美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格310-K

(标记一)


	根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节提交的年度报告

截至2020年12月31日的财年

或


☐	根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节提交的过渡报告

在从日本到日本的过渡期内，日本将从欧洲过渡到欧洲，而日本将从欧洲过渡到日本。

委员会档案第001-39231号

Passage Bio，Inc.

(注册人的确切姓名载于其约章)


特拉华州		82-2729751
(述明或其他司法管辖权		(税务局雇主
公司或组织)		识别号码)


二号商业广场
市场街2001号，28号地板		19103
(主要行政办公室地址)		(邮政编码)

(267) 866-0311

(注册人电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)款登记的证券：


每节课的标题	商品代号	注册的每个交易所的名称
普通股	帕斯格	纳斯达克股票市场有限责任公司(纳斯达克全球市场)

根据该法第(12)(G)款登记的证券：

无

用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人。**是*☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法的第13节或第15(D)节提交报告。*是**☐*

用复选标记表示发行人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年证券交易法第(13)或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。**是*☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。**是*☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。请参阅《交易法》第12B-2条规则中对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。


大型加速文件管理器	☐	加速的文件管理器	☐
非加速文件服务器		规模较小的新闻报道公司
		新兴成长型公司

如果是新兴成长型公司，用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第2913(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第7262(B)节)第404(B)节对其财务报告内部控制有效性的评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如交易法规则第312b-2条所定义)。*是**☐*

根据纳斯达克全球市场报告的注册人普通股收盘价27.33美元，注册人的非关联公司持有的普通股在2020年6月30日(注册人第二财季的最后一个工作日)持有的普通股总市值约为771.5美元。

截至2021年3月1日，注册人已发行普通股的数量为53,831,466股。

以引用方式并入的文件

注册人关于2021年股东周年大会的最终委托书(“委托书”)部分将在注册人2020财年结束后120天内提交给证监会，并通过引用并入本报告第III部分。

Passage Bio，Inc.

10-K表格年报


		页面

第I部分		5
第一项。	业务	5
项目1A。	风险因素	68
项目1B。	未解决的员工意见	118
第二项。	特性	119
第三项。	法律程序	120
第四项。	矿场安全资料披露	121
第II部		122
第五项。	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场	122
第6项。	选定的财务数据	123
项目7。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	124
项目7A。	关于市场风险的定量和定性披露	135
第8项。	财务报表和补充数据	136
项目9。	会计与财务信息披露的变更与分歧	157
项目9A。	管制和程序	157
项目9B。	其他资料	158
第III部		159
第(10)项。	注册人董事、高管与公司治理	159
第11项。	高管薪酬	160
项目12。	某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜	161
第(13)项。	某些关系和相关交易，以及董事独立性	162
第(14)项。	首席会计费及服务	163
第IIIV部		164
第15项。	展品和财务报表明细表	164
第16项。	表10-K摘要	168
	签名	169

关于前瞻性陈述的警示说明

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“设想”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性表述，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些词语。除本年度报告中包含的历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括但不限于以下陈述：我们开发和商业化候选产品的计划、正在进行或计划中的临床试验的时间、获得和保持监管批准的时间和能力、候选产品的临床效用、商业化、营销和制造能力及战略、我们对医疗保健专业人员使用我们候选产品的意愿的预期、我们的现金和现金等价物的充足程度、新冠肺炎疫情对我们运营的预期影响、以及未来运营和管理的计划和目标。

本年度报告中的前瞻性陈述仅为预测，主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营结果。这些前瞻性陈述仅在本年度报告日期发表，受许多已知和未知的风险、不确定性和假设的影响，包括本年度报告中题为“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”部分以及本年度报告其他部分中描述的那些风险、不确定性和假设。

由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，有些风险和不确定性是无法预测或量化的，有些是我们无法控制的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的大不相同。此外，我们在不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能会不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。除非适用法律另有要求，否则我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、环境变化或其他原因。我们打算将本年度报告中包含的前瞻性陈述纳入修订后的1933年“证券法”第27A节或“证券法”和修订后的1934年“证券交易法”第21E节或“交易法”中包含的前瞻性陈述的安全港条款。

商标和商号

“Passage Bio”是注册商标，Passage Bio标志、Passage Bio徽标和所有产品名称是我们的普通法商标。本招股说明书中出现的所有其他服务标志、商标和商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本招股说明书中提及的商标和商号没有使用®和™符号，但这些引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利。

风险因素摘要

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，包括紧随本摘要之后的风险和不确定性。其中一些风险包括：

●

我们是一家临床阶段的基因药物公司，有运营亏损的历史，我们可能无法实现或维持盈利。我们预计在可预见的未来，我们将继续蒙受损失。我们有限的运营历史可能会使您很难评估我们迄今的成功，也很难评估我们未来的生存能力。

●

导致新冠肺炎的新型冠状病毒SARS-CoV-2的爆发可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床前开发活动和计划中的临床试验。

●

我们需要筹集更多的资金，才能期望从我们产品未来的任何潜在销售中盈利。

●

我们的开发工作还处于早期阶段。我们的业务取决于我们通过临床前研究和临床试验推动我们当前和未来的候选产品、获得市场批准并最终将其商业化的能力。

●

临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成当前候选产品或任何未来候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或最终无法完成。

●

基因治疗是一项新技术，这使得很难预测产品候选开发的时间和成本，并随后获得监管部门的批准。

●

我们的候选产品可能会导致不良和不可预见的副作用，这可能会推迟或阻止它们进入临床试验或监管批准，限制商业潜力或导致重大负面后果。

●

我们寻求治疗的疾病患病率较低，可能很难识别患有这些疾病的患者，这可能会导致我们试验的登记延迟或商业收入放缓(如果获得批准)。

●

我们目前完全依赖与宾夕法尼亚州立大学的合作进行临床前研究和开发，包括发现、临床前开发和进行我们的主要候选产品和近期未来流水线的所有使能IND的研究。

●

基因疗法新颖、复杂且难以制造。我们可能会遇到制造问题，导致我们的开发或商业化计划延迟或以其他方式损害我们的业务。

●

在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更先进或更有效的疗法或技术。

●

我们目前依赖并预计将继续依赖第三方制造商生产我们候选产品的临床供应。

●

如果我们不能为我们的产品和技术获得并保持专利保护或其他必要的权利，或者如果我们获得的专利保护的范围不够广泛，或者我们在许可专利下的权利不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，我们成功将我们的产品和技术商业化的能力可能会受到不利影响。

第I部分

第一项：商业银行业务

概述

我们是一家基因药物公司，专注于为罕见的单基因中枢神经系统(CNS)疾病开发变革性疗法，这些疾病的治疗选择有限或没有批准的选择。我们的愿景是通过开发突破性的疗法来改变罕见的单基因中枢神经系统疾病患者的生活，最终实现基因治疗的承诺。基因医学领域正在迅速扩大，我们相信我们有一种差异化的方法来开发罕见的单基因中枢神经系统疾病的治疗方法，使我们能够以更高的技术和监管成功概率选择和推进候选产品。我们已经与宾夕法尼亚大学(University Of Pennsylvania)的董事会或宾夕法尼亚大学的基因治疗计划(GTP)达成了战略研究合作，该计划由基因药物领域的领先者詹姆斯·威尔逊博士(Dr.James Wilson)领导。我们还利用我们与宾夕法尼亚孤儿疾病中心(ODC)的密切合作关系，开发历史和预期可比较的自然病史患者档案，以便与介入试验的参与者进行比较。通过这一合作，我们汇集了丰富的候选基因药物产品组合，其中包括我们的三个主要候选产品，所有这些产品我们都保留全球权利：用于治疗GM1神经节苷脂增多症(GM1)的PBGM01，用于治疗额颞部痴呆(FTD)的PBFT02，以及用于治疗Krabbe病的PBKR03。目前，我们在美国的三个领先项目有活跃的IND，英国药品保健产品监管机构(MHRA)和加拿大卫生部为我们的IMAGINE-1 PBGM01试验获得了临床试验授权(CTA)。我们预计在2021年第一季度启动GM1第一阶段1/2试验的患者登记, FTD将于2021年上半年生效，Krabbe病将于2021年上半年生效。我们还将继续探索进行新的合作，以建立我们的渠道。

我们与GTP的研究合作使我们有机会接触到世界上一流的研究机构之一，以发现和临床前开发候选基因药物产品，并获得某些罕见的单基因中枢神经系统疾病的独家权利。作为这项合作的一部分，我们拥有对我们选择的多达17种罕见的单基因中枢神经系统适应症的所有发现工作和启用IND的研究的独家权利。除了我们的三个主要候选产品外，我们还有四个正在进行的研究项目和一个从GTP获得10个额外项目许可的选项。此外，在受到一定限制的情况下，我们拥有与GTP共同开发的Passage Bio产品发现计划产生的技术的独家权利，如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方。我们拥有我们所有候选产品的全球商业权，并相信我们为目前未得到充分服务的罕见、危及生命的疾病开发疗法的方法提供了一个机会，通过临床开发、监管批准和最终商业化来有效推进我们的候选产品。

我们创建Passage Bio的目的是通过将我们团队在罕见和神经疾病开发、制造和商业化方面的经验与GTP在基因治疗方面的开创性研究专业知识相结合，建立一家差异化的中枢神经系统基因药物公司，为患者提供变革性治疗。我们有目的地专注于罕见的单基因中枢神经系统疾病，我们相信，基于GTP数十年的研究，我们的遗传医学方法为这些疾病提供了独特的技术优势。GTP进行严格的临床前研究，以确定有前途的候选产品。我们的合作使我们能够获得遗传医学研究领域的尖端能力和创新，包括衣壳工程和下一代衣壳蛋白文库、载体工程、转基因设计和基因治疗模式、动物疾病模型和相关研究，以实现候选产品的领先优化。此外，我们相信，我们的团队在罕见和神经疾病方面的丰富临床开发经验将使计划周密的临床试验有可能有效地获得监管部门的批准。此外，我们正在与罕见的单基因中枢神经系统疾病领域的主要意见领袖、从业者和患者倡导团体接触，为我们的临床开发活动提供战略投入并帮助提供信息。我们相信，我们执行上述原则的能力为我们提供了具有更好的临床开发状况和更高的成功概率的候选产品。

我们专注于开发可以对患者生活产生革命性影响的疾病修正疗法并将其商业化。利用我们严格的选拔过程，我们已经组装了一系列深厚的产品组合。

罕见的单基因中枢神经系统疾病的候选患者。我们的第一个候选产品PBGM01利用下一代AAVhu68衣壳向大脑和外周组织输送功能性的GLB1编码gm1溶酶体β-半乳糖苷酶或β-GAL的基因。我们的第二个候选产品PBFT02利用AAV1衣壳向大脑传递功能GRN编码原颗粒(或PGRN)的基因，用于治疗由原颗粒缺乏(FTD-GRN)引起的FTD。我们的第三个候选产品PBKR03利用下一代AAVhu68衣壳向大脑和外周组织输送编码水解酶半乳糖神经酰胺酶的功能基因，即GALC，用于克雷伯病。目前还没有针对这些疾病批准的疾病修正疗法。我们相信我们的主要候选产品有潜力为患者提供显著改善的结果，因为我们选择的枕大池内给药(ICM)给药路线是在颅颈交界处注射，我们的目标选择是利用交叉矫正机制的分泌蛋白，从而减少转导需求以及我们的衣壳和转基因选择过程，使我们能够选择适合特定适应症的载体。

我们还有四个处于研究阶段的计划：PBML04用于异色性脑白质营养不良，或MLD，PBAL05用于肌萎缩侧索硬化症，或ALS，PBCM06用于Charcot-Marie-Tooth 2A型，或CMT2A，以及一个用于未披露靶点的计划。PBML04针对的是MLD患者，这些患者在ARSAPBAL05针对的是在基因中有功能获得突变的肌萎缩侧索硬化症患者C9ORF72基因，PBCM06针对的是CMT2A患者，这些患者在Mfn2基因和我们未公开的计划针对的是成人中枢神经系统的适应症。我们还可以选择在2025年前以罕见的单基因中枢神经系统适应症授权宾夕法尼亚大学的另外10个项目。

我们由在基因药物、罕见疾病药物开发、制造和商业化方面拥有数十年集体经验的先驱和专家领导。我们的科学创始人斯蒂芬·斯奎托博士、詹姆斯·威尔逊博士和山田忠孝博士都是罕见病和基因医学领域的研发领域的世界领先者。威尔逊博士和山田博士与我们公司的持续关系以及对学术研究和临床药物开发的参与使我们能够更早地洞察为我们的商业战略提供指导的新兴技术。我们组建了一支团队，其成员在阿洛斯治疗公司、Biogen公司、葛兰素史克公司、杨森制药公司、Lycera公司、默克公司、Momenta制药公司、NPS制药公司、PharmAsset、Ultragenyx制药公司和ViroPharma等公司成功开发、制造和商业化罕见疾病和遗传药物产品方面拥有丰富的经验。

我们的管道

我们已经为罕见的单基因中枢神经系统疾病汇集了一系列基因药物候选产品，这些疾病的特点是高度未得到满足的医疗需求。随着该领域技术的进步，我们打算进一步扩大我们的产品组合，推出其他罕见的单基因中枢神经系统疾病的候选遗传药物产品，以及其他治疗方法。我们的发展计划包括：

¹10个额外的新管道许可证选项

²该计划包括正在进行的对婴儿和青少年GM1神经节苷脂沉着症患者的自然史研究。

PBGM01用于GM1的治疗

我们目前正在开发PBGM01，它利用专有的下一代AAVhu68衣壳向大脑和外周组织传递功能GLB1编码婴儿神经节苷脂β-GAL的基因。婴儿GM1是最常见和最严重的GM1形式，患者在GLB1产生很少或没有残留β-Gal酶活性的基因。β-GAL是一种催化神经节苷脂自然降解第一步的酶。β-Gal活性降低导致神经节苷脂在整个大脑的神经元中积累有毒水平，导致快速进行性神经变性，预期寿命为两到四年。目前，还没有被批准用于治疗GM1的疾病修饰疗法。早发性婴儿GM1的特点是在生命的前6个月发病，而晚发性婴儿GM1的特点是发病在6到24个月之间。我们相信PBGM01可以为患者提供显著改善的结果。在临床前模型中，我们观察到使用我们的ICM给药方法结合我们的下一代AAVhu68衣壳(涉及在颅颈交界处注射)，GM1患者的中枢和关键外周器官都有有意义的转导。

2020年12月，美国食品和药物管理局(FDA)批准我们的IND使用PBGM01，这允许我们继续进行临床试验。我们预计将在2021年第一季度启动我们的Imagine-1试验，这是一项针对被诊断为早期和晚期婴儿GM1的患者进行的PBGM01的国际多中心、开放标签、单臂1/2期临床试验。2020年12月，我们从英国MHRA收到了针对PBGM01的IMAGINE-1试验的CTA。2021年1月，我们从加拿大卫生部获得了针对PCGM01的IMAGINE-1试验的CTA。我们预计将于2021年年中报告最初队列中30天的初步安全和生物标记物数据。

PBFT02治疗FTD-GRN

我们目前正在开发PBFT02，它利用AAV1衣壳向大脑输送一种功能性颗粒，或GRN，编码原颗粒或PGRN的基因，用于治疗FTD-GRN。FTD-GRN是一种可遗传的FTD形式，患者在GRN基因，导致PGRN缺陷。PGRN是一种复杂的高度保守的蛋白质，被认为在细胞生物学、发育和炎症中具有多种作用。新的证据表明，PGRN在FTD和其他神经退行性疾病中的致病作用与溶酶体功能的关键作用有关。目前，还没有被批准用于治疗FTD-GRN的疾病修饰疗法。我们相信PBFT02可以为患者提供显著改善的结果。在非人类灵长类动物或NHP模型中，我们观察到使用我们的ICM给药方法和AAV1衣壳相比于其他AAV衣壳，中枢神经系统的转导效果更好。2021年1月，我们获得了FDA批准我们的IND进行PBFT02的许可。我们计划向英国、意大利、巴西和加拿大提交CTA。我们预计在2021年上半年启动第二阶段1/2试验的患者登记，预计临床数据将在2021年底或2022年初提供。

PBKR03治疗克雷伯病

我们目前正在开发PBKR03，它利用专有的下一代AAVhu68衣壳向大脑和外周组织传递功能GALCKrabbe病的水解酶半乳糖神经酰胺酶编码基因。Krabbe病是一种常染色体隐性遗传性溶酶体储存病，由基因突变引起。GALC该基因提供了一种称为半乳糖基神经酰胺酶的酶的制造指令，这种酶能分解某些脂肪，包括半乳糖基神经酰胺和精神苷。这会导致精神激素的积累，导致中枢神经系统和周围神经系统(PNS)中产生髓鞘的细胞广泛死亡。如果没有髓鞘，大脑和身体其他部位的神经就不能正常传递信号，从而导致Krabbe病的症状和体征。我们相信PBKR03可以为患者提供显著改善的结果。在临床前模型中，我们观察到，使用我们的ICM给药方法和我们的下一代AAVhu68衣壳相结合，Krabbe病患者的中枢和其他关键外周器官都可以得到有意义的转导。2021年2月，我们的IND获得了FDA对PBKR03的批准。我们计划在加拿大、英国、巴西、荷兰和以色列提交PBKR03的CTA。我们预计在2021年上半年启动第二阶段1/2试验的患者登记，预计临床数据将在2021年底或2022年初提供。

研究计划

根据我们与宾夕法尼亚大学的许可协议，我们还有四个处于研究阶段的计划：用于MLD的PBML04，用于ALS的PBAL05，用于CMT2A的PBCM06，以及一个治疗成人CNS症状的未披露计划。PBML04针对的是患有MLD的患者，这些患者在ARSAPBAL05是针对ALS患者的，这些患者在基因中有功能获得突变C9ORF72基因和PBCM06针对的是患有CMT2A的患者，这些患者在Mfn2吉恩。除了这一投资组合之外，通过我们与GTP的研究合作，我们还可以选择为罕见的单基因中枢神经系统的另外10个新适应症授予项目许可，以及宾夕法尼亚大学开发的新基因治疗技术的权利和许可，例如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方。

我们的战略

我们是一家基因药物公司，专注于开发针对罕见的单基因中枢神经系统疾病的变革性疗法，这些疾病的治疗选择有限或没有批准的选择。我们的愿景是通过开发突破性的疗法来改变罕见的单基因中枢神经系统疾病患者的生活，最终实现基因治疗的承诺。

为了实现我们的愿景，我们组建了一支世界级的团队，其成员在基因药物和罕见疾病药物的开发和商业化方面拥有数十年的集体经验。我们利用这一经验，以及我们的科学创始人约翰·威尔逊博士和山田博士数十年的经验，以及基因医学技术的变革潜力，开发出能够改善患有严重、危及生命的罕见疾病患者预后的治疗方法。在我们做出的每一个决定中，每一步都会考虑到病人。

我们战略的关键要素包括：

•

把重点放在罕见的、服务不足的适应症上，我们可以对患者的生活产生革命性的影响。我们相信，基因医学有可能对罕见的单基因中枢神经系统疾病以及患者的生活产生变革性的影响，因为它为患者提供了一种在没有获得批准的疾病修改治疗的情况下威胁生命的疾病的治疗方法。

•

通过临床开发和商业化，迅速提升我们的领先候选产品。我们利用与GTP的合作以及我们的内部能力，基于广泛的临床前数据(包括动物数据和特定疾病的动物模型和生物标记物)，为每个适应症选择最佳候选产品，从而提高我们候选产品临床成功的可能性。我们的目标是选择有潜力解决高度未得到满足的临床需求并对我们的患者产生变革性治疗效果的候选药物。如果我们的临床试验成功，我们计划与监管部门会面，讨论加快监管审批战略。

•

通过确定和开发更多的候选产品进入临床，推进和扩大我们的渠道。我们相信，我们差异化的药物开发方法以及我们内部和合作的研究能力可能使我们能够解决一系列罕见的单基因中枢神经系统疾病，从而扩大我们的渠道。通过与GTP的合作，我们继续开发更多针对危及生命的罕见中枢神经系统单基因疾病的基因药物候选产品。除了我们最初的三种主要候选产品外，我们还有四种额外的产品正在进入研究阶段。我们还可以选择从GTP到2025年再授权10种罕见的单基因中枢神经系统适应症。

•

扩展现有关系，并与患者和患者倡导团体建立新的关系。病人是我们工作的核心。自我们成立以来，我们一直在与他们和他们的倡导团体接触，并对我们如何才能积极影响他们的生活有了深入的了解。在我们开发并最终寻求将我们的候选产品商业化的过程中，这些关系深深地告诉了我们。我们与宾夕法尼亚大学ODC的关系是我们战略的一个例子，它目前正在为我们资助的GM1进行一项自然历史研究，并一直在帮助我们有效地与患者打交道。我们还与Invitae建立了合作关系，以促进基因

通过Invitae的检测溶酶体储存障碍来检测和支持GM1的早期识别，并向医生和患者提供临床试验信息。

•

继续发展自主制造能力。我们相信，我们基因药物制造技术和技术诀窍的质量、可靠性和可扩展性将是我们长期成功的关键优势。我们目前可以通过Catalent Marland(前身为Paragon Gene Treatment)，Catalent Biologics，Inc.或Catalent的一个部门，获得最先进的适合用途的制造套件。我们预计，如果获得批准，该设施将能够生产足够我们的候选产品进行临床试验的产品，并有可能用于我们的主要候选产品的初步商业投放。Catalent还将提供包装、标签和分销服务，包括其FastChain®需求导向供应产品，我们相信该产品非常适合研究高级治疗药物产品。我们预计在2021年第二季度开设自己的实验室，最初将专注于最先进的分析能力、临床分析开发和验证、生物标记物分析验证和临床产品测试，以支持病毒载体制造和临床开发。我们将继续投资于发展我们的制造能力，并计划建立自己的制造设施，用于长期商业供应。

•

有选择地与一流的研究机构建立新的发现关系，并扩大我们现有的合作。我们将继续促进我们与宾夕法尼亚大学的良好关系，并有可能进行新的合作，以建立我们的管道。我们将通过紧跟下一代衣壳发育、启动子选择、转基因设计、基因沉默和基因编辑方面的进展来培育我们的基因药物技术能力，这将帮助我们设计出最佳的产品配置，以解决以高度未得到满足的医疗需求为特征的危及生命的罕见单基因中枢神经系统疾病。

遗传医学背景

每个人的遗传物质或基因组都是由脱氧核糖核酸(DNA)组成的，这些脱氧核糖核酸或DNA由称为基因的遗传密码序列组成。人类基因组中的DNA包含大约30亿个核苷酸碱基对，在碱基对中经常发生微小的变化或突变。单个基因的突变可以改变该基因表达的蛋白质的数量或活性，导致畸形和疾病。目前，估计有1万多种疾病是由单个基因的遗传异常引起的。这些也被称为单基因疾病。根据我们委托进行的研究，我们认为至少有790种罕见的单基因中枢神经系统疾病，目前很少有人批准对任何罕见的单基因中枢神经系统疾病进行疾病修饰治疗。

调节人类基因表达和纠正致病遗传缺陷的分子疗法的发展在几十年前就出现了，随着科学的进步和对人类遗传学的深入了解，它已经扩展到包括更广泛的遗传药物，这些药物有可能通过额外的分子机制来调节基因的表达。

这些变革性的基因药物包括基因治疗(传递外部基因以取代缺陷基因)、基因沉默(传递DNA或核糖核酸，或RNA，调节有害基因产物转录或翻译的治疗性药物)、基因编辑(传递纠正靶基因表达的DNA或RNA治疗性药物)以及这些治疗方法的组合。我们相信，这个扩大的分子生物学工具箱将提供新的治疗方法，有可能在多种遗传病中提供高度有效和安全的干预措施，提供几个优势，包括：

•

有可能治疗大多数遗传病因学疾病。从理论上讲，应该有可能设计和提供一种基因药物来纠正任何人类蛋白质的表达，这些蛋白质的存在、缺失或活性会导致疾病。

•

潜在的靶向机制尚未被传统的小分子或基于蛋白质的疗法有效或安全地调节。针对独特核酸序列的基因药物的固有特异性可以提供高治疗指数，这是由于药物的高效力和提供足够剂量的潜力，同时避免了偏离目标的安全责任。

•

高效提供变革性疗法。由于基因药物的设计目的是在单次给药后产生长期效果，这些疗法的单剂量有可能提供多年的临床益处。

基因药物可以被设计来减轻其他方法在开发中枢神经系统疗法方面面临的挑战。罕见的单基因中枢神经系统疾病对患者及其家人的影响是最具破坏性的疾病之一。这些疾病通常会危及患者的生命。由于大脑容易受到单基因突变的影响，因此非常需要能够针对这些基因的基因药物。由于制药行业历史上倾向于开发适用于更广泛的中枢神经系统适应症的药物，这些罕见的中枢神经系统疾病中的许多目前还没有得到批准的治疗方法。我们关注罕见的单基因中枢神经系统疾病，因为它们为基因药物的有效应用提供了一个令人信服的机会。

我们的方法

基因医学领域正在迅速扩大，我们相信我们已经开发出一种差异化的方法来开发罕见的单基因中枢神经系统疾病的治疗方法，使我们能够以更高的技术和监管成功概率选择和推进候选产品。我们的基因治疗产品候选使用AAV，这是一种小型、非致病性病毒，经过基因工程，可用作递送载体或载体。AAV被注射给患者，在一个被称为转导的过程中，将一个健康的突变基因拷贝引入细胞中。AAV基因治疗载体的组成部分包括组成DNA有效载荷(或转基因)的治疗性基因，包裹DNA有效载荷(或衣壳)的病毒外壳，以及添加到载体中以促进转基因表达的任何启动子。AAV通常用载体的血清型或毒株来描述。我们方法的核心原则包括选择候选产品的严格流程，通过与领先研究人员和学术机构的关系来降低早期开发风险，以及通过与患者倡导团体、关键意见领袖和从业者建立深厚的关系来降低临床开发风险。总而言之，这些关系使我们能够直接受益于数十年的集体经验、最新技术和患者及其经验的当代视角。

选择候选产品的严格流程

在选择我们的候选产品时，我们首先将重点放在优化适应症特定靶组织中转基因的转导和表达上。这包括优先考虑以下原则：选择给药途径以最大化转基因生物分布；选择衣壳、转基因和启动子以优化靶组织中转基因和表达的效率；利用交叉校正等生物学机制最大限度地提高转基因产品对靶细胞的可用性；以及有效利用生物标志物来评估对转基因、转基因表达和疾病病理生理学的治疗效果。

•

最佳给药途径：确定AAV基因治疗的最佳给药途径对于在中枢神经系统的目标部位实现安全和有效的转基因表达水平至关重要。CNS治疗的最佳给药途径还应该利用CNS的免疫优势方面，以减少中和抗体(NAB)对AAV衣壳的潜在影响，这是基因治疗产品候选者经常面临的问题。我们将评估临床前研究和其他数据，以决定在逐个项目的基础上更好的给药途径。对于我们的三种主要候选产品，我们认为，与其他潜在的给药机制相比，ICM给药是最佳的给药途径，因为它具有弥散分布，有可能改善大脑和脊髓的生物分布和转导，而且预期毒性较低。与静脉给药相比，通过ICM给药也可以减少NABS的潜在影响。我们相信，通过使用ICM，我们可以在比其他传递途径所需的更低的剂量下获得类似的蛋白质表达。

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衣壳、转基因和启动子选择：对于我们的每个项目，我们都进行严格的研究，以选择衣壳、转基因和启动子用于我们的候选产品。我们根据目标适应症、CNS和/或PNS转导的目标以及目标脑区和细胞类型，为我们的每个适应症确定最佳的AAV基因治疗。通常，我们比较NHP中的多个衣壳，以确定最适合每个程序的衣壳。

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交叉校正：我们的三个候选先导产品利用了交叉校正机制，通过这种机制，转导细胞分泌的基因产物被非转导神经元吸收。我们相信，这种交叉校正机制可以帮助克服载体生物分布和中枢神经系统转导效率低下的限制，这是其他遗传医学方法的特征，并最终推动临床效益。

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生物标记物的有效利用：我们的开发计划目标必须有可测量的、可预测的生物标记物，以便为早期和有效的临床开发决策提供信息。其中包括确认转导和基因表达达到目标水平的药效学生物标志物，以及确认下游对潜在疾病病理生理学影响的疾病活动性和进展性生物标志物。

在IND提交前降低项目的早期开发风险

我们与GTP有战略研究合作，该合作由我们的联合创始人兼首席科学顾问约翰·威尔逊博士领导，我们相信这将我们定位在基因治疗研究的前沿。这种协作使我们能够获得差异化的发现技术和专业知识，这为我们的候选产品选择和后续开发奠定了基础。

我们与GTP的战略研究合作使我们能够在2025年之前接触到世界领先的基因治疗研究机构之一，以发现和临床前开发候选基因治疗产品，并获得某些罕见的单基因中枢神经系统疾病的独家经营权，包括下一代AAV衣壳技术和载体工程，以及包括NHP模型在内的最先进的临床前动物研究。GTP目前雇佣了大约300名员工，他们在基因治疗研究和临床前开发方面拥有尖端的专业知识和能力。

我们与GTP的合作使我们能够选择已经或将通过临床前疾病模型广泛测试验证的项目，一旦被选中，我们将与GTP合作，进一步优化我们的候选产品，如载体选择、转基因构建和给药途径。我们相信，这一合作提高了我们在开发提供变革性临床益处的候选产品方面在技术和监管方面取得成功的可能性。

一旦我们选择了一种特别罕见的单基因中枢神经系统适应症进行进一步开发，GTP就会在我们的密切参与和监督下，开始一项合理的发现和开发计划，以设计可能提供更好临床益处的候选产品。我们通常使用多个不同的衣壳在NHP中评估转导效率和生物分布，以选择最适合靶向适应症的衣壳。GTP还致力于通过平衡交付、有效性、安全性、宿主免疫力和易于管理来优化用于每个候选产品的交付方法。我们相信，GTP提供的翻译临床前表征，包括使用NHP模型进行媒介筛选和毒理学，降低了我们候选产品的早期开发风险。

根据我们的发现合作，到2025年，GTP还将通知我们它发现、开发或设计的任何新技术，作为其发现计划的一部分。然后，我们可以选择将这些新技术用于我们选定的适应症候选产品。

通过我们与宾夕法尼亚大学ODC的关系降低临床开发风险

我们还与宾夕法尼亚大学的ODC建立了牢固的关系。作为我们与GTP研究合作的一部分，我们可以接触到宾夕法尼亚大学ODC在罕见疾病研究方面的洞察力和能力。我们利用我们与宾夕法尼亚大学ODC的密切合作关系，为每种疾病开发历史和预期的外部数据，用于建立介入试验参与者的可比患者档案。此外，我们相信宾夕法尼亚大学的ODC与治疗罕见的单基因中枢神经系统疾病的领先临床中心的密切联系将提高我们识别潜在患者进行试验登记的能力，并提高患者保留率和数据质量。宾夕法尼亚大学的ODC目前正在进行一项由我们资助的GM1自然历史研究。

我们的候选产品

GM1-PBGM01

GM1概述

GM1是一种罕见且常常危及生命的单基因隐性溶酶体储存病，它会导致中枢神经系统和周围组织的进行性损害。这种婴儿型疾病的特点是在生命的头两年起病，症状包括低张力(肌张力降低)，进行性中枢神经系统功能障碍导致耳聋、失明、肝脾肿大、僵硬和进行性骨骼发育不良，导致限制性肺部疾病和吸入性肺炎。早发性婴儿GM1，也被称为I型，其特点是在生命的前6个月发病，而晚发性婴儿GM1，也被称为IIa型，其特点是在6至24个月之间发病。这种疾病进展迅速，早期婴儿GM1的预期寿命不到两年，晚期GM1的预期寿命为5至10年。

GM1是由基因的隐性突变引起的GLB1该基因编码溶酶体酸性β-半乳糖苷酶，或β-GAL，这是一种催化GM1神经节苷脂自然降解的第一步的酶。β-GAL活性降低导致神经节苷脂在整个大脑的神经元中积累有毒水平，导致迅速进展的神经变性。GM1表现为临床严重程度的连续体，从起病较早、病情较重和进展较快的婴儿到起病较晚、进展较慢和症状较轻的青少年或成人。

据估计，全球GM1发病率为每100000名活产儿中有0.5至1例，婴儿GM1约占此类病例的62.5%。没有一个州将GM1纳入强制性婴儿筛查。我们聘请了一家第三方数据分析公司对各种不确定的电子病历进行分析。基于这一分析，我们估计婴儿GM1的发病率约为每100,000名活产儿中有1.4名。目前，还没有获得批准的疾病修正疗法。支持性治疗选择包括对患有GM1的婴儿使用喂养管或呼吸机。

节目选择

我们选择GM1作为我们的主要临床计划之一，是因为它符合我们对罕见的单基因中枢神经系统疾病的标准，我们相信，在这些疾病中，我们可以开发出技术和监管成功概率更高的候选产品，并对严重缺乏服务的患者的生活产生重大影响。GM1提供了潜在的交叉校正、生物标记物数据和临床前验证，这些都支持将GM1推向临床。

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交叉校正经PBGM01处理后，新合成的β-GAL有望由转导细胞分泌，提供可被其他细胞摄取的分泌酶库，具有交叉校正和广泛的中枢神经系统及外周器官酶替代的潜力。

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生物标志物：GM1中有一些已知的生物标记物是可测量的，可用于辅助药物开发。

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药效学生物标志物。在我们的临床前研究中，包括β-GAL活性和己糖苷酶活性在内的生物标记物在PBGM01治疗中显示出与治疗相关的效应。GLB1基因敲除老鼠。尸检时收集的脑脊液显示β-GAL活性超过无疾病杂合对照小鼠。PBGM01处理组小鼠脑内β-Gal活性的变化GLB1基因敲除小鼠与正常对照小鼠相似。外周器官，包括心、肺、肝和脾，在PBGM01处理的小鼠中也显示出β-Gal活性升高。

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疾病进展生物标记物。最近对患有GM1的婴儿的MRI研究显示，婴儿GM1的纵向变化与进行性脑萎缩和脑室扩大一致，这表明脑MRI将是一种有用的生物标志物，可以检测和帮助验证疾病病理生理方面的治疗效果。

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临床前验证：我们用我们的GLB1在临床前研究中显示GM1的临床和组织学表现的基因敲除小鼠疾病模型。在这些研究中，我们观察到PBGM01治疗后，神经状态、组织学溶酶体储存病理和存活率均有明显的剂量相关改善。

产品候选开发策略

出于几个原因，我们选择了最早和最严重的GM1形式进行临床开发。在GM1中，婴儿GM1代表着最大的医疗需求，因为受影响的婴儿往往活不到两年，因此迫切需要有效的治疗。我们预计，在这种进展更快的GM1治疗后，与治疗相关的疗效将会更快地被测量出来。发病形式晚于婴儿的儿童是由于β-Gal酶活性降低不太严重所致，通常表现为进展较慢，临床病程多变，可能需要更大、更长的临床试验和更广泛的对照组。如果我们最初的婴儿GM1临床试验是成功的，我们打算探索在较晚发病形式的GM1中进行试验的适应症的扩展。

我们的候选产品

我们正在开发PBGM01，用于治疗婴儿GM1，单剂PBGM01通过ICM注射。PBGM01利用下一代AAVhu68型病毒载体将编码β-GAL酶的改良dna运送到患者的细胞中。这种载体和递送方法的目的是提高中枢和外周组织中β-GAL酶的水平。我们选择了AAVhu68衣壳和ICM途径，因为在中枢神经系统和外周器官的细胞中观察到了优越的转导，这两种途径都在GM1疾病患者中受到影响。基于先前的衣壳比较研究，我们选择了AAVhu68载体，因为它有可能为中枢和外周组织提供校正的β-Gal酶，我们相信这使我们有可能治疗中枢神经系统的病理和GM1病中观察到的外周表现。

我们相信，用pBGM01进行基因替换以及随之而来的β-Gal酶在大脑中的广泛分布和摄取，有可能极大地减少GM1神经节苷脂的积累，逆转神经元毒性，从而恢复患者的发育潜力，提高患者的生活质量。我们将通过评估防止进一步发育倒退和恢复发育轨迹来临床评估这一点，根据公认的临床评分、观察者报告的结果和视频记录，通过发育里程碑来衡量这一点。

临床前研究

GLB1基因敲除小鼠研究的概念验证

临床前研究是使用一种GLB1GM1基因敲除小鼠模型(携带GM1纯合子突变的小鼠GLB1基因，或GLB1-/-小鼠)。这些研究比较了用PBGM01治疗的GLB1-/-小鼠、用磷酸盐缓冲盐水(PBS)治疗的GLB1-/-小鼠和杂合子的无病小鼠。GLB1突变携带者，或GLB1+/-小鼠，用赋形剂处理。在这项研究中，所有小鼠在一个月大时接受治疗，并观察到四个月大，此时GM1小鼠通常会出现明显的步态异常，与大脑GM1神经节苷脂水平类似，与患有晚期疾病的婴儿GM1患者相似。所有小鼠均接受脑室注射PBGM01(在下图中表示为AAV)或赋形剂的治疗。治疗90天后，所有动物都被安乐死，并收集组织，称为尸检，进行组织学和生化分析。于治疗后不同时间点(0、10、28、60、90d)检测血清β-GAL活性。在尸检时检测脑组织、脑脊液和外周器官中β-GAL的活性。

下图显示，PBGM01处理的GLB1-/-小鼠在治疗后的血清β-Gal活性显著高于赋形剂处理的GLB1-/-小鼠，而β-Gal活性与赋形剂处理的杂合对照小鼠相似。所有用PBGM01治疗的小鼠在治疗后不久，血清β-Gal活性(以每毫升每小时纳摩尔每毫升或nmol/ml/h为单位)都得到了提高，并且在整个研究过程中，除了两只PBGM01治疗小鼠外，其他所有小鼠都表现出了抗人β-Gal抗体。

血清β-GAL活性

下图显示了脑组织中β-GAL的活性，单位为纳摩尔/毫克/小时，或纳摩尔/毫克/小时，以及尸检后的脑脊液。在脑和脑脊液中，用PBGM01处理的小鼠的β-Gal活性都超过了用赋形剂处理的GLB1-/-小鼠。

PBGM01治疗提高基因敲除小鼠脑和脑脊液中β-GAL活性

统计显著性是重要的，并且当在此使用时由p值表示。P值是报告的结果纯粹是偶然获得的概率(例如，p值

下图显示了尸检后肺、肝、心脏和脾脏中的β-GAL活性。在每个器官中，PBGM01处理的GLB1-/-小鼠的β-Gal活性都超过了赋形剂处理的GLB1-/-小鼠的活性水平。

老鼠。这一数据支持了PBGM01为外周器官提供校正β-Gal酶活性的潜力，并表明PBGM01治疗可以同时解决在GM1患者中观察到的中枢神经系统和外周表现。

PBGM01对基因敲除小鼠外周器官β-GAL活性的影响

**p

我们还使用尸检后的生化和组织学检测来评估脑部异常的矫正情况。溶酶体酶在溶酶体储存性疾病中经常上调，这一观察结果已在GM1患者中得到证实。因此，我们测定了脑裂解物中溶酶体酶HEX的活性。下图显示，与GLB1+/-对照小鼠相比，PBGM01处理的GLB1-/-小鼠的HEX活性正常，而赋形剂处理的GLB1-/-小鼠的总HEX活性升高。

PBGM01对基因敲除小鼠脑内氨基己糖苷酶活性的影响

**p

组织学分析

除基因敲除小鼠模型外，我们还对PBGM01处理的GLB1-/-小鼠与赋形剂处理的GLB1-/-小鼠和GLB1+/-对照小鼠进行了尸检后的组织学分析。我们用与GM1神经节苷脂结合的荧光分子Filipin对脑切片进行染色，并对溶酶体相关膜蛋白1进行免疫染色，以评估溶酶体储存损伤。Filipin染色显示，赋形剂治疗的GLB1-/-小鼠的皮层、海马和丘脑的神经元中有显著的GM1神经节苷脂积聚，而在接受PBGM01治疗的GLB1-/-小鼠中，GM1-/-小鼠的GM1神经节苷脂积聚是正常的。免疫组织化学结果显示，赋形剂处理的GLB1-/-小鼠大脑皮质和丘脑的溶酶体膜染色增加，而PBGM01处理的GLB1-/-小鼠的溶酶体膜染色减少，与GLB1+/-对照小鼠相似。

治疗对神经功能影响的评价

为了评估PBGM01治疗的GLB1-/-小鼠的神经功能，在4个月大的时候(PBGM01或车辆注射后3个月)使用T型步XT步态分析系统连续两天进行步态分析，这是一种常用的小鼠运动表现评估方法。在测试的第二天，通过至少三次评估，对每只动物的平均行走速度和后爪印的长度进行了量化。较慢的速度和拉长的爪印表明运动能力受损。如下图所示，接受PBGM01治疗的GLB1-/-小鼠的行走速度和爪印长度比使用交通工具治疗的GLB1-/-小鼠显著提高，与GLB1+/-对照小鼠相似。

PBGM01对基因敲除小鼠步态评估的改善作用

剂量范围药理学研究

我们进行了一项药理学研究，以评估该药的最低有效剂量和β-GAL的表达水平。GLB1侧脑室注射PBGM01后GM1基因敲除小鼠模型。在本研究中，GLB1/-小鼠脑室注射四种不同剂量的PBGM01。其他GLB1-/-小鼠和杂合子GLB1小鼠脑室注射赋形剂。小鼠被分成两组，一组在第150天剖检，或150天组，另一组在第300天剖检，或第300天组，另一组在第150天或第150天剖检，另一组在第300天或第300天剖检。每组中每组有12只小鼠。

在这项研究中，侧脑室注射PBGM01可稳定、剂量依赖地增加转基因产物在大脑和外周器官中的表达，缓解脑溶酶体储存损伤，改善神经表型，并提高GLB1-/-小鼠的存活率。评估的最低剂量被认为是MED，基于该剂量下存活率、神经检查分数和脑储存损伤的统计显著改善。

生存数据

下图显示了研究的第300天组中每个队列的生存数据。所有12只接受药物治疗的GLB1-/-小鼠都在预定的研究终点之前按照研究定义的安乐死标准实施了安乐死，原因是疾病进展有神经体征，特征是共济失调、震颤和四肢无力。这组患者的中位生存期为268天(185-283天)。在最低剂量的队列中，12只小鼠中有5只因疾病进展而被安乐死。在第二低剂量的队列中，12只小鼠中有一只因疾病进展而被安乐死。两个最高剂量组的所有小鼠都存活到了研究终点。

PBGM01和赋形剂给药后的生存曲线

神经学检查

在第240天期间，每隔60天进行一次标准化的神经学检查，并获得平均总严重程度评分。第150天组和第300天组的数据按治疗和基因型合并。下图显示了截至每个评估期每个队列的平均总严重程度得分。使用赋形剂治疗的GLB1-/-小鼠的结果显示，从第120天评估开始，总的严重程度评分逐渐升高，表明有进行性的神经体征。在最低剂量的PBGM01中，在第120天的评估中也观察到总严重度分数的递增，尽管在同一评估点总严重度分数明显低于使用赋形剂的GLB1-/-小鼠。在第二低剂量的PBGM01中，在第240天的评估中，12只小鼠中有7只可以检测到最小的异常。在两个最高剂量的PBGM01中，神经异常并不明显，在每个评估点，这些组的总严重程度评分与接受GLB1+/-治疗的对照组相似。

神经学检查一直持续到第240天

组织学分析

对PBGM01处理的GLB1-/-小鼠、赋形剂处理的GLB1-/-小鼠和赋形剂处理的GLB1+/-对照组小鼠在基线、第150天和第300天的脑切片进行组织学分析。脑组织切片进行溶酶体膜蛋白LAMP1染色，皮质细胞LAMP1染色呈阳性。

(即，显示溶酶体膨胀的细胞)在扫描切片中使用自动化程序进行量化。对于由于疾病进展未能存活到预定第300天尸检的动物(所有动物都存活到第150天)，在实施安乐死时收集大脑，并将数据作为300天队列的一部分提供。此分析的结果如下图所示。与未经处理的GLB1+/-基线对照组相比，第一天尸解的未经处理的GLB1-/-基线小鼠显示出更高比例的LAMP1阳性细胞。在第150天和第300天，PBGM01处理的小鼠与溶剂处理的GLB1-/-对照相比，LAMP1阳性细胞的比例显示出剂量依赖性的降低。在PBGM01的两个最高剂量下，LAMP1阳性细胞的比例在第150天和第300天降低到与赋形剂处理的GLB1+/-对照组相似的水平。

β-GAL活性

在给药当天和此后每隔60天检测一次血清β-GAL活性，直到第240天。在尸检时，测量了脑和外周器官(心、肝、脾、肺和肾)的β-GAL活性。如下图所示，在服用最高剂量PBGM01的第300天组中，GLB1-/-小鼠血清中的平均β-Gal活性大约是使用赋形剂的GLB1+/-对照组的10倍。在第二高剂量的PBGM01中，GLB1+/-小鼠血清β-GAL活性与赋形剂处理的GLB1+/-对照组相似。GLB1-/-小鼠的血清β-Gal活性在所有其他剂量的PBGM01中与赋形剂处理的GLB1-/-对照组相似。

PBGM_(01)或赋形剂(第240天)对Glb1-/-小鼠血清β-半乳糖苷酶活性的影响

如下图所示，在所有被评估的小鼠的脑脊液中都能检测到β-GAL活性。给予两个最高剂量PBGM01的GLB1-/-小鼠的平均脑脊液β-GAL活性水平超过了赋形剂处理的GLB1+/-对照组。因为没有一只存活到300天的GLB1-/-小鼠存活，所以没有从赋形剂处理的GLB1-/-小鼠身上收集CSF。下图中的灰色阴影区域反映了GLB1-/-小鼠脑脊液中β-GAL活性的范围，这是基于先前研究中的10只使用药物治疗的动物的数据。脑脊液中β-GAL活性一般呈剂量依赖性，尽管两个最低剂量组的β-GAL活性相似。

PBGM01GLB1-/-小鼠和赋形剂对照组脑脊液中β-半乳糖苷酶活性(300d)

下图显示了尸检后大脑、心脏和肝脏中的β-Gal活性。在脑中，β-GAL活性在PBGM01处理的GLB1-/-小鼠中以剂量依赖的方式增加。各剂量组的平均β-Gal活性均高于赋形剂处理的GLB1-/-对照组。然而，在两个评估点上，只有两个最高剂量组的平均β-Gal活性高于赋形剂治疗的GLB1+/-对照组。

PBGM01给药后，一些外周器官的β-GAL活性也呈剂量依赖性增加。心脏表现出剂量依赖性的β-Gal活性增加，导致平均水平高于所有剂量的赋形剂治疗的GLB1-/-小鼠。然而，在两个评估点上，只有最高剂量的两个剂量将β-Gal活性恢复到与使用GLB1+/-药物的对照组相似或更高的水平。

给予PBGM01后，肝脏β-GAL活性呈剂量依赖性升高。在除最低剂量外的所有剂量下，两个评估点的平均β-Gal活性水平均高于赋形剂处理的GLB1-/-小鼠，与赋形剂处理的GLB1+/-小鼠相近或高于赋形剂处理的GLB1+/-小鼠。

PBGM01GLB1-/-小鼠和赋形剂对照组小鼠脑、心、肝β-半乳糖苷酶活性

NHP毒理学研究

在NHP中进行了一项为期120天的良好实验室操作规范(GLP)毒理学研究，以评估在ICM给药后PGM01的安全性、耐受性以及生物分布和排泄(脱落)情况。

幼年雄性和雌性恒河猴接受单一ICM载体或三个剂量水平的PGM01之一的注射。给药后60天或120天，每个队列的动物都被安乐死。生活评估包括每天进行临床观察、多次预定的体检、标准化的神经监测、感觉神经传导研究(NCS)、体重、血液和脑脊液的临床病理、血清循环NAB的评估以及载体药代动力学和载体排泄的评估。对动物进行尸检，并采集组织进行全面的组织病理学检查、T细胞反应测量和生物分布分析。

这项研究的主要结果是：

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ICM给药的PBGM01在评估的所有剂量下耐受性良好。PBGM01对临床和行为体征、体重、神经和体格检查没有不良影响。除部分动物脑脊液白细胞轻度一过性升高外，与PBGM01相关的血液和脑脊液临床病理均未见异常。

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ICM注射PBGM01后，载体分布在脑脊液中，高水平的基因转移到脑、脊髓和背根神经节(DRG)。PBGM01在外周血液和肝脏中也达到较高水平。

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对PBGM01 DNA排泄的评估显示，给药后5天尿液和粪便中可检测到载体DNA，60天内达到检测不到的水平。

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在PBGM01处理的大多数动物的外周血单核细胞和/或组织淋巴细胞(肝、脾、骨髓)中都检测到T细胞对载体衣壳和/或人转基因产物的反应。T细胞反应通常与任何异常的临床或组织学结果无关。

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在一些动物中检测到载体衣壳的预先存在的nabs，似乎不影响基因转移到大脑和脊髓，尽管预先存在的nabs的存在与肝脏基因转移的减少有关。

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转基因表达和β-Gal酶在脑脊液和血清中的表达受检测性质的限制，不能区分人和恒河猴的β-Gal酶和内源性β-Gal酶。第14天后转基因产物的活性迅速丧失，这可能是由于对人类转基因产物的抗体反应，这也使分析变得复杂。尽管有这些警告，但在注射PBGM01 14天后，所有剂量组的动物脑脊液和血清中都能检测到β-Gal活性。

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在脑脊液中，接受两个较高剂量的动物表现出的β-GAL活性水平分别比接受赋形剂治疗的对照组高出近两倍和四倍。此外，脑脊液中的表达不受载体衣壳的预先存在的NaB的影响，这支持了无论NAB状态如何，GM1婴儿和婴儿晚期患者在中枢神经系统实现治疗活性的潜力。

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在血清中，缺乏对载体衣壳的预先存在的NaBS的动物，与赋形剂处理的对照组或载体衣壳的预先存在的NaBS阳性的动物相比，倾向于更高的β-Gal酶活性。这一结果表明，NAB阴性的婴儿和晚期婴儿GM1患者的外周器官具有治疗活性的潜力。

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PBGM01可导致三叉神经节(TRG)、DRG感觉神经元及其相关的中枢和外周轴突无症状变性。这些损伤的严重程度通常是轻微到轻度的。这些发现没有明显的剂量依赖性，尽管在中剂量和高剂量队列中有更严重的损害的趋势。第120天感觉神经元胞体的退化没有第60天严重，这表明这些损伤并不是进行性的，尽管随后的轴突退化和纤维化可能会在几个月后继续演变。与这些发现一致的是，两只在第120天尸检时表现出最严重的轴突丢失和正中神经纤维化的动物在第28天时正中神经感觉动作电位振幅降低，随后没有进展。由于所有剂量组均存在无症状感觉神经元损害，未定义未观察到的不良反应水平。

下图显示了120天时背根节、脊髓和正中神经轴突的变性，以及正中神经纤维化，根据组织学分析和病变严重程度的评分，从0(无)到5(严重)。两种动物表现出最严重的轴突丢失和纤维化，感觉神经动作电位(SNAP)下降，以红色显示。

第120天背根神经节、脊髓和正中神经病变的严重程度

下面的数字显示了研究中每个测量点的正中感觉神经传导的变化，以微伏为单位的正中感觉动作电位来测量。

正中感觉神经传导的研究

临床进展

我们的临床开发计划是从婴儿GM1的试验开始，如果成功，将探索扩大适应症，进行较晚发病形式的GM1的试验。

我们预计从2021年第一季度开始，在被诊断为早期和晚期婴儿GM1的患者中，启动PBGM01的多中心、开放标签、单臂1/2期临床试验的患者招募。我们最初的队列将是患有晚期婴儿GM1的患者，我们预计将在2021年年中报告该队列的最初30天安全性和生物标记物数据。

我们计划在不同的、较小的队列中对早产儿和晚产儿进行专门研究。我们计划招募总共四个队列，每组两名患者，对晚发性婴儿GM1患者(发病年龄在18个月前)和早发性婴儿GM1患者进行单独的剂量递增队列。这将测试超过我们临床前研究中确定的MED的低剂量和高3倍的高剂量。第一个队列将在诊断为晚期婴儿GM1(大于12个月)的患者中使用低剂量治疗。在一个队列内给药的受试者之间将有60天的间隔，以便在给下一个受试者给药之前对生物标记物和安全性数据进行审查。

在第一个队列完成和安全性结果审查之后，我们将同时开始招募高剂量晚期婴儿GM1和低剂量早期婴儿GM1队列。在低剂量早期婴儿队列完成后，将纳入一个高剂量队列。在这些剂量递增队列之后，每个患者群体将被登记到一个确认性队列中。患者将在两年多的时间里接受安全性和有效性的评估，然后再进行36个月的长期随访。

我们预计预先指定的主要终端将包括安全性和有效性。疗效将通过防止进一步发展倒退和恢复发展轨迹来评估，根据公认的临床量表、观察员报告的结果和视频记录通过发展里程碑来衡量。次要结果将包括血清和脑脊液β-GAL酶活性和疾病进展终点，包括使用脑电图和核磁共振进行评估。我们最初的生物标记物数据将包括血液和脑脊液β-Gal酶活性。由于血液中的正常活性水平，血液中的β-GAL活性通常是可以测量的，但由于脑脊液中的正常活性水平较低，因此在脑脊液中可能很难检测到它。我们正在努力提高我们的分析能力，以检测较低水平的B-半乳糖活性。由于我们提供的ICM，我们相信，如果检测到与治疗相关的血液B-半乳糖酶活性增加，这将表明脑脊液β-GAL酶活性也与治疗相关的增加。

根据剂量递增队列的结果，我们计划从监管机构那里获得关于在美国和国际上提交监管部门批准商业化的要求的意见。

自然历史数据

我们目前正在资助一项由宾夕法尼亚大学ODC进行的GM1自然史研究，以收集婴儿和青少年GM1临床疾病进展的前瞻性数据。这些数据将被用来构建自然病史患者档案，用作配对病例对照，以便与我们计划的第一阶段1/2临床试验中接受治疗的参与者的档案进行比较。

监管指定

2020年4月，FDA授予孤儿药物称号(ODD)，2020年5月，FDA授予PBGM01治疗GM1神经节苷脂增多症的罕见儿科疾病称号(RPDD)。我们认为，这些称号代表着对GM1患者迫切需要有效的治疗选择的重要认识。ODD给予我们财政激励，以支持临床开发，并有可能在监管部门批准后在美国获得长达七年的市场排他性，而根据RPDD计划，获得药物或生物药物批准的赞助商可能有资格获得优先审查代金券，这些代金券可能会出售或转让。2020年10月，欧盟委员会向PBGM01授予ODD。

临床试验批准

2020年12月，FDA通知我们，我们的PBGM01的IND已经获得批准，这使得我们可以继续进行临床试验。2020年12月和2021年1月，我们的CTA也分别获得了MHRA和加拿大卫生部对PBGM01的IMAGINE-1试验的批准。

我们已经生产了PBGM01临床供应品，并建立了临床供应链，以支持包括美国、英国和加拿大在内的全球临床试验。

FTD-PBFT02

FTD-GRN概述

FTD是早发性(中年)痴呆较为常见的原因之一，会导致行为、语言和执行功能受损，在65岁以下的患者中发生的频率与阿尔茨海默病相似。FTD表现为一种进展迅速的临床综合征。个人和社会行为的改变发生在疾病的早期阶段，包括丧失抑制力、冷漠、社交退缩、夸张(对物体的嘴巴)和仪式性的强迫行为。这些症状严重致残，可能导致误诊为心理或情感上的问题，或者，在老年人中，会被误认为孤僻或古怪。FTD进展为静止不动，丧失语言和表达能力。症状出现后平均存活8年。

在大约5%到10%的FTD患者中，这种疾病是由颗粒蛋白突变引起的，或者GRN，基因，导致原颗粒缺乏。PGRN是一种复杂的高度保守的蛋白质，被认为在细胞生物学、发育和炎症中具有多种作用。新的证据表明，PGRN在FTD和其他神经退行性疾病中的致病作用与溶酶体功能的关键作用有关。

目前还没有被批准用于治疗FTD的疾病修饰疗法。抗抑郁药已被证明可以控制一些行为症状。我们聘请了一家第三方数据分析公司对各种不确定的电子病历进行分析。基于这一分析，我们估计FTD在美国的患病率约为62,000人。由于以下原因导致的FTD盛行率GRN在文献中发现的突变是5%到10%。因此，我们估计FTD-GRN缺乏症在美国的流行率约为3,000到6,000。

节目选择

我们选择FTD-GRN作为我们最初的主导计划之一，因为它符合我们对罕见的单基因中枢神经系统疾病的标准，我们相信，在这些标准中，我们可以开发出技术和监管成功概率更高的候选产品：

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交叉更正：在PBFT02治疗后，我们相信，在CNS的一部分细胞中过表达PGRN可以提供一个分泌蛋白质的储存库，可以被周围的细胞摄取，从而有可能在整个大脑中交叉纠正和广泛恢复神经元溶酶体功能。

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生物标志物：在FTD-GRN中有一些已知的生物标记物是可测量的，可用于辅助药物开发。

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药效学生物标志物。PGRN是一种可在脑脊液和血浆中检测到的分泌性蛋白，已被证明在人的脑脊液中被还原。GRN突变携带者。

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疾病进展生物标记物。我们期望能够利用FTD临床疾病进展生物标记物的最新进展，包括脑脊液(CSF)、神经成像和视网膜生物标记物，通过早期检测疾病病理生理学上的治疗效果来促进临床发展。

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临床前验证：在我们对GRN-/-小鼠进行的临床前研究中，icv给药导致中枢和脑脊液中PGRN水平升高，溶酶体储存损伤消失。在没有这种疾病表型的NHP中，ICM给药导致中枢和脑脊液中PGRN水平的显著增加。

我们的候选产品

我们正在开发PBFT02，用于通过ICM注射单剂量PBFT02治疗FTD-GRN。PBFT02是一种基因疗法，它利用AAV1病毒载体传递编码GRN基因转移到病人的细胞。这种载体和递送方法的目的是向中枢神经系统提供比正常水平更高的PGRN，以克服中枢神经系统中的原颗粒缺乏。GRN突变携带者，已观察到脑脊液PGRN水平降低，范围为正常、突变非携带者的PGRN水平的30%至50%。我们选择了AAV1衣壳和ICM传递途径，因为在NHP研究中观察到转基因在整个大脑中的优越转导，包括特别高转导排列在脑室(CSF间隙)的室管膜细胞和分泌在大脑周围循环的CSF。室管膜细胞分泌PGRN到脑脊液有望增加脑脊液中PGRN的水平，提高PGRN在其他脑区的生物利用度。

临床前研究

概念验证药理学小鼠模型

在使用AAVhu68载体的小鼠模型中进行了药理学研究，以评估人类GRN基因到大脑可以提高大脑PGRN水平，消除现有溶酶体储存物质，并降低GRN-/-小鼠(下图中显示为基因敲除或KO小鼠)中上调的溶酶体酶HEX活性，这些酶早在两个月大的GRN-/-小鼠大脑中就存在。因此，我们用表达人GRN的AAVhu68载体(在下面的图中显示为AAV)或PBS载体icv注射2到3个月龄的GRN-/-小鼠，每组10只。此外，对10只野生型(WT)小鼠进行了注射赋形剂的队列研究。注射后60天，动物被安乐死，并进行尸检。

生物标志物评价

用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定脑和脑脊液中人PGRN蛋白的水平(单位为纳克/毫升，或ng/mL)，以确定转导水平。如右下图所示，在AAV处理组的大脑中证实了可测量到的人PGRN水平，而在赋形剂处理组和野生型组中，人PGRN的水平都低于检测水平。我们进一步评估了脑脊液中PGRN蛋白水平，如左下图所示。AAV组小鼠脑脊液中人PGRN的平均浓度高于赋形剂组和野生型组。

腺相关病毒介导的人PGRN(HPGRN)蛋白在脑脊液和脑中的表达

组织学分析

在确认了PGRN蛋白在GRN-/-小鼠大脑中的表达后，我们评估了PGRN过表达是否减少了海马、丘脑和皮质中脂褐素沉积的数量。如下图所示，AAV处理的GRN-/-小鼠在所有大脑区域的脂褐素沉积(用荧光点表示)比赋形剂处理的GRN-/-小鼠要少，与野生型小鼠的脂褐素沉积相当。

脑内脂褐素沉积的比较

非人灵长类的媒介比较研究

PBFT02利用AAV1载体向大脑传递功能GRN编码原颗粒的基因。AAV1载体之所以被选为其他潜在载体，是因为它在NHP研究中显示出对排列在脑室的室管膜细胞的高度趋向性。

本研究旨在评价不同AAV载体ICM注射后人PGRN蛋白在成人NHP脑脊液中的表达。这项研究的主要目的是确定ICM AAV传递是否可以达到与在基因敲除小鼠模型中被证明具有药理活性的CSF PGRN水平相似的水平，并确定实现最强劲表达的载体衣壳和转基因序列。在这项研究中，成年恒河猴接受了一次icm注射AAV1、AAV5或AAVhu68载体来表达人类GRN，每组2个NHP。AAVhu68(V2)载体利用了不同的GRN编码序列和不同的启动子不同于其他载体所用的启动子。采用酶联免疫吸附法测定脑脊液和血浆中人PGRN蛋白的含量。治疗FTD-GRN不需要增加中枢神经系统外PGRN的表达，检测血浆中PGRN蛋白水平，以确定是否有任何载体失衡增加了脑脊液外的PGRN，这可能导致潜在的不良副作用。

下面的数字显示，所有处理的NHP的脑脊液中人PGRN蛋白的产量都超过了健康的正常人对照样本中的水平。用AAV1载体处理的NHP的CSF产量最高，导致其浓度比正常的人CSF PGRN浓度高50倍以上。AAVhu68和AAV1载体的血浆PGRN产量与正常人相似。AAVhu68(V2)组未进行血浆分析。

脑脊液AAV接种后NHPs脑脊液和血浆中人PGRN蛋白的产生

在这项NHP研究中，动物在注射病媒后28天被解剖。用免疫组织化学方法检测AAVhu68和AAV1组动物脑内多个区域的室管膜细胞转导。如下图所示，与AAVhu68组(1-2%)相比，AAV1组的室管膜细胞转运率(由变暗的室管膜细胞密度所示)显著高于AAVhu68组(48%)，而AAVhu68组的室管膜细胞转运率(1%-2%)显著高于AAVhu68组(1-2%)。

脑脊液注射表达绿色荧光蛋白的AAV1和AAVhu68载体后室管膜细胞的转导

根据NHP载体比较研究的结果，我们选择AAV1作为我们的PBFT02候选产品的衣壳。

在我们的NHP临床前研究中，使用AAV1衣壳生产PGRN的能力是AAVhu68和AAV5的3到5倍。因此，我们认为PBFT02有可能提供大量的中枢神经系统原颗粒素库，可被大脑各处的神经元广泛摄取，恢复溶酶体功能和神经元存活，从而减缓或阻止FTD的进展。此外，AAV1不会强烈地转导肝脏，也不会导致循环中PGRN水平的相对升高。这可能是一个优势，因为它降低了PGRN在中枢神经系统以外未知副作用的潜在风险。

GRN突变携带者已被证明降低了脑脊液原颗粒水平，范围为正常、突变非携带者观察到的PGRN水平的30%至50%。根据我们的临床前研究，我们认为PBFT02有潜力充分提高细胞外PGRN水平，以克服细胞内PGRN缺乏，而不会大幅增加外周PGRN水平。

GRN-/-小鼠确定最小有效剂量的药理学研究

进行了一项药理学研究，以评估MED在GRN-/-侧脑室注射PBFT02的小鼠模型。在这项研究中，GRN-/-6.5至8.5个月龄的小鼠以四个不同的剂量水平给予PBFT02，并进行为期90天的评估。其他GRN-/-小鼠和野生型小鼠给予赋形剂。之所以选择给药的初始年龄，是因为在这个年龄段，在小鼠的大脑中观察到脂褐素沉积增加和溶酶体HEX活性上调。GRN-/-老鼠。这个年龄也允许在5个月大的时候评估神经炎，这种炎症在疾病进展中发展较晚。因此，这些小鼠反映了预期患者群体(年轻/成熟成人到中年成人)的发育阶段，并可以评估与疾病相关的神经病理特征。ASGRN-/-小鼠没有明显的神经变性或神经症状，它们有正常的寿命，研究持续时间为90天。选择研究持续时间是为了在转基因表达的预期开始、峰值和平台期之后进行评估。还允许在90天内检测到已经存在的生化和神经病理结果的变化。GRN-/-在给药PBFT02时，研究人员对小鼠进行了检测，并被认为是检测治疗后疾病相关表型改善的足够持续时间。

在本研究中，PBFT02给药至GRN-/-小鼠导致了与剂量相关的组织病理学纠正，在最高剂量下观察到与治疗相关的最广泛的脂褐素、神经炎症和溶酶体酶活性的影响。PBFT02的最低剂量被认为是最小有效剂量，因为它显著改善了患者发现的关键神经病理特征。GRN与神经退行性变相关，包括防止丘脑中的脂褐素积聚和减少海马区CD68表达所定义的神经炎症。

PGRN表达式

在PBFT02注射90天后，在尸检小鼠的脑脊液中检测到人PGRN的表达。如下图所示，与赋形剂处理组相比，PBFT02两个最高剂量组脑脊液中人PGRN的表达增加。GRN-/-控制装置。人PGRN在大肠杆菌中的表达GRN-/-给小鼠服用这两种药物的小鼠 PBFT02的最低剂量似乎与接受治疗的车辆相似GRN-/-老鼠和野生型对照。然而，PGRN ELISA检测的检测极限(LOD)是1.25 ng/mL，因此限制了在两个最低剂量下和在接受赋形剂治疗的情况下检测PGRN表达变化的能力GRN-/-和野生型对照。

PBFT02或赋形剂对GRN-/-小鼠脑脊液中PRGN表达的影响

脑部异常的组织学分析

我们选择丘脑、皮层和海马来定量脂褐素沉积和CD68的表达，因为这些脑区的脂褐素积聚和神经炎症/小胶质细胞增生是明显的。GRN-/-老鼠。此外，这些脑区表现出广泛的神经病理。GRN-相关的神经退行性变。

脂褐素沉淀物

在基线和PBFT02注射后90天，即第90天，对尸检的小鼠的三个大脑区域(丘脑、皮层和海马)的脂褐素沉积进行了量化。下面的数字显示，在基线和第90天，丘脑的脂褐素沉积比皮层和海马更丰富，这表明丘脑可能比其他脑区对评估脂褐素聚集体提供更高的敏感性。

在丘脑，未经治疗的患者的基线脂褐素计数较高。GRN-/-与未经处理的野生型对照组相比。在第90天，接受治疗的车辆中的平均脂褐素计数GRN-/-小白鼠比未治疗的小鼠高。GRN-/-基线对照，表明脂褐素沉积逐渐增加。相反，所有PBFT02处理组的脂褐素计数均显著低于赋形剂处理组。GRN-/-老鼠。因为所有PBFT02处理组的平均脂褐素计数与未处理组相似GRN-/-在基线对照中，在90天的研究中，所有剂量水平的PBFT02给药似乎都能防止脂褐素的进行性积累。

在大脑皮层和海马区，也观察到使用赋形剂治疗的平均脂褐素计数较高。GRN-/-在第90天，小鼠比赋形剂处理的野生型小鼠更强。在第90天，PBFT02处理的所有剂量组的平均脂褐素计数均低于赋形剂处理组GRN-/-虽然只有在第三高剂量时皮层中的减少才有统计学意义，但对小白鼠来说，这是一种有效的治疗方法。没有观察到剂量依赖性的反应，因为所有四个PBFT02剂量组的脂褐素计数都是相似的。

PBFT02或赋形剂对GRN-/-小鼠脑内脂褐素沉积的定量研究

神经炎

在注射PBFT02前和注射PBFT02后90天，对尸检小鼠三个脑区(丘脑、皮层和海马)的神经炎性标志物CD68进行定量。下图显示，在基线和第90天，未治疗组的丘脑、皮层和海马区的平均CD68表达较高。GRN-/-小鼠与未经处理的野生型对照组相比。在第90天的丘脑中，观察到了普遍的剂量依赖性反应，与赋形剂治疗组相比，三个最高PBFT02剂量组的CD68表达显著降低GRN-/-老鼠。值得注意的是，与使用赋形剂的小鼠相比，注射最高剂量PBFT02的小鼠的CD68表达减少了大约4倍。GRN-/-老鼠。在第90天的大脑皮层，所有PBFT02处理组的平均CD68表达都降低了，尽管减少的程度与赋形剂处理组的CD68表达没有显著差异GRN-/-老鼠。未观察到剂量依赖性反应。在第90天的海马区，所有PBFT02剂量组的CD68表达均显著低于赋形剂组GRN-/-老鼠。此外，在所有剂量的PBFT02中，CD68的表达与赋形剂处理的野生型对照相似。这种反应不是剂量依赖性的，因为CD68的表达在所有剂量的PBFT02中都是相似的。

PBFT02或赋形剂对GRN-/-小鼠脑内CD68表达的定量研究

溶酶体酶活性(己糖苷酶活性)

在基线和注射PBFT02 90天后，对大脑第三额部的裂解产物进行了HEX活性测定，因为溶酶体储存疾病中溶酶体酶经常上调，这一观察结果已在GM1患者中得到证实。在基线状态下，未经治疗的患者大脑HEX活性更高。GRN-/-小鼠高于未经处理的野生型对照。在第90天，GRN-/-与使用赋形剂的小鼠相比，注射最高剂量PBFT02的小鼠的脑组织HEX活性显著降低GRN-/-老鼠。此外，最高剂量组的HEX活性与赋形剂处理的野生型对照组相似，表明在该剂量下大脑HEX水平正常化。

NHP毒理学研究

在NHP中进行了一项为期90天的符合GLP的毒理学研究，以评估在ICM给药后PBFT02的安全性、耐受性以及生物分布和排泄(脱落)情况。

在这项研究中，成年雄性和雌性恒河猴接受了三个剂量水平中的一个剂量的载体或PBFT02的单一ICM注射。给药后90天，每个队列的动物都被安乐死。生活评估包括每天进行的临床观察，标准化的神经监测，感觉神经传导研究，体重，血液和脑脊液的临床病理，对载体衣壳的血清循环NAB的评估，以及对载体药代动力学和载体排泄的评估。动物身体解剖，并采集组织进行全面的组织病理学检查，测量T细胞对载体衣壳和转基因产物的反应，生物分布分析，以及评估人PGRN表达和抗人PGRN抗体反应。

这项研究的主要结果是：

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ICM给药的PBFT02在评估的所有剂量下耐受性良好。所有动物都在预定的尸检中存活下来，PBFT02对临床和行为体征、体重或神经学检查没有不良影响。PBFT02给药后，除部分动物脑脊液白细胞轻度一过性升高外，未见血液或脑脊液临床病理异常。

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如下图所示，PBFT02可导致DRG和TRG感觉神经元无症状变性(9只动物中有8只)，以及相关的中枢和外周轴突(9只动物中有9只动物)。大多数这些损伤的严重程度都是轻微到轻度的。这些发现表明，中剂量组和高剂量组有更严重的病变趋势。在两只表现出最严重的脊髓轴突丢失和周围神经内膜纤维化的动物中，高剂量组中的一只动物在第90天时双侧正中神经感觉动作电位幅度明显降低。

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在基线时，11只动物中有3只(27%)在血清中检测到载体衣壳的预先存在的NaB，并且似乎不影响向脑和脊髓的基因转移，尽管预先存在的NAB的存在与肝脏基因转移显著减少相关。在PBFT02处理的大多数动物中，都能检测到对载体衣壳或人类转基因产物的T细胞应答。

来自肝脏或脾脏的外周血单核细胞或组织淋巴细胞。T细胞反应通常与异常的临床表现无关。

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在第90天，ICM注射PBFT02导致脑脊液中的载体分布和高水平的基因转移到脑、脊髓和背根节。PBFT02在外周血、l肝和脾中也达到显著浓度。对PBFT02载体DNA排泄的评估显示，给药后5天尿液和粪便中可检测到载体DNA，60天内达到检测不到的水平。

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PBFT02给药后7~14d，所有动物脑脊液和血清中均可检测到人PGRN的表达。人PGRN在脑脊液和血清中的表达在第14-28天达到高峰，且一般呈剂量依赖性。到第60天，所有PBFT02处理的动物脑脊液和血清中人PGRN的表达水平从峰值水平下降。这一下降与所有PBFT02治疗的动物的CSF和血清中都出现了针对转基因产物的抗体(即抗人PGRN抗体，预计FTD-GRN单倍体不足的患者不会出现这种抗体)有关。

将人PGRN在NHPS和健康人CSF中的最大表达量进行比较，结果表明，中、高剂量PBFT02的PGRN表达量约为健康人CSF的15倍，而低剂量PBFT02的PGRN表达量约为健康人CSF的7倍。我们相信这些药理学数据支持在ICM使用PBFT02后，FTD患者的中枢达到治疗性PGRN表达水平和交叉校正的可能性。

人PGRN蛋白

临床进展

我们的临床开发计划是通过icm注射一次剂量的PBFT02治疗FTD-GRN，我们的初步临床试验集中在有症状的早期FTD患者身上。GRN突变。

我们已经有了PBFT02的有效IND，并计划启动PBFT02的多中心、开放标签、单臂第二阶段1/2剂量递增临床试验，用于诊断为GRN突变将于2021年上半年在美国开始。我们预计将在2021年末或2022年初报告第一批队列的初步30天安全性和生物标记物数据。

这项试验预计将是一项两个队列的剂量递增试验，每个队列有三个受试者，并有可能出现第三个更高剂量的队列。计划中的起始剂量将超过MEDGRN基因敲除小鼠模型，计划将剂量提高3倍。试验的主要终点是评估60个月的安全性和耐受性。次要终点将评估从基线到24个月的生物标志物(包括脑脊液和血浆原颗粒水平，神经变性和疾病进展的生物标志物)的变化，以及通过临床痴呆评分(CDR®)衡量的临床结果，CDR®用于改善额颞叶变性(FTLD)患者的评估，或CDR®加NACC FTLD，以及其他神经认知评估。计划对某些生物标记物进行中期分析，从给药后一个月开始，并从给药后一年开始对临床结果进行分析。独立的数据监测委员会(IDMC)将

回顾队列中每个受试者的30天生物标志物数据和安全性数据。所有受试者将被跟踪总共五年，以监测安全性和选定的生物标记物和疗效措施。所有受试者都将在两年内接受安全性和有效性评估，然后再进行36个月的长期随访。

2020年11月，与MHRA举行了一次科学建议会议，就我们提出的议定书提供了反馈。我们还打算向美国以外的其他监管机构寻求反馈。

根据最初队列的结果，我们计划就在美国和国际上提交监管部门批准商业化的要求征求监管机构的意见。

监管指定

2021年1月，FDA批准PBFT02治疗FTD-GRN。我们认为，这一称号代表着对FTD-GRN患者迫切需要有效的治疗选择的重要认识。ODD给予我们财政奖励，以支持临床开发，并有可能在监管部门批准后在美国获得长达七年的市场排他性。FDA最近批准了PBFT02的快速通道称号。快速通道指定是一个旨在促进药物开发和加快药物审查的过程，以治疗疾病和满足未得到满足的医疗需求。

临床试验批准

2021年1月，FDA通知我们，我们的PBFT02的IND已经获得批准，这使得我们可以继续进行临床试验。

我们已经生产了PBFT02临床供应品，以支持在美国启动临床试验。

克拉贝病-PBKR03

克雷伯病概述

Krabbe病是一种罕见的、往往危及生命的溶酶体储存病，它出现在患者生命的早期，导致大脑和三叉神经节的进行性损害。婴儿可能会表现出极度易怒和过度哭泣、进食困难、双手握拳、头部控制不良、僵硬和拱形。早期婴儿型Krabbe病通常出现在6个月大之前，是最严重的形式，占Krabbe病诊断的60%至70%。在这些患者中，疾病过程高度可预测，进展迅速，包括后天里程碑的丧失、凝视发作、呼吸暂停、周围神经病变、严重虚弱、对刺激无反应、癫痫、失明、耳聋和两岁前死亡。晚期婴儿患者的症状与早期婴儿Krabbe病相似，症状出现后的中位生存期约为5年。婴儿晚期Krabbe病的定义是在7到12个月大之间发病。它约占病例的10%到30%，在临床表现上表现出更大的变异性。

Krabbe病是一种常染色体隐性遗传性溶酶体储存病，由基因突变引起。GALC该基因提供了一种称为半乳糖基神经酰胺酶的酶的制造指令，这种酶能分解某些脂肪，包括半乳糖基神经酰胺和精神苷。中枢神经系统和三叉神经节中的髓鞘产生细胞对精神肽的积聚特别敏感，导致这些细胞群体的广泛死亡。如果没有髓鞘，大脑和身体其他部位的神经都无法正常传递信号，从而导致Krabbe病的症状和体征。

目前对克拉贝病患者的治疗选择有限。虽然人类干细胞移植(HSCT)已经成为美国许多中心对有症状前期或症状轻微的早期婴儿Krabbe患者的标准护理，但它在美国以外的使用有限，是一种有局限性的治疗方法。大多数接受HSCT治疗的儿童仍有进行性粗大运动障碍，从轻度痉挛到不能独立行走，以及上肢使用受限。治疗的窗口也很窄，当然，必须确定捐赠者。当在这些患者出现明显症状后进行HSCT时，HSCT只能起到很小的神经改善作用，并不能显著提高存活率。

目前，有九个州对克拉贝病进行强制性筛查，另有四个州通过立法，将克拉贝病纳入强制性筛查，但尚未增加此类筛查。我们聘请了一家第三方数据分析公司对有筛查历史的六个州的筛查数据进行了分析，根据对筛查数据的评估，我们认为Krabbe病的发病率约为每10万名新生儿中有2.6例。

程序选择

我们选择婴儿Krabbe病作为我们的首批临床项目之一，因为它符合我们对罕见的单基因中枢神经系统疾病的标准，我们相信，在这些疾病中，我们可以开发出技术和监管成功概率更高的候选产品。该适应症提供交叉校正、生物标记物数据和临床前验证，支持将克拉贝病的治疗推进到临床。

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交叉更正：在PBKR03处理后，新合成的半乳糖基神经酰胺酶有望由转导细胞分泌，潜在地提供了一个可被其他细胞吸收的分泌酶储存库，从而有可能进行交叉校正和广泛的CNS和PNS酶替代。

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生物标志物：在Krabbe病中有一些已知的生物标记物是可以测量的，可以用来帮助药物开发。

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药效学生物标志物。Krabbe病患者的GALC活性降低，可以在脑脊液和血浆中检测到GALC活性。Krabbe病患者的精神药物水平也是可测量的，并且升高了。我们将在脑脊液和血浆中检测这些生物标志物，以评估PBKR03转导和恢复GALC活性的效率。

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疾病进展生物标记物。我们将利用一些神经成像、电生理和流体生物标志物来评估疾病进展的治疗效果，包括通过扩散张量MRI测量的中枢神经系统髓鞘形成、神经传导速度(NCV)来评估周围神经髓鞘和传导，以及视觉和脑干诱发电位来评估中枢神经系统的髓鞘和传导。

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临床前验证：在Krabbe病小鼠模型的临床前研究中，脑脊液注射PBKR03导致中枢神经系统GALC表达水平，从而挽救了运动功能，提高了存活率。小鼠脑脊液注射也减少了周围神经脱髓鞘和球状细胞浸润。

我们的候选产品

我们正在开发PBKR03来治疗婴儿Krabbe病，这是Krabbe病最常见和最严重的形式。PBKR03利用下一代AAVhu68衣壳将编码GALC酶的DNA传递给患者的细胞。PBKR03将通过脑脊液中的ICM注射作为单剂量给药。

AAVhu68衣壳和ICM给药途径被选为临床前研究中观察到的中枢神经系统和三叉神经节细胞的优越转导途径，这两种细胞都在Krabbe病患者中受到影响。该载体有可能为CNS和PNS提供校正的GALC酶，我们相信这种酶可以治疗CNS病理和在许多Krabbe病患者中观察到的严重的周围神经病变。

临床前研究

症状前期Twitcher小鼠的媒介选择研究

在无症状的抽搐小鼠身上进行了一项概念验证研究，以确定最适合治疗婴儿Krabbe病的给药途径、衣壳和剂量范围。抽搐小鼠，在下面的图中表示为twi/twi，是一种自然发生的小鼠突变，由编码半乳糖神经酰胺酶的基因异常引起，因此在基因上等同于Krabbe病。四种不同的AAV衣壳编码人GALCAAV3b、AAV5、AAV1和AAVhu68。每个AAV载体均经侧脑室注射。作为对照，一组无症状的抽搐小鼠仅给予PBS载体。如下图所示，虽然所有四种衣壳都提高了小鼠的存活率，但AAVhu68衣壳比AAV3b、AAV5和AAV1的存活率更高。因此，我们选择了AAVhu68衣壳蛋白进行后续研究。

不同AAV衣壳icv注射GALC给症状前抽搐小鼠的存活曲线

Twitcher小鼠的药效学研究

在选择我们的AAVhu68衣壳蛋白使用后，我们使用抽搐小鼠模型来检测PBKR03的治疗效果。在临床前研究中，PBKR03通过脑室注射进入脑脊液。

如下图所示，侧脑室注射PBKR03后28天，PBKR03处理组小鼠脑、肝和血清中GALC活性水平均高于赋形剂处理组和健康对照组小鼠相同组织中的GALC活性水平(下图+/+)。

Twitcher小鼠的药理学研究

还对早期症状抽搐(TWI/TWI)小鼠进行了药理学研究。Twitcher小鼠在出生后一天icv注射PBKR03，或PND，12。其他年龄匹配的早期症状Twitcher小鼠，未受影响的杂合子(TWI)/+)和野生型(+/+)小鼠仅在PND 12时脑室注射PBS载体。选择PND 12号给药是因为PNS脱髓鞘开始后不久，一只相当于2个月大的婴儿的脑成熟的动物开始PNS脱髓鞘。

从给药后10天开始，每天监测所有小鼠的临床体征。临床体征通过紧握能力、步态、震颤、后凸和毛皮质量的评估进行评分。这些措施根据受试者通常出现的症状有效地评估了受试者的临床状态。得分高于0表示临床恶化。

使用这项评估，接受PBKR03治疗的早期症状TWI/TWI小鼠的临床评分接近0，这与未感染的TWI小鼠的评分相当。/+和+/+鼠标，如下图所示。相比之下，年龄匹配的TWI/TWI治疗的TWI/TWI小鼠在大部分时间过程中表现出更高的评估分数，表明临床病情恶化。

临床评分

作为一种补充功能测试，在PND35上进行了转杆测试，这是一种常用的评估小鼠运动协调性的测试。如下图所示，早期有症状的经PBKR03治疗的TWI/TWI小鼠表现出与未受影响的TWI小鼠相当的跌倒潜伏期/+和+/+小鼠，而年龄匹配的赋形剂治疗的twi/twi小鼠的跌倒潜伏期在统计学上显著缩短(p

补充功能分析：Rotarod第35天-对症治疗

为了确定PBKR03在功能终点上的观察到的益处是否与组织学改善相关，所有小鼠在icv给药28d后剖检，并对后肢坐骨神经进行组织学检查。之所以选择坐骨神经进行组织学研究，是因为与中枢神经系统相比，TWI/TWI小鼠的周围神经更容易受到脱髓鞘的影响。

如下图所示，赋形剂治疗+/+对照组的坐骨神经髓鞘丰富(深蓝色染色)，一般无球状细胞浸润(粉红色染色)。然而，在有症状的TWI/TWI小鼠中，观察到坐骨神经严重的亚全性脱髓鞘，并伴有神经增厚和球状细胞的浸润。相反，有症状的PBKR03治疗的TWI/TWI小鼠的坐骨神经中保留了髓鞘，尽管没有在年龄匹配的+/+小鼠中观察到的程度。PBKR03处理的TWI/TWI小鼠的神经中也观察到比赋形剂处理的TWI/TWI小鼠更少的球状细胞。

脑室注射PBKR03对有症状的Twitcher小鼠的坐骨神经组织学研究

确定Twitcher小鼠模型最小有效剂量的药理学研究

进行了一项药理学研究，以确定MED和GALC脑室注射PBKR03后婴儿Krabbe病抽动鼠模型中的表达水平。在这项研究中，幼年TWI/TWI小鼠

(出生后一天，或PND，10到14)接受了四个剂量水平中的一个的PBKR03单次注射。另外两只小鼠/野生型小鼠和野生型小鼠作为对照，要么通过载体注射，要么保持不治疗。选择动物的年龄作为早期症状性婴幼儿Krabbe病的疾病阶段模型。

在这项研究中，MED被确定为第三大剂量(四种中的一种)，因为与使用赋形剂的对照组相比，这种剂量在存活率、身体消瘦和无法茁壮成长(体重减轻)、与Krabbe病相关的临床症状(临床评估评分)以及预防表型淋巴细胞减少(表明自主神经变性减少)方面都有显著改善。与使用赋形剂的对照组相比，这种剂量增加了髓鞘形成，减少了脑内球状细胞的浸润和神经炎症，同时也减小了大脑和脊髓中的球状细胞大小。这个剂量也是导致显著增加的最小剂量。GALC酶在大脑中的表达，这是一个关键的靶组织。

自然发生的Krabbe犬模型

Krabbe犬是一种自然发生的常染色体隐性遗传病模型，起源于GALC吉恩。突变的GALC蛋白具有接近0%的残留酶活性，这与在婴儿形式的Krabbe病患者中观察到的GALC活性水平相似。

在Krabbe犬模型中进行了一项临床前研究，评估了含有密码子优化犬的aavhu68载体的治疗效果。GALCCDNA，我们称之为AAV处理的狗，或使用ICM给药途径直接给脑脊液的载体。本研究中，4只Krabbe犬单次注射PBKR03，2只Krabbe犬接受假手术治疗，1只野生型对照犬接受假手术治疗。

生死存亡

这两只接受车辆治疗的Krabbe狗在第35天或第66天达到了预先定义的人道终点，特征是严重的后肢无力和无法站立和行走，这与疾病的自然历史一致。相比之下，所有四只接受PBKR03治疗的狗都保持了正常的运动功能，没有达到与后肢瘫痪相关的预先定义的人类终点。

其中一只接受AAV治疗的狗在39周时疑似癫痫发作后被安乐死。在癫痫发作之前，动物表现出正常的表型。病理报告显示，Krabbe相关的脱髓鞘和球状细胞浸润的病变没有车辆治疗的Krabbe狗对照组明显，与28周预定尸检时间点的两只治疗狗相似。脊髓和周围神经未见脱髓鞘，提示治疗效果保持不变，与癫痫发作前正常运动功能一致。另一只接受AAV治疗的狗在19.5个月(82周)大时因体重减轻而被安乐死。体重下降是反复呕吐和反流的结果。经尸检和组织病理学检查，发现迷走神经中度脱髓鞘和球状细胞浸润，食管肌间神经丛中度萎缩。自主神经(迷走神经)功能障碍可能与Krabbe病有关，也是导致这只狗体重减轻的原因之一。

GALC表达式

如下图所示，在治疗后28天，所有AAV治疗的Krabbe犬的CSF GALC酶活性都可以检测到高于第0天的基线水平。在研究期间，每只AAV处理的Krabbe狗的水平都保持在或高于车辆处理的野生型GALC活性水平，包括治疗后长达19.5个月。在研究期间，AAV治疗的Krabbe犬在大多数动物中的表达水平保持相对稳定，但动物K933除外，K933动物的GALC酶活性在第28天出现显著峰值，随后在治疗后第100天至19.5个月下降至稳定水平。最后，在第28天和第70天，所有接受AAV治疗的Krabbe犬的GALC酶活性水平都超过了人道安乐死前接受赋形剂治疗的对照组。

CSF GALC活性-AAV处理

脑脊液中的精神病素水平

从治疗后的第0天到第180天，接受药物治疗的野生型犬的脑脊液中未检测到精神病素。虽然在基线(第0天)时，两只接受药物治疗的Krabbe犬的脑脊液中都检测不到精神药物，但在第28天，两只动物的脑脊液中的精神药物水平都升高了，而且随着人道安乐死时间的推移，精神药物水平进一步上升。在车辆治疗的Krabbe犬中，精神激素的升高与神经症状的发生和发展相关。

相比之下，所有四只接受AAV治疗的Krabbe狗在大多数时间点都检测不到精神病。一只动物在评估的所有时间点都表现出无法检测到的精神药物水平，而其他动物则观察到轻微或短暂的升高。

神经传导研究

如下图所示，周期性的NCV记录显示假治疗的Krabbe犬的信号变慢或未被检测到，而AAV治疗的所有四只Krabbe狗的速度都正常化，与野生型对照犬相似。

运动神经和感觉神经的神经传导速度

脑干听觉诱发反应(BAER)通路中枢传导

由于听力损失在Krabbe病的进展过程中是常见的，我们评估了脑干听觉诱发反应(Baer)测试下的听力阈值。其中一只车辆处理的Krabbe犬不能测得听阈(>90dB)，但与另一只车辆处理的Krabbe犬的听力阈值相似。在整个研究过程中，所有接受治疗的Krabbe狗的听力阈值都与接受车辆治疗的野生型狗相似，直到19.5个月(82周)出生时实施安乐死。

组织学分析

还进行了组织学分析，评估髓鞘形成和神经炎症水平。

如下图所示，所有四只AAV治疗的Krabbe犬在组织学上都显示出脑、脊髓和周围神经中髓鞘形成的增加和球状细胞浸润的减少，而与赋形剂治疗的Krabbe狗相比，它们都表现出更多的髓鞘形成和更少的球状细胞浸润。

ICM注射AAV后Krabbe犬神经系统脱髓鞘和球状细胞浸润的半定量评分

体重

如下图所示，所有接受治疗的狗的生长和体重增加都是正常的。一只接受AAV治疗的狗在19.5个月大(82周)时因体重下降而被安乐死。

年龄(周)体重曲线

此外，如下图所示，在第70天后，没有一只狗表现出有意义的脑脊液细胞增多症或白细胞计数增加，正常的野生型狗水平由虚线显示。AAV治疗的Krabbe犬在6个月时没有出现与治疗相关的组织病理学损害。

临床病理学(血液学和临床化学)

3只AAV治疗的Krabbe犬在注射2周后出现轻微的一过性淋巴细胞增多症。这一发现可能与治疗有关，因为在使用载体治疗的Krabbe或野生动物中没有观察到这一发现。由于低等级海拔和瞬变性质，它不被认为是不利的。

凝血参数和血清临床化学均无载体相关改变。

两只经AAV治疗的Krabbe犬在注射4周后出现一过性轻度脑脊液单核细胞增多症。这一发现与病媒有关，并不被认为是有害的，因为它是自我限制的，没有任何神经体征。

葛兰素史克NHP毒理学研究

一项为期180天的符合GLP的毒理学研究在NHPS中进行，以评估在ICM给药后PBKR03的安全性、耐受性以及生物分布和排泄(脱落)情况。

幼年雄性和雌性恒河猴接受3个剂量(低、中、高)之一的PBKR03单次ICM注射。给药后90天或180天，每个队列的动物都被安乐死。生活评估包括每日临床观察、体格检查、标准化神经监测、感觉NCS、体重、血液和脑脊液的临床病理、血清循环NABS的评估、载体药代动力学和载体排泄的评估，以及脑脊液和血清中GALC酶的表达和抗人GALC抗体的评估。

这项研究的主要结果是：

•

ICM给药的PBKR03在评估的所有剂量下耐受性良好。PBKR03对临床和行为体征、体重、神经和体格检查没有不良影响。除部分动物脑脊液白细胞轻度一过性升高外，与PBKR03给药相关的血液和脑脊液临床病理均未见异常。

•

如下图所示，注射PBKR03后，主要是DRG感觉神经元的轻微散发性变性，从而导致相关的中枢和外周轴突的继发性变性(轴索病)。在一些动物中，DRG损伤是不存在的，当存在时，损伤的严重程度很小。与DRG损伤相关的继发性轴索病变，虽然有剂量依赖性，但大多是轻微到轻度的。这些发现是剂量依赖性的，中剂量组和高剂量组有更严重的损伤趋势。在第90天和第180天，DRG的发现和相应的轴突病变相似，表明没有进展。在大多数NHP中，发现是无症状的。高剂量组中有一只动物在第28天时左侧正中神经SNAP波幅出现单侧降低，这与第90天尸检时发现的左侧正中神经轴索病变相关的神经内膜纤维化相关，这与第28天时左侧正中神经SNAP波幅单侧降低相关。由于所有剂量组均存在无症状感觉神经元损害，因此未定义未观察到的不良反应水平。

感觉神经传导研究

•

在基线时，18只接受PBKR03治疗的动物中有11只在血清中检测到预先存在的针对载体衣壳的NAB，随后在第28天观察到18只接受PBKR03治疗的动物中有18只对AAVhu68衣壳的NAB应答。先前存在的针对载体衣壳的nabs没有导致异常的临床或组织病理学表现。

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在PBKR03处理的18只动物中，有15只在外周血单核细胞或组织淋巴细胞中检测到T细胞对载体衣壳或人类转基因产物的反应。T细胞对人类转基因产物的反应比T细胞对载体衣壳的反应更频繁，幅度更大。载体衣壳的预先存在的NaB不影响T细胞对载体衣壳的应答。T细胞对载体衣壳蛋白或人类转基因产物的反应通常与任何异常的临床或组织病理学结果无关。

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从第一个时间点开始，各剂量组动物脑脊液和血清中均可检测到GALC酶活性。在脑脊液中，接受两个较高剂量的动物显示出GALC活性水平，分别是接受赋形剂治疗的动物的两倍和1.75倍。在血清中，所有三个剂量组的动物都表现出GALC活性水平，分别比赋形剂治疗的动物水平高出约2倍、5.7倍和6.6倍。

•

转基因产物在脑脊液和血清中的表达不受载体衣壳的预先存在的NAB的影响，我们认为这支持在Krabbe病患者的靶器官系统(CNS和PNS)实现治疗活性的潜力，而不管NAB状态如何。然而，观察到可测量的转基因产物活性迅速丧失，这归因于脑脊液和血清中对外来人类转基因产物的NHP抗体反应。这种对外来人类转基因产品的体液反应与异常的临床或组织病理学结果无关。

临床进展

我们的临床发展计划是从早期婴儿Krabbe病的试验开始，如果成功，考虑进一步探索扩大适应症的范围，在较晚发病的Krabbe病中进行试验。

我们认为，PBKR03基因替代可以显著减少半乳糖脂(如半乳脑苷脂)的积聚，这些半乳糖脂通常导致中枢和三叉神经节脱髓鞘，或减少毒性的神经鞘磷脂，逆转神经毒性，从而为患者带来有意义的临床益处。我们将通过防止进一步的发育倒退和恢复发育轨迹来衡量临床益处，根据公认的临床评分、观察者报告的结果和视频记录通过发育里程碑来衡量。

我们已经有了PBKR03的有效IND，并计划启动PBKR03的多中心、开放标签、单臂第二阶段1/2剂量递增临床试验，用于诊断为早期婴儿Krabbe病的患者。GALC突变和酶活性降低从2021年上半年开始在美国开始。我们打算这项试验有两个独立的剂量递增队列(每个剂量三名受试者)，基于登记时的年龄：最初剂量>4和1的受试者和

试验的主要终点是评估60个月的安全性和耐受性。次要终点是评估从基线到24个月的生物标志物(包括CSF和血浆GALC活性和精神激素，以及疾病进展的生物标志物)和临床结果(根据贝利婴幼儿发育量表和其他发育量表进行评估)的变化。计划在给药后一个月开始对某些生物标志物进行中期分析。所有受试者将在两年多的时间里接受安全性和有效性评估，然后再进行36个月的长期随访。

我们还收到了EMA对我们的临床前研究和拟议的临床试验的反馈。

与宾夕法尼亚大学的ODC合作，我们目前还计划为我们的Krabbe临床试验开发比较器数据集。在几个病例研究和自然历史研究中总结了对克拉贝病的临床认识。

根据这一阶段1/2试验的结果，我们计划就在美国和国际上提交监管部门批准商业化的要求征求监管机构的意见。

监管指定

2020年10月，FDA授予PBKR03治疗Krabbe病的ODD和RPDD。我们认为，这些称号代表着对克雷布患者迫切需要有效治疗选择的重要认识。ODD给予我们财政激励，以支持临床开发，并有可能在监管部门批准后在美国获得长达七年的市场排他性，而根据RPDD计划，获得药物或生物药物批准的赞助商可能有资格获得优先审查凭证，该凭证可能会出售或转让。2021年2月，我们收到了EMA对我们治疗Krabbe病的PBKR03孤儿药物指定申请的积极意见。

临床试验批准

2021年2月，FDA通知我们，我们的PBKR03的IND已经获得批准，这使得我们可以继续进行临床试验。

我们已经生产了PBKR03临床供应品，以支持在美国启动临床试验。

三叉神经节和背根节毒性

PBGM01、PBFT02和PBKR03的NHP毒理学研究的主要发现是TRG和DRG毒性，继而导致周围和脊髓轴索病变。这些发现之前曾被报道为AAV平台风险，基于NHP研究，在给药后14至30天内观察到轻微至轻度的DRG毒性，没有临床表现。检测DRG毒性的慢性研究显示，在4到6个月或最多4年后，病情没有增加，也没有临床表现。

行政管理。同样，在PBGM01和PBFT02毒理学研究中，在详细的神经学检查或日常观察中，没有观察到任何动物的临床表现。

我们相信，通过ICM途径用AAV载体治疗的NHP中观察到的无症状感觉神经元的发现可能代表了接受AAV基因治疗的NHP的一种普遍的DRG病理。已发表的数据表明，通过血液或脑脊液向NHP注射AAV载体可导致背根神经节及其相关轴突的损伤。在静脉注射AAV9的一种工程变种后也观察到了类似的发现。最近，对256个NHP中的33项非临床研究进行了荟萃分析，评估了5种不同衣壳、5种不同启动子和20种不同转基因(包括在ICM注射后170天表达抗体的AAV9载体)的DRG病理严重程度，同时还比较了不同的ROA、剂量、时间进程、研究行为、动物年龄和性别。荟萃分析显示，所有被测衣壳和启动子均可观察到以单核细胞浸润、神经元变性和继发性轴突病变为主要特征的轻至中度无症状DRG病理改变，其中83%的NHP鞘内注射AAV，32%的NHP静脉注射AAV，其中83%的NHP经鞘内注射AAV，32%的NHP经静脉注射AAV，其中83%的NHP鞘内注射AAV，32%的NHP静脉注射AAV。DRG病理在给药后14天前消失，注射后1-5个月相似，6个月后不那么严重。转基因似乎对感觉神经元病理的严重程度有最大的影响，这表明转基因过度表达推动了导致神经元退化的早期事件。AAV剂量越高，病情越严重。与成人NHP相比，年轻的NHP(婴儿和青少年)表现出较轻的病理改变。动物性别和媒介纯化方法均无影响。感觉神经传导研究在少数动物中发现了与更严重的周围神经轴索病变相关的异常。对于大多数研究而言, 不可能确定高于MED的未观察到的不良反应水平。到目前为止，检测DRG毒性的NHP研究显示，在给药后4到6个月或长达4年的时间里，没有临床表现。

为了更好地理解这些发现的临床意义，我们计划在我们的GM1、FTD和Krabbe病干预试验中实施临床监测，包括神经传导研究和侧重于感觉和周围神经功能的神经学检查。

GTP最近发表了关于microRNA介导的抑制转基因表达的某些技术的数据，以降低AAV载体对DRG的毒性。我们计划与宾夕法尼亚大学合作，评估将这项技术纳入我们的研究计划的适当性，但不希望将这项早期技术纳入我们目前针对GM1、FTD或Krabbe的领先临床计划。作为我们与GTP合作的一部分，我们可以获得这项技术，从而我们可以获得新的衣壳、毒性降低技术以及交付和配方改进。

研究计划

我们还有四个计划处于发现、候选选择或IND使能阶段，PBML04用于MLD，PBAL05用于ALS，PBCM06用于CMT2A，还有一个未公开的计划用于治疗成人CNS症状。MLD是一种单基因常染色体隐性遗传性鞘脂沉积病，由溶酶体酶ARSA编码基因突变引起。我们已经为PBML04启动了启用IND的研究。MLD患者表现为CNS和PNS进行性脑白质营养不良(脱髓鞘)，神经细胞死亡，随后所有运动和认知功能丧失，导致过早死亡，尤其是起病较早的患者。PBAL05是针对ALS患者的，这些患者在C9ORF72吉恩。肌萎缩侧索硬化症是一种运动神经元疾病，其特征是上下运动神经元迅速变性，导致进行性虚弱和过早死亡。大多数ALS病例是散发性的，病因不明，但也有一些遗传形式的疾病是以常染色体显性方式遗传的。基因突变C9ORF72基因缺陷是ALS中最常见的遗传缺陷，约占家族性ALS病例的34%，约占散发性ALS病例的5%。丝裂霉素2，或MFN2，基因突变与CMT2A有关，CMT2A是一种神经疾病，表现出复杂的表型，不仅包括与神经病变相关的特征，还包括中枢神经系统的全身性损害。CMT2A是CMT最常见的轴突形式，约占诊断病例的20%。临床上，CMT2A的典型特征是身体虚弱、足部畸形、行走困难和反射障碍。我们正在与GTP协调，为这些项目进行发现阶段的临床前研究。除了这一产品组合，通过我们与GTP的研究合作，我们还可以选择许可其他十种适应症的计划，以及权利和

获得宾夕法尼亚大学开发的新基因治疗技术的许可，如新型衣壳、毒性降低技术以及递送和配方。

制造业

基因治疗制造是新型基因药物成功开发和商业化的关键因素，为此，我们与合同开发和制造组织Catalent(简称CDMO)建立了合作关系，以满足我们最初的制造需求。

我们的基因治疗制造策略采用以HEK293哺乳动物细胞为底物的生产平台方法、三重质粒瞬时转染和一次性使用的固定床iCellis®生物反应器系统来生产我们的候选AAV产品。我们正在使用一个功能齐全的生产平台，该平台已经用于商业和临床AAV产品和候选产品。我们相信，我们的方法将使快速开发、产品质量控制和法规遵从性成为可能。Catalent在iCellis®生物反应器平台和HEK293瞬时转染基因治疗制造方面拥有丰富的经验。作为我们与GTP研究合作的一部分，我们可以获得广泛和深入的早期过程科学能力和经验，以支持将可扩展过程的技术转移到我们的CDMO，以及用于产品质量测试和分析表征的最先进的分析能力。GTP目前为我们提供临床前和毒理学研究级病媒供应，而Catalent在从宾夕法尼亚大学向Catalent进行技术转让的过程中，为我们的临床试验提供cGMP AAV临床用品。我们所有三种候选铅的生产工艺已经在Catalent的工厂达到GMP标准，所有三种候选铅的临床材料已经或正在生产。

我们与Catalent签订了协作协议，或Catalent协作协议。作为Catalent协作协议的一部分，我们向Catalent支付了洁净室套房的调试、资格鉴定、验证和设备的预付费用。根据2020年第四季度完工的洁净室套房的验证，我们将为洁净室套房的使用支付五年的年费。我们在专用套件中启动了cGMP生产，使我们有能力通过临床研究和早期商业化来满足我们目前的主要候选产品的生产要求。我们相信，我们的平台制造方法以及专门的制造能力和产能提供了核心战略优势，并将我们定位为解决罕见的单基因中枢神经系统疾病的领先药物开发公司。

2020年4月，我们与Catalent签订了开发服务和临床供应协议，即制造和供应协议，以确保我们的基因治疗产品候选产品的活性药物成分批次的临床规模制造能力。制造和供应协议规定期限为五年，我们可以选择将期限延长一次，再延长五年。考虑到洁净室套房的使用，除了我们的年费外，我们还同意在这个期限内每年的最低购买量承诺，但要根据通货膨胀进行调整。

2020年12月，我们签订了一份租约，为我们的基因治疗项目提供化学、制造和控制实验室运营的支持。这家新实验室计划于2021年第二季度开业，最初将专注于最先进的分析能力、临床分析开发和验证、生物标记物分析验证和临床产品测试，以支持病毒载体制造和临床开发。

我们相信，我们的制造能力为我们提供了以下优势：更好地控制药物开发时间表，改善对临床资产组合的媒介供应的控制，以及通过改进制造平台改善对产品质量的控制。

我们希望建立自己的生产设施，以满足长期的商业市场供应。随着研发流水线的推进和发展，我们打算根据需要扩大内部制造能力。

我们还预计，我们将继续进行重大投资，以进一步优化我们的制造能力，以生产高质量、高成本效益的AAV载体，我们将继续在过程和分析科学方面进行投资，在内部或与第三方合作，评估和开发制造过程改进，以提高我们制造平台过程的生产率和效率。

竞争

生物技术和制药行业，包括基因药物领域，其特点是技术日新月异、竞争激烈和对知识产权的高度重视。我们知道有几家公司专注于开发各种适应症的基因疗法，还有几家公司正在研究修饰基因和调节基因表达的方法。我们还可能面临来自大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及采用遗传医学和其他治疗方法的公共和私营研究机构的竞争。

我们认为我们治疗GM1的PBGM01最直接的竞争对手是SIO Gene Treaties，Inc.，Inc.，该公司于2019年8月开始对早期和晚期婴儿和青少年GM1进行基因治疗的临床试验，Lysogene S.A.已于2021年1月在英国获得MHRA和研究道德委员会的批准，并于2021年2月获得FDA的IND批准，开始GM1基因治疗的第一阶段临床试验。

我们认为，关于用于治疗FTD-GRN的PBFT02，我们最直接的竞争对手是Alector，Inc.，它正在进行FTD-GRN的免疫神经学治疗的第二阶段临床试验，而2021年1月被Eli Lilly and Company收购的Prevail Treateutics Inc.已经启动了FTD-GRN的基因治疗的第一阶段1/2临床试验。Alkermes公司和Arkuda治疗公司正在进行使用小分子方法治疗FTD-GRN患者的临床前研究。德纳利治疗公司在第一阶段临床试验中，除了口服EIF2a调节剂外，还有一种临床前重组前颗粒蛋白正在评估中。我们也知道在临床前开发中可能针对FTD-GRN患者的其他治疗方法。

最近，Forge Biologics宣布，FDA批准了一种Krabbe基因治疗候选药物的IND批准，该药物结合了骨髓移植和基因治疗。有一些证据表明，人类干细胞移植对患有克拉贝病的无症状婴儿是有益的。有一些证据表明，造血干细胞移植对患有克拉贝病的无症状婴儿是有益的，它已经成为美国许多地方的标准护理。我们还了解到临床前发展中的其他治疗方法，匹兹堡儿童医院正在进行的一项自然史研究，以及某些针对Krabbe病的学术研究。

我们的许多潜在竞争对手，无论是单独或与他们的战略合作伙伴一起，都比我们拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更大的研发、临床、营销和制造组织。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的竞争对手身上。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。竞争对手的产品获得FDA或其他监管机构批准的速度也可能比我们获得批准的速度更快，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位(如果有的话)。此外，我们的竞争对手开发的新技术或先进技术可能会使我们当前或未来的候选产品变得不经济或过时，我们可能无法成功地向竞争对手推销我们的候选产品。

许可协议

宾夕法尼亚大学

2020年5月，我们与宾夕法尼亚大学(Penn)的受托人签订了修订并重述的研究、合作和许可协议，或宾夕法尼亚大学(Penn)协议，用于研发合作和某些产品和技术的专利独家许可权，该协议取代了我们于2018年9月与宾夕法尼亚大学签订的赞助研究、合作和许可协议。根据宾夕法尼亚协议，宾夕法尼亚大学授予我们独家的全球许可，并有权根据宾夕法尼亚大学(I)自生效日期起控制的某些专利权或(Ii)因进行由我们资助的研究而产生的再许可权利，在每种情况下为特定的罕见单基因中枢神经系统(CNS)适应症开发和商业化许可产品。宾夕法尼亚大学还授予我们非独家的全球许可，有权根据宾夕法尼亚大学的某些专有技术和材料，再许可与前述专利权或特许产品相关的权利。

对于开发和商业化此类许可产品是必要的或合理有用的。宾夕法尼亚大学的许可证授予涵盖多达17种特定的罕见单基因中枢神经系统适应症。适应症的计划必须在2025年5月之前选定。此外，根据我们的书面通知，如果宾夕法尼亚州立大学有权这样做，宾夕法尼亚大学的许可授权将自动包括：(I)提供一个或多个可由同一许可产品治疗的额外适应症(如果此类适应症属于罕见的单基因中枢神经系统领域)；以及(Ii)如果满足某些条件，特定许可产品的罕见单基因中枢神经系统领域以外的一个或多个额外适应症。

作为我们与宾夕法尼亚大学合作的一部分，我们还同意资助詹姆斯·威尔逊博士的实验室或威尔逊实验室的某些研究，这些研究与选定的候选产品的临床前开发有关，目标是确定和临床前开发最多17种候选产品，供我们进一步临床开发和商业化。我们还有义务每年支付500万美元，资助威尔逊实验室的发现研究，直至2025年5月。

我们最初的合作是针对5种罕见的单基因中枢神经系统适应症，并选择另外7种罕见的单基因中枢神经系统适应症。在2020年5月的修订和我们最近的期权行使之后，我们的合作包括七个针对罕见单基因中枢神经系统适应症的活跃计划，我们可以选择在2025年5月之前与宾夕法尼亚大学和威尔逊实验室就最多十个额外的罕见单基因中枢神经系统适应症进行合作，每种情况下都需要支付最低七位数的期权费用。此外，到2025年5月，宾夕法尼亚大学已同意通知我们威尔逊实验室发现、开发或设计的任何新技术，作为其发现计划的一部分，如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方。对于协作中的任何特定指示，我们可以将涵盖任何此类新技术的知识产权添加到宾夕法尼亚大学的许可证授予中。

此外，宾夕法尼亚大学将通知我们威尔逊实验室在指定的研究期限内开发的任何专利制造方法，我们有权根据宾夕法尼亚大学控制的那些专利权为我们的特许产品获得非独家许可。

在逐个适应症的基础上，宾夕法尼亚州立大学同意确保威尔逊实验室在为我们工作期间或之后一年内不会与任何商业第三方合作，为相同的适应症开发另一种基因疗法产品。根据获得许可的宾夕法尼亚州立大学专利权，宾夕法尼亚州立大学保留开展(并授权非商业性第三方开展)某些教育、研究、临床和病人护理活动的权利。

作为许可权利的对价，我们在2018年发行了宾夕法尼亚839,130股普通股。我们还向Penn支付了250万美元的一次性许可证颁发费用，并同意向Penn支付低六位数的年度许可证维护费，这笔年费可从首次商业销售许可产品后的版税中扣除。此外，对于每个许可产品，我们有义务在该许可产品实现第一个适应症的特定开发里程碑事件时，向宾夕法尼亚大学支付高达1650万美元的开发里程碑付款，并减少第二和第三个适应症的里程碑付款。我们还有义务在逐个许可产品的基础上向宾夕法尼亚支付总计高达5500万美元的商业里程碑付款。我们还同意在版税期间按授权产品和国家/地区向宾夕法尼亚大学支付此类授权产品每年全球净销售额的中位数至个位数的分级版税(须按惯例减少)。在逐个许可产品和每个国家/地区的基础上，许可使用费期限为从该许可产品在一个国家首次商业销售之日起至(I)在该许可产品制造、使用或销售的国家中涵盖该许可产品的许可专利权内的最后一项有效权利要求届满之日，(Ii)该国家适用监管机构就该许可产品授予的数据专有期届满之日，以及(Iii)该许可产品首次商业销售十周年之日为止。此外，我们还同意向宾夕法尼亚大学支付一定比例的再许可收入，从中位数的个位数到较低的两位数不等。, 我们在宾夕法尼亚协议下的权利的转授。如果我们将新计划添加到协作中，则上述里程碑、版税和再许可收入付款可能会根据添加计划的时间而增加。

根据“宾夕法尼亚协定”，我们有义务以商业上合理的努力，为人类预防、诊断和治疗用途的每个许可适应症开发至少一种许可产品，并获得监管部门的批准，并将其商业化。我们可以通过实现以下目标来履行这一义务：

许可产品，某些尽职调查事件在指定的实现日期之前，该日期在特定情况下可能会延长。根据协议，宾夕法尼亚州立大学将负责临床前开发活动，包括所有支持IND的非临床研究和研究级制造，以及资助研究计划中规定的其他合作活动，我们将负责所有许可产品的监管战略和操作、临床开发、GMP制造和商业化。

本协议将根据许可产品和国家/地区的许可产品在(I)涵盖此类许可产品在该国的开发的最后一项有效的许可专利权主张到期之日和(Ii)版税期限届满之日(以较晚的时间为准)到期。(I)在许可专利权的最后有效权利要求(涵盖此类许可产品在该国家/地区的开发)到期之时，该协议将以许可产品和国家/地区的许可产品为准到期。在2025年5月之后的任何时候，为了方便起见，我们可以提前90天书面通知宾夕法尼亚州立大学，终止全部协议或终止许可产品的协议。如果我们未能满足任何尽职调查事件并未能及时纠正此类违规行为，宾夕法尼亚州立大学可能会逐一终止协议，或者如果我们未能支付研究经费、未能遵守适用法律、授予任何许可专利权的担保权益、未能履行某些融资义务或对许可专利权提出某些挑战，宾夕法尼亚州立大学可以终止协议的全部内容。任何一方对另一方的资不抵债或者重大违约，在规定的期限内不能补救的，可以解除协议。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们在美国和其他国家获得和维护我们当前候选产品和未来产品的专有和/或知识产权保护的能力，以及我们的核心技术，包括我们的制造诀窍。我们通过寻求、维护和捍卫我们的知识产权(无论是内部开发的还是从第三方获得许可的)，努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和授权机会来发展、加强和保持我们在基因治疗领域的专利地位。此外，我们打算依靠通过稀有药物指定、数据独占性和市场独占性以及专利期延长(如果可能)提供的监管保护。

目前，我们的专利保护包括我们根据宾夕法尼亚协议从宾夕法尼亚大学获得的专利申请，用于我们许可的适应症中的候选产品。这些获得许可的专利申请针对的是新型AAV衣壳和某些已定义的变体、能够将某些基因导入人类细胞以治疗中枢神经系统单基因疾病的重组AAV病毒或rAAV、使用rAAV治疗这些单基因疾病的方法以及我们的制造能力和相关技术的某些方面。我们的授权专利组合目前包括：

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一个专利家族，其申请在美国和某些外国司法管辖区待决，其权利要求指向具有AAVhu68外壳的rAAV。我们为我们罕见的单基因使用适应症范围内的特许产品独家授权专利系列。这一系列申请可能颁发的任何专利预计将于2038年2月27日到期，没有任何期限调整或延长；

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两个专利家族，其权利要求指向包含用于治疗GM_1的人β-半乳糖苷酶编码序列的重组AAV。第一个专利系列包括在阿根廷的一项未决申请和一项未决的专利合作条约(PCT)申请。根据PCT的申请，国家和地区的专利申请可以在美国和150多个外国司法管辖区提交。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将于2039年9月30日到期，不会有任何期限调整或延长。第二个专利系列包括三个未决的、未公布的美国临时专利申请。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将在2041年2月到期；

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两个要求rAAV用于治疗Krabbe的专利家族。第一个专利系列包括一项未决的PCT申请和在阿根廷和台湾地区的未决申请。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将于2040年2月26日到期，不会有任何期限调整或延长。第二个专利家族包括两个未决的、未公布的美国临时专利

专利申请。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将在2041年5月到期；

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两个专利家族，其权利要求指向rAAV，用于治疗FTD。第一个专利系列包括一项未决的PCT申请和在阿根廷和台湾地区未决的申请。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将于2040年2月21日到期，不会有任何期限调整或延长。第二个专利系列包括一项未决的、未公布的美国临时专利申请。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将在2041年8月到期；

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一个专利家族，要求rAAV用于治疗MLD。专利系列包括一项未决的PCT申请和在阿根廷和台湾地区未决的申请。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将在2040年5月到期，没有任何期限调整或延长。

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根据宾夕法尼亚协议，我们还可以选择在现有许可的基础上添加额外的知识产权，如“许可协议”一节所述。到目前为止，我们已经行使了一项关于夏科-玛丽牙病(CMT)的选择权。目前，有一个专利家族针对这一新批准的适应症。

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一种专利系列，具有针对rAAV用于治疗CMT的未决的、未公布的美国临时专利申请。这一系列申请可能颁发的任何专利预计都将在2041年7月到期，没有任何期限调整和延长。

个别专利的期限可能因获得这些专利的国家不同而有所不同。一般来说，在美国提交的申请颁发的专利有效期为自最早生效的非临时申请日起20年。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期限而实际上丢失的部分期限。恢复期不能超过五年，包括恢复期在内的总专利期在FDA批准后不得超过1400年。美国以外的专利的期限根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是从最早的有效国家申请日期起20年。

除了我们授权的专利和专利申请外，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。例如，我们AAV制造能力和基因治疗技术的重要方面基于商业秘密和技术诀窍。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求保护我们的专有技术和流程，并通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和商业合作伙伴签订保密协议和发明转让协议，部分地获得和保持对某些技术的控制和/或所有权。我们亦致力维护我们的数据、商业秘密和专门知识的完整性和保密性，包括采取措施维护我们房产的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全。

我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有多大程度的权利。就我们许可的知识产权而言，我们不能确定是否会就我们许可权利的任何未决专利申请或我们或我们的许可人未来可能提交的任何专利申请颁发专利，我们也不能确保我们的任何许可专利或未来可能向我们或我们的许可人颁发的任何专利在保护我们的候选产品和制造这些专利的方法方面会有商业上的用处。此外，一般情况下，我们可能无法获得某些候选产品的专利保护，也可能无法获得某些适应症的专利保护。请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”一节，了解与我们的知识产权相关的风险的更全面描述。

政府管制与产品审批

美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区的政府当局，除其他外，对研究、开发、测试、制造、质量

控制、审批、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、审批后监测和报告以及药品进出口。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的过程，以及随后遵守适用的法规和其他监管机构的过程，都需要花费大量的时间和财力。

FDA审批流程

在美国，药品受到FDA的广泛监管。联邦食品、药品和化妆品法案，或FDC法案，以及其他联邦和州法律法规，除其他事项外，管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口。用于预防、治疗或治疗人类疾病或状况的生物制品受FDC法案的监管，但FDC法案中管理新药申请或NDA审批的部分除外。生物制品，如基因治疗产品，根据公共卫生服务法(PHSA)的规定，通过生物制品许可证申请(BLA)获准上市。不过，土地发展计划的申请程序和审批规定与新发展区的申请程序和要求非常相似。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如临床搁置、FDA拒绝批准未决的NDA或BLAS、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

在美国，新产品的生物制品开发或批准产品的某些变化通常涉及临床前实验室和动物试验，向FDA提交必须在临床试验开始之前生效的IND，以及充分和受控的临床试验，以确定该药物对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。FDA上市前审批要求的满足通常需要数年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前研究的开展

检测必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室操作规范。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，如动物生殖毒性和致癌性试验。在开始人体临床试验之前，每个IND提交后需要30天的等待期。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。临床试验涉及在合格调查员的监督下对健康志愿者或患者进行调查生物学的管理。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合良好临床实践(GCP)，这是一项旨在保护患者权利和健康并定义临床试验发起人、管理者和监督者角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议进行。每个涉及对美国患者进行检测的方案和随后的方案修正案都必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验不是按照FDA的规定进行的，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验中患者的试验方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会(IRB)批准。IRB亦可因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或在其认为病人面临不可接受的风险时施加其他条件。

支持BLAS上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这三个阶段可能会重叠。在第一阶段，即最初将生物制剂引入患者体内时，对该产品进行测试，以评估安全性、剂量耐受性、新陈代谢、药代动力学、药理作用、与药物暴露相关的副作用，并在可能的情况下获得治疗效果的早期证据。第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行试验，以确定药物或生物制剂对特定适应症的有效性，确定最佳剂量和方案，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，就会进行第三阶段试验，以获得有关临床效果的额外信息，并在更多的患者中确认有效性和安全性，通常是在地理上分散的临床试验地点，以允许FDA评估药物或生物的总体效益-风险关系，并为产品的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充分和控制良好的第三阶段临床试验，以证明药物或生物的安全性和有效性。在极少数情况下，包括针对罕见疾病的基因疗法的情况下，如果有一项大型多中心试验证明内部一致性，并且在统计学上非常有说服力的发现对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义，具有潜在严重后果的结果，而在第二次试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的，那么具有其他验证性证据的单一第三阶段试验可能就足够了。

此外，对严重或危及生命的疾病进行第二阶段或第三阶段临床试验的研究药物的制造商必须提供，例如通过在其网站上发布其关于评估和回应扩大获得此类研究药物的请求的政策。

在完成所需的临床测试后，将准备一份血乳酸并提交给FDA。在美国开始销售和分销该产品之前，需要FDA批准BLA。BLA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。准备和提交BLA的成本是相当高的。大多数BLAS的提交还需缴纳可观的应用程序使用费。根据批准的BLA，申请者还需要缴纳年费。这些费用通常每年都会增加。被指定为孤儿药物的药物的BLA不收取申请费，除非BLA包括非罕见疾病或疾病的适应症。FDA收到BLA后有60天的时间来决定是否接受申请备案，这是基于FDA确定申请组织充分、足够完整，可以进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意某些绩效目标，以完成对BLAS的审查。大多数申请被归类为标准审查产品，在FDA接受BLA备案之日起10个月内进行审查；被归类为优先审查的申请在FDA接受BLA备案之日起6个月内进行审查。当FDA确定生物制品有可能治疗严重或危及生命的疾病，并且如果获得批准，BLA可以被归类为优先审查, 与现有的治疗方法相比，在安全性或有效性方面会有很大的提高。FDA可以将标准审查和优先审查的审查过程延长三个月或更长时间，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清BLA提交中已经提供的信息的信息。

FDA还可以提交新生物制品的申请，或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请，由咨询委员会(通常是一个包括临床医生、统计学家和其他专家的小组)审查，以进行审查、评估，并就是否应该批准BLA提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但通常遵循这样的建议。在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床部位，以确保符合GCP。此外，FDA还将检查生产生物制品的一个或多个设施。FDA不会批准该产品，除非符合cGMP令人满意，并且BLA包含的数据提供了大量证据，证明该生物在声称的适应症中是安全的、纯净的、有效的和有效的。

在FDA评估了BLA并完成了任何临床和生产现场检查后，它会出具一份批准信或一份完整的回复信。一封完整的回复信通常概述了BLA提交中的不足之处，可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑批准申请。如果，或者什么时候，这些缺陷已经被解决到FDA的

如果对重新提交的BLA感到满意，FDA将出具批准信。FDA已承诺在两六个月内审查此类重新提交，具体取决于所包括的信息类型。批准书授权生物药物的商业营销和分销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为BLA批准的条件之一，FDA可能要求风险评估和缓解策略(REMS)，以帮助确保生物制剂的益处大于对患者的潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保产品安全使用(ETASU)的要素。ETASU可以包括但不限于，针对开出或配发产品的特殊培训或认证、仅在特定情况下配发产品、特殊监控以及特定患者登记表的使用。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，FDA可能会要求在批准后进行大量的测试和监督，以监控产品的安全性或有效性。

一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在初步营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。对批准的BLA中确定的某些条件进行更改，包括适应症、产品标签、制造工艺或设施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或BLA补充剂才能实施。新适应症的BLA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查BLA补充剂时使用的程序和行动与审查BLAS时使用的程序和行动相同。

基因治疗产品的附加标准

除了上面讨论的法规之外，还有一些额外的标准适用于涉及使用基因疗法的临床试验。FDA已经发布了关于基因疗法的各种指导文件，其中概述了FDA在上述每个开发阶段都将考虑的其他因素，其中包括：对基因疗法的适当的临床前评估；应包括在IND申请中的CMC信息；正确设计测试以衡量支持IND或BLA申请的产品效力；以及在暴露于研究性基因疗法的受试者中观察此类影响风险较高时的延迟不良反应的措施。例如，FDA通常建议赞助商在临床试验中观察所有接受基于腺相关病毒载体的基因疗法的幸存受试者至少5年的潜在基因治疗相关延迟不良事件，然后进行10年的年度询问，无论是亲自进行还是通过问卷调查。FDA不要求在审查BLA之前完成长期跟踪。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的生物制品授予孤儿药物称号，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，或者如果在美国影响超过20万人，则没有合理的预期可以从产品的销售中收回在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的产品的成本。(编者注：根据《孤儿药品法》，FDA可能会授予用于治疗罕见疾病或疾病的生物制品的孤儿药物称号，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，或者如果在美国影响超过20万人，则无法从该产品的销售中收回开发和生产该产品的成本。)在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，该生物制品的身份及其潜在的孤儿疾病用途将由FDA公开披露。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的特定活性部分用于治疗具有FDA孤儿药物指定的特定疾病的BLA申请者，有权在美国获得批准适应症的该产品七年的独家营销期。对于大分子药物，包括基因疗法，相似性是基于产品的主要分子结构特征来确定的。对于基因治疗，FDA最近发布了指南草案，其中表示将考虑某些关键特征，如基因治疗表达的转基因和用于传递转基因的载体，作为主要的分子结构特征。关于向量, FDA打算在个案的基础上考虑来自同一病毒类别的两个载体是相同的还是不同的。FDA不打算将转基因和载体之间的微小差异视为不同的主要分子结构特征。FDA还打算考虑最终基因治疗产品的其他特征，如调控元件和转导的细胞类型(对于转基因细胞)是否也应被视为主要的分子结构特征。在七年的市场专营期内，FDA不得批准任何其他申请，以销售含有相同适应症的主要分子结构特征的生物制品。

但在少数情况下除外，例如显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。如果一种产品更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，那么它就可以被认为是临床上优越的产品。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制品，或针对不同疾病或状况的相同生物制品。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA使用费。

罕见儿科疾病优先审查券计划

根据罕见儿科疾病优先审查代金券计划，FDA可以向治疗或预防罕见儿科疾病的产品获得批准的营销申请的赞助商颁发优先审查代金券。优惠券使赞助商有权优先审查一项后续的营销申请。只有获得批准的罕见儿科疾病产品申请才能获得代金券。罕见的儿科疾病产品申请是针对治疗或预防严重或危及生命的疾病的产品的NDA或BLA，在这些疾病中，严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人；通常，在美国，该疾病影响的此类个人必须少于20万人；NDA或BLA必须被认为有资格优先审查；NDA或BLA不得寻求批准不同的成人适应症(即，针对不同的疾病/状况)；该产品不得包含以前已有的活性成分NDA或BLA必须依赖于从检查儿科人群的研究中获得的临床数据，以便批准的产品能够为儿科人群充分贴上标签。在NDA或BLA批准之前，FDA可能会将正在开发的产品指定为治疗一种罕见儿科疾病的产品。

要获得罕见儿科疾病优先审查凭证，赞助商必须在提交NDA或BLA后通知FDA其申请凭证的意图。如果FDA确定NDA或BLA是一种罕见的儿科疾病产品应用，如果NDA或BLA获得批准，FDA将在NDA或BLA批准后向NDA或BLA的赞助商颁发代金券。如果FDA获奖的产品在产品获得批准后365天内没有在美国上市，FDA可能会撤销罕见的儿科疾病优先审查券。该凭证可转让给另一位赞助商，可与随后的保密协议或BLA一起提交，并使持有者有权优先审查附带的保密协议或BLA。提交优先审查凭证的赞助商必须在提交NDA或BLA之前至少90天通知FDA它打算与NDA或BLA一起提交凭证，并且除了任何其他所需的用户费用外，还必须支付优先审查用户费用。FDA必须在收到NDA或BLA后六个月内对优先审查的NDA或BLA采取行动。

2020年12月27日，作为2021年综合拨款法案的一部分，罕见儿科疾病优先审查券计划被重新授权，允许在2024年9月30日之前被指定为罕见儿科疾病产品的产品，在2026年9月30日之前获得合格的NDA或BLA批准后，有资格获得罕见儿科疾病优先审查券。目前还不清楚该计划是否会在2024年9月当前日落日期之后继续重新授权。

快速通道指定和优先级审查

FDA需要促进用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物的开发和加快审查，这些药物没有有效的治疗方法，并且显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的产品，如果没有有效的治疗方法，且临床前或临床数据显示有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则可获得快速通道认证。快速通道指定既适用于该产品，也适用于该产品正在研究的特定适应症。任何提交给FDA上市的产品，包括快速通道计划下的产品，都可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查。

对于用于治疗严重或危及生命的疾病的产品，可以给予优先审查，如果获得批准，与现有疗法相比，将在安全性和有效性方面提供显著改善。FDA将尝试将额外的资源用于评估被指定为优先审查的申请，以努力促进审查。

突破性治疗指定

FDA还被要求加快生物制品的开发和审查，这些生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或条件，如果初步临床证据表明，生物制品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的情况。新的候选生物制品的赞助商可以要求FDA在提交候选生物制品的IND的同时或之后，将该特定适应症的候选指定为突破性疗法。FDA必须在收到赞助商请求后60天内确定该生物制品是否有资格获得突破疗法指定。

再生医学高级治疗(RMAT)称号

RMAT是一项旨在治疗、修改、逆转或治愈严重疾病以及初步临床证据表明有可能解决危及生命的疾病或条件的未得到满足的医疗需求的再生医学疗法的推进和批准的快速计划。与突破性疗法指定类似，RMAT允许开发再生医学疗法的公司更早、更密切、更频繁地与FDA合作，RMAT指定的产品可能有资格获得优先审查和加速批准。再生医学疗法包括细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的联合产品，但仅受“小灵通法案”第361条和“联邦法规法典”第21章第1271部分监管的除外。FDA证实，包括转基因细胞在内的对细胞或组织产生持续影响的基因疗法可能符合再生医学疗法的定义。对于已经获得RMAT指定的候选产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。赞助商申请指定的时间和FDA的回应时间与突破性治疗指定计划的时间相同。

临床试验信息的披露

FDA监管的产品(包括生物制品)的临床试验赞助商必须在网站www.clinicaltrials.gov上注册并披露某些临床试验信息。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成临床试验后披露结果。在某些情况下，临床试验结果的披露可以推迟到试验完成之日后长达两年。竞争对手可以利用这些公开的信息来获得有关临床开发计划和临床试验设计进展的知识。

儿科信息

根据“儿科研究公平法”(PREA)，NDA或BLAS或NDA或BLAS的补充剂必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持生物制品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可以给予提交数据的全部或部分豁免或延期。除非法规另有要求，否则PREA不适用于具有孤儿产品名称的任何生物制品，但含有新活性成分的产品除外，该新活性成分是用于治疗成人癌症的分子靶向癌症产品，并且针对FDA确定的与儿科癌症的生长或进展实质相关的分子靶点，该分子靶点必须在2020年8月18日或之后提交NDA或BLA。

生物制品的附加控制

为了帮助降低引入不确定因素的风险，PHSA强调对属性不能精确定义的产品进行生产控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共健康存在危险的情况下立即暂停生物制品许可证，在出现短缺和严重公共卫生需求时准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国境内引入或传播。

在BLA获得批准后，作为批准的条件，该产品也可能需要进行正式批次放行。作为生产过程的一部分，制造商需要对产品的每一批进行一定的测试，然后才能发布销售。如果产品由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史摘要和制造商对该批次执行的所有测试结果的发布协议。FDA还可能对许多产品(如病毒疫苗)进行某些验证性测试，然后才允许制造商放行这些批次进行分销。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。与药品一样，在BLA获得批准后，生物制品制造商必须解决出现的任何安全问题，召回或停产，并在获得批准后接受定期检查。

生物仿制药

2009年生物制品价格竞争与创新法案(BPCIA)为被证明与FDA许可的参考生物制品高度相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。生物相似性足以参考先前FDA批准的产品，要求在使用条件、给药途径、剂型和强度方面没有差异，生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。生物相似性必须通过分析试验、动物试验和一项或多项临床试验来证明，除非卫生与公众服务部部长放弃一项必要的要素。如果生物相似产品达到了证明其可预期产生与参考产品相同的临床结果的较高障碍，并且对于多次给药的产品，可以在先前给药后切换生物和参考生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险，则生物相似产品可被认为是可与先前批准的产品互换的。迄今为止，根据BPCIA批准的生物相似产品为数不多，但没有可互换的产品。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及此类产品的制造过程，对生物相似产品的实施构成了重大障碍，FDA仍在对其进行评估。

参考生物被授予自参考产品第一次获得许可或BLA批准之日起12年的排他性，自参考产品获得许可之日起四年内不得提交生物类似物的申请。根据生物相似简化批准路径提交的被确定为可与参考产品互换的第一个生物产品，对于下列情况中较小的一个具有排他性：(I)在第一个可互换生物类似物首次商业营销后一年，(Ii)在第一个可互换生物类似物被批准后18个月(如果没有专利挑战)，(Iii)在解决关于参考生物的专利的诉讼之后18个月，在相同使用条件下的其他生物制品的互换性的发现上具有排他性，两者以较小的为准：(I)在第一个可互换生物类似物首次商业营销后一年，(Ii)在第一个可互换生物类似物被批准后18个月，如果没有专利挑战，(Iii)在解决关于参考生物制品专利的诉讼后18个月或者(Iv)如果在42个月内专利诉讼正在进行，则在第一个可互换生物相似物的申请获得批准后42个月内。

审批后要求

一旦BLA获得批准，产品将受到某些审批后要求的约束。例如，FDA密切监管生物制品的批准后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。生物制品只能根据批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。

FDA批准BLA后，需要提交不良事件报告和定期安全总结报告。FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试、REMS和监督，以监测批准产品的效果，或者FDA可能会在批准时附加条件，限制该产品的分销或使用。此外，经批准后，质量控制、生物制品制造、包装和标签程序必须继续符合cGMP。生物制造商和他们的某些分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂。FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查生物制品的制造设施，以评估其是否符合cGMP。因此，

制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP。如果一家公司未能遵守要求的监管标准，如果该公司在初步营销后遇到问题，或者后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤销产品批准或要求产品召回。

其他美国医疗法律和合规性要求

在美国，除FDA外，生物技术公司的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部(US Department Of Health And Human Services)的其他部门(例如，监察长办公室(Office Of Inspector General)和民权办公室(Office For Civil Rights))、美国司法部(US Department Of Justice)或司法部(DoJ)以及司法部内的各个联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，销售、营销和科学/教育补助计划可能必须遵守“社会保障法”的反欺诈和滥用条款、联邦虚假索赔法律、“健康保险携带和责任法案”(HIPAA)的隐私和安全条款以及经修订的类似州法律(视情况而定)。

除其他事项外，联邦反回扣法令禁止任何个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购、推荐或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务。薪酬一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为一方面适用于药品制造商与处方者、购买者和/或处方管理人员之间的安排。有一些法定的例外情况和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外情况和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。未能满足特定适用的法定例外或监管避风港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是“反回扣法令”下的非法行为。取而代之的是，将根据对所有事实和情况的累积审查，逐案评估这项安排的合法性。实践可能在所有情况下都不符合法定例外或监管避风港保护的所有标准。此外，法定例外情况和监管避风港可能会发生变化。

此外，“反回扣法令”下的意图标准已被“患者保护和平价医疗法案”修订，该法案经2010年“医疗保健和教育和解法案”或统称为“医疗和教育和解法案”修订，以达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解该法令或违反该法令的具体意图即可实施违规行为。此外，ACA编纂了判例法，根据联邦“虚假申报法”(下文讨论)，包括因违反联邦“反回扣法令”而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，这些个人或实体被确定已向或导致向联邦医疗计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或者是虚假或欺诈性的。

联邦虚假索赔法律，包括联邦民事虚假索赔法案，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，以要求联邦政府付款或批准，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，这些虚假记录或陈述对虚假或欺诈性索赔具有重要意义。根据2009年“欺诈执法和追回法”(Fraud Execution And Recovery Act)的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。此外，根据民事虚假索赔法，如果制造商被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，即使他们没有直接向政府付款人提交索赔，也可能被追究责任。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司已被起诉，罪名包括涉嫌向客户免费提供产品，并预期客户将为产品向联邦计划收费。其他公司则被控导致提交虚假申索，原因是这些公司推销该产品作未经批准的用途，因而通常是无偿使用，并声称在提交予政府作政府价格报告用途的定价资料中隐瞒价格优惠。

HIPAA制定了额外的联邦刑法，禁止明知和故意执行或企图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺诈骗或获得任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，以及明知而故意以诡计、计划或装置、重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述的方式伪造、隐瞒或掩盖重大事实。与“反回扣法令”类似，个人或实体不需要实际了解该法令或违反该法令的具体意图，即可实施违法行为。

此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

联邦政府和开展业务的州的数据隐私和安全法规也可能适用。经《经济和临床健康信息技术法案》(HITECH)及其实施条例修订的HIPAA对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了相关要求。HIPAA要求承保实体将受保护健康信息的使用和披露限制在特别授权的情况下，并要求承保实体实施安全措施，以保护其以电子形式保存的健康信息。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于代表承保实体提供服务而接收或获取受保护健康信息的商业伙伴、独立承包商或承保实体的代理。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

此外，ACA范围内的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的某些药品、器械、生物和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足医和脊椎按摩师)和教学医院、或应要求或代表其请求或代表其指定的实体或个人支付或分配给医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足医和脊椎按摩师)的某些付款或其他价值转移有关的信息。从2022年开始，适用的制造商还将被要求报告有关其与前一年医生助理、执业护士、临床护士专家、注册护士麻醉师、麻醉师助理和注册助产士的关系的此类信息。

产品的商业分销需要遵守州法律，该法律要求一个州的药品和生物制品的制造商和批发商进行注册，包括在某些州将产品运往该州的制造商和分销商，即使这些制造商或分销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够在产品通过分销链时跟踪和追踪产品的新技术。此外，几个州已经颁布法律，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开披露销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。某些地方司法管辖区还要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付或以其他方式转移价值或营销支出有关的信息。销售和营销活动还可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

违反上述任何联邦和州医疗法律或任何其他政府法规都可能导致处罚，包括但不限于重大民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、被排除在参与政府计划(如Medicare和Medicaid)之外、监禁、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人“基坦”诉讼、拒绝签订政府合同、监督监督、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入。

承保范围、定价和报销

任何获得监管部门批准的候选产品的覆盖范围和报销状态都存在很大的不确定性。在美国和其他国家的市场，任何获得监管批准用于商业销售的产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人提供保险的程度，并为此类产品建立足够的报销水平。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司和其他组织。用于确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与用于设定产品价格或确定该付款人将为该产品支付的报销费率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单(也称为配方表)上的特定产品，该清单可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。除了获得FDA批准所需的费用外，可能还需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明候选产品的医疗必要性和成本效益。候选产品可能不被认为是医学上必要的或成本效益高的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。进一步, 一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能没有足够的第三方报销来维持足以实现产品开发投资适当回报的价格水平。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为消费者支付了很大一部分药品成本。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只能在商定补偿价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和其他第三方付款人不能提供保险和足够的补偿，任何获得监管批准用于商业销售的候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，预计将继续增加医疗定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

医疗改革

2010年3月，奥巴马总统颁布了ACA，该法案已经开始大幅改变政府和私营保险公司的医疗融资和提供方式，并开始对制药和生物技术行业产生重大影响。ACA将影响现有的政府医疗保健计划，并将导致新计划的开发。

除上述条款外，对制药和生物技术行业具有重要意义的ACA条款如下：

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从2011年开始，对任何生产或进口特定品牌处方药和生物制剂的实体收取的不可抵扣的年度费用，根据这些实体在一些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间分摊；

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将制造商根据医疗补助药品退税计划必须支付的法定最低退税提高到大多数品牌和仿制药平均制造商价格(AMP)的23.1%和13%，并将创新药物的总退税金额限制在AMP的100%；

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联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，根据该计划，制造商现在必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物在联邦医疗保险D部分承保的条件；

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将制造商的医疗补助退税责任扩大到分配给参加医疗补助管理保健组织的个人的承保药品；

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扩大医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州从2014年开始为更多的个人提供医疗补助，并为收入达到或低于联邦贫困水平133%的个人增加新的强制性资格类别，从而潜在地增加制造商的医疗补助回扣责任；

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扩大公共卫生服务药品定价计划下有资格享受折扣的实体；以及

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一个新的以患者为中心的结果研究所，负责监督、确定优先事项，并进行临床疗效比较研究，同时为此类研究提供资金。

ACA的某些方面仍然面临司法和国会的挑战，特朗普政府也在努力废除或取代ACA的某些方面。自2017年1月以来，特朗普总统签署了几项行政命令和其他指令，旨在推迟ACA某些条款的实施。与此同时，国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会尚未通过全面的废除立法，但它已经颁布了法律，修改了ACA的某些条款，比如从2019年1月1日起取消对ACA不遵守ACA购买医疗保险的个人授权的处罚，取消ACA规定的某些费用的实施，以及增加参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣。2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，ACA的整体违宪，因为“个人授权”是2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定《平价医疗法案》的其余条款是否也无效。2020年11月10日，美国最高法院听取了口头辩论，但尚不清楚何时会做出裁决。

鉴于处方药和生物制品价格的上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普总统宣布了几项与处方药定价相关的行政命令，寻求实施政府的几项提议。因此，FDA还于2020年9月24日发布了一项最终规则，为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导。此外，2020年11月20日，美国卫生与公众服务部(HHS)敲定了一项规定，取消了制药商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。这一规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，也为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。HHS

还公布了一项临时最终规则，为联邦医疗保险B部分药品支付建立最惠国或最惠国模式。这项规定将极大地改变药品报销格局，因为它将50种选定药物的联邦医疗保险B部分付款基于外国价格，而不是平均销售价格，即ASP。最惠国药品支付金额预计将低于目前基于ASP的支付限额，因为美国药品价格通常是全球最高的。尽管最惠国模式支付方法原定于2021年1月1日开始实施，但它面临着不确定的实施前景。截至2020年12月底，已有三家联邦法院发布了阻止该规则实施的命令。除了这些诉讼外，政府的更迭或挑战该规定的额外诉讼可能会推迟或停止该规定的实施。其中任何一项以及特朗普政府的其他改革举措实施的可能性都不确定，特别是考虑到最近2021年1月20日政府的更迭。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻碍产品的创收、实现盈利或商业化。我们无法预测未来可能会采取什么样的医疗改革举措。, 特别是考虑到最近的总统选举。然而，可能会有进一步的立法或监管，可能会损害业务、财务状况和运营结果。此外，政府有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。

员工与人力资本资源

截至2020年12月31日，我们有74名全职员工。我们还不时聘请独立承包商来支持我们的组织。在这些员工中，20人拥有博士、药学或医学博士学位，43人从事研究、开发和技术运营。我们所有的员工都在美国工作。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们相信我们与员工的关系是良好的。

我们的人力资本目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有和新增的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励和基于现金的绩效奖金奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

设施

我们的主要行政办公室位于宾夕法尼亚州费城，我们在那里租用了总计8887平方英尺的办公和实验室空间，用于我们的行政、研发和其他活动。2020年4月，我们签订了一份新的主要行政办公室的租赁协议，我们预计该协议将于2021年3月开始生效，并修改了我们现有的租约，以在新租约开始时终止。新的办公场所将包括宾夕法尼亚州费城约3.7万平方英尺的面积。新租约预计将于2031年1月到期，这取决于我们选择将新租约延长至多两个额外的五年期限。

我们还在新泽西州霍普韦尔的普林斯顿西部创新园区租用了约62,000平方英尺的实验室空间。本租约的租期为15年，从(I)2021年3月15日或(Ii)房东在充分交付条件下交付物业之日起计算。我们可以选择将租期延长最多两个五年期。

法律程序

在正常业务过程中，我们可能会不时卷入法律诉讼。我们目前没有参与管理层认为会对我们的业务产生重大不利影响的任何法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解费用、管理资源转移、负面宣传和声誉损害等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

企业信息

我们于2017年7月根据特拉华州法律注册成立，名称为Passage Bio，Inc.。我们的主要执行办公室位于宾夕法尼亚州费城2001年市场街28楼商业广场2号，邮编19103，我们的电话号码是(267866311)。我们的网址是www.passageBio.com。本招股说明书中包含或可通过本网站获取的信息不是本招股说明书的一部分，也不会以引用方式并入本招股说明书。

可用的信息

我们根据修订后的1934年证券交易法或交易法，向美国证券交易委员会(SEC)提交年度、季度和当前报告、委托书和其他文件。SEC维护一个互联网网站，其中包含以电子方式向SEC提交的报告、委托书和信息声明，以及有关发行人(包括我们)的其他信息。公众可以在www.sec.gov上获得我们向SEC提交的任何文件。在报告和修正案以电子方式提交给证券交易委员会或提交给证券交易委员会后，我们向证券交易委员会提交的每份文件的副本也可以在我们的网站https://investors.passagebio.com/，上免费查看和下载。

第(1A)项：风险因素

危险因素

投资我们的普通股有很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本年度报告中包含的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到或目前认为不重要的额外风险和不确定性也可能成为影响我们的重要因素。我们不能向您保证以下讨论的任何事件都不会发生。这些事件可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会下跌，你可能会损失全部或部分投资。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们是一家临床阶段的生物技术公司，有运营亏损的历史，我们可能无法实现或维持盈利。我们预计在可预见的未来，我们将继续蒙受损失。我们有限的经营历史可能会使您很难评估我们业务到目前为止的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的基因药物公司，运营历史有限，可作为您投资决策的依据。生物技术产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。到目前为止，我们的业务主要局限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金以及签订合作和供应商协议，为我们的候选产品进行临床前研究和开发活动。我们所有的主要候选产品仍处于临床开发或临床前测试阶段。我们没有获准商业销售的产品，也没有从商业产品销售中获得任何收入，我们将继续产生与我们的临床开发和持续运营相关的大量研发和其他费用。到目前为止，我们通过出售可转换优先股和公开发行的收益为我们的运营提供资金，预计未来许多年都不会收到收入，如果有的话。

自2017年成立以来，我们出现了净亏损。截至2020年12月31日和2019年12月31日的三年中，我们分别净亏损1.122亿美元和4560万美元。截至2020年12月31日，我们的累计赤字为1.709亿美元。我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们预计在未来几年和可预见的未来，我们将继续招致重大费用和运营亏损，因为我们打算继续进行研发、临床测试、合规活动、制造活动，如果我们的任何候选产品获得批准，销售和营销活动，加上预期的一般和行政费用，可能会导致我们在可预见的未来遭受重大亏损。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东赤字和营运资本产生不利影响。

我们预计，如果有的话，我们还需要几年的时间才能拥有商业化的产品。我们预计在以下情况下，我们的费用将大幅增加：

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继续推进我们现有候选产品和发现阶段计划的临床前和临床开发；

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为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准；

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聘请更多的临床、质量控制、监管、制造、科学和管理人员；

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扩大我们的运营、财务和管理系统，增加人员，包括支持我们的临床开发、制造和商业化努力以及我们作为上市公司的运营的人员；

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维护、扩大和保护我们的知识产权组合；以及

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在运营我们的业务时产生额外的法律、会计或其他费用，包括与上市公司运营相关的额外成本。

此外，作为一项新业务，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们正在从一家专注于招聘员工、建立关键合作和融资的小型初创公司迅速转型为一家能够支持临床开发、制造和商业活动的更全面的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功。

我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会实现或保持盈利。

我们没有批准商业销售的产品，也没有从商业产品销售中获得任何收入。为了实现并保持盈利，我们必须开发具有巨大市场潜力的候选产品，并最终将其商业化，这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功。这些活动可能包括完成临床前研究，启动和完成我们候选产品的临床试验，获得这些候选产品的上市批准，制造、营销和销售那些获得批准并满足任何上市后要求的产品。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。由于与医药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们需要筹集更多的资金，才能期望从我们产品未来的任何潜在销售中盈利。这笔额外的融资可能不会以可接受的条款提供，或者根本不会。如果在需要时不能获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他操作。

我们将需要大量的未来资金，以便完成PBGM01、PBFT02、PBKR03和任何其他候选产品(如果有的话)的计划和未来的临床前和临床开发，并有可能将这些候选产品商业化(如果获得批准)。我们预计，在我们的临床前研究和计划中的临床试验(如果有的话)方面，我们的支出水平将大幅增加，这些都是我们的主要候选产品。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。此外，我们预计作为一家上市公司会产生额外的运营成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消某些许可活动、我们的研发计划或其他业务。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。截至2020年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为3.048亿美元。我们预计，2021年1月结束的公开募股的净收益1.659亿美元，加上我们截至2020年12月31日的现金、现金等价物和有价证券，将使我们能够为截至提交文件之日至少24个月的运营费用和资本支出需求提供资金。然而，我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的运营计划可能会因为我们目前未知的因素而改变。因此，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们的资本资源。

我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

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我们候选产品的发现、临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、时间、进度和结果；

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生产我们的临床试验候选产品以及为上市审批和商业化做准备的成本；

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为了进一步开发我们的候选产品，我们与其他第三方达成合作或其他安排的程度；

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准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权有关的索赔辩护的费用；

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与其他候选产品或技术的发现、获取或许可相关的成本和费用；

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我们在有利条件下建立合作的能力(如果有的话)；

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扩大我们的临床、监管和制造能力所需的成本；

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未来商业化活动的成本(如果有的话)，包括为我们获得市场批准的任何候选产品建立销售、营销、制造和分销能力；以及

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如果我们的任何候选产品获得市场批准，则从我们候选产品的商业销售中获得收入(如果有的话)。

因此，我们将需要继续依靠额外的资金来实现我们的业务目标，这些资金可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。如果我们不能及时或按我们可以接受的条款获得足够的资金，我们可能会被要求延迟、限制、减少或终止一个或多个候选产品或发现阶段计划的临床前研究、临床试验或其他开发活动，或者延迟、限制、减少或终止我们建立销售和营销能力或任何候选产品商业化所必需的其他活动(如果获得批准)。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换为股权的证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果可行)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、出售或许可我们的资产、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时或在我们可以接受的条件下通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

与产品开发和监管审批相关的风险

导致新冠肺炎的新型冠状病毒株SARS-CoV-2的爆发可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床前开发活动和计划中的临床试验。

大流行或类似疫情等公共卫生危机可能会对我们的业务造成不利影响。2019年12月，导致新冠肺炎的一种新型冠状病毒株-SARS-CoV-2在中国武汉浮出水面。从那以后，新冠肺炎已经蔓延到包括美国在内的多个国家。由于中国新冠肺炎疫情的爆发，或者

如果出现类似的流行病，我们可能会遇到可能严重影响我们的业务、制造、临床前开发活动、临床前研究和计划中的临床试验的中断，包括：

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PBGM01、PBFT02和PBKR03临床现场启动延迟或困难，包括获得IRB批准、招募临床现场调查人员和临床现场工作人员的困难；

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延迟或难以招募患者参加临床试验；

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美国食品和药物管理局(FDA)和类似的外国监管机构的运作中断或延迟，这可能会影响监管提交和审查、试验启动和监管批准的时间表；

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中断计划的关键临床试验活动，如临床试验场地数据监测和患者招募，原因是联邦或州政府、雇主和其他人强加或建议的旅行限制，或临床试验受试者访问和研究程序的中断(特别是任何可能被认为不必要的程序)，这可能会影响受试者数据和计划的临床研究终点的完整性；

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延迟或中断临床前开发活动，特别是在宾夕法尼亚大学，包括非临床实验和研究性新药应用-由于员工资源或供应链中不可预见的情况，使良好的实验室实践成为标准毒理学研究；

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我们的CRO和合作者在预期的最后期限内或遵守与临床前开发活动、临床前研究和计划的临床试验相关的法规要求的中断或延迟；

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由于人员短缺、生产放缓或停顿以及交付系统中断，我们的CMO(特别是Catalent)的候选产品供应中断或延迟；

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由于感染新冠肺炎或被迫隔离，患者在登记后退出任何计划中的临床试验的比率增加；

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将医疗资源从我们的临床前开发活动、临床前研究和计划的临床试验的进行中分流，包括将医院作为任何潜在的临床试验地点和支持我们计划的临床试验进行的医院工作人员的分流；

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员工或合作者资源的限制，否则将集中在我们的临床前开发活动、临床前研究和计划中的临床试验的进行，包括员工或他们的家人生病，员工希望避免与大量人群接触，越来越依赖在家工作或公共交通中断；以及

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由于取消了全年预定的会议，与医疗界和投资界接触的能力降低。

新冠肺炎大流行引发的这些和其他因素可能会在已经受到新冠肺炎影响的国家恶化，可能会继续蔓延到更多国家，也可能会回到大流行已得到部分控制的国家，每一种情况都可能进一步对我们进行临床前开发活动、临床前研究和计划中的临床试验的能力以及我们的业务产生不利影响，并可能对我们的运营、财务状况和业绩产生实质性的不利影响。

此外，由于新冠肺炎疫情及其对经济活动的影响，我们普通股和其他生物制药公司以及更广泛的股票和债券市场的交易价格一直高度波动。因此，我们可能会在需要的时候遇到融资困难，而且任何这样的出售都可能以对我们不利的条件进行。此外，如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，现有股东的所有权权益将被稀释。

中国新冠肺炎疫情持续快速演变。疫情对我们的业务、制造业、临床前开发活动、临床前研究和计划中的临床试验的影响程度将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法有把握地预测。这些事态发展包括新冠肺炎的最终地理传播、疫情持续时间、旅行限制以及遏制疫情或治疗其影响的行动，如社会距离和美国的隔离或封锁等

此外，我们还将评估国家、企业关闭或业务中断以及美国和其他国家为控制和治疗该疾病而采取的行动的有效性。

我们的开发工作还处于早期阶段。我们的业务取决于我们通过临床前研究和临床试验推动我们当前和未来的候选产品、获得市场批准并最终将其商业化的能力。如果我们无法做到这一点，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

我们的开发工作还处于早期阶段，我们的主要候选产品最近才通过了IND提交。此外，我们有一个项目组合，这些项目处于临床前开发的早期阶段，可能永远不会进入临床阶段的开发。我们创造产品收入的能力(我们预计这在很多年内都不会发生，如果有的话)将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。我们目前没有从任何产品的销售中获得任何收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。

我们的每一项计划和候选产品都需要额外的临床前和/或临床开发、多个司法管辖区的监管批准、获得制造供应、产能和专业知识、建立商业组织或成功外包商业化、大量投资和重大营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。在我们的候选产品商业化之前，我们的候选产品必须获得FDA或某些其他前美国监管机构的营销授权。

我们候选产品的临床和商业成功将取决于以下几个因素：

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及时和成功地完成临床前研究，包括毒理学研究、生物分布研究、生物相容性研究和动物最低有效剂量研究(如适用)；

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有效的IND或类似的国外应用，允许开始我们计划的临床试验或我们候选产品的未来临床试验；

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成功登记和完成临床试验，包括根据FDA当前的良好临床实践(CGCP)和当前的良好实验室实践(CGLP)；

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我们未来临床计划的积极结果支持我们的产品在目标人群中的安全性和有效性以及可接受的风险-收益概况；

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收到相关监管部门的上市批准；

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与第三方制造商或我们自己的设施建立临床供应安排，并在适用的情况下建立商业制造能力；

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为我们的候选产品建立和维护专利和商业秘密保护或法规排他性；

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我们的候选产品的商业发布，如果获得批准，无论是单独或与其他公司合作；

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接受我们的候选产品的好处和使用，包括给药方法，如果患者、医疗界和第三方付款人批准的话；

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与其他疗法的有效竞争；

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建立和维持医疗保险和适当的报销，以及在没有这种保险和适当的报销的情况下患者愿意自付费用；

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建立医生培训系统和网络，通过注射到ICM来管理我们的产品候选人；

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知识产权和索赔的执法和辩护；以及

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在获得批准后，保持我们的候选产品的持续可接受的安全性、耐受性和有效性。

如果我们不能及时或完全成功地满足这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将严重损害我们的业务。如果我们不能将我们的候选产品推进到临床开发，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遭遇重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

我们所有的候选产品都处于临床或临床前开发阶段，他们失败的风险很高。我们目前完全依赖GTP进行临床前研究和IND支持研究。我们无法预测我们的任何候选产品何时或是否会获得监管部门的批准。为了获得将任何候选产品商业化所需的监管批准，我们必须通过广泛的临床前研究和漫长、复杂且昂贵的临床试验来证明我们的候选产品在人体上是安全有效的。例如，我们用于治疗GM1的PBGM01的IND最初被临床搁置。即使FDA取消了对PBGM01的IND的临床持有，其他未来的候选产品在未来可能会受到临床持有的影响。临床测试可能需要数年时间才能完成，其结果本质上是不确定的。我们将依靠CRO为我们的主要候选人进行临床开发。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验或早期临床试验的结果，包括早期生物标记物数据，可能无法预测后期临床试验或我们临床试验的后期队列的结果。早期临床试验，特别是早期临床试验的初始队列，通常比后期临床试验或同一临床试验的后期队列招募的患者要少得多，而且可能不像大型试验那样具有预测性。我们可能无法确定相关监管机构认为具有临床意义的临床终点，或就临床试验设计的其他方面达成一致。更有甚者, 临床试验在测试的任何阶段都可能失败。早期临床试验和后期临床试验在试验设计上的差异使得很难将早期临床试验的结果外推到后期临床试验。此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的市场批准。生物技术行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或安全性状况不佳。通过临床试验的候选产品通常有很高的失败率。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为产品，不能保证我们未来的任何临床试验最终会成功或支持我们当前或任何未来候选产品的临床开发。

我们或我们的合作者可能会在启动或完成临床试验时遇到延迟。我们或我们的合作者还可能在我们可能进行的任何未来临床试验期间或由于这些试验而遇到许多不可预见的事件，这些试验可能会延迟或阻止我们获得市场批准或将我们的主要候选产品或任何未来候选产品商业化，包括：

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监管机构，如FDA，可能会将我们的临床试验搁置；例如，FDA将我们治疗GM1的PGM101试验从2020年7月暂停到2020年12月；

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机构审查委员会或IRBs、FDA或道德委员会不得授权我们或我们的研究人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验；

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我们可能会在与预期的试验地点和预期的合同研究机构或CRO就可接受的条款达成协议方面遇到延误或无法达成协议，这些协议的条款可以进行广泛的谈判，并且在不同的CRO和试验地点之间可能存在很大差异；

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临床试验地点偏离试验方案或者退出试验的；

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新的疗法，如安全性特征较差的基因疗法，可能需要较慢或更多交错的早期临床试验登记，以充分评估安全性数据；

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任何候选产品的临床试验可能无法显示安全性或有效性，产生阴性或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，或者我们可能决定放弃产品开发计划；

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任何候选产品的临床试验所需的受试者数量可能比我们预期的要多，这些临床试验的登记速度可能比我们预期的要慢，或者受试者可能退出这些临床试验，或者不能以比我们预期更高的速度回来接受治疗后的随访；

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我们的第三方承包商可能不能及时遵守法规要求或履行他们对我们的合同义务，或者根本不遵守，或者可能偏离临床试验方案或退出试验，这可能需要我们增加新的临床试验地点或研究人员；

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我们可能会选择，或监管机构、IRBs或伦理委员会可能会要求我们或我们的研究人员因各种原因暂停或终止临床研究或试验，包括不符合监管要求或发现我们试验的参与者暴露在不可接受的健康风险中；

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我们的任何候选产品的临床试验成本都可能比我们预期的要高；

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我们候选产品的质量或对我们候选产品进行临床试验所需的其他材料可能不足以启动或完成给定的临床试验；

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我们无法生产足够数量的候选产品用于临床试验；

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其他疗法的临床测试报告可能会引起人们对我们候选产品的安全性或有效性的担忧；

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我们未能根据候选产品的临床或临床前数据以及来自与我们候选产品相同类别的其他分子的数据，为该候选产品建立适当的安全配置文件；以及

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FDA或前美国监管机构可能会要求我们提交额外的数据，如长期毒理学研究，或在允许我们启动临床试验之前提出其他要求。

患者登记是临床试验时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质，我们登记的临床地点的数量和位置，患者与临床地点的接近程度，试验的资格和排除标准，临床试验的设计，无法获得和维持患者的同意，登记的参与者在完成之前退出的风险，相互竞争的临床试验和临床医生以及患者对正在研究的产品候选相对于其他现有疗法的潜在优势的看法，包括此外，我们希望依靠我们的合作者、CRO和临床试验站点来确保我们未来的临床试验的适当和及时的进行，包括患者登记过程，我们对它们的表现的影响有限。此外，如果治疗医生遇到与招募患者参加我们候选产品的未来临床试验相关的悬而未决的伦理问题，而不是开出已经确立安全性和有效性的现有治疗方案，我们可能会遇到延误。

如果临床试验被我们、进行临床试验的机构的IRBs、FDA或其他监管机构暂停或终止，或者如果临床试验被独立数据监测委员会建议暂停或终止，我们也可能遇到延误。暂停或终止临床试验可能是由于多种因素造成的，包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良反应、未能证明使用产品或治疗的益处、未能建立或实现具有临床意义的试验终点、政府法规或行政行动的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。由于中期结果不明确或负面，临床研究也可能被推迟或终止。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，FDA或其他监管机构可能不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，或者即使在他们审查并评论了我们的临床试验设计之后，也可能改变审批要求。

如果我们在临床测试或营销审批方面遇到延误，我们的产品开发成本将会增加。我们不知道我们的任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床试验延迟还可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并损害我们的业务和运营结果。我们临床开发计划的任何延误都可能严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们还没有在临床试验中测试我们的任何候选产品。早期临床前研究或临床试验的成功可能不代表后来的临床前研究和临床试验取得的结果。

进行临床前试验是一个漫长、耗时和昂贵的过程。根据程序的类型、复杂性和新颖性，这种测试的时间长度可能会有很大不同，每个程序通常可以是几年或更长时间。与我们正在进行临床前测试和研究的项目相关的延迟可能会导致我们产生额外的运营费用。虽然像我们这样的基因治疗候选产品已经在临床试验中被别人评估过，但我们的候选产品从未在人体临床试验中被评估过，未来我们可能会遇到意想不到的或不利的结果。我们将被要求通过充分和良好控制的临床试验证明，我们的候选产品是安全有效的，具有良好的益处-风险概况，可用于其目标适应症，然后我们才能寻求监管机构批准其商业销售。我们最初的临床试验将从相对较小的队列开始，然后在随后的队列中扩大规模。如果在早期队列中出现安全问题，我们可能会被推迟或阻止随后扩展到更大的试验队列。其他人进行的早期基因治疗临床试验也使用腺相关病毒(AAV)载体。然而，不应依赖这些研究作为我们计划中的临床试验将会成功的证据。以前试验的试验设计和结果不一定能预测我们未来的临床试验设计或结果，我们可能观察到的初步积极结果可能不会在对完整的试验数据进行全面分析后得到证实。此外, 我们在临床前动物模型中为我们的候选产品观察到的积极结果可能不能预测我们未来的人类临床试验。我们的候选产品也可能无法在临床开发的后期阶段显示出预期的安全性和有效性，即使它们成功地通过了初步临床试验。

我们或我们的合作伙伴不时宣布或公布的临床试验的临时“顶线”和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这可能会导致最终数据发生重大变化。

有时，我们可能会公布临床试验的临时背线或初步数据，包括初步生物标记物数据。我们可能完成的临床试验的中期数据可能面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步数据或背线数据仍需遵守审计和核实程序，这可能会导致最终数据与之前公布的初步数据或背线数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待中期和初步数据。中期或初步或背线数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现预期的发展目标，我们产品的商业化可能会被推迟。

我们不时地评估各种科学、临床、法规、制造和其他产品开发目标的完成时间，这些目标有时被称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成临床前研究和临床试验，以及提交监管文件，包括IND提交。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑现在和将来都是建立在各种假设的基础上的。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。在我们进行的任何未来临床试验期间，或由于我们进行的任何临床试验，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些试验可能会推迟或阻碍我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力。

基因治疗是一项新技术，这使得很难预测产品候选开发的时间和成本，并随后获得监管部门的批准。目前，只有数量有限的基因治疗产品在美国和国外获得批准。

我们目前的候选产品是基于基因治疗技术的，我们未来的成功取决于这种新的治疗方法的成功开发。管理我们开发的任何新的候选基因治疗产品的监管要求并不完全明确，可能会发生变化。FDA和前美国监管机构的临床研究要求，以及这些监管机构用来确定候选产品的安全性和有效性的标准，根据产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场的不同而有很大不同

潜在的产品。与其他更知名或经过广泛研究的候选产品相比，像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能更昂贵，花费的时间也更长。此外，由于我们正在开发针对疾病的新疗法，在这些疾病中，几乎没有使用新终点和新方法的临床经验，因此FDA或类似的外国监管机构可能不会考虑临床试验终点来提供临床有意义的结果的风险增加，由此产生的临床数据和结果可能更难分析。到目前为止，只有有限数量的基因疗法产品在美国和其他国家获得批准，这使得很难确定我们的产品候选产品在美国或其他司法管辖区获得监管批准需要多长时间或花费多少钱。此外，前美国监管机构的批准可能并不表明FDA可能需要批准什么，反之亦然。

我们的候选产品可能会导致不良和不可预见的副作用，这可能会推迟或阻止它们进入临床试验或监管批准，限制商业潜力或导致重大负面后果。

虽然已经开发了新的AAV载体来减少之前报道的第三方基因治疗的副作用，但基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生更多的副作用。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后还存在延迟不良事件的潜在风险。

基因治疗产品可能出现的副作用包括用药后早期的免疫反应，虽然不一定对患者的健康不利，但可能会大大限制治疗的有效性。例如，在之前涉及AAV载体用于基因治疗的第三方临床试验中，一些受试者经历了T细胞抗体反应的发展，在载体进入靶细胞后，细胞免疫反应系统触发激活的T细胞清除转导细胞。最近涉及大剂量AAV载体的其他临床试验也导致了肝脏损伤和死亡。此外，在注射任何AAV载体后，患者可能会出现针对所用载体的NAB。其他临床前研究表明，大剂量的AAV给药可能会导致背根节的变性，从而导致毒性。我们的PBGM01和PBFT02候选产品的NHP毒理学初步研究结果显示，三叉神经节和背根节具有毒性。根据这些结果，如果我们的载体在其他项目中显示出类似的效果，我们可能会决定或被要求进行额外的临床前研究，或者停止或推迟我们候选产品的进一步临床开发。

除了候选产品引起的副作用外，给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。我们的每一种候选主要产品都将被注射到ICM中。虽然这种给药方法已经存在几十年了，但它在治疗中的应用相对较新，目前还没有批准使用ICM给药的疗法，而且它可能被认为比更常见的给药方法(如静脉注射)具有更大的风险。如果发生任何此类不良事件，我们的临床试验可能会暂停或终止。如果我们不能证明任何不良事件不是由药物或给药过程或相关程序引起的，FDA或前美国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症候选产品。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件都不是与产品相关的，这样的事件也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求不启动、推迟、暂停或终止我们任何候选产品的任何未来临床试验，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，FDA可以要求我们采用风险评估和缓解策略(REMS)，以确保产品的益处大于风险，其中可能包括概述产品风险的药物指南，以便分发给患者，以及向医疗从业者提供沟通计划。此外，如果我们或其他人后来发现我们的候选产品造成的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

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监管部门可以暂停或者撤销对该产品候选产品的审批；

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监管部门可能要求在标签上附加警告；

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我们可能会被要求改变候选产品的给药方式或进行额外的临床试验；

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我们可能会被起诉，并对对病人造成的伤害承担责任；以及

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我们的声誉可能会受损。

这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

公众对基因药物的不良认知可能会对我们潜在产品的监管批准和/或需求产生负面影响。

监管部门对我们潜在产品的批准和/或需求将在一定程度上取决于公众对使用基因药物预防或治疗人类疾病的接受程度。公众的态度可能会受到基因药物不安全、不道德或不道德的说法的影响，因此，我们的产品可能得不到公众或医学界的接受。公众的不良态度可能会对我们招募临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将取决于医生开出处方，他们的病人愿意接受涉及使用我们可能开发的候选产品的治疗。

据报道，过去基因药物治疗有几种明显的副作用。例如，1999年，在一项使用腺病毒载体的基因治疗临床试验中，一名临床试验受试者死亡后，公众对基因治疗产生了强烈反对。后来发现，腺病毒可能会产生极端的免疫系统反应，可能危及生命。我们的首席科学顾问约翰·威尔逊博士是1999年试验的联合调查员，当时他是宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所的所长。我们的临床试验中的严重不良事件，或我们或我们的竞争对手进行的其他涉及基因疗法的临床试验，即使最终不能归因于相关的候选产品，以及由此产生的宣传，都可能导致政府监管增加，不利的公众认知，以及我们候选产品的临床测试或批准可能出现的监管延误。

作为一个组织，我们的设计经验有限，没有实施临床试验的经验，而且我们从未进行过关键的临床试验。未能充分设计试验或对试验设计的不正确假设可能会对启动试验、招募患者、完成试验或根据试验结果获得监管批准的能力产生不利影响，并导致增加或意外的成本。

临床试验的设计和实施是一个复杂的过程。作为一个组织，我们的设计经验有限，没有实施临床试验的经验，我们可能无法成功或经济高效地设计和实施达到我们期望的临床终点的临床试验，甚至根本不能。设计不好的临床试验可能会推迟甚至阻止试验的启动，可能会导致招募患者的难度增加，可能会使根据研究结果获得监管部门对候选产品的批准变得更加困难，或者即使候选产品获得批准，也可能会使产品成功商业化或从第三方付款人那里获得补偿变得更加困难。此外，设计不好的试验可能效率低下或成本更高，或者我们可能错误地估计实施临床试验的成本，这可能导致资金短缺。

我们寻求治疗的疾病患病率很低，可能很难识别患有这些疾病的患者，这可能会导致我们试验的注册延迟或商业收入放缓(如果获得批准)。

一般来说，基因定义的疾病，特别是我们目前的候选产品所针对的疾病，发病率和流行率都很低。例如，我们估计婴儿GM1的发病率约为每100,000名活产儿中有1.4例，Krabbe病的发病率约为每100,000名新生儿中有2.6例，美国大约有3,000至6,000人患有FTD-GRN。虽然某些州目前有强制性的新生儿Krabbe病基因筛查，但没有强制性的GM1筛查。如果没有强制性的筛查，我们可能很难找到足够数量的合格患者来进行临床试验。这些可能是及时招募和登记足够数量的符合条件的患者参加我们的试验的重大障碍。此外，我们希望在一定程度上依靠我们与孤儿疾病中心和其他患者权益倡导团体的关系来帮助

识别符合条件的患者，而这些关系的任何恶化都可能阻碍我们成功招募患者的能力。患者登记可能受到其他因素的影响，包括：

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被调查的疾病的严重程度；

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学习方案的设计；

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试验的资格标准；

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被研究产品候选产品的感知风险、益处和管理方便性；

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我们努力促进临床试验的及时登记；

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针对同一适应症正在进行的其他临床试验的可用性；

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医生转介病人的做法；及

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临床试验地点对潜在患者的近在性和可用性。

我们无法招募足够数量的患有这些疾病的患者参加我们计划的临床试验，这将导致重大延误，并可能要求我们不能启动或完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

此外，我们对患有GM1、FTD、Krabbe病和我们的其他候选产品的人数，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的预测，都是基于估计，包括我们委托的第三方分析。我们候选产品的总潜在市场机会最终将取决于我们每个候选产品的最终批准产品标签(如果我们的候选产品在我们的目标适应症中被批准销售)、医疗界和患者准入的接受度、药品定价和报销。全球的患者数量可能会低于预期，患者可能无法以其他方式接受我们的产品治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。我们的产品可能会一次性给药，这意味着如果我们的临床试验获得批准，注册参加临床试验的患者可能没有资格在商业基础上接受我们的产品，从而导致收入潜力降低。

即使我们完成了必要的临床试验，我们也无法预测何时或是否会获得监管部门的批准，将候选产品商业化，而且批准的范围可能比我们寻求的更窄。

在商业化之前，我们的候选产品必须根据美国的生物制品许可证申请(BLA)获得FDA的批准，并获得美国以外的类似监管机构的批准。无论是在美国还是在国外，获得营销批准的过程都是昂贵的，如果真的获得了批准，也需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。如果未获得候选产品的营销批准，我们将无法将候选产品商业化。我们尚未从任何司法管辖区的监管机构获得销售我们的任何候选产品的批准。我们公司在提交和支持获得上市批准所需的申请方面没有经验。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每个治疗适应症的支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得市场批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只是中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对临床前和临床试验数据的不同解释可能会推迟。, 限制或阻止候选产品的市场审批。

我们候选产品的审批可能会因多种原因而延迟或被拒绝，包括以下原因：

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FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施，包括收集和分析数据的方法、统计分析计划，以及缺乏同时对照机构或使用外部或历史对照的决定；

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FDA可能不同意在我们的临床试验中使用的疗效终点对于在预期人群中建立临床益处是适当的；

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我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明我们的候选产品对于他们建议的任何适应症都是安全有效的；

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临床试验结果可能不符合美国食品药品监督管理局(FDA)或国外可比监管机构批准的统计显著性水平；

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我们可能无法证明我们的候选产品的临床和其他益处大于它们的安全风险；

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FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前项目或临床试验数据的解释；

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从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持在外国司法管辖区提交BLA或其他类似的提交，或者不足以获得美国或其他地方的监管批准；

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与我们签约的第三方制造商的设施可能不足以支持我们的候选产品获得批准；以及

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FDA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。

即使我们的产品候选产品在临床试验中达到了安全性和有效性终点，监管部门也可能无法及时完成审查流程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。此外，在产品开发、临床试验和审查过程中，我们可能会遇到由于未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者监管机构政策的变化而导致的延误或拒绝。

监管机构也可以批准具有比要求更有限的适应症的候选产品，或者他们可能会以狭窄的适应症、警告或REMS的形式施加重大限制。这些监管机构可能会要求使用条件方面的预防或禁忌症，或者他们可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准。此外，监管部门可能不会批准对我们的候选产品成功商业化所必需或需要的产品标签声明。上述任何情况都可能对我们候选产品的商业前景造成重大损害，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，监管机构可能要求同时批准配套的诊断设备。对于我们的候选产品，可能需要使用FDA批准或FDA批准的诊断测试来诊断患者或确保在试验对象中安全有效地使用候选产品。FDA指的是体外配对诊断设备等测试。FDA已经发布了指导意见，描述了该机构目前对体外伴随诊断设备的开发和监管的想法。最终指南明确了一个政策立场，即当体外诊断设备对治疗产品的安全和有效使用至关重要时，FDA通常会要求在FDA批准治疗产品的同时批准或批准该诊断设备。在这一点上，还不清楚FDA将如何将这一政策应用于我们目前或未来的基因治疗产品候选产品。如果FDA认为用于为我们的疗法诊断患者的基因测试是需要FDA批准或批准的体外伴随诊断，我们在获得我们候选产品的BLA批准方面可能会面临重大延误或障碍。

FDA和其他前美国监管机构在监管基因治疗方面表现出了谨慎。对基因治疗和基因测试的伦理和法律担忧可能会导致对我们候选产品的开发和商业化产生额外的法规或限制，这可能很难预测。

FDA和美国联邦和州一级的其他前美国监管机构、美国国会委员会和外国政府都表示有兴趣进一步监管生物技术行业，包括基因治疗和基因测试。任何此类进一步的规定都可能延迟或阻止我们的部分或全部候选产品商业化。

美国和国外对基因治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。除了FDA，我们计划进行临床试验的每个机构的机构生物安全委员会和IRB都需要审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)内的细胞、组织和基因治疗办公室整合了对基因治疗和相关产品的审查，细胞、组织和基因治疗咨询委员会就其审查向CBER提供建议。其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们任何候选产品的批准要求。

这些监管审查委员会和咨询小组及其颁布的新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究或试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推介我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组协商，并遵守适用的指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能会被要求推迟或停止此类候选产品的开发。这些额外的流程可能会导致审查和审批过程比我们预期的更长。由于监管审批程序增加或延长或对我们候选产品开发的进一步限制而导致的延误可能代价高昂，并可能对我们及时完成临床试验和将我们当前和未来的候选产品商业化(如果有的话)的能力产生负面影响。

FDA和其他政府机构的资金变化可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品和服务的及时开发或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。此外，政府对资助研发活动的其他政府机构的资助也受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减慢必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关门，FDA等某些监管机构不得不让FDA的关键员工休假，并停止重要活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果不能获得外国司法管辖区的市场批准，我们的候选产品将无法在国外销售，并将限制我们充分发挥其市场潜力的能力。

为了最终在任何特定的外国司法管辖区销售我们的任何候选产品，我们必须在每个司法管辖区建立并遵守众多不同的关于安全性和有效性的法规要求。如果获得美国FDA的批准，并不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构也批准。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。审批流程因国家/地区而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及

额外的行政复议期限。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。外国监管部门的审批过程涉及与FDA审批相关的所有风险。此外，基因治疗产品被认为是转基因生物或转基因产品，在每个国家都有这样的监管。转基因产品类型的指定以及随后的处理和处置要求可能因国家而异，在整个欧盟也是不同的。满足每个特定国家的要求并获得在这些国家开始临床试验的批准，可能会导致临床试验的启动、进行或完成的延迟。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区(包括国际市场)获准销售，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验，预计将依赖第三方顾问。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥产品市场潜力的能力将无法实现。

此外，英国退出欧盟，也就是所谓的“英国退欧”，继续造成政治和经济上的不确定性，特别是在英国和欧盟。由于英国的监管框架有很大一部分来自欧盟的指令和法规，英国退出欧盟可能会对我们的产品候选产品在英国或欧盟的审批方面的监管制度产生重大影响。

我们努力打造更多候选产品的努力可能不会成功。

我们的商业模式以开发针对罕见的单基因中枢神经系统疾病患者的疗法为中心，通过建立有重点的选择标准来选择、开发和推进候选产品，我们相信这些候选产品在开发商业化过程中将有很高的技术和监管成功几率。除了我们通过与宾夕法尼亚大学的GTP合作建立的候选产品管道之外，我们可能无法继续识别和开发新的候选产品。即使我们成功地继续建立我们的流水线，我们确定的潜在候选产品也可能不适合临床开发。例如，它们可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是将获得上市批准并获得市场接受的药物。如果我们不能根据我们的方法成功地开发和商业化候选产品，我们将无法在未来获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们目前完全依赖与宾夕法尼亚州立大学的合作进行临床前研究和开发计划，包括发现、临床前开发和进行我们的主要候选产品和近期未来流水线的所有使能IND的研究。宾夕法尼亚州立大学未能或延迟履行协议下对我们的全部或部分义务，双方合作破裂，或完全或部分失去这种关系，都将对我们的业务造成实质性损害。

我们与宾夕法尼亚大学的合作对我们的业务至关重要。我们于2018年9月18日与宾夕法尼亚大学签订了研究、合作和许可协议(经2020年5月修订和重述)，或宾夕法尼亚协议，以发现和开发某些基于AAV载体的疗法，在此类合作下开发的产品目前代表了我们的所有产品线和研究计划。我们目前完全依赖宾夕法尼亚大学的所有临床前研究和开发能力，特别是在约翰·威尔逊博士的指导下的GTP。根据宾夕法尼亚大学协议，宾夕法尼亚大学负责发现、临床前开发活动，包括所有支持IND的非临床研究和研究级制造，以及资助研究计划中规定的其他合作活动。根据宾夕法尼亚协议的条款，任何一方在某些情况下都有权终止合作。如果宾夕法尼亚大学推迟或未能履行其在《宾夕法尼亚协议》下的义务，不同意我们对合作条款或我们的发现计划的解释，或者终止我们现有的协议，我们的候选产品渠道将受到严重不利影响，我们的前景将受到实质性损害。

宾夕法尼亚协议研究资助部分的期限将于2025年5月到期，根据该协议，我们有权获得针对罕见的单基因中枢神经系统适应症的额外基因治疗产品的独家权利。此外，根据发现计划，我们有权为我们的候选产品获得新技术，该计划目前也将于2025年5月到期。如果我们寻求扩大我们的合作，我们将需要谈判达成一项新的或修订的协议，而这些协议可能不会以同样有利的条件提供给我们，如果有的话。宾夕法尼亚州立大学还与包括我们的某些竞争对手在内的第三方进行了合作，解决了我们合作范围之外的目标和疾病迹象。因此，宾夕法尼亚大学可能在其优先事项和资源方面存在利益冲突。我们可能与宾夕法尼亚大学在解释宾夕法尼亚协议、资源使用或其他方面存在分歧，这可能会导致我们与宾夕法尼亚大学的关系恶化。因此，宾夕法尼亚州立大学可能会减少他们对我们项目的关注，并减少分配给我们的资源，这可能会推迟或终止我们通过临床前研究推进候选产品的能力。此外，如果威尔逊博士离开宾夕法尼亚大学或以其他方式不再有意义地参与我们的工作，我们的临床前研究和开发能力可能会大幅下降。

此外，根据宾夕法尼亚协议，宾夕法尼亚大学主要负责起诉和维护我们许可的知识产权，它可能无法适当地起诉、维护或捍卫此类知识产权。在这种情况下，如果我们无法以其他方式维护或捍卫这些知识产权，我们可能面临知识产权的潜在无效或受到诉讼或仲裁，任何这些都将是耗时和昂贵的。为了执行“宾夕法尼亚协议”规定的许可知识产权，我们需要与宾夕法尼亚大学协调，这可能会减缓或阻碍我们执行许可知识产权的能力。在这种情况下，我们可能会面临更激烈的竞争，这可能会对我们的业务产生实质性的负面影响。

我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验，并依赖他们为我们完成其他任务。如果这些第三方不能成功履行合同职责、在预期期限内完成或遵守监管要求，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

虽然我们招募了一支有临床试验经验的团队，但作为一家公司，我们没有进行临床试验的经验。此外，我们目前完全依赖宾夕法尼亚大学进行我们的发现和临床前研究，并将继续依靠医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方或我们的CRO为我们的候选产品进行临床试验。我们预计将在很大程度上依赖这些各方为我们的候选产品执行临床前和未来的临床试验，并仅控制它们活动的某些方面。如果这些各方减少我们的候选产品活动的努力和资源水平，优先考虑与我们的竞争对手的合作，或者如果我们与这些各方之间发生纠纷，他们可能无法满足我们的预期最后期限，或者无法为我们的监管申报提供足够的材料。然而，我们将负责确保我们的每一项临床前和临床试验都是根据适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会减轻我们的监管责任。对于我们的临床前研究和临床试验期间的任何违反法律和法规的行为，我们可能会受到警告信或执法行动，其中可能包括最高(包括刑事起诉)的民事处罚。

我们、宾夕法尼亚大学和我们的CRO将被要求遵守法规，包括进行、监测、记录和报告临床前和临床试验结果的cGCP，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险并保护他们的权利。这些规定由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局以及类似的外国监管机构对临床开发中的任何药物执行。FDA通过定期检查临床试验赞助商、主要研究人员和试验地点来执行CGCP法规。如果我们或我们的CRO未能遵守适用的CCCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们未来的任何临床试验是否符合CCCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规要求生产的候选产品进行。我们或我们的CRO未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将延误监管批准过程，也可能使我们受到执法行动的影响。

虽然我们目前正在设计并打算继续为我们的候选产品设计我们计划的临床试验，但在可预见的未来，CRO将进行我们所有计划的临床试验。因此，我们发展计划的许多重要方面，包括其实施和时间安排，都不在我们的直接控制范围之内。我们依赖第三方进行未来的临床前研究和临床试验，与完全依靠我们自己的员工相比，我们对通过临床前研究和临床试验开发的数据的日常控制也会减少。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与其他CRO达成安排。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果需要更换CRO，或者如果CRO获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程、法规要求或其他原因而受到影响，则与CRO相关的任何临床前研究或临床试验都可能被延长、推迟或终止。在这种情况下，我们可能无法获得监管部门对我们候选产品的批准或将其成功商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品在该主题中的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

我们依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方未按合同要求履行职责、未能满足法律或法规要求、错过预期截止日期或终止合作关系，我们的开发计划可能会被推迟，从而对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生潜在的实质性和不利影响。

我们依赖第三方临床研究人员、CRO、临床数据管理组织和顾问来协助或提供我们候选产品的临床试验的设计、实施、监督和监控。由于我们依赖并打算依赖这些第三方，将没有能力独立进行所有临床试验，因此与我们自己进行临床试验相比，我们对临床试验的时间、质量和其他方面的控制将较少。这些调查人员、CRO和顾问将不是我们的员工，我们将对他们用于我们项目的时间和资源进行有限的控制。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中耗费时间和资源。我们可能与之签约的第三方在进行临床试验时可能不勤奋、谨慎或不及时，导致临床试验延误或不成功。

如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者如果这些第三方没有履行他们的合同职责，不满足进行临床前研究或临床试验的法律和法规要求，或者不能满足预期的最后期限，我们的临床开发计划可能会被推迟，并以其他方式受到不利影响。无论如何，我们将负责确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照试验的一般调查计划和方案以及适用的法律和法规要求进行的。FDA一般要求临床前研究必须按照良好的实验室做法进行，临床试验必须按照良好的临床做法进行，包括设计、进行、记录和报告临床前研究和临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保临床试验参与者的权利、完整性和保密性受到保护。我们对我们无法控制的第三方的依赖不会解除我们的这些责任和要求。由于我们对第三方的依赖，我们的临床前研究或临床试验中的任何不利发展或延迟都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们与这些第三方CRO或其他机构的任何关系终止，我们可能无法达成替代安排或以商业上合理的条款这样做。更换或添加额外的CRO涉及额外成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性的不利影响。

我们未来可能会与其他第三方合作，以发现、开发和商业化我们的候选产品。如果我们当前或未来的任何合作者根据我们的合作协议停止开发工作，或者如果这些协议中的任何一个终止，这些合作可能无法产生商业产品，我们可能永远不会收到这些协议下的里程碑式付款或未来的版税。

我们未来可能会进入第三方合作，对其他治疗技术或候选产品进行研究、开发和商业化。生物技术公司可能是我们未来在任何营销、分销、开发、许可或更广泛的合作安排方面的合作伙伴。

在未来的任何协作协议中，我们预计对我们的合作者致力于我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间都有有限的控制。此外，我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。

我们未来与候选产品的潜在合作可能会给我们带来以下风险：

●

协作者在确定他们将应用于这些协作的努力和资源方面有很大的自由裁量权；

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合作者不得对我们的候选产品进行开发和商业化，或者可以基于临床前研究或临床试验结果、合作者战略重点或可用资金的变化或外部因素(如转移资源或创建竞争优先级的收购)选择不继续或续订开发或商业化计划；

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合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选产品配方进行临床测试；

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合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的候选产品竞争的产品，前提是合作者认为有竞争力的产品更有可能被成功开发，或者可以以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化；

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拥有一个或多个产品的营销和分销权利的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销该产品或产品；

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合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或可能使用我们的专有信息以招致诉讼，从而危害或使我们的知识产权或专有信息无效，或使我们面临诉讼或潜在的责任；

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合作者可能侵犯第三方的知识产权，这可能使我们面临诉讼、赔偿义务和潜在的责任；

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合作者和我们之间可能会发生纠纷，导致我们候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致昂贵的诉讼或仲裁，从而分散管理层的注意力和资源；合作可能会终止，如果终止，可能会导致需要额外的资金来进一步开发或商业化适用的候选产品；

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如果我们现在或将来的合作伙伴参与业务合并，在这种合作下继续追求和强调我们的产品开发或商业化计划可能会被推迟、减少或终止；以及

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合作协议可能会限制我们独立开发新产品候选产品的权利。

由于上述原因，未来的任何合作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致我们候选产品的开发或商业化。如果我们的合作者参与业务合并，我们对产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、削弱或终止。根据我们当前或任何未来的合作协议，如果不能成功开发或商业化我们的候选产品，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，如果我们现有或未来的任何合作伙伴终止合作协议，我们可能会被迫独立开发我们的候选产品和研究项目，包括资助临床前研究或临床试验，承担营销和分销成本以及维护和保护知识产权，或者在某些情况下完全放弃候选产品，其中任何一项都可能导致我们的业务计划发生变化，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能无法找到更多的合作伙伴来继续开发我们的某些候选产品，或者在某些适应症的市场上成功商业化或竞争。

我们可能会决定与更多的制药和生物技术公司合作，开发我们的一些候选产品，并将其商业化。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。任何新协作的条款对我们来说都可能不是最优的，例如，如果候选产品的开发或审批延迟、已批准候选产品的销售达不到预期或协作者终止协作，我们可能无法维持任何新协作。此外，最近大型制药公司之间的大量业务合并导致未来潜在合作伙伴的数量减少。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对许多因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付候选产品的成本和复杂性，竞争药物的潜力，关于我们拥有技术的不确定性的存在, 如果存在对这种所有权的挑战，而不考虑挑战的是非曲直以及一般的行业和市场条件，这种情况就可能存在。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们的候选产品的协作更具吸引力。我们可能建立的任何其他合作或其他安排的条款可能对我们不利。

根据现有的协作协议，我们可能还会受到限制，不能与潜在的合作者就某些条款签订未来的协议。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法及时、以可接受的条款或根本无法协商更多的合作。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

我们可能与我们的合作者发生冲突，这可能会延迟或阻止我们候选产品的开发或商业化。

我们可能与包括宾夕法尼亚大学在内的我们的合作者有冲突，例如关于临床前或临床数据的解释、里程碑的实现、合同义务的解释、服务付款、开发义务或在我们合作期间开发的知识产权所有权方面的冲突。如果与我们的任何合作者(包括宾夕法尼亚大学)发生任何冲突，该合作者的行为可能与我们的最佳利益背道而驰。任何此类分歧都可能导致以下一种或多种情况，其中每一种情况都可能延迟或阻止我们候选产品的开发或商业化，并反过来阻碍我们产生收入：合作者不愿意向我们支付我们认为在合作中应支付的里程碑式付款或特许权使用费，这可能需要我们筹集额外的资本；由于我们的合作活动而产生的知识产权所有权的不确定性，这可能会阻止我们进行更多的合作；合作者不愿意在产品的开发或制造中进行合作，包括提供

本协议适用于以下情况：任何一方提供产品数据或材料；合作伙伴不愿随时向我们通报其开发和商业化活动的进展情况，或不允许公开披露这些活动的结果；任何一方为解决争议而启动诉讼或替代争议解决方案；或任何一方试图终止相关协议。

我们未来可能会寻求进行战略性交易，以获得或许可新产品、候选产品或技术。如果我们不能成功完成此类交易或从中获益，可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响，影响我们的现金状况，增加我们的支出，并给我们的管理层带来重大干扰。

我们可能会不时考虑战略交易，例如额外的合作、公司收购、资产购买、合资企业和新产品、候选产品或技术的授权，我们认为这些交易将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购有前景的市场或技术的资产，如果我们不能成功地将它们与我们现有的技术相结合，我们可能无法实现收购这些资产的好处。我们在开发、测试、制造和营销因战略收购而产生的任何新产品时可能会遇到许多困难，这些新产品会延迟或阻止我们实现预期的好处或增强我们的业务。

我们不能向您保证，在任何这样的战略交易之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易是合理的。例如，此类交易可能要求我们产生非经常性费用或其他费用，增加我们的短期和长期支出，并对整合或实施构成重大挑战，或扰乱我们的管理或业务。这些交易将带来许多运营和财务风险，包括暴露于未知负债、中断我们的业务、转移我们管理层的时间和注意力以管理协作或开发收购的产品、候选产品或技术、为支付交易对价或成本而产生的巨额债务或稀释发行的股权证券、高于预期的收购或整合成本、资产或商誉或减值费用的减记、摊销费用增加、促进交易或合并任何收购业务的运营和人员的困难和成本、与主要供应商的关系受损。由于管理层和所有权的变更以及无法留住任何被收购企业的关键员工，任何被收购企业的制造商或客户。

因此，虽然不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何交易，但我们确实完成的任何交易可能会受到前述或其他风险的影响，并将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。相反，任何未能达成对我们有利的战略交易都可能推迟我们候选产品的开发和潜在商业化，并对任何进入市场的候选产品的竞争力产生负面影响。

与制造业相关的风险

基因疗法新颖、复杂且难以制造。我们可能会遇到制造问题，导致我们的开发或商业化计划延迟或以其他方式损害我们的业务。

我们目前依赖第三方来开发、制造和测试我们候选产品的临床用品，包括用于管理我们候选产品的材料。在我们的初步临床试验中，我们依靠Catalent Marland(前身为Paragon Bioscience)或Catalent的制造工厂供应我们的候选产品，并依靠宾夕法尼亚大学管理向Catalent转让生产所需的技术。我们正在为某些CMC和分析能力建立内部制造业务，并希望建立自己的制造设施，以满足长期的商业市场供应。然而，作为一家公司，我们在开发制造设施方面的经验有限。我们可能在建造新的制造设施或建造新设施和向我们的设施转让技术方面遇到延误，或者在招聘专家为我们自己的制造设施配备员工和运营方面遇到困难，因此，我们的生产能力可能会受到限制。用于生产我们的候选产品的制造工艺复杂、新颖，并且尚未经过商业用途的验证。许多因素可能导致生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料

材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断。

我们的候选产品需要比大多数小分子药物更复杂的加工步骤。此外，与小分子不同的是，像我们这样的生物的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，成品的化验可能不足以确保产品在各批次之间保持一致或将以预期的方式运行。因此，我们采用多个步骤来控制制造过程，以确保过程一致地工作，并严格和一致地按照过程制造候选产品。制造过程中的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、低成品率、产品召回、产品责任索赔或库存不足。因此，我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，这些材料符合FDA或其他适用的标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。

此外，FDA和前美国监管机构可能会要求我们随时提交任何批次经批准的产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA或前美国监管机构可能会要求我们在该机构授权发布之前不要大量分发。制造过程中的轻微偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批次故障、低批次良率或产品召回。批量失败、低成品率或产品召回可能会导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能会给我们带来高昂的成本，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们或我们的第三方合作伙伴在聘用和留住操作我们的制造流程所需的经验丰富的科学、质量控制和制造人员时也可能遇到问题，这可能会导致生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。

我们或我们的第三方合作者的制造工艺或设施中的任何问题都可能导致我们计划的临床试验延迟和成本增加，并可能使我们作为潜在合作伙伴(包括较大的生物技术公司和学术研究机构)的吸引力下降，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发项目。这也可能要求我们寻找替代的制造工艺，这可能是我们无法以有吸引力的条件获得的，或者根本没有。我们制造过程中的问题可能会限制我们满足未来市场对我们产品的潜在需求的能力。

更改候选产品的制造方法或配方可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品通过临床前研究到后期临床试验，以获得潜在的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中被改变，以努力优化过程和结果，这是很常见的。这样的改变有可能无法实现这些预期目标。任何这些变化都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用改变工艺制造的材料进行的其他未来临床试验的结果。这样的变化还可能需要额外的测试、FDA通知或FDA批准。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，并危及我们开始销售和创造收入的能力。

我们目前依赖并预计将继续依赖第三方制造商生产我们候选产品的临床供应，我们还没有与任何这样的制造商签订具有约束力的协议来支持商业化。基因治疗合同开发、制造和检测服务的竞争非常激烈。此外，这些制造商没有在商业层面生产我们的候选产品的经验，可能无法获得必要的监管批准或在支持商业化所需的质量、数量、地点和时间上生产我们的候选产品。

虽然我们正在建立某些CMC活动的制造能力，但我们目前没有计划为我们计划的临床项目独立制造大部分材料。我们目前依赖并期望

我们继续依赖第三方来生产我们的临床前研究和计划中的临床试验材料，包括用于管理我们的候选产品的材料，因此，我们只能控制他们活动的某些方面。基因治疗合同的开发、制造和测试的竞争非常激烈。依赖第三方制造商可能会使我们面临与我们自己制造候选产品不同的风险，包括但不限于来自其他基因生物技术公司使用此类第三方制造商的潜在竞争。

虽然我们已经与Catalent达成协议，生产我们候选产品的临床供应，但我们还没有确保我们候选产品的商业批量的制造能力。虽然我们打算建立自己的制造设施，以满足长期的商业市场供应，但如果获得监管部门的批准，我们可能需要依赖第三方制造商将我们的候选产品商业化。到目前为止，虽然我们与Catalent就专门的洁净室套房达成了合作协议，但我们只与这样的制造商签订了支持我们临床研究的协议。我们可能无法与制造商谈判有约束力的协议，以商业合理的条件支持我们潜在的商业化活动。

在我们的任何第三方制造商和供应商能够开始商业化生产我们的候选产品(包括用于管理我们候选产品的材料)之前，他们必须向监管机构证明，我们候选基因治疗产品的计划化学、制造和控制满足特定要求。用于临床和商业用途的候选产品的制造必须符合cGMP和适用的前美国法规要求。CGMP要求管理质量控制和文件政策和程序。为了遵守cGMP和前美国的法规要求，我们需要在生产、记录保存和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保我们的候选产品符合适用的规格和其他要求。我们的第三方制造商还必须向FDA证明，他们可以根据cGMP要求制造候选产品，作为FDA批准候选产品之前的审批前检查的一部分。如果不能通过审批前检查，可能会大大推迟FDA对我们候选产品的审批。如果我们的任何第三方制造商未能遵守这些要求，我们可能会受到监管行动的影响，这可能会限制我们获准销售产品的司法管辖区。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的损害。

此外，我们的第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应产生重大不利影响。

即使我们的第三方制造商遵守适用的法规要求，我们也不能向您保证他们能够及时或经济地成功生产更大规模的其他候选产品，或者根本不能。如果他们不能成功地扩大我们的制造规模或产能，我们候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或不可行，任何最终产品的监管批准或商业发布可能会推迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。

我们的第三方制造商和供应商使用生物材料并可能使用危险材料，任何与这些材料的不当处理、储存或处置相关的索赔都可能非常耗时或代价高昂。

我们的第三方制造商和供应商可能使用危险材料，包括可能对人类健康和安全或环境造成危险的化学品、生物制剂和化合物。我们的第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、搬运和处置。遵守适用的环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而造成的损害和罚款。因此，如果发生

如果我们受到污染或伤害，我们可能会承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能会被暂停。

我们第三方制造过程中的任何污染，原材料、劳动力或试剂短缺，或者我们的任何主要供应商未能交付我们平台的必要组件，都可能导致我们的临床开发或营销计划延迟。

鉴于生物制品生产的性质，存在污染的风险。任何污染都可能对我们或我们的第三方供应商按时生产我们的基因疗法的能力造成实质性的不利影响，因此可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。

我们的第三方供应商制造过程中所需的原材料来自生物来源。我们不能向您保证，我们的第三方供应商拥有或将能够以商业合理的条款获得这些来自生物来源的材料的足够权利。这些原材料很难获得，也可能受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我们的候选产品的生产中使用生物衍生物质可能会对我们的候选产品的临床和商业生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的运营结果和开发时间表产生实质性的不利影响。

我们依赖第三方供应商提供和制造我们技术的某些组件。如果我们从供应商处采购这些材料组件的能力受到损害，我们持续运营的能力将受到损害，直到找到替代供应商、获得资格并进行测试，这可能会限制我们为候选产品生产临床和商业供应的能力，并损害我们的业务。

我们依赖第三方供应商提供用于生产我们候选产品的材料，失去这些第三方供应商或他们无法向我们提供足够的材料可能会损害我们的业务。

我们依赖第三方供应商提供生产我们的候选产品所需的某些材料和组件，包括用于管理我们的候选产品的材料。我们对这些第三方供应商的依赖，以及我们在获得充足的材料供应方面可能面临的挑战，涉及几个风险，包括对定价、供应、质量和交货时间表的有限控制。用于制造基因治疗产品的某些原材料的需求量很大，但供应有限。作为一家小公司，我们的谈判筹码是有限的，我们可能会获得比我们规模更大的竞争对手更低的优先级。我们不能确定我们的供应商是否会继续向我们提供我们需要的这些原材料的数量，或者满足我们预期的规格和质量要求。有限或独家来源的原材料的任何供应中断都可能严重损害我们制造候选产品的能力，直到新的供应来源(如果有的话)被确定和合格为止。我们可能无法在合理的时间或商业上合理的条件下找到足够的替代供应渠道。我们供应商的任何表现失误都可能推迟我们候选产品的开发和潜在商业化，包括限制临床试验和监管批准所需的供应，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

与商业化相关的风险

在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更先进或更有效的疗法或技术，这可能会损害我们的业务和财务状况，以及我们成功营销或商业化我们候选产品的能力。

生物技术和制药行业，包括基因药物领域，其特点是技术日新月异、竞争激烈和对知识产权的高度重视。我们知道有几家公司专注于开发各种适应症的基因疗法，还有几家公司正在研究修饰基因和调节基因表达的方法。我们还可能面临来自大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构的竞争。

对于GM1的治疗，目前还没有获得批准的疾病修正疗法。我们认为，在治疗GM1的PBGM01方面，我们最直接的竞争对手是SIO Gene Treaties，Inc.，根据ClinicalTrials.gov的数据，该公司于2019年8月开始对早期和晚期婴儿/青少年GM1进行基因治疗的临床试验，以及Lysogene，S.A.，它已经启动了一项自然历史研究，并于2021年2月获得FDA的IND批准，开始了GM1基因治疗的第一阶段临床试验。

对于FTD的治疗，目前还没有批准的疾病修正疗法。我们认为，关于治疗FTD-GRN的PBFT02，我们最直接的竞争对手是Alector，Inc.，它正在进行FTD-GRN免疫神经学治疗的第二阶段临床试验，以及Prevail Treateutics Inc.，它已经启动了FTD-GRN基因疗法的1/2阶段临床试验。Alkermes公司和Arkuda治疗公司正在进行使用小分子方法治疗FTD-GRN患者的临床前研究。德纳利治疗公司在一期临床试验中，除了口服EIF2a调节剂外，还有一种临床前重组前颗粒蛋白正在评估中。我们也知道在临床前开发中可能针对FTD-GRN患者的其他治疗方法。

最近，Forge Biologics宣布，FDA批准了一种Krabbe基因治疗候选药物的IND批准，该药物结合了骨髓移植和基因治疗。有一些证据表明，造血干细胞移植对患有克拉贝病的无症状婴儿是有益的，它已经成为美国许多地方的标准护理。我们还了解到临床前发展中的其他治疗方法，匹兹堡儿童医院正在进行的一项自然史研究，以及某些针对Krabbe病的学术研究。

我们的许多潜在竞争对手，无论是单独或与其战略合作伙伴一起，都比我们拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更大的研发、临床、营销和制造组织。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的竞争对手身上。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。竞争对手的产品获得FDA或其他监管机构批准的速度也可能比我们获得批准的速度更快，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位(如果有的话)。此外，我们的竞争对手开发的新技术或先进技术可能会使我们当前或未来的候选产品变得不经济或过时，我们可能无法成功地向竞争对手推销我们的候选产品。

我们的任何候选产品的商业成功将取决于它被医生、患者、第三方付款人和医学界其他人接受的程度。

对基因治疗的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们的产品。即使获得了美国FDA和其他国际监管机构的必要批准，我们候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医生、患者和一般基因治疗产品的医疗保健付款人是否接受，特别是我们的候选产品，因为它们是医学上必要的、具有成本效益的和安全的，我们的候选产品将在一定程度上取决于医生、患者和医疗保健付款人对基因治疗产品的普遍接受程度，特别是我们的候选产品是否具有医疗必要性、成本效益和安全性。我们商业化的任何产品都可能得不到医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的接受。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会盈利。市场对基因治疗产品，特别是我们的候选产品的接受程度，如果获准商业化销售，将取决于几个因素，包括：

●

临床试验证明的这些候选产品的有效性、耐用性和安全性；

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候选产品相对于替代疗法的潜在和感知优势；

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相对于替代疗法的治疗费用；

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候选产品获得FDA或前美国监管机构批准的临床适应症；

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医生开出新疗法和使用ICM给药的意愿；

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我们有能力成功地培训神经外科医生和介入放射科医生对我们的产品候选人进行ICM管理；

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目标患者群体尝试新疗法的意愿；

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任何副作用的流行率和严重程度；

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FDA或前美国监管机构的产品标签或产品插入要求，包括产品批准标签中包含的任何限制或警告；

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相对方便和容易管理；

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营销和分销支持的实力；

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竞争产品投放市场的时机；

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宣传我们的产品或竞争产品和治疗方法；以及

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足够的第三方付款人保险和足够的补偿，以及患者在没有这种保险和足够的补偿的情况下自付费用的意愿。

即使一种潜在的产品在临床前研究和临床试验中表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受度也要等到它推出后才能完全知道。

如果未来我们无法在美国或全球建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销我们的候选产品，如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功将其商业化，我们可能无法产生任何收入。

我们目前没有营销或销售团队来营销、销售和分销我们的任何可能获得监管部门批准的候选产品。任何产品在获得批准后要商品化，我们必须逐个地区建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或与第三方安排这些服务，这样做可能不会成功。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，我们可能会决定建立一个具有技术专长和支持分销能力的内部销售或营销团队，将我们的候选产品商业化，这将是昂贵和耗时的，并且需要我们的高管给予极大的关注来管理。我们的内部销售、市场营销和分销能力发展的任何失败或延迟都将对我们获得市场批准的任何候选产品的商业化产生不利影响。

对于我们所有或某些候选产品的商业化，我们可以选择在全球范围内或在逐个地区的基础上，与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。如果我们不能在需要时以可接受的条款达成此类安排，或者根本不能，我们可能无法成功地将我们的任何获得监管部门批准的候选产品商业化，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们不能成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究计划和产品候选上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他指标的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法及时利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。开发我们的三个主要候选产品和四个正在进行的研究项目需要大量资源。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利。

与知识产权相关的风险

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得并保持对我们当前候选产品和未来产品的专有或知识产权保护，以及我们的核心技术，包括我们的制造诀窍。我们通过寻求、维护和捍卫我们的知识产权(无论是内部开发的还是从第三方获得许可的)，努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和授权机会来发展、加强和保持我们在基因治疗领域的专利地位。此外，我们打算依靠通过稀有药物指定、数据独占性和市场独占性以及专利期延长(如果可能)提供的监管保护。

目前，我们的知识产权保护仅包括我们根据宾夕法尼亚协议从宾夕法尼亚大学获得的专利申请。获得许可的专利申请针对某些新的AAV衣壳、能够将某些基因送入人体细胞以治疗中枢神经系统单基因疾病的重组AAV病毒或rAAV、使用rAAV治疗这些单基因疾病的方法以及我们的制造能力和相关技术的某些方面。

根据宾夕法尼亚协议，我们还可以选择在现有许可证上添加额外的知识产权。到目前为止，我们已经行使了两种选择；一种是针对夏科-玛丽·图斯病(Charcot-Marie Tooth disease)，另一种是针对未披露的中枢神经系统靶点。

生物技术和制药公司的专利地位普遍高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的对象。在某些情况下，我们在市场上成功竞争所需的专利保护程度可能无法获得或受到严格限制，并且可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们的任何许可专利申请将成熟为已颁发的专利，也不能保证任何此类专利一旦颁发，将包括范围足以保护我们当前和未来的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。此外，专利只能在颁发专利的司法管辖区强制执行。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然到期时间通常是其首次非临时美国申请后20年。根据适用的当地法律的规定，美国境外专利的自然失效时间有所不同，但一般是从最早的当地申请日期算起20年。可以有多种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。

此外，我们的独家许可证受到领域限制和保留的权利，这可能会对我们的竞争地位产生不利影响。我们获得许可的专利组合可能不会为我们提供充分和持续的专利保护，不足以阻止其他公司将与我们候选产品类似的产品商业化，包括此类产品的生物相似版本。此外，授权给我们的专利组合已经或可能授权给我们许可领域以外的第三方，这些第三方可能拥有一定的强制执行权。因此，授权给我们的专利可能会在由另一被许可人提起或针对另一被许可人提起的诉讼中，或在另一被许可人因回应此类诉讼或其他原因而提起或针对另一被许可人提起的行政诉讼中，面临被宣布无效或被狭义解释的风险。

其他方开发的技术可能与我们自己的技术相关或具有竞争力，这些方可能已经提交或可能提交专利申请，或者可能已经或可能已经收到专利，声称发明可能与我们自己的专利申请或颁发的专利中要求的发明重叠或冲突。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，在某些情况下甚至根本不发表。因此，我们不能通过

我们获得许可的专利和申请的发明人是否最先提出了那些专利或未决专利申请中声称的发明，或者他们是第一个为这些发明申请专利保护的人，这一点是肯定的。此外，我们不能向您保证已找到与我们的许可专利和专利申请相关的所有潜在相关的现有技术。如果存在这样的现有技术，它可以使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性和商业价值都不能肯定地预测。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，都可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

此外，专利起诉过程既昂贵又耗时，我们或我们的许可人可能无法以合理的成本或及时提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，最初提交审查的索赔范围可能会在发出时大幅缩小(如果有的话)。在获得专利保护之前，我们或我们的许可方也有可能无法识别我们研发成果的可专利方面。我们不能保证我们将能够根据我们的研发努力寻求或获得额外的专利保护，也不能保证我们创造的任何此类专利或其他知识产权将提供任何竞争优势。此外，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或控制专利的维护，包括我们从第三方许可的技术。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式提交、起诉或维护这些专利和申请。

即使我们获得了我们期望能够保持竞争优势的专利保护，专利的颁发也不是关于其发明性、范围、有效性或可执行性的决定性结论。包括竞争对手在内的第三方可能会对其发明性、范围、有效性或可执行性提出质疑，这可能会导致此类专利的范围缩小、无效或无法强制执行。如果颁发，我们的许可专利可能会在美国和国外的专利局受到挑战，或者在法庭上受到挑战。例如，我们可能需要第三方将现有技术提交给美国专利商标局(USPTO)，以质疑我们许可的专利的一项或多项权利要求一旦发布后的有效性。此类申请也可以在专利颁发之前提交，从而排除了基于我们的一项未决许可专利申请授予专利的可能性。我们可能会卷入反对，复审，各方间美国或国外的审查、授权后审查、派生、干扰或类似程序，一旦发布，即对我们已授权的专利的权利主张提出质疑。此外，我们获得许可的专利一旦颁发，可能会在法庭上受到挑战。竞争对手可能声称他们在我们的许可专利的发明人之前发明了这些专利或专利申请中要求的发明，或者可能已经在我们的许可专利的发明人之前提交了专利申请。竞争对手也可能声称我们侵犯了它的专利，因此我们不能实践我们授权的专利申请和专利中声称的我们的技术(如果颁发的话)。因此，我们许可的专利的一项或多项权利要求可能会缩小或失效。在诉讼中，竞争对手可能会声称，如果我们的专利被颁发，出于多种原因，我们的专利是无效的。如果法院同意，我们将失去对这些受到质疑的专利的权利。

即使未受到挑战，我们的许可专利和未决专利申请(如果已颁发)可能不会为我们提供任何有意义的保护，或阻止竞争对手围绕我们的专利声明进行设计，以非侵权方式开发类似或替代技术或疗法来规避我们的许可专利。例如，即使我们拥有有效和可强制执行的专利，如果对方能够证明他们在我们的申请日期之前将发明用于商业，或者对方受益于强制许可，我们也不能排除其他人实践我们的发明。此外，第三方可能开发具有竞争力的产品，该产品提供与我们的一个或多个候选产品类似的好处，但使用的载体或表达结构超出了我们的专利保护或许可权的范围。如果我们对我们的候选产品持有或申请的专利和专利申请提供的专利保护不够广泛，不足以阻碍此类竞争，我们成功将我们的候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。

虽然目前我们所有的专利申请都是许可内的，但类似的风险也将适用于我们未来可能拥有或许可内的任何专利或专利申请。

除了专利保护外，如果我们的任何候选产品被FDA批准为美国BLA下的生物制品，我们相信该产品将有资格获得12年的专营期。其他法规排他性可能是可用的，例如具有类似数据、市场营销和孤儿的孤儿药品排他性

在多个国家的独家经营权。但是，此类法规排他性的范围可能会发生变化，可能不会为我们提供足够和持续的保护，以排除其他公司将与我们的候选产品类似的产品商业化。

我们目前的所有候选产品和研究项目都是从第三方获得许可或基于第三方的许可进行许可的，并且仅限于某些特定的适应症。如果本许可协议被终止或被解读为缩小我们的权利，我们基于这些技术提升当前候选产品或开发新候选产品的能力将受到重大不利影响。

我们现在依赖宾夕法尼亚州立大学，并将继续依赖宾夕法尼亚州立大学和其他第三方的许可和再许可，以及潜在的与第三方的其他战略关系，以研究、开发、制造和商业化我们目前的候选产品。如果我们的任何许可或关系或我们的许可所基于的任何许可内的许可被终止或被破坏，我们可能：

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失去我们当前候选产品的开发和营销权利；

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失去对当前候选产品的专利或商业秘密保护；

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在当前候选产品的开发或商业化过程中遇到重大延误；

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不能以可接受的条款获得任何其他许可证(如果有的话)；或

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招致损害赔偿责任。

此外，即使没有终止或违反，我们的知识产权许可或再许可也可能在合同解释上存在分歧，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围，或增加我们的财务或其他义务。

如果我们遇到上述任何一种情况，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能迫使我们停止运营，这可能会导致您的所有投资损失。

如果我们违反许可协议，可能会对我们的候选产品的商业化努力产生实质性的不利影响。

如果我们违反任何协议，根据这些协议，我们将从第三方获得我们的候选产品或技术的使用、开发和商业化权利，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。我们目前的主要候选产品和流水线是，我们预期的近期流水线将是从宾夕法尼亚大学获得许可的。

根据宾夕法尼亚协定，我们有各种义务，包括勤勉义务，如开发和商业化义务，以及潜在的特许权使用费支付和其他义务。如果我们未能履行任何这些义务或以其他方式违反我们的许可协议，我们的许可人可能有权全部或部分终止适用的许可。一般来说，失去我们现有的任何一个许可证，或我们未来可能获得的任何其他许可证，都可能损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

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许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；

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我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；

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我们在合作开发关系下将专利和其他知识产权再许可给第三方的权利；

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与我们的候选产品的开发和商业化相关的使用许可技术的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；

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由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权；以及

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发明人是否以及在多大程度上能够对将他们的权利转让给我们的许可人提出异议。

如果我们许可的知识产权纠纷妨碍或损害了我们以可接受的条款维持现有许可安排的能力，或者根本无法维持现有的许可安排，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。此外，如果在特许知识产权的拥有权方面出现争议，我们追求或执行特许专利权的能力可能会受到损害。如果我们或我们的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

我们通过许可证内获得关键技术权利的战略可能不会成功。

我们寻求扩大我们的候选产品流水线，部分是通过授予关键技术的权利。我们业务的未来增长将在一定程度上取决于我们是否有能力授权或以其他方式获得更多候选产品或技术的权利。我们不能向您保证，我们将能够以可接受的条款或根本不能从第三方获得任何候选产品或技术的许可或权利。

这些技术的内部许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在采取战略，以许可或收购我们可能认为有吸引力的候选产品或技术。这些老牌公司可能比我们有竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将版权授权给我们。此外，我们可能无法在我们的重点领域内确定合适的候选产品或技术。如果我们不能成功地获得合适的候选产品或技术的权利，我们的业务、财务状况和前景可能会受到影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控侵犯知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生重大不利影响。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品和未来产品的能力，以及使用我们的专有技术而不侵犯第三方的专有权利和知识产权的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而频繁。未来，我们可能会参与或威胁与我们的候选产品、未来产品和技术有关的知识产权的对抗性诉讼或诉讼。我们的竞争对手或其他第三方可能会对我们提出侵权或挪用索赔，声称我们的疗法、制造方法、配方或管理方法受他们的专利保护。在我们追求候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。例如，在我们的组建过程中，我们被间接告知第三方可能就我们的AAVhu68衣壳对我们或我们的合作者提出的索赔。我们相信，我们将对这些和任何其他此类索赔进行有效的辩护；但是，如果任何此类索赔最终获得成功，我们可能需要许可证才能继续使用和销售使用此类AAV载体的任何候选产品。此类许可证可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本无法获得。

2020年2月18日，我们收到了Regenxbio Inc.(ReGenX)的一封信，信中表示，使用我们的AAVhu68外壳侵犯了ReGenX拥有独家许可且将于2024年到期的专利主张。ReGenX还表示，它拥有与通过ICM管理的AAV载体的使用有关的各种未决专利申请的独家许可，这些申请可能会导致发布声明，ReGenX认为，如果发布，这些声明可能会涵盖我们计划的主要候选产品的管理方法。我们相信，对于ReGenX提出的与AAVhu68有关的索赔，我们拥有有效的辩护理由。此外，对悬而未决的专利申请的起诉存在很大的不确定性，目前还不清楚这些悬而未决的ReGenX专利申请是否会颁发任何专利，更不用说与我们候选产品的管理相关的索赔了。ReGenX还要求提供有关我们在担任ReGenX顾问期间与约翰·威尔逊博士的关系的信息。ReGenX的信函还提出讨论向他们授权适用的专利组合。-在2020年4月，我们回复ReGenX表示，我们认为目前我们不需要任何特定ReGenX专利或专利申请的许可，我们发现威尔逊博士与我们的关系与他对ReGenX的义务是一致的。我们会继续监察有关情况，如有需要，会采取适当行动，包括回应

如果任何此类专利是可强制执行的，并且此类索赔最终获得成功，我们可能需要许可证才能继续使用和销售使用此类AAV载体的任何候选产品。

此外，我们不知道我们将使用哪些工艺来商业化生产我们未来的产品，或者由第三方拥有或控制的哪些技术可能被证明对这些工艺重要或必要。鉴于我们的技术领域拥有大量专利，我们不能确定或保证我们不会或不会侵犯现有专利，也不能保证我们不会侵犯未来可能授予的专利。许多公司已经提交了，并将继续提交与基因治疗和孤儿疾病相关的专利申请。其中一些专利申请已经被批准或发布，另一些可能在未来发布。由于这一领域竞争激烈，制药和生物技术公司对此兴趣浓厚，未来可能会有更多的专利申请和授予，以及预计未来会有更多的研究和开发项目。此外，由于专利申请可能需要数年时间才能发布，在提交后可能需要18个月或更长时间的保密，并且可以在发布前进行修改，因此可能存在正在等待的申请，这些申请可能会导致已颁发的专利因制造、使用、销售或进口我们的候选产品或未来的产品而受到侵犯。如果专利持有者认为制造、使用、销售、出售或进口我们的候选产品或未来产品侵犯了其专利，即使我们已经为我们的技术授予了其他专利保护许可，专利持有者也可以起诉我们。此外，我们可能会面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的产品收入，因此我们的许可专利组合可能对他们没有威慑作用。

也有可能是我们未能识别出相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的申请和在该日期之后提交的某些申请，在专利颁发之前不会在美国境外提交，这些申请将保持保密。此外，包括我们在内的行业参与者很难确定可能与我们的产品候选和技术相关的所有第三方专利权，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。我们可能无法识别相关专利或专利申请，或者可能无法识别潜在感兴趣的未决专利申请，但错误地预测了此类专利申请可能发布与我们的技术相关的声明的可能性。此外，我们可能不知道当前或未来候选产品的制造、销售、进口或使用将侵犯一项或多项已颁发的专利，或者我们可能错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或未被我们的活动侵犯的结论。此外，在某些限制的限制下，已经公布的未决专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们的未来产品或我们未来产品的制造或使用。

第三方可能会根据现有的知识产权和未来可能授予的知识产权向我们提出侵权索赔。如果我们要在法庭上挑战已颁发的美国专利的有效性，例如与我们的一些候选产品或未来产品或制造或使用方法具有潜在相关性的已颁发的美国专利，我们将需要克服附加于每项美国专利的有效性法定推定。这意味着，为了胜诉，我们必须就专利权利要求的无效性提出明确而令人信服的证据。不能保证法院会在侵权或有效性问题上做出有利于我们的判决。

专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果是不确定的。如果我们被发现或认为我们有被发现侵犯第三方知识产权的风险，我们可能会被要求或可能选择从该第三方获得许可，以继续开发和营销我们的产品和技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条款获得任何此类许可，或者根本无法获得此类许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。如果没有这样的许可，我们可能会被迫(包括法院命令)停止将侵权技术或产品商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将未来的产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。或者，我们可能需要重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。如果我们在外国专利诉讼中败诉，指控我们侵犯了竞争对手的专利，我们可能会被阻止在一个或多个外国营销我们的疗法，和/或为了继续营销，我们可能被要求支付侵权或版税的金钱赔偿。声称我们盗用了机密信息、商业秘密或其他智力资源

第三方的财产可能会对我们的业务产生类似的负面影响。这些结果中的任何一个都会对我们的业务产生实质性的不利影响。

即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额费用，并转移管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求许可，为侵权行为辩护，或在法庭上挑战专利的有效性，或者重新设计我们未来的产品或流程。专利诉讼既昂贵又耗时，我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。我们可能没有足够的资源来圆满结束这些行动。此外，由於知识产权诉讼或行政诉讼需要披露大量资料，我们的一些机密资料可能会因披露而受到损害。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研发工作，对我们筹集额外资金的能力产生不利影响，并可能限制我们继续运营的能力。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位可能会受到损害。

除了专利提供的保护外，我们还依靠非专利的商业秘密保护、非专利的技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求通过与承包商、合作者、科学顾问、员工和顾问签订保密协议以及与顾问和员工签订发明分配协议来保护我们的专有技术和流程。然而，尽管普遍存在保密协议和其他合同限制，我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。监管未经授权的使用和披露是困难的，我们不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果作为本协议当事人的任何承包商、合作者、科学顾问、员工和顾问违反或违反本协议的任何条款，我们可能没有足够的补救措施。因此，我们可能会丢失我们的商业机密。强制要求第三方非法获取并使用我们的商业秘密，就像专利诉讼一样，既昂贵又耗时，结果不可预测。此外，美国以外的法院有时不太愿意或不愿意保护商业秘密。

否则，我们的商业秘密可能会被我们的竞争对手知道或独立发现。竞争对手可能会购买我们的候选产品，并试图复制我们从我们的开发工作中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯我们的知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或者开发他们自己的不属于我们知识产权的有竞争力的技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的商业秘密得不到充分保护或不足以提供相对于竞争对手的优势，我们的竞争地位可能会受到不利影响，我们的业务也可能受到影响。此外，如果我们为保护我们的商业秘密而采取的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方盗用我们的商业秘密。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。此外，已颁发专利的定期维护费通常必须在专利有效期内支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。虽然在许多情况下，非故意失效可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式得到补救，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请过早放弃或失效，导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：没有在规定的期限内对官方行动作出回应、不支付费用和失败。

使其合法化，并提交正式文件。如果我们或我们的许可方未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们候选产品相同或相似的药物，这将对我们的业务产生重大不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。对可专利性的要求在某些国家可能有所不同，特别是在发展中国家。此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。此外，许可合作伙伴可能不会在我们可能获得商业权利的某些司法管辖区起诉专利，从而排除了以后在这些国家获得专利保护的可能性。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，也可以将侵权产品出口到我们有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

我们被AAVhu68 Capsids吸引的授权内专利系列正在包括美国、加拿大、欧洲、日本、韩国和中国在内的主要制药市场以及其他司法管辖区待决；我们将不能在任何尚未提交申请的司法管辖区强制执行专利。在全球所有国家/地区申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，我们或我们的许可人可能无法预测，也可能无法在最终需要保护的司法管辖区寻求专利保护。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成实施专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售侵犯我们专有权的竞争产品。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。除了声称我们的专利无效或不可执行，或两者兼而有之之外，我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，我们无权阻止对方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利权利要求不包括该发明为理由，裁定我们无权阻止另一方使用所争议的发明。涉及我们专利的诉讼或程序中的不利结果可能会限制我们针对这些各方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能削弱或排除我们排除第三方制造和销售类似或

有竞争力的产品。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况产生不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方对相关商标拥有更高的权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类商标。

即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权活动发出禁制令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由於知识产权诉讼所需披露的资料数目庞大，我们的一些机密资料可能会因在诉讼期间披露而受到损害。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生实质性的不利影响。此外，不能保证我们有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。即使我们最终胜诉，这类诉讼的金钱成本以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

美国和非美国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护我们候选产品的能力。

与其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且本质上是不确定的。

过去或未来的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。例如，2013年3月，根据《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Inents Act)，或称《美国发明法》(America Inventents Act)，美国从“第一个发明”转变为“第一个发明人提交申请”的专利制度。在“发明人先申请”制度下，假设其他有关可专利性的条件均获符合，最先提出专利申请的发明人一般会享有该项发明的专利，而不论是否有另一名发明人较早前已作出该项发明。美国发明法包括对美国专利法的其他一些重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，以及建立新的授权后审查制度。随着美国专利商标局继续颁布与《美国发明法》相关的新法规和程序，这些变化的影响目前尚不清楚，专利法的许多实质性修改，包括“发明人优先申请”条款，直到2013年3月才开始生效。此外，法院尚未处理这些条款中的许多条款，该法案和本申请中讨论的关于特定专利的新规定的适用性尚未确定，需要进行审查。然而，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。

此外，美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这一系列事件的结合也给一旦获得专利的价值带来了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和未来可能获得的专利的能力。例如，在这种情况下，阿索克。对于分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.，美国最高法院裁定，对DNA分子的某些主张没有资格获得专利保护。我们无法预测法院、美国国会或美国专利商标局未来的裁决会如何影响我们的专利价值。其他司法管辖区专利法的任何类似不利变化也可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问、顾问或合作者错误地使用或披露了他们目前或以前雇主的所谓商业秘密，或者声称我们认为我们拥有或许可的知识产权的所有权或其他权利。

我们的许多员工、顾问或顾问，以及我们的许可人的员工、顾问或顾问，目前或以前受雇于大学、医院或其他生物技术或制药公司或附属于这些公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们尽力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。此外，我们的一些许可人以及我们或我们的许可人的员工、顾问或顾问与包括我们的竞争对手在内的多个机构和公司有关联或有合同关系，可能有或曾经对他们负有义务。这样的机构和公司可能会挑战我们的许可权或我们许可人的知识产权所有权。可能有必要提起诉讼来抗辩这些索赔，在某些情况下，我们可能有义务赔偿我们的员工、顾问、顾问或合作者。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地抗辩了这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权构思或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方签署此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或者为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们也可能面临包括仿制药在内的竞争产品的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护我们候选产品的专利可能会在我们或我们的合作伙伴将这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期延长不得超过自产品批准之日起1400年的剩余专利期，每个产品只能延长一项专利，并且只能延长涉及批准的药物、使用方法或者制造方法的权利要求。然而，即使我们寻求延长专利期，也可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或任何其他未能满足适用要求等原因而不被批准。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的要少。如果我们无法获得专利期限的延长或任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性的损害。

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我们获得许可的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们获得许可的许多知识产权都是通过使用美国政府资金产生的，因此受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的贝赫-多尔法案(Bayh-Dole Act)或贝赫-多尔法案(Bayh-Dole Act)及其实施条例，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们或我们的许可人将上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可授予第三方，前提是：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)为了满足公共卫生或安全需要，政府采取行动是必要的；或者(Iii)为了满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)，政府采取行动是必要的。如果我们或适用的许可方未能向政府披露发明并未在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权取得这些发明的所有权。这些时间限制最近被法规改变了，未来也可能会改变。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外, 美国政府要求任何包含该主题发明的产品或通过使用该主题发明而生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。只要我们目前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资金产生的，贝赫-多尔法案的条款也可能同样适用。

与政府监管相关的风险

新批准的产品的定价、保险覆盖范围和报销状况都不确定。如果我们的候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造产品收入的能力。

我们的主要产品目标适应症是患者人数较少的适应症。为了使专为治疗较小患者群体而设计的产品在商业上可行，此类产品的报销金额必须相对较高，以解决数量不足的问题。因此，我们将需要对任何获得批准的候选产品实施覆盖和报销战略，这些候选产品占较小的潜在市场规模。如果我们无法为第三方付款人提供的任何未来候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。

我们预计，当我们正在开发的那些基因治疗产品获得监管部门的批准时，单用一剂基因治疗产品的成本将是巨大的。因此，我们预计政府和私人付款人的覆盖和补偿将是大多数患者能够负担得起这些治疗的关键。因此，我们任何候选产品的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或者由政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足够的定价，以实现足够的投资回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，关于新产品报销的主要决定通常是由美国卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)下属的医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出的，因为

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CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人付款人倾向于在很大程度上遵循CMS。然而，一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销费率。很难预测CMS将如何决定对我们这样的新产品的报销，因为这些新产品没有既定的做法和先例。欧洲的报销机构可能比CMS更保守。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选产品等疗法的定价和使用带来压力。在许多国家，特别是欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低很多。其他国家允许公司固定自己的产品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们候选产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，在美国和国际上，政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、某些第三方付款人(如健康维护组织)的影响力不断增加以及额外的立法变化，我们的任何候选产品的销售都将面临定价压力。医疗成本总体上的下行压力，特别是处方药、外科手术和其他治疗，已经变得非常巨大。因此，新产品进入医疗保健市场的壁垒越来越高。

除了CMS和私人付款人之外，美国医学会(American Medical Association)等专业组织也可以通过确定护理标准来影响有关新产品报销的决定。此外，许多私人付款人与销售软件的商业供应商签约，这些供应商提供的指导方针试图限制某些被认为对现有替代产品提供有限好处的产品的使用，并因此对其进行报销。这些组织可能会制定准则，限制报销或使用我们的候选产品。即使我们或我们的协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

FDA指定的突破性疗法，即使被授予我们的任何候选产品，也可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果临床数据支持一个或多个候选产品的突破性治疗指定，我们可能会为我们的候选产品寻求突破性治疗指定。突破性疗法被定义为一种药物或生物制剂，旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该药物或生物制剂可能在一个或多个临床重要终点显示出对现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的候选产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的生物制品也有资格获得加速批准。

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指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据非快速FDA审查程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的突破性治疗指定可能不会带来更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格成为突破性疗法，FDA稍后也可能会决定该产品不再符合资格条件。

FDA授予的再生医学高级疗法(RMAT)认证，即使授予我们的任何候选产品，也可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果临床数据支持一个或多个候选产品的RMAT指定，我们计划寻求RMAT指定。RMAT指定是一项促进和批准再生医学产品的快速计划，初步临床证据表明，该计划有可能解决危及生命的疾病或状况的未得到满足的医疗需求。与突破性疗法指定类似，RMAT指定允许开发再生医学疗法的公司与FDA更密切、更频繁地合作，RMAT指定的产品可能有资格获得优先审查和加速批准。FDA已经证实，包括转基因细胞在内的对细胞或组织产生持续影响的基因疗法可能符合再生医学疗法的定义。对于已经获得RMAT指定的候选产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。

指定RMAT是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合RMAT指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据非快速FDA审查程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的RMAT指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使候选产品符合RMAT疗法的条件，FDA稍后也可能决定该候选产品不再符合资格条件。

如果我们决定寻求FDA的快速通道指定，这可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求快速通道认证。如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则产品赞助商可以申请FDA Fast Track称号。FDA拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予该称号，因此即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得该称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予该称号。即使我们获得了快速通道认证，与传统的FDA程序相比，我们可能也不会体验到更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤销该指定。

如果我们决定为我们的一些候选产品寻求孤儿药物指定，我们可能不会成功或可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括补充市场独占性的潜力。

我们已经获得了治疗GM1神经节苷脂沉积症的PBGM01、治疗FTD-GRN的PBFT02和治疗Krabbe病的PBKR03的孤儿药物名称。我们已经并可能继续为我们的一个或多个其他候选产品寻求孤儿药物指定，我们可能不会成功。包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，如果一种药物是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将该药物指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人，或者在美国有以下情况的患者人数超过20万人

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没有合理的预期认为，开发这种药物的成本将从美国的销售中收回。在美国，孤儿药物指定使当事人有权获得经济激励，如税收优惠和用户费用减免。用于治疗罕见疾病的药物的临床试验也可能有机会获得临床试验费用的赠款资金，无论这些药物是否被指定为孤儿使用。此外，如果具有孤儿药物指定的产品随后获得FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请，以相同的适应症销售相同的产品，除非在有限的情况下。对于大分子药物，包括基因疗法，相似性是基于产品的主要分子结构特征来确定的。对于基因治疗，FDA最近发布了指南草案，其中表示将考虑某些关键特征，如基因治疗表达的转基因和用于传递转基因的载体，作为主要的分子结构特征。关于媒介，FDA打算在个案的基础上考虑来自同一病毒类别的两个媒介是否相同或不同。FDA不打算将转基因和载体之间的微小差异视为不同的主要分子结构特征。FDA还打算考虑最终基因治疗产品的其他特征，如调控元件和转导的细胞类型(对于转基因细胞)是否也应被视为主要的分子结构特征。

尽管我们已经为我们的主要候选产品获得了孤儿药物称号，即使我们在特定适应症中为我们的其他候选产品获得了孤儿药物称号，但由于与开发医药产品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得这些孤儿指定适应症候选产品的上市批准的公司。如果竞争对手的产品被FDA确定为与我们的候选产品之一相同，并在我们之前获得市场批准，用于我们正在追求的相同适应症，并获得孤儿药物独家经营权，则除非我们能够证明我们的候选产品在临床上优越，否则我们的候选产品可能在专营期结束之前不会获得批准。即使在获得批准之后，我们销售产品的能力也可能受到限制。此外，如果我们寻求批准比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商不能保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，那么我们在美国的独家营销权可能会受到限制。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同主要分子结构特征的不同药物可以被批准用于相同的条件。即使在孤儿产品获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物更安全，那么FDA随后也可以针对相同的情况批准具有相同主要分子结构特征的相同药物, 更有效或对病人护理做出重大贡献。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。此外，虽然我们可能会为我们的一些候选产品申请孤儿药物称号，但我们可能永远不会获得这样的称号。

最近的税改立法于2017年12月22日签署成为法律，将赞助商可能声称为抵免的指定孤儿产品的合格临床研究费用的金额从50%降至25%。因此，进一步限制了优势，并可能影响我们未来寻求孤儿药物称号的商业战略。

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FDA为我们的任何候选产品指定罕见儿科疾病并不保证该产品的BLA在获得批准后有资格获得优先审查凭证，也不会加快开发或监管审查过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

根据罕见儿科疾病优先审查代金券计划，在符合治疗罕见儿科疾病资格的BLA获得批准后，此类申请的发起人将有资格获得罕见儿科疾病优先审查代金券，该代金券可用于获得后续BLA或NDA的优先审查。2024年9月30日前指定候选产品，2026年9月30日前通过即有资格领取代金券。虽然我们已经获得了用于治疗GM1神经节苷脂增多症的PBGM01和用于治疗Krabbe病的PBKR03的罕见儿科疾病名称，但尚不确定这两种候选产品是否会在2026年9月30日之前获得批准。如果到那时还没有获得批准，我们将无法获得优先审查券，除非国会在2024年9月当前日落日期之后进一步重新授权该计划。此外，指定一种治疗罕见儿科疾病的药物并不能保证BLA在申请获得批准时符合罕见儿科疾病优先审查凭证的资格标准。最后，一种罕见的儿科疾病指定并不能加快产品的开发或监管审查，也不会增加其获得上市批准的可能性。我们获得上市批准的任何候选产品都将受到广泛的上市后监管要求的约束，并可能受到上市后限制或退出市场，如果我们未能遵守监管要求，或者如果我们的候选产品在获得批准时遇到了意想不到的问题，我们可能会受到处罚。

我们的候选产品以及与其开发和潜在商业化相关的活动，包括其测试、制造、记录保存、标签、储存、审批、广告、促销、销售和分销，均受FDA和其他监管机构的全面监管。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、cGMP、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的要求，包括FDA和其他监管机构的定期检查，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。

FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测任何经批准的产品的安全性或有效性。FDA严格监管药品和生物制品的审批后营销和促销，以确保药品和生物制品的销售仅限于批准的适应症，并符合批准的产品标签的规定。FDA对制造商在使用其产品方面的沟通施加了严格的限制。如果我们宣传我们的候选产品超出其潜在批准的适应症，我们可能会因标签外促销而受到执法行动的影响。违反与处方药推广相关的联邦食品、药物和化妆品法案可能会导致调查，指控他们违反了联邦和州医疗欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法。

此外，稍后发现我们的候选产品、制造商或制造流程出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：

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对此类候选产品、制造商或制造工艺的限制；

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对产品标签或营销的限制；

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对产品分销或使用的限制；

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要求进行上市后研究或临床试验；

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警告信或无标题信；

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从市场上撤回经批准的产品；

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拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；

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召回候选产品；

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罚款、返还或者返还利润或者收入；

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暂停或者撤销上市审批；

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拒绝允许我们的候选产品进出口；

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产品检获；或

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禁制令或施加民事或刑事处罚。

不遵守欧洲关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品相关的要求，也可能导致重大的经济处罚。同样，不遵守有关保护个人信息的要求也可能导致重大处罚和制裁。

我们打算寻求批准的候选产品可能会比预期的更早面临来自生物仿制药的竞争。

患者保护和平价医疗法案经2010年医疗保健和教育和解法案(ACA)修订，其中包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)。BPCIA为批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简短的途径。简化的监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与现有参考产品的相似性，可能将其指定为可互换的生物相似物。根据BPCIA，生物相似产品的申请要在最初的品牌产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定这些旨在实施BPCIA的过程何时可以完全被FDA采用，但任何这样的过程都可能对我们生物制品未来的商业前景产生重大的不利影响。

我们相信，如果我们的任何候选产品根据BLA被批准为生物制品，它应该有资格获得12年的专营期。然而，FDA有可能不会考虑我们的任何候选产品作为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造生物相似竞争的机会。此外，这一监管排他期不适用于通过自己的传统BLA寻求监管批准的公司，而不是通过简化的途径。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。最后，公众一直在讨论可能会将专营期从目前的12年缩短。如果这样的改变得以实施，我们的候选产品如果获得批准，其专营期可能比预期的要短。

挑战ACA合宪性的诉讼可能会影响BPCIA。例如，2018年12月14日，德克萨斯州一名地区法院法官裁定，ACA是整体违宪的，因为作为减税和就业法案(TCJA)的一部分，国会已经废除了“个人强制令”。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。2020年3月2日，美国最高法院批准了要求移审令复核此案的请愿书，并于2020年11月10日进行了口头辩论，尽管尚不清楚何时会做出裁决，也不清楚最高法院将如何裁决。还可能有其他努力来挑战、废除或取代ACA。根据BPCIA，我们继续评估ACA及其可能的废除和取代对我们的业务和独家经营权的影响。目前还不确定任何此类变化可能会对我们的业务或财务状况产生多大影响。

制定和将来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准和将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的法律和法规发生了许多变化和拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的产品的能力。

例如，2010年3月颁布了ACA，以拓宽获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策

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改革。由于ACA的实施仍在进行中，该法律似乎可能会继续对药品定价施加下行压力，特别是在医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。

司法和国会方面的挑战依然存在，特朗普政府也在努力废除或取代ACA的某些方面。例如，2017年的减税和就业法案(TCJA)包括一项条款，该条款从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制医保”。2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官或德克萨斯州地区法院法官裁定，个人授权是ACA的一个关键和不可分割的特征，因此，由于它作为TCJA的一部分被废除，ACA的剩余条款也是无效的。2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定《平价医疗法案》的其余条款是否也无效。美国最高法院目前正在审查此案，但尚不清楚何时会做出裁决。目前也不清楚这样的诉讼和其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA。

此外，《药品供应链安全法》对药品制造商施加了与产品跟踪和追踪相关的新义务。已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能肯定会否制定额外的法例修订，或现行的规例、指引或释义会否更改，或该等更改对我们的业务有何影响(如有的话)。

鉴于处方药和生物制品成本的上涨，政府最近加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查、行政命令，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。此外，州立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和医疗器械定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。我们不能确定是否会制定更多的立法修改，或者现行的法规、指导或解释是否会改变，特别是考虑到最近的总统选举，或者这些改变可能会对我们的业务产生什么影响(如果有的话)。此外，政府有可能采取额外的行动来应对新冠肺炎大流行。

我们与客户和第三方付款人的业务和关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少等处罚。

医疗保健提供者和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们未来与提供商、第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系。

根据适用的美国联邦和州医疗保健法律法规，限制可能包括以下内容：

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除其他事项外，联邦反回扣法规禁止个人和实体在知情和故意的情况下，直接或间接以现金或实物形式索取、提供、接受或提供报酬，以诱使或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗计划进行支付；在其他情况下，个人和实体不得直接或间接地以现金或实物形式索要、提供、接受或提供报酬，以诱导或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助计划支付；

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联邦虚假索赔法律，包括联邦虚假索赔法案，对故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性的付款索赔或通过虚假陈述来避免、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务的个人或实体施加刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或Qui-tam诉讼；

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1996年的联邦健康保险可携性和责任法案(HIPAA)规定，除其他事项外，明知和故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划的计划或做出与医疗保健事项有关的虚假陈述，都要承担刑事和民事责任；

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经“经济和临床卫生信息技术法”(HITECH)及其实施条例修订的HIPAA还对某些类型的个人和实体施加了保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面的义务，包括强制性合同条款；

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联邦医生支付阳光法案要求根据联邦医疗保险(Medicare)、医疗补助(Medicaid)或儿童健康保险计划(Children‘s Health Insurance Program)支付的承保药品、设备、生物制品和医疗用品的适用制造商报告向医生(定义为包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院的付款和其他价值转移，以及医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益，其中包括年度数据收集和报告义务。从2022年开始，适用的制造商还将被要求报告上一年度与医生助理、执业护士、临床护士专科医生、注册注册麻醉师、麻醉师助理和注册助产士之间的关系；以及

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类似的州和外国法律法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的医疗项目或服务的销售或营销安排和索赔。

一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。其他州的法律要求报告某些定价信息，包括涨价。在某些情况下，州法律和外国法律还管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将候选产品排除在政府资助的医疗计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外、返还、监督监测、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，以及削减或重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

与员工事务相关的风险、管理增长风险以及与我们业务相关的其他风险

我们预计将迅速扩大我们的制造、开发和监管能力，因此，我们可能会在管理增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计，我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在制造和临床战略领域，并增强我们进行临床试验的能力。为了管理我们目前的发展计划和预期的未来增长，我们必须继续实施和完善我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人才。

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人事部。由于我们的财力有限，而且我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们的管理、科学和临床团队的研发、临床和业务发展专业知识。我们还受益于我们的首席科学顾问约翰·威尔逊博士的研究专长。虽然我们与威尔逊博士签订了咨询协议，但他可能随时终止与我们的关系。虽然我们已经与我们的高管签订了聘书协议或雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。此外，我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，来帮助我们制定研发和制造战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力就会受到限制。

招聘和留住合格的科研、临床、制造以及销售和营销人员(如果需要)也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和将药物商业化所需的技能和经验的个人数量有限，特别是在基因治疗领域。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。未能在临床试验中取得成功，可能会使招募和留住合格的科学人员变得更具挑战性。

我们的内部计算机系统，或我们的第三方合作者或其他承包商的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的开发计划受到实质性破坏。

我们相信，我们采取合理的步骤，旨在保护我们收集、使用、存储和披露的信息的安全性、完整性和机密性，但尽管我们做出了努力，仍可能发生无意或未经授权的数据访问。例如，我们的系统保护可能无效或不充分，或者我们可能受到软件错误或其他技术故障以及员工错误或渎职的影响。虽然到目前为止，我们还没有因为任何系统故障、事故或安全漏洞而遭受任何重大损失，但我们过去也曾受到过某些网络钓鱼攻击。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，赔偿与此类事件相关的任何损失的保险覆盖范围可能不足以覆盖所有潜在损失。这些系统、控制和流程的开发和维护费用高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得越来越复杂而不断监测和更新。

如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。

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我们利用净营业亏损结转的能力可能会受到限制。

截至2020年12月31日，我们的联邦、州和地方净营业亏损结转(NOL)分别为6930万美元、6930万美元和6910万美元；总计150万美元的联邦和州NOL将于2037年开始到期，如果未使用，其余的将无限期结转。在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的亏损将结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)。根据美国联邦税收立法(通常指减税和就业法案，或TCJA)所做的立法修改，2018年和未来几年发生的美国联邦净营业亏损可以无限期结转，但利用此类联邦净营业亏损来抵消应税收入的能力被限制在扣除此类净营业亏损结转之前我们应税收入的80%。目前还不确定各个州是否会遵守TCJA，以及在多大程度上符合TCJA。

根据修订后的1986年美国国税法(IRC)第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”，通常定义为在三年内其股权所有权变化超过50%(按价值计算)，公司使用变更前NOL和其他变更前税收属性(如研究税收抵免)来抵消变更后收入的能力可能会受到限制。我们没有进行第382节的研究，可能我们之前经历了一次或多次所有权变更，因此我们对净营业亏损的使用受到限制。我们未来可能会因为股票所有权的变化而经历所有权的变化。因此，如果我们赚取应税收入净额，我们使用变动前的NOL抵销美国联邦应税收入的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停或以其他方式限制NOL的使用，这可能会加速或永久增加州应缴税款。

美国联邦所得税改革和其他税法的变化可能会对我们产生不利影响。

2017年12月，TCJA签署成为法律，对IRC进行了重大改革。除其他事项外，TCJA还包括美国联邦税率的变化，对商业利息的扣除施加了重大的额外限制，允许资本支出的支出，在当前基础上对某些外国收入征税，并修改或废除了许多商业扣减和抵免。

我们仍在等待美国国税局(IRS)和其他税务当局就可能影响我们的一些TCJA变化提供指导，TCJA的部分内容可能会在未来的立法中被废除或修改。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守TCJA或任何新颁布的联邦立法。此外，任何政府当局均可制定可能影响我们税务负担的新法例或规例。我们无法预测这些与税务有关的发展的时间或程度，因为这些发展可能会对我们的财务业绩产生负面影响。此外，我们使用我们最好的判断，试图量化和保留这些纳税义务。然而，税务机关的挑战、我们利用税收优惠(如结转或税收抵免)的能力，或偏离其他与税收相关的假设，可能会对我们的业务、运营结果或财务状况产生实质性的不利影响。

我们的员工、首席调查员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、首席调查员、顾问和商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA和非美国监管机构的规定，向FDA和非美国监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。这些不当行为也可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施可能不能有效地控制未知或未管理的风险或损失，或者

110

保护我们免受因不遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。

我们将面临与在临床试验中测试我们的候选产品相关的固有产品责任风险，如果我们将任何候选产品商业化，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的候选产品造成了伤害，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

●

对我们可能开发的任何候选产品的需求减少；

●

损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；

●

由监管机构发起调查；

●

临床试验参与者退出；

●

为相关诉讼辩护所需的大量时间和费用；

●

从我们的业务运营中分流管理和科学资源

●

对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；

●

收入损失；以及

●

无法将我们可能开发的任何候选产品商业化。

我们目前承保的是有限的产品责任保险。我们将需要购买额外的产品责任保险，因为我们扩大了我们的临床试验，如果我们开始商业化我们的候选产品。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会减少我们的现金，并对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为而面临刑事责任和其他严重后果，这些违规行为可能会损害我们的业务。

我们受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的美国反海外腐败法、美国联邦法典第18篇第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供或直接或间接向公共或私营部门的接受者支付不当款项或任何其他有价值的东西。我们可能会在美国境外聘请第三方进行临床试验，在进入商业化阶段后将我们的产品销往国外，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为我们的员工、代理、承包商和其他合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致大量民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害以及其他后果。

111

与我们普通股相关的风险

我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给我们普通股的持有者带来重大损失。

我们的股票价格一直在波动，而且很可能会继续波动。一般的股票市场，特别是生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

●

我们的候选产品或竞争对手的临床前研究或临床试验结果；

●

与使用我们的任何候选产品相关的意想不到的或严重的安全问题；

●

不利的监管决定，包括未能获得我们任何候选产品的监管批准；

●

竞争性药物或技术的成功；

●

适用于我们候选产品的美国和其他国家的法规或法律发展；

●

我们潜在患者群体的规模和增长；

●

关于我们的合作者、外部制造商或内部制造能力的发展；

●

无法为临床前研究、临床试验或未来商业销售的任何候选产品获得足够的产品供应，或无法以可接受的价格这样做；

●

与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的开发或者争议；

●

关键人员的招聘或者离职；

●

与我们的任何候选产品或临床开发计划相关的费用水平；

●

我们努力发现、开发、获取或许可更多候选产品或药物的结果；

●

关于财务结果、发展时间表或证券分析师的建议或关于我们或本行业的研究报告的出版物的估计的实际或预期变化；

●

我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩变化；

●

改变医疗保健支付制度的结构；

●

生物技术领域的市场状况；

●

我们的现金状况或宣布或预期额外的融资努力；

●

一般经济、工业和市场状况；以及

●

其他因素，包括“风险因素”一节中描述的因素，其中许多都是无法控制的。

我们的高管、董事、主要股东及其关联公司对我们公司具有重大影响力，这将限制您影响公司事务的能力，并可能延迟或阻止公司控制权的变更。

截至2020年12月31日，我们的高管、董事、持有我们5%或更多股本的实益所有者及其各自的关联公司实益拥有占我们股本相当大一部分的股份。

这群股东有能力通过这一所有权地位控制我们，并可能决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这些提议或要约符合您的最大利益。这群股东的利益可能并不总是与您的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

112

由于我们预计在可预见的将来不会对我们的普通股支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付我们普通股的任何现金红利，目前也不打算在可预见的未来这样做。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金红利。对股东的任何回报将仅限于股票的增值。因此，投资我们普通股的成功将取决于该股票未来的任何增值。我们不能保证我们普通股的股票会升值，甚至不能维持我们股东购买股票的价格。

如果我们未来不能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时的财务报表的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的经营业绩，损害投资者对我们的看法，从而损害我们普通股的价值。

我们目前不需要遵守美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)或美国证券交易委员会(SEC)实施萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404节的规则，因此不需要为此目的对我们的财务报告内部控制的有效性进行正式评估。根据第404节，我们的管理层将要求我们提交一份关于我们财务报告的内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们将不会被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的认证报告。为了在规定的期限内达到第404条的规定，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续拨出内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取措施改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404节的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场的不良反应，因为我们对财务报表的可靠性失去了信心。此外，如果我们不能继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克股票市场有限责任公司(Nasdaq Stock Market LLC)或纳斯达克(Nasdaq)上市。

随着我们的发展，我们希望雇佣更多的人员，并可能利用外部临时资源来实施、记录和修改政策和程序，以保持有效的内部控制。然而，我们可能会发现我们内部控制中的缺陷和弱点。如果我们的内部控制存在重大弱点或缺陷，并且没有被发现或补救，我们的财务报表可能包含重大错误陈述，当未来发现这些错误陈述时，可能会导致我们无法履行未来的报告义务，并导致我们的普通股价格下跌。

作为一家上市公司，我们的运营成本将继续增加，我们的管理层将继续被要求投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家“新兴成长型公司”之后，我们将继续招致巨额的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私营公司没有招致的。此外，2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)以及美国证券交易委员会(SEC)和纳斯达克(Nasdaq)随后实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来执行这些合规计划。此外，这些规章制度将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。我们是一家“新兴成长型公司”和“较小的报告公司”，降低适用于新兴成长型公司和较小报告公司的披露要求，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，正如2012年的“启动我们的企业创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就业法案”(JOBS Act)所定义的那样。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)本财年的最后一天

113

年总收入10.7亿美元或更多；(Ii)截至2025年12月31日；(Iii)我们在过去三年中发行超过10亿美元不可转换债券的日期；或(Iv)根据SEC的规则，我们被视为大型加速申请者的日期，这意味着截至我们最近完成的第二财季的最后一个工作日，非附属公司持有的我们普通股的市值超过7.00亿美元。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

●

未被要求遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404节的审计师认证要求；

●

没有被要求遵守上市公司会计监督委员会可能采取的关于强制轮换审计公司的任何要求，或者不遵守提供关于审计和财务报表的补充信息的审计师报告的补充；

●

除任何要求的未经审计的中期财务报表外，只允许提交两年的已审计财务报表，并相应减少本表格10-K中“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的披露；

●

减少有关高管薪酬的披露义务；以及

●

免除就高管薪酬和股东批准之前未批准的任何黄金降落伞支付进行不具约束力的咨询投票的要求。

我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。即使我们不再有资格成为一家新兴成长型公司，我们仍可能有资格成为一家规模较小的报告公司，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第2404节的审计师认证要求，以及减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

此外，就业法案规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这使得新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不受新会计准则或修订会计准则的豁免，因此，我们将与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，遵守相同的新会计准则或修订会计准则。

我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到7.00亿美元，在最近结束的财年，我们的年收入不到1.00亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于1.00亿美元，且非关联公司持有的我们股票的市值低于7.0亿美元，我们将继续成为一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家规模较小的报告公司，我们可能会选择在我们的10-K表格年度报告中只公布最近两个财年的经审计财务报表，而且，与新兴的成长型公司类似，规模较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

我们重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的独家法院条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。

我们重述的公司注册证书，在法律允许的最大范围内，规定特拉华州衡平法院将是以下案件的独家审理场所：代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；任何声称违反受托责任的诉讼；根据特拉华州总检察长对我们提出索赔的任何诉讼。

114

公司法或DGCL、我们重述的公司证书或重述的附例；或任何针对我们主张受内部事务原则管辖的索赔的行为。这一排他性法院条款不适用于为执行1934年证券交易法(修订后的证券交易法)或交易法规定的义务或责任而提起的诉讼。然而，它可以适用于专属法院条款中列举的一个或多个类别的诉讼，并根据证券法主张索赔，因为证券法第222条为联邦和州法院创建了对所有诉讼的同时管辖权，这些诉讼是为了执行证券法或其规则和条例下的任何义务或责任而提起的。法院是否会根据证券法执行此类条款尚不确定，我们的股东不会被视为放弃了对联邦证券法及其下的规则和法规的遵守。

2020年3月，我们修改并重申了我们重述的章程，规定美利坚合众国的联邦地区法院将在法律允许的最大程度上成为解决根据证券法或联邦论坛条款提出的诉因的任何投诉的独家论坛。我们决定通过联邦论坛的一项条款之前，特拉华州最高法院裁定，根据特拉华州的法律，这些条款在表面上是有效的。虽然不能保证联邦或州法院会跟随特拉华州最高法院的举行，或决定在特定案件中执行联邦论坛条款，但联邦论坛条款的应用意味着，我们的股东为执行证券法产生的任何义务或责任而提起的诉讼必须向联邦法院提起，而不能向州法院提起。

这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。或者，如果法院发现我们重述的公司证书或修订和重述的法律中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。

此外，DGCL的第203节可能会阻止、推迟或阻止我公司控制权的变更。第203条对我们与持有我们15%或更多普通股的人之间的合并、业务合并和其他交易施加了一定的限制。

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能会对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们重述的公司证书和重述的章程中的条款可能会阻碍、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股股票支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会使股东更难更换我们的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。除其他事项外，这些条文包括：

●

建立分类董事会，不是所有董事会成员都是一次选举产生的；

●

只允许董事会确定董事人数和填补董事会空缺；

●

规定董事只有在“有理由”的情况下才能被免职，而且必须得到三分之二股东的批准；

●

需要绝对多数票才能修改我们重述的公司证书和重述的章程中的一些条款；

●

授权发行“空白支票”优先股，我们的董事会可以用来实施股东权益计划，也被称为“毒丸”；

●

取消我们的股东召开股东特别会议的能力；

●

禁止股东在书面同意下采取行动，这要求所有股东的行动都必须在我们的股东会议上进行；

115

●

禁止累积投票；以及

●

确定提名进入董事会或提出股东可以在年度股东大会上采取行动的事项的提前通知要求。

此外，我们受特拉华州一般公司法第2203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在收购我们已发行有表决权股票超过15%的交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

在某些情况下，我们的宪章文件或特拉华州法律中的任何这些条款都可能压低我们普通股的市场价格。

一般风险因素

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格一直并可能继续波动。总的来说，股票市场，尤其是纳斯达克和生物制药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。过去，经历过股票市场价格波动的公司都会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能会导致巨额费用，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移开来，这可能会严重损害我们的业务。

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对分析师或他们报告中包含的内容和意见没有任何控制权。如果一位或多位跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的评估，我们股票的交易价格可能会下降。即使我们确实获得了分析师的报道，如果一位或多位跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的评估，我们的股票价格也可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。

我们受到各种隐私和数据安全法律的约束，如果我们不遵守这些法律，可能会损害我们的业务。

我们保存大量敏感信息，包括与我们的临床前研究和我们的员工相关的机密业务和个人信息，并遵守有关此类信息的隐私和安全的法律法规。在美国，有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州隐私和数据安全法律法规，包括联邦和州健康信息隐私法、联邦和州安全违规通知法以及联邦和州消费者保护法。这些不断演变的定律中的每一个都可能受到不同的解释。2018年5月，一项新的隐私制度-一般数据保护条例(General Data Protection Regulations，简称GDPR)在欧洲经济区(European Economic Area，简称EEA)生效。GDPR管理欧洲人个人数据的收集、使用、披露、转移或其他处理。除其他事项外，GDPR对个人数据的安全和向国家数据处理主管部门通知数据处理义务提出了要求，改变了可以处理个人数据的法律基础，扩大了个人数据的定义，要求改变知情同意做法，以及向临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知。此外，GDPR加强了对将个人数据从欧洲经济区临床试验地点转移到美国和其他司法管辖区的审查，欧盟委员会认为这些司法管辖区没有“足够的”数据保护法，并对违反和违规行为处以巨额罚款(最高可达2000万欧元或我们全球合并年度总收入的4%)。GDPR还授予对数据主体和消费者协会采取行动的私人权利

116

向监察机关提出申诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。

遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格和耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。如果我们不遵守任何此类法律或法规，我们可能会面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，法律并不一致，在发生大范围数据泄露的情况下遵守法律的成本也很高。此外，各州正在不断采用新法律或修改现有法律，需要注意频繁变化的监管要求。例如，加利福尼亚州于2018年6月28日颁布了加州消费者隐私法(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，该法案将于2020年1月1日生效，被称为美国第一部类似GDPR的法律。CCPA赋予加州居民更多的权利来访问和删除他们的个人信息，选择退出某些个人信息共享，并通过要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露(如该术语的广义定义)，并为这些消费者提供选择退出某些个人信息销售的新方式，获得有关其个人信息如何被使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。加州选民最近通过了加州隐私权法案(CPRA)。CPRA大幅修改了CCPA，并将对在加州开展业务的公司施加额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序和选择退出某些敏感数据的使用。而CPRA要到2023年1月才会生效, 它将在该日期之前建立一个加州隐私监管机构。CCPA和CPRA可能会增加我们的合规成本和潜在责任。一些观察人士指出，CCPA可能标志着美国更严格的隐私立法趋势的开始。其他州也开始通过类似的法律。例如，内华达州隐私法修正案于2019年10月1日生效，要求我们向消费者提供选择不出售其个人信息的权利。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，全球金融危机导致资本和信贷市场极度波动和中断。严重或长期的经济低迷，如全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致我们的客户推迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

自然灾害可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏了关键基础设施(如我们的制造设施)，或者中断了运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

117

项目1B.工作人员未解决的意见。

无

118

项目2.管理物业和设施

我们的主要行政办公室位于宾夕法尼亚州费城，我们在那里租用了总计8887平方英尺的办公空间，用于我们的行政、研发和其他活动。2020年4月，我们签订了一份新的主要行政办公室的租赁协议，我们预计该协议将于2021年3月开始生效，并修改了我们现有的租约，以在新租约开始时终止。这份新的写字楼租约涉及宾夕法尼亚州费城约37,000平方英尺的写字楼，将于2031年1月到期，条件是我们可以选择将租期延长至多两个五年期。

119

第三项：提起法律诉讼

120

第(4)项：煤矿安全信息披露

不适用。

121

第II部

第五项：登记人普通股市场、相关股东事项、发行人购买股权证券市场

普通股市场信息

我们的普通股自2020年2月28日起在纳斯达克全球市场挂牌上市，代码为“PASG”。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。

纪录持有人

截至2021年3月1日，我们的普通股大约有15名登记在册的股东。实际的股东人数超过了这个记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但他们的股票是由经纪人和其他被提名者以街头名义持有的。登记在册的股东人数也不包括其股票可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们目前打算保留未来的收益(如果有的话)，用于我们的业务运营，并为未来的增长提供资金。我们从未宣布或支付过我们的股本的任何现金股息，在可预见的未来也不会支付任何现金股息。未来是否支付现金股息(如果有的话)将由我们的董事会自行决定，并将取决于当时的条件，包括我们的财务状况、经营业绩、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划授权发行的证券

这一项所要求的有关股权补偿计划的信息在此并入，参考我们关于2021年股东年会的委托书，该委托书将在本10-K年度报告所涵盖的会计年度结束后120天内提交给证券交易委员会。

未登记的股权证券销售

无

注册证券收益的使用

2020年3月9日，我们完成了IPO，以每股18.00美元的IPO价格出售了1380万股普通股。首次公开募股中所有股票的发售都是根据S-1表格中的登记声明(文件编号333-236214和第333-236733)根据证券法登记的，美国证券交易委员会于2020年2月27日宣布生效。没有额外的股份登记。

在扣除约1740万美元的承销折扣和佣金以及估计约330万美元的发售费用后，我们从IPO中获得了约2.277亿美元的净收益。摩根大通证券公司(J.P.Morgan Securities LLC)、高盛公司(Goldman Sachs&Co.LLC)和考恩公司(Cowen and Company，LLC)担任此次发行的联合簿记管理人和承销商代表。与IPO相关的任何费用均未支付给董事、高级管理人员、拥有10%或以上任何类别股权证券的人士、或他们的联营公司或我们的联属公司。

根据2020年2月28日证券法第424(B)(4)条提交给证券交易委员会的招股说明书中描述的我们IPO所得资金的计划用途没有实质性变化。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

122

项目6.统计精选财务数据

作为一家较小的报告公司，我们已根据S-K条例第301(C)项选择不包括选定的财务数据。

123

项目七、报告管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

您应该阅读下面对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本10-K表格中其他地方包含的相关附注和其他财务信息。本讨论和分析中包含的一些信息包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。您应该查看此10-K表中标题为“风险因素”的部分，以讨论可能导致实际结果与下面描述的结果大不相同的重要因素。

概述

我们于2017年7月根据特拉华州法律注册成立。自成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到获取和开发产品和技术权利、进行研发、组织和配备员工、业务规划和筹集资金上。我们发生了经常性亏损，其中大部分是由于研发活动和运营现金流为负。从历史上看，我们通过出售可转换优先股来为我们的运营提供资金，然后在2020年第一季度，我们完成了IPO，获得了2.275亿美元的净收益。截至2020年12月31日和2019年12月31日的两个年度，我们的净亏损分别为112.2美元和4,560万美元。截至2020年12月31日，我们的累计赤字为1.709亿美元。我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，主要是研发支出，其次是一般和行政支出。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们目前或未来的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计，在可预见的未来，随着我们推动我们的候选产品通过所有阶段的开发和临床试验，并最终寻求监管部门的批准，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计与上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计方面的成本。, 投资者关系和其他费用，这是我们作为一家私人公司没有招致的。我们的净亏损可能会在季度与季度和年度之间大幅波动，这取决于我们临床试验的时间以及我们在其他研发活动上的支出。

我们将需要筹集大量额外资本，以支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们计划通过出售股权、债务融资或其他资本来源(可能包括与其他公司的合作或其他战略交易)来为我们的运营提供资金。不能保证我们会在需要时成功地获得足够的资金，以便以我们可以接受的条件或根本不接受的条件为我们的运营提供资金。任何未能在需要时筹集资金的情况都可能对我们的财务状况以及我们执行业务计划和战略的能力产生负面影响。如果我们不能获得足够的额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们潜在的许可证内或收购。

截至2020年12月31日，我们拥有304.8美元的现金、现金等价物和有价证券。我们预计我们现有的现金、现金等价物和有价证券，以及从我们的公司获得的1.659亿美元的净收益

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2021年1月完成的后续发售将使我们能够在提交本文件之日起至少24个月内为我们的运营费用和资本支出需求提供资金。

新冠肺炎的影响

我们正在继续积极监测和评估当前的冠状病毒病2019年，即新冠肺炎，这是一场全球大流行。自2020年3月初以来，我们已经启动了一个管理团队特别工作组，以评估和监控这场快速演变的危机可能对我们的业务造成的潜在影响，并避免我们的计划出现任何不必要的潜在延误。目前，我们的主要项目和研究活动仍在进行中。到目前为止，我们和我们的合作伙伴，包括宾夕法尼亚大学和卡特伦特大学，一直在继续运营，对我们的计划没有实质性影响。此外，为了应对疫情，我们已经或正在计划实施各种策略，以最大限度地减少对我们计划中的临床研究的任何干扰，包括远程临床评估、礼宾服务和对参与者家中的结构化视频捕获。员工、患者和合作伙伴的安全和福祉是我们的首要任务。

财务运营概述

许可协议

宾夕法尼亚大学

2020年5月，我们与宾夕法尼亚大学签订了一份修订并重述的研究、合作和许可协议，即宾夕法尼亚大学协议，用于研发合作以及某些产品和技术的专利独家许可权，该协议取代了我们于2018年9月与宾夕法尼亚大学签订的政府赞助的研究、合作和许可协议。根据宾夕法尼亚协议，除了有义务资助与我们七个许可项目的临床前开发相关的某些研究外，我们还将从5月开始资助宾夕法尼亚大学进行的发现研究，为期五年。与GTP共同开发的Passage Bio产品发现计划产生的技术，如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方改进。*我们的资金承诺是在五年内每年500万美元，每季度支付130万美元。*根据宾夕法尼亚协议，我们有10个选项可供我们在2025年5月之前开始罕见的单基因中枢神经系统适应症的额外许可计划。如果我们行使这些剩余的选择权中的任何一项，我们将欠宾夕法尼亚大学每个产品指示100万美元的不可退还费用。

宾夕法尼亚协议要求我们在第一个适应症的许可产品达到特定开发里程碑事件后，为每个候选产品支付总计高达1650万美元的款项，减少第二个和第三个适应症的开发里程碑付款，而不支付后续适应症的开发里程碑付款。此外，在逐个产品的基础上，我们有义务根据许可产品超过定义门槛的年销售额，为每个许可产品支付高达5500万美元的销售里程碑付款。

使用授权技术成功实现产品商业化后，我们有义务按授权产品和国家/地区向宾夕法尼亚州立大学支付此类授权产品每年全球净销售额的中位数至个位数的分级版税(须按惯例减少)。此外，我们有义务向宾夕法尼亚支付从许可收入的一个百分比，从中位数的个位数到较低的两位数，根据宾夕法尼亚协议，我们有义务向宾夕法尼亚支付分许可收入的一定比例。

协作、制造和供应协议

Catalent

我们与Catalent Marland，Inc.或Catalent(前身为Paragon Bioservices，Inc.)或Catalent Collaboration Agreement签订了合作协议。作为Catalent协作协议的一部分，我们向Catalent支付了洁净室套房的调试、资格鉴定、验证和设备的预付费用。以清洁的验证为准

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客房套房于2020年第四季度竣工，我们将为洁净室套房的使用支付五年的年费。我们已经开始在该套件中进行生产，以支持我们的铅基因治疗候选产品的AAV生产，用于治疗罕见的单基因中枢神经系统疾病。

2020年4月，我们与Catalent签订了开发服务和临床供应协议，即制造和供应协议，以确保我们的基因治疗产品候选产品的活性药物成分批次的临床规模制造能力。制造和供应协议规定期限为五年，我们可以选择将期限延长一次，再延长五年。合作协议也仍然有效。考虑到洁净室套房的使用，我们已同意在短期内每年的最低购买承诺，但须经通胀调整。

根据Catalent协作协议和制造和供应协议，我们每年至少向Catalent承诺1,060万美元，自洁净室套房验证起五年内每年至少欠Catalent 1,060万美元，受某些通胀调整的影响。

经营成果的构成要素

研究和开发以及已获得的正在进行的研究和开发

研发费用主要包括与我们的候选产品的发现和开发相关的成本。这些费用包括：

●

进行必要的临床前研究和临床试验所需的费用，包括向宾夕法尼亚大学支付临床前开发费用；

●

取得与尚未达到技术可行性和未来无替代用途的技术有关的技术许可所发生的费用；

●

人员费用，包括从事研发职能人员的工资、福利和股份报酬费用；

●

资助第三方进行的研究的费用，包括根据与CRO的协议，以及进行我们的临床前研究和临床试验的调查地点和顾问；

●

根据与合同制造组织(CMO)的协议发生的费用，包括制造规模费用以及获取和制造临床前研究和临床试验材料的成本；

●

支付给协助研发活动的顾问的费用；

●

与监管活动有关的费用，包括支付给监管机构的申请费；以及

●

已分配的设施成本费用，包括租金、水电费、折旧和维护费用。

我们逐个项目跟踪特定候选产品的外包开发成本和其他外部研发成本，例如我们与宾夕法尼亚大学合作产生的费用、支付给CRO、CMO和与我们的临床前开发、过程开发、制造和临床开发活动相关的研究实验室的费用。但是，我们不按计划跟踪内部研发费用，因为这些费用主要与薪酬、早期研究和其他成本有关，这些成本部署在多个正在开发的项目中。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计未来几年我们的研发费用将大幅增加，因为我们增加了人员成本，包括基于股份的薪酬，为当前和未来的候选产品进行临床试验，包括后期临床试验，并为我们的候选产品准备监管文件。

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如果被许可的技术尚未达到技术可行性，且未来没有其他用途，则获得技术许可所产生的成本将计入获得的研究和开发费用，作为正在进行的研究和开发。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务、会计、法律和人力资源职能的员工和顾问的人事费用，包括工资、福利和基于股份的薪酬费用。一般和行政费用还包括公司设施成本，包括租金、水电费、折旧和维护，其他未计入研发费用，以及与知识产权和公司事务相关的法律费用，以及会计和咨询服务费用。

我们预计未来我们的一般和行政费用将增加，以支持我们持续的研发活动、潜在的商业化努力以及作为上市公司的持续增加的运营成本。这些增长可能包括与雇用更多人员有关的增加成本，以及外部顾问、律师和会计师的费用，以及其他费用。此外，我们预计与上市公司相关的成本会增加，包括与保持遵守纳斯达克股票市场、有限责任公司和证券交易委员会的要求有关的服务费用、保险和投资者关系成本。如果我们当前或未来的任何候选产品获得美国监管部门的批准，我们预计与建立销售和营销团队相关的费用将大幅增加。

期货权益负债的公允价值变动

我们于2018年9月发行的A-1系列可转换优先股包括一项未来部分参与权，允许投资者在2019年12月31日之前以每股2.15美元的固定收购价购买22,209,301股A-2系列可转换优先股。未来分期权使用Black-Scholes期权定价模型按公允价值记录，并在每个报告期重新计量，直到2019年5月行使赎回功能，当时估计的公允价值被重新分类为可转换优先股。

利息收入，净额

利息收入净额包括我们的现金等价物和有价证券赚取的利息，被我们有价证券的溢价和折价摊销所抵消。

经营成果

截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度对比

下表列出了截至2020年12月31日和2019年12月31日的三个年度的运营结果。


	年终
	2011年12月31日
(单位：千)	2020		2019		变化
运营费用：
研发	$	81,788	$	29,738	$	52,050
收购的正在进行的研究和开发		1,000		500		500
一般和行政		30,114		6,951		23,163
运营亏损		(112,902)		(37,189)		(75,713)
未来分期权负债公允价值变动		—		(9,141)		9,141
利息收入		670		696		(26)
净损失	$	(112,232)	$	(45,634)	$	(66,598)

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研发费用

研发费用增加了5,210万美元，从截至2019年12月31日的财年的2,970万美元增加到截至2020年12月31日的财年的8,180万美元。这一增长主要是由于临床制造成本增加了2470万美元，为提交IND文件而发生的临床前研究和开发成本增加了660万美元，临床开发成本增加了440万美元，在我们为2021年初开始的临床试验做准备时，咨询费用增加了340万美元。由于研发职能部门员工人数的增加，我们的人事相关成本(包括基于股份的薪酬)增加了1250万美元，设施和其他成本增加了50万美元。

我们跟踪特定项目的外包开发、外包人员成本和其他外部研发成本。我们不按计划跟踪内部研发成本。研发费用按项目汇总，见下表：


	年终
	2011年12月31日
(单位：千)	2020		2019
GM1	$	14,176	$	6,186
FTD-GRN		20,944		9,390
克拉布		17,893		6,493
MLD		3,826		2,123
肌萎缩侧索硬化症		936		1,353
CMT2A		871		57
内部成本，包括相关人员		23,142		4,136
	$	81,788	$	29,738

收购的正在进行的研发费用

截至2020年12月31日的财年，收购的正在进行的研发费用为100万美元，而截至2019年12月31日的财年为50万美元。收购的正在进行的研究和开发费用的增加是由于根据宾夕法尼亚协议产生的更高的许可费。

一般和行政费用

一般和行政费用增加了2320万美元，从截至2019年12月31日的财年的700万美元增加到截至2020年12月31日的财年的3010万美元。这一增长的主要原因是，由于员工人数增加，与人员相关和基于股份的薪酬支出增加了1530万美元。我们的专业费用、设施保险和其他成本分别增加了330万美元和460万美元，因为我们扩大了业务，以支持我们的研发努力。

期货权益负债的公允价值变动

我们与A-1系列优先股相关的未来部分权利负债的公允价值变化主要是由于我们A-2系列可转换优先股的估计公允价值增加。未来部分权利责任于2019年5月结算。

利息收入，净额

截至2020年12月31日和2019年12月31日的一年，净利息收入分别为70万美元和70万美元。这类收入主要归因于现金、现金等价物和有价证券的利息收入。

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流动性与资本资源

概述

从成立到2019年12月31日，我们通过出售可转换优先股为我们的运营提供资金，总共获得2.211亿美元的净收益。IPO完成后，我们获得了2.275亿美元的净收益，并从2021年1月完成的后续发行中获得了1.659亿美元的净收益。截至2020年12月31日，我们拥有3.048亿美元的现金、现金等价物和有价证券，累计赤字为1.709亿美元。我们预计，截至提交文件之日，我们现有的现金、现金等价物和有价证券，加上2021年1月后续发行的净收益，将使我们能够为至少24个月的运营费用和资本支出提供资金。

资金需求

我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，其中最重要的是研发支出。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的未偿应付账款、应计费用和预付费用的变化中。

由于与医药产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括但不限于：

●

我们候选产品的发现、临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、时间、进度和结果；

●

生产我们的临床试验候选产品以及为上市审批和商业化做准备的成本；

●

为了进一步开发我们的候选产品，我们与其他第三方达成合作或其他安排的程度；

●

准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权有关的索赔辩护的费用；

●

与其他候选产品或技术的发现、获取或许可相关的成本和费用；

●

我们有能力在有利的条件下建立更多的合作(如果有的话)；

●

扩大我们的临床、监管和制造能力所需的成本；

●

未来商业化活动的成本(如果有的话)，包括为我们获得市场批准的任何候选产品建立销售、营销、制造和分销能力；以及

●

如果我们的任何候选产品获得市场批准，则从我们候选产品的商业销售中获得收入(如果有的话)。

我们将需要额外的资金来满足临床试验、其他研发支出和业务发展活动的运营需要和资本要求。我们目前没有信贷安排，也没有承诺的资金来源。由于与我们候选产品的开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法估计与我们当前和预期的临床研究相关的增加的资本支出和运营支出的金额。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排来为我们的运营提供资金。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股权融资(如果有)可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集额外资金，

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我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

现金流

下表显示了我们在指定期间的现金流摘要：


	年终
	2011年12月31日
(单位：千)	2020		2019
用于经营活动的现金	$	(80,520)	$	(39,896)
用于投资活动的现金		(172,106)		(1,693)
融资活动提供的现金		228,754		175,602
现金及现金等价物净(减)增	$	(23,872)	$	134,013

经营活动中使用的净现金

在截至2020年12月31日的财年中，我们在运营活动中使用了8050万美元的净现金，主要用于为我们与开发候选产品相关的运营提供资金。经营活动中使用的现金反映了我们1.122亿美元的净亏损，但被1730万美元的非现金费用部分抵消，这些费用与收购的正在进行的研究和开发费用、基于股票的薪酬、折旧、溢价和折扣的摊销、净额和递延租金的变化有关，以及由于我们的经营资产和负债的变化而产生的1440万美元的现金流量净增长。

在截至2019年12月31日的财年中，我们在运营活动中使用了3990万美元的净现金。经营活动中使用的现金反映了我们4560万美元的净亏损，以及由于我们的经营资产和负债的变化导致的现金流量净减少590万美元。使用的现金被我们未来股权负债公允价值变化的非现金费用910万美元、基于股票的补偿150万美元、与收购的正在进行的研究和开发费用有关的50万美元、10万美元的折旧费用和我们递延租金余额的50万美元的变化所抵消。

用于投资活动的净现金

在截至2020年12月31日的财年中，我们购买了2.661亿美元的有价证券，销售和到期的有价证券为9560万美元。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的三年中，我们分别使用了110万美元和120万美元购买房产和设备。我们还在截至2020年12月31日和2019年12月31日的三年中每年使用50万美元从宾夕法尼亚大学购买技术版权。

融资活动提供的净现金

在截至2020年12月31日和2019年12月31日的五年中，融资活动分别从出售我们的普通股和可转换优先股中提供了2.283亿美元和1.762亿美元。2020年，我们通过员工购股计划发行普通股获得30万美元，行使股票期权获得20万美元。2019年，我们从股票期权的行使中获得了20万美元，并支付了80万美元的递延发行成本。

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合同义务和其他承诺

下表汇总了我们截至2020年12月31日的合同义务和承诺：


	少于	1至	3至	多过
(单位：千)	1年	3年	5年	5年	总计
经营租约	$ 1,174	$ 6,272	$ 7,171	$ 37,288	$ 51,905
欠Catalent的金额(%1)	10,600	21,200	21,200	—	53,000
总计	$ 11,774	$ 27,472	$ 28,371	$ 37,288	$ 104,905

(1)

洁净室将于2020年第四季度通过认证

2018年9月，我们达成了一项协议，在宾夕法尼亚州费城租赁8887平方英尺的办公空间，租期为7年。租约包括续签选择权，再延长五年。初始租金起价为每年20万美元，每年基本租金上涨2.5%，外加运营费用、房地产税、水电费和清洁费。我们在2019年初占据了这个空间。于2020年4月，吾等签订了本租约的修正案，其中规定，只要吾等没有违反初始租赁协议，初始租赁协议应在一次商务开始日期后五个工作日终止，定义如下。

2020年4月，我们达成协议，在宾夕法尼亚州费城租赁约37,000平方英尺的办公空间，或One Commerce Lease，预计开始日期为2021年1月1日，或One Commerce开始日期，预计到期日为2031年11月1日。我们可以选择将One Commerce Lease的期限延长最多两个五年期。One Commerce Lease首期应支付的租金总额估计为2040万美元。我们将寄出3.4万美元的保证金。One Commerce Lease的房东还将向我们提供最高280万美元的租户改善津贴。

2020年12月，我们在新泽西州霍普韦尔签订了一份约62,000平方英尺的实验室空间租赁协议。根据租约，最初的年租金约为150万美元(在第一年部分租金减免后)。据估计，租约首期应支付的租金总额约为4030万美元。

2020年4月，我们与Catalent签订了制造和供应协议，以确保为我们的基因治疗产品候选产品批量生产活性药物成分的临床规模制造能力。制造和供应协议规定的期限为五年，我们可以选择将期限延长一次，再延长五年。考虑到洁净室套房的使用，我们同意在短期内每年的最低购买量承诺，但要根据通货膨胀进行调整。在事先书面通知的情况下，我们有权出于方便或《制造与供应协议》中规定的其他原因终止《制造与供应协议》。如果另一方有未治愈的重大违约行为、另一方破产或资不抵债，或者如果另一方被FDA或美国政府暂停或禁止，我们或Catalent均可终止《制造和供应协议》。如果我们因方便或某些其他特定事件而终止制造和供应协议，我们有义务向Catalent支付提前解约费。根据合作协议，于2020年第四季度完成的洁净室套房经确认后，我们将为洁净室套房的使用支付五年的年费。

此外，作为2020年5月修订和重申《宾夕法尼亚协定》的一部分，我们同意为宾夕法尼亚大学开展的探索研究提供资金，从2020年5月开始，为期五年。我们的拨款承诺为每年500万元，为期5年。

上表中的承诺额与可强制执行和具有法律约束力的合同相关联，这些合同规定了所有重要条款，包括要使用的固定或最低服务、固定、最低或可变价格规定，以及根据合同采取行动的大致时间。取消时应支付的款项仅包括所提供服务的付款或发生的费用，包括我们服务的不可取消义务

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由于不知道此类付款的金额和时间，截至取消日期的供应商不包括在上表中。

合同义务表不包括根据我们与宾夕法尼亚大学的许可和协作协议我们可能需要支付的任何潜在里程碑或版税付款。我们不包括这些专营权费，因为现时不能合理估计任何这类款项的支付时间。我们也不包括与宾夕法尼亚大学承诺用于研究和开发的任何金额，因为某些条款规定提前取消此类承诺金额。

表外安排

于报告期内，吾等与未合并实体或金融合伙企业并无任何关系，目前亦无任何关系，包括有时称为结构性融资的实体或为促进表外安排或其他合约上狭窄或有限的目的而成立的特殊目的实体。我们不从事表外融资安排。此外，我们不从事涉及非交易所交易合约的交易活动。因此，我们相信，如果我们参与这些关系，我们不会面临任何可能出现的融资、流动性、市场或信用风险。

关键会计政策和估算

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是按照美国公认会计原则编制的。这些财务报表的编制要求我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们财务报表中报告的资产、负债和费用金额以及或有资产和负债的披露。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与应计费用和基于股份的薪酬相关的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及各种其他被认为在当时情况下是合理的因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在本10-K表格中其他地方的年度财务报表附注3中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计是最关键的。

研发费用

研发费用主要包括与我们的候选产品开发相关的成本。我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。

我们根据对已完成工作比例的估计，为宾夕法尼亚大学和其他供应商进行的临床前研究和临床试验活动计提费用。我们通过审查合同、供应商协议和采购订单，并通过与我们的内部临床人员和外部服务提供商就试验或服务的进度或完成阶段以及为此类服务支付的商定费用进行讨论，来确定估计数。然而，临床试验的实际成本和时间是高度不确定的，受到风险的影响，可能会根据包括我们的临床开发计划在内的许多因素而变化。

我们根据当时已知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。如果实际提供服务的时间或努力程度与估计有所不同，我们会相应调整应计项目。不可退还的商品和服务预付款，包括将在未来研发活动中使用的过程开发或临床用品的制造和分销费用，将被递延，并在相关商品或服务被消费或提供服务期间确认为费用。

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基于股份的薪酬

我们根据授予日奖励的估计公允价值确认与授予员工和董事的基于股票的奖励相关的补偿成本，包括股票期权和归属限制性股票。我们使用Black-Scholes期权定价模型估计授予日期的公允价值，以及由此产生的基于股票的薪酬。基于股票的奖励的授予日期公允价值在必要的服务期(通常是相应奖励的归属期间)内按直线原则确认。

我们使用Black-Scholes期权定价模型估计股票期权的公允价值，该模型需要假设，包括我们的普通股在首次公开募股之前的公允价值、波动性、我们股票期权的预期期限、接近我们股票期权预期期限的一段时间内的无风险利率，以及我们的预期股息率。我们的Black-Scholes期权定价模型中使用的某些假设代表管理层的最佳估计，涉及许多变量、不确定性和假设以及管理层判断的应用，因为它们本质上是主观的。如果任何假设发生变化，我们基于股票的薪酬支出在未来可能会有很大不同。

这些主观假设估计如下：

普通股公允价值-从历史上看，在我们首次公开募股(IPO)之前的所有时期，我们基于股票的奖励所涉及的普通股股票的公允价值都是由我们的董事会在每个授予日进行估计的。为了确定我们普通股基础期权授予的公允价值，我们的董事会考虑了其他因素，其中包括由一家无关的第三方估值公司根据美国注册会计师协会实践指南提供的指导对我们普通股的估值、作为补偿发行的私人持股股权证券的估值或实践援助。自从成为一家上市公司以来，我们一直用我们的股票价格来确定我们普通股的公允价值。

预期波动率-作为一家私人持股公司，我们的普通股没有任何交易历史；因此，预期波动率是根据可比上市生物技术公司在与股票期权授予的预期期限相等的一段时间内的平均波动率估计的。可比较的公司是根据它们在生命周期或专业领域中相似的规模、阶段来选择的。作为一家上市公司，我们一直并将继续使用可比的上市生物技术公司的平均波动率，直到我们拥有充足的股票交易历史，与我们期权的预计预期期限相称。

近期会计公告

有关适用于我们财务报表的最新会计声明的说明，请参阅本表格10-K其他部分的财务报表附注3。

就业法案会计选举

我们是一家“新兴成长型公司”，根据“2012年创业法案”(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或“就业法案”(JOBS Act)的定义。根据JOBS ACT，新兴成长型公司可以推迟采用新的或修订后的会计准则，这些准则是在JOBS法案颁布后发布的，直到这些准则适用于私营公司。

我们选择利用这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和私营公司具有不同的生效日期，直到我们(I)不再是一家新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期的日期(以较早者为准)。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)到我们第一个财年的最后一天(A)我们的年度总收入至少为10.7亿美元，或(B)我们被认为是一个“大型加速申报公司”，这意味着截至上一财年，非附属公司持有的我们普通股的市值超过7.0亿美元

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6月30日，(2)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的日期，以及(3)2025年12月31日的日期。

此外，就业法案规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这使得新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不受新会计准则或修订会计准则的豁免，因此，我们与其他非新兴成长型公司的公众公司一样，须遵守相同的新会计准则或修订会计准则。

我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到7.00亿美元，在最近结束的财年，我们的年收入不到1.00亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于1.00亿美元，且非关联公司持有的我们股票的市值低于7.0亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家规模较小的报告公司，我们可能会选择在我们的10-K表格年度报告中只公布最近两个财年的经审计财务报表，而且，与新兴的成长型公司类似，规模较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

134

第(7A)项规定了关于市场风险的定量和定性披露。

我们在正常的业务过程中面临着市场风险。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的投资是在有价证券上。我们的有价证券受到利率风险的影响，如果市场利率上升，可能会贬值。然而，我们认为我们的利率风险敞口并不大，因为我们的大部分投资都是短期的，而且由于我们的投资的风险较低，10%的利率变动不会对我们投资组合的总市值产生实质性影响。我们有能力持有我们的有价证券直至到期，因此我们预计我们的经营业绩或现金流不会受到市场利率变化对我们投资的影响的任何重大影响。

截至2020年12月31日，我们持有304.8美元现金、现金等价物和有价证券，全部以美元资产计价，主要包括对货币市场基金、商业票据、公司债券的投资，以及对美国和非美国国债的投资。

我们还面临着与外币汇率变化相关的市场风险，这是因为我们进行了以美元以外的货币计价的交易。由于预期外币付款的时间不确定，我们不使用任何远期外汇合约。所有外国交易均以付款时适用的现汇结算。在截至2020年12月31日的财年，我们的大部分支出都是以美元计价的。假设外汇汇率在上述任何期间变动10%，都不会对我们的综合财务报表产生实质性影响。

135

项目8：财务报表及补充数据

Passage Bio，Inc.

已审计财务报表索引


		页面

独立注册会计师事务所报告书		137
资产负债表		138
营业报表和全面亏损表		139
可转换优先股和股东权益(亏损)表		140
现金流量表		141
财务报表附注		142

136

独立注册会计师事务所报告

致股东和董事会Passage Bio，Inc.：

对财务报表的意见

我们审计了Passage Bio，Inc.(本公司)截至2020年12月31日和2019年12月31日的资产负债表，截至那时止的相关经营和全面亏损报表，可转换优先股和股东权益(亏损)和现金流量，以及相关附注(统称财务报表)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2020年12月31日和2019年12月31日的财务状况，以及截至那时止的四个年度的运营结果和现金流，符合美国公认会计原则。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对这些财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(SEC)和PCAOB的适用规则和规定，我们必须对公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/毕马威会计师事务所

自2019年以来，我们一直担任本公司的审计师。

宾夕法尼亚州费城
2021年3月3日

137

Passage Bio，Inc.

资产负债表


	2011年12月31日
(单位为千，共享数据除外)	2020		2019
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	135,002	$	158,874
有价证券		169,815		—
预付费用		1,405		156
预付费研发		10,961		6,745
流动资产总额		317,183		165,775
财产和设备，净额		2,795		1,087
其他资产		8,029		11,751
总资产	$	328,007	$	178,613
负债、可转换优先股和股东权益(赤字)
流动负债：
应付帐款	$	5,265	$	629
应计费用和其他流动负债		15,910		3,052
流动负债总额		21,175		3,681
递延租金		2,077		504
其他负债		41		76
总负债		23,293		4,261
可转换优先股，面值0.0001美元：
系列A-1可转换优先股：于2019年12月31日授权、发行和发行的63,023,258股		—		74,397
系列A-2可转换优先股：授权发行22,209,301股；于2019年12月31日发行并发行		—		46,311
B系列可转换优先股：33,592,907股，于2019年12月31日授权、发行和发行		—		109,897
可转换优先股总额		—		230,605

承付款和或有事项(附注7)

股东权益(赤字)：
普通股，面值0.0001美元：授权发行300,000,000股；截至2020年12月31日，已发行45,917,084股，已发行45,614,807股；截至2019年12月31日，已发行5,194,518股，已发行4,293,039股		4		—
额外实收资本		475,617		2,410
累计其他综合损失		(12)		—
累计赤字		(170,895)		(58,663)
股东权益合计(亏损)		304,714		(56,253)
总负债、可转换优先股和股东权益(赤字)	$	328,007	$	178,613

请参阅财务报表附注。

138

Passage Bio，Inc.

营业报表和全面亏损表


	截至2011年12月31日的年度
(以千为单位，不包括每股和每股数据)	2020		2019
运营费用：
研发	$	81,788	$	29,738
收购的正在进行的研究和开发		1,000		500
一般和行政		30,114		6,951
运营亏损		(112,902)		(37,189)
未来分期权负债公允价值变动		—		(9,141)
利息收入，净额		670		696
净损失	$	(112,232)	$	(45,634)
每股信息：
普通股基本和稀释后每股净亏损	$	(2.91)	$	(10.77)
加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释普通股		38,615,967		4,236,061
综合亏损：
净损失	$	(112,232)	$	(45,634)
可供出售证券的未实现亏损		(12)		—
综合损失	$	(112,244)	$	(45,634)

请参阅财务报表附注。

139

Passage Bio，Inc.

可转换优先股和股东权益(亏损)表

(单位为千，共享数据除外)


	可转换优先股									股东权益(亏损)
	系列赛A-1			系列赛A-2			系列B			普通股			其他内容		累积和其他		累计
	股票	金额		股票	金额		股票	金额		股票	金额		实收资本		综合损失		赤字		总计
2019年1月1日的余额	44,418,606	$	43,118	—	$	—	—	$	—	4,195,649	$	—	$	856	$	—	$	(13,029)	$	(12,173)
提前行使期权奖励的归属	—		—	—		—	—		—	97,390		—		100		—		—		100
出售A-1系列可转换优先股，扣除发行成本19美元	18,604,652		19,981	—		—	—		—	—		—		—		—		—		—
出售A-2系列可转换优先股，扣除发行成本1,439美元	—		—	22,209,301		46,311	—		—	—		—		—		—		—		—
出售B系列可转换优先股，扣除发行成本102美元	—		—	—		—	33,592,907		109,897	—		—		—		—		—		—
未来分配权在行使时的重新分类	—		11,298	—		—	—		—	—		—		—		—		—		—
基于股份的薪酬费用	—		—	—		—	—		—	—		—		1,454		—		—		1,454
净损失	—		—	—		—	—		—	—		—		—		—		(45,634)		(45,634)
2019年12月31日的余额	63,023,258		74,397	22,209,301		46,311	33,592,907		109,897	4,293,039		—		2,410		—		(58,663)		(56,253)
提前行使期权奖励的归属	—		—	—		—	—		—	599,202		—		35		—		—		35
股票期权的行使	—		—	—		—	—		—	99,780		—		208		—		—		208
根据员工购股计划发行的股票	—		—	—		—	—		—	20,109		—		284		—		—		284
首次公开发行时可转换优先股的转换	(63,023,258)		(74,397)	(22,209,301)		(46,311)	(33,592,907)		(109,897)	26,803,777		3		230,602		—		—		230,605
在首次公开发行(IPO)中出售普通股，扣除发行成本3495美元	—		—	—		—	—		—	13,798,900		1		227,498		—		—		227,499
可供出售投资的未实现亏损	—		—	—		—	—		—	—		—		—		(12)		—		(12)
基于股份的薪酬费用	—		—	—		—	—		—	—		—		14,580		—		—		14,580
净损失	—		—	—		—	—		—	—		—		—		—		(112,232)		(112,232)
2020年12月31日的余额	—	$	—	—	$	—	—	$	—	45,614,807	$	4	$	475,617	$	(12)	$	(170,895)	$	304,714

请参阅财务报表附注。

140

Passage Bio，Inc.

现金流量表


	年终
	2011年12月31日
(单位：千)	2020		2019
经营活动中使用的现金流：
净损失	$	(112,232)	$	(45,634)
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整：
未来分期权负债公允价值变动		—		9,141
收购的正在进行的研究和开发		1,000		500
折旧及摊销		800		134
基于股份的薪酬		14,580		1,454
有价证券溢价和折价摊销净额		633		—
递延租金		259		452
营业资产和负债变动情况：
预付费用和其他资产		1,871		(10,053)
预付费研发		(4,216)		1,690
应付帐款		4,588		398
应计费用和其他流动负债		12,197		2,022
用于经营活动的现金净额		(80,520)		(39,896)
投资活动中使用的现金流：
购买有价证券		(266,057)		—
有价证券的出售和到期日		95,597		—
购买技术许可		(500)		(500)
购置物业和设备		(1,146)		(1,193)
用于投资活动的净现金		(172,106)		(1,693)
融资活动提供的现金流：
首次公开发行(IPO)时发行普通股所得收益(扣除发行成本)		228,262		—
出售A-1系列可转换优先股和未来分期权的收益，扣除发行成本		—		19,981
出售A-2系列可转换优先股的收益，扣除发行成本		—		46,311
出售B系列可转换优先股的收益，扣除发行成本		—		109,897
递延融资成本		—		(763)
根据员工购股计划发行普通股所得款项		284		—
行使股票期权所得收益		208		176
融资活动提供的现金净额		228,754		175,602
现金及现金等价物净(减)增		(23,872)		134,013
年初现金及现金等价物		158,874		24,861
年终现金和现金等价物	$	135,002	$	158,874
补充披露非现金投资和融资活动：
对上一期间支付的递延发行成本进行重新分类	$	763	$	—
应计费用和其他流动负债中的递延融资成本	$	161	$	935
应付账款中的递延融资成本	$	—	$	19
未来分权债务行使时的重新分类	$	—	$	11,298
递延租金的财产和设备	$	1,314	$	—
在应计费用和其他流动负债中获得正在进行的研究和开发	$	500	$	—
有价证券未实现亏损	$	12	$	—
应付账款中的财产和设备	$	48	$	—
提前行使期权奖励的归属	$	35	$	100

请参阅财务报表附注。

141

Passage Bio，Inc.

财务报表附注

1.业务性质

Passage Bio，Inc.(The Company)是特拉华州的一家公司，成立于2017年7月，是一家基因药物公司，专注于推进罕见的单基因中枢神经系统疾病的变革性疗法。该公司与宾夕法尼亚大学(Penn)基因治疗计划(GTP)的受托人进行了战略研究合作，这使公司能够进入世界上一流的研究机构，以发现和临床前开发候选基因药物，并独家获得某些罕见的单基因中枢神经系统(CNS)适应症的权利。在这种合作下，GTP进行新药的发现和研究，使其能够进行临床前活动，公司根据协议进行所有的临床开发、管理战略和商业化活动。该公司还与Catalent Marland，Inc.(Catalent)(前身为Paragon Bioservices，Inc.)签订了合作协议以及开发服务和临床供应协议。满足临床规模制造要求。

2.风险和流动性

自成立以来，该公司在运营中发生了经常性亏损和负现金流，截至2020年12月31日累计亏损1.709亿美元。该公司预计会出现更多亏损，直到它能够为目前正在开发的候选产品带来可观的销售额(如果有的话)。该公司将需要大量的额外资金来资助其运营和开发其候选产品。

2020年3月，公司完成首次公开募股(IPO)，在扣除承销折扣、佣金和其他发售费用后，公司以每股18.00美元的公开发行价发行和出售了13,798,900股普通股，其中包括根据授予承销商购买额外股份的选择权出售的股票，净收益为2.275亿美元。

2021年1月，公司完成了后续公开发行，在扣除承销折扣、佣金和其他发售费用后，公司以每股22.00美元的公开发行价发行和出售了805万股普通股，其中包括根据授予承销商购买额外股份的选择权出售的股票，净收益为1.659亿美元。

该公司的业务主要包括组建公司、获得融资、开发许可技术、进行研究、进行临床前研究以及准备开始临床试验。该公司面临与处于早期阶段的生物技术公司相关的风险，这些公司的候选产品正在开发中。目前正在开发的候选产品将需要大量额外的研究和开发努力，包括广泛的临床前和临床测试，建立制造能力，并在商业化之前获得监管部门的批准。这些努力需要大量的额外资金，才能使公司完成研发，实现研发目标，保护知识产权，招聘和留住技术人员和主要管理层成员。即使该公司的产品开发工作取得成功，该公司何时(如果有的话)将从产品销售中获得可观的收入也是不确定的。

该公司计划通过公开或私人股本发行、债务融资、其他合作、战略联盟和许可安排寻求额外资金。公司可能无法以可接受的条件获得融资，或者根本无法获得融资，公司可能无法以有利的条件达成战略联盟或其他安排，或者根本无法达成战略联盟或其他安排。任何融资条款都可能对公司股东的持股或权利产生不利影响。如果公司无法获得资金，公司可能会被要求推迟、减少或取消研发计划、产品组合扩展或未来的商业化努力，这可能会对其业务前景产生不利影响。

142

Passage Bio，Inc.

财务报表附注(续)

3.重要会计政策摘要

陈述的基础

所附财务报表是根据美国公认会计原则(GAAP)编制的。本附注中对适用指引的任何提及均指财务会计准则委员会(FASB)颁布的会计准则编纂(ASC)和会计准则更新(ASU)中的GAAP。

反向股票拆分

该公司于2020年2月14日对其普通股进行了4.43316股一股的反向股票拆分。反向股票拆分将公司每4.43316股已发行和已发行普通股合并为一股普通股。没有发行与反向股票拆分相关的零碎股票。因股票反向分拆而产生的任何零碎股份已四舍五入至最接近的整体股份，本公司以现金方式向该等零碎股份持有人支付相当于董事会厘定的该等零碎股份公允价值的金额，以代替任何零碎股份。财务报表和附注中列出的所有普通股、每股收益和相关信息都已追溯调整，以反映反向股票拆分。

预算的使用

根据公认会计准则编制财务报表，要求管理层作出估计和假设，以影响财务报表日期的资产和负债报告金额、或有资产和或有负债的披露以及报告期内报告的费用金额。实际结果可能与这些估计不同。

估计和假设被定期审查，修订的影响反映在确定为必要期间的随附财务报表中。在首次公开募股之前，需要管理层估计的重要领域包括公司未来部分权利负债及其普通股的公允价值。

金融工具的公允价值

管理层认为，本公司金融工具(包括现金等价物、预付费用和应付账款)的账面价值因该等工具的短期性质而接近公允价值。未来分期权负债按其估计公允价值入账。

信用风险集中

可能使公司面临高度集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和有价证券。本公司在联邦保险金融机构的存款超过联邦保险限额。该公司在这些账户中没有出现任何亏损，并相信其现金、现金等价物和有价证券不会面临重大风险。

段信息

运营部门被定义为企业的组成部分，其独立的离散信息可供首席运营决策者或决策小组在决定如何分配资源和评估业绩时进行评估。该公司在一个部门中查看其运营并管理其业务。

143

Passage Bio，Inc.

财务报表附注(续)

现金和现金等价物

该公司将收购时到期日在三个月或以下的所有高流动性投资视为现金等价物。

有价证券

该公司将其有价证券归类为可供出售的证券，包括商业票据、存单、公司债务证券以及原始到期日超过三个月的美国政府和非美国政府债务证券。这些证券按公允市价列账，未实现损益列报综合损失，股东权益内累计其他综合损失。出售有价证券的损益以具体的识别方法为准。

财产和设备

财产和设备包括计算机硬件和软件、办公设备、家具和租赁改进，并按成本入账。没有改善或延长相应资产寿命的维护和维修在发生时计入费用。财产和设备在其预计使用年限内按直线折旧。该公司电脑硬件和软件的使用寿命为三年，办公设备的使用寿命为五年，家具和固定装置的使用寿命为七年。租赁改进按租赁期或资产的估计使用年限中较短者摊销。

当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时，本公司将审查长期资产(如财产和设备)的减值情况。如果情况需要对长期资产进行减值测试，可回收能力通过将资产的账面价值与资产预期产生的估计未来未贴现现金流进行比较来衡量。如果资产的账面金额超过其估计的未来现金流量，则就资产账面金额超过资产公允价值的金额确认减值费用。自成立以来，并未记录任何减值费用。

递延融资成本

该公司将与正在进行的股权融资直接相关的成本资本化，直至此类融资完成，届时此类成本将计入适用融资的毛收入。如果一项融资被放弃，相关的递延融资成本将被计入费用。如果该金融工具按其估计公允价值记录并须重新计量，则融资成本将立即计入费用。截至2020年12月31日和2019年12月31日，公司在相应资产负债表中的其他资产中分别有20万美元和170万美元的递延融资成本。

基于股份的薪酬

该公司以授予日的公允价值计量基于股票的奖励，并以直线方式记录奖励归属期间的补偿费用。

估计以股票为基础的奖励的公允价值需要输入主观假设，包括在首次公开募股之前公司普通股的估计公允价值，以及股票期权的预期寿命和股价波动。当股票期权奖励发生时，公司会对没收进行核算。该公司使用Black-Scholes期权定价模型对其股票期权奖励进行估值。在估计股票奖励的公允价值时使用的假设代表管理层的估计，涉及固有的不确定性和管理层判断的应用。因此，如果因素发生变化，管理层使用不同的假设，基于股份的薪酬支出对于未来的奖励可能会有实质性的不同。

144

Passage Bio，Inc.

财务报表附注(续)

股票期权的预期寿命是使用“简化方法”估计的，因为该公司对股票期权授予的未来行权模式和授予后的雇佣终止行为的合理预期的历史信息有限。简化的方法是期权的行使期和合约期限之间的中点。对于股价波动性，本公司使用可比上市公司作为其预期波动率的基础，以计算期权授予的公允价值。无风险利率基于与期权预期寿命相称的美国公债收益率曲线。

研究与开发

研究和开发成本在发生时计入，主要包括支付给宾夕法尼亚大学和其他合同研究机构用于临床前开发的资金，以及与员工相关的费用，包括工资、福利和差旅费报销。如果被许可的技术尚未达到技术可行性，且未来没有其他用途，则获得技术许可所产生的成本将计入获得的研究和开发费用，作为正在进行的研究和开发。

管理层根据公司当时所知的事实和情况，在公司财务报表中对截至每个资产负债表日期的公司应计费用进行估计。如果实际执行服务的时间或努力程度与估计值不同，本公司将相应调整应计项目。不可退还的商品和服务预付款，包括将在未来研发活动中使用的过程开发或临床用品的制造和分销费用，将被递延，并在相关商品或服务被消费或提供服务期间确认为费用。

所得税

所得税按照FASB ASC主题740的要求按资产负债法核算。所得税(ASC 740)。递延税项资产及负债因现有资产及负债的账面值及其各自税基与营业亏损及税项抵免结转之间的差异而产生的未来税项影响予以确认。递延税项资产和负债使用制定的税率计量，预计适用于预计收回或结算这些临时差额的未来几年的应税收入。税率变动对递延税项资产和负债的影响在与制定日期相对应的期间的收入中确认。根据美国会计准则第740条，当递延税项资产的全部或部分很可能无法通过产生足够的未来应纳税所得额变现时，需要计入估值拨备。

FASB ASC副主题740-10，所得税不确定性的会计处理，(ASC 740-10)定义了个人税务头寸必须满足的标准，才能在符合GAAP的财务报表中确认该税务头寸的任何部分的利益。本公司可能仅在税务机关仅根据各自税务状况的技术优点进行审查后，更有可能维持该等税务状况的情况下，才会确认来自不确定税务状况的税项利益。在财务报表中确认的来自该税务状况的税收优惠应以最终与税务机关结算时实现可能性大于50%的最大优惠为基础进行计量。根据ASC 740-10的披露要求，公司关于营业报表、利息分类和与所得税义务相关的罚款的政策是将这些项目作为总利息收入净额的一部分计入。

每股净亏损

普通股每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以每期已发行普通股的加权平均股数。普通股每股摊薄亏损包括可能导致增发普通股的证券(如可转换优先股)的行使或转换所产生的影响(如果有的话)。对于稀释每股净亏损，普通股的加权平均股数与每股基本净亏损相同，这是因为当净亏损存在时，稀释证券不包括在计算中，因为影响是反稀释的。

145

Passage Bio，Inc.

财务报表附注(续)

下列可能稀释的证券已被排除在已发行普通股的稀释加权平均股票的计算之外，因为它们将是反稀释的：


	截至2011年12月31日的年度
	2020	2019
系列A-1可转换优先股	—	14,216,333
系列A-2可转换优先股	—	5,009,808
B系列可转换优先股	—	7,577,636
股票期权(包括回购股份)	6,928,111	3,072,322
已授予并行使的股票期权，但须结算无追索权本票	—	406,876
员工购股计划	4,044	—
	6,932,155	30,282,975

上表中的金额反映了普通股等价物。

最近发布的会计公告

2016年2月，FASB发布了ASU No.2016-02，租契要求承租人在资产负债表上记录所有租期超过12个月的使用权资产和相应的租赁负债。对于在财务报表中列报的最早比较期间开始时或之后签订的资本和经营租赁的承租人，需要采用修订的追溯过渡法，并提供某些实际的权宜之计。由于公司已选择使用延长的过渡期来遵守根据就业法案提供的新的或修订的会计准则，该标准从2022年1月1日起对公司生效，并允许提前采用。该公司目前正在评估该标准可能对其财务报表和相关披露产生的预期影响。

2016年6月，FASB发布了ASU No.2016-13，金融工具.信用损失：金融工具信用损失的测量(ASU 2016-13)，它用反映预期信用损失的方法取代了当前美国GAAP下的已发生损失减值方法，并需要考虑更广泛的合理和可支持的信息来告知信用损失估计。ASU 2016-13随后由ASU No.2019-04更新，对主题326(金融工具-信用损失)、主题815(衍生工具和套期保值)和主题825(金融工具)的编码改进，以澄清实体在估算信贷损失拨备时应包括回收。本指导方针对本公司在2022年12月15日之后开始的财年和这些财年内的过渡期有效，必须采用修改后的追溯性方法，但某些例外情况除外。该公司目前正在评估这一标准对其财务报表和相关披露的影响。

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4.现金、现金等价物和有价证券

下表提供了有关该公司现金和现金等价物组合的详细信息：


(单位：千)	摊销成本		未实现收益		未实现亏损		公允价值
2020年12月31日：
银行机构现金账户	$	46,660	$	—	$	—	$	46,660
货币市场基金		84,409		—		—		84,409
商业票据		3,933		—		—		3,933
总计	$	135,002	$	—	$	—	$	135,002

2019年12月31日：
银行机构现金账户	$	3,028	$	—	$	—	$	3,028
货币市场基金		155,846		—		—		155,846
总计	$	158,874	$	—	$	—	$	158,874

下表提供了有关该公司有价证券组合的详细信息：


(单位：千)	摊销成本		未实现收益		未实现亏损		公允价值
2020年12月31日：
存单	$	6,115	$	—	$	—	$	6,115
商业票据		47,872		7		(2)		47,877
公司债务证券		85,593		9		(25)		85,577
美国政府证券		24,345		1		(2)		24,344
非美国政府证券		5,902		—		—		5,902
总计	$	169,827	$	17	$	(29)	$	169,815

截至2019年12月31日，该公司没有有价证券。

5.金融工具的公允价值

公允价值是在市场参与者之间有序交易中出售资产或转移负债所能获得的价格。根据适用的会计准则确定公允价值需要做出若干重大判断。此外，根据有关披露金融工具公允价值的适用会计指引的要求，公允价值在非经常性基础上用于评估资产的减值或用于披露目的。根据资产和负债的性质，在估计公允价值时使用不同的估值技术和假设。本公司若干金融工具(包括预付费用和应付账款)的账面价值按成本列示，由于这些工具的短期性质，该等工具的账面价值接近公允价值。本公司遵循FASB ASC主题820的规定。公允价值计量，用于按经常性基础计量的金融资产和负债。指导意见要求公允价值计量按以下三类之一进行分类和披露：

1级：在活跃市场的未经调整的报价，在计量日期可获得相同的、不受限制的资产或负债的报价。

第2级：非活跃市场的报价，或在资产或负债的整个期限内直接或间接可观察到的投入。

第3级：价格或估值技术需要对公允价值计量有重要意义且不可观察到的投入(即很少或没有市场活动支持)。

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以下公允价值层次表提供了有关该公司按公允价值经常性计量的资产的信息：


	按公允价值计量
	报告日期使用
	报价
	处于活动状态		意义重大
		市场：	其他		意义重大
	完全相同		可观察到的			看不见的
	资产		输入		输入
(单位：千)	(一级)		(二级)		(第三级)
2020年12月31日：
资产
现金和现金等价物：
货币市场基金	$	84,409	$	—	$	—
商业票据		—		3,933		—
现金和现金等价物合计		84,409		3,933		—

有价证券：
存单		—		6,115		—
商业票据		—		47,877		—
公司债务证券		—		85,577		—
美国政府证券		—		24,344		—
非美国政府证券		—		5,902		—
总有价证券		—		169,815		—

金融资产总额	$	84,409	$	173,748	$	—

2019年12月31日：
资产
现金和现金等价物：
货币市场基金	$	155,846	$	—	$	—

本公司评估了2018年发行的A-1系列可转换优先股中的未来分配权功能，并确定未来分配权是一种独立的金融工具，被归类为负债，并在每个报告期重新计量，直到2019年5月与出售和发行A-2系列可转换优先股相关的赎回功能被行使。

6.应计费用和其他流动负债

应计费用和其他流动负债包括以下各项：


	2011年12月31日
(单位：千)	2020		2019
专业费用	$	720	$	997
补偿及相关福利		5,183		1,502
研发		9,466		507
其他		541		46
	$	15,910	$	3,052

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7.承诺额和或有事项

修订和重申与宾夕法尼亚大学的研究、合作和许可安排

于2020年5月，本公司修订并重述与宾夕法尼亚大学就研发合作及若干产品及技术专利的独家许可权订立的研究、合作及许可协议(宾夕法尼亚协议)，该协议取代本公司与宾夕法尼亚大学于2018年9月至18日订立的经修订的现有赞助研究、合作及许可协议。根据宾夕法尼亚协议，除了有义务资助与选定产品的临床前开发相关的某些研究外，公司还将资助宾夕法尼亚大学从2020年5月开始进行的为期五年的发现研究，并将在某些限制的限制下，获得与GTP共同开发的公司产品的发现研究产生的技术的独家权利，如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方改进。这项资金承诺为每年500万美元，从2020年第三季度开始每季度支付130万美元。宾夕法尼亚协议还增加了该公司可用于启动针对罕见的单基因中枢神经系统适应症的额外许可计划的剩余选择权的数量，从6个增加到11个，并将选择权行使窗口延长了3年。相应地，行使所有剩余期权的窗口延长至2025年5月。如果该公司行使其中任何一项选择权，它将欠宾夕法尼亚大学每个产品指示50万美元的不可退还的预付费用，并在进一步发展里程碑时再支付50万美元的费用。在2020年第四季度，该公司行使了其中一项选择权，向宾夕法尼亚支付了50万美元，截至12月31日又累计了50万美元, 2020年。该公司在截至2020年12月31日的年度营业报表和全面亏损中支出了收购的100万美元的正在进行的研究和开发费用。

宾夕法尼亚协议要求公司在首次适应症的特许产品达到特定开发里程碑事件后，为每个候选产品支付总计高达1650万美元的款项，减少第二和第三个适应症的开发里程碑付款，并且没有后续适应症的开发里程碑付款。此外，在逐个产品的基础上，公司有义务根据授权产品超过规定门槛的年销售额，为每个授权产品支付高达5500万美元的销售里程碑付款。

使用许可技术的产品成功商业化后，公司应按许可产品和国家/地区向宾夕法尼亚州立大学支付该许可产品每年全球净销售额的个位数中位数的分级版税(须按惯例减少)。此外，对于《宾夕法尼亚协议》下的再许可，公司应向宾夕法尼亚支付一定比例的再许可收入，从中位数的个位数到较低的两位数不等。

加泰罗尼亚协议

2019年6月，公司与Catalent签订合作协议(Catalent Collaboration Agreement)。作为Catalent合作协议的一部分，该公司向Catalent支付了洁净室套房(Clean Room Suite)的调试、资格鉴定、验证和装备的预付费用。待2020年第四季度完成的洁净室套房验证后，公司将为使用洁净室套房支付五年的年费，并承诺最低年度购买承诺。

于2020年4月，本公司与Catalent订立开发服务及临床供应协议(制造及供应协议)，以确保本公司基因治疗候选产品的有效药物成分批次的临床规模制造能力。制造和供应协议确认了Catalent协作协议预期的条款。根据其条款，Catalent合作协议继续有效。

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根据制造和供应协议的条款，Catalent已同意在Catalent合作协议中规定的Catalent设施的净室和套房为公司的基因治疗产品候选产品生产批量药物产品。制造和供应协议规定期限为五年，该期限可由本公司选择延长一次，再延长五年。

本公司有权在事先书面通知的情况下，因制造和供应协议中规定的便利或其他原因终止制造和供应协议。如果公司终止制造和供应协议，它将有义务向Catalent支付提前终止费。

根据合作协议和制造和供应协议，公司在净化室验证后的五年内，每年至少向Catalent承诺1060万美元，但须经某些通胀调整。洁净室在2020年第四季度通过了验证，从而开始了年度最低承诺。

经营租约

本公司根据经修订的不可取消租约(现有租赁协议)租赁宾夕法尼亚州费城的办公空间。该租赁被归类为经营性租赁，本公司在租赁期内按直线原则确认租金费用。

于2020年4月，本公司订立新租赁协议(New Lease Agreement)，在费城提供更大的办公空间，以适应本公司的持续增长，并作为新的公司总部。新租赁协议预计于2021年3月开始生效，预计于2031年1月到期。本公司有权将新租赁协议的期限延长最多两个五年期。于签署新租赁协议时，本公司修订现有租赁协议，使现有租赁协议将于新租赁协议生效后五个交易日终止，而不会根据现有租赁协议支付其他款项。业主亦会向该公司提供最高280万元的租户改善津贴。

于2020年12月，本公司于新泽西州合和订立实验室空间租赁协议(实验室租赁协议)。该实验室最初将专注于最先进的分析能力、临床分析开发和验证、生物标记物分析验证和临床产品测试，以支持病毒载体制造和临床开发。实验室租赁协议预计将于2021年第二季度开始生效，预计将于2036年到期。本公司有权将实验室租赁协议的期限延长最多两个五年期。

截至2020年12月31日，根据该公司的租赁安排，未来的最低租赁支付如下：


(单位：千)
2021	$	1,174
2022		2,820
2023		3,452
2024		3,520
2025		3,651
此后		37,288
	$	51,905

在截至2020年12月31日和2019年12月31日的三年内，该公司确认了与其经营租赁相关的租金支出分别为60万美元和20万美元。

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雇佣协议

公司已经与关键人员签订了雇佣协议，规定在某些情况下提供补偿和遣散费，这在各自的雇佣协议中有所描述。

专利侵权索赔

2020年2月18日，公司收到Regenxbio Inc.(ReGenX)的一封信，信中表示，它认为使用公司的AAVhu68外壳侵犯了ReGenX拥有独家许可并将于2024年到期的专利主张。ReGenX还表示，它拥有使用Instar-Cisterna Magna注射给药的AAV载体的各种未决专利申请的独家许可证，这些申请可能会导致提出索赔，ReGenX认为，如果发布，这些申请可能会涵盖公司计划的对公司主要候选产品的管理方法。该公司相信，它对ReGenX提出的与AAVhu68有关的已发布索赔拥有有效的抗辩能力。此外，对悬而未决的专利申请的起诉存在很大的不确定性，目前还不清楚这些悬而未决的ReGenX专利申请是否会授予任何专利，更不用说与该公司候选产品的管理相关的索赔了。ReGenX还要求提供有关该公司在威尔逊博士担任ReGenX顾问期间与他的关系的信息。ReGenX的信中还提出讨论向他们授权适用的专利组合。2020年4月，公司回复ReGenX表示，公司认为目前不需要任何特定ReGenX专利或专利申请的许可证，并发现威尔逊博士与公司的关系与他对ReGenX的义务一致。该公司将继续监测情况，并在必要时采取适当行动，其中可能包括回复ReGenX的进一步通信，并与ReGenX就他们的索赔进行讨论。如果有任何这样的专利是可强制执行的，并且这些权利要求最终是成功的, 本公司可能需要许可证才能继续使用和销售使用此类AAV载体的任何候选产品。

8.可转换优先股和普通股

首次公开发行(IPO)

2020年3月，公司完成首次公开募股，以每股18.00美元的公开发行价出售了13,798,900股普通股，其中包括根据授予承销商购买额外股份的选择权出售的股票。扣除承销折扣、佣金和公司支付的其他发售费用后，公司获得2.275亿美元的净收益。此外，紧接2020年3月3日首次公开招股初步结束前，(I)将本公司所有已发行的可转换优先股转换为总计26,803,777股普通股，以及(Ii)本公司提交了经修订和重述的公司注册证书，其中包括将普通股的法定股份数量增加到3.00亿股。

9.以股份为基础的薪酬

股权激励计划

公司有两个股权激励计划：修订后的2018年股权激励计划(2018年计划)和2020年股权激励计划。新的奖励只能根据2020年股权激励计划(该计划)授予。截至2020年12月31日，根据该计划授权的股票总数为5362,823股。其中，截至2020年12月31日，有3320729股可供未来授予。根据本计划授予的权利可发行的本公司普通股股数自每年1月1日起自动增加，自2021年1月1日起持续十年，金额相当于上一历年12月31日本公司已发行普通股总股数的5%，但须经董事会或薪酬委员会酌情决定，该年度应增加较少数量的普通股。(注：根据本计划授予的权利可发行的本公司普通股股数应自2021年1月1日起持续十年，金额相当于上一历年12月31日已发行的本公司普通股总股数的5%)，但须经董事会或薪酬委员会酌情决定，在该年度增加较少数量的股份。因此，在2021年1月，该计划增加了2295854股。该计划规定授予

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普通股、激励性股票期权、非限制性股票期权、限制性股票奖励和/或公司董事会确定的员工、董事和其他人员的股票增值权。该公司的股票期权根据每份奖励协议中的条款授予，通常为期四年，期限为十年。

该公司以授予日的公允价值计量基于股票的奖励，并以直线方式记录奖励归属期间的补偿费用。在本报告所述期间，公司在随附的营业报表中将基于股份的薪酬支出记录在以下费用类别中：


	截至十二月三十日止年度，
(单位：千)	2020		2019
研发	$	5,525	$	317
一般和行政		9,055		1,137
	$	14,580	$	1,454

在截至2020年12月31日的财年中，公司修改了某些奖励，并确认了与修改相关的额外70万美元，其中60万美元确认为研发费用，10万美元确认为一般和行政费用。

下表汇总了截至2019年12月31日和2020年12月31日的三个年度的股票期权活动：


				加权
		加权		平均值
		平均值		剩余
	数量：	行权价格		合同
	股票	每股收益		期限(年)
截至2019年1月1日未偿还	—	$	—	-
授与	3,686,808		4.43
早期锻炼	(998,869)		1.02
没收	(110,220)		1.02
截至2019年12月31日未偿还	2,577,719	$	5.90	9.3
授与	4,679,218		15.14
练习	(99,780)		2.08
没收	(229,046)		1.02
截至2020年12月31日未偿还	6,928,111	$	12.36	9.0
于2020年12月31日归属并可行使	1,044,987	$	7.49	8.7
已归属或预计将于2020年12月31日归属	6,928,111	$	12.36	9.0

截至2020年12月31日和2019年12月31日的两个年度，授予期权的加权平均授予日期公允价值分别为11.54美元和3.26美元。截至2020年12月31日，与未归属股票期权奖励相关的未确认补偿支出总额为4920万美元，公司预计将在3.0年的加权平均期间确认这笔费用。在截至2020年12月31日的一年中，行使的期权的内在价值总计为200万美元。

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每个期权的公允价值是在授予之日使用下表中的加权平均假设估算的：


	截至2011年12月31日的年度
	2020		2019
预期波动率	95.7	%	88.4	%
无风险利率	1.2	%	2.0	%
预期期限	6.05年		5.75年
预期股息收益率	—		—

2018年计划为某些股票期权持有者提供了在授予之前提前行使的选择权。如果员工在原归属期间结束前终止雇佣，本公司有权回购提前行使的期权，而不会将相关股票的价值增值转移给员工。回购价格是公司普通股的原始行使价格或当时的公允价值中的较低者。截至2020年12月31日，未授予提前行使期权的4.1万美元收益在所附资产负债表中确认为其他负债中的非流动负债。

2018年计划允许行使期权，通过无追索权票据融资。出于会计目的，本金和利息的支付被视为期权的行权价格。因此，没有确认利息收入。

下表汇总了截至2019年12月31日和2020年12月31日的三年中与股票期权早期行使相关的活动：


		新股数量为股
截至2019年1月1日的未归属余额		—
准予并及早行使		998,869
既得		(504,266)
截至2019年12月31日的未归属余额		494,603
既得		(192,326)
截至2020年12月31日的未归属余额		302,277
未归属及归属，但须以承付票为规限		901,479

与关联方约定的无追索权本票

2019年2月，公司临时首席执行官和首席运营官分别选择提前行使688,875和309,994份股票期权，以换取20万美元的现金收益和80万美元的无追索权本票(票据)。该批债券的利息为2.91%，并以已发行的普通股相关股份为抵押。于2020年1月，本公司豁免与临时行政总裁及首席营运官提早行使股票期权有关的票据及相关利息。合共406,897股以前因债券担保而未被视为已发行的股份，在2020年1月至2020年1月债券获得宽恕后成为未发行股票。

员工购股计划

公司2020年员工购股计划(ESPP)于2020年2月28日生效。ESPP授权发行最多443.4万股公司普通股。截至2020年12月31日，其中413,891股可供未来授予。根据特别提款权可发行的公司普通股数量自每年1月1日起自动增加，自2021年1月1日起，持续10年，金额相当于上一历年12月31日已发行公司普通股总数的1%，但由公司酌情决定。

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董事会或薪酬委员会决定在该年度增加较少的股份。因此，2021年1月，ESPP增加了459,170股。

根据ESPP，符合条件的员工可以在薪酬委员会确定的时间内，通过累计工资扣除购买公司的普通股。符合条件的员工可以在要约期的第一天或在要约期的最后一天以公司普通股公允市值的85%的较低价格购买公司的普通股。符合条件的员工最高可贡献其符合条件的薪酬的15%。根据ESPP，参与者不得在每个日历年度内获得购买价值超过2.5万美元的公司普通股的权利。在截至2020年12月31日的一年中，根据ESPP购买了20,109股。

根据ASC 718-50标准中的指导-股票薪酬-股票薪酬因此，能够在发行期的第一天或发行期的最后一天(即购买日)以较低价格的85%购买公司普通股的能力代表了一种选择权，因此，ESPP是本指导下的一项补偿计划。因此，基于股份的补偿费用是根据期权授予日的公允价值确定的，该价值是通过应用Black Scholes期权定价模型估计的，并在扣留期内确认。在截至2020年12月31日的一年中，该公司确认了与ESPP相关的基于股票的薪酬支出20万美元。

10.所得税

导致很大一部分递延税项资产和负债的暂时性差异的税收影响如下：


	2011年12月31日
(单位：千)	2020		2019
递延税项资产：
净营业亏损结转	$	23,464	$	14,864
研发学分		8,959		1,467
协作和许可协议		1,463		1,208
资本化研发		23,150		—
基于股份的薪酬		4,125		10
应计费用和其他		1,801		798
递延税项总资产		62,962		18,347
减去：估值免税额		(62,962)		(18,347)
递延税金净资产		—		—
	$	—	$	—

在评估估值免税额的必要性时，管理层必须确定将有足够的应税收入来实现递延税项资产。根据历史和预期的未来亏损，管理层已经确定递延税项资产不符合更有可能达到的变现门槛。因此，公司截至2020年12月31日和2019年12月31日的递延税项净资产计入了全额估值津贴。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的三年中，估值津贴分别增加了4460万美元和1330万美元。

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联邦所得税税率与公司有效税率的对账如下：


	年终
	2011年12月31日
	2020		2019
法定税率的联邦税收优惠	(21.0)	%	(21.0)	%
州税，扣除联邦福利后的净额	(12.6)		(10.2)
永久性差异	0.3		4.3
研发和孤儿药品税收抵免	(6.5)		(2.2)
更改估值免税额	39.8		29.1
	—	%	—	%

下表汇总了联邦、州和地方净营业亏损(NOL)以及研发和孤儿药品税收抵免的结转情况：


	2011年12月31日
(单位：千)	2020		2019
联邦制	$	69,317	$	43,983
状态		69,313		43,986
本地		69,053		43,728
研发和孤儿药品税收抵免		8,958		1,467

然而，出于联邦和州所得税的目的，NOL结转开始于2037年到期；2018年1月1日之后产生的所有联邦NOL结转都可以无限期结转。与费城相关的地方所得税的NOL结转将于2021年到期。截至2020年12月31日，该公司还有900万美元的联邦研发和孤儿药品税收抵免结转，这些结转将于2038年开始到期，除非以前使用过。

国税局和州税务机关会对NOL和税收抵免结转进行审查和可能的调整。如果重要股东的所有权权益在三年内累计变化超过50%，NOL和税收抵免结转可能受到年度限制，这分别根据美国国税法第382和383条以及类似的国家规定定义。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。年度限额的金额是根据紧接所有权变更前的公司价值确定的。随后的所有权变更可能会进一步影响未来几年的限制。该公司没有进行分析，以确定自成立以来是否发生了所有权变更。某些州的NOL也可能受到限制，包括宾夕法尼亚州，该州限制NOL的利用率占分摊应税收入的比例。

该公司将把与不确定税务状况有关的利息和罚款确认为利息收入净额的一个组成部分。截至2020年12月31日，本公司并无与不确定税务状况相关的应计利息或罚金，亦未在本公司经营报表中确认任何金额。2017年及以后的税收年度仍需接受征税管辖区的审查。在使用之前，NOL结转仍需接受审查。

11.其他关联方交易

宾夕法尼亚协议

作为宾夕法尼亚协议的一部分，宾夕法尼亚在2018年获得了公司普通股的发行。研发费用，包括截至2020年12月31日和2019年12月31日的三年中与宾夕法尼亚大学相关的100万美元和50万美元收购的正在进行的研发费用，分别为3340万美元和2630万美元。

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分别为。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的三年中，该公司分别向宾夕法尼亚大学支付了2310万美元和2360万美元的现金，截至2020年12月31日和2019年12月31日的资产负债表中，该公司的预付研发资产分别为840万美元和570万美元。

咨询协议

宾夕法尼亚大学雇员詹姆斯·M·威尔逊博士(James M.Wilson，Ph.D.)是该公司的联合创始人之一，根据一项咨询协议，他在2018年获得了该公司普通股的股票，担任该公司的首席科学顾问。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的三年中，公司确认了与这些服务相关的10万美元和10万美元的支出，其中分别包括25,000美元和25,000美元的基于股份的薪酬支出。

12.举办后续活动

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第9项：报告会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧

没有。

项目9A：管理控制和程序

关于信息披露控制和程序有效性的结论

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。财务报告内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性和根据公认会计准则编制合并财务报表提供合理保证的过程。本年度报告不包括管理层对财务报告内部控制的评估报告，也不包括本公司注册会计师事务所因美国证券交易委员会规则为新上市公司设定的过渡期而受到影响的认证报告。根据修订后的2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404节或萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)，我们将被要求提交一份管理层的报告，其中包括我们对财务报告的内部控制的有效性，从我们截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K开始。这项评估将需要包括披露我们管理层在财务报告内部控制方面发现的任何重大弱点。美国证券交易委员会将重大缺陷定义为财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得公司年度或中期合并财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时发现或防止。

根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)的规定，我们和我们的独立注册会计师事务所都没有对本年度报告所包括的任何期间的财务报告内部控制进行评估。

财务报告内部控制的变化

在截至2020年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理地很可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化，这些变化与交易所法案规则第13a-15(D)条和第15d-15(D)条要求的评估有关。

157

第9B项：其他信息

没有。

158

第III部

项目10.董事会董事、高管和公司治理

本项目所要求的信息通过参考我们关于2021年股东年会的委托书并入本文，该委托书将在本10-K表格年度报告所涵盖的会计年度结束后120天内提交给证券交易委员会。

159

第11项：提供高级管理人员薪酬

本项目所要求的信息通过参考我们关于2021年股东年会的委托书并入本文，该委托书将在本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的会计年度结束后120天内提交给证券交易委员会。

160

第(12)项：确定某些实益所有人和管理层的担保所有权及相关股东事项

161

第(13)项：管理某些关系和关联交易以及董事独立性

162

项目14.总会计师费用和服务费

163

第IIIV部

项目15.清单、展品和财务报表明细表

(1)

财务报表：

第15(A)项要求的财务报表作为本年度报告的一部分，以表格10-K的形式在第(8)项“财务报表和补充数据”下提交。

(2)

财务报表明细表

15(A)项所要求的财务报表明细表被省略，因为它们不适用、不需要或所要求的信息已包括在本年度报告10-K表的第15(A)项所要求的财务报表或附注中。

(3)

展品。

展品数	描述	形式	档案号：	展品归档日期	已归档/ 陈设特此声明

3.1	重述注册证书，日期为2020年3月3日。	10-Q	001-39231	2020年5月11日

3.2	修订和重新修订附例，日期为2020年3月26日。	8-K	001-39231	2020年3月27日

4.1	普通股股票格式	S-1/A	333-236214	2020年2月18日

4.2	由注册人及其某些股东修订和重新签署的投资者权利协议，日期为2019年8月21日。	S-1	333-236214	2020年2月3日

4.3	注册人证券说明				X

10.1†^	注册人和Catalent Marland，Inc.之间于2020年4月13日签署的开发服务和临床供应协议。	10-Q	001-39231	2020年5月11日

10.3	租约日期为2020年4月10日，由注册人和商业广场合作伙伴签订，日期为2020年4月10日-L.P.费城广场。	10-Q	001-39231	2020年5月11日

10.4	注册人和费城广场之间的租约第一修正案，日期为2020年4月10日-第二阶段LP	10-Q	001-39231	2020年5月11日

10.5	注册人与其董事和高级职员之间的赔偿协议格式	S-1	333-236214	2020年2月3日

164

10.6	修订后的2018年股权激励计划和奖励协议的形式。	S-1	333-236214	2020年2月3日

10.7	注册人2020年度股权激励计划及奖励协议格式。	S-1/A	333-236214	2020年2月18日

10.8	注册人2020年度员工购股计划	S-1/A	333-236214	2020年2月18日

10.9	咨询协议，日期为2020年1月31日，由注册人和Stephen Squinto博士签署。	S-1	333-236214	2020年2月3日

10.10	注册人和布鲁斯·戈德史密斯之间于2020年2月14日修订和重新签署的就业协议。	S-1/A	333-236214	2020年2月18日

10.11	登记人和加里·罗马诺之间于2020年2月14日修订和重新签署的就业协议。	S-1/A	333-236214	2020年2月18日

10.12	就业协议，日期为2019年1月18日，由注册人和吉尔·奎格利之间修订。				X

10.13	咨询协议，日期为2019年1月8日，由注册人和James Wilson，M.D.，Ph.D.于2020年1月31日修订。	S-1	333-236214	2020年2月3日

10.14	邀请函，日期为2020年1月24日，由注册人和雅典娜·康图里奥蒂斯之间撰写。	S-1	333-236214	2020年2月3日

10.15†^	修订和重新签署了宾夕法尼亚大学注册人和受托人之间于2020年5月5日签署的赞助研究、合作和许可协议。	10-Q	001-39231	2020年8月13日

10.16^	对宾夕法尼亚大学注册人和受托人之间修订和重新签署的赞助研究、合作和许可协议的第1号修正案，日期为2020年8月13日	10-Q	001-39231	2020年11月10日

165


10.17^	修订和重新签署的宾夕法尼亚大学注册人和受托人之间的赞助研究、合作和许可协议的第2号修正案，日期为2020年11月2日	S-1	333-252313	2021年1月19日

10.18†^	修订和重新签署的宾夕法尼亚大学注册人和受托人之间的赞助研究、合作和许可协议的第3号修正案，日期为2020年12月9日	S-1	333-252313	2021年1月19日

10.19^	租约日期为2020年12月15日，由注册人和合和校区业主有限责任公司签订，租约日期为2020年12月15日	8-K	001-39231	2020年12月18日

23.1	获得独立注册会计师事务所毕马威会计师事务所(KPMG LLP)的同意。				X

24.1	授权书。请参考此处的签名页。				X

31.1	根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席执行官进行认证。				X

31.2	根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席财务官进行认证。				X

32.1*	根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官的认证。				X

32.2*	根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的美国法典第18编第1350条对首席财务官的认证。				X

101.INS	XBRL实例文档				X

101.SCH	XBRL分类扩展架构文档				X

166

101.CAL	XBRL分类扩展计算链接库文档。	X

101.DEF	XBRL分类扩展定义Linkbase文档。	X

101.LAB	XBRL分类扩展标签Linkbase文档。	X

101.PRE	XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档。	X

†	登记人遗漏了S-K条例第601(B)(10)项允许的部分展品。

^	注册人根据S-K条例第601(A)(5)项遗漏了附表和证物。注册人同意应要求向证券交易委员会补充提供一份遗漏的时间表和证物的副本。

*	本认证不被视为未根据交易法第18条的规定提交，或受该条款的责任约束，也不应被视为通过引用将其纳入根据证券法或交易法提交的任何文件中。

167

第16项：10-K总结表格。

注册人可以自愿将10-K表格所要求的信息摘要包括在第16项下。我们已选择不包含此类摘要。

168

签名

根据1934年《证券交易法》第13节或第15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签名者代表其签署本注册声明。


	Passage Bio，Inc.

日期：2021年3月3日	由以下人员提供：	布鲁斯·戈德史密斯博士
	姓名：	布鲁斯·戈德史密斯博士，博士。
	标题：	首席执行官办公室和总裁

日期：2021年3月3日	由以下人员提供：	/S/理查德·莫里斯
	姓名：	理查德·莫里斯
	标题：	首席财务官

169

授权书

以下个人签名的每一人在此授权并任命Bruce Goldsmith，Ph.D.，Richard Morris和Edgar B.Cale，以及他们中的每一人作为其真正合法的事实代理人和代理人，具有完全的替代和再替代权力，以其名义、地点和代理行事，并以每个人的名义和代表以下所述的各种身份行事，并以表格10-K的形式提交本年度报告的任何和所有修正案，并提交本年度报告。授予该事实代理人和代理人完全的权力和权力去做和执行每一项作为和事情，批准和确认该事实代理人和他的代理人或他的一名或多名代理人可以合法地作出或导致作出的所有事情。根据1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期代表注册人签署。


布鲁斯·戈德史密斯博士	总裁、首席执行官兼董事	2021年3月3日
布鲁斯·戈德史密斯博士	(首席行政主任)
/S/理查德·莫里斯	首席财务官兼公司秘书	2021年3月3日
理查德·莫里斯	(首席财务会计官)
/s/山田忠孝医学博士(Tadataka Yamada，M.D.)	导演	2021年3月3日
山田忠孝，医学博士
/s/雅典娜·康图里奥蒂斯，医学博士	导演	2021年3月3日
雅典娜·康图里奥蒂斯医学博士
/s/Patrick Heron	导演	2021年3月3日
帕特里克·赫伦
/s/萨奇布·伊斯拉姆	导演	2021年3月3日
萨奇布·伊斯拉姆
/s/桑迪普·卡帕迪亚	导演	2021年3月3日
桑迪普·卡帕迪亚
/s/利亚姆·拉特克利夫医学博士(Liam Ratcliffe M.D.，Ph.D.)	导演	2021年3月3日
利亚姆·拉特克利夫医学博士
/s/Maxine Gowen，Ph.D.	导演	2021年3月3日
玛克辛·高文博士
/s/Tom Woiwode，博士	导演	2021年3月3日
汤姆·沃沃德(Tom Woiwode)，博士。

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