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修订及重述的第一项修正案

许可和协作协议

于2013年5月1日(“第一修正案生效日期”)对修订和重新签署的许可和合作协议(本“第一修正案”)的这一第一修正案由Regeneron制药公司和安万特制药公司之间进行，Regeneron制药公司是根据纽约州法律成立并存在的公司，其主要办事处位于纽约州塔里敦老锯木河路777号(“Regeneron”)，安万特制药公司是根据特拉华州法律成立并存在的公司，主要营业地点为新泽西州布里奇沃特55号公司(“赛诺菲”)，赛诺菲-安万特的间接全资子公司，赛诺菲-安万特是一家根据法国法律成立的公司，其主要总部位于法国巴黎75013号法兰西大道174号，赛诺菲和Regeneron在本文中有时被单独或称为“当事人”，而统称为“当事人”。)

引言

鉴于，Regeneron和赛诺菲是修订和重新签署的许可和合作协议的缔约方，协议的生效日期为2009年11月10日(“LCA”)；以及

鉴于，Regeneron和赛诺菲已经确定，修改LCA并记录他们之间的进一步协议是可取的，如本文所述。

因此，考虑到下列相互承诺和义务，并出于善意和有价值的对价，特此确认这些承诺和义务的收据和充分性，双方拟受法律约束，特此协议如下：

1.定义。本第一修正案中使用的未在本修正案中定义的大写术语应具有LCA中赋予它们的含义。就本第一修正案而言，下列术语应具有本文所赋予的含义：

1.1“ANG2组合产品”是指含有一种ANG2产品和一种或多种其他活性成分的组合产品(无论是组合成单一配方或包装(视情况而定)，还是单独配制或包装但以单一价格出售)。为免生疑问，就本第一修正案而言，免疫结合物(该术语在《发现协议》中定义)不应被视为ANG2组合产品。

1.2“ANG2配方散装产品”应具有第5节中给出的含义。

1.3“ANG2许可产品”是指任何ANG2产品或ANG2组合产品。

1.4“ANG2制造成本”应具有第5节中给出的含义。

1.5“ANG2产品”指(A)任何抗血管生成素2抗体(也称为ANGPT2或ANG2)，包括但不限于称为REGN 910的许可产品和(B)任何[****].

1.6“ANG2产品药物”是指为ANG2许可产品制造的、用于现场使用的、也用于生产排除的眼科ANG2产品的药物物质。

1.7“ANG2视觉特许权使用费”应具有第4节中规定的含义。

1.8“ANG2特许权使用费条款”是指自在适用国家收到销售许可后，向领土内某一国家的非分被许可人第三方首次商业销售任何被排除的ONG2产品开始至结束的期间[****].

1.9“协作分摊排除眼科ANG2产品开发成本”指分摊排除眼科ANG2产品开发成本的50%(50%)。

1.10“排除范围”是指治疗或诊断任何眼部疾病或失调症。

1.11“排除的眼科ANG2产品”是指在排除的领域使用的任何ANG2许可产品。

1.12“字段”应具有LCA第1.44节中的含义，但不包括排除的字段。

1.13“首次商业销售”应具有LCA第1.46节中的含义，但术语“许可产品”的使用应指第1.46节中排除的眼科ANG2产品或其中定义的术语。

1.14“净销售额”应具有LCA第1.76节中的含义，但下列情况除外：(A)仅就计算ANG2许可使用费而言，“许可产品”一词应指适用的ANG2许可产品(视具体情况而定)，以及(B)仅为本第一修正案的目的，LCA第1.76节的最后三(3)句应全部删除。

1.15“再生分担ANG2产品开发成本”指分担ANG2产品开发成本的50%(50%)。

1.16“共同承担的ANG2产品开发成本”是指一方根据LCA以及适用的全球发展计划和全球发展预算，直接与开发ANG2产品有关的LCA第1.36(D)节所述类型的成本和开支，但仅限于与任何IND、BLA、注册申请和/或批准任何被排除的ANG2产品所需的活动有关的费用和开支。

1.17“共享的排除眼科ANG2产品开发成本”应指由Regeneron直接与以下项目相关的成本和费用：

排除的ANG2产品的开发，但仅限于在联合指导委员会批准的预算下发生的此类成本和支出，以及与任何IND、BLA、注册备案和/或批准排除领域外的任何ANG2许可产品相关的活动所产生的此类成本。

1.18“[****]“应具有第4节中规定的含义。

1.19[****]

1.20“预付款”应具有第4节中规定的含义。

2.包括眼科计划和排除。自第一修正案生效之日起生效，合作范围不包括所有被排除的眼科ANG2产品。除非赛诺菲要求履行本第一修正案规定的义务，否则赛诺菲及其附属公司根据LCA或发现协议(视具体情况而定)授予赛诺菲及其附属公司的有关排除的眼科ANG2产品的所有许可证和权利应自动终止并恢复给赛诺菲。为此，应修改LCA第1.69节中“许可产品”的定义，在其末尾增加以下句子：“尽管本定义有任何相反之处，自2013年5月1日起生效，本定义应明确排除眼科ANG2产品。”为免生疑问，根据LCA条款，Regeneron和赛诺菲应继续在排除领域以外的区域内合作开发和商业化ANG2产品，而在排除领域以外的区域内的此类ANG2产品应为LCA下的许可产品。为进一步避免疑问，在第一修正案生效日期后，除根据本第一修正案应支付的款项外，赛诺菲及其附属公司对排除的眼科ANG2产品没有任何权利、所有权或权益，而Regeneron无权单独或通过任何第三方对所有排除的眼科ANG2产品进行(或不进行)任何进一步开发或商业化。为进一步澄清，并举例说明，为确定附表3中划定的里程碑事件的发生，排除的眼科ANG2产品不应被视为许可产品。

3.严格保密。赛诺菲应迅速收集和销毁，并促使其关联公司收集和销毁所有包含仅与排除的眼科ANG2产品有关的当事人信息或新信息的文件，并应立即停止并导致其关联公司停止进一步使用任何此类关于排除的眼科ANG2产品的当事人信息或新信息。赛诺菲和Regeneron都重申了他们在长期合作协定第16条下的承诺，对另一方的所有新信息和所有缔约方信息保密。因此，根据本第一修正案第2节授予赛诺菲的权利并不赋予赛诺菲使用或披露新信息或再生方信息的任何权利，除非《长期保证法》第16条另有规定。然而，尽管第16.1条有任何相反的规定，自第一修正案生效之日起，Regeneron有权使用和披露任何新信息和/或任何Regeneron缔约方信息，用于在世界任何地方制造、开发、使用和商业化排除的眼科ANG2产品；然而，任何此类向第三方(政府当局或为患者安全考虑而公开披露的信息除外)披露保密新信息的行为，应受到该第三方对Regeneron的保密义务的约束，该保密义务至少与LCA中规定的保密义务一样严格，但该保密义务的期限不得少于五(5)年。

4.不需要考虑。作为赛诺菲同意生效第一修正案的代价，Regeneron应在第一修正案生效之日起五(5)个工作日内向赛诺菲支付1000万美元(10,000,000.00美元)的不可退还、不可贷记的款项(不得扣除任何预扣或类似税款)(“预付款”)。

此外，Regeneron应在五(5)个工作日内向赛诺菲支付500万美元(5,000,000美元)的不可退还、不可贷记的业绩里程碑(不得因任何预扣或类似税款而减少)[****](“[****]“)。为澄清起见，上述里程碑付款应仅在该里程碑第一次发生时支付一次，无论发生多少次[****].

尽管有上述规定，任何合同年度的最高年度探索计划费用不得与本第一修正案所述的任何行动相关。此外，尽管LCA中有任何其他支付条款，Regeneron应向赛诺菲支付以下金额的净销售额特许权使用费(“ANG2特许权使用费”)，直至适用的ANG2特许权使用费期限结束：

(A)作为单一代理商销售排除的眼科ANG2产品，[****]净销售额的百分比；

(B)将排除的眼科ANG2产品作为ANG2组合产品销售，[****]净销售额的百分比。

在适用ANG2专利使用费的销售期间，ANG2专利使用费应在每个完整或部分季度结束后六十(60)天内支付。赛诺菲不会以任何方式与排除的OculANG2产品有关，因此不会有任何其他任何类型的版税或付款到期或支付。除预付款和ANG2特许权使用费外，本第一修正案或LCA中的任何规定均不得使赛诺菲或其附属公司有权获得基于任何类型排除的OateANG2产品的开发、商业化或其他营销和销售的任何对价、特许权使用费、费用或付款。在ANG2特许权使用费期限内，Regeneron应在每次支付ANG2特许权使用费时向赛诺菲提交一份报告，合理详细地说明根据本协议为该日历季度应支付的ANG2特许权使用费所需的信息，包括按国家/地区指定的以下信息：(A)每个被排除的ONG2特许权使用费产品的销售总额；(B)从总发票金额中扣除的所有相关费用，以计算净销售额；(C)净销售额；以及(D)应支付的ANG2特许权使用费。根据自2012年11月5日起生效的以下第6条的规定，双方同意，与在排除领域内开发任何ANG2产品相关的任何费用应由Regeneron直接承担，不再被视为开发成本。

5.购买提纯原料药物质。Regeneron应有权[****]。此外，在[****]，Regeneron有权[****]。Regeneron应向[****]。“ANG2配方原料药”是指配制成溶液或冻干形式的ANG2产品，准备储存或运往制造工厂，以便加工成最终剂型。“ANG2制造成本”应为相关ANG2产品的制造成本，其计算方法归因于在生命周期评价中计算许可产品的制造成本。为免生疑问，仅用于排除领域的纯净原装ANG2产品药物物质的再加工费用不应被视为开发成本，应由Regeneron独自承担。此外，与以下各项直接相关的所有成本[****]应被视为分担ANG2产品开发成本。

为进一步免生疑问，双方应保留其在《生命周期协定》第8.3(A)条下的选择权[****].

6.不包括支付Regeneron分摊的ANG2产品开发成本和协作分担的排除眼科ANG2产品开发成本。从第一修正案生效之日起，Regeneron分摊的ANG2产品开发成本(如果有)和Collaboration分摊的排除ONG2产品开发成本(如果有)应包括在季度调整和开发余额的计算中。具体而言，任何Regeneron分摊的ANG2产品开发成本应从应支付给Regeneron的金额中减去，作为Regeneron报销金额，如果减去后的Regeneron报销总额为负数，则在计算季度调整时，Regeneron报销金额应为负数。任何协作分摊的ONG2产品开发成本应添加到应支付给Regeneron的金额中，作为Regeneron的报销金额。此外，为了计算开发余额，任何Regeneron分摊的ANG2产品开发成本应从开发成本中减去，任何协作共享的不包括ONG2的产品开发成本应添加到开发成本中。这些计算的一个例子在第一修正案的附件A中列出。

7.取消对赛诺菲开发或商业化排除的眼科ANG2产品的权利的限制。自第一修正案生效之日起至Regeneron支付ANG2眼科使用费期间，赛诺菲及其附属公司不得单独或通过任何第三方直接或间接在领土内任何地方开发、制造、营销、推广、商业化或销售任何被排除的ONG2产品。在Regeneron支付ANG2 OECO使用费期间，如果(I)赛诺菲或其一家关联公司直接或间接获得第三方的控制权(定义见下文)，以及(Ii)该第三方或其一家关联公司是与领土上任何地方的任何排除的OateANG2产品相关的专利的拥有者或持有许可权，或拥有与其相关的任何营销或销售权，以及(Iii)在获得控制权的时刻，该排除的OateANG2产品正处于任何发现、开发或商业化阶段，然后，赛诺菲应在收购后十(10)天内通知Regeneron有关控制的收购，并应在十二(12)个月内剥离或停止该排除的眼科ANG2产品的开发或商业化。就本款而言，“控制权”一词应指拥有超过百分之五十(50)的有表决权的股份或类似权益。尽管本协议有任何相反规定，赛诺菲及其附属公司仍有权(I)在国家/地区发起、赞助和/或进行临床试验，和/或(Ii)直接或间接参与由国家/地区的任何第三方发起、赞助和/或进行的任何临床试验，无论是通过提供资金、赠款或其他方式；在上述每一种情况下，任何赛诺菲(或其附属公司)的产品，以及任何已被批准在适用国家/地区至少一种适应症上获得上市批准的排除ONote ANG2产品，均有权参与。为清楚起见，在赛诺菲产品可能包含在LCA范围内的范围内，LCA的条款仍然有效。

8.取消修订后的许可证。Regeneron应拥有赛诺菲及其附属公司根据赛诺菲专利权和赛诺菲专有技术仅与领土内任何地方的任何被排除的OateANG2产品的开发、制造、营销、促销、商业化或销售有关的全额缴足和免版税的全球独家许可(包括授予再许可的权利)，或者(I)在第一修正案生效日期(连同其所有替换、分割、延续、部分延续、再发行、重新检查和扩展以及其在任何

在第一修正案生效之日或之后出现的国家/地区)，或(Ii)在与合作活动相关的情况下发现、创建或减少实践。

9.完善ANG2产品标签。在领土相关法规允许的范围内，根据监管当局的要求，Regeneron和Sanofi应在与排除领域或领域中的适当使用有关的ANG2产品或排除的ONG2产品的批准标签中包含适当的警示安全语言。此外，在领土相关法规允许的范围内，Regeneron及其许可证持有人应单独负责在与ANG2产品相关的风险缓解计划中对眼科医生进行教育，双方应根据LCA对各方同意的眼科医生以外的医生进行教育。

10.加强监管协调。

(A)如果双方承认并同意，自第一修正案生效之日起，赛诺菲及其附属公司在任何(I)生物制品许可证申请(如FDA法规所述，包括对申请和向监管机构提交的任何同等文件(“BLA(S)”)的所有修订和补充)、(Ii)研究用新药申请(如FDA法规所述，包括对申请的所有修订和补充以及向美国以外任何监管机构的任何同等文件)中不得拥有任何权益或权利。(Iii)在第(I)至(Iv)项中对任何被排除的眼科ANG2产品向相关监管机构提交的寻求批准的适当申请的注册文件(“注册文件”)，以及(Iv)任何批准，但本第一修正案第10(C)节规定的除外。排除的眼科ANG2产品不存在铅监管方或非铅监管方。就本第10条而言，“批准”指适用的ANG2许可产品或排除的ANG2产品(视属何情况而定)在世界任何地方的监管司法管辖区内开发、制造或商业化该产品所需的任何营销批准、定价批准、注册、许可或来自任何监管机构的授权，并应包括但不限于与任何注册备案相关的任何批准、注册、许可或授权。

(B)根据Regeneron及其附属公司和被许可人的要求，Regeneron及其附属公司和被许可人有权引用BLA(S)、IND(S)以及Regeneron要求的任何ANG2许可产品的任何注册备案和/或批准，赛诺菲及其附属公司和被许可人在此授予Regeneron IND、BLA、注册备案和/或批准，以支持Regeneron‘S(及其附属公司和被许可人，视情况适用)IND、BLA、注册备案和/或对世界任何地方排除的ONOWAR2产品的批准。应Regeneron的要求，赛诺菲或其附属公司应立即向FDA或适用的监管机构提交授权书(并采取此类行动或进行此类其他备案)，以允许任何ANG2许可产品IND、BLA、注册备案和/或批准通过引用纳入此类排除的ONG2产品监管备案文件中。

(C)赛诺菲及其关联公司和被许可人有权引用BLA(S)、IND(S)和任何注册备案文件和/或批准赛诺菲为支持赛诺菲(及其关联公司和被许可人)而要求的任何排除的ONOWARY ANG2产品，并在此向赛诺菲及其关联公司和被许可人授予Regeneron权利

适用)IND、BLA、ANG2许可产品的注册备案和/或审批。应赛诺菲的要求，Regeneron或其附属公司应立即向FDA或适用的监管机构提交授权书(并采取此类行动或进行此类其他备案)，以允许任何排除的ONote ANG2产品IND、BLA、注册备案和/或批准通过引用纳入排除领域之外的此类ANG2许可产品监管备案中。

(D)双方将相互合作，制定并遵循达成一致的具体程序，以协调交换作为合作的一部分开发和商业化的ANG2许可产品以及排除由Regeneron及其许可人开发和商业化的OateANG2产品的必要安全和药物警戒信息，以确保迅速传达此类通知并遵守向监管当局报告的义务。

(E)双方将相互合作，制定并遵循达成一致的具体程序，以协调交换作为合作的一部分开发和商业化的ANG2许可产品以及由Regeneron及其被许可人开发和商业化的OateANG2产品的必要监管信息。

(F)双方同意迅速向对方披露与作为合作的一部分开发和商业化的ANG2许可产品有关的所有相关信息，并排除由Regeneron及其许可方开发和商业化的可能对此类产品的制造、开发或商业化产生重大影响的OateANG2产品。举例来说，可能对此类产品的制造、开发或商业化产生重大影响的信息类别可能包括对安全、临床、商业、CMC或监管备案文件有影响的信息。

(G)对于作为合作的一部分在排除领域之外开发和商业化的ANG2许可产品，Regeneron不得回应监管当局或政府当局，也不得发起与监管当局或政府当局的任何沟通，除非在Regeneron担任该领域ANG2许可产品开发的牵头监管方期间。此外，Regeneron应在收到监管当局、政府当局、附属公司或被许可人的监管当局或政府当局发起的任何此类书面或口头通信后二十四(24)小时内通知赛诺菲。对于由Regeneron及其被许可方开发和商业化的排除的眼科ANG2产品，赛诺菲不得回复监管当局或政府当局，也不得发起与监管当局或政府当局的任何沟通，赛诺菲应在Regeneron收到监管当局、政府当局、附属公司或被许可人的任何此类由监管当局或政府当局发起的口头或书面通信后二十四(24)小时内通知Regeneron。

(H)Regeneron应在商业上做出合理努力，支持作为其与监管机构沟通的一部分而开发和商业化的ANG2许可产品的利益

当局和政府当局对排除的眼科ANG2许可产品。

(I)政府再生部应：[****]，但在任何情况下，不得少于首次提交给机构审查委员会或道德委员会进行此类试验的两周前，向赛诺菲提供此类试验的临床试验大纲。

(J)在Regeneron真诚地确定来自[****]，Regeneron和赛诺菲将讨论并达成一致[****].

(K)如果根据LCA生成的有关ANG2产品的任何数据被提交给支持排除的OateANG2产品的监管当局或政府当局，Regeneron应通知赛诺菲。如果与此类数据有关的监管策略有可能对用于支持ANG2许可产品的监管策略产生实质性影响，Regeneron和赛诺菲应在Regeneron(或其附属公司或被许可方)与监管当局或政府当局就此类数据进行沟通之前讨论并同意拟议的策略。

(L)Regeneron应在Regeneron从任何监管当局或政府当局收到(或Regeneron从其关联公司或被许可人处收到)后二十四(24)小时内，采取商业上合理的努力，向赛诺菲提供其真诚地确定与ANG2许可产品的利益重大相关的排除在外的ANG2产品的任何此类信息，包括但不限于ANG2产品的开发、监管沟通和备案、安全、标签、制造或产品质量，或与纯化的原装ANG2产品药物物质有关的任何检查或制造问题的通知或结果(仅限于此类纯化的原装ANG2产品药物物质在ANG2产品和排除的眼科ANG2产品之间是常见的)。Regeneron和赛诺菲应讨论并同意就此类信息传达给监管机构或政府机构的答复，Regeneron应在Regeneron提交(或Regeneron收到被许可方的此类提交)后二十四(24)小时内向此类监管机构或政府当局提供一份答复的副本。

(M)限制排除的眼科ANG2产品[****]，双方应共同确定对这种情况的监管战略[****]。如双方未能就该监管策略达成共识，则应将此事提交行政总裁解决。Regeneron应将计划或提交的申请日期通知监管当局或政府当局[****]对于排除的眼科ANG2产品。在主要市场国家，双方应共同确定与以下内容有关的背景材料或提交材料的监管简报战略[****]至少在提交给监管当局或政府当局之前十(10)天。符合共同商定的监管战略的简报材料应由Regeneron准备，并在提交给监管当局或政府当局之前不迟于五(5)天提供给赛诺菲。赛诺菲应在Regeneron提供此类简报材料后四十八(48)小时内提供对此类简报材料的任何意见，Regeneron应真诚地考虑这些意见，Regeneron应向赛诺菲提供最终

提交前的文件。在非主要市场国家/地区，任何与以下有关的材料[****]提交给监管当局或政府当局应与缔约方为主要市场国家共同制定的关于[****]Regeneron应在Regeneron提交(或Regeneron收到被许可方的此类提交)后七十二(72)小时内通知赛诺菲。尽管有上述规定，如果监管当局或政府当局要求Regeneron立即就以下事项作出回应[****]Regeneron应在回应前尽商业上合理的努力与赛诺菲协商，但不会拖延对此类请求的回应。

(N)为澄清起见，Regeneron及其被许可人将唯一有权决定与监管当局和政府当局就排除的眼科ANG2产品进行的任何沟通的最终内容和立场，前提是Regeneron真诚地确定此类沟通不会对ANG2许可产品在该领域的开发和商业化产生重大不利影响。

11.允许非专有命名。在法律没有禁止的范围内，当事人将使用商业上合理的努力[****].

12.这是一种持续的效果。除本第一修正案特别修改外，LCA的所有条款现予批准，并确认具有充分的效力和作用，并应保持完全的效力和作用。本第一修正案第10条和第11条的规定仅在任何ANG2许可产品正在根据LCA开发和/或商业化且不是可选择退出产品的情况下适用。

13.签署整个协议；继承人和受让人。LCA、本第一修正案以及双方签署的与本修正案标的有关的任何书面协议，构成本协议双方关于本协议标的及其标的的完整协议。这些文件取代双方之间关于本协议及其标的的所有其他协议和谅解，无论是书面的还是口头的。第一修正案对双方及其各自的继承人、管理人、遗嘱执行人、附属机构、继承人和允许的受让人具有约束力，并符合他们的利益。

14.不同的标题。本第一修正案中包含的章节标题仅供参考，不得以任何方式影响第一修正案的含义或解释。

15.不同的对口单位。本第一修正案可以一份或多份副本的形式执行，所有副本均应被视为同一份协议，当双方签署一份或多份副本并交付给另一方时，该第一修正案即成为具有约束力的协议。

16.其他不同类别。本第一修正案应受纽约州法律管辖，而不考虑其法律冲突原则。每一方在此不可撤销且无条件地同意纽约州法院和纽约州南区联邦地区法院对因本第一修正案而引起或与之相关的任何诉讼、诉讼或程序拥有专属管辖权，放弃对该管辖权和地点的任何异议，并同意不启动与本第一修正案有关的任何诉讼、诉讼或程序，但此类法院除外。本第一修正案取代双方之间关于本第一修正案实质的所有先前的谅解和协议，无论是书面的还是口头的。如果LCA的规定与第一条之间存在直接冲突

修正案，适用本第一修正案。本第一修正案只能通过双方签署的书面文书进行修正。

17.要求公开披露。Regeneron有权向美国证券交易委员会提交或登记本第一修正案及其通知。新闻稿应基本上以本修正案附件B的形式发布，除了附件B所附新闻稿中包含的信息外，Regeneron有权公开披露本修正案第4节所述的ANG2专利使用费。

自本修正案之日起，双方均由一名正式授权的公司官员签署本第一修正案，特此为证。

附件A

(Regeneron报销金额和某些开发成本的计算示例)

(美元兑MM)

场景示例：Regeneron和赛诺菲为Ang-2肿瘤学开发项目制定了一项计划和预算，每年总计5000万美元。

本计划和预算中包括300万美元(A)，用于[****]。双方同意(根据本修正案中的定义)[****]是“分担ANG2产品开发成本”。此外，Regeneron正在致力于[****]同年，其ANG2眼科项目将耗资100万美元(B)，并使ANG2肿瘤学项目受益。双方通过联合指导委员会同意，制定工作是“共同承担的排除眼科ANG2产品开发费用”。在考虑任何这些与ANG2相关的调整之前，LCA下所有抗体计划在同一时期的再生补偿金额为7500万美元(C)

财务计算

附件B

(新闻稿草稿)