欧盟委员会决策依赖程序治疗成人患者的PK缺乏症。此外，我们目前正在评估PYRUKYND® 用于治疗地中海贫血、SCD 和 PK 缺乏的儿科患者的临床试验。我们拥有PYRUKYND® 的全球开发和商业权利，并预计将为与该计划相关的未来开发和商业化成本提供资金。PYRUKYND® 已被美国食品药品管理局和欧洲药品管理局（EMA）授予治疗PK缺乏症的孤儿药称号。此外，PYRUKYND® 已获得美国食品药品管理局颁发的治疗地中海贫血和SCD的孤儿药认定。我们已经建立了商业基础设施，以支持PYRUKYND® 在美国商业上市，用于治疗成人PK缺乏症。目前，我们通过一项全球管理准入计划，为欧盟和英国符合条件的患者免费提供PYRUKYND® 的使用权限。除了全球管理访问计划外，我们还将继续评估PYRUKYND® 在美国以外的商业化方案，包括探索潜在的合作机会。
我们正在以下临床试验中评估 PYRUKYND®：
•ENERGIZE，一项3期、双盲、随机、安慰剂对照的多中心研究，评估PYRUKYND® 作为非输血依赖性α或β-地中海贫血（定义为在随机分组前的24周内或筛查期间≤8周内没有输血红细胞或红细胞单位）的成年人潜在治疗的疗效和安全性。该试验的主要终点是血红蛋白反应患者的百分比，其定义为与基线相比，从第12周到第24周的平均血红蛋白浓度增加≥1.0 g/dL。次要终点包括溶血和红细胞生成无效的标志物，以及患者报告的结局指标。该试验已完成注册。
•ENERGIZE-T，一项3期、双盲、随机、安慰剂对照的多中心研究，评估PYRUKYND® 作为输血依赖性α或β-地中海贫血成人的潜在治疗方法的疗效和安全性，定义为在随机分组前的24周内输血6至20个红细胞单位和≤6周的无输血期。该试验的主要终点是输血减少反应患者的百分比，其定义是与基线相比，在截至第48周的任何连续12周内，输血红细胞单位减少≥50％，输血红细胞减少≥2个单位。次要终点包括额外的减少输血措施和具有输血独立性的受试者的百分比。该试验已完成注册。
•RISE UP，一项2/3期研究，评估PYRUKYND® 对16岁或以上、在过去12个月中出现过2至10次镰状细胞疼痛危象且筛查期间血红蛋白在5.5至10.5 g/dL范围内的SCD患者的疗效和安全性。2023年6月，我们宣布该试验的第二阶段部分已达到其主要终点，即50毫克和100毫克患者每天两次的米他匹伐组血红蛋白反应。在每天两次的50毫克米他匹伐组中，有46.2％的患者（n=12）和每天两次的100mg患者（n=13）中有50.0％的患者（n=13）实现了血红蛋白反应，而每天两次的米塔匹伐组中有 50.0% 的患者（n=13）实现了血红蛋白反应，而每天两次的米塔匹伐组中有 50.0% 的患者（n=13）实现了血红蛋白反应，而在每天两次的米他匹伐组中，这一比例为3.7％ 安慰剂组患者（n=1）（双面分别为0.0003和0.0001）。在研究的第二阶段观察到的米他匹韦的安全性概况与先前在其他镰状细胞病和其他溶血性贫血研究中报告的数据一致，并且没有出现导致米塔匹伐或安慰剂组停药的不良事件。我们预计将在2023年底之前将第一位患者纳入该试验的第三阶段部分。第三阶段包括为期52周的随机、安慰剂对照期，在此期间，参与者将按照 2:1 的比例随机分组，接受推荐的（100 mg，每天两次）PYRUKYND® 剂量水平或安慰剂。主要终点是血红蛋白反应，定义为从基线到第52周的平均血红蛋白增加≥1 g/dL，以及镰状细胞疼痛危机的年化发生率。完成第二阶段或第三阶段部分的参与者可以选择进入为期216周的开放标签延期以继续获得PYRUKYND®。
•Activate-Kids和Activate-Kidst，双盲3期研究，分别评估了PYRUKYND® 作为治疗1至18岁不经常输血和经常输血的患者PK缺乏的潜在疗效和安全性。Activate-Kids的主要终点是血红蛋白反应患者的百分比，其定义为在双盲期第12、16和20周进行两次或更多预定评估时，血红蛋白浓度比基线增加≥1.5 g/dL。Activate-KIDST 的主要终点是输血减少反应，定义为从双盲期的第 9 周到第 32 周，红细胞总输血量减少≥ 33%。这两项试验都在招收患者，我们预计到2023年底将招收至少一半的患者。
•这是一项延伸研究，评估了使用PYRUKYND® 治疗ACTIVATE和ACTIVATE-T患者的长期安全性、耐受性和有效性，我们完成了PYRUKYND® 在不定期输血和经常输血的成年PK缺乏患者中的关键试验。
•一项延伸研究，评估PYRUKYND® 治疗来自DRIVE PK的患者的长期安全性、耐受性和有效性，这是我们完成的PYRUKYND® 在成人而不是经常输血的PK缺乏患者的全球2期、首次住院、开放标签的安全性和有效性临床试验。
19
目录
•一项延伸研究，评估PYRUKYND® 治疗患者的安全性、耐受性和有效性，该试验来自我们已完成的PYRUKYND® 在非输血依赖性α和β-地中海贫血成人中的2期开放标签临床试验。
•根据合作研发协议，美国国立卫生研究院（NIH）正在与该公司合作，在一项针对SCD患者的1期试验中评估PYRUKYND®。核心试验期已经结束，长期延期研究正在进行中。2020年6月，根据对该试验数据的初步分析，建立了临床概念验证。
•根据研究者赞助的试验协议，乌得勒支联大学（UMC）正在与该公司合作，对SCD患者进行PYRUKYND® 评估。该试验已完成入组，患者随访正在进行中，并且已经启动了一项针对完成随访期的患者的为期两年的延期研究。
AG-946：新型 PK Activator
我们正在开发一种新型的 PK 激活剂 AG-946，用于治疗 LR MDS 和溶血性贫血。我们正在一项针对健康志愿者和慢性阻塞性肺病患者的 AG-946 的 1 期试验中评估 AG-946。我们已经提供了来自健康志愿者群体的数据，并且我们已经启动了这项试验的SCD患者队列。我们于 2022 年第三季度启动了一项针对 LR MDS 成人患者的 AG-946 的 2a 期研究，该试验已完成入组。我们预计将在2023年底之前报告该试验的结果。
其他节目
除了上述开发项目外，我们还在推进我们的后期研究计划，重点是用于治疗PKU的多环芳烃稳定剂，我们预计将在2023年底之前提交该药物的IND。此外，在2023年7月，我们与Alnylam签订了许可协议，用于开发和商业化含有Alnylam发现的siRNA开发候选药物或由其构成的靶向 TMPRSS6 基因的产品，我们打算继续开发一种许可产品，用于治疗PV患者的潜在治疗。
销售、一般和管理费用
销售、一般和管理费用主要包括高管、财务、业务发展、商业、法律、信息技术和人力资源职能人员的工资和其他相关成本，包括股票薪酬。其他重大成本包括未包含在研发费用中的设施相关成本、与专利和公司事务相关的律师费以及会计和咨询服务费。
我们预计，未来我们的销售、一般和管理费用将增加，以支持与我们的产品组合相关的持续研发活动以及正在进行的和未来的商业化活动，包括PYRUKYND® 和我们的任何其他候选产品的持续商业化。这些增加可能包括与雇用额外人员有关的费用以及向外部顾问、律师和会计师支付的费用以及其他开支的增加。
关键会计估计
我们的关键会计估计是在编制简明的合并财务报表时需要最重要的判断和估计的估计。我们已经确定，我们最关键的会计估计是与收入确认、应计研发费用和股票薪酬有关的估计。截至2023年6月30日，截至2022年12月31日止年度的10-K表年度报告第二部分第7项中讨论的现有关键会计估计没有重大变化。
20
目录
运营结果
截至2023年6月30日和2022年6月30日的三个月和六个月的比较
收入
截至6月30日的三个月截至6月30日的六个月
（以千计）2023202220232022
收入：
产品收入，净额$6,712 $3,082 $12,321 $3,914 
里程碑收入— 2,500 — 2,500 
总收入$6,712 $5,582 $12,321 $6,414 
总收入——截至2023年6月30日的三个月，而截至2022年6月30日的三个月— 与截至2022年6月30日的三个月相比，截至2023年6月30日的三个月的总收入增加了110万美元，这是由于与PYRUKYND® 相关的产品收入增加，PYRUKYND® 于2022年2月获得美国食品药品管理局的批准，但部分被截至2022年6月30日的三个月中确认的与弗里德赖希共济失调临床前项目知识产权许可相关的收入所抵消。

总收入——截至2023年6月30日的六个月与截至2022年6月30日的六个月相比— 与截至2022年6月30日的六个月相比，截至2023年6月30日的六个月的总收入增加了590万美元，这是由于与PYRUKYND® 相关的产品收入增加，PYRUKYND® 于2022年2月获得美国食品药品管理局的批准，但部分被截至2022年6月30日的六个月中确认的与弗里德赖希共济失调临床前项目知识产权许可相关的收入所抵消。
总运营费用
截至6月30日的三个月截至6月30日的六个月
（以千计）2023202220232022
运营费用：
销售成本$1,108 $435 $1,662 $774 
研究和开发68,895 74,523 136,196 144,646 
销售、一般和管理30,409 28,264 58,776 59,779 
运营费用总额$100,412 $103,222 $196,634 $205,199 
总运营费用——截至2023年6月30日的三个月，而截至2022年6月30日的三个月 – 与截至2022年6月30日的三个月相比，截至2023年6月30日的三个月，总运营费用减少了280万美元，这主要是由于研发费用减少了560万美元，下文在研发费用项下进行了介绍，但由于股票薪酬支出的增加，销售、一般和管理费用增加了210万美元，部分抵消了这一点。
总运营费用——截至2023年6月30日的六个月与截至2022年6月30日的六个月相比 – 截至2023年6月30日的六个月中，总运营费用与截至2022年6月30日的六个月相比减少了860万美元，这主要是由于研发费用减少了850万美元，详见下文研发费用。
21
目录
研究和开发费用
下表列出了我们按主要项目划分的研发费用：
截至6月30日的三个月截至6月30日的六个月
（以千计）2023202220232022
PK 活化剂 (PYRUKYND®)$26,492 $18,926 $47,491 $36,130 
新型 PK 活化剂 (AG-946)4,129 5,137 7,597 8,574 
其他研究和平台计划2,058 7,810 5,525 15,724 
直接研发费用总额32,679 31,873 60,613 60,428 
补偿和相关费用26,263 31,336 55,954 60,522 
设施和信息技术相关费用及其他9,953 11,314 19,629 22,179 
其他费用-过渡服务— — — 1,517 
间接研发费用总额36,216 42,650 75,583 84,218 
研发费用总额$68,895 $74,523 $136,196 $144,646 

研发费用总额——截至2023年6月30日的三个月，而截至2022年6月30日的三个月 – 与截至2022年6月30日的三个月相比，截至2023年6月30日的三个月，研发费用总额减少了560万美元，这是由于我们的间接费用减少了640万美元，但部分被直接支出增加了80万美元所抵消。间接支出减少的主要原因是由于与我们的研究组织发展相关的员工人数减少，薪酬和与劳动力相关的费用减少了510万美元。直接费用的增加主要是由于PYRUKYND® 在地中海贫血、ENERGIZE和ENERGIZE-T患者中进行PYRUKYND® 的3期试验以及PYRUKYND® 在SCD患者中进行的2/3期试验的成本增加，RISE UP。由于我们决定改进探索性研究和药物发现方法，将重点放在现有的后期先导药物优化计划上，因此与其他研究和平台计划相关的支出减少部分抵消了直接支出的增加。

研发费用总额——截至2023年6月30日的六个月与截至2022年6月30日的六个月相比 – 与截至2022年6月30日的六个月相比，截至2023年6月30日的六个月中，研发费用总额减少了850万美元，这是由于我们的间接费用减少了870万美元，直接支出增加了20万美元。间接支出减少的原因是薪酬和劳动力相关费用减少了460万美元，这是由于与我们的研究组织发展相关的员工人数减少和股票薪酬支出减少，设施和信息技术相关费用减少了260万美元，以及由于与我们的研究组织发展相关的设施支出减少了260万美元，以及我们在截至6月的六个月中向Servier提供了150万美元的可报销过渡相关服务 2022 年 30 日与出售有关肿瘤学业务用于发现、临床开发、技术运营和相关活动，在截至2022年3月31日的三个月内完成。直接支出的增加主要是由于PYRUKYND® 在地中海贫血、ENERGIZE和ENERGIZE-T患者中进行PYRUKYND® 的3期试验以及针对SCD患者的2/3期试验RISE UP的成本增加，但由于我们决定改进方法，与我们的其他研究和平台计划相关的费用减少部分抵消了PYRUKYND® 成本的增加探索性研究和药物发现，重点关注我们现有的后期先导药物优化计划。
其他收入和支出
截至6月30日的三个月截至6月30日的六个月
（以千计）2023202220232022
出售肿瘤业务收益的特许权使用费收入$— $2,704 $— $5,408 
净利息收入8,254 1,793 16,345 2,487 
其他收入，净额1,640 1,337 3,144 4,310 
其他收入和支出——截至2023年6月30日的三个月，而截至2022年6月30日的三个月 — 净利息收入的增加主要归因于利率的上升。出售肿瘤业务收益的特许权使用费收入减少是由于我们在2022年第四季度向Sagard出售了我们获得与TIBSOVO® 美国净销售额特许权使用费相关的未来或有付款的权利。截至2023年6月30日的三个月中，其他净收入与截至2022年6月30日的三个月相对一致。

其他收入和支出——截至2023年6月30日的六个月与截至2022年6月30日的六个月相比 — 净利息收入的增加主要归因于利率的上升。销售收益带来的特许权使用费收入减少
22
目录
肿瘤业务原定于2022年第四季度向Sagard出售我们获得与TIBSOVO® 美国净销售额特许权使用费相关的未来或有付款的权利。其他收入净额的减少主要与截至2022年6月30日的三个月中约260万美元的可报销过渡相关服务和出售肿瘤业务的费用有关，但与截至2022年6月30日的三个月相比，截至2023年6月30日的三个月中确认的110万美元额外转租收入部分抵消。

净亏损
截至6月30日的三个月截至6月30日的六个月
（以千计）2023202220232022
净亏损$(83,806)$(91,806)$(164,824)$(186,580)
净亏损——截至2023年6月30日的三个月，而截至2022年6月30日的三个月 — 与截至2022年6月30日的三个月相比，截至2023年6月30日的三个月净亏损减少的主要原因是利息收入增加（上文在 “其他收入和支出” 项下讨论的净额）、上文研发费用下讨论的研发费用减少以及上文 “收入” 项下讨论的收入增加，但部分被上文 “其他收入和支出” 项下讨论的出售肿瘤业务收益的特许权使用费收入减少以及销售额增加所抵消，一般和行政上文在总运营费用项下讨论的费用。

净亏损——截至2023年6月30日的六个月与截至2022年6月30日的六个月相比 — 与截至2022年6月30日的六个月相比，截至2023年6月30日的六个月净亏损减少的主要原因是利息收入增加（上文其他收入和支出项下讨论的净额）、上文在研发费用项下讨论的研发费用减少以及上文收入项下讨论的收入增加，但部分被上文 “其他收入和支出” 下讨论的出售肿瘤业务收益的特许权使用费收入减少所抵消。

流动性和资本资源
流动性来源
自成立以来，直到 2021 年 3 月 31 日，我们的运营资金主要来自出售特许权使用费的收益、TIBSOVO® 的商业销售、 资金来自我们的合作协议、优先股的私募配售、普通股的首次公开募股以及同时向Celgene的子公司私募普通股，以及我们的后续公开募股。 继2021年3月31日将我们的肿瘤业务出售给Servier之后，我们已经为我们的运营融资，并预计将继续通过手头现金、向Sagard出售这些或有款项之前向Servier支付的TIBSOVO® 在美国净销售额的特许权使用费、向萨加德出售或有款项的收益、潜在的里程碑式付款以及如果vorasidenib获得美国食品药品管理局批准则由Servier支付的特许权使用费，PYRUKYND® 的实际和潜在未来销售额，以及潜在的合作、战略联盟，许可安排和其他非稀释性战略交易。

2021年3月31日，我们完成了向Servier出售肿瘤业务的交易。该交易包括出售我们的肿瘤业务，包括TIBSOVO®、我们的临床阶段候选产品 vorasidenib、AG-270 和 AG-636，以及我们的肿瘤学研究项目，在收盘时支付约18亿美元的现金，但需进行某些调整，如果在2027年1月1日之前，vorasidenib获得美国食品药品管理局的NDA批准并附有批准的标签，则支付2亿美元的现金允许vorasidenib作为单一药物用于辅助治疗异柠檬酸盐的2级胶质瘤患者脱氢酶 1 或 2 突变（在批准所要求的范围内，伏拉西地尼伴随诊断测试已获得美国食品药品管理局的上市前批准），以及从交易结束之日起因失去排他性而获得的 TIBSOVO® 美国净销售额的 5% 的特许权使用费，以及首次商业销售伏拉西地尼的沃拉西地尼在美国净销售额的 15% 的特许权使用费排他性。批准vorasidenib的里程碑式付款以及与vorasidenib和TIBSOVO® 相关的特许权使用费是或有对价。根据我们先前与Celgene的合作协议，Servier还收购了百时美施贵宝IDHIFA® 的联合商业化权以及获得2500万美元潜在里程碑付款的权利，出售后，Servier负责在IDHIFA® 开发计划中开展某些临床开发活动m. 如上文注1所述， 概述，2022年10月，我们以1.318亿美元的价格将TIBSOVO® 在美国净销售额中的特许权使用费出售给了萨加德。如果vorasidenib获得美国食品药品管理局的批准，我们将保留从Servier获得潜在里程碑式付款和特许权使用费的权利。
截至2023年6月30日，我们的现金、现金等价物和有价证券余额为9.469亿美元。上面讨论的2亿美元里程碑式付款和特许权使用费是我们唯一承诺的潜在外部资金来源。vorasidenib能否实现监管部门批准的里程碑取决于各种风险和不确定性，这些风险和不确定性是我们无法控制的，包括vorasidenib的不良临床进展。此外，我们无法预测如果获得批准，Servier在美国的vorasidenib销售方面会取得什么成功（如果有的话），因此我们
23
目录
无法估计在vorasidenib失去独家经营权之前我们可以预期从Servier获得的特许权使用费金额。
现金流
下表提供了截至2023年6月30日和2022年6月30日的六个月中我们的现金流信息：
截至6月30日的六个月
（以千计）20232022
用于经营活动的净现金$(161,931)$(171,964)
投资活动提供的净现金104,721 56,240 
融资活动提供的净现金2,704 1,141 
现金和现金等价物的净变化$(54,506)$(114,583)
用于经营活动的净现金。在截至2023年6月30日的六个月中，用于经营活动的现金为1.619亿美元，主要是由于上述研发费用项下所述的研发成本驱动的运营支出，但部分被利息收入和产品收入中获得的现金所抵消。
在截至2022年6月30日的六个月中，用于经营活动的现金为1.720亿美元，这主要是由于上述研发费用项下所述的研发成本驱动的运营支出，但部分被来自520万美元收入的现金和TIBSOVO® 美国净销售额的530万美元特许权使用费所抵消。
投资活动提供的净现金。在截至2023年6月30日的六个月中，投资活动提供的现金为1.047亿美元，这主要是由于有价证券的到期收益和销售收益高于购买有价证券。
在截至2022年6月30日的六个月中，投资活动提供的现金为5,620万美元，这主要是由于有价证券的到期收益和销售收益高于购买有价证券
融资活动提供的净现金。在截至2023年6月30日的六个月中，融资活动提供的现金为270万美元，这是股票期权行使和根据我们的2013年员工股票购买计划（2013年ESPP）进行的购买所获得的净收益的结果。

在截至2022年6月30日的六个月中，融资活动提供的现金为110万美元，主要是根据我们的2013年ESPP从股票期权行使和购买中获得的130万美元收益的结果。
资金需求
我们预计，随着我们继续研究、开发和临床试验，为我们的产品组合中的候选产品寻求上市批准和商业化，包括继续将PYRUKYND® 商业化，我们的支出将增加。如果我们在其他适应症或美国境外获得PYRUKYND® 的额外上市许可，或者我们的任何候选产品，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。
我们预计，截至2023年6月30日，我们现有的现金、现金等价物和有价证券，加上预期的产品收入、利息收入和潜在的vorasidenib里程碑，将使我们能够通过几个创造价值的里程碑为运营费用和资本支出提供资金，至少持续到2026年。该指导方针不包括来自vorasidenib的潜在特许权使用费、通过一个或多个合作伙伴关系在美国境外实现mitapivat的商业化或其他潜在的战略业务或财务协议所产生的现金流入。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•PYRUKYND® 或我们可能获得市场批准的任何候选产品的商业销售中获得的未来收入的金额和时间；
•我们最终从Servier那里获得的或有对价金额；
•我们正在进行的商业化活动的成本和时机，包括PYRUKYND® 的产品制造、销售、营销和分销，用于在批准的司法管辖区内治疗PKYND® 的成年人溶血性贫血；
•我们的候选产品的临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、进展、结果和成本；
•与许可或收购用于管道增长的资产相关的成本，包括未来里程碑的金额和时间以及根据许可协议可能向Alnylam支付的特许权使用费；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
24
目录
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为知识产权相关索赔进行辩护的费用；
•我们可能获得市场批准的任何候选产品的未来商业化活动（包括产品制造、销售、营销和分销）的成本和时间；
•我们以优惠条件建立和维持合作的能力（如果有的话）；
•我们成功执行战略计划的能力；
•由于公共卫生疫情，包括最近的 COVID-19 疫情，运营延迟；以及
•与全球能源价格上涨或能源短缺或配给相关的运营延迟、中断和/或成本增加。
在我们能够创造可观的产品收入之前，我们预计主要通过手头现金、vorasidenib获得美国食品药品管理局批准后Servier可能支付的里程碑式付款和特许权使用费、PYRUKYND® 的实际和潜在销售以及可能的合作、战略联盟、许可安排和其他非稀释性战略交易来为现金需求提供资金。此外，就未来潜在的战略交易而言，我们可能会寻求机会主义的债券发行以及股票或股票挂钩发行。除了根据我们与Servier签订的购买协议，我们有资格获得的vorasidenib的潜在里程碑和特许权使用费外，我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股票或可转换债务证券筹集额外资金，则股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资（如果有的话）可能涉及协议，这些协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力，例如承担额外债务、进行资本支出或申报分红。
如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条件授予许可。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条件通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化工作，或者授予开发和销售我们本来希望自己开发和营销的候选产品的权利。
合同义务
在截至2023年6月30日的六个月中，我们在截至2022年12月31日止年度的10-K表年度报告中管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析中描述的合同义务和承诺没有重大变化。
第 3 项。关于市场风险的定量和定性披露
我们面临与利率变动相关的市场风险。截至2023年6月30日和2022年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券分别为9.469亿美元和11亿美元。我们的有价证券主要包括对美国国债、政府证券和公司债务证券的投资。我们面临的主要市场风险是利率敏感性，这受到美国总体利率水平变化的影响，特别是因为我们的投资主要是短期有价证券。我们的有价证券存在利率风险，如果市场利率上升，其价值可能会下跌。由于我们的投资组合的期限很短，而且我们的投资风险较低，因此我们认为立即统一的100个基点的利率变化不会对我们投资组合的公允市场价值产生重大影响。
我们还面临与外币汇率变动相关的市场风险。我们与位于亚洲和欧洲的CRO签订了以外币计价的合同，并且我们受到与这些协议相关的外币汇率波动的影响。我们目前不对冲外币汇率风险。截至2023年6月30日和2022年12月31日，以外币计价的负债并不重要。
第 4 项。控制和程序
披露控制和程序
截至本10-Q表季度报告所涉期末，我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，对披露控制和程序的有效性进行了评估。根据对截至2023年6月30日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官兼首席财务官得出结论，截至该日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。“披露控制和程序” 一词，定义见第 13a-15 (e) 条和第 15d-15 (e) 条
25
目录
1934年的《证券交易法》或《交易法》是指公司的控制措施和其他程序，旨在确保在美国证券交易委员会规则和表格规定的期限内记录、处理、汇总和报告公司根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保公司在根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息得到积累，并酌情传达给其管理层，包括其首席执行官和首席财务官或履行类似职能的人员，以便及时就所需的披露做出决定。我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和运作多好，都只能为实现其目标提供合理的保证，我们的管理层必须运用其判断来评估可能的控制和程序的成本效益关系。
财务报告内部控制的变化
根据《交易法》第13a-15（f）条和第15d-15（f）条的定义，在截至2023年6月30日的财季中，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化对我们对财务报告的内部控制产生了重大影响，或者有理由可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

26
目录
第二部分。其他信息

第 1A 项。风险因素
应仔细考虑本10-Q表季度报告中包含的以下风险因素和其他信息。下述风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为不那么重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。有关受这些风险因素限制的一些前瞻性陈述的讨论，请参阅本10-Q表季度报告的第16页。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来的增长前景可能会受到重大不利影响。
与我们的产品和候选产品的发现、开发和商业化相关的风险
如果我们不能成功将PYRUKYND® 和其他获得批准的产品商业化，我们的潜在客户可能会受到严重损害。
2022年2月，我们在美国获得美国食品药品管理局批准用于治疗丙酮酸激酶（PK）缺乏症成人溶血性贫血的PYRUKYND®（mitapivat）。2022年11月，我们获得了欧盟委员会颁发的用于治疗欧盟或欧盟成人患者PK缺乏症的PYRUKYND® 的上市许可。2022年12月，我们根据欧盟委员会决策依赖程序，获得了用于治疗成人患者PK缺乏的PYRUKYND® 在英国的上市许可。PYRUKYND® 是我们罕见病产品组合中第一款获得上市批准的产品，也是我们继2021年3月将肿瘤业务出售给Servier之后的第一款产品。我们能否从 PYRUKYND® 中获得可观的收入，将在很大程度上取决于我们对该产品的成功开发和商业化。
在以下情况下，PYRUKYND® 的开发和商业化可能会失败：
•医学界和第三方付款人不认为PYRUKYND® 在经批准的司法管辖区内可以安全、有效且具有成本效益地治疗患有PK缺陷的成年人；
•我们未能保持必要的财务资源和专业知识来制造、销售和销售 PYRUKYND®；
•我们未能为PYRUKYND® 的开发和商业化制定、实施和维持有效的营销、销售和分销策略和运营；
•我们未能继续开发、验证和维护符合当前良好生产规范（cGMP）的商业上可行的PYRUKYND® 制造工艺；
•我们未能成功获得第三方报销，也未能产生商业需求，从而导致 PYRUKYND® 的预期销售；
•PYRUKYND® 可能会受到不利定价法规和第三方报销惯例的约束；
•我们遇到任何与 PYRUKYND® 相关的第三方专利干预、衍生、各方间审查、授予后审查、复审或专利侵权索赔；
•我们未能遵守适用于销售 PYRUKYND® 的监管和法律要求；
•竞争药品获准用于与 PYRUKYND® 相同的适应症；
•确定了重大的安全、制造和/或质量风险；
•PYRUKYND® 未能获得和/或保持医生、患者、医疗保健支付方和其他医学界人士的足够市场认可；
•大量符合条件的 PK 缺乏症患者没有服用 PYRUKYND® 处方，如果是，则这些患者不会继续接受治疗；或者
•PYRUKYND® 在当前或未来的临床试验中未显示出可接受的安全性和有效性，或者不符合其他适应症批准的适用监管标准。
如果我们遇到重大延误或无法成功开发和商业化PYRUKYND®，我们的业务将受到重大损害。
27
目录
我们在很大程度上依赖临床候选产品的成功，包括PYRUKYND® 可能获准用于PK缺乏症以外的适应症。由于多种重要原因，我们的候选产品的临床试验可能无法成功。如果我们或我们的合作者无法将我们的候选产品商业化，或者在商业化过程中遇到严重延迟，我们的业务将受到重大损害。
我们已将很大一部分精力和财务资源用于确定我们的候选产品和开发包括PYRUKYND® 在内的最先进的临床项目。我们创造有意义的产品收入的能力将在很大程度上取决于我们当前和未来任何候选产品（包括PYRUKYND®）的成功临床开发和最终商业化。虽然我们在美国获得了用于治疗PK缺乏成人溶血性贫血的PYRUKYND® 的上市许可，以及用于治疗PKYND® 在欧盟和英国的上市许可，但我们无法确定PYRUKYND® 能否获得除PK缺乏以外其他适应症的上市许可。
未经美国食品药品管理局的上市许可，我们和任何合作者不得在美国商业化、营销、推广或销售任何候选产品。外国监管机构，例如EMA，在外国司法管辖区也施加了类似的要求。在获得监管机构的上市批准以销售我们的候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体中的安全性和有效性。
临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成，而且结果尚不确定。如果有的话，我们无法保证任何临床试验都能按计划进行或按计划完成。在产品开发的任何阶段，我们的候选产品的临床开发都容易受到固有的失败风险的影响。此外，我们或任何合作者可能会遇到与临床试验有关的许多可能的不可预见的不良事件，其中许多是我们无法控制的，包括：
•我们或我们的合作者可能无法在临床试验中或在广大患者群体中证明疗效；
•即使我们的一种或多种候选产品具有有益作用，但由于各种因素中的一个或多个因素，包括我们临床试验的规模、持续时间、设计、测量、进行或分析，在临床评估期间也可能无法检测到这种效果。相反，由于相同的因素，我们的临床试验可能表明，候选产品的明显积极作用大于实际的积极影响（如果有的话）。例如，许多最初在早期测试中显示出治疗特定疾病适应症的前景的化合物后来被发现会产生副作用，从而阻碍了该化合物的进一步开发；
•我们的候选产品可能具有不良副作用或其他意想不到的特征，或者以其他方式使参与者面临不可接受的健康风险，从而导致我们、我们的合作者或我们的研究人员、监管机构或机构审查委员会或此类试验的数据安全监测委员会停止、推迟、中断、暂停或终止试验，或者导致我们或任何合作者放弃开发该候选产品或将该候选产品的开发限制在不良副作用或其他特征较小的某些用途或亚群中从风险收益的角度来看，流行、不那么严重或更容易被接受；
•如果我们的候选产品有不良副作用，则可能导致标签限制性更强，或者可能导致美国食品药品管理局或类似的外国监管机构推迟或拒绝上市批准；
•我们的候选产品的临床试验可能会产生阴性或无定论的结果，我们或我们的合作者可能会决定，或者监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验，包括对更多受试者进行测试，或者放弃产品开发计划；
•监管机构或机构审查委员会不得授权我们、我们的合作者或我们的研究人员在潜在的试验地点开始临床试验或进行临床试验；
•我们或我们的合作者可能延迟或未能与潜在试验地点就可接受的临床试验合同或临床试验方案达成协议；
•我们的候选产品临床试验所需的患者人数可能比我们预期的要多；这些临床试验的注册速度可能比我们预期的要慢，这对于我们在罕见病项目中针对的某些孤儿病来说可能特别具有挑战性；或者参与者退出这些临床试验的速度可能比我们预期的要高；
•我们或我们的合作者使用的第三方承包商可能未能及时或根本不遵守监管要求或履行合同义务；
•严重的临床前研究或临床试验延误可能会缩短我们或任何合作者可能拥有将我们的候选产品商业化的专有权利或允许我们的竞争对手或任何合作者的竞争对手在我们或任何合作者之前将产品推向市场的时间；
•我们的候选产品的临床试验成本可能高于预期；而且，
28
目录
•我们的候选产品或对我们的候选产品进行临床试验所需的其他材料的供应或质量可能不足或不足。
2016 年 12 月，我们撤回了第二种 PK 激活剂 AG-519 的临床试验，此前美国食品药品管理局口头通报了与先前披露的一例药物引起的胆汁淤积性肝炎病例有关的临床搁置，该病例发生在我们对健康志愿者进行的 AG-519 第 1 期临床试验中。尽管这些决定和肝脏不良事件的发现并不影响我们正在进行的首款PK激活剂PYRUKYND® 的临床试验，但我们无法保证其他临床试验中不会出现其他与治疗相关的严重不良事件，也无法保证我们的其他试验将来不会被搁置在临床上。
我们未能成功开始和完成候选产品的临床试验，也未能证明获得监管部门批准销售我们的任何候选产品所必需的有效性和安全性，可能会给我们或任何合作者带来额外的成本，这将削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑以及特许权使用费中获得收入的能力，并将严重损害我们的业务。

我们可能会进行许可内交易或收购，这些交易或收购可能会扰乱我们的业务，导致股东稀释或减少我们的财务资源。
我们已经并可能在将来进行其他交易，以获得产品、技术或资产的许可，或者收购其他产品、技术、资产或业务。作为我们研究组织发展的一部分，我们计划优先考虑许可或收购资产，以实现未来的产品线增长。例如，2023 年 7 月，我们与 Alnylam 签订了许可协议，用于开发和商业化含有由 Alnylam 发现的、靶向 TMPRSS6 基因的 siRNA 开发候选药物或由其组成的产品，我们打算继续开发用于潜在治疗光伏的许可产品。在此类交易之后，我们成功获得许可或收购资产以及开发候选产品的能力尚未得到证实。如果我们确实为许可内交易或收购找到了其他合适的候选人或资产，那么我们可能无法以优惠的条件进行此类交易，或者根本无法进行此类交易。此类交易可能要求我们放弃在某些情况下开发候选产品的权利，限制我们追求某些目标的能力，或者要求我们在完成某些事件后向第三方支付重要的里程碑或特许权使用费。我们进行的任何许可内交易或收购都可能无法增强我们的竞争地位，客户或投资者可能会对这些交易持负面看法。我们可能会决定承担与收购或许可内交易有关的债务，或者向交易对手的股东发行普通股或其他股权证券，这将降低我们现有股东的所有权百分比。我们可能会因被收购的业务、产品或技术的未被发现的负债而蒙受损失，而这些负债不在我们可能从卖方那里获得的赔偿范围内。此外，我们可能无法以有效、及时和无中断的方式成功地将收购的人员、技术和运营整合到我们的现有业务中。此类交易还可能转移管理层对日常责任的注意力，增加我们的开支，减少我们可用于运营和其他用途的现金。我们无法确保在任何交易之后我们都能实现预期的协同效应来证明交易的合理性。我们无法预测未来交易的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

公共卫生流行病或流行病可能会影响我们启动或继续计划中、正在进行和未来的临床前研究、临床试验的能力，扰乱监管活动，干扰我们维护产品商业基础设施的能力，或者对我们的业务和运营产生其他不利影响。
突发公共卫生事件或疫情可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。由于此类疫情，我们可能会面临延迟、中断或短缺，这可能会影响我们启动和完成临床前研究和临床试验的能力，或者影响我们的商业化工作。由于最近的 COVID-19 疫情，我们的合同研究机构（CRO）的某些临床和研究活动受到干扰，未来的任何疫情或突发公共卫生事件都可能导致医院或大学政策的变化、联邦、州或地方法规、医院资源转移或其他与公共卫生有关的原因而暂停或推迟研究中心启动、参与者招募和入组、参与者给药、临床试验材料的分发、研究监测和数据分析紧急。如果将来出现疫情或突发公共卫生事件，我们可能会在正在进行的临床试验中招募或留住患者，而参加我们临床试验的患者可能无法或不愿访问临床试验地点，这可能会影响重要临床试验数据的收集，可能需要远程数据验证。此外，访问研究中心能力的限制可能会影响我们临床试验的注册时间表，并可能对我们完成临床试验的时间或我们以完全合规的方式完成临床试验的能力产生不利影响。此外，临床试验现场可能暂停临床试验活动或CRO人员可用性减少可能会对我们的临床试验计划和时间表产生不利影响。
29
目录
由于最近的 COVID-19 疫情，我们一直在监测供应链网络是否存在中断，而除了某些位于中国的合同研究组织之外，我们的第三方制造商基本上没有受到影响，迄今为止出现的任何活动延迟都仅限于几天，而且我们没有遇到供应影响。
与 COVID-19 相关的突发公共卫生事件声明已于 2023 年 5 月 11 日结束。2023年5月11日突发公共卫生事件结束时，美国食品和药物管理局终止了22项与COVID-19相关的政策，美国食品和药物管理局允许22项与COVID-19相关的政策持续180天。美国食品和药物管理局计划保留24项与COVID-19相关的政策，并进行适当修改，另外四项政策的持续时间与突发公共卫生事件的结束无关。由于这些措施和其他措施，我们在准备和向监管机构提交药物批准申请以及为我们的产品和候选产品建立和维护商业基础设施的能力方面已经面临并可能面临中断。
我们无法确定未来的突发卫生事件或流行病将对我们的业务产生什么总体影响。

如果我们在临床试验患者入组方面遇到延误或困难，我们获得必要的监管部门批准可能会被延迟或阻止。
如果我们或我们的合作者无法按照美国食品药品管理局或美国以外的类似监管机构的要求找到和招募足够数量的符合条件的患者来参与这些试验，那么我们或我们的合作者可能无法启动、继续或完成针对我们的候选产品的临床试验。此外，鉴于最近的 COVID-19 疫情，此前的入学尤其具有挑战性。
患者入组还受到其他因素的影响，包括：
•正在调查的疾病的患病率和严重程度；
•用于正在调查的疾病的批准药物的可用性和疗效；
•有关研究的资格标准；
•被研究候选产品的感知风险和收益；
•努力促进临床试验的及时注册；
•医生的患者转诊做法；
•在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；以及
•潜在患者临床试验地点的距离和可用性。
利用我们的精准医疗方法，我们的开发活动通常侧重于最有可能对我们的疗法产生反应的基因或生物标志物定义的患者。因此，我们临床试验的潜在患者群体缩小了，在识别和招收足够数量的患者参与临床试验方面，我们可能会遇到困难。
2022年12月，随着《食品药品综合改革法》的通过，国会要求发起人为新药产品的每项3期临床试验或任何其他 “关键研究” 制定并提交多元化行动计划。这些计划旨在鼓励更多样化的患者群体参与受美国食品药品管理局监管产品的后期临床试验。如果我们无法遵守这些新要求，我们开展临床试验的能力可能会被推迟或停止。
此外，我们的一些竞争对手可能正在进行或计划中的候选产品进行临床试验，这些试验的适应症与我们的候选产品相同，而原本有资格参加我们临床试验的患者可以改为报名参加竞争对手候选产品的临床试验。例如，Rocket Pharma LTD（Rocket Pharma）正在开发一种针对PK缺乏症的基因疗法；Vertex Pharmicals Incorporations或Vertex与CRISPR合作，正在开发一种靶向SCD的基因疗法（他们的生物制剂许可证申请日期为2023年12月20日）以及输血依赖型 β 地中海贫血；Novo Nordisk 正在开发用于治疗 α 和 β 地中海贫血 SCD 的分子还有 LR MDS；辉瑞正在开发用于治疗 SCD 的分子；Fulcrum Therapeutics Inc.（Fulcrum）正在开发一种治疗SCD的治疗方法；Silence Therapeutics（Silence Therapeutics）或 Silence 正在开发一种治疗α和β非输血依赖性地中海贫血的治疗方法；默克公司或默克，与百时美施贵宝公司（BMS）合作，正在为欧空局天真的α型地中海贫血和LR MDS患者开发一种治疗方法；Fibrogen, Inc. 正在与阿斯利康公司合作开发用于治疗多发性硬化症患者贫血的罗沙司他；Geron Corporation（Geron）正在开发用于治疗多发性硬化症患者贫血的罗沙司他；Geron Corporation（Geron）正在开发用于治疗 LR MDS 的 imetelstat；Roivant Sciences 或 Roviant 正在开发 RVT-2001（获得卫材株式会社许可），用于治疗 LR MDS 患者的输血依赖性贫血；Keros Therapeutics 或 Keros 正在开发 KER-050，用于治疗 LR MDS 中与输血相关的铁超负荷；BioMarin Pharmaceutics Inc. 或 BioMarin、PTC Therapeutics Inc. 或 PTC、Synlogic, Inc. 或 Synlogic 和 Jnana Therapeutics, Inc. 或 Jnana 正在开发治疗PKU的疗法；Homology Medicines Inc. 或 Homology 正在开发一种基因疗法靶向 PKU；Protagonist Therapeutics 或 Protagonst、Ionis Pharmicals, Inc. 或 Ionis 和 Silence 正在开发治疗PV的疗法。
30
目录
对符合条件的患者的竞争可能会使我们特别难以招募足够数量的患者以及时、具有成本效益的方式完成候选产品的临床试验。
我们依靠CRO和临床试验中心来确保临床试验的正确和及时进行，尽管我们有管理他们承诺活动的协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。我们或我们的合作者无法招收足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致严重延迟，或者可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验，或者导致候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降并限制我们获得额外融资的能力。

临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。
临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测未来临床试验的成功。制药和生物技术行业的许多公司在早期开发阶段取得了积极的成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们可能面临类似的挫折。临床试验的设计可以确定其结果是否支持产品的批准，而临床试验设计中的缺陷可能要等到临床试验进展后才会显现出来。此外，临床前和临床数据通常容易受到不同的解释和分析的影响。尽管如此，许多公司认为其候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得候选产品的上市批准。即使我们或任何合作者认为我们的候选产品的临床试验结果值得上市批准，FDA或类似的外国监管机构也可能不同意，也可能不会批准我们的候选产品的上市许可。
在某些情况下，由于多种因素，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体规模和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验参与者的退学率，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异。虽然我们在美国获得了用于治疗PK缺乏成人溶血性贫血的PYRUKYND® 的上市许可，以及用于治疗PKYND® 在欧盟和英国的上市许可，但我们无法确定PYRUKYND® 能否在其他适应症中获得上市许可。PYRUKYND® 治疗PK缺乏症的临床试验结果并不能预测PYRUKYND® 在我们正在进行的其他适应症临床试验中会有效。如果我们未能在候选产品的临床试验中获得积极的结果，那么我们最先进的候选产品的开发时间表、监管部门的批准和商业化前景以及相应的业务和财务前景都将受到负面影响。

我们可能会将有限的资源用于寻找特定的候选产品或适应症，而未能利用可能更有利可图或更有可能成功的候选产品或适应症。
由于我们的财务和管理资源有限，因此我们专注于针对特定适应症而确定的研究计划和候选产品。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品的机会，或者寻找其他后来被证明具有更大商业潜力的适应症。我们已决定改进探索性研究和药物发现方法，优先投资于推进我们后期的先导药物优化研究，同时继续推进我们在地中海贫血、SCD和儿科PK缺乏方面的注册支持注册的临床项目、LR MDS的2a期试验、用于治疗PKU的PAH稳定剂的IND支持研究，以及根据我们与Alnylam的许可协议开发获得许可的siRNA开发候选药物。我们的资源配置决策可能导致我们无法利用可行的商用药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症的候选产品上的支出可能无法产生任何商业上可行的药物。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃该候选产品的宝贵权利，在这种情况下，保留该候选产品的独家开发和商业化权对我们来说更有利。

我们或其他人稍后可能会发现，PYRUKYND® 或我们任何将来可能获得上市批准的候选产品效果不如以前认为的那么有效，或者会导致先前未发现的不良副作用，这可能会损害我们或任何合作者销售该产品的能力。
我们的临床试验或任何合作者的临床试验可能表明，候选产品的明显积极作用大于实际的积极影响（如果有的话），或者无法识别出不良的副作用。如果在包括PYRUKYND® 在内的候选产品获得批准后，我们或其他人发现该产品的有效性低于先前认为的或导致先前未发现的不良副作用，则可能发生以下任何不良事件：
31
目录
•监管机构可以撤回对产品的批准或没收该产品；
•我们或任何合作者可能需要召回该产品、改变产品的给药方式或进行额外的临床试验；
•可能会对特定产品的销售或制造过程施加额外的限制；
•我们可能会受到罚款、禁令或民事或刑事处罚；
•监管机构可能要求增加标签声明；
•我们或任何合作者可能需要制定一份药物指南，概述先前未确定的副作用的风险，以便分发给患者；
•我们或任何合作者可能会被起诉并追究其对患者造成的伤害的责任；
•该产品的竞争力可能会降低；以及
•我们的声誉可能会受到影响。

PYRUKYND® 或将来可能获得上市批准的任何候选产品，可能无法达到医生、患者、医疗保健支付方和医学界其他人对商业成功所必需的市场接受程度。
PYRUKYND® 或我们的任何未来可能获得上市批准的候选产品可能无法获得和/或保持医生、患者、医疗保健支付方和医学界其他人的足够市场认可。如果PYRUKYND® 或我们任何可能获得市场批准的候选产品没有获得足够的认可度，我们可能无法产生可观的产品收入，也可能无法盈利。PYRUKYND® 和我们的任何候选产品（如果获准用于商业销售）的市场接受程度将取决于多种因素，包括：
•与替代疗法相比的疗效和潜在优势；
•能够以具有竞争力的价格出售我们的药品；
•与替代疗法相比，便捷性和易用性；
•目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开这些疗法的意愿；
•确保不间断的产品供应；
•营销和分销支持的力量；
•足够的第三方保险或补偿；以及
•任何副作用的患病率和严重程度。

如果我们无法保持销售和营销能力，也无法与第三方签订销售和营销我们的候选产品的协议，那么如果PYRUKYND® 或我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功将其商业化。
我们在药品的销售、营销或分销方面的经验有限。为了使我们保留销售和营销责任的经批准的药品取得商业成功，我们必须要么建立销售和营销组织，要么将这些职能外包给其他第三方。尽管我们已经建立了销售和营销能力，以支持我们在美国商业推出用于治疗PK缺乏症成人溶血性贫血的PYRUKYND®，而且我们目前正在通过一项全球管理准入计划为欧盟和英国符合条件的患者免费提供PYRUKYND® 的服务，但我们可能需要直接或与第三方合作伙伴一起进一步建设我们的销售和营销基础设施，以维持我们持续的商业化努力在其他适应症中将 PYRUKYND® 商业化或在美国境外，或将我们获得市场批准的任何其他候选产品商业化。
建立我们自己的销售和营销能力以及与第三方达成提供这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训销售队伍既昂贵又耗时，可能会延迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布被推迟或由于任何原因没有发生，我们将过早或不必要地承担这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们无法留住或重新定位销售和营销人员，我们的投资就会蒙受损失。
可能阻碍我们自行实现药物商业化的因素包括：
•我们无法招聘和留住足够数量的有效销售和营销人员；
32
目录
•销售人员无法接触医生，也无法说服足够数量的医生开出任何未来的药物；
•缺乏可由销售人员提供的补充药物，这可能使我们与拥有更广泛产品线的公司相比处于竞争劣势；以及
•与创建独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和支出。
如果我们与第三方达成协议，提供销售、营销和分销服务，那么我们的产品收入或产品收入的盈利能力可能会低于我们自己开发的任何药物的营销和销售情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成协议，以销售和营销我们的候选产品，或者可能无法以对我们有利的条件做到这一点。我们可能无法控制此类第三方，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和精力来有效地销售和销售我们的药品。如果我们自己或与第三方合作未能成功建立销售和营销能力，我们将无法成功地将PYRUKYND® 或我们获得市场批准的任何候选产品商业化。

我们面临激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。
在PYRUKYND® 和我们当前的候选产品方面，我们面临着竞争，在未来可能寻求开发或商业化的任何候选产品方面，我们将面临竞争。潜在的竞争对手可能包括大型制药公司、专业制药公司、生物技术公司、学术机构、政府机构以及其他从事研究、寻求专利保护和建立研究、开发、制造和商业化合作安排的公共和私人研究组织。有许多大型制药和生物技术公司目前正在销售和销售产品，或者正在开发用于治疗我们正在开发产品或候选产品的疾病适应症的产品，例如PK缺乏症、地中海贫血、SCD、LR MDS和PKU。例如，Merck和BMS是治疗β地中海贫血和LR MDS的营销疗法，他们正在为欧空局天真的α型地中海贫血和LR MDS患者进行临床试验；蓝鸟正在销售一种治疗β地中海贫血的基因疗法，并且正在开发一种治疗SCD的基因疗法；诺华国际股份公司或诺华、艾玛斯生命科学和辉瑞都是营销疗法治疗SCD，诺华和辉瑞公司继续对SCD疗法进行临床试验；BioMarin正在营销和进行治疗疗法的临床试验PKU；Novo Nordisk正在进行治疗α和β地中海贫血、SCD和LR MDS的临床试验；Vertex与CRISPR正在进行针对SCD和β地中海贫血的基因疗法的临床试验，Fulcrum正在对一种潜在的SCD治疗方法进行临床试验；Silence正在进行治疗α和β非输血依赖性地中海贫血的潜在治疗方法的临床试验；Geron，Roivant 而且 Keros 正在对 LR MDS 的潜在治疗方法进行临床试验；Rocket Pharma 正在进行基因疗法的临床试验靶向PK缺乏症；PTC、Synlogic和Jnana正在为PKU的潜在治疗方法进行临床试验，Homology正在为PKU的基因疗法进行临床试验；Protagonistant、Ionis和Silence正在开发治疗PV的疗法；其他一些生物技术公司正在临床开发中，其适应症与我们的类似。
有多种治疗方案可供选择，包括许多上市的酶替代疗法，用于治疗罕见病患者。除了目前上市的疗法外，还有许多产品是酶替代疗法、基因疗法或处于不同临床开发阶段的PK激活剂，用于治疗罕见病。这些正在开发的产品可能提供目前上市的疗法所不具备的疗效、安全性、便利性和其他益处，或者尚无批准的治疗方法。因此，它们可能会为我们获得市场批准的任何候选产品提供激烈的竞争。
还有许多候选产品正在由第三方进行临床前或临床开发，通过靶向与我们的候选产品相似的作用机制或靶向适应症来治疗罕见病。这些公司包括大型制药公司，例如诺华、诺和诺德、辉瑞、BMS、Merck和Vertex，以及各种规模的生物技术公司，例如BioMarin、bluebird、PTC和Rocket Pharma。我们的竞争对手开发的产品可能比PYRUKYND® 或我们正在开发的任何候选产品更有效、更安全、更方便或成本更低，或者会使PYRUKYND® 或我们的候选产品过时或失去竞争力。此外，我们的竞争对手可能会发现比我们的方法更有效地测量代谢途径的生物标志物，这可能使他们在开发潜在产品方面具有竞争优势。我们的竞争对手也可能比我们获得产品批准的速度更快地获得美国食品药品管理局或其他监管机构的上市许可，这可能会导致我们的竞争对手在我们进入市场之前建立强大的市场地位。
我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、开展临床试验、获得监管部门批准和全球销售批准产品方面的财务资源和专业知识比我们多得多。制药和生物技术行业的兼并和收购可能会带来更多
33
目录
资源集中在为数不多的竞争对手身上。规模较小的临床阶段公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和临床试验患者登记，以及收购或许可与我们的项目互补或必要的技术方面与我们竞争。

如果美国食品和药物管理局在批准我们产品的仿制版或后续版本之前不授予我们的产品适当的数据专有期，那么我们产品的销售可能会受到不利影响。
随着美国食品药品管理局批准保密协议，该申请所涵盖的产品在FDA的出版物《经批准的具有治疗等效性评估的药品》或《橙皮书》中被指定为 “参考清单药物”。制造商可以通过在美国提交简短的新药申请（ANDA）来寻求对参考清单药物的仿制药的批准。
为了支持ANDA，仿制药制造商无需进行临床试验。相反，发起人通常必须证明其产品具有与参考清单药物相同的活性成分、剂型、强度、给药途径以及使用条件或标签，并且仿制药与参考清单药物具有生物等效性，这意味着它以相同的速度和相同程度被体内吸收。仿制药上市的成本可能比参考上市药物低得多，生产仿制药的公司通常能够以较低的价格提供仿制药。因此，在仿制药问世后，任何参考文献清单药物的销售额中有很大一部分通常会流失在仿制药上。
制造商还可以根据《联邦食品、药品和化妆品法》（FDCA）第505（b）（2）条提交保密协议，其中提及美国食品和药物管理局对创新产品或临床前研究和/或临床试验的事先批准，这些研究和/或临床试验不是由发起人进行或为发起人进行的，发起人尚未获得参考权。505 (b) (2) NDA 产品或后续产品可能适用于原始参考上市药物的新版本或改进版本。
在参考清单药物的任何适用的非专利独家经营期到期之前，FDA可能不会批准ANDA或505（b）（2）NDA。FDCA为一种含有新活性成分的新药规定了为期五年的新化学实体独家经营权。具体而言，如果已授予这种排他性，则在五年到期之前不得向美国食品药品管理局提交ANDA或505（b）（2）NDA，除非提交时附有第四段的证明，证明涵盖参考清单药物的专利无效或不会受到仿制药的侵犯，在这种情况下，发起人可以在参考清单药物获得批准四年后提交申请。FDCA还规定了为期三年的新临床研究数据专有权，这些数据涉及该产品的补充适应症的批准，美国食品药品管理局认为该产品的临床试验对批准至关重要。
如果仿制药或后续制造商能够在不遵守这些数据独家期限的情况下以某种方式获得美国食品药品管理局的批准，那么我们批准的产品可能面临的来自仿制药和后续版本的竞争可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生负面影响，并严重限制我们在这些候选产品上获得投资回报的能力。
此外，如果橙皮书中列出了我们的药品专利，则ANDA和505（b）（2）NDA必须包括对每项上市专利的认证，表明发起人是否打算对该专利提出质疑。我们无法预测我们当前投资组合中的哪些专利（如果有的话）或将来可能获得的专利有资格在橙皮书中上市，任何仿制药或后续竞争对手将如何处理此类专利，我们是否会就任何此类专利提起诉讼，也无法预测任何此类诉讼的结果。
针对我们或任何合作者的产品责任诉讼可能会导致我们或我们的合作者承担巨额责任，并可能限制我们或他们可能开发的任何药物的商业化。
在人体临床试验中，我们和任何合作者都面临着与我们的候选产品相关的产品责任风险，并且在我们或他们商业销售任何药物（包括PYRUKYND®）时，面临的风险甚至更大。如果我们或任何合作者无法成功地为自己或自己辩护，使其免受关于我们的候选产品或药物造成伤害的指控，我们或他们可能会承担巨额成本和责任。无论案情或最终结果如何，责任索赔还可能导致对我们可能开发的任何候选产品或药物的需求减少、声誉损害和收入损失。
尽管我们维持产品责任保险，但它可能不足以涵盖我们可能承担的所有责任。
34
目录
我们的内部计算机系统或与我们签订合同的任何第三方的计算机系统可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划严重中断。
尽管采取了安全措施，但我们的内部计算机系统以及与我们签订合同的第三方的计算机系统仍容易受到计算机病毒、蠕虫和其他破坏性或破坏性软件、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障造成的损害。此类系统还容易受到因我们的员工、第三方供应商和/或业务合作伙伴的无意或故意行为或恶意第三方的网络事件而导致的服务中断或安全漏洞的影响。网络事件的频率、复杂性和强度都在增加，并且变得越来越难以发现。网络事件可能包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、未经授权访问或删除文件、社会工程和其他影响服务可靠性并威胁信息机密性、完整性和可用性的手段。网络事件还可能包括网络钓鱼企图或电子邮件欺诈，导致付款或信息被传输给非预期的收件人。攻击者可能会使用人工智能和机器学习对目标发起更自动化、更有针对性和协调性的攻击。我们可能会面临因公司信息系统和网络中维护的信息（包括我们员工的个人信息）被盗用、滥用、泄露、伪造或故意或意外发布或丢失而造成的风险。
系统故障、事故、网络事件或安全漏洞可能导致我们的运营中断，并可能导致我们的临床和商业化活动以及业务运营受到重大干扰，无论是由于我们的商业秘密或其他专有信息的丢失还是其他类似的中断，此外还可能需要花费大量资源进行补救。例如，丢失已完成或未来试验的临床试验数据可能会导致我们的监管部门批准工作延迟，并大大增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者机密或专有信息的不当披露，我们可能会承担责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的产品研究、开发和商业化工作可能会延迟。此外，我们可能没有足够的保险来赔偿与此类事件相关的任何损失。
如果发生严重破坏我们或供应商的安全漏洞，市场对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害，我们可能会失去业务，我们的声誉和信誉可能会受到损害。我们可能被要求花费大量金钱和其他资源来修复或更换信息系统或网络。尽管我们开发和维护旨在防止这些事件发生的系统和控制措施，并且我们有识别和缓解威胁的流程，但这些系统、控制和流程的开发和维护成本高昂，并且随着技术的变化和克服安全措施的努力变得越来越复杂，需要持续的监控和更新。此外，尽管我们做出了努力，但仍无法完全消除发生这些事件的可能性。
我们受与数据隐私和安全相关的严格的隐私法、信息安全法律、法规、政策和合同义务的约束，此类法律、法规、政策、合同义务的变化以及不遵守此类要求可能会使我们受到巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营业绩产生重大不利影响。
我们受适用于收集、传输、存储和使用个人识别信息的数据隐私和保护法律和法规的约束，这些法律和法规除其他外，对个人信息的隐私、安全和传输施加了某些要求，包括美国、欧盟和英国的全面监管体系。全球司法管辖区的隐私和数据保护立法和监管格局不断演变，人们越来越关注可能影响我们业务的隐私和数据保护问题。不遵守这些法律法规中的任何一项都可能导致对我们采取执法行动，包括罚款、监禁公司官员和公开谴责、受影响个人的损害赔偿、我们的声誉损害和商誉损失，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或前景产生重大不利影响。
美国有许多与个人信息的隐私和安全相关的联邦和州法律法规。特别是，根据HIPAA颁布的法规制定了隐私和安全标准，限制使用和披露可识别个人身份的健康信息或受保护的健康信息，并要求实施行政、物理和技术保护措施，以保护受保护的健康信息的隐私，并确保受电子保护的健康信息的机密性、完整性和可用性。确定受保护的健康信息的处理是否符合适用的隐私标准和我们的合同义务可能很复杂，解释可能会发生变化。这些义务可能适用于我们现在或将来的部分或全部业务活动。
如果我们无法妥善保护受保护的健康信息的隐私和安全，我们可能会被发现违反了合同。此外，如果我们未能遵守适用的隐私法，包括适用的 HIPAA 隐私和
35
目录
安全标准，我们可能会面临民事和刑事处罚。美国卫生与公共服务部（HHS）的执法活动可能导致经济责任和声誉损害，而对此类执法活动的反应可能会消耗大量内部资源。此外，州检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或赔偿，以应对威胁州居民隐私的侵权行为。我们无法确定这些法规将如何解释、执行或应用于我们的运营。除了与执法活动相关的风险和潜在的合同责任外，我们在联邦和州两级为遵守不断变化的法律和法规所做的持续努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。
除了国土安全部可能的执法外，我们还可能受到联邦贸易委员会（FTC）的隐私执法的约束。联邦贸易委员会通过最近的执法行动，特别关注未经许可处理健康和遗传数据的问题，并正在扩大其根据《联邦贸易委员会法》第5条解释为 “不公平” 的侵犯隐私的类型，以及它认为触发《健康违规通知规则》（联邦贸易委员会也有权执行该规则）的活动类型。该机构还在制定可能影响我们业务的与商业监控和数据安全相关的规则。我们需要考虑联邦贸易委员会不断变化的规则和指导方针，以采取适当的隐私和数据安全做法，以降低我们可能采取可能代价高昂的执法行动的风险。如果我们可能受到联邦贸易委员会的执法行动，我们可能会受到和解令的约束，该命令要求我们遵守非常具体的隐私和数据安全惯例，这可能会影响我们的业务。作为和解协议的一部分，我们可能还需要支付罚款（视涉嫌违规行为的性质而定）。如果我们违反了与联邦贸易委员会达成的任何同意令，我们可能会受到额外的罚款和合规要求。
各国还积极制定与个人信息处理有关的具体规则。2018 年，加利福尼亚州通过了《加州消费者隐私法》（CCPA），该法案于 2020 年 1 月 1 日生效，并对处理加州居民个人信息的企业施加了许多要求。CCPA的许多要求与《通用数据保护条例》（GDPR）中的要求类似，包括要求企业向数据主体提供有关其收集的信息以及如何使用和共享此类信息的通知，以及为数据主体提供请求访问此类个人信息并在某些情况下要求删除此类个人信息的权利。CCPA还赋予加利福尼亚州居民选择不要 “出售” 其个人信息的权利。CCPA包含对违反其要求的公司的严厉处罚。2020年11月，加州选民通过了《加州隐私权法》（CPRA）的投票倡议，该提案于2023年1月1日生效，并大幅扩大了CCPA的范围，纳入了其他类似GDPR的条款，包括要求使用、保留和共享加利福尼亚州居民的个人信息必须是合理必要的，并且与收集或处理的目的相称，为敏感的个人信息提供额外的保护，以及要求更多地披露与通知居民有关的信息信息的保留。CPRA还成立了一个新的执法机构——加州隐私保护局，其唯一责任是执行CPRA，这将进一步增加合规风险。CPRA中的规定可能适用于我们的某些业务活动。
除加利福尼亚州外，至少还有11个州通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与个人信息处理相关的义务，以及处理 “敏感” 数据（在某些情况下包括健康数据）的特殊义务。这些法律的某些规定可能适用于我们的业务活动。还有一些州正在认真考虑或已经在2023年立法会议期间通过了全面的隐私法，这些法律将于2024年及以后生效，包括纽约州和新泽西州。其他州将来将考虑这些法律，国会也一直在辩论是否通过一项联邦隐私法。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州最近通过了一项健康隐私法，该法将规范健康信息的收集和共享，该法律还规定了私人诉讼权，这进一步增加了相关的合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了监管消费者健康数据的类似法律。这些法律可能会影响我们的业务活动，包括我们对研究对象的确定、与业务合作伙伴的关系，以及最终影响我们产品的营销和分销。
与美国的法律类似，欧洲和其他国家也有重要的隐私和数据安全法。欧洲经济区个人数据的收集、使用、披露、转移或其他处理，包括个人健康数据，以及在欧洲经济区对个人数据的处理，均受GDPR的监管，该GDPR于2018年5月生效，它规定了在我们行业中运营的公司在处理个人数据和跨境传输此类数据方面的义务。GDPR规定了繁琐的问责义务，要求数据控制者和处理者保留其数据处理和政策的记录。如果我们或我们的合作伙伴或服务提供商的隐私或数据安全措施不符合GDPR的要求，我们可能会受到诉讼、监管调查、执法通知，要求我们改变个人数据的使用方式和/或最高2000万欧元或上一个财政年度全球年营业总额的4％（以较高者为准）的罚款，以及受影响个人的赔偿索赔、负面宣传、声誉损害和潜在的业务损失和善意。
36
目录
GDPR限制将个人数据从欧盟跨境传输到欧盟委员会认为没有提供足够数据保护立法的国家，例如美国。人们一直担心公司是否有能力将个人数据从欧盟转移到其他国家。2020年7月，欧盟法院（CJEU）宣布欧盟-美国法院无效。Privacy Shield，用于使个人数据从欧洲经济区向美国传输合法化的机制之一。欧盟法院的裁决还使人们质疑从欧洲经济区向美国传输个人数据的替代数据传输方式（标准合同条款）的长期可行性。
此外，2022年10月，乔·拜登总统签署了一项执行欧盟-美国协议的行政命令。数据隐私框架，它将取代欧盟-美国隐私盾。欧盟委员会启动了通过欧盟-美国适足性决定的程序。数据隐私框架于2022年12月，欧盟委员会于2023年7月10日通过了充分性决定。充分性决定将允许向欧盟-美国进行自我认证的美国公司。数据隐私框架将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。但是，一些隐私权倡导组织已经表示，他们将挑战欧盟-美国。数据隐私框架。如果这些挑战取得成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国。数据隐私框架，但也进一步限制了标准合同条款和其他数据传输机制的可行性。围绕这一问题的不确定性有可能影响我们的国际业务。
英国脱欧后，《2018年英国数据保护法》适用于在英国处理的个人数据，其中包括与GDPR规定的类似义务。在数据传输方面，英国和欧盟都通过单独的 “充分性” 决定确定，两个司法管辖区之间的数据传输分别符合《英国数据保护法》和《GDPR》。英国和美国也在讨论开发美英的 “数据桥梁”，其功能与欧盟-美国数据隐私框架类似，并为公司将数据从英国传输到美国提供了额外的法律机制。这些发展的任何变化或更新都可能影响我们的业务。
除了 GDPR 之外，世界上越来越多的国家制定了隐私和数据安全法。尽管许多法律大致遵循GDPR作为模式，但其他法律包含不同或相互矛盾的条款。这些法律将增加合规成本、与签订合同相关的成本和潜在的执法行动，从而影响我们开展业务活动的能力，包括临床试验以及商业产品的销售和分销。
在我们继续解决最近数据隐私法规变更的影响的同时，数据隐私在国内和国际层面仍然是一个不断变化的格局，随着新法规的生效和持续的法律挑战，我们为遵守不断演变的数据保护规则所做的努力可能会失败。这些法律的解释和适用方式可能与我们的惯例不一致。我们必须投入大量资源来理解和适应这种不断变化的格局。不遵守有关数据保护的法律将使我们面临欧洲经济区和其他地方的数据保护机构采取执法行动的风险，如果我们被发现不合规，则有可能受到严厉的处罚。同样，不遵守美国联邦和州有关个人信息隐私和安全的法律可能会使我们面临此类法律的处罚。任何此类不遵守数据保护和隐私法的行为都可能导致政府处以罚款或命令，要求我们改变做法、损害赔偿或其他责任索赔、监管调查和执法行动、诉讼和巨额补救费用，所有这些都可能对我们的业务产生不利影响。即使我们没有确定违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩或前景。
与我们的财务状况相关的风险
在将肿瘤业务出售给Servier之后，作为一家规模较小、多元化程度较低的公司，我们面临着新的挑战。
继2021年3月将肿瘤业务出售给Servier之后，我们将资源和精力集中在治疗罕见病的候选产品和产品上。罕见病业务的成功取决于各种风险和不确定性，包括我们可能无法成功商业化PYRUKYND® 的可能性，PYRUKYND® 或我们罕见病业务的其他候选产品可能出现不良临床和其他进展，以及适用法律和法规的意外变化可能会对罕见病业务产生不利影响。
我们开发了大部分用于治疗各种癌症的初始产品和候选产品。将我们的肿瘤业务出售给Servier，包括我们在销售时批准的产品，即TIBSOVO® 和IDHIFA®，使我们成为一家规模较小、多元化程度较低的公司，业务更加有限，专注于治疗罕见病的产品和候选产品。因此，与多元化的公司相比，我们可能更容易受到不断变化的市场条件的影响，包括罕见病患者市场特有的波动和风险，后者可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。此外，即使美国食品药品管理局批准了PYRUKYND®，但在出售我们的肿瘤业务之后，我们的收入、成本和现金流的多元化已经减弱。我们的结果
37
目录
在业务中，现金流、营运资金和融资需求可能会受到波动性加大的影响，我们为资本支出和投资提供资金或履行其他财务承诺的能力可能会减弱。
筹集额外资金可能会限制我们的运营，要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利，或者对股东造成稀释。
在我们能够创造可观的产品收入（包括PYRUKYND® 的销售收入）之前，如果vorasidenib获得美国食品药品管理局的批准，我们预计将主要通过手头现金、潜在的里程碑付款和Servier的特许权使用费来为现金需求提供资金，并可能通过合作、战略联盟、许可安排和其他非稀释性战略交易。此外，就未来潜在的战略交易而言，我们可能会寻求机会主义的债券发行以及股票或股票挂钩发行。除了根据我们与Servier签订的购买协议，我们有资格获得的vorasidenib的潜在里程碑和特许权使用费外，我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股票或可转换债务证券筹集额外资金，则股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资（如果有的话）可能需要我们签订协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动能力的契约，例如承担额外债务、进行资本支出或申报分红。此外，获得融资可能需要我们的管理层投入大量的时间和精力，并可能将不成比例的注意力从日常活动上转移开来，这可能会对我们的管理层监督候选产品开发的能力产生不利影响。
如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条件授予许可。
如果我们的现有资本不足以支付运营费用和资本支出，我们将需要筹集资金，如果我们 无法在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化工作。
随着我们继续推进正在进行的活动，我们预计将产生大量开支。我们对现有现金、现金等价物和有价证券预计将在多长时间内可用于为我们的运营费用和资本支出提供资金的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更快地使用可用资本资源。此外，不断变化的情况（其中一些可能是我们无法控制的）可能导致我们消耗资本的速度比我们目前预期的要快得多，因此我们可能需要寻求额外的资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•PYRUKYND® 以及我们可能获得市场批准的任何其他候选产品的商业销售中获得的未来收入的金额和时间；
•我们最终从Servier那里获得的或有对价金额；
•我们在批准的司法管辖区内用于治疗PKYND® 的成年人PYRUKYND® 的商业化活动（包括产品制造、销售、营销和分销）的成本和时机；
•与我们的研究组织发展相关的预期成本节约；
•我们的候选产品的临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、进展、结果和成本；
•与许可或收购用于管道增长的资产相关的成本，包括未来里程碑的金额和时间以及根据许可协议向Alnylam支付的特许权使用费；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为知识产权相关索赔进行辩护的费用；
•我们可能获得市场批准的任何候选产品的未来商业化活动（包括产品制造、销售、营销和分销）的成本和时间；
•我们以优惠条件建立和维持合作的能力（如果有的话）；
•我们成功执行战略计划的能力；
•由于公共卫生疫情，包括最近的 COVID-19 疫情，运营延迟；以及
•与全球能源价格上涨或能源短缺或配给相关的运营延迟、中断和/或成本增加。
38
目录
我们在历史上曾蒙受过营业亏损。我们预计将来会蒙受损失，可能永远无法实现或维持盈利。
我们有遭受营业亏损的历史。截至2023年6月30日和2022年6月30日的六个月中，我们的净亏损分别为1.648亿美元和1.866亿美元。截至2023年6月30日，我们的累计赤字为6.354亿美元。在2021年3月将我们的肿瘤业务出售给Servier之前，我们仅从销售TIBSOVO® 中获得了微不足道的收入，在将IDHIFA® 的特许权使用费出售给Royalty Pharma之前，我们从IDHIFA® 的销售特许权使用费中获得了微不足道的收入。在2022年2月获得上市批准后，我们已开始在美国商业化用于治疗PK缺乏症成人溶血性贫血的PYRUKYND®，我们目前正在通过一项全球管理准入计划向欧盟和英国符合条件的患者免费提供PYRUKYND® 的使用。PYRUKYND® 是我们在出售肿瘤业务后获得上市批准的第一款产品。我们既没有获得任何其他适应症的PYRUKYND® 上市许可，也没有获得任何其他候选产品的上市许可，所有这些候选产品都处于临床前或临床开发阶段。
出售肿瘤业务后，我们已经为我们的运营融资，并预计将继续通过手头现金、向Sagard出售TIBSOVO® 之前向Sagard出售TIBSOVO® 在美国净销售的特许权使用费之前向Sagard支付的特许权使用费、潜在的里程碑式付款以及Servier的特许权使用费（如果是vorasidentaNic）出售特许权使用费的收益、潜在的里程碑式付款以及Servier的特许权使用费 ib 已获美国食品药品管理局批准，PYRUKYND® 的实际和潜在未来销售以及潜在的合作、战略联盟，许可安排和其他非稀释性战略交易。在我们能够报告盈利业绩之前，我们预计将继续产生巨额支出和净亏损。我们产生的净亏损可能会因季度而异，波动幅度很大。我们预计，如果我们：
•在批准的司法管辖区商业推出用于批准适应症的PYRUKYND®；
•继续建立和维护销售、营销和分销基础设施，将 PYRUKYND® 和其他我们可能获得市场批准的候选产品商业化；
•启动并继续对我们的产品和候选产品进行临床试验，包括其他适应症中的PYRUKYND®；
•继续对我们的候选产品进行研究和临床前开发，并寻求确定其他候选产品；
•为成功完成临床试验的候选产品寻求上市批准；
•要求生产更多用于临床开发和商业化的候选产品；
•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；
•增加人员，以支持我们的产品研发以及计划中的未来商业化工作和我们的运营；
•增加设备和物理基础设施以支持我们的研发；以及
•收购或许可其他候选产品、药物和技术。
为了实现并保持盈利，我们必须开发具有巨大市场潜力的药物并成功将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成候选产品的临床前测试和临床试验，获得这些候选产品的上市许可，制造、营销和销售我们可能获得上市批准的药物，以及满足任何上市后要求。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法在季度或年度的基础上维持或提高盈利能力。我们未能实现并保持盈利将降低我们公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发工作、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下跌也可能导致我们的股东损失全部或部分投资。
我们将肿瘤业务出售给Servier将获得的或有对价金额受各种风险和不确定性的影响。
在完成向Servier出售我们的肿瘤业务后，Servier承担了与肿瘤业务有关的某些负债并向我们支付了约18亿美元的现金，其中扣除了交易完成时肿瘤业务营运资金的某些调整以及代理和保修保险单的金额。 此外，Servier 同意向我们付款：
•如果在2027年1月1日之前，vorasidenib获得美国食品药品管理局批准一项新药申请（NDA），其标签允许vorasidenib作为单一药物用于辅助治疗患有IDH1或IDH2突变的2级胶质瘤患者（以及在该批准所要求的范围内，vorasidenib诊断伴侣），则将获得2亿美元的现金测试已获得 FDA 上市前批准）；
39
目录
•TIBSOVO® 在美国净销售额（定义见与Servier的购买协议）的5％的特许权使用费，从交易完成起至失去TIBSOVO® 的独家经营权，我们于2022年10月将其出售给了Sagard；以及
•vorasidenib因失去vorasidenib的独家经营权而从首次商业销售中获得的美国净销售额（定义见与Servier的购买协议）的15％的特许权使用费。
上述或有对价受各种风险和不确定性的影响。
在出售给Sagard之前，我们已经从Servier那里获得了TIBSOVO® 在美国净销售额的特许权使用费。但是，我们无法预测如果获得批准，Servier在美国的vorasidenib未来销售方面会取得什么成功（如果有的话），因此，我们无法预测在vorasidenib失去独家经营权之前，我们可以预期从Servier那里获得多少特许权使用费。根据购买协议的条款，vorasidenib可能支付的特许权使用费也需要扣除和其他调整，截至本报告发布之日，扣除金额尚不确定。此外，无法保证vorasidenib会获得美国食品药品管理局的批准，因此我们将获得2亿美元的监管里程碑付款。
税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
税法的变化可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。 2017年12月22日，美国政府颁布了《减税和就业法》（简称《税法》），对经修订的1986年《美国国税法》或该法进行了重大改革。除其他外，《税法》载有对公司税的重大修改。
作为国会应对最近的 COVID-19 疫情的一部分，经济救济立法已于 2020 年和 2021 年颁布。此类立法包含许多税收条款。此外，2022年《通货膨胀降低法案》（IRA）已于2022年8月签署成为法律。 IRA引入了新的税收条款，包括对上市公司某些股票回购征收1％的消费税。1％的消费税通常适用于上市公司（或其某些关联公司）收购上市公司股票以换取金钱或其他财产（公司本身的股票除外），但有微不足道的例外情况。因此，消费税可能适用于某些非传统股票回购的交易。 IRA、《税法》和此类其他立法的监管指导已经出台，并将继续出台，此类指导最终可能会增加或减少这些法律对我们业务和财务状况的影响。此外，目前尚不确定各州是否以及在多大程度上遵守IRA、《税法》和其他税收立法。
与我们依赖第三方相关的风险
我们依赖并期望继续依赖第三方来进行我们的临床试验以及我们的研究和临床前测试的某些方面，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期之前完成此类试验、研究或测试。
我们不对任何候选产品进行独立临床试验。我们依赖并期望继续依赖第三方，例如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究者来进行我们的临床试验。此外，我们目前依赖并预计将继续依赖第三方来进行研究和临床前测试的某些方面。这些第三方中的任何一个都可能终止与我们的合作，有些是在重大违规行为无法治愈的情况下终止的，有些则可以随时终止。如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他第三方达成类似的安排，也无法按照商业上合理的条件进行此类安排。切换或添加其他第三方会带来额外的成本，并且需要管理时间和精力。因此，我们的产品开发活动可能会出现延迟。尽管我们力求谨慎管理与 CRO 的关系，但我们可能会遇到这样的挑战或延误，这些挑战或延误可能会对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。
我们对第三方进行研发活动的依赖削弱了我们对这些活动的控制，但并不能免除我们的责任。例如，我们有责任确保我们的每项研究都按照适用的协议以及法律、监管和科学标准进行，而我们对第三方的依赖并不能免除我们遵守任何此类标准的责任。我们和这些第三方必须遵守当前的良好临床规范（cGCP），这些法规和指导方针由美国食品药品管理局、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构针对我们在临床开发中的所有候选产品强制执行。监管机构通过定期检查试验发起人、主要研究人员和试验地点来执行这些CGCP。如果我们或这些第三方中的任何一个未能遵守适用的cGCP，则我们的临床试验中生成的临床数据可能被认为不可靠，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们无法向您保证，特定的监管机构会确定我们的任何临床试验都符合cGCP法规。我们还需要注册
40
目录
正在进行的临床试验，并在一定的时间范围内将已完成的临床试验结果发布到美国政府赞助的数据库clinicaltrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。我们面临此类第三方欺诈或其他不当行为的风险。
此外，我们所依赖的第三方也可能与其他实体有关系，其中一些实体可能是我们的竞争对手。此外，这些第三方不是我们的员工，除了根据我们与此类第三方的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的临床、非临床和临床前项目投入足够的时间和资源。
如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或在预期的最后期限之前完成，如果他们需要更换，或者他们获得的临床数据的质量或准确性受到损害，我们的临床试验可能会延长、延迟或终止，我们可能无法获得候选产品的上市许可，也可能无法或可能延迟成功商业化我们的药物。
如果我们或我们所依赖的任何第三方受到全球能源成本上涨或能源短缺或配给的不利影响，则我们的产品开发活动可能会出现延误，延误可能会对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。
我们还依赖并期望继续依赖其他第三方来储存和分发用于我们临床试验的药品供应。我们的分销商的任何业绩失误都可能延迟我们的候选产品的临床开发或上市批准或我们药物的商业化，从而造成额外的损失，并剥夺我们的潜在产品收入。
我们与第三方签订合同，生产用于临床前和临床测试以及商业化的候选产品。
我们没有任何与制造或供应链相关的设施。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方制造商来为我们的候选产品提供材料和制造，用于临床前和临床测试，以及PYRUKYND® 和任何我们获得上市批准的候选产品的商业供应。
尽管我们已经与第三方制造商签订了PYRUKYND® 商业供应的长期供应协议，但我们可能无法与第三方制造商就我们的其他候选产品签订类似的长期供应协议，也无法按照可接受的条件签订类似的长期供应协议。即使我们能够与第三方制造商签订协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：
•依赖第三方进行监管合规、质量保证、环境和安全以及药物警戒报告；
•第三方可能违反生产协议；以及
•第三方可能在代价高昂或不方便的时候终止或不续订协议。
第三方制造商可能无法在全球范围内遵守cGMP、法规或类似的监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守当前适用的法规、法规或规范，我们未来将受到制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准、吊销许可证、没收或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，所有这些都可能对我们的药品供应产生重大不利影响，损害我们的业务和业绩的操作。
如果我们或我们所依赖的任何第三方受到最近的 COVID-19 疫情、另一场公共卫生疫情的出现和/或全球能源成本上涨或能源短缺或配给所造成的限制的不利影响，我们的供应链可能会中断，从而限制我们为临床试验和研发业务生产候选产品以及商业化产品的能力。
我们现有或未来的制造商的任何业绩失误都可能延迟临床前开发、临床开发、上市批准或我们的商业化工作。由于全球供应网络的波动，我们已获得监管部门的批准，可以为PYRUKYND® 提供原材料和活性药物成分的冗余供应，并且正在实施一项监测供应的计划，包括建立安全库存。尽管我们维持着广泛的药品安全库存，但我们目前没有为药品的冗余供应做出安排。如果我们目前的合同制造商中任何一家无法按照约定履行职责，我们可能需要更换该制造商。尽管我们认为有几家潜在的替代制造商可以生产我们的产品或我们的候选产品，但在识别和认证任何此类替代产品时，我们可能会产生额外的成本和延迟。
41
目录
我们目前和预期的未来依赖他人来生产我们的候选产品或药物，这可能会对我们未来的利润率以及我们及时和有竞争力地将任何获得上市批准的药物商业化的能力产生不利影响。
我们可能依赖与第三方的合作来开发和商业化我们的候选产品。如果这些合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。
我们可能会寻求与大中型制药公司和生物技术公司的合作，以开发和商业化我们的候选产品。在寻找合适的合作者方面，我们面临着激烈的竞争。协作既复杂又耗时，谈判和记录都很耗时。除其他外，我们能否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对多个因素的评估。我们可能无法及时、以可接受的条件或根本无法就合作进行谈判。合作者可能拥有限制我们与潜在合作者就某些条款签订未来协议的权利。
如果我们与合作者达成任何此类安排，我们对合作者用于候选产品的开发或商业化的资源数量和时间的控制可能会受到限制。合作者不得根据临床试验结果、合作者战略重点的变化或可用资金的变化或外部因素（例如转移资源或产生竞争优先事项的收购），选择不继续或续订我们的候选产品的开发和商业化，也可能选择不继续或续订开发或商业化计划。合作者可能会推迟临床试验，为临床试验计划提供足够的资金，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或者要求使用新的候选产品配方进行临床测试，这可能会导致需要额外的资金来进一步开发或商业化适用候选产品。合作者可能无法妥善维护或捍卫我们的知识产权，或者可能使用我们的专有信息来引发诉讼，从而危及或使我们的专有信息失效，或者使我们面临潜在的诉讼。合作方和我们之间可能会出现争议，导致我们的药物或候选产品的研究、开发或商业化延迟或终止，或者导致代价高昂的诉讼或仲裁，从而转移管理层的注意力和资源。
我们从这些安排中获得收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。
与我们的知识产权相关的风险
如果我们无法为我们的药品和技术获得和维持专利或商业秘密保护，或者所获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们的药物和技术相似或相同，我们成功实现药物和技术商业化的能力可能会受到不利影响。
我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和维持与我们的专有药物和技术有关的专利保护的能力。我们寻求通过在美国和国外提交与我们的业务重要的新技术和药物相关的专利申请来保护我们的专有地位。在我们打算商业化的所有市场中，我们尚未为所有最先进的候选产品颁发专利，但我们将继续积极为我们在世界各地的资产寻求专利保护。
专利申请过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或理想的专利申请。我们也有可能无法识别和/或提交我们研发成果中符合或可能有资格获得专利保护的各个方面的专利申请。尽管我们与可能接触我们研发成果中可获得专利的方面的各方签订了保密和保密协议，例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、合同研究组织、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，但其中任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类产出，从而危及我们寻求专利保护的能力。数据或记录的丢失或被盗也有可能危及寻求专利保护的能力，或阻碍专利申请的进展或起草。
我们已经许可了第三方的专利权，将来可能会许可其他专利权。此类许可可能附带里程碑和/或特许权使用费支付义务。这些许可的专利权可能对我们的业务有价值，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，也无权保留专利，涵盖此类许可所依据的技术或药品。我们无法确定这些专利和申请是否会以符合我们业务最大利益的方式受到起诉和执行。如果有这样的许可人没有
42
目录
保留此类专利，或失去对这些专利的权利，我们许可的权利可能会被减少或取消，我们开发和商业化受此类许可权主体的任何产品的权利可能会受到不利影响。除上述内容外，与我们从第三方许可的专利权相关的风险也适用于我们拥有的专利权。
生物技术和制药公司的专利地位通常非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们专利权的发行、范围、有效性、可执行性和商业价值非常不确定。我们未决和未来的专利申请可能不会导致专利的颁发来保护我们的技术或药物，也不会有效地阻止他人将竞争技术和药物商业化。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。科学文献中对发现的出版往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常要等到申请18个月后才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们无法确定我们是第一个在我们拥有的或许可的专利或待处理的专利申请中提出主张的发明的人，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的人。
假设其他可专利性要求得到满足，那么在2013年3月之前，在美国，第一个提出主张的发明的人有权获得该专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得该专利。从2013年3月开始，美国向第一位发明人过渡到文件系统，假设满足其他可专利性要求，则第一位提交专利申请的发明人将有权获得专利。我们可能会受到第三方在发行前向美国专利商标局（USPTO）提交的现有技术的约束，或者参与质疑我们的专利权或他人专利权的异议、衍生、撤销、复审、授予后和各方之间的审查或干预程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决都可能缩小我们的专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们在不侵犯第三方专利权的情况下无法生产或商业化药品。
即使我们的专利申请作为专利发行，也不得以能够为我们提供任何有意义的保护、防止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们的竞争对手或其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。
专利的颁发对其发明人、范围、有效性或可执行性并无决定性，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。此类质疑可能导致专利丧失或一项或多项专利主张被缩小范围或无效，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或者限制我们技术和药物的专利保护期限。鉴于新候选产品的发现、开发、临床前和临床测试以及监管审查和批准需要大量时间，因此保护此类候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能无法为我们提供足够的权利，无法阻止他人将与我们的类似或相同的产品商业化。在这种情况下，我们将主要依靠监管或营销独家经营权，将其他人排除在我们产品的仿制药商业化之外。
我们可能会卷入保护或执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，这可能代价高昂、耗时且不成功。
竞争对手可能会侵犯我们的专利和其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能需要提出侵权索赔，这可能既昂贵又耗时。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的专利无效或不可执行，或者可以以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用有争议的技术。任何诉讼程序中的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临失效或被狭义解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，因此在此类诉讼中，我们的一些机密信息有可能因披露而受到泄露。
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们或我们的合作者侵犯了他们的知识产权，其结果尚不确定，并可能对我们的业务成功产生重大不利影响。
生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。我们的商业成功取决于我们的能力和合作者在不侵犯第三方所有权和知识产权的情况下开发、制造、营销和销售我们的产品和候选产品以及在不侵犯第三方所有权和知识产权的情况下使用我们的专有技术。我们过去和将来都可能成为缔约方，或者
43
目录
面临与我们的药品和技术有关的知识产权的对抗性诉讼或诉讼的威胁，包括美国专利商标局或世界各地其他专利局的异议、衍生、撤销、复审、授予后和当事人之间的审查或干预程序。例如，2011年，宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的伦纳德和马德琳·艾布拉姆森家庭癌症研究所对我们、我们的创始人之一、医学博士克雷格·汤普森和塞尔金提起诉讼，指控他们盗用知识产权，2012年，宾夕法尼亚大学的受托人对我们和汤普森博士提起了类似的诉讼。这些诉讼均于2012年和解。我们不知道迄今为止还没有对我们提起过任何其他法律诉讼。第三方可能会根据现有专利或将来可能授予的专利，对我们提出侵权索赔。如果我们或我们的合作者被发现侵犯了第三方的知识产权，我们或他们可能需要从该第三方获得许可，才能继续开发和销售我们的药物和技术。但是，我们或我们的合作者可能无法以商业上合理的条件或根本无法获得任何所需的许可。即使我们或我们的合作者能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方可以访问许可给我们的相同技术。我们或我们的合作者可能被迫停止开发和商业化侵权技术或药物，包括法院命令。此外，我们或我们的合作者可能要承担金钱损失的责任。发现侵权行为可能会阻止我们或我们的合作者将我们的产品和候选产品商业化，或者迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成重大损害。声称我们或我们的合作者盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们可能会被指控我们的员工错误地使用或披露了其前雇主的涉嫌商业秘密。
我们的许多员工、顾问或顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作中不使用他人的专有信息或专业知识，但我们可能会有人声称我们或这些个人使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。为了对这些索赔进行辩护，可能需要提起诉讼。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们还可能损失宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地为此类索赔辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们组织的注意力。

知识产权诉讼可能导致我们花费大量资源，分散我们的员工对正常职责的注意力。
即使以有利于我们的方式解决，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们承担巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员对正常职责的注意力。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能会对我们的普通股价格产生重大的不利影响。此类诉讼或诉讼可能会大大增加我们的营业损失，减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承受此类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财务资源以及更成熟和发达的知识产权组合。专利诉讼或其他程序的启动和持续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

如果我们无法保护与我们的专有平台和技术相关的机密信息的机密性，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。
除了为我们的某些技术和药物寻求专利外，我们还依赖于对未获得专利的专业知识、技术和其他专有信息保密，以保持我们的竞争地位。例如，我们认为与我们的细胞代谢技术平台相关的机密信息和专业知识是我们在该领域的主要知识产权资产。未获得专利的专有技术信息和专有技术可能难以保护。
我们力求保护这些专有技术信息和专有技术，部分方式是与有权访问这些信息和知识的各方（例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、合同研究组织、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方）签订保密和保密协议。我们还与我们的员工和顾问签订保密协议和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但其中任何一方都可能违反协议并披露我们的专有信息，而我们可能无法针对此类违规行为获得足够的补救。强制执行关于一方非法披露或盗用专有信息的说法既困难、昂贵又耗时，而且结果不可预测。如果有我们的专有技术
44
目录
信息和专业知识应由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发，我们无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。此外，我们预计，随着时间的推移，至少有一些技术信息和专业知识将通过独立开发、发表描述该方法的期刊文章以及艺术技能人员从学术职位向行业科学职位的流动，在行业内传播。
与我们的候选产品的监管批准和其他法律合规事项相关的风险
即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市批准过程也很昂贵、耗时且不确定，可能会使我们无法获得部分或全部候选产品的商业化批准。如果我们或我们的合作者无法获得所需的监管部门批准，或者在获得所需的监管部门批准方面存在延迟，那么我们或他们将无法商业化或推迟商业化，我们的候选产品和我们的创收能力将受到重大损害。
我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销、出口和进口，都受到美国食品药品管理局和其他监管机构以及EMA和其他国家的类似监管机构的全面监管。
要获得上市许可，需要向各监管机构提交每种治疗适应症的大量临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管部门的批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构对生产设施进行检查。我们的候选产品可能无效，可能仅具有中等效果，或者可能被证明具有不良或意想不到的副作用、毒性或其他特征，这些特征可能使我们无法获得上市批准或阻止或限制商业用途。
FDA、EMA和其他外国监管机构在批准过程中拥有很大的自由裁量权。因此，FDA或EMA可能会拒绝接受我们为候选产品提交的任何保密协议、SNDA或MAA进行实质性审查，或者可能在审查我们的数据后得出结论，认为我们的上市申请不足以获得候选产品的上市批准。如果FDA或EMA不接受或批准我们对任何候选产品的申请，则适用的监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验、临床前研究或生产验证研究，并在重新考虑我们的申请之前提交这些数据。根据这些或任何其他FDA或EMA要求的试验或研究的程度，我们提交的任何上市申请的批准可能会延迟几年，或者可能需要我们花费比计划更多的资源。FDA或EMA也可能认为额外的试验或研究如果已进行并完成，不足以批准任何上市申请。我们可能无法及时或永远无法成功获得美国食品药品管理局或欧洲药品管理局对我们候选产品的批准。我们在提交和支持获得上市批准所需的申请方面的经验有限，因此预计在此过程中会依靠第三方合同研究机构来协助我们，如果我们的候选产品未能获得上市批准，我们将无法在适用的司法管辖区将候选产品商业化。
此外，在美国和国外，获得上市批准的过程都很昂贵，如果需要额外的临床试验，如果获得批准，可能需要很多年，并且可能因各种因素而有很大差异，包括所涉候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间上市批准政策的变化、其他法规或法规的变更或颁布，或者对每份提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝延迟。此外，对从临床前和临床测试中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们或我们的合作者最终获得的任何上市批准都可能受到限制，或者受到限制或批准后承诺，这使得批准的药物在商业上不可行。
美国食品药品管理局和其他机构的中断可能会延长必要的政府机构审查监管申报和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年中，美国政府多次关闭，某些监管机构，例如美国食品药品管理局，不得不让关键员工休假并停止关键活动。如果政府长期关闭，可能会严重影响美国食品和药物管理局及时审查和处理我们的监管申报的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。例如，如果美国食品和药物管理局确定需要进行检查才能批准监管申请，并且在审查周期内无法完成检查，并且FDA认为远程互动评估不够充分，则FDA表示，它通常打算发布完整的回复信或将对监管提交的行动推迟到检查完成之后。
如果我们或我们的合作者在获得批准方面遇到延迟，或者我们或他们未能获得候选产品的批准，那么我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的创收能力将受到重大损害。
45
目录
未能在外国司法管辖区获得上市批准将使我们的药品无法在这些司法管辖区销售，而我们获准在该司法管辖区销售的任何药品都将面临与国外业务相关的风险。
为了在欧盟和许多其他外国司法管辖区销售和销售我们的药品，我们或我们的合作者必须获得单独的上市许可，并遵守众多不同的监管要求。各国的批准程序各不相同，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国以外的监管部门批准程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家/地区，产品必须先获得报销批准，然后才能获准在该国家/地区销售。我们或我们的合作者可能无法及时获得美国以外监管机构的批准（如果有的话）。此外，FDA的批准并不能确保获得其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，而美国以外的一个监管机构的批准并不能确保获得其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。尽管我们已获得用于治疗成人 PK 缺乏症的 PYRUKYND® 在欧盟和英国的上市许可，但我们可能无法申请额外的上市许可，也可能无法获得在任何其他国外市场将我们的药物商业化的必要批准。
此外，由于英国于2020年12月31日退出欧盟（通常称为英国退欧），我们在寻求英国上市批准方面可能面临更高的风险。由于英国涵盖药品质量、安全和功效、临床试验、上市许可、商业销售和药品分销的药品监管框架源自欧盟指令和法规，因此英国脱欧的后果以及对适用于英国产品和候选产品批准的未来监管制度的影响尚不清楚。自2021年1月1日起，药品和保健产品监管局（MHRA）开始负责根据国内法对包括英格兰、苏格兰和威尔士在内的英国（包括英格兰、苏格兰和威尔士）的药品和医疗器械进行监督，而北爱尔兰将继续受北爱尔兰议定书规定的欧盟规则的约束。MHRA将依靠2012年《人类药品条例》（SI 2012/1916）（经修订）或HMR作为监管药品的基础。英国税务部已将管理英国退欧之前存在的药品的欧盟法律文书纳入国内法。由于英国退欧或其他原因导致的任何延迟获得或无法获得任何上市批准，都可能使我们无法在英国和/或欧盟将任何候选产品商业化，并可能迫使我们限制或推迟在英国寻求监管部门批准的工作，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。
我们预计，在美国境外获得上市批准的任何候选产品商业化时，我们将面临额外的风险，包括关税、贸易壁垒和监管要求；经济疲软，包括通货膨胀，或国外经济和市场的政治不稳定；在国外生活或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法；可能导致运营费用增加和收入减少的外汇波动，以及其他债务事件到另一个国家做生意；以及劳工动荡比美国更普遍的国家的劳动力不确定性。此外，我们没有在美国以外地区进行产品商业化的经验，这种努力可能取决于我们是否有能力找到合适的合作者。
FDA的快速通道指定和/或优先审查指定或欧盟的PRIME指定实际上可能不会加快开发或监管审查或批准流程，也不能保证候选产品获得FDA或EMA的批准。
我们可能会为我们的候选产品寻求快速通道认证、优先审核指定和/或 PRIME 认证。
如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且候选产品证明有可能满足该疾病或病症未得到满足的医疗需求，则药物发起人可以申请美国食品药品管理局的快速通道认证。
此外，如果美国食品和药物管理局确定候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者在没有足够疗法的情况下提供了治疗，则FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着美国食品和药物管理局审查申请的目标是六个月，而不是十个月的标准审查期。获得美国食品和药物管理局的优先审查并不能保证在六个月的审查周期内或之后获得批准。
美国食品和药物管理局在是否向候选产品授予快速通道指定和/或优先审查称号方面拥有广泛的自由裁量权，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得此类指定或地位，FDA也可能决定不授予该称号或地位。即使我们的候选产品获得了快速通道指定和/或优先审查称号，与传统的FDA程序相比，我们可能无法体验到更快的开发流程、审查或批准（如果有的话）。如果FDA认为我们的临床开发项目数据不再支持快速通道指定，则可能会撤回该指定。
46
目录
此外，在欧盟，PRIME指定计划侧重于针对欧盟尚无令人满意的治疗方法的疾病的候选产品或可能比现有疗法具有重大治疗优势的候选产品。PRIME认证的好处包括，除其他外，有可能使产品符合加速审查的资格，这意味着缩短了在申请流程的早期就可批准性发表意见的审查时间。PRIME认证使发起人能够请求平行的EMA科学建议和健康技术评估建议，以促进及时的市场准入。即使我们的候选产品获得PRIME认证，与传统的EMA程序相比，我们的开发流程、审查或批准也可能无法更快，也无法保证或增加EMA获得上市授权的可能性。
我们或任何合作者可能无法获得候选药物的孤儿药认定或孤儿药独家经营权，即使我们这样做了，这种排他性也可能无法阻止美国食品药品管理局或欧洲药品管理局批准竞争药物。
包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将针对相对较少患者群体的药物和生物制剂指定为孤儿药。根据《孤儿药法》，如果产品是用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物制剂，则美国食品药品管理局可以将其指定为孤儿药，罕见疾病或病症通常被定义为美国每年的患者人数少于20万人。
通常，如果具有孤儿药称号的产品随后获得了该名称的适应症的首次上市批准，则该产品有权获得一段上市独家期，这使EMA或FDA无法批准该期限内同一产品的另一项上市申请。美国的适用期限为七年，欧洲为十年。如果一种产品不再符合孤儿药认定标准，或者该产品利润充足，因此市场独家经营不再合理，则欧洲独家经营期可以缩短至六年。如果美国食品药品管理局或欧洲药品管理局确定指定申请存在重大缺陷，或者制造商无法保证该产品的数量足以满足罕见疾病或病症患者的需求，则孤儿药的独家经营权可能会丧失。此外，即使在孤儿药获得批准之后，如果FDA得出结论，后一种产品在临床上具有优越性，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，那么即使在孤儿药获得批准之后，FDA也可以随后批准针对相同疾病的不同产品。
此外，即使在孤儿药获得批准之后，如果FDA得出结论，后一种产品在临床上具有优越性，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，那么即使在孤儿药获得批准之后，FDA也可以随后批准针对相同疾病的不同产品。
美国食品药品管理局和国会可能会进一步重新评估《孤儿药法》及其法规和政策。鉴于第十一巡回上诉法院于2021年9月作出的一项裁决，该裁决认为，为了确定排他性范围，“相同疾病或病症” 一词是指指定的 “罕见疾病或病症”，美国食品和药物管理局不能将其解释为 “适应症或用途”。尽管有推翻这一决定的立法提案，但尚未颁布为法律。2023年1月23日，美国食品和药物管理局宣布，对于超出该法院命令范围的事项，FDA将继续适用其现行法规，将孤儿药的独家经营权与孤儿药获得批准的用途或适应症挂钩。我们不知道美国食品药品管理局或国会将来是否、何时或如何修改孤儿药法规和政策，也不确定任何变化会如何影响我们的业务。我们的业务可能会受到不利影响，具体取决于美国食品药品管理局可能对其孤儿药法规和政策做出的更改。
我们或我们的合作者获得上市批准的任何产品或候选产品都可能受到限制或退出市场，如果我们未能遵守监管要求，或者如果我们的药物遇到意想不到的问题，以及其中任何一种获得批准，我们可能会受到严厉的处罚。
我们或我们的合作者获得上市批准的任何产品或候选产品，以及此类药物的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到美国食品药品管理局和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与质量控制和制造、质量保证和相应的记录和文件维护相关的cGMP要求，以及有关向医生分发样本和保存记录的要求。即使候选产品获得了上市许可，该批准也可能受到该药物上市的指定用途的限制或批准条件的限制，或者包含昂贵的上市后测试和监测以监测药物的安全性或有效性的要求，包括实施风险评估和缓解策略的要求。
美国食品和药物管理局和其他机构，包括司法部或司法部，密切监管和监督批准后的产品营销和促销，以确保这些产品的销售和分销仅针对批准的适应症并符合批准的标签的规定。美国食品药品管理局和司法部对制造商有关标签外使用的通信施加了严格的限制，如果我们销售的药品用于其各自批准的适应症以外的用途，我们可能会因标签外营销而受到执法行动。违反与处方药促销和广告有关的FDCA和其他法规，包括《虚假索赔法》，可能会导致调查和
47
目录
执法行动指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法以及州消费者保护法，违反这些法律可能会导致严厉的行政、民事和刑事处罚。
我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系受适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的约束，如果发生违规行为，可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损失、声誉损害以及利润和未来收入减少。
医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在PYRUKYND® 以及我们获得上市批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用行为以及其他医疗保健法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销PYRUKYND® 以及我们获得上市批准的任何其他药物的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律和法规规定的限制包括以下内容：
•除其他外，联邦《反回扣法规》禁止个人故意以现金或实物形式直接或间接索取、提供、接受或提供报酬，以诱导或奖励个人转诊、购买、订购、推荐或安排根据医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划支付的任何商品或服务；
•联邦《虚假索赔法》对个人或实体处以刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或qui tam 诉讼对个人或实体处以刑事和民事处罚，原因包括故意提出或导致提出虚假或欺诈性的联邦医疗保健计划付款申请，或者为支付虚假索赔提供虚假陈述或记录材料，或者避免、减少或隐瞒向联邦政府支付款项的义务，其潜在责任包括强制性的三倍赔偿和巨额赔偿每次索赔的罚款；
•1996年联邦《健康保险流通与问责法》（HIPAA）规定，执行欺诈任何医疗福利计划的计划或作出与医疗保健事务有关的虚假陈述的行为应承担刑事和民事责任；
•经过《经济和临床健康健康健康信息技术法》及其实施条例修订的HIPAA还规定了保护个人身份健康信息的隐私、安全和传输的义务，包括强制性合同条款；
•联邦《医生付款阳光法》要求适用的承保药品制造商向医生、教学医院和其他受保人报告付款和其他价值转移；以及
•州和外国类似的法律法规，例如州反回扣和虚假索赔法以及透明度法规，可能适用于销售或营销安排以及涉及由包括私人保险公司在内的非政府第三方付款人报销的医疗项目或服务的索赔。
一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规准则和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。在某些情况下，州和外国法律还管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，通常不会被HIPAA所取代，因此使合规工作复杂化。
为确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规所做的努力将涉及巨额成本。政府机构可能会得出结论，认为我们的商业行为可能不符合当前或未来的法规、法规或判例法，涉及适用的欺诈和滥用行为或其他医疗保健法律和法规。如果发现我们的运营违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将产品排除在政府资助的医疗保健计划（例如医疗保险和医疗补助）之外，以及削减或重组我们的业务。如果发现我们希望与之开展业务的任何医生、其他医疗保健提供者或实体不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。
欧盟还禁止向医生提供福利或好处，以诱使或鼓励开处方、推荐、认可、购买、供应、订购或使用药品。向医生提供福利或福利受欧盟成员国的国家反贿赂法管辖，例如2010年《英国反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。
向某些欧盟成员国的医生支付的款项必须公开披露。此外，与医生签订的协议通常必须事先通知医生的雇主、其主管专业组织和/或个别欧盟成员国的监管机构并予以批准。这些要求在
48
目录
适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
PYRUKYND® 或我们商业化的任何候选产品都可能受到不利的定价法规和第三方报销惯例的约束，这将损害我们的业务。
我们已经建立了商业基础设施，以支持PYRUKYND® 在美国商业上市，用于治疗成人PK缺乏症。我们通过一项全球管理准入计划，为欧盟和英国符合条件的患者免费提供PYRUKYND® 的访问权限。PYRUKYND® 或我们的任何候选产品的商业成功将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由第三方付款人（包括政府卫生管理机构和私人健康保险公司）支付。如果没有保险和报销，或者只能在有限的级别上获得报销，那么我们或任何合作者可能无法成功地将PYRUKYND® 或我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们或任何未来的合作者确定或维持足以实现我们或他们的投资回报的定价。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策，付款人对产品的承保范围和报销可能存在很大差异。因此，保险范围确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，需要我们分别向每位付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，而无法保证保险和充足的报销会始终如一地适用或一开始就获得足够的报销。
在第三方付款人的承保范围和新批准药物的报销方面，存在很大的不确定性。各国新药产品的上市许可、定价和报销差异很大。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从获得营销或产品许可批准后开始。在一些国外市场，即使获得初步批准，处方药的定价仍受政府的持续控制。在这些国家，在获得产品上市批准后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。为了在某些国家/地区获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们的候选产品与其他可用疗法的成本效益进行比较。如果我们的产品无法获得报销，或者报销范围或金额有限，或者定价不令人满意，那么我们创收和盈利的能力可能会受到损害。
因此，我们或任何合作者可能会在特定国家/地区获得产品上市许可，但随后会受到价格法规的约束，这些法规可能会延迟产品的商业发布，这可能会延迟很长时间，这可能会对我们在该国销售该产品所产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们或任何合作者收回我们或他们对一个或多个候选产品的投资的能力，即使我们的候选产品获得了营销批准。
接受治疗的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。因此，我们以及任何合作者将PYRUKYND® 或我们的任何候选产品商业化的能力将部分取决于第三方付款人对这些产品和相关治疗的承保范围和报销程度。第三方付款人决定他们将承保哪些药物，并确定报销水平。无论是在美国还是在其他地方，医疗保健行业都非常注重成本控制。政府机构和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的承保范围和报销金额来控制成本，这可能会影响我们或任何合作者以盈利方式销售PYRUKYND® 或我们的候选产品的能力。这些付款人可能不认为我们的产品（如果有的话）具有成本效益，我们的客户或任何合作者的客户可能无法获得保险和报销，或者可能不足以让我们的产品（如果有的话）在竞争的基础上进行销售。成本控制举措可能会导致我们或任何合作者降低我们或他们可能为产品设定的价格，这可能会导致产品收入低于预期。如果我们的产品价格（如果有的话）下降，或者政府和其他第三方付款人没有提供保险或足够的报销，我们的收入和盈利前景将受到影响。
此外，越来越多的第三方付款人要求更高水平的证据来证明新技术的益处和临床结果，并对收取的价格提出质疑。我们无法确定PYRUKYND® 或我们或任何合作者可能商业化的任何候选产品是否有保障，如果有的话，报销率是否足够。此外，如果修改目前限制从价格可能低于美国的国家进口药品的法律，则药品的净报销额可能会进一步减少。无法立即从政府资助的和私人付款人那里获得PYRUKYND® 或我们或任何合作者可能获得上市批准的任何候选产品的保险和适当的付款率，可能会严重损害我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况。
49
目录
当前和未来的医疗改革立法可能会增加我们和任何合作者获得报销和将我们的候选药物商业化的难度和成本。
在美国和外国司法管辖区，医疗保健系统已有许多立法和监管变化以及拟议的变更，这些变化可能会阻止或推迟我们候选产品的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们或任何合作者以盈利方式销售PYRUKYND® 或我们或他们获得上市批准的任何其他产品的能力。我们预计，现行法律以及将来可能通过的其他医疗改革措施可能会导致更严格的保险标准，并给我们或任何合作者可能获得的任何批准产品的价格带来额外的下行压力。如果我们的产品无法获得补偿或范围有限，我们的业务可能会受到重大损害。
2010年3月，奥巴马总统签署了经《医疗保健和教育负担能力协调法》（统称为《ACA》）修订的《患者保护和平价医疗法案》，使之成为法律。2011年8月，2011年《预算控制法》除其他外，制定了国会削减支出的措施。该立法导致每财年向医疗保险提供者支付的医疗保险补助金总额最多减少2％，有效期至2031年。但是，根据CARES法案和随后的立法，这些医疗保险封存削减措施暂停至2022年3月底，从2022年4月到2022年6月，1％的削减生效，此后又恢复了2％的全部削减。除其他外，2012年《美国纳税人救济法》减少了对多家提供者的医疗保险付款，并将政府追回向提供者多付的款项的时效期限从三年延长至五年。这些法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步削减，并以其他方式影响我们可能获得监管部门批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。
事实上，根据现行立法，医疗保险补助金的实际削减幅度可能高达4％。拜登总统于2022年12月签署成为法律的《合并拨款法》对医疗保险计划的封存进行了几处修改。该法第1001条将2010年4％的法定现收现付法（PAYGO）的封存措施推迟了两年，直到2024日历年底。由于2021年《美国救援计划法》的颁布，削减医疗保险计划4％的措施将于2023年1月生效。该法案的医疗保健抵消标题包括第4163条，该条将2011年《2％预算控制法》的医疗保险封存措施延长六个月，至2032财年，并降低了2030和2031财年的付款削减百分比。
自ACA颁布以来，已经存在并将继续存在许多法律挑战以及国会为废除和取代该法律条款而采取的行动。例如，2017年，国会废除了 “个人授权”。该条款要求大多数美国人购买最低水平的健康保险，该条款的废除于2019年生效。2020年11月10日，最高法院听取了关于ACA的个人授权部分是否是ACA必不可少且不可分割的特征的口头辩论，因此，由于该授权作为《减税和就业法》的一部分被废除，因此ACA的其余条款也无效。2021年2月10日，拜登政府撤回了联邦政府对推翻ACA的支持。2021年6月17日，最高法院推翻了下级法院的裁决，认定原告没有资格对该案有争议的ACA最低基本保险条款提出质疑。
特朗普政府还采取了行政行动来破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、批准豁免或推迟实施ACA中任何可能给各州、个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。但是，2021年1月28日，拜登总统撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种机会。该行政命令还指示美国卫生与公共服务部为健康保险市场设定特殊的注册期，以应对最近的 COVID-19 疫情。我们无法预测联邦机构将如何应对此类行政命令。
美国和外国司法管辖区的处方药价格受到大量立法和行政措施的影响，如果获得批准，可能会影响我们获得的药品价格，和/或这些价格的可持续性。
处方药的价格也一直是美国大量讨论的话题。
迄今为止，美国国会最近进行了几项调查，以及拟议和颁布的州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低医疗保险和医疗补助下的药品成本。为此，特朗普总统发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令。这些命令的某些条款已反映在已颁布的条例中，包括一项实施最惠国待遇模式的临时最终规则
50
目录
价格，这将使某些医生管理的药品的Medicare B部分付款与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩。该最终规则受全国范围的初步禁令的约束，2021年12月29日，医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）发布了撤销该规则的最终规则。随着该规则的发布，CMS表示将探索所有选择，将价值纳入Medicare B部分药物的付款，并改善受益人获得循证护理的机会。
此外，2020年10月，美国卫生与公共服务部（HHS）和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划（SIP），将某些处方药从加拿大进口到美国。最终规则目前正在进行诉讼，但至少有六个州（佛蒙特州、科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新墨西哥州和新罕布什尔州）已通过法律，允许从加拿大进口药品，目的是开发SIP供FDA审查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商根据D部分直接或通过药房福利经理向计划发起人提供的降价安全港保护，除非法律要求降价。最终规则将取消目前的医疗保险药品回扣安全港，并为受益人的销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的安全港。它原定于2022年1月1日生效，但随着爱尔兰共和军的通过，国会将其推迟到2032年1月1日。
最近，在2022年8月16日，拜登总统将爱尔兰共和军签署为法律。IRA对Medicare D部分有影响，该计划适用于有权获得Medicare A部分或加入Medicare B部分的个人，让他们可以选择每月为门诊处方药保险支付保费。除其他外，IRA要求某些药品的制造商与Medicare进行价格谈判（从2026年开始），可以谈判的价格有上限；根据Medicare B部分和Medicare D部分规定回扣，以惩罚超过通货膨胀的涨价（将于2023年首次到期）；并用新的折扣计划（从2025年开始）取代D部分的保险缺口折扣计划。爱尔兰共和军允许国土安全部部长在最初的几年中通过指导而不是监管来实施其中的许多条款。
具体而言，在价格谈判方面，国会授权医疗保险就某些没有竞争仿制药或生物仿制药且根据医疗保险B部分和D部分报销的昂贵单一来源药物和生物制品进行谈判。CMS可能会从2026年开始就医疗保险D部分支付的十种高成本药物的价格进行谈判，然后在2027年谈判15种医疗保险D部分药物，2028年有15种医疗保险B部分或D部分药物的价格进行谈判，2029年及以后将有20种医疗保险B部分或D部分药物。该条款适用于已获批准至少9年的药品和已获得许可13年的生物制剂，但不适用于已获准用于单一罕见疾病或病症的药物和生物制剂。尽管如此，由于CMS可能会在价格谈判中为这些产品设定最高价格，因此，如果我们的产品成为医疗保险价格谈判的主题，我们将完全面临政府采取行动的风险。此外，考虑到可能存在的风险，IRA的这些条款也可能进一步增加这样的风险，即如果在药品上市九年后确定价格，我们将无法实现药品的预期回报或保护我们产品的专利的全部价值。
此外，该立法规定，药品制造商因提供的价格不等于或低于法律规定的 “最高公平价格” 而未能遵守立法，或者价格上涨幅度超过通货膨胀率而受到民事罚款和可能的消费税。该立法还要求制造商为Medicare D部分中价格涨幅超过通货膨胀的药品支付折扣。新法律还将医疗保险自付药品费用限制在2024年估计为每年4,000美元，此后从2025年开始限制为每年2,000美元。此外，对于参与Medicare D部分处方药计划的个人，如果他们在达到更高的门槛或 “灾难时期” 之前要求的保险超过了最初的年度保险限额，则可能会出现保险缺口，IRA可能会增加法律风险。需要超过初始年度保险限额且低于灾难时期的服务的个人，必须支付处方费用的100％，直到他们进入灾难时期。除其他外，IRA包含许多条款，旨在通过降低共同保险和共付成本、扩大低收入补贴计划的资格以及年度自付支出的价格上限来减轻个人的经济负担，每项条款都可能对定价和报告产生潜在影响。制药公司和其他各方最近在多个法院提起诉讼，对HHS和CMS提出宪法索赔。我们预计，涉及IRA这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测且不确定。

2023年6月6日，默克对HHS和CMS提起诉讼，声称除其他外，爱尔兰共和军的医疗保险药品价格谈判计划构成无偿服用，违反了宪法第五修正案。随后，包括美国商会、百时美施贵宝公司和美国药物研究与制造商协会在内的其他各方也向多个法院提起诉讼，对HHS和CMS提出了类似的宪法主张。2023年7月11日，默克在其诉讼中动议即决判决，第二天，商会动议初步禁令救济，要求停止实施IRA的药品定价条款。
51
目录
我们预计，涉及IRA这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测且不确定。

因此，尽管目前尚不清楚IRA将如何生效，但我们无法确定任何联邦或州的卫生改革将对我们产生什么影响，但是这样的变化可能会对我们的活动施加新的或更严格的监管要求，或者导致我们产品的报销减少，其中任何一个都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。

在州一级，各州越来越积极地通过旨在控制药品和生物制品定价的立法和实施法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品的准入限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定其处方药和其他医疗保健计划中将包括哪些药品和哪些供应商。一旦获得批准，这些措施可能会减少对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们的候选产品或产品的需求减少或额外的定价压力。
在欧盟，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们在候选产品获得批准后实现盈利商业化的能力。
我们的业务受美国和国外的出口管制、进口、制裁、反腐败和反洗钱法律的约束，不遵守这些法律可能会使我们承担刑事和/或民事责任，并损害我们的业务。
我们受出口管制和进口法律法规的约束，包括《美国出口管理条例》、《美国海关条例》、美国财政部外国资产控制办公室管理的各种经济和贸易制裁法规、经修订的1977年《美国反海外腐败法》、《美国法典》第18篇第201节中所载的美国国内贿赂法规、《美国旅行法》、《美国爱国者法》以及其他州和国家的反贿赂和反洗钱法我们开展活动的国家/地区的法律。反腐败法的解释很宽泛，禁止公司及其员工、代理人、第三方中介机构、合资伙伴和合作者直接或间接向公共或私营部门的接受者授权、承诺、提供或提供不当的付款或福利。我们可能与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员进行直接或间接的互动。此外，我们可能会聘请第三方中介机构来促进我们在国外的临床研究活动和/或获得必要的许可、执照和其他监管部门的批准。我们可以对这些第三方中介机构、我们的员工、代表、承包商、合作伙伴和代理人的腐败或其他非法活动承担责任，即使我们没有明确授权或实际知道此类活动。
不遵守此类法律可能会使我们受到举报人的投诉、调查、制裁、和解、起诉、其他执法行动、扣押利润、巨额罚款、损害赔偿、其他民事和刑事处罚或禁令、暂停和/或禁止与某些人签订合同、丧失出口特权、声誉损害、不良媒体报道以及其他附带后果。如果发起任何传票、调查或其他执法行动，或者实施政府或其他制裁，或者如果我们在任何可能的民事或刑事诉讼中没有胜诉，则我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到重大损害。此外，对任何行动作出回应都可能导致管理层的注意力和资源严重分散，并导致巨额的辩护和合规成本以及其他专业费用。在某些情况下，执法机构甚至可能要求我们任命独立的合规监督员，这可能会增加成本和管理负担。
随着CREATES法案的通过，我们可能面临竞争对手的诉讼和赔偿，他们可能声称我们没有按照商业上合理的、基于市场的条件提供足够数量的批准产品进行测试，以支持其ANDA和505（b）（2）申请。
2019年12月，前总统特朗普签署了旨在促进仿制药和生物仿制药开发的立法。该法案前身为CREATES法案，授权ANDA和505（b）（2）申请的发起人对持有保密协议的公司提起诉讼，这些公司拒绝按照商业上合理的、基于市场的条件提供足够数量的经批准的参考药物。美国食品和药物管理局药品短缺清单上的药品不受这些新规定的约束，除非该产品连续在清单上存放超过六个月，或者美国食品和药物管理局确定该产品的供应将有助于缓解或防止短缺。就该法规而言，“商业上合理的、市场上的-
52
目录
“基于条款” 的定义是 (1) 等于或低于产品最新批发收购成本的非歧视性价格，(2) 符合法定时间表的交货时间表，以及 (3) 没有额外的销售条件。
要根据该法规提起诉讼，ANDA或505（b）（2）发起人必须采取某些措施申请参考产品，对于风险评估和缓解策略所涵盖的具有确保安全使用要素的产品，包括获得美国食品药品管理局的授权才能购买参考产品。如果发起人确实因未能提供参考产品而提起诉讼，则保密协议持有人可以采取某些积极的辩护，这些辩护必须以大量证据来证明。如果保荐人在诉讼中胜诉，它有权获得法院命令，指示保密协议持有人按照商业上合理的、基于市场的条件毫不拖延地提供足够数量的适用产品，外加合理的律师费和成本。
此外，如果联邦法院根据大量证据认定保密协议持有人没有正当的商业理由延迟提供产品或未能遵守法院的命令，则该法定条款授权联邦法院判给产品开发商一笔 “足以阻止” 保密协议持有人拒绝以商业上合理的、基于市场的条件提供足够数量的产品数量的金额。
尽管我们打算完全遵守这些新法定条款的条款，但我们仍然面临竞争对手的潜在诉讼和赔偿，他们可能声称我们没有按照商业上合理的、基于市场的条件提供足够数量的批准产品进行测试，以支持ANDA和505 (b) (2) 申请。此类诉讼将使我们承受额外的成本、损害赔偿和声誉损失，从而可能导致收入减少。如果获得批准，CREATES法案可能会允许与PYRUKYND® 和我们的任何候选产品进行仿制药竞争，这可能会影响我们最大限度地提高产品收入的能力。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者承担可能对我们业务成功产生重大不利影响的成本。
我们受许多环境、健康和安全法律法规的约束，包括有关实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品以及生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果因我们使用危险材料而造成污染或伤害，我们可能对由此造成的任何损害承担责任，并且任何责任都可能超出我们的资源。我们还可能承担与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。
尽管我们保留了工伤补偿保险，以支付我们因使用危险材料而导致的员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保障。我们不为可能就我们储存或处置生物、危险或放射性材料而向我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。
此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会承担巨额费用。这些当前或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产工作。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
与员工事务和管理增长相关的风险
我们未来的成功取决于我们能否留住关键高管和科学领导力，以及吸引、留住和激励合格人才。
我们高度依赖管理和科学团队的主要成员，他们每个人都是 “随意” 雇用的，这意味着我们或他们可以随时终止雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供 “关键人物” 保险。这些人中任何一个人的服务中断都可能阻碍我们的研究、开发和商业化目标的实现。我们无法预测高管领导层未来过渡的可能性、时机或影响。
招聘和留住合格的科学、临床、制造、监管以及销售和营销人员对于我们的成功也至关重要。鉴于众多制药和生物技术公司以及大学和研究机构之间存在争夺类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。我们的顾问和顾问，包括我们的科学联合创始人，他们协助我们制定研发和商业化战略，可能受雇于我们以外的雇主，他们可能与其他实体签订咨询或咨询合同，这可能会限制他们向我们提供的服务。此外，最近的 COVID-19 疫情以及我们允许员工在家办公的灵活工作场所政策可能会使我们难以维持我们的企业文化。
53
目录
将来，我们的开发、监管以及销售和营销人员的人数可能会有所增长。为了管理任何预期的未来增长，我们必须继续实施和改善我们的管理、运营和财务体系，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多的合格人员。任何无法管理增长的能力都可能延迟我们业务计划的执行或干扰我们的运营。
我们的员工可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。
我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守其他司法管辖区的FDA法规或法规、向FDA或其他监管机构提供准确的信息、遵守我们制定的制造标准、不遵守联邦和州的医疗保健欺诈和滥用法律法规、准确报告财务信息或数据、向我们披露未经授权的活动或遵守证券法。员工的不当行为还可能涉及不当使用在临床试验或与美国食品药品管理局或其他监管机构互动过程中获得的信息，包括用于非法的内幕交易活动，这可能会导致监管部门制裁并严重损害我们的声誉。我们已经通过了《商业行为和道德准则》，但并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，也无法保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而导致的政府调查或其他行动或诉讼。如果有人对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功捍卫自己或维护自己的权利，则这些行为可能会对我们的业务和经营业绩产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。
与我们的普通股相关的风险和其他事项
我们的公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图取代或罢免我们目前的管理层。
我们的公司章程和章程中的规定可能会阻止、延迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变动，包括您可能获得股票溢价的交易。这些条款还可能限制投资者将来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，因此这些条款可能会使股东更难更换董事会成员，从而阻碍或阻止我们的股东更换或罢免我们现任管理层的任何企图。除其他外，这些规定：
•设立一个机密的董事会，使董事会的所有成员不是一次选举产生的；
•允许只有通过董事会的决议才能更改我们授权的董事人数；
•限制股东可以将董事从董事会中撤职的方式；
•为股东提案制定提前通知要求，这些提案可以在股东大会上采取行动，并提名董事会；
•要求股东的行动必须在正式召开的股东大会上进行，并禁止我们的股东在书面同意下采取行动；
•限制谁可以召集股东会议；
•授权我们的董事会在未经股东批准的情况下发行优先股，这可以用来制定股东权益计划或所谓的 “毒丸”，这将削弱潜在敌对收购方的股票所有权，从而有效地防止未经董事会批准的收购；以及
•修改或废除我们章程或章程的某些条款需要获得所有股东有权投的至少 75% 的选票的持有人的批准。
此外，由于我们在特拉华州注册成立，因此我们受《特拉华州通用公司法》第203条的规定管辖，该条禁止拥有我们已发行有表决权股票超过15％的个人在收购我们已发行有表决权股票的交易之日起三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。
54
目录
我们的普通股价格可能会波动，这可能会给普通股的购买者造成重大损失。
我们普通股的交易价格一直而且可能继续波动，并且可能会因各种因素而出现大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。例如，自2015年1月1日以来，我们在纳斯达克全球精选市场的普通股收盘价从每股17.06美元到每股135.01美元不等。整个股票市场，尤其是生物制药公司的市场经历了极大的波动，这种波动通常与特定公司的经营业绩无关。尽管最近 COVID-19 疫情或最近通货膨胀率上升（尤其是与临床或制造相关成本有关）的全部经济影响可能难以评估或预测，但这种影响已经造成并可能导致全球金融市场的进一步严重干扰，这可能会削弱我们完全或以优惠条件获得资本的能力。
我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：
•我们在推出 PYRUKYND® 并将其商业化方面取得的成功；
•在将我们的肿瘤业务出售给Servier之后，决定将精力集中在罕见病业务上；
•我们研究组织的演变；
•我们或我们的竞争对手宣布重大收购、许可协议、战略合作伙伴关系、合资企业、合作或资本承诺；
•候选产品或竞争对手候选产品的临床试验的时间和结果；
•与我们的候选产品或产品或竞争对手的产品和候选产品有关的监管行动；
•开始或终止我们开发计划的合作；
•我们的任何开发计划的失败或中止；
•美国和其他国家的监管或法律发展；
•与专利申请、已颁发的专利或其他所有权有关的发展或争议；
•关键人员的招聘或离开;
•与我们的任何产品、候选产品或开发计划相关的费用水平；
•我们努力开发更多候选产品和产品的结果；
•财务业绩或开发时间表估计值的实际或预期变化；
•宣布或预期将开展更多融资工作；
•我们、我们的内部人士或其他股东出售我们的普通股，包括行使未偿还的股票期权和根据我们的股票激励计划归属股票单位后可发行的股票；
•我们的财务业绩或被认为与我们相似的公司的业绩存在差异；
•证券分析师对我们股票的估计、评估或建议的变化，或者一位或多位证券分析师未能继续关注我们的股票；
•医疗保健支付系统结构的变化；
•公共卫生流行病或流行病的社会和经济影响，例如最近的 COVID-19 疫情以及此类流行病或流行病导致的任何衰退、萧条或持续的市场事件；
•制药和生物技术部门的市场状况;
•一般经济、工业和市场状况；以及
•本 “风险因素” 部分中描述的其他因素。
过去，在公司证券的市场价格波动一段时间之后，经常对该公司提起证券集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致我们在为此类索赔辩护方面承担巨额费用，并转移管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。
我们也不能保证我们的股票交易市场会持续活跃。普通股交易市场不活跃可能会削弱我们通过出售股票筹集资金继续为运营提供资金的能力，并可能损害我们以股票作为对价收购其他公司或技术的能力。
由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩也可能因各种因素而波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。
55
目录
我们的执行官、董事和主要股东仍有能力对提交给股东批准的所有事项施加重大影响。
截至2023年6月30日，我们的执行官、董事和主要股东合计实益拥有的股份，占我们股本的很大一部分。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够对提交给股东批准的所有事项以及我们的管理和事务产生重大影响。例如，这些人可能会对董事的选举以及我们全部或几乎全部资产的任何合并、合并或出售的批准产生重大影响。这种投票权的集中可能会推迟或阻止以其他股东可能希望的条件对我们公司的收购。
我们使用净营业亏损结转额和某些其他税收属性的能力可能受到限制。
根据《守则》第382条和州法律的相应条款，如果一家公司经历 “所有权变更”，通常定义为某些股东在三年内股权所有权变动（按价值计算）超过50％，则该公司使用变更前的净营业亏损结转额和其他变更前税收属性（例如研究税抵免）来抵消变更后的应纳税所得额的能力可能会受到限制。我们之前的股票发行和股票所有权的其他变化（其中一些是我们无法控制的）可能导致或将来可能导致所有权变更。截至2022年12月31日，我们完成了对所有权变更的审查，并确定自2021年12月31日的上次审查以来，我们没有发生符合条件的所有权变更。第382条规定的未来所有权变更可能会限制我们可能用来减少未来纳税义务的净营业亏损和税收抵免结转金额。
还有一种风险是，由于监管变化，例如暂停使用净营业亏损或其他不可预见的原因，我们现有的净营业亏损可能会到期或无法抵消未来的所得税负债。经CARES法案修订的《税法》包括对美国联邦税率的修改以及管理净营业亏损结转的规则，这可能会严重影响我们利用净营业亏损来抵消未来应纳税所得额的能力。此外，一个州产生的州净营业亏损不能用来抵消另一个州产生的收入。出于这些原因，我们可能无法使用净营业亏损和其他税收属性的很大一部分。
我们的有效税率可能会波动，我们可能会在税务管辖区承担超过应计金额的债务。
我们在美国的许多州和地区都要纳税。因此，我们的有效税率来自于我们运营的各个地方的适用税率组合。在编制财务报表时，我们会估算每个此类地方的应纳税额。尽管如此，由于许多因素，我们的有效税率可能与前几个时期或我们当前的预期不同，包括各州之间盈利能力组合的变化、纳税申报的审查和审计结果、我们无法与税务机关达成或维持可接受的协议、所得税会计的变化以及税法的变化。这些因素中的任何一个都可能导致纳税义务超过我们财务报表中的应计金额。
我们作为一家上市公司运营会产生成本，我们的管理层必须将大量时间投入到合规举措和公司治理实践上。
作为一家上市公司，我们已经并将继续承担大量的法律、会计和其他费用。2002年《萨班斯-奥克斯利法案》、《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》、纳斯达克全球精选市场的上市要求以及其他适用的证券规章制度对上市公司施加了各种要求，包括建立和维持有效的披露和财务控制以及公司治理惯例。股东行动主义、当前的政治环境以及当前的高水平政府干预和监管改革可能会导致大量的新监管。我们的管理层和其他人员将大量时间投入到这些合规计划上，并将需要继续投入大量时间。此外，这些规章制度增加了我们的法律和财务合规成本，使某些活动更加耗时和昂贵。
由于我们预计在可预见的将来不会为我们的资本存量支付任何现金分红，因此资本增值（如果有的话）将是我们股东的唯一收益来源。
我们从未申报或支付过资本存量的现金分红。我们目前打算保留所有未来的收益（如果有的话），为我们业务的增长和发展提供资金。因此，在可预见的将来，普通股的资本增值（如果有的话）将是股东的唯一收益来源。

56
目录
第 5 项。其他信息

(a) 与 Alnylam 签订的许可协议
2023 年 7 月 28 日，我们与 Alnylam 签订了许可协议或许可协议，用于开发和商业化含有或由 Alnylam 发现的 siRNA 候选开发候选药物并靶向 TMPRSS6 基因的产品，我们称之为许可产品。我们打算开发一种许可产品，用于治疗真性红细胞增多症患者。
根据许可协议，在不违反Alnylam根据该协议保留的权利的前提下，我们获得了Alnylam某些知识产权的全球独家许可，可以开发、制造和商业化用于人类所有治疗用途的许可产品，不包括中枢神经系统和眼睛疾病或该领域的疾病。我们将全权负责该领域许可产品的开发和商业化以及与之相关的所有费用。Alnylam将为许可产品的第一阶段研究提供制造支持，费用由我们承担，之后我们将承担全部制造责任。
在许可协议期限内，除非根据许可协议，否则禁止各方及其关联公司直接或间接在该领域研究、开发、制造或商业化任何针对 TMPRSS6 的 siRNA 产品，但控制权变更时的某些例外情况除外。
根据许可协议的条款，我们有义务向Alnylam支付1750万美元的预付款。Alnylam有权获得高达1.3亿美元的开发和监管里程碑付款，此外还有销售里程碑和分级特许权使用费，许可产品的年净销售额（如果有）的百分比从中个位数到十几位数不等，可能会受到规定的削减和抵消。
除非提前终止，否则许可协议将在该领域最后一个许可产品的最后一个特许权使用费期限到期时到期。我们可以在提前 90 天发出书面通知后，随时终止全部许可协议。如果另一方出现未治愈的重大违约行为，任何一方都可以在规定的补救期限内终止许可协议，任何一方都可以在与另一方破产有关的特定情况下终止许可协议。如果我们或我们的关联公司或分许可证持有人质疑 Alnylam 某些 Alnylam 专利权的有效性或可执行性，Alnylam 有权在规定的通知期限内终止许可协议。
许可协议包含其他惯常条款和条件，包括对各方有利的陈述和担保、契约和赔偿义务。

(c) 董事高级职员交易安排

我们的董事或高级职员都没有 采用要么 终止在本报告所涵盖的季度期间，第10b5-1条交易安排或非第10b5-1条交易安排（定义见S-K法规第408（c）项）。
57
目录
第 6 项。展品
以引用方式纳入
展览
数字
展品描述表单文件号申报日期
展览
数字
已归档
在此附上
3.1
重述的公司注册证书
8-K001-360142013年7月30日3.1
3.2
第三次修订和重述的章程
8-K001-360142023年3月3日3.1
10.1#
2023 年股票激励计划
S-8333-2726152023年6月13日99.1
10.2#
2023年股票激励计划下的股票期权协议表格
X
10.3#
2023年股票激励计划下的限制性股票单位协议表格
X
10.4#
2023年股票激励计划下的限制性股票单位协议表格（基于业绩）
X
31.1
根据经修订的1934年《证券交易法》第13a 14 (a) /15d 14 (a) 条对首席执行官进行认证.
X
31.2
根据经修订的1934年《证券交易法》第13a-14 (a) /15d-14 (a) 条对首席财务官进行认证。
X
32.1*
根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18篇第1350节对首席执行官进行认证。
X
32.2*
根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18篇第1350节对首席财务官进行认证。
X
101.INS
XBRL 实例文档-实例文档不会出现在交互式数据文件中，因为其 XBRL 标签未嵌入在内联 XBRL 文档中X
101.SCH
XBRL 分类扩展架构文档X
101.CAL
XBRL 分类计算链接库文档X
101.DEF
XBRL 分类法扩展定义链接库文档X
101.LAB
XBRL 分类标签链接库文档X
101.PRE
XBRL 分类法演示链接库文档X
104封面交互式数据文件（格式为 Inline XBRL，包含在附录 101.INS 中）X
* 就经修订的1934年《证券交易法》第18条或《交易法》而言，本认证将不被视为 “已提交”，也不受该条款规定的责任约束。除非以提及方式特别纳入此类申报中，否则此类认证不得被视为以提及方式纳入根据经修订的1933年《证券法》或《交易法》提交的任何文件中。
# 表示管理合同或补偿计划或安排。
58
目录
签名
根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式促使经正式授权的下列签署人代表其签署本报告。
 
AGIOS 制药公司
2023年8月3日来自：/s/ Brian Goff
布莱恩·高夫
首席执行官
（首席执行官）
2023年8月3日来自：/s/ 塞西莉亚·琼斯
塞西莉亚·琼斯
首席财务官
（首席财务官）

59