BENITEC BIOPHARMA INC.

表格 10-Q 的索引

关于前瞻性陈述的特别说明

本报告包含前瞻性陈述，这些陈述受到许多风险和不确定性的影响，其中许多是我们无法控制的。我们的前瞻性陈述与未来的事件或我们的未来业绩有关，包括但不限于有关我们的业务战略、未来商业收入、市场增长、资本需求、新产品推出、扩张计划和资金充足性的陈述。除本报告中包含的历史事实陈述外，所有陈述均为前瞻性陈述。在本报告中使用时，“可以”、“相信”、“预期”、“打算”、“估计”、“期望”、“可能”、“继续”、“预测”、“潜力”、“项目” 或这些术语的否定词语以及类似的表达方式旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含此类识别性词语。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些因素可能导致我们的实际业绩、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述所表达或暗示的信息存在重大差异。

可能导致我们的实际业绩、业绩或成就与前瞻性陈述所表达或暗示的结果存在重大差异的一些风险和不确定性包括：

以及本报告和向美国证券交易委员会提交的其他报告中在 “风险因素” 标题下详述的其他风险。尽管我们认为本报告中包含的每项前瞻性陈述都有合理的依据，但我们提醒您，这些陈述是基于我们目前已知的事实和重要因素以及我们对未来的预期，我们无法确定。本报告中包含的前瞻性陈述基于我们在本报告发布之日或报告发布之日获得的信息。除非法律要求，否则我们没有义务修改或更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。建议您查阅我们可能直接向您披露的任何其他披露，或者查阅我们未来可能向美国证券交易委员会提交的报告，包括10-K表年度报告，表格上的季度报告 10-Q以及有关表格8-K的最新报告。

此处包含的所有前瞻性陈述或本文以引用方式纳入的文件中的所有前瞻性陈述均受本报告其他地方包含或提及的警示陈述的全部明确限定。

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您应阅读以下关于财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本文件其他地方包含的相关附注和其他财务信息。

概述

我们努力成为发现、开发和商业化治疗药物的领导者，这些药物能够通过应用沉默和替代方法来治疗遗传性疾病，从而满足未得到满足的重大医疗需求。

Benitec Biopharma Inc.（“Benitec” 或 “公司”，或在第三人称中为 “我们” 或 “我们的”）是一家处于开发阶段的生物技术公司，总部位于加利福尼亚州海沃德，专注于开发新型遗传药物。这个名为DNA定向RNA干扰（ddrNaI）的专有平台将RNA干扰（RNAi）与基因疗法相结合，创造出有助于在单次给药后持续沉默致病基因的药物。该公司正在开发一种基于 ddRNAI 的治疗方法 (BB-301)用于治疗眼咽肌营养不良症 (OPMD)，这是一种危及生命的慢性遗传性疾病。

BB-301 是一种基于 ddRNAI 的遗传药物，目前正由 Benitec 开发。 BB-301是一种基于 AAV 的基因疗法，旨在同时抑制突变体、致病基因的表达（减缓或阻止 OPMD 疾病进展的生物学机制），并用野生型基因取代突变基因（推动病变细胞功能的恢复）。这种基本的疾病管理治疗方法被称为 “沉默和替换”。沉默和替换机制有可能恢复患病细胞和组织的正常生理机理，改善患有OPMD慢性并可能致命影响的患者的治疗结果。BB-301 已在美国和欧盟获得孤儿药称号。

RNAi的靶向基因沉默作用，加上通过使用改良的病毒载体实现的持久转基因表达，使沉默和替换方法有可能对致病基因产生长期沉默，并在单次使用专有遗传药物后同时替代野生型基因功能。我们认为，Benitec开发的当前和未来研究药物的这种新机制特征可以促进实现强大而持久的临床活性，同时大大降低传统上用于管理慢性病的药物的药物给药频率。

此外，实现长期基因沉默和基因置换可以显著降低患者在潜在致命临床疾病的医学管理过程中不遵守规定的风险。

新冠肺炎

COVID-19 已被世界卫生组织宣布为大流行，并已传播到几乎所有国家，包括澳大利亚和美国。这种流行病已经并将可能继续对社会的许多方面产生广泛的影响，这已经导致并将继续对世界各地的企业和资本市场造成重大干扰。冠状病毒对我们的影响程度将取决于未来的发展，这些事态发展高度不确定且无法预测，包括可能出现的有关冠状病毒及其变体的严重程度的新信息，以及遏制冠状病毒或治疗其影响的行动，包括该病毒疫苗的有效性和采用等。

我们的研发工作的某些内容是在全球范围内进行的，包括我们正在进行的治疗眼咽肌肉萎缩症（OPMD）的沉默和替代疗法的开发，这将取决于我们在 COVID-19 疫情持续的情况下完成临床前研究和启动临床研究的能力。

在我们努力完成开发计划，包括正在进行的 BB-301 毒理学、生物分布和自然历史研究的过程中，我们正在与位于美国、加拿大和法国的主要研究人员、合同研究组织和临床前试验基地保持密切联系，并正在评估其影响 新冠肺炎以我们的研究以及持续的预期开发时间表和成本为依据。鉴于自疫情开始以来与 COVID-19 全球疫情有关的事态发展、医疗保健提供者和医院将重点放在抗击该病毒上，以及根据美国食品药品管理局关于开展临床试验的行业指南，我们在启动和预期完成正在进行的试验的原定时间表上遇到了延迟 BB-301支持临床试验申请（CTA）和支持研究性新药申请（IND）的开发工作。启动针对 Beagle 犬的 BB-301 试点剂量研究，这是该研究的关键组成部分 CTA-赋能和IND赋能工作推迟了几个月，但是，该研究已经完成，没有发生任何事件。购置化学试剂、生物试剂和实验室用品，这对于进行基础实验室研究、进行非临床研究以及

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由于这些材料生产固有的全球供应链中断，BB-301 的 GMP 制造的完成也变得具有挑战性。我们将继续评估其影响 新冠肺炎疫情将给我们的业务带来影响，随着我们了解的更多以及 COVID-19 对我们行业的影响变得更加明确，我们预计将重新评估预期的临床前和临床里程碑的时机。

我们还停止了不必要的商务旅行，实行轮换制度，工作人员在家工作，在指定日期前往实验室，这可能会减少实验室工作量。当我们将员工迁回我们的办公场所时，存在以下风险 新冠肺炎感染发生在我们的办公室或实验室设施，严重影响我们的运营。此外，如果我们的任何关键供应商受到影响，如果我们无法及时采购基本设备或以可接受的价格获得足够数量的物资或服务，我们的业务可能会受到影响。

公募股权发行

2022 年 9 月 15 日，我们完成了一次承销公开发行，发行和出售了 (i) 17,637,843 股公司普通股，(ii) 12,171,628 股预先筹集的认股权证，每股认股权证均为 12,171,628 股 预先筹集资金认股权证在全部行使之前可立即以每股0.0001美元的行使价行使；(iii) 29,809,471份普通认股权证，每份普通认股权证附有每股已发行的普通股和/或预先注资的认股权证，每股普通股的行使价为每股0.66美元（“2022年9月的资本筹集”）。本次发行中出售的普通认股权证于2022年12月9日开始行使，也就是公司 (a) 获得股东批准增加其有权发行的普通股数量的日期；(b) 向特拉华州国务卿提交了经修订和重述的公司注册证书的修正证书，从而实现了此类股东批准，并将在该首次行使日期五周年之日到期。每股普通股和随附的普通认股权证的合并购买价格为0.60美元，分配为每股普通股0.59美元，每份普通认股权证0.01美元。

扣除承保折扣和佣金以及公司应支付的公开募股费用，不包括公司在行使预筹认股权证或普通认股权证时可能获得的任何收益，公开发行给公司带来的净收益约为1,600万美元。该公司目前打算将净收益用于临床开发 BB-301，包括自然历史先导研究和1b/2a阶段 BB-301治疗研究，用于继续推进其他现有和新候选产品的开发活动，用于一般企业用途和战略增长机会。公司在决定如何使用公开发行收益方面将拥有广泛的自由裁量权，其自由裁量权不受上述可能用途的限制。

纳斯达克上

2022 年 9 月 6 日，我们收到了纳斯达克股票市场上市资格部门的来信，通知我们，普通股的每股最低出价连续30个工作日跌至1.00美元以下，因此我们没有达到纳斯达克上市规则5550 (a) (2) 中规定的最低出价要求。

信中还指出，我们将有180个日历日，或直到2023年3月6日，以恢复对最低出价要求的遵守。根据第5810 (c) (3) (A) 条，如果在180天期限内的任何时候，普通股的收盘价在至少连续10个工作日内至少为1.00美元，我们就可以恢复合规。2023 年 3 月 7 日，纳斯达克以书面形式通知公司，尽管公司尚未重新遵守最低出价要求，但它有资格再延长 180 个日历日，或直到 2023 年 9 月 5 日，重新遵守最低投标价要求。纳斯达克的决定基于公司满足了公开持有股票市值的持续上市要求以及在纳斯达克资本市场首次上市的所有其他适用要求，但最低投标价要求除外，也基于公司向纳斯达克发出的书面通知，表示其打算在必要时通过进行反向股票拆分来弥补缺陷。如果在这段额外的时间段内的任何时候，公司普通股的收盘价在至少连续10个工作日内为每股1.00美元，纳斯达克将提供书面合规确认书，此事将结案。

我们打算监控普通股的收盘价，并可能酌情考虑实施可用期权，以重新遵守最低出价要求。这些选择包括完成普通股的反向股票拆分，以满足收盘价要求。我们在2022年12月7日的年度股东大会上获得了股东批准进行反向股票拆分，但目前没有继续推进的计划。此类批准允许我们的董事会自行决定在2023年12月7日之前的任何时候实施此类反向股票拆分。完成反向股票拆分本身并不会使我们继续遵守纳斯达克的上市标准。

开发计划

我们的管道

下表列出了当前的候选产品和开发状态：

表 1。管道：眼咽型肌营养不良症

BB-301

我们正在开发用于治疗眼咽肌营养不良症 (OPMD) 的 BB-301。 BB-301是 Benitec 正在开发的主要研究药物，图 3 概述了 OPMD 和 BB-301 的关键属性。

图 3。BB-301 计划概述

BB-301 是一个 同类首创遗传医学采用 “沉默并取代” 的方法来治疗OPMD。OPMD 是一种隐性、常染色体显性、迟发性退行性肌肉疾病，通常出现在 40 到 50 岁的患者身上。该病的特征是进行性吞咽困难（吞咽困难）和眼睑下垂（下垂）。OPMD 是由聚 (A) 结合蛋白 nuclear 1 基因 (PABPN1) 的特定突变引起的。

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OPMD 是一种罕见的疾病，但是，至少有 33 个国家的患者被诊断出患有 OPMD。患有 OPMD 的患者群体已得到充分识别，并且已注意到该疾病患者存在显著的地理聚集性。所有这些特性都可以促进 BB-301 的有效临床开发和全球商业化。

PABPN1 是一种无处不在的因子，可促进聚 (A) 聚合酶和 CPSF（裂解和聚腺苷化特异性因子）之间的相互作用，从而控制 mRNA 聚 (A) 尾部的长度、从细胞核中输出 mRNA 以及聚合 (A) 位点的替代使用。OPMD 背后的特征性基因突变会导致 PABPN1 外显子 1 内三核苷酸重复扩张，并导致 PABPN1 的 N 末端多丙氨酸道扩张。该突变会产生一种含有以下蛋白质的蛋白质 N 终端扩张的多丙氨酸道由多达 18 个连续的丙氨酸残基组成，突变蛋白容易形成被指定为核内包裹体 (INI) 的核内聚集体。封存野生型 PABPN1 的 INI 可能导致与 OPMD 相关的 “功能丧失” 表型。

没有批准用于治疗OPMD的治疗药物。此外，OPMD 患者没有可以改变该疾病自然病史的手术干预措施，这种疾病主要包括吞咽功能的慢性恶化。BB-301 已在美国和欧盟获得孤儿药称号，在获得监管部门批准后 BB-301在这些相应的司法管辖区，孤儿药名称将提供独立于知识产权保护的商业排他性。尽管OPMD是一种罕见的疾病，但我们认为，在该产品的商业生命周期内，在该临床适应症中获得安全有效的治疗药物的商业机会超过10亿美元。

Benitec 之前已经概述了支持 CTA 的核心功能和 启用 IND全球监管机构要求的支持在 OPMD 患者中启动 BB-301 临床试验的研究，这些研究包括 BB-301大型动物试点剂量研究（“试点剂量研究”）和一项为期 12 周的经典的 GLP 毒理学和生物分布研究 BB-301。在这些大型动物研究中，BB-301 被直接注射到咽部肌肉中，这是人类受试者 OPMD 自然史上的发病率和死亡率的基础。

如上所述，针对大型动物的 BB-301 试点剂量研究是两项研究中的第一项 启用 CTA以及Benitec开展的促进印度发展研究。这项研究是在贝尼特克科学团队的指导下进行的，该研究的设计和执行的关键要素是与几十年来一直深入参与OPMD患者治疗的医学和外科专家团队密切合作进行的。该 BB-301BB-301 的试点剂量研究和 GLP 毒理学和生物分布研究是在犬类受试者中进行的，目的是：

BB-301 试点剂量研究的设计目的是 8 个星期对 Beagle 犬进行研究，通过使用开放外科手术直接肌肉注射到咽部的特定解剖区域，证实 BB-301 在给药后的转导效率。这种新的方法和路线 BB-301给药是与耳鼻喉科领域的主要外科专家合作开发的，这种新的 BB-301 给药方法将显著增强治疗医生向肌肉准确施用基于 AAV 的研究药物的能力，而肌肉是与 OPMD 疾病进展相关的特征缺陷的基础。重要的是要注意，以前 BB-301非临床研究可重复地证实了直接肌肉注射基于AAV的药物后所实现的强大生物活性。举个例子，直接注射 BB-301进入A17小鼠的胫骨前肌促进了靶向骨骼肌细胞的强力转导，并支持了该动物模型中OPMD疾病表型的完全缓解。

Benitec 对 Beagle 犬受试者进行了 BB-301 试点剂量研究，以证明在开放式外科手术中通过使用专有给药设备直接肌肉注射 BB-301 可以安全地实现以下目标：

试点剂量研究评估了三种不同剂量（1.0+E13 vg/mL 和 3.0+E13 vg/mL）两种浓度 BB-301（1.0+E13 vg/mL 和 3.0+E13 vg/mL）在三种不同剂量（1.0+E13 vg/mL 和 3.0+E13 vg/mL，注射量低，3.0+E13 vg/mL）上的安全性和生物活性

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通过使用开放式外科手术中使用的专有输送设备，直接肌肉注射到 Beagle 犬的下咽部 (HP) 肌肉和甲状腺咽 (TP) 肌肉后的 vg/mL（注射量高）。小猎犬的生命值肌对应于人类受试者的中咽收缩肌，而小猎犬的 TP 肌肉对应于人类受试者的下咽收缩肌。BB-301 仅在试点剂量研究的第一天才被注射，在注射后观察 8 周后，采集了相应的犬咽部肌肉进行分子分析。 BB-301给药由兽医和耳鼻喉科医生独立进行，他们在为OPMD患者提供姑息外科护理方面拥有丰富的经验。

对在 BB-301 试点给药研究中接受治疗的犬类受试者的分子分析已经完成。关键的临时数据集来自对从16名Beagle犬受试者身上分离出的咽部肌肉组织的分析（ 24 个主题Beagle dog（研究人群）重点介绍如下。根据对在试点剂量研究中接受治疗的犬类受试者的咽部肌肉组织完成的分子分析得出的最终数据集将以同行评审的形式呈现。

关键的临时数据集总结如下：

图 4。BB-301 达到的咽部肌肉组织转导水平

关于在咽部肌肉组织中观察到的 BB-301 的基因表达水平（图 5、图 6、图 7）：

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图 5. BB-301 在咽部肌肉组织内达到的 siRNA13 表达水平

图 6. BB-301 在咽部肌肉组织内达到的 siRNA17 表达水平

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图 7. BB-301 在咽部肌肉组织内达到的 copabPN1 表达水平

关于在咽部肌肉组织内观测到的 BB-301 的野生型 PABPN1 沉默（即目标 “击倒”）（图 8）：

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图 8。PABPN1 在咽部肌肉组织内实现沉默（即 “目标击倒”）BB-301

Benitec 目前进行的 BB-301 试点剂量研究与之前的研究在方法上有重要的区别 BB-301由之前的 BB-301 被许可人独立进行的 Beagle 狗剂量研究。该 BB-301由之前雇用的 BB-301 被许可人进行的剂量研究 不理想向目标咽部肌肉组织施用 BB-301 的途径和方法，在研究的给药阶段完成时采用了同样有限的分析方法。随后，Benitec团队努力优化了管理的途径和方法 BB-301并完善在完成对大型动物受试者的给药后采用的核心分析方法.

目前向研究受试者关键咽部肌肉输送 BB-301 的专有方法，以及用于测定研究受试者咽部肌肉组织的专有分子分析方法，这两种方法都是由 Benitec 团队开发的，促使人们观察到靶咽肌组织的广泛转导（图 9，代表 TP 肌肉的各个部分，如下 BB-301剂量）。至关重要的是，Benitec开发的方法还促进了228倍的改善（+22,647％） BB-301HP 肌肉的转导率提高了 113 倍（+11,163%） BB-301TP 肌肉相对于前者观察到的 BB-301 转导水平的转导 BB-301在相同的犬类研究人群中，持牌人使用相同的 BB-301 剂量（图 10）。

图 9。随后 TP 肌肉各个部分达到了 BB-301 转导水平 BB-301剂量

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图 10。BB-301 大型动物给药研究设计的方法改进对 Benitec 与前者相比所达到的相对咽部肌肉组织转导水平的影响 BB-301被许可人

在 BB-301 试点剂量研究的中期积极结果公布后，Benitec 完成了 Pre-CTA以及与法国、加拿大和美国监管机构举行的 InD 前会议。

监管互动摘要：

2022 年 12 月，Benitec 开始在美国第一个临床试验场所筛查 OPMD 受试者，以支持 OPMD 临床开发计划。2023 年 1 月，Benitec 披露了第一名 OPMD 受试者参加自然历史研究（即 6 个月）的情况 预处理观察期如下所述）。OPMD 受试者报名参加美国临床试验现场的自然历史研究进展迅速，这支持了我们的核心临床开发目标，即：(1) 在 2H2023 中向 OPMD 受试者服用 BB-301，以及 (2) 在 2H2023 中披露已接受治疗的一名或多名受试者的临时安全性和有效性数据 BB-301。

BB-301 临床开发计划摘要：

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特许权使用费、里程碑付款和其他许可费

我们需要支付与向第三方许可知识产权相关的特许权使用费、里程碑付款和其他许可费，包括下文讨论的内容。

根据与治疗乙型肝炎的单链RNA和shRNA序列有关的多项合作协议，我们与Biomics Biotechnologies Co., Ltd.或Biomics进行了合作。2015年7月，我们与Biomics签订了盈利协议，该协议确认了Benitec对合作产生的某些专利的所有权，以换取向Biomics的预付款和股权发行，以及Benitec未来获得的某些许可收入的一部分。

2020 年 10 月筹集资金

2020年10月6日，公司宣布结束普通股和普通股等价物的承销公开发行。公司从本次发行中获得了约1150万美元的总收益和约990万美元的净收益。

2021 年 4 月筹集资金

2021 年 4 月 30 日，公司宣布结束普通股和普通股等价物的承销公开发行。公司从本次发行中获得的总收益约为1,430万美元，净收益约为1,270万美元。

2022 年 9 月筹集资金

2022 年 9 月 15 日，公司宣布结束普通股和普通股等价物的承销公开发行。公司从本次发行中获得的总收益约为1,790万美元，净收益约为1,600万美元。

运营结果

收入

该公司没有从产品销售中获得任何收入。许可费收入包含在我们合并运营报表和综合亏损报表的客户收入细列项目中。我们的许可费是通过向生物制药公司许可我们的 ddrNai 技术产生的。在截至2023年3月31日和2022年3月31日的九个月中，公司确认的许可费收入分别为6.8万美元和7.3万美元。截至2023年3月31日和2022年3月31日的三个月期间，许可费收入总额分别为5.4万美元和4.8万美元。

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特许权使用费和许可费

特许权使用费和许可费主要包括我们需要汇出的特许权使用费和其他与许可知识产权相关的款项。在我们之下 在许可证内协议，我们可能会支付预付费用和里程碑款项，并需要支付未来的特许权使用费。我们无法精确预测未来我们将欠的特许权使用费金额（如果有的话），如果我们对特许权使用费的计算不正确，我们可能会欠额外的特许权使用费，这可能会对我们的经营业绩产生负面影响。随着产品销售的增加，我们可能会不时与第三方合作者就所欠的适当特许权使用费存在分歧，此类争议的解决可能代价高昂，可能会消耗管理层的时间，并可能损害我们与合作者的关系。此外，我们将来可能会签订额外的许可协议，其中还可能包括特许权使用费、里程碑和其他付款。

开支

研究和开发费用

研发费用主要与进行临床和临床前试验的成本有关。临床前和临床开发成本是研发支出的重要组成部分。公司记录了第三方服务提供商开展的研发活动的估计成本的应计负债，其中包括进行临床前研究和临床试验以及合同制造活动。公司根据已提供但尚未开具发票的估计服务金额记录研发活动的估计成本，并将这些贸易和其他应付账款纳入合并资产负债表，将研发费用计入合并运营报表和综合亏损表。

公司根据对已完成工作的估算等因素以及根据与第三方服务提供商达成的协议来累积这些成本。公司在确定每个报告期末的应计负债余额时会做出重大判断和估计。随着实际成本的公布，公司调整了其应计负债。公司在应计成本与产生的实际成本之间没有出现任何重大差异。

一般和管理费用

一般和管理费用主要包括工资、相关福利、差旅和基于股权的薪酬支出。一般和管理费用还包括设施开支、法律、咨询、会计和审计服务的专业费用以及其他相关费用。

我们预计，随着公司专注于临床前OPMD计划的持续发展，我们的一般和管理费用可能会增加。该公司还预计，与维持交易所上市和美国证券交易委员会要求的遵守相关的会计、法律和监管相关服务、董事和高级管理人员保险费以及其他类似成本将增加。

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运营费用

下表汇总了我们在每个时期的支出：