关于前瞻性陈述的特别说明

这份10-K表格年度报告(“年度报告”)包含符合1933年证券法(“证券法”)第27A节和1934年“证券交易法”(“交易法”)第21E节的定义的前瞻性陈述。这些前瞻性陈述是基于我们管理层目前的信念和假设以及管理层目前掌握的信息，主要包含在题为“业务”、“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的章节中。前瞻性陈述包括所有非历史事实的陈述，可以通过以下术语识别：“预期”、“相信”、“最佳”、“可能”、“寻求”、“估计”、“预期”、“一流”、“专注”、“目标”、“打算”、“可能”、“目标”、“机会”、“流水线”、“计划”、“潜在”、“预测”，“项目”、“追求”、“应该”、“目标”、“治疗选项”、“意志”、“将会”、“可能”、“可以”、“继续”或类似的表达以及这些术语的否定。

这些前瞻性陈述包括，除其他外，关于以下方面的陈述：

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发专有的免疫治疗性全人抗体或全人免疫球蛋白(HIGGS)，用于治疗和预防免疫和自身免疫性疾病以及对高危患者的死亡率和健康有重大影响的传染病。这些抗体是靶标特异性的多克隆抗体，这意味着它们由许多不同的Higgs组成，这些Higgs结合到免疫原的多个部位，而不是只结合一个部位的单抗。我们的开发项目包括自身免疫性疾病、胃肠病和呼吸系统疾病。自2019年9月以来，我们利用私人资源和美国政府新发传染病和医疗对策计划授予的超过2亿美元的资金，开发了一个新型药物开发平台，我们将其称为DiversitAb平台。该平台基于自然的人类免疫系统，具有产生大量特定靶向、高效、针对多个表位、抗原或结合位点的HIGG的独特能力，而不需要从恢复期的血浆或人类捐赠者中产生这些抗体。我们已经精炼、优化和先进的基因工程和抗体科学来开发生产Higgs的跨染色体牛(我们称为TC牛)，该平台的工程主要驱动IgG1的生产。这些TC牛形成了我们多功能的DiversitAb平台的关键组件，这是一个完全可扩展的生产系统，用于生产针对多种疾病适应症的免疫疗法。我们的平台代表了一种技术，可以产生针对疾病的完全人类免疫球蛋白，而不需要人类捐赠者。

我们正在利用我们的DiversitAb平台来发现和开发候选产品，这些候选产品有可能成为针对新靶点的一流产品，或者针对治疗具有重大未满足医疗需求的疾病的已知、复杂靶点的最佳靶点，包括免疫和自身免疫性疾病、传染性胃肠病和呼吸系统疾病以及肿瘤学。

相对于现有技术的关键产品差异化优势

DiversitAb平台是同类技术中第一个在多种模式下生产大规模人类高滴度、高亲和力抗体的技术，也是从独特的有针对性的人类Higg发现和产品开发引擎获得新治疗方法的新来源。(参见图1)。

图1：多功能抗体平台，能够捕获多个医疗设备

虽然我们可以快速产生特定的、高亲和力的单抗，但提供新的高效治疗方法的最大潜力在于多靶点方法。复杂疾病是指涉及多个靶点和多个失调途径的疾病。除了由单一基因突变引起的疾病外，绝大多数持续导致人类痛苦、高度未得到满足的医疗需求的疾病都是复杂的。复杂疾病的例子包括自身免疫性疾病，如1型糖尿病或癌症。从历史上看，我们治疗复杂疾病的方法是给患者开出多种单一靶点的治疗方法，这可能会产生药物相互作用和毒性，从研发的角度来看，不可避免地会导致操作、组织和财务方面的挑战，这些挑战与进行非常大、长和昂贵的联合试验的要求有关。我们的DiversitAb平台开发了在单一强大的完全人类免疫球蛋白治疗中解决多个失调途径、多个靶点、多个表位的治疗方法。对这种方法的监管主要由美国FDA生物制品评估和研究中心(CBER)负责，该中心负责监管免疫球蛋白混合物的安全性、活性和效力，而不是通过单个抗体分子的特性来进行监管。

总而言之：

图2：DiversitAb平台产生许多人类Higgs的自然混合物

与多个表位结合，但作为单一产物进行调控

最近的里程碑

自2019年9月以来，我们实现了多个里程碑，包括：

图3：DiversitAb™平台临床验证

成就总结

图4：成就情况说明书

图4总结了我们在利用DiversitAb平台开发多种资产以及建立明确的监管框架方面的原则证明和概念证明方面取得的成就。简而言之：

管道计划

我们正在利用我们的DiversitAb平台，推进基于HIGG的差异化疗法的强大管道，用于治疗免疫系统疾病和传染病。我们专注于与合作伙伴或我们自己开发候选产品，我们相信差异化的人类HIGG方法最有可能成为针对新靶点的一流或针对复杂靶点的最佳靶点，以治疗具有重大医疗需求的疾病，包括流感、CDI、免疫系统紊乱(包括1型糖尿病或T1D)、器官移植和早期发现肿瘤学等疾病。

我们认为，管理途径也是进入特定市场能力的重要组成部分。虽然我们目前正在测试我们的静脉给药的领先计划，但我们正在寻求替代给药途径的开发，以扩大我们的市场覆盖范围。这些途径包括皮下和肌肉内给药途径。图5总结了我们目前正在进行的候选治疗的状态。

图5：我们当前渠道中的候选治疗方案摘要

多靶点多表位方法的潜在应用几乎是无限的，我们的流水线展示了几个治疗领域的靶向HIGG资产的例子。我们继续在我们在呼吸系统疾病方面的成功记录的基础上，包括之前在新冠肺炎和中东呼吸综合征(MERS)适应症方面的阳性临床试验，专注于SAB-176，这是一种广泛中和抗流感免疫疗法的多靶点HIGG。这是最先进的临床资产之一，已经进展到第二阶段中期。另一种资产是SAB-195，第一个用于治疗艰难梭菌感染(也称为CDI或C.diff感染)和预防CDI复发的人类HIGG。该资产是临床前阶段，预计将在未来12个月内进入IND。最后，我们正在进入自身免疫领域，SAB-142是另一项临床前阶段资产，它是一种完全修改疾病的人类HIGG，旨在防止1型糖尿病的发病或疾病进展，并随后扩展到其他免疫学适应症。此外，我们在抗独特型疾病以及新兴肿瘤学计划方面拥有强大的发现和临床前阶段流水线。

我们的顶级投资组合平衡了早期和晚期开发资产，每12个月提供一次有意义的拐点，以确保快速降低这三个项目以及整个DiversitAb平台中的个别资产和投资的风险。

图6：临床开发计划和预期资产进度

高风险新冠肺炎

SAB-185(抗SARS-CoV-2)进入第三阶段临床试验

SAB-185是新冠肺炎的一种完全人类、特定靶向、高度有效和广泛中和人免疫球蛋白的候选治疗药物。SAB-185是由SARS-CoV-2武汉株的全长刺突蛋白产生的，在临床前和非临床研究中显示出对慕尼黑、华盛顿、南非、Delta、Lambda和其他变异株的中和作用。此外，最近的数据表明，SAB-185对奥密克戎变种新冠肺炎具有中和活性。体外培养假病毒模型。临床前数据显示，SAB-185明显强于人类来源的新冠肺炎恢复期HIGG。到目前为止，我们已经完成了多项临床和非临床研究，包括针对健康志愿者的1期试验，以及针对新冠肺炎患者的1b期和2b期临床试验。SAB-185正在进行第三阶段临床试验，这是ACTV-2主方案的一部分，由美国国立卫生研究院(NIH)与艾滋病临床试验小组(ACTG)合作发起、资助和进行的国家过敏和传染病研究所。2022年2月28日，美国国立卫生研究院决定终止ACTV-2计划，包括当时在ACTV-2方案中活跃的所有其他新冠肺炎产品，因为他们确定住院人数的减少导致操作无效，并使现有研究设计证明具有统计学意义的临床疗效变得昂贵。

SAB-185是与美国政府合作改进的，作为对抗加速小组的一部分，前身为翘曲速度行动。我们提交了IND申请，生产了初始临床剂量，并在计划启动后的短短128天内进入了第一阶段临床试验。SAB-185是在不需要人类恢复期血浆或人类B细胞捐赠的情况下设计和开发的，并再次展示了DiversitAb平台的优势，可以中和多个长期突变的病原体菌株，而不会显著丧失效力。同样重要的是，数据还证实，无法产生足够的内源性免疫反应的高危患者群体可能从DiversitAb平台产生的免疫球蛋白治疗中受益最大。

由于新冠肺炎市场和商业化的不确定性，我们选择暂停SAB185的开发。该计划表明，我们可以快速开发和交付可用于临床试验的资产，以及从DiversitAb平台开发的资产的明确的产品开发、制造、控制和监管途径。有关该计划的更多数据和信息可在专有DiversitAb平台部分找到。

高危流感

SAB-176是一种多价、广泛中和的完全人类多克隆HIGG治疗候选药物，正在开发中，用于治疗或预防严重流感。这种新颖的、有针对性的高效免疫疗法利用了人类的自然免疫反应，旨在结合和中和A型和B型流感，包括新出现的和变异的毒株。还可以在需要时对其进行修改，以应对年度应变变化。非临床和临床数据表明，SAB-176对各种流感毒株提供了广泛的保护，即使是那些没有特定靶点的流感毒株，可能是因为它对保守的表位具有很强的交叉反应能力。到目前为止，我们已经完成了多项临床和非临床研究，包括在健康志愿者中进行的第一阶段试验，以及最近于2021年6月启动的2a阶段挑战研究。SAB-176有潜力补充季节性疫苗计划，在普通人群中取得比小分子抗流感抗病毒药物更好的效果，避免产生耐药株，并在高危人群中作为保护性预防药物。我们认为，这种有希望的疗法非常适合于应对具有重大年度健康影响和大流行潜力的高度变异的病毒。

流感市场

季节性流感仍然是医疗保健系统的一个重要负担。虽然每年的流感季节不同，但疾控中心估计，平均每年有900万至4100万例流感病例，每年有14万至71万人住院，1.2万至5.2万人死亡(平均2010-2020年)。磷酸奥司他韦(品牌：达菲®)如果在发病两天内使用，是治疗流感的有效疗法。然而，一些患者仍然发展成严重的疾病并对治疗产生抗药性(对抗药性的估计：3-27%)。因此，我们看到了额外治疗流感的可能性，特别是在高危患者中。

虽然流感的严重程度每年都很难预测，但为了简单起见，我们假设美国的一贯发病率为3000万例，在过去10年的平均范围内。在2020-2021年流感季节，病例和住院人数明显下降(分别约60%和90%)，因为许多易受感染的患者感染了COVID，而不是流感，COVID预防措施阻止了流感的传播。我们预计，流感在全球范围内持续存在，预计病例比率将在未来几年恢复到历史水平。我们预计，在启动时，美国每年将有大约3000万例流感病例，其中约一半需要就医。

竞争与SAB-176价值主张

图7：只有SAB-176提供了低风险逃逸突变的“常青树”流感生物学潜力

综上所述，这一资产的几个关键区别方面包括通过直接中和病毒和通过诱导抗体依赖细胞毒性(ADCC)的多管齐下的方法，以及旨在提供延长保护以防止病毒脱落和复发感染的较长半衰期，抗病毒耐药性/逃逸突变的低风险，以及治疗感染抗病毒耐药株的患者的潜力。

第2a阶段挑战试验

2021年12月，我们公布了2021年6月启动的2a阶段挑战试验的背线数据。这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在60名挑战大流行流感病毒株(PH1N1)的健康成年人中评估了USAB-176的安全性和治疗效果。参与者被随机接受SAB-176(25毫克/公斤剂量)或安慰剂，并经鼻腔接种大流行性H1N1病毒(2009/加利福尼亚)。接种后第8天取鼻咽拭子。

这项研究的主要终点是，通过qRT-PCR测量，与接受安慰剂治疗8天的受试者相比，接受SAB-176治疗的受试者的鼻咽病毒载量(以曲线下面积表示)减少。SAB176在接受治疗的受试者中达到了显著降低患者PH1N1流感病毒载量的主要终点(p=0.026，单边)。

图8：阶段2：双盲、安慰剂对照研究

次要终点产生了类似的结果，显示SAB-176与安慰剂的分离。挑战研究的次要终点之一是，与有体征和症状的安慰剂对照组(n=12)相比，接受积极治疗的受试者(n=8)的临床流感体征和症状减少。在有症状的患者中，SAB176在第4天(p=0.013，单侧)达到次要终点方面具有统计学意义。在这项研究中，SAB-176似乎也是安全和耐受性良好的。未观察到SAB-176相关的严重不良事件(SAE)，大多数不良事件为轻至中度。

第一阶段试验

2020年，SAB-176在27名健康志愿者中进行了递增剂量、双盲、随机、安慰剂对照的1期安全性试验。FDA允许我们根据临床前数据集的安全性描述，在健康成年人中启动一期试验。安全审查委员会(SRC)监测了每个队列注射后的不良事件，并建议根据研究方案，每个较晚的队列可以注射下一个最高剂量。尽管在SAB-176和安慰剂参与者中注意到了预期的不良事件，但SRC没有确定与药物相关的SAE。

临床前研究

图9：犹他州立大学进行的临床前研究

2017年在犹他州立大学进行的一项临床前研究证明，我们的抗流感人类希格斯病毒(早期的非优化候选药物SAB-149)有能力产生对我们最初没有瞄准的突变流感毒株的交叉反应希格斯病毒。上面左边的面板是B山形季节性流感病毒株的系统发育树或祖先图。特别强调的是2013年的B/Phuket/毒株，用于从我们的平台和它的远亲从2006年来生产Higgs，在图9的左图中，我们将B/佛罗里达毒株用作致死小鼠模型中的挑战毒株。如图10所示，Higgs提供100%的保护，低至12.5 mg/kg，表明由于突变漂移，对当前和未来出现的流感变种具有交叉保护作用。这是希格斯和我们平台的一个潜在优势。

图10：犹他州立大学进行的SAB-176研究

用于治疗流感的小分子抗病毒药物越来越受到关注的一个领域是神经氨酸酶抑制剂的耐药性。出于这个原因，需要新的流感治疗方法。在这项于2019年在犹他州立大学进行的研究中，体内与人源性抗体产品和小分子相比，奥司他韦的有效性在对奥司他韦耐药的大流行H1N1毒株攻击后的致死小鼠模型中进行了评估。5毫克/千克的SAB-176提供了100%的保护，而5、10和20毫克/千克的人源性抗流感抗体或奥司他韦则没有。这表明，SAB-176在非常低的剂量下，可能对感染神经氨酸酶耐药或非耐药H1N1流感的人有效。

SAB-176的组织交叉反应性

2019年进行的这项研究的目的是确定生物素标记的SAB-176(一种针对流感病毒的多克隆人HIGG抗体)与人和兔(新西兰白)组织的冰冻切片的潜在交叉反应。为了检测结合，将名为SAB-176-BIO的生物素化测试物品应用于正常人体组织(如果有的话，每个组织至少有三个供体)和兔组织(如果有，每个组织至少有两个动物)在两个浓度(20和2μg/mL)下的冷冻切片。此外，用生物素标记的人HIGG抗体取代试制品，该抗体与试制品具有不同的免疫原性，命名为HuIg-Bio(对照制品)。通过从化验中省略试验或对照物品而产生其他对照(化验对照)。

SAB-176-Bio对阳性对照材料(rHA1-H1N1)产生弱到强的染色[A/Cal/07/09]-他的[重组血凝素蛋白]UV树脂斑点载玻片[指定为rHA1-H1N1])在两种浓度下。SAB-176-Bio与阴性对照物质(人恶性高钙血症多肽、氨基酸残基1-34、紫外光树脂斑片)无特异性反应[指定PTHrP 1-34])在任一染色浓度下。对照物品HuIgG-Bio与阳性或阴性对照材料均未发生特定反应。检测对照玻片也没有染色。SAB-176-Bio在所有染色中的特异性反应与阳性对照物质一致，与阴性对照物质缺乏特异性反应，以及对照物质缺乏反应性，表明该方法是灵敏、特异和可重复性的。

SAB-176-Bio在被检查的人体试板中未见染色。由于SAB-176-Bio与一种预期不会在正常人体组织中表达的流感病毒蛋白结合，这一结果是意料之中的。在兔组织板中，SAB-176-Bio染色仅限于皮肤毛囊中稀有上皮细胞的细胞质。在组织交叉反应研究中，由于抗体药物在体内进入细胞质的能力有限，通常认为与细胞质结合的毒理学意义很小或没有意义。(Hall等人，生物药物的临床前安全性评估：促进临床试验的科学方法。威利--国际科学出版社；2008年。第208-40页和利奇等人。艾尔毒素致病因子2010年12月；38(7)：1138-66。)

SAB-176毒理学

这项研究于2019年进行，目的是确定SAB-176作为单一静脉输液给药治疗A型和B型流感疾病时的潜在毒性，并评估任何发现的潜在可逆性。此外，还测定了SAB-176的毒代动力学特征。

在这项研究中评估了以下参数和终点：临床体征、体重、体重增加、食物消耗、眼科、临床病理参数(血液学、凝血、临床化学和尿检)、毒代动力学参数、免疫原性分析、大体尸检结果、器官重量和组织病理学检查。

在临床体征、体重、体重增加、食物消耗、眼科、大体尸检结果、器官重量或组织病理学检查方面，没有发现与测试品相关的影响。

临床病理参数未见试验品相关不良反应。与同期对照组相比，接受测试品治疗的女性在第一天发现白细胞(WBC)(下降到0.82x)、淋巴细胞(0.74x)、单核细胞(0.61x)、嗜酸性粒细胞(0.50x)、嗜碱性粒细胞(0.57x)和大的未染色细胞(0.73x)减少，中性粒细胞(1.2x)增加。这些差异有所改善，但大多数在研究的第三天仍然存在。到了第50天，这些数值与同期对照组的数值相似。与同期对照组相比，接受测试品治疗的女性在第3天和第50天的活化部分凝血活酶时间(0.76倍和0.80倍)有所减少。与同期对照相比，试验物品处理的男性和女性在第3天注意到球蛋白增加(高达1.59倍)，相关的白蛋白/球蛋白比率降低。在第50天，这些差异没有被注意到。

结论：兔单次静脉滴注SAB176 362.65 mg/kg/d和725.30 mg/kg/d是安全的。未观察到靶器官。根据这些结果，未观察到的不良反应水平(NOAEL)被认为是725.30 mg/kg/天。

SAB-176在IND支持研究中进行了评估，包括良好实验室规范(GLP)、组织交叉反应和毒理学研究。结果作为IND提交的一部分提交给FDA进行审查。

艰难梭形杆菌(C.diff)感染(CDI)

SAB-195是第一个用于治疗CDI的全人类HIGG疗法

我们目前正在推进我们最优先的临床前治疗候选药物SAB-195，这是一种高度未满足的医疗需求资产，用于治疗CDI相关性腹泻和减少CDI的复发。

CDI是一种大肠细菌感染。临床疾病的范围从轻微到非常严重的感染，其特征是腹痛、发热、腹泻、恶心和呕吐。严重CDI的并发症包括肾功能衰竭、中毒性巨结肠、肠穿孔和死亡。

流行病学数据支持全球高度未得到满足的医疗需求

CDI是美国和发达国家最普遍的医疗保健相关细菌感染之一。美国疾病控制与预防中心估计，仅在美国，每年就有约500,000人感染CDI，超过30,000人死亡。CDI与巨大的成本相关：仅急性护理机构每年就有高达48亿美元的超额医疗成本。首次CDI复发的患者再次复发的风险从25%到40%甚至更高。CDI-归因于CDI的中位住院时间和费用(美元)从仅患有初发CDI的患者的7(4-13)天和13,168美元(7,525-24,456美元)增加到15(8-25)天和28,218美元(15,050-47,030美元)。复发的CDI患者的死亡风险比未复发的患者高33%。

虽然存在治疗方法，但它们与CDI的高复发率有关，CDI的复发率甚至比初次感染更难治疗。众所周知，抗生素是目前CDI的护理治疗标准，与细菌耐药性的出现有关。最后，粪便移植是CDI的最后一线治疗，可能与传播感染性物质的风险有关，因为它们是从人类粪便中制造出来的，而且许多都是免疫受损患者的禁忌。这三种作用机制--C.diff孢子、营养细胞和多种毒素--不仅全面针对这种病原体的整个复杂的生命周期，而且旨在提供在减少感染复发、住院和住院时间方面的优越疗效。

图11：只有SAB-195可以在一次治疗中靶向多种CDI细菌抗原和毒素

CDI中DiverSitAb平台原理数据的临床前验证

现有的临床前数据表明，SAB-195将实现其产品价值主张，以靶向多种抗原，包括细菌的繁殖态和来自多个菌株的毒素。这些数据发表在同行评议期刊《疫苗》上。在DiversitAb平台上，用来自不同菌株的代表多种毒素的4种融合蛋白免疫转基因牛，获得了全人多克隆抗毒素Higgs。在这张幻灯片上展示的仓鼠CDI模型中，用人类抗毒素Higg处理的仓鼠在受到历史的(图12的左图)或流行的C.diff毒株(如图12的右图)攻击时受到保护。对照组的所有动物在攻击后24到48小时内死亡，其中40%的动物在10 mg Higg治疗组和90-100%的Higg治疗组存活了8天的观察期。

图12：SAB-195临床前数据

临床发展之路

我们计划在2024年第一季度提交IND，随后在2024年获得第一阶段的TOPLINE结果和生物活性证明。确认SAB-195的抗菌效果和良好的微生物群保存效果对于预防CDI的复发至关重要。在这样的确认和随后在2024年启动剂量范围发现阶段2b试验之后，我们预计到2025年底将有最重要的结果。

1型糖尿病

我们目前正在通过其旨在延缓T1D发病和进展的SAB-142计划推进候选治疗方案。SAB-142是一种多适应症潜在资产，也正在开发用于器官移植诱导和器官移植排斥反应，以及其他免疫学适应症。

新发1型糖尿病的治疗潜力

SAB-142的一个潜在重要应用是延迟或预防T1D的发病，T1D是一种严重的终身自身免疫性疾病。T1D影响着160万人，仅在美国每年就有6万多例新诊断病例。像胸腺球蛋白这样的药物延迟或预防T1D的全部潜力受到动物产品不适合重复给药的限制。SAB-142代表着一个机会，可以提供一种新颖的全人替代兔或马源性ATG免疫球蛋白，它具有重复给药的潜力，并避免了目前的风险因素，如血清病、过敏反应和目前可用的治疗方法的疗效丧失。根据佛罗里达大学Michael Haller博士进行的第二阶段临床试验的结果，单剂兔ATG(胸腺球蛋白)通过保持显著高于安慰剂对照组的C-肽水平(胰腺β细胞功能的标志)，在两年多的时间里显示出持续的T1D益处。然而，在这项研究中，超过65%的接受治疗的患者由于注射动物抗体(而不是人类抗体)而患上了血清病，包括皮疹、3-4天的不适、发热和关节肿胀。当C肽水平开始下降时，这些症状通常需要类固醇治疗，这会损害糖尿病的管理，并降低再次给予兔ATG的能力，如下面的图13所示。除了有可能保留早期T1D患者的β细胞功能外，像SAB-142这样的人ATG还可以在C肽水平和糖化血红蛋白血液测试等具有临床意义的指标表明疾病恶化时再次给药，而不会有引发完全动物免疫球蛋白可能发生的主要免疫反应的潜在风险(见图14)。

图13：1型糖尿病兔ATG研究

竞争与SAB-142价值主张

图14：SAB-142是唯一一种完全人源性的抗胸腺细胞球蛋白

相同的体外培养小剂量兔ATG作用方式的研究

SAB-142的临床前研究

我们已经完成了GLP毒理学结果，可以提交IND提交。图14显示了SAB-142与批准的和商业上可用的动物ATG产品之一的淋巴细胞数量的比较。在给未接受治疗的非人类灵长类动物注射5 mg/kg动物ATG和1 mg、5 mg/kg和10 mg/kg SAB-142后，免疫图谱分析显示，与基线相比，两个最高剂量水平的SAB-142淋巴细胞显著减少。虽然SAB-142和动物ATG都能诱导淋巴细胞大量减少，但SAB-142处理后这种耗竭的动力学表现出更持久的效应。这些体内结果强烈表明，SAB-142可能具有许多自身免疫指征所需的疗效属性，包括但不限于T1D、器官移植诱导和维持治疗、再生障碍性贫血等，同时具有改善安全性的有效产品优势。IND申请预计在2024年第一季度或之前。

目标：目标：

结果：

图15：SAB-142 GLP毒理学研究结果支持IND提交

移植和其他免疫疾病中潜在的重大机遇

SAB-142是一种全人抗胸腺细胞球蛋白(ATG)候选药物，用于预防器官移植排斥反应。目前批准的ATG产品来自动物，包括移植市场领先者兔源性胸腺球蛋白和马源性ATGAM。人类ATG替代品具有无毒性、更高效力的潜力，为重新定义护理标准提供了机会。人类ATG的给药优势可能包括更长的半衰期和重复给药的可能性，而不会产生血清疾病或过敏反应，后者可能是由目前疗法中存在的动物蛋白引起的。

尽管被广泛使用，但经批准的ATG产品仍有几个局限性。血清病和抗药物抗体(ADA)形成的风险限制了动物ATG产品的使用，血清病的发生率>30%，不建议重复给药。因此，医生通常将其用于免疫诱导或急性排斥反应--但不是两者兼而有之。人类的替代品，如SAB-142，预计将比ATG动物抗体产品有几个优势。在已建立的移植市场中，一种降低了血清病等不良事件风险的人类ATG有可能渗透到当前市场并扩大现有的临床应用。

SAB-142，已经展示了类似的配置文件体外培养批准的动物ATG产品--马源性ATGAM和兔源性胸腺球蛋白。与胸腺球蛋白相比，TC牛来源的人ATG也显示出更高的效力体外培养。我们希望在未来的人体研究中显示出我们的人类ATG计划在安全性、剂量和有效性方面的改进。

图16：SAB-142流式细胞仪分析

图16提供了门控淋巴细胞群体的流式细胞仪分析，将SAB-142与FDA批准的和市场上可获得的两种兔和马ATG产品进行了比较。如你所见，SAB-142与兔和马的ATG免疫球蛋白结合到相同的T细胞群上，这表明了类似的作用模式。

图17：SAB 142研究--针对T细胞亚群的行动模式

我们进一步探讨了SAB-142对T细胞亚群的作用模式。与兔抗体相比，SAB-142具有更高的CD8杀伤活性，在T调节细胞存活、诱导活化的CD4T细胞和减少幼稚的CD4细胞方面具有相似的表现。这些体外培养结果强烈表明，SAB-142可能具有移植、诱导和排斥治疗所需的效力属性，同时具有改善安全性的有效产品优势。SAB-142的产品属性也可能很好地对齐，以解决所需的ATG治疗的安全性概况，这些治疗已被证明对治疗T1D有益。

自身抗体免疫性疾病

图18.自身免疫性疾病中DiversitAb平台抗独特型的原理证明

图18显示了使用DiversitAb平台产生抗独特型Higgs来治疗自身抗体介导的免疫性疾病的最新数据，如系统性红斑狼疮(SLE)或硬皮病。选择已知的mAb自身抗体作为抗原，在TC牛体内超量免疫。1例为IgG1亚型，1例为IgG4亚型。制备和纯化了抗这些自身抗体的TC牛源性Higgs。

图19.抗可变/抗独特型希格斯是特定于可变区的

这一体外数据显示了两种自身抗体在一头TC牛体内产生的体外数据，显示了与IgG1和IgG4自身抗体可变区结合的抑制百分比。对照显示了与可变区的结合的特异性，这表明缺乏与每个抗体的Fc片段以及每个自身抗体的mAb框架的结合抑制。

例如，这些Tc牛源性Higgs的这种多克隆作用机制与目前治疗自身抗体介导的疾病(如系统性红斑狼疮)的不同之处在于，推测不会导致普遍的免疫抑制或对所有B细胞的抑制，而是通过主动抑制或消除特定的自身反应抗体和B细胞克隆，并通过多克隆和体细胞超突变，对突变的抗体及其B细胞克隆具有活性。这种方法有潜在的进一步的好处，延长缓解而不抑制免疫。

我们非常高兴能够继续探索这一新的方法，使用DiversitAb平台，并证明有能力产生针对多种人类抗原靶标的抗体，包括自身反应性抗体。

肿瘤学(未披露目标)

我们有潜力开发针对癌症多个方面的免疫球蛋白治疗候选药物。我们正在寻找未披露的目标机会，预计将在2023年第四季度发布早期发展数据。

我们相信，DiversitAb平台可能会导致我们的免疫球蛋白在肿瘤学上的应用，因为我们有潜力解决突变、多态和耐药途径。我们的人类免疫球蛋白可能会提供癌症治疗的优势，包括：

我们已经招募和部署了一个专注于肿瘤学的团队，目标是开创人类免疫球蛋白用于治疗癌症的先河。我们已经提交了几项专利申请，预计将在2023年第四季度展示肿瘤学的初步原则证明。

专有DiversitAb平台概述

我们专有的DiversitAb平台使我们能够在不需要人类捐赠者或血浆的情况下产生有针对性的、完全人类的希格斯。这些多样化和高效的免疫球蛋白可以针对病毒、细菌、毒素和人类免疫原靶标。目前的平台依赖于先进的基因工程，在功能上用人类希格斯(Higgs)取代牛免疫球蛋白(Higs)(导致我们的TC牛)，这些希格斯是从工程人类人工染色体(HAC)上的人抗体重链和kappa轻链基因的完整种子库生产出来的。人类抗体基因已经被进一步改造，以有效地在牛B细胞中产生不同的人免疫球蛋白G(被称为HIGG)，以响应由于TC牛的超免疫而产生的特定目标免疫原。牛之所以被选中，是因为它们是能够产生大量血浆的大型动物，而且作为反刍动物，它们循环中的希格斯病毒浓度很高，对产生高效力、高亲和力的人类免疫球蛋白(Higgs)的免疫原挑战有很强的反应。

DiversitAb平台的新能力使用了自然的人类生物免疫反应，使我们的平台非常适合于解决多种治疗类别，为解决未得到满足的医疗需求的新疗法提供了潜在的机会。

下面的图20描述了使用我们的DiversitAb平台进行产品开发和制造的主要要素。

图20：使用DiverSitAb™平台的开发和制造

通过我们的DiversitAb平台，我们设计了一种有针对性的人类免疫球蛋白生产系统，该系统模拟了自然人类免疫系统协同针对人类疾病复杂性的方式。发现、开发和生产过程代表了一种“即插即用”的方法：

我们的DiversitAb平台是可复制和可扩展的，因为TC牛都是克隆的。如果需要更多的血浆，可以通过克隆技术生产更多的动物，而血浆分离是一种成熟的、可扩展的GMP过程。我们相信，根据疾病的靶点和适应症，靶向的人免疫球蛋白可以针对相同的免疫原或多个免疫原生产，只要需要产生足够的剂量来充分供应目标市场。通过测试每个血浆收集中包含的IgG的效力，然后将血浆收集组合在制造池中，在指定的抗体蛋白浓度内产生指定的效价，从而实现产品的人免疫球蛋白一致性。

我们相信，与其他抗体制造商相比，我们能够部署我们的DiversitAb平台来开发针对新出现的疾病和流行病的对策的速度是一个显著的优势。我们已经成功地利用我们的DiversitAb平台技术生成了早期概念验证和初步临床批次，在短短128天内针对特定的免疫治疗目标，包括完成IND使能研究，以应对新冠肺炎大流行。

我们在一系列重要的价值拐点上垂直集成了平台技术。我们的能力包括生产TC牛的先进动物复制方法(克隆)、畜牧业、免疫原或抗原开发、血浆采集、血浆纯化、药材制造和产品填充/完成、非临床和临床研究管理、质量保证、质量控制、法规遵从性和项目合作。我们建立了一个由第三方协作者、服务提供商、供应商、顾问和政府合作伙伴组成的基础广泛的网络，可以帮助支持这些垂直整合的活动。这项工作产生了一项技术，使可能不熟悉动物生产系统或血浆分级工艺的合作公司能够与我们合作，开发和商业化从DiversitAb平台衍生的产品，并对CMC和已经建立的监管途径充满信心。

图21：扩展的基础设施和能力：TC牛和血浆生产设施

图22：扩展的基础设施和能力：实验室和制造

完全人类靶标特异性高效免疫球蛋白

我们新的多价免疫球蛋白方法，包括对TC牛的超免疫，产生了特定靶向、高效力、高亲和力、广泛多样的完全人类免疫球蛋白，克服了传统动物和人来源的免疫球蛋白的挑战并超越了其能力。动物来源的免疫球蛋白，如来自马或兔的，在人类中具有免疫原性的缺点，它们通常会引起严重的超敏反应，限制了它们在重复剂量给药中的临床应用。人类来源的免疫球蛋白受到收集人类免疫球蛋白的困难以及人类在正常情况下无法产生内源性蛋白质的免疫球蛋白的限制。

此外，只有我们专有的TC牛超免疫过程才能产生高靶向效力，如下面的图23所示，其中SAB-185的效力优于最高滴度的恢复期血浆。

图23：匹兹堡大学进行的SAB 185研究-中和评估

在匹兹堡大学于2020年进行的这项研究中，利用中和100%SARS-CoV-2病毒所需的空斑减少中和滴度，将SAB-185与现有的最高滴度的恢复期血浆进行了比较。这些结果表明，SAB-185的效力是高滴度恢复期血浆的40倍。这种高滴度、靶向特异性的人类免疫球蛋白是通过我们的超免疫策略实现的。这些高滴度的人类免疫球蛋白不能用来自人类捐赠者的恢复期血浆来实现。

IGGS的自然多叶函数和效应函数性质

大自然花了数百万年的时间进化出复杂的哺乳动物先天和适应性免疫系统，以保护人类和所有其他哺乳动物免受疾病的侵袭。通过我们的DiversitAb平台，我们通过设计利用大自然来生产我们的全人免疫球蛋白疗法，并通过这样做，故意利用多克隆免疫球蛋白的自然属性的竞争优势，以防止高度突变或进化的病原体或疾病靶点，如癌症，以靶标特异性的方式充分激活我们身体的免疫系统。我们的免疫球蛋白被设计成主要产生IgG1亚型，少量产生IgG2亚型，并具有全功能的未修饰抗体可变区(或FAB结构域)，这些可变区与目标抗原特异结合，提供天然的多价特性。这种多表位靶向中和了高度突变的靶标，防止了突变逃逸。FAB结构域的广泛多样性还包含被称为亲和力的高亲和力和低亲和力结合IGG的天然混合物，并具有全功能的Ig G Fc结构域，通过激活效应细胞进一步激活天然人类免疫系统。

我们认为，TC牛生产的人免疫球蛋白具有明显的潜在优势，能够与外源或人内源性蛋白靶点结合，激活人类效应细胞，而不会引起超敏反应。

我们的Tc牛源Higgs的多价性质

图24显示了临床前数据显示了我们针对SAB-185的希格斯病毒的多价特性，这是一种抗SARS-CoV-2 HIGG疗法，已显示出对最近在新冠肺炎大流行期间出现的SARS-CoV-2变种的广泛中和效力，其中包括Delta和奥密克戎变种。

图24：体外中和VSV-SARS-CoV-2突变体

具有尖峰蛋白突变的多种SARS-CoV-2变种已经出现，并在全球范围内感染人类，它们对疫苗和免疫疗法有效性的影响日益引起人们的关注。在2020年和2021年，我们与美国政府COVID响应团队合作，使用由美国食品和药物管理局(FDA)生物制品评估和研究中心(CBER)的科学家开发和实施的伪病毒检测来评估SAB-185中和这些突变菌株的能力。在这项研究中，FDA的研究人员评估了SAB-185在50%对慢病毒为基础的伪病毒粒子的抑制浓度，该伪病毒粒子包含代表α、Delta、Lambda和奥密克戎(B.1.1.529)SARS-CoV-2变异株的刺突蛋白突变。本实验建立了稳定表达人血管紧张素转换酶2(ACE2)和跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)的293T细胞系。上图24中的结果表明，SAB-185有效地中和了所有被测试的模仿SARS-CoV-2变种的重组S蛋白慢病毒伪病毒。虽然SAB-185保留了奥密克戎变异株的有效中和作用，但与阿尔法野生型相比，它的效力确实出现了轻微到中度的下降。

图25：对SARS-CoV-2临床分离株的体外中和作用

在图25中，我们进一步将我们的分析扩展到更广泛的大流行SARS-CoV-2变种小组，特别是2022年出现的奥密克戎谱系，它包含使许多现有的单抗疗法无效的新突变。在这项研究中，我们与匹兹堡大学疫苗研究中心和免疫学系(UPITT)合作，使用Vero hAce2/TMPRSS2细胞空斑减少中和试验来评估SAB-185中和临床分离的SARS-CoV-2变异株的能力。尽管针对奥密克戎血统的活性降低，但SAB-185仍对所有变种保持有效的中和作用。

由于SAB-185完全人类免疫球蛋白的性质，重要的是要注意，图24和图25中测量的病毒进入细胞的中和只是多克隆抗体治疗总体疗效测量的一个组成部分。SABS Higgs包含一个完全人类抗体Fc结构域，通过杀死病毒的效应器功能激活免疫系统，因此SAB-185的疗效不仅通过有效阻断用于病毒进入的RBD来衡量，还激活针对并杀死病毒的免疫效应器功能。这一点，再加上SAB-185针对跨越包括RBD在内的尖峰蛋白整个表面的多个表位的事实，意味着由于RBD的特定突变而观察到的中和活性的变化不应显著影响SAB-185的整体治疗效果。但靶向S蛋白上单一表位的单抗情况并非如此，因为跨越单一结合位点的病毒突变可能导致完全丧失阻断病毒进入(中和)和/或完全失去效力，因为效应器功能不再可能，而这正是大流行期间许多单抗疗法所发生的情况。

为了证明我们的希格斯病毒的竞争优势，并衡量SAB-185相对于SARS-CoV-2变种临床分离株的全部治疗潜力，我们与UPITT和犹他州立大学(USU)合作进行了体内使用人血管紧张素转换酶2(HACE2)转基因叙利亚仓鼠模型进行疗效研究(图26)。这个仓鼠模型在用慕尼黑、阿尔法、贝塔、德尔塔和D144-146型冠状病毒经气管内攻击后显示出快速致死；奥密克戎B.1.1529变种导致一种延迟的、不那么严重的非致命性疾病，与在临床中观察到的奥密克戎变种相似。如下面的图26和图27所示，在与包括奥密克戎变异株在内的6种SARS-CoV-2变异病毒临床分离株一起攻击时，使用SAB-185预防性治疗提供了100%的死亡保护，并将感染的临床迹象降至最低。虽然减少了体外培养Delta和奥密克戎的变异体观察到了中和活性，在与人体相关的剂量下，SAB-185仍然具有高度保护性体内。因此，减少了体外培养SAB-185对SARS CoV-2变异株的中和效价与任何降低体内功效。

图26：SAB-185对用六种变异的SARSCoV-2毒株攻击的hACE2仓鼠的保护作用

图26显示了给仓鼠肌肉注射SAB-185(50 mg/kg)或PBS，然后在24小时后用1000个不同病毒空斑形成单位对其进行攻击的仓鼠的数据。单独的PBS变种对照(A)和联合(所有SARS-CoV-2变种测试)PBS对照与SAB-185处理组(B)的死亡率。慕尼黑(C)、D144-146(D)、阿尔法(E)、贝塔(F)、三角洲(G)和奥密克戎(H)病毒的个人死亡率数据。Mantel-Cox对数列显着性显示在每个面板中。*p

图27：SAB-185对用6个变异的SARSCoV-2毒株攻击的仓鼠的临床症状的保护

图27显示了与临床评分总和值相反的数据。每个数据点代表上午和下午观测的平均值。A)所有组中单个仓鼠的临床体征评分。B)SAB-185处理的仓鼠和对照仓鼠的综合临床体征评分数据。(C)奥密克戎感染动物在攻击后D5(最后一天所有动物都活着)或D8(感染奥密克戎的动物)攻击后D5(所有动物都还活着)时和对照组仓鼠的综合临床体征评分数据(临床体征峰值)。慕尼黑(D)、D144-146(F)、阿尔法(H)、贝塔(J)、德尔塔(L)和奥密克戎(N)病毒的个人临床体征评分数据。慕尼黑(E)、D144-146(G)、UK(I)、SA(K)、Delta(M)和奥密克戎(O)变体在D5(所有动物都活着的最后一天)挑战后或D8挑战后奥密克戎(临床体征峰值)的个人临床体征评分数据。

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我们希格斯的多价竞争优势有可能防止逃逸突变，这些突变可能源于新冠肺炎等高度突变的传染病的自然选择压力，或者来自次要的单价靶向治疗方案(如单一单抗或小分子)的突变。为了进一步支持这一点，下面图28和图29中的临床前数据展示了我们的HIGG疗法潜在地防止突变逃逸的能力，并防止由于天然或单价药物诱导的选择压力而可能出现的新突变。不幸的是，这在新冠肺炎大流行中表现出来，据报道，作为单一或联合治疗的单价单克隆抗体已经失去了对奥密克戎等高度突变的SARS-CoV-2变异株的显著中和活性。

图28：华盛顿大学医学院进行的SAB-185研究

图28所示的研究是2020年在华盛顿大学医学院进行的，我们评估了三种不同批次的SAB-185和一种抗SARS-CoV-2单抗(2h04)防止SARS-CoV-2逃逸突变的能力。在SARS-CoV-2病毒存在下，将三批不同批次的SAB-185和单抗连续传代。如图所示，没有SAB-185批次允许产生逃逸突变体。然而，几个SARS-CoV-2逃逸突变体是在上面图28中三个红色箭头所示的单抗存在的情况下产生的，其中一个包括E484K突变体。这种由实验室产生的特定突变也是在多种令人担忧的SARS-CoV-2变种和感兴趣的变种中发现的自然循环突变，这些变种正在全球感染人类。

图29：SAB-159研究

上面的图29展示了我们的免疫球蛋白在有效中和高度突变的病原体(如汉滩病毒)方面的潜在治疗优势。2019年进行的一项研究表明，抗汉滩Higg的SAB-159可以完全中和原始野生型病毒，以及汉滩病毒的两个单一突变体和一个双突变体。有效的中和效力由低的体外培养IC50阈值浓度低于100 ng/mL，由图29底部的小灰色区域表示。相反，两个中和性单抗单独或联合不能完全中和这两个不同的突变。

我们希格斯的效应器函数

Higs通过其可变区与抗原特异性结合，但也根据其特定的Higg同型，通过其Fc结构域激活效应器功能。针对病原体或靶抗原的天然体液免疫应答不是由单一抗体组成，而是由多个成熟的亲和力成熟的Higgs结合多个表位组成的复杂Higgs。多克隆HIGG与多个表位的结合有助于激活天然宿主效应机制，如抗体依赖的细胞毒性(ADCC)、补体依赖的细胞毒性(CDC)和抗体依赖的细胞吞噬作用(ADCP)。如前所述，我们生产的DiversitAb生产的HIGG疗法也包含一个全功能抗体Fc结构域，该结构域没有经过修饰，也是自然多样化的。这个功能齐全的Fc结构域允许效应器细胞参与和激活，如下所示的数据所示。

图30：人体效应细胞功能的激活

在上面的图30中，黑色和白色实心圆圈表示图A和图B中的单核细胞和中性粒细胞吞噬，以及图C中的自然杀伤细胞脱颗粒，来自两头用埃博拉糖蛋白超免疫8次的TC牛的血清。蓝色和紫色条分别代表从第三次和第四次免疫后和第六次、第七次和第八次免疫后的血浆中产生的两批TC牛人免疫球蛋白。红色和白色的线条分别代表天真的TC牛人免疫球蛋白和生理盐水。绿色和橙色条代表两个抗埃博拉糖蛋白单克隆。可见，两种抗埃博拉抗体均表现出诱导单核细胞和中性粒细胞吞噬和自然杀伤细胞脱颗粒的能力。第六次免疫后至第八次免疫后血浆产生的Lot活性较好，与免疫球蛋白亲和力成熟一致。相比之下，当单克隆体诱导单核细胞吞噬时，只有一个能诱导中性粒细胞吞噬。更重要的是，两种单抗都没有诱导自然杀伤细胞脱颗粒的能力。这表明，TC牛产生的人免疫球蛋白能诱导出对控制病毒、细菌和其他病原体至关重要的人类效应细胞。

有效治疗复杂疾病的单瓶多靶点免疫球蛋白多样性

我们希格斯的另一个关键产品差异化是能够生产多目标产品，在单一药物产品瓶中解决疾病的复杂性。当多个抗原靶点与单一抗原的自然多表位靶向(如上所述)相结合时，这是一个特别强大的多价组合，因为治疗优势被扩大到在一个小瓶中解决多种疾病模式。我们认为，单一或组合的单抗疗法在复制这一竞争产品优势方面面临着重大挑战。复制这种HIGG产品属性对于单抗来说是昂贵和具有挑战性的，因为CDER遵守全因素析因临床试验设计要求，其中针对组合产品的单独表位的两个单抗的剂量足够具有挑战性，更不用说可能针对HIGG治疗覆盖的多个抗原靶点的数百个表位。此外，单抗在治疗高度突变的疾病靶点方面特别有风险，例如像流感或新冠肺炎这样的上呼吸道病毒感染、复杂的细菌感染(如C.diff.)，或抗微生物耐药性细菌，高度复杂的免疫疾病，如1型糖尿病，或高度突变的癌症。在新冠肺炎大流行期间，单抗治疗意识到了这种风险，据报道，单一和联合单抗治疗已经失去了对高度变异的SARS-CoV-2病毒的显着中和活性。

使用多目标方法生产针对A型和B型季节性流感毒株的SAB-176，下图31显示了从交叉保护免疫球蛋白到大流行H1N1(PH1N1)等非靶标流感毒株的多目标中和数据。针对SAB-176的这种多目标产品方法的竞争优势在我们的2a阶段挑战试验中得到了进一步的支持，在该试验中，通过显著降低挑战PH1N1流感患者的病毒载量，达到了主要终点。这种多目标方法的多功能性可以通过菌株添加方法进一步扩展，其中新的季节性菌株被包括在SAB-176的生产中。这将保持或扩大对当前和未来季节性流感变种的广泛的病毒中和能力，并可能扩展到大流行爆发。在我们的2a阶段挑战试验中，这种菌株添加方法被应用于生产SAB-176，其中使用了两种流感季节性疫苗。这种季节性增加压力的方法只需要在我们的监管申报文件中增加压力补充。

此外，我们还实施了这种类似的多目标方法来生产我们目前的临床前流水线产品SAB-195和SAB-142。

图31：SAB-176研究

SAB-176和抗流感人IVIG(HIVIG)的血凝抑制(HAI)效价报告了针对标题中指示的单个病毒的效价，并以特定的年度流感季节疫苗的颜色编码。三批抗流感人IVIG分别于2013年、2017年和2018年从抗流感HAI效价较高的人血浆池中生产出cGMP。SAB-176是从接种2018-19年流感季节疫苗毒株的TC牛血浆中纯化出来的。如上图31所示，SAB-176对季节性流感疫苗毒株的HAI效价高于抗流感HIVIG，并显示出对过去和未来非疫苗或非靶标毒株(包括大流行H1N1毒株)的广泛中和能力。

具有成熟的监管途径的快速产品开发能力

最后一个关键的区别在于我们的多克隆开发方法，该方法利用我们的DiversitAb平台来获取mAb产品开发所不具备的发现和生产效率。通过利用我们的TC牛，我们能够同时执行我们的多克隆开发的发现和生产功能，大大缩短了抗体发现和生产的时间。这种效率在新冠肺炎大流行期间得到证明，从最初的产品概念开始，在90天内生产出SAB-185cGMP产品。我们的发现过程只涉及抗原设计和生产，因为接种了疫苗的TC牛在一个系统中完成了其余的工作，包括抗体设计、向下选择和规模化生产。

我们的监管途径也已与FDA建立。FDA对多克隆Higgs和mAbs的调节完全不同，因为mAbbs通过CDER调节，而Pabs通过CBER调节。CBER已经批准了40多种来自人和动物来源的血浆中的免疫球蛋白产品，并非常熟悉我们的DiversitAb平台和Pab产品。我们已经将三种SAB药物产品通过了七次临床试验，其中一种产品进入了第三阶段。结合我们快速的产品开发和垂直整合的流程，我们已经展示了我们从产品概念到临床快速推进的128天内提交和IND的能力。

久经考验的DiversitAb平台产品开发通用性

图32：我们的概述体内2008-2018年动物数据

图32提供了我们的体内2008年至2018年的动物数据，使几项临床前研究得以进行，疗效数据表明，DiversitAb平台在全球应对各种人类疾病方面具有广泛潜力。如图32所示，传染病已成为我们平台验证的战略试验场。上面列出了几种重大的人类疾病，它们可能没有足够的对策。这些病毒包括埃博拉病毒、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和寨卡病毒等。我们已经完成了多种潜在传染病产品的临床前开发，以应对这些全球新兴的人类生物疗法，我们在几个动物模型中反复证明了对大多数目标的100%临床前疗效。这一以贯之体内疗效证明了该平台的广泛潜力，并最终推动了包括MERS冠状病毒在内的多项一期临床试验的临床进展，以及我们先进的传染病流水线产品SAB-176和SAB-185。

跨越PH1到PH3临床试验的多个目标的临床验证

人体功效和多次给药能力的初步论证

图33：人体功效和多次给药能力的演示

图33描述了在一名对抗生素有耐药性的患者身上进行的小型疗效试验。人型支原体感染。这项研究于2017年在布里格姆妇女医院进行，初步表明TC牛源性抗人Higgs支原体对一名免疫抑制的68岁男性患者有效。人型支原体败血症：多发性关节炎，在髋关节置换手术失败后出现慢性排泄性右髋瘘。瘘管如图33最左边的图像所示。他接受了七年的人源性静脉免疫球蛋白和抗生素治疗，在此期间，支原体变得对多种抗生素产生抗药性。应患者和他的医生的要求，我们生产了抗支原体人免疫球蛋白治疗药物，该药物以100 mg/kg的剂量静脉注射给受试者，如图32的中心图像所示。这是在FDA允许的1b期研究下完成的。人类的HIGG产品耐受性良好，受试者的支原体载量下降到无法检测到的水平，瘘管迅速愈合和闭合，如图33中最右侧的图像所示。

这名患者随后选择接受重复的髋关节置换手术，他患上了金黄色葡萄球菌和包括支原体在内的其他细菌伤口感染。然后，患者再次接受TC牛源性人免疫球蛋白的治疗，其结果是支原体负荷显着减少，如中心表格所示。这一非凡的案例研究展示了TC牛来源的人免疫球蛋白Higgs在治疗严重的抗生素耐药感染方面的潜在效用，但也展示了生产特定的人类免疫球蛋白治疗药物以使用个性化药物方法治疗患有难治性感染的个人的潜在机会。

我们已经在数以百计的患者身上进行了多项临床试验，证明了我们的DiversitAb平台的安全性，并在临床上证明了我们的DiversitAb平台的概念，其中包括三个由SAB赞助的IND和一个CTA(美国提交的文件)，其中包括七个临床试验，从第一阶段到第三阶段，涉及以下简要概述的三种适应症(MERS、流感和新冠肺炎)的治疗。

首例人类临床安全性和有效性

由美国国立卫生研究院赞助的SAB-301治疗MERS冠状病毒的首个人类临床试验于2017年进行，评估了这种来自TC牛的人免疫球蛋白的安全性。这项研究是一项在健康成年人中进行的盲法、安慰剂对照的递增剂量研究，调查了38名参与者静脉注射1.5 mg/kg至50 mg/kg的产品剂量，并在输液后90天进行跟踪。结论是SAB-301是安全的，耐受性良好。药代动力学分析表明，抗MERS-CoV人免疫球蛋白的半衰期为28又1/2天，这是已报道的人源性Higs在人类体内的半衰期。

重要的是，没有检测到抗药物抗体，或我们的DiversitAb纯化过程中使用的配体抗体，或抗牛血浆蛋白抗体。

SAB-176(抗流感)通过2a阶段挑战试验

我们的SAB-176计划是一种多目标抗流感产品，专门针对A型和B型季节性流感病毒株。2021年12月，我们公布了2021年6月启动的2a阶段挑战试验的背线数据。这是一项随机、双盲研究，研究对象为60名健康成年人，他们感染了大流行性流感病毒株(PH1N1)。尽管SAB-176不是专门针对PH1N1毒株生产的，但研究的主要终点还是实现了。这不仅是我们流感计划成功的2a期，而且在人体研究中证明了我们的DiversitAb生产的HIGG作为交叉保护免疫球蛋白的多价竞争优势，该免疫球蛋白是由我们的多靶标季节性A型和B型流感产品SAB-176产生的，符合显著降低患者PH1N1流感病毒载量的主要终点标准。我们的SAB-176计划在上面的管道部分有进一步的详细说明。

图34：SAB-185研究--成人非卧床双盲研究

上图34展示了一项针对确诊为SARS-CoV-2感染且症状少于7天的门诊成年人的随机双盲研究。110人被随机分为低剂量组，110人随机接受高剂量组，110人接受安慰剂治疗。这项适应性2/3阶段研究的第三阶段的毕业标准包括，与安慰剂相比，鼻咽qRT-PCR>0.5log的最小后验概率至少减少0.6%。两种剂量在第3天都超过了这一标准。一项特殊的子分析表明，只有高危患者(肥胖、慢性病等)才能观察到NP病毒载量的显著减少。这表明，肺部病毒载量也可能出现类似的下降，并可能提供预防进展为肺炎和/或严重疾病的保护。

政府合同和合作

我们与美国国防部(DoD)和美国卫生与公众服务部(HHS)内的美国政府机构进行了广泛的合作。我们执行了由化学、生物、辐射和核防御联合项目执行办公室(JPEO-CBRND)联合项目负责人在国防部内启用生物技术(JPL-EB)(以下简称JPEO-EB)颁发的奖项，其中包括来自国防卫生局和BARDA(在HHS内)的共同资金。奖金总额约为2亿美元。该奖项的范围包括利用我们的反应能力对快速反应抗体计划进行概念验证、扩展和实弹，并扩大到包括我们的新冠肺炎治疗药物SAB-185，作为对策加速小组(原曲速行动)的一部分。这种扩张包括显著的能力增长、能力的增加以及包括人力资源和设施在内的基础设施的扩展。2022年8月3日，我们收到国防部终止JPEO快速反应合同的通知。SAB并未因终止合约而招致任何终止合约罚款。SAB在2022年11月和2023年1月收到了美国政府对该奖项所做工作和减税活动的两笔最终付款，总额约为1680万美元。

制造战略

为了支持我们的业务，我们目前在南达科他州苏福尔斯运营着两个血浆分级纯化设施：50L小批量cGMP套件，它生产了临床级别的药物产品，以适应临床前和第一阶段研究；以及200L规模的大批量cGMP套件，它于2021年完工，可用于生产临床级别的药物物质和药物产品，以适应更大规模的高级第二阶段临床研究或紧急使用。

此外，我们在南达科他州苏福尔斯维持着支持性的实验室设施和运营，用于药物发现、产品和工艺开发以及临床制造。我们拥有完全符合标准的质量控制测试设施，我们进一步开发了自己的内部抗原(免疫原)发现和生产能力，以适应TC牛免疫，从而提高了我们的整体血浆生产速度和效率，进一步提高了我们的药物发现和临床生产时间表。

我们的TC牛被安置在专门的专门设施中，以满足动物的生产、健康、安全和福利，并提供血浆生产。我们最近完成了研发实验室设施的扩建，以适应我们的发现计划、为我们的临床前流水线计划提供支持，以及为我们的候选产品进行工艺开发研究。上游流程很容易扩展。动物每月献血三次(每次为体重的2.1%)。为了生产更多的产品，更多的动物被添加到计划中，并对目标进行免疫。

竞争

生物制药行业竞争激烈，并受到快速和重大技术变革的影响，因为研究提供了对疾病病理的更深层次了解，新技术和治疗方法也在开发。我们相信，我们的科学知识、技术和开发能力为我们提供了实质性的竞争优势，但我们面临着来自多种来源的潜在竞争，这些来源包括世界各地的主要制药、专业制药和现有或新兴的生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私营研究机构。

我们的竞争对手可能比我们拥有更多的财务资源、强大的药品管道、成熟的市场地位以及在研发、制造、临床前和临床测试、获得监管批准以及报销和营销批准的产品方面的专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的临床、监管、科学、销售、营销和管理人员方面与我们竞争，在建立临床试验地点和临床试验患者注册方面与我们竞争，以及在获得与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果通过我们目前的领先计划确定的任何未来候选产品最终被批准销售，它们很可能会与一系列正在开发或目前在市场上用于这些疾病适应症的治疗方法竞争。我们的成功将在一定程度上取决于我们是否有能力获得、维护、强制执行和保护与我们的IGG有关的专利和其他知识产权，这些专利和知识产权被证明比竞争产品更安全、更有效或更便宜。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的候选产品更安全、更耐受、更有效、更方便、更便宜、更抗病毒逃逸或获得更有利标签的药物，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。

知识产权

我们积极寻求保护我们认为对我们的业务重要的知识产权和专有技术平台，包括寻求和维护涵盖我们的技术平台和产品的专利，以及对我们的业务发展具有商业或战略重要性的任何其他发明。我们还寻求保护可能对我们的业务发展至关重要的商业秘密的机密性。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密拥有权利的程度。详情请参阅《风险因素--与我们知识产权相关的风险》。

我们开发的知识产权和商业秘密组合包括与人类人工染色体活动相关的专利，以及我们希望在商业规模上产生完全人类免疫球蛋白的方法。专利组合包括合成和方法专利。我们的目标是继续扩大索赔的广度和索赔保护的期限。我们的技术可能很难复制，造成了潜在的进入壁垒，因为我们的基因工程技术诀窍和专有平台知识产权和商业秘密套件在近20年的时间里得到了开发和优化。

我们预计，我们的全球专利保护将延伸到2041年甚至更长时间，利用我们的染色体工程在有蹄类动物中产生高浓度的人类IGG，以生产商业规模的人类IGG。然而，我们认识到，生物技术中的专利和其他知识产权不断演变，存在许多风险和不确定性，这可能会影响这些权利。

截至2022年12月，我们的专利组合包括40多项已发布或正在申请的专利。我们已经在美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、日本、韩国和墨西哥等司法管辖区提交了战略申请。

这些专利系列包括：

我们的专有技术和商业秘密包括：

美国专利制度

在我们提交申请的大多数国家，包括美国，专利期为自提交非临时专利申请的最早日期起20年。在美国，专利期限调整可能会延长专利的有效期，这会补偿专利权人因美国专利局在审查和批准专利时出现的行政拖延，考虑到专利权人方面的拖延，或者如果一项专利被最终放弃，而不是之前提交的专利，则可以缩短专利期限。在美国，涵盖FDA许可的生物专利的专利期限也有资格延长，这允许专利期限恢复，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利期延长不得将专利剩余期限延长至自产品许可之日起共计14年，只能延长一项适用于许可生物的专利，并且只能延长涉及许可生物、其使用方法或制造方法的权利要求。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖许可生物的专利的期限。在未来，如果和何时我们的产品候选。在获得FDA批准或许可后，我们预计将为涵盖这些产品的专利申请延长专利期限。我们希望在任何司法管辖区为我们已颁发的专利寻求专利期延长，但不能保证适用当局，包括美国的FDA，会同意我们对是否应批准此类延长以及如果批准，此类延长的期限的评估。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅标题为“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”的部分。

对于所有专利申请，我们将根据具体情况确定权利要求策略。我们总是会考虑律师的建议以及我们的商业模式和需求。我们提交的专利包含对我们专有技术和产品的有用应用以及我们为现有技术和产品发现的新应用和/或用途的保护权利，假设这些应用和用途具有战略价值。我们可能会定期重新评估专利申请的数量和类型，以及未决和已发布的专利权利要求，以确保在现有专利法和法院裁决的情况下，为我们的过程和组成获得覆盖范围和价值。此外，在专利诉讼期间，索赔可能会被修改，以满足我们的知识产权和业务需求。

我们认识到，获得专利保护的能力和这种保护的程度取决于几个因素，包括现有技术的范围、发明的新颖性和非显着性，以及满足不同专利司法管辖区的主题、书面描述和授权要求的能力。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利颁发之前大幅缩小，即使在专利颁发之后，其范围也可以重新解释或进一步改变。因此，我们可能无法为我们未来的任何候选产品或我们的技术平台获得或保持足够的专利保护。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的专利保护，使其免受竞争对手的攻击。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。

除了专利保护，我们还依靠商业秘密、技术诀窍、其他专有信息和/或持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护和维护专有信息的机密性，以保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系期间开发或向其透露的关于我们的业务或财务的所有机密信息应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。我们与员工的协议还规定，员工在受雇于我们的过程中构思的所有发明或因员工使用我们的机密信息而产生的所有发明都是我们的专有财产。然而，这样的保密协议和发明转让协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的商业秘密、诀窍和发明的权利产生争议。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅标题为“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”的部分。

像我们这样的生物技术公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯第三方的专有权。目前还不确定发布任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或商业战略，或我们的产品或工艺，获得许可证或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化我们未来产品所需的专有权利的许可，可能会对我们产生实质性的不利影响。如果第三方在美国准备和提交的专利申请也要求我们拥有权利的技术，我们可能必须参与美国专利商标局的干扰或派生程序，以确定发明的优先权。有关更多信息，请参阅标题为“风险因素--与我们的知识产权相关的风险”一节。

美国专利期限恢复

根据FDA批准候选产品的时间、期限和细节，赞助商的一些美国专利可能有资格根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》或哈奇-瓦克斯曼修正案获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准或许可之日起总共不能超过14年。专利期恢复期通常是--一旦专利颁发--IND的生效日期和生物制品许可证申请(“BLA”)提交日期之间的一半时间减去发起人在此期间没有尽职调查的任何时间，加上从BLA的提交日期到该申请获得批准之间的时间减去发起人在此期间没有尽职调查的时间。只有适用于批准的生物制品的一项专利有资格延期，只有那些涉及许可的生物制品、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期，并且延期申请必须在专利期满之前提交。此外，一项给定的专利只能基于单一产品延期一次。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

政府监管

在美国，我们预计我们的HIGG候选产品将作为生物制品受到FDA的监管。此外，在生产我们的候选产品时，我们改变了动物的基因组DNA，FDA认为这种改变的动物基因组DNA是一种新的动物药物，在美国上市之前需要提交和批准新的动物药物申请(NADA)。

转基因动物和动物新药的监管

美国农业部(USDA)监管该公司的TC牛饲养活动，包括这些特殊动物的住房、医疗保健和一般管理。这包括法规和定期设施检查和报告。我们还获得了美国实验动物护理认可协会(AAALAC)的自愿认证。AAALAC国际认证计划评估在研究、教学或测试中使用动物的组织。达到或超过AAALAC标准的机构将获得认证。认证过程包括由申请认证的机构进行广泛的内部审查。

FDA认为，在有限的例外情况下，动物体内改变的基因组DNA是一种药物，因为这种改变的DNA是一种旨在影响动物身体结构或功能的物品，在某些情况下，旨在用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防动物的疾病。在美国，新的动物药物受到联邦食品、药物和化妆品(FD&C)法案的监管，根据FD&C法案，通常情况下，新的动物药物被认为是不安全的和掺假的，除非FDA已经批准了用于其预期用途的新动物药物申请(NADA)，或者除非该药物仅用于研究用途，并且符合调查性新动物药物(INAD)豁免下此类用途的特定豁免。此外，在开发过程的早期，FDA允许在没有建立INAD文件的情况下向FDA的兽医中心(CVM)提交信息，例如通过创建兽医主文件(VMF)，但受某些条件的限制，例如限制将来自此类调查动物的任何食品引入食品供应。

管理动物新药开发和批准的要求类似于对人类新药的要求。NADA通常必须伴随着支付大量使用费，并必须包含新动物药物的安全性和有效性的大量证据，以及用于制造、加工和包装新动物药物的方法和设施和控制的详细说明，以使FDA能够确定这些方法、设施和控制足以保持新动物药物的识别、强度、质量和纯度。此外，当FDA审查和批准NADA时，FDA通常根据国家环境政策法案(NEPA)的要求进行环境风险审查，如果有的话，在需要的情况下。

完成INAD/NADA进程所涉及的步骤是累积性的，并基于风险，评估的每个组成部分构成评估下一步骤的基础。

第1步：产品标识

产品鉴定(21CFR 514.1(B)(1))，许多分子生物学家将其称为产品定义，构成评估过程的基础，并推动随后的数据生成和审查。它包括具体的转基因动物(即，物品以及含有该物品的转基因动物)和作为《国家反兴奋剂机构》主题的物品的目的(即预期用途)。

第二步：构建物的分子特征

该过程的这一步骤用于描述物品的成分和组成。(21 CFR 514.1(B)(4)。

第三步：GE动物谱系的分子特征

这一步骤继续分析得到的转基因动物的rDNA结构，以及打算用于商业的转基因动物的生产，以及作为其生产的一部分可能引入这些动物的任何潜在危险。

步骤4：GE动物的表型特征

审查过程的前几步集中在建立和表征rDNA结构及其整合到所产生的GE动物中。本步骤和后续步骤中的信息有助于确定转基因动物是否对人类构成任何风险、对转基因动物的健康构成风险或对环境构成风险。

步骤5：遗传型和表型耐久性评估

与步骤3一样，这一步骤还涉及21 CFR 514.1(B)(5)中编码的制造要求的一些额外组成部分。它的目的是提供信息，以确保特定的转化事件产生的、定义(识别)被评估的GE动物的rDNA结构是持久的--有一个合理的期望，即rDNA结构是稳定遗传的，并且表型是一致的和可预测的。

步骤6：食品/饲料安全和环境安全评估

食品/饲料安全

步骤6的这一部分涉及21 CFR 514.1(B)(8)中的食品和饲料安全要求。它关注的是来自转基因动物的食物或饲料对食用该动物的可食用产品的人类或动物是否安全。

环境安全

步骤6的这一部分涉及国家反兴奋剂机构的环境组成部分。21 CFR 514.1(B)(14)。必须对转基因动物的申请进行评估，以确定这样的申请是单独影响还是累积影响环境(即是否存在非常情况)。21 CFR 25.21.一项证明转基因动物不会显著影响人类环境质量的环境评估导致了没有重大影响的发现(FONSI)。

第7步：有效性/索赔验证

审查过程的前几个步骤主要涉及身份和安全问题。上市前审查的最后一步涉及有效性，即声明是否已针对转基因动物打算展示的特征进行了验证。21 CFR 514.1(B)(8)。

CVM管理我们的TC Bovine技术的监管，我们与CVM进行科学和监管沟通，重点是SAB的动物血浆作为药物物质和产品的来源。CVM对具有故意基因组改变(IGA)的动物进行监管，以生产供人类使用的药物和生物制品。

这是一种平台技术的一次性审批流程，该平台技术可能会在未来生产多个目标产品，这些产品将由FDA的另一个中心(即CBER)进行监管。

CVM对与最终产品和IGA动物使用相关的兽医和食品安全问题负有监管责任。CVM和其他FDA中心互动地工作，以监管IGA动物及其产品。第21条CFR第58、210、211、600、680及9部第1、2、3部适用于这些IGA动物的生产或处置。CVM有关于对用于生产人用生物制品的IGA动物的监管监督和批准程序的指南187，以及CBER在从转基因动物衍生的人用治疗性产品的制造和测试中需要考虑的要点(CBER 1995)。

我们与CVM有着长期的合作关系，并已备案了正在研究的动物新药(INAD-011204)。关于TC牛转基因的安全性和有效性的数据和信息目前正在按照指南187分七个步骤提交，并正在由CVM审查。一旦所有步骤完成并由CVM进行审查，将提交行政管理的动物新药申请(NADA)供最终审查和批准。目前的预期是在2024年第四季度之前完成NADA。我们目前还向CVM提交了一份新的动物药物申请(NADA)，评估对TC牛动物进行基因改造的安全性和有效性。这是一个一次性的过程，包括未来与动物健康耐久性和抗体反应相关的审批后责任。

美国生物制品开发进程

在美国，生物产品根据公共卫生服务法(PHS Act)获得FDA的营销许可，并受联邦食品、药物和化妆品法(FDCA)监管。除其他事项外，FDCA和PHS法案及其相应的法规都对涉及生物产品的测试、制造、安全、纯度、效力、标签、包装、记录保存、储存、分销、营销、销售、进口、出口、报告、广告和其他促销做法进行管理。在对生物产品进行临床测试之前，需要FDA的授权。在生物制品上市前，还必须获得FDA的许可。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的财政资源和时间。

多种免疫球蛋白和单抗产品已被FDA批准用于预防或治疗人类疾病。虽然FDA同时监管单抗和免疫球蛋白产品，但单抗受到药物评估和研究中心(CDER)的监管。单抗的特征是其分子结构。这种方法类似于CDER用来监管小分子药物的过程。由于单抗被设计为与单一表位结合，因此由于选择压力，突变是一个重要的问题。来自动物或人类的免疫球蛋白由生物制品评估和研究中心(CBER)监管。CBER目前已批准39种独特的免疫球蛋白产品用于商业销售。人和动物来源的免疫球蛋白的特征是它们的体外效力，而不是产品中每个抗体的分子结构。美国的发展进程。

从故意改变基因组DNA的动物中开发出一种生物制品的杂交工艺

FDA在生物制品可以在美国上市之前所要求的过程通常都有很好的文件记录。对于从故意改变基因组DNA作为供体材料来源的动物开发的产品，过程更为复杂，涉及CVM和FDA生物制品评估与研究中心(CBER)的组织和高级治疗办公室(OTAT)，CVM负责监督动物的故意改变基因组DNA，组织和高级治疗办公室(OTAT)负责监督免疫球蛋白产品。

这一进程的主要方面包括：

在人体上测试任何生物候选产品之前，候选产品进入临床前测试阶段。非临床测试包括对产品化学、药理、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。非临床试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

在开始对从美国基因组DNA改变的动物开发的候选产品进行第一次临床试验之前，必须向CVM提交INAD，必须向CBER提交IND，FDA必须允许INAD和IND继续进行。INAD提交是一次性的过程，对于TC Bovine生产的具有相同HAC的产品，不必在每次IND提交我们的研究产品时重复。INAD和IND是FD&C法案的豁免，该法案允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA允许此类研究产品在与此类试验相关的情况下用于人类。这种授权必须在州际运输和管理之前获得。为了支持INAD的申请，申请者必须向FDA提交临床前试验的结果，以及制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等。为了支持IND的申请，申请者必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修改。此外，临床前试验的结果以及制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等必须作为IND的一部分提交。INAD和IND必须在人类临床试验开始之前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可被置于临床搁置或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能会也可能不会导致FDA允许开始临床试验。

此外，根据NIH涉及重组DNA分子的研究指南(NIH指南)，对人类基因转移试验的监督包括由机构生物安全委员会(IBC)进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。

临床试验可能涉及在合格的调查人员的监督下，向健康的志愿者或受试者服用生物候选产品，这些调查人员通常是不受研究赞助商雇用或控制的医生。涉及某些疾病的某些产品的临床试验可能会从对该疾病患者的测试开始。临床试验是在详细说明临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数的协议下进行的，包括确保在某些不良事件发生时临床试验将被停止的停止规则。每个方案和对方案的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床试验必须根据FDA包含GCP要求的规定进行和监测，包括要求所有研究对象或他或她的法律代表提供知情同意。此外，每项临床试验必须由将进行临床试验的每个机构的独立IRB审查和批准，或为其提供服务。IRBs负责保护研究参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低以及与预期收益相比是否合理等项目。IRB还批准知情同意书的形式和内容，该同意书必须由每个临床试验受试者或其法律代表签署，并必须监督临床试验直到完成。此外，一些试验由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准之后进行。这些临床试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全的随访。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。书面的INAD和IND安全报告必须及时提交给FDA和调查人员，以了解严重和意想不到的不良事件、来自其他研究的任何发现、实验室动物试验或体外试验表明对人类受试者有重大风险，或任何临床上严重的可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中列出的增加。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商或其数据安全监督委员会可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果该生物试验与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于生物物理特征的额外信息，并根据GMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。为了帮助降低使用生物制品引入外来制剂的风险，PHS法案强调了对属性无法准确定义的生物产品进行生产控制的重要性。生产过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，赞助商还必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

还有关于实验室做法、动物的试验性使用以及与研究有关的危险或潜在危险物质的使用和处置的各种法律和条例。在上述每个领域，FDA和其他监管机构都拥有广泛的监管和执法权力，包括征收罚款和民事处罚、暂停或推迟批准的发放、扣押或召回产品和撤回批准的能力。

有关某些临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院，以便在其临床试验网站上公开传播。在某些情况下，此类审判结果的披露可推迟到审判完成之日后长达两年。未能及时注册所涵盖的临床试验或提交法律规定的试验结果可能会导致民事罚款，还会阻止违规方获得联邦政府未来的赠款资金。NIH关于临床试验注册和报告要求的最终规则于2017年生效，NIH和FDA最近都开始对不符合要求的临床试验赞助商执行这些要求。用于诊断、监测或治疗一种或多种严重疾病或状况的研究产品的赞助商或分销商还必须拥有一项公开可用的政策，以评估和回应扩大准入请求的请求。

美国审查和审批流程

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的测试，产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为NADA和BLA的一部分提交给FDA，NADA请求批准在供体动物中改变基因组DNA，BLA请求批准将产品用于一个或多个适应症。BLA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人体研究、产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受BLA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准。

根据修订后的处方药使用费法案或PDUFA，每个BLA可能会伴随着一笔可观的使用费。根据联邦法律，大多数药品和生物制品的批准申请都要缴纳申请使用费。获得批准的申请的发起人还需缴纳项目年费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。

在提交BLA后的60天内或提交NADA后的30天内，FDA审查提交的申请，以确定在FDA接受其提交之前是否基本上完成了申请。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何申请，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交申请并提供其他信息。重新提交的申请也要接受审查，以确定在FDA接受提交之前它是否基本上完成了。在大多数情况下，向FDA提交申请需要缴纳大量的申请使用费，尽管在某些情况下可以免除这笔费用。

根据FDA根据《动物药物使用者费用法案》(ADUFA)对原始NADAs实施的绩效目标和政策，FDA的目标是自提交日期起180天内完成初步审查并对标准申请采取行动。如果NADA需要额外的数据或信息以使FDA能够完成并就NADA中提出的问题做出决定，则NADA被认为是不完整的。一旦赞助商通过解决已发现的缺陷重新激活NADA，FDA的目标是135至180天，部分取决于缺陷分别被确定为不是实质性的还是实质性的，以完成审查并回应申请人。

动物新药的赞助商可以自愿决定利用FDA的“分阶段审查”程序完成批准新药所需的所有技术部分，然后通过在动物药物开发过程的研究阶段提交NADA来提交NADA。利用这一流程，赞助商可以提交行政NADA，这是在CVM审查了满足批准动物新药要求所需的所有技术部分，并且CVM为每个所需技术部分出具了技术部分完整信函后提交的NADA。FDA的目标是自申请之日起60天内完成审查并对行政NADA采取行动。

根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)对原始BLAS实施的绩效目标和政策，FDA的目标是自提交日期起十个月，完成对标准申请的初步审查并回应申请人，以及自提交日期起六个月，完成优先审查的申请。FDA并不总是达到PDUFA的目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。

一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NADA和BLA进行深入的实质性审查。FDA审查这些申请，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全、纯净和有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保其持续的安全性、纯度和效力。FDA可以将新生物制品或生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品审批过程中，FDA还将确定是否有必要实施REMS以确保生物制品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。

在批准NADA或BLA之前，FDA可以检查生产该产品的设施。FDA不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合GMP要求，并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点，以确保临床试验是按照IND研究要求和GCP要求进行的。为了确保符合GMP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

在FDA对NADA或BLA进行评估并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可分别为NADA和BLA出具批准信、不完整的信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封不完整的信或一封完整的回复信将描述FDA在NADA或BLA中发现的所有缺陷。如果FDA确定支持BLA的数据不足以支持批准，FDA可以在不首先进行所需检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议标签的情况下发布完整的回复信。在发出不完整的信函或完整的回复信函时，FDA可以建议申请人可能采取的行动，以使NADA或BLA处于批准条件，包括要求提供更多信息或澄清。如果适用的监管标准未得到满足或需要额外的测试或信息，FDA可以推迟或拒绝批准NADA或BLA。

如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能会显著地限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，包括患者亚群，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能会要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告、预防措施或相互作用。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。

此外，对于生物制品，FDA可以以REMS的形式对产品的分销、处方或分配施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。FDA还可能要求进行一项或多项第四阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测生物制品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步营销。

审批后要求

要基本遵守适用的联邦、州和地方法规，需要花费大量的时间和财力。FDA在批准后继续对生物制品进行严格和广泛的监管，特别是在GMP方面。我们将依赖，并预计将继续依赖第三方生产临床和商业批量的任何我们可能商业化的产品。我们产品的制造商必须遵守GMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。

批准后，制造设施将接受FDA的定期检查，此类检查可能导致FDA 483表缺陷观察、无标题信函或警告信的发布，这可能导致工厂关闭和其他更严重的处罚和罚款。在制定任何制造变更制度之前，需要确定是否需要FDA事先批准。如果不符合FDA的预期，FDA可能会限制供应，并可能采取进一步的执法行动。年度产品报告要求每年提交。其他适用于生物制品的批准后要求包括报告可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的GMP偏差、记录保存要求、报告不良事件、报告最新的安全和功效信息，以及遵守电子记录和签名要求。

在BLA获得批准后，该产品也可能需要正式批次发布。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行某些测试，然后才能发布供分销。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次进行的所有测试结果的摘要的发布协议。FDA还可能对许多产品进行某些验证性测试，如病毒疫苗，然后再由制造商发布批次供分销。此外，FDA可以就生物制品的安全性、纯度、效力和有效性进行与监管标准有关的实验室研究。生物制品制造商必须建立系统，以记录和评估医疗保健提供者和患者报告的不良事件，并评估产品投诉。严重程度的增加或新的不良事件可能会导致标签更改或产品召回。商业产品的制造缺陷可能会导致产品召回。

我们还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告有关的要求，禁止为产品批准的标签中未描述的用途或住院人群推广产品(称为“标签外使用”)、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致限制产品的销售或将该产品从市场上撤回，以及可能的民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准或吊销执照、临床封存、警告或未命名信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制改正广告或与医生的沟通、取缔、归还、返还利润或民事或刑事处罚。任何机关或司法执法行动都可能产生实质性的不利影响。

生物制品制造商和参与生产和分销经批准的生物制品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守GMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持GMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或批准的BLA持有者的限制，包括将该产品从市场上撤回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，而对已批准产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。

此外，FDA对新的动物药物的严格和广泛的监管在批准后仍在继续。获得批准的NADAS的所有者继续根据FD&C法案承担持续的责任，包括登记和上市、记录保存、提交补充材料和定期报告。

加快审批程序

FDA有各种计划，包括快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的生物制品的开发和FDA审查过程，并展示解决未满足的医疗需求的潜力。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新生物制品。为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并展示出满足未得到满足的医疗需求的潜力。FDA将确定，如果一种产品将提供一种不存在的疗法，或者提供一种基于疗效或安全因素的潜在优于现有疗法的疗法，该产品将满足未满足的医疗需求。除了其他好处，如能够与FDA有更大的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对快速通道BLA的部分进行审查，这一过程称为滚动审查。

FDA可能会对治疗严重疾病的生物制品给予优先审查指定，例如罕见的儿科疾病指定，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。优先审查意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是目前PDUFA指南下的标准目标10个月。大多数有资格获得快速通道指定的产品也可能被认为适合接受优先审查。此外，被研究的生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及与现有治疗方法相比提供有意义的治疗效果的生物制品，可能会得到加速批准，并可能基于充分和受控的临床试验，确定生物制品对替代终点的影响合理地很可能预测临床益处，或者在临床终点可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的生物制品的赞助商进行上市后研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预期影响，并且该生物制品可能需要进行加速停药程序。例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，FDA可能会撤回对加速批准下批准的药物或适应症的批准。

此外，根据2012年颁布的FDA安全和创新法案，赞助商可以请求将候选产品指定为“突破性疗法”。突破性疗法被定义为旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物或生物制品，初步临床证据表明，该药物或生物制品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。突破性的治疗指定伴随着快速指定的所有好处，这意味着如果满足某些条件，赞助商可以滚动提交BLA的部分进行审查，包括与FDA就提交部分申请的拟议时间表达成协议，以及在FDA启动审查之前支付适用的用户费用。被指定为突破性疗法的药物和生物制品也有资格获得加速批准。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和提供建议，以加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。

即使一种产品符合这些计划中的一项或多项，FDA稍后也可能决定该产品不再符合资格条件，FDA审查或批准的时间段不会缩短。此外，快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，也可能最终不会加快开发或批准过程。

紧急使用授权

虽然在大多数情况下，生物制剂必须获得美国食品和药物管理局的批准，才能销售，但当出现涉及化学、生物、辐射或核制剂的公共卫生紧急情况，包括新冠肺炎等传染病时，可以根据紧急使用授权分发新的治疗药物。根据EUA，FDA可以授权在某些紧急情况下紧急使用未经批准的医疗产品或未经批准的产品，以诊断、治疗或预防严重或危及生命的疾病或状况，前提是满足某些法定标准，并在卫生与公众服务部部长发布紧急或威胁声明后证明紧急使用是合理的。EUA旨在应对由化学、生物、辐射或核剂引起的严重或危及生命的疾病或状况，包括新出现的传染病威胁，如新冠肺炎大流行。要获得EUA，产品赞助商必须证明该产品在预防、诊断或治疗适用的疾病或状况方面“可能是有效的”。此外，FDA必须确定该产品的已知和潜在益处大于已知和潜在风险。此外，必须没有足够的、经批准的和可用的替代产品用于该适应症。如果没有足够的供应来满足紧急需要，可能无法获得潜在的替代产品。FDA可以在EUA上设立保护公众健康所必需的附加条件，包括与必须向卫生保健提供者和患者传播的信息、不良事件的监测和报告以及记录保存相关的条件。条件也可能与如何分发和管理产品以及如何为产品做广告有关。重要的是，EUA并不是完全的营销批准。相反，欧盟协议仅在适用的欧盟协议声明期间有效。在没有EUA的情况下，需要根据FDCA制定的适用标准对产品进行全面批准，才能继续销售该产品。FDA也可以随时修改或撤销EUA。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物药物授予孤儿称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者在美国影响20万人或更多人，而在美国，无法合理预期在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果具有孤儿药物指定的产品随后获得FDA对其具有此类指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家批准(排他性)，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售相同的生物适应症，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或状况的相同药物或生物制剂。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

儿科试验

根据《儿科研究公平法》(PREA)，BLA或补充BLA必须包含数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDCA要求计划为包括新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药物或生物制品提交营销申请的赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内或根据赞助商与FDA之间的协议提交初步儿科研究计划或PSP。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。

营销排他性

根据FDA批准我们候选产品使用的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据哈奇-瓦克斯曼修正案获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期限一般为IND的生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半加上BLA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于批准的生物制品的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期之前提交。此外，一项专利只能延期一次，而且只能针对单一产品。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA，作为2010年患者保护和平价医疗法案的一部分而颁布，经2010年医疗保健和教育协调法案(ACA)修订，为通过批准的BLA证明与FDA许可的参考生物制品“生物相似”或“可互换”的生物制品创建了一条简短的批准途径。与批准的参考产品的生物相似性要求在使用条件、给药途径、剂型和强度方面没有差异，在安全性、纯度和效力方面，该生物制品和参考产品之间没有临床上有意义的差异。生物相似性从严格的分析研究或“指纹”、体外研究、体内动物研究和一般至少一项临床研究开始，通常至少有一项临床研究，没有HHS秘书的豁免。生物相似性练习检验了研究产品和参考产品相同的假设。如果在逐步生物相似过程中的任何一个点观察到显著的差异，那么这些产品就不是生物相似的，开发独立的BLA是必要的。为了达到更高的互换性标准，赞助商必须证明，生物相似产品可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次使用的产品，在参考产品和生物相似产品之间切换的风险不大于维持患者服用参考产品的风险。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及此类产品的制造工艺，对实施构成了重大障碍，FDA仍在评估这些障碍。根据BPCIA，从参考产品第一次获得许可之时起，参考生物被授予12年的排他性。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和影响受到重大不确定性的影响。

除了BPCIA下的排他性外，生物制品还可以在美国获得儿科市场排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期增加6个月，包括一些与专利条款相关的监管专有期。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。

附加法规

除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范着我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的业务，以及由我们的业务产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化可能会如何影响我们未来的运营。

美国以外的监管

除了美国的法规外，我们现在和将来还将继续受到其他司法管辖区的各种法规的约束，这些法规涉及临床研究以及我们产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在外国监管机构开始临床研究或在这些国家营销该产品之前获得必要的批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人类临床研究开始之前提交临床研究申请，很像IND。

例如，在欧盟，临床试验申请(CTA)必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，很像FDA和IRB。一旦CTA根据适用的要求获得批准，临床研究开发就可以继续进行。指导进行临床研究的要求和程序在很大程度上在欧洲联盟层面上是统一的，但可能因国家而异。在所有情况下，临床研究都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。2022年1月31日，欧盟(EU)临床试验条例(欧盟)第536/2014号条例生效。该条例通过临床试验信息系统协调整个欧盟的临床试验评估和监督程序，该系统包含一个集中的欧盟门户和数据库。我们预期该规例会对在欧盟进行或拟进行的临床试验作出重大改变。

要在欧盟监管制度下获得监管机构对研究用生物制品的批准，我们必须提交营销授权申请。在美国用来提交《BLA》的申请与在欧洲联盟要求的类似，但除其他外，还有针对具体国家的文件要求。针对未得到满足的医疗需求的创新产品可能有资格在欧盟获得几个加速开发和审查计划，例如优先药品(Prime)计划，该计划提供的激励措施类似于美国的突破性疗法指定。这类产品一般有资格进行加速评估，也可能受益于不同类型的快速审批，例如有条件的上市授权，或在特殊情况下根据不太全面的临床数据给予的上市授权(分别是在赞助商将在商定的时间范围内提供此类数据的可能性，或在授权后仍无法获得全面数据的情况下)。

欧盟也为市场排他性提供了机会。例如，在欧盟，在获得营销授权后，新的化学品实体通常获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止欧盟的监管机构参考创新者的数据来评估仿制药或生物相似应用。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似产品的上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场独家经营权到期之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为新的化学实体，而且产品可能没有资格获得数据排他性。欧洲联盟的儿科调查计划(PIP)旨在确保通过对儿童的研究，获得必要的数据，以支持儿童药物的授权。所有新药上市授权的申请必须包括商定的PIP中所述的研究结果，除非该药物因延期或豁免而获得豁免。当营销授权持有者想要为已经被知识产权授权和涵盖的药物增加新的适应症、药物形式或给药途径时，这一要求也适用。欧洲联盟为儿童用儿科药物的开发提供了若干奖励和奖励。根据产品信息中包含的PIP的研究结果授权的药品有资格将其补充保护证书延长六个月，即使研究结果为阴性。EMA免费为有关儿科药物开发的问题提供科学咨询和方案援助。已获授权但不受专利或补充保护证书保护的专门为儿童开发的药物有资格获得儿科销售授权，如果获得授权，将提供10年的市场保护。

从2021年1月1日开始，药品和保健产品监管机构(MHRA)成为英国独立的药品和医疗器械监管机构。作为北爱尔兰议定书的结果，北爱尔兰适用的规则与英格兰、威尔士和苏格兰(总和大不列颠)不同。北爱尔兰继续遵循欧洲联盟的管理制度，但其国家主管当局仍然是MHRA。在2020年12月31日英国退欧过渡期结束后，MHRA发布了一份关于英国药品监管制度的各个方面在大不列颠和北爱尔兰如何运作的指导草案。该指南包括临床试验、上市授权、进口、出口和药物警戒，并与在英国从事药物研究、开发或商业化的任何业务有关。新指南已通过《人类药物法规(修正案等)》生效。《2019年欧盟退出条例》，或《退出条例》。英国的监管制度在很大程度上反映了欧盟的监管制度。

在欧洲联盟，如东欧、拉丁美洲或亚洲国家，临床研究的进行、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。再次重申，在所有情况下，临床研究都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

欧盟的授权程序

在欧洲联盟，药品可以通过使用集中授权程序或国家授权程序进行授权。

在欧盟，在获得营销授权后，新的化学品实体通常获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将阻止欧盟的监管机构参考创新者的数据来评估通用应用。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药上市授权，并可以参考创新者的数据，但在市场独家经营期届满之前，任何仿制药都不能上市。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为新的化学实体，而且产品可能没有资格获得数据排他性。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等处罚。

药品覆盖范围、定价和报销

对于获得和维持我们的候选产品，包括SAB-185和SAB-176的保险和足够的补偿，以及在没有补偿全部或部分费用的情况下，患者愿意在多大程度上自掏腰包购买这些产品，存在很大的不确定性。在美国和其他国家，接受治疗的患者通常依靠第三方付款人来报销与他们的治疗相关的全部或部分费用。第三方付款人(包括政府医疗保健计划(例如，Medicare、Medicaid、TRICARE)、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司、健康维护组织和其他组织)对我们的产品的承保范围和报销的充分性，对于大多数患者能够负担得起医疗服务和药品(如我们的候选产品)至关重要。第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时，通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制。然而，关于应提供的补偿范围和金额的决定是在逐个付款人的基础上作出的。一个付款人决定为一种药品提供保险并不能确保其他付款人也会提供保险或适当的补偿。关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，这是HHS的一个机构。CMS决定产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。

第三方支付者决定他们将覆盖哪些产品和程序，并建立报销级别。即使第三方付款人覆盖特定的产品或程序，由此产生的报销付款率也可能不够高。因疾病在办公室接受治疗的患者通常依靠第三方付款人来报销与手术相关的全部或部分费用，包括与手术期间使用的产品相关的费用，如果没有这种保险和足够的报销，患者可能不愿接受此类手术。如果不在保险覆盖范围内，医生可能不太可能为此类治疗提供程序，并且可能不太可能购买和使用我们的候选产品(如果获得批准)用于我们规定的适应症，除非提供保险，并且报销充足。此外，对于在医生监督下管理的产品，由于此类药物往往价格较高，获得保险和适当的补偿可能特别困难。

第三方付款人的报销可能取决于几个因素，包括第三方付款人确定一种程序是安全、有效和医学上必要的；适合特定患者；具有成本效益；得到同行评审的医学杂志的支持；包括在临床实践指南中；以及既不是美容的，也不是实验的，也不是研究的。此外，美国和海外的第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致此类组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。为了确保任何可能被批准销售的产品的承保范围和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或类似监管批准所需的成本。此外，我们可能还需要向购买者、私人健康计划或政府医疗计划提供折扣。尽管如此，我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让公司销售其产品以盈利。可能会有来自第三方付款人的定价压力，这些压力与我们任何候选产品的潜在销售有关。减少任何产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。

外国政府也有自己的医疗保健报销制度，这一制度因国家和地区的不同而有很大差异，对于我们的候选产品在任何外国报销制度下使用的治疗，可能无法获得保险和足够的报销。

其他医疗保健法律法规

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得市场批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们的业务运营以及目前或未来与第三方付款人、医疗保健提供者和医生的任何安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们开发、营销、销售和分销我们获得上市批准的任何药物的业务或财务安排和关系。在美国，这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、虚假声明、医生透明度以及患者数据隐私和安全法律法规，包括但不限于下述法律法规。

许多州都有类似的法律法规，如反回扣和虚假申报法，除了根据联邦医疗补助和其他州计划报销的项目和服务外，这些法律和法规的范围可能更广，可能适用于无论付款人是谁。此外，我们可能需要遵守州法律，要求制药公司遵守联邦政府和/或制药行业的自愿合规指南和州法律，州法律要求药品和生物制品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值或营销支出有关的信息，以及管理健康信息隐私和安全的州和外国法律，其中许多法律在重大方面彼此不同，而且HIPAA通常不会先发制人。此外，如果我们的任何候选产品在外国销售，我们可能会受到类似的外国法律的约束。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府计划之外，如Medicare和Medicaid、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人“虚假”诉讼、拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润和未来收益减少以及我们业务的裁剪重组。

医疗改革

美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革。美国政府、州立法机构和外国政府也对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销，以及要求用仿制药取代品牌处方药和生物制品。近年来，国会一直在考虑降低医生管理的药物和生物制品的医疗保险报销水平。CMS还有权修改报销费率，并对一些药物和生物制品实施覆盖限制。通过立法或条例实施的降低费用倡议和改变覆盖范围可能会减少任何核准产品的使用和报销。虽然联邦医疗保险条例只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设置自己的报销费率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，联邦立法或法规导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

ACA极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA是一项全面的法律，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对医疗欺诈和滥用的补救措施，为医疗保健和医疗保险行业增加新的透明度要求，对制药和医疗器械制造商征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。在其他方面，ACA扩大了制造商在医疗补助药品回扣下的回扣责任

该计划增加了品牌和仿制药以及生物制品的最低医疗补助退税，扩大了340B计划，并修改了制造商平均价格(AMP)的定义，这可能会增加制造商向各州支付的医疗补助药品退税金额。该立法还延长了之前仅针对按服务收费的医疗补助使用情况的医疗补助药品回扣，将医疗补助管理保健组织的使用也包括在内，并为某些现有产品的某些新配方创建了替代回扣公式，旨在增加这些药物的回扣金额。2016年2月1日，CMS发布了最终规定，以实施医疗补助药物的变化

ACA下的返点计划。本条例自2016年4月1日起施行。自那时以来，已经做出了重大努力来修改或消除ACA。例如，2017年12月22日颁布的《减税和就业法案》(以下简称《税法》)废除了《1986年国税法》(下称《法典》)第5000A条规定的对未能维持最低基本保险范围的个人的共同责任支付，这一条款通常被称为个人强制要求。

自ACA通过以来，还提出并通过了其他立法修改。除其他事项外，2011年的《预算控制法案》设立了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。联合特别委员会没有实现2012至2021财年超过1.2万亿美元的赤字削减目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减。这些削减包括向医疗保健提供者支付的联邦医疗保险每财年总计最高2.0%的削减，于2013年4月生效。随后的诉讼将2%的减税幅度平均延长至2030年，除非国会采取额外行动。然而，根据新冠肺炎救济立法，2%的联邦医疗保险自动减支降幅已于2020年5月1日至2021年12月31日暂停。2013年1月2日，《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几种类型的提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

自《反腐败法》颁布以来，司法和国会对《反腐败法》的某些方面提出了质疑，因此《反腐败法》的某些条款没有得到充分执行，或者已经通过行政命令和/或行政机关的行动有效地废除了。然而，在联邦法院进行了几年的诉讼之后，2021年6月，美国最高法院支持了ACA，驳回了对ACA合宪性的法律挑战。ACA下的进一步立法和监管改革仍有可能，尽管总裁·拜登领导的新联邦政府已表示，计划在ACA的基础上再接再厉，扩大有资格获得医保补贴的人数。目前尚不清楚任何此类变化或法律将采取何种形式，以及它可能如何或是否会影响整个生物制药行业或我们未来的业务。我们预计，ACA、联邦医疗保险和医疗补助计划的变化或增加，如允许联邦政府直接谈判药品价格的变化，以及其他医疗改革措施引发的变化，特别是在医疗保健准入、融资或个别州的其他立法方面，可能会对美国的医疗保健行业产生实质性的不利影响。

ACA要求品牌处方药和生物制品的制药商向联邦政府支付品牌处方药费用。每一家制药商都根据其品牌处方药销售给法律规定的某些联邦项目的美元价值，按比例支付品牌处方药费用的一部分。此外，法律要求制造商在联邦医疗保险D部分保险缺口中提供50%的折扣，即由受益人开出的处方的协商价格，这被称为“甜甜圈洞”。2018年两党预算法案(BBA)修订了ACA，自2019年1月1日起生效，以缩小大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口，将参与联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%。

ACA还扩大了公共卫生服务的340亿美元药品定价计划。340B药品定价计划要求参与的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过制造商承保门诊药物的340B“最高价格”的费用。ACA扩大了340B计划，包括其他类型的覆盖实体：某些独立的癌症医院、关键通道医院、农村转诊中心和唯一的社区医院，每个都由ACA定义。由于340B的最高价格是根据AMP和医疗补助药品返点数据确定的，因此对医疗补助返点公式和AMP定义的修订可能会导致所需的340B折扣增加。支付方法可能也会受到医疗立法和监管举措的影响。例如，CMS可能会开发新的支付和交付模式，如捆绑支付模式。最近，政府对制造商为其市场产品定价的方式进行了更严格的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品成本，并改革政府对药品的报销方法。

医疗改革提案最近达到了顶峰，于2022年8月颁布了《降低通胀法案》(IRA)，其中将允许HHS就CMS根据联邦医疗保险B部分和D部分报销的某些药物和生物制品的销售价格进行谈判，尽管这将仅适用于批准至少七年(生物制品为11年)的高支出单一来源药物。谈判价格将于2026年首次生效，将以法定最高价格为上限，这意味着相对于批发商和直接购买者的平均价格有很大折扣。从2023年10月开始，这项法律还将惩罚那些以高于通货膨胀率的速度提高联邦医疗保险B部分和D部分药物价格的药品制造商。此外，从2025年开始，该法律通过新建立的制造商折扣计划大幅降低受益人的最高自付成本，从而取消了联邦医疗保险D部分下的某些条款。爱尔兰共和军还将为在ACA市场购买医疗保险的个人提供增强的补贴，直至2025年。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款。这些规定将从2023年开始逐步生效，尽管它们可能会受到法律挑战。因此，目前还不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们预计未来将采取更多的联邦、州和外国医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致有限的覆盖范围和报销，以及对我们产品的需求减少，一旦获得批准，或额外的定价压力。

我们的企业历史

SAB Science，Inc.(前身为SAB BioTreateutics，Inc.)于2014年4月成立为特拉华州的一家公司(“Legacy SAB”)。我们从桑福德健康的全资子公司桑福德应用生物科学公司获得了TC Bovine和DiversitAb平台的所有知识产权，以开发针对特定靶点的靶向人免疫球蛋白，并推进临床开发和商业化。这项技术最初是在1998年由马萨诸塞大学阿默斯特学院和阿默斯特学院的教授们构思的，他们认识到免疫疗法应用中的一个重大缺口，即使用我们的身体通过人类免疫球蛋白反应与疾病作斗争的自然方式。技术创始人成立了一家名为Hematech的生物技术公司来开发这项技术。这家创始公司于2005年被收购，并成为麒麟在日本东京的全资子公司。2007年，麒麟的医药部门更名为麒麟医药，2008年与Kyowa Hakko Kogyo合并为Kyowa Hakko麒麟(KHK)。这项技术是作为KHK的全资子公司在2012年前由Hematech开发的。2012年12月31日，KHK剥离了这项技术，并将其所有财产、资产和知识产权的所有权转让给Sanford Health，该技术由Sanford应用生物科学公司进一步开发，直到我们在2014年6月将其全部收购。

自2014年获得该技术以来，我们一直在继续开发知识产权，并针对多种疾病适应症专门针对人免疫球蛋白，我们已经进行或合作了8项临床试验(其中6项正在审查中)，在这些临床试验中，我们已经在多个TC牛源性人免疫球蛋白候选产品中证明了安全性和有效性。我们已经开发了我们的快速反应能力，并利用私人资源以及美国政府新出现疾病和医疗对策计划授予的超过2亿美元的资金完成了概念验证。2021年10月，我们完成了与大柏树收购公司(“BCYP”)的业务合并，据此，我们以上市公司的身份上市(“业务合并”)。

BCYP于2020年11月12日在特拉华州注册为一家特殊目的收购公司。2021年1月14日，BCYP完成首次公开募股。2021年10月22日，BCYP完成了与Legacy SAB的业务合并，SAB BioTreateutics，Inc.更名为Legacy SAB。随着业务合并的结束，BCYP更名为SAB BioTreateutics，Inc.，Legacy SAB成为SAB BioTreateutics，Inc.的全资子公司。

企业信息

我们的主要执行办公室位于南达科他州57104，东54街北苏福尔斯2100号，我们的电话号码是(605679-6980)。我们的公司网址是www.sab.bio。我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告和委托书及其所有修订均可在我们的网站上免费获取。这些报告在以电子方式提交给美国证券交易委员会后，会在合理可行的情况下尽快发布在我们的网站上。公众可以阅读和复制我们通过美国证券交易委员会网站(www.sec.gov)以电子方式向美国证券交易委员会提交的任何材料。美国证券交易委员会网站上包含的信息不会以引用方式并入本Form 10-K年度报告中，因此不应被视为本年度报告的一部分。

人力资本

截至2022年12月31日，我们拥有56名全职员工，其中8人拥有高级学位。在这些员工中，35人从事研发活动，7人从事临床活动，14人从事一般和行政活动。截至2022年12月31日，我们的员工中没有工会代表或集体谈判协议涵盖的员工。我们认为我们与员工的关系很好。我们强调管理其人力资本资产的几项措施和目标，其中包括(I)员工安全和健康，(Ii)人才获取和保留，(Iii)员工敬业度、发展和培训，(Iv)多样性和包容性，以及(V)薪酬。这些有针对性的理想可能包括年度奖金、基于股票的薪酬奖励、具有员工匹配机会的401(K)计划、医疗保健和保险福利、健康储蓄和灵活支出账户、带薪假期、探亲假、家庭护理资源和/或员工援助计划。我们还为我们的员工提供各种创新、灵活和方便的健康和健康计划。我们设计了这些计划，通过提供工具和资源来改善或保持员工的健康状况，并鼓励参与健康行为，从而支持员工的身心健康。

第1A项。风险因素。

投资我们的证券涉及高度风险。在您决定购买我们的证券之前，除了上述条款中讨论的风险和不确定性外“关于前瞻性陈述的特别说明，”您应仔细考虑以下所述的风险和不确定性，以及本年度报告中包含的所有其他信息，包括本年度报告末尾和标题部分中的财务报表和相关附注“管理’对财务状况和经营成果的讨论和分析。”如果发生以下任何事件或事态发展，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况可能会受到重大影响，我们证券的交易价格可能会下跌，您的投资可能会全部或部分损失。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务产生不利影响。

风险因素摘要

以下是使我们的证券投资具有投机性或风险性的主要因素的摘要。重要的是，这一总结没有涉及我们面临的所有风险和不确定因素。您应仔细考虑本年度报告中概述的全部风险因素披露，以及本报告中的其他信息，包括本报告中题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分以及我们的财务报表和相关说明。

与我们的业务和运营相关的风险

我们是一家临床阶段的生物制药公司，自成立以来已经发生了重大亏损。我们在截至2022年12月31日和2021年12月31日的财年实现了净亏损，我们预计在可预见的未来将继续出现净亏损，未来我们可能永远不会实现或保持盈利。

我们是一家临床阶段的生物制药公司。我们预计收入和费用会出现变化，这使得评估我们的业务和前景变得困难。因此，我们已经招致并预计在可预见的未来我们将继续招致重大的运营亏损。我们的历史亏损主要源于研发、临床前测试、候选产品的临床开发所产生的成本，以及研究项目所产生的成本，以及与这些业务相关的一般和行政成本。未来，我们打算继续进行研发、临床前测试、临床试验和合规活动，加上预期的一般和行政费用，这些活动将在未来几年产生进一步的重大亏损。我们预计我们的运营费用将继续大幅增加，包括：

生物制药产品开发需要大量的前期资本支出和重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的疗效或可接受的安全概况，无法获得监管批准，确保市场准入和报销，并变得具有商业可行性，因此对我们的任何投资都是高度投机性的。因此，在对我们进行投资之前，您应该考虑我们的前景，考虑到公司在临床开发中经常遇到的成本、不确定性、延误和困难，特别是像我们这样的临床阶段的生物制药公司。您对我们未来的成功或生存能力做出的任何预测都可能不像我们拥有更长的运营历史或成功开发和商业化药品的历史那样准确。在实现我们的业务目标时，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知或未知因素。

由于各种原因，我们的支出可能会超出预期，包括我们的增长战略以及我们业务范围和复杂性的增加。在执行我们的战略和计划以投资于增强和扩展我们的业务时，我们将需要产生大量的额外收入来实现和保持未来的盈利能力。我们可能无法产生足够的收入来实现盈利，我们最近和过去的增长不应被视为未来业绩的指标。

我们有限的运营历史使得对未来的预测变得困难。

我们于2014年4月开始运营，并于2021年10月成为上市公司。由于我们的经营历史有限，很难准确预测收入或运营费用。我们目前和未来的支出估计在很大程度上是基于我们对未来收入的估计，以及我们的研究、开发和商业化计划。特别是，我们计划大幅增加运营费用，以扩大我们的研发以及销售和营销业务。如果这些支出先于收入增加，我们的业务、运营结果和财务状况将受到重大不利影响。我们可能无法，也可能选择不迅速地调整支出，以弥补任何意想不到的收入缺口。因此，与我们的预期相比，收入的任何重大缺口也将对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

医药产品的成功开发具有很大的不确定性。

我们目前还没有批准销售的产品，我们正在投入几乎所有的努力和财政资源来开发我们的DiversitAb平台和我们目前领先计划的临床开发。我们业务的成功，包括我们为公司提供资金并在未来创造任何收入的能力，将主要取决于候选治疗性生物产品的成功开发、监管批准和商业化。我们将需要为我们的临床前开发计划和未来的临床试验筹集足够的资金，并成功完成我们的领先计划的候选产品。

不能保证我们开发的任何候选产品都会进入和完成临床开发，或者获得监管部门的批准，允许此类产品商业化。治疗性生物制品的成功开发是高度不确定的，取决于许多因素，其中许多因素是我们无法控制的。在开发早期阶段看起来很有前途的候选产品可能会因为几个原因而无法进入市场，包括：

此外，完成临床试验和提交上市批准申请以供监管机构做出最终决定所需的时间长短因候选产品的不同而有很大差异，任何延迟收到候选产品的上市批准都可能对任何最终产品的市场接受度产生负面影响。即使我们成功地获得了市场批准，任何获得批准的产品的商业成功在很大程度上也将取决于第三方付款人的承保范围和足够的补偿，这些付款人包括美国的联邦医疗保险和医疗补助计划等政府付款人和管理的医疗保健组织，或者外国的特定国家的政府组织，这些组织可能会受到旨在降低医疗保健成本的现有和未来医疗改革措施的影响。第三方付款人可能要求我们进行其他研究，包括与产品成本效益相关的上市后研究，才有资格获得报销，这可能代价高昂，并转移我们的资源。如果政府和其他医疗保健支付者一旦获得批准，不为我们的产品提供保险和足够的补偿，市场接受度和商业成功将会降低。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，我们将在提交安全和其他上市后信息、报告和注册方面受到重大监管义务，并将需要继续遵守(确保我们的第三方供应商遵守)当前良好制造规范(CGMP)和良好临床实践(GCP)，用于我们在批准后进行的任何临床试验。此外，我们、监管机构或第三方始终存在这样的风险，即我们、监管机构或第三方可能在产品审批后发现以前未知的问题，如意外严重或频率较高的不良事件。遵守这些要求的成本很高，如果我们的候选产品在审批后未能遵守或出现其他问题，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们所有的候选产品都处于临床前或临床开发阶段。临床药物开发是昂贵、耗时和不确定的，我们最终可能无法获得监管部门的批准，将我们的一些或所有候选产品商业化。

药品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销受到FDA和其他监管机构的广泛监管，这些监管规定因国家而异。我们的候选产品处于不同的开发阶段，面临着药物开发典型的失败风险。开发和审批过程成本高昂，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。我们还没有为我们的任何候选产品提交申请或获得营销批准。我们在进行和管理后期临床试验方面的经验有限，这是获得监管部门批准所必需的，包括FDA的批准。为了获得监管部门的批准，我们必须通过临床试验的大量证据证明，对于寻求批准的每一种适应症，候选产品都是安全有效的，并且在开发的任何阶段都可能发生失败。满足批准要求通常需要几年时间，根据药品的类型、复杂性和新颖性，满足这些要求所需的时间可能会有很大差异。我们无法预测我们目前正在开发的任何候选产品是否或何时可能获得监管部门的批准。

我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。我们最初的和潜在的其他候选产品的临床开发容易受到开发任何阶段固有的失败风险的影响，包括未能在临床试验中或在广泛的患者群体中证明有效性、发生严重的、医学上或商业上不可接受的不良事件、未能遵守协议或适用的监管要求，以及FDA或任何类似的外国监管机构确定候选产品可能无法继续开发或不可批准。即使我们的任何候选产品具有有益的效果，也可能由于一种或多种因素，包括我们临床试验的规模、持续时间、设计、测量、进行或分析，在临床评估过程中检测不到该效果。相反，由于同样的因素，我们的临床试验可能表明该候选产品的明显积极效果大于实际积极效果(如果有的话)。同样，在我们的临床试验中，我们可能无法检测到候选产品的毒性或耐受性，或者错误地认为我们的候选产品有毒或耐受性不佳，而事实并非如此。严重的不良事件或其他不良事件，以及耐受性问题，可能会阻碍或阻止市场接受有争议的候选产品。

FDA和外国监管机构在药品审批过程中也有很大的自由裁量权。FDA将要求为监管批准建立大量安全性和有效性证据的临床前研究和临床试验的数量和类型因候选产品、候选产品所针对的疾病或状况以及适用于任何特定候选产品的法规而异。批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因国家和监管机构的不同而有所不同，对从临床前研究或临床试验获得的数据可能有不同的解释，其中任何一种都可能导致批准的延迟或限制或不批准申请的决定。监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：

这一漫长的审批过程，以及未来临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。FDA或类似的外国监管机构可能需要更多信息，包括支持批准的额外临床前或临床数据，这可能会推迟或阻止批准和我们的商业化计划，或者我们可能会导致我们决定放弃开发计划。

此外，即使我们获得了上市批准，监管机构也可能会批准我们的任何候选产品的适应症少于或超过我们要求的范围(包括未能批准最具商业前景的适应症)，可能需要限制我们候选治疗性生物产品的处方或分销的REMS，可能会根据昂贵的上市后临床研究的表现给予批准，或者可能批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。

对动物进行基因改造的监管批准，包括那些从其中分离抗体注射到人类患者中的动物，需要批准新的动物药物申请(NADA)，这可能是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，拖延可能会严重损害我们的业务。

我们不能在美国将我们的候选治疗性生物产品商业化，除非我们的候选动物药物首先获得监管部门的批准，即以NADA的形式对我们的TC Bovine进行基因组修改。指导开发和批准新的动物药物的要求在很大程度上类似于对新的人类药物的要求，要求证明针对目标适应症的药物的安全性和有效性，证明针对此类候选产品的生产设施、工艺和控制措施足以确保安全性、纯度和效力，以及根据国家环境政策法(NEPA)的要求审查改变的基因组DNA和转基因动物可能对环境造成的影响。

获得FDA和类似的外国监管机构批准NADA所需的时间是不可预测的。批准政策、法规或获得批准所需的数据的类型和数量取决于特定的候选产品，并可能在候选产品的临床前和临床开发过程中发生变化。此外，我们还没有获得动物药物的监管批准，我们现有的动物药物候选药物或任何未来的动物药物候选药物都可能永远不会获得监管批准。我们的动物药物候选可能无法获得监管批准的原因通常与人类药物候选可能无法获得批准的原因相同。我们未能获得监管机构对我们的候选动物药物的批准，可能会严重损害我们的业务、我们的运营结果和我们的前景。监管机构要求提供更多信息可能会推迟或阻止批准，或者导致我们决定完全放弃开发计划。

如果我们确实获得了我们的动物药物候选药物的监管批准，那么我们将承担持续的责任，包括注册、记录保存、提交补充剂和定期报告，这可能会揭示更多的并发症，并威胁到我们动物药物候选药物的持续批准。此外，由于我们的多克隆抗体候选产品被监管为生物制品，此类候选产品在上市前还需要提交和批准BLA。一般来说，要将我们的任何候选产品商业化，我们必须获得治疗性抗体产品和能够生产多克隆抗体的改变的动物基因组DNA的营销授权。

任何延迟获得或未能获得所需批准都可能对我们从特定候选产品产生收入的能力产生重大不利影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格造成不利影响。

在我们从FDA或其他国家/地区获得NADA和BLA批准之前，我们不被允许在美国销售我们的候选产品，直到我们从美国以外的适用监管机构获得类似的营销授权。在获得批准之前，我们也不被允许将我们的候选产品宣传为安全有效的疗法。获得NADA或BLA的批准可能是一个漫长、昂贵和不确定的过程。如果我们未能获得FDA的批准来销售我们的候选产品，我们将无法在美国销售我们的候选产品，这将严重削弱我们创造任何收入的能力。此外，在产品批准之前或之后(如果有)，如果不遵守FDA和非美国监管要求，我们的公司可能会受到行政或司法制裁，包括：

即使我们确实获得了营销候选产品的监管批准，任何此类批准也可能会受到我们可能营销该产品的指定用途的限制。我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会获得开始产品销售所需的适当监管批准。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误，都将阻止我们将候选产品商业化、创造收入以及实现和保持盈利。

如果我们在招募患者参加临床试验时遇到困难，我们候选产品的临床试验可能会被推迟或受到其他不利影响。

如果我们无法根据FDA或类似的外国监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续我们开发的任何候选产品的临床试验。根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。由于各种原因，我们可能会在患者登记参加临床试验时遇到困难，包括：

如果我们在预期的临床试验中遇到受试者登记延迟或困难，此类临床试验可能会被推迟或终止。即使我们能够在未来的临床试验中招募足够数量的受试者，如果登记的速度比我们预期的要慢，我们候选产品的开发成本可能会增加，此类试验的完成可能会推迟，或者试验可能会变得过于昂贵而无法完成。如果我们不能及时完成目前和计划中的临床试验，将推迟我们候选产品的批准和商业化，损害我们候选产品的商业表现，可能会缩短商业专营期，从而损害我们的业务和运营结果。

我们的临床前研究和临床试验可能无法证明我们的候选产品的安全性和有效性，或者在我们的候选产品的开发过程中可能发现严重的不良或不可接受的副作用，这可能会阻止、推迟或限制我们候选产品的监管批准范围，限制它们的商业化，增加成本，或者有必要放弃或限制我们的一些候选产品的开发。

为了获得我们候选产品商业化销售所需的监管批准，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验来证明这些候选产品是安全、纯净和有效的，可以用于每个目标适应症。这些试验既昂贵又耗时，其结果本身也不确定。在开发过程中，故障随时可能发生。临床前研究和临床试验往往无法证明针对目标适应症研究的候选产品的安全性或有效性，而且大多数开始临床试验的候选产品从未获得批准。

临床前研究的成功并不能确保以后的临床试验将产生足够的数据来证明我们可能开发的任何候选产品的有效性和安全性。同样，制药和生物技术行业的一些公司，包括那些拥有比我们更多的资源和经验的公司，在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的临床前研究或临床试验中看到了有希望的结果。尽管到目前为止，我们的候选产品的临床前研究报告了结果，但结果可能不会在后续研究中重复，我们不知道我们可能进行的临床试验是否会证明足够的有效性和安全性，以支持监管机构批准我们开发的任何当前或未来的候选产品。此外，后来对早期临床前数据的审计可能会发现影响这些数据完整性的不准确或偏差。

此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在此类研究或试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA或其他必要的监管机构的批准。

我们可能无法通过充分和良好控制的试验提供大量证据，并令FDA或类似的外国监管机构满意地证明，我们的候选产品对于预期用途是安全和有效的。如果我们未来可能进行的任何后期临床试验没有产生有利的结果，我们为任何候选产品获得监管批准的能力可能会受到不利影响。即使我们认为我们有足够的数据来支持监管部门批准我们的任何候选产品上市的申请，FDA或其他监管机构也可能不同意我们对相关数据的解释，并可能要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，以支持我们开发的任何候选产品的监管批准。如果我们未能在我们的计划和未来的临床前和临床活动和研究中获得足以满足相关监管机构要求的结果，任何潜在候选产品的开发时间表和监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景，将受到重大不利影响。

我们的业务高度依赖于我们候选产品的成功。如果我们无法成功完成临床开发，无法获得监管部门对我们一个或多个候选产品的批准或将其商业化，或者如果我们在这方面遇到延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们还没有完成任何候选产品的开发。我们未来的成功和从我们的候选产品中产生收入的能力(我们预计几年内不会发生)取决于我们成功开发、获得监管部门批准并将我们的一个或多个候选产品商业化的能力。我们的主要候选产品SAB-176在2a期挑战研究中对健康志愿者进行了评估，这些志愿者受到2009年甲型H1N1流感大流行毒株的挑战，显示出病毒载量显著减少，挑战后第4天流感系统减少，与安慰剂对照组相比，SAB-176治疗患者的病毒脱落时间更短。我们不能保证在未来预期的2b期或3期临床试验中，具有严重流感症状高风险的自然感染患者会看到类似的结果，也不能保证该公司将有足够的财政资源进行这些试验。

我们所有其他候选产品都处于早期开发阶段，需要在一个或多个司法管辖区进行大量额外投资，以进行临床开发、监管审查和批准。如果我们的任何候选产品遇到安全或功效问题、开发延迟或监管问题或其他问题，我们的开发计划和业务将受到实质性损害。

如果我们遇到任何延迟或阻止监管部门批准我们的候选产品或将其商业化的问题，我们可能没有财力继续开发我们的候选产品，包括：

FDA的监管审批过程冗长、耗时且本质上不可预测，如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们的业务将受到实质性损害。

未经FDA的监管批准，我们不得在美国商业化、营销、推广或销售任何候选产品。获得FDA和类似外国当局的批准所需的时间本质上是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管当局的相当大的自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。到目前为止，我们还没有向FDA或类似的药物或生物制品向可比的外国监管机构提交任何候选产品的NADA或BLA。关于我们的主导产品SAB-185，我们必须完成更多的临床试验，以证明SAB-185的安全性和有效性，然后我们才能获得这些批准。

我们可能永远不会在美国获得FDA对任何候选产品的批准，即使我们这样做了，我们也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得对任何候选产品的批准或将其商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

除了美国的法规外，为了在欧盟、许多亚洲国家和其他司法管辖区营销和销售我们的候选产品，我们必须获得单独的监管批准，并从临床和制造角度遵守众多不同的监管要求。像我们这样的复杂治疗性生物制品候选产品的批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试和验证以及额外的行政审查期。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。在一个国家接受的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。

此外，美国以外的许多国家要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。已在特定国家/地区获准销售的候选产品可能不会在该国家/地区获得报销批准。我们可能无法及时获得美国以外的监管机构或付款人当局的批准，如果有的话。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构或付款人当局的批准，而美国以外的一个监管机构或付款人当局的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能无法申请未来的监管批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。如果我们无法获得欧盟、亚洲或其他地区的监管机构或付款人当局对我们的任何候选产品的批准，该候选产品的商业前景可能会显著降低。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括在美国或国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们实现产品全部市场潜力的能力将无法实现。

FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们对我们的候选产品的监管计划。

FDA批准新药的一般方法是在相关患者群体中对候选产品进行两个或更多受控良好的3期临床试验。3期临床试验通常涉及大量患者，成本高昂，需要数年时间才能完成。此外，不能保证我们打算用于我们计划的临床试验的终点和试验设计，包括我们根据监管机构的反馈开发的终点和试验设计，或者那些用于批准类似药物的终点和试验设计，将被未来的批准接受。我们的临床试验结果可能不支持我们的候选产品获得批准。此外，我们的候选产品可能无法获得监管批准，或者监管批准可能被推迟，原因有很多，包括以下几个原因：

如果我们的临床试验未能复制我们或第三方进行的早期临床前研究或临床试验的阳性结果，我们可能无法成功开发、获得监管部门批准或将我们的候选产品商业化。

从我们候选产品的临床前研究或早期临床试验中观察到的结果可能不一定预测我们进行的后期临床试验的结果。同样，这些临床前研究或早期临床试验的阳性结果可能不会在我们随后的临床前研究或临床试验中复制。我们不能保证我们的任何临床试验最终会成功，也不能保证我们的任何候选产品的进一步临床开发。通过临床试验的药物有很高的失败率。制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。除其他外，这些挫折是由临床试验进行期间的临床前发现或在临床前研究和临床试验中进行的安全性或有效性观察引起的，包括以前未报告的不良事件。

我们可能会在完成或最终无法完成候选产品的开发和商业化过程中产生意想不到的成本或遇到延迟。

为了获得将我们的任何候选产品商业化所需的监管批准，我们必须通过广泛的临床前研究和临床试验证明我们的候选产品对人体是安全有效的。我们可能会在完成临床试验或临床前研究以及启动或完成其他临床试验或临床前研究方面遇到延迟，包括监管机构不允许或延迟允许临床试验在INAD或IND下进行，或不批准或延迟批准我们启动临床试验所需的任何临床试验批准或类似批准。我们还可能在临床试验期间遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们开发的候选产品商业化的能力，包括：

正在进行临床试验的机构的监管机构或IRBs可能会暂停、限制或终止临床试验，或者数据监测委员会可能会建议我们暂停或终止临床试验，原因包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致强制实施临床暂停、安全问题或不良副作用、未能证明使用研究产品有好处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。我们的临床试验或临床前研究的阴性或不确定的结果可能会要求进行重复或额外的临床试验，如果我们选择在其他适应症进行临床试验，可能会导致我们的产品候选在该等其他适应症的临床试验发生变化或延迟。我们不知道我们进行的任何临床试验是否会证明足够的有效性和安全性，从而导致监管部门批准将我们的候选产品推向市场，以获得我们正在寻求的适应症。如果后期临床试验没有产生有利的结果，我们为我们的候选产品获得监管批准的能力将受到不利影响。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，候选产品的营销审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻碍我们获得候选产品商业化的批准。

我们开发的任何候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和美国其他监管机构以及其他国家/地区类似机构的全面监管。如果不能获得候选产品的营销批准，我们将无法在指定的司法管辖区将候选产品商业化。我们尚未获得任何司法管辖区监管机构批准销售任何候选产品，我们正在开发或未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准。

我们没有提交和支持获得市场批准所需的申请的经验，预计将依赖第三方CRO或监管顾问来帮助我们完成这一过程。要获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由其成功检查制造设施。我们开发的任何候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止其获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。

在美国和国外获得市场批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，可能需要很多年，如果真的获得了批准，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终可能获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得我们可能开发的任何候选产品的批准，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

有时，我们可能会公布临床试验的中期、背线或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步数据或底线数据仍需接受审计和核查程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据大不相同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。

如果我们没有在我们宣布和预期的时间框架内实现预期的开发和商业化目标，我们候选产品的开发和商业化可能会推迟，我们的业务和运营结果可能会受到损害。

出于计划的目的，我们有时会估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的完成时间。这些里程碑可能包括我们对开始或完成科学研究和临床试验、提交监管文件或商业化目标的期望。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间，例如完成正在进行的临床试验、启动其他临床计划、收到营销批准或产品的商业发布。其中许多里程碑的实现可能不是我们所能控制的。所有这些里程碑都基于各种假设，如果不能按预期实现，可能会导致里程碑的实现时间与我们的估计大不相同，包括：

如果我们不能在预期的时间框架内实现宣布的里程碑，我们候选产品的开发和商业化可能会延迟，我们的业务和运营结果可能会受到损害。

更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品从临床前研究到后期临床试验，以获得潜在的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中进行更改以努力优化过程和结果，这是很常见的。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。这些变化中的任何一项都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用使用改变工艺制造的材料进行的其他未来临床试验的结果。这样的变化还可能需要额外的测试、FDA通知或FDA批准。这可能会推迟或阻止临床试验的完成，需要进行过渡性临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟或阻止我们候选产品的批准，并危及我们开始销售和创造收入的能力。

如果获得监管批准，我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或导致重大负面后果的特性。

我们的任何候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准，或者我们的任何候选产品可能获得监管批准的更严格的标签。在我们计划和未来的候选产品临床试验中，我们可能会观察到比这些候选产品的早期测试中观察到的更不利的安全性和耐受性。

如果我们的候选产品在开发过程中出现不可接受的副作用，我们、FDA或类似的外国监管机构、IRBs或进行我们试验的机构的独立伦理委员会可以暂停、限制或终止我们的临床试验，或者独立的安全监测委员会可以建议我们暂停、限制或终止我们的试验，或者FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准我们的产品候选产品的任何或所有目标适应症。被认为与服用我们的候选产品有关的紧急治疗副作用可能会推迟临床试验受试者的招募，或者可能导致参加我们临床试验的受试者停止参与我们的临床试验。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。我们可能需要培训使用我们的候选产品的医务人员，以了解我们的临床试验以及任何候选产品商业化时的副作用情况。在认识或管理我们的候选产品的潜在副作用方面培训不足，可能会对服用我们候选产品的患者造成伤害。

此外，在我们的产品开发计划过程中，FDA或类似的外国监管机构审查团队可能会发生变化，新的机构人员可能会查看我们开发的任何候选产品的风险-收益概况，这些产品可能与以前的机构审查团队不同。对我们正在为我们的主导计划开发的候选产品或我们未来可能开发的任何候选产品的风险-效益概况的任何负面看法，都可能导致FDA或类似的外国监管机构要求我们进行额外的临床试验，或者可能要求对任何当时正在进行的或未来的临床试验进行更繁琐的临床试验设计。与产品相关的副作用也可能导致对我们提出潜在的产品责任索赔。此外，我们或其他人可能会在以后发现我们的产品造成的不良副作用，包括在任何长期的跟踪观察期内。

如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用或加剧的风险，可能会导致许多潜在的重大负面后果。例如，FDA可以要求我们采用REMS，以确保使用这种候选产品治疗的好处大于每个潜在患者的风险；REMS可能包括与医疗从业者的沟通计划、患者教育、广泛的患者监测或分配系统和流程，这些系统和流程受到严格控制、限制，并且比生物制药行业的典型流程更昂贵。其他潜在的重大负面后果包括：

任何此类事件都可能减少我们候选产品的使用或以其他方式限制其商业成功，并阻止我们获得或维持市场对受影响候选产品的接受程度(如果获得适用监管机构的批准)，并可能对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们候选产品未来的商业成功将取决于医生、患者、医疗保健支付者和医学界对我们潜在产品的市场接受程度。

当我们的产品上市时，可能无法获得医生、患者和医学界的足够接受程度，这可能导致我们无法实现盈利。此外，教育医疗界和第三方付款人了解我们产品的好处可能需要大量资源，而且可能永远不会成功，这将阻止我们产生可观的收入或实现盈利。

如果不能成功地识别、开发和商业化其他产品或候选产品，可能会削弱我们的增长能力。

虽然我们的大量努力将集中在持续的临床前和临床试验以及我们目前正在筹备的候选产品的潜在批准上，但长期增长战略的一个关键要素是开发和营销更多的产品和候选产品。由于我们的财力和管理资源有限，确定候选产品的研究计划将需要大量额外的技术、财政和人力资源，无论最终是否确定了任何候选产品。这一战略的成功部分取决于我们识别、选择和开发有前途的候选产品和产品的能力。我们的技术平台可能无法发现和生成适合进一步开发的其他候选产品。所有候选产品都容易出现典型的药品开发失败风险，包括候选产品可能由于其有害副作用、有限的疗效或其他特征而不适合临床开发，这些特征表明该产品不太可能获得FDA和其他可比外国监管机构的批准并获得市场认可。如果我们不能基于其技术方法成功开发候选产品并将其商业化，我们可能无法在未来期间获得产品或协作收入，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们开发和营销更多产品和候选产品的长期增长战略在很大程度上依赖于准确、准确和可靠的科学数据来识别、选择和开发有前景的医药产品和候选产品。因此，我们的业务决策可能会受到来自第三方的不正当或欺诈性科学数据的不利影响。我们用来确定我们对候选产品和产品的研究和开发重点的科学数据中的任何不规范之处，都可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

如果我们不能单独或通过与营销伙伴的合作来发展我们的销售、营销和分销能力，我们就不会成功地将我们的候选产品商业化。

我们目前没有营销、销售或分销能力。我们打算单独或与第三方合作建立一个销售和营销组织，拥有技术专长和支持分销能力，将SAB176和我们可能在关键地区获得监管批准的其他候选产品商业化。这些努力将需要大量的额外资源，其中一些或全部可能在产品候选产品获得批准之前发生。在开发我们或第三方的内部销售、营销和分销能力方面的任何失败或延迟都将对SAB 176和我们的其他候选产品以及其他未来候选产品的商业化产生不利影响。

可能会阻碍我们将候选产品商业化的因素包括：

对于我们现有和未来的候选产品，我们可以选择与拥有直接销售队伍和建立分销系统的第三方合作，作为我们自己的销售队伍和分销系统的替代方案。如果获得批准，我们未来的产品收入可能会低于我们直接营销或销售我们的候选产品的收入。此外，我们获得的任何收入都将全部或部分取决于这些第三方的努力，而这些努力可能不会成功，通常也不在我们的控制范围之内。如果我们不能成功地将任何批准的产品商业化，我们未来的产品收入将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

针对我们或我们任何未来合作伙伴的产品责任诉讼可能会转移我们的资源和注意力，导致我们承担重大责任，并限制我们候选产品的商业化。

我们面临潜在的产品责任和专业赔偿风险，这些风险是医药产品的研究、开发、制造、营销和使用所固有的。目前，我们还没有被批准用于商业销售的产品；但是，我们和任何合作者在临床试验中使用我们的候选产品，以及这些候选产品的销售，如果获得批准，未来可能会使我们面临责任索赔。我们面临着与在患者中使用我们的候选产品相关的产品责任诉讼的固有风险，如果候选产品获得监管部门的批准并商业化推出，我们将面临更大的风险。参与我们临床试验的参与者、患者、医疗保健提供者、制药公司、我们的合作者或使用、管理或销售我们未来批准的任何产品的其他人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对任何此类索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

尽管临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用，但临床开发并不总是完全表征新药的安全性和有效性，而且即使在监管部门批准之后，药物也总是有可能表现出不可预见的副作用。如果我们的候选产品在临床试验期间或批准后引起不良副作用，我们可能会承担重大责任。医生和患者可能不遵守任何警告，以确定已知的潜在不良反应和患者谁不应该使用我们的产品候选。如果我们的任何候选产品被批准用于商业销售，我们将高度依赖于消费者对我们的看法以及我们产品的安全和质量。如果我们因患者使用或误用我们的产品或其他公司分销的任何类似产品而受到与疾病或其他不良影响相关的负面宣传，我们可能会受到不利影响。

虽然我们保持产品责任保险范围与行业标准一致，包括临床试验责任，但该保险可能不能完全覆盖我们可能产生的潜在责任。任何产品责任诉讼或其他诉讼的费用，即使解决了对我们有利的问题，也可能是巨大的。如果我们将任何获得监管部门批准的产品商业化，我们将需要增加我们的保险覆盖面。此外，保险覆盖范围正变得越来越昂贵。如果我们不能以可接受的成本维持足够的保险范围，或以其他方式防范潜在的产品责任索赔，可能会阻止或抑制我们候选产品的开发和商业生产和销售，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们目前和未来与美国和其他地方的客户和第三方付款人的关系可能直接或间接受到适用的反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、透明度、健康信息隐私和安全以及其他医疗保健法律和法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、行政负担以及利润和未来收入的减少。

美国和其他地区的医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们未来与第三方付款人、分销商、零售商、营销者和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦虚假索赔法案以及类似的州或外国法律，这些法律可能会限制我们销售、营销和分销我们获得营销批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系。此外，我们可能受到美国联邦和州政府以及我们开展业务的外国司法管辖区政府的透明度法律和患者隐私法规的约束。可能影响我们运营能力的适用联邦、州和外国医疗保健法律法规包括但不一定限于：

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力可能会涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，包括但不限于损害赔偿、罚款、监禁、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外，以及我们业务的缩减或重组，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体(包括我们的合作者)被发现不遵守适用法律，它可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在参与政府医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生实质性影响。

FDA对任何批准的产品的监管批准仅限于那些已证明临床安全性和有效性的特定适应症和条件。

任何监管批准都仅限于FDA认为产品安全有效的特定疾病和适应症。除了新配方需要FDA批准外，任何批准产品的新适应症也需要FDA批准。如果我们无法获得FDA对我们产品的任何预期未来适应症的批准，我们有效营销和销售我们产品的能力可能会降低，我们的业务可能会受到不利影响。

虽然我们推广产品的能力仅限于FDA特别批准的那些适应症，但医生可以选择为产品批准的标签中未描述的用途以及与临床研究测试和监管机构批准的用途不同的用途开出药物。这些“标签外”的使用在医学专科中很常见，在不同的情况下可能构成对一些患者的适当治疗。美国的监管机构通常不会监管医生在为患者开出治疗处方时使用专业判断。然而，监管机构确实限制了制药公司关于标签外使用或标签外信息的交流。如果我们的宣传活动不符合这些规定或准则，我们可能会受到这些当局的警告或执法行动。此外，如果我们不遵守FDA与促销和广告相关的规则和指南，可能会导致FDA暂停或从市场上撤回批准的产品，要求召回或更正广告，处以罚款，或者可能导致政府返还资金、运营限制、禁令或民事或刑事起诉，任何这些都可能损害我们的声誉和业务。

当前和未来的法律可能会增加我们获得市场批准并将我们或我们的合作者开发的任何候选产品商业化的难度和成本，并可能对此类候选产品的价格产生不利影响。

在美国和某些非美国司法管辖区，有关医疗保健系统的多项立法和监管改革和拟议的改革已经发生，我们预计还将继续，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后活动，并影响我们或我们的合作者销售任何获得营销批准的候选产品的盈利能力。

例如，2010年3月，美国颁布了经《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》，统称为《平价医疗法案》。在《平价医疗法案》对我们的候选产品具有重要意义的条款中，《平价医疗法案》对任何生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的实体规定了一项不可扣除的年度费用；增加了制造商根据医疗补助药品回扣计划必须支付的法定最低回扣，将制造商的医疗补助回扣责任扩大到分配给参加医疗补助管理保健组织的个人的药品，扩大了医疗补助计划的资格标准，扩大了根据公共卫生计划有资格获得折扣的实体，解决了一种新的方法，即制造商根据医疗补助药品回扣计划计算吸入、输注、滴注、植入或注射的药品的回扣，创建了一个新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商现在必须同意在覆盖间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%销售点折扣。作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分的条件，并为后续生物产品创建了许可框架。

自颁布以来，《平价医疗法案》的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。然而，在联邦法院进行了几年的诉讼之后，2021年6月，美国最高法院支持了ACA，驳回了对ACA合宪性的法律挑战。根据ACA，进一步的立法和监管改革仍然是可能的，但尚不清楚任何此类变化或任何法律将采取何种形式，或者此类变化可能如何或是否会影响整个生物制药行业或我们未来的业务。

此外，自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年8月2日，2011年预算控制法签署成为法律，其中包括将向提供者支付的医疗保险付款减少2%，每财年从2013年4月1日起生效，由于对该法规的后续立法修订，该法案将一直有效到2030年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2021年12月31日暂时暂停。2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向包括医院在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，鉴于处方药和生物制品成本的上升，政府最近加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划报销方法、回扣和药品价格谈判。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和医疗器械定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定要购买哪些药品和医疗器械，以及哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。

我们预计，未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准、新的支付方法，并对我们或我们的合作者可能收到的任何批准或批准的产品的价格造成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们的合作者缓慢或无法适应新的要求或政策，或者如果我们或我们的合作者无法保持监管合规性，我们的任何候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利，这将对我们的业务产生不利影响。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们的产品仍将受到监管部门的审查。

即使我们为我们的候选产品获得了司法管辖区的监管批准，它们也将受到制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录以及提交安全和其他上市后信息的持续监管要求的约束。我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到该产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监测该产品的安全性和有效性的监测。例如，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件以及产品不符合BLA中的规格的任何故障。经批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，以对经批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。广告、促销材料和声明必须与批准的标签一致，并符合FDA的规定以及其他可能适用的联邦和州法律。此外，在批准后的头120天内使用的生物制品广告和促销材料必须在BLA审查期内提交给FDA。经批准后，广告和促销材料必须在预期使用前30天提交给FDA。

此外，产品制造商还必须支付计划费用，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合GMP要求，并遵守在BLA或外国营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现产品存在以前未知的问题，如意外严重性或频率的不良事件，或产品的制造设施、数据、记录或文件的完整性或充分性问题，或不同意该产品的促销、营销或标签，监管机构可能会对该产品、制造设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场上召回该产品或暂停生产。

如果我们或监管机构后来发现产品存在以前未知的问题，包括意外严重性或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或者如果我们在批准任何候选产品后未能遵守适用的监管要求，监管机构可能会：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力。

任何在美国获得批准的人类治疗性生物制品候选产品的广告和推广都将受到FDA、美国联邦贸易委员会、司法部(DoJ)、卫生与公众服务部(HHS)监察长办公室、州总检察长、美国国会议员和公众的严格审查。此外，任何在美国境外获得批准的候选产品的广告和推广都将受到可比的外国实体和利益相关者的严格审查。违规行为，包括实际或据称宣传我们的产品用于未经批准或标签外的用途，将受到FDA、其他美国政府机构或类似外国机构的执行函、调查和调查以及民事和刑事制裁。任何实际或据称未能遵守标签和宣传要求的行为都可能导致罚款、警告信、强制向医疗从业者和/或公众发布更正信息、禁令或民事或刑事处罚。

此外，FDA的政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法律和实施条例，这可能会阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法规、法规和政策的变化、FDA雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。因此，FDA的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新生物制品或已批准生物制品的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。

另外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局于2020年3月10日宣布，打算推迟对外国制造设施和产品的大部分检查。随后，2020年3月18日，FDA暂时推迟了对国内制造设施的例行监督检查。随后，FDA于2020年7月10日宣布，打算恢复对国内制造设施的某些现场检查，但须遵循基于风险的优先顺序制度。FDA打算使用这一基于风险的评估系统来确定在特定地理区域内可能发生的监管活动类别，从关键任务检查到恢复所有监管活动。此外，2021年4月15日，FDA发布了一份指导文件，其中描述了其对某些药物制造设施和临床研究地点进行自愿远程互动评估的计划。根据指导意见，FDA打算在面对面检查不被优先考虑、被视为任务关键的情况下，或者直接检查受到旅行限制的情况下，但FDA确定远程评估是合适的情况下，要求进行这种远程互动评估。

截至2022年初，FDA已恢复对国内外设施的检查，以确保及时审查所有产品线的申请。然而，FDA可能无法继续目前的步伐，审查时间表可能会延长，包括需要进行批准前检查或临床地点检查的情况。2023年1月30日，拜登政府宣布，将于2023年5月11日结束与新冠肺炎相关的公共卫生紧急声明。2023年1月31日，美国食品药品监督管理局表示，将很快发布联邦登记公告，描述突发公共卫生事件的终止将如何影响该机构的新冠肺炎相关指导。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施，以应对与新冠肺炎及其变种相关的大流行。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们需要吸引和留住高技能人才和战略合作伙伴，而我们有限的资源可能无法有效地管理我们的增长。

我们的人力资源有限，我们未来的成功将部分取决于我们吸引、培训、留住和激励高技能高管级别的管理、研发和销售人员的能力，以及与我们行业关键公司建立和保持有效的战略联盟的能力。来自其他公司、咨询公司和更成熟的组织的许多这类人员的竞争非常激烈，其中许多组织的业务规模要大得多，财务、营销、人力和其他资源也更多。我们可能无法及时、以竞争性条件或根本不能成功地吸引和留住人才。如果我们不能成功地吸引和留住这些人才，我们的业务、前景、财务状况和经营业绩可能会受到实质性的不利影响。

我们预计将增加新员工，我们将不得不将这些新员工整合到我们的运营中。

我们的高级管理人员和董事可能不具备成功实施我们的业务计划所需的所有技能或经验。此外，我们预计将招聘新员工。如果不能将新员工完全融入我们的运营，可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们依赖于我们的高级管理人员和高级科学人员，他们的损失或无法使用可能使我们处于竞争劣势。

我们的成功在很大程度上取决于某些关键管理层和人员的技能、经验和声誉，特别是我们的董事、高管和高级科学人员。这些人中的任何一人在任何重要时间段内失去或无法联系到我们，都可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们的员工和指数Enent承包商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩产生负面影响。

我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、供应商和分销商可能从事欺诈或非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，违反：(I)FDA和其他类似外国监管机构的规章制度，包括要求向此类监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)制造标准；(Iii)美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈性不当行为法律；或(Iv)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。这些法律可能会影响未来的销售、营销和教育项目等。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在招募病人进行临床试验的过程中获得的信息。

我们已经通过了行为准则，但并不总是能够识别和阻止我们的员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止这些活动而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律或法规而引起的。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会导致施加巨额罚款或其他制裁，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、金钱罚款、交还、监禁、额外的诚信报告和监督义务、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少以及业务缩减，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。无论我们是否成功应对任何此类行动或调查，我们都可能产生包括法律费用在内的巨额成本，并转移管理层对任何此类索赔或调查进行辩护的注意力，这些索赔或调查可能损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们依赖第三方进行一些研究和临床前研究，我们计划依赖第三方进行临床试验。如果这些第三方不能令人满意地履行合同职责或未能在预期的最后期限内完成，我们的开发计划可能会被推迟或增加成本，这每一项都可能对我们的业务和前景产生不利影响。

我们没有能力自己进行临床前研究或未来临床试验的所有方面。因此，我们现在和预计将继续依赖第三方来执行我们的部分研究和临床前研究以及我们候选产品的任何未来临床试验，包括但不限于政府机构和大学实验室、合同制造商、CRO、分销和供应(物流)服务机构、合同测试机构(CTO)、具有专业知识专长的顾问或顾问组织。因此，我们当前和计划中的临床前研究和临床试验的启动和完成时间将部分由这些第三方控制，并可能导致我们的开发计划延迟。具体地说，我们预计CRO、临床研究人员和顾问将在未来临床试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥重要作用。然而，我们将无法控制他们活动的所有方面。然而，作为管理我们未来临床试验的INAD、IND和临床方案的赞助商，我们将负责确保我们的每一项试验都按照适用的方案以及法律、法规和科学标准进行，并且我们对CRO、CTO和其他第三方的依赖不会解除我们的监管责任。我们、我们的CRO、CTO和临床站点将被要求遵守临床前研究的GLP要求，以及涉及人类受试者的临床试验的GCP要求，这些要求是FDA、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构对我们所有当前候选产品和临床开发中的任何未来候选产品执行的法规和指南。监管机构通过定期检查试验赞助商、测试实验室、临床试验研究人员和临床试验场地来执行这些GLP和GCP要求。如果我们或我们的任何CRO、CTO或临床试验站点未能遵守我们的临床试验规程或适用的GLP或GCP要求(视情况而定)，在我们未来的临床前研究或临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在接受审查或批准我们的营销申请之前进行额外的临床前研究或临床试验。此外，我们的临床试验必须使用根据GMP法规生产的候选产品进行。如果我们不遵守这些规定，可能会要求我们停止和/或重复临床试验，这将推迟上市审批过程。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突，或以其他方式影响了对试验结果或数据的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的营销申请，并可能最终导致我们的候选产品被拒绝上市批准。

不能保证我们计划依赖的任何此类CRO、CTO、临床试验研究人员或其他第三方将为我们的开发活动投入足够的时间和资源，或按照合同要求执行任务。此外，我们所依赖的第三方的表现可能会因持续的新冠肺炎疫情而中断，包括由于旅行或检疫政策、作为医疗保健提供者的CRO工作人员对新冠肺炎的暴露增加或针对该流行病的资源优先排序(未来可能会出现类似的公共卫生紧急情况)。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的最后期限内完成、遵守我们的临床方案或满足法规要求、以其他方式表现不达标或终止与我们的合作，我们的开发计划的时间表可能会被延长或推迟，或者我们的开发活动可能会暂停或终止。如果我们未来的任何临床试验站点因任何原因终止，我们可能会失去参与此类临床试验的受试者的后续信息，除非我们能够将这些受试者转移到另一个合格的临床试验站点，而这可能是困难或不可能的。

我们生产医药产品的能力有限。

为了取得成功，我们的产品和我们合作伙伴的产品必须按照法规要求以商业上可接受的成本进行商业批量生产。我们没有将任何药品商业化，也没有证明有能力根据法规要求生产我们或我们合作伙伴的候选产品的商业批量。如果我们无法按照法规标准以商业上可接受的成本生产合适数量的我们或我们合作伙伴的产品，或无法与第三方签约这样做，我们或我们合作伙伴进行临床试验、获得监管批准和营销此类产品的能力可能会受到不利影响，这可能会对我们的竞争地位和我们实现盈利的机会产生不利影响。不能保证我们或任何其他方能够以商业上可行的成本或数量制造此类产品。

我们打算依靠第三方来生产我们的候选产品的商业供应。

我们打算依赖第三方制造商为我们提供足够数量的候选产品，如果获得批准，将用于商业化。我们还没有商业数量的药物物质或药物产品的商业供应协议。如果我们不能满足市场对任何批准的产品的需求，这将对我们的创收能力产生负面影响，损害我们的声誉，并可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。

此外，我们对第三方制造商的依赖会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

此外，如果我们与第三方就我们当前或任何未来候选产品的商业化达成战略合作，我们将无法控制他们投入此类努力的时间或资源数量。如果任何战略合作伙伴没有投入足够的资源来营销和分销我们的候选产品，可能会限制我们的潜在收入。

这些事件中的任何一项都可能导致临床试验延迟或无法获得监管部门的批准，或者一旦获得批准，就会影响我们当前或任何未来候选产品成功商业化的能力。其中一些事件可能是FDA采取行动的基础，包括禁令、召回请求、扣押或完全或部分暂停生产。

如果我们不能成功运营我们的动物生产设施，可能会对我们的临床试验和我们候选产品的商业可行性产生不利影响。

我们运营着自己的动物生产设施，我们在那里为我们的临床前和临床研究生产我们的候选产品，这些设施目前受到某些监管要求和检查，包括美国农业部的要求，以确保遵守动物福利法和其他与实验室和研究动物护理和福利相关的法规。

在批准我们的任何候选产品商业化之前，FDA必须对我们的动物生产和制造设施进行审批前检查，以确定制造工艺和设施是否符合GMP。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们将需要向FDA注册我们的动物生产和制造设施，并列出在这些设施生产的所有获得许可的生物制品。即使FDA确定我们的设施基本上符合适用的法规和标准，我们也将受到FDA、美国农业部、相应的州机构和潜在的第三方合作者的持续定期突击检查，以确保严格遵守GMP、动物福利要求以及其他适用的法律和政府法规。我们未来批准的此类候选产品的生产许可证将接受持续的监管审查。

此外，我们的动物生产设施保留了详细的标准操作程序和其他必要的文件，以遵守动物福利法和适用的法规，以人道地对待我们托管的猪和小猪。我们还维持着一个机构动物护理和使用委员会(IACUC)，以提供持续的监督，并在我们的研究和开发计划中对动物的护理和使用进行评估。如果美国农业部确定我们目前与捐献动物生产相关的设备、设施或工艺不符合适用的动物福利法标准，它可以发布一份检查报告，记录不足之处，并为任何必要的纠正措施设定最后期限。对于持续的违规行为，美国农业部可能会处以罚款、暂停或吊销动物研究许可证或没收研究动物。

不能保证我们在扩大生产流程时不会遇到困难。生产规模的显著扩大可能会导致意想不到的技术挑战，并可能需要FDA、美国农业部或相应州机构的额外检查、许可或其他授权。我们在扩大生产方面可能会遇到困难，包括涉及原材料供应商、生产产量、技术困难、扩大产品特性、质量控制和保证、合格人员短缺、产能限制、遵守FDA和外国法规、环境合规、生产成本以及先进制造技术和工艺控制的开发等问题。制造和加工我们的候选产品的实际成本也可能比我们预期的要高，并可能对我们开发的任何候选产品的商业可行性产生实质性和不利的影响。这些困难中的任何一个，如果发生并且没有得到FDA或其他监管机构满意的解决，可能会导致重大延误，并可能终止该候选产品的未来开发或商业计划。随着我们扩大商业批量，这些风险变得更加严重，可靠的产品来源成为商业成功的关键。如果我们的任何候选产品获得批准，其商业可行性将取决于我们大规模生产我们候选产品的能力。如果没有达到这样的供应水平，如果我们的治疗产品被批准上市，可能会危及我们候选治疗产品的成功商业化。

从转基因动物中制造多克隆抗体是复杂的，需要大量的专业知识，包括开发先进的制造技术和过程控制。多克隆抗体产品的制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大规模和验证初始生产以及确保没有污染方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难，质量控制，包括候选产品的稳定性，质量保证测试，操作员错误，合格人员短缺，原材料短缺，以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。此外，如果在我们的动物生产设施中发现污染物，可能需要关闭很长一段时间，以调查和补救污染。我们不能保证未来不会发生与我们的候选产品制造有关的任何稳定性或其他问题。

我们的制造能力可能会受到成本超支、资源限制、意外延误、设备故障、劳动力短缺或纠纷、自然灾害、停电和许多其他因素的影响，这些因素可能会阻止我们实现制造战略的预期好处，危及我们生产候选产品的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们的候选产品是独一无二的制造，我们可能会在生产中遇到困难，特别是在扩大我们的制造能力方面。

用于生产TC牛的制造工艺是新的，还没有被验证用于商业生产。

我们可能会遇到与供体起始材料不同、制造过程中断、污染、设备或试剂故障、设备安装或操作不当、供应商或操作员错误以及产品特性变化相关的制造问题。即使与我们正常制造流程的微小偏差也可能导致生产良率降低、批量故障、产品缺陷、产品延迟、产品召回、产品责任索赔和其他供应中断。此外，随着候选产品通过临床前试验到后期临床试验的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法，为了优化过程和结果而进行更改是很常见的。我们可能无法实现我们的预期目标，这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现与我们预期的不同，从而潜在地影响未来临床试验的结果。

尽管我们不断尝试优化我们的制造流程，但这是一项艰巨且不确定的任务，而且存在与扩展到未来初始临床试验、高级后期临床试验或商业化所需的水平相关的风险，包括成本超支、工艺扩大的潜在问题、工艺重复性、稳定性问题、批次一致性以及试剂或原材料的及时可获得性。如果我们不能充分验证或扩大我们的制造工艺，我们可能会在将我们的候选产品商业化方面遇到漫长的延误。

我们可能开发的任何候选产品的制造流程都要经过FDA和外国监管机构的审批程序，如果我们选择将商业生产外包，我们将需要与我们认为能够持续满足适用FDA、USDA和外国监管机构要求的第三方制造商签订合同。如果我们无法可靠地生产符合FDA、美国农业部或其他监管机构可接受的规格的任何候选产品，我们可能无法获得或保持我们将产品商业化所需的批准。即使我们的任何候选产品获得了监管机构的批准，也不能保证我们或我们未来可能与之签约的任何第三方制造商能够按照FDA或其他监管机构可接受的规格和GMP生产经批准的产品，以足够的数量生产它，以满足可能推出的产品的要求，或满足未来的潜在需求。这些挑战中的任何一项都可能推迟未来临床试验的完成，需要过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，损害商业化努力，增加我们的商品成本，并对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

我们未来的成功取决于我们有能力以可接受的制造成本及时制造我们的候选产品，同时保持良好的质量控制并遵守适用的法规要求。如果我们不能做到这一点，可能会对我们的业务、财务状况、前景和运营结果产生实质性的不利影响。此外，如果制造流程或标准发生变化，我们可能会产生更高的制造成本，我们可能需要更换、修改、设计或制造和安装设备，所有这些都需要额外的资本支出。

我们还没有与任何生产商达成最终的长期制造和供应协议。

2022年10月26日，我们与Emergent BioSolutions Inc.(“Emergent”)的全资子公司Emergent BioSolutions加拿大公司签订了制造选择权协议(“Emergent制造协议”)和优先购买权协议(“Emergent ROFR协议”，以及Emergent制造协议，“Emergent协议”)。Emerent协议设想我们将签订一项或多项具有约束力的主制造服务协议，根据该协议，Emerent将提供合同开发和制造服务，以生产我们的全人类多克隆抗体产品。根据紧急制造协议，我们授予紧急制造独家选择权，使用我们的人源化多克隆抗体独家商业制造商业舞台产品。根据我们的安排条款，我们将提前通知Emerement我们对任何产品和每个额外产品的第一次商业制造需求，然后Emerent可以对该产品行使独家制造选择权。根据Emerent ROFR协议，我们授予Emerent独家优先许可权和开发我们的产品，这些产品使用基于我们的平台的人源化多克隆抗体开发，用于治疗(I)肉毒杆菌中毒抗毒素、(Ii)大流行性流感或(Iii)抗真菌疾病。任何最终的制造安排将在与Emerent签订任何主制造服务协议时确定，并且不保证我们会这样做。

我们打算寻求与合同制造商达成协议，以生产我们未来将用于利用我们技术的产品的商业化以及标签和整理服务的组件和药物产品。我们可能不能以可接受的条件或根本不能达成这样的安排。我们候选产品的组件目前是为我们生产的小批量组件，用于我们的临床前和临床研究。我们将需要更大的数量来将任何给定的产品商业化。我们可能找不到可比成分的替代来源。如果我们无法从现有供应商那里获得足够的零部件供应，或者需要切换到替代供应商并获得该供应商的FDA或其他监管机构的批准，我们候选产品的商业化可能会被推迟。如果我们不能以可接受的条件获得足够的化合物和标签服务，或者如果我们与当前和未来的供应商的关系出现延误或困难，或者如果我们现在和未来的每一种成分的供应商不遵守适用的药品制造和生产法规，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的损害。

我们面临着制造风险，这些风险可能会大幅增加成本，限制候选产品的供应，或者阻碍我们实现商业上可行的生产过程。

我们的候选产品的制造过程复杂，受到严格监管，并受到几个风险的影响，包括：

我们的制造流程因规模扩大而发生的任何变化都可能导致需要获得额外的监管批准。实现商业规模生产的困难或由于扩大规模而需要额外的监管批准，可能会推迟我们候选产品的开发和监管批准，并最终影响我们的成功。我们可能达不到实现商品商业上可行成本所需的制造生产率(“良率”)。低生产率可能会导致产品成本过高，无法实现有利可图的商业化，或者导致需要额外的制造工艺优化，这将需要额外的资金和时间。

此外，生物制品的生产过程，如我们的候选产品，极易因污染、设备故障或设备安装或操作不当、供应商或操作员错误、产量不一致、产品特性的变化性以及生产过程中的困难而造成产品损失。即使与正常制造流程的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的候选产品中或在制造我们候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，可能需要关闭此类制造设施很长一段时间以调查和补救污染。

我们和我们的合同制造商在生产我们的产品时受到严格的监管。我们所依赖的制造设施可能无法继续满足监管要求，而且产能可能有限。

所有参与准备用于临床试验或商业销售的治疗药物的各方都受到广泛的监管。被批准用于商业销售或用于晚期临床试验的成品治疗产品的成分必须按照GMP要求生产。这些条例管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运作，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。此外，由于我们使用转基因动物来制造我们的候选产品，我们，可能还有我们的第三方制造商，在我们的生产过程中受到动物福利要求的约束。FDA、美国农业部和类似的外国监管机构也可以随时实施新的标准，或改变他们对现有标准的解释和执行，包括生物制品的制造、包装或测试，或研究动物的护理和福利。

对生产过程的不良控制可能会导致引入外来因素或其他污染物，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的合同制造商必须及时提供支持NADA和BLA的所有必要文件，并必须遵守FDA的GMP要求和USDA通过其各自的设施检查计划执行的动物福利要求。我们的设施和质量体系以及我们的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过符合适用法规的审批前检查，作为监管部门批准我们的候选产品的条件。此外，监管当局可随时审核或检查与准备我们的候选产品或相关质量体系有关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查，FDA将不会批准这些产品。

监管当局还可以在批准产品销售后的任何时间对我们的制造设施或我们第三方制造商的制造设施进行审计。如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果违反我们的产品规格或适用法规的行为独立于此类检查或审核而发生，我们或相关监管机构可能会要求我们或我们的第三方制造商采取可能代价高昂和/或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭制造设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。

如果我们或我们的任何第三方制造商或测试承包商未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括警告或无标题信件、罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能授予上市批准、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品、运营限制和刑事起诉。这种情况可能会对我们的业务、财务状况和经营结果造成实质性的损害。

制造我们候选产品的制造设施可能会受到设备故障、劳动力短缺、自然灾害、电力故障和许多其他因素的不利影响。

我们目前在南达科他州的实验室设施中生产我们的候选产品。如果我们的实验室设施被火灾、洪水、其他自然灾害或其他任何类型的事故损坏或摧毁，将对我们生产候选产品的能力以及我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们必须遵守适用的cGMP、法规和指南。我们在实现质量控制和质量保证方面可能会遇到困难，可能会出现人才短缺的情况。我们将接受监管机构的检查，以确认是否符合适用的监管要求。任何未能遵守cGMP或其他监管要求的情况，或由于我们的设施或第三方设施或运营未能遵守监管要求或通过任何监管机构检查而导致的我们候选产品的制造、填充、包装或储存过程中出现的延迟、中断或其他问题，都可能严重削弱我们开发候选产品并将其商业化的能力，导致临床研究治疗产品供应的重大延误，或临床研究的终止或搁置，或者我们候选产品营销申请的提交或批准的延迟或阻止。严重的不遵守也可能导致施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能为我们的候选产品授予上市批准、延迟、暂停或撤回批准、许可证吊销、产品扣押或召回、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能损害我们的声誉。如果我们不能达到并保持法规遵从性，我们可能不被允许销售我们的候选产品和/或可能受到产品召回、扣押、禁令或刑事起诉。

任何影响我们候选产品生产运营的不利发展，如果获得批准，都可能导致发货延迟、库存短缺、批次故障、产品撤回或召回，或候选产品供应的其他中断。我们还可能不得不注销库存，并为不符合规格的产品产生其他费用和支出，进行代价高昂的补救努力，或寻求成本更高的制造替代方案。

我们已生产并储存以供以后使用的候选产品可能会降级、受到污染或出现其他质量缺陷，这可能会导致受影响的候选产品不再适合用于临床研究或其他开发活动。如果不能及时更换有缺陷的候选产品，我们的开发计划可能会出现重大延误，从而对此类候选产品的价值产生不利影响。

家畜疾病的爆发和其他影响我们牛群健康的事件可能会对我们进行运营和生产我们的候选产品的能力产生不利影响。

我们的候选产品是基于转基因牛生产的材料。我们在南达科他州的一个地点保留了大约200只转基因生产动物，并在其他地点保留了更大的受体动物群。我们生产候选产品的能力取决于这些动物的持续健康和生产力。我们候选产品的供应可能会受到牲畜疾病爆发的不利影响，这可能会对我们的财务状况产生重大不利影响。通常情况下，从受孕15-18个月开始，受体牛群生产的动物才能产生生产力。如果所有或大量的生产牛群因细菌、真菌或病毒感染，如口蹄疫、自然灾害或其他任何类型的事件而患病、受伤或死亡，将对我们生产候选产品的能力以及我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们无法控制的极端因素或力量可能会对我们的业务产生负面影响。

自然灾害、火灾、生物恐怖主义或其他恐怖主义行为或破坏行为、动物活动家的活动或不利的公众看法或媒体报道或其他公关问题、流行病或极端天气，包括干旱、洪水、过冷或高温、飓风或其他风暴，都可能损害牲畜的健康或生长，或因停电、燃料短缺、饲料短缺、供水减少、生产和制造设施受损或运输渠道中断而干扰我们的运营，这些都会推迟我们候选产品的开发、监管批准和制造，并最终影响我们的成功。这些因素中的任何一个都可能对我们的财务状况和运营能力产生不利影响。

我们的电信或信息技术系统，或我们的合作者、CRO、第三方物流提供商、分销商或其他承包商或顾问的网络攻击或其他故障可能会导致信息被盗、数据损坏和我们的业务运营严重中断。

我们与我们的合作者、CRO、第三方物流提供商、分销商以及其他承包商和顾问一起，利用信息技术或IT、系统和网络来处理、传输和存储与我们的业务活动相关的电子信息。随着数字技术的使用越来越多，网络事件的频率和复杂性也在增加，其中包括第三方使用被盗或推断的凭据、计算机恶意软件、病毒、垃圾邮件、网络钓鱼攻击或其他手段访问员工帐户，以及故意攻击和企图未经授权访问计算机系统和网络。这些威胁对我们、我们的合作伙伴、CRO、第三方物流提供商、分销商和其他承包商和顾问的系统和网络的安全，以及我们数据的机密性、可用性和完整性构成了风险。不能保证我们将成功地防止网络攻击或成功地减轻其影响。与其他公司一样，我们的数据和系统有时会受到威胁，今后也会继续受到威胁，包括恶意代码和病毒、网络钓鱼、商业电子邮件泄露攻击或其他网络攻击。

不能保证我们的合作者、CRO、第三方物流提供商、分销商以及其他承包商和顾问将成功保护我们存储在其系统上的临床和其他数据。任何网络攻击、数据泄露或数据破坏或丢失都可能导致违反适用的美国和国际隐私、数据保护和其他法律，并使我们受到美国联邦、州和地方监管实体以及国际监管实体的诉讼和政府调查和诉讼，从而面临重大的民事和/或刑事责任。此外，我们的一般责任保险和公司风险计划可能不包括我们面临的所有潜在索赔，并且可能不足以赔偿我们可能施加的所有责任，这些责任可能会对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。此外，我们可能因网络攻击或其他数据安全漏洞而遭受声誉损害或面临诉讼或不利的监管行动，并可能因实施进一步的数据保护措施而招致重大额外费用。

与第三方的协作对我们的业务可能很重要。如果这些合作不成功，我们的业务可能会受到不利影响。

除了我们目前的合作之外，我们未来可能会为候选产品的开发和商业化寻找第三方合作伙伴。如果我们参与这样的合作，我们将对我们的合作者将致力于我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从未来的任何协作或许可协议中获得收入的能力将取决于协作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。此外，任何合作者有权在商定的条款到期之前或之后放弃研究或开发项目并终止适用的协议，包括任何资助义务。

我们未来进行的任何协作都可能带来许多风险，包括以下风险：

此外，根据其对我们的合同义务，如果我们的其中一个协作者参与了业务合并，则该协作者可能会淡化或终止经我们许可的任何候选产品的开发或商业化。如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商业和金融界的看法可能会受到不利影响。

我们历来依赖美国政府的奖励和合同为我们的业务和运营提供资金，在某些此类安排终止后，我们将需要寻找新的替代资金来源。

我们历来依赖美国政府的奖励和合同为我们的业务和运营提供资金，但我们最近与美国联邦政府(USG)达成了共同协议，终止了01号项目协议；MCDC1902-007，该奖励协议占我们收入的大部分。因此，我们需要为我们的项目获得新的和替代的资金来源。我们不能保证我们会以优惠的条件找到这样的其他资金来源，或者根本不能保证，这可能会对我们的财务状况和运营能力产生直接的不利影响。

我们在一个竞争激烈的行业中运营。

我们从事的是竞争激烈的行业。我们与许多公共和私人公司竞争，包括制药公司、化学公司、专业生物技术公司和学术机构。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财政、科学和技术资源，以及制造和营销经验和能力。此外，我们的许多竞争对手在进行新药品的临床前研究和临床试验以及获得药品监管批准方面拥有更丰富的经验。我们的竞争对手和我们合作者的竞争对手可能会比我们和我们的合作者更快地开发和商业化这些产品。由于医药产品研究的潜在进展，以及该领域更多可供投资的资本，竞争可能进一步加剧。我们不能保证我们的竞争对手不会成功地开发出比我们正在开发的任何技术和产品更有效的技术和产品，或者使我们的技术和产品过时或缺乏竞争力。不能保证潜在竞争对手的这些和其他努力不会成功，也不能保证不会开发其他方法来与我们的技术竞争。有一些特定的产品和技术与我们目前的产品线竞争，可能会超过我们的产品，或者比我们的产品更具竞争力。例如，在T1D方面，有多种可能与SAB-142竞争的产品，如动物来源的多克隆生物制剂胸腺球蛋白(赛诺菲Genzyme)和Atgam(辉瑞)，以及单抗治疗，如teplizumab(Tzfield)、alefacept和Orencia；还有其他抗体技术可能与我们的抗流感产品SAB-176竞争，如VIR-2482(VIR)、DAS-181(AnSun)和Flu-IVIG(Emerent Biosolution)以及我们的SAB-195(抗-生物溶液)C.diff)，如贝洛昔单抗(Zinplava)。

我们没有销售和营销经验。

我们没有销售、营销或分销方面的经验。在我们可以直接销售我们的任何候选产品之前，我们必须培养一支具有技术专长和支持分销能力的强大营销和销售队伍。或者，我们也可以从一家拥有庞大分销系统和庞大直销队伍的制药公司获得帮助。我们目前没有与任何制药公司就我们的产品达成任何分销安排。不能保证我们将能够建立销售和分销能力，或成功地为我们的产品获得市场认可。

我们受到严格的环境监管，并可能受到环境诉讼、诉讼和调查。

我们的商业运作和不动产的使用受到严格的联邦、州和地方环境法律法规的约束，这些法律法规涉及安全的工作条件、合乎道德的动物实验使用、向环境中排放材料，以及处理和处置废物(包括固体和危险废物)或其他与环境保护有关的法律和法规。这些法律包括《职业安全和健康法》、《有毒测试物质控制法》和《资源保护和回收法》。遵守这些法律和法规，以及遵守这些法律和法规的任何修改的能力，对我们的业务至关重要。未来可能会确定需要额外调查、评估或支出的新事项或地点。此外，我们的一些设施已经运行了一段时间，随着时间的推移，我们和这些设施的任何其他先前的运营商可能已经产生和处置了现在可能被认为是危险的废物。如果未来发现我们现在或以前的物业或制造设施和/或废物处置地点的底层或附近的财产受到污染，我们可能需要产生额外的费用。此外，索赔人可能会就我们使用或处理污染物造成的伤害或污染起诉我们，我们的负债可能会超过我们的总资产。遵守环境法律法规可能代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。任何此类事件的发生、新法律法规的实施或对现有法律法规的更严格解释，都可能对我们的财务状况和运营能力造成不利影响。

如果我们或我们雇佣的任何合同制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或罚款或产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的研究和开发活动涉及使用生物和危险材料，并产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料的污染或伤害风险，这可能会导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，导致昂贵的清理工作的环境破坏，以及管理这些材料和指定废物的使用、储存、处理和处置的适用法律和法规规定的责任。虽然我们相信我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时使用的安全程序总体上符合这些法律法规规定的标准，但我们不能保证情况确实如此，也不能消除这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任，并且这种责任可能超出我们的资源范围，州、联邦或其他适用机构可能会限制我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料或其他工伤导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法提供足够的保险，以应对潜在的责任。我们不承保特定的生物废物或危险废物保险、工人补偿或财产和伤亡及一般责任保险，包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。

我们现在或将来可能被要求向我们的交易对手偿还在履行合同安排期间发生的费用。

2022年8月3日，我们收到国防部的通知，要求终止国防部化学、生物、辐射和核防御使能生物技术联合项目执行办公室(JPEO)的快速反应合同，该合同的日期为2019年8月7日，国防部最近一次修订的日期为2021年9月14日，涉及SAB-185的快速反应抗体计划的原型研发和通过许可和商业制造进行的高级临床开发(以下简称JPEO快速反应合同终止)。终止和和解建议书(TSP)于2022年9月9日提交给国防部；我们于2022年12月15日提交了最终发票；我们在2023年1月12日左右收到了国防部的付款。该安排的条款规定了一个可偿还费用的结构，并规定双方将真诚地工作，以公平补偿为完成协议规定的任务所做的工作。目前，除了由于随后与我们的第三方供应商的谈判而可能单独向国防部支付的某些递延债务外，我们相信并已被告知，存在合理、善意的立场，即我们目前或未来不存在有利于我们交易对手的债务。然而，如果作出替代决定，我们可能会承担终止JPEO快速反应合同期间发生的费用，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功取决于我们是否有能力保持我们技术的专有性质。

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力维护我们的技术和其他商业秘密的专有性质。要做到这一点，我们必须起诉和维护现有专利，获得新的专利，并寻求商业秘密和其他知识产权保护。我们还必须在不侵犯第三方所有权的情况下运营，也不允许第三方侵犯我们的权利。与药品和生物制品有关的专利问题涉及复杂的法律、科学和事实问题。到目前为止，对于由美国专利商标局(USPTO)授予或由联邦法院强制执行的生物技术专利权利要求的广度，尚未出现一致的政策。因此，我们不知道是否有任何特别的专利申请会导致专利的发出，或者任何专利的发出会给我们带来任何竞争优势。我们也不能确定我们是否会开发更多可申请专利的专有产品。此外，还存在其他公司独立开发或复制类似技术或产品或规避向我们颁发的专利的风险。

第三方可能会声称我们侵犯了他们的知识产权。

我们的研究、开发和商业化活动可能被发现侵犯了第三方拥有的专利，而我们并没有从这些第三方那里获得使用其知识产权的许可证或其他权利。可能有一些我们不知道的权利，包括已经提交但未发布的申请，这些申请一旦发布，可能会对我们不利。这些第三方可能会对我们提出索赔，这可能会导致我们产生巨额费用，如果胜诉，可能会导致我们支付巨额损害赔偿金。此外，如果对我们提起专利侵权诉讼，我们可能会被迫停止或推迟作为诉讼标的的产品或候选产品的研究、开发、制造或销售。

由于潜在的专利侵权索赔，或为了避免潜在索赔，我们可能会选择或被要求向第三方寻求许可。这些许可证可能不以可接受的条款提供，或者根本不提供。即使我们能够获得许可，许可也很可能要求我们支付许可费或版税，或者两者兼而有之，授予我们的权利可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。最终，如果由于实际或威胁的专利侵权索赔，我们无法以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止将产品商业化，或被迫停止某些方面的业务运营。上述所有问题也可能影响我们的合作者，这也将影响合作的成功，从而影响我们。

我们可能会卷入诉讼，以保护或强制执行我们的专利或我们的合作者或许可人的专利，这可能是昂贵和耗时的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们的合作者或许可人的专利。因此，我们可能被要求提起诉讼，以对抗未经授权使用的侵权行为。这可能是昂贵的，特别是对我们这样规模的公司来说，而且很耗时。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们的专利不涵盖我们的技术为由拒绝阻止另一方使用争议技术。对任何诉讼或辩护程序的不利裁决可能会使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。

即使我们成功了，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层的注意力。即使拥有广泛的产品组合，我们也可能无法单独或与我们的合作者和许可人一起防止我们的专有权被挪用，特别是在法律可能无法像美国那样充分保护此类权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，在诉讼过程中，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果投资者认为这些结果是负面的，我们普通股的市场价格可能会受到严重损害。

如果专利法或专利法的解释发生变化，我们的竞争对手可能能够开发我们的发现并将其商业化。

在美国和美国以外的其他重要市场，如欧洲和日本，生物制药产品和方法的可用专利保护的范围和范围仍有待解决。此外，外国市场可能不会提供与美国专利制度相同水平的专利保护。诉讼或行政诉讼可能是必要的，以确定我们和其他人的某些专有权利的有效性和范围。任何此类诉讼或诉讼都可能在未来导致大量资源投入，并可能迫使我们采取以下一项或多项行动：停止销售或使用包含被质疑知识产权的任何产品，这将对我们的收入产生不利影响；从被指控受到侵犯的知识产权持有人那里获得许可，该许可可能无法以合理的条款获得，如果根本没有许可的话；重新设计我们的产品以避免侵犯第三方的知识产权，这可能是耗时的或不可能的。此外，美国和其他国家专利法的变化或对专利法的不同解释可能会导致专利法允许其他人使用我们的发现或开发我们的产品并将其商业化。我们不能保证我们获得的专利或我们持有的非专利技术将为我们提供重要的商业保护。

我们有第三方合作伙伴，他们可能要求对我们的技术和/或资产拥有权利。

我们拥有与政府和行业多方合作的丰富经验，并达成协议和合作，允许潜在的索赔和实际权利，如共享出版权、共享发明、资产访问、潜在的共同发明权、有限的数据权利、一般用途的数据权利，以及其他可能影响我们的业务运营、知识产权组合、运营资产中断或我们保护自己权利的能力的索赔。不能保证我们的竞争对手、供应商、服务提供商、合作者或其他各方不会成功地维护与我们的利益背道而驰的权利。

美国和前美国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。此外，美国最近颁布了并正在实施和提出广泛的专利改革立法。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规，特别是那些针对制药和生物制药产品和用途的专利，可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行现有专利和我们未来可能获得的专利的能力。我们无法预测这些决定或美国国会、联邦法院或USPTO未来的任何决定会如何影响我们的专利价值。同样，其他司法管辖区专利法的任何不利变化都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在全球所有国家申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用都很高。虽然我们的许多特许专利，包括涵盖我们主要候选产品的专利，都已在主要市场和其他国家颁发，但我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在我们已颁发专利的美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手也可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可能向我们没有专利保护的地区或我们有专利保护但执法力度不如美国的地区出口侵权产品。这些产品可能会与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止这种竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与药品和生物制药产品相关的保护，这可能会使我们或我们的许可人难以阻止侵犯我们的专利或针对第三方销售竞争产品的行为，这些行为总体上侵犯了我们的专有权。第三方或第三方发起侵权诉讼以挑战我们专利权在外国司法管辖区的范围或有效性也可能导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，可能使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使任何相关专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们或我们的许可人提出索赔。我们可能不会在我们发起或针对我们发起的任何诉讼中获胜，并且我们发起的诉讼中授予的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期限延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复行动》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起的14年，每种符合条件的药物只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、经批准的使用方法或制造方法的权利要求。与外国司法管辖区的上市批准相关的专利期限延长也可能适用于我们的专利。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

与上市公司相关的风险

我们因遵守影响上市公司的法律法规而增加了成本和对管理层的要求，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

作为一家上市公司，我们正在并将继续遵守《交易法》、纳斯达克的上市标准和其他适用的证券规则和法规的报告要求。我们预计这些规章制度的要求将继续增加我们的法律、会计和财务合规成本，使一些活动变得更加困难、耗时和昂贵，并给我们的人员、系统和资源带来巨大压力。例如，《交易法》要求我们提交关于我们的业务和经营结果的年度、季度和当前报告。由于遵守适用于上市公司的规章制度涉及的复杂性，我们管理层的注意力可能会转移到其他业务上，这可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果，尽管我们已经聘请了额外的员工来帮助我们遵守这些要求，但我们未来可能需要雇佣更多员工或聘请外部顾问，这将增加我们的运营费用。

此外，与公司治理和公开披露相关的不断变化的法律、法规和标准正在给上市公司带来不确定性，增加了法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时。这些法律、条例和标准在许多情况下由于缺乏特殊性而受到不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。我们打算投入大量资源来遵守不断变化的法律、法规和标准，这一投资可能会导致一般和行政费用的增加，并将管理层的时间和注意力从业务运营转移到合规活动上。如果我们遵守新法律、法规和标准的努力由于与其应用和实践相关的含糊不清而与监管机构的预期活动不同，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到损害。

我们还预计，作为一家上市公司，以及这些新的规章制度将使我们获得董事和高级管理人员责任保险的成本越来越高，我们可能被要求接受保险减少或产生更高的保险成本。这些因素也可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员，特别是在我们的审计委员会和薪酬委员会任职，以及合格的高管。

由于上市公司需要在申报文件中披露信息，我们的业务和财务状况更加明显，这可能会导致威胁或实际诉讼的风险增加，包括竞争对手和其他第三方。如果此类索赔成功，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到损害，即使索赔不会导致诉讼或以有利于我们的方式解决，这些索赔以及解决这些索赔所需的时间和资源可能会转移我们管理的资源，损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们是一家“新兴的成长型公司，”作为一家上市公司，我们选择遵守降低的披露要求，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

只要我们仍是2017年《减税和就业法案》(以下简称《就业法案》)中定义的《新兴成长型公司》，我们就可以利用适用于非《新兴成长型公司》上市公司的各种要求的某些豁免，包括不需要遵守2002年《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley-Act)第404节的独立审计师认证要求，减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，要求提供较少年份的经审计财务报表，以及免除就高管薪酬和股东批准之前未批准的任何黄金降落伞支付进行不具约束力的咨询投票的要求。

作为一家新兴的成长型公司，我们可能会选择利用部分但不是全部这些减轻的报告负担。因此，我们向我们的股东提供的信息可能与您从您持有股票的其他上市公司获得的信息不同。此外，JOBS法案还规定，“新兴成长型公司”可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。根据《就业法案》，我们选择利用这一延长的过渡期。因此，我们的经营业绩和财务报表可能无法与采用新的或修订的会计准则的其他公司的经营业绩和财务报表相比较。因此，一些投资者可能会发现我们的普通股吸引力下降，这可能会导致我们的普通股交易市场不那么活跃，我们的股价波动更大。

我们可能会失去我们的新兴成长型公司身份，并成为美国证券交易委员会对财务报告管理和审计师认证要求的内部控制的约束。如果我们无法证明我们内部控制的有效性，或者如果我们的内部控制存在重大弱点，我们可能会受到监管审查和股东的信心丧失，这可能会损害我们的业务，并对我们普通股的市场价格产生不利影响。我们将在以下情况中最早出现的情况下停止成为“新兴成长型公司”：(I)财政年度的最后一天，我们的年收入超过1.235美元；(Ii)我们有资格成为大型加速申报公司的日期，非关联公司持有至少7亿美元的股权证券；(Iii)我们在任何三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债务证券的日期；以及(Iv)2026年12月31日(成为上市公司五周年后的财政年度的最后一天)。

根据证券法和交易法的定义，我们也是一家“较小的报告公司”。只要(I)非关联公司持有的我们普通股的市值低于2.5亿美元或(Ii)我们在最近结束的会计年度的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的我们普通股的市值低于7亿美元，我们就可以继续成为一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家规模较小的报告公司，我们可以选择只在我们的Form 10-K年报中展示最近两个会计年度的经审计财务报表，并减少了关于高管薪酬的披露义务，而且，如果我们是一家符合上文第(Ii)项要求的较小报告公司，我们将不需要获得由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制认证报告。

投资者可能会发现我们的普通股不那么有吸引力，因为我们可能会依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动，可能会下跌。

如果我们未能维持有效的财务报告披露控制和内部控制制度，我们编制及时准确财务报表或遵守适用法规的能力可能会受到损害。

作为一家上市公司，我们必须遵守交易所法案、萨班斯-奥克斯利法案以及纳斯达克适用的上市标准的规则和法规的报告要求。我们预计，这些规则和条例的要求将继续增加我们的法律、会计和财务合规成本，使一些活动变得更加困难、耗时和昂贵，并给我们的人员、系统和资源带来巨大压力。

《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们保持有效的披露控制和程序以及对财务报告的内部控制。我们正在继续发展和完善我们的披露控制和其他程序，旨在确保我们在提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并确保根据交易法要求在报告中披露的信息得到积累并传达给我们的主要高管和财务官。我们还在继续改进我们对财务报告的内部控制，包括雇用更多的会计和财务人员来实施这种程序和控制。为了保持和提高我们对财务报告的披露控制和程序以及内部控制的有效性，我们已经并预计将继续花费大量资源，包括与会计相关的成本和重要的管理监督。如果这些新的或改进的控制和系统中的任何一个没有像预期的那样运行，我们的控制可能会遇到实质性的弱点。

我们目前的控制和我们开发的任何新控制可能会因为我们业务条件的变化而变得不够充分。此外，我们在财务报告披露控制和内部控制方面的弱点可能会在未来被发现。任何未能发展或维持有效控制，或在实施或改善过程中遇到任何困难，均可能损害我们的经营业绩，或导致我们未能履行我们的报告义务，并可能导致我们重述前几个期间的财务报表。任何未能对财务报告实施和保持有效的内部控制也可能对我们的财务报告内部控制有效性的定期管理评估和年度独立注册会计师事务所认证报告的结果产生不利影响，我们最终将被要求包括在我们将提交给美国证券交易委员会的定期报告中。无效的披露控制和程序以及财务报告的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务和其他信息失去信心，这可能会对我们普通股的交易价格产生负面影响。此外，如果我们无法继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克上市。

我们的独立注册会计师事务所不再需要正式证明我们对财务报告的内部控制的有效性，直到我们不再是JOBS法案所定义的“新兴成长型公司”之后。此时，如果我们的独立注册会计师事务所对我们的财务报告内部控制的记录、设计或操作水平不满意，它可能会出具一份不利的报告。任何未能对财务报告保持有效的披露控制和内部控制都可能对我们的业务和运营结果产生不利影响，并可能导致我们的普通股价格下跌。

我们已发现我们对财务报告的内部控制存在重大弱点，并确定截至2022年12月31日，我们的披露控制和程序无效。未来，我们可能会发现更多重大弱点，或以其他方式未能维持有效的财务报告内部控制系统或充分的披露控制程序，这可能会导致我们的财务报表出现重大错误或导致我们无法履行期间报告义务，并对我们的普通股交易价格产生不利影响。

在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督和参与下，我们对截至2022年12月31日的财务报告内部控制的有效性进行了评估，我们的结论是，由于此类控制存在重大弱点，截至2022年12月31日，我们对财务报告的内部控制并不是很有效。我们还得出结论，截至2022年12月31日，我们的披露控制和程序并不是很有效，所有这些都如本年度报告Form 10-K中的第9A项“控制和程序”所述。管理层正积极参与规划和实施补救工作，以解决我们的重大弱点。补救这些重大弱点和应对监管机构的询问的持续成本可能会很高，可能需要我们的管理层和其他人员给予极大的关注，我们不能向您保证我们将能够补救重大弱点。

发生重大额外费用，或要求管理层和其他人员投入大量时间处理这些事项，可能会减少可用于执行我们业务战略的时间，并可能对我们的主要业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。我们也不能向您保证，我们对财务报告的内部控制不会出现或在未来不会发现更多的重大弱点。如果我们的补救措施不足以解决已发现的缺陷，或者如果我们的财务报告内部控制发现或未来发生更多缺陷，我们的合并财务报表可能包含重大错报，我们可能被要求重述我们的财务业绩，可能无法及时向美国证券交易委员会提交备案文件。此外，由于任何控制系统的固有局限性，由于错误或欺诈造成的重大错误陈述可能无法及时预防或发现，甚至根本不能预防或发现。

如果我们未来不能提供可靠、及时的财务报告，我们的业务和声誉可能会进一步受到损害。内部控制失灵可能会对投资者对我们管理层的信心以及我们的财务报表和披露的准确性产生负面影响，或导致投资者和商业客户的负面宣传和担忧，其中任何一项都可能对我们的股票价格产生负面影响，使我们受到监管调查和处罚和/或股东诉讼，并对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们的权证被计入负债，权证价值的变化可能会对我们的财务业绩产生重大影响。

在这项业务合并之前，2021年4月12日，美国证券交易委员会的员工发布了《关于特殊目的收购公司(SPAC)出具的权证的会计和报告考虑的员工声明》(《美国证券交易委员会员工声明》)。美国证券交易委员会员工声明重点阐述了与我们在业务合并前首次公开发行时发行的权证以及承销商在2021年1月行使其超额配售选择权类似的权证相关的某些会计和报告考虑因素。针对美国证券交易委员会员工的声明，我们决定将权证归类为按公允价值计量的衍生负债，初始估值发生在2021年10月22日，也就是业务合并的“结束日期”，每个时期的公允价值变化都在收益中报告。

因此，我们的资产负债表中包括与认股权证内含特征相关的衍生负债。财务会计准则委员会(FASB)会计准则编纂(ASC)815-40，衍生工具和套期保值—实体中的合同’的自有权益规定在每个资产负债表日重新计量此类衍生工具的公允价值，由此产生的与公允价值变动相关的非现金收益或亏损在损益表的收益中确认。由于采用经常性公允价值计量，我们的财务报表和经营结果可能会因我们无法控制的因素而出现季度波动。由于采用经常性公允价值计量，我们预计我们将在每个报告期确认认股权证的非现金收益或亏损，该等收益或亏损的金额可能是重大的。

我们的业务、财务状况和经营结果可能会在季度和年度基础上发生波动，如果这种波动导致无法满足证券分析师或投资者的预期，可能会导致我们的股价下跌。

我们的经营业绩在过去和未来可能会因季度和年度的不同而有很大差异，可能会因为各种因素而与我们过去的业绩、我们的预测或证券分析师的预期不符，其中许多因素是我们无法控制的，因此，不应依赖于作为未来业绩的指标。因此，我们可能无法准确预测我们的经营业绩和增长率。任何这些事件都可能导致我们普通股的市场价格波动。可能导致我们经营业绩变化的因素包括但不限于：我们吸引新客户和合作伙伴、留住现有客户和合作伙伴并最大限度地吸引现有和未来客户的能力；我们销售和实施周期的变化，特别是在我们的大客户的情况下；新解决方案的推出和扩展，或此类推出的挑战；我们的定价或费用政策或我们竞争对手的定价或费用政策的变化；我们或我们的竞争对手推出新解决方案的时机和成功，或竞争对手或其他第三方宣布重要的新产品或收购或进入某些市场的情况；我们行业竞争格局的任何其他变化，包括我们的竞争对手之间的整合；我们为增长和扩大我们的业务并保持竞争力而可能产生的运营费用的增加；我们成功扩大业务的能力，无论是在国内还是国际；违反安全或隐私；基于股票的薪酬费用的变化；与我们的业务扩展相关的运营成本和资本支出的金额和时间；不利的诉讼判决、和解或其他与诉讼相关的成本；立法或监管环境的变化，包括关于隐私或数据保护的变化，或政府监管机构的执法，包括罚款、命令或同意法令；这些风险和不确定性包括：持续或未来的监管调查或检查，或未来诉讼的成本和潜在结果；我们的有效税率的变化；我们对没有相关可比产品的解决方案做出准确会计估计和适当确认收入的能力；会计准则、政策、指导、解释或原则的变化；金融市场的不稳定；国内和国际的总体经济状况；全球金融市场的波动性；政治、经济和社会不稳定，包括恐怖主义活动和卫生流行病(包括最近爆发的新冠肺炎)，以及这些事件可能给全球经济造成的任何干扰；以及企业或宏观经济状况的变化。上述一个或多个因素或其他因素的影响可能会导致我们的经营业绩发生重大变化。

会计原则的变化可能会导致我们的财务结果出现以前意想不到的波动，这种变化的实施可能会影响我们履行财务报告义务的能力。

我们按照美国公认的会计原则(“美国公认会计原则”)编制财务报表，财务会计准则委员会、美国证券交易委员会和其他为公布和解释适当的会计原则而成立的机构可能会对这些准则进行解释或更改。新的会计声明和会计原则的变化在过去发生过，预计未来也会发生，这可能会对我们的财务业绩产生重大影响。此外，在实施会计原则变更方面的任何困难，包括修改我们的会计制度的能力，都可能导致我们无法履行我们的财务报告义务，这可能导致监管纪律，并损害投资者对我们的信心。

如果我们对关键会计政策的估计或判断被证明是不正确的，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。

根据美国公认会计原则和我们的关键指标编制财务报表要求管理层作出估计和假设，这些估计和假设会影响合并财务报表中报告的金额以及我们的关键指标中报告的附注和金额。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设，如标题为“管理’关于财务状况和经营成果的讨论与分析这些估计的结果构成了对资产、负债和权益的账面价值以及从其他来源不易看出的收入和支出金额作出判断的基础。编制综合财务报表时使用的重大假设和估计包括与坏账准备、评估长期资产的使用寿命和可回收性、收入安排中包含的担保的公允价值以及基于股票的奖励、认股权证、或有对价和所得税的公允价值相关的假设和估计。如果我们的假设发生变化，或者如果实际情况与我们的假设不同，我们的运营结果可能会受到不利影响，这可能会导致我们的运营结果低于证券分析师和投资者的预期，导致我们普通股的交易价格下降。

与我们普通股相关的风险

我们公司证书中包含的反收购条款以及特拉华州法律的条款可能会破坏收购尝试。

我们的公司注册证书包含一些条款，这些条款可能会阻止股东可能认为符合其最佳利益的主动收购提议。我们还受到特拉华州法律中的反收购条款的约束，这可能会推迟或阻止控制权的变更。总而言之，这些规定可能会增加解除管理层的难度，并可能阻碍可能涉及为我们的证券支付高于当前市场价格的溢价的交易。这些规定包括：

作为一家特拉华州公司，我们还必须遵守特拉华州法律的条款，包括DGCL第203条，该条款防止某些持有我们已发行普通股超过15%的股东在未经我们几乎所有普通股持有人批准的情况下进行某些商业合并。我们的公司注册证书、章程或特拉华州法律中任何具有延迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从其普通股股份中获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们证券的市场价格可能会波动，这可能会导致我们证券投资的任何价值下降。

我们证券的价格可能会因一般市场和经济状况而大幅波动。活跃的证券交易市场可能不会发展，如果发展起来，也可能无法持续。此外，我们证券价格的波动可能会导致您的全部或部分投资损失。即使我们的证券市场发展并持续活跃，我们证券的交易价格也可能会波动，并会因应各种因素而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。以下列出的任何因素都可能对我们的证券投资产生重大不利影响，我们的证券的交易价格可能远远低于支付的价格。在这种情况下，我们证券的交易价格可能无法回升，可能会进一步下跌。影响我们证券交易价格的因素可能包括但不限于本文所述的风险因素。

整个股市，尤其是纳斯达克和生物制药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。在过去，证券集体诉讼经常是在公司证券的市场价格出现波动后对公司提起的。如果提起此类诉讼，可能会导致巨额费用和管理层的注意力和资源转移，这将损害我们的业务、经营业绩或财务状况。此外，我们的业务合并导致我们与一家特殊目的收购公司合并，这可能会导致我们的普通股和认股权证的价格出现额外的波动。去年，政府机构也更加关注我们的业务合并等交易，我们预计这种关注将继续下去，因此我们可能会受到美国证券交易委员会、其他政府机构和我们证券持有人的更严格审查。无论我们的经营业绩如何，这些市场和行业因素都可能大幅降低我们普通股和认股权证的市场价格。

对我们普通股的投资具有极强的投机性，任何此类投资都不能保证获得任何回报。

对我们普通股的投资具有高度的投机性，不能保证投资者将从他们的投资中获得任何回报。投资者在美国的投资将面临重大风险，包括失去全部投资的风险。

我们未能满足纳斯达克持续上市的要求，可能会导致我们的证券被摘牌。

于2023年1月23日，吾等收到纳斯达克发出的书面通知(“通知函”)，指出吾等未能遵守纳斯达克上市规则第5450(A)(1)条，因为我们普通股的收市价连续30个工作日低于每股1.00美元的要求。通知函指出，我们有180个历日，即到2023年7月24日(“初步合规期”)，以重新遵守最低投标价格要求。倘若吾等未能在初始合规期(或额外合规期，如适用)届满前重新遵守上市规则第5450(A)(1)条，吾等将收到书面通知，通知吾等的证券将被摘牌。

如果我们未能满足纳斯达克持续上市的要求，例如上文讨论的最低收盘价要求、公司治理、股东权益或最低收盘价要求，纳斯达克可能会采取措施将我们的普通股退市。这样的退市可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并会削弱我们的股东出售或购买我们普通股的能力。如果发生退市事件，我们很可能会采取行动恢复遵守纳斯达克的上市要求，但我们不能保证我们采取的任何此类行动会允许我们的普通股重新上市，稳定市场价格或提高我们证券的流动性，防止我们的普通股跌破纳斯达克最低买入价要求，或防止未来不符合纳斯达克的上市要求。

由于我们目前没有计划在可预见的未来为我们的普通股支付现金股息，投资者可能不会从他们的投资中获得任何回报，除非他们以高于支付价格的价格出售普通股。

我们可能会保留未来的收益，用于未来的运营、扩张和偿还债务，目前没有计划在可预见的未来支付任何现金股息。未来宣布和支付股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的运营结果、财务状况、现金需求、合同限制和董事会可能认为相关的其他因素。因此，投资者可能不会从我们普通股的投资中获得任何回报，除非他们以高于支付价格的价格出售普通股。

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票或认为可能发生这些出售，可能会压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们通过出售额外股权证券筹集资金的能力。我们无法预测出售可能对我们普通股的现行市场价格产生的影响。出售我们普通股的大量股份可能会使我们在未来以其认为合理或适当的时间和价格出售股权或与股权相关的证券变得更加困难，并使您更难出售我们普通股的股票。根据《证券法》，我们证券的某些持有者有权登记我们普通股的股份。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股票价格下跌。

我们预计，未来可能需要大量额外资本来继续我们计划中的运营，包括进行临床试验、商业化努力、扩大研发活动以及与上市公司运营相关的成本。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以其不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。我们还可能出售我们的普通股，作为建立战略联盟、创建合资企业或合作或与第三方达成额外许可安排的一部分，我们相信这些安排将补充或加强我们的开发和商业化努力。如果我们出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这样的出售也可能导致现有股东的实质性稀释，新的投资者可以获得优先于我们普通股持有者的权利、优惠和特权。

2022年12月7日，我们完成了与某些机构和认可投资者的私募，据此我们发行了总计7,363,377股普通股和认股权证，以购买最多7,363,377股普通股(“管道认股权证”)，每股股票和管道认股权证以1.08美元的综合购买价出售。PIPE认股权证将于授出日起六个月内以每股1.08美元的价格行使，并自发行之日起五年内可行使。我们还发行了我们的配售代理Brookline Capital Markets，管道配售代理权证，以购买总计210,913股普通股(“管道配售代理权证”)。配售代理权证的行使价相当于每股1.35美元，自发行之日起六个月可行使，自发行之日起五年期满。在行使管道认股权证或管道配售代理权证时发行普通股，可能会对现有股东造成实质性稀释。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息得到积累，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。

我们目前有相当数量的认股权证可供我们的普通股行使，行使这些认股权证将增加未来有资格在公开市场转售的股票数量，并导致我们的股东被稀释。

2022年1月15日，根据管理这些证券的认股权证协议的条款，购买我们普通股总计5958,600股的已发行认股权证可以行使。这些认股权证的行使价为每股11.50美元。

2023年6月7日，根据管理该等证券的权证协议条款，分别购买最多7,363,377股和210,913股普通股的流通权证和配售代理权证将可行使。这些认股权证的行权价分别为1.08美元和1.35美元。

只要这些认股权证被行使，我们普通股的额外股份将被发行，这将导致我们普通股的持有者被稀释，并增加有资格在公开市场上转售的股票数量。在公开市场出售大量此类股票或行使此类认股权证可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

资本市场相关风险

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

全球信贷和金融市场过去曾经历过极端的波动和中断，最近一次是新冠肺炎疫情的结果。这些干扰可能导致流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下滑、失业率上升以及经济稳定性的不确定性。此外，2023年3月，联邦存款保险公司(FDIC)接管了硅谷银行，并被任命为SVB的接管人。我们没有接触过SVB。如果其他银行和金融机构未来因影响银行系统和金融市场的金融状况而进入破产程序或破产，我们获取现有现金、现金等价物和投资的能力可能会受到威胁，并可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。此外，随着地缘政治紧张局势升级以及俄罗斯和乌克兰军事冲突的开始，美国和全球市场正在经历动荡和混乱。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的运营、增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求其推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商可能无法在经济低迷中生存下来，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告或负面报告，我们普通股的市场价格可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果停止定期发布研究报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们普通股的市场价格或交易量下降。此外，如果追踪我们的一位或多位分析师下调了我们的普通股评级，或者如果报告结果与他们的预期不符，我们证券的市场价格可能会下跌。

分析师发布的报告，包括那些与我们实际结果不同的报告中的预测，可能会对我们普通股的价格和交易量产生不利影响。

证券研究分析师可能会为我们建立并发布他们自己的定期预测。这些预测可能差异很大，可能无法准确预测我们实际取得的结果。如果我们的实际结果与这些证券研究分析师的预测不符，我们普通股的价格可能会下跌。同样，如果为我们撰写报告的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们普通股的价格可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们普通股的价格或交易量可能会下降。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们证券的市场价格可能会波动，过去，证券市场价格波动的公司曾受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能会导致巨额成本，并将管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

与融资和税收相关的风险

我们可能需要额外的资本来支持业务增长，而这些资本可能无法以可接受的条款获得，如果根本没有的话。

我们打算继续进行投资以支持我们的业务增长，并可能需要额外的资金来应对业务挑战，推进或开始临床试验和研究计划，加强我们的运营基础设施，并收购互补的业务和技术。为了实现这些目标，我们可能需要进行股权或债务融资，以获得更多资金。如果我们通过进一步发行股权或可转换债务证券筹集更多资金，我们现有的股东可能会受到稀释，我们发行的任何新股权证券都可能拥有高于普通股持有人的权利、优惠和特权。我们未来获得的任何债务融资都可能涉及与我们的筹资活动以及其他财务和运营事宜有关的限制性公约。此外，我们可能无法以对我们有利的条款获得额外融资(如果有的话)。如果我们无法获得足够的融资或在我们需要的时候以令我们满意的条款获得融资，我们继续支持我们的业务增长和应对业务挑战的能力可能会受到极大的限制。

我们能否继续作为一家持续经营的企业运营，取决于我们未来是否有能力获得足够的资金。

本公司作为持续经营企业的持续经营能力取决于本公司筹集额外资本资源的能力。该公司计划通过股权或债务融资或其他第三方融资、合作或其他融资安排寻求额外资金。如果本公司寻求从外部来源获得额外融资，本公司可能无法按本公司可接受的条款或根本无法筹集到此类融资。如果公司无法在需要时或在可接受的条件下筹集额外资本，公司可能被要求缩减或停止提拔候选产品、裁员、清算资产、申请破产、重组、与另一实体合并或停止运营。

管理层认为，在2022年12月31日的综合财务报表发布后的一年内，公司作为一家持续经营的企业继续经营的能力存在很大的疑问。本公司于2022年12月31日的综合财务报表乃根据本公司将继续作为持续经营企业编制，并未包括任何调整以反映因本公司可能无法继续作为持续经营企业而可能对资产的可收回性及分类或负债的金额及分类造成的未来影响。

美国和外国对国际商业活动征税立法的变化或采取其他税制改革政策，以及这些法律的适用，都可能对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。

随着我们扩大业务活动的规模，美国或外国对此类活动征税的任何变化都可能增加我们在全球的有效税率，并损害我们的业务、运营结果和财务状况。例如，拜登政府提议修改联邦所得税法，其中包括对某些纳税人的企业账面收入征收15%的最低税率，并加强2017年美国就业法案实施的全球无形低税收入制度，同时取消相关的税收豁免。未来美国和外国税法的变化对我们业务的影响是不确定的，可能是不利的，我们将继续监测和评估任何此类变化的影响。

税收法律法规的变化或承担额外的纳税义务可能会对我们的财务业绩产生不利影响。

从2022年开始，就业法案取消了扣除研发支出的选择，并根据IRC第174条要求纳税人在五年内摊销研发支出。尽管国会正在考虑将摊销要求推迟到以后几年的立法，但我们不能保证该条款会被废除或以其他方式修改。如果不修改或推迟这一要求，可能会从2023年开始大幅减少我们的现金流。请参阅附注15，所得税，了解更多信息。

项目1B。未解决的员工评论。

没有。

项目2.财产

研究中心

截至2022年12月31日，我们的设施包括目前的良好制造规范(CGMP)运营，药物产品在南达科他州苏福尔斯桑福德研究中心(“研究中心”)60,000平方英尺实验室间隔内的临床制造设施中生产，该研究中心包括17,300平方英尺的制造区域，其中包括临床制造设施、-20°C血浆存储和一个受控仓库。

研究中心的租约目前将于2024年8月到期。

TC养牛设施

用于超免疫和血浆采集的易位染色体(TC)牛被安置在我们的动物设施中，我们称之为“药房”。药房是一个生物安全场所，致力于安置和饲养这些动物。实际环境是按照政府的各种规定进行维护的。该网站还包括手术室和血浆采集区。牛舍的设施适宜，并提供足够的保护，使其免受恶劣天气条件的影响。双屏障围栏(周边围栏和上锁的外部大门)旨在防止TC牛逃跑或其他不想要的动物进入。生产型动物围栏由混凝土饲养地板、饮水机和室外泥土场地组成。生物安全计划对于用动物生产人类药物至关重要。从生物安全和投入品(饲料、营养添加剂、药物等)的角度来看，生产牛群被认为是“封闭的”。并根据适当的条例对系统的输出进行仔细监测。为了控制害虫，制定了虫害防治计划。生物安全计划使用程序控制程序、设施设计功能(如屏障、围栏和住房)、受控访问和员工培训进出现场的组合进行管理。TC牛血浆是从制药厂指定区域的动物身上采集的。这些区域是按照FDA的规章制度进行清洁和维护的。芬沃尔Auto-C血浆采集机(人体装置)用于采集血浆。血浆是在标准卫生条件下使用封闭系统和无菌袋无菌收集的，以避免微生物污染。血浆置换后，血浆生物处理袋被贴上标签并运往SAB制造工厂或合同制造商。

制药公司在南达科他州坎顿市的房地产租约目前将于2038年11月到期。

公司总部

该公司租用其公司总部位于东54街北2100号，苏福尔斯，邮编：57104。租赁占地约49,600平方英尺的办公和实验室空间，其中约18,400平方英尺的空间专门用于研发活动。本公司相信其现有设施及其他可供使用的物业将足以应付其在可见未来的需要。

项目3.法律诉讼

我们目前没有参与任何重大诉讼，我们也不知道针对我们的任何未决或威胁诉讼，我们认为这些诉讼将对我们的业务、经营业绩、财务状况或现金流产生重大影响。我们行业的参与者经常面临索赔和诉讼，包括证券诉讼、关于专利和其他知识产权的索赔，以及其他责任索赔。因此，我们未来可能会不时卷入各种法律程序。

第4项矿山安全信息披露

不适用。

第II部

第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股和公开认股权证分别在纳斯达克上市，代码分别为“SABS”和“SABSW”。2023年3月22日，我们普通股的收盘价为每股0.51美元，我们的权证收盘价为每权证0.05美元。

我们普通股持有者

截至2023年3月28日，我们有246名普通股持有者。某些股份是以“街道”名义持有的，因此，该等股份的实益拥有人的数目并不为人所知或包括在上述数字内。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们目前打算保留所有可用资金和未来的任何收益，为我们业务的增长和发展提供资金。我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。在可预见的未来，我们不打算向我们的股东支付现金股息。投资者不应期望获得现金股利而购买我们的普通股。

未来宣布股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求、一般业务状况以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关本公司股权薪酬计划的资料于此并入本年度报告第III部分第12项。

最近出售的未注册证券

我们在截至2022年12月31日的年度内出售的所有未登记证券已包括在之前的Form 10-Q季度报告或当前的Form 8-K报告中。

发行人及关联购买人购买股权证券

2022年第一季度，在远期股份购买协议最终结算之前，公司托管了630万美元的远期股份购买协议;，向公司发放了817,060美元的现金，剩余的550万美元交付给拉德克利夫，用于以每股10.10美元的价格回购546,658股公司普通股--这些股票在综合股东权益变动表(亏损)中作为库存股入账。

第六项。[已保留].

不适用。

第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与我们的综合财务报表和本年度报告中其他部分包含的相关附注一起阅读。本讨论包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与下面讨论的结果大不相同。可能导致或促成这种差异的因素包括但不限于以下确定的因素和本年度报告其他部分“风险因素”中讨论的因素。如本报告所用，除非上下文另有说明，否则“我们”、“我们”、“我们”或“公司”是指SAB BioTreateutics，Inc.及其子公司。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发强大的、专有的免疫治疗性多克隆人类抗体，以治疗和预防传染病和免疫和自身免疫性疾病，包括由暴发和大流行引起的传染病，以及对免疫功能低下的患者具有重大死亡率和健康影响的免疫学、胃肠病和呼吸系统疾病。我们应用先进的基因工程和抗体科学来开发跨染色体(TC)牛™。我们多功能的DiversitAb™平台适用于人类疾病中一系列严重的未得到满足的需求。它可以产生天然的、特定靶向的、高效的、完全人类的多克隆免疫疗法，而不需要人类捐赠者。我们目前有多个正在进行的药物开发项目，并与美国政府和全球制药公司进行合作。

该平台通过美国政府新出现疾病和医疗对策项目提供的资金进行了扩展和验证，累计拨款总额约为2.036亿美元。我们正在推进两个适应症的临床计划，以及三个适应症的临床前开发。此外，我们正在与全球制药公司开展两项研究合作，包括CSL Behring和一项未披露的合作。

截至2022年12月31日和2021年12月31日的财年，我们的总收入分别为2390万美元和6090万美元(下降了60.7%)。到目前为止，我们的收入主要来自政府拨款。截至2022年12月31日，我们目前的政府拨款还有40万美元的剩余资金，还有40万美元的额外资金用于我们目前的政府拨款，等待批准延长其中两笔赠款的资金。

我们计划将相当大一部分资源集中在持续的研发努力上，以深化我们的平台技术和专业知识，以及传染病和自身免疫疾病适应症的适应症。因此，在可预见的未来，我们预计将继续在这些领域进行重大投资。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们产生的研发费用分别为3640万美元和5720万美元，截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们产生的一般和行政费用分别为1640万美元和1710万美元。我们预计将继续产生重大支出，我们预计此类支出将因我们正在进行的活动而大幅增加，包括：

到目前为止，我们的运营资金主要来自政府协议以及普通股的发行和出售。

截至2022年12月31日的年度净亏损为1,870万美元，截至2021年12月31日的年度净亏损为1,710万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为4790万美元，现金和现金等价物总计1500万美元。

最新发展动态

私募

2022年12月7日，我们完成了与某些机构和认可投资者的私募，据此我们发行了总计7,363,377股普通股和认股权证，以购买最多7,363,377股普通股(“管道认股权证”)，每股股票和管道认股权证以1.08美元的综合购买价出售。PIPE认股权证将于授出日起6个月内以每股1.08美元的价格行使，并自发行之日起5年内行使。在行使管状认股权证时发行普通股，可能会对现有股东造成实质性稀释。

终止与美国国防部的合同

2022年8月3日，我们收到国防部发出的终止国防部JPEO快速反应合同的通知，该合同日期为2019年8月7日，最近一次修改是在2021年9月14日，涉及SAB-185的快速反应抗体计划的原型研究和开发以及通过许可和商业制造进行高级临床开发的合同(“JPEO快速反应合同终止”)。我们已经或将不会因此而招致任何解雇罚款。

业务合并

2021年10月22日，我们根据2021年6月21日的特定合并协议和计划(“业务合并协议”)完成了业务合并，由BCYP、BCYP的特拉华州公司和BCYP的直接全资子公司Big Cypress Merge Sub Inc.以及SAB BioTreateutics，Inc.完成，SAB BioTreateutics，Inc.更名为SAB Sciences，Inc.，并成为我们与业务合并相关的全资子公司(我们现在称为Legacy SAB)。于业务合并完成后，根据业务合并协议的条款，Legacy SAB的股东将其持有的Legacy SAB股份交换为吾等的普通股，而购买Legacy SAB股份的期权将转换为购买吾等普通股的期权。此外，(I)我们向Legacy SAB的前股东发行了10,491,937股普通股，这些普通股以托管方式持有，如果在2026年10月22日之前满足某些条件，将被释放；(Ii)我们向Legacy SAB期权的持有人授予1,508,063股或有可发行的限制性股票单位，如果在2026年10月22日之前满足同样的条件，这些限制性股票单位将以我们的普通股结算。详情见本公司合并财务报表附注1。业务性质.

影响我们运营结果和未来业绩的关键因素

我们相信，我们的财务业绩一直是，在可预见的未来将继续，主要是由以下描述的多种因素推动的，每一种因素都为我们的业务提供了增长机会。这些因素也构成了重要的挑战，我们必须成功应对这些挑战，以维持我们的增长和改善我们的业务成果。我们成功应对这些挑战的能力受到各种风险和不确定性的影响，包括本年度报告第一部分第1A项所述的风险和不确定性。

经营成果的构成部分

收入

我们的收入历来是通过政府和其他(非政府)组织的赠款产生的。我们目前还没有商业批准的产品。

赠款收入在研究和开发服务发生期间确认，因为发生了符合条件的费用或赠款的条件得到满足。我们的结论是，根据这些赠款收到的付款是有条件的、非互惠的捐款，如ASC 958所述，非营利实体，并且赠款不在ASC 606的范围内，与客户签订合同的收入，因为提供赠款的组织不符合客户的定义。补助金的支出通过使用特定于补助金的项目代码来跟踪，员工还通过使用该项目代码来跟踪工作时数。

在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，我们处理了以下赠款：

政府拨款

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，政府赠款总收入分别约为2390万美元和6090万美元。

国家卫生研究所-国家过敏和传染病研究所(NIH-NIAID)(联邦奖#1R44AI117976-01A1)-这笔赠款为140万美元，从2019年9月开始至2021年8月。随后对拨款进行了修改，将日期延长至2022年8月。在截至2022年和2021年12月31日的年度中，从这笔赠款中确认的赠款收入分别约为182,000美元和518,000美元。这笔赠款于2022年完成。

NIH-NIAID(联邦奖#1R41AI131823-02)-这笔赠款约为150万美元，从2019年4月开始至2021年3月。随后对拨款进行了修改，将日期延长至2023年3月。在截至2022年和2021年12月31日的年度，这笔赠款分别确认了约328,000美元和51,000美元的赠款收入。截至2022年12月31日，这笔赠款的资金余额约为42.9万美元。

NIH-NIAID通过日内瓦基金会(联邦奖#1R01AI132313-01，子奖#S-10511-01)--这笔赠款约为270万美元，从2017年8月开始至2021年7月。随后对拨款进行了修改，将日期延长至2023年7月。在截至2022年和2021年12月31日的年度，从这笔赠款中确认的赠款收入分别约为1,052,000美元和94,000美元。截至2022年12月31日，这笔赠款的剩余资金约为40万美元。

国防部、JPEO通过先进技术国际组织-这笔赠款的潜在金额为2500万美元，从2019年8月开始分阶段授予，潜在阶段将持续到2023年2月。2020年，该协议增加了对COVID治疗工作的额外合同修改，使协议总额达到约1.43亿美元。2021年9月，在通过许可和商业制造进行高级临床开发的协议中增加了6,050万美元的额外修改，使协议总额达到约203.6美元。在截至2022年和2021年12月31日的年度中，这笔赠款分别确认了约2220万美元和6020万美元的赠款收入。这笔赠款于2022年终止。

JPEO快速反应合同的赠款是成本补偿协议，报销我们的直接研发费用(人工和消耗品)和间接费用(根据实际情况，按季度审查)和固定费用(9%)。

2022年8月3日，我们收到美国国防部的通知，要求终止JPEO快速反应合同，终止日期为2019年8月7日，国防部最近一次修订的日期为2021年9月14日，涉及快速反应抗体计划的原型研发和通过SAB-185的许可和商业制造进行的先进临床开发(以下简称“JPEO快速反应合同终止”)。“我们正在与国防部进行谈判，以补偿我们在JPEO快速反应合同终止之前提供的服务以及我们预计未来将承担的成本。

运营费用

研究和开发费用

研发费用主要包括工资、福利、激励性薪酬、基于股票的薪酬、从事研究和产品开发的员工和承包商的实验室用品和材料、在我们的研发项目中使用某些技术的许可费、支付给顾问和代表我们进行某些研究和测试的各种实体的费用。研究和开发费用由目标/项目代码跟踪。间接一般费用和行政费用是根据直接费用的百分比分配的。我们在发生研发费用的期间支出所有研发费用。

研究和开发活动包括我们平台开发的发现研究和我们正在努力的各种迹象。历史上，我们没有逐个候选产品跟踪我们的研发费用。

在截至2022年和2021年12月31日的几年里，我们与多家CRO机构签订了进行和完成临床研究的合同。在SAB-185的情况下，CRO已由美国政府签约并支付-截至2022年12月31日，我们没有现役CRO参与SAB-185的工作。对于SAB-176，PPD Development，LP，作为CRO监督了第一阶段安全研究。该协议的条款是保密的，该协议的现状是它是当前的，信誉良好，到2022年12月31日约95%的合同已经支付。此外，该局亦已与hVIVO Services Limited签订合约，就SAB-176进行2a期流感研究。该协议的条款是保密的，该协议的现状是它是当前的，信誉良好，到2022年12月31日约95%的合同已经支付。

我们预计在进行发现研究以增强我们的平台和研究我们的适应症时，将继续产生大量的研究和开发费用。我们预计将招聘更多员工，并继续研发和制造活动。因此，我们预计我们的研发费用在未来几个时期将继续增加，并在不同时期占收入的百分比有所不同。

我们研发费用的主要组成部分是工资和福利(实验室和农场)、实验室用品、动物护理、合同制造、临床试验费用、外部实验室服务、项目咨询和设施费用。我们的平台允许我们使用相同的资源从事多个项目，因为每个产品的研发过程非常相似(制造过程中的差异很小)。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，按构成部分分列的研究和开发费用如下：

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括行政、会计及财务、项目管理、公司发展、办公室行政、法律及人力资源等职能的雇员的薪金、福利及股票薪酬成本，以及专业服务费，例如咨询、审计、税务及法律费用、一般公司成本及已分配的管理费用。我们预计未来期间我们的一般和行政费用将继续增加，这主要是由于增加了员工以支持业务的预期增长，以及与上市公司运营相关的增量成本，包括遵守适用于在证券交易所上市的公司的规则和法规的成本，以及与根据美国证券交易委员会和证券交易所上市标准的规则和法规承担合规和报告义务相关的成本、公共关系、保险和专业服务。我们预计，这些支出在不同时期的绝对值和占收入的百分比将有所不同。

营业外(费用)收入

认股权证负债的公允价值变动收益

权证负债公允价值变动收益包括权证负债公允价值变动。

Paycheck保护计划SBA贷款的债务清偿收益

清偿债务的收益包括免除购买力平价贷款，外加应计利息。

其他收入

其他收入主要包括处置固定资产的收益。

利息收入

利息收入包括从我们银行账户中的现金余额赚取的利息。

利息支出

利息支出主要包括与设备应付票据项下借款有关的利息。

所得税费用

所得税支出主要由国内联邦和州所得税组成。

经营成果

下表列出了我们在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的经营成果：

2022年和2021年12月31日终了年度比较

收入

2022年收入减少3,700万美元，降幅为60.7%，主要原因是JPEO快速反应合同终止(同比减少3,800万美元，降幅为63.1%)。在截至2022年12月31日的财年，合同制造收入为530万美元，劳动力收入为310万美元，用品收入为540万美元，相比之下，截至2021年12月31日的一年，合同制造收入为1270万美元，固定资产报销收入为390万美元，劳动力收入为610万美元，用品收入为1670万美元。

我们预计，未来的收入将主要来自当期可直接报销的费用，如实验室用品、劳动力成本和咨询费，如果适用，再加上管理费用和固定费率固定费用。由于JPEO快速反应合同的终止，我们预计未来的收入将会较低，因为我们的主要管道开发目标艰难梭菌感染、流感和免疫系统疾病仍然独立融资，因为我们正在探索潜在的合作伙伴关系、共同开发机会和许可安排

研究与开发

2022年研发费用减少2,070万美元，或(36.3%)，主要是由于实验室用品减少(同比减少820万美元，(42.7%))、合同制造成本(同比减少740万美元，(58.3%))、临床试验和项目咨询费用(同比减少600万美元，(84.5%))、动物护理费用(同比减少310万美元，(65.2%))，由薪金和福利(按年增加210万美元，21.2%)和设施成本(按年增加190万美元，按年增加52.8%)抵销。

由于JPEO快速反应合同的终止，以及我们对主要管道发展目标的关注，未来的研究和开发费用将减少，因为我们不再预计会产生合同制造、外部实验室服务、项目咨询和与生产SABS-185相关的设施成本。

一般和行政

2022年，一般和行政费用减少70万美元，或(4.1%)%，主要是由于行政人员薪酬和福利减少(同比减少230万美元)，业务、监管和营销和咨询费用减少(同比减少70万美元)，但被保险费用增加(同比增加200万美元)和公共报告支出(同比增加30万美元)所抵消。

营业外(费用)收入

2022年营业外(费用)收入总额变化1390万美元，主要是由于认股权证负债的公允价值变化，但被2021年第一季度PPP贷款的免除加上应计利息部分抵消。

利息支出

在没有增加新的融资租赁或其他有息债务的推动下，2022年的利息支出基本保持不变。我们预计未来期间的利息支出将增加，因为8%无担保可转换票据项下的应计利息将在一整年内实现。

利息收入

2022年利息收入增加了47.957亿美元，主要是由于平均现金余额和现金存款利率上升。

流动性与资本资源

截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们分别拥有1500万美元和3320万美元的现金和现金等价物。此外，截至2021年12月31日，我们有630万美元的限制性现金托管，等待远期购股协议的最终结算。在2022年第一季度远期股份购买协议最终结算时，817,060美元的现金被释放给我们，其余的550万美元被交付给Radcliffe，用于回购我们的546,658股普通股。到目前为止，我们主要依靠政府赠款和出售优先股的形式的赠款收入。

我们应收账款的标准还款期限是发票开出之日起30天。由于我们的大部分应收账款来自于在政府拨款下进行的工作，我们在5年多的时间里没有出现过坏账应收账款。截至本年度报告发布之日，我们截至2022年12月31日的560万美元应收账款余额已全部收回。

我们打算继续投资于我们的业务，因此可能会在未来一段时间内出现运营亏损。我们预计将继续投资于研发工作，以扩大我们的能力和专业知识，沿着我们正在努力的平台和主要管道发展目标，以及建立我们的业务开发团队，并向合作伙伴营销我们的解决方案，以支持业务的增长。

我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生亏损，随着我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，并开始将我们的产品商业化，亏损将会增加。因此，我们将需要额外的资金来资助我们的运营，以支持我们的长期计划，特别是在JPEO快速反应合同终止后。

在过去的几年里，我们遭受了运营亏损。虽然我们打算继续将营运开支维持在较低水平，但不能保证我们目前的营运开支水平不会增加，或不需要使用其他现金。根据我们目前的运营费用水平，现有的现金和现金等价物可能不足以满足这些财务报表发布之日起12个月内的运营现金需求。我们打算通过股权和/或债务融资、合作或其他融资安排寻求额外资本。如果我们从外部寻求额外的资金，我们可能无法以我们可以接受的条件筹集到这种资金，或者根本无法筹集到这种资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集额外资本，我们可能会被要求缩减或停止提拔候选产品、裁员、清算资产、申请破产、重组、与另一实体合并或停止运营。

流动资金来源

自成立以来，我们的运营资金主要来自政府赠款形式的收入和股权融资。

股权融资和期权行使

截至2022年12月31日，自成立以来，我们通过发行和出售可转换优先股，扣除与此类融资相关的发行成本，与BCYP的业务合并，以及行使员工股票期权，已经筹集了约9020万美元。

应付票据和可转换债务

截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们的总债务余额分别为1,314,309美元和1,796,724美元。

8%无担保可转换票据  
根据与桑福德健康公司签订租约的第四修正案，我们已同意从2022年10月1日至2023年9月30日期间为我们在桑福德研究中心租赁的实验室舱提供一段时间的减租。作为减收租金的交换，自2022年10月1日起生效，我们向Sanford Health发行了8%的无担保可转换本票(“8%无担保可转换票据”)。
 
根据8%无抵押可换股票据，吾等将于2024年9月31日(“到期日”)支付总额541,644美元(“本金”)，外加应计及未付利息。自十月票据日期起及之后，未偿还本金应累算单利，并于到期日支付。Sanford Health有权，但没有义务，在到期日和8%无担保可转换票据全额支付日期之前的任何时间和不时，将8%无担保可转换票据的全部或任何部分未偿还本金，连同其任何应计和未付利息，转换为公司普通股中该数量的已缴足和不可评估的股份，普通股每股转换价格等于(X)1.50美元和(Y)本公司在到期日之前在任何真正的私人或公共股权融资中出售普通股的价格中的较大者。

其他应付票据

2020年3月27日，总裁·特朗普签署了《冠状病毒援助、救济和经济保障法案》(简称《CARE法案》)，使之成为法律。2020年4月，我们根据PPP与First Premier Bank签订了PPP贷款，这是小企业管理局管理的CARE法案的一部分。作为申请这些资金的一部分，我们真诚地证明，目前的经济不确定性使贷款申请成为支持我们正在进行的业务所必需的。认证还要求我们考虑到我们目前的业务活动，以及我们以不会对业务造成重大损害的方式获得足以支持持续运营的其他流动性来源的能力。根据公私合作伙伴关系，我们收到了大约661,612美元的收益。根据购买力平价计划的要求，我们将购买力平价贷款的收益主要用于支付工资费用。PPP贷款的年利率为1.00%，于2022年4月到期，并受适用于小企业管理局根据PPP管理的贷款的条款和条件的约束。根据购买力平价条款，如果购买力平价贷款用于符合条件的费用，则可以免除所有或某些金额的购买力平价贷款，如CARE法案所述。我们将购买力平价贷款的全部金额记录为债务。根据PPP贷款的条款，每月本金和利息的支付应从2020年11月1日开始，然而，SBA将推迟向申请贷款减免的借款人支付贷款，直到SBA将借款人的贷款减免金额汇给贷款人。2021年2月完成了PPP贷款的豁免申请。2021年3月，SBA批准免除PPP贷款，外加应计利息。我们在截至2021年12月31日的年度综合经营报表上记录了PPP贷款的取消收益665,596美元，以及Paycheck Protection Program SBA贷款的债务取消收益中的应计利息。

保险融资

我们获得了某些董事责任保险单保费的融资。该协议赋予第一保险基金(贷款人)对融资保单的优先留置权和担保权益，以及融资保单所需的任何额外保费，包括(A)所有退还或未赚取的保费，(B)保险公司评估的与融资保单有关并由贷款人融资的所有额外现金缴款或抵押品金额，(C)融资保单产生的任何信贷，(D)股息支付，以及(E)减少未赚取保费的损失支付。如果存在任何与融资保单相关的保费在发生损失时能够全额赚取的情况，贷款人应被指定为该保单的损失收款人。

融资的保费、税费总额约为1236,000美元，年利率为5.47%。考虑到贷款人向保险公司或代理人或经纪人支付的保费，我们将无条件承诺向贷款人支付融资额加上本协议允许的利息和其他费用。于2022年、2022年和2021年12月31日，我们分别确认了约773,000美元和1,772,000美元，作为其综合资产负债表中的应付保险融资券。我们将以分期付款的方式支付保险融资，最后一笔付款将于2023年9月22日支付。

2017年12月，我们与一家金融机构签订了一项长期贷款协议，以116,661美元的价格购买一台拖拉机，利率为3.6%。这笔贷款包括从2018年12月开始的未来五年每年支付25,913美元。拖拉机于2022年11月全额清偿。他说：

请参阅我们合并财务报表中的附注11：应付票据，以获取有关我们债务的更多信息。

现金流

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度现金流：