Chimerix 企业演示文稿 2023 年 8 月 3 日
2 前瞻性陈述本演示文稿包含1995年《私人证券诉讼改革法》所指的前瞻性陈述，这些陈述存在风险和不确定性，可能导致实际结果与预期结果存在重大差异。前瞻性陈述包括与 3 期 ACTION 研究成功的可能性、ONC201 保密协议的潜在申请和批准以及随后的商业机会、ONC206 剂量增加期间观察到的单一疗法射线照相部分反应的影响、重现临床和临床前发现的能力，以及对未来数据读取资金和时间的预测有关的陈述。可能导致实际结果与前瞻性陈述中显示的结果存在重大差异的因素和风险包括与 ONC201 第 3 期行动研究的时机、完成和结果相关的风险；与在未来的研究中重复先前临床前或临床研究中获得的积极结果相关的风险；与 ONC206 临床开发相关的风险；以及公司向美国证券交易委员会提交的文件中列出的其他风险。这些前瞻性陈述代表了公司截至本新闻稿发布之日的判断。但是，公司不打算或有义务更新这些前瞻性陈述。
3 投资亮点 • 没有有效治疗选择的绝症疾病 • 神经肿瘤学界对项目的知名度很高 • 至少在 2037 年之前的美国专利独家经营权 • 仅首次适应症的全球收入潜力就约为 7.5 亿美元 • 旨在隔离困难治疗环境中单一药物活性的第 2 期研究 • 与操作系统和其他形式的临床益处相关的持久反应 • 大量独立的自然疾病史研究支持潜在的生存优势 • 基因选择的患者群体限制了患者的潜在生存优势异质性 • 领导团队成功执行了大规模的研究和监管部门的批准 • 强劲的资产负债表为行动研究和潜在的 ONC206 催化剂提供了充足的资金 • 持续的非稀释性 TEMBEXA 里程碑和特许权使用费的机会增加了灵活性 • 在创造价值获取途径方面的客观记录对于 ONC201 的商业潜力很高 ONC201 的商业潜力壁垒企业能力和财务灵活性
4 项目临床前阶段 1 阶段 2 注册美国食品药品管理局审查合作者所有开发阶段的深度管道 ONC201 (dordavipron) H3 k27m-突变神经胶质瘤（孤儿药、1 快速通道2 和罕见儿科疾病名称 3）IIT-信号发现、多种肿瘤适应症/组合 CMX521 SARS-CoV-2 CNS4 肿瘤 ONC206 IND 支持研究 ONC212 TEMBEXA® 与 Emergent BioSolutions Smallpox 交易（孤儿药名称）2021 年 6 月 4 日批准 5 美国国立卫生研究院 1 恶性神经胶质瘤 2 成人复发 H3 k27m-突变高度胶质瘤3 H3 k27m-mutant 神经胶质瘤 4.中枢神经系统 5.快速崛起的抗病毒药物开发计划
ONC201（dordavipron）2 期疗效分析
6 • H3 K27M 突变主要存在于年轻人和儿童的弥漫性中线神经胶质瘤 (DMG) 中 • 前线放射治疗仍然是标准治疗，具有短暂的益处；切除通常不可行 • H3 K27M 突变的 dmg 属于世卫组织 IV 级；历史上总是致命 • 研究一致表明，与不同的外部对照组相比，经过 onc201 治疗的神经胶质瘤患者的操作系统更长 H3 k27m-mutant difft 使用神经胶质瘤：高未满足需求自然病史：复发 H3 K27M 和/或 DMG3 (n=43) ONC201 第 2 阶段：复发 H3 K27M DMG (n=50)密苏里州操作系统中位数 (95% 置信区间) 5.1 (3.9-7.7) 13.7 (8-20.3) OS @ 12mo (95% 置信区间) 23.6% (11.7-37.9) 57% (41-70) OS @ 24mo (95% 置信区间) 11.1% (3.3-24.2) 35% (21-49) 中枢神经系统肿瘤中的组蛋白 H3 突变1 Lulla RR 等Sci Adv. 2016；2 (3): e1501354 2 Sunjong Ji，B.S. 等人，“ONC201 在 H3 k27m-突变体弥漫性中线胶质瘤中的临床疗效和预测生物标志物”，神经肿瘤学会 2022 3 H3 K27M 突变弥漫性神经胶质瘤患者的中位操作系统为 5.1 个月，不包括 DIPG、脑脊液扩散、脊柱或 leptomeningingingings SNO 2022 报告了真实疾病 (N=12)，12 个月时的 OS 为 25.0%，24 个月时的 OS 为 16.7% Frontline H3 K27M DMG
7 • ONC201 单一疗法在复发 H3 K27M 突变体伤害中表现出持久、具有临床意义的疗效——由 RANO HGG 和/或 LGG 双读者 BICR 评估的 RANO-HGG 标准的总体反应率 (ORR) 为 30%（95% 置信区间：18-45%）• ORR 20%（95% 置信区间：10 — 34%）• 中位反应持续时间 (DOR) 11.2 个月（95% 置信区间：3.8 — 未达到）• 平均反应时间 8.3 个月（范围 1.9 — 15.9）• 疾病控制率 40%（95% 置信区间：26 — 55%）• 6 个月时的 PFS 35%（95% 置信区间：21 — 49%）；12 个月时的 PFS 30%（95% 置信区间：17 — 44%）——RANO-LGG 标准评估者双读取器 BICR • ORR 26%（95% 置信区间：15 — 40%）-总存活率 • 12 个月：57%（95% 置信区间：41 — 70%）• 24 个月：35%（95% 置信区间：21 — 49%）• 观察到性能状况改善和皮质类固醇使用减少 • 赞助商认为所有 SAE 与 ONC201 无关 ONC201
8 目标 • 评估 ONC201 在复发 H3 k27m 突变体弥漫性中线胶质瘤资格中的单一疗法疗效 • 年龄 ≥ 2 岁，正在研究中接受 ONC201 ONC006、ONC013、ONC014、ONC016 或 ONC018 • 具有已知 H3 K27M 突变且涉及大脑中线结构的弥漫性神经胶质瘤 • 按照 rano-High 等级胶质瘤 (HGG) 标准对比度增强脑部核磁共振成像进行性可测量的疾病 • Prior 至少使用放射线治疗 • 在第一次给药前洗澡：-辐射：90 天-替莫唑胺：23 天/抗体（例如 bevacizumab ONC201): 42 天/其他抗癌疗法：28 天 • 基线表现状态 ≥ 60 • 皮质类固醇在基线扫描前至少 3 天内稳定或下降 • 不包括：DIPG、原发性脊柱肿瘤、非典型和非星形胶质细胞病史、leptomeningeal 扩散、CSF 传播与 FDA 一致的隔离 ONC201 单药活性的第 2 阶段疗效分析标准
9 • 严格的选择标准以确保单药治疗的反应 • 反应需要影像学和临床标准 • 双读者盲人独立中央审查 (BICR) • 越来越多的人一致认为，弥漫性中线神经胶质瘤 ONC201 瀑布图需要评估增强型和非增强型疾病（RANO-HGG 和 RANO-LGG 标准）— 30% RANO HGG /LGG 反应 RANO HGG（增强）• 20% 疾病控制 LGG（非增强）• 26% 反应 • 42% 疾病控制 ONC201 Ph 2 疗效分析 BICR 在复发 H 中的功效3 k27m-mutant 弥漫性中线胶质瘤变化 > 100%，pr=部分反应，mr=次要反应，sd=稳定疾病，ne=不可评估，pd=进展性疾病
各年龄组观察到 10 个 RANO-HGG 反应按年龄组划分的反应：40 岁：4/14（29%）8 岁受试者的 RANO-HGG 反应表明该人群活跃 ONC201 Ph 2 疗效分析 BICR 对复发 H3 k27m-mutant 弥漫性中线胶质瘤的疗效分析
11 RANO HGG 反应与表现状态的相关性 (PS) 支持早期试验可以预见的是，PS 较高的患者对治疗产生反应的可能性更大 100：1/2 (50%) 90：4/14 (29%) 80：4/20 (20%) 70：1/7 (14%) 60:0/7 (0%) BICR 在复发 H3 k27m-mutant 中进行的 ONC201 Ph 2 疗效分析使用中线胶质瘤
12 具有临床意义和持久性的 RANO-HGG 反应 spd=垂直直径乘积的总和（每个 BICR 的靶向增强病变）仅包括基线时通过 BICR 可测量的靶向增强病变且经过基线后评估的患者。三名患者没有可用于 BICR 的治疗单一疗法 MRI；一名患者在首次接受治疗 MRI 之前接受了审查；一名患者没有可测量的靶损伤。反应持续时间，中位数（95% 置信区间）11.2 个月（3.8 — 未达到）反应时间，中位数（范围）8.3 个月（1.9 — 15.9）BICR 对复发 H3 K27M 突变弥漫性中线胶质瘤的 ONC201 2 期疗效分析
13 与治疗相关的不良事件，综合安全数据集，（N=211 神经胶质瘤患者）2 个相关 TEAE 所有等级 > 3 任何与治疗相关的 AE 55.5% 11.8% 疲劳 21.8% 2.8% 恶心 20.4% 0 呕吐 14.2% 0.5% 头痛 8.5% 淋巴细胞计数下降 6.6% 0.5% 食欲下降 5.7% 0 白细胞计数下降 4.7% 0.5% ALT 增加 4.3% 0.5% 中性粒细胞 4.3% 0 中性粒细胞计数下降了 3.8% 0.5% 贫血 3.3% 0 腹泻 3.3% 0 ONC201 安全 1.基于截至 2023 年 4 月 25 日 ONC201-101 2 的可用数据。ONC201 研究者手册健康成人剂量递增研究1 超过 3% 的神经胶质瘤患者中 onc201 相关不良事件 (AE) 治疗相关不良事件的发生率 • 除了上述健康成人剂量递增研究外，临床药理学研究还包括：食物效应、安全药理学、特殊人群和药物相互作用研究 • 治疗相关的 AE 在临床药理学项目中通常为 1 级，是短暂的。• 最常报告的治疗相关事件是轻度头晕，头痛和恶心。125 mg N=33 375 mg N=15 625 mg N=45 任何与治疗相关的 AE 36.0% 20.0% 53.0% 1 级 36.0% 20.0% 53.0% 2 级 0 0 0 年级 3-5 0 0
14 所有患者 RANO HGG RESPONDERS RANO HGG 和/或 LGG Responders N 50 10 15 PFS 12 个月时（接受审查的患者人数）30% 1 90% (0) 67% (2) 24 个月的操作系统（接受审查的患者人数）2 35% 1 80% (2) 53% (5) 皮质类固醇反应3（可评估的患者人数）47% (15) 100% (5) 表现反应状态 se4（可评估的患者人数）21% (34) 60% (5) 67% (9) RANO 反应与存活率和临床益处相对应 1。Kaplan-Meier 中位数无进展存活率或总存活率 2.接受审查的患者包括那些因随访而迷失或在时间点之前退出的患者，以及尚未到达时间点的患者。这些患者按分母计算，但不算作幸存者（即归因于失败）3。皮质类固醇反应：与 KPS/LPS 稳定或改善的基线相比，皮质类固醇每日平均剂量减少≥ 50%。必须在下次分析时间点进行确认。皮质类固醇转化为地塞米松等效剂量。基线时基线 ≥4mg 地塞米松是可以评估的。4.表现状态反应：与基线相比，在皮质类固醇使用量稳定或减少的情况下，KPS/LPS 增加。必须在下次分析时间点进行确认。基线 KPS/LPS ≤80 是可以评估的。BICR 在复发 H3 k27m-mutant DMG 中进行的 ONC201 Ph 2 疗效分析 • 没有经历过 RANO-HGG 反应的患者在 24 个月时报告死亡2 • RANO 反应与减少类固醇使用量和改善表现状况密切相关
15 实验剂 ph2 Design Biomarker 反应标准被抗血管生成假反应所困惑 ORR 反应持续时间 6 个月 PFS 已获批准？ONC201— Ph2 rdmg 单剂 H3 K27M RANO BICR No 20-30% 11.2 35% 待定替莫唑胺单一药剂——Levin No 5％？21% 是 (OS) Bevacizumab 各种各样——各种各样是的 20-70% 4-6 18-50% 是（AA per ORR，PFS）Cediranib 单一药剂——MacDonald 是的 27%？26% 不是 Rindopepimut Combo + Avastin egfrv3 RANO 是 30% 7.8 28% 不是 depatuxizumab mafodotin 单一药剂-RANO 没有 7% 6.7 29% 没有 Enzastaurin Combo + Avastin-RANO 是的 22%？21% 与最近的 GBM 试验相比，第 3 阶段成功没有充分的理由 WKA Yung 等人，《英国癌症杂志》，2000 年 8 月 8 日；Teri Kreisl 等人，《临床肿瘤学杂志》，2009 年 2 月 10 日；27 (5)；740-5；Tracy Batchelor 等人，《临床肿瘤学杂志》，第 28 卷，第 17 期，2010 年 6 月 10 日；David Reardon，等人，《临床癌症研究》2020 年 4 月；26 (7) 1586-1594；Martin van den Bent 等人，《癌症化疗与制药》，2017 年 10 月 26 日 80、1209-1217；Yazmin Odia 等人，《神经肿瘤学》杂志 127、127-125 (2016)
ONC201 第三阶段行动研究摘要
17 一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心国际研究现已报名，对象为450名肿瘤携带H3 K27M突变的新诊断弥漫性神经胶质瘤患者。Pivotal 3 期动作试验设计 1.不包括 DIPG 和脊柱肿瘤 • H3 k27m-突变体弥漫性胶质瘤1 • 最近完成放射治疗 • 随机分组时 KPS > 70 • 类固醇剂量稳定 • 之前没有贝伐珠单抗 • 三周内没有替莫唑胺 ONC201 每周两次（625mg ONC201 第 1 天 + 第 2 天）ONC201 每周（625mg ONC201 第 1 天 + 安慰剂第 2 天）安慰剂（安慰剂第 1 天 + 安慰剂第 2 天) • 主要：总存活率 • PFS（α分配）• 次要：类固醇反应、表现状态、生活质量、神经系统功能关键患者包容 endPoints治疗
18 ONC201 数据的多个独特方面支持转化为第 3 阶段的成功隔离、持久的单一药物活性跨多个终点保持一致性不需要增强活性，但很可能 • 反应不会被联合治疗所困惑 • 反应是渐进的、持久的、多焦点的 • 在盲目评估中通过最严格的标准观察到的反应 • 与更高的反应率（表现状态、肿瘤体积）相关的早期设置 • 增加更高剂量的研究组 • 生物标志物选择支持患者的同质性 • 反应与其他形式的临床益处高度相关 • PFS 和 OS 有利于历史基准 • 多项单独的分析表明，接受 ONC201 的患者的存活时间更长
19 Design 为成功提供了多种途径预计在 2025 年初公布中期数据和 2026 年第二次操作系统中期的最终数据 • 大约 246 个活动 • 在 HR=0.64 最终操作系统上取得成功 • 大约 327 个活动 • 在 HR=0.73 PFS 时取得成功 by RANO HGG (2) • 大约 286 个事件 • 成功于 HR=0.68 1。总体生存率 (OS) 2.无进展生存 (PFS)。PFS 可能为监管讨论提供有价值的数据。危险比将在每个时间点对每个 ONC201 臂与对照组进行独立比较。支持假设 OS 的预期 HR 为 0.65，PFS First OS 的预期 HR 为 0.60 (1) 中期 • 大约 164 个事件 • HR 的成功 (3) =0.52
20 有可能通过剂量计划提高 ONC201 疗效 • 每周一次 ONC201 给药在第 2 阶段研究中作为单一疗法有效 • 每周给药两次，连续两天给药预计会延长治疗暴露持续时间-延长暴露时间可以增加胶质瘤在体外对 ONC201 的敏感性-第 1 阶段总体耐受性良好，没有剂量限制毒性或 AE 导致剂量修改 • 第 3 阶段行动研究将评估每周一次，每周两次给药时间表，剂量为 625 毫克（或体重当量）24 小时 48 小时以上孵化时间
ONC201 市场机会评估
22 (1) Ostrom QT 等人Neuro Oncol. 2022；24（补编 5）: v1-v95；(2) 患者人数和百分比是从（2012-2023 年）的文献综述得出的估计值（每个样本量的加权平均值）：（Aihara K 等人Neuro Oncol. 2014；16 (1): 140-6；Feng J 等人Hum Pathol。2015；46 (11): 1626-32；Solomon DA 等人Brain Pathol。2016；26 (5): 569-80；Ryall S 等人Acta Neuropathol Commun. 2016；4 (1): 93；Aboian MS 等AJNR Am J Neuroradiol。2017；38 (4): 795-800；Wang L 等人Hum Pathol。2018；78:89-96；Castel D 等人。Acta Neuropathol Commun. 2018；6 (1): 117；Karremann M 等人Neuro Oncol. 2018；20 (1): 123-131；Aboian MS 等AJNR Am J Neuroradiol。2019；40 (11): 1804-1810；Dorfer C 等人Acta Neurochir（维也纳）。2021；163 (7): 2025-2035；Sievers P 等人Neuro Oncol。2021；23 (1): 34-43；Mackay A 等人Cancer Cell。2017；32 (4): 520-537 e5；Huang T 等人。Oncotarget。2018；9 (98): 37112-37124；Schreck KC 等J Neurooncol。2019；143 (1): 87-93；Chiba K 等人World Neurosurg。2020；134:e530-e539；Mukasa A 等人Neuro Oncol. 2014；16（补编 3）: iii9-iii10；Castel D 等人Acta Neuropathol。2015；130 (6): 815-27；Khuong-Quang DA 等Acta Neuropathol。2012；124 (3): 439-47；Roux A 等人Neuro Oncol。2020；22 (8): 1190-1202；Giagnacovo M 等Childs Nerv Syst. 2020；36 (4): 697-704；Wu G 等人Nat Genet。2014；46 (5): 444-450；Wu G 等人Nat Genet。2012；44 (3): 251-3；Taylor KR 等人Nat Genet。2014；46 (5): 457-461；Saratsis AM 等人Acta Neuropathol。2014；127 (6): 881-95；Erker C 等人Neuro Oncol. 2022；24 (1): 141-152；Buczkowicz P 等人Acta Neuropathol。2014；128 (4): 573-81；Daoud EV 等J Neuropathol Exp Neurol. 2018；77 (4): 302-311；Chai RC 等人Acta Neuropathol Commun. 2020；8 (1): 40；Yi S 等人神经外科。2019；84 (5): 1072-1081；Gessi M 等人。Acta Neuropathol。2015；130 (3): 435-7；Alvi MA 等人Mod Pathol。2019；32 (9): 1236-1243；Crotty EE 等人。J Neurooncol。2020；148 (3): 607-617；Dono A 等人J Clin Neurosci。2020；82 (Pt A): 1-8；Akinduro OO 等J Neurosurg Spine。2021；35 (6): 834-843；Nakata S 等人Brain Tumo Pathol。2017；34 (3): 113-119；Nomura M 等人Acta Neuropathol。2017；134 (6): 941-956；Eschbacher KL 等Am J Surg Pathol。2021；45 (8): 1082-1090；D'Amico RS 等J Neurooncol. 2018；140 (1): 63-73；Korshunov A 等人Acta Neuropathol。2015；129 (5): 669-78；Aibaidula A 等Neuro Oncol. 2017；19 (10): 1327-1337。) • 预计 4,000 多个中线神经胶质瘤中约有 40% 会含有 H3 K27M 突变2 • 在17,000多个非中线神经胶质瘤中，预计约有2％会携带H3 K27M突变胶质瘤2 • 据估计，美国每年约有2,000名患者受到H3 K27M突变胶质瘤的影响; 全球前七大市场中约有 5,000 名患者 Thalamic 220 患者 (52%) Pineal 40 患者 (20%) Cerebellum 240 患者 (22%) Brainstem（不包括 pons）270 名患者（50%）非中线患者（约 2%）心室 250 名患者（71%）Pons 290 名患者（75%）脊髓370 名患者（49%）美国每年报告约有 21,000 个神经胶质瘤，影响大脑的所有部位1 按肿瘤位置（阳性率）划分的美国 H3 K27M+ 患者估计数量 2
23 • H3 K27M 突变神经胶质瘤没有获得批准的疗法，ONC201 是全球针对这种突变的领先项目 • 潜在市场机会约为 7.5 亿美元 • 排名前七的市场约有 5,000 名患者 • 超孤儿适应症药物定价 • H3 K27M 突变最常见于儿童/年轻人（很少接触医疗保险）• 收养门槛低——没有有效的替代疗法——神经肿瘤学家的独立意识很高——突变通常被识别为现有诊断-长期诊断，可能与其他神经胶质瘤合并使用疗法 • 铅适应症的专利保护至2037年——美国专利期限可能延长（长达五年）H3 k27m-突变神经胶质瘤：预计收入将迅速攀升至峰值
24 监管机构名称 1.视罕见儿科疾病代金券计划的延续而定，代金券的收益将与Oncoceutics的传统股东美国——孤儿药认证（ODD）（治疗胶质母细胞瘤和恶性胶质瘤治疗）欧盟——ODD 用于治疗成人复发 H3 K27M 突变型神经胶质瘤的快速通道指定 (FTD) 获得稀有的儿科代金券1
25 • 在子集（副神经节瘤）中观察到的 ONC201 的 Ph 2 神经内分泌试验中的单药反应 • 副神经节瘤是肾上腺相关肿瘤，DRD2 表达升高 • 五名患者接受治疗 > 1 年 • 与其他副神经节瘤疗法相比，短期和潜在的长期毒性更少 ONC201 中期疗效导致脑外分泌多巴胺的肿瘤 1.ASCO 口头陈述 2021 年 6 月 -75 -50 -25 0 25 50 75 B es t c ha ng e in tu m or b ur de n fr om ba se lin e (%) 副神经节瘤中的 50% ORR ph 2 研究者报告的正在进行的临床试验 NCT # (NT03034200) 中神经内分泌肿瘤中的 ONC201 研究
ONC201 作用机制
27 • ONC201 可以通过改变两个蛋白质靶标的活性来选择性地诱导癌细胞凋亡 • DRD2 拮抗作用——DRD2 是一种调节 Ras 信号传导的 G 蛋白偶联神经受体——ONC201 拮抗 DRD2，抑制 Ras 信号通路 • clpP 激动作用——clpP 通常会降解线粒体中错误折叠的蛋白——ONC201 修改 clpP 构象，促进特定线粒体的过度降解对癌细胞活力很重要的蛋白质 ONC201 直接参与 DRD2 和 clpP ONC201 上调综合应激反应，失活akt/erk，并选择性地诱导肿瘤细胞死亡 clpp=caseinolytic 蛋白酶 P；oxphos=氧化磷酸化；drd2=多巴胺受体 D2；atf4=激活转录因子 4；chop=c/ebp-homologous 蛋白；erk=extracellar 调节激酶；
28 H3 K27M 胶质瘤为 ONC201 灵敏度做好准备 Chi 等人，神经肿瘤学会，2017 年；Piccardo 等人，Eur J. Nucl Med Mol Imaging，2019 年 ONC201 抑制的 H3 K27M 胶质瘤 H3 K27M 神经胶质瘤 18F-DOPA PET 富含 H3 K27M 神经胶质瘤 18F-DOPA PET H3 K27M 胶质瘤 H3 K27M 中的 DRD2 过度表达对 ONC201 过敏 ONC201
29 H3 K27M 中心特征被 ONC201 逆转 https://www.cell.com/trends/cancer/fulltext/S2405-8033%2819%2930202-X；Zhang 等人，《科学转化医学》，2023 年；Koshmann 等人，AACR 2023 H3 K27M 会导致全球 H3 K27 三甲基化（H3 k27me3-Loss）消失 H3 K27M 突变会逆转 H3 K27M 神经胶质瘤 ONC201 小鼠模型中的操作系统延长 H3 K27M 神经胶质瘤患者肿瘤 k27me3-loss crispr-cas9 缺失 H3 K27M（左）会特别增加 H3 k27me3 而且（右）延长 OS P = 0.039
ONC206
31 ONC206：口服大脑渗透剂 DRD2 拮抗剂 + clPP 激动剂 1。PDB 6CM4 2.PDB 6DL7 DRD21 clpp2 ONC206• 第二代丙吡啶酮旨在扩展到新的适应症 • 在细胞培养、异种移植和转基因中枢神经系统 (CNS) 和其他肿瘤模型中的功效 • 中枢神经系统癌症的口服剂量递增试验正在进行中 • 研究人员在早期剂量递增队列中报告的单一疗法反应，中枢神经系统中复发性非H3 K27M GBM-Dordavipron 反应肿瘤仅限于 H3K27M 神经胶质瘤——剂量等级 2（100 mg），每周给药一次
32 中枢神经系统肿瘤 glioblastoma1 Medulloblastoma2 ONC206 单一疗法活跃在中枢神经系统和其他癌症模型中 1.Theeler 等人，SNO 2020 2.Malhotra 等人，ISPNO，2020 3.Hu 等人，《癌症 2020》4.Tucker 等人，《美国癌症研究杂志》，2022 周 P
33 ONC206 剂量递增：儿科和成人中枢神经系统肿瘤 • 成人和儿科中枢神经系统肿瘤并行注册的单一疗法剂量递增试验 • 研究人员报告的反应来自没有 H3 K27M 突变的早期队列（100mg QW）——18 岁的颞叶复发性胶质母细胞瘤患者——通过 PET 成像进行核磁共振成像和代谢降低的回归，持续治疗 15 个月 • 每周一次的剂量增加预计将增加到每周连续三天 National 卫生研究所
34 • 连续一天给药可能会增加治疗反应——体外数据表明，持续暴露72小时后疗效会增强——毒理学数据可以安全地升级到更长的暴露时间 • 1期试验数据表明，每天两次，每周三次剂量加大剂量预计会延长治疗暴露的持续时间 1.内部建模 72 小时孵化时间 C el l V ia bi lit y (%) pr ed ic te d pl as m a O N C 20 6 (n g/ m L) 时间 (小时) HGG 对 ONC206 的体外反应随着正在进行的成人 1 期试验的暴露时间 PK 模型而增强 1
35 ONC206 剂量增加到更频繁的给药 1.剂量等级 6 仅在成人身上进行 2.儿科剂量按体重缩放 • 每周给药时未观察到 DLT • 成人和儿科的安全性相似 • 大多数与治疗相关的 AE 均为轻度至中度 • 最常见的治疗相关事件是疲劳、淋巴细胞数量减少和呕吐 • 剂量增加时没有与剂量相关的毒性 — 剂量持续增加剂量水平完成 0 100 200 300 500 600 800 1000 1200 1 2 3 5 6 7 8 10 O N C 20 6 m g/ w ee k 下一个计划剂量（成人和儿科）剂量 level2 50 m g BI D 15 0 m g Q D 10 0 m g g BI D 10 0 m g BI D 15 0m g BI D 20 0 m g BI D 每周一次给药 3 天给药 1 剂量递增有望在 1H24 完成。体外数据表明暴露时间与肿瘤细胞活力之间存在相关性；更频繁的给药时间表旨在延长目标暴露持续时间
36 • GBM 是一种进展迅速的疾病，存活率低，过去 25 年很少有药物批准：-替莫唑胺（TMZ）于 1999 年获得批准 — Bevacizumab 于 2009 年获得批准 • 现有疗法很少提供持久效果——诊断后存活率为 3 年 • Chimerix 保留 ONC2062 的全球运营权 • 全球市场机会超过 20 亿美元——TMZ 收入在 2009 年达到峰值，约为 14 亿美元，通货膨胀调整后的峰值：> 2 美元 50亿美元——新的GBM疗法：按当代肿瘤药物批准的平均价格计算，50％的渗透率超过20亿美元排名前七的市场每年约有 30,000 例新增 GBM 病例；> 20 亿美元的市场机会 1 wjso.biomedcentral.com/articles/10.1186/1477-7819-10-220 2 根据2021年的合并协议，特许权使用费和里程碑归功于 Oncoceutics 的传统股东
临床前开发 ONC212 和 CMX521
38 • 与 ONC201/ONC206 相关的不同分子靶标 (GPR132) 和疗效特征 • 晚期癌症临床前模型的疗效 • GLP-toX 研究已完成，有可能进入 IND • 与布朗大学和医学博士安德森癌症中心建立早期临床试验合作伙伴关系 • 临床前研究正在进行中，以评估 ONC212 用于临床开发的其他肿瘤适应症和预测性生物标志物 ONC212 GPR132: + clpP Agonist 1。Lev 等人，Oncotarget 2017 胰腺癌模型显示了 ONC2121 载具 ONC201 ONC212 的潜力
39 • 作为病毒聚合酶抑制剂的核糖核苷类似物——吸入雾化液体气溶胶配方；最小全身暴露 • 小鼠适应性的 SARS-CoV-2-ma10 模型在多个终点上的单一疗法疗效——肺部病毒滴度——病毒 RNA 平行病毒肺滴度（斑块形成单位）——临床评分（动物健康）——肺部病理学——动物减肥 CMX-521：抗SARS-CoV-2 临床前活性不是大量病毒肺滴度复制 SARS-COV-2-MA101 治疗启动时间 (HPI) 200万美元拨款用于资助前药能够改善肺部递送的口服给药的配方 1.在感染 4 天后复制人类感染的肺部病理学。在人类中，小鼠一天是5-7天（调整后的病程）。
公司最新消息
41 Emergent BioSolutions 是一家经验丰富的生物防御公司，与政府机构合作保护公共健康条款摘要：• 2022年第三季度收盘时预付了2.38亿美元 • BARDA潜在采购里程碑最高可额外获得1.24亿美元 • 未来美国毛利的 20% 特许权使用费，交易量超过170万疗程 • 开发里程碑TEMBEXA® 交易期限摘要
42 财务实力通过关键催化剂支持开发全额资助的 Ph 3 项目有多种潜在的批准途径一线 H3 k27m-突变体弥漫性神经胶质瘤 — ACTION 研究试验预计于 2022 年 11 月初启动中期操作系统数据，美国国立卫生研究院的早期剂量递增研究中预计有 2026 年 ONC206 的完整操作系统数据，截至 2023 年 6 月 30 日，非 H3 K27M 复发性胶质母细胞瘤患者的反应为 2.33 亿美元资金为运营提供资金，没有债务早期阶段的管道利用外部资本临床前项目晋升为诊所或合作伙伴的潜力（ONC212、CMX521）稳健的业务发展搜索和评估流程成功的可能性很高 ONC201 第 3 阶段 ACTION 研究成功的可能性很高 ONC201 的商业潜力壁垒企业能力和财务灵活性
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