危及生命的发作期影响肾脏功能和其他器官,导致器官功能障碍和衰竭,除非治疗得当,否则可能导致致命的后果。AAV 主要影响与抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关的小血管。它包括三个疾病实体:GPA,即肉芽肿病伴多血管炎(称为韦格纳肉芽肿病);MPA,或显微镜下多血管炎;eGPA,即伴有多血管炎的嗜酸性肉芽肿病(称为丘格-施特劳斯综合征)。
AAV 被指定为孤儿病,分别影响美国和欧洲大约 40,000 和 75,000 名患者。此外,据报道,AAV在美国和欧洲每年分别有4,000和7,500名新患者。
由于这种疾病危及生命,因此在出现发作时迅速缓解至关重要。诱导缓解的治疗与维持疗法不同。目前诱导缓解的治疗方案使用高剂量皮质类固醇(HDCS)以及利妥昔单抗或环磷酰胺的组合。长期的HDCS疗法会给患者带来严重的副作用和其他危及生命的风险。
C5a 对 AAV 的疾病促进作用是众所周知的。c5a对中性粒细胞的启动作用似乎是导致血管内皮细胞中性粒细胞相关损伤的重要因素。此外,与缓解期的 AAV 患者相比,急性 AAV 疾病患者血浆中的补体激活参数显著升高。在小鼠实验性AAV疾病模型中,结果表明,虽然C5ar缺乏会导致疾病活性降低,但C6缺乏不会导致这种改善,这表明MAC的形成可能不会在该疾病中起主要作用。但是,需要进一步的研究来证实这一结论。
我们在 AAV 中 IFX-1 的临床开发策略将首先侧重于急性病的 AAV 患者,我们认为 IFX-1 有可能成功诱导缓解并减少或消除 HDCS 治疗的需求,从而减少或消除 HDCS 治疗并改善安全性。因此,我们还打算将重点放在诱导缓解的速度以及降低肾脏置换和肾功能不全的发生率上。另一个重点可以解决维持患者的缓解问题。
我们在 2018 年 2 月举行了一次针对 AAV 患者的 IFX-1 疗法的研究前新药(IND)会议,在此基础上,我们启动了一项针对 AAV 患者的 IFX-1 的美国临床二期研究,主要研究 IFX-1 在 AAV 患者中的安全性和耐受性,并探讨将 IFX-1 添加到标准护理疗法中的疗效。此外,我们还启动了一项针对美国以外的 AAV 患者 IFX-1 的第二期 II 期研究,重点是安全性,并研究在急性 AAV 诱导阶段减少和避免高剂量糖皮质激素治疗的可能性。开发战略的一部分还将是在获得第一批数据后向FDA和EMA提交孤儿药申请。
2018 年 10 月,我们在随机、三盲、安慰剂对照的美国 II 期 IXPLORE 研究中,对 AAV 患者给药了 IFX-1 的第一位患者。该研究的主要目的是评估两种给药方案 IFX-1 对中度至重度 AAV 患者的疗效和安全性,在标准护理(包括高剂量糖皮质激素治疗)之外给药。患者被随机分配要么接受低剂量的 IFX-1 与标准剂量的糖皮质激素联合治疗,高剂量的 IFX-1 与标准剂量的糖皮质激素联合使用,要么接受安慰剂与标准剂量的糖皮质激素联合治疗。所有三组的患者都将接受免疫抑制疗法(利妥昔单抗或环磷酰胺)的标准护理剂量。该研究的主要终点是每个治疗组在第24周经历至少一次治疗紧急不良事件(TEAE)的受试者数量和百分比。该研究的关键次要终点是伯明翰血管炎活动评分(BVAS)在第16周降低50%,这是先前的AAV研究中使用的既定终点,同时临床缓解。最初计划在美国的中心招收大约 36 名患者。目前,我们已经在这项试验中招募了19名患者,并进行了盲目中期分析,并评估了COVID-19 疫情的潜在影响。该公司已通过AAV计划制定了整合的前进战略,目标是实现第三阶段的准备就绪。作为该战略的一部分,我们计划停止并尽早宣读IXPLORE试验。
2019 年 5 月,我们启动了一项随机、双盲、安慰剂对照的欧洲 II 期 IXCHANGE 研究,对 AAV 患者进行 IFX-1。这项研究的主要目的是评估 IFX-1 对中度至重度 AAV 患者的疗效和安全性。该研究的主要终点是在第16周将BVAS降低50%。正在分析的次要疗效终点包括临床缓解、血管炎评估