美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(马克·科恩)

截至的财政年度十二月三十一日，2020

或

在从日本到日本的过渡期内，日本和日本之间的过渡期，日本和日本之间的过渡期，美国和日本之间的过渡期。

委员会文件编号：001-38582

阿拉科斯公司(Allakos Inc.)

(注册人的确切姓名载于其约章)

注册人的电话号码，包括区号：(650) 597-5002

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)节登记的证券：无

用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法案的第13或15(D)节提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)，(1)已提交了1934年《证券交易法》(Securities Exchange Act)第F13或15(D)节要求提交的所有报告；(2)在过去90天内，注册人一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规第405条(本章232.405节)要求提交的每个互动数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。参见“交易法”第12b-2条中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。他说：☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(美国联邦法典第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所完成的。☒

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如交易法规则第312b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

根据注册人的普通股在纳斯达克全球精选市场(Nasdaq Global Select Market)截至2020年6月30日的收盘价，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值为$2,155.52000万。

截至2021年2月23日，注册人发行的普通股数量为53,117,414.

目录

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第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，正在开发我们全资拥有的单克隆抗体lirentlimab(AK002)，用于治疗各种肥大细胞和嗜酸性粒细胞相关疾病。Lirentlimab选择性地针对肥大细胞和嗜酸性粒细胞，这两种类型的白细胞广泛分布于体内，在炎症反应中发挥核心作用。不适当激活的肥大细胞和嗜酸性粒细胞已被确定为一些严重疾病的关键驱动因素，这些疾病影响胃肠道、眼睛、皮肤、肺和其他器官。我们最初的重点是嗜酸性胃肠道疾病，包括嗜酸性胃炎(EG)、嗜酸性十二指肠炎(EOD)(也被称为嗜酸性胃肠炎)和嗜酸性食管炎(EoE)；此外，lirentlimab还具有治疗其他一些严重疾病的潜力。Lirentlimab已经从美国食品和药物管理局(FDA)获得了EG、EOD和EoE的孤儿疾病状态。Lirentlimab在EG和/或EOD患者中完成了一项随机、双盲、安慰剂对照的第二阶段研究(见谜研究结果)。与安慰剂相比，这项谜研究达到了所有预先指定的主要和次要终点，结果发表在“新英格兰医学杂志”(New England Journal Of Medicine)上。继续接受lirentlimab治疗至少52周的谜患者的症状持续改善，EG和EOD症状平均减少70%。此外，在谜研究中，与安慰剂相比，与安慰剂相比，患有EoE共病的患者在接受lirentlimab治疗时显示出组织学和症状的改善。基于谜研究的结果和与FDA第二阶段会议的结束, 我们开始在EG和/或EOD患者中进行3期研究，在EoE患者中进行2/3期研究。我们预计这些试验将在2021年第四季度得出结果。

尽管人们知道肥大细胞和嗜酸性粒细胞会导致许多病理情况，但目前还没有针对肥大细胞和嗜酸性粒细胞的选择性治疗方法。Lirentlimab与Siglec-8结合，Siglec-8是肥大细胞和嗜酸性粒细胞上发现的一种抑制性受体，它代表了一种新的机制，可以选择性地抑制或耗尽这些重要的免疫细胞，从而潜在地解决炎症。我们认为，lirentlimab是目前正在临床开发的唯一一种Siglec-8靶向抗体，与我们正在研究的疾病患者目前可用的治疗方案相比，lirentlimab可能具有优势。

我们的主要适应症是EG和/或EOD，这是一种慢性的、通常是严重的炎症性疾病，其特征是持续的胃肠道症状，胃和/或十二指肠中的嗜酸性粒细胞分别升高和激活。新的数据表明，激活的肥大细胞也参与了疾病的发病机制。这些疾病的常见症状包括腹痛、恶心、腹泻、腹胀、痉挛、早饱、食欲不振、呕吐和体重减轻。目前还没有专门针对这些疾病的治疗方法。全身类固醇治疗可以改善症状，但由于副作用众多，长期使用类固醇治疗通常是不可能的。已发表的文献报道，EG和EOD在美国的流行率约为5万人。然而，我们认为这些疾病可能被严重低估或误诊为其他胃肠道疾病。

诊断不足的初步证据来自谜团研究。在Enigma研究的登记阶段，我们的研究地点筛选了以前没有被诊断为EG或EOD的患者。这些患者中有许多人有慢性原因不明的胃肠道症状，或以前被诊断为功能性胃肠疾病(FGID)，如肠易激综合征(IBS)和功能性消化不良(FD)。在26名先前没有EG或EOD诊断的患者中，15名(58%)被发现患有EG或EOD，因此有资格参加Engima研究。以前未诊断的患者的高发现率表明，许多有慢性胃肠道症状的患者(包括那些被诊断为IBS、FD或非特异性胃炎的患者)都有EG和/或EOD。最近，我们在一项大型前瞻性研究中证实了这些发现，该研究检测了患有慢性不明原因胃肠道症状或FGID(如IBS和FD)的患者中嗜酸性粒细胞和肥大细胞水平升高的比率。在这项患病率研究中，接受活检的患者中有45%(181/405)符合EG和/或EOD的组织学标准(更多信息见患病率研究结果)。在美国，数以百万计的患者正在接受胃肠病专家的护理，并患有慢性不明原因的胃肠道症状(FGID)。我们的结果提供了证据，表明EG和EOD的患病率明显高于文献报道。

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我们的另一个晚期试验是EoE，这是一种严重的孤儿胃肠道疾病，其特征是吞咽困难(吞咽困难)，这是由肥大细胞和嗜酸性粒细胞升高和不适当激活引起的炎症引起的。Lirentlimab已经从FDA获得了EoE的孤儿药物称号。据估计，EoE在美国的患病率约为15万-20万名患者，目前还没有专门针对这种疾病的治疗方法。

Lirentlimab在治疗慢性荨麻疹(“CU”，见慢性荨麻疹临床结果)、惰性全身性肥大细胞增多症(“ISM”，见惰性全身性肥大细胞增多症临床结果)、严重过敏性结膜炎(“SAC”，见严重过敏性结膜炎临床结果)和肥大细胞胃肠道疾病(“MGID”，见肥大细胞胃炎临床结果)等临床研究中也显示出良好的活性。此外，在临床研究中，患有特应性共病(如哮喘、特应性皮炎和过敏性鼻炎)的患者在这些情况下都有改善。这些研究中观察到的活性表明，lirentlimab可以为患有这些疾病的患者提供显著的益处，并突显了lirentlimab在不同疾病背景下广泛抑制肥大细胞和耗尽嗜酸性粒细胞的潜力。

图1：潜在的lirentlimab临床适应症，以粗体显示的已完成研究的适应症

到目前为止，在我们的临床疗效研究中，lirentlimab已经被静脉应用。Lirentlimab在我们的每一项临床试验中普遍耐受性良好。静脉注射lirentlimab最常见的不良反应是发生与输液相关的轻到中度反应，包括潮红、感觉温暖、头痛、恶心或头晕，这些反应大多发生在第一次输液期间，在随后的输液中减弱或不发生。我们还开发了一种用于皮下给药的lirentlimab配方，并在健康志愿者中完成了一项第一阶段研究，评估SC lirentlimab的安全性、耐受性和药代动力学(有关更多信息，请参阅Lirentlimab临床开发–S皮下Lirentlimab“)。SC lirentlimab可延长嗜酸性粒细胞耗竭，支持每月给药，且耐受性良好；没有严重不良反应，没有注射部位反应，也没有注射相关反应。

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Lirentlimab的疗效和概念验证图2中列出了芯片以下……我看不到了。“Lirentlimab的临床开发“有关这些研究的进一步详情，请参阅。

图2.Lirentlimab疗效和概念验证研究

了解我们方法的基础

肥大细胞、嗜酸性粒细胞和Siglec-8的背景

肥大细胞和嗜酸性粒细胞参与许多炎症状态，因此是有吸引力的药物靶点。肥大细胞和嗜酸性粒细胞可以对来自过敏原、组织、细菌、病毒以及先天和获得性免疫系统细胞的信号做出反应。作为回应，它们释放了大量的介质，这些介质可能导致组织损伤、纤维化以及其他先天和获得性免疫细胞的招募和激活。能够对来自多种细胞类型的信号和它们产生的各种介质做出反应的能力将肥大细胞和嗜酸性粒细胞置于炎症反应的多个方面的中心。

嗜酸性粒细胞通常存在于血液和组织中，特别是呼吸道和下胃肠道的粘膜衬里。然而，在炎症环境下，它们可以被招募到身体的任何部位。肥大细胞存在于组织和所有血管化器官中，通常位于血管、神经和淋巴管附近。部位包括真皮、肠粘膜和粘膜下层、结膜、肺泡和气道。由于肥大细胞和嗜酸性粒细胞的广泛分布和强烈的炎症活性，它们被认为是许多严重的胃肠道、眼睛、皮肤和肺部疾病以及影响多个器官系统的疾病的关键驱动因素。

Siglec-8是一种抑制性受体，选择性表达在嗜酸性粒细胞、肥大细胞上，少量表达在嗜碱性粒细胞上。由于Siglec-8只在肥大细胞和嗜酸性粒细胞上大量表达，它为选择性地针对这些重要的免疫细胞提供了一种新的方法。作为一种抑制性受体，Siglec-8的自然功能是抵消肥大细胞和嗜酸性粒细胞内导致炎症反应的激活信号。通过与Siglec-8结合，lirentlimab能够选择性地针对肥大细胞和嗜酸性粒细胞来消炎。

肥大细胞和嗜酸性粒细胞是启动和维持炎症反应的中心效应细胞

肥大细胞和/或嗜酸性粒细胞对多种激活信号作出反应，包括来自细胞间接触的信号、IgE结合的过敏原、神经肽(如P物质)、包括IL-33、胸腺基质淋巴生成素(TSLP)、IL-5、IL-4和IL-13在内的细胞因子，以及通过Toll样受体-3感染的病毒。肥大细胞和嗜酸性粒细胞对这些和其他激活信号作出反应，产生广泛的炎症介质，导致组织损伤，导致急性和慢性炎症。这些介质包括血管活性胺、生物活性脂质、蛋白酶、趋化因子和细胞因子。下面将更详细地描述这些介体、它们的功能以及它们在疾病发病机制中的作用。

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图3.肥大细胞和嗜酸性粒细胞功能

由于肥大细胞和嗜酸性粒细胞能够对多种细胞类型的信号做出反应并引发其他细胞的反应，它们介导了导致过敏和许多先天和获得性免疫反应的即刻超敏反应和晚期反应。

Siglec-8是肥大细胞和嗜酸性粒细胞致病的诱人靶点

Siglec-8(唾液酸免疫球蛋白样凝集素8)是一种结构性表达的抑制性受体，仅限于嗜酸性粒细胞、肥大细胞和少量嗜碱性粒细胞(约为肥大细胞和嗜酸性粒细胞水平的1/100)。Siglec-8的生理功能是向肥大细胞和嗜酸性粒细胞提供抑制信号。Siglec-8通过细胞内基于酪氨酸的免疫受体抑制基序(“ITIM”)和ITIM样基序发挥这些作用。与阻断单个激活细胞因子或受体的方法不同，靶向ITIM信号级联(通过Siglec-8)具有中和广泛的激活信号的潜力，这可能允许治疗多种疾病。针对Siglec-8的抗体已被证明能够触发血液中嗜酸性粒细胞的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和组织中嗜酸性粒细胞的凋亡，并抑制肥大细胞中炎症介质的释放。在人类临床研究中，lirentlimab可以耗尽嗜酸性粒细胞，并在包括EG、EOD、EoE、CU、SAC和ISM在内的多种疾病中显示出肥大细胞抑制活性。综上所述，Siglec-8的表达模式和广泛的抑制功能使得Siglec-8成为治疗肥大细胞和嗜酸性粒细胞引起的疾病的一个有吸引力的靶点。

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图4.Siglec-8触发嗜酸性粒细胞凋亡和抑制肥大细胞

我们的战略

Lirentlimab已经显示出在人类中的活性，以及在肥大细胞和嗜酸性粒细胞驱动的疾病的广泛动物疾病模型中的活性。我们根据对临床和监管成功的可能性、未得到满足的医疗需求和潜在的市场机会的评估，对lirentlimab的开发工作进行了优先排序。我们已经组建了一支在抗体发现以及临床开发、商业化、运营和融资方面拥有成熟记录和丰富经验的团队，这些公司来自基因泰克(Genentech)、吉利德(Gilead)、InterMune、诺和诺德(Novo Nordisk)、辉瑞(Pfizer)、ZS制药(ZS Pharma)等公司。

我们策略的主要元素是：

Lirentlimab的临床开发

Lirentlimab是为了利用Siglec-8的选择性表达模式和抑制功能而设计的，Siglec-8是一种发现在嗜酸性粒细胞、肥大细胞上的抑制性受体，在较小程度上也存在于嗜碱性粒细胞上。Lirentlimab是一种人源化抗体，以高亲和力与Siglec-8结合(通过表面等离子共振分析确定二价结合亲和力Kd=17 pm)。Lirentlimab与肥大细胞和嗜酸性粒细胞上的Siglec-8结合可触发嗜酸性粒细胞凋亡和抑制肥大细胞。Lirentlimab是一种非岩藻糖基化的IgG1抗体，设计成具有强大的ADCC。ADCC是一种机制，通过这种机制，像lirentlimab这样的抗体与血液中的靶细胞(如嗜酸性粒细胞)结合，会触发自然杀伤(NK)细胞，进而与与靶细胞结合的抗体的Fc部分结合，从而破坏抗体结合的细胞。这为lirentlimab提供了一个额外的

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消耗血液中的嗜酸性粒细胞的机制。作为这两种作用模式的结果，lirentlimab已被证明可以耗尽血液和组织中的嗜酸性粒细胞，并抑制肥大细胞释放炎症介质。

Lirentlimab已经在一系列嗜酸性和肥大细胞驱动的疾病的动物疾病模型中显示出活性。与这些实验一致的是，人体试验表明，在包括EG、EOD、EoE、CU、ISM和SAC在内的多种不同疾病中，lirentlimab可以耗尽血嗜酸性粒细胞并抑制肥大细胞。基于Enigma研究中令人振奋的结果，我们已经启动了EG和/或EOD的第三阶段研究和EoE的第二/3阶段研究，预计研究结果将于2021年第四季度公布。到目前为止，在我们的临床疗效研究中，lirentlimab已经被静脉应用。Lirentlimab在我们的每一项临床试验中普遍耐受性良好。静脉注射lirentlimab最常见的不良反应是发生与输液相关的轻到中度反应，包括潮红、感觉温暖、头痛、恶心或头晕，这些反应大多发生在第一次输液期间，在随后的输液中减弱或不发生。

Lirentlimab皮下注射

我们还开发了用于皮下给药的lirentlimab配方，并在健康志愿者中完成了一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量、剂量范围为1的研究，评估SC lirentlimab的安全性、耐受性和药代动力学。SC lirentlimab的生物利用度为63%，SC lirentlimab在所有受试剂量水平下均能延长嗜酸性粒细胞抑制。在3.0和5.0 mg/kg的剂量水平和300 mg的固定剂量下，SC lirentlimab在第85天对所有受试者的嗜酸性粒细胞均有抑制作用。药代动力学和药效学结果表明，SC lirentlimab可以每月给药，也可以不经常给药。SC lirentlimab耐受性良好，没有严重不良反应，没有注射部位反应，也没有注射相关反应。

嗜酸性胃肠道疾病(EGID)

EGID是一组慢性炎症性疾病的集合，这些慢性炎症性疾病共享类似的嗜酸性粒细胞引起的炎症，这些炎症发生在胃肠道的不同部分。根据嗜酸性细胞浸润的部位，EGID可分为EoE(食道)、EG(胃)、EOD(十二指肠)和嗜酸性结肠炎(结肠)。目前还没有专门针对这些疾病的治疗方法，lirentlimab已经从FDA获得了EG、EOD和EoE的孤儿药物指定。

据信，一些患者的EGID是由食物过敏或其他过敏原引起的，这些过敏反应导致嗜酸性粒细胞重新聚集到胃肠道。肥大细胞也被提升和激活，并被认为起着重要作用。胃肠道症状被认为是由于激活的嗜酸性粒细胞和肥大细胞释放炎症介质所致。在某些患者中，血清免疫球蛋白E(“IgE”)水平升高和食物特异性IgE与EG相关，并为过敏假说和肥大细胞参与提供了证据。我们最近已经证明，在有症状的EG患者的活检组织中，与正常对照组相比，肥大细胞的数量增加，并且肥大细胞也处于增强的激活状态，这为肥大细胞在EGID中的致病作用提供了进一步的证据。

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插图5. 肥大细胞和嗜酸性粒细胞在EGID中升高。

由于lirentlimab直接耗尽嗜酸性粒细胞并广泛抑制肥大细胞，我们认为与仅作用于一种细胞类型或途径的药物相比，它有潜力成为一种更好的治疗方法。

嗜酸性胃炎和嗜酸性十二指肠炎

Eg和EOD是以慢性炎症为特征的疾病，其特征是嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润到胃和十二指肠的各层。症状通常包括腹痛、恶心、呕吐、腹泻、早饱、食欲不振、腹部抽筋、腹胀、营养不良和体重减轻。Eg和EOD可与胃或十二指肠嗜酸性粒细胞增多症一起发生，或常合并出现。诊断是根据临床表现(胃肠道症状)结合胃和/或十二指肠活检标本中组织中嗜酸性粒细胞的增加而建立的，没有任何其他原因导致嗜酸性粒细胞增多。胃中5个HPF中每高倍视野嗜酸性粒细胞(“HPF”)大于或等于30个表示EG的存在，而十二指肠中3个HPF中每个HPF中大于或等于30个EOS表示EOD的存在。根据ICD-9编码，先前文献报道美国EG和EOD的患病率约为50,000名患者。然而，我们认为这些疾病可能被严重低估或误诊为其他胃肠道疾病(如肠易激综合征或功能性消化不良)，根据谜研究的观察以及我们进行的一项患病率研究的结果，我们评估了有慢性胃肠道症状的患者中EG和EOD的患病率。

嗜酸性胃炎和嗜酸性十二指肠炎患病率研究

诊断不足的初步证据来自谜团研究。在Enigma研究的登记阶段，我们的研究地点筛选了以前没有被诊断为EG或EOD的患者。这些患者中有许多人有慢性原因不明的胃肠道症状，或以前被诊断为功能性胃肠疾病(FGID)，如肠易激综合征(IBS)和功能性消化不良(FD)。在26名先前没有EG或EOD诊断的患者中，15名(58%)被发现患有EG或EOD，因此有资格参加Engima研究。未确诊患者的高发现率提示一些有慢性胃肠道症状的患者(包括IBS、FD或非特异性胃炎患者)有EG和/或EOD。

最近，我们在一项前瞻性患病率研究中证实了这些发现，该研究检测了556名患有慢性不明原因胃肠道症状或FGID(如IBS和FD)的患者中嗜酸性粒细胞和肥大细胞水平升高的比率。这项前瞻性的多中心研究评估了活动性慢性不明原因胃肠道症状患者活检组织中嗜酸性粒细胞和肥大细胞的水平。纳入这项研究要求患者有6个月的≥病史，包括腹痛、腹部抽筋、恶心、呕吐、腹泻、腹胀和/或早饱，没有可识别的原因，对药物或饮食干预没有反应，或者被诊断为肠易激综合征或功能性肠易激综合征。胃和十二指肠活检的患者每周平均单一症状严重程度评分为≥3(满分10分)，表现为腹痛、腹部抽筋、恶心、呕吐、腹泻、腹胀或早饱，总症状严重程度评分为≥10，根据我们第二阶段(谜团)和第三阶段EG和/或EOD研究中使用的患者报告结果(“PRO”)问卷进行评估。

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在这项研究中，73%(556名患者中的405名)符合症状严重程度标准，并接受了内窥镜检查和活检。在接受活检的患者中，45%(181/405)符合EG和/或EOD的组织学标准(≥为30/hpf)。5胃的HPFS和/或≥30个嗜酸性粒细胞/hpf in3十二指肠HPFS)，占筛查患者的33%(181/556)。由于美国和世界各地数以百万计的人患有慢性不明原因的胃肠道症状(FGID)，这些研究的结果表明EG和/或EOD可能比以前文献中记录的更常见。

嗜酸性食管炎

EoE是一种以嗜酸性粒细胞和肥大细胞引起的食管炎为特征的孤儿疾病。EoE的常见症状包括吞咽困难(吞咽困难)、食物嵌塞、恶心和呕吐。诊断是基于临床表现(吞咽困难)和食道活检标本中组织中嗜酸性粒细胞的增加，而没有任何其他原因引起的嗜酸性粒细胞增多。在食道活检中，每个HPF中有15个以上的嗜酸性粒细胞的存在就是EoE的存在。据估计，EoE在美国的患病率约为20万名患者。

当前的治疗方法和局限性

目前还没有FDA批准的治疗EG、EOD或EoE的方法。目前的治疗和疾病管理策略包括限制/基本饮食和全身或局部皮质类固醇。限制饮食/元素饮食是为了避免会引发症状的食物。不幸的是，对于大多数患者来说，限制/元素饮食只有部分有效，主要是作为一种策略，在症状持续的情况下提供营养。皮质类固醇，无论是全身的还是局部的，都可以缓解症状，但由于其众多的副作用，不适合长期治疗。

谜团研究：EG和/或EOD患者的2期研究

学习设计

INGIMA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的第二阶段研究，研究对象是接受lirentlimab试验的活动性EG和/或EOD患者。根据患者报告的症状问卷，患者被要求有中度到重度的症状，随后进行活检证实胃和/或十二指肠的嗜酸性粒细胞增多(≥为30个/HPF，5个HPF)和/或十二指肠(≥为30个/HPF，3个HPF)。符合条件的患者被随机分成1：1：1接受以下治疗：(A)第一个月服用0.3 mg/kg的lirentlimab，随后每月服用三剂1.0 mg/kg，(B)第一个月服用0.3 mg/kg的lirentlimab，随后每月服用1.0 mg/kg、3.0 mg/kg和3.0 mg/kg，或(C)每月服用安慰剂。每天使用患者报告症状问卷测量疾病症状，该问卷在0到10分之间对8个症状进行评分(腹痛、恶心、呕吐、早饱、食欲不振、腹部抽筋、腹胀和腹泻)。使用研究结束时收集的活检和活检前最后两周收集的症状问卷，按照预先指定的分级顺序评估终点。主要终点是胃或十二指肠活检获得的组织嗜酸性粒细胞数量与基线相比的百分比变化。次要终点是：(1)活检组织嗜酸性粒细胞计数下降超过75%的患者比例，以及患者报告问卷中总症状评分(TSS)下降超过30%的患者比例，以及(2)TSS与基线相比的百分比变化。

研究成果

与安慰剂相比，Lirentlimab在每个高剂量、低剂量和高/低剂量组合的Lirentlimab组的所有主要和次要终点上都显示出统计上的显著益处。数据表明，lirentlimab对胃肠道组织嗜酸性粒细胞增多症有组织学上的消解作用，并改善了疾病症状，而且这些益处也发生在相同的个体身上。这项研究的结果最近发表在“新英格兰医学杂志”(New England Journal Of Medicine)上。

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插图6：背线结果来自这个谜团研究

安全问题

Lirentlimab总体耐受性良好。服用lirentlimab的唯一治疗紧急不良事件比服用安慰剂更频繁，是轻微到中度的IRR，如面色发红、感觉温暖、头痛、恶心和/或头晕，在服用lirentlimab的患者中有60%发生，而在服用安慰剂的患者中发生的比例为23%。研究中有1例与药物相关的严重不良事件(“SAE”)，包括在24小时内缓解的IRR。接受lirentlimab治疗的患者中发生紧急SAE的比例为9%，而接受安慰剂的患者中这一比例为14%。

EoE患者的结果

合并嗜酸性食管炎患者的食道嗜酸性粒细胞计数和吞咽困难得到改善。

图7：谜研究中的EoE端点

类固醇使用

在整个基准期和研究期间，所有允许的基线药物都保持不变。医生可以酌情使用急性类固醇来预防或治疗IRRS。在lirentlimab组和安慰剂组之间，急性类固醇的使用是平衡的，在lirentlimab组和安慰剂组中，分别有28%和35%的患者接受了急性类固醇治疗。在没有接受急性类固醇治疗的患者亚组中，在所有主要和次要终点上也观察到了统计学上有意义的结果。

长期延展研究

INGIMA研究中符合条件的患者中有92%选择参加长期扩展研究。这些患者报告说，通过继续使用lirentlimab治疗，疾病症状进一步改善。例如，在接受至少52周lirentlimab治疗的EG和/或EOD患者中，平均总症状评分降低了70%。

在长期扩展研究中，我们评估了在接受首剂1.0 mg/kg的lirentlimab前一天口服泼尼松预处理的效果。这项评估包括最初接受1.0 mg/kg lirentlimab治疗的单纯lirentlimab患者。在接受lirentlimab治疗的前一天接受泼尼松预处理的患者，尽管使用的初始剂量高于谜中使用的0.3 mg/kg剂量，但没有观察到IRR。

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学习。这些结果提示泼尼松可能是未来研究lirentlimab时减少或消除IRRS的一种有用的预处理方法。

当前和未来的研究

Lirentlimab已经从FDA获得了EG、EOD和EoE的孤儿药物指定。基于Enigma研究的令人振奋的结果，我们已经启动了针对EG和/或EOD患者的3期研究和针对EoE患者的2/3期研究。我们预计2021年第四季度这两项研究都会有结果。根据与FDA的沟通，我们相信Engima研究的结果，加上第三阶段研究的结果，如果成功，将足以获得监管部门的批准。我们计划在2021年第二季度在没有EG的EOD患者中启动一项3期研究。在这项研究中，除了十二指肠外，我们计划在利伦特单抗治疗前后检测末端回肠和结肠中嗜酸性粒细胞和肥大细胞的水平。对末端回肠和结肠的评估将有助于确定EOD患者的特征，并可能为Lirentlimab在结肠疾病(如嗜酸性结肠炎和溃疡性结肠炎)中的进一步发展提供见解。我们还计划在2021年下半年启动一项每月固定剂量的SC lirentlimab用于EG和/或EOD患者的2/3期研究。

图8.正在进行和计划中的Lirentlimab EG、EOD和EoE临床研究

肥大细胞胃肠道疾病

在Enigma研究的登记阶段，我们确定了一组有症状但活检后胃和/或十二指肠肥大细胞计数≥为30的患者，没有发现嗜酸性粒细胞升高( )。

我们在MGID患者中使用lirentlimab进行了一项概念验证阶段的研究。Lirentlimab的开放标签、多剂量、为期6个月的1期研究包括7名中到重度胃肠道症状和肥大细胞升高的患者(胃中至少5个肥大细胞≥30个肥大细胞/hpf和/或十二指肠至少3个hpf中≥30个肥大细胞/hpf)，他们的嗜酸性粒细胞/hpf不超过30个/hpf。患者接受0.3 mg/kg的lirentlimab首剂，随后是1.0 mg/kg的次月，然后每月3.0 mg/kg的剂量，持续4个月。使用我们第二阶段(谜)和第三阶段EG和/或EOD研究中使用的患者报告结果(“PRO”)问卷对疾病症状进行评估(总症状评分TSS-8：腹痛、恶心、呕吐、早饱、食欲不振、腹部抽筋、腹胀和腹泻)。与基线相比，使用lirentlimab治疗6个月后，TSS-8平均下降了64%，7名患者中有5名(71%)的TSS-8下降了50%以上。在这项开放标签研究中，lirentlimab对EG和/或EOD患者的治疗效果与在2期谜研究中观察到的lirentlimab相似。

慢性荨麻疹

疾病概述

Cu是一组肥大细胞驱动的皮肤疾病，其特征是反复出现一过性瘙痒性风疹和红斑型皮肤反应，在大约40%的患者中出现血管性水肿。症状包括麻疹、瘙痒、发红、灼热、发热、刺痛和皮肤刺激性。慢性尿道炎患者通常会严重损害他们的

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生活质量，对睡眠、日常活动、学校/工作生活和社交产生负面影响。荨麻疹症状是由真皮肥大细胞脱颗粒引起的，在许多情况下，IgE信号被认为是肥大细胞激活的原因。慢性荨麻疹最常见的形式是慢性自发性荨麻疹(“CSU”)、胆碱能性荨麻疹和症状性皮肤病。

尽管有相似的炎症病理，但各种形式的荨麻疹在引发炎症反应和症状的触发因素上有所不同。胆碱能性荨麻疹患者通常在运动或沐浴或淋浴时被动加温几分钟后出现症状。在一些胆碱能患者中，情绪压力或辛辣的食物或饮料也会引起症状。症状性皮肤病的特征是随后出现荨麻疹和瘙痒。a轻微的抚摸压力、摩擦或擦伤皮肤。在CSU中，瘙痒风团和红斑型皮肤反应在白天或晚上的任何时候都会自发地出现在皮肤上。在大多数CSU患者中，CSU的潜在原因无法确定，这使得因果和/或根治治疗变得困难。我们估计，在美国，大约有200,000-500,000名患有严重CSU、胆碱能性荨麻疹和症状性皮肤病的患者可以接受lirentlimab治疗。

当前的治疗方法和局限性

目前治疗各种形式的荨麻疹的治疗指南建议使用非镇静剂口服H1-抗组胺药作为一线治疗。对于对标准剂量H1-抗组胺药物无效的患者，剂量将增加到标准剂量的四倍。虽然这可以提高应答率，但副作用也会增加，包括镇静和抗胆碱作用，如口干、视力模糊、尿潴留和便秘。对大剂量抗组胺药物没有反应或不能耐受的患者几乎没有选择。对于胆碱能性荨麻疹和有症状的皮肤病患者，建议他们避免目标触发物，如过热的空间、热水浴/淋浴、运动、特定的食物过敏原和过度接触。对于患有CSU的抗组胺难治性患者，目前唯一被批准的治疗方法是Xolair，一种单克隆抗IgE抗体。不幸的是，尽管使用Xolair治疗，大约60%的CSU患者仍有症状。

第二阶段研究设计和结果

我们用lirentlimab进行了一项开放标签的第2期研究，研究对象是未控制的慢性溃疡病患者，尽管他们接受了高达标签剂量4倍的H1抗组胺药物治疗。这项研究招募了四个队列，包括13名患有CSU的Xolair幼稚患者，11名患有CSU的Xolair难治性患者(Xolair治疗平均持续时间为10个月，剂量高达每月600毫克)，11名胆碱能性荨麻疹患者，以及10名有症状的皮纹病患者。通过荨麻疹控制试验(“UCT”)和荨麻疹活动性评分(“UAS7”)在4周的筛查期内收集基线症状评分。基线UCT评分低于12分(表明荨麻疹控制不佳)的患者参加了这项研究，并接受每月一次最多6剂的lirentlimab治疗。患者在基线时接受0.3 mg/kg的初始剂量，随后在第28天接受1.0 mg/kg的剂量，然后每月接受1.0或3.0 mg/kg的剂量，总共6次。试验的主要终点是由UCT测量的患者报告的症状。次要终点包括安全性和耐受性，以及通过UAS7(仅适用于CSU患者)、脉搏控制测功仪(仅适用于胆碱能荨麻疹患者)和FRIC测试(仅适用于有症状的皮纹病患者)测量的患者报告的症状。

图9显示了每个队列的结果。所有队列中的患者都报告了很高的疾病控制水平，一些患者在接受lirentlimab治疗时症状完全消失。重要的是，lirentlimab在对Xolair无效的患者中也产生了高水平的反应。这表明，如果获得批准，lirentlimab可能成为抗组胺难治性慢性溃疡病患者的首选治疗方法。此外，在整个给药过程中，利伦利美单抗会耗尽受试者的血嗜酸性粒细胞。

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插图9。CU二期临床试验数据

在第二期CU研究中，静脉注射lirentlimab总体耐受性良好。最常见的不良反应是出现轻微到中度的不良反应，如潮红、暖感、头痛、恶心或头晕，这些不良反应发生在首次输液的34%和随后的输液的4%。

重症过敏性结膜炎

疾病概述

特应性角膜结膜炎(AKC)、春季角膜结膜炎(VKC)和常年性过敏性结膜炎(PAC)是一组主要与IgE介导的过敏反应有关的过敏性眼结膜疾病。我们关注的是SAC，这是这些集体疾病的严重形式。这些情况通常是由于空气传播的过敏原，如草和树木花粉，接触眼睛，导致IgE介导的肥大细胞脱颗粒和过敏性炎症。肥大细胞释放的炎症介质导致炎症和嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和其他免疫细胞的浸润。嗜酸性粒细胞和肥大细胞被认为是主要的效应细胞，蛋白酶分泌物直接损伤

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结膜，并在触发和维持炎症反应中起关键作用。症状包括瘙痒、充血、光敏感(或“畏光”)、疼痛、流泪和眼睛有异物的感觉。这些症状会影响生活质量和日常活动，如阅读、驾驶和处于明亮的户外环境中。此外，患有未经治疗的疾病的患者，特别是患有VKC和AKC的患者，可能会经历眼表组织的重塑，这可能导致视力丧失。除了过敏性结膜炎的主要症状外，过敏性鼻炎、过敏性哮喘和特应性皮炎的共病在这一患者群体中也有很高的相关性。我们认为，在美国大约有50,000-150,000名患者患有SAC，他们可能是lirentlimab治疗的候选患者。

当前的治疗方法和局限性

PAC用局部抗组胺药物和肥大细胞稳定剂治疗。更严重的形式是使用局部和全身皮质类固醇、环孢菌素和其他免疫调节药物治疗。目前还没有批准用于AKC和VKC的药物，因此，患者通常受到与PAC患者类似的治疗。不幸的是，尽管有这些局部和/或全身治疗，许多患者仍然有症状，而且由于不良副作用，许多药物不适合长期治疗。

研究设计与结果

我们在SAC患者中使用lirentlimab进行了一项开放标签的1期研究。该试验是一项开放标签、多剂量、为期6个月的研究，共纳入29名SAC患者。29例患者中，AKC 13例，PAC 15例，VKC 1例。患者在第一个月接受0.3 mg/kg剂量的lirentlimab，随后在第二个月接受1 mg/kg剂量，然后每月接受1 mg/kg或3 mg/kg剂量的额外4个月。试验的主要终点是安全性和耐受性。关键的次要终点包括患者报告的眼痒、疼痛、流泪、畏光和异物感等症状。服用lirentlimab的患者报告ACS的眼部症状改善中位数为78%，使用OSS的医生评估的体征和症状改善中位数为71%。此外，参与试验的一些患者还伴有过敏性鼻炎、哮喘和特应性皮炎。患有特应性皮炎、哮喘和过敏性鼻炎的患者，尽管接受了目前可用的治疗，但报告说，在接受lirentlimab治疗时，他们的症状有所改善。

静脉注射lirentlimab一般耐受性良好。最常见的不良反应是轻到中度的不良反应，如潮红、暖感、头痛、恶心、头晕，主要发生在第一次输液期间。

图10.SAC阶段1试验结果

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惰性全身性肥大细胞增多症

疾病概述

ISM是一种罕见的疾病，其特征是骨髓、呼吸道和胃肠道以及皮肤、肝脏、脾脏和大脑等器官中肥大细胞的克隆性增殖和积聚。常见症状包括瘙痒、潮红、头痛、认知障碍、疲劳、腹泻、胃肠痉挛、低血压和皮肤病变，以及骨质疏松症和过敏反应的风险增加，在某些情况下可能危及生命。ISM的症状归因于肥大细胞的激活和全身介质的释放。在美国，大约有3万名患者患有ISM。Lirentlimab已获得FDA和欧洲药品管理局(“EMA”)指定的治疗ISM的孤儿药物。

当前的治疗方法和局限性

目前还没有FDA或EMA批准用于治疗ISM的药物。针对肥大细胞介质的药物治疗ISM，包括抗组胺药、色甘酸钠和白三烯阻滞剂。通过这些治疗，大多数患者的症状仍然控制不佳。糖皮质激素在某些情况下可以提供暂时的缓解；然而，由于其许多副作用，长期使用类固醇治疗是不合适的。

研究设计与结果

Lirentlimab已经在ISM患者的开放标签、单剂量和多剂量递增剂量的1期研究中进行了评估。这项试验的单剂部分在2017年第二季度完成，随后在2019年第一季度完成了为期六个月的多剂量部分。试验的主要终点是安全性和耐受性。关键的次要终点是lirentlimab的药代动力学和药效学特征，包括外周嗜酸性粒细胞计数和患者报告的肥大细胞增多症症状，包括瘙痒、麻疹、皮肤潮红、腹泻、腹痛、疲劳、头痛、注意力难以集中以及肌肉和关节疼痛。在单剂部分，13名患者接受单次递增剂量0.0003-1毫克/千克，其中3名患者接受0.3毫克/千克，3名患者接受1毫克/千克。每六名接受0.3或1.0毫克/公斤的患者中，有五名向研究调查人员报告说，他们的症状有所改善，包括腹泻、腹痛、疲劳、瘙痒、注意力难以集中和头痛。

在多剂量试验中，6名患者每月接受6剂1.0 mg/kg的lirentlimab治疗，5名患者在第一个月接受1.0 mg/kg的治疗，之后5个月每月接受3.0至10 mg/kg的lirentlimab治疗。在使用lirentlimab的整个给药期内，所有患者都观察到嗜酸性粒细胞的耗竭。ISM症状和生活质量的评估采用国内开发的患者报告结局(PRO)工具肥大细胞增多症问卷(MSQ)、肥大细胞增多症问卷(MSQ)以及两份已发表的调查问卷，即肥大细胞增多症活动和症状严重程度问卷(MAS)和肥大细胞增多症生活质量问卷(MC-QOL)。MSQ是一种专有的每日肥大细胞增多症调查问卷，我们根据FDA发布的PRO仪器开发指南开发，预计将用于在未来的临床试验中帮助确定安全性和有效性。MSQ由9种症状评估组成，每种症状的评分从0到10，数值越高，症状负担越重。MSQ总分从0到90分不等。对于每个专业人员，在14至28天内收集基线评分，并与最后一次服用lirentlimab后两周，第21至22周的评分进行比较。图11显示了从多剂量试验患者那里获得的PRO数据。与单次递增剂量研究中报告的改善情况一致，lirentlimab在临床上对研究中使用的所有三种PRO药物的多种症状的患者症状产生了有意义的改善。

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插图 11. 患者报告了ISM试验多剂量部分的结果

在第1期ISM研究中，静脉注射lirentlimab总体耐受性良好。最常见的不良事件是出现轻到中度的IRR，如潮红、暖感、头痛、恶心或头晕，主要发生在第一次输液期间。

临床前结果

Lirentlimab在动物疾病模型中的结果表明具有广泛的活性

由于Siglec-8只在人类和其他灵长类动物的细胞中发现，我们开发了一种专有的Siglec-8转基因小鼠，其中Siglec-8的表达具有与人类相似的组织分布和功能活性。转基因小鼠为我们提供了一种专有工具来评估抗Siglec-8抗体的安全性、耐受性和活性。

Lirentlimab已经完成了对Siglec-8转基因小鼠的短期和长期毒性研究。转基因小鼠每周慢性服用50或100 mg/kg的lirentlimab 6个月，服药结束后在死亡率、临床观察、体重、食物消耗和解剖病理等方面均未见不良结果。非不利的发现包括两性的嗜酸性粒细胞计数在每周50毫克/公斤的水平上都有所下降，这种情况在整个恢复期都持续了下来。这些发现反映了预期的药理作用。

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Lirentlimab.慢性给药6个月后，利培利单抗未观察到不良反应水平为100 mg/kg/周。

我们已经证明，lirentlimab或抗Siglec-8抗体在动物疾病模型(嗜酸性胃肠炎、过敏反应、纤维化、慢性阻塞性肺疾病和P物质介导的炎症)和人类中具有广泛的活性。离体病变组织(嗜酸性胃肠道疾病、肥大细胞增多症、特应性皮炎和肺部)。

抗Siglec-8抗体抑制IgE介导的小鼠全身过敏反应

抗Siglec-8抗体能够抑制IgE介导的肥大细胞激活，在小鼠全身过敏反应模型中得到证实。过敏反应的发生是由于IgE介导的炎症介质和细胞因子从肥大细胞释放出来，导致血管扩张，核心体温降低，瘙痒和支气管收缩等症状。在这个模型中，植入人类免疫细胞的“人源化”小鼠被用抗Siglec-8抗体或同型对照抗体预处理，注射过敏原特异性IgE，24小时后，用过敏原触发过敏反应。用同型对照抗体加IgE和过敏原治疗的小鼠出现过敏反应症状，体温下降，在诱发过敏反应后10到40分钟达到顶峰。相比之下，接受抗Siglec-8抗体加IgE和过敏原治疗的小鼠没有出现明显的症状，核心体温也没有明显变化。

图12.抗Siglec-8在小鼠全身过敏反应模型中的作用

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抗Siglec-8抗体减轻博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化l

博莱霉素诱导的肺纤维化被认为是由于IL-33表达增加所致。IL-33诱导肥大细胞释放介质，激活成纤维细胞，导致纤维化和胶原沉积。在该模型中，每隔一天给Siglec-8转基因小鼠注射博莱霉素诱导肺纤维化，共30d。在第14、21和28天，注射抗Siglec-8或同型对照抗体。在第30天对抗Siglec-8或同型对照抗体处理的小鼠进行纤维化评估，并与假治疗的小鼠(未接受博莱霉素的小鼠)进行比较。与对照抗体小鼠相比，用抗Siglec-8抗体处理的小鼠表现出最小的纤维化改变。此外，抗Siglec-8处理的小鼠的支气管肺泡灌洗(“BAL”)显示浸润的白细胞水平降低，与假处理的小鼠相似。

图13.博莱霉素肺纤维化模型中白细胞计数与肺纤维化

抗Siglec-8抗体抑制人皮肤肥大细胞IL-33/TSLP活化

IL-33联合TSLP是一种有效的肥大细胞激活剂，并导致肥大细胞激活标记CD63的表达增加。从皮肤分离的肥大细胞经IL-33和TSLP过夜处理后，CD63的表达增加了20%。相反，用lirentlimab与IL-33和TSLP一起处理的皮肤肥大细胞并没有表现出更高的活性，CD63水平保持在与对照组相似的水平(没有IL-33和TSLP暴露)。此外，在Lirentlimab存在的情况下，IL-33和TSLP刺激后，趋化因子CCL2和ENA78的水平没有增加。已知趋化因子可以招募和激活先天免疫系统和获得性免疫系统的细胞。通过使趋化因子分泌正常化，lirentlimab可能能够阻止免疫细胞的进一步招募，从而阻断炎症级联反应。

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图14. 前活体 皮肤组织对IL33/TSLP的反应

抗Siglec-8抗体降低EG/EOD模型中嗜酸性粒细胞和肥大细胞水平

在该模型中，两组Siglec-8转基因小鼠用卵清蛋白致敏，诱导嗜酸性粒细胞和肥大细胞引起的胃肠道炎症，与EG和其他EGID中观察到的类似。第三组动物给予磷酸盐缓冲盐水作为正常非致敏假手术对照(“假手术”)。与接受同型对照抗体(“ISO”)的小鼠相比，单剂抗Siglec-8抗体治疗导致血液、胃和小肠中的嗜酸性粒细胞水平降低，胃和小肠中的肥大细胞数量减少。

图15.EG/EOD模型血液、胃和小肠中嗜酸性粒细胞和肥大细胞计数

抗Siglec-8治疗还可使多种重要趋化因子(CCL5/RANTES、CCL2/MCP-1、CCL17)水平降低至假手术对照组水平。已知趋化因子可以招募和激活先天免疫系统和获得性免疫系统的细胞。通过使趋化因子分泌正常化，lirentlimab可能能够减少免疫细胞的进一步招募，从而阻断炎症级联反应。

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插图16。EG/E中趋化因子水平的研究OD小鼠模型

抗Siglec-8抗体抑制MRGPRX2介导的小鼠肥大细胞活化

肥大细胞特异性MRGPRX2受体是一种有效的肥大细胞激活剂，被认为是由于MRGPRX2配体P物质的存在而导致许多疾病的慢性炎症、瘙痒和疼痛。在P物质介导的炎症小鼠模型中，P物质被注射到Siglec-8转基因小鼠以诱导肥大细胞的激活和炎症。在P物质后1小时注射抗Siglec-8或同型对照抗体。与同型对照抗体小鼠(“ISO‘)相比，经抗Siglec-8抗体处理的小鼠与未接受P物质的假处理小鼠(未接受P物质的小鼠)相比，由MRGPRX2介导的肥大细胞活化减少。此外，与同型对照小鼠相比，抗Siglec-8处理的小鼠表现出浸润的中性粒细胞和炎症介质(CCL3)水平降低。

图17：MRGPRX2小鼠模型中肥大细胞的激活和炎症

在上述模型中，抗Siglec-8抗体显著减少嗜酸性粒细胞并抑制肥大细胞。这些模型中的活性表明lirentlimab具有治疗多种疾病环境中的嗜酸性粒细胞和肥大细胞炎症的潜力，并突显了lirentlimab抑制由不同激活信号触发的炎症级联反应的能力。

临床前项目

我们正在开发更多针对新型免疫系统受体的抗体。这些抗体在体外和动物实验中显示出良好的活性，目前正在进行进一步开发的评估。

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竞争

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，注重知识产权。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与当前的疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。我们相信，影响我们任何候选产品成功的关键竞争因素将包括有效性、安全性、便利性、成本、针对这些产品的促销活动水平以及知识产权保护。

据我们所知，没有任何其他公司或组织正在对同时针对肥大细胞和嗜酸性粒细胞的候选产品进行临床试验，包括任何专门针对Siglec-8的候选产品。对于我们使用lirentlimab瞄准的每一种适应症，我们可能面临的竞争包括：

与我们相比，我们可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更多的财力和专业知识。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。

销售及市场推广

鉴于我们所处的发展阶段，我们目前的营销和销售能力有限。我们拥有所有候选产品的全球商业化权利。我们打算暂时保留我们在关键市场的化合物的权利，并计划建立自己的专注、专业的销售队伍，将批准的产品在美国商业化。

制造业

必须按照国家药品监督管理局(CGMP)的规定生产临床试验用药品。CGMP规则包括有关人员组织、建筑物和设施、设备、组件和药品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收的产品的要求。我们候选产品的制造设施必须满足cGMP要求和FDA或类似的外国监管机构的满意，然后任何产品才能获得批准，我们的商业产品才能生产。我们的第三方制造商还将接受FDA和其他外国当局对设施的定期检查，包括用于测试和制造我们产品的程序和操作，以评估我们是否符合适用的法规。

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我们目前没有基础设施或内部能力来生产我们的候选产品，用于临床开发和商业化。我们依赖，并将继续依赖第三方制造商生产符合cgmp要求的候选产品。我们的指导。在.的情况下Lirentlimab，我们依赖于单一的第三方制造商龙沙，我们目前别无选择 制造商就位。我们希望继续依赖第三方制造商为我们获得市场批准的任何候选产品提供商业供应。我们拥有丰富的技术、制造、分析、质量、监管、cGMP和项目管理经验的人员来监督我们的第三方制造商，并管理制造和质量数据和信息，以符合法规要求。

如果不遵守法律和监管要求，制造商将面临可能的法律或监管行动，包括警告信、产品的扣押或召回、禁令、对制造业务施加重大限制或暂停的同意法令，以及民事和刑事处罚。合同制造商经常遇到生产产量、质量控制和质量保证方面的困难，以及合格人员短缺的问题。这些行动或事件中的任何一项都可能对我们产品的可用性产生实质性影响。

许可内协议

我们已经与第三方签订了两份内部许可协议，用于开发、制造和商业化我们的产品，包括lirentlimab。个别协议的具体条款将在下面进一步详细讨论。

与约翰·霍普金斯大学签订的独家许可协议

我们在一份日期为2013年12月20日并于2016年9月30日修订和重述的许可协议中独家许可了约翰霍普金斯大学(JHU)的知识产权。2013年12月，我们与JHU签订了一项全球独家许可协议，以开发和商业化JHU许可专利权所涵盖或源自JHU提供的材料的疾病治疗和预防产品。2016年9月，我们和JHU修改并重申了许可协议，这是一项独家的全球许可，可以在许可专利权涵盖的所有领域开发和商业化产品，或从JHU提供的材料衍生的产品。

根据许可协议，我们有义务根据实现指定的开发和监管批准里程碑，向JHU支付总计高达400万美元的治疗产品。我们还将向JHU支付个位数的版税，这是基于我们及其附属公司和分被许可人对每个许可治疗产品的净销售额，并且每年最低支付的版税最低为6位数美元。此外，如果我们再许可JHU的知识产权，我们有义务向JHU支付我们从再许可中获得的收入的特定部分。

我们对一个国家/地区每种许可产品的版税义务延长到JHU授予的涵盖该国许可产品的最后一项专利到期或任何许可产品在任何国家/地区首次商业销售后的指定年限到期之时为止，我们的版税义务将持续到该国家/地区从JHU获得的涵盖该许可产品的最后一项专利到期之日起，或在任何国家首次商业销售任何许可产品后指定年限届满之时。根据该协议许可的专利的最新可能到期日期是2021年，在所有适用的国家/地区，如果此类专利没有任何可用专利延期的话。

与BioWa Inc.和龙沙销售股份公司签订的非独家许可协议

根据日期为2013年10月31日的许可协议，我们以非独家方式许可了BioWa Inc.(“BioWa”)和龙沙的知识产权。该协议授予Allakos公司非独家的全球许可证，允许其开发和商业化在特定哺乳动物宿主细胞系中生产的用于预防、诊断或治疗人类疾病的某些产品。

根据许可协议，我们有义务向BioWa支付每年40,000美元的商业许可费，直到BioWa收到版税付款。我们还可能有义务根据实现指定的里程碑，向BioWa支付总计高达4100万美元的款项，并向以下人员支付较低的个位数版税

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BioWa基于我们及其附属公司和分许可人许可产品的净销售额。我们对BioWa在一个国家/地区的每种许可产品的版税义务延长到涵盖该国许可产品的最后一个到期的许可专利到期或监管排他性到期或在该国首次商业销售许可产品的指定年数之后(以较晚的为准)。

我们还可能根据我们及其附属公司和分许可人对每个许可产品的净销售额向龙沙支付较低的个位数版税。如果我们(或我们的战略合作伙伴)使用特定细胞系制造特定产品，或者如果我们利用第三方CMO制造使用此类系统的产品，我们将被要求向龙沙支付每年的许可费。我们对龙沙在一个国家/地区的每一种许可产品的版税义务延长至涵盖该国许可产品的最后一期许可专利到期或在该国首次商业销售许可产品后的指定年限(以较晚的为准)。根据协议获得许可的专利的最新可能到期日期是2021年或2023年，具体取决于国家，如果此类专利没有任何可用专利展期的话。

版税总负担

总体而言，我们预计我们从内部许可协议中获得的版权使用费义务总额将是我们及其附属公司和分被许可人净销售额的中位数到个位数百分比。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局除其他外，对药品和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、推广、广告、分销、批准后的监测和报告、营销和进出口等方面进行监管。一般来说，在一种新药或生物药物可以上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特定的格式，提交监管机构审查并获得监管机构的批准。

美国药物开发

在美国，FDA根据“联邦食品、药物和化妆品法”(FDCA)及其实施条例对药品进行监管，根据FDCA、公共卫生服务法(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。药品和生物制品也受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、审批过程或上市后的任何时候，如果申请人不遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁可能包括FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、临床封存、无标题或警告函、产品召回或市场撤回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退货以及民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

任何未来的候选产品都必须通过BLA或新药申请(NDA)程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。这一过程通常涉及以下内容：

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支持NDA或BLA所需的数据是在两个不同的发展阶段产生的：临床前和临床。临床前和临床试验和批准过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定未来任何候选产品的任何批准是否会及时或根本不会获得批准。

临床前研究与工业

临床前开发阶段通常包括药物化学、制剂和稳定性的实验室评估，以及支持后续临床试验的动物毒性评估研究。赞助商必须将临床前研究的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在人体临床试验开始之前生效。

临床前研究包括产品化学和配方的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估不良事件的可能性，并在某些情况下建立治疗使用的理由。临床前研究的实施受到联邦法规和要求的约束，包括GLP关于安全/毒理学研究的规定。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等一起提交给FDA，作为IND的一部分。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能会在IND提交后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前，FDA对一项或多项拟议的临床试验提出了担忧或问题，并将试验置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

临床试验

临床开发阶段包括根据GCP要求，在合格的调查人员(通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生)的监督下，向健康志愿者或患者提供研究产品，这些要求包括 要求所有研究对象提供他们参与任何临床试验的知情同意书。临床试验是根据协议进行的，其中详细说明了临床试验的目标、剂量程序、受试者的选择和排除标准，以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数。

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作为IND的一部分，每项协议以及随后对协议的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验均须由进行临床试验的每间机构的内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床试验的个人所面对的风险减至最低，并且就预期的益处而言是合理的。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并且必须监督临床试验直到完成。此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果国外临床试验不是根据IND进行的，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据，以支持NDA或BLA。如果试验是根据GCP要求进行的，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证数据，FDA将接受不是在IND下进行的精心设计和良好进行的外国临床试验。

美国的临床试验通常分三个连续阶段进行，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段，可能会重叠。

批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准之后进行。这些试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA或BLA的条件。

除了其他信息外，详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给fda，书面的ind安全报告必须提交给fda和调查人员，以发现严重的和意想不到的可疑不良事件，来自其他研究的结果表明暴露于药物或生物中的人类存在重大风险，来自动物或动物的发现。体外培养表明对人类受试者有重大风险的测试，以及与方案或研究人员手册中列出的测试相比，任何临床上重要的严重疑似不良反应发生率的增加。

第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成(如果有的话)。FDA或赞助商可以随时暂停或终止临床试验。 基于各种理由，包括发现研究对象或患者正暴露在不可接受的健康风险中。同样地，如果某项临床试验不是按照该委员会的规定进行，或该药物或生物与意外对病人造成严重伤害有关，则该委员会可暂停或终止对其所在机构进行的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。在临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发关于药物或生物的化学和物理特性的额外信息，并最终敲定一项

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按照cGMP要求批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的产品批次，此外，公司还必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明我们的候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

NDA/BLA审查流程

在临床试验完成后，对数据进行分析，以评估研究产品对于建议的一个或多个指定用途是否安全有效。临床前研究和临床试验的结果随后作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，以及建议的标签、化学和制造信息，以确保产品质量和其他相关数据。简而言之，NDA或BLA是一个或多个指定适应症的药物或生物药物上市的批准请求，必须包含药物的安全性和有效性或生物药物的安全性、纯度和有效性的证明。应用可能包括临床前研究和临床试验的阴性和模棱两可的结果，以及阳性的发现。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。在药物或生物药物在美国上市之前，必须获得FDA对NDA或BLA的批准。

根据修订后的处方药使用费法案(PDUFA)，每个NDA或BLA必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。根据FDA的收费时间表，有效期至2021年12月31日，需要临床数据的应用程序(如NDA或BLA)的使用费为290万美元。PDUFA还对人类药物和生物制品征收每年30万美元的计划费。在某些情况下可以减免费用，包括一家小型企业首次提出申请时可以免除申请费。此外，被指定为孤儿药物的产品的NDA或BLAS不会评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA在接受提交的所有NDA和BLA备案之前，会对它们进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA备案。FDA必须在收到NDA或BLA后60天内做出决定，接受NDA或BLA提交申请。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA或BLA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对新的分子实体NDA或原始BLA的初步审查，并回应申请人，以及从指定用于优先审查的新分子实体NDA或原始BLA的提交日期起6个月内完成对新分子实体NDA或原始BLA的初步审查。FDA并不总是满足其PDUFA标准和优先NDA或BLA的目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。

在批准NDA或BLA之前，FDA将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。FDA还可能审核临床试验的数据，以确保符合GCP要求。此外，FDA可能会将新药或药物产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请，以及在什么条件下(如果有)。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出批准决定时会考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。在FDA对NDA或BLA进行评估后，它将出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，该申请将不会以目前的形式获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA或BLA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据、额外的关键3期临床试验和/或其他与临床试验相关的重要且耗时的要求。, 临床前研究或生产。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议或许可协议，

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解决信中指出的所有不足之处，或撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能决定NDA或BLA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解读可能与我们对相同数据的解读不同。

孤儿药物

根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品指定为孤儿。罕见疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从产品的销售中收回。

在提交NDA或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家经营权，这意味着自批准之日起七年内，FDA不得批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限的情况下，例如通过更有效、更安全或对患者护理或药品供应问题做出重大贡献的方式显示出对孤儿独家产品的临床优势。然而，竞争对手可能会获得同一适应症的不同产品或不同适应症的相同产品的批准，但这些产品可以在标签外用于孤立的适应症。如果竞争对手在我们之前获得了FDA定义的相同产品的批准，或者我们正在寻求批准的相同适应症，或者如果某个候选产品被确定为包含在竞争对手的产品范围内，则可能会在七年内阻止我们的某个产品获得批准，这是FDA定义的，如果某个候选产品被确定为包含在竞争对手的产品范围内，则可能会阻止其批准相同的适应症或疾病。如果我们的一种被指定为孤儿药物的产品获得了上市批准，其适应症的范围比 如果被指定，它可能没有资格获得孤儿药物独家经营权。欧盟的孤儿药物地位有类似的要求和好处，但不是完全相同的。

加快发展和审查计划

FDA有一个快车道计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药和生物制品的过程。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定既适用于该产品，也适用于该产品正在研究的特定适应症。赞助商可以在获得NDA或BLA批准之前的任何时间要求FDA指定该产品为快速通道状态，但最好不晚于NDA前或BLA前的会议。

任何提交给FDA上市的产品，包括快速通道计划下的产品，都可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速审批。任何治疗严重或危及生命的疾病的产品都有资格接受优先审查，如果获得批准，与现有的治疗方法相比，它将在安全性和有效性方面提供显著改善。

如果一种产品治疗了严重或危及生命的疾病，并且通常提供了比现有疗法更有意义的优势，那么它也可能有资格获得加速批准。此外，它必须证明对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比不可逆发病率或死亡率(“IMM”)更早测量的临床终点的影响，后者合理地可能预测IMM或其他临床益处的影响。作为批准的一个条件，FDA可能会要求获得加速批准的药物或生物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。如果FDA得出结论，被证明有效的药物或生物只有在分销或使用受到限制的情况下才能安全使用，它可能会要求上市后的限制，因为它认为这是确保产品安全使用所必需的。

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此外，如果一种药物或生物制剂打算单独或与一种或多种其它药物或生物制品一起用于治疗严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善，则该药物或生物制剂可能有资格被指定为突破性疗法。突破性治疗指定的好处包括与快速通道指定相同的好处，以及FDA的密集指导，以确保有效的药物开发计划。快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。

生物相似或可互换生物制品的简明许可途径

患者保护和平价医疗法案，或称平价医疗法案(ACA)，于2010年签署成为法律，其中包括一个副标题，名为2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)，为被证明与FDA许可的参考生物制品高度相似的生物制品创建了一个简短的审批途径。BPCIA试图最大限度地减少重复测试，从而降低开发成本，增加患者获得负担得起的治疗的机会。除非FDA另有决定，生物相似产品的许可申请必须包括基于以下内容的证明生物相似性的信息：

此外，申请必须包括以下信息：

生物相似性是指生物制品与参比产品高度相似，尽管在临床上没有活性成分的细微差别；就产品的安全性、纯度和效力而言，生物制品和参比产品之间没有临床上有意义的差异。此外，法律规定了参比产品和生物相似产品之间的“互换性”，从而可以用生物相似产品替代参比产品，而无需处方参比产品的卫生保健提供者的干预。更高的互换性标准必须有足够的信息来证明，以表明：

在生物类似物在美国上市之前，需要FDA的批准。然而，与生物制品庞大而复杂的结构以及此类产品的制造过程相关的复杂性，对FDA实施这项法律构成了重大障碍，这些法律仍在由美国食品和药物管理局(FDA)制定

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食品和药物管理局。例如，FDA对证明与特许生物制品生物相似所需的科学证据的种类和数量--实验室、临床前和/或临床--拥有酌处权。

FDA打算考虑赞助商提供的全部证据，以支持生物相似性的证明，并建议赞助商在开发生物相似产品时使用循序渐进的方法。因此，生物相似产品的应用可能不需要重复用于确定参考产品潜在安全性和有效性的全部临床前和临床试验。然而，如果没有足够的信息来证明活性成分相同，或证明活性成分中的任何杂质或差异不会影响生物相似产品的安全性、纯度或效力，FDA可能会拒绝批准生物相似产品的申请。此外，与BLAS一样，生物相似产品的申请将不会获得批准，除非该产品是在旨在确保和保持生物制品的安全性、纯度和效力的设施中生产的。

提交生物相似申请并不保证FDA会接受备案和审查的申请，因为FDA可能会拒绝接受它认为不够完整的申请。如果除其他原因外，根据2012年生物相似用户费用法案评估的任何适用的使用费尚未支付，FDA将视生物相似申请或补充剂为不完整。此外，FDA可以接受申请，但拒绝批准，理由是赞助商没有证明生物相似性，在这种情况下，赞助商可以选择进行进一步的分析、临床前或临床研究，并提交作为新生物制品获得许可的BLA。

FDA最终批准生物相似产品用于商业分销的时间取决于各种因素，包括品牌产品的制造商是否有权享有一个或多个法定专营期，在此期间，FDA不得批准任何与品牌产品生物相似的产品。自参考产品首次获得许可之日起12年内，FDA不能批准生物相似的申请。此外，生物相似产品赞助商自参考产品首次获得许可之日起四年内不得提交申请。根据其他法律规定，参考产品也可能享有排他性。例如，指定用于治疗罕见疾病或疾病的参比产品(“孤儿药物”)可能有权获得七年的专营权，在这种情况下，在生物相似性法规规定的十二年期限结束或七年孤儿药物专营期结束之前(以较晚发生者为准)，不得批准与该参比产品生物相似的产品。在某些情况下，监管排他期可能会超过专利的有效期，从而阻止生物相似性申请在专利到期日或之后获得批准。此外，在某些情况下，如果FDA要求制造商对其产品对儿童的影响进行研究，即所谓的儿科延长，FDA可能会将参考产品的专有期再延长6个月。

被确定为在任何使用条件下可与品牌产品互换的第一个生物制品也有权享有一段排他期，在此期间，FDA不得确定另一种产品可在任何使用条件下与参考产品互换。这一专有期延长到：(1)在第一个可更换产品首次商业营销后一年内；(2)根据法院关于诉讼中所有专利的最终裁决或在不造成损害的情况下驳回诉讼的最终裁决，解决对提交第一个可更换产品申请的申请人的专利侵权行为后18个月内，以较早者为准的期限；(2)在第一个可更换产品首次商业营销后一年内；(2)在提交第一个可更换产品申请的申请人的专利侵权问题得到解决后18个月内；(三)第一个互换产品批准后42个月内，对提交第一个互换产品申请的申请人的专利侵权诉讼仍在进行的，或者(四)第一个互换产品批准后18个月内，提交第一个互换产品申请的申请人未被起诉的。

审批后要求

新产品获得批准后，制造商和批准的产品将继续受到FDA的监管，其中包括监测和记录保存要求、报告不良体验的要求以及遵守宣传和广告要求，其中包括限制推广用于未经批准的用途或患者群体的药物(称为“非标签使用”)，以及对行业赞助的科学和教育活动的限制。虽然医生可能会开合法的药品用于标签外的用途，但制造商可能不会销售或推广这种用途。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。此外，如果药物有任何修改或

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如果申请人被要求提供新的NDA/BLA或NDA/BLA补充剂，包括适应症、标签或生产工艺或设施的改变，申请人可能被要求提交并获得FDA的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。

FDA还可以在批准上附加其他条件，包括对REMS的要求，以确保产品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。产品审批可能会因不符合监管标准或在初始营销后出现问题而被撤回。

如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。如果后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险，或实施分销限制或REMS计划下的其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品和生物制品只能根据批准的适应症和批准的标签的规定进行推广。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

其他美国监管事项

除FDA外，产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也受到美国众多监管机构的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心、卫生与公众服务部其他部门、司法部、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。

例如，在美国，销售、营销和科学教育项目也必须遵守州和联邦的欺诈和滥用法律。这些法律包括联邦反回扣法规，该法规规定，任何人，包括处方药制造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情况下，索取、接受、提供或支付任何旨在诱导或奖励转诊的报酬，包括购买、推荐、订购或开出特定药物的处方，都是非法的，这些报酬可能是根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险或医疗补助)支付的。违反这项法律的人最高可被判处五年监禁、刑事罚款、行政民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外。此外，ACA规定，政府可以断言，根据虚假索赔法案的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

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定价和回扣计划必须符合1990年美国综合预算调节法的医疗补助回扣要求以及ACA最近的要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国“防止毒物包装法”中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束。

生物和医药产品的分销受到额外要求和条例的约束，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，旨在防止未经授权销售医药产品。

如果不遵守这些法律或法规要求中的任何一项，公司将面临可能的法律或法规行动。根据情况不同，不符合适用的监管要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、召回请求、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。任何针对我们违反这些法律的行为，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

法规的变更或现有法规的解释可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)更改我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果有任何这样的改变，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

美国专利期恢复与市场排他性

根据FDA批准未来候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(“Hatch-Waxman Act”)获得有限的专利期延长。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允许恢复最长五年的专利期，作为对在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般为IND生效日期至NDA或BLA提交日期之间的时间的一半，加上NDA或BLA提交日期至该申请获得批准之间的时间，但申请人未尽到尽职调查的任何时间将缩短审查期限。只有一项适用于批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查并批准任何延长或恢复专利期的申请。将来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或许可的专利的专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度以及提交相关NDA或BLA所涉及的其他因素。

FDCA中的市场排他性条款也可能延误某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体NDA批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他期。一种药物是一种新的化学实体，如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，这种活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在.期间 在排他期内，FDA可能不接受另一家公司为该药物的另一版本提交的简化新药申请(“ANDA”)或505(B)(2)保密协议(NDA)，但申请人不拥有或拥有合法的参考批准所需的所有数据的权利。但是，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，可以在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对批准申请至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场独家经营权。这项为期三年的专营权仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的ANDA。五年和三年的专营权不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参照权，以证明安全和有效所需的所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验。

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参考生物制品被授予12年的数据独占权，从该产品首次获得许可之日起算，FDA将不会接受基于该参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到该参考产品首次获得许可之日起4年。“首次许可”通常指的是特定产品在美国获得许可的初始日期。首次许可的日期不包括生物制品的许可日期(并且新的专有期不适用于)生物制品，如果许可是为了补充生物制品，或者是为了生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益相关者或其他相关实体)随后申请改变(不包括对生物制品结构的修改)，从而导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、递送系统、递送装置或强度，或者为了修改生物制品的结构，则首次许可的日期不包括该生物制品的许可日期(并且新的专有期不适用于该生物制品)，如果许可是为了补充该生物制品，或者是为了该生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益相关者或其他相关实体)的随后申请，或者是为了改变该生物制品的结构因此，必须确定新产品是否包括对先前许可产品的结构进行修改，从而导致安全性、纯度或效力发生变化，以评估新产品的许可是否是触发其自身专有期的第一次许可。如果随后的申请获得批准，是否可以作为生物制品的“首次许可”获得排他性，将根据赞助商提交的数据逐一确定。

欧盟药物开发

正如在美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。

与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。尽管欧盟临床试验指令2001/20/EC试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则，但欧盟成员国已经以不同的方式调换和应用了该指令的条款。这导致了成员国制度的重大变化。根据现行制度，在启动临床试验之前，必须由两个不同的机构(国家主管机构(NCA)和一个或多个道德委员会(ECs))在每个欧盟国家批准临床试验。根据现行制度，在临床试验期间发生的所有疑似意外严重不良反应都必须向发生这些反应的成员国的国家药品监督管理局和欧洲药品监督管理局报告。

欧盟临床试验立法目前正在进行过渡，主要目的是协调和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善临床试验的监督并增加其透明度。最近颁布的欧盟第536/2014号临床试验条例确保了进行临床试验的规则 在欧盟中的地位将是相同的。与此同时，临床试验指令2001/20/EC继续管理在欧盟进行的所有临床试验。

欧盟药品审查和批准

在由欧盟27个成员国(包括挪威，不包括克罗地亚)、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区(“EEA”)，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。有两种类型的营销授权。

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根据上述程序，在授予MA之前，EMA或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

承保和报销

我们产品的销售将在一定程度上取决于我们的产品将在多大程度上得到第三方付款人的覆盖，如政府医疗计划、商业保险和管理的医疗机构。在美国，没有统一的药品或生物制品保险和报销政策。因此，我们的任何产品的承保范围和报销金额将在付款人的基础上做出决定。因此，覆盖范围确定过程通常是耗时且昂贵的过程，这将 要求我们单独向每个付款人提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不保证将获得保险和足够的补偿。

美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，这些计划旨在限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销，以及要求用仿制药取代品牌处方药。例如，ACA包含了一些条款，这些条款可能会通过增加医疗补助计划报销的药品的回扣、将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理保健计划、对某些联邦医疗保险D部分受益人提供强制性折扣以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额来收取年费来降低药品的盈利能力。采取一般控制和措施，再加上在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制对药品的支付。

医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并生效一项全国性退税协议，作为各州获得制造商向医疗补助患者提供的门诊药物的联邦匹配资金的条件。ACA对医疗补助药品退税计划做出了几项改变，包括通过将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助退税从制造商平均价格的15.1%提高到AMP的23.1%，增加了制药商的退税责任，并增加了品牌产品固体口服剂型的“系列延伸”(即新配方，如缓释制剂)的新退税计算，以及修改AMP的法定定义可能影响其退税责任。ACA还通过要求制药商为医疗补助管理的医疗保健使用支付退税，并通过扩大有资格获得医疗补助药物福利的潜在人口，扩大了受药品退税影响的医疗补助使用范围。医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)也提议将医疗补助退税责任扩大到美国领土。

2003年的“联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案”(“MMA”)设立了联邦医疗保险D部分计划，为联邦医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些实体提供门诊处方药的保险。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的承保范围不是标准化的。虽然所有联邦医疗保险药物计划必须至少提供联邦医疗保险设定的标准承保水平，但D部分处方药计划发起人不需要为所有承保的D部分药物付费，每个药物计划可以开发自己的药物处方，确定它将覆盖哪些药物以及覆盖的级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和覆盖的D部分药物类别中的药物，尽管不一定包括每个类别或类别中的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方必须

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由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的产品的需求。但是，D部分处方药计划涵盖的我们产品的任何协商价格都可能低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。MMA导致的任何付款减少都可能导致非政府付款人付款的类似减少。

对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦补偿或直接销售给美国政府机构的药品，制造商必须向有资格参与340B药品定价计划的实体提供折扣。给定产品所需的340B折扣是根据制造商报告的AMP和医疗补助返点金额计算的。截至2010年，ACA扩大了有资格获得折扣340B的实体类型 目前的法律规定，除儿童医院外，这些新的符合条件的实体将没有资格获得孤儿药品的340B折扣定价，但在目前的法律状态下，这些实体将没有资格获得340B的孤儿药品折扣定价。此外，由于340B药品价格是根据AMP和医疗补助返点数据确定的，上述对医疗补助返点公式和AMP定义的修订可能会导致所需的340B折扣增加。

如上所述，如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。美国越来越重视成本控制措施，我们预计这将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

此外，在大多数外国，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价和报销的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家医疗保险系统提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

人力资本

我们相信，我们必须吸引、发展、激励和留住优秀员工，以实现我们的目标。为了实现这一目标，我们提供有竞争力的薪酬，促进多样性和包容性，并关注员工的健康、安全和福祉。我们的董事会定期与管理层就人力资本问题进行接触。截至2020年12月31日，我们拥有125名全职员工，其中87人从事研发活动。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们认为我们与员工的关系很好。

设施

我们的公司总部目前位于加利福尼亚州红杉市，根据一份将于2029年7月31日到期的租赁协议，我们在那里租赁了25,136平方英尺的办公、研发和实验室空间。租赁协议包括将租期再延长五年的选择权，并赋予我们优先购买权，可以扩展到大楼一楼的可用空间。我们负责支付我们在大楼中按比例分摊的税款和运营费用，此外，每月基本租金初始金额为10万美元，按年增加3%，每月基本租金在租赁期的前九个月减少。我们根据租约以信用证形式提供保证金，初始金额为80万美元，但在租期第45个月后减至40万美元，并满足某些条件。2019年12月4日，我们签订了一份租赁协议，租期约为

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将在加利福尼亚州圣卡洛斯建造98,000平方英尺的办公空间。T这些处所是将于2020年11月交付，我们预计将于#年搬进这个新总部。下半年2021年，在做了一定的改进之后。租赁期将在起租日后123个月届满，预计将在物业交付后9个月或我们租户的改善工程基本完成之日(以较早者为准)到期。在租期开始时，我们将负责支付每月每平方英尺5.75美元的基本租金。我们以信用证的形式提供了150万美元的保证金。这份租赁协议包括将租期再延长五年的选择权，并为我们提供了某些额外办公空间的优先购买权。我们相信，这些设施将足以满足我们近期的需要。如有需要，我们相信日后会以商业上合理的条款，提供合适的额外或另类用地。

法律程序

关于我们法律程序的信息，见项目3，法律程序，在这份Form 10-K年度报告中。

知识产权

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选产品、技术和专有技术获得并保持专有保护，在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止他人侵犯我们的专有权利。我们的政策是寻求保护我们的专有地位，其中包括在美国和美国以外的司法管辖区寻求和获得与我们的专有技术、发明、改进和候选产品相关的专利保护，这些专利技术、发明、改进和产品候选对我们业务的发展和实施非常重要。我们的专利组合旨在涵盖我们的候选产品及其组件、它们的使用方法和制造过程、我们的专有试剂和分析以及对我们的业务具有重要商业意义的任何其他发明。我们还依靠商业秘密保护与我们专有技术、平台和候选产品相关的机密信息和专有技术。

我们相信，我们拥有与我们的候选技术和产品相关的大量技术诀窍和商业秘密。截至2021年2月23日，我们的专利组合包含8项已颁发和未到期的美国专利，以及7项未决的美国实用专利申请，这些专利和专利申请由我们和众多外国同行独家拥有或独家许可。

我们已经从JHU独家授权了四项已颁发和未到期的美国专利以及外国同行的专利，并在欧洲和日本授予了权利要求。JHU许可的专利权包括已颁发的美国专利，这些专利要求列举由特定抗体的CDR组成的抗Siglec-8抗体，以及用于治疗特定疾病的与Siglec-8结合的一类抗体的使用方法。我们拥有四项授权的美国专利，这些专利要求Lirentlimab的活性成分，一种抗Siglec-8抗体，包含lirentlimab的药物组合物，以及使用Siglec-8抗体治疗特定疾病的方法，如果没有专利延期，预计有效期为2035年。欧洲、日本和其他地区也颁发了类似的专利。我们还有12个待批专利申请系列，包括与使用Siglec-8抗体治疗特定疾病的方法、传递Siglec-8抗体的方法以及Siglec-8抗体配方有关的美国和国外申请。我们还提交了与临床前开发中的抗体和使用这些抗体治疗癌症的方法相关的未决专利申请。我们还获得了BioWa和Lonza在单克隆抗体的表达和制造方面的非独家知识产权许可，特别是哺乳动物宿主细胞系。

个别专利的期限取决于授予它们的国家的专利法律期限。在包括美国在内的大多数国家，专利期限一般为自适用国家非临时专利申请的最早主张提交日期起20年。在美国，在某些情况下，专利期限可以通过调整专利期限来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利方面的行政延误而造成的损失，或者如果一项专利被最终放弃，而不是一项共同拥有的专利，或者一项命名为共同发明人的专利，并且到期日期较早，则专利期限可能会缩短。《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)允许专利期在美国专利到期日之后延长最多五年，作为对药物有效期的部分补偿

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在专利生效期间进行监管审查。专利期限的延长不能将专利的剩余期限延长到 自产品批准之日起总共14年内，每个监管审查期间只能延长一项适用于监管审查期间的专利，并且只能延长涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求。

欧盟和某些其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖获批准药物的专利的有效期。未来，如果我们的候选产品(包括Llirentlimab)获得FDA或外国监管机构的批准，我们预计将根据每种药物的临床试验时间和其他因素，申请延长涵盖这些产品的已颁发专利的专利期限。以上提及的到期日与我们可能获得的潜在专利期延长或其他市场排他性无关。

在某些情况下，我们还依赖商业秘密来保护我们的技术。然而，商业秘密可能很难保护。我们通过与员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议，在一定程度上保护我们的专有技术和工艺。此外，我们亦致力维持物业的实体安全，以及资讯科技系统的实体和电子安全，以确保我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。

企业信息

我们于2012年3月在特拉华州注册成立。我们的网站是www.allakos.com。我们使用我们的网站作为发布公司信息的渠道，有关我们公司的财务和其他材料信息通常会在我们的网站上发布和访问。

在我们网站的投资者关系部分，我们在以电子方式提交或提交给美国证券交易委员会(“证券交易委员会”)后，在合理可行的情况下尽快张贴或将张贴以下文件：我们的10-K表格年度报告(“年度报告”)、我们在附表14A上的委托书、我们的10-Q表格季度报告、我们目前的8-K表格报告以及根据证券交易委员会第13(A)或15(D)条提交或提交的该等报告的任何修订。

我们的投资者关系网页上的所有信息都可以免费查看。我们网站上包含的信息不是本年度报告或我们提交给证券交易委员会的其他文件的一部分。我们没有义务根据新信息、未来事件或其他原因更新或修改本年度报告中的任何前瞻性陈述，除非法律要求我们这样做。

美国证券交易委员会还设有一个网站(www.sec.gov)，其中包含以电子方式向证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。

新冠肺炎对我们业务的影响

由新型冠状病毒新冠肺炎(“新冠肺炎”)爆发引起的大流行已经并可能继续造成重大的国家及全球经济混乱，并可能对我们的运营、供应链和分销系统或我们承包商的运营、供应链和分销系统产生不利影响，并增加我们的开支，包括与正在采取的预防和预防措施相关的影响，例如旅行限制、检疫政策和社会距离。举例来说，我们雇员或承办商的工作能力已受到影响，而且很可能会继续受到不利影响。此外，我们和我们的承包商已经并可能继续遭遇对我们的研发活动至关重要的物品的供应中断，例如，包括用于制造我们的候选产品的原材料和其他消耗品，或者用于我们的临床试验或临床前研究的医疗和实验室用品，在每种情况下，由于持续努力应对疫情，这些物品都存在或可能出现短缺。特别是，根据修订后的美国国防生产法案(“国防生产法案”)，美国联邦政府可以要求国内工业提供国防所需的基本商品和服务，他们已经开始在新冠肺炎的背景下利用这一法案将物资和材料转移到疫苗生产商，这已经并可能继续导致我们的一些供应商的延误。

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此外，我们的临床研究招生可能会受到不利影响，此类研究的完成可能会推迟。另外，新冠肺炎的传播扰乱了美国的医疗保健和医疗监管体系，这可能会分流医疗资源，林业局与我们的候选产品有关的批准或任何适用的外国监管批准。此外，我们的临床试验可能会受到新冠肺炎疫情的负面影响。鉴于新冠肺炎疫情的每日演变以及遏制其传播的应对措施，目前我们无法估计新冠肺炎疫情对我们的运营业绩或财务状况的影响。有关更多信息，请参阅“风险因素-与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险-我们的业务可能会受到健康流行病的不利影响，包括最近爆发的冠状病毒.”

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第1A项风险因素。

投资我们的普通股有很高的风险。以下关于风险因素的讨论包含前瞻性陈述。您应该仔细考虑下面描述的风险，以及本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括我们的财务报表和相关注释，以及标题为“管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析”一节。下列任何事件或发展的发生都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景造成重大损害。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景。

风险因素摘要

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

与监管审批和其他法律合规事项相关的风险

与员工事务相关的风险、管理我们的增长以及与我们的业务相关的其他风险

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与知识产权相关的风险

与我们对第三方的依赖相关的风险

与我们普通股所有权相关的风险

一般业务风险

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们从事临床药物开发，运营历史有限，没有获准商业销售的产品，这可能会使您难以评估我们目前的业务，并预测我们未来的成功和生存能力。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。我们于2012年注册成立并开始运营，没有批准商业销售的产品，也没有产生任何

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收入。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司，业务规划，筹集资金，确定和开发潜在的候选产品，对我们的候选产品进行临床前和临床研究，包括l的第一阶段和第二阶段临床试验。Irentlimab我们的先导化合物。我们目前正在开发的所有候选产品，除了lIrentlimab，正处于临床前开发阶段。我们还没有证明我们有能力成功完成任何关键的临床试验，获得市场批准，完成规模化药物制造业英或安排第三方代表我们这样做，或进行销售和营销活动。因此，与我们拥有更长的运营历史相比，您可能更难准确预测我们未来的成功或生存能力。

此外，作为一家经营历史有限的企业，我们可能会遇到临床阶段生物制药公司在快速发展的领域经常遇到的不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素和风险。我们还可能需要从一家专注于研究的公司转变为一家能够支持商业活动的公司。我们还没有表现出成功克服这些风险和困难或实现这样的过渡的能力。如果我们不能充分应对这些风险和困难，或成功实现这样的转型，我们的业务将受到影响。

自成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，我们预计在可预见的未来将继续出现重大的净亏损。

自我们成立以来，我们在每个报告期都出现了净亏损，到目前为止还没有产生任何收入，主要通过出售和发行普通股和优先股来为我们的运营提供资金。截至2020年12月31日、2019年和2018年12月31日的财年，我们的净亏损分别为1.535亿美元、8540万美元和4350万美元。自.起12月31日2020年，我们的累计赤字为3.43亿美元。我们几乎把所有的资源和努力都投入到了研究和开发上。我们的先导化合物lirentlimab正在临床开发中，我们的其他候选产品也在临床前开发中。因此，我们预计还需要几年时间(如果有的话)，我们才能从产品销售中获得收入。即使我们成功地获得了一个或多个候选产品的营销批准并将其商业化，我们预计为了开发和营销更多的潜在产品，我们将继续产生大量的研发和其他费用。

在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们造成的净亏损可能会在每个季度之间波动很大，因此对我们的运营结果进行逐期比较可能不能很好地预示我们未来的表现。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的营运资本以及我们实现和维持盈利的能力产生不利影响。

我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们实现一系列目标的能力。

我们的业务完全依赖于我们候选产品的成功开发和商业化。我们目前没有从任何产品的销售中获得任何收入。我们没有获准商业销售的产品，在我们成功完成临床开发并获得商业销售候选产品的营销批准(如果有的话)之前，我们预计不会从产品销售中获得任何收入。我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们实现一系列目标的能力，包括：

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我们可能永远不会成功实现我们的目标，即使我们成功了，也可能永远不会产生足够可观或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们维持或进一步研发努力、筹集额外必要资本、发展业务和/或继续运营的能力。

我们将需要大量的额外资金来资助我们的运营。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集到这样的资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划或未来的商业化努力。

开发药品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们对lirentlimab和我们的其他候选产品进行临床试验并寻求上市批准的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与药品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。作为一家上市公司，我们已经并预计将继续承担与运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得大量额外资金，以维持我们的持续运营。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划或未来的商业化努力。

自.起12月31日，2020年，我们拥有6.59亿美元的现金、现金等价物和有价证券投资，其中包括我们于2018年7月23日完成的2018年7月首次公开募股(IPO)和同时进行的私募配售以及2019年8月和2020年11月，扣除承保折扣和佣金后。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券投资将使我们能够在至少未来12个月内为我们的运营费用和资本支出需求提供资金。我们预计现有现金、现金等价物和有价证券投资将在多长时间内继续为我们的运营提供资金，这是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更早使用可用的资本资源。不断变化的环境(其中一些可能超出了我们的控制)可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外的资金。

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我们计划利用我们现有的现金、现金等价物和有价证券投资，为我们的发展提供资金。Irentlimab以及用于其他研发活动、营运资金和其他一般企业用途。这可能包括额外的研究，雇佣更多的人员，资本支出和上市公司的运营成本。大力推进农业产业化经营的发展Irentlimab而任何其他候选产品都将需要大量资金。我们现有的现金、现金等价物和有价证券投资将不足以为完成l的开发所需的所有行动提供资金。Irentlimab或我们的任何其他候选产品。我们将被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得进一步的资金，这可能会稀释我们的股东或限制我们的经营活动。我们没有任何承诺的外部资金来源。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本没有。如果我们不能在需要的时候筹集资金，将对我们的财务状况和我们执行业务战略的能力产生负面影响。

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

我们的业务可能会受到卫生流行病的不利影响，包括最近爆发的猪冠状病毒疫情。

2019年12月，一种新的冠状病毒爆发，导致一种被称为新冠肺炎(新冠肺炎)的疾病爆发，并蔓延到包括美国在内的多个国家。2020年3月11日，世界卫生组织将新冠肺炎定为大流行。

新冠肺炎可能会对我们的运营、供应链和分销系统或我们承包商的运营、供应链和分销系统产生不利影响，并增加我们的费用，包括与正在采取的预防和预防措施相关的影响，例如旅行限制、检疫政策和社会距离。举例来说，我们雇员或承办商的工作能力已受到影响，而且很可能会继续受到不利影响。此外，我们和我们的承包商已经并可能继续经历对我们的研发活动至关重要的项目的供应中断，例如，包括用于制造我们的候选产品的原材料和其他消耗品，或者用于我们的临床试验或临床前研究的医疗和实验室用品，在每种情况下，由于持续努力应对疫情，这些物资都存在或可能出现短缺。特别是，根据经修订的美国国防生产法案(下称“国防生产法案”)，美国联邦政府可以要求国内工业提供国防所需的基本商品和服务，它们已经开始在新冠肺炎的背景下利用国防生产法案将物资和材料转移到疫苗生产商。例如，我们的一家供应商最近通知我们，根据《国防生产法》，由于他们有义务优先考虑其他产品或客户，他们目前无法履行我们之前订购的某些材料的订单，这些材料将用于我们的制造过程。虽然材料上的这种和类似的延迟还没有造成我们临床试验或监管申报的整体时间表的延迟，但这种或其他类似的延迟很有可能在未来发生。, 无论是由于根据“国防生产法案”采取的行动，还是由于全球抗击新冠肺炎造成的材料普遍短缺，这都可能影响我们提议的开发和商业化Lirentlimab的时间表，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

此外，新冠肺炎的传播扰乱了美国的医疗保健和医疗保健监管体系，这可能会转移医疗资源，使其无法获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准或与我们的候选产品相关的任何适用的外国监管批准，或者严重延迟这些批准。此外，我们的临床试验可能会受到新冠肺炎疫情的负面影响。例如，由于医院资源对新冠肺炎爆发的优先排序、旅行限制、无法访问网站进行启动和监测，以及在我们正在进行的和计划中的临床试验中招募或留住患者方面的困难，网站启动和患者招募可能会延迟。此外，如果我们确定我们的临床试验参与者可能因参与我们的临床研究而受到新冠肺炎的影响，作为一项安全措施，我们可能会自愿终止某些临床地点，直到我们合理地相信接触的可能性已经降低。因此，我们可能无法在我们预期的时间内完成临床试验(如果有的话)，这可能会对我们寻求监管机构批准我们的候选产品的能力产生实质性和不利的影响。新冠肺炎还可能降低我们未来销售努力的有效性和/或影响我们推出和商业化这类候选产品的能力；我们没有在流行病情况下推出或销售产品的经验。新冠肺炎还可能对许多国家的经济和金融市场产生不利影响

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国家，包括美国在内，这可能会导致经济低迷，如果获得批准，可能会影响对我们候选产品的需求，削弱我们在需要时筹集资金的能力，或者以其他方式影响我们的业务、运营结果、现金流和财务状况。此外，如果新冠肺炎继续蔓延，我们的运营受到影响，我们将面临因不可抗力而导致现有协议延迟、违约和/或无法履行的风险。上述任何一种情况都可能损害我们的业务，我们无法预见新冠肺炎等健康流行病可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。尽管我们正在继续监测和评估新冠肺炎疫情对我们业务的影响，但新冠肺炎疫情或类似的卫生疫情的最终影响是高度不确定的，可能会发生变化。

我们依赖于我们的先导化合物lirentlimab的成功，它目前正在进行多项临床试验。如果我们不能及时获得一个或多个适应症的批准并将lirentlimab商业化，我们的业务可能会受到实质性的损害。

我们未来的成功取决于我们是否有能力及时完成临床试验，获得市场批准，然后成功地将我们的先导化合物lirentlimab商业化，用于一个或多个适应症。Lirentlimab正处于临床开发阶段，我们正在将我们的大部分精力和财力投入到用于多种适应症的lirentlimab的研究和开发上。在我们从产品销售中获得任何收入之前，Lirentlimab将需要更多的临床开发、对临床、临床前和制造活动的评估、政府监管机构的营销批准、大量投资和重大营销努力。在我们获得FDA和类似的外国监管机构的上市批准之前，我们不被允许营销或推广lirentlimab或任何其他候选产品，而且我们可能永远也不会获得这样的营销批准。

Lirentlimab的成功将取决于几个因素，包括以下几个因素：

我们无法完全控制其中许多因素，包括临床开发和监管提交过程的某些方面、对我们知识产权的潜在威胁以及任何未来合作者的制造、营销、分销和销售努力。

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如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的上市批准可能会被推迟或阻止。

如果我们不能根据FDA或类似的外国监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。患者入选是临床试验时间的一个重要因素。特别是，我们招募符合条件的患者的能力可能有限，或者可能导致比我们预期的更慢的招募。

如果我们的竞争对手正在为与我们的候选产品相同的适应症正在开发中的候选产品进行临床试验，而原本有资格参加我们的临床试验的患者转而注册我们竞争对手的候选产品的临床试验，那么患者的注册可能会受到影响。患者登记还可能受到其他因素的影响，包括：

我们无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致严重的延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。新冠肺炎全球大流行给我们这样的临床阶段生物技术公司的预期时间表带来了不确定性，由于这些不确定性，我们目前极难准确预测我们是否能继续招募患者，以及我们何时能完成我们的3期临床试验。在我们的临床试验中延迟登记可能会导致我们候选产品的开发成本增加，并危及我们获得销售候选产品的市场批准的能力。

我们候选产品的临床试验可能不会显示出令监管机构满意的安全性和有效性，也不会产生积极的结果。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们候选产品的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，其最终结果也不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在该过程的任何阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其药物的上市批准。

我们不知道我们未来的临床试验是否会按时开始，或者是否会按时招募患者，或者我们正在进行的和/或未来的临床试验是否会如期完成，或者根本不知道。临床试验可能会因各种原因而延迟，包括与以下各项相关的延迟：

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在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止获得上市批准或我们将候选产品商业化的能力，包括：

如果发生上述任何事件，我们可能会产生计划外成本、延迟获得上市批准、获得更有限或限制性的上市批准、接受额外的上市后测试要求，或者在获得上市批准后将药物从市场上撤下。

临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功，我们的临床试验结果可能不符合FDA或类似的外国监管机构的要求。

我们目前还没有批准销售的药物，我们不能保证我们永远都会有适销对路的药物。临床失败可能发生在临床发展的任何阶段。临床试验可能会产生阴性或不确定的结果，我们或任何未来的合作者可能会决定，或者监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验或临床前研究。我们将被要求通过严格控制的临床试验以大量证据证明我们的候选产品在不同人群中使用是安全和有效的，然后我们才能寻求其商业销售的市场批准。临床前研究和早期临床试验的成功并不意味着未来更大规模的注册临床试验将会成功。这是因为，尽管在临床前研究和早期临床试验中取得了进展，但后期临床试验中的候选产品可能无法证明足够的安全性和有效性，令FDA和非美国监管机构满意。特别是，没有任何具有lirentlimab作用机制的化合物已经商业化，临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的成功。

我们可能会不时发布或报告临床试验的中期或初步数据。我们可能进行的临床试验的中期或初步数据可能不能代表试验的最终结果，

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随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化的风险。临时数据或初步数据仍须遵守审计和核实程序，这可能导致最终数据与临时数据或初步数据有实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎看待中期或初步数据。

在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性和有效性结果可能存在显著差异，这些因素包括试验方案的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他试验方案的差异和依从性以及临床试验参与者之间的辍学率。此外，我们在临床试验中使用患者报告的结果评估，这涉及患者对他们在试验中接受的治疗的疗效的主观评估。对于特定的患者，这种评估可能每天都会有很大的不同，在临床试验中也会因患者的不同和不同的地点而不同。这种主观性会增加我们临床试验结果的不确定性，并对其产生不利影响。

我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否会显示出一致或足够的有效性和安全性，足以获得市场批准，将我们的候选产品推向市场。

我们的候选产品可能无法在医生、医院、患者、医疗保健付款人和其他商业成功所必需的医疗界人士中获得足够的市场接受度。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们也可能无法在医生、医院、患者、医疗保健付款人和医学界其他人中获得足够的市场接受度。我们批准的任何候选产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：

如果任何候选产品获得批准，但没有获得医生、医院、医疗保健付款人和患者的足够程度的接受，我们可能无法从该候选产品中产生或获得足够的收入，我们的财务业绩可能会受到损害。在我们正在进行的3期和2/3期研究中，Lirentlimab被静脉注射。与其他一些给药方式相比，静脉注射药物对患者来说不太方便，比如口服药物。

我们针对的一些疾病的患者群体规模很小，而且基于的估计可能不准确。

我们对患有某些我们目标疾病的人数的预测，以及有可能从lirentlimab和任何其他未来候选产品中受益的这些疾病患者的子集，都是估计的。这些估算值是从各种来源得出的，包括

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科学文献，诊所调查，医生访谈，患者基础和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。病人的数量可能会比预期的要少。此外，L的潜在可寻址患者群体Irentlimab任何其他未来的候选产品可能会受到限制，或者可能不适合使用lIrentlimab和任何其他产品，如果和当批准。即使我们获得了很大的市场份额Irentlimab以及任何其他产品(如果它们获得批准)，某些适应症的潜在目标人群较少，这意味着如果没有获得额外适应症的市场批准，我们可能永远不会实现盈利。

我们是否有能力将更多的候选产品从lirentlimab推进到临床开发，一直到监管批准和商业化，这将对我们的业务产生影响。我们的其他候选产品甚至比lirentlimab处于更早的开发阶段，可能会在开发中失败或遭遇延迟，从而对其商业可行性产生不利影响。

我们的其他候选产品正处于开发的早期阶段，可能会在开发中失败或遭遇延误，从而对其商业可行性产生不利影响。候选产品在临床前和临床开发的任何阶段都可能出乎意料地失败。候选产品的历史失败率很高，这是因为与安全性、有效性、临床执行、不断变化的医疗标准和其他不可预测的变量有关的风险。候选产品的临床前试验或早期临床试验的结果可能不能预测候选产品的后期临床试验结果。

我们未来的经营业绩取决于我们成功开发、获得监管部门批准，然后成功将lirentlimab以外的其他候选产品商业化的能力。我们可能开发的任何候选产品的成功将取决于许多因素，其中包括：

即使我们成功地将任何其他候选产品推向临床开发，它们的成功也将受到本“风险因素”一节中其他地方描述的所有临床、监管和商业风险的影响。因此，我们不能向您保证，我们将能够开发、获得监管部门批准、商业化或从任何其他候选产品中获得可观的收入。

我们开发的任何药物都可能受到不利的第三方报销做法和定价规定的约束。

政府和私人支付者的可获得性和覆盖范围以及足够的报销对大多数患者支付得起昂贵的治疗费用至关重要。在美国和国际上，我们的任何候选产品获得营销批准的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府健康管理机构、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或维持足够的定价，以实现足够的投资回报。承保范围和报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

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与新批准产品的保险覆盖和报销相关的不确定性很大。在美国，有关新产品报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，该中心是美国卫生与公众服务部(Department Of Health And Human Services)的一个机构。CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人支付者通常在很大程度上遵循CMS关于覆盖和报销的决定。然而，一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。因此，覆盖范围确定过程通常既耗时又昂贵。这一过程将要求我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的报销将始终如一地应用或首先获得。

越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。此外，这些支付者越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查医疗药品的成本效益。在获得新批准的药物的覆盖和补偿方面可能会有特别大的延误。第三方付款人可能会将覆盖范围限制在被批准的清单上的特定药物产品，即所谓的处方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。尽管如此，我们的候选产品可能不会被认为是医学上必要的或具有成本效益的。我们不能确保我们商业化的任何产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平是多少。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选产品等疗法的定价和使用带来压力。在许多国家，特别是欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在产品获得上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低得多。其他国家允许公司固定自己的产品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

如果我们无法为第三方付款人提供的任何未来候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。承保政策和第三方报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

如果我们的竞争对手开发和销售比我们的候选产品更有效、更安全或更便宜的产品，我们的商业机会将受到负面影响。

生物技术行业竞争激烈，受到快速而重大的技术变革的影响。我们未来可能开发的产品可能会面临来自其他药物和疗法的竞争，其中一些我们目前可能还没有意识到。此外，我们的产品可能需要与医生用来治疗我们寻求批准的适应症的非标签药物竞争。这可能会使我们很难用我们的产品取代现有的疗法。

据我们所知，没有任何其他公司或组织正在对同时针对嗜酸性粒细胞和肥大细胞的候选产品进行临床试验，包括任何专门针对Siglec-8的候选产品。关于我们使用lirentlimab的适应症，我们可能面临的竞争包括但不限于Regeneron、阿斯利康、Bristol Meyers Squibb、Shire和Dr.Falk Pharma for EGID，Blueprint

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ISM的药物，罗氏诺华公司，Regeneron，Celldex和Gossamer Bio为CU和Aldeyra for SAC。此外，我们目前正在评估许多其他适应症，如果我们在任何这样的适应症上启动试验，我们可能会面临来自其他一些竞争对手的激烈竞争。这些公司或其他大型跨国制药和生物技术公司、新兴和初创公司、大学和其他研究机构，可以将未来的努力集中在为我们目前瞄准或未来可能瞄准的任何适应症开发竞争性疗法和治疗。与我们相比，许多现有和潜在的竞争对手拥有更多的财务、制造、营销、药物开发、技术和人力资源以及商业专长。尤其是大型制药和生物技术公司，在临床测试、获得监管批准、招募患者和制造生物技术产品方面拥有丰富的经验。这些公司的研究和营销能力也比我们强得多，可能也有已经获得批准或处于开发后期阶段的产品，以及在我们的目标市场与领先公司和研究机构的合作安排。老牌制药和生物技术公司也可能大举投资，以加速新化合物的发现和开发，或者授权可能使我们开发的候选产品过时的新化合物。由于所有这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得FDA或外国监管机构的批准，或者在我们之前发现、开发和商业化我们领域的产品。

规模较小的和其他临床阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。这些公司在招聘和留住合格的科学和管理人员、为计划中的临床试验建立临床试验场地和患者登记，以及在获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们展开竞争。此外，生物技术产业的特点是技术变革迅速。如果我们不能站在技术变革的前沿，我们就可能无法有效地竞争。我们的竞争对手开发的技术进步或产品可能会使我们的技术或候选产品过时、竞争力下降或不经济。

我们的资源有限，目前正集中精力开发用于特定适应症的lirentlimab。因此，我们可能无法利用最终可能被证明更有利可图的其他候选产品或适应症。

我们目前正将我们的努力集中在少数几个适应症上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他适应症或其他可能具有更大商业潜力的候选产品的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业药物或有利可图的市场机会。我们在当前和未来针对特定适应症的研究和开发活动上的支出可能不会产生任何商业上可行的药物。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过合作、许可或其他战略安排放弃对该候选产品的宝贵权利。

我们的业务有很大的产品责任风险，如果我们不能获得足够的保险范围，这种能力可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们的业务使我们面临着在治疗疗法的开发、测试、制造和营销过程中固有的重大产品责任风险。产品责任索赔可能会推迟或阻止我们开发计划的完成。如果我们在营销产品上取得成功，这样的声明可能会导致FDA对我们的产品、我们的制造工艺和设施或我们的营销计划的安全性和有效性进行调查。FDA的调查可能会导致召回我们的产品或采取更严重的执法行动，限制这些产品可用于的批准适应症，或暂停或撤回批准。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔也可能导致对我们产品的需求减少、我们的声誉受损、相关诉讼的辩护费用、管理层的时间和我们的资源分流，以及对试验参与者或患者的巨额金钱奖励。我们目前有产品责任保险，我们认为该保险适合我们的开发阶段，如果获得批准，可能需要在营销我们的任何候选产品之前获得更高的水平。我们拥有或可能获得的任何保险都可能不能为潜在的责任提供足够的保险。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理的成本获得足够的保险，以保护我们免受产品责任索赔造成的损失，这些损失可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

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与监管审批和其他法律合规事项相关的风险

FDA、欧洲药品管理局(“EMA”)和类似的外国监管机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们候选产品的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA、EMA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且在不同的司法管辖区之间可能会有所不同，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要额外的临床前、临床或其他数据。即使我们最终完成了临床测试，并获得了对我们候选产品的任何监管申请的批准，FDA、EMA和类似的外国监管机构可能会批准我们的候选产品，因为它们的适应症或患者人数可能比我们最初要求的更有限。我们尚未提交或获得任何候选产品的监管批准，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会获得监管批准。

我们候选产品的申请可能会因为许多原因而无法在初始或后续指示中获得监管部门的批准，包括但不限于以下原因：

我们的开发项目正在研究嗜酸性胃炎(EG)和/或嗜酸性十二指肠炎(EOD)患者。文献中使用了不同的术语来描述胃和十二指肠的粘膜嗜酸性粒细胞增多症(包括嗜酸性胃炎、嗜酸性十二指肠炎、嗜酸性胃肠炎和嗜酸性肠炎)，以及在医疗行业和相关监管机构内用于非食道嗜酸性细胞胃肠病(“EGID”)分组的术语，以及利伦特清除的最终适应症和标签。“EGID”是指胃和十二指肠粘膜嗜酸性粒细胞增多症(包括嗜酸性胃炎、嗜酸性十二指肠炎、嗜酸性胃肠炎和嗜酸性肠炎)，在医疗行业和相关监管机构中都使用了不同的术语来描述，以及对胃和十二指肠粘膜嗜酸性粒细胞增多症的最终适应症和标签。例如，在最近与FDA的一次交流中，他们评论说，他们认为需要进一步描述孤立的EOD，以确定这种情况是EG的一个亚型，还是应该被认为是一个明显的适应症。

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之所以选择这个职位，是因为嗜酸性胃肠道疾病领域正在迅速发展，来自已发表的文献、学术界和您的开发计划的数据将是有用的。根据我们的沟通，FDA可能会确定EOD或EGID的任何其他子集不是单独的疾病过程。如果FDA确定EOD不是一个单独的疾病过程，但EOD人口作为批准的疾病的子集包括在批准中，那么这种确定可能会造成混乱，并对医生造成不利影响’有能力或愿意开我们的药。此外，如果EGID人群中的任何特定子集不在标签范围内，我们的营销授权将不会扩展到该人群，这将影响我们药物的潜在潜在市场。lIrentlimab 是否用于治疗EGID患者的任何子集将取决于该机构对其有效性和安全性的看法lIrentlimab，以及我们的整体临床开发计划。

漫长的监管审批过程，以及临床试验结果的不可预测性，可能导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们可能无法获得美国政府或外国监管机构的批准，因此无法将我们的候选产品商业化。

我们的候选产品必须遵守广泛的政府法规，这些法规与药品和治疗性生物制剂的研究、测试、开发、制造、安全性、有效性、批准、记录保存、报告、标签、储存、包装、广告和促销、定价、营销和分销等相关。在新药或治疗性生物制剂上市之前，必须在美国和许多外国司法管辖区成功完成严格的临床前测试和临床试验以及广泛的监管批准程序。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。例如，尽管我们最近完成了对EG和/或EOD患者的第二阶段临床试验，但在lirentlimab能够获得美国监管部门的批准之前，近期和长期仍存在重大的监管障碍。不能保证我们能够及时成功地完成这些承诺，而且我们可能开发的候选产品都不可能获得我们开始销售它们所需的监管批准。

我们公司还没有通过监管部门的批准(包括FDA的批准)进行或管理临床试验。获得FDA和其他批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，这取决于候选产品的类型、复杂性和新颖性。FDA及其外国同行在监管我们时使用的标准需要判断，而且可能会发生变化，这使得很难确定地预测这些标准将如何应用。我们对临床前和临床活动的数据进行的任何分析都需要得到监管部门的确认和解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。我们还可能遇到意想不到的延误或成本增加，原因是新的政府法规或由于新冠肺炎爆发而导致的美国食品和药物管理局监管审查的任何延误。这些法规的例子包括未来的立法或行政行动，或在产品开发、临床试验和FDA监管审查期间FDA政策的变化。无法预测是否会颁布立法变化，或者FDA或外国的法规、指导或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能会是什么。

在获得所需批准方面的任何延误或失败都可能对我们从我们正在寻求批准的特定候选产品中创造收入的能力产生重大和不利的影响。此外，任何销售产品的监管批准都可能受到我们销售该产品的批准用途的限制，或标签或其他限制。此外，FDA有权要求REMS作为BLA或NDA的一部分，或在获得批准后要求REMS，这可能会对批准的药物或生物的分销或使用施加进一步的要求或限制。这些要求或限制可能包括将处方限制在某些经过专门培训的医生或医疗中心，将治疗限制在符合某些安全使用标准的患者，以及要求接受治疗的患者登记注册。这些限制和限制可能会限制产品的市场规模，并影响第三方付款人的报销。

我们还受到许多外国监管要求的约束，其中包括临床试验的进行、制造和营销授权、定价和第三方报销。外国监管审批程序因国家而异，可能包括与fda审批相关的所有风险。

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以及可归因于满足外国司法管辖区当地法规的风险。此外，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。FDA的批准并不能确保美国以外的监管机构的批准，反之亦然。

我们的临床试验可能会显示出严重的不良事件、毒性或其他副作用，并可能导致安全状况，从而阻碍监管部门批准或市场接受我们的任何候选产品。

为了使我们的任何候选产品获得市场批准，我们必须通过临床前研究和临床试验以及其他支持数据，证明该候选产品对于相关的临床适应症或适应症的安全性和有效性。如果我们的候选产品在临床前研究或临床试验中与不良副作用有关，或者具有意想不到的特征，我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发，或者将开发限制在更狭窄的用途或人群中，在这些人群中，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或从风险效益的角度来看更容易被接受。

我们已经在健康志愿者以及EG、EOD、CU、ISM和SAC患者身上进行了1期和2期临床试验。然而，我们不知道这些试验对我们未来临床试验的预测价值，我们不能保证临床前研究或以前的临床试验中的任何积极结果将在我们未来的临床试验中成功地转化为患者。在临床试验中观察基于临床前试验的意想不到的结果并不少见，许多候选产品在临床试验中失败，尽管临床前结果很有希望。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但他们的产品仍未能获得市场批准。由于Siglec-8只在人类和某些其他灵长类动物体内自然表达，因此目前还没有用于抗Siglec-8疗法的标准动物毒理学模型，我们的lirentlimab临床前安全性数据是否被接受取决于FDA和EMA是否继续接受，以及其他监管机构是否接受使用我们专有的转基因小鼠模型进行毒理学研究。

在我们的临床试验中，Lirentlimab总体上耐受性良好。最常见的不良事件是发生与输液有关的轻度到中度反应(“IRR”)(包括面色发红、感到温暖、头痛、恶心或头晕)，主要发生在第一次输液期间，但不完全是这样。暂时中断lirentlimab输注和最小限度的干预通常会导致症状迅速缓解，并能够恢复输注，而不会出现进一步的并发症，尽管也有过IRR导致受试者停止试验的情况。我们正在进行和计划中的临床试验的受试者在未来可能会遭受其他重大不良事件或其他副作用，这些副作用在我们的临床前研究或以前的临床试验中没有观察到。如果我们候选产品的临床试验未能显示出令监管机构满意的疗效，或者没有产生积极的结果，我们可能会在完成候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或最终无法完成开发和商业化。

如果在我们当前或未来的任何临床试验中观察到进一步的重大不良事件或其他副作用，我们可能难以招募患者参加临床试验，患者可能会退出我们的试验，或者我们可能被要求完全放弃该候选产品的试验或开发工作。我们、FDA、EMA、其他适用的监管机构或机构审查委员会可以出于各种原因随时暂停候选产品的临床试验，包括认为此类试验中的受试者暴露在不可接受的健康风险或不良副作用中。生物技术行业开发的一些潜在疗法最初在早期研究中显示出治疗前景，但后来发现它们会产生副作用，阻碍它们的进一步发展。即使副作用并不妨碍药物获得或维持上市批准，但由于相对于其他疗法的耐受性，不良副作用可能会阻碍市场对批准产品的接受。任何这些发展都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的损害。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，与我们候选产品相关的毒性也可能在获得批准后发展，并导致要求进行额外的临床安全试验、在标签上添加额外的警告、对产品的使用进行重大限制或将产品从市场上撤回。我们无法预测我们的候选产品是否会导致毒性。

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在人类中，这将阻止或导致基于临床前研究或早期临床测试的监管批准被撤销。

FDA、EMA和适用的外国监管机构可能不接受在其管辖范围以外的地点进行的试验数据。

我们目前在美国和其他国家进行临床试验。我们未来可能会选择在美国以外的国家进行更多的临床试验，包括在欧洲。FDA、EMA或适用的外国监管机构接受在其各自管辖范围外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制。如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)这些数据适用于美国人口和美国医疗实践，(Ii)这些试验是由具有公认能力的临床研究人员进行的，并符合当前良好的临床实践法规。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，这类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA、EMA或任何适用的外国监管机构会接受在其适用管辖范围以外进行的试验数据。如果FDA、EMA或任何适用的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并会延误我们的业务计划的各个方面，并可能导致我们的候选产品在适用的司法管辖区得不到商业化的批准或许可。

在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将在其他司法管辖区成功获得我们候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或保持监管批准。例如，即使FDA或EMA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。然而，在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准，可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。

获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家推出。如果我们或与我们合作的任何合作伙伴未能遵守国际市场的监管要求或未能获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们实现候选产品全部市场潜力的能力将受到损害。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们也将受到重大的上市后监管要求的约束。

我们可能获得的任何候选产品的监管批准都需要监督以监控候选产品的安全性和有效性，可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，还可能包括繁重的批准后研究或风险管理要求。例如，FDA可能需要REMS才能批准我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生沟通计划或其他要素(如包装上的方框警告)，以确保安全使用，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果fda或外国监管机构批准我们的候选产品，我们候选产品的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到

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广泛且持续的监管要求。这些要求包括对于我们在批准后进行的任何临床试验，提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及继续遵守当前良好的生产规范(“GMP”)和良好的临床实践(“GCP”)。此外，药品制造商及其设施要接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP法规和标准。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意外严重程度或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可能会对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求从市场上召回或撤回该产品或暂停生产。此外，在产品批准之前或之后(如果有)，如果不遵守FDA和外国法规要求，我们公司可能会受到行政或司法制裁，包括：

上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力。

对于我们的候选产品，我们可能无法获得孤儿药物指定或获得或维持孤儿药物独家经营权，即使我们这样做了，这种独家经营权也可能不会阻止FDA或EMA批准竞争产品。

包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》(Orphan Drug Act)，如果产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数低于20万人，或者在美国，患者人数超过20万人，而在美国，开发药物的成本无法通过在美国的销售收回的合理预期。我们已经在美国获得了EG、EOD和EoE的孤儿药物称号，在美国和欧盟获得了ISM的孤儿药物称号，我们可能会为其他适应症或我们的其他候选产品寻求孤儿药物称号。不能保证我们将能够获得这样的称号。

在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果一种具有孤儿药物名称的产品随后获得了FDA对其具有孤儿药物名称的疾病的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药物独家经营权。美国的孤儿药物排他性规定，FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA或NDA，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下。在欧洲适用的专营期为十年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。

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即使我们获得了候选产品的孤儿药物指定，我们也可能无法获得或维持该候选产品的孤儿药物专有权。由于与开发医药产品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得市场批准的产品候选产品，因为我们已经获得了孤儿指定适应症的孤儿药物指定。此外，如果我们寻求批准比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果我们不能保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，那么我们在美国的独家营销权可能会受到限制。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能不能有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可能会被批准用于相同的条件。即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，或者孤儿专有性产品的制造商无法维持足够的产品数量，则FDA随后可以针对相同的情况批准具有相同活性部分的同一药物。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

考虑到FDA声明的EGID疾病的不确定性，FDA可能会决定EGID总体或EGID人群的任何子集是一个更大的市场，因此没有资格获得孤儿药物地位。*我们已经在美国获得了EG、EOD和EoE的孤儿药物称号，但FDA对EGID疾病的进一步重新定义可能会导致我们失去这种地位。如果发生这种情况，我们不仅会失去给予孤儿药物的财政奖励和排他性，我们还可能被迫财务状况和经营业绩。

虽然我们可能会为lirentlimab或我们的一个或多个其他候选产品寻求突破性的治疗指定，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们收到了，这样的指定也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为lirentlimab在一个或多个适应症或其他候选产品寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重疾病的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物和生物制品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物，如果在NDA提交给FDA时得到临床数据的支持，也有资格接受优先审查。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们相信我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。即使我们获得突破性的治疗指定，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的此类指定可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA也可能稍后决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间不会缩短。

我们可能会面临当前法规和未来立法的变化带来的困难。

现有的监管政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管审批。我们无法预测美国或国外未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或不能适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们不能保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

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C一些国会议员为废除“平价医疗法案”(“ACA”)的全部或部分做出了各种努力，包括暂停对未能遵守个人保险规定的处罚，取消旨在推动该计划参保的资金，废除对某些高成本、由员工赞助的医疗保险计划征收的“凯迪拉克税”，以及在美国参议院以一票之差就完全废除ACA。国会或法院未来可能采取的行动可能产生的影响存在不确定性，任何变化都可能需要时间才能展开，并可能对ACA授权的计划涵盖的医疗项目和服务的覆盖范围和报销产生影响。然而，我们无法预测任何进一步的医疗改革立法的最终内容、时间或效果，或者潜在的立法对我们的影响。此外，自“咨询委员会条例”制定以来，还提出并通过了其他立法修订。这些变化包括从2013年4月1日起，每财年向提供者支付的医疗保险总额减少至多2%，由于随后的立法修正案，除非国会采取额外行动，否则这一削减将持续到2025年。2013年1月，奥巴马总统签署了2012年《美国纳税人救济法》(American纳税人救济法)，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的联邦医疗保险(Medicare)，并将政府向医疗服务提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们药品的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并给我们收到的任何批准产品的价格带来额外的下行压力。例如，拜登总统将药品价格改革作为2020年总统竞选的重点。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造足够的收入，实现盈利或将我们的候选产品商业化。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制生物技术产品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布额外的立法修改，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些改变对我们候选产品的上市批准(如果有的话)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会大大推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试以及其他要求的影响。

如果我们未能遵守适用的美国和外国隐私和数据保护法律法规，我们可能会承担对我们的业务、运营和财务业绩产生不利影响的责任。

我们受到联邦和州法律法规的约束，要求我们采取措施保护我们在业务中收集和使用的某些信息的隐私和安全。例如，联邦和州安全违规通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法对个人信息的收集、使用、披露和存储提出了要求。此外，2018年6月，加利福尼亚州颁布了《加州消费者隐私法》(简称《CCPA》)，并于2020年1月1日生效。CCPA赋予加州居民更大的权利，可以访问和要求删除他们的个人信息，选择不共享某些个人信息，并获得有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对可能增加数据泄露诉讼的数据泄露的私人诉权。尽管CCPA包括对某些临床试验数据的豁免，并且HIPAA保护健康信息，但该法律可能会增加我们的合规成本，并可能增加我们在收集有关加州居民的其他个人信息方面的潜在责任。此外，加州隐私权法案(California Privacy Rights Act)修订和扩大了CCPA，在2020年11月的选举期间通过了投票倡议，这将进一步加强加州的隐私法，并在该州创建一个新的隐私监管机构。CCPA已经催生了许多关于新的联邦和州隐私立法的提案，如果获得通过，可能会增加我们的潜在责任，增加我们的合规成本，并对我们的业务产生不利影响。

我们还可能受到外国法律法规的约束或影响，包括监管指南，管理个人数据的收集、使用、披露、安全、传输和存储，例如我们收集的与临床试验和我们在美国和国外的其他业务相关的患者和医疗保健提供者的信息。隐私和数据保护的全球立法和监管格局继续发展，在可预见的未来，实施标准和执法做法可能仍然不确定。这

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发展可能会给我们的业务带来不确定性，导致我们承担责任或给我们带来额外的成本。遵守这些法律、法规和标准的成本很高，而且未来可能会增加。例如，欧盟通过了“一般数据保护条例”(“GDPR”)，对处理个人数据提出了严格的要求。GDPR增加了我们在数据保护方面的合规负担，包括强制执行可能繁琐的文件要求，并授予个人某些权利，以控制我们如何收集、使用、披露、保留和利用有关他们的信息。处理敏感的个人数据，如有关健康状况的信息，需要根据GDPR增加合规负担，这是外国监管机构积极感兴趣的话题。此外，GDPR还规定了违规报告要求，更强有力的监管执法，以及最高可达2000万欧元或全球年收入4%的罚款。虽然公司在决定如何遵守GDPR的各种要求方面有一定的灵活性，但要确保继续遵守GDPR，需要付出大量的努力和费用。此外，不同欧盟成员国发布的GDPR和指导下的要求可能会定期更改或修改，如果合规成本大大高于当前要求，此类更改或修改可能会对我们的业务运营产生不利影响。例如，在2020年7月16日，, 欧洲联盟法院宣布欧盟-美国隐私盾牌框架无效，根据该框架，个人数据可以从欧洲经济区转移到根据隐私盾牌计划进行自我认证的美国实体。目前还不清楚这一法院裁决需要采取哪些额外措施。也有可能这些隐私法中的每一条都可能被以与我们的做法不一致的方式解释和应用。如果我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或自律标准，可能会导致负面宣传、转移管理时间和精力、政府实体或其他机构对我们提起诉讼，以及罚款。在许多司法管辖区，执法行动和不遵守规定的后果正在上升。随着我们继续扩展到其他国家和司法管辖区，我们可能会受到额外的法律和法规的约束，这些法律和法规可能会影响我们开展业务的方式。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用、透明度和其他医疗法律法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、行政负担以及利润和未来收入减少等风险。

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品时扮演着主要角色。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗法律法规的限制包括：

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一些州的法律要求生物技术公司遵守生物技术行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。在某些情况下，州法律和外国法律还管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

努力确保我们目前和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在参与政府资助的医疗计划(如联邦医疗保险和医疗补助)之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及削减或重组我们的业务。防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并且可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何针对我们的此类诉讼，我们的业务也可能会受到损害。此外，如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

与员工事务相关的风险、管理我们的增长以及与我们的业务相关的其他风险

我们的成功高度依赖于我们的首席执行官罗伯特·亚历山大博士和我们的总裁、首席运营官兼首席财务官约翰·亚当·托马西博士的服务，以及我们吸引和留住高技能高管和员工的能力。

要取得成功，我们必须招聘、留住、管理和激励合格的临床、科学、技术和管理人员，而我们面临着对经验丰富的人才的激烈竞争。我们高度依赖我们的管理层和科研人员的主要成员，特别是我们的首席执行官罗伯特·亚历山大博士和我们的总裁、首席运营官兼首席财务官约翰·亚当·托马西博士。如果我们不能成功地吸引和留住合格的人才，特别是管理层的人才，可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营业绩。特别是，如果我们不能及时招聘合适的继任者，失去一名或多名高管，包括亚历山大博士或托马西博士，可能会对我们不利。生物科技领域对人才的争夺十分激烈，因此，我们可能无法继续吸引和留住未来业务成功所需的合格人才。除了人才竞争，旧金山湾区的特点尤其是生活成本高。我们将来可能很难吸引有经验的人才到我们的公司来，而且可能需要花费大量的财政资源来招聘和留住我们的员工。

与我们竞争合格人才的许多其他生物技术公司比我们拥有更多的财政和其他资源，不同的风险状况，以及更长的行业历史。他们也可以

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为职业发展提供更多样的机会和更好的前景。对于高素质的应聘者来说，这些特点中的一些可能比我们提供的更具吸引力。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们发现、开发和商业化我们的候选产品的速度和成功率将受到限制，我们成功发展业务的潜力将受到损害。

如果我们无法建立销售或营销能力，或无法与第三方达成协议来销售或营销我们的候选产品，则我们可能无法成功销售或营销获得监管部门批准的候选产品。

我们目前有一个小型商业团队，需要大幅扩大，以支持我们的任何候选产品的营销、销售和分销，这些产品可能会获得监管部门的批准。为了将任何候选产品商业化，我们必须建立营销、销售、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方达成安排，在我们可能获准销售或营销我们候选产品的每个地区执行这些服务。我们可能不能成功地完成这些要求的任务。

建立一支拥有技术专长和支持分销能力的内部销售或营销团队来将我们的候选产品商业化将是昂贵和耗时的，而且需要我们的高管投入大量精力进行管理。如果我们没有与第三方就代表我们提供此类服务的安排到位，我们内部销售、营销和分销能力开发的任何失败或延迟都可能对我们获得市场批准的任何候选产品的商业化产生不利影响。或者，如果我们选择在全球范围内或在逐个地区的基础上与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统，我们将被要求与这些第三方就拟议的合作进行谈判并达成安排。如果我们不能在需要时以可接受的条款达成此类安排，或者根本不能，我们可能无法成功地将我们的任何获得监管部门批准的候选产品商业化，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们不能成功地将我们批准的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

为了成功实施我们的计划和战略，我们需要扩大我们组织的规模，而我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

在…12月31日2020年，我们有125名全职员工，其中87名从事研发。为了成功实施我们的开发和商业化计划和战略，我们预计需要更多的管理、运营、销售、营销、财务和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩以及成功开发lirentlimab和任何其他未来候选产品(如果获得批准)并将其商业化的能力在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层也可能不得不将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便投入大量时间来管理这些增长活动。

目前，在可预见的将来，我们将主要依靠某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括临床管理和制造的大部分方面。我们不能向您保证，在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们不能有效地管理我们的外包活动，或者如果质量或

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第三方服务提供商提供的服务的准确性因任何原因而受到损害，我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止，并且我们可能无法获得l的上市批准。Irentlimab以及任何其他未来的候选产品或以其他方式推进我们的业务。我们不能向您保证，我们将能够管理我们现有的第三方服务提供商，或者以经济合理的条件找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能。

如果我们不能通过招聘新员工和/或聘用更多的第三方服务提供商来有效地扩展我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化lirentlimab和任何其他未来候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

与知识产权相关的风险

如果我们不能取得或保护知识产权，我们便可能无法在市场上有效地竞争。

我们的成功在很大程度上取决于我们和我们当前或未来的许可人建立、维护和保护专利和其他知识产权以及在不侵犯他人知识产权的情况下运营的能力。我们已经在美国和外国司法管辖区提交了大量专利申请，以获得我们开发的发明的专利权。我们还从第三方获得专利组合的授权。其中一些许可赋予我们准备、提交和起诉专利申请的权利，以及维护和强制执行我们已许可的专利的权利，而其他许可可能不会赋予我们这样的权利。

专利诉讼过程既昂贵又耗时，我们和我们当前或未来的许可人可能无法以合理的成本或及时地准备、提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们或我们现在和将来的许可人也有可能在获得专利保护之前，无法识别在开发和商业化活动过程中做出的发明的可专利方面，否则就太晚了，这也可能是我们或我们现在和将来的许可人无法识别在开发和商业化活动过程中作出的发明的可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方获得许可并依赖于我们当前和未来许可方的技术。因此，这些专利和申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行。如果我们当前或未来的许可方未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，则此类权利可能会减少或取消。如果我们当前和未来的许可方在起诉、维护或执行任何专利权方面不完全合作或不同意我们的意见，这些专利权可能会受到损害。

生物技术公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们和我们当前或未来许可人的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是高度不确定的。我们和我们当前或未来许可人的未决和未来专利申请可能不会导致颁发专利，保护我们的全部或部分技术或产品，或有效阻止其他公司将竞争技术和产品商业化。专利审查过程可能要求我们或我们当前和未来的许可人缩小我们或我们当前和未来许可人未决和未来专利申请的权利要求范围，这可能会限制可能获得的专利保护范围。

我们不能向您保证与我们的专利和专利申请相关的所有可能相关的现有技术都已找到。如果存在这样的现有技术，它可以使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。即使专利确实成功颁发，即使这些专利覆盖了我们的候选产品，第三方也可能会发起反对、干扰、重新审查、授权后审查、各方间在法庭或专利局提起的审查、废止或派生诉讼，或类似的对此类专利的有效性、可执行性或范围提出质疑的诉讼，可能导致专利权利要求缩小或无效。我们和我们当前或未来许可人的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非且直到专利从此类申请中颁发，并且仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围内。

由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍然是保密的，我们不能确定我们或我们目前和未来的许可人是保密的。

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第一个提交与候选产品相关的专利申请的公司。此外，如果第三方在2013年3月15日或之前提交了此类专利申请，则此类第三方可以在美国启动干预程序，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。如果第三方在2013年3月15日之后提交了此类申请，则此类第三方可以在美国启动派生程序，以确定我们的发明是否源自他们的发明。即使在我们拥有有效且可强制执行的专利的情况下，如果对方能够证明他们在我们的申请日期之前将发明用于商业，或者对方受益于强制许可，我们也不能排除其他人实践我们的发明。此外，专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早在美国申请的日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们也可能面临来自竞争性药物的竞争，包括生物相似或仿制药。例如，我们从约翰·霍普金斯大学独家授权的一些专利将于2021年到期，我们拥有的专利家族之一声称其中一个候选产品将于2035年在美国到期，类似的专利申请正在外国司法管辖区等待，预计到期日期为2034年，届时此类专利涵盖的基础技术可供任何第三方使用, 包括竞争对手。虽然美国《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)下的专利期延长可能可以延长专利期，但我们不能保证会获得任何此类专利期的延长，如果可以，延长时间有多长。

由于新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利来排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。我们希望在我们起诉专利的任何国家都能获得专利期限的延长。这包括在美国根据1984年的药品价格竞争和专利期限恢复法案，该法案允许专利期限在专利到期后延长最多五年。但是，包括美国FDA和美国专利商标局(“USPTO”)在内的适用机构以及任何同等的外国监管机构可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝授予我们的专利延期，或者可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和临床试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，比其他情况下更早推出他们的产品。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界所有国家对候选产品申请、起诉、强制执行和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们或我们当前和未来的许可人的知识产权可能在美国以外的一些国家不存在，或者在一些国家可能没有美国那么广泛。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不及美国的联邦和州法律。因此，我们以及我们当前和未来的许可人可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们和我们当前或未来许可人的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们和我们当前或未来许可人发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们和我们当前或未来许可人的技术来开发他们自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们和我们当前和未来许可人拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们和我们当前或未来许可方的专利或其他知识产权可能不会有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家(特别是某些发展中国家)的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物技术相关的专利和其他知识产权保护，这可能会使我们和我们当前和未来的许可人很难阻止侵犯我们和我们当前或未来许可人的专利或营销竞争产品，总体上侵犯我们和我们当前或未来许可人的专有权。在外国司法管辖区强制执行我们和我们当前或未来许可人的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并转移我们和我们当前或

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未来许可人的努力和对我们业务其他方面的关注，可能会使我们和我们当前或未来许可人的专利面临被宣布无效或狭义解释的风险，使我们和我们当前或未来许可人的专利申请面临无法发放的风险，并可能引发第三方对我们或我们当前和未来的许可人提出索赔。我们或我们当前和未来的许可人可能不会在我们或我们当前和未来的许可人发起的任何诉讼中胜诉，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们或我们当前和未来的许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且本质上是不确定的。美国专利法或专利法解释的变化都可能增加不确定性和成本。美国和其他国家的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的《Leahy-Smith America Invents Act》(《Leahy-Smith America发明法》)，可能会增加围绕起诉我们的专利申请以及执行或保护我们已颁发的专利的不确定性和成本。莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交现有技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查)攻击专利有效性的额外程序。双方当事人之间的关系审查和派生程序。2013年3月15日之后，根据莱希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)，美国过渡到第一发明人到申请制度，在这种制度下，假设其他法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得发明专利，无论第三方是否第一个发明所要求的发明。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费和年金费将在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式得到补救，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未适当合法化和提交正式文件。如果我们或我们当前和未来的许可方未能

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保持涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们的专利保护可能会减少或取消，我们的竞争对手可能会更好地进入市场，推出与之竞争的产品。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们不能向您保证竞争对手不会侵犯我们的商标，也不能保证我们有足够的资源来执行我们的商标。此外，我们不拥有“ALLAKOS”商标的任何注册商标。我们不能向您保证，我们将来提交的任何商标申请都会获得批准。在商标注册过程中，我们可能会收到拒绝，虽然我们有机会回应这些拒绝，但我们可能无法克服这些拒绝。此外，在美国专利商标局的诉讼程序中，以及在许多外国司法管辖区类似机构的诉讼程序中，第三方都有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，我们的商标可能无法通过此类诉讼，这可能会迫使我们重新命名我们的商标。

如果我们违反与候选产品相关的许可协议，我们可能会失去继续开发和商业化候选产品的能力。

我们的商业成功取决于我们以及我们当前和未来许可方开发、制造、营销和销售我们候选产品的能力，以及在不侵犯第三方专有权的情况下使用我们和我们当前或未来许可方全资拥有的技术的能力。第三方可能持有知识产权，包括对我们的产品开发非常重要或必要的专利权。因此，我们获得了许多对我们的业务非常重要的技术许可。例如，在与Siglec-8相关的某些知识产权下，我们从约翰·霍普金斯大学获得了开发某些产品的独家许可，从BioWa和Lonza获得了开发特定哺乳动物宿主细胞系生产的产品并将其商业化的非独家许可。如果我们未能履行这些协议下的义务，包括付款和尽职条款，我们当前和未来的许可方可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造、营销或销售这些协议涵盖的任何产品，或者可能面临协议下的其他处罚。这种情况可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不谈判新的或恢复的协议，这些协议可能不会以同样优惠的条款向我们提供，或者根本不会导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对知识产权或对我们的发展计划至关重要的技术的权利。

根据许可协议，可能会出现有关知识产权的争议，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的争议妨碍或削弱我们以可接受的条款维持现有许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

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第三方可能对我们提起诉讼，指控我们侵犯他们的知识产权，或者我们可能对第三方提起诉讼，挑战第三方控制的知识产权的有效性或范围，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生不利影响。

第三方可以对我们或我们当前和未来的许可人提起诉讼，声称我们或我们当前和未来的许可人侵犯了他们的知识产权，或者我们或我们当前和未来的许可人可能会对第三方提起诉讼，以质疑第三方控制的知识产权的有效性或范围，包括在异议、干涉、复审各方间美国或其他司法管辖区的审查或派生程序。这些诉讼可能既昂贵又耗时，我们或我们当前和未来的许可人在这些诉讼中的许多对手可能比我们或我们当前和未来的许可人有能力投入更多的资源来起诉这些法律行动。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品的能力。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将极大地转移我们业务中的管理层和员工资源。不利的结果可能要求我们或我们当前和未来的许可方停止使用相关技术或开发我们的候选产品或将其商业化，或者试图从胜利方那里获得许可权利。如果胜利方不以商业上合理的条款或根本不向我们或我们当前和未来的许可人提供许可，我们的业务可能会受到损害。即使我们或我们当前和未来的许可方获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们或我们当前和未来的许可方许可的相同技术。此外，如果我们被发现故意侵犯了一项专利，我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍的损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会损害我们的业务。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们或我们的员工挪用了他们的知识产权，或者要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的许多员工，包括我们的高级管理层，都曾受雇于其他生物制药公司，包括潜在的竞争对手。其中一些员工签署了与以前的工作相关的所有权、保密和/或竞业禁止协议。尽管我们尽力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些员工可能会被指控使用或披露任何此类员工的前雇主的机密信息或知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。

如果我们不能起诉或辩护任何此类索赔，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，或遭受损害。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业合理的条款或根本不存在。即使我们成功地起诉或抗辩这类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散管理层的注意力。

我们无法保护我们的机密信息和商业秘密，这将损害我们的业务和竞争地位。

除了为我们的一些技术和产品申请专利外，我们还依靠商业秘密，包括非专利的技术诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。商业秘密可能很难保护。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密和保密协议，例如我们的员工、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。挪用或未经授权披露我们的商业秘密可能会严重影响我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

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执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。美国国内外的一些法院可能不太愿意或不愿意保护商业秘密。此外，商业秘密保护并不阻止竞争对手独立开发实质上相同的信息和技术，我们也不能保证我们的竞争对手不会独立开发实质上相同的信息和技术。如果竞争对手合法获取或独立开发我们的任何商业秘密，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争。如果我们不能充分保护我们的商业秘密和机密信息，将损害我们的业务和我们的竞争地位。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖第三方进行临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验、研究和研究。

我们没有能力独立进行临床试验。我们目前依靠第三方(如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员)进行lirentlimab的临床试验，并预计将继续依靠第三方对lirentlimab和我们的其他候选产品进行额外的临床试验。第三方在我们的临床试验以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。这些第三方不是我们的员工，除了根据我们的协议向我们提供的补救措施外，我们控制任何此类第三方将投入我们临床试验的资源数量或时间的能力有限。其中一些第三方可能随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，就会延误我们的药物开发活动。

我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的监管责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都是按照试验的总体调查计划和方案进行的。此外，FDA要求我们遵守GCP标准、进行、记录和报告临床试验结果的规定，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。环境管理协会也要求我们遵守类似的标准。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查员和试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP要求，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP规定生产的产品。如果我们不遵守这些规定，我们可能需要重复临床试验，这将推迟上市审批过程。我们还被要求在一定的时间范围内注册某些正在进行的临床试验，并在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上公布某些已完成的临床试验的结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

我们为这些服务依赖的第三方可能也与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延误我们的候选产品成功商业化的努力。

我们与第三方签约生产我们的候选产品，用于临床前研究，对于lirentlimab，我们正在进行的临床试验，并预计将继续这样做，以进行更多的临床试验，并最终实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或药物或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前没有基础设施或内部能力来生产我们的候选产品供开发和商业化使用。我们依赖并预计将继续依赖第三方

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在我们组织成员的指导下，生产我们的临床前研究和临床试验候选产品的制造商。在l的情况下Irentlimab，我们依赖于单一的第三方制造商龙沙，而我们目前还没有替代的制造商。如果我们遭遇意外的L供应损失Irentlimab对于我们的任何候选产品，无论是出于任何原因，无论是制造、供应或储存问题，还是其他原因，包括与新冠肺炎全球流行病相关的问题，我们都可能会遇到延迟、中断、暂停或终止，或者需要重新启动或重复任何未决或正在进行的临床试验。更换我们的独家制造商lIrentlimab会导致相当大的延误并中断我们的临床试验Irentlimab.

我们希望继续依赖第三方制造商为我们获得市场批准的任何候选产品提供商业供应。我们可能无法维持所需的与第三方制造商的协议，或无法以可接受的条款这样做。依赖第三方制造商会带来额外的风险，包括：

我们无法完全控制包括龙沙在内的合同制造合作伙伴在生产活性药物物质和成品时遵守cGMP法规的所有方面，并依赖于这些合作伙伴。第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。如果我们的合同制造商，包括龙沙，不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持其制造设施的市场批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代的制造设施，这将严重影响我们开发、获得营销批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回审批、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的药品供应产生重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

我们目前和预期的未来对他人生产我们的候选产品或药物的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得上市批准的药物商业化的能力产生不利影响。

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我们可能无法从进一步扩大生产规模中获得我们预期的效率Irentlimab，而我们的第三方制造商可能无法成功地实现大规模生产，并在质量和数量上满足lIrentlimab或我们的其他候选产品，这可能会延迟或阻止我们的临床试验或其他候选产品的开发或商业化。

我们的第三方制造商Lonza目前正在生产lirentlimab，其规模足以使我们完成计划中的临床试验，如果我们获得市场批准，将针对我们目前的目标适应症推出lirentlimab。然而，我们可以考虑增加批量规模以获得成本效益。如果龙沙此时无法扩大lirentlimab的生产规模，我们可能无法获得这样的成本效益，也可能无法实现进一步扩大lirentlimab生产通常预期的好处。

此外，为了对我们的任何其他候选产品进行临床试验，我们可能需要大量生产它们。我们的第三方制造商，包括龙沙，可能无法及时或具有成本效益地成功提高这些候选产品的生产能力，或者根本不能。此外，在扩大规模的活动过程中可能会出现质量问题。如果我们的第三方制造商不能以足够的质量和数量成功扩大我们其他候选产品的生产规模，该候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或变得不可行，任何最终产品的上市批准或商业发布可能会延迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。

更改候选产品的制造方法或配方可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品从临床前和后期临床试验发展到上市批准和商业化，开发计划的各个方面，如生产方法和配方，在此过程中经常会发生变化，以努力优化产量、生产批量、最大限度地降低成本，并实现一致的质量和结果。这样的改变有可能无法实现这些预期目标。这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用改变后的材料进行的其他未来临床试验的结果。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，并危及我们将候选产品商业化和创造收入的能力。

生物制品的生产很复杂，我们的第三方制造商可能会在生产中遇到困难。如果我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，我们为临床试验提供足够的候选产品或为患者提供足够的产品的能力，如果获得批准，可能会被推迟或阻止。

制造生物制品，特别是大量生产，是复杂的，可能需要使用创新技术来处理活细胞。每批经批准的生物必须经过身份、强度、质量、纯度和效力的彻底测试。生产生物制品需要专门为此目的而设计和验证的设施，并且复杂的质量保证和质量控制程序是必要的。制造过程中任何地方的微小偏差，包括灌装、标签、包装、储存和运输以及质量控制和测试，都可能导致批次故障、产品召回或变质。龙沙，我们目前的第三方制造商，有，我们未来的第三方制造商可能有多个生产地点。然而，lirentlimab和我们的其他候选产品目前只在龙沙的少数几个地点生产。如果这些地点无法达到预期产能，或者lirentlimab或我们其他候选产品的生产地点因任何原因而改变，包括与新冠肺炎全球疫情相关的原因，可能会导致制造过程延迟或中断，或者导致我们在最初制造地点没有遇到的困难。当生产过程发生变化时，我们可能被要求提供临床前和临床数据，显示产品在这种变化前后的可比性、强度、质量、纯度或效力。如果在我们制造商的设施中发现微生物、病毒或其他污染，这些设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。, 这可能会推迟临床试验，并对我们的业务造成不利影响。使用生物衍生成分还可能导致危害指控，包括感染或过敏反应，或由于可能的污染而关闭产品设施。如果我们的制造商

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如果由于这些挑战而无法生产足够数量的药物用于临床试验或商业化，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

如果我们决定建立协作，但无法建立这些协作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的药物开发计划和候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来资助开支。我们可能会寻求有选择地形成合作，以扩大我们的能力，潜在地加速研发活动，并为第三方的商业化活动提供支持。

在寻找合适的合作者方面，我们将面临激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对许多因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA或类似的外国监管机构批准的可能性、候选研究产品的潜在市场、制造和向患者交付候选产品的成本和复杂性、竞争药物的潜力、有关我们对知识产权的所有权的不确定性以及总体上的行业和市场状况。潜在的合作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的适应症，以及这样的协作是否会比我们与我们的候选产品的协作更具吸引力。

协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。即使我们成功达成合作，该合作的条款和条件也可能会限制我们与潜在的合作者就某些条款达成未来协议。

如果我们寻求进行协作，我们可能无法及时、以可接受的条件或根本无法协商协作。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。

我们的员工可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括未能遵守FDA法规，向FDA提供准确信息，遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。员工不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和严重损害我们的声誉。我们已经通过了行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

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与我们普通股所有权相关的风险

我们股票的市场价格可能会继续波动，这可能会给投资者带来重大损失。

我们普通股的交易价格一直很不稳定，而且很可能继续受到各种因素的影响，并受到广泛波动的影响，其中一些因素是我们无法控制的。2018年7月19日，我们将首次公开募股(IPO)定价为每股18美元，2021年第一季度，我们的普通股达到每股157.98美元的高点。截至2021年2月23日，我们普通股的收盘价为119.52美元。我们普通股的交易价格可能会因各种因素而大幅波动，这些因素除了“风险因素”一节和本10-K表格年度报告中其他部分讨论的因素外，还包括：

此外，整个股市，特别是制药和生物技术公司，都经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例，包括为了应对新冠肺炎疫情。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本“风险因素”部分描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生戏剧性的不利影响。

我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们的指导。

我们的季度和年度经营业绩在未来可能会有较大波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。我们可能会不时地进行许可或协作

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与其他公司的协议或战略合作伙伴关系，包括发展资金以及重要的预付款和里程碑式的付款和/或特许权使用费，这可能成为我们收入的重要来源。这些预付款和里程碑付款在不同时期可能会有很大不同，任何此类差异都可能导致我们的经营业绩在不同时期之间出现重大波动。

此外，我们根据奖励的公允价值来衡量授予奖励之日给予员工的股票奖励的薪酬成本，并将该成本确认为员工必需服务期内的费用。由于我们用来评估这些奖励的变量随着时间的推移而变化，包括我们的基础股价和股价波动性，我们必须认识到的费用的大小可能会有很大不同。

此外，我们的经营业绩可能会因各种其他因素而波动，其中许多因素是我们无法控制的，可能很难预测，包括以下因素：

这些因素的累积效应可能导致我们季度和年度经营业绩的大幅波动和不可预测性。因此，对我们的经营业绩进行逐期比较可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来业绩的指标。这种可变性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或

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任何时期的投资者。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们可能向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经满足了我们可能提供的任何先前公开声明的指导，这样的股价下跌也可能发生。

筹集额外资本可能会限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利，如果我们在未来的融资中出售普通股，股东可能会立即遭受稀释，因此我们的股票价格可能会下跌。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作伙伴关系以及营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。我们还可能不时以低于我们普通股当时交易价格的价格发行额外的普通股。因此，我们的股东在购买以这样的折扣价出售的普通股的任何股份后，将立即遭受稀释。此外，当机会出现时，我们未来可能会进行融资或类似的安排，包括发行债务证券、优先股或普通股。如果我们发行普通股或可转换为普通股的证券，我们的股东将经历额外的稀释，因此，我们的股票价格可能会下跌。如果有债务融资，可能会涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们原本更愿意开发和营销的候选产品的权利。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对股东批准的事项施加重大控制。

截至2020年12月31日，我们的高管、董事、5%或以上股本的持有者及其各自的关联公司实益拥有我们约88.5%的已发行有表决权股票。因此，这群股东有能力对所有需要股东批准的事项产生重大影响，包括选举董事、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这些提议或要约符合您的最大利益。这群股东的利益可能并不总是与您的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

我们目前和未来可能会受到证券诉讼的影响，这一诉讼代价高昂，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格可能会波动，在过去，经历过股票市场价格波动的公司都会受到证券集体诉讼的影响。我们现在是，将来也可能是这类诉讼的目标。例如，2020年3月10日，一份推定的证券集体诉讼起诉书标题为Kim诉Allakos等人，编号20-cv-01720(北加州)在美国加州北区地区法院对我们、我们的首席执行官Robert Alexander博士和我们的前首席财务官Leo Redmond先生提起诉讼。起诉书声称违反了1934年“证券交易法”第10(B)和20(A)节及其颁布的第10b-5条，并根据我们的lirentlimab第二阶段临床试验据称的重大失实陈述和遗漏要求赔偿。拟上课时间为2019年8月5日至2019年12月17日(含)。这起或其他针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

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我们没有支付，也不打算支付普通股的股息，因此任何回报都将限制在我们股票的价值上。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金红利。因此，对股东的任何回报都将限于其股票价值的任何增值。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的法律和特拉华州法律中的条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们管理层的变更，从而压低我们普通股的市场价格。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们公司股东可能认为有利的管理层变更，从而压低我们普通股的市场价格。除其他事项外，这些条文包括：

此外，特拉华州一般公司法(“DGCL”)第203条禁止特拉华州上市公司与有利害关系的股东(通常是与其关联公司拥有或在过去三年内拥有我们15%有表决权股票的人)在交易日期后的三年内从事业务合并，除非该业务合并以规定的方式获得批准。

我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程或特拉华州法律中任何具有延迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的我们股本股份中获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院将是我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是以下事项的独家论坛：

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我们修订和重述的公司注册证书进一步规定，美利坚合众国的联邦地区法院将是解决根据证券法(该条款，即“联邦论坛条款”)提出的诉因的任何投诉的独家论坛。然而，2018年12月19日，特拉华州衡平法院在Matthew Sciabacucchi诉Matthew B.Salzberg等人案(C.A.No.2017-0931-JTL(Del.联邦论坛条款等条款在特拉华州的法律下是无效的。鉴于特拉华州衡平法院的这一决定，我们不打算执行我们修订和重述的公司证书中的联邦法院条款，除非特拉华州最高法院对此类条款的有效性做出最终裁决。如果该决定未被上诉，或者如果特拉华州最高法院确认特拉华州衡平法院的决定，那么我们将寻求我们股东的批准，在我们下一次定期召开的年度股东大会上修改我们的公司注册证书，以删除联邦论坛条款。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修改和重述的公司证书中的任何一项独家法庭条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决纠纷相关的额外费用，这可能会严重损害我们的业务。

一般业务风险

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能对我们的业务产生实质性不利影响的费用。

我们受到众多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工伤赔偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的费用和开支，但该保险可能不足以承担潜在的责任。我们不为因储存或处置危险和易燃材料(包括化学品和生物材料)而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或商业化努力。不遵守这些法律法规还可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们的业务活动可能受“反海外腐败法”(“FCPA”)、“2010年英国反贿赂法”(“英国反贿赂法”)以及我们所在国家的其他类似反贿赂和反腐败法律的约束。

我们已经在国际地点进行并正在进行研究，将来可能会在美国以外的其他国家发起更多研究。我们的业务活动可能受到《反海外腐败法》、英国《反贿赂法案》和其他国家类似的反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。在这些法律、法规或规则中，我们的业务活动可能会受到其他国家类似的反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。

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我们做手术。FCPA一般禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接给予任何有价值的东西，以影响官方行动或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确、公平地反映公司交易的账簿和记录，并设计和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的政府官员的重大互动。此外，在很多其他国家，开药的医疗服务提供者是受雇于政府，而药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些处方者和购买者的交易受到《反海外腐败法》的监管。最近，美国证券交易委员会(SEC)和司法部(Department Of Justice)增加了针对生物技术和制药公司的“反海外腐败法”(FCPA)执法活动。我们的所有员工、代理或承包商或我们附属公司的所有员工、代理或承包商是否都会遵守所有适用的法律和法规并不确定，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律和法规可能会导致对我们、我们的官员或员工的罚款、刑事制裁、关闭我们的设施、要求获得出口许可证、停止在受制裁国家的业务活动、实施合规计划以及禁止我们开展业务。任何此类违规行为都可能包括禁止我们在一个或多个国家提供我们的产品，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力以及我们的业务前景。, 经营业绩和财务状况。

由于系统故障或安全漏洞，我们可能会遇到中断和延误或造成经济损失。

尽管我们实施了保安措施，但我们或我们的第三方服务供应商的任何内部电脑系统都容易受到电脑病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏。任何导致我们自身或第三方服务提供商运营中断的系统故障、事故或安全漏洞都可能导致我们的药物发现和开发计划受到重大破坏。导致已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失的系统故障或安全漏洞可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制丢失数据的成本。此外，如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，因此，我们的药物发现计划和竞争地位可能会受到不利影响，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。任何此类中断、故障或安全漏洞也可能导致我们招致额外费用，以补救此类中断、故障或安全漏洞造成的损害。

我们的保险单可能不足以赔偿任何此类中断、故障或安全漏洞造成的潜在损失。此外，在经济上合理的条件下，我们将来可能无法获得这样的保险，或者根本不能获得这样的保险。此外，我们的保险可能不会覆盖针对我们的所有索赔，在任何情况下都可能有很高的免赔额，而为诉讼辩护，无论其是非曲直，都可能代价高昂，并分散管理层的注意力。

如果我们从事未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本金要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们可能会评估各种收购机会和战略合作伙伴关系，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略合作伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

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此外，如果我们进行收购，我们可能会发行稀释证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。此外，我们可能无法找到合适的收购机会，这种无能为力可能会削弱我们发展或获得可能对我们的业务发展至关重要的技术或产品的能力。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的股票发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了负面或误导性的观点，或者如果我们的经营业绩没有达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。此外，如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布关于我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守修订后的1934年证券交易法(“交易法”)的定期报告要求。我们设计了我们的披露控制和程序，以合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会的规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露管制和程序，或任何内部管制和程序，无论构思和运作如何周详，都只能提供合理而非绝对的保证，确保管制制度的目标得以达致。

这些固有的限制包括这样一个事实，即决策中的判断可能是错误的，故障可能会因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

我们的业务很容易受到火灾、地震、断电、电信故障、恐怖活动和其他我们无法控制的事件的干扰，这些事件可能会损害我们的业务。

我们的设施位于地震活跃区，也是一个时不时发生大规模野火的州。我们没有对重大地震、火灾、断电、恐怖活动或其他灾难对我们的业务和财务业绩造成的潜在后果进行系统分析，也没有针对这些灾难的恢复计划。此外，根据我们于2019年12月签订的租赁协议，我们正在加利福尼亚州圣卡洛斯建造一个新的办公和实验室设施。我们可能会在建设过程中遇到困难和延误，以及在获得该设施的必要验证、许可、执照和认证方面遇到困难和延误。例如，随着新冠肺炎大流行周围的情况不断演变，政府实施的隔离和限制可能需要我们暂时停止建设或验证活动。此外，我们可能无法在目前预期的时间表内完全占用这个设施，这是

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考虑到与租赁相关的固定成本，可能会对我们的财务业绩产生负面影响。如果我们不能及时和令人满意地完成建设，不能获得必要的许可、执照、证书和认证，或者不能完全占用这个设施，我们可能无法满足我们目前预期的候选产品开发时间表，这将对我们的声誉、商业计划和运营结果产生负面影响。

此外，我们没有提供足够的保险来赔偿可能发生的业务中断造成的实际损失，由此造成的任何损失或损害都可能损害我们的业务。我们保存着每个抗体序列和电子数据记录的多个副本，其中大部分保存在我们的总部。如果我们的设备受到地震事件的影响，我们可能会丢失所有的抗体序列，这将对我们发现新目标的能力产生不利影响。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税收属性的能力可能是有限的。

截至2020年12月31日，我们在美国联邦和州的净营业亏损总额分别为3.999亿美元和4810万美元。2017年12月31日之后产生的3.38亿美元的联邦净营业亏损结转不会到期。*剩余的6190万美元的联邦净营业亏损结转将从2032年开始到期。*我们可能无法及时产生应税收入，无法在到期(如果适用)之前使用我们的净营业亏损结转，或者根本不能使用我们的净营业亏损结转。根据修订后的1986年“国内税法”第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”(一般定义为在三年滚动期间其股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算))，该公司利用其变动前净营业亏损结转和某些其他变动前税收属性抵销变动后收入和税款的能力可能受到限制。我们尚未根据“国税法”第382及383条进行分析，以确定我们结转的任何净营业亏损是否因我们之前的股票出售(包括作为我们首次公开募股(IPO)的一部分而产生的股票)而受到限制。因此，我们过去可能经历过这样的所有权变化，未来我们可能会因为股票所有权的变化而经历所有权变化，其中一些变化是我们无法控制的。因此，我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能会受到如上所述的“所有权变更”的限制，这可能会导致我们公司的纳税义务增加。

第1B项。未解决的员工评论。

没有。

项目2.财产

我们的公司总部目前位于加利福尼亚州红杉城，根据2018年11月1日至2029年7月31日到期的租赁协议，我们在那里租赁了25,136平方英尺的办公、研发和实验室空间，并有权延长五年。

2019年12月4日，我们签订了一项租赁协议，将在加利福尼亚州圣卡洛斯建设约98,000平方英尺的办公空间。这些房舍于2020年11月交付使用，我们预计在进行一些改进后，将于2021年下半年搬进这座新总部。租赁期将在起租日后123个月届满，预计将在物业交付后9个月或我们租户的改善工程基本完成之日(以较早者为准)到期。这份租赁协议包括将租期再延长五年的选择权，并为我们提供了某些额外办公空间的优先购买权。

我们相信，我们的设施将足以满足我们在未来12个月的需要。我们在扩大业务时可能需要额外的空间，并相信在需要时会以商业上合理的条件提供额外的空间。

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项目3.法律规定法律程序。

有时，我们可能会卷入诉讼或其他法律程序。2020年3月10日，一份可能的证券集体诉讼诉状标题为Kim诉Allakos等人，编号20-cv-01720(北加州)在美国加州北区地区法院对我们、我们的首席执行官Robert Alexander博士和我们的前首席财务官Leo Redmond先生提起诉讼。起诉书声称违反了1934年证券交易法第10(B)和20(A)条及其颁布的第10b-5条，并根据据称关于lirentlimab第二阶段临床试验的重大失实陈述和遗漏要求赔偿。拟上课时间为2019年8月5日至2019年12月17日(含)。2020年8月28日，原告提交了修改后的起诉书，增加了我们的总裁、首席运营官兼首席财务官Adam Tomasi博士和我们的首席医疗官Henrik Rasmussen博士作为被告。鉴于这起诉讼的早期阶段，我们无法合理估计未来的潜在损失或一系列潜在的未来损失，而且截至2020年12月31日还没有记录或有负债应计。

第四项矿山安全信息披露

不适用。

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第二部分

第五项注册人普通股市场、相关股东事项及发行人购买股权证券。

我们的普通股已在纳斯达克全球精选市场上市，代码为“ALLK”。

普通股持有人

截至2021年2月23日，我们普通股的记录持有者有43人。由于我们的许多普通股由经纪人和其他机构代表股东持有，我们无法估计这些记录持有者代表的我们普通股的受益所有者总数。

股利政策

我们从未宣布或支付我们的普通股或任何其他证券的任何现金股息。我们预计，我们将保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，用于我们的业务运营，在可预见的未来不会支付现金股息。此外，未来的债务工具可能会在很大程度上限制我们支付普通股股息的能力。未来派发现金股息(如有)将由董事会在考虑各种因素后酌情决定，这些因素包括我们的财务状况、经营业绩、当前和预期的现金需求、现有或当时存在的债务工具的要求以及董事会认为相关的其他因素。

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性能图表

下图并非就证券交易法第2918节而言“征集材料”或被视为“提交”给证券交易委员会，或以其他方式承担该条款下的责任，并且不应被视为通过引用方式纳入本年度报告中的表格10-K或Allakos Inc.根据证券法(经修订)提交的任何其他文件中，除非我们通过引用特别将这些信息纳入其中，无论该文件是在本文件日期之前还是之后提交的，并且无论该等文件中使用的任何一般合并语言如何。

下图比较了我们普通股的累计股东回报相对于纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报。假设在2018年7月19日(我们普通股交易的第一天)对我们的普通股和每个指数进行了100美元的投资，并跟踪其相对表现至2020年12月31日。根据美国证券交易委员会(SEC)适用的规则，所有价值都假定对所有红利进行全额再投资，但到目前为止，我们的普通股还没有宣布红利。下图所示的股东回报是基于历史结果，并不代表未来的业绩，我们不会对未来的股东回报做出或认可任何预测。

累计总回报比较

在阿拉科斯公司(Allakos Inc.)中，纳斯达克综合指数(NASDAQ Composite Index)

纳斯达克生物技术指数

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最近出售的未注册证券

不适用

注册证券收益的使用

不适用

发行人购买股票证券

不适用

第六项：精选财务数据。

下表汇总了我们选定的各期间和截至指定日期的财务数据。我们已从本年度报告10-K其他部分包括的经审计财务报表和相关说明中得出截至2020年12月31日、2019年12月31日、2018年、2017年和2016年12月31日的精选运营报表和全面亏损数据，以及截至12月31日、2020年、2019年、2018年、2017年和2016年的资产负债表数据。

我们的历史结果并不一定预示着未来可能会出现的结果。您应阅读下面的财务和其他数据，以及本年度报告10-K表格中其他部分包含的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节，以及我们的财务报表和相关附注。

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第七项管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

您应该阅读下面对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本年度报告中其他地方以Form 10-K格式提供的其他财务信息。这些陈述一般与未来事件或我们未来的财务表现有关，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，这些风险、不确定因素和其他因素可能导致我们的实际结果、表现或成就与前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。以下讨论和分析包含符合1995年“私人证券诉讼改革法”含义的前瞻性陈述。由于各种因素的影响，我们的实际结果和事件的时间可能与我们的前瞻性陈述中讨论的大不相同，这些因素包括以下讨论的以及本10-K表格年度报告中题为“风险因素”的章节中讨论的那些因素。如果我们确实更新了一个或多个前瞻性陈述，就不应推断我们会对这些或其他前瞻性陈述进行额外的更新。有关这些和其他风险和不确定性的更多信息包含在我们提交给证券交易委员会的其他定期文件中。

前瞻性陈述包括但不限于有关以下方面的陈述：