贝尼特克生物制药公司。

表格10-K的年报

目录

第一部分

关于这份年报

除文意另有所指外，本年度报告10-K表格中使用的术语“Benitec”、“公司”、“我们”、“我们”以及类似的术语指(I)在重新注册(如本文定义)之前的Benitec Biophma Limited(BBL)及其子公司，以及(Ii)在重新注册之后，指的是位于特拉华州的Benitec Biophma Inc.及其子公司(包括Benitec Limited)。凡提及“Benitec Limited”或“BBL”时，均指Benitec Biophma Limited，一家澳大利亚公司。2020年8月14日，BBL改组为一家自有有限公司，更名为Benitec Biophma自有有限公司。

本年度报告中所提及的“$”均指美元。本年度报告中提及的“澳元”均指澳元。截至2023年6月30日，美元兑澳元汇率为1.5063澳元。

我们的财政年度末是6月30日。凡提及某一“财政年度”，即指截至该历年6月30日止的财政年度。

除另有说明外，本年度报告中公布的所有股票和每股收益都反映了公司普通股17股1股反向拆分的影响，从2023年7月26日起生效。

行业和市场数据

本年度报告包括来自第三方来源的有关市场和行业状况以及市场份额的信息，或基于使用此类来源的估计(如果有)。我们认为，这些信息和估计是合理和可靠的。我们还认为，从第三方来源的出版物中摘录的信息已被准确转载。然而，我们尚未独立核实来自第三方来源的任何数据。同样，我们的内部研究是基于我们对行业状况的了解，这些信息没有得到任何独立消息来源的核实。

商标和商号

我们拥有本年度报告中使用的商标的专有权和许可权，这些商标对我们的业务非常重要，其中许多商标是根据适用的知识产权法律注册的。我们的商标包括：

仅为方便起见，本年度报告中提及的商标和商号在出现时未使用^®“或”™“符号，但此类引用并不以任何方式表明，我们不会在适用法律下最大限度地主张我们或适用许可人对这些商标和商号的权利。我们不打算使用或展示其他公司的商标、商标或服务标志，以暗示我们与任何其他公司的关系，或我们的背书或赞助。本年度报告中出现的任何其他公司的每个商标、商号或服务标志均为其各自持有人的财产。

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关于前瞻性陈述的特别说明

本年度报告包含受许多风险和不确定性影响的前瞻性陈述，其中许多风险和不确定性是我们无法控制的。除本年度报告中包含的有关历史事实的陈述外，所有有关本公司战略、未来业务、财务状况、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述均为前瞻性陈述。在本年度报告中使用的“可能”、“相信”、“预期”、“打算”、“估计”、“预期”、“可能”、“继续”、“预测”、“潜在”、“项目”或这些术语的否定，以及类似的表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这样的识别词语。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性表述中明示或暗示的信息大不相同。这些风险、不确定因素和因素包括：

以及在本年度报告和提交给美国证券交易委员会的其他报告中在“风险因素”标题下详细说明的其他风险。尽管我们相信本年度报告中包含的每一项前瞻性陈述都有合理的基础，但我们提醒您，这些陈述是基于我们目前已知的事实和重要因素以及我们对未来的预期，而我们不能确定这些事实和因素。

本年度报告中包含的前瞻性陈述是基于我们在本年度报告日期或其日期所获得的信息而作出的。除法律规定外，我们不承担任何义务

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根据新信息、未来事件或其他情况修改或更新任何前瞻性陈述。我们建议您参考我们可能直接向您作出的任何其他披露，或我们未来可能向美国证券交易委员会提交的报告，包括Form 10-K的年度报告、Form 10-Q的季度报告以及当前的Form 8-K报告。

本文中包含的所有前瞻性陈述或通过引用并入本文的文件中的所有前瞻性陈述都明确地受到本年度报告中其他地方包含或提及的警告性陈述的限制。

公司概述

我们努力成为治疗药物的发现、开发和商业化的领导者，这些药物能够通过应用沉默和替代方法治疗遗传疾病来解决重大的未得到满足的医疗需求。

Benitec Biophma Inc.(“Benitec”或“公司”或第三人称“我们”或“我们的”)是一家临床阶段的生物技术公司，专注于新型基因药物的发展，总部设在加利福尼亚州海沃德。专有平台，称为DNA导向的RNA干扰，或ddRNAi，将RNA干扰或RNAi与基因治疗相结合，创造出有助于在一次给药后持续沉默致病基因的药物。独特的治疗结构还可以同时传递野生型替换基因，促进专有的“沉默和替换”方法治疗基因定义的疾病。该公司正在开发一种基于沉默和替换的治疗方法(BB-301)用于治疗眼咽肌营养不良症(OPMD)，这是一种威胁生命的慢性遗传病。

BB-301是一种基于沉默和替代的遗传药物，目前正由Benitec开发。BB-301是一种基于AAV的基因疗法旨在永久沉默致病基因的表达(减缓或阻止OPMD疾病进展的生物学机制)，并同时用野生型基因取代突变基因(以推动疾病细胞功能的恢复)。这种疾病管理的基本治疗方法被称为“沉默和替换”。沉默和替换机制提供了恢复病变细胞和组织的标准生理学的潜力，并改善了患有OPMD慢性和潜在致命影响的患者的治疗结果。BB-301已在美国和欧盟获得孤儿药物称号。

RNAi的靶向基因沉默效应，与通过使用修饰的病毒载体实现的持久转基因表达相结合，使沉默和替换方法具有产生永久沉默致病基因的潜力，同时在单次注射专利基因药物后替换野生型基因功能。我们相信，Benitec开发的当前和未来研究药物的这种新的机械性特征可以促进实现强大和持久的临床活动，同时大大减少传统上用于治疗慢性病的药物的给药频率。此外，实现永久的基因沉默和基因替换可能会显著降低患者的风险不遵守规定在潜在致命临床疾病的医疗管理过程中。

我们将需要额外的资金来使我们的候选产品通过关键的转折点。

我们的专有技术平台被指定为DNA导向的RNA干扰，或“ddRNAi”，以及“沉默和替换”。DdRNAi的设计目的是通过将RNA干扰或RNAi与通常与基因治疗领域相关的病毒递送剂(即病毒载体)相结合，产生致病基因的永久沉默。修饰的AAV载体被用来传递编码短发夹状RNA的基因构建体，然后，在转导细胞内连续表达和处理以在靶细胞的生命周期内产生siRNA分子。这些新引入的siRNA分子驱动

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使致病基因的表达永久沉默。沉默和替换方法通过将多功能基因构建物整合到修改的AAV载体中来创建基于AAV的一种基因治疗剂，旨在抑制致病基因的表达(减缓或停止疾病进展的潜在机制)，并同时用正常的“野生型”基因取代突变基因(以推动疾病细胞功能的恢复)。这种完全不同的疾病管理方法提供了恢复治疗组织的基本生理的潜力，并在此过程中，改善了患有眼咽肌营养不良(OPMD)等疾病的慢性和潜在致命影响的患者的治疗结果。

传统的基因治疗的定义是引入一种工程转基因来纠正由突变或功能失常的基因引起的病理生理紊乱。突变的基因可以促进细胞内致病蛋白质的产生，也可以阻碍关键的、维持生命的蛋白质的产生。引入新的转基因可以促进疾病细胞内正常蛋白质的产生，从而恢复自然的生物功能。关键是，这种传统的基因治疗方法的实施不能消除潜在突变基因的表达或潜在的有害影响(因为突变蛋白可能会持续表达，并聚集或推动其他天然蛋白在疾病细胞内的聚集)。在这方面，专有的沉默和替换方法的双重能力，即通过ddRNAi沉默致病基因，同时通过交付工程转基因来取代突变基因的野生型活性，可以促进针对一系列遗传疾病的不同有效治疗方法的开发。

RNAi和siRNA方法概述

单个基因的突变可通过导致致病蛋白(即目标蛋白的异常形式)的细胞内产生而导致慢性疾病，许多慢性和/或致命的疾病已知是由于单个基因或多个基因的不适当表达造成的。在某些情况下，这种类型的遗传疾病可以通过RNA干扰(“RNAi”)等得到充分验证的生物学方法，通过“沉默”致病蛋白的细胞内产生来专门治疗。RNAi使用小的核酸分子来激活细胞内的酶复合体，这一生物途径暂时减少了致病蛋白的产生。在没有致病蛋白的情况下，正常的细胞功能得到恢复，最初由于突变蛋白的存在而导致的慢性疾病部分或完全得到解决。RNAi可能适用于20,000多个人类基因和大量致病基因微生物专一性基因。

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图1

在实验室合成了一种小的双链RNA或dsRNA分子(A，图1)，由一条称为正义链的链和另一条称为反义链的链组成，这两条链相互补充。这些小的dsRNA被称为小干扰RNA，或siRNA。正义链的序列对应于靶基因mRNA的一小段区域。SiRNA被传递到靶细胞(B，图1)，在那里有一组酶，称为RNA诱导沉默复合体或RISC处理siRNA(C，图1)，其中一条链(通常是正义链)被释放(D，图1)。RISC使用反义链来寻找具有互补序列(E，图1)的mRNA，从而导致目标mRNA(F，图1)的切割。因此，不会产生信使核糖核酸(蛋白质生产)的输出(G，图1)。包括Alnylam制药公司(“Alnylam”)在内的几家公司在他们的RNAi产品候选中使用了这种方法。

重要的是，许多遗传疾病不符合图1中概述的传统基因沉默方法，因为患病细胞可能产生感兴趣的野生型蛋白质和致病蛋白质的突变变体的混合物，潜在的基因突变可能太小，无法通过专门使用基于siRNA的方法选择性地靶向致病蛋白质变体。在这些情况下，在不同时沉默对正常细胞功能至关重要的野生型细胞内蛋白的情况下，选择性地沉默致病蛋白是非常困难的。

我们专有的沉默和替换技术利用了RNAi独特的特异性和强大的基因沉默能力，同时克服了基于siRNA的疾病管理方法的许多关键限制。

在标准的RNAi方法中，合成双链siRNA，然后通过对RNA的化学修饰或替代递送方法将其引入靶细胞。虽然通过使用这种方法已经在几个临床适应症中证明了有效性，但基于siRNA的方法仍然存在一些局限性，包括：

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我们的遗传病治疗方法--ddRNAi和沉默与替代

我们专有的沉默和替换方法用于治疗遗传性疾病，将RNAi与野生型基因替换相结合，以推动致病基因的永久沉默，并在单次注射治疗剂后恢复功能的野生型基因。Benitec将ddRNAi与经典的基因治疗(即通过病毒载体进行转基因传递)相结合，以克服RNAi的几个基本局限性。

治疗遗传性疾病的沉默和替换方法使用腺相关病毒载体(“AAVs”)来传递基因构建物，该基因构建体在给药一次后可以：

我们的沉默和替换技术利用专有的DNA表达盒来促进基因沉默shRNA和野生型蛋白的持续生产(通过表达野生型转基因)。一系列的病毒和非病毒型基因治疗载体可用于将DNA构建物运送到靶细胞的核中，在运送时，shRNA分子被表达，随后由细胞内的酶处理成siRNA分子，从而沉默突变的致病蛋白的表达(图2)。

在静默和替换方法中(图2)：

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图2

我们的战略是发现、开发和商业化利用ddRNAi能力和沉默并取代疾病管理方法的治疗方法。

对于选定的候选产品，在适当的阶段，我们可能会与大型生物制药公司合作，进一步共同开发如果获得批准，我们将把基于ddRNAi的产品和基于静音和替换的产品商业化，以实现广泛的临床和商业分销。对于我们认为不属于我们直接关注范围的特定临床适应症，我们将继续超出许可范围，在适当的情况下，应用我们的ddRNAi和沉默和替代技术来促进差异化治疗的开发，这可能会进一步验证我们的专有技术和疾病管理方法。

我们的现金和现金等价物将用于推广我们的候选产品BB-301用于治疗OPMD引起的吞咽困难，包括自然病史入刀研究及1b/2a期工程BB-301治疗研究，用于继续推进其他现有和新产品候选产品的开发活动，用于一般企业用途和战略增长机会。

眼咽肌营养不良症(OPMD)

OPMD是一种潜伏的、常染色体显性的、晚发的退行性肌肉疾病，通常出现在40到50几年前。该病的特点是进行性吞咽困难(吞咽困难)和眼皮下垂(上睑下垂)。OPMD是由聚(A)结合蛋白核1基因或PABPN1基因的特定突变引起的。OPMD是一种罕见的疾病；然而，至少有33个国家的患者被诊断出患有OPMD。患有OPMD的患者群体得到了很好的识别，并注意到这种疾病患者的显著地理聚集性，这可以简化临床开发和全球商业化努力。

BB-301是一种基于AAV的基因疗法旨在抑制致病基因的表达(减缓或阻止疾病进展的潜在机制)，并同时用正常的“野生型”基因取代突变基因(以推动疾病细胞功能的恢复)。这种疾病管理的基本治疗方法被称为“沉默和替换”，这种生物机制提供了恢复治疗组织的潜在生理学的可能性，并在此过程中改进了治疗。

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患有眼咽肌营养不良症(OPMD)的慢性和潜在致命影响的患者的预后。BB-301已在美国和欧盟获得孤儿药物称号。

我们的优势

我们相信，我们专有的ddRNAi和沉默和替换技术的结合，以及我们在基因药物设计和开发方面的深厚专业知识，将使我们能够在用于治疗人类疾病的基因沉默和基因疗法方面实现并保持领先地位。我们的主要优势包括：

我们的战略

我们努力成为沉默和替代治疗药物的发现、开发和商业化的领先者。我们采用以下总体战略来推动公司实现这些目标：

我们的高级领导团队将继续探索与全球生物制药公司的合作机会，因为我们预计，专利ddRNAi和沉默和替换方法的独特属性，以及适用于我们专利方法的广泛潜在临床适应症，将支持在具有重大未满足医疗需求的广泛疾病上形成合作。

我们寻求积极保护我们的知识产权和专有技术。这些努力是我们业务增长的核心，包括：

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我们的管道

下表列出了我们目前的候选产品和开发状况：

表1.流水线：眼咽肌营养不良

我们正在开发BB-301用于治疗眼咽肌营养不良症(OPMD)。研究用新药(IND)申请BB-301于2023年6月被美国食品和药物管理局批准继续进行。BB-301是Benitec正在开发的主要研究试剂，以及BB-301如图3所示。

图3

BB-301是一种一流的基因医学采用“沉默和替代”的方法治疗OPMD。OPMD是一种隐匿性、常染色体显性、起病晚、退行性肌肉疾病，典型的

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在以下时间向患者提供40到50几年前。该病的特点是进行性吞咽困难(吞咽困难)和眼皮下垂(上睑下垂)。OPMD是由聚(A)结合蛋白核1基因(PABPN1)的特定突变引起的。

OPMD是一种罕见的疾病，然而，至少有33个国家的患者被诊断出患有OPMD。患有OPMD的患者群体被很好地识别，并注意到这种疾病患者的显著地理聚集性。这些属性中的每一个都可以促进高效的临床开发和全球商业化BB-301。

PABPN1是一种普遍存在的因子，它促进聚(A)聚合酶与CPSF(切割和聚腺苷酸化特异性因子)之间的相互作用，从而控制mRNA聚(A)尾部的长度、从核中输出的mRNA以及替代聚(A)位点的使用。OPMD特有的基因突变导致PABPN1基因外显子1内的三核苷酸重复序列扩张(S)，并导致N端子PABPN1结束。这种突变会产生一种带有N端子扩展的聚丙氨酸链最多有18个连续的丙氨酸残基，突变蛋白容易形成核内聚集体，称为核内包涵体(INI)。研究表明，隔离野生型PABPN1可能与OPMD相关的“功能丧失”表型有关。

没有治疗药物被批准用于OPMD的治疗。此外，OPMD患者没有可用于改变疾病自然病史的手术干预措施，主要是吞咽功能的慢性恶化。BB-301已在美国和欧盟获得孤儿药物指定，并在获得监管批准后BB-301在这些司法管辖区，孤儿药物名称将提供独立于知识产权保护的商业排他性。虽然OPMD是一种罕见的医学疾病，但我们相信，在该产品的商业寿命期间，在这一临床适应症中开发一种安全有效的治疗剂的商业机会超过10亿美元。

过去探索过但未获成功的研究疗法包括：

BB-301是我们的主导、沉默和基于替代的OPMD治疗剂

BB-301是由修饰的AAV血清9型(AAV9)衣壳组成的，它在单个肌肉特异性基因的控制下表达双功能结构SPC5-12推动者要实现共同表达针对野生型和突变型PABPN1，对密码子优化的PABPN1基因和两个shmiR分子进行检测。BB-301旨在纠正OPMD的遗传缺陷，在单次局部给药后。

BB-301-设计和行动机制

BB-301旨在针对PABPN1 mRNA的两个不同区域，通过来自单个DNA结构的两个不同shmiR的同时表达来完成基因沉默(图4)。BB-301也被设计成驱动一个密码子优化的、抗siRNA的野生型PABPN1基因的同时表达(图4)。

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图4

在伦敦皇家霍洛威大学和巴黎肌肉研究所的研究人员的合作下，我们开发了一种ddRNAi结构，该结构针对PABPN1 mRNA的三个不同区域表达三个shRNA，并使用该ddRNAi结构在体外观察到PABPN1基因的有效沉默。此外，作为这项合作的一部分，我们已经生成了一种基因表达结构，它产生了一种抗siRNA野生型PABPN1基因的版本。

在随后由Benitec独家进行的研究中，确定了PABPN1内的第二组靶区用于治疗开发，并针对这些区域设计了shmiR。还为与伦敦皇家霍洛威大学和肌肉研究所合作开发的原始shRNA设计了额外的shmiR。‘沉默和替换’结构，标明BB-301，整合了两个表现最好的shmiR，以及在肌肉特异性启动子的控制下产生野生型PABPN1基因的siRNA抗性版本的基因表达结构。其作用机制BB-301如图5所示。

图5

在最初的体内研究中，评估了在A17转基因OPMD小鼠模型中直接肌肉注射基于AAV的构建物的使用，有可能促进所需的沉默和替代方法

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在伦敦皇家霍洛威大学和肌肉研究所的研究中，我们观察到肌肉纤维化的减少，治疗肌肉横截面积的增加，核内包裹物的减少，以及肌肉力量的正常化。这些非临床研究成果于2017年4月发表在《自然通讯》杂志上。

在随后的研究中，Benitec在一个关键的非临床模型(A17小鼠模型)中证明，一次肌肉注射BB-301导致PABPN1蛋白产生的细胞内强劲沉默，以及伴随而来的正常的、具有生物功能的PABPN1蛋白的表达。在A17小鼠模型中，治疗使肌肉力量和肌肉重量恢复到野生型水平，并改善了疾病的其他生理特征(图6a，图6b，图6c，图6d)：

图6a。剂量依赖的shRNA表达

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图6b。剂量依赖的PABPN1抑制和转基因表达

图6c.核内包裹体的减少与剂量有关

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图6d。肌力的剂量依赖性增加

肌肉力量的恢复是通过测量肌肉对从10到180赫兹的一系列诱发脉冲的反应来评估的

正在进行的开发活动BB-301

2020年7月8日，贝尼特宣布启动BB-301在大型动物对象中进行的试验性剂量研究。

这个BB-301试验性剂量研究是两个计划中的第一个CTA-启用和启用IND-Enabling设计用来在大型动物身上进行的研究。这个BB-301试验性剂量研究是在Benitec科学团队的指导下进行的，研究的关键要素是与数十年来深入从事OPMD患者治疗的内外科领先专家团队密切合作进行的。这个BB-301在犬身上进行了初步剂量研究，以及随后的GLP毒理学和生物分布研究，目的是支持新设计的BB-301给药方法的验证和优化，确认载体转导和转基因表达在导致OPMD自然病史的关键组织间的效率，在启动人类临床研究之前确定最佳药物剂量，并便于观察关键的毒理学数据点。

这个BB-301试点剂量研究被设计为一种8周在Beagle犬身上的研究以证实其转导效率BB-301通过开放外科手术直接肌肉注射到咽部的特定解剖区域给药。这种BB-301给药的新途径是与耳鼻咽喉科领域的关键外科专家合作开发的，这种新的方法BB-301实施给药是为了显著提高治疗医生的能力，以准确地将基于AAV的调查剂应用于肌肉，这些肌肉是与OPMD进展相关的特征性缺陷的基础。值得注意的是，以前的非临床研究BB-301已经重复地验证了直接肌肉注射后所获得的强劲生物活性。例如，直接注入BB-301在A17小鼠的胫骨前肌中，可促进靶向骨骼肌细胞的强大转导，并支持该动物模型中OPMD疾病表型的完全缓解。

贝尼特克进行了BB-301在Beagle犬受试者中进行的试验性剂量研究表明，在开放的外科手术中，通过使用专有的剂量装置直接肌肉注射BB-301可以安全地实现以下目标：

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中试剂量研究评估了两种浓度的BB-301在一项开放的外科手术中，使用专有的给药装置，将三种不同的注射剂量(1.0+E13 Vg/mL、3.0+E13 Vg/mL和3.0+E13 Vg/mL)直接注射到Beagle犬的下咽(HP)肌和甲状腺(TP)肌中，分三个不同的剂量(1.0+E13 Vg/mL、3.0+E13 Vg/mL和3.0+E13 Vg/mL)注射给Beagle犬。Beagle犬的HP肌相当于人类的咽中肌，Beagle犬的TP肌相当于人类的咽下缩肌。萎缩、纤维化和核内包涵体的存在是诊断为OPMD的受试者咽中缩肌和咽下缩肌的特征。BB-301仅在先导给药研究的第1天注射到Beagle犬受试者的咽肌中，并在给药后观察8周后采集相应的犬咽肌进行分析。BB-301剂量由一名兽医和一名执业耳鼻喉科医生独立进行，他们在为OPMD患者提供姑息手术护理方面拥有丰富的经验。

主要成果总结如下：

图7.咽部肌肉组织转导水平BB-301

关于观察到的基因表达水平BB-301在咽部肌肉组织内(图8、图9、图10)：

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图8.siRNA13的表达水平BB-301在咽部肌肉组织内

图9.siRNA17的表达水平BB-301在咽部肌肉组织内

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图10.CoPABPN1的表达水平BB-301在咽部肌肉组织内

关于观察到的野生型PABPN1沉默(即目标“击倒”)BB-301在咽部肌肉组织内(图11)：

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图11.咽部肌肉组织中PABPN1的沉默(即“靶向击倒”)

最后，必须强调最近完成的两种方法之间的关键区别BB-301Benitec在Beagle犬中进行的试验性剂量研究(即上述研究)和先前由先前独立进行的Beagle狗剂量研究BB-301贝尼特克的持牌人。这个BB-301由先前进行的剂量研究BB-301受雇持牌人非理想路线和方法BB-301在研究的给药阶段完成时，采用了同样有限的分析方法。Benitec团队致力于优化管理的路线和方法BB-301并完善加药完成后采用的岩心分析方法。

在实施这些方法修改后，Benitec展示了248倍改善(+24,650%)BB-301幽门螺杆菌肌肉和a的转导111倍改善(+11,027%)BB-301茶多酚肌肉转导与肌酸水平的关系BB-301前人观察到的转导BB-301被许可人(图12)。

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图12.Benitec发起的方法学改进对实现的相对咽肌组织转导水平的影响BB-301

在披露了积极的过渡时期之后BB-301试验剂量研究结果，Benitec完成CTA前和前IND与法国、加拿大和美国的监管机构举行会议。

监管互动摘要：

运营更新

与发展有关的关键里程碑BB-301关于OPMD的治疗，以及其他公司的最新情况，概述如下：

BB-301临床开发计划概述：

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临床开发计划的其他法规更新：

北美：

知识产权

Benitec寻求积极获得并保护其认为对其业务重要的知识产权和专有技术的权利。这种知识产权包括要求我们的ddRNAi和沉默和替换技术的专利，以及专有技术以及与我们的候选产品和专有技术相关的商业秘密。

基于ddRNAi的OPMD治疗

Benitec的OPMD专利组合包括五个专利系列，涉及针对PABPN1(OPMD的致病基因)的shRNA和shmiRs，以及OPMD的“沉默和替换”疗法和治疗策略。这五个家族涵盖了OPMD治疗候选者，BB-301，Benitec正在开发OPMD的治疗策略，该策略可以沉默导致OPMD的PABPN1，并以功能性PABPN1取而代之，以及Benitec的AAV专利系列，该系列涵盖BB-301。 BB-301是编码两个针对内源性PABPN1(包括引起OPMD的变异体)的shmiR的内部指定结构ShmiR-13和ShmiR-17，以及一个密码子优化PABPN1替换构建体，其转录本不是ShmiR-13和ShmiR-17。ShmiRs和密码子优化的PABPN1替换结构都受到肌肉特异性启动子的控制。

第一个专利家族名为“治疗眼咽肌营养不良症(OPMD)的试剂及其用途(OPMD家族#1)”，由与伦敦皇家霍洛威大学(RHUL)合作产生，涉及PABPN1内的三个shRNA靶区。RHUL将其在该专利家族中的所有权权益转让给了Benitec，而PCT申请和相关的美国优先权文件仅以Benitec的名义提交。这一专利家族针对针对导致OPMD的突变PABPN1变体中的特定区域的RNAi试剂，以及将这些RNAi试剂与PABPN1替代构建体结合使用来治疗OPMD。更具体地说，这一系列包括覆盖shmiR17的索赔BB-301该专利家族于2018年10月/11月进入国家/地区阶段。

第二个专利家族名为《用于治疗眼咽肌营养不良症的试剂(OPMD家族#2)》，涉及PABPN1内的第二组靶基因序列以及‘沉默和替换’结构BB-301贝尼特克正在开发中。PCT申请和相关的美国优先权文件完全以Benitec的名义提交，该家族于2019年6月/7月进入国家/地区阶段。这一专利家族针对靶向导致OPMD的突变PABPN1变体中的特定区域的RNAi试剂，以及用于治疗OPMD的“沉默和替换”结构及其用途。更具体地说，这一系列包括以下索赔：shmiR13和shmiR17BB-301单独，以及完整的BB-301“击倒和替换”结构。

第三个专利系列，题为“治疗眼咽肌营养不良症(OPMD)的方法(OPMD系列#3)”已经提交，以寻求广泛针对OPMD的‘沉默和替换’治疗概念，依靠RNAi试剂击倒PABPN1，并用RNAi试剂不针对的功能性PABPN1取代。本申请中的权利要求不限于BB-301。这一专利系列以PCT申请的形式存在，并仅以Benitec的名义提交。

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已经提交了第四个专利系列，题为“治疗眼咽肌营养不良症(OPMD)的方法(OPMD系列#4)”，以具体要求由Benitec开发的OPMD治疗候选药物，BB-301(在此描述)。这一专利系列以PCT申请的形式存在，并仅以Benitec的名义提交。

修饰磷脂酶结构域的AAV

Benitec的专利组合包括一个单一的专利家族，名为“具有修饰的磷脂酶结构域的腺相关病毒(AAV)”，其涉及在衣壳中具有修饰的磷脂酶(PLA2)结构域的AAV。改良的AAV将用作OPMD治疗的递送系统。

我们知道一项针对AAV载体的第三方专利将于2026年到期。如果我们在到期日之前获得监管机构的营销批准，我们可能需要获得专利许可证才能商业化。我们不能保证许可证的可用性，也不能保证它能以商业上合理的条款获得。

专有技术

除了专利保护的ddRNAi和其他技术和我们的产品候选，我们还依靠专有专有技术这是不可申请专利的，或者我们选择不申请专利，因为这是对我们的业务有价值的知识产权。这专有技术除其他领域外，涉及为ddRNAi技术识别核酸靶标和设计ddRNAi构建物以靶向首选基因的领域。我们已经实施了一系列安全措施，旨在保护我们的专有技术包括限制对我们的研究设施、数据库和网络的访问。我们还寻求保护我们的专有技术在与外部提供者接触以推进我们的候选治疗管道时，通过保密协议的方式。

关于专利术语的法律法规

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律条款。在我们申请专利的大多数国家，专利期是从最早提交专利申请之日起20年。非临时性的专利申请。在美国，如果一项专利因另一项专利而被最终放弃，或者由于专利权人延迟专利诉讼，专利期限可能会缩短。专利期限的调整可以延长专利的期限，以补偿专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政延误而造成的损失。欧洲专利的专利期限为自申请之日起20年，与美国不同，这不受专利期限调整的影响。

专利的期限，包括FDA批准生物公司也有资格申请专利期限延长，这允许专利期限恢复，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允许专利期限在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与生物在临床测试和监管审查中的时间长度有关。专利延期不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年，并且只能延长一项适用于经批准的生物的专利。欧洲和其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的生物的专利的期限，尽管这种延长的任何期限的资格要求各不相同。未来，如果我们的产品获得FDA批准，或获得寻求或获得专利保护的另一个司法管辖区的同等监管机构的批准，我们预计将为涵盖这些产品的专利申请专利期限延长。

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商标

我们的商标包括正在开发中的公司品牌和产品名称的注册。我们使用的与业务相关的商标包括：

				应用程序或
国家或地区		商标(程序)		注册号		状态
美国		贝尼特克生物制药公司		86190065		已注册
美国		让生命沉默的基因		86488147		已注册
澳大利亚		让生命沉默的基因		1448041		已注册
澳大利亚		贝尼特克生物制药公司		1448046		已注册
澳大利亚		Benitec-徽标		1448052		已注册
澳大利亚		神经纤维网		1526478		已注册
澳大利亚		TRIBETARNA		1526479		已注册
澳大利亚		HEPBARNA		1526483		已注册
国际局(WIPO)- 指定欧盟；英国和美国		默默地治疗疾病		1389399		已注册
美国		贝尼特克		86795296		已注册
美国		默默地治疗疾病		79226988		已注册
欧盟		贝尼特克		14680003		已注册
澳大利亚		贝尼特克		1728797		已注册
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制造业

基因治疗所需生物制品的制造是复杂和困难的。我们目前没有拥有或运营用于生产我们的任何候选产品的临床前、临床或商业批量的制造设施。我们正在探索与一些潜在的合作伙伴建立长期的制造联盟，以调查制造过程，以便以合理的规模和商品成本生产材料，以支持未来的商业化努力。我们没有与任何第三方制造商签订长期协议，但我们计划与合适的制造商建立这样的关系，以满足我们的长期需求。

制造业受到广泛的法规约束，这些法规规定了各种程序和文件要求，其中包括记录保存、制造过程和控制、人员、质量控制和质量保证等。我们的合同制造组织在cGMP条件下生产我们的候选产品。CGMP是将用于人类的药物生产的监管标准。

销售和市场营销

我们尚未建立销售、营销或产品分销业务，因为我们的候选产品处于临床前或临床开发阶段。如果我们的任何产品获得营销和商业化批准

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产品候选，我们打算通过与第三方的战略联盟和分销协议来营销产品。在某些情况下，我们可能会直接在全球范围内或在选定的地理细分市场销售经批准的产品。我们实现候选产品财务价值的战略的最终实施取决于我们候选产品的临床试验结果、资金的可用性以及与第三方谈判可接受的商业条款的能力。

竞争

生物制药行业的特点是激烈和动态的竞争，以开发新技术和专有疗法。

我们成功开发和商业化的任何候选产品都必须与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。虽然我们相信，我们在使用ddRNAi进行基因沉默方面的专有技术和科学专长为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括规模更大、资金更雄厚的制药、专业制药和生物技术公司，以及可能开发具有潜在竞争力的产品或技术的学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们知道有几家公司专注于开发基因治疗或基因沉默产品候选产品。

我们不知道有任何公司正在为OPMD开发基因疗法或基因沉默方法。我们的候选产品如果获得批准，还将与已经获得医学界、患者和第三方支付者批准和接受的治疗方案展开竞争。

我们的许多竞争对手和潜在竞争对手，单独或与他们的战略合作伙伴一起，拥有比我们多得多的财力、技术和人力资源，并在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对治疗的批准以及这些治疗的商业化方面拥有显著更多的经验。生物技术和制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床研究站点和临床研究的受试者注册以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

我们预计，随着新产品进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。我们预计，我们开发和商业化的任何治疗方法都将以疗效、安全性、管理和交付的便利性、价格、竞争水平以及政府和其他第三方支付者是否可以报销为基础进行竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们预计，如果获得批准，我们的治疗产品的定价将显著高于竞争产品，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人的影响，这些公司试图鼓励使用竞争产品，包括生物相似或仿制药产品。

这种日益激烈的竞争格局可能会影响我们候选产品的开发。

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政府监管

作为一家希望在美国进行临床试验并最终获得上市批准的制药和生物制品公司，我们受到FDA以及其他联邦、州和地方监管机构的广泛监管。联邦食品、药品和化妆品法案或FDC法案、公共卫生服务法或PHS法案及其实施条例规定了对我们产品的研究、测试、开发、制造、质量控制、安全、有效性、批准、标签、储存、记录保存、报告、分销、进出口、广告和推广等方面的要求。在产品开发、审批或审批后阶段，如果没有明确遵守任何要求，可能会受到行政或司法处罚。这些制裁可能包括FDA或IRB施加的暂停临床试验、拒绝批准未决的上市申请或补充剂、撤回批准、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。

尽管下面的讨论集中在美国的监管上，但我们预计将寻求批准我们的产品在其他国家进行测试和营销。一般来说，我们在其他国家的活动将受到与美国类似的性质和范围的监管，尽管可能存在重要的差异。此外，欧盟监管的一些重要方面是通过欧洲金融管理局集中处理的，但具体国家的监管在许多方面仍然是必不可少的。

政府监管可能会延迟或阻止对我们产品的测试或营销，并对我们的活动施加代价高昂的程序。测试和上市审批过程以及随后遵守适当的法律和法规需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定FDA或任何其他监管机构是否会及时批准我们的产品或任何未来的产品上市。FDA或任何其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止或推迟对我们的产品或任何未来产品的监管批准，或批准新的适应症或标签更改。我们无法预测美国或国外未来的立法、司法或行政行动可能产生的不利政府监管的可能性、性质或程度。

基因治疗调控的最新进展

美国的政府管制

FDA为基因治疗产品的开发提供了指导。例如，FDA在生物制剂评估和研究中心(CBER)内设立了组织和高级疗法办公室(前身为细胞、组织和基因疗法办公室)，以整合对基因疗法和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因疗法咨询委员会，就其审查工作向CBER提供建议。此外，FDA还发布了越来越多的临床指南、化学、制造和控制指南或CMC指南、指南、再生医学指南和其他指南，所有这些指南都旨在促进行业对基因治疗产品的开发。

2016年，《21世纪治疗法》第3033节创建了一个新的产品类别，名为“再生医学高级疗法”，或RMAT名称。RMAT的指定为新的研究生物学赞助商提供了与FDA会面的更多机会，其方式与FDA指定为“突破性疗法”的疗法的赞助商提供的方式相当。由于指定的产品符合严重疾病治疗中未满足医疗需求的标准，它们可能有资格获得优先审查和加速批准，在优先审查中，对BLA的初始评估从12个月减少到8个月，加速批准基于对预测替代终点或中间临床终点的影响。有资格获得这种加速批准的RMATs可能能够通过承诺进行批准后的临床研究以及患者登记和健康记录分析等真实世界的数据来满足许可要求。RMAT指定的产品是否有资格获得这些加速

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可以在特定的开发会议上与FDA讨论计划，但我们不知道我们当前或未来的候选产品中是否有任何产品有资格获得RMAT认证。我们认为，在早期开发期间更多地接触FDA对赞助商来说是一个好处，因为典型的B型开发会议通常被限制在预科班，阶段结束II/前期III和BLA前呈件。此外，有资格参加快速通道计划的选择，也是基于在治疗严重疾病方面服务于未得到满足的医疗需求的潜力，允许所谓的对BLA的部分内容进行“滚动审查”，可在与CBER商定审查时间表后提交进行评估。

FDA计划将某些永久改变组织并产生持续治疗益处的基因治疗产品包括在符合符合RMAT指定所允许的途径的定义的产品中。RMAT认证使基因治疗产品能够获得FDA现有的加速计划，以帮助促进基因治疗产品的开发和批准。我们的候选产品现在或将来可能没有资格获得RMAT认证。

2016年5月，EMA批准了第二种名为Strimvelis的基因治疗产品，这是第一种获得批准的体外干细胞基因疗法，用于治疗一种非常罕见的疾病ADA-SCID(腺苷脱氨酶缺乏所致的严重联合免疫缺陷)。

2017年8月，FDA批准了美国第一个基因治疗产品。FDA批准Kymriah(组织凝集素)用于治疗某些患有急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童和青年患者。Kymriah是一种转基因的自体T细胞免疫疗法。由于细胞因子释放综合征和神经事件的风险，Kymriah正在被批准使用REMS。2017年12月，FDA批准了Luxturna(Voregene)Neparvovec-rzyl)，一种基因疗法，用于治疗患有遗传性失明的儿童和成人患者，这种失明可能导致失明。Luxturna是美国批准的第一种针对特定基因突变引起的疾病的直接给药基因疗法。

上市审批

在美国，出于上市前批准的目的，FDA根据FDC法案、PHS法案和相关法规将基因治疗产品作为生物制品进行监管。

一种新的生物制剂在美国上市前所需的步骤通常包括：

产品开发流程

在对人体进行任何生物测试之前，该产品进入非临床或临床前测试阶段。非临床试验包括对产品化学、毒性、配方以及动物的实验室评价。

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评估产品潜在安全性和活性的研究。进行非临床试验必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

如果基因治疗试验是在接受NIH重组DNA研究资金的机构进行的或由其赞助的，在IND提交给FDA之前，需要向NIH科学政策办公室(OSP)提交方案和相关文件，并在NIH科学政策办公室(OSP)注册试验。

然后，产品赞助商将非临床试验的结果与制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA的IND中，这是FDA授权给人类使用研究产品的请求。即使在提交IND申请后，一些非临床试验也可能继续进行。在州际运输和向人类管理任何不属于批准的BLA的主题的新产品之前，需要IND授权。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天在一段时间内，对临床试验的进行提出关注或问题，并将临床试验置于临床搁置。在这种情况下，IND赞助商必须在临床试验开始之前解决FDA的任何悬而未决的问题。此外，建议进行临床试验的每个地点的IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划。如果该网站有IBC，它可能还必须审查和批准拟议的临床试验。临床试验涉及在符合GCP的合格调查人员的监督下对患者进行研究产品的管理，这些要求旨在保护患者的权利和健康，并确定临床试验发起人、研究人员和监控者的角色。临床试验是根据协议进行的，这些协议详细说明了临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准、用于监测安全性的参数，包括确保在发生某些不良事件时临床试验将被停止的停止规则，以及要评估的疗效标准。每个涉及对美国患者进行测试的方案和后续的方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。必须得到每个参与主体的知情书面同意，知情同意的形式和内容必须得到每个IRB的批准。

研究产品的临床研究一般分为三个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的，但在某些情况下，它们可能会重叠或合并。调查的三个阶段如下：

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详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。对于严重和意想不到的不良事件；任何来自其他研究、实验室动物试验或体外试验的发现，表明对人类受试者有重大风险；或任何临床上严重的疑似不良反应发生率高于方案或研究人员手册中列出的比率，必须迅速向FDA和调查人员提交书面IND安全报告。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。FDA通常建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者15年期间，包括至少五年的年度检查，然后是10年的年度询问，无论是亲自询问还是以问卷形式询问试验对象。

终止研究生物学临床试验的决定可由FDA或其他监管机构、IRB、IBC或机构伦理委员会做出，或由公司出于各种原因做出。如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候暂停临床试验，并下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。如果FDA强制临床搁置，在没有FDA和IRB授权的情况下，试验可能不会重新开始，然后只能根据FDA和IRB授权的条款进行。在某些情况下，临床试验由试验赞助商或临床监测委员会或临床监测委员会组织的一个独立的合格专家小组监督。该小组授权是否可以在指定的检查点进行试验。这些决定是基于对正在进行的试验的数据的有限访问。如果确定参与者或患者面临不可接受的健康风险，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止临床试验。此外，还要求正在进行的药物和生物制品临床试验在公共登记处登记，以及在完成试验后披露与试验有关的某些信息和临床试验结果。

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有必需的测试，将以BLA的形式向FDA提交详细的研究产品信息，以供生物医学研究人员使用，并要求批准特定适应症的产品上市。

人类基因治疗产品是一种新的治疗方法。由于这是一个相对较新的和不断扩大的新型治疗干预措施领域，因此无法保证试验期的长度、FDA为确定人类基因治疗产品的安全性、有效性、纯度和有效性而需要纳入试验的患者数量，也不能保证这些试验中产生的数据将被FDA接受以支持上市批准。NIH和FDA有一个可公开访问的数据库--基因修饰临床研究信息系统，其中包括关于基因转移试验的信息，并作为一个电子工具，促进报告和分析这些试验的不良事件。在过去的几年里，FDA发布了关于基因治疗产品开发的有用指导，并表现出与开发者密切合作的意愿，特别是与那些在孤儿疾病领域工作的人。

生物制品许可证申请审批流程

为了获得在美国上市的批准，必须向FDA提交一份BLA，提供来自非临床研究和临床试验的数据，并向

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FDA对试验产品的安全性、纯度和效力或疗效满意。除非适用豁免或豁免，否则BLA必须附有一笔可观的使用费。

FDA在接受申请之前，将首先审查BLA的完整性。根据FDA的程序，该机构自收到BLA之日起有60天的时间，根据该机构关于申请足够完整以允许进行实质性审查的门槛确定，决定是否接受申请以进行备案。在BLA提交文件被接受后，FDA审查BLA以确定建议的产品是否安全、纯净和有效，其中包括确定它是否有效用于其预期用途，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保存产品的身份、安全、强度、质量、效力和纯度，并符合生物制品标准。FDA将检查制造产品的设施，以确保制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下持续生产。对于人体细胞或组织产品，如果制造商不符合GTPS，FDA也不会批准该产品。这些是FDA的法规，管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品的方法和设施和控制，这些产品是用于植入、移植、输注或转移到人类接受者体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。此外，在批准BLA之前，FDA可能会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。

如果FDA确定应用、制造工艺或制造设施不可接受，它通常会列出缺陷，并经常要求对制造设施进行额外的测试或信息或纠正措施。这可能会大大推迟对申请的进一步审查。如果FDA发现临床站点没有按照GCP进行临床试验，FDA可能会决定将临床站点产生的数据排除在BLA提供的初步疗效分析之外。此外，尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终仍可能决定该申请不符合批准的监管标准。

FDA可以将新产品的申请或提出安全性或有效性难题的产品提交给咨询委员会。FDA还可以确定为了确保生物制剂的安全使用，REMS是必要的，在这种情况下，BLA赞助商必须提交建议的REMS。RMS可以包括但不限于用药指南、沟通计划和其他确保安全使用的要素，例如对分发、处方和分发的限制。

FDA完成对BLA的初步审查后，它将许可或批准该产品，或发布一封完整的回复信，以传达它不会批准当前形式的BLA，并通知赞助商在FDA批准申请之前必须进行的更改或必须收到的额外临床、非临床或制造数据，但不涉及申请的最终批准。如果发出了完整的回复信，赞助商可以重新提交BLA，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。

药物和生物的测试和批准过程都需要大量的时间、精力和财力，这一过程可能需要几年时间才能完成。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，可能会受到不同解释的影响，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。FDA可能不会及时批准，或者根本不会批准。我们在努力获得必要的政府批准时可能会遇到困难或意想不到的成本，这可能会推迟或阻止我们销售我们的产品。

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孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以向打算治疗罕见疾病或疾病的候选药物或生物制品授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的药物或生物制品的成本将从候选产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须请求指定孤立产品。在FDA批准孤儿产品指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤立产品的指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果被指定为孤儿的候选产品随后获得FDA对其具有孤儿指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品独家经营权，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以相同的适应症销售相同的药物或生物制品，除非在有限情况下，例如显示出相对于具有孤儿独占权的产品的临床优势。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，或者获得相同产品的批准，但其适应症与孤儿产品具有排他性的指示不同。如果竞争对手获得了FDA定义的相同生物制品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果被指定为孤儿产品的药物或生物制品获得了上市批准，其适应症范围超过了指定的范围，则该药物或生物制品可能无权获得孤儿产品独家经营权。欧盟的孤儿药物地位有类似的好处，但不是相同的。

加快发展和审查计划

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药和生物制品的过程。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。一种新的生物或药物的赞助商可以在该产品的临床开发期间的任何时候要求FDA将该生物或药物指定为快速通道产品。对于快速通道产品，FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑对营销申请的部分进行审查，如果赞助商提供了申请部分的提交时间表，FDA同意接受申请的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。

任何提交FDA上市的产品，包括根据快速通道计划，可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。任何产品如果获得批准，与市场上销售的产品相比，在安全性、有效性、治疗、诊断或预防疾病方面将有重大改进，就有资格接受优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定用于优先审查的新生物或药物产品的申请，以努力将审查期限从12个月缩短到8个月。此外，产品可能有资格获得加速审批。被研究的生物或药物产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗益处的产品，可能会获得加速批准，这意味着它们可能会根据充分和受控的临床试验，确定产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或基于对中间临床终点的影响而获得批准。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的生物或药物产品的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。此外，FDA

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目前要求作为加速审批的条件预先审批这可能会对产品的商业推出时间产生不利影响。最后，根据2012年颁布的新的食品和药物管理局安全与创新法案的规定，赞助商可以请求将候选产品指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为一种药物或生物，旨在单独或与一种或多种其他药物或生物相结合，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该药物或生物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物和生物制品与被指定为快速通道的药物和生物制品获得相同的好处。此外，FDA必须采取某些额外行动，例如对高效药物开发计划的密集指导(最早在第一阶段开始)，以及让高级管理人员参与的组织承诺，旨在加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。

快速通道指定和突破性治疗指定可能会加快产品开发和审批过程，优先审查可能会加快审批过程。然而，这三条路径并不改变审批的标准。加速审批指定会改变产品审批的标准，因此可能会加快开发和/或审批过程。

FDA的额外要求

FDA可能会要求，或者公司可能会在产品获得批准后进行额外的临床试验。这些所谓的4期临床试验可作为继续进行药物和生物批准的条件。4期临床试验的结果可以确认候选产品的疗效，并可以提供重要的安全性信息。此外，FDA已表示有法定权力要求赞助商进行上市后研究，以具体解决该机构确定的安全问题。

即使候选产品获得了监管部门的批准，批准也可能仅限于特定的疾病状态、患者人数和剂量，或者可能以警告、预防或禁忌症的形式包含对使用的重大限制，或者以繁琐的REMS、分销限制或上市后研究要求的形式包含使用限制。此外，即使在获得监管批准后，后来发现以前未知的产品问题可能会导致该产品受到限制，甚至完全从市场上撤出。此外，我们无法预测未来美国或外国政府的行动可能会产生哪些不利的政府监管。

医疗器械要求

我们预期的诊断与我们的某些治疗产品一起使用，由FDA作为体外诊断或IVD医疗设备进行管理。此类IVD设备必须符合适用的FDA特定于IVD更广泛地适用于医疗器械的法规以及FDA法规。FDA的这些规定包括：向FDA注册机构；向FDA列出IVD设备；向FDA报告与IVD设备有关的某些不良事件；遵守质量体系法规(设备的当前良好制造规范)；为IVD设备贴标签；以及在IVD设备上市前获得上市前批准或批准(除非获得豁免)。此外，亦有条例涵盖研究仪器的规定及进行仪器的临床研究。与药品和生物制品一样，不遵守适用的设备/IVD要求可能会导致对IVD设备公司、其管理人员或员工和/或其产品采取法律或行政执法行动。

FDA审批后要求

根据fda的批准，由我们或代表我们制造或分销的任何产品都将受到fda的持续监管，包括记录保存、不良经历报告的要求。

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生物或药物，并提交生物制品偏差报告，以通知FDA分销产品的意外变化。制造商必须向fda和某些州机构注册其工厂，并接受fda和某些州机构的定期公告或突击检查，以确保符合cgmp要求，这些要求对我们和我们的第三方以确保产品是安全的，具有身份和强度，并满足其声称具有的质量、纯度和效力特征。2013年11月，《药品质量和安全法》(DQSA)成为法律，并规定了便利通过供应链追踪处方药和生物制品的要求。这项法律包括一些新的要求，这些要求正在随着时间的推移而实施，并要求我们投入额外的资源来满足这些要求，包括将产品序列化，并使用新技术和数据存储来以电子方式跟踪产品从制造商到分发机。如果我们的产品不在DQSA的系列化和追溯要求的范围内，它们可能会受到国家系列化和可追溯性要求的影响。我们不能确定我们或我们现在或未来的供应商是否能够遵守cGMP和FDA的其他法规要求。如果我们现在或未来的供应商不能遵守这些要求，FDA可能会暂停我们的临床试验，拒绝批准任何BLA，迫使我们从分销中召回产品，关闭制造业务或撤回对适用BLA的批准。不遵守cGMP或其他要求可能会导致发出警告或无标题信件、民事和刑事处罚、扣押和禁令行动。

FDA和其他联邦和州机构密切监管药品和生物制品的标签、营销和推广。包括司法部和卫生与公众服务部监察长办公室在内的政府监管机构，以及各州当局，最近都加强了对药品和生物制品的推广和营销的审查。虽然医生可以自由开出FDA批准的任何产品用于任何用途，但公司只能提出与FDA批准的产品的安全性和有效性有关的声明，并且该公司只能针对FDA批准的特定用途和治疗方法销售产品。此外，除其他外，我们在广告或促销中对我们产品的任何声称都必须与重要的安全信息适当地平衡，并以其他方式得到充分的证实。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告或无标题信件、更正广告、禁令、可能的民事和刑事处罚、刑事起诉，以及与政府机构达成的协议，这些协议实质上限制了公司促销或分销产品的方式。

儿科研究公平法

根据修订后的《儿科研究公平法》，BLA或补充剂必须包含数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。制造商必须在不迟于60天后向IND提交儿科研究计划期末2与FDA的会议；如果没有这样的会议，在启动任何第三阶段研究或合并的第二阶段和第三阶段研究之前；或者如果不进行这样的研究，不迟于提交营销申请或补充剂之前210天。PREA的目的是迫使其产品具有儿科适用性的赞助商在儿科人群中研究这些产品，而不是忽视成人适应症的儿科适应症，这些适应症可能在经济上更可取。FDA可以批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。根据其条款，PREA不适用于任何已被授予孤儿指定的适应症的产品，除非FDA发布法规另有规定。因为FDA没有发布任何这样的规定，所以申请销售孤儿指定适应症的产品不需要提交儿科评估。在2018年7月的一份指导意见中，FDA宣布，预计不会为常见疾病(即总患病率为20万或更高的疾病或疾病)的儿科亚群的药物授予任何额外的孤儿药物名称。已经批准的儿科亚群孤儿指定将不受这一变化的影响。

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专利期恢复与市场排他性

根据我们候选产品的FDA上市批准的时间、持续时间和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据哈奇-瓦克斯曼修正案获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般为一半IND的生效日期和BLA的提交日期之间的时间加上BLA的提交日期和申请获得批准之间的时间。只有一项适用于批准的生物制品的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期前和生物制品获得批准后60天内提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

2009年的生物制品价格竞争和创新法案包括在患者保护和平价医疗法案中，为被证明类似于或可互换的生物制品创建了一个简短的审批途径FDA许可参考生物制品，并给予参考生物制品自第一次获得许可之日起12年的独家经营权。生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。可互换性要求产品与参比产品具有生物相似性，并且该产品必须证明它可以预期产生与参比产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，可以在先前给药后交换生物和参比生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参比生物的疗效降低的风险。然而，与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及此类产品的制造工艺，对FDA仍在制定的实施构成了重大障碍。

在美国，儿科专营权是另一种类型的专营权。如果授予儿科专营权，则在任何现有的市场专有权基础上再提供6个月的专有权，例如，12年专营权，或药物的专利保护。这六个月的排他性，从其他排他性保护或专利延迟结束开始，可以根据根据FDA-发布“书面要求”进行这样的审判。

美国以外的政府监管

除了美国的法规外，我们还将受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在开始临床试验或在这些国家销售该产品之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧盟，临床试验授权或CTA的请求必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，很像FDA和IRB。一旦CTA根据一个国家的要求获得批准，临床试验开发就可以继续进行。

指导进行临床试验、产品批准或许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

要在欧盟监管制度下获得监管机构对生物制品的批准，我们必须提交营销授权申请。欧盟要求的申请类似于

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美国，但不包括特定国家/地区的单据要求。欧盟也为市场排他性提供了机会。例如，在欧盟，在获得营销授权后，一种新的生物通常获得八年的数据排他性和另外两年的市场排他性。如果获得批准，数据排他性将阻止欧盟的监管机构参考创新者的数据来评估生物相似应用。在额外的两年制在市场独占期内，可以提交生物相似产品上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场独占期届满之前，生物相似产品不能上市。如果创新者在最初的八年期间获得了对一个或多个新适应症的额外授权，并且这些适应症显示出比现有疗法有显著的临床益处，那么创新者可以获得额外一年的市场排他性。欧盟的这一数据和市场排他性制度为期10年或11年，可防止仿制药竞争，但如果竞争对手没有参考发起者的临床数据，而是进行了自己的临床试验以支持其营销授权申请，则不能防止竞争产品的推出。

欧盟的孤儿药物有资格获得10年期市场排他性。这10年期如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则市场排他性可减少到六年。此外，在下列情况下，可随时对相同适应症的类似产品授予营销授权：

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

药品承保范围、定价和报销

我们产品的销售，在何时以及如果获准上市，将在一定程度上取决于我们的产品将在多大程度上得到第三方付款人的覆盖，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和管理的医疗保健组织。这些第三方付款人越来越多地减少对医疗产品、生物制品、药品和服务的报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、对覆盖范围和报销的限制以及对可更换产品的替代要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。我们候选产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不承保我们的候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项。第三方付款人除了质疑安全性和有效性外，还越来越多地挑战药品和医疗服务的价格，审查医疗必要性和审查药品和医疗服务的成本效益。如果这些第三方付款人不认为我们的产品性价比高与其他可用的疗法相比，在FDA批准后，它们可能不包括我们的产品，或者，如果它们这样做了，支付水平可能不足以让我们以盈利的方式销售产品。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并可能继续有一些关于医疗保健制度的立法和监管方面的改革和拟议的改革，旨在扩大

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医疗保健的可获得性以及控制或降低医疗保健成本。2010年3月，颁布了经《医疗保健教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》。ACA包括的措施已经并预计将继续显著改变政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式。自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括每一财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少2%，该计划于2013年4月生效，除非国会采取进一步行动，否则将一直有效到2024年。2013年1月，前总裁·奥巴马签署了《2012年美国纳税人救济法》，其中包括进一步减少了对包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，2022年8月，总裁·拜登签署了2022年通胀降低法，其中部分规定为医疗保险受益人降低某些产品的成本。从2023年开始，如果我们任何产品的制造商对联邦医疗保险受益人使用的此类产品的价格上涨速度快于通胀，则该制造商将被要求向联邦医疗保险支付回扣。如果我们与制造商就我们的产品建立了任何关系，如果我们的产品被联邦医疗保险受益人使用，制造商将被要求向联邦医疗保险支付回扣，否则将面临代表实际价格和夸大价格之间的差额的罚款。根据我们与此类产品制造商关系的财务方面，我们可能会产生额外的合规成本，这可能会影响我们的财务业绩。

其他医保法

尽管我们目前没有任何产品上市，但我们可能会受到联邦政府以及我们开展业务的州和其他国家当局的额外医疗法规和执法的约束。此类法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、隐私和安全以及医生阳光和开放支付法律法规，如果我们的候选产品获得批准并开始商业化，其中许多法律和法规可能会变得更适用于我们。如果我们的业务被发现违反了适用于我们的任何此类法律或任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、返还、削减或重组我们的业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外以及监禁，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响。

员工

截至2023年6月30日，我们拥有18名全职员工，其中7人拥有博士学位，4人拥有硕士学位，2人拥有生物技术证书，共有13名研究生学历。在这些全职员工中，13人从事研发活动，5人从事财务、法律、人力资源、设施和一般管理。我们的员工中没有一个是工会的代表。截至2023年6月30日，17名员工位于美利坚合众国，1名员工位于澳大利亚。

企业信息

我们于2019年11月22日注册为特拉华州公司，并完成了重新户籍2020年4月15日。我们的前身Benitec Limited于1995年根据澳大利亚法律注册成立。我们的主要执行办事处位于加利福尼亚州海沃德信托威3940号，邮编：94545。

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重新户籍

在2020年4月15日或实施日期，重新定居，或重新定居，根据西澳大利亚州法律注册成立的公众公司Benitec Biophma Limited或Benitec Limited，已根据Benitec Limited与吾等于2020年1月30日修订及重述的计划实施协议完成。作为结果，重新定居，我们的注册司法管辖区从澳大利亚改为特拉华州，Benitec Limited成为我们的全资子公司。

这个重新户籍根据澳洲法律下的法定安排计划或该计划而实施，根据该计划，于实施日期，Benitec Limited的所有已发行及已发行普通股以本公司普通股一股交换，每股面值0.0001美元，以换取Benitec Limited已发行及已发行的每300股普通股。Benitec Limited的美国存托股票或美国存托凭证(ADS)的持有者每持有三股美国存托凭证，即可获得两股我们的普通股。

我们的普通股于实施日开始在纳斯达克资本市场或纳斯达克交易，代码为“BNTC”。

反向拆分股票

2023年7月26日，本公司实施了17投1中普通股的反向拆分(“反向股票拆分”)。根据反向股票拆分，17预拆分公司普通股自动转换为拆分后的一股已发行流通股。所有未偿还股票期权也进行了比例调整，预付资金认股权证和普通权证，根据其各自的条款。反向股票拆分没有改变公司普通股的面值或授权的股票数量。没有发行与反向股票拆分相关的零碎股份。所有零碎股份均按普通股已发行股份四舍五入为最接近的整体股份。本表格所列的所有股份及每股盈利金额10-K反映这种反向拆分的影响。

可用信息

我们的电话号码是(510)780-0819,我们的互联网站是www.benitec.com。我们网站上的信息或可通过我们的网站访问的信息不是本年度报告的一部分，也不包含在此作为参考。

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项目1A.风险因素。

投资我们的证券涉及高度风险。在决定投资我们的证券之前，您应仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本年度报告中包含的所有其他信息，包括我们的综合财务报表和相关附注。我们面临的风险和不确定性不只是下面描述的风险和不确定因素，也不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到，或者我们目前认为不是实质性的其他风险和不确定性，也可能成为影响我们的重要因素。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的不利影响，我们普通股的交易价格可能会下降。

风险因素摘要

以下是可能导致我们的业务、财务状况或经营业绩受到损害的风险和不确定性的摘要。我们鼓励您仔细审阅本报告所载的全部风险因素，以获得有关这些风险和不确定性的更多信息。

与我们的财务状况、资本要求有关的风险

自成立以来，我们已经蒙受了重大损失，并预计在可预见的未来，我们将继续蒙受损失。如果我们无法实现或维持盈利，我们普通股的市值可能会下降。

截至2023年6月30日，我们累计亏损1.679亿美元。我们将大部分财务资源投入到研发中，包括我们的临床和临床前开发活动。到目前为止，我们和我们的前身主要通过发行股权证券、澳大利亚政府的研发赠款和我们的合作伙伴的付款来为我们的业务提供资金。我们有

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在可预见的未来，我们预计不会产生任何重大收入，我们预计在可预见的未来，由于研发、临床前研究和临床试验的成本以及候选产品的监管审批过程，我们将出现重大运营亏损。我们未来的净亏损数额是不确定的，部分取决于我们未来的支出速度。我们继续运作的能力将取决于我们通过股权或债务融资、战略合作或额外赠款等方式获得资金的能力。

我们预计将继续产生巨额费用，在可预见的未来我们可能会出现运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

我们产生的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。在任何一个或多个特定季度，我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能导致我们普通股的价格下跌。

我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。

我们能否产生可观的收入并实现盈利，取决于我们能否单独或与战略合作伙伴成功完成候选产品的开发并获得监管部门的批准、生产足够数量的候选产品、建立销售和营销组织或合适的第三方替代方案来营销任何批准的产品，以及以商业合理的条款成功地将任何批准的产品商业化。所有这些活动都需要我们筹集足够的资金来资助商业活动。

在过去，我们从我们的合作伙伴那里收到了里程碑式的付款。然而，在可预见的未来，我们预计不会从候选产品的商业化中获得收入，如果有的话。

我们从候选产品商业化中获得未来收入的能力在很大程度上取决于我们在以下方面的成功：

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为基于ddRNAi和基于反义RNA的疗法开发候选产品的过程包含许多固有的风险和不确定性。例如，关于ddRNAi，可能无法识别以前未被他人识别和/或专利的疾病相关基因的靶区，从而限制了对该靶标序列的自由操作。沉默目标基因可能不会最终治愈疾病，因为可能有比目标基因更多的因素导致疾病的发展。使用ddRNAi沉默靶基因可能会导致临床前研究中没有预测或观察到的短期或长期不良反应。将DNA构建物输送到靶细胞可能是不可能的，也可能不完整或不足以提供足够的治疗益处。

即使我们的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们也可能会产生与任何经批准的候选产品商业化相关的巨额成本。例如，如果美国食品和药物管理局(FDA)或其他国内或国外的监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床和其他研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外资金才能继续运营，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们将需要继续努力筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能提供。如果不能在需要时获得资金，可能会对我们作为持续经营企业的持续经营能力产生负面影响。

开发ddRNAi产品是昂贵的，我们预计由于我们正在进行的活动，我们的研究和开发费用将大幅增加，特别是随着我们在临床前研究和临床试验中推进我们的候选产品，以及我们对新候选产品进行临床前研究。

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2023年8月11日，我们完成了承销的公开发行，出售了875,949股普通股，15,126,226股预融资权证，购买了15,126,226股普通股，以及16,002,175股普通股，购买了最多16,002,175股普通股。每股普通股和伴随的普通权证的合并购买价为1.93美元，分配为每股普通股1.9299美元和每股普通权证0.0001美元。每份预筹资权证与一份普通权证一起出售，合计价格为1.9299美元，分配为每份预融资权证1.9298美元和每份普通权证0.0001美元。此外，公司授予承销商购买最多2,331,606股额外普通股和/或最多2,331,606股额外普通权证的选择权。截至2023年8月15日，承销商已部分行使这一选择权，并额外购买了458,134股普通股和458,134份额外普通权证。此次发行的净收益，包括承销商部分行使其期权的影响，以及扣除承销折扣、佣金和其他发行费用后的净额，总计2,860万美元。我们估计，在本年度报告提交之日起至少12个月内，我们的现金和现金等价物将足以为公司的运营提供资金。

由于与成功开发我们的候选产品相关的时间和活动的长度非常不确定，我们无法估计我们将需要多少实际资金用于开发以及任何经批准的营销和商业化活动。无论如何，我们将需要额外的资金来获得我们的候选产品的监管批准，并将任何获得监管批准的候选产品商业化。

任何额外的筹款努力都可能转移我们管理层对他们日常活动的注意力，这可能会损害我们开发和商业化我们的候选产品的能力。此外，我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行的额外证券，无论是股权或债务，或此类发行的可能性，可能会导致我们普通股的市场价格下跌。如果我们产生债务，我们可能被要求同意限制性契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、出售或许可知识产权的能力的限制，以及可能损害我们开展业务的能力的其他经营限制。我们还可以通过与合作伙伴的安排在比其他情况下更早的阶段寻求融资，我们可能被要求放弃部分或全部我们的技术或候选产品的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款。

如果我们无法及时或在可接受的条件下获得资金，我们可能被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研究或开发计划，或任何经批准的候选产品的商业化。

我们将继续寻求通过公共股本、私人股本或债务融资来筹集额外的营运资金。如果我们无法筹集额外的营运资金，或以商业上不利的条款这样做，可能会对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生重大不利影响，我们可能无法继续作为一家持续经营的企业。我们独立注册会计师事务所未来的报告也可能包含对我们作为持续经营企业继续存在的能力表示极大怀疑的声明。如果我们寻求额外的资金来资助我们未来的业务活动，而我们作为一家持续经营的企业的能力仍然存在很大的疑问，投资者或其他融资来源可能不愿以商业合理的条款向我们提供额外的资金，如果有的话。

如果我们无法筹集额外资金，我们可能无法为OPMD候选产品进行临床试验并完成临床试验。

如果我们无法筹集到额外的资金，从而无法继续学习，我们的业务运营可能会受到不利影响。

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与产品开发和我们的候选产品的监管审批相关的风险

我们的候选产品基于ddRNAi和静默和替换技术。目前，还没有使用ddRNAi技术或静默和替换技术的候选产品被批准用于商业销售，我们开发ddRNAi技术和静默和替换技术的方法可能不会产生安全、有效或适销对路的产品。

我们将我们的产品研究和开发努力集中在我们的ddRNAi技术和沉默和替换技术上，我们未来的成功取决于这些技术的成功临床开发。我们计划使用我们的ddRNAi技术和我们的SILE来改进我们的候选产品，并取代治疗OPMD危及生命的疾病的技术。

形成我们努力开发候选产品的基础的科学研究基于ddRNAi的治疗用途，而基于ddRNAi的候选产品的识别、优化和交付是相对较新的。支持基于ddRNAi成功开发治疗方法的可行性的科学证据是初步的和有限的。不能保证我们未来遇到的任何发展和技术问题不会造成重大延误或意外成本，也不能保证这些发展问题能够得到解决。我们可能无法就有利的条款达成协议，或者根本无法与载体提供商达成协议，以优化将我们的候选产品运送到目标疾病细胞所需的载体，并且我们还可能在扩大我们的制造能力或将我们的制造工艺转移给商业合作伙伴时遇到意想不到的问题或延迟，这些都可能使我们无法及时或有利可图地完成临床前试验、启动临床试验或将我们的产品商业化。

基于ddRNAi的候选产品只有几个在动物或人类身上进行了测试，其他公司使用其他形式的RNAi技术进行的一些临床试验都没有成功。我们可能会发现ddRNAi的应用不具备治疗益处所需的特性，例如在最大限度地有效所需的时间内连续表达shRNAs的能力，或者病毒载体或其他技术以治疗相关浓度有效地将ddRNAi构建物递送到靶细胞的能力。此外，基于ddRNAi的产品在人类身上的应用可能会导致安全问题。我们目前只有有限的数据，也没有确凿的证据表明，我们可以使用我们的ddRNAi技术有效地产生有效的治疗方法。

我们的产品开发工作还处于早期阶段，我们目前的候选产品仍处于临床前开发阶段。我们可能无法获得监管部门对我们候选产品商业化的批准。

生物制品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销受到FDA和其他监管机构的广泛监管，这些监管规定因国家而异。我们没有任何产品在市场上，我们的开发工作还处于早期阶段。我们所有的ddRNAi候选产品和我们的Silent and Replace候选产品都处于临床前开发阶段。我们目前的候选产品面临着生物制品开发中常见的失败风险。开发和审批过程成本高昂，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。此外，临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。

我们没有为我们的任何候选产品提交营销申请或获得营销批准，并且在几年内不会提交任何营销批准申请。我们在进行和管理临床试验方面的经验有限，这是获得监管批准所必需的，包括FDA的上市批准。要获得上市批准，除其他事项外，我们必须通过临床试验的证据证明，对于寻求批准的每个适应症，候选产品都是安全有效的，并且在开发的任何阶段都可能发生失败。满足市场审批要求通常需要几年时间，满足这些要求所需的时间可能会有很大不同，具体取决于

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生物制药产品的类型、复杂性和新颖性。我们无法预测我们目前正在开发的任何候选产品是否或何时可能获得监管部门的批准。

FDA和外国监管机构在生物制药产品审批过程中也有很大的自由裁量权。监管批准所需的临床前研究和临床试验的数量、类型和规模因候选产品、候选产品所针对的疾病或情况以及适用于任何特定候选产品的法规而异。批准政策、法规或获得上市批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异，从临床前研究或临床试验获得的数据可能会有不同的解释，其中任何一种都可能导致上市批准或不批准申请的决定的延迟或限制。监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝候选产品的上市批准，包括：

任何延迟获得或未能获得所需批准都可能对我们从特定候选产品产生收入的能力产生重大和不利影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的普通股价格产生不利影响。此外，任何销售产品的监管批准可能会受到我们可能销售该产品的指定用途的限制。这些限制可能会限制该产品的市场规模。

在我们获得FDA的BLA批准或美国以外相关监管机构的营销批准之前，我们不允许在美国或其他国家/地区销售我们的候选产品。获得BLA的批准可能是一个漫长、昂贵和不确定的过程。如果我们不能

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如果获得FDA的批准来营销我们的候选产品，我们将无法在美国销售我们的候选产品，这将严重影响我们的创收能力。此外，在产品批准之前或之后(如果有)，如果不遵守FDA和非美国监管要求，我们可能会受到行政或司法制裁，包括：

即使我们确实获得了营销候选产品的监管批准，任何此类批准也可能会受到我们可能营销该产品的指定用途的限制。我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会获得我们或我们的合作者开始产品销售所需的适当监管批准。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误，都将阻止我们将候选产品商业化、创造收入以及实现和保持盈利。

因为我们的ddRNAi和沉默和替换候选产品被认为是基因疗法，所以很难预测候选产品开发以及随后获得监管批准的时间和成本。

FDA和类似的外国监管机构的临床试验要求，以及这些监管机构用来确定候选产品的安全性和有效性的标准，因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大差异。像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能比其他制药产品候选产品更昂贵，花费的时间也更长。FDA和类似的外国监管机构在基于ddRNAi和沉默和基于替换的疗法方面的经验相对有限，这使得很难确定我们的候选产品需要多长时间或多少成本才能在美国或其他国家获得监管批准。我们和我们当前的合作者，或任何未来的合作者，可能永远不会获得营销和商业化任何候选产品的批准。即使我们或合作者获得了监管部门的批准，批准的对象也可能不像我们预期或期望的那样广泛，可能需要贴上包括重大使用或分发限制或安全警告在内的标签。

基因和细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。此外，在任何机构开始临床试验之前，该机构的机构审查委员会(IRB)及其机构生物安全委员会(IBC)必须审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。此外，其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或类似的外国监管机构改变对我们任何候选产品的批准要求。

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这些委员会和咨询小组及其颁布的新指南和他们可能强加的新要求可能会延长临床开发和监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推出我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管委员会和咨询小组协商，并遵守适用的指导方针和要求，因为它们可能会不时变化。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止开发我们的候选产品。这些额外的流程可能会导致开发、审查和批准流程比我们对候选产品的预期时间更长。延迟或未能获得将潜在产品推向市场所需的监管批准或获得监管批准的意外成本将推迟或阻止我们将候选产品商业化、产生收入以及实现和保持盈利。

我们候选产品的临床前研究的积极结果并不一定能预测我们计划的候选产品临床试验的结果。

我们候选产品的临床前概念验证和动物研究的阳性结果可能不会在人体临床试验中产生阳性结果。制药和生物技术行业的许多公司在临床前开发或早期临床试验取得积极结果后，在临床试验中遭受了重大挫折，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。除其他外，这些挫折是由临床试验进行期间的临床前发现或在临床试验中进行的安全性或有效性观察引起的，包括不良事件。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA或其他监管机构的批准。如果我们未能在我们的候选产品临床试验中产生积极的结果，我们候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景，都将受到负面影响。

可能影响我们的治疗药物输送到细胞的问题可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响或限制。

基于ddRNAi的疗法以及沉默和基于替换的疗法的成功临床开发在很大程度上依赖于使用适当的递送方法，包括病毒载体，以获得在适当的靶细胞中表达shRNAs和工程转基因的DNA构建物的治疗相关浓度。为了开发有效的候选产品，我们需要从第三方获得交付技术的许可，或者与研究合作者一起开发交付技术。尽管包括AAV载体在内的递送技术已经被确定，并针对特定的组织类型进行了很好的定义，但我们仍在继续寻找具有理想递送特性的载体，以适应我们正在追求的适应症，包括OPMD。

AAV载体的组织趋向性和其他物理性质是有限的，并且可能对其他候选产品或输送到广泛的组织类型中无效。AAV载体还可以在一些患者中触发免疫反应，除非采取措施在临床上解决这个问题，否则这些患者不会从使用候选产品中获得临床益处。如果我们或我们的合作者不能成功地确定有效的递送方法，以实现我们的候选产品在目标组织中的治疗相关浓度，我们可能无法成功开发出适销对路的产品。此外，如果我们不能就优惠条款达成协议，或者根本不能与我们确定的任何有效载体的提供商达成协议，我们可能无法及时或有利可图地完成我们的临床试验或将我们的产品商业化。

我们使用AAV载体作为ddRNAi和静默和替换方法的一部分，用于几个适应症。因此，我们需要根据FDA当前的良好制造实践或cGMP要求以及类似的外国监管机构的要求，获得许可证和制造大量AAV颗粒的能力，才能将使用AAV载体的候选产品商业化。

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我们可能会发现很难让患者参加未来的任何临床试验，患者可能会停止参与我们当前和任何未来的临床试验，这可能会推迟或阻止我们当前和未来对我们产品候选产品的临床试验，并使这些试验的进行成本更高。

确定并使患者有资格参与我们候选产品的当前和未来临床试验，这对我们的成功至关重要。我们临床试验的时间取决于我们招募患者参与测试我们的候选产品的速度。由于生物技术、RNAi或基因治疗行业不良事件的负面宣传，患者可能不愿参与任何未来的临床试验。患者可能由于其他原因而无法获得，包括针对类似患者群体的竞争性临床试验，以及招募患者、进行试验和获得监管机构对潜在产品的批准的时间表可能会推迟。如果我们难以招募足够数量的患者来按计划进行任何未来的临床试验，我们可能需要推迟、限制或停止这些临床试验。临床试验延迟可能会导致成本增加、产品开发缓慢、在测试我们技术的安全性和有效性方面受挫，或者完全停止临床试验。

我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有在试验中实现多样性所需或期望的特征的患者，以及时完成任何未来的临床试验。患者登记受以下因素影响：

我们或任何潜在的合作伙伴计划为我们的候选产品在美国、加拿大、欧洲和以色列寻求初步的营销批准。如果我们不能招募足够数量的合格患者参加FDA或类似的外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法及时启动或继续任何未来的临床试验。我们在任何外国成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在外国开展业务所独有的许多风险的影响，包括：

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此外，参加当前和任何未来临床试验的患者可以在试验期间的任何时间因多种因素而停止参加试验，包括经历不良事件，这些不良事件可能会被判断为与我们正在评估的产品候选产品有关，也可能不会。患者在我们的任何一项试验中的中断可能会导致我们推迟或中止我们的临床试验，或者导致该试验的结果不是阳性的或不足以支持与制药或生物技术公司合作进一步开发候选产品并将其商业化，或者申请监管机构批准候选产品。

我们可能会在未来的任何临床试验中遇到重大延误，或者我们可能无法证明安全性和有效性，使适用的监管机构满意。

在获得监管部门批准销售我们的任何候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床试验既昂贵又耗时，其结果也不确定。由于新冠肺炎疫情，我们正在进行或打算进行的任何临床试验的启动和完成可能会出现延误，我们不知道我们正在进行或计划中的临床试验是否会开始或按计划进展，需要重新设计，按时招募患者或按时完成，或者根本不知道。我们不能保证任何临床试验将按计划启动或进行，或按计划完成。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

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此外，临床试验可能由我们、我们的合作者、IRBs或IBCS在进行此类试验的地点、数据安全监控委员会或dsmb暂停或中止，原因包括：由于未能按照法规要求或我们的临床规程进行临床试验而实施临床暂停或终止试验、我们的候选产品的不可预见的安全问题或不良副作用、或来自共享类似特性的另一公司的候选产品、未能证明使用候选产品具有足够的益处，政府法规或行政行为的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。如果我们遇到任何候选产品的临床试验中断或延迟完成的情况，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力可能会被取消或推迟。此外，许多导致临床试验延迟开始或完成的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝监管批准。

此外，如果我们或我们的第三方合作伙伴对我们的候选产品进行了重大的制造或配方更改，我们或他们可能需要进行额外的研究，以将修改后的候选产品与早期版本联系起来，以确保两种不同候选产品的可比性、安全性和有效性。

任何不能成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本，或者削弱我们将我们的计划和候选产品商业化的能力。临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力。

如果我们当前或任何未来临床试验的结果不确定，或者如果与我们的候选产品相关的安全问题或不良事件，我们可以：

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这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的接受，并削弱我们将我们的候选产品商业化的能力。

此外，我们临床试验的首席研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能因此类服务而获得现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致感知或实际的利益冲突，或者FDA得出结论认为财务关系可能影响了任何特定研究的解释，则在适用的临床试验地点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致我们向FDA或任何类似的外国监管机构提交的任何BLA被延迟或拒绝。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。

我们的候选产品和管理候选产品的流程可能会导致不良的副作用，或具有其他可能延迟或阻碍其监管批准、限制已批准标签的商业形象或在任何潜在的市场批准后导致重大负面后果的特性。

我们候选产品的治疗可能会产生不良副作用或不良反应或事件。例如，AAV载体和相关的衣壳蛋白，我们目前正在使用它来传递我们的许多ddRNAi，沉默和替换候选产物，由于先前存在和/或召回对构建载体的自然发生的病毒的反应，或者对DNA构建产物本身的反应，可能会引起不利的免疫副作用。如果没有最佳的识别和管理，这些反应也可能干扰治疗效果。先前存在的对表现为中和抗体的AAV的免疫反应在普通人群中很常见，这可能限制使用AAV载体的患者在基因治疗临床试验中的登记，AAV载体在基因治疗临床试验中的成功使用，以及使用AAV载体交付的候选产品(如果获得批准)的市场接受度。具有甲型肝炎病毒中和抗体的患者不会从使用这种候选产品中获得临床好处，除非采取措施在临床上解决这个问题，而这些治疗本身可能会造成不良影响。在之前由其他公司进行的临床试验中，涉及系统地给AAV病毒载体进行基因治疗，一些受试者经历了不良事件，包括对AAV衣壳蛋白产生负的T细胞反应。如果我们的载体导致类似的不良事件，我们可能被要求推迟或停止我们候选产品的进一步临床开发。我们也有可能发现与AAV或其他媒介有关的新的不良事件，这可能会增加使用我们的候选产品的患者的风险。此外，用于实施治疗的程序可能会导致不良的健康影响。

如果发生任何此类不良事件，我们当前和未来的任何临床试验都可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与产品相关的副作用可能会影响患者招募或入选患者完成试验的能力。如果我们选择或被要求推迟、暂停或中断我们任何候选产品的临床试验，该候选产品的商业前景将受到损害，我们从任何这些候选产品创造产品收入的能力将被推迟或取消。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

此外，如果我们的任何生物制药候选产品获得上市批准，FDA可能会要求我们采用REMS，以确保该产品的好处大于其风险，其中可能包括概述分发给患者的基因疗法的风险的药物指南，以及向患者和医疗从业者发布的沟通计划。确保在强制REMS中安全使用的其他因素可能包括但不限于对分发和处方的限制、额外的处方者培训、患者登记的建立以及其他可能限制产品商业化的措施。类似的外国监管机构可能要求采取类似于

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RMS。此外，如果我们或其他人后来发现我们的候选产品造成了不良的副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对我们候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

如果我们不能成功地为我们的候选治疗产品开发相关的诊断方法，或者在这方面遇到重大延误，我们可能无法获得市场批准或实现我们候选治疗产品的全部商业潜力。

我们可能会为我们的一些候选治疗产品开发相关的诊断方法。这类相关诊断受到FDA的监管，通常与医疗设备一样受到可比的外国监管机构的监管，通常在商业化之前需要单独的监管批准或许可。诊断的上市批准或批准将需要足够的数据来支持其安全性和有效性。此外，至少在某些情况下，FDA和类似的外国监管机构可能要求开发和监管批准或批准相关诊断作为批准我们候选治疗产品的条件。虽然我们在开发诊断方面的经验有限，但我们计划在很大程度上依赖第三方来执行这些功能。我们可能会寻求与一个或多个第三方达成协议，以创建与我们当前或未来的候选产品一起使用的相关诊断。

如果我们或我们委托协助我们的任何第三方无法成功开发或获得针对我们候选治疗产品的相关诊断的营销批准或许可，或在执行此操作时遇到延迟：

如果这些事件中的任何一件发生，我们的业务都会受到损害。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，我们也无法预测何时或是否会获得监管部门的批准，将候选产品商业化，或者批准的适应症可能比我们预期的要窄。

在适当的监管机构审查和批准候选产品之前，我们不能将产品商业化。即使我们的候选产品在临床试验中证明了安全性和有效性，监管机构

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机构可能无法及时完成审查流程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或类似的外国监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，我们可能会遇到由于未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者在产品开发、临床试验和审查过程中监管机构政策的变化而导致的延误或拒绝。监管机构还可能批准的候选治疗适应症少于或超过要求的范围，可能不批准我们打算对我们的候选产品收取的价格，可能会限制我们推广产品的能力，可能会对产品的批准施加重大限制，包括但不限于与使用条件有关的狭窄适应症、重大警告、预防措施或禁忌症，或者可能根据上市后研究的表现批准。此外，监管机构可能不会批准对我们的候选产品成功商业化所必需或可取的标签声明。FDA或类似的外国监管机构可能会在我们批准后强加REMS或其他条件，限制我们将候选产品商业化的能力。

FDA和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对我们行动可能依赖的其他政府机构的资助，包括那些为研发活动提供资金的机构，受到政治进程的影响，这一进程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，近年来，包括2018年和2019年，美国政府多次关门，FDA等某些监管机构不得不让关键员工休假，停止关键活动。另外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局推迟了对外国制造设施和产品的大部分检查，推迟了对国内制造设施的例行监督检查，并只召开了电话会议。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，在我们作为一家上市公司的运营中，未来政府的关闭可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的运营。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的审查。

即使我们在一个司法管辖区获得监管批准，监管当局仍可能对我们的候选产品的指定用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的审批后研究或上市后监督施加持续要求。例如，批准的BLA的持有者有义务监测并向FDA报告不良事件和任何产品不符合BLA中的规格的情况。FDA的指导意见建议，接受某些类型基因治疗的患者应接受长达15年的潜在不良事件的跟踪观察。经批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，以对经批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查，以及其他可能适用的外国、联邦和州法律。

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此外，产品制造商及其机构、产品和应用必须支付使用费/或由FDA和类似的外国监管机构持续审查和定期检查是否符合cGMP和类似的外国要求，以及遵守《BLA》中的承诺。如果我们或监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可能会对该产品或该制造设施施加限制，包括要求将该产品召回或从市场上撤回或暂停生产。

如果我们在批准我们的任何候选产品后未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力。

即使我们的候选产品获得并保持FDA的批准，我们的候选产品也可能永远不会在美国以外的地方获得批准，这将限制我们的市场机会并对我们的业务产生不利影响。

FDA对美国候选产品的批准不能确保该候选产品得到其他国家或司法管辖区监管机构的批准，一个外国监管机构的批准也不能确保其他国家的监管机构或FDA批准该候选产品。我们的候选产品在美国以外的销售将受到有关临床试验和上市批准的外国监管要求的约束。即使FDA批准了候选产品的上市，外国的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造和营销。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同、甚至更长的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验。在美国以外的许多国家，候选产品必须获得报销批准，才能在该国获得销售批准。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格，如果获得批准，也需要得到批准。即使候选产品获得批准，FDA或其他国家的类似监管机构也可能根据情况限制该产品可能上市的适应症，要求在产品标签上贴上广泛的警告，或要求昂贵且耗时的临床试验或报告作为批准条件。美国以外国家的监管机构也有对候选产品的批准要求，我们在这些国家上市之前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的候选产品在某些国家/地区推出。

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此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。一个国家对候选产品的监管批准不能确保在任何其他国家获得批准，但在一个国家未能获得监管批准或延迟可能会对其他国家的监管批准过程产生负面影响。此外，根据其他国家报告的不良事件或做出的监管决定，可能会撤回对我们任何候选产品的监管批准。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或未能获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们实现候选产品全部市场潜力的能力将受到影响，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的未来前景可能还取决于我们的合作者成功开发其他候选产品的管道的能力，而我们和我们的合作者在使用我们的平台技术识别或发现其他候选产品的努力中可能不会成功。

我们业务的成功主要取决于我们基于我们的平台技术识别、开发和商业化产品的能力。我们没有任何产品在市场上，我们的开发工作还处于早期阶段。我们所有的候选产品都处于临床前开发阶段。我们的候选产品源自我们的平台技术，可能无法成功完成研究性新药或IND使能研究，我们的研究计划可能由于多种原因而无法确定其他潜在的临床开发候选产品。我们和我们的合作者的研究方法可能无法成功确定潜在的候选产品，我们的潜在候选产品可能无法证明进行临床研究所需的临床前结果，或者我们的候选产品可能被证明具有有害的副作用或可能具有使产品无法销售或不太可能获得上市批准的其他特征。

如果发生这些事件中的任何一种，我们可能会被迫停止为一个或多个计划进行的开发工作。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上。

对于我们的候选产品，如果相关，我们可能无法在所有市场获得孤立药物的独家经营权。

在我们目前的候选流水线产品中，只有我们治疗OPMD的沉默和替代疗法被指定为孤儿药物状态。2018年1月，在我们治疗OPMD的候选药物于2017年1月被欧盟委员会指定为孤儿药物后，FDA批准了这一指定。包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物或生物制品指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗一种罕见疾病或状况的产品，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。在美国，这种疾病或状况通常被定义为任何影响少于20万人的疾病或状况。FDA还可以将一种产品指定为孤儿药物，如果该产品旨在治疗在美国影响超过200,000人的疾病或状况，并且没有合理的期望在美国开发和生产治疗此类疾病或状况的药物或生物制品的成本将从候选产品的销售中收回。一般来说，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有这种名称的适应症的第一次上市批准，该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这使得FDA不能在该时间段内批准针对该适应症的同一药物的另一种营销申请。在美国的适用期限为七年。如果FDA或欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物的排他性。虽然不能保证，但FDA的孤儿药物指定可能会提供一系列好处，包括临床监管批准的潜在快速通道程序、合格临床试验的潜在税收抵免以及FDA申请用户费用的豁免。

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即使我们在美国或欧盟获得了某一产品或其他产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件，而相同的药物可能会被批准用于不同的条件。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为竞争产品在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA随后可以批准由竞争对手生产的相同药物用于相同的疾病。在欧盟，如果孤儿药物不再符合孤儿指定标准(包括足够的盈利能力)，如果竞争产品更安全、更有效或在临床上更好，或者如果孤儿药物不能得到足够的供应，欧洲药品管理局可以批准竞争产品。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们产品的成功开发和商业化前景在不同程度上取决于任何潜在合作者的研究、开发、商业化和营销努力。

我们目前和未来的候选产品在某些方面的研究、开发、商业化和营销都依赖于第三方。除我们的合作协议中规定的以外，我们无法控制我们的合作者可能投入到候选产品开发的资源、时间和精力。我们依赖我们的合作者对我们的每个候选产品进行研究和开发的某些方面，并预计需要访问他们来促进和/或完成监管过程。我们可能会依赖制药公司成功地营销和商业化他们/我们获得批准的任何此类候选产品(如果有的话)。在这个阶段，我们不能保证我们会以有利的条件与这样的公司达成合作伙伴关系，或者根本不能保证，即使我们这样做了，也不能保证成功。

我们从成功的潜在合作中确认收入的能力可能会受到多种因素的影响，包括：

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如果我们的潜在合作者没有以我们期望的方式表现，或没有及时履行他们的责任，或者根本没有，开发、监管和商业化过程可能会被推迟或停止，或者以其他方式不成功。我们和我们的合作者之间可能会发生冲突。如果我们的一个或多个合作协议终止，我们可能需要自费承担任何此类候选产品的责任或寻找新的合作伙伴。在这种情况下，我们可能会被要求限制一个或多个独立项目的规模和范围，或者增加我们的支出并寻求额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条款或根本无法获得，我们的业务可能会受到损害。

我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验。

我们自己没有能力进行临床前试验的所有方面或任何未来的临床试验。我们依赖第三方为我们的候选产品进行临床前研究，并将依赖第三方为我们的候选产品进行任何未来的临床试验，因此这些试验和研究的开始和完成时间取决于第三方，并且可能经常发生

与我们的估计或期望不同。

在临床试验方面，我们预计将依靠CRO和第三方合作者根据我们的临床方案和法规要求进行任何未来的临床试验。我们预计，我们的CRO、调查人员和第三方合作者将在这些试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥重要作用。不能保证任何CRO、研究人员或我们未来临床试验的管理和实施所依赖的其他第三方合作者将为此类试验投入足够的时间和资源，或按照合同要求进行试验。如果这些第三方中的任何一方未能在预期期限内完成、未能遵守我们的临床方案、未能满足监管要求或以其他方式表现不合格，任何未来的临床试验都可能被延长、推迟或终止。如果我们当前或未来的任何临床试验站点因任何原因终止，我们可能会丢失参与任何此类临床试验的受试者的所有信息。

如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者如果这些第三方没有履行他们的合同职责，不满足进行临床前研究或临床试验的法律和法规要求，或者不能满足预期的最后期限，我们的临床开发计划可能会被推迟或停止。

无论如何，我们有责任确保我们的每一项临床前研究和我们未来的临床试验都是按照研究或试验的总体调查计划和方案进行的。FDA要求临床试验必须按照现行的GCP进行，包括进行、记录和报告临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利和保密。我们对我们无法控制的第三方的依赖并不解除我们的这些责任和要求，任何未能履行这些责任和要求的行为，无论是由我们还是我们依赖的第三方造成的，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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由于我们依赖第三方制造和供应合作伙伴，我们的研发、临床前和临床开发材料的供应可能会变得有限或中断，或者数量或质量可能不令人满意。

我们依赖第三方供应和制造合作伙伴来制造和供应我们研发以及临床前和临床研究用品的材料。我们不拥有制造设施，也不提供此类材料的来源。

我们不能保证我们的研发、临床前和临床开发生物制剂和其他材料的供应不会在某些地理区域受到限制、中断或限制，质量令人满意或继续以可接受的价格供应。更换第三方制造商可能需要大量的努力、成本和专业知识，因为合格的更换数量可能有限。

候选产品的制造过程要接受FDA和外国监管机构的审查。供应商和制造商必须满足适用的制造要求，并接受监管机构要求的严格的设施和工艺验证测试，以符合监管标准，如cGMP。如果我们的任何供应商或制造商未能遵守此类要求或履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务，或者如果我们的组件或其他材料的供应因其他原因变得有限或中断，我们可能被迫自己制造材料或与另一第三方达成协议，这将是代价高昂的，并推迟任何未来的临床试验。

在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能或技术转让给其他第三方。这些因素增加了我们对制造商的依赖，可能需要我们从制造商那里获得许可证，才能让另一家第三方生产我们的候选产品。如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新制造商的设施和程序符合质量标准，并符合FDA和类似外国监管机构的所有适用法规和指南。与新制造商验证相关的延迟和成本可能会增加我们的成本，并推迟我们候选产品的开发。

我们预计将继续依赖第三方制造商提供临床前和临床级候选产品，如果我们获得监管部门对任何候选产品的批准。在我们与第三方已有或将来达成制造安排的范围内，我们将依赖这些第三方以符合合同和监管要求的方式及时履行其义务，包括与质量控制和保证有关的要求。如果我们无法获得或维持候选产品的第三方制造，或以商业上合理的条款这样做，我们可能无法成功开发和商业化我们的候选产品。如果我们或第三方未能执行我们的制造要求，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

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我们的第三方制造商可能会受到“新冠肺炎”疫情、火灾、自然灾害或人为灾难、断电、电信故障、未经授权进入、计算机病毒、拒绝服务攻击、恐怖主义行为、人为错误、破坏或破坏、金融资不抵债、破产及类似事件等事件的损害或中断。

我们和我们的被许可方或协作者可能会在我们根据与他们的任何潜在合作协议获得付款的权利上存在分歧，这可能会导致代价高昂的诉讼和声誉损失。

我们是否有能力根据任何外部许可和协作协议获得付款，取决于我们是否有能力清楚地界定我们在这些协议下的权利。我们已经并可能将我们的知识产权的其他部分授权给我们的合作者，目的是我们的合作者将基于我们的ddRNAi或其他技术开发候选产品，以满足特定条件。但是，合作者可能在未经我们许可的情况下使用我们的知识产权，对我们对知识产权的所有权提出异议，或辩称我们的知识产权不包括他们开发的任何候选产品，或为其增加价值。如果发生纠纷，可能会导致昂贵的专利局程序和诉讼，我们的合作者可能会在纠纷持续期间拒绝向我们付款。此外，无论采取任何法律行动，与合作者的知识产权纠纷都可能损害我们与该合作者的关系，还可能损害我们在行业中的声誉。即使我们有权从我们的合作者那里获得付款，我们也可能实际上没有收到这些付款，或者我们可能在收取我们认为我们有权获得的付款时遇到困难。在我们的合作者推出包含我们授权特征的商业产品后，我们将需要依赖我们的合作者的诚意向我们报告他们从这些产品中赚取的销售额，并准确计算我们有权获得的付款，这一过程将涉及复杂而困难的计算。尽管我们试图通过保留审计财务记录的权利，在我们的许可和合作协议中解决这些问题，但这样的规定可能并不有效。

我们在监管事务方面的经验有限，并打算依赖顾问和其他第三方处理监管事务，这可能会影响我们获得必要的监管批准的能力或时间。

我们在提交和起诉必要的申请以获得基因治疗或ddRNAi产品候选的监管批准方面经验有限。此外，我们的开发计划可能产生的候选产品基于尚未在人体上广泛测试的新技术。与传统产品相比，管理这些类型的候选产品的监管要求可能不那么明确或更严格。因此，在获得我们开发的任何产品的监管批准方面，我们可能会经历更长的监管过程。我们打算依靠独立顾问来实现我们在美国和其他地方的法规遵从性以及产品开发和批准的目的。如果我们的顾问未能就法规遵从性要求向我们提供适当的建议或正确执行与之相关的任务，可能会影响我们开发和寻求监管部门批准我们的候选产品的能力。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于我们依赖第三方来制造我们的候选产品，并且由于我们与各种组织和学术机构合作改进我们的技术和候选产品，我们有时可能会与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息(如商业秘密)的权利。尽管有这些合同条款，但分享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被潜在竞争对手知晓、无意中被纳入他人技术或

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在违反这些协议的情况下披露或使用。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，第三方发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的知识产权和对我们候选产品的保护。

此外，这些协议通常会限制我们的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据，只要我们事先得到通知，并可能推迟发布一段指定的时间，以确保我们的合作产生的知识产权。在其他情况下，出版权由我们独家控制，或者我们可能与其他各方共享这些权利。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，无论是通过违反这些协议、独立开发或公布信息(包括我们的商业秘密)，在我们在公布时没有专有权或其他保护权利的情况下。

与我们候选产品商业化相关的风险

我们还没有与任何第三方制造商达成协议，支持我们的候选产品商业化。

我们还没有确保我们的候选产品的商业批量的制造能力，也没有在所需地点建立设施来支持我们的候选产品的商业化。我们打算依赖第三方制造商进行商业化，但尚未与这些制造商达成任何协议，以支持我们目前正在开发的候选产品。我们可能无法与第三方制造商谈判达成协议，以商业上合理的条款支持我们的商业化活动。

我们可能会遇到与制造或开发有关的技术或科学问题，而我们可能无法及时或利用可用的资金解决这些问题。目前，我们没有能力在商业规模上生产我们的候选产品。此外，我们的候选产品是新颖的，目前只有一家制造商具有大规模生产我们候选产品的经验。如果我们无法吸引制造合作伙伴以合理的条件更大规模地生产我们的候选产品，我们的商业化努力将受到损害。

即使我们及时开发制造流程并成功地将其转让给我们候选产品的第三方制造商，如果这些第三方制造商无法生产我们候选产品所需的数量，或者按照cGMP或相关的外国法规要求这样做，并且在我们计划的时间范围和成本参数内，我们候选产品的开发和销售(如果获得批准)可能会受到影响。在某些司法管辖区，可能需要获得制造商的批准。不能保证能获得这样的批准。

如果我们无法与第三方达成协议，将我们的候选产品商业化，或建立销售和营销能力，以营销和销售我们的候选产品，我们可能无法产生任何收入。

我们目前没有销售和营销组织，也没有销售和营销药品的经验。为了成功地将任何可能获得批准的候选产品商业化，我们需要开发这些能力，无论是通过我们与协作者的关系还是通过我们自己的关系。我们可能会寻求与其他实体合作，以利用他们的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠的条款达成营销协议，如果有的话。如果我们未来的合作伙伴没有投入足够的资源将我们未来的产品商业化(如果有的话)，并且我们无法自行开发必要的营销能力，我们将无法产生足够的产品收入来维持我们的业务。建立和发展我们自己的销售队伍或建立一支合同销售队伍来销售我们可能开发的任何产品都将是昂贵和耗时的，并可能推迟任何产品的推出。此外，我们不能肯定我们将能够成功地发展这一能力。我们

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将与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛且资金雄厚的营销和销售业务，以招聘、招聘、培训和留住营销和销售人员。我们在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的候选产品时也面临着竞争。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

医生、患者、第三方付款人或医学界的其他人可能不接受我们的候选产品，我们未来可能不会从销售或许可我们的候选产品中获得任何收入。

即使我们获得了候选产品的批准，如果产品不能以具有竞争力的成本销售，或者如果产品未能获得医生、患者、第三方付款人或医学界其他人的市场接受，我们也可能无法从产品的销售中产生或维持收入。这些市场参与者可能会犹豫是否采用基于ddRNAi或沉默的新疗法并取代技术，而我们可能无法说服医学界和第三方支付者接受和使用我们或我们现有或未来的合作伙伴开发的任何候选产品，或为其提供有利的报销。市场对我们的候选产品的接受程度将取决于其他因素：

由于我们关注的是ddRNAi这种新兴的治疗方式，如果新的竞争对手能够销售基于ddRNAi的疗法或沉默和替换疗法，或者如果这些疗法在商业市场上变得不那么受欢迎，那么沉默和替换这些风险可能会增加。此外，我们认为，我们的ddRNAi和静音和替换技术的好处之一是预期的效果时间长度。如果我们的治疗在给药后没有长期效果，如果获得批准，这样的发展可能会对市场对我们的候选产品的接受度产生重大和不利的影响。

额外的风险与我们追求的任何疾病适应症有关，这些疾病被归类为罕见疾病，并允许主要商业市场(如美国或欧盟)的监管机构指定孤儿药物。如果我们寻求并获得孤儿药物指定的任何经批准的产品的定价没有在适当的市场水平上获得批准或接受，则该产品可能无法产生足够的收入来抵消开发、制造、营销和商业化的成本，尽管在一段时间内从该孤儿药物指定中获得了任何好处，如市场排他性。如果竞争对手首先为我们的产品获得了孤儿药物称号，则孤儿排他性可能会暂时推迟或阻止我们的产品获得批准。然而，即使我们在获得批准后获得了我们其中一种产品的孤儿独家经营权，我们的独家经营权也不会阻止随后对被证明在临床上优于我们产品的竞争产品的批准。

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市场规模也是未被归类为罕见疾病适应症的一个变量。我们对任何迹象的潜在市场规模的估计可能与我们开始产品商业化(如果有的话)时发现的存在重大差异，这可能导致我们的业务计划发生重大变化，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

新冠肺炎疫情和其他公共卫生危机等事件可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性不利影响。

我们产品的开发和商业化有赖于我们第三方合作者的努力，因为我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验，并为我们提供研发、临床前和临床开发生物制剂和其他材料。因此，如果我们的第三方合作伙伴受到新冠肺炎疫情或相关政府行动的影响，我们的运营和供应链可能会受到重大中断。在临床试验和临床前研究以及原材料、药品或药品的出口、进口或运输方面可能会有相关的限制或延误，这可能会严重延误我们的业务或临床试验。

此外，我们某些研发工作是在全球范围内进行的，包括我们不断开发用于治疗眼咽肌营养不良症(OPMD)的MILECT和RESPEATION药物，尽管目前正处于新冠肺炎大流行之中，但这些研发工作仍将取决于我们启动临床站点和招募患者的能力。

我们还在2020年3月至2021年6月期间对大多数员工实施了在家工作的措施，导致实验室工作减少，非必要的商务旅行停止。随着我们将员工转移回我们的办公场所，新冠肺炎感染存在发生在我们的办公室或实验室设施并严重影响我们的运营的风险。此外，如果我们的任何关键供应商受到影响，如果我们无法以可接受的价格及时采购足够数量的基本设备、用品或服务，我们的业务可能会受到影响。

此外，新冠肺炎疫情对全球经济以及全球和美国金融市场造成了重大破坏。这可能会影响我们筹集额外资金的能力，这些资金可能无法以可接受的条件提供，如果根本没有的话。

新冠肺炎对我们业绩的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，也无法预测，包括可能出现的关于新冠肺炎严重程度的新信息，以及遏制新冠肺炎或应对其影响的行动等。此外，由于新冠肺炎形势发展演变的速度，其对公众健康、企业运营和整体经济的最终影响存在不确定性；因此，对我们财务状况、经营业绩和流动性的负面影响目前无法合理估计，但影响可能是实质性的。

我们面临着来自已经或可能为我们的目标疾病适应症开发产品候选产品的实体的竞争，包括基于与我们类似的模式和技术开发新疗法和技术平台的公司。

医药产品的开发和商业化竞争激烈。我们与各种跨国制药公司和专业生物技术公司以及大学和其他研究机构正在开发的技术竞争。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的候选产品和工艺。竞争性治疗包括那些已经被医学界、患者和第三方付款人批准和接受的治疗方法，以及任何进入市场的新治疗方法。

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可能有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们正在开发的条件，并可能在未来尝试开发候选产品。这种日益激烈的竞争格局可能会影响我们候选产品的开发。

我们知道有多家公司在RNAi治疗领域工作，包括Alnylam，Arbutus，Arrohead。我们目前的一些候选产品，如果获得批准，将与批准的和目前上市的治疗方法竞争。

此外，我们基于ddRNAi的候选产品将与反义和其他目前正在开发的基于RNA的制药产品竞争。与RNAi疗法一样，反义产物以mRNA为靶标，目的是抑制特定基因的活性。反义产品的开发比RNAi疗法更先进，反义技术可能成为靶向mRNAs的产品的首选技术。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源和经验。如果我们成功地获得了任何候选产品的批准，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性和有效性、我们产品的管理容易程度和患者接受相对较新的给药途径的程度、这些产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。

与我们竞争的产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或不具竞争力。这些竞争对手还可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。

与国际业务相关的各种不受我们控制的风险可能会对我们的业务产生不利影响。

如果我们的任何候选产品被批准商业化，我们目前的意图是在全球范围内单独或与其他公司合作销售这些产品。此外，我们还在世界各地的不同司法管辖区开展发展活动。我们预计，我们将面临与参与国际行动有关的额外风险，包括：

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新获批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。

政府和私人支付者提供的保险和适当的补偿对大多数患者支付得起昂贵的治疗费用至关重要。我们的候选产品在美国和海外的销售将在很大程度上取决于我们的候选产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗保健管理组织支付，或由第三方付款人报销，而且政府和其他第三方付款人在美国和海外为限制或降低医疗成本做出了越来越多的努力。如果无法获得报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，第三方付款人批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足以实现投资回报的定价。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部的一个机构，由CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下得到覆盖和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。很难预测CMS将对像我们这样的根本性新产品的报销做出什么决定，因为这些新产品没有既定的做法和先例。

医生对生物制药产品的预期使用也会影响定价。例如，CMS可以启动全国覆盖范围确定行政程序，通过该程序，该机构确定在联邦医疗保险下，治疗产品的哪些用途可以报销，哪些用途不可以报销。这一确定过程可能会很长，从而造成一个很长的时期，在此期间特定产品的未来报销可能不确定。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视，可能会对我们未来可能获准上市的任何候选产品的定价和使用造成压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说，这种制度下的药品价格可以比美国低得多。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。在一些国家，我们或我们的合作者可能被要求进行临床试验或其他研究，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较，以获得或维持报销或定价批准。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

在美国，《患者保护和平价医疗法案》经2010年3月颁布的《医疗保健教育和解法案》或《平价医疗法案》修订，大大扩大了美国的医疗保险覆盖范围，但自通过以来也一直是诉讼和国会改革努力的目标，包括试图废除整个《平价医疗法案》的失败努力。虽然在法庭上推翻《反腐败法》的努力目前似乎停滞不前，但关于《反腐败法》未来的不确定性依然存在，包括立法努力。联邦或州一级通过以下方式改革医疗体系的任何重大努力

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改变医疗保健的提供或筹资方式--包括将医疗保险扩大到更多人口--可能会对我们的业务产生实质性影响。

此外，ACA和类似的法律可能会导致这些组织限制批准的新产品的报销范围和水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品提供保险或提供足够的付款。例如，自ACA颁布以来采用的其他法律变化可能会导致此类组织限制批准的新产品的报销范围和水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品提供保险或提供足够的付款。此外，自《ACA》颁布以来，还通过了其他立法修改。这些变化包括从2013年4月起每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，由于随后对法规进行的立法修订，除非国会采取额外行动，否则这一削减将持续到2029年。然而，请注意，2020年3月27日签署成为法律的冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE法案)，旨在向受新冠肺炎大流行影响的个人和企业提供财政支持和资源，暂停了2020年5月1日至2020年12月31日期间2%的医疗保险自动减支，并将自动减支延长一年，至2030年。

2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，ACA法案整体违宪，因为作为2017年《削减和就业法案》(《税法》)的一部分，国会已废除了《个人强制令》。此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。2020年3月2日，美国最高法院批准了要求对此案进行审查的移审令状的请愿书，尽管尚不清楚最高法院将于何时做出裁决。目前也不清楚这类诉讼以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA和我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2013年1月，前总裁·奥巴马签署了2012年美国纳税人救济法，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这项法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们候选产品的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

我们预计，由于管理型医疗保健、价值和基于风险的支付安排的趋势，医疗保健提供者因用于护理患者群体的医疗保健资源而面临直接财务风险，以及额外的立法变化，我们预计将在销售我们的任何候选产品时面临定价压力。总体上，医疗保健成本的下行压力变得非常大，特别是处方药产品和外科手术以及其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。我们无法预测未来可能会采取什么样的医疗改革举措。政府有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。联邦、州和外国的立法和监管可能会进一步发展，我们预计正在进行的举措将增加生物制药产品定价的压力。此类改革可能会压低我们可能成功开发并获得监管部门批准的任何候选产品的定价，并可能对我们的整体财务状况和开发更多候选产品的能力产生负面影响。

美国税法的变化可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生重大不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们的普通股、认股权证和预融资认股权证的持有者产生不利影响。近年来，已经做出了许多这样的改变，并且

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未来可能会继续发生变化。美国税法未来的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。我们敦促我们的投资者咨询他们的法律和税务顾问，了解美国税法的潜在变化对投资我们的普通股、认股权证和预融资认股权证的影响。

我们与美国和其他地方的第三方付款人、医疗保健专业人员和客户的关系可能会受到反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、透明度、健康信息隐私和安全以及其他医疗保健法律法规的影响，这可能会使我们面临重大处罚。

我们与第三方付款人、医疗保健专业人员和客户的关系可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，包括但不限于联邦反回扣法规和联邦虚假索赔法案，这些法律和法规可能会限制我们销售、营销和分销我们获得营销批准的任何生物制药产品的业务或财务安排和关系。此外，我们可能受到联邦政府以及我们开展业务所在的美国各州和外国司法管辖区的透明度法律和患者隐私法规的约束。可能影响我们运营能力的适用联邦、州和外国医疗保健法律法规包括但不限于以下内容：

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确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力可能会涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，包括但不限于损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外，以及我们业务的削减或重组，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在参与政府医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生重大影响。

负面舆论和加强对基因治疗和基因研究的监管审查可能会损害公众对我们候选产品的看法，或损害我们开展业务或为我们的候选产品获得监管批准的能力。

基因治疗仍然是一项新技术，到目前为止，还没有使用ddRNAi或沉默和替换的基因治疗产品在美国获得批准。公众的认知可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能无法获得公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们的候选产品所针对的那些疾病的医生，他们将使用我们的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并可能获得更多的临床数据。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。我们的候选产品，包括我们的病毒传递系统，可能会产生不良事件。在我们的临床试验中或在我们的任何候选产品获得批准后发生的不良事件，即使最终不能归因于我们的候选产品，也可能导致政府监管增加，公众对我们候选产品的看法不利，在测试或批准我们的候选产品时可能出现监管延误，对那些获得批准的候选产品提出更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。

与我们的业务运营相关的风险

我们可能无法成功地进行战略交易或进行新的合作，这可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响，影响我们的现金状况，增加我们的费用，并给我们的管理层带来重大干扰。

我们可能会不时考虑其他战略交易，例如协作、收购、资产购买或出售以及候选产品或技术的外授权或内授权。特别是，我们将评估，如果在战略上有吸引力，我们将寻求进行更多的合作，包括与主要生物技术或制药公司的合作。对合作者的竞争是激烈的，谈判过程既耗时又复杂。任何新协作的条款对我们来说都可能不是最优的，并且我们可能无法保持任何新的或现有的协作，例如，开发或批准产品

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候选人被推迟、已批准的候选产品的销售达不到预期或协作者中断协作。任何此类协作或其他战略交易可能要求我们产生非经常性费用或其他费用，增加我们的支出，带来重大的整合或实施挑战，或扰乱我们的管理或业务。

该等交易将涉及众多营运及财务风险，包括承担未知负债、产生大量债务或发行股权证券以支付交易代价或成本、高于预期的合作、收购或整合成本、资产或商誉或减值费用的减记、摊销开支增加、在促进任何收购业务的合作或合并业务及人员方面的困难及成本、因管理层及所有权的改变而减损与任何收购业务的主要供应商、制造商或客户的关系，以及无法留住任何收购业务的主要员工。

因此，虽然不能保证吾等将进行或成功完成上述性质的任何额外交易，但吾等确实完成的任何交易可能会受到前述或其他风险的影响，并对吾等的业务、经营业绩、财务状况及前景产生重大不利影响。相反，如果未能参与任何对我们有利的合作或其他战略交易，可能会推迟我们候选产品的开发和潜在商业化，并使其成本更高，并对任何进入市场的候选产品的竞争力产生负面影响。

如果不能吸引和留住合格的关键管理和技术人员，就会削弱我们实施业务计划的能力。

我们的成功在很大程度上有赖于关键管理层和其他专业人员的持续服务，包括首席执行官杰里尔·班克斯博士和董事高管梅根·波士顿女士。如果我们失去一名或多名管理团队成员或其他关键员工或顾问，如果不能充分替换，可能会推迟或增加我们研发计划的成本，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性损害。我们的主要管理人员在我们的行业内建立的关系使我们特别依赖他们继续与我们合作。我们依赖我们的技术人员的持续服务，因为我们的候选产品具有高度技术性，以及我们候选产品的监管审批过程的专业性。由于我们的管理团队和关键员工没有义务为我们提供持续的服务，他们可以随时终止与我们的雇佣关系，而不会受到惩罚。我们不会为我们的任何管理团队成员或关键员工维护关键人人寿保险。我们未来的成功将在很大程度上取决于我们继续吸引和留住其他高素质的科学、技术和管理人员，以及具有临床测试、制造、政府监管和商业化专业知识的人员。我们面临着来自其他公司、大学、公共和私人研究机构、政府实体和其他组织的人员竞争。

我们与外部科学家和顾问的合作可能会受到限制和改变。

我们与学术和其他机构的医学专家、化学家、生物学家和其他科学家以及帮助我们进行研究、开发和监管工作的顾问合作，包括我们的科学顾问委员会成员。此外，这些科学家和顾问已经就我们的项目和监管审批流程提供了宝贵的建议，我们预计他们将继续提供宝贵的建议。这些科学家和顾问不是我们的员工，他们可能有其他承诺，这将限制他们未来对我们的可用性。

如果他们为我们所做的工作与他们为其他实体所做的工作之间出现利益冲突，我们可能会失去他们的服务。此外，我们阻止他们建立相互竞争的企业或开发相互竞争的产品的能力有限。例如，如果一位关键科学家在我们未来的任何临床研究中担任首席研究员

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试验确定对他或她的专业兴趣更具科学意义的潜在产品或化合物，他或她继续参与任何未来临床试验的可能性可能会受到限制或取消。

我们在管理我们的增长和扩大业务方面可能会遇到困难。

我们在医药产品的开发和商业化方面的经验有限。随着我们的候选产品在临床前研究和任何未来的临床试验中不断进步，并有可能走向监管批准和商业销售，我们将需要扩大我们的开发、监管、制造和销售能力，或者与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。在未来，我们预计必须管理与合作者或合作伙伴、供应商和其他组织的更多关系。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的不足之处。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和内幕交易。

我们面临着员工、独立承包商、主要调查人员、CRO、顾问、商业合作伙伴和供应商的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA和类似的外国监管机构的规定，向FDA和类似的外国监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。此类不当行为还可能涉及对未来临床试验过程中获得的信息的不当使用，这可能会导致监管部门的制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

我们可能面临潜在的产品责任，如果对我们提出的索赔成功，我们可能会招致大量的责任和成本。

在临床试验中使用我们的候选产品，以及销售我们未来可能获得市场批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们的候选产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的候选产品可能会引发不良事件。如果我们不能成功地抗辩产品责任索赔，我们可能会招致大量的责任和成本。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

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我们承保普通公众和产品责任(包括人类临床试验延期)的综合保险，分别为2,000万美元(每一次事件)和1,000万美元(每一次事件和总计)。我们相信，根据我们目前的临床计划，我们的产品责任保险范围是足够的。然而，我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受因责任而造成的损失。如果我们获得任何候选产品的上市批准，我们打算将我们的保险范围扩大到包括商业产品的销售，但我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得或维持产品责任保险。有时，在基于药品或具有意想不到的不良影响的医疗疗法的集体诉讼中，会做出针对其他制药公司的大额判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们普通股的价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的财务状况产生实质性的不利影响。在治疗过程中，患者可能会因可能与我们的候选产品有关的原因而遭受包括死亡在内的不良事件。此类事件可能会使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤的患者支付巨额费用，延误、负面影响或终止我们获得或维持监管部门批准营销我们产品的机会，或者要求我们暂停或停止我们的商业化努力。即使在我们不认为不良事件与我们的候选产品有关的情况下，对该情况的调查也可能很耗时或不确定。这些调查可能会损害我们的声誉，推迟我们的监管审批过程，限制我们的候选产品获得或维护的监管批准的类型，并影响市场对我们未来可能获得监管批准的任何候选产品的接受程度。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能损害我们的业务并削弱我们创造收入的能力。

我们和我们的发展合作伙伴、第三方制造商和供应商使用生物材料，并可能使用危险材料，任何与不当处理、储存或处置这些材料有关的索赔都可能耗时或代价高昂。

我们和我们的发展伙伴、第三方制造商和供应商可能使用危险材料，包括可能对人类健康和安全或环境造成危险的化学品、生物制剂和化合物。我们的业务以及我们的第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。美国和其他国家的国家、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置。遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的产品开发和商业化努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，未来的任何临床试验、监管批准或产品商业化进程可能被暂停。

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我们可能会使用有限的财力和人力资源来追求特定的研究计划或候选产品，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的计划或候选产品。

由于我们的资源有限，我们可能会放弃或推迟对某些计划或候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的指示的机会的追求。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来候选产品研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估某一候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过战略合作、许可或其他特许权使用费安排向该候选产品放弃宝贵的权利，如果我们保留该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利，或者我们可能会在某个治疗领域向该候选产品分配内部资源，而在该治疗领域达成合作安排会更有利。

我们的内部计算机和信息技术系统，或我们的合作者和其他开发合作伙伴、第三方CRO或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划中断。

尽管实施了安全措施，但我们内部的计算机和信息技术系统以及我们目前和未来的任何CRO和其他承包商、顾问和合作者的系统很容易受到计算机病毒、网络攻击、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。这样的事件可能会导致我们的运营中断。虽然我们到目前为止还没有遇到任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营中断，无论是由于我们的商业机密丢失还是其他类似的中断。例如，来自正在进行或未来的临床试验的临床试验数据或来自临床前研究的数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方生产我们的候选产品，并将依赖第三方进行未来的临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生类似的后果。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会推迟并变得更加昂贵。新冠肺炎的结果是，我们可能面临更多的网络安全风险，因为我们对互联网技术的依赖，以及我们远程工作的员工数量，这可能为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。

网络攻击、入侵、中断或其他数据安全事件可能导致法律索赔或诉讼、联邦或州法律保护个人信息隐私的责任、监管处罚、巨额补救成本、扰乱关键业务运营并转移对管理和关键信息技术资源的注意力。在美国，必须向受影响的个人、美国卫生与公众服务部部长或HHS发出违规通知，对于广泛的违规行为，可能需要向媒体或美国州总检察长发出通知。这样的通知可能会损害我们的声誉和竞争能力。卫生和公众服务部有权在不试图通过非正式手段解决违规行为的情况下施加处罚。此外，美国各州总检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以回应威胁州居民隐私的侵权行为。不能保证我们、我们的协作者、CRO、供应商和任何其他业务对手方在检测、防止、保护系统或从所有故障、服务中断、攻击或系统违规中完全恢复系统或数据的努力中取得成功。此外，我们不维护独立的网络安全保险，并且在我们或我们的合作者、CRO或供应商的系统发生任何入侵或中断的情况下，包括我们可能收集、存储或以其他方式处理的任何个人数据的任何未经授权的访问或丢失，我们的保险覆盖范围有限。与重大安全漏洞或中断相关的成本可能是巨大的，甚至超过

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我们可能拥有的任何保险覆盖范围的限制。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或系统丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，包括与我们人员相关的数据，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟，我们的业务和运营可能会受到不利影响和/或可能导致关键或敏感数据的丢失或披露，这可能会对我们造成财务、法律、商业或声誉损害。

我们目前的实验室运营集中在一个地点，任何影响该地点的事件都可能严重损害我们运营业务和继续开发我们的候选产品的能力。

我们目前的实验室运营位于加利福尼亚州海沃德的设施中。任何计划外事件，如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气条件、医疗流行病和流行病、电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用设施，可能会危及我们的业务运营能力，特别是日常运营能力，造成我们的经济损失，并阻碍或推迟我们的候选产品的持续开发。无法使用该设施可能会导致成本增加、我们候选产品的开发延迟或我们的业务运营中断。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果该设施发生事故或事件，我们不能向您保证保险金额将足以弥补任何损害和损失。如果我们的设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的一段时间，我们的任何或所有研发计划都可能受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们的现金和现金等价物的投资会受到风险的影响，这些风险可能会导致损失，并影响这些投资的流动性。

截至2023年6月30日，我们拥有250万美元的现金和现金等价物。从历史上看，我们几乎所有可用的现金和现金等价物都投资于符合我们投资政策标准的现金存款，该政策的重点是保存我们的资本。这些投资受到一般信贷、流动性、市场和利率风险的影响。我们可能会在这些投资的公允价值中实现损失，这将对我们的财务业绩产生负面影响。此外，如果我们的投资停止支付或减少支付给我们的利息金额，我们的利息收入将受到影响。与我们的投资组合相关的市场风险可能会对我们的运营结果、流动性和财务状况产生不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们不能获得或保护与我们的候选产品相关的足够的知识产权，我们可能无法获得我们的候选产品的排他性或阻止其他人开发类似的竞争产品。

我们依靠专利、专有技术、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的技术和候选产品相关的知识产权。

专利申请过程，也称为专利起诉，既昂贵又耗时，我们以及我们目前或未来的许可人和被许可人可能无法以合理的成本或及时地准备、提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们或我们目前的许可人或被许可人，或任何未来的许可人或被许可人，也有可能在获得专利保护之前，无法识别在开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面，或无法获得足够的保护。因此，我们的专利和专利申请可能不会被起诉

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并以符合我们业务最佳利益的方式执行。我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或在未来可能出现形式上的缺陷，例如在适当的优先权主张、库存、权利要求范围、专利期限调整等方面，尽管我们不知道有任何此类缺陷。如果我们或我们当前的许可人或被许可人，或任何未来的许可人或被许可人未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，此类权利可能会减少或取消。如果我们当前的许可人或被许可人，或任何未来的许可人或被许可人，在起诉、维护或执行任何专利权方面不完全合作或不同意我们的意见，此类专利权可能会受到损害。如果我们的专利或专利申请的形式或准备过程中存在重大缺陷，在无法补救这些重大缺陷的情况下，该等专利或申请可能是无效和不可执行的。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其权利要求涵盖我们在美国或其他司法管辖区的候选产品。此外，我们不能保证我们拥有或授权给我们的任何未决或未来的专利申请将颁发任何专利。不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到。如果存在这样的现有技术，它可以使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖我们的候选产品，第三方也可以在法庭或专利局或类似的诉讼程序中发起反对、干扰、重新审查、授权后审查、各方之间审查、废止或派生诉讼，质疑此类专利的有效性、可执行性或范围，这可能会导致专利权利要求缩小或无效。此外，即使我们的专利和专利申请没有受到挑战，它们也可能不能充分保护我们的知识产权，为我们的候选产品提供排他性，或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。这些结果中的任何一种都可能削弱我们阻止来自第三方竞争的能力。

如果我们持有或已经获得许可的与我们的程序或候选产品相关的专利申请不能发布或被撤销，如果我们的专利保护的广度或强度受到威胁，或者如果我们的专利组合未能为我们的候选产品提供有意义的排他性，它可能会阻止公司与我们合作开发候选产品，并威胁到我们未来产品的商业化能力。任何对我们拥有或授权给我们的任何专利的成功反对都可能剥夺我们成功将我们可能开发的任何候选产品商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间段可能会缩短。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后的一段时间内(长达18个月)是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个提交与候选产品相关的专利申请的公司。此外，如果第三方在2013年3月16日之前提交了此类专利申请，则此类第三方可以在美国启动干预程序，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。如果第三方在2013年3月16日或之后提交了此类申请，则此类第三方可以在美国启动派生程序，以确定我们的发明是否源自他们的发明。即使在我们拥有有效且可强制执行的专利的情况下，如果其他方能够证明他们在我们的申请日期之前将该发明用于商业，或者另一方受益于强制许可，我们也不能排除其他人实践我们的发明。此外，专利的寿命是有限的。在美国和大多数其他实行专利制度的司法管辖区，专利的自然失效时间通常是其申请日期后的20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争药物的竞争，包括生物相似或仿制药。考虑到我们产品开发过程的长度和我们当前专利组合的寿命，这种风险是实质性的。

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除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护。商业秘密的构成和对商业秘密的保护因美国各州和世界各国的不同而有所不同。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。我们还试图通过旨在维护我们的办公场所的物理安全以及我们的信息技术系统的物理和电子安全的措施来保护我们的数据和商业秘密的完整性和保密性。安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知道或独立发现。尽管我们希望我们的所有员工和顾问将他们的发明转让给我们，以及我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方，以签订保密协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。挪用或未经授权披露我们的商业秘密可能很难被发现，可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。例如，作为其透明度倡议的一部分，FDA目前正在考虑是否定期公开更多信息，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化。

强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，一些外国的法律，如印度和中国，对所有权的保护程度和方式不如美国的法律。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。如果我们无法阻止与我们的技术相关的非专利知识产权向第三方进行实质性披露，并且不能保证我们将拥有任何此类可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势。

我们的部分知识产权依赖于与多个第三方的许可关系，包括与我们的ddRNAi技术相关的平台技术专利。

我们已经从第三方获得了某些知识产权的内部许可，包括与ddRNAi和反义RNA相关的技术。在某些情况下，我们的知识产权许可是非排他性的，许可人可能会将技术许可给我们在同一领域的竞争对手，这可能会给我们带来激烈的竞争。在其他情况下，我们的知识产权许可证仅对特定的使用领域(如人类治疗学)是独家的，许可人保留自己实践被许可的知识产权并在其他领域向第三方授予许可证的权利。这些第三方可能会对未授权给我们的许可知识产权进行改进，这可能会阻碍我们继续开发许可知识产权涵盖的候选产品的能力，除非我们就许可进行谈判。此类第三方还可能披露有关被许可知识产权的竞争敏感信息，从而降低其价值。在其他情况下，我们的许可证仅用于研究目的。在监管机构批准我们的候选产品上市后，我们可能需要获得更广泛的许可证才能商业化。我们不能保证获得更广泛的许可证，也不能保证它能以商业上合理的条款获得。

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我们依赖其中一些第三方许可方提交和起诉专利申请，维护专利，并以其他方式保护我们许可的知识产权。对于我们许可的某些专利或专利申请和其他知识产权，我们没有也没有对这些活动拥有主要控制权，因此不能保证这些专利和申请将以符合我们业务最佳利益的方式被起诉或强制执行。我们不能确定第三方的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将导致有效和可强制执行的专利和其他知识产权。此外，我们可能无法控制我们的许可人进行的与可能被证明为可申请专利的技术相关的研究的出版或其他披露。根据我们与第三方的一些许可协议的条款，我们的一些第三方许可人有权利但没有义务控制我们许可专利的执行或对声称这些专利无效的任何索赔进行抗辩。即使我们被允许进行此类执法或辩护，我们也需要我们的许可人的合作，并且不能保证我们会以什么条件获得它。我们不能确定我们的许可人是否会分配足够的资源或优先考虑他们或我们对此类专利的起诉或强制执行或对此类索赔的抗辩，以保护我们在许可专利中的利益。如果我们不能获得专利保护，或针对第三方强制执行现有或未来的专利，我们的竞争地位和财务状况可能会受到影响。

如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们根据与第三方签订的许可或再许可协议拥有对我们的业务非常重要的权利。根据我们现有的许可和再许可协议，我们必须履行各种义务，包括与开发和商业化活动有关的尽职义务以及付款义务。尽管我们做出了努力，但我们的许可方可能会得出结论，认为我们实质上违反了此类许可协议下的义务，并终止了许可协议，从而取消或限制了我们开发和商业化这些许可协议涵盖的候选产品和技术的能力。

我们可能需要从第三方获得额外的许可，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，例如，如果我们确定了可以促进我们计划的新技术，或者如果现有的许可协议终止。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发受影响的候选产品或将其商业化。

在许多情况下，我们授权的技术的专利诉讼完全由许可方控制。如果我们的许可人未能从他们那里获得并维护我们许可的专有知识产权的专利或其他保护，我们可能会失去我们对知识产权的权利或与这些权利相关的排他性，我们的竞争对手可能会使用这些知识产权来营销竞争产品。在某些情况下，我们控制对许可技术产生的专利的起诉。如果我们违反与此类起诉相关的任何义务，我们可能会向我们的许可合作伙伴承担重大责任，许可专利的价值可能会受到不利影响。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题，并因我们行业科学发现的快速发展而变得复杂。根据许可协议，可能会发生关于知识产权的争议，包括：

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如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

我们的经营结果将受到我们需要向第三方支付的特许权使用费水平的影响。

我们是许可协议的一方，该协议要求我们汇出与许可内知识产权相关的使用费和其他付款。根据我们的许可协议，我们可能会支付预付费用和里程碑付款，并需要缴纳未来的版税。我们无法准确预测未来我们将欠下的特许权使用费金额(如果有的话)，如果我们对特许权使用费支付的计算不正确，我们可能会欠下额外的特许权使用费，这可能会对我们的运营结果产生负面影响。随着我们产品销量的增加，我们可能会不时地与我们的第三方合作者就所欠的适当版税达成分歧，而此类争议的解决可能代价高昂，可能会耗费管理层的时间，并可能损害我们与我们的合作者的关系。此外，我们可能会在未来签订额外的许可协议，其中还可能包括版税、里程碑和其他付款。

我们可能会授予我们的合作者和其他被许可人使用我们的ddRNAi和其他技术的许可，这些许可可能只在某些条件下用于开发候选产品。

我们可能会授予我们的合作者使用我们的ddRNAi和其他技术的一些外部许可，只要我们的合作者遵守特定的要求，就可能是在特定条件下开发候选产品的独家许可。这意味着，一旦我们的ddRNAi技术在特定条件下被许可给合作伙伴，我们通常被禁止开发符合该条件的候选产品，并被禁止向任何第三方许可该条件下的ddRNAi。这些独家许可证施加的限制可能会阻止我们扩大业务，并通过新的合作伙伴增加我们的候选产品开发，这两者都可能对我们的业务和运营结果产生不利影响。

第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内外，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权的诉讼数量很大，包括专利侵权诉讼、干扰、反对和在美国专利商标局和相应的外国专利局进行的当事人间审查程序。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能被指控侵权的已颁发专利。此外，第三方可以在以下方面获得专利

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未来并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的任何候选产品的制造过程、使用方法或配方、在制造过程中形成的任何DNA结构或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可，或直到该等专利到期。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量分流我们业务中的管理层和员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。即使可以以可接受的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会使我们的竞争对手获得向我们许可的相同技术或知识产权。如果我们未能获得所需的许可证，我们可能无法基于我们的技术有效地销售候选产品，这可能会限制我们创造收入或实现盈利的能力，并可能阻止我们产生足够的收入来维持我们的运营。

我们可能无法成功地通过收购和许可获得或保持对我们开发流程中的基因治疗产品组件和过程的必要权利。

目前，我们拥有一定的知识产权来开发我们目前候选的基因治疗产品。然而，我们的候选产品可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些配方的权利可能由其他人持有。此外，在开发未来的候选产品时，我们可能需要额外的知识产权。特别是，我们知道针对AAV载体的第三方专利将于2026年到期。如果我们在到期日之前获得监管机构的营销批准，我们可能需要获得专利许可证才能商业化。我们不能保证许可证的可用性，也不能保证它能以商业上合理的条款获得。

我们可能无法根据我们认为可接受的条款或根本无法从第三方获得或授予许可任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在寻求我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。

例如，我们有时与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，可以通过谈判获得该机构在合作中获得的任何技术权利的许可证。无论知识产权的这种第一次谈判权如何，我们可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下谈判许可。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。

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我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的，而且如果在法庭上受到挑战，涉及我们候选产品的已发布专利可能被认定为无效或不可执行。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人的专利无效、不可强制执行或没有受到侵犯，或者可以以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。

例如，在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。在专利诉讼期间，法律断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、授权后审查，以及外国司法管辖区的同等程序，如反对程序。此类诉讼可能导致撤销、修改我们的专利主张或在记录中作出声明，从而使我们的主张可能不再被解释为涵盖我们的候选产品。在一个国家记录的结果或声明可能对在另一个国家起诉或执行专利或专利申请产生不利影响。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于有效性问题，例如，我们不能确定不存在无效的先前技术，或者专利审查员在起诉期间知道所有重要的先前技术。此外，在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护、强制执行或捍卫专利，包括我们从第三方许可的技术。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式对这些专利和申请进行起诉、强制执行和辩护。如果被告以无效或不可强制执行的法律主张胜诉，我们可能会失去对我们的一个或多个产品或我们平台技术的某些方面的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果竞争对手在没有合法侵犯我们的专利或其他知识产权的情况下围绕我们受保护的技术进行设计，专利和其他知识产权也无法保护我们的技术。即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，法院对有利裁决的执行可能取决于政府当局的合作，而政府当局可能在每个司法管辖区都有，也可能不是。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。

对于我们在2013年3月16日之前在美国提交的专利和专利申请，可能需要第三方发起或由我们提起的干扰诉讼，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的发明相关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。诉讼或干预程序可能导致不利于我们利益的决定，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。

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此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会导致我们普通股的交易价格下跌。

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业秘密。

我们的某些关键员工和人员现在或以前受雇于大学、医疗机构或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露了我们员工的任何前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。此外，如果大学或医疗机构在聘用我们的一些关键员工和人员的同时聘用我们，他们可能会声称，根据各自机构的知识产权政策或适用法律，这些人开发的知识产权归各自的学术机构或医疗机构所有。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，分散管理层和其他员工的注意力，并损害我们与学术和医疗机构的关系。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。我们未来可能会遇到所有权纠纷，例如，由于参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在专利和申请的有效期内，需要分几个阶段向USPTO和美国以外的各种政府专利机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他关于专利和申请的政府费用。美国专利商标局和美国以外的各种相应的政府专利机构要求在专利申请过程中和专利颁发后遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。

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美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

与其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此，这是昂贵、耗时和固有的不确定因素。此外，2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。Leahy-Smith法案包括对美国专利法的多项重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。

《莱希-史密斯法案》带来的一项重要变化是，自2013年3月16日起，美国过渡到了当主张同一发明的不同当事人提交两项或更多专利申请时，决定哪一方应获得专利的先行立案制度。因此，在该日期之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在第三方做出发明之前就已经做出了发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。目前尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，《莱希-史密斯法案》及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。

莱希-史密斯法案引入的其他一些变化包括限制专利权人可以提起专利侵权诉讼的范围，以及为第三方提供在美国专利商标局挑战任何已发布专利的机会。这适用于我们所有的美国专利，即使是在2013年3月16日之前发布的专利。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以让USPTO裁定权利要求无效的证据，即使相同的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。

美国最高法院最近的裁决，如分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.(Myriad I)；基于BRCA1和BRCA2的遗传性癌症测试专利Litig。(Myriad II)；以及Promega Corp.诉Life Technologies Corp.也缩小了某些情况下可用专利保护的范围，并在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。

我们的成功在一定程度上取决于我们在美国境外保护我们的知识产权和技术的能力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护对我们的技术、我们的特点及其用途的专利和商业秘密保护，以及我们在不侵犯美国以外其他国家的专有权的情况下开展业务的能力。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会使用我们的技术，侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。

在世界各地申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。此外，我们还可以

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有时许可中的第三方技术存在有限的国际专利保护，并且提交国际专利申请的期限已经过了。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。潜在的竞争对手可能会在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，进一步，可能会向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权产品，但执法力度不如美国。如果获得批准，这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能无法有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

与投资我们普通股相关的风险

我们普通股的市场价格和交易量可能会波动，可能会受到我们无法控制的经济状况的影响。

我们普通股的市场价格可能会非常不稳定，并受到广泛波动的影响。此外，我们普通股的交易量可能会波动，导致价格发生重大变化。如果我们普通股的市场价格大幅下跌，您可能无法以您的买入价或高于您的买入价转售您的普通股，如果真的有的话。我们不能向您保证我们普通股的市场价格在未来不会波动或大幅下跌。

可能对我们普通股的价格产生负面影响或导致其价格和交易量波动的一些特定因素包括：

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此外，股票市场已经并正在经历重大波动，特别是制药、生物技术和其他生命科学公司的股票。制药、生物技术和其他生命科学公司股票的波动性往往与该股票所代表的公司的经营业绩无关。

我们普通股的活跃交易市场可能不会继续发展，或者可能没有足够的流动性，使您无法迅速或以市价出售您的普通股。

虽然我们的普通股在纳斯达克上市，但如果我们普通股在美国的活跃公开市场不继续发展，我们普通股的市场价格和流动性可能会受到不利影响。我们普通股的价格可能会下降，这意味着无论我们的经营业绩或前景如何，您所持我们普通股的价值都可能会下降。过去，在一家公司的证券市场价格出现波动后，股东通常会对该公司提起证券集体诉讼。如果我们卷入集体诉讼，可能会转移高级管理层的注意力，如果做出不利裁决，可能会给我们造成重大财务损失。

如果证券或行业分析师不继续发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或者如果他们发表关于我们、我们的业务或我们的市场的不利或误导性的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到证券或行业分析师发布的关于我们、我们的业务或我们的市场的研究和报告的影响。如果没有更多的证券或行业分析师开始报道我们，我们的股价可能会受到负面影响。如果报道我们的任何分析师发布了关于我们、我们的商业模式、我们的知识产权、我们的股票表现或我们的市场的不利或误导性研究或报告，或者如果我们的经营业绩未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

如果我们未能建立和维护适当的内部财务报告控制，我们编制准确财务报表或遵守适用法规的能力可能会受到损害。

萨班斯-奥克斯利法案第404(A)节要求我们的管理层每年评估和报告我们对财务报告的内部控制的有效性，并找出我们对财务报告的内部控制中的任何重大弱点。尽管萨班斯-奥克斯利法案第404(B)节要求我们的独立注册会计师事务所发布年度报告，说明我们对财务报告的内部控制的有效性，但我们依赖为非加速申请者提供的豁免，因此在我们成为加速或大型加速申请者之前，我们将不需要遵守实施萨班斯-奥克斯利法案第404(B)节的美国证券交易委员会规则。

我们对财务报告的内部控制存在任何重大缺陷可能会导致财务报表错误，进而可能导致我们财务报告中的错误和/或我们财务报告的延迟，这可能需要我们重述我们的经营业绩。在评估我们遵守萨班斯-奥克斯利法案第404(A)条的情况时，我们可能找不到内部控制中的一个或多个重大弱点。为了保持和提高我们对财务报告的披露控制和程序以及内部控制的有效性，我们将需要花费大量资源并提供重要的管理监督。对我们的内部控制实施任何适当的更改可能需要对我们的董事和员工进行特定的合规培训，并需要支付大量成本才能修改

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我们现有的会计系统需要相当长的时间才能完成，并将管理层的注意力从其他业务上转移开来。然而，这些变化可能不能有效地维持我们内部控制的充分性。

如果我们不能得出结论认为我们对财务报告进行了有效的内部控制，投资者可能会对我们的经营业绩失去信心，我们的普通股价格可能会下跌，我们可能会受到诉讼或监管执法行动的影响。此外，如果我们无法满足萨班斯-奥克斯利法案第404节的要求，我们的普通股可能无法继续在纳斯达克上市。

我们从未宣布或支付过普通股的股息，我们预计在可预见的未来也不会支付股息。

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。在可预见的未来，我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。任何未来宣布派发现金股息的决定将由本公司董事会酌情决定，惟须遵守现行或未来信贷安排下的适用法律及契诺，此等条款可能会限制或限制本公司派发股息的能力，并将视乎本公司的财务状况、经营业绩、资本要求、一般业务状况及本公司董事会可能认为相关的其他因素而定。我们预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何现金股息。因此，只有当我们的普通股价格升值时，您在我们证券上的投资才会产生回报。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利可能会导致我们股东的持股比例大幅稀释。

我们预计，未来将需要大量额外资本来继续我们计划中的业务。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中出售普通股或其他可转换为普通股或交换为普通股的证券，并以我们不时决定的方式，以可能与其他投资者支付的每股价格不同的价格出售普通股或其他证券，这可能会对我们的股东造成稀释。在未来的交易中，我们出售额外普通股或可转换或可交换为普通股的证券的每股价格可能高于或低于其他投资者支付的每股价格。新投资者还可以获得优先于我们普通股现有持有者的权利、优惠和特权。此外，如果发生股票分红、股票拆分、重组或影响我们普通股的类似事件，我们可能需要按比例调整转换价格、行使价格或在行使任何已发行认股权证时可发行的股票数量。

我们的公司治理结构可能会阻止我们被另一家公司以高于我们股票公开交易价格的溢价收购。

另一家公司收购我们大部分已发行的有表决权的股票，可能会导致我们的股东获得高于我们股票公开交易价格的溢价。我们重述的公司注册证书和我们修订和重述的章程以及特拉华州公司法的条款可能会推迟或增加通过合并、要约收购或代理竞争收购我们公司的难度，即使这会给我们的股东带来立竿见影的好处。此外，我们的公司注册证书也规定了一个分类的董事会，董事会分为三个类别，交错任职。这些条款可能会延迟或阻止股东在不采取行动的情况下改变对我们的控制权，因此，可能会对我们的股票价格或向收购人出售股票的可能性产生不利影响。

我们有有限数量的非保留、授权的股份。

如果我们寻求股权融资，我们可能需要在此类发行中使用我们的未保留授权普通股的相当大比例，因此需要股东批准才能实施增加

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我们的授权普通股或反向股票拆分，以便在未来发行额外的普通股。我们的公司注册证书和特拉华州公司法，或DGCL，目前需要持有不少于所有有权投票的流通股的多数的股东的批准，才能批准增加我们的授权普通股或反向股票拆分。不能保证将获得股东批准，在这种情况下，我们将无法通过发行普通股筹集额外资本，为我们未来的运营提供资金。

尽管我们必须尽最大努力在我们的认股权证持有人行使其认股权证时，提供一份有效的登记声明，以涵盖我们的某些已发行认股权证所涉及的普通股的发行，但我们不能保证登记声明将会有效，在这种情况下，我们的认股权证持有人有权以无现金方式行使其认股权证。

根据我们的某些认股权证的条款，我们有义务拥有一份有效的登记声明，涵盖作为该等认股权证基础的普通股的转售。如果在权证持有人寻求行使其认股权证时没有登记生效，我们将有义务以“无现金行使”的方式向该认股权证持有人发行股票，以换取该持有人的认股权证，在这种情况下，我们将不会收到通过行使认股权证换取现金而获得的现金。

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项目1B。未解决的员工评论。

没有。

项目2.财产。

我们的公司总部和研发设施位于加利福尼亚州海沃德，租赁办公空间约为7295平方英尺，租约将于2025年6月到期。

管理层相信，这些设施是适当和足够的，可以满足我们的预期需求。

第三项：法律诉讼。

我们目前不是任何实质性法律程序的一方。

第四项矿山安全披露。

不适用。

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第II部

第五项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克上交易，代码是“BNTC”。2023年8月15日，纳斯达克上报道的我们普通股的收盘价为每股2.69美元。

持有者

截至2023年9月10日，我们的普通股约有3318名纪录保持者。记录持有人的数量是根据我们的转让代理账簿上登记的实际持有人人数计算的，并不反映“街道名称”的股份持有人或存管信托公司所维护的证券头寸清单中所列的个人、合伙企业、协会、公司或其他实体。

分红

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。目前，我们预计我们将保留所有可用资金用于我们业务的运营和扩展，并预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。有关股息政策的任何未来决定将由本公司董事会酌情决定，并将取决于本公司未来的收益、资本要求、财务状况、前景、适用的特拉华州法律(该法律规定股息只能从盈余或当前净利润中支付)以及董事会认为相关的其他因素。

最近出售的未注册证券

没有。

收益的使用

不适用。

购买股票证券

不适用。

第6项：保留。

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

你应阅读以下对财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及我们的综合财务报表和本年报第8项中包含的相关附注和其他财务信息。本讨论包含前瞻性涉及风险和不确定因素的陈述。由于许多因素的影响，如年度报告“风险因素”一节和本年度报告其他部分所阐述的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同。

概述

我们努力成为治疗药物的发现、开发和商业化的领导者，这些药物能够通过应用沉默和替代方法治疗遗传疾病来解决重大的未得到满足的医疗需求。

Benitec Biophma Inc.(“Benitec”或“公司”或第三人称“我们”或“我们的”)是一家临床阶段的生物技术公司，专注于新型基因药物的发展，总部设在加利福尼亚州海沃德。专有平台，称为DNA导向的RNA干扰，或ddRNAi，将RNA干扰或RNAi与基因治疗相结合，创造出有助于在一次给药后持续沉默致病基因的药物。独特的治疗结构还可以同时传递野生型替换基因，促进专有的“沉默和替换”方法治疗基因定义的疾病。该公司正在开发一种基于沉默和替换的治疗方法(BB-301)用于治疗眼咽肌营养不良症(OPMD)，这是一种威胁生命的慢性遗传病。

BB-301是一种基于沉默和替代的遗传药物，目前正由Benitec开发。BB-301是一种基于AAV的基因疗法旨在永久沉默致病基因的表达(减缓或阻止OPMD疾病进展的生物学机制)，并同时用野生型基因取代突变基因(以推动疾病细胞功能的恢复)。这种疾病管理的基本治疗方法被称为“沉默和替换”。沉默和替换机制提供了恢复病变细胞和组织的标准生理学的潜力，并改善了患有OPMD慢性和潜在致命影响的患者的治疗结果。BB-301已在美国和欧盟获得孤儿药物称号。

RNAi的靶向基因沉默效应，与通过使用修饰的病毒载体实现的持久转基因表达相结合，使沉默和替换方法具有产生永久沉默致病基因的潜力，同时在单次注射专利基因药物后替换野生型基因功能。我们相信，Benitec开发的当前和未来研究药物的这种新的机械性特征可以促进实现强大和持久的临床活动，同时大大减少传统上用于治疗慢性病的药物的给药频率。此外，实现永久的基因沉默和基因替换可能会显著降低患者的风险不遵守规定在潜在致命临床疾病的医疗管理过程中。

重新户籍

在2020年4月15日或实施日期，重新户籍根据西澳大利亚州法律注册成立的公众公司Benitec Limited或Benitec Limited，已根据Benitec Limited与吾等于2020年1月30日修订及重述的计划实施协议完成。作为结果，重新定居，成立公司的司法管辖权从澳大利亚改为特拉华州，Benitec Limited成为我们的全资子公司。

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这个重新户籍根据澳洲法律下的法定安排计划或该计划而实施，根据该计划，于实施日期，Benitec Limited的所有已发行及已发行普通股以本公司普通股一股交换，每股面值0.0001美元，以换取Benitec Limited已发行及已发行的每300股普通股。Benitec Limited的美国存托股票或美国存托凭证(ADS)的持有者每持有三股美国存托凭证，即可获得两股我们的普通股。

新冠肺炎

新冠肺炎已被世界卫生组织宣布为大流行，并已蔓延到几乎所有国家，包括澳大利亚和美国。这一流行病已经并可能继续在社会的许多方面产生广泛影响，已经并可能继续对世界各地的企业和资本市场造成重大破坏。冠状病毒对我们的影响程度将取决于高度不确定和无法预测的未来事态发展，包括可能出现的关于冠状病毒及其变种的严重程度的新信息，以及遏制冠状病毒或治疗其影响的行动，包括病毒的有效性和疫苗的采用等。

我们的某些研究和开发工作是在全球范围内进行的，包括正在开发用于治疗眼咽肌营养不良(OPMD)的沉默和替代疗法，并将取决于我们继续进行临床前和临床研究及相关工作的能力，尽管新冠肺炎大流行和任何类似事件。

特许权使用费、里程碑付款和其他许可费

我们被要求从第三方支付与我们的知识产权许可相关的使用费、里程碑付款和其他许可费，包括如下所述。

根据几项与单链RNA和shRNA序列有关的合作协议，我们已与生物组学生物技术有限公司或生物组学公司合作治疗乙肝。2015年7月，我们达成了赚取收益该协议确认了贝尼泰克对合作所产生的某些专利的所有权，以换取对生物技术公司的预付款和股权发行，以及贝尼泰克未来收到的某些许可收入的一部分。

外币折算及其他综合收益(亏损)

公司的职能货币和报告货币为美元。BBL的功能货币是澳元(AUD)。资产和负债按资产负债表日的有效汇率折算。收入和支出按报告所述期间的平均汇率换算。股权交易按每个历史交易日期即期汇率折算。因不同时期使用不同汇率而产生的换算调整作为股东权益的组成部分计入“累计其他综合收益(亏损)”。外币交易产生的损益作为其他全面收益(亏损)计入营业和综合收益(亏损)报表。

列示所有期间的其他全面收益(亏损)仅包括外币换算收益(亏损)。

2021年4月筹集资金

2021年4月30日，公司宣布结束普通股和普通股等价物的承销公开发行(以下简称2021年4月募资)。该公司从此次发行中获得了约1430万美元的毛收入和约1270万美元的净收益。

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2022年9月筹集资金

2022年9月15日，公司宣布结束普通股和普通股等价物的承销公开发行(2022年9月资本募集)。该公司从此次发行中获得了约1790万美元的毛收入和约1600万美元的净收益。

2023年8月筹集资金

2023年8月11日，本公司宣布结束普通股及普通股等价物承销公开发行(以下简称《2023年8月募资》)。该公司从此次发行中获得了约3090万美元的毛收入和约2860万美元的净收益。

经营成果

来自客户的收入

在截至2023年6月30日的财年中，公司主要通过筹资活动筹集资金。该公司尚未从产品销售中获得任何收入。许可费收入和利息收入包括在我们的经营报表和综合收益(亏损)表上的客户收入项目中。我们的许可费是通过将我们的ddRNAi技术许可给生物制药公司而产生的。

下表列出了我们在以下每个时期的收入摘要：

在截至2023年6月30日的年度内，该公司确认的客户收入为7.5万美元，而截至2022年6月30日的可比年度为7.3万美元。来自客户的收入略有增加是由于本年度许可收入的增加。

特许权使用费和许可费

特许权使用费和许可费主要包括我们被要求汇款的特许权使用费和其他与入网许可知识产权。在我们的许可证内协议，我们可能会支付预付款项费用和里程碑付款，并受未来特许权使用费的影响。我们无法准确预测未来我们将欠下的特许权使用费金额(如果有的话)，如果我们对特许权使用费支付的计算不正确，我们可能会欠下额外的特许权使用费，这可能会对我们的运营结果产生负面影响。随着我们产品销量的增加，我们可能会不时地与我们的第三方合作者就所欠的适当版税达成分歧，而此类争议的解决可能代价高昂，可能会耗费管理层的时间，并可能损害我们与我们的合作者的关系。此外，我们可能会在未来签订额外的许可协议，其中还可能包括版税、里程碑和其他付款。

研究和开发费用

研究和开发费用主要涉及进行临床和临床前审判。临床前而临床开发成本是研发费用的重要组成部分。本公司记录第三方服务提供商进行的研究和开发活动的估计成本的应计负债，其中包括进行临床前研究和临床试验，以及代工活动。本公司以下列方式记录研究和开发活动的估计成本

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已提供但尚未开具发票的服务的估计金额，并在综合资产负债表中计入贸易和其他应付款项的成本，以及在综合经营报表和全面亏损的研究和开发费用中计入。

本公司根据已完成工作的估计等因素，并根据与其第三方服务提供商达成的协议，应计这些费用。本公司在每个报告期末确定应计负债余额时作出重大判断和估计。由于实际成本已知，公司对其应计负债进行了调整。本公司的应计成本与实际发生的成本之间并无任何重大差异。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括薪金、相关福利、差旅和基于权益的薪酬费用。一般和行政费用还包括设施费用、法律、咨询、会计和审计服务的专业费用以及其他相关费用。

我们预计随着公司专注于持续发展，我们的一般和行政费用可能会增加临床前OPMD程序。本公司亦预期于上市后，与维持遵守交易所上市及美国证券交易委员会要求有关的会计、法律及监管相关服务的开支、董事及高级职员保险费及其他与国内上市公司有关的成本将会增加。重新定居。

费用

下表列出了我们在以下每个时期的费用摘要：

在截至2023年6月30日的年度内，我们没有产生任何特许权使用费和许可费，而截至2022年6月30日的年度为9,000美元。这一变化主要是由于许可证费的下降。

在截至2023年6月30日的年度内，我们产生了12.774亿美元的研发费用，而截至2022年6月30日的可比年度为11.272亿美元。研究和开发费用的增加主要涉及OPMD项目。

截至2023年6月30日和2022年6月30日的年度，一般和行政支出分别为6.382和6.646美元。同比下降主要与上市和备案费用以及基于股票的薪酬下降有关。

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其他收入(亏损)

下表汇总了以下各期的其他收入(亏损)：

另一项亏损在截至2023年6月30日的年度内净额为4.81万美元，其中包括外币交易亏损、利息支出、其他支出、净额和投资未实现亏损。在截至2022年6月30日的一年中，其他净亏损总计3.54万美元。由于外汇汇率的变化，外币交易损失增加。利息支出基本上与去年同期持平。其他费用净额的减少与确认退税有关。投资未实现亏损是由于本公司投资的公允市场价值较低。

流动性与资本资源

随附的综合财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业。截至2023年6月30日和2022年6月30日的年度，公司净亏损1956万美元和1821万美元，运营中使用现金净额分别为1801万美元和1590万美元。该公司预计在可预见的未来将继续产生更多的营业亏损。

自我们的前身于1995年成立以来，公司的运营累计亏损和负现金流，但截至2019年6月30日的年度，我们的净收益为2.609美元，运营活动产生的正现金流为4.790美元。截至2023年6月30日，该公司累计亏损167.9美元。我们预计，由于OPMD计划的继续发展，我们的研发费用可能会增加。

在截至2023年6月30日和2022年6月30日的几年里，我们没有借款，目前也没有信贷安排。

截至2023年6月30日，我们拥有250万美元的现金和现金等价物。超出即时需求的现金将根据我们的投资政策进行投资，主要是为了流动性和保本。目前，我们的现金和现金等价物都存在银行账户中。

下表汇总了以下每个期间的现金流量净额活动：

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经营活动

截至2023年6月30日的年度，用于经营活动的现金净额为18.012美元和100万美元。截至202年6月30日的一年中，用于经营活动的现金净额为15.899美元和100万美元。经营活动中使用的现金净额主要是由于我们的净亏损、营运资本的变化、折旧和摊销以及基于股份的薪酬支出所致。

投资活动

截至2023年6月30日和2022年6月30日的年度，用于投资活动的现金净额分别为10万美元和1.3万美元，主要用于购买设备。

融资活动

截至2023年6月30日和2022年6月30日的年度，融资活动提供的现金净额分别为16.015美元和0。截至2023年6月30日止年度，来自与发行普通股有关的融资活动及预付资金权证和普通权证；包括2022年9月资本筹集的17.884亿美元毛收益，部分被1.869亿美元的股票和权证发行成本所抵消。

该公司作为一家运营企业的未来将取决于其保持运营成本和预算金额并获得足够资金的能力。虽然我们继续推进讨论，推进与制药公司接触的机会，并继续在不是我们重点关注的疾病领域寻找ddRNAi的许可合作伙伴，但无法保证我们是否会达成这样的安排，或者任何这样的安排的条款可能是什么。2023年8月11日，公司完成了承销的公开发行，为公司带来了2860万美元的净收益。我们估计，在本年度报告提交之日起至少12个月内，我们的现金和现金等价物将足以为公司的运营提供资金。

虽然我们已经建立了一些许可安排，但我们没有任何产品获准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们不知道何时或是否会从产品销售中获得任何收入。除非我们获得监管部门的批准，并将我们当前或未来的候选产品之一商业化，否则我们预计不会从产品销售中获得收入。

除非我们从许可计划、战略联盟或与制药公司的合作安排或产品销售中获得可观的收入，否则我们预计在可预见的未来我们将继续产生亏损，我们预计随着我们继续开发候选产品并开始准备将任何获得监管部门批准的产品商业化，亏损将会增加。我们受制于开发新的基因治疗产品所固有的风险，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。2023年8月11日，公司宣布结束普通股和普通股等价物的承销公开发行。该公司从此次发行中获得了约3090万美元的毛收入和约2860万美元的净收益。

我们对运营资本需求的预测是基于可能被证明是不正确的假设，我们可能会比预期更快地使用所有可用的资本资源。由于与医药产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

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合同义务和商业承诺

2016年10月1日，该公司签订了一份位于加利福尼亚州海沃德的办公空间的运营租约，该租约最初于2018年4月到期。该公司已签订租约修正案，将租约承诺延长至2025年6月。

本公司在正常业务过程中与第三方合同研究机构、合同开发和制造机构以及其他服务提供商和供应商签订合同。这些合同一般规定在通知后终止，因此是可撤销的合同，不被视为合同义务和承诺。

关键会计政策与重大会计估计

按照美利坚合众国普遍接受的会计原则编制合并财务报表和相关披露，要求管理层作出影响所报告金额的判断、假设和估计。本年报第(8)项所载综合财务报表附注2描述编制综合财务报表所采用的重要会计政策。其中一些重要的会计政策被认为是关键的会计政策。

关键会计政策被定义为对公司综合财务报表的列报具有重大意义，并要求管理层作出可能对公司财务状况或经营结果产生重大影响的困难、主观或复杂的判断。具体地说，这些政策具有以下属性：(1)要求本公司对估计时高度不确定的事项做出假设；以及(2)本公司可以合理使用的不同估计，或合理可能发生的估计变化，将对本公司的财务状况或经营业绩产生重大影响。

对未来事件及其影响的估计和假设不能确定。本公司根据过往经验及相信在当时情况下适用及合理的其他各种假设作出估计。随着新事件的发生、获得更多信息以及公司经营环境的变化，这些估计可能会发生变化。从历史上看，这些变化都是微小的，并在得知后立即计入合并财务报表。此外，管理层定期面临不确定性，其结果不在其控制范围之内，而且在很长一段时间内都不会为人所知。以上题为“风险因素”的章节讨论了这些不确定性。基于对其会计政策和基本判断的批判性评估

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考虑到影响这些政策应用的不确定性，管理层认为公司的综合财务报表按照美国公认的会计原则进行了公允的陈述，并对公司的财务状况和经营结果进行了有意义的陈述。

管理层认为以下是关键的会计政策：

研究和开发费用

研究和开发费用主要涉及进行临床和临床前审判。临床前和临床开发成本是研究和开发费用的重要组成部分。本公司记录第三方服务提供商进行的研究和开发活动的估计成本的应计负债，其中包括进行临床前研究和临床试验，以及代工活动。该公司根据提供但尚未开具发票的服务的估计金额来记录研究和开发活动的估计成本，并将这些贸易和其他应付费用计入综合资产负债表，并计入综合经营报表和全面亏损的研究和开发费用。

本公司根据已完成工作的估计等因素，并根据与其第三方服务提供商达成的协议，应计这些费用。本公司在每个报告期末确定应计负债余额时作出重大判断和估计。由于实际成本已知，公司对其应计负债进行了调整。本公司的应计成本与实际发生的成本之间并无任何重大差异。

基于股份的薪酬

本公司根据ASC 718记录基于股份的薪酬。股票薪酬“。”ASC 718要求发放给员工的所有基于股份的员工薪酬的公允价值，以及非雇员在相关的必要服务期内作为费用入账。公司重视员工和非员工采用布莱克-斯科尔斯期权定价模型按公允价值计算的股票薪酬。

近期会计公告

新近采用的会计准则

没有。

尚未强制或早期采用的新会计准则和解释

ASU2016-13-2016年6月，FASB发布了ASU编号：2016-13年度： “金融工具--信贷损失(主题326)“。这一ASU代表了信贷损失会计模式的重大变化，要求立即确认管理层对当前预期信贷损失(CECL)的估计。在以前的模式下，只有在发生损失时才确认损失。本公司已确定，截至2019年11月15日，它已符合较小报告公司(“SRC”)的标准。因此，亚利桑那州立大学2019-10: “金融票据--贷方损失、衍生工具和套期保值以及租赁：生效日期将本公司的生效日期修改为2022年12月15日之后的报告期。本公司将于2023年7月1日起采用本ASU。

项目7A。关于市场风险的定量和定性披露。

我们是一家较小的报告公司，不需要提供这些信息。

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