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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格：20-F

(标记一)

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佣金文件编号001-36288

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阿卡里治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

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英格兰和威尔士的法律

(注册成立或组织的司法管辖权)

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温波尔街75/76号

伦敦W1G 9RT

英国

(主要执行办公室地址)

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雷切尔·雅克

总裁与首席执行官

温波尔街75/76号

伦敦W1G 9RT

英国电话+44 208004 0270

(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码及地址)

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根据该法第12(G)款登记或将登记的证券。无

根据该法第15(D)款规定有报告义务的证券。无

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截至年度报告所涉期间结束时，发行人所属各类资本或普通股的流通股数量：7,444,917,123普通股，每股面值0.0001美元。

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用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。

☐是☒  不是

如果此报告是年度报告或过渡报告，请用复选标记表示注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交报告。

☐是☒  不是

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13节或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。

☒  是      ☐编号：

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。

☒  是      ☐编号：

用复选标记表示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器还是新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“加速申请者”、“大型加速申请者”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果一家新兴成长型公司根据美国公认会计原则编制其财务报表，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易法第(13)(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

Ϯ新的或修订的财务会计准则是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人在编制本文件所包括的财务报表时使用了哪种会计基础：

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如果在回答前一个问题时勾选了“其他”，请用勾号表示登记人选择遵循哪个财务报表项目。

☐第17项，第3项。☐第18项：

如果这是一份年度报告，请用复选标记标明注册人是否为空壳公司(如《交易法》第12B-2条所定义)。

☐是 ☒编号：

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引言

除文意另有所指外，所有提及的“Akari”、“我们”、“公司”及类似名称均指Akari治疗公司及其子公司。

本年度报告中使用的20-F表格中的市场数据和某些行业数据和预测来自我们认为可靠的来源，包括市场研究数据库、公开信息、政府机构的报告以及行业出版物和调查。我们依赖于来自第三方来源的某些数据，包括内部调查、行业预测和市场研究，根据我们管理层对行业的了解，我们认为这些数据是可靠的。虽然我们不知道有关本年度报告所载行业数据的任何错误陈述，但我们的估计涉及风险和不确定因素，并可能会根据各种因素而发生变化，包括在“风险因素”标题下讨论的因素和本招股说明书其他部分讨论的因素。

本报告中使用的所有商标、服务标志、商品名称和注册商标均为其各自所有者的商标、商品名称或注册商标。

本年度报告中以表格20-F格式作出的关于任何协议、合同或其他文件内容的陈述是该等协议、合同或文件的摘要，并不是对其所有条款的完整描述。如果我们将这些协议、合同或文件中的任何一项作为本报告或任何先前提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的文件的证物，您可以阅读该文件本身，以完整地理解其条款。

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前瞻性陈述

这份Form 20-F年度报告包含前瞻性陈述。除Form 20-F年度报告中包含的有关历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划、管理目标和预期市场增长的陈述，均为前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

诸如“可能”、“预期”、“估计”、“预计”、“项目”、“打算”、“计划”、“相信”等词汇以及与任何有关未来经营或财务表现的讨论有关的类似实质的词汇和术语都是前瞻性表述。前瞻性陈述代表管理层目前对未来事件的判断，会受到许多风险和不确定因素的影响，这些风险和不确定因素可能导致实际结果与前瞻性陈述中描述的大不相同。

此类风险和不确定性包括但不限于：

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鉴于这些假设、风险和不确定性，本年度报告20-F表所载前瞻性陈述中讨论的结果和事件可能不会发生。我们没有任何义务，我们明确表示不承担任何义务，以更新或改变任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因。可归因于我们或代表我们行事的任何人的所有后续前瞻性陈述，其全部内容均明确地受到本节所载或提及的警告性陈述的限制。

我们已从公开信息中获得了本年报20-F表格中使用的统计数据、市场数据和其他行业数据和预测。我们没有征得消息来源的同意，在本年度报告中引用20-F表格中的公开可获得的报告。

您应阅读这份Form 20-F年度报告以及我们在Form 20-F年度报告中作为证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。除非适用法律要求，否则我们不承担任何因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的义务。

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第I部分

第1项。董事、高级管理人员和顾问的身份

不适用。

第二项。报价统计数据和预期时间表

不适用。

第三项。关键信息

不适用。

不适用。

除本文所载或以参考方式并入的历史信息外，本年度报告Form 20-F和以参考方式并入的信息包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。这些报表包括对我们的会计和财务的预测、未来的计划和目标、未来的经营和经济业绩以及其他关于未来业绩的报表。这些声明并不是对未来业绩或事件的保证。我们的实际结果可能与本年度报告(Form 20-F)中讨论的结果大不相同。可能导致或导致这些差异的因素包括但不限于以下部分讨论的因素，以及题为“经营和财务回顾及展望”的项目5中讨论的因素，以及本20-F表格年度报告的其他部分以及通过引用并入本20-F表格年度报告的任何文件中讨论的因素。

您应仔细考虑以下风险因素，以及本年度报告20-F表格中包含或合并的所有其他信息。如果以下任何风险单独或合并在一起，或我们目前不知道或我们目前认为不重大的其他风险发展为实际事件，那么我们的业务、财务状况、运营结果或前景可能会受到重大不利影响。如果发生这种情况，我们的美国存托股票(ADS)的市场价格可能会下跌，股东可能会损失他们的全部或部分投资。

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风险因素摘要

下面总结了其中的一些风险，但不是全部。请仔细考虑本年度报告FORM 20-F中“第3项.主要信息-D.风险因素”中讨论的所有信息，以更全面地描述这些风险和其他风险。

与我们的财务状况和业务有关的风险

与我们的候选产品的临床开发和营销授权相关的风险

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与我们的知识产权有关的风险

与我们的业务运营相关的风险

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与我们对第三方的依赖有关的风险

与我们的普通股和美国存托凭证相关的风险

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与我们的财务状况和业务有关的风险

我们有经营亏损的历史，不能保证未来的收入或经营利润；投资者可能会失去他们的全部投资。

我们预计短期内不会产生为我们的运营提供资金所需的收入或盈利能力。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们分别发生了1770万美元和1740万美元的净亏损。此外，截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们的累计赤字分别为2.175亿美元和1.997亿美元。亏损的主要原因是制造、临床试验和临床前活动的成本以及一般和行政费用。我们主要通过私募和公开发行股权证券来为我们的业务提供资金。

到目前为止，我们还没有将任何产品商业化，也没有从产品销售中获得任何收入，如果没有足够的产品销售收入，我们未来可能永远不会实现盈利。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续进行研发、临床测试、法规遵从性活动，以及如果诺玛可潘或其他未来候选产品获得营销授权、销售和营销活动，我们将遭受重大损失。

我们如果不能盈利并保持盈利，可能会压低代表我们普通股的美国存托股份的市场价格，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、实现产品供应多元化或继续运营的能力。如果我们继续像过去那样蒙受损失，投资者的投资可能得不到任何回报，可能会失去全部投资。

我们的审计师关于我们合并财务报表的报告指出，我们经常性的运营亏损、负现金流和对额外财务支持的依赖使人对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力产生了极大的怀疑，这可能会对我们获得额外资金的能力产生不利影响。

我们的美国独立注册会计师事务所关于我们截至2022年12月31日期间的综合财务报表的报告中有一段说明，由于我们经常性的运营亏损和净资本不足，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力受到了极大的怀疑。我们的未来取决于我们在未来获得融资的能力。这种观点可能会实质性地限制我们筹集资金的能力。如果我们不能在需要的时候筹集足够的资本，我们将无法完成我们的商业计划。因此，我们可能不得不清算我们的业务，投资者可能会失去对我们美国存托凭证的投资。

我们将需要额外的资金来支持我们的运营，如果我们无法获得这些资金，我们将无法成功地开发任何候选产品并将其商业化。

截至2022年12月31日，我们拥有约1320万美元的现金。2022年9月，我们通过注册直接发行筹集了约1280万美元的毛收入，2023年3月30日，我们通过注册直接发行筹集了约400万美元的毛收入。我们相信，在提交20-F表格的年度报告时，我们没有足够的资金来支持我们未来12个月的运营。我们将需要额外的资金来开发和商业化我们目前的候选产品或我们获得的任何候选产品(如果有的话)。我们不能保证，当我们需要额外资金时，我们会以我们可以接受的条件，或根本不接受的条件，提供额外的资金。如果不能及时获得足够的资金，我们可能需要终止或推迟我们一个或多个候选产品的开发，这引发了人们对我们作为持续经营企业的能力的极大怀疑。我们的美国独立注册会计师事务所为我们截至2022年12月31日的年度合并财务报表提交的报告中包含一个重点事项段落，对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力表示严重怀疑。列入这一持续经营重点事项段落可能会大大限制我们通过发行股权或债务证券或其他方式筹集额外资金的能力。

所需开支的数额和时间将视乎多项因素而定，其中一些因素并非我们所能控制，包括：

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我们没有销售任何产品，在可预见的未来，我们预计不会销售任何产品，也不会从任何产品销售中获得收入。我们可能会通过未来的债务和股权融资，以及潜在的额外合作或与其他公司的战略伙伴关系，或通过非稀释融资来寻求额外的资金。我们可能无法以可接受的条款或根本不能获得额外的资金。总体市场状况可能会使我们难以从资本市场寻求融资。我们可能被要求放弃对我们的技术或产品候选对象的权利，或以对我们不利的条款授予许可，以便通过联盟、合资或许可安排筹集额外资金。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们增发股票或发行此类股票的可能性可能会导致我们股票的市场价格下跌。

如果我们不能及时获得资金，我们将被推迟或无法完成正在进行的和计划中的诺马可潘临床试验，我们可能需要大幅削减我们的部分或全部活动。我们还可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，这可能要求我们放弃对我们的候选产品或我们的一些技术的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款。

未来出售和发行美国存托凭证或购买美国存托凭证的权利以及我们寻求的任何股权融资，可能会导致我们股东的所有权百分比显著稀释，并可能导致我们的美国存托股份价格下跌。

我们将需要筹集额外的资本。在任何融资交易中，我们可以出售普通股或美国存托凭证、可转换证券或其他股权证券。就我们通过发行股权证券筹集额外资金的程度而言，我们的股东可能会经历严重的稀释。如果我们通过以任何其他方式出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，现有的所有权权益将被稀释。大量美国存托凭证的出售或预期出售，可能会导致我们美国存托凭证的交易价格下降，或使我们更难在未来以我们原本希望的价格出售股权或与股权相关的证券。

与我们的候选产品的临床开发和营销授权相关的风险

我们的业务依赖于诺马科潘的成功，而诺马科潘仍在发展中。如果我们不能获得Noracopan的营销授权或成功地将其商业化，我们的业务可能会受到实质性的损害。

Nomacopan一直是我们产品开发的主要重点。成功的持续开发和至少一个适应症的最终营销授权对我们业务的未来成功至关重要。我们已经并将继续投入大量的时间和财力来开发诺马科潘。我们将需要为我们正在进行的诺马可班临床开发计划和我们计划中的其他适应症诺马可潘临床开发计划筹集足够的资金，并成功地登记和完成这些计划。这一候选产品未来的监管和商业成功会受到一些风险的影响，包括以下风险：

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在制药业大量正在开发的药物中，只有一小部分药物向FDA提交了生物制品许可证申请(BLA)，或向EMA提交了上市授权申请(MAA)，更少的药物被批准商业化。此外，即使我们确实获得了营销诺马可潘的营销授权，任何此类批准也可能受到我们可能销售该产品的指定用途或患者群体的限制。因此，即使我们能够获得必要的资金，继续为我们的发展计划提供资金，我们也不能保证诺马科潘将成功开发或商业化。如果我们或我们的任何未来开发合作伙伴无法开发或获得营销授权，或者如果获得批准，无法成功地将Noracopan商业化，我们可能无法实现预期的收入。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

如果我们无法找到和招募足够数量的符合条件的患者参加这些临床试验，我们可能无法启动或继续FDA、MHRA、EMA或其他外国监管机构要求的诺马可潘临床试验。我们将被要求识别和招募足够数量的HSCT-TMA患者和其他疾病患者，以用于我们正在进行的和计划中的诺马可潘这些适应症的临床试验。到目前为止，在我们过去的某些临床试验中，我们经历了临床试验中患者招募的延迟以及供应链问题，特别是由于新冠肺炎大流行，包括但不限于，在我们停止的大疱性类天疱疮(“BP”)临床计划中，以及在登记延迟的情况下，我们针对的是具有罕见疾病或适应症的一小部分患者。

患者入选受到其他因素的影响，包括：

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我们无法为我们的任何临床试验招募足够数量的患者，将导致重大延误，或者可能需要我们放弃一项或多项临床试验。

如果诺马可潘的临床试验或上市授权过程被延长、推迟或暂停，我们可能无法及时将诺马可潘商业化。

我们无法预测我们是否会在任何已完成、正在进行或计划中的临床试验中遇到问题，从而导致我们或任何监管机构推迟或暂停这些临床试验，并可能对我们获得特定候选产品的营销授权以及营销和销售的能力产生负面影响，包括：

FDA、MHRA、EMA或任何其他适用的外国监管机构对我们的临床试验施加附加条件，或FDA、MHRA、EMA或此类外国监管机构要求进行额外的支持性研究，可能会推迟商业化。

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公共卫生疫情或疫情可能会对我们的业务造成不利影响。围绕新冠肺炎大流行的局势，包括变异株的突变，在全球范围内仍然不稳定。对我们的业务、财务状况和经营结果可能产生实质性影响的可能性仍然是一个风险。我们无法合理肯定地估计新冠肺炎未来的任何影响。像这样的大流行可能会因为中断而对我们的业务产生不利影响，例如旅行禁令、隔离、人员短缺以及访问试验地点和供应链的中断，这可能会导致我们的研发计划和临床试验出现重大延误和并发症。

我们可能不会收到与开发用于治疗HSCT-TMA的诺马可潘相关的优先审查凭证(PRV)，这将允许优先审查不同产品的后续营销申请或可能出售给第三方。

2022年11月，美国食品和药物管理局(FDA)批准诺马科潘治疗儿童造血干细胞移植相关血栓性微血管病(HSCT-TMA)，这是一种罕见的儿科疾病。FDA罕见儿科疾病指定和凭证计划是对罕见儿科疾病批准治疗存在的重大需求的认可，旨在鼓励这些治疗方法的开发。根据这项计划，赞助商如果获得了一种罕见儿科疾病的新药申请(NDA)或生物制品许可证申请(BLA)的批准，就有资格获得优先审查凭证(PRV)，该凭证与上市批准同时收到。PRV之所以有价值，是因为它可以被赎回，以获得对不同产品的后续营销申请的优先审查，或者可以出售给第三方。然而，不能保证我们将获得治疗HSCT-TMA的诺马可潘的上市批准，从而获得允许优先审查其他候选产品的PRV，或者PRV计划是否在此时仍然存在。

诺马可潘的疗效可能要到测试的后期阶段才能知道，因为我们已经产生了大量的产品开发成本，这些成本可能无法收回。

Nomacopan可能在临床开发计划的任何阶段都无法显示出预期的安全性和有效性。靶向适应症在动物模型中的良好疗效并不能保证在人类临床试验中取得成功。通常，没有合适的人类疾病的动物模型。如果诺马可潘没有表现出足够的疗效，它的开发可能会被推迟或终止，这可能会对我们的财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

早期临床前研究或临床试验的结果可能不能预测进展到下一阶段的开发。

完成临床前研究或临床试验并不保证我们将为我们的候选产品启动额外的研究或试验。如果启动进一步的研究或试验，早期的临床前研究或临床试验可能无法预测进一步试验的范围和阶段、这些进一步的研究或试验将完成，或者如果这些进一步的研究或试验完成，设计或结果将提供足够的基础来申请或获得营销授权或将产品商业化。临床试验的结果可能是不确定的，需要额外的或重复的试验。从临床前研究和临床试验中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止上市授权。如果我们在临床试验中取得的结果不足以继续进行进一步的试验或对我们的候选产品进行营销授权，我们可能会受到实质性的不利影响。如果临床试验未能达到预先指定的主要终点，如果我们决定继续开发候选产品，通常可能需要我们进行额外的研究或试验，可能会减少候选产品的及时开发和营销授权，并可能降低在科学上相似的适应症中成功达到主要终点的机会。

诺马可潘的长期动物毒性和长期人类安全性研究可能表明，诺马可潘的给药会导致严重的不良事件。

虽然我们已经在某些动物身上进行了毒性研究，但在测试的最高剂量下没有观察到不良反应，但我们打算进行进一步的长期动物毒性研究，包括生殖和致癌研究，并将继续从正在进行的和未来的临床研究中收集安全数据。这类研究可能表明，诺马卡班会导致严重的不良事件或其他不良结果。如果动物毒性和人类安全研究没有产生有利的结果，我们可能会被要求放弃诺马科潘的开发，这可能会对我们的财务状况产生实质性的不利影响，包括我们产生预期收入的能力。

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长期服用诺马可班的患者可能会导致免疫反应，导致不良反应或削弱药物的活性。

长期服用诺马可潘的患者有可能导致免疫反应，从而导致不良反应或削弱药物的活性。患者可能会对药物产生过敏反应和/或产生针对药物的抗体。药物活性受损可能是由于药物抑制活性的中和或药物从循环中清除速度的增加造成的。

在接受目前市场上销售的C5和C3抑制剂的患者中，诺马可潘的一个潜在副作用是脑膜炎发生率增加。因此，我们预计接受诺马可潘治疗的患者可能还需要脑膜炎免疫接种和预防性抗生素。

Nomacopan有一个二级结合位点，可以隔离白三烯B4或LTB4。花生四烯酸合成LTB4可由多种触发因素诱导，包括末端补体激活。LTB4是一种促炎介质，能吸引和激活炎症区域的白细胞。抑制LTB4可能会带来积极的抗炎益处，但像其他具有免疫调节特性的药物一样，可能会增加感染的风险。然而，与抑制LTB4相关的感染风险尚未确定，唯一上市的抑制包括LTB4在内的白三烯的药物，其标签上没有显示感染风险上升的警告。

任何导致不良反应或削弱药物活性的免疫反应都可能导致我们诺马可潘开发的延迟或终止，这将对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。

如果诺马可潘对患者使用不方便，那么我们可能会阻止成功的商业化。

Nomacopan在使用前可能需要冷藏，并可能需要为某些适应症自行注射。如果药物产品在4至8摄氏度的温度下不稳定，那么药物产品可能需要在使用前解冻，这可能会被患者视为不便，导致销售无法达到预期。此外，如果Nomacopan在低温储存下缺乏长期稳定性，这可能会对我们管理商业供应链的能力产生负面影响，这可能导致我们不得不向客户退款或更换不稳定的产品，这可能会大幅增加我们的成本，并对我们的财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

由于诺马可潘尚未获得上市授权，因此很难预测开发的时间和成本，以及我们成功完成临床开发并获得商业化所需的营销授权的能力。

Nomacopan尚未获得治疗任何适应症的营销授权，可能会出现意想不到的问题，可能导致我们推迟、暂停或终止我们的开发努力。到目前为止，只有有限数量的患者参加了我们的临床试验。将需要进行更大规模的试验才能获得上市授权，诺马可潘的有效性或非有效性最终将由适用的监管机构决定。诺马可潘抑制C5和/或LTB4的长期安全后果尚不清楚。像诺马可潘这样的候选产品的营销授权可能比之前批准的产品更昂贵，而且需要更长的时间。

我们已经在美国获得了用于HSCT-TMA、BP、PNH和GBS的诺马可潘的孤儿药物名称，在欧盟获得了用于GBS、PNH和BP的孤儿药物名称，但我们可能无法保持与孤儿药物名称相关的好处，包括市场排他性。

在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。尽管我们已经在HSCT-TMA、GBS、PNH和BP获得了诺马可潘的孤儿药物称号，并且未来可能会在进一步的适应症中寻求诺马可潘的孤儿产品称号，但我们可能永远不会收到这样的额外称号，而且我们目前没有针对BP、GBS或PNH的临床开发计划。

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如果具有孤儿药物称号的产品随后获得FDA对其具有孤儿药物称号的疾病的特定活性成分的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括生物制品许可证申请，或BLA，在七年内销售相同适应症的相同生物制剂。除非在有限的情况下，如显示出对具有孤儿药物专营性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物专营权的持有人没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。即使我们为特定的适应症获得了诺马可潘的孤儿药物指定，由于与开发生物制品相关的不确定性，我们也可能不是第一个获得特定孤儿适应症的上市批准的公司。如果我们确实在美国获得了独家营销权，如果我们寻求批准一个比孤立指定适应症更广泛的适应症，则独家营销权可能是有限的，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足相关患者的需求，则可能会失去独家营销权。此外，排他性可能不能有效地保护产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物更安全、更有效，或者对患者护理有重大贡献，则FDA随后可以批准具有相同活性部分的药物用于相同的疾病。

在欧盟，如果一种孤儿医药产品获得营销授权，该机构和成员国在10年内不得接受另一项营销授权申请，或给予营销授权，或接受延长相同治疗适应症的现有营销授权的申请。在下列情况下，对于相同的治疗适应症，可以向类似的医药产品授予上市许可：(I)原孤儿医药产品的上市许可持有人已同意第二名申请人；(Ii)原孤儿医药产品的上市许可持有人无法供应足够数量的该医药产品；或(Iii)第二申请人可以在申请中证明，第二种医药产品虽然与已获授权的孤儿医药产品相似，但更安全、更有效或在临床上更好。

孤儿药物指定地位的获得并不改变获得上市批准的监管要求或程序，孤儿药物指定并不意味着将批准上市。

我们已经从FDA获得了治疗HSCT-TMA的快速通道指定，并可能在其他适应症中寻求这样的指定。这种指定或来自其他国家或国际监管机构的类似指定，可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也可能不会导致Nomacopan或任何其他候选产品获得上市批准。

除了我们已经收到的HSCT-TMA的快速通道名称外，我们还可能寻求突破性治疗或在其他适应症中使用诺马可潘的快速通道名称。突破性疗法被定义为一种产品，旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善。指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。与根据FDA传统程序考虑批准的产品相比，收到针对诺马可潘的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使诺马可潘有资格作为突破性疗法，FDA稍后可能会决定它不再符合资格条件。

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即使我们获得FDA对诺马可潘的批准，我们或我们的合作伙伴也可能永远不会在美国以外的地方获得批准或将我们的候选产品商业化，相反，即使我们在欧盟获得诺纳可潘的营销授权，我们或我们的合作伙伴也可能永远不会在欧盟以外的地方获得批准或将我们的候选产品商业化。

为了在一个国家销售任何产品，我们必须建立并遵守关于临床试验设计、安全性和有效性的众多和不同的法规要求。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受，一个国家的上市授权并不意味着将在任何其他国家获得上市授权。审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期限。在其他国家寻求营销授权可能会导致我们的重大延误、困难和成本，并可能需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的，可能会推迟或阻止诺马可潘在这些国家的推出。我们依靠合同研究机构进行临床试验，并依靠监管顾问获得在国际市场获得营销授权的经验。如果我们或我们的合作伙伴未能遵守法规要求或未能获得并保持所需的批准，我们的目标市场可能会减少，我们实现诺马科潘预期收入的能力可能会受到损害。

如果我们或我们的合作伙伴以违反欺诈和滥用及其他医疗保健法的方式销售产品，或者如果我们或他们违反政府价格报告法，我们或我们的合作伙伴可能会受到行政民事和/或刑事处罚。

除了FDA对药品营销的限制外，近年来还适用了其他几种类型的州和联邦医疗保健法，包括那些通常被称为“欺诈和滥用”的法律，以限制制药业的某些营销行为。这些法律包括虚假声明和反回扣法规等。此时，当我们或我们的任何合作伙伴销售我们未来批准的任何产品时，我们和/或我们合作伙伴的一些业务活动可能会受到一项或多项这些法律的挑战。

联邦虚假索赔、虚假陈述和民事罚款法律禁止任何人在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或要求支付虚假索赔。联邦医疗保健计划反回扣法规禁止故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为回报购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的医疗保健计划可报销的任何医疗项目或服务。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。虽然有几个法定例外和监管安全港保护某些常见活动免受起诉，但它们的范围很窄，涉及旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。

此外，我们和/或我们的合作伙伴可能受到数据隐私和安全法规的约束，包括经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)及其各自的实施条例，这些法规对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输施加了具体要求。

大多数州也有类似于这些联邦法律的法规或法规，可能适用于私营保险公司报销的药品和服务等项目。我们和/或我们的合作伙伴可能因违反这些联邦和州法律中的任何一项而受到行政、民事和刑事制裁。

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我们的员工、首席调查员、顾问、商业合作伙伴或供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准。

我们还面临员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、商业合作伙伴或供应商从事欺诈或其他不当行为的风险。员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、商业合作伙伴和供应商的不当行为可能包括故意不遵守英国或英国、欧盟或欧盟的法规，向英国、EMA或欧盟成员国当局提供准确信息，或遵守我们已经或将建立的制造或质量标准。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到广泛的法律和法规的约束，旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为，如医生推销产品。普遍适用的是《欧洲反欺诈办公室条例》883/2013和英国《2010年反贿赂法》。根据后者，如果贿赂是由雇员、代理人、子公司或另一第三方实施的，而第三方的所在地与起诉无关，商业组织可能会被判有罪。欧洲指令2001/83/EC第八章对欧盟医药产品的广告进行了管理。相应的英国立法是《2012年人类药品条例》(S.I.2012/1916修订本)的第14部分。此类法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。不当行为还可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重和不可挽回的损害。

这也可能适用于数据隐私。在欧盟，《一般数据保护条例(EU)2016/679》(简称GDPR)为数据保护和隐私制定了法律框架。GDPR直接适用于欧盟成员国，适用于在欧洲经济区设有机构的公司，以及向欧洲经济区内的个人提供或提供商品或服务或监控欧洲经济区内个人行为的某些其他非欧洲经济区内的公司。自2021年1月1日起，英国不再是欧盟的一部分。在英国，根据《2019年数据保护、隐私和电子通信(修订等)(欧盟退出)条例》(经修订)，GDPR已被转换为英国国内法，其中进行了一些微小的技术修订，以确保GDPR在英国可操作(英国GDPR)。英国GDPR还得到了2018年数据保护法的补充。因此，英国和欧盟的数据保护法是一致的。GDPR和UK GDPR对个人数据控制人实施了严格的业务要求，例如，扩大了关于如何使用个人信息的披露、对信息保留的限制、增加了与健康数据和假名(即密钥编码)数据有关的要求、增加了网络安全要求、强制性数据泄露通知要求以及对控制人证明其已为某些数据处理活动获得有效法律依据的更高标准。数据处理员的活动首次受到监管，并要求从事处理活动的公司就此类处理的安全和个人数据的处理提供某些保证。与数据处理者的合同也需要更新，以包括GDPR规定的某些条款，谈判这种更新可能在所有情况下都不会完全成功。GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的关于基因、生物识别或健康数据处理的进一步法律和法规，这可能会导致成员国之间的差异，限制我们使用和共享个人数据的能力，或者可能导致我们的成本增加，并损害我们的业务和财务状况。根据GDPR和英国GDPR，我们还必须遵守不断演变和严格的规则，将个人数据从欧盟和英国转移到美国。根据GDPR，除非有某些保障措施，否则个人数据不能转移到第三国(即适用的欧洲经济区或英国以外的国家)。例如，这包括向欧盟委员会认为“适当”的国家转移，或欧盟标准合同条款已经实施的国家。进一步修订隐私和电子通信指令(指令2002/58/EC)或电子隐私指令可能会影响我们的营销沟通。违反欧盟法律，包括违反GDPR和英国GDPR、2018年数据保护法、电子隐私指令和其他与个人数据安全有关的法律，可能会导致高达20,000,000欧元(或英国GDPR规定的17,500,000英镑)或上一财政年度全球年营业额的4%的罚款，以及包括刑事责任在内的其他行政处罚，这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。不遵守GDPR和相关法律也可能增加数据主体和消费者非营利性组织提起私人诉讼的风险，包括GDPR提供的一种新形式的集体诉讼。遵守GDPR和英国GDPR需要一个严格且耗时的过程，这可能会增加我们的业务成本或要求我们改变我们的业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与任何欧洲活动相关的上述罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。

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英国被视为第三国(就数据传输而言)。2021年6月28日，欧盟委员会公布了关于根据欧盟GDPR和执法指令转移的两项充分性决定，声明英国根据欧盟GDPR为从欧盟转移到英国的个人数据提供了足够的保护。充分性决定预计将持续到2025年6月27日，但可能会更早结束，例如，如果欧盟数据主体或欧盟数据保护机构对充分性决定提出质疑。在这种情况下，欧盟法院将需要确定英国是否提供实质上同等的保护。

英国政府已经确认，欧洲经济区是足够的，因此，2021年7月1日之后，所有从英国向欧洲经济区转移个人数据的行为将继续不受限制。

英国就未来数据保护法的修改发布了一份咨询意见。如果英国和欧盟的数据保护法出现分歧，充分性决定可能会结束，这是一个风险。如果发生这种情况，由于遵守要求和与国际数据传输有关的费用，将产生费用影响。

识别和阻止员工或其他方面的不当行为并不总是可能的。我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法保护我们免受因未能遵守适用法律或法规而导致的法律或监管行动。我们的员工、首席调查人员、顾问、商业合作伙伴或供应商的不当行为可能会导致重大的经济处罚和刑事制裁，从而对我们的业务产生实质性的不利影响，包括施加巨额罚款或其他制裁，以及我们的声誉。

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与我们的知识产权有关的风险

我们的成功在一定程度上取决于我们保护知识产权和专有技术的能力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们为我们的候选产品、专有技术及其用途获得和维护专利保护和商业秘密保护的能力，以及我们在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。我们不能保证我们的专利申请或我们许可人的专利申请将导致额外的专利发放，或已发放的专利将针对拥有类似技术的竞争对手提供足够的保护，也不能保证已发放的专利不会被第三方侵犯、设计或失效。即使已颁发的专利后来也可能被认为是不可执行的，或者可能在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。未来对我们的所有权的保护程度是不确定的。可能只提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持竞争优势。我们已经在美国和其他国家为Nomacopan颁发了物质构成专利，但我们不能确定，如果受到挑战，我们已颁发的专利中的权利主张不会被发现无效或无法执行。我们不能确定美国专利商标局(USPTO)和美国法院或外国专利局和法院是否会将涉及我们候选产品的任何待决或可能提交的专利申请中的权利要求视为可申请专利，也不能确定如果受到挑战，我们已颁发的专利中的权利要求不会被认定为无效或不可执行。即使我们可能提交的与我们候选产品的特定配方相关的任何专利申请作为专利颁发，配方专利也保护产品的特定配方，并且可能不会对生产和销售在不同配方中含有相同有效药物成分的产品的竞争对手强制执行。使用方法专利保护特定方法或治疗特定适应症的产品的使用。这种类型的专利不得针对制造和销售具有相同活性药物成分的产品的竞争对手强制执行，该产品用于未被专利要求保护的方法。此外，即使竞争对手没有针对我们的目标适应症积极推广他们的产品，医生也可能会在标签外开出这些产品的处方。尽管标签外的处方可能会侵犯或助长对使用方法专利的侵犯，但这种做法很常见，这种侵权行为可能很难预防或起诉。此外，与物质组成专利的情况一样，我们不能确定我们已颁发的使用方法专利中的权利要求在受到质疑时不会被发现无效或不可执行。我们不能确定美国专利商标局(USPTO)和美国法院或外国专利局和法院会不会认为我们的候选产品使用方法专利申请中的权利要求正在等待或我们可能提交的专利申请中的权利要求是可申请专利的，我们也不能确定如果受到挑战，我们已颁发的使用方法专利中的权利要求不会被认定为无效或不可执行。

我们颁发的诺马科潘及其用途专利预计将在2024年至2035年之间到期(不包括任何专利期限调整或潜在的专利期限延长)。我们对诺马可潘及其用途的未决专利申请，如果发布，预计将在2024年至2040年的不同时间到期(不包括任何潜在的专利期调整或延长)。

专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们任何未来的开发合作伙伴能够成功地通过获得和保护专利来保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括：

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此外，我们依赖于对我们的商业秘密和专有技术的保护。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，第三方仍可能获得该信息或可能独立获得该信息或类似信息。强制要求第三方非法获得并使用商业秘密和/或专有技术是昂贵、耗时和不可预测的。保密协议的可执行性因管辖区不同而不同。此外，如果为保护我们的商业秘密而采取的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用其商业秘密。如果发生任何此类事件，或者如果我们失去了对我们的商业秘密或专有技术的保护，我们的业务可能会受到损害。

其他公司可能声称拥有我们知识产权的所有权权益，这可能会使其面临诉讼，并对其前景产生重大不利影响。

第三方可能要求我们的一项或多项专利或其他知识产权的所有权权益。第三方可以对我们提起法律诉讼，寻求金钱赔偿和/或禁止受影响的产品或产品的临床测试、制造和营销。我们不能保证第三方不会主张任何此类专利或知识产权的权利或利益。如果我们卷入任何诉讼，可能会消耗我们很大一部分资源，并导致我们的技术和管理人员大量分心。如果这些行动中的任何一项成功，除了任何潜在的损害赔偿责任外，我们还可能被要求获得许可证，以继续制造或销售受影响的产品，在这种情况下，我们可能被要求支付巨额版税或授予我们的专利交叉许可。但是，我们不能向您保证，任何此类许可证都将以可接受的条款提供(如果有的话)。最终，我们可能会因为专利侵权或侵犯其他知识产权的索赔而被阻止将产品商业化，或者被迫停止我们业务运营的某些方面，此外，知识产权诉讼的结果受到无法提前充分量化的不确定性的影响，包括证人的行为和可信度以及敌方的身份。在知识产权案件中尤其如此，这些案件可能取决于专家对专家可能合理地持不同意见的技术事实的证词。

专利法或专利法的变化可能会降低我们专利的价值，从而削弱我们保护我们的产品或候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功严重依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和利用专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性。因此，获得和利用生物制药专利既昂贵又耗时，而且具有内在的不确定性。例如，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这些裁决在专利的有效性和可执行性方面造成了不确定性，即使一旦获得专利也是如此。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动和决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利或实施我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

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与我们的业务运营相关的风险

我们目前没有关于Nomacopan的营销、销售或分销基础设施。如果我们不能单独或通过与合作伙伴的合作来发展我们的销售、营销和分销能力，我们可能无法成功地将任何批准的药物商业化。

我们目前没有营销、销售或分销能力。如果我们的候选产品Nomacopan获得批准，我们打算建立一个拥有技术专长和支持分销能力的销售和营销组织，将Nomacopan商业化，或者将这一职能外包给第三方。这两种选择都可能既昂贵又耗时。其中一些费用可能会在批准诺马可潘之前发生。此外，我们可能无法在美国或其他目标市场雇用一支规模足够或在我们打算瞄准的医疗机构拥有足够专业知识的商业团队。如果我们或第三方的内部销售、营销和分销能力的开发出现任何失败或延迟，如果获得FDA的批准，可能会对诺纳可潘和/或其他未来候选产品的商业化产生不利影响。

对于我们现有和未来的候选产品，我们可能会选择与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强或替代我们自己的销售队伍和分销能力。任何未来的产品收入都可能低于我们直接营销或销售我们批准的产品的收入。此外，我们获得的任何收入都将全部或部分取决于这些第三方的努力，这可能不会成功。如果我们不能以可接受的条件或根本不能达成这些安排，我们可能无法成功地将我们批准的产品商业化。如果我们不能成功地将我们批准的产品商业化，我们未来的产品收入将受到影响，我们可能会遭受重大损失。

我们只有有限的员工来管理和运营我们的业务。

截至2022年12月31日，我们有15名员工。我们有限的财政资源使我们专注于游牧民族的发展，并以高效的方式管理和运营我们的业务。我们不能保证我们将能够雇用和/或保留足够的人员编制来开发游牧民或运营我们的业务和/或实现我们原本寻求实现的所有目标。

我们的行业竞争激烈，我们的候选产品可能会过时。

我们从事的是一个快速发展的领域。来自其他制药公司、生物技术公司以及研究和学术机构的竞争非常激烈，而且可能会加剧。其中许多公司和机构拥有比我们多得多的财政、技术和人力资源。这些公司和机构在开发产品、进行临床试验、获得营销授权以及制造和营销生物产品方面也拥有更多的经验。我们的竞争对手可能会比我们更快地获得其产品的营销授权。竞争对手已经或正在开发技术，这些技术是或未来可能成为有竞争力的产品的基础。我们的竞争对手可能会成功地开发出比我们正在开发的产品更有效的产品，或者会使我们的候选产品竞争力降低，甚至过时。此外，我们的一个或多个竞争对手可能实现产品商业化或专利保护，这可能会对我们的业务造成实质性的不利影响。

如果FDA或其他适用的监管机构批准与我们或我们合作伙伴的任何产品竞争的生物相似产品，我们产品的销售将受到不利影响。

《生物制品价格竞争与创新法案》于2010年颁布，为生物相似产品创建了一条简化的审批途径，也就是351(K)途径。生物相似应用必须包含如下信息：(1)通过从分析研究、动物研究(包括毒性评估)和临床研究(包括免疫原性和药代动力学或药效学的评估)获得的数据与参考产品的生物相似性，除非FDA确定这些数据是不必要的，(2)参考产品的强度、剂型和给药途径以及作用机制的相同(在已知范围内)，(3)根据建议的生物相似产品的标签适应症中规定的、推荐的或建议的使用条件批准参考产品，以及(4)适当的制造、加工、包装和容纳设施符合为确保安全、纯净和有效的药物而设计的标准。除非FDA放弃这一要求，否则临床研究必须足以证明，在申请许可和参考产品获得许可的一个或多个“适当”使用条件下，建议产品的安全性、纯度和效力。

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如果医生和患者不采用我们未来的产品，或者如果任何候选产品获得批准的适应症的市场规模小于预期，我们可能无法实现预期的收入(如果有的话)。

即使我们的任何候选产品获得了营销授权，它们也可能无法获得医生、患者或第三方付款人的市场接受。医生可能会出于各种原因决定不推荐我们的治疗方法，包括：

如果我们的任何候选产品获得批准，但未能获得市场认可，或者市场规模小于预期，我们可能无法实现预期的收入(如果有的话)。

未来与药品或药品报销相关的变化可能会对我们的业务产生不利影响。

我们任何一个或多个产品的市场接受度和销售将在一定程度上取决于报销政策，并可能受到美国和其他司法管辖区未来医疗改革措施的影响。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将承保哪些药物并确定支付水平。从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持我们的产品使用的科学、临床和成本效益数据。我们可能无法提供足够的数据来获得承保和补偿方面的认可。我们不能确定我们批准的任何药物(如果有的话)是否可以报销。此外，我们不能确定报销政策不会减少对任何未来产品的需求或支付的价格。新批准的产品的保险覆盖范围和补偿状态尤其不确定，如果不能获得或保持对Nomacopan或任何其他候选产品的足够覆盖和补偿，可能会限制我们创造收入的能力。

美国和几个外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些立法和监管建议，以改变医疗保健系统，从而可能影响我们未来销售产品的盈利能力。人们对促进医疗保健系统的变革非常感兴趣，其既定目标是控制医疗保健成本、提高质量和/或扩大获得医疗保健的机会。在美国，制药业一直是这些努力的重点。由于管理式医疗保健的趋势、健康维护组织越来越大的影响力以及额外的立法提案，我们可能会在销售我们开发的任何产品时面临定价压力。

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2010年3月，经《卫生保健和教育和解法案》(或统称《PPACA》)修订的《患者保护和平价医疗法案》在美国成为法律。自颁布以来，PPACA的某些方面一直受到司法和国会的挑战。国会和前总裁·特朗普表达了废除或废除并取代PPACA的意图。前总裁·特朗普发布了行政命令，参众两院通过了法案，所有这些都是为了实现他们的意图。然而，到目前为止，行政命令的效果有限，国会的活动尚未导致通过一项法律。如果颁布了一项法律，PPACA的许多条款(如果不是全部的话)可能不再适用于处方药。虽然我们无法预测最终可能会实施哪些变化，但如果未来的变化影响到政府和私人付款人支付和偿还任何未来产品的方式，我们的业务可能会受到不利影响。2020年11月，约瑟夫·拜登当选总裁，2021年1月，民主党获得参议院控制权。由于这些选举事态的发展，不太可能继续立法努力废除PPACA。取而代之的是，可能会寻求立法来加强或改革PPACA。我们无法肯定地说明潜在的立法将对我们的业务产生什么影响。

2017年1月5日，美国卫生与公众服务部(HHS)卫生资源与服务管理局(HRSA)发布了一项最终规则，对明知并故意向承保实体收取超过340B承保门诊药物最高价格的制造商实施民事罚款，并澄清了340B最高价格的计算方法。最终规则于2019年1月1日起生效。自最终规则生效以来，HRSA对许多制造商进行了审计，得出结论认为，他们在某些情况下违反了340B最高限价要求，这表明制造商现在因不遵守最高限价而面临更高的执法行动风险。

2020年12月，美国卫生与公众服务部公布了一项最终规定，该规定可能会严重限制联邦反回扣法规下某些监管安全港的可用性，这些安全港用于促进制造商和药房福利经理之间在药品分销链中发挥重要作用的某些类型的交易。根据反回扣法规提供的折扣安全港的这些变化，将减少目前对制造商的一些保护，这些制造商向药房福利经理支付谈判回扣，以换取这些“PBM”同意在PBM下游客户的处方中包括药物和生物制品，主要是为患者提供私人商业计划和政府赞助计划保险的健康计划。国会通过了《降低通货膨胀法案》、《基础设施投资和就业法案》和《两党更安全社区法案》，将这一避风港的实施推迟到2032年。如果该规定在2023年生效，它可能会对我们与医疗计划的商业供应安排，以及我们为联邦医疗保险计划(Medicare Part D)等联邦医疗保健计划的受益人服务的医疗计划的供应安排产生影响。

最近的一次是在2022年8月，《2022年降低通货膨胀法案》(简称《爱尔兰共和军》)成为法律。此外，爱尔兰共和军有多项条款可能会影响出售给联邦医疗保险计划和整个美国的药品的价格。从2023年开始，如果联邦医疗保险B或D部分涵盖的药物或生物制品的价格上涨速度快于通货膨胀率，则制造商必须向联邦政府支付回扣。此计算是以药品为基础进行的，欠联邦政府的退税金额直接取决于联邦医疗保险B部分或D部分支付的药物产品的数量。此外，从2026付款年度开始，联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)将每年就选定数量的单一来源D部分药物谈判药品价格，而不是仿制药或生物相似竞争。CMS还将从2028年开始谈判选定数量的B部分药物的药品价格。如果CMS选择一种药物进行谈判，预计这种药物产生的收入将会减少。爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗行业的影响尚不清楚。关于联邦政府为药品支付费用的方法，仍然存在很大的不确定性。

如果针对我们或我们的任何合作伙伴的产品责任诉讼成功，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制任何经批准的产品的商业化。

我们面临着与我们的候选产品在重病患者身上进行测试相关的产品责任诉讼的固有风险，如果候选产品获得监管机构的批准并投入商业使用，我们可能面临更大的风险。参与我们临床试验的参与者、患者、医疗保健提供者或使用、管理或销售我们未来批准的任何产品的其他人可能会向我们或我们的合作伙伴提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对任何此类索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任，这可能导致：

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虽然我们目前承保的是临床试验保险，但承保金额可能并不足够。此外，当我们开始任何批准的药物的商业化时，我们将需要获得更全面的保险，并增加我们的保险覆盖范围。保险覆盖范围正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理的成本维持或获得足够的保险，以保护我们免受可能对我们的业务产生重大不利影响的损失。

我们在正常的业务过程中签订各种合同，对合同的另一方进行赔偿。如果我们必须根据这些赔偿条款履行义务，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

在正常的业务过程中，我们定期签订学术、商业、服务、合作、许可、咨询、投资者关系和其他包含赔偿条款的协议。对于我们的学术和其他研究协议，我们通常会赔偿机构和相关方因根据我们获得许可的协议而制造、使用、销售或执行的产品、工艺或服务相关的索赔，以及因我们或我们的分被许可人行使协议下的权利而产生的索赔。关于我们的商业协议，我们可能被要求赔偿我们的供应商因产品的生产、使用或消费而可能产生的任何第三方产品责任索赔，以及第三方涉嫌侵犯任何专利或其他知识产权的索赔。关于投资者关系协议，我们可以赔偿交易对手因我们的疏忽或我们提供的不准确信息而造成的损失。

如果我们在赔偿条款下的义务超过适用的保险范围，或者如果我们被拒绝保险，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。同样，如果我们依赖协作者来赔偿我们，而协作者被拒绝承保，或者赔付义务超过了适用的保险承保范围，并且没有其他资产可用于赔付我们，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。

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如果发生计算机系统故障或安全漏洞，我们的业务和运营可能会受到影响。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们所依赖的合同研究组织或CRO和其他第三方的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、网络攻击、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。如果发生这样的事件并中断我们的运营，可能会导致我们的药物开发计划受到实质性破坏。例如，正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的营销授权工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏、商业秘密丢失或机密或专有信息(包括受保护的健康信息或员工或前员工的个人数据)的不当披露、对我们临床数据的访问或制造过程中断，我们可能会招致责任，我们候选药物的进一步开发可能会被推迟。我们也可能容易受到黑客或其他不法行为的网络攻击。此类对我们网络安全的破坏可能会危及我们的机密信息和/或我们的财务信息，并对我们的业务造成不利影响或导致法律诉讼。如果安全漏洞导致临床试验数据或其他机密信息的丢失，我们可能会成为法律诉讼的对象，并遭受经济和声誉损害。此外，这些网络安全漏洞可能会对我们造成声誉损害，可能导致市场价值下降，侵蚀公众信任。

在准备2020年20-F报表的过程中，我们识别了之前发布的财务报表的某些错误陈述，并重新陈述了我们之前发布的某些合并财务报表。如果我们在财务报表中发现错误并被要求在未来重新陈述，可能会产生更多的风险和不确定因素，可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

在截至2020年12月31日的Form 20-F年度报告中，我们发现我们对2015年后某些期权的会计处理存在错误，这些期权本应作为权益工具而不是负债进行会计处理。因此，吾等的结论是，本公司截至2015年12月31日至2019年12月31日止年度20-F报表所载的财务报表，以及这些年度内每个季度的6-K表格季度报告所载的中期简明综合财务报表，以及截至2020年3月31日、2020年6月及2020年9月的季度期间，均应重述，因此不应依赖。这是非现金重述，期权不构成对我们的法律责任，也不会影响我们在结算时的财务报表。

由于这些错误和重述，我们受到一些额外的风险和不确定性以及会计、法律和其他费用和开支的意外成本的影响。由于错误或相关重述，我们可能会受到监管或政府当局提起的法律程序或其他法律程序的影响，这可能会导致投资者信心丧失和其他声誉损害、关键员工的损失、额外的法律和其他成本。上述任何影响，无论是单独的还是综合的，都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

我们或我们所依赖的第三方可能受到自然灾害和/或健康流行病和流行病的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受自然灾害和/或健康流行病和流行病的影响。

自然灾害可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电、健康流行病或其他事件，使我们无法使用我们办公室的全部或很大一部分，损坏了关键基础设施，如我们第三方合同制造商的制造设施，或者以其他方式中断了运营，我们可能很难，或者在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。随着全球供应链继续中断，持续劳动力短缺、供应商和第三方制造商劳动力减少、原材料成本增加以及我们的临床产品和临床试验生产延迟的风险更高，这将对我们的业务产生不利影响。全球供应链中断可能在多大程度上继续影响我们的业务成果，包括影响的长期性质，取决于许多不断变化的因素，这些因素高度不确定和难以预测。

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公共卫生大流行、流行病或疫情可能会对我们的业务产生不利影响。围绕新冠肺炎大流行的情况，包括变异株的突变，仍然不稳定。新冠肺炎等流行病可能会因旅行禁令、隔离、人员短缺以及试验地点和供应链访问中断等中断而对我们的业务产生不利影响，这可能会导致我们的研发计划和临床试验出现重大延误和并发症。

如果我们不能开发其他候选产品并将其商业化，我们可能无法产生收入。

虽然诺马可潘的开发和商业化是我们的主要关注点，但作为我们长期增长战略的一部分，我们可能会评估用于治疗自身免疫、炎症或其他疾病的其他疗法的开发和商业化。我们可能会不时评估当前候选产品的内部机会，也可能选择授权或收购其他候选产品以及商业产品，以治疗患有免疫调节、孤儿或其他疾病的患者，这些患者具有高度未满足的医疗需求和有限的治疗选择。这些其他候选产品在商业销售之前可能需要额外的、耗时的开发工作，包括临床前研究、临床试验和FDA、MHRA、EMA和/或适用的外国监管机构的上市批准。所有候选产品都容易面临药品开发固有的失败风险，包括候选产品可能不会被证明足够安全和有效，无法获得监管机构的批准。此外，我们不能向您保证，任何获得批准的此类产品都将以经济的方式制造或生产，成功商业化或被市场广泛接受，或者比商业上可用的替代产品(如果有)更有效。

如果我们无法吸引和留住关键员工，我们的业务可能会受到影响。

我们的成功有赖于我们的高级管理层和其他关键人员的持续服务和表现。失去这些人员的服务可能会延迟或阻止我们计划的临床试验的成功完成或我们候选治疗药物的商业化，或者以其他方式影响我们有效管理公司和执行我们的业务计划的能力。我们不承保关键人物人寿保险。虽然我们已经与我们的高级管理团队的所有成员签订了雇佣协议，但我们的高级管理团队的成员可能会随时辞职。生物制药行业对高级管理人员和其他关键人员的需求很高。不能保证我们将能够继续吸引和留住这些人员。

我们的增长和成功还取决于我们吸引和留住更多高素质的科学、临床、技术、销售、管理和财务人员的能力。我们面临着对合格人才的激烈竞争，未来雇员与其前雇主之间存在的竞业禁止协议可能会阻止我们雇用这些人，或使我们受到他们前雇主的起诉。此外，如果我们选择将任何批准的药物独立商业化，我们将需要扩大我们的营销和销售能力。虽然我们试图提供有竞争力的薪酬方案来吸引和留住关键人员，但我们的许多竞争对手可能比我们拥有更多的资源和更多的经验，这使得我们很难成功竞争关键人员。如果我们不能以可接受的条件吸引和留住足够合格的技术人员，我们可能无法开发和商业化产品。此外，任何未能有效整合新员工的情况都可能阻碍我们公司的成功发展。

环境、社会和公司治理(ESG)问题，包括与气候变化和可持续发展相关的问题，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响，并损害我们的声誉。

某些投资者、客户、消费者、员工和其他利益相关者越来越关注ESG问题。此外，与上市公司ESG实践相关的公众利益和立法压力继续增长。如果我们的ESG实践不能满足监管要求，或者投资者、客户、消费者、员工或其他利益相关者在环境管理、对当地社区的支持、董事董事会和员工多样性、人力资本管理、员工健康和安全实践、产品质量、供应链管理、公司治理和透明度等领域对负责任的企业公民不断变化的期望和标准，我们的声誉、品牌和员工保留率可能会受到负面影响，我们的客户和供应商可能不愿继续与我们做生意。

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客户、消费者、投资者和其他利益相关者越来越关注环境问题，包括气候变化、能源和水的使用、塑料垃圾和其他可持续发展问题。对气候变化的担忧可能导致新的或增加的法律和法规要求，以减少或减轻对环境的影响。客户和消费者偏好的变化或监管要求的增加可能会导致对塑料和包装材料(包括一次性和不可回收的塑料产品和包装)、我们产品的其他组件及其对可持续性的环境影响的需求或要求增加，或者客户和消费者对我们某些产品中存在的物质的影响的担忧或看法(无论是准确的还是不准确的)增加。遵守这些要求或要求可能会导致我们产生额外的制造、运营或产品开发成本。

如果我们不适应或遵守新法规，包括美国证券交易委员会公布的拟议规则，该规则将要求公司在其定期报告中大幅扩大与气候有关的披露，这可能要求我们产生大量额外成本，并对我们的管理层和董事会施加更多监督义务，或者未能满足投资者、行业或利益相关者不断变化的期望和对ESG问题的担忧，投资者可能会重新考虑他们对我们公司的资本投资，我们可能会受到处罚，客户和消费者可能会选择停止购买我们的产品，如果被批准商业化，这可能会对我们的声誉、业务或财务状况产生实质性的不利影响。

我们的业务，无论是直接或间接通过关键供应商，都可能受到新冠肺炎任何复兴的影响。

公共卫生疫情或疫情可能会对我们的业务造成不利影响。围绕新冠肺炎大流行的局势，包括变异株的突变，在全球范围内仍然不稳定。如果新冠肺炎死灰复燃，可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性影响，这仍然是一个风险。虽然随着随着获得新冠肺炎疫苗和抗病毒治疗的机会增加，与新冠肺炎一起生活的正常化，新冠肺炎大流行已经消退，但我们无法合理肯定地估计新冠肺炎死灰复燃的未来影响。像这样的大流行可能会因为中断而对我们的业务产生不利影响，例如旅行禁令、隔离、人员短缺以及访问试验地点和供应链的中断，这可能会导致我们的研发计划和临床试验出现重大延误和并发症。

此外，由于新冠肺炎，人们普遍对在医疗中心进行某些非关键活动感到不安。例如，虽然现在开放注册，但之前的临床试验因新冠肺炎而暂停或推迟。新冠肺炎对运营的影响程度将取决于未来的发展，包括任何新病毒突变和爆发的范围、政府公共卫生指南的性质和公众对这些指南的遵守、个人全面接种疫苗的比率和公众对加强疫苗接种指南的遵守程度，以及包括中国在内的特定国家可能需要或需要实施新的封锁的程度。特别是，如果新冠肺炎在全球范围内死灰复燃，这可能会对我们的运营和员工队伍产生不利影响，包括研究和临床试验以及筹集资金的能力，可能会影响美国食品和药物管理局等关键政府机构的运营，可能会推迟我们候选产品的开发，并可能导致供应商无法及时或根本无法交付成分或原材料，包括药品和药材，而每一种情况又可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

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与我们对第三方的依赖有关的风险

我们寻求在我们候选产品的开发和商业化方面与第三方合作伙伴合作，并且我们可能无法成功建立和维护协作关系，这可能会严重限制我们成功开发和商业化我们候选产品的能力(如果有的话)。

我们的业务战略部分依赖于与制药公司的合作，以补充我们的内部开发努力。如果我们不能达成合作安排，我们可能被要求承担和资助进一步的开发、临床试验、制造和商业化活动，费用和风险完全由我们自己承担。如果我们无法为这些活动提供资金和/或成功执行，或者我们因资金短缺而推迟这些活动，我们的业务可能会受到实质性的不利影响，未来潜在的产品发布可能会大幅推迟，不太成功，或者我们可能被迫停止候选产品的临床开发。

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建立和维护协作关系的过程是困难、耗时的，并且涉及重大不确定性，包括协作合作伙伴：

如果任何合作者未能及时履行其责任，或根本不履行其责任，我们与该合作相关的研究、临床开发、制造或商业化工作可能会被推迟或终止，或者我们可能需要承担原本应由我们的合作者负责的费用或活动。如果我们无法在可接受的条款下建立和维持合作关系，或无法成功过渡终止的合作协议，我们可能不得不推迟或停止我们的一个或多个候选产品的进一步开发，自费开展开发和商业化活动，或寻找额外的资本来源。

如果第三方在哪一个我们依赖于我们的临床试验和结果，如果我们没有按照良好的临床实践和相关法规要求执行我们的临床试验活动，我们可能无法为我们的候选产品获得营销授权或将其商业化。

我们使用并严重依赖第三方合同研究机构来进行和/或监督我们候选产品的临床试验，并希望在可预见的未来继续这样做。尽管如此，我们有责任确认我们的每一项临床试验都是按照FDA、MHRA和/或EMA的要求及其一般研究计划和方案进行的。

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FDA、MHRA和EMA要求我们和我们的合同研究机构遵守进行、记录和报告临床试验结果的法规和标准，这些法规和标准通常被称为良好临床实践，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保试验参与者得到充分保护。我们对我们无法控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。第三方不得根据法规要求或各自的试验计划和方案按时完成活动或进行我们的临床试验。此外，第三方可能无法在临床试验中重复他们过去的成功。如果第三方不履行其义务，可能会延误或阻止我们候选产品的开发、批准和商业化，或导致针对我们的执法行动。

使用Third当事人制造我们的候选产品可能会增加我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品、产品或必要数量的风险。

我们不拥有或运营用于生产临床或商业批量候选产品的制造设施，我们缺乏这样做的资源和能力。因此，我们目前依赖第三方供应我们候选产品中的活性药物成分或原料药。我们的战略是将我们所有候选产品和产品的制造外包给第三方。

我们目前聘请第三方制造商为我们的临床试验中使用的诺纳可潘的最终药物制剂提供原料药的临床材料、冷冻干燥、释放测试以及灌装和成品服务。尽管我们认为有几个潜在的替代制造商可以生产诺马可潘，但我们在确定和鉴定任何此类替代产品时可能会产生额外的成本和延误。此外，我们还没有与任何商业制造商签订商业供应合同。我们不能保证我们能够以令人满意的条件及时获得所需的供应安排，或者根本不能保证。如果我们不能根据需要获得这些安排，可能会对我们完成候选产品的开发或将其商业化的能力产生实质性的不利影响。我们可能无法与第三方制造商达成商业供应协议，或无法以可接受的条款这样做。扩大诺马可潘的商业数量和配方可能会有困难，而且制造成本可能会高得令人望而却步。

即使我们能够与第三方制造商建立和维持安排，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

如果我们不保持我们的关键制造关系，我们可能无法找到替代制造商或发展我们自己的制造能力，这可能会推迟或削弱我们获得产品营销授权的能力。如果我们确实找到了替代制造商，我们可能无法以对我们有利的条款和条件与他们达成协议，而且在新设施获得资格并向FDA和其他外国监管机构注册之前，可能会有很大的延误。

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FDA、MHRA EMA和其他外国监管机构要求制造商注册制造设施。FDA和相应的外国监管机构也会检查这些设施，以确认是否符合当前的良好制造实践，即cGMP。合同制造商可能面临制造或质量控制问题，导致药品生产和运输延迟，或者承包商可能无法保持遵守适用的cGMP要求的情况。任何未能遵守FDA、MHRA、EMA和类似的外国法规要求的行为都可能对我们的临床研究活动以及我们开发我们的候选产品和营销我们的产品的能力造成不利影响。

此外，治疗性生物制品的制造非常复杂。制造过程中可能出现问题的原因有很多，包括但不限于：

有质量问题的产品可能不得不报废，导致产品短缺或额外费用。这可能会导致成本增加、收入损失、客户关系受损、调查原因所花费的时间和费用，以及其他批次或产品的类似损失(视原因而定)。如果在产品投放市场之前没有发现问题，还可能产生召回和产品责任成本。

为了优化生产过程和结果，生产方法和配方有时会通过候选药物的开发而改变，从临床试验到批准，再到商业化。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。这些变化中的任何一个都可能导致候选药物的表现不同，并影响计划中的临床试验或使用改变后的材料进行的其他未来临床试验的结果。这可能会推迟任何批准的药物的商业化，并需要过渡研究或重复一项或多项临床试验，这可能会导致临床试验成本增加，药物审批延迟，并可能危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

我们还可能遇到合格人员、原材料或关键承包商的短缺，以及我们的设施或其中的设备遭受意外损坏。在这些情况下，我们可能会被要求推迟或暂停我们的制造活动。我们可能无法以我们可以接受的条款、质量和成本为我们的药品找到临时的替代制造商，或者根本无法。这样的事件可能会推迟我们的临床试验和/或我们产品的商业销售。此外，我们可能会花费大量的时间和成本来弥补这些缺陷，然后才能继续在我们的制造设施中生产。

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此外，我们产品的质量，包括我们为研发目的生产的候选药物和我们生产的用于商业用途的药物，在很大程度上取决于我们质量控制和质量保证的有效性，而这又取决于我们制造设施中使用的生产流程、所用设备的质量和可靠性、我们员工的质量和相关培训计划以及我们确保员工遵守我们的质量控制和质量保证协议的能力。然而，我们不能保证我们的质量控制程序和质量保证程序将有效地持续防止和解决与我们的质量标准的偏差。我们的质量控制和质量保证协议的任何重大故障或恶化都可能使我们的产品不适合使用，危及我们可能拥有的任何cGMP认证和/或损害我们的市场声誉和与业务合作伙伴的关系。任何此类事态发展都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

如果我们的诺马可潘第三方制造商不能扩大诺马可潘的生产规模，和/或提高其制造的产品产量，那么我们制造产品的成本可能会增加，和/或商业化可能会放缓。

为了生产足够数量的诺马可潘，以满足未来临床试验和后续商业化的需求，我们的诺马可潘第三方制造商将被要求在保持产品质量的同时增加产量。向更大规模生产的过渡可能会被证明是困难的。此外，如果我们的第三方制造商不能优化其制造工艺来提高诺马可潘的产品产量，或者如果它不能在保持产品质量的同时增加诺马可潘的产量，那么我们可能无法满足临床试验的需求或市场需求，这可能会降低我们创造利润的能力，并对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

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与我们的普通股和美国存托凭证相关的风险

持有我们的美国存托凭证和/或普通股涉及高度风险.

投资和拥有我们的美国存托凭证和普通股涉及高度风险。股东应仔细阅读本节中提供的风险因素，以及我们提交给美国证券交易委员会的公开文件，包括其中的财务报表。

如果我们不遵守继续上市的要求，我们的美国存托凭证可能会不由自主地在纳斯达克资本市场被摘牌。我们的美国存托凭证退市可能会降低我们的美国存托凭证的流动性，并可能抑制或排除我们筹集额外资本的能力。

纳斯达克要求我们持续满足某些财务、公众流通股、投标价格和流动性标准，才能继续我们的美国存托凭证上市。一般来说，我们必须维持最低收盘价1.00美元和最低股东权益金额(一般为250万美元)。于2022年10月24日，纳斯达克通知吾等，吾等未能遵守纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条就继续在纳斯达克资本市场上市所设定的最低投标价格要求，根据适用的纳斯达克上市规则，吾等获提供至2023年4月24日的宽限期，以重新遵守此规则。2023年4月25日，纳斯达克批准我们再延长180个历日，即到2023年10月23日，在此期间，我们需要重新遵守1.00美元的最低投标价格要求。此外，由于对与我们2022年9月注册直接发售相关的权证作为负债发行的权证进行了预期会计分类，我们的股东权益低于纳斯达克上市规则5505(B)(1)规定的2500,000美元股东权益要求，以便于2022年12月31日在纳斯达克资本市场继续上市。我们预计，一旦我们提交截至2022年12月31日的本20-F表年报，我们可能会收到纳斯达克发出的相关违规通知。

如果吾等未能重新遵守纳斯达克最低收市价或股东权益要求，或未能以其他方式符合任何持续上市要求，吾等的美国存托凭证可能会被摘牌，而吾等可能会受到摘牌程序的约束。如果我们的美国存托凭证被摘牌，而我们的美国存托凭证无法在另一家全国性证券交易所上市，我们预计我们的证券将在场外交易市场报价。如果发生这种情况，我们的股东可能面临重大的不利后果，包括我们的美国存托凭证的市场报价有限，以及我们证券交易的流动性减少。此外，我们未来发行额外证券和获得额外资本的能力可能会下降。不能保证活跃的美国存托凭证交易市场会发展或持续下去。我们计划筹集额外资本，以增加我们的股东权益，以满足纳斯达克持续上市的标准。任何额外的股权融资可能会在财务上稀释我们的股东，从所有权的角度来看，也会稀释我们的股东，根据此类融资的规模，这种稀释可能会很大。此外，我们不能保证此类资金将及时、按所需数量或以对我们有利的条款提供。

我们的业务、经营业绩和增长率可能会受到当前或未来不利的经济和市场状况以及金融机构方面的不利发展和相关流动性风险的不利影响。

我们的业务取决于全球经济的健康状况。如果全球经济状况仍然不确定或继续动荡，或者如果它们恶化，包括由于军事冲突的影响，如俄罗斯和乌克兰之间的战争、恐怖主义或其他地缘政治事件，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到实质性的不利影响。经济疲软、通货膨胀和利率上升、有限的信贷供应、流动性短缺和资本支出受限在过去和未来有时会导致销售周期的挑战和延迟、新技术的采用放缓和价格竞争加剧，并可能对我们预测未来时期的能力产生负面影响，这可能导致无法满足对我们产品的需求和失去市场份额。

此外，通货膨胀提高了我们的商品、劳动力、材料和服务的成本，以及我们业务增长和运营所需的其他成本，如果不能以合理的条款确保这些成本，可能会对我们的财务状况产生不利影响。此外，通胀，加上围绕新冠肺炎死灰复燃的不确定性、地缘政治事态发展和全球供应链中断，已经并可能在未来造成全球经济的不确定性和利率环境的不确定性，这可能会使我们获得额外融资的难度、成本或稀释程度增加。如果不能充分应对这些风险，可能会对我们的财务状况、经营业绩或现金流产生重大不利影响。

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最近，SVB和Signature Bank的关闭以及它们在FDIC的接管引发了特定银行和更广泛的金融机构流动性风险和担忧。尽管财政部、美联储和FDIC联合发布了一份声明，根据系统性风险例外，SVB和Signature Bank的储户可以提取他们的资金，即使是那些超过标准FDIC保险限额的储户，但未来特定金融机构或更广泛的金融服务业的不利发展可能会导致整个市场的流动性短缺，削弱公司获得短期营运资金需求的能力，并造成额外的市场和经济不确定性。不能保证未来信贷和金融市场的不稳定以及对经济状况的信心恶化不会发生。我们的一般业务策略可能会受到任何此类经济低迷、流动资金短缺、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化，或者如果金融机构出现不利的发展，可能会造成短期的流动性风险，还会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、财务和运营契约方面更加繁重，并具有更大的稀释作用。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们改变运营计划。此外，我们的一个或多个服务提供商、金融机构、制造商、供应商和其他合作伙伴可能会受到上述风险的不利影响，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。

如果我们被视为或成为被动外国投资公司或PFIC，在2023年或之前或之后的任何年份，出于美国联邦所得税的目的，我们可能会对持有我们美国存托凭证的美国纳税人产生负面税收后果。

就美国联邦所得税而言，我们将被视为被动型外国投资公司或PFIC，在任何课税年度，如果(I)至少75%的总收入是“被动收入”，或(Ii)平均至少50%的资产按价值计算产生被动收入或为产生被动收入而持有。为此目的，被动收入除其他外，一般包括产生被动收入的某些股息、利息、特许权使用费、租金以及商品和证券交易以及出售或交换财产的收益。被动收入还包括因资金临时投资而获得的金额，包括通过公开募股筹集的资金。在确定一家非美国公司是否为PFIC时，它直接或间接拥有至少25%的权益(按价值计算)的每个公司的收入和资产的比例份额都被考虑在内。

我们可能是2022年的PFIC，但我们还没有进行详细的分析来确定2022年的PFIC状态。由于PFIC的决定对事实高度敏感，因此不能保证我们在2022年不是PFIC，也不能保证我们在2023年或任何其他纳税年度不会是PFIC。如果在美国股东拥有我们的美国存托凭证的任何课税年度，出于美国联邦所得税的目的，我们被定性为PFIC，而该美国股东没有选择将我们视为“合格选举基金”或QEF，或进行“按市值计价”的选择，则向该美国股东“超额分配”，以及通过出售或以其他方式处置我们的美国存托凭证而实现的任何收益将受到特殊规则的约束。根据这些规则：(I)超额分派或收益将在美国股东持有美国存托凭证的期间内按比例分配；(Ii)分配给本纳税年度以及我们是PFIC的第一个纳税年度第一天之前的任何期间的金额将作为普通收入纳税；以及(Iii)分配给其他纳税年度的金额将按适用于该年度的适用类别的纳税人的最高税率纳税，并将就应归属于该其他纳税年度的由此产生的税项征收利息费用。此外，如果美国国税局(IRS)确定我们在一年内是PFIC，而我们已经确定我们不是PFIC，那么对美国股东来说，及时进行QEF或按市值计价可能已经太晚了。在我们是PFIC期间持有我们的美国存托凭证的美国股东一般将遵守前述规则，即使我们在随后几年不再是PFIC，但受某些例外情况的限制，包括及时进行QEF或按市值计价选举的美国股东。美国股东可以通过填写8621表格的相关部分并按照表格8621的说明提交IRS表格来选择QEF。未经美国国税局同意，优质教育基金选举一般不得撤销。如果投资者向我们提供合理的通知，表明它已决定进行QEF选举，我们打算向该投资者提供为提交与QEF选举相关的美国联邦所得税申报单而可能合理需要的年度财务信息。

美国投资者被敦促就可能适用的PFIC规则咨询自己的税务顾问。

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我们的美国存托凭证的市场价格可能会波动，波动的方式可能与我们的经营业绩不成比例。

由于多种因素的影响，我们的股票价格可能会出现大幅波动。生物技术公司证券的市场价格总体上一直非常不稳定，未来可能还会继续如此。除本节介绍的其他风险因素外，以下因素可能对我们的美国存托凭证的市场价格产生重大影响：

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一般的股票市场，特别是生物技术股票市场，都经历了剧烈的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。金融市场继续面临重大不确定性，导致投资者信心下降，人们对证券市场的正常运作感到担忧，投资者普遍信心下降，导致许多公司的股价低迷，尽管它们的基本业务模式或前景没有根本改变。这些广泛的市场波动可能会对我们的美国存托凭证的交易价格产生不利影响。

在过去，对于那些证券经历了市场价格波动时期的公司，经常会提起集体诉讼。对我们提起的任何此类诉讼都可能导致巨额费用，这可能会损害我们的财务状况和运营结果，并分散管理层的注意力和资源，这可能会导致我们的临床试验或商业化努力的延迟。

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内部人士持有我们相当数量的流通股，这可能会推迟或阻止公司控制权的变更，或导致管理层和/或董事会的巩固。

截至2023年3月31日，我们的董事和高管，连同他们的联属公司和相关人士，总共实益拥有我们约24.7%的已发行普通股。我们的董事长Ray Prudo博士实益拥有我们约21.8%的已发行普通股。因此，如果这些股东共同行动，或Prudo博士单独行动，可能有能力影响提交给我们股东批准的事项的结果，包括选举和罢免董事以及任何合并、合并或出售我们所有或几乎所有资产。此外，这些人可能有能力影响我们公司的管理和事务。因此，这种所有权集中可能会通过以下方式损害我们的美国存托凭证的市场价格：

根据我们的股权激励计划，未来出售和发行我们的普通股或美国存托凭证，或购买普通股或美国存托凭证的权利，可能会导致我们股东的现有百分比所有权进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计，未来将需要大量额外资本来继续我们计划中的业务。在一定程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可能会在一次或多次交易中以我们不时决定的价格和方式出售普通股(可能由美国存托凭证代表)、可转换证券或其他股权证券。如果我们在不止一笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这样的出售也可能导致对我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能会获得高于我们现有股东的权利。此外，根据我们的股权激励计划发行的任何普通股或美国存托凭证可能会对我们的现有股东造成重大稀释。

英国退出欧盟(Brexit)可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

在2021年1月1日之前，英国是欧盟的一部分，因此在欧盟法律方面有一些共同点，英国是关税同盟和单一市场的成员。

自2021年1月1日起，英国不再是欧盟的一部分，被欧盟视为“第三国”。欧盟和英国之间的贸易关系主要由一项贸易与合作协议或欧盟-英国贸易协定管理。除了在经济、社会、环境和其他事务上的合作协议，欧盟-英国贸易协定还纳入了一项广泛的自由贸易协定，该协定规定在满足某些条件的情况下，对商品实行零关税和零配额。然而，额外的行政和监管负担可能会增加成本。英国退欧后，欧盟法律大多过渡为英国法律，但英国法律未来可能会与欧盟法律背道而驰。平行的监管制度可能导致与我们的业务相关的监管合规性和专利成本大幅增加，从而对我们的财务状况、运营结果和前景产生不利影响。此外，随着英国采用独立的英国药品法规，我们的监管合规成本可能会增加。英国的药品监管制度目前类似于欧盟的法规，但英国已经颁布了《2021年药品和医疗器械法》，根据该法案，英国可能会采用可能与欧盟关于药品及其研究、开发和商业化的立法制度不同的变更法规。不同的监管制度将要求我们遵守英国和欧盟的不同制度，或者制定新的政策和程序，或者重组我们的业务，任何一项都可能增加我们的合规成本。退欧后英国面临的挑战可能导致贸易和经济增长全面下滑，和/或经济波动性增加。上述英国退欧的任何可能影响，以及其他我们无法预测的影响，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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目录表

我们公司章程和英国法律中的条款可能会使收购我们公司变得更加困难，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们的组织管理层。

我们的公司章程中的条款可能会推迟或阻止收购或管理层的变动。这些条款包括交错董事会和禁止在获得股东书面同意的情况下采取行动。尽管我们相信这些条款将通过要求潜在收购者与我们的董事会谈判，从而提供一个接受更高出价的机会，但它们将适用，即使一些股东可能认为要约是有益的。此外，这些规定可能会使股东更难更换负责任命管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止我们的股东更换或撤换现有管理层的任何尝试。

我们预计不会支付现金股息，因此，股东必须依赖我们美国存托凭证的升值来获得他们的投资回报。

我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，投资我们的美国存托凭证的成功将取决于它们未来的价值是否升值。不能保证我们的美国存托凭证会升值，甚至维持我们股东购买股票的价格。

由于遵守影响上市公司的法律法规，我们产生了巨大的成本和对管理层的要求，这可能会损害我们的经营业绩。

作为一家上市公司，我们产生了大量的法律、会计和其他费用，包括与上市公司报告要求相关的成本。我们还产生与当前公司治理要求相关的成本，包括第404条和2002年萨班斯-奥克斯利法案其他条款下的要求，以及美国证券交易委员会和纳斯达克股票市场实施的规则。近年来，上市公司用于报告和公司治理的费用大幅增加。

我们是一家“外国私人发行人”，由于这一点以及其他适用于外国私人发行人的披露要求降低，我们的美国存托凭证对投资者的吸引力可能会降低。

作为外国私人发行人，我们不受美国证券交易委员会对美国国内发行人的要求。根据《交易法》，我们的报告义务在某些方面比美国国内报告公司的报告义务更详细、更少。例如，我们不会被要求发布符合适用于美国国内报告公司的要求的委托书。我们还将在每个财年结束后有四个月的时间向美国证券交易委员会提交年度报告，而不会被要求像美国国内报告公司那样频繁或迅速地提交当前报告。此外，我们的高级管理人员、董事和主要股东将免于报告我们的股权证券交易的要求，以及交易所法案第16条中包含的短期周转利润责任条款。这些豁免和宽大，以及由于我们能够依赖本国规则而产生的其他公司治理豁免，将减少您本来有资格获得的与美国国内报告公司相关的信息和保护的频率和范围。如果我们失去外国私人发行人的地位，根据美国证券法，我们作为美国国内发行人的监管和合规成本将远远高于我们作为外国私人发行人的成本。

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目录表

美国投资者可能无法对我们的公司或我们的某些董事、控制人和高级管理人员执行他们的民事责任。

美国投资者可能很难在美国以外对我们公司提起和/或有效地执行诉讼。我们是一家在英格兰和威尔士根据修订后的《2006年公司法》或《公司法》注册成立的上市有限公司。我们的大多数董事不是美国居民，他们的所有或大部分资产都位于美国以外。因此，我们普通股或美国存托凭证的美国持有者可能很难在美国境内向这些人送达法律程序文件，或通过执行对他们不利的任何判决在美国进行有效的追回。此外，如果根据美国联邦证券法的民事责任条款在美国法院获得针对我们或我们的董事或高级管理人员的判决，根据司法管辖权，可能很难在非美国法院对我们和我们的任何非美国常驻高管或董事执行判决。因此，美国股东可能被迫根据英国法律和英国法院对我们和我们各自的董事和高级管理人员提起法律诉讼，以执行他们可能对我们或我们的董事和高级管理人员提出的任何索赔。美国判决在英国的可执行性将取决于案件的具体事实以及当时有效的法律和条约。美国和联合王国目前没有就相互承认和执行民商事判决(仲裁裁决除外)作出规定的条约。然而，对于美国股东来说，可能很难在英国法院提起原创诉讼，以根据美国联邦证券法对我们和我们的任何非美国居民高管或董事执行责任。

我们股东的权利可能不同于通常提供给美国公司股东的权利。

我们是根据英国法律注册成立的。普通股持有人的权利，以及美国存托凭证持有人的某些权利，均受英国法律管辖，包括公司法的规定，以及我们的组织章程。这些权利在某些方面与典型美国公司的股东权利不同。

英国城市法典中关于收购和合并的条款可能具有反收购效果，可能会阻止其他公司收购我们，即使收购将有利于我们的股东。

《英国城市收购及合并守则》(或《收购守则》)除其他事项外，适用于对注册办事处位于英国且其证券不获准在英国受监管市场交易的上市公司的要约，前提是收购及合并小组或收购小组认为该公司将其中央管理和控制地点设在英国。这就是众所周知的“居住权测试”。《收购守则》对集中管理和控制的测试与英国税务当局使用的测试不同。根据《收购守则》，收购委员会将研究各种因素，包括董事会的结构、董事的职能和他们的居住地，以确定我们在英国是否有中央管理和控制的地方。虽然收购委员会尚未通知我们任何此类决定，但由于我们董事会的现行组成，我们相信我们目前受收购守则的约束。

如果在提出收购要约时，收购委员会确定我们在英国有中央管理和控制的地方，我们将受到一些规则和限制的约束，包括但不限于：(1)我们与竞购者达成交易保护安排的能力将极其有限；(2)未经我们的股东批准，我们可能无法执行某些可能会挫败收购要约的行动，例如发行股票或进行收购或出售；以及(3)我们将有义务向所有真诚的竞购者提供平等的信息。

此外，《收购守则》载有有关强制性要约的某些规则。根据收购守则第9条，如果某人：(A)收购我们股份的权益，而该权益连同他或与他一致行动的人士所拥有的股份，将拥有我们30%或以上的投票权；或(B)连同与他一致行动的人，在合计具有不少于30%我们的投票权的股份中拥有权益，但并没有持有超过50%的我们的投票权的股份，取得额外的股份权益，以增加该人、收购人及(视乎情况而定)其音乐会各方所拥有的附有投票权的股份的百分比，将被要求(除非获得收购委员会的同意)对我们的流通股提出现金要约，价格不低于收购方或其演奏方在过去12个月内为收购我们的股份支付的任何权益的最高价格。

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目录表

美国存托凭证持有人必须通过托管机构行使其作为本公司股东的权利。

本公司美国存托凭证持有人并不拥有与本公司股东相同的权利，只可根据美国存托凭证存款协议的规定，行使有关相关普通股的投票权。根据本公司的组织章程细则，召开股东大会所需的最短通知期为14整天通知(如为股东周年大会，则为21整天的通知(如为股东周年大会，则为所有有权出席会议并于会上投票的成员，或如为任何其他股东大会，有权出席并投票的大多数成员持有不少于95%的有表决权股份(不包括库存股)，并同意较短的通知)。当召开股东大会时，我们的美国存托凭证持有人可能没有收到足够的股东大会通知，以允许他们撤回普通股以允许他们就任何特定事项投票。此外，托管机构及其代理人可能无法及时向我们的美国存托凭证持有人发送投票指示或执行他们的投票指示。我们将尽一切合理努力促使托管机构及时向我们的美国存托凭证持有人提供投票权，但我们不能保证他们会及时收到投票材料，以确保他们能够指示托管机构对其美国存托凭证进行投票。此外，保管人及其代理人将不对任何未能执行任何表决指示、任何表决方式或任何此类表决的效果负责。因此，我们的美国存托凭证持有人可能无法行使他们的投票权，如果他们的美国存托凭证没有按照他们的要求进行投票，他们可能没有追索权。此外，以美国存托股份持有者的身份，他们将无法召开股东大会。

我们的美国存托凭证持有人在转让美国存托凭证时可能会受到限制。

美国存托凭证可以在托管人的账簿上转让。但是，保管人在其认为与履行职责有关的情况下，可随时或不时关闭其转让账簿。此外，当我们的账簿或托管人的账簿关闭时，或者如果我们或托管人认为出于法律或任何政府或政府机构的任何要求、或根据存款协议的任何规定或任何其他原因，在任何时候这样做是可取的，则托管人可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让。

我们的美国存托凭证持有人参与未来任何供股的权利可能有限，这可能会导致其所持股份被稀释，如果向他们提供现金股息不切实际，他们可能不会收到现金股息。

我们可能会不时向我们的股东分配权利，包括购买我们证券的权利。然而，除非我们根据《证券法》登记与权利相关的权利和证券，或者获得豁免登记要求，否则我们不能向美国存托凭证持有人提供权利。此外，根据存款协议，托管机构不会向我们的美国存托凭证持有人提供权利，除非该权利和任何相关证券均已根据证券法登记，或者美国存托股份持有人将这些权利和任何相关证券分销给我们的持有者免于根据证券法登记。我们没有义务就任何此类权利或证券提交登记声明，或努力使该登记声明宣布生效。此外，我们可能无法根据证券法建立注册豁免。因此，我们的美国存托凭证持有人可能无法参与我们的配股发行，并可能遭遇其所持股份的稀释。

此外，托管人已同意将其或托管人从我们的普通股或其他存款证券上收到的现金股息或其他分派，在扣除费用和支出后支付给我们的美国存托凭证的持有人。我们美国存托凭证的持有者将按照其美国存托凭证所代表的普通股数量的比例获得这些分配。但是，保管人可以酌情决定，向任何美国存托凭证持有人提供分配是不公平或不切实际的。例如，保管人可以确定通过邮寄分发某些财产是不可行的，或者某些分发的价值可能低于邮寄这些财产的费用。在这些情况下，托管机构可以决定不分发此类财产，我们的美国存托凭证持有人将不会收到任何此类分发。

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目录表

我们未来可能会失去外国私人发行人的地位，这可能会导致额外的成本。

我们是一家外国私人发行人，因此，我们不需要遵守《交易法》的所有定期披露和当前报告要求。外国私人发行人地位的确定每年在发行人最近完成的第二财季的最后一个营业日做出。例如，如果超过50%的普通股由美国居民直接或间接持有，而我们无法满足维持我们的外国私人发行人地位所需的额外要求，我们将失去外国私人发行人的地位。如果吾等在此日期失去外国私人发行人地位，我们将被要求从下一财年开始向美国证券交易委员会提交美国国内发行人的定期报告和注册声明，这些表格比外国私人发行人可用的表格更详细、更广泛，并要求我们向美国证券交易委员会提交包含未经审计的财务和其他指定信息的10-Q表季报，以及发生指定重大事件时的当前8-K表报。此外，外国私人发行人在每个财政年度结束后四个月之前不需要提交Form 20-F年度报告，而作为加速提交者的美国国内发行人则被要求在每个财政年度结束后75天内提交Form 10-K年度报告。外国私人发行人也不受《公平披露条例》的约束，该条例旨在防止发行人选择性地披露重大信息。我们还必须强制遵守美国联邦委托书的要求，我们的高管、董事和主要股东将受到《交易法》第16条的短期利润披露和追回条款的约束。此外，我们将无法依赖豁免遵守《纳斯达克上市规则》的某些公司治理要求。作为一家非外国私人发行人的美国上市上市公司，我们将产生作为外国私人发行人不会产生的额外法律、会计和其他费用，以及会计、报告和其他费用，以维持在美国证券交易所的上市。

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第四项。关于该公司的信息

我们的企业历史

我们的法律和商业名称是Akari Treateutics，Plc。我们最初是根据英格兰和威尔士的法律于2004年10月7日成立的私人有限公司，名称为Freshname No.333 Limited。2005年1月19日，我们更名为Morria BiopPharmticals Limited，2005年2月3日，我们完成了与Morria BiopPharmticals Inc.或特拉华州公司Morria的反向合并，Morria成为我们的全资子公司，我们根据英格兰和威尔士的法律重新注册为非上市上市有限公司。Morria致力于发现和开发新的、一流的、非类固醇的合成抗炎药。2011年3月22日，我们成立了以色列子公司Morria Biophma有限公司。2013年6月25日，我们更名为Celsus Treateutics Plc，2013年10月13日Morria更名为Celsus Treateutics Inc.。截至本报告日期，Celsus Treateutics Inc.和Morria Biophma Ltd.没有进行任何手术。

2015年9月18日，根据截至2015年7月10日的换股协议条款，我们完成了从RPC Pharma Limited或Vulation的唯一股东RPC手中收购瑞士私人公司Vvolation Immuno PharmPharmticals SA或Vulation的全部股本，以换取我们的普通股。在此次收购中，我们更名为Akari Treateutics，Plc和合并后的公司，专注于针对补体C5调节失调引起的一系列罕见和孤儿自身免疫性和炎症性疾病的治疗方法的开发和商业化。

我们的美国存托凭证自2015年9月21日起在纳斯达克资本市场挂牌上市，自2014年1月31日起至2015年9月18日止在纳斯达克资本市场挂牌上市，交易代码为AKTX。在此之前，我们的ADS于2014年1月3日至2014年1月30日在OTCQB以“CLSXD”编号报价，并于2013年9月16日至2014年1月2日在OTCQB以“CLSXY”编号报价，并于2013年2月19日至2013年9月15日以“MRRBY”编号报价。自2014年1月3日起，我们的美国存托凭证与普通股的比例从每两股普通股中持有一股美国存托股份改为每十股普通股中持有一股美国存托股份；自2015年9月17日起，我们的美国存托凭证与普通股的比率从每十股普通股中持有一股美国存托股份改为每百股普通股中持有一股美国存托股份。目前，每一张美国存托股份相当于一百股普通股。自2020年12月8日起，我们普通股的货币从英镑改为美元，普通股的面值(面值)降至0.0001美元。

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我们的总部位于英国伦敦W1G 9RT温波尔街75/76号，我们的电话号码是+44 20 8004 0270。我们的网站地址是www.akaritx.com。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息既不是本年度报告的一部分，也不包含在本年度报告中。我们在这份年度报告中包括了我们的网站地址，只是作为一个不活跃的文本参考。Puglisi&Associates，或Puglisi，是我们在美国的法律程序服务代理。普格利西的地址是特拉华州纽瓦克图书馆大道850号，204号套房，邮编：19711。

我们使用我们的网站(www.akaritx.com)、LinkedIn(https://www.linkedin.com/company/akaritx/))和推特(https://twitter.com/AkariTX))作为分发公司信息的渠道。我们通过此渠道发布的信息可能被视为重要信息。因此，投资者除了关注我们的新闻稿、美国证券交易委员会备案文件以及公开电话会议和网络广播外，还应该关注我们的网站、领英和推特。然而，我们网站的内容不是本年度报告的一部分。

资本支出

在截至2022年、2021年和2020年12月31日的几年里，我们没有资本支出。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发涉及补体(C5)和白三烯(LTB4)途径的自身免疫和炎症性疾病的先进疗法。这些途径中的每一条都在我们所针对的疾病中起到了科学上很好的支持作用。我们认为，阻断炎症的早期介质将防止导致某些疾病的过程的启动和持续放大。自成立以来，我们的活动包括进行研发活动和筹集资金。

我们的主要候选产品Nomacopan是一种重组小蛋白，来自最初在人口水中发现的一种蛋白质长尾鸟扁虱，它调节宿主免疫系统，允许寄生虫进食，而不会警告宿主它的存在或引发免疫反应。Nomacopan是一种第二代补体抑制剂，作用于补体成分C5，防止C5a的释放和C5b-9(也称为膜攻击复合体，或MAC)的形成，并独立和特异性地抑制白三烯B4或LTB4的活性，这两种元素通常作为免疫/炎症反应的一部分共存。因此，诺马科潘的双重抑制作用具有双重重要性。首先，它可以防止两个关键通路的炎症和血栓前活性，其次，这些通路可以被独立激活。此外，诺马可潘的生物物理特性使其有可能用于各种制剂，包括皮下、静脉、眼部局部给药、吸入和玻璃体内给药途径。

Nomacopan是一种重组小蛋白(16,769 Da)，来源于最初在人口水中发现的一种蛋白质长尾鸟壁虱，在那里它调节宿主免疫系统，允许寄生虫进食，而不会警告宿主壁虱的存在或引发免疫反应。

Nomacopan已获得美国食品和药物管理局(FDA)的孤儿药物指定，用于HSCT-TMA、GBS、PNH和BP，以及用于PNH、GBS和BP(各自定义如下)的欧洲药品管理局(EMA)。孤儿药物指定为我们提供了某些好处和激励措施，包括如果最终获得指定适应症的药物上市授权，则有一段时间的市场排他期。孤儿药物指定状态的获得并不改变获得上市批准的监管要求或程序，指定并不意味着将获得上市批准。

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我们已经从FDA获得了研究诺马可潘治疗儿童HSCT-TMA的快速通道指定，用于治疗具有Soliris基因多态性的患者的PNH^®(Eculizumab)耐药性和BP的治疗。快速通道计划是由FDA创建的，目的是促进新药的开发和加快审查，这些新药在治疗严重或危及生命的疾病方面表现出希望，并满足未得到满足的医疗需求。如果符合相关标准，具有快速通道指定的药物也有资格获得优先审查，以加快FDA的审查过程。我们还收到了FDA对治疗儿童HSCT-TMA的罕见儿科疾病的指定。罕见儿科疾病的指定是对罕见儿科疾病批准治疗的重大需求的认可，旨在鼓励这些治疗方法的开发。根据这项计划，赞助商如果获得了一种罕见儿科疾病的新药申请或生物制品许可证申请的批准，就有资格获得优先审查代金券，该代金券与上市批准同时获得，如下所述。

诺马可潘的临床靶点是自身免疫性和炎症性疾病，其中C5和LTB4的抑制都涉及，包括儿童HSCT-TMA。此外，我们还有一个临床前计划，开发长效PASylated-Noracopan(PAS-Nomacopan)，用于治疗继发于干性老年性黄斑变性(Dry AMD)的地理萎缩(GA)。

临床开发项目--回顾过去和现在

1a期单剂量递增试验

Nomacopan于2013年进入临床开发，当时根据英国卫生和社会保健部执行机构药品和保健产品监管机构(MHRA)发布的临床试验授权(CTA)启动了1a期临床试验。这项单次递增剂量的首例人体试验的主要目标是探索诺马可潘在24名受试者中的安全性。该药耐受性良好，没有严重或与剂量相关的严重不良反应报告。这项1a期临床试验的第二个目标是检查诺马可潘在最高治疗剂量下对补体活性的影响。这表明，作用的高峰出现在注射后约9小时，单次剂量的效果可检测到超过96小时。所有受试者之间的效果是一致的，并显示在12小时内补体系统100%被抑制。

1b阶段剂量范围查找试验

2016年第一季度启动了1b期重复剂量研究。在这项双盲随机1b阶段试验中，6名正常健康志愿者的每个队列都被给予负载剂量的皮下安慰剂，每天两次，连续两天，然后给予每日单一安慰剂剂量五天(n=2)，或者每天两次皮下注射30毫克的负荷量，持续两天，然后给予每日单一皮下维持量15毫克、22.5毫克或30毫克的五天(n=4)。

来自22.5毫克每日一次维持队列和30毫克每日一次维持队列的数据表明，皮下注射诺马卡班完全抑制了补体(ELISACH50

来自每天15毫克维持队列的数据表明，皮下注射诺马可班完全抑制了补体(ELISACH50

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HSCT-TMA临床项目

HSCT-TMA是一种孤儿情况，严重病例的死亡率估计超过80%。已知补体活性与HSCT-TMA有关，sC5b-9和CH50被认为是疾病进展的关键标志；LTB4也被诺马可潘抑制，也可能通过引起某些免疫细胞的失控功能而牵涉其中，如中性粒细胞，这可能会导致炎症、组织损伤和血栓形成。目前，美国或欧洲还没有批准的成人或儿科患者的治疗方案。

2019年12月，根据我们与FDA第二阶段结束会议的指导，我们启动了一项两部分、多中心的第三阶段研究，用于使用诺马可潘治疗儿童HSCT-TMA。主要终点集中在主要由肾脏改善和减少输血依赖所定义的疾病反应上。这项由两部分组成的诺马可潘在患有HSCT-TMA的儿童患者中的关键第三阶段研究是基于我们与FDA第二阶段结束会议的指导。试验的A部分是剂量确认研究。试验的关键B部分是以应答者为基础的安全性和有效性研究。由于新冠肺炎疫情的爆发，我们经历了开学和招生的延迟。然而，儿科HSCT-TMA试验的A部分现在已经完全纳入了三个儿科年龄队列中的两个。

2022年11月，FDA批准诺马科潘用于治疗儿科HSCT-TMA的罕见儿科疾病，这是对罕见儿科疾病批准治疗的重大需求的认可，旨在鼓励这些治疗方法的开发。根据这一计划，获得新药申请或NDA或BLA批准的赞助商可能有资格获得优先审查凭单(PRV)。PRV之所以有价值，是因为它可以被赎回，以获得对不同产品的后续营销申请的优先审查，或者可以出售给第三方。

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2023年2月，基于FDA的C型指导，我们宣布了我们的计划，进入诺马可潘3期临床试验的关键B部分的设计和规划，该试验用于治疗儿童HSCT-TMA患者，时间为2年至

此外，在2023年2月，我们还宣布增加了一个新的流水线计划，将开发诺马可潘作为成人HSCT-TMA的潜在治疗方法，其中将包括一项支持儿科计划的研究。成人项目的学习招生预计将于2024年开始。

2023年3月，我们在欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)第49届年会上展示了在移植和细胞治疗串联会议上的最后分界者上完成诺马可潘在儿科HSCT-TMA中的第三阶段临床研究A部分中完成的第一个患者的案例研究。-英国曼彻斯特曼彻斯特大学NHS基金会信托的皇家曼彻斯特儿童医院的一名6岁男性患者接受了6/8 HLA不匹配的无关脐带血HSCT，条件是使用氟达拉滨、Treosulfan和thiotepa，以治疗复发的难治性急性髓细胞白血病(AML)。作为增强移植物抗白血病效应的实验方案的一部分，患者在移植期间接受了7次粒细胞输注。他的移植后立即病程复杂，包括植入综合征、急性肠道移植物抗宿主病(GVHD)3级和巨细胞病毒(CMV)病毒血症。在移植后+66天，患者出现了与TMA一致的特征，参加了临床试验，并在+74天开始使用诺马可潘治疗。一个单一年龄和体重的消融剂量之后是21天的维持性剂量。经过第14天的初步药效学分析，患者在服药前的终末补体活性(TCA)略高于LLOQ(CH50>10U Eq/ml)(14.4)。尽管他的TCA已从299.6U Eq/ml的高基线CH50降低了95%，sC5b9已恢复正常，但剂量仍在增加，符合研究方案。几天后，患者在一段时间的高血压后出现神经症状，并被诊断为后部可逆性脑病综合征(PRES)。Nomacopan停用3天，在诊断被认为与Nomacopan治疗无关后重新启动。治疗持续46天，直到患者的尿蛋白肌酐比率被纠正为≥28天。肠道病理和血小板减少症状均得到缓解。患者已出院，目前情况良好，病情仍在缓解中。在72天的治疗期间，没有发生与诺马可潘有关的不良事件。

前面和背眼科节目中的

结果在Moorfield医院眼科研究所进行的实验性免疫性结膜炎(EIC)啮齿动物模型中，诺马卡班显示出显著的抗炎活性。在这一严重眼表炎症的临床前模型中，局部应用诺马可潘可导致统计学上显著的减少(64%，p

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在2018年第三季度，我们开始了一项1/2期随机、双盲、安慰剂对照试验，在致盲(B部分)之前对最初的3名患者(A部分)进行试验，以评估诺马可潘对炎症性介导性眼病-特应性角膜结膜炎(AKC)患者的安全性和有效性。在第1/2阶段研究的A部分中，3名患者在标准护理的基础上每天两次使用诺马可潘眼药水，治疗时间长达56天，以确定B部分的安全性和耐受性。B部分是对16名患者进行的随机双掩蔽安慰剂对照比较。在整个试验过程中，三名患者都发现这些滴剂是舒适的，耐受性很好。没有严重不良反应的报道。在此基础上，独立安全委员会允许试验进行到B部分。由于新冠肺炎疫情的爆发，该研究的B部分安慰剂控制的功效组的登记于2020年上半年停止。在招募的12名患者中，有10名患者的完整数据集--2名来自A部分，8名来自B部分。在B部分，在招募的8名患者中，6名服用安慰剂(4名AKC患者和2名其他眼部诊断)，2名接受诺马可潘治疗(2名AKC患者)。作为一项第一阶段的1/2期研究，主要终点衡量标准是安全性。来自A部分和B部分的8名AKC患者的汇总数据显示，在8周的治疗期间，眼科治疗没有出现严重的不良反应。Nomacopan以不含防腐剂的眼药水形式外用，并且是pH中性的。每次滴眼液后测量的舒适度评分显示，该药物舒适且耐受性良好。尽管接受诺马可潘治疗的4名AKC患者获得了比4名安慰剂AKC患者更高的改善平均疗效评分，但患者数量太少，无法在两个治疗组之间的疗效衡量上显示出统计意义。

在2020年和2021年期间，我们公布了临床前数据，比较了诺马可潘、长效对诺马可潘和抗血管内皮生长因子单抗全部玻璃体内注射的治疗效果。与生理盐水对照组相比，PAS-诺马卡班可显著降低眼内血管内皮生长因子水平，与抗血管内皮生长因子抗体相比分别降低74%(p=0.04)和68%(p=0.05)。此外，根据临床评分，对照组和抗血管内皮生长因子组的炎症分别增加了49%和33%，对诺马卡班治疗显示视网膜眼底镜评估的炎症减少了9%(p=0.02)。这种跨越多种致病途径(血管内皮生长因子、炎症和补体)的治疗活性支持诺马可潘作为治疗眼背疾病的新作用模式的潜力。

在2020年第四季度，我们宣布了与伦敦大学学院眼科研究所为期两年的研究合作成果的发表。结果表明，在两种自身免疫性葡萄膜炎模型中，长效对诺马卡班的治疗性玻璃体内注射(IVT)减轻了视网膜损伤的严重程度和进展，这是一种严重的炎症性眼病，类固醇是主要的治疗选择。此外，结果显示，与健康供体眼相比，葡萄膜炎供体患者的视网膜组织中存在表达补体C5和LTB4受体的炎症细胞。

在2022年第二季度，我们宣布了两项关于对氨甲酚在眼科疾病中的临床前研究的积极结果。这些临床前结果证实了对诺马卡班在视网膜中的生物利用度，并表明临床剂量间隔为三个月或更长时间可能是可能的。研究表明，由于感染、眼压升高、不适和焦虑、玻璃体内或静脉注射等不良反应，注射帕诺卡班对患者造成沉重负担，因此较长的给药间隔可能是有益的。

在2022年第三季度，我们宣布了最近这些关于长效对诺马卡班耐受性和延长剂量间隔的临床前研究的进一步积极结果，结合之前提供的数据，这些研究表明对诺马卡班可能是一种潜在的新颖和有效的治疗GA的选择，GA是一种老年眼的慢性进行性黄斑变性，导致视网膜外层病变，可能导致不可逆转的视力丧失。目前有一种FDA批准的治疗GA的方法和一种向FDA提交的治疗方法，都是补体抑制剂；治疗方法是每月或每隔一个月通过眼内注射(活体内注射/静脉注射)给患者治疗。频繁的针头注射是患者恐惧、不适和干扰的来源，已被证明会降低患者对最佳剂量方案的依从性。

我们的临床前研究结果表明，PAS-NOMACCOAN有可能使IVT注射在眼后部持续时间更长，并可能提供超过三个月的给药间隔，负担较轻，因此对患者更具吸引力。威胁视力的脉络膜新生血管(CNV)是一种安全风险，与批准的晚期补体抑制剂用于治疗GA有关。新生血管通常采用抗血管内皮生长因子注射治疗。目前批准的和晚期GA治疗在临床试验4X和2X中分别与SHAM相比增加了发生CNV的风险。双重作用的PAS-Noracopan可能提供众所周知的补体C5抑制在减缓GA病变进展方面的好处，而抑制LTB4也有可能帮助防止血管内皮生长因子-A的过度表达，这是CNV的关键驱动因素。这些积极的结果支持了长效PAS-诺马卡潘在GA/晚期干性AMD的临床试验中进展为IND/IMPD的潜力。该计划有望在2024年上半年向FDA提交IND。

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BP临床计划排序化

有证据表明，在BP患者中，C5和LTB4都在推动疾病的过程中发挥着核心作用。德国吕贝克大学在BP患者身上进行的一项研究的体外数据显示，大疱性类天疱疮患者发炎的皮肤中LTB4和C5及其激活产物显著积累。

根据我们在9名BP患者中进行的完全招募的诺马可潘第二阶段研究的阳性结果，我们于2021年向FDA提交了一份IND，并启动了治疗BP的第三阶段计划。供应链问题导致研究延迟，2022年5月，一些网站开始招聘。在2020年FDA和EMA会议取得积极进展后，我们创建了两个部分的试验设计，A部分和B部分具有相同的结构、持续时间、终点和中、重度BP患者的目标人群。在2022年第三季度，我们宣布了诺马卡班在重症儿科HSCT-TMA中的3期临床试验的优先顺序，以及在GA中有前景的PAS-诺马卡班临床前计划，以及在BP中评估诺马卡潘的临床计划的终止。

缩小管道重点的决定是基于Akari对开发时间表和相关成本的彻底重新评估，以使其管道的价值最大化。这与BP临床试验数据无关。

其他计划取消优先顺序

我们一直处于探索炎症性肺部疾病机会的早期阶段，这些疾病的严重恶化涉及补体和白三烯途径，并正在进行一项由四项独立研究组成的PNH计划。我们在下面总结了我们停止的PNH临床计划中诺马可潘的有希望的结果。

PNH计划由四项独立的研究组成，每项研究都是封闭的。

PNH Eculizumab耐药试验于2016年第一季度开始，已治疗了两名患者。

钴PNH第二阶段试验于2016年第四季度开始，已治疗了8名患者。

3期Capstone PNH试验于2018年第一季度开始，已治疗了9名患者。

治疗15例患者的长期安全性和有效性节约研究。

2020年12月，我们公布了诺纳科潘长期自我给药治疗PNH患者的疗效和安全性的新数据。

19名PNH患者接受治疗的中位数为18.5个月，数据来自2期钴试验(n=8名患者)、专门招募耐eculizumab患者的2期试验(n=2名患者)、3期Capstone试验(n=9名患者)以及接受2期和3期研究患者的长期安全研究SAVERE(n=15)。在19名PNH患者中，有16人在接受诺马可潘治疗之前依赖输血，其中14人接受了诺马可潘6个月或更长时间的治疗。

数据显示，PNH患者长期自我服用诺马可潘：

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免疫原性

一项在小鼠身上进行的慢性(28天)给药实验研究了每天皮下注射预期治疗剂量的诺马可潘是否会诱导抗体反应，以及抗体是否中和了诺马可潘对补体的抑制。这项慢性给药试验的数据显示，诺马可潘耐受性良好，没有注射部位过敏反应或行为改变。诺马卡班在小鼠每日接种四周后可诱导形成低滴度的抗药物抗体，这种情况并不少见，但这些抗体并不中和，也不影响诺马卡班抑制补体的能力。

没有检测到中和抗体，包括1a期和1b期试验中的健康志愿者，以及PNH研究。在PNH患者中的药代动力学分析表明，在存在抗药物抗体的情况下，诺马可潘的血药浓度不会下降，药效学分析表明，末端补体活性完全被抑制(ELISACH50

PAS-Nomacopan

XL-Protein利用XL-Protein GmbH授权的专利技术PAS-®对诺马卡潘进行了修饰，增加了一个600个氨基酸的Pro/丙氨酸/丝氨酸(PAS)N端融合标签，以产生PAS-诺马卡潘(68 KDa)。非结构和不带电荷的PAS多肽使表观分子大小增加到大约600 kDa，减缓了肾脏清除，并延长了诺马可潘的全身半衰期。

小鼠、大鼠和狗对对诺马卡班的研究数据表明，人类的预期终末半衰期可能约为4天。基于这些数据，PK模型支持在人体内每周一次的皮下给药方案可能是可行的。此外，在兔眼模型上的研究表明，使用对诺马卡班玻璃体内给药间隔为每三个月一次或更长时间的可能性。

此外，猪模型中的数据显示，较高浓度配方的PK曲线类似，可能会用于未来的慢性给药和皮下方案。这种新的高浓度配方体积小(0.3毫升)，粘度类似水，旨在简化给药并提高患者舒适性，如上所述，GA正在进行临床前开发。

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靶向适应症

造血干细胞移植-血栓性微血管病

TMAS是一组疾病，在这些疾病中，由于血管内皮(衬里)的破坏，在小血管中发生血栓形成。这会导致溶血性贫血、低血小板计数(血小板减少)、终末器官损害，从而可能导致并发症，包括肾功能衰竭、中风和肺动脉高压。TMA的种类主要有溶血性尿毒症综合征(HUS)、非典型溶血性尿毒症综合征(AHUS)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、抗磷脂综合征(APS)、弥散性血管内凝血(DIC)、恶性高血压、硬皮病肾功能衰竭以及与造血干细胞移植(HSCT)相关的TMA。后者通常与钙调神经磷酸酶抑制剂的毒性有关，钙调神经磷酸酶抑制剂用于预防移植物抗宿主病(GvHD)。目前还没有被批准用于治疗HSCT-TMA的药物，如果不进行治疗，这种情况更严重的情况有很高的死亡风险。

干燥老年性黄斑变性继发的地理性萎缩(GA)

继发于干性年龄相关性黄斑变性(DAMD)的GA是一种视网膜退行性疾病，导致视网膜色素上皮(RPE)进行性丧失，最终导致光感受器。这些区域的缺失表现为黄斑上的萎缩性病变，降低了光敏性，如果它们与中心凹重叠，就会损害视力，最终导致失明。GA的发病机制是多因素的，一般认为是由于随着年龄的增长，作用于再生能力较差的视网膜色素上皮的内在和外在压力所致。压力会导致出现褐斑和脂褐素沉积。狼疮素和脂褐素的成分包括补体以及氧化应激产物，如晚期糖基化终产物，并可能通过多种途径引发炎症。由此产生的炎症最终会导致GA特有的视网膜细胞死亡。AMD的发展，包括DAMD，与多种补体蛋白的多态性有关，最近一种针对C3的补体抑制剂已成为FDA批准的第一个治疗GA的药物。

补体介导疾病的市场机遇

美国国立卫生研究院估计，大约有2350万美国人可能患有自身免疫性疾病，尽管这个数字几乎肯定是低估了实际患病率，因为它只包括24种可获得良好流行病学研究的疾病。据估计，美国每五年就会有118万人患上/发展为自身免疫性疾病。女性患自身免疫性疾病的可能性是男性的2.7倍。研究人员已经确定了80-100种不同的自身免疫性疾病，并怀疑至少还有40种疾病具有自身免疫性基础。患有一种自身免疫性疾病的患者在自身免疫的基础上患其他疾病的风险增加。这些疾病是慢性的，可能危及生命。自身免疫性疾病是64岁以下所有年龄段的女性儿童和妇女死亡的十大主要原因之一。美国国立卫生研究院估计，每年用于自身免疫性疾病的直接医疗费用在1000亿美元左右。

补体和白三烯途径都作为免疫系统的一部分来禁用和清除外来入侵者和不需要的细胞，因此在许多自身免疫性疾病的病理中发挥着重要作用。补体介导性疾病是指患者的免疫系统错误地攻击和破坏健康的身体组织，通过补体介导和补体激活诱导的过多介质造成直接损害的疾病和条件。除了补体活性被认为是疾病的主要驱动因素外，还有许多其他治疗不当的疾病，除了补体激活外，还牵涉到其他炎症途径。这些疾病，如HSCT-TMA、GA、PNH、aHUS、GBS、重症肌无力、NMOSD、BP和AKC，是双特异性诺马可潘的潜在靶点。

发生严重的移植相关TMA的患者的死亡率估计为80%。目前还没有批准的治疗HSCT-TMA的方法。我们认为，仅在美国，儿童人群中中重度补体介导的HSCT-TMA的潜在患者数量约为200-300人，成人人口约为3,100-3,200人。关于GA，据估计，全球约有500万人受到影响，其中美国有近100万人。

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补体和白三烯介导的疾病中的竞争

新药的开发和商业化竞争激烈。我们将面临来自世界各地制药和生物技术公司的竞争，涉及我们未来可能开发或商业化的所有候选产品。影响任何获批产品成功的关键因素将是其疗效、安全性、药物相互作用、给药方法、定价、报销以及相对于竞争药物的促销活动水平。

我们的潜在竞争对手可能比我们拥有更多的财政、技术和人力资源。此外，这些竞争对手中的许多公司拥有明显更大的商业基础设施。我们成功竞争的能力将在很大程度上取决于我们能否利用我们在药物发现、开发和商业化方面的集体经验来：

到目前为止，基于补体的治疗已经有了广泛的研究努力，eculizumab是第一个被批准的直接抑制C5的治疗方法。尽管目前在白三烯领域的研究和开发工作较少，但已有批准的白三烯抑制剂用于治疗严重哮喘。然而，我们知道某些其他公司和学术机构正在继续努力发现和开发替代补体和/或C5抑制剂，包括但不限于阿斯利康的子公司Alexion制药公司、Apellis、Omeros、Amgen、Iveric、诺华、罗氏和UCB。

销售和市场营销

由于我们一直专注于药物的发现和开发，我们目前只有有限的销售、营销和分销能力，以便将诺马可潘或任何经批准的候选产品商业化。如果我们的主要候选产品Nomacopan获得批准，我们打算建立一个具有技术专长和支持分销能力的销售和营销组织，将Nomacopan商业化，或者将部分或全部职能外包给第三方。我们可能会在不同的地区采取不同的商业化方法。我们将对我们正在开发的其他化合物采取类似的战略。

制造业

我们目前聘请第三方合同制造商或CDMO，根据当前的良好制造规范(GMP)要求生产研究用医疗产品，包括活性药物成分、药物物质和药物产品，用于我们的诺马可潘的临床前研究和临床研究。分析方法已建立并合格，可用于药物和药物制品的释放试验。我们在2016年成功地生产了诺马可潘药材和药品批次，并在截至2022年的近年来生产了多个批次的诺马可潘。

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖CDMO生产诺马可潘和对诺马可潘，以及我们可能开发的任何其他候选产品，用于更大规模的临床前和临床试验，以及任何获得批准的候选产品的商业批量。

2021年1月，我们宣布，FDA已通过C型会议同意从下一代制造工艺中提取的诺马可潘用于临床。与之前的制造工艺相比，这一工艺将诺马可潘的最终产量提高了至少5倍，这可能会显著降低未来的商品商业成本，并降低正在进行的诺马可潘第三阶段和未来临床开发计划的成本。

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在未来，我们可能会遇到诺马可潘供应链的中断，这可能会对我们向临床试验地点供应药物产品的能力产生负面影响，从而推迟临床研究。

知识产权

我们将能够保护我们的技术和产品不被第三方未经授权使用，前提是这些技术和产品受到有效和可强制执行的专利的保护，或被有效地作为商业秘密保留。因此，专利和其他专有权利是我们业务的基本要素。

我们的成功将在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选产品、技术和专有技术获得并保持专有保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止其他人侵犯我们的专有权利。我们的政策是寻求保护我们的专利地位，其中包括提交与我们的专有技术、发明和改进有关的美国和外国专利申请，这些专利申请对我们的业务发展非常重要，并在我们的专利申请和专利受到第三方挑战的情况下保护它们。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和授权机会来发展和维持我们的专有地位。

我们拥有或拥有基于15项国际专利申请的专利和专利申请的专有权。这包括8项已颁发的美国专利、9项由欧洲专利局授予的专利以及在其他司法管辖区颁发的外国专利。这还包括在美国和其他司法管辖区待审的专利申请。我们的专利和专利申请涉及补体C5抑制蛋白诺马可潘及其在治疗关键疾病适应症中的用途，以及诺马可潘变种和组胺结合蛋白。我们目前的专利组合包括在美国、加拿大、主要欧洲国家、日本、中国、巴西、以色列、香港、墨西哥、俄罗斯、澳大利亚、新西兰等司法管辖区授予的专利，以及在美国、加拿大、欧洲、日本、中国、巴西、以色列、韩国、澳大利亚和新西兰等司法管辖区正在处理的申请。

在美国和其他国家/地区颁发的涵盖我们产品候选Nomacopan及其用途的专利将于2024年至2038年到期，不包括在授予营销授权后可能获得的任何专利期延长。我们的候选产品Nomacopan及其用途有未决的专利申请，如果发布，将在2024年至2040年期间在美国和美国以外的国家到期，不包括授予专利后可能出现的任何专利期限调整，以及授予市场授权后可能出现的任何专利期限延长。这些专利和专利申请涉及的主题包括：补体抑制剂分子；治疗重症肌无力的方法；治疗周围神经疾病的方法；治疗呼吸系统疾病的方法；呼吸道病毒感染的治疗方法；治疗补体介导的疾病的方法；治疗急性移植物抗宿主病的方法；治疗结痂的眼部炎症疾病的方法；治疗自身免疫性水泡疾病的方法；治疗风湿性疾病的方法；治疗增生性视网膜疾病的方法；治疗HSCT-TMA的方法；以及缺乏C5或LTB4结合的诺马可潘变体。

我们拥有与PAS多肽和编码PAS多肽的核酸相关的专利和专利申请的许可权，其中包括涵盖PAS-诺马卡潘融合蛋白的专利/申请。我们还拥有针对某些PAS-Nomacopan融合蛋白及其在包括GA在内的关键疾病适应症治疗中的用途的GB专利申请。如果获得批准，这项GB专利将于2042年到期。此申请于2022年12月1日提交，这意味着可以在2023年12月1日之前提交更多申请，包括在美国声称优先于此申请。如果申请和批准，这些声称拥有优先权的专利将于2043年到期。

如果我们无法获得、维护、捍卫和执行我们的技术和产品候选Nomacopan的专利和其他知识产权，或者如果获得的专利和其他知识产权的范围不够广泛，我们的竞争对手和其他第三方可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术、生物制剂和/或生物仿制药，并侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。

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目录表

我们不能保证我们的专利申请或我们许可人的专利申请将导致额外的专利发放，或已发放的专利将针对拥有类似技术的竞争对手提供足够的保护，也不能保证已发放的专利不会被第三方侵犯、设计或失效。即使已颁发的专利后来也可能被认为是不可执行的，或者可能在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。未来对我们的所有权的保护程度是不确定的。可能只提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持竞争优势。生物或化学活性药物成分的物质组成专利通常被认为对知识产权提供了最强有力的保护，并为药品提供了最广泛的专利保护，因为这种专利提供的保护与任何使用方法或任何制造方法无关。虽然我们已经在美国和其他国家为Noracopan颁发了物质组成专利，但我们不能确定，如果受到挑战，我们已颁发的物质组成专利中的权利要求不会被发现无效或不可执行。我们不能确定在任何涉及物质成分或我们候选产品配方的专利申请中正在等待或我们可能提交的权利要求将被美国专利商标局或USPTO、美国或外国的专利局和法院视为可申请专利，我们也不能确定我们已颁发的物质成分专利中的权利要求在受到挑战时不会被发现无效或不可执行。即使我们可能提交的与我们候选产品的特定配方相关的任何专利申请作为专利颁发，配方专利也保护产品的特定配方，并且可能不会对生产和销售在不同配方中含有相同有效药物成分的产品的竞争对手强制执行。使用方法专利保护特定方法或治疗特定适应症的产品的使用。这种类型的专利不得针对制造和销售具有相同活性药物成分的产品的竞争对手强制执行，该产品用于未被专利要求保护的方法。此外，即使竞争对手没有针对我们的目标适应症积极推广他们的产品，医生也可能会在标签外开出这些产品的处方。尽管标签外的处方可能会侵犯或助长对使用方法专利的侵犯，但这种做法很常见，这种侵权行为可能很难预防或起诉。此外，与物质组成专利的情况一样，我们不能确定我们已颁发的使用方法专利中的权利要求在受到质疑时不会被发现无效或不可执行。我们不能确定美国专利商标局(USPTO)和美国法院或外国专利局和法院会不会认为我们的候选产品使用方法专利申请中的权利要求正在等待或我们可能提交的专利申请中的权利要求是可申请专利的，我们也不能确定如果受到挑战，我们已颁发的使用方法专利中的权利要求不会被认定为无效或不可执行。

政府监管

政府管制与产品审批

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销和进出口等方面进行了广泛的监管。新药必须获得FDA的批准，通常是通过新药申请或NDA过程，新生物必须通过生物制品许可证申请或BLA过程获得FDA批准，然后才能在美国合法上市。根据新药研究申请(IND)和类似的外国申请进行的动物和其他非临床数据和人类临床试验结果将成为NDA或BLA的一部分。

美国药物开发进程

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)监管药品，对于生物制品，也根据公共卫生服务法(PHSA)和实施条例进行监管。获得营销授权的过程以及随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床搁置、警告信、请求产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。FDA在一种药物或生物药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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一旦确定了要开发的候选药物，它就进入了临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及动物研究。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息和分析数据一起作为IND的一部分提交给FDA。赞助商还将包括一项协议，其中包括详细说明第一阶段临床试验的目标、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准(如果第一阶段适合进行疗效评估)。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到IND后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。出于安全考虑或不符合规定，FDA也可以在研究之前或研究期间的任何时候强制实施临床暂停。

所有临床试验必须根据良好的临床实践规定，在一名或多名合格研究人员的监督下进行。它们必须在详细说明试验目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及要评估的安全性和有效性标准的方案下进行。每个方案必须作为IND的一部分提交给FDA，详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交一次。此外，对于严重和意外的不良事件，必须及时向FDA和调查人员提交安全报告。负责参与临床试验的每个机构进行的研究的机构审查委员会或IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准每个方案，还必须批准有关试验的信息和必须提供给每个试验受试者或其法律代表的同意书，监督研究直到完成，否则必须遵守IRB的规定。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。第一阶段、第二阶段和第三阶段测试可能无法在任何指定的时间段内成功完成(如果有的话)。

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在新药开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交NDA或BLA之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段会议结束的时间来讨论他们的第二阶段临床结果，并提出他们认为将支持新药批准的关键第三阶段临床试验计划。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA。安全报告必须在试验赞助商确定信息符合报告条件后15个日历天提交给FDA和调查人员。赞助商还必须尽快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应，但在任何情况下，不得晚于赞助商首次收到信息后7个历日。FDA监管产品(包括药物)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息，这些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公开获得。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国审查和审批流程

产品开发、临床前研究和临床试验的结果，以及对制造工艺、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息的描述，将作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，请求批准该产品上市。提交保密协议或BLA需要支付大量使用费；在某些有限的情况下，可以获得此类费用的豁免。在收到后60天内，FDA首先审查所有提交的NDA和BLA，以确保它们在接受备案之前足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA提交申请。在这种情况下，必须重新提交保密协议或BLA以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA可以将NDA或BLA提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以决定是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。审批过程漫长，往往很困难，如果适用的监管标准不满足或可能需要额外的临床或其他数据和信息，FDA可能会拒绝批准NDA或BLA。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA或BLA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。FDA审查NDA的目的之一是确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或保持的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。在批准NDA或BLA之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA可以签发完整的回复函，可能需要额外的临床或其他数据，或施加其他条件，以确保NDA或BLA的最终批准，或在令人满意地完成审查过程的所有方面后发出批准信。申请人可以重新提交保密协议或BLA，以解决信中指出的所有不足之处，撤回申请，或者在保密协议的情况下，请求有机会进行听证。申请人也可以请求解决与CRL有关的任何争议。如果FDA拒绝批准BLA，申请人可以要求(FDA必须发布)听证机会通知。

NDA或BLAS可以接受标准审查或优先审查。根据FDA目前的审查目标，对新分子实体(NME)或原始BLA的NDA的标准审查将是自NDA或BLA提交之日起10个月。一种在治疗、预防或诊断疾病方面有显著改进的药物可能会得到六个月的优先审查。优先审查不会改变审批标准，但可能会加快审批过程。

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如果一种产品获得了上市授权，批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求赞助商进行第四阶段测试，其中包括临床试验，旨在在NDA或BLA批准后进一步评估药物的安全性和有效性，并可能要求测试和监督计划，以监督已商业化的批准产品的安全性。

2012年颁布的食品和药物管理局安全与创新法案(FDASIA)使儿科研究公平法案(PREA)成为永久性法案，该法案要求赞助商对大多数药物和生物制品进行儿科研究，使用新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径。根据PREA，原始的NDA、BLAS及其补充物必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科研究。延期可能有几个原因，包括发现在儿科研究完成之前，药物或生物制剂已经准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科研究开始之前收集额外的安全性或有效性数据。在2013年4月之后，FDA必须向任何未能在规定的最后期限内提交所需的儿科评估或未能及时提交儿科配方批准请求的赞助商发送不遵守规定的信函。

专利期恢复与市场排他性

根据FDA批准我们药品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对因产品开发和FDA监管审查过程中花费的时间而损失的有效专利期的部分补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般为IND的生效日期与NDA或BLA的提交日期之间的时间的一半，加上NDA或BLA的提交日期与该申请获得批准之间的时间，但该期限应减去申请人未尽到尽职调查的任何时间。一种批准的药品只能延长一项专利，并且必须在专利期满前申请延期。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

儿科排他性是美国提供的另一种营销排他性。FDASIA将儿童最佳药品法案(BPCA)永久化，该法案规定，在某些情况下，如果赞助商应FDA的书面请求或书面请求在儿童身上进行临床试验，则有额外六个月的营销排他性。如果书面请求不包括对新生儿的研究，FDA被要求包括其不要求这些研究的理由。FDA可以在单独的书面请求中要求对批准或未批准的适应症进行研究。发出书面申请并不要求赞助商进行所述研究。

2009年生物制品价格竞争与创新法

BPCIA对PHSA进行了修订，为生物仿制药和可互换生物制品两种类型的仿制药创建了一条简短的批准途径，并规定了第一种获批生物制品或参考产品的12年专营期，用于评估生物相似或可互换的申请；然而，如果进行儿科研究并被FDA接受，12年的专营期将再延长6个月。生物相似产品被定义为，尽管临床非活性成分有微小差异，但与参考产品高度相似，并且就产品的安全性、纯度和效力而言，生物制品和参考产品之间在临床上没有意义的差异。可互换产品是一种生物相似产品，可以替代参考产品，而无需开出参考产品的卫生保健提供者的干预。

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生物相似申请者必须基于以下数据证明该产品是生物相似的：(1)表明生物相似产品与参考产品高度相似的分析研究；(2)动物研究(包括毒性)；以及(3)一项或多项临床研究，以证明在参考产品获得批准的一个或多个适当使用条件下的安全性、纯度和效力。此外，申请人必须证明，生物相似产品和参比产品在标签、给药途径、剂量和强度上的使用条件具有相同的作用机制，并且生产设施必须符合旨在确保产品安全、纯度和效力的标准。

生物相似产品的申请不得在参考产品首次获得批准之日起四年后才能提交。第一个获批的可互换生物产品将在首次商业化上市后获得最长一年的专营期，但在某些情况下，专营期可能会缩短。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从该药物在美国的销售中收回。在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定本身并不会在监管审查和批准过程中带来任何好处，也不会缩短这一过程的持续时间。如果具有孤儿药物称号的产品随后获得FDA对其具有孤儿药物称号的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请以相同的适应症销售同一药物，除非在非常有限的情况下。然而，如果竞争对手获得了相同药物、相同指定孤儿适应症的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中用于相同的适应症或疾病，则孤立药物排他性也可能在七年内阻止我们的候选产品获得批准。

FDA还管理着一项临床研究拨款计划，根据该计划，研究人员可以竞争资金进行临床试验，以支持对治疗罕见疾病和疾病的药物、生物制品、医疗器械和医疗食品的批准。产品不一定要被指定为孤儿药物才有资格获得赠款计划。孤儿补助金的申请应建议进行一项独立的临床研究，以促进FDA批准该产品用于罕见疾病或疾病。该研究可能涉及未经批准的新产品或已上市产品的未经批准的新用途。

快速审批指定和加速审批

FDA被要求为其发现的用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物提供便利，并加快对这些药物的审查，这些药物或条件没有有效的治疗方法，并且显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。根据快速通道计划，新候选产品的赞助商可以要求FDA在候选产品的IND备案的同时或之后，将特定适应症的候选产品指定为快速通道药物。FDA必须在收到赞助商请求后60天内确定候选产品是否有资格获得快速通道指定。

根据快车道计划，如果一种药物打算治疗严重或危及生命的疾病，并且非临床或临床数据表明有可能满足未得到满足的医疗需求，FDA可能会将该药物指定为快车道状态。同样，如果一种药物治疗严重疾病，并通常为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处，则该机构可指定加速批准该药物，其依据是合理地可能预测临床益处的替代终点，或者基于可比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点，该临床终点合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。

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在临床试验中，替代终点是对一种疾病或状况的实验室或临床症状的测量，它取代了对患者感觉、功能或生存方式的直接测量。替代终点通常比其他临床终点更容易或更快地进行测量。在此基础上批准的候选产品通常要遵守严格的上市后合规要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA加速将该药物从市场上召回。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。

除了能够使用替代终点和与FDA进行更频繁的互动等其他好处外，FDA还可以在申请完成之前启动对Fast Track药物的NDA或BLA部分的审查。如果申请者提供了提交剩余信息的时间表，并且申请者支付了适用的使用费，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查申请的时间段目标直到申请的最后一部分提交时才开始。此外，如果FDA认为快速通道指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。

审批后要求

一旦批准，如果没有保持符合监管标准，或者如果产品上市后发现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现一种产品以前未知的问题可能会导致该产品受到限制，甚至完全从市场上撤出。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，需要接受FDA的进一步审查和批准。药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律法规。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的临床和商业批量的产品。FDA和其他监管机构未来的检查可能会发现我们合同制造商工厂存在的合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或者需要大量资源才能纠正。

我们根据FDA批准生产或分销的任何药品均受FDA持续监管，其中包括记录保存要求、药物不良反应报告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、药品抽样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求，以及遵守FDA的宣传和广告要求。FDA严格监管关于投放市场的产品的标签、广告、促销和其他类型的可能传播的信息。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。

国会不时起草、提交和通过立法，这些立法可能会显著改变管理FDA监管产品的开发、批准、制造和营销的法定条款。无法预测是否会颁布进一步的立法变化，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能会是什么。

欧盟的监管和营销授权

欧盟的医药产品审批流程基本上与美国的流程相同，同样，总体上也包括令人满意地完成以下每一项：

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临床前研究

临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及在动物试验中评估毒性的研究，以评估该产品的潜在安全性和有效性。临床前试验的进行和用于试验的化合物的配方必须符合欧盟相关法规和要求。临床前试验的结果以及相关的制造信息和分析数据作为CTA和MAA的一部分提交。

临床试验批准

欧盟的临床试验受《临床试验条例》、(EU)第536/2014号或《CT条例》管辖。CT条例于2014年通过，取代了临床试验指令2001/20/EC。为了确保临床试验的规则在整个欧盟都是相同的，新的欧盟临床试验立法作为一项直接适用于所有欧盟成员国的“规定”获得通过。在欧盟进行的所有临床试验都必须按照CT法规进行。尽管CT法规于2014年6月16日生效，但其应用的时机取决于开发一个功能齐全的临床试验信息系统(CTIS)，该系统必须得到独立审计的确认。在由于各种原因数次推迟后，审计最终于2021年进行，欧盟委员会于2021年7月31日公布了各自的公告。因此，CT法规已于2022年1月31日生效，CTI于同一天上线。

新的CT法规旨在协调、简化和精简欧盟临床试验的审批。CT法规的主要特点包括：

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在CT法规适用之前，欧盟对进行临床试验的要求由临床试验指令2001/20/EC和GCP指令2005/28/EC进行管理。在某种程度上，这些法律框架可能会根据CT法规的过渡性条款继续适用。这些过渡性条款允许，如果临床试验授权请求是在2022年1月31日之前根据临床试验指令提交的，则该临床试验应继续受临床试验指令管辖三年；如果临床试验授权请求是在自2022年1月31日起12个月内提交的，则可根据临床试验指令2001/20/EC第6、7和9条启动，在此情况下，该临床试验应继续受临床试验指令管辖三年(即至2025年1月31日)。

营销授权

在欧洲联盟成员国销售产品的授权是通过以下四种程序之一进行的：集中授权程序、相互承认程序、分散程序或国家程序。

集中授权程序

集中化程序使申请者能够基于单一申请获得在所有欧盟成员国有效的营销授权。某些医药产品，包括通过生物技术方法开发的产品，必须接受销售授权的集中授权程序，如果得到欧盟委员会的批准，该程序在所有27个欧盟成员国自动有效。EMA和欧洲委员会根据(EC)第726/2004号条例管理这一集中授权程序。

根据(EC)第726/2004号条例，该程序对于以下情况是强制性的：

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如果其他医药产品含有新的活性物质，或者申请人证明有关的医药产品是一项重大的治疗、科学或技术创新，或者批准的批准符合欧洲联盟患者的利益，则集中授权程序是可选的。

行政程序

在集中授权程序下，EMA的人类医药产品委员会(CHMP)是代表EMA就人用医药产品的安全性、有效性和质量发表意见的科学委员会。CHMP由每个成员国的国家药品主管部门提名的专家组成，任命专家担任评估协调工作的报告员，可能的话还会有另一名委员会成员担任联合报告员。批准后，报告员(S)将继续对该产品的整个生命周期进行监测。CHMP有210天的时间就是否应该授予营销授权通过意见。如果请求更多信息，这一过程通常需要更长的时间，这会触发程序时间表中的时钟停止。这一过程很复杂，涉及与成员国监管当局和一些专家进行广泛磋商。当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度，就一种具有重大意义的药物提交上市授权申请时，申请人可根据第14(9)条和(EC)第726/2004号条例，请求加速评估程序。如果CHMP接受了这样的请求，210天的时限将减少到150天，但如果CHMP认为不再适合进行加速评估，也可以恢复到集中程序的标准时限。一旦程序完成，就会产生一份欧洲公共评估报告，即EPAR。如果意见是否定的，则提供关于得出这一结论的理由的信息。在CHMP意见通过后，欧盟委员会必须在咨询欧盟成员国后通过关于MAA的决定，这总共可能需要60多天的时间。

有条件批准

在特定情况下，欧盟立法(第14(7)条、(EC)第726/2004号条例和(EC)第507/2006号条例)允许申请人在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前，获得有条件的营销授权。如果(1)候选产品的风险-效益平衡是肯定的，(2)申请人很可能能够提供所需的全面临床试验数据，(3)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(4)相关医药产品立即上市对公众健康的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险，则可以对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药物)给予有条件的批准。有条件的销售许可可包含销售许可持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡保持为正，并在评估了附加或修改的条件和/或特定义务的必要性后，可以每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

特殊情况下的营销授权

根据第14(8)条和(EC)第726/2004号条例，申请人能够证明无法提供(由于立法中预见的特定原因)综合数据(符合修订后的2001/83/EC指令附件I中的要求)的产品在特殊情况下可能有资格获得上市授权。这类授权每年都会进行审查，以重新评估风险与收益之间的平衡。在特殊情况下，作为营销授权的一部分，履行任何特定程序/义务的目的是提供有关产品安全和有效使用的信息，通常不会导致完成完整的档案/批准。

增强路径

由于新冠肺炎大流行，包括可能由EMA对临床数据进行滚动审查在内的强化途径已变得更加常见，但要受益于这种强化或便利的批准途径，还必须满足重大要求。

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欧盟成员国当局授予的市场授权

一般而言，如果不遵循集中程序，则有2001/83/EC指令规定的三种替代程序：

营销授权只能授予在欧盟设立的申请人。

儿科研究

在获得欧盟的营销授权之前，申请者必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人口所有亚类的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准特定产品的豁免、类别豁免或推迟PIP中包括的一项或多项措施。(EC)第1901/2006号条例--称为《儿科条例》--规定了所有销售授权程序的各自要求。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。EMA的儿科委员会(PDCO)可能会批准某些药物的延期，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其对成人的有效性和安全性。当不需要或不适合在儿童中开发药物时，PDCO也可以给予豁免，例如用于只影响老年人的疾病。

在提交营销授权申请或修改现有营销授权之前，EMA确定公司实际上遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。

授权期和续期

销售授权原则上有效期为五年，根据授权成员国主管当局对风险-收益平衡的重新评估，销售授权可以在五年后延期。为此，上市授权书持有人必须在上市授权书失效前至少六个月，向EMA或主管当局提供关于质量、安全和效力的文件的综合版本，包括自授予营销授权书以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次为期五年的续签。任何授权之后没有在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中式程序)或授权成员国的市场上(所谓的日落条款)。

孤儿药物的指定和排他性

根据(EC)第141/2000号条例和(EC)第T847/2000号条例，欧盟委员会可以向以下产品授予这种孤儿药品名称：赞助商能够确定其目的是诊断、预防或治疗在欧盟影响不超过每10,000人中就有5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，或在欧盟诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性的疾病，并且如果没有激励措施，该药物在欧洲联盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。此外，赞助商必须证明，欧盟没有批准的诊断、预防或治疗这种疾病的其他令人满意的方法，或者如果存在这种方法，建议的孤儿药物将对患者有重大好处。

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孤儿药物指定并不是一种上市授权。这一指定提供了许多好处，包括降低费用、监管协助、申请欧盟集中营销授权的可能性，以及营销授权后十年的市场排他性。在这一市场排他期内，欧洲药品管理局、欧盟委员会和成员国都不能接受申请，也不能批准“类似医药产品”的销售授权。“类似医药产品”的定义是含有与授权孤儿医药产品中所含活性物质相似的一种或多种活性物质，并用于相同的治疗适应症。如果在第五年结束时确定不再符合孤儿指定标准，包括证明该产品有足够的利润而不足以证明维持市场排他性是合理的，则授权治疗适应症的市场排他期可缩短至六年。此外，在有限情况下，可在市场专营期结束前批准竞争的类似药品，包括如果证明其比已获批准的孤儿药物更安全、更有效或在其他方面优于已获批准的孤儿药物。此外，如果证明孤儿指定标准不再满足，则在获得营销授权之前，产品可能会失去孤儿指定和相关利益。

监管数据保护

欧盟立法还规定了一套监管数据和市场排他性制度。根据经修订的(EC)第726/2004号条例第14(11)条和经修订的2001/83/EC指令第2001/83/EC号指令第10(1)款，在获得上市授权后，根据完整的独立数据包批准的新化学实体将受益于八年的数据独占期和两年的市场独占期。数据排他性防止欧盟的监管当局参考创新者的数据来评估通用(缩写)应用程序。在额外的两年市场专营期内，可以提交仿制药上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场专营权到期之前，任何仿制药都不能上市。如果在这十年的前八年中，营销授权持有人或MAH获得了对一个或多个新的治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多十一年。在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比具有显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，创新者能够获得数据排他期，但另一家公司也可以销售该药物的另一版本，前提是该公司获得了基于MAA的营销授权，该MAA具有完整的独立数据包，包括药物测试、临床前测试和临床试验。然而，被指定为孤儿药品的产品在获得销售授权后，享有十年的孤儿市场排他期--另见。孤儿药物的指定和排他性。根据欧盟营销授权程序的时间和持续时间，根据(EC)469/2009号法规，产品可能有资格获得长达五年的补充保护证书或SPC。这种SPC延长了该药物基本专利下的权利。

获得营销授权后的监管要求

如果我们在欧盟获得医药产品的授权，我们将被要求遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。

药物警觉及其他规定

例如，我们将必须遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则，根据这些规则，可以实施授权后研究和额外的监测义务。例如，其他要求涉及根据良好制造实践标准制造产品和原料药。欧盟监管机构可能会进行检查，以验证我们是否符合适用的要求，我们将不得不继续花费时间、金钱和精力来保持合规。不遵守欧盟关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品有关的要求，也可能导致欧盟的重大经济处罚。同样，不遵守欧盟关于保护个人数据的要求也可能导致重大处罚和制裁。如果我们不遵守当地适用的要求，个别欧盟成员国也可能实施各种制裁和处罚。

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制造业

授权药品的制造必须有单独的制造商许可证，必须严格遵守欧洲药品管理局的良好制造规范(GMP)要求和欧盟其他监管机构的类似要求，这些机构规定了药品制造、加工和包装所使用的方法、设施和控制措施，以确保其安全性和身份。EMA通过强制登记设施和检查这些设施来执行其目前的GMP要求。EMA可在这些检查方面发挥协调作用，而执行这些检查的责任则由制造商所属的成员国主管当局负责。不遵守这些要求可能会中断供应并导致延误、意外成本和收入损失，并可能使申请者面临潜在的法律或监管行动，包括但不限于警告信、暂停生产、扣押产品、禁令行动或可能的民事和刑事处罚。

市场营销与促销

欧洲联盟根据第2001/83/EC号指令和成员国实施该指令的国家法律，对授权药品的销售和促销，包括行业赞助的继续医学教育和面向处方医生和/或普通公众的广告进行了严格管制。适用的法规旨在确保营销授权持有者提供的有关其产品的信息真实、平衡，并准确反映EMA或授权成员国的主管当局授权的安全性和有效性声明。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、纠正性广告以及潜在的民事和刑事处罚。

专利期延长

为了补偿专利权人在获得专利产品上市授权方面的延误，可以授予补充保护证书，即SPC，将该特定产品的专有期延长最多五年。SPC的申请必须向每个欧盟成员国的相关专利局提出，所授予的证书仅在授予的成员国有效。专利所有人必须在欧洲联盟第一次授予营销授权后六个月内(假设有关专利尚未到期、失效或被撤销)或在授予专利后六个月内(如果首先授予营销授权)提出申请。在SPCS的上下文中，术语“产品”是指医药产品的活性成分或活性成分的组合，术语“专利”是指保护这种产品或新的制造方法或其申请的专利。SPC的期限计算为专利申请日期和第一次营销授权日期之间的差额减去五年，最长期限为五年。

如果专利权人执行了商定的儿科调查计划，授权的产品信息包括研究结果的信息，并且该产品在欧盟所有成员国获得授权，则可以获得SPC的六个月的儿科延期。SPC的六个月儿科延期不适用于被指定为孤儿药品的医用产品，因为此类产品受益于孤儿地位和排他性的单独两年儿科延期。然而，SPC的六个月儿科延期适用于最初被指定为孤儿药品，但后来(自愿)从欧盟的社区孤儿药品登记簿中删除的药品；根据一审法院的判决，如果曾寻求指定为孤儿药物，但从未批准，也可以申请SPC儿科延期。

2019年7月1日，欧盟2019/933号条例生效。该条例对出口和储存活性药物成分和医药产品实行了制造豁免。如果满足某些要求，这些行动现在不受SPC保护。2012年的专利改革为欧盟建立单一的专利保护奠定了基础，但没有明确规定“单一的最高法院”。为了确保选择单一专利保护的公司能够从SPC延期中受益，欧盟委员会正在努力将单一专利保护与SPC立法相结合。

英国法规

从2021年1月1日起，欧盟法律不再直接适用于英国。英国通过了现有的欧盟药品法规作为独立的英国立法，并进行了一些修订，以反映与上市授权和其他监管规定有关的程序和其他要求。

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为了在英国销售药品，制造商必须持有英国营销授权。可以通过几个国家路线提出申请，包括对国家申请进行150天的评估和对销售授权进行滚动审查。自2021年1月1日起的两年内，作为英国营销授权申请的一部分，英国可能依赖欧盟委员会在集中式社区营销授权程序(EC决定依赖程序)中批准新的营销授权的决定。此类申请必须包括在相关许可程序期间提供给EMA的所有信息，包括CHMP的最终意见，还必须说明申请人是否打算申请在英国被指定为孤儿。英国有权考虑根据欧盟分散和相互承认程序进行的营销授权。

根据《2021年药品和医疗器械法》，英国的药品立法未来可能会发生监管变化。该法案为通过药品条例制定了一个新的框架。

北爱尔兰议定书实施后，北爱尔兰将适用不同的规则。在北爱尔兰，欧盟中央营销申请将继续适用。

欧盟-英国贸易协定载有关于医药产品的附件，目的是促进英国和欧盟之间关于医药产品的药品可获得性、促进公共健康和消费者保护。附件规定相互承认良好制造规范(GMP)检查和证书，这意味着制造设施不需要对两个市场进行重复检查。附件设立了一个医药产品工作组，以处理欧盟-英国贸易协定项下的事项，促进合作和开展技术讨论。预计将继续就不属于欧盟-英国贸易协定主题的监管领域进行进一步的双边讨论，包括药物警戒。欧盟-英国贸易协定也不包括承认批次检测认证的互惠安排。英国已经列出了获得批准的国家，包括欧洲经济区，这将使英国进口商和批发商能够承认某些认证和监管标准。英国单方面同意接受欧盟批次测试和批次放行，为期至少两年，直至2023年1月1日。然而，欧盟继续适用欧盟法律，要求批次测试和批次释放必须在欧盟领土上进行。这意味着，在英国测试和发布的医药产品在进入欧盟市场用于商业用途时必须重新测试和重新发布。关于营销授权，英国有单独的监管提交程序、审批程序和国家营销授权。然而，北爱尔兰将继续受到欧盟委员会授予的营销授权的保护。

单独的英国授权制度，尽管在英国有过渡性的认可程序，但将导致额外的监管成本。此外，由于缺乏批次检测和相关监管措施的相互承认，将产生额外的监管成本。

外国监管

除了美国、欧盟和英国的法规外，我们还将受到管理我们产品的临床试验和商业销售和分销的各种其他外国法规的约束。无论我们的产品是否获得FDA、EMA或MHRA的批准，我们都必须获得其他国家或地区类似监管机构的批准，才能在这些国家或地区开始临床试验或销售产品。管理临床试验、产品许可、定价和报销的审批程序和要求因地而异，审批时间可能比FDA、EMA或MHRA审批所需的时间长或短。

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药品定价和报销

药品的销售在很大程度上取决于政府计划的覆盖范围和报销范围，包括美国的联邦医疗保险和医疗补助计划，以及其他第三方支付者。第三方付款人对药品成本很敏感，并越来越多地寻求实施成本控制措施，以控制、限制获取或影响药品、生物制品和其他保健产品和服务的购买。政府可以监管产品的报销、定价和覆盖范围，以控制成本或影响某些产品的使用水平。出于成本考虑，支付者可以通过各种方式限制某些产品的承保范围，例如使用支付者处方只覆盖选定的药物、可变共同支付使支付者不喜欢的药物因患者的自付费用更高而更加昂贵，以及采用使用管理控制，例如不鼓励患者使用共同优惠券和折扣卡，并要求在处方可以开具处方之前事先授权，或者在开新产品之前另一种类型的治疗事先临床失败。支付者尤其可能对价格较高的药品的承保范围设置这些障碍，以限制支付者治疗疾病的费用。因此，任何未来的产品都可能受到支付者驱动的限制，导致患者在门诊环境中承担更高比例的药物总成本。如果增加的患者自付费用分担义务超出了他们的承受能力，这可能会降低对任何未来产品的需求。

联邦医疗保险是美国联邦政府的一项保险计划，覆盖65岁或以上的个人，以及任何年龄的有某些残疾的个人，以及患有终末期肾脏疾病的个人。可能影响Akari报销的主要联邦医疗保险计划是联邦医疗保险B部分，它包括医生服务和门诊护理，以及联邦医疗保险D部分，它提供自愿门诊处方药福利。联邦医疗保险B部分对某些对疾病或伤害的诊断或治疗是合理和必要的门诊药物和生物制品提供有限的保险。根据联邦医疗保险B部分，大多数药品的报销是基于高于适用产品平均销售价格的固定百分比，即ASP。制造商根据法定公式计算ASP，并且必须每季度向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告ASP信息，CMS是管理联邦医疗保险和医疗补助药品返点计划的联邦机构。目前，医院门诊部设置和内科设置的药品和生物制品的报销率均为ASP+6%。医生诊所设置的费率是由法规设定的，但CMS有权每年调整医院门诊设置的费率。这一报销率未来可能会降低。在这两种设置中，产品使用的报销金额根据制造商提交的有关其产品的新的ASP信息或基于每个销售在该产品市场上有多个竞争对手的产品的制造商的ASP信息的季度更新。2020年11月27日，CMS发布了一项临时最终规则(2020年11月IFR)，根据其他国家的价格设定某些药物的价格。根据2020年11月的IFR，从2021年1月1日开始，一直持续到2027年12月30日，CMS将使用一种名为Most Faved Nation的模式，允许Medicare更紧密地将其选定B部分药物的Medicare支付金额与其他国家支付的价格保持一致。2020年12月28日，美国加利福尼亚州北区地区法院发布了一项全国性的初步禁令，要求执行2020年11月的IFR。CMS于2022年2月28日正式废除了2020年11月的IFR。

Medicare Part D是一项处方药福利，适用于所有Medicare受益人。这是一种自愿福利，根据与联邦政府的合同安排，通过私人计划实施。与通过私人医疗保险提供药品保险类似，D部分计划与制药商谈判折扣。Medicare Part D保险通过私人计划提供，Part D计划覆盖的处方药清单因计划而异。然而，法规要求个人计划涵盖某些治疗类别和类别的药物或生物制品，并在每个独特的治疗类别或类别中至少有两种药物，但某些例外情况除外。

联邦医疗保险A部分涵盖住院福利。医院通常会根据住院患者所属的医疗保险严重程度诊断相关组(MS-DRG)收到一次住院费用。住院患者的MS-DRG根据患者的情况而有所不同。医院通常不会收到住院期间给患者服用的药物和生物制品的单独付款。因此，医院可能没有财务激励来为住院患者使用任何未来的产品。

从2013年4月1日开始，2011年预算控制法案，Pub。第112-25号，经2012年《美国纳税人救济法》修订，Pub.L.112-240，要求所有项目和服务的医疗保险付款，包括药品和生物制品，在自动减支(即自动削减开支)下减少2%。随后的立法将2%的减税幅度平均延长至2025年。联邦医疗保险支出减少2%将影响联邦医疗保险计划的所有部分，并可能影响任何未来产品的未来销售。

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2020年11月27日，医疗补助和医疗保险服务中心发布了一项临时最终规则，对联邦医疗保险B部分药物和生物制品(单一来源药物、生物制品和生物仿制药)实施“最惠国”模式。2020年12月28日，美国加利福尼亚州北区地区法院对拟于2021年1月1日生效的药品定价模式授予全国范围内的临时禁令，阻止其实施。CMS于2022年2月28日正式废除了2020年11月的IFR。我们不能肯定地说，这些变化将对我们在这些药品定价举措方面的业务产生什么影响。

作为340B折扣药品计划改革的一部分，2018年10月31日，HHS的HRSA发布了一份拟议规则制定通知，以提前最终规则的生效日期，该最终规则将授权HHS对故意向覆盖实体收取超过法定允许的覆盖门诊药物最高价格的药品制造商实施民事经济处罚。最后一项规则旨在鼓励制造商向符合条件的购买者，例如某些合格的医疗系统或个别医院，提供强制性的340B最高购买价。

各州，如加利福尼亚州，也已采取措施考虑并颁布法律或法规，旨在提高药品定价的可见度，以降低我们能够销售产品的价格。由于这些不同的实际和拟议的立法修改旨在各州而不是全国的层面上运作，我们无法预测这些立法活动在未来可能对我们的业务产生什么全面影响。医疗补助是一项针对低收入儿童、家庭、孕妇和残疾人的政府医疗保险计划。它由联邦政府和州政府共同出资，由各州在联邦政府设定的参数范围内进行管理。因此，药品和生物制品的覆盖面和报销范围因州而异。药品和生物制品可能包括在医疗或药房福利中。州医疗补助计划可能会实施利用管理控制，如事先授权、阶梯疗法或对药物和生物制品的数量限制。医疗补助计划还包括医疗补助药品回扣计划，根据该计划，作为各州医疗补助计划对我们未来产品的覆盖条件，我们将被要求向每个州的联邦医疗补助计划支付追溯退税，用于每个州的医疗补助计划对我们的产品的季度使用。我们将被要求向每个州的医疗补助计划支付向联邦医疗补助受益人分发的任何未来产品的数量的回扣，并由州医疗补助计划支付，作为向各州提供联邦资金用于联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分下的任何未来产品的条件。这些回扣基于我们将每月和每季度向CMS报告的定价数据。这些数据包括制造商的平均价格和我们销售的每种产品的最优价格。正如下文“美国医疗改革和其他美国医疗法律”中进一步描述的那样，经2010年医疗保健和教育协调法案修订的患者保护和平价医疗法案，或统称为PPACA，对医疗补助药品回扣计划做出了重大改变，可能会对我们的运营结果产生负面影响。

联邦法律要求，参与医疗补助药品回扣计划的任何公司也必须参与公共卫生服务的340B药品折扣定价计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下的制造商的药品。340B定价计划要求参与的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过制造商承保门诊药品的340B“最高价格”的费用。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得卫生服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。340B的最高价格是使用法定公式计算的，该公式基于根据医疗补助药品返点计划计算的承保门诊药物的平均制造商价格和返点金额。根据PPACA和CMS发布的实施这些变化的最终法规，制造商平均价格和医疗补助返点金额的定义的变化也可能影响任何未来产品的340B最高价格计算，并可能对我们的运营结果产生负面影响。如下文“美国医疗改革和其他美国医疗保健法”所述，PPACA扩大了340B计划，将更多类型的覆盖实体包括在内，但免除了FDCA第526条指定的“孤儿药物”对这些新符合条件的实体的最高价格要求。CMS还实施了新的法规，进一步定义和扩大了哪些医疗保健提供者实体有资格以340B的折扣价格购买经批准的药品。作为340B计划改革的一部分，2018年10月31日，HHS的HRSA发布了一份拟议规则制定通知，以提前最终规则的生效日期，该最终规则将授权HHS对故意向覆盖实体收取超过法定允许的覆盖门诊药物最高价格的制药商实施民事经济处罚。

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为了有资格在联邦医疗补助和医疗保险B部分计划下使用联邦资金支付产品，并由某些联邦机构和受赠者购买，制造商必须参加退伍军人事务部联邦供应时间表或FSS定价计划，该计划由1992年退伍军人医疗法案第603节建立，或VHCA。根据这项计划，我们有义务根据FSS合同向我们的创新者提供“承保药物”，并向四个联邦机构--退伍军人事务部、国防部、公共卫生服务和海岸警卫队--即所谓的“四大”政府采购商收取不高于法定联邦最高价格(FCP)的价格。FCP是基于非联邦平均制造商价格，或非FAMP，我们将计算并按季度和年度报告给退伍军人事务部。根据2008财年《国防授权法案》第703条和相关法规建立的Tricare零售药房计划，参与的制造商在使用通过Tricare零售药房网络分发给Tricare受益人的创新产品时，每季度支付回扣。返点按年度非FAMP和FCP之间的差额计算。FCP基于加权平均非联邦平均制造商价格(Non-FAMP)，制造商被要求每季度和每年向退伍军人管理局报告一次。如果一家公司虚报了非FAMP或FCP，它必须重新申报这些数字，并可能向政府买家退还发生的任何多收费用。

根据VHCA，明知提供与非FAMP申请相关的虚假信息可能会使制造商因每一项虚假信息而受到巨额民事罚款。

支付者也越来越多地考虑将新的指标作为报销率的基础，如ASP、平均制造商价格和实际采购成本。基于这些指标的现有报销数据相对有限，尽管某些州已经开始调查购置成本数据，目的是设定医疗补助报销率。CMS以全国平均药品采购成本文件的形式调查和发布零售社区药房采购成本信息，为各州医疗补助机构提供其自身报销和定价方法和费率的比较基础。可能很难预测这些不断演变的偿还机制对支付者支付任何未来产品的意愿的影响。

FSS合同是联邦采购合同，包括标准的政府条款和条件、每种产品的单独定价以及广泛的披露和认证要求。FSS合同上的所有项目都受标准FSS合同条款的约束，该条款要求在某些情况下降低FSS合同价格，其中定价降至商定的“跟踪客户”。此外，除“四大”机构外，所有其他联邦机构和一些非联邦实体都有权获得金融稳定服务合同。FSS承包商被允许向四大机构以外的FSS购买者收取不受FCP限制的承保药品的“协商定价”；相反，此类定价是基于强制性披露承包商的商业“最惠国客户”定价进行协商的。

此外，根据国防部TRICARE管理活动(现为国防卫生局)发布的规定，为实施2008财年国防授权法案第703条，参与的制造商将其承保药物列在第703条协议中，根据该协议，他们同意为TRICARE网络零售药店向TRICARE受益人分发的承保药物处方支付回扣。公司被要求在第703条协议中列出他们的创新产品，以便这些产品有资格被纳入国防部公式。返点的确定公式在《条例》和我们的第703条协议中建立，并基于年度非FAMP和FCP之间的差额(如上所述，这些价格点需要由我们根据VHCA计算)。

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此外，在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。此外，各国对药品定价和报销的要求差别很大。例如，在欧盟，欧盟一级管理药品定价和报销的唯一法律文书是理事会第89/105/EEC号指令，或价格透明度指令。价格透明度指令的目的是确保在欧盟成员国建立的定价和补偿机制透明和客观，不阻碍欧盟医药产品的自由流动和贸易，不阻碍、防止或扭曲市场竞争。然而，《价格透明度指令》没有就具体的标准提供任何指导，欧盟个别成员国将根据这些标准做出定价和补偿决定。它也不会对个别欧盟成员国的定价或补偿水平产生任何直接影响。欧盟各成员国的国家当局可以自由地限制其国家健康保险制度提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格和/或报销。一些欧盟成员国采取政策，根据这些政策批准医药产品的具体价格或报销水平。其他欧盟成员国采用参考定价制度，以其领土内的价格或补偿水平为基础，以其他国家的定价和补偿水平为基础，或以相同治疗适应症的医疗产品的定价和补偿水平为基础。此外，一些欧盟成员国对将医药产品投放市场的公司的盈利能力实施直接或间接控制。

在一些欧盟成员国，医疗产品的卫生技术评估(HTA)正在成为定价和报销程序中越来越常见的部分。这些国家包括法国、德国和瑞典。欧盟成员国的HTA程序受这些国家的国家法律管辖。HTA是一种程序，根据该程序，对某一特定医疗产品在个别国家的国家医疗保健系统中使用的公共健康影响、治疗影响以及经济和社会影响进行评估。HTA一般侧重于个别医药产品的临床疗效和有效性、安全性、成本和成本效益，以及它们对国家医疗保健系统的潜在影响。将医疗产品的这些要素与市场上提供的其他治疗方案进行比较。

HTA的结果可能会影响个别欧盟成员国内特定医药产品的定价和报销状况。在欧盟成员国之间，定价和补偿决定受到特定医疗产品的HTA影响的程度各不相同。

2011年，欧盟一级通过了第2011/24/EU号指令。该指令涉及患者权利在跨境医疗保健中的应用。该指令旨在建立规则，促进欧盟获得安全和高质量的跨境医疗服务。根据第2011/24/EU号指令，在欧盟个别成员国建立了一个由国家主管部门或机构组成的自愿网络。该网络的目的是促进和支持关于高技术协定的科学信息的交流。

2021年12月13日，欧盟层面通过了一项关于HTA的新条例，即2021年12月15日欧洲议会和理事会关于卫生技术评估的(EU)2021/2282号条例，并修订了第2011/24/EU号指令(HTA条例)。

通过“欧洲卫生技术评估网络”，EUnetHTA21“一个由13个EUnetHTA成员组织组成的联盟现已受托准备实施欧盟HTA条例，从而准备未来具有约束力的HTA联合工作。

该法规涵盖了新药和某些新的医疗器械，“为在这些领域开展欧盟层面的联合临床评估提供了永久和可持续的合作基础”。成员国将能够在欧盟范围内使用共同的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作：1)联合临床评估，重点是对患者具有最大潜在影响的最具创新性的卫生技术；2)联合科学磋商，开发者可以向HTA当局寻求建议；3)确定新兴卫生技术，以及早发现有前景的技术；以及4)继续在其他领域开展自愿合作。

各成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销作出决定。

《HTA条例》于2022年1月11日通过并生效，并将在三年后，即2025年1月12日生效。

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美国医疗改革和其他医疗保健法

除了FDA对药品营销的限制外，近年来还适用了其他几种类型的州和联邦医疗保健法，包括那些通常被称为“欺诈和滥用”的法律，以限制制药业的某些营销行为。这些法律可能会影响我们拟议的销售、营销和教育计划等。此外，我们可能受到美国联邦政府和我们开展业务所在州的患者隐私法规的约束。可能影响我们经营能力的法律包括：

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根据这些联邦和州医疗保健法，制裁可能包括民事罚款、将制造商的产品排除在政府计划下的补偿之外、金钱损害、刑事罚款、交还、额外的报告义务和监督(如果制造商受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控)，以及个人监禁。

联邦和州当局继续投入大量注意力和资源在制药行业内执行欺诈和滥用法律，私人一直在积极指控违反法律并代表政府根据FCA提起诉讼。例如，联邦执法机构最近调查了某些制药公司的产品和患者援助计划，包括制造商报销支持服务、与专业药店的关系以及对独立慈善基金会的赠款。

PPACA于2010年3月在美国通过。这项法律极大地改变了美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。PPACA包含许多预计将影响我们的业务和运营的条款。可能影响我们业务的变化包括管理联邦医疗保健计划的登记、报销变化、医疗保险交易所下有关处方药福利的规则、340B计划的扩大、州医疗补助计划的扩大以及欺诈、滥用和执法。这些变化将影响现有的政府医疗保健计划，并将导致新计划的发展，包括为绩效计划支付联邦医疗保险，以及改进医生质量报告系统和反馈计划。

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PPACA包含几项已经或可能影响我们业务的条款。PPACA对医疗补助药品回扣计划进行了重大改革。从2010年3月23日起，退税责任从按服务收费的医疗补助扩大到也包括医疗补助管理型护理组织的使用。关于拖欠的退税金额，PPACA将大多数创新者产品的最低医疗补助退税从制造商平均价格的15.1%提高到23.1%；改变了某些符合现有药物延伸资格的创新者产品的退税计算；并将创新药物的总退税金额限制在制造商平均价格的100%。此外，PPACA和随后的立法改变了制造商平均价格的定义。2016年初，CMS发布了最终规定，以实施PPACA下的医疗补助药品退税计划的变化，并于2016年4月1日生效。最后，PPACA要求品牌处方药的制药商向联邦政府支付品牌处方药费用。一般来说，美国国税局向每个品牌处方药制造商或进口商征收费用，这些制造商或进口商向特定的政府计划，如联邦医疗保险和医疗补助计划销售超过500万美元的品牌处方药。“孤儿药”的销售不包括在这项费用中。“孤儿药物”是专门为费用的目的而定义的。对于FDA批准的每个药物适应症，该适应症必须已被FDA根据FDCA第526条指定为孤儿，必须已根据美国国税法第45C条就该适应症申请孤儿药品税收抵免，并且此类税收抵免不得被美国国税局拒绝。最后，FDA不得批准该药物的任何适应症，除非是申请了第45C条孤儿药物税收抵免的孤儿适应症(而不是不允许的)。

PPACA的额外规定可能会对制造商未来的收入产生负面影响。例如，作为PPACA条款的一部分，作为弥补目前存在于Medicare Part-D处方药计划(俗称“甜甜圈洞”)的覆盖缺口的一部分，品牌处方药制造商被要求对在该甜甜圈洞内分发给受益人的品牌处方药提供50%的折扣。

PPACA还扩大了公共卫生服务的340亿美元药品定价折扣计划。340B定价计划要求参与的制造商同意向法定定义的覆盖实体收取不超过制造商覆盖的门诊药物的340B“最高价格”的费用。PPACA扩大了340B计划，将其他类型的覆盖实体包括在内：某些独立的癌症医院、关键通道医院、农村转诊中心和唯一的社区医院，每一种都是PPACA定义的。PPACA豁免根据FDCA第526条指定的“孤儿药物”，不受这些新符合条件的实体的最高价格要求。

最后，许多联邦和州法律，包括州安全违规通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法，管理着个人信息的收集、使用和披露。此外，与我们合作的大多数医疗保健提供者和研究机构都受到HIPAA(经HITECH修订)及其实施条例下的隐私和安全要求的约束。尽管我们目前既不是HIPAA下的“承保实体”，也不是HIPAA下的“商业伙伴”，这些隐私和安全要求不适用于我们，但这些规定可能会影响我们与医疗保健提供者、健康计划和研究机构的互动，我们从这些机构获得患者的健康信息。此外，如果我们故意以未经HIPAA授权或允许的方式从HIPAA涵盖的实体获得个人可识别的健康信息，或因协助和教唆违反HIPAA的行为，我们可能会受到刑事处罚。

美国有很大的兴趣推动医疗保健系统的改革，其既定目标是控制医疗保健成本、提高质量和/或扩大准入，包括增加美国对特殊药物定价做法的立法和执法兴趣，特别是对于在相对较短的时间内价格涨幅相对较大的药物。美国国会最近进行了几次调查，并提出了一些法案，这些法案旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。尽管2017年提出了多项废除或废除和取代PPACA部分内容的法案，但这些措施都没有在国会参众两院顺利通过。国会未来可能会考虑其他立法，以废除和取代PPACA或其他医疗改革措施的内容。不过，随着约瑟夫·拜登的当选以及参议院控制权的变化，国会通过立法废除和取代PPACA的可能性降低，但修改或扩大PPACA的立法可能会被考虑。

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其他规例

我们还必须遵守美国《反海外腐败法》、英国《反贿赂法》以及与我们与外国政府官员的财务关系有关的其他反腐败法律和法规。《反海外腐败法》禁止美国公司及其代表向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付、承诺或授权支付任何有价值的东西，以获得或保留业务或寻求优惠待遇。在我们开展业务的许多国家，根据《反海外腐败法》，与我们互动的医疗保健专业人员可能被视为外国政府官员。《反贿赂法》适用于在英国注册成立或开展业务的任何公司，禁止在公共和私营部门行贿、贿赂外国公职人员或私人，以及没有足够的程序防止员工和其他代理人之间的贿赂。《反贿赂法》规定的惩罚措施包括对公司处以可能无限制的罚款，以及在某些情况下对公司高管实施刑事制裁。与违反《反贿赂法》有关的责任是严格的。这意味着没有必要表现出腐败的精神状态。

近年来，美国监管机构的反贿赂执法活动大幅增加，美国司法部和美国证券交易委员会的调查和执法程序更加频繁和积极，非美国监管机构的执法活动增加，针对公司和个人的刑事和民事诉讼增加。一些欧盟成员国也对制药公司的促销活动进行了越来越严格的监管审查。在德国，2017年在《刑法》中引入了关于医疗保健专业人员的具体反腐败条款。

在欧盟和其他地区，我们的大部分非美国业务都是在欧盟进行的，对药品的推广和营销也施加了类似的严格限制。欧盟的法律，包括欧盟个别成员国的法律，要求药品的促销材料和广告符合主管当局批准的产品的产品特征摘要(SmPC)。推广不符合Smpc的医药产品被认为构成了标签外的推广。在欧盟和其他地区，禁止对医药产品进行标签外促销。在欧盟也禁止推广不受营销授权限制的医药产品。欧盟的法律，包括欧盟个别成员国的法律，也禁止直接面向消费者投放仅含处方药的药品广告。违反有关在欧盟和其他地区推广医药产品的规定的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。此外，非法广告可以受到竞争对手的挑战，因此可以被法院禁止，负责的公司可能有义务向竞争对手支付损害赔偿金。

在各个欧盟成员国，制药公司和医生之间的互动也受到严格的法律、法规、行业自律行为准则和医生职业行为准则的约束。禁止为医生开处方、推荐、背书、订购、购买、供应、使用或管理医药产品提供任何诱因。一些欧盟成员国引入了额外的规则，要求制药公司公开披露它们与医生的互动，并在与医生达成协议之前获得雇主、专业组织和/或主管当局的批准。这些规则还得到了相关行业规范的规定的补充，包括EFPIA《关于披露制药公司向医疗保健专业人员和医疗组织转移价值的披露准则》，以及个别欧盟成员国在国家层面制定的相关准则。其他国家可以考虑或实施类似的法律和法规。违反这些规则可能会导致声誉风险、公开谴责和/或施加罚款或监禁。我们现在和未来的业务一直并将继续受到各种其他法律和法规的约束。与我们的研究工作有关的安全工作条件、实验室做法、动物的实验使用以及购买、储存、移动、进出口以及使用和处置危险或潜在危险物质(包括放射性化合物)的法律、法规和建议适用于或可能适用于我们的活动。我们无法预测未来立法或行政行动可能导致的政府监管对我们业务的影响。

法律诉讼

我们没有卷入任何实质性的法律程序。

员工

截至2022年12月31日，我们有15名全职员工。

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目录表

我们的公司结构由Akari Treateutics Plc和四家子公司组成，其中一家是间接子公司。以下是我们子公司的名单：

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我们目前没有任何财产。

我们目前在纽约以短期租赁办公空间，每月租金约为3,000美元。

我们还在英国伦敦以短期租赁方式租赁办公空间，每月租金约为12,200美元。

项目4A。未解决的员工意见

没有。

以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告(Form 20-F)中其他部分的综合财务报表和相关附注一起阅读。除历史信息外，本讨论和分析还包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。由于某些因素，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的大不相同。我们在下面和本报告的其他部分讨论了我们认为可能导致或促成这些差异的因素，包括本年度报告Form 20-F中第(3D)项“风险因素”项下列出的因素。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发涉及补体(C5)和白三烯(LTB4)途径的自身免疫和炎症性疾病的先进疗法。这些途径中的每一条都在我们所针对的疾病中起到了科学上很好的支持作用。我们认为，阻断炎症的早期介质将防止导致某些疾病的过程的启动和持续放大。自成立以来，我们的活动包括进行研发活动和筹集资金。

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目录表

我们的主要候选产品Nomacopan是一种重组小蛋白，来自最初在人口水中发现的一种蛋白质长尾鸟扁虱，它调节宿主免疫系统，允许寄生虫进食，而不会警告宿主它的存在或引发免疫反应。Nomacopan是一种第二代补体抑制剂，作用于补体成分C5，防止C5a的释放和C5b-9(也称为膜攻击复合体，或MAC)的形成，并独立和特异性地抑制白三烯B4或LTB4的活性，这两种元素通常作为免疫/炎症反应的一部分共存。因此，诺马科潘的双重抑制作用具有双重重要性。首先，它可以防止两个关键通路的炎症和血栓前活性，其次，这些通路可以被独立激活。此外，诺马可潘的生物物理特性使其有可能用于各种制剂，包括皮下、静脉、眼部局部给药、吸入和玻璃体内给药途径。

Nomacopan是一种重组小蛋白(16,769 Da)，来源于最初在人口水中发现的一种蛋白质长尾鸟壁虱，在那里它调节宿主免疫系统，允许寄生虫进食，而不会警告宿主壁虱的存在或引发免疫反应。

Nomacopan已获得美国食品和药物管理局(FDA)的孤儿药物指定，用于HSCT-TMA、PNH、GBS和BP，以及用于PNH、GBS和BP(各自定义如下)的欧洲药品管理局(EMA)。孤儿药物指定为我们提供了某些好处和激励措施，包括如果最终获得指定适应症的药物上市授权，则有一段时间的市场排他期。孤儿药物指定状态的获得并不改变获得上市批准的监管要求或程序，指定并不意味着将获得上市批准。

我们已经从FDA获得了研究诺马可潘治疗儿童HSCT-TMA的快速通道指定，用于治疗具有Soliris基因多态性的患者的PNH^(R)(Eculizumab)耐药性和BP的治疗。快速通道计划是由FDA创建的，目的是促进新药的开发和加快审查，这些新药在治疗严重或危及生命的疾病方面表现出希望，并满足未得到满足的医疗需求。如果符合相关标准，具有快速通道指定的药物也有资格获得优先审查，以加快FDA的审查过程。我们还获得了FDA对治疗儿童HSCT-TMA的罕见儿科疾病的指定。罕见儿科疾病的指定是对罕见儿科疾病批准治疗的重大需求的认可，旨在鼓励这些治疗方法的开发。根据这项计划，赞助商如果获得了一种罕见儿科疾病的新药申请或生物制品许可证申请的批准，就有资格获得优先审查代金券，该代金券与上市批准同时获得，如下所述。

诺马可潘的临床靶点是自身免疫性和炎症性疾病，其中C5和LTB4的抑制都涉及，包括儿童HSCT-TMA。此外，我们还有一个临床前计划，开发长效PASylated-Noracopan(PAS-Nomacopan)，用于治疗继发于干性老年性黄斑变性(Dry AMD)的地理萎缩(GA)。

新冠肺炎疫情的影响

公共卫生疫情或疫情可能会对我们的业务造成不利影响。尽管自2022财年第一季度以来，由于感染率下降以及新冠肺炎疫苗和抗病毒治疗的普及使与新冠肺炎患者的生活正常化，大流行对我们业务的直接影响已显著减轻，但围绕新冠肺炎大流行的局势，包括变异株的突变，在全球范围内仍保持不稳定。我们无法合理肯定地估计新冠肺炎复兴的未来影响。未来的大流行可能会因为中断而对我们的业务产生不利影响，例如旅行禁令、隔离、人员短缺以及访问试验地点和供应链的中断，这可能会导致我们的研发计划和临床试验出现重大延误和并发症。我们临床试验的延迟将导致我们候选产品的开发成本增加，我们的财政资源可能不足以为任何增量成本提供资金。此外，如果我们的临床试验被推迟，我们的竞争对手可能会比我们更早将产品推向市场，我们候选产品的商业可行性可能会受到限制。

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目录表

经营成果

截至2022年12月31日及2021年12月31日止的年度

研发费用

截至2022年12月31日的年度的研发费用约为9,561,000美元，而截至2021年12月31日的年度的研发费用约为9,133,000美元，增幅为5%或428,000美元。这一变化是多种因素净影响的结果。我们的研发费用增加，原因是与2021年相比，2022年获得的税收抵免较低，以及我们专利的维护和续订成本增加。这些增长被人力成本的下降和我们决定在2022年8月结束BP试验而导致的临床试验成本的下降部分抵消。

我们预计我们的临床费用，包括其他研究和开发费用，在未来将增加，因为我们计划进行更多的试验，以支持诺马可潘的开发，并将对诺马卡潘推向临床开发。

一般和行政费用

截至2022年12月31日的年度的一般及行政开支约为13,527,000美元，而截至2021年12月31日的年度的一般及行政开支约为8,081,000美元。这一增长67%或5,446,000美元主要是由于以下方面的增长：(I)与新高管(包括我们的首席执行官和首席运营官)有关的工资、签约激励和基于股票的薪酬增加2,429,000美元，与我们前首席执行官相关的遣散费和招聘成本增加；(Ii)与2022年9月注册发行相关的发行成本1,704,000美元，由于2022年9月认股权证的责任分类而支出；(Iii)咨询费655,000美元，包括外包服务、战略和专家顾问、沟通/投资者关系和合规；以及(Iv)150,700美元的保险费。

其他收入(费用)

截至2022年12月31日的年度的其他收入约为534万美元，而截至2021年12月31日的年度的其他支出为21万美元。这一变化主要归因于：(I)2022年9月的权证作为负债入账，其公允价值在发行日期至2022年12月31日之间减少了6946,000美元；(Ii)与上一年相比，外汇兑换产生了646,000美元的积极影响；(3)与上一年相比，现金余额增加所产生的利息收入增加了35,400美元，与上一年相比，增加了1,963,000美元的支出，被发行的权证的公允价值超过与我们2022年9月注册发行的现金收益相抵销，以及纽约市税收增加了112,800美元。他说：

截至2021年12月31日及2020年12月31日止的两个年度

关于我们截至2021年12月31日的年度经营业绩的讨论，包括与2021年和2020年的同比比较，以及关于我们截至2021年12月31日的年度的流动性和资本资源的讨论，请参阅项目5。在截至2021年12月31日的年度报告Form 20-F中的“经营和财务回顾及展望”。

截至2022年12月31日，我们有1320万美元的现金和2.175亿美元的累计赤字。自成立以来，我们主要通过出售股权证券来为我们的运营提供资金。

2023年3月，我们以现有投资者为首，向某些经认可的机构投资者出售了总计26,666,667股美国存托凭证，其中包括我们的董事长雷·普鲁多博士，即2023年3月的注册直接发行，即2023年3月的注册发行，每股美国存托股份0.15美元，总收益约400万美元。我们还与Paulson Investment Company，LLC或2023年3月的配售代理达成了一项书面协议，担任与此次发行相关的配售代理。

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目录表

2022年9月，我们以每美国存托股份0.85美元的价格向某些经认可的机构投资者，包括我们的前执行主席兼现任董事会主席Ray Prudo博士，在登记的直接发售或2022年9月的登记发售中出售了总计15,100,000股美国存托凭证，总收益约为1,280万美元。此外，我们还以私募方式向投资者发行了(I)A系列权证，可按每美国存托股份0.85美元的行使价购买最多15,100,000份美国存托凭证；(Ii)B系列权证，可按每美国存托股份0.85美元的行使价购买最多15,100,000份美国存托凭证，我们将A系列和B系列认股权证统称为2021年9月的权证。A系列权证和B系列权证在发行日期后立即可行使，A系列权证在发行后两年到期，B系列权证在发行后七年到期。我们向AG.P./Alliance Global Partners支付了相当于在此次发行中出售的美国存托凭证总购买价的7%的现金配售费用，费用报销高达75,000美元，以及50,000美元的非实报实销费用津贴，总计1,000,700美元的配售代理费和支出。

2022年3月，我们以现有投资者为首，向某些经过认可的机构投资者出售了总计7,440,833张美国存托凭证，其中包括我们的董事长雷·普鲁多博士。2022年3月，我们以每美国存托股份1.2美元的价格，通过注册直接发行或注册发行，总共获得约890万美元的毛收入。我们还与保尔森投资公司(Paulson Investment Company，LLC)或2022年3月的配售代理达成了一项书面协议，担任与此次发行相关的配售代理。关于是次发行，我们向投资者及2022年3月配售代理发出已登记认股权证，分别按美国存托股份每张1.4美元及美国存托股份每张1.75美元购买3,720,409张美国存托凭证及297,633张美国存托凭证。

2021年12月，我们以现有投资者为首，向某些经认可的机构投资者出售了总计4,311,019张美国存托凭证，其中包括我们的董事长雷·普鲁多博士，即2021年注册直接发行，即2021年注册发行，每股美国存托股份1.4美元，总收益约600万美元，于2022年1月5日结束。关于此次发行，我们向作为配售代理的Investors and Paulson Investment Company，LLC或2021年12月的配售代理发出了登记认股权证，以分别以每美国存托股份1.65美元的价格购买2,155,507份美国存托凭证和以每美国存托股份1.75美元的价格购买172,441份美国存托凭证。

2021年7月，我们向以一些现有投资者为首的某些认可和机构投资者出售了股票，其中包括作为Sonic Healthcare Holding Company Efrbs受托人的Praxis Trues Limited，该公司由我们的董事长Ray Prudo博士实益拥有，私募总计7,947,529张美国存托凭证，或2021年私募，每股美国存托股份1.55美元，总收益约1,230万美元。关于此次发行，我们向作为配售代理的保尔森投资公司或2021年7月的配售代理发出了未登记的认股权证，以每美国存托股份2.32美元的价格购买398,384只美国存托凭证。

2020年6月，我们与Aspire Capital签订了一份购买协议，或2020年购买协议，其中规定，根据其中规定的条款以及其中规定的条件和限制，Aspire Capital承诺从2020年7月27日开始的30个月内购买我们总计3,000万美元的美国存托凭证。在2020年购买协议于2023年1月27日终止之前，我们向Aspire Capital出售了总计约800万美元的普通股。见“Aspire资本融资安排”。

2020年2月和3月，我们以一些现有投资者为首，以某些经认可的机构投资者为首，包括我们的董事长雷·普鲁多博士，我们以私募方式出售了总计5,620,296张美国存托凭证，或2020年的私募，每股美国存托股份1.7美元，总收益约为950万美元。*关于此次发行，我们向作为配售代理的Investors and Paulson Investment Company，LLC或2020年配售代理发出了未经登记的认股权证，分别以每美国存托股份2.20美元的价格购买2,810,136份美国存托凭证和以每美国存托股份2.55美元的价格购买449,623份美国存托凭证。

截至2023年4月28日，我们预计现有现金，包括2023年3月注册直接发行股票所获得的370万美元净收益，将足以为我们的运营提供资金，直至2023年10月。自成立以来，我们的运营现金流出现了显著的负增长，截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度分别净亏损1,770万美元、1,740万美元和1,710万美元。我们预计，在可预见的未来，运营将产生巨额运营亏损和负现金流。为了满足我们未来的资本需求，我们计划通过股权或债务融资或其他来源，如战略合作伙伴关系、联盟和/或许可安排、政府赠款和长期而言，通过销售商业产品的收益来筹集额外资金。

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目录表

基于我们自成立以来的经营经常性亏损、我们对可预见未来持续经营亏损的预期、可预见未来的经营现金流为负以及需要筹集更多资本为其未来运营提供资金，我们得出的结论是，在这些合并财务报表发布之日起一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大疑问。由于这些不确定性，所附综合财务报表的编制假设我们将继续作为一家持续经营的企业，考虑在正常业务过程中实现资产和偿还负债。因此，随附的综合财务报表并不反映任何与记录资产和负债的可回收性和分类有关的调整，如果我们无法继续作为一家持续经营的企业，可能需要进行这些调整。

Aspire资本融资安排

2020年采购协议

于2020年6月30日，吾等签订了2020年购买协议，该协议规定，根据协议所载条款及条件及限制，Aspire Capital承诺于2020年7月27日(与交易有关的登记声明生效日期)起计30个月内，购买合共3,000万美元的美国存托凭证。

根据2020年《购买协议》，我们有权自行决定向Aspire Capital提交购买通知，每份购买通知指示Aspire Capital(作为本金)每个工作日购买最多150,000,000份美国存托凭证和总计3,000万美元的我们的美国存托凭证，每股价格或购买价格，相当于以下两者中的较低者：

此外，在吾等向Aspire Capital提交金额为150,000美元的购买通知的任何日期，吾等亦有权自行决定向Aspire Capital提交成交量加权平均价购买通知，每份为VWAP购买通知，指示Aspire Capital在下一个交易日(或VWAP购买日)购买不超过我们在主要市场交易的ADS总股份30%的ADS，但以最多250,000股ADS为限。根据该VWAP收购通知，每股收购价一般为VWAP购买日我们主要市场上交易的美国存托凭证成交量加权平均价的97%。

2020年采购协议规定，吾等与Aspire Capital不得于本公司美国存托凭证的成交价低于0.25美元的任何购买日期根据2020年采购协议进行任何销售。此外，在我们注册成立的英国，管辖法律要求根据等于美国存托股份名义价值的购买通知(即GB 1)发出每美国存托股份的最低付款。根据ASC 815-40-15，确定仪器(或嵌入功能)是否索引到实体自己的股票由于最终底价实际上是签订2018年购买协议时以英镑计值的美国存托股份以及2020年重新计价之前的2020年购买协议(统称为“购买协议”)的面值，根据该合同可发行的股份数量受到外币的影响，因此ASC815-40-15-7I排除了购买协议与我们的股票挂钩的可能性。我们确定，根据购买协议向Aspire Capital出售股份的权利是一种独立的看跌期权，符合ASC 815衍生工具的标准衍生工具和套期保值。由于根据购买协议的每股收购价为市价，我们的结论是看跌期权的公允价值为零，因此不需要与看跌期权相关的额外会计处理。

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目录表

作为订立2020年购买协议的代价，吾等向Aspire Capital发行了40,760,900股普通股，即2020年承诺股，其公允价值约为900,000美元。由于吾等确定2020年购买协议为独立认沽期权衍生工具，故于截至2020年12月31日止年度内，于综合经营报表及全面亏损中以一般及行政开支计入2020年承诺股价值。

在2020年购买协议于2023年1月27日终止之前，我们向Aspire Capital出售了总计约800万美元的普通股。

现金流

在截至2022年12月31日的一年中，经营活动中使用的净现金为21,505,000美元，而截至2021年12月31日的一年中，净现金为18,847,000美元。经营活动中使用的净现金流量主要归因于我们正在进行的开发Noracopan的研究活动，包括制造、临床试验和临床前活动，以及我们的一般和行政费用以及2022年9月认股权证的公允价值变化，这些已归类为负债。在截至2022年12月31日的12个月内，我们获得了约2,318,000美元的研发税收抵免，而截至2021年12月31日的12个月内，我们获得的研发税收抵免约为3,067,000美元。

在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，投资活动没有提供或使用任何净现金。

在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的扣除相关费用的净现金约为25,288,000美元。这主要来自我们于2022年1月收到的2021年12月登记直接发售所得款项净额约4,289,000美元、我们2022年3月登记直接发售所得款项净额约8,070,000美元以及我们2022年9月登记直接发售所得款项总额12,835,000美元(与我们2022年9月登记直接发售相关的发行成本计入已发生的费用)。

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的扣除相关费用的净现金约为14,293,000美元。于截至2021年12月31日止十二个月内，本公司于2021年进行私募所得款项净额约为11,179,000美元，根据购买协议向Aspire Capital发行股份所得款项约为1,994,000美元，以及于成交前与2021年登记直接发售有关的所得款项约为1,120,000美元。

合同义务

截至2022年12月31日，我们没有任何重大合同义务。我们以短期租赁的方式在英国伦敦和纽约租赁办公空间。

在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度内，我们的研发支出分别约为9,561,000美元、9,133,000美元和8,820,000美元。大部分此类研发支出是以支付给第三方的形式进行的，用于我们的制造、临床前和临床研发活动。

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目录表

在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度内，我们产生了以下研发费用：

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我们是一家临床阶段的药物开发公司，我们不可能准确地预测我们的研究、开发或商业化努力的结果。因此，我们不可能准确地预测任何重大趋势、不确定性、需求、承诺或事件，这些趋势、不确定性、需求、承诺或事件可能对我们的净销售额或收入、持续经营收入、盈利能力、流动性或资本资源产生重大影响，或导致财务信息不一定能指示未来的经营结果或财务状况。但是，在可能的范围内，本项目5的前几小节确定了某些趋势、不确定性、需求、承诺和事件。

我们根据美国公认会计准则编制合并财务报表。在这样做时，我们必须作出影响我们报告的资产、负债和费用数额的估计和假设，以及对或有资产和负债的相关披露。在某些情况下，我们可以合理地使用不同的会计政策和估计。会计估计的变化很可能会在不同时期发生。因此，实际结果可能与我们的估计大不相同。如果这些估计与实际结果之间存在重大差异，我们的财务状况或经营结果将受到影响。重大估计包括但不限于与股票补偿和归类为负债的权证的公允价值有关的估计。有关其他重要会计政策，请参阅本年度报告经审核综合财务报表附注2。我们相信，其中所载的会计政策对于全面了解和评估我们的财务状况和经营业绩至关重要。

基于股份的薪酬

我们根据授予日的估计公允价值来衡量授予雇员、董事和非雇员的所有基于股票的奖励，并确认该等奖励在必要的服务期(通常是相应奖励的归属期间)内的补偿费用。没收是按发生的情况计算的。我们在综合经营报表中对基于股票的补偿费用和全面损失进行分类的方式与对获奖者的工资成本进行分类或对获奖者的服务付款进行分类的方式相同。

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目录表

每股受限普通股奖励的公允价值是在授出日期根据我们普通股在同一日期的公允价值估计的。每个期权授予的公允价值是在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型估计的，该模型要求根据某些主观假设进行输入，包括预期的股价波动、预期的授予期限、无风险利率和预期的股息。我们根据上市同行公司的历史波动性来估计我们的预期股价波动性。我们的期权的预期期限是利用“简化”方法确定的，该方法适用于符合“普通期权”资格的奖励。无风险利率是通过参考授予奖励时生效的美国国债收益率曲线确定的，时间段大致等于奖励的预期期限。预期股息率是基于我们从未就普通股支付过现金股息，也不期望在可预见的未来支付任何现金股息。

与2022年9月注册直接发行相关的认股权证

2022年9月14日，我们向认可机构投资者出售美国存托凭证还包括发行A系列和B系列权证。A系列权证允许投资者以每美国存托股份0.85美元的价格购买总计15,100,000份美国存托凭证。A系列认股权证可立即行使，自发行之日起两年内到期(2024年9月14日)。B系列权证允许投资者以每美国存托股份0.85美元的价格购买总计15,100,000份美国存托凭证。B系列认股权证可立即行使，自发行之日起七年内到期(2029年9月14日)。A系列权证及B系列权证如在发行六个月后并无有效登记认股权证相关美国存托凭证的注册声明，则可在无现金基础上行使。根据无现金行使条款，认股权证持有人必须向吾等支付相当于根据无现金行使而发行的每份美国存托股份认股权证面值(即0.0001美元)的额外款项。

我们确定A系列和B系列权证是独立的金融工具，因为根据权证条款，它们的波动性输入将排除期权合同被视为与实体自己的股票挂钩。因此，2022年9月的私募认股权证被记录为负债分类工具，并按公允价值记录。该等认股权证于每个报告日期按公允价值重新计量，直至认股权证行使或到期为止。认股权证负债的公允价值变动在综合经营报表和全面亏损中确认。

A系列和B系列权证的公允价值是根据布莱克-斯科尔斯期权定价模型确定的，该模型使用了各种假设，包括(I)我们美国存托股份的公允价值，(Ii)权证的行使价，(Iii)权证的预期期限，(Iv)预期波动率和(V)预期无风险利率。

与2022年3月注册直接发行相关的认股权证

关于2022年3月注册直接发售的美国存托凭证的出售，我们向投资者发行了注册认股权证，以按每美国存托股份1.4美元的价格购买总计3,720,409份美国存托凭证，并按相同条款向配售代理发行了总计297,633只美国存托股份，按每美国存托股份1.5美元的价格计算。吾等确定，于发行时，该等认股权证符合ASC 815-40-25分类为股权的要求。与2022年3月注册直接发售有关，发行美国存托凭证所得款项的直接应占成本，例如配售代理费、佣金、与融资有关的法律及会计费用，以及支付予顾问的其他外部、递增费用及开支，已在综合资产负债表的股东权益额外实收资本中确认。于2022年3月10日授予日期，这些认股权证的公平价值为3,693,622美元，并计入额外的股东权益实收资本。

与2021年12月注册直接发行相关的认股权证

关于出售2021年12月注册直接发售的美国存托凭证，我们向投资者发行了注册认股权证，以购买总计2,155,507份美国存托凭证，或2021年12月的投资者认股权证。2021年12月的投资者权证可立即行使，行使价为每股美国存托股份1.65美元，受其中规定的调整，并将于发行后五年到期。我们亦向配售代理发出已登记认股权证，以按与2021年12月的投资者权证相同的条款，购买合共172,441份美国存托凭证，或2021年12月的配售代理权证，只是2021年12月的配售代理权证可按每股美国存托股份1.75美元的价格行使。吾等已确定，于发行时，2021年12月的投资者认股权证及2021年12月的配售代理权证，或合共2021年12月的认股权证，符合ASC 815-40-25分类为股权的要求。根据ASC 820，我们以授出日的公允价值计量2021年12月的权证。二零二一年十二月认股权证于授出日期的总公平价值为2,613,016美元，并计入额外的股东权益实收资本内。

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目录表

与2021年私募有关的认股权证

关于出售2021年私募中的美国存托凭证，我们向2021年7月的配售代理发行了非登记认股权证，以购买总计398,384份美国存托凭证，或2021年认股权证。2021年的权证可立即行使，行使价为每股美国存托股份2.32美元，受其中规定的调整，并将于发行后五年到期。我们确定，在发行时，2021年权证符合ASC 815-40-25规定的股权分类要求。与2021年私募有关，直接应占发行美国存托凭证所得款项的成本，例如配售代理费、佣金、与融资有关的法律及会计费用，以及支付予顾问的其他外部、增收费用及开支，根据美国会计准则第814-40号，在综合资产负债表的股东权益额外实收资本中确认。于2021年7月16日授予日期，2021年权证的公允价值为231,063美元，并计入额外的股东权益实收资本。

与2020年定向增发相关的认股权证

关于2020年定向增发的美国存托凭证的出售，我们向投资者发行了未经登记的认股权证，以在定向增发中购买总计2,810,136份美国存托凭证，或2020年投资者认股权证。该等认股权证可即时行使，行使价为每股美国存托股份2.2美元，但须受其中所载调整所规限，并将于发行后五年届满。我们还向2020年配售代理发行了非注册权证，以购买总计449,623份美国存托凭证，或2020年配售代理权证，条款与2020年投资者权证相同，只是2020年配售代理权证可按每美国存托股份2.55美元的价格行使。与本次私募相关发行的权证总额相当于购买总计3,259,759股美国存托凭证的认股权证。截至2021年12月31日，这些认股权证中有3,247,259份未偿还。在授予日，2020年投资者权证和2020年配售代理权证，或2020年权证一起被记录为责任分类奖励，并根据ASC 815-40-25进行会计处理。与公司自有股票挂钩并可能结算的衍生金融工具的会计处理和ASC 815-40-15，确定仪器(或嵌入功能)是否索引到实体自己的股票。根据ASC 820，我们以授出日公允价值计量2020年权证。2020年权证的授予日公允价值总额为2,749,369美元。我们的结论是，由于2020年重新计价，截至2020年12月8日，即2020年股东大会日期，2020年权证现在符合ASC 815-40-25项下的股权分类要求。我们于2020年12月8日将认股权证负债的账面值更新为其公允价值，并在综合经营报表和全面亏损中记录的任何变化，然后将认股权证负债余额重新归类为股东权益内的额外实收资本。

就2020年购买协议发行的承诺股

作为订立二零二零年购买协议的代价，吾等同意向Aspire Capital发行40,760,900股普通股(“二零二零年承诺股”)，公平值约为900,000美元。由于我们已确定2020年购买协议包括符合ASC 815-40-15衍生产品标准的独立看跌期权，确定仪器(或嵌入特征)是否被索引到实体自己的股票，我们在综合经营报表和全面亏损报表中记录了2020年承诺份额的公允价值，包括一般费用和行政费用。

功能货币

我们的功能货币是美元，因为美元是我们运作的主要经济环境，也是我们获得融资的货币。

我们的报告货币是美元。我们将非美国业务以外币计价的资产和负债按资产负债表日的当前汇率折算为美元，并按报告期内的平均汇率将收入和支出项目折算为美元。汇率波动引起的换算调整被记录为外币换算调整，这是累计其他全面损失的一个组成部分。外币交易的损益计入外币汇兑损益。

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下表列出了截至本年度报告以Form 20-F格式提交的现任董事会成员和高管的姓名。

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我们董事会成员和高级管理人员的个人简历如下。

詹姆斯·希尔医学博士现年77岁，自2015年9月以来一直担任我们的董事会成员。在加入我们的董事会之前，希尔博士是董事的非执行董事，并于2001年至2009年担任Genetix Group Plc的董事长，Genetix Group Plc是一家AIM上市公司，为科学家提供细胞成像和分析的智能解决方案。在此之前，Hill博士于1994年至2001年在SmithKline Beecham担任董事和高级副总裁企业事务部全球主管，负责投资者关系、政府事务和沟通，并是负责监督企业战略的企业管理团队的成员。希尔博士之前的经验是在战略产品开发领域，与研发和全球市场密切合作。希尔博士在盖伊医院取得了医学资格，成为伦敦和爱丁堡皇家医师学院的院士，并在早些时候被英国皇家外科学院授予亨特利教授称号。

斯图尔特·昂加医学博士，现年79岁，自2015年9月以来一直担任我们的董事会成员。在英国皇家研究生医学院攻读内科研究生课程和神经药理学研究后，昂加博士在伦敦格蕾丝公主医院担任内科医生。经过15年的实践，他与Raymond Prudo博士共同创建了医生实验室PLC，这是一家普通病理学实验室，为英国和海外的临床医生和制药机构提供分析服务。在他担任董事董事长兼董事会期间，医生实验室PLC从一家初创公司成长为英国最大的病理实验室之一。2002年，它被出售给澳大利亚上市公司Sonic Healthcare。昂加博士曾在伦敦大学皇家自由医院医学院学习医学和生物化学。作为一名研究生，他被英国皇家医师学院录取。昂加博士是英国皇家医学会终身院士，独立医生联合会创始人和前副总裁。昂加博士是Pharmacerge Ltd.的非执行董事，该公司是一家向公众提供处方配药服务的私人公司。

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David·伯恩现年63岁，自2016年4月以来一直担任我们的董事会成员。伯恩先生目前是英国最大的非政府组织临床诊断组织Sonic Healthcare UK Group的集团首席执行官，自1997年以来一直担任这一职位。伯恩先生也是医生实验室的首席执行官，该实验室是Sonic的子公司。伯恩先生目前还担任独联体医疗保健有限公司的董事主板，并在2000年至2007年期间担任Clinisys Solutions Ltd的主板财务董事。他是一名英国特许注册会计师，在企业融资和发展早期生物技术和医疗服务公司方面拥有超过25年的经验。

唐纳德·威廉姆斯，现年63岁，自2016年6月起担任本公司董事会成员，为“审计委员会财务专家”。威廉姆斯在公共会计行业工作了35年，于2014年退休。威廉姆斯在安永会计师事务所担任了18年的合伙人，过去七年在均富会计师事务所担任合伙人。在均富过去的七年里，他担任均富生命科学业务的全国负责人和圣地亚哥办事处的管理合伙人。他是安永和均富在多个首次公开募股、二次发行、私人和公共债务融资以及大量合并和收购方面的首席合伙人。威廉姆斯先生是福特生物科学公司(纳斯达克代码：FBRX)、Impedimed Limited(多伦多证券交易所市场代码：IPD)、Palisade生物公司(纳斯达克代码：PALI)和Monia Cap公司的董事成员。威廉姆斯先生毕业于南伊利诺伊大学，拥有理工科学士学位。

迈克尔·格里辛格现年69岁，自2018年1月以来一直担任我们的董事会成员。格里辛格在强生工作了22年，于2018年退休。在强生公司任职期间，格里辛格先生担任过各种高级管理职务，包括负责企业发展的副总裁、负责全球业务开发和许可的副总裁和负责该制药集团并购的副总裁。在加入强生之前，格里辛格先生在汽巴盖奇公司工作了12年，从事财务、市场营销和业务开发等工作。除阿卡里外，格里辛格先生还是Aprea治疗公司(纳斯达克代码：APRE)、Atriva治疗公司和基拉生物技术公司的董事会成员。格里辛格拥有学士学位。朱尼亚塔学院化学专业，天普大学福克斯商学院工商管理硕士学位。

雷切尔·雅克，总裁兼首席执行官，现年51岁，自2022年3月以来一直担任我们的总裁兼首席执行官和董事会成员。在加入该公司之前，雅克女士曾担任Enzyvant Treateutics Inc.的首席执行官，这是一家商业阶段的生物技术公司，开发针对罕见疾病的变革性再生疗法。在加盟Enzyvant之前，她曾在Alexion制药公司担任高级副总裁和全球补体特许经营主管，负责C5补体抑制剂eculizumab和raverizumab在血液学、肾脏病和神经学治疗领域的全球特许经营战略的制定和执行。在2016年夏尔收购巴萨尔塔后，她曾担任巴萨尔塔公司美国血液学营销部副总裁，然后是夏尔公司。在Baxalta，她在从Baxter International Inc.剥离出来后担任业务运营副总裁总裁。她在Baxter担任过多个领导职位，包括美国生物科学业务部财务副总裁总裁。在她职业生涯的早期，雅克曾在道康宁公司担任过各种职务，包括在美国、欧洲和中国担任的运营管理职位。她是纳斯达克公司(纳斯达克代码：QURE)和Corbus制药公司(纳斯达克代码：CRBP)的董事会成员，也是再生医学联盟(ARM)促进平等行动特别工作组的创始成员之一。雅克女士在阿尔玛学院获得工商管理学士学位，目前是该校董事会成员。

雷蒙德·普鲁多-克勒博斯医学博士，董事会主席，78岁，从2015年9月到2022年12月担任我们的执行主席。从2023年1月1日起，Prudo博士开始担任我们的董事会主席。25年来，普鲁多博士一直是医疗保健公司的积极投资者和开发商。自Varleigh免疫制药公司2008年成立以来，普鲁多博士一直担任Varleigh免疫制药公司及其前身Varleigh免疫制药公司的创始人、董事长和首席执行官。他目前是几家英国医疗保健公司的董事会成员。Prudo博士拥有伦敦大学的MBA学位和加拿大皇家内科和外科医学院的FRCP(C)学位。

托尔斯滕·洪贝克博士现年53岁，自2020年6月以来一直担任我们的首席财务官。洪贝克博士在生物技术行业、金融、资本市场和并购交易以及临床和商业药物开发和监管申报方面拥有丰富的经验。他之前的职位包括私营生物制药公司Prometera Biosciences的首席商业和战略官兼董事经理，以及Cytonet的联席首席执行官兼首席商务官，在那里，他在2016年被Prometera收购的过程中发挥了不可或缺的作用。洪贝克博士还曾担任Agennix和GPC Biotech的首席财务官。他拥有工商管理硕士学位和金融学博士学位。

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梅丽莎·布拉德福德-克卢格现年53岁，自2022年7月以来一直担任我们的首席运营官。她带来了重要的生物技术经验、战略、业务发展以及公共和私人融资。自2020年1月以来，她一直为RareStone Inc.的总裁和首席商务官服务，RareStone Inc.是一家私人企业支持的罕见疾病公司，专注于通过与欧美生物技术公司的内部许可、联合开发和合资企业为中国市场创建产品组合。他说：梅丽莎在战略和公司发展方面拥有丰富的经验，在过去的20年里一直从事战略工作。在私营和上市公司担任财务规划和业务发展职务。*她在并购、跨境许可和撤资方面有经验。2019年4月至2019年12月，她担任梅菲尔德制药公司的联合创始人兼首席执行官，该公司是一家私营女性保健公司，领导哈罗健康(纳斯达克：HROW)创建的公司的首轮融资。从2016年12月到2018年12月，她在凯瑞生物制药(纳斯达克：KERX)担任首席业务官，负责公司战略、财务规划和业务发展，领导了与木通制药(纳斯达克：AKBA)的成功合并，于2018年12月完成合并。2014年6月至2016年12月，在纳斯达克制药(AMAG)担任战略和业务发展部高级副总裁，通过业务发展和并购，专注于公司投资组合的多元化，成为领先的女性健康公司。她执行了超过14亿美元的并购交易，以重塑AMAG的投资组合，并是融资团队的关键成员，以确保8亿美元的股权和债务融资以及评级机构认证。2004年至2014年，梅丽莎担任美林制药(纽约证券交易所代码：MNK)企业发展与战略副总裁总裁，前身为Covidien(纽约证券交易所股票代码：CoV)。在将Mallinckrodt剥离到纽约证券交易所上市的过程中，她发挥了关键作用。之后，她执行了超过7亿美元的许可、收购和开拓业务部门和产品撤资，重振了Mallinckrodt的投资组合。*Melissa拥有各种职能的经验，包括研发、营销、业务发展和财务，曾在巴克斯特、礼来、孟山都和G.D.Searle担任各种职务。*Bradford Klug女士拥有德保罗大学的金融MBA学位和玛丽维尔大学的化学学士学位。她已经完成了凯洛格商学院、哈佛商学院和哈佛公共卫生学院的高管教育课程。她是马萨诸塞州生物技术委员会的董事会成员，也是波士顿首席商务官网络协会的创始成员。

迈尔斯·努恩博士现年54岁，自2015年9月以来一直担任我们的首席科学官。纳恩博士曾在2014年11月至2015年9月期间担任负责退变的首席科学官。2009年6月至2010年7月和2013年11月至2014年11月，纳恩分别担任Varleigh免疫制药公司或Varleigh公司的顾问。纳恩博士在生物技术行业工作了20多年，是我们的主药诺马可潘的发明者。在为Vative和Varleigh工作之前，Nunn博士是从自然环境研究理事会(NERC)剥离出来的生物技术公司Evolutec Group Limited的研究主管，在那里他被聘为高级科学官和首席研究员。Nunn博士持有D.Phil。牛津大学生物化学和理科硕士。来自伦敦大学学院的生物技术和分子生物学专业。

约翰·尼伦博士现年70岁，自2022年11月以来一直担任我们的首席医疗官。在加入本公司之前，他是纳斯达克公司(Angion Biomedica Corporation)(纳斯达克股票代码：AGN)的执行副总裁兼首席医疗官兼研究主管，领导了肺、肾慢性纤维化以及急性器官损伤的治疗方法的开发。Neylan博士之前在生物技术和制药行业担任过许多领导职务，在临床研究方面工作了20多年。在加入私营部门之前，尼兰博士在学术医学领域工作了12年，包括担任埃默里大学医学教授和埃默里肾脏移植项目的医学董事。他之前还担任过美国移植学会的总裁，并是FDA多个咨询委员会的成员。在范德比尔特大学完成内科实习后，Neylan博士在布里格姆妇女医院完成了肾脏病临床研究奖学金和移植和免疫遗传学研究奖学金。尼兰博士拥有杜克大学的学士学位和拉什医学院的医学博士学位。

董事或官员参与某些法律程序

在过去十年中，我们的董事和高管并未参与S-K法规第401(F)项所述的任何法律程序，但Williams先生于2015年1月至2017年5月期间担任私人公司Proove Biosciences，Inc.的董事会成员，该实体于2017年9月左右进入破产管理程序。

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薪酬汇总表

下表显示了在截至2022年12月31日和2021年12月31日的最后两个财年中，我们高级管理人员支付或应计的薪酬。

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薪酬汇总表的叙述性披露

雷·普鲁多。2015年9月21日，关于此次收购，我们与我们的董事长(2015年9月至2022年12月担任前执行主席)和董事达成了一项协议。该协议自2015年9月18日起生效，有效期至2022年12月。根据协议，普鲁多博士担任董事执行主席和C类董事，任期三年，之后只要他将根据我们的公司章程寻求连任。根据公司章程，普鲁多博士的任命可提前终止，或者如果他不再是董事的成员。

从2020年1月1日开始，普鲁多博士辞去执行主席一职，年薪为41.2万美元。根据协议，普鲁多博士必须对我们的机密信息保密。

在2015年9月与Prudo博士达成的另一项协议中，Prudo博士有权根据Prudo博士的表现，由我们的董事会酌情决定，每一历年获得额外的现金付款。普鲁多博士的年度现金奖金被设定为截至2022年12月31日的年度基本工资的50%。

2023年3月1日，我们与Prudo博士达成了一项协议，该协议自2023年1月1日起生效。根据这项协议，Prudo博士将担任非执行主席和C类董事，任期从我们的2021年股东周年大会开始，为期三年，之后将根据公司的组织章程寻求连任。普鲁多博士目前的董事年费为10万美元。

雷切尔·雅克。2022年3月2日，我们与总裁和首席执行官雷切尔·雅克签订了高管聘用协议。雇佣协议自2022年3月28日起生效，并将继续有效，直至任何一方提前至少30天书面通知终止。

雅克目前的年基本工资为60万美元，从2022年3月28日开始。雅克女士亦有权获得(I)年度现金红利，目标为基本工资的50%，惟该等红利的实际金额须以实现董事会执行主席及董事会所订立的业绩目标为基础；及(Ii)自2023年开始，本公司股权激励计划下的高级管理人员可获不少于每年一次的奖励，目标奖赏金额为Jacques女士于2023年的年度基本工资的100%，其后与董事会聘请的知名薪酬顾问推荐的对处境类似公司的高管的奖励相称。雅克受雇一年内的任何现金奖金都将按比例分配。雇佣协议还规定，雅克女士有权在开始日期后获得：(I)如果开始日期是2022年3月28日或之前，(X)650,000美元的一次性现金红利，如果雅克女士在没有正当理由的情况下终止雇用，或在前两年被本公司以正当理由终止雇用，可部分偿还；(Y)限制性股票单位的价值，基于其开始日期前纳斯达克上的最后收盘价，262,000美元及(Ii)根据本公司经修订及重订的2014年股权激励计划，购入相当于本公司于开始日期已发行股本4%的本公司普通股(可透过美国存托凭证持有)的购股权。该购股权的年期为十年，行权价等于授出日的收市价，并将于授出日起每半年按比例授予一次，但须受有关雅克女士继续受雇于本公司(包括在控制权变更的情况下)及伤残或

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死亡。此外，雅克女士有权获得受限股票单位，其价值按开始日期的第一个和第二个周年纪念日之前的最后一个美国存托股份收盘价计算，在开始日期的第一个和第二个周年纪念日各为446,000美元。上述所有限制性股票单位奖励将在两年内授予；如果发生控制权变更、无理由非自愿终止、正当理由辞职或因死亡或残疾而终止，这些奖励的授予将全面加快，如果这些奖励尚未授予，雅克女士将获得与其价值相等的现金一次性付款。

本公司因任何原因或雅克女士无正当理由终止雇用雅克女士，或雅克女士伤残或死亡时，雅克女士有权获得任何应计但未支付的基本工资、费用报销以及既得和应计福利。此外，在雅克女士死亡或残疾的情况下，雅克女士或她的遗产或受益人有权获得：(1)与上一年有关的任何未付年度奖金；(2)雅克女士可能有权在雇用终止当年按比例领取的年度业绩奖金，按受雇天数按比例计算。

在雅克女士无故终止雇用，或雅克女士有充分理由终止雇用时，除任何应计但未付的基本工资、费用报销以及既得和应计福利外，雅克女士有权领取：(1)雅克女士终止雇用当年有效的年度基本工资和目标年度业绩奖金之和；(2)与上一年有关的任何未付年度奖金；(3)雅克女士终止雇用当年可能有权领取的目标年度业绩奖金。在任何此类终止情况下，雅克女士还应有权获得由雅克女士代表她及其受扶养人每月支付的任何眼镜蛇保险保险费的补偿，直至(1)终止日期后12个月，(2)雅克女士不再有资格获得此类保险之日，以及(3)雅克女士有资格从另一雇主或其他来源获得类似保险之日。

在控制权变更后18个月内，我们或雅克女士有充分理由终止对雅克女士的雇用时，除任何应计但未支付的基本工资、费用报销以及既得和应计福利外，她有权领取一笔金额，其数额相当于(1)雅克女士被终止的当年(或，如果大于上一年)有效的年度基本工资和目标年度绩效奖金的总和，(Ii)与上一年度有关的任何未付年度花红及(Iii)雅克女士在雇佣终止当年(或如多于上一年度)可能有权领取的目标年度表现花红。在终止保险的情况下，雅克女士还应有权获得由雅克女士代表她和她的受抚养人每月支付的任何眼镜蛇保险保险费的补偿，直至(1)终止保险之日起12个月，(2)雅克女士不再有资格获得此类保险之日，以及(3)雅克女士有资格从另一雇主或其他来源获得类似保险之日。

雇佣协议还包含对公司有利的限制性契约，雅克女士必须对我们的机密信息保密。

克莱夫·理查森。2015年9月21日，关于此次收购，我们与首席运营官兼董事首席运营官克莱夫·理查森签订了高管聘用协议。理查森于2022年3月辞去首席执行官兼首席运营官一职。

理查森最近的基本工资是525,981美元。理查森还有权获得年度现金奖金，目标是基本工资的40%，但实际奖金金额可能高于或低于目标金额。雇佣协议还规定，Richardson先生有权获得股票期权，以购买16,271,850股普通股(相当于162,718股美国存托凭证)。这项期权是根据我们的2014年计划于2015年9月21日授予的，期限为十年，可按相当于每股0.3221美元(或每股美国存托股份32.21美元)的价格行使，在四年内每半年按比例授予，最低归属比例为25%，在控制权变更或不续签雇佣协议的情况下以加速为准。

Richardson先生于2022年4月就其与本公司的离职订立和解协议，该协议规定Richardson先生于2023年3月前分期收取535,228英磅(于和解协议日期相当于约699,542美元)，以代替其执行人员雇佣协议预期的遣散费。在这份和解协议中，理查森先生同意在他离职后作为顾问为公司工作一年。Richardson先生的期权根据其适用的归属时间表继续归属，该等期权的行权期延长至不早于其顾问于2023年4月终止后不受限制的一年结束。在理查森先生的咨询于2023年4月结束时，他有机会行使所有未行使的期权。

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托尔斯滕·洪贝克。2020年6月30日，我们与首席财务官Torsten Hombeck签订了高管聘用协议。雇佣协议自2020年6月30日起生效，自2020年6月30日起为期一年，连续一年自动续签。任何一方可以在当前期限届满前至少三个月书面通知不再续签当前期限。

从2022年1月1日开始，洪贝克目前的年基本工资为300,150美元。Hombeck博士还有权获得年度现金奖金，目标是基本工资的30%，条件是奖金的实际金额可能高于或低于目标金额。雇佣协议还规定，Hombeck博士有权获得股票期权，以购买700万股普通股(相当于7万股美国存托凭证)。这一期权是根据我们的2014年计划于2020年6月30日授予的，期限为10年，可按相当于每股0.0218美元(或每股美国存托股份2.18美元)的价格行使，并在四年内每半年按比例授予一次，前提是洪贝克博士仍受雇于本公司，但在控制权变更或不续签雇佣协议的情况下须加速执行。根据上述条款，洪贝克博士还于2021年1月1日获得了购买300,000,000股普通股(相当于30,000股美国存托凭证)的股票期权。

当公司因任何原因或无正当理由终止Hombeck博士的雇用时，或在Hombeck博士残疾或死亡的情况下，或由于Hombeck博士的不续签，则他有权获得任何应计但未支付的基本工资、费用报销以及既得和应计福利。

当Hombeck博士无故终止雇用，或Hombeck博士有充分理由终止雇用，或Hombeck博士不再续聘时，除任何应计但未支付的基本工资、费用补偿以及既得和应计福利外，他有权获得：(A)在2021年7月1日之前，相当于(I)雇用终止前有效的12个月基本工资，加上(Ii)Hombeck博士在雇用终止当年可能有权获得的目标年度绩效奖金，以及(B)在2021年7月1日之后，数额等于：(1)雇用终止前有效的12个月基本工资的总和，加上(2)洪贝克博士在雇用终止当年可能有权获得的目标年度业绩奖金；此外，(X)在不续期的情况下，除非在控制权变更后一年内终止，否则不欠绩效奖金，以及(Y)如果此类终止发生在控制权变更后一年内，上述(A)或(B)款中的金额应乘以1.5倍。在每次终止合同的情况下，Hombeck博士还应有权获得一笔相当于公司在终止合同日期和Hombeck博士受雇后12个月(如果控制权发生变化，则为18个月)的医疗计划下为Hombeck博士支付的医疗保险费的公司份额。

雇佣协议还包含对我们有利的限制性契约，Hombeck博士被要求对我们的机密信息保密。

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财政年度结束时的杰出股权奖

下表提供了(1)我们的总裁兼首席执行官、(2)我们的首席财务官(截至2022年12月31日)和(3)我们的前首席执行官兼首席运营官的所有未完成股权奖励的信息：