解码生物学从根本上改善生活 2023 年 9 月初
本演示文稿以及任何随附的讨论和文件包含的信息包括或基于1995年《证券诉讼改革法》所指的 “前瞻性陈述”。这些前瞻性陈述基于我们当前对行业和公司的预期、估计和预测、管理层的信念以及我们所做的某些假设。“计划”、“预期”、“相信”、“继续”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“将” 等词语旨在识别前瞻性陈述。本演示文稿中的前瞻性陈述包括 NVIDIA 合作伙伴关系、收购 Cyclica 和 Valence Discovery 以及推出 Valence Labs 的预期结果和收益、许可和合作的成果和收益，包括合作伙伴和其他合作伙伴的期权行使；任何短期或中期潜在里程碑的发生或实现、我们的研发项目以及我们当前和未来的临床前和临床研究，包括数据读取时间表、候选药物的潜在市场机会规模、我们为临床开发确定可行的候选药物的能力，以及我们预计识别此类候选药物的速度加快，我们期望为我们带来最大价值的资产是我们将来将使用我们的数据集和工具确定的资产以及许多其他资产。本演示文稿中的前瞻性陈述既不是历史事实，也不是对未来表现的保证，存在重大风险和不确定性，也可能不会出现，因为实际业绩可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果存在重大不利差异。有关可能影响我们业务的因素的讨论，请参阅我们向美国证券交易委员会提交的文件中的 “风险因素” 部分，包括我们最新的10-Q表季度报告。本演示文稿并不打算包含对主题进行全面分析所需的所有信息。我们没有义务更正或更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。本演示文稿中包含的某些信息涉及或基于从第三方来源获得的研究、出版物、调查和其他数据以及公司自己的内部估计和研究。尽管该公司认为截至本演示文稿发布之日这些第三方来源是可靠的，但它尚未对从第三方来源获得的任何信息的充分性、公平性、准确性或完整性进行独立验证，也没有做出任何陈述。此外，本演示文稿中包含的所有市场数据都涉及许多假设和局限性，无法保证这些假设的准确性或可靠性。最后，尽管该公司认为自己的内部研究是可靠的，但此类研究尚未得到任何独立来源的证实。此处包含的任何非递归徽标或商标均为其所有者的财产，仅用于参考目的。免责声明 2
目录 3 Recursion 的价值主张 6 — 13 我们如何绘制生物学和化学地图以将药物发现转化为搜索问题 14 — 21 我们如何使用生物学和化学地图创造价值 22 — 77 Pipeline 23 — 73 伙伴关系 74 — 75 数据 76 — 77 由我们的团队和里程碑驱动的价值 78 — 82 其他科学和商业背景 83 — 94
Pipeline——增加、加快或收紧了临床研究指导：• REC-3964 Ph1 C Diff 在 2023 年第三季度实现了评估安全性、耐受性和 PK 的主要目标，Ph2 预计于 2024 年上半年启动 • REC-994 Ph2 CCM 在 2024 年下半年达到顶线 • REC-2282 Ph2 NF2 在 2024 年下半年的安全性和初步疗效 • REC-4881 2025 年上半年 Ph2 FAP 安全性和初步疗效 • IND 获准参加 AXIN1 或 APC 突变癌症预计将于 2023 年第四季度启动 Ph2 合作伙伴关系——生物制药和科技领域的行业领先合作伙伴关系：• 宣布投资5000万美元和与 NVIDIA 合作加快生物学和化学基础模型的构建、优化和部署 • 推进与罗氏基因泰克和拜耳的合作：在 50 多个可能的项目中实现了 130 亿美元的潜在里程碑以及特许权使用费平台——继续巩固我们的 Recursion OS 的实力：• 在 Enamine REAL Space（据报道是世界上最大的可搜索化学库）中预计约360亿种化合物的配体蛋白相互作用与 NVIDIA 的合作伙伴合作 • 新的管道程序现在只能通过以下方式生成大型语言模型 (LLM) 工作流程 • 基于我们涵盖生物学和化学的庞大专有数据集，为药物发现开发大规模的基础模型使 TechBio 的价值主张成熟 — 2023 年 9 月初 4
来自Enamine Real Space的约50亿个化合物约8万个预计结合袋来自约15,000个人类蛋白质约2.8万亿个潜在的蛋白质-配体相互作用 Recursion 合作整合和优化 MatchMaker（通过获得），用于在 BioHive-1 和 dgxCloud 上进行大规模基于 GPU 的计算。该工具用于预测收购后不到 90 天的 Enamine Real Space 中约 360 亿种化合物的蛋白质与配体的相互作用的 Cyclica，在与 NVIDIA 合作不到 30 天后，Recursion 将使用预测的相互作用作为其多组学数据集中的数据层，用于磨练湿实验室的机械学预测，并通过更好地预测其内部管道和合作伙伴关系来加快合成孔径雷达周期。快速更新：用大规模蛋白质-配体相互作用预测桥接蛋白质和化学空间大规模计算作为数据层的速度计算
简而言之：递归价值主张
Recursion 在科技与生物学的交汇处引领一个新的 TechBio 领域 7改编自 Scannell，J 等人（2012）。诊断药物研发效率的下降。Nat Rev Drug Discov，11，191-200。0.1 1 10 50B 100M 500K 1K 20201962 1970 1980 2000 2010 每支出 B 美元（经通货膨胀调整后）计算功率（每个微处理器的晶体管）NME 摩尔定律：随着时间的推移，计算能力变得更快、更便宜 Eroom 定律：随着时间的推移，药物发现变得越来越慢和昂贵机会
translationCompound OptimizationHit & Target 验证患者连接和新颖性化学特性预测使用 ML DMPK 实验选择化合物表型疗效 invivoMic 优先级和数字耐受性 invoMic 功效临床前评估用于查询项目构思、评估和新颖性的全球知识内部湿实验室和干实验室实验生成大量的生物学和化学专有地图 ~2M 个物理化合物和大约 36B 个具有靶标预测的化合物大约 50 种人类细胞类型包括全基因组基于 CRISPR 的基因敲除和分泌因子预测靶标结合缩放表型组学缩放转录组学化学可处理性今天的递归操作系统：将药物发现工业化将生物技术转变为 TechBio 8
显示的数据是自 2017 年底至 2022 年以来我们所有项目的平均值。所有行业数据均改编自 Paul 等人。Nature Reviews Drug Discovery。(2010) 9、203—214 绘制和浏览复杂的生物学和化学系统已显示出领先的效率指标 9 Screen — Hit ID — 经过验证的线索 — 高级候选人 — 开发候选人 — 行业递归更快、更早地失败 › › 花更少的钱 › C o st o D ($ M) 25 — 20 — 15 — 5 — 0 — 行业 40 — 30 — 20 — 10 — 0 — 还有更快 100 80 60 51 80% 75% 85% 100 64 25 64% 39% 62% 12 50% st ag e e ti m e t o V all id at d (m o) 递归行业递归 8 行业递归
通过多管齐下的资本效率业务战略利用价值 10 Pipeline Recursion OS 在可能加快批准路径的适应症中建立内部管道渠道精准肿瘤学罕见病合作伙伴关系在需要大量财务投入和竞争激烈的市场动态的复杂治疗领域利用合作伙伴的知识和临床开发能力许可数据子集和关键工具在内部直接生成新数据，以最大限度地提高渠道和合作伙伴关系的价值-drivers Data Strategy Fibrosis 生物学其他庞大、棘手的领域神经科学* 许可增强递归操作系统 * 包括罗氏和基因泰克合作的单一肿瘤学适应症。
preclinicalLate Discovery 肿瘤学罕见和其他治疗领域适应症 AXIN1 或 APC 突变癌症（AXIN1 或 APC 突变癌症；估计 65K）MYC 驱动的肿瘤学（MYC；est. 54K4）艰难梭菌感染（估计 730K）脑海绵状畸形（CCM；est. 360K1）2 型神经纤维瘤病（NF2；est. 33K2）家族腺瘤性息肉病（APC；est. 50K）癌症免疫疗法，TARGET ALPHA（多个；est. 72K3）第一阶段 2 阶段 3 11 除非另有说明，否则上面定义的所有人群均为美国和欧盟五国的发病率。EU5 被定义为法国、德国、意大利、西班牙和英国。(1) 遗传性和散发症状人群的患病率。(2) 所有 NF2 驱动的脑膜瘤的美国和欧盟 5 年发病率。(3) 我们的计划有可能解决该领域的多种适应症。(4) 我们的计划有可能解决由MYC改变引起的几种适应症，美国和欧盟5国每年共有54,000名患者。我们尚未最终确定具体适应症的目标产品概况。另外还有十几个肿瘤学或与我们的合作伙伴合作的早期发现和研究项目我们的渠道反映了我们的方法的规模和广度，癌症免疫疗法，TARGET DELTA（Multiple；est. 88K3）HR 精通卵巢癌、RBM39（HR 精通卵巢癌；est. 13K）
纤维化神经科学*和单一肿瘤学适应症 • 3000万美元的预付资金和5000万美元的股权投资 • 最多或超过12个项目的里程碑高达或超过12亿美元 • 净销售额中等个位数的特许权使用费 • Recursion拥有所有算法改进 • 预付1.5亿美元，研究里程碑和数据使用选项不超过5亿美元 • 最多40个项目的每个项目可能达到或超过3亿美元的里程碑 • 净销售额的中高个位数分级特许权使用费 • Recursion 拥有或共同拥有所有算法改进我们现有的合作伙伴关系代表了TechBio在生物制药和科技领域最重要的科学合作（2020年9月宣布；2021年12月扩展）（2021年12月宣布）商标是其各自所有者的财产，仅用于信息目的。12 计算和机器学习/人工智能（2023 年 7 月宣布）• 5000万美元股权投资 • 高级计算合作伙伴关系（例如基础模型开发）• 优先获得计算硬件或 dgxCloud 资源 • 可容纳英伟达 BioneMO 市场上的递归工具
13 相关且可扩展的数据是关键的递归区分因素递归数据宇宙：>25 PB 的专有生物和化学数据，涵盖表型组学、转录组学、invivomics 等 • 我们认为这是最适合训练生物学大规模机器学习模型的此类数据集之一 RXRX3：大多数人类基因组的 CRISPR 基因敲除，1,600 个 FDA 批准/市售生物活性化合物 • 我们认为是最大的此类数据集之一同类公共数据集、2 亿个实验和 50 种人类细胞类型 invivoMics 视频数据 >45万转录组学实验 ADMET & More R ec ur si on D at a U ni ve rs e，> 25 P B
我们如何绘制生物学和化学地图，将药物发现变成搜索问题
Recursion基于地图的方法旨在为21世纪的药物发现设定标准。平台推动发现。不偏不倚、目标不可知论的文献推动了发现。为基于目标的假设提供信息数据是我们的燃料。塑造我们的假设数据简直是废物。仅限于检验假设原子和比特的良性循环。迭代反馈加速学习线性过程。很少有跨程序学习或迭代跨程序的连接数据。相关的高维数据不同的数据生成。孤立于个别项目和疾病大规模工业化。自动化和标准化定制流程。低维测定和生物标志物 15
translationCompound OptimizationHit & Target 验证患者连接和新颖性化学特性预测使用 ML DMPK 实验选择化合物表型疗效 invivoMic 优先级和数字耐受性 invoMic 功效临床前评估用于查询项目构思、评估和新颖性的全球知识内部湿实验室和干实验室实验生成大量的生物学和化学专有地图 ~2M 个物理化合物和大约 36B 个具有靶标预测的化合物大约 50 种人类细胞类型包括全基因组基于 CRISPR 的基因敲除和分泌因子预测靶标结合缩放表型组学缩放转录组学化学可处理性今天的递归操作系统：将药物发现工业化将生物技术转变为 TechBio 16
17 translationCompound OptimizationHit & Target ValidationPationCompound ConnectivitizationHit 和 Target ValidationPationCompound ConnectivitizationPationCompound & Novelty 最先进的大型语言模型快速扩展到 1000 多个新的差异化项目想法实验预测生物学和化学地图法学硕士大规模评估复杂机会差异化与影响新地图见解和快速疾病研究例如，我们的 3 亿多个基因关系中哪些是我们的 Maps 自动化和规模所独有的高通量 LL法学硕士学位 BioHive-1 是全球 TOP500 超级计算机模型精度校正错误 gpt-neox 47% 53% Dolly2.0 49% 51% Azure 上的 GPT4.0 80% 20% llaMa 2 正在评估中大约 200 万种物理化合物和大约 36B 种具有目标预测的化合物大约 50 种人类细胞类型，包括基于全基因组 CRISPR 的敲除和分泌因子我们的地图编码了大约 4 万亿个关系，LLM 使我们能够从这个庞大的搜索空间中快速提炼出最有前途的新想法
18 translationCompound OptimizationHit & Target validationPationCompanizationHit & Target validationPationPationComentionPationCompanity & Novelty 快速扩展到 1000 个新的差异化计划创意我们的地图中每个基因有数百次化合物命中 2023 年上半年生成的 100 个程序自动数据包用于快速决策预测的目标结合表型组学转录组学化学可追溯性自动验证地图见解：我们使用自动、标准化、缩放的组学
19 translationCompound OptimizationHit & Target ValidationPationCompound ConnectivitizationHit 和 Novelty 化学特性预测 ML 预测约 360 亿种化合物的蛋白质与配体相互作用以及对已成为我们文库一部分的新化合物的机器学习预测半生成和多目标生成化学模型推动化合物设计 DMPK 实验高度自动化 DMPK 模块可在人类和大鼠背景下执行 3 种关键检测表型疗效化合物的效力和选择性使用缩放法快速测量化合物的效力和选择性表型组学自动循环模拟预测和机器人实验自动数据包实验数据和机器学习预测循环可快速加速命中线索和线索优化
20 translationCompound OptimizationHit & Target 验证患者连通性和新颖性 inviVomic 优先级和数字耐受性大鼠和小鼠研究使用基于 ML 从视频中选择最佳化合物和剂量临床前评估化合物优化最佳选择化合物优化自动数据包不容忍对小鼠进行超过 10 负债的 ML 评估。InvivoMic 功效 InvivoMic ML 非侵入性可实现表型诱导确认和疗效测定自动数据包 inviVomics 提高了整个生物体的理解，从而将项目快速转化为临床
21 IND 赋能研究翻译化合物优化命中和靶点验证患者连通性和新颖性化学特性预测使用 ML DMPK 实验选择化合物表型功效 InvivoMic 优先级和数字耐受性 InvivoMic 疗效临床前评估用于查询全球知识以进行项目构思和评估实验预测生物学和化学地图 ~2M 物理化合物和大约 36B 个化合物具有靶向预测大约 50 种人类细胞类型，包括基于全基因组 crispr 的敲击分泌物和分泌因素预测的靶标结合缩放表型组学缩放转录组学化学可追溯性 LLM 基于 LLM 的自动生成 IND 基于 LLM 的自动专利写作临床开发路线图：添加人群规模数据将使项目快速、精确、自动地进入大规模临床开发公共人口规模的患者 — OMICS 数据
我们如何利用生物学和化学地图创造价值
通过多管齐下的资本节约型业务战略利用价值 23 Partnersion Pipeline Recursion OS Data Partnersion Strategy 在需要大量财务投入和竞争激烈的市场动态的复杂治疗领域中的合作伙伴利用合作伙伴的知识和临床开发能力在可能加快批准途径的适应症中建立内部管道 Pipeline Strategy Licension Licension 在内部直接生成新数据以最大限度地提高渠道和合作伙伴关系的价值驱动因素数据策略精度肿瘤学罕见病纤维化生物学其他大型棘手领域神经科学*许可增强递归操作系统*包括罗氏和基因泰克合作的单一肿瘤适应症。
preclinicalLate Discovery 肿瘤学罕见和其他治疗领域适应症 AXIN1 或 APC 突变癌症（AXIN1 或 APC 突变癌症；估计 65K）MYC 驱动的肿瘤学（MYC；est. 54K4）艰难梭菌感染（估计 730K）脑海绵状畸形（CCM；est. 360K1）2 型神经纤维瘤病（NF2；est. 33K2）家族腺瘤性息肉病（APC；est. 50K）癌症免疫疗法，TARGET ALPHA（多个；est. 72K3）第一阶段 2 阶段 3 24 除非另有说明，否则上面定义的所有人群均为美国和欧盟五国的发病率。EU5 被定义为法国、德国、意大利、西班牙和英国。(1) 遗传性和散发症状人群的患病率。(2) 所有 NF2 驱动的脑膜瘤的美国和欧盟 5 年发病率。(3) 我们的计划有可能解决该领域的多种适应症。(4) 我们的计划有可能解决由MYC改变引起的几种适应症，美国和欧盟5国每年共有54,000名患者。我们尚未最终确定具体适应症的目标产品概况。另外还有十几个肿瘤学或与我们的合作伙伴合作的早期发现和研究项目我们的渠道反映了我们的方法的规模和广度，癌症免疫疗法，TARGET DELTA（Multiple；est. 88K3）HR 精通卵巢癌、RBM39（HR 精通卵巢癌；est. 13K）
REC-994 用于治疗症状性脑海绵状畸形 (CCM) 靶点/MOA 超氧化物清道夫分子类型小分子铅适应症脑海绵状畸形状态 2 期认定美国和欧盟孤儿药 Source of Insight Recursion OS
Julia — 生活在 CCM 26 SYCAMORE 临床试验：REC-994 for CCM 2 期完全注册临床：CCM Sympticatic US + EU5，当今全球有超过 100 万患者患有这些病变患病率和护理标准 CCM1、CCM2 和 CCM3 基因 LOF 突变，由于机制未知病理生理学和功能验证，这是维持血管系统结构完整性的关键通过清除细胞模型中大量的超氧化物积累；慢性病变数量减少小鼠给药关键要素 • 针对具有 CCM1、CCM2 和 CCM3 突变的散发和家族有症状的 CCM 患者 • 超氧化物清除剂，小分子 • 2 期试验于 2022 年第一季度启动 • 美国和欧盟孤儿药指定 • 口服中枢神经系统血管畸形导致局灶性神经系统缺陷、出血和其他症状未获批准的治疗 • 大多数患者没有接受任何治疗或只接受对症治疗 • 由于位置的原因，手术切除或立体定向放射外科并不总是可行的，而且治疗效果不佳 >5x美国患者群体比囊性纤维化（>3.1万名患者）血管畸形（海绵瘤）等其他罕见疾病还要多
27 • 对新型非手术治疗的大量需求未得到满足 • 大脑和脊髓中的血管畸形（海绵瘤）• 高出血风险会产生 “滴答作响的定时炸弹” • 家族性疾病患者 CCM 大小和数量会随着时间的推移逐渐增加 • 使人衰弱的症状，包括难以治愈的癫痫发作、脑内出血、局灶性神经系统缺陷描述 “从历史上看，海绵瘤主要由以下方法治疗观察、手术切除，偶尔还有放射治疗。但是，出于多种原因，许多海绵瘤患者必须忍受有神经系统症状的生活” ——Ryan Kellogg，医学博士，弗吉尼亚大学疾病概述：脑海绵状畸形（CCM）27 Clinical：CCM
28 资料来源：血管瘤联盟；Flemming KD 等基于人群的老年人脑海绵状畸形患病率：梅奥诊所的衰老研究。JAMA Neurol。2017 年 7 月 1 日；74 (7): 801-805。doi: 10.1001/jamaneurol.2017.0439。PMID：28492932；PMCID：PMC5647645；Spiegler S 等人脑海绵状畸形：患病率、分子遗传学分析和遗传咨询的最新情况。Mol Syndromol。2018 年 2 月；9 (2): 60-69。doi：10.1159/000486292。epub 2018 年 1 月 25 日PMID：29593473；PMCID：PMC5836221。大约 360,000 名患者群体 — 庞大且可诊断的未经批准的药物治疗 • 当今全球有超过 100 万患者患有这些病变 • 由三个基因之一的功能丧失突变引起：CCM1（60%）、CCM2（20%）和 CCM3（20%）• 遗传常染色体显性突变为 30-40%；或零星的 • 美国有症状的人群多了 5 倍多比其他罕见疾病，例如囊性纤维化（>31k 患者）和脊髓性肌萎缩症（>33k 患者）• 没有批准的 CCM 药物 • 大多数患者没有接受任何治疗或只有对症治疗 • 由于病变位置的原因，手术切除或立体定向放射外科并不总是可行的 Julia — 与 CCM 一起生活在一起临床上：CCM 疾病概述：脑海绵状畸形 (CCM) 有症状的美国 + EU5 患者 28
29 疾病概述：CCM 是一种被低估的孤儿病非肿瘤学孤儿适应症产品美国 + EU5 患病率脑海绵状畸形 (CCM) REC-994（递归）>1,800,000（症状：约 360,000）特发性肺纤维化 (IPF) Esbriet (pirfenidone) >160,000 囊性纤维化 (CF) VX-669/ VX-445 + Tezacaftor + Ivacaftor-Vertex >55,000 脊髓性肌萎缩症 (SMA) SPINRAZA (nusinersen) >65,000 临床：CCM 来源：Angioma Alliance；Flemming KD 等基于人群的老年人脑海绵状畸形患病率：梅奥诊所的衰老研究。JAMA Neurol。2017 年 7 月 1 日；74 (7): 801-805。doi: 10.1001/jamaneurol.2017.0439。PMID：28492932；PMCID：PMC5647645；Spiegler S 等人脑海绵状畸形：患病率、分子遗传学分析和遗传咨询的最新情况。Mol Syndromol。2018 年 2 月；9 (2): 60-69。doi：10.1159/000486292。epub 2018 年 1 月 25 日PMID：29593473；PMCID：PMC5836221；Maher T 等人特发性肺纤维化的全球发病率和患病率。Respir Res.2021 年 7 月 7 日；22 (197)。Doi：10.1186/s12931-021-01791-z。PMID: 34233665。DRG 2022 解决方案，报告：流行病学，囊性纤维化。CDC：SMA 29
30 • 症状既与病变大小增大有关，也与大脑免疫环境中的病变发炎或激活有关 • 病变来自毛细血管床，不是高压的（例如，病变的生长不太可能主要由拉普拉斯定律驱动）• 血管递归稳定性假说：• 可能不需要消除病变即可为患者带来显著益处 • 减缓或阻止病变的生长病变同时缓解病变渗漏和激活内皮细胞以停止喂养前向炎症反应可以缓解某些症状并对患者有益新型治疗方法脑海绵状畸形治疗方法 (CCM) 30 临床：CCM
CCM — 递归操作系统临床的应用原型设计：CCM Gibson 等确定用于治疗脑海绵状畸形的再利用药物的策略。Circulation，2015 sictrl siccm2 + simvastin siccm2 + Cholecalciferol siccm2 + REC-994 在学术环境中使用递归操作系统的早期版本，我们在筛选的 2100 个分子中发现了大约 39 个分子，根据机器学习分类器，这些分子拯救了与 CCM2 功能丧失相关的复杂无偏表型。通过一系列复杂性越来越高的后续确认性测定，REC-994 脱颖而出，成为我们在为期 5 个月的慢性 CCM 动物模型中测试的两种化合物之一，在这两种化合物中，两种化合物都显示出显著的益处。31
Healthy REC-994 — 作用机制 REC-994 impactCCM 临床：CCM • 内皮细胞激活 • 平滑肌增殖 • 白细胞粘附 • 血小板聚集通过调节 SOD2、CCM1 (KRIT1) 和 CCM2 抑制：CCM1 或 CCM2 功能丧失会导致内皮活化：• 细胞交界完整性降低和单层通透性增加 • 血管舒张受损 • 海绵状血管舒张受损肿瘤形成 REC-994 剂量可恢复正常功能：• 恢复正常活性氧平衡 • 恢复静止的内皮细胞状态 • 稳定内皮屏障函数改编自 REC-994 研究者手册 32
33 进一步的信心：临床前研究证实了见解来源：上面来自吉布森等人的数据确定用于治疗脑海绵状畸形的再利用药物的策略。循环，2015 年或递归内部数据（Ccm1 小鼠模型）临床前研究：REC-994 可减轻病变负担并改善 CCM 遗传小鼠模型中的血管缺陷血管通透性是 CCM 病变的临床相关特征 REC-994 稳定血管系统的完整性以应对通透性挑战临床：CCM 减少 Ccm1 和 Ccm2 LOF 小鼠模型中的病变数量和大小1 完全拯救乙酰胆碱引起的血管 ilation defft2 救援 CCM2 mice3 病变大小 (mm2) ccm1 LOF Model ecko + REC-994 中的皮肤渗透性缺陷WT ecko% V as o di ila ti o n 乙酰胆碱 [Log M]33 病变大小 (mm2) ccm2 LOF 型号 * * * DMSO 控制 REC-994 ccm2 WT ccm2 ecko D e rm al p e rm e ab ili ty (A b so rp ti o n, A U) *
进一步的信心：临床研究证实了安全性 REC-994 1 期研究——在 SAD 和 MAD 中耐受性良好，没有剂量依赖性不良事件临床：CCM MAD 研究安慰剂 50 mg 200 mg 400 mg 800 teae 受试者总数 ≥ 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 与研究药物的关系绝对不太可能 3 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 SAE 总数 ≥ 一种 TEAE 的受试者总数因 AE 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 来源：用于治疗症状性脑海绵状畸形 (CCM) 的 REC-994 第 1 期 SAD 和 MAD 研究结果。在 Alliance to Cure 科学会议上作口头陈述。2022 年 11 月 17 日 34
35 SYCAMORE 临床试验：REC-994 适用于 CCM 2 期完全注册的 2 期试验于 2022 年第一季度启动来源：https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05130866?term=recursion&draw=2&rank=3; https://www.SycamoreCCM.com/ 筛查和随机分组 1:1:1 治疗随访结果衡量入组标准 • 核磁共振成像确诊的 CCM 病变 • 家族性或散发性 • 主要症状：安全性和耐受性 • 不良事件和症状 • 次要：疗效 • 临床医生测量的结果（CGI 和 PGI）• CCM 病变的成像 — 数量、大小和变化率 • 急性中风的影响（mRS，NIHSS）• 患者报告的结果（SMSS、PROMIS-29、CCM HI、症状问卷）• 探索性：生物标志物 • 入组已完成 • 几位参与者已经完成了十二个月的治疗并进入了长期延期研究 • 预计上半年 2024 年试验更新临床：CCM 35 400mg 200mg 安慰剂就诊时间：第 1、3、6、9 天和 12 注册大约 60 个延期研究12 个月的治疗期
REC-2282 用于治疗 2 型进行性神经纤维瘤病 (NF2) 突变脑膜瘤靶点/MOA HDAC 抑制剂分子类型小分子主要适应症 NF2 突变脑膜瘤状态 2/3 期认定快速通道；美国和欧盟孤儿药 Source of Insight Recursion OS
37 POPLAR 临床试验：REC-2282 for NF2 A 部分正在进行临床：NF2 肿瘤抑制基因中的 NF2 LOF 突变，导致肿瘤抑制蛋白 merlin 病理生理学缺陷，有理由相信递归 OS、细胞和动物模型的功效；在 NF2 患者肿瘤的 1 期 PD 研究中抑制异常 ERK、AKT 和 S6 途径激活关键要素 • 靶向家族性和散发性 NF2 脑膜瘤患者 • HDAC 抑制剂，小分子 • 口服给药 • 2/3 期试验于 2022 年第二季度启动 • FastTrack 以及美国和欧盟孤儿药名称遗传性罕见的中枢神经系统肿瘤综合征导致听力和活动能力丧失，其他局灶性神经系统缺陷未获批准的疗法 • 没有批准的治疗药物 • 手术是标准的护理（如果可行）• 位置可能会使完全切除变得站不住脚，导致听力损失、面部麻痹、平衡不良和视力困难可治疗美国 + EU~33,000 患病率和护理标准 Ricki — 患有 NF2 颅内脑膜炎 omas
38 疾病概述：2 型神经纤维瘤病 (NF2) 来源：https://rarediseases.org/rare-diseases/neurofibromatosis-2 患者群体 — 庞大且可诊断未经批准的药物治疗 • 罕见的常染色体显性肿瘤综合征是由双等位基因失活导致肿瘤抑制蛋白梅林缺陷引起的 • NF2 可以是遗传性或自发性的（> 50% 的患者代表新的突变）；多达 1/3 的患者是马赛克 • 中枢神经系统表现：脑膜炎前庭神经鞘瘤和前庭神经鞘瘤；就诊时的平均年龄：约 20 岁 • 未获批准用于 NF2 的药物 • 手术是标准护理（在可行的情况下）• 位置可能会使完全切除术站不住脚，导致听力下降、面部麻痹、平衡不佳和视力困难 Ricki — 与 NF2 一起生活 Clinical：NF2 38
39 疾病概述：2 型神经纤维瘤病 (NF2) 脑膜瘤 • 威胁死亡；如果可行，手术切除是主要干预措施 • 许多患者有多种脑膜瘤，表现出异质行为和异步生长 • 肿瘤停滞或萎缩可以改善预后临床：NF2 ● 大多数肿瘤是良性且生长缓慢但位于中枢神经系统会导致严重的发病率或死亡率 ● 早期预后会受到不利影响发病年龄、脑膜瘤数量较高且有截断突变约27,000名患有脑膜瘤的患者隐藏 NF2 突变的脑膜瘤（散发）大约 6,000 名 NF2 患者患有脑膜瘤（家族性）> 66,000 名患者患有脑膜瘤可治疗美国 + EU5 患者大约 33,000 名颅内脑膜瘤来源：Pemov 等人2型神经纤维瘤病相关的颅脑和脊髓脑膜瘤的比较临床和基因组分析。自然。2020 年 7 月 28 日；10 (12563)。Doi: https://doi.org/10.1038/s41598-020-69074-z; NORD 39
40 个 NF2 敲除细胞 Healthy Cells REC-2282 REC-2282 被确定为拯救经过 NF2 C o n tr o l n tr o l N F2 s iR N A HUVEC、人类脐静脉内皮细胞、NF2、2 型神经纤维瘤病、siRNA、小干扰 RNA 治疗的 HUVEC 细胞。来自操作系统的见解：REC-2282 救出 NF2 的损失 Clinical：NF2 40
41 REC-2282 — 作用机理 AKT，蛋白激酶 B；eif4F，真核生物起始因子 4F；HDAC，组蛋白脱乙酰酶；mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标；mtorc1；雷帕霉素复合物 1 的哺乳动物靶标；NF2，2 型神经纤维瘤病；PI3K，磷酸肌苷 3-激酶；PP1，磷酸蛋白 1；Ras，网状激活系统。临床：NF2 口服生物可利用、CNS 穿透、小分子 HDAC 抑制剂 NF2 编码蛋白 Merlin 并负调节 mTOR 信号传导 1 2 3 Merlin 的流失会导致 pi3k/akt/mtor 途径的信号传导增加 HDAC 抑制剂抑制细胞增殖和存活正常细胞增殖和存活细胞增殖和存活本构激活与细胞外因子无关，对细胞增殖和存活没有反应通常能调节活性的生化信号 41 2 3
42 REC-2282 临床前研究表明，在多种 NF2 肿瘤类型中有明显的体内疗效 Shrinks 前庭神经鞘瘤异种移植在裸鼠体内防止小鼠 NF2 缺陷脑膜瘤模型的生长和再生 Vehicle% Change 肿瘤 vol.REC-2282% Change tumo vol.% c h 和 ge in t u m o r vo lu m e for o m b as e e lin e e m e e e e n t u m o r vo lu m e for o m b as e e e e e e lin e e e e lin e e e e lin e e lin e e e lin e e e lin e e e lin e e e lin e e e lin e e e lin e e e lin e e e lin e e e lin e e e cm i 进一步信心：临床前研究证实了临床见解：NF2 https://link.springer.com/article/10.1007/s00280-020-04229-3 2 0% 10% 30% -20% -40% 50% -20% -50% -50% -50% 40% -10% -30% -50% 42 1
• 可评估患者：中枢神经系统实体瘤：NF2 N=5；非中枢神经系统实体瘤：N=10 • PFS：中枢神经系统实体瘤 = 9.1 个月；非中枢神经实体瘤 = 1.7 个月 • 最佳总体反应 = 8/15 名患者（53%；95% 置信区间 26.6—78.7）• 最常见的 AE：血细胞减少、疲劳，恶心增强信心：先前的研究表明潜在的治疗益处 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 非中枢神经系统实体瘤总体非中枢神经系统实体瘤无进展存活率 9.1m 170 m 3.6m 临床：NF2 众所周知的临床安全性...多项研究者发起的肿瘤学适应症研究人类长期暴露于 NF2 — 多名患者服用药物数年... 具有类似药物特征的副作用特征成熟且可扩展的 API 制造工艺已经生产了多批 cGMP 批次 10mg 和 50mg 片剂卓越的长期稳定性 43
44 REC-2282 似乎非常适合 NF2 与其他 HDAC 抑制剂 1 Sborov DW 等人一项针对多发性骨髓瘤以及 T 细胞和 B 细胞淋巴瘤患者的 HDAC 抑制剂 AR-42 的 1 期试验。Leuk 淋巴瘤。2017 年 10 月；58 (10): 2310-2318。2 Collier KA 等人组蛋白脱乙酰酶抑制剂 AR-42 在 2 型神经纤维瘤病相关肿瘤和晚期实体恶性肿瘤患者中进行的 1 期试验。Cancer Chemother Pharmacol。2021 年 5 月；87 (5): 599-611。3 分别开具伏立司他/贝利诺司他/罗米地普辛的处方信息临床：NF2 REC-2282 将成为治疗 NF2 脑膜瘤的同类首创 HDAC 抑制剂 44
POPLAR 临床试验：REC-2282 for NF2 A 部分 A 部分正在进行的 2/3 期试验结果衡量入组标准 • 核磁共振成像确诊的进行性脑膜瘤 • 以下任一项 • 已确认 NF2 突变的散发性脑膜瘤 • 主要：安全性和耐受性 • 无进展存活率 • 缓解时间 • 总体反应率 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05130866 临床：NF2 筛查和随机分组临床：NF2 筛查和随机分组 1 关于第三阶段注册计划的治疗后续协议 FDAMtg 第 2 阶段（群组 A）第 3 阶段（群组 B）中期分析 ▪ 在 50% 的事件中 ▪ 用于样本量重新估计（即自适应设计）• 入学人数正在进行中 • 2024 年下半年试验更新中预计的安全性、耐受性、PK 和初步疗效 45 注册 60 26 个月 TX 期延期研究 6 个月 TIW 40 mg TIW 注册~ 20 ▪ go/no-go to Ph3 ▪ 安全性/耐受性 ▪ PK ▪ PFS 群组 A 最终数据
REC-4881 用于治疗家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 靶点/MOA MEK 抑制剂分子类型小分子主要适应症 (s) 家族性腺瘤性息肉病状态 2 期认定快速通道；美国和欧盟孤儿药物 Source of Insight Recursion OS
47 TUPELO 临床试验：REC-4881 for FAP 2 期正在进行临床：结肠和上消化道中发现 FAP 息肉肿瘤抑制基因 APC 病理生理学和理由相信关键要素 • 针对经典 FAP 患者（有 APC 突变）• MEK 抑制剂、小分子 • 口服给药 • 2 期试验于 2022 年第三季度启动 • 快速通道以及美国和欧盟孤儿药指定息肉恶性转化风险极高的胃肠道在递归操作系统中的功效显示特异性 MEK 1/2 抑制剂起到了作用在 APC LOF 的背景下。随后的apcMin小鼠模型显示息肉和发育不良腺瘤明显减少未获批准的疗法 • 青春期结肠切除术（切除或不切除直肠）是标准治疗 • 结肠切除术后，患者仍有很大的息肉发展为胃肠癌的风险 • 结肠切除术后生活质量显著下降（持续内窥镜检查、手术干预）诊断美国 + EU5~50,000 患病率和护理标准
48 种疾病概述：家族性腺瘤性息肉患者群体 — 易于识别临床：FAP 约 50,000 名美国确诊患者 + EU5 患者 • 由 APC 基因突变引起的常染色体显性肿瘤易感综合征 • 经典 FAP（种系突变）：• 结肠和上消化道有数百至数千个息肉 • 肠外表现（例如硬质瘤）• 患结直肠癌 (CRC) 的可能性为 100% 40 岁之前，如果在结肠和上消化道发现息肉未经治疗 48https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/familial-adenomatous-polyposis
49 疾病概述：家族性腺瘤性息肉病 — 标准护理未获批准的药物治疗 • 护理标准：青春期结肠切除术（切除或不切除直肠）• 结肠切除术后，患者仍有很大的息肉发展为胃肠癌的风险 • 结肠切除术后生活质量显著下降：继续进行内窥镜检查和手术干预结肠横截面和直肠结肠粘膜息肉 tum 结肠中有多个息肉 Sigmoidoscope Scope view Clinical：FAP “尽管外科管理取得了进展，但还是需要由于术后持续存在肿瘤风险，FAP 的有效疗法仍然很高”-Niloy Jewel Samadder，医学博士，Mayo Clinic https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/familial-adenomatous-polyposis 49
50 REC-4881 用 APC 击倒挽救了细胞的表型缺陷 0.1 µM REC-4881 来自 OS 的洞察：获救 APC 流失，抑制肿瘤生长 • 与测试的数千个其他分子相比，REC-4881 在 APC 特异性击倒中挽救表型缺陷的效果要好得多（包括比其他 MEK 抑制剂更好）• 研究结果在肿瘤细胞系和从具有 APC 突变的人类上皮肿瘤细胞中生长的球体中得到证实 • 选择性提高了 1,000 倍在具有 APC 突变的肿瘤细胞系中 • 抑制了球体 APC 的生长和组织knockdown Cellinical Cellinical：FAP 50
51 Jeon、WJ 等人（2018）。wnt/β-catenin 和 RAS-ERK 途径之间的相互作用以及通过靶向 wnt/β-catenin 途径降解 β-catenin 和 RAS 来降解 β-catenin 和 RAS 的抗癌策略。npj Precision Oncology，2 (5)。3 REC-4881 抑制 MEK 1/2 并恢复 β-catenin 破坏复合物对 RAS 的不稳定，使细胞恢复到 wnt-off 状态 2 1 口服生物可利用，小分子 MEK 抑制剂疾病状态 REC-4881 Impact MoA：REC-4881 阻断 Wnt 突变诱导的 MAPK 信号传导临床：FAP 51
52 进一步的信心：临床前研究证实息肉数量减少和高度发育异常 APC、大肠腺瘤性息肉病；ERK，细胞外信号调节激酶；FAP，家族性腺瘤性息肉病。临床：FAP ↓ 高度发育不良 2• apcMin 小鼠模型的体内疗效 • Apcmin = FAP 疾病模型 • 小鼠治疗 8 周后每天治疗一次，持续 8 周：↓ 息肉计数1 1 2 to ta l p o ly p c o u n t (+ /-S EM) H ig h g ra d e a d e e e e e e e e n o m as (%) 52
53 注：AE，不良事件；MEK，丝裂原活化蛋白激酶；NHV，正常健康志愿者；perK，磷酸化细胞外信号调节激酶；SAE，严重不良事件。REC-4881-101：针对健康志愿者的单中心、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究 • 第 1 组 (n=13)：食物效应交叉 (REC-4881 4 mg/pBO [fed/fasted])，其次是单剂量 REC-4881 8 mg/PBO [喂养]• 第 2 组（n=12）：匹配的单次递增剂量（REC-4881 4 mg/pBO；REC-4881 8 mg/pBO；REC-4881 12 mg/pBO）获得了进一步的信心：递归临床生成的临床数据：FAP 递归配方产生的暴露量与武田的配方（未经武田许可）相似 C20001 研究，观察到的 perK 抑制（即靶点参与）8 毫克和 12 毫克剂量可接受的安全特征 53
54 TUPELO 临床试验：FAP 2 期的 REC-4881 正在进行临床：FAP 2 期试验于 2022 年第三季度启动结果衡量入组标准 • 确诊的 APC 突变 • 结肠切除术后/直肠结肠切除术 • 不存在胃肠癌 • 主要：• 第 1 部分：PK • 第 2 部分：息肉负担（与基线相比变化百分比）• 次要：• 第 1 部分：安全性和耐受性 • 第 2 部分：PK；PD；息肉数、组织学等级、疾病分数 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05552755、协议与基线的变化为提高质量和加快试验步伐而做出的修改 54 筛选和随机分组 1:1 治疗安全性、耐受性、PK 最多7名参与者试验更新 • 招收了多名参与者，更新了试验设计 • 2025 年 PK/PD /Safety RP2D 评估剂量扩大（N~30）• 徒劳评估 • 如果符合条件，可以/不选择展期 12 mg QD (n ≤ 6) 8 mg QD (n ≤ 6) 第 1 部分 2 4 mg (5 active/2 pbo)
REC-4881 用于治疗带有 AXIN1 或 APC 突变体癌的实体瘤靶/MOA MEK 抑制剂分子类型小分子主要适应症伴有 AXIN1 或 APC 突变癌的实体瘤状态 2 阶段 Source of Insight Recursion OS
AXIN1 或 APC 肿瘤抑制基因中的 56 个 LOF 突变 PATHOPHYSIOLOGY & RESON TO BELIEVE WNT 途径的改变存在于各种肿瘤中，预后不佳，对护理标准产生耐药性，因为这些突变被认为是无法药物治疗的 US + EU5~65,000 患病率和护理标准在递归操作系统中的疗效在含有 AXIN1 或 APC 突变的 PDX 模型中，结果不错，而野生型则会导致显著的 PFS AXIN1HCC 和卵巢肿瘤的益处 HCC 关键元素的总体形态 • 靶向 AXIN1 或 APC 突变体癌症 • MEK 抑制剂，小分子 • 口服给药 • 美国食品药品管理局接受 • 预计将于 2023 年第四季度启动 2 期研究据我们所知，REC-4881 是唯一一种业界赞助的小分子疗法，旨在招收在 AXIN1 或 APC 临床计划中携带突变的实体瘤患者：AXIN1 或 APC 突变癌症临床：AXIN1 或 APC REC-4881
57 疾病概述：AXIN1 或 APC 突变癌症 • 持续 Wnt 信号传导是各种实体瘤中常见的驱动事件 • AXIN1 或 APC 的失活突变导致的 β-catenin 破坏复合物的失调会导致持续的 Wnt 信号传导促进癌症进展和存活1 • AXIN1 或 APC 突变实体瘤被认为具有临床侵袭性，对标准治疗具有耐药性 1 Bugter、J.M. 等Nat Rev Cancer，2021，21，pp.5-21 HCC 肿瘤的总体形态学临床：AXIN1 或 APC “HCC 中没有任何东西具有直接的治疗意义，最常见的突变是 TERT、TP53 和 Wnt（CTNNB1/AXIN1/APC），这些改变结合起来定义了将近 80% 的患者，无法靶向” ——KOL，德克萨斯州 57 号临床研究员
58 • 市售的 NGS 试剂盒和液体活检检测测定所涵盖的 AXIN1 和 APC 基因 • 美国食品药品管理局的指导方针支持使用 ctDNA 作为检测资格标准变化的患者选择，以及作为招募标记阳性和标记阴性人群的试验的分层因素3 • 多种肿瘤类型将为研究设计和患者选择提供信息灵活的患者选择策略和研究设计 1 从 cbioportal.org 获得。2 代表 2L 可治疗人群估计值；从 DRG 获得。3https://www.fda.gov/media/158072/download 肿瘤类型 AXIN1 突变频率1 APC 突变频率1 可治疗人群2 (US+EU5) CRC 3% 70% 27,450 LUAD 4% 11% 14,000 前列腺 211% 6,700 膀胱 3% 8% 5,100 HCC 12% 2,600 食管 2% 2,600 PDAC 1% 1,400 TNBC 1% 2% 300 临床前数据在 HCC 中与临床相关的暴露 REC-4881 CC 和 Ovevay PDX 小鼠模型让人们有信心追求其他突变癌症类型临床：AXIN1 或 APC 疾病概述：AXIN1 或 APC 突变癌症 58 ~65,000
REC-4881 剂量假设：救助 AXIN1 可能会影响肿瘤进展和/或恢复 AXIN1 损失递归分化驱动的癌症的检查点敏感性：REC-4881 拯救肿瘤抑制基因 APC，AXIN1 • APC 和 AXIN1 是 Wnt 信号传导的负调节剂 • 这两种蛋白质都是 b-catenin 破坏复合物的一部分。强聚类表明地图概述了这个生物学 Insight from OS：围绕成熟的 MoA Clinical：AXIN1 或 APC Heat 地图来自 Recursion OS 类似反面 59
进一步的信心：临床前研究证实了 Insight Clinical：AXIN1 或 APC 注意：REC-4881 以 3 mg/kg QD 的剂量给药长达 21 天。每个模型（3 x 3 x 3）设计每次治疗 3 只小鼠。1 Wong、H. 等人Clin Cancer Ress，2012，18:14，pp.3846-3855 60 -100 -80 -60 -40 -20 20 AXIN1 或 APC wildtype AXIN1 或 APC 突变体 0 5 10 15 20 0.1 0.2 0.4 0.5 0.7 0.9 1.0 Wildtype 时间（过去了几天）P ro b a b il it y o f p ro g re s io n f re e e (b y t u m o r d o u b li n g) 车辆 (n = 52) REC-4881 (n = 45) PFS（天）中位数 PFS（天）95% 置信区间 7.0 9.0（4.70-10.43）(6.04-13.41) log-Rank p 值 = 0.23 HR = 0.81 (95% 置信区间 0.55-1.21) b 0 0 0 0 0 0 0.2 0.3 0.5 0.7 0.8 1.0 突变时间（经过天数）P ro b a b il it y o f p ro g re s s io n f re e e (b y t u m o r d o u b li n g) 车辆 (n = 33) REC-4881 (n = 33) PFS 中位数（天）95% 置信区间 7.0 12.0 (4.19-11.70) (7.18-20.01) log-Rank p 值
第 2 期试验设计：用于 AXIN1 或 APC 突变癌症的 REC-4881 预计于 2023 年第四季度启动 2 期结果衡量入组标准 • 不可切除、局部晚期或转移性癌症 • AXIN1 或 APC 突变由 NGS（组织或血液）确认 • 结直肠癌患者必须是 RAS/RAF 野生型 • 在初始剂量后 2 个月内没有 MEK 抑制剂治疗 • ≥ 1 个先前治疗线路 • ECOG PS 0-1 • 初级 • 安全/ 耐受性 • ORR (RECIST 1.1) • 次要 • PK • 其他疗效参数临床：AXIN1 或 APC AXIN1 (n = 10) APC (n = 10) 筛查和治疗 • Recursion 首次肿瘤学适应症临床试验 • 美国食品药品管理局接受试验更新 61 徒劳性评估 AXIN1 (n = 20) APC (n = 20) 一旦每个队列注册 10 pts 且扫描 ≥ 1 次基线后无效评估注册 20 第 1 部分第 2 部分
REC-3964 用于治疗艰难梭菌感染靶点/MOA Selective C. diff 毒素抑制剂分子类型小分子先导适应症艰难梭菌感染状态第 2 阶段洞察力来源 Recursion OS
63 Colleen — 生活在定植细菌中的 rcDi C. 艰难毒素会导致结肠细胞交界处降解、毒素转移到血液以及发病到宿主的病理生理学和理由相信高度复发的传染病伴有严重腹泻、结肠炎以及中毒性巨结肠、败血症和死亡风险诊断美国 + EU 5~730,000 患病率和护理标准原因递归操作系统确定了一种新的反复出现的化学实体艰难梭菌感染，可能通过糖基转移酶抑制进行预防，可能具有口服活性 KEY元素 • 1 期 PK 研究已完成 • REC-3964 耐受性良好，所有 AE 均为 1 级 • 预计将于 2024 年启动 2 期概念验证研究 • 选择性差异杆菌毒素抑制剂，小分子 • 非抗生素方法，有可能与 SOC 和其他疗法联合使用 • 专为靶向感染的选择性抗毒素药理学而设计 • 1 期 HV 研究完成试验更新护理标准包括可能进一步损害肠道菌群的抗生素疗法并导致复发临床试验：REC-3964 用于艰难梭菌 1 期研究完成临床：艰难梭菌
资料来源，CDC *NAAT = 核酸扩增测试；**rcdI = 复发 CDI • RCDI** 发生在接受标准护理治疗的患者中，有 20-30% 的患者会继续复发 • 美国每年有 >29,000 名患者死于 CDI • 每年高达 48 亿美元的成本负担 64 种疾病概述：艰难梭菌感染 (CDI) 患者群体——庞大，可诊断而且易于识别大量未满足的需求，成本负担沉重 • 由结肠中释放的艰难梭菌组织损伤毒素引起的症状 • 患者experience >3 个未形成的粪便是通过 NAAT* 诊断出毒素基因或粪便毒素检测呈阳性 • 风险最高的患者是服用抗生素、经常去医院或住在疗养院的患者 • 80% 以上的病例发生在 65 岁或以上的患者中临床：艰难梭菌约730,000确诊的美国 + EU5 患者 Colleen — 患有 rcdI 64
65 疾病概述：艰难梭菌感染 (CDI) 微生物群的破坏和 C. diff 的定植 c. diff 毒素的释放 c. diff 毒素结肠细胞交界处的降解和毒素转运到血液临床：艰难梭菌来源：McCollum，D，Rodriguez，JM。艰难梭菌感染的检测、治疗和预防2012 年 3 月 19 日临床胃肠病学和肝病学。https://doi.org/10.1016/j.cgh.2012.03.008 65 1 2 3
REC-3964 被确定为 NCE，在使用 C. diff 毒素治疗的 HUVEC 细胞中表现出强有力的救援 OS：REC-3964 经艰难梭菌毒素治疗的获救细胞 C. diff 毒素 B 表型健康控制疾病状态健康细胞 REC-3964 0.1 µM 临床：艰难梭菌 66
REC-3964：艰难梭菌毒素的选择性抑制剂临床：艰难梭菌葡萄糖基转移酶将 Rho 家族 GTPases 锁定在非活跃状态 c.diff 毒素与细胞表面受体结合并触发内吞事件 1 自动催化裂解事件将 c.diff 毒素的葡萄糖基转移酶结构域释放到受感染细胞的细胞溶胶中 2 3 3 1 2 Rho GTPases 的失活会改变细胞骨架动力学、诱导细胞凋亡并损害屏障功能，从而驱动 c.diff 感染的病理效应 4 4 REC-3964 是 Recursion 的第一个小分子NCE to reach the Clinic 67 改编自 Awad 等人 2014
改编自 Awad、MM. 等人（2014 年）。艰难梭菌毒力因子：对厌氧孢子形成病原体的见解。肠道微生物。5 (5)，579-593。REC-3964：艰难梭菌毒素的选择性抑制剂临床：艰难梭菌 3 1 2 4 REC-3964 结合并阻断毒素固有葡萄糖基转移酶的催化活性，但不是宿主的 5 5 REC-3964 是 Recursion 第一个进入临床的小分子 NCE 68
进一步的信心：临床前研究证实 Recursion OS Insight ✓ REC-3964 可恢复肠道上皮屏障的完整性，肠道上皮屏障在中断时会导致炎症和腹泻 REC-3964 通过增加浓度来拯救屏障完整性 REC-3964 提高在艰难梭菌感染仓鼠模型中的存活概率临床：艰难杆菌健康单层 (100%) 毒素损伤的单层 (0%) REC-3964 浓度 (Log μM) R si st an ce (n o rm al iz e d%) 69 ✓
70 临床试验：REC-3964 用于艰难梭菌 1 期研究完成试验设计 • 随机、双盲试验人群 • 健康参与者 • SAD（n = 48）• 36 名受试者接受 REC-3964 治疗 • 12 名受试者接受安慰剂治疗 • MAD（n = 42）• 34 名受试者接受安慰剂治疗 • 8 名参与者接受安慰剂治疗的主要目标 ✓ 评估 REC-3964 的 SAD 和 MAD 的安全性和耐受性 ✓ 评估单剂和多剂临床剂量后 REC-3964 的 PK 特征：C. Dibricile 70 第 1 阶段 Topline • REC-3964 口服给药效果很好 REC-3964所有接受测试的受试者都能耐受 ✓ 3%（n=1）SAD 参与者中存在药物相关不良事件 ✓ 12%（n=4）MAD 参与者中有 12%（n=4）存在药物相关不良事件 ✓ 所有不良事件均被视为1级 ✓ 未观察到与治疗相关的停药 • REC-3964 表现出良好的 PK 特征 ✓ 在测试的剂量范围内，暴露（AUC）的剂量大致成比例增加（50 mg — 1200 mg）✓ 半衰期从约 7-10 小时；BID 剂量预计将达到目标低谷浓度 ✓
MAD Study 安慰剂 (N=8) n (%) 100 mg (N=10) n (%) 300 mg (N=8) n (%) 500 mg (N=8) n (%) 900 mg (N=8) n (%) REC-3964 总体 (N=34) n (%) MAD 总数 (N=42) n (%) TEAE 总数 17 24 5 9 7 45 62 参与者总数 ≥ 1 TEAE 6 (75.0) 8 (80.0) 4 (50.0) 5 (62.5) 4 (50.0) 21 (61.8) 27 (64.3) 与研究药物无关的关系 4 (50.0) 6 (60.0) 3 (37.5) 4 (50.0) 4 (50.0) 4 (50.0) 4 (50.0) 4 (50.0) 17 (50.0) 21 (50.0) 相关2 (25.0) 2 (20.0) 1 (12.5) 1 (12.5) 0 4 (11.8) 6 (14.3) 腹胀 2 (25.0) 1 (10.0) 1 (12.5) 1 (12.5) 0 3 (8.8) 5 (11.9) 肠胃气胀 0 1 (10.0) 0 0 1 (2.9) 1 (2.4) 严重等级 1 6 (75.0) 8 (80.0) 4 (50.0) 5 (62.5) 4 (50.0) 4 (50.0) 21 (61.8) 27 (64.3) 2 0 0 0 0 0 0 等级 ≥ 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 由于 AE 而停产的研究药物 0 0 0 0 0 0 0 0 更多信心：临床研究证实安全性 REC-3964 耐受性良好，没有与治疗相关的 SAE 71 临床：艰难梭菌 TEAES = 治疗紧急不良事件；1 级 = 轻度，2 级 = 中度，3 级 = 严重，4 级 = 危及生命，5 级 = 致命
开发方法 • 评估 REC-3964 与万古霉素联合使用的初始 2 期 POC 研究 • 重点关注有中度至重度疾病计划接受 SOC 治疗的 CDI 风险受试者 • 灵活评估 REC-3964 对治疗和减少复发人群的影响 • 有可能获得早期证据，证明 REC-3964 万古霉素 + REC-3964 万古霉素的经济价值和模型成本效益 • 正在确定最佳剂量和样本量 • 2 预计在 2024 年试用中启动更新 72 名随访患者 rCDi 计划的 2 期概念验证试验设计临床：艰难梭菌
RBM39：精通 HR 的卵巢癌的新型 CDK12 邻靶标 73 RBM39 CDK12 2.5μM 1.0μM REC-65029 0.1μM 0.25μM CDK13 REC-65029 相似精通 BRCA 的卵巢癌 PDX 临床前：精通 HR 的卵巢癌确定潜在的同类首创肿瘤靶向精准治疗 NCE，能够治疗精通 HR 的卵巢癌抑制靶标 RBM39 因为 Target γ) 可能模仿的抑制作用，同时减轻与抑制相关的毒性。递归生成的 NCE 显示为单个 CDK12 CDK13在精通 BRCA 的 PDX 模型中与尼拉帕尼联合使用可增强的药物疗效 IND 支持研究正在进行目标洞察来自操作系统的进一步信心下一步载具 Niraparib REC-204 100 mpk REC-204 100 mpk + Niraparib OV0273 (PDX) 体内疗效存活数据注意：在 OV0273 PDX 模型中，小鼠接受了具有代表性的先导分子 REC-1170204（100 mg/kg，BID，PO）± Niraparib parib（40 mg/kg，QD，PO），持续 32 天。与 Niraparib 或车辆武器相比，单剂 REC-1170204 或与 Niraparib 联合使用会产生统计学上显著的反应。此外，最终给药后30天以上的存活率有了统计学上的显著改善。*p
74 个合作伙伴关系 Recursion OS 合作伙伴关系战略合作伙伴在需要大量财务投入和竞争激烈的市场动态的复杂治疗领域利用合作伙伴的知识和临床开发能力纤维化其他大型而棘手的生物学领域 Neuroscience* Pipeline 为有可能加快批准路径的适应症建立内部管道策略精准肿瘤学罕见病数据许可数据和工具子集在内部直接生成新数据以最大限度地提高产品线和合作伙伴关系的价值驱动因素数据策略许可增强递归操作系统*包括罗氏和基因泰克合作的单一肿瘤学适应症。通过多管齐下的资本效率型业务战略来利用价值
纤维化神经科学*和单一肿瘤学适应症 • 3000万美元的预付资金和5000万美元的股权投资 • 最多或超过12个项目的里程碑高达或超过12亿美元 • 净销售额中等个位数的特许权使用费 • Recursion拥有所有算法改进 • 预付1.5亿美元，研究里程碑和数据使用选项不超过5亿美元 • 最多40个项目的每个项目可能达到或超过3亿美元的里程碑 • 净销售额的中高个位数分级特许权使用费 • Recursion 拥有或共同拥有所有算法改进我们现有的合作伙伴关系代表了TechBio在生物制药和科技领域最重要的科学合作（2020年9月宣布；2021年12月扩展）（2021年12月宣布）商标是其各自所有者的财产，仅用于信息目的。75 计算和机器学习/人工智能（2023 年 7 月宣布）• 5000万美元股权投资 • 高级计算合作伙伴关系（例如基础模型开发）• 优先获得计算硬件或 dgxCloud 资源 • 可容纳英伟达 BioneMO 市场上的递归工具
利用资本效率型商业战略利用价值 76 合作伙伴关系递归操作系统合作伙伴战略合作伙伴关系需要大量财务投入和竞争激烈的市场动态的复杂治疗领域的合作伙伴利用合作伙伴的知识和临床开发能力纤维化其他大型而棘手的生物学领域 Neurosicience* Pipeline 建立内部适应症管道策略精准肿瘤学罕见病数据许可数据和工具子集直接生成新数据在内部，最大限度地提高产品线和合作伙伴关系价值驱动因素数据策略许可增强递归操作系统 *包括罗氏和基因泰克合作的单一肿瘤学适应症。
77 相关且可扩展的数据是递归分化器 Recursion Data Universe：>25 PB 的专有生物和化学数据，涵盖表型组学、转录组学、invivomics 等 • 我们认为最大的生物和化学数据集之一适合训练大规模机器学习模型 RXRX3：大多数人类基因组的 CRISPR 基因敲除，1,600 个 FDA 批准/市售生物活性化合物 • 我们相信最大的公众同类数据集、2 亿个实验和 50 种人类细胞类型 invivoMics 视频数据 >45万转录组学实验 ADMET & More Recu rs io n D at a U ni ve rs e，> 25 P B
价值由我们的团队和里程碑驱动
高级学位员工团队成员 >550 实现这一目标需要什么 — 一种全新的团队和文化 > 50% ESG 亮点 ✓ ESG 医疗保健和技术指标报告 ✓ 为我们的 Biohive-1 超级计算机供电的 100% 的电力来自可再生能源 ✓ 进一步了解 Recursion 的 ESG 管理：www.recursion.com/esg ~ 43% 女性男性 ~ 56% ~ 1% 非二进制平价誓言签署人性别均等和有色人种生命科学 — 生物学、化学、开发等。技术 — 数据科学、软件工程、自动化等。战略运营社区影响力致力于ESG卓越创始合伙人、生命科学加速器创始成员、生命科学集体 79 显示的数据反映了2023年第二季度，包括对Cyclica和Valence的收购，性别统计数据包括参与的个人
商标是其各自所有者的财产，仅用于提供信息。我们的领导团队汇集了经验和创新来领导 TechBio 80 董事会 Dean Li 医学博士 RXRX 联合创始人、默克研究实验室总裁 Rob Hershberg 医学博士 HilleVax 联合创始人/首席执行官/董事长、Celgene Blake Borgeson 前执行副总裁/首席财务官/首席财务官、RXRX 博士联合创始人 Terry-Ann Burrell，Beam Therapeutics 工商管理硕士首席财务官兼财务主管 Zavain Dar 达尔 Dimension R 联合创始人兼合伙人 Martin Chavez、RXRX 博士、Alphabet 董事会成员、第六街副主席、GS 前首席财务官/首席信息官 Zachary Bogue、JD 联合创始人兼数据集体合伙人克里斯·吉布森，博士联合创始人兼首席执行官严格保密蒂娜·拉尔森总裁兼首席运营官希瑟·柯比、工商管理硕士首席人事官本·马贝首席技术官克里斯汀·拉什顿、工商管理硕士业务运营高级副总裁迈克尔·塞科拉、博士首席财务官克里斯·吉布森、博士联合创始人兼首席执行官沙菲克·维拉尼，医学博士 FRCS 首席商务官内森·哈特菲尔德，JD MBA 首席法务官 Laura Schaevitz PHD，高级副总裁兼研究主管 David Mauro，医学博士 PHD 首席医学官
Strong Financials 2023 年第二季度末将获得约 4.06 亿美元的现金（不包括 NVIDIA 的 5000 万美元投资）短期 • 合作伙伴计划的潜在期权行使 • 地图建设计划或数据共享的潜在期权行使 • 有可能在生物学和/或技术创新等大型棘手领域建立更多合作伙伴关系 • AXIN1 或 APC 突变癌症计划的 Ph2 预计将于 2023 年第四季度启动 • 有可能通过以下方式加速价值创造生物学和化学的专有基础模型 • 开源数据的潜力以及用于非商业用途的工具以及生物制药和其他商业用户的许可数据和工具在中期递归中期需要注意什么 • 人工智能发现的项目有多个 Ph2 读数 • CCM 的顶线数据预计在 2024 年下半年 • NF2 和 FAP 的安全性和初步疗效预计分别为 2024 年下半年和 2025 年上半年 • 艰难梭菌感染计划将于 2024 年启动 Ph2 • 有可能推出更多的 IND 和临床启动 •伙伴关系计划的潜在选择练习•地图绘制举措或数据共享的潜在选择练习•潜力在生物学和/或技术创新等大型棘手领域建立更多合作伙伴关系 • Recursion OS 转向使用数字和微合成化学的自主地图构建和导航即将到来的潜在里程碑 81Cash 指的是现金和现金等价物
影响 82
其他科学和商业背景
图片改编自 Jayatunga、M. 等人《自然评论》2022年药物发现。在药物发现效率下降的情况下，生物制药行业面临压力 84 排名前二十的制药公司人工智能原生药物发现公司在传统方法效率下降的同时，人工智能支持的药物发现工作激增 705 768 708 602 575 641 686 709 519 393 333 0 500 1,000 1,000 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2,500 2010 2 4 6 10 18 23 28 56 121 119 158 0 50 100 150 200 2010 2011 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2021 2021 Nu m b er o f C link ic all a n d P re cl in ic all a ss e ts n u m b er o f C link ic all a n d p re cl in ic all a n d P re cl in ic all a ss e ts all a ss e ts
85 我们建立生物和化学数据集来绘制不同尺度的关系，并了解系统的连通性 Image 改编自 D'Orazio、M. 等人2022 年《自然科学报告》。RNA 水平转录组学 DNA 水平（种群规模）基因组学蛋白质组学蛋白质组学代谢物水平代谢组学生物体水平 invivoMics 细胞水平表型表型构建和缩放 AspirationalExploratory 就像地球的数字地图一样，层内和层之间的联系增加了有用的背景。同样，Recursion正在绘制生物学的不同多组学层，并识别层内和层之间的联系，以更好地大规模理解生物学。
50 种不同的人类细胞类型小分子库，我们认为这个规模与一些大型制药公司自 2022 年以来生产的 hipSC 衍生细胞相当，我们相信我们是最大的HiPSC衍生细胞生产商之一，约170万~850亿种不同的生物和化学输入机器人自动化每周多达220万次湿实验室实验分析基因和化合物，我们相信我们是最大的表型组学（基于人类细胞图像）数据之一制片人生物学和化学的数字化 >25 PB 的专有高分辨率截至本文件，我们认为这是体外生物和化学数据集中最大的相关数据集之一基于机器学习的分析所有行业中排名前 500 的超级计算机（TOP500 名单，2023 年 6 月），我们利用庞大的神经网络和多组学方法在多种生物学和化学背景下提取特征并推动洞察基于机器学习的关系高维度验证 24K 最高 86 前 500 >25 Pbytes220 万/ 每周接近全外显子组，我们认为我们是最大的转录组学数据之一制作人规模约4万亿新颖见解实现数据的质量、相关性和规模除非另有说明，否则显示的递归操作系统指标反映了2023年第二季度
这是在人类原代内皮细胞中生成的全基因组阵列CRISPR基因敲除图每个基因都以成对的方式表示（每个基因都以列和行形式存在）根据我们的神经网络，深红色表示表型相似性，而深蓝色表示表型抗相似性（根据我们的经验，这通常表明调节为阴性）我们可以添加成千上万个小分子的表型在多个剂量下和使用 Web 应用程序查询这些地图并与之交互成千上万个已知生物学示例以及化学 87 所有在这种细胞背景下具有显著影响的人类基因 → a ll H u m and G en es w it h S ig n if ic and t ef fe ct s 在 t h 中是 C el lu la r C o n te xt → 基因组尺度映射
其中一个例子 — JAK/STAT 途径按相互作用强度聚集，包括相似基因（红色）和相反基因（蓝色）可以涉足新生物学和化学领域... 88 JAK1 TNKS1BP1 PPP1R9B PHF13 SOCS3 PRKCH MEGF8 ASB7 SLC39A1 DOCK9 ZMYM3 IL6R IL 6 ST A T3 IL 6 R I L 6 R H A B ST K 2 4 FA M 4 9 B ZM YM 3 TN K S1 B P 1 P P 1 P P 1 R 9 B P H F1 3 SO C S3 P R K C H M EG F8 A SB 7 SL C 3 9 A 1 D O C K 9 FAM49B STK24 IL6ST STAT3
地图显示已知和新颖的生物学商标是其各自所有者的财产，仅用于提供信息。89 INTS9 INTS11 INTS4 INTS7 INTS2 INTS8 INTS1 INTS6 c7orf26 c7orf26 IN TS 1 4 IN TS 1 0 C 7 o rf 2 6 IN TS 6 IN TS 1 IN TS 8 IN TS 7 IN TS 7 IN TS 4 IN TS 1 in TS 9 Phenomics TS 1（下图）vs Centerscale（上图）图) 相似相反 • 2022 年，新的独立研究发现了一种以前未知的基因 c7orf26，是 Integrator 复合体的一部分 • 由 Recursion 和 Gentech 共同开发的地图 INTS10 INTS13 INTS14复制了同样的结果 • 展示了不同地图构建方法的准确性和一致性
90
1 包括拜耳专有库中的大约 500,000 种化合物。2 “预测关系” 是指使用我们的地图预测的独特扰动次数。生物学和化学很复杂 — 可靠、相关和可扩展的数据是递归差异化合物 91 年 2018 年 2019 2021 2022 表型组学实验总数（数百万）8 24 56 115 175 转录组学实验总数（千个）NA 2 91 258 数据（PB）1.8 4.3 6.8 12.9 21.2 细胞类型 12 25 36 38 48 实际存放在递归中的独特化合物 1（百万）0.02 0.1 0.7 1.0 1.0 1.0 硅树中 1.7 o 化学文库（十亿）NA 0.02 3 12 >1,000 预测的生物和化学关系2（万亿）NA 0.01 0.2 3.1 3.1
• 递归表明 CRISPR-Cas9 编辑会诱发整个基因组的染色体臂尺度截断 • 在 CRISPR 屏幕中产生邻近偏差，这可能会混淆某些基因与基因的关系 • 递归展示了一种利用公共 CRISPR-Cas9 基因敲除筛查来缓解偏见的校正方法 • 阅读 “CRISPR-cas9 编辑引起的染色体臂尺度截断的高分辨率全基因组映射”，网址为 www.biorxiorxio v.org • 已经位居在线参与度研究产出的前 5％ www.altmetric.com 使用基因组揭示的 CRISPR 近距离偏差-宽表型组学屏幕
药物预测正确吗？羟氯喹x ✓ 洛匹那韦 x ✓ 利托那韦 x ✓ 瑞德西韦 ✓ ✓ 巴瑞替尼 ✓ ✓ 托法替尼 ✓ ✓ 伊维菌素 x ✓ 氟伏沙明 x ✓ 地塞米松 x COVID-19 研究 93 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.21.054387v1 • Recursion 在 2020 年 4 月进行了多项支持人工智能的实验，以研究 COVID-19 的治疗潜力——包括美国食品药品管理局批准的药物、欧洲药品管理局批准的药物和后期临床试验中的化合物调节 SARS-CoV-2 对人体细胞的影响 • 实验已编入了 rxRX19 数据集（超过 860GB 的数据）并公之于众，以加快方法和疫情治疗方法的开发。• Recursion OS 正确预测了与 COVID-19 早期和晚期相关的 9 项临床试验中的 8 项
计划 1 计划 1 计划 1 计划 1 计划 1 计划 1 计划 1 计划 1 转型合作提供多个潜在价值转折点的说明性示例临床和批准里程碑临床前里程碑预付费用计划 2 到 N 个项目 2 到 N 个项目 2 到 N 个项目 2 到 N 个项目 2 到 N 个项目 2 到 N 个合作时间轴计划 2 到 N 个计划 2 到 N 个特许权使用费和商业里程碑计划 2 到 N 个价值计划 1 计划 1 计划 1 计划 1 计划 1 计划 1 计划 1 计划 1 计划 1计划 1 程序 2 到 N 个项目 2 到 N 个项目 2 到 N 个技术和基于地图的里程碑计划 2 到 N 个项目 2 到 N 个项目 2 到 N 94