ARVN-10k_20201231.htm

规模较小的新闻报道公司

错误2020财年0001655759--12-310.3077美国-GAAP：会计标准更新201613成员千真万确千真万确千真万确千真万确P120M0.3077P4Y2018-09-3000P1YP1YP1Y0.700.690.68P5Y3M18DP5Y6MP5Y0.0030.0140.02622.7017.2914.440.750.710.70P7YP7YP10Y0.0160.0270.03150.0037.6616.24P8Y4M24DP7Y10M24D00016557592020-01-012020-12-31Iso4217：美元00016557592020-06-30Xbrli：共享00016557592021-02-2400016557592020-12-3100016557592019-12-31Iso4217：美元Xbrli：共享00016557592019-01-012019-12-3100016557592018-01-012018-12-310001655759Arvn:SeriesARedeemableConvertiblePreferredUnitsMember2017-12-310001655759Arvn:SeriesBRedeemableConvertiblePreferredUnitsMember2017-12-310001655759Arvn:SeriesARedeemableConvertiblePreferredUnitsMember2018-01-012018-12-310001655759Arvn:SeriesCRedeemableConvertiblePreferredUnitsMember2018-01-012018-12-310001655759Arvn:SeriesBRedeemableConvertiblePreferredUnitsMember2018-01-012018-12-310001655759Arvn:SeriesABAndCConvertiblePreferredSharesMember2018-01-012018-12-310001655759美国-GAAP：CommonStockMemberARVN：AtTheMarketOfferingMember2020-01-012020-12-310001655759ARVN：公共单位成员US-GAAP：MemberUnitsMember2017-12-310001655759ARVN：激励单位成员US-GAAP：MemberUnitsMember2017-12-310001655759美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2017-12-310001655759Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2017-12-3100016557592017-12-310001655759ARVN：激励单位成员US-GAAP：MemberUnitsMember2018-01-012018-12-310001655759US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2018-01-012018-12-310001655759美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2018-01-012018-12-310001655759ARVN：公共单位成员US-GAAP：MemberUnitsMember2018-01-012018-12-310001655759美国-GAAP：CommonStockMember2018-01-012018-12-310001655759Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2018-01-012018-12-310001655759美国-GAAP：CommonStockMember2018-12-310001655759美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2018-12-310001655759US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2018-12-310001655759Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2018-12-3100016557592018-12-310001655759US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-01-012019-12-310001655759美国-GAAP：CommonStockMember2019-01-012019-12-310001655759美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2019-01-012019-12-310001655759Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2019-01-012019-12-310001655759美国-GAAP：CommonStockMember2019-12-310001655759美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2019-12-310001655759US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-12-310001655759Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2019-12-310001655759美国-GAAP：CommonStockMember2020-01-012020-12-310001655759US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-01-012020-12-310001655759美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2020-01-012020-12-310001655759美国-GAAP：CommonStockMemberARVN：AtTheMarketOfferingMember2020-01-012020-12-310001655759US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMemberARVN：AtTheMarketOfferingMember2020-01-012020-12-310001655759ARVN：AtTheMarketOfferingMember2020-01-012020-12-310001655759Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-01-012020-12-310001655759美国-GAAP：CommonStockMember2020-12-310001655759美国-公认会计准则：留存的耳机成员(ReainedEarningsMember)2020-12-310001655759US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-12-310001655759Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-12-310001655759ARVN：AtTheMarketOfferingMember2019-01-012019-12-310001655759ARVN：AtTheMarketOfferingMember2018-01-012018-12-310001655759美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMember2020-01-012020-12-31ARVN：子公司0001655759美国-GAAP：CommonStockMember2020-01-012020-12-31Xbrli：纯0001655759美国-GAAP：CommonStockMember2018-10-012018-10-010001655759美国-公认会计准则：受限的股票成员2018-10-012018-10-010001655759美国-GAAP：CommonStockMember美国-GAAP：IPO成员2018-10-012018-10-010001655759美国-GAAP：CommonStockMember美国-GAAP：IPO成员2018-10-010001655759美国-GAAP：CommonStockMember美国-GAAP：超额分配选项成员2018-10-012018-10-310001655759美国-GAAP：CommonStockMember美国-GAAP：超额分配选项成员2018-10-3100016557592018-10-012018-10-0100016557592018-10-010001655759SRT：最大成员数2020-01-012020-12-310001655759美国公认会计准则：应收账款成员US-GAAP：客户集中度风险成员2020-01-012020-12-310001655759美国-GAAP：SalesRevenueNetMemberUS-GAAP：客户集中度风险成员2020-01-012020-12-310001655759美国-GAAP：SalesRevenueNetMemberUS-GAAP：客户集中度风险成员ARVN：CollaboratorOneMember2020-01-012020-12-310001655759美国-GAAP：SalesRevenueNetMemberUS-GAAP：客户集中度风险成员ARVN：CollaboratorOneMember2019-01-012019-12-310001655759SRT：最小成员数美国-GAAP：SalesRevenueNetMemberUS-GAAP：客户集中度风险成员ARVN：CollaboratorOneMember2018-01-012018-12-310001655759美国-GAAP：SalesRevenueNetMemberUS-GAAP：客户集中度风险成员ARVN：Collaborator TwoMember2020-01-012020-12-310001655759美国-GAAP：SalesRevenueNetMemberUS-GAAP：客户集中度风险成员ARVN：Collaborator TwoMember2019-01-012019-12-310001655759SRT：最小成员数美国-GAAP：SalesRevenueNetMemberUS-GAAP：客户集中度风险成员ARVN：Collaborator TwoMember2018-01-012018-12-310001655759美国-GAAP：SalesRevenueNetMemberUS-GAAP：客户集中度风险成员ARVN：CollaboratorThreeMember2020-01-012020-12-310001655759美国-GAAP：SalesRevenueNetMemberUS-GAAP：客户集中度风险成员Arvn:OerthBioLimitedLiabilityCorporationMember2019-01-012019-12-310001655759美国-GAAP：Office EquipmentMember2020-01-012020-12-310001655759ARVN：实验室设备成员2020-01-012020-12-310001655759Arvn:OerthBioLimitedLiabilityCorporationMember2019-12-310001655759ARVN：耶鲁大学会员2013-07-012013-07-310001655759SRT：最小成员数2020-01-012020-12-310001655759ARVN：耶鲁大学会员SRT：最小成员数2020-01-012020-12-310001655759ARVN：耶鲁大学会员SRT：最大成员数2020-01-012020-12-310001655759ARVN：耶鲁大学会员SRT：最大成员数2015-01-012015-12-310001655759ARVN：耶鲁大学会员2020-01-012020-12-310001655759ARVN：耶鲁大学会员2019-01-012019-12-310001655759ARVN：耶鲁大学会员2018-01-012018-12-310001655759ARVN：拜耳会员2019-07-310001655759ARVN：拜耳会员ARVN：ResearchFundingPayments成员2019-07-310001655759ARVN：拜耳会员ARVN：ResearchFundingPayments成员SRT：ScenarioForecastMember2022-12-310001655759ARVN：拜耳会员ARVN：ResearchFundingPayments成员2020-12-310001655759ARVN：拜耳会员ARVN：开发里程碑支付成员SRT：最大成员数2019-07-310001655759ARVN：拜耳会员ARVN：SalesBasedMilestonePayments成员SRT：最大成员数2019-07-310001655759ARVN：股票购买协议成员ARVN：拜耳会员2020-01-012020-12-31ARVN：合同0001655759ARVN：PfizerInCorporation成员2018-01-012018-12-310001655759ARVN：OptionExercisedToLicenseAgreement成员ARVN：PfizerInCorporation成员2020-12-310001655759ARVN：OptionPaymentsTo LicenseAgreement成员SRT：最大成员数ARVN：PfizerInCorporation成员2020-12-310001655759ARVN：开发里程碑支付成员SRT：最大成员数ARVN：PfizerInCorporation成员2020-12-310001655759ARVN：SalesBasedMilestonePayments成员SRT：最大成员数ARVN：PfizerInCorporation成员2020-12-310001655759ARVN：替代目标支付成员ARVN：PfizerInCorporation成员2019-12-310001655759ARVN：替代目标支付成员ARVN：PfizerInCorporation成员2020-12-310001655759Arvn:GenentechIncorporationAndFHoffmanLaRocheLimitedMember2015-09-012015-12-310001655759Arvn:GenentechIncorporationAndFHoffmanLaRocheLimitedMember2017-11-012017-11-30ARVN：目标0001655759Arvn:GenentechIncorporationAndFHoffmanLaRocheLimitedMemberARVN：开发里程碑支付成员SRT：最大成员数2017-11-300001655759Arvn:GenentechIncorporationAndFHoffmanLaRocheLimitedMemberARVN：监管里程碑薪酬成员2017-11-300001655759Arvn:GenentechIncorporationAndFHoffmanLaRocheLimitedMemberARVN：商业里程碑成员2017-11-300001655759Arvn:GenentechIncorporationAndFHoffmanLaRocheLimitedMemberARVN：OptionPaymentsTo LicenseAgreement成员SRT：最大成员数2017-11-300001655759ARVN：拜耳AGAndPfizerMember2020-01-012020-12-3100016557592021-01-012020-12-3100016557592022-01-012020-12-3100016557592023-01-012020-12-310001655759Arvn:CorporateBondsMaturingTwoThousandTwentyOneMember2020-01-012020-12-310001655759Arvn:CorporateBondsMaturingTwoThousandTwentyOneMember2020-12-310001655759ARVN：两千二百二十个成熟度成员2019-01-012019-12-310001655759Arvn:CorporateBondsMaturingTwoThousandTwentyOneMember2019-01-012019-12-310001655759ARVN：两千二百二十个成熟度成员2019-12-310001655759Arvn:CorporateBondsMaturingTwoThousandTwentyOneMember2019-12-310001655759美国-GAAP：Corporation BondSecuritiesMember美国-GAAP：公允价值衡量递归成员US-GAAP：公允价值输入级别2成员2020-12-310001655759美国-GAAP：Corporation BondSecuritiesMember美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2020-12-310001655759美国-GAAP：Corporation BondSecuritiesMember美国-GAAP：公允价值衡量递归成员US-GAAP：公允价值输入级别2成员2019-12-310001655759美国-GAAP：Corporation BondSecuritiesMember美国-GAAP：公允价值衡量递归成员2019-12-310001655759ARVN：实验室设备成员2020-12-310001655759ARVN：实验室设备成员2019-12-310001655759美国-GAAP：Office EquipmentMember2020-12-310001655759美国-GAAP：Office EquipmentMember2019-12-310001655759美国-GAAP：租赁改进成员2020-12-310001655759美国-GAAP：租赁改进成员2019-12-310001655759SRT：最小成员数2020-12-310001655759SRT：最大成员数2020-12-310001655759ARVN：贷款协议成员ARVN：ConnecticutInnovationsIncludedMember美国-GAAP：SecuredDebtMember2013-08-310001655759ARVN：贷款协议成员ARVN：ConnecticutInnovationsIncludedMember美国-GAAP：SecuredDebtMember美国-GAAP：租赁改进成员2013-08-310001655759ARVN：贷款协议成员ARVN：ConnecticutInnovationsIncludedMember美国-GAAP：SecuredDebtMember2020-01-012020-12-310001655759ARVN：贷款协议成员ARVN：ConnecticutInnovationsIncludedMember美国-GAAP：SecuredDebtMember2013-08-012013-08-310001655759ARVN：贷款协议成员ARVN：ConnecticutInnovationsIncludedMember美国-GAAP：SecuredDebtMember2018-12-310001655759Arvn:TwoThousandAndFourteenAssistanceAgreementMemberSTPR：CT2014-01-012014-12-310001655759Arvn:TwoThousandAndFourteenAssistanceAgreementMemberSTPR：CT2014-12-310001655759STPR：CTArvn:TwoThousandAndEighteenAssistanceAgreementMemberSRT：最大成员数2018-06-300001655759STPR：CTArvn:TwoThousandAndEighteenAssistanceAgreementMember2018-06-012018-06-300001655759STPR：CTArvn:TwoThousandAndEighteenAssistanceAgreementMember2018-09-300001655759STPR：CTArvn:TwoThousandAndEighteenAssistanceAgreementMember2018-09-012018-09-300001655759STPR：CTArvn:TwoThousandAndEighteenAssistanceAgreementMemberSRT：最大成员数2018-09-012018-09-300001655759ARVN：公共单位成员2020-01-012020-12-310001655759Arvn:SeriesARedeemableConvertiblePreferredStockMember2013-01-012014-12-310001655759Arvn:SeriesBRedeemableConvertiblePreferredUnitsMember2015-01-012015-12-310001655759Arvn:SeriesARedeemableConvertiblePreferredStockMember2014-12-310001655759Arvn:SeriesBRedeemableConvertiblePreferredUnitsMember2015-12-310001655759Arvn:SeriesCRedeemableConvertiblePreferredUnitsMember2018-03-012018-03-310001655759Arvn:SeriesCRedeemableConvertiblePreferredUnitsMember2018-03-3100016557592018-09-012018-09-300001655759美国-GAAP：CommonStockMember美国-GAAP：IPO成员2020-12-012020-12-310001655759美国-GAAP：CommonStockMember美国-GAAP：IPO成员2020-12-310001655759美国-GAAP：CommonStockMember2020-12-012020-12-310001655759ARVN：AtTheMarketOfferingMemberARVN：PiperSandlerMember2019-10-310001655759ARVN：AtTheMarketOfferingMemberARVN：PiperSandlerMember2020-01-012020-12-310001655759美国-GAAP：CommonStockMember美国-GAAP：IPO成员2019-11-012019-11-300001655759美国-GAAP：CommonStockMember美国-GAAP：IPO成员2019-11-300001655759美国-GAAP：CommonStockMember2019-11-012019-11-300001655759ARVN：拜耳会员2019-07-012019-07-310001655759美国-GAAP：EmployeeStockMember2018-09-300001655759美国-GAAP：EmployeeStockMember2019-01-010001655759美国-GAAP：EmployeeStockMember2020-01-010001655759美国-GAAP：EmployeeStockMember2020-01-012020-01-010001655759美国-GAAP：EmployeeStockMember2019-01-012019-01-010001655759美国-GAAP：EmployeeStockMember2020-01-012020-12-310001655759美国-GAAP：EmployeeStockMember2020-12-310001655759美国-GAAP：EmployeeStockMemberSRT：最小成员数2020-01-012020-12-310001655759ARVN：StockIncentivePlanMember2018-03-310001655759ARVN：StockIncentivePlanMemberSRT：最小成员数2018-03-012018-03-310001655759ARVN：StockIncentivePlanMemberSRT：最大成员数2018-03-012018-03-310001655759ARVN：StockIncentivePlanMember2018-03-012018-03-310001655759Arvn:TwoThousandEighteenStockIncentivePlanMember2018-09-300001655759ARVN：StockIncentivePlanMemberSRT：最大成员数2018-09-300001655759Arvn:TwoThousandEighteenStockIncentivePlanMemberSRT：最小成员数2019-01-012019-12-310001655759Arvn:TwoThousandEighteenStockIncentivePlanMember2019-01-012019-12-310001655759ARVN：StockIncentivePlanMember2020-01-012020-12-310001655759ARVN：StockIncentivePlanMember2019-01-012019-12-310001655759ARVN：StockIncentivePlanMember2018-01-012018-12-310001655759美国-公认会计准则：受限的股票成员ARVN：StockIncentivePlanMember2018-09-012018-09-300001655759ARVN：StockIncentivePlanMember2018-09-012018-09-300001655759美国-公认会计准则：受限的股票成员ARVN：StockIncentivePlanMemberARVN：顾问成员2018-09-012018-09-300001655759ARVN：StockIncentivePlanMemberARVN：顾问成员2018-09-012018-09-300001655759美国-GAAP：员工股票期权成员2020-01-012020-12-310001655759美国-GAAP：员工股票期权成员2019-01-012019-12-310001655759美国-GAAP：员工股票期权成员2018-01-012018-12-310001655759美国-GAAP：员工股票期权成员SRT：最小成员数2020-01-012020-12-310001655759美国-GAAP：员工股票期权成员SRT：最小成员数2019-01-012019-12-310001655759美国-GAAP：员工股票期权成员SRT：最小成员数2018-01-012018-12-310001655759美国-GAAP：员工股票期权成员SRT：最大成员数2020-01-012020-12-310001655759美国-GAAP：员工股票期权成员SRT：最大成员数2019-01-012019-12-310001655759美国-GAAP：员工股票期权成员SRT：最大成员数2018-01-012018-12-310001655759美国-GAAP：员工股票期权成员SRT：最小成员数2020-12-310001655759美国-GAAP：员工股票期权成员SRT：最小成员数2019-12-310001655759美国-GAAP：员工股票期权成员SRT：最小成员数2018-12-310001655759美国-GAAP：员工股票期权成员SRT：最大成员数2020-12-310001655759美国-GAAP：员工股票期权成员SRT：最大成员数2019-12-310001655759美国-GAAP：员工股票期权成员SRT：最大成员数2018-12-310001655759Arvn:TwoThousandEighteenStockIncentivePlanMember2019-12-310001655759Arvn:TwoThousandEighteenStockIncentivePlanMember2020-01-012020-12-310001655759Arvn:TwoThousandEighteenStockIncentivePlanMember2020-12-3100016557592018-09-300001655759美国-GAAP：员工股票期权成员2018-09-012018-09-300001655759ARVN：StockIncentivePlanMember美国-公认会计准则：受限的股票成员ARVN：员工董事和顾问成员2019-12-310001655759ARVN：StockIncentivePlanMember美国-公认会计准则：受限的股票成员ARVN：员工董事和顾问成员2020-01-012020-12-310001655759ARVN：StockIncentivePlanMember美国-公认会计准则：受限的股票成员ARVN：员工董事和顾问成员2020-12-310001655759Arvn:TwoThousandEighteenStockIncentivePlanMember美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMemberARVN：员工成员2019-12-310001655759Arvn:TwoThousandEighteenStockIncentivePlanMember美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMemberARVN：员工成员2020-01-012020-12-310001655759Arvn:TwoThousandEighteenStockIncentivePlanMember美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMemberARVN：员工成员2020-12-310001655759ARVN：StockIncentivePlanMember美国-公认会计准则：受限的股票成员2020-12-310001655759ARVN：BayerCropScience LPMemberArvn:OerthBioLimitedLiabilityCorporationMember2020-12-310001655759ARVN：BayerCropScience LPMemberArvn:OerthBioLimitedLiabilityCorporationMember2020-01-012020-12-310001655759Arvn:OerthBioLimitedLiabilityCorporationMember2020-12-310001655759Arvn:OerthBioLimitedLiabilityCorporationMember2020-01-012020-12-310001655759Arvn:OerthBioLimitedLiabilityCorporationMemberUs-gaap:EquityMethodInvestmentNonconsolidatedInvesteeOrGroupOfInvesteesMember2019-01-012019-12-310001655759Arvn:OerthBioLimitedLiabilityCorporationMemberUs-gaap:EquityMethodInvestmentNonconsolidatedInvesteeOrGroupOfInvesteesMember2020-01-012020-12-310001655759Arvn:OerthBioLimitedLiabilityCorporationMember2019-01-012019-12-310001655759美国-GAAP：研究成员2020-01-012020-12-310001655759美国-GAAP：研究成员2019-01-012019-12-310001655759美国-GAAP：国内/地区成员2020-12-310001655759美国-GAAP：国内/地区成员2019-12-310001655759美国-GAAP：国内/地区成员2020-01-012020-12-310001655759美国-GAAP：国内/地区成员2019-01-012019-12-310001655759美国-GAAP：州和地方法律法规成员2020-01-012020-12-310001655759美国-GAAP：研究成员2018-01-012018-12-310001655759美国-GAAP：研究成员2020-12-310001655759美国-GAAP：研究成员2019-12-310001655759Arvn:AmendedCorporateSponsoredResearchAgreementMemberARVN：耶鲁大学会员2020-01-012020-12-310001655759Arvn:CorporateSponsoredResearchAgreementMemberARVN：耶鲁大学会员2020-01-012020-12-310001655759Arvn:CorporateSponsoredResearchAgreementMemberARVN：耶鲁大学会员2019-01-012019-12-310001655759Arvn:CorporateSponsoredResearchAgreementMemberARVN：耶鲁大学会员2018-01-012018-12-310001655759ARVN：咨询协议成员2020-01-012020-12-310001655759ARVN：咨询协议成员2019-01-012019-12-310001655759ARVN：咨询协议成员2018-01-012018-12-310001655759美国-GAAP：员工股票期权成员2020-01-012020-12-310001655759美国-GAAP：员工股票期权成员2019-01-012019-12-310001655759美国-GAAP：员工股票期权成员2018-01-012018-12-310001655759美国-公认会计准则：受限的股票成员2020-01-012020-12-310001655759美国-公认会计准则：受限的股票成员2019-01-012019-12-310001655759美国-公认会计准则：受限的股票成员2018-01-012018-12-310001655759美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMember2020-01-012020-12-310001655759美国-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMember2019-01-012019-12-31

用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据法案的第13或15(D)节提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)，(1)已提交了1934年《证券交易法》(Securities Exchange Act)第F13或15(D)节要求提交的所有报告；(2)在过去90天内，注册人一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规(本章232.405节)第405条规定必须提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司还是新兴的成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。他说：☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据“萨班斯-奥克斯利法案”(“美国联邦法典”第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如交易法规则第312b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

截至2020年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，注册人的非关联公司持有的普通股总市值约为$1,347.5百万美元，以注册人的普通股在该日期的收盘价为基础。截至2021年2月24日，注册人普通股的流通股数量为每股面值0.001美元48,874,027.

这份Form 10-K年度报告包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。本Form 10-K年度报告中包含的除历史事实陈述外的所有陈述，包括有关我们的战略、未来业务、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜在”、“目标”、“将会”、“可能”、“应该”、“继续”以及类似的表述旨在识别前瞻性表述，尽管并非所有前瞻性表述都包含这些标识性词语。

本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述包括有关以下内容的陈述：

我们可能无法实际实现我们的前瞻性陈述中披露的计划、意图或期望，您不应过度依赖我们的前瞻性陈述。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在这份Form 10-K年度报告中包含的警示性声明中包含了重要因素，特别是在“风险因素”部分，我们认为这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性声明大不相同。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

您应完整阅读本Form 10-K年度报告以及我们作为证物提交给此Form 10-K年度报告的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。除非适用法律要求，否则我们不承担更新任何前瞻性陈述的义务。

在本10-K表格年度报告中，“公司”阿维纳斯、“我们”、“我们”和“我们”，除非上下文另有要求，否则请参阅阿维纳斯，Inc.及其合并子公司，或根据上下文可能需要的任何一个或多个，本公司董事会是指阿维纳斯公司

我们使用Arvinas、Arvinas徽标和其他标志作为在美国和其他国家的商标。这份Form 10-K年度报告包含对我们的商标和服务标记以及属于其他实体的商标和服务标记的引用。仅为方便起见，本年度报告中以Form 10-K格式提及的商标和商号(包括徽标、插图和其他视觉显示)可能不带®或™符号出现，但此类引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们或适用许可人对这些商标和商号的权利。我们不打算使用或展示其他实体的商号、商标或服务标志，以暗示与任何其他实体之间的关系，或由任何其他实体背书或赞助我们。

我们的业务受到许多风险的影响，如果实现这些风险，可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大影响。这些风险在本年度报告的Form 10-K中的“风险因素”部分有更全面的讨论。这些风险包括：

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过发现、开发和商业化降解致病蛋白的疗法来改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。我们使用我们的专有技术平台PROTAC Discovery Engine来设计针对嵌合体的蛋白质水解，或针对PROTAC的蛋白质降解器，这些蛋白质降解器旨在利用人体自身的天然蛋白质处理系统选择性地去除致病蛋白质。我们相信，我们的靶向蛋白质降解方法是一种治疗方式，它可能比现有的方式提供明显的优势，包括传统的小分子疗法和基于基因的药物。我们的小分子PROTAC技术有潜力解决广泛的细胞内疾病靶点，包括那些代表了高达80%的蛋白质，这些蛋白质是现有小分子疗法无法解决的，通常被称为“不可用药物”的靶点。我们正在使用我们的PROTAC发现引擎建立一个广泛的候选蛋白质降解产品管道，以针对肿瘤学(包括免疫肿瘤学)、神经科学和其他治疗领域的疾病。

我们设计并优化了我们的PROTAC发现引擎，用于发现PROTAC疗法，以解决由异常蛋白质或异常蛋白质表达引起的疾病。我们设计了我们的PROTAC靶向蛋白质降解器，通过泛素蛋白酶体系统(细胞的天然蛋白质处理系统之一)标记要降解的目标蛋白质，然后反复降解额外的目标蛋白质分子。PROTAC Discovery Engine包括先进的筛选功能，包括内部高通量和DNA编码库筛选功能，这些功能专为整合到PROTAC蛋白质降解器中并优化其类药物特性而量身定做。在选择和鉴定之后，我们使用包括预测计算建模和特权链接器在内的工具来提高效力和选择性。最后，我们利用我们专有的PROTAC特定优化策略(我们称之为Arvinas规则)创建了PROTAC降解物，例如，可以通过多种给药途径(包括口服给药)给药，以及能够穿透血脑屏障的PROTAC靶向蛋白质降解物。

我们的两个主要候选产品是ARV-110和ARV-471。我们正在开发ARV-110，一种针对雄激素受体蛋白(AR)的PROTAC蛋白降解剂，用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌(MCRPC)。我们于2019年3月启动了ARV-110的一期临床试验。这项第一阶段试验旨在评估ARV-110的安全性、耐受性和药代动力学，还包括作为次要终点的抗肿瘤活性的测量，包括前列腺癌进展的公认生物标志物前列腺特异性抗原(PSA)的减少。我们于2019年5月获得mCRPC的ARV-110快速通道认证。2020年10月，我们启动了ARV-110临床试验的第二阶段扩展部分--ARENTER。

我们还在开发ARV-471，这是一种针对雌激素受体蛋白(ER)的PROTAC蛋白降解剂，用于治疗局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者。我们于2019年8月启动了ARV-471的第一阶段临床试验。这项第一阶段试验旨在评估ARV-471的安全性、耐受性和药代动力学，还包括作为次要终点的抗肿瘤活性的测量。我们在2020年第一季度修改了ARV-471第一阶段临床试验的方案，以包括第二阶段扩大队列，并在2020年第四季度修改为包括ARV-471联合Ibrance®(Palbociclib)的1b期队列扩展。2021年2月，我们启动了VERITAC，这是ARV-471临床试验的第二阶段扩展部分。

在我们的临床前研究中，这些候选先导产品已经显示出有效和选择性的蛋白质降解。我们相信，这些初步肿瘤学项目的良好临床试验结果将验证我们的平台作为一种新的治疗模式，无论治疗区域如何，都可以潜在地治疗由细胞内蛋白失调引起的疾病。

我们预计将在2021年上半年提交一项研究新药(IND)申请，并启动ARV-766的第一阶段试验。ARV-766是一种AR降解剂，与ARV-110相比，ARV-766是一种AR降解剂，用于靶向和降解野生型和突变型AR，包括至少一个额外的临床相关AR点突变。

除了我们的临床候选产品外，我们正在利用我们的平台扩大我们的渠道，以潜在地解决目前无法用药的目标。与现有的小分子抑制剂疗法不同，我们的PROTAC靶向蛋白质降解器可以使用任何可用的结合位点(包括低亲和力活性结合位点或非功能性结合位点)降解蛋白质，从而为配体带来原本无效的生物效用。虽然一些基于基因的药物也在寻求解决不可用药的目标，但我们的PROTAC靶向蛋白质降解器具有传统小分子疗法的优势，例如广泛的组织分布、多种给药途径(包括口服给药)、成熟的开发途径和相对容易的制造。

我们正在开发新的产品线，使我们的产品线进一步多样化。PROTAC靶向蛋白质降解器针对我们认为蛋白质降解为现有治疗方式提供优势的目标。例如，我们正在追求治疗神经退行性疾病的目标，包括tau病，这是一种与tau蛋白在大脑中聚集有关的疾病，如阿尔茨海默氏症。d我有病。我们设计了PROTAC靶向蛋白质降解器在临床前研究中，已经成功地实现了血脑屏障穿透，这是开发有可能治疗神经退行性病变靶点的药物的关键一步。我们相信还有许多其他迹象表明我们的PROTAC技术可能具有优势。为了充分发挥我们的PROTAC的潜力技术，我们与辉瑞公司或辉瑞公司、基因泰克公司和F·霍夫曼-拉罗氏有限公司(统称为基因泰克)的持续战略合作，一个d拜耳股份公司，或拜耳,针对多个治疗领域的目标。

自2013年成立以来，我们一直是使用嵌合小分子定向蛋白质降解领域的领先者。我们的PROTAC技术平台起源于我们的科学创始人兼首席科学顾问Craig Crews教授在耶鲁大学(Yale University)所做的工作，他是蛋白质降解领域的领先研究员。我们已经组建了一支拥有广泛技术诀窍和转化医学专业知识的科学团队，以开发PROTAC靶向蛋白降解器，其功能以前未在已发表的第三方研究中披露。我们的管理团队利用大型制药和生物技术公司在药物发现和开发的所有阶段获得的丰富经验，继续推进我们的产品线并扩大我们平台的能力。

我们的目标是发现、开发和商业化治疗方法，以改善癌症、神经疾病和其他严重疾病患者的生活。我们设计了PROTAC蛋白质降解器，旨在选择性地去除致病蛋白质，我们相信，我们的专利PROTAC技术是一种新的治疗方式，有可能提供比现有疗法明显的优势，并解决包括不可用药物的蛋白质在内的广泛靶点。我们策略的主要元素是：

我们的平台已经产生了几种有希望的降解产品候选产品，这些产品可能能够针对广泛的器官系统和组织中的疾病。我们和我们的合作者已经启动了跨越多个治疗领域的计划，目标是开发并向有需要的患者提供改变生活的治疗方法。下表汇总了我们的领先治疗计划，我们保留这些计划在全球范围内的完全开发权和商业化权利。

上表中引用的IND日期是预期的；ER+/HER2-，雌激素受体+/人表皮生长因子受体2-；NSCLC，非小细胞肺癌；CRC，结直肠癌；FTLD-tau，额颞叶退行性-tau；PSP，进行性核上性瘫痪；AD，阿尔茨海默病，MSA，多系统萎缩。

我们将我们的计划归类为处于开发的探索阶段，我们正在合成和测试PROTAC蛋白降解剂，以评估选定目标的降解性，与抑制剂的差异生物学，以及概念药效学和有效性的证明。体内。当我们已经确定了一种主要的PROTAC蛋白降解剂，该蛋白降解剂显示出有希望的活性时，程序就进入了研究阶段。体外培养和体内与定义的标准相关的生物模型。在研究阶段，我们正在努力优化PROTAC蛋白质降解剂，以获得所需的特性，包括降解力、选择性、药物代谢和药代动力学、药效学活性和体内我们已经开始研究临床前的耐受性和毒理学。一旦我们进行旨在支持IND申请提交的研究，包括扩展毒理学、药物产品优化和IND文件准备，项目就进入IND启用阶段。

除了上述项目以及我们与拜耳、基因泰克和辉瑞的早期开发合作外，我们还在其他多个未披露的目标上进行探索性的研发工作。

人类细胞产生成千上万种不同的蛋白质，整个蛋白质组被称为蛋白质组。蛋白质负责细胞的许多结构、功能和调节过程。

蛋白质是根据脱氧核糖核酸(DNA)(细胞内的遗传“蓝图”)携带的指令，通过一系列步骤形成的复杂的大型生物分子。通常，DNA序列在一个称为转录的过程中被转化为信使核糖核酸或mRNA。MRNA提供了一种模板，规定了特定的氨基酸序列在一个称为翻译的过程中组装成蛋白质的过程。氨基酸序列决定了生成的蛋白质的构象或三维形状等。蛋白质可以有复杂的形状，在某些情况下，多条氨基酸链折叠在一起，形成最终的形式。蛋白质的最终形式，以及它在细胞内表达的时间、位置和浓度，对蛋白质的预期功能至关重要。

在健康细胞中，转录和翻译过程有助于在正确的时间和适量产生正确折叠的蛋白质，以确保正常的细胞健康和功能。这种平衡可能会被多种事件和因素破坏，如细胞应激、基因突变和转录或翻译错误，从而导致细胞过度表达、异常产量、错误折叠或蛋白质突变。当蛋白质过度表达或突变时，可能会导致多种疾病。例如，众所周知，雄激素受体(一种核激素受体)的过度表达与前列腺癌有关。同样，雌激素受体的过度表达也被认为与乳腺癌有关。在神经退行性疾病中，错误折叠或聚集的蛋白质在大脑中的异常沉积，包括微管相关蛋白tau的神经元内聚集，与阿尔茨海默病有关。最近的基因组学进展继续暗示特定蛋白在许多疾病状态中的作用。

有多种治疗方法，无论是已经批准的还是正在开发中的，都可以用来治疗由异常蛋白或异常蛋白表达引起的疾病。每种操作都在蛋白质生命周期的不同点进行，如下图所示：

传统的小分子试图阻断或抑制错误蛋白质的表达或功能。虽然有许多安全有效的小分子疗法的例子，但它们的疗效可能受到以下因素的限制：治疗分子与蛋白质上相关结合位点的弱结合或不完全结合，细胞通过产生更多蛋白质来抵消药物抑制作用的能力，靶标的突变，或者细胞进化到依赖于替代途径。这些细胞反应往往导致需要更高的剂量水平，这反过来可能带来来自非靶标和毒性效应或耐药性的安全挑战。

基因治疗方法的作用是通过使用病毒载体从编码功能蛋白的外源DNA中引入DNA，用正常蛋白来增强错误的蛋白。虽然在这一领域取得了可喜的进展，但基本的方法受到交付、表达效率、预处理条件、耐用性和制造挑战的限制，这些挑战限制了基因治疗的实际应用。

基因编辑或基因沉默方法，如CRISPR/Cas9、RNA干扰和反义，通过纠正或灭活或敲除原本会被转录和翻译的基因来表达错误的蛋白质。通过纠正或敲除基因，错误的蛋白质永远不会产生，从而防止其下游的负面影响。在CRISPR/Cas9的案例中，由此产生的基因修饰发生在DNA水平上，并且被认为是不可逆转的。虽然在这一领域有可能纠正特定遗传缺陷的已批准疗法的例子，但基因编辑和基因沉默方法通常面临传递、稳定性、生物分布、特异性和选择性方面的挑战，此外还有重大的制造障碍。

当蛋白质变得陈旧、突变、折叠错误或只是发挥了它们的作用时，它们会通过泛素蛋白酶体系统由身体自然降解，在这个系统中，细胞通过将几个小调节蛋白泛素分子附着到要处置的蛋白质上来标记或标记要处置的特定蛋白质。该过程通常按照以下快速顺序进行：

有几种治疗方法在蛋白质水平上起作用，通过调节泛素蛋白酶体系统，利用细胞的天然蛋白质处理系统来降解和去除蛋白质。可以通过抑制HSP90等伴侣分子来诱导降解，HSP90是已知的促进正确蛋白质折叠的分子，导致标记错误折叠的蛋白质进行降解。然而，到目前为止，HSP90抑制剂在临床上的疗效有限。

一些降解者使用的方法会导致特定目标蛋白质的构象变化，导致错误折叠的蛋白质，这会触发细胞固有的蛋白质降解系统处理错误折叠的蛋白质。虽然这些化合物已经显示出有效性，但它们只会导致那些能够进入非天然状态的蛋白质降解，留下了大量的蛋白质靶标。目前市场上唯一使用这种机制的蛋白质降解剂，乳腺癌治疗药物fulvestrant，需要肌肉注射，进一步限制了它的方便性和药代动力学特征。

嵌合小分子使用一种不同的蛋白质降解方法。嵌合小分子不会导致不正确的折叠或抑制促进目标蛋白正确折叠的分子，而是直接招募E3连接酶来标记特定的目标蛋白，向蛋白酶体发出降解目标蛋白的信号。我们的PROTAC目标蛋白质降解器采用这种方法来降解蛋白质。

我们设计了PROTAC靶向蛋白质降解器，利用细胞自然产生的蛋白质处理系统，引导蛋白酶体识别和降解与疾病相关的特定蛋白质。我们的PROTAC靶向蛋白质降解器是具有两个作用末端的嵌合小分子--一个是与目标降解蛋白质结合的配体，另一个是与E3连接酶结合的配体。这两个配体由化学链连接物连接。我们的PROTAC靶向蛋白降解器将目标蛋白和E3连接酶结合成称为三聚体复合体的三组分，以促进泛素向目标蛋白的转移。一旦四个泛素以链的形式连接到目标蛋白上，蛋白酶体就会识别并降解该蛋白。从三聚体复合体的形成到蛋白酶体降解目标蛋白的整个周期都需要几分钟的时间。三聚体复合物的形成可以在几纳秒内完成，而蛋白酶体对目标蛋白的降解则需要几分钟的时间。在我们的PROTAC靶向蛋白降解器通过形成三聚体复合体来促进目标蛋白分子与泛素的标记之后，它可以转移到另一个目标蛋白分子上再次进行降解过程，在最终被代谢或从细胞中消除之前，可能会完成这一循环数百次。我们将这种循环称为我们的PROTAC目标蛋白质降解者的迭代作用机制。

下图描述了我们的PROTAC诱导的循环，从E3连接酶结合和靶蛋白募集，到三聚体形成和泛素转移，到蛋白酶体降解目标蛋白，再到释放泛素和PROTAC靶向蛋白降解物进行进一步的降解循环.

我们设计并优化了我们的PROTAC发现引擎，用于发现PROTAC靶向蛋白质降解物疗法，以解决蛋白质异常或蛋白质表达异常引起的疾病。PROTAC Discovery Engine包括先进的筛选功能，包括内部高通量和DNA编码库筛选功能，这些功能专为整合到PROTAC蛋白质降解器中并优化其类药物特性而量身定做。在选择和鉴定之后，我们使用包括预测计算建模和特权链接器在内的工具来提高效力和选择性。最后，我们利用我们专有的Arvinas规则创建了PROTAC降解剂，例如，可以通过多种给药途径(包括口服给药)给药，以及能够穿透血脑屏障的PROTAC靶向蛋白降解剂。

随着基因组知识的增加和基因组图谱的进步，人们对与疾病有关的蛋白质的理解也同样增加。我们进行了严格的评估过程，以确定蛋白质目标的优先顺序，我们相信我们的PROTAC方法可以为患者实现比现有模式更不同的临床结果。我们的PROTAC Discovery Engine由近20年的经验、技术诀窍和知识产权构建而成，包括三个阶段：

在设计、优化和开发我们的PROTAC靶向蛋白质降解器时，我们专注于以下关键特性，我们认为这些特性对于成功设计PROTAC靶向蛋白质降解器疗法至关重要，这些疗法具有跨越多个适应症和治疗领域的强大应用潜力：高效、选择性、可交付性和多功能性。我们已经利用这些特性成功地针对和降解了广泛的蛋白质类别，包括核蛋白、转录因子、表观遗传调节剂、膜蛋白、胞质蛋白和高分子量神经蛋白聚集体。

我们的PROTAC技术的效力由两个关键特征驱动：我们的PROTAC目标蛋白降解剂的迭代机制，以及将弱粘结剂转化为有效降解剂的能力。

我们的PROTAC靶向蛋白质降解器反复作用，反复诱导蛋白质的泛素化和随后的降解。因此，在PROTAC目标蛋白降解剂浓度远低于典型小分子抑制所需浓度的情况下，可以观察到蛋白质降解，即使在皮摩尔浓度下也是如此。我们期望PROTAC靶向蛋白质降解剂的高细胞效力可以提供去除蛋白质的可能性，其水平相当于目前正在探索的基于基因的药物所预期的敲除效果。我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂具有潜在的显著治疗优势，包括低剂量、低药物暴露和实际剂量间隔，潜在地降低毒性和耐受性风险。

我们的PROTAC靶向蛋白降解物的迭代机制潜在地导致细胞中下游信号的更完全和持久的失活。在肿瘤学中，这转化为改善了对肿瘤细胞生长的抑制，并降低了通过激活替代蛋白进行细胞补偿的可能性，这是与小分子抑制剂相关的常见风险。这使得PROTAC靶向蛋白质降解剂能够在所需的降解诱导药理和不希望的抑制诱导效应之间的广阔治疗空间中工作。

一旦已有的目标蛋白储存库耗尽，我们的PROTAC目标蛋白降解器只需降解新合成的蛋白即可维持其效果。根据蛋白质的重新合成率，这可能是通过低组织浓度的PROTAC靶向蛋白质降解剂实现的，这可能会带来安全益处和灵活剂量方案的机会。

利用我们的平台和技术，我们能够设计出高效的PROTAC靶向蛋白质降解剂，而不需要与其靶标有很高的结合强度。这与小分子抑制剂不同，小分子抑制剂需要与目标蛋白质强烈结合，并通过持续占据蛋白质的活性位点来发挥作用。我们的PROTAC靶向蛋白降解剂的效力取决于一系列动力学因素：三聚体复合物的形成、快速泛素化、泛素化靶向蛋白酶体的运输以及PROTAC靶向蛋白降解剂的释放进入另一个重复的降解循环。因此，PROTAC靶向蛋白降解剂具有较低的目标蛋白占有率，可以保持对蛋白水平的深度和长期抑制，从而达到预期的药理效果。这提供了使用我们的PROTAC技术改变小分子的用途的机会，这些小分子只与它们的目标弱结合，从而创造出作为PROTAC目标蛋白降解剂的强有力的降解剂。

例如，我们有已发表的实验，我们在那里建立了PROTAC靶向蛋白质降解器来自已知的蛋白激酶抑制剂福维替尼，这是一种相对较弱的结合蛋白p38α，一种与免疫疾病和心脏病有关的蛋白。我们构建了一个福维替尼-基于PROTAC靶向蛋白质降解器我们称其为PROTAC1，它恰好进一步削弱了与p38α的结合亲和力。结合亲和力是用K来衡量的_D，或平衡离解常数。在这种情况下，我们观察到PROTAC 1的结合亲和力比福维替尼，从1微摩尔(或µM)降至11µM。尽管结合亲和力明显较弱，但PROTAC1用DC实现了对p38α的有效降解₅₀，导致最大降解量减半的浓度为210纳摩尔，或尼姆这意味着它的降解能力大约是其结合强度的50倍。下图显示了用增加的浓度(从左到右)处理的细胞的Western印迹。福维替尼、PROTAC1和失活(非降解)版本的PROTAC1。随着PROTAC1剂量的增加，蛋白质印迹中p38α条带的色调变浅，说明p38α蛋白的存在减少。这证明了我们使用弱粘结剂来创建有效的PROTAC的能力靶向蛋白降级器。根据我们的经验，我们相信，通过额外的药物化学努力，这种弱结合的降解能力PROTAC靶向蛋白质降解器可能会进一步增加。

当配体被引入到PROTAC靶向蛋白降解剂中时，由PROTAC靶向蛋白降解器引发的三聚体复合物通常会导致配体的选择性增加，这意味着PROTAC靶向蛋白降解器的降解轮廓比单独配体的结合轮廓更具选择性。通过最大限度地减少配体与靶外蛋白质的结合并最大限度地提高靶蛋白质的选择性，我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂可以降低正常、健康蛋白质附带降解的可能性以及有害的药物效应和毒性。

在我们发表的实验中，一个与133个激酶结合的配体在加入到PROTAC靶向蛋白降解器中时，只需有限的额外修饰就能降解不到10个蛋白质。左下图描述了通过竞争性结合试验测得的福维替尼与133个蛋白激酶的结合。右图描绘了使用基于福维替尼的PROTAC靶向蛋白降解器处理的细胞，通过质谱分析，该降解器仅降解一小部分细胞蛋白(图的左下象限)。

通过进一步的改进，根据我们的经验，我们相信有可能将这样的混杂结合剂改造成更具选择性的蛋白质降解剂，当开始时混杂较少，但仍然没有选择性的结合剂时，就可以确定非常选择性的PROTAC靶标蛋白质降解剂。

这种选择性允许工程设计PROTAC靶向蛋白质降解器这只会降解突变的和不需要的蛋白质，而不会降解正常的或野生型的蛋白质，这些蛋白质可能是健康功能所必需的。例如，我们已经展示了异常的，但不是野生型的BRAF蛋白的降解。PROTAC靶向蛋白质降解器。野生型BRAF有助于将化学信号从细胞外传递到细胞核，是调节细胞增殖、分化、迁移和凋亡的途径的一部分。然而，BRAF的突变与一批不同的癌症。如下图所示，我们的PROTAC靶向蛋白质降解器降级的BRAF突变体，如标记为300的列中的较浅阴影所示尼姆，代表三类BRAF突变的每一类，而不降解野生型BRAF，如Western blot上显示的每一列中的不变阴影所示。

1hMito是一种蛋白质，这种特定的PROTAC靶向蛋白质降解剂并不是要降解的，而是

我们的PROTAC靶向蛋白降解剂具有通过多种给药途径传递到达目标蛋白的潜力，并且我们的某些PROTAC靶向蛋白降解剂能够穿透血脑屏障。此外，我们瞄准的E3连接酶的广泛表达，以及将弱结合配体转变为有效降解剂的潜力，使得我们的PROTAC技术可以应用于与蛋白质相关的疾病的治疗，而这些疾病是现有的小分子疗法无法解决的。

我们开发了PROTAC靶向蛋白降解剂，可以口服、静脉注射、皮下和鞘内给药，以及PROTAC靶向蛋白降解剂，能够穿透血脑屏障。我们的PROTAC靶向蛋白降解剂的多种给药途径潜在地提供了许多有吸引力的临床剂量选择。例如，口服给药可以提供与其他治疗方法(如允许更方便的治疗的基因药物)相比的差异化、竞争性和商业优势。此外，口服给药避免了与静脉或肌肉内给药相关的不良事件的风险，例如可能在输液部位发生感染和血块。

我们相信我们的PROTAC靶向蛋白降解剂可能在广泛的治疗领域有潜在的应用，因为我们目前的靶向E3连接酶广泛表达于各种组织类型。与某些蛋白质结合的配体可能只有很弱的亲和力。然而，我们相信，我们的PROTAC技术将允许蛋白质通过这种低亲和力的活性结合位点或非功能性结合位点降解。我们设计弱结合PROTAC靶向蛋白降解剂的能力，尽管如此，仍能引发靶蛋白的快速泛素化和随后的降解，这有可能扩大药物开发的靶向致病蛋白的数量，使其包括高达80%的现有小分子疗法无法解决的、目前被认为不可用药物治疗的蛋白。我们相信，首次将这些目标变为可用药代表了我们的PROTAC发现引擎的真正广度和潜力。

我们进行了一项实验，旨在证明非功能性结合位点，类似于那些可能存在于被认为不可药物的蛋白质上的结合位点，可以被PROTAC靶向蛋白质降解器用于靶向蛋白质的降解。下图描绘了Abl酪氨酸激酶的结构模型。这种蛋白激酶具有被上市小分子伊马替尼抑制的酶活性位点。Abl激酶在其结构中还有第二个无功能的活性位点，称为变构位点，它可以结合不同的小分子，称为GNF-2，尽管它是变构结合的(与相对较弱的K_D500 nm)，仅抑制野生型蛋白(C-Abl)，但不抑制bcr-Abl-与慢性粒细胞白血病有关的Abl突变形式。

当GNF-2被转化为PROTAC靶向蛋白降解剂并用于治疗细胞时，BCR-Abl和C-Abl都得到了有效的降解。下图显示了增加我们的PROTAC靶向蛋白降解剂浓度处理的细胞的Western印迹，并显示了每种bcr-Abl和C-Abl蛋白的存在减少(在Western blot中，bcr/Abl和C-Abl带的阴影较浅)。下游信号，如磷酸化Stat5(PStat5)的减少所示，随后被抑制。

1微管蛋白是一种GNF-2 PROTAC靶向蛋白降解物，不是降解的目标，包括

PROTAC诱导的降解可能为不可药物的蛋白质提供一种解决方案，因为只需要结合剂，而不是功能抑制剂，就可以促进E3连接酶的招募和降解过程的启动。使用结合位点不可知筛选找到合适配体的可能性增加，因为不需要配体本身的功能。因此，PROTAC靶向蛋白降解物有可能从选择性不佳的配体、弱亲和力配体或可能没有内在生物活性的配体中产生治疗药物。

我们正在开发ARV-110，一种口服生物利用型、AR降解的PROTAC靶向蛋白降解剂，用于治疗男性转移性去势耐药前列腺癌(MCRPC)。我们选择AR降解作为我们最初的治疗重点，因为AR信号的生物学证据充分证明是这种癌症的主要驱动因素。ARV-110已经在AR过度表达和AR突变的临床前模型中显示出活性，这两种机制都是前列腺癌患者对当前标准治疗药物产生耐药性的常见机制。我们相信，ARV-110的差异化PROTAC药理，包括它的迭代活性，有可能转化为比目前的标准治疗药物显著改善的临床结果。

在美国，前列腺癌既是男性第二常见的癌症，也是男性癌症死亡的第二大原因。目前的估计是，每九个男性中就有一个会在有生之年被诊断出患有前列腺癌。美国癌症协会估计，到2021年，美国将有超过24.8万例前列腺癌新病例，约3.4万人死于前列腺癌。患有mCRPC的男性预后不佳，预计从最初进展到现在的存活率不到两年。

前列腺癌的治疗选择取决于许多不同的因素，包括癌症的阶段。去势抵抗前列腺癌的定义是，尽管进行了雄激素剥夺治疗(ADT)，但疾病的进展情况，通常是前列腺特异性抗原(PSA)水平的上升。在进行治疗评估时，医生通过几种方式监测疾病负担，包括PSA水平的变化。PSA升高的血液水平被许多医生认为是癌症进展的指标，可能会考虑替代治疗方案。目前对男性去势耐受前列腺癌的治疗标准规定，患者最初应该接受ADT和阿比特龙(通过降低雄激素水平起作用)或苯扎鲁胺(通过阻断雄激素与AR结合起作用)的联合治疗。如果尽管使用了这些第二代激素疗法，病情仍在发展，化疗被认为是下一步的治疗选择。化疗通常会推迟尽可能长的时间，因为可能会出现严重的副作用，包括神经病、恶心、腹泻、智力下降和感染风险增加。

雄激素受体仍然是抗去势前列腺癌从局部疾病向转移疾病转变的主要驱动力，40%~60%的患者发生AR基因扩增，70%~87%的患者发生AR基因上游转录调节区的扩增，大约15%的患者发生AR点突变。15%到25%的患者对阿比特龙或苯扎鲁胺都没有反应，绝大多数有反应的患者最终会产生耐药性，导致有限的存活率。在mCRPC的治疗模式中，仍然存在有意义的未得到满足的医疗需求，包括对当前治疗产生抵抗力或对当前治疗产生抵抗力的一组严重的未得到充分服务的患者。根据我们的临床前数据，我们相信我们的PROTAC靶向蛋白降解剂可以克服这些已知的耐药机制，并为患者创造有意义的临床益处。

我们开展了一项全面的临床前计划，研究ARV-110作为男性mCRPC的潜在治疗方法，并于2019年3月启动了第一阶段临床试验，并于2020年10月启动了该临床试验的第二阶段扩大队列。

在……里面体外培养在多种模型中，ARV-110在前列腺癌研究中通常使用的多种细胞系中，AR的降解率为95%到98%。

ARV-110对AR也有很高的选择性。VCaP细胞处理后的蛋白质组学分析体外培养用ARV-110在10 nM的浓度下作用8小时表明，从近4000个测得的蛋白质中只有AR被降解。

重要的是，除了AR的降解和选择性外，我们还在临床前研究中观察到ARV-110有效抑制前列腺癌细胞生长和降低PSA水平的能力。除了指导治疗决定，在临床试验中，PSA的降低通常是治疗有效性的一个指标，尽管出于监管批准的目的，它不被认为是替代终点。例如，ARV-110在降低10倍的浓度水平下显示出与苯扎鲁胺相当的PSA降低。体外培养前列腺癌淋巴组织中PSA合成的抑制研究前列腺细胞是雄激素敏感型前列腺癌细胞，已被设计为过表达AR。

在……里面体内在小鼠模型中，ARV-110以统计学上显著的方式抑制了AR依赖的肿瘤生长。在来自VCaP细胞系的去势和完整(非去势)异种移植模型中，ARV-110显示出比苯扎鲁胺更好的肿瘤生长抑制作用。

为了评估ARV-110治疗苯扎鲁胺耐药癌症的能力，我们进行了体内抗苯那鲁胺VCaP异种移植模型中ARV-110的研究这些VCaP肿瘤在去势的苯扎鲁胺治疗的小鼠体内连续繁殖约三年后获得了对苯扎鲁胺的抗药性。这种耐药性可以在下图中看到，因为服用苯扎鲁胺的小鼠的肿瘤生长速度几乎与只服用药物载体的小鼠的肿瘤生长速度相同-这是一个类似于服用安慰剂的对照。口服ARV-110显著抑制了这些苯那鲁胺耐药的VCaP肿瘤的肿瘤生长，被描述为肿瘤生长抑制(TGI)。

我们还进行了ARV-110治疗苯扎鲁胺不敏感癌症的临床前研究。我们进行了一次体内使用直接来自患者的肿瘤系(称为患者来源的异种移植或PDX模型)进行研究。该模型来源于一名未接受苯扎鲁胺治疗但对苯扎鲁胺不敏感的患者的肿瘤。这种不敏感度可以在下图中看到，因为服用苯扎鲁胺的小鼠的肿瘤生长速度仅比只服用药物载体的小鼠的肿瘤生长速度略慢。相反，口服ARV-110显著抑制了这些对苯扎鲁胺不敏感的肿瘤的生长，TGI值达到100%。此外，在服用ARV-110 20天后，小鼠血浆中的PSA水平与仅服用药物载体或苯扎鲁胺的小鼠相比显著降低。

我们认为，上述VCaP和PDX模型中ARV-110的活性可能密切反映了临床上对苯扎鲁胺的抗药性或不敏感性，并显示出治疗那些肿瘤对当前标准药物产生抗药性或显示出内在抗药性的潜力。

ARV-110还降低了血浆中的PSA水平，与苯扎鲁胺在不同的VCaP异种移植小鼠模型中达到的水平相当，但剂量较低。

我们用ARV-110在大鼠和狗身上进行了IND-Enabling Good Laboratory Practice(GLP)毒理学研究，以支持ARV-110进入临床开发。这两项研究设计都要求动物每天口服一次，持续28天，然后对高剂量动物进行14天的恢复期。我们相信，这两项研究都提供了比预期治疗剂量高出约5到10倍的有利安全边际。

在这项老鼠研究中，雌性动物没有观察到40毫克/公斤的不良反应水平，也就是说，中等剂量的MPK和雄性动物的120毫克/公斤的MPK被确定为没有观察到的不良反应水平。研究主任认为，在雄性高剂量动物身上观察到的所有发现都是可逆的。在所有剂量水平的雄性动物中都发现了前列腺和精囊的萎缩，我们认为这与ARV-110的药理活性有关。

在狗的研究中，NOAEL是10MPK每天中剂量。高剂量的30MPK每天超过最大耐受剂量，这组患者在计划完成之前停止给药，以便收集可逆性数据。研究主任认为，一些中剂量和高剂量动物的肝功能酶升高是可逆的，而且没有显微镜相关性，因此没有不良影响。此外，在所有剂量水平下，包括只接受赋形剂的动物，都注意到胃肠道改变，如疏松和颜色异常的粪便。在所有雄性动物中都发现前列腺重量减轻，我们认为这与ARV-110的药理活性有关。

2019年3月，我们开始了ARV-110的一期临床试验。我们的第一阶段试验被设计为一项开放标签的ARV-110剂量递增研究，在大约28到60名患有mCRPC的男性中进行，他们的疾病在之前的至少两种系统疗法中取得了进展，其中一种必须是苯扎鲁胺或阿比特龙。第一阶段试验旨在初步调查ARV-110的安全性和耐受性。次要终点包括ARV-110的药代动力学特征，基于PSA水平评估的生化和临床活性的初步评估，以及可评估损伤的放射测量。在可测量的病变中，ARV-110的抗肿瘤效果将使用实体肿瘤反应评估标准(RECIST)进行评估，RECIST是一套标准化的基于肿瘤缩小的反应评估规则，广泛用于肿瘤学临床试验。我们还将评估疾病负担的探索性标记物，如循环肿瘤细胞计数，作为试验的探索性终点。试验的剂量递增部分是在美国的四个研究中心招募患者。该方案规定起始剂量为35毫克/天，口服。一旦该剂量被认为是安全的，最多有20名患者(包括以前在给定剂量水平登记的患者)可能会被添加到以前研究的剂量递增队列中。符合条件的患者包括那些至少接受过两种先前批准的去势抵抗型前列腺癌治疗的患者(其中至少一种必须是阿比特龙或苯扎鲁胺)。

2019年10月，我们分享了前三个剂量递增队列的初步数据(35毫克，3名患者；70毫克，4名患者；140毫克，3名患者)。ARV-110(35毫克、70毫克和140毫克)耐受性良好，没有剂量限制毒性，也没有观察到2、3或4级与治疗相关的不良事件。公布的数据显示了ARV-110的剂量比例，在临床前研究中，第三组(140毫克)ARV-110的平均血浆暴露已达到与肿瘤生长抑制相关的水平。

2020年5月，我们宣布了ARV-110 1/2期临床试验的最新数据。数据显示肿瘤内AR降低的证据。截至2020年4月20日的数据截止日期，20名患者的前列腺特异性抗原(PSA)反应是可评估的，其中12名患者接受了140毫克或更高的治疗。这12名患者排除了一名因瑞舒伐他汀相关剂量限制毒性而停用前接受两周治疗的患者。

在接受140 mg以上治疗的12名患者中，5名患者的循环肿瘤DNA分析在临床前研究中显示AR形式(L702H点突变和AR-V7剪接变体)不能被ARV-110降解。在其余7名患有可降解形式的AR(其他AR点突变、AR扩增和野生型AR)的患者中，两名患者获得了确认的PSA反应，截至截止日期，PSA反应仍在进行中。

其中一名患者的PSA较基线下降了74%，30周后仍无进展，截止数据截止点。这位患者在RECIST评估的基线上没有可测量的疾病。第二位患者既有较深的PSA反应(较基线下降97%)，也有确认的部分RECIST反应(肿瘤质量较基线下降80%)，18周后仍无进展，截止数据截止点。这两种反应都发生在140毫克剂量的患者身上，尽管之前曾接受过苯扎鲁胺、阿比特龙、化疗和其他疗法的治疗，但ARV-110还是实现了这两种反应。这两名患者的肿瘤在AR中都有H875Y和T878A点突变，已知这两种突变会导致对当前标准护理治疗的耐药性，并已在临床前研究中被ARV-110降解。除了这两名患者外，其他患者也观察到PSA降低，但在数据截止时没有达到PSA阈值的50%，4名患者继续接受ARV-110治疗，但放射学没有进展至少20周。

在试验期间，ARV-110和瑞舒伐他汀(ROS)之间存在潜在的药物-药物相互作用。在入选的22名患者中，有两名同时使用ROS。一名接受280毫克ARV-110的患者出现了4级剂量限制性毒性，即天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶(AST/ALT)升高，肝酶升高，随后出现急性肾功能衰竭。第二名患者，接受70毫克的ARV-110治疗，出现3级AST/ALT升高，在清除ROS后消失，患者再次接受ARV-110治疗。随访探查结果表明，在肝功能检测升高的两名患者中，ROS浓度升高，但ARV-110浓度没有升高。后续体外培养转运泵研究表明，ARV-110抑制乳腺癌耐药泵转运，ROS是其底物。根据支持与ROS潜在相互作用的初始数据，ROS的伴随使用被排除，截至截止日期，没有其他与ARV-110相关的3级或4级不良事件的报告。截至数据截止日期，另外6名患者接受了伴随的非ROS他汀类药物治疗，没有发生AST/ALT不良事件。

在2020年的第一季度和第三季度，我们修改了议定书我们的ARV-110第一阶段临床试验。这些修正案包括d这个增加了一个第二阶段扩展队列。

2020年12月，我们宣布了临床试验剂量递增部分的最新中期数据。

我们报告了ARV-110的暴露剂量成比例增加，在每日口服剂量为420毫克时，几乎所有患者的暴露都超过了我们在苯扎鲁胺耐药前列腺癌临床前模型中与ARV-110抑制肿瘤生长相关的阈值。

在试验的剂量递增部分，76%的患者以前接受过化疗，82%的患者以前既接受过阿比特龙治疗，也接受过苯扎鲁胺治疗。患者之前接受治疗的中位数为5条。非转移性和转移性去势抵抗前列腺癌的多线治疗与AR导向治疗的反应性降低和肿瘤异质性的增加有关，包括基因突变，这降低了肿瘤对AR信号轴的依赖。对受试者肿瘤DNA的分析显示，受试者中有84%的患者至少有一个，而且往往是几个非AR基因突变。因此，这些患者对ARV-110等AR导向的药物不会有反应。此外，我们发现，基于之前发表的对男性mCRPC患者的研究，某些AR突变的比率比我们预期的要高。

我们已经确定了一个对ARV-110有特别强烈反应的分子定义的晚期群体。在包括T878和/或H875在内的5例具有多种AR突变的患者中，有2例(40%)PSA下降等于或大于50%，或PSA50有效，1例患者肿瘤体积缩小80%。

此外，15名野生型变应性鼻炎患者中有2名(13%)也有PSA50反应，这代表了更广泛的患者群体中的活动。在所有暴露于最低阈值以上的患者中，通过临床前研究预测是有效的，28名患者中有4名(14%)的PSA下降超过50%。我们认为，在这类晚期患者中，PSA50的应答率比批准的AR导向疗法的预期要高得多。具体地说，在既往治疗较少的mCRPC患者中，标准治疗AR指导治疗的PSA50应答率一般降至8%-15%。

在分子定义的人群(T878/H875)和AR野生型患者中ARV-110活性的双重信号支持我们的ARV-110开发的双管齐下的策略，并表明有一个强大的机会来解决mCRPC患者未得到满足的需求。

2020年10月，我们启动了该试验的热切第二阶段扩展部分，包括患者亚组，每天420毫克，并有可能增加进一步的剂量或时间表。T878/H875患者将集中在一个亚组中，以确保有足够的患者数量，以努力确认在这一人群中加速监管批准ARV-110的可能性。一个单独的亚组将增加预处理较少的患者(即，没有事先化疗，只接受过一次先前的第二代AR指导治疗，如苯扎鲁胺或阿比特龙)，以确保足够数量的患者，其肿瘤预计更依赖AR，基因复杂性较低，可能对ARV-110更敏感。

我们预计将在2021年提供1/2阶段试验剂量递增部分的完整数据，并在2021年下半年提供1/2阶段试验热切的第二阶段扩大部分的中期数据，2022年将提供完整数据。在2021年，我们还希望开始至少一个1b期联合试验，采用标准护理前列腺癌治疗，并在2022年提供数据。

我们正在开发ARV-766来靶向和降解野生型和突变的AR，包括至少一个额外的临床相关的AR点突变，L702H点突变，ARV-110不会降解它。AR配体结合域的L702H点突变导致糖皮质激素激活AR，并可能导致对标准护理方案的抵抗。最近的研究报道，大约2-9%的mCRPC患者有L702H点突变。我们预计将在2021年上半年提交ARV-766的IND申请，并启动一期剂量升级临床试验，如果ARV-766按计划进展，我们预计将提供一期临床试验的数据，并在2022年过渡到第二期。

我们正在开发额外的PROTAC靶向蛋白质降解剂，能够降解某些AR剪接变体。我们期望ARV-110和ARV-766的1/2期临床试验结果将为雄激素受体剪接变异体7或AR-V7在前列腺癌中的作用提供进一步的数据。ARV-110和ARV-766在其配体结合区与全长AR结合。AR-V7是AR的截短形式，缺乏与ARV-110和ARV-766结合所需的配体结合结构域，因此ARV-110和ARV-766不会降解。AR的功能类似于二聚体，是由两个单独的AR蛋白组成的复合体。AR-V7可以与全长AR形成二聚体，这种不完全相同的蛋白质二聚体被称为异源二聚体。我们相信ARV-110和ARV-766通过降解异源二聚体的全长AR组分，可以成功地使AR-V7介导的信号失活。尽管临床前显示AR-V7和AR形成了异源二聚体，但AR-V7和AR在患者肿瘤中是否形成异源二聚体仍不确定。AR-V7信号也可能只通过V7-二聚体发出，这不会受到ARV-110和ARV-766的影响。虽然AR-V7的存在已被证明与对苯扎鲁胺和阿比特龙缺乏反应有关，但一项已发表的研究表明，大约40%AR-V7表达循环肿瘤细胞的患者对苯扎鲁胺有PSA反应。鉴于AR-V7在前列腺癌中的潜在作用不断演变，作为ARV-110和ARV-766的后续，我们正在探索一种PROTAC靶向蛋白降解器的鉴定和开发，它可以直接降解AR-V7，以及其他AR剪接变体。

我们正在开发ARV-471，这是一种口服生物可利用的ER降解PROTAC靶向蛋白降解剂，作为肌肉注射fulvestrant和其他目前正在开发的选择性ER降解剂的替代品，可能比目前正在开发的其他选择性ER降解剂更有效，用于治疗局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者。与我们的AR计划类似，我们选择了ER降解作为治疗重点，因为ER信号是高比例乳腺癌的主要驱动力，这一点已经得到了充分的证明。ARV-471在ER阳性的乳腺癌临床前模型中显示出活性。我们正在对ARV-471进行临床研究，将其作为单一药物使用，并与周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂(如Palbociclib)联合使用。我们相信，ARV-471有潜力改善局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者的临床结果，超过目前的治疗标准。

在美国，乳腺癌是第二大常见癌症，也是女性癌症死亡的第二大原因。美国癌症协会估计，到2021年，美国将有大约281,000名女性被诊断为浸润性乳腺癌。转移性乳腺癌约占新诊断病例的6%。大约80%的新诊断乳腺癌是ER+，随着时间的推移，许多患者对当前的治疗方案产生了抵抗力。

乳腺癌的治疗选择取决于许多不同的因素，包括癌症的分期和癌细胞是否含有激素受体。局部晚期或转移性乳腺癌的患者接受系统治疗，包括激素治疗、化疗和靶向治疗，或者作为单一药物治疗，或者联合治疗。局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者通常接受激素治疗，如他莫昔芬或芳香化酶抑制剂，有时还联合靶向药物如CDK4/6抑制剂。对于患有侵袭性疾病或疾病继续进展的激素治疗方案的患者，可能会开化疗处方。化疗通常会推迟尽可能长的时间，因为可能会出现严重的副作用，包括神经病、恶心、腹泻、智力下降和感染风险增加。

目前对ER阳性/HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗标准是fulvestrant，这是一种ER降解剂，每月肌肉注射，要么作为单一药物，要么与另一种靶向治疗相结合。虽然fulvestrant已经证实了ER降解作为一种治疗干预的重要性，但在接受fulvestrant治疗6个月后，与基线水平相比，高达50%的ER仍然存在，这为更有效的ER降解剂提供了机会，例如我们的PROTAC目标蛋白降解剂ARV-471。

我们已经开展了一项全面的临床前计划，研究ARV-471作为局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者的潜在治疗方法。在我们的临床前研究中，ARV-471是一种比弗维斯特更好的ER降解剂。当ARV-471与CDK4/6抑制剂联合使用时，与富维斯特朗和相同的联合伙伴相比，也显示出更好的肿瘤生长抑制作用。

在……里面体外培养在模型中，ARV-471已经诱导了通常用于乳腺癌研究的多个细胞系的内质网降解。

在……里面体内实验表明，ARV-471对肿瘤生长的抑制作用和降解性优于富维司琼。我们已经使用行业标准的MCF-7异种移植小鼠模型测试了ARV-471的肿瘤生长抑制活性。MCF-7是一种具有良好特征的雌激素依赖的ER阳性/HER2阴性细胞系，当植入雌性小鼠的乳房脂肪垫时会形成肿瘤。如下图所示，ARV-471在每天以10MPK的速度口服时产生非常高的肿瘤生长抑制作用，当每天以30MPK的速度连续28天时，肿瘤缩小超过80%。在这两种情况下，ARV-471的肿瘤生长抑制作用都很强。每周两次，持续两周，然后每周一次，持续两周。

在这项疗效研究中，给药28天后，从小鼠身上取出MCF-7肿瘤，进行Western blotting，观察口服ARV-471诱导的ER降解水平。在10MPK时，ARV-471与对照组肿瘤相比，ER平均降低85%，在30MPK时，与对照组肿瘤相比，平均降低89%。

我们还进行了临床前研究，在PDX模型中测试ARV-471。这一模型来源于一种带有ESR1突变(Y537S)的肿瘤，这种突变发生在接受过标准治疗药物(如他莫昔芬)或芳香化酶抑制剂(如来曲唑)治疗的患者中，是ER的一种突变，并被认为是对这些药物产生耐药性的一种机制。这些研究包括与Fulvestrant的比较。在这项为期28天的剂量研究中，口服ARV-471在10MPK剂量水平上抑制了99%的肿瘤生长，在30MPK剂量水平上抑制了106%，这两个剂量水平都被观察到优于临床相关剂量200MPK的弗维斯特。此外，ARV-471在10MPK和30MPK剂量水平下分别降低了79%和88%的ER，而在200MPK剂量水平下则降低了63%。

我们还进行了ARV-471联合帕波西利的研究，帕波西利是一种CDK4/6抑制剂，与富维斯特朗一起使用时是标准的治疗方案。在这些研究中，我们已经在ER阳性/HER2阴性的MCF-7异种移植模型中用ARV-471实现了显著的肿瘤缩小。如下图所示，在MCF-7移植瘤的28天剂量研究中，每天30MPK的ARV-471与Palbociclib联合使用在缩小肿瘤方面更具优势，相比之下，作为单一药物的Palbociclib每天60MPK的剂量，或标准护理组合Palbociclib每天60mpk的剂量加200mpk的fulvestrant每周两次，连续两周，然后每周一次，持续两周。

我们认为，ARV-471与目前使用的其他靶向药物或用于局部晚期或转移性乳腺癌的临床试验(包括PI3K和mTOR抑制剂)一起也可能显示出令人信服的活性，并计划在临床前模型中测试这些组合。

我们用ARV-471在大鼠和狗身上进行了IND-Enabling GLP毒理学研究，以支持ARV-471进入临床开发。这些研究的设计要求动物每天口服一次，持续28天，然后在老鼠研究中以每个剂量水平进行28天的恢复期，而在狗研究中只对高剂量动物进行治疗。

在大鼠研究中，动物分别接受0(车辆对照)、3、10、30和100MPK/天的剂量治疗。NOAEL为100MPK，即高剂量。但所有观察到的结果都被研究主任认为是可逆的。在3MPK或更高剂量水平的大鼠的生殖器官中发现了药理活性的证据。在狗的研究中，动物接受0(车辆对照)、15、45或90MPK/天的治疗。如果NOAEL为90MPK，则NOAEL为90MPK，在大鼠的生殖器官中发现了药理活性的证据。在狗的研究中，动物的NOAEL为0(车辆对照)、15、45或90MPK/天。如果NOAEL为90MPK，

2019年8月，我们启动了ARV-471的第一阶段临床试验。这项试验是一项开放标签的剂量递增研究，我们预计给大约28到36名局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者剂量，这些患者至少在之前的两种内分泌治疗方案和一种CDK4/6抑制剂的治疗下取得了进展。在这项试验中，我们希望给大约28到36名局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者剂量。符合条件的患者也可能在之前接受过最多三种细胞毒化疗方案。该方案规定起始剂量为每天30毫克，口服。

在2020年第一季度和第四季度，我们修改了ARV-471第一阶段临床试验的方案，将第二阶段扩大队列和ARV-471联合Ibrance®(Palbociclib)的1b期队列扩展。

1/2期试验旨在初步调查ARV-471的安全性和耐受性，并确定其药代动力学特征。比较治疗前后肿瘤活检组织中ER水平对ER降解的影响有适当损害的患者也将被评估为次要终点。其他次要端点包括评估RECIST在可测量疾病患者中的抗肿瘤反应。

2019年10月，我们分享了参加第一剂量升级队列(30毫克)的三名患者的初步数据。在该剂量下，ARV-471的耐受性良好，没有剂量限制性毒性，也没有观察到与治疗相关的不良事件。公布的数据显示，在临床前研究中，ARV-471在30毫克剂量队列中的平均血浆暴露水平达到了与肿瘤生长抑制相关的水平。

2020年12月，我们宣布了我们正在进行的ARV-471在局部晚期或转移性ER+/HER2乳腺癌患者中的1/2期临床试验剂量递增部分的最新中期数据。

截至2020年11月11日数据截止日，21例局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌成人患者接受ARV-471(口服，每日1次)治疗。其中100%的患者以前接受过CDK4/6抑制剂治疗，71%的患者也接受了之前的弗维斯特治疗，23%的患者也接受了研究选择性雌激素受体降解剂(SERD)的预处理。总体而言，患者之前接受过5次治疗的中位数。

ARV-471试验中有一名患者得到确认的部分反应，根据RECIST的评估，靶病变面积减少了51%。除了确认的部分反应外，另有两名患者有未确认的部分反应，另有一名患者表现为病情稳定，靶病变缩小超过50%。对于临床受益率或CBR的评估，12名患者有足够的随访被包括在内。12例患者中有5例(42%)实现了CBR。CBR被定义为包括部分应答、完全应答和6个月后病情稳定。这五名患者中有三名以前接受过富维司琼治疗，另一名接受过两次研究性SERD治疗。

截至数据截止日期，ARV-471在所有剂量水平下耐受性良好。与治疗相关的最常见的1-2级不良事件是恶心(24%)、关节痛(19%)、疲劳(19%)和食欲下降(14%)。所有这些都没有导致ARV-471的停用或剂量减少。没有患者报告与治疗相关的3级或4级不良事件，也没有剂量限制毒性的报告。尚未达到最大耐受剂量，剂量继续上升。

ARV-471的血浆暴露剂量比例高达360毫克，每天口服一次，大大超过了我们基于临床前研究预测的疗效阈值。ARV-471的半衰期估计为28小时，支持每天一次的给药时间表。对5对剂量高达120毫克的肿瘤活检组织的分析为ARV-471的发病机制提供了令人信服的证据。在这些剂量下，我们观察到内质网降解率高达90%(平均为62%)。

我们相信中期数据来自我们的正在进行的临床试验在耐受性、ER降解和疗效信号方面与以前报道的其他SERD的1期临床试验结果相比是有利的。

我们预计在2021年上半年完成ARV-471的1/2期临床试验的剂量递增部分。2021年2月，我们启动了试验的VERITAC第二阶段扩展部分，每天200毫克，有可能增加第二个剂量水平。我们预计将在2022年共享VERITAC剂量扩展部分的中期数据。

我们于2020年12月联合Ibrance®(Palbociclib)启动了ARV-471的1b期队列扩展。这项试验将评估ARV-471与帕波西利联合使用的安全性和耐受性，并寻求确定推荐的联合剂量。

我们预计在2021年下半年开始另外两项关于ARV-471的研究：ARV-471与另一种靶向治疗二线和/或三线转移性乳腺癌的联合试验，以及早期乳腺癌的机会研究之窗。

这些研究的综合数据将为我们的全球发展战略提供信息，并朝着ARV-471成为ER+/HER2乳腺癌的领先内分泌疗法的目标前进。

神经退行性疾病通常是进行性的，会导致大脑中神经元的退化，往往是死亡，导致认知能力下降，功能障碍，最终死亡。这些疾病影响着迅速增长的患者群体，是我们这个时代最大的未得到满足的医疗需求之一。阿尔茨海默氏症和帕金森氏症是神经退行性疾病中最大的患者群体。阿尔茨海默氏症协会估计，2020年65岁及以上的美国人有超过500万人患有阿尔茨海默氏症，帕金森基金会估计有近100万美国人患有帕金森氏症。阿尔茨海默病的特点是聚集的tau蛋白逐渐积累，而α-突触核蛋白的聚集被认为是导致帕金森氏症的原因。

到目前为止，针对被认为是这些神经退行性疾病的原因的蛋白质的基于抑制剂的疗法没有显示出临床上有意义的益处。虽然一些现有的产品为阿尔茨海默氏症和帕金森氏症患者提供了症状缓解，但它们存在显著的副作用风险，随着时间的推移，它们逐渐失去了治疗这种疾病症状的有效性。此外，目前还没有批准的治疗阿尔茨海默氏症或帕金森氏症的疾病修正疗法。

与直接进入中枢神经系统(CNS)的疗法相比，跨越血脑屏障的工程产品在为神经退行性疾病患者开发有效疗法方面是一个非常可取的特征。任何神经退行性疾病的候选产品都必须达到其在大脑中的预期目标，暴露水平将提供治疗效果，同时具有可接受的安全性。

重要的是，我们在非肠道给药PROTAC降解物分子后，已经在临床前模型中实现了大脑渗透，这些降解物分子是专门针对病理性低聚物tau和α-synuclein的，分别用于治疗阿尔茨海默病和其他tauopathy和parkinson‘s disease以及其他synucleinopathy。这些PROTAC降解剂分子在大脑中的浓度足以诱导聚集蛋白的降解，广泛渗透到大脑的不同部位，脑/血浆比率为0.5至5.0，与已批准的具有中枢神经系统活性的疗法相当。

正在开发PROTAC靶向蛋白质降解器S可降解与神经退行性疾病相关的蛋白质

我们已经进行了临床前研究，以确定我们在中枢神经系统的PROTAC Discovery引擎用于治疗神经退行性疾病的潜力，其中包括最大的阿尔茨海默病。我们已经证明，tau蛋白降解物分子可以外周给药，并在小鼠尾部病变模型中降解致病性tau。下图显示，在Tg2508小鼠模型中，针对PROTAC降解者的两种不同tau(PROTAC-A每公斤15毫克和PROTAC-B每公斤30毫克)单独注射24小时后，大脑皮层病理tau减少了95%以上。我们预计在2022年为我们的TAU计划提交IND申请。

2WESTM毛细管电泳法从大脑皮层测量病理性tau的AUC或曲线下面积。

α-突触核蛋白是一种丰富的神经元蛋白，主要定位于大脑中的突触前终末。虽然该蛋白的正常功能尚不完全清楚，但α-突触核蛋白的病理性聚集与突触核病有关，其中最常见的是帕金森氏病。

在临床前研究中，我们已经证明α-突触核蛋白PROTAC降解物可以特异性地降解蛋白质的聚集态。我们已经进行了体外培养在细胞中表达α-突触核蛋白的A53T突变形式的实验，这种突变会导致α-突触核蛋白的聚集和患者的早发性帕金森氏症。我们用靶向PROTAC降解物的α-突触核蛋白在1μM处理这些细胞48小时。下表显示，三种不同的PROTAC分子，P-3、P-5和P-6，通过基于α-突触核蛋白寡聚体的酶联免疫吸附试验，分别以统计学上显著的方式降解聚集态的α-突触核蛋白。

除了我们的tau和α-synuclein项目外，我们的神经科学项目还包括一个针对突变亨廷顿蛋白(MHTT)的项目，mHTT是亨廷顿病的关键蛋白质靶点。

我们有积极的探索和研究计划来评估肿瘤学和免疫肿瘤学的其他既定靶点，以及其他目前无法用药的靶点。根据我们的战略，我们逐个目标地评估潜在的探索性计划，以确定我们的PROTAC目标蛋白降解器是否提供了一种针对特定目标的令人信服的差异化方法，而不是针对特定目标的其他、现有的或潜在的竞争性行动机制。对于目前无法用药的靶标，我们评估我们的PROTAC靶向蛋白质降解剂的特性，包括它们通过酶活性位点以外的位点降解蛋白质的潜力，以及仅使用弱结合物启动降解过程的能力，是否为我们提供了降解这些靶标的机会。

我们在肿瘤学和免疫肿瘤学方面的探索和研究活动包括针对B细胞淋巴瘤相关的转录因子B细胞淋巴瘤6蛋白(BCL6)、致癌细胞生长调节因子Kirsten鼠肉瘤(KRAS)、推动肿瘤细胞增殖的致癌转录因子Myc和T细胞激活抑制因子造血祖细胞激酶1(HPK1)的项目。我们预计在2022年为我们的BCL6项目提交IND申请，以及一个额外的肿瘤学相关项目。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的平台蛋白质降解技术(包括我们的PROTAC目标蛋白质降解器计划、候选产品和与我们业务相关的专有技术)获得并维护专利和其他专有保护，保护和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权，保护我们的商业秘密的机密性，以及在不侵犯他人有效和可执行的知识产权的情况下运营。

像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，可能涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利颁发之前大幅缩小，其范围在专利颁发后可以重新解释，甚至可以提出质疑。因此，我们不能保证我们的任何候选产品都会受到可强制执行的专利的保护或继续受到保护。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会作为专利在任何特定的司法管辖区颁发，或者任何颁发的专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其不受竞争对手的影响。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。

截至2021年2月1日，我们拥有、共同拥有和许可的专利权包括20项已授权的美国专利、36项外国授权专利和344项待决专利申请。

我们的PROTAC专利组合一般分为两类：PROTAC平台专利申请和PROTAC产品候选或蛋白质靶标专利申请。

截至2021年2月1日，我们拥有、共同拥有和许可中的PROTAC平台专利权涵盖了我们的各种E3泛素连接酶结构，包括两项已颁发的美国专利、9项已授予的外国专利、9项待决的美国专利申请和80项待决的外国专利申请。这项专利包括具有Von Hippel Lindau，或VHL，E3泛素连接酶，Cereblon，或CRBN，E3泛素连接酶，抑制凋亡蛋白，或IAP，E3泛素连接酶，以及人-鼠双分钟同系物，或MDM2，E3泛素连接酶的配体的构建。

我们从耶鲁大学独家授权一系列专利和专利申请，描述物质组成声明，包括PROTAC目标蛋白降解剂化合物(由VHL E3泛素连接酶配体组成)，以及相关使用方法的声明。澳大利亚、墨西哥、美国和俄罗斯已经授予专利，美国、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、日本和韩国的专利申请正在审批中。如果支付了所有适当的维护费，每一项授予的专利都将在2033年到期，而不考虑潜在的专利期延长。我们还与耶鲁大学共同拥有专利申请，描述了包括PROTAC目标蛋白降解剂化合物的物质组成主张，这些化合物由VHL E3连接酶的配体组成。美国已经颁发了一项专利，美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、日本、韩国、墨西哥和俄罗斯的专利申请正在等待中。我们对本专利和这些专利申请的权利受下文所述的耶鲁许可协议管辖。

我们拥有三个专利系列，其中三个正在申请中的美国专利申请描述了物质组成的权利要求，一般涉及CRBN E3泛素连接酶配体、化学连接基团以及一般与目标蛋白结合的小分子或多肽配体。我们在澳大利亚、日本、欧洲和俄罗斯拥有授权专利。美国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、日本、韩国、墨西哥和俄罗斯的专利申请正在审理中。如果支付了所有适当的维护费，这些家族中授予的每一项专利都将在2035年到期，而不考虑潜在的专利期延长。

我们拥有描述物质组成的专利系列，包括由IAP E3泛素连接酶配体组成的PROTAC靶向蛋白降解剂化合物，以及相关使用方法的权利要求。该系列的专利申请正在美国、澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲、香港、印度、韩国、墨西哥和俄罗斯等待。如果获得批准，并支付了所有适当的维护费，这些专利的到期时间将在2036年，不考虑潜在的专利期延长。

我们拥有描述物质组成的专利系列，包括由MDM2 E3泛素连接酶配体组成的PROTAC靶向蛋白降解剂化合物，以及相关使用方法的权利要求。该系列的专利申请正在美国、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、日本、韩国、墨西哥和俄罗斯等待。如果获得批准，并支付了所有适当的维护费，这些专利的有效期将在2036年到期，不考虑潜在的专利期延长。

我们的产品或特定于蛋白质的专利申请是为了追求围绕PROTAC目标蛋白质降解剂化合物的更有针对性的专利专有权，这些化合物旨在针对特定蛋白质而设计。截至2021年2月1日，我们拥有、共同拥有和授权的PROTAC产品专利组合包括15项美国专利、26项外国专利、54项待决的美国专利申请和193项待决的外国专利申请。

我们拥有七个描述物质组成的专利家族，包括PROTAC目标蛋白降解剂化合物，解决AR和相关的癌症治疗方法。第一个专利系列有两项已颁发的美国专利、两项已授予的外国专利、三项正在申请中的美国专利和22项正在申请中的外国专利申请，这些申请描述了涵盖ARV-110的物质组成和使用方法权利要求。假设支付了所有适当的维护费，这个系列中授予的任何专利都将在2037年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第二个专利家族在美国有四项待决的申请，三项已授予的外国专利，以及26项描述另一种物质组成权利要求的外国申请。假设支付了所有适当的维护费，这个系列中授予的任何专利都将在2036年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第三个专利系列有三项在美国待审的申请和一项待审的专利合作条约(PCT)申请

描述针对使用ARV-110治疗癌症的其他方法的权利要求。假设支付了所有适当的维护费，这个家族中授予的任何专利都将在2040年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第四个专利系列有三个未决的美国申请，一个未决的PCT申请，以及一个未决的外国申请，描述了针对ARV-766的物质组成权利要求。假设支付了所有适当的维护费，这个家族中授予的任何专利都将在2040年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第五个专利家族有一项未决的美国申请，描述了针对使用ARV-110治疗癌症的其他方法的权利要求。假设支付了所有适当的维护费，这个系列中授予的任何专利都将在2041年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第六个专利系列有一项未决的美国申请，描述了针对ARV-110的制造方法、结晶和超纯形式以及剂型的权利要求。假设支付了所有适当的维护费，这个系列中授予的任何专利都将在2041年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第七个专利家族有两个未决的美国申请，描述了针对具有特定AR突变的患者使用ARV-110治疗癌症的方法的权利要求。假设支付了所有适当的维护费，这个家族中授予的任何专利都将在2041年到期，而不考虑潜在的专利期延长。

我们拥有六个描述物质组成的专利家族，包括PROTAC目标蛋白降解剂化合物，解决ER和相关的癌症治疗方法。第一个专利系列有两项已颁发的美国专利、两项待批的美国申请、两项已授予的外国专利和20项待批的外国专利申请，这些申请描述了涵盖ARV-471的物质组成和使用方法权利要求。假设支付了所有适当的维护费，这个系列中授予的任何专利都将在2037年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第二个专利系列有两个未决的美国申请和一个未决的PCT申请，描述了针对使用ARV-471作为单一疗法以及与另一种抗癌剂联合治疗癌症的方法的权利要求。假设支付了所有适当的维护费，这个系列中授予的任何专利都将在2040年到期，而不会考虑潜在的专利期延长。*第三个专利系列在美国有一项未决的申请，描述了针对ARV-471晶体形式的权利要求。假设支付了所有适当的维护费，这个家族中授予的任何专利都将在2041年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第四个专利家族有一项未决的美国申请，描述了针对具有特定ER突变的患者使用ARV-471治疗癌症的方法。假设支付了所有适当的维护费，这个家族中授予的任何专利都将在2041年到期，而不考虑潜在的专利期延长。第五个专利系列有一项已颁发的美国专利，一项正在申请的美国专利，以及两项正在申请的外国申请，这些申请描述了替代的基于ER的PROTAC化合物和用于治疗癌症的方法。此系列中授予的任何专利，假设已支付所有适当的维护费, 将于2039年到期，不考虑潜在的专利期延长。第六个专利系列有一项已颁发的美国专利，一项正在申请的美国专利，以及13项正在申请的外国申请，这些申请描述了替代的基于ER的PROTAC化合物和用于治疗癌症的方法。假设支付了所有适当的维护费，这个系列中授予的任何专利都将在2038年到期，而不考虑潜在的专利期延长。

我们和耶鲁大学共同拥有九个专利系列，描述了PROTAC目标蛋白降解剂化合物的物质组成权利要求，涉及某些发现和其他潜在的蛋白质目标，以及相关的使用方法。其中每一项的专利申请都在美国待决。此外，其中6个家族正在PCT的国际阶段等待专利申请，其中一个家族正在向欧洲专利局申请专利。我们对这些专利申请的权利受下文所述的耶鲁许可协议管辖。

我们还与基因泰克共同拥有两项未决的美国专利申请，以及27项针对PROTAC针对特定蛋白质的目标蛋白质降解剂化合物的外国专利申请。我们对这些专利申请的权利受Genentech许可协议的约束，如下所述。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们申请的大多数国家，专利期是从最早提交非临时专利申请之日起20年。在美国，美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物专利期限可能有资格根据哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延长专利期限，作为FDA监管审查过程中专利期限损失的补偿。专利期可以在专利期满后五年内延长，但不能超过自产品批准之日起共计十四年的剩余期限。在那些有资格延期的人中，只有一项专利可以延期。欧洲和某些其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。包括ARV-110和ARV-471在内的已颁发的美国专利可能有权延长专利期。如果我们的候选产品获得了FDA的批准，我们打算申请延长专利期限(如果有)，以延长涵盖经批准的候选产品的专利期限。我们还打算在任何可用的司法管辖区寻求专利期限延长；但是，不能保证包括FDA在内的适用当局会同意我们对是否应该批准此类延长，以及如果批准，延长的时间长度的评估。

美国还提供专利期限调整, 或PTA，因此一个特定专利的如果美国专利商标局在基础专利申请的审查过程中造成延误，则期限自动延长到20年之后。然而，潜在的可用PTA将因申请人造成的任何程度的延迟而减少。

我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续创新来发展和保持我们的竞争优势。我们的政策要求在任何公司所有的专利申请中被确认的发明者将权利转让给我们。我们还依赖与员工、顾问和其他顾问签订的保密协议来保护我们的专有信息。我们的政策是要求收到重要机密信息的第三方与我们签订保密协议。

我们拥有PROTAC的美国服务商标注册，用于制药产品开发新的小分子，旨在降解致病细胞蛋白，用于肿瘤学、免疫学、炎症性疾病和中枢神经系统疾病领域的治疗。我们还拥有小分子产品PROTAC商标的美国商标注册，旨在降解致病细胞蛋白，用于肿瘤学、免疫学、炎症性疾病和中枢神经系统疾病领域的治疗。

我们还拥有美国和中国的ARVINAS服务商标注册(Word和徽标形式)，用于制药产品开发新的小分子，旨在降解致病细胞蛋白，用于肿瘤学、免疫学、炎症性疾病和中枢神经系统疾病领域的治疗。

我们还拥有美国服务标志注册，用于制药产品的黑白和彩色“降解点”标志，以及用于治疗肿瘤学、免疫学、炎症性疾病和中枢神经系统疾病领域的新型小分子降解致病细胞蛋白的开发。

2013年7月，我们与耶鲁大学签订了一项许可协议，根据该协议，耶鲁大学根据特定的知识产权授予我们治疗或预防任何人类或动物疾病的独家全球许可，在某些例外情况下，产品可介导一种或多种目标蛋白质(我们称为Field)的降解。这些获得许可的知识产权源于耶鲁大学约翰·克雷格·克鲁斯博士进行的研究。在克鲁斯教授担任我们的董事会或科学顾问委员会成员，或有类似的咨询安排，与我们有咨询安排，或他的实验室正在为我们进行赞助研究期间，只要他是耶鲁大学的雇员或教职员工(包括荣休教员)，耶鲁就会通知我们在克鲁斯教授的实验室里发明的任何领域的发明，这些发明将包括在许可的知识产权中，但任何非营利性研究赞助商有权将该发明仅用于非营利性目的。此外，在Crews教授与我们合作期间，Crews教授的实验室受到限制，不得与营利性公司在该领域进行任何赞助研究、合作或其他类似安排，除非此类安排允许耶鲁大学授予我们在许可区域内Crews教授在该领域实验室开发的任何发明的许可。

我们有义务使用商业上合理的努力来实施我们与耶鲁达成的书面计划，该计划列出了与授权产品和我们的融资计划相关的任何研发、测试、政府批准和商业化活动的描述。我们必须每年更新这一计划，以表明该计划迄今的进展情况，以及将特许产品商业化所需的重大活动的时间表。

根据许可协议，我们向耶鲁支付了149,511美元的预付款。我们负责每年向耶鲁支付不同数额的许可维护费(从低到中到高到高达数万美元不等)，直到第一次将任何许可产品出售给第三方，这可抵免我们在给定年份的版税义务。截至2020年12月31日，我们总共向耶鲁支付了43.5万美元的许可证维护费。我们需要向耶鲁大学支付，取决于具体开发和监管里程碑的实现，第一个许可产品的总金额约为300万美元，最高约为

第二个授权产品150万美元。除前两项外，我们不需要为任何授权产品支付任何里程碑式的付款。虽然协议仍然有效，但我们需要向耶鲁大学支付某些特许产品在全球范围内的总净销售额的较低个位数的版税，这些版税可能会有所减少。耶鲁大学保证，在首次销售导致净销售额的授权产品后，每年都会保证支付最低版税金额(从20万美元到50万美元不等)。T协议要求wE还必须向耶鲁支付个位数中位数到中位数两位数百分数的某些我们收到了来自a 再被许可人对于第一个许可产品我们再许可。我们还负责与起诉和维护许可专利有关的费用。最后，在特定条件下，我们向耶鲁支付的所有款项(专利费除外)将在我们对耶鲁提出的任何专利挑战悬而未决期间增加两倍。

我们还同意根据2016年7月与耶鲁达成并于2018年4月修订的赞助研究协议，向耶鲁支付PROTAC目标蛋白质降解器研究支持。根据修订后的赞助研究协议，我们同意在截至2021年4月的五年内向耶鲁支付总计370万美元，截至2020年12月31日，我们已向耶鲁支付了总计约350万美元。只要克鲁斯教授受雇于耶鲁大学，这项研究就是在他的监督和指导下进行的。

许可协议一直有效，直至(A)对于某些产品，即被许可专利的最后权利要求到期之日；以及(B)对于某些产品，即此类产品销售后10年。如果最后一项从耶鲁获得许可的专利权到期，如果它作为专利颁发，并支付所有适当的维护费，目前预计将在2038年到期。我们还可以获得额外专利的权利，包括通过发布到期日期较晚的未决专利申请，通过我们对Crews教授实验室在该领域发明的任何发明的权利，这可能会延长耶鲁协议的期限。我们或耶鲁可能会因对方未治愈的实质性违反某些条款而终止协议，我们可能会提前六个月通知我们以方便终止协议，如果我们未能按时付款、未能获得或维持足够的保险范围或未能实现指定的融资或监管里程碑事件，耶鲁可能会终止协议。如果我们资不抵债，协议将自动终止。

2015年9月，我们与Genentech，Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd(统称为Genentech)签订了期权和许可协议，基于我们的专有平台技术，专注于PROTAC目标蛋白降解器的发现和目标蛋白质或目标的研究，如下所述的排除的目标。这一合作于2017年11月通过修订和重新签署的选项、许可和协作协议(我们称为重新签署的基因技术协议)扩大。

合作由一个联合研究委员会和一个联合项目团队管理，每个团队都由我们和基因泰克的代表组成。联合研究委员会和联合项目组的决定是协商一致的，各方有一票。如果联合研究委员会无法达成一致，双方高管无法解决争端，则基因泰克拥有最终决策权，但受特定限制。

根据重新签署的基因泰克协议，基因泰克有权指定最多10个目标，以利用我们的PROTAC平台技术进行进一步的发现和研究。基因泰克可以将PROTAC目标蛋白降解器为实现其作用机制而设计与之结合的任何蛋白指定为目标，但受某些排除条件的限制。基因泰克还有权在我们开始研究该Target之前的任何时候，或在我们开始研究之后的某些情况下，从协作中删除Target，代之以非排除Target的其他Target。

一旦目标成为合作的对象，我们有义务根据各方就该目标达成的研究计划，勤奋努力地开展研究计划。我们有责任为每个目标的研究计划下的活动提供资金，最高金额为研究计划中各方商定的该目标的预算中规定的金额。对于超出预算金额的成本，基因泰克可以选择让我们继续进行Target的工作，并向我们报销这样做的费用，也可以选择终止Target的工作。

每个目标的研究计划设想发现和研究工作将分两个阶段进行：第一阶段，我们的目标是确定一种PROTAC目标蛋白降解物，证明目标蛋白在体外降解；第二阶段，我们的目标是证明某些特定的蛋白质降解物。体外培养和体内研究和开发活动，但不是完成毒理学研究或其他必要的IND研究。对于每个目标，在第一阶段结束时，基因泰克有机会继续该目标的研究计划或终止该目标的所有活动。在每个阶段结束时，我们有义务向基因泰克提供某些交付成果，包括阶段2结束时的数据包。基因泰克有权获得全球独家

许可给适用的PROTAC靶向蛋白质降解器针对适用的目标，我们将其称为许可PROTAC。每个此类选项必须在我们将此类许可PROTAC的数据包交付给基因泰克后的指定时间内执行。一旦基因泰克行使选择权，它有责任通过在美国、欧盟和日本的首次商业销售，不遗余力地开发获得许可的PROTAC并将其商业化，费用自负。

在基因泰克重新签订的协议期限内，我们及其附属公司不得直接或间接针对合作中包含的Target进行任何小分子药理活性药物的设计、鉴定或发现，包括某些PROTAC靶向蛋白质降解剂，其主要作用机制是通过诱导该Target的蛋白酶体降解而设计的。

根据重新签署的基因泰克协议的条款，我们在2015年收到了1100万美元，2017年又收到了3450万美元的预付款和扩张目标付款。如果基因泰克对所有剩余目标行使选择权，我们有资格获得总计2750万美元的额外扩张目标付款。如果实现了指定的发展里程碑，我们还有资格获得每个目标总计4400万美元的付款；如果实现了指定的监管里程碑，我们还有资格获得每个目标总计5250万美元的付款(假设两个指示获得批准)；以及根据特定销售里程碑的实现，每个许可PROTAC的付款总额最高可达6000万美元。如果我们在里程碑实现时没有涵盖许可PROTAC的有效专利主张，这些里程碑付款可能会减少。我们还有资格在许可PROTAC的净销售额上获得中位数至个位数的版税，这可能会有所减少。

除非提前终止，否则重新签署的基因泰克协议将在任何许可PROTAC的所有版税期满后到期。每个许可的PROTAC的版税期限在以下两个时间(1)涵盖该许可的PROTAC的最后一个到期的有效专利主张期满，或(2)关于该许可的PROTAC的首次商业销售十年后到期，具体取决于许可的PROTAC的销售是否包括在适用的有效索赔范围内，这取决于许可的PROTAC的销售是否包括在适用的有效索赔范围内，具体取决于许可的PROTAC的销售是否包括在适用的有效索赔范围内。授予基因泰克的最后一项专利权到期，如果它作为专利颁发，并支付所有适当的维护费，目前预计将在2038年到期。我们还可以获得额外专利的权利，包括通过发布到期日期较晚的未决专利申请，或者可以在协议中添加新的许可PROTAC，这些PROTAC受到期日期较晚的额外专利使用费条款的约束，在任何一种情况下，这都可能延长重新签署的基因技术协议的期限。为方便起见，基因泰克有权提前60天提前60天终止重新签署的基因泰克协议。如果另一方严重违反协议，并且在指定的治疗期内未得到纠正，则我们或基因泰克可以全部终止协议或就特定目标终止该协议。？此外，如果发生涉及另一方的特定破产事件，我们或基因泰克均可终止协议。如果基因泰克为了方便而终止协议，或者如果我们因基因泰克未治愈的重大违约或基因泰克资不抵债而终止协议，我们授予基因泰克的所有许可都将终止(全部或针对特定目标, 根据终止的性质而适用)。如果基因泰克因我们未治愈的实质性违约或我们的资不抵债而终止协议，我们授予基因泰克的所有许可证都将终止(全部或针对特定目标，视终止的性质而定)，但基因泰克有权选择保留其许可证，在这种情况下，基因泰克将不再有义务努力开发和商业化适用的授权PROTAC，其对我们的付款义务将会减少。

2017年12月，我们与辉瑞公司(Pfizer，Inc.)签订了一份研究协作和许可协议，确定或优化我们的合作，以识别或优化PROTAC目标蛋白降解器，这些降解器使用协议中确定的或辉瑞随后选择的专有平台技术来调节目标的降解，但须遵守某些排除条件。我们将该协议称为辉瑞合作协议。

根据辉瑞的合作协议，辉瑞已经指定了一些初始目标。对于每个确定的目标，我们和辉瑞将根据研究计划进行单独的研究计划。辉瑞可能会对任何最初的Target候选进行替换，这些替换受到对该Target的研究阶段的限制。

我们和辉瑞有义务使用商业上合理的努力来完成研究计划中规定的各自活动，在我们的情况下，包括在每个阶段结束时提供某些交付成果的义务。根据研究计划，我们需要提供化合物配方，并进行药代动力学/药效学和药物安全性研究和开发活动，以支持辉瑞公司进行的与Target相关的筛查和其他活动。在我们提供交付成果后的一段时间内，我们将暂停任何进一步活动的进行，直到辉瑞公司行使其继续进行的权利。如果辉瑞没有在适用的时间内行使此类权利，我们将停止针对该Target的活动，并且该Target将不再是合作的一部分。每一方都将自行承担开展此类活动的费用，但我们与辉瑞同意在研究计划之外执行的任何额外工作将由辉瑞支付。

辉瑞有权行使选择权，以获得关于指定目标的独家全球许可一段时间在收到该目标的适用交付成果后。如果辉瑞不行使其对Target的选择权，则该Target不再受辉瑞合作协议的约束。如果辉瑞公司行使这种选择权，辉瑞公司将获得开发和商业化针对该Target的化合物的独家许可证，但须遵守某些尽职义务。

在辉瑞合作协议的有效期内，我们及其附属公司不得直接或间接开发或商业化其主要作用机制旨在针对Target的任何药理活性药物，或授予任何许可证、不起诉任何第三方或授予任何第三方进行此类活动的其他权利。辉瑞不得开发、制造或商业化与辉瑞合作协议涵盖的任何产品、程序、技术或流程类似或可能与之竞争的产品、程序、技术或流程，但受辉瑞使用我们的机密信息或专有技术的权利的某些限制所限。

根据辉瑞合作协议的条款，我们在2018年收到了一笔不可退还的预付款和总计2,800万美元的某些额外付款，以换取使用本公司的技术许可证，并根据协议的定义为辉瑞相关研究提供资金。如果辉瑞根据协议为所有目标行使期权，我们还有资格获得高达3750万美元的不可退还期权付款。截至2020年12月31日，辉瑞已经行使了490万美元的期权。期权在估计业绩期间确认为收入。我们还有权获得最高2.25亿美元的开发里程碑付款，以及所有指定目标最高5.5亿美元的基于销售的里程碑付款。此外，我们有资格在PROTAC目标蛋白降解剂相关产品的净销售额上获得中高个位数的分级版税，这可能会有所减少。辉瑞在2019年12月支付了120万美元，2020年支付了300万美元，与在合作中增加额外目标有关。

除非提前终止，否则辉瑞合作协议将在其项下的所有版税义务到期时失效。根据辉瑞合作协议开发的每种产品的版税期限将在以下两者中较晚的一个国家/地区到期：(1)主张或涵盖该产品中所含化合物的组成的最后一个有效专利权利要求到期之时，或(2)该产品的首次商业销售十年后。辉瑞有权为方便起见，提前60天提前60天终止与辉瑞的合作协议。如果另一方严重违反协议，并且在指定的治疗期内未得到纠正，我们或辉瑞均可全部终止或针对特定目标终止辉瑞合作协议。此外，如果发生涉及另一方的特定破产事件，我们或辉瑞均可终止辉瑞合作协议。如果辉瑞完全终止协议，或由于我们未治愈的重大违约或我们的破产，辉瑞将保留其对已行使选择权的目标的许可证(除非辉瑞另有选择)，但付款义务有所减少。

2019年6月，我们与拜耳股份公司(Bayer AG)签订了一项协作和许可协议，确定或优化我们的合作，以确定或优化PROTAC目标蛋白降解器，这些降解器使用我们的专有平台技术来调解目标的降解，这些目标将由拜耳选择，但受某些排除和限制的限制。我们将该协议称为拜耳合作协议。拜耳协作协议于2019年7月生效。

对于确定的目标，我们和拜耳将根据拜耳选择的每个目标量身定做的单独研究计划进行研究计划。拜耳可根据特定条件并根据该目标的研究阶段，对任何此类初始目标候选进行替换。

我们和拜耳有义务使用商业上合理的努力来完成每个研究计划中规定的我们各自的活动，在我们的情况下，包括在研究计划的特定阶段提供某些交付成果的义务。合作下成立的联合指导委员会应确定针对某一特定目标的研究计划是否已经完成。在联合指导委员会没有做出任何此类决定的情况下，除非各方另有书面约定，对于已开始开展研究计划活动的每个目标，如果从2019年7月1日或其任何周年开始的12个月期间没有向该目标分配研究资金，我们将每个目标称为研究计划年，则与相关目标有关的研究计划应视为在为该目标分配资金的上一个研究计划年度结束时完成。拜耳将在研究计划的前四年每年向公司支付300万美元的研究经费。如果公司在研究计划项下的研究活动的成本超过拜耳在该研究计划年度完成所有相关研究计划活动之前为该研究计划年度提供的研究经费，并且公司已履行其向拜耳报告研究计划费用的义务，则公司没有义务在特定研究计划年度开展进一步的研究计划活动，除非拜耳已书面同意为此类额外活动提供资金。

在拜耳合作协议期限内，我们以及我们的附属公司不得直接或间接设计、识别、发现或开发其主要作用机制旨在抑制或降解拜耳选择或保留的任何靶标的任何小分子药理活性制剂，或根据许可知识产权授予人类疾病领域的任何第三方不起诉或其他权利进行此类活动的任何许可、契约或其他权利，或允许拜耳直接或间接设计、识别、发现或开发其主要作用机制旨在抑制或降解拜耳选择或保留的任何靶标的任何小分子药理活性制剂，或授予人类疾病领域的任何第三方进行此类活动的任何许可、契约或其他权利。拜耳不得开发、制造或商业化与拜耳合作协议涵盖的任何产品、程序、技术或流程类似或可能与之竞争的产品、程序、技术或流程，但受拜耳使用阿维纳斯‘机密信息或专有技术。

根据拜耳合作协议的条款，我们在2019年8月收到了总计1750万美元的预付款。如上所述，我们有权获得高达1200万美元的额外研究资金支付，但需要增加。对于所有指定目标，我们还有资格获得最高1.975亿美元的开发里程碑和最高4.9亿美元的基于销售的里程碑。此外，我们有资格在PROTAC目标蛋白降解剂相关产品的净销售额上获得中位数-个位数到低-两位数的分级版税，这可能会有所减少。

除非提前终止，否则拜耳合作协议将在其项下的所有版税义务到期时失效。根据拜耳合作协议开发的每种产品的版税期限将在以下两者中较晚的一个国家/地区到期：(1)涵盖该产品制造、使用或销售的最后到期的有效专利主张到期；或(2)该产品的首次商业销售十年后到期。拜耳有权为方便起见而提前60天书面通知全部或针对特定目标终止拜耳合作协议。如果另一方严重违约，且在指定的治愈期限内未得到纠正，则公司或拜耳均可全部终止或针对特定目标终止拜耳合作协议。此外，如果发生涉及另一方的特定破产事件，我们或拜耳均可终止拜耳合作协议。如果拜耳因我们未治愈的重大违约或公司资不抵债而完全终止协议，拜耳可以书面方式选择保留之前确定并交付给拜耳的任何目标的许可证，但须减少付款义务。

2019年6月，我们、拜耳和拜耳作物科学有限公司(BCS)还承诺成立一家合资企业，条件是我们、BCS和一家新成立的特拉华州有限责任公司(Oerth)之间签订了承诺协议或承诺协议中规定的条款。于2019年7月，根据经修订的1976年哈特-斯科特-罗迪诺反垄断改进法案规定的适用等待期结束后，我们完成了合资企业的组建工作，在该合资企业中，我们和BCS各自获得了Oerth的所有权权益，最初相当于所有权权益的50%。OERTH成立的目的是研究、开发PROTAC目标蛋白降解剂或PROTAC产品，并将其商业化，用于农业领域的应用。Oerth的15%所有权权益被保留，用于未来向Oerth的服务提供商授予奖励单位。

为了换取他们在Oerth的所有权权益，我们向Oerth提供了实物知识产权贡献，BCS也向Oerth提供了实物知识产权贡献。此外，BCS对Oerth或总现金承诺做出了5600万美元的现金承诺，其中1600万美元是BCS为Oerth提供的与合资企业关闭有关的现金承诺。

我们和BCS在Oerth的所有权权益，以及作为Oerth成员的相应权利和义务，受我们、BCS和Oerth之间修订和重述的有限责任公司协议或LLC协议管辖。Oerth一般由管理委员会或合资公司董事会管理，董事会由四名有表决权的成员组成，其中两名由我们指定，两名由BCS指定。合营公司董事会的决定一般由经理多数票作出，每位经理有一票。若干事项须征得BCS及本公司或其在合营董事会的指定经理双方同意。

我们、Oerth和BCS还签订了期权协议或期权协议，根据该协议，双方将就Oerth在合资企业下研究、开发和商业化的PROTAC产品候选产品可能转让给BCS的某些程序和优先权利达成一致。在某些情况下，BCS将有权与Oerth签订许可证，独家研究、开发、制造、使用适用的PROTAC候选产品，并将其商业化。在某些情况下，BCS有权与Oerth签订许可证。此外，Oerth被允许接收和考虑主动提供的第三方报价，或为适用的PROTAC产品候选产品的独家许可寻求第三方报价。期权协议规定了合营董事会在考虑和表决任何要约时将遵循的程序，以及如何对任何要约进行估值的考虑因素。

我们和BCS也请输入边vt.进入，进入各别服务协议S，或服务协议。我们BCS将提供以下服务Oerth按照以下各方不时达成的协议我们和BCS(视情况而定)，并在根据适用的服务协议将交付的工作说明书中阐述。

我们和BCS还分别与Oerth签订了各自的知识产权贡献协议，每个协议都是一份知识产权贡献协议。根据我们与Oerth，Oerth或公司之间的IP贡献协议，除了某些非独家许可外，我们还向Oerth授予独家的、全球范围内的、全额支付、免版税的许可，包括再许可的某些权利，以便在农业领域使用我们的某些PROTAC技术来研究、开发、制造、使用和商业化销售PROTAC产品。

根据BCS和Oerth之间的IP贡献协议，或BCS IP贡献协议，除某些非独家许可外，BCS及其某些附属公司向Oerth授予独家、全球、全额缴足、免版税的许可，包括某些再许可的权利，以使用BCS或其附属公司的某些知识产权，包括结合泛素连接酶复合体的泛素连接酶或部分，以及连接泛素连接酶结合模式的链接器

公司知识产权贡献协议和BCS知识产权贡献协议还包含Oerth根据Oerth开发的各种形式的知识产权分别授予我们和BCS的非独家的、全球范围的、全额支付的、免版税的许可，用于研究、开发、制造、使用和商业化农业领域以外的产品，每种情况下都不包括Oerth的另一方许可的知识产权。

在合营期间，在下文所述的某些有限情况下，在合营期限结束后的一年内，我们、拜耳或我们各自的任何附属公司都不得在农业领域研究、开发、制造、使用或商业化任何PROTAC产品，其主要作用机制是约束和降解任何目标，但必须排除早期研究活动和少数股权投资的某些例外情况。此外，如果BCS或第三方根据期权协议许可Oerth的PROTAC候选产品，则非许可方或承诺协议的一个或多个缔约方将被禁止开发、商业化或以其他方式利用PROTAC技术开发、商业化或以其他方式利用任何利用PROTAC技术在农业领域瞄准与许可候选产品相同的目标的产品。

合资企业的期限将在承诺协议终止时终止。经双方书面同意，我们和BCS可以终止承诺协议。我们或BCS均可在另一方发生特定未治愈的违约行为或另一方面临特定破产、清盘或类似情况的情况下终止承诺协议。根据《承诺协议》的规定，任何一方也可以在另一方控制权变更时终止合同。任何一方也可以在Oerth资金耗尽的情况下终止承诺协议。

一旦任何一方因违反另一方的特定“不良行为”而终止合同，违约方将在终止合同后的一年内继续遵守上述排他性条款。

在承诺协议终止的情况下，根据公司知识产权贡献协议授权给Oerth的所有权利都将终止，但根据Oerth在终止前签订的许可协议或在某些终止情况下授予BCS以继续研究、开发和商业化已达到现场候选状态的PROTAC产品的任何权利除外。同样，根据BCS IP贡献协议授权给Oerth的所有权利都将终止，但根据Oerth在终止前签订的许可协议授权给第三方的任何权利除外。

自终止之日起，Oerth拥有的所有知识产权将被转让给公司和BCS共同且不可分割地拥有(公司的权益将被独家许可给BCS，以继续研究、开发和商业化在某些特定终止事件中达到现场候选地位的PROTAC产品)，除非公司或BCS终止了关于特定不良行为人违反另一方的承诺协议，在这种情况下，Oerth拥有的知识产权此后将由未违反的人独家拥有和独家拥有，在这种情况下，Oerth拥有的所有知识产权将由BCS独家拥有，以继续研究、开发和商业化在某些特定终止事件中达到现场候选地位的PROTAC产品，在这种情况下，Oerth拥有的知识产权此后将由非违约方独家拥有

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，非常重视知识产权和专有产品。虽然我们相信我们的技术、专业知识、科学知识和知识产权为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私营研究机构。我们不仅必须与其他专注于蛋白质降解的公司竞争，而且我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。此外，我们的行业的特点是专利数量众多，侵犯专利的指控也屡见不鲜。

我们的平台和产品重点是发现和开发使用我们的小分子PROTAC靶向蛋白质降解剂的蛋白质降解疗法。其他研究嵌合小分子用于蛋白质降解的公司包括C4治疗公司、Cullgen公司、Kymera治疗公司和Nurix治疗公司。此外，几家大型制药公司已经披露了在这一领域的临床前或临床投资，包括AbbVie、Amgen、阿斯利康公司、勃林格-英格尔海姆公司、百时美施贵宝公司、葛兰素史克公司、基因泰克公司、诺华国际公司。除了来自其他蛋白质降解疗法的竞争外，我们开发的任何产品也可能面临来自其他类型疗法的竞争，如小分子、抗体或基因疗法。

我们的主要候选产品针对的是肿瘤学适应症。治疗肿瘤学适应症患者最常见的方法是手术、放疗和药物治疗，包括化疗、激素治疗和靶向药物治疗。市场上有多种治疗癌症的药物，包括前列腺癌和乳腺癌。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。目前批准的一些药物疗法是品牌的，受专利保护，其他的是仿制药。这些批准的药物中有许多都是成熟的疗法，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。总体而言，虽然过去几十年来癌症的治疗取得了长足的进步，目前市场上的治疗方法也为许多患者提供了好处，但这些治疗方法在一定程度上都有一定的疗效和不良事件发生的频率，而且没有一种方法能成功地治疗所有患者。因此，癌症的发病率和死亡率仍然居高不下。

除了目前上市的药物外，还有几种用于治疗肿瘤学适应症的晚期临床候选产品，包括mCRPC和转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌。这些正在开发的产品包括，在转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌的情况下，选择性雌激素受体降解剂，可能提供目前市场上的疗法所不能提供的有效性、安全性、方便性和其他好处。因此，它们可能会对我们获得市场认可的任何候选产品构成重大竞争。

如果我们的任何候选产品被批准用于我们预期进行临床试验的适应症，它们将与上述疗法和目前上市的药物以及潜在的任何正在开发的药物竞争。我们也有可能面临来自其他生物或药物途径的竞争，以及来自其他类型疗法的竞争。

我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外, 在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。目前市场上有针对我们正在寻求的某些适应症的仿制药，预计在未来几年将有更多的仿制药上市。如果我们的候选产品获得批准，我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。

影响我们所有计划成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平和报销的可用性。

我们还没有建立自己的商业组织或分销能力，因为我们的候选产品仍处于临床前和临床开发阶段。除了我们的发现合作协议外，我们保留了所有开发项目的商业化权利。如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们将需要制定计划，将其在美国和其他关键市场商业化。我们目前预计，我们将建立自己的专注、专业的销售和营销组织，以支持我们获得营销批准的候选产品在美国的商业化，这些产品可以通过这样的能力商业化。我们希望利用与一个或多个第三方的各种类型的合作、联合促销、分销和其他营销安排，将我们的候选产品在美国以外的市场或需要更大规模的销售和营销组织的情况下进行商业化。

随着候选产品通过我们的渠道，我们的商业计划可能会改变。特别是，我们的一些研究项目针对的是潜在的更大的适应症。数据、开发计划的规模、目标市场的规模、商业基础设施的规模以及制造需求都可能影响我们在美国、欧洲和世界其他地区的战略。

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。在我们的临床前研究和开发活动中，我们在药物物质和成品以及化合物的合成方面都依赖并预计将继续依赖第三方合同制造组织(CMO)。我们已经聘请第三方制造商为ARV-110和ARV-471提供药物物质和这些物质的积木。我们还委托第三方制造商开发和制造ARV-110和ARV-471的成品药物，我们正在使用并计划在我们的1/2期临床试验中使用这些产品。我们目前是以采购订单的方式从这些制造商那里获得供应，并没有长期的供应安排。如果这些制造商中的任何一家因任何原因无法提供给我们，我们相信有许多潜在的替代产品，尽管我们在确定和鉴定这些替代产品时可能会有一些延误。

我们所有的候选药物都是低分子量的有机化合物，通常被称为小分子，但它们比传统的小分子疗法要大。我们之所以选择这些化合物，不仅是因为它们潜在的有效性和安全性，也是因为它们易于合成和合理的商品成本。特别是，我们的主要候选产品是使用可靠且可重复使用的合成工艺从现成的原料中制造出来的。这种化学物质易于放大，在制造过程中不需要特殊的设备。我们预计将继续开发能够在合同制造设施中以低成本高效地生产的候选药物。

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区(包括欧盟)的政府当局对生物制药产品的研究、开发、测试、制造、定价、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、销售、报销、批准后的监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得营销批准的流程，以及遵守适用的法规和其他监管机构，都需要花费大量的时间和财力。

在美国，药品受联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)以及适用的实施条例和指南的监管。如果申请人在产品开发过程(包括非临床测试、临床测试、审批过程或审批后过程)期间的任何时候未能遵守适用的法规要求，可能会导致研究、监管审查和批准和/或行政或司法制裁的进行延迟。

寻求批准在美国销售和分销新药的申请人通常必须令人满意地完成以下每个步骤，然后候选产品才会获得FDA的批准：

在申请人开始测试具有潜在治疗价值的候选产品之前，候选产品进入临床前测试阶段，包括体外培养和动物研究，以评估该药物的安全性和活性，以便在人体上进行初步试验，并建立治疗使用的理论基础。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及评估候选产品毒性的其他研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物配方必须符合联邦法规和要求，包括GLP法规和标准。在IND提交后，一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，以及长期毒性研究，可能会继续进行。

IND是美国食品药品监督管理局(FDCA)的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将此类研究产品用于人体。在州际运输和管理任何不属于批准的保密协议标的的候选产品之前，必须获得此类授权。为了支持IND的申请，申请者必须提交每个临床试验的方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床前试验的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，都必须作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后有30天的等待期，然后才能开始临床试验。这一等待期旨在允许FDA审查IND，以确定人类研究对象是否会面临不合理的健康风险。在这30天期间或之后的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出担忧或问题，并强制实施临床搁置或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始或重新开始之前解决任何悬而未决的问题。

在IND下的临床试验开始后，FDA也可以对该试验实施临床搁置或部分临床搁置。无论何时出于对患者安全的担忧，以及可能是由于临床、非临床和/或化学、制造和对照(CMC)方面的新数据、新发现或新发展，FDA都会强制实施临床搁置。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，特定协议或协议的一部分不允许继续，而其他协议可能会这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发出临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商可能会继续进行调查之后，才能恢复调查。FDA将根据赞助商提供的信息，纠正之前引用的不足之处，或以其他方式使FDA满意，证明调查可以继续进行。

赞助商可以选择，但不是必须的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足FDA的所有IND要求。如果国外临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。具体地说，这类研究必须按照GCP进行，包括独立伦理委员会(IEC)的审查和批准，以及受试者的知情同意。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保参加非IND外国临床研究的人体受试者的保护，以及由此产生的数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国学习的方式与IND研究所需的方式相媲美。

除上述IND要求外，代表参与临床试验的每家机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验之前审查和批准该计划，IRB必须至少每年进行一次持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验没有按照IRB的要求进行，或如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。

此外，一些试验由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会，或DSMB。该小组根据研究中只有DSMB才能访问的某些可用数据，授权试验是否可以在指定的检查点进行。如果确定参与者或患者暴露在不可接受的健康风险中，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他原因。

有关临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究新药产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大准入相关的规则和条例旨在改善可能受益于研究疗法的患者获得研究药物的机会。FDA的规定允许公司或治疗医生在个案的基础上获得IND项下的研究药物，用于以下治疗目的：个别患者(在急诊和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用药物的较大人群。

在考虑为治疗一个患者或一组患者而扩大使用研究产品的IND申请时，赞助商和治疗医生或调查人员将在以下所有标准都适用的情况下确定是否合适：患者患有严重或立即危及生命的疾病或状况，并且没有可比或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病或状况；潜在的患者利益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在的风险在要治疗的背景或条件下并非不合理；对于所要求的治疗，研究药物的扩大使用不会干扰临床研究的启动、进行或完成，这些研究可能支持该产品的上市批准，或以其他方式损害该产品的潜在开发。

赞助商没有义务将其药品提供给更多的人使用；然而，按照21世纪议程的要求，^ST2016年通过的世纪治疗法案(Century Cures Act)或治疗法案(Cures Act)，如果赞助商有关于如何响应扩大的访问请求的政策，它必须提供该政策。这一规定要求药品和生物公司公开他们的政策，扩大个人患者获得用于严重疾病的产品的机会。赞助商必须在2期或3期研究启动的较早时间，或在药物或生物药物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天，公开提供此类政策。我们获得了ARV-110的快速通道称号MCRPC2019年5月。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，这项法律还为某些患者提供了一个联邦框架，让他们可以获得某些试验性新药产品，这些产品已经完成了第一阶段临床试验，目前正在进行调查，等待FDA的批准。在某些情况下，根据FDA扩大准入计划，符合条件的患者可以在不登记临床试验和不需要FDA批准的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者管理候选研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意书。临床试验是根据书面临床试验方案进行的，其中详细说明了研究的目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，但这三个阶段可能会重叠或合并。在批准后，可能还需要进行额外的研究。

阶段1临床试验最初在有限的人群中进行，以测试候选产品的安全性，包括不良反应、剂量耐受性、吸收、新陈代谢、在健康人或患者中的分布、排泄和药效学。在第一阶段临床试验期间，可以获得有关研究药物产品的药代动力学和药理作用的信息，以允许设计控制良好和科学有效的第二阶段临床试验。

第二阶段临床试验通常在有限的患者群体中进行，以确定可能的不良反应和安全风险，评估候选产品对特定靶向适应症的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。赞助商在开始规模更大、成本更高的3期临床试验之前，可能会进行多项2期临床试验，以获取信息。第二阶段临床试验得到很好的控制，密切监测，并在有限的患者群体中进行。

阶段3如果第二阶段临床试验证明候选产品的一定剂量范围潜在有效，并具有可接受的安全性，则将继续进行临床试验。第三阶段临床试验是在扩大的患者群体中进行的，以进一步评估剂量，提供大量的临床疗效证据，并在多个地理上分散的临床试验地点对扩大和多样化的患者群体进行进一步的安全性测试。一项控制良好、统计稳健的3期临床试验可能旨在提供数据，监管机构将利用这些数据来决定是否批准一种药物，如果获得批准，如何适当地贴上标签：这样的3期研究被称为“关键”。

在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的NDA，但要求赞助商进行额外的临床试验，以进一步评估批准后候选产品的安全性和有效性。这种批准后的试验通常被称为4期临床试验。这些研究被用来从预期治疗组中更多患者的治疗中获得额外的经验，并进一步证明根据加速审批条例批准的药物的临床益处。未能在进行4期临床试验方面进行尽职调查可能会导致撤销对产品的批准。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年向FDA提交一次，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。此外，对于下列任何情况，IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意想不到的可疑不良反应；来自其他研究或动物或在体外对暴露于该产品中的人体产生重大风险的检测；以及在严重疑似不良反应的情况下，比方案或研究人员手册中列出的情况有任何临床上重要的增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP和提交的临床数据的完整性。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造工艺必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，尤其是必须开发用于测试最终药物的特性、强度、质量、纯度和效力的方法。此外，必须选择适当的包装并测试必须进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

根据2003年“儿科研究公平法”(PREA)，NDA或其附录必须包含足以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的儿科研究或申请人计划进行的研究的大纲，包括研究目标和设计、任何延期或豁免请求以及法规要求的其他信息。申请人、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可以随时要求修改该计划。

对于打算用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，FDA必须应申请人的要求召开会议，讨论初步儿科研究计划的准备，或讨论推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期召开会议，与赞助商讨论儿科研究计划，FDA必须在不晚于严重或危及生命的疾病的第一阶段会议结束前，以及不晚于FDA收到研究计划后的九十(90)天之前与赞助商会面。

FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直至批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。关于延期请求和延期请求的其他要求和程序包含在食品和药物管理局安全和创新法案(FDASIA)中。FDA保留了一份免除PREA要求的疾病清单，原因是儿科人群中的疾病患病率较低。国会修订了2017年FDA重新授权法案，简称FDARA。此前，已被授予孤儿药物称号的药物不受PREA的要求。根据经修订的第505B条，由2020年8月18日起，某些分子靶向癌症适应症在提交申请或补充申请时，将需要提交儿科评估、豁免或延期。

2017年的FDA重新授权法案建立了新的要求，以管理某些分子靶向的癌症适应症。任何公司在该法规颁布三年后提交NDA，如果该药物旨在治疗成人癌症，并针对FDA确定与儿科癌症的生长或进展密切相关的分子靶点，则必须向NDA提交儿科评估。这项研究必须设计成产生关于剂量、安全性和初步疗效的有临床意义的儿科研究数据，以便为产品的儿科标签提供信息。

为了获得在美国上市的批准，必须向FDA提交营销申请，该申请必须提供足够的数据，证明拟议药物产品的安全性和有效性，以证明其预期的适应症。该申请包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床试验，旨在测试一种产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上都足够，以确定药物产品的安全性和有效性，使FDA满意。

NDA是一种工具，申请者通过它正式建议FDA批准一种新产品在美国营销和销售，以获得一个或多个适应症。每一种候选新药都必须经过批准的保密协议，才能在美国商业化。根据联邦法律，大多数NDA的提交都需要缴纳申请使用费，2021年联邦财政年度，需要临床数据的申请的使用费为2875,842美元。获得批准的NDA的赞助商还需要缴纳年度处方药产品计划费用，2021财年为336,432美元。其中一些费用可以获得某些例外和豁免，例如具有孤儿指定的产品的申请费例外，当计划在特定财年不从事药物生产时例外情况下的计划费用例外，以及某些小企业的豁免。

在提交保密协议后，FDA通常在收到申请后60个日历日内对申请进行初步审查，并努力在74个日历日之前通知赞助商FDA收到呈件后的第二天，申请是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受申请。在这种情况下，申请必须与附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要经过审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA已经同意在NDA的审查过程中设定具体的绩效目标。根据该协议，90%的寻求批准新分子实体(NME)的申请将在FDA接受申请之日起10个月内进行审查，90%被指定为“优先审查”的NME申请将在提交日起6个月内进行审查。对于寻求批准非NME产品的申请，10个月和6个月的审查期从FDA收到申请之日开始。FDA可能会将审查过程和处方药使用费法案(PDUFA)的目标日期再延长三个月，以考虑申请人提供的新信息或澄清，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。

在批准申请之前，FDA通常会检查正在或将生产该产品的一个或多个设施。这些审批前检查可能涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括零部件制造、成品制造和控制测试实验室。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。根据2017年的FDA重新授权法案，FDA必须实施一项协议，以加快对与某些申请有关的检查报告的回应，包括对短缺产品的申请，或那些批准取决于对检查报告中确定的条件进行补救的申请。

此外，作为批准的条件，FDA可能会要求申请人开发REMS。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的益处大于潜在风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群大小、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性以及该产品是否为新的分子实体。

FDA可能会将一种新产品的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请，并就是否应该批准申请以及在什么条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划被称为快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定和再生高级治疗指定

具体地说，FDA可以指定一种产品进行快速通道审查，无论是单独使用还是与一种或多种其他产品联合使用，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且显示出解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供(且FDA必须批准)提交剩余信息的时间表，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快速通道申请的时间段目标直到申请的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤销该指定。

其次，如果一种产品单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可被指定为突破性疗法。FDA可能会在突破性疗法方面采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供开发和批准方面的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指派一名跨学科的项目负责人；以及采取其他步骤有效地设计临床试验。

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果该产品治疗严重疾病，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA在个案的基础上确定，与其他可用的疗法相比，建议的产品是否代表着显著的改善。显著的改善可以从以下几个方面来说明：治疗某种疾病的有效性增加，限制治疗的产品反应消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及新亚群的安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将整体的注意力和资源引导到对此类应用的评估上，并缩短FDA的目标采取行动从十个月到六个月的营销申请。

FDA可能会加速批准一种严重或危及生命的疾病的产品，该产品在确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响的基础上，为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势。如果该产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率(IMM)的影响，并且考虑到疾病的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏，合理地有可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，FDA也可以批准加速批准这种情况。获得加速批准的产品必须符合与获得传统批准的产品相同的安全和有效性法定标准。

出于加速审批的目的，替代终点是一种标记物，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但其本身并不是临床效益的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地有可能预测一种药物的临床益处，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已经表示，如果终点测量的治疗效果本身并不是临床益处和传统审批的基础，则此类终点通常可以支持加速审批，前提是有依据得出治疗效果合理地可能预测产品的最终临床益处的结论。

加速批准路径最常用于病程较长且需要较长时间来测量产品的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的产品，这些癌症的治疗目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。因此，加速审批的好处在于，对于具有临床或生存终点的试验，可能会更快地获得基于替代终点的批准，而不是像优先审查那样，从FDA审批时间表的任何明确缩短中获得批准。

加速批准的途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述该产品的临床益处。因此，在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成第四阶段或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行必要的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA启动快速程序，撤回对该产品的批准。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。

根据FDA对申请的评估和附带的信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可能会发布一份批准信或完整的回复信，或CRL。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。CRL通常列出提交文件中的不足之处，可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些不足之处在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决，FDA将发出一封批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。

如果FDA批准了一种新产品，它可能会限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，或者要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估批准后该药物的安全性。该机构还可能要求测试和监督计划在产品商业化后对其进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，以帮助确保产品的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、卫生保健专业人员的沟通计划，以及确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测和专利登记处的使用。FDA可能会根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。如果FDA意识到与使用该产品相关的严重风险，它可能会要求在批准之前或批准后进行REMS。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。批准后，批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

如果获得了产品上市的监管批准或现有产品的新适应症，赞助商将被要求遵守所有常规的批准后监管要求，以及FDA可能在批准过程中强加的任何批准后要求。赞助商将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供最新的安全性和有效性信息，并遵守有关广告和促销标签要求的要求。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构注册其工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，检查是否符合现行的法规要求，包括对制造商施加某些程序和文件要求的cGMP法规。对生产流程的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP法规和其他法规要求。

一旦批准，如果没有遵守监管要求或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的处方药产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。除其他事项外，该法规还包括直接面向消费者的广告的标准和法规、有关未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网和社交媒体的促销活动。关于药物安全性或有效性的宣传声明在药物获得批准之前是被禁止的。经批准后，药品一般不得用于未经FDA批准的用途，这反映在该产品的处方信息中。在美国，医疗保健专业人员通常被允许开出药品标签上没有描述的此类用途的药物，即所谓的标签外用途，因为FDA不监管药品的使用。然而，FDA的规定对制造商的沟通施加了严格的限制，禁止推广标签外的使用。在非常具体、狭隘的条件下，制造商可以从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。

如果一家公司被发现推广标签外使用，它可能会受到FDA、司法部或卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局的不利公关和行政和司法执法的影响。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款以及实质性限制以何种方式一家公司推广或分销药品。联邦政府对涉嫌不当的公司处以巨额民事和刑事罚款。促销，以及还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会建立了一个简短的监管计划，授权FDA批准那些被证明含有与FDA先前根据NDAS批准的药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药。为了获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交一份简短的新药申请，即ANDA。ANDA是一份综合文件，其中包括与活性药物成分、生物等效性、药品配方、规格和仿制药稳定性有关的数据和信息，以及分析方法、制造过程验证数据和质量控制程序。ANDA是“缩写的”，因为它们通常不包括证明安全性和有效性的临床前和临床数据。相反，为了支持这类申请，仿制药制造商可以依赖之前根据NDA批准的药物产品(称为参考上市药物，简称RLD)先前进行的临床前和临床测试。

具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在活性成分、给药途径、剂型、药物强度和药物的使用条件方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有“生物等效性”。根据该法规，如果一种仿制药的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有明显差异，则该仿制药在生物上等同于RLD。一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物“具有治疗等效性评估的已批准药物产品”(也被称为“橙皮书”)中指出该仿制药是否与RLD“在治疗上等效”。医生和药剂师认为治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。此外，由于某些州法律和众多医疗保险计划的实施，FDA指定的治疗等效性往往导致在处方医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。

根据Hatch-Waxman修正案，在RLD的任何适用的非专利专有期到期之前，FDA可能不会批准ANDA。FDCA为含有新化学实体的新药提供了为期五年的非专利数据排他性。就本条款而言，新的化学实体或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是负责药物的生理或药理作用的分子或离子。在这种NCE专营权已经被授予的情况下，ANDA在五年期满之前不能向FDA提交ANDA，除非提交的文件附有第四段证明，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准后四年提交申请。

FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的、对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或适应症。如果新的临床研究的法定要求得到满足，含有先前批准的活性部分的药物产品将获得三年的独家经营权。与五年的NCE独家经营权不同，三年独家经营权的裁决并不阻止FDA接受自原始药物产品批准之日起寻求批准该药物仿制药的ANDA。FDA通常在产品获得批准前不久做出关于数据独家奖励的决定。

FDA必须为某些仿制药建立优先审查轨道，要求FDA在八(8)个月内审查橙皮书中列出的批准药物不超过三(3)种，不再受任何专利或监管排他性保护，或在FDA的药品短缺名单上的药物申请。FDA还被授权加快审查“竞争对手仿制药”或仿制药竞争不足的药物，包括在提交申请之前与药品赞助商举行会议或向其提供建议。

一旦获得保密协议或其补充协议的批准，保密协议赞助商必须向FDA列出每一项专利，其权利要求涵盖申请人的产品或批准的产品使用方法。NDA赞助商列出的每一项专利都发表在橙色书上。当ANDA申请人向FDA提交申请时，申请人必须向FDA证明橙子手册中列出的参考产品的任何专利，但ANDA申请人没有寻求批准的涉及使用方法的专利除外。在第505(B)(2)节申请人依赖于对已经批准的产品进行的研究的范围内，申请人必须向FDA证明橙皮书中为批准的产品列出的任何专利，证明的程度与ANDA申请人相同。

新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的认证称为第四款认证。如果申请人未对所列专利提出异议或表明其不寻求批准专利使用方法，则在要求参考产品的所有所列专利均已到期之前，该申请将不会获得批准(涉及申请人未在寻求批准的适应症的使用方法专利除外)。

如果ANDA申请人已经向FDA提供了第四段认证，一旦FDA接受ANDA备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、专利到期或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决后30个月。

在第505(B)(2)节申请人依赖于对已经批准的产品进行的研究的范围内，申请人必须向FDA证明橙皮书中为批准的产品列出的任何专利，证明的程度与ANDA申请人相同。因此，第505(B)(2)条NDA的批准可以被拖延，直到要求参考产品的所有列出的专利已经过期，直到橙皮书中列出的关于参考产品的任何非专利专有权(例如获得新化学实体的批准的排他性)已经过期，并且在第四段认证和随后的专利侵权诉讼的情况下，直到较早的30个月，诉讼和解或侵权案件中对第505(B)(2)条有利的裁决才能得到解决。在第四段认证和随后的专利侵权诉讼的情况下，直到较早的30个月才能解决诉讼或侵权案件中有利于第505(B)(2)条的裁决

儿科专营权是美国另一种类型的非专利营销专有权，如果获得批准，可以在任何现有的监管专有权(包括非专利和孤儿专有权)的条款上附加额外的6个月的市场保护。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为是公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管专营期或专利保护期延长6个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，如果一种药物产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为“孤儿药物”，这通常意味着它在美国影响的个人少于20万人，或者在没有合理预期在美国开发和生产用于治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回的情况下，FDA可以将其指定为“孤儿药物”。在提交候选产品的保密协议之前，公司必须寻求孤儿药物指定。如果请求获得批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤儿药物指定不会缩短PDUFA监管审查和批准过程的目标日期，尽管它确实传达了某些优势，如税收优惠和免除PDUFA申请费。

如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，或者被指定为在罕见疾病或条件下的选定适应症或使用，该产品通常将获得孤儿药物排他性。孤儿药物排他性是指FDA可能在七年内不批准另一赞助商对同一种药物的上市申请，除非在某些有限的情况下。孤儿专有权并不妨碍对同一罕见疾病或疾病的不同产品的批准，也不会阻止同一产品对不同条件的批准。如果一种被指定为孤儿药物的药物最终获得了上市批准，其适应症范围比其孤儿药物申请中指定的范围更广，它可能没有资格获得排他性。

在某些情况下，孤儿药物专营权不会阻止另一种产品的批准，包括如果使用相同药物治疗相同疾病的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于批准的产品，或者对患者护理做出了重大贡献，或者如果拥有孤儿药物专营权的公司无法满足市场需求。

根据“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)，声称拥有新药产品、其使用方法或制造方法的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期获得最长五年的专利恢复。涵盖产品的专利的恢复期，通常是涉及人类的临床研究开始生效日期至申请提交日期之间的一半时间，再加上申请提交日期至最终批准日期之间的时间，这段时间通常是指开始进行涉及人类的临床研究的生效日期至申请提交日期之间的时间的一半，再加上申请提交日期至最终批准日期之间的时间的一半。专利期恢复不能用来延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涉及多个申请批准的产品的专利只能在其中一个批准的情况下延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何延长或恢复专利期的申请。

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、顾问、第三方付款人和客户的安排受广泛适用的州和联邦欺诈和滥用法律法规(包括反回扣和虚假索赔法律)、患者隐私法律法规以及其他可能限制业务和/或财务安排的医疗法律法规的约束。适用的联邦和州医疗法律法规的限制包括：

此外，一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与支付给医生和其他医疗保健提供者或营销支出有关的信息。此外，一些州和地方法律要求在该司法管辖区注册药品销售代表。在某些情况下，州法律和外国法律还管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

在美国和其他国家的市场，接受处方治疗的病人和提供处方服务的机构一般都依赖第三者付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。FDA和其他政府机构批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。因此，即使候选产品获得批准，该产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的政府健康计划(如Medicare和Medicaid)、商业健康保险公司和管理型医疗机构为该产品提供保险和建立足够的报销水平的程度。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置价格或报销费率的过程分开，一旦保险被批准，付款人将为该产品支付费用。第三方付款人越来越多地挑战收费，检查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单(也称为处方集)上的特定产品，该清单可能不包括特定适应症的所有批准的产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似市场批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或成本效益高的。一旦产品获得批准，第三方付款人做出的不承保产品的决定可能会减少医生的使用率，并对销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销费率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大的不同。

控制医疗成本也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使一家公司或其协作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的覆盖范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的覆盖政策和报销费率。

在过去的几年里，联邦和州政府提出了一些关于药品和生物制药产品的定价、限制药品、生物制品和其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府控制以及美国医疗保健系统的其他改革的提案。

2010年3月，奥巴马总统签署了“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)，该法案经“医疗保健和教育负担能力协调法案”(简称ACA)修订。此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，“2011年预算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE Act)，向提供商支付的医疗保险支付总额每财年减少高达2%，并将持续到2030年。2012年的美国纳税人救济法(American纳税人救济法)等，减少了对几家提供商的医疗保险支付，并将政府追回向提供商多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，要求废除和取代该法律的条款。例如，随着特朗普总统于2017年12月22日签署的《2017年减税和就业法案》的颁布，美国国会废除了《个人强制令》。这一条款的废除于2019年生效，该条款要求大多数美国人购买最低水平的医疗保险。此外，2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为2017年减税和就业法案的一部分被废除，ACA的其余条款也是无效的。2019年12月18日，第五巡回法院上诉法院确认下级法院裁定ACA的个人授权部分违宪，将该案发回地区法院重新审议可分割性问题，并对ACA条款进行补充分析，此后，美国最高法院同意审理此案。该案于2020年11月10日进行口头辩论。2021年2月10日，拜登政府撤回了司法部对这起诉讼的支持。*预计法院将在今年某个时候做出裁决。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

到目前为止，处方药的成本在美国也一直是相当大的讨论主题。最近，美国国会进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险(Medicare)下的药品成本，并改革药品的政府计划报销方法。为此，特朗普总统发布了五项行政命令，旨在降低处方药产品的成本，但目前尚不清楚是否以及在多大程度上降低了成本。这些命令和相关的拟议规则将在拜登政府的领导下继续保留。此外，2020年9月24日，特朗普政府敲定了一项规则制定，允许各州或某些其他非联邦政府实体向FDA提交进口计划提案，供其审查和批准。申请者被要求证明他们的进口计划不会对公众健康和安全构成额外的风险，并将为消费者带来显著的成本节约。*FDA已经发布了指导意见草案，允许制造商进口自己批准在其他国家销售的FDA批准的药物(多市场批准的产品)。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取额外的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性方面的众多和不同的监管要求，以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论是否获得FDA对产品的批准，申请人都需要获得类似非美国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。审批过程最终会因国家和司法管辖区的不同而有所不同，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能不同于获得FDA批准所需的时间，甚至可能比获得FDA批准所需的时间更长。一个国家或司法管辖区的监管批准不能确保另一个国家或司法管辖区的监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管流程产生负面影响。然而，具体地说，欧盟(EU)的医药产品审批程序通常遵循与美国相同的路线。它需要令人满意地完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定该产品对每个建议的适应症的安全性和有效性。它还要求向相关主管部门提交营销授权申请(MAA)，并由这些主管部门授予营销授权，然后该产品才能在欧盟销售和销售。

临床试验指令2001/20/EC、关于GCP的指令2005/28/EC以及欧盟个别成员国或欧盟成员国的相关国家实施条款管理着欧盟的临床试验批准制度。根据这一制度，申请者必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国国家主管部门的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表了赞成的意见后，才能在特定的研究地点开始临床试验。除其他文件外，临床试验申请必须附带有2001/20/EC号指令、2005/28/EC号指令规定的佐证信息的研究用药品档案(通用技术文件)，在相关情况下，该文件应符合欧盟各成员国实施的国家规定，并在适用的指南文件中进一步详细说明。

2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，该条例将取代目前的临床试验指令2001/20/EC。新的临床试验条例将直接适用于所有28个欧盟成员国并具有约束力，不需要任何国家实施立法。它将彻底改革欧盟目前的临床试验审批制度。具体地说，新立法旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。根据新的临床试验批准协调程序，临床试验的赞助商将被要求通过欧盟门户网站向报告临床试验的欧盟成员国(RMS)提交一份临床试验批准申请。无论临床试验是在一个欧盟成员国还是在多个欧盟成员国进行，提交程序都将是相同的。

该条例于2014年6月16日公布，但尚未生效。截至2020年1月1日，欧盟委员会网站报道称，《临床试验条例》的实施有赖于开发一个功能齐全的临床试验门户和数据库，这将由独立审计确认，新立法将在欧盟委员会发布这一确认的通知6个月后生效。该网站表示，审计预计将于2020年12月开始。2020年底，EMA表示，计划将重点放在系统审计的结果上；提高临床试验信息系统的可用性、质量和稳定性；以及知识转让，为用户及其组织为新的临床试验系统做好准备。EMA已表示，该系统将于2021年12月上线。

与美国一样，其他国家也有公布临床试验信息的类似要求；欧盟成员国的EudraCT网站可在以下网址找到：Https://eudract.ema.europa.eu/.

2016年3月，欧洲药品管理局(European Medicines Agency，简称EMA)发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有治疗方法。优先药物计划(Prime)旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在集中程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。中小型企业(SME)的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商获得了许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，就临床试验设计和其他开发计划要素进行频繁讨论，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。重要的是，人类医药产品委员会(CHMP)或高级疗法委员会(CAT)的专职机构联络人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进在EMA委员会层面对产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于整体发展和监管战略的指导。

在获得欧盟的营销授权之前，申请人必须证明符合EMA批准的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，该计划涵盖儿科人口的所有子集，除非EMA已批准特定产品的豁免、类别豁免或推迟PIP中包括的一项或多项措施。(EC)第1901/2006号规例，即所谓的“儿科规例”，列明了所有批准上市程序的有关规定。当公司想要为已经授权的药物增加新的适应症、药物形式或给药路线时，这一要求也适用。EMA的儿科委员会(PDCO)可能会批准推迟某些药物的开发，允许公司推迟儿童药物的开发，直到有足够的信息证明其对成人的有效性和安全性。当不需要或不适合开发儿童药物时，PDCO也可以给予豁免，例如针对只影响老年人的疾病。在提交MAA或修改现有营销授权之前，EMA确定公司实际上遵守了每个相关PIP中列出的商定研究和措施。

要在欧盟监管制度下获得产品的营销授权，申请人必须提交MAA，要么是根据EMA管理的中央程序，要么是欧盟成员国主管部门管理的程序之一(分散程序或相互认可程序)。营销授权只能授予在欧盟设立的申请人。(EC)第1901/2006号条例规定，在欧盟获得营销授权之前，申请人必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人口所有亚类的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准(1)特定产品豁免、(2)类别豁免或(3)推迟PIP中包括的一项或多项措施。

集中程序规定由欧盟委员会授予在整个欧洲经济区(即欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威)有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例，对特定产品，包括通过某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗药品以及含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品(包括癌症治疗产品)，必须强制执行集中程序。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理对患者有利的产品，集中处理可以是可选的。在某些其他情况下，应申请人的请求，也可以使用集中程序。

在中央程序下，CHMP负责对产品进行初步评估，并负责几项授权和维护后的活动，例如评估对现有营销授权的修改或延长。根据欧盟的中央程序，评估MAA的最长时限为210天，不包括时钟停顿，届时申请人将提供补充信息或书面或口头解释，以回答CHMP的问题。在特殊情况下，当一种医药产品从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，具有重大意义时，CHMP可能会给予加速评估。如果民研计划接纳这项要求，210天的时限便会减至150天，但如果民研计划认为不适宜再进行加速评估，便可以回复至中央程序的标准时限。在这一期限结束时，CHMP就是否应该批准与医药产品有关的上市授权提供科学意见。自收到CHMP最终意见之日起15个历日内, 欧盟委员会必须准备一份关于销售授权申请的决定草案。该决定草案必须考虑到该意见和欧盟法律的任何相关规定。在对药品集中授权申请作出最终决定之前，欧盟委员会必须征求人用药品常设委员会的意见。常设委员会由欧盟成员国代表组成，由一名列席会议的欧盟委员会代表担任主席。欧洲议会也有相关的“权利”。欧洲议会的作用是确保欧盟委员会在决定授予或拒绝授予营销授权时没有越权。

欧盟委员会可能会授予所谓的“特殊情况下的营销授权”。此类授权适用于申请人能够证明在正常使用条件下无法提供有关疗效和安全性的全面数据的产品，因为相关产品的适应症非常罕见，无法合理地期望申请人提供全面的证据，或者在目前的科学知识状态下，无法提供全面的信息，或者收集此类信息将违反公认的医学道德原则。因此，特殊情况下的营销授权可能会受到某些特定义务的限制，这些义务可能包括：

在特殊情况下的上市许可要接受年度审查，以在年度重新评估程序中重新评估风险与收益的平衡。授权的延续与年度重新评估有关，负面评估可能会导致营销授权被暂停或撤销。然而，在特殊情况下，医药产品的上市授权的续签遵循与“正常”销售授权相同的规则。因此，在特殊情况下，营销授权的初始期限为五年，之后授权将无限期生效，除非EMA决定安全理由值得再延长一次五年。

欧盟委员会还可以在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前，批准所谓的“有条件营销授权”。如果(I)候选产品的风险-效益平衡是积极的，(Ii)申请人很可能能够提供所需的全面临床试验数据，(Iii)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(Iv)相关医药产品立即上市对公众健康的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险，则可以向候选产品(包括被指定为孤儿药品的药物)授予这种有条件的营销授权，条件是：(I)候选产品的风险-效益平衡是积极的；(Ii)申请人很可能能够提供所需的全面临床试验数据；(Iii)如果该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(Iv)有关药品立即上市对公众健康的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险。有条件的营销授权可能包含营销授权持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡仍为正数，并在评估了附加或修改条件和/或特定义务的必要性后，可以每年续签一次。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

欧盟药品规则明确允许欧盟成员国通过国家立法，禁止或限制销售、供应或使用任何含有、组成或源自特定类型的人类或动物细胞(如胚胎干细胞)的医药产品。虽然我们正在开发的产品不使用胚胎干细胞，但某些欧盟成员国的国家法律可能会禁止或限制我们将产品商业化，即使它们已获得欧盟营销授权。

与集中授权程序不同，分散营销授权程序需要单独向产品要在其中销售的每个欧盟成员国的主管当局提出申请，并由其单独批准。此申请与将通过集中程序提交给EMA进行授权的申请相同。欧盟参考成员国在收到有效申请后120天内准备评估草案和相关材料草案。由此产生的评估报告将提交给有关的欧盟成员国，这些成员国必须在收到评估报告和相关材料后90天内决定是否批准该评估报告和相关材料。如果有关欧盟成员国出于对公众健康的潜在严重风险的担忧而不能批准评估报告和相关材料，争议内容可能会提交欧盟委员会，其决定对所有欧盟成员国都具有约束力。

相互承认程序同样以欧盟成员国主管当局接受欧盟其他成员国主管当局对医药产品的销售授权为基础。国家营销授权的持有者可以向欧盟成员国的主管部门提交申请，要求该主管部门承认另一个欧盟成员国的主管部门提供的营销授权。

在欧盟，根据2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包获得批准的创新医药产品有资格获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。(EC)第726/2004号条例对按照集中授权程序授权的药品重复了这一权利。数据排他性使这些创新产品的仿制药授权申请者在八年内不能参考创新者的数据来评估仿制药(删节)申请。在额外的两年市场专营期内，可以提交和授权仿制药营销授权申请，并可以参考创新者的数据，但在市场专营权到期之前，任何仿制药都不能投放欧盟市场。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了一种或多种新的治疗适应症的授权，而这些适应症在授权前的科学评估中被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，那么整个十年的期限将延长到最长11年。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，因此创新者获得了规定的数据独占期，但如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，该公司拥有完整的独立数据包，包括药物试验、临床前试验和临床试验，那么该公司也可以销售该产品的另一个版本。

上市授权书的初始有效期原则上为五年。营销授权可在五年后根据EMA或欧盟成员国主管当局对风险-收益平衡的重新评估而续签。为此，营销授权持有人必须在营销授权失效前至少六个月向EMA或主管当局提供关于质量、安全性和有效性的文件的合并版本，包括自授予营销授权以来引入的所有变化。欧盟委员会或欧盟成员国主管当局可基于与药物警戒有关的正当理由，决定继续进行为期五年的上市授权期。一旦随后最终续签，上市授权的有效期为无限期。任何授权如果没有在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中程序)或授权的欧盟成员国的市场上(所谓的日落条款)。

如果申请人在所有欧盟成员国获得上市授权，或获得欧盟委员会在集中程序中授予的上市授权，并且针对儿科人群的研究结果包含在产品信息中，即使是否定的，该药物也有资格通过延长补充保护证书(SPC)的期限获得额外6个月的合格专利保护期。

根据(EC)第3847/2000号条例实施的第(EC)No.T141/2000条例规定，一种药物可以被欧盟委员会指定为孤儿药物，前提是其赞助商能够证明：(1)当提出申请时，该产品旨在诊断、预防或治疗(1)在欧盟影响不超过万分之五的生命或慢性衰弱疾病，或(2)威胁生命的疾病；或(2)当提出申请时，该药物是用于诊断、预防或治疗(1)影响欧盟不超过万分之五的人的危及生命或慢性衰弱的情况；或(2)当提出申请时，该药物用于诊断、预防或治疗(2)危及生命的情况。他们认为，在欧盟存在严重虚弱或严重的慢性疾病，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。对于上述两种情况中的任何一种，申请人必须证明没有欧盟授权的令人满意的诊断、预防或治疗相关疾病的方法，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大益处。

一旦获得授权，孤儿药品有权在所有欧盟成员国享有10年的市场独占权，并在开发和监管审查过程中获得一系列其他好处，包括为研究方案提供科学援助，通过覆盖所有成员国的集中营销授权程序进行授权，以及降低或取消注册和营销授权费用。但是，经原孤儿药品销售授权人同意，或者原孤儿药品生产企业不能足量供应的，可以在10年内对具有相同孤儿适应症的同类药品准予上市。(二)对具有相同孤儿适应症的同类药品，经原孤儿药品销售授权人同意，或者原孤儿药品生产企业不能足额供应的，可以在10年内批准其上市。具有相同孤儿适应症的类似药品，如果该产品比原来的孤儿药品更安全、更有效或临床效果更好，也可以获得上市许可。此外，如果能根据现有证据证明原来的孤儿医药产品利润充足，不足以证明维持市场专营权是合理的，则市场专营期可缩短至6年。

欧盟还规定通过补充保护证书(SPC)延长专利期。获得SPC的规则和要求与美国相似。最高专利委员会可以在原定到期日之后将专利的有效期延长最多五年，并可以为一种药物提供最长15年的市场独家经营权。如果获得儿科专营权，这些期限可以再延长6个月，这将在下面详细描述。虽然SPC在整个欧盟都可以获得，但赞助商必须在各国的基础上提出申请。在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期延长权。

如果在欧盟获得医药产品的授权，营销授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱欧，也就是俗称的脱欧。经过旷日持久的谈判，英国于2020年1月31日脱离欧盟。根据退出协议，有一个过渡期至2020年12月31日(最长可延长两年)。2020年12月24日，英国与欧盟签订《贸易与合作协定》。该协议规定了在每个司法管辖区批准和承认医疗产品的某些程序。由于英国药品的监管框架(涵盖药品的质量、安全性和有效性)、临床试验、营销授权、商业销售和分销源于欧盟的指令和法规，英国退欧可能会对英国未来适用于产品的监管制度和对候选产品的批准产生重大影响，因为英国的立法现在有可能与欧盟立法背道而驰。从长远来看，英国退欧将如何影响英国对产品候选和产品的监管要求，还有待观察。过渡期结束后，英国药品和医疗保健产品监管机构(Medicines And Healthcare Products Regulatory Agency)最近发布了详细的指导意见，供行业和组织从2021年1月1日起遵循，这些指导意见将随着英国对医药产品的监管立场随着时间的推移而更新。

此外，尽管英国2018年数据保护法(Data Protection Act Of 2018)已于2018年5月23日获得皇家批准，并已在英国生效，但根据GDPR，从欧洲经济区(EEA)向英国转移数据是否仍然是合法的，这一法案是对欧盟的一般数据保护条例(General Data Protection Regulations，简称GDPR)的补充。贸易与合作协定规定了一个过渡期，从2021年1月1日起，在此期间，英国在处理和转移个人数据方面将被视为欧盟成员国，为期四个月。这一期限可能会再延长两个月。在这段期间后，除非欧盟委员会就向英国转移个人资料一事作出充分决定，否则英国将成为GDPR下的“第三国”。英国已经确定，它认为所有欧盟27国和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，以确保从联合王国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理有关欧盟个人的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的GDPR的约束。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露事件提供通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为施加巨额处罚，包括最高可处以2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还授予数据主体和消费者协会向监管机构投诉、寻求司法补救的私人诉讼权。并获得因违反GDPR而造成的损害赔偿。*遵守GDPR将是一个严格而耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。

在欧盟，各国的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了报销价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的健康技术评估进行比较，以便获得报销或定价批准。例如，欧盟成员国可以选择限制其国家医疗保险系统提供报销的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准产品的具体价格，也可以对将产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他欧盟成员国允许公司固定自己的产品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品的折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。医疗费用特别是处方药的下行压力越来越大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价，以及平行贸易，即欧盟成员国低价和高价之间的套利, 可以进一步降价。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，都会允许对任何产品进行有利的报销和定价安排。

截至2020年12月31日，我们拥有179名全职员工，其中包括118名高级学历员工。在这些全职雇员中，143名从事研发活动，36名从事一般和行政活动。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

*我们认识到，吸引、激励和留住有才华的员工对我们的成功至关重要。我们重视员工的健康和健康。我们的目标是提供创新的项目，提供选择、质量和价值。我们的目标是创造一个公平、包容和授权的环境，让我们的员工能够在其中成长和提升他们的职业生涯，总体目标是发展、扩大和留住我们的员工队伍，以支持我们目前的渠道和未来的业务目标。我们的成功还取决于我们吸引、吸引和留住不同员工群体的能力。我们努力招聘和留住多元化和充满激情的员工队伍，包括提供有竞争力的薪酬和福利方案。

我们的人力资本目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有和新增的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。我们提供全面的福利计划，提供资源来帮助员工管理他们的健康、财务和工作之外的生活。

我们的网址是www.arvinas.com。通过我们的网站，我们免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据修订后的1934年交易法第13(A)和15(D)节或交易法提交或提交的报告修正案。我们以电子方式向美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称SEC)提交或向SEC提交此类报告后，我们将在合理可行的情况下尽快通过我们的网站提供这些报告。我们还在我们的网站上免费提供我们的高管、董事和10%股东根据交易所法案第16条提交给证券交易委员会的报告，在这些人员向我们提供这些文件的副本后，在合理可行的情况下尽快提供这些报告。此外，我们经常使用我们的网站发布有关我们的业务、产品开发计划和治理的信息，我们鼓励投资者使用我们的网站，特别是标题为“投资者+媒体”的部分中的信息，作为有关我们的信息来源。

本公司网站上的信息并未以引用方式并入本Form 10-K年度报告中，因此不应被视为本Form 10-K年度报告的一部分。我们的网站地址包含在本年度报告的Form 10-K中，仅作为非活跃的技术参考。

美国证券交易委员会还维护着一个网站，其中包含报告、委托书材料和信息声明以及其他信息，网址为Http://www.sec.gov.

投资我们的普通股有很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应仔细考虑以下描述的风险和不确定性，以及本Form 10-K年度报告中包含的所有其他信息，包括我们的合并财务报表和本Form 10-K年度报告中其他地方的相关附注。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况都可能受到重大影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。

自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计至少在未来几年内会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

截至2020年12月31日的年度，我们的净亏损为119.3美元；截至2019年12月31日的年度，净亏损为7,030万美元；截至2018年12月31日的年度，净亏损为4,150万美元。截至2020年12月31日，我们累计赤字为4.919亿美元。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，主要通过出售我们的股权、我们合作的收益、赠款资金和债务融资来为我们的运营提供资金。我们仍处于候选产品开发的早期阶段，尚未完成任何候选产品的开发。我们预计，至少在未来几年内，该公司将继续招致巨额费用，并增加运营亏损。我们预计，如果我们执行以下操作，我们的费用将大幅增加：

如果美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或欧洲药品管理局(EMA)或其他监管机构要求我们在我们目前预期的基础上进行试验，或者在为我们的临床试验或任何候选产品的开发建立适当的制造安排或完成这些安排方面出现任何延误，我们的费用可能会超出我们的预期。

由于与医药产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们将发生的增加费用的时间或金额，或者我们何时(如果有的话)能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使产品多样化甚至继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失全部或部分投资。

我们在2019年启动了前两个候选产品的临床开发，并计划在2021年上半年启动第三个候选产品的开发，我们预计还需要很多年(如果有的话)，我们才能有一个准备好商业化的候选产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。为了实现盈利并保持盈利，我们必须成功地开发、获得市场批准并将产生大量收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们候选产品的临床前测试和临床试验，发现更多候选产品，与第三方建立生产候选产品临床用品的安排，获得候选产品的营销批准，以及制造、营销和销售我们可能获得营销批准的任何产品。

如果我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计会产生与任何已批准的候选产品商业化相关的巨额成本。即使我们能够从销售任何批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

我们需要大量的额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的研究或产品开发计划或未来的商业化努力。

我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是当我们继续我们正在进行的ARV-110和ARV-471临床试验，启动我们计划中的ARV-766临床试验，推进我们的其他肿瘤学和神经退行性项目，并继续研究和开发，启动更多的临床试验，并可能为我们的领先计划和其他候选产品寻求上市批准的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。我们预计作为一家上市公司会产生额外的运营成本。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发计划或任何未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

截至2020年12月31日，我们拥有约688.5美元的现金、现金等价物和有价证券。我们相信，截至2020年12月31日的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2024年之前计划的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入(如果有的话)将来自销售我们预计在很多年内不会有商业用途的产品(如果有的话)。因此，我们将需要获得大量的额外资金，以实现我们的业务目标。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们目前或未来的运营计划有足够的资金。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够从产品销售中获得可观的收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。尽管我们与辉瑞、基因泰克和拜耳的合作可能会收到潜在的未来付款，但我们目前没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和股权融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。

我们过去曾与康涅狄格州和相关实体达成融资安排。其中包括康涅狄格州提供的450万美元部分可免除贷款，以及与康涅狄格州创新公司(Connecticut Innovation，InCorporation)达成的贷款协议。CII是康涅狄格州的战略风险投资部门，也是康涅狄格州的一个组成部分，本金总额为75万美元。我们还向CII授予了购买110,116个我们的A系列可转换优先股的权证，该权证于2018年7月行使。这些融资安排中的契约对我们施加了某些限制和义务，包括对我们产生额外债务、进行某些业务合并以及将我们的主要办事处搬出康涅狄格州的能力的限制。如果我们将主要办事处搬出康涅狄格州或某些雇佣条件不满足，我们将有义务全额偿还我们之前免除的康涅狄格州贷款，目前为250万美元，并预付康涅狄格州未免除贷款的一部分，目前为200万美元，外加7.50%的违约金。此外，根据与CII的卖权协议，CII将有权有义务以特定的保证回报购买CII拥有的所有未偿还证券。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。

我们有限的运营历史可能会让我们很难我们的股东评估我们的业务到目前为止的成功程度，并评估我们未来的生存能力。

我们从2013年开始运营，到目前为止，我们的运营仅限于组织和配备我们的公司人员、业务规划、筹集资金、开展发现和研究活动、提交专利申请、确定潜在的候选产品、进行临床前研究、与第三方建立首批候选产品的生产安排以及进行早期临床试验。2019年3月，我们启动了候选产品ARV-110的第一阶段临床试验，2019年8月，我们启动了候选产品ARV-471的第一阶段临床试验。我们所有其他候选产品仍处于临床前开发阶段。我们尚未证明我们有能力成功完成任何临床试验、获得市场批准、制造商业规模的产品、或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售、营销和分销活动。因此，如果我们有更长的经营历史，股东对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会像它们所能做到的那样准确。

此外，作为一家年轻的企业，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们需要在某一时刻从一家专注于研发的公司转变为一家能够支持商业活动的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，股东不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

持续的新冠肺炎疫情已经并可能继续影响我们启动和完成当前或未来的临床前研究或临床试验的能力，扰乱监管活动或对我们的业务和运营产生其他不利影响。此外，这场大流行可能会继续对全球经济造成不利影响，这可能会对我们的业务和运营造成不利影响。

正在进行的新冠肺炎大流行已导致许多政府采取措施，通过隔离、旅行限制、加强边境审查和其他措施来减缓疫情的传播。疫情爆发和政府采取的应对措施也对企业和商业产生了直接和间接的重大影响，因为出现了劳动力短缺；供应链中断；设施和生产暂停；对医疗服务和用品等某些商品和服务的需求激增，而对旅行等其他商品和服务的需求下降。疫情的未来进展及其对我们的业务和运营的影响是不确定的。

我们和我们的合同制造组织(CMO)和合同研究组织(CRO)可能会面临影响我们启动和完成临床前研究或临床试验的能力的中断，包括我们设施的中断或采购对我们的研发活动至关重要的项目的中断，例如，包括制造我们的候选产品所使用的原材料、我们临床前研究和临床试验的实验室供应，或者用于临床前测试的动物，在每种情况下，由于应对疫情的持续努力，可能会出现短缺。例如，我们在纽黑文的实验室在2020年3月至5月的部分时间内关闭，这限制了我们可以为早期研究项目进行的生物学工作，并增加了我们对CRO的依赖。我们和我们的CRO和CMO可能会面临与我们正在进行的临床试验或未来临床试验相关的中断，原因包括IND支持研究的延迟、生产中断以及获得必要的机构审查委员会或其他必要的站点批准的能力，以及临床试验站点的其他延迟，包括与站点人员配备相关的延迟。例如，在2020年第一季度，我们的一家中国制造商推迟了生产ARV-471所用药物物质的某些积木的生产。应对新冠肺炎疫情可能会重新分配监管和知识产权方面的资源，从而对我们推进监管审批和保护知识产权的能力产生不利影响。此外，由于旨在限制面对面互动的措施，我们可能会面临监管会议和审批的障碍。

这场流行病已经对金融市场造成了重大干扰，并可能继续造成这种干扰，这可能会影响我们通过公开募股筹集更多资金的能力，也可能影响我们股票价格和股票交易的波动性。此外，这场大流行可能会对世界各地的经济造成重大影响，这可能会对我们的业务和运营产生不利影响。我们无法确定新冠肺炎疫情对我们业务的整体影响，它有可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

最近税法的变化可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。2017年12月22日，美国政府颁布了《2017年减税和就业法案》(俗称《TCJA》)，大幅修订了修订后的《1986年美国国税法》(简称该法)。除其他事项外，TCJA对公司税进行了重大改革，包括将公司税率从最高边际税率35%降至21%的统一税率，将净利息支出的扣除额限制在调整后收益的30%(某些小企业除外)，将2017年12月31日之后开始的纳税年度发生的净营业亏损的扣除额限制在本年度应纳税所得额的80%，以及取消截至2017年12月31日的纳税年度发生的净营业亏损结转(尽管对海外收益征收一次性减税，无论这些收益是否汇回国内，取消美国对外国收益的税收(某些重要的例外情况除外)，允许立即扣除某些新投资，而不是随着时间的推移扣除折旧费用，以及修改或废除许多业务扣除和抵免。

作为国会对新冠肺炎大流行的回应的一部分，2020年3月18日颁布了家庭第一冠状病毒反应法，2020年3月27日颁布了冠状病毒援助、救济和经济安全法案，2021年综合拨款法案中包含了CoVID救济条款，2020年12月27日颁布了CORE法案。所有这些都包含大量的税收条款。特别是，CARE法案追溯并暂时(从2021年1月1日之前的纳税年度开始)暂停适用作为TCJA的一部分颁布的80%收入限制对净营业亏损的使用。它还规定，从2017年12月31日之后到2021年1月1日之前的任何纳税年度发生的净营业亏损，一般都有资格结转到五年内。CARE法案还暂时(在2019年或2020年开始的纳税年度)放宽了净利息支出的减税限制，将限制从调整后应税收入的30%提高到50%。

根据TCJA、FFCR法案、CARE法案和CAA的监管指导正在并将继续提供，这些指导最终可能会增加或减少这些法律对我们业务和财务状况的影响。国会也有可能制定与新冠肺炎疫情相关的额外立法，其中一些可能会对我们的公司产生影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上符合TCJA、FFCR法案、CARE法案或CAA。

我们可能无法利用我们净营业亏损的很大一部分结转和研发税收抵免结转。

截至2020年12月31日，我们结转的联邦净运营亏损为2.051亿美元，联邦研发税收抵免结转为1010万美元。如果到期未使用，这些净营业亏损和税收抵免结转将不能用于抵消我们未来的所得税负债。

此外，根据“守则”第382条和州法律的相应规定，如果一家公司经历了“所有权变更”，这通常被定义为某些股东在三年期间的股权所有权按价值变化超过50%，那么该公司利用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力可能会受到限制。我们相信，由于2019年11月规范第382节定义的公司所有权变更，我们的联邦净营业亏损受到年度限制。尽管有这些限制，我们预计联邦净营业亏损将在未来两年内根据第382条完全可用，并受该准则下的任何其他限制的约束。此外，我们未来可能会因为股票所有权的变化而经历所有权的变化，其中一些变化可能不在我们的控制范围之内。如果我们确定发生了所有权变更，而我们利用历史净营业亏损和税收抵免结转的能力受到实质性限制，则会有效增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。

还有一种风险是，由于监管改革，如暂停使用净营业亏损或其他不可预见的原因，我们现有的净营业亏损可能到期或以其他方式无法抵消未来的所得税负债。如上所述，“税法或其实施或解释的变化可能对我们的业务和财务状况产生不利影响”，经CARE法案修订的TCJA包括美国联邦税率的变化以及管理净营业亏损结转的规则，这些变化可能会对我们未来利用净营业亏损抵消应税收入的能力产生重大影响。此外，一个州产生的净营业亏损不能用来抵消另一个州产生的收入。出于这些原因，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用净营业亏损和其他税收属性中的一大部分。

我们基于我们的PROTAC技术平台发现和开发候选产品的方法未经验证，这使得我们很难预测开发任何产品的时间、开发成本和成功开发的可能性。

我们的PROTAC技术平台是一项相对较新的技术。我们未来的成功取决于这种新的治疗方法的成功开发。在我们的ARV-110第一阶段临床试验开始之前，还没有使用嵌合小分子方法降解蛋白质的候选产品，例如我们的PROTAC靶向蛋白质降解器，还没有在人体上进行测试。美国和欧洲还没有批准这种类型的候选产品，开发嵌合小分子治疗产品的可行性背后的数据既是初步的，也是有限的。我们还没有，也可能不会成功地证明我们的任何候选产品在临床试验中或之后获得上市批准的有效性和安全性。我们还没有完成任何候选产品的临床试验，我们也还没有完成任何候选产品在人体上的安全性评估。因此，我们目前或未来的任何候选产品的治疗可能会产生我们目前无法预测的不良影响。

由于这些因素，我们更难预测候选产品开发的时间和成本，我们也无法预测我们的PROTAC Discovery Engine或任何类似或竞争性蛋白质降解平台的应用是否会导致任何产品的开发和上市批准。我们未来遇到的任何与我们的PROTAC Discovery Engine或我们的任何研究项目相关的开发问题都可能导致重大延迟或意外成本，或者可能阻碍商业上可行的产品的开发。这些因素中的任何一个都可能阻止我们完成临床前研究或我们可能启动的任何临床试验，或者将我们可能在及时或有利可图的基础上开发的任何候选产品商业化(如果有的话)。

我们的开发工作还处于早期阶段。如果我们不能将我们的候选产品商业化，或者在商业化过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

我们的开发工作还处于早期阶段。2019年3月，我们启动了候选产品ARV-110的第一阶段临床试验，2019年8月，我们启动了候选产品ARV-471的第一阶段临床试验。我们计划提交IND以支持ARV-766，并在2021年上半年启动临床试验。我们所有其他候选产品仍处于临床前开发阶段。我们从产品销售中获得收入的能力，我们预计这在很多年内都不会发生，如果有的话，将在很大程度上取决于我们一种或多种候选产品的成功开发和最终商业化。我们候选产品的成功将取决于几个因素，包括以下几个因素：

如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将严重损害我们的业务。

药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成候选产品的开发和商业化过程中产生意想不到的成本或遇到延迟。

我们在2019年启动了我们的候选产品ARV-110和ARV-471的第一阶段临床开发，并预计在2021年上半年启动ARV-766的临床试验。我们所有其他候选产品都处于临床前开发阶段。因此，我们候选产品失败的风险很高。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明是有效或安全的，或者是否会获得上市批准。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。在我们可以开始候选产品的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前测试和研究，以支持我们计划在美国或其他司法管辖区进行的研究性新药申请(IND)。我们不能确定我们的临床前试验和研究的及时完成或结果，也不能预测FDA或美国以外的类似监管机构是否会接受我们提出的临床计划，或者我们的临床前试验和研究的结果是否最终将支持我们计划的进一步发展。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻碍我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力，包括：

如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻度阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果我们在临床前研究或临床试验或在获得市场批准方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床前研究或临床试验延迟也可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利或允许我们的竞争对手先于我们将产品推向市场的任何时间，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

此外，癌症治疗有时被描述为一线、二线或三线，FDA通常最初只批准三线使用的新疗法。当癌症被发现得足够早时，一线疗法，通常是激素疗法、手术、放射疗法或这些疗法的组合，有时足以治愈癌症或延长生命，而不需要治愈。当先前的治疗无效时，对患者实施二线和三线治疗。我们目前对ARV-110和ARV-471的临床试验是针对接受过先前治疗的患者。随后，对于那些被证明是足够有益的产品(如果有的话)，我们预计可能会寻求批准作为一线治疗，但我们开发的任何候选产品，即使获得批准，也可能不会被批准用于一线治疗，在获得任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。

如果在我们可能开发的任何候选产品的开发过程中发现严重的不良事件、不良副作用或意想不到的特征，我们可能需要放弃或限制这些候选产品的进一步临床开发。

除了我们正在进行的ARV-110和ARV-471的早期临床试验外，我们还没有在人体临床试验中评估任何候选产品。我们无法预测我们可能开发的任何候选产品何时或是否会在人体内被证明是安全的。不能保证我们的PROTAC技术不会引起不良的副作用。

任何蛋白质降解产品的潜在风险是，健康的蛋白质或不以降解为目标的蛋白质将被降解，或者目标蛋白质本身的降解可能导致不良事件、不良副作用或意想不到的特征。在我们正在进行的、计划中的或未来的任何临床研究中，使用我们的PROTAC技术可能会降解健康的蛋白质或不以降解为目标的蛋白质。使用我们的PROTAC技术进行治疗后，还存在延迟不良事件的潜在风险。

如果我们开发的任何候选产品与严重的不良事件或不良副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能需要放弃它们的开发，或将其开发限制在不良事件、不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险效益角度看更容易接受的特定用途或人群，其中任何一种都会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。许多最初在治疗癌症或其他疾病的早期测试中表现出希望的候选产品后来被发现会产生副作用，阻碍候选产品的进一步临床开发，或者限制它们在市场上的竞争力。

早期临床试验和临床前研究的结果可能不能预测未来的结果。临床试验的初步成功可能不代表这些试验完成后或在后期试验中取得的结果。

临床前研究的结果可能不能预测临床试验的结果，早期临床试验的结果也可能不能预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成后所取得的结果。特别是，我们正在进行的早期临床试验的患者数量很少，这可能会使这些试验的结果更难预测后来的临床试验的结果。例如，即使成功，我们的ARV-110的1/2期临床试验和ARV-471的1/2期临床试验的剂量递增部分的结果可能不能预测这些候选产品或我们的任何其他候选产品的进一步临床试验的结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的市场批准。我们目前或未来的临床试验可能最终不会成功，也不会支持我们任何候选产品的进一步临床开发。通过临床试验的候选产品有很高的失败率。制药和生物技术行业的一些公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人鼓舞的结果。我们临床开发中的任何这样的挫折都可能对我们的业务和运营结果造成实质性的损害。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时顶线和初步数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生实质性变化。

我们可能会不时公布临床试验的临时顶线或初步数据。临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。例如，我们已经披露的与我们正在进行的ARV-110和ARV-471的1/2期临床试验相关的初步安全性、耐受性、药代动力学和疗效数据可能不能说明这些试验在完成后获得的全部结果。初步或最重要的数据也要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的上市批准可能会被推迟或阻止。

如果我们不能按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。特别是，我们正在为患有mCRPC的男性患者进行ARV-110的1/2期临床试验，并为局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者进行ARV-471的1/2期临床试验。我们无法预测招募患者参加这些适应症试验的难度有多大。因此，我们识别和招募符合条件的患者参加ARV-110和ARV-471临床试验的能力可能是有限的，或者可能导致比我们预期的更慢的登记。此外，我们的一些竞争对手正在进行候选产品的临床试验，这些候选产品与我们的候选产品具有相同的适应症，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而报名参加我们竞争对手候选产品的临床试验。患者登记受到其他因素的影响，包括：

2020年4月，我们宣布，由于新冠肺炎大流行，我们正在进行的抗逆转录病毒1101/2期临床试验的两个试验点已经公开宣布暂停临床试验的患者登记，包括我们的试验。此外，我们正在进行的ARV-471 1/2期临床试验的一个试验站点暂停了临床试验的患者登记，包括我们的试验。虽然每个试验地点的暂停已经解除，但如果患者受到病毒的影响，或者因为疫情而害怕前往或无法前往我们的临床试验地点，我们在正在进行的和计划中的临床试验中仍可能面临招募或留住患者的困难。例如，在我们的抗逆转录病毒471型试验中，由于新冠肺炎的筛查速度减慢，我们的一个队列试验的登记出现了短暂的延迟。

我们无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致严重的延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究计划和产品候选上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他指标的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品的宝贵权利。

我们正在开发，并可能继续与其他药物联合开发我们的候选产品。如果FDA或美国以外的类似监管机构不批准这些其他药物，或撤销他们对此类药物的批准，或者如果我们选择结合我们的候选产品进行评估的药物出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得批准或将我们的产品推向市场。

我们目前正在进行ARV-471的临床试验，并打算对ARV-110和ARV-471以及潜在的其他候选产品进行其他临床试验，并与其他疗法相结合。例如，在2020年第四季度，我们启动了ARV-471的1b期队列扩展，用于治疗局部晚期或转移性ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者，与目前被批准用于治疗乳腺癌的CDK 4/6抑制剂Palbociclib联合使用。我们没有为我们正在研究或可能与ARV-110或ARV-471联合研究的任何目前批准的药物开发或获得市场批准，也没有制造或销售这些药物。如果FDA或美国以外的类似监管机构撤销对我们决定开发ARV-471的一种或多种药物的批准，我们将无法将ARV-110或ARV-471与此类被撤销的药物联合上市。

如果这些药物中的任何一种出现安全性或有效性问题，我们可能会遇到重大的监管延迟，FDA或美国以外的类似监管机构可能会要求我们重新设计或终止适用的临床试验。如果我们选择的ARV-110或ARV-471适应症的护理标准被我们使用的药物取代，FDA或美国以外的类似监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。此外，如果制造或其他问题导致我们决定与ARV-110或ARV-471结合的药物供应短缺，我们可能无法在目前的时间表上完成ARV-110或ARV-471的临床开发。

即使ARV-110或ARV-471获得上市批准或商业化，以便与其他现有药物联合使用，我们仍将面临FDA或美国以外的类似监管机构可能撤销对与ARV-110或ARV-471联合使用的药物的批准，或者这些现有药物可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。联合疗法通常用于癌症的治疗，如果我们开发任何其他候选产品与其他药物或癌症以外的适应症联合使用，我们将面临类似的风险。这可能会导致我们自己的产品从市场上撤出，或者在商业上不那么成功。

我们发现或发现其他潜在产品候选产品的努力可能不会成功。

我们战略的一个关键要素是应用我们的PROTAC发现引擎来解决广泛的靶点和新的治疗领域。我们正在进行的治疗发现活动可能不能成功地确定对治疗癌症或其他疾病有用的候选产品。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会选择将我们的努力和资源集中在一个最终被证明是不成功的潜在产品候选上。如果我们不能为临床前和临床开发找到合适的候选产品，我们将无法从未来的产品销售中获得收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格造成不利影响。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化产品。

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，高度重视专利产品。我们面临并将继续面临来自使用蛋白质降解、抗体治疗、抑制性核酸、基因编辑或基因治疗开发平台的第三方以及专注于更传统治疗方式(如小分子抑制剂)的公司的竞争。竞争可能来自多种来源，包括大型制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。

我们知道有几家生物技术公司专注于开发用于蛋白质降解的嵌合小分子，包括C4治疗公司、Cullgen公司、Kymera治疗公司和Nurix治疗公司。此外，几家大型制药公司已经披露了在这一领域的临床前投资，包括AbbVie、Amgen Inc.、阿斯利康(AstraZeneca Plc)、勃林格-英格尔海姆公司(Boehringer Inglheim)、百时美施贵宝公司(Bristol Myers Squibb Company)、葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline Plc)、基因公司(GenxoSmithKline Plc)。2020年6月，百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Company)宣布，它已经开始了一种雄激素受体靶向蛋白降解剂的第一阶段临床试验。

我们希望依靠与第三方的合作，对我们可能开发的某些候选产品进行研究、开发和商业化。如果任何这样的合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们期待着为我们的一些PROTAC项目的研究、开发和商业化寻找第三方合作伙伴。例如，2015年9月，我们与基因泰克达成合作，并于2017年11月对其进行了修订和重申；2017年12月，我们与辉瑞达成了合作；2019年7月，我们与拜耳达成了合作。我们任何其他合作安排的可能合作者包括大中型制药公司和生物技术公司。与第三方的任何此类安排可能会限制我们对我们的合作者用于开发或商业化我们可能寻求与他们共同开发的任何候选产品的资源的数量和时间的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们参与的任何合作的成功与否。

涉及我们的研究计划或我们可能开发的任何候选产品的合作，包括我们与辉瑞、基因泰克和拜耳的合作，会给我们带来以下风险：

如果我们的合作不能成功地开发产品并将其商业化，或者如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能不会收到任何未来的研究资金，也不会收到合作下的里程碑或特许权使用费付款。如果我们得不到根据这些协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发候选产品。此外，如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会延迟，或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。所有与产品开发、市场营销相关的风险本年度报告中以Form 10-K形式描述的审批和商业化适用于我们合作者的活动。

我们未来可能会决定与制药和生物技术公司合作，开发我们可能开发的任何候选产品，并将其商业化。这些关系，或类似的关系，可能需要我们招致非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，在寻找合适的合作者方面，我们可能会面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们达成最终协作协议的能力将取决于我们对协作者的资源和专业知识的评估、拟议协作的条款和条件，以及提议的协作者对几个因素的评估。如果我们向我们或我们的合作伙伴可能开发的任何候选产品授予版权，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。

我们可能会寻求建立更多的合作。如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

为了实现我们的PROTAC发现引擎的全部潜力，并加快其他PROTAC项目的开发，我们计划继续有选择地寻求与具有特殊经验(包括开发和商业专业知识和能力)的领先生物制药公司的合作。我们在吸引合适的合作者来推进我们可能寻求合作的任何候选产品的开发方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对许多因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA或其他监管机构批准的可能性、候选对象产品的潜在市场、制造和向患者交付候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、技术所有权方面的不确定性(如果在不考虑挑战的优点、任何现有合作协议的条款以及一般的行业和市场条件的情况下对此类所有权提出挑战)。合作者还可能有机会就类似适应症的其他候选产品或技术进行协作，并将不得不评估这样的协作是否比我们的协作更具吸引力。

协作是复杂且耗时的谈判、记录和执行。此外，大型制药公司之间的整合减少了未来潜在合作者的数量。我们现有的协作协议限制了我们与潜在合作者就特定条款签订未来协议的能力。例如，我们已经向Genentech、辉瑞和拜耳授予了发现、开发和商业化针对特定蛋白质目标的PROTAC目标蛋白降解剂的独家权利，在这些协议的条款期间，我们将被限制向其他方授予使用我们的PROTAC技术用于这些目标的权利。我们达成的任何合作都可能限制我们与其他潜在合作者就特定条款或涵盖类似的目标适应症达成未来协议的能力。

我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款或根本无法就合作进行谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己为开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资金，而这些资金可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场并从产品销售中获得收入，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们依赖并预计将继续依赖第三方进行临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验。

我们依赖并预计将继续依靠第三方CRO进行ARV-110的1/2期临床试验、ARV-471的1/2期临床试验、我们计划中的ARV-766的1期临床试验和任何其他临床试验，目前还不打算独立进行ARV-110和ARV-471或我们的其他候选产品的任何临床试验。与这些第三方的协议可能会因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们需要达成替代安排，那将推迟我们的产品开发活动。

我们对这些第三方研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照适用的IND中的一般研究计划和方案进行。此外，FDA要求在进行、记录和报告临床试验结果时遵守通常被称为良好临床实践(GCP)的标准，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。

此外，这些第三方可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延误我们的候选产品成功商业化的努力。

我们依靠第三方合同制造机构来生产药品物质和成品，以供临床前试验和临床试验的候选产品使用，并预计将继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖可能会增加我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依赖并预计将继续依赖第三方CMO来生产药品和成品，以及用于生产药品的积木。这种对第三方的依赖可能会增加我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们可能无法与第三方制造商建立协议，或无法以可接受的条件这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

对于我们的候选产品，我们只有有限的技术转让协议，这些协议不适用于商业供应。我们在采购订单的基础上获得了许多关键材料。因此，我们没有关于我们的候选产品和其他材料的长期承诺安排。如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们将需要与第三方建立商业生产协议。

第三方制造商可能无法遵守当前良好的制造实践或cGMP、法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争生产设施。因此，我们可能无法优先使用这些设施，甚至根本不能使用这些设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，而且可能有能力为我们制造产品。

我们现有或未来制造商的任何业绩失误都可能延误临床开发或市场批准。我们的一些制造商总部设在美国以外，包括总部设在中国和印度的药品原料制造商。由于新冠肺炎大流行，我们与制造商的供应中断风险增加，2020年第一季度，我们一家中国制造商推迟了生产用于生产抗逆转录病毒-471型药物的某些原料药的生产。虽然这一生产延迟没有延误我们候选产品的整体临床开发，但我们候选产品的积木、药物物质或药物产品的生产可能会出现其他延迟，这可能会对我们的临床开发产生重大不利影响。

如果我们目前的合同制造商不能按协议履行，我们可能被要求更换这些制造商。虽然我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但我们在确定和认证任何此类替代制造商时可能会产生额外的成本和延迟，或者无法与任何替代制造商达成协议。

我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品或产品可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得市场批准的产品商业化的能力产生不利影响。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人获得商业成功所需的市场接受度。

如果我们的任何候选产品获得市场批准，它可能仍然无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前的癌症治疗方法，如化疗和放射治疗，在医学界已经很成熟，医生可能会继续依赖这些治疗方法。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会从产品销售中获得可观的收入，我们也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场接受程度将取决于多个因素，包括：

如果我们不能建立销售和营销能力，如果我们的候选产品获得批准，我们可能就不会成功地将其商业化。

我们没有销售或营销基础设施，在生物制药产品的销售、营销或分销方面也没有经验。为了使我们获得市场批准的任何产品取得商业成功，我们需要建立销售、营销和分销能力，要么是我们自己，要么是通过与第三方的合作或其他安排。

我们目前预计，我们将建立自己的专注、专业的销售和营销组织，以支持我们获得营销批准的候选产品在美国的商业化，这些产品可以通过这样的能力商业化。建立我们自己的销售和营销能力是有风险的。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地招致这些商业化费用。这些努力可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

如果我们不能建立自己的销售和营销能力，并与第三方达成提供这些服务的安排，我们的产品销售收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成安排，以营销和销售我们的候选产品，或者可能无法以我们可以接受的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，这些第三方中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。

管理新药上市审批、定价、覆盖和报销的规定因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从市场或产品许可批准后开始。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。在一些国外市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得候选产品的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售产品所能产生的收入(如果有的话)产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。

我们成功地将任何候选产品商业化的能力还将在一定程度上取决于政府医疗保健计划、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的覆盖范围和足够的补偿。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物，并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制保险范围和报销金额来控制成本特殊药物。政府当局和第三方付款人越来越多地要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们商业化的任何产品都可能无法获得保险和报销，即使有，报销水平也可能不令人满意。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。为我们的产品获得并维持足够的报销可能很困难。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明保险和报销或相对于其他疗法的报销水平是合理的。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着一种药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率可以覆盖我们的成本，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销费率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能低于美国价格的国家进口药品的法律放松来降低。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们开发的任何经批准的产品，如果不能及时从政府资助和私人付款人那里获得保险和足够的报销率，可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品有关的固有的产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的候选产品或产品造成了伤害，我们将承担重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔可能导致：

我们目前总共持有1,000万美元的产品责任保险，每个事件的上限为1,000万美元，这可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。(如果我们扩大临床试验并开始将我们的候选产品商业化，我们将需要增加产品责任保险范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

如果我们的技术和产品不能获得和保持专利保护，或所获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的技术和产品，我们成功将我们的技术和产品商业化的能力可能会受到损害，我们可能无法在市场上有效地竞争。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们在美国和其他国家就我们的专有技术和产品获得并保持专利和其他专有保护的能力。我们寻求通过在美国和国外提交与我们的新技术和候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位。任何向第三方披露或盗用我们的机密专有信息都可能使竞争对手迅速复制或超越我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。此外，我们拥有、共同拥有或许可的专利申请可能无法在美国或其他国家获得专利。

专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术。因此，这些专利和申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。例如，与美国法律相比，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制更多。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个做出我们自己拥有、共有或许可的专利或正在申请的专利申请中声称的发明的，还是我们是第一个为这些发明申请专利保护的发明人。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决的和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将具有竞争力的技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的改变可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。

此外，我们可能需要将现有技术提交给美国专利商标局或美国专利商标局的第三方预发行，或者除了干预程序之外，我们还可能参与反对、派生、复审各方间审查、授予后审查或其他授予后程序，挑战我们或我们的许可人的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并与我们直接竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，对当前或未来的候选产品进行许可、开发或商业化。

我们拥有、共同拥有和许可的专利产业主要由专利申请组成，其中许多申请还处于起诉的早期阶段。即使我们拥有、共同拥有和许可的专利申请以专利的形式发布，它们也不会以能够为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们的竞争对手可以通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们拥有、共同拥有或许可的专利。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有的、共同拥有的和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致独家经营权或经营自由的丧失，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有、共同拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

专利法或专利法的改变可能会降低我们专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)签署成为法律。莱希-史密斯法案包括对美国专利法的一些重大修改。这些变化包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。USPTO制定了新的法规和程序来管理Leahy-Smith法案的管理，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交申请的发明人条款，于2013年3月16日生效。因此，尚不清楚莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。此外，对于所有权利要求均享有2013年3月16日之前优先权日期的申请，可以由第三方发起干预程序或由美国专利商标局提起诉讼，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。

此外，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，限制了专利权人可以提起专利侵权诉讼的范围，缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，或在某些情况下削弱了专利所有者的权利，此外，根据专利法，还有其他悬而未决的问题尚未得到法院的果断解决。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这一系列事件的结合也给一旦获得专利的价值带来了不确定性。

根据国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，并可能削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。此外，欧洲专利制度在起诉期间允许的修改类型上相对严格，但近年来欧洲专利法的复杂性和不确定性也有所增加。遵守这些法律法规可能会限制我们未来获得对我们的业务可能重要的新专利的能力。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利、许可人的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们颁发的专利、我们许可人的专利或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵、耗时和不可预测的。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人的专利全部或部分无效或不可执行，狭隘地解释专利权利要求或以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼程序中的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。即使我们成功地主张了我们的专利，法院也可能不会判给足以补偿我们损失的补救措施。

我们可能需要从第三方获得知识产权许可，而此类许可可能无法获得，也可能无法以商业合理的条款获得。

第三方可能持有对我们的产品开发重要或必要的知识产权，包括专利权。我们可能需要使用第三方的专利或专有技术将我们自己的技术或产品商业化，在这种情况下，我们将被要求获得该第三方的许可。此类知识产权的许可可能无法获得，或可能无法以商业合理的条款获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

第三方知识产权的许可和收购是一种竞争行为，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能采取我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模和现金资源更大，或者临床开发和商业化能力更强。我们可能无法成功完成此类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求收购的其他候选产品的知识产权。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们以及我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品以及使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在生物技术和制药行业，有相当多的知识产权诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括干扰、复审和各方间审查美国专利商标局的诉讼程序和外国司法管辖区的异议和其他类似程序。

我们可能会成为未来与我们的产品和技术有关的知识产权对抗性诉讼或诉讼的一方或受到威胁，包括干扰、派生、复审或各方间审查美国专利商标局的诉讼程序。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的颁发，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。可能存在我们目前不知道的第三方专利，即与我们候选药物的使用或制造相关的材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。

如果我们被有管辖权的法院认定侵犯了第三方的知识产权，我们可能会被要求获得该第三方的许可，才能继续开发和营销我们的产品和技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得授权给我们的相同技术。我们可能会被迫(包括法院命令)停止将侵权技术或产品商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性的损害。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

如果我们未能履行我们当前和未来与第三方的知识产权许可和融资安排中的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的权利。

我们与耶鲁大学签署了一项许可协议，该协议为我们的PROTAC目标蛋白质降解技术提供了基础知识产权。本许可协议将勤奋、开发和商业化时间表以及里程碑式的付款、特许权使用费、保险和其他义务强加给我们。如果我们未能履行我们的义务，包括实现特定的里程碑事件，耶鲁可能有权终止本许可，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销我们从耶鲁获得许可的知识产权所涵盖的任何产品，并可能面临其他处罚。这种情况会对我们的业务前景造成重大不利影响。出于各种目的，我们可能会与第三方签订额外的许可证和资金安排，这也可能会对我们施加类似的义务。

终止我们当前或未来的任何许可将减少或取消我们在这些协议下的权利，并可能导致我们不得不谈判条款较差的新协议或恢复协议，或导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。上述任何一项都可能阻止我们将其他候选产品商业化，这可能会对我们的经营业绩和整体财务状况产生实质性的不利影响。

除上述风险外，我们未来许可的知识产权可能包括第三方拥有的知识产权下的再许可，在某些情况下可能会通过多个级别。因此，我们许可人的行为可能会影响我们使用再许可知识产权的权利，即使我们遵守了许可协议下的所有义务。如果我们的许可人或任何上游许可人未能履行他们根据协议承担的义务(根据这些协议，他们获得了转授给我们的权利)，或者如果此类协议被终止或修改，我们开发和商业化我们候选产品的能力可能会受到严重损害。

此外，我们没有权利控制对我们所有许可和再许可知识产权的起诉、维护和执行，即使我们有这样的权利，我们也可能需要我们的许可人和上游许可人的合作，而这可能不会实现。例如，根据耶鲁许可，协议项下的任何专利申请和颁发的专利仍为耶鲁的财产，耶鲁有权选择专利律师。如果我们或我们的许可人不能有效地起诉、维护和执行我们许可和再许可的知识产权，我们的业务可能会受到不利影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工、顾问、承包商或我们挪用了他们的知识产权，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们雇佣的个人以前曾受雇于大学以及其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在的竞争对手。我们已从合作者、潜在的被许可方和其他第三方收到机密和专有信息。尽管我们尽力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，称这些员工或我们使用或披露了任何此类员工前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。我们还可能面临前雇主或其他第三方对我们的专利拥有所有权权益的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。我们可能无法成功地为这些索赔辩护，如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如有价值知识产权的专有权或使用权。即使我们成功了，诉讼也可能导致巨大的成本和声誉损失，并分散我们管理层和其他员工的注意力。

此外，虽然我们的政策是要求我们可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方签署此类协议。此类转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能向我们提出的索赔辩护，以确定我们视为知识产权的所有权。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对正常职责的注意力。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来进行充分的诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们拥有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

获得和维持我们的专利保护有赖于遵守政府专利局提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利局。美国专利商标局和外国专利局在专利申请过程中要求遵守一些程序、文件、费用支付和其他要求。虽然在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式得到补救，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，导致相关司法管辖区的专利或专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位就会受到损害。

除了为我们的一些候选技术和产品申请专利外，我们还依靠商业秘密，包括非专利的技术诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手自主开发，我们的竞争地位将受到损害。

如果我们不能根据《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)在美国和外国根据类似的法律获得专利期延长，从而有可能延长我们候选产品的营销专营权期限，我们的业务可能会受到损害。

根据FDA批准我们候选产品上市的时间、期限和具体情况，根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》，覆盖每种候选产品或其使用的美国专利之一可能有资格延长专利期。延长期限可以超过专利到期日的五年，但不能超过自产品批准之日起共计十四年的剩余期限。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允许每个FDA批准的产品最多延长一项专利。在某些国家，如果我们的候选产品获得监管部门的批准，也可能会延长类似的专利期。然而，我们可能不会在美国或任何其他国家或地区获得延长专利期的许可，例如，由于未能在适用的截止日期内申请、未能在相关专利到期前申请或未能满足适用的要求。此外，政府当局提供的延期期限以及在任何此类延期期间的专利保护范围都可能比我们要求的要短。

如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们的产品的期限可能会缩短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后更快获得竞争产品的批准，我们的收入可能会大幅减少。

我们对某些专利只有有限的地理保护，我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界所有国家申请、起诉和保护我们候选产品的专利将是昂贵得令人望而却步的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。覆盖我们在世界所有国家候选产品的授权内专利可能同样昂贵得令人望而却步，如果有这样的机会的话。而且，即使在我们开发或商业化候选产品的司法管辖区，授权或备案、起诉和捍卫专利也可能昂贵得令人望而却步或不切实际。竞争对手可以在我们没有获得专利保护或许可专利的司法管辖区使用我们和我们许可人的技术来开发他们自己的产品，而且可能会将其他侵权产品出口到我们和我们的许可人拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国或欧盟。这些产品可能与我们的候选产品竞争，我们或我们的许可人的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

此外，我们可能决定放弃国家和地区的专利申请，因为它们仍然悬而未决。每项国家或地区专利的授予程序是一个独立的程序，可能导致相关专利局拒绝申请，而实质上类似的申请由其他机构批准的情况。例如，相对于其他国家，中国对专利性的详细说明要求更高。此外，仿制药制造商或其他竞争对手可能会挑战我们或我们的许可人专利的范围、有效性或可执行性，要求我们或我们的许可人进行复杂、漫长和昂贵的诉讼或其他诉讼。仿制药制造商可以开发、寻求批准并推出我们产品的仿制药版本。同样常见的情况是，根据国家的不同，同一候选产品或技术的专利保护范围可能会有所不同。

一些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不及美国和欧盟的法律或法规，许多公司在这些司法管辖区保护和捍卫专有权利时遇到了重大困难。此外，某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利、商业秘密或其他形式的知识产权的执行，这可能会使我们很难阻止某些司法管辖区的竞争对手普遍侵犯我们的专有权来销售竞争产品。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，另外可能会使我们或我们的许可人的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会增加我们或我们的许可人的专利申请不颁发的风险，或者可能会引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而可能会向敌方支付损害赔偿或其他补救措施，这可能具有重大的商业意义。如果我们胜诉，判给我们的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。此外，虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望营销我们的候选产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护知识产权的努力可能不够，这可能会对我们在所有预期的重要国外市场成功将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响。如果我们或我们的许可人在保护知识产权方面遇到困难，或因其他原因无法有效保护对我们在这些司法管辖区的业务非常重要的知识产权，这些权利的价值可能会降低，我们可能会在这些司法管辖区面临额外的竞争。

在一些司法管辖区，强制许可法强制专利权人向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫根据与我们的业务相关的专利向第三方授予许可，或者如果我们或我们的许可人被阻止对第三方实施专利权，我们的竞争地位可能会在这些司法管辖区受到严重损害。

与我们候选产品的监管审批和营销相关的风险以及其他法律合规性问题

FDA的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法为我们的候选产品获得上市批准，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的酌情权。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选产品的上市批准，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会获得上市批准。

我们的候选产品可能会因多种原因而未能获得市场批准，包括以下原因：

这一漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。FDA在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，并决定何时或是否获得我们任何候选产品的监管批准。即使我们相信从我们候选产品的临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据也可能不足以支持FDA的批准。

此外，即使我们获得批准，监管机构也可能会批准我们的任何候选产品，其适应症少于或超过我们要求的范围，可能不会批准我们打算对产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准，或者可能会批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻碍我们获得部分或全部候选产品商业化的批准。如果我们不能获得所需的监管批准，或者在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将我们的候选产品商业化，我们的创收能力将受到实质性损害。

我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、审批、广告、促销、销售和分销、出口和进口，都受到美国FDA和其他监管机构以及美国以外的EMA和类似监管机构的全面监管。如果未获得候选产品的营销批准，我们将无法将候选产品商业化。我们尚未在美国或任何其他司法管辖区为我们的任何候选产品提交申请或获得营销批准。

作为一家公司，我们在提交和支持获得市场批准所需的申请方面没有经验，预计在这一过程中将依赖第三方临床研究机构或其他第三方顾问或供应商来协助我们。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每个治疗适应症的支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得市场批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只是中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。新的抗癌药物通常只适用于对现有治疗没有反应或复发的患者群体。

无论是在美国还是在国外，获得市场批准的过程都是昂贵的，如果获得批准的话，可能需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的改变、附加法规或法规的改变或对每个提交的产品申请的监管审查的改变，都可能导致延迟批准或拒绝申请。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

此外，FDA和其他机构的中断还可能延长新药由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长时间关门，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。特朗普政府还采取了几项行政行动，可能会对FDA从事常规监管和监督活动的能力造成重大负担，或者以其他方式大幅推迟。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到严重损害。

如果不能获得外国司法管辖区的营销批准，我们的候选产品将无法在海外销售，并可能限制我们从产品销售中获得收入的能力。

为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们和任何合作者都必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国以外的上市审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。我们和任何合作者可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。

在美国以外的许多国家，候选产品还必须获得报销批准，才能在该国销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格，如果获得批准，也需要得到批准。获得非美国监管机构的批准和遵守非美国监管要求可能会给我们和任何合作者带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的候选产品在某些国家/地区推出。此外，如果我们或任何合作者未能获得在美国境外销售我们的候选产品所需的非美国批准，或者如果我们或任何合作者未能遵守适用的非美国监管要求，我们的目标市场将会减少，我们实现候选产品全部市场潜力的能力将受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

此外，由于英国最近退出欧盟(通常称为英国退欧)，我们在英国寻求营销批准方面可能面临更高的风险。根据英国和欧盟达成的正式退出安排，英国从2020年12月31日起退出欧盟。2020年12月24日，英国和欧盟签订了《贸易与合作协定》，该协定规定了在每个司法管辖区批准和承认医疗产品的某些程序。由于英国医药产品的监管框架(涵盖医药产品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销)源自欧盟指令和法规，英国退欧可能会对英国未来适用于产品和候选产品的监管制度产生重大影响。由于《贸易与合作协议》而导致的任何延迟获得或无法获得任何营销批准，都将阻止我们在英国和/或欧盟将任何候选产品商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。如果出现上述任何结果，我们可能会被迫限制或推迟在英国和/或欧盟寻求任何候选产品的监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

我们预计，在将我们在美国境外获得营销批准的任何候选产品商业化时，我们将面临额外的风险，包括关税、贸易壁垒和监管要求；经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济和市场的政治不稳定；居住或出国旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法的情况；外汇波动，可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务的其他义务；以及劳工骚乱比美国更常见的国家的劳动力不确定性。

即使我们或任何合作者为我们的候选产品获得营销批准，对我们产品的批准条款和持续的监管可能会限制我们或他们生产和营销我们的产品的方式，这可能会严重削弱我们的创收能力。

一旦批准上市，批准的产品及其制造商和营销商将受到持续的审查和广泛的监管。因此，对于我们或他们获得市场批准的任何候选产品，我们和任何合作者都必须遵守有关广告和促销的要求。有关处方药的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，我们和任何合作者都不能推广我们开发的任何产品用于未经批准的适应症或用途。

此外，经批准产品的制造商及其工厂必须遵守FDA的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP，其中包括与质量控制和质量保证相关的要求，以及相应的记录和文件维护和报告要求。我们、我们的第三方制造商、任何合作者及其第三方制造商可能会受到FDA的定期突击检查，以监督和确保符合cGMP。

因此，假设我们或任何合作者获得了我们的一个或多个候选产品的营销批准，我们、任何合作者以及我们各自的第三方制造商将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。

如果我们和任何合作者不能遵守审批后的监管要求，我们和任何合作者可能会被监管机构撤回对我们产品的营销审批，我们或任何合作者营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

我们或任何合作者获得营销批准的任何候选产品都可能受到上市后限制或退出市场，如果我们或任何合作者未能遵守法规要求，或者如果我们或他们在任何产品获得批准时遇到意想不到的问题，我们或他们可能会受到重大处罚。

我们或任何合作伙伴获得市场批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA、EMA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的cGMP要求、关于向医生分发样本和保存记录的要求。即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到对该产品可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，包括实施风险评估和缓解策略的要求。新的抗癌药物通常只适用于对现有治疗没有反应或复发的患者群体。如果我们的任何候选产品获得上市批准，附带的标签可能会以这种方式限制我们药物的批准使用，这可能会限制该产品的销售。

FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性，包括采用和实施风险评估和缓解策略。FDA和包括司法部(DoJ)在内的其他机构密切监管和监督药品批准后的营销和推广，以确保仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定销售和分销药物。FDA和美国司法部对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们不根据他们批准的适应症销售我们的产品，我们可能会受到标签外营销的执法行动的影响。违反《联邦食品、药品和化妆品法》和其他与处方药促销和广告相关的法规(包括《虚假索赔法》)，可能会导致调查和执法行动，指控其违反联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。

此外，稍后发现我们的产品或其制造商或制造工艺存在以前未知的副作用或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：

不遵守欧盟关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品相关的要求，也可能导致重大的经济处罚。同样，不遵守欧盟关于保护个人信息的要求也可能导致重大处罚和制裁。

此外，获批准产品的制造商及其设施必须符合FDA的广泛要求，包括确保品质控制和制造程序符合适用于药品制造商的cGMP或适用于医疗器械制造商的质量保证标准，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及相应的记录、文件和报告的保存要求。我们，我们未来可能聘用的任何合同制造商，我们的合作者及其合同制造商还将遵守其他法规要求，包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、有关向临床医生分发样品的要求、记录保存以及昂贵的上市后研究或临床试验和监督，以监测产品的安全性或有效性，例如要求实施风险评估和缓解策略。

我们与医疗服务提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临民事、刑事和行政制裁、合同损害、声誉损害以及未来利润和收益的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得上市批准的任何药物的推荐和处方中发挥主要作用。我们未来与第三方付款人、医疗保健提供者和医生的安排可能会使我们面临广泛适用的州和联邦欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得上市批准的任何药物的业务或财务安排和关系。这些措施包括：

一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。在某些情况下，州法律和外国法律还管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有得到HIPAA的先发制人，从而使合规工作复杂化。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或案例法。如果我们的经营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、个人监禁、交还、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、合同损害、声誉损害、行政负担、利润和未来收益的减少、额外的报告义务和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律和削减或重组的指控)。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

欧盟也禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励他们开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。向医生提供福利或优势受欧盟成员国国家反贿赂法律的管辖，如英国《2010年反贿赂法》或《反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。

支付给某些欧盟成员国医生的款项必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、其主管专业组织和/或个别欧盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

遵守全球隐私和数据安全要求可能会给我们带来额外的成本和责任，或抑制我们在全球收集和处理数据的能力，而不遵守这些要求可能会使我们面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

全球信息收集、使用、保护、共享、传输和其他处理的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。在全球范围内，我们运营的几乎每个司法管辖区都建立了自己的数据安全和隐私框架，我们必须遵守这些框架。例如，收集、使用、披露、转移或以其他方式处理欧盟个人数据，包括个人健康数据，受欧盟一般数据保护条例(GDPR)的约束，该条例于2018年5月在欧洲经济区(EEA)的所有成员国生效。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括有关处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露事件提供通知，以及在聘用第三方处理器时采取某些措施等方面的要求。GDPR增加了我们对在欧洲经济区进行的临床试验的义务，扩大了个人数据的定义，将编码数据包括在内，并要求改变知情同意做法，并对临床试验受试者和调查人员发出更详细的通知。此外，GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据实施了严格的规则，因此，加强了对位于欧洲经济区的临床试验地点应适用于将个人数据从此类地点转移到被认为缺乏足够数据保护水平的国家的审查力度。此外，GDPR还对向欧盟以外的国家(包括美国)转移个人数据实施了严格的规则，从而加强了对位于欧洲经济区的临床试验地点应适用于将个人数据从此类地点转移到被认为缺乏足够数据保护水平的国家的审查, 例如美国。GDPR还允许数据保护当局要求销毁不正当收集或使用的个人信息和/或对违反GDPR的行为处以巨额罚款，罚款最高可达全球收入的4%或2000万欧元，以金额较大者为准，它还授予数据主体和消费者协会对数据主体和消费者协会提起私人诉讼的权利，以向监管机构提出投诉，寻求司法补救，并获得因违反GDPR而造成的损害赔偿。此外，GDPR规定，欧盟成员国可以制定自己的进一步法律法规，限制个人数据的处理，包括基因、生物特征或健康数据。

在美国，类似的行动要么已经到位，要么正在进行中。适用于我们活动的数据保护法律种类繁多，州和联邦两级的各种执法机构可以根据一般消费者保护法审查公司的隐私和数据安全问题。联邦贸易委员会(Federal Trade Commission)和州总检察长都在积极审查消费者的隐私和数据安全保护措施。州和联邦两级也在考虑新的法律。例如，2020年1月1日生效的加州消费者隐私法(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)正在创造与GDPR类似的风险和义务，尽管CCPA确实豁免了某些作为临床试验的一部分收集的信息，这些信息受到联邦保护人类受试者政策(Common Rule)的约束。其他许多州也在考虑类似的立法。联邦一级也推出了一系列广泛的立法措施。因此，如果不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦和州法律(包括现行法律和未来法律)，我们可能会面临此类法律的罚款和处罚。此外，还有与这些法律和个人数据整体保护相关的消费者集体诉讼的威胁。即使我们没有被认定违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和业务。

鉴于数据保护义务变化的广度和深度，准备和遵守这些要求是严格和耗时的，需要大量资源，并需要对我们的技术、系统和做法以及处理或传输个人数据的任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问的技术、系统和做法进行审查。GDPR和其他与加强保护某些类型的敏感数据(如来自我们临床试验的医疗数据或其他个人信息)相关的法律或法规的变化，可能会要求我们改变我们的业务做法，并建立额外的合规机制，可能会中断或推迟我们的开发、监管和商业化活动，增加我们的业务成本，并可能导致政府执法行动、私人诉讼以及对我们的重大罚款和处罚，并可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。同样，不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦和州法律可能会使我们面临此类法律的罚款和处罚。即使我们没有被确定违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和业务。

当前和未来的法律可能会增加我们和任何合作者获得我们候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的法律和法规发生了许多变化和拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以有利可图的方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。制药业一直是这些努力的重点，并受到立法倡议的重大影响。现行法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何FDA批准的产品的价格构成额外的下行压力。

在美国，2003年的医疗保险处方药、改进和现代化法案(MMA)改变了医疗保险覆盖和支付药品的方式。这项立法扩大了老年人和残疾人通过药房购买处方药的医疗保险覆盖范围，并引入了一种基于医生管理的药物平均销售价格的新报销方法。此外，这项立法还规定了限制任何治疗类别所涵盖的药物数量的权力。降低成本的举措和这项立法的其他条款可能会降低我们收到的任何经批准的产品的覆盖范围和价格。虽然MMA只适用于医疗保险受益人的药品福利，但私人付款人在设定自己的报销费率时往往遵循医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，MMA导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。2010年3月，当时的奥巴马总统签署了“患者保护和平价医疗法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)，经“医疗保健和教育负担能力协调法案”(简称ACA)修订。此外，自“咨询委员会条例”制定以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年8月，“2011年预算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会(Joint Select Committee)的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括每财年向提供者支付的医疗保险总额减少高达2%, 该法案于2013年4月生效，根据冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE Act)，该法案将一直有效到2030年。2012年的美国纳税人救济法(American纳税人救济法)减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

自ACA颁布以来，已经并将继续有许多法律挑战和国会行动，要求废除和取代该法律的条款。例如，随着特朗普总统于2017年12月22日签署的TCJA的颁布，国会废除了“个人授权”。这一条款的废除于2019年生效，该条款要求大多数美国人购买最低水平的医疗保险。此外，2018年12月14日，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官裁定，ACA的个人授权部分是ACA的一个基本且不可分割的特征，因此，由于该授权作为TCJA的一部分被废除，ACA的剩余条款也是无效的。2019年12月18日，第五巡回法院上诉法院确认下级法院裁定ACA的个人授权部分违宪，将该案发回地区法院重新审议可分割性问题，并对ACA条款进行补充分析，此后，美国最高法院同意审理此案。此案的口头辩论于2020年11月10日进行。2021年2月10日，拜登政府撤回了联邦政府对推翻ACA的支持，预计法院将在今年某个时候做出裁决。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取了行政行动，破坏或推迟ACA的实施，包括指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款。然而，2021年1月28日，拜登总统撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑根据这项命令，联邦机构将被指示重新审查：削弱对患有既往疾病(包括与新冠肺炎相关的并发症)的人的保护的政策；根据医疗补助和ACA可能减少覆盖范围或破坏计划(包括工作要求)的示威和豁免；破坏医疗保险市场或其他医疗保险市场的政策；增加参加联邦医疗补助和ACA的难度的政策；以及降低保险或经济援助(包括对受抚养人的负担能力)的政策。这项行政命令还指示美国卫生与公众服务部为健康保险市场设立一个特殊的投保期，以应对新冠肺炎疫情。

美国和外国司法管辖区的处方药价格受到相当大的立法和行政行动的影响，可能会影响我们药品的价格。如果和何时批准了。

处方药的成本也在美国和其他司法管辖区引起了相当大的讨论。到目前为止，美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险(Medicare)下的药品成本，并改革政府计划的产品报销方法。为此，特朗普总统发布了几项行政命令，旨在降低处方药产品的成本。其中某些命令反映在最近颁布的法规中，其中包括一项实施特朗普总统最惠国模式的临时最终规则，但这样的最终规则目前受到全国性的初步禁令的制约。此外，2020年9月24日，特朗普政府敲定了一项规则制定，允许各州或某些其他非联邦政府实体向FDA提交进口计划提案，供FDA审查和批准，目前还不清楚这些命令和随之而来的法规是否会在拜登政府执政期间继续有效。此外，特朗普政府还在2020年9月24日敲定了一项规则制定，允许各州或某些其他非联邦政府实体向FDA提交进口计划提案，供FDA审查和批准。申请人必须证明他们的进口计划不会对公众健康和安全构成额外风险，并将为消费者带来显著的成本节约。*FDA已经发布了指导意见草案，允许制造商进口自己批准在其他国家销售的FDA批准的药物(多市场批准的产品)。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，医疗机构和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取额外的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

在其他国家，特别是欧盟国家，处方药的定价受到政府的管制。在这些国家，在收到药品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们药物的成本效益与其他现有疗法进行比较。如果我们的药品无法获得报销，或者报销范围或金额有限，或者定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们必须遵守反腐败法，以及出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。

我们的业务必须遵守反腐败法，包括《反海外腐败法》、《反贿赂法》和其他反腐败法，这些法律适用于我们开展业务以及未来可能开展业务的国家。反海外腐败法“、”反贿赂法“和其他法律一般禁止我们、我们的官员、我们的员工和中介机构向政府官员或其他人行贿、受贿或向其他人支付其他被禁止的款项，以获得或保留业务或获得一些其他业务优势。我们未来可能在可能违反《反海外腐败法》或《反贿赂法》的高风险司法管辖区开展业务，我们可能会参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能使我们根据《反海外腐败法》、《反贿赂法》或当地反腐败法承担责任。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或效果，我们的国际业务可能受到这些监管要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。

我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由美国、英国政府和欧盟当局管理的法规，包括适用的出口管制法规、对国家和个人的经济制裁、海关要求和货币兑换法规，我们统称为贸易管制法。

不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反海外腐败法》、《反贿赂法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守《反海外腐败法》、《反贿赂法》和其他反腐败法或贸易控制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生不利影响。美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称SEC)也可能暂停或禁止发行人因违反FCPA的会计规定而在美国交易所交易证券。同样，对美国、英国或其他当局可能违反《反海外腐败法》、《反贿赂法》、其他反腐败法或贸易控制法的任何调查，也可能对我们的声誉、业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能严重损害我们业务的成本。

我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。有时和将来，我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，还可能产生危险废物产品。虽然我们与第三方签订了处理这些材料和废品的合同，但我们不能完全消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果因使用或处置我们的危险材料而造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，并且任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律法规的惩罚相关的巨额费用。

我们维持工人赔偿保险，以支付员工因使用危险材料而受伤可能产生的成本和费用，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生不利影响。此外，不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们的管理和科学团队的研究、开发和临床专业知识。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。

招聘和留住合格的科研、临床、制造以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要较长的时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得营销批准和产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们还依赖顾问和顾问(包括科学和临床顾问)来帮助我们制定研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力就会受到限制。

我们需要扩大组织规模，在管理这种增长时可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计我们的员工数量和业务范围将出现显著增长，特别是在药品开发、制造、监管事务以及如果我们的任何候选产品获得市场批准、销售、营销和分销方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩以及推进ARV-110、ARV-471和我们开发的任何候选产品的商业化(如果获得批准)的能力在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。由于我们的财力有限，而且我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们的内部计算机系统，或任何合作者、承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。

我们的内部计算机系统以及任何合作者、承包商或顾问的计算机系统都容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏。此类系统还容易受到服务中断或安全漏洞的影响，原因是我们的员工、第三方供应商和/或业务合作伙伴的疏忽或故意行为，或者恶意第三方的网络攻击。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、未经授权访问或删除文件、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性。网络攻击还可能包括网络钓鱼或电子邮件欺诈，以导致付款或信息被传输给非预期的收件人。

虽然到目前为止，我们还没有经历过任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营受到重大干扰，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。例如，已完成或未来临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的市场审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。

我们的员工、独立承包商、供应商、主要调查员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易法律。

我们面临员工、独立承包商、供应商、首席调查员、CRO和顾问可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括：

特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规对定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排进行了广泛的规范。其他形式的不当行为可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，或在我们的临床前研究或临床试验中制造虚假数据，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了行为准则，并实施了适用于我们所有员工的其他内部控制措施，但并不总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或行动或诉讼是由于未能遵守这些法律或法规而引起的。此外，我们还面临这样的风险，即有人可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

我们普通股的价格是不稳定的，可能会有很大的波动，这可能会导致我们股东的全部或部分投资损失。

我们的股票价格波动很大。股票市场，尤其是规模较小的生物制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

如果发生上述任何事情，或者如果我们的经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。在过去，在一家公司的证券市场价格波动之后，经常会有针对该公司的证券集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致我们支付巨额费用来为此类索赔辩护，并转移管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们的高管、董事和主要股东，如果他们选择共同行动，有能力至显著影响或控制所有提交股东批准的事项。

我们的高级管理人员和董事，加上持有我们已发行普通股总数超过5%的股东，实益拥有约占我们股本28%的股份。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够显著影响或控制所有提交给股东批准的事项，以及我们的管理和事务。例如，如果这些人选择共同行动，他们可能会显著影响或控制董事的选举以及对我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售的批准。所有权控制的这种集中可能会：

根据特拉华州的法律，我们公司章程文件中的条款可能会使收购我们公司变得更加困难，这可能会对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

公司注册证书和公司章程中的条款可能会阻碍、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股股票支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会使股东更难更换我们的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。除其他事项外，这些条文包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非该人获得了超过15%的已发行有表决权股票，除非该合并或合并以规定的方式获得批准。

我们的普通股于2018年9月27日开始在纳斯达克全球精选市场交易。考虑到我们普通股的交易历史有限，我们股票的活跃交易市场有可能无法持续，这可能会给我们普通股的市场价格带来下行压力，从而影响我们股东出售股票的能力。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的股票发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果没有或很少有证券或行业分析师继续对我们进行报道，我们股票的交易价格可能会受到负面影响。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了负面或误导性的意见，或者如果我们的试验或运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

如果我们总流通股的很大一部分被出售给市场，即使我们的业务表现良好，我们普通股的市场价格也可能大幅下降。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或者市场上认为持有大量股票的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。在符合特定条件的情况下，我们普通股很大一部分的持有者有权要求我们提交关于他们股票的登记声明，或者将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。

此外，2019年7月，我们向拜耳发行了1,346,313股普通股。2019年10月1日，我们在S-3表格上提交了一份关于转售这些股票的登记声明。

我们已经登记了我们目前根据股权补偿计划可能发行的所有普通股。这些股票在发行时可以在公开市场上自由出售，但受适用于关联公司的数量、通知和销售方式的限制。

我们目前向证券交易委员会提交了S-3表格的通用货架登记声明，允许我们根据一个或多个产品，以销售时确定的价格和条款，不时提供和出售注册普通股、优先股、债务证券、存托股份、单位和/或认股权证。2019年10月，我们与Piper Sandler&Co.(前身为Piper Jaffray&Co.)或Piper Sandler签订了股权分销协议或分销协议，根据该协议，我们可以不时通过Piper Sandler提供和出售根据通用货架登记声明根据一种或多种“市场”产品登记的普通股，最高可达1.00亿美元。截至2020年12月31日，我们在市场上出售了2593,637股普通股，总净收益为6410万美元。

我们的股东、Piper Sandler根据分销协议、根据我们的通用货架注册声明或其他方式出售大量普通股或其他证券也可能稀释我们的股东的权益。

作为一家上市公司，我们将继续增加成本，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，我们招致了，特别是现在我们不再是一家新兴的成长型公司，我们将进一步招致大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私营公司没有招致的。2002年的“萨班斯-奥克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)、“多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法”、纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理实践。我们的管理层和其他人员在这些合规倡议上投入了大量时间。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动变得更加耗时和昂贵。例如，这些规则和规定使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，这反过来又可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。

根据萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley)第2404节或第2404节，我们必须由管理层提交一份关于我们财务报告内部控制的报告，从我们最近的年度报告开始。为了在规定的期限内达到第404条的要求，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续拨出内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取措施改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能在规定的时间内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场的不良反应，并由于对我们财务报表的可靠性失去信心而限制我们未来进入资本市场的机会。

我们的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院将是我们和我们股东之间基本上所有争议的独家论坛。我们的公司注册证书进一步规定，美利坚合众国联邦地区法院是解决根据证券法提出诉讼理由的任何投诉的唯一和独家论坛。但这些选择的法院条款可能会限制我们的股东获得有利的司法论坛解决与我们或我们的董事、高级管理人员、雇员或股东之间的纠纷的能力，因此，我们的公司注册证书进一步规定，美国联邦地区法院是解决根据证券法提出的任何申诉的唯一和唯一的论坛。但这些论坛条款的选择可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员、员工或股东之间的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们的公司证书规定，特拉华州衡平法院是代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼的独家论坛，任何声称我们的董事、高级管理人员、其他雇员或股东对公司或我们的股东负有受托责任的诉讼，任何根据特拉华州公司法对我们提出索赔的诉讼，或者特拉华州公司法赋予特拉华州衡平法院管辖权的任何诉讼，或者任何根据我们的证书提出索赔的诉讼。我们的公司注册证书进一步规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则在法律允许的最大范围内，美利坚合众国联邦地区法院应是解决根据1933年证券法(修订后的证券法)或证券法提出的任何申诉的唯一和独家论坛。这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管、其他员工或其他股东发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管、其他员工或其他股东的此类诉讼。或者，如果法院发现我们公司注册证书中的这一条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。这些法院条款的选择都不会影响为强制执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何责任或义务而提起的诉讼。, 其管辖权完全由法规赋予美国联邦法院，或美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。

由于我们预计在可预见的将来不会对我们的股本支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是我们股东唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，我们未来可能签订的任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东在可预见的未来唯一的收益来源。

我们在康涅狄格州纽黑文租赁了约63,500平方英尺的办公和实验室空间，租约将于2024年12月到期。我们相信我们的设施足以应付目前的需要，并会在有需要时提供适当的额外空间。

第五项注册人普通股市场、相关股东事项及发行人购买股权证券。

自2018年9月27日以来，我们的普通股一直在纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)公开交易，代码为“ARVN”，与我们的首次公开募股(IPO)相关。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

截至2021年2月25日，我们普通股的登记持有者约有83人。这一数字不包括其股份由被提名者以街道名义持有的实益所有者。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的将来，我们不打算为我们的普通股支付现金红利。未来是否派发股息将由我们的董事会酌情决定，并将取决于各种因素，包括适用的法律、我们的经营结果、财务状况、未来前景、适用的合同限制以及我们董事会认为相关的任何其他因素。投资者不应期望获得现金股利而购买我们的普通股。

在截至2020年12月31日的财年中，我们没有发行任何未根据修订后的1933年证券法或证券法注册的证券。

在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间，我们没有购买任何注册股权证券。

下面显示的业绩图表比较了从2018年9月27日(我们普通股股票首次公开交易的日期)到截至2020年12月31日的季度，我们普通股与Nasdaq综合指数和Nasdaq生物技术指数的累计股东总回报的季度变化。该图假设2018年9月27日向我们的普通股、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数投资100美元，并假设任何股息都进行了再投资。所有指标值都是根据指数中包含的公司的市值进行加权的。下图中显示的比较基于历史数据。此图中包含的股价表现并不一定预示着未来的股价表现。以下业绩图表和相关信息不应被视为“征集材料”，也不应被视为根据1934年“证券交易法”(经修订)或“交易法”第18条向美国证券交易委员会(SEC)“备案”，也不得通过引用将此类信息纳入未来根据“交易法”或“证券法”提交的任何文件中，除非我们特别通过引用将其纳入此类文件中。

您应该阅读下面对财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他地方的相关附注(Form 10-K)。本讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，例如“风险因素”一节以及本年度报告中10-K表格的其他部分陈述的那些因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。为了表达方便，下面的文本中对一些数字进行了四舍五入。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于通过发现、开发和商业化降解致病蛋白的疗法来改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。我们使用我们的专有技术平台来设计针对嵌合体(或PROTAC目标蛋白降解器)的蛋白水解，这些蛋白降解器旨在利用人体自身的天然蛋白处理系统选择性地去除致病蛋白。我们相信，我们的靶向蛋白质降解方法是一种治疗方式，它可能比现有的方式提供明显的优势，包括传统的小分子疗法和基于基因的药物。我们的小分子PROTAC技术有潜力解决广泛的细胞内疾病靶点，包括那些代表了高达80%的蛋白质，这些蛋白质是现有小分子疗法无法解决的，通常被称为“不可用药物”的靶点。我们正在使用我们的PROTAC发现引擎建立一个广泛的候选蛋白质降解产品管道，以针对肿瘤学、神经科学和其他治疗领域的疾病。

我们的两个主要候选产品是ARV-110和ARV-471。我们正在开发ARV-110，一种针对雄激素受体蛋白(AR)的PROTAC蛋白降解剂，用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌(MCRPC)。我们于2019年3月启动了ARV-110的一期临床试验。这项第一阶段试验旨在评估ARV-110的安全性、耐受性和药代动力学，还包括作为次要终点的抗肿瘤活性的测量，包括前列腺癌进展的公认生物标志物前列腺特异性抗原(PSA)的减少。我们于2019年5月获得mCRPC的ARV-110快速通道称号。2020年10月，我们启动了ARV-110的第二阶段扩建。

由于新冠肺炎大流行，许多公司的运营和服务的市场都经历了中断。我们已经安装了一些，并可能采取额外的预防措施，旨在帮助确保我们的员工的福祉，并将业务中断降至最低。*我们在2020年3月中旬暂时关闭了我们的实验室，并开始与生物合同研究组织(CRO)合作，但后来又重新开放了我们的实验室。我们的办公室员工继续远程工作。我们考虑了新冠肺炎对使用的假设和估计的影响，并确定截至2020年12月31日对我们的运营结果和财务状况没有实质性不利影响。新冠肺炎未来对我们运营的影响有多大还不确定。持续的疫情可能会对我们的财务业绩和业务运营产生实质性的不利影响，包括完成某些临床试验的时间和我们完成某些临床试验的能力，以及推进我们的临床前渠道所需的其他努力。

我们从2013年开始运营，到目前为止，我们的运营仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、进行发现和研究活动、提交专利申请、确定潜在的候选产品、进行临床前研究和临床试验，以及与第三方就生产我们的候选产品的首批数量建立安排。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，主要通过出售我们的股权、我们合作的收益、赠款资金和债务融资来为我们的运营提供资金。截至2020年12月31日，我们通过出售股权工具和行使股票期权筹集了约887.3美元的毛收入，并从合作伙伴那里获得了总计120.8美元的付款，从康涅狄格州获得了赠款资金和部分可免除的贷款。

在……里面六月2019, 我们签订了一份协作和许可协议，或这个合作协议，与拜耳股份公司合作，或者，连同其控股的附属公司，拜耳，其中aGreement于2019年7月生效.

吾等亦与拜耳订立购股协议，根据该协议，吾等向拜耳发行及出售1,346,313股本公司普通股或股份，总收购价约为3,250万美元。根据2019年4月2日至2019年5月31日的60天交易平均水平，每股价格为24.14美元，溢价15%。我们股票于2019年7月16日(根据购股协议发行股份的截止日期)的收市价为25.10美元。此外，关于根据购股协议的成交，我们还签订了一项投资者协议，规定了注册权、停顿和锁定限制以及关于股票的投票协议。2019年10月1日，我们在S-3表格上提交了股票回售登记声明。

同样在2019年6月，我们与拜耳达成了一项承诺协议，关于成立合资实体Oerth Bio LLC或Oerth，目的是研究、开发PROTAC目标蛋白降解剂并将其商业化，用于农业领域的应用。我们于2019年7月完成了承诺协议所设想的与拜耳组建合资公司的工作，待1976年《哈特-斯科特-罗迪诺反垄断改进法案》(经修订)规定的适用等待期结束后，就应申报的交易和其他申请结束条件的满足情况或合资公司结束而言，完成与拜耳的合资企业组建工作。根据承诺协议及于合营公司结束时订立的若干其他协议的条款，吾等及拜耳各自于合营公司结束时向Oerth提供实物知识产权捐助。此外，拜耳已经向Oerth做出了5600万美元的现金承诺，其中1600万美元是拜耳为Oerth提供的与合资企业关闭相关的资金。我们和拜耳各自持有Oerth的所有权权益，最初代表50%的所有权权益。Oerth将保留15%的所有权权益，用于未来向Oerth的员工和服务提供商授予奖励单位。Oerth一般将由一个管理委员会或合资公司董事会管理，该委员会最初将由四名有表决权的成员组成，其中两名将由我们指定，两名将由拜耳指定。合营公司董事会的决定一般由经理多数票作出，每位经理有一票。某些事项需要我们和/或拜耳在合资公司董事会中指定的经理双方同意。在合营期间，在以下所述的某些有限情况下，在合营期限结束后的一年内，我们, 拜耳或其各自的任何附属公司可以在农业领域研究、开发、制造、使用或商业化任何PROTAC目标蛋白降解剂，其主要作用机制设计为约束和降解以下定义的任何目标，但不适用于早期研究活动和少数股权投资。Oerth和拜耳还签订了期权协议或期权协议，根据该协议，双方将就Oerth在合资企业下研究、开发和商业化的PROTAC目标蛋白降解剂候选产品可能转让给拜耳的某些程序和优先权利达成一致。此外，如果拜耳或第三方根据期权协议从Oerth获得PROTAC目标蛋白质降解剂候选产品的许可，则非许可方或承诺协议各方将被禁止开发、商业化或以其他方式利用利用PROTAC技术的任何产品，以在农业领域以与许可产品候选产品相同的目标为目标。

我们是一家临床阶段的公司。ARV-110和ARV-471分别处于1/2期临床试验阶段，我们的其他药物发现活动正处于研究和临床前开发阶段。我们能否从产品销售中获得足够的收入以实现盈利，将在很大程度上取决于我们的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。我们预计，至少在未来几年内，该公司将继续招致巨额费用，并增加运营亏损。截至2020年12月31日的年度，我们的净亏损为1.193亿美元；截至2019年12月31日的年度，净亏损为7030万美元；截至2018年12月31日的年度，净亏损为4150万美元。截至2020年12月31日，我们累计赤字为4.919亿美元。

截至2019年12月31日的年度，我们的总运营费用为146.7美元；截至2019年12月31日的年度，我们的总运营费用为9,450万美元；截至2018年12月31日的年度，我们的总运营费用为5,810万美元。我们预计，我们的费用将大幅增加，原因是与我们正在进行的和预期的arv-110和arv-471临床活动相关的成本，与我们其他候选产品相关的开发活动，为扩大我们的流水线而在肿瘤学、神经学和其他疾病领域的研究活动，在研究、临床试验、质量和其他功能领域招聘更多的人员，为我们的临床前和临床研究提供产品的合同制造组织(Cmos)增加的费用，以及在我们的临床前开发活动中合成化合物的cro，以及其他相关的费用。

我们预计，任何产品的销售都不会在很多年内产生收入，如果有的话。因此，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研究或产品开发计划或任何未来的商业化努力，或者放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，在可预见的未来也不会从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们的收入是通过研究合作和许可协议产生的。根据每项协议，收入在我们的预期业绩期间按比例确认。我们预计，未来几年的任何收入将主要来自我们目前的合作协议和我们未来可能达成的任何其他合作。到目前为止，我们还没有收到任何合作协议下的任何版税。

根据重新签署的基因泰克协议，基因泰克有权指定最多10个目标，以利用我们的PROTAC平台技术进行进一步的发现和研究。基因泰克可将PROTAC目标蛋白降解器为实现其作用机制而设计与之结合的任何蛋白指定为目标，但受某些排除条件的限制。基因泰克还有权在我们开始研究该Target之前的任何时候，或在我们开始研究之后的某些情况下，从协作中删除Target，代之以非排除Target的其他Target。

在我们与基因泰克签订最初协议时，我们收到了1,100万美元的预付款，在我们签订重新签署的基因泰克协议时，我们还收到了另外3,450万美元的预付款和扩展目标付款。如果基因泰克对所有剩余目标行使选择权，我们有资格获得总计2750万美元的额外扩张目标付款。在实现指定的开发里程碑后，我们还有资格获得每个目标总计4400万美元的付款；如果实现了指定的监管里程碑，我们还有资格获得每个目标总计5250万美元的付款(假设两个适应症获得批准)；以及根据特定销售里程碑的实现，每个PROTAC目标蛋白质降解器针对适用目标的付款总额最高可达6000万美元。如果在达到里程碑时，我们没有有效的专利主张，涵盖获得许可的PROTAC目标蛋白降解器，这些里程碑付款可能会减少。我们还有资格在获得许可的PROTAC目标蛋白降解器的净销售额上获得中位数到个位数的版税，这些版税可能会有所减少。

根据辉瑞的合作协议，辉瑞已经指定了一些初始目标。对于每个确定的目标，我们和辉瑞将根据研究计划进行单独的研究计划。辉瑞可能会替换任何最初的Target候选药物，但这取决于该Target的研究阶段。

在截至2018年12月31日的年度，我们在2018年收到了一笔不可退还的预付款和总计2,800万美元的某些额外付款，以换取使用本公司的技术许可证，并根据协议的定义为辉瑞相关研究提供资金。如果辉瑞根据协议为所有目标行使期权，我们还有资格获得高达3750万美元的不可退还期权付款。截至2020年12月31日，辉瑞已经行使了490万美元的期权。我们还有权获得最高2.25亿美元的开发里程碑付款，以及所有指定目标最高5.5亿美元的基于销售的里程碑付款。此外，我们有资格在PROTAC目标蛋白降解剂相关产品的净销售额上获得中高个位数的分级版税，这可能会有所减少。辉瑞在2019年12月支付了120万美元，2020年支付了300万美元，与在合作中增加额外目标有关。

2019年6月，我们与拜耳签订了拜耳合作协议，确定或优化我们的合作，以识别或优化PROTAC目标蛋白降解器，使用我们的专有平台技术，这些降解器由拜耳选择，但受某些排除和限制。拜耳合作协议于2019年7月生效。

根据拜耳合作协议，我们和拜耳将根据我们和拜耳双方同意的、针对拜耳选择的每个目标量身定做的单独研究计划进行研究计划。拜耳可根据特定条件并根据该目标的研究阶段，对任何此类初始目标候选进行替换。在拜耳合作协议的有效期内，我们不得直接或间接设计、识别、发现或开发任何主要作用机制旨在抑制或降解拜耳选择或保留的任何Target的小分子药理活性制剂，或授予任何许可、约定不起诉人类疾病领域的任何第三方进行此类活动的权利。

根据拜耳合作协议的条款，我们总共收到了1750万美元的预付款，外加150万美元的研究资金支付。拜耳承诺到2022年再为1050万美元的研究资金支付提供资金，其中300万美元是在2020年收到的，如果我们的研究活动成本超过分配给Target的研究资金支付，并且满足某些条件，可能会增加。对于所有指定的目标，我们还有资格获得最高1.975亿美元的开发里程碑付款和最高4.9亿美元的基于销售的里程碑付款。此外，我们有资格在PROTAC目标蛋白降解剂相关产品的净销售额上获得中位数-个位数到低-两位数的分级版税，这可能会有所减少。

自成立以来，我们的运营费用仅包括研发成本以及一般和行政成本。

研发费用主要包括我们的研究活动(包括我们的探索努力)和我们的候选产品开发所产生的成本，其中包括：

我们通常在整个开发计划中使用员工和基础设施资源，因此不跟踪所有的我们的内部研发费用是在逐个项目的基础上进行的。下表汇总了我们的研发费用。对于我们的AR计划、ER计划和所有其他平台和探索性研发成本:

研发活动是我们商业模式的核心。我们预计，在可预见的未来，随着我们进行ARV-110和ARV-471的临床试验，包括我们正在进行的1/2阶段临床试验，并继续发现和开发更多的候选产品，我们的研究和开发费用将继续大幅增加。

我们不能合理估计或确定ARV-110和ARV-471或我们可能开发的任何其他候选产品的未来临床试验的持续时间和成本，或者我们是否、何时或在多大程度上将从我们获得市场批准的任何候选产品的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功获得任何候选产品的上市批准。我们候选产品的成功开发和商业化具有很大的不确定性。这是由于与开发药物相关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

对于候选产品的开发而言，这些变量中的任何一个的结果的变化都可能意味着与该候选产品开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们预期的临床试验，以完成候选产品的临床开发，或者如果我们的临床试验由于患者登记或其他原因而出现重大延误，我们将被要求花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。

一般和行政费用主要包括工资和其他相关成本，包括执行、财务、业务发展和行政职能人员的股票薪酬。一般和行政费用还包括与知识产权和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务和咨询服务的专业费用；保险费；差旅费；以及与设施有关的费用，包括直接折旧成本、设施租金和维修分配费用以及其他运营成本。

我们预计，随着我们增加员工人数，以支持与我们的候选产品相关的更多研究和开发活动，未来我们的一般和行政费用将会增加。我们还预计与上市公司相关的费用将增加，包括会计、审计、法律、监管和税务相关服务的成本，这些服务与维护纳斯达克和S证书和E交换C省略这些费用包括：费用要求；董事和高级管理人员保险费；以及投资者和公关费用。

利息收入包括从我们的现金、现金等价物和短期投资中赚取的利息。由于利率下降和我们的有价证券减少，2020年利息收入减少。利息支出包括我们的未偿还部分可免除债务200万美元的已支付或应计利息。2020年的利息支出约为10万美元，我们预计2021年将保持相对稳定在这一水平。

自2013年成立以来，由于我们不确定能否从这些项目中获益，我们没有为任何一年发生的净亏损或我们获得的联邦研发税收抵免记录任何美国联邦或州所得税优惠。截至2020年12月31日，我们结转的联邦净运营亏损为205.1美元，这些亏损将于2033年开始到期。截至2020年12月31日，我们还有联邦和州研发税收抵免结转分别为1010万美元和230万美元，分别于2033年和2029年开始到期。

截至2020年12月31日，Arvinas，Inc.有四家全资子公司被组织为C-公司：Arvinas Operations，Inc.、Arvinas Androgen Receptor，Inc.、Arvinas雌激素受体，Inc.和Arvinas Winchester，Inc.。在2018年12月31日之前，这些子公司是单独的联邦税收申报机构。净营业亏损结转来自C公司子公司的申报文件。我们已为递延税项资产的全部金额提供估值津贴，因为管理层认为，根据我们的盈利历史，收益更有可能无法实现。

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些合并财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。编制我们的综合财务报表和相关披露要求我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响我们综合财务报表中报告的资产和负债、成本和费用以及或有资产和负债的披露。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的重要会计政策在本年度报告(Form 10-K)中其他地方的综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制综合财务报表时使用的判断和估计最为关键。

我们根据会计准则编纂或ASC，606确认收入，与客户签订合同的收入。我们的收入来自与制药合作伙伴的研究合作和许可协议。这些协议的条款包含多种商品和服务，可能包括(I)许可、(Ii)研发活动和(Iii)参与联合研发指导委员会。这些协议的条款可能包括不可退还的预付许可或选项费用、研发活动付款、达到某些里程碑时的付款以及基于合作产品销售额支付的特许权使用费。根据ASC第606条，我们评估许可协议、研发服务和参与研发指导委员会是否代表单独或合并的绩效义务。我们已确定，我们现有合同中的这些服务代表一项合并的单一履行义务。

研究合作和许可协议通常包括与特定的临床前和临床开发里程碑以及监管里程碑相关的或有里程碑付款。这些里程碑式的付款代表可变对价，最初没有在交易价格中确认，因为它们完全受ASC 606指导下的约束。在确认交易价格内与这些付款相关的可变对价之前，我们将继续评估任何可能实现的金额发生重大逆转的可能性。

在每一项安排下，收入在我们的预期业绩期间按比例确认。我们对预期履行履行义务的期限做出最佳估计，包括通过许可协议和研究活动获得技术。鉴于这些协作安排的不确定性，需要作出重大判断来确定履约期的持续时间。

截至2020年12月31日、2020年、2019年和2018年12月31日止年度，分配给根据协议确定的合并履约义务的交易价格按直线基础确认为各自安排下估计履约期间的收入。直线基础被认为是进度的最佳衡量标准，在这种基础上，由于合同包含技术、研发服务的许可权和联合委员会的参与，对合并义务的控制转移到了客户手中，预计所有这些都将在履约期内按比例发生。

我们的合同还可能要求在目标成功商业化后支付某些以销售为基础的里程碑和特许权使用费。根据ASC 606-10-55-65，我们确认基于销售的里程碑和特许权使用费支付的收入在(I)随后销售发生时；或(Ii)已分配部分或全部基于销售的里程碑或特许权使用费付款的履约义务已得到满足(或部分满足)时确认。我们预计，如果客户使用该技术产生后续销售，我们将确认这些里程碑和特许权使用费付款。到目前为止，这些以销售为基础的里程碑和特许权使用费支付的收入在任何时期都没有确认。

在满足上述收入确认标准之前收到的金额作为合同负债记录在随附的综合资产负债表中。

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的适用人员沟通以确定已代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时估计执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商都会按照预先确定的时间表或在达到合同里程碑时向我们开具欠款发票，但有些服务提供商需要预付款。我们根据我们当时了解的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们会定期与服务提供商确认这些估计的准确性，并在必要时进行调整。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给以下项目的费用：

我们根据与代表我们供应、实施和管理临床试验的多个CMO和CRO的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，记录与外部研究和开发相关的费用。这些协议的财务条款有待协商，不同的合同会有所不同，可能会导致付款流程不均。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。在收取服务费时，我们会估计提供服务的时间段，以及每段时间的工作量。如果服务的实际执行时间或努力程度与估计值不同，我们会相应地调整应计费用或预付费用的金额。虽然我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。到目前为止，我们对应计研究和开发费用的先前估计没有任何重大调整。

在首次公开募股之前，我们通过授予激励单位向员工和非员工发放基于股权的薪酬奖励。我们定期向员工和非员工发放奖励单位，通常在四年内授予。奖励单位代表了Arvinas Holding Company，LLC的有限责任公司协议中规定权利的一个单独的实质性股权类别。奖励单位代表在授予时确定的超过参与门槛的实体价值增加的利润利益。因此，持有者只有在超过参与门槛的情况下才有权参与利润分配。参与门槛以奖励单位在授予日或前后的估值为基础。

我们根据ASC 718核算了基于单位的薪酬，薪酬-股票薪酬。根据美国会计准则第718条，薪酬成本按估计公允价值计量，并计入员工提供服务以换取奖励的归属期间的薪酬支出。

由于参与门槛的存在，我们使用Black-Scholes期权定价模型来确定激励单位的公允价值。Black-Scholes期权定价模型包括各种假设，包括激励单位的预期寿命、预期波动率和预期无风险利率。标的普通单位的公允价值代表了Black-Scholes期权定价模型中使用的行权价格。这些假设反映了我们的最佳估计，但它们涉及基于市场状况的内在不确定性，这些市场状况通常不在我们的控制范围之内。因此，如果使用其他假设，基于单位的薪酬成本可能会受到实质性影响。此外，如果我们对未来的拨款使用不同的假设，基于单位的补偿成本可能会在未来一段时间内受到实质性影响。

由于我们的共同单位在首次公开募股之前没有公开市场，我们共同单位的估计公允价值已由我们的董事会在每个奖励单位授予之日，并考虑到我们最近可获得的普通股单位的第三方估值后，在管理层的参与下确定。当事实和环境表明最新的估值不再有效时，估值就会更新，例如我们发展努力的阶段、各种退出战略及其时机的变化，以及其他可能与我们公司估值相关的科学发展，或者至少每年一次。第三方评估是根据美国注册会计师协会会计和估值指南中概述的指导进行的。作为补偿发行的私人持股股权证券的估值。我们2018年1月的普通单位估值是使用市场方法，特别是主体公司交易法编制的。标的公司交易方法求解总权益价值，该总权益价值向B系列优先单位持有人分配与该轮融资的投资额一致的概率加权现值，以考虑到自B系列融资结束以来业务进展或变化的影响。截至2018年6月30日的共同单位估值是同时使用收益法和市场法编制的。在收益法下，使用了混合方法，这是概率加权预期收益率方法(PWERM)和期权定价方法(OPM)的组合。在市场法下，采用标的公司交易法。在PWERM和OPM中，使用主题公司交易法来求解总权益价值，该总权益价值将与该轮融资的投资额一致的概率加权现值分配给C系列优先股持有者。

这些第三方估值导致截至2018年3月31日的参与门槛为270.8美元，截至6月30日的参与门槛为2.92亿美元。由于标的股票在公开市场交易，因此不再需要对标的股票的公允价值估计来确定新股权奖励的公允价值。

就在我们的S-1表格注册声明(第333-227112号文件)于2018年9月生效之前，Arvinas Holding Company，LLC或Arvinas LLC，我们的前身公司，从特拉华州的有限责任公司转换为特拉华州的Arvinas，Inc.，我们称之为转换。在转换过程中，Arvinas LLC的奖励单位被交换为Arvinas，Inc.的普通股和限制性普通股。

有关新会计准则的信息，请参阅本年度报告(Form 10-K)中其他部分的综合审计财务报表附注2。

截至2020年12月31日的年度营收为2,180万美元，而截至2019年12月31日的年度营收为4,300万美元。截至2019年12月31日的年度收入包括从许可证对Oerth的贡献中确认的2470万美元。收入余额比前一年增加了350万美元，主要是由于与2019年第三季度启动的拜耳合作协议相关的2020年全年收入，以及与辉瑞协议相关的活动增加。

截至2020年12月31日的年度研发支出为108.4美元，而截至2019年12月31日的年度研发支出为6,720万美元。增加4,120万美元，主要是由于我们对我们全资拥有的平台和勘探项目的持续投资为1760万美元，与我们的AR计划为1,230万美元，我们的ER计划为1,130万美元。与我们所有计划相比，支出增加的主要原因是我们所有计划使用的人员和人员成本增加了1470万美元，其中包括增加了570万美元的股票薪酬支出。随着我们在2020年扩大AR和ER计划，临床试验成本和相关药物制造成本增加了2020万美元。随着我们在探索阶段扩大蛋白质目标的数量，与我们的平台和探索性项目相关的直接费用在2020年增加了700万美元。

截至2020年12月31日的年度，一般和行政费用为3830万美元，而截至2019年12月31日的年度为2730万美元。增加110万美元的主要原因是与人员和设施相关的成本增加了960万美元，其中包括与股票薪酬支出有关的480万美元，以及140万美元的保险、税收和专业费用。

截至2020年12月31日的财年，其他收入为550万美元，而截至2019年12月31日的财年，其他收入为590万美元。由于利率下降和我们的有价证券投资减少而减少的40万美元被康涅狄格州增加的40万美元的可退还所得税抵免部分抵消。

截至2019年12月31日的年度营收为4,300万美元，而截至2018年12月31日的年度营收为1,430万美元。截至2019年12月31日的年度收入包括从许可证对Oerth的贡献中确认的2470万美元。剩余的1830万美元的收入比前一年增加了400万美元，主要是与2019年第三季度启动的拜耳合作协议相关的收入，以及与辉瑞合作协议相关的技术费用和研发活动的许可证和权利的增加。

截至2019年12月31日的年度研发费用为6720万美元，而截至2018年12月31日的年度为4520万美元。增加2,200万美元，主要是由于我们对我们全资拥有的平台和勘探项目的持续投资为1920万美元，与我们的200万美元的ER计划和80万美元的AR计划。与我们所有项目相比，支出增加的主要原因是人员和人员成本增加了1090万美元，其中包括股票薪酬支出增加了360万美元。随着我们在探索阶段扩大蛋白质目标数量，与我们的平台和探索项目相关的直接费用在2019年增加了1110万美元。临床试验成本增加了300万美元，但被2019年我们AR和ER项目的引线优化成本和启用IND的成本的下降所抵消。

截至2019年12月31日的年度，一般和行政费用为2730万美元，而截至2018年12月31日的年度为1290万美元。增加1,440万美元的主要原因是与人员和设施相关的成本增加了1,000万美元，其中包括与股票薪酬支出有关的500万美元。其他成本的增加，包括300万美元的法律和其他专业费用以及90万美元的企业保险，主要与我们2019年作为上市公司的第一个全年发生的成本有关。

截至2019年12月31日的财年，其他收入为590万美元，而截至2018年12月31日的财年，其他收入为230万美元。增加360万美元的主要原因是利息收入增加了210万美元，康涅狄格州可退还的研究和开发信贷增加了120万美元。利息收入的增加是我们截至2019年12月31日的年度平均现金、现金等价物和短期投资余额增加的结果由于我们2018年首次公开募股(IPO)的收益、股票购买协议、拜耳合作协议以及我们2019年的后续公开募股。

截至2019年12月31日的年度，权益法投资亏损为2470万美元，来自Oerth的知识产权支出。

我们目前没有任何批准的产品，也从未从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们主要通过出售股权以及合作伙伴的付款、赠款资金和康涅狄格州的贷款来为我们的运营提供资金。截至2020年12月31日，我们通过出售股权和行使股票期权筹集了约887.3美元的毛收入，并从合作伙伴那里获得了总计120.8美元的付款，从康涅狄格州获得了赠款资金以及可免除和部分免除的贷款。2018年10月，我们完成了首次公开募股(IPO)，我们总共发行和出售了7,700,482股普通股，其中包括200,482股额外的普通股，部分由承销商将以每股16.00美元的公开发行价购买额外的股票，扣除费用和费用前的总收益为1.232亿美元。2019年7月，我们向拜耳股份公司出售了1,346,313股普通股，总收益为3250万美元。2019年11月，我们完成了后续发行，以每股22.00美元的公开发行价发行了5227,273股普通股，扣除费用和费用前的总收益为1.15亿美元。2020年12月，我们完成了公开发行，以每股70.00美元的公开发行价发行了6571428股普通股，扣除费用和费用前的总收益为4.6亿美元。在截至2020年12月31日的一年中，我们在“市场发售”中出售了2593,637股普通股，扣除费用和开支前的净收益总额为6410万美元。

截至2020年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券总额为688.5美元，截至2019年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券总额为280.9美元。截至2020年12月31日和2019年12月31日，我们的未偿还贷款余额分别为200万美元。

截至2020年12月31日的年度，经营活动中使用的现金净额为8980万美元，原因是我们净亏损1.193亿美元，递延收入减少1330万美元，但被3550万美元的非现金费用以及1280万美元的应付账款和应计费用的增加部分抵消。非现金支出包括3020万美元的股票薪酬支出。递延收入减少的主要原因是确认的收入为2180万美元，但部分被从协作合作伙伴收到的850万美元付款和应收账款所抵消。

截至2019年12月31日的年度，经营活动中使用的现金净额为4060万美元，原因是我们净亏损7030万美元，其他应收账款增加400万美元，但被2250万美元的非现金费用以及520万美元的应付账款和应计费用增加以及490万美元的递延收入部分抵消。递延收入的增加主要是因为从协作合作伙伴那里收到了2310万美元的付款，但部分被确认的1830万美元的收入所抵消。

截至2018年12月31日的年度，经营活动中使用的现金净额为1610万美元，原因是我们净亏损4150万美元，递延收入减少850万美元，但被1280万美元的非现金支出和2220万美元的应收账款减少部分抵消。递延收入的减少主要是由于确认的收入为1430万美元，但部分被从协作合作伙伴收到的580万美元的目标付款所抵消。

截至2020年12月31日的年度，投资活动提供的现金净额为164.3美元，可归因于有价证券的净到期日和净销售额超过了170.7美元的购买量，但被640万美元的物业和设备购买额所抵消。

截至2019年12月31日止年度，用于投资活动的现金净额为9,310万美元，归因于超额现金净投资8,690万美元，以及购买物业和设备620万美元。

截至2018年12月31日止年度，用于投资活动的现金净额为179.7美元，归因于超额现金净投资176.8美元，以及购买物业和设备280万美元。

截至2020年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为504.7美元，主要归因于我们从公开发行和市场发行中出售普通股的收益4.964亿美元，扣除公开发行的承销商折扣和发行成本2,920万美元以及行使股票期权的收益830万美元。

截至2019年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为139.7美元，主要归因于出售我们普通股的收益(扣除承销商折扣和发售成本)1.371亿美元和行使股票期权的收益280万美元。我们还偿还了20万美元的债务。

截至2018年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为168.1美元，主要归因于出售C系列优先股的净收益5,500万美元和出售普通股(扣除承销商折扣和发行成本)的净收益1.112亿美元。我们还收到了200万美元的贷款收益，并偿还了20万美元的债务。

自成立以来，我们遭受了严重的运营亏损。我们预计，在可预见的未来，随着我们推进候选产品的临床前和临床开发，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。此外，我们预计作为一家上市公司将继续产生与运营相关的额外成本。

具体地说，我们预计在以下情况下，我们的费用将大幅增加：

截至2020年12月31日，我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2024年之前的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。我们未来的资本需求将视乎很多因素而定，包括：

由于这些预期支出，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。在此之前，如果我们能够从产品销售中获得可观的收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。尽管我们与辉瑞、基因泰克和拜耳的合作可能会收到潜在的未来付款，但我们目前没有任何承诺的外部资金来源。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发计划或任何未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

在一定程度上，我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本,这些证券的条款可能包括清算或其他不利影响的优惠。这个权利我们的客户普通股票持有量遥感。债务融资和优先股权融资(如果有)可能涉及的协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。

2013年8月，我们与康涅狄格州创新公司或CII签订了一项贷款协议，CII是康涅狄格州的战略风险投资部门，也是康涅狄格州的一个组成部分。根据这笔贷款，我们借了75万美元，用于购买实验室设备、信息技术设备和改善租赁条件。贷款的利息按月复利，年息率为7.50厘。这笔贷款规定10个月内按月只付利息。从2015年6月1日开始，我们被要求在2019年7月31日之前每月支付本金和利息。我们本可以在任何时候预付到期款项，无需支付保险费或违约金。这笔贷款基本上是由我们所有的资产担保的。截至2018年12月31日，这笔贷款的未偿还金额为20万美元。我们在2019年7月全额支付了贷款。关于贷款的发行，我们向CII授予了认股权证，以每单位0.6811美元的收购价购买110,116个我们的A系列优先股，期限为自发行之日起七年。该认股权证于2018年7月行使。

2014年1月，我们与康涅狄格州达成了一项援助协议，即2014年援助协议。根据2014年援助协议的条款，我们借了250万美元。如果我们在康涅狄格州以最低年薪维持最低数量的全职工作，2014年援助协议下的借款是可以免除的。自2016年3月起，2014年“援助协定”下的全部本金已被免除。虽然2014年援助协议下的借款已经免除，但我们仍然受到一项持续到2024年1月位于康涅狄格州的契约的约束。一旦违反这项公约，我们将被要求全额偿还250万美元的原定资金，外加7.50%的违约金。

2018年6月，我们与康涅狄格州签署了额外援助协议，即2018年援助协议，为实验室和办公空间的扩建和翻新提供资金。根据2018年援助协议的条款，只要资金不超过扩建和翻新总成本的50%，我们可以向康涅狄格州借款最多200万美元。2018年援助协议下的借款年利率为3.25%，自融资日期起计的前60个月需要支付利息。与援助协议有关的利息支出预计在头五年每年为65,000美元。此后，贷款开始全额摊销至120个月，2028年6月到期。如果我们满足一定的就业条件，最高可免除100万美元的资金。如果雇佣条件不符合，我们可能会被要求提前偿还一部分贷款。2018年援助协议要求我们在康涅狄格州居住到2028年6月，违约罚款为全额偿还200万美元的原始资金，外加收到资金总额7.5%的违约金。我们于2018年9月根据2018年援助协议借入了200万美元的全额贷款，截至2020年12月31日，全额贷款仍未偿还。

我们没有达成任何表外安排，也没有在可变利息实体中持有任何股份。

我们在正常的业务过程中面临着市场风险。这些风险主要包括利率敏感性。我们的生息资产包括现金、现金等价物和有价证券。2020年这些资产的利息收入为360万美元，2019年为460万美元。我们的利息收入对一般利率水平的变化很敏感，主要是美国利率。截至2020年12月31日，我们的现金等价物包括银行存款和货币市场基金，我们的有价证券包括有息证券。这种赚取利息的工具带有一定程度的利率风险。截至2020年12月31日，我们的未偿债务为200万美元，截至2019年12月31日，未偿债务为200万美元。截至2020年12月31日，我们的未偿债务的固定利率为3.25%。

我们的财务报表以及我们独立注册会计师事务所的报告均以Form 10-K格式在本年度报告的F-1至F-24页上。

我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官(分别是我们的首席执行官和首席财务官)的参与下，评估了截至2020年12月31日我们的披露控制程序的有效性。1934年修订的《证券交易法》或《交易法》下的第13a-15(E)和15d-15(E)条规则中定义的“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在证券交易委员会的规则和表格规定的时间内得到记录、处理、汇总和报告，这些控制和程序旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中披露的信息在证券交易委员会的规则和表格规定的时间内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保公司根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息被积累并传达给公司管理层，包括公司的主要高管和主要财务官，或酌情履行类似职能的人员，以便及时决定所需披露的信息。我们的管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么完善，都只能为实现其目标提供合理的保证，而我们的管理人员在评估可能的控制和程序的成本效益关系时，必须运用其判断。根据对我们截至2020年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。

我们的管理层负责建立和维护对公司财务报告的充分内部控制。根据《交易法》颁布的第13a-15(F)或15d-15(F)条规定，对财务报告的内部控制是由公司主要高管和主要财务官设计或在其监督下，由公司董事会、管理层和其他人员实施的程序，目的是根据公认的会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，包括以下政策和程序：

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。因此，即使是那些被确定为有效的系统，也只能在财务报表的编制和列报方面提供合理的保证。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

我们的管理层评估了截至2020年12月31日财务报告内部控制的有效性。在进行这项评估时，管理层使用了特雷德韦委员会赞助组织委员会(COSO)在“内部控制-综合框架(2013)”中提出的标准。基于这一评估，我们的管理层得出结论，截至2020年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

独立注册会计师事务所德勤会计师事务所(Deloitte&Touche LLP)审计了本年度报告中包含的10-K表格中的合并财务报表，该公司发布了一份关于截至2020年12月31日财务报告内部控制有效性的正式认证报告，包括以下内容。

在截至2020年12月31日的财季内，我们对财务报告的内部控制(根据交易法第13a-15(F)和15d-15(F)条的定义)没有发生任何变化，对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生重大影响。我们没有感受到新冠肺炎疫情对我们财务报告内部控制的任何实质性影响。我们正在持续监测和评估新冠肺炎疫情对我们内部控制的影响，以最大限度地减少对其设计和运营有效性的影响。

我们根据特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，对Arvinas，Inc.及其子公司(以下简称公司)截至2020年12月31日的财务报告进行了内部控制审计。我们认为，根据COSO发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，截至2020年12月31日，本公司在所有实质性方面保持了对财务报告的有效内部控制。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了本公司截至2020年12月31日和截至2020年12月31日年度的综合财务报表和我们2021年3月1日的报告，对该等财务报表表达了无保留意见。

本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并负责评估财务报告内部控制的有效性，包括在随附的管理层财务报告内部控制年度报告中。我们的责任是根据我们的审计对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定是否在所有重要方面都保持了对财务报告的有效内部控制。我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和操作有效性，以及执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

公司对财务报告的内部控制是一个过程，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，保证交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并且公司的收支只有按照公司管理层和董事的授权才能进行；(2)提供合理的保证，以便于根据公认的会计原则编制财务报表，以及公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(2)提供合理的保证，以记录必要的交易，以便按照公认的会计原则编制财务报表，并确保公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)对可能对财务报表产生重大影响的擅自收购、使用、处置公司资产的行为的预防或及时发现提供合理保证。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能会变得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

根据Form 10-K的一般指示G(3)，我们打算在本Form 10-K年度报告所涉及的会计年度结束后120天内向证券交易委员会(SEC)提交2021年股东年会委托书中包含的信息，以作为参考纳入本项目所需的信息。

我们已经通过了适用于我们的高级管理人员的商业行为和道德准则，包括我们的主要行政人员、财务和会计人员以及我们的董事和员工。我们已经在我们的网站www.arvinas.com的“投资者+媒体-公司治理”部分发布了我们的商业行为和道德准则的文本。我们打算在我们的网站上披露根据表格8-K第5.05项的披露要求需要披露的对《商业行为和道德准则》的任何修订或豁免。

第十二条某些实益所有人和管理层的担保所有权及相关股东事项。

(一)财务报表-以下财务报表作为本年度报告10-K表的一部分提交：

所有财务报表明细表都被省略，因为它们不适用、不需要或所要求的信息显示在财务报表或其附注中。

根据经修订的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的下列签字人代表其签署本报告。.

根据修订后的1934年证券交易法的要求，本报告已由以下人员以注册人的身份在指定日期代表注册人签署。

我们已审计所附Arvinas，Inc.及附属公司(“本公司”)于2020年12月31日及2019年12月31日的综合资产负债表、截至2020年12月31日止三年内各年度的相关综合财务报表及全面亏损、可赎回可转换优先股/单位及股东/成员权益变动及现金流量，以及相关附注(统称“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2020年12月31日和2019年12月31日的财务状况，以及截至2020年12月31日的三年内每年的运营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

我们还根据美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会发起组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，以及我们2021年3月1日的报告，对公司截至2020年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，对公司的财务报告内部控制发表了无保留意见。

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是欺诈。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

下文所述的关键审计事项是指在对财务报表进行当期审计时产生的事项，该事项已传达或要求传达给审计委员会，(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露，(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

该公司与第三方签订了各种合同进行研究和开发，包括临床研究和合同制造。当这些合同下的账单条款与工程实施的时间不一致时，公司将估算第三方在此期间发生的成本以及截至期末对这些第三方的未偿债务。包括在期末预付或应计费用余额中的这一期间发生的成本估计基于许多因素，包括公司对与项目状态和里程碑相关的研发计划和临床制造活动的了解、迄今的发票以及合同中的条款。本公司在确定期间发生的成本时作出重大判断和估计，这些成本在每个报告期末计入预付或应计费用余额。

我们将与这些类型的研发成本相关的应计费用和预付费用的计量确定为一项重要的审计事项，因为管理层需要做出判断和估计，以确定每份合同的状态和进展。记录的与外部研发相关的费用是根据与公司代工供应商以及代表公司供应、进行和管理临床试验的合同研究机构的报价和合同，对收到的服务和花费的努力进行估计的。评估此类估计需要加大审计力度，并在执行审计与这些成本相关的预付费用和应计费用的程序时，审计师的判断力很高。在执行程序审计与这些成本相关的预付和应计费用时，评估此类估计需要更大程度的审计努力和高度的审计师判断力。

	十二月三十一日，
	2020			2019
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	588,373,232		$	9,211,057
有价证券		100,157,618			271,661,456
应收账款		1,000,000			—
其他应收账款		7,443,654			6,280,828
预付费用和其他流动资产		6,113,122			3,727,294
流动资产总额		703,087,626			290,880,635
财产、设备和租赁改进，净额		12,259,515			8,455,411
经营性租赁使用权资产		1,992,669			2,278,623
其他资产		28,777			26,757
总资产	$	717,368,587		$	301,641,426
负债和股东权益
流动负债：
应付帐款	$	7,121,879		$	4,556,827
应计费用		18,859,840			7,602,904
递延收入		22,150,861			19,979,525
经营租赁负债的当期部分		952,840			673,896
流动负债总额		49,085,420			32,813,152
递延收入		22,938,233			38,427,882
长期债务，扣除当前部分后的净额		2,000,000			2,000,000
经营租赁负债		1,087,422			1,714,111
总负债		75,111,075			74,955,145
承诺和或有事项
股东权益：
普通股，$0.001面值，48,455,741和38,461,353分别截至2020年12月31日和2019年12月31日发行和发行的股票		48,455			38,461
累计赤字		(491,888,910	)		(372,556,846	)
额外实收资本		1,133,537,171			599,097,090
累计其他综合收益		560,796			107,576
股东权益总额		642,257,512			226,686,281
总负债和股东权益	$	717,368,587		$	301,641,426

	系列A						B系列						C系列						系列
	可赎回的						可赎回的						可赎回的						A、B和C
	敞篷车						敞篷车						敞篷车						敞篷车
	择优						择优						择优						择优
	单位			金额			单位			金额			单位			金额			股票			金额
2017年12月31日的余额		22,463,665		$	19,768,025			24,977,489		$	41,712,407			—		$	—			—		$	—
基于激励单位的薪酬		—			—			—			—			—			—			—			—
行使A系列可赎回 *可转换优先认股权证		110,116			319,667			—			—			—			—			—			—
发行C系列可赎回债券 **可兑换优先股		—			—			—			—			16,467,066			55,000,001			—			—
的赎回价值变动可赎回的敞篷车优先选择的单位		—			91,044,716			—			81,253,577			—			26,068,463			—			—
净损失		—			—			—			—			—			—			—			—
可赎回可兑换汽车的转换可赎回的首选单位可转换优先股		(22,573,781	)		(111,132,408	)		(24,977,489	)		(122,965,984	)		(16,467,066	)		(81,068,464	)		64,018,336			315,166,856
普通股和激励股的转换将单位调整为普通单位和受限单位欧洲股票		—			—			—			—			—			—			—			—
普通股发行，净额降低承销商的折扣和 *发行成本为美元12,048,129		—			—			—			—			—			—			—			—
可赎回可兑换汽车的转换将优先股转换为普通股		—			—			—			—			—			—			(64,018,336	)		(315,166,856	)
限制性股票归属		—			—			—			—			—			—			—			—
未实现亏损发生在三种可供出售的证券		—			—			—			—			—			—			—			—
2018年12月31日余额		—			—			—			—			—			—			—			—
基于股票的薪酬		—			—			—			—			—			—			—			—
普通股发行，净额 *承销商的折扣和发行量总成本为美元。7,497,131		—			—			—			—			—			—			—			—
净损失		—			—			—			—			—			—			—			—
限制性股票归属		—			—			—			—			—			—			—			—
行使 *股票期权		—			—			—			—			—			—			—			—
Available-for上的未实现收益预售证券		—			—			—			—			—			—			—			—
2019年12月31日的余额		—			—			—			—			—			—			—			—
普通股发行净额降低承销商的折扣和 *发行成本为美元28,099,997
基于股票的薪酬		—			—			—			—			—			—			—			—
净损失		—			—			—			—			—			—			—			—
限制性股票归属		—			—			—			—			—			—			—			—
股票期权的行使		—			—			—			—			—			—			—			—
在即期发行的普通股- *市场发售，扣除发售后的净额总成本为美元。1,584,647		—			—			—			—			—			—			—			—
Available-for上的未实现收益预售证券		—			—			—			—			—			—			—			—
2020年12月31日的余额		—		$	—			—		$	—			—		$	—			—		$	—

																							累计			总计
																				其他内容			其他			股东的
	普普通通						普普通通				激励						累计			实缴			全面			/会员的
	单位			金额			股票		金额		单位			金额			赤字			资本			损失			权益
2017年12月31日余额		1,897,544		$	6,167			—	$	—		3,669,963		$	1,186,419		$	(62,417,397	)	$	—		$	(9,751	)	$	(61,234,562	)
以奖励单位为基础 *薪酬。		—			—			—		—		1,680,386			2,489,061			—			9,141,239			—			11,630,300
行使A系列可赎回 *可转换优先认股权证		—			—			—		—		—			—			—			—			—			—
发行C系列可赎回债券 **可兑换优先股		—			—			—		—		—			—			—			—			—			—
的赎回价值变动可赎回的敞篷车优先选择的单位		—			—			—		—		—			—			(198,366,756	)		—			—			(198,366,756	)
净损失		—			—			—		—		—			—			(41,480,466	)		—			—			(41,480,466	)
可赎回股票的兑换 *可转换优先股至可赎回的敞篷车 **优先股		—			—			—		—		—			—			—			—			—			—
普通与的转换鼓励奖励单位向普通单位倾斜股票和限制性股票		(1,897,544	)		(6,167	)		3,692,765		3,693		(5,350,349	)		(3,675,480	)		—			3,677,954			—			—
普通股发行，净额降低承销商的折扣和 *发行成本为美元12,048,129		—			—			7,700,482		7,700		—			—			—			111,151,883			—			111,159,583
可赎回股票的兑换 *可转换优先股购买普通股		—			—			19,697,928		19,698		—			—			—			315,147,158			—			315,166,856
限制性股票归属		—			—			144,283		145		—			—			—			(145	)		—			—
未实现亏损发生在三种可供出售的证券		—			—			—		—		—			—			—			—			(207,972	)		(207,972	)
2018年12月31日余额		—			—			31,235,458		31,236		—			—			(302,264,619	)		439,118,089			(217,723	)		136,666,983
基于股票的薪酬		—			—			—		—		—			—			—			20,072,710			-			20,072,710
普通股发行净额降低承销商的折扣和 *发行成本为美元7,497,131		—			—			6,573,586		6,573		—			—			—			137,082,302			—			137,088,875
净损失		—			—			—		—		—			—			(70,292,227	)		—			—			(70,292,227	)
限制性股票归属		—			—			475,412		475		—			—			—			(475	)		—			—
行使 *股票期权		—			—			176,897		177		—			—			—			2,824,464			—			2,824,641
Available-for上的未实现收益预售证券		—			—			—		—		—			—			—			—			325,299			325,299
2019年12月31日的余额		—			—			38,461,353		38,461		—			—			(372,556,846	)		599,097,090			107,576			226,686,281
普通股发行净额降低承销商的折扣和 *发行成本为美元28,099,997		—			—			6,571,428		6,571		—			—			—			431,893,392			—			431,899,963
基于股票的薪酬		—			—			—		—		—			—			—			30,230,858			—			30,230,858
净损失		—			—			—		—		—			—			(119,332,064	)		—			—			(119,332,064	)
限制性股票归属		—			—			371,164		371		—			—			—			(371	)		—			—
行使 *股票期权		—			—			458,159		458		—			—			—			8,260,302			—			8,260,760
在即期发行的普通股- *市场发售，扣除发售后的净额总成本为美元。1,584,647		—			—			2,593,637		2,594		—			—			—			64,055,900			—			64,058,494
Available-for上的未实现收益预售证券		—			—			—		—		—			—			—			—			453,220			453,220
2020年12月31日的余额		—		$	—			48,455,741	$	48,455		—		$	—		$	(491,888,910	)	$	1,133,537,171		$	560,796		$	642,257,512

	截至十二月三十一日止的年度，
	2020			2019			2018
经营活动的现金流：
净损失	$	(119,332,064	)	$	(70,292,227	)	$	(41,480,466	)
调整以调节净亏损与#年使用的净现金其他经营活动：
债务贴现摊销		—			15,149			17,963
优先股权证负债公允价值变动		—			—			193,779
折旧及摊销		3,166,139			1,561,557			706,000
债券折价/溢价净增加		1,654,516			154,022			248,069
出售有价证券的收益		(395,070	)		—			—
资产使用权摊销		858,367			691,345			—
非现金股份/单位薪酬		30,230,858			20,072,710			11,630,300
营业资产和负债变动情况：
其他应收账款		(1,162,826	)		(4,024,862	)		(1,215,514	)
应收账款		(1,000,000	)		2,775,831			22,224,169
预付费用和其他流动资产		(2,387,848	)		(1,065,005	)		(2,501,383	)
应付帐款		2,042,342			1,608,735			2,002,163
应计费用		10,807,123			3,601,628			605,340
经营租赁负债		(920,158	)		(581,961	)		—
递延收入		(13,318,313	)		4,856,736			(8,548,090	)
用于经营活动的现金净额		(89,756,934	)		(40,626,342	)		(16,117,670	)
投资活动的现金流：
购买有价证券		(41,196,166	)		(256,548,355	)		(234,894,225	)
有价证券的到期日		174,118,543			169,695,816			58,059,526
出售有价证券		37,775,235
购置房产、设备和租赁装修		(6,447,533	)		(6,244,024	)		(2,830,661	)
投资活动提供(用于)的现金净额		164,250,079			(93,096,563	)		(179,665,360	)
融资活动的现金流：
偿还长期债务		—			(169,610	)		(173,889	)
长期债务收益		—			—			2,000,000
发行普通股所得款项		459,999,960			137,686,006			114,583,172
普通股发行费用的支付		(27,650,184	)		(597,131	)		(3,423,589	)
在市场上出售普通股所得收益		65,643,141			—			—
支付在市场上发行普通股的费用		(1,584,647	)		—			—
行使股票期权所得收益		8,260,760			2,824,641			—
发行C系列可赎回可转换优先股所得款项		—			—			55,000,001
行使认股权证所得收益		—			—			75,000
融资活动提供的现金净额		504,669,030			139,743,906			168,060,695
现金及现金等价物净增(减)		579,162,175			6,021,001			(27,722,335	)
期初现金和现金等价物		9,211,057			3,190,056			30,912,391
期末现金和现金等价物	$	588,373,232		$	9,211,057		$	3,190,056
补充披露现金流信息：
购置房产、设备和租赁改进期末未付工资	$	522,710		$	189,908		$	159,494
支付利息的现金	$	65,000		$	70,420		$	39,476
增加优先股的赎回价值	$	—		$	—		$	198,366,756

特拉华州	47-2566120
(述明或其他司法管辖权公司或组织)	(税务局雇主识别号码)
5科学园温彻斯特大道395号. 纽黑文, 康涅狄格州	06511
(主要行政办公室地址)	(邮政编码)

		页面
第一部分
第一项。	业务	5
项目1A。	风险因素	54
项目1B。	未解决的员工意见	91
第二项。	特性	91
第三项。	法律程序	91
第四项。	矿场安全资料披露	91

第II部
第五项。	注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场	92
第6项。	选定的财务数据	93
项目7。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	94
项目7A。	关于市场风险的定量和定性披露	106
第8项。	财务报表和补充数据	106
项目9。	会计与财务信息披露的变更与分歧	107
项目9A。	管制和程序	107
项目9B。	其他资料	108

第III部
第(10)项。	董事、高管与公司治理	109
第11项。	高管薪酬	109
项目12。	某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜	109
第(13)项。	某些关系和相关交易，以及董事独立性	109
第(14)项。	首席会计费及服务	109

第IIIV部
第15项。	展品、财务报表明细表	110
第16项。	表格10-K摘要	113

	截至2019年12月31日的年度，
(单位：千)	2020		2019		2018
AR计划开发成本	$	24,399	$	12,085	$	11,298
急诊室项目开发成本		17,496		6,214		4,240
其他研发费用		66,461		48,895		29,656
研发总成本	$	108,356	$	67,194	$	45,194

		页面
独立注册会计师事务所报告书		F-2
截至2020年12月31日和2019年12月31日的合并资产负债表		F-4
截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的综合营业和全面亏损报表		F-5
截至2020年、2020年、2019年和2018年12月31日止年度可赎回可转换优先股/单位及股东/会员权益变动综合报表		F-6
截至2020年12月31日、2019年12月31日和2018年12月31日的合并现金流量表		F-8
合并财务报表附注		F-9

展品数		描述

3.1		重述注册人注册证书(参考注册人于2018年10月1日提交给证券交易委员会的8-K表格当前报告的附件3.1(文件编号001-38672))。

3.2		修订和重新修订注册人章程(通过引用注册人于2018年10月1日提交给证券交易委员会的8-K表格当前报告的附件3.2(文件编号001-38672))。

4.1		证明普通股股份的股票样本证书(通过参考2018年8月30日提交给证券交易委员会的注册人S-1表格注册说明书(第333-227112号文件)附件4.1并入).

4.2		注册人与其他当事人之间的登记权协议，日期为2018年9月26日 (通过引用附件4.2并入注册人于2019年3月26日提交给证券交易委员会的10-K表格年度报告(文件编号001-38672))。

4.3		第二次修订和重新签署了注册人、康涅狄格州创新公司和其他各方于2018年3月29日签署的看跌期权协议(通过引用附件4.3并入注册人于8月30日提交给证券交易委员会的S-1表格注册声明(文件编号333-2271121)中。2018年).

4.4		根据交易法第12条注册的注册人证券的描述(通过引用附件4.4并入注册人于2020年3月16日提交给证券交易委员会的10-K表格年度报告(文件编号001-38672)中)。

10.1+		经日期为2015年10月16日的第一修正案、日期为2016年12月22日的第二修正案、日期为2017年9月8日的第三修正案和日期为2018年3月29日的第四修正案修订的激励性股票计划(通过引用附件10.1并入2018年8月30日提交给证券交易委员会的注册人S-1表格注册说明书(第333-227112号文件)的附件10.1).

10.2+		激励性股票计划下的激励性股票奖励协议格式(通过引用附件10.2并入于2018年8月30日提交给证券交易委员会的S-1表格注册说明书(文件编号333-227112)的注册人注册说明书中).

10.3+		激励性股票计划下的限制性股票协议表格(参考2018年9月14日提交给证券交易委员会的注册人S-1/A表格注册说明书(文件编号333-227112)附件10.3).


☒	根据1934年“证券交易法”第13或15(D)节提交的年度报告


☐	根据1934年《证券交易法》第13节或15(D)节的过渡报告，为从纽约到纽约的过渡期，从纽约到纽约，纽约证券交易所。


10.4+		2018年股票激励计划(通过参考2018年9月14日提交给证券交易委员会的注册人S-1/A表格注册说明书(文件编号333-227112)的附件10.4并入)。

10.5+		2018年股票激励计划下的股票期权协议表格(通过参考2018年9月14日提交给证券交易委员会的注册人S-1/A表格注册说明书(文件编号333-227112)附件10.5并入)。

10.6+		2018年股权激励计划限售股协议格式 (通过引用附件10.6并入注册人于2019年3月26日提交给证券交易委员会的10-K表格年度报告(文件编号001-38672))。

10.7+		2018年员工购股计划(参考2018年9月14日提交给证券交易委员会的注册人S-1/A表格注册声明(文件编号333-227112)附件10.6)。

10.8+		董事及高级职员赔偿协议表(参考2018年9月14日提交给证券交易委员会的注册人S-1/A表格注册说明书(第333-227112号文件)附件10.7并入).

10.9+		注册人与约翰·休斯顿博士于2018年9月13日签订的雇佣协议(通过引用附件10.8并入注册人于2018年9月14日提交给证券交易委员会的S-1/A表格注册声明(文件编号333-227112)中)。

10.10+		注册人与肖恩·卡西迪之间的雇佣协议，日期为2018年8月28日(通过引用附件10.9并入注册人于2018年9月14日提交给证券交易委员会的S-1/A表格注册声明(文件编号333-227112)中)。

10.11+		注册人与伊恩·泰勒博士于2018年8月28日签订的雇佣协议(通过引用附件10.10并入注册人于2018年9月14日提交给证券交易委员会的S-1/A表格注册声明(文件编号333-227112)中)。

10.12		Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)之间的租赁协议和科学园开发公司，日期为2017年12月31日，经日期为2018年5月23日的租约第一修正案和日期为2018年9月4日的租约第二修正案修订(通过参考2018年9月14日提交给证券交易委员会的注册人S-1/A表格注册声明(第333-227112号文件)附件10.12并入)。

10.13		Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)之间租赁的第三修正案于2019年3月12日与科技园发展公司签署的文件(注册人于2019年3月15日提交给证券交易委员会的8-K表格当前报告(文件编号001-38672)的附件10.1中包含了该文件)。

10.14		Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)之间租赁的第四修正案与科技园发展公司的合作文件，日期为2020年1月31日(通过引用附件10.14并入美国证券交易委员会于2020年3月16日提交给证券交易委员会的10-K表格年度报告(文件编号001-38672)中)。

10.15		Arvinas Operations，Inc.与科技园开发公司签订的租赁协议，日期为2019年11月15日(通过引用附件10.15并入注册人于2020年3月16日提交给证券交易委员会的10-K表格年度报告(文件编号001-38672)中)。

10.16		Arvinas Operations，Inc.和科技园开发公司之间租赁的第一修正案，日期为2020年2月27日(通过引用附件10.16并入注册人于2020年3月16日提交给证券交易委员会的10-K表格年度报告(文件编号001-38672))。

10.17†		耶鲁大学与Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)之间的许可协议，日期为2013年7月5日，经2014年5月8日的第291号修正案、2014年10月23日的第292号修正案和2015年4月1日的信函修正案3(通过参考2018年9月14日提交给证券交易委员会的注册人S-1/A表格注册声明(文件编号333-227112)的附件10.13合并而成)。

10.18†		耶鲁大学与Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)许可协议第4号修正案日期：2019年1月9日 (通过引用附件10.16并入注册人于2019年3月26日提交给证券交易委员会的10-K表格年度报告(文件编号001-38672))。

10.19		Craig Crews与Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)于2015年10月16日修订并重新签署的咨询协议，经2018年8月27日第10.1号修正案修订(通过参考2018年8月30日提交给证券交易委员会的注册人S-1表格注册声明(第333-227112号文件)附件10.14纳入).

10.20†		耶鲁大学和Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)之间的企业赞助研究协议，日期为2016年7月1日，经2018年4月1日的第10.1号修正案修订(通过参考2018年8月30日提交给证券交易委员会的注册人S-1表格注册声明(文件编号333-227112)的附件10.15合并)。

10.21†		修订和重新签署了基因泰克公司、F.Hoffmann-La罗氏有限公司和Arvinas Operations，Inc.(前Arvinas，Inc.)之间的许可和期权协议，日期为2017年11月8日(通过引用附件10.16并入2018年9月14日提交给证券交易委员会的注册人S-1/A表格注册声明(文件编号333-227112)中).

10.22†		辉瑞公司和Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)之间的研究合作和许可协议，日期为2017年12月22日(通过参考2018年9月14日提交给证券交易委员会的注册人S-1/A表格注册声明(文件编号333-227112)的附件10.17).

10.23†		西尔弗斯坦帕金森基金会与GBA和Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)之间的赞助研究协议，日期为2018年3月7日(通过引用附件10.18并入2018年9月14日提交给证券交易委员会的注册人S-1/A表格注册声明(文件编号333-227112))。

10.24†		辉瑞公司和Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)于2019年12月9日签订的研究合作和许可协议的第1号修正案(通过引用注册人于2020年3月16日提交给证券交易委员会的10-K表格年度报告(文件编号001-38672)的第10.24号附件)。

10.25†		Arvinas Operations，Inc.和拜耳股份公司于2019年6月3日签订的合作和许可协议(通过引用附件10.3并入注册人于2019年8月5日提交给证券交易委员会的10-Q季度报告(文件编号001-38672)中)。

10.26†		Arvinas Operations，Inc.，Protag LLC和Bayer CropScience LP之间的承诺协议，日期为2019年6月3日(通过引用附件10.2并入注册人于2019年8月5日提交给证券交易委员会的10-Q季度报告(文件编号001-38672))。

10.27†		Arvinas Operations，Inc.与拜耳作物科学有限公司于2019年6月3日签订的期权协议(通过引用附件10.3并入注册人于2019年8月5日提交给证券交易委员会的10-Q季度报告(文件编号001-38672)中)。

10.28†		Arvinas Operations，Inc.与Protag LLC之间的Arvinas IP贡献协议，日期为2019年7月16日(通过引用附件10.4并入注册人于2019年8月5日提交给证券交易委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-38672))。

10.29†		注册人与拜耳股份公司之间的股票购买协议，日期为2019年6月3日(通过引用附件10.5并入注册人于2019年8月5日提交给证券交易委员会的10-Q季度报告(文件编号001-38672)中)。

10.30†		注册人与拜耳股份公司之间的投资者协议，日期为2019年7月16日(通过引用附件10.6并入注册人于2019年8月5日提交给证券交易委员会的10-Q季度报告(文件编号001-38672)中)。

10.31†		耶鲁大学与Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)许可协议第5号修正案日期为2019年6月3日(通过引用附件10.7并入注册人于2019年8月5日提交给证券交易委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-38672)中)。

10.32+		注册人与Ronald Peck，M.D.于2019年7月18日签订的雇佣协议(通过引用附件10.1并入注册人于2020年4月28日提交给证券交易委员会的10-Q表格季度报告(文件编号001-38672)中)。

10.33		股权分配协议，日期为2019年10月1日，由注册人和Piper Jaffray&Co.(通过引用注册人于2019年10月1日提交给证券交易委员会的S-3表格注册说明书附件1.2(文件编号333-234035)合并)。


10.34*		Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)之间租赁的第五修正案和科学园开发公司，日期为2021年1月4日。

10.35*		Arvinas Operations，Inc.(前身为Arvinas，Inc.)之间租赁的第二修正案和科学园开发公司，日期为2021年1月4日。

21.1*		注册人的子公司。

23.1*		经独立注册会计师事务所德勤会计师事务所同意。

31.1*		根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席执行官进行认证。

31.2*		根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年证券交易法规则13a-14(A)和15d-14(A)对首席财务官进行认证。

32.1**		根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官的认证。

32.2**		根据2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906节通过的美国法典第18编第1350条对首席财务官的认证。

99.1*		Oerth Bio，LLC截至2020年12月31日的经审计财务报表。

101.INS*		内联XBRL实例文档

101.SCH*		内联XBRL分类扩展架构文档

101.CAL*		内联XBRL分类扩展计算链接库文档

101.DEF*		内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档

101.LAB*		内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档

101.PRE*		内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档

104		封面交互日期文件(格式为内联XBRL，包含在附件101中)

	ARVINAS，Inc.

日期：2021年3月1日	由以下人员提供：	约翰·休斯顿博士
		约翰·休斯顿，博士。
		总裁兼首席执行官

名字	标题	日期

约翰·休斯顿博士	总裁、首席执行官兼董事	2021年3月1日
约翰·休斯顿，博士。	(首席执行官)

/s/s肖恩·卡西迪	首席财务官	2021年3月1日
肖恩·卡西迪	(首席财务会计官)

医学博士蒂莫西·香农(Timothy Shannon)	董事会主席	2021年3月1日
蒂莫西·香农医学博士

/s/s琳达·贝恩(Linda Bain)	导演	2021年3月1日
琳达·贝恩

温迪·迪克森(Wendy Dixon)博士	导演	2021年3月1日
温迪·迪克森(Wendy Dixon)博士

/s/小爱德华·肯尼迪(Edward Kennedy，Jr.)	导演	2021年3月1日
小爱德华·肯尼迪

布拉德利·马古斯(Bradley Margus)	导演	2021年3月1日
布拉德利·马古斯

布里格斯·莫里森医学博士(Briggs Morrison，M.D.)	导演	2021年3月1日
布里格斯·莫里森医学博士

/s/*莱斯利·诺沃克(Leslie Norwalk)，Esq.	导演	2021年3月1日
莱斯利·诺沃克，Esq.

利亚姆·拉特克利夫医学博士	导演	2021年3月1日
利亚姆·拉特克利夫医学博士

劳里·斯马尔多·阿尔苏普(Laurie Smalone Alsup)，医学博士	导演	2021年3月1日
劳里·斯马尔多·阿尔苏普医学博士

	截至十二月三十一日止的年度，
合并业务报表	2020			2019			2018
收入	$	21,801,777		$	42,976,478		$	14,323,920
运营费用：
研发		108,355,853			67,193,830			45,193,830
一般和行政		38,303,401			27,307,162			12,932,168
总运营费用		146,659,254			94,500,992			58,125,998
运营亏损		(124,857,477	)		(51,524,514	)		(43,802,078	)
其他收入(费用)
其他收入		2,004,561			1,435,596			102,730
优先单位权证公允价值变动		—			—			(193,779	)
利息收入		3,585,852			4,557,260			2,470,101
利息支出		(65,000	)		(85,569	)		(57,440	)
其他收入合计		5,525,413			5,907,287			2,321,612
权益法投资损失		—			(24,675,000	)		—
净损失		(119,332,064	)		(70,292,227	)		(41,480,466	)
可赎回优先股的赎回价值变动		—			—			(198,366,756	)
普通股应占净亏损	$	(119,332,064	)	$	(70,292,227	)	$	(239,847,222	)
普通股基本和稀释后每股净亏损		(3.02	)		(2.13	)		(25.45	)
加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释普通股		39,534,497			32,927,697			9,422,799

	截至十二月三十一日止的年度，
合并全面损失表	2020			2019			2018
净损失	$	(119,332,064	)	$	(70,292,227	)	$	(41,480,466	)
其他综合损益：
可供出售证券的未实现收益(亏损)		453,220			325,299			(207,972	)
综合损失	$	(118,878,844	)	$	(69,966,928	)	$	(41,688,438	)

	12月31日，
	2020		2019
合同责任	$	45,089,094	$	58,407,407
当期确认的收入来自：
包含在前几期递延收入中的金额		18,651,649		14,335,188

	2020年12月31日
描述	有效成熟性	摊销成本		毛未实现收益		毛未实现损失		公允价值
公司债券	2021	$	99,596,821	$	560,797	$	-	$	100,157,618
总计		$	99,596,821	$	560,797	$	-	$	100,157,618

	2019年12月31日
描述	有效成熟性	摊销成本		毛未实现收益		毛未实现损失		公允价值
公司债券	2020	$	145,359,876	$	49,722	$	—	$	145,409,598
公司债券	2021		126,194,004		57,854		—		126,251,858
总计		$	271,553,880	$	107,576	$	—	$	271,661,456

	2020年12月31日
描述	1级		2级		3级		总计
资产：
公司债券	$	—	$	100,157,618	$	—	$	100,157,618

	年终
	12月31日，
	2020		2019
经营租赁成本	$	995,228	$	817,057

2021	$	1,124,684
2022		1,108,065
此后		12,041
租赁付款总额		2,244,790
减去：推定利息		(204,529	)
总计	$	2,040,261

2023	$	92,480
2024		377,516
2025		389,970
超过5年		1,140,034
总计	$	2,000,000

股票期权	选项			加权平均值行权价格		加权平均值剩馀合同期限(年)		集料内在价值
截至2019年12月31日未偿还		3,432,198		$	18.05
授与		1,424,402		$	43.67
练习		(447,113	)	$	17.76
没收		(87,605	)	$	26.94
在2020年12月31日未偿还		4,321,882		$	26.35		8.4	$	253,193,160
可于2020年12月31日行使		1,665,452		$	17.50	$	7.9	$	112,307,482

限制性股票奖	股票			加权平均资助金日期公允价值按分享
截至2019年12月31日的未归属限制性股票		576,074		$	16.00
既得		(325,818	)	$	16.00
没收		(11,544	)	$	16.00
截至2020年12月31日的未归属限制性股票		238,712		$	16.00

限售股单位	股票			加权平均资助金日期公允价值按分享
截至2019年12月31日的未归属限制性股票单位		181,372		$	20.00
练习		(45,346	)	$	20.00
没收		(2,977	)	$	19.36
截至2020年12月31日的未归属限制性股票单位		133,049		$	20.01

	2020			2019
递延所得税资产：
亏损结转	$	43,074,539		$	21,733,983
递延收入		8,978,710			7,871,790
税收抵免		10,070,208			5,121,644
股票薪酬		5,038,675			3,580,768
其他		172,170			183,118
递延所得税资产总额		67,334,302			38,491,303
递延所得税负债
其他		(43,103	)		(35,011	)
房地产、设备和租赁改进		(2,377,997	)		(1,293,932	)
递延所得税负债总额		(2,421,100	)		(1,328,943	)
减去估值免税额		(64,913,202	)		(37,162,360	)
递延所得税净资产	$	—		$	—