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目录
美国
证券交易委员会
华盛顿特区 20549
表单 10-Q
（Mark One）
☒根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的季度报告
在截至的季度期间 2023年6月30日
或者
☐根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的过渡报告
在过渡期内                    到                    
委员会档案编号： 001-38311
Denali Therapeutics
（注册人的确切姓名如其章程所示）
特拉华46-3872213
（州或其他司法管辖区
公司或组织）
（美国国税局雇主
证件号）
牡蛎角大道 161 号.
南旧金山, 加州, 94080
（主要行政办公室地址和邮政编码）
(650) 866-8548
（注册人的电话号码，包括区号）
_______________________________________
根据该法第12（b）条注册的证券：
每个班级的标题交易符号注册的每个交易所的名称
普通股，面值每股0.01美元DNLI纳斯达克全球精选市场
用勾号指明注册人 (1) 是否在过去 12 个月内（或在要求注册人提交此类报告的较短时间内）提交了 1934 年《证券交易法》第 13 条或第 15 (d) 条要求提交的所有报告，以及 (2) 在过去的 90 天内是否受到此类申报要求的约束。是的☒ 不是☐
用勾号指明注册人是否以电子方式提交了根据第 S-T 条第 405 条要求提交的所有交互式数据文件 （本章第 232.405 节）在 t 期间之前的 12 个月（或注册人必须提交此类档案的较短期限）。是的☒ 不是☐
用复选标记表明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中 “大型加速申报人”、“加速申报公司”、“小型申报公司” 和 “新兴成长型公司” 的定义。
大型加速过滤器☒加速过滤器☐
非加速过滤器☐规模较小的申报公司☐
新兴成长型公司☐
如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）条规定的任何新的或修订后的财务会计准则。☐
用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是 ☐ 不是☒
截至2023年7月31日注册人普通股的已发行股票数量是 137,422,131.



目录

第一部分财务信息
页面
第 1 项。
财务报表（未经审计）
3
简明合并资产负债表
3
简明合并运营报表和综合收益（亏损）
4
股东权益简明合并报表
5
简明合并现金流量表
6
简明合并财务报表附注
7
第 2 项。
管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析
22
第 3 项。
关于市场风险的定量和定性披露
38
第 4 项。
控制和程序
39
第二部分。其他信息
第 1 项。
法律诉讼
40
第 1A 项。
风险因素
40
第 2 项。
未注册的股权证券销售和所得款项的使用
104
第 3 项。
优先证券违约
104
第 4 项。
矿山安全披露
104
第 5 项。
其他信息
104
第 6 项。
展品
105
签名
106

2

目录
第一部分财务信息
第 1 项。财务报表
Denali Therapeutics
简明合并资产负债表
（未经审计）
（以千计，股票金额除外）
2023年6月30日2022年12月31日
资产
流动资产：
现金和现金等价物$131,973 $218,044 
短期有价证券1,059,014 1,118,171 
预付费用和其他流动资产33,075 36,104 
流动资产总额1,224,062 1,372,319 
财产和设备，净额39,821 44,087 
经营租赁使用权资产27,417 30,437 
其他非流动资产14,434 13,399 
总资产$1,305,734 $1,460,242 
负债和股东权益
流动负债：
应付账款$8,520 $2,790 
应向关联方支付的费用分摊款项6,976 4,388 
应计的临床和其他研发成本15,120 16,297 
应计制造成本17,263 22,307 
其他应计成本和流动负债3,603 3,682 
应计补偿10,256 17,087 
经营租赁负债，当前6,774 7,318 
关联方合同责任，当前845 290,053 
流动负债总额69,357 363,922 
关联方合同责任，减去流动部分422 479 
经营租赁负债，减去流动部分48,751 53,032 
其他非流动负债379 379 
负债总额118,909 417,812 
承付款和或有开支（注7）
股东权益：
可转换优先股，$0.01面值； 40,000,000截至2023年6月30日和2022年12月31日的授权股票； 0截至2023年6月30日和2022年12月31日已发行和流通的股票
— — 
普通股，$0.01面值； 400,000,000截至2023年6月30日和2022年12月31日的授权股票； 137,362,688股票和 135,965,918截至2023年6月30日和2022年12月31日分别已发行和流通的股票
1,700 1,686 
额外的实收资本2,083,951 2,018,617 
累计其他综合亏损(1,441)(6,886)
累计赤字(897,385)(970,987)
股东权益总额1,186,825 1,042,430 
负债和股东权益总额$1,305,734 $1,460,242 
见随附的未经审计的简明合并财务报表附注。
3
目录
Denali Therapeutics
简明合并运营报表和综合收益（亏损）
（未经审计）
（以千计，股票和每股金额除外）

截至6月30日的三个月截至6月30日的六个月
2023202220232022
协作收入：
来自客户的协作收入(1)
$294,123 $52,480 $329,264 $94,621 
协作总收入294,123 52,480 329,264 94,621 
运营费用：
研究和开发(2)
97,520 92,737 226,336 178,835 
一般和行政26,120 21,159 53,260 43,700 
运营费用总额123,640 113,896 279,596 222,535 
运营收入（亏损）170,483 (61,416)49,668 (127,914)
利息和其他收入，净额12,900 2,649 23,934 3,927 
所得税前收入（亏损）183,383 (58,767)73,602 (123,987)
所得税支出— (27)— (27)
净收益（亏损）183,383 (58,794)73,602 (124,014)
其他综合收益（亏损）：
有价证券未实现的净收益（亏损），扣除税款1,076 (3,023)5,445 (9,775)
综合收益（亏损）$184,459 $(61,817)$79,047 $(133,789)
每股净收益（亏损）：
基本每股净收益（亏损）$1.34 $(0.48)$0.54 $(1.01)
摊薄后每股净收益（亏损）$1.30 $(0.48)$0.52 $(1.01)
计算时使用的加权平均股数：
加权平均已发行股票数量，基本 137,047,227123,008,558136,787,321122,842,171
摊薄后已发行股票的加权平均数140,930,625123,008,558140,550,226122,842,171
__________________________________________________
(1)包括来自客户的关联方协作收入 $294.1百万和美元294.3截至2023年6月30日的三个月和六个月分别为百万美元，以及美元0.5百万和美元2.7截至2022年6月30日的三个月和六个月分别为百万美元。
(2)包括应向关联方支付的费用分摊款的费用7.0百万和美元11.1截至2023年6月30日的三个月和六个月分别为百万美元，抵消了关联方费用分摊报销的支出0.4截至2022年6月30日的三个月为百万美元，应付关联方的成本分摊费用为美元2.4截至2022年6月30日的六个月中，为百万美元。

见随附的未经审计的简明合并财务报表附注。
 

4
目录

Denali Therapeutics
股东权益简明合并报表
（未经审计）
（以千计，股票金额除外）

普通股额外的实收资本累计其他综合收益（亏损）累计赤字股东权益总额
股份金额
截至2022年12月31日的余额135,965,918 $1,686 $2,018,617 $(6,886)$(970,987)$1,042,430 
股权激励计划下的发行730,887 7 10,616 — — 10,623 
限制性股票单位的归属665,883 7 (7)— — — 
基于股票的薪酬— — 54,725 — — 54,725 
净收入— — — — 73,602 73,602 
其他综合收入— — — 5,445 — 5,445 
截至 2023 年 6 月 30 日的余额137,362,688 $1,700 $2,083,951 $(1,441)$(897,385)$1,186,825 
截至2023年3月31日的余额136,741,627 $1,694 $2,048,297 $(2,517)$(1,080,768)$966,706 
股权激励计划下的发行526,579 5 9,014 — — 9,019 
限制性股票单位的归属94,482 1 (1)— — — 
基于股票的薪酬— — 26,641 — — 26,641 
净收入— — — — 183,383 183,383 
其他综合收入— — — 1,076 — 1,076 
截至 2023 年 6 月 30 日的余额137,362,688 $1,700 $2,083,951 $(1,441)$(897,385)$1,186,825 
截至2021年12月31日的余额122,283,305 $1,548 $1,608,238 $(2,499)$(644,996)$962,291 
股权激励计划下的发行391,961 5 5,860 — — 5,865 
限制性股票单位的归属482,012 5 (5)— — — 
基于股票的薪酬— — 50,081 — — 50,081 
净亏损— — — — (124,014)(124,014)
其他综合损失— — — (9,775)— (9,775)
截至2022年6月30日的余额123,157,278 $1,558 $1,664,174 $(12,274)$(769,010)$884,448 
截至2022年3月31日的余额122,857,908 $1,554 $1,635,840 $(9,251)$(710,216)$917,927 
股权激励计划下的发行
240,542 3 4,399 — — 4,402 
限制性股票单位的归属58,828 1 (1)— — — 
基于股票的薪酬
— — 23,936 — — 23,936 
净亏损
— — — — (58,794)(58,794)
其他综合损失— — — (3,023)— (3,023)
截至2022年6月30日的余额123,157,278 $1,558 $1,664,174 $(12,274)$(769,010)$884,448 
见随附的未经审计的简明合并财务报表附注。
5
目录
Denali Therapeutics
简明合并现金流量表
（未经审计）
（以千计）

六个月已结束
6月30日
20232022
经营活动
净收益（亏损）$73,602 $(124,014)
为将净收益（亏损）与经营活动中使用的净现金进行对账而进行的调整：
折旧和摊销12,332 4,151 
股票薪酬支出54,654 50,081 
有价证券的溢价和（折扣）的净摊销(19,386)2,118 
经营租赁支出的非现金调整(1,805)(1,623)
其他非现金物品— 5 
运营资产和负债的变化：
预付费用和其他资产1,823 (14,751)
应付账款8,472 2,087 
应计费用和其他流动负债(12,399)(2,441)
合同负债— (27,915)
关联方合同责任(289,264)(2,705)
用于经营活动的净现金(171,971)(115,007)
投资活动
购买有价证券(901,841)(505,460)
购买财产和设备(8,636)(6,934)
有价证券的到期日和销售985,829 483,147 
由（用于）投资活动提供的净现金75,352 (29,247)
筹资活动
根据股权激励计划行使奖励的收益10,623 5,865 
融资活动提供的净现金10,623 5,865 
现金、现金等价物和限制性现金净减少(85,996)(138,389)
期初现金、现金等价物和限制性现金219,544 294,977 
期末现金、现金等价物和限制性现金$133,548 $156,588 
现金流信息的补充披露
在此期间支付的所得税现金$4 $— 
购买的财产和设备应计但尚未支付$575 $321 

见随附的未经审计的简明合并财务报表附注。
6
目录
Denali Therapeutics
简明合并财务报表附注
（未经审计）
1.    重要会计政策
业务的组织和描述

Denali Therapeutics Inc.（“Denali” 或 “公司”）是一家在特拉华州注册的生物制药公司，旨在发现和开发战胜神经退行性疾病的疗法。该公司总部位于加利福尼亚州南旧金山。
演示基础

随附的未经审计的简明合并财务报表是根据美利坚合众国公认的中期财务信息会计原则（“美国公认的会计原则”）以及关于临时财务信息的10-Q表和证券交易委员会（“SEC”）第10-X号条例第10条的说明编制的。

这些未经审计的简明合并财务报表和附注应与2023年2月27日向美国证券交易委员会提交的截至2022年12月31日的10-K表年度报告（“2022年10-K表年度报告”）中包含的经审计的合并财务报表及其附注一起阅读。截至2022年12月31日的简明合并资产负债表来自截至该日止期间的经审计的年度合并财务报表。公司年度合并财务报表中通常包含的某些信息和脚注披露已被压缩或省略。随附的未经审计的简明合并财务报表反映了管理层认为公允陈述所列中期业绩所必需的所有调整。除了下文讨论的采用新会计准则的影响（如果有的话）外，所有这些调整都属于正常的经常性调整。这些中期财务业绩不一定代表整个财年或任何后续过渡期的预期业绩。

在截至2023年6月30日的六个月中，公司的重大会计和财务报告政策与2022年10-K表年度报告中反映的政策相比没有重大变化。有关公司重要会计政策的更多信息，请参阅2022年10-K表年度报告中包含的公司合并财务报表附注1 “重要会计政策”。
整合原则

这些未经审计的简明合并财务报表包括公司及其全资子公司的账目。在合并过程中，所有公司间余额和交易均已清除。对于公司及其子公司，本位币已确定为美元。以外币计价的货币资产和负债按期末汇率重新计量，以外币计价的非货币资产和负债按历史汇率重新计量，外币交易按平均汇率重新计量。调整产生的外币损益在简明合并运营报表和综合收益（亏损）中确认为利息和其他收益。
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估算值的使用

根据美国公认会计原则编制财务报表要求公司做出某些估计、判断和假设，这些估计、判断和假设会影响简明合并财务报表发布之日报告的资产和负债金额以及或有资产和负债的披露，以及报告期内报告的支出金额。实际业绩可能与这些估计有所不同，这种差异可能对简明合并资产负债表和简明合并运营和综合收益（亏损）报表产生重大影响。
信用风险和其他风险和不确定性的集中度

可能使公司面临大量信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和有价证券。基本上，公司的所有现金和现金等价物都存放在管理层认为信用质量很高的金融机构账户中。此类存款已经并将继续超过联邦保险限额。公司在认可的金融机构存放现金，因此，此类资金的信用风险降至最低。

该公司的投资政策限制投资于美国政府及其机构以及具有投资级信用评级的机构发行的某些类型的证券，并按类型和发行人对到期日和集中度施加限制。如果持有现金、现金等价物和有价证券的金融机构以及简明合并资产负债表上记录的有价证券发行人违约，公司将面临信用风险。截至2023年6月30日和2022年12月31日，公司没有资产负债表外的信用风险集中。

与其他临床阶段的生物制药公司类似，公司面临许多风险，包括但不限于需要获得足够的额外资金、当前或未来的临床前测试或临床试验可能失败、依赖第三方进行临床试验、需要获得监管和营销批准、竞争对手开发新技术创新、需要成功商业化并获得公司产品的市场认可候选产品，它的根据授予公司的许可条款和条件开发和商业化其候选产品的权利、对专有技术的保护、根据任何许可或合作协议支付里程碑、特许权使用费或其他款项的能力，以及确保和维持与第三方的适当制造安排的必要性。如果公司没有成功将其任何候选产品商业化或与之合作，它将无法创造产品收入或实现盈利。此外，该公司还面临近期事件造成的广泛市场风险和不确定性，例如银行倒闭或金融服务业的不稳定、COVID-19 疫情、俄罗斯入侵乌克兰、通货膨胀、利率上升和经济衰退风险以及供应链和劳动力短缺。
细分市场

该公司有 一运营部门。公司的首席运营决策者、其首席执行官在合并的基础上管理公司的运营，以分配资源。
现金、现金等价物和限制性现金

公司将所有在收购之日原始到期日不超过90天的高流动性投资视为现金和现金等价物。现金等价物按公允价值报告。

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简明合并现金流量表中报告的现金、现金等价物和限制性现金由简明合并资产负债表中报告的现金和现金等价物和美元组成1.6百万美元用于公司总部大楼租赁信用证的限制性现金，该信用证包含在简明合并资产负债表中的其他非流动资产中。
有价证券

公司通常将其多余的现金投资于货币市场基金和投资级短期至中期固定收益证券。此类投资包含在简明合并资产负债表上的现金和现金等价物或短期有价证券中，被视为可供出售，并按公允价值列报，未实现的净收益和亏损作为股东权益的一部分。

公司将剩余到期日少于一年的证券投资归类为短期投资，或者其意图是将投资用于当前运营的投资归类为短期投资。公司将剩余期限超过一年的证券投资归类为长期投资，除非打算为当前业务提供资金。债务证券的摊销成本根据溢价摊销和到期折扣的增加进行调整，这些折扣包含在简明合并运营报表和综合收益（亏损）中的利息和其他收入中。已实现的损益和价值下降被确定为有价证券的信贷损失（如果有），则计入利息和其他收入净额。

公司定期评估是否需要为信贷损失提供备抵金。该评估包括考虑多个定性和定量因素，包括其是否计划出售证券，在收回摊销成本基础之前是否更有可能被要求出售任何有价证券，以及该实体是否有能力和意图将证券持有至到期，以及任何未实现损失中因信用损失而造成的部分。进行这些评估时考虑的因素包括报价市场价格、最近的财务业绩和运营趋势、最近任何被投资证券交易或要约的隐含价值、债务工具发行人的信贷质量、证券的预期现金流、可能影响有价证券价值的其他公开信息、价值下跌的持续时间和严重程度，以及公司持有有有有价证券的战略和意图。
应收账款

应收账款包含在简明合并资产负债表上的预付费用和其他流动资产中。应收账款余额代表公司合作伙伴（不包括关联方）应收款项，扣除信贷损失备抵金（如果需要）。
租赁

公司租赁房地产和某些设备用于其运营。一开始就确定某项安排是否为租赁。使用权（“ROU”）资产和经营租赁负债在简明合并资产负债表中对已确定的经营租赁进行确认。经营租赁ROU资产和经营租赁负债的变化在简明合并现金流量表中对运营租赁支出的非现金调整中列报。


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ROU 资产代表公司在租赁期内使用标的资产的权利，租赁负债代表公司支付租赁产生的租赁款项的义务。经营租赁ROU的资产和负债在租赁开始之日根据租赁期内到期的租赁付款的现值进行确认，ROU资产根据收到的租赁激励措施进行了调整。在确定租赁付款的现值时，公司使用租赁开始之日的增量借款利率，或租赁中隐含的利率（如果已知）。除非管理层在租赁开始时认为续订是合理确定的，否则公司在确定租赁期时不假设续约。

初始期限为十二个月或更短的租赁不记录在资产负债表上，除非它们包含购买公司合理确定会行使的标的资产的期权。公司在租赁期内按直线法确认租赁费用。公司的租赁包含租赁和非租赁部分，公司已选择将其作为单一租赁部分进行核算。
收入确认

许可、期权和协作收入

公司分析其合作安排，评估它们是否属于ASC 808，即协作安排（“ASC 808”）的范围，以确定此类安排是否涉及由既积极参与活动的各方开展的联合运营活动，又因此类活动的商业成功而面临重大风险和回报。这项评估是在安排的整个生命周期内根据安排各方责任的变化进行的。对于ASC 808范围内包含多个要素的合作安排，公司首先确定哪些合作要素被视为在ASC 808的范围内，哪些元素更能反映供应商与客户的关系，因此属于主题606的范围。对于根据ASC 808核算的合作安排要素，通常通过类比主题606来确定和应用适当的识别方法。下文概述了议题606规定的会计处理方法。
签订的许可、期权和合作协议条款通常包括支付以下一项或多项：不可退还的预付许可费；期权行使费；开发、监管和商业里程碑付款；制造供应和研发服务的付款以及许可产品净销售的特许权使用费。每笔付款都会产生许可、合作和其他收入，但许可产品净销售的特许权使用费收入除外，后者被归类为特许权使用费收入。Topic 606的核心原则是，当承诺的商品或服务转移给客户时，即确认收入，其金额反映了交换这些商品或服务时预期获得的对价。公司还可以获得报销或向合作合作伙伴付款，以满足成本分摊要求。这些款项根据ASC 808入账，分别记作研发费用的抵消或增加。

在确定公司履行每项协议规定的义务时应确认的适当收入金额时，公司执行以下步骤：（i）确定合同中承诺的商品或服务；（ii）确定承诺的商品或服务是否为履约义务，包括它们在合同中是否不同；（iii）衡量交易价格，包括对可变对价的限制；（iv）将交易价格分配给表演基于估计销售价格的债务；以及（v）当（或当）公司履行每项绩效义务时，确认收入。
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在满足收入确认标准之前收到的款项作为合同负债记录在公司的简明合并资产负债表中。如果相关履约义务预计将在未来十二个月内得到履行，则将其归类为流动负债。在公司拥有无条件收款权（仅以时间流逝为条件的权利除外）之前确认为收入的金额在公司的简明合并资产负债表中记录为合同资产。如果公司预计在未来十二个月内有无条件获得对价的权利，则该对价将归类为流动资产。每份与客户签订的合约都列报了净合约资产或负债。

在合同生效时，公司评估与客户签订的合同中承诺的商品或服务，并确定代表履约义务的不同商品和服务。如果承诺的货物或服务在与客户签订的合同中无关紧要，如果不能与合同中的其他承诺区分开来（要么是因为它不能分开，要么是因为它在合同中是不可分离的），或者如果承诺的货物或服务没有为客户提供实质性权利，则不得将其认定为履约义务。

公司考虑合同条款来确定交易价格。交易价格是公司期望有权获得的对价金额，以换取向客户转让承诺的商品或服务。在与客户签订的合同中承诺的对价可能包括固定金额、可变金额或两者兼而有之。只有在交易价格不受限制时，可变对价才会包含在交易价格中，也就是说，已确认的累计收入金额可能不会发生重大逆转。

如果确定存在多项履约义务，则交易价格将在协议开始时根据相对独立销售价格（“SSP”）分配给所有已确定的履约义务。每个交付项的相对 SSP 是使用外部来源证据（如果有）估算的。如果没有外部来源的证据，公司将使用其对交付品的SSP的最佳估计。

当或当公司通过向客户转让承诺的商品或服务来履行履约义务时，收入即被确认。当客户获得对该资产的控制权时，或在客户获得对该资产的控制权时，该资产即被视为接受和使用服务。公司根据向客户承诺的服务的性质，使用适当的输入或输出方法，衡量在完全履行相关绩效义务方面的进展，从而确认一段时间内的收入。
合同签订后，交易价格将在每个期末重新评估，并根据变更进行更新，例如不确定事件的解决。交易价格的任何变动均按合同签订时的相同基础分配给履约义务，或分配给单一履约义务（如适用）。根据事实和情况，公司将实质性权利的行使视为合同修改或现有合同的延续，这是最合适的。

管理层在估算应确认的收入时可能需要做出相当大的判断。在确定履约义务、估算交易价格、估算已确定的履约义务的SSP（可能包括预测收入、开发时间表、人员成本补偿率、折扣率以及技术和监管成功的概率）以及估算履行履约义务的进展方面需要作出判断。
综合收益（亏损）

综合收益（亏损）由净收益（亏损）和股东权益的某些变化组成，这些变化不包括在净收益（亏损）中，主要是公司有价证券的未实现收益或亏损。
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每股净收益（亏损）

每股基本净收益（亏损）的计算方法是将净收益（亏损）除以该期间已发行普通股的加权平均数，不考虑普通股等价物。

摊薄后的每股净收益（亏损）是根据库存股法计算得出的，方法是将净收入除以该期间已发行普通股的总加权平均数和可能稀释的已发行普通等值股数。但是，如果每股出现净亏损，则不会对可能发行的股票进行调整，因为它们的作用是反稀释的。在这种情况下，摊薄后的每股净亏损等于每股基本净亏损。
2.    公允价值测量
每个资产负债表日按公允价值计量的资产和负债如下（以千计）：
2023年6月30日
第 1 级第 2 级第 3 级总计
资产：
现金等价物：
货币市场基金$109,800 $— $— $109,800 
短期有价证券：
美国政府国库993,536 — — 993,536 
美国政府机构证券— 26,666 — 26,666 
公司债务证券— 19,032 — 19,032 
商业票据— 19,780 — 19,780 
总计$1,103,336 $65,478 $— $1,168,814 
2022年12月31日
第 1 级第 2 级第 3 级总计
资产：
现金等价物：
货币市场基金$105,340 $— $— $105,340 
美国政府国库43,781 — — 43,781 
商业票据— 9,948 — 9,948 
短期有价证券：
美国政府国库1,003,504 — — 1,003,504 
美国政府机构证券— 16,861 — 16,861 
公司债务证券— 54,215 — 54,215 
商业票据— 43,591 — 43,591 
总计$1,152,625 $124,615 $— $1,277,240 
由于到期日短，应付关联方的成本分摊报销款、预付费用和其他流动资产、应付账款和应计负债的账面金额接近其公允价值。

该公司的二级证券使用第三方定价来源进行估值。定价服务采用行业标准估值模型，包括收入方法和市场方法，所有重要投入都可以直接或间接观察。
公司没有在公允价值计量水平之间转移任何资产或负债。
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3.    有价证券
截至2023年6月30日和2022年12月31日，所有有价证券均被视为可供出售。如附注2 “公允价值测量” 所述，公司经常使用一级或二级输入按公允价值记录其有价证券。 下表汇总了每个资产负债表日期按主要证券类型分列的公司有价证券的摊销成本、未实现的持有损益总额和公允价值（以千计）：
2023年6月30日
摊销成本未实现的持仓收益未实现的持仓亏损总公允价值
短期有价证券：
美国政府国库(1)
$994,580 $47 $(1,091)$993,536 
美国政府机构证券(2)
26,698 4 (36)26,666 
公司债务证券(3)
19,046 1 (15)19,032 
商业票据
19,780 — — 19,780 
总计
$1,060,104 $52 $(1,142)$1,059,014 
__________________________________________________
(1)未实现的持仓亏损 42公允价值总额为美元的证券778.8百万。
(2)未实现的持仓亏损 5总公允价值为的证券 19.8百万。
(3)未实现的持仓亏损 5公允价值总额为美元的证券15.8百万。

2022年12月31日
摊销成本未实现的持仓收益未实现的持仓亏损总公允价值
短期有价证券：
美国政府国库(1)
$1,009,733 $58 $(6,287)$1,003,504 
美国政府机构证券
16,823 38 — 16,861 
公司债务证券(2)
54,571 — (356)54,215 
商业票据
43,591 — — 43,591 
总计
$1,124,718 $96 $(6,643)$1,118,171 
__________________________________________________
(1)未实现的持仓亏损 51公允价值总额为美元的证券683.4百万。
(2)未实现的持仓亏损 16公允价值总额为美元的证券54.2百万。
截至2023年6月30日和2022年12月31日，公司的大部分有价证券都处于未实现亏损状态。该公司有 不t 确认了截至2023年6月30日或2022年12月31日的信贷损失备抵金。该公司确定，它有能力和意图持有在到期或恢复之前一直处于持续亏损状态的所有有价证券。此外，这些有价证券中的大多数都以美国政府证券持有，其余的最初持有，并将继续由投资级的高信贷质量机构持有。截至每个资产负债表日期，所有未实现亏损的有价证券均处于亏损状态不到十二个月，或者亏损不大。

截至2023年6月30日，公司所有有价证券的有效到期日均小于 一年.
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4.    收购
2016 年 8 月，公司与 f-star Gamma Limited（“f-star Gamma”）、f-star Biotechnologische forschungs-und Entwicklungsges M.B.H（“f-star GmbH”）和 f-star Biotechnology Limited（“f-star Ltd”）（统称 “f-star Ltd”）签订了许可和合作协议（“F-star 合作协议”），以利用 f-star 的模块化抗体技术和公司在开发神经退行性疾病疗法方面的专业知识。2018年5月，公司行使了F-Star合作协议下的预先谈判的期权协议（“期权协议”），并与F-star Gamma和股东代表服务有限责任公司的股东签订了股票购买协议（“购买协议”），根据该协议，公司收购了F-star Gamma的所有已发行股份（“收购”）。收购的细节在公司2022年10-K表年度报告的合并财务报表附注4 “收购” 中进一步描述。
截至2023年6月30日，该公司已支付的对价为美元43.8总额为百万美元，包括预付款、临床前和临床或有对价，所有这些都已在2023年第一季度的简明合并运营报表和综合收益（亏损）中确认为研发费用。总计 $43.8百万对价付款包括 $24.0百万美元30.0在ETV: IDS计划实现特定临床里程碑后，于2023年3月触发了百万笔或有对价付款。剩下的 $6.0百万美元30.0截至2023年6月30日，简明合并资产负债表上的应计临床和其他研发费用中仍有100万美元或有对价付款，并于2023年7月支付。这笔款项完全履行了公司在购买协议下的临床或有对价义务。曾经有 不截至2023年6月30日的三个月或截至2022年6月30日的三个月和六个月确认的或有对价支出。
5.    合作协议
Bioge

2020 年 8 月，公司与 Biogen Inc. 的子公司 Biogen MA Inc.（“BIMA”）和 Biogen International GmbH（“BIG”）（BIMA 和 BIG，统称为 “Biogen”）签订了具有约束力的临时合作和许可协议（“临时百健合作协议”），该协议在与 Biogen 签订的最终 LRRK2 合作和许可协议（“LRRK2 协议”）后于 2020 年 10 月 4 日到期，2020 年以及于 2020 年 10 月 6 日签订的首次谈判权、期权和许可协议（“ROFN 和期权协议”）（统称为“Biogen 合作协议”）。2022年10-K表年度报告合并财务报表附注5 “合作协议” 进一步描述了临时Biogen合作协议和Biogen合作协议以及公司已收到和有权获得的款项的细节。在截至2023年6月30日的三个月和六个月中，Biogen合作协议的条款没有变化。
在截至2023年6月30日的三个月和六个月中，Biogen行使了许可Denali的ATV: Abeta计划的选择权，该计划此前被认定为实质性权利。Biogen 提供了额外的对价 $5.0行使时已全额分配给物质权利的百万美元。期权行使被视为现有合同的延续，并导致了ATV: Abeta计划许可证的交付。这个 $288.9与 ATV: abeta 期权的重大权利相关的百万关联方合同责任，以及 $5.0这笔履约义务均分配了百万美元的期权费，该义务在2023年4月转让ATV: Abeta计划许可证时得到履行。因此，来自客户的关联方协作收入为 $293.9在截至2023年6月30日的三个月和六个月中，简明合并运营报表和综合收益（亏损）中确认了百万美元。 没有在截至2022年6月30日的三个月和六个月中，Biogen合作协议的交易价格发生了变化。
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关联方合同责任为美元1.3百万和美元290.5截至2023年6月30日和2022年12月31日，简明合并资产负债表上分别记录了百万美元。截至2023年6月30日，Biogen合作协议下的所有剩余合同责任都与第二期权计划的期权研究服务绩效义务中尚未履行的部分有关，该金额将在估计的服务期限内确认，预计将超过 一年。该公司记录了 $7.0百万和美元11.1截至2023年6月30日的三个月和六个月的简明合并运营报表和综合收益（亏损）中，分别向Biogen支付了百万美元的 LRRK2 研发活动费用分摊款项。该公司记录的 LRRK2 开发活动的研发费用抵消了 $0.4百万美元用于费用分摊报销，LRRK2 开发活动的增量研发费用为 $2.4截至2022年6月30日的三个月和六个月中，费用分摊补助金分别为百万美元。C应向关联方支付的费用分摊款项 $7.0百万和 $4.4百万被录制了 在简明合并资产负债表上 截至 2023年6月30日和 2022年12月31日，分别地。
截至 2023 年 6 月 30 日，该公司的收入为 $5.0支付了百万美元的期权费，但有 不根据Biogen合作协议，创下了里程碑式的收入或产品销售额。
赛诺菲

2018年10月，公司与赛诺菲股份有限公司（“赛诺菲”）的全资子公司Genzyme Corporation签订了合作和许可协议（“赛诺菲合作协议”）。赛诺菲合作协议以及公司已收到和有权获得的款项的详细信息在公司2022年10-K表年度报告合并财务报表附注5 “合作协议” 中进一步描述。 根据赛诺菲合作协议，公司没有剩余的履约义务，因此 不合同责任仍然有效 截至2023年6月30日或2022年12月31日的简明合并资产负债表.

在截至2023年6月30日的三个月和六个月中，赛诺菲合作协议的条款没有变化。曾经有 不截至2023年6月30日的三个月的收入或交易价格变动。在截至2023年6月30日的六个月中，交易价格上涨了美元25.0在一项针对多发性硬化症患者的SAR443820/DNL788的2期研究中，在2023年1月开始给药时触发并收到了一笔里程碑式的付款，数百万美元。自相关履约义务得到履行以来，这一里程碑已在2023年第一季度简明合并运营报表和综合收益（亏损）中确认了客户的合作收入。赛诺菲合作协议的交易价格上涨了 $40.0百万在截至2022年6月30日的三个月和六个月中，与 $40.0百万2022年4月，在肌萎缩性侧索硬化症（ALS）患者中对SAR443820/DNL788进行2期研究的第一位患者触发了里程碑。

截至 2023 年 6 月 30 日，公司已获得里程碑式的付款 $100.0百万而且有 不它记录了赛诺菲合作协议下的任何产品销售情况。
武田
PTV: PGRN 和 ATV: TREM2 合作协议
2018年1月，公司与武田制药有限公司（“武田”）签订了合作和期权协议（“武田合作协议”）。武田合作协议的细节在公司2022年10-K表年度报告合并财务报表附注5 “合作协议” 中进一步描述。根据最初的武田合作协议，没有剩余的履约义务或潜在的款项。
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武田选择加入 PTV: PGRN 和 ATV: TREM2 节目就代表了 二出于会计目的与客户签订的新合同（“PTV: PGRN 合作协议” 和 “ATV: TREM2 合作协议”），两者均于2021年12月生效。公司2022年10-K表年度报告合并财务报表附注5 “合作协议” 进一步描述了PTV: PGRN合作协议和ATV: TREM2合作协议的细节。
在截至2023年6月30日的三个月和六个月中，ATV: TREM2或PTV: PGRN合作协议的条款没有变化。在截至2023年6月30日的三个月中，有 不交易价格的变化，在截至2023年6月30日的六个月中，每美元的交易价格上涨了10.0百万里程碑款项是在2023年第一季度FTD-GRN患者的 DNL593 1/2期临床达到特定临床里程碑时触发的，并在截至2023年6月30日的六个月简明合并运营报表和综合收益（亏损）中记入客户的合作收入。在截至2022年6月30日的三个月和六个月中，有 不PTV: PGRN 或 ATV: TREM2 武田合作协议的交易价格变更。
该公司记录了 $1.9百万和美元3.4PTV: PGRN 开发活动的费用分摊报销额百万美元，以及 $1.5百万和美元3.2截至2023年6月30日的三个月和六个月中，ATV: TREM2开发活动分别为百万美元，用于抵消简明合并运营报表和综合收益（亏损）中的研发费用。该公司记录了 $2.8百万和美元5.7PTV: PGRN 开发活动的费用分摊报销额百万美元，以及 $1.5百万和美元3.6截至2022年6月30日的三个月和六个月中，ATV: TREM2开发活动分别为百万美元，用于抵消简明合并运营报表和综合收益（亏损）中的研发费用。费用分摊报销额 $3.4百万和美元8.9截至2023年6月30日和2022年12月31日，在简明合并资产负债表中，百万美元分别记录为预付费用和其他流动资产中的应收账款。
截至2023年6月30日，该公司的总收入为美元10.0百万美元的期权费支付额和 $10.0根据PTV: PGRN和ATV: TREM2合作协议，武田支付了数百万美元的里程碑式付款，并有 不它记录了任一协议下的任何产品销售情况。
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协作收入
按合作协议和履约义务分列的收入如下（以千计）：
截至6月30日的三个月截至6月30日的六个月
2023202220232022
武田合作协议：
武田合作协议服务(1)
$— $12,000 $— $51,916 
PTV: PGRN 合作协议— — 10,000 — 
武田合作总收入— 12,000 10,000 51,916 
赛诺菲合作协议
CNS 计划许可证— 40,000 25,000 40,000 
赛诺菲合作总收入— 40,000 25,000 40,000 
Biogen 合作协议
ATV: abeta 节目许可证(2)
293,912 — 293,912 — 
期权研究服务(3)
211 480 352 2,705 
Biogen 合作总收入294,123 480 294,264 2,705 
合作总收入$294,123 $52,480 $329,264 $94,621 
_________________________________________________
(1)收入为 $27.9截至2022年6月30日的六个月的百万美元已包含在期初的合同负债余额中。 没有截至2022年6月30日的三个月收入已包含在期初的合同负债余额中。
(2)收入为 $288.9截至2023年6月30日的三个月和六个月的百万美元已包含在期初的合同负债余额中。
(3)截至2023年6月30日和2022年6月30日的三个月和六个月的收入已包含在期初的合同负债余额中。
6.     许可协议
基因泰克
2016年6月，公司与基因泰克公司签订了独家许可协议（“基因泰克许可协议”）。Genentech许可协议的细节在公司2022年10-K表年度报告中合并财务报表附注6 “许可协议” 中进一步描述。 没有支出已根据基因泰克许可协议记录在案这三个月和六个月结束了2023年6月30日。2022年6月，该公司向基因泰克支付了一美元7.5该公司的合作伙伴Biogen为评估BIIB122/DNL151的有效性和安全性而进行的全球2b期LUMA研究开始给药，触发了百万笔临床里程碑付款。Biogen 负责 50根据Biogen合作协议（包括此临床里程碑）向基因泰克支付的任何付款义务的百分比，以及相应的净美元3.8百万美元的研发费用记录在 三六个月结束了2022年6月30日，在简明合并运营报表和综合收益（亏损）中。
迄今为止，该公司已向基因泰克支付了美元25.0总额为百万，包括预付费、技术转让费和 三临床里程碑补助金，含美元18.8扣除Biogen的费用分摊补偿，其中百万笔款项记为已发生的研发费用。
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7.     承付款和或有开支
租赁义务
2018年5月，公司签订了位于南旧金山的公司总部的经营租约（“总部租约”），详见公司2022年10-K表年度报告合并财务报表附注8 “承诺和意外开支”。2021 年 8 月，公司签订了犹他州盐湖城实验室、办公室和仓库的经营租约（“SLC 租约”）。2023 年 3 月，公司终止了 SLC 租约，从而确认了 $7.9百万美元因租赁权改善而加速折旧 六个月已结束 2023年6月30日。出于会计目的, SLC租赁尚未开始, 因此, 不租赁负债或 ROU 资产已记录在简明合并资产负债表上，并且 不记录了与该租赁相关的运营租赁费用。
2023 年 4 月，公司在盐湖城签订了新的经营租约，租期为 59,336平方英尺的实验室、办公室和仓库房舍，合同期限约为 15.0生效后的几年，以及未来的未贴现租赁付款约为美元13.4百万。出于会计目的, 这份新租约尚未开始, 因此, 不截至目前，租赁负债或ROU资产记录在简明合并资产负债表上 2023年6月30日，以及 不截至三个月和六个月的经营租赁支出已记录在简明合并运营报表和综合收益（亏损）中 2023年6月30日.
管理层在适用ASC 842的要求时行使了判断力，包括确定某些合同是否包含租约，对于根据该标准确定的租赁，使用用于确定租赁负债衡量的折扣率。我们经营租赁的贴现率是公司增量借款利率的近似值，取决于协议的期限和经济性。为了估算增量借款利率，管理层考虑了可比市场工具的可观察到的债务收益率，以及租赁协议中可能表明租赁中隐含利率的基准。在截至2023年6月30日的三六个月中，根据ASC 842确认的租赁条款没有变化。
根据ASC 842确认的经营租赁成本，包括可变成本，为美元3.3百万和美元6.2百万换成了 三六个月结束了分别为 2023 年 6 月 30 日和 $2.6百万和美元5.5百万换成了 三六个月结束了分别为2022年6月30日。 下表汇总了与公司在报告所述期间的经营租赁有关的其他信息（以千计）：
截至6月30日的三个月截至6月30日的六个月
2023202220232022
为计量租赁负债的金额支付的现金$2,763 $2,676 $5,759 $5,294 
截至6月30日，
20232022
剩余租赁期限的加权平均值5.8年份6.8年份
加权平均折扣率9.0%9.0%
下表将未来五年的未贴现现金流和剩余年份的总额与截至2023年6月30日简明合并资产负债表中记录的经营租赁负债（以千计）进行了对账：
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截至 12 月 31 日的年度：
2023（六个月）5,586 
202411,417 
202511,793 
202612,182 
202712,584 
此后17,381 
未贴现的租赁付款总额70,943 
现值调整(15,418)
经营租赁负债净额$55,525 
赔偿
在正常业务过程中，公司可以就某些事项向供应商、出租人、业务合作伙伴、董事会成员、高级管理人员和其他各方提供不同范围和条款的赔偿，包括但不限于因违反此类协议、公司提供的服务、公司的疏忽或故意不当行为、公司违法行为或第三方提出的知识产权侵权索赔而造成的损失。此外，公司已与董事以及某些高级管理人员和雇员签订了赔偿协议，除其他外，该协议将要求公司向他们赔偿因其作为董事、高级管理人员或雇员的身份或服务而可能产生的某些责任。没有要求公司根据此类协议提供赔偿，因此，公司没有意识到任何可能对公司简明合并资产负债表产生重大影响的索赔， 简明合并运营报表和综合收益（亏损），或简明合并现金流量表。
承诺
自2017年9月起，公司与Lonza Sales AG（“Lonza”）签订了经修订的开发和制造服务协议（“DMSA”），用于开发和制造生物制品。根据DMSA，公司将根据项目计划执行采购订单，授权隆沙为公司的某些抗体和酶产品提供开发和制造服务，并将为根据DMSA和项目计划提供的服务和交付的批次付款。 除非提前终止，否则 DMSA 将在所有开发和制造服务完成后到期，即预计到2029年11月。截至2023年6月30日和2022年12月31日，该公司在DMSA下的不可取消的购买承诺总额为美元41.5百万和美元32.3分别是百万。
在截至2023年6月30日和2022年6月30日的三个月中，公司产生的成本为美元10.9百万和美元9.5分别为百万美元，并支付了美元8.3百万和美元7.0分别为百万美元，用于根据DMSA提供的开发和制造服务。在截至2023年6月30日和2022年6月30日的六个月中，公司产生的成本为美元16.1百万和美元19.5分别为百万美元，并支付了美元12.1百万和美元15.7分别为百万美元，用于根据DMSA提供的开发和制造服务。
在正常业务过程中，公司签订了主要与研发活动有关的其他公司收购承诺。根据某些临床和制造协议，该公司有合同义务，但DMSA的美元除外39.3百万和美元9.6截至2023年6月30日和2022年12月31日，分别为百万美元，某些金额需与武田分摊费用。
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突发事件
公司可能不时参与包括知识产权、就业和正常业务过程中出现的其他事项在内的诉讼、仲裁、索赔、调查和诉讼。公司记录意外损失的应计金额，前提是公司得出结论，认为可能已产生负债并且相关损失的金额可以合理估计。
8.    股票类奖励
公司已从各种股权激励和股票购买计划中颁发了基于股票的奖励，详情见公司2022年10-K表年度报告合并财务报表附注9 “股票奖励”。
股票期权活动
下表汇总了截至2023年6月30日的六个月的股票期权活动：
期权数量
加权平均值
行使价格
截至2022年12月31日的余额14,673,717 $27.03 
已授予
3,264,781 27.68 
已锻炼
(572,998)12.60 
被没收
(418,929)41.33 
截至 2023 年 6 月 30 日的余额16,946,571 $27.29 
归属，预计将于2023年6月30日归属
16,136,700 $28.63 
可于 2023 年 6 月 30 日开始行使10,656,835 $24.47 

授予员工的股票期权的估计公允价值是使用Black-Scholes期权定价模型计算得出的，假设如下：

截至6月30日的六个月
20232022
预期期限（以年为单位）
5.50 - 6.08
5.50 - 6.08
波动性
68.7% - 69.6%
65.1% - 66.1%
无风险利率
3.4% - 4.2%
1.5% - 3.0%
股息收益率
——
限制性股票活动
下表汇总了截至2023年6月30日的六个月的限制性股票单位（“RSU”）活动：
RSU 的股票数量每股授予日的加权平均公允价值
截至 2022 年 12 月 31 日未归属3,330,654 $41.39 
已授予1,447,065 27.63 
归属后释放(665,883)41.95 
被没收(251,052)36.83 
未归属，预计将于2023年6月30日归属3,860,784 $36.43 
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股票薪酬支出
该公司的经营业绩包括与股票薪酬相关的费用如下（以千计）：
截至6月30日的三个月截至6月30日的六个月
2023202220232022
研究和开发
$15,189 $14,872 $31,973 $30,428 
一般和行政
11,381 9,064 22,681 19,653 
总计
$26,570 $23,936 $54,654 $50,081 
9.    每股净收益（亏损）
下表列出了每股基本和摊薄后净收益（亏损）的计算（以千计，股票和每股数据除外）：
截至6月30日的三个月截至6月30日的六个月
2023202220232022
分子：
净收益（亏损）$183,383 $(58,794)$73,602 $(124,014)
分母：
加权平均已发行股票数量，基本137,047,227 123,008,558 136,787,321 122,842,171 
已发行普通股期权、ESPP可发行股票和限制性股票的稀释效应3,883,398 — 3,762,905 — 
摊薄后已发行股票的加权平均数140,930,625 123,008,558 140,550,226 122,842,171 
基本每股净收益（亏损）$1.34 $(0.48)$0.54 $(1.01)
摊薄后每股净收益（亏损）$1.30 $(0.48)$0.52 $(1.01)
潜在稀释性证券，包括所有已发行和流通的期权、ESPP 可发行股票和有待未来归属的限制性股票，由于具有反稀释性，因此未包含在所有报告期摊薄后的每股计算中，总额约为 11.8百万和 18.4截至2023年6月30日和2022年6月30日，分别为百万股。
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第 2 项。管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析
以下对我们财务状况和经营业绩的讨论和分析应与我们的简明合并财务报表以及本10-Q季度报告其他地方包含的这些报表的相关附注一起阅读。本讨论和分析以及本报告的其他部分包含前瞻性陈述，这些陈述基于与未来事件和未来财务业绩相关的当前信念、计划和预期，涉及风险、不确定性和假设，例如有关我们的意图、计划、目标、预期、预测和预测的陈述。我们的实际结果和选定赛事的时间可能是d 由于多种因素，包括本10-Q表季度报告中标题为 “风险因素” 的部分中列出的因素，与这些前瞻性陈述中的预期存在重大差异。

前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

•我们的开发活动、临床前研究和临床试验，尤其是我们的血脑屏障（“BBB”）平台技术、项目和生物标志物的开发的进展、成功、成本和时间，包括研究或试验及相关准备工作的启动和完成、此类试验的注册、临床试验数据何时可用、新分子实体进入临床开发的进展和相关时间以及研究的申报国家新药应用或临床试用申请；

•临床前发现对我们接触候选产品的能力的影响，使我们能够探索这些候选产品在人体中的强大药效学范围；

•与第三方的战略合作带来的预期潜在收益和潜在收入，以及我们吸引具有开发、监管和商业化专业知识的合作者的能力；

•监管机构提交和批准的时间或可能性；

•我们获得和维持监管部门对候选产品的批准的能力，以及任何经批准的候选产品标签中的任何相关限制、限制和/或警告；

•我们已经受到和/或将来可能受到的任何剂量限制可能在多大程度上影响我们的候选产品的成功；

•我们能够为涵盖我们的候选产品和技术的知识产权建立和维持的保护范围；

•授予我们的许可条款和条件，以及我们许可和/或获得与我们的候选产品和BBB平台技术相关的其他知识产权的能力；

•我们为我们的运营获得资金的能力，包括开发和商业化我们当前和潜在的未来候选产品所需的资金；

•我们建立销售、营销和分销基础设施的计划和能力，以便将我们获得批准的任何候选产品商业化；

•未来与第三方签订的与我们的候选产品商业化有关的协议；

•如果我们的候选产品获准用于商业用途，其市场的规模和增长潜力，以及我们为这些市场提供服务的能力；

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•我们的候选产品的市场接受率和程度；

•美国和外国的现行法规和监管动态；

•与我们的知识产权和第三方知识产权相关的潜在索赔；

•我们与第三方供应商和制造商签订合同的能力及其充分履约的能力；

•我们开发自己的制造设施的计划和能力；

•我们的候选产品的定价和报销（如果获得批准和商业化）；

•现有或可能出现的竞争产品或平台技术的成功；

•我们吸引和留住关键的管理、科学和医务人员的能力；

•我们对支出、未来收入、资本要求和额外融资需求的估计的准确性；

•我们加强运营、财务和信息管理系统的能力；

•金融服务部门不稳定, 利率上升, 通货膨胀率上升和劳动力市场竞争加剧等不利经济条件的影响;

•COVID-19 疫情、地缘政治不确定性增加以及相关的全球经济混乱和社会状况对我们业务的影响；以及

•我们的财务业绩。

这些前瞻性陈述受许多风险、不确定性和假设的影响，包括 “风险因素” 中描述的风险、不确定性和假设。在某些情况下，你可以用 “预期”、“相信”、“可以”、“估计”、“期望”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜力”、“预测”、“项目”、“应该”、“将” 或否定等术语来识别这些陈述，以及传达未来事件或结果不确定性的类似表达方式。这些前瞻性陈述反映了我们对未来事件的信念和观点，基于截至本10-Q表季度报告发布之日的估计和假设，受风险和不确定性的影响。我们在本报告第二部分第1A项中包含的标题为 “风险因素” 的部分以及其他地方更详细地讨论了其中的许多风险。此外，我们在竞争激烈且瞬息万变的环境中运营。新的风险不时出现。我们无法预测所有风险，也无法评估所有因素对我们业务的影响，也无法评估任何因素或因素组合在多大程度上可能导致实际业绩与我们可能发表的任何前瞻性陈述中包含的结果存在重大差异。鉴于这些不确定性，您不应过分依赖这些前瞻性陈述。我们通过这些警示性陈述对本10-Q表季度报告中的所有前瞻性陈述进行了限定。除非法律要求，否则我们没有义务公开更新这些前瞻性陈述，也没有义务更新实际业绩可能与任何前瞻性陈述中的预期存在重大差异的原因，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。
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概述

我们的目标是发现、开发和提供战胜退化的疗法。

我们的发现和开发战略以三个总体原则为指导，我们认为这些原则将显著提高成功概率，加快为神经退行性疾病患者提供有效疗法的时机：
 
•degenepaths — 我们的每个项目都涉及经过基因验证的分子靶标或生物途径，可导致或增加神经退行性疾病的风险。

•BBB 平台技术 — 我们设计了穿越 BBB 并直接在大脑中作用的候选产品，方法是遵循严格的小分子设计方法，并使用我们专有的电视平台技术，在静脉注射后将酶、蛋白质、抗体和寡核苷酸等大型治疗分子（例如酶、蛋白质、抗体和寡核苷酸）输送到 BBB 上。

•生物标志物驱动的开发 — 我们发现、开发和使用生物标志物来为剂量选择提供信息，评估临床活性，并识别最有可能对我们的疗法产生反应的患者。

Our 诊所所有舞台节目是：
•我们的 ETV: IDS 计划，我们的主要酶替代疗法（“ERT”），由我们的 ETV 支持，旨在穿过 BBB 并恢复 iduronate 2-硫酸酯酶（“IDS”），减少粘多糖沉积症 II（“MPS II” 或 “亨特综合征”）患者的外周和大脑中的糖胺聚糖（“GAG”）;
•由我们的蛋白质运输载体（“PTV: PGRN”）支持的我们的重组颗粒蛋白（“PGRN”）生物疗法，是与武田合作开发的，旨在解决某些类型的FTD，尤其是由PGRN缺乏引起的FTD-GRN；
•我们在髓系细胞2（“TREM2”）抗体上表达的新型、选择性、高亲和力触发受体，由我们的ATV支持，随着目前TAK-920/DNL919的1期临床研究的结束，阿尔茨海默氏病TAK-920/DNL919的开发将停止，德纳利和武田将为此探索临床前开发中的备用分子；
•我们第二先进的ETV支持计划，旨在恢复MPS IIIA（Sanfilippo综合征A型）患者N-sulfoGlucosamine sulfohydrolase（“SGSH”）的溶酶体活性，N-sulfoGlucosamine sulfohydlase（SGSH）是一种负责降解溶酶体中硫酸肝素的酶；
•我们与Biogen合作开发的富含亮氨酸的重复激酶2（“LRRK2”）抑制剂计划，旨在治疗帕金森氏病（“PD”）；
•我们的真核生物起始因子2 B（“eif2b”）激活剂计划，用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（“ALS”）和额颞痴呆（“FTD”）等疾病；

•我们的CNS-penerant受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（“RIPK1”）抑制剂项目与赛诺菲合作，用于治疗肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症（“MS”）和阿尔茨海默氏病等神经系统疾病；以及
•与赛诺菲合作的第二种非中枢神经系统穿透剂 RIPK1 抑制剂，用于治疗皮肤红斑狼疮（“CLE”）和溃疡性结肠炎（“UC”）等外周炎症性疾病。

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下表总结了有关我们临床阶段计划的关键信息：
程式候选产品临床研究指示操作控制
ETV: IDSDNL310
pH 1/2
亨特综合症 (MPS II)德纳利
Ph 2/3
PTV: PGRN
TAK-594/DNL593pH 1/2
FTD-GRN
与武田合作
ATV: TREM2TAK-920/DNL919
第 1 阶段（闭幕）(1)
阿尔茨海默病与武田合作
ETV: SGSHDNL126第 1 阶段（计划中）A 型圣菲利波综合征 (MPS IIIA)德纳利
LRRK2BIIB122/DNL151
ph 2b
帕金森氏病
与 Biogen 合作
第 3 阶段（闭幕）
eif2bDNL343Ph 1b也有德纳利
Ph 2/3也有与希利中心合作
RIPK1 (CNS-Penerant)SAR443820/DNL788
Ph 2
也有
赛诺菲
Ph 2
MS
赛诺菲
RIPK1（外围设备）SAR443122/DNL758Ph 2
CLE
赛诺菲
Ph 2
UC
赛诺菲
__________________________________________________
(1)在我们与武田决定停止在阿尔茨海默病中进行TAK-920/DNL919的临床开发，并探索临床前开发中的备用分子之后，研究结束。

自我们开始运营以来，我们几乎将所有资源用于发现、收购和开发候选产品，构建我们的BBB平台技术以及整合我们在理解关键神经退行性疾病途径方面的核心能力。

2023 年迄今为止的关键运营和融资里程碑包括：

•2023 年 1 月，我们的合作伙伴赛诺菲开始在 SAR443820/ DNL788 的第二阶段研究中给药 在多发性硬化症患者中，触发了2,500万美元的里程碑式付款，该款项已于2023年1月收到;

•2023 年 2 月，在世界上座谈会TM，我们报告了来自 DNL310 开放标签单臂第 1/2 期研究的其他中期数据。 在 1/2 期研究中，经过 49 周的 DNL310 治疗，观察到包括 VABS-II（适应行为）和 BSID-III（认知能力）评分和全球印象量表在内的探索性临床结果指标发生了积极变化。根据听觉脑干反应测试的评估，数据还表明，DNL310 改善了听力。 49 周以来的其他生物标志物数据继续表明，DNL310 使脑脊液硫酸肝素能够快速持续地正常化到正常健康水平，并改善溶酶体功能生物标志物。从标准护理改用 DNL310 后，尿液中硫酸肝素和硫酸皮肤素的减少表明 DNL310 的外周活性会增加。经过长达两年的治疗，DNL310 安全状况与护理标准保持一致；
•2023 年 3 月，在ETV: IDS计划中实现特定临床里程碑后，我们收购F-star Gamma时触发了3,000万美元的或有对价支付。这笔款项完全履行了我们在购买协议下的临床或有对价义务；
•2023年3月，在我们于2023年5月收到的针对FTD-GRN患者的TAK-594/DNL593的1/2期研究中达到特定的临床里程碑后，武田发放了1000万美元的里程碑付款；
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•2023 年 4 月，我们在盐湖城签订了一份新的经营租约，租约终止后为 59,336 平方英尺的实验室、办公室和仓库 我们之前的SLC租约是在2023年3月，将未来的租赁付款减少了610万美元，同时将租赁期限延长了大约五年半。犹他州基地将扩大我们在生物疗法（大分子）方面的临床制造能力，因为我们计划利用该场所制造用于毒理学研究的材料和用于早期人体临床研究的药物，目标是提高将新的研究疗法推向临床试验的灵活性和速度；
•2023年4月，我们的合作伙伴Biogen行使了开发和商业化针对β淀粉样蛋白的全地形车计划的选择权，触发了500万美元的期权行使付款，我们于2023年5月收到了这笔款项；
•2023 年 4 月，我们发布了针对 75 岁的 ALS 参与者 DNL343 的 1b 期研究 28 天治疗期的最终数据第四美国神经病学会（“AAN”）年会。结果继续表明，每天口服一次 DNL343，持续 28 天，总体耐受性良好，并显示出广泛的脑脊液渗透率。此外，在研究参与者的血液样本中观察到与ISR途径相关的生物标志物受到强烈抑制；
•2023 年 5 月，在 2/3 期 HEALEY ALS 平台试验中，第一位患者接受了 DNL343 剂量；
•2023年6月，我们与Biogen合作，根据对投资组合时间表和资源优先顺序的审查，宣布了修订BIIB122/DNL151临床开发计划的计划。在计划修订之前，BIIB122 临床开发计划包括两项全球后期临床试验：针对早期帕金森氏病参与者的2b期LUMA研究，于2022年5月开始；以及针对与 LRRK2 突变相关的帕金森氏病参与者的3期LIGHTHOUSE研究，该研究始于2022年9月。考虑到 LIGHTHOUSE 研究的复杂性，包括预计在 2031 年完成研究的时间很长，Biogen 和我们计划重新调整工作重点，以便及时读出特发性早期帕金森氏病的疗效，同时获得有关有 LRRK2 突变和没有突变的帕金森氏病的更多临床数据。计划对 BIIB122 临床开发计划的修订不是基于 BIIB122 研究的任何安全性或有效性数据。Biogen 和我们计划修改 LUMA 研究的入组标准，允许纳入符合条件的帕金森氏病和 LRRK2 确诊致病变异的参与者，此外还继续招收符合条件的特发性早期帕金森氏病参与者。总的来说，来自 LUMA 研究的数据将为下一步在帕金森氏病中开发 BIIB122 提供信息；
•2023 年 6 月，我们宣布在 MPS II（亨特综合症）中使用 DNL310 治疗大幅减少神经丝光（“nFL”）。中期业绩显示平均下降64％（p
•2023年7月，我们在阿尔茨海默氏症协会国际会议上提供了来自TAK-594/DNL5931/2期研究A部分的其他健康志愿者数据，这些数据继续表明，单剂TAK-594/DNL593导致脑脊液PGRN水平大幅增加，总体耐受性良好。正在招募在1/2期研究的B部分（递增多剂量）中有症状的FTD-GRN功能丧失突变的参与者；
•2023年8月，我们宣布，赛诺菲于7月完成了喜马拉雅二期研究的注册；该研究的主要完成时间预计为2024年2月。
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•2023年8月，我们宣布赛诺菲于6月完成了对CLE患者的SAR443122/DNL758的二期研究，数据分析仍在进行中。赛诺菲正在对溃疡性结肠炎（UC）患者进行SAR443122/DNL758的2期试验；
•2023年8月，我们宣布，经武田同意，两家公司将停止在阿尔茨海默病中进行TAK-920/DNL919的临床开发。这是一项战略决策，基于健康志愿者对TAK-920/DNL919的单剂量递增1期研究得出的全部临床数据，并考虑到阿尔茨海默氏病治疗格局的快速变化，因此了解药物组合与新批准的疗法非常重要。对第一阶段数据的初步分析表明，靶标参与度强劲，对小胶质细胞生物标志物（例如 CSF1R、SPP1、IL1RA、IP10、mip1b、MCP-1）的影响，这与临床前研究一致，这些研究表明 ATV: TREM2 会诱发反应性小胶质细胞状态的强劲变化（van Lengerich B 等Nat Neurosci。2023）。在1期研究中，TAK-920/DNL919在脑脊液生物标志物明显变化的剂量下具有良好的耐受性，没有出现严重的不良事件或严重的治疗突发不良事件；但是，在测试的最高剂量时观察到中度、可逆血液学作用的安全信号，这表明阿尔茨海默病患者群体的治疗窗口狭窄。据信，第一阶段的安全发现特定于 TAK-920/DNL919 和 TREM2 生物学的特性。德纳利和武田将把研究重点放在临床前开发中的备用分子上，包括鉴于阿尔茨海默氏病最近批准的新药，探索潜在的联合疗法；以及
•2023 年 8 月，我们宣布，MPS IIIA 中的 DNL126 研究性新药 (IND) 申请已被接受，我们计划在 2023 年下半年启动 1/2 期研究的招募活动。
自成立以来，我们没有任何产品获准销售，也没有产生任何产品收入。我们的运营资金主要来自发行和出售可转换优先股、在公开募股中出售普通股以及从我们与武田、赛诺菲和Biogen的合作协议中收到的款项。

迄今为止，我们已经蒙受了巨额营业亏损，预计在可预见的将来将继续蒙受营业亏损。由于我们与Biogen的合作安排已确认收入，截至2023年6月30日的三个月和六个月中，我们的净收入分别为1.834亿美元和7,360万美元。截至2022年6月30日的三个月和六个月中，我们的净亏损分别为5,880万美元和1.24亿美元，分别是。截至2023年6月30日，我们的累计赤字为of 8.974亿美元。 我们创造产品收入的能力将取决于我们一种或多种产品念珠菌的成功开发和最终商业化是的。我们 e随着我们通过健康的志愿者和患者试验推进当前的临床阶段项目；扩大和改进我们的BBB平台技术；收购、发现、验证和开发其他候选产品；获取、维护、保护和执行我们的知识产权组合；以及雇用更多人员，预计将继续产生巨额费用和运营亏损。
经营业绩的组成部分
协作收入

迄今为止，我们尚未从产品销售中获得任何收入，预计在可预见的将来也不会从产品销售中获得任何收入。迄今为止确认的所有收入均为我们与武田、赛诺菲和Biogen签订的合作协议产生的合作和许可收入。
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未来的收入可以从武田合作协议、赛诺菲合作协议和Biogen合作协议中确认，可能来自产品销售或里程碑付款、特许权使用费和其他合作协议、战略联盟和许可安排的成本报销。我们预计，在成功商业化的前提下，由于许可费、期权行使费、里程碑付款、所产生成本的报销以及其他付款和产品销售的时间和金额，我们的收入将在每季度和逐年之间波动。如果我们未能及时完成候选产品的开发或获得监管部门的批准，那么我们未来创造收入的能力以及我们的经营业绩和财务状况将受到重大不利影响。
运营费用

研究和开发

研发活动占我们运营支出的很大一部分。我们将研发费用记作已发生的费用。我们在发现和开发候选产品和BBB平台技术方面产生的研发费用包括：
 
•外部研发费用，包括：

–在与第三方的安排下产生的费用，例如合同研究组织（“CRO”）、临床前测试组织、合同开发和制造组织（“CDMO”）、学术和非营利机构及顾问；

–购置用于研究和开发但尚未达到技术可行性且未来没有其他用途的技术的费用；

–与我们的许可和合作协议相关的费用；

•人事相关费用，包括工资、福利和股票薪酬支出；以及

•其他费用，包括实验室、设施和其他费用的直接支出和分配费用。

我们的部分研发费用是直接外部支出，一旦项目开始后期的 IND 支持研究，我们就会根据具体项目对这些支出进行跟踪。
 
项目费用包括与我们最先进的候选产品以及备用或下一代分子的发现和开发相关的费用。我们还跟踪与我们的电视平台相关的外部费用。这些费用包括我们产生的与武田合作协议、赛诺菲合作协议相关的外部费用 a和 Biogen 合作协议。艾尔l 与早期项目相关的外部成本或使整个投资组合受益的外部成本将作为一个整体进行跟踪。我们还为我们的研发计划承担人事和其他运营费用，这些费用以汇总形式列报。这些费用主要与工资和福利、股票补偿、包括租金和折旧在内的设施费用以及实验室消耗品有关。我们在其中与合作伙伴分担成本，例如在我们的 Biogen 合作协议中 和武田合作协议，研发费用可能包括来自我们合作合作伙伴的成本分摊报销或付款。

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目录
要预测完成我们任何候选产品的开发和获得监管部门批准所必需的努力的性质、时间和估计的长期成本，都具有挑战性。由于我们无法控制的事件，例如 COVID-19 疫情和地缘政治不确定性增加，这变得更具挑战性。我们也无法预测何时（如果有的话）会从候选产品的销售或许可中开始大量净现金流入。这是由于与药物开发相关的众多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：
 
•我们增加和留住关键研发人员的能力；

•我们通过支持IND的毒理学研究建立适当的安全状况的能力；

•我们成功开发候选产品、获得监管部门批准然后成功将其商业化的能力；

•我们成功注册并完成了临床试验；

•与开发我们在内部确定或通过合作收购的任何其他候选产品相关的成本；

•我们发现、开发和利用生物标志物以证明靶标参与度、途径参与以及我们分子对疾病进展的影响的能力；

•如果我们的候选产品获得批准，我们有能力与第三方制造商签订协议，为我们的临床试验和商业生产提供临床供应；

•任何合作、许可或其他安排的条款和时间，包括根据该协议支付任何里程碑付款的条款和时间；

•如果获得批准，我们有能力获得和维护我们的候选产品的专利、商业秘密和其他知识产权保护以及监管排他性；

•我们已收到相关监管机构的营销批准；

•如果获得批准，我们单独或与他人合作将产品商业化的能力；以及

•候选产品获得批准后的持续可接受的安全状况。

在开发我们的任何候选产品方面，这些变量中的任何一个发生变化都会显著改变与开发该候选产品相关的成本、时间和可行性。我们预计，随着我们继续实施业务战略，推进当前计划，扩大研发工作，为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准，获得和开发其他候选产品，以及为支持我们的研发工作招聘更多人员产生费用，我们的研发费用将至少在未来几年内增加。此外，处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品承担更高的开发成本，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间的增加。
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目录
一般和行政

一般和管理费用包括人事相关费用，例如工资、福利、差旅和股票薪酬支出、外部专业服务费用和分配费用。外部专业服务包括法律、会计和审计服务以及其他咨询费用。分配的费用包括与我们的办公室和研发设施相关的租金、折旧和其他费用，这些费用未包含在研发费用中。随着我们通过临床开发推进候选产品的发展，我们预计将增加管理人员人数，这将增加我们的一般和管理费用。

利息和其他收入，净额

利息和其他收入，净额，由 pr 组成主要是我们的现金、现金等价物和有价证券赚取的利息收入和投资收入以及转租收入。
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目录
运营结果
的比较 三六个月结束了2023年6月30日和2022年6月30日

下表列出了我们经营业绩的重要组成部分（以千计）：
截至6月30日的三个月改变
20232022$%
协作收入：
来自客户的协作收入
$294,123 $52,480 $241,643 *%
协作总收入
294,123 $52,480 241,643 *
运营费用：
研究和开发
97,520 92,737 4,783 5 
一般和行政
26,120 21,159 4,961 23 
运营费用总额
123,640 113,896 9,744 9 
运营收入（亏损）170,483 (61,416)231,899 *
利息和其他收入，净额
12,900 2,649 10,251 *
所得税前收入（亏损）183,383 (58,767)242,150 *
所得税优惠（费用）— (27)27 *
净收益（亏损）$183,383 $(58,794)$242,177 *%
__________________________________________________
*百分比没有意义。

截至6月30日的六个月改变
20232022$%
协作收入：
来自客户的协作收入
$329,264 $94,621 $234,743 *%
其他合作收入
— — — *
协作总收入
329,264 94,621 234,643 *
运营费用：
研究和开发
226,336 178,835 47,501 27 
一般和行政
53,260 43,700 9,560 22 
运营费用总额
279,596 222,535 57,061 26 
运营收入（亏损）49,668 (127,914)177,582 *
利息和其他收入，净额
23,934 3,927 20,007 *
所得税前收入（亏损）73,602 (123,987)197,589 *
所得税优惠（费用）— (27)27 *
净收益（亏损）$73,602 $(124,014)$197,616 *%
__________________________________________________
*百分比没有意义。

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目录
协作收入。 截至2023年6月30日的三个月和六个月中，合作收入分别为2.941亿美元和3.293亿美元，在截至2022年6月30日的三个月和六个月中，合作收入分别为5,250万美元和9,460万美元。三个月和六个月同期的合作收入分别增长了2.416亿美元和2.347亿美元，这主要是由于Biogen行使了许可我们的ATV: Abeta计划的选择权，根据Biogen合作协议，2023年4月确认的收入为2.939亿美元。与2022年6月30日相比，截至2023年6月30日的六个月中，赛诺菲合作协议下的里程碑收入减少了1,500万美元，武田合作协议下的收入减少了4190万美元，部分抵消了这一增长。与2022年6月30日相比，截至2023年6月30日的三个月中，赛诺菲合作协议下的里程碑收入减少了4,000万美元，武田合作协议下的收入减少了1,200万美元，部分抵消了这一增长。赛诺菲和武田合作协议的收入减少是由于合作协议下基础活动的时间安排和里程碑触发因素。

研发费用ses。 截至2023年6月30日的三个月和六个月中，研发费用分别为9,750万美元和2.263亿美元，而截至2022年6月30日的三个月和六个月的研发费用分别为9,270万美元和1.788亿美元。

下表按项目和类别汇总了我们的研发费用（以千计）：
截至6月30日的三个月截至6月30日的六个月
2023202220232022
ETV: IDS 计划外部费用$20,642 $17,243 $67,286 $35,133 
PTV: PGRN 计划外部开支3,372 4,651 6,218 8,794 
ATV: TREM2 计划外部费用2,602 1,955 4,488 4,701 
电视平台和其他节目的外部费用
5,408 7,407 9,766 13,150 
LRRK2 计划外部开支913 9,092 2,818 10,288 
eif2b 计划外部开支5,247 2,824 9,895 6,759 
其他外部研发费用
5,804 10,362 13,519 17,868 
人事相关费用(1)
39,001 35,080 80,062 71,144 
其他未分配的研发费用
11,024 8,848 27,762 17,996 
费用分摊付款净额（报销）(2)
3,507 (4,725)4,522 (6,998)
研发费用总额
$97,520 $92,737 $226,336 $178,835 
__________________________________________________
(1)人事相关支出包括截至2023年6月30日的三个月和六个月中分别为1,520万美元和3,200万美元的股票薪酬支出，以及截至2022年6月30日的三个月和六个月分别为1,490万美元和3,040万美元，分别增加了30万美元和160万美元。
(2)在截至2023年6月30日的三个月和六个月中，分别有350万美元和450万美元的费用分摊净额，分别包括欠Biogen的700万美元和1,110万美元的 LRRK2 项目外部费用和项目内部费用（包含在人事相关费用中），分别被武田为PTV: PGRN计划报销的190万美元和340万美元所抵消（包含在PTV中）项目外部计划支出和人事相关费用），以及150万美元和320万美元分别是武田对ATV: TREM2节目的报销（包含在电视平台和其他节目的外部费用和人事相关费用中）。在截至2022年6月30日的三个月和六个月中，净费用分摊报销额分别包括武田为PTV: PGRN计划报销的280万美元和570万美元（包含在PTV节目外部节目费用和人事相关费用中），以及武田为ATV: TREM2节目报销的150万美元和370万美元（包含在电视平台和其他节目外部费用和人事相关费用中））。在截至 2022 年 6 月 30 日的三个月中，费用分摊报销额包括 Biogen 为 LRRK2 项目外部费用和项目内部费用（包含在人事相关费用中）而获得的 40 万美元报销。在截至2022年6月30日的六个月中，向Biogen支付的240万美元成本分摊款部分抵消了费用分摊补偿。

与截至2022年6月30日的三个月相比，截至2023年6月30日的三个月中，研发费用增加了约480万美元，这主要归因于以下原因：
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目录
•ETV: IDS项目外部支出增加了340万美元，这反映了该项目在2023年临床试验中的持续进展，包括为我们计划中的可能注册的2/3期研究做准备所产生的费用；
•eif2b项目外部支出增加了240万美元，这反映了该计划在2023年临床试验中的持续进展；
•其他未分配的研发费用增加了220万美元，主要是由于设施成本增加，包括公用事业、建筑物维修和维护费用以及其他研究费用；
•人事相关费用增加了390万美元，包括360万美元的员工薪酬和30万美元的股票薪酬支出，这些支出与我们的研发员工人数增加所推动的额外工资、相关费用和股权奖励补助金有关；以及
•由于 LRRK2 临床活动过渡到 Biogen，费用分摊净额增加了820万美元，导致费用分摊报销转为付款。
由于向Biogen过渡，LRRK2 项目外部支出减少了820万美元，其他外部研发费用减少了460万美元，电视平台和其他项目外部支出减少了200万美元，PTV: PGRN计划外部支出同比减少了130万美元，PTV: PGRN项目外部支出减少了130万美元，部分抵消了这些增长。LRRK2
与截至2022年6月30日的六个月相比，截至2023年6月30日的六个月中，研发费用增加了约4,750万美元，这主要归因于以下原因：
•ETV: IDS项目外部支出增加了3,220万美元，这主要是由于2023年第一季度与收购F-star Gamma相关的3,000万美元或有对价支付，该收购是在ETV: IDS计划实现特定临床里程碑后于2023年3月触发的；
•其他未分配的研发费用增加了980万美元，这主要是由于与SLC租赁终止相关的租赁权改善加速折旧以及其他研究成本，设施成本增加；
•eif2b项目外部支出增加了310万美元，这反映了该计划在2023年临床试验中的持续进展；
•人事相关费用增加了890万美元，包括730万美元的员工薪酬和160万美元的股票薪酬支出，这些支出与我们的研发员工人数增加所推动的额外工资、相关费用和股权奖励补助金有关；以及
•由于 LRRK2 临床活动过渡到 Biogen，费用分摊净额增加了1150万美元，导致费用分摊报销转为付款。
由于 LRRK2 临床活动过渡到 Biogen，LRRK2 项目外部支出减少了750万美元，其他外部研发费用减少了430万美元，电视平台和其他项目外部支出减少了340万美元，PTV: PGRN项目外部支出同比减少了260万美元，PTV: PGRN项目外部支出减少了260万美元，部分抵消了这些增长。
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目录
一般和管理费用。 一般和管理费用是 截至2023年6月30日的三个月为2610万美元，而截至2022年6月30日的三个月为2,120万美元。这个 增加的 490 万美元主要可归因于 改为以下内容：
•320万美元的人事相关支出增加，包括员工薪酬和股票薪酬支出，与普通和管理人员增加推动的额外工资支出和股权奖励补助金相关的员工薪酬和股权奖励补助；以及
•170万美元的设施、咨询、专业服务和其他费用增加。
一般和管理费用是 截至2023年6月30日的六个月为5,330万美元，而截至2022年6月30日的六个月为4,370万美元。这个 增加其中 960 万美元主要归因于 改为以下内容：
•增加的500万美元人事相关开支，包括员工薪酬和股票薪酬支出，与普通和管理人员增加推动的额外工资支出和股权奖励补助金相关的员工薪酬和股权奖励补助；以及
•设施、咨询、专业服务和其他费用合计增加了460万美元。
流动性和资本资源
流动性来源

我们的运营资金主要来自在公开募股中出售普通股的收益以及从我们与武田、赛诺菲和Biogen的合作协议中收到的款项。
在2020年1月的后续发行中，我们通过承销公开发行以每股23.00美元的价格出售了900万股普通股（包括根据授予承销商与本次发行相关的超额配股权出售的股票），总净收益约为1.939亿美元。

2022年2月，我们通过与高盛公司签订股权分配协议，建立了注册的 “市价” 机制，不时出售高达4亿美元的普通股。有限责任公司、SVB Securities LLC和Cantor Fitzgerald & Co. 作为销售代理。迄今为止，尚未根据股权分配协议出售任何股票。
2022 年 10 月，我们通过承销公开发行以每股26.50美元的价格出售了1,190万股普通股（包括根据授予承销商与本次发行相关的超额配股权出售的股票），总净收益约为2.962亿美元。

根据我们与武田、赛诺菲和Biogen的合作协议，通过 2023年6月30日 我们已经收到了预付款、期权和里程碑付款 1.150 亿美元, 分别为2.25亿美元和5.65亿美元，以及也收到了 武田和碧健的费用分摊报销总额分别为3510万美元和1,620万美元，以及收到的 赛诺菲为肌萎缩性侧索硬化症及相关活动的 DNL747 1b 期试验提供了1,370万美元的报销。

此外，根据与武田和碧健签订的相关股票购买协议，截至2023年6月30日，我们已收到1.1亿美元和 分别为4.65亿美元，用于向这些合作伙伴出售和发行我们的普通股。

截至 2023年6月30日，我们有现金、现金等价物和有价证券，金额为11.9亿美元.
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未来的资金需求和承诺

迄今为止，我们尚未产生任何产品收入。除非我们的任何候选产品获得监管部门的批准并将其商业化，否则我们预计不会产生任何产品收入，我们也不知道何时或是否会出现任何产品收入。
我们预计，在可预见的将来，我们将继续蒙受重大损失，随着我们扩大研发活动，继续开发候选产品并寻求监管部门的批准，并开始将任何经批准的产品商业化，损失还会增加。此外，我们预计，随着我们继续产生与支持不断增长的业务相关的额外成本，一般和管理费用将增加。我们面临通常与开发新候选产品有关的所有风险，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂性、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们预计，在持续运营方面，我们将需要大量额外资金。
在我们能够从候选产品的商业化、现有的合作协议或未来与其他第三方的协议（如果有的话）中获得足够的收入之前，我们预计将通过公共或私募股权或债务融资来为未来的现金需求提供资金。 如果有的话，可能无法以合理的条件获得额外资本。如果我们无法以足够的金额或按我们可接受的条件筹集额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止一种或多种候选产品的开发或商业化。如果我们通过发行额外的债务或股权证券筹集更多资金，则可能导致现有股东稀释，固定还款义务增加，以及权利可能优先于普通股的证券的存在。如果我们负债，我们可能会受到限制我们运营并可能损害我们竞争力的契约的约束，例如限制我们承担额外债务的能力，限制我们收购、出售或许可知识产权的能力以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的运营限制。此外，我们未来与第三方达成的任何合作都可能在短期内提供资金，但会限制我们未来的潜在现金流和收入。上述任何情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

自成立以来，我们蒙受了巨额亏损，运营现金流为负。截至2023年6月30日，我们的累计赤字为8.974亿美元。随着我们开展和扩大研发活动，我们预计未来将蒙受大量额外损失。我们认为，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以使我们能够在本10-Q表季度报告提交之日后的至少十二个月内为我们的预计运营提供资金，包括下文概述的现有承诺。我们根据可能被证明是错误的假设得出这一估计的，我们可以比目前预期的更快地利用我们的可用资本资源。从长远来看，我们预计将需要大量额外资源来资助我们的业务和兑现未来的承诺。

我们现有的承诺主要涉及我们在现有租赁协议下的义务以及某些临床和制造协议，包括与Lonza Sales AG（“Lonza”）签订的开发和制造生物制品的DMSA。截至2023年6月30日，经营租赁负债为5,550万美元。根据2023年4月签订的SLC租约，我们未来的未贴现租赁付款总额约为1,340万美元。根据与Lonza签订的DMSA以及某些其他临床和制造协议，截至2023年6月30日，我们的不可退还购买承诺总额为8,080万美元，某些金额需与武田分摊成本。虽然租赁义务跨越多年，但与Lonza签订的大部分购买承诺以及其他临床和生产协议将在十二个月内到期，有些则跨越数年。本10-Q表季度报告中包含的未经审计的简明合并财务报表附注7——承诺和意外开支中有更全面的描述了这些承诺。

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目录
我们未来的资金需求，包括变更和新的承诺， 将取决于许多因素，包括：

•临床前和临床开发活动的时间和进展；

•我们决定开展的临床前和临床项目的数量和范围；

•与我们签订许可和合作协议的第三方的开发工作进展情况；

•我们维持当前的研发计划以及建立新的研发、许可或合作安排的能力；

•我们在确保与第三方的制造关系或建立和运营制造设施方面的能力和成功；

•起诉、辩护和执行专利索赔和其他知识产权索赔所涉及的费用；

•监管部门批准的成本和时间；

•我们努力加强运营、财务和信息管理系统，雇用更多人员，包括支持开发候选产品的人员；以及

•许可和/或收购其他技术的成本和持续投资。

与我们的任何候选产品开发相关的任何这些变量或其他变量的结果发生变化都可能显著改变与开发该候选产品相关的成本和时间。此外，我们的运营计划将来可能会发生变化，我们可能需要额外的资金来满足与此类运营计划相关的运营需求和资本要求。
现金流

下表汇总了下文各期现金的主要来源和用途（以千计）：
截至6月30日的六个月
20232022
用于经营活动的净现金$(171,971)$(115,007)
由（用于）投资活动提供的净现金75,352 (29,247)
融资活动提供的净现金10,623 5,865 
现金、现金等价物和限制性现金净减少$(85,996)$(138,389)
用于经营活动的净现金

在截至2023年6月30日的六个月中，用于经营活动的净现金为1.720亿美元，其中包括7,360万美元的净亏损，经主要与股票薪酬、折旧和摊销、有价证券折扣净摊销和非现金租金支出相关的非现金项目进行调整。运营活动中使用的现金也受到我们运营资产和负债变化的推动，包括在截至2023年6月30日的三个月中向F-star支付的2400万美元或有对价。
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由（用于）投资活动提供的净现金

在截至2023年6月30日的六个月中，投资活动提供的净现金为7,540万美元，其中包括9.858亿美元的有价证券到期和销售收益，部分被购买有价证券的9.018亿美元以及购买不动产和设备的860万美元资本支出所抵消。
融资活动提供的净现金

在截至2023年6月30日的六个月中，融资活动提供的现金为1,060万美元，其中包括行使购买普通股的期权和购买ESPP股票的收益。
关键会计估计

对我们财务状况和经营业绩的讨论和分析以我们的合并财务报表为基础，该报表是根据美国公认会计原则编制的。这些合并财务报表的编制要求我们做出估算和假设，这些估计和假设会影响合并财务报表发布之日报告的资产和负债金额、或有资产和负债的披露，以及报告期内报告的确认收入和发生的支出。我们的估算基于我们的历史经验以及我们认为在当时情况下合理的其他各种因素，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值做出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看不出来。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。我们在本报告其他地方的合并财务报表附注中详细描述了我们的重要会计政策。在我们的“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析” 包含在我们向美国证券交易委员会提交的截至2022年12月31日的10-K表年度报告中 2023 年 2 月 27 日，我们描述了会计估算，我们认为这些估计涉及相当程度的估算不确定性，可能会对我们的财务状况或经营业绩产生重大影响。 在截至的六个月中，这些关键会计估计数没有发生重大变化 2023年6月30日。
最近的会计公告

在截至的六个月中，没有新的会计公告或会计公告的变动2023年6月30日，与我们在2023年2月27日向美国证券交易委员会提交的截至2022年12月31日的10-K表年度报告中描述的最新会计声明相比，这些声明对我们具有重要或潜在意义。
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第 3 项。关于市场风险的定量和定性披露

我们在正常业务过程中面临市场风险，主要与利率和外币敏感性有关。
利率敏感度

我们面临与利率变化相关的市场风险。截至2023年6月30日，我们的现金、现金等价物和有价证券为11.9亿美元，其中主要包括货币市场基金和有价证券，主要由投资级短期固定收益证券组成。

我们投资活动的主要目标是保留资本，为我们的运营提供资金。我们还寻求在不承担重大风险的情况下最大限度地提高投资收益。为了实现我们的目标，我们根据董事会批准的投资政策，维持对各种信用质量高、期限短的证券的投资组合。我们的投资受到利率风险的影响，如果市场利率上升，其价值可能会下降。假设在所列的任何时期内，利率的相对变化为10％，都不会对我们的简明合并财务报表产生重大影响。
外币敏感度

我们的大部分交易都以美元进行。但是，我们确实有某些交易以美元以外的货币计价，主要是欧元、瑞士法郎和英镑，因此我们面临外汇风险。美元兑其他货币的价值波动会影响报告的支出、资产和负债金额，这些支出、资产和负债主要与有限的临床前、临床和制造活动有关。

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第 4 项。控制和程序
评估披露控制和程序

根据《交易法》第13a-15（e）条和第15d-15（e）条的规定，我们的管理层已经对我们的披露控制和程序的设计和运作有效性进行了评估。我们的披露控制和程序旨在确保在我们根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格规定的期限内得到记录、处理、汇总和报告，并收集此类信息并传达给我们的管理层，包括首席执行官和首席运营和财务官，以便及时就所需的披露做出决定。

任何控制和程序，无论设计和运作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时必须运用其判断。根据这项评估，我们的首席执行官兼首席运营和财务官得出结论，截至 2023年6月30日，我们的披露控制和程序的设计和运作在合理的保证水平上是有效的。
财务报告内部控制的变化

在截至本季度进行的与《交易法》第13a-15（d）条和第15d-15（d）条所要求的评估有关的财务报告的内部控制没有变化 2023年6月30日这已对我们对财务报告的内部控制产生了重大影响或有理由可能对之产生重大影响。

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第二部分。其他信息
第 1 项。法律诉讼
我们可能会不时参与诉讼或其他法律程序。我们目前不是任何诉讼或法律诉讼的当事方，我们的管理层认为这些诉讼或法律诉讼可能会对我们的业务产生重大不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理层注意力和资源的转移以及其他因素，诉讼都可能对我们产生不利影响。
第 1A 项。风险因素

投资我们的普通股涉及高度的风险。您应仔细考虑下述风险以及t中的其他信息这份 10-Q 表季度报告，包括参见我们的财务报表和相关附注以及标题为 “管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析” 的部分。下述任何事件或事态发展的发生都可能损害我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营和普通股的市场价格。

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风险因素摘要

以下风险摘要概述了我们面临的主要风险。本10-Q表季度报告中标题为 “风险因素” 的部分对这些风险进行了更全面的描述。

与我们的业务、财务状况和资本要求相关的风险
•我们正处于药物开发的临床阶段，运营历史有限，没有任何产品获准商业销售，这可能使我们难以评估当前业务和预测我们未来的成功和可行性。
•自成立以来，我们已经蒙受了可观的净亏损，并预计在可预见的将来，我们将继续蒙受净亏损。
•药物开发是一项非常不确定的任务。我们从未从产品销售中获得过任何收入，也可能永远不会产生任何收入。
•由于开发我们的项目需要大量资源，并且取决于我们获得资金的能力，我们必须优先开发某些候选产品。
•大流行、流行病或传染病（如 COVID-19）的爆发，或对其影响的感知，可能会对我们的业务、运营和财务状况产生重大和不利影响。

与我们的候选产品的发现、开发和商业化相关的风险
•我们在很大程度上依赖BBB技术的成功开发以及我们目前正在筹备的项目，这些项目处于临床前和临床开发阶段。
•我们继续开发候选产品渠道或开发商业上成功的产品的努力可能不会取得成功。
•我们将很大一部分精力集中在神经退行性疾病的治疗上，这个领域的药物开发成功有限。
•我们的临床试验可能会出现重大延迟，或者可能无法在预期的时间表内进行或完成临床试验（如果有的话）。
•我们在招收和/或留住患者参加临床试验时可能会遇到困难，因此我们的临床开发活动可能会延迟或受到其他不利影响。
•我们的临床试验可能会发现重大不良事件、毒性或其他副作用，并且可能无法证明我们的候选产品的安全性、有效性或效力的实质性证据，这将阻止、延迟或限制监管部门的批准和商业化范围。
•我们面临激烈的竞争，我们的竞争对手有可能在我们之前获得监管部门的批准，或者开发出比我们更安全或更有效的疗法。
•我们的候选产品，尤其是那些使用我们的BBB平台技术的候选产品的制造非常复杂，我们可能会在生产中遇到困难。
•如果我们无法建立销售和营销能力或与第三方签订协议，则在候选产品获得批准后，我们可能无法成功将其商业化。
•如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担巨额责任，并可能被要求限制候选产品的商业化。

与监管批准和其他法律合规事项相关的风险
•FDA、欧洲药品管理局（“EMA”）和类似的外国监管机构的监管批准程序漫长，本质上是不可预测的。如果我们的候选产品最终无法获得监管部门的批准，我们将无法创造产品收入。
•我们目前在美国境外进行临床试验，FDA、EMA和适用的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。
•旨在降低医疗保健成本的医疗保健立法措施可能会对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。
•我们的业务受复杂且不断变化的美国和外国法律法规、信息安全政策以及与隐私和数据保护相关的合同义务的约束。
与我们依赖第三方相关的风险
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•我们依靠与第三方的合作来研究、开发和商业化某些候选产品。如果任何此类合作不成功，我们可能无法实现这些候选产品的市场潜力。
•我们依靠第三方来进行临床试验以及研究和临床前测试的某些方面，而这些第三方的表现可能不令人满意。
•我们与第三方签订合同，为我们的研究项目、临床前研究和临床试验制造材料。这种对第三方的依赖可能会增加我们没有足够数量的此类材料或候选产品的风险。
•我们依赖第三方供应商提供制造中使用的关键原材料，这些供应商的流失或他们无法向我们提供足够的原材料可能会损害我们的业务。

与我们的知识产权相关的风险
•如果我们无法获得和维持候选产品或BBB技术的专利保护，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们的产品或技术相似或相同的产品，从而对我们实现任何候选产品的商业化能力产生不利影响。
•如果我们的任何自有或获得许可的专利申请未在任何司法管辖区作为专利发行，我们可能无法有效竞争。
•我们开发和商业化我们的 BBB 技术和候选产品的权利在一定程度上受他人授予我们的许可条款或我们授予他人的许可条款的约束。
•我们可能无法保护我们在世界各地的知识产权和专有权。
•美国专利法的变化可能会削弱我们保护产品的能力。
•如果我们无法遵守政府专利机构规定的要求，我们的专利保护可能会受到损害。
•涉及我们的BBB技术、候选产品和其他技术的已颁发的专利如果受到质疑，可能会被认定为无效或不可执行。
•我们可能会受到质疑我们知识产权发明的索赔。
•如果我们无法保护商业秘密的机密性，我们的业务就会受到损害。
•我们可能无法通过收购、许可或其他方式成功获得我们的 BBB 平台技术、候选产品或其他技术的必要权利。
•我们可能会被指控我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了其现任或前任雇主的涉嫌商业秘密。
•针对我们、我们的许可方或我们的合作者的第三方知识产权索赔可能会延迟我们的 BBB 平台技术、候选产品和其他技术的开发。

与我们的运营相关的风险
•如果我们不能成功吸引、激励和留住高素质的人才，我们可能无法成功实施我们的业务战略。
•我们已经参与并可能在未来参与收购或战略合作伙伴关系，这可能会增加我们的资本需求，削弱我们的股东，或者导致我们承担债务或承担或有负债。
•我们的内部计算机系统或我们的合作者、CRO 或其他承包商使用的计算机系统可能会出现故障或遭受安全漏洞或事件，这些漏洞或事件可能会危及此类系统和数据的机密性、完整性和可用性，使我们面临责任并影响我们的声誉。
•我们的业务面临与国际业务相关的风险。

与我们的普通股所有权相关的风险
•我们普通股的市场价格一直波动不定，并且可能继续波动，这可能会给投资者带来巨额损失。
•如果证券分析师公布了对我们股票的负面评价，或者他们没有发布有关我们业务的研究或报告；我们的股票价格和交易量可能会下跌。
•筹集额外资金可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营或要求我们放弃对技术或产品候选人的权利。
•特拉华州的法律和章程文件中的规定可能会阻止我们公司控制权的变更或管理层的变动，从而压低我们普通股的交易价格。
•我们经修订和重订的公司注册证书为我们与股东之间的争议提供了专属论坛，限制了他们获得有利司法论坛的能力。
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与我们的业务、财务状况和资本要求相关的风险
我们正处于药物开发的临床阶段，运营历史有限，没有任何产品获准商业销售，这可能使得评估我们的业务和预测我们未来的成功和生存能力变得困难。

我们是一家处于临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，专注于开发神经退行性疾病的疗法，包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化症。我们开始运营于 2015 年 5 月，没有获准进行商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。药物开发是一项非常不确定的任务并涉及相当程度的风险。我们的临床阶段项目处于不同的阶段，从第一阶段到第三阶段。我们尚未启动任何其他当前候选产品的临床试验。迄今为止，我们还没有完成一项关键的临床试验，也没有获得任何候选产品的上市批准是的，制造了商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或者开展了产品成功商业化所必需的销售和营销活动。我们有限的运营历史使得对我们未来成功和生存能力的任何评估都存在很大的不确定性。我们将遇到临床阶段的生物制药公司经常遇到的风险和困难，而且我们还没有表现出成功克服这些风险和困难的能力。如果我们不能成功解决这些风险和困难，我们的业务将受到影响。
自成立以来，我们已经蒙受了可观的净亏损，并预计在可预见的将来，我们将继续蒙受净亏损。

自成立以来，我们已经蒙受了可观的净亏损。 由于我们与Biogen的合作安排已确认收入，我们有 的净收入 截至2023年6月30日的三个月和六个月中，分别为1.834亿美元和7,360万美元。截至2022年6月30日的可比三个月和六个月期间，我们的净亏损分别为5,880万美元和1.24亿美元。截至2023年6月30日，我们的累计赤字为 8.974 亿美元.

我们在研发活动上投入了大量财政资源，包括临床前和临床候选产品以及我们的电视平台。如果有的话，我们预计在几年内不会从产品销售中获得收入。我们未来的净亏损额将部分取决于我们未来的支出和收入水平。此外，我们的净亏损可能在每个季度和每年之间波动很大，因此对经营业绩的逐期比较可能无法很好地表明我们的未来表现。

我们预计，在可预见的将来，将继续产生巨额支出和越来越高的营业亏损。我们预计，如果我们：
 
•继续我们的研究和发现活动；

•通过临床前和临床开发，推进我们当前和未来的任何候选产品；

•为我们的候选产品启动和进行额外的临床前、临床或其他研究；

•与我们的合同制造商合作，扩大候选产品的制造流程，或者将来建立和运营制造工厂；

•更改或添加其他合同制造商或供应商；

•为我们的候选产品寻求监管部门的批准和营销授权；

•建立销售、营销和分销基础设施，将我们获得批准的任何产品商业化；
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•收购候选产品、知识产权和技术，或对其进行许可；

•根据任何许可或合作协议支付里程碑、特许权使用费或其他应付的款项；

•获取、维护、保护和执行我们的知识产权组合，包括通过许可协议获得的知识产权；

•吸引、雇用和留住合格的人员，增加股票薪酬，尤其是在竞争激烈的薪酬环境中；

•提供额外的内部基础设施，以支持我们持续的研发业务以及未来任何计划中的商业化工作；

•实施与网络安全相关的其他内部系统和基础设施；

•遇到任何延误或遇到与我们的运营相关的其他问题；

•满足成为上市公司的要求和要求；

•针对与我们的产品相关的任何产品责任索赔或其他诉讼进行辩护；以及

•建立临床制造能力和能力。

我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资金产生不利影响。在任何特定的季度或季度，我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能导致我们的股价下跌。
药物开发是一项高度不确定的工作，涉及相当大的风险。我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会产生产品收入或盈利。

我们没有获准进行商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。从我们的候选产品的销售中获得收入，这些候选产品的销售量足以达到公关水平ofitability，我们必须单独或与第三方合作，成功开发、制造和销售疗法，并在商业上取得重大成功。

我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于许多因素，包括：
 
•成功完成候选产品的研究、临床前和临床开发；

•为我们成功完成临床开发和临床试验的候选产品获得监管部门的批准和上市许可；
 
•为我们的候选产品（包括使用我们电视平台的候选产品）开发可持续和可扩展的制造流程，并与能够提供足够产品和服务以支持我们候选产品的临床活动和商业需求的第三方建立和维持商业可行的供应关系；

•识别、评估、收购和/或开发新的候选产品；

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•就我们可能达成的任何合作、许可或其他安排中的优惠条款进行谈判；

•通过与合作伙伴合作，或者通过建立销售、营销和分销基础设施（如果是独立推出），推出我们获得监管和营销批准的候选产品并将其成功商业化；

•在美国和我们的产品已商业化的国外，为我们的候选产品获取并维持适当的价格；

•为我们的候选产品从付款人那里获得足够的报销；

•使我们的候选产品成为可行的治疗方案，获得市场的认可；

•解决任何相互竞争的技术和市场发展；

•根据我们当前和任何未来的合作安排获得里程碑和其他付款；

•维护、保护、扩大和执行我们的知识产权组合；

•吸引、雇用和留住合格的人员；

•总体经济状况，包括通货膨胀和利率上升、最近的银行倒闭和金融服务业的不稳定、地缘政治的不确定性以及不稳定或战争所导致的状况；以及

•解决我们临床试验的任何延误或 COVID-19 疫情造成的其他影响。

由于与药物开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测支出的时间或金额，也无法预测何时能够产生任何有意义的收入或实现或维持盈利（如果有的话）。此外，如果美国食品药品管理局或外国监管机构要求我们在目前预期的研究之外进行研究，或者如果我们当前或未来合作者的任何临床试验或任何候选产品的开发出现延迟，我们的支出可能会增加到超出我们目前的预期。即使我们的一个或多个候选产品获准进行商业销售，我们预计将产生与任何经批准的候选产品的商业化以及持续的合规工作相关的巨额成本。

即使我们能够通过销售任何经批准的产品获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。出售任何获得监管部门批准的候选产品的收入将在一定程度上取决于我们获得监管部门批准的地区的市场规模、该产品的可接受价格、以任何价格获得补偿的能力以及我们是否拥有该地区的商业权利。如果可治疗的患者数量没有我们预期的那么多，监管机构批准的适应症比我们预期的要窄，或者竞争对手、医生选择或治疗指南缩小了合理接受的治疗人群，那么即使获得批准，我们也可能无法从此类产品的销售中获得可观的收入。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或增加季度或每年的盈利能力。

我们未能实现和保持盈利将降低我们公司的价值，并可能损害我们筹集资金、扩大业务、维持研发工作、实现候选产品线多样化或继续运营的能力，并导致普通股价值下降，所有这些或任何因素都可能对我们的生存能力产生不利影响。
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如果我们未能获得额外融资，我们可能无法完成候选产品的开发，如果获得批准，也无法商业化。

自成立以来，我们的业务需要大量现金。我们目前主要通过以下方式为我们的运营提供资金 我们的后续发行的收益已于2020年1月和2022年10月完成，以及从我们与Biogen、赛诺菲和武田的合作协议中收到的款项。我们拥有多元化的产品组合，有许多项目处于研究、发现、临床前和临床的不同阶段 发展。开发我们的候选产品非常昂贵，而且我们预计将继续花费不菲的资金初始金额用于资助早期研究项目，并通过临床前和临床开发继续推进我们的项目。即使我们成功开发了候选产品，获得监管部门的批准以及任何候选产品的推出和商业化也需要大量的额外资金。

截至2023年6月30日，我们有11.9亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以在未来至少十二个月内为我们的预计运营提供资金。我们对我们预计现有现金、现金等价物和有价证券可用于为我们的运营提供资金的估计是基于可能被证明不准确的假设，我们可以比目前预期的更快地使用可用资本资源。不断变化的情况，其中一些可能是我们无法控制的，例如最近的银行倒闭、地缘政治的不确定性、通货膨胀或利率上升或感知到的或实际的经济衰退，可能会导致我们比目前预期的要快得多地增加支出，我们可能需要比计划更快地寻求额外资金。如果我们选择比目前预期的更快地扩张，我们可能还需要比预期的更快地筹集更多资金。

我们无法确定在我们需要时是否会按照我们可接受的条件获得额外资金，或者根本无法确定是否会有额外资金。我们没有承诺的额外资本来源。如果我们无法及时获得足够的资金，如果获得批准，我们可能需要大幅推迟、缩减或终止我们的研发计划或任何候选产品的商业化，或者无法继续或扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大影响，并导致普通股价格下跌。
由于开发我们的项目需要大量资源，并且取决于我们获得资金的能力，我们必须优先开发某些候选产品。此外，我们可能会将有限的资源用于无法产生成功的候选产品、未能利用可能更有利可图或更有可能成功的候选产品或迹象的项目。

我们有多元化的投资组合 有许多项目处于研究、发现、临床前和临床开发的不同阶段。这些计划需要大量的资本投资。我们力求维持优先排序和资源分配流程，在积极推进牵头项目和补充我们的投资组合之间保持最佳平衡。我们会定期审查投资组合中的项目，并终止那些不符合我们开发标准的项目，我们过去曾多次这样做。
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由于制定项目需要大量资源，我们必须将项目重点放在特定的疾病和疾病途径上，并决定寻找和推进哪些候选产品以及为每种候选产品分配多少资源。我们关于向特定候选产品或治疗领域分配研究、开发、合作、管理和财务资源的决定可能不会导致任何可行的商业产品的开发，也可能将资源从更好的机会上转移出去。同样，我们推迟、终止某些计划或与第三方合作的潜在决定随后也可能被证明是次优的，并可能导致我们错过宝贵的机会。如果我们对任何项目或候选产品的可行性或市场潜力做出错误的决定，或者误解了生物制药行业的趋势，尤其是神经退行性疾病的趋势，我们的业务、财务状况、运营业绩和增长前景可能会受到重大不利影响。因此，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，被要求放弃或推迟寻找其他候选产品或其他疾病和疾病途径的机会，这些机会后来可能被证明比我们选择的具有更大的商业潜力，或者通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃此类候选产品的宝贵权利，在这种情况下，投资额外资源以保留独家开发对我们有利商业化权利。
大流行、流行病或传染病（例如 COVID-19）的爆发，或对其影响的感知，可能会对我们的业务、运营和财务状况产生重大和不利影响。

公共卫生疫情，例如流行病或流行病，例如 COVID-19，可能会严重干扰我们的业务。此类疫情构成的风险是，由于疾病的传播、联邦、州和地方政府机构或某些雇主可能要求或强制的停工，或者由于与疫情相关的经济后果，我们或我们的员工、承包商、供应商和其他合作伙伴可能无限期无法开展业务活动。业务中断可能包括中断或限制我们的出行能力，以及暂时关闭我们的设施和合作伙伴、临床试验场所、服务提供商、供应商或合同制造商的设施。例如，COVID-19 疫情暂时中断了我们为 2020 日历年和 2021 年第一季度临床试验招募参与者的能力。尽管无法预测是否会出现另一场类似于 COVID-19 的疫情、流行病或传染病疫情，但各国政府和地方当局为应对未来此类健康危机而采取的任何措施都有可能干扰和延迟新的临床试验的启动和我们正在进行的临床试验的进展，并可能干扰和延迟我们的临床前活动，并有可能干扰和延迟我们的临床前候选产品的药物物质和成品的生产或运输测试和临床试验，对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。
COVID-19 疫情的持续影响可能会对我们的业务、运营和财务状况产生重大和不利影响。
2023 年 5 月 11 日，联邦政府结束了 COVID-19 突发公共卫生事件，该事件结束了对联邦资助计划所做的多项临时变更，但有些仍然有效。突发公共卫生事件的终止对FDA和其他监管政策和运营的全部影响尚不清楚。为了应对 COVID-19 疫情，我们实施了允许部分员工远程办公的政策，这些政策可能会无限期地持续下去。由于远程办公模式、修改的工作时间表和加强的安全协议，我们的实验室运营有时甚至可能再次降低效率。此外，我们的临床研究临床试验场所受到 COVID-19 疫情的影响：2020 年，我们的 BIIB122/DNL151 1 期和 1b 期试验、DNL343 1 期和 2/3 期试验以及 ETV: IDS 项目观察性生物标志物研究的入组暂停，随后我们的患者入组出现了一些延迟。

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美国食品药品管理局在 2020 年和 2021 年为制造商和临床试验发起人发布了多份与 COVID-19 相关的指导文件，其中许多文件已在 2023 年 5 月 COVID-19 突发公共卫生事件到期后到期或被撤回，尽管一些与 COVID-19 相关的指导文件仍然有效。如果美国食品和药物管理局发布额外指导方针，要求对我们的临床试验进行重大修改，以应对疫情或其他公共卫生疫情，则此类临床试验的成本可能会增加。就我们经历任何持续的疫情干扰或其他突发公共卫生事件而言，包括 COVID-19 病例的卷土重来，对我们业务的潜在影响可能包括：

•延迟或难以让患者参与我们的临床试验，尤其是老年受试者，他们因 COVID-19 或其他公共卫生疫情而出现并发症的风险更高；

•由于 COVID-19 或其他公共卫生疫情可能对参加我们临床试验的受试者产生影响，因此难以解释我们临床试验的数据；

•临床试点启动的延迟或困难，包括难以招聘临床现场研究人员和临床现场工作人员；

•将医疗资源从开展临床试验转移出去，包括转移作为我们临床试验地点的医院和支持临床试验的医院工作人员；

•由于联邦或州政府、雇主和其他人施加或建议的旅行限制，导致临床试验现场监测等关键临床试验活动中断；

•延迟获得当地监管机构批准启动我们计划中的临床试验；

•由于人员短缺、生产放缓或停工，我们的合同制造组织中断或延迟接收我们的候选产品的供应；

•由于我们的第三方服务提供商业务运营中断或限制，在推进我们的临床前和临床项目方面出现延误或困难；

•全球运输中断，影响了临床试验材料的运输，例如我们临床试验中使用的研究药品；

•在疫情或其他突发公共卫生事件期间进行临床试验的临床试验的程序和要求以及监管要求的变化；

•延误或中断FDA或其他监管机构的运作或与之必要的互动；以及

•员工资源有限，否则这些资源将集中在我们的非临床研究和临床试验上，要么是因为员工及其家人生病，要么是员工希望避免与大批人接触。

如果另一场疫情或其他公共卫生疫情将来对我们的业务、运营和财务状况产生不利影响，它也可能加剧本 “风险因素” 部分中描述的许多风险。
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与我们的候选产品的发现、开发和商业化相关的风险
生物制药产品的研究和开发本质上是有风险的。我们严重依赖BBB平台技术的成功开发以及我们目前正在筹建的项目，这些项目处于临床前和临床开发阶段。我们无法保证我们的任何候选产品都将获得监管，包括上市批准，这是它们商业化之前所必需的。

我们目前正处于项目中许多候选产品的开发初期阶段，并且正在进一步开发我们的BBB平台技术。迄今为止，我们已经投入了大量精力和财务资源来识别、收购和开发我们的BBB平台技术和项目，包括进行临床前研究和临床试验，并为这些运营提供一般和管理支持。我们未来的成功取决于我们成功开发候选产品、获得监管部门批准然后成功将其商业化的能力，而我们之所以未能做到这一点，原因可能有很多，包括：
 
•我们的候选产品可能无法成功完成临床前研究或临床试验；

•我们的药物递送平台技术在临床上可能不可行；

•候选产品经进一步研究后可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明该产品不太可能有效或不符合适用的监管标准；

•我们的竞争对手可能会开发出使我们的候选产品过时或吸引力降低的疗法；

•我们的竞争对手可能会开发平台技术，在整个BBB提供大分子疗法，这使我们的平台技术过时或吸引力降低；

•我们开发的候选产品和BBB平台技术可能未被我们拥有专有权的知识产权所充分涵盖；

•我们开发的候选产品和BBB平台技术可能受第三方专利或其他知识产权或专有权利的保护；

•候选产品的市场可能会发生变化，从而使该候选产品的持续开发不再合理或不再具有商业吸引力；

•候选产品可能无法以可接受的成本以商业数量生产，或者根本无法生产；

•如果候选产品获得监管部门的批准，我们可能无法建立销售和营销能力，也无法成功推销此类经批准的候选产品；以及

•患者、医学界或第三方付款人（如果适用）可能不接受候选产品安全有效。

如果发生任何此类事件，我们可能被迫放弃一个或多个项目的开发工作，这将对我们的业务产生重大不利影响。

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我们进一步开发BBB平台技术和当前候选产品的努力可能不会成功。在获得 FDA 或类似外国监管机构的监管批准之前，我们不得销售或推广我们的任何候选产品，而且我们的任何候选产品可能永远不会获得此类监管批准。我们的候选产品处于开发的早期阶段，需要大量额外的临床开发、临床前、临床和生产活动的管理、监管部门的批准、充足的制造供应、商业组织和大量的营销工作，然后我们才能从产品销售中获得任何收入（如果有的话）。

我们从未完成过临床开发计划。在临床前开发完成之前，我们曾停止过某些分子的开发，因为我们不相信它们 符合我们的潜在临床成功标准。此外，我们不能不确定我们的任何候选产品都会在临床试验中取得成功。例如，2020 年 6 月，我们与合作伙伴赛诺菲一起暂停了 DNL747 的临床活动，以加快 SAR443820/DNL788 的开发，部分原因是 DNL747 的临床前慢性毒性研究。将来，我们可能会将候选产品推进到临床试验，并在此类试验完成之前终止此类试验。

如果我们的任何候选产品成功完成临床试验，我们通常计划寻求监管部门的批准，以便在美国、欧盟（“欧盟”）以及我们认为存在可行商业机会的其他外国推销我们的候选产品。我们从未开始、编制或提交过寻求监管部门批准的申请，以推销任何候选产品，即使候选产品成功完成临床试验，也可能永远不会获得此类监管部门的批准，这将对我们的可行性产生不利影响。要获得美国以外国家的监管批准，我们必须遵守其他国家在安全性、有效性或效力、纯度、化学、制造和控制、临床试验、商业销售、定价和候选产品的分销方面的众多不同监管要求。我们还可能依靠我们的合作者或合作伙伴开展必要的活动，以支持我们一项或多项候选产品的监管批准申请，并寻求批准。我们无法确定我们的合作者或合作伙伴是否会在我们期望的时间范围内开展或开展这些活动。即使我们（或我们的合作者或合作伙伴）在一个司法管辖区成功获得批准，我们也无法确保我们在任何其他司法管辖区获得批准。如果我们无法在多个司法管辖区获得候选产品的批准，我们的收入、业务、财务状况、经营业绩和增长前景可能会受到负面影响。

即使我们获得监管部门批准可以销售我们的任何候选产品，无论是用于治疗神经退行性疾病还是其他疾病，我们也无法向您保证，任何此类候选产品都将成功商业化、在市场上得到广泛接受或比其他市售替代品更有效。
对生物制药产品开发的投资涉及重大风险，即任何候选产品都无法证明足够的疗效或效力或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准并变得具有商业可行性。我们无法保证我们能够在开发过程中成功推进任何候选产品，或者如果获得批准，将我们的任何候选产品成功商业化。
我们继续开发候选产品渠道或开发商业上成功的产品的努力可能不会取得成功。如果我们未能成功识别和开发其他候选产品，我们的商业机会可能会受到限制。

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我们的策略之一是确定和进行其他候选产品的临床开发。我们报复了我有几个程序 处于研究、发现和临床前开发阶段。确定、开发、获得监管部门批准和商业化用于治疗神经退行性疾病的其他候选产品将需要大量额外资金，并且容易出现药物开发固有的失败风险。我们无法向您保证，我们将能够成功识别或获得更多候选产品，推进任何其他候选产品的开发流程，成功地将任何此类其他候选产品商业化（如果获得批准），或者集结足够的资源来识别、获取、开发其他候选产品，或者在获得批准后将其商业化。如果我们无法成功识别、获取、开发和商业化其他候选产品，我们的商业机会可能会受到限制。
我们将很大一部分研发工作集中在神经退行性疾病的治疗上，这个领域的药物开发成功有限。此外，我们的候选产品基于新方法和新技术，这使得很难预测候选产品开发以及随后获得监管部门批准的时间和成本。

我们将研发工作重点放在解决神经退行性疾病上。总体而言，生物制药公司在神经退行性疾病领域的努力在药物开发方面收效有限。对于患有阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症和其他神经退行性疾病的患者，可用的有效治疗选择很少。我们未来的成功在很大程度上取决于我们的BBB平台技术和治疗神经退行性疾病的候选产品的成功开发。开发用于治疗神经退行性疾病的候选产品并在获得批准后将其商业化将使我们面临许多挑战，包括设计跨越BBB的候选产品以实现该疗法在大脑中的最佳浓度，以及获得美国食品药品管理局和其他只有有限先例可依赖的监管机构的监管批准。

我们治疗神经退行性疾病的方法旨在识别和选择与神经退行性疾病有遗传联系的靶标，识别和开发与预定靶标相关的分子，识别和开发生物标志物，即存在于血液、其他体液或组织中的生物分子，是正常或异常过程或病症或疾病的征兆，选择正确的患者群体并证明靶标参与度、途径参与以及对我们分子疾病进展的影响，然后设计我们的分子穿过 BBB 直接在大脑中起作用。事实证明，这种策略可能不会成功。我们可能无法 发现、开发和利用生物标志物来证明靶标参与、途径参与以及我们分子对疾病进展的影响。 我们无法确定我们的方法能否产生令人满意的安全有效、可扩展或盈利的治疗产品。此外，公众对药物安全问题的看法，包括采用新疗法或新治疗方法，可能会对受试者参与临床试验的意愿产生不利影响，或者如果获得批准，则会对医生订阅新疗法的意愿产生不利影响。
我们的临床试验可能会出现重大延迟，或者可能无法在预期的时间表内进行或完成临床试验（如果有的话）。
临床测试昂贵、耗时，且存在不确定性。如果有的话，我们不能保证任何临床试验都会按计划进行或按计划完成。我们无法确定提交在研新药申请（“IND”）或临床试验申请（“CTA”）是否会导致FDA或EMA（视情况而定），从而使临床试验能够及时开始（如果有的话）。此外，即使这些试验开始，也可能会出现可能暂停或终止此类临床试验的问题。一项或多项临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，而我们未来的临床试验可能不会成功。可能阻碍成功或及时启动或完成临床试验的事件包括：
 
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目录
•无法生成足够的临床前、毒理学或其他信息在活体中要么体外支持启动或继续临床试验的数据；

•延迟确认用于临床前和临床候选产品开发的靶标参与、患者选择或其他相关生物标志物；

•延迟与监管机构就试验设计达成共识；

•延迟与潜在的CRO和临床试验场所就可接受的条款达成协议，协议的条款可能会有广泛的谈判，并且在不同的CRO和临床试验场所之间可能会有很大差异；

•延迟识别、招聘和培训合适的临床研究人员；

•延迟在每个临床试验地点获得机构审查委员会（“IRB”）所需的批准；

•监管机构出于多种原因暂时或永久暂停临床冻结，包括在对IND或修正案、CTA或修正案或同等申请或修正案进行审查之后；新的安全发现对临床试验参与者构成不合理风险；对我们的临床试验业务或试验场所的检查得出阴性结果；竞争对手就相关技术进行的试验的进展引起了美国食品药品管理局或欧洲药品管理局对该技术患者面临的广泛风险的担忧；或者如果美国食品药品管理局或 EMA发现研究方案或计划明显不足以实现其既定目标；

•延迟识别、招募和招募合适的患者参与我们的临床试验，以及患者退出临床试验或未能返回接受治疗后随访而造成的延迟；

•难以与患者团体和研究人员合作；

•我们的 CRO、其他第三方或我们未能遵守临床试验要求；

•未能按照美国食品和药物管理局或任何其他监管机构当前的良好临床实践（“cGCP”）要求或其他国家的监管准则行事；

•与候选产品相关的不良事件的发生，这些不良事件被认为超过了其潜在益处；

•需要修改或提交新的临床方案的监管要求和指南的变化；

•食品和药物管理局或其他监管机构的批准政策或法规的变化；

•临床开发计划所依据的护理标准的变化，可能需要新的或额外的试验；

•我们的候选产品的临床试验成本高于我们的预期；

•对我们的候选产品进行的临床试验产生了阴性或不确定的结果，这可能导致我们决定或监管机构要求我们进行额外的临床试验或放弃产品开发计划；

•将制造流程从我们的学术合作者转移到由CDMO或我们运营的大型设施，以及我们的CDMO或我们延迟或未能对此类制造流程进行任何必要的更改；
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目录

•延迟制造、测试、发布、验证或进口/出口足够稳定数量的我们的候选产品用于临床试验，或者无法进行上述任何操作；以及

•与疫情或其他突发公共卫生事件相关的延误。

任何无法成功启动或完成临床试验的行为都可能给我们带来额外的成本或损害我们创收的能力。此外，如果我们对候选产品进行生产或配方更改，我们可能会被要求或可能选择进行更多研究，以将修改后的候选产品与早期版本联系起来。临床试验的延误还可能缩短我们的产品获得专利保护的期限，并可能使我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营业绩。

如果我们、此类试验的数据安全监督委员会或任何监管机构暂停或终止临床试验，或者正在进行此类试验的机构的IRB暂停或终止其临床研究人员和受其审查的场所的参与，我们也可能会遇到延迟。此类机构可能会因多种因素暂停或终止临床试验，包括未能按照监管要求或我们的临床协议进行临床试验，FDA、EMA或其他监管机构对临床试验操作或试验场所的检查导致临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金继续临床试验。

例如，2022年1月，我们宣布TAK-920/DNL919（ATV: TREM2）的IND申请已被美国食品药品管理局搁置临床申请。2023年8月，我们宣布，经武田同意，我们将停止在阿尔茨海默病中使用TAK-920/DNL919的临床开发。我们无法向您保证我们将恢复TAK-920/DNL919的临床计划，也无法向您保证，我们的其他候选产品将来不会受到新的、部分或全部的临床搁置，这可能会影响开发计划。

请参阅 “第 1 项。商业——我们的计划”，用于更详细地讨论在我们报告的 BIIB122/DNL151 和 DNL310 临床试验中观察到的不良反应（“AE”）和重大不良反应（“SAE”）。

将来，我们可能会将候选产品推向临床试验，并在此类试验完成之前终止此类试验，这可能会对我们的业务产生不利影响。此外，在临床试验开始后，我们可能会停止开发先导分子，例如TAK-920/DNL919计划，或者暂停铅分子的发展，转而使用具有卓越安全性或有效性的备用分子，就像我们在 RIPK1 计划中所做的那样，将重点从 DNL747 转移到SAR443820/DNL788。
延迟完成候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减缓候选产品的开发和批准流程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，导致或导致临床试验延迟开始或完成的许多因素最终也可能导致我们的候选产品被监管部门拒绝批准。
我们在招收和/或留住患者参加临床试验时可能会遇到困难，因此我们的临床开发活动可能会延迟或受到其他不利影响。

根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力招收足够数量的患者，这些患者在试验结束之前仍在试验中。由于各种原因，我们在临床试验中可能会遇到患者入组和留用方面的困难，包括：
 
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•公共卫生危机，例如 COVID-19 疫情；

•患者群体的规模和性质；

•协议中定义的患者资格标准，包括生物标志物驱动的识别和/或与疾病进展阶段相关的某些高度特异性的标准，与没有生物标志物驱动的患者资格标准的相同适应症的竞争性临床试验相比，这些标准可能会在更大程度上限制有资格参加我们临床试验的患者人群；

•分析试验主要终点所需的研究人群规模；

•患者与试验地点的距离；

•试验的设计；

•我们招募具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力；

•类似疗法的竞争性临床试验，或针对符合我们患者资格标准的患者群体；

•临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法和候选产品的潜在优势和副作用的看法；

•我们获得和维持患者同意的能力；以及

•参加临床试验的患者出于任何原因无法完成此类试验的风险，包括如果参与者感染 COVID-19 病毒或其他影响他们参与我们试验的传染病，则退学率可能会升高。

我们无法为我们的临床试验招收和留住足够数量的患者将导致严重延迟，或者可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。临床试验的注册延迟可能会导致候选产品的开发成本增加，并危及我们获得销售候选产品的上市批准的能力。此外，即使我们能够为临床试验招收足够数量的患者，我们也可能难以通过治疗和任何随访期维持对临床试验的参与，这可能会延迟或对临床试验的预期读数产生负面影响，延迟我们的监管申报，并增加临床试验的成本。
我们的临床试验可能会发现重大不良事件、毒性或其他副作用，并且可能无法证明我们的候选产品的安全性、有效性或效力的实质性证据，这将阻止、延迟或限制监管部门的批准和商业化范围。

在获得监管部门批准将我们的任何候选产品用于商业销售之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验，证明我们的候选产品在每种靶向适应症中既安全又有效。对于那些作为生物药物产品受到监管的候选产品，我们需要证明它们是安全、纯净和有效的，可用于其目标适应症。每种候选产品都必须证明其目标患者群体和预期用途具有足够的风险与收益关系。

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临床测试费用昂贵，可能需要很多年才能完成，而且其结果本质上是不确定的。在临床试验过程中的任何时候都可能发生失败。我们的候选产品的临床前研究结果可能无法预测早期或后期临床试验的结果，并且我们的候选产品的早期临床试验结果可能无法预测后期临床试验的结果。一组患者或疾病适应症的临床试验结果可能无法预测另一组患者或疾病适应症的临床试验结果。在某些情况下，由于多种因素，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体规模和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化以及对给药方案和其他临床试验方案的变化以及临床试验参与者的退学率，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性、有效性或效力结果可能存在显著差异。开放标签延期研究还可能延长时间并大幅增加临床开发成本。尽管已通过临床前研究和初步临床试验，但处于临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性、有效性或效力特征。尽管先前的试验取得了可喜的结果，但由于缺乏疗效或效力或不可接受的安全问题，生物制药行业的许多公司在高级临床试验中遭受了重大挫折。在神经退行性疾病中尤其如此，从历史上看，神经退行性疾病的失败率高于许多其他疾病领域。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管机构批准进行商业化。

我们无法确定我们目前的临床试验或未来的任何其他临床试验是否会成功。此外，我们在靶向适应症的任何临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们在这些适应症和其他适应症中候选产品获得监管部门批准的前景，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

即使此类临床试验成功完成，我们也无法保证FDA会批准拟议适应症的候选产品，在我们提交候选产品以供批准之前，可能需要进行更多的试验。如果美国食品药品管理局或外国监管机构对支持上市申请的试验结果不满意，我们可能需要花费大量资源，而我们可能无法获得这些资源，或者进行额外的试验，以支持我们的候选产品可能获得批准。即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，此类批准的条款，例如要求我们将适应症缩小到一小部分，也可能会限制其商业潜力。
随着更多患者数据的出现，我们不时公布或发布的临床试验的中期、初步和初步数据可能会发生变化，并且需要接受审计和验证程序，这可能会导致最终数据的重大变化。
我们可能会不时公开披露我们的非临床研究和临床试验的初步、中期或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果及相关发现和结论可能会发生变化。作为数据分析的一部分，我们还会做出假设、估计、计算和结论，我们可能没有收到或有机会全面而仔细地评估所有数据。因此，一旦收到额外数据并进行了全面评估，我们报告的关键结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使此类结果符合条件。Topline数据也仍需接受审计和验证程序，这可能会导致最终数据与我们先前发布的初步数据存在重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待初步、中期或主要数据。此外，我们可能仅报告某些端点的中期分析，而不是所有端点的中期分析。中期数据和最终数据之间的不利变化可能会严重损害我们的业务和前景。此外，我们或竞争对手未来额外披露中期数据可能会导致普通股价格的波动。

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此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，也可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品的批准或商业化以及我们公司的总体价值。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中选择的。您或其他人可能不同意我们认为披露中应包含的实质性或其他适当信息，我们决定不披露的任何信息最终都可能被视为对未来决策、结论、观点、活动或其他有关特定候选产品或我们业务的重要信息。如果我们报告的初步或主要数据与后期、最终或实际结果不同，或者包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，则我们获得候选产品批准和商业化的能力可能会受到损害。
在快速的技术和科学变革的环境中，我们面临着激烈的竞争，如果我们未能有效竞争，我们的经营业绩可能会受到影响。
新药产品的开发和商业化竞争激烈。此外，神经退行性领域的特点是竞争激烈且日益激烈。我们的潜在竞争对手包括制药公司、生物技术公司、学术机构、政府机构以及其他进行研究的公共和私人研究组织。我们的竞争对手，无论是单独还是与合作伙伴合作，都可能成功开发、收购或独家许可比我们的候选产品更有效、更安全、更容易商业化或成本更低的药物或生物制品，或者可能开发我们开发技术和产品可能需要的专有技术或获得专利保护。

许多大型制药和生物技术公司正在开发用于治疗神经退行性疾病适应症的产品，我们有针对这些适应症的研究项目，包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨特综合征和肌萎缩性侧索硬化症。我们知道正在神经退行性疾病领域开发疗法的公司包括拥有大量财务资源的公司，例如艾伯维、亚历克特、阿斯利康、百时美施贵宝、礼来（包括其全资子公司Prevail Therapeutics）、葛兰素史克、爱奥尼斯、JCR Pharmicals、强生公司、诺华、罗氏（包括基因泰克等）全资子公司）、赛诺菲和武田。除了来自其他针对神经退行性适应症的公司的竞争外，我们可能开发的任何产品还可能面临来自其他类型疗法（例如基因编辑疗法）的竞争。

我们的许多当前或潜在竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管部门批准和销售经批准的产品方面的财务资源和专业知识要比我们多得多。合并和收购可能会导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。我们的竞争对手还与我们竞争，招募和留住合格的科学和管理人员，建立临床试验场所和临床试验患者登记，以及获取与我们的项目互补或必要的技术。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。此外，目前获得批准的产品可能会被发现可用于治疗神经退行性疾病适应症，与我们的任何候选产品相比，这可能为此类产品提供显著的监管和市场时机优势。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得监管部门的批准，并且可能因为我们的候选产品所针对的迹象获得孤儿产品独家经营权，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的产品或技术可能会使我们的潜在候选产品变得不经济或过时，并且我们可能无法成功销售我们可能针对竞争对手开发的任何候选产品。
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我们的候选产品，尤其是那些使用我们的BBB平台技术的候选产品的制造非常复杂，我们可能会在生产中遇到困难。我们可能无法成功制造候选产品，无法运营自己的制造设施，也可能无法获得监管部门的批准以使用我们的制造设施或将其商业化，这可能会对我们的临床试验和候选产品的商业可行性产生不利影响。

生产我们的候选药物和生物制品，尤其是那些使用我们的BBB平台技术的候选药物和生物制品，所涉及的过程复杂、昂贵、监管严格，并且存在多种风险。此外，生物制剂的制造涉及复杂的过程，包括开发用于生产生物制剂的细胞或细胞系统，培育大量此类细胞，以及收获和纯化它们产生的生物制剂。因此，制造生物制剂的成本通常远高于传统的小分子化合物，而且生物制剂制造过程不太可靠，难以复制。由于污染、设备故障、设备安装或操作不当、供应商或操作失误、产量不一致、产品特性的可变性以及扩大生产过程的困难，制造生物制剂极易遭受产品损失。即使偏离正常制造流程的微小偏差也可能导致产量降低、产品缺陷和其他供应中断。此外，随着候选产品是通过临床前研究开发到进入批准和商业化的后期临床试验，开发计划的各个方面，例如制造方法，在此过程中通常会发生变化，以优化流程和结果。此类变化存在无法实现这些预期目标的风险，任何这些变化都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或其他未来临床试验的结果。

为了对我们的候选产品进行临床试验或提供商业产品，如果获得批准，我们将需要少量和大量地生产。我们的制造合作伙伴可能无法及时或经济高效地成功提高我们任何候选产品的制造能力，或者根本无法成功提高我们的任何候选产品的制造能力。此外，在扩大规模的活动中可能会出现质量问题。如果我们的制造合作伙伴无法以足够的质量和数量成功扩大候选产品的生产，则该候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或变得不可行，任何由此产生的产品的监管批准或商业发布可能会被推迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。同样的风险也将适用于我们的内部制造设施和能力，我们正在犹他州盐湖城积极建设这些设施和能力。根据约60,000平方英尺可出租的实验室、办公室和仓库的经营租约，我们已开始扩建犹他州工厂，以扩大我们在生物疗法方面的临床制造能力，包括生产用于毒理学研究的材料和用于早期人类临床研究的药物物质。此外，建设内部制造能力在规划、设计和执行复杂项目以及时和具有成本效益的方式建造制造设施方面存在重大风险。迄今为止，我们在扩建制造基地方面遇到了延迟，无法保证我们当前和未来扩大内部制造能力的努力会取得成功。

此外，制造过程，包括我们可能开发的任何产品的制造过程中的任何重大修改，都要受到监管机构的批准程序和持续监督，我们需要持续与能够满足所有适用的监管机构要求（包括遵守现行良好生产规范（“cGMP”）的制造商签订合同。如果我们或我们的第三方制造商无法可靠地生产符合监管机构可接受规格的产品，我们可能无法获得或维持将此类产品商业化所需的批准。即使我们的任何候选产品获得了监管部门的批准，也无法保证我们或我们的CDMO能够按照监管机构可接受的规格生产经批准的产品，也无法保证生产足够的数量以满足该产品可能推出的要求或满足未来的潜在需求。这些挑战中的任何一项都可能延迟临床试验的完成，需要过渡性临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟候选产品的批准，损害商业化工作，增加我们的商品成本，并对我们的业务、财务状况、运营业绩和增长前景产生不利影响。
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如果将来我们无法建立销售和营销能力，也无法与第三方签订协议来销售和营销我们可能开发的任何候选产品，则在这些候选产品获得批准后，我们可能无法成功将其商业化。

我们没有销售或营销基础设施，也没有药品销售、营销或分销方面的经验。为了使我们保留销售和营销责任的任何经批准的产品取得商业成功，我们必须建立销售和营销组织或将这些职能外包给第三方。将来，如果我们的某些候选产品获得批准，我们可能会选择建立有针对性的销售、营销和商业支持基础架构，以销售或与我们的合作伙伴一起参与销售这些候选产品的销售活动。

建立我们自己的商业能力和与第三方达成提供这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训销售队伍或报销专家既昂贵又耗时，可能会延迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销和其他商业化能力的候选产品的商业发布被推迟或由于任何原因没有发生，我们将过早或不必要地承担这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们无法留住或重新部署我们的商业化人员，我们的投资就会蒙受损失。

可能阻碍我们自行将任何经批准的产品商业化的因素包括：
 
•我们无法招聘和留住足够数量的有效销售、营销、报销、客户服务、医疗事务和其他支持人员；

•销售人员无法找到医生或说服足够数量的医生开出任何未来批准的产品的处方；

•报销专业人员无法就处方存取、报销和付款人以其他方式接受处方的安排进行谈判；

•无法以足够的价格为我们的产品定价，以确保足够和有吸引力的盈利水平；

•分销渠道受限或封闭，这使得我们的产品难以分发给部分患者群体；

•缺乏可由销售人员提供的补充产品，这可能使我们与拥有更广泛产品线的公司相比处于竞争劣势；以及

•与创建独立的商业化组织相关的不可预见的成本和支出。

如果我们与第三方达成安排以提供销售、营销、商业支持和分销服务，则我们的产品收入或产品收入的盈利能力可能低于我们推销和销售我们自己开发的任何产品时的盈利能力。此外，我们可能无法成功地与第三方达成协议，将我们的候选产品商业化，或者可能无法按照对我们有利的条件进行商业化。我们可能对此类第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和精力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能自行或与第三方合作成功建立商业化能力，那么如果获得批准，我们将无法成功实现候选产品的商业化。
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即使我们开发的任何候选产品获得上市批准，它们也可能无法达到商业成功所需的医生、患者、医疗保健支付方和医学界其他人的市场接受程度。

我们的任何候选产品的商业成功都将取决于其被医生、患者、第三方付款人和医学界其他人接受的程度。即使我们可能开发的任何候选产品获得上市批准，它们也可能无法获得医生、患者、医疗保健支付者和医学界其他人的足够市场认可。如果获准用于商业销售，我们可能开发的任何候选产品的市场接受程度将取决于许多因素，包括：
 
•在关键临床试验中证明并在同行评审期刊上发表的此类候选产品的功效、效力和安全性；

•与替代疗法相比的潜在优势和感知优势；

•能够以有竞争力的价格出售我们的产品；

•提供适当的患者准入计划的能力，例如自付费援助；

•医生向患者推荐我们产品的程度；

•与替代疗法相比，给药和给药的便利性和易用性；

•候选产品获得FDA、EMA或其他监管机构批准的临床适应症；

•FDA、EMA 或其他类似的外国监管机构的产品标签或产品说明书要求，包括产品批准的标签中包含的任何限制、禁忌症或警告；

•对产品分销方式的限制；

•有竞争力的产品在市场上推出的时机；

•关于我们的产品或竞争产品和治疗的宣传；

•营销和分销支持的力量；

•足够的第三方保险或补偿；以及

•任何副作用的患病率和严重程度。

如果我们开发的任何候选产品未获得足够的接受度，我们可能无法产生可观的产品收入，也可能无法盈利。
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即使我们能够将任何候选产品商业化，此类产品也可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，这将损害我们的业务。

管理新药上市审批、定价和报销的法规因国家而异。在美国，立法可能会显著改变批准要求，这可能涉及额外费用并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准才能上市。在许多国家，定价审查期在获得营销或产品许可批准后开始。在一些国外市场，即使在获得初步批准后，处方药的价格仍受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家/地区获得产品的上市许可，但随后会受到价格法规的约束，这可能会延迟我们该产品的商业发布，可能会延迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一种或多种候选产品的投资的能力，即使我们可能开发的任何候选产品获得了市场批准。
我们能否成功地将我们可能开发的任何产品商业化，也将部分取决于政府卫生管理机构、私人健康保险公司和其他组织在多大程度上为这些产品和相关治疗提供报销。政府当局和第三方支付方，例如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并确定报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的承保范围和报销额来控制成本。政府当局目前对某些患者群体实施强制性折扣，例如医疗保险、医疗补助和退伍军人事务部（“弗吉尼亚州”）、医院，并可能随时寻求增加此类折扣。如果获得批准，未来的监管可能会对我们产品的价格产生负面影响。越来越多的第三方支付方要求制药公司向他们提供标价的预先确定的折扣，并对医疗产品的价格提出质疑。我们无法确定我们商业化的任何候选产品是否可以获得赔偿，也无法确定报销水平（如果有报销）。补偿可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。为了获得报销，医生可能需要证明与标准护理药物（包括价格较低的标准护理药物的仿制药）相比，患者使用我们的产品具有更好的治疗效果。如果报销不可用或仅适用于有限级别，则我们可能无法成功将获得市场批准的任何候选产品商业化。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策，而且产品的承保范围和报销水平可能因付款人而有很大差异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，可能需要我们分别向每位付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，无法保证保险和足够的补偿会得到一致适用或首先获得保障。


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新批准的药物在获得报销方面可能会出现重大延迟，而且覆盖范围可能比监管机构批准药品的目的更为有限。此外，获得报销的资格并不意味着任何药物都将在所有情况下获得报酬，或者其费率将涵盖我们的费用，包括研究、开发、制造、销售和分销。新药的临时报销水平（如果适用）也可能不足以支付我们的费用，也可能无法永久化。报销率可能因药物的使用及其使用的临床环境而异，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可以纳入其他服务的现有报销额中。政府医疗保健计划或私人支付者要求的强制性折扣或回扣，以及未来放松目前限制从可能以低于美国的价格出售药品的国家进口药品的法律，药品的净价格可能会降低。第三方付款人通常依赖Medicare保险政策和付款限制来制定自己的报销政策。对于我们可能开发的任何批准产品，我们无法立即从政府资助和私人付款人那里获得保险和有利可图的支付率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集候选产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生重大不利影响。
如果我们的任何候选小分子产品获得监管部门的批准，其他竞争对手可能会以此类药物的仿制药进入市场，这可能会导致受影响产品的销售大幅下降。

根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》（“Hatch-Waxman法案”），制药制造商可以提交简短的新药申请（“ANDA”），寻求批准的小分子创新产品仿制副本的批准。根据Hatch-Waxman法案，制造商还可以根据第505（b）（2）条提交新药申请（“NDA”），其中提及美国食品药品管理局事先对小分子创新产品的批准。505 (b) (2) NDA 产品可能适用于原始创新产品的新版本或改进版本。《Hatch-Waxman法案》还规定了某些监管专属期，这使美国食品药品管理局无法批准（或在某些情况下，FDA的申请和审查）ANDA或505 (b) (2) NDA。除某些例外情况外，其中包括美国食品药品管理局批准的药物受孤儿药独家经营权的期限。除了监管排他性的好处外，创新者保密协议持有者可能拥有声称该药物的活性成分、产品配方或批准用途的专利，这些专利将与该产品一起列在被称为 “橙皮书” 的美国食品药品管理局出版物《具有治疗等效性评估的批准药物产品》中。如果橙皮书中列出了专利，则寻求在专利到期之前销售其产品的仿制药或505（b）（2）申请人必须在ANDA中附上 “第四段认证”，质疑所列的一项或多项专利的有效性或可执行性或声称不侵权。也必须向创新者发出认证通知，如果创新者在收到通知后的45天内提起诉讼以保护其专利，则ANDA的批准将暂停30个月，或由法院延长或缩短。

因此，如果我们的任何候选小分子产品获得批准，竞争对手可以分别为我们的小分子药物产品的仿制药申请ANDA或引用我们的小分子药物产品的505 (b) (2) NDA。如果橙皮书中列出了我们的小分子药物产品的专利，则这些ANDA和505（b）（2）NDA将需要对每项列出的专利提供认证，表明ANDA申请人是否打算对该专利提出质疑。我们无法预测我们当前投资组合中的哪些（如果有）专利或未来可能获得的专利有资格在橙皮书中上市，任何仿制药竞争对手将如何处理此类专利，我们是否会就任何此类专利提起诉讼，也无法预测任何此类诉讼的结果。

对于我们开发或许可的产品和技术，我们可能无法成功获得或维持专有专利保护。此外，如果我们在《橙皮书》中列出的任何自有或获得许可的专利通过第四段认证和随后的诉讼成功受到质疑，则受影响的产品可能立即面临仿制药竞争，其销售额可能会迅速大幅下降。如果销售下降，我们可能不得不注销与受影响产品相关的部分或全部无形资产，我们的经营业绩和现金流可能会受到重大不利影响。请参阅 “与我们的知识产权相关的风险”。
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我们打算寻求批准的生物制剂或大分子候选产品可能比预期的更快地面临竞争。

即使我们成功获得监管部门批准，以比竞争对手更快的速度将候选产品商业化，我们的大分子候选产品仍可能面临来自生物仿制药的竞争。在美国，我们的大分子候选产品作为生物制品受到美国食品药品管理局的监管，我们打算根据生物制剂许可申请（“BLA”）途径为这些候选产品寻求批准。2009年《生物制剂价格竞争与创新法》（“BPCIA”）为生物仿制药和可互换生物制品的批准开辟了一条简短的途径。缩短的监管途径为美国食品药品管理局建立了审查和批准生物仿制药的法律权限，包括可能根据生物仿制药与现有品牌产品的相似性将其指定为 “可互换”。根据BPCIA，生物仿制药产品的申请要等到原始品牌产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。该法律很复杂，仍在由美国食品和药物管理局解释和实施。因此，其最终影响、实施和含义存在不确定性。尽管目前尚不确定旨在实施BPCIA的此类工艺何时会被FDA完全采用，但任何此类工艺都可能对我们的大分子候选产品的未来商业前景产生重大不利影响。

我们认为，根据BLA获准作为生物制品的任何大分子候选产品都应有资格获得12年的独家经营权。但是，由于国会的行动或其他原因，这种排他性有可能缩短，或者美国食品药品管理局不会将我们的候选产品视为竞争产品的参考产品，这有可能为仿制药竞争创造比预期更快的机会。此外，目前尚不清楚生物仿制药产品一旦获得批准，将在多大程度上以类似于非生物产品的传统仿制药替代品的方式取代我们的任何参考产品，这将取决于许多仍在发展的市场和监管因素。此外，竞争对手在完成自己的临床前研究和临床试验后，可以决定放弃生物仿制药的批准途径，提交完整的BLA。在这种情况下，我们根据BPCIA可能有资格获得的任何独家经营权都不会阻止竞争对手在其产品获得批准后立即进行营销。
在欧洲，如果竞争对手能够获得引用我们的大分子候选产品的生物仿制药的上市许可，则此类产品可能会受到来自此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和潜在的不利后果。此类有竞争力的产品可能能够在我们的候选产品可能已获得批准的每种适应症上立即与我们竞争。
如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担巨额责任，并可能被要求限制候选产品的商业化。
由于对候选产品的临床测试，我们面临固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品造成或被认为会造成伤害，或者在临床测试、制造、营销或销售期间被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括有关制造缺陷、设计缺陷、未警告产品固有危险、疏忽、严格责任或违反保证的指控。也可以根据州消费者保护法提出索赔。如果我们无法成功地为自己辩护，免受产品责任索赔，我们可能会承担巨额责任或被要求限制候选产品的测试和商业化。即使成功的辩护也需要巨额费用来为诉讼进行辩护，也需要分散管理层的时间和资源。无论案情或最终结果如何，责任索赔都可能导致对我们产品的需求减少或中断、我们的声誉受损、临床试验参与者退出、无法继续临床试验，以及监管机构启动调查。任何成功的责任索赔都可能导致 向试验参与者或患者提供大量金钱奖励；产品召回、撤回或标签、营销或促销限制；收入损失；任何可用的保险和资本资源耗尽；无法将任何候选产品商业化；以及我们的股价下跌。
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我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险来防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻碍或抑制我们单独或与合作者共同开发的产品的商业化。我们的保险单可能有各种例外情况，我们可能会面临我们不承保的产品责任索赔。我们可能必须支付法院裁定或和解协议中谈判达成的任何超出我们的保险限额或不在我们的保险范围内的金额，并且我们可能没有或无法获得足够的资本来支付此类款项。即使我们与未来任何公司合作者的协议使我们有权获得损失赔偿，但如果出现任何索赔，此类赔偿可能无法或不充分。
与监管批准和其他法律合规事项相关的风险
FDA、EMA和类似的外国监管机构的监管批准程序漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们的候选产品最终无法获得监管部门的批准，我们将无法创造产品收入，我们的业务将受到严重损害。
获得FDA、EMA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，通常需要许多年才能开始临床试验，并且取决于许多因素，包括所涉及候选产品的类型、复杂性和新颖性。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异，这可能会导致批准延迟或不批准申请的决定。监管机构在批准过程中有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，或者可能认为我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，监管机构可能无法批准我们考虑与候选治疗产品一起使用的伴随诊断。我们尚未提交任何候选产品或获得监管部门的批准，我们现有的候选产品或将来可能寻求开发的任何候选产品都无法获得监管部门的批准。

我们的候选产品的申请在初始或后续适应症中可能由于多种原因而未能获得监管部门的批准，包括但不限于以下原因：
 
•监管机构可能不同意我们临床试验的设计、实施或结果；

•监管机构可能会确定我们的候选产品不安全有效，仅具有中等有效性或具有不良或意想不到的副作用、毒性或其他特征，使我们无法获得上市批准或阻止或限制商业用途；

•临床项目中研究的人群可能不够广泛或具有代表性，无法确保我们寻求批准的全部人群的疗效、效力和安全性；

•我们可能无法向监管机构证明候选产品的风险收益比与护理标准相比是可以接受的；

•监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；

•从我们的候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持提交保密协议、BLA 或其他文件，也不足以获得美国或其他地方的监管批准；

•我们可能无法向监管机构证明候选产品的拟议适应症的风险收益比率是可以接受的；
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•监管机构可能未能批准我们与之签订临床和商业供应合同的第三方制造商的制造工艺、测试程序和规格或设施；以及

•监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，使我们的临床数据不足以获得批准。

这种漫长的批准过程以及临床试验结果的不可预测性可能导致我们未能获得监管部门的批准来销售我们的任何候选产品，这将严重损害我们的业务、运营业绩和前景。
我们的候选产品可能会造成不良副作用或具有其他特性，这些特性可能会阻碍其临床开发，阻碍其监管部门批准，限制其商业潜力或导致严重的负面后果。

由我们的候选产品引起的不良事件或其他不良副作用可能导致我们或监管机构中断、延迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或延迟或拒绝FDA、EMA或其他类似的外国监管机构的监管批准。

我们最先进的候选产品 BIIB122/DNL151、DNL310、SAR443820/DNL788 和 SAR443122/DNL758、DNL343、TAK-290/DNL919 和 TAK-594/DNL593 是我们目前唯一的临床阶段候选产品。不良事件和其他副作用可能源于更高的剂量、重复给药和/或长期接触我们的候选产品，并可能导致这些候选产品的开发延迟和/或终止。

2022 年 1 月 13 日，我们宣布 TAK-290/DNL919 (ATV: TREM2) IND 申请已被临床搁置 食品药品管理局。2023年8月，我们宣布，经武田同意，我们将停止在阿尔茨海默氏病中进行TAK-920/DNL919的临床开发。这是一项战略决策，基于健康志愿者对TAK-920/DNL919的单剂量递增1期研究得出的全部临床数据，并考虑到阿尔茨海默氏病治疗格局的快速变化，因此了解药物组合与新批准的疗法非常重要。

2020 年，我们在 RIPK1 项目中暂停了 DNL747 的临床研究。针对 cynomolgus monkeys 进行 DNL747 的慢性毒性研究显示，暴露量高于临床测试结果，其剂量和持续时间依赖性不良临床前发现。这些发现被认为脱离靶标且具有分子特异性，可能会影响增加 DNL747 剂量和实现更高靶抑制水平的能力，而无需花费时间对患者进行额外的临床安全性研究来评估长期安全性和耐受性。

与药物相关的副作用可能会影响患者招募、入组患者完成试验的能力，和/或导致潜在的产品责任索赔。根据我们的某些许可协议，我们需要维持产品责任保险。我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受责任造成的损失。成功对我们提起的产品责任索赔或一系列索赔可能会导致我们的股价下跌，如果判决超过我们的保险范围，则可能对我们的运营和业务业绩产生不利影响。此外，无论案情或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致我们的商业声誉受损、临床试验参与者退出、相关诉讼造成的费用、管理层对主要业务的注意力分散、监管机构启动调查、向患者或其他索赔人提供巨额金钱奖励、我们的候选产品无法商业化以及对我们的候选产品的需求减少，如果获准进行商业销售。

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此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人随后发现此类产品引起的不良副作用或不良事件，则可能导致许多潜在的重大负面后果，包括但不限于：
 
•监管机构可能会撤回对此类产品的批准并促使我们召回我们的产品；

•监管机构可能要求在标签上贴上额外警告；

•我们可能需要改变产品的使用方式或进行额外的临床试验或批准后研究；

•我们可能需要制定风险评估和缓解战略计划，以确保安全使用；

•我们可能会被起诉并对患者造成的伤害承担责任；以及

•我们的声誉可能会受到影响。
如果获得批准，这些事件中的任何一个都可能使我们无法获得或维持市场对特定候选产品的认可，并可能严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景。我们无法预测我们的候选产品是否会对人体造成毒性，从而阻止或导致基于非临床研究或早期临床试验的监管批准被撤销。
我们目前和将来可能会在美国境外对我们的候选产品进行临床试验，FDA、EMA和适用的外国监管机构可能不接受来自此类试验的数据。

我们目前在美国境外（包括欧洲）进行临床试验，将来可能会继续这样做。FDA、EMA或适用的外国监管机构对在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的数据的接受可能受某些条件的限制。如果外国临床试验的数据旨在作为美国上市批准的依据，则美国食品和药物管理局通常不会仅根据外国数据批准申请，除非 (i) 数据适用于美国人口和美国医疗实践；(ii) 试验由具有公认能力的临床研究人员根据cGCP法规进行。此外，必须满足美国食品药品管理局的临床试验要求，包括足够的患者群体规模和统计能力。许多外国监管机构也有类似的批准要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区的适用当地法律的约束。无法保证 FDA、EMA 或任何适用的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验的数据。如果 FDA、EMA 或任何适用的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要进行额外的试验，这将既昂贵又耗时，会延迟我们商业计划的某些方面，并可能导致我们的候选产品无法在适用司法管辖区获得商业化批准或许可。
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在一个司法管辖区获得和维持对我们的候选产品的监管批准并不意味着我们将成功获得其他司法管辖区的监管部门对候选产品的批准。

在一个司法管辖区获得和维持对我们的候选产品的监管批准并不能保证我们能够获得或维持任何其他司法管辖区的监管批准，而在一个司法管辖区未能获得或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管批准程序产生负面影响。例如，即使 FDA 或 EMA 批准了候选产品的上市许可，外国司法管辖区的类似监管机构也必须批准候选产品在这些国家的生产、销售和推广。批准程序因司法管辖区而异，可能涉及的要求和行政审查期与美国不同，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能获准在该司法管辖区销售。在某些情况下，我们打算为产品收取的价格也需要获得批准。

获得外国监管机构的批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延迟、困难和成本，并可能延迟或阻止我们的产品在某些国家的推出。如果我们或与我们合作的任何合作伙伴未能遵守国际市场的监管要求或未能获得适用的营销批准，我们的目标市场将受到削弱，我们充分发挥候选产品的市场潜力的能力将受到损害。
即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到广泛的监管审查。

如果我们的任何候选产品获得批准，它们将受到持续的监管要求的约束，包括美国的联邦和州要求以及类似的外国监管机构的要求。
虽然医疗保健专业人员可以自由使用和开处方以供标签外用途的药品，但美国食品和药物管理局严格监管制造商对药品的促销声明。特别是，如美国食品药品管理局批准的标签所示，不得将产品推广用于未获美国食品和药物管理局批准的用途。被发现不当宣传标签外用途的公司可能会受到巨额的民事和刑事罚款、处罚和执法行动。如果我们无法成功管理经批准的候选产品的推广，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
制造商和制造商的设施必须遵守FDA、EMA和类似的外国监管机构规定的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规。
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我们获得的任何候选产品的监管批准都将受到该产品可能上市和推广的已批准指定用途的限制，或者受到批准条件（包括实施风险评估和缓解策略的要求）或包含可能昂贵的上市后测试的要求。我们将被要求向FDA、EMA和类似的外国监管机构报告某些不良反应和生产问题（如果有）。任何涉及药物安全问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟，或者增加确保合规的成本。美国食品和药物管理局和其他机构，包括司法部，严格监管和监督产品在批准后的营销和推广，以确保产品的生产、销售和分销仅针对经批准的适应症，符合批准的标签的规定。我们必须遵守有关产品广告和促销的要求。与处方药相关的促销宣传受各种法律和监管限制，并且必须与产品批准的标签中的信息一致。因此，我们不得针对未经批准的适应症或用途推广我们的产品。经批准的 NDA、BLA 或 MAA 的持有人必须提交新的或补充申请，并获得批准的产品、产品标签或制造流程的某些变更的批准。我们还可能被要求进行上市后临床试验，以验证我们的非生物产品的安全性和有效性，或者我们的生物产品的安全性、纯度和效力，无论是总体还是特定患者亚群。如果最初的上市批准是通过加速批准途径获得的，我们可能需要进行成功的上市后临床试验，以确认我们产品的临床益处。此外，2022年12月，2023年的《合并拨款法》，包括食品和药品综合改革法案（FDORA），签署成为法律。FDORA对美国食品和药物管理局的授权及其监管框架进行了多项修改，包括对加速批准途径的改革，例如要求FDA规定批准后研究要求的条件，以及规定FDA因不遵守批准后要求而快速撤回产品的程序。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能会导致营销批准被撤回。

如果监管机构发现产品以前未知的问题，例如意想不到的严重程度或频率的不良事件，或者该产品的制造设施出现问题，或者不同意产品的促销、营销或标签，则该监管机构可能会对该产品或我们施加限制，包括要求该产品退出市场。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法机构可能会发出警告信、处以罚款、暂停监管批准或要求召回产品。监管机构采取的任何此类行动都可能要求我们花费大量时间和资源，造成负面宣传，并对我们公司的价值产生不利影响。
我们已经获得美国食品药品管理局颁发的 DNL310 孤儿药认证，并计划为其他候选产品寻求孤儿药认证，但我们可能无法获得此类认证，也无法维持与孤儿药地位相关的好处，包括市场排他性，这可能会导致我们的收入减少（如果有的话）。
根据《孤儿药法》，如果没有合理的预期在美国开发和提供该药物或生物制剂的成本将从该药物或生物制剂在美国的销售中收回，则美国食品药品管理局可以对用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制剂授予孤儿称号。一旦获得孤儿药称号，一方有权获得经济激励和某些排他性保护。2019 年 2 月，美国食品药品管理局为我们的亨特综合症 DNL310 项目批准了孤儿药称号。但是，美国食品药品管理局仍然可以批准其他含有不同活性成分的药物用于治疗相同的适应症或疾病，如果我们无法生产足够的产品供应，则可以放弃孤儿独家经营权。我们计划为其他一些候选产品寻求孤儿药名称，但我们可能无法获得此类名称。

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此外，在 Catalyst Pharms., Inc. 诉 Becerra，14 f.4th 1299（11th Cir. 2021），法院不同意美国食品药品管理局长期以来的立场，即孤儿药排他性仅适用于符合条件的疾病中的批准用途或适应症，不适用于整个疾病或病症中的所有用途或适应症。特别是，巡回法院认为，尽管Catalyst的药物当时仅被批准用于治疗成人LEMS，但Catalyst药物的孤儿药排他性阻碍了FDA批准另一种药物用于同一种孤儿指定疾病或兰伯特-伊顿肌无力综合征（LEMS）的所有用途或适应症。因此，法院命令FDA撤销对一种用于儿童LEMS的药物的批准。这一决定给孤儿药排他性的适用带来了不确定性。2023年1月24日，美国食品药品管理局在《联邦公报》上发布了一份通知，澄清尽管该机构遵守了法院在Catalyst中的命令，但FDA打算继续将其长期以来对法规的解释适用于Catalyst命令范围之外的事项——也就是说，该机构将继续将孤儿药专有范围与药物获得批准的用途或适应症挂钩，这允许其他赞助商获得药物的批准同一孤儿指定疾病或病症中的新用途或适应症尚未获得批准。目前尚不清楚未来的诉讼、立法、机构决定和行政行动将如何影响孤儿药排他性的范围。

我们已经获得美国食品药品管理局的SAR443820/DNL788的快速通道认证，并可能为其他候选产品寻求FDA的快速通道认证。即使我们的一个或多个候选产品获得了 Fast Track 称号，我们也可能无法获得或维持与 Fast Track 认证相关的福利。

美国食品药品管理局已授予SAR443820/DNL788快速通道称号。Fast Track的指定旨在促进治疗严重疾病和满足未得到满足的医疗需求的疗法的开发和审查。但是，如果我们继续不符合快速通道认证的标准，或者如果我们的临床试验因意外的不良事件或临床供应问题而延迟、暂停或终止，或者暂停临床试验，我们将无法获得与快速通道计划相关的福利。此外，快速通道的指定不会改变批准标准。仅指定快速通道并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。指定快速通道也不能保证我们的候选产品能够及时获得批准（如果有的话）。

旨在降低医疗保健成本的医疗保健立法措施可能会对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。

我们可能会面临现行法规和未来立法变更带来的困难。如果获得批准，当前和未来的立法可能会增加我们实现药物商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格，包括候选产品的某些细分市场的承保范围和报销政策的变化，这可能使我们难以以盈利的方式出售候选产品。第三方支付方，无论是国内还是国外，还是政府或商业机构，都在开发越来越复杂的医疗保健成本控制方法。

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在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统发生了许多立法和监管变化，这可能会影响我们销售产品的盈利能力。其中包括颁布2010年《平价医疗法案》（“ACA”）、2021年的《美国救援计划法》（该法案将取消制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品回扣的法定上限）以及2021年7月的行政命令 “促进美国经济的竞争”，其中有多项旨在增加处方药竞争的条款。2022年8月，国会通过了《2022年降低通货膨胀法》（“IRA”），其中包括对制药行业和医疗保险受益人具有重大影响的处方药条款，包括允许联邦政府就某些高价单一来源的医疗保险药品的最高公平价格进行谈判，对不遵守药品价格谈判要求的制造商处以罚款和消费税，要求对所有医疗保险B部分和D部分药品进行通货膨胀回扣，但有少数例外药品价格的上涨速度快于通货膨胀，以及重新设计Medicare D部分以降低受益人的自付处方药成本等变化。包括制药公司、美国商会和美国药物研究与制造商协会在内的各种行业利益相关者已对联邦政府提起诉讼，声称《降低通货膨胀法》的价格谈判条款违宪。这些司法变革、立法、行政和行政行动以及政府未来实施的任何医疗保健措施和机构规则对我们和整个制药行业的影响尚不清楚。在州一级，许多州正在考虑或最近颁布了州药品价格透明度和报告法，这些法律可能会大大增加我们的合规负担，使我们在任何产品获得监管部门批准后开始商业化后根据此类州法律承担更大的责任。

自ACA颁布以来，行政、司法和国会对ACA的某些方面提出了质疑。目前尚不清楚拜登政府颁布的未来诉讼或医疗保健措施将如何影响我们的业务、财务状况和经营业绩。遵守任何新的立法或医疗保健法规的变化都可能既耗时又昂贵，从而对我们的业务产生重大不利影响。我们预计，ACA和IRA以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步削减，更严格的保险标准，更低的报销额和新的支付方式。这可能会降低我们收到的任何批准产品的价格。任何拒绝医疗保险或其他政府资助计划的承保范围或减少报销都可能导致私人付款人类似的付款被拒绝或减少，如果获得批准，这可能会使我们无法产生足够的收入、实现盈利或将候选产品商业化。此外，美国国会加强对FDA批准程序的审查可能会严重延迟或阻碍上市批准，并使我们面临更严格的产品标签和上市后测试以及其他要求。

国外、联邦和州各级已经出台了旨在控制或降低医疗保健成本的立法和监管提案，而且很可能会继续出现。我们无法预测将来可能采取的举措。政府、保险公司、管理式医疗组织和其他医疗保健服务支付者为控制或降低医疗保健成本和/或实施价格控制所做的持续努力可能会对任何获得批准的候选产品的需求、我们获得或设定我们认为对我们的产品公平的价格的能力、我们吸引投资的能力、我们创造收入或实现盈利的能力、我们需要缴纳的税收水平以及资本的可用性产生不利影响。
我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。
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我们面临我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商进行欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些方的不当行为可能包括故意、鲁莽和过失的行为，这些行为未能：遵守FDA、EMA和其他类似的外国监管机构的法律；向监管机构提供真实、完整和准确的信息；遵守我们制定的制造标准；遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈性不当行为法；或准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。如果我们获得美国食品药品管理局对任何候选产品的批准，并开始在美国将这些产品商业化，那么我们在此类法律下的潜在风险将大大增加，与遵守此类法律相关的成本也可能会增加。特别是，医疗保健行业的研究、销售、营销、教育和其他商业安排受旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能会限制或禁止各种定价、折扣、教育、营销和促销、销售和佣金、某些客户激励计划和其他一般的商业安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在临床试验招募患者过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁并严重损害我们的声誉。我们已经通过了商业行为和道德准则，但并非总是能够识别和阻止员工和第三方的不当行为，而且我们为发现和防止这种活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，也无法有效保护我们免受政府调查或其他因不遵守此类法律而产生的行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，则这些行为可能会对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。
如果我们不遵守医疗保健法，我们可能会面临严厉处罚，我们的业务、运营和财务状况可能会受到不利影响。
如果我们的任何候选产品获得美国食品药品管理局的批准并开始在美国将这些产品商业化，我们的业务将受到各种联邦、州、地方和外国医疗欺诈和滥用法律的约束。可能影响我们运营的法律包括联邦反回扣法规、虚假索赔法、经2009年《经济和临床健康健康信息技术促进经济和临床健康信息技术法》（“HIPAA”）修订的1996年《联邦健康保险可移植性和问责法》（“HIPAA”）、联邦《医生付款阳光法》、联邦消费者保护和不正当竞争法以及类似的州和外国法律法规。除其他外，这些法律可能会影响我们的临床研究计划以及我们拟议和未来的销售、营销和教育计划。特别是，医疗保健物品和服务的促销、销售和营销受旨在防止欺诈、回扣、自欺欺人和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励和其他业务安排。
由于这些法律的广度以及可用的法定例外情况和安全港的范围很窄，尽管我们努力遵守这些法律，但我们的某些业务活动仍可能受到一项或多项此类法律的质疑。确保我们的业务安排符合适用的医疗保健法律的努力可能会涉及巨额成本。政府和执法机构可能会得出结论，认为我们的商业行为可能不符合解释适用的欺诈和滥用行为或其他医疗保健法律和法规的现行或未来的法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，则这些行为可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、撤销、罚款、可能被排除在医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同赔偿、声誉损害、利润和未来收入减少以及削减我们的业务，所有这些都可能产生不利影响影响我们的运营能力我们的业务和我们的经营业绩。此外，我们在美国境外的任何候选产品的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法律等同的外国法律的约束。
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我们的业务受复杂且不断变化的美国和外国法律法规、信息安全政策以及与隐私和数据保护相关的合同义务的约束，包括个人信息的使用、处理和跨境传输。这些法律和法规可能会发生变化和解释不明确，可能会导致索赔、我们的商业惯例变更或罚款，否则可能会损害我们的业务。

我们接收、生成和存储大量且不断增加的敏感信息和关键业务信息，包括员工和个人数据（包括受保护的健康信息）、研发信息、商业信息以及业务和财务信息。我们严重依赖外部安全和基础设施供应商来管理我们的信息技术系统和数据中心。在保护这些关键信息方面，我们面临着许多风险，包括访问权限丧失、不当使用或披露、不当修改以及我们无法充分监控、审计和修改我们对关键信息的控制的风险。这种风险延伸到我们用来管理这些敏感数据的第三方供应商和分包商。
各种各样的省、州、国家和国际法律法规适用于个人数据的收集、使用、保留、保护、披露、传输和其他处理。这些法律和法规在不断发展，可能导致监管和公众审查不断加强，执法和制裁水平不断提高。例如，欧盟个人数据的收集和使用受《欧盟通用数据保护条例》（“GDPR”）管辖，该条例已于 2018 年 5 月 25 日全面生效。GDPR 规定了严格的数据保护要求，包括对个人进行更严格的披露和加强个人数据权利制度、缩短数据泄露通知的期限、限制信息保留、增加与特殊类别数据（例如健康数据）相关的要求，以及我们在与第三方处理者签订个人数据处理合同时承担的额外义务。GDPR 还对将个人数据从欧盟转移到美国和其他国家规定了严格的规定，在临床试验的背景下，我们目前依赖患者的知情同意作为此类传输的法律依据。此外，GDPR 规定，欧盟成员国可以制定进一步的法律和法规，限制对包括遗传、生物识别或健康数据在内的个人数据的处理。GDPR 规定对违规行为的处罚最高为 2,000 万欧元或全球年收入的 4%，以较高者为准。GDPR 在域外适用，我们可能受到 GDPR 的约束，因为我们的数据处理活动涉及欧盟境内个人的个人数据，例如与任何欧盟临床试验有关的个人数据。此外，英国还实施了基本实施GDPR（“英国GDPR”）的立法，对违规行为的处罚最高为1,750万英镑，即全球收入的4％，以较高者为准。英国数据保护法律法规的各个方面仍不清楚。2021 年 6 月 28 日，欧盟委员会宣布了一项 “充足性” 的决定，得出的结论是，英国确保了与 GDPR 同等的数据保护水平，这在一定程度上缓解了从欧洲经济区 (“EEA”) 向英国持续流入个人数据的合法性。但是，仍然存在一些不确定性，因为这项充足性决定必须在四年后延期，在此期间可能会被修改或撤销。我们无法完全预测英国的GDPR和数据保护法律或法规在中长期内将如何发展。

根据GDPR和英国 GDPR 以及瑞士、英国和适用的欧盟成员国的隐私和数据保护法，我们可能会承担负债、费用、成本和其他运营损失。我们可能认为有必要或适当对我们或我们的服务提供商在欧洲经济区、瑞士和英国收集、披露、传输和以其他方式处理数据的方式以及我们的相关政策和做法进行进一步更改。这可能很繁重，可能会中断或延迟我们的开发活动，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。
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此外，加利福尼亚州和马萨诸塞州等多个州都实施了类似的隐私法律法规，对健康信息和其他个人身份信息的使用和披露施加了限制性要求。如果州法律比 HIPAA 更具保护性，我们必须遵守更严格的规定。除了对违规者处以罚款和处罚外，其中一些州法律还向认为其个人信息被滥用的个人提供了私人诉讼权。例如，加利福尼亚州颁布了立法，即《加州消费者隐私法》（“CCPA”），除其他外，该法要求受保公司向加州消费者提供新的披露，并赋予此类消费者选择不出售某些个人信息的新能力。美国其他州已经提出或颁布了类似的立法，包括科罗拉多州、弗吉尼亚州、犹他州和康涅狄格州颁布的已经或将在2023年生效的立法。CCPA 于 2020 年 1 月 1 日生效。经《加州隐私权法案》（“CPRA”）修订和扩展的CCPA要求受保公司向加利福尼亚的个人和消费者提供新的披露信息，并为此类个人和消费者提供新的数据保护权利，包括选择不出售某些个人信息的能力。GDPR、英国 GDPR、CCPA、CPRA 以及许多其他与隐私和数据保护相关的联邦、州和外国法律法规仍在法庭上接受检验，法院和监管官员会对它们做出新的和不同的解释。美国联邦政府也在考虑联邦隐私立法。此外，联邦和州法律的相互作用可能会受到法院和政府机构的不同解释，这给我们以及我们接收、使用和共享的数据带来了复杂的合规问题，有可能使我们面临额外的费用、负面宣传和责任。我们正在努力遵守GDPR、英国 GDPR、CCPA、CPRA 以及其他适用于我们的隐私和数据保护法律法规，我们预计需要投入大量额外资源来遵守这些法律法规。这些和未来的法律法规可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。
GDPR、英国 GDPR、CCPA、CPRA 或其他与隐私和数据保护相关的法律和法规的解释和适用可能因司法管辖区而异，或者与我们的现行政策和实践不一致。我们无法保证我们遵守所有此类适用的数据保护法律和法规，也无法确定这些法规将如何解释、执行或应用于我们的运营。此外，欧盟以外的其他司法管辖区也在出台或加强隐私和数据安全法律、规则和法规，这可能会增加我们的合规成本和与不合规相关的风险。这些法律的解释和适用方式可能与我们的做法不一致，我们为遵守不断变化的数据保护规则所做的努力可能会失败。我们无法保证我们或我们的供应商可能遵守所有适用的国际法律和法规，无论这些法律和法规现在正在执行还是演变。例如，我们的隐私政策可能不足以保护我们收集的任何个人信息，或者可能不遵守适用的法律。我们的违规行为可能会导致政府处以罚款或下令要求我们改变做法，这可能会对我们的业务产生不利影响。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们在联邦和州层面为遵守不断变化的法律和法规所做的持续努力可能代价高昂，需要对我们的政策、程序和系统进行持续修改。此外，如果我们无法妥善保护受保护健康信息的隐私和安全，我们可能会被指控或被发现违反了合同。

我们实际或被认为未能充分遵守适用法律法规或其他与隐私和数据保护相关的实际或主张义务，或者未能保护我们处理或维护的个人数据和其他数据，可能会导致对我们采取监管执法行动，包括罚款、公司官员监禁和公开谴责、受影响个人的损害索赔、其他诉讼或声誉和损害，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营业绩和增长前景产生重大影响。
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如果我们或我们聘用的任何合同制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者承担的费用可能会对我们的业务成功产生重大不利影响。

我们和我们聘用的任何合同制造商和供应商都受许多联邦、州和地方环境、健康和安全法律、法规和许可要求的约束，包括有关实验室程序；危险和监管材料和废物的生成、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工健康和安全。我们的业务涉及使用危险和易燃材料，包括化学品以及生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果因我们使用危险材料而造成污染或伤害，我们可能对由此造成的任何损害承担责任，并且任何责任都可能超出我们的资源。根据某些环境法，我们可能需要承担与我们当前或过去的设施以及第三方设施中任何污染相关的费用。我们还可能承担与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。
遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会影响我们的研究、产品开发和制造工作。此外，我们无法完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。尽管我们保留了工伤补偿保险，以支付我们因使用危险材料而导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能无法为潜在责任提供足够的保障。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外伤害和一般责任保险单特别不包括因生物或危险废物暴露或污染而造成的损害和罚款的保险。因此，如果发生污染或伤害，我们可能会被追究损害赔偿责任或被处以超过我们资源的罚款，我们的临床试验或监管部门的批准可能会暂停，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
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我们的业务活动可能受《反海外腐败法》和类似的反贿赂和反腐败法律以及美国和某些外国出口管制、贸易制裁和进口法律法规的约束。

我们的业务活动可能受经修订的 1977 年《反海外腐败法》（“FCPA”）以及我们开展业务的其他国家的类似反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束，包括《英国反贿赂法》。FCPA 通常禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接向非美国政府官员提供任何有价值的东西，以影响官方行动或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并设计和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员进行大量互动。此外，在许多其他国家，开药方的医疗保健提供者受雇于其政府，药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些处方者和购买者的交易受到《反海外腐败法》的监管。最近，证券交易委员会（“SEC”）和司法部增加了针对生物技术和制药公司的《反海外腐败法》执法活动。无法确定我们的所有员工、代理人、承包商或合作者或我们的关联公司是否会遵守所有适用的法律和法规，特别是考虑到这些法律的高度复杂。违反这些法律法规可能会导致罚款、对我们、我们的官员或员工的刑事制裁、关闭我们的设施、要求获得出口许可证、停止在受制裁国家的业务活动、实施合规计划以及禁止我们开展业务。任何此类违规行为都可能包括禁止我们在一个或多个国家提供产品，并可能严重损害我们的声誉、品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

此外，将来，一旦我们进入商业化阶段，我们的产品可能会受到美国和外国出口管制、贸易制裁以及进口法律和法规的约束。政府对我们产品的进出口的监管，或者我们未能获得任何必要的产品进出口许可（如果适用），可能会损害我们的国际销售并对我们的收入产生不利影响。遵守有关我们产品出口的适用监管要求可能会延迟我们的产品在国际市场上的推出，或者在某些情况下，会完全阻止我们的产品出口到某些国家。此外，美国的出口管制法律和经济制裁禁止向受美国制裁的国家、政府和个人运送某些产品和服务。如果我们不遵守进出口法规和此类经济制裁，我们可能会被处以罚款或其他处罚，包括剥夺某些出口特权。此外，任何新的出口或进口限制、新的立法或现行法规的执法或范围，或此类法规所针对的国家、人员或技术中的任何新进出口限制、新立法或方法的转变，都可能导致我们向从事国际业务的现有或潜在客户减少对我们产品的使用，或者降低我们向从事国际业务的现有或潜在客户出口产品的能力。对我们出口或销售我们产品权限的能力的任何限制都可能对我们的业务产生不利影响。
FDA、SEC和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们雇用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻碍新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式使这些机构无法履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

美国食品和药物管理局审查和批准新产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法规、监管和政策的变化。结果，近年来，美国食品和药物管理局的平均审查时间有所波动。此外，政府对美国证券交易委员会和我们业务可能依赖的其他政府机构的资助，包括为研发活动提供资金的政府资助，受政治进程的影响，政治进程本质上是不稳定和不可预测的。

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美国食品药品管理局和其他政府机构的中断也可能缩短必要政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年中，美国政府多次关闭，某些监管机构，例如FDA和SEC，不得不让关键的政府雇员休假并停止关键活动。尽管自 COVID-19 疫情开始以来，美国食品和药物管理局已基本赶上了国内批准前检查，但它仍在继续处理积压的外国检查。但是，如果政府长期关闭或其他干扰，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管文件或就我们的临床开发计划提供反馈的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，未来的政府关闭或其他对正常运营的干扰可能会影响我们进入公开市场和获得适当资本和继续运营所需的资金的能力。
与我们依赖第三方相关的风险
我们依靠与第三方的合作来研究、开发和商业化某些候选产品。如果任何此类合作不成功，我们可能无法实现这些候选产品的市场潜力。

我们预计会为我们可能开发的某些候选产品的研究、开发和商业化寻找第三方合作者。例如，我们与F-star、武田、赛诺菲、Biogen等公司合作，以进一步开发候选产品，加强旨在更好地了解神经退行性疾病的研究工作。在任何其他合作安排中，我们可能的合作者包括大中型制药公司、区域和国家制药公司、生物技术公司和学术机构。如果我们与任何第三方达成任何此类安排，我们可能会共同或有限地控制合作者为开发我们可能寻求与他们共同开发的任何候选产品的开发或潜在商业化而投入的资源数量和时间。我们能否从与商业实体的这些安排中获得收入，将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们达成的任何合作会取得成功。

涉及我们的研究项目或我们可能开发的任何候选产品的合作会给我们带来以下风险：
 
•合作者通常在决定将用于这些合作的努力和资源方面有很大的自由裁量权；

•合作者可能无法正确获取、维护、执行或捍卫与我们的候选产品或研究项目相关的知识产权或专有权利，也可能以使我们面临潜在的诉讼或其他知识产权相关诉讼的方式使用我们的专有信息，包括质疑我们知识产权的范围、所有权、有效性和可执行性的诉讼；

•合作者可能拥有或共同拥有涵盖我们与他们合作产生的候选产品或研究计划的知识产权，在这种情况下，我们可能没有将此类知识产权或此类候选产品或研究计划商业化的专有权利；

•我们可能需要我们的合作者的合作来执行或捍卫我们参与或因合作而产生的任何知识产权，这些知识产权可能不会提供给我们；

•合作者可能会控制与监管机构的某些互动，这可能会影响我们获得和维持候选产品的监管部门批准的能力；

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•合作者与我们之间可能会出现争议，导致我们的候选产品或研究计划的研究、开发或商业化延迟或终止，或者导致代价高昂的诉讼或仲裁，转移管理层的注意力和资源；

•合作者可以根据临床试验结果、合作者战略重点或可用资金的变化或外部因素（例如转移资源或创造竞争优先事项的收购），决定不继续或延长开发或商业化计划；

•合作者可能会推迟临床试验，为临床试验计划提供足够的资金，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或者要求为候选产品提供新的配方进行临床测试；

•如果合作者认为竞争产品更有可能成功开发或根据比我们更具经济吸引力的条款进行商业化，则合作者可以独立开发或与第三方共同开发与我们的候选产品或研究项目直接或间接竞争的产品；

•合作者可能会限制我们在没有他们的参与的情况下研究、开发或商业化某些产品或技术；

•对一个或多个候选产品拥有营销和分销权的合作者可能没有为此类候选产品的营销和分销投入足够的资源；

•在合作中确定的情况下，包括控制权变更时，我们可能会失去某些宝贵的权利；

•合作者可能会向我们的候选技术或产品授予次级许可，或者进行控制权变更，而分许可方或新所有者可能会决定将合作推向不符合我们最大利益的方向；

•合作者可能会破产，这可能会严重延误我们的研发计划，或者可能导致我们无法获得合作者与我们的产品、候选产品或研究计划相关的宝贵技术、专有知识或知识产权；

•我们合作者的关键人员可能会离开，这可能会对我们与合作者进行富有成效合作的能力产生负面影响；

•合作可能要求我们承担短期和长期支出，发行削弱股东的证券或扰乱我们的管理和业务；

•如果我们的合作者没有履行我们与他们的协议规定的义务，或者如果他们终止了我们与他们的合作，我们可能无法按计划开发候选产品或将其商业化；

•合作可能要求我们根据我们无法完全控制的预算分摊开发和商业化成本，而我们未能分担此类成本可能会对合作或我们分享合作产生的收入的能力产生不利影响；

•合作可能会全部终止，也可能与某些候选产品或技术有关的合作终止，如果终止，则可能需要额外的资金来进一步开发或商业化适用的候选产品或技术，包括我们的 BBB 平台技术；以及
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•合作协议可能无法以最有效的方式或根本无法导致候选产品的开发或商业化。如果我们现在或未来的合作者参与业务合并，那么在这种合作下对我们的开发或商业化计划的持续追求和重点可能会被推迟、减少或终止。

在寻求适当的合作方面，我们可能面临激烈的竞争。生物技术和制药公司最近的业务合并导致潜在合作者人数减少。此外，谈判过程既耗时又复杂，我们可能无法及时、按可接受的条件或根本无法就合作进行谈判。如果我们做不到，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或一项或多项其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加支出并自费开展开发或商业化活动。如果我们选择增加支出，自行为开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发候选产品或将其推向市场并创造产品收入。

如果我们合作开发任何候选产品并可能将其商业化，那么如果我们或我们的合作者选择不行使协议授予的权利，或者如果我们或我们的合作者无法成功地将候选产品整合到现有运营和公司文化中，我们可能无法实现此类交易的好处。未能根据我们与当前或未来合作伙伴的协议开发和商业化候选产品可能会使我们无法根据此类协议获得未来付款，这可能会对我们的收入产生负面影响。此外，如果我们与任何合作者的协议终止，我们对由该合作者许可给我们的技术和知识产权的访问权可能会受到限制或完全终止，这可能会延迟我们继续利用合作者的技术或知识产权开发候选产品，或者要求我们完全停止开发这些候选产品。我们还可能发现寻找合适的替代合作者或吸引新的合作者更加困难，我们的发展计划可能会被推迟，或者商业和金融界对我们的看法可能会受到不利影响。本 “风险因素” 部分中描述的与产品开发、监管批准和商业化相关的许多风险也适用于我们合作者的活动，对我们合作者的任何负面影响都可能对我们产生不利影响。
我们依赖第三方进行临床试验以及研究和临床前测试的某些方面，这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在最后期限之前完成此类试验、研究或测试。
我们目前依赖并预计将继续依赖第三方，例如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员，来进行我们的研究、临床前测试和临床试验的某些方面。这些第三方中的任何一个都可能终止与我们的合约或无法履行其合同义务。如果我们需要达成替代安排，那将延迟我们的产品开发活动。

我们对这些第三方进行研发活动的依赖削弱了我们对这些活动的控制，但并不能解除我们的责任。例如，我们仍然有责任确保我们的每项临床试验都按照试验的总体研究计划和协议进行。此外，美国食品和药物管理局要求我们在进行、记录和报告临床试验结果时遵守cGCPs，以确保数据和报告的结果可信、可复制和准确，并保护试验参与者的权利、完整性和保密性。我们还必须注册正在进行的临床试验，并在一定时间范围内将已完成的临床试验的结果发布到政府赞助的数据库中。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

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我们的第三方服务提供商不是我们的员工，因此我们无法直接监控他们是否为我们的临床和非临床项目投入了足够的时间和资源。这些第三方服务提供商还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们还可能为他们进行可能损害我们竞争地位的临床试验或其他药物开发活动。如果这些第三方未能成功履行合同职责、在预期的最后期限之前完成或根据监管要求或我们的既定协议进行临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们可能开发的任何候选产品的上市批准，也将无法或可能延迟我们成功实现药物商业化的努力。

我们还预计将依靠其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品。我们的分销商的任何绩效失误，包括任何药品的运输，都可能延迟我们可能开发的任何候选产品的临床开发或上市批准或药物的商业化，从而造成额外损失并剥夺我们潜在的产品收入。
我们依赖第三方为我们的研究项目、临床前研究和临床试验制造绝大多数材料，这可能会增加我们没有足够数量的此类材料、候选产品或任何可能开发和商业化的药物的风险，或者无法以可接受的成本向我们提供此类供应的风险，这可能会延迟、阻止或损害我们的开发或商业化工作。

尽管我们已经开始扩建犹他州基地，以扩大我们的生物疗法临床制造能力，但我们没有任何运营生产设施。我们目前依赖第三方制造商来制造用于临床前研究和临床试验的材料，并且预计我们的部分或全部材料将继续这样做，用于临床前研究、临床试验以及我们可能开发的任何候选产品的商业供应。
我们可能无法与第三方制造商达成任何进一步的协议，也无法按照可接受的条款达成协议。即使我们能够与第三方制造商签订协议，对第三方制造商的依赖也会带来额外的风险，包括第三方可能违反、终止或不续订协议，这可能代价高昂或不方便，以及第三方无法及时生产所需的数量。我们还可能面临依赖第三方进行监管合规、质量保证、安全和药物警戒及相关报告的风险。

第三方制造商可能无法遵守美国出口管制法规、cGMP 法规或美国境外的类似监管要求。我们未能遵守适用法规或第三方制造商未能遵守适用法规可能导致需要更换当前的第三方制造商，包括供应延迟、临床暂停试验、对我们实施的制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、许可证吊销、扣押或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的供应产生重大不利影响药品并损害我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景。

我们可能开发的任何药物都可能与其他候选产品和产品竞争，争夺进入制造设施的机会。根据cGMP法规运营并且可能有能力为我们制造的制造商数量有限。

我们现有或未来的制造商的任何性能失误都可能延迟临床开发或上市批准。目前，我们没有为候选产品的许多组件提供冗余供应的安排。如果我们当前的合同制造商中的任何一家无法按协议运营，我们可能会被要求更换该制造商，并且在确定和确定任何此类替代品时可能会产生额外的成本和延迟。此外，确保和保留合同制造商的生产能力可能会导致巨额成本。

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我们当前和预期的未来依赖他人来生产我们可能开发的任何候选产品或药物，这可能会对我们未来的利润率以及我们在及时和有竞争力的基础上将任何获得上市批准的药物进行商业化的能力产生不利影响。
我们依赖第三方供应商提供制造过程中使用的关键原材料，而这些第三方供应商的流失或他们无法向我们提供足够的原材料可能会损害我们的业务。

我们依赖第三方供应商提供生产候选产品所需的原材料。我们对这些第三方供应商的依赖以及我们在获得充足的原材料供应方面可能面临的挑战涉及多种风险，包括对价格、供应、质量和交付时间表的控制有限。作为一家小公司，我们的谈判杠杆作用有限，我们获得的优先级可能低于大型竞争对手。我们无法确定我们的供应商会继续向我们提供所需数量的原材料或满足我们预期的规格和质量要求。

此外，由于与上述事件有关的中断，我们过去和将来可能会遇到原材料运输延迟的情况。我们可能无法在合理的时间内或在商业上合理的条件下找到足够的替代供应渠道。供应商的任何业绩失误都可能延迟我们候选产品的开发和潜在商业化，包括限制临床试验和监管部门批准所需的供应，这将对我们的业务产生重大不利影响。
与我们的知识产权相关的风险
如果我们无法为我们开发的任何候选产品或我们的BBB平台技术获得和维持专利保护，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们的类似或相同的产品或技术，并且我们成功将我们可能开发的任何候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。
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我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和维持与我们的BBB平台技术以及我们可能开发的任何专有候选产品和其他技术的专利保护的能力。我们寻求通过许可知识产权并在美国和国外提交与我们的BBB平台技术、程序和候选产品以及对我们业务重要的其他技术相关的专利申请来保护我们的专有地位。鉴于我们的候选技术和产品的开发还处于初期阶段，我们在技术和候选产品的某些方面的知识产权组合也处于初期阶段。此外，我们无法确定我们在美国拥有或许可的任何专利是否充分涵盖了我们的 BBB 平台技术中与转铁蛋白受体结合的 Fc 域部分，也无法充分涵盖我们的 ATV: TREM2、ETV: IDS、ETV: SGSH、ETV: IDUA、PTV: PGRN、ATV: abeta、OTV 或其他中正在开发的抗体、酶或蛋白质已启用的程序。我们已经或打算就我们的技术和候选产品的这些方面提交专利申请；但是，无法保证任何此类专利申请会作为已授予的专利颁发。此外，在某些情况下，我们仅就我们的技术和候选产品的某些方面提交了临时专利申请，除非我们在适用的临时专利申请提交之日起十二个月内提交非临时专利申请，否则每份临时专利申请都没有资格成为已颁发的专利。任何未能在此期限内提交非临时专利申请都可能导致我们失去为相关临时专利申请中披露的发明获得专利保护的能力。此外，在某些情况下，我们可能无法获得已发布的索赔，涵盖与我们的BBB平台技术、程序和候选产品以及对我们的业务至关重要的其他技术相关的组合物，而是可能需要提交专利申请，提出涵盖保护此类BBB平台技术、程序、候选产品和其他技术的使用方法和/或制造方法的索赔。无法保证任何此类专利申请都会作为已授予的专利颁发，即使它们颁发了授予的专利，此类专利主张也可能不足以阻止第三方，例如我们的竞争对手，利用我们的技术。任何未能获得或维持与我们的BBB平台技术、程序和候选产品有关的专利保护都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
如果我们的任何自有或获得许可的专利申请未在任何司法管辖区作为专利发行，我们可能无法有效竞争。

美国和其他国家的专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护发明、获取、维护和执行知识产权的能力，更笼统地说，可能会影响我们知识产权的价值或缩小我们拥有和许可的专利的范围。就许可内知识产权和自有知识产权而言，我们无法预测我们和我们的许可人目前正在申请的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发放，也无法预测任何已发布专利的权利主张能否提供足够的保护，使其免受竞争对手或其他第三方的侵害。

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专利申请过程昂贵、耗时且复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维护、执行或许可所有必要或理想的专利申请，包括因新冠肺炎（COVID-19）疫情影响我们或我们的许可方运营而造成的延误。我们也有可能无法及时确定研发成果中可获得专利的方面，以获得专利保护。尽管我们与有权访问我们研发成果中机密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但其中任何一方都可能违反协议，在提交专利申请之前披露此类结果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，我们获得和维护有效且可执行的专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异是否允许我们的发明优先于现有技术。此外，科学文献中有关发现的出版往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常要等到申请后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们无法确定我们或我们的许可人是第一个做出我们拥有或许可的任何专利或待处理的专利申请中要求的发明的人，也无法确定我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。
如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们失去任何专利保护，那么我们阻止竞争对手将相似或相同的技术和候选产品商业化的能力将受到不利影响。

生物技术和制药公司的专利地位普遍高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们专利权的发行、范围、有效性、可执行性和商业价值都非常不确定。我们自有或已获得许可的待审和未来的专利申请不得导致颁发保护我们的 BBB 平台技术、候选产品或其他技术的专利，也不会导致有效阻止他人将竞争技术和候选产品商业化的专利。

此外，在专利颁发之前，专利申请中声称的覆盖范围可以大大缩小，并且在专利颁发后可以重新解释其范围。即使我们目前或将来许可或拥有的专利申请作为专利发行，也不得以能够为我们提供任何有意义的保护、防止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们拥有或许可的任何专利都可能受到第三方的质疑、缩小、规避或无效。因此，我们不知道我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术是否会受到有效和可执行的专利的保护或保护。我们的竞争对手或其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

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专利的颁发并不决定其发明性、范围、有效性或可执行性，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。我们或我们的许可方可能会被第三方向美国专利商标局提交现有技术的发行前申请，或者参与异议、推断、撤销、复审、授予后和各方之间审查或干预诉讼或其他质疑我们拥有或许可的专利权的类似程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利决定可能会缩小我们拥有或许可的专利权的范围，或使之失效或无法执行，允许第三方将我们的 BBB 平台技术、候选产品或其他技术商业化，并在不向我们付款的情况下直接与我们竞争，或者导致我们在不侵犯第三方专利权的情况下无法制造或商业化产品。此外，我们或我们的许可方可能必须参与美国专利商标局宣布的干预程序，以确定发明的优先顺序，或者参与授权后的质疑程序，例如外国专利局的异议，质疑我们或我们的许可人对我们拥有或许可的专利和专利申请的发明优先权或其他可专利性特征提出质疑。此类质疑可能导致专利权丧失、排他性丧失，或者专利索赔范围缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或者限制我们的 BBB 平台技术、候选产品和其他技术的专利保护期限。此类诉讼还可能导致巨额成本，即使最终结果对我们有利，也需要我们的科学家和管理层花费大量时间。如果我们或我们的合作者在任何此类诉讼或其他优先权或发明权争议中不成功，我们可能需要从第三方获得和维持许可，包括参与任何此类干预程序或其他优先权或发明权争议的各方。此类许可可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本无法获得，也可能是非排他性的。如果我们无法获得和维持此类许可证，我们可能需要停止开发、制造和商业化我们可能开发的一种或多种候选产品。排他性的丧失或我们拥有和许可的专利索赔范围的缩小可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力。

此外，考虑到新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类候选产品的专利可能会在此类候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能无法为我们提供足够的权利来阻止他人将与我们的产品相似或相同的商品进行商业化。
我们的一些自有和已获得许可的专利和专利申请现在和将来可能会与第三方共同拥有。例如，我们目前和将来可能与F-star共同拥有与我们的BBB平台技术相关的某些专利和专利申请。此外，我们的某些许可人与其他与我们没有直接关系的第三方共同拥有我们许可的专利和专利申请。我们对其中某些专利和专利申请的专有权在一定程度上取决于此类专利和专利申请的共同所有者之间的机构间协议或其他运营协议，而这些共同所有者不是我们的许可协议的当事方。如果我们的许可人对基于此类第三方共同所有者在此类专利或专利申请中的权益的授予没有专属控制权，或者我们无法以其他方式获得此类专有权利，则此类共同所有者可能能够将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有者的合作才能对第三方执行此类专利，并且可能不会向我们提供此类合作。上述任何因素都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
我们开发和商业化我们的BBB平台技术和候选产品的权利在一定程度上受他人授予我们的许可或我们向他人授予的许可的条款和条件的约束。

我们严重依赖第三方对某些专利权和专有技术的许可，这些许可对于我们的BBB平台技术和候选产品的开发非常重要或必要。例如，2016 年 6 月，我们与基因泰克签订了许可协议，根据该协议，我们获得了基因泰克与 LRRK2 计划相关的某些知识产权的独家许可，包括我们的 BIIB122/DNL151 候选产品。
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我们与 F-star 的协议和其他许可协议可能不提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发或商业化我们的技术和产品的所有地区使用某些许可知识产权和技术的专有权。例如，F-star保留使用其模块化抗体技术的权利，并有权将其模块化抗体技术许可给他人，用于我们与F-star商定的将要或可能仅供我们使用的靶点以外的任何目的。因此，我们可能无法阻止竞争对手或其他第三方开发和商业化同样利用我们已获得许可的技术的有竞争力的产品。

此外，根据任何此类许可协议的条款，我们无权控制准备、提交、起诉和维护，也可能无权控制涵盖我们从第三方许可的技术的专利和专利申请的执行和辩护。例如，根据我们与F-star和Genentech的协议，许可方控制起诉，就F-star而言，在特定情况下，还控制许可给我们的某些专利和专利申请的执行。此外，根据我们与武田、赛诺菲和Biogen达成的协议，他们控制对许可给他们的某些专利和专利申请的起诉，并在特定情况下控制其执行。我们无法确定由我们的许可人或被许可人控制的许可内或许可外专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护是否符合我们业务的最大利益。如果我们的许可方或被许可方未能起诉、维护、执行和捍卫此类专利，或者失去对这些专利或专利申请的权利，则我们许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化我们的 BBB 平台技术和任何受此类许可权约束的候选产品的权利可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们有权控制我们向第三方许可的专利和专利申请的专利申请，我们仍可能因我们的被许可人、许可人及其律师在我们接管专利申请控制权之日之前的作为或不作为而受到不利影响或偏见。
此外，我们拥有和获得许可的专利可能会受到一个或多个第三方保留权利的约束。例如，我们对基因泰克拥有的某些知识产权的许可受Genentech在我们的许可协议之前授予第三方的某些研究权利的约束。此外，我们与 RIPK1 相关的某些许可知识产权部分由美国政府资助。因此，美国政府可能对此类知识产权拥有某些权利。当由美国政府资助开发新技术时，美国政府通常会获得任何由此产生的专利的某些权利，包括授权美国政府使用该发明或让其他人代表美国政府使用该发明的非排他性许可。美国政府的权利还可能允许其向第三方披露资助的发明和技术，并行使使用或允许第三方使用我们许可的由美国政府资助开发的技术。如果美国政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，或者因为必须采取行动来缓解健康或安全需求、满足联邦法规要求或优先考虑美国工业，则美国政府可以行使其进入权。此外，在某些情况下，如果不放弃这一要求，我们在此类发明中的权利可能会受到某些要求的约束，才能在美国制造体现此类发明的产品。美国政府行使此类权利或任何第三方对其保留权利的任何行使都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
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如果我们未能遵守协议中规定的向第三方许可知识产权的义务，或者以其他方式中断我们与许可方的业务关系，我们可能会失去对我们的业务很重要的许可权。
我们已经与第三方签订了许可协议，可能需要从其他人那里获得额外的许可才能推进我们的研究或允许我们可能开发的候选产品或我们的BBB平台技术商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条件（如果有的话）获得额外的许可证。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造这些产品的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能不可行。如果我们做不到，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，也无法继续使用我们现有的BBB平台技术，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营业绩和增长前景。我们无法保证不存在第三方专利，这些专利可能不适用于我们当前的技术，包括我们的 BBB 平台技术、制造方法、候选产品或未来的方法或产品，导致禁令禁止我们的制造或未来销售，或者就我们未来的销售而言，我们有义务向第三方支付特许权使用费和/或其他形式的补偿，这可能很重要。

此外，我们的每份许可协议以及我们预计未来的协议都将要求我们承担各种开发、尽职调查、商业化和其他义务。我们的某些许可协议还要求我们遵守开发时间表，或者做出商业上合理的努力来开发许可产品并将其商业化，以维持许可证。尽管我们做出了努力，但我们的许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了此类许可协议规定的义务，因此可能会终止许可协议，从而取消或限制我们开发和商业化这些许可协议所涵盖的产品和技术的能力。如果这些内部许可被终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方将可以自由寻求监管部门批准和销售与我们相同的产品，我们可能会被要求停止某些候选产品或当前的BBB平台技术的开发和商业化。上述任何因素都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
此外，可能出现与受许可协议约束的知识产权相关的争议，包括：

•根据许可协议授予的权利的范围和其他与解释有关的问题；

•我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；

•在我们的合作开发关系下对专利和其他权利进行再许可；

•我们在许可协议下的尽职调查义务以及哪些活动符合这些尽职调查义务；

•我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权所产生的发明和专有技术的发明和所有权；以及

•专利技术发明的优先权。

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此外，我们目前向第三方许可知识产权或技术的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释。解决可能出现的任何合同解释分歧都可能缩小我们认为我们对相关知识产权或技术的权利范围，或者增加我们认为我们在相关协议下的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。此外，如果有关我们已许可的知识产权的争议阻碍或损害了我们按照商业上可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营业绩和增长前景产生重大不利影响。
我们可能无法保护我们在世界各地的知识产权和专有权。

在世界所有国家申请、起诉和捍卫我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术的专利将非常昂贵，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。此外，由于 COVID-19 全球疫情，我们在全球范围内寻求专利的能力可能会受到延迟或影响。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实践我们的发明，也无法阻止第三方在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，他们可能会将原本侵权的产品出口到我们有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不足以有效或不足以阻止它们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，尤其是某些发展中国家的法律制度，不利于执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，尤其是与生物技术产品有关的知识产权保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售违反我们的知识产权和所有权的竞争产品。获得专利后，欧洲的申请很快将可以选择成为统一专利，该专利将受统一专利法院（“UPC”）的管辖。这将是欧洲专利实践的重大变化。由于UPC是一个新的法院系统，因此法院没有先例，这增加了不确定性。在外国司法管辖区执行我们的知识产权和所有权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的精力和注意力从业务的其他方面转移开，可能使我们的专利面临失效或狭义解释的风险，可能使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能促使第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们提起的任何诉讼中占上风，并且判给的损害赔偿或其他补救措施（如果有）可能没有商业意义。因此，我们在全球范围内执行知识产权和所有权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
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美国和国外的地缘政治行动可能会增加我们或任何当前或未来许可人的专利申请的起诉或维护以及我们已发布的专利或任何当前或未来许可人的专利的维护、执行或辩护的不确定性和成本。例如，美国和外国政府与俄罗斯入侵乌克兰有关的行动可能会限制或阻止在俄罗斯提出、起诉和维护专利申请。政府的行动也可能阻止俄罗斯维护已颁发的专利。这些行为可能导致我们的专利或专利申请被放弃或失效，从而导致俄罗斯的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在未经同意或补偿的情况下利用在美国和俄罗斯认为不友好的其他国家拥有公民身份或国籍、在美国注册或主要拥有主要营业场所或盈利活动的专利权人拥有的发明。因此，我们可能无法阻止第三方在俄罗斯实践我们的发明，也无法阻止第三方在俄罗斯销售或进口使用我们的发明制造的产品。因此，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。

许多国家都有强制性许可法，根据这些法律，专利所有者可能被迫向第三方授予许可。此外，许多国家限制了针对政府机构或政府承包商的专利的可执行性。在这些国家，专利所有者可能有有限的补救措施，这可能会严重降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可方被迫就与我们的业务相关的任何专利向第三方授予许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景可能会受到不利影响。
获得和维持我们的专利保护取决于对政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求的遵守情况，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们拥有或许可的专利和申请的有效期内，将向美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构支付定期维护费、续订费、年金和其他各种政府费用。在某些情况下，我们依靠我们的许可合作伙伴支付应向美国和非美国专利机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府机构要求在专利申请过程中遵守多项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们还依赖我们的许可方采取必要行动，遵守这些与我们的许可知识产权有关的要求。在某些情况下，根据适用规则，可以通过支付滞纳金或其他方式来纠正无意的失误。但是，在某些情况下，违规行为可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能能够使用相似或相同的产品或技术进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

美国和国外的地缘政治行动可能会阻止我们继续在某些地点定期付款。例如，美国和外国政府与俄罗斯入侵乌克兰有关的行动可能会限制我们支付或阻止我们在俄罗斯支付这些款项的能力。这些行为可能导致我们的专利或专利申请被放弃或失效，从而导致俄罗斯的专利权部分或全部丧失，这可能会对我们的业务产生不利影响。
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美国专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国专利法或专利法解释的变化可能会增加专利申请的起诉和已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。假设符合其他专利性要求，在2013年3月之前，在美国，第一个发明被要求发明的人有权获得专利，而在美国境外，第一个提出专利申请的人有权获得该专利。2013年3月之后，根据2011年9月颁布的《Leahy-Smith America Invents法案》（“美国发明法”），美国过渡到第一发明人存档系统，在这种系统中，假设符合其他可专利性要求，则无论第三方是否是第一个发明被要求的发明的人，提交专利申请的第一位发明人都有权获得发明的专利。如果第三方在 2013 年 3 月之后向美国专利商标局提交了专利申请，但在我们之前提交了专利，即使我们在该发明是由此类第三方发明之前就已发明的，也可被授予涵盖我们发明的专利。这将要求我们意识到从发明到提交专利申请的时代。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后或颁发之前的一段时间内是保密的，因此我们无法确定我们或我们的许可方是第一个提出与我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术相关的专利申请，或者（ii）发明了我们或我们的许可方的专利或专利申请中要求的任何发明。

《美国发明法》还包括许多重大变化，这些变化会影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。其中包括允许第三方在专利申请期间向美国专利商标局提交现有技术，以及通过美国专利商标局管理的授予后程序（包括授予后审查）对专利有效性提出质疑的其他程序，各方之间审查和推导程序gs。由于与美国联邦法院宣布专利索赔无效所必需的证据标准相比，美国专利商标局诉讼中的证据标准较低，因此第三方有可能在美国专利商标局诉讼中提供足以使美国专利商标局认定索赔无效的证据，即使同样的证据如果首次在地区法院诉讼中提出，则不足以使索赔无效。因此，第三方可能会尝试使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，如果第三方作为被告在地方法院诉讼中首次对我们的专利主张提出质疑，这些主张本来不会无效。因此，《美国发明法》及其实施可能会增加起诉我们自有或获得许可的专利申请以及执行或辩护我们拥有或许可颁发的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

此外，各公司在生物制剂和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可用的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这些事件组合在获得专利后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。
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如果在美国或国外的法庭或行政机构面前提出质疑，涵盖我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术的已颁发的专利可能会被认定为无效或不可执行。
如果我们或我们的许可方之一对第三方提起法律诉讼，以执行涵盖我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的专利，则被告可以反诉该专利无效或不可执行，或者对侵权行为提出抗辩。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉司空见惯。有效性质疑的理由可能是据称未能满足多项法定要求中的任何一项，包括缺乏获得专利的标的资格、新颖性、显而易见性或非赋能。不可执行性主张的理由可能是指控与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息或发表了误导性陈述。对侵权行为进行抗辩的理由包括对与向监管机构提交信息以寻求某些监管批准相关的用途的专利侵权行为给予法定豁免。第三方可能会向美国或国外的行政机构提出索赔，质疑我们拥有或许可的专利的有效性或可执行性，即使在诉讼范围之外也是如此。此类机制包括重新审查, 赠款后审查,各方之间审查、干涉程序、推断程序和外国司法管辖区的同等程序（例如异议程序）。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖我们的 BBB 平台技术、候选产品或其他技术。法律断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，法官或陪审团可能会认定我们的专利主张自然法则或在其他方面没有资格申请专利，我们无法确定不存在使我们或我们的许可合作伙伴和专利审查员在起诉期间没有意识到的无效现有技术。如果第三方在无效或不可执行的法律主张上胜诉，我们将失去对BBB平台技术、候选产品或其他技术的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
如果我们没有为可能开发的任何候选产品获得专利期限延期和数据专有权，我们的业务可能会受到重大损害。

根据美国食品药品管理局对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和具体情况，根据Hatch-Waxman法案，我们拥有或获得许可的一项或多项美国专利可能有资格获得有限的专利期限延长。Hatch-Waxman 法案允许将专利期限最多延长五年，以补偿在FDA监管审查过程中损失的专利期限。专利期限延期不能将专利的剩余期限延长到自产品批准之日起的总共14年以上，只能延长一项专利，并且只能延长涉及已批准的药物、使用方法或制造该药物的方法的索赔。在某些外国和地区，例如在欧洲，根据补充专利证书，也可以延期，以补偿在监管审查过程中损失的专利期限。但是，由于在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内申请、未能在相关专利到期之前申请或以其他方式未能满足适用要求，我们可能无法获得在美国和/或外国国家和地区的延期。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利延期，或者任何此类延长的期限比我们要求的期限短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景可能会受到重大损害。
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我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权的发明权的索赔。

我们或我们的许可方可能会声称前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们拥有或许可的专利、商业秘密或其他知识产权感兴趣。例如，我们或我们的许可方可能因员工、顾问或其他参与开发我们的 BBB 平台技术、候选产品或其他技术的人的义务冲突而引发的发明争议。可能需要提起诉讼，以防范这些和其他质疑发明权或我们或我们的许可人对我们拥有或许可的专利、商业秘密或其他知识产权的所有权的索赔。如果我们或我们的许可方未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的 BBB 平台技术、候选产品和其他技术至关重要的知识产权的专有所有权或使用权。即使我们成功地针对此类索赔进行辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
如果我们无法保护商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位就会受到损害。

除了为我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术寻求专利外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们未获得专利的专有知识、技术和其他专有信息，维持我们的竞争地位。商业秘密和专有技术可能难以保护。我们预计，随着时间的推移，我们的商业秘密和专业知识将通过独立开发、发表描述该方法的期刊文章以及将人员从学术职位转移到行业科学岗位在行业内传播。

我们力求保护这些商业秘密和其他专有技术，在某种程度上是通过与有权访问这些机密的各方签订保密和保密协议，例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，并培训我们的员工不要将前雇主的专有信息或技术带给我们或在工作中使用，并在前雇员离职时提醒他们履行保密义务。我们不能保证我们已经与可能或已经获得我们的商业机密或专有技术和流程的各方签订了此类协议。尽管我们做出了努力，但其中任何一方都可能违反协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业机密，我们可能无法为此类违规行为获得足够的补救措施。对一方非法披露或盗用商业秘密的指控进行强制执行既困难、昂贵又耗时，而且结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获得或独立开发的，我们无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被披露给竞争对手或其他第三方或由其独立开发，我们的竞争地位将受到重大和不利的损害。
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我们可能无法通过收购、许可或其他方式成功获得我们的 BBB 平台技术、候选产品或其他技术的必要权利。

目前，通过第三方的许可，我们拥有知识产权，可以识别和开发我们的 BBB 平台技术和候选产品。许多制药公司、生物技术公司和学术机构正在神经变性和BBB技术领域与我们竞争，他们可能拥有专利，已经提交了并且可能正在提交可能与我们的业务相关的专利申请。为了避免侵犯这些第三方专利，我们可能会发现有必要或谨慎地从此类第三方知识产权持有者那里获得此类专利的许可。对于我们正在评估的某些 BBB 技术，我们可能还需要第三方的许可，以便将其用于当前或未来的候选产品。此外，对于我们与第三方共同拥有的任何专利，我们可能要求此类共同所有者获得此类专利的权益许可。但是，我们可能无法获得此类许可，也无法以其他方式从第三方获取或许可任何组合物、使用方法、工艺或其他知识产权，而这些组合物、使用方法、工艺或其他知识产权是我们当前或未来的候选产品和我们的 BBB 平台技术所必需的。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，还有几家老牌公司可能会采取许可或收购我们可能认为有吸引力或必要的第三方知识产权的策略。由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，这些老牌公司可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿向我们转让或许可权利。我们还可能无法根据允许我们从投资中获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。如果我们无法成功获得所需的第三方知识产权的权利或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选产品的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
我们可能会被指控我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了其现任或前任雇主的涉嫌商业秘密，或者声称拥有我们认为自己的知识产权的所有权。

我们的许多员工、顾问和顾问目前或曾在大学或其他生物技术或制药公司工作，包括我们的许可方、竞争对手和潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作中不使用他人的专有信息或专业知识，但我们可能会被指控我们或这些个人使用或披露了任何此类个人现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能需要提起诉讼来抗辩这些索赔。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能损失宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地针对此类索赔进行辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权的构思或开发的员工和承包商签署向我们转让此类知识产权的协议，但我们可能无法与实际上构思或开发我们认为自己的知识产权的各方签署此类协议。知识产权的转让可能无法自动生效，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提起索赔，或者为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。
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第三方对我们、我们的许可方或我们的合作者提出的知识产权侵权、挪用或其他违法行为的索赔可能会阻碍或延迟我们的 BBB 平台技术、候选产品和其他技术的开发和商业化。

发现神经退行性疾病治疗方法的领域，尤其是使用BBB技术的领域，竞争激烈，充满活力。由于包括我们和我们的竞争对手在内的多家公司正在该领域进行重点研发，因此知识产权格局正在不断变化，未来可能仍不确定。因此，将来可能会有与我们拥有和获得许可的权利以及其他第三方知识产权和专有权利相关的重大知识产权诉讼和诉讼。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们、我们的许可方和我们的合作者避免侵权、盗用和以其他方式侵犯第三方的专利和其他知识产权的能力。有大量复杂的诉讼涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权，还有质疑专利的行政程序，包括向美国专利商标局或异议机构提起的干预、衍生和复审程序以及外国司法管辖区的其他类似程序。如上所述，最近，由于被称为专利改革的美国法律的变化，新的程序包括 埋葬 部分审查和拨款后审查已经实施。如上所述，这项改革增加了未来挑战我们专利的可能性的不确定性。

在我们正在开发候选产品的领域，存在许多与BBB技术相关的美国和外国颁发的专利和第三方拥有的待审专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的发放，我们的BBB平台技术、候选产品和其他技术可能引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。我们无法向您保证，我们已经开发、正在开发或将来可能开发的 BBB 平台技术、候选产品和其他技术不会侵犯第三方拥有的现有或未来专利。我们可能不知道已经颁发的专利，例如我们正在开发BBB平台技术、候选产品和其他技术的领域的竞争对手，包括对涵盖我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的组合物、配方、制造方法或使用或处理方法的索赔，包括对涵盖我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的组合物、配方、制造方法或使用或处理方法的索赔，侵害了第三方，例如我们正在开发BBB平台技术、候选产品和其他技术的领域的竞争对手。我们知道第三方拥有但我们认为与我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术无关的第三方拥有的专利，也有可能被发现侵害了我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术。此外，由于专利申请可能需要很多年才能颁发，因此目前可能有待处理的专利申请，这些申请可能会导致已颁发的专利，而我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术可能会侵犯这些专利。

第三方将来可能拥有专利或获得专利，并声称我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术的制造、使用或销售侵犯了这些专利。如果任何第三方声称我们侵犯了他们的专利，或者我们在未经授权的情况下以其他方式使用他们的专有技术并对我们提起诉讼，即使我们认为此类索赔没有法律依据，具有管辖权的法院也可以认定此类专利是有效的、可执行的，并且受到我们的 BBB 平台技术、候选产品或其他技术的侵犯。在这种情况下，此类专利的持有人可能会阻止我们将适用的候选产品或技术商业化，除非我们根据适用专利获得许可，或者直到此类专利到期或最终被确定为无效或不可执行。此类许可可能无法以商业上合理的条款获得，也可能根本无法获得。即使我们能够获得许可，该许可也可能要求我们支付许可费或特许权使用费，或者两者兼而有之，并且授予我们的权利可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。如果我们无法以商业上合理的条件获得第三方专利的必要许可，我们可能无法将我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术商业化，或者此类商业化工作可能会被严重延迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。
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为侵权索赔进行辩护，无论其案情如何，都将涉及大量的诉讼费用，并将大量从我们的业务中转移管理层和其他员工资源，并可能影响我们的声誉。如果对我们的侵权索赔获得成功，我们可能会被禁止进一步开发或商业化我们的侵权BBB平台技术、候选产品或其他技术。此外，我们可能必须支付巨额赔偿，包括因故意侵权而产生的三倍赔偿金和律师费，从第三方获得一项或多项许可，支付特许权使用费和/或重新设计我们的侵权候选产品或技术，这可能是不可能的，也可能需要大量的时间和金钱支出。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的BBB平台技术、候选产品或其他技术，这可能会严重损害我们的业务。

针对第三方指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的专利或其他知识产权而提起诉讼是非常昂贵的，对于像我们这样规模的公司来说尤其如此，而且非常耗时。由于有更多的财务资源，我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担诉讼或行政诉讼的费用。专利诉讼和其他程序也可能占用大量的管理时间。针对我们的专利诉讼或其他诉讼的启动和持续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。上述任何情况的发生都可能对我们的业务、财务状况或经营业绩或增长前景产生重大不利影响。
我们可能会卷入保护或执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，这可能代价高昂、耗时且不成功。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们的许可合作伙伴的专利，或者我们可能需要为侵权索赔进行辩护。此外，我们的专利或我们的许可合作伙伴的专利也可能涉及发明、优先权或有效性争议。反驳或抗辩此类索赔可能既昂贵又耗时。在侵权诉讼中，法院可能会裁定涉及我们利益的专利无效或不可执行，另一方对我们专利技术的使用属于 35 U.S.C. §271 (e) (1) 规定的专利侵权安全港，或者可以以我们拥有和许可的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用有争议的技术。任何诉讼程序中的不利结果都可能使我们拥有或获得许可的一项或多项专利面临失效或狭义解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，因此在这种类型的诉讼中，我们的某些机密信息有可能因披露而受到泄露。

即使得到有利于我们的解决，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们承担巨额费用，并可能分散我们的人员对正常职责的注意力。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，则可能会对我们的普通股价格产生重大的不利影响。此类诉讼或诉讼可能会大大增加我们的营业亏损，减少可用于开发活动或未来任何销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受此类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财务资源更丰富，知识产权投资组合也更加成熟和发达。专利诉讼或其他程序的启动和持续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。
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如果我们的商标和商品名称没有得到充分保护，那么我们可能无法在我们的利益市场中建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册商标或商品名称可能会受到质疑、侵权、规避或宣布为通用或被认定侵权其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要保护这些商标和商品名称才能在我们感兴趣的市场中的潜在合作伙伴或客户中建立名称知名度。有时，竞争对手或其他第三方可能会采用与我们相似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌形象的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出潜在的商标或商标侵权索赔，这些商标或商标包含了我们注册或未注册商标或商品名称的变体。从长远来看，如果我们无法根据我们的商标和商品名称建立名称认可度，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权利的努力可能无效，可能导致巨额成本和资源分流，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生不利影响。
与我们的运营相关的风险
我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功吸引、激励和留住高素质的人才，我们可能无法成功实施我们的业务战略。

我们在竞争激烈的生物技术和制药行业中的竞争能力取决于我们吸引、激励和留住高素质的管理、科学和医务人员的能力。我们高度依赖我们的管理层，尤其是我们的首席执行官瑞安·瓦茨博士以及我们的科学和医务人员。失去我们的任何执行官、其他关键员工以及其他科学和医学顾问提供的服务，以及我们无法找到合适的替代产品，可能会导致候选产品的开发延迟并损害我们的业务。

我们主要在南旧金山的工厂开展业务，该地区是许多其他生物制药公司和许多学术和研究机构的总部。对熟练人才的竞争非常激烈，人员流失率可能很高，这可能会限制我们以可接受的条件或根本不聘用和留住高素质人员的能力。我们预计我们可能需要从本地区以外的地方招聘人才，这样做可能既昂贵又困难。为了应对劳动力市场竞争的加剧和通货膨胀率的上升，我们可能需要调整员工现金薪酬或员工股权薪酬。

为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还提供了随着时间的推移而赋予的限制性股票和股票期权补助。随着时间的推移，这些股权补助对员工的价值可能会受到我们无法控制的股价变动的重大影响，并且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可图的报价。尽管我们与主要员工签订了雇佣协议，但这些雇佣协议规定了随意就业，这意味着我们的任何员工都可以随时离职，无论是否另行通知。我们不为所有这些人或任何其他员工的生命保持 “关键人物” 保险。如果我们无法以可接受的条件吸引和激励高素质人员，或者根本无法吸引和激励高素质人员，则可能导致我们的业务和经营业绩受到影响。
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我们需要扩大组织的规模和能力，在管理这种增长方面我们可能会遇到困难。

截至 2023 年 6 月 30 日，我们有大约 438 个emplo是的，他们都是全职的。随着我们的发展计划和战略的制定，我们必须增加大量的管理、业务、财务和其他人员。未来的增长将大大增加管理层成员的责任，包括招聘、整合和留住更多员工；管理我们的内部发展工作；以及扩大我们的控制、报告系统和程序。
我们未来的财务业绩以及我们继续开发候选产品并在获得批准后将其商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来增长的能力。为了管理这些增长活动，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动上转移开。

我们目前依赖某些独立组织、顾问和顾问提供某些服务，在可预见的将来也将继续依赖某些独立组织、顾问和顾问提供某些服务。无法保证这些独立组织、顾问和顾问会在需要时继续及时向我们提供服务，也无法保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效管理我们的外包活动，或者顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因受到损害，我们的临床试验可能会延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管部门对候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。如果有的话，也无法保证我们能够管理现有的顾问或以经济合理的条件找到其他称职的外部承包商和顾问。

如果我们无法有效管理我们的增长，我们可能无法成功完成进一步开发候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。
我们已经参与并可能在未来进行收购或战略合作伙伴关系，这可能会增加我们的资本需求，削弱我们的股东，导致我们承担债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。
我们过去曾进行过收购和战略合作伙伴关系，将来我们可能会参与各种收购和战略合作伙伴关系，包括许可或收购补充产品、知识产权、技术或业务。例如，我们与武田、赛诺菲和Biogen签订了合作协议，并发行了与2018年和2020年签订其中某些协议相关的股票。任何收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：
•增加运营支出和现金需求；

•承担债务或或有负债；

•发行我们的股权证券，这将导致股东稀释；

•同化被收购公司的业务、知识产权、产品和候选产品，包括与整合新人员相关的困难；

•在寻求此类收购或战略合作伙伴关系时，将管理层的注意力从我们现有的产品计划和举措上转移开来；

•关键员工的留用、关键人员的流失以及我们维持关键业务关系的能力存在不确定性；

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•与此类交易的另一方相关的风险和不确定性，包括该方的前景及其现有产品或候选产品以及监管部门的批准；以及

•我们无法从收购的知识产权、技术和/或产品中产生足以实现我们的目标或抵消相关的交易和维护成本的收入。

此外，如果我们进行此类交易，我们可能会发行稀释性证券，承担或承担债务，产生大量的一次性支出并收购可能导致未来大量摊销支出的无形资产。

我们的内部计算机系统，或者第三方研究机构合作者、CRO 或其他承包商或顾问使用的计算机系统，可能会出现故障或遭受其他故障、网络攻击或信息安全漏洞或事件，这些事件可能会损害此类系统和数据的保密性、完整性和可用性，使我们承担责任并影响我们的声誉。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。我们还依赖第三方供应商及其信息技术系统。尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的合作者、首席技术官和其他承包商和顾问的内部计算机系统可能容易受到因计算机病毒和其他恶意代码或未经授权的访问而造成的损坏、中断和中断，或者由于操作员错误、不当行为或其他系统中断而遭到破坏、泄露或以其他方式受到安全事件的影响。随着网络威胁格局的演变，攻击的频率、复杂程度和强度都在增加，并且越来越难以被发现。安全威胁可能来自多种来源，其复杂程度从个人黑客到国家支持的攻击不等。网络威胁可能是通用的，也可能是针对我们的信息系统或我们的合作者、CRO 或其他承包商或顾问的信息系统定制的。

在过去的几年中，网络攻击变得更加普遍、激烈、复杂，并且更难发现和防御。此类攻击可能包括使用键盘记录器或其他有害和有毒的恶意软件，包括勒索软件或其他拒绝服务，并且可以通过恶意网站、使用社会工程和/或其他方式进行部署。我们和我们的合作者、CRO 或其他承包商和顾问可能无法预测所有类型的安全威胁，我们可能无法实施有效应对所有这些安全威胁的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能要等到启动后才能被识别，并且可能来自各种各样的来源。尽管据我们所知，迄今为止，我们还没有遇到过任何此类重大系统故障、安全漏洞或事件，但如果发生故障、网络攻击或其他信息安全漏洞或事件并导致我们的运营中断，则可能导致我们的开发计划和业务运营受到重大干扰，无论是由于商业机密的丢失或盗用，还是由于丢失或未经授权的修改、不可用、披露或其他类似信息或其他类似信息的未经授权的处理中断，我们可能会承担责任和声誉损失。例如，来自已完成、正在进行或未来临床试验的临床试验数据的任何损坏、丢失或其他不可用性都可能导致我们的监管部门批准工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依靠第三方研究机构的合作者来研究和开发我们的候选产品，依赖其他第三方来制造我们的候选产品和进行临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。

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网络攻击、泄露、中断或其他数据安全事件可能导致私人团体或政府机构提起法律索赔或诉讼、保护个人信息隐私的联邦或州法律规定的责任、监管处罚、巨额补救成本、中断关键业务运营以及转移管理层和关键信息技术资源的注意力。在美国，必须向受影响的个人，即美国卫生与公共服务部（“HHS”）部长发出违规通知，对于大规模违规行为，可能需要向媒体或美国州检察长发出通知。这样的通知可能会损害我们的声誉和竞争能力。此外，美国州检察长有权提起民事诉讼，要求禁令或赔偿，以应对威胁州居民隐私的违规行为。无法保证我们、我们的合作伙伴、CRO、承包商、顾问和任何其他业务对手能够成功地检测、预防、保护或完全恢复系统或数据，使其免受所有故障、服务中断、攻击或安全漏洞或事件的影响。尽管我们维持独立的网络安全保险，但与重大安全漏洞、事件或中断相关的费用可能是重大的，超过了我们现有的任何保险的限额，并可能导致我们的保险成本增加。将来，我们可能会以商业上合理的条件或根本无法获得相关保险。任何导致或被认为导致我们的数据或系统丢失或损坏，或对机密或专有信息（包括与我们的人员相关的数据）的不当披露、使用、获取、转移、修改、不可用或其他处理的中断或安全漏洞或事件，都可能导致关键或敏感数据的丢失、未经授权的修改、使用、不可用、披露或其他未经授权的处理，并可能导致我们承担责任。此外，在任何此类情况下，我们的候选产品的开发和商业化都可能被推迟，我们的业务和运营可能会受到不利影响。上述任何情况都可能对我们造成财务、法律、商业或声誉损害。
业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的运营以及我们的第三方研究机构合作者、CRO、CDMO、供应商以及其他承包商和顾问的运营可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水资源短缺、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、COVID-19 等健康流行病以及其他自然或人为灾害或业务中断的影响，我们对此部分没有保险。此外，我们依靠第三方研究机构合作者对我们的候选产品进行研究和开发，他们可能会受到银行倒闭或金融服务行业不稳定、政府关闭或资金撤回的影响。任何此类业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们依靠第三方制造商来生产和加工我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。

我们的大部分业务，包括公司总部，都位于加利福尼亚州南旧金山的单一设施内。由于火灾、极端天气条件或自然灾害、停电、通信故障、未经授权的进入或其他事件导致我们的企业、开发或研究设施遭受损坏或长期中断，可能会导致我们停止或延迟部分或全部候选产品的开发。尽管我们为这些设施提供财产损失和业务中断保险，但在这种情况下，我们的保险可能无法涵盖所有损失，我们的业务可能会因此类延误和中断而受到严重损害。
我们的业务受到与国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。

我们的业务面临与开展国际业务相关的风险。我们的一些供应商和合作关系位于美国境外。因此，我们未来的业绩可能会受到多种因素的损害，包括：

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•经济疲软，包括某些非美国经济体和市场的通货膨胀、利率上升或政治不稳定；

•非美国国家的监管要求不同且不断变化；

•在执行我们的合同和知识产权方面遇到挑战，尤其是在那些提供与美国不同水平的知识产权保护的非美国国家；

•在遵守非美国法律法规方面遇到的困难；

•非美国法规和海关、关税和贸易壁垒的变化；

•非美国货币汇率和货币管制的变化；

•特定国家或地区的政治或经济环境的变化；

•贸易保护措施、进出口许可证要求或其他限制性政府行动；

•税法变化带来的负面影响；

•在国外生活或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法；

•劳工动乱比美国更常见的国家的劳动力不确定性;

•与人员配备和管理国际业务有关的困难, 包括不同的劳资关系;

•根据《反海外腐败法》、英国《反贿赂法》或类似的外国法律承担的潜在责任；

•地缘政治行动导致的业务中断，包括战争，例如俄罗斯入侵乌克兰、恐怖主义、包括地震、台风、洪水和火灾在内的自然灾害，或 COVID-19 等健康流行病；以及

•网络攻击，这种攻击的频率、复杂程度和强度都在增加，而且越来越难以发现。

与我们计划中的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现盈利业务的能力产生重大不利影响。
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我们使用净营业亏损结转额和某些其他税收属性的能力可能受到限制。

截至2022年12月31日，我们的联邦净营业亏损结转额约为2.319亿美元，联邦研发税收抵免结转额约为4,260万美元，孤儿税收抵免结转额约为1,970万美元，其中一些将在2035年开始到期。根据经修订的1986年《美国国税法》（“该法”）第382和383条，如果一家公司经历 “所有权变更”（通常定义为连续三年内某些股东的股权所有权累计变动（按价值计算）超过50个百分点），则公司能够利用其交易前净营业亏损结转和其他变更前的税收属性来抵消其变更后的应纳税所得额或税款可能会受到限制。过去，我们经历过所有权变更，未来也可能由于股票所有权的随后的变化而经历所有权变更，包括与我们 2022 年 10 月的发行有关的变化，其中一些是我们无法控制的。因此，我们使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后的应纳税所得额或税款的能力可能会受到限制。
我们可能会受到不利的立法或监管税收变化的影响，这可能会对我们的财务状况产生负面影响。
立法者以及国税局和美国财政部不断审查有关美国联邦、州和地方所得税的规则。税法的变化（这些变化可能具有追溯效力）已经发生并且将来可能会继续发生，这可能会对我们的股东产生不利影响。例如，2022 年 8 月，美国颁布了《降低通货膨胀法》，对某些公司的账面收入征收 15% 的最低税，并对股票回购征收 1% 的消费税。此外，现任税务局已提议修改孤儿药税收抵免。税法、法规或执法的变化可能会对我们的股东产生不利影响，或者要求我们实施变更以最大限度地减少纳税义务的增加。
与我们的普通股所有权相关的风险
我们普通股的市场价格一直波动不定，并且可能继续波动，这可能会给投资者带来巨额损失。
我们普通股的交易价格一直而且可能继续高度波动，可能会因各种因素而出现大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。除了本 “风险因素” 部分和本报告其他地方讨论的因素外，这些因素还包括：

•现有或新的竞争产品或技术的成功；

•我们当前候选产品和未来可能开发的任何候选产品的临床试验的时间和结果；

•开始或终止我们的产品开发和研究计划的合作；

•未能在我们的合作下实现开发、监管或商业化里程碑；

•我们的任何产品开发和研究计划失败或终止；

•未能开发我们的 BBB 平台技术；

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•竞争对手候选产品的临床前研究、临床试验或监管部门批准的结果，或有关竞争对手新研究项目或候选产品的公告；

•美国和其他国家的监管或法律发展；

•与专利申请、已颁发的专利或其他所有权有关的发展或争议；

•关键人员的招聘或离开;

•与我们可能开发的任何研究计划、临床开发计划或候选产品相关的费用水平；

•我们开发其他候选产品或产品的努力的结果；

•对财务业绩、开发时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化；

•宣布或预期将开展更多融资工作；

•我们、我们的内部人士或其他股东出售我们的普通股；

•我们的财务业绩或被认为与我们相似的公司的财务业绩的差异；

•医疗保健支付系统结构或会计准则的变化；

•我们的内部控制无效；

•重大诉讼，包括专利或股东诉讼；

•制药和生物技术领域的市场状况；以及

•影响总体经济、工业和市场状况的其他事件或因素，包括银行倒闭或金融服务业的不稳定、地缘政治事件（例如俄罗斯入侵乌克兰）以及 COVID-19 等流行病的爆发。

近年来，整个股票市场，尤其是制药和生物技术公司的市场，经历了重大的价格和交易量波动，这些波动往往与股票经历价格和数量波动的公司的经营业绩变化无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能严重影响我们普通股的市场价格。过去，当股票的市场价格波动时，该股票的持有人会对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，那么无论此类索赔的案情如何，任何此类诉讼的辩护和处置都可能代价高昂，会转移我们管理层的时间和注意力，损害我们的经营业绩。
如果证券分析师发布对我们股票的负面评价，或者他们不发布有关我们业务的研究或报告，我们的股票价格和交易量可能会下跌。

我们的普通股交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果一位或多位报道我们业务的分析师下调了对我们股票的评估，或者如果我们未能达到分析师的预期，我们的股票价格可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止报道我们的股票，我们可能会失去股票在市场上的知名度，这反过来又可能导致我们的股价或交易量下降。
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即使我们的业务表现良好，在公开市场上出售大量普通股，或者认为可能发生此类出售，都可能导致普通股的市场价格大幅下跌。

在公开市场出售大量普通股或认为这些股票可能出售，可能会压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们通过出售额外股票证券筹集资金的能力。我们无法预测销售可能对我们普通股的现行市场价格产生的影响。

当前股东出售普通股可能会使我们将来更难以我们认为合理或适当的时间和价格出售股票或股票相关证券，也使您更难出售我们的普通股。

我们普通股的某些持有人有权要求我们提交涵盖其股票的注册声明，或者将其股份包含在我们可能为自己或其他股东提交的注册声明中，但须遵守条件。这些股东出售证券或认为将在公开市场上进行出售，都可能对我们普通股的市场价格产生重大不利影响。

我们已经在S-8表格上登记了根据我们的2017年股权激励计划和2017年员工股票购买计划可发行的所有普通股。因此，这些股票可以在发行后在公开市场上自由出售，但须遵守适用于关联公司的数量限制。
筹集额外资金可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营或要求我们放弃对技术或产品候选人的权利。

我们可能会通过公开和私募股权发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合来寻求额外资本。例如，2020年8月，我们签订了临时Biogen合作协议，并就此于2020年9月向Biogen发行并出售了13,310,243股普通股，总收购价为4.65亿美元。我们，以及间接地，我们的股东，将承担发行和服务所有这些证券的费用。此外，我们与第三方达成的合作可能会在短期内提供资金，但会限制我们未来的潜在现金流和收入。如果我们通过与第三方的战略合作伙伴关系、联盟和许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条件授予许可。

2020年1月，我们根据2019年3月提交的上架登记声明，在承保的后续发行中出售了900万股普通股。2022年2月，我们提交了第二份上架注册声明，同时与高盛公司签订了股权分配协议。作为销售代理的LLC、SVB Securities LLC和Cantor Fitzgerald & Co. 将建立市场融资机制，根据该机制，我们可以不时提供和出售高达4亿美元的普通股。2022 年 10 月，根据第二份上架注册声明，我们在一次承销的公开发行中出售了 1,190 万股普通股。

100

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我们在未来任何发行中发行债务或股权证券的决定将取决于市场状况和其他我们无法控制的因素，因此我们无法预测或估计任何未来发行的金额、时间或性质。如果我们通过出售股权或债务证券筹集额外资金，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务的产生将导致固定还款义务增加，并可能涉及限制性契约，例如限制我们承担额外债务的能力，限制我们收购、出售或许可知识产权的能力以及其他可能对我们开展业务的能力产生不利影响的运营限制。此外，根据我们的上架注册声明出售普通股或其他证券都可能给我们的股价带来下行压力。此外，我们与第三方达成的合作可能会在短期内提供资金，但会限制我们未来的潜在现金流和收入。如果我们通过与第三方的战略合作伙伴关系、联盟和许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条件授予许可。
我们的主要股东和管理层拥有我们很大比例的股份，并将能够对需要股东批准的事项施加重大影响。

我们的董事、执行官、超过5％的已发行股票的持有人及其各自的关联公司实益拥有我们已发行普通股的很大一部分。因此，这些股东如果共同行动，可能会对所有需要股东批准的事项产生重大影响，包括董事选举和重大公司交易的批准。这种所有权的集中可能会延迟或阻止我们公司控制权的变更，而我们的其他股东可能认为这符合他们的最大利益。这反过来可能会对我们的股价产生重大不利影响，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免董事会或管理层。
如果我们无法维持有效的内部控制，我们的业务、财务状况以及经营业绩和增长前景可能会受到不利影响。

作为一家上市公司，根据经修订的1934年《证券交易法》（“交易法”），包括《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求，我们需要对财务报告内部控制的有效性进行年度管理评估。

管理管理层和我们的审计师在评估我们对财务报告的内部控制时必须满足的标准的规则很复杂，需要大量的文档、测试和可能的补救措施才能达到规则规定的详细标准。在测试过程中，我们的管理层或审计师可能会发现可能无法在《萨班斯-奥克斯利法案》规定的最后期限之前及时纠正的重大弱点或缺陷。这些报告和其他义务对我们的管理、行政和业务资源，包括会计资源提出了重大要求。

我们的管理层负责建立和维持对财务报告的适当内部控制。我们对财务报告的内部控制过程旨在为财务报告的可靠性提供合理的保证，以及根据美国公认会计原则为外部目的编制财务报表。任何未能维持有效的内部控制都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生不利影响。
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目录
我们的披露控制和程序可能无法防止或检测所有错误或欺诈行为。

我们受《交易法》的定期报告要求的约束。我们设计的披露控制和程序是为了合理地确保我们在根据《交易法》提交或提交的报告中必须披露的信息得到积累并传达给管理层，并在美国证券交易委员会的规则和表格规定的期限内记录、处理、汇总和报告。我们认为，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作多么周密，都只能为控制系统目标的实现提供合理而非绝对的保证。

这些固有的局限性包括决策中的判断可能是错误的，崩溃可能是由于简单的错误或错误而发生的。此外，某些人的个人行为、两人或多人的勾结或未经授权地推翻控制措施可以规避管制。因此，由于我们控制系统的固有局限性，可能由于错误或欺诈而导致的错误陈述而无法被发现。
我们预计在可预见的将来不会支付任何股息。投资者可能永远无法获得投资回报。

我们从未为普通股支付过现金分红，也预计在可预见的将来我们不会支付任何股息。我们目前打算保留未来的收益（如果有），以维持和扩大我们的现有业务。如果我们不支付股息，我们的普通股的价值可能会降低，因为只有当我们的股票价格升值时，您的投资才会获得回报，而这种情况可能永远不会发生。
特拉华州的法律和章程文件中的条款可能会阻碍、延迟或阻止我们公司控制权的变更或管理层的变动，从而压低我们普通股的交易价格。

我们经修订和重述的公司注册证书以及经修订和重述的章程中的条款可能会阻碍、延迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括您可能因我们的普通股获得溢价的交易。这些规定还可能阻止或挫败我们的股东试图更换或解散我们的管理层。因此，这些规定可能会对我们的普通股价格产生不利影响。除其他外，我们的章程文件：

•确定我们的董事会分为三类，一类、二类和三类，每类董事会交错任期三年；

•规定我们的董事会空缺只能由当时在职的多数董事填补，即使少于法定人数；

•规定只有出于正当理由才能罢免我们的董事；

•取消董事选举中的累积投票；

•授权我们的董事会在未经股东批准的情况下发行优先股并确定这些股票的价格和其他条款，包括优先权和投票权；

•向我们的董事会提供选举董事以填补空缺或新设立的董事职位的专有权利；

•允许股东仅在正式召集的年度或特别会议上采取行动，不得经书面同意；

•禁止股东召集股东特别会议；
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•要求股东提前通知提名董事或提交提案供股东大会审议；

•以多数票授权我们的董事会修改章程；以及

•需要至少66 2/ 3％或以上的普通股已发行股投赞成票才能修改上述许多条款。

此外，特拉华州通用公司法（“DGCL”）第203条禁止特拉华州上市公司在自交易之日起的三年内与利益相关股东（通常是该人及其关联公司拥有或在过去三年内拥有我们15.0％的有表决权股份）进行业务合并，除非该企业组合以规定的方式获得批准。

我们经修订和重述的公司注册证书、经修订和重述的章程或特拉华州法律中任何具有推迟或防止控制权变更效果的条款都可能限制我们的股东获得普通股溢价的机会，也可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。
我们经修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州大法官法院和美利坚合众国联邦地方法院将是处理我们与股东之间几乎所有争议的专属论坛，这可能会限制我们的股东就与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷获得有利的司法论坛的能力。

我们经修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州大法官法院是：

•代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼；

•任何声称违反信托义务的行动；

•根据 DGCL、我们经修订和重述的公司注册证书或经修订和重述的章程对我们提起的任何索赔的诉讼；以及

•任何根据内政学说对我们提出索赔的行动。

我们经修订和重述的公司注册证书进一步规定，美利坚合众国联邦地方法院将是解决任何主张根据《证券法》提起的诉讼理由的投诉的专属论坛。

这些排他性诉讼地条款可能会限制股东在其认为有利于解决与我们或我们的董事、高级管理人员或其他雇员的纠纷的司法论坛上提出索赔的能力，这可能会阻碍对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工提起诉讼。如果法院认定我们经修订和重述的公司注册证书中的任何一项专属诉讼地条款在诉讼中不适用或不可执行，或者我们不执行此类条款，则我们可能会承担与在其他司法管辖区解决争议相关的额外费用，这可能会严重损害我们的业务。
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第 2 项。未注册的股权证券销售和所得款项的使用
近期未注册证券的销售

没有。
注册证券收益的使用
2022 年 10 月，我们通过承销公开发行以每股26.50美元的价格出售了1,190万股普通股（包括根据授予承销商与本次发行相关的超额配股权出售的股票），总净收益约为2.962亿美元。
如2022年10月20日向美国证券交易委员会提交的最终招股说明书补充文件所述，后续公开募股净收益的计划用途没有重大变化。我们已经或计划将收到的资金投资于短期计息投资级证券和政府证券。
发行人购买股票证券

不适用。
第 3 项。优先证券违约
不适用。
第 4 项。矿山安全披露
不适用。
第 5 项。其他信息
董事离职
2023年8月7日，医学博士道格拉斯·科尔提交了他任职的德纳利董事会和薪酬委员会的辞职。科尔博士的辞职是自愿的，不是因为与德纳利或其董事会有任何分歧。德纳利董事会感谢科尔博士在过去八年中作为创始投资者和德纳利董事会成员所提供的有影响力的服务。
董事和执行官的证券交易计划

根据规则 16a-1 (f) 的定义，没有高级管理人员或董事， 采用和/或 终止2023 年 4 月 1 日至 2023 年 4 月 1 日至 S-K 第 408 条定义的 “规则 10b5-1 交易安排” 或 “非规则 10b5-1 交易安排” 2023年6月30日.


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目录
第 6 项。展品

展览索引
以引用方式纳入
展览
数字
描述表单文件编号数字申报日期
31.1
根据《萨班斯-奥克斯利法案》第302条对首席执行官进行认证。
———随函提交
31.2
根据《萨班斯-奥克斯利法案》第302条对首席财务官进行认证。
———随函提交
32.1*
根据《萨班斯-奥克斯利法案》第906条对首席执行官进行认证。
———随函提供
32.2*
根据《萨班斯-奥克斯利法案》第906条对首席财务官进行认证。
———随函提供
101.INSXBRL 实例文档-实例文档未出现在交互式数据文件中，因为其 XBRL 标签嵌入在 Incline XBRL 文档中———随函提供
101.SCH内联 XBRL 分类扩展架构文档。———随函提供
101.CAL内联 XBRL 分类扩展计算链接库文档。———随函提供
101.DEF内联 XBRL 分类法扩展定义链接库文档。———随函提供
101.LAB内联 XBRL 分类法扩展标签 Linkbase 文档。———随函提供
101.PRE内联 XBRL 分类扩展演示链接库文档。———随函提供
104
截至2023年6月30日的三个月公司10-Q表季度报告的封面，格式为Inline XBRL（包含在附录 101 中）
———随函提供
*本10-Q表季度报告附录32.1和32.2所附的认证不被视为已向美国证券交易委员会提交，也不得以提及方式纳入Denali Therapeutics Inc.根据经修订的1933年《证券法》或经修订的1934年《证券交易法》提交的任何文件，无论此类申报中包含何种一般公司措辞。


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目录
签名
根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式促使经正式授权的下列签署人代表其签署本报告。
 
德纳利疗法公司
日期：2023年8月8日来自：/s/ 瑞安 ·J·沃茨
Ryan J. Watts，博士
总裁兼首席执行官
（首席执行官）
日期：2023年8月8日来自：/s/亚历山大·奥·舒思
亚历山大 O. Schuth，医学博士
首席运营和财务官
（首席财务和会计官）




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