美国 美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格 10-K

佣金 文件编号001-38630

阿里迪斯 制药公司

(注册人在其章程中明确规定的名称)

注册人的电话号码，包括区号：(408) 385-1742

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示 。是的☐不是 ☒

如果注册人不需要根据该法第13条或第15(D)条提交报告，请用勾号表示 。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2) 在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则(本章232.405节)第405条要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

勾选标记表示根据S-K法规第405项披露的违约申请者是否未包含在此处，据注册人所知，也不会包含在通过引用并入本表格10-K第三部分或本表格10-K的任何修正中的最终委托书或信息声明中。☒

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的申报公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义：

如果 是一家新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是的☐不是 ☒

基于注册人普通股在纳斯达克资本市场上的收盘价，截至2022年6月30日(这是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日)，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为$12.2百万美元。出于本披露的目的，高管、董事和关联股东持有的普通股已被排除在外，因为根据1934年《证券交易法》的规则和规定，这些人可能被视为关联公司。对附属公司地位的确定并不一定是决定性的。

2023年4月30日，注册人拥有36,077,532已发行普通股的股份。

通过引用并入的文档

没有。

目录表

前瞻性陈述

本 Form 10-K年度报告(“年度报告”)包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。 我们根据1995年“私人证券诉讼改革法”和其他联邦证券法的安全港条款作出此类前瞻性陈述。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。您可以通过“可能”、“将”、“应该”、“ ”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“ ”预测、“潜在”、“继续”或这些术语或其他类似术语的负面含义来识别前瞻性陈述。

我们的运营和业务前景总是受到风险和不确定性的影响，其中包括：

本年度报告中的任何 前瞻性陈述反映了我们对未来事件或我们未来财务业绩的当前看法 ，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。 可能导致实际结果与当前预期大不相同的因素包括 第一部分第1A项中列出的因素。“风险因素”和本年度报告中的其他部分。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律另有要求，否则我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性声明，即使未来有新的信息。

本 年度报告还包含有关我们的行业、我们的业务和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括有关这些市场的估计规模以及某些疾病的发病率和流行率的数据。 基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息固有地受到不确定性的影响 实际事件或情况可能与此信息中反映的事件和情况有很大不同。除非另有明确说明，否则我们从市场研究公司和其他第三方、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源准备的报告、研究调查、研究和类似数据 中获得本行业、业务、市场和其他数据。

风险 因素汇总

我们的业务受到重大风险和不确定性的影响，这使得在美国的投资具有投机性和风险性。下面我们总结了我们认为的主要风险因素，但这些风险并不是我们面临的唯一风险，您应该仔细查看和考虑 标题为“风险因素”的章节中对我们风险因素的全面讨论，以及本10-K表格中的其他信息。如果实际发生以下任何风险(或本年度报告 以Form 10-K格式列出的任何风险)，我们的业务、声誉、财务状况、运营结果、收入和未来前景都可能受到严重损害。我们不知道或目前认为不重要的其他风险和不确定因素可能会成为对我们的业务产生不利影响的重要因素。

我们 预计在可预见的未来，净亏损将继续增加，我们可能永远不会实现或保持盈利。

我们各自独立注册会计师事务所对截至2022年12月31日和2021年12月31日的综合财务报表的审计报告包括一段说明，对我们作为持续经营企业的持续经营能力表示严重怀疑，表明我们未来可能无法运营。

如果我们寻求破产保护，我们将受到与此类诉讼相关的风险和不确定性的影响。

可用的 现金资源可能不足以满足我们未来12个月后的营运资金需求。

我们 未来将需要大量额外资金。如果没有额外资金，我们将不得不推迟、减少或停止运营 。

如果我们未能成功完成临床试验、未能获得监管部门批准或未能将我们的候选产品成功商业化，我们的业务将受到损害，我们的证券价值将会下降。

我们， 或我们的合作者，可能会在完成临床试验方面面临延迟，并可能根本无法完成。

我们 开发新冠肺炎候选疗法还处于早期阶段，我们可能无法成功开发出有效的疗法 来及时治疗新冠肺炎以最大限度地扩大商业市场机会(如果有的话)。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床试验可能会被推迟或受到其他不利影响。

临床开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和临床试验的结果可能无法 预测未来的试验结果。

我们 没有商业规模制造我们的候选产品的经验，也不能保证我们的候选产品 能够以使其在商业上可行所需的成本或数量按照法规进行生产。 不能保证任何合同制造设施将被监管机构接受许可，或者我们可以合同 来建造可接受的设施。

我们的合同制造商在制造我们的产品方面受到严格的监管。

我们 依赖于与第三方合同制造商和原材料供应商的关系，这限制了我们控制候选产品的供应和制造成本的能力。

新冠肺炎等传染病的大流行、大流行或暴发可能会对我们的业务和运营产生实质性的不利影响。

如果我们与海普力克的合资企业不成功，或者如果我们未能实现我们预期从该合资企业获得的好处，我们可能 无法充分利用我们的产品在中国、香港、澳门和台湾的市场潜力。

我们在一个以广泛的研发努力和快速的技术进步为特征的行业中竞争。我们的竞争对手的新发现或商业开发可能会使我们的潜在产品过时或失去竞争力。

我们的 竞争对手可能会开发和销售比我们的候选产品更便宜、更有效、更安全或更早上市的产品 ，这可能会削弱或消除我们可能商业化的任何产品的商业成功。

我们依赖第三方进行我们的临床前研究和临床试验，并为我们进行的临床 试验存储和分发我们的产品。如果这些第三方未按合同要求或预期执行，我们可能无法为我们的候选产品获得监管部门的 批准，或者我们可能会延迟审批。

除了批准产品 销售和营销外，生物制药行业在美国还受到严格的监管和监督。我们可能直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、透明度、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗法律和法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

医疗改革政策的变化 可能对我们的业务产生不利影响。

如果 我们无法保护我们的专有权利或针对侵权索赔进行辩护，我们可能无法有效竞争或 无法盈利运营。

如果 我们无法满足我们的许可和再许可协议的要求，我们可能会失去对我们产品的权利，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们普通股的价格可能会有很大波动。

如果我们未能达到纳斯达克资本市场的任何持续上市标准，我们的普通股可能会被从纳斯达克资本市场退市 。

重述(定义见附注15)可能影响投资者信心并引发声誉问题，并可能使我们面临额外的 风险和不确定因素，包括专业成本增加和法律诉讼的可能性增加。

我们的 10%或更多的股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大影响 。

我们的现金和现金等价物 我们用来满足营运资金和运营费用需求的现金和现金等价物保存在各种金融机构的账户中。存款账户中的余额经常超过联邦存款保险公司(“FDIC”)存款保险限额或类似的 政府存款保险计划。如果我们持有现金或现金等价物的一家或多家金融机构倒闭或受到金融或信贷市场其他不利条件的影响，我们的现金和现金等价物可能会受到不利影响，包括未投保存款 和其他未投保金融资产的损失。例如，2023年3月10日，硅谷银行被加州金融保护和创新部关闭，并被FDIC接管。当时，我们的所有现金和现金等价物基本上都存放在硅谷银行的账户中，我们无法访问这些账户。由于美国财政部、美联储和FDIC根据系统风险例外采取的行动，我们在2023年3月13日获得了对我们账户的完全访问权限，但不能保证在金融机构关闭的情况下，系统风险例外将在未来提供对未投保存款和其他资产的访问权限，或者这种访问权限 将被及时提供。现金或现金等价物的任何损失或我们获取现金或现金等价物的任何延迟，除其他风险外，可能会对我们支付运营费用的能力产生不利影响，导致违反我们的合同义务，或者如果我们无法及时向员工支付工资，则会导致违反联邦或州工资和工时法。

第 部分I

除非上下文另有要求，否则所提及的“Aridis”、“Company”、“We”、“Us”或“Our”是指Aridis制药公司、特拉华州的一家公司及其子公司。

第1项。 商业--

概述

我们是一家晚期生物制药公司，专注于发现和开发使用全人类单抗治疗危及生命的感染的靶向免疫疗法。单抗代表了传染病市场上一种全新的治疗方法，旨在克服与当前治疗方法相关的关键问题，包括耐药性、反应持续时间短、耐受性、对人体微生物群的负面影响以及治疗方案之间缺乏区分 。我们的专利产品线由针对与危及生命的细菌和病毒感染相关的特定病原体的完全人类单抗组成，主要是医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、呼吸机相关性肺炎和囊性纤维化。我们的临床阶段候选产品展示了前景看好的临床前数据和临床数据。我们的领先候选产品AR-301和AR-320针对的是革兰氏阳性细菌产生的阿尔法毒素金黄色葡萄球菌，或S. 金色，一种与HAP和VAP有关的常见病原体。AR-501是一种广谱小分子 我们正在开发的抗感染药物，以及我们的靶向mAb候选产品。

我们产品线中的大多数候选对象都是通过使用我们称为MabIgX的差异化抗体发现平台来获得的^TM 和λPEX^TM。该平台旨在全面筛选B细胞库，并从成功克服特定病原体感染或已接种特定病原体疫苗的个人中分离出产生人类抗体的B细胞。我们相信，这些患者的B细胞是产生高度保护和有效的单抗的理想来源，这些单抗可以安全地应用于其他患者。λPEX^TM补充并进一步扩展了MabIgX的功能， 以以前无法达到的速度快速筛选大量产生抗体的患者B细胞和产生高mAb的哺乳动物生产细胞系 。因此，与传统方法相比，我们可以显著缩短抗体发现和制造的时间。

我们正在开发两种处于高级临床开发阶段的单抗，用于在重症监护病房或ICU治疗HAP和VAP。我们的AR-301的初步临床适应症是对HAP和VAP进行标准护理或SOC抗生素的辅助治疗。AR-320正被开发为与HAP和VAP相关的死亡率和发病率的预防性治疗。目前用于治疗HAP和VAP的SOC抗生素通常包括几种广谱抗生素的组合，这些抗生素在治疗开始时按经验开出。开出的特定经验性抗生素方案在医生之间差异很大， 由于多种原因，通常会产生不大的临床益处，其中可能包括被抗生素耐药菌株感染、免疫缺陷或抗生素方案与病原体潜在的不匹配。最近，采用了快速诊断测试，可以在数小时内识别出感染病原体。这些日益常见的快速测试使医生能够开出更合适的抗生素方案，并最终在感染过程中更早地开出更有针对性的抗感染药物，如AR-301和AR-320。这种基于证据的治疗方法旨在 消除与经验性广谱抗生素相关的问题，如不适当的抗生素选择和提高 抗生素耐药性。与SOC抗生素之间缺乏区别的是，mAbs在作用机制、药代动力学和药效学方面与SOC抗生素有很大的区别，因此与补充抗生素 一起使用时非常合适。作为一种辅助治疗，AR-301有可能提高SOC抗生素的有效性并覆盖抗生素耐药性金黄色葡萄球菌菌株，但不与抗生素直接竞争。为了强调我们的 候选产品作为辅助疗法的好处，我们基于优势终点设计临床试验。

AR-301和AR-320中和甲型毒素金黄色葡萄球菌细菌，从而保护免受阿尔法毒素介导的宿主细胞的破坏，包括来自免疫系统的细胞。这种作用模式与抗生素耐药性无关。金黄色葡萄球菌因此，AR-301和AR-320对两种耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林)引起的感染都是有效的金黄色葡萄球菌(Br)和MSSA(甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌)。AR-320和AR-301是互补产品。AR-320治疗侧重于预防治疗S 金色肺炎，这是对Aridis的AR-301第三阶段mAb计划的补充，该计划正在开发中，作为对金黄色葡萄球菌肺炎。我们相信AR-301将是一线治疗，首先上市，一流的先发制人 治疗S。金星被殖民的病人。同样的一线、首先上市和一流的策略也适用于使用单抗AR-320进行的急性治疗。

于2023年3月20日，吾等接获Medmune Limited(“Medmune”)的书面通知，表示已根据于2021年12月31日到期的未支付预付现金的许可协议第9.2.1节，终止日期为2021年7月12日、经许可协议修订号修订、日期为2021年8月9日的许可协议(“许可协议”)于2021年7月12日终止的若干 与我们之间的许可协议(“许可协议”)。通知称，终止自2023年3月30日起生效。由于终止通知，正在进行的AR-320-003阶段3临床研究已被搁置。我们 不同意我们严重违反了许可协议。鉴于MedImmune未能根据许可协议第3.5.2节协助进行必要的技术转让，我们于2023年3月24日通知MedImmune它违反了第3.5.2节的重大违规行为，并要求尽快纠正重大违规行为。

正在开发AR-320，用于对65岁以下的高危患者进行预防性治疗，以预防由 金黄色葡萄球菌尽管目前的护理标准包括抗生素和呼吸机相关肺炎(VAP)捆绑包等感染控制做法，但这与显著的发病率和死亡率有关。目前，尚无预防或早期预防性管理高危患者的治疗方法。金黄色葡萄球菌肺炎。AR-320有潜力 通过减少金黄色葡萄球菌患肺炎的高危患者，例如重症监护病房(ICU)中的机械通气患者，他们居住在金黄色葡萄球菌在它们的呼吸道中。

HAP和VAP在医院环境中构成严重挑战，因为SOC抗生素在治疗感染患者方面变得不足。美国每年报告的肺炎病例约为300万例，由革兰氏阴性细菌和MRSA引起的HAP和VAP病例约为62.8万例(DRG，2016)。这些患者通常有很高的死亡风险，再加上其他危及生命的并发症和抗生素耐药性的上升。流行病学研究估计，将死亡概率归因于金黄色葡萄球菌从29%到55%不等。此外，肺炎感染会延长患者在ICU的停留时间和使用机械通气的时间，给患者、医院系统和付款人造成重大经济负担。例如，在美国，呼吸机肺炎患者的ICU护理费用约为每天10,000美元，ICU停留时间通常是非呼吸机患者的两倍(感染控制和医院流行病学)。2010年，第31卷，第509-515页)。每个肺炎患者的平均护理费用约为41,250美元，这使得HAP/VAP患者的费用增加了86%，达到约76,730美元。我们估计，我们的两个候选临床单抗拥有250亿美元的潜在市场，并有可能满足美国约325,000名HAP和VAP患者的需求。

我们的专有产品线主要专注于严重的肺部感染，由五个全资拥有的候选产品组成， 如下突出显示。

图 1

我们的 产品渠道

截至2022年12月31日，我们已通过公共和私人投资筹集了超过1.83亿美元。此外，我们还获得了约5,300万美元的非稀释奖励和赠款，包括来自卫生与公众服务部(DHHS)、国家卫生研究院(NIH)和生物医学高级研究与发展局(BARDA)的约3,200万美元，以及来自国防部、适当健康技术计划(Path)、盖茨基金会、囊性纤维化基金会、欧盟委员会创新药物倡议(IMI)以及其他战略研究和开发合作的约1,200万美元，从而增加了我们自己的 财政资源。我们相信，我们能够吸引大量的财务投资和赠款资金，这突显了对新的抗感染产品的公认需求以及我们 候选产品组合的实力。

我们 组建了一支高级管理团队，拥有丰富的产品开发经验，并在驾驭复杂的药物开发和监管途径方面有着成功的记录。我们的管理团队在经过验证的生物制药公司，如Abgenix，Inc.，Aviron，Genentech，Inc.，葛兰素史克，Medimmune(阿斯利康)和诺华公司等公司拥有超过175年的联合药物开发经验，并为年销售额达数十亿美元的产品的开发和推出做出了贡献。

战略

我们的目标是通过发现、开发和商业化同类中最好的单抗， 有可能显著改进危及生命的感染的SOC治疗，成为抗感染免疫疗法的全球领导者。我们战略的主要内容如下：

市场机会

我们的使命是改进传染病的治疗，特别是传统抗生素的不足。人们普遍认识到，在抗生素渠道日益减少的时候，抗生素耐药性问题日益严重，目前正在进行的大部分开发活动都致力于对现有类别的抗生素进行修改。我们认为，这种抗生素策略只是推迟而不是解决潜在的耐药性问题，耐药细菌的传播证明了这一点，特别是在医院环境中。频繁使用广谱抗生素带来的耐药性和对人体微生物群，尤其是肠道微生物区系的不利影响，增加了对仅能中和病原性细菌的靶向、窄谱抗感染药物的需求。近年来，由于快速诊断检测的可用性和扩散性，识别导致感染的病原体的能力有了显著提高。这些诊断能够在采集患者样本后数小时内识别病原体特征，从而为医生提供做出更明智的治疗决策所需的快速、准确的信息。鉴于导致感染的特定病原体的身份，我们认为医生更有可能开出有针对性的抗感染药物，而不是广谱抗生素。因此，我们认为传染病的治疗将从广谱抗生素的使用转向狭义、有针对性的抗感染药物。这种范式转变类似于从21世纪初开始在肿瘤学中观察到的，从广泛作用的化疗到靶向免疫肿瘤学单抗的转变。因此，我们认为，单抗在传染病中的应用机会是非常有吸引力的。

目前的小分子抗生素市场拥挤，竞争激烈，缺乏产品差异化。抗生素产品差异化的缺乏可追溯到非劣质临床试验设计的使用，这是迄今已上市的大多数抗生素的常见做法 。在过去的二十年里，没有新的抗生素被引入市场，这进一步增加了对新的抗感染药物的需求。除了显著的市场差异化之外，单抗可能提供更少的市场竞争和更高的进入门槛。与抗生素不同，单抗具有更可预测和更具吸引力的安全性，并被设计为通过不同于所有抗生素的作用机制和抗生素耐药机制的免疫作用机制来杀戮。因此，只要它与这些细菌或它们的毒素结合，单抗很可能不受抗生素耐药性细菌增加的影响，并将对抗生素耐药性细菌保持有效。单抗的给药频率也是每月一到两次，可能只需要一次给药就可以治疗医院获得性肺炎。我们的单抗将作为辅助疗法与抗生素结合使用，因此它们不会与抗生素直接竞争。通过改善死亡率方面的结果，减少临床治愈时间以及住院和ICU停留时间，单抗既为患者提供了医疗好处，又为医院带来了经济利益。我们的临床研究设计利用了主要终点的优势，这将允许清楚地展示可衡量的临床益处和产品差异化。

我们 最初专注于ICU环境中的呼吸道感染，特别是细菌性肺炎。在美国，大约有628,000例医院获得性肺炎、HAP和呼吸机相关性肺炎(VAP)(DRG 2016)。MRSA感染导致的HAP导致大量生命损失，全球年发病率约为200,000名患者(Decision Resources，2016数据)和 死亡率高达50%，具体取决于患者群体和治疗方案(Decision Resources，2016)。在美国，VAP患者的机械通气费用每年超过300亿美元。由于MRSA引起的感染是整个抗生素市场中一个高价值的细分市场 。根据这份报告，2015年全球现有的MRSA感染疗法市场超过8亿美元。人口逐渐老龄化预计会增加导致HAP的MRSA感染数量。此外，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染与住院时间显著延长、反复住院和医疗费用增加有关。目前，VAP患者的平均住院天数为29天，平均ICU住院天数为19天。VAP患者的住院总费用中值约为198,000美元。目前治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎的SOC抗生素主要有5种：利奈唑胺、达托霉素、万古霉素、头孢他林和替格环素，合计约占市场份额的90%。鉴于以下情况，对新的抗MRSA药物的需求非常大金黄色葡萄球菌耐药率为31%至53%。我们相信，在SOC抗生素中添加AR-301有可能改善临床结果，并可能对MRSA感染的患者有效。

图 2

单抗AR-301和AR-320的潜在可寻址患者群体

囊性纤维化合并铜绿假单胞菌感染

全世界有超过70,000名囊性纤维化患者。这些患者中有80%患有慢性多菌感染，尤其是 铜绿假单胞菌感染。我们相信，可以对囊性纤维化患者进行慢性治疗的抗感染疗法的医疗需求和市场潜力是巨大的。根据TOBI(妥布霉素)和Cayston(氨曲南)最近的综合销售数据，目前治疗囊性纤维化的吸入型抗菌药在全球的市场价值约为6亿美元。现有的治疗方法如氨基糖苷类抗生素可暂时改善细菌载量，但最终80%至95%的囊性纤维化患者会因慢性呼吸衰竭而死亡。铜绿假单胞菌感染和呼吸道炎症。

新冠肺炎大流行

正在进行的2019年冠状病毒病大流行(新冠肺炎)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的。全球范围内，截至2023年3月，已确诊病例超过6.76亿例，其中超过688万人死于新冠肺炎。新冠肺炎的症状千差万别，从没有到危及生命的疾病不等。当人们相互靠近时，病毒主要通过空气传播。感染通常持续两周，感染者在呼吸、咳嗽、打喷嚏或说话时传播。有几种高效疫苗在世界不同地区销售。关于抗病毒治疗，美国有两种基于单抗的疗法，建议在被认为有高风险进展为严重疾病的病例中早期使用。抗病毒药物雷米西韦也可以作为另一种治疗选择。由于预计SARS-CoV-2病毒将在未来几年内继续流行，上述人群仍面临感染新冠肺炎的风险。鉴于奥密克戎变种的主导地位，如XBB.1.5变种，导致疫苗和单抗的效果较差或无效，以及疫苗加强免疫覆盖率较低， 大多数美国人口仍然容易受到新冠肺炎感染。因此，有大量可寻址的患者需要有效的治疗干预。

我们的 候选产品

单抗 代表了一种治疗细菌感染的全新免疫学方法，当传统抗生素在单个患者身上长期使用并在 患者群体中普遍使用时，它可能会克服传统抗生素可能出现的毒性和耐药性问题。我们的产品组合包括具有与传统抗生素不同的新作用机制的候选产品，包括五种mAb程序，其中大多数是使用我们的MabIgX平台技术发现的，以及一种广谱 小分子抗感染药物。

AR-301

我们的主要候选产品AR-301是一种完全人源性的IgG1单抗，用于治疗由以下原因引起的肺部感染金黄色葡萄球菌包括 株MRSA。我们正在开发AR-301，作为SOC抗生素的辅助疗法，用于治疗HAP和VAP。AR-301是通过对产生的B细胞免疫应答谱系进行筛选而发现的金黄色葡萄球菌感染。它在美国获得了快速通道称号，在欧盟获得了孤儿资格 ，并完成了计划中的两个第三阶段关键试验中的第一个。

AR-301的目标是金黄色葡萄球菌阿尔法毒素，这是一种大多数人产生的毒素金黄色葡萄球菌对人体细胞和组织造成破坏的菌株。在小鼠模型中，AR-301对金黄色葡萄球菌感染，无论细菌是否对常规抗生素具有抗药性。我们相信AR-301有可能对金黄色葡萄球菌通过提高存活率和/或缩短住院总时间、患者需要机械通风的时间和/或患者在ICU停留的时间来改善患者的感染情况。

背景和作用机制

AR-301是通过对一名确诊为AFP的患者的B细胞进行筛查而发现的金黄色葡萄球菌感染。AR-301以高亲和力与阿尔法毒素 结合，防止其组装成活性复合体，从而防止阿尔法毒素介导的红细胞、人肺细胞和免疫细胞(如淋巴细胞)的细胞膜破裂或裂解(见下图3)。这种对宿主细胞的杀伤反过来可以保护患者免受肺炎疾病的进一步发展和由以下原因引起的全身感染金黄色葡萄球菌。 在感染和活跃增殖期间，金黄色葡萄球菌在新陈代谢方面毒性更强，在其更固着的定植阶段比 产生更高的毒素。与其他计划目标不同金黄色葡萄球菌在移居阶段，AR-301针对的是活动性致病感染阶段。目前还没有商业上可用的产品可以专门中和以下物质带来的致病效应金黄色葡萄球菌毒素。我们认为，这种作用机制补充了许多常规抗生素的杀菌特性，基本上中和了抗生素介导的杀菌后留下的细菌毒素。AR-301的其他 指示可能包括金黄色葡萄球菌感染，特别是手术部位感染、血流感染、心内膜炎，以及皮肤和软组织感染，如糖尿病溃疡和无法愈合的伤口。

图 3

AR-301‘S的作用机理

临床 发展摘要。

我们 完成了一项随机、双盲、安慰剂对照、主动对照、递增剂量2a期临床试验，以评估单次静脉注射AR-301联合SOC治疗由以下原因引起的重症肺炎的安全性、耐受性、药代动力学、疗效和药效学金黄色葡萄球菌(Francois，B.等人的研究。，2018年。重症监护医学44(11)：1787-1796)。SOC方案 由医生选择，并基于个别临床站点的处方实践。48名患者参加了这项研究。这项2a期临床试验包括分布在比利时、法国、西班牙、英国和美国的31个地点，主要旨在解决AR-301的安全性和药代动力学问题。这种药物总体上耐受性良好。在对25名VAP患者亚组的探索性分析中，观察到在拔管时间内，抗体治疗的患者比安慰剂治疗的患者有明显的临床改善。此外，接受AR-301治疗的患者显示出更高的微生物根治率和住院或ICU天数减少的趋势。

我们的计划是在肺炎患者身上进行两项关键的临床试验，以获得美国和欧洲的监管部门批准。在开始试验之前，我们已经与FDA和EMA就合并的单一主要终点达成一致，其中包括死亡率、通风要求以及肺炎的体征和症状。我们最近完成了第一期3期临床试验，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的活性比较器AR-301(20 mg/kg)+SOC与安慰剂 +SOC。AR-301正在接受评估，用于AR-301静脉辅助治疗的研究，以及针对由以下原因引起的呼吸机相关细菌性肺炎(VABP)的标准护理金黄色葡萄球菌。AR-301-002是一种优势、双盲、随机、控制良好的3期临床试验，该试验利用临床显著终点为21天的临床治愈 (n=174)。在总的MFAs人群中(n=120)，在第21天的临床治愈率为11.3% (p=0.23)，这在临床上是有意义的改善。在AR-301治疗后的第7天、第14天和第28天进行评估时，也观察到了临床治愈的改善。 在65岁以上的较脆弱人群(n=48)中，与总体MFA的改善相比，在第21天的临床治愈率提高了约3倍，达到33.6%(p=0.056)。在第28天评估时，临床治愈方面的这种增强的改善保持不变(37.9%，p=0.025)[请参阅下面的条形图]。疗效的提高主要是由于安慰剂队列中SOC抗生素的有效性较低(从总人口的57.6%下降到老年人的30.4%)。在HAP/VAP(6-8)的其他抗生素试验中，也观察到老年人群中抗生素有效性的下降。在老年人群中，在地理区域、抗生素治疗方案、临床严重程度(SOFA评分)或死亡率方面，没有明显的失衡，有利于AR-301治疗队列的MRSA或MSSA。更年轻的那个，使用AR-301(p=0.206)治疗后，65岁的人群也有积极的改善(12.5%)。此外，在预先指定的MRSA感染患者亚群和接受次佳抗生素治疗的患者中(定义为：未接受对感染菌株有效的抗S金黄色葡萄球菌抗生素，且至少5天内不使用)，也分别有28.2%和20.8%的显著疗效改善。最后，对MFA人群的预先指定的医疗利用分析显示，使用AR-301治疗后，机械通气、ICU和住院天数的中位数分别减少了2天、7天、14天。AR-301在中国的2a期研究金黄色葡萄球菌HAP/VAP为临床疗效趋势提供了进一步的支持性数据(13)。

AR-301总体耐受性良好 ，没有与候选产品相关的严重不良事件或SAE。所有患者的全因死亡率分别为AR-301：21/89(23.6%)和SOC：16/85(18.8%)(p=0.367)。这些死亡主要与患者的潜在疾病有关，而正是这些疾病将患者送进了ICU。在可评估的microFas人群中，活动组(14/61；23.0%)和安慰剂组(14/59；23.7%)的全因死亡率相似(p=0.830)。因肺炎死亡1例(1/61[1.6%])在AR-301治疗组中有3名患者(3/59[5.0%])安慰剂组的患者在确诊为金黄色葡萄球菌肺炎。

与单独使用SOC抗生素相比，尤其是在65岁以上的老年人中，SOC抗生素的临床改善更明显，显示出明显优于现有抗生素疗法的优势。AR-301显示了实质性和临床有意义的影响金黄色葡萄球菌 VABP的感染和进展可能具有持续的疾病改善效果，特别是在老年人群中。 安全性数据表明，与新的抗生素组合相比，AR-301还具有重要的安全优势。

AR-320

AR-320或Suvratoxumab是一种人免疫球蛋白G1kappa(IgG1kappa，κ)的单抗，具有较长的半衰期，能高亲和力结合α-毒素(AT)，并有效地阻止靶细胞膜AT孔的形成。AR-320的作用机理与AR-301相似。Suvratoxumab的非临床药理学计划包括评估Suvratoxumab结合和中和AT的能力，以及确定AT在金黄色葡萄球菌临床分离株 。Suvratoxumab以高亲和力结合AT，有效阻断靶细胞膜AT孔的形成。约1,200株临床分离株中有83%表达AT基因，99%的菌株表达AT基因。Suvratoxumab有效地中和了在这些临床分离株中发现的所有AT 序列变体，表明其表位高度保守。在体外，AR-320抑制AT(Br)介导的兔红细胞和人肺上皮细胞、单核细胞和角质形成细胞的裂解。

药理学研究 使用非YTE(即非半衰期延长)版本的Suvratoxumab(称为LC10)进行，因为YTE突变 增加了抗体半衰期，增加了小鼠的暴露，阻止了Suvratoxumab在小鼠模型中的直接使用。除Suvratoxumab中的YTE修饰 外，Suvratoxumab和LC10的序列是相同的。

在3种小鼠感染模型(皮肤病、肺炎和致死性菌血症/败血症)以及兔和雪貂肺炎模型中，带有LC10的预防措施可降低疾病严重程度。在致命的金黄色葡萄球菌在肺炎模型中，LC10显著提高了存活率，保持了肺的完整性，并减少了肺部的细菌载量和细菌向肾脏的扩散。证实了LC10在预防和辅助治疗方面的效果，该药物利用致命的金黄色葡萄球菌小鼠肺炎模型，在免疫活性(华等人，2014)和免疫低下(华等人，2015)小鼠中。在小鼠肺炎模型中，LC_(10)血清EC90为211微克/毫升，并将该值设定为舒伐他滨在患者体内的临床目标浓度。在小鼠皮肤坏死症和致死性菌血症/败血症模型中，LC10还缩小了病变大小并提高了存活率。

Suvratoxumab的非临床安全性评估计划包括一项组织交叉反应研究和一项对食蟹猴的单剂量毒性研究。正如对细菌靶标的预测一样，在交叉反应研究中，在整个正常人体组织中没有观察到Suvratoxumab的特异性染色，这表明Suvratoxumab与测试的人体组织没有交叉反应。在单次静脉滴注后，食蟹猴对Suvratoxumab的耐受性良好，剂量超过预期的人类治疗剂量。 在研究中没有观察到死亡，在12周的观察期内也没有不良的Suvratoxumab相关发现。

毒代动力学(TK)分析证实所有猴子都接触了Suvratoxumab，并揭示了该分子预期延长的半衰期。体内AT中和试验证实了Suvratoxumab在猕猴体内的药效学活性，证实了Suvratoxumab的药理活性浓度。由于Suvratoxumab是一种mAb，可结合在健康人或健康动物中未表达的细菌靶标，因此根据国际协调理事会(ICH)S6(R1)临床前安全性指南 没有计划对Suvratoxumab进行额外的毒理学研究(包括生殖毒性研究) 生物技术衍生药物的评价

临床发展

Suvratoxumab的临床进展旨在支持预防由以下原因引起的医院内肺炎的靶向适应症S 金色是一种先发制人的方法，评估Suvratoxumab在住院确诊为金黄色葡萄球菌下呼吸道的定植。

Suvratoxumab 已经在两项临床研究中进行了评估，其中包括一项针对健康成年志愿者的第一阶段研究，以及一项针对机械通气患者的第二阶段研究金黄色葡萄球菌感染。启动了一项单独的第三阶段研究，以支持suvratoxumab的营销 授权。如上所述，这一审判目前被搁置。

研究CD-ID-MEDI4893-1133这是一项第1阶段的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究，目的是评估舒曲曲单抗225、750、2250或5000 mg单次静脉注射的安全性和耐受性，并与33名健康成年志愿者的安慰剂进行比较。Suvratoxumab呈现线性和剂量比例的血药动力学(PK)，半衰期(t_1/2)，没有观察到重大的安全发现。本研究的PK分析和模拟作为将两种剂量(2000毫克和5000毫克)推进CD-ID-MEDI4893-1139研究的基础。2,000毫克剂量被选为可能的有效剂量，因为它是预计在30天内保持血清AR-320暴露在211μg/mL以上的最低剂量。选择5000 mg的舒伐他单抗剂量是为了探索患者的最大疗效，并确保适当的药物暴露，以防机械通气的ICU患者与健康志愿者相比有明显更大的药物清除量 ，这将导致2000 mg剂量提供次佳的暴露 。

研究CD-ID-MEDI4893-1139是一项第二阶段的随机、双盲、安慰剂对照、单剂量、优势设计研究，评估了两种剂量的舒伐单抗在机械通气受试者中的有效性和安全性(Francois等人，2021年)。这些患者都在ICU中，被认为是金黄色葡萄球菌感染，目前没有感染金黄色葡萄球菌与疾病相关，但与谁一起定居金黄色葡萄球菌在下呼吸道。

研究 登记于2018年4月1日完成，当时筛查了767名患者，其中213名患者确诊为金黄色葡萄球菌下呼吸道定植情况随机分为舒曲单抗2000 mg组(n=15)、Suvratoxumab 5000 mg组(n=96)和安慰剂组(n=102)。根据试验数据监测委员会的建议，2,000毫克组被停用。 在治疗30天后，Suvratoxumab 5000 mg组96名患者中有17名(18%)，安慰剂组100名患者中有26名(26%) 金黄色葡萄球菌肺炎(相对风险降低31.9%[90%CI−7.5%至56.8%]，p=0.17)， 由独立的终点裁决委员会确定(表1)。30天内紧急治疗不良事件的发生率与舒曲单抗5,000毫克组相似(87[91%])和安慰剂组(90[90%])。30天后出现严重不良事件的发生率与舒曲单抗5000 mg组(36%)相似[38%])和安慰剂组(32[32%])。 两组在90天(89天)的紧急治疗不良事件发生率没有显著差异[93%]在Suvratoxumab组中，5000 mg组VS 92[92%]安慰剂组)和190天(93天[94%]VS 93[93%])被观察到。在190天内，服用安慰剂的患者有40名(40%)，服用Suvratoxumab 5000 mg的患者有50名(52%)出现严重不良事件。在Suvratoxumab 5000 mg组中，一名患者(1%)报告了至少一次与治疗有关的紧急治疗严重不良事件，两名(2%)患者报告了特别感兴趣的不良事件，两名(2%)患者报告了新发的慢性病。

对eAC确定的对象执行了预先指定的 分析(表1金黄色葡萄球菌肺炎(主要疗效终点)，以及EAC决定的全因肺炎和EAC决定的全因肺炎或死亡的探索性疗效终点。

表 1.主要疗效终点的预先指定的亚组分析

ARR 表示绝对风险降低、CI可信区间、EAC终结点裁决委员会；Mitt修改的治疗意图，RRR 相对风险降低，金黄色葡萄球菌.

*RRR (Suvratoxumab与安慰剂)，90%CI，以及P 基于具有稳健方差的修正泊松回归的价值。

进行了两项预先指定的分析：1)一组小于或等于65岁的受试者，2)对5个VAP束的影响，这是一项临床结果改善评估(即床头抬高、每日镇静假期和拔管准备情况评估、消化性溃疡疾病预防、深静脉血栓预防、每日氯己定口服)。 衰老与免疫衰老、针对感染的先天和适应性免疫反应逐渐降低以及伴随的与年龄相关的疾病、炎症状态和神经退行性疾病等合并症的频率增加有关。癌症、心血管疾病和代谢性疾病(Crooke等人，2019年；Barbe-Tuana等人，2020年)。作为一种抗外毒素，Suvratoxumab并不直接介导细菌的杀灭，而是需要一个有效的宿主免疫反应来杀灭细菌。年龄较大的患者，如>65岁的患者， 可能没有足够的免疫能力来根除细菌细胞，因此从AR-320治疗中获得的临床益处可能较少。 在第二阶段研究中，>65岁的受试者中有83%的人至少有1种并发症，而65岁的受试者中有64%的人 (包括充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、脑血管疾病、慢性肝病、冠状动脉疾病、糖尿病、高血压、肾功能不全等)。 在第二阶段研究中，≤>65岁的受试者中有83%的人有至少1种并发症，而65岁的受试者中有64%的人患有充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、脑血管疾病、慢性肝病、冠状动脉疾病、糖尿病、高血压、肾功能不全等。高血压是最常见的合并症，在>65岁的人群中高血压患病率(63%)高于65岁的≤人群(44%)。在第二阶段研究中预先确定了≤65岁的亚组分析。对主要终点的预先指定的亚组分析结果如图1所示。与安慰剂相比，Suvratoxumab治疗在统计学上显著降低金黄色葡萄球菌65岁≤受试者中的肺炎(相对风险降低[存款准备金] =47.4%，90%CI，3.5%~71.4%，P=0.075；表2)在MV过程中接受全部5个VAP束的受试者，相对风险降低有统计学意义(RRR=46.3%，90%CI，2.2%~70.5%，P=0.075)。后期分析也显示减少了金黄色葡萄球菌低氧血症患者接受舒曲单抗治疗后的肺炎金黄色葡萄球菌LRT定植负载(RRR=66.7%，90%CI，21.3%~86.2%，P=0.069)(图1)。

插图1. 预先指定的亚组分析结果

注： 总体RRR和90%CI采用Poisson回归和稳健方差计算。亚组分析是预先指定的。亚组RRR 和90%的CI基于比例比率的无条件CI。ABX=抗生素；CT=周期阈值；RRR=相对风险降低；VAP=呼吸机相关性肺炎。亚群分析金黄色葡萄球菌预防VAP的措施包括抬高床头、每日镇静休假和拔管准备情况评估、消化性溃疡疾病预防、深静脉血栓形成预防和每日洗必泰口腔护理。

有效性 对65岁≤预先指定的受试者亚组的分析提供了在eAC确定的主要和关键探索终点之间一致的绝对风险降低幅度金黄色葡萄球菌肺炎(主要疗效终点)，以及EAC确定的全因肺炎，以及EAC确定的全因肺炎或死亡(探索性疗效终点)，如表2所示。

表2.预先指定的65岁≤受试者分组的疗效分析

NNT =需要治疗的数字

医疗保健资源利用分析的持续时间(表3和表4)表明，65岁的≤的MITT中HRU的减少趋势。此外，在患有EAC的受试者中，Hru持续时间也较短金黄色葡萄球菌肺炎。

表 3.医疗资源利用率分析的持续时间

MV =机械通风

表 4.截至第91天的所有原因医疗资源利用率的持续时间(手套人口-EAC受试者-确定金黄色葡萄球菌 肺炎)

EAC =终点裁决委员会；ICU=重症监护病房；MITT=修改后的治疗意图；SD=标准偏差。

在重症监护室接受经聚合酶链式反应确认的机械通气的患者金黄色葡萄球菌下呼吸道的定植，发病率金黄色葡萄球菌服用5000 mg舒伐单抗后30天的肺炎发生率低于服用安慰剂的患者。这些结果支持单抗是一种很有前途的治疗选择，可以减少抗生素的消耗，需要进一步的探索和研究。

我们最近启动了第三阶段关键研究，AR-320003，这是一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量研究 ，目的是评估Suvratoxumab在成人(65岁≤)和青少年中预防由以下原因引起的医院内肺炎的有效性和安全性金黄色葡萄球菌。全球200个中心将招收约564名受试者。受试者按1：1的比例随机分配，接受单剂量Suvratoxumab(5,000 mg)或安慰剂的静脉注射。随机化按年龄组(成人与青少年)、国家、受试者是否接受系统性抗病毒药物进行分层。金黄色葡萄球菌全身抗生素 治疗，以及受试者是否有潜在的新冠肺炎感染。在第1天的研究产品管理之后，受试者 将一直跟踪到第91天。

这项研究的主要终点是金黄色葡萄球菌单剂Suvratoxumab后30天内发生肺炎的机械通气者金黄色葡萄球菌肺炎。预计在服药后30天内，将有相当数量的机械通气受试者继续需要机械通气，但在此期间，许多受试者将脱离呼吸机。

如上文 所述，由于Medimmune(阿斯利康)突然终止商业许可证，AR-320-003学习的注册被搁置 。

AR-501

为了补充我们的目标抗体候选产品套件，我们正在开发AR-501(柠檬酸镓)作为一种抗感染疗法 来治疗囊性纤维化患者的两种慢性肺部感染。AR-501对自由生活或浮游生物膜群落中的革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌以及非结核分支杆菌和真菌具有广泛的抗菌活性。我们认为，AR-501‘S独特的抗病原菌广谱抗菌活性、比吸入妥布霉素和凯司通(氨曲南)更低的耐药性倾向以及与SOC相比更少的给药频率， 使其成为治疗慢性多微生物感染(如囊性纤维化患者的肺部感染)的理想候选药物。AR-501已被FDA授予快速通道和QIDP称号。

为了增强肺部的给药能力，并提供一种简单的给药方法，我们正在开发AR-501作为一种吸入制剂， 可以通过几种商用液体雾化装置之一方便地给药。我们从囊性纤维化基金会获得了高达约750万美元的研发赠款，用于开发AR-501的雾化制剂，以治疗囊性纤维化患者的细菌性肺部感染。我们已经制定了良好的临床原料药生产规范(GMP)，可用于人体临床试验，我们还完成了良好的实验室规范(GLP)毒理学研究。我们相信，AR-501的新特性，即广谱活性、较低的耐药倾向和较长的半衰期，可以 使囊性纤维化患者避免目前需要与TOBI(妥布霉素)等SOC 药物一起使用的间歇性“药物假期”。AR-501的新特性也可能使患有其他肺部感染性疾病的患者受益，如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张和肺炎。

背景和作用机制

AR-501是柠檬酸镓(III)的专利配方。镓(Ga)元素的三价离子具有生物活性，因为Ga(III) 在化学上模仿细菌和许多其他微生物生存所需的铁离子(Fe(III))。细菌铁结合蛋白不能很好地区分Ga(III)和Fe(III)，功能饥饿的铁细菌和中毒的关键依赖Fe(III)的代谢途径。我们认为这种新的作用机制与目前所有抗生素的作用机制不同。

人类使用镓盐的历史由来已久。镓扫描被用作诊断测试，以确定体内炎症、感染或癌症的区域，Ganite是一种硝酸镓(III)的配方，于2003年推出，作为FDA批准的静脉治疗癌症继发性高钙血症的药物。硝酸镓(III)在柠檬酸盐缓冲液中的抗感染活性是最近才被证实的。我们的体外培养测试和体内动物研究表明，柠檬酸镓(III)在柠檬酸盐缓冲液中表现出与硝酸镓(III)相同的抗菌活性，表明抗感染活性是由Ga(III)离子本身起作用的，而不是任何特定的盐形式。

临床 数据汇总

在1,000多名癌症患者中进行的50多项已发表的人类临床试验证实了全身镓(III)化合物的安全性，并确定了大大超过我们预计将使用AR-501的耐受剂量。最近，一项开放标签的1期概念验证临床试验显示，静脉给药治疗囊性纤维化患者有证据表明，Ganite可以改善肺功能，减少铜绿假单胞菌肺部的负担。华盛顿大学(UW)和囊性纤维化基金会的研究人员进行了这项临床研究，我们分析了患者样本以确定药代动力学。这项研究的目的是评估囊性纤维化患者静脉注射镓(III)的药代动力学、肺分布和安全性。这项非随机化的1期研究包括两个剂量队列(队列1：9名患者，队列2：11名患者)。对受试者的痰、尿和血浆的分析表明，在单次服药后28天，痰中的镓(III)水平持续存在。令人鼓舞的是，这两个队列中的一些患者的痰明显减少铜绿假单胞菌在整个28天中，稳定的用力呼气量(FEV1) 有所改善。我们预计吸入AR-501可以导致肺部的Ga(III)浓度至少增加100倍。 华盛顿大学的研究人员继续开发Ganite作为静脉治疗囊性纤维化相关肺部感染的药物，并启动了一项针对囊性纤维化患者的随机双盲第二阶段临床研究。这项研究于2018年下半年完成，为Ga(III)治疗囊性纤维化患者的安全性和有效性提供了临床证据(见Goss，C.等人)。Ignite研究：IV硝酸镓治疗慢性铜绿假单胞菌感染北美囊性纤维化会议摘要(编号307,2018年)。

临床前 数据摘要

AR-501在不同的环境中表现出抗菌活性体外培养和体内细菌感染模型。这个体外培养镓(III)盐的活性延伸到许多革兰氏阴性和一些革兰氏阳性细菌、非结核分枝杆菌、真菌和体内 活动已被证明不符合铜绿假单胞菌通过吸入和腹腔注射给药时。我们向 展示了持续暴露于铜绿假单胞菌对柠檬酸镓的最低抑菌浓度没有改变， ，而平行研究显示，妥布霉素、万古霉素或氨曲南的最低抑菌浓度增加了8倍以上。因此，我们认为，由于机制原因，细菌对镓(III)化合物产生抗药性的可能性低于常规抗生素 。吸入型AR-501在小鼠体内的药代动力学研究表明，其初始半衰期为0.6小时，终末半衰期为40.0小时。在临床前动物肺部感染研究中，AR-501的吸入剂量低至3.7毫克/公斤，可预防致命的铜绿假单胞菌菌株PA103。

我们通过检测吸入硝酸镓(III)在柠檬酸盐缓冲液中的急性肺毒性来测试吸入Ga(III)对小鼠肺组织的局部影响。我们让动物暴露在雾化硝酸镓(III)中，这些硝酸镓是在柠檬酸盐缓冲液(12.5毫克/毫升) 中配制的，在全身曝光室中持续2、4或6小时。组织病理学评估显示肺组织无明显变化。 观察到炎症在给药后4至8小时达到最大值，但在8小时后减弱。小鼠和随后的狗每周吸入AR-501一次(五次给药)28天，显示出不显著的临床化学结果，也没有在肺或肾脏观察到明显的不良反应。已确定GLP毒理学测试中未观察到的不良反应水平。

健康成人临床研究的第一阶段已经完成，并于2020年报告了结果。2a期临床研究 已启动，最近已完成招募。我们在2023年第一季度发布了顶级数据。

AR-501的2a期研究招募了42名年龄在18-80岁之间的患有CF的成年人，并得到了证实。铜绿假单胞菌细菌定植以评估每周三(3)剂AR-501液体雾化吸入的安全性和药理学特性，分别为6.4 mg(低剂量组)、20 mg(中剂量组)和40 mg(高剂量组)。高剂量组大鼠血清镓浓度呈剂量依赖性升高，第14天第3次吸入后AR-501达0.6ug/mLAR-501。痰中镓的水平是肺液中水平的替代指标，远远超过50微克/毫升，这是抑制所需水平的50倍以上。铜绿假单胞菌。之前的1期和2期研究表明，持续静脉输注5天的镓可显著改善肺功能，降低肺功能。铜绿假单胞菌在CF患者中，尽管低吸痰(~1ug/m L)和高血清暴露(2-3ug/m L)[见 Goss，CH等人。SCI，Transl Med.2018年9月26日；10(460)。DOI：10.1126/scitranslmed.aat7520]。目前的药代动力学数据显示，吸入给药比静脉给药对镓的呼吸摄取量(AR-501)高10倍以上，血清暴露低约5倍。

吸入性AR-501耐受性良好。大多数不良事件(AE)并不严重，被盲法研究的调查者认为与研究药物无关。AEs的严重程度多为1级或2级。最常见的治疗紧急不良事件(TEAE)是呼吸系统的(例如咳嗽、咽喉刺激)，其中一个3级的TEAE出现在3个吸入剂量中的第一个。由CF医生组成的独立数据和安全监测委员会(DSMB)已经审查了安全数据，并批准将 升级到80毫克(最高)剂量队列。Aridis获得了FDA的批准和CF基金会的支持，可以继续进行80 mg的队列研究，以探索该候选药物在更高剂量下的潜力。最高队列的数据预计将在2023年下半年 发布。

AR-501‘S每周吸入一次镓制剂，单次递增剂量或多次递增剂量方案(每周5次)，在参与阿里迪斯的1/2a期研究(NCT03669614)的48名健康成年人中也被发现是安全和耐受性良好的。

AR-501已获得美国和欧洲的孤儿药物称号、快速通道和合格传染病产品(QIDP)称号，作为一种潜在的治疗CF相关肺部感染的药物。

AR-701

随着全世界大量未接种疫苗和免疫受损的人，以及可以逃避免疫保护的新变种的出现，仍然非常需要针对SARS-CoV-2的新疗法，这些疗法不太可能受到其持续进化的影响。 此外，结合同时抑制多种病毒功能的抗体具有潜在的治疗优势。AR-701是由两种全人免疫球蛋白G1单抗AR-720和AR-703组成的鸡尾酒，可同时抑制ACE2结合和病毒融合。该鸡尾酒分别针对SARS-CoV-2尖峰(S蛋白)受体结合结构域和茎‘S2’区。通过对新冠肺炎恢复期患者的血液进行筛查，鉴定了AR-701。针对S蛋白RBD的抗体通常被认为是阻断病毒结合和通过人血管紧张素转换酶2(ACE2)受体进入宿主细胞所必需的，从而中和病毒。RBD主要用作临床阶段疫苗和候选抗体的靶标，临床反应呈阳性，两株单抗获得FDA的紧急使用授权(EAU)。AR-703识别所有人类β冠状病毒，并中和SARS冠状病毒和MERS冠状病毒。对感染SARS-CoV-2WA-1、Beta和奥密克戎的K18hACE2小鼠显示了显著的预防活性。AR-703单剂4 mg/kg鼻腔给药(I.N.)仓鼠感染SARS-CoV-2/Delta后12小时给药可保护它们的体重减轻，与AR-720(一种S1特异性中和单抗)联合使用时，治疗活性进一步增强。仅需2 mg/kg AR-703 I.N.感染SARS-CoV/Urbani后20小时，仓鼠体重减轻，并显著降低上呼吸道和下呼吸道病毒负担。这些结果表明，S1和S2特异性中和单抗和具有治疗潜力的强效通用冠状病毒中和单抗之间存在协同作用，并可能为通用冠状病毒疫苗的研制提供信息。AR-701显示出与SARS-CoV-2临床分离株广泛结合，包括最近报道的SARS-CoV-2变种，如与英国、南非、巴西和日本SARS-CoV-2、达美航空和奥密克戎相关的变种。AR-701还与SARS和MERS冠状病毒结合并中和，这两种病毒分别在中国和中东引起了先前的大流行。

与正在接受临床测试的其他单抗疗法不同，AR-701打算通过吸入给药。新冠肺炎单抗已被证明可在肺部沉积剂量水平上介导治疗和根除感染SARS-CoV-2的动物，该剂量水平比通过非肠道给药途径提供达到类似疗效所需剂量低100倍以上(Piepenbrink等人，Cell Reports Medicine DOI：10.1016/j.xcrm.2021.100218)。AR-701已显示出低至吸入剂量0.6毫克/公斤，相当于肺部沉积剂量0.01毫克/公斤的治疗益处的证据(图9)。

图 9

腹腔注射或鼻腔给药均显示奥密克戎对感染ACE2小鼠肺内的SARS-CoV-2病毒有根除作用，并能保护小鼠免于死亡。

与标准静脉注射相比，吸入给药有两个关键的优点。第一个是与非肠道给药途径相比的剂量效率和剂量节约。有了高效的雾化装置，高达一半或更多剂量的药物可以沉积在肺部，而肺部是目标器官。相比之下，最近的一项临床研究表明，当静脉注射1800毫克单抗剂量时，肺上皮衬里液(ELF)中药物的估计峰值浓度(Cmax)仅为128微克/毫升(Magya ics， 等人，2019年)，不到所用药物的0.2%(Fröhlich等人，2016)。吸入给药提供的大剂量节约的好处将缓解药物的供应限制，使每个单抗生产批次的患者显著增加 ，从而扩大可以接受药物治疗的患者数量。与非肠道分娩相比，吸入分娩的第二个关键优势是方便。吸入给药不需要医院或诊所，而且，与许多其他吸入治疗(如囊性纤维化或哮喘的治疗)一样，患者可以在自己的家中自行进行。门诊自助管理的便利性旨在降低新冠肺炎治疗的门槛。这也可以减轻医院资源的负担，降低医护人员的暴露风险。这些优势，再加上供应的增加，使得在更广泛的患者环境中进行独特的mAb治疗成为可能。

AR-401

AR-401是我们的mAb发现计划，旨在治疗由鲍曼不动杆菌，这是一种革兰氏阴性病原体，正在迅速成为对医院护理中患者的严重威胁。它对一线抗生素疗法的高度抵抗力，在干燥表面长时间存活的潜力，以及在导管和呼吸机等人工设备上快速形成生物膜的能力， 使其毒力特别强。新技术对临床的影响鲍曼不动杆菌感染可能会产生严重的不良后果，感染ICU患者的粗死亡率高达30%。而且，感染了鲍曼不动杆菌导致在ICU的停留时间增加 ，平均增加15天。我们打算开发一种反鲍曼不动杆菌人类单抗，以解决尚未得到满足的医疗需求， 治疗这种难以治疗的细菌引起的严重和危及生命的感染的新的有效抗感染药物。

我们在确定潜在的抗微生物靶标方面取得了重大进展鲍曼不动杆菌，我们相信这将促进主动和被动免疫疗法的发展。我们相信我们的初步目标识别工作 鲍曼不动杆菌是迄今为止最全面的报告之一。我们使用蛋白质组学方法来鉴定免疫系统可获得的细菌表面蛋白。然后，我们使用多种生物信息学工具进行了彻底的分析，将识别的蛋白质数量减少到8种外膜蛋白鲍曼不动杆菌。我们的研究表明，每种蛋白的主动免疫降低了肺炎模型的死亡率。针对这些病毒的抗体鲍曼不动杆菌在大多数 中也检测到目标鲍曼不动杆菌被感染的病人血清。抗这些靶点的多克隆兔免疫血清介导的免疫保护作用不动杆菌 肺炎小鼠模型的病死率和临床评分均有降低。

在被确定为mAbs潜在靶点的八种表面蛋白中，有三种以前已经被鉴定过。剩下的五种蛋白质功能未知，可能代表着完全独特的创新靶点。所有8种蛋白的抗体滴度在恢复期患者的血清中都能检测到，而来自地区血库的健康献血员的血清对这些蛋白的抗体效价只有很低或检测不到。一项初步研究表明，血清效价高的患者的外周血淋巴细胞(PBL)可以产生特异性染色的杂交瘤细胞系鲍曼不动杆菌细胞。我们计划这一计划的下一步是选择一种主要的治疗性单抗，并进入体外培养效力测试和体内安慰剂治疗效果的评估鲍曼不动杆菌挑战老鼠模型。

我们的MabIgX®和λPEX^TM全人体抗体发现平台

我们专有的MabIgX和λPEX发现平台使我们能够直接从患者的B细胞中快速筛选、识别和优化完全人类治疗性单抗 产品候选。我们开发了一种方法来选择稀有、有效的B细胞，这些细胞是从成功感染病原体的恢复期个体或已主动接种针对目标病原体的疫苗的健康个体中分离出来的。这些B细胞产生的抗体与人体对特定病原体的防御高度相关，我们相信这种抗体将成为高度保护性的mAb治疗候选产品。我们的mAb候选产品 完全来自人类，我们相信这将最大化抗体的保护和效应器功能，并将不良反应的风险降至最低。

我们 相信，我们的MabIgX和λPEX药物发现平台使我们能够快速识别和制造自然产生的完全人类抗体候选产品，为我们提供了以下竞争优势：

我们的技术使我们能够克服开发人类治疗性单抗的主要挑战之一，即无法轻松地 选择和培养抗原诱导的产生单抗的人B细胞，并使用它们构建连续的单抗产生细胞系。我们已经确定了通过对多糖和蛋白质抗原的免疫反应而招募的循环抗原特异性人类B细胞的特性，并优化了它们在培养中的浓缩和增殖，以生产全人单抗。分离后，这些高度抗原特异性的人类B细胞将用于大规模生产我们的全人单抗。

我们的 技术使我们能够分离和选择与特定病原体最相关、最有效的人类抗体。并不是所有的病原体都需要相同类型的免疫效应器功能，因此，我们的免疫系统已经形成了一组具有非常特定特征的不同抗体亚型 。例如，高亲和力的IgG抗体在中和病毒和预防感染方面更有效，而IgM抗体可以通过靶向细菌表面多糖和激活补体来更有效地攻击革兰氏阴性细菌，这会导致细菌的“下垂”，即所谓的调理，并最终由免疫系统摧毁细菌。根据人类免疫系统的目标感染和所需反应来分离适当同种类型的抗体非常重要。我们的MabIgX技术能够分离人类免疫系统用来对抗特定病原体并分离所有不同同型的抗体的同种类型。

我们的λPEX^TMPlatform技术还旨在直接从患者那里发现新的单抗产品 ，但它的B细胞筛选能力超出了MabIgX的用途，它能够提高现有哺乳动物生产细胞系的单抗产量，并涉及一种不同于MabIgX使用杂交瘤细胞系的基于CHO的新生产细胞系技术。APEX允许不偏不倚地发现新的、高效的抗病原体抗体，以及一种在商业规模上最大限度地提高选定抗体的产量/产量的方法。该平台技术由基于硅片的纳升大小组织微培养井阵列组成，这些微培养井能够快速筛选抗体分泌细胞，从而能够在大流行爆发后一天内发现针对病毒等目标的有效抗体。它还具有CRISPR(簇状规则间隔短回文重复)基因编辑功能，能够激活内源性基因控制元件，从而显著提高生产细胞系生产生物治疗药物的产量，以及专有生产细胞线，旨在以约一半的制造周期时间快速制造多克隆抗体疗法，而目前的制造技术约为现有制造技术的一半。我们已经从麻省理工学院和哈佛大学获得了CRISPR基因编辑技术的授权。

λPEX^TM 预计将促进在生物制药、生物制造和生物相似领域运营的公司快速发现和生产关键疗法。λPEX技术套件的摘要如图10所示。

图 10

λPEX^TM 技术套件包括几项相关技术，可实现mAb的快速发现和扩大制造

知识产权

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家/地区获取、维护和实施我们在商业上的重要技术和候选产品的专利和其他专有保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，以及维护贸易 秘密或其他专有技术。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力将取决于我们在多大程度上拥有保护这些活动的有效和可强制执行的专利或交易 秘密的权利。我们通过寻求、维护和捍卫专利权来保护对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，无论专利权是内部开发的还是从第三方获得许可的。

截至2022年12月31日，我们的专利权包括 约998项已颁发的专利(其中约27项在美国)以及大约58项待处理的专利申请 (其中约8项在美国)，我们拥有或拥有独家商业许可(完整的 或在我们的使用领域内)，如下所述。

AR-301：抗金黄色葡萄球菌人类白细胞抗原α毒素单抗

我们的AR 301专利包括我们拥有的与AR 301相关的专利系列，标题为“人类抗金黄色葡萄球菌产生的阿尔法毒素的单抗及其在治疗或预防脓肿形成中的应用”，其优先日期为2009年8月10日。发布的权利要求 包括：物质的组合物、与金黄色葡萄球菌α毒素结合的人mAb和产生该抗体的细胞系。该系列专利已在欧洲、美国、巴西、加拿大、中国、以色列、印度、日本、韩国和俄罗斯颁发。已颁发的专利预计将于2030年到期，不会进行任何专利期调整或延长。该产品组合还得到了芝加哥大学授权的专利系列的补充，该系列专利名为“与金黄色葡萄球菌性肺部疾病和疾病免疫相关的方法和组合物”。 该专利系列包括12项专利，已在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、日本、韩国、 和美国等司法管辖区获得授权，还有两项专利申请正在香港和美国待审。该系列专利预计将于2028年到期，不会进行任何专利期限调整或延长。

阿尔-320：特异性结合金黄色葡萄球菌α毒素的抗体及其使用方法

此外，该产品组合还得到了Astra Zeneca/Medimmune授权的4个专利系列的补充，这些专利系列的标题是“特异性结合金黄色葡萄球菌阿尔法毒素的抗体和使用方法”。保护抗体(物质组成)的专利家族的优先日期为2011年2月8日。发布的权利要求包括：物质的组成，要求与金黄色葡萄球菌α结合的人单抗 。这一系列的专利已在澳大利亚、百慕大、巴西、加拿大、欧洲、美国、中国、根西岛、直布罗陀、香港、泽西、以色列、印度、日本、韩国、澳门、墨西哥、俄罗斯和新加坡获得。目前，巴西、欧洲、香港、墨西哥、新加坡的国家专利申请正在审批中。已颁发的专利预计将于 2032年到期，不进行任何专利期限调整或延长。此外，还有三个专利系列涉及使用方法，预计将于2033年、2035年和2040年到期。分别进行了分析。

阿尔-501：柠檬酸镓

我们的AR 501专利包括两个专利家族，其中一个是我们拥有的，另一个是从爱荷华大学研究基金会获得许可的。这些专利针对的是含有抗感染适应症的制剂的镓及其使用方法。这些专利系列包括澳大利亚、中国、欧洲、香港、日本、墨西哥、新西兰、南非、 和美国的已授权专利。授权内的已授权专利预计将于2024年到期，我们拥有的专利预计将于2030年到期， 如果没有任何专利期限的调整或延长。

阿尔-701：抗SARS-CoV-2单抗

我们的AR 701专利包括两个专利家族，分别名为“人抗SARS-CoV2的单抗及其应用”和“人抗SARS-CoV-2刺激性S2结构域的中和抗体及其应用”，这两项专利已获得阿拉巴马大学的授权。临时申请的优先日期分别为2020年9月3日和2021年9月3日。PCT-已分别于2021年9月和2022年9月提交申请 。

阿尔-401：抗鲍曼不动杆菌单抗

我们的AR 401专利权包括名为“鲍曼不动杆菌的新靶标”的专利系列，其优先权为2011年11月30日。这一系列包括在澳大利亚、中国、欧洲、日本和美国获得的专利。加拿大的一项专利申请正在审批中。这些专利和申请中的权利要求包括针对某些疫苗组合物和针对外膜蛋白靶标的单抗。这一系列的专利预计将于2032年到期，而 正在申请的专利申请可能颁发的任何专利预计将于2032年到期，不会进行任何专利期限调整或延长。

AR-101： 抗铜绿假单胞菌内毒素O11型单抗

我们的AR-101专利权包括名为“针对IATS011型铜绿假单胞菌内毒素的人类单抗”的专利系列，在加拿大、欧洲、中国、印度、以色列、日本和美国等七个司法管辖区拥有专利。颁发的专利包括针对某些抗体、变异体或其Fab片段、产生抗体的杂交瘤以及编码抗体的核酸的权利要求。在美国发布的权利要求针对的是具有特定可变区 序列的抗体，该抗体与铜绿假单胞菌LPS血清型IATS011，或具有与之85%同源性的可变区序列。欧洲、加拿大、中国、以色列、印度和日本也批准了类似的主张。该系列的专利预计将在2026年到期， 如果不进行任何专利期调整或延长。此外，我们拥有一项覆盖O6血清型的美国专利铜绿假单胞菌[br]内毒素命名为“针对IATS O6铜绿假单胞菌内毒素的人源性单抗”。这项颁发的美国专利 预计将于2026年到期，不会对专利期进行任何调整或延长。

AR-201： 抗呼吸道合胞病毒单抗

我们的AR-201专利权包括两项美国专利，以及在加拿大、中国、欧洲和印度正在进行的专利申请，该专利名为“针对呼吸道合胞病毒(RSV)F蛋白的人类单抗”。美国专利中的权利要求涉及针对RSV F蛋白区域的特异性抗体、产生某些抗体的方法以及使用这种抗体治疗或预防RSV感染的方法。美国专利预计将于2034年到期，如果授予，目前悬而未决的专利申请预计将于2035年到期，不会进行任何专利期限调整或延长。

与产品专用专利相补充的是与药品加工和配方技术相关的产品组合，包括五个专利系列 ，其中一个已获得授权。专利系列包括配方和交付技术方面的九项国家专利和专利申请。已颁发的专利预计在2028年至2038年之间到期，待审专利申请预计将在2028年至2040年之间到期，不进行任何专利期限调整或延长。专利中的权利要求涉及药物的配方、稳定性和交付。

我们 还在积极寻求在美国和外国专利司法管辖区为其他临床前候选产品和使用方法申请更多专利，包括其他传染病候选产品。此外，只要我们认为对我们未来开发和/或收购的任何产品或候选产品以及相关技术有足够的益处，我们将寻求专利保护 。

像我们这样的生物技术公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。 此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利颁发之前大幅减少。因此，我们 不知道我们正在开发的候选产品是否会获得专利保护，或者，如果颁发了专利，它们是否会 提供重要的专有保护，或者会受到质疑、规避、无效或发现无法执行。由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请被保密18个月，而且科学或专利文献中的发现公布 往往滞后于实际发现，因此我们不能确定未决专利申请所涵盖的发明或提交日期的优先顺序。此外，我们可能必须参与授权后诉讼、干预诉讼或第三方单方面或各方间美国专利商标局的复审程序，或在外国专利局的反对程序，任何一项都可能导致我们的巨额成本，即使最终结果对我们有利 。不能保证专利一旦颁发，将被有管辖权的法院认定为有效和可强制执行。 不利的结果可能会使我们对第三方承担重大责任，需要从第三方获得有争议的权利 或要求我们停止使用特定化合物或技术。在审慎的范围内，我们打算对我们认为侵犯了我们的一项或多项专利或其他知识产权的第三方 提起诉讼。

单个专利的期限取决于获得专利的国家/地区的法律期限。在我们提交申请的大多数国家/地区，专利期为自最早提交非临时专利申请之日起20年。在美国，专利期限可以通过调整专利期限来延长，这会补偿专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政延误而造成的损失，或者如果一项专利因另一项专利而被最终放弃，则专利期限可能会缩短。我们目前的一些专利 受益于专利期限调整，我们未来发布的一些专利可能会受益于专利期限调整。

涵盖FDA批准的产品的专利的专利期也可能有资格延长，这允许恢复专利期 作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期的补偿。1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允许专利期在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与产品接受监管审查的时间长短有关。专利期 延期不能超过自产品批准之日起的14年，并且只能延长一项适用于经批准产品的专利 。欧洲和其他非美国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准产品的专利的有效期。未来，如果我们的候选产品获得FDA批准，我们预计 将申请延长这些产品的专利期限。

要 保护我们已颁发的任何专利和专有信息的权利，我们可能需要对侵权的第三方提起诉讼， 或利用法院或参加听证会来确定这些专利或其他专有权利的范围和有效性。这些类型的诉讼程序通常代价高昂，对我们来说可能非常耗时，而且不能保证做出决定的当局会做出对我们有利的裁决。不利的决定可能允许第三方使用我们的技术，而无需向我们支付许可费，或者可能迫使我们许可所需的技术以避免侵犯第三方专利和专有权。 这样的决定甚至可能导致我们的专利无效或范围受到限制，或者与我们的专利或未决专利申请相关的权利被没收。

我们也依赖商业秘密保护我们的机密和专有信息。不能保证其他人不会 独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或 披露此类技术，或者我们可以有意义地保护我们的商业秘密。然而，我们相信，开发技术创新所需的大量成本和资源将有助于我们保护我们产品的竞争优势。

我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询或协作关系时执行 保密协议。这些协议 规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其披露的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。就员工而言， 协议规定，个人构思的所有发明都应是我们的专有财产。但是，无法保证这些协议在未经授权的情况下 使用或披露此类信息时，将为我们的商业秘密提供有意义的保护或足够的补救措施。

许可 协议-

大学 许可协议

广泛的麻省理工学院和哈佛大学-非排他性制造许可协议

我们 于2021年与麻省理工学院和哈佛大学(“博大学院”) 签订了一项非独家制造许可协议，以制造和制造CRISPR改良细胞系、CRISPR改良动物和CRISPR改良植物。这些许可权允许非独家使用CRISPR技术来创建和提高蛋白质和单抗生产细胞的产量，这是λPEX的核心组件之一^TMMAB发现和制造生产技术。

根据本协议，我们有义务向远大协会支付25,000美元的发放费，2022年50,000美元的年度许可证维护费，2023年及以后每年100,000美元的费用。此外，我们有义务支付从客户收到的制造、销售或转让CRISPR修饰细胞系、CRISPR修饰动物 和CRISPR修饰植物或最终产品的所有服务收入的个位数百分比的特许权使用费，以及对使用 通过使用CRISPR修饰细胞系、CRISPR修饰动物和CRISPR修饰植物制造的任何小分子或大分子的任何商业化产品的最终产品净销售额的少量特许权使用费(零点几个百分点)。许可协议的有效期将持续到所有专利和已提交的专利申请到期或被放弃为止，这些专利和申请包括在获得许可的远大研究院专利中。

爱荷华大学研究基金会-独家专利许可协议

我们 与爱荷华大学研究基金会(UIRF)签订了关于我们的AR-501候选产品的独家许可协议，该协议是我们在2010年签订的。授予我们的协议是独家的、有版税的许可，其权利与治疗感染的含镓化合物的方法有关，以在全球范围内制造、使用和销售此类专利权涵盖的产品 。UIRF协议还为我们提供了再许可的权利。UIRF保留授予将此类专利权用于学术和研究目的的权利和能力，以及授予美国政府的某些先前存在的权利，包括美国退伍军人事务部的权利。我们向UIRF支付了与签订UIRF协议有关的25,000美元。

我们 还有义务为我们和我们的分被许可人销售任何商业化的 许可产品或流程的净销售额支付UIRF较低的个位数百分比版税，以及某些其他里程碑和其他付款。根据UIRF协议 的里程碑付款总额可能高达712,500美元。我们负责勤奋地起诉和维护获得许可的UIRF专利权，费用和费用由我们承担。

UIRF协议规定，我们有义务进行进一步的研究和开发，并有义务利用合理的努力，直接或通过分被许可人将许可的UIRF专利权作为许可产品或工艺进行商业化。

协议的有效期为 ，直到最后一个到期的专利到期(预计在2034年到期)，或直到协议 提前终止。我们可以提前90天书面通知UIRF终止协议。双方均有权终止 另一方未治愈的实质性违反协议规定的义务的协议。

此外， UIRF协议将在下列任何情况下终止：

囊性纤维化基金会协议

2016年12月，根据我们和囊性纤维化基金会之间的一项书面协议，我们从囊性纤维化基金会获得了高达290万美元的奖励 ，用于推进利用吸入柠檬酸镓抗感染药物的潜在药物的研究。2018年11月26日，根据信件协议的一项修正案，囊性纤维化基金会将潜在的奖励增加到最高约750万美元。根据获奖协议，囊性纤维化基金会将在达到某些里程碑时向我们支付款项。奖励协议还包含一项条款，根据该条款，如果我们在开发利用吸入柠檬酸镓抗感染药物的潜在药物上的花费少于根据本奖励协议实际收到的费用，我们将被要求将奖励的多余部分退还给囊性纤维化基金会。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们没有记录与这笔超额金额相关的负债。

如果研发工作取得成功，并且我们将这些相关研发工作中的药物商业化，我们可能需要 向囊性纤维化基金会一次性支付相当于奖励金额九倍的款项。这笔款项应以每年不超过五次的方式支付。

如果我们在第一次商业销售前将现场产品的权利许可给第三方、销售产品或完成控制权变更交易 ，我们将向囊性纤维化基金会支付相当于我们及其股东在此类处置中收到的金额的15%(15%)的金额，金额最高为从囊性纤维化基金会收到的实际奖励金额的9倍。

如果在我们首次将相关开发工作中的药物商业化之前的任何时间，由于我们控制范围内的事件而导致的开发工作延迟超过一百八十(180) ，囊性纤维化基金会 可能会向我们发出中断通知。然后，我们有三十(30)天的时间对通知做出回应。如果我们在三十(Br)(30)天内没有回复，中断许可证将生效。囊性纤维化基金会的中断许可是根据开发计划技术 在全球范围内独家颁发的许可，可在该领域制造、制造、许可、使用、销售、提供销售和支持产品，并包括双方的财务条件。

截至2022年12月31日，这些事件均未发生 。

企业许可安排

MedImmune 有限-许可协议

于2021年7月，本公司与Medmune签署许可协议，据此，MedImmune向本公司授予开发Suvratoxumab及将其商业化的全球独家许可，Suvratoxumab是一种3期就绪的全人单抗，针对金黄色葡萄球菌阿尔法毒素(“特许产品”)。作为Medmune许可协议的代价，本公司向Medmune发行了884,956股普通股，并于(I)本公司获得第三方资金的登记直接发行或(Ii)2022年12月31日以较早者为准向Medmune支付500万美元现金。许可方未强制执行到期日 ，截至2022年12月31日，500万美元的债务仍未支付。因此，它已于2022年12月31日被计入公司综合资产负债表的应计负债，并在截至2021年12月31日的年度综合经营报表中记为研发费用。本公司发行的884,956股普通股 的公允价值约为650万美元(见附注9)，在截至2021年12月31日的年度内，公司在其综合经营报表中确认为研发费用，并在其综合资产负债表中确认为 股本中的额外实收资本。

作为额外的考虑，本公司将在获得某些监管批准后，为一个许可产品支付MedImmune里程碑付款，总金额最高可达3,000万美元，与销售相关的里程碑付款最高可达8,500万美元。 没有发展里程碑付款。MedImmune有权根据总净销售额从12.5%到15%支付版税 具体取决于净销售额。此外，在交付任何适应症的第一阶段3临床研究的中期数据读数或中期无效性分析之前，MedImmune有权就公司打算 再授权的任何商业权利进行优先谈判。MedImmune许可协议的期限一直持续到许可协议中定义的最后一个许可产品的最后一个许可使用费期限届满为止。

于2023年3月20日，吾等收到Medmune的书面通知，表示已根据许可协议第9.2.1节终止该特定许可协议，原因是未支付于2021年12月31日到期的预付现金。通知称，此类终止自2023年3月30日起生效。由于终止通知，正在进行的AR-320-003阶段3临床研究已被搁置。我们不同意我们严重违反了许可协议。

根据《许可协议》第3.5.2条的规定，医疗免疫公司未能协助必要的技术转让，因此我们于2023年3月24日通知 该公司严重违反了第3.5.2条的规定，并要求尽快纠正这一重大违规行为。

印度血清研究所(通过血清AMR产品)

2019年7月，我们与在荷兰注册成立的公司Serve International BV签订了独家产品和平台技术许可的期权协议(期权协议)。根据期权协议，SIBV向吾等支付了金额为5,000,000美元的费用。

根据先前的购股权协议，吾等于2019年9月与SIBV的全资附属公司、总部位于荷兰的SAMR Products订立许可证、开发及商业化协议(许可证协议)，并收到预付现金1,000万美元(除双方订立期权协议时最初收到的500万美元外)。

根据我们授予SAMR的许可协议， ：

此外，在某些情况下，SAMR和我们将同意本着诚意进行谈判，以扩展许可协议中授予的权利 ，以包括在有效期内在欧盟制造、制造、进口、使用和使用、销售和销售某些阿里迪斯产品的独家许可。我们谈判此类权利的义务是以SAMR证明某些里程碑为前提的，包括根据某些资助计划获得足够的财政支持，以支付所有必要的临床 开发和制造开发成本，条款允许以商业合理的价格分销阿里迪斯产品，并且不会对阿里迪斯产品在任何其他地区的分销造成实质性阻碍。

根据许可协议，SAMR应作出合理的商业努力，以获得所有监管部门的批准，并已被批准商业化和销售，并将(I)在有限区域内的阿里迪斯产品和(Ii)在全球区域内的SAMR产品和AR-201产品进行商业化和销售。

除上述预付款外，在达到某些里程碑后，SAMR应向我们支付与许可协议涵盖的产品相关的里程碑费用，金额最高可达4,250万美元。SAMR还有义务就所有许可产品的净销售额向我们支付4%至6%的版税，但在欧盟的Aridis产品除外，如果在晚些时候获得授权， 需要在这些产品的净销售额上支付20%的版税。

5月8日^这是，2023年，我们行使了第13.3(A)节规定的终止权利，原因是未履行合同项下的开发义务，适用于所有产品，因此终止了与SAMR的 协议。

健达生物科技有限公司。

我们 是与Kenta Biotech Ltd.(Kenta)的资产购买协议的一方，Kenta是一家在Schlieren (瑞士苏黎世州)注册成立的营利性公司。资产购买协议包含基于Kenta的某些实物资产、合同和技术在全球范围内的许可或净销售的许可安排。根据该协议，我们 有义务向Kenta支付固定的购买价格，该价格已在2013至2014年间全额支付，并有义务就我们实际收到的资产外发许可收入或净销售收入支付使用费 ，其比例逐渐下降，最高为 5,000万美元。

协议还将Kenta的某些实物资产、合同和技术转让给我们。实物资产 包括Kenta拥有或控制的所有实物资产，包括但不限于细胞系、基因、抗体、诊断分析 和与Kenta用于杂交瘤生成的MabIgX技术平台及其针对 的mAb有关的相关文档金黄色葡萄球菌, 铜绿假单胞菌, 鲍曼不动杆菌和RSV。该技术包括所有知识产权，包括但不限于专利、专利申请、商标、技术诀窍、商业秘密、监管文件、临床试验、临床试验信息、所有支持文件和所有其他与Kenta的MabIgX杂交瘤生成平台及其单抗靶向相关的知识产权。金黄色葡萄球菌, 铜绿假单胞菌, A。鲍曼尼和RSV。合同 包括与资产有关的合同和协议(包括合同项下的所有权利和义务)，无论是口头的还是书面的。这些合同主要与正在进行的AR-301临床试验有关。

紧急 产品开发盖瑟斯堡公司。

我们 是2010年与Emerent产品开发公司Gaithersburg Inc.(Emerent)签订的许可协议的一方。我们向Emerent授予了独家、永久、有版税的许可，允许其使用我们的某些专利和相关技术来预防或治疗由生物防御病原体引起的感染或疾病。我们还授予了使用我们的某些专利和相关知识来预防或治疗兔热病和病毒性出血热适应症的非独家、有版税的许可。独家许可和非独家许可均使Emergent有机会在全球所有 国家/地区使用《Emergent协议》中定义的许可产品。目前还没有使用这项技术的商业化利用许可产品。

Emerent 有义务向我们支付他们和他们的分被许可人销售任何商业化 许可产品的净销售额的较低个位数百分比版税，以及某些其他付款。根据紧急协议，我们有权获得的里程碑付款总额可能高达280万美元。

紧急协议的有效期一直持续到所有版税义务到期或协议提前终止。紧急情况 可提前60天书面通知终止本协议。此外，如果双方 共同同意终止本协议，则《紧急协议》终止。

合资企业

与深圳海普林药业集团有限公司合资。

吾等 与本公司关联方及大股东Republic of China所属的深圳市海普灵药业集团 订立经修订后于2018年8月6日生效的合资合同(合资协议)，据此，我们成立了名为深圳市艾瑞玛博生物制药有限公司(简称深圳市艾瑞迈生物制药有限公司)的合资公司，由Republic of China 在中国及港澳台地区集体开发、制造、进口及分销AR-101、AR-301及AR-105。 指领土。合资公司于2018年7月2日在中国获得监管部门批准，国资委成立。

海普力克 出资相当于720万元人民币(人民Republic of China的官方货币)，并拥有国资委51%的资本，根据我们与国资委之间经修订的 及重新签署的技术许可与合作协议，吾等出资(I)100万美元现金及(Ii)授权使用AR-101、AR-301及AR-105，吾等拥有国资委49%的股权。此外，海普瑞将为国资委提供临床和监管方面的人员服务，以进行本地区的临床和监管审查、申请和备案程序。我们将提供临床和监管方面的人员服务，以协助协调中国临床研究的实施，并与CMC提供药品供应和生产规划方面的人事服务。HAPALINK有责任就SABC的未来融资向SABC额外 投资1,080万美元，前提是(I)此类融资不会早于2019年1月1日发生，(Ii)全球首个AR-301第三期临床研究的顶级临床结果可用，(Iii)中国食品药品监督管理局批准在中国进行第三期临床试验，(Iv)我们没有违反修订和恢复的技术许可证和 合作协议，以及(V)SABC董事会已批准该融资。如果这些里程碑式的事件发生，并且海普力克向SABC提供额外资本，我们在SABC的49%股权将按该投资比例减少。双方同意，我们将获得与AR-301第三阶段临床研究的临床药物供应和AR-105临床研究的临床药物供应相关的某些法律和合同制造费用的补偿。

国资委董事会由五名董事组成，其中海普瑞任命三名董事，我们任命两名成员。每个董事的任期为 四年。SABC的首席执行官和首席财务官获得SABC董事会的一致同意。国资委的任期为自成立之日起20年。

在以下情况下，合资协议将终止，SABC将被解散：

政府 法规

我们 所在的行业受到高度监管，受到联邦、州、地方和外国的严格监管。我们现在和未来的业务一直并将继续受到各种法律的约束，包括联邦食品、药品和化妆品法案，或FDC 法案和公共卫生服务法案等。

FDC法案和其他联邦和州法规管理我们产品的测试、制造、安全、有效性、标签、存储、记录保存、审批、广告和促销。由于这些法律法规，产品开发和 产品审批流程非常昂贵且耗时。

FDA 审批流程

在美国，包括生物制品在内的药品受到FDA的广泛监管。FDC法案和其他联邦和州法规管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后的监测和报告、抽样以及进出口。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准待决的新药申请或NDA或生物许可证申请或BLAS、 警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

美国的药物产品开发通常包括临床前实验室和动物试验、向FDA提交必须在临床试验开始前生效的IND，以及充分和受控的临床试验，以确定 寻求FDA批准的每个适应症的药物或生物的安全性和有效性。满足FDA上市前审批要求通常需要数年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前测试包括实验室评估和动物试验，以评估该产品的特性、潜在的药理作用和毒性。临床前测试的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室操作规范。 临床前测试的结果作为IND的一部分提交给FDA，以及其他信息，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及建议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。

在开始人体临床试验之前，要求在提交每个IND之后有30天的等待期。如果FDA 在这30天内没有反对IND，IND中提议的临床试验可能会开始。

临床试验涉及在合格的研究人员的监督下对健康志愿者或患者进行研究药物的管理。临床试验必须符合联邦法规和良好临床实践或GCP，以及根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议进行。每个涉及对美国患者进行检测的协议和后续的协议修订必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或对临床试验的患者构成不可接受的风险，FDA可以随时下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验方案和患者在临床试验中的知情同意信息也必须提交给机构审查委员会或IRB批准。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。

临床 支持NDA或BLA的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。在第一阶段，最初将研究候选药物引入健康的人体受试者或患者， 研究药物被测试以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，如果可能，还将评估有效性的早期证据。第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行试验，以确定研究药物对特定一个或多个适应症的有效性、剂量耐受性和最佳剂量，并确定常见的不良反应和安全风险。对于肺炎等严重或危及生命的疾病的候选产品， 最初的人体测试通常在患者身上进行，而不是在健康的志愿者身上。

如果研究药物在第二阶段评估中显示出有效性和可接受的安全性，则进行第三阶段临床试验，以获得有关更多患者的临床疗效和安全性的更多信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以使FDA能够评估研究药物的总体效益-风险关系，并为其标签提供足够的信息。

在完成所需的临床测试后，将准备一份保密协议，或如果是生物的，则准备一份BLA，并提交给FDA。在美国开始销售该产品之前，需要获得FDA对营销申请的批准。营销申请必须 包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。

FDA自收到NDA或BLA之日起有60天的时间，根据该机构关于申请是否足够完整、允许进行实质性审查的门槛确定，决定是否接受申请备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意在审查营销申请时的某些绩效目标。大多数非优先药品的此类申请都会在十个月内进行审查。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑在审查期间提交的新信息或对提交中已提供的信息进行澄清。FDA还可以将新药或药物产品的申请提交给一个咨询委员会，该委员会通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应批准该申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。在批准上市申请之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。

此外，FDA还将检查生产药品的一个或多个设施。FDA将不会批准NDA或(如果是生物产品)BLA，除非符合当前的良好制造规范(CGMP)，并且营销申请包含的数据提供了大量证据，证明该产品在所研究的适应症中是安全有效的 。生物制品制造商还必须遵守FDA的一般生物制品标准。

FDA评估NDA或BLA和制造设施后，会出具批准信或完整的回复信。完整的回复信概述了提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果在重新提交营销申请时解决了这些缺陷，FDA将重新启动审查。如果FDA对缺陷已得到解决感到满意，该机构将签发批准函。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。FDA发布完整的回复信并不少见，因为它认为药物产品不够安全或有效 ，或者因为它不相信提交的数据是可靠或决定性的。

批准函授权该药品的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。作为批准上市申请的条件之一，FDA可能要求在批准后进行大量的测试和监督，以监控药物产品的安全性或有效性，并可能施加其他条件，包括标签限制，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在初始营销后发现问题，产品审批可能会被撤回。

美国的《孤儿药物法案》

《孤儿药物法案》为制造商提供激励措施，鼓励他们开发和销售治疗罕见疾病和疾病的药物，这些药物在申请孤儿药物时，在美国影响的人数不超过20万人。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短持续时间 。如果具有孤儿药物指定的产品随后获得FDA对其具有此类指定的疾病的第一个批准，则批准持有人有权在美国享有该产品的七年独家营销期，但在非常有限的情况下 除外。例如，FDA认为在临床上优于或不同于另一种批准的孤儿药物的药物，即使是相同的适应症，也可能在七年的独家营销期内在美国获得批准。 此外，孤儿药物的独家持有人应确保有足够数量的孤儿药物可用，以满足患者的需求。如果做不到这一点，可能会导致该药物的市场独家经营权被撤销。

QIDP 认证授予人类使用的抗菌或抗真菌候选产品，这些产品旨在治疗由某些被认为对公众健康构成特别威胁的细菌或真菌病原体引起的严重或危及生命的感染。QIDP指定的 产品有五年的市场独占权延期，并在提交产品审批的第一个申请中获得优先审查。

欧盟中的孤儿名称和排他性

在欧盟被授权为“孤儿药品”的产品 有权享受某些独家福利。根据欧洲议会和1999年12月16日关于孤儿药品的理事会第141/2000号条例第3条，药品可在下列情况下被指定为孤儿药品：(1)其目的是诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)(A)在提出申请时，此类疾病在欧盟每10,000人中影响不超过5人，或者(B)如果没有孤儿药品地位的激励措施，该产品将不会在欧盟产生足够的回报以证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或 治疗这种疾病的方法授权在欧盟销售，或者如果存在这种方法，产品将对受这种疾病影响的人有显著的好处 。

在申请上市许可之前，必须提交 孤儿药物指定申请。孤儿药物指定 不会在监管审查和审批过程中传递任何优势，也不会缩短监管审批过程的持续时间。

在欧盟授权为孤儿药品的产品有权享有10年的市场独家经营权。如果在第五年结束时确定产品不再符合指定孤立产品的标准，例如，如果产品的利润足够高，不足以证明保持市场独家地位是合理的，则10年的市场独家经营权可能会减少到6年。此外，在符合以下条件的情况下，可在相同治疗适应症的10年市场独占期内对类似产品授予营销 授权：

其他 法规要求

一旦NDA或BLA获得批准，产品将受到某些审批后要求的约束。例如，FDA密切监管治疗产品的审批后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。

生物制品 只能针对批准的适应症并根据批准的标签的规定进行销售。更改已批准申请中确定的某些条件，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改， 需要提交和FDA批准新的BLA或BLA补充剂，然后才能实施更改。针对新的 适应症的BLA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查BLA补充剂时使用与审查BLAS相同的程序和行动。我们不能确定FDA或任何其他监管机构是否会及时批准我们的任何其他适应症候选产品或任何其他适应症候选产品(如果有的话)。

FDA批准BLA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求进行上市后 测试，即第4阶段测试、风险评估和缓解策略以及监督，以监控已批准产品的影响，或对可能限制该产品分销或使用的批准条件施加条件。此外，经批准后，质量控制以及产品制造、包装和标签程序必须继续符合cGMP。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查制造设施以评估cGMP的合规性。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持 符合cGMP。如果一家公司未能遵守监管标准，如果该公司在初始营销后遇到问题，或者后来发现了以前未发现的问题 ，监管机构可以撤销产品审批或要求产品召回。

附带的 诊断审查和批准

我们的一些候选产品目前可能依赖于配套的微生物诊断测试来选择感染了以下两种疾病的患者金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌细菌和未来，我们可能会使用其他生物标记物作为我们其他候选产品的配套诊断测试。批准我们的候选产品可能需要FDA批准上市前批准或PMA申请，以便与我们的mAb候选产品一起使用可重复性、经验证的诊断测试。

尽管微生物测试的PMA审查目前没有计划与我们候选产品的BLA的开发和审查同时进行，但PMA过程昂贵、漫长且不确定。PMA批准的接收和时间可能会对我们候选产品的商业批准的接收和时间产生重大影响 。人类诊断产品受到普遍和持续的监管义务的约束，包括提交医疗器械报告、遵守质量体系法规、记录保存和产品标签，由FDA和类似的州当局执行。

美国《反海外腐败法》

我们所受的美国《反海外腐败法》禁止公司和个人从事某些活动以获取或保留业务或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西是非法的 试图获得或保持业务或以其他方式影响以官方身份工作的人。

联邦和州欺诈和滥用法律

医疗保健 提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品和生物制品 候选人方面发挥着主要作用。除了FDA对药品营销的限制外，药品制造商 还直接或间接地通过客户受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的影响 ，这些法律和法规可能会影响药品制造商营销、销售和分销药品和生物产品的业务或财务安排和关系。这些法律包括但不限于：

联邦反回扣法规禁止任何个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱使或奖励个人推荐或购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或任何其他联邦资助的医疗计划可全部或部分报销的任何医疗项目或服务。 术语“报酬”被广泛解释为包括任何有价值的东西。该法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人员之间的安排。 虽然有一些法定例外和监管安全港保护某些常见活动不被起诉，但例外和安全港范围很窄，涉及旨在诱导处方、购买、 或推荐的报酬的做法如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。

联邦虚假索赔和民事罚金法律，包括《联邦虚假索赔法案》，规定了重大处罚，并可由普通公民通过民事诉讼强制执行，禁止任何个人或实体在知情的情况下向联邦政府提交或导致提交虚假、虚构或欺诈性的付款申请，或在知情的情况下使用或导致对虚假或欺诈性索赔进行虚假陈述或记录材料，以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务 。此外，根据联邦虚假申报法，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。根据《2009年联邦欺诈执法和追回法》的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。此外，根据《虚假索赔法》，制造商即使不直接向政府付款人提交索赔 ，也可能被追究责任，前提是他们被视为“导致”提交虚假或欺诈性索赔。向联邦政府提出或提出虚假、虚构或欺诈性索赔也有可能提起刑事诉讼。最近，几家制药 和其他医疗保健公司根据这些法律被起诉，因为它们涉嫌向客户免费提供产品，并希望客户 会向联邦计划收取产品费用。其他公司也因导致提交虚假声明而被起诉 因为该公司营销该产品用于未经批准的用途，因此无法报销。

1996年《联邦健康保险可携性和责任法案》，或HIPAA，除其他事项外，对执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保健犯罪的刑事调查，并制定联邦刑法，禁止明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性的陈述或陈述，或制作或使用任何虚假文字或文件 明知其包含任何与利益、项目或服务的交付或付款有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述或记项。

HIPAA，经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)及其实施条例修订的HIPAA， 对受法律约束的实体(如健康计划、医疗保健信息交换所和某些医疗保健提供者及其各自的业务伙伴)实施涉及个人可识别健康信息的服务的隐私、安全、传输和违规报告 规定了某些要求。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴， 并赋予州总检察长新的权力，可以向美国联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA联邦法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。

联邦医生支付透明度要求，有时被称为“医生支付阳光法案”，及其实施条例，要求某些药品、器械、生物制品和医疗用品制造商在Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况除外)下可获得支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向美国卫生与公众服务部或HHS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医)和教学医院支付或进行其他价值转移有关的信息。以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。

州和外国法律的等价物，如反回扣和虚假索赔法律，可能会施加类似或更具禁止性的限制，并可能适用于由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的项目或服务。

州法律，要求制药公司实施合规计划，遵守制药业自愿的合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或跟踪和报告提供给医生和其他医疗保健提供者的礼物、补偿和其他薪酬，州和地方法律要求制药销售代表注册，以及在某些情况下管理健康信息或个人可识别信息的隐私和安全的其他联邦、州和外国法律，包括州健康信息隐私和数据违规通知法律， 管理收集、使用、披露、以及保护与健康有关的个人信息和其他个人信息，其中许多信息在很大程度上是不同的，而且HIPAA往往没有先发制人，因此需要做出额外的合规努力。

由于这些法律的广度和安全港的狭窄，一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战 。这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，尤其是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会迅速发生变化。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司和医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的许多调查、起诉、定罪和和解。

确保 与第三方的业务安排符合适用的医疗法律法规，成本高昂且耗时。如果 发现业务运营违反上述任何法律或任何其他适用的政府法规 制药商可能会受到惩罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、附加报告义务和监督(如果符合公司诚信协议或其他协议以解决不遵守这些法律的指控)，以及削减或重组业务， 其中任何一项都可能对制药制造商的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

医疗改革措施可能会对我们的业务产生不利影响

在 美国和其他司法管辖区，已经并将继续对医疗保健系统进行多项立法和监管方面的更改，以及 可能会影响我们未来运营结果的拟议更改。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续 采取许多举措来寻求降低医疗成本。2010年，PPACA颁布，其中包括显著改变政府和私营保险公司为医疗提供资金的方式的措施。在《患者保护和平价医疗法案》(PPACA)中，对制药和生物技术行业最重要的条款 如下：

PPACA的一些条款尚未实施，PPACA的某些方面存在法律和政治挑战。在总裁·特朗普执政期间，他签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟、规避或放松PPACA规定的某些要求。与此同时，国会已经审议了将废除或废除并取代全部或部分PPACA的立法。虽然国会尚未通过废除立法，但2017年的减税和就业法案(“TCJA”) 包括一项条款，废除了PPACA对某些 未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人 强制”。国会可能会考虑其他立法，以废除或取代PPACA的内容。

有关PPACA实施的许多细节 尚未确定，目前，PPACA对我们业务的全面影响仍不清楚。特别是，PPACA下的生物仿制药条款 是否适用于我们的候选产品存在不确定性。FDA已经发布了几份指导文件，并撤回了其他文件，但尚未通过关于生物仿制药的实施条例。在过去的几年里，已经批准了一些生物相似的申请。不确定 我们的任何产品是否会获得12年的生物制品市场独家经营权。最终颁布的法规及其实施可能会对我们开展业务的方式产生相当大的影响，并可能要求我们改变当前的战略。生物类似物是一种生物制品，它与批准的药物高度相似，尽管临床上非活性成分有很小的差异，而且就产品的安全性、纯度和效力而言，生物制品和批准的药物之间没有临床意义的差异。

个别州在通过立法和实施法规方面越来越积极，旨在控制药品和生物制品定价，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、 以及营销成本披露和透明度措施，并鼓励从其他国家进口和批量采购。法律 对第三方付款人支付金额的强制价格控制或其他限制可能会损害制药制造商的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院 越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在其处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对某些产品的最终需求或对产品定价造成压力， 这可能会对制药制造商的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。

此外，鉴于联邦和州政府最近旨在降低医疗总成本的举措，国会和州立法机构可能会继续关注医疗改革、处方药和生物制品的成本以及医疗保险和医疗补助计划的改革。虽然我们无法预测任何此类立法的全部结果，但它可能会导致药品和生物制品报销减少，这可能会进一步加剧整个行业降低处方药价格的压力。这可能会损害我们的创收能力 。从外国进口或重新进口药品到美国的数量增加 可能会对我们产品的盈利定价能力造成竞争压力，进而可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生不利影响。我们可能会选择不在外国司法管辖区寻求批准或营销我们的产品 以最大限度地降低重新进口的风险，这也可能会减少我们从产品销售中获得的收入。也有可能通过具有类似效果的其他立法提案。

此外，监管机构对证明安全性和有效性所需的数据和结果的评估可能会随着时间的推移而变化， 可能会受到许多因素的影响，例如出现新的信息，包括关于其他产品的信息、不断变化的政策和机构 资金、人员配备和领导。我们不能确定未来监管环境的变化对我们的业务前景是有利还是不利 。例如，FDA对上市审批申请的平均审查时间可能会受到各种因素的影响，包括预算和资金水平以及法律、法规和政策的变化。

欧盟的条例

生物制品 在美国以外也受到广泛的监管。例如，在欧盟，有一个集中的审批程序，授权 在欧盟所有国家(包括欧洲大多数主要国家)销售产品。如果不使用这一程序，欧盟一个国家的批准可以通过两个简化的申请程序在欧盟另一个国家获得批准，即相互承认程序或分散程序，这两种程序都依赖于相互承认的原则。在通过任何欧洲注册程序获得监管批准后，大多数 国家/地区还需要定价和报销审批。

其他 法规

我们 还受到众多联邦、州和地方法律的约束，这些法律涉及安全工作条件、生产实践、环境保护、火灾危险控制以及危险或潜在危险物质和生物材料的处置。 我们现在或将来可能会因遵守这些法律和法规而产生巨额成本。

报销

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保范围和报销批准是一个耗时且昂贵的过程 ，可能需要向付款人提供支持药物或生物产品使用的科学、临床和成本效益数据 。对于新批准的产品，在获得此类保险和报销方面可能会出现重大延误，而且保险范围 可能比FDA或美国以外的类似监管机构批准该产品的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都会为产品付款，或者支付的费率 包括运营成本，包括研发、知识产权、制造、销售和分销费用。报销金额 可能会因产品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已为低成本产品设置的报销级别 ，也可能纳入其他服务的现有付款中。产品净价可能会因政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何放宽目前限制从产品以低于美国价格销售的国家/地区进口的法律而 降低。

与新批准产品的保险覆盖范围和报销相关的重大不确定性。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制，但除了联邦医疗保险承保范围和报销决定之外，还具有自己的方法和审批流程。很难预测第三方付款人将在新药和生物产品候选的承保范围和报销方面做出什么决定。无法迅速从政府资助和私人支付方获得任何批准产品的承保范围和足够的报销率，可能会对制药制造商的经营业绩、筹集产品商业化所需资金的能力和整体财务状况产生实质性的不利影响 。

报销 可能会影响任何获得市场批准的产品的需求和/或价格。即使第三方付款人获得了特定产品的保险 ，由此产生的报销付款率也可能不够高，或者可能需要患者认为高得令人无法接受的共同付款 。为治疗其病情而开了处方药的患者及其开处方的医生通常依赖第三方付款人来报销与这些 药物相关的全部或部分费用。患者不太可能使用产品，除非提供保险并且报销金额足以覆盖产品的全部或很大一部分成本。因此，覆盖范围和足够的报销对于新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经或随后可用时，这些标准不利于新药产品。

美国政府、州立法机构和外国政府实体对实施成本控制计划表现出极大兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、对报销和覆盖范围的限制 以及用仿制药替代品牌处方药的要求。采取政府控制和措施以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会将我们的产品排除或限制在保险范围之外 并限制对药品的支付。

此外，预计第三方付款人和政府当局在美国加大对管理型医疗保健和成本控制措施的重视将持续下去，并对药品定价和覆盖范围施加进一步压力。保险政策 和第三方报销费率可能随时更改。即使获得监管批准的一个或多个药品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

员工

截至2022年12月31日，我们有37名员工，并根据需要聘请了几名顾问来支持我们的运营，而截至2021年12月31日，我们有34名员工。我们的员工都不在集体谈判协议的覆盖范围内。2023年3月31日，该公司将全职员工人数削减了7人。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的 公司信息

我们 于2003年4月24日在加利福尼亚州以“Aridis，LLC”的名称成立，是一家有限责任公司。2004年8月30日，我们更名为“阿里迪斯制药有限责任公司”。2014年5月21日，我们转变为特拉华州的一家名为“Aridis PharmPharmticals，Inc.”的公司。我们的财政年度将于12月31日结束。我们的主要执行办公室位于加州洛斯加托斯B栋大学大道983号，邮编：95032。我们的电话号码是(408)385-1742。我们的网站地址是Www.aridispharma.com。 我们网站上包含的信息或可以通过网站访问的信息不是本年度报告的一部分。

我们 拥有本招股说明书中使用的多个商标的专有权，这些商标对我们的业务非常重要。仅为方便起见， 本招股说明书中提及的商标和商品名称不含^®和商标符号，但此类引用不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律在最大程度上主张其权利的任何指示。本招股说明书中出现的所有其他商标、商号和服务标志均为其各自所有者的财产。

第1A项。 风险因素

您 应仔细考虑以下所述的风险，以及本10-K表格中的一般经济和商业风险及其他信息。发生下列任何事件或情况或其他不利事件可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响，并可能导致我们普通股的交易价格下跌。我们目前不知道或认为无关紧要的其他风险或不确定性也可能损害我们的业务。

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定是否投资我们的普通股之前，除本招股说明书中包含的其他信息外，您还应仔细考虑以下风险因素，包括我们的合并财务报表和相关附注。发生以下 风险因素所述的任何不利事态发展都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景造成重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。

与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险

我们 预计在可预见的未来将继续出现净亏损，我们可能永远不会实现或保持盈利。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性 ，因为它需要大量的前期资本支出和重大风险，即任何潜在的候选产品 将无法证明足够的效果或可接受的安全状况，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。我们 没有任何产品获准商业销售，到目前为止还没有从产品销售中获得任何收入，我们继续产生与我们持续运营相关的重大研发和其他费用。因此，我们没有盈利，自成立以来，我们在每个时期都出现了亏损。在截至2022年12月31日的一年中，我们报告了大约3040万美元的净亏损。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为1.957亿美元。

要 实现并保持盈利，我们或我们的合作伙伴必须成功开发我们的候选产品，获得监管部门的批准，以及制造、营销和销售我们或我们的合作伙伴可能获得监管部门批准的产品。我们或他们 在这些活动中可能不会成功，我们可能永远不会从产品销售中获得足以实现盈利的收入。 由于与生物制药产品开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法 准确预测未来支出的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现或保持盈利。目前，我们没有任何获准商业销售的产品，到目前为止，我们还没有产生任何产品收入。我们主要通过出售股权证券、根据协作和许可协议预付款项、政府拨款 以及资本租赁和设备融资为我们的运营提供资金。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们支出的增长或收缩速度，以及我们收入的增长水平和速度(如果有的话)。我们实现盈利的能力取决于我们单独或与他人合作成功完成产品开发、获得所需的监管批准、成功制造和营销我们建议的产品或由他人制造和营销此类产品以及获得市场对此类产品的接受的能力。我们不能保证是否或何时实现盈利。

我们各自的独立注册会计师事务所对截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的综合财务报表的审计报告包括一个说明性段落，该段落对我们作为持续经营企业的持续经营能力表示严重怀疑，表明我们未来可能无法运营。

主要是由于我们到目前为止发生的亏损、我们预期的未来持续亏损以及有限的现金余额，我们在合并财务报表中包含了披露信息，对我们作为持续经营企业继续经营的能力表示严重怀疑。我们手头没有足够的现金和可用流动资金，无法在综合财务报表发布之日起12个月内履行我们的债务。截至2023年4月30日，我们的现金和现金等价物约为150万美元。在缺乏融资的情况下，管理层预计现有现金 资源将不足以满足2023年6月30日或之前的运营和流动性需求。我们作为持续经营企业的持续经营能力取决于出售我们普通股或获得替代融资等因素。 未能或延迟获得此类融资可能迫使我们推迟、限制或终止我们的业务， 裁减我们的员工，清算我们的全部或部分资产，和/或根据美国破产法第7章或第11章寻求保护(“破产保护”) .

我们对斯特里特维尔的债务以阿里迪斯所有资产的担保权益为担保，因此，如果我们拖欠这些债务，斯特里特维尔 可以取消我们的资产的抵押品赎回权。

我们在重组后的有担保本票项下的义务，已发行给斯特里德维尔资本有限责任公司(“斯特里特维尔”)，以阿里迪斯在该物业和对该物业的所有权利、所有权、权益、债权和要求的第一担保权益作为担保，该担保协议的日期为2023年4月26日，由阿里迪斯制药公司和斯特里特维尔公司签订。因此，如果我们拖欠这些协议下的义务，Streeterville 可能会取消其担保权益的抵押品赎回权，并清算部分或全部这些资产，这将损害我们的财务状况和运营结果 ，并可能要求我们减少或停止运营。

如果我们寻求破产保护，我们将受到与此类诉讼相关的风险和不确定性的影响。

如果我们根据美国破产法申请救济，我们的运营、我们制定和执行业务计划的能力以及我们作为持续经营企业的持续经营将受到与破产程序相关的风险和不确定性的影响，其中包括：我们执行、确认和完善重组计划的能力；破产程序的额外重大成本和相关费用；我们获得足够资金使我们能够摆脱破产并在出现后执行我们的业务计划的能力，以及我们遵守该融资条款和条件的能力；我们在正常过程中继续运营的能力；我们与消费者、业务合作伙伴、交易对手、员工和其他第三方保持 关系的能力；我们以合理可接受的条款和条件获得、维护或续签对我们的运营至关重要的合同的能力；我们吸引、激励和留住关键员工的能力；第三方使用美国破产法中某些有限的安全港条款终止合同的能力，而无需首先寻求破产法院的批准；第三方迫使我们进入第7章程序而不是第11章程序的能力，以及我们的利益相关者和在我们的破产程序中拥有利益的其他第三方的行动和决定，这些可能与我们的运营和战略计划不一致。我们破产程序的任何延迟都会 增加我们无法重组业务和摆脱破产程序的风险，并可能增加我们与破产程序相关的成本 或导致我们长时间的运营中断。此外，在任何破产程序过程中，我们需要事先获得破产法院的批准，这可能会限制我们 对某些事件做出及时反应或利用某些机会的能力。由于与任何破产程序相关的风险和不确定性，我们无法准确预测或量化在任何此类程序中可能发生的事件的最终影响。 不能保证如果我们寻求破产保护，我们将作为一家持续经营的公司脱离破产保护，或我们普通股的持有者将从任何破产程序中获得任何恢复。

如果我们无法根据《美国破产法》第11章寻求破产保护，或者，如果继续进行，则可能需要根据《美国破产法》第7章为我们的全部或部分业务寻求破产保护。

如果我们无法根据《美国破产法》第11章申请破产 保护，或者如果我们成功地从此类诉讼中脱颖而出，我们可能需要 根据《美国破产法》第7章为我们的全部或部分业务申请破产保护。 在这种情况下，将指定或选择第7章受托人，根据《美国破产法》确定的优先顺序清算我们的资产以进行分配。我们认为，与根据破产法第11章可能获得的分派相比，根据破产法第7章进行清算将导致向我们的利益相关者进行的分派明显减少 ，主要是因为资产可能不得不在短期内以不良方式出售或以其他方式处置，而不是以受控方式和持续经营的方式 。

我们与MedImmune的许可协议 可能会因MedImmune的终止通知而不再有效。

于2023年3月20日，吾等收到Medmune的书面通知，表示已根据许可协议第9.2.1节终止该特定许可协议，原因是未支付于2021年12月31日到期的预付现金。通知称，此类终止自2023年3月30日起生效。由于终止通知，正在进行的AR-320-003阶段3临床研究已被搁置。我们不同意我们严重违反了许可协议。如果许可协议 不再有效，MedImmune根据许可协议授予的所有权利和许可将终止，根据许可协议，我们将被要求 采取某些行动将知识产权和药品返还给Medmune。根据许可协议的任何终止而终止AR-320计划可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

可用现金资源可能不足以满足我们的营运资金需求.

我们 预计在可预见的未来将继续亏损，并将不得不筹集更多资本来支持我们计划的运营 并实现我们的长期业务目标。因此，除非我们能够成功筹集额外资本，否则我们是否有能力继续作为一家持续经营的企业 存在很大的疑问。在我们能够从运营中产生大量现金之前，包括产品和化验收入，我们预计将继续通过发行股权证券或债务的收益，或涉及产品开发、技术许可或协作的交易为我们的运营提供资金。我们不能保证任何来源的资金将以优惠的条件提供给我们，如果有的话。如果不能筹集足够的额外资本，将严重影响我们作为持续经营企业的持续经营能力。我们将需要的实际资金数量和任何此类投资的时间将由许多因素决定，其中一些因素是我们无法控制的。

我们 未来将需要大量额外资金。如果没有额外资金，我们将不得不推迟、减少或停止运营 。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是昂贵的。开发我们的候选产品 将需要大量额外资金来进行必要的研究、开发和临床试验，以将这些候选产品 推向市场，并建立制造、营销和分销能力。我们预计，与我们正在进行的活动相关的开发费用将大幅 增加，特别是随着我们推进临床计划。我们未来的资本需求将取决于许多因素，其中包括：

我们 预计未来几年我们将继续产生重大亏损，因为我们需要为我们的候选产品完成临床 试验计划、建立商业能力、开发我们的管道和扩大我们的公司基础设施而产生的费用。 在开发候选产品的任何阶段都存在延误或失败的风险，并且无法准确预测成功实现我们的目标所需的时间和成本。实际药物研发成本可能大大超过预算 金额，这可能迫使我们推迟、缩小或取消我们的一个或多个研发计划。此外， 如果囊性纤维化基金会不继续提供资金支持，我们可能无法完成与AR-501相关的1/2a期临床试验。此外，如果欧盟委员会的IMI(创新药物倡议)不继续提供支持，我们可能无法完成与AR-320有关的第三阶段临床试验。

我们 可能永远无法产生足够的产品收入来支付我们的费用。在此之前，我们预计将通过公共或私募股权或债务融资、合作关系、许可协议、资本租赁交易或其他可用的融资交易寻求额外的 资金。然而，不能保证将以可接受的 条款获得额外的融资，而且这种融资可能会稀释现有证券持有人的权益。此外，如果通过与合作伙伴的安排获得额外资金，则此类安排可能要求我们放弃对我们的某些技术、候选产品或产品的权利，否则我们将寻求自行开发或商业化。

如果没有足够的资金，我们可能需要推迟、缩小或取消我们的一个或多个研究或开发计划 。如果我们不能在需要时以可接受的条件获得足够的融资，将对我们的业务、财务状况和经营结果产生实质性的不利影响。

与我们候选产品的临床开发和商业化相关的风险

如果我们未能成功完成临床试验、未能获得监管部门批准或未能将我们的候选产品成功商业化，我们的业务将受到损害，我们的证券价值将会下降。

我们 必须根据影响商业化前生物制药公司的不确定性和复杂性进行评估。我们尚未完成任何候选产品的临床开发。我们的五个主要候选产品是AR-301、AR320、AR-501和AR-101以及AR-701。我们在VAP患者中启动了AR-301的3期关键试验，AR-501处于1/2a期临床测试，AR-101已准备好进行2/3期关键测试。评估AR-320预防VAP的第三阶段临床试验已被搁置。我们不能保证我们为我们的候选产品计划的临床开发将及时完成，或者根本不能，也不能保证我们或任何未来的合作伙伴能够获得FDA或任何外国监管机构对我们候选产品的批准。

包括FDA在内的监管机构必须先批准我们的候选产品，然后才能将其上市或销售。审批过程漫长， 需要大量资本支出，而且结果尚不确定。我们是否有能力获得监管部门对任何候选产品的批准，除其他事项外，还取决于其他临床试验的完成情况、我们的临床试验是否在安全性问题上显示出统计上显著的 疗效而不会超过候选产品的治疗效益，以及监管机构是否同意我们未来临床试验的数据足以支持批准我们的任何候选产品。我们当前和未来临床试验的最终结果可能不符合FDA或其他监管机构批准上市候选产品的要求，监管机构可能会以其他方式确定我们的制造工艺或设施 不足以支持批准。我们以及我们当前和潜在的未来合作伙伴可能需要进行比我们目前预期更多的临床试验 。即使我们确实获得了FDA或其他监管机构的批准，我们或我们的合作者也可能无法成功 将已批准的候选产品商业化。如果发生这些事件中的任何一种，我们的业务可能会受到实质性损害，我们的证券价值将会下降。

我们， 或我们的合作者，可能会在完成临床试验方面面临延迟，并可能根本无法完成。

支持申请批准将我们的任何候选产品推向市场所需的临床试验尚未完成。我们或我们的合作伙伴当前和未来的临床试验可能会由于许多因素而延迟、不成功或终止，包括但不限于：

我们对AR-301第三阶段研究是90%的功率研究的估计是基于假设的20%的影响大小。如果实际效果大小小于20%，则达到统计意义的概率将降至90%以下，这可能会对AR-301的审批流程产生负面影响。

此外，我们还依赖学术机构、医疗机构、执业医师和CRO来实施、监督或监督涉及我们候选产品的临床试验的某些或所有方面。与完全靠我们自己进行监测和监督相比，我们对这些临床试验的时间和其他方面的控制较少。第三方可能不会按照我们的预期时间表或符合临床试验规程或适用法规来履行他们对我们的临床试验的责任。我们还可以 依靠CRO来执行我们的数据管理和分析。他们可能无法按要求或以及时或合规的方式提供这些服务，我们可能要为他们的任何或所有表现失误或不足承担法律责任。

如果我们或我们的合作者延迟完成或终止我们候选产品的任何临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟或取消。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批流程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。 任何此类事件都可能损害我们的业务、财务状况和前景。此外，许多导致或导致临床试验延迟开始或完成的因素也可能导致我们的候选产品无法获得监管部门的批准。

我们 开发新冠肺炎候选疗法处于早期阶段，我们可能无法成功开发出有效的疗法 来及时治疗新冠肺炎。

包括美国政府在内的各种政府实体正在提供奖励、赠款和合同，以鼓励商业组织对新冠肺炎的预防和治疗药物进行额外投资，这可能会增加竞争对手的数量和/或为已知的竞争对手提供优势。我们知道有相当多的公司、个人和机构致力于开发新冠肺炎的治疗方法，其中许多公司拥有比我们更多的财政、科学和其他资源，而另一方可能在我们之前成功生产出针对新冠肺炎的有效治疗方法。针对新冠肺炎的开发项目的快速扩张 也可能导致为生物制药产品的开发和商业化提供cGMP材料的合同研究机构 缺乏制造能力。

我们 目前无法投入足够的财政资源用于开发新冠肺炎的单抗治疗，这可能会导致我们的其他开发计划延迟或以其他方式产生负面影响。同样，承诺用于其他 开发项目的资源可能会对我们可用于新冠肺炎治疗开发的财务资源产生负面影响。此外， 我们的管理和科学团队为我们的新冠肺炎治疗开发付出了大量努力。截至 本报告日期，我们有26名员工，这可能会使我们比 员工数量更多的公司更依赖我们的个人员工和外部承包商。如果我们不能吸引和留住管理和科学人员，我们可能无法成功地生产、开发和商业化我们的候选治疗药物。

此外，我们在新冠肺炎候选药物的临床前试验中观察到的任何成功可能都不能预测后期人类临床试验的结果 。安全性、有效性和不良事件等因素可能会在临床试验中随时出现，并有可能对我们继续进行临床试验的能力产生不利影响。其他因素，如新的SARS-CoV-2变异病毒变体的出现，导致单抗的结合或中和减少或完全丧失，制造 挑战，原材料的可获得性，以及全球供应链的放缓，可能会推迟或阻止我们的候选治疗药物获得监管部门的 批准，或者，如果我们确实获得了监管部门的批准，则会阻止产品的成功发布。我们可能不会成功研发出治疗方法，或者另一方可能会成功研发出更有效的新冠肺炎疫苗或其他疗法。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床试验可能会被推迟或受到其他不利影响。

我们候选产品的临床试验 要求我们识别并登记大量患有正在调查的疾病的患者。 我们可能无法招募足够数量的具有所需或所需特征的患者来及时进行临床试验 。患者入选受多种因素影响，包括但不限于：

新冠肺炎大流行继续影响全球的临床试验登记。由于临床站点启动登记的速度较慢，我们在我们的 临床试验中遇到了较慢的患者登记速度，未来可能会遇到类似的困难。此外，AR-301还被授予治疗糖尿病的孤儿药物名称金黄色葡萄球菌在欧盟，这类疾病的患病率相对于总人口较低，可能会使识别患者以进行登记变得更加困难。如果我们难以招募足够数量或多样化的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟或 终止正在进行或计划中的临床试验，这两种情况都会对我们的业务产生不利影响。

我们的 候选产品基于新技术，这可能会引发我们可能无法解决的开发问题、可能会推迟或阻止审批的监管问题 ，或者可能会阻碍我们开发候选产品的人员问题。

我们的候选产品基于我们的单抗技术和基于镓的抗感染平台。不能保证与我们的新技术相关的开发 问题在未来不会出现导致重大延迟的问题，也不能保证我们能够 解决。

监管机构 批准像我们这样的候选新产品可能比批准其他更知名或更广泛研究的候选药物或生物制药产品的成本更高，花费的时间也更长 因为我们和监管机构缺乏经验。 我们认为迄今已有三种mAb获得FDA批准，另外四种mAb已获得紧急使用授权(用于新冠肺炎治疗)。批准的单抗是刺激免疫系统针对病毒感染的Synagis®，结合适当抗生素治疗吸入性炭疽的Anthim®，以及减少炭疽复发的ZINPLAVA®。艰难梭状芽孢杆菌 感染。我们平台的新颖性可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究或临床试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化 ，或者导致重大的批准后限制或限制。例如，FDA可能需要额外的 研究，这些研究可能很难或不可能进行。

我们候选产品的新颖性还意味着，接受过此类产品候选培训或具有相关经验的人员较少，这可能会使我们难以找到、聘用和留住有能力的人员，尤其是在研究、开发、商业化和制造岗位上。例如，研究人员可能会给我们的候选产品使用错误的版本，或将研究疗法 分配给错误的治疗组，从而可能导致受试者丧失数据分析资格。这些因素可能会 导致试验失败，原因与我们候选产品的疗效无关。如果我们无法招聘和留住必要的人员，我们开发和商业化候选产品的速度和成功率将受到限制。任何此类事件都会增加我们的成本，并可能延迟或阻碍我们将候选产品商业化的能力，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果 我们无法成功地为我们的候选治疗产品开发配套诊断技术，或者在开发过程中遇到重大延误 ，我们可能无法充分发挥我们候选产品的商业潜力。

我们 打算使用患者呼吸道样本的快速诊断测试，将我们的mAb产品候选对象定位于我们 认为感染了我们的mAb将起作用的细菌制剂的患者。然而，目前还没有针对AR-101和AR-401的商用配套诊断程序。因此，存在这些产品的配套诊断程序未开发或未提供以支持产品发布的风险。FDA和美国以外的类似监管机构对伴随诊断进行监管。 在治疗产品商业化之前，伴随诊断需要单独或协调的监管批准。对适用法规的更改 可能会推迟我们的开发计划，或延迟或阻止我们的候选产品最终获得上市批准 ，否则可能会获得批准。

FDA在伴随诊断主题上不断变化的立场可能会影响我们利用伴随诊断的临床开发计划。特别是，FDA可能会限制我们使用回溯性数据的能力，否则不同意我们对试验设计、生物标记物资格、临床和分析有效性以及临床效用的方法，或者让我们重复试验的各个方面或启动 新试验。

可用作辅助诊断的分析 已在市场上获得，但在某些情况下，例如用于AR-101，它们尚未获得用作辅助诊断的监管 批准。我们在诊断程序开发方面的经验有限，因此可能无法成功开发出与需要配套诊断程序的候选产品配对所需的诊断程序。

鉴于我们在开发诊断方面的经验有限，我们预计将部分依赖第三方进行设计和制造。如果我们， 或我们聘请来协助我们的任何第三方无法成功地为我们的候选产品开发需要此类诊断的配套诊断程序，或在执行此操作时遇到延误，我们候选产品的开发可能会受到不利影响， 我们的候选产品可能无法获得营销批准，我们可能无法实现任何获得 营销批准的产品的全部商业潜力。因此，我们的业务可能会受到实质性的损害。

临床开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和临床试验的结果可能无法 预测未来的试验结果。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身就不确定。失败可能在临床试验过程中的任何时候发生。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的设计或结果。我们的AR-301和AR-101候选产品在HAP和VAP患者的临床试验中产生的截至 日期的初始耐受性和临床活性的结果不能确保以后的临床试验 将显示类似的结果。虽然我们在探索性分析中观察到我们的一些临床试验的结果在统计上有显著改善，但我们看到的许多改善并未达到统计学意义。统计意义 是一个统计术语，表示某种影响不太可能是偶然发生的。为了获得FDA、欧洲药品管理局或其他药品审批机构的批准，候选产品必须在试验中证明其对患者疾病的影响 具有统计学意义和临床意义。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示所需的安全性和有效性特征。早期临床试验经常招募与后期试验中的患者群体不同的患者群体，导致后期临床试验中的结果与早期临床试验中的结果不同。此外，不良事件可能不会出现在早期临床试验中，而只有在较大的晚期临床试验中或商业化之后才会出现。生物制药行业的公司在高级临床试验中由于缺乏疗效或不良安全性而遭受重大挫折，尽管在早期的临床试验中 结果令人振奋。如果后期临床试验不能证明我们候选产品的有效性和安全性，我们将无法将其推向市场，我们的业务将受到实质性损害。

我们 可能会为我们现有和未来的候选产品寻求突破性的治疗指定，但我们可能不会收到这样的指定， 即使我们这样做了，这样的指定也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。

我们 可能会为我们现有和未来的候选产品寻求突破性的治疗指定；但是，我们不能向您保证我们的产品 候选产品将符合该指定的标准。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他疗法联合治疗严重疾病的疗法，初步临床证据表明，该疗法 可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著 治疗效果。对于被指定为突破性疗法的疗法和生物制剂，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的疗法 如果在新药申请提交给FDA时得到临床数据的支持，也有资格接受优先审查。

FDA有权将 指定为突破性疗法。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。即使我们收到了突破性的治疗指定，与根据FDA常规程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的此类指定也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不能保证 最终获得FDA的批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格成为突破性疗法，FDA可能会在以后 决定该候选产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

不能保证将我们的候选产品指定为合格的传染病产品，而且在任何情况下，即使获得批准，也不一定会 导致更快的开发或监管审查，也不能保证FDA批准我们的候选产品。

我们 可能寻求将我们现有和未来的候选产品指定为QIDP。QIDP是一种抗菌或抗真菌药物，旨在 治疗严重或危及生命的感染，包括由抗菌或抗真菌耐药性病原体引起的感染，包括 新出现的感染性病原体或某些“合格病原体”。被指定为特定 适应症的QIDP的产品也将获得FDA的优先审查，并有资格获得快速通道状态。在FDA指定为QIDP的药品的保密协议获得批准后，该产品将获得为期五年的监管独占期，这是该产品有资格获得的任何其他监管独占期之外的 。FDA拥有广泛的自由裁量权是否授予这些认证，因此即使我们认为特定的候选产品有资格获得此类认证或地位，FDA也可以决定 不授予它。此外，即使我们确实获得了这样的认证，我们也可能不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准 ，并且不能保证我们的候选产品即使被确定为QIDP也会获得FDA的批准 。

监管机构可能不会批准我们的候选产品，即使它们在临床试验中达到了安全性和有效性终点。

获得FDA和类似外国机构批准所需的时间不可预测，但通常在临床试验开始后需要数年时间，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的自由裁量权。 此外，审批政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们与监管机构就我们临床开发活动的某些方面进行了讨论并获得了指导。这些讨论不是监管部门的约束性承诺 。在某些情况下，监管机构可能会在我们的临床活动过程中或在我们的临床试验完成后修改或撤回之前的指南。监管机构还可以取消临床试验的全部或部分资格，以支持批准潜在产品用于商业销售或以其他方式拒绝该产品的批准 。在监管机构批准之前，监管机构可以选择在监管机构审查下从外部专家那里获取有关科学问题和/或营销应用的建议。在美国，这些外部专家是通过FDA的咨询委员会程序召集的，该委员会将向FDA报告并提出可能与FDA的观点不同的建议。如果召开咨询委员会，预计将延长获得监管部门批准的时间，如果获得这种批准的话。

FDA和外国监管机构可能会出于多种原因推迟、限制或拒绝上市审批，包括但不限于：

我们的 候选产品可能不会获得批准，即使它们在临床试验中达到了终点。监管机构，包括FDA， 或他们的顾问可能不同意我们的试验设计以及我们对临床前研究和临床试验数据的解释。监管机构还可以批准的候选产品的适应症少于或超过要求的范围，也可以根据上市后研究的表现给予批准。此外，监管机构可能不会批准我们的候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明 。我们尚未获得任何候选产品的监管批准，而且我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会 获得监管批准。

任何延迟或未能获得或维持对我们任何候选产品的批准都可能妨碍我们产生收入 或实现盈利。

如果我们的临床试验没有按照法规要求进行，我们 可能会被要求暂停、重复或终止临床试验， 结果为阴性或不确定，或者试验设计不佳。

临床试验必须根据FDA关于临床研究的法规或其他适用的外国政府指南进行，并受FDA、其他外国政府机构和进行临床试验的医疗机构的IRBs/道德委员会的监督。此外，临床试验必须使用根据当前良好的生产规范或cGMP生产的候选产品进行，并且可能需要大量的测试对象。FDA、其他外国政府机构或我们可能出于各种原因暂停临床试验，包括但不限于：