美国
证券交易委员会
华盛顿特区 20549
表单
（Mark One）
根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的季度报告 |
在截至的季度期间
或者
根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的过渡报告 |
在从 ___________ 到 _________ 的过渡时期
委员会档案编号：
（其章程中规定的注册人的确切姓名）
（州或其他司法管辖区 公司或组织） |
（美国国税局雇主 |
（主要行政办公室地址） |
（邮政编码） |
注册人的电话号码，包括区号:(
根据该法第12（b）条注册的证券：
每个班级的标题 |
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交易 符号 |
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注册的每个交易所的名称 |
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用勾号指明注册人 (1) 是否在过去 12 个月内（或在要求注册人提交此类报告的较短时间内）提交了 1934 年《证券交易法》第 13 条或第 15 (d) 条要求提交的所有报告，以及 (2) 在过去的 90 天内是否受到此类申报要求的约束。
用复选标记表明注册人是否在过去 12 个月内（或者在要求注册人提交此类文件的较短时间内）以电子方式提交了根据第 S-T 法规（本章第 232.405 节）第 405 条要求提交的所有交互式数据文件。
用复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中 “大型加速申报人”、“加速申报公司”、“小型申报公司” 和 “新兴成长型公司” 的定义。
大型加速过滤器 |
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☐ |
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加速过滤器 |
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☐ |
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☒ |
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规模较小的申报公司 |
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新兴成长型公司 |
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如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）条规定的任何新的或修订后的财务会计准则。
用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是的 ☐没有
截至 2023 年 5 月 11 日，注册人已经
目录
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页面 |
第一部分 |
财务信息 |
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第 1 项。 |
简明合并财务报表（未经审计） |
1 |
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资产负债表 |
1 |
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运营声明 |
2 |
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股东（赤字）权益表 |
3 |
|
现金流量表 |
4 |
|
财务报表附注 |
5 |
第 2 项。 |
管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析 |
21 |
第 3 项。 |
关于市场风险的定量和定性披露 |
51 |
第 4 项。 |
控制和程序 |
51 |
第二部分。 |
其他信息 |
|
第 1 项。 |
法律诉讼 |
52 |
第 1A 项。 |
风险因素 |
52 |
第 2 项。 |
未注册的股权证券销售和所得款项的使用 |
52 |
第 3 项。 |
优先证券违约 |
52 |
第 4 项。 |
矿山安全披露 |
52 |
第 5 项。 |
其他信息 |
52 |
第 6 项。 |
展品 |
53 |
签名 |
54 |
|
i
第一部分——财务所有信息
第 1 项。财务所有声明。
Taysha 基因疗法有限公司
精简合并ted 资产负债表
（以千计，股票和每股数据除外）
（未经审计）
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3月31日 |
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十二月三十一日 |
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资产 |
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流动资产： |
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现金和现金等价物 |
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预付费用和其他流动资产 |
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流动资产总额 |
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限制性现金 |
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不动产、厂房和设备，净额 |
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经营租赁使用权资产 |
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其他非流动资产 |
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总资产 |
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$ |
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负债和股东（赤字）权益 |
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流动负债 |
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应付账款 |
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$ |
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$ |
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应计费用和其他流动负债 |
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递延收入 |
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流动负债总额 |
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定期贷款，净额 |
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经营租赁负债，扣除流动部分 |
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其他非流动负债 |
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负债总额 |
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股东（赤字）权益 |
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优先股，$ |
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普通股，$ |
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额外的实收资本 |
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累计赤字 |
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) |
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( |
) |
股东（赤字）权益总额 |
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( |
) |
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负债和股东（赤字）权益总额 |
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$ |
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|
$ |
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||
所附附附注是这些未经审计的简明合并财务报表不可分割的一部分。
1
Taysha 基因疗法有限公司
浓缩合并街运营声明
（以千计，股票和每股数据除外）
（未经审计）
|
|
在这三个月里 |
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2023 |
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2022 |
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收入 |
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$ |
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$ |
— |
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运营费用： |
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研究和开发 |
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一般和行政 |
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运营费用总额 |
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运营损失 |
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其他收入（支出）： |
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利息收入 |
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利息支出 |
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其他费用 |
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( |
) |
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) |
其他支出总额，净额 |
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( |
) |
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( |
) |
净亏损 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
每股普通股净亏损，基本亏损和摊薄后 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
已发行普通股、基本股和摊薄后加权平均值 |
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|
||
所附附附注是这些未经审计的简明合并财务报表不可分割的一部分。
2
Taysha 基因疗法有限公司
简明合并报表股东（赤字）权益的百分比
（以千计，共享数据除外）
（未经审计）
在截至2023年3月31日的三个月中
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额外 |
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总计 |
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普通股 |
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付费 |
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累积的 |
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股东 |
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股份 |
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金额 |
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资本 |
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赤字 |
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权益（赤字） |
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截至2022年12月31日的余额 |
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$ |
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$ |
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) |
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$ |
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基于股票的薪酬 |
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— |
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— |
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发行限制性股票单位后发行普通股，净额 |
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— |
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— |
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— |
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— |
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在ESPP下发行普通股 |
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— |
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— |
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净亏损 |
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— |
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— |
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— |
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( |
) |
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( |
) |
截至2023年3月31日的余额 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
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截至2022年3月31日的三个月
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额外 |
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总计 |
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普通股 |
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付费 |
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累积的 |
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股东 |
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股份 |
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金额 |
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资本 |
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赤字 |
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权益（赤字） |
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截至2021年12月31日的余额 |
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$ |
— |
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$ |
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$ |
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) |
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$ |
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对期初累计赤字的调整 |
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基于股票的薪酬 |
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— |
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净亏损 |
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— |
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( |
) |
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( |
) |
截至 2022 年 3 月 31 日的余额 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
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随附附注是这些未经审计的简明合并财务报表不可分割的一部分。
3
Taysha 基因疗法有限公司
浓缩合并街现金流量表
（以千计）
（未经审计）
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在这三个月里 |
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2023 |
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2022 |
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来自经营活动的现金流 |
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净亏损 |
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为使净亏损与经营活动中使用的净现金相一致而进行的调整： |
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折旧费用 |
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研发许可费用 |
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基于股票的薪酬 |
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非现金租赁费用 |
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其他 |
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运营资产和负债的变化： |
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预付费用和其他资产 |
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应付账款 |
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应计费用和其他负债 |
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递延收入 |
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用于经营活动的净现金 |
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来自投资活动的现金流 |
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购买研发许可证 |
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购买不动产、厂房和设备 |
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( |
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用于投资活动的净现金 |
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( |
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( |
) |
来自融资活动的现金流量 |
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支付货架注册费用 |
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根据ESPP发行普通股的收益 |
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其他 |
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) |
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) |
用于融资活动的净现金 |
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( |
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( |
) |
现金、现金等价物和限制性现金净减少 |
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( |
) |
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( |
) |
期初的现金、现金等价物和限制性现金 |
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期末现金、现金等价物和限制性现金 |
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$ |
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$ |
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现金和现金等价物 |
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限制性现金 |
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期末现金、现金等价物和限制性现金 |
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现金流信息的补充披露： |
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支付利息的现金 |
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非现金投资和融资活动的补充披露： |
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应付账款和应计费用中的财产、厂房和设备 |
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为换取租赁负债而获得的使用权资产 |
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— |
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报价费用尚未支付 |
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购买的研发许可证尚未付款 |
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— |
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随附附注是这些未经审计的简明合并财务报表不可分割的一部分。
4
注 1—组织和描述业务运营选项
Taysha Gene Therapies, Inc.（“公司” 或 “Taysha”）最初于2019年9月20日根据德克萨斯州法律（“盗梦空间”）成立。Taysha 于... 转换为特拉华州的一家公司
Taysha是一家以患者为中心的基因治疗公司，专注于开发和商业化基于AAV的基因疗法，用于治疗罕见和大量患者群体的中枢神经系统单基因疾病。
销售协议
2021年10月5日，公司与SVB Securities LLC（f/k/a SVB Leerink LLC）和富国银行证券有限责任公司（统称为 “销售代理商”）签订了销售协议（“销售协议”），根据该协议，公司可以不时自行决定发行和出售总发行价格不超过美元的普通股
流动性和持续经营
随附的简明合并财务报表是根据适用于经营中企业的公认会计原则编制的，这些原则考虑在正常业务过程中变现资产和偿还负债。
根据ASC 205， 财务报表的列报，在简明合并财务报表发布之日后的一年内，公司必须而且确实在每个年度和中期评估总体上是否存在使人们对其继续作为持续经营企业的能力产生重大怀疑的条件或事件。该公司得出结论，没有足够的资金使公司能够在自提交这些财务报表之日起超过一年的时间内为其目前计划的研究和发现计划提供资金，这些条件使人们对公司继续作为持续经营企业的能力产生了实质性怀疑。
2022 年 10 月，公司与 Audentes Therapeutics, Inc.（d/b/a Astellas Gene Therapy）（“Astellas”）签订了证券购买协议（“证券购买协议”）和期权协议（“期权协议”，以及证券购买协议，即 “安斯泰拉斯交易”），根据该协议，公司同意发行和出售
同样在 2022 年 10 月，公司与高盛公司签订了承保协议（“承保协议”）。LLC（“承销商”）发行和出售
该公司自成立以来一直蒙受营业亏损，预计在可预见的将来将继续蒙受巨额营业亏损，可能永远无法盈利。截至2023年3月31日，该公司的累计赤字为 $
5
附注2——重要会计政策摘要
演示基础
未经审计的简明合并财务报表是根据美国公认的会计原则（“GAAP”）编制的，该原则由财务会计准则委员会（“FASB”）会计准则编纂（“ASC”）中期财务信息以及10-Q表和S-X条例第10条的说明，在所有重大方面与公司截至12月31日止年度的10-K表年度报告中包含的会计原则一致，2022 年，向美国证券交易所提交委员会（“美国证券交易委员会”）于 2023 年 3 月 28 日（“2022 年年度报告”）。管理层认为，未经审计的简明合并财务报表反映了所有调整，其中仅包括公允报表所列期余额和业绩所必需的正常经常性调整。截至2022年12月31日的合并资产负债表来自经审计的财务报表，但是，它并不包括GAAP为完整财务报表所要求的所有信息和脚注。这些未经审计的简明合并财务报表应与公司2022年年度报告中的合并财务报表和相关附注一起阅读。
整合原则
随附的中期简明合并财务报表包括Taysha及其全资子公司的账目。合并中删除了所有公司间往来业务和余额。
估算值的使用
根据公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估算和假设，这些估计和假设会影响财务报表发布之日报告的资产和负债数额、或有资产和负债的披露以及报告期内报告的支出金额。公司财务报表中最重要的估计和假设涉及首次公开募股前普通股公允价值的确定（作为股票薪酬的投入）、估计制造业应计费用和应计或预付的研发费用、长期资产减值的计量以及与安斯泰拉斯交易相关的对价的分配。这些估计和假设基于当前事实、历史经验和在当时情况下被认为合理的各种其他因素，其结果构成了判断资产和负债账面价值以及支出记录的基础，这些因素从其他来源不容易看出。实际结果可能与这些估计存在重大差异。如果估计值与实际业绩之间存在重大差异，则公司未来的经营业绩将受到影响。
重要会计政策
如2022年年度报告所含经审计的合并财务报表附注2所披露的那样，公司的重要会计政策没有变化。
综合损失
综合亏损等于随附的简明合并运营报表中列出的净亏损。
最近通过的会计公告
2016年2月，财务会计准则委员会发布了经修订的亚利桑那州立大学第2016-02号《租赁》（主题842），其中包含有关租赁会计和披露的指导方针。此更新要求承租人确认与资产负债表上期限超过12个月的所有租赁（包括经营租赁）相关的负债。此更新还要求承租人和出租人披露有关其租赁交易的关键信息。
开启
6
公司选择了以下实用权宜之计，必须将其作为一揽子选择，并始终适用于过渡日的所有租约（包括该实体为承租人或出租人的租约）：i) 公司没有重新评估任何到期或现有合同是否是或包含租约；ii) 公司没有重新评估任何到期或现有租约（即所有已归类的现有租约）的租赁分类因为根据ASC 840的经营租赁被归类为运营租赁，并且所有现有的租赁都被归类为运营租赁根据ASC 840被归类为资本租赁的租赁被归类为融资租赁）；iii）公司没有重新评估任何现有租赁的初始直接成本。对于在ASC 842首次申请之日之前存在的租约（以前被归类为运营租赁），承租人可以选择使用ASC 840在租赁开始时计量的总租赁期限或截至首次申请ASC 842之日的剩余租赁期限来确定衡量其增量借款利率的期限。在过渡到ASC 842时，公司利用其租赁的剩余租赁期限来确定适当的增量借款利率。
该标准的采用导致确认的经营租赁使用权资产和经营租赁负债为美元
下表总结了ASC 842的采用对截至2022年3月31日的三个月的简明合并运营报表和现金流量表的影响（以千计）：
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ASC 842 之前的三个月已经结束 |
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ASC 842 调整 |
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在 ASC 842 三个月结束之后 |
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合并运营报表 |
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运营费用： |
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研究和开发 |
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其他收入（支出）： |
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利息支出 |
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简明合并现金流量表 |
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为使净亏损与经营活动中使用的净现金相一致而进行的调整： |
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折旧费用 |
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$ |
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$ |
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$ |
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非现金租赁费用 |
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— |
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运营资产和负债的变化： |
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应计费用和其他流动负债 |
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( |
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来自融资活动的现金流量 |
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其他 |
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非现金投资和融资活动的补充披露： |
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为换取租赁负债而获得的使用权资产 |
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— |
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2019年12月，财务会计准则委员会发布了亚利桑那州立大学第2019-12号《所得税（主题740）：简化所得税会计（“ASU 2019-12”），旨在简化与所得税会计相关的各个方面。ASU 2019-12 删除了ASC 740中一般原则的某些例外情况，还澄清和修改了现有指导方针，以提高应用的一致性。该指南对2021年12月15日之后开始的财政年度以及2022年12月15日之后开始的财政年度内的过渡期有效，允许提前采用。该公司
7
附注 3—资产负债表组成部分
预付费用和其他流动资产包括以下内容（以千计）：
|
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3月31日 |
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十二月三十一日 |
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预付费研发 |
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$ |
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$ |
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预付费临床试验 |
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延期发行成本 |
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预付保险 |
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预付奖金 |
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其他 |
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预付费用和其他流动资产总额 |
|
$ |
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|
$ |
|
||
不动产、厂房和设备，净包括以下内容（以千计）：
|
|
3月31日 |
|
|
十二月三十一日 |
|
||
租赁权改进 |
|
$ |
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|
$ |
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实验室设备 |
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计算机设备 |
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家具和固定装置 |
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在建工程 |
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累计折旧 |
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不动产、厂房和设备，净额 |
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$ |
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2022 年 11 月，公司确认了非现金减值费用
折旧费用为 $
应计费用和其他流动负债包括以下内容（以千计）：
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3月31日 |
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十二月三十一日 |
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应计研究和开发 |
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应计遣散费 |
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累积临床试验 |
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租赁负债，流动部分 |
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应计补偿 |
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应计的专业和咨询费 |
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应计财产、厂房和设备 |
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其他 |
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应计费用和其他流动负债总额 |
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$ |
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8
附注 4 — 租约
公司租赁某些办公室、实验室和制造空间。
达拉斯租约
2021 年 1 月 11 日，公司与特拉华州的一家有限责任公司 Pegasus Park, LLC（“达拉斯房东”）签订了租赁协议（“达拉斯租约”），根据该协议，公司将租赁大约
达拉斯租约开始于
在达拉斯房东接受此类空间的任何提议之前，公司对某些额外的邻近办公空间拥有优先拒绝权。
如果发生特定的违约事件，包括公司未能及时支付租金以及公司发生某些破产事件，达拉斯房东有权终止达拉斯租约，或者公司在不终止达拉斯租赁的情况下拥有办公空间的权利。
达拉斯租约扩张
2021 年 12 月 14 日，公司与达拉斯房东修订了达拉斯租约（“达拉斯租赁修正案”），根据该修正案，公司将租赁大约
《达拉斯租赁修正案》于2022年7月1日生效，期限约为
公司有义务支付适用于扩建场所的运营成本和水电费。根据《达拉斯租赁修正案》，未来与最初的最低租赁付款总额
对于15号线上的某些额外办公空间，公司拥有优先拒绝权第四在达拉斯房东接受任何此类空间的提议之前，位于德克萨斯州达拉斯飞马公园大道3000号的楼层 75247。
达勒姆租约
2020年12月17日，公司与特拉华州的一家有限责任公司 Patriot Park Partners II, LLC（“达勒姆房东”）签订了租赁协议（“达勒姆租约”），根据该协议，公司同意租赁大约
该公司无需为签订达勒姆租约提供保证金。公司将负责在设施内进行内部改进。公司被要求下达 $
9
根据ASC 842确认的所有租赁成本摘要
下表汇总了在截至2023年3月31日和2022年3月31日的三个月中，根据ASC 842确认的租赁成本以及与公司运营租赁有关的其他信息（以千计）：
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在截至3月31日的三个月中， |
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2023 |
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2022 |
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运营租赁成本 |
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可变租赁成本 |
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总租赁成本 |
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与剩余租赁期限和折扣率相关的补充信息如下：
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2023年3月31日 |
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2022年12月31日 |
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加权平均剩余租赁期限（年）-融资租赁 |
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加权平均剩余租赁期限（年）-经营租赁 |
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加权平均贴现率-融资租赁 |
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% |
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加权平均折扣率-运营租赁 |
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% |
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% |
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与公司运营租赁相关的补充现金流信息如下（以千计）：
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在截至3月31日的三个月中， |
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2023 |
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2022 |
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经营租赁的运营现金流 |
$ |
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$ |
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截至2023年3月31日，根据公司的运营和融资租约，ASC 842下的未来最低承诺如下（以千计）：
截至12月31日的年度 |
正在运营 |
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金融 |
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2023 |
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$ |
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2024 |
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2025 |
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2026 |
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2027 |
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— |
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此后 |
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— |
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租赁付款总额 |
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减去：估算利息 |
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租赁负债总额 |
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$ |
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$ |
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2021年，公司签署了一份租赁协议，根据该协议，公司将租赁设备以发电供应，截至2023年3月31日，出于会计目的，该协议尚未开始。该租赁协议规定的剩余租赁付款总额为美元
注5—安斯泰来协议
2022 年 10 月 21 日（“生效日期”），公司与安斯泰来签订了期权协议，根据该协议，公司授予安斯泰来获得独家全球特许权使用费和具有里程碑意义的权利和许可 (A)，以研究、开发、制造、使用、出售、出售、出售、出售、出售、销售、以其他方式开发已知产品，自生效之日起为 TSHA-120（“120 GAN 产品”），以及任何备份产品
10
关于用于治疗由Taysha或其任何关联公司控制的GAN或任何其他用于治疗GAN的基因疗法产品，或者公司或其任何关联公司控制涵盖其开发的知识产权或GAN产品的任何其他基因疗法产品，以及（B）Taysha或其任何关联公司控制的与此类开发相关的任何知识产权（“GAN选项”）。在某些延期的前提下，GAN 期权可在安斯泰来收到 (i) Taysha 与 FDA 之间的 B 类结束第 2 阶段会议的正式纪要（回应公司于 2022 年 9 月 19 日向 FDA 发出的关于 120 GAN 产品（“B 型第 2 阶段结束会议”）的会议请求，(ii) FDA 关于 120 GAN 产品的会议请求（“B 型第 2 阶段末会议”）的全部书面反馈后，可行使 GAN 期权 B 类第 2 阶段结束会议，以及 (iii) Taysha 发送给美国食品和药物管理局的与 B 类结束有关的所有简报文件第 2 阶段会议。
根据期权协议，公司还向安斯泰来授予了独家选择权，以获得独家、全球特许权使用费和里程碑的权利和许可（A）开发任何Rett产品（定义见下文），以及（B）根据Taysha或其任何关联公司控制的与此类开发相关的任何知识产权（“Rett期权”，与GAN期权一起，均为 “期权”）。在某些延期的前提下，Rett 期权自生效之日起在安斯泰来收到 (i) 女性儿科试验的某些临床数据和 (ii) 与 TSHA-102 相关的某些特定数据，该期限，即 Rett 期权期，与 (i) 截至生效之日被称为 TSHA-102 的产品以及与之相关的任何用于治疗雷特综合征的备用产品后的指定期限内行使，以及 (ii) 任何其他用于治疗雷特综合征的基因疗法产品，由以下人员控制Taysha 或其任何关联公司，或公司或其任何关联公司控制涵盖其利用的知识产权（“Rett 产品”）。
双方同意，如果安斯泰来行使期权，则双方将在规定的期限内就期权协议中概述的条款和条件真诚地谈判许可协议，包括安斯泰来支付待确定的预付款、肯定是里程碑款项，以及肯定是GAN产品和/或Rett产品净销售的特许权使用费（视情况而定）。
在Rett期权期内，公司同意 (A) 不就控制权变更（定义见期权协议）征求或鼓励任何可能导致控制权变更的查询、要约或提议，或者（B）在每种情况下，在未事先通知安斯泰来并向安斯泰来提供向公司提交交易要约或提案的机会的情况下，以其他方式启动潜在的控制权变更程序这将导致控制权变更。如果安斯泰来在收到此类通知后的指定期限内未能或拒绝提交任何此类报价，则公司将有能力为控制权变更交易征求第三方出价。如果安斯泰来向公司提供一项将导致控制权变更的交易的要约，则公司和安斯泰来将尝试就此类潜在交易的潜在条款和条件进行真诚的谈判，这些条款和条件将在指定期限内发生控制权变更，该期限可以通过双方协议缩短或延长。
作为根据期权协议授予安斯泰来权利的部分对价，安斯泰来向公司支付了预付款，即 $
证券购买协议
2022 年 10 月 21 日，公司与安斯泰来签订了证券购买协议，根据该协议，公司同意以私募方式（“私募配售”）向安斯泰来发行和出售，总额为
会计待遇
2022 年 10 月，在私募完成并转让
11
这个 公允价值被确定为大约 $
公司确定期权协议属于ASC 606的范围， 与客户签订合同的收入因为开发用于治疗 Rett Syndrome 的 TSHA-102 和用于治疗 GAN 的 TSHA-120 被视为公司的普通活动。根据ASC 606，公司评估了期权协议并确定了三项单独的履约义务：（1）选择获得GAN的许可权，（2）获得Rett许可权的选择权以及（3）在Rett开发计划中开展研发活动。交易价格确定为 $
为了确定Rett和GAN期权的独立销售价格（“SSP”），公司使用了概率加权预期回报（PWERM）法，该公司认为该期权是实质性权利。PWERM 方法考虑了行使期权的概率和时机。在合同开始时，公司估计行使的可能性为
下表汇总了合同开始时交易价格对三项履约义务的分配情况：
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交易价格分配 |
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获得 Rett 许可证的选项 |
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获取 GAN 许可证的选项 |
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Rett 的研发活动 |
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总计 |
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$ |
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分配给实质性权利的收入将在每个期权期到期或安斯泰拉斯做出行使或不行使每种期权的决定时予以确认。Rett研发活动的收入将根据与履行履约义务预期产生的总成本相关的成本在使用输入法开展活动时予以确认。控制权的移交发生在这段时间内，是衡量履行履约义务进展情况的可靠指标。与这项履约义务相关的研发服务预计将在2024年第一季度完成。
在截至2023年3月31日的三个月中，为履行与Rett研发活动相关的绩效义务而产生的估计总成本没有重大变化。
公司确认收入为 $
附注6——向硅谷银行贷款
2021年8月12日（“截止日期”），公司签订了贷款和担保协议（“定期贷款协议”），由公司、不时签订的贷款人（“贷款人”）和作为贷款人的行政代理人和抵押代理人（“代理人”）的硅谷银行签订了贷款和担保协议（“定期贷款协议”）。定期贷款协议规定 (i) 在截止日期，$
12
贷款”）。 公司抽了 $
适用于定期贷款的利率为 (a)《华尔街日报》最优惠利率加上中较大者
定期贷款可在2023年8月12日之前全额预付，并支付
定期贷款协议下的债务由公司所有资产的完善担保权益担保，但根据定期贷款协议的条款，知识产权和某些其他习惯上排除的财产除外。没有财务契约和
定期贷款协议还包含惯例陈述和担保，还包括惯例违约事件，包括拖欠还款、违反契约、控制权变更和重大不利影响。截至2023年3月31日，公司遵守了定期贷款协议下的所有契约。发生违约事件时，额外收取一倍的违约利率
在截至2023年3月31日的三个月中，公司确认了与定期贷款相关的利息支出
截至2023年3月31日，应付贷款的未来本金债务偿还额如下（以千计）：
截至12月31日的年度 |
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2023 |
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$ |
— |
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2024 |
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2025 |
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2026 |
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本金支付总额 |
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未摊销的债务折扣 |
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定期贷款，净额 |
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2023年3月10日，总部位于加利福尼亚州圣克拉拉的硅谷银行被加州金融保护和创新部关闭，该部任命联邦存款保险公司（“FDIC”）为接管人。2023年3月27日，第一公民银行收购了硅谷银行的剩余资产、存款和贷款。
注7—研究、合作和许可协议
德克萨斯大学西南协议
2019年11月19日，公司代表德克萨斯大学西南医学中心（“德克萨斯大学西南分校”）与德克萨斯大学系统董事会签订了研究、合作和许可协议（“德克萨斯大学西南协议”）。根据德克萨斯大学西南协议，德克萨斯大学西南分校主要负责用于某些特定适应症的许可产品的临床前开发活动（直至支持研究性新药应用的研究），公司负责与许可产品有关的所有后续临床开发和商业化活动。德克萨斯大学西南分校将开展此类临床前活动
13
相互 就2020年4月开始生效的赞助研究协议达成协议。在最初的研究阶段，公司有权扩大《德克萨斯大学西南协议》规定的特定适应症的范围。
关于德克萨斯大学西南协议，公司根据德克萨斯大学西南大学的某些专利权获得了全球独家、免版税的许可，并根据德克萨斯大学西南大学的某些专有知识获得了非排他性、全球性、免版税的许可，在每种情况下均可制造、制造、使用、销售、提供销售和进口用于某些特定适应症的许可产品。此外，公司根据德克萨斯大学西南分校的某些专利和专有技术获得了用于所有人类用途的非排他性、全球性、免版税的许可，有权优先拒绝根据某些此类专利权获得独家许可，并可以选择根据其他此类专利权谈判独家许可。公司必须做出商业上合理的努力来开发、获得监管部门的批准并至少将其商业化
2020年4月2日，公司修订了《德克萨斯大学西南协议》，增加了另一种许可产品和某些适应症，并赋予公司对某些患者给药专利的优先拒绝权。没有转移与该修正案有关的额外考虑因素。2022年3月，公司和德克萨斯大学西南分校共同同意修改德克萨斯大学西南协议下当前赞助研究协议的付款时间表和当前业绩预期，并将付款推迟十五个月。
UT Southerwear 协议在每个国家/地区针对此类许可产品的许可专利的最后有效申请到期时到期，即逐个国家和许可产品的许可证到期。在最初的研究期结束后，公司可以在向德克萨斯大学西南分校发出明确的书面通知后，随时根据逐项指示和许可产品的许可终止协议。任何一方均可在协议未得到弥补的重大违约行为或另一方破产时终止协议。
2019年11月，作为根据德克萨斯大学西南协议授予的许可权的部分对价，公司发布了
女王协议
2020 年 2 月 21 日，公司与 Queen's 签订了许可协议（“女王协议”），以获得独家永久性使用费许可，并有权根据女王的某些专利权和专有技术（包括对此类专利权和专有技术的某些改进）在任何领域开发使用一项或多项有效主张的产品（“许可专利”）, 或与专利有关的技术, 信息和知识产权根据女王协议（连同许可专利，“许可产品”）获得许可，以及制造、制造、使用、出售、出售、进口和出口许可产品，以及以其他方式利用此类专利和专有技术用于某些特定适应症。作为授予公司的权利的交换，公司支付了美元
Abeona CLN1 协议
2020 年 8 月，公司与 Abeona Therapeutics Inc.（“Abeona”）签订了许可和库存购买协议（统称为 “Abeona 协议”），以获得与研究、开发和制造 ABO-202 相关的某些知识产权和专业知识的全球专有权，这是一种基于 AAV的CLN1疾病（也称为婴儿巴顿病）的基因疗法。根据Abeona协议的条款，公司向Abeona支付了$的初始现金
14
与监管相关 里程碑和最多 $
2021 年 12 月，触发了与该协议相关的监管里程碑，因此公司记录了美元
Abeona Rett 协议
2020年10月29日，公司与Abeona签订了许可协议（“Abeona Rett协议”），根据该协议，公司获得了全球范围内收取特许费的独家许可，并有权根据最初由北卡罗来纳大学教堂山分校、爱丁堡大学和Abeona开发的某些专利、专有技术和材料授予再许可，以研究、开发、制造、制造、使用和商业化基因许可产品 Rett综合征的治疗和相关转基因的使用。
根据Abeona的某些义务，公司必须做出商业上合理的努力，在美国开发至少一种许可产品并将至少一种许可产品商业化。
关于Abeona Rett协议，该公司向Abeona一次性支付了$的预付许可费
Abeona Rett 协议在许可产品的最后特许权使用期到期后，逐个国家和许可产品的许可产品到期。任何一方均可在协议未得到弥补的重大违约行为或另一方破产时终止协议。为方便起见，公司可以在事先向Abeona发出明确的书面通知后终止协议。
2022 年 3 月，该公司申请治疗 Rett Syndrome 的 TSHA-102 临床试验申请（“CTA”）获得了加拿大卫生部的批准，因此触发了与该协议相关的监管里程碑款项。公司记录了美元
收购用于治疗 GAN 的 TSHA-120 的全球版权
2021 年 3 月，公司获得了临床阶段 AAV9 基因治疗项目（现称为 TSHA-120）的全球独家版权，该项目用于治疗巨型轴突神经病（“GAN”）。TSHA-120 是一种鞘内给药的 AAV9 基因疗法，目前正在一项治疗 GAN 的临床试验中进行评估。该试验由美国国立卫生研究院（“NIH”）与一个专注于寻找GAN的治疗和治疗方法的领先患者权益组织密切合作进行。TSHA-120 已获得美国食品药品监督管理局颁发的用于治疗 GAN 的罕见儿科疾病和孤儿药称号。全球版权是通过汉娜的巨人轴突神经病希望基金（“HHF”）与公司（“GAN 协议”）之间的许可协议获得的，该协议生效于2021年3月29日。
根据 GAN 协议的条款，作为授予公司 TSHA-120 全球独家权利的交换，HHF 获得了美元的预付款
15
CLN7 的许可协议
2022 年 3 月，公司与德克萨斯大学西南分校签订了许可协议（“CLN7 协议”），根据该协议，公司获得了全球独家的、有特许权使用费的许可，有权授予开发、制造、使用和商业化 CLN7（一种巴顿病）基因疗法许可产品的次级许可。关于CLN7协议，公司一次性支付了$的预付许可费
注释8——股票薪酬
2020年7月1日，公司董事会批准了2020年股权激励计划（“现有计划”），该计划允许向员工、董事、高级管理人员和顾问授予激励性股票期权、非法定股票期权、股票增值权、RSA、RSU和其他股票奖励。截至2020年9月16日，即新计划（定义见下文）的批准日期，现有计划将不授予任何额外奖励。现有计划的条款将继续管辖新计划批准之前发放的未偿股权奖励的条款。
2020年9月16日，公司股东批准了2020年股票激励计划（“新计划”），该计划在与首次公开募股相关的承销协议执行后生效。
此外，2020年9月16日，公司股东批准了员工股票购买计划（“ESPP”），该计划在与首次公开募股相关的承销协议执行后生效。根据ESPP可以发行的最大普通股数量不会超过
公司激励计划下可供授予的股票数量如下：
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现有 |
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全新 |
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计划 |
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计划 |
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总计 |
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可供拨款——2022 年 12 月 31 日 |
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— |
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计划调整和修正 |
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( |
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补助金 |
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( |
) |
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( |
) |
没收 |
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可供拨款——2023 年 3 月 31 日 |
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— |
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股票期权
在截至2023年3月31日的三个月中，
以下加权平均假设用于估算在截至2023年3月31日和2022年3月31日的三个月中授予的基于时间的归属股票期权的公允价值：
16
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截至3月31日的三个月 |
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2023 |
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2022 |
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无风险利率 |
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% |
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预期股息收益率 |
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— |
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— |
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预期期限（以年为单位） |
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预期波动率 |
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% |
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% |
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下表汇总了截至2023年3月31日的三个月中基于时间的股票期权归属活动：
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加权 |
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加权 |
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平均值 |
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聚合 |
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平均值 |
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剩余的 |
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固有的 |
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股票 |
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运动 |
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合同的 |
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价值 |
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选项 |
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价格 |
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寿命（以年为单位） |
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（以千计） |
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截至 2022 年 12 月 31 日已发行 |
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授予的期权 |
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期权被取消或没收 |
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( |
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期权已过期 |
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( |
) |
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— |
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— |
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截至 2023 年 3 月 31 日已发放 |
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可在 2023 年 3 月 31 日行使的期权 |
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— |
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上表中的总内在价值是按公司在相应报告日普通股的公允价值与股票期权行使价之间的差额计算得出的。截至2023年3月31日，与授予的未归属股票期权奖励相关的未确认补偿总额为美元
业绩和基于市场的股票期权
2023 年 2 月，公司发布了
限制性股票单位
2023 年 2 月，公司发布了
截至2023年3月31日，与未归属的限制性股票相关的未确认补偿总额为美元
公司对限制性股票单位的默认预扣税方法是卖出覆盖法，在这种方法中，市值等于预扣税义务的股票在归属和结算时代表限制性股票持有人出售，以支付预扣税责任，此类销售的现金收益由公司汇给税务机关。
2023 年 3 月，公司发布了
17
在截至2023年3月31日的三个月中，该公司的RSU活动如下：
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加权 |
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平均值 |
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授予日期 |
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数字 |
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公允价值 |
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的股份 |
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每股 |
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截至 2022 年 12 月 31 日为非既得 |
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授予的限制单位 |
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既得 |
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取消或没收 |
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( |
) |
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截至 2023 年 3 月 31 日未归属 |
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$ |
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业绩和基于市场的限制性股票单位
2023 年 2 月，公司发布了
限制性股票奖励
公司前总裁兼首席执行官RA Session II获得了奖项
在截至2023年3月31日的三个月中，该公司的RSA活动如下：
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加权 |
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平均值 |
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数字 |
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公允价值 |
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的股份 |
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每股 |
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截至 2022 年 12 月 31 日为非既得 |
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授予的限制性股票 |
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既得 |
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取消或没收 |
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截至 2023 年 3 月 31 日未归属 |
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员工股票购买计划
2022 年 2 月，公司董事会批准了 ESPP 下的首次发行。根据ESPP，符合条件的员工可以通过扣除工资来购买Taysha普通股的股票，价格等于
下表汇总了截至2023年3月31日和2022年3月31日的三个月的简明合并运营报表中记录的股票期权、ESPP、RSA和RSU的股票薪酬支出总额（以千计）：
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在截至3月31日的三个月中， |
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研发费用 |
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一般和管理费用 |
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附注 9—普通股每股净亏损
普通股每股基本净亏损的计算方法是将归属于普通股股东的净亏损除以该期间已发行普通股的加权平均数。由于公司在所有报告期内均出现净亏损，因此普通股每股基本和摊薄后的净亏损相同。
下表显示了普通股每股基本亏损和摊薄后净亏损的计算（以千计，股票和每股数据除外）：
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在截至3月31日的三个月中， |
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2023 |
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2022 |
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净亏损 |
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已发行普通股的加权平均值用于计算基本和摊薄后每股普通股净亏损 |
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每股普通股净亏损，基本亏损和摊薄后 |
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截至2023年3月31日和2022年3月31日的以下已发行普通股等价物被排除在报告所述期间归属于普通股股东的摊薄后每股净亏损的计算范围之外，因为将其包括在内会产生反稀释作用：
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3月31日 |
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3月31日 |
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未归属的限制性股票 |
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未归属 RSA |
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股票期权 |
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附注10——所得税
递延所得税资产和负债是根据财务报表与资产和负债税基之间的差异确定的，使用差异预计将逆转的当年的已颁布税率。如果根据现有证据的权重，部分或全部递延所得税资产很可能无法变现，则提供估值补贴。公司已经评估了影响其递延所得税资产变现性的正面和负面证据。有
截至2023年3月31日，先前确定的截至2022年12月31日的年度的不确定税收状况的性质或金额均未发生重大变化。
附注11——承付款和意外开支
诉讼
公司不是任何重大法律诉讼的当事方，也不知道有任何悬而未决或威胁的索赔。公司可能会不时受到在其正常业务活动过程中出现的各种法律诉讼和索赔。
承诺
在正常业务过程中，公司与员工、许可方、供应商和服务提供商签订包含各种赔偿的合同。截至2023年3月31日，该公司在这些安排下的最大风险敞口尚不清楚。公司预计不会承认与这些安排有关的任何重大损失。
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附注12——战略重新确定优先顺序
2022 年 3 月，公司实施了公司组织结构变更以及更广泛的运营成本削减计划，使公司能够专注于 GAN 和 Rett 综合征的特定临床阶段项目。基本上，所有其他研发活动都已暂停，以提高业务效率。
在确定计划的优先次序方面，公司裁减了大约员工人数
该公司预计这些费用的支付将在2024年3月31日之前完成。截至2023年3月31日记录的应计遣散费金额如下（金额以千计）：
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截至2023年3月31日 |
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截至2022年12月31日的应计遣散费余额 |
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遣散费已记录 |
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已支付遣散费 |
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截至2023年3月31日的应计遣散费余额 |
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附注 13 — 退休计划
2021 年 7 月，公司通过了 401 (k) 退休储蓄计划，为所有全职员工提供退休金。符合条件的员工可以缴纳一定比例的年度薪酬，但须遵守美国国税局的限制。公司出资 $
注 14 — 后续事件
2023年4月，公司与其中提到的SSI Strategy Holdings LLC或SSI Investors的两家关联公司或SSI Investors签订了证券购买协议或SSI证券购买协议，根据该协议，公司同意以私募或SSI私募方式向SSI投资者发行和出售，
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第 2 项。管理层的讨论和分析 财务状况和经营业绩。
以下对我们财务状况和经营业绩的讨论和分析应与本10-Q表季度报告以及截至2022年12月31日止年度的经审计财务报表及其附注中包含的未经审计的简明合并财务报表和相关附注以及相关管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析（包含在我们截至2022年12月31日止年度的10-K表年度报告或年度报告中）一起阅读，归档于美国证券交易委员会（SEC），2023年3月28日。除非上下文另有要求，否则本10-Q表季度报告中提及的 “我们”、“我们” 是指Taysha Gene Therapies, Inc.及其合并子公司。
前瞻性陈述
本讨论中的信息包含经修订的1933年《证券法》第27A条、《证券法》和经修订的1934年《证券交易法》第21E条或《交易法》所指的前瞻性陈述和信息，这些条款受这些条款规定的 “安全港” 约束。这些前瞻性陈述包括但不限于有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景以及管理计划和目标的陈述。“预期”、“相信”、“估计”、“期望”、“打算”、“可能”、“计划”、“项目”、“将”、“将” 等词语旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别性词语。我们实际上可能无法实现前瞻性陈述中披露的计划、意图或预期，您不应过分依赖我们的前瞻性陈述。实际业绩或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期存在重大差异。这些前瞻性陈述涉及风险和不确定性，可能导致我们的实际业绩与前瞻性陈述中的业绩存在重大差异，包括但不限于中列出的风险 本10-Q表季度报告中第二部分第1A项 “风险因素” 和年度报告中的第二部分第1A项 “风险因素”。前瞻性陈述仅自发表之日起适用，我们不承担任何更新任何前瞻性陈述的义务。
关于商标的注意事项
本报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。除非上下文另有要求，否则本报告中提及的 “公司”、“我们” 和 “我们的” 是指 Taysha Gene Therapies, Inc.
概述
我们是一家以患者为中心的基因治疗公司，专注于开发和商业化基于AAV的基因疗法，用于治疗中枢神经系统单基因疾病（CNS）。我们与德克萨斯大学西南医学中心（简称德克萨斯大学西南分校）合作成立，旨在开发和商业化变革性基因疗法。我们与德克萨斯大学西南分校一起，拥有一系列候选基因疗法产品，并有免费收购其他开发项目的专有选项。通过将我们的管理团队在基因疗法药物开发和商业化方面的久经考验的经验与德克萨斯大学西南大学世界一流的基因疗法研究能力相结合，我们相信我们已经创造了一个强大的引擎，可以开发变革性疗法，显著改善患者的生活。2022 年 3 月，我们宣布了以巨型轴突神经病或 GAN 和 Rett 综合征为重点的战略产品线优先排序计划，随后我们进一步基本暂停了所有其他研发活动，以提高运营效率。
2021 年 4 月，我们获得了 TSHA-120 的全球独家版权，这是一项用于治疗 GAN 的临床阶段、鞘内给药的 AAV9 基因疗法项目。美国国立卫生研究院（NIH）正在一项已接受的研究性新药申请（IND）下进行 TSHA-120 的 1/2 期临床试验。我们报告了临床安全性和功能性 MFM32（一种针对神经肌肉疾病开发的经过验证的 32 项运动功能测量量表）的数据来自该最高剂量队列 3.5x10 的试验数据14 总重量（按点印迹计算）和 1.0x1014 2022 年 1 月 total vg（由 ddPCR 提供），我们看到疾病进展的持续减缓具有临床意义，与低剂量队列相似，我们认为这证实了疾病的改变。我们最近完成了一批具有商业代表性的 Good Manufacturing Practices（GMP）的 TSHA-120，该批次证明商业级材料的关键批次在分析上与最初的临床试验材料相当。该批次的发布测试已于 2022 年第四季度完成。2022 年 9 月，我们向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了会议申请，并于 2022 年 12 月 13 日通过电话会议获准举行了 B 类第 2 阶段结束会议。2023 年 1 月，在收到正式会议纪要后，我们报告了与 FDA 举行的 B 型结束第 2 阶段会议的反馈。美国食品药品管理局进一步明确了 TSHA-120，其中 MFM32 被认为是可接受的终点，并建议采用双盲、安慰剂对照设计给更多患者服药，以支持生物制剂许可申请（BLA）。美国食品药品管理局承认，在对计划中的化学、制造和控制（CMC）数据包进行审查之前，我们制造商业材料的总体方法是适当的
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TSHA-120。随后，我们针对正式会议纪要提交了后续问题。美国食品药品管理局澄清 MFM32 是随机、双盲、安慰剂对照试验的相关主要终点，并承认由于 GAN 的超稀有性质，Taysha 在设计此类研究时面临挑战。由于在对照试验环境中难以招收足够数量的患者以及监管灵活性，美国食品药品管理局对更多的不确定性持开放态度。此外，美国食品药品管理局表示愿意考虑使用客观测量结果来证明相对较大的治疗效果的替代研究设计，这种效果不言而喻且具有临床意义。美国食品药品管理局承认，安全数据库的规模将是一个审查问题，接受治疗患者的现有安全数据将取决于产品可比性的证明。我们已经完成了详细说明药物可比性数据的CMC模块3修正案提交，正在等待FDA的反馈。
我们正在评估 REVEAL 1/2 期临床试验，这是一项开放标签、剂量递增、随机、多中心研究，旨在研究 TSHA-102 对成年女性雷特综合征患者的安全性和有效性。TSHA-102我们预计将在2023年上半年给首位患有雷特综合征的成年患者服药，并在2023年上半年报告初步的可用临床数据，此后计划每季度更新成人研究的可用临床数据，主要是安全性数据。我们预计将在2023年中期向英国药品和保健产品监管局（MHRA）提交针对雷特综合征儿科患者的 TSHA-102 的临床试验申请（CTA）。我们计划在2023年下半年向美国食品药品管理局提交雷特综合征的IND申请。
我们的运营历史有限。自成立以来，我们的业务一直侧重于组织和为公司配备人员、业务规划、筹集资金和签订合作协议，为我们的候选产品开展临床前研究和开发活动。我们的两款主要候选产品仍处于临床阶段。我们没有任何候选产品获准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们的运营资金主要通过：（i）出售股权，从首次公开募股或首次公开募股中共筹集4.385亿美元的总收益，根据我们的销售协议（定义见下文）和2022年10月的后续发行出售普通股；（ii）我们的可转换优先股的首次公开募股前私募配售；（iii）我们的定期贷款协议（定义见下文）；以及（iv）Astellas交易。
在2021年8月12日或截止日期，我们不时与贷款人签订了贷款和担保协议或定期贷款协议，或与作为贷款人的行政代理人和抵押代理人的贷款人和硅谷银行或代理人签订了贷款和担保协议或定期贷款协议。定期贷款协议规定（i）在截止日期，截至2021年12月31日，可用的定期贷款本金总额为4,000万美元，（ii）从2022年1月1日至2022年9月30日，在抽签时有三个不同的活跃临床阶段项目后，公司可以选择额外提供2,000万美元的定期贷款额度，（iii）从2022年10月1日到3月31日，2023 年，在有三个不同的贷款额度后，我们可以选择额外提供 2,000 万美元的定期贷款额度活跃的临床阶段计划，由代理商在抽签时自行决定；(iv) 从2023年4月1日至2023年12月31日，经代理人和贷款人批准后，可额外获得2,000万美元的定期贷款额度，或统称为定期贷款。我们在截止日期提取了3,000万美元的定期贷款，并在2021年12月29日额外提取了1,000万美元的定期贷款。在追加的2,000万美元贷款于2022年9月30日和2023年3月31日到期之前，我们没有提取任何一笔款项。贷款还款时间表规定在2024年8月31日之前仅支付利息，然后按月连续支付本金和利息。每笔定期贷款的所有未付本金以及应计和未付利息均于2026年8月1日到期并全额支付。
自成立以来，我们已经蒙受了巨大的营业亏损。在截至2023年3月31日的三个月中，我们的净亏损为1,760万美元，在截至2022年3月31日的三个月中，我们的净亏损为5,030万美元。截至2023年3月31日，我们的累计赤字为4.191亿美元。我们预计，在可预见的将来，将继续产生巨额支出和营业亏损。我们预计，由于我们的持续活动，我们的支出将大幅增加，因为我们：
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我们的管道
我们在罕见和大量患者群体中拥有针对中枢神经系统单基因疾病的候选基因疗法产品组合，并有免费获得多个其他开发项目的专有选项。我们的候选基因疗法产品组合针对三个不同治疗类别的广泛神经系统适应症：神经退行性疾病、神经发育障碍和遗传性癫痫。我们目前的产品线，包括每种候选产品的开发阶段，如下表所示：
TSHA-120 治疗巨轴突神经病 (GAN)
2021 年 3 月，根据与 Hannah's Hope Fund for Giant axonal Neuropathy, Inc. (HHF) 签订的许可协议，我们获得了用于治疗 GAN 的临床阶段、鞘内给药 AAV9 基因疗法（现称为 TSHA-120）的全球独家权利。根据协议条款，HHF 获得了 550 万美元的预付款，将有资格获得总额高达 1,930 万美元的临床、监管和商业里程碑，以及 TSHA-120 商业化后净销售额的低个位数特许权使用费。
GAN 是一种超罕见的中央、外周和自主神经系统的常染色体隐性进行性神经退行性疾病，由吉加索宁缺乏或完全丧失功能以及中间细丝积聚引起。流行病学研究表明，在美国、欧盟和英国，有1,000至1,500名可治疗的GAN患者。
该病有早期（经典）和晚发型（非经典）表型，由于中间丝的积累，病理生理学是相同的。经典 GAN 患儿的症状和特征通常在五岁之前出现，伴有轴突感觉运动神经病变导致的远端肌肉无力和感觉丧失，表现为双侧足部下垂和精细运动协调困难。由于中枢神经系统和小脑受累而导致的步态异常、宽基、不稳定也是常见的初始临床表现。患有典型表型的儿童通常有暗淡、紧密卷曲、粗糙的头发（“变态” 的头发），由于中间丝的积累，神经活检中有 “巨型” 轴突病理学特征，在核磁共振成像图像上出现进行性脊髓萎缩和白质异常，最初位于小脑齿核周围。症状会加重，随着孩子年龄的增长，他们会出现渐进性近端肌无力，导致举起手臂和站在地板或椅子上时出现困难、脊柱侧弯、远端挛缩、进行性步态和肢体共济失调，导致到第二个十年失去行动能力。在疾病的早期出现的进行性视神经萎缩会导致晚期视力恶化，最近才有描述。事实上，在参加自然史研究的3-21岁GAN患者中，大约有一半的视力在基线时出现了视力下降 [Brain。2021 年 11 月 29 日；144 (10): 3239-3250]。由于严重脊柱侧弯导致呼吸肌无力加剧和限制性呼吸衰竭，青少年需要辅助通气。GAN 患者通常在十几岁或二十多岁时死亡，通常是由于呼吸衰竭所致。
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晚发或非经典表型通常被归类为 Charcot-Marie-Tooth 2 型或 CMT2，因为它表现为典型的早发性轴突感觉运动神经病变，没有经典表型那样典型的变毛和中枢神经系统受累，进展相对缓慢。这种表型可能占所有CMT2诊断的6％。在迟发人群中，患者的生活质量很差，日常生活活动受到严重影响。这种疾病限制了生命，但没有经典的 GAN 那么严重。在经典的 GAN 中，对症治疗试图最大限度地提高身体发育并最大限度地降低恶化速度。目前，尚无经批准的疾病缓解疗法，只有姑息疗法。
TSHA-120 是一种 AAV9 自互补的病毒载体，具有编码全长人类 gigaxonin 蛋白的工程转基因。该结构由Steven Gray博士发明，是第一种在推动无处不在表达的Jet启动子的控制下提供密码子优化的GAN基因功能拷贝的AAV9基因候选药物。
我们已获得美国食品药品管理局颁发的用于治疗 GAN 的 TSHA-120 的孤儿药和罕见儿科疾病认证。2022 年 4 月，我们获得了欧盟委员会颁发的用于治疗 GAN 的 TSHA-120 孤儿药称号。
美国国立卫生研究院正在领导一项纵向前瞻性自然史研究，该研究已经识别并跟踪了许多GAN患者，其疾病进展以多项临床评估为特征。这是一项篮子自然史研究，其中 GAN 是被纳入的罕见疾病之一。首批45名年龄在3至21岁之间的GAN患者的基线特征已经公布。这项研究的成像数据表明，小脑齿状核周围的小脑白质中存在明显的增加的T2信号异常，这是 GAN 患者最早的脑成像发现之一。这些发现先于与晚期疾病相关的更广泛的脑室周围和深层白质信号异常。此外，皮质和脊髓萎缩似乎与更晚期的疾病严重程度和年龄较大相对应。还观察到 GAN 患者的肺功能受损，强制肺活量与 MFM32 等多种功能结局密切相关。夜间通气不足和睡眠呼吸暂停会随着时间的推移而恶化，睡眠呼吸暂停随着门诊功能的恶化而恶化。
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MFM32 总分也与非流动状态相关，其中，独立行动者表现更好，MFM32 分数更高，如下图所示。
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根据COMPASS 31自我评估问卷，患者还报告了严重的自主神经功能障碍。此外，随着年龄的增长，神经传导功能表现出进行性感觉运动性多神经病。正如神经退行性疾病所预期的那样，年轻患者的基线 MFM32 分数更高。其他评估神经病变严重程度的综合评分、神经病变损伤评分（NIS）和共济失调、弗里德赖希的共济失调评级量表（FARS）显示，与经典 GAN 患者以及 MFM32 的年龄高度相关，所有三个综合评分都与动态状态密切相关。因此，这三个与临床相关的综合评分是经典 GAN 表型的相关功能标志。
在纵向随访的初步数据和分析中，有十名患者在不同的时间间隔内至少有第二个时间点。MFM32 评分的下降速度表明，所有年龄段的患者都存在一定程度的一致性，大多数患者表明，无论年龄和/或基线 MFM32 评分如何，计算得出的年平均平均下降了 8 个百分点，如下面的自然历史图所示。
MFM32 的 4 分数变化被认为对其他儿科神经肌肉疾病（例如脊髓性肌萎缩症）具有临床意义，这表明 GAN 患者每年都会失去显著的功能。迄今为止，我们从这项研究中获得了长达八年的可靠数据。
临床前数据
TSHA-120 在体外和体内研究中表现良好，在多个动物模型中显示出运动功能和神经病理学得到改善，并且具有长期安全性。值得注意的是，经TSHA-120治疗的GAN基因敲除（KO）小鼠的背根神经节（DRG）病理得到改善。这些临床前研究结果已在许多同行评审期刊上发表。
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来自接受过AAV9介导的GAN基因治疗的GAN KO啮齿动物模型的其他临床前数据表明，在16个月后接受治疗的GAN啮齿动物的表现明显好于未接受治疗的18个月大的GAN啮齿动物，与对照组相当。这些啮齿动物是使用旋转式机器人性能测试进行评估的，该测试旨在评估啮齿动物的耐力、平衡、握力和运动协调能力。还评估了脱落旋翼的时间，即延迟，以下数据表明，经过治疗的GAN啮齿动物与未经治疗的GAN啮齿动物的潜伏期有明显差异。
资料来源：史蒂芬·格雷博士未公布的GAN（纯合子 A49E 变体）大鼠模型的旋转杆性能数据
当结果是随机出现的概率，而不是来自治疗疗效的概率足够低时，该结果被认为具有统计学意义。确定结果统计显著性的传统方法被称为 “p 值”，它表示随机机会导致结果的概率（例如，p 值 = 0.01 表示对照组和治疗组之间的差异纯粹是随机机会造成的可能性为 1%）。通常，小于 0.05 的 p 值被认为具有统计学显著性。
关于 DRG 炎症，这是基因治疗领域非常受关注的话题，由于潜在的疾病病理生理学，DRG 的组织学外观和功能明显异常。使用 TSHA-120 进行治疗可显著改善 GAN KO 小鼠体内 DRG 的病理外观。下图是来自 GAN KO 小鼠模型的组织，该模型中有许多异常的神经元包裹体，其中包含黄色箭头所示，DRG 中含有受损神经丝聚合物。在图片 C 上，接受鞘内注射（IT）TSHA-120 治疗的 GAN KO 小鼠的组织在 DRG 中减少这些神经元内含物方面有显著改善。
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资料来源：来自 Bailey RM、Armao D、Kalburgi SN、Gray SJ（2018）的图 6 A-C 的变体 开发治疗巨型轴突神经病的鞘内Aav9基因疗法。 分子治疗方法与临床开发 9160-171。
当应用定量方法减少 DRG 中的内含物时，观察到，与接受载体的 GAN KO 小鼠相比，经过 TSHA-120 治疗的小鼠的平均神经元内含物数量显著减少，如下图所示。
资料来源：来自 Bailey RM、Armao D、Kalburgi SN、Gray SJ（2018）巨型轴突神经病的鞘内注射 Aav9 基因疗法的开发。分子治疗方法与临床开发 9160-171。
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此外，TSHA-120 显示 GAN KO 小鼠的坐骨神经病理得到改善，如下所示。
资料来源：来自 Bailey RM、Armao D、Kalburgi SN、Gray SJ（2018）的图 7 A 和 B 的变体 巨型轴突神经病鞘内注射 Aav9 基因疗法的开发。分子治疗方法与临床开发 9160-171。
正在进行的 1/2 期临床试验的结果
美国国立卫生研究院正在接受的IND下进行 TSHA-120 的1/2期临床试验。正在进行的试验是一项单点、开放标签、非随机、剂量递增试验，在该试验中，患者接受四种剂量水平的 TSHA-120 — 3.5x10 中的一种进行鞘内给药13总计 gg，1.2x1014 总计 gg，1.8x1014总重量或 3.5x1014总计 vg（按点印记）。主要终点是评估安全性，次要终点使用病理、生理、功能和临床标志物来衡量疗效。迄今为止，已有14名患者接受了鞘内给药，12名患者有长达三年的长期随访数据。这些患者的治疗前两次就诊间隔从3.7个月到31.5个月不等，患者在接受治疗前至少有两次就诊。根据这些数据计算得出的年度自然历史下降幅度，用作所有后处理分析的比较。
在基因转移后 1 年，TSHA-120 的最高剂量为 3.5x10 时，可以看到疾病进展的减缓或停止，具有临床意义且具有统计学意义14总重量 (n=3)。在 3.5x10 中，MFM32 分数下降速度的变化提高了 5 个百分点14与自然历史上下降了8个百分点相比，vg队列总数下降了8个百分点。
MFM32 的主要贝叶斯疗效分析是在给药后第 1 年间隔按剂量组对每个方案人群进行的。重复测量的分层模型用于估计 MFM32 总分的斜率变化与试验参与者治疗前下降情况相比的后验分布。还使用线性混合模型按剂量组对 MFM32 总分与基线相比的变化进行了频繁分析。
所有治疗剂量合计（n=12）的 MFM32 分数下降速度的变化显示，MFM32 评分下降速度的变化放缓了5.20个百分点（p=0.0022），而年化的基因转移前下降率下降率为7.73％。
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资料来源：初步分析，截至2022年7月的数据已截止
在 1.2x10 上进行了贝叶斯分析14 总计 gg，1.8x1014总重量和 3.5x1014第 1 年的总剂量队列，用于评估与自然史相比，有临床意义地减缓疾病进展的可能性。这种类型的统计分析可以直接作出概率陈述，在罕见疾病和少量患者群体的介入研究中，既有用又被监管机构接受。如下表所示，与自然史数据相比，在所有治疗剂量队列中，TSHA-120 治疗后出现疾病减缓的概率接近 100%，在使用治疗后出现有临床意义的减缓 50% 或以上的概率为 79.4%。
资料来源：2022年10月提交给美国食品药品管理局并于2022年12月举行的B型第二阶段末会议一揽子计划附录3中表12的变体。
与治疗前几年来估计的下降相比，随着时间的推移，TSHA-120 对治疗剂量队列患者 MFM32 评分与基线相比的平均变化的影响仍然持续改善。
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对长期MFM总分数（％）的分析显示，在MFM％总分上，疾病进展减缓了2.49％（p=0.0065）个百分点，如下图所示。
资料来源：初步分析，截至2022年7月的数据已截止
其他终端节点
在这项临床试验中，已经收集了治疗前后的许多其他终点，并且正在收集长期随访数据。来自美国国立卫生研究院的大多数数据传输已于最近完成，我们一直在对数据进行质量控制和额外分析。其他终点正在分析中，包括诸如皮肤活检中的神经纤维密度、脑和脊柱 MRI 白质和容积测量、感觉和运动神经传导研究、电阻抗肌造影和神经活检等客观测量；以及临床相关的努力依赖性测量，例如 FARS（共济失调量表）、NIS（神经病变量表）。我们将在2023年第二季度向美国食品和药物管理局提交正式会议的申请，并预计在2023年第三季度举行会议，向我们通报GAN监管途径的下一步措施。
安全性和耐受性
TSHA-120 在多剂量下耐受性良好，没有明显的急性或亚急性炎症迹象，没有突然的感觉改变，也没有药物相关或持续的转氨炎。与免疫抑制或研究程序相关的不良事件与其他基因疗法相似，本质上是短暂的。剂量增加后，不良事件的发生率没有增加。重要的是，由于结合了给药途径、给药和免疫抑制方案，TSHA-120 是在存在中和抗体的情况下安全给药的。
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资料来源：美国国立卫生研究院
根据我们正在进行的临床研究，我们目前有长达六年的GAN个体患者的纵向数据。TSHA-120 的治疗耐受性良好，没有明显的安全问题。剂量增加后不良事件发生率没有增加，没有剂量限制毒性，没有急性或亚急性炎症的迹象，没有突然的感觉改变，也没有药物相关或持续的转氨酶升高。与免疫抑制或研究程序相关的不良事件与其他基因疗法相似，本质上是短暂的。
为了提供强大的 CMC 数据包以支持许可讨论，我们与合同开发和制造组织 (CDMO) 合作伙伴成功完成了六批 TSHA-120 的开发和 GMP 批次。我们还完成了对当前和先前临床批次的全面并行生化和生物物理分析。我们的 CDMO 使用与生产原始 GAN 批次相同的 Pro10TM 制造平台，旨在降低可比性风险。使用综合分析小组并行分析了从 2L 到 250 升规模不等的五个开发批次和一个全尺寸 500L GMP 批次与当前的 TSHA-120 临床批次，该小组有望满足当前的监管要求，包括对产品和过程残差、空/满比、遗传完整性、效力和强度等关键属性的检测。
TSHA-120 关键批次于 2022 年 11 月发布，该批次在 ddPCR 的最高剂量队列 1.0x1014 vg 中产生了 50 多剂患者的 TSHA-120。这些材料使我们为未来支持 BLA 的活动和商业化生产做好了准备。这些批次还提高了稳定性，以提供关键的保质期数据，以支持我们的BLA申请。
2021 年 9 月，我们向 MHRA 提交了 TSHA-120 科学建议会议的申请，并获准在 2022 年 1 月举行会议。MHRA商定了我们的商业生产和发布测定测试策略，包括效力检测。最后，MHRA 支持我们的提议，即将 GAN 的 MFM32 作为关键临床终点进行验证工作，并支持我们在该过程中与患者和家属一起探索 MFM32 项目。2022 年 9 月，我们向 FDA 提交了会议申请，并于 2022 年 12 月 13 日通过电话会议获准举行了 B 类第 2 阶段末会议。2023 年 1 月，在收到正式会议纪要后，我们报告了与 FDA 举行的 B 型结束第 2 阶段会议的反馈。美国食品药品管理局进一步明确了 TSHA-120，其中 MFM32 被认为是可接受的终点，并建议采用双盲、安慰剂对照设计给更多患者服药以支持 BLA。美国食品药品管理局承认，在对计划的 TSHA-120 CMC 数据包进行审查之前，我们制造商业材料的总体方法被认为是适当的。随后，我们针对正式会议纪要提交了后续问题。美国食品药品管理局澄清 MFM32 是启动对照试验的相关主要终点，并承认由于 GAN 的超稀有性质，我们在设计此类研究时面临挑战。由于在对照试验环境中难以招收足够数量的患者以及监管灵活性，美国食品药品管理局对更多的不确定性持开放态度。此外，美国食品药品管理局表示愿意考虑使用客观测量结果来证明相对较大的治疗效果的替代研究设计，这种效果不言而喻且具有临床意义。美国食品药品管理局承认，安全数据库的规模将是一个审查问题，也是对治疗中现有安全数据的接受问题
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患者将取决于产品可比性的证明。我们已经完成了详细说明药物可比性数据的CMC模块3修正案提交，正在等待FDA的反馈。
TSHA-102 治疗雷特综合症
TSHA-102 是一种自互补的鞘内输送 AAV9 基因转移疗法候选产品，用于雷特综合征的临床评估。雷特综合征是一种神经发育障碍，也是严重智力障碍的最常见遗传原因之一，其特征是快速发育衰退，在许多情况下是由对大脑神经元和突触功能至关重要的基因 MECP2 的杂合功能丧失突变引起。TSHA-102 旨在通过将 microRNA 或 miRNA 靶结合位点插入病毒基因组 3' 未翻译区域来防止与基因过度表达相关的毒性。MECP2 的过度表达在临床上可见于患有一种被称为 MECP2 复制综合征的患者，其中 MECP2 水平升高会导致临床表型在症状和严重程度上都与 Rett 综合征相似。TSHA-102 由神经元特异性启动子 mep426 构成，再加上 miniMeCP2 转基因（MECP2 的截短版本）和我们的新型 miRNA 响应性自动调节元素（miRare），封装在自互补 AAV9 中，可通过细胞调节内源性和外源 MECP2 的表达。根据雷特综合征研究信托基金的数据，雷特综合征影响全球超过35万名患者。在美国、欧盟和英国，由致病性/可能致病性 MECP2 突变引起的典型 Rett 综合征的患者群体估计在 15,000 到 20,000 名患者之间。
2021 年 5 月，TSHA-102 的临床前数据在线发布于 大脑，一本备受尊敬的神经科学同行评审期刊。这项临床前研究由德克萨斯大学西南医学中心实验室莎拉·辛内特博士进行，评估了通过信息技术对四至五周龄的青春期小鼠进行受监管的minimeCP2基因转移 TSHA-102（aav9/minimecp2-mirare）的安全性和有效性。TSHA-102 被比作不受监管的全长 MECP2 (AAV9/MECP2) 和不受监管的 minimeCP2 (aav9/minimeCP2)。
TSHA-102 通过 IT 输送将 KO (MECP2-/y) 小鼠的存活时间延长了 56%。相比之下，不受监管的miniMeCP2基因转移未能显著延长所有测试剂量的KO存活率。此外，不受监管的全长 MECP2 结构并未显示出存活率的显著延长，并且与野生型小鼠的毒性特征不可接受有关。
除了生存外，还探讨了行为副作用。对小鼠进行了表型评分和一系列测试，包括步态、后肢紧握、震颤等，以构成总体行为评分。miRare 减弱了野生型聚合表型严重度评分中由minimecp2介导的恶化。使用既定协议，对小鼠进行综合严重程度评分。与经盐水治疗的小鼠相比，经过 AAV9/MECP2 和 AAV9/minimeCP2 治疗的野生型小鼠的平均行为严重程度评分明显更高（较差）（p
通过分析使用鞘内给药的AAV9载体治疗的野生型和KO小鼠的组织切片，证明了mirare介导的基因型依赖性基因调控。当 KO 小鼠被注射表达 mini-mecp2 的载体时
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有或没有 miRare 元素的转基因，与野生型小鼠中不受监管的 minimeCP2 相比，miRare 的总体转基因表达降低了 miniMeCP2 的总表达，如下所示。
左图描绘了接受调节和非监管载体治疗的 KO 小鼠显示出等效的载体 DNA 生物分布，证实了匹配的滴度和注射精度（每条 n = 3-8 只小鼠）。
右图显示，与不受监管的载体构造相比，miRare 的转基因表达显著降低（n = 每条 6-8 只小鼠；P 
资料来源：来自 Sinnett 等人的补充图 6B 和 C 的变体 2021
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TSHA-102 在大脑的不同区域表现出调节的表达。如下图和照片所示，在脑桥和中脑中，miRare 以基因型依赖的方式抑制了平均 MECP2 基因表达，这表明在野生型小鼠身上观察到的 myc (+) 细胞明显少于 KO 小鼠 (p)
资料来源：来自 Sinnett SE、Boyle E、Lyons C、Gray SJ 的图 6B 变体。基于 microRNA 的工程调节元件允许对 Rett 小鼠进行安全的大剂量 miniMeCP2 基因治疗。大脑。2021；144 (10)：3005-3019
资料来源：图 6C 来自 Sinnett SE、Boyle E、Lyons C、Gray SJ。基于 microRNA 的工程调节元件允许对 Rett 小鼠进行安全的大剂量 miniMeCP2 基因治疗。 大脑. 2021; 144(10): 3005-3019.
在临床前动物模型中，鞘内贴有 myc 标记的 TSHA-102 与过早死亡无关，也不会对野生型小鼠造成不良行为副作用，与不受监管的 MECP2 基因疗法结构相比，miniMeCP2 蛋白表达的下调程度适当。此外，临床前数据表明，miRare 总体上降低了
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在不同大脑区域逐个细胞表达 minimeCP2 转基因表达和调节基因型依赖性 myc-taged minimeCP2 表达，在不影响幼鼠疗效的情况下提高了 TSHA-102 的安全性。在三个剂量水平和三个年龄组（n=252）的雷特综合征的 MECP2 KO 小鼠模型中，评估了 IT 给药后 TSHA-102 的药理活性。一次性 IT 注射 TSHA-102 可显著提高所有剂量水平的存活率，与经过药物治疗的对照组相比，中到高剂量可提高所有年龄组的存活率。TSHA-102 治疗可显著改善 MECP2 KO 小鼠的体重、运动功能和呼吸评估。另一项针对新生小鼠（n=45）的研究已经完成，数据显示存活时间延长。最后，支持 IND/CTA 的 6 个月的 GLP 毒理学研究调查了 TSHA-102 在鞘内注射给 NHP 和大鼠时的生物分布、毒理学效应和作用机制，剂量高达 2.0x1015vg/animal，这两个 WT 物种的耐受性都很好。如DNA拷贝数所示，在大脑的多个区域、脊髓部分和DRG中观察到生物分布，如下所示。
NHP 毒理学研究-大脑和脊髓的广泛生物分布 
来源：公司数据
重要的是，多个组织中的 mRNA 水平很低，这表明 miRare 调控如预期的那样在存在内源性 MECP2 的情况下最大限度地减少了该构造物的转基因表达，尽管输送的 DNA 水平很高。未观察到转基因过度表达的毒性，功能和组织病理学评估证实了这一点，表明神经行为评估没有发生不利变化，尸检中也没有不良组织发现。
在新生儿 KO Rett 小鼠疗效研究中，使用 TSHA-102 治疗可使存活率接近正常化，如下所示。TSHA-102 剂量为 8.8x1010vg/mouse，这意味着人类等效剂量为 2.86x1014 vg/参与者通过脑室内注射（ICV）对产后日间小鼠施用时，可显著提高存活率。虽然寿命最长的车辆经过了处理 Mecp2‐/Y 男性仅存活了13.3周，接受治疗的患者中有47％ Mecp2‐/Y 男性存活到36周岁，这是该研究的结论，然后所有受试者都被牺牲了。Bird Score 是六种不同表型的综合衡量标准，在接受了 tsha−102 治疗的 KO 小鼠中得到了显著改善。TSHA‐102 显著延迟了严重扣环的平均发病年龄从大约 7 周延迟到 21 周，将严重步态异常的平均发病年龄从大约 8 周延迟到 20 周。在 8.8x10 时进行 TSHA-102 治疗10vg/mouse 显著延长了新生儿 Mecp2‐/Y 男性的存活期，改善了体重，改善了其总体表型评分，并推迟了严重肢体握紧和步态异常的发病年龄。
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来源：公司数据
此外，根据Bird Score的评估，新生儿 KO Rett 小鼠在使用 TSHA-102 治疗后表现出行为正常化，Bird Score 是衡量六种不同表型能力的综合指标。KO 动物最初是在四周大时接受评估的，平均鸟类分数为四分。在研究过程中，TSHA-102 改善了经过 TSHA-102 治疗的小鼠的行为（根据 Bird 综合分数评估），如下所示。
资料来源：Lyst MJ，Bird A. Rett 综合征：一种根源简单的复杂疾病。Nat Rev Genet。2015 年 5 月；16 (5): 261-75。doi: 10.1038/nrg3897。Epub 2015 年 3 月 3 日。PMID: 25732612
如下表所示，TSHA-102 显示出对大脑和脊髓的广泛生物分布，NHP 组织中的 mRNA 较低。在大脑、脊髓和 DRG 中检测到的载体基因组拷贝数适度高于 1.0 vg/diploid 基因组。在大脑、脊髓和 DRG 中测得的 minimeCP2 mRNA 为零，这表明miRNA拷贝的下调。
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总而言之，我们认为，迄今为止生成的全部临床前数据，包括确定最低有效剂量的小鼠药理学研究、两项毒理学研究（野生型大鼠和野生型 NHP）、一项小鼠分布和基因表达研究以及最近的新生小鼠数据，是支持 TSHA-102 在雷特综合征中的临床进展的最可靠的一揽子数据，如下所示。
NHP 的安全性和生物分布评估于 2022 年 5 月在国际雷特综合症基金会 (IRSF) 会议上公布，以及护理人员对成年后雷特综合征的看法。在ASCEND全国峰会上，发表了关于 “以患者为中心” 的口头演讲。最后，在美国基因与细胞疗法学会（ASGCT）和欧洲基因与细胞治疗学会（ESGCT）第25届年会上，公布了小鼠药理学、大鼠和NHP毒理学数据。
1/2 期揭示临床试验
我们在 2021 年 11 月提交了 TSHA-102 的 CTA，并宣布根据加拿大卫生部于 2022 年 3 月批准的 CTA 启动临床开发。我们正在推进 REVEAL 1/2 期临床试验，这是一项开放标签、剂量递增、随机、多中心研究，将检查 TSHA-102 对多达 18 名成年女性雷特综合征患者的安全性和有效性。TSHA-102在第一个队列中，单个 5x1014TSHA-102 的总剂量将通过鞘内注射。第二个
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队列将获得 1x1015TSHA-102 的总剂量。关键评估将包括RETT特异性评估和全球评估、生活质量、生物标志物以及神经生理学和影像学评估，如下所示。
在神经科学和儿科助理教授兼首席研究员艾尔莎·罗西尼奥尔博士的指导下，位于加拿大魁北克省蒙特利尔的圣贾斯汀母子大学医院中心被选为初步临床试验地点。我们预计将在2023年上半年对首位患有雷特综合征的成年患者进行剂量，预计将在2023年上半年提供初步临床数据，随后计划每季度更新可用临床数据，主要是安全性数据。我们预计将在2023年中期向MHRA提交针对雷特综合征儿科患者 TSHA-102 的CTA，并计划在2023年下半年向美国食品药品管理局提交雷特综合征的临床试验申请。
我们已获得美国食品药品管理局颁发的孤儿药和罕见儿科疾病称号，并获得欧盟委员会颁发的用于治疗雷特综合征的 TSHA-102 孤儿药称号。
其他节目
目前，我们已经取消了对我们的 SLC13A5 临床前候选产品 TSHA-105、CLN1 的 TSHA-118 和 CLN7 的 TSHA-121 的评估的优先级。尽管我们目前尚未评估 TSHA-105、TSHA-118 和 TSHA-121 的潜力，但将来我们可能会再次评估其中任何一项作为产品候选产品作为产品扩张计划的一部分，或者寻求合作伙伴关系来推进这些计划。
TSHA-118 治疗 CLN1 疾病
CLN1病（巴顿病的形式之一）是一种溶酶体贮积症，是一种进行性、致命的神经退行性疾病，发病率在儿童早期发病，估计全球每13.8万例活产中约有1例发病率。据估计，在美国和欧盟，CLN1疾病的患病率为1,000名患者。CLN1疾病是由编码棕榈酰蛋白硫代酯酶1的CLN1基因的功能丧失突变引起的，棕榈酰蛋白硫酯酶是一种参与某些脂质修饰蛋白降解的小糖蛋白。CLN1 基因的功能突变丧失会导致这些脂质修饰蛋白在细胞中积累，最终导致聚集、神经元细胞功能障碍，最终导致神经元细胞死亡。
在婴儿发作型的CLN1疾病中，临床症状出现在6至24个月之间，包括言语和运动功能迅速恶化、难治性癫痫、共济失调和视力衰竭。婴儿发作 CLN1 的患者通常在五岁之前反应不佳，并且在死亡之前一直处于非沟通状态，死亡通常发生在七岁之前。晚发的婴儿 CLN1 疾病始于两到四岁之间，最初的视力和认知能力下降，随后出现共济失调和肌阵挛或快速的非自愿性肌肉抽搐。青少年发作 CLN1 疾病的患者介于
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年龄在五到十岁之间，视力丧失是首发症状，其次是认知能力下降、癫痫发作和运动衰退。在美国，被诊断患有CLN1疾病的儿童中约有60％出现早发的婴儿，其余的40％患有晚发的儿童期。
目前所有针对CLN1疾病患者的可用治疗方法都针对症状的治疗，并且尚未批准任何改善疾病的疗法。基因疗法在纠正涉及可溶性酶突变的神经元类脂褐斑病方面显示出希望，部分原因是邻近的非转导细胞的交叉校正。
我们认为，引入功能性 CLN1使用通过鞘内输送到中枢神经系统的AAV9载体的基因为该疾病提供了改善疾病的治疗方法的潜力。TSHA-118 是一种自互补的 AAV9 病毒载体，在鸡 β-actin 杂交启动子的控制下表达人类密码子优化的 CLN1 互补脱氧核糖核酸。根据与 Abeona Therapeutics Inc. 或 Abeona 签订的许可协议，我们于 2020 年 8 月获得了与 TSHA-118（前身为 ABO-202）研究、开发和制造相关的某些知识产权和专有技术的全球独家权利。
TSHA-118 已获得 FDA 颁发的孤儿药称号、罕见儿科疾病称号和快速通道认证，以及欧洲药品管理局颁发的用于治疗 CLN1 疾病的孤儿药称号。
CLN1 计划目前有一个开放的 IND。我们提交了 TSHA-118 的 CTA 申请，该申请已于 2021 年获得加拿大卫生部的批准。临床试验材料已经制造和发布，现已准备好在临床试验环境中使用。
TSHA-105 针对 SLC13A5 缺乏症
我们正在开发用于治疗 SLC13A5 缺乏症的 TSHA-105，这是一种罕见的常染色体隐性遗传性癫痫性脑病，其特征是在出生后的头几天内发作。SLC13A5 缺乏症由 SLC13A5 基因中的双等位基因功能丧失突变引起，该基因编码一种主要在大脑和肝脏中表达的钠依赖性柠檬酸转运蛋白或 nACT。迄今为止，所有经过测试的突变都导致细胞中没有柠檬酸盐或大大减少了柠檬酸盐的含量。nACT 功能减弱会导致神经元失去对大脑能量代谢和功能至关重要的柠檬酸盐和其他代谢物（例如琥珀酸）的吸收。受影响的儿童有粗大运动功能和言语产生障碍，其精细运动技能和接受言语能力相对保持不变。目前，尚无针对 SLC13A5 缺乏症的批准疗法，治疗主要是为了解决症状。据估计，在美国和欧盟，SLC13A5 缺乏症的患病率为 1,900 名患者。
我们正在开发 TSHA-105 作为针对 SLC13A5 缺乏症的基因替代疗法。TSHA-105 由经过密码子优化的人类 SLC13A5 基因构成，该基因封装在自互补的 AAV9 衣壳中。
我们已获得美国食品药品管理局颁发的孤儿药和罕见儿科疾病称号，并获得欧盟委员会颁发的用于治疗 SLC13A5 缺乏症引起的癫痫的 TSHA-105 孤儿药称号。临床试验材料已经制造和发布，现已准备好在临床试验环境中使用。
TSHA-113 适用于陶氏病
我们正在开发用于治疗牙齿病的 TSHA-113。Tauopaties 包括很大一部分神经退行性疾病，涉及微管相关蛋白 tau（MAPT）蛋白聚集到人脑中的神经原纤维或胶质原纤维缠结中。其中包括与 MAPT 相关的额颞痴呆或 FTD、进行性核上性麻痹或 PSP、皮质基底变性或 CD 以及阿尔茨海默氏病。据估计，在美国和欧洲有11,000名患者受到MAPT介导的FTD的影响，2,000至2,500名患者受到MAPT介导的PSP和CD的影响,据估计，阿尔茨海默氏病影响了620万美国人和780万欧洲人。
在一项1期研究中，Biogen/Ionis在鞘内输送靶向Tau mRNA的反义寡核苷酸（ASO）显示，阿尔茨海默病患者脑脊液中tau蛋白和磷酸tau的降低，持续、有效、时间和剂量依赖性。在这些结果的鼓舞下，Biogen 于 2022 年 8 月开始了一项针对阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍或轻度痴呆患者的第 2 期试验。这次 ASO 靶点验证为其他靶向细胞间 tau mRNA（减少 tau 蛋白产生）的治疗Tauopathies的方法铺平了道路。
与需要终身重复给药的 ASO 疗法不同，我们正在开发一种针对陶氏病的一次性治疗方法。TSHA-113 是一种 AAV9 衣壳，它包装了特异性的 miRNA，通过脑脊液输送用于治疗陶氏病。这个 miRNA 靶向 tau mRNA 的所有六种亚型。
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我们测试了 TSHA-113 对 PS19 小鼠的功效，这是一种经过验证的牛皮病小鼠模型。这些小鼠表现出人类 MAPT，它们在 9 到 12 个月大时表现出明显的 tau 病理、神经变性、体重减轻和进行性后肢麻痹。我们通过麦格纳内注射将 TSHA-113 输送给三个月、六个月零九个月大的 PS19 小鼠，测试了我们的疗效。我们发现，TSHA-113 治疗显著降低了 tau mRNA 和蛋白质水平。tau 播种试验始终显示，接受 TSHA-113 治疗的 PS19 小鼠大脑中的病理 tau 水平降低。此外，在三个月、六个月零九个月大时接受治疗后，TSHA-113 治疗得以恢复 PS19 小鼠的存活率、体重减轻和后肢紧握表型。综上所述，这些结果表明，一次性向量化输送tau特异性miRNA是治疗牛皮病的一种有前途的方法。正在进行和未来的工作侧重于确定支持IND的研究的最佳剂量。
TSHA-106 治疗安格尔曼综合症
我们正在开发 TSHA-106 用于治疗 Angelman 综合症，这是一种由母体 UBE3A 基因缺陷引起的神经发育障碍。Angelman 综合征的特征是严重发育迟缓、共济失调和步态障碍、睡眠障碍、癫痫发作、焦虑加剧、攻击性和严重的言语障碍。全球大约每12,000至20,000名患者中就有一人受到安格尔曼综合症的影响。
Angelman 综合征是一种印迹疾病，其中母体基因缺陷，UBE3A 的父系副本完好无损，但被长非编码 RNA、UBE3A 反义转录本或 UBE3A-ATS 所抑制。在转基因小鼠模型中，靶向 UBE3A-ATS 的 ASO 在改善安格尔曼综合征症状方面显示出令人鼓舞的结果。
我们已经获得了北卡罗来纳大学的新型基因替代疗法的许可。这种新结构旨在表达来自同一个密码子优化转基因盒的 UBE3A mRNA 的两种亚型，有可能成为该疾病的一次性治疗方法。独特的设计特征允许以近内源 3:1（短/长）的比例进行短和长Hube3a亚型表达，这一特征可能有助于支持最佳的治疗结果。此外，该结构使用人类 Synapsin 1 启动子，主要限制 UBE3A 在神经元中的表达，神经元是治疗 Angelman 综合征的主要治疗靶点。
在一项已发表的研究中，这种双亚型表达盒被包装成PHP.B capsids，在新生小鼠模型中通过脑室内注射给药。这种治疗显著改善了安格尔曼综合征小鼠的运动学习和先天行为（PMID：34676830）。它使Angelman综合征小鼠能够抵御癫痫发生和癫痫发作诱发的相关海马神经病变。这些结果证明了双亚型 Hube3a 基因转移在 AS 治疗中的可行性、耐受性和治疗潜力。
为了将这些发现转化为可翻译的干预措施，我们的合作者将双亚型表达盒打包成了AAV9衣壳并进行了动物验证概念研究。总体而言，这些结果与已公布的数据高度一致，这些数据描述了新生儿ICV输送类似剂量的php.b/hube3aopt载体（PMID：34676830），并支持持续发展。正在进行和未来的工作侧重于确定IND支持研究的最佳剂量和给药途径。
在美国和欧洲，估计有55,000名安格尔曼综合征患者。
TSHA-114 治疗脆性 X 综合症
我们正在开发 TSHA-114 用于治疗 Fragile X 综合征，这是导致自闭症和认知障碍的最常见的单基因病因，在全球约有 6,000 人中就有一人受到影响。Fragile X 综合征在三岁左右被诊断出来，其特征是焦虑、攻击性、多动症、注意力缺陷以及睡眠和沟通中断。
脆性X综合征是由FMR1基因5'未翻译区域的CGG三重重复的病理扩张引起的。三元组在正常的 5—55 重复数以上扩展到 200 个或更多会导致基因启动子过度甲基化，并导致编码蛋白、脆性 X 智力迟滞蛋白或 FMRP 的转录和翻译停止。扩展的重复还会诱导RNA的形成：诱导表观遗传基因沉默的DNA异质双链体。尽管大多数Fragile X综合征患者不表达 FMRP，但一些具有完整突变的人产生的蛋白质含量很低（低于正常水平的10％）。未受影响人群中FMRP的表达因人而异。目前Fragile X综合征的药物治疗仅用于缓解症状。
我们在使用 TSHA-114 的 Fragile X（Fmr1 KO）的动物模型中进行了概念验证研究。在野生型小鼠鞘内给药 TSHA-114 后 12 个月内，未观察到行为、血清学或病理组织学标志物出现明显的不良影响。经过 TSHA-114 治疗的 FMRKO 显示，在给药后的大脑中观察到广泛的 FMRP 表达。经过 TSHA-114 治疗的 FMRKO 小鼠表现出对听力源性惊厥的强大抑制和恐惧的正常化
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调节行为。此外，对昼夜节律运动活动的评估显示，多动症和睡眠已恢复。对单个小鼠转基因表达和行为反应的评估表明，FMRP表达水平与药物疗效之间存在相关性。
该研究的结果有力地支持了持续的发展。正在进行和未来的工作侧重于确定IND支持研究的最佳剂量和给药途径。
在美国和欧洲，估计有75,000名Fragile X综合征患者。
许可协议
与德克萨斯大学西南医学中心签订的研究、合作和许可协议
2019 年 11 月，我们代表德克萨斯大学西南分校与德克萨斯大学系统董事会签订了一项研究、合作和许可协议，即《德克萨斯大学西南协议》，该协议于 2020 年 4 月修订。
关于《德克萨斯大学西南协议》，我们在德克萨斯大学西南分校的某些专利权下获得了全球独家、免版税的许可，并根据德克萨斯大学西南大学的某些专有知识获得了非排他性、全球性、免版税的许可，在每种情况下均可制造、制造、使用、出售、提供销售和进口用于某些特定适应症的许可产品。此外，我们根据德克萨斯大学西南分校的某些专利和专有技术获得了用于所有人类用途的非排他性、全球性、免版税的许可，有权优先拒绝根据某些此类专利权获得独家许可，并可以选择根据其他此类专利权谈判独家许可。我们需要做出商业上合理的努力来开发至少一种许可产品，获得监管部门的批准并将其商业化。
根据德克萨斯大学西南协议，我们向德克萨斯大学西南分校发行了2,179,000股普通股。根据德克萨斯大学西南协议，除了与专利维护相关的费用外，我们对德克萨斯大学西南分校没有任何未来里程碑或特许权使用费义务。
UT Southerwear 协议在每个国家/地区针对此类许可产品的许可专利的最后有效申请到期时到期，即逐个国家和许可产品的许可证到期。在最初的研究期结束后，我们可以随时向德克萨斯大学西南分校发出明确的书面通知，根据逐项指示和许可产品的许可终止协议。任何一方均可在协议未得到弥补的重大违约行为或另一方破产时终止协议。
与 Abeona（CLN1 疾病）签订的许可协议
2020 年 8 月，我们与 Abeona Therapeutics Inc. 或 Abeona 签订了许可协议或 Abeona CLN1 协议。关于Abeona CLN1协议，我们获得了全球范围内的专有版税许可，并有权根据最初由北卡罗来纳大学教堂山分校和阿贝奥纳分校开发的某些专利、专有技术和材料授予分许可，用于研究、开发、制造、制造、使用和商业化用于预防、治疗或诊断人类CLN1病（巴顿病的一种形式）的基因疗法许可产品。
在许可证授予方面，我们在2020财年向Abeona支付了300万美元的一次性预付许可费。我们有义务向Abeona支付高达2600万美元的监管相关里程碑和高达3,000万美元的与销售相关的里程碑，以及许可产品净销售额的个位数的高额特许权使用费。特许权使用费按许可产品逐个国家支付，直至该许可产品在销售该许可产品的国家/地区终止或撤销或完全驳回涵盖此类许可产品的最后一项许可专利到期或完全被驳回，在该产品销售国失去市场排他性，或者，如果该国家/地区不存在许可产品且该国家/地区不存在市场排他性，则自该许可产品的首次商业销售之日起十年在这样的国家。此外，在签订Abeona CLN1协议的同时，我们与Abeona签订了购买和报销协议，根据该协议，我们从Abeona购买了特定库存，并向Abeona偿还了先前产生的某些研发费用，总对价为2020财年支付的400万美元。
2021 年 12 月，该公司用于治疗 CLN1 疾病的 TSHA-118 的 CTA 申请获得了加拿大卫生部的批准，因此触发了与 Abeona CLN1 协议相关的监管里程碑款项。我们在截至2021年12月31日的合并运营报表中记录了300万美元的研发费用。里程碑费用于2022年1月支付，在截至2022年3月31日的三个月的简明合并现金流量表中被归类为投资流出。在截至2023年3月31日的三个月中，没有支付或触发额外的里程碑付款。
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Abeona CLN1 协议在许可产品的最后特许权使用期到期后，逐个国家和许可产品的许可产品到期。任何一方均可在协议未得到弥补的重大违约行为或另一方破产时终止协议。为方便起见，我们可以事先向Abeona发出明确的书面通知，终止协议。
与 Abeona（雷特综合症）签订的许可协议
2020 年 10 月，我们与 Abeona 签订了许可协议或《Abeona Rett 协议》，根据该协议，我们获得了全球范围内的专有版税许可，并有权根据最初由北卡罗来纳大学教堂山分校、爱丁堡大学和 Abeona 开发的某些专利、专有技术和材料授予再许可，用于研究、开发、制造、制造、制造、使用和商业化用于基因治疗和使用的许可产品 Rett 综合征的相关转基因。
根据Abeona的某些义务，我们需要做出商业上合理的努力，在美国开发至少一种许可产品并将至少一种许可产品商业化。
关于Abeona Rett协议，我们在2020财年向Abeona支付了300万美元的一次性预付许可费。我们有义务向Abeona支付高达2650万美元的监管相关里程碑和高达3,000万美元的与销售相关的里程碑，以及许可产品净销售额的个位数的高额特许权使用费。特许权使用费按许可产品逐个国家支付，直至该许可产品在销售该许可产品的国家/地区终止或撤销或完全驳回涵盖此类许可产品的最后一项许可专利到期或完全被驳回，在该产品销售国失去市场排他性，或者，如果该国家/地区不存在许可产品且该国家/地区不存在市场排他性，则自该许可产品的首次商业销售之日起十年在这样的国家。
2022 年 3 月，我们为治疗 Rett Syndrome 的 TSHA-102 申请获得加拿大卫生部的批准，因此触发了与 Rett 协议相关的监管里程碑款项。我们在截至2022年3月31日的三个月的简明合并运营报表中记录了100万美元的研发费用。这笔里程碑费用已于 2022 年 7 月支付。在截至2023年3月31日的三个月中，没有支付额外的里程碑款项。
Abeona Rett 协议在许可产品的最后特许权使用期到期后，逐个国家和许可产品的许可产品到期。任何一方均可在协议未得到弥补的重大违约行为或另一方破产时终止协议。为了方便起见，我们可能会终止协议。
与安斯泰来签订的期权协议
在2022年10月21日或生效日期，我们与Audentes Therapeutics, Inc.（d/b/a Astellas Gene Therapy）或安斯泰来签订了期权协议或期权协议。
TSHA-120 巨型轴突神经病
根据期权协议，我们授予安斯泰来独家选择权，以获得独家的、全球特许权使用费和里程碑的权利和许可 (A)，以研究、开发、制造、制作、使用、出售、出售、出售、进口、出口和以其他方式开发，或统称利用或开发、截至生效日期被称为 TSHA-120 或 120 GAN 产品的产品，以及任何具有以下特点的备份产品尊重用于治疗 GAN 或由我们控制的任何其他用于治疗 GAN 的基因疗法产品或我们的任何关联公司或我们或我们的任何关联公司控制的涵盖其开发的知识产权或 GAN 产品，以及 (B) 我们或我们的任何关联公司控制的与此类开发有关的任何知识产权或 GAN Option 的知识产权。在某些延期的前提下，GAN 期权可在安斯泰来收到 (i) 我们与 FDA 之间的 B 类结束第 2 阶段会议的正式纪要（回应我们于 2022 年 9 月 19 日向 FDA 发出的关于 120 GAN 产品的会议请求）、(ii) 美国食品和药物管理局关于 B 型第 2 阶段末会议的所有书面反馈以及 (iii) 所有简报文件后的指定时间内行使，但须经某些延期由我们就 B 型结束第 2 阶段会议发送给 FDA。
TSHA-102 雷特综合症
根据期权协议，我们还向安斯泰来授予独家选择权，以获得独家、全球特许权使用费和里程碑占有权利和许可（A）使用任何Rett产品（定义见下文），以及（B）根据我们或我们的任何关联公司控制的与此类开发或Rett期权相关的任何知识产权，以及与GAN期权一起构成期权。在某些延期的前提下，Rett 期权可从生效之日起行使，直至 Astellas 收到 (1) 女性儿科试验的某些临床数据和 (2) 与 TSHA-102 相关的某些特定数据，或与 (i) 截至生效之日被称为 TSHA-102 的产品和任何备份产品相关的雷特期权期限
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用于治疗 Rett syndrome 的相关产品，以及 (ii) 由我们或我们的任何关联公司控制或我们或我们的任何关联公司控制涵盖其利用的知识产权的任何其他用于治疗 Rett syndrome 的基因疗法产品，或 Rett 产品。
双方同意，如果安斯泰来行使期权，则双方将在指定期限内就期权协议中概述的条款和条件真诚地谈判许可协议，包括安斯泰来支付待确定的预付款、某些待定的里程碑付款以及GAN产品和/或Rett产品净销售的某些待定特许权使用费（视情况而定）。
继续关注
自成立以来，我们已经蒙受了营业亏损，预计在可预见的将来将继续蒙受巨额营业亏损，可能永远无法盈利。随着我们继续投资研发活动，预计亏损将继续。我们认为，自向美国证券交易委员会提交申请之日起，目前没有足够的资金来资助我们目前计划的研究和发现计划，期限超过一年。这些条件和事件使人们对公司继续经营的能力产生了极大的怀疑。
最近的事态发展
纳斯达克通知
2023 年 4 月 25 日，我们收到了来自纳斯达克股票市场（Nasdaq）的来信，通知我们，在信函发出之前的连续30个工作日内，我们普通股的收盘价低于1.00美元。根据纳斯达克上市规则5810 (c) (3) (A)，我们获得的初始期限为180个日历日，或直到2023年10月23日，以重新遵守纳斯达克的出价要求。如果在2023年10月23日之前的任何时候，我们的普通股的出价连续至少10个工作日收于1.00美元或以上，我们将重新遵守出价要求，除非纳斯达克工作人员根据纳斯达克规则行使自由裁量权延长了这10天的期限。如果我们在2023年10月23日之前没有恢复遵守最低出价要求，那么如果我们选择转移到纳斯达克资本市场以利用该市场提供的额外合规期，则我们可能有资格获得额外的180个日历日的合规期。要获得资格，我们将需要满足公开持有股票市值的持续上市要求以及纳斯达克资本市场的所有其他初始上市标准，买入价要求除外，并且需要提供书面通知，说明我们打算在第二个合规期内纠正投标价格缺陷。在此期间，我们未能恢复合规可能会导致退市。
运营结果的组成部分
收入
截至2023年3月31日的三个月的收入来自安斯泰拉斯的交易。我们在开展与我们的Rett计划相关的研发活动时确认收入，并将在期权行使或期权期到期时确认与Rett和GAN期权相关的收入。
迄今为止，我们尚未确认任何产品销售收入，如果获得批准，我们预计在可预见的将来不会从产品的销售中获得任何收入。如果我们对候选产品的开发工作取得成功，并获得监管部门的批准或与第三方的许可协议，那么我们将来可能会从产品销售中获得收入。但是，无法保证我们何时会产生这样的收入，如果有的话。
运营费用
研究和开发费用
研发费用主要包括我们的候选产品的临床前开发和发现工作，包括进行临床前研究、生产开发工作、为临床试验做准备以及与我们的候选产品监管申报相关的活动。研究和开发费用被确认为已发生的费用，在收到用于研究和开发的货物或服务之前支付的款项在收到货物或服务之前记作资本。在以下情况下，通过资产收购获得技术许可所产生的成本计入研发费用
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许可的技术尚未达到技术可行性, 未来也没有其他用途。研发费用包括或可能包括：
研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。从2021年到2022年，我们减少了研发支出以及一般和管理支出，但计划在可预见的将来增加研发费用，尤其是Rett临床试验的费用，因为我们将继续开发候选产品和制造工艺，为我们的临床前项目开展发现和研究活动。由于临床前和临床开发的内在不可预测性，我们无法确定候选产品的当前或未来临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。临床和临床前开发时间表、成功概率和开发成本可能与预期存在重大差异。我们预计，我们将根据正在进行和未来的临床前研究和临床试验、监管发展以及我们对每种候选产品的商业潜力的持续评估的结果，决定要寻找哪些候选产品以及向每种候选产品提供多少资金。将来，我们将需要筹集大量额外资金。随着临床试验的开始，我们的临床开发成本预计将大幅增加。根据以下因素，我们未来的支出每个时期可能会有很大差异：
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一般和管理费用
一般和管理费用主要包括担任行政和行政职能的人员的工资和相关费用，包括股票薪酬、遣散费、差旅费和招聘费用。其他一般和管理费用包括法律、咨询、会计和审计的专业费用以及税务相关服务和保险费用。
我们预计，由于我们在2022年和2023年裁员，以支持我们的基础设施并专注于Rett和GAN中一系列更优先的项目，我们的某些一般和管理费用将在未来减少。我们还预计，我们的会计、审计、法律、咨询服务费用以及与遵守纳斯达克上市规则和美国证券交易委员会要求相关的成本、董事和高级管理人员责任保险、投资者和公共关系活动以及与上市公司运营相关的其他费用将在不久的将来保持不变，但可能会随着时间的推移而增加。
长期资产减值
长期资产的减值是资产集团的账面价值超过公允价值的结果。2022 年 11 月，我们决定不继续在北卡罗来纳州建设制造工厂。我们记录了与在建工程和制造设施使用权租赁资产相关的非现金、非经常性减值费用。
运营结果
截至2023年3月31日和2022年3月31日的三个月的经营业绩
下表汇总了我们截至2023年3月31日和2022年3月31日的三个月的经营业绩（以千计）：
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在这三个月里 |
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2023 |
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2022 |
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收入 |
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$ |
4,706 |
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$ |
— |
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运营费用： |
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研究和开发 |
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12,514 |
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38,182 |
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一般和行政 |
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8,751 |
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11,469 |
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运营费用总额 |
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21,265 |
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49,651 |
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运营损失 |
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(16,559 |
) |
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(49,651 |
) |
其他收入（支出）： |
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利息收入 |
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319 |
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14 |
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利息支出 |
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(1,374 |
) |
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(672 |
) |
其他费用 |
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(8 |
) |
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(8 |
) |
其他支出总额，净额 |
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(1,063 |
) |
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(666 |
) |
净亏损 |
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$ |
(17,622 |
) |
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$ |
(50,317 |
) |
收入
在截至2023年3月31日的三个月中，与安斯泰来交易相关的收入为470万美元。记录的收入是Rett在2023年第一季度进行的研发活动的结果。
研究和开发费用
截至2023年3月31日的三个月，研发费用为1,250万美元，而截至2022年3月31日的三个月为3,820万美元。减少2570万美元是由于员工人数减少了1,070万美元导致研发薪酬减少。下降的另一个原因是制造业和其他原材料的采购减少了710万美元。我们还减少了与转化和毒理学研究相关的非临床研究的支出640万美元，并减少了150万美元用于其他研发活动的开支。
一般和管理费用
截至2023年3月31日的三个月，一般和管理费用为880万美元，而截至2022年3月31日的三个月为1150万美元。减少了270万美元，原因是员工人数减少导致一般和行政薪酬减少以及咨询和专业费用减少。
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其他收入（费用）
利息支出
截至2023年3月31日的三个月，利息支出为140万美元，而截至2022年3月31日的三个月为70万美元。增加约70万美元的主要原因是《定期贷款协议》产生的利息支出增加。
流动性和资本资源
概述
自成立以来，我们没有从产品销售中获得任何收入，并且蒙受了巨大的营业损失。截至2023年3月31日，我们的现金及现金等价物为6,340万美元。我们主要通过股权融资为我们的运营提供资金，从股权融资中共筹集了4.385亿美元的总收益，包括我们的首次公开募股、根据销售协议出售普通股、2022年10月的后续发行、首次公开募股前普通股和可转换优先股的私募配售、与硅谷银行的贷款协议以及安斯泰拉斯交易。具体而言，在2020年3月至7月期间，我们完成了总计1,000,000股A系列可转换优先股的出售，总收益为3,000万美元。2020年7月和8月，我们完成了共计5,647,048股B系列可转换优先股的出售，总收益为9,600万美元。2020年9月，我们在首次公开募股中筹集了1.810亿美元的总收益。
在2021年8月12日或截止日期，我们不时与贷款人签订了贷款和担保协议或定期贷款协议，或与作为贷款人的行政代理人和抵押代理人的贷款人和硅谷银行或代理人签订了贷款和担保协议或定期贷款协议。定期贷款协议规定（i）在截止日期，截至2021年12月31日，可用的定期贷款本金总额为4,000万美元，（ii）从2022年1月1日至2022年9月30日，在抽签时有三个不同的活跃临床阶段项目后，公司可以选择额外提供2,000万美元的定期贷款额度，（iii）从2022年10月1日到3月31日，2023 年，在有三个不同的贷款额度后，我们可以选择额外提供 2,000 万美元的定期贷款额度活跃的临床阶段计划，由代理商在抽签时自行决定；(iv) 从2023年4月1日至2023年12月31日，经代理人和贷款人批准后，可额外获得2,000万美元的定期贷款额度，或统称为定期贷款。我们在截止日期提取了3,000万美元的定期贷款，并在2021年12月29日额外获得了1,000万美元的定期贷款。在追加的2,000万美元贷款于2022年9月30日和2023年3月31日到期之前，我们没有提取任何一笔款项。贷款还款时间表规定在2024年8月31日之前仅支付利息，然后按月连续支付本金和利息。每笔定期贷款的所有未付本金以及应计和未付利息均于2026年8月1日到期并全额支付。
2021年10月5日，我们在S-3表格上向美国证券交易委员会提交了一份关于普通股、优先股、债务证券、认股权证和单位或其任何组合的注册的上架注册声明，总发行价不超过3.5亿美元。我们还同时与SVB Leerink LLC和富国银行证券有限责任公司或销售代理签订了销售协议或销售协议，根据该协议，我们可以不时自行决定通过销售代理发行和出售总发行价格不超过1.5亿美元的普通股。2022 年 3 月，我们修改了销售协议，除其他外，将高盛公司包括在内。有限责任公司作为额外的销售代理。2022 年 4 月，我们根据销售协议出售了 2,000,000 股普通股，并获得了 1160 万美元的净收益。截至2023年3月31日，尚未根据销售协议发行和出售其他普通股。
2022 年 10 月 21 日，我们与安斯泰来签订了期权协议，授予安斯泰来独家选择权，以获得与 TSHA-120 和 TSHA-102 相关的独家、全球特许权使用费和具有里程碑意义的权利和许可。作为根据期权协议授予安斯泰来权利的部分对价，安斯泰来在2022年11月向我们支付了2,000万美元的一次性付款或预付款。
同样在2022年10月21日，我们与安斯泰来签订了证券购买协议，根据该协议，我们同意以私募或私募方式向安斯泰来发行和出售共计7,266,342股普通股或私募股票，总收益约为3,000万美元。私募已于2022年10月24日结束。根据与私募有关的证券购买协议，安斯泰拉斯有权指定一名个人以无表决权的观察员身份出席董事会的所有会议。我们还授予了安斯泰来对私募股份的某些注册权。
2022年10月26日，我们签订了承销协议，根据S-3表格中的有效注册声明以及相关的招股说明书和招股说明书补充文件，通过承销公开发行发行和出售14,000,000股普通股，面值每股0.00001美元。向公众发行价格为每股2.00美元，承销商购买了
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我们根据承保协议以每股1.88美元的价格出售的股票。此外，我们还授予承销商在30天内额外购买最多2100,000股普通股的期权。后续发行于2022年10月31日结束，扣除承保折扣、佣金和发行费用后，我们获得了2600万美元的净收益。2022年11月10日，承销商行使了额外购买765,226股普通股的选择权，扣除承保折扣和佣金后，我们获得了140万美元的净收益。
资金需求
迄今为止，我们尚未从经批准的药品的商业销售中获得任何收入，而且我们预计至少在未来几年内不会产生可观的收入。如果我们未能及时完成候选产品的开发或未能获得监管部门的批准，我们未来创造收入的能力将受到损害。我们不知道何时或是否会从候选产品中获得任何收入，除非候选产品获得监管部门的批准并将其商业化，否则我们预计不会产生可观的收入。由于我们努力确定项目优先次序和裁员，我们的支出从 2021 年减少到 2022 年。由于战略管道优先级计划侧重于开发Rett和GAN，我们预计 2023 年的支出将与 2022 年的水平相比进一步减少。如果我们的任何候选产品获得批准，我们预计将产生与销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。我们预计，在持续运营方面，我们将需要大量额外资金。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条件筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化工作。
截至2023年3月31日，我们的物质现金需求包括在不可取消的设备、实验室空间和办公空间租赁下的租赁付款总额为3,460万美元。我们未经审计的简明合并财务报表附注4进一步详细描述了这些租约，该附注4位于 “第一部分——财务信息，第1项”。财务报表” 见本10-Q表季度报告。我们最重要的收购承诺包括向我们的CRO和其他临床试验供应商支付的约1,040万美元的可取消购买债务。
我们相信，我们现有的现金和现金等价物将使我们能够为2024年第一季度的运营支出和资本需求提供资金。我们将需要额外的资金来资助候选产品的研究和开发，为我们的制造活动提供资金，为我们的计划的商业前活动提供资金，以及用于营运资金和一般公司用途。目前，可用的资金不足，无法让我们在提交本10-Q表季度报告之日起超过一年的时间内为我们目前计划的研究和发现计划提供资金，这些条件使人们对我们继续作为持续经营企业的能力产生了实质性怀疑。
由于与生物制品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计运营资本需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：
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确定潜在的候选产品并进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要很多年才能完成，而且我们可能永远无法生成获得上市批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能无法取得商业上的成功。我们的商业收入（如果有的话）将来自候选产品的销售，我们预计这些候选产品在短期内不会上市（如果有的话）。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外融资，或者根本无法获得足够的额外融资。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，则这些股权证券或该债务的条款可能会限制我们的运营能力。定期贷款协议包含负面契约，包括对债务、留置权投资、合并、处置、预付其他债务和股息以及其他分配的限制。未来任何额外的债务融资和股权融资（如果有）都可能涉及协议，这些协议包括限制和限制我们采取具体行动的能力，例如承担额外债务、进行资本支出、签订利润分享或其他安排或申报分红。如果我们通过合作、战略联盟或与第三方的营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能需要放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。
现金流
下表汇总了截至2023年3月31日和2022年3月31日的三个月（以千计）：
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在这三个月里 |
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2023 |
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2022 |
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用于经营活动的净现金 |
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$ |
(20,185 |
) |
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$ |
(40,939 |
) |
用于投资活动的净现金 |
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(3,900 |
) |
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(11,427 |
) |
用于融资活动的净现金 |
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(370 |
) |
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(107 |
) |
现金、现金等价物和限制性现金的净变动 |
|
$ |
(24,455 |
) |
|
$ |
(52,473 |
) |
经营活动
在截至2023年3月31日的三个月中，我们用于经营活动的净现金为2,020万美元，主要包括1,760万美元的净亏损，主要归因于我们在研发支出上的支出。1,760万美元的净亏损被非现金项目的调整部分抵消，主要是170万美元的股票薪酬支出。用于经营活动的额外现金为500万美元，主要是由于递延收入的减少。
在截至2022年3月31日的三个月中，我们用于经营活动的净现金为4,090万美元，主要包括5,030万美元的净亏损，主要归因于我们在研发支出上的支出。5,030万美元的净亏损被非现金项目的调整部分抵消，主要是530万美元的股票薪酬，以及监管里程碑和预付许可费的追加130万美元。运营资产和负债提供的现金增加了200万美元，部分抵消了5,030万美元的净亏损，这主要是由于应付账款的增加。
投资活动
在截至2023年3月31日的三个月中，投资活动使用了390万美元的现金，主要归因于与关闭我们的内部制造设施项目相关的资本支出。在截至2022年3月31日的三个月中，投资活动使用了1140万美元的现金，主要归因于根据CLN1协议向Abeona支付的300万美元监管里程碑款项，以及与我们的内部制造设施和办公空间相关的资本支出。
融资活动
在截至2023年3月31日的三个月中，融资活动使用了40万美元的现金，这主要归因于支付货架注册费用和其他融资交易。在截至2022年3月31日的三个月中，融资
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活动使用了10万美元的现金，这主要归因于支付货架注册费用和其他融资交易，这部分被我们对员工股票购买计划的缴款所抵消。
资产负债表外安排
在本报告所述期间，我们没有美国证券交易委员会规章制度所定义的任何资产负债表外安排，目前也没有任何表外安排。
关键会计政策与重要判断和估计
在我们于2023年3月28日向美国证券交易委员会提交的截至2022年12月31日的经审计的合并财务报表中，我们的关键会计政策没有发生重大变化。
最近的会计公告
参见我们未经审计的简明合并财务报表附注2，位于 “第一部分——财务信息，第 1 项”。财务报表” 载于本10-Q表季度报告，描述了适用于我们的简明合并财务报表的最新会计声明。
新兴成长型公司和小型申报公司地位
2012年4月，颁布了2012年《Jumpstart Our Business Startups法案》（即JOBS法案）《就业法》第107条规定，“新兴成长型公司” 可以利用经修订的1933年《证券法》第7（a）（2）（B）条规定的延长过渡期来遵守新的或经修订的会计准则。因此，新兴成长型公司可以推迟某些会计准则的采用，直到这些准则适用于私营公司为止。我们选择延长遵守新的或修订的会计准则的过渡期，这将这些会计准则的采用推迟到它们适用于私营公司之后。
此外，作为一家新兴成长型公司，我们可以利用规定的减少披露和其他通常适用于上市公司的要求。这些规定包括：
在我们不再有资格成为新兴成长型公司之前，我们可能会利用这些条款。我们将在最早的日期失去新兴成长型公司的资格：（i）2025年12月31日，（ii）年总收入超过12.35亿美元的财年的最后一天，（iii）根据美国证券交易委员会的规定，我们被视为 “大型加速申报者” 的日期，这意味着非关联公司持有的普通股的市值超过美元截至之前的6月30日为7亿美元，或（iv）我们在前三年中发行了超过10亿美元的不可转换债务的日期时期。我们可以选择利用这些减轻的报告负担中的一部分（但不是全部）的机会。在本10-Q表季度报告和向美国证券交易委员会提交的其他文件中，我们利用了某些较低的报告要求。因此，此处包含的信息可能与您从持有股权的其他上市公司获得的信息不同。
我们也是一家 “规模较小的申报公司”，这意味着在最近结束的财年中，非关联公司持有的股票的市值低于7亿美元，年收入低于1亿美元。如果 (i) 非关联公司持有的股票的市值低于2.5亿美元，或者 (ii) 在最近结束的财年中，我们的年收入低于1亿美元，非关联公司持有的股票的市值低于7亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的申报公司。如果我们在不再是新兴成长型公司时是一家规模较小的申报公司，那么我们可能会继续依赖小型申报公司可获得的某些披露要求的豁免。具体而言，作为一家规模较小的申报公司，我们可能会选择仅提供最近两个经审计的财年
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我们的10-K表年度报告中的财务报表，与新兴成长型公司类似，小型申报公司减少了高管薪酬的披露义务。
第 3 项。定量和定性ve 关于市场风险的披露。
根据《交易法》第12b-2条的定义，我们是一家规模较小的申报公司，无需提供本项目所要求的信息。
第 4 项控件 和程序。
评估披露控制和程序
我们的管理层在首席执行官兼首席财务官的参与下，评估了截至本表格10-Q所涉期末我们的披露控制和程序（定义见《交易法》第13a-15（e）条和第15d-15（e）条）的有效性。基于此类评估，我们的首席执行官兼首席财务官得出结论，截至2023年3月31日，我们的披露控制和程序有效为我们在本表格10-Q中要求披露的信息已报告（a）提供了合理的保证 在美国证券交易委员会规章制度规定的期限内，并且（b）与我们的管理层（包括我们的首席执行官和首席财务官）进行了沟通，以便及时就任何必要的披露做出决定。
财务报告内部控制的变化
在本10-Q表季度报告所涉期间，管理层根据《交易法》第13a-15（d）条或第15d-15（d）条进行的评估中发现，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响或有理由可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
内部控制有效性的固有限制
在设计和评估披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和运作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理而非绝对的保证。此外，披露控制和程序的设计必须反映出以下事实：存在资源限制，管理层在评估可能的控制和程序相对于成本的好处时必须作出判断。我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，认为我们的披露控制和程序以及财务报告的内部控制旨在为实现其目标提供合理的保证，并且在合理的保证水平上是有效的。但是，我们的管理层并不期望我们的披露控制和程序或我们对财务报告的内部控制能够防止所有错误和所有欺诈行为。
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第二部分——其他信息
第 1 项。法律 诉讼程序。
我们不受任何重大法律诉讼的约束。我们可能会不时参与与我们的运营产生的索赔有关的各种索赔和法律诉讼。我们目前没有参与任何在我们的管理层看来可能对我们的业务产生重大不利影响的法律诉讼。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源转移和其他因素，诉讼都可能对我们产生不利影响。
第 1A 项。Risk 个因子。
我们的业务受到风险和事件的影响，如果发生这些风险和事件，可能会对我们的财务状况和经营业绩以及证券的交易价格产生不利影响。除了本10-Q表季度报告中列出的其他信息外，您还应仔细考虑第一部分第1A项中描述的因素。我们于2023年3月28日向美国证券交易委员会提交的截至2022年12月31日财年的10-K表年度报告的 “风险因素”。除下文所述外，该报告中描述的风险因素没有重大变化。
与普通股所有权相关的风险
如果我们未能满足纳斯达克的所有适用要求，纳斯达克决定将普通股退市，则退市可能会对普通股的市场流动性产生不利影响，普通股的市场价格可能会下跌。
2023 年 4 月 25 日，我们收到了纳斯达克的一封信，通知我们，在信函发出之前的连续 30 个工作日内，我们普通股的收盘价低于1.00美元。根据纳斯达克上市规则 5810 (c) (3) (A)，我们已获得 180 个日历日的初始期限，或直至 2023 年 10 月 23 日，以重新遵守纳斯达克的出价要求。如果在2023年10月23日之前的任何时候，我们的普通股的出价连续至少10个工作日收于1.00美元或以上，我们将重新遵守出价要求，除非纳斯达克工作人员根据纳斯达克规则行使自由裁量权延长了这10天的期限。
如果我们无法满足纳斯达克继续上市的标准，我们的普通股将被退市。除其他外，普通股的退市可能会对我们产生负面影响，包括降低普通股的流动性和市场价格；减少愿意持有或收购普通股的投资者人数，这可能会对我们筹集股权融资的能力产生负面影响；减少新闻和分析师对我们的报道量；限制我们未来发行更多证券或获得额外融资的能力。此外，从纳斯达克退市可能会对我们的声誉产生负面影响，从而对我们的业务产生负面影响。
第 2 项。未注册的股权出售y 证券和收益的使用。
(a) 未注册股票证券的近期销售
没有。
(b) 所得款项的用途
没有。
(c) 发行人购买股权证券
没有。
第 3 项。默认 Upon 高级证券。
不适用。
第 4 项矿山安全尝试披露。
不适用。
第 5 项其他 信息。
没有。
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第 6 项。E展出。
附录索引中列出的证物要么与本报告一起存档或提供，要么以引用方式纳入此处。
展览 数字 |
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描述 |
3.1 |
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经修订和重述的公司注册证书（参照公司于2020年9月29日向美国证券交易委员会提交的8-K表最新报告（文件编号001-39536）附录3.1纳入）。 |
3.2 |
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经修订和重述的章程（参照公司于2020年9月29日向美国证券交易委员会提交的8-K表最新报告（文件编号001-39536）附录3.4纳入）。 |
10.1 |
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公司与肖恩·诺兰之间的高管雇佣协议，自2022年12月30日起生效（参照公司于2023年3月28日向美国证券交易委员会提交的10-K表年度报告（文件编号001-39536）附录10.23）。 |
10.2 |
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公司与Sukumar Nagendran签订的高管雇佣协议，自2022年12月30日起生效（参照公司于2023年3月28日向美国证券交易委员会提交的10-K表年度报告（文件编号001-39536）附录10.24）。 |
10.3 |
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公司与RA第二次会议之间的行政人员分离协议，自2022年3月7日起生效（参照公司于2023年3月28日向美国证券交易委员会提交的10-K表年度报告（文件编号001-39536）附录10.25纳入）。 |
31.1* |
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根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的1934年《证券交易法》第13a-14（a）条和第15d-14（a）条对首席执行官进行认证。 |
31.2* |
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根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的1934年《证券交易法》第13a-14 (a) 条和第15d-14 (a) 条对首席财务官进行认证。 |
32.1# |
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根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18条第1350条对首席执行官进行认证。 |
32.2# |
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根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18条第1350条对首席财务官进行认证。 |
101.INS |
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XBRL 实例文档-实例文档未出现在交互式数据文件中，因为其 XBRL 标签嵌入在行内 XBRL 文档中 |
101.SCH |
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内联 XBRL 分类扩展架构文档 |
101.CAL |
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内联 XBRL 分类扩展计算链接库文档 |
101.DEF |
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内联 XBRL 分类法扩展定义链接库文档 |
101.LAB |
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内联 XBRL 分类法扩展标签 Linkbase 文档 |
101.PRE |
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内联 XBRL 分类扩展演示链接库文档 |
104 |
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封面交互式数据文件（格式为行内 XBRL，包含在附录 101 中）。 |
* 随函提交。
# 根据《美国法典》第 18 条第 1350 条，这些认证仅作为本季度报告的附带提供，不为经修订的 1934 年《证券交易法》第 18 条的目的而提交，也不得以提及方式纳入注册人的任何申报中，无论此类申报中使用何种通用公司语言。
+ 根据法规 S-K 第 601 (b) (2) 项，本协议的某些附表已被省略。任何省略的时间表的副本将根据要求补充提供给美国证券交易委员会。
^ 本文档的部分内容（由” 表示[***]” 之所以被省略，是因为它们不是实质性的，而是 Taysha Gene Therapies, Inc. 认为它们是私人和机密的。
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信号图雷斯
根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式促使经正式授权的下列签署人代表其签署本报告。
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Taysha 基因疗法有限公司 |
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日期：2023 年 5 月 11 日 |
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来自： |
/s/肖恩·诺兰 |
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肖恩·诺兰 |
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首席执行官 （首席执行官） |
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日期：2023 年 5 月 11 日 |
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来自： |
/s/ Kamran Alam |
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卡姆兰阿拉姆 |
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首席财务官 （首席财务和会计官） |
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