0001787297--12-312023Q1假的54626690546146900001787297US-GAAP：其他流动资产成员2023-03-310001787297美国通用会计准则：普通股成员2023-01-012023-03-310001787297美国通用会计准则：普通股成员2022-01-012022-03-310001787297US-GAAP：留存收益会员2023-03-310001787297US-GAAP：额外实收资本会员2023-03-310001787297US-GAAP：累积的其他综合收入成员2023-03-310001787297US-GAAP：留存收益会员2022-12-310001787297US-GAAP：额外实收资本会员2022-12-310001787297US-GAAP：累积的其他综合收入成员2022-12-310001787297US-GAAP：留存收益会员2022-03-310001787297US-GAAP：额外实收资本会员2022-03-310001787297US-GAAP：累积的其他综合收入成员2022-03-310001787297US-GAAP：留存收益会员2021-12-310001787297US-GAAP：额外实收资本会员2021-12-310001787297US-GAAP：累积的其他综合收入成员2021-12-310001787297美国通用会计准则：普通股成员2023-03-310001787297美国通用会计准则：普通股成员2022-12-310001787297美国通用会计准则：普通股成员2022-03-310001787297美国通用会计准则：普通股成员2021-12-3100017872972022-01-012022-12-310001787297PASG：员工股票购买计划会员2023-03-310001787297PASG：2020年股权激励计划成员2023-03-310001787297PASG：员工股票购买计划会员2023-01-010001787297US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2022-12-310001787297US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2023-01-012023-03-310001787297PASG：Catalent Maryland Inc. 会员2020-04-300001787297美国通用会计准则：办公设备会员2023-01-012023-03-310001787297US-GAAP：家具和固定装置成员2023-01-012023-03-310001787297US-GAAP：计算机设备成员2023-01-012023-03-310001787297PASG：实验室设备会员2023-01-012023-03-310001787297美国通用会计准则：办公设备会员2023-03-310001787297US-GAAP：租赁持有量和租赁持有量改善成员2023-03-310001787297US-GAAP：家具和固定装置成员2023-03-310001787297US-GAAP：在建会员2023-03-310001787297PASG：实验室设备会员2023-03-310001787297PASG：计算机硬件和软件会员2023-03-310001787297美国通用会计准则：办公设备会员2022-12-310001787297US-GAAP：租赁持有量和租赁持有量改善成员2022-12-310001787297US-GAAP：家具和固定装置成员2022-12-310001787297US-GAAP：在建会员2022-12-310001787297PASG：实验室设备会员2022-12-310001787297PASG：计算机硬件和软件会员2022-12-310001787297US-GAAP：累积的其他综合收入成员2023-01-012023-03-310001787297US-GAAP：累积的其他综合收入成员2022-01-012022-03-310001787297US-GAAP：留存收益会员2023-01-012023-03-310001787297US-GAAP：留存收益会员2022-01-012022-03-310001787297US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2023-03-310001787297PASG：2021 年股权激励计划成员2023-03-3100017872972022-03-3100017872972021-12-310001787297美国公认会计准则：货币市场基金成员US-GAAP：公允价值输入 1 级会员US-GAAP：公允价值计量常任成员2023-03-310001787297美国公认会计准则：货币市场基金成员2023-03-310001787297美国公认会计准则：活期存款会员2023-03-310001787297美国公认会计准则：货币市场基金成员US-GAAP：公允价值输入 1 级会员US-GAAP：公允价值计量常任成员2022-12-310001787297美国公认会计准则：货币市场基金成员2022-12-310001787297美国公认会计准则：活期存款会员2022-12-310001787297US-GAAP：商业票据成员2022-12-310001787297US-GAAP：公允价值输入二级会员US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：美国政府债务证券成员2023-03-310001787297US-GAAP：公允价值输入二级会员US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：美国政府机构债务证券成员2023-03-310001787297US-GAAP：公允价值输入二级会员US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：公司债务证券会员2023-03-310001787297US-GAAP：公允价值输入二级会员US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：商业票据成员2023-03-310001787297US-GAAP：公允价值输入二级会员US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：存款证会员2023-03-310001787297US-GAAP：公允价值输入二级会员US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：美国政府债务证券成员2022-12-310001787297US-GAAP：公允价值输入二级会员US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：公司债务证券会员2022-12-310001787297US-GAAP：公允价值输入二级会员US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：商业票据成员2022-12-310001787297US-GAAP：公允价值输入二级会员US-GAAP：公允价值计量常任成员US-GAAP：存款证会员2022-12-310001787297US-GAAP：公司债务证券会员2023-03-310001787297US-GAAP：美国政府债务证券成员2022-12-310001787297US-GAAP：美国政府债务证券成员2023-03-310001787297US-GAAP：美国政府机构债务证券成员2023-03-310001787297US-GAAP：商业票据成员2023-03-310001787297US-GAAP：存款证会员2023-03-310001787297US-GAAP：公司债务证券会员2022-12-310001787297US-GAAP：商业票据成员2022-12-310001787297US-GAAP：存款证会员2022-12-310001787297US-GAAP：公允价值输入二级会员US-GAAP：公允价值计量常任成员2023-03-310001787297US-GAAP：公允价值输入 1 级会员US-GAAP：公允价值计量常任成员2023-03-310001787297US-GAAP：公允价值输入二级会员US-GAAP：公允价值计量常任成员2022-12-310001787297US-GAAP：公允价值输入 1 级会员US-GAAP：公允价值计量常任成员2022-12-310001787297US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2023-01-012023-03-310001787297US-GAAP：员工股票会员2023-01-012023-03-310001787297PASG：股票期权，包括需要回购的股票2023-01-012023-03-310001787297US-GAAP：限制性股票单位 RSU 成员2022-01-012022-03-310001787297US-GAAP：员工股票会员2022-01-012022-03-310001787297PASG：股票期权，包括需要回购的股票2022-01-012022-03-310001787297US-GAAP：研发费用会员2023-01-012023-03-310001787297US-GAAP：一般和管理费用会员2023-01-012023-03-310001787297PASG：员工股票购买计划会员2023-01-012023-03-310001787297US-GAAP：研发费用会员2022-01-012022-03-310001787297US-GAAP：一般和管理费用会员2022-01-012022-03-310001787297PASG：员工股票购买计划会员2022-01-012022-03-310001787297US-GAAP：额外实收资本会员2023-01-012023-03-310001787297US-GAAP：额外实收资本会员2022-01-012022-03-310001787297SRT: 最大成员PASG：实验室空间成员的运营租约2023-03-310001787297PASG：2021 年股权激励计划成员2023-01-012023-03-310001787297PASG：2020年股权激励计划成员2023-01-012023-03-310001787297SRT: 最大成员PASG：OfficeSpace 成员的运营租约2023-01-012023-03-310001787297SRT: 最大成员PASG：OfficeSpace 成员的运营租约2023-03-3100017872972022-01-012022-03-3100017872972020-02-282020-02-280001787297PASG：员工股票购买计划会员2020-02-280001787297PASG：员工股票购买计划会员2020-02-282020-02-280001787297PASG：2020年股权激励计划成员2023-01-012023-01-010001787297PASG：员工股票购买计划会员2023-01-012023-01-010001787297PASG：2020年股权激励计划成员2022-01-012022-01-010001787297PASG：经修订和重订的与宾夕法尼亚大学成员的研究合作和许可协议2020-08-032020-08-030001787297SRT: 最低成员PASG：经修订和重订的与宾夕法尼亚大学成员的研究合作和许可协议2021-08-012021-08-310001787297SRT: 最大成员PASG：经修订和重订的与宾夕法尼亚大学成员的研究合作和许可协议2021-08-012021-08-310001787297PASG：Catalent Maryland Inc. 会员2020-04-012020-04-300001787297PASG：经修订和重订的与宾夕法尼亚大学成员的研究合作和许可协议2022-01-012022-03-310001787297PASG：Catalent Maryland Inc. 会员US-GAAP：一般和管理费用会员2023-01-012023-03-310001787297PASG：Catalent Maryland Inc. 会员2019-06-012019-06-300001787297PASG：经修订和重订的与宾夕法尼亚大学成员的研究合作和许可协议2020-08-030001787297SRT: 最大成员PASG：经修订和重订的与宾夕法尼亚大学成员的研究合作和许可协议2023-03-310001787297PASG：经修订和重订的与宾夕法尼亚大学成员的研究合作和许可协议2023-03-310001787297PASG：Catalent Maryland Inc. 会员US-GAAP：后续活动成员2023-06-302024-05-010001787297PASG：Catalent Maryland Inc. 会员2023-03-3100017872972023-03-3100017872972022-12-3100017872972023-05-0900017872972023-01-012023-03-31xbrli: 股票iso421:USDxbrli: purepasg: itempasg: plan步骤：选项iso421:USDxbrli: 股票

美国

证券交易委员会

华盛顿特区 20549

表单10-Q

（Mark One）


☒	根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的季度报告

	在截至的季度期间 2023年3月31日

	或者

☐	根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的过渡报告

在从 ________ 到 ________ 的过渡时期

委员会档案编号： 001-39231

PASSAGE BIO, INC

（其章程中规定的注册人的确切姓名）


特拉华	82-2729751
（州或其他司法管辖区公司或组织）	（美国国税局雇主证件号）

商业广场一号市场街 2005 号，39^第四地板费城, PA	19103
（主要行政办公室地址）	（邮政编码）

注册人的电话号码，包括区号:(267) 866-0311

根据该法第12（b）条注册的证券：

每个班级的标题

交易符号

注册的每个交易所的名称

普通股

PASG

纳斯达克股票市场有限责任公司

（纳斯达克全球精选市场）

用勾号指明注册人 (1) 是否在过去 12 个月内（或在要求注册人提交此类报告的较短时间内）提交了 1934 年《证券交易法》第 13 条或第 15 (d) 条要求提交的所有报告，以及 (2) 在过去的 90 天内是否受到此类申报要求的约束。是的 ⌧没有 ◻

用复选标记表明注册人是否在过去 12 个月内（或者在要求注册人提交此类文件的较短时间内）以电子方式提交了根据第 S-T 法规（本章第 232.405 节）第 405 条要求提交的所有交互式数据文件。是的 ⌧没有 ◻

用复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中 “大型加速申报人”、“加速申报公司”、“小型申报公司” 和 “新兴成长型公司” 的定义。


大型加速过滤器	◻	加速过滤器	◻
非加速过滤器	☒	规模较小的申报公司	☒
新兴成长型公司	☒

如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）条规定的任何新的或修订后的财务会计准则。 ☐

用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是的 ☐没有 ☒

截至 2023 年 5 月 9 日，注册人已经 54,632,940普通股，每股面值0.0001美元，已发行。


		页面
第一部分	财务信息	4
第 1 项。	中期财务报表（未经审计）	4
	资产负债表	4
	运营报表和综合损失报表	5
	股东权益表	6
	现金流量表	7
	未经审计的中期财务报表附注	8
第 2 项。	管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析	22
第 3 项。	关于市场风险的定量和定性披露	34
第 4 项。	控制和程序	34
第二部分。	其他信息	35
第 1 项。	法律诉讼	35
第 1A 项。	风险因素	35
第 2 项。	未注册的股权证券销售和所得款项的使用	86
第 3 项。	优先证券违约	86
第 4 项。	矿山安全披露	86
第 5 项。	其他信息	86
第 6 项。	展品	87
签名		89

第 I 部分财务信息

第 1 项。中期财务报表。

Passage Bio, Inc

资产负债表


	（未经审计）
（以千计，股票和每股数据除外）	2023年3月31日		2022年12月31日
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	33,372	$	34,601
有价证券		134,402		155,009
预付费用和其他流动资产		1,685		926
预付费研发		2,162		6,508
流动资产总额		171,621		197,044
财产和设备，净额		21,599		22,515
使用权资产-经营租赁		19,590		19,723
其他资产		433		4,267
总资产	$	213,243	$	243,549
负债和股东权益
流动负债：
应付账款	$	3,033	$	4,065
应计费用和其他流动负债		10,907		11,011
经营租赁负债		3,303		3,275
流动负债总额		17,243		18,351
经营租赁负债——非流动		23,649		23,832
其他负债		2,000		-
负债总额		42,892		42,183

承付款和意外开支（附注9）

股东权益：
普通股，$0.0001面值： 300,000,000授权股份； 54,626,690已发行的股票和杰出的在 2023 年 3 月 31 日和 54,614,690已发行的股票和杰出的截至 2022 年 12 月 31 日		5		5
额外的实收资本		697,517		694,733
累计其他综合收益（亏损）		(427)		(966)
累计赤字		(526,744)		(492,406)
股东权益总额		170,351		201,366
负债和股东权益总额	$	213,243	$	243,549

见未经审计的中期财务报表附注。

Passage Bio, Inc

运营报表和综合损失报表

（未经审计）


	截至3月31日的三个月
（以千计，股票和每股数据除外）	2023		2022
运营费用：
研究和开发	$	16,836	$	26,213
收购了在建研发		—		1,500
一般和行政		19,047		15,099
运营损失		(35,883)		(42,812)
其他收入（支出），净额		1,545		1
净亏损	$	(34,338)	$	(42,811)
每股信息：
普通股每股净亏损，基本和摊薄后	$	(0.63)	$	(0.79)
已发行普通股、基本股和摊薄后加权平均值		54,618,799		54,275,751
综合损失：
净亏损	$	(34,338)	$	(42,811)
有价证券的未实现收益（亏损）		539		(921)
综合损失	$	(33,799)	$	(43,732)

见未经审计的中期财务报表附注。

Passage Bio, Inc

股东权益表

（未经审计）



	股东权益
	普通股				额外		累积的其他		累积的
（以千计，共享数据除外）	股份	金额			实收资本		综合收益（亏损）		赤字	总计
2023 年 1 月 1 日的余额	54,614,690	$	5	$	694,733	$	(966)	$	(492,406)	$	201,366
行使股票期权和归属限制性股票单位	12,000		—		—		—		—		—
有价证券的未实现收益（亏损）	—		—		—		539		—		539
基于股份的薪酬支出	—		—		2,784		—		—		2,784
净亏损	—		—		—		—		(34,338)		(34,338)
截至2023年3月31日的余额	54,626,690	$	5	$	697,517	$	(427)	$	(526,744)	$	170,351



	股东权益
	普通股				额外		累积的其他		累积的
（以千计，共享数据除外）	股份	金额			实收资本		综合收益（亏损）		赤字	总计
2022 年 1 月 1 日的余额	54,244,996	$	5	$	675,346		(413)	$	(356,281)	$	318,657
行使股票期权和归属限制性股票单位	62,695		—		49		—		—		49
有价证券的未实现收益（亏损）	—		—		—		(921)		—		(921)
基于股份的薪酬支出	—		—		6,337		—		—		6,337
净亏损	—		—		—		—		(42,811)		(42,811)
截至2022年3月31日的余额	54,307,691	$	5	$	681,732	$	(1,334)	$	(399,092)	$	281,311

见未经审计的中期财务报表附注。

Passage Bio, Inc

现金流量表

（未经审计）


	三个月已结束
	3月31日
（以千计）	2023		2022
用于经营活动的现金流：
净亏损	$	(34,338)	$	(42,811)
为使净亏损与（用于）经营活动提供的净现金保持一致而进行的调整：
收购了在建研发		—		1,500
折旧和摊销		978		883
基于股份的薪酬		2,784		6,337
有价证券溢价和折扣的摊销，净额		(98)		875
运营资产和负债的变化：
预付费用和其他流动资产以及其他资产		3,075		(624)
预付费研发		4,346		(5,509)
使用权、资产和经营租赁负债		(21)		418
应付账款		(1,039)		(957)
应计费用和其他流动和非流动负债		1,867		(4,823)
由（用于）经营活动提供的净现金		(22,446)		(44,711)
由（用于）投资活动提供的现金流：
购买有价证券		(51,396)		(37,402)
有价证券的销售或到期日		72,639		56,938
购买技术许可证		—		(1,500)
购买财产和设备		(26)		(725)
由（用于）投资活动提供的净现金		21,217		17,311
融资活动提供的（用于）现金流：
行使股票期权的收益		—		49
由（用于）融资活动提供的净现金		—		49
现金和现金等价物的净增加（减少）		(1,229)		(27,351)
期初的现金和现金等价物		34,601		128,965
期末的现金和现金等价物	$	33,372	$	101,614
非现金投资和融资活动的补充披露：
有价证券的未实现收益（亏损）	$	539	$	(921)
应付账款和应计费用和其他流动负债中的财产和设备	$	36	$	644
议题 842 通过时确认的使用权资产	$	—	$	(20,375)
采用议题 842 时确认的经营租赁负债	$	—	$	27,296

见未经审计的中期财务报表附注。

Passage Bio, Inc

未经审计的中期财务报表附注

以下可能具有摊薄作用的证券被排除在摊薄后的已发行普通股加权平均股数的计算范围之外，因为它们具有反摊薄作用：


	截至3月31日的三个月
	2023	2022
股票期权	13,609,572	10,650,128
未归属的限制性股票单位	1,193,666	428,500
员工股票购买计划	131,436	197,655
	14,934,674	11,276,283

最近通过的会计公告

在 2016 年 6 月，财务会计准则委员会发布了 ASU 第 2016-13 号， 金融工具-信贷损失：金融工具信用损失的衡量，或ASU 2016-13，它用一种反映预期信用损失的方法取代了现行美国公认会计原则下的已发生损失减值方法，需要考虑更广泛的合理和可支持的信息才能为信用损失估算提供依据。ASU 2016-13 随后由亚利桑那州立大学第 2019-04 号更新， 对主题 326（金融工具——信贷损失）、主题 815（衍生品和套期保值）和主题 825（金融工具）的编纂改进，以澄清各实体在估算信贷损失备抵额时应将追回额包括在内。从2023财年开始，该指导对公司生效。该公司自2023年1月1日起采用了ASU 2016-13，这并未对其财务报表产生重大影响。

4。现金、现金等价物和有价证券

下表提供了有关公司现金和现金等价物投资组合的详细信息：


	成本或
（以千计）	摊销成本		未实现的收益		未实现的损失		公允价值
2023 年 3 月 31 日：
银行机构的现金账户	$	8,070	$	-	$	-	$	8,070
货币市场基金		25,302		-		-		25,302
总计	$	33,372	$	-	$	-	$	33,372

2022 年 12 月 31 日：
银行机构的现金账户	$	7,532	$	-	$	-	$	7,532
货币市场基金		24,578		-		-		24,578
商业票据		2,491		-		-		2,491
总计	$	34,601	$	-	$	-	$	34,601

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下表提供了有关公司有价证券投资组合的详细信息：


（以千计）	摊销成本		未实现的收益		未实现的损失		公允价值
2023 年 3 月 31 日：
存款证	$	22,756	$	6	$	(61)	$	22,701
商业票据		43,730		5		(41)		43,694
公司债务证券		43,959		-		(373)		43,586
美国政府证券		16,849		36		(17)		16,868
美国政府机构证券		7,535		18		-		7,553
总计	$	134,829	$	65	$	(492)	$	134,402

2022 年 12 月 31 日：
存款证	$	28,197	$	6	$	(92)	$	28,111
商业票据		58,572		12		(72)		58,512
公司债务证券		67,206		1		(786)		66,421
美国政府证券		2,000		-		(35)		1,965
总计	$	155,975	$	19	$	(985)	$	155,009

截至2023年3月31日，我们的有价证券的合同到期日如下：


（以千计）	摊销成本		公允价值
一年内到期	$	115,567	$	115,207
一年到五年后到期		19,262		19,195
总计	$	134,829	$	134,402

5。金融工具的公允价值

公允价值是指在市场参与者之间的有序交易中出售资产或为转移负债而可能获得的价格。根据适用的会计指导确定公允价值需要做出一些重大判断。此外，公允价值在非经常基础上用于评估资产的减值，或根据有关金融工具公允价值披露的适用会计准则的要求使用公允价值。根据资产和负债的性质，在估算公允价值时使用各种估值技术和假设。公司某些金融工具的账面金额，包括预付费用和应付账款，按成本列示，由于这些工具的短期性质，成本接近公允价值。公司遵循FASB ASC主题820的规定， 公允价值测量，适用于经常性计量的金融资产和负债。该指南要求将公允价值衡量标准分为以下三类之一进行分类和披露：

●

级别1: 活跃市场中未经调整的报价，可在计量日获得相同的、不受限制的资产或负债的报价。

●

级别2: 不活跃市场的报价，或在资产或负债的整个期限内可以直接或间接观察的投入。

●

级别3: 价格或估值技术，需要既对公允价值计量具有重要意义又不可观测的投入（即得到很少或根本没有市场活动的支持）。

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以下公允价值层次结构表定期提供有关按公允价值计量的公司资产的信息。金融机构持有的现金存款包含在资产负债表的现金和现金等价物中，但不包括在公允价值层次结构表中：


	公允价值计量为
	报告日期使用
	报价
	处于活动状态		意义重大
		的市场	其他		意义重大
	完全相同		可观察			不可观察
	资产		输入		输入
（以千计）	（第 1 级）		（第 2 级）		（第 3 级）
2023 年 3 月 31 日：
资产
现金等价物：
货币市场基金	$	25,302	$	-	$	-
现金等价物总额		25,302		-		-

有价证券：
存款证		-		22,701		-
商业票据		-		43,694		-
公司债务证券		-		43,586		-
美国政府证券		-		16,868		-
美国政府机构证券		-		7,553		-
有价证券总额		-		134,402		-
金融资产总额	$	25,302	$	134,402	$	-

2022 年 12 月 31 日：
资产
现金等价物：
货币市场基金	$	24,578	$	-	$	-
商业票据		-		2,491		-
现金等价物总额		24,578		2,491		-

有价证券：
存款证		-		28,111		-
商业票据		-		58,512		-
公司债务证券		-		66,421		-
美国政府证券		-		1,965		-
有价证券总额		-		155,009		-
金融资产总额	$	24,578	$	157,500	$	-

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6。财产和设备，净额

财产和设备，净额，包括以下内容：


（以千计）		2023年3月31日	2022年12月31日
实验室设备	$	10,379	$	9,972
办公设备		601		601
计算机硬件和软件		1,128		1,090
家具和固定装置		1,208		1,208
租赁权改进		13,506		13,506
在建工程		908		1,291
财产和设备总额		27,730		27,668
累计折旧和摊销		(6,131)		(5,153)
	$	21,599	$	22,515

折旧费用为 $1.0百万和美元0.9截至2023年3月31日和2022年3月31日的三个月，分别为百万美元。

7。应计费用和其他流动负债

应计费用和其他流动负债包括以下内容：


（以千计）	2023年3月31日		2022年12月31日
专业费用	$	874	$	602
薪酬和相关福利		3,370		8,446
研究和开发		2,634		1,878
财产和设备		29		85
与信函协议有关的应付给Catalent的款项		4,000		—
	$	10,907	$	11,011

8。租赁

公司是宾夕法尼亚州费城办公空间租赁协议或租赁协议的当事方。租赁协议于2021年2月开始，预计将于2031年12月到期。公司可以选择将租赁协议的期限最多延长二五年条款。截至2023年3月31日，该延期选项未被确认为公司衡量使用权或ROU、资产和经营租赁负债的一部分。房东向公司提供了$的租户改善津贴2.8百万，相关支出由房东直接支付。

该公司还是位于新泽西州霍普韦尔的实验室空间租赁协议或实验室租赁协议的当事方。该实验室专注于最先进的分析能力、检测开发和验证以及临床产品测试，以支持病毒载体制造和临床开发。实验室租赁协议于 2021 年 3 月开始，预计将于 2036 年 2 月到期。公司可以选择将实验室租赁协议的期限最多延长二五年条款。截至2023年3月31日，该延期选择权未被确认为公司衡量ROU资产和经营租赁负债的一部分。房东向公司提供了租户改善津贴为 $1.3百万美元与实验室租赁协议有关，该协议的相关支出由公司支付，将由房东偿还。截至2023年3月31日，美元0.1房东未支付了数百万笔报销款，并记录在其他流动资产中。

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下表汇总了公司运营租赁下未来的最低租赁付款额：


（以千计）
2023	$	2,603
2024		3,553
2025		3,654
2026		3,757
2027		3,864
此后		29,679
未贴现的租赁付款总额		47,110
减去：估算利息		(20,158)
租赁负债总额	$	26,952

经营租赁费用为 $0.8百万和美元0.8截至2023年3月31日和2022年3月31日的三个月，分别为百万美元。

9。承诺和意外开支

修订和重申了与宾夕法尼亚大学的研究、合作和许可安排

公司与宾夕法尼亚大学签订了经修订的研究、合作和许可协议或《宾夕法尼亚协议》，用于研发合作以及对某些产品和技术的专利的独家许可权。根据宾夕法尼亚协议，公司有义务资助与研究项目中选定产品的临床前开发有关的某些研究，以及非罕见和/或非单基因或大型中枢神经系统适应症（目前为TLE）的探索性研究计划。此外，公司将为宾夕法尼亚大学在2026年8月3日之前进行的发现研究提供资金，并将获得公司使用GTP开发的产品的发现研究产生的技术（例如新型辣椒、毒性减少技术以及交付和配方改进）的专有权，但须遵守某些限制。这项发现研究的资金承诺为 $5.0每年百万美元，按季度增量支付1.3截至 2026 年 6 月，百万人。

Penn Agreement 包括一项探索性研究计划，侧重于发现大型中枢神经系统适应症的靶点和新的候选基因疗法，目前侧重于 TLE，经双方同意，可以扩展到其他大型中枢神经系统疾病。探索性研究计划的初始期限至2024年8月，经双方同意，该期限可以延长。根据探索性研究计划，公司将有权进一步开发和商业化任何特定于选定靶标（以及双方商定的未来任何大型中枢神经系统疾病）的候选基因疗法产品，这些候选药物可能源于探索性研究计划，其条款与现行《宾夕法尼亚协议》基本相同。

根据宾夕法尼亚协议，公司有八剩余选项可用于启动针对中枢神经系统适应症的其他许可计划，并且必须在2026年8月3日之前行使这些选择权。如果公司行使这些期权中的任何一项，它将欠宾夕法尼亚大学一笔不可退还的预付费1.0每种产品的指示数为百万美元，含美元0.5一百万美元预付款，另外一美元0.5在又一个发展里程碑之际，欠了百万美元的费用。公司有义务资助与每个许可项目的临床前开发相关的某些研究。

宾夕法尼亚协议要求公司最多支付 (i) 美元16.5每种罕见单基因疾病的候选产品合计为百万美元，以及 (ii) $39.0来自大型中枢神经系统适应症探索性计划（目前针对TLE）的每种候选产品共计获得百万美元。每笔款项将在此类许可产品实现第一适应症的特定开发里程碑事件后支付，第二和第三适应症的开发里程碑付款减少以及不后续适应症的开发里程碑付款。在

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此外，按产品逐项计算，公司有义务补偿不超过美元55.0根据许可产品的年销售额超过规定阈值，为每件许可产品支付百万美元的销售里程碑付款。

使用许可技术的产品成功商业化后，公司有义务按许可产品和国别向宾夕法尼亚大学支付此类许可产品全球年净销售额的中位数的分级特许权使用费（按惯例扣减额计算）。此外，公司有义务向宾夕法尼亚大学支付一定比例的次级许可收入，从中等个位数到低两位数不等，以获得《宾夕法尼亚协议》下的转授许可。该协议将在以下两项中较晚的条件下到期：(i) 涵盖在该国家/地区使用此类许可产品的许可专利权的最后有效权利主张到期，以及 (ii) 特许权使用期到期，以较低者为准，按许可产品逐个国家/地区分配。此外，公司将支付的分级交易费为 1-2某些控制权变更事件后净收益的百分比。

在截至2023年3月31日的三个月中，公司没有为收购的在建研发支付任何款项。在截至2022年3月31日的三个月中，公司根据《宾夕法尼亚协议》为收购的正在进行的研发支付了款项 $1.5百万与实现发展里程碑有关。

卡塔伦特协议

2019 年 6 月，公司与 Catalent 签订了合作协议或合作协议。作为合作协议的一部分，公司必须支付年费五年将于 2025 年结束，专属使用专用洁净室套件或洁净室套件。

2020年4月，公司与Catalent签订了开发服务和临床供应协议，即《制造和供应协议》，以确保公司基因疗法候选产品的批量活性药物成分的临床规模生产能力。制造和供应协议确认了合作协议所设想的条款，合作协议根据其条款继续有效。根据制造和供应协议的条款，Catalent同意在合作协议中规定的Catalent设施的洁净室套件为公司的基因疗法候选产品生产批量药品。制造和供应协议规定的期限为五年。制造和供应协议还包括最低年度购买承诺。公司有权在事先发出书面通知后，出于方便或制造和供应协议中规定的其他原因终止制造和供应协议。如果公司终止制造和供应协议，则有义务向Catalent支付提前终止费。

根据合作协议和制造和供应协议，该公司的年度最低承诺为美元10.6每年欠Catalent一百万美元五年来自洁净室的验证，但须进行某些通货膨胀调整。

2023 年 3 月 31 日，公司签订了某些信函协议，分别对（i）合作协议和（ii）制造和供应协议以及合作协议（现有协议）进行了修订。

协议一或协议一取消了最低年度购买义务和为使用洁净室套件支付年费的义务，从而取消了年度最低承诺的美元10.6根据现有协议，截至2025年11月，每年欠Catalent一百万美元。作为协议一的对价，公司将向Catalent支付的款项总额为美元6.02023 年 6 月 30 日至 2024 年 5 月 1 日之间的百万人。公司累积了美元6.0截至2023年3月31日的三个月中，付款总额为百万美元。

第二号信函协议或第二号协议，以及第一号协议，即信函协议，将现有协议的期限延长至2030年11月6日，并在公司与之间建立了有限的独家关系

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Catalent用于生产用于治疗FTD和GM1的腺相关病毒递送候选药物的散装药物和药物产品。（i）如果Catalent未能达到某些绩效标准，则第二协议下的有限排他关系将转换为非排他性关系；（ii）在发生与公司剥离FTD或GM1相关的某些有条件事件之后，在这种情况下，如果发生此类事件，公司将向Catalent支付某些费用。此外，在进行某些交易时，为了方便起见，公司可以终止与此类产品有关的现有协议，在这种情况下，公司将向Catalent支付一定的终止费。

在执行信函协议之前，公司有一笔美元5.3百万预付资产与为保护洁净室套件而支付的预付款有关。在信函协议方面，公司不再拥有对Catalent洁净室套件的独家使用权，因此，公司确认的支出为美元5.3百万美元与截至2023年3月31日的三个月取消预付资产有关。

该公司对 $ 进行了分类11.3百万支出，包括 $6.0应付给Catalent的款项总额为百万美元和美元5.3在截至2023年3月31日的三个月的运营报表中，将预付资产作为一般和管理费用扣除百万美元，因为这两笔款项都与我们的研发计划的未来进展没有直接关系。

雇佣协议

如相应的雇佣协议所述，公司已与关键人员签订了雇佣协议，规定了补偿，在某些情况下还规定了遣散费和加快股票薪酬奖励的授予。

10。基于股份的薪酬

股权激励计划

该公司有三股权激励计划：经修订的2018年股权激励计划，或经修订的2018年计划、2020年股权激励计划或激励计划以及2021年股权激励计划，或激励计划。新的奖励只能在激励计划和激励计划下发放。

截至2023年3月31日，激励计划授权的股票总数为 13,101,661。此外，之前根据我们的2018年计划发放的任何奖励如果被没收，都可以在激励计划下发放。截至2023年3月31日， 4,439,463根据激励计划，股票可用于未来的补助。根据激励计划授予的权利可以发行的公司普通股数量将在每年1月1日自动增加，从2021年1月1日开始，一直持续到十年，金额等于五占公司在上一日历年度12月31日已发行普通股总数的百分比，但董事会或薪酬委员会可酌情决定在该年度增加较少的股票数量。结果，激励计划下预留发行的股票数量增加了 2,730,735和 2,712,249股票分别在2023年1月和2022年1月上市。

激励计划规定向员工、董事和其他人员授予普通股、激励性股票期权、不合格股票期权、限制性股票奖励和/或股票增值权，具体由公司董事会决定。公司迄今为止根据激励计划授予的股票期权是基于必要的服务期限授予的，通常已结束四年周期，并且期限为十年.

激励计划于2021年7月获得公司董事会的批准，随后于2022年2月和2023年2月进行了修订。截至2023年3月31日，激励计划授权的股票总数为 2,500,000。在这笔金额中， 880,967截至2023年3月31日，股票可用于未来的补助。激励计划规定向雇用的员工发放不合格股票期权和限制性股票奖励

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由公司，由公司董事会决定。公司迄今为止根据激励计划授予的股票期权根据必要的服务期归属，期限为十年。公司迄今为止根据激励计划授予的限制性股票单位根据必要的服务期限归属，其期限基于每份奖励协议。

公司以授予日的公允价值来衡量基于股份的奖励，并在奖励归属期内以直线法记录薪酬支出。公司在本报告所述期间的随附运营报表中记录了以下支出类别的基于股份的薪酬支出：


	截至3月31日的三个月
（以千计）	2023		2022
研究和开发	$	1,628	$	2,996
一般和行政		1,156		3,341
	$	2,784	$	6,337

在截至2023年3月31日和2022年3月31日的三个月中，有不与修改奖励有关的费用。

下表汇总了截至2023年3月31日的三个月的股票期权活动：


				加权
		加权		平均的
		平均的		剩余
	的数量	行使价格		合同的
	股份	每股		期限（年）
截至 2023 年 1 月 1 日未支付	11,411,390	$	9.01	7.1
已授予	2,950,915		1.08
已锻炼	—		—
被没收	(752,733)		13.69
截至 2023 年 3 月 31 日已发放	13,609,572	$	7.02	7.4
2023 年 3 月 31 日已归属并可行使	6,011,809	$	10.96	5.1
已归属或预计将于 2023 年 3 月 31 日归属	13,609,572	$	7.02	7.4

授予期权的加权平均授予日期公允价值为美元0.83和 $3.45分别在截至2023年3月31日和2022年3月31日的三个月中。截至2023年3月31日，与未归属股票期权奖励相关的未确认薪酬支出总额为美元21.9百万，公司预计将在加权平均期内确认该数额 2.2年份。

2018年计划和激励计划为某些股票期权持有人提供了在归属之前提前行使的选择。如果员工在最初的归属期结束前离职，则公司有权回购提前行使的期权，而不将标的股票价值的任何升值转移给员工。回购价格是公司普通股的原始行使价或当时的公允价值中的较低者。截至2023年3月31日， 70,456根据提前行使条款，购买普通股的期权是未归属的，但可以行使。

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每种期权的公允价值是在授予之日使用下表中的加权平均假设估算的：


	截至3月31日的三个月
	2023		2022
预期波动率	92.4	%	95.4	%
无风险利率	3.5	%	1.5	%
预期期限	6.0	年份	6.0	年份
预期股息收益率	—		—

限制性股票单位

公司向员工发行限制性股票单位（RSU），其期限由董事会确定。服务终止后，任何未归属的股份将被没收。限制性股票的公允价值等于授予之日公司普通股的公允市场价值价格。薪酬支出在限制性股票的归属期内以直线方式确认。

下表汇总了截至2023年3月31日的三个月中与RSU奖励相关的活动：


			加权平均值
	股票数量		授予日期公允价值
截至2022年1月1日的未归属余额	1,229,166	$	2.98
已授予	—	$	—
既得	(12,000)		21.85
被没收	(23,500)	$	2.40
截至2023年3月31日的未归属余额	1,193,666	$	2.85

截至 2023年3月31日，与所有 RSU 相关的未确认支出总额为 $2.4百万，公司预计将在加权平均期内确认该数额 1.5年份。

员工股票购买计划

该公司的2020年员工股票购买计划（ESPP）于2020年2月28日生效。ESPP 授权最多发行1,981,766公司普通股的股份。在这笔金额中， 1,666,061自 2023 年 3 月 31 日起可用于未来的补助金。根据ESPP授予的权利可能发行的公司普通股数量将在每年1月1日自动增加，并将持续到十年，金额等于一占公司在上一日历年度12月31日已发行普通股总数的百分比，但董事会或薪酬委员会可酌情决定在该年度增加较少的股票数量。结果，在2023年1月1日，根据ESPP预留发行的股票数量增加了 546,147股份，总共为 1,981,766获准发行的股票。

根据ESPP，符合条件的员工可以在薪酬委员会确定的时间通过累计工资扣除来购买公司的普通股。符合条件的员工可以在以下地址购买公司的普通股 85发行期第一天或发行期最后一天公司普通股公允市场价值中较低值的百分比。ESPP 下的发行期为六个月，期限在每个日历年的五月和十一月结束。符合条件的员工最多可以缴款 15他们符合条件的薪酬的百分比。根据ESPP，参与者不得获得购买超过美元的权利25,000该权利未偿还或购买超过该权利的每个日历年度的公司普通股价值 4,000任何单一发行期内公司普通股的股份。

PBGM01 用于治疗 GM1

我们目前正在开发 PBGM01，它利用专有的下一代 aavHU68 衣壳向大脑和外周组织输送编码婴儿 GM1 β-半乳糖苷酶（或 β-gal）的功能性 GLB1 基因。婴儿 GM1 是 GM1 中最常见和最严重的形式，患者在 GM1 中存在突变 GLB1产生很少或根本没有残留 β-gal 酶活性的基因。β-gal 是一种催化 GM1 神经节苷脂和其他聚糖底物自然降解的第一步的酶。β-gal 活性降低会导致整个大脑神经元中GM1神经节苷的毒性水平积累，导致快速进行性神经变性，预期寿命为两到十年。目前，没有批准用于治疗GM1的疾病改善疗法。早发性婴儿 GM1 的特征是在出生的头 6 个月内发病，而迟发的婴儿 GM1 的特征是在 6 到 24 个月之间发病。我们相信 PBGM01 可以显著改善患者的预后。在临床前研究中，我们在中枢神经系统和受GM1影响的外周器官中观察到有意义的转基因表达。我们正在使用ICM给药方法进行临床试验，该方法涉及在颅颈交界处注射。

我们有一项来自美国食品药品监督管理局（FDA）的正在进行的新药研究申请（IND），并批准了在多个国家针对 PBGM01 的临床试验授权（CTA），我们正在积极推进我们的 Imagine-1 试验，这是一项针对诊断为早期和晚期婴儿 GM1 的患者的 PBGM01 的国际、多中心、开放标签、单臂临床试验。

在我们的Imagine-1试验中，我们已经完成了对最初四个队列的剂量。这包括总共八名患者，如下所示：使用低剂量 PBGM01 治疗的晚期婴儿 GM1 的队列 1，接受高剂量 PBGM01 治疗的晚期婴儿 GM1 的队列 2，使用低剂量 PBGM01 治疗的早期婴儿 GM1 的队列 3，使用高剂量 PBGM01 治疗的早期婴儿 GM1 的队列 4。

在 2022 年 12 月和 2023 年 2 月，我们报告了 Imagine-1 试验前三个队列的临时安全性和生物标志物数据。安全数据显示，PBGM01 耐受性良好，没有严重的不良事件，也没有证据表明背根神经节毒性或与 ICM 注射相关的并发症。我们观察到脑脊液（CSF）中β-gal活性的剂量依赖性增加，同时脑脊液GM1神经节苷脂水平的剂量依赖性降低。我们还报告说，在护理人员和训练有素的医疗保健提供者分别使用Vineland II和Bayley III量表进行的评估中，发育区域的一部分患者取得了显著改善。数据表明，疾病阶段可能是治疗结果的决定因素。

我们预计将在2023年中期报告来自第4组患者的初步安全性和生物标志物数据。

Imagine-1试验初始阶段的一个关键目标是确定研究确认阶段的最佳剂量。根据迄今为止观察到的 PBGM01 良好的安全性、在关键生物标志物（例如脑脊液 β-gal 活性和 GM1 神经节苷水平）中观察到的剂量反应，以及我们的临床前研究显示，在高于正在进行的临床试验中评估的剂量下，没有安全信号，我们计划在 Imagine-1 试验中使用比队列 1 至 4 中迄今为止施用的 PBGM01 剂量更高的剂量治疗更多患者。PBMG01为此，我们已经提交了Imagine-1研究的方案修正案，该修正案旨在治疗更高剂量或剂量 3 的 PBGM01 患者，这将为注册剂量选择提供信息。Imagine-1临床试验方案修正案旨在以剂量3治疗早期和晚期婴儿GM1神经节苷脂症患者，该剂量是当前高剂量或剂量2的两倍。经过监管审查，该公司期待恢复患者登记工作，并预计将在下半年为第一位患者接种3剂量。

FDA 已向 PBGM01 授予用于治疗 GM1 的孤儿药称号或 ODD、罕见儿科疾病称号或 RPDD 和快速通道称号。欧盟委员会已授予 PBGM01 孤儿称号和高级疗法药品称号（ATMP）。

通过我们的制造合作伙伴，我们制造了 PBGM01 临床供应品，并建立了临床供应链以支持全球临床试验。

PBFT02 用于治疗 FTD-GRN

我们目前正在开发 PBFT02，它利用 AAV1 衣壳提供编码人类原颗粒蛋白或 PGRN 的颗粒蛋白基因或 GRN 的功能副本，用于治疗由前颗粒蛋白缺乏引起的 FTD 或 FTD-GRN。FTD-GRN 是一种可遗传的 FTD 形式，患者在 FTD 中有突变 GRN基因，导致 PGRN 缺乏。PGRN 是一种复杂且高度保守的蛋白质，被认为在细胞动态平衡、神经发育和炎症中具有多种作用。新出现的证据表明，FTD 和其他神经退行性疾病中的 PGRN 缺乏可能导致溶酶体功能障碍。目前，没有批准用于治疗FTD-GRN的疾病改善疗法。根据临床前研究的结果，我们认为 PBFT02 可以显著改善 FTD-GRN 患者的预后。我们之所以选择 AAV1 衣壳和 ICM 给药 PBFT02，是因为这种方法使人类 PGRN 在非人灵长类动物（NHP）的大脑和脊髓中广泛而强劲地表达，而且与其他测试的血清型相比，使用 AAV1 的脑脊液中的 PGRN 水平更高。与健康人类受试者的脑脊液水平相比，ICM 向 NHP 施用 AAV1 会导致人类 PGRN 的超生理学脑脊液水平，超过了 aavHU68 或 AAV5 的 NHP 达到的水平。

我们有来自美国食品药品管理局的活性IND，并在多个国家批准了 PBFT02 的 CTA，这使我们能够继续进行我们的 uplift-D 试验，这是一项针对诊断为早期症状 FTD-GRN 的患者的 PBFT02 的国际、多中心、开放标签、单臂的 1/2 期临床试验。

2022 年 8 月，我们对 uplift-d 试验中的第一位患者进行了剂量。

我们预计将在2023年下半年报告来自第一组患者的初步安全性和生物标志物数据。

美国食品药品管理局已授予用于治疗 FTD-GRN 的 PBFT02 的 ODD 和 Fast Track 称号，欧盟委员会已授予 PBFT02 孤儿称号。

通过我们的制造合作伙伴，我们制造了 PBFT02 临床供应品，并建立了临床供应链以支持全球临床试验。

其他临床候选产品

我们有两种候选临床产品，即 PBKR03 和 PBML04，为此，为了减少运营费用，我们已停止进一步的临床开发，正在探索这些资产的战略替代方案。

PBKR03 利用专有的下一代 aavHU68 衣壳向大脑和外周组织输送功能性的 aavHU68 GALC编码用于治疗克拉贝病的水解酶半乳糖神经酰胺酶的基因。克拉贝病是一种由GALC基因突变引起的常染色体隐性遗传溶酶体贮积病，该基因为制造一种叫做半乳糖神经酰胺酶的酶提供了指导，该酶可以分解某些脂肪，包括半乳糖神经酰胺和精神肽。这会导致诸如精神素之类的半乳脂质的积累，导致中枢神经系统和周围神经系统（PNS）中产生髓鞘的细胞广泛死亡。我们有来自美国食品药品管理局的活跃IND，并在多个国家批准了 PBKR03 的CTA，以支持我们的 Galax-C 试验，这是一项针对被诊断为婴儿 Krabbe 病的患者的 PBKR03 的国际、多中心、开放标签、单臂的 1/2 期临床试验。2022 年 3 月，我们在我们的 Galax-C 试验中对第一位患者进行了剂量。2022 年 11 月，我们宣布了停止进一步临床开发 PBKR03 以减少运营开支的计划，并正在探索该资产的战略替代方案。

PBML04 利用专有的下一代 aavHU68 衣壳向大脑和外周组织输送功能性芳基硫酸酯酶 A 基因，或 ARSA，编码用于治疗异色性白质营养不良或 MLD 的 ARSA 酶。MLD 是一种罕见的常染色体隐性遗传溶酶体贮积病，由 ARSA 基因突变引起，导致 ARSA 酶的功能活性很少或根本没有，而后者对鞘脂脑苷-3-硫酸盐或硫酸盐的降解至关重要。当缺乏 ARSA 酶时，硫化物会积聚在小胶质细胞、少突胶质细胞和 Schwann 细胞的溶酶体储存沉积物中，从而导致广泛的脱髓鞘化。我们在 ARSA-/-小鼠和 NHP 中的临床前数据支持向脑脊液中注射 PBML04 以导致大脑剂量依赖性增加

以及功能性人类 ARSA 酶的脑脊液水平，从而改善生化、组织病理学、行为学和存活终点，并且在 NHP 中测试的最高剂量没有安全性或毒性迹象。GTP 于 2021 年公布了临床前发现。2022 年 4 月，我们提交了 PBML04 的临床试验报告，以支持 MLD 的临床开发。2022 年 5 月 20 日，美国食品药品管理局批准了我们的 PBML04 IND 申请，该申请支持 PBML04-001，这是一项针对被诊断为迟发性婴儿 MLD 患者的 PBML04 的国际多中心、开放标签、单臂临床试验。2022 年 11 月，我们宣布了停止进一步临床开发 PBML04 以减少运营开支的计划，并正在探索该资产的战略替代方案。

研究计划

根据我们与宾夕法尼亚大学的许可协议，我们有两个项目处于临床前研究阶段：针对肌萎缩性侧索硬化症的 PBAL05 和一项针对亨廷顿舞蹈病的未命名项目。PBAL05 的目标是功能增益突变的肌萎缩性侧索硬化症患者 c9orf72基因。我们的未命名项目侧重于治疗亨廷顿氏病，这是一种重复性扩张障碍。除了该产品组合外，通过与GTP的研究合作，我们还可以选择为中枢神经系统疾病的另外八种新适应症申请许可计划，以及为宾夕法尼亚大学开发的新基因疗法技术（例如新型辣椒、毒性减少技术以及递送和配方）提供某些权利和许可。

我们还有一项针对较大非单基因适应症的GTP的探索性研究计划，目前侧重于TLE，经与GTP达成共识，可以将其扩展到其他大型中枢神经系统疾病。

业务概述

我们于 2017 年 7 月根据特拉华州法律注册成立。自成立以来，我们的业务主要包括进行临床前研究、开发许可技术、进行临床试验以及制造临床供应以支持临床试验。我们经常蒙受损失，其中大部分归因于研发活动以及运营产生的负现金流。从历史上看，我们通过出售可转换优先股和公开发行普通股来为我们的运营提供资金。在截至2023年3月31日和2022年3月31日的三个月中，我们的净亏损分别为3,430万美元和4,280万美元。截至2023年3月31日，我们的累计赤字为5.267亿美元。我们使用现金的主要用途是为运营支出提供资金，主要包括研发支出，在较小程度上包括一般和行政支出。我们创造足以实现盈利的产品收入的能力将在很大程度上取决于我们当前或未来一种或多种候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计，在可预见的将来，随着我们的候选产品进入开发和临床试验的各个阶段，并最终寻求监管部门的批准，我们将继续承担巨额费用和营业亏损。此外，如果我们获得任何候选产品的营销批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。我们的净亏损可能会在每个季度和每年之间出现显著波动，这取决于我们的临床试验的时间和其他研发活动的支出。

我们将需要筹集大量额外资金，以支持我们的持续运营并推行我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前（如果有的话），我们计划通过出售股权、债务融资或其他资本来源（可能包括与其他公司的合作或其他战略交易）为我们的运营融资。无法保证我们能够在需要时成功获得足够水平的融资，以便按照我们可接受或完全可以接受的条件为我们的业务提供资金。任何未能在需要时筹集资金的行为都可能对我们的财务状况以及我们执行业务计划和战略的能力产生负面影响。如果我们无法获得足够的额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止一种或多种候选产品的开发和商业化，或者推迟我们对潜在许可或收购的追求。

截至2023年3月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为1.678亿美元。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2025年上半年的运营支出和资本支出需求提供资金。

财务运营概述

许可协议

宾夕法尼亚大学

我们与宾夕法尼亚大学签订了经修订的研究、合作和许可协议或《宾夕法尼亚协议》，用于研究与开发合作以及对某些产品和技术的专利的独家许可权。根据宾夕法尼亚协议，我们有义务资助与研究项目中特定产品的临床前开发相关的某些研究，以及非罕见和/或非单基因或大型中枢神经系统适应症（目前为TLE）的探索性研究计划。我们还为宾夕法尼亚大学在2026年8月之前开展的发现研究提供资金，并将获得使用GTP开发的产品的发现计划产生的技术（例如新型辣椒、毒性减少技术以及交付和配方改进）的专有权，但须遵守某些限制。我们的发现研究资金承诺为每年500万美元，为期五年，到2026年6月，每季度支付130万美元。根据宾夕法尼亚协议，我们还有八种选择可供选择，可以在2026年8月之前启动额外的中枢神经系统适应症许可计划。如果我们要行使这些剩余期权中的任何一个，我们将欠宾夕法尼亚大学100万美元的不可退还的总费用，每种产品指示立即支付50万美元，在进一步的发展里程碑时还欠50万美元的费用。

宾夕法尼亚协议要求我们为罕见的单基因疾病的每种候选产品总共支付高达1,650万美元，（ii）每种候选产品总共支付3,900万美元，这些费用来自大型中枢神经系统适应症（目前为TLE）和其他双方商定的大型中枢神经系统适应症的探索性计划。每笔款项将在此类许可产品实现第一个适应症的特定开发里程碑事件后支付，第二和第三适应症的开发里程碑付款减少后支付，后续适应症的开发里程碑付款不予支付。此外，根据许可产品的年销售额超过规定阈值，我们有义务为每款许可产品支付高达5500万美元的销售里程碑款项。

使用许可技术的产品成功商业化后，我们有义务按许可产品和国别向宾夕法尼亚大学支付此类许可产品的全球年净销售额的中位数的分级特许权使用费（按惯例扣减额计算）。此外，根据宾夕法尼亚大学协议，我们有义务向宾夕法尼亚大学支付一定比例的转许可收入，从中等个位数到低两位数不等。此外，在发生某些控制权变更事件时，我们将向宾夕法尼亚大学支付分级交易费，金额从净收益的1-2％不等。

宾夕法尼亚协议包括一项探索性研究合作，以确定此类大型中枢神经系统适应症的靶点和早期候选产品。探索性研究计划侧重于发现大型中枢神经系统疾病的靶点和新的候选基因疗法，目前侧重于TLE，经双方同意，可以将其扩展到其他大型中枢神经系统疾病。探索性研究计划的初始期限为3年，或至2024年8月，该期限可以通过双方协议延长。根据探索性研究计划，我们将有权进一步开发和商业化任何针对特定靶点（以及双方商定的未来任何大型中枢神经系统适应症）的候选基因疗法产品，这些候选药物源于探索性研究计划，其条款与现行《宾夕法尼亚协议》基本相同。

合作以及制造和供应协议

加泰伦特

2019 年 6 月，我们与 Catalent 签订了合作协议或合作协议。作为合作协议的一部分，我们需要为专用的无尘室套件或洁净室套件支付截至2025年的五年年费。

2020 年 4 月，我们与 Catalent 签订了开发服务和临床供应协议，即《制造和供应协议》，以确保批量活性药物的临床规模制造能力

我们的基因疗法候选产品的成分。制造和供应协议确认了合作协议所设想的条款，合作协议根据其条款继续有效。根据制造和供应协议的条款，Catalent同意在合作协议中规定的Catalent设施的洁净室室为我们的基因疗法候选产品生产批量药品。《制造和供应协议》规定期限为五年。制造和供应协议还包括最低年度购买承诺。出于方便或制造和供应协议中规定的其他原因，我们有权在事先发出书面通知后终止《制造和供应协议》。如果我们终止制造和供应协议，我们将有义务向 Catalent 支付提前终止费。

根据合作协议和制造与供应协议，自洁净室验证之日起，我们每年向Catalent支付的最低年度承诺为1,060万美元，为期五年，但须进行某些通货膨胀调整。

2023 年 3 月 31 日，我们签订了某些信函协议，分别对（i）合作协议和（ii）制造和供应协议以及合作协议（现有协议）进行了修订。

第一号信函协议或协议一取消了使用洁净室套件的最低年度购买义务和支付年费的义务，从而取消了根据现有协议在2025年11月之前每年应向Catalent支付的最低年度1,060万美元的承诺。考虑到协议一，我们同意在2023年6月30日至2024年5月1日期间向Catalent总共支付600万美元。截至2023年3月31日的三个月中，我们累积了600万美元的总付款。

第二号书面协议或第二号协议，以及第一份协议，即信函协议，将现有协议的期限延长至2030年11月6日，并在我们与Catalent之间建立了有限的独家关系，用于生产用于治疗FTD和GM1的腺相关病毒递送治疗产品的散装药物和药物产品。(i) 如果 Catalent 未能达到某些绩效标准，以及 (ii) 在发生与我们剥离 FTD 或 GM1 相关的某些有条件事件之后，第二协议下的有限排他关系将转换为非排他关系，在这种情况下，如果发生此类事件，我们将向Catalent支付某些费用。此外，在进行某些交易时，为了方便起见，我们可能会终止与此类产品的现有协议，在这种情况下，我们将向Catalent支付一定的终止费。

就在信函协议执行之前，我们有一笔530万美元的预付资产，用于为保护洁净室套件而支付的预付款。在信函协议方面，我们不再拥有对Catalent洁净室套件的独家使用权，因此，我们确认了截至2023年3月31日的三个月中与取消预付资产相关的530万美元费用。

在截至2023年3月31日的三个月的运营报表中，我们将1,130万美元的支出（包括应付给Catalent的600万美元总付款和530万美元的预付资产）归类为一般和管理费用，因为这两个金额都与我们研发计划的未来进展没有直接关系。

运营结果的组成部分

研究与开发和收购的过程内研发

研发费用主要包括与开发我们的候选产品相关的成本。这些费用包括：

●

进行获得监管部门批准所需的必要临床前研究和临床试验所产生的费用，包括向宾夕法尼亚大学支付的临床前研发费用；

●

获得与尚未达到技术可行性且未来没有其他用途的技术有关的技术许可证所产生的费用，这些技术被归类为获得的在过程研究和开发；

运营结果

截至2023年3月31日和2022年3月31日的三个月的比较

下表列出了我们截至2023年3月31日和2022年3月31日的三个月的经营业绩：


	三个月已结束
	3月31日
（以千计）	2023		2022		改变
运营费用：
研究和开发	$	16,836	$	26,213	$	(9,377)
收购了在建研发		—		1,500		(1,500)
一般和行政		19,047		15,099		3,948
运营损失		(35,883)		(42,812)		6,929
其他收入（支出），净额		1,545		1		1,544
净亏损	$	(34,338)	$	(42,811)	$	8,473

研究和开发费用

截至2023年3月31日的三个月，研发费用从截至2022年3月31日的三个月的2620万美元减少了940万美元，至1,680万美元。下降的主要原因是临床制造费用减少了920万美元，这与支持临床试验的制造活动的时机和减少有关，以及工资和福利以及基于股份的薪酬支出分别减少了230万美元和140万美元。临床前和临床活动增加了320万美元，专业服务和咨询增加了30万美元，部分抵消了这些数额。根据我们对临床前候选产品的选择和优先顺序、我们的临床前产品线状况以及临床前工作的时间，与宾夕法尼亚协议相关的费用将继续因季度而异。

我们跟踪特定项目的外包开发、外包人员支出和其他外部研发成本。我们不会逐个项目跟踪内部研发费用。下表按项目汇总了研发费用：


	三个月已结束
	3月31日
（以千计）	2023		2022
项目特定费用
PBGM01 (GM1)	$	3,295	$	1,209
PBFT02 (FTD‑GRN)		1,151		3,297
PBKR03 (Krabbe)		783		2,686
PBML04 (MLD)		335		3,755
其他项目和发现		2,463		2,089
未分配的内部费用
人事相关（包括基于股份的薪酬）		6,154		9,844
其他		2,655		3,333
	$	16,836	$	26,213

一般和管理费用

截至2023年3月31日的三个月，一般和管理费用从截至2022年3月31日的三个月的1,510万美元增加了390万美元，至1,900万美元。增加的主要原因是与信函协议相关的非经常性支出为1,130万美元，以及设施和其他方面的支出增加了40万美元。由于裁员，工资和福利以及基于股份的薪酬支出分别减少了390万美元和220万美元，以及170万美元，部分抵消了这些数额

●

我们获得营销批准的任何候选产品的未来商业化活动的费用（如果有），包括建立销售、营销、制造和分销能力；以及

●

如果我们的任何候选产品获得营销批准，则从我们的候选产品的商业销售中获得的收入（如果有）。

我们将需要额外的资金来满足临床试验、其他研发支出和业务发展活动的运营需求和资本要求。我们目前没有信贷额度或承诺资本来源。由于与我们的候选产品的开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计与当前和预期的临床研究相关的资本支出和运营支出增加的金额。

在我们能够创造可观的产品收入之前，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排为我们的运营融资。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，则现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对现有股东作为普通股股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资（如果有）可能涉及协议，这些协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力，例如承担额外债务、进行收购或资本支出或申报分红。如果我们通过合作、战略联盟或与第三方的营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、进一步减少或终止我们的研究、产品开发或未来的商业化工作，或者授予开发和销售我们本来希望自己开发和销售的候选产品的权利。

2021年3月5日，我们与Cowen and Company, LLC或Cowen签订了销售协议或销售协议，根据该协议，我们可以但没有义务通过作为销售代理的Cowen不时提供和出售总发行价不超过1.25亿美元的普通股。迄今为止，尚未根据本销售协议出售任何普通股。

现金流

下表显示了我们在指定时期的现金流摘要：


	三个月已结束
	3月31日
（以千计）	2023		2022
由（用于）经营活动提供的现金	$	(22,446)	$	(44,711)
由（用于）投资活动提供的现金		21,217		17,311
由（用于）融资活动提供的现金		—		49
现金和现金等价物的净增加（减少）	$	(1,229)	$	(27,351)

用于经营活动的净现金

在截至2023年3月31日的三个月中，我们将2240万美元的净现金用于经营活动。经营活动中使用的现金净亏损3,430万美元，运营资产净减少820万美元，部分被与股份薪酬、折旧、摊销以及溢价和折扣摊销相关的370万美元非现金费用所抵消。现金的主要用途是为与开发候选产品相关的业务提供资金。

合同义务和其他承诺

我们在宾夕法尼亚州费城租赁了大约 37,000 平方英尺的办公空间。租约将于 2031 年 12 月到期。我们可以选择将租赁期限再延长最多两个五年期。租赁初始期限内到期的租金总额估计为1180万美元，租金从2022年开始。

我们在新泽西州霍普韦尔租赁了大约 62,000 平方英尺的实验室空间。租约将于 2036 年 3 月到期。据估计，租赁初始期内到期的租金支付总额约为4,030万美元，租金从2021年开始。

根据与Catalent签订的合作协议以及与Catalent签订的制造和供应协议，到2025年11月，我们不再有每年欠Catalent的1,060万美元的最低年度承诺。此外，公司将在2023年6月30日至2024年5月1日期间向Catalent总共支付600万美元。

根据宾夕法尼亚大学协议，我们同意资助宾夕法尼亚大学开展的为期五年的发现研究，该研究始于2020年5月。截至2026年6月，我们的资金承诺为每年500万美元。

这些合同义务和承诺与可执行和具有法律约束力的合同有关，这些合同规定了所有重要条款，包括要使用的固定或最低服务、固定、最低或可变价格条款，以及根据合同采取行动的大致时间。取消时应付的款项不包括截至取消之日为止的服务付款或产生的费用，包括我们服务提供商不可取消的债务，因为此类付款的金额和时间尚不清楚。

上述合同义务和承诺不包括《宾夕法尼亚协议》可能要求我们支付的任何潜在里程碑或特许权使用费。

关键会计政策与估计

在截至2023年3月31日的三个月中，与我们在10-K表上提交的2022年年度报告中 “管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析——关键会计政策和估计” 标题下描述的政策和估计相比，我们的关键会计政策和估计没有重大变化。

乔布斯法案会计选举

根据2012年《Jumpstart Our Business Startups Act》或《JOBS法案》的定义，我们是一家 “新兴成长型公司”。根据就业法案，新兴成长型公司可以推迟采用《就业法》颁布后发布的新或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司为止。

我们选择利用延长的过渡期来遵守新的或经修订的会计准则，这些准则对上市公司和私营公司的生效日期不同，直到我们（i）不再是新兴成长型公司或（ii）肯定和不可逆转地选择退出《就业法》中规定的延长过渡期之日之前，以较早者为准。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或经修订的会计声明的公司相提并论。

我们将继续是一家新兴成长型公司，直到（1）我们第一个财年的最后一天（a）我们的年总收入至少为12.35亿美元，或者（b）我们被视为大型加速申报者，这意味着截至上一个6月30日，非关联公司持有的普通股的市值超过7亿美元^第四，（2）我们在前三年内发行超过10亿美元的不可转换债务证券的日期；（3）2025年12月31日。

我们也是一家 “规模较小的申报公司”，这意味着在最近结束的财年中，非关联公司持有的股票的市值低于7亿美元，年收入低于1亿美元。我们

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目前，我们完全依赖与宾夕法尼亚大学的合作进行临床前研发，包括发现、临床前开发和开展所有支持IND的临床候选产品和近期产品线的研究；

●

基因疗法新颖、复杂且难以制造。我们可能会遇到制造问题，导致我们的开发或商业化计划延迟或以其他方式损害我们的业务；

●

在快速技术变革的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手有可能在我们面前获得监管部门的批准，或者开发比我们更先进或更有效的疗法或技术；

●

我们目前依赖并预计将继续依赖第三方制造商来生产我们的候选产品的临床供应；以及

●

如果我们无法获得和维护我们的产品和技术的专利保护或其他必要权利，或者获得的专利保护范围不够广泛，或者我们在许可专利下的权利不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们的产品和技术，我们成功实现产品和技术商业化的能力可能会受到不利影响。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们是一家临床阶段的遗传药物公司，有营业亏损的历史，我们可能无法实现或维持盈利。我们预计，在可预见的将来，我们将继续蒙受损失。我们有限的运营历史可能使您难以评估我们业务迄今为止的成功，也难以评估我们未来的可行性。

我们是一家临床阶段的遗传药物公司，其运营历史有限，可以作为您的投资决策的基础。生物技术产品开发是一项高度投机性的工作，涉及相当大的风险。迄今为止，我们的业务主要限于为公司配备人员、业务规划、筹集资金、签订合作和供应商协议，为我们的候选产品开展临床前研究和临床开发活动，以及开展临床开发活动和制造临床供应。我们所有的候选产品都处于临床开发阶段，为了减少运营支出而停止了进一步的临床开发，或者处于临床前或发现阶段。我们没有获准进行商业销售的产品，也没有从商业产品销售中获得任何收入，我们将继续承担与临床开发和持续运营相关的巨额研发和其他费用。迄今为止，我们通过出售可转换优先股的收益和公开发行为我们的运营提供资金，并且预计在很多年内（如果有的话）都不会获得收入。

自2017年成立以来，我们已经蒙受了净亏损。在截至2023年3月31日和2022年3月31日的三个月中，我们的净亏损分别为3,430万美元和4,280万美元。截至2023年3月31日，我们的累计赤字为5.267亿美元。实际上，我们所有的营业亏损都是由与我们的研发计划、收购候选产品权利有关的费用以及与我们的运营相关的一般和管理费用造成的。我们预计，在未来几年和可预见的将来，我们将继续承担巨额费用和营业亏损，因为我们打算继续进行研发、临床测试、监管合规活动、制造活动，如果我们的任何候选产品获得批准，销售和营销活动以及预期的一般和管理费用可能会导致我们在可预见的将来蒙受重大损失。我们之前的亏损，加上未来的预期亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资金产生不利影响。

我们预计，我们需要几年的时间（如果有的话）才能推出商业化产品。我们预计，如果我们：

•

将我们的候选产品从临床前或发现阶段推进到临床开发阶段；

•

推动我们的临床候选产品进入后期临床开发；

•

为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准；

•

雇用更多的临床、质量控制、监管、制造、科学和行政人员；

•

扩大我们的运营、财务和管理系统，增加人员，包括人员，以支持我们的临床开发、制造和商业化工作以及我们作为上市公司的运营；

•

扩大或建立我们的内部制造能力；

•

维护、扩大和保护我们的知识产权组合；以及

•

在经营我们的业务时产生额外的法律、会计或其他费用，包括与作为上市公司运营相关的额外成本。

此外，作为一家新企业，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂性、延误和其他已知和未知因素。

我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远无法实现或维持盈利。

我们没有获准进行商业销售的产品，也没有从商业产品销售中获得任何收入。为了实现并保持盈利，我们必须开发具有巨大市场潜力的候选产品并最终将其商业化，这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功。这些活动可能包括完成临床前研究，启动和完成我们的候选产品的临床试验，获得这些候选产品的上市批准，制造、营销和销售那些获得批准并满足任何上市后要求的产品。我们可能永远无法在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远无法产生足以实现盈利的巨大或庞大的收入。由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测支出增加的时间或金额，也无法准确预测何时或是否能够实现盈利。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或增加季度或每年的盈利能力。我们未能实现和保持盈利将降低我们公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发工作、扩大业务或继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致您损失全部或部分投资。

我们需要筹集更多资金，然后才能期望从我们产品的未来潜在销售中获利。这笔额外融资可能无法以可接受的条件提供，或者根本无法获得。未能在需要时获得这笔必要的资金可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发工作或其他业务。

如果获得批准，我们将需要大量的未来资金来完成我们候选产品组合的计划中和未来的临床前和临床开发，并有可能将这些候选产品商业化。如果我们的产品组合进入后期临床试验，或者我们目前的临床前候选产品进入临床试验阶段，我们预计，随着我们持续的临床试验活动和临床候选产品供应的生产，我们的支出水平将大幅增加。此外，如果我们获得任何候选产品的营销批准，我们预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。此外，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要为我们的持续运营获得大量额外资金。我们筹集额外资金的能力还取决于总体金融、经济和市场状况以及其他因素，包括可能经历类似于硅谷银行和Signature Bank在2023年3月经历的破产或财务困境的金融机构，对此我们可能没有控制权或控制有限。如果我们无法在需要时或以可接受的条件筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的某些许可活动、研发计划或其他业务。

自成立以来，我们的业务已经消耗了大量现金。截至2023年3月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为1.678亿美元。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2025年上半年的运营支出和资本支出需求提供资金。但是，我们的估算基于可能被证明是错误的假设，并且由于我们目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化。结果，我们可能比我们目前预期的更快地耗尽我们的资本资源。

我们未来的资本要求将取决于许多因素，包括：

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我们的候选产品的发现、临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、时间、进展和结果；

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生产用于临床试验的候选产品以及为上市批准和商业化做准备的费用；

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我们在多大程度上与其他第三方达成合作或其他安排，以进一步开发我们的候选产品；

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准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为知识产权相关索赔进行辩护的费用；

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与发现、收购或许可其他候选产品或技术相关的费用和费用；

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我们以优惠条件建立合作的能力（如果有的话）；

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扩大我们的临床、监管和制造能力所需的费用；

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我们获得营销批准的任何候选产品的未来商业化活动的费用（如果有），包括建立销售、营销、制造和分销能力；以及

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如果我们的任何候选产品获得营销批准，则从我们的候选产品的商业销售中获得的收入（如果有）。

因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标，而这些目标可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划，我们也可能会出于有利的市场条件或战略考虑寻求额外的资本。如果无法及时或按照我们可接受的条件向我们提供足够的资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止一项或多项候选产品或发现阶段计划的临床前研究、临床试验或其他开发活动，或者延迟、限制、减少或终止我们在销售和营销能力的建立或任何候选产品的商业化所必需的其他活动（如果获得批准）。

筹集额外资金可能会稀释我们的股东，限制我们的运营或要求我们放弃对技术或产品候选人的权利。

在我们能够创造可观的产品收入之前，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排为我们的现金需求提供资金。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换为股权的证券筹集额外资金，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为普通股股东的权利产生不利影响的优先权。债务融资和优先股融资（如果有）可能涉及协议，这些协议可能包括限制或限制我们采取具体行动的能力，例如承担额外债务、出售或许可我们的资产、进行资本支出或申报分红。

如果我们通过合作、战略联盟或与第三方的营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时或按照我们可接受的条件通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化工作，或者授予开发和销售我们本来希望自己开发和销售的候选产品的权利。

与产品开发和监管批准相关的风险

我们的发展工作还处于初期阶段。我们的业务取决于我们能否通过临床前研究和临床试验推进当前和未来的候选产品，获得上市批准并最终将其商业化。如果我们无法这样做，或者在这方面遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。

我们的临床开发工作处于初期阶段，我们的临床候选产品处于早期临床试验阶段。此外，我们的项目组合处于不同的临床前开发阶段，有些项目可能永远无法进入临床阶段的开发。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于候选产品的成功开发和最终商业化，而这种能力可能永远不会发生，而这可能永远不会发生。目前，我们没有从任何产品的销售中获得任何收入，我们可能永远无法开发或商业化可销售的产品。

在我们从产品销售中获得任何收入之前，我们的每个项目和候选产品都需要额外的临床前和/或临床开发、多个司法管辖区的监管部门批准、获得制造供应、产能和专业知识、建立商业组织或成功外包商业化、大量投资和大量营销工作。我们的候选产品必须获得美国食品药品管理局或某些其他前美国监管机构的授权，然后我们才能将候选产品商业化。

我们的候选产品的临床和商业成功将取决于多个因素，包括以下因素：

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及时、成功地完成临床前研究，包括毒理学研究、生物分布研究、生物相容性研究和动物最低有效剂量研究（如适用）；

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允许我们针对候选产品启动计划中的临床试验或未来临床试验的有效 IND 或类似的外国申请；

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成功注册和完成临床试验，包括根据国际现行良好临床规范（cGCP）和当前的良好实验室规范（GLP）进行的临床试验；

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我们未来的临床项目取得了积极成果，这些结果支持在目标人群中发现我们的候选产品的安全性和有效性以及可接受的益处-风险状况；

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获得相关监管机构的营销许可；

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与第三方制造商或我们自己的设施就临床供应和商业制造能力（如适用）达成协议；

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为我们的候选产品建立和维护专利和商业秘密保护或监管排他性；

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如果获得批准，我们的候选产品可以单独或与他人合作进行商业推出；

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在获得患者、医学界和第三方付款人批准的情况下，接受我们的候选产品的好处和使用，包括给药方法；

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与其他疗法的有效竞争；

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建立和维持医疗保险和充足的报销，以及在没有此类保险和适当报销的情况下，患者愿意自费支付；

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建立医师培训系统和网络，通过管理ICM对我们的候选产品进行管理；

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知识产权和索赔的执法和辩护；以及

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在获得批准后，我们的候选产品继续保持可接受的安全性、耐受性和有效性。

如果我们不能及时或根本无法成功解决其中一个或多个因素，我们可能会遇到严重的延误或无法成功将候选产品商业化，这将对我们的业务造成重大损害。如果我们无法将候选产品推进临床开发，无法获得监管部门的批准并最终将我们的候选产品商业化，或者在此过程中遇到重大延误，我们的业务将受到重大损害。

临床前和临床开发涉及漫长而昂贵的过程，结果不确定。在完成当前候选产品或任何未来候选产品的开发和商业化方面，我们可能会产生额外费用或延迟，或者最终无法完成。

我们所有的候选产品都在临床或临床前开发中，失败的风险很高。我们目前完全依靠GTP进行临床前和IND支持的研究。无法预测我们的候选产品何时或是否会获得监管部门的批准。为了获得必要的监管部门批准，将任何候选产品商业化，我们必须通过广泛的临床前研究和漫长、复杂和昂贵的临床试验，证明我们的候选产品对人体是安全有效的。例如，我们用于治疗 GM1 的 PBGM01 的临床试验最初处于临床搁置状态。尽管 FDA 取消了 PBGM01 IND 的临床冻结，但其他未来的候选产品将来可能会受到临床搁置。临床测试可能需要很多年才能完成，其结果本质上是不确定的。我们将依靠 CRO 进行临床候选产品的临床开发。在临床试验过程中的任何时候都可能发生失败。临床前研究和早期临床试验或我们对候选产品的临床试验的早期队列的结果，包括早期的生物标志物数据，可能无法预测我们后期临床试验或后期临床试验的结果。早期临床试验，尤其是早期临床试验的初始队列招收的患者通常比后期临床试验或同一临床试验的后期队列少得多，并且可能不如大型试验具有预测性。我们可能无法确定适用的监管机构认为具有临床意义的临床终点，也无法就临床试验设计的其他方面达成协议。此外，临床试验在测试的任何阶段都可能失败。早期临床试验和后期临床试验之间的试验设计差异使得很难将早期临床试验的结果推断为后来的临床试验。此外，临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多认为其候选产品在临床试验中表现令人满意的公司却未能获得其产品的上市批准。尽管在先前的试验中取得了可喜的结果，但由于缺乏疗效或不利的安全性，生物技术行业的许多公司在高级临床试验中遭受了重大挫折。进入临床试验的候选产品的失败率通常很高。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为产品，也无法保证我们未来的任何临床试验最终会成功，也无法保证我们当前或任何未来的候选产品的临床开发。

我们或我们的合作者可能会在启动或完成临床试验方面遇到延迟。我们或我们的合作者还可能在未来可能进行的任何临床试验期间或因此而遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻碍我们获得上市批准或将临床候选产品或任何未来候选产品商业化的能力，包括：

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监管机构，例如美国食品药品管理局，可能会暂停我们的临床试验；例如，美国食品药品管理局将我们用于治疗 GM1 的 PBGM01 试验从 2020 年 7 月至 2020 年 12 月暂停临床试验；

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机构审查委员会或IRB、FDA或伦理委员会不得授权我们或我们的研究人员在潜在的试验地点开始临床试验或进行临床试验；

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在与潜在的试验场所和潜在的CRO就可接受的条款达成协议方面，我们可能会遇到延迟或无法达成协议的情况，协议的条款可能会有广泛的谈判，不同的 CRO 和试验场所之间可能会有很大差异；

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偏离试验方案或退出试验的临床试验地点；

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新疗法，例如具有不太明确安全特征的基因疗法，可能需要较慢或更交错的早期临床试验注册才能充分评估安全数据；

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任何候选产品的临床试验可能无法显示出安全性或有效性，产生阴性或不确定的结果，我们可能会决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，或者我们可能决定放弃产品开发计划；

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任何候选产品的临床试验所需的受试者数量可能比我们预期的多，这些临床试验的注册速度可能比我们预期的要慢，或者受试者可能退出这些临床试验或未能以比我们预期的更高的速度返回治疗后随访；

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我们的第三方承包商可能未能遵守监管要求或及时履行对我们的合同义务，或者可能偏离临床试验协议或退出试验，这可能需要我们增加新的临床试验场所或研究人员；

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我们可能会出于各种原因选择或监管机构、IRB 或伦理委员会可能要求我们或我们的研究人员暂停或终止临床研究或试验，包括不遵守监管要求或发现我们的试验参与者面临不可接受的健康风险；

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我们任何候选产品的临床试验的相关费用可能高于我们的预期；

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我们的候选产品或对我们的候选产品进行临床试验所需的其他材料的质量可能不足以启动或完成给定的临床试验；

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我们无法生产足够数量的候选产品用于临床试验；

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其他疗法的临床测试报告可能会引发对我们候选产品的安全性或有效性问题；

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我们未能根据候选产品的临床或临床前数据，以及从与我们的候选产品属于同一类别的其他分子中得出的数据，为候选产品建立适当的安全概况；以及

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在允许我们启动临床试验之前，FDA或前美国监管机构可能会要求我们提交其他数据，例如长期毒理学研究，或施加其他要求。

患者入组是决定临床试验时间的重要因素，受许多因素的影响，包括患者群体的规模和性质、我们注册的临床场所的数量和地点、患者与临床地点的距离、试验的资格和排除标准、临床试验的设计、无法获得和维持患者同意、已注册参与者在完成前退出的风险、竞争的临床试验以及临床医生和患者对潜在的优势正在研究的候选产品与其他可用疗法有关，包括任何可能获准用于我们正在研究的适应症的新药或治疗性生物制剂。此外，我们预计将依靠我们的合作者、CRO 和临床试验机构来确保我们未来的临床试验（包括患者注册流程）的正确和及时地进行，而且我们对他们表现的影响有限。此外，如果主治医生遇到未解决的伦理问题，这些问题涉及让患者参加我们的候选产品的未来临床试验，而不是开出已建立安全性和有效性的现有疗法的处方，我们可能会遇到延误。例如，如果竞争对手要在我们的计划开始之前获得监管部门的批准，那么治疗有符合条件的患者参加我们的FTD试验的医生可能会选择使用竞争对手的替代治疗方法，而不是报名参加我们的临床试验。

如果我们、正在进行此类试验的机构的IRB或FDA或其他监管机构暂停或终止一项临床试验，或者如果独立数据监测委员会建议暂停或终止此类试验的临床试验，我们也可能会遇到延迟。可能由于多种因素而暂停或终止，包括未能按照监管要求或我们的临床协议进行临床试验、美国食品药品管理局或其他监管机构对临床试验运营或试验场所的检查导致临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用产品或治疗有益处、未能确定或实现有临床意义的试验终点、政府法规的变化或行政行动或缺乏足够的资金来继续进行临床试验。由于中期结果不明确或阴性，临床研究也可能被推迟或终止。导致或导致临床试验延迟开始或完成的许多因素最终也可能导致我们的候选产品被监管部门拒绝。此外，美国食品药品管理局或其他监管机构可能不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，或者即使在对我们的临床试验设计进行了审查和评论之后，也可能更改批准要求。

如果我们在临床测试或上市批准方面遇到延迟，我们的产品开发费用将增加。我们不知道我们的任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组或按计划完成，或者根本不知道。严重的临床试验延误还可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的专有权利的时期，并可能使我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会损害我们成功将候选产品商业化的能力，损害我们的业务和运营业绩。我们临床开发计划的任何延误都可能严重损害我们的业务、财务状况和经营业绩。

早期临床前研究或临床试验的成功可能并不表示后来的临床前研究和临床试验获得的结果。

进行临床前测试是一个漫长、耗时且昂贵的过程。此类测试的时间长度可能因程序的类型、复杂性和新颖性而有很大差异，每个程序通常可能为几年或更长时间。与我们正在进行临床前测试和研究的项目相关的延误可能会导致我们产生额外的运营费用。在我们正在进行或未来的临床试验中，我们可能会遇到意想不到的或不良的结果。在我们寻求监管部门批准其商业销售之前，我们将被要求通过充分设计和执行的临床试验，证明我们的候选产品是安全有效的，具有良好的收益风险特征，可用于其目标适应症。我们最初的临床试验是从相对较小的队列开始的，然后在随后的队列中扩大规模。如果在早期队列中出现安全问题，我们可能会被延迟或阻止随后扩展到更大的试验队列。其他人进行的早期基因疗法临床试验也使用了腺相关病毒或AAV载体。但是，不应将这些研究作为我们计划中的临床试验将成功的证据。试验设计和先前试验的结果不一定能预测我们未来的临床试验设计或结果，在对完整的试验数据进行全面分析后，我们可能观察到的初步阳性结果可能无法得到证实。此外，我们在临床前动物模型中观察到的候选产品的积极结果可能无法预测我们未来的人体临床试验。我们的候选产品即使成功通过初步临床试验，也可能无法在临床开发的后期阶段显示出所需的安全性和有效性。

随着越来越多的患者数据可用，我们或我们的合作伙伴不时公布或发布的临床试验的初步、关键或中期数据可能会发生变化，并且需要接受审计和验证程序，这可能会导致最终数据的重大变化。

我们会不时公布临床试验的初步、关键或中期数据，包括初步的生物标志物数据，并可能继续公布。来自临床试验的初步或主要数据仍需接受审计和验证程序，这可能导致最终数据与先前公开的初步或头条数据存在重大差异。我们可能完成的临床试验的中期数据也存在一种风险，即随着受试者入组的持续和更多数据的出现，一项或多项临床结果可能会发生重大变化。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待初步、初步和中期数据。初步、主要或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。

如果我们没有在我们宣布和预期的时间范围内实现预期的开发目标，我们的产品的商业化可能会被推迟。

我们会不时估计实现各种科学、临床、监管、制造和其他产品开发目标的时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括临床前研究和临床试验的开始或完成、此类研究数据的发布以及包括临床试验申报在内的监管文件提交。我们可能会不时公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑现在和将来都是基于各种假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，这是由于我们无法控制的原因。在我们未来进行的任何临床试验期间，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻碍我们获得上市批准或将候选产品商业化的能力。

基因疗法是一项新技术，这使得很难预测候选产品开发以及随后获得监管部门批准的时间和成本。目前，只有有限数量的基因疗法产品在美国和国外获得批准。

我们目前的候选产品基于基因疗法技术，我们未来的成功取决于这种新型治疗方法的成功开发。管理我们开发的任何新型基因疗法候选产品的监管要求尚不完全明确，可能会发生变化。美国食品药品管理局和前美国监管机构的临床研究要求以及这些监管机构用来确定候选产品的安全性和有效性的标准因候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大差异

潜在的产品。像我们这样的新型候选产品的监管审批过程可能比其他知名度更高或经过广泛研究的候选产品更昂贵且花费更长的时间。此外，当我们正在开发针对缺乏新终点和方法临床经验的疾病的新疗法时，美国食品药品管理局或类似的外国监管机构可能不考虑临床试验终点提供有临床意义的结果的风险增加，由此产生的临床数据和结果可能更难分析。迄今为止，只有有限数量的基因疗法产品在美国和国外获得批准，这使得很难确定我们的候选产品在美国或其他司法管辖区获得监管部门的批准需要多长时间或花费多少钱。此外，前美国监管机构的批准可能并不表示FDA可能需要什么才能获得批准，反之亦然。

我们的候选产品可能会造成不良和不可预见的副作用，这可能会延迟或阻止其进入临床试验或监管部门的批准，限制商业潜力或导致严重的负面后果。

尽管已经开发出新的AAV载体以减少先前在第三方基因疗法治疗中报告的副作用，但基因疗法仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生其他不良副作用。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分具有持续的生物活性，因此在接触基因疗法产品后还存在延迟不良事件的潜在风险。

例如，在我们针对 PBKR03 的临床研究中，为了减少运营费用，我们停止了进一步的临床开发，正在探索该资产的战略替代方案，一名患者经历了急性传播性脑积水的 4 级严重不良事件。使用基因疗法产品进行治疗可能出现的其他可能的不良副作用包括给药后初期的免疫反应，这种反应虽然不一定对患者的健康有害，但可能会严重限制治疗的有效性。例如，在先前涉及用于基因治疗的AAV载体的第三方临床试验中，一些受试者经历了T细胞免疫反应的发展，即在载体进入靶细胞后，细胞免疫反应系统会触发激活的T细胞去除转导细胞。最近涉及高剂量AAV载体的其他临床试验也导致了肝损伤和死亡。此外，在给药任何 AAV 载体后，患者都可能会出现与所用载体特异的 NAB。其他临床前研究表明，由于背根神经节退化，高剂量的AAV给药可能会导致毒性。我们针对我们的 PBGM01 和 PBFT02 候选产品的 NHP 毒理学研究的初步结果表明，三叉神经节和背根神经节有毒性。基于这些结果，如果我们的载体在其他项目中显示出类似的效果，我们可能会决定或被要求进行额外的临床前研究，或者停止或推迟候选产品的进一步临床开发。

除了候选产品引起的副作用外，给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。我们的每种临床候选产品都有望使用ICM管理。尽管这种给药方法已经存在了几十年，但它在治疗中的用途相对较新，目前没有批准使用ICM给药的疗法，而且可能被认为比更常见的给药方法（例如静脉注射）具有更大的风险。如果发生任何此类不良事件，我们的临床试验可能会暂停或终止。如果我们无法证明任何不良事件不是由药物或给药过程或相关程序引起的，FDA或前美国监管机构可以命令我们停止进一步开发任何或所有靶向适应症的候选产品，或拒绝批准我们的候选产品。即使我们能够证明未来的所有严重不良事件与产品无关，此类事件也可能影响患者招募或入组患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求不启动、延迟、暂停或终止任何候选产品的未来临床试验，则此类候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力可能会被延迟或消失。任何此类情况都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，美国食品药品管理局可能会要求我们采用风险评估和缓解策略（REMS），以确保该产品的益处大于风险，其中可能包括概述该产品分发给患者的风险的药物指南以及

与医疗保健从业人员的沟通计划。此外，如果我们或其他人稍后发现我们的候选产品引起的不良副作用，可能会导致几种潜在的重大负面后果，包括：

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监管机构可以暂停或撤回对此类候选产品的批准；

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监管机构可能要求在标签上附加警告；

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我们可能需要改变候选产品的管理方式或进行额外的临床试验；

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我们可能会被起诉并对患者造成的伤害承担责任；以及

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我们的声誉可能会受到影响。

任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

公众对遗传药物的负面看法可能会对监管部门对我们潜在产品的批准和/或需求产生负面影响。

监管部门对我们潜在产品的批准和/或需求将部分取决于公众对使用遗传医学预防或治疗人类疾病的接受程度。公众的态度可能会受到遗传药物不安全、不道德或不道德的说法的影响，因此，我们的产品可能无法获得公众或医学界的认可。公众的不良态度可能会对我们注册临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将取决于医生开出涉及使用我们可能开发的候选产品的治疗处方，以及他们的患者是否愿意接受治疗。

过去，在遗传医学治疗中曾报告过几种明显的不良副作用。例如，1999年，在一项使用腺病毒载体的基因疗法临床试验中，一名临床试验受试者死亡，公众对基因疗法表示强烈反对。后来发现，腺病毒可能产生极端的免疫系统反应，可能危及生命。我们的首席科学顾问威尔逊博士是1999年试验的共同研究员，当时他是宾夕法尼亚大学人类基因疗法研究所所长。我们的临床试验或其他涉及我们或竞争对手基因疗法的临床试验中的严重不良事件，即使最终不能归因于相关候选产品，以及由此产生的宣传，也可能导致政府监管的加强、公众不利的看法，以及监管部门对我们候选产品的临床测试或批准的潜在延迟。

作为一个组织，我们在设计和实施临床试验的经验有限，而且我们从未进行过关键的临床试验。未能充分设计试验，或者对试验设计的假设不正确，可能会对启动试验、招收患者、完成试验或根据试验结果获得监管部门批准的能力产生不利影响，并导致成本增加或意想不到的成本。

临床试验的设计和实施是一个复杂的过程。作为一个组织，我们设计和实施临床试验的经验有限，我们可能无法成功或经济高效地设计和实施能够有效实现我们预期临床终点的临床试验，或者根本无法成功地设计和实施临床试验。设计不当的临床试验可能会延迟甚至阻碍试验的启动，可能导致患者注册难度增加，可能使根据研究结果获得监管部门对候选产品的批准变得更加困难，或者，即使候选产品获得批准，也可能使该产品的成功商业化或从第三方付款人那里获得报销变得更加困难。此外，设计不当的试验可能效率低下或比原本更昂贵，或者我们可能错误地估计了实施临床试验的相关费用，这可能会导致资金短缺。

我们寻求治疗的疾病的发病率和患病率都很低，可能很难识别出患有这些疾病的患者，如果获得批准，这可能会导致我们的试验注册延迟或商业收入减缓。

一般而言，基因定义的疾病，尤其是我们当前候选产品的靶向疾病，发病率和患病率都很低。例如，我们估计，在美国，GM1的发病率约为每10万例活产中就有1例，在美国，大约有3,000至6,000人患有FTD-GRN。目前没有对GM1进行强制筛查。如果不进行强制筛查，我们可能很难确定

足够数量的合格患者进行我们的临床试验。这些可能是及时招募和注册足够数量的符合条件的患者参加我们的试验的重大障碍。此外，我们预计将部分依靠与孤儿病中心和其他患者权益团体的关系来协助识别符合条件的患者，而这些关系的任何恶化都可能阻碍我们成功招收患者的能力。患者入组可能受到其他因素的影响，包括：

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正在调查的疾病的严重程度；

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研究方案的设计；

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审讯的资格标准；

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正在研究的候选产品在管理方面的感知风险、收益和便利性；

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我们为促进及时注册临床试验所做的努力；

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是否有针对同一适应症进行的其他临床试验；

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医生的患者转诊做法；以及

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临床试验地点与潜在患者的距离和可用性。

我们无法为计划中的临床试验招收足够数量的患有这些疾病的患者，这将导致严重延迟，并可能要求我们不要启动或完全放弃一项或多项临床试验。临床试验的注册延迟可能会导致候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降并限制我们获得额外融资的能力。

此外，我们对患有GM1、FTD和其他候选产品的人数，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的患有这些疾病的人数的预测均基于估计，包括我们委托的第三方分析。除其他外，我们的候选产品的总潜在市场机会最终将取决于我们每种候选产品的最终批准产品标签、我们的候选产品是否在目标适应症中获准销售、医学界的接受和患者获得准入、药物定价和报销。事实证明，全球患者人数可能低于预期，患者可能不愿意使用我们的产品接受治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或获得治疗，所有这些都将对我们的运营业绩和业务产生不利影响。我们的产品可能会一次性给药，这意味着报名参加我们临床试验的患者如果获得批准，可能没有资格在商业基础上获得我们的产品，从而降低了收入潜力。

即使我们完成了必要的临床试验，我们也无法预测何时或是否会获得监管部门批准将候选产品商业化，而且批准的适应症可能比我们所寻求的范围更窄。

在商业化之前，我们的候选产品必须获得美国食品药品管理局和类似的前美国监管机构的批准。无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都很昂贵，如果获得批准，则需要很多年时间，并且可能会因各种因素（包括所涉及候选产品的类型、复杂性和新颖性）而有很大差异。未能获得候选产品的市场批准将使我们无法将候选产品商业化。我们尚未获得任何司法管辖区监管机构批准销售我们的任何候选产品。我们公司在提交和支持获得营销批准所需的申请方面没有经验。获得上市批准需要向监管机构提交每种治疗适应症的大量临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。获得上市批准还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能无效，可能仅具有中等效果，或者可能被证明具有不良或意想不到的副作用、毒性或其他特征，这些特性可能妨碍我们获得营销批准或阻止或限制商业用途。监管机构在批准过程中有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，或者可能认为我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床测试中获得的数据的不同解释可能会延迟、限制或阻碍候选产品的上市批准。

我们的候选产品的批准可能会由于多种原因而被延迟或拒绝，包括以下原因：

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美国食品和药物管理局或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施，包括收集和分析数据的方法、统计分析计划，以及缺乏并行控制机构或使用外部或历史对照的决定；

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美国食品药品管理局或类似的外国监管机构可能不同意我们的临床试验中使用的疗效终点适合在目标人群中确定临床益处；

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我们可能无法以令美国食品药品管理局或类似外国监管机构满意的方式证明我们的候选产品对于其任何拟议适应症是安全有效的；

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超罕见疾病，尤其是儿科疾病产品的开发可能涉及使用自然历史数据作为外部对照。我们可能无法以令美国食品和药物管理局或类似的外国监管机构满意的方式证明控制部门足以确定我们的候选产品的安全性和/或有效性；

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临床试验的结果可能不符合美国食品和药物管理局或类似的外国监管机构要求批准的统计学意义水平；

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我们可能无法向 FDA 或类似的外国监管机构证明对我们的候选产品的持久回应；

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我们可能无法证明我们的候选产品的临床和其他益处大于其安全风险；

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FDA 或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前项目或临床试验数据的解释；

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从我们的候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持在外国司法管辖区提交 BLA 或其他类似申请，也不足以获得美国或其他地方的监管批准；

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与我们签订合同的第三方制造商的设施可能不足以支持批准我们的候选产品；

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美国食品和药物管理局或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，从而使我们的临床数据不足以获得批准；以及

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即使我们的候选产品在临床试验中达到其安全性和有效性终点，监管机构也可能无法及时完成审查程序，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果 FDA 咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延迟。此外，在产品开发、临床试验和审查过程中，我们可能会因未来立法或行政行动产生的额外政府监管或监管机构政策的变化而遇到延误或拒绝。

监管机构还可能批准比要求更有限的适应症的候选产品，或者他们可能会以狭义适应症、警告或REMS的形式施加重大限制。这些监管机构可能要求在使用条件方面采取预防措施或提出反对的指示，或者他们可能会根据昂贵的上市后临床试验的进行情况予以批准。此外，监管机构可能不批准我们的候选产品成功商业化所必需或理想的产品标签声明。上述任何情景都可能严重损害我们候选产品的商业前景，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大和不利影响。

此外，监管机构可能要求同时批准伴随诊断设备。对于我们的候选产品，可能需要使用经美国食品药品管理局批准或美国食品药品管理局批准的诊断测试来诊断患者或确保在试验受试者中安全有效地使用候选产品。美国食品药品管理局将此类测试称为体外伴随诊断设备。美国食品药品管理局已发布指导方针，描述了该机构目前对体外伴随诊断设备开发和监管的想法。最终指南阐明了一种政策立场，即当体外诊断设备对治疗产品的安全有效使用至关重要时，FDA通常会要求在FDA批准治疗产品的同时获得诊断设备的批准或许可。目前，尚不清楚美国食品药品管理局将如何将这项政策应用于我们当前或未来的候选基因疗法产品。美国食品药品管理局是否应将用于诊断我们疗法患者的基因检测视为体外伴随诊断，需要进行体外伴随诊断

FDA 的批准或批准，我们在为候选产品获得 BLA 批准方面可能会面临重大延误或障碍。

美国食品药品管理局和前美国监管机构在监管基因疗法治疗方面表现出谨慎态度。有关基因疗法和基因检测的伦理和法律问题可能会导致我们候选产品的开发和商业化受到额外的监管或限制，这可能难以预测。

美国食品药品管理局和美国联邦和州两级的前美国监管机构、美国国会委员会和外国政府已表示有兴趣进一步监管生物技术行业，包括基因疗法和基因测试。任何此类进一步的监管都可能延迟或阻止我们的部分或全部候选产品的商业化。

美国和国外有关基因疗法产品的监管要求经常变化，未来可能会继续发生变化。除美国食品药品管理局外，我们进行计划临床试验的每个机构的机构生物安全委员会和IRB也需要审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。在FDA内部，生物制剂评估与研究中心（CBER）下属的组织和先进疗法办公室合并了对基因疗法和相关产品的审查，细胞、组织和基因疗法咨询委员会就其审查向CBER提供建议。其他人进行的基因疗法产品临床试验的不利进展可能会导致美国食品药品管理局或其他监督机构改变对我们任何候选产品的批准要求。

这些监管审查委员会和咨询小组以及他们颁布的新指导方针可能会延长监管审查流程，要求我们进行额外的研究或试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，延迟或阻止我们的候选产品的批准和商业化，或者导致批准后的重大限制或限制。在我们提出候选产品时，我们将被要求咨询这些监管和咨询团体并遵守适用的指导方针。如果我们做不到，我们可能会被要求推迟或停止开发此类候选产品。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。由于监管批准程序的增加或延长，或者对我们的候选产品开发的进一步限制而导致的延误可能代价高昂，并可能对我们及时完成临床试验和将当前和未来的候选产品商业化的能力（如果有的话）产生负面影响。

美国食品和药物管理局和其他政府机构资金的变化可能会阻碍他们雇用和留住关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻碍新产品和服务的及时开发或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

美国食品和药物管理局审查和批准新产品的能力可能受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法规、监管和政策的变化。此外，政府对资助研究与开发活动的其他政府机构的资助受政治进程的制约，而政治进程本质上是不稳定和不可预测的。

美国食品药品管理局和其他机构的中断也可能缩短必要政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年中，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已多次关闭，某些监管机构，例如FDA，不得不让关键的FDA雇员休假并停止重要活动。如果政府长期关闭，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

未能在外国司法管辖区获得上市批准将阻碍我们的候选产品在国外销售，并将限制我们充分发挥其市场潜力的能力。

为了最终在任何特定的外国司法管辖区推销我们的任何候选产品，我们必须在每个司法管辖区的基础上制定并遵守有关安全性和有效性的众多不同监管要求。如果获得美国食品药品管理局的批准，则不能确保美国监管机构的批准

其他国家或司法管辖区。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管部门批准并不能保证任何其他国家的监管部门批准。批准程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求外国监管部门的批准可能会给我们带来困难和成本，并且需要额外的临床前研究或临床试验，这可能既昂贵又耗时。监管要求可能因国家而异，可能会延迟或阻止我们的产品在这些国家的推出。外国监管部门的批准程序涉及与FDA批准有关的所有风险。此外，基因疗法产品被视为转基因生物或转基因生物产品，每个国家都受到相应的监管。转基因产品类型的名称以及随后的处理和处置要求可能因国家而异，在整个欧盟也各不相同。满足每个特定国家的要求并获得在这些国家开始临床试验的批准可能会导致临床试验的开始、进行或完成延迟。我们没有任何候选产品获准在包括国际市场在内的任何司法管辖区销售，而且我们没有获得国际市场监管部门批准的经验，预计会依赖第三方顾问。如果我们未能遵守国际市场的监管要求或未能获得和维持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将受到削弱，我们充分发挥产品市场潜力的能力将无法实现。

我们建立更多候选产品渠道的努力可能不会成功。

我们的商业模式侧重于为中枢神经系统疾病患者开发疗法，方法是建立有针对性的选择标准，以选择、开发和推进我们认为通过开发到商业化很有可能在技术和监管方面取得成功的候选产品。除了通过与宾夕法尼亚大学的GTP合作建立的候选产品渠道外，我们可能无法继续寻找和开发新的候选产品。即使我们成功地继续建立产品线，我们确定的潜在候选产品也可能不适合临床开发。例如，它们可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能成为获得上市批准并获得市场认可的药物。如果我们不能根据我们的方法成功开发和商业化候选产品，我们将无法在未来获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价产生不利影响。

与我们依赖第三方相关的风险

目前，我们的临床前研发项目完全依赖与GTP和Penn的合作，包括发现、临床前开发和开展所有支持IND的临床候选产品和近期产品线的研究。宾夕法尼亚大学未能或延迟履行协议规定的全部或部分义务、双方之间的合作中断或这种关系的全部或部分丧失，都将对我们的业务造成重大损害。

我们与宾夕法尼亚大学的合作对我们目前的临床前产品线至关重要。2020年5月，我们与宾夕法尼亚大学的GTP签订了经修订和重订的研究、合作和许可协议，即宾夕法尼亚大学的GTP协议，旨在发现和开发某些基于AAV载体的疗法，在这种合作下开发的产品目前代表我们所有的产品管道和研究计划。目前，我们所有的临床前研究和开发能力完全依赖宾夕法尼亚大学的GTP，尤其是威尔逊博士指导下的GTP。根据宾夕法尼亚大学协议，宾夕法尼亚大学的GTP负责发现、临床前开发活动，包括所有支持IND的非临床研究和研究级制造，以及资助研究计划中规定的其他合作活动。在某些情况下，任何一方都有权根据《宾夕法尼亚大学协议》的条款终止合作。如果宾夕法尼亚大学的GTP延迟或未能履行《宾夕法尼亚协议》规定的义务，不同意我们对合作条款或发现计划的解释，或者终止我们现有的协议，我们的候选产品渠道将受到严重不利影响，我们的前景将受到重大损害。

宾夕法尼亚协议的研究资助部分的期限将于 2026 年 8 月到期，根据该协议，我们有能力获得用于中枢神经系统适应症的其他基因疗法产品的专有权。此外，根据该发现计划，我们有权为候选产品获得新技术，该计划目前也将到期

2026 年 8 月。大适应症探索性研究计划（最初为TLE）的期限将于2024年8月到期。如果我们寻求延长或修改合作条款，我们将需要谈判一项新的或经修订的协议，而如果有的话，我们可能无法以同样优惠的条件获得这些协议。宾夕法尼亚大学还与包括我们的某些竞争对手在内的第三方开展了合作，以解决我们合作范围之外的靶标和疾病适应症。因此，宾夕法尼亚大学在优先事项和资源方面可能存在相互竞争的利益。我们可能与宾夕法尼亚大学在《宾夕法尼亚协议》的解释、资源的使用或其他方面存在分歧，这可能会导致我们与宾夕法尼亚大学的关系恶化。因此，宾夕法尼亚大学可能会减少他们对我们项目的关注和分配的资源，这可能会延迟或终止我们通过临床前研究推进候选产品的能力。此外，如果威尔逊博士离开宾夕法尼亚大学或以其他方式不再有意义地参与我们的工作，我们的临床前研发能力可能会大大降低。

此外，根据宾夕法尼亚大学协议，宾夕法尼亚大学主要负责起诉和维护我们的许可知识产权，它可能无法适当地起诉、维护或捍卫此类知识产权。在这种情况下，如果我们无法以其他方式维护或捍卫此类知识产权，我们可能会面临知识产权失效或面临诉讼或仲裁，任何诉讼或仲裁都将既耗时又昂贵。为了执行《宾夕法尼亚协议》规定的许可知识产权，我们需要与宾夕法尼亚大学进行协调，这可能会减缓或阻碍我们执行许可知识产权的能力。在这种情况下，我们可能会面临日益激烈的竞争，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们依靠第三方来进行我们的临床前研究和临床试验，并依靠他们为我们执行其他任务。如果这些第三方未能成功履行合同职责、在预期的最后期限之前完成或遵守监管要求，我们可能无法获得监管部门批准或将我们的候选产品商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

尽管我们已经招募了一支具有临床试验经验的团队，但作为一家公司，我们在进行临床试验方面的经验有限。此外，我们目前完全依赖宾夕法尼亚大学进行发现和临床前研究，并将继续依靠医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方或我们的 CRO 为我们的候选产品进行临床试验。我们预计将在很大程度上依赖这些各方对我们的候选产品进行临床前和临床试验，并仅控制其活动的某些方面。如果这些各方减少了我们候选产品活动的精力和资源水平，优先考虑与我们的竞争对手合作，或者如果我们与这些各方之间出现争议，则他们可能无法在我们的预期截止日期之前完成或为我们的监管申报提供足够的材料。尽管如此，我们将有责任确保我们的每项临床前和临床试验都按照适用的协议、法律和监管要求以及科学标准进行，我们对CRO的依赖不会减轻我们的监管责任。对于在进行临床前研究和临床试验期间的任何违反法律法规的行为，我们可能会受到警告信或执法行动，其中可能包括民事处罚，最高包括刑事起诉。

我们、宾夕法尼亚大学和我们的 CRO 将被要求遵守法规，包括进行、监测、记录和报告临床前和临床试验结果的cGCP，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险并保护他们的权利。这些法规由美国食品药品管理局、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构对任何临床开发药物执行。美国食品和药物管理局通过定期检查临床试验发起人、主要研究人员和试验场所来执行 cGCP 法规。如果我们或我们的 CRO 未能遵守适用的 cGCP，则我们的临床试验中生成的临床数据可能被视为不可靠，FDA 或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们无法向您保证，经过检查，美国食品药品管理局将确定我们未来的任何临床试验都将符合cGCPS。此外，我们的临床试验必须使用按照 cGMP 法规要求生产的候选产品进行。我们的不遵守或我们的CRO未能遵守这些法规可能需要我们重复临床试验，这将延迟监管部门的批准程序，也可能使我们面临执法行动。

尽管我们目前正在为候选产品设计并打算继续设计计划中的临床试验，但在可预见的将来，CRO将进行我们计划中的所有临床试验。因此，我们发展计划的许多重要方面，包括其实施和时机，将不在我们的直接控制范围内。我们对第三的依赖

与完全依赖自己的员工相比，未来进行临床前研究和临床试验的各方对通过临床前研究和临床试验开发的数据管理的日常控制也将减少。

如果我们与这些第三方 CRO 的任何关系终止，我们可能无法与其他 CRO 达成协议。如果 CRO 未能成功履行其合同职责或义务或在预期的最后期限之前完成任务，如果需要更换，或者由于未能遵守我们的临床协议、监管要求或其他原因导致他们获得的临床数据的质量或准确性受到损害，则与此类CRO相关的任何临床前研究或临床试验可能会延长、延迟或终止。在这种情况下，我们的候选产品可能无法获得监管部门的批准或成功商业化。结果，我们的财务业绩和候选产品在主题指示中的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，创收能力可能会延迟。

我们依靠第三方来进行临床试验。如果这些第三方未按合同要求行事、未能满足法律或监管要求、错过预期的最后期限或终止合作关系，我们的开发计划可能会延迟，对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生潜在的重大和不利影响。

我们依靠第三方临床研究人员、CRO、临床数据管理组织和顾问来协助或提供候选产品的临床试验的设计、实施、监督和监测。由于我们依赖并打算依赖这些第三方，并且没有能力独立进行所有临床试验，因此与我们自己进行临床试验相比，我们对临床试验的时间、质量和其他方面的控制将较弱。这些调查人员、首席财务官和顾问将不是我们的员工，我们对他们为我们的项目投入的时间和资源的控制将有限。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些实体可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中占用时间和资源。我们可能与之签订合同的第三方在进行我们的临床试验时可能不勤奋、谨慎或不及时，从而导致临床试验延迟或失败。

如果我们无法以商业上合理的条件与可接受的第三方签订合同，或者如果这些第三方不履行合同职责，不满足进行临床前研究或临床试验的法律和监管要求或在预期的最后期限之前完成任务，我们的临床开发计划可能会被推迟并受到其他不利影响。无论如何，我们将负责确保我们的每项临床前研究和临床试验都按照试验的总体研究计划和协议以及适用的法律和监管要求进行。FDA通常要求根据GLP进行临床前研究，并根据cGCP进行临床试验，包括设计、进行、记录和报告临床前研究和临床试验的结果，以确保数据和报告的结果可信和准确，并保护临床试验参与者的权利、完整性和保密性。我们对不受我们控制的第三方的依赖不会解除我们的这些责任和要求。由于我们依赖第三方而导致我们的临床前研究或临床试验出现任何不利进展或延迟，都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大和不利影响。

如果我们与这些第三方 CRO 或其他方的任何关系终止，我们可能无法达成替代安排或按照商业上合理的条件达成替代安排。更换或添加更多 CRO 会增加成本，需要管理时间和精力。此外，新的 CRO 开始工作还有一个自然的过渡期。结果，可能会出现延迟，这可能会对我们满足所需临床开发时间表的能力产生重大不利影响。

将来，我们可能会与其他第三方合作，以发现、开发和商业化我们的候选产品。如果我们当前或未来的任何合作者停止了合作协议下的开发工作，或者其中任何协议终止，则这些合作可能无法带来商业产品，并且我们可能永远无法根据这些协议获得里程碑式的付款或未来的特许权使用费。

将来，我们可能会就其他治疗技术或候选产品的研究、开发和商业化进行第三方合作。在任何营销、分销、开发、许可或更广泛的合作安排中，生物技术公司都可能是我们未来的合作者。

对于未来的任何合作协议，我们预计对合作者专门用于开发或商业化候选产品的资源数量和时间的控制将有限。此外，我们从这些安排中获得收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。

我们未来潜在的涉及候选产品的合作可能会给我们带来以下风险：

●

合作者在决定将用于这些合作的努力和资源方面有很大的自由裁量权；

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合作者不得寻求我们的候选产品的开发和商业化，也可能根据临床前研究或临床试验结果、合作者战略重点或可用资金的变化或外部因素（例如转移资源或创造竞争优先事项的收购）选择不继续或续订开发或商业化计划；

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合作者可能会推迟临床试验，为临床试验计划提供足够的资金，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或者要求为候选产品提供新的配方进行临床测试；

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如果合作者认为竞争产品更有可能成功开发或根据比我们的更具经济吸引力的条款进行商业化，则合作者可以独立开发或与第三方共同开发与我们的候选产品直接或间接竞争的产品；

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对一种或多种产品拥有营销和分销权的合作者可能没有为此类产品或产品的营销和分销投入足够的资源；

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合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或者可能以引发诉讼的方式使用我们的专有信息，这可能会危及或使我们的知识产权或专有信息失效，或者使我们面临诉讼或潜在的责任；

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合作者可能侵犯第三方的知识产权，这可能使我们面临诉讼、赔偿义务和潜在责任；

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合作者与我们之间可能会出现争议，导致我们候选产品的研究、开发或商业化延迟或终止，或者导致代价高昂的诉讼或仲裁，从而转移管理层的注意力和资源；合作可能会终止，如果终止，可能需要额外的资金来进一步开发或商业化适用候选产品；

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如果我们现在或未来的合作者参与业务合并，则在此类合作下对我们的产品开发或商业化计划的持续追求和重点可能会被推迟、减少或终止；以及

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合作协议可能会限制我们独立寻找新候选产品的权利。

综上所述，未来的任何合作协议都可能无法以最有效的方式或根本无法导致我们的候选产品的开发或商业化。如果我们的合作者参与业务合并，对我们产品开发或商业化计划的持续追求和重点可能会被推迟、减少或终止。任何未能根据我们当前或未来的合作协议成功开发或商业化我们的候选产品都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大和不利影响。

此外，如果我们现有或未来的任何合作者终止合作协议，我们可能被迫独立开发我们的候选产品和研究计划，包括资助临床前研究或临床试验，承担营销和分销成本，维护和捍卫知识产权，或者在某些情况下，完全放弃候选产品，任何一种都可能导致我们的商业计划发生变化，对我们的业务、财务状况和业绩产生重大不利影响运营和前景。

我们可能无法成功地找到更多的合作者来继续开发我们的某些候选产品，也无法成功地将某些适应症商业化或在市场上竞争。

我们可能会决定与其他制药和生物技术公司进行合作，以开发我们的一些候选产品并进行潜在的商业化。特别是，我们最近宣布，我们正在为我们的MLD和Krabbe临床项目寻找战略合作伙伴。在寻找合适的合作者方面，我们面临着激烈的竞争。任何新的合作都可能不符合我们的最佳条件，并且如果候选产品的开发或批准被延迟、已批准的候选产品的销售未达到预期或合作者终止合作，我们可能无法维持任何新的合作。此外，大型制药公司最近的大量业务合并导致未来潜在合作者人数减少。除其他外，我们能否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对许多因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、美国食品药品管理局或美国以外类似监管机构批准的可能性、相关候选产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争药物的潜力、在我们的技术所有权方面存在不确定性，如果不考虑挑战的优点以及行业和市场条件，这种所有权就可能存在不确定性一般来说。合作者还可以考虑可供合作的替代候选产品或类似适应症的技术，以及这种合作是否比与我们的候选产品合作更具吸引力。我们可能建立的任何额外合作或其他安排的条款可能对我们不利。

根据现有的合作协议，我们也可能受到限制，无法与潜在合作者就某些条款签订未来的协议。协作既复杂又耗时，谈判和记录都很耗时。此外，大型制药公司最近进行了大量业务合并，导致未来潜在合作者人数减少。

我们可能无法及时、以可接受的条件或根本无法就额外的合作进行谈判。如果我们做不到，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或一项或多项其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加支出并自费开展开发或商业化活动。如果我们选择增加支出，自行为开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，而这些资本可能无法以可接受的条件或根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场并创造产品收入。

我们可能与合作者发生冲突，这可能会延迟或阻止我们的候选产品的开发或商业化。

我们可能与包括宾夕法尼亚大学在内的合作者存在冲突，例如在临床前或临床数据的解释、里程碑的实现、合同义务的解释、服务付款、开发义务或合作期间开发的知识产权的所有权方面的冲突。如果与我们的任何合作者（包括宾夕法尼亚大学）发生任何冲突，则该合作者的行为可能不利于我们的最大利益。任何此类分歧都可能导致以下一项或多项，每种情况都可能延迟或阻碍我们候选产品的开发或商业化，进而阻碍我们创造收入：合作者不愿向我们支付我们认为合作中应付给我们的里程碑款或特许权使用费，这可能需要我们筹集额外资金；合作活动产生的知识产权所有权不确定性，这可能会阻碍我们参与其他活动合作；

合作者不愿合作开发或制造产品，包括向我们提供产品数据或材料；合作者不愿向我们通报其开发和商业化活动的进展或允许公开披露这些活动的结果；任何一方提起诉讼或替代性争议解决选项以解决争议；或任何一方试图终止相关协议。

将来，我们可能会寻求进行战略交易，以收购或许可新产品、候选产品或技术。如果我们无法成功完成此类交易或从中获得收益，则可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响，影响我们的现金状况，增加开支，并严重干扰我们的管理层。

我们可能会不时考虑战略交易，例如额外的合作、收购公司、资产收购、合资以及我们认为将补充或增强我们现有业务的新产品、候选产品或技术的许可。如果我们收购具有前景的市场或技术的资产，如果我们无法成功地将其与现有技术整合，我们可能无法实现收购此类资产的好处。在开发、测试、制造和营销战略收购所产生的任何新产品时，我们可能会遇到许多困难，这些困难会延迟或阻碍我们实现预期的收益或增强我们的业务。

我们无法向您保证，在进行任何此类战略交易之后，我们将实现预期的协同效应，从而证明交易是合理的。例如，此类交易可能要求我们承担非经常性费用或其他费用，增加我们的短期和长期支出，并构成重大的整合或实施挑战，或者干扰我们的管理或业务。这些交易将带来许多运营和财务风险，包括承担未知负债、业务中断以及分散管理层的时间和精力以管理合作或开发收购的产品、候选产品或技术，出现巨额债务或摊薄性发行股权证券以支付交易对价或成本，高于预期的收购或整合成本，减记资产或商誉或减值费用，摊销费用增加，困难以及促进任何收购业务的交易或合并业务和人员的成本，由于管理和所有权的变化以及无法留住任何被收购企业的关键雇员而导致的与任何被收购企业的主要供应商、制造商或客户的关系受到损害。

因此，尽管无法保证我们会进行或成功完成上述性质的任何交易，但我们完成的任何交易都可能受到上述风险或其他风险的影响，并将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大和不利影响。相反，任何对我们有利的战略交易的失败都可能延迟候选产品的开发和潜在商业化，并对进入市场的任何候选产品的竞争力产生负面影响。

与制造相关的风险

基因疗法新颖、复杂且难以制造。我们可能会遇到制造问题，导致我们的开发或商业化计划延迟或以其他方式损害我们的业务。

目前，我们依靠第三方来开发、制造和测试我们的候选产品的临床用品，包括用于管理候选产品的材料。在我们的初步临床试验中，我们依靠马里兰州Catalent（前身为Paragon Bioscience）或Catalent的生产设施来供应我们的候选产品。作为一家公司，我们在开发制造设施方面的经验有限。如果或当我们决定建造自己的制造设施以供长期商业市场供应时，我们可能会在建造工厂、建造新设施、向设施转让技术或雇用专家为设施配备人员和运营设施方面面临延迟，因此，我们的生产能力可能会受到限制。除了使用外部合同测试实验室外，我们还建立了内部测试业务，为我们的临床前和临床生产提供支持，并建立了分析开发和工艺开发能力来支持我们的产品线。用于生产我们的候选产品的制造过程复杂、新颖，尚未经过验证可用于商业用途。许多因素都可能导致生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料短缺或

污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断。

我们的候选产品所需的处理步骤比大多数小分子药物所需的处理步骤更为复杂。此外，与小分子不同，像我们这样的生物制剂的物理和化学特性通常无法得到充分表征。因此，对成品的分析可能不足以确保产品在批次之间保持一致或将以预期的方式运行。因此，我们采用多个步骤来控制制造过程，以确保该过程始终如一地运作，候选产品的制作严格而始终如一。制造过程中的问题，即使与正常流程略有偏差，也可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批次故障、批次产量低、产品召回、产品责任索赔或库存不足。因此，我们可能会遇到问题，使临床级材料的数量和质量达到FDA或其他适用标准或规范，同时保持一致和可接受的生产产量和成本。

此外，FDA 和前美国监管机构可能要求我们随时提交任何批准产品的任何批次的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，美国食品和药物管理局或前美国监管机构可能会要求我们在该机构批准发布之前不要大量分发。制造过程中的轻微偏差，包括影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批次故障、批次产量低或产品召回。批次故障、低批次产量或产品召回可能导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能会给我们带来高昂的代价，并以其他方式损害我们的业务、财务状况、运营业绩和前景。

我们或我们的第三方合作者还可能在招聘和留住操作我们的制造流程所需的经验丰富的科学、质量控制和制造人员时遇到问题，这可能会导致生产延误或难以遵守适用的监管要求。

我们或我们的第三方合作者的制造过程或设施中的任何问题都可能导致我们计划中的临床试验延误和成本增加，并可能使我们对潜在合作伙伴（包括大型生物技术公司和学术研究机构）的吸引力降低，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发计划的机会。它还可能要求我们寻找替代的制造工艺，而这些工艺可能无法以有吸引力的条件或根本无法获得。我们制造过程中的问题可能会限制我们满足未来市场对我们产品的潜在需求的能力。

候选产品的制造或配方方法的变化可能会导致额外的成本或延迟。

随着候选产品进入临床前研究进入后期临床试验，以期获得批准和商业化，在此过程中，为了优化流程和结果，开发计划的各个方面，例如制造方法和配方，通常会发生变化。此类变革有可能无法实现这些预期目标。这些变化中的任何一项都可能导致我们的候选产品的性能有所不同，并影响计划中的临床试验或未来使用使用改变后的工艺制造的材料进行的其他临床试验的结果。此类变更可能还需要额外的测试、FDA 通知或 FDA 的批准。这可能会延迟临床试验的完成，需要进行过渡性临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，延迟候选产品的批准，并危及我们开始销售和创造收入的能力。

我们目前依赖并预计将继续依赖第三方制造商来生产我们的候选产品的临床供应，并且我们尚未与任何此类制造商签订具有约束力的协议来支持商业化。基因疗法合同开发、制造和测试服务的竞争非常激烈。此外，这些制造商没有在商业层面生产我们的候选产品的经验，可能无法获得必要的监管批准，也无法按照支持商业化所需的质量、数量、地点和时间生产我们的候选产品。

尽管我们正在为某些临床制造活动建立制造能力，但我们目前不打算为计划中的临床项目独立生产大部分材料。我们目前

依赖第三方来生产我们的临床前研究和计划中的临床试验材料，包括用于管理候选产品的材料，因此，我们只能控制其活动的某些方面，因此我们只能控制其活动的某些方面。基因疗法合同开发、制造和测试的竞争非常激烈。依赖第三方制造商可能使我们面临与自己制造候选产品不同的风险，包括但不限于来自其他遗传生物技术公司为使用此类第三方制造商而进行的潜在竞争。

尽管我们已经与Catalent达成了为我们的候选产品生产临床供应的协议，但我们尚未确保商业数量的候选产品的生产能力。迄今为止，尽管我们与Catalent签订了合作协议，但我们仅与此类制造商签订了协议以支持我们的临床研究。我们可能无法与制造商谈判具有约束力的协议，以商业上合理的条件支持我们潜在的商业化活动。此外，根据信函协议，(i) 我们不再拥有专用洁净室套件的独家使用权，可能无法确保未来的产能或满足我们对未来临床和商业供应的要求；(ii) 我们有专属义务与Catalent一起生产某些产品，因此我们可能无法与其他第三方制造商合作。因此，我们可能无法继续开发和商业化我们的产品或候选产品。

在我们的任何第三方制造商和供应商开始商业化生产我们的候选产品（包括用于管理我们的候选产品的材料）之前，他们必须向监管机构证明我们的基因疗法候选产品的计划化学、生产和控制符合某些要求。生产用于临床和商业目的的候选产品必须符合 cGMP 和适用的美国前监管要求。cGMP 要求管理质量控制和文件政策与程序。要遵守cGMP和前美国的监管要求，我们就需要在生产、记录保存和质量控制上花费时间、金钱和精力，以确保我们的候选产品符合适用的规格和其他要求。我们的第三方制造商还必须向 FDA 和前美国监管机构证明，他们可以根据 cGMP 要求生产候选产品，这是在 FDA 或类似的前美国监管机构批准候选产品之前的批准前检查的一部分。未能通过批准前检查可能会严重延迟我们在相应司法管辖区开始试验的能力，以及美国食品药品管理局和前美国监管部门对候选产品的批准。如果我们的任何第三方制造商未能遵守这些要求，我们将受到可能的监管行动，这可能会限制允许我们销售产品的司法管辖区。因此，我们的业务、财务状况和经营业绩可能会受到重大损害。

此外，我们的第三方制造商可能不遵守美国以外的 cGMP 法规或类似的监管要求。我们未能遵守或我们的第三方制造商未能遵守适用法规可能会导致我们受到制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、许可证吊销、查封或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的候选产品的供应产生重大不利影响。

即使我们的第三方制造商遵守了适用的监管要求，我们也无法向您保证，他们将能够及时或经济地成功地大规模生产其他候选产品，或者根本不成功。如果他们无法成功扩大我们的制造规模或产能，那么我们候选产品的开发、测试和临床试验可能会被延迟或不可行，任何由此产生的产品的监管批准或商业发布可能会被推迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。

我们的第三方制造商和供应商使用生物材料并可能使用危险物质，任何与不当处理、储存或处置这些材料有关的索赔都可能耗时或昂贵。

我们的第三方制造商和供应商可能使用危险物质，包括可能对人类健康和安全或环境构成危险的化学品、生物制剂和化合物。我们的第三方制造商和供应商的业务还会产生危险废物。联邦、州和地方法规管理这些材料和废物的使用、生成、制造、储存、处理和处置。遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和

法规可能会影响我们的产品开发工作。此外，我们无法完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外伤害和一般责任保险单特别不包括因生物或危险废物暴露或污染而造成的损害和罚款的保险。因此，如果发生污染或伤害，我们可能会被追究损害赔偿责任或被处以超过我们资源范围的罚款，我们的临床试验或监管部门的批准可能会被暂停。

我们第三方制造过程中的任何污染、原材料、劳动力或试剂短缺，或者我们的任何主要供应商未能提供我们平台的必要组件，都可能导致我们的临床开发或营销计划延迟。

鉴于生物制剂制造的性质，存在污染的风险。任何污染都可能对我们或我们的第三方供应商按计划生产我们的基因疗法的能力产生重大不利影响，因此可能损害我们的运营业绩并造成声誉损害。

我们的第三方供应商制造过程中所需的原材料来自生物来源。我们无法保证我们的第三方供应商拥有或将能够以商业上合理的条件获得或根本获得这些源自生物来源的材料的足够权利。此类原材料难以采购，也可能受到污染或召回。材料短缺、污染、召回或限制在生产候选产品时使用生物衍生物质可能会对候选产品的临床和商业生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的经营业绩和开发时间表产生重大和不利影响。

我们依靠第三方供应商来供应和制造我们技术的某些组件。如果我们从供应商那里采购这些材料部件的能力受到损害，那么在寻找、合格和测试替代供应商之前，我们的持续运营能力就会受到损害，这可能会限制我们生产候选产品的临床和商业供应的能力，损害我们的业务。

我们依赖第三方供应商提供用于制造候选产品的材料，而这些第三方供应商的流失或他们无法向我们提供足够的材料可能会损害我们的业务。

我们依赖第三方供应商提供生产候选产品所需的某些材料和组件，包括用于管理候选产品的材料。我们对这些第三方供应商的依赖以及我们在获得充足的材料供应方面可能面临的挑战涉及多种风险，包括对价格、可用性、质量和交付时间表的控制有限。用于制造基因疗法产品的某些原材料需求量大，供应有限。作为一家小公司，我们的谈判杠杆作用有限，我们获得的优先级可能低于比我们规模更大的竞争对手。我们无法确定我们的供应商会继续向我们提供所需数量的原材料或满足我们预期的规格和质量要求。在确定和认证新的供应来源（如果有）之前，有限或独家来源的原材料的任何供应中断都可能严重损害我们生产候选产品的能力。我们可能无法在合理的时间内或在商业上合理的条件下找到足够的替代供应渠道。供应商的任何业绩失误都可能延迟我们候选产品的开发和潜在商业化，包括限制临床试验和监管部门批准所需的供应，这将对我们的业务产生重大不利影响。

与商业化相关的风险

在快速技术变革的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手有可能在我们面前获得监管部门的批准，或者开发比我们更先进或更有效的疗法或技术，这可能会损害我们的业务和财务状况，也可能损害我们成功推销或商业化候选产品的能力。

包括遗传药物领域在内的生物技术和制药行业的特点是技术日新月异、竞争和对知识产权的强烈重视。我们知道有几家公司

专注于开发各种适应症的基因疗法，还有几家公司研究修改基因和调节基因表达的方法。我们还可能面临来自大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构的竞争。

对于GM1的治疗，尚无经批准的疾病改善疗法。在治疗 GM1 的 PBGM01 方面，我们目前没有直接的竞争对手。

对于FTD的治疗，尚无经批准的疾病改善疗法。我们认为，在治疗 FTD-GRN 的 PBFT02 方面，我们最直接的竞争对手是 Alector, Inc.（与葛兰素史克合作），该公司正在注册一项针对 FTD-GRN 的人源化抗人索替林单克隆抗体的 3 期临床试验，后者已启动基因疗法治疗的 1/2 期临床试验适用于FTD-GRN，预计将在2023年之前继续报名。其他几家公司，包括应用遗传技术公司（2022年11月被Syncona收购）、Orchard Therapeutics plc、Sinfonia Biotherapeutics、Quralis和AviaDoBio Therapeutics，正在使用基因疗法方法进行临床前研究，治疗FTD-GRN患者。AviadoBio Ltd报告说，计划在2023年启动第1/2期试验。Denali Therapeutics Inc. 与武田制药有限公司合作，开始招募一项针对其重组前颗粒蛋白蛋白的1/2期临床试验，此外其口服eiF2a调节剂已进入1期临床试验。我们还知道在临床前开发中可能针对FTD-GRN患者的其他治疗方法。

我们的许多潜在竞争对手，无论是单独还是与其战略合作伙伴一起，都比我们拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更大的研发、临床、商业和制造组织。生物技术和制药行业的兼并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。竞争对手获得美国食品药品管理局或其他监管机构批准的速度也可能比我们获得产品批准的速度更快，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场（如果有的话）之前就建立了强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的新或先进技术可能会使我们当前或未来的候选产品变得不经济或过时，并且我们可能无法成功地将候选产品与竞争对手进行商业化。

我们的任何候选产品的商业成功都将取决于其被医生、患者、第三方付款人和医学界其他人接受的程度。

有关基因疗法的道德、社会和法律问题可能会导致更多的法规限制或禁止我们的产品。即使获得了美国食品药品管理局和其他前美国监管机构的必要批准，我们的候选产品的商业成功也将在某种程度上取决于医生、患者（包括护理人员，如果适用）和医疗保健支付者的接受程度，尤其是我们的候选产品，因为这些产品在医疗上必要、具有成本效益且安全。我们商业化的任何产品都可能无法获得医生、患者、医疗保健支付者和医学界其他人的认可。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能无法产生可观的产品收入，也可能无法盈利。基因疗法产品，尤其是我们的候选产品如果获准商业销售，其市场接受程度将取决于多个因素，包括：

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临床试验中证明的此类候选产品的功效、耐久性和安全性；

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候选产品相对于替代疗法的潜在和感知优势；

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相对于替代疗法的治疗成本；

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候选产品获得美国食品药品管理局或前美国监管机构批准的临床适应症；

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医生是否愿意下令对潜在的目标患者群体进行基因检测；

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潜在患者接受基因检测和咨询的意愿；

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医生开新疗法的意愿，包括使用ICM给药的疗法；

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我们成功培训神经外科医生和介入放射科医生对候选产品进行ICM管理的能力；

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目标患者群体尝试使用ICM的新疗法和疗法的意愿；

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任何副作用的患病率和严重程度；

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FDA 或前美国监管机构的产品标签或产品说明书要求，包括产品批准的标签中包含的任何限制或警告；

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相对方便和易于管理；

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营销和分销支持的力量；

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有竞争力的产品在市场上推出的时机以及与我们的产品相比对此类竞争产品的看法；

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关于我们的产品或竞争产品和治疗的宣传；以及

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足够的第三方付款人保险和足够的报销，以及在没有此类保险和适当报销的情况下，患者愿意自费付款。

即使潜在产品在临床前研究和临床试验中显示出良好的疗效和安全性，该产品的市场接受度也要等到上市后才能完全为人所知。

如果将来我们无法在美国或全球建立销售和营销能力，也无法与第三方签订销售和营销我们的候选产品的协议，则如果候选产品获得批准，我们可能无法成功将其商业化，并且我们可能无法产生任何收入。

目前，我们没有销售团队或营销团队负责任何可能获得监管部门批准的候选产品的销售、营销和分销。为了在获得批准后将任何候选产品商业化，我们必须在逐个地区的基础上扩大销售、报销、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方做出安排以提供这些服务，但我们可能无法成功做到这一点。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，我们可能会决定建立一支具有技术专长和支持分销能力的内部销售团队，将候选产品商业化，这将既昂贵又耗时，而且需要我们的执行官的极大关注才能进行管理。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对我们获得市场批准的任何候选产品的商业化产生不利影响。

关于我们所有或某些候选产品的商业化，我们可以选择在全球或逐个地区与拥有直接销售队伍和已建立分销系统的第三方进行合作，要么扩大我们自己的销售队伍和分销系统，要么代替我们自己的销售队伍和分销系统。如果我们无法在需要时以可接受的条件达成此类安排，或者根本无法达成此类安排，则我们可能无法成功将任何获得监管部门批准的候选产品商业化，或者任何此类商业化可能会遇到延误或限制。如果我们自己或通过与一个或多个第三方的合作未能成功地将候选产品商业化，那么我们未来的产品收入将受到影响，并可能蒙受重大的额外损失。

我们可能会将有限的资源用于寻找特定的候选产品或适应症，而未能利用可能更有利可图或更有可能成功的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于针对特定适应症确定的研究项目和候选产品。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品的机会，或者推迟寻找后来被证明具有更大商业潜力的其他适应症。我们的资源配置决定可能导致我们无法及时利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能无法产生任何商业上可行的产品。我们的临床候选产品的开发和正在进行的研究计划需要大量资源。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃该候选产品的宝贵权利，在这种情况下，保留该候选产品的唯一开发和商业化权对我们来说更有利。

与知识产权相关的风险

我们的商业成功在一定程度上取决于我们能否在美国和其他国家获得和维持当前候选产品和未来产品的专有或知识产权保护，也取决于我们的核心技术，包括我们的制造专有技术。我们通过寻求、维护和捍卫我们的知识产权，无论是内部开发的还是第三方许可的，努力保护和增强对我们业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进。我们还依靠商业秘密、专业知识、持续的技术创新和许可机会来发展、加强和维护我们在基因疗法领域的专有地位。此外，对于我们的一些候选产品，我们打算依靠通过稀有药物名称、数据专属性和市场专有性以及专利期限延长（如果有）提供的监管保护。

目前，我们的大部分知识产权保护包括我们根据《宾夕法尼亚协议》从宾夕法尼亚大学获得许可的专利申请。许可的专利申请针对某些新的 AAV 衣壳体、能够向人体细胞输送某些基因以治疗中枢神经系统单基因疾病的重组 AAV 病毒 (raAV)、使用 raAV 治疗这些单基因疾病的方法，以及我们制造能力和相关技术的某些方面。我们的知识产权还包括一项由我们单独拥有的专利申请，该专利涵盖了制造 RaAV 的过程。

根据《宾夕法尼亚协议》，我们还可以选择在现有许可证中添加额外的知识产权。

生物技术和制药公司的专利地位普遍高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。在某些情况下，我们在市场上成功竞争所需的专利保护程度可能不可用或受到严重限制，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。我们无法保证我们的任何许可专利申请都将成熟为已颁发的专利，也无法保证任何此类专利如果已颁发，将包括范围足以保护我们当前和未来的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的索赔。此外，专利只能在已颁发专利的司法管辖区执行。此外，专利的寿命有限。在美国，专利的自然到期时间通常是其首次在美国申请非临时性专利后的二十年内。根据适用的当地法律的规定，美国境外的专利自然到期时间会有所不同，但通常从最早的当地申请日期算起 20 年。可能有各种延期；但是，专利的有效期及其提供的保护是有限的。鉴于新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护此类候选产品的专利可能会在此类候选产品商业化之前或之后不久到期。

此外，我们的独家许可受领域限制和保留权利的约束，这可能会对我们的竞争地位产生不利影响。我们的许可专利组合可能无法为我们提供足够和持续的专利保护，不足以阻止其他人将与我们的候选产品相似的产品（包括此类产品的生物仿制药版本）进行商业化。此外，许可给我们的专利组合已经或可能被许可给我们许可领域之外的第三方，此类第三方可能拥有某些执法权。因此，在由其他被许可人提起或针对另一被许可人提起的诉讼中，或者在针对其他被许可人针对此类诉讼或其他原因提起或针对另一被许可人提起的行政诉讼中，向我们许可的专利可能会被宣布无效或狭义解释。

其他各方开发了可能与我们自己的技术相关或具有竞争力的技术，这些各方可能已经或可能提交专利申请，或者已经收到或可能获得专利，主张的发明可能与我们自己的专利申请或已颁发的专利中主张的发明重叠或冲突。科学文献中有关发现的出版往往落后于实际发现，在美国和其他司法管辖区的专利申请通常要等到申请18个月后才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们无法确定我们的许可专利和申请的发明者是否是第一个做出所声称的发明的人

这些专利或待处理的专利申请，或者他们是第一个为此类发明申请专利保护的人。此外，我们无法向您保证，与我们的许可专利和专利申请有关的所有潜在相关现有技术都已找到。如果此类现有技术存在，则可能使专利无效或阻止正在申请的专利申请中颁发专利。因此，我们无法肯定地预测我们专利权的发行、范围、有效性和商业价值。此外，如果我们的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，都可能阻止公司与我们合作，对当前或未来的候选产品进行许可、开发或商业化。

此外，专利申请过程既昂贵又耗时，我们或我们的许可人可能无法以合理的费用或及时地提交和起诉所有必要或理想的专利申请。此外，最初提交审查的索赔的范围如果有的话，到提出时可能会大大缩小。在获得专利保护为时已晚之前，我们或我们的许可方也有可能无法确定我们的研发产出中可获得专利的方面。我们无法保证我们能够根据我们的研发工作寻求或获得额外的专利保护，也无法保证我们产生的任何此类专利或其他知识产权将提供任何竞争优势。此外，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，也无权控制专利的维护，涵盖我们从第三方许可的技术。因此，不得以符合我们业务最大利益的方式提出、起诉或维护这些专利和申请。

即使我们获得了我们期望能够保持竞争优势的专利保护，但专利的颁发并不能决定其发明性、范围、有效性或可执行性。包括竞争对手在内的第三方可能会质疑其发明权、范围、有效性或可执行性，这可能导致此类专利的范围缩小、失效或不可执行。如果颁发，我们的许可专利可能会在美国和国际市场的专利局或法庭上受到质疑。例如，我们可能会要求第三方向美国专利商标局（USPTO）提交现有技术，质疑我们许可专利的一项或多项权利主张的有效性。此类提交也可以在专利颁发之前提出，因此不允许根据我们正在申请的许可专利申请授予专利。我们可能会参与反对、复审、 各方之间审阅、授予后审查、推断、干预或类似程序，质疑我们已许可的专利主张，在美国或国外。此外，我们已许可的专利一旦颁发，可能会在法庭上受到质疑。竞争对手可能声称他们是在我们许可专利的发明人之前发明了此类专利或专利申请中声称的发明，或者可能在我们许可专利的发明人之前发明了专利申请。竞争对手还可能声称我们侵犯了其专利，因此我们无法按照许可的专利申请和专利（如果已颁发）所声称的方式实践我们的技术。因此，我们许可专利的一项或多项权利主张可能会缩小范围或失效。在诉讼中，竞争对手可能会声称我们的专利如果被颁发，则无效，原因有很多。如果法院同意，我们将失去对那些受到质疑的专利的权利。

即使没有受到质疑，我们的许可专利和待审专利申请，如果获得批准，也可能无法为我们提供任何有意义的保护，也无法阻止竞争对手围绕我们的专利主张进行设计，通过以非侵权方式开发类似或替代技术或疗法来规避我们的许可专利。例如，即使我们拥有有效且可执行的专利，但如果另一方能够证明他们在我们的申请日期之前将该发明用于商业用途或者另一方从强制许可中受益，我们也可能无法排除他人实践我们的发明。此外，第三方可能会开发一种具有竞争力的产品，其优势与我们的一个或多个候选产品类似，但使用的向量或表达结构不在我们的专利保护或许可权范围内。如果我们对候选产品持有或寻求的专利和专利申请所提供的专利保护不够广泛，不足以阻碍此类竞争，那么我们成功将候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。

类似的风险将适用于我们未来可能拥有或许可的任何专利或专利申请。

除了专利保护外，如果我们的任何候选产品在美国的BLA下被FDA批准为生物制品，我们认为该产品将有资格获得12年的独家经营权。可能还有其他监管专有权，例如孤儿药独家经营权，包括类似的数据、市场营销和各个外国孤儿独家经营权。但是，此类监管排他性的范围可能会发生变化，并且

可能无法为我们提供足够和持续的保护，足以阻止其他人将与我们的候选产品相似的产品商业化。

我们当前的所有候选产品和研究项目均由第三方许可或基于第三方的许可，并且仅限于某些适应症。如果本许可协议被终止或被解释为限制了我们的权利，那么我们推进当前候选产品或基于这些技术开发新候选产品的能力将受到重大不利影响。

我们现在依赖宾夕法尼亚大学，并将继续依赖宾夕法尼亚大学以及其他第三方的许可和再许可，以及可能依赖与第三方的其他战略关系，来研究、开发、制造和商业化我们当前的候选产品。如果我们的任何许可或关系或我们的许可所依据的任何内部许可被终止或违反，我们可能：

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失去我们开发和销售我们当前候选产品的权利；

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失去对我们当前候选产品的专利或商业秘密保护；

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在我们当前候选产品的开发或商业化方面遇到重大延迟；

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无法以可接受的条件获得任何其他许可（如果有的话）；或

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承担损害赔偿责任。

此外，即使没有终止或违反，我们的知识产权许可或再许可也可能在合同解释上存在分歧，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围，或者增加我们的财务或其他义务。

如果我们遇到上述任何情况，可能会对我们的业务产生重大不利影响，并可能迫使我们停止运营，这可能会导致您损失所有投资。

如果我们违反许可协议，可能会对我们候选产品的商业化工作产生重大不利影响。

如果我们违反向第三方许可候选产品或技术的使用、开发和商业化权的任何协议，我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权。我们目前的候选临床产品和产品线已获得宾夕法尼亚大学的许可，我们预计的短期产品线也将获得宾夕法尼亚大学的许可。

根据宾夕法尼亚协议，我们承担各种义务，包括付款义务、开发和商业化义务等尽职调查义务以及潜在的特许权使用费付款和其他义务。如果我们未能遵守任何这些义务或以其他方式违反我们的许可协议，我们的许可方可能有权全部或部分终止适用的许可。通常，丢失我们当前的任何许可证或将来可能获得的任何其他许可证都可能损害我们的业务、前景、财务状况和经营业绩。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。我们和我们的许可方之间可能就受许可协议约束的知识产权发生争议，包括：

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根据许可协议授予的权利的范围和其他与解释有关的问题；

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我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；

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我们在合作开发关系下将专利和其他知识产权再许可给第三方的权利；

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我们在使用与我们的候选产品的开发和商业化相关的许可技术方面的尽职调查义务，以及哪些活动符合这些尽职调查义务；

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我们的许可方、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权所产生的发明和专有技术的所有权；以及

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发明人能否以及在多大程度上能够就其权利转让给我们的许可人提出异议。

如果有关我们已许可的知识产权的争议阻碍或损害了我们按照可接受的条款或根本维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品。此外，如果在许可知识产权的所有权方面出现争议，我们追求或执行许可专利权的能力可能会受到损害。如果我们或我们的许可方未能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

我们通过内许可获得关键技术权利的策略可能不会成功。

我们寻求通过对关键技术权利的许可来扩大我们的候选产品渠道。我们业务的未来增长将部分取决于我们获得其他候选产品或技术的许可或以其他方式获得权利的能力。我们无法向您保证，我们将能够以可接受的条款或根本不向第三方许可或获得任何候选产品或技术的权利。

这些技术的许可和收购是一个竞争领域，许多比较成熟的公司也在采取战略，许可或收购我们可能认为有吸引力的候选产品或技术。由于其规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，这些老牌公司可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿向我们许可权利。此外，我们可能无法在我们的重点领域内找到合适的候选产品或技术。如果我们无法成功获得合适的候选产品或技术的权利，我们的业务、财务状况和前景可能会受到影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控知识产权侵权索赔，其结果将不确定，并可能对我们业务的成功产生重大不利影响。

我们的商业成功取决于我们和合作伙伴在不侵犯第三方专有权利和知识产权的情况下开发、制造、营销和销售我们的候选产品和未来产品以及使用我们的专有技术的能力和能力。生物技术和制药行业的特点是有关专利和其他知识产权的广泛和频繁的诉讼。将来，我们可能会成为与我们的候选产品、未来产品和技术有关的知识产权的对抗性诉讼或诉讼的当事方，或受到这些诉讼的威胁。我们的竞争对手或其他第三方可能会对我们提出侵权或挪用索赔，声称我们的治疗方法、制造方法、配方或给药方法受其专利保护。我们正在寻找候选产品的领域存在许多由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和待审专利申请。例如，第三方之前给我们发了一封信，声称使用我们的aavHu68 capsid侵犯了第三方拥有独家许可的某些专利主张。尽管这个问题已经得到解决，我们相信我们会对这些索赔和其他任何此类索赔进行有效的辩护；但是，如果任何此类索赔最终获得成功，我们可能需要许可才能继续使用和销售任何使用此类AAV载体的候选产品。此类许可证可能无法以商业上合理的条件获得，或者根本无法获得。

此外，我们不知道我们将使用哪些工艺来进行未来产品的商业制造，也不知道第三方拥有或控制的哪些技术可能对这些过程重要或必不可少。鉴于我们的技术领域拥有大量专利，我们无法确定或保证我们不会侵犯现有专利，也无法确定或保证我们不会侵犯未来可能授予的专利。许多公司已经提交并继续提交与基因疗法和孤儿病有关的专利申请。其中一些专利申请已经被允许或颁发，而另一些将来可能会颁发。由于该领域竞争激烈，制药和生物技术公司对这一领域非常感兴趣，因此将来可能会提交更多的专利申请和授予更多专利，预计将来还会有更多的研发计划。此外，由于专利申请可能需要很多年才能签发，在提交后可能保密18个月或更长时间，并且可以在颁发前进行修改，因此可能有一些申请正在等待处理，这可能会导致已发布的专利可能因我们的候选产品或未来产品的制造、使用、销售或进口而受到侵犯。如果专利持有人认为我们的候选产品或未来产品的制造、使用、销售、要约销售或进口侵犯了其专利，则即使我们已经为我们的专利授权了其他专利保护，专利持有人也可以起诉我们

技术。此外，我们可能面临来自没有相关产品收入的非执业实体的专利侵权索赔，因此我们的许可专利组合可能对这些实体没有威慑作用。

我们也有可能未能识别相关的第三方专利或申请。例如，在 2000 年 11 月 29 日之前提交的申请以及在该日期之后提交的某些不会在美国境外提交的申请在专利颁发之前保持机密。此外，包括我们在内的行业参与者很难确定所有可能与我们的候选产品和技术相关的第三方专利权，因为专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义，专利搜索并不完善。我们可能无法识别相关的专利或专利申请，或者可能识别出潜在感兴趣的待处理专利申请，但错误地预测了此类专利申请可能提出与我们的技术相关的索赔的可能性。此外，我们可能不知道一项或多项已颁发的专利会因生产、销售、进口或使用当前或未来的候选产品而受到侵犯，或者我们可能会错误地得出结论，认为第三方专利无效、不可执行或未受到我们的活动的侵犯。此外，在遵守某些限制的前提下，可以对已发布的待审专利申请进行修改，使其涵盖我们的技术、我们未来的产品或我们未来产品的制造或使用。

第三方可能会根据现有的知识产权和未来可能授予的知识产权向我们提出侵权索赔。如果我们要在法庭上质疑已颁发的美国专利的有效性，例如已颁发的与我们的某些候选产品或未来产品、制造或使用方法可能相关的美国专利，我们将需要推翻与每项美国专利相关的法定有效性推定。这意味着，为了胜诉，我们必须提供明确而令人信服的证据，证明该专利的主张无效。无法保证法院会在侵权或有效性问题上作出有利于我们的裁决。

专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果尚不确定。如果我们被发现或认为存在侵犯第三方知识产权的风险，我们可能会被要求或可能选择获得此类第三方的许可，以继续开发和营销我们的产品和技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条件获得任何此类许可，或者根本无法获得任何此类许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术。如果没有这样的许可，我们可能会被迫停止将侵权技术或产品的商业化，包括通过法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯了专利，我们可能会被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。发现侵权行为可能会阻止我们未来的产品商业化或迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成重大损害。或者，我们可能需要重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。如果我们在指控我们侵犯竞争对手专利的外国专利诉讼中败诉，我们可能会被阻止在一个或多个外国销售我们的疗法和/或被要求为侵权或特许权使用费支付金钱赔偿才能继续营销。声称我们盗用了第三方的机密信息、商业机密或其他知识产权，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。这些结果中的任何一个都会对我们的业务产生重大不利影响。

即使我们在这些诉讼中取得成功，我们也可能会承担巨额费用，并分散管理层在进行这些诉讼方面的时间和精力，这可能会对我们产生重大不利影响。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求许可，为侵权诉讼辩护或在法庭上质疑专利的有效性，或者重新设计我们未来的产品或流程。专利诉讼既昂贵又耗时，我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂的专利诉讼的费用，因为他们的资源要多得多。我们可能没有足够的资源使这些行动取得圆满成功。此外，由于在知识产权诉讼或行政程序中需要进行大量的披露，因此我们的某些机密信息有可能因披露而受到泄露。专利诉讼或其他程序的启动和持续所产生的不确定性可能会延误我们的研发工作，对我们筹集额外资金的能力产生不利影响，并可能限制我们继续运营的能力。

如果我们无法保护商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

除了专利提供的保护外，我们依靠未获得专利的商业秘密保护、未获得专利的专业知识和持续的技术创新来发展和维持我们的竞争地位。我们力求保护我们的专有技术和流程，部分方法是与我们的承包商、合作者、科学顾问、员工和顾问签订保密协议，与我们的顾问和员工签订发明转让协议。但是，尽管普遍存在保密协议和其他合同限制，但我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术专长或其他商业机密。监控未经授权的使用和披露非常困难，我们不知道为保护我们的专有技术而采取的措施是否有效。如果作为这些协议当事方的任何承包商、合作者、科学顾问、员工和顾问违反或违反任何协议的条款，我们可能无法为任何此类违规或违规行为提供足够的补救措施。结果，我们可能会丢失我们的商业机密。对第三方非法获取和使用我们的商业秘密的索赔（例如专利诉讼）进行强制执行既昂贵又耗时，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时不太愿意或不愿保护商业秘密。

否则，我们的商业秘密可能会被竞争对手知道或独立发现。竞争对手可能会购买我们的候选产品，并试图复制我们从开发工作中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯我们的知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或者开发自己的不属于我们知识产权的竞争技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获得或独立开发的，我们无权阻止他们或他们向其传达这些机密的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的商业秘密得不到充分保护或不足以提供相对于竞争对手的优势，我们的竞争地位可能会受到不利影响，我们的业务也可能受到不利影响。此外，如果认为为维护我们的商业秘密而采取的措施不足，那么我们可能没有足够的追索权来起诉盗用我们的商业秘密的第三方。

获得和维持专利保护取决于政府专利机构规定的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求的遵守情况，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守许多程序、文件、费用支付和其他类似条款。此外，已发布专利的定期维护费通常必须在专利有效期内向美国专利商标局和外国专利机构支付。虽然在许多情况下，根据适用规则，可以通过支付滞纳金或其他方式来纠正无意的失效，但在某些情况下，不合规行为可能导致专利或专利申请的过早放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于未能在规定的时限内对官方行动作出回应、不支付费用以及未能适当合法化和提交正式文件。如果我们或我们的许可方未能维持涵盖候选产品的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们的候选产品相同或相似的药物，这将对我们的业务产生重大不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界所有国家申请、起诉和捍卫候选产品的专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能不如美国的那么广泛。在某些国家，尤其是发展中国家，对专利性的要求可能有所不同。此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法不可预见的变化的不利影响。此外，一些外国的法律保护知识产权的程度与美国的联邦和州法律不同。此外，许可合作伙伴不得在我们可能获得商业权利的某些司法管辖区起诉专利，从而排除了以后在这些国家获得专利保护的可能性。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实践我们的发明。竞争对手可能会将我们的技术用于

在这些司法管辖区，我们尚未获得专利保护以开发自己的产品，也可能将侵权产品出口到我们有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不足以有效或不足以阻止它们竞争。

我们的大多数获得许可的专利家族在包括美国、加拿大、欧洲、日本、韩国和中国以及其他司法管辖区在内的主要制药市场正在申请中；我们将无法在任何尚未提交申请的司法管辖区执行该专利。在世界所有国家申请、起诉和捍卫候选产品的专利将非常昂贵，而且我们或我们的许可方可能无法预测，也可能无法在最终需要保护的司法管辖区寻求专利保护。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，尤其是某些发展中国家的法律制度，不利于执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，尤其是与生物技术产品有关的知识产权保护，这可能使我们很难阻止侵犯我们的专利或销售违反我们所有权的竞争产品。例如，许多外国都有强制性许可法，根据该法，专利所有者必须向第三方授予许可。在外国司法管辖区执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，并将我们的精力和注意力从业务的其他方面转移开，可能使我们的专利面临失效或狭义解释的风险，我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能促使第三方对我们提出索赔。在我们提起的任何诉讼中，我们可能不会占上风，判给的损害赔偿或其他补救措施（如果有）可能没有商业意义。因此，我们在全球范围内执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

我们可能会卷入保护或执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能代价高昂、耗时且不成功。

竞争对手可能侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能需要提出侵权索赔，这可能既昂贵又耗时，并且会分散我们管理和科学人员的时间和注意力。除了声称我们的专利无效或不可执行或两者兼而有之的反诉外，我们对被认为的侵权人提出的任何索赔都可能促使这些各方对我们提出反诉，指控我们侵犯了他们的专利。法律断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可执行，我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使此类专利的有效性得到维持，法院也会狭义地解释该专利的主张，或者以我们的专利主张不涵盖该发明为由裁定我们无权阻止另一方使用有争议的发明。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们向这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或阻碍我们排除第三方生产和销售类似或竞争产品的能力。任何此类事件都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况产生不利影响。同样，如果我们提出商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可执行，或者我们主张商标侵权行为的一方对相关商标拥有优先权利。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用此类商标。

即使我们证实了侵权行为，法院也可能决定不对进一步的侵权活动下达禁令，而是只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是适当的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要进行大量的披露，因此我们的某些机密信息有可能因诉讼期间的披露而受到泄露。还可以公开宣布听证会的结果、动议或其他临时程序或事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果为负面，则可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。此外，无法保证我们有足够的财务或其他资源来提起和追究此类侵权索赔，此类索赔通常持续数年才能结束。即使我们最终获胜

在此类索赔中，此类诉讼的金钱成本以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能超过我们从诉讼中获得的任何好处。

美国和前美国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

与其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上取决于知识产权，尤其是专利。在生物技术行业获得和执行专利涉及技术和法律两方面的复杂性，因此既昂贵、耗时，又具有内在的不确定性。

过去或未来的专利改革立法可能会增加我们的专利申请的起诉以及我们已发布的专利的执行或辩护的不确定性和成本。例如，2013年3月，根据Leahy-Smith America Invents法案或美国发明法案，美国从 “最先发明” 转变为 “首先申请发明者” 的专利制度。在 “先发明人到申请人” 制度下，假设符合其他可专利性要求，则无论其他发明人是否先前发明了该发明，提交专利申请的第一个发明人通常都有权获得该发明的专利。《美国发明法》包括对美国专利法的许多其他重大修改，包括影响专利申请起诉方式、重新定义现有技术以及建立新的授权后审查制度的条款。这些变化的影响目前尚不清楚，因为美国专利商标局继续颁布与《美国发明法》有关的新法规和程序，而且专利法的许多实质性变更，包括 “首次发明人到申请” 条款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未处理其中的许多条款，该法和本文件中讨论的具体专利的新法规的适用性尚未确定，需要进行审查。但是，《美国发明法》及其实施可能会增加起诉我们的专利申请以及执行或捍卫我们已颁发的专利的不确定性和成本。

此外，美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可用的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了增加我们未来获得专利的能力的不确定性外，这一系列事件还给获得专利后的价值带来了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。例如，在这种情况下， 分子病理学助理诉Myriad Genetics, Inc.美国最高法院认为，对DNA分子的某些主张没有资格获得专利保护。我们无法预测法院、美国国会或美国专利商标局未来的裁决会如何影响我们专利的价值。其他司法管辖区专利法的任何类似的不利变化也可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问、顾问或合作者错误地使用或披露了其现任或前任雇主的涉嫌商业秘密，或者声称拥有我们认为自己的或许可的知识产权的所有权或其他权利。

我们的许多员工、顾问或顾问，以及我们的许可方的员工、顾问或顾问，目前或以前在大学、医院或其他生物技术或制药公司（包括我们的竞争对手或潜在竞争对手）工作或隶属于大学、医院或其他生物技术或制药公司。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作中不使用他人的专有信息或专业知识，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。此外，我们的一些许可方以及我们或我们的许可方的员工、顾问或顾问已经或曾经与包括我们的竞争对手在内的多个机构和公司有过关联关系或有合同关系，并且可能对他们负有或曾经有过义务。此类机构和公司可能会质疑我们的许可权或许可人的知识产权所有权。可能需要提起诉讼来抗辩这些索赔，在某些情况下，我们可能有义务向我们的员工、顾问、顾问或合作者提供赔偿。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能损失宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地针对此类索赔进行辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，虽然我们的政策是要求可能参与知识产权的构思或开发的员工和承包商签署向我们转让此类知识产权的协议，但我们可能无法与实际上构思或开发我们认为自己的知识产权的各方签署此类协议。知识产权的转让可能无法自动生效，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提起索赔，或者为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为的知识产权的所有权。

专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命有限。在美国，如果所有维护费用都按时支付，则专利的自然到期时间通常为自其最早的美国非临时申请日算起 20 年。可能有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们的候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们也可能对包括仿制药在内的竞争产品的竞争持开放态度。鉴于新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护我们的候选产品的专利可能会在我们或我们的合作伙伴将这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利来阻止他人将与我们的相似或相同的产品商业化。

如果我们没有为可能开发的任何候选产品获得专利期限延长，我们的业务可能会受到重大损害。

根据美国食品药品管理局对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和具体情况，根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》，我们的一项或多项美国专利可能有资格获得有限的专利期限延长。

Hatch-Waxman修正案允许将专利延长最多五年，以补偿在FDA监管审查过程中损失的专利期限。专利期限延长不能将专利的剩余期限延长到自产品批准之日起的总共14年以上，每种产品只能延长一项专利，并且只能延长涉及已批准的药物、使用方法或制造该药物的方法的索赔。但是，即使我们寻求延长专利期限，也可能无法获得批准，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查，未能在适用的最后期限内申请，未能在相关专利到期之前申请，或者任何其他未能满足适用要求。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利延期或任何此类延长的期限低于我们的要求，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大损害。

我们获得许可的某些知识产权是通过使用美国政府资金产生的，因此受联邦法规的约束，例如 “进军” 权、某些报告要求以及对美国公司的优先权。遵守此类法规可能会限制我们的专有权利，并限制我们与前美国制造商签订合同的能力。

我们获得许可的某些知识产权是通过使用美国政府资金产生的，因此受某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的 Bayh-Dole 法案、Bayh-Dole 法案和实施法规，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品所体现的某些知识产权拥有某些权利。美国政府对根据政府资助计划开发的某些发明的这些权利包括为任何政府目的使用发明的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们或我们的许可方向第三方授予这些发明的排他性、部分排他性或非排他性许可，前提是：(i) 尚未采取适当措施将该发明商业化；(ii) 政府必须采取行动来满足公共健康或安全需求；或 (iii) 政府必须采取行动以满足联邦法规（也称为 “” 进军权”）。如果我们或适用的许可方未能向政府披露发明并且未能提交注册申请，则美国政府也有权获得这些发明的所有权

在规定的时限内获得知识产权。这些时限最近已通过法规进行了修改，将来可能会发生变化。在政府资助的计划下产生的知识产权也受某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求任何体现该发明或通过使用该发明而生产的产品都必须主要在美国制造。如果知识产权所有者能够证明已作出合理但不成功的努力，向可能在美国进行大量生产的潜在被许可人发放许可证，或者在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优惠要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们就此类知识产权所涵盖的产品与前美国产品制造商签订合同的能力。如果我们当前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资金产生的，则Bayh-Dole法案的规定可能同样适用。

与政府监管相关的风险

新批准产品的定价、保险范围和报销状况尚不确定。如果我们的候选产品获得批准，未能获得或维持足够的保险和报销，可能会限制我们推销这些产品的能力并降低我们创造产品收入的能力。

我们的临床候选产品针对的是患者群体较少的适应症。为了使设计用于治疗较少患者群体的产品在商业上可行，此类产品的报销额必须相对更高，以弥补数量不足。因此，我们需要对任何占较小潜在市场规模的经批准的候选产品实施保险和报销策略。如果我们无法为第三方付款人未来的任何候选产品建立或维持保险范围和足够的报销，则这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，这反过来又可能对这些候选产品的营销或销售能力产生不利影响，如果获得批准。

我们预计，如果基因疗法产品（例如我们正在开发的产品）获得监管部门的批准，单次使用的成本将是可观的。因此，我们预计，政府和私人付款人的保险和报销对于大多数患者能够负担这些治疗至关重要。因此，无论是在国内还是在国际上，我们的任何候选产品的销售都将在很大程度上取决于我们的候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理式护理、药房福利和类似的医疗保健管理组织支付，或者由政府当局、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们确定或维持足以实现足够的投资回报的定价。

新批准产品的保险范围和报销存在很大的不确定性。在美国，有关新产品报销的主要决定通常由美国卫生与公共服务部下属的医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）作出，因为CMS决定医疗保险是否以及在多大程度上涵盖和报销新产品。私人付款人倾向于在很大程度上关注CMS。但是，一位付款人决定为药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着适当的报销率将获得批准。很难预测CMS将在像我们这样的新产品的报销方面做出什么决定，因为这些新产品没有既定的做法和先例。欧洲的报销机构可能比 CMS 更为保守。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管的约束，我们认为，欧洲、加拿大和其他国家越来越重视成本控制举措，这已经并将继续给我们的候选产品等疗法的定价和使用带来压力。在许多国家，尤其是欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的约束。在这些国家，在获得产品上市批准后，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们的候选产品的成本效益与其他可用疗法进行比较。总的来说，此类系统下产品的价格基本上是

低于美国。其他国家允许公司自行确定产品的价格，但要监督和控制公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向候选产品收取的金额。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们的候选产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，在美国和国际上，政府和第三方付款人越来越多地努力限制或降低医疗成本，这可能会导致此类组织限制已批准的新产品的承保范围和报销水平，因此，他们可能无法为我们的候选产品提供保险或提供足够的报酬。由于管理式医疗保健的趋势、某些第三方支付方（例如健康维护组织）的影响力越来越大，以及其他立法变化，我们预计在出售任何候选产品时都将面临定价压力。总体而言，医疗保健成本，尤其是处方药和外科手术以及其他治疗的下行压力已经变得非常大。结果，阻碍新产品进入医疗保健市场的壁垒越来越高。

除CMS和私人付款人外，美国医学协会等专业组织可以通过确定医疗标准来影响有关新产品的报销决策。此外，许多私人付款人与销售软件的商业供应商签订合同，这些供应商提供的指导方针试图限制某些被认为对现有替代品好处有限的产品的使用，从而限制对这些产品的补偿。此类组织可能会制定指导方针，限制报销或使用我们的候选产品。即使我们或我们的合作伙伴获得监管部门批准的一种或多种产品获得了优惠的承保范围和报销地位，但将来可能会实施不太优惠的保险政策和报销率。

美国食品和药物管理局指定的快速通道可能不会加快开发或监管审查或批准程序。

我们已获得用于治疗 GM1 神经节苷脂症的 PBGM01、用于治疗 FTD-GRN 的 PBFT02 和用于治疗 Krabbe 病的 PBKR03 的快速通道称号。我们可能会为我们的一个或多个其他候选产品寻求快速通道认证。如果一种药物旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物表明有可能解决该疾病未得到满足的医疗需求，则产品赞助商可以申请FDA快速通道认证。美国食品和药物管理局对是否授予此称号拥有广泛的自由裁量权，因此，即使我们认为某个候选产品符合该称号的资格，我们也无法向您保证 FDA 会决定授予该称号。即使我们获得了 Fast Track 认证，与传统的 FDA 程序相比，我们的开发、审查或批准也可能无法更快地完成。如果美国食品药品管理局认为我们的临床开发计划的数据不再支持快速通道认证，则可以撤回该认证。

如果我们决定为我们的某些候选产品寻求孤儿药称号，我们可能不成功或可能无法维持与孤儿药指定相关的好处，包括可能获得补充市场独家经营权。

我们已经获得用于治疗 GM1 神经节苷脂症的 PBGM01、用于治疗 FTD-GRN 的 PBFT02 和用于治疗 Krabbe 病的 PBKR03 的孤儿药称号。我们已经寻求并将继续为我们的一种或多种其他候选产品寻求孤儿药称号，但我们可能不成功。包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将针对相对较少的患者群体的药物指定为孤儿药。根据《孤儿药法》，如果一种药物旨在治疗罕见疾病或疾病，美国食品药品管理局可以将其指定为孤儿药，罕见疾病或病症通常定义为在美国的患者群体少于20万人，或者在美国的患者群体超过20万人，没有合理的预期开发成本将从在美国的销售中收回。在美国，孤儿药认证使当事方有权获得税收优惠和使用费豁免等经济激励措施。无论罕见病药物是否指定用于孤儿用途，也可能有机会获得用于临床试验费用的补助金。此外，如果获得孤儿药称号的产品随后首次获得美国食品药品管理局对该疾病的批准，则该产品有权获得孤儿药独家经营权，这意味着除非在有限的情况下，否则美国食品和药物管理局在七年内不得批准任何其他针对相同适应症销售相同产品的申请。适用于大分子

药物，包括基因疗法，相同性是根据产品的主要分子结构特征确定的。在基因疗法方面，美国食品药品管理局最近发布了最终指南，其中表示它通常打算将某些关键特征，例如基因疗法表达的转基因和用于传递转基因的载体，视为主要的分子结构特征。关于载体，美国食品和药物管理局通常打算根据具体情况考虑来自相同病毒类别的两种载体是相同还是不同。美国食品药品管理局不打算将转基因和载体之间的细微差异视为不同的主要分子结构特征。当两种基因疗法产品表达相同的转基因并具有或使用相同的载体时，确定两种基因疗法是否为同一种药物还可能取决于最终基因疗法产品的其他特征，例如调节元素和转导的细胞类型（对于转基因细胞）。在这种情况下，FDA通常打算根据具体情况确定两种基因疗法产品是否不同。

尽管我们的临床候选产品已获得孤儿药称号，即使我们在特定适应症的其他候选产品获得了孤儿药称号，但由于药品开发存在不确定性，我们可能不是第一个获得孤儿药指定适应症候选产品的上市批准的公司。如果竞争对手的某一产品被美国食品药品管理局确定为与我们的候选产品相同的适应症在我们面前获得上市批准并获得孤儿药独家经营权，则除非我们能够证明我们的候选产品在临床上优越，否则我们的候选产品可能要等到排他期结束后才能获得批准。即使获得批准，我们推销产品的能力也可能受到限制。此外，如果我们寻求批准的适应症范围超过孤儿指定适应症，则在美国的独家销售权可能会受到限制，或者如果美国食品药品管理局后来确定指定申请存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够的产品数量来满足罕见疾病或疾病患者的需求，则独家销售权可能会丧失。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药排他性，这种排他性也可能无法有效保护该产品免受竞争，因为具有不同主要分子结构特征的不同药物可以被批准用于相同的疾病。即使在孤儿产品获得批准后，如果FDA得出结论，认为后一种药物更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则FDA也可以随后批准具有相同主要分子结构特征的相同药物用于相同疾病。孤儿药指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会给该药物在监管审查或批准过程中带来任何优势。此外，虽然我们可能会为某些候选产品寻求孤儿药称号，但我们可能永远不会获得此类认证。同样，在某些情况下，欧盟委员会也可能将某种产品指定为孤儿药，我们已获得欧盟委员会颁发的 PBGM01 和 PBKR03 孤儿药称号。

美国食品药品管理局为我们的任何候选产品指定罕见儿科疾病并不能保证该产品的BLA在获得批准后将有资格获得优先审查券，也不会加快开发或监管审查流程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

根据罕见儿科疾病优先审查代金券计划，在符合条件的治疗罕见儿科疾病的BLA获得批准后，此类申请的发起人将有资格获得罕见儿科疾病优先审查代金券，该代金券可用于获得后续BLA或NDA的优先审查。如果候选产品在 2024 年 9 月 30 日之前被指定，则如果该候选产品在 2026 年 9 月 30 日之前获得批准，则有资格获得优惠券。虽然我们已经获得了用于治疗 GM1 神经节苷脂症的 PBGM01 和用于治疗 Krabbe 病的 PBKR03 的罕见儿科疾病称号，但尚不确定这两种候选产品是否会在 2026 年 9 月 30 日之前获得批准。如果届时未获得批准，我们将无法获得优先审查凭证，除非国会在目前的2024年9月日落日期之后进一步重新批准该计划。此外，为罕见儿科疾病指定药物并不能保证BLA在申请获得批准时符合罕见儿科疾病优先审查券的资格标准。最后，罕见儿科疾病的认定不会加快产品的开发或监管审查，也不会增加其获得上市批准的可能性。

产品。根据BPCIA，生物仿制药产品的申请要等到原始品牌产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。该法律很复杂，仍在由美国食品和药物管理局解释和实施。因此，其最终影响、实施和含义存在不确定性。

我们认为，如果我们的任何候选产品在BLA下被批准为生物制品，则应有资格获得12年的独家经营权。但是，美国食品药品管理局有可能不会将我们的任何候选产品视为竞争产品的参考产品，这有可能为生物仿制药的竞争创造比预期更快的机会。此外，这段监管排他期不适用于通过自己的传统BLA而不是通过简短途径寻求监管批准的公司。此外，根据现行法律，可互换的生物仿制药一旦获得批准，即可以类似于传统仿制药替代的方式取代我们的任何参考产品；任何不可互换的生物仿制药产品也可以由医疗保健提供者取代，但根据现行法律，药房不会自动取代。这种替代的影响程度将取决于一些仍在发展的市场和监管因素。最后，公众一直在讨论是否有可能将排他性期限从目前的12年缩短。如果这样的变更得以颁布，我们的候选产品如果获得批准，其独家经营期可能比预期的要短。

已颁布和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准和商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。美国最近的医疗改革以及医疗保健行业、法律法规和医疗支出方面的其他变化的全部影响目前尚不清楚，改革和其他变化可能会对我们的商业模式产生不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，医疗保健系统发生了许多立法和监管变化以及拟议的变更，除其他外，这些变化可能会阻止或延迟候选产品的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们销售获得上市批准的任何产品的盈利能力。我们产品的商业潜力（如果有的话）可能会受到美国和国外医疗支出和政策变化的影响。如果我们能够获得市场批准并将我们的产品商业化，则与医疗保健可用性、交付方式或医疗保健产品和服务的付款有关的新法律、法规或司法裁决或对现行法律、法规或决定的新解释可能会对我们的业务、运营和财务状况产生不利影响。例如，ACA于2010年颁布，其目标之一是降低医疗保健成本，大幅改变政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式。除其他外，ACA扩大了制造商在医疗补助药品回扣计划下的折扣责任，对生产或进口某些品牌处方药产品的公司征收了巨额年度不可扣除的费用，并颁布了影响合规性的实质性条款，这可能会影响我们与医疗保健从业者的商业行为。

美国联邦和州两级已经并将继续采取许多举措，旨在降低总体医疗成本，特别是药品成本。这些举措最近最终导致2022年8月颁布了《降低通货膨胀法》（IRA），除其他外，该法案将允许国土安全部就CMS根据Medicare B部分和D部分报销的某些药物和生物制剂的销售价格进行谈判（不包括仅指定和批准用于一种罕见疾病或疾病的药物和生物制剂），尽管只有获得批准至少11年的高支出单一来源生物制剂（7）药物的年限）可以由CMS选择进行谈判，以协议价格为准在选择年度结束两年后生效。谈判价格将于2026年首次生效，将以法定最高价格为上限，这意味着批发商和直接购买者要比平均价格大幅折扣。从2022年10月开始，医疗保险D部分从2022年10月开始，对以高于通货膨胀率的速度提高医疗保险D部分和B部分药物价格的药品制造商进行处罚。此外，从2025年开始，该法律通过新设立的制造商折扣计划大幅降低了受益人的最高自付费用，从而消除了Medicare D部分下的 “甜甜圈洞”。IRA还延长了对在ACA市场购买健康保险的个人的补贴，直至2025计划年度。爱尔兰共和军允许国土安全部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多条款。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款。这些规定将从2023年开始逐步生效，尽管它们可能会受到法律质疑。因此，目前尚不清楚IRA将如何实施，但可能会对制药行业产生重大影响。

此外，在美国州一级，立法机构越来越多地颁布法律和实施旨在控制药品和生物制品定价的法律和法规，包括价格或报销限制、折扣要求、营销成本披露和价格上涨透明度报告，以及旨在鼓励从其他国家进口和批量购买的计划。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品和服务支付的金额，或者以其他方式对我们的商业模式产生负面影响。我们的运营以及与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用行为以及其他医疗保健法律和法规的约束，这可能会使我们面临包括刑事制裁、民事处罚、合同赔偿、声誉损害以及利润和未来收益减少在内的处罚。

医疗保健提供商和第三方付款人将在我们获得上市批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们未来与提供商、第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用行为以及其他医疗保健法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销获得上市批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系。

适用的美国联邦和州医疗保健法律和法规规定的限制可能包括以下内容：

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除其他外，《联邦反回扣法》禁止个人和实体故意和故意直接或间接地以现金或实物形式索取、提供、接受或提供报酬，以诱使或奖励个人推荐或购买、订购或推荐根据医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划可能支付的任何商品或服务；

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联邦虚假索赔法，包括联邦《虚假索赔法》，对故意向联邦政府提出虚假或欺诈性付款索赔或作出虚假陈述以避免、减少或隐瞒向联邦政府支付款项的义务的个人或实体实施刑事和民事处罚，包括通过民事举报人或反倾销诉讼；

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1996年《联邦健康保险可移植性和问责法》（HIPAA）对故意和故意执行欺诈任何医疗福利计划的计划或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述等行为规定了刑事和民事责任；

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经《促进经济和临床健康的健康信息技术法》（HITECH）及其实施条例修订的HIPAA还规定了某些类型的个人和实体在保护隐私、安全和个人身份健康信息的传输方面的义务，包括强制性合同条款；

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联邦《医生付款阳光法》要求医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划下可付款的受保药物、器械、生物制剂和医疗用品的适用制造商报告向医生（定义为包括医生、牙医、验光师、足病医生和脊医）、医师助理、某些类型的高级执业护士和教学医院的付款和其他价值转移，如以及由其持有的某些所有权和投资权益医生及其直系亲属，包括年度数据收集和报告义务；以及

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类似的州和外国法律法规，例如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于涉及包括私人保险公司在内的非政府第三方付款人报销的医疗保健项目或服务的销售或营销安排和索赔。

一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规准则和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。其他州法律要求报告某些定价信息，包括价格上涨。在某些情况下，州和外国法律还规定了健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上存在差异，而且通常不会被HIPAA所取代，从而使合规工作复杂化。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规的努力将涉及大量成本。政府机构可能会得出结论，认为我们的商业行为可能不符合涉及适用的欺诈和滥用行为的现行或未来的法规、法规或判例法或其他医疗保健法律和法规。如果发现我们的业务违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到严重的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将候选产品排除在政府资助的医疗保健计划（例如医疗保险和医疗补助）之外、撤销、监督监测、合同损失、声誉损害、利润和未来收入减少以及我们的业务削减或重组。如果发现我们预计与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

与员工事务、管理增长相关的风险以及与我们的业务相关的其他风险

将来，我们可能需要扩大我们的制造、开发和监管能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会干扰我们的运营。

将来，我们可能需要扩大我们的制造、开发和监管能力，这可能会增加我们的员工人数和业务范围，尤其是在制造和临床战略领域，并提高我们进行临床试验的能力。将来，我们可能无法有效管理业务的扩张，也无法招聘和培训更多的合格人员。我们的业务扩张可能会导致巨额成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的行为都可能延迟我们业务计划的执行或中断我们的运营。

我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们的管理、科学和临床团队的研发、临床和业务发展专业知识。我们还受益于我们的首席科学顾问威尔逊博士的研究专业知识。尽管我们已经与威尔逊博士签订了咨询协议，但他可以随时终止与我们的关系。尽管我们已经与我们的执行官签订了雇佣信函协议或雇佣协议，但他们每个人都可以随时终止与我们的工作。我们不为任何高管或其他员工保持 “关键人物” 保险。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，来协助我们制定研发和制造战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并且可能根据与其他实体的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们的可用性。如果我们无法继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

招聘和留住合格的科学、临床、制造人员，以及在需要时招聘和留住销售和营销人员，对于我们的成功也至关重要。失去我们的执行官或其他关键员工的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，可能需要很长时间，因为我们行业中具备成功开发、获得监管部门批准和商业化药物所需的广泛技能和经验的人数有限，尤其是在基因疗法领域。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司争夺类似的人才，我们可能无法以可接受的条件雇用、培训、留住或激励这些关键人才。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。未能在临床试验中取得成功可能会使招聘和留住合格的科学人员变得更具挑战性。

此外，2022 年 3 月和 2022 年 11 月宣布的裁员也可能使留住现有人员变得更加重要，也更具挑战性。这些裁员导致长期员工流失，机构知识和专业知识的流失，以及整个组织中某些角色和职责的重新分配和组合，所有这些都可能对我们的运营产生不利影响。鉴于的复杂性

我们的业务，我们必须继续实施和改善我们的管理、运营和财务系统，管理我们的设施，继续招聘和留住合格的人员。鉴于我们业务的复杂性，我们必须继续实施和改善我们的管理、运营和财务系统，管理我们的设施，并继续招聘和留住合格的人员。

此外，我们最近进行了领导层交接，员工、投资者和/或我们的战略合作伙伴可能会对此持负面看法。此外，与这种过渡相关的任何人员流失都可能严重延迟或阻碍产品开发和商业化以及其他业务目标的实现，并对我们的股价产生不利影响。

我们的内部计算机系统，或者我们的第三方合作者或其他承包商的内部计算机系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞和网络攻击，这可能会导致我们的开发计划受到重大干扰。

我们认为，我们会采取合理的措施，旨在保护我们收集、使用、存储和披露的信息的安全性、完整性和机密性，但尽管我们做出了努力，但仍可能会出现无意或未经授权的数据访问。例如，我们的系统保护可能无效或不足，或者我们可能会受到软件错误或其他技术故障以及员工错误或不当行为的影响。此外，隐私和数据保护法律在不断发展，这些法律的解释和适用方式可能与我们的数据处理保障和惯例不一致，这可能会导致罚款、诉讼和其他处罚，并导致我们或我们的第三方合作伙伴的业务惯例以及产品和服务供应发生重大变化。如果事实证明我们或我们的第三方业务合作伙伴采取的措施不足或不充分，我们可能会受到诉讼、违反通知义务或监管或行政制裁，这可能会导致巨额罚款、处罚、损失、声誉损害或患者损失。尽管到目前为止，我们尚未因任何系统故障、事故或安全漏洞而遭受任何物质损失，但我们过去曾遭受过某些网络钓鱼企图。如果此类事件发生并导致我们的运营中断，则可能导致我们的开发计划和业务运营受到重大干扰，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失还是其他类似的中断。此外，规避我们的安全措施的一方可能会造成适当的患者信息或其他专有数据，导致我们的运营中断，或使患者面临黑客攻击、病毒和其他干扰。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管部门批准工作延迟，并大大增加我们恢复或复制数据的成本。此外，补偿与此类事件相关的任何损失的保险可能不足以弥补所有潜在损失。这些系统、控制和程序的开发和维护成本高昂，随着技术的变化和克服安全措施的努力变得越来越复杂，需要持续的监测和更新。

如果任何中断、安全漏洞或网络攻击导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者个人、机密或专有信息被不当泄露，我们可能会承担责任，我们的竞争地位可能会受到损害，候选产品的进一步开发和商业化可能会延迟。根据泄露信息的性质，如果发生数据泄露或以其他方式未经授权访问我们的患者数据，我们可能还有义务将事件通知患者和监管机构，我们可能需要提供某种形式的补救措施，例如订阅信用监控服务、向一个或多个监管机构支付巨额罚款，或者支付与集体诉讼和解相关的赔偿（包括根据加州消费者隐私法案下的新私有诉讼权）2018 年，或 CCPA，预计将增加安全漏洞诉讼）。此类违规通知法在不断发展，并且可能在不同司法管辖区之间存在不一致之处。遵守这些义务可能会导致我们承担巨额费用，并可能增加对任何泄露患者数据的事件的负面宣传。此外，上述事件造成的财务风险要么无法通过我们可能维持的任何保险投保，要么无法完全承保，也无法保证我们任何合同中的责任限制是可执行的或充分的，也无法保证我们免受上述事件造成的责任或损害。上述任何一项都可能对我们的业务、声誉、经营业绩和财务状况产生不利影响。

我们使用净营业亏损结转的能力可能会受到限制。

截至2022年12月31日，我们的联邦净营业亏损（NOL）结转额为1.993亿美元。如果在该日期之前不使用，30万美元的联邦NOL将在2037年开始到期，其余的将无限期结转。

截至2022年12月31日，我们的州NOL结转额为1.993亿美元，将于2037年开始到期，到期至2042年。

截至2022年12月31日，我们的本地NOL结转额为1.809亿美元，将于2023年开始到期，到期至2042年。

如果我们继续产生应纳税损失，则未使用的亏损将结转以抵消未来的应纳税所得额（如果有）。根据美国联邦税收立法（通常称为《减税和就业法》或TCJA）所做的立法变更，2018年及未来几年产生的美国联邦净营业亏损可以无限期结转，但利用此类联邦净营业亏损抵消应纳税所得额的能力仅限于扣除此类净营业亏损结转之前应纳税所得额的80％。目前尚不确定各州是否以及将在多大程度上遵守TCJA。

根据经修订的1986年《美国国税法》或IRC的第382和383条，如果一家公司经历 “所有权变更”，通常定义为三年内股权所有权的变化（按价值计算）超过50％，则公司使用其变更前NOL和其他变更前税收属性（例如研究税收抵免）来抵消其变更后收入和变更后负债的能力可能会受到限制。我们尚未进行第382条的研究，而且我们之前可能进行过一次或多次所有权变更，因此我们对净营业亏损的使用受到限制。由于随后的股票所有权转移，我们将来可能会经历所有权变化。因此，如果我们获得净应纳税所得额，我们使用变更前的NOL抵消美国联邦应纳税所得额的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。此外，在州一级，可能会在某些时期暂停或以其他方式限制NOL的使用，这可能会加速或永久增加所欠的州税。

美国联邦所得税改革和其他税法的变化可能会对我们产生不利影响。

全球范围内正在重新审查和评估税法，税务机关越来越多地审查公司的税收状况。联邦、州、地方和外国司法管辖区的税法和法规的变化可能会对我们的业务、现金流、经营业绩或财务状况产生重大不利影响，并可能对我们的纳税义务和有效税率产生重大影响。例如，2017年12月22日颁布的名为《减税和就业法》或《减税和就业法》的美国税收立法对经修订的1986年《国税法》或《税收法》进行了重大改革。除其他外，该立法包括修改美国联邦税率，对利息的可扣除性和使用从2017年12月31日之后的纳税年度产生的净营业亏损施加了严格的额外限制，并允许将资本支出列为支出。《减税和就业法》在许多方面尚不明确，可能会受到财政部和美国国税局（IRS）的修订和技术更正，以及解释和实施条例，其中任何一项都可能减轻或增加该立法的某些不利影响。此外，为了应对 COVID-19 疫情，《冠状病毒援助、救济和经济安全法》（CARES 法案）于 2020 年 3 月签署成为法律，随后在 2020 年 12 月，2020 年《失业工人持续援助法》（CARES 法案 II）签署成为法律。CARES法案和CARES第二法案修改了《减税和就业法》所做的某些修改。经CARES法案和CARES法案II修订的《减税和就业法》或未来的税收改革立法规定的公司税率的变化、递延所得税净资产的变现以及支出的可扣除性可能会对我们的递延所得税资产的价值产生重大影响，可能导致当前或未来的应纳税年度出现大量的一次性费用，并可能增加我们未来的美国税收支出。上述项目以及未来税法的任何其他变化都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。此外，尚不确定各州是否以及将在多大程度上遵守经《CARES法案》和《CARES法案》第二号修正的《减税和就业法》或任何新颁布的联邦税收立法。美国税收法律或法规的变化

我们所管辖的各种税收管辖区对我们或我们的客户不利适用，可能会增加我们的产品成本并损害我们的业务。

此外，我们会运用最佳判断力来量化我们的纳税义务并为之储备。但是，税务机关的质疑、限制我们使用结转或税收抵免等税收优惠的能力，或者偏离其他与税收相关的假设，都可能对我们的业务、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。

我们的员工、首席调查员、首席财务官和顾问可能参与不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们的员工、首席调查员、顾问和商业合作伙伴面临欺诈或其他不当行为的风险。这些各方的不当行为可能包括故意不遵守美国食品和药物管理局和前美国监管机构的法规、向 FDA 和前美国监管机构提供准确的信息、遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自欺欺人和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁并严重损害我们的声誉。我们已经通过了适用于我们所有员工的行为准则，但并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，而且我们为发现和防止这种行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，也无法有效保护我们免受因不遵守这些法律或法规而产生的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，则这些行为可能会对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担巨额责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。

我们将面临与在临床试验中测试我们的候选产品相关的固有产品责任风险，如果我们将任何候选产品商业化，我们将面临更大的风险。如果我们无法成功地为自己辩护，免受候选产品造成伤害的指控，我们可能会承担巨额责任。无论案情或最终结果如何，责任索赔都可能导致：

●

对我们可能开发的任何候选产品的需求减少；

●

我们的声誉受损和媒体的严重负面关注；

●

监管机构启动调查；

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临床试验参与者的退出；

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为相关诉讼进行辩护的大量时间和费用；

●

从我们的业务运营中转移管理和科学资源；

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向试验参与者或患者提供大量金钱奖励；

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收入损失；以及

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无法将我们可能开发的任何候选产品商业化。

我们目前持有有限的产品责任保险。随着我们扩大临床试验的范围以及候选产品的商业化，我们将需要购买额外的产品责任保险。保险越来越昂贵。我们可能无法以合理的成本或足以支付可能产生的任何责任的金额维持保险。成功对我们提起的产品责任索赔或一系列索赔可能会减少我们的现金并对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。对于可能损害我们业务的违规行为，我们可能面临刑事责任和其他严重后果。

我们受出口管制和进口法律法规的约束，包括《美国出口管理条例》、美国海关条例、美国财政部外国资产管制办公室管理的各种经济和贸易制裁法规、经修订的 1977 年《美国反海外腐败法》、载于 18 U.S.C. § 201 的美国国内贿赂法规、《美国旅行法》、《美国爱国者法》以及其他州洗钱和国家反贿赂和反洗钱法我们开展活动的国家的法律。反腐败法律的解释很宽泛，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作伙伴直接或间接授权、承诺、提供或向公共或私营部门的收款人提供不当付款或其他有价值的东西。我们可能会聘请第三方在美国境外进行临床试验，在我们进入商业化阶段后向国外销售我们的产品，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和雇员有直接或间接的互动。即使我们没有明确授权或实际了解此类活动，我们也可能对员工、代理商、承包商和其他合作伙伴的腐败或其他非法活动承担责任。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致巨额的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、税收重新评估、违约和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。

与我们的普通股相关的风险

我们的普通股价格可能波动且波动幅度很大，这可能会给普通股持有者造成巨额损失。

我们的股价一直波动不定，而且很可能会继续波动。总体而言，股票市场，尤其是生物技术公司的市场经历了极大的波动，这往往与特定公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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我们的候选产品或竞争对手的候选产品的临床前研究或临床试验结果；

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与使用我们的任何候选产品相关的意外或严重的安全问题；

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不利的监管决定，包括我们的任何候选产品未能获得监管部门的批准；

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竞争药物或技术的成功；

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适用于我们的候选产品的美国和其他国家的监管或法律动态；

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我们潜在患者群体的规模和增长；

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与我们的合作伙伴、外部制造商或内部制造能力有关的发展；

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无法为临床前研究、临床试验或未来商业销售的任何候选产品获得充足的产品供应，或者无法以可接受的价格获得充足的产品供应；

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与专利申请、已颁发的专利或其他所有权有关的发展或争议；

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关键人员的招聘或离开;

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与我们的任何候选产品或临床开发计划相关的费用水平；

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我们发现、开发、收购或许可其他候选产品或药物的努力的结果；

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对财务业绩、开发时间表或证券分析师的建议或有关我们或我们行业的研究报告出版物的估计的实际或预期变化；

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我们的财务业绩或被认为与我们相似的公司的财务业绩的差异；

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医疗保健支付系统结构的变化；

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生物技术领域的市场状况;

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我们的现金状况或宣布或预期采取额外融资措施；

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持续的 COVID-19 疫情可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们的临床试验和临床试验运营；

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总体经济、行业和市场状况，包括利率上升、市场波动和通货膨胀；

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普遍的经济不确定性和资本市场混乱，这在很大程度上受到乌克兰持续军事冲突造成的地缘政治不稳定影响；以及

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其他因素，包括本 “风险因素” 部分中描述的因素，其中许多是我们无法控制的。

我们的执行官、董事、主要股东及其关联公司对我们公司施加重大影响，这将限制您影响公司事务的能力，并可能延迟或阻止公司控制权的变更。

截至2023年3月31日，我们的执行官、董事、5％或以上股本的受益所有人及其各自的关联公司实益拥有占我们资本存量很大一部分的股份。

这群股东有能力通过这种所有权地位控制我们，并可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事选举、组织文件的修改或任何合并、资产出售或其他重大公司交易的批准。这可能会阻止或阻止未经请求的收购提案或要约收购我们的普通股，您可能认为这些提案或要约符合您作为我们股东之一的最大利益。这部分股东的利益可能并不总是与你的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能符合自己的最大利益，而不一定符合其他股东的最大利益，包括为普通股寻求溢价，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

由于我们预计在可预见的将来不会为普通股支付任何现金分红，因此资本增值（如果有）将是您唯一的收益来源。

我们从未申报或支付过普通股的任何现金分红，目前也不打算在可预见的将来这样做。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于业务的开发、运营和扩张，并且预计在可预见的将来不会申报或支付任何现金分红。股东的任何回报将仅限于股票的升值。因此，投资普通股的成功将取决于该股票未来价值的升值。我们无法向你保证我们的普通股会升值，甚至无法维持股东购买股票的价格。

如果我们将来未能建立和维持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们编制准确、及时的财务报表的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的经营业绩、投资者对我们的看法，从而损害普通股的价值。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们需要在10-K表格中提供一份关于我们对财务报告的内部控制的报告。但是，尽管我们仍然是一家新兴成长型公司，但我们无需附上独立注册会计师事务所发布的财务报告内部控制认证报告。确保我们有足够的内部财务和会计控制和程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，是一项既昂贵又耗时的工作，需要经常进行评估。我们未能按照《萨班斯-奥克斯利法案》的要求保持内部控制的有效性可能会对我们的业务产生重大不利影响。如果我们发现一个或多个重大弱点，则可能会由于对财务报表的可靠性失去信心而导致金融市场产生不利反应。此外，如果我们无法继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克股票市场有限责任公司或纳斯达克上市。

随着我们的发展，我们预计会雇用更多的人员，并可能利用外部临时资源来实施、记录和修改政策和程序，以维持有效的内部控制。但是，我们有可能

可能会发现我们内部控制中的缺陷和弱点。如果我们的内部控制存在重大弱点或缺陷而未被发现或未得到补救，我们的财务报表可能包含重大错报，这些错误陈述在将来被发现时可能导致我们无法履行未来的报告义务并导致普通股价格下跌。

由于作为上市公司运营，我们将继续承担更多的成本，我们的管理层将继续被要求在新的合规举措上投入大量时间。

作为一家上市公司，尤其是在我们不再是 “新兴成长型公司” 之后，我们将继续承担作为私营公司所没有承担的巨额法律、会计和其他费用。此外，2002年《萨班斯-奥克斯利法案》以及随后由美国证券交易委员会和纳斯达克实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露和财务控制以及公司治理惯例。我们的管理层和其他人员将需要为这些合规举措投入大量时间。此外，这些规章制度将增加我们的法律和财务合规成本，并将使某些活动更加耗时和昂贵。我们是 “新兴成长型公司” 和 “小型申报公司”，适用于新兴成长型公司和小型申报公司的较低披露要求可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据2012年《Jumpstart Our Business Startups Act》或《JOBS法案》的定义，我们是一家 “新兴成长型公司”。我们将继续是一家新兴成长型公司，直到 (i) 年总收入为12.35亿美元或以上的财政年度的最后一天；(ii) 2025年12月31日；(iii) 我们在过去三年中发行超过10亿美元的不可转换债务的日期；或 (iv) 根据美国证券交易委员会的规定，我们被视为大型加速申报人的日期，即意味着截至我们最近的最后一个工作日，非关联公司持有的普通股的市值已超过7亿美元第二财季完成。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖某些披露要求的豁免，这些要求适用于其他非新兴成长型公司的上市公司。这些豁免包括：

●

无需遵守2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的审计师认证要求；

●

没有被要求遵守上市公司会计监督委员会可能通过的任何要求，即强制轮换审计公司或提供有关审计和财务报表的额外信息的审计报告补充文件；

●

除了任何必要的未经审计的中期财务报表外，只允许提交两年的经审计的财务报表，相应减少了本表格10-Q中 “管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析” 的披露；

●

减少了有关高管薪酬的披露义务；以及

●

免除就高管薪酬举行不具约束力的咨询投票的要求，以及股东批准任何先前未获批准的黄金降落伞补助金的要求。

我们可能会选择利用部分（但不是全部）可用豁免。即使我们不再有资格成为新兴成长型公司，我们仍可能有资格成为一家规模较小的申报公司，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括无需遵守《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的审计师认证要求以及减少定期报告和委托书中有关高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会发现我们的普通股吸引力降低，因为我们可能会依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力降低，那么我们的普通股交易市场可能会不那么活跃，我们的股票价格可能会更具波动性。

此外，《就业法》规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这使新兴成长型公司可以将某些会计准则的采用推迟到这些准则适用于私营公司之前。我们已选择利用新的或经修订的会计准则的豁免，因此，我们不会

但新会计准则或经修订的会计准则的采用时间表与非新兴成长型公司的其他上市公司相同.

我们也是一家 “规模较小的申报公司”，这意味着在最近结束的财年中，非关联公司持有的股票的市值低于7亿美元，年收入低于1亿美元。如果 (i) 非关联公司持有的股票的市值低于2.5亿美元，或者 (ii) 在最近结束的财年中，我们的年收入低于1.00亿美元，非关联公司持有的股票的市值低于7亿美元，我们将继续成为一家规模较小的申报公司。如果我们在不再是新兴成长型公司时是一家规模较小的申报公司，那么我们可能会继续依赖小型申报公司可获得的某些披露要求的豁免。具体而言，作为一家规模较小的申报公司，我们可能会选择在10-K表年度报告中仅提供最近两个财年的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，小型申报公司减少了高管薪酬的披露义务。

我们重述的公司注册证书以及经修订和重述的章程中的专属法庭条款可能会限制股东在其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他雇员发生争议的司法论坛提出索赔的能力，这可能会阻碍就此类索赔提起诉讼。

在法律允许的最大范围内，我们重述的公司注册证书规定，特拉华州财政法院将成为以下案件的独家论坛：代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼；任何声称违反信托义务的诉讼；根据《特拉华州通用公司法》或 DGCL、我们重述的公司注册证书或我们重述的章程对我们提起的任何索赔的诉讼；或任何根据内政学说对我们提出索赔的诉讼。这项专属法庭条款不适用于为执行经修订的1934年《证券交易法》或《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。但是，它可能适用于属于专属法庭条款中列举的一个或多个类别并根据《证券法》提出索赔的诉讼，因为《证券法》第22条为联邦和州法院对为执行《证券法》或其下的规则和条例规定的任何义务或责任而提起的所有诉讼规定了并行管辖权。法院是否会对《证券法》规定的索赔执行此类条款尚不确定，我们的股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其相关规章制度的遵守。

2020 年 3 月，我们修订并重申了重述的章程，规定在法律允许的最大范围内，美利坚合众国联邦地方法院将是解决任何主张根据《证券法》或联邦论坛条款提出的诉讼理由的投诉的专属论坛。我们决定通过联邦论坛条款是在特拉华州最高法院作出裁决之后作出的，该裁决认为，根据特拉华州法律，此类条款在表面上是有效的。尽管无法保证联邦或州法院会遵循特拉华州最高法院的裁决，也无法保证在特定案件中应执行联邦论坛条款，但适用联邦论坛条款意味着我们的股东为执行《证券法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼必须向联邦法院提起，不能向州法院提起。

这些法院选择条款可能会限制股东在其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他雇员发生争议的司法论坛提出索赔的能力，这可能会阻碍就此类索赔提起诉讼。或者，如果法院认定我们重述的公司注册证书或经修订和重述的章程中包含的法院选择条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会承担与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、经营业绩和财务状况。

此外，DGCL 第 203 条可能会阻止、延迟或阻止我们公司控制权的变更。第203条对我们与15％或以上普通股持有人之间的合并、业务合并和其他交易施加了某些限制。

我们的公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图取代或罢免我们目前的管理层。

我们重述的公司注册证书和重述的章程中的规定可能会阻碍、延迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括您可能通过其他方式获得股票溢价的交易。这些规定还可能限制投资者未来可能愿意为我们的普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们的管理团队成员，因此这些规定可能会使股东更难更换董事会成员，从而阻碍或阻止我们的股东更换或罢免我们现任管理层的任何企图。除其他外，这些规定：

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建立机密的董事会，以便并非所有董事会成员都是同时选举产生的；

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只允许董事会确定董事人数和填补董事会空缺；

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规定只有 “有理由” 罢免董事，并且必须得到我们三分之二的股东的批准；

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需要绝大多数票才能修改我们重述的公司注册证书和重述的章程中的某些条款；

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授权发行 “空白支票” 优先股，我们的董事会可用来实施股东权益计划，也称为 “毒丸”；

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取消我们的股东召集股东特别会议的能力；

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禁止股东通过书面同意采取行动，这要求所有股东行动都必须在我们的股东会议上采取；

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禁止累积投票；以及

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为董事会选举提名或提出股东可以在年度股东大会上采取行动的事项制定事先通知要求。

此外，我们受DGCL第203条的规定管辖，该条禁止拥有我们已发行有表决权股票15％以上的个人在收购我们已发行有表决权股票的交易之日起三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

在某些情况下，我们的章程文件或特拉华州法律中的任何条款都可能压低我们普通股的市场价格。

一般风险因素

我们可能会面临证券诉讼，这可能会导致巨额开支，并可能转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格一直波动不定，并且可能继续波动。总体而言，股票市场，尤其是纳斯达克和生物制药公司，经历了极端的价格和交易量波动，这些波动通常与这些公司的经营业绩无关或不成比例。过去，经历过股票市场价格波动的公司曾受到证券集体诉讼。将来，我们可能会成为此类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能会导致巨额成本，并转移我们管理层对其他业务问题的注意力，这可能会严重损害我们的业务。

如果证券分析师不发布有关我们业务的研究或报告，或者他们发布对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们的普通股交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对分析师或其中包含的内容和观点没有任何控制权

他们的报告。如果一位或多位报道我们业务的分析师下调了对我们股票的评估，那么我们股票的交易价格可能会下跌。即使我们确实获得了分析师的报道，如果一位或多位报道我们业务的分析师下调了对我们股票的评估，我们的股票价格也可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止报道我们的股票，我们可能会失去股票在市场上的知名度，这反过来又可能导致我们的股价下跌。

我们受各种隐私和数据安全法律的约束，我们不遵守这些法律可能会损害我们的业务。

我们保留着大量的敏感信息，包括与我们的业务运营有关的机密商业和个人信息，并且受有关此类信息的隐私和安全的法律和法规的约束。

在美国，有许多联邦和州的隐私和数据安全法律和法规规范个人信息的收集、使用、披露和保护，包括联邦和州的健康信息隐私法、联邦和州安全漏洞通知法以及联邦和州的消费者保护法。这些不断演变的法律中的每一项都可能受到不同的解释。此外，各州不断通过新法律或修改现行法律，这需要注意经常变化的监管要求，标准不一致或相互矛盾。

加利福尼亚州颁布了 CCPA，该法于 2020 年 1 月 1 日生效，并于 2020 年 7 月 1 日由加州总检察长强制执行。此外，在《加州隐私权法》（CPRA）中，该法案扩展了 CCPA，于 2023 年 1 月 1 日生效。CCPA和CPRA要求受保公司向加州用户提供新的披露信息，并为此类用户提供新的隐私权利，例如可以选择不出售某些个人信息，扩大访问和要求删除其个人信息的权利，选择不共享某些个人信息，以及接收有关如何收集、使用和共享其个人信息的详细信息。CCPA和CPRA规定了对违规行为的民事处罚，并对可能增加安全漏洞诉讼的安全漏洞规定了私人诉讼权。围绕CCPA和CPRA的潜在不确定性可能会增加我们的合规成本和潜在责任，尤其是在数据泄露的情况下，并可能对我们的业务产生重大不利影响，包括我们如何使用个人信息、我们的财务状况、我们的运营业绩或前景。

其他州也通过了类似的法律，其他一些州正在积极考虑具有类似法律的法案。如果后来出台了多项州级法律，则可能需要付出代价高昂且艰巨的努力才能遵守这些法律，这可能会使我们因违规而面临罚款和处罚。

在欧洲经济区（EEA），《通用数据保护条例》或《通用数据保护条例》（GDPR）管理欧洲个人数据的收集、使用、披露、传输或其他处理。除其他外，GDPR 规定了有关个人数据安全的要求和向国家数据处理主管机构通报数据处理义务，改变了处理个人数据的法律依据，扩大了个人数据的定义，要求修改知情同意惯例，并向临床试验受试者和研究人员发出更详细的通知。此外，GDPR 加强了对从位于欧洲经济区的临床试验站点向美国和欧盟委员会不承认 “充分” 数据保护法律的其他司法管辖区（有时称为 “第三国”）传输个人数据的审查，并规定了严格的规定，对违规和违规行为处以巨额罚款（最高可达 2,000 万欧元或我们全球年总收入的 4%）。这些义务的解释和适用方式可能与一个司法管辖区与另一个司法管辖区不一致，也可能与其他要求或我们的做法相冲突。

此外，在英国或英国，《数据保护法》包含有关如何在英国适用GDPR的条款，包括其自身的减损条款。我们必须继续遵守GDPR和英国的《数据保护法》，每个制度都有能力处以最高2000万欧元（1700万英镑）或全球营业额的4％的罚款。

2020年，欧盟法院（CJEU）宣布欧盟-美国或欧盟-美国、隐私盾（根据该协议，个人数据可以从欧盟转移到根据隐私盾计划进行自我认证的美国实体）或隐私盾无效，理由是隐私盾未能为转移到美国的欧盟个人数据提供足够的保护。拜登政府与欧盟监管机构谈判了新的隐私保护条款，并于 2022 年 10 月签署了一项行政命令，规定了美国为履行其对欧盟/美国数据隐私框架的承诺将采取的措施。新的拟议隐私盾条款有待欧盟监管机构和成员国的进一步审查。

此外，尽管CJEU坚持标准合同条款（欧盟委员会批准的标准合同形式，是适当的个人数据传输机制，也是隐私盾的潜在替代方案）的充分性，但它明确表示，在所有情况下仅依赖这些条款不一定足够。现在，必须根据目的地国适用的法律制度，特别是适用的监控法律和个人权利，逐案评估标准合同条款的使用情况。一些欧洲数据保护监管机构以及其他一些欧盟成员国的数据保护监管机构仍在审查使用标准合同条款专门向美国传输个人数据的问题。德国和爱尔兰监管机构已经表示，并在最近的裁决中强制执行，仅标准合同条款就无法为欧盟与美国的数据传输提供足够的保护。此外，欧盟委员会于2021年6月4日最终确定了标准合同条款的新版本，该实施决定现已于2021年6月27日生效。为了遵守实施决定和新的标准合同条款，我们可能需要实施额外的保障措施，以进一步增强从欧洲经济区传输的数据的安全性，进行数据传输影响评估，并审查现有协议，这些协议可能会增加我们的合规成本，使我们面临进一步的监管审查和责任，并对我们的业务产生不利影响。新的标准合同条款仅适用于欧洲经济区和/或瑞士以外的数据传输，而不适用于英国境外的数据传输，尽管英国信息专员官员于2021年8月启动了关于其国际数据传输协议草案的公众咨询，随后发布了新的国际数据传输协议和附录，根据英国 GDPR 第 46 条，我们在向英国境外进行限制性数据传输时必须使用该协议和附录。

GDPR 还赋予数据主体和消费者协会私有诉讼权，可向监管机构投诉、寻求司法补救措施并获得因违反 GDPR 而造成的损害赔偿。

遵守这些以及任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格且耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守新的数据保护规则。如果我们不遵守任何此类法律或法规，我们可能会面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。此外，法律不一致，如果发生大规模的数据泄露，合规成本高昂。

我们通常力求遵守行业标准，并受我们的隐私政策条款和对第三方的隐私相关义务的约束。我们努力尽可能遵守与隐私和数据保护有关的所有适用法律、政策、法律义务和行业行为准则。但是，这些义务的解释和适用方式可能与一个司法管辖区与另一个司法管辖区不一致，并可能与其他规则或我们的做法相冲突。我们未能遵守适用的隐私和数据安全法律法规、我们的隐私政策或我们对用户或其他第三方的隐私相关义务的任何不遵守或认为失败，或任何导致未经授权发布或传输个人信息或其他敏感数据的安全漏洞，都可能导致消费者权益团体或其他人针对我们的政府执法行动、诉讼或公开声明，并可能导致我们的用户对我们失去信任，这会对... 产生不利影响我们的声誉和业务。

有关使用或披露用户数据，或获得用户使用和披露此类数据的明示或默示同意的方式，或州、联邦和国际隐私监管机构解释和执行这些适用法律、法规或行业惯例的方式的任何重大变化，都可能要求我们以实质性方式修改我们的惯例，可能以实质性方式修改我们的做法，可能会使我们受到监管执法行动和罚款，并可能导致我们面临监管执法行动和罚款，并可能导致我们面临监管执法行动和罚款，并可能导致我们面临监管执法行动和罚款，并可能限制我们的能力使用自愿与我们共享的数据进行操作。

第 6 项。展品。

作为本10-Q表季度报告的一部分提交或提供的证物列在下面的附录索引中。

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数字

描述

表单

文件编号

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日期

已备齐/已提供
在此附上

10.1^†

注册人与 Catalent Maryland, Inc. 签订于 2023 年 3 月 30 日的《合作协议》和《开发服务和临床供应协议》第一封信

10.2^†

注册人与 Catalent Maryland, Inc. 签订于 2023 年 3 月 30 日的《合作协议》和《开发服务和临床供应协议》第二号信函

31.1

根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的1934年《证券交易法》第13a-14（a）条和第15d-14（a）条对首席执行官进行认证。

31.2

的认证首席财务官根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的1934年《证券交易法》第13a-14（a）条和第15d-14（a）条。

32.1*

根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18条第1350条对首席执行官进行认证。

32.2*

根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18条第1350条对首席财务官进行认证。

101.INS

内联 XBRL 实例文档

101.SCH

内联 XBRL 分类扩展架构文档

101.CAL

内联 XBRL 分类扩展

计算链接库文档

101.DEF

内联 XBRL 分类扩展

定义链接库文档

101.LAB

内联 XBRL 分类扩展标签

链接库文档

101.PRE

内联 XBRL 分类扩展

演示文稿链接库文档

104

封面交互式数据文件（格式化）

作为 Inline XBRL，包含在附录 101 中）

添加



^†		根据法规 S-K 第 601 (b) (10) 项的允许，注册人省略了部分展品。
*		就《交易法》第18条而言，该认证不被视为已提交，也不受该节规定的其他责任约束，也不得将其视为已以提及方式纳入根据《证券法》或《交易法》提交的任何文件中。


	PASSAGE BIO, INC

日期：2023 年 5 月 11 日	来自：	/s/ 周威廉
		周威廉
		总裁兼首席执行官

日期：2023 年 5 月 11 日	来自：	/s/Simona King
		西蒙娜·金
		首席财务官