美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

截至本财政年度止12月31日, 2022

或

关于从到的过渡期

委托文件编号：001-38997

拉普特治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

埃克尔斯大道561号

南旧金山, 加利福尼亚 94080

(主要执行机构地址和邮政编码)

注册人的电话号码，包括区号：(650) 489-9000

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☐

如果注册人不需要根据法案第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或第15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)是否以电子方式提交了根据S-T规则405规则要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

截至2022年6月30日，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值(注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日)约为$319百万，根据纳斯达克全球市场6月30日报道的注册人普通股的收盘价，2022年每股18.25美元。由每位高管、董事和持有10%或以上已发行普通股的持有人持有的注册人普通股已被排除在外，因为这些人可能被视为关联公司。这一计算并不反映出于任何其他目的确定某些人是注册人的附属机构。

截至2023年3月8日，注册人普通股的流通股数量为每股面值0.0001美元34,287,129.

制表符LE OF 目录

__________________________________

除文意另有所指外，本年度报告中对“我们”、“本公司”及类似名称的提及均指“我们”、“我们”、“本公司”及类似的称谓，并在适当情况下指其附属公司。

关于前瞻性陈述的特别说明

本年度报告包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述，如果这些风险、不确定性和假设从未实现或被证明是不正确的，可能会导致我们的结果与此类前瞻性陈述明示或暗示的结果大相径庭。本年度报告中包含的非纯粹历史性陈述属于前瞻性陈述，符合1933年《证券法》(经修订)第27A条或《证券法》(经修订)和《1934年证券交易法》(经修订)第21E条或《交易法》的含义。前瞻性表述通常使用但不限于“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将”或这些术语的否定等词语，以及表达对未来事件或结果的不确定性的类似表达，以确定这些前瞻性表述。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。本年度报告中的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

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这些陈述是基于我们管理层的信念和假设，而这些信念和假设又是基于管理层目前可以获得的信息。此类前瞻性表述会受到风险、不确定因素和其他重要因素的影响，这些因素可能会导致实际结果和某些事件的时间与此类前瞻性表述明示或暗示的未来结果大不相同。可能造成或促成这种差异的因素包括，但不限于，题为“风险因素“包括在下文第一部分第1A项下。此外，此类前瞻性陈述仅涉及截至本年度报告10-K表格的日期。除法律另有规定外，我们没有义务更新任何前瞻性陈述，以反映此类陈述发布之日之后的事件或情况。

这份Form 10-K年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务和某些药物的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模、它们的预计增长率和某些医疗条件的发生率的数据。基于估计、预测、预测或类似方法的信息固有地受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息所反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、商业、市场和其他数据。在某些情况下，我们没有明确提及这些数据的来源。在这方面，当我们在任何段落中提到这类数据的一个或多个来源时，除非另有明文规定或上下文另有要求，否则应假定同一段落中出现的这类其他数据来自相同的来源。

风险因素摘要

下面描述的风险并不是我们面临的唯一风险。以下任何风险或其他风险和不确定因素的发生，可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩、前景和股票价格产生重大不利影响。其中一些风险包括：

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商标

这份Form 10-K年度报告包括我们或其他公司拥有的商标、服务标记和商号。本Form 10-K年度报告中包含的所有商标、服务标记和商号均为其各自所有者的财产。

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部分 I

伊特M 1.商务。

概述

我们是一家以临床阶段免疫学为基础的生物制药公司，专注于为炎症性疾病和肿瘤学领域有重大未满足需求的患者发现、开发和商业化口服小分子疗法。利用我们的专利药物发现和开发引擎，我们正在开发高度选择性的小分子，旨在调节这些疾病背后的关键免疫反应。我们的主要炎症候选药物RPT193和我们的主要肿瘤学候选药物FLX475都针对C-C基序趋化因子受体4(“CCR4”)，这一药物靶点在炎症性疾病和肿瘤学中具有广泛的适用性。

我们的主要候选炎症药物RPT193旨在选择性地抑制2型T辅助细胞(“Th2细胞”)向炎症组织的迁移。已知Th2细胞是炎症性疾病的驱动因素，包括特应性皮炎(AD)、哮喘、慢性自发性荨麻疹(CSU)、斑秃、结节性痒疹、慢性鼻窦炎合并鼻息肉(CRSwNP)、变应性鼻炎和嗜酸性食管炎。我们相信，如果RPT193获得批准，可以填补对治疗炎症性疾病的安全有效口服药物的未得到满足的医学需求。我们选择将特应性皮炎作为RPT193的第一适应症，因为我们相信，这种疾病的特点提供了一个机会，迅速证明RPT193的抗炎作用，并有可能很好地翻译到后期临床试验中。2021年6月，我们宣布了随机安慰剂对照1b期临床试验RPT193作为单一疗法对31名中到重度AD患者的TOPLINE阳性结果。在四周的治疗后，与安慰剂组相比，接受RPT193治疗的患者在几个疾病严重程度的标准衡量标准上显示出更大的改善，包括湿疹面积和严重程度指数(“EASI”)和经过验证的调查者全球评估(“VIGA”)。在治疗结束后的两周内，RPT193组在这些措施上显示出持续的改善和进一步脱离安慰剂。我们相信，这项1b期试验的结果为AD和潜在的Th2驱动的炎症性疾病提供了临床概念验证(PoC)。我们已经将RPT193推进到中到重度AD患者的2b期临床试验，并计划在中到重度哮喘患者中启动2a期临床试验。

我们的领先肿瘤学候选药物Flx475旨在选择性抑制免疫抑制调节性T细胞(T细胞)的迁移雷吉“)转化为肿瘤。我们正在进行一项1/2期临床试验，研究Flx475作为单一疗法并与培溴利珠单抗(KEYTRUDA®)联合使用，以研究Flx475在晚期癌症患者中的安全性和潜在的临床活性。我们已经披露了试验第二阶段的初步观察结果，这些观察结果证明了FLX475作为单一疗法以及与Pembrolizumab联合使用的临床活性，我们相信这些早期观察结果确立了FLX475的初步临床PoC。截至2023年2月，我们有三个正在扩大的2期队列，分别是EBV+淋巴瘤(单一疗法)、检查点幼稚非小细胞肺癌(组合)和检查点经历的头颈部鳞状细胞癌。

我们在内部发现和设计了我们所有的候选药物，使用了我们所说的“专利药物发现和开发引擎”。通过我们团队在免疫学和药物发现方面的深厚专业知识，在计算科学的广泛能力的支持下，我们正在开发开发困难靶点和产生候选药物的能力，我们相信，如果获得批准，将通过从根本上调节一系列炎症性疾病和癌症的免疫反应，显著改善患者的治疗范例和结果。我们继续投资于我们的专利发现和开发引擎，并正在追求一系列目标，以产生更多潜在的候选药物。

我们对我们的每一种候选药物拥有全球范围内的权利，但授予汉米制药有限公司(“汉米”)在韩国的Flx475的独家许可除外，包括中国大陆的Republic of China(台湾)和中国人民解放军Republic of China，包括澳门特别行政区和香港特别行政区(“汉米地区”)。

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我们的战略

药物发现和开发引擎

我们将快速识别治疗靶点和选择候选药物归功于我们的专利药物发现和开发引擎，这依赖于我们团队在免疫学和化学方面的深厚专业知识，以及计算科学的支持和开发困难靶点的能力。我们专利药物发现和开发引擎的主要支柱如下。

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CCR4在炎症性疾病和肿瘤学中的背景

我们的专利药物发现和开发引擎已经将细胞表面受体CCR4确定为一个潜在的药物靶点，在炎症性疾病和肿瘤学中具有广泛的适用性。CCR4等受体与趋化因子结合，这些趋化因子协调免疫细胞向全身特定组织的迁移和归巢。CCR4特异的趋化因子从炎症组织和肿瘤中分泌，但在健康组织中不高表达。我们的方法旨在实现炎症组织或肿瘤内免疫反应的选择性恢复，而不会系统性地消耗免疫细胞和广泛抑制免疫系统。我们的两种候选药物RPT193和FLX475分别以我们认为非常适合炎症性疾病和癌症的方式靶向CCR4。

免疫系统是不同类型的白细胞之间一系列复杂的相互作用。T细胞是这些细胞中的一种，在免疫记忆、调节和反应中起着至关重要的作用。临床关注的两个T细胞亚群是Th2细胞和T细胞雷吉，并且都表达CCR4。与CCR4结合的两种趋化因子，C-C基序趋化因子配体17(CCL17)和C-C基序趋化因子配体22(CCL22)，在过敏性炎症组织和肿瘤中过度表达和分泌。这种过表达使得理论上可以操纵CCR4及其两个T细胞亚型，以应对从过敏性炎症疾病和肿瘤学中过度活跃的免疫反应到不活跃的免疫反应的整个免疫连续体的疾病。

我们的主要炎症药物候选药物-RPT193

我们的主要候选炎症药物RPT193是一种CCR4拮抗剂，旨在选择性地抑制Th2细胞向炎症组织的迁移。已知Th2细胞是炎症性疾病的驱动因素，如AD、哮喘、CSU、斑秃、结节性痒疹、CRSwNP、过敏性鼻炎和嗜酸性食管炎。目前治疗AD的标准包括外用乳膏和类固醇，以及可注射的生物制品，如dupilumab。尽管最近在治疗包括阿尔茨海默病在内的炎症性疾病方面取得了进展，但我们认为，对具有诱人疗效的安全、口服治疗的需求仍然很大，如果RPT193获得批准，可以满足这一未得到满足的需求。

我们拥有RPT193的全球权利，并拥有与RPT193相关的授权专利，这些专利计划于2039年到期(不包括任何适用的延期，如果获得批准)。其中一项获得美国专利的专利涵盖了RPT193的成分。RPT193在化学上不同于我们的肿瘤CCR4拮抗剂FLX475。

背景-Th2细胞与炎症性疾病

Th2细胞表达高水平的CCR4，是许多炎症性疾病的临床驱动因素，包括AD、哮喘、CSU、CRSwNP、斑秃、结节性痒疹和嗜酸性食管炎。当病原体接触到皮肤或鼻或肺的粘膜衬里时，识别病原体的先天免疫细胞和抗体会启动炎性细胞因子的释放。虽然这种Th2反应可能对外来病原体，特别是寄生虫非常有效，但有时身体对良性物质的过度反应，导致Th2细胞大量涌入，导致高度炎症条件。

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RPT193作用于阿尔茨海默病和哮喘的Th2通路

在细胞和分子水平上，通过CCL17和CCL22与CCR4的结合，当Th2细胞被招募到炎症部位时，Th2反应被启动和维持。Th2细胞分泌炎性细胞因子，如白介素4(IL-4)、白介素5(IL-5)和白介素13(IL-13)，进一步促进CCL17和CCL22的炎症和产生。患有AD和其他炎症性疾病的患者CCL17和CCL22水平均显著升高，且CCL17和CCL22水平与AD和许多炎症性疾病的严重程度密切相关。DUPILUMA的工作原理是阻断Th2细胞产生的两种细胞因子IL-4和IL-13的受体，从而降低炎症水平。Dupilumab还间接导致CCL17水平降低，从而打破Th2驱动的炎症循环。我们认为，抑制CCR4将阻断Th2细胞向这些炎症部位的迁移，导致炎症减轻，从而在IL-4、IL-5和IL-13能够引起组织损伤之前阻止它们的分泌。

特应性皮炎概述

AD是一种以皮肤屏障破坏和免疫失调为特征的慢性炎症性皮肤病。阿尔茨海默病患者有慢性炎症的皮肤病变，除其他残疾外，还会导致虚弱的瘙痒(瘙痒)，这可能严重影响生活质量。阿尔茨海默病的发病通常发生在儿童时期，并可持续到成年。据估计，美国成人阿尔茨海默病的患病率约为1900万人，其中约50%已确诊。据估计，这些成年人中有60%的人患有中度到重度的疾病。此外，估计有1000万儿童患有阿尔茨海默病，其中约30%患有中到重度疾病。

广告护理标准

乳膏、软膏和局部类固醇，或其他局部或全身抗炎药，通常用于管理皮肤健康，减轻轻至中度AD患者的皮肤炎症。轻至中度AD的患者如果不能通过局部治疗实现症状的持续缓解，历史上曾开过全身类固醇或其他全身免疫抑制剂，如环孢素。虽然这些作为突发事件的临时治疗是有效的，但延长使用时间与许多潜在的副作用或不良事件有关。全身类固醇，如泼尼松，不推荐用于诱导稳定的缓解，因为许多副作用和在治疗停止时有严重疾病发作的倾向。环孢素也不适合长期使用，因为它与肾毒性、多毛症、恶心和淋巴瘤有关，患者必须在一到两年后停止使用。

我们认为，局部免疫抑制剂不能充分解决AD的全身性。此外，与全身免疫抑制剂相关的安全问题，如类固醇和环孢素，使它们不适合长期给药。鉴于目前护理药物标准的不足，阿尔茨海默病的治疗模式正在演变。

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AD新兴的护理标准

AD治疗领域的两项最新进展将塑造未来的护理标准：(I)生物制剂dupilumab于2017年被批准用于中重度AD；(Ii)口服Janus Kinase(“JAK”)抑制剂的临床进展，其中一些已于2021年上市。

DUPILUMA是一种被批准的针对Th2途径的AD生物治疗药物。DUPILUMA通过阻断IL-4受体α(“IL-4Ra”)，阻止IL-4和IL-13的结合，从而阻止T细胞的激活和促炎信号通路的放大。大约36%的患者每周或每两周注射一次DUPILUMA单抗，显著改善了疾病症状。Dupilumab于2017年在美国和欧洲被批准用于中到重度AD。2021年，Dupiumab的全球净销售额为49亿美元。

两种口服JAK抑制剂abrocitinib和upadacitinib已被批准用于对替代全身药物反应不足或无法服用的患者。JAK抑制剂阻断多种致炎细胞因子的信号通路，包括IL-4和IL-13，从而阻止Th2细胞在炎症部位的下游信号转导。虽然JAK抑制剂已显示出与dupilumab相当的临床疗效，并具有口服给药的优势，但JAK抑制剂具有广泛的免疫抑制作用，因此可能不适合长期给药。此外，FDA已经对JAK抑制剂设置了黑盒警告，因为它可能会发生严重感染、恶性肿瘤、某些患者组死亡率增加、重大不良心血管事件和血栓栓塞事件。

尽管最近取得了这些进展，但我们认为，治疗AD的安全有效的口服剂仍有很大的医疗需求和市场潜力。我们认为，用口服CCR4拮抗剂阻止Th2细胞迁移到炎症组织中是一种高度分化的方法。我们进一步认为，与与dupilumab相关的两周注射相比，具有良好安全性和有效性的口服剂将为患者提供一种有吸引力的替代方案。虽然JAK抑制剂是口服的，但它们具有广泛的免疫抑制作用，因此可能不适合长期服用。

其他炎症性疾病概述

除了AD，许多炎症性疾病的特征是对Th2细胞产生的细胞因子的炎症反应。这些疾病包括哮喘、CSU、斑秃、结节性瘙痒、CRSwNP、过敏性鼻炎和嗜酸性食管炎。

哮喘

哮喘是一种慢性呼吸道炎症性疾病，以间歇性呼吸道阻塞、肿胀和粘液过度产生为特征，可导致咳嗽、喘息和呼吸困难。过敏性哮喘是由吸入包括灰尘、花粉和头皮屑在内的过敏原引发的。据估计，美国有2520万人患有哮喘，过敏性哮喘是最常见的亚型，约占哮喘儿童的80%和成人哮喘的约60%。哮喘是由Th2过敏和Th17自身免疫机制共同驱动的。据估计，40%至50%的哮喘患者属于Th2高亚型，其特征是IL-13和IL-5水平升高。

哮喘的标准治疗包括吸入β2-激动剂以治疗急性症状，并结合每日小剂量吸入皮质类固醇(“ICS”)单一疗法作为一线维持治疗。抗免疫球蛋白E(“抗-IgE”)单抗奥马利单抗和IL-4Ra拮抗剂杜匹单抗可用于ICS治疗失控的哮喘患者。此外，其他针对IL-5途径的生物制品，E.g...、美波利单抗、苯那利单抗和瑞利珠单抗，以及靶向胸腺间质淋巴生成素(TSLP)的tezepelumab，可用于严重哮喘患者。虽然这些疗法通常是有效的，但它们是通过注射或输注给药的，而且它们的靶点在CCR4的下游，这为口服上游替代疗法提供了市场机会。

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慢性自发性荨麻疹

CSU是一组以麻疹、红肿、瘙痒和肿胀为特征的皮肤状况之一，持续时间超过六周。CSU的触发因素未知。症状是由真皮肥大细胞脱颗粒引起的，而IgE信号可能导致肥大细胞的不适当激活。CSU影响1%的总人口，女性比男性更容易受到影响。虽然儿童和成人都可以被诊断为CSU，但患者通常在生命的第三到五十年出现初始症状。

目前CSU的治疗指南建议将口服H1-抗组胺药作为一线治疗，在低反应者中剂量递增最多为标准剂量的四倍。多达50%的CSU患者对H1-抗组胺药物没有反应，可以开奥马珠单抗，这是一种注射的单抗，作为二线治疗，它保持了大约65%的应答率。Dupilumab在第三阶段试验中也证明了对CSU患者的临床效果，支持CSU中过敏性炎症的作用。考虑到批准的生物药物的反应，仍然需要一种安全、有效的治疗方法，并具有良好的口服剂量分布。CCL17和CCL22在CSU中升高，支持RPT193在这一适应症中的潜在应用。

斑秃

斑秃是毛囊的一种炎症性疾病，会导致无疤痕的脱发。脱发的范围从斑驳到完全失去头皮、眉毛、睫毛和身体毛发。斑秃在全世界大约每1000人中就有1人受到影响，儿童和成人都受到影响。

斑秃的标准治疗方法包括：局部或皮损内使用皮质类固醇，仅限于广泛脱发或口服JAK抑制剂，例如：，巴利替尼，用于治疗大面积脱发。基于Dupilumab的2a期研究，有证据表明变态反应性炎症失调的患者(基于高血清IgE水平)显示出与安慰剂相比有所改善的初步证据。因此，过敏性炎症可能在推动部分患者的疾病中发挥作用，RPT193可能为这些患者提供另一种口服治疗选择。

结节性痒疹

结节性痒疹是一种慢性皮肤病，表现为多个坚固的瘙痒结节。在美国，患者通常年龄较大，中位年龄约为60岁，患病率为每10,000人中约5-10人。

目前对结节性瘙痒的治疗包括使用止痒药，特别是睡前镇静抗组胺药，以及润肤剂和闭塞敷料来缓解和/或防止抓挠。局部和病灶内的皮质类固醇已经被用于更有限的疾病，但广泛的或顽固性疾病需要系统的治疗。光疗一直是广泛传播的疾病的一种选择。在药物治疗方面，包括甲氨蝶呤和环孢素在内的常规免疫抑制剂的使用取得了不同程度的成功。DUPILUMA最近被批准用于治疗结节性瘙痒，支持对过敏性炎症和Th2细胞因子在驱动结节性瘙痒中的明确作用。这些数据也支持RPT193在治疗结节性痒疹方面的潜在用途。

慢性鼻窦炎伴鼻息肉

CRSwNP是一种以鼻腔粘膜炎症为特征的疾病，至少连续8-12周导致面部疼痛/压迫、鼻引流、鼻塞和气味减少或丧失。考虑到缺乏症状特异性，需要使用鼻内窥镜或CT扫描等客观测量来确认疾病。据信，大约2%-5%的普通人群患有CRSwNP。人们普遍认为CRSwNP是一种异质性疾病，炎症的原因是多样的和多因素的，涉及宿主和环境触发因素的重叠。

CRSwNP的标准治疗方法是使用局部和口服类固醇、抗生素，如果现有治疗方法不能充分控制症状，最终还会进行手术干预。免疫球蛋白E抗体可能在CRSwNP中起作用，根据CT扫描评估，总IgE水平与疾病严重程度相关。因此，抗IgE抗体奥马利单抗和抗IL-5抗体，包括甲波利珠单抗，已被评估为CRS的替代治疗方案，目前甲波利单抗被认为是CRSwNP患者的推荐治疗方案。

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Dupilumab在第三阶段试验中也显示了在CRSwNP中的活性。与这些广泛使用的可注射生物制剂相比，我们认为具有类似安全性和有效性的口服治疗将具有竞争力。鉴于Th2靶向生物制品的活性，我们认为RPT193代表了一种潜在的口服治疗这一适应症的方法。

变应性鼻炎

过敏性鼻炎是一种鼻道衬里的疾病，在某些情况下，还可以延伸到鼻窦腔衬里(过敏性鼻-鼻窦炎)或累及眼睛(过敏性鼻结膜炎)。过敏性鼻炎很常见，影响10%-30%的儿童和成人。过敏性鼻炎的症状包括打喷嚏、流鼻水、鼻塞和瘙痒。患者还经常经历咳嗽、喉咙后部刺激、易怒和/或疲劳。临床表现通常是由接触过敏原引起的。引起症状的过敏原可以是季节性的，也可以是常年性的，同样，患者根据个人过敏原反应性特征表现出不同的症状时间模式。常年发病模式的患者也可能出现季节性恶化。症状从轻微、间歇性到严重不等，后者会导致严重的发病率，包括睡眠障碍、学习/工作表现受损或生活质量差。

目前对严重形式的常年性变应性鼻炎的治疗模式包括局部皮质类固醇鼻腔喷雾，以最大限度地减少持续接触过敏原的炎症影响。抗组胺鼻腔喷雾剂和非镇静、全身性抗组胺药物也可与皮质类固醇鼻腔喷雾联合使用。相当数量的患者仍然对这些治疗无效。这类患者的全身治疗选择有限，包括白三烯受体拮抗剂孟鲁司特。虽然过去更常用，但使用孟鲁司特报告的神经精神变化导致了黑匣子警告。我们认为，由于缺乏可用的全身选择，严重难治性变应性鼻炎患者的耐受性和安全性方面存在未得到满足的需求。CCL17和CCL22在变应性鼻炎中升高，支持RPT193在这一适应症中的潜在应用。

嗜酸性食管炎

嗜酸性食管炎是一种慢性食管炎症性疾病。据估计，嗜酸性食管炎在美国至少影响15万人。来自西欧、澳大利亚和北美的研究估计，患病率为每10万人50-100例。嗜酸性食管炎是由食道内存在大量嗜酸性粒细胞引起的，其原因有多种，包括免疫超敏反应、环境蛋白和遗传因素等。

嗜酸性食管炎的标准治疗包括饮食调整、食道扩张和药物治疗，并将局部皮质类固醇作为一线药物。据估计，在服用局部类固醇的成人嗜酸性食管炎患者中，至少有60%-75%的患者出现部分症状反应。虽然类固醇一旦治疗就能缓解症状，但患者需要继续维持治疗方案，因为在停止治疗后疾病复发很常见。DUPILUMA已经在临床试验中证明了在嗜酸性食管炎中的活性，支持RPT193在这一适应症中的潜在使用。

我们的炎症性疾病解决方案：RPT193

虽然有市面上销售的可注射生物制品和口服JAK抑制剂，以及临床开发中的口服候选药物和可注射生物制品，但我们认为在治疗领域对安全有效的口服疗法用于AD的长期治疗的需求尚未得到满足。我们相信，RPT193，我们的口服小分子CCR4拮抗剂，旨在阻止炎性Th2细胞向炎症组织的迁移，如果获得批准，可以满足这一未得到满足的需求。

RPT193已经证明了在体外和体内阻止小鼠和人类Th2细胞迁移的能力，并在多种临床前AD和哮喘小鼠模型中显示了活性。在临床前小鼠模型中观察到的活性与商业上可获得的抗鼠IL-13和抗IL-4受体抗体相似，我们认为这两种抗体代表了lebrikizumab、dupiumab和其他针对Th2来源的细胞因子(如IL-4和IL-13)的生物制品。我们相信，在这些模型中观察到的结果表明，临床上有潜力治疗一些Th2驱动的炎症性疾病。

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RPT193治疗特应性皮炎

临床前数据：RPT193在治疗性Th2驱动的AD模型中减少皮肤炎症

在AD小鼠模型中，反复全身敏化异硫氰酸荧光素(“FITC”)，诱导强烈的Th2细胞介导的反应，导致Th2细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的表达增加。这会导致炎症，导致肿胀，这是以耳朵厚度来衡量的。在这个治疗模型中，当已经观察到显著的耳部炎症时，小鼠在过敏原攻击后24小时接受治疗。口服RPT193后，与治疗对照组相比，耳厚显著减少(p

RPT193在治疗性Th2驱动的AD模型中减少皮肤炎症

RPT193-01：健康人和特应性皮炎患者的1a/1b期临床试验

我们于2019年8月启动了首个人类1a/1b阶段试验。这项试验的1a阶段是在健康志愿者中进行的，其重点是安全性。在成功完成1a期部分后，我们进入了1b期，并在2021年6月报告了这项针对中到重度AD患者的随机、安慰剂对照试验的TOPLINE阳性结果。

1a/1b期试验的1a期盲法试验是一项标准的单次和多次剂量递增(“SAD/MAD”)研究。来自1a期研究的数据显示了支持每日口服一次RPT193的药代动力学和药效学，安全数据的盲目回顾支持启动1b期试验部分。

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1a期数据支持每日一次剂量

1a/1b期试验的1b期部分是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，考察RPT193作为中到重度AD患者的单一疗法。这项研究纳入了31名对局部皮质类固醇反应不充分或不耐受的患者。在31名入选的患者中，21名患者接受了400毫克的RPT193治疗，每天口服一次，持续四周，而10名患者接受了安慰剂治疗。1b期试验不是为了实现任何特定终点的统计学意义。

在四周的治疗结束时，与安慰剂相比，RPT193组在关键的探索性疗效指标上显示出明显的改善，包括EASI、VIGA和瘙痒数字评定量表(NRS)。

在六周，即治疗结束后两周，患者还接受了探查终点的评估。在6周的时间点，接受RPT193治疗的患者在EASI评分和VIGA方面显示出进一步的改善：

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基于探索性统计分析，在6周的时间点，RPT193和安慰剂在EASI评分变化百分比上的差异具有统计学意义(p

在AD临床试验中常用的其他临床疗效衡量标准包括EASI-50、EASI-75(EASI评分改善75%)、EASI-90(EASI评分改善90%)以及VIGA 0/1(在VIGA上获得透明或几乎透明的皮肤)。来自1b阶段试验的数据显示，在6周的时间点上，RPT193组达到EASI-50、EASI-75、EASI-90和VIGA 0/1的比例都高于安慰剂组。

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RPT193在1b期研究中耐受性良好。没有报告严重的不良事件，所有报告的不良事件都是轻微或中度的。在健康志愿者的1a期研究和在中到重度AD患者的1b期研究中，RPT193的总体安全性表明，RPT193是一种耐受性良好的口服药物，不需要任何实验室安全监测。

RPT193-02：2b期临床试验特应性皮炎

2022年5月，我们启动了一项为期16周的随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验，以进一步评估RPT193作为单一疗法治疗中重度AD患者的有效性和安全性。2b阶段的研究将比较三种口服剂量的RPT193(每天一次50、200和400毫克)与安慰剂的治疗持续时间为16周，并将在四个队列中各招募约67名患者(三名活跃患者和一名安慰剂)。试验的共同主要终点是第16周EASI较基线的百分比变化和治疗紧急不良事件的发生率。关键的次要终点包括在第16周达到VIGA评分0或1的患者的百分比，在第16周达到EASI-75的患者的百分比，以及在第16周从瘙痒每日电子日记中的峰值瘙痒数字评级表(PP-NRS)中与基线相比的百分比变化。此外，鉴于在为期4周的1b期试验中观察到的最大临床益处是在停止治疗的两周后，2b期试验的患者将在16周的治疗期之后再跟踪8周，以了解在治疗期之后是否观察到持续的反应和/或临床参数的进一步改善。

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RPT193治疗哮喘

临床前数据：RPT193在过敏性哮喘临床前模型中的疗效

在过敏原卵清蛋白(OVA)诱导的过敏性哮喘模型中，RPT193治疗的小鼠表现出免疫细胞迁移到肺部的显著减少，以及Th2衍生的细胞因子(如IL-5和IL-13)的减少，这些细胞因子是疾病的驱动因素。对小鼠肺泡灌洗液(“BALF”)的分析显示，IL-5和IL-13均呈剂量依赖性下降。不出所料，抗IL-13对BALF中IL-5水平没有影响。BALF中细胞浸润物和Th2衍生细胞因子水平的减少支持了RPT193有效地减少Th2细胞向肺内迁移的假设，这一假说证明了总体变态反应性炎症的降低。

我们认为，在这个OVA诱导的哮喘模型中，RPT193的总体活性表明，如果获得批准，RPT193可以填补治疗过敏性疾病的未得到满足的医学需求，并作为一种口服疗法，可能比需要定期注射的生物制品具有显著的优势。

RPT193-03：哮喘2a期临床试验

我们相信，RPT193在AD患者中的1b期临床试验结果为AD和潜在的Th2驱动的炎症性疾病提供了临床PoC。与AD患者相似，已知哮喘患者血液和痰中CCL17水平升高，在AD和哮喘中批准使用DUPILUMA表明共同的病理。根据我们在AD的1b期数据和过敏性哮喘的临床前数据，我们相信RPT193有潜力满足中到重度哮喘患者对安全有效的口服治疗的未满足需求。我们计划启动一项为期14周的随机、双盲、安慰剂对照的RPT193在哮喘患者中的2a期临床试验。

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我们的领先肿瘤学候选药物--FLX475

我们的领先肿瘤学候选药物Flx475旨在选择性抑制免疫抑制T细胞的迁移雷吉转化为肿瘤，同时保留T细胞雷吉在健康的组织中，并且不会对效应器免疫细胞产生负面影响。T雷吉代表了下调免疫反应的主要途径。我们最初将在荷电肿瘤中开发Flx475，我们认为在这些肿瘤中仍有大量未得到满足的需求。

我们拥有一项针对FLX475的美国合成物质专利，该专利计划于2037年到期(如果获得批准，不包括任何适用的延期)。我们已经与汉密签订了合作和许可协议，根据协议，我们授予汉米在汉密地区开发、制造和商业化FLX475的独家权利。

Flx475：高选择性靶向肿瘤T细胞雷吉

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CCR4在荷瘤中的作用

我们的专利药物发现和开发引擎已经确定了某些肿瘤，我们认为FLX475最有可能显示出临床益处。我们将这些肿瘤称为带电肿瘤，其定义如下：(I)它们高水平表达CCR4配体，(Ii)它们富含T雷吉(3)它们对CD8效应T细胞的富集性。这三个参数水平高的肿瘤意味着它们有必要的成分来产生强大的免疫反应；然而，T细胞的存在雷吉抑制了这种反应。此外，我们还发现，致癌病毒的存在，如爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)和人乳头瘤病毒(HPV)，与高电荷的肿瘤有关，可以前瞻性地选择。如下图所示，我们已经确认了许多肿瘤被充电，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、鼻咽癌(NPC)、胃癌、EBV+霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)以及宫颈癌。下图中的数据来自于对癌症基因组图谱数据库的内部分析和其他已发表的来源，并通过400多个肿瘤微阵列样本的原位杂交得到了我们的证实。

荷电性肿瘤的鉴定和特征

上面的图表反映了每个轴上的对数刻度。

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肿瘤学市场综述

随着高度靶向和基于免疫肿瘤学的治疗方法的发展，癌症治疗最近取得了重大进展。靶向治疗在选择性患者群体中观察到了显著的临床应答率，而在广泛的肿瘤亚群中，免疫肿瘤学产品显示了持久的反应和可能的治愈方法。虽然已经取得了真正的突破，但通常只有一小部分患者可以接受治疗或对这些新疗法有反应。因此，对于大多数肿瘤类型，包括荷瘤，我们打算将Flx475作为单一药物或与免疫检查点抑制剂(如pembrolizumab或其他药物)联合开发，仍有显著的医疗需求未得到满足。

非小细胞肺癌

非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，占美国所有肺癌病例的82%。鳞状细胞癌(NSCLC Sq.)、腺癌(NSCLC Ad.)和大细胞癌都是NSCLC的亚型。肺癌是导致男性和女性癌症死亡的主要原因。2020年，美国估计有130,180人死于肺癌。在美国，每年大约有237,000例肺癌确诊病例。尽管有许多可用的治疗方法，但预后仍然很差，所有被诊断为非小细胞肺癌的患者的总体五年存活率低至26%。

标准疗法包括手术、化疗和放射治疗。多达三分之一的非小细胞肺癌患者患有带有基因突变的肿瘤，例如，表皮生长因子受体和间变性淋巴瘤激酶，其分子靶向治疗已获批准，例如，厄洛替尼、吉非替尼或克里佐替尼。 然而，这些治疗通常不会导致长期缓解，肿瘤通常会复发并对治疗产生抵抗力。

针对PD-1或PD-1配体(“PD-L1”)的免疫疗法，例如：Pembrolizumab、nivolumab和atezolizumab最近已被批准单独用于晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗(对以前未治疗或已治疗的患者)或与化疗联合治疗(对以前未治疗的患者)。这些免疫治疗药物在非小细胞肺癌的治疗中产生了很有希望的活性，从以前接受治疗的患者的大约15%-30%的总有效率到以前没有接受过治疗的患者结合化疗的大约40%-60%的有效率不等。然而，大约50%-80%的患者对这些治疗没有反应，这表明仍有大量未得到满足的医疗需求。

头颈部鳞状细胞癌

HNSCC代表了一个广泛的癌症类别，这些癌症起源于不同的组织，这些组织在解剖学上被归类于头部和颈部。HNSCC约占美国所有癌症的4%，2019年估计有53,000新病例和10,860人死亡。头颈部癌症患者的五年生存率各不相同，取决于几个因素，这使得准确跟踪总体五年生存率变得困难。大多数HNSCC病例被认为与使用烟草或酒精或接触HPV有关。

HNSCC的治疗方法包括手术、放射治疗、化疗、靶向治疗或综合治疗。据信，这些肿瘤表达相当数量的肿瘤特异性抗原，使它们成为免疫治疗的有吸引力的靶点。基于其缩小肿瘤和提高中位生存期的能力，nivolumab和pembrolizumab已被批准用于复发和转移性HNSCC。然而，在接受治疗的HNSCC患者中，任一种药物的治疗都导致了大约15%的肿瘤部分或完全缩小，这表明超过80%的患者对治疗没有反应，仍然存在显著的未满足的临床需求。

霍奇金淋巴瘤

HL，以前被称为霍奇金氏病，是一种淋巴系统癌症，发生在称为B细胞的免疫细胞中。在发达国家，淋巴瘤约占所有淋巴瘤的10%，占所有确诊癌症的约0.6%。据估计，2019年美国约有8100人被诊断出患有HL，估计有1000人死亡。EB病毒与大约30-50%的HL有关。

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虽然大约75%的患者可以通过标准疗法治愈，包括联合化疗、放射治疗、大剂量化疗和干细胞移植，但正在开发新的疗法来进一步改善临床结果。CD30导向的抗体-药物结合物Brentuximab vedotin(市场名称为Adcetris)已被批准用于某些成人经典型HL(“CHL”)患者。Nivolumab和pembrolizumab是一种免疫疗法，已被批准加速用于治疗慢性粒细胞白血病患者，这些患者在多次治疗后复发或进展，包括自体移植和移植后使用布妥昔单抗维多丁治疗。对于pembrolizumab和nivolumab，这些复发和难治性慢性粒细胞白血病的总有效率约为69%。然而，这些抗PD-1疗法的平均有效时间不到一年，这意味着需要继续取得进展。

非霍奇金淋巴瘤

NHL是另一种淋巴系统癌症，它不是一种单一的疾病，而是一组影响免疫系统细胞的癌症。虽然各种类型的非霍奇金淋巴瘤有共同的要素，但它们在其他方面也有所不同，包括它们在显微镜下的外观，它们的分子特征，它们的生长模式，它们对身体的影响和治疗。根据美国国家癌症研究所的数据，2018年美国约有74,200名患者被诊断为NHL，2018年有19,910名患者死于NHL。5年生存率为71.4%。虽然非霍奇金淋巴瘤没有直接原因，但通常与免疫系统减弱有关，当身体产生太多异常淋巴细胞时就会开始。

根据疾病的亚型、侵袭性和患者的整体健康状况，有多种治疗方法可用于治疗非霍奇金淋巴瘤。这些治疗包括化疗、放射治疗、免疫治疗，如单抗、检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞(“CAR-T细胞”)、靶向治疗和干细胞移植。根据分析和亚型的不同，EBV与NHL的相关性从不到10%到超过90%，或大约12%。

我们的肿瘤学解决方案：FLX475

Flx475是一种口服小分子，旨在选择性地抑制免疫抑制T细胞的迁移雷吉转化为肿瘤，同时节省T细胞雷吉在健康的组织中，并且不会对效应器免疫细胞产生负面影响。T雷吉代表了下调免疫反应的主要途径。当前许多耗尽T的方法雷吉导致了全身性T细胞雷吉枯竭，这种方法与严重的安全问题(如自身免疫)有关。此外，这些方法还与效应器免疫细胞的耗尽有关，这可能会限制其疗效。

我们将首先在荷瘤中开发Flx475，我们认为在这些肿瘤中仍然有大量的医疗需求没有得到满足。

FLX475临床前数据

在临床前研究中，我们的候选药物似乎可以选择性地恢复肿瘤微环境(TME)内的免疫反应，而不会系统性地消耗T细胞。我们相信，鉴于在临床前研究和早期临床研究中观察到的良好安全性，以及在临床前小鼠模型中展示的作用机制的协同性质，FlX475作为单一药物以及与各种传统和基于免疫的治疗方案结合使用具有吸引力。

我们评估了Flx475(或临床前工具CCR4拮抗剂)在两种临床前小鼠肿瘤模型中的作用机制和抗肿瘤活性，这些模型代表了人类相当于(I)带电的肿瘤和(Ii)积累T的肿瘤雷吉在接受检查点抑制剂治疗后的TME。

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CCR4拮抗剂单药对荷瘤小鼠的抗肿瘤作用

在Pan02小鼠肿瘤模型中评价了与Flx475密切相关的CCR4拮抗剂的抗肿瘤活性。口服CCR4拮抗剂的小鼠显示出单一药物抑制肿瘤生长，这与接受赋形剂对照组的小鼠相比有统计学意义(p雷吉与车辆控制相比的比率以及与检查点抑制剂相比的类似活动。与抗肿瘤活性一样，我们的CCR4拮抗剂与免疫检查点抑制剂的结合进一步增加了CD8：T雷吉比率CD8的增加：T雷吉Ratio显示了从免疫抑制环境到免疫刺激环境的转变。这一比率在人类临床试验中是一个公认的生物标志物，并已被证明与临床结果相关。

CCR4拮抗剂：荷瘤小鼠模型中的单药活性

CCR4拮抗剂与检查点抑制剂联合应用对小鼠肿瘤模型的抗肿瘤作用

在CT26小鼠肿瘤模型中，评价了与Flx475密切相关的CCR4拮抗剂与检查点抑制剂的联合抗肿瘤活性。检查点抑制剂的单剂活性导致适度的抗肿瘤活性，几乎没有治愈作用。然而，CCR4拮抗剂和检查点抑制剂的组合导致了统计学上的显著差异(p雷吉。此前的研究表明，这一比率是许多癌症的预后指标，包括卵巢癌、胰腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤。我们认为，CCR4拮抗剂增加这一比例并提供治疗益处的能力将不仅限于少数选定的癌症，而且可能对许多肿瘤类型具有广泛的影响。CCR4拮抗剂预防T细胞死亡的能力雷吉迁移提示，与单独使用检查点抑制剂相比，联合使用Flx475和检查点抑制剂可能会通过潜在地加深或扩大反应而提供高效的抗肿瘤活性。

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CCR4拮抗剂和检查点抑制剂的抗肿瘤活性

联合应用于小鼠肿瘤模型的研究

Flx475：临床试验

Flx475-01：健康志愿者的一期临床试验

我们在104名健康志愿者中完成了FLX475的安慰剂对照、双盲剂量递增1期临床试验。我们设计和实施这项健康志愿者研究的目的是：(I)快速生成PK和受体占有率数据，使我们能够确定治疗剂量；(Ii)证实我们在人体中观察到的良好的临床前安全状况；(Iii)使我们能够加快1/2期研究的剂量递增部分，并提高我们未来临床开发的效率。在这项第一阶段研究中，Flx475耐受性良好，并证明了对CCR4的剂量依赖性抑制，没有观察到与免疫相关的不良事件或重大的临床不良事件。

口服FLX475导致线性PK和明显的CCR4剂量相关抑制，受试者对受试者的变异性较小。基于对多剂量数据的分析，在每天一次的75毫克剂量下，6名健康志愿者中有6名获得了75%的受体占有率，在我们的临床前研究中，这相当于90%的体外T细胞抑制雷吉移行与体内T细胞的最高抑制水平雷吉迁移和抗肿瘤活性。

FLX475：健康志愿者研究中的有利暴露

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超过CCR4目标覆盖率，每天服用一次75毫克的FLX475

FLX475耐受性良好，没有显著的实验室异常、严重的不良事件或剂量限制的临床不良事件。没有自身免疫或外周血液免疫细胞群变化的证据。几乎在每个队列中，包括安慰剂，都观察到散发性的1级校正Q-T间期延长。连续14天多次递增剂量队列剂量至300/100 mg(300 mg第1天负荷量后100 mg，1次/d)，包括计划有效剂量75 mg/d，均未观察到QTc1级以上延长。在最高剂量(300/150毫克)与达到有效暴露所需的三到五倍的暴露相关时，两名受试者(使用FLX475的六名受试者中)符合QTC停止标准(比基线延长60毫秒以上，其中一人还表现出暂时性的2级QTC延长)，这些标准没有症状，也不与心律失常或任何其他不良事件相关。

FLX475-02：单用和联合用药治疗晚期癌症的1/2期剂量递增和扩展研究

我们正在进行FLX475的1/2期试验，将其作为单一疗法并与培溴利珠单抗联合使用，目前正处于研究的第二阶段。

该研究的第一阶段是一项标准剂量递增研究，主要目的是评估多种肿瘤类型患者的安全性、药动学和药效学，包括一些可能被收费的患者。

我们于2020年11月报告了第一阶段部分的结果。共有37名不同类型的癌症患者入选。19例患者接受4种剂量(25 mg、50 mg、75 mg或100 mg，每日1次)的Flx475单药治疗，18例患者接受3种剂量(50 mg、75 mg或100 mg，每天1次)Flx475与标准剂量培溴利珠单抗联合治疗。第一阶段的结果显示，FLX475具有良好的安全性，没有达到最大耐受剂量。在单一治疗的队列中观察到两种剂量限制毒性(“DLT”)，一种是75毫克的队列，另一种是100毫克的队列。在第1期联合队列中未观察到DLT。根据第一阶段的数据，100毫克被选为单一治疗和联合治疗队列的推荐第二阶段剂量。

药物暴露大致与剂量成比例，与之前在健康志愿者中进行的第一阶段研究一致。每天75毫克剂量的大多数患者达到了目标暴露水平。CCR4在T细胞上的受体占有率雷吉也与FLX475暴露水平成正比，并与之前在健康志愿者中观察到的结果一致。

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FLX475 1期药代动力学数据

FLX475相1受体占用数据

在试验的第一阶段，在17名可评估的单一疗法患者中，有一名复发的转移性宫颈癌患者出现了未证实的部分反应。在联合队列中的14名可评估患者中，有两个被证实的部分反应：一名非小细胞肺癌患者在以前的检查点治疗(Atezolizumab)上取得进展，在披露时正在接受为期18个月的研究，以及一名患有检查点抑制物--幼稚尿路上皮癌的患者，在披露时正在接受超过9个月的治疗。

1/2期试验的第二阶段旨在评估FLX475作为单一疗法以及与培布罗利珠单抗联合治疗的效果，特别是在患有几种类型的荷瘤患者，我们认为这些肿瘤代表了最有可能对FLX475有反应的癌症类型。第二阶段为门控两级设计。在第一阶段，每组至少10名患者接受Flx475单独治疗(每天一次)或与Pembrolizumab(每天一次100 mg，标准方案Pembrolizumab)联合服用。然后，观察到有希望的活动的队列将进入第二阶段，再招募19名患者。试验的第二阶段最初总共有8个队列：4个单一治疗队列，患者要么是鼻咽癌，要么是淋巴瘤，证实为EBV+，宫颈癌，即HPV+或对检查点治疗天真的HNSCC，以及与以前接受过检查点抑制剂治疗的NSCLC或HNSCC患者或对检查点抑制剂天真的TNBC或HNSCC患者的四个组合队列。我们随后在NSCLC患者中增加了一组1期联合队列，这对于检查点治疗来说是幼稚的。

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FLX475第二阶段试验

2020年11月，我们报告了试验第二阶段八个队列中的四个的初步观察结果：EBV+淋巴瘤(单一治疗)、NPC(单一治疗)和CPI-朴素HNSCC(单一治疗和联合治疗)。根据这四个队列的早期结果，我们认为这四个队列提供了初步的临床POC，我们选择了三个适应症扩展到第二阶段，EBV+淋巴瘤(单一治疗)，NPC(联合治疗)和CPI-幼稚HNSCC(联合治疗)。

2021年9月，我们宣布将经历CPI的HNSSC队列扩大到第二阶段，我们不会将TNBC和CPI经历的NSCLC队列扩大到第二阶段。2022年11月，我们宣布我们正在将CPI和幼稚NSCLC的组合队列扩大到第二阶段，我们不会推进NPC和CPI幼稚HNSCC的发展。截至2023年2月，我们有三个正在扩大的2期队列：EBV+淋巴瘤(单一疗法)、CPI-幼稚非小细胞肺癌(联合治疗)和CPI-经历HNSCC(联合治疗)。

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EBV+淋巴瘤

2020年11月，我们报告称，接受FLX475单一疗法治疗的前两名EBV+淋巴瘤患者的早期数据显示，目标肿瘤显著减少，其中一名患者获得了持久的完全代谢反应，截至2020年11月，他的研究时间超过了9个月。我们决定将EBV+淋巴瘤单一治疗队列扩大到第二阶段。

下面是来自获得完全代谢反应的患者的筛查和正在研究的正电子发射断层扫描(“PET”)的图像。患者53岁，患有EBV+NK/T细胞淋巴瘤，曾接受化疗，随后病情恶化。左耳后面和右大腿的原发病变(大脑、肾脏和膀胱的明亮信号是正常背景)在接受FLX475治疗8周时信号显著减少，与完全代谢反应一致，在研究33周时扫描显示继续改善。左耳后皮下病变的照片也显示出显著的临床改善和治疗过程中可见的消退。

FLX475二期EBV+淋巴瘤患者的PET扫描

FLX475期EBV+淋巴瘤患者皮下病变的变化

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2022年12月，我们报告了在EBV+淋巴瘤队列中接受Flx475单一疗法治疗的6名EBV+NK/T细胞淋巴瘤患者的最新数据。在这六名患者中，有四个反应，其中两个持久的完全代谢反应(CMR)，一个未经证实的CMR和一个未经证实的部分代谢反应。

检查点抑制因子--非小细胞肺癌

2022年12月，我们报道了CPI-naive NSCLC患者第2期联合队列的第1阶段数据。共有13名患者入选，数据显示确认的总体应答率为31%(4/13名患者)，其中包括两名截至披露时持续一年以上的应答者。在13例患者中，8例PD-L1阳性肿瘤(Tps≥1%)，其中2例PD-L1高表达肿瘤(Tps≥50%)，4例PD-L1阴性肿瘤(Tps

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截至2022年12月，我们已经报告了上述报道的所有1期患者和2期NK/T细胞淋巴瘤和CPI-NAYVE NSCLC患者的累积安全性数据，其中包括总共25名接受FLX475单一治疗的患者和39名接受FLX475联合培溴利珠单抗治疗的患者。FLX475显示出良好的安全性，无论是作为单一疗法还是与培溴利珠单抗联合服用，每天一次的口服剂量都显示出良好的安全性，与之前在健康志愿者和试验第一阶段的患者中报告的结果相比，没有新的重大安全发现。有关我们的FLX475的1/2期临床试验相关风险的更多信息，请参阅“风险因素--与我们业务相关的风险--RPT193和FLX475正在进行临床开发，它们可能会失败或延迟，从而对它们的商业可行性产生重大和不利的影响。”

此外，在正在进行的1/2期试验中从患者那里获得的生物标记物数据可能会为伴随诊断的生成提供信息，该诊断可能被用于在未来的研究中前瞻性地选择可能更有可能对FLX475疗法有反应的患者，从而增加试验结果呈阳性和获得监管部门批准的机会。我们的全面生物标志物计划包括分析治疗前和治疗后收集的成对活检组织中的TME。关键生物标志物包括(I)CD8：T雷吉(Ii)外周血分析CCL17和CCL22，以及(Iii)探索性分析，包括免疫表型、转录和T细胞克隆性。我们测量CD8和T的初步数据雷吉通过IHC表示CD8：T的增加雷吉在正在进行的1/2期试验的1期和2期试验的11名肿瘤活检配对患者中，有9名患者的这一比例。这表明活动符合我们预期的行动机制，并可能对TME产生有益的变化。有关我们的FLX475第1/2期临床试验相关风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们业务相关的风险”。

CD8：T的增加雷吉在11例接受Flx475治疗的患者中，有9例在配对肿瘤活检中观察到比率

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我们的HPK1计划

造血祖细胞激酶1(HPK1)是T细胞活化的负调控因子，抑制HPK1可单独或与其他免疫肿瘤治疗联合应用，增强T细胞功能和内源性抗肿瘤反应。我们在计算机屏幕上确定了HPK1作为一个潜在的目标，该屏幕确定了包括PD-1和CCR4在内的许多目标。我们已经证明，抑制HPK1在体外增强了原代小鼠和人T细胞的激活，并在体内增强了抗原特异性CD8T细胞的效应功能。当口服HPK1抑制剂与检查点抑制剂联合给药时，在多只小鼠中，口服HPK1抑制剂可导致单剂抗肿瘤活性和肿瘤完全消退。我们正在利用高分辨率的晶体结构来精炼各种HPK1化合物的化学结构，目的是选择一种临床前开发候选药物。

抑制HPK1有可能加强各种IO疗法

临床前数据

体外抑制HPK1增强小鼠CD8 T细胞抗原特异性刺激

抗原特异性T细胞的刺激依赖于T细胞受体与其同源肽：MHC复合体、共刺激信号以及其他因素的相互作用的强度。已有研究表明，HPK1是T细胞刺激的负性调节因子，T细胞受体(TCR)信号转导后HPK1的激活限制了T细胞的活化、细胞因子的分泌和增殖。在我们对抗原刺激的小鼠T细胞的体外研究中，HPK1的药物抑制导致了分泌细胞因子的CD8T细胞的剂量依赖性增加。

抑制HPK1体外增强小鼠CD8+T细胞活性

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药物抑制HPK1增强体内抗原特异性CD4和CD8T细胞的诱导

在我们的体内研究中，对HPK1的药物抑制导致了抗原特异性CD4和CD8T细胞的增强诱导。无论是否存在HPK1的药物抑制，均接种小鼠，数天后测定抗原特异性的CD4和CD8T细胞免疫。抑制HPK1导致抗原特异性T细胞免疫增加两到三倍。

HPK1的药理抑制增强体内抗原特异性CD4+和CD8+T细胞的诱导

药物抑制HPK1增强抗CTLA抗肿瘤活性

在结直肠癌小鼠模型(“CT26”)中，仅HPK1的药理抑制可导致肿瘤生长延迟并提高存活率。与免疫检查点抑制剂相结合，抑制HPK1可导致部分小鼠肿瘤完全消退，并显著延长生存期。我们的工作证实了HPK1对T细胞功能的重要性，并支持HPK1作为一个有前途的免疫肿瘤学靶点。

HPK1抑制联合检查点阻断增强CT26小鼠肿瘤模型的抗肿瘤活性

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知识产权

我们努力保护对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括获取、维护、执行和捍卫我们的知识产权，包括专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们在一定程度上依赖于与我们的专利技术和候选药物相关的商业秘密和技术诀窍以及持续的创新来发展、加强和维持我们的专有地位。我们还计划在一定程度上依赖于数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果有)。我们的商业成功将在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的技术、发明和改进获得并维护专利和其他知识产权保护；保护我们的商业秘密的机密性；捍卫和执行我们的专有权，包括我们拥有或未来可能获得的任何专利；以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的有效和可强制执行的专利和其他知识产权的情况下运营。知识产权可能无法解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

C-C趋化因子受体4(CCR4)拮抗剂特许经营

截至2022年12月31日，我们的专利组合包括七个专利系列，涉及CCR4抑制化合物及其治疗用途，其中三个专利针对FLX475，两个专利针对RPT193，如下所述。

FLX475

截至2022年12月31日，我们拥有两项针对Flx475和其他相关化合物的美国专利、含有该药物组合物的药物组合物以及使用该药物治疗癌症等疾病的治疗方法，在美国拥有一项相应的正在申请的专利，在巴西、加拿大、以色列、韩国、新西兰和台湾拥有六项相应的正在申请的专利；在澳大利亚、中国、香港、欧洲专利公约、印度、日本、墨西哥、俄罗斯、新加坡和南非拥有10项相应的已授权专利。我们已颁发的美国专利，以及我们在世界各地的待定申请可能颁发的任何专利，计划于2037年到期，但不包括任何额外的专利期限调整或延期，并假设支付所有适用的维护费或年金费用。

我们还在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、香港、欧洲专利公约、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、新加坡、南非和台湾拥有针对Flx475及其制剂的1项未决的美国专利申请和15项相应的未决专利申请。在美国和全球范围内，这些未决申请可能颁发的任何专利都将于2040年到期，但不包括任何额外的专利期调整或延长期限。

除了上述物质专利和专利申请的构成外，截至2022年12月31日，我们拥有一项正在申请中的美国专利，一项在南非获得的相应专利，以及在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、香港、《欧洲专利公约》、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、新加坡和台湾地区的14项相应的正在申请中的专利申请，所有这些申请都针对CCR4拮抗剂的一般使用，具体包括Flx475，用于治疗EB病毒阳性癌症的治疗方法。在美国和全球范围内，这些未决申请可能颁发的任何专利都将于2038年到期，但不包括任何额外的专利期调整或延长期限。

如果我们及时支付所有适用的维护费和年金费用，上述所有专利和申请将继续有效。

RPT193

截至2022年12月31日，我们拥有三项已授权的美国专利，一项在南非颁发的相应专利，一项在美国相应的正在申请的专利，以及在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲专利公约、香港、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、新加坡和台湾的14项相应的正在申请的专利申请，所有这些专利都针对RPT193和其他相关化合物、含有该药物的药物组合物以及使用该药物治疗疾病的治疗方法，例如

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免疫、炎症、代谢性疾病或癌症。在美国和全球范围内，这些未决申请可能颁发的任何专利都计划于2039年到期，但不包括任何额外的专利期调整或延期，并假设支付所有适用的维护费和年金费用。

我们还拥有一项未决的美国专利申请，一项未决的专利合作条约(“PCT”)专利申请，以及一项未决的台湾专利申请，该申请涉及RPT193及其类似物的反式异构体的制造方法。

我们未决的PCT专利申请没有资格成为已颁发的专利，除非我们在寻求专利保护的国家/地区在30个月内提交国家阶段专利申请。如果我们没有及时提交任何国家阶段专利申请，我们可能会失去关于我们的PCT专利申请的优先权日期，以及对该PCT专利申请中披露的发明的任何专利保护。

我们的任何临时专利申请都没有资格成为已颁发的专利，除非我们在提交相关临时专利申请后12个月内提交非临时专利申请。如果我们不及时提交任何非临时专利申请，我们可能会失去对任何此类临时专利申请的优先权日期，以及对任何此类临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。关于我们的候选药物，我们打算在正常的业务过程中开发和商业化，我们打算在可能的情况下寻求专利保护，包括成分、使用方法、剂量和配方。我们还可以在制造和药物开发过程和技术方面寻求专利保护。我们目前没有任何与我们专有的发现和开发引擎相关的专利或专利申请。获得和维护专利保护取决于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求。我们可能无法在世界各地为我们的成分、使用方法、剂量和配方、制造和药物开发过程和技术获得专利保护。已颁发的专利可以提供不同时期的保护，这取决于专利申请的提交日期、专利颁发日期和获得专利的国家的专利的法律期限。一般来说，为在美国提交的申请而颁发的专利在最早的有效申请日期后20年到期。此外，在某些情况下，涵盖或声称FDA批准的产品的已发布美国专利的期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期间而实际上丢失的部分期限，这称为专利期限延长。恢复期不得超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。有关专利期限延长的更多信息，请参阅下面的“商业-美国专利期限恢复和营销排他性”。美国以外的专利的期限根据外国司法管辖区的法律而有所不同，但通常也是自最早有效申请之日起20年。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、在特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。专利期可能不足以在足够长的时间内保护我们在产品上的竞争地位。有关与我们知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们知识产权相关的风险”。

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像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。关于生物制药领域专利中允许的权利要求的范围，美国还没有出现一致的政策。相关专利法及其在美国以外的解释也不确定。美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的技术或候选药物的能力，并可能影响此类知识产权的价值。特别是，我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口侵犯我们知识产权的产品的能力，在一定程度上将取决于我们能否成功地获得、维护、执行和捍卫涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。我们不能保证将就我们的任何未决专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请授予专利，也不能保证未来可能授予我们的任何专利将在保护我们的产品、使用方法或这些产品的制造方面具有商业用途。此外，我们获得的任何已颁发专利并不保证我们在产品商业化方面实践我们的技术的权利。制药和生物技术领域的专利和其他知识产权正在演变，涉及许多风险和不确定因素。例如，第三方可能拥有阻止我们将我们的候选药物商业化和实践我们的专有技术的阻止专利，我们的专利权可能会受到挑战、无效或规避，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关产品的能力，或者可能限制我们候选药物的专利保护期。此外，根据我们现在或将来拥有或许可的任何已颁发专利授予的权利范围，可能不会为我们提供保护或竞争优势，使其不受具有类似技术的竞争对手的影响。此外，我们的竞争对手可以独立开发类似的技术，这些技术不在我们获得的任何已颁发专利所授予的权利的范围内。出于这些原因，我们可能面临与我们的候选药物有关的竞争。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查需要大量时间，在任何特定的候选药物可以商业化之前，对这种产品的任何专利保护都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而减少专利提供的商业优势。

除了专利保护外，我们还依靠非专利的商业秘密和机密技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密和机密信息很难保护。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与任何未来的合作者、科学顾问、员工和顾问的保密协议，以及与我们员工的发明分配协议。我们还与选定的顾问、科学顾问和合作者签订了要求分配发明的协议。这些协议可能不会提供有意义的保护。这些协议也可能被违反，而我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。此外，我们的商业秘密和/或机密技术可能会被第三方知道或独立开发，或被我们向其披露此类信息的任何合作者滥用。尽管采取了任何措施来保护我们的知识产权，但未经授权的各方可能会试图复制我们的产品或候选药物的某些方面，或者获取或使用我们认为是专有的信息。尽管我们采取措施保护我们的专有信息，但第三方可以独立开发相同或类似的专有信息或以其他方式访问我们的专有信息。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密和专有信息。有关与我们知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们知识产权相关的风险”。

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协作和许可协议

于2019年12月，吾等与根据韩国法律成立的公司Hanmi订立合作及许可协议，据此，吾等向Hanmi授予独家许可，以在韩国、Republic of China(台湾)及Republic of China(包括澳门特别行政区及香港特别行政区(“Hanmi领域”))开发、制造及商业化治疗人类癌症的FLX475及相关化合物及产品，以及若干再许可权。考虑到这些权利，根据协议，我们收到了1,000万美元的预付款和里程碑付款，并将有资格获得(I)额外的或有付款，最高可达1.08亿美元，其中包括根据Hanmi地区第三阶段临床试验的第一名患者的剂量以及Hanmi地区新药申请的提交和批准计算的至多4,800万美元，以及(Ii)基于Flx475在Hanmi地区的未来净销售额的低两位数特许权使用费。使用费将按产品和国别支付，从第一次商业销售开始至(A)相关专利权到期，(B)适用政府当局授予的监管或数据专有权到期，以及(C)自首次商业销售起五年(该期间为此类产品和国家的“专利使用费期限”)；如果有关产品在适用国家/地区的版税期限内未被有效索赔覆盖，则版税将减少(X)50%，(Y)与在Hanmi地区开发、制造或商业化FLX475而从该第三方获得的许可有关，以及(Z)根据任何仿制产品在Hanmi地区的市场份额而定的百分比。如果我们赞助Flx475治疗人类癌症的第三阶段临床试验，Hanmi将有权参与Hanmi地区的此类试验。我们将提供Flx475用于Hanmi的第二阶段临床试验，Hanmi将报销我们的制造成本。如果要求，我们将协助将技术转让给韩米，用于他们制造FLX475产品进行第三阶段试验和商业化。协议的期限将持续到韩米的版税支付义务到期，除非我们出于方便、安全原因、如果我们放弃我们的FLX475和相关产品的开发、如果我们不同意韩米在适用政府当局要求的任何研究中使用FLX475、或者我们违反了我们在协议下的陈述和保证，则韩米提前终止。协议的任何一方也可以因另一方的实质性违约或破产而终止协议。如果韩米因任何原因或我们放弃开发FLX475及相关产品、重大违约或资不抵债而终止协议，韩米将保留与我们的某些与FLX475相关的知识产权的永久许可。

临床试验协作和供应协议

2018年11月，我们与默克公司(在美国和加拿大以外称为MSD)的附属公司MSD International GmbH签订了一项临床试验合作和供应协议，根据该协议，我们将进行一项临床试验，评估FLX475作为单一疗法以及与Pembrolizumab(KEYTRUDA)联合使用®)，默克公司的抗PD-1疗法，用于晚期癌症患者。2022年3月，我们和默克公司修改了协议，规定额外供应培溴利珠单抗。我们是临床试验的赞助商，并负责进行临床试验的费用，默克公司将免费提供临床试验中使用的培布罗利珠单抗，除非我们可能被要求在某些提前终止事件时补偿默克公司的制造费用。任何一方都没有任何其他义务来补偿另一方发生的任何费用或费用。我们保留临床试验中使用的数量的Flx475的所有权，我们将拥有默克公司提供给我们用于临床试验的pembrolizumab数量。该协议规定共同拥有与这两种药物的联合使用有关的任何发明、临床数据和在临床试验中产生的结果。默克公司将独家拥有在临床试验中产生的任何仅与pembrolizumab有关的发明，以及由默克公司或代表默克公司对临床试验期间收集的样本进行测试所产生的所有数据。我们将独家拥有临床试验中产生的任何仅与FLX475有关的发明、将FLX475用作单一疗法产生的临床数据，以及由我们或代表我们对临床试验期间收集的样本进行测试所产生的所有数据。协议的有效期将持续到临床试验的最终报告交付为止，前提是任何一方都可以因另一方未治愈的实质性违约、违反反腐败义务、患者安全问题、阻止该方化合物供应的监管行动，或该方终止其化合物的开发或撤回其化合物的监管批准而终止协议。如果我们不对临床试验协议中使用培溴利珠单抗做出任何更改，默克公司可能也会终止协议，默克公司合理地要求这些更改是为了解决默克公司提出的任何担忧，即培布罗利珠单抗在临床试验中被以不安全的方式使用。

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竞争

生物技术和制药行业，包括肿瘤学和炎症性疾病领域，其特点是技术进步迅速，竞争激烈，并强调知识产权保护。我们面临着来自许多不同来源的激烈竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们认为，影响我们任何候选药物成功的关键竞争因素将包括患者选择策略、疗效(单一策略和组合策略)、安全性概况、给药方法、成本、促销活动水平和知识产权保护。

RPT193是一种CCR4拮抗剂，旨在治疗炎症性疾病，包括AD和其他炎症性疾病。如果被批准用于AD，我们将面临来自DuPilumab(由Regeneron和赛诺菲以Dupixent的名称销售)的品牌竞争，Dupixent是一种于2017年批准的生物制剂。此外，还有几家公司正在开发可能被批准用于AD的治疗方法，包括辉瑞、赛诺菲、礼来、Incell、AbbVie和Leo Pharma等大型制药和生物技术公司。

有几家大型专业制药公司，以及拥有针对Th2途径的上市或后期资产的生物技术公司，包括安进、阿斯利康、Chiesi FarmPharmtici、GSK、诺华、罗氏、赛诺菲和Teva制药。

如果获得批准，FLX475将与目前批准用于治疗癌症的疗法竞争，特别是免疫肿瘤学。许多大型和专业制药和生物技术公司，如默克公司、百时美施贵宝公司、诺华公司、阿斯利康公司、辉瑞公司和罗氏/基因技术公司，正在开发或销售潜在的免疫肿瘤疗法。此外，还有一个经批准的针对CCR4的T雷吉-耗竭抗体，由Kyowa Hakko Kirin开发的mogamulizumab以及其他T雷吉-ChemoCentryx、Tusk/Roche和Agenus/Gilead等公司目前正在早期开发的靶向药物。

与我们相比，我们可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验站点和临床试验患者登记，以及在获取补充或必要于我们计划的技术方面与我们竞争。

政府监管

我们的商业活动受到美国和外国政府的各种法律、规则和法规的约束。遵守这些法律、规则和法规并没有对我们的资本支出、运营结果或竞争地位产生实质性影响，我们目前也没有预期用于环境控制设施的重大资本支出。然而，遵守现有或未来的政府法规，包括但不限于与产品开发和审批、业务收购、医疗保健、消费者和数据保护、员工健康和安全以及税收有关的法规，可能会对我们后续时期的业务产生实质性影响。关于这些潜在影响的讨论，请参阅第一部分项目IA下“风险因素”部分和第二部分项目7下“管理层对财务状况和业务成果的讨论和分析”一节。

美国食品和药物管理局(“FDA”)和其他联邦、州、地方以及外国的监管机构，除其他外，对我们正在开发的药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后的监督和批准后的报告等方面进行了广泛的监管。我们将与第三方承包商一起，被要求满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选药物的国家监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。

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FDA在候选药物在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前和临床发展

在开始候选药物的第一次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的中心焦点是临床试验的总体研究计划和方案。IND还包括评估该产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

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临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外，建议进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究直到完成。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其所述的目标。一些研究还包括由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和临床试验结果的要求。

出于NDA批准的目的，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。

注册试验是一种临床试验，它充分满足监管机构对候选药物的疗效和安全性的评估要求，从而可以用来证明该药物的批准是合理的。一般来说，注册试验是第三阶段试验，但如果试验设计提供了对临床益处的可靠评估，特别是在存在未得到满足的医疗需求的情况下，则可能是第二阶段试验。

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第四阶段研究可能是批准新开发协议的一个条件。在临床试验的同时，公司可以完成更多的动物研究，开发关于候选药物特征的更多信息，并必须根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，尤其是必须开发测试最终产品的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内没有发生不可接受的变质。

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保密协议的提交和审查

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有要求的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。保密协议必须包括从相关的临床前和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。FDA在收到NDA后60天内决定提交其完整性审查申请，该决定在提交时启动。如果FDA确定提议的药物产品、提议的适应症和解决任何给定缺陷所需的时间对缺失或不完整的信息具有重大意义，它可以发出拒绝提交函。提交保密协议需要向FDA支付大量的应用程序使用费，除非适用豁免或豁免。

一旦提交了保密协议，FDA的目标是在接受提交申请后10个月内审查标准申请，如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受提交申请后6个月内审查标准申请。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延长了审查过程。FDA审查保密协议，其中包括确定产品是否安全有效。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

在FDA对NDA进行评估并对将生产该产品的制造设施进行检查后，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信将描述FDA在NDA中发现的所有缺陷。在发布完整的回复信时，FDA可以建议申请人可能采取的行动，以使NDA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准NDA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会批准具有风险评估和缓解战略(“REMS”)的NDA，以确保产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第4阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

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加快发展和审查计划

FDA为合格的候选药物提供了几个快速开发和审查计划。快速通道计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品的过程。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队频繁互动，一旦提交了保密协议，该产品可能有资格接受优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，在此情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA的审查部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何产品如果与市场上销售的产品相比，在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改善的潜力，则有资格接受优先审查。对于含有新分子实体的产品，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天申请日后6个月内对上市申请采取行动(而标准审查为10个月)。

此外，在治疗严重或危及生命的疾病或状况方面的安全性和有效性而研究的产品，如果确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点有效，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，则可获得加速批准。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件，预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物药物授予孤儿称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而在美国，无法合理预期在美国开发和提供治疗此类疾病或疾病的药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。

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如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家批准(或排他性)，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的NDA，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除申请使用者的费用。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的使用费要求，根据这一要求，FDA对批准的NDA中确定的每种产品进行年度计划费用评估。药品制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解cGMP的合规性，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管生物制品和药物的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告等

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以及可能的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，这种非标签使用是对各种情况下患者的最佳治疗。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

美国食品和药物管理局关于陪伴诊断的规定

一种治疗产品可能依赖于体外伴随诊断，用于选择更有可能对该疗法有反应的患者。如果体外诊断对治疗产品的安全和有效使用是必不可少的，那么FDA通常会要求在FDA批准治疗产品的同时批准或批准诊断。根据FDA的指导方针，在药物临床试验中用于做出治疗决定的配套诊断设备通常将被视为研究设备，除非该设备已获得批准或批准用于预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免(IDE)法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE规定。根据指南，如果一种诊断设备和一种药物要一起研究以支持它们各自的批准，如果试验同时满足IDE法规和IND法规的要求，两种产品可以在同一项研究试验中进行研究。指导意见规定，根据试验计划和受试者的具体情况，赞助商可以单独提交IND，也可以同时提交IND和IDE。

寻求FDA对体外伴随诊断的批准需要上市前通知，也称为510(K)许可，或该诊断的上市前批准(PMA)。伴随诊断的审查涉及与FDA设备和放射健康中心的审查协调。

PMA过程，包括临床和非临床数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。申请人必须准备并向FDA提供设备的安全性和有效性的合理保证，包括有关设备及其组件的信息，其中包括设备设计、制造和标签等。PMA申请须缴交申请费。此外，设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且受控良好的临床试验的结果，以确定设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明该诊断产生了可重复的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

美国专利期限恢复与市场排他性

专利的期限取决于颁发专利的国家的法律。在大多数司法管辖区，专利期是自非临时专利申请的最早提交日期起20年。根据我们候选药物获得FDA批准的时间、期限和细节，我们获得的一项或多项已颁发的美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许专利恢复期限在专利正常到期后最长五年，仅限于经批准的适应症(或在延长期内批准的任何额外适应症)，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。涵盖产品的专利授予的专利期恢复期通常是IND生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和该申请的最终批准日期之间的时间。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。只有一项适用于批准的产品的专利有资格延期，并且只有那些涉及批准的产品、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期。此外，延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或

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修复。未来，我们打算为我们拥有的已颁发专利申请恢复专利期，如果有资格恢复，我们将根据临床试验的预期长度和提交相关保密协议所涉及的其他因素，在其当前到期日之后增加专利期限。不能保证我们的任何未决专利申请会被发布，也不能保证我们会从任何专利期延长中受益。

美国联邦食品、药品和化妆品法(“FDCA”)下的营销排他性条款也可能推迟竞争产品的某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不接受另一家公司提交的基于相同活性部分的另一种药物的简化新药申请(“ANDA”)或505(B)(2)NDA进行审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于其他适应症。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA还为NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)含有原适应症或使用条件的活性物质的药物申请。五年三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有必要的临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。如下所述，孤儿药物的独占性可以提供七年的市场独占期，但在某些情况下除外。儿科排他性是美国另一种监管市场排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的专营权从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类试验的“书面请求”自愿完成儿科试验而授予。

欧洲药物开发

在欧洲，我们未来的药物也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。

与美国类似，欧洲的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。临床试验条例536/2014旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。例如，赞助商应通过欧盟门户网站提交一份临床试验批准申请。作为申请程序的一部分，赞助商应推荐一个负责报告的成员国，由其协调对申请的验证和评估。提交报告的成员国应与其他有关成员国协商和协调。如果申请被拒绝，可以修改申请并通过欧盟门户网站重新提交。如果获得批准，赞助商可以在所有相关成员国开始临床试验。然而，有关成员国可在有限情况下宣布“选择退出”核准书。在这种情况下，临床试验不能在该成员国进行。该规例还旨在精简和简化关于安全报告的规则，并引入更高的透明度要求，例如强制向欧盟数据库提交临床试验结果摘要。

欧洲药品审查和审批

在由欧洲联盟27个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。有两种类型的营销授权。

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共同体MA，由欧盟委员会根据欧洲药品管理局人用药品委员会(“CHMP”)的意见，通过集中程序颁发，在整个欧洲经济区范围内有效。对于某些类型的药物，如生物技术药物、孤儿药物和含有用于治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物质的药物，集中程序是强制性的。对于含有欧洲药品管理局尚未批准的新活性物质的药物，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧洲联盟公共卫生利益的药物，集中程序是可选的。

国家MA由欧洲经济区成员国主管当局颁发，仅覆盖其各自领土，适用于不属于集中程序强制性范围的药物。如果一种药物已被授权在欧洲经济区的某一成员国上市，则可通过相互承认程序在其他成员国承认这一国家MA。如果该药物在申请时尚未在任何成员国获得国家MA，它可以通过分散的程序在各成员国同时获得批准。根据分权程序，向寻求MA的每个成员国的主管当局提交一份相同的卷宗，申请人选择其中一个作为参考成员国(“RMS”)。药品监督管理局的主管当局编写一份评估报告草案、一份药物特性概要草案(“SPC”)和一份标签和包装传单草案，送交其他成员国(“有关成员国”)批准。如果有关成员国基于对公众健康的潜在严重危害，没有对RMS提出的评估、SPC、标签或包装提出异议，则该药物随后在所有成员国获得国家MA(I.e..，在RMS和有关成员国)。

根据上述程序，在授予MA之前，欧洲药品管理局或欧洲药品管理局成员国的主管当局根据有关药品质量、安全性和有效性的科学标准，对药品的风险-效益平衡进行评估。

欧洲化学实体排他性

在欧洲，新的化学实体，有时被称为新的活性物质，在获得销售授权后，有资格获得八年的数据独家经营权，并有另外两年的市场独占权。如果授予这种数据排他性，欧盟的监管机构在八年内不能参考创新者的数据来评估仿制药申请，之后可以提交仿制药营销授权，创新者的数据可能会被引用，但在两年内不会获得批准。如果在这十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多11年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。

数据隐私和安全

在正常业务过程中，我们收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、获取、保护、保护、处置、传输和共享(集体处理)个人信息，如临床试验数据和其他健康数据。因此，我们可能受到许多数据隐私和安全义务的约束，包括联邦、州、当地和外国的法律、法规、指南、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同要求以及与数据隐私和安全相关的其他义务。

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这些框架正在演变，可能会强加可能相互冲突的义务。该等义务可包括但不限于联邦贸易委员会法、经2020年加州隐私权法案(“CPRA”)(统称为“CCPA”)修订的2018年加州消费者隐私法、欧盟的一般数据保护条例2016/679(“EU GDPR”)、欧盟GDPR，因为它凭借2018年欧盟(退出)法案(“UK GDPR”)第3条而构成联合王国法律的一部分、电子隐私指令和窃听法律。此外，经《健康信息技术促进经济和临床健康法》(HITECH)修订的1996年联邦《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。此外，美国几个州，如弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州，已经制定了全面的数据隐私法，联邦、州和地方各级也在考虑类似的法律。

我们亦可能受亚洲其他司法管辖区的私隐制度所规限，包括韩国的《个人资料保护法》、台湾的《个人资料保护法》、泰国的《个人资料保护法》及香港的《个人资料私隐条例》。

欧盟GDPR、英国GDPR和CCPA是与个人信息处理相关的日益严格和不断演变的监管框架的例子，这可能会增加我们的合规义务和任何不合规的风险敞口。欧洲数据隐私和安全法律(包括欧盟GDPR和英国GDPR)对受这些法律约束的公司规定了重大而复杂的合规义务，特别是在处理来自EEA或英国个人的健康相关数据方面。

此外，CCPA适用于属于加州居民的消费者、商业代表和员工的个人信息，对涵盖的企业施加特定义务，规定每次违规最高可处以7500美元的行政罚款，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼人追回重大法定损害赔偿。此外，CPRA扩大了CCPA的要求。

世界其他地区的监管

对于欧盟和美国以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、药物许可、定价和报销的要求因国家而异。在所有情况下，临床试验都必须按照GCP要求以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

承保和报销

我们药品的销售将在一定程度上取决于我们的药品将在多大程度上由第三方付款人承保，如政府医疗项目、商业保险和管理的医疗机构。这些第三方付款人越来越多地减少医疗药品和服务的报销。此外，控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了浓厚的兴趣，包括价格控制、限制报销和仿制药替代要求。

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都将支付药物的费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、知识产权保护、制造、销售和分销费用。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能因药物的使用和临床环境的不同而不同，可能是基于报销的

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已经为低成本药物设定了水平，并可能纳入其他服务的现有付款。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。第三方付款人在设置他们自己的报销政策时通常依赖于Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare确定之外，也有他们自己的方法和审批流程。即使我们的候选药物获得了有利的承保和报销状态，一旦获得批准，未来可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

我们计划自己或与合作伙伴为我们的候选药物开发某些适应症的体外伴随诊断测试。一旦获得批准，我们或我们的合作者将被要求为这些测试单独获得保险和报销，除了我们为候选药物寻求的保险和报销之外。

此外，在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的药品的范围，并控制供人使用的药品的价格。成员国可以批准药品的具体价格，也可以对将药品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何药品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的药物并不遵循美国的价格结构，通常倾向于明显较低。

医疗改革

在美国，联邦政府、州政府、监管机构和第三方付款人一直并将继续提出建议，以控制或管理医疗成本的增加，更广泛地说，改革美国的医疗体系。生物制药行业一直是这些努力的重点，并受到重大立法举措的重大影响，例如，2010年3月，经医疗保健和教育协调法案(“ACA”)修订的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)颁布，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革，并极大地改变了医疗保健由政府和私营保险公司融资的方式，并对美国制药行业产生了重大影响。

行政、司法和国会一直在努力修改、废除或以其他方式使《ACA》的全部或某些条款无效。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一项特别登记，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。2022年8月16日，总裁·拜登签署了《2022年通胀削减法案》，将个人在ACA市场购买医疗保险的强化补贴延长至2025年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过显著降低受益人的最大自付成本和创建新的制造商折扣计划，消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。目前尚不清楚拜登政府未来的任何挑战和医疗改革措施将如何影响ACA。

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此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改，以减少医疗支出。除其他外，2011年的预算控制法案制定了国会削减开支的措施，包括每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%。这些减税措施于2013年4月1日生效，除非国会采取进一步行动，否则将一直有效到2031年。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的4%不等。此外，2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几种类型的提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

最近，政府对生物制药制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。在联邦层面，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部(HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以推进这些原则。此外，爱尔兰共和军(IRA)除其他事项外，(I)指示HHS就联邦医疗保险(Medicare)覆盖的某些高支出、单一来源的药物和生物制品的价格进行谈判，并通过提供不等于或低于法律规定的此类药物和生物制品谈判的“最高公平价格”的价格，对药品制造商处以民事罚款和潜在的消费税，(Ii)对联邦医疗保险B部分或D部分覆盖的某些药品和生物制品征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。这些规定将从2023财年开始逐步生效，尽管它们可能会受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。此外，拜登政府于2022年10月14日发布了一项额外的行政命令，指示HHS提交一份报告，说明如何进一步利用联邦医疗保险和医疗补助创新中心来测试降低联邦医疗保险和医疗补助受益人的药品成本的新模式。目前还不清楚这一行政命令或类似的政策举措是否会在未来得到实施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

其他医保法

我们还可能受到联邦政府以及各州和外国政府的医疗法规和执法的约束，如果获得批准，我们可以在这些州和外国政府销售我们的候选药物。这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、隐私和安全以及医生阳光法律法规。

除其他事项外，联邦反回扣法令禁止任何人直接或间接故意提供、索取、接受或支付报酬，以引荐个人购买商品或服务，或购买或订购商品或服务，这些报酬可根据联邦医疗保险和医疗补助计划等支付。联邦反回扣法规可能会有不同的解释。过去，政府曾执行联邦反回扣法规，基于与医生的虚假咨询和其他财务安排，与医疗保健公司达成大规模和解。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为。此外，政府可以断言，根据《虚假申报法》的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。大多数州也有反回扣法，该法规定了类似的禁令，在某些情况下，可能适用于由包括商业保险公司在内的任何第三方付款人报销的物品或服务。

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此外，联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括虚假索赔法案和民事罚款法，禁止在知情的情况下向美国政府提交或导致提交虚假、虚构或欺诈性的付款索赔。根据“虚假申报法”提起的诉讼可以由总检察长提起，也可以由个人以政府的名义提起诉讼。联邦政府正在利用《虚假申报法》以及随之而来的重大责任威胁，对全美各地的制药和生物技术公司进行调查和起诉，例如，涉及推广产品用于未经批准的用途，以及其他销售和营销行为。除了根据适用的刑法对个人进行刑事定罪外，政府还根据《虚假索赔法》获得了数百万美元和数十亿美元的和解。鉴于实际和潜在的和解金额巨大，预计政府将继续投入大量资源，调查医疗保健提供者和制造商遵守适用的欺诈和滥用法律的情况。

HIPAA还为以下行为制定了额外的联邦民事和刑事处罚：明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，明知和故意挪用或窃取医疗福利计划的资金，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，以及明知而故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出与提供或支付医疗福利、项目或服务相关的任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。

最近还出现了一种趋势，即联邦和州政府加强了对向医生和其他医疗保健提供者进行的付款和其他价值转移的监管。ACA通过《医生支付阳光法案》，对药品制造商向医生(定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、其他医疗保健专业人员(如医生助理和护士从业人员)和教学医院的付款和其他价值转移，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益，规定了新的报告要求。药品制造商被要求向政府提交年度报告，这些报告发布在CMS维护的网站上。某些州还强制实施合规计划，对药品制造商的营销做法施加限制，和/或要求跟踪和报告向医生支付的礼物、补偿和其他报酬。

如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，包括但不限于损害赔偿、罚款、监禁、交还、被排除在政府医疗保健计划之外、额外的报告义务和监督义务，以及削减或重组我们的业务。

人力资本资源

为了实现我们的目标和期望，我们继续吸引和留住顶尖人才是至关重要的。为了吸引和留住人才，我们努力使我们的公司成为一个安全和有回报的工作场所，有机会让我们的员工在他们的职业生涯中成长和发展，得到强有力的薪酬、福利和健康计划的支持，并通过在我们员工之间建立联系的计划来支持。

截至2022年12月31日，我们拥有97名员工，其中研发部门76人，一般和行政职能部门21人。截至2022年12月31日，我们的全职员工中有38人完成了博士或其他高级科学或医学学位。我们相信我们的员工关系很好。

我们业务的成功从根本上与我们员工的福祉有关。因此，我们致力于他们的健康、安全和健康。我们为我们的员工及其家人提供各种创新、灵活和方便的健康和健康计划，包括提供保护和保障的福利，以便他们可以安心应对可能需要离开工作时间或影响其财务健康的事件；通过提供工具和资源帮助他们改善或保持健康状况并鼓励参与健康行为来支持他们的身心健康；以及在可能的情况下提供选择，以便他们可以定制自己的福利以满足他们的需求和家庭的需要。

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我们提供强大的薪酬和福利计划，以帮助满足员工的需求。除了工资，这些计划还包括有竞争力的薪酬方案、401(K)计划、医疗和保险福利以及家庭假等。

企业信息

我们于2015年3月根据特拉华州法律成立，名为FLX Bio，Inc.。2019年5月，我们更名为Rapt Treateutics，Inc.。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州南旧金山埃克尔斯大道561号，邮编94080。我们的网站地址是Www.rapt.com。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不会以引用的方式纳入本报告。

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第1A项。RISK因子。

我们的业务和投资我们的普通股涉及高度的风险。您应仔细考虑并阅读以下描述的所有风险和不确定因素，以及本Form 10-K年度报告中包含的其他信息，包括我们的合并财务报表和相关说明、我们的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”以及我们的其他公开文件。下面描述的风险并不是我们面临的唯一风险。以下任何风险或其他风险和不确定因素的发生，可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩、前景和股票价格产生重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会失去全部或部分原始投资。这份Form 10-K年度报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述和估计。由于特定因素，包括下文所述的风险和不确定因素，我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同。

与我们的业务相关的风险

我们是一家临床阶段的生物制药公司，有亏损的历史。我们预计在可预见的未来将继续遭受重大亏损，可能永远不会实现或保持盈利，这可能导致我们普通股的市值下降。

自成立以来，我们将几乎所有的资源投入研发，包括药物发现和开发引擎、临床前研究、临床试验、筹集资金、建立我们的管理团队和我们的知识产权组合。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为8380万美元和6920万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为3.679亿美元。我们几乎所有的亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的费用以及与我们业务相关的一般和行政成本造成的。此外，在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得任何收入，我们预计在可预见的未来，由于研究和开发、临床前研究、临床试验以及我们目前和潜在的未来候选药物的监管批准程序的成本，我们将继续遭受重大运营亏损。

我们预计，随着我们推进我们的主要候选药物RPT193和FLX475的临床开发，我们的净亏损将大幅增加。然而，我们未来的损失数额是不确定的。我们能否从产品销售中创造收入并实现或维持盈利能力，将取决于除其他事项外，能否成功开发候选药物，获得将候选药物上市和商业化的监管批准，以商业合理的条款生产任何批准的产品，建立任何未来的合作或其他合作伙伴关系，为任何批准的产品建立销售和营销组织或合适的第三方替代品，以及筹集足够的资本为我们的运营提供资金。如果我们或我们未来的任何合作伙伴无法开发和商业化我们的一个或多个候选药物，或者如果获得监管批准的任何候选药物的销售收入不足，我们将无法实现或保持盈利，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

RPT193和FLX475正处于临床开发阶段，可能会失败或延迟，从而对其商业生存能力产生实质性和不利影响。

我们没有产品上市，也没有获得监管部门批准的产品。除了RPT193和FLX475，我们的候选药物从未在人体上进行过测试。我们的候选药物中没有一种进入后期开发或关键临床试验，任何此类试验可能需要数年时间才能启动，如果真的启动的话。我们实现和维持盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴开发、获得监管部门批准并成功将一种或多种候选药物商业化。

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在我们的任何候选药物获得监管部门的批准之前，我们必须进行广泛的临床前研究和临床试验，以证明我们的候选药物在人体上的安全性和有效性。虽然我们(I)已成功完成RPT193和FLX475的临床前研究，(Ii)已经成功完成了RPT193在健康志愿者和AD患者中的1a/1b期试验，以及FlX475在健康志愿者中的1期临床试验，(Iii)正在进行RPT193在AD患者中的2b期试验和1/2期临床试验，研究Flx475作为单一药物以及与Pembrolizumab在广泛肿瘤中的联合应用，但还需要更多的临床试验，且不能保证FDA会允许我们进行更多关于RPT193、FLX475或其他任何潜在候选药物的临床试验。此外，我们不能确定临床试验的及时完成或结果，也不能预测FDA或其他监管机构是否会接受我们提出的临床计划，或者我们的临床前研究或临床试验的结果是否最终会支持RPT193、FLX475或任何其他潜在候选药物的进一步开发。

RPT193和FLX475正在临床开发中，我们在基于新的方法、靶点和作用机制的候选药物开发过程中面临固有的失败风险。尽管RPT193已经在几个临床前模型和在1a/1b期试验的安慰剂控制的1b期部分显示出活性，用于少数AD患者，但不能保证在更大更长的2b期试验中这种效果将被证明是有益的。此外，虽然FLX475目前处于1/2期临床试验，但不能保证FLX475最终将证明有益于患者。在正在进行的Flx475的1/2期临床试验中，已在少数患者中观察到药物反应。在其他患者中可能不会观察到进一步的反应，或者接受Flx475和pembrolizumab的患者观察到的反应完全是由给患者使用的pembrolizumab引起的，而不是由flx475引起的，或者这些反应是自发的，与flx475或pembrolizumab无关。在某些迹象下，如果(包括其他原因)数据不能保证继续开发，我们已经停止，并可能在未来选择停止开发。例如，在2022年，我们决定不在鼻咽癌和检查点幼稚的HNSCC中开发Flx475。此外，由于新冠肺炎大流行或其他意外的世界事件，我们可能无法登记试验或完成剂量间隔。不能保证我们的候选药物的预期效果将在临床试验中观察到或避免(视情况而定)，也不能保证候选药物将为人类提供任何重大的临床益处。临床前研究的结果不一定能预测临床研究的结果。此外，尽管我们的候选药物旨在解决与现有药物和疗法相同的适应症，但我们尚未进行与现有药物和疗法进行面对面的临床试验。因此，您应该根据像我们这样的临床和临床前阶段生物制药公司经常遇到的成本、不确定性、延误和困难来考虑我们的前景。

FLX475目前正在作为单一药物进行临床开发和测试，并与pembrolizumab(由默克公司根据我们现有的合作协议提供)联合使用。如果默克终止我们的合作协议，我们将被要求购买pembrolizumab来继续我们目前和计划中的临床试验，或者引入另一种抗PD-1疗法，以与FLX475共同给药，而不是pembrolizumab，这可能需要我们重新启动临床前研究或临床试验。这可能会导致我们的业务计划发生变化，并对我们的业务、财务状况或运营结果和前景造成实质性损害。此外，如果FLX475被批准与培溴利珠单抗联合使用，那么未来与FLX475一起使用的培溴利珠单抗的可用性将影响我们将FLX475商业化的能力。例如，如果pembrolizumab的供应因任何原因受到限制，如果批准用于商业销售，可能会限制Flx475的商业吸收。

我们可能没有财力继续开发RPT193、FLX475或任何潜在的未来候选药物，或为其建立新的合作或合作伙伴关系。如果我们遇到任何延误或阻碍监管部门批准候选药物或使我们能够将候选药物商业化的问题，我们的情况可能会恶化，例如：

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此外，我们和我们潜在的未来合作伙伴可能永远不会获得上市和商业化任何候选药物的批准。即使我们或潜在的未来合作伙伴获得监管批准，批准的对象、疾病适应症或患者群体也可能不像我们预期或期望的那样广泛，或者可能需要包括重大使用或分销限制或安全警告的标签。我们或潜在的未来合作伙伴可能需要遵守上市后测试要求，以保持监管部门的批准。

RPT193、FLX475或其他未来的候选药物可能无法证明支持进一步临床开发或商业可行性所需的安全性和有效性。此外，研究和临床前研究的成功或早期临床试验的结果可能不代表在以后的试验中取得的结果。同样，临床试验的初步、初步或中期数据可能与最终数据有很大不同。

我们已经完成了RPT193在健康志愿者和AD患者中的1a/1b阶段试验。我们正在进行RPT193在AD患者中的2b期试验。此外，我们还完成了与健康志愿者进行的Flx475的第一阶段临床试验。我们正在进行一项1/2期临床试验，研究将FLX475作为单一药物并与Pembrolizumab联合使用。我们最终可能会发现，RPT193和Flx475都不符合被确定为治疗有效或安全的标准。例如，尽管RPT193在AD和过敏性哮喘的临床前模型中显示出令人鼓舞的结果，并在少数AD患者的疾病严重程度的常见衡量标准中显示出与安慰剂相比的改善，但它可能在更多的人类中表现出同样的特性，并可能以不可预见的、无效的或有害的方式与人类生物系统相互作用。因此，我们可能永远不会成功地开发出基于RPT193的适销对路的产品。如果RPT193、FLX475或我们未来的任何潜在候选药物被证明无效、不安全或在商业上不可行，我们的整个流水线可能几乎没有价值，这可能需要我们改变对小分子发现和开发的重点和方法，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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此外，研究和临床前研究或早期临床试验的结果不一定预示着未来的临床试验结果，临床试验的初步、初步和中期结果也不一定代表最终结果。我们不时会公布或报告初步、初步或中期数据。来自我们和我们的合作者的临床试验的初步、初始或中期数据可能不能指示试验的最终结果，并且可能会随着患者登记的继续和/或更多患者数据的出现而面临一个或多个临床结果可能发生重大变化的风险。在这方面，这些数据可能显示出临床受益的初步证据，但随着对患者的持续跟踪和更多患者数据的获得，存在任何治疗效果对患者不持久和/或随着时间的推移而减少或完全停止的风险。初步数据、初始数据或临时数据仍须遵守审计和核查程序，这可能导致最终数据与这些初步数据、初始数据或临时数据大相径庭。因此，在获得最终数据之前，应仔细考虑初步数据、初始数据或临时数据。

此外，通过临床试验的候选产品的失败率很高。生物制药行业的许多公司在后期临床试验中遭受了重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。任何此类挫折都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们使用和扩展我们的专利药物发现和开发引擎来建立候选药物管道的努力可能不会成功，作为一个组织，我们没有成功开发药物的历史。

我们战略的一个关键要素是使用和扩大我们的专利药物发现和开发引擎，以建立一个潜在候选药物的管道，并通过临床前研究和临床开发来推进这些候选药物，用于治疗各种疾病。作为一个组织，我们从来没有开发过候选药物，也没有进行过关键的临床试验。尽管到目前为止，我们的研究和开发工作已经使我们确定和开发了RPT193、FLX475和其他潜在的未来候选药物，但我们的专利药物发现和开发引擎和我们的组织都没有成功的记录。我们目前的候选药物可能不是安全或有效的疗法，我们可能无法开发出任何成功的候选药物。我们的专利药物发现和开发引擎正在演变，可能还不会达到建立候选药物管道的状态。即使我们成功地建立了候选药物管道，我们确定的潜在候选药物也可能不适合临床开发或产生可接受的临床数据，包括不可接受的毒性或其他特征，这些特征表明候选药物不太可能是将获得FDA或其他监管机构的上市批准或获得市场认可的产品。即使我们确定的候选药物适合临床开发，我们作为一个组织在开发药物方面缺乏经验，也可能导致我们无法成功地开发出候选药物，直到实现商业化。如果我们不成功地开发候选药物并将其商业化，我们将无法在未来产生产品收入。

如果我们的候选药物未能成功验证、开发并获得监管部门的批准，可能会损害我们的药物开发战略和运营结果。

作为我们临床开发方法的要素之一，我们可能会寻求筛选和识别更有可能从我们的候选药物中受益的患者亚群。为了实现这一点，我们可能会寻求由我们或第三方合作者开发和商业化配套诊断。伴随诊断有时是与相关产品的临床程序一起开发的。将配套诊断作为产品标签的一部分的批准将限制候选药物的使用，仅限于那些更有可能从我们的候选药物中受益的患者。

伴随诊断作为医疗设备受到FDA和其他监管机构的监管，在商业化之前需要单独的批准或批准。到目前为止，FDA已经要求所有肿瘤治疗的伴随诊断方法在上市前获得批准。在开发和获得对这些伴随诊断的批准时，我们可能会遇到困难。我们或第三方合作者开发或获得监管机构批准配套诊断的任何延迟或失败，都可能推迟或阻止我们相关候选药物的批准。与开发配套诊断相关的时间和成本可能被证明不是成功营销该产品所必需的。

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市场可能不会接受我们目前或潜在的未来候选药物，我们可能不会从销售或许可我们的候选药物中获得任何收入。

即使获得了包括RPT193或FLX475在内的候选药物的监管批准，我们也可能无法从此类产品的销售中产生或维持收入。市场对我们目前和潜在的未来候选药物的接受程度将取决于其他因素：

如果我们商业化的任何候选药物未能获得市场接受，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们为已批准的候选药物扩大适应症的努力可能不会成功。

我们药物开发战略的一部分是对我们的候选药物进行临床测试，并在我们认为有最多证据表明我们将能够快速生成PoC数据的适应症上寻求监管批准。然后，我们打算扩大临床测试，并在肿瘤学和炎症性疾病的其他适应症上寻求监管批准。为我们的候选药物进行更多适应症的临床试验需要大量的技术、财政和人力资源，而且容易出现药物开发固有的失败风险。我们不能为您提供任何保证，即使我们获得了初步适应症的批准，我们也不能保证我们将成功地为我们的候选药物获得监管部门的批准。

如果我们或其他人后来发现RPT193或FLX475引起的不良副作用，我们营销和从候选药物获得收入的能力可能会受到影响。

RPT193、FLX475或任何其他潜在的未来候选药物引起的不良副作用可能会导致监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或其他监管机构推迟或拒绝监管批准。虽然我们还没有在健康受试者中发现RPT193或FLX475的任何不良副作用，这些副作用限制了我们在人类身上测试RPT193或FLX475的能力，但可能会有与使用它们相关的不良副作用。我们的临床试验结果可能会揭示这些副作用的严重程度和普遍性，这是不可接受的。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或其他监管机构可以命令我们停止任何或所有目标适应症的候选药物的进一步开发或拒绝批准。这种副作用还可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响，并削弱我们创造收入的能力。

此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。在患者数量和暴露时间有限的情况下，只有当更多的患者接触候选药物或患者接触更长时间时，候选药物的罕见和严重副作用才会被发现。

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如果我们目前或潜在的未来候选药物获得监管部门的批准，而我们或其他人发现这些产品之一导致的不良副作用，可能会发生以下任何不良事件，这可能会导致我们的重大收入损失，并对我们的运营和业务结果产生实质性和不利影响：

我们将需要大量的额外资金来推进候选药物的开发和我们的药物发现和开发引擎，我们不能保证我们未来将有足够的资金来开发我们目前或潜在的未来候选药物并将其商业化。

自成立以来，我们使用了大量现金为我们的运营提供资金，并预计在可预见的未来，我们的支出将大幅增加。开发我们的候选药物并进行治疗炎症性疾病、癌症和我们未来可能追求的任何其他适应症的临床试验将需要大量资金。因此，我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将增加，特别是在我们继续研究和开发我们的候选药物、启动临床试验并寻求上市批准的情况下。此外，如果我们的任何候选药物获得上市批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。此外，作为一家上市公司，我们预计将继续产生与运营相关的成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。

截至2022年12月31日，我们拥有2.491亿美元的现金和现金等价物以及有价证券。根据目前的业务计划，我们相信，我们目前的现金和现金等价物以及有价证券将提供足够的资金，使我们能够在本报告发布之日起至少12个月内履行我们的义务。我们未来的资本需求和我们预计现有资源支持我们运营的期限可能与我们预期的大不相同。我们每月的支出水平根据新的和正在进行的研发以及其他公司活动而有所不同。由于与我们当前和潜在的未来候选药物的开发和商业化相关的许多风险和不确定性，以及我们可能与第三方合作参与其开发和商业化的程度，我们无法估计与我们当前和预期的临床前研究、临床试验和任何经批准的营销和商业化活动相关的增加的资本支出和运营支出的金额。我们的营运开支的时间和数额将主要视乎：

55

到目前为止，我们主要通过出售股权证券来为我们的运营提供资金。我们可能寻求通过公共或私人股本发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销和分销安排的组合来筹集任何必要的额外资本。我们不能向您保证，我们将成功地以足以为我们的运营提供资金的水平或以对我们有利的条款获得额外资金。虽然很难评估或预测新冠肺炎大流行、俄罗斯和乌克兰之间的冲突以及最近和未来可能由于银行倒闭而导致的银行存款或贷款承诺中断的长期经济影响，但这些事件都对全球金融市场造成了重大干扰，并导致全球经济普遍放缓。此外，通货膨胀率，特别是美国和英国的通货膨胀率最近上升到了几十年来未曾见过的水平。通胀上升可能会导致运营成本(包括劳动力成本)增加，并可能影响我们的运营预算。此外，美国联邦储备委员会(Federal Reserve)已经提高了利率，预计还会进一步提高利率，以回应对通胀的担忧。利率上升，特别是如果再加上政府支出的减少和金融市场的波动，可能会进一步增加经济的不确定性，并加剧这些风险。如果中断和放缓加深或持续，我们可能无法以优惠条件获得额外资本，甚至根本无法获得额外资本，这可能会在未来对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。

如果我们无法在需要时获得足够的资金，我们可能不得不推迟、缩小或暂停我们的一项或多项临床前研究、临床试验、研发计划或商业化努力。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资本，我们可能不得不放弃对我们当前和潜在的未来候选药物、未来收入来源或研究计划的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们确实通过公开或私人股本或可转换债券发行筹集额外资本，我们现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算优先权或其他权利，对我们和我们股东的权利产生不利影响。如果我们通过债务融资筹集额外资本，我们可能会受到公约的限制或限制我们采取具体行动的能力，例如承担额外债务、进行资本支出或宣布股息。

我们预计在可预见的未来不会从产品销售中获得收入，除非我们目前和潜在的未来候选药物经过临床测试、批准商业化并成功上市。

56

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选药物，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选药物。

由于我们的财务和管理资源有限，我们打算优先致力于具体的研究和开发项目，包括RPT193、FLX475或其他未来候选药物的临床开发。因此，我们可能会放弃或推迟追求其他机会，包括后来被证明具有更大商业潜力的潜在未来候选药物。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选药物上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选药物。如果我们没有准确评估特定候选药物的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作伙伴关系、许可或其他特许权使用费安排向该候选药物放弃宝贵的权利，而在这种情况下，我们保留该候选药物的独家开发和商业化权利会更有利。

我们可能无法以可接受的条款进行合作或战略交易，这可能会对我们开发和商业化当前和潜在的未来候选药物的能力产生不利影响，影响我们的现金状况并增加我们的费用。

有时，我们可能会考虑战略交易，如合作、收购公司、资产购买、合资企业以及候选药物或技术的对外或内部许可。例如，我们于2019年12月与汉米签署了一项合作和许可协议，根据该协议，我们授予汉米在汉密地区开发、制造和商业化FLX475的独家权利。合作伙伴的竞争非常激烈，谈判过程可能既耗时又复杂。如果我们不能达成合作或其他战略交易，或继续我们现有的合作，我们可能无法获得必要的资本或专业知识来进一步开发我们潜在的未来候选药物或我们的药物发现和开发引擎。任何此类合作或其他战略交易可能要求我们产生非经常性或其他费用，增加我们的短期和长期支出，并带来重大的整合或实施挑战，或扰乱我们的管理或业务。我们可能会获得更多的技术和资产，与第三方结成战略联盟或创建合资企业，我们认为这些将补充或扩大我们现有的业务，但我们可能无法实现收购此类资产的好处。相反，我们加入的任何新合作都可能以对我们来说不是最佳条件的条件进行。这些交易将带来许多业务和财务风险，包括：

57

因此，虽然不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何合作或其他战略交易，但我们确实完成的任何交易可能会受到前述或其他风险的影响，我们的业务可能会因此类交易而受到重大损害。相反，如果不进行任何对我们有利的合作或其他战略交易，可能会推迟我们候选药物的开发和潜在的商业化，并对任何进入市场的候选药物的竞争力产生负面影响。

此外，如果我们当前或未来的任何合作伙伴终止合作协议，我们可能会被迫寻求其他合作伙伴关系，这可能对我们不太有利，或者独立开发我们当前和未来的候选药物，包括资助临床前研究或临床试验，承担营销和分销成本，以及获取、维护、执行和保护知识产权，或者在某些情况下完全放弃候选药物，其中任何一种都可能导致我们的商业计划发生变化，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性损害。

如果我们赖以进行某些临床前研究和临床试验的第三方没有按照合同要求执行，未能满足法规或法律要求，或错过预期的最后期限，我们的开发计划可能会被推迟，对我们的业务和财务状况造成重大和不利的影响。

我们依赖第三方临床研究人员、CRO、临床数据管理组织和顾问来设计、实施、监督和监控某些临床前研究和任何临床试验。由于我们打算依赖这些第三方，将没有能力独立进行某些临床前研究或临床试验，因此与我们自己进行这些研究和临床试验相比，我们对此类临床前研究和临床试验的时间、质量和其他方面的控制将较少。这些调查人员、CRO和顾问将不是我们的员工，我们将对他们用于我们项目的时间和资源进行有限的控制。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中耗费时间和资源。我们可能与之签约的第三方在进行我们的临床前研究或临床试验时可能不勤奋、谨慎或不及时，导致临床前研究或临床试验延迟或不成功。

如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者如果这些第三方没有履行他们的合同职责，不满足进行临床前研究或临床试验的法律和法规要求，或者不能在预期的最后期限内完成，我们的临床开发计划可能会被推迟，并以其他方式受到不利影响。无论如何，我们将负责确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照试验的总体调查计划和方案进行的。FDA可以要求临床前研究按照良好的实验室实践进行，临床试验按照良好的临床实践进行，包括设计、进行、记录和报告临床前研究和临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和保密性。我们对我们无法控制的第三方的依赖不会解除我们的这些责任和要求。我们临床试验中的任何不利发展或延迟都可能对我们的商业前景产生重大和不利的影响，并可能削弱我们创造收入的能力。

58

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

如果我们无法找到并招募足够数量的符合条件的患者参加FDA或其他监管机构在预期时间内要求的这些试验，我们可能无法启动或继续我们当前或潜在的未来候选药物的临床试验。例如，2020年3月，由于情况和新冠肺炎大流行带来的不确定性，我们在1a/1b阶段试验的1b阶段暂停了几个月的登记，以评估RPT193在AD患者中的应用。此外，我们最近经历了，并可能继续经历，注册量低于我们在AD的RPT193的2B阶段试验中预测的数量。我们无法预测招募患者参加我们的临床试验的难度有多大，也无法预测我们是否能够满足预期的时间表来提供初始数据。由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。患者的登记取决于许多因素，包括：

此外，我们未来的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选药物在同一治疗领域的候选药物，这一竞争将减少我们可用患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手之一进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。此外，由于我们的一些临床试验将在患有晚期实体肿瘤的患者中进行，患者通常处于疾病的晚期，可能会经历与我们的候选药物无关的疾病进展或不良事件，使他们在试验中无法评估，并需要额外的登记。患者登记的延迟可能会导致成本增加，或者可能会影响计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选药物开发的能力产生不利影响。

我们未来可能无法进行动物试验，或与他人签订合同进行动物试验，这可能会损害我们的研究和开发活动。

与药物开发相关的某些法律法规要求我们在启动涉及人类的临床试验之前，在动物身上测试我们的候选药物。动物试验活动一直是争议和负面宣传的主题。动物权利组织和其他组织和个人试图通过推动这些领域的立法和监管，并通过抗议和其他手段扰乱这些活动，试图阻止动物实验活动。如果这些小组的活动取得成功，我们的研究和开发活动可能会中断或推迟。

59

由于我们可能依赖第三方生产和供应我们的候选药物，其中一些是或可能是唯一来源供应商，因此我们的供应可能会变得有限或中断，或者可能不是令人满意的数量或质量。

我们目前依赖第三方合同制造商提供当前和未来的临床试验产品、材料和用品。我们没有为临床开发生产任何有意义的候选药物，我们目前也没有生产此类供应的制造设施。此外，我们的一些制造商代表我们目前和未来临床开发材料的唯一供应来源，包括我们生产RPT193和FLX475的来源。我们不能向您保证，我们的临床前或当前或未来临床开发产品供应和商业供应将不会受到限制或中断，特别是对于我们的唯一来源第三方制造和供应合作伙伴，或将具有令人满意的质量或继续以可接受的价格供应。特别是，我们制造商的任何更换都需要大量的努力和专业知识，因为合格的更换数量可能是有限的。对于我们目前和未来的独家来源第三方制造和供应合作伙伴，如果他们为我们提供的服务因任何原因中断，我们可能无法与他们谈判具有约束力的协议，也无法找到替代制造商以商业合理的条款支持我们的临床前、当前和未来的临床活动。如果我们的独家供应商停止向我们提供产品或服务，或没有及时向我们提供足够的数量，我们并不总是有安排为他们提供多余的或第二来源的供应。如果需要，建立额外的或替换的独家来源供应商可能不会很快完成。与我们对第三方制造和供应合作伙伴的依赖相关的制造或供应中断导致的任何延误，包括那些唯一来源的合作伙伴，都可能阻碍、推迟、限制或阻止我们的药物开发努力，这可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。

候选药物的制造过程要接受FDA和其他监管机构的审查。供应商和制造商必须满足适用的制造要求，并接受监管机构要求的严格的设施和工艺验证测试，以符合监管标准，如当前的良好制造规范(“cGMP”)。如果我们的任何制造商未能遵守此类要求或履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务，或者如果我们的组件或其他材料的供应因其他原因而变得有限或中断，我们可能会被迫自己制造材料，而我们目前没有能力或资源，或者与其他第三方达成协议，而我们可能无法以合理的条款这样做，或者根本不能这样做。在某些情况下，生产我们当前和未来的候选药物所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能难以将此类技能或技术转让给另一方，并且可能不存在可行的替代方案。这些因素将增加我们对这些制造商的依赖，或者要求我们从这些制造商那里获得许可证，以便让另一家第三方生产我们的候选药物。如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南。与新制造商核查相关的延误可能会对我们及时或在预算内开发候选药物的能力产生负面影响。

如果我们获得监管部门对任何候选药物的批准，我们还预计将依赖第三方制造商。我们已经与第三方达成了制造安排，并可能在未来达成协议。我们将依赖这些第三方按照合同和监管要求，包括与质量控制和保证有关的要求，及时履行其义务。如果我们无法获得或维持任何候选药物的第三方生产，或以商业合理的条款这样做，我们可能无法成功地开发和商业化我们的候选药物。如果我们或第三方未能执行我们的制造要求并遵守cGMP，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

60

我们的第三方制造商可能无法以足够的质量和数量成功规模化生产RPT193、FLX475或潜在的未来候选药物，这将推迟或阻止我们开发候选药物并将批准的产品商业化(如果有的话)。

为了对RPT193和FLX475以及任何潜在的未来候选药物进行进一步的临床试验，我们将需要生产大量这些候选药物。我们可能会继续使用第三方来满足我们的制造需求。我们的制造合作伙伴可能无法以及时或具有成本效益的方式或根本不能成功地提高任何当前或潜在的未来候选药物的制造能力。此外，在扩展活动期间可能会出现质量问题。如果我们的制造合作伙伴无法以足够的质量和数量成功规模化生产任何当前或潜在的未来候选药物，该候选药物的开发、测试和临床试验可能会被推迟或不可行，任何潜在结果产品的监管批准或商业投放可能会推迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。

如果我们当前和潜在的未来候选药物(包括RPT193和FLX475)的市场机会比我们想象的要小，我们产生产品收入的能力可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们对RPT193和FLX475分别有可能治疗某些类型的炎症性疾病和癌症的人数的了解是基于估计的。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能证明或建议这些疾病的估计发病率或流行率较低。美国或其他地方的患者数量可能最终低于预期，可能无法接受我们当前或潜在的未来候选药物的治疗，或者患者可能变得越来越难以识别和获得，所有这些都将对我们的业务前景和财务状况产生不利影响。特别是，如果我们对可寻址人群的估计是错误的，或者患者的亚人群没有从RPT193或FLX475中受益，那么我们候选患者的可治疗人群可能会进一步减少。

此外，有几个因素可能导致接受我们目前或潜在未来候选药物的患者的实际数量低于潜在的潜在市场，包括许多市场对新疗法缺乏普遍的有限报销。

我们面临着来自已经开发或可能开发候选药物的实体的激烈竞争，这些候选药物用于我们目前针对或未来可能针对的疾病的治疗。如果这些公司开发技术或候选药物的速度比我们更快，或者如果他们的技术或候选药物更有效，我们开发和成功商业化候选药物的能力可能会受到不利影响。

药物和治疗性生物制剂的开发和商业化竞争激烈。我们与各种大型制药公司、跨国生物制药公司、其他生物制药公司和专业生物技术公司以及大学和其他研究机构正在开发的技术竞争。我们的竞争对手往往比我们更大，资金也更充裕。我们的竞争对手已经开发、正在开发或将开发与我们竞争的候选药物和工艺。竞争性治疗包括那些已经被医学界批准和接受的治疗方法，以及目前正在开发或进入市场的任何新治疗方法。我们认为，有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们正在开发或可能尝试开发候选药物的疾病。生物技术、生物制药、免疫肿瘤学和炎症领域存在着激烈和迅速演变的竞争。

61

我们知道有许多公司正在开发用于治疗炎症性疾病和癌症的生物制品和小分子药物。与我们不同的是，这些公司中的许多公司资本充足，拥有丰富的临床经验，可能包括我们未来的合作伙伴。此外，这些公司在招聘科学和管理人才方面与我们竞争。我们的成功将在一定程度上取决于我们是否有能力获得、维护、执行和保护与小分子药物或生物制品有关的专利和其他知识产权，这些药物或生物制品比竞争产品更安全、更有效。如果出现或推出比我们开发的药物更安全、更有效或更便宜的竞争产品，我们的商业机会和成功将减少或消失。

我们预计将与小分子、生物制剂和其他治疗平台和开发公司竞争，包括但不限于Agenus/Gilead、ChemoCentryx/Amgen和Tusk/Roche等肿瘤学公司，以及AnaptysBio和Dermira/Lilly等炎症性疾病公司。此外，我们预计将与发现、开发和商业化用于治疗炎症性疾病和癌症的小分子药物和其他疗法的大型跨国制药公司展开竞争，如AbbVie、安进、阿斯利康、百时美施贵宝、葛兰素史克、Incell、Kyowa Hakko Kirin、默克、诺华、辉瑞、罗氏/基因泰克和赛诺菲/Regeneron。如果RPT193、FLX475或任何其他未来的候选药物最终获得批准，它将与一系列正在开发或目前上市的治疗药物展开竞争。

我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功地获得了对任何候选药物的批准，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性和有效性、我们产品的管理容易程度、这些产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。与我们竞争的产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效地营销和销售。有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或在我们收回开发和商业化该产品的费用之前失去竞争力。这些竞争对手还可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。

任何无法吸引和留住合格的关键管理人员、技术人员和员工的情况都将削弱我们实施业务计划的能力。

我们的成功在很大程度上有赖于我们主要管理层、顾问和其他专业人员的持续服务，包括我们的首席财务官总裁博士和首席执行官Wong博士、我们的首席医疗官何威廉博士和我们的首席科学官Dirk Brockstedt博士，以及我们吸引和留住其他高素质人才的能力。失去一名或多名高管团队成员、管理团队成员或其他关键员工或顾问可能会推迟我们的研发计划，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。

我们的主要管理人员在我们的行业内建立的关系使我们特别依赖他们继续与我们合作。我们依赖于我们的技术人员的持续服务，因为我们的候选药物和技术具有高度技术性，以及监管审批过程的专业性。由于我们的管理团队和关键员工没有义务为我们提供持续的服务，他们可以随时终止与我们的雇佣关系，而不会受到惩罚。

我们未来的成功在很大程度上还将取决于我们能否吸引和留住其他高素质的科学、技术和管理人员，以及具有临床测试、制造、政府监管和商业化专业知识的人员。我们面临着来自其他公司、大学、公共和私人研究机构、政府实体和其他组织的人员的激烈竞争。

截至2022年12月31日，我们有97名全职员工。我们专注于RPT193、FLX475和其他潜在的未来候选药物的开发将需要足够的人员配备。我们可能需要雇佣和留住新员工来执行我们未来的临床开发和制造计划。我们不能保证我们将能够雇用或保留足够的人员水平，以开发我们目前和潜在的未来候选药物，或运营我们的业务，或实现我们的所有目标。

62

我们在管理我们的增长和扩大业务方面可能会遇到困难。

我们在产品开发方面的经验有限。随着我们当前和潜在的未来候选药物进入临床前研究和任何临床试验并取得进展，我们将需要扩大我们的开发、监管和制造能力，或者与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。

如果我们在扩大业务的同时不能满足需求，我们也可能在使用我们的药物发现和开发引擎发现和开发潜在的未来候选药物方面遇到困难。在未来，我们还希望管理与合作者、供应商和其他组织的更多关系。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序，并确保有足够的设施来满足我们的运营需求。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的不足之处。

如果我们的任何候选药物在未来被批准上市和商业化，而我们无法自行开发销售、营销和分销能力，或者无法与第三方达成协议，以可接受的条款履行这些功能，我们将无法成功地将任何此类未来产品商业化。

我们目前没有销售、营销或分销能力或经验。我们将需要发展内部销售、营销和分销能力，将获得FDA批准的每一种当前和潜在的未来候选药物商业化，这将是昂贵和耗时的，或者与第三方建立合作伙伴关系来提供这些服务。如果我们决定直接营销任何经批准的产品，我们将需要投入大量的财务和管理资源来发展一支具有技术专长和支持分销、管理和合规能力的营销和销售队伍。如果我们依赖具有这种能力的第三方来营销任何经批准的产品或决定与合作伙伴共同推广产品，我们将需要与第三方建立和维护营销和分销安排，并且不能保证我们能够以可接受的条款或根本不能保证达成此类安排。在达成第三方营销或分销安排时，我们获得的任何收入将取决于第三方的努力，我们不能向您保证，这些第三方将建立足够的销售和分销能力，或成功地获得市场对任何批准的产品的接受。如果我们不能成功地将未来批准的任何产品商业化，无论是我们自己还是通过第三方，我们的业务和运营结果都可能受到实质性的不利影响。

我们目前和未来潜在的国际业务可能会使我们面临与在美国以外开展业务相关的商业、政治、运营和金融风险。

我们的业务受到与开展国际业务相关的风险的影响。我们的一些供应商和临床试验中心位于美国以外，我们最近与Hanmi就Hanmi地区的临床开发和其他活动达成了一项协议。此外，如果我们或任何未来的合作伙伴成功开发任何产品，我们预计将在欧盟和美国以外的其他司法管辖区销售这些产品。如果获得批准，我们或我们的合作者可以聘请销售代表，并在美国以外的地方开展医生和患者协会的外联活动。在国际上开展业务涉及许多风险，包括但不限于：

63

这些因素中的任何一个都可能损害我们正在进行的国际临床业务和供应链，以及未来的任何国际扩张和业务，从而损害我们的业务、财务状况、运营前景和结果。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在海外市场的运营能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定性的影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在国外市场开发候选药物并将其商业化的能力，而我们可能依赖于与第三方合作。在获得外国市场相关监管机构的监管批准之前，我们将不被允许营销或推广任何候选药物，而且我们可能永远不会获得任何候选药物的监管批准。为了在外国获得单独的监管批准，我们通常必须遵守这些国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求，以及对候选药物的临床试验和商业销售、定价和分销等方面的监管要求，而我们无法预测这些司法管辖区的成功。如果我们获得任何当前或潜在的未来候选药物的批准，并最终将任何此类候选药物在国外市场商业化，我们将面临风险和不确定因素，包括遵守复杂和不断变化的外国监管、税收、会计和法律要求的负担，以及一些外国对知识产权保护的减少。

64

在国外市场实行的价格管制可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

在一些国家，特别是欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，政府和其他利益攸关方可能对价格和偿还水平施加相当大的压力，包括作为费用控制措施的一部分。美国或国际上的政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行分配，或低价和高价成员国之间的套利，可能会进一步降低价格。在一些国家，我们或未来的合作伙伴可能被要求进行临床试验或其他研究，将候选药物的成本效益与其他现有疗法进行比较，以获得或维持报销或定价批准。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。如果未来获准上市的任何当前或潜在的候选药物无法获得或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们的业务和运营结果或前景可能会受到重大和不利的影响，我们将该候选药物商业化的能力可能会受到重大损害。

我们的业务未来可能会受到疾病爆发、流行病和流行病的影响，包括新冠肺炎大流行。

在我们临床试验点和其他业务运营集中的地区，疾病爆发、流行病和流行病，如新冠肺炎大流行，可能会对我们的业务产生不利影响，包括导致我们的运营和/或我们所依赖的制造商和CRO的运营严重中断。疾病爆发、流行病和大流行可能会对我们启动新的临床试验地点、招募新患者和维持参与临床试验的现有患者的能力产生负面影响，这可能包括临床试验成本增加、时间延长以及我们获得监管部门对我们候选产品的批准的能力(如果有的话)的延迟。例如，2020年3月，我们在1a/1b阶段试验的1b阶段暂停了几个月的登记，以评估RPT193在AD患者中的应用，原因包括我们研究的患者群体的脆弱性、现场工作人员短缺、临床试验地点暂停、医疗资源重新分配以及由于就地避难所以及类似的政府命令和指南等因素导致的情况和不确定因素。

在疾病暴发、流行病或大流行期间，一般供应链问题可能会加剧，还可能影响我们的临床试验地点及时获得我们试验中使用的基本医疗用品的能力(如果有的话)。例如，我们药品生产中使用的某些材料的一些供应商位于汗米地区、印度和德国。虽然其中许多材料可能由不止一个供应商获得，包括韩美地区、印度和德国以外的供应商，但新冠肺炎大流行导致的港口关闭和其他限制可能会扰乱我们的供应链，或限制我们获得足够材料生产候选药物的能力。

此外，新冠肺炎全球大流行仍在继续发展，新冠肺炎大流行可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生多大影响将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法充满信心地预测，例如新变种的出现、传染性和严重性、美国和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或中断、全球供应挑战以及美国和其他国家采取的控制和治疗疾病的行动的有效性。可能会出现新的卫生流行病或大流行，导致我们的业务受到类似或更严重的干扰。就新冠肺炎疫情或未来任何疾病爆发、流行或大流行对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响的程度而言，它还可能导致本“风险因素”一节中描述的许多其他风险和不确定性加剧。

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我们目前的业务集中在一个地方，我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害或其他灾难的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们目前的业务集中在旧金山湾区。任何计划外事件，如地震、洪水、火灾、爆炸、极端天气、医学疫情、大流行、电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施或第三方合同制造商的制造设施，或失去我们的临床前和临床人类样本以及其他宝贵的实验室样本，可能会对我们的业务运营能力产生重大和不利影响，特别是在日常生活中。这样的事件将对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选药物的开发延迟或我们的业务运营中断。地震或野火等自然灾害可能会进一步扰乱我们的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的负面影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们的研究设施或我们第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果这些设施发生事故或事件，我们不能向您保证保险金额将足以弥补任何损害和损失。如果我们的工厂或我们第三方合同制造商的制造设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的时间，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法获得、维护、执行或捍卫与我们的技术和当前或未来的候选药物相关的知识产权，或者如果我们的知识产权不足，我们可能无法有效竞争。

我们的成功在很大程度上取决于我们能否在美国和其他国家获得和保持对我们的知识产权和专有技术的保护。我们依靠专利和其他形式的知识产权来保护我们当前或未来的药物发现和开发引擎、候选药物、用于生产我们当前或未来候选药物的方法，以及使用我们当前或未来候选药物治疗患者的方法。我们目前没有任何与我们的专利药物发现和开发引擎相关的专利或专利申请。

专利诉讼过程昂贵、复杂且耗时。专利许可谈判也可能是复杂和旷日持久的，结果不确定。我们可能无法以合理的成本或以及时的方式提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利和专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。尽管我们与我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方等能够访问我们研发成果的保密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。我们拥有的或可能在许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，即使它们确实作为专利颁发，此类专利也可能不涵盖我们在美国或其他国家或地区的当前或未来技术或候选药物，或提供足够的保护，使其免受竞争对手的影响。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围可以在专利发布后重新解释。

66

此外，尽管我们作出合理努力确保我们的发明的可专利性，但我们不能保证与我们的专利申请和我们获得的任何已颁发专利相关的所有潜在相关的先前技术都已找到。例如，科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才公布，在某些情况下根本不公布。此外，已经公布的待定专利申请可以在受到某些限制的情况下在以后进行修改，以涵盖我们的药物发现和开发引擎、我们的候选药物或我们的技术的使用。因此，我们无法确定我们或我们的任何未来许可人是否最先提出了我们未决专利申请中声称的发明或我们获得的任何已发行专利，或者我们或我们的任何未来许可人是第一个为该等发明申请专利保护的人。因此，由于不能保证任何现有技术检索是正确和全面的，我们可能不知道有哪些现有技术可以用来使已发布的专利无效或阻止我们未决的专利申请作为专利发布。我们的任何专利权，包括许可内的专利权的无效，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性的损害。

此外，生物制药公司的专利地位通常是不确定的，因为它们可能涉及复杂的法律和事实考虑，近年来，这些考虑一直是法律发展和变化的主题。因此，我国未决专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都是不确定的。美国专利商标局(“USPTO”)和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是确定的，而且也不总是统一或可预测地适用。例如，关于可专利标的或专利中允许的权利要求的范围，没有全球统一的政策。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利权的价值或缩小我们专利保护的范围。

即使专利确实成功颁发，即使这些专利涵盖我们当前或任何未来的技术或候选药物，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或不可执行。对我们拥有或可能在许可中拥有的任何专利的任何成功挑战都可能剥夺我们将任何当前或未来技术或我们可能开发的候选药物成功商业化所必需的权利。同样，如果我们拥有或可能获得许可的专利申请涉及我们的开发计划和当前或未来的技术或候选药物，如果它们的广度或实力受到威胁，或者如果它们未能提供有意义的排他性，其他公司可能会被劝阻，不与我们合作开发当前或未来的技术或候选药物。缺乏有效和可执行的专利保护可能会威胁到我们将当前或未来产品商业化的能力，并可能阻止我们保持对专利申请中要求的发明或功能的排他性。任何未能获得专利保护或失去专利保护都可能对我们的业务和实现盈利的能力产生重大不利影响。我们可能无法阻止竞争对手以与RPT193、FLX475或我们发现计划中出现的其他未来候选药物相似或相同的产品进入市场。

专利申请的提交或专利的颁发对于其所有权、发明性、范围、可专利性、有效性或可执行性并不是决定性的。已颁发的专利和专利申请可能会在美国和国外的法院和专利局受到挑战。例如，我们的专利申请或我们任何未来许可人提交的专利申请可能会通过第三方提交、反对或派生程序受到挑战。又如，已颁发的专利可通过复审、当事各方之间的复审或授予后复审程序向美国专利商标局或其他法域的专利局提出质疑，或在宣告性判决诉讼或反诉中提出质疑。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会阻止发布、缩小专利权范围、使我们的专利权无效或使其无法执行；限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同产品的能力；允许第三方在不向我们付款的情况下与我们直接竞争；或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，如果我们专利权提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，对当前或未来的候选药物进行许可、开发或商业化。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

67

此外，我们的一些知识产权，包括专利和专利申请，现在是或将来可能与第三方共同拥有。如果我们无法获得任何此类第三方共同所有人在此类知识产权中的权益(包括专利或专利申请)的独家许可，这些共同所有人可能能够将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争对手的产品和技术。我们可能需要我们专利权的任何此类共同所有人的合作，以向第三方强制执行此类专利权，而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务前景和财务状况产生重大不利影响。

如果我们未能履行我们在任何许可、合作或其他知识产权相关协议下的义务，我们可能被要求支付损害赔偿金，并可能失去开发、商业化和保护我们当前或未来的技术或候选药物所必需的知识产权，或者我们可能失去授予再许可的某些权利。

任何许可、合作或其他与知识产权相关的协议，以及我们未来达成的任何许可、合作或其他与知识产权相关的协议，都可能会将各种开发、商业化、资金、里程碑、版税、勤勉、再许可、保险、专利起诉和执法或其他义务强加给我们。如果我们违反任何这些义务，或以未经授权的方式使用我们获得许可的知识产权，我们可能被要求支付损害赔偿金，许可人可能有权终止许可。尽管我们尽了最大努力，我们未来的任何许可方都可能得出结论，认为我们严重违反了许可协议，因此可能终止许可协议，从而丧失我们开发和商业化这些许可协议所涵盖的产品和技术的能力。我们签订的任何许可协议都可能是复杂的，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或增加我们认为是我们根据相关协议承担的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会在未来寻求从许可方那里获得许可证。然而，我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何此类许可证(如果有的话)。此外，如果我们未来的任何许可方终止任何此类许可协议，此类许可终止可能会导致我们无法开发、制造和销售受许可技术覆盖的产品，或者可能使竞争对手能够获得许可技术。这些事件中的任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和实现盈利的能力产生重大不利影响。

此外，我们可能无权控制我们从第三方授权的专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护。因此，我们不能确定这些专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、强制执行和辩护是否符合我们业务的最佳利益。如果我们未来的许可人未能起诉、维护、强制执行和捍卫我们可能获得许可的专利，或者他们失去了已许可专利或专利申请的权利，我们的许可权可能会减少或取消。在这种情况下，我们开发和商业化任何产品或候选药物的权利可能会受到重大不利影响，这些产品或候选药物是此类许可权利的标的。在某些情况下，我们被许可的专利权取决于我们向许可人报销他们的专利诉讼和维护费用。

此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，我们可能会受到侵犯、挪用或以其他方式侵犯许可人的知识产权的索赔，无论其是非曲直，如果任何此类索赔成功，所产生的任何损害赔偿或未来的版税义务将取决于我们在我们成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权(如果有的话)。因此，即使我们成功地开发了产品并将其商业化，我们也可能无法实现或保持盈利。

68

专利条款可能无法在足够长的时间内保护我们在当前或未来技术或候选药物方面的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，标准的专利期通常是申请后20年。可能有各种扩展可用。即便如此，专利的有效期及其提供的保护也是有限的。因此，我们的专利组合为我们提供了有限的权利，这些权利可能不会持续足够长的时间，从而排除其他公司将与我们类似或相同的产品商业化。例如，考虑到新药候选药物的研究、开发、测试和监管审查需要大量时间，保护这些候选药物的专利可能在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。

可以延长专利期，但不能保证我们会成功获得任何特定的延长，也不能保证任何此类延长会延长专利期足够长的一段时间，以排除其他公司将与我们类似或相同的产品商业化。在美国，1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》允许专利期限在专利正常到期后最多延长五年，但仅限于在延长期间获得批准的适应症或任何其他适应症。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起14年的剩余期限；只能延长一项专利；延期仅适用于涉及经批准的药物、其使用方法或其制造方法的权利要求。适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝对我们获得的任何专利进行延期，或可能批准比我们要求的更有限的延期。延期可能不被批准或可能受到限制，例如，在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查，未能在适用的最后期限内提出申请，未能在相关专利到期前提出申请，或未能满足适用的要求。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能能够通过利用我们在开发和临床试验方面的投资以及我们的临床和临床前数据来更早地推出他们的产品。这可能会对我们的业务和实现盈利的能力产生实质性的不利影响。

美国专利法或其他国家或司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们当前或任何未来技术或候选药物的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。美国专利法或专利法解释的变化可能会增加我们的发明的不确定性和成本，并可能削弱我们保护我们的发明、获得、维护和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们拥有和许可的专利的范围。2011年9月16日，《Leahy-Smith America发明法》(“Leahy-Smith Act”)签署成为法律，这增加了围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些规定影响了起诉专利申请的方式，重新定义了现有技术，并为竞争者提供了更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。这包括在专利诉讼期间允许第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序，包括授权后审查、当事各方之间的审查和派生程序，攻击专利有效性的额外程序。2013年3月，根据《莱希-史密斯法案》，美国过渡到第一发明人到申请制，在这种制度下，假设其他法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否第一个发明所要求的发明。这要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。Leahy-Smith法案及其实施导致了围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

69

美国法院继续完善严重依赖事实和情况的判例，定义了可用于治疗的专利保护范围，缩小了某些情况下可用专利保护的范围，或在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这给我们未来获得专利的能力和此类专利的价值带来了不确定性。我们不能保证国会、联邦法院和USPTO的未来发展不会对我们的专利权产生不利影响。管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们和我们的许可人获得新专利或强制执行我们现有的专利权或我们未来可能获得或正在许可的专利权的能力。同样，其他国家或司法管辖区专利法律和法规的变化，或执行这些法律和法规的政府机构的变化，或相关政府当局执行专利法律或法规的方式的变化，可能会对我们和我们的许可人获得新专利或保护和执行我们拥有的或许可中的专利权或我们未来可能获得或许可中的专利权的能力产生重大不利影响。

在欧洲，新的单一专利制度tACES将于2023年6月1日生效，这将对欧洲专利产生重大影响，包括那些在引入此类系统之前授予的专利。在单一专利制度下，欧洲的申请将有权在授予专利后成为受单一专利法院(UPC)管辖的单一专利。由于UPC是一种新的法院制度，法院没有先例，增加了任何诉讼的不确定性。在UPC实施之前授予的专利将可以选择退出UPC的管辖范围，而作为UPC国家的国家专利保留。仍在UPC管辖范围内的专利可能容易受到基于UPC的单一撤销挑战，如果成功，可能会使UPC签署国的所有国家的专利无效。我们不能肯定地预测任何潜在变化的长期影响。

其他公司或组织可能会挑战我们的专利权，或可能主张阻止我们开发和商业化我们当前或未来产品的专利权。

第三方可能会试图使我们的知识产权无效。即使这些权利没有受到直接挑战，纠纷也可能导致我们的知识产权被削弱。我们对第三方试图规避或使我们的知识产权无效的任何辩护对我们来说可能代价高昂，可能需要我们管理层投入大量时间和精力，并可能对我们的盈利能力、财务状况和前景或成功竞争的能力产生实质性的不利影响。

此外，我们不能保证我们知道所有可能与我们的技术或产品相关的专利和专利申请。可能存在已颁发和正在申请的专利，这些专利要求我们当前或潜在的未来候选药物的某些方面，以及我们当前或潜在的未来候选药物可能需要的修改。出于几个原因，我们可能不知道可能相关的第三方专利或应用。美国和其他地方的专利申请在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早的申请日期通常被称为优先权日期。因此，涉及我们候选药物或技术的专利申请可能是在我们不知情的情况下被其他人提交的。此外，已经公布的未决专利申请可以在受到某些限制的情况下，在以后进行修改，以涵盖我们的候选药物或我们的技术的使用。

我们可能会受到优先权纠纷、发明权纠纷和类似程序的影响，如果解决不当，可能会缩小我们知识产权保护的范围。我们不能保证不存在可能对我们的候选药物或技术或未来的方法或产品强制执行的第三方专利，从而导致禁止我们的制造或销售，或者对于我们的销售，我们一方有义务向第三方支付版税或其他形式的赔偿，这可能是重大的。

因此，有可能一个或多个第三方将持有我们需要的许可的专利权，而这些许可可能无法以合理的条款获得，或者根本无法获得。如果这些第三方拒绝以合理的条款或根本不向我们授予此类专利权的许可，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的技术、候选药物或制造候选药物的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些可能在商业或技术上都不可行。在这种情况下，我们可能无法将这些技术或候选药物推向市场，也可能无法进行这些专利涵盖的研究和开发或其他活动。这可能会对我们将候选药物商业化的能力以及我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

70

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权，这可能会对我们的业务产生负面影响。

在世界上所有国家申请、起诉和捍卫当前或未来技术或候选药物的专利将是昂贵得令人望而却步的。竞争对手或其他第三方可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并进一步向我们拥有专利保护或许可证的地区出口侵权产品，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

此外，一些外国司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。在这些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大困难。某些国家的法律制度，包括某些发展中国家，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利权或以侵犯我们的知识产权和专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼程序可能会导致巨额成本，并可能转移我们对业务其他方面的努力和注意力。此类诉讼还可能使我们的专利权面临被宣布无效或被狭义解释的风险，可能使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们或我们未来的任何许可人提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼或其他对抗程序中获胜，并且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行此类知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

此外，许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大幅降低其专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫就与我们的业务相关的任何专利向第三方授予许可，我们在相关司法管辖区的竞争地位可能会受到损害，我们的业务前景、财务状况和运营结果可能会受到重大不利影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们业务的成功产生重大不利影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们或我们任何未来合作伙伴开发、制造、营销和销售我们当前或任何未来候选药物的能力，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方专有和知识产权的情况下使用我们的专有技术的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而复杂。

71

我们或我们任何未来的许可人或战略合作伙伴可能参与或受到与我们当前或任何潜在的未来候选药物和技术有关的知识产权的对抗诉讼或诉讼的威胁，包括派生、复审、各方间审查、授权后审查或美国专利商标局的干预诉讼，以及美国以外司法管辖区的类似诉讼，如反对诉讼。如果我们或我们的许可人或战略合作伙伴在我们或他们受到的任何干扰诉讼或其他优先权或有效性纠纷(包括任何专利异议)中失败，我们可能会因失去一项或多项专利而失去宝贵的知识产权，或者我们的专利主张可能被缩小、无效或无法执行。在某些情况下，我们可能需要赔偿我们的许可人或战略合作伙伴与任何此类对抗性诉讼或诉讼相关的费用。第三方还可以基于现有专利或未来可能授予的专利以及其他知识产权，对我们、我们的许可人或我们的战略合作伙伴提出侵权、挪用或其他索赔，无论其是非曲直。第三方可能会选择与我们、我们的许可人或我们的战略合作伙伴进行诉讼或其他对抗性诉讼，以强制执行或以其他方式主张他们的专利权或其他知识产权。即使我们认为此类主张没有法律依据，但有管辖权的法院可能会裁定这些第三方专利和其他知识产权是有效的、可强制执行的和受到侵犯的，这可能会对我们利用我们的药物发现和开发引擎或将我们当前或任何未来候选药物商业化的能力产生实质性的不利影响。为了在联邦法院成功地挑战任何这类美国专利的有效性，我们需要通过提出明确和令人信服的无效证据来克服有效性推定。不能保证，即使提交了我们认为明确和令人信服的证据，具有管辖权的法院也会宣布任何此类美国专利的权利要求无效。

此外，我们不能保证我们将能够成功解决或以其他方式解决此类对抗性诉讼或诉讼。如果我们不能以我们可以接受的条款成功解决未来的索赔，我们可能被要求进行或继续代价高昂、不可预测和耗时的诉讼，并可能被阻止或在营销我们的候选药物方面遇到重大延误。如果我们或我们的任何许可人或战略合作伙伴被发现侵犯、挪用或侵犯第三方专利或其他知识产权，如果我们被发现故意侵权，我们可能被要求支付损害赔偿金，包括三倍的损害赔偿金和律师费。此外，我们或我们的任何许可人或战略合作伙伴可能会选择寻求或被要求寻求第三方的许可，而这些许可可能无法以商业上合理的条款获得，如果根本没有的话。即使可以以商业上合理的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会使我们的竞争对手获得向我们许可的相同技术或知识产权，并且我们可能被要求支付大量的许可和版税。我们还可能被迫，包括通过法院命令，停止使用、开发、制造和商业化我们的药物发现和开发引擎或被视为侵权的候选药物。我们可能会被迫重新设计当前或未来的技术或产品。上述任何一项都可能对我们创造收入或实现盈利的能力产生实质性的不利影响，并可能阻止我们产生足够的收入来维持我们的运营。

此外，我们或我们的许可人或战略合作伙伴可能会发现有必要提出索赔或提起诉讼，以保护或强制执行我们的专利或其他知识产权。如果我们或我们的许可人或战略合作伙伴对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的候选药物或我们的技术之一的专利，被告可以反诉该专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，声称专利不符合条件的主题、缺乏新颖性、不确定性、缺乏书面描述、不能实施、预期或明显。不可执行性主张的理由可能是与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述。这种无效和不可强制执行的主张的结果是不可预测的。关于有效性问题，例如，我们不能确定没有我们或我们的许可人或战略合作伙伴和专利审查员在起诉期间不知道的无效先前技术。如果被告以无效或不可执行的法律主张获胜，我们可能会失去至少部分，甚至全部，对我们的一个或多个候选药物的专利保护。我们拥有和许可的专利权利要求的缩小或损失可能会限制我们阻止其他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力。所有这些事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。专利和其他知识产权也不会保护我们的候选药物和技术，如果竞争对手或第三方围绕这些候选药物和技术进行设计，而没有合法侵犯、挪用或违反我们的专利或其他知识产权。

72

我们为与我们的专利或其他知识产权有关的任何诉讼或其他程序辩护或提起诉讼或其他程序的成本可能是巨大的，即使解决方案对我们有利，任何诉讼或其他程序都会分散我们管理层的注意力，并分散我们人员的正常责任。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能更有能力承受复杂的专利诉讼费用，因为他们拥有更多的资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研发努力，并在很大程度上限制我们继续运营的能力。此外，由于某些此类程序需要披露大量的信息，因此我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公开宣布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，这样的宣布可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。

第三方的知识产权可能会对我们将当前或未来的技术或候选药物商业化的能力产生不利影响，我们可能需要提起诉讼或从第三方获得许可证，以开发或营销我们当前或未来的技术或候选药物，这些可能无法以商业合理的条款获得或根本无法获得。

由于炎症性疾病和免疫肿瘤学的前景仍在演变，因此很难对我们的行动自由进行最终评估。因此，我们可能会在不知情的情况下开发侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方权利的产品或技术。有许多公司正在申请专利，并颁发了广泛覆盖免疫疗法的专利，或者覆盖了针对与我们正在追求的目标相同或相似的目标的小分子。如果向第三方颁发的专利或其他第三方知识产权涵盖我们当前或未来的技术、候选药物或其元素，或与我们的发展计划相关的我们的制造或使用，我们的竞争地位可能会受到重大影响。在这种情况下，我们可能无法开发或商业化当前或未来的技术、候选药物或其元素，除非我们成功提起诉讼，使相关的第三方知识产权无效或无效，或与知识产权持有者达成许可协议(如果以商业上合理的条款可用)。可能存在我们不知道由第三方持有的已颁发专利，如果被发现是有效和可执行的，可能会被我们当前或未来的技术或候选药物侵犯。也可能有我们不知道的未决专利申请可能会导致已颁发的专利，这些专利可能会被我们当前或未来的技术或候选药物侵犯。如果此类侵权索赔被成功提起，我们可能会被要求支付巨额损害赔偿金，或被迫放弃我们当前或未来的技术或候选药物，或向任何专利持有者寻求许可。不能保证许可证将以商业上合理的条款提供，如果有的话。

第三方知识产权权利人也可以积极向我们提起侵权、挪用或其他指控侵犯知识产权的索赔。我们不能保证我们将能够成功解决或以其他方式解决此类索赔。如果我们不能以我们可以接受的条款成功解决未来的索赔，我们可能被要求进行或继续代价高昂、不可预测和耗时的诉讼，并可能被阻止或在营销我们的候选药物方面遇到重大延误。如果我们在任何此类纠纷中失败，除了被迫支付损害赔偿金外，我们可能被暂时或永久禁止将我们当前或未来的任何技术或候选药物商业化，这些技术或候选药物被认为侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权。如果可能，我们还可能被迫重新设计当前或未来的技术或候选药物，以便我们不再侵犯、挪用或侵犯第三方知识产权。这些事件中的任何一个，即使我们最终获胜，也可能需要我们转移本来可以投入到我们业务中的大量财务和管理资源，这可能会对我们的财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

73

我们可能无法成功地获得任何候选药物或我们可能通过收购和许可内开发的产品的必要或独家权利。

我们可能无法从第三方获取或以其他方式许可我们认为对我们可能希望开发的候选药物来说是必要的任何组合物、使用方法、工艺或其他知识产权。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选药物的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们未来可能授予的专利权可能会受到一个或多个第三方的权利保留。例如，产生任何许可内专利权和技术的研究可能部分由美国政府提供资金。因此，政府可能对这些专利权和技术拥有一定的权利，或者说是进行权。当用政府资金开发新技术时，政府通常会获得产生的任何专利的某些权利，包括授权政府将发明用于非商业目的的非独家许可。这些权利可能允许政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们许可的技术的先行权。如果政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则政府可以行使其游行权利。此外，我们对此类发明的权利可能会受到在美国制造包含此类发明的产品的某些要求的约束。美国政府对此类权利的任何行使都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

如上所述，除了为我们当前或未来技术和候选药物的某些方面寻求专利保护外，我们还认为商业秘密，包括机密和非专利的技术诀窍，对维持我们的竞争地位很重要。然而，商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们保护并计划保护商业秘密以及机密和非专利专有技术，部分方法是与有权获得此类知识的各方签订保密和保密协议，例如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议，根据这些协议，他们有义务保密并将他们的发明转让给我们。尽管我们做出了这些努力，但我们可能不会在任何情况下获得这些协议，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有信息的每一方达成了此类协议。

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此外，与我们有此类协议的个人可能不遵守他们的条款。这些各方中的任何一方都可能违反此类协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就任何此类违规行为获得足够的补救措施。我们可能被迫对第三方提出索赔，包括现任或前任员工或顾问，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权，包括我们的专利权。如果发生纠纷，强制要求一方非法披露或挪用商业秘密，或确保员工或顾问开发的发明的所有权，这是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。如果我们在任何发明权纠纷中失败，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如我们专利权的所有权。此外，美国的一些法院和某些外国司法管辖区不赞成或不愿意保护商业秘密。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。

我们可能会受到指控，称我们或我们的员工或顾问错误地使用或披露了我们员工或顾问的前雇主或其客户的所谓商业秘密或其他专有信息。

我们的许多员工或顾问以及我们许可方的员工或顾问以前受雇于大学或生物技术或生物制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到这样的指控，即这些员工或顾问中的一个或多个，或者我们无意或以其他方式使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能需要诉讼或仲裁来抗辩这些索赔。如果我们不为此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员，或者可能被禁止使用此类知识产权。任何此类诉讼和可能的后果都可能从我们的核心业务中转移大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常职责。失去关键研究人员或他们的工作成果可能会限制我们将当前或未来的技术或候选药物商业化或阻止我们将其商业化的能力，这可能会对我们的业务造成实质性损害。即使我们成功地对任何此类索赔进行了辩护，诉讼或仲裁也可能导致巨额成本，并可能分散管理层的注意力。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

专利或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在我们的专利权和我们可能拥有的或未来许可中的任何专利权的有效期内支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守这些要求，我们也可能依赖我们的许可人采取必要的行动来遵守关于我们许可内的知识产权的这些要求。在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会以类似或相同的产品进入市场，这可能会对我们的业务前景和财务状况产生重大不利影响。

75

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避、被宣布为通用商标或被确定为侵犯了其他商标。我们拥有APPT的美国注册商标和我们公司标志中使用的设计的美国注册商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们使用这些名称来识别我们感兴趣的市场中的潜在合作伙伴或客户。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

知识产权不一定能解决我们业务面临的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务。以下示例是说明性的：

如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

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法律和监管风险

临床开发包括一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能不能预测未来的试验结果。

我们的候选药物RPT193和FLX475正处于临床开发阶段，它们失败的风险很高。我们无法预测我们的候选药物或任何潜在的未来候选药物何时或是否会在人体上证明有效，或者是否会获得监管部门的批准。在获得监管部门批准销售任何候选药物之前，我们必须完成临床前研究，然后进行广泛的临床试验，以证明候选药物在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在开发过程中的任何时候都可能发生故障。我们目前或潜在的未来候选药物的临床前研究和临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选药物可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。制药业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于缺乏有效性或安全性。

我们正在进行一项1/2期临床试验，研究将FLX475作为单一药物并与培溴利珠单抗联合用于广泛的肿瘤。我们可能会在启动或完成临床试验方面遇到延迟。例如，在2020年3月，由于情况和新冠肺炎大流行带来的不确定性，我们在1a/1b阶段试验的1b阶段暂停了几个月的登记，以评估RPT193在AD患者中的应用。我们不知道计划中的临床试验是否会如期完成，或者根本不知道计划中的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否按时招募患者，或者是否会如期完成。我们的开发计划可能会因各种原因而延迟，包括与以下相关的延迟：

此外，我们预计将依靠我们的CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验的适当和及时进行，虽然我们预计将就他们承诺的活动达成协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。

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如果处方医生遇到与招募患者参加我们当前或潜在的未来候选药物的临床试验相关的未解决的伦理问题，而不是开出已建立安全性和有效性特征的现有治疗方案，我们可能会遇到延误。此外，我们、我们的合作伙伴、正在进行此类试验的机构的IRBs、此类试验的数据安全监测委员会或FDA或其他监管机构可能会因一系列因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能根据法规要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物或治疗生物的好处，政府法规或行政行为的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。如果我们当前或潜在的未来候选药物的任何临床试验延迟完成或终止，该候选药物的商业前景将受到损害，我们从此类候选药物获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素，最终也可能导致我们当前或潜在的未来候选药物被拒绝获得监管部门的批准。

我们可能无法获得美国或外国监管机构的批准，因此无法将RPT193、FLX475或其他未来的候选药物商业化。

RPT193、FLX475和其他未来的候选药物正在并将受到广泛的政府法规的约束，这些法规涉及药品和治疗性生物制剂的研究、测试、开发、制造、安全性、有效性、批准、记录保存、报告、标签、储存、包装、广告和促销、定价、营销和分销。在新药、治疗药物或生物药物上市之前，需要在美国和许多外国司法管辖区成功完成严格的临床前测试和临床试验以及广泛的监管批准程序。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。我们可能开发的候选药物都不会获得监管部门的批准，以便我们或我们未来的潜在合作伙伴开始销售这些药物。

我们在进行和管理临床试验方面的经验非常有限，这是获得监管部门批准所必需的，包括FDA的批准。获得FDA和其他批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，这取决于候选药物的类型、复杂性和新颖性。FDA及其外国同行在监管我们时使用的标准需要判断，而且可能会发生变化，这使得很难确定地预测这些标准将如何应用。我们对临床前和临床活动数据进行的任何分析都需要得到监管机构的确认和解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。我们还可能遇到由于新的政府法规导致的意外延误或成本增加，例如，未来的立法或行政行动，或产品开发、临床试验和FDA监管审查期间FDA政策的变化。无法预测是否会颁布立法变化，或者FDA或外国的法规、指导或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能是什么。

在获得所需批准方面的任何延误或失败都可能对我们从我们正在寻求批准的特定候选药物创造收入的能力产生重大和不利的影响。此外，我们和我们潜在的未来合作伙伴可能永远不会获得上市和商业化任何候选药物的批准。即使我们或潜在的未来合作伙伴获得监管批准，批准的对象、疾病适应症或患者群体也可能不像我们预期或期望的那样广泛，或者可能需要包括重大使用或分销限制或安全警告的标签。我们或潜在的未来合作伙伴可能需要遵守上市后测试要求，以保持监管部门的批准。如果我们的任何候选药物被证明无效、不安全或在商业上不可行，我们可能不得不重新设计RPT193、FLX475或其他未来的候选药物，我们的整个流水线可能没有什么价值(如果有的话)，这可能需要我们改变对小分子发现和开发的重点和方法，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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我们还受到许多外国监管要求的约束，其中包括临床试验的进行、制造和营销授权、定价和第三方报销。外国监管审批程序因国家/地区而异，可能包括上述与FDA批准相关的所有风险，以及因满足外国司法管辖区的当地法规而产生的风险。此外，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。FDA的批准并不确保美国以外的监管机构的批准，反之亦然。

即使我们目前或潜在的未来候选药物获得了监管部门的批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，我们目前或潜在的未来候选药物如果获得批准，可能会受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们未能遵守监管要求或产品出现意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们或潜在的未来合作伙伴为RPT193、FLX475或其他未来候选药物获得的任何监管批准，也可能受到产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括“第四阶段”临床试验，以及监测该候选药物的安全性和有效性的监测。此外，如果FDA或其他监管机构批准RPT193、FLX475或其他未来的候选药物，这些产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、进出口、广告、促销和记录将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告，注册和继续遵守cGMP，以及我们在批准后进行的任何临床试验的良好临床实践。后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况，其中包括：

FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选药物的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务产生不利影响。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年3月，经医疗保健和教育协调法案(统称为ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。ACA旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。

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ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。2022年8月16日，总裁·拜登签署了《爱尔兰共和法》，其中包括将对在ACA市场购买医疗保险的个人的增强补贴延长至2025年计划年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过新建立的制造商折扣计划，显著降低受益人的最大自付成本，从而消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚任何此类挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。除其他外，2011年的《预算控制法案》包括每一财年向提供者支付的医疗保险总减幅为2%。这些减税措施于2013年4月1日生效，除非国会采取额外行动，否则将一直有效到2031年。根据新冠肺炎救济立法，这些减免已于2020年5月1日至2022年3月31日期间暂停。根据目前的立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的4%不等。2013年1月2日，2012年美国纳税人救济法签署成为法律，其中包括进一步减少向几种类型的提供者支付的医疗保险。

此外，最近政府对制造商为其市场产品定价的方式进行了更严格的审查。例如，最近有几次国会调查、总统行政命令以及拟议和颁布的联邦和州立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。在联邦层面，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，其中包括多项针对处方药的条款。为响应总裁·拜登的行政命令，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品价格改革的原则。该计划列出了国会可以推行的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动来推进这些原则。此外，爱尔兰共和军(IRA)除其他事项外，(1)指示HHS就联邦医疗保险(Medicare)覆盖的某些单一来源药物和生物制品的价格进行谈判，(2)根据联邦医疗保险B部分和D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。这些规定将从2023财年开始逐步生效，尽管它们可能会受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。此外，拜登政府于2022年10月14日发布了一项额外的行政命令，指示HHS提交一份报告，说明如何进一步利用联邦医疗保险和医疗补助创新中心来测试降低联邦医疗保险和医疗补助受益人的药品成本的新模式。目前还不清楚这一行政命令或类似的政策举措是否会在未来得到实施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。这些新的法律和举措可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们未来的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选药物的需求减少或额外的定价压力。

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如果我们或潜在的未来合作伙伴、制造商或服务提供商未能遵守医疗法律法规，我们或他们可能会受到执法行动的影响，这可能会影响我们开发、营销和销售我们产品的能力，并可能损害我们的声誉。

医疗保健提供者和第三方付款人等将在我们获得上市批准的任何候选药物的处方和推荐中发挥主要作用。我们目前和未来与第三方付款人、供应商和客户等的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们研究、营销、销售和分销我们获得上市批准的候选药物的业务或财务安排和关系。根据适用的联邦和州医疗保健法律法规进行的限制包括：

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确保我们未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，可能涉及巨额成本。如果我们的运营被发现违反了任何此类要求，我们可能会受到重大处罚，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、个人监禁、交还、合同损害、名誉损害、被排除在政府医疗保健计划之外、诚信义务、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回上市前产品批准、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼、拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同、如果遵守公司诚信协议或类似协议，以解决有关不遵守这些法律的指控以及我们业务的缩减或重组，则需要额外的报告要求和监督，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。任何针对我们涉嫌或涉嫌违规行为的行动都可能导致我们招致巨额法律费用，并可能转移我们管理层对业务运营的注意力，即使我们的辩护取得成功。此外，在金钱、时间和资源方面，实现并持续遵守适用的法律和法规对我们来说可能是昂贵的。

如果我们不遵守美国和外国的监管要求，监管机构可能会限制或撤回我们可能获得的任何营销或商业化批准，并使我们受到其他可能对我们的业务造成实质性损害的处罚。

即使我们获得了候选药物的上市和商业化批准，我们也将受到持续的监管要求的约束，包括与产品上市后报告的患者不良体验和临床结果有关的要求，无论是在美国还是我们寻求监管批准的任何外国司法管辖区。FDA拥有重要的上市后权力，包括要求根据新的安全信息更改标签的权力，以及要求上市后研究或临床试验评估与产品使用相关的安全风险或要求从市场上召回该产品的权力。FDA还有权要求批准后的风险评估和缓解战略(“REMS”)，这可能会对批准的药物或治疗性生物制剂的分销或使用施加进一步的要求或限制。我们用来制造未来产品的制造商和制造设施，如果有的话，也将接受FDA和其他监管机构的定期审查和检查，包括是否继续符合cGMP要求。如果我们的第三方制造商、制造工艺或设施发现任何新的或以前未知的问题，可能会导致对产品、制造商或设施的限制，包括将产品从市场上撤回。我们打算依赖第三方制造商，我们不会控制这些制造商遵守适用的规则和法规。任何产品推广和广告也将受到监管要求和持续的监管审查。如果我们或我们现有或未来的合作伙伴、制造商或服务提供商未能遵守我们寻求销售我们产品的美国或外国司法管辖区适用的持续监管要求，我们或他们可能会受到罚款、警告信、临床试验暂停、FDA推迟批准或拒绝批准未决申请或已批准申请的补充、暂停或撤回监管批准、产品召回和扣押、产品行政拘留、拒绝允许产品进出口、经营限制、禁令、民事处罚和刑事起诉等。

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即使我们能够将任何候选药物商业化，这些候选药物也可能受到不利的定价法规或第三方保险和报销政策的约束，这将损害我们的业务。

我们能否成功地将任何产品商业化，在一定程度上将取决于政府当局、私人健康保险公司和健康维护组织等第三方付款人为这些产品和相关治疗提供保险和足够补偿的程度。服用处方药治疗疾病的患者通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)以及私人健康保险公司的覆盖范围和足够的补偿对于新产品的接受度至关重要。患者不太可能使用我们未来的产品，如果有的话，除非提供保险，并且报销足以支付相当大一部分费用。我们计划自己或与合作伙伴为我们的候选药物开发某些适应症的体外伴随诊断测试。一旦获得批准，我们或我们的合作者将被要求为这些测试单独获得保险和报销，除了我们为候选药物寻求的保险和报销之外。无法获得配套诊断测试的保险报销可能会阻碍我们将候选产品商业化的能力，一旦获得批准。

控制成本是美国医疗行业和其他地方的优先事项。因此，政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。第三方付款人还可以要求获得上市批准所需数据以外的额外临床证据，要求公司进行昂贵的药物经济学研究，以证明其产品的医疗必要性和成本效益。商业第三方付款人在设置其报销费率时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，但除了联邦医疗保险确定之外，也有自己的方法和审批流程。因此，美国药品的承保范围和报销范围因付款人而异。我们不能确保我们商业化的任何产品都有覆盖范围和足够的报销，如果有报销，报销水平是否足够。此外，承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。因此，即使获得了有利的覆盖和报销状态，未来也可能实施不太有利的覆盖政策和报销费率。承保范围和报销可能会影响我们获得上市批准的任何候选药物的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将我们获得上市批准的任何候选药物商业化。

此外，管理新药和治疗性生物制剂的监管审批、定价和报销的法规因国家而异。一些国家要求药物或治疗性生物制剂的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准上市后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得产品的监管批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一个或多个候选药物的投资的能力，即使我们的候选药物获得了监管部门的批准。

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我们的业务受到美国和外国的反腐败和反洗钱法律的约束，不遵守这些法律可能会使我们承担刑事或民事责任，并损害我们的业务。

我们受美国1977年修订的《反海外腐败法》(以下简称《反海外腐败法》)、美国联邦法典第18编第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律的约束。反腐败法的解释很宽泛，禁止公司及其雇员、代理人、第三方中间人、合资伙伴和合作者直接或间接授权、承诺、提供或提供不正当的付款或福利给公共或私营部门的接受者。我们与政府机构和政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工互动。此外，我们可能会聘请第三方中介机构在国外推广我们的临床研究活动，或获得必要的许可、执照和其他监管批准。我们可能要为这些第三方中介机构、我们的员工、代表、承包商、合作伙伴和代理人的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。

我们的商业行为和道德准则要求我们遵守《反海外腐败法》和其他适用于我们在世界各地的业务的反腐败法律。然而，我们不能向您保证，我们的员工和第三方中介机构将遵守本守则或此类反腐败法律。不遵守反腐败和反洗钱法律可能会使我们面临举报人的投诉、调查、制裁、和解、起诉、其他执法行动、返还利润、巨额罚款、损害赔偿、其他民事和刑事处罚或禁令、暂停或禁止与某些人签订合同、丧失出口特权、声誉损害、不利的媒体报道和其他附带后果。如果发起任何传票、调查或其他执法行动，或者实施政府或其他制裁，或者如果我们不能在任何可能的民事或刑事诉讼中获胜，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性损害。此外，对任何行动的回应都可能导致管理层注意力和资源的重大转移，以及巨额国防和合规成本以及其他专业费用。在某些情况下，执法当局甚至可能会让我们任命一个独立的合规监督员，这可能会导致额外的成本和行政负担。

我们的业务存在重大的产品责任风险，而我们无法获得足够的保险范围可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

当我们进行RPT193和FLX475的临床试验时，我们将面临炎症性疾病和癌症治疗的开发、测试、制造和营销中固有的重大产品责任风险。产品责任索赔可能会推迟或阻止我们开发计划的完成。如果我们在营销产品方面取得成功，此类索赔可能导致FDA对我们的产品、我们的制造工艺和设施、我们的营销计划的安全性和有效性进行调查，并可能召回我们的产品，或采取更严重的执法行动，限制批准的适应症，或暂停或撤回批准。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔也可能导致对我们产品的需求减少、我们的声誉受到损害、相关诉讼的辩护成本、管理层的时间和我们的资源被转移、对试验参与者或患者的巨额金钱奖励以及我们的股票价格下跌。我们拥有或可能获得的任何保险都可能不能为潜在的责任提供足够的保险。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们的合作伙伴或我们可能无法以合理的成本获得足够的保险，以保护我们免受产品责任索赔造成的损失，这些损失可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

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我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不遵守FDA的规定、向FDA提供准确的信息、遵守我们可能建立的制造标准、遵守联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。识别和阻止不当行为并不总是可能的，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和财务状况产生实质性和不利的影响，包括施加重大的刑事、民事和行政罚款或其他制裁，如罚款、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid，诚信义务，声誉损害以及我们业务的削减或重组。

我们受制于严格和不断变化的美国和外国法律、法规、规则、政策以及与数据隐私和安全相关的合同义务和其他义务。我们实际或被认为未能履行此类义务可能会导致政府调查或执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼、罚款或处罚、我们业务运营的中断、声誉损害、收入或利润损失、不良宣传和其他不利的业务后果，这可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

在正常业务过程中，我们处理个人信息和其他敏感信息，包括专有和机密的商业数据、商业秘密、知识产权、敏感第三方数据、商业计划、交易、财务信息和临床试验和其他健康数据(统称为敏感数据)。

我们以及我们当前和未来的任何合作伙伴可能会受到许多数据隐私和安全义务的约束，例如各种联邦、州、地方和外国数据保护法律、法规、指导方针、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同要求以及与数据隐私和安全相关的其他义务。在美国，存在许多可能适用于我们的运营的联邦、州和地方法律法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法、联邦和州消费者保护法、例如：联邦贸易委员会法案第5条，以及其他类似的法律(例如：、窃听法)。例如，经HITECH修订的HIPAA对受保护的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。此外，CCPA适用于属于加州居民的消费者、商业代表和员工的个人信息，并要求覆盖的公司向这些个人提供有关公司数据收集、使用和共享做法的具体披露，并尊重加州居民行使某些隐私权的请求。CCPA允许对不遵守规定的行为进行行政处罚，例如：，每次违规最高可达7,500美元，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼人追回重大法定损害赔偿。尽管CCPA豁免了一些在临床试验背景下处理的数据，但CCPA增加了合规成本，并增加了我们维护的有关加州居民的其他个人信息的潜在责任。此外，CPRA扩大了CCPA的要求，包括增加了个人更正个人信息的新权利，并建立了一个新的监管机构来实施和执法。科罗拉多州和弗吉尼亚州等其他州也通过了数据隐私法，其他几个州以及联邦和地方层面也在考虑类似的法律。虽然这些州的法律，如CCPA，也豁免了在临床试验背景下处理的一些数据，但这些发展进一步使我们的合规努力复杂化，并增加了我们以及我们未来客户和战略合作伙伴的合规成本。

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在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准可能会管理数据隐私和安全。例如，欧盟GDPR、英国GDPR和巴西的一般数据保护法(Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais，简称LGPD)(第13,709/2018号法律)对处理个人信息提出了严格的要求。例如，根据欧盟GDPR，公司可能面临数据处理和其他纠正行动的临时或最终禁令；最高可面临2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准；或与处理由法律授权代表其利益的各类数据主体或消费者保护组织提出的个人信息有关的私人诉讼。此外，我们在亚洲进行并可能在未来进行临床试验，因此可能会受到亚洲新的和新兴的数据隐私制度的约束，包括韩国的PIPA、台湾的PDPA、泰国的TPDPA和香港的PDPO。

此外，由于数据本地化要求或跨境数据流动的限制，我们可能无法将个人信息从欧洲和其他司法管辖区转移到美国或其他国家。欧洲和其他司法管辖区已经颁布了法律，要求数据本地化或限制向其他国家转移个人信息。特别是，欧洲经济局和英国(英国)对向美国和其他他们认为隐私法律不完善的国家传输个人信息作出了重大限制。其他司法管辖区可能会对其数据本地化和跨境数据转移法采取类似严格的解释。虽然目前有多种机制可用于依法将个人信息从欧洲经济区和英国转移到美国，如欧洲经济区和英国的标准合同条款，但这些机制受到法律挑战，并且不能保证我们可以满足或依赖这些措施将个人信息合法地转移到美国。如果我们没有合法的方式将个人信息从欧洲经济区、英国或其他司法管辖区转移到美国，或者如果合法转移的要求过于繁琐，我们可能面临严重的不利后果，包括我们的业务中断或降级，需要以巨额费用将我们的部分或全部业务或数据处理活动转移到其他司法管辖区，面临更多的监管行动，巨额罚款和处罚，无法转移数据和与合作伙伴、供应商和其他第三方合作，以及禁止我们处理或转移我们业务所需的个人信息的禁令。此外，将个人信息从欧洲经济区和英国转移到其他司法管辖区，特别是转移到美国的公司，将受到监管机构、个人诉讼人和活动团体的更严格审查。一些欧洲监管机构已下令某些公司暂停或永久停止将某些个人信息转移出欧洲，理由是这些公司涉嫌违反GDPR的跨境数据转移限制。

除了数据隐私和安全法律外，我们在合同上还受到数据隐私和安全义务的约束，未来可能也会受到此类义务的约束。我们还受到与数据隐私和安全有关的其他合同义务的约束，我们遵守这些义务的努力可能不会成功。例如，我们或我们的任何潜在合作者获得信息的临床试验受试者，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。

我们发布隐私政策和其他有关数据隐私和安全的声明。如果这些政策或声明被发现具有欺骗性、不公平、有缺陷、缺乏透明度或对我们的做法进行虚假陈述，我们可能会受到监管机构的调查、执法行动或其他不利后果的影响。

与数据隐私和安全相关的义务正在迅速变化，变得越来越严格，并带来了监管的不确定性。此外，这些义务可能会受到不同的适用和解释，这在法域之间可能是不一致的或冲突的。准备和履行这些义务需要我们投入大量资源，并可能需要对我们的服务、信息技术、系统和做法以及代表我们处理个人信息的任何第三方的服务、信息技术、系统和做法进行更改。

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我们有时可能会在遵守我们的数据隐私和安全义务的努力中失败(或被认为失败)。此外，尽管我们做出了努力，但我们所依赖的人员或第三方可能无法履行此类义务，这可能会对我们的业务运营产生负面影响。不遵守数据隐私和安全义务可能会导致政府采取执法行动，例如：、调查、罚款、民事或刑事处罚、审计、检查和私人诉讼(包括阶级索赔)、额外的报告要求和/或监督、禁止处理个人信息、命令销毁或不使用个人数据或负面宣传。任何此类事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：客户流失；无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营；开发我们的产品或将其商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或调查辩护；负面宣传；或我们商业模式或运营的重大变化。

如果我们的信息技术系统或数据或我们所依赖的第三方的系统或数据受到或被破坏，我们可能会经历这种损害所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；以及其他不利后果。

在正常业务过程中，我们和我们依赖的第三方处理敏感数据，因此，我们和我们依赖的第三方面临各种不断变化的威胁，包括但不限于可能导致安全事件的勒索软件攻击。网络攻击、基于互联网的恶意活动、线上和线下欺诈以及其他类似活动威胁到我们的敏感数据和信息技术系统以及我们所依赖的第三方系统的机密性、完整性和可用性。这类威胁很普遍，而且还在继续增加，越来越难以发现，其来源多种多样，包括传统的计算机“黑客”、威胁行为者、“黑客活动家”、有组织的犯罪威胁行为者、人员(例如通过盗窃或滥用)、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者。

一些行为者现在从事并预计将继续从事网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因并结合军事冲突和防御活动的民族国家行为者。在战争和其他重大冲突期间，我们和我们所依赖的第三方可能容易受到这些攻击的风险增加，包括报复性网络攻击，这可能会实质性地扰乱我们的系统和业务以及我们的供应链。

我们和我们所依赖的第三方面临各种不断演变的威胁，包括但不限于社会工程攻击(包括网络钓鱼攻击)、恶意代码(如病毒和蠕虫)、恶意软件(包括高级持续性威胁入侵)、拒绝服务攻击(如填充凭据)、凭据窃取、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件漏洞、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产损失、广告软件、电信故障、地震、火灾、洪水和其他类似威胁。例如，我们过去曾经历过未遂的网络钓鱼攻击。

特别是，严重的勒索软件攻击正变得越来越普遍，可能导致我们的运营严重中断，丢失敏感数据和收入，损害声誉和挪用资金。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。

随着越来越多的员工在我们的办公场所或网络之外使用网络连接、计算机和设备，包括在家里、途中和公共场所工作，远程工作已变得越来越普遍，并增加了我们的信息技术系统和数据的风险。此外，未来或过去的业务交易(如收购或整合)可能会使我们面临更多的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。此外，我们可能会发现在对这些被收购或整合的实体进行尽职调查时没有发现的安全问题，并且可能很难将公司整合到我们的信息技术环境和安全计划中。

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此外，我们对第三方服务提供商的依赖，如我们的CRO或其他供应商、承包商或顾问，可能会带来新的网络安全风险和漏洞，包括供应链攻击和对我们业务运营的其他威胁。 我们依赖第三方服务提供商和技术来运行关键业务系统，以在各种环境中处理敏感数据，包括但不限于基于云的基础设施、数据中心设施、临床试验、药物发现和开发、加密和身份验证技术、员工电子邮件和其他功能。我们还依赖第三方服务提供商提供其他产品、服务、部件或其他方式来运营我们的业务。我们监控这些第三方的信息安全做法的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全措施。如果我们的第三方服务提供商遇到安全事件或其他中断，我们可能会遇到不良后果。虽然如果我们的第三方服务提供商未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿都可能不足以弥补我们的损害，或者我们可能无法追回此类赔偿。 此外，供应链攻击的频率和严重性都有所增加，我们不能保证我们供应链中第三方的基础设施或我们第三方合作伙伴的供应链没有受到损害。

任何先前确定或类似的威胁都可能导致安全事件或其他中断，可能导致未经授权、非法或意外地获取、修改、销毁、丢失、更改、加密、披露或访问我们的敏感数据或我们所依赖的第三方的信息技术系统或系统。安全事件或其他中断可能会扰乱我们的系统和运营或我们所依赖的第三方的系统和运营。

我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动，以尝试防范安全事件。此外，某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施或行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和敏感数据。

虽然我们已经实施了旨在防范安全事故的安全措施(包括旨在防止在与我们的药物发现和开发工作相关的样本收集过程中共享和丢失患者数据的措施)，但不能保证这些措施将有效。我们采取措施检测和补救漏洞，但我们可能无法检测和补救所有漏洞，因为用于利用漏洞的威胁和技术经常变化，而且本质上往往是复杂的。因此，此类漏洞可以被利用，但可能要在安全事件发生后才能检测到。这些漏洞给我们的业务带来了实质性的风险。此外，我们可能会在制定和部署旨在解决任何此类已确定的漏洞的补救措施方面遇到延误。

适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事件通知相关利益相关者。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。

如果我们或我们依赖的第三方经历了安全事件或被认为经历了安全事件，我们可能会遇到不利后果，例如政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)；额外的报告要求和/或监督；对处理敏感数据(包括个人数据)的限制；诉讼(包括阶级索赔)；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；与医生、患者和我们的合作伙伴发生纠纷。 货币资金转移；我们业务的中断(包括数据的可获得性和我们研发工作的中断和延误)；财务损失；以及其他类似的损害。安全事件和随之而来的后果可能会对我们的业务增长和运营能力产生负面影响。

我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。我们不能确定我们的保险范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，我们不能确定此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或者此类保险将支付未来的索赔。

88

如果我们不遵守保护环境、健康和人类安全的法律，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的研究、开发和制造涉及使用危险材料和各种化学品。我们在我们的设施中保留了大量的易燃和有毒化学品，这些化学品是我们的研究、开发和制造活动所需的。对于这些危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置，我们必须遵守联邦、州和地方的法律法规。我们相信，我们在设施中存储、处理和处置这些材料的程序符合加利福尼亚州和美国劳工部职业安全与健康管理局的相关指导方针。尽管我们相信我们处理和处置这些材料的安全程序符合适用法规规定的标准，但这些材料造成意外污染或伤害的风险无法消除。如果发生事故，我们可能要对由此造成的损害负责，损失可能是巨大的。我们还受到许多环境、健康和工作场所安全法律和法规的制约，包括那些管理实验室程序、接触血液传播病原体以及处理动物和生物危险材料的法律和法规。虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用这些材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。虽然我们有一些环境责任保险，涵盖我们的某些设施，但我们可能不会为与我们储存或处置生物或危险材料有关的所有环境责任或有毒侵权索赔保持足够的保险。未来可能会通过影响我们运营的其他联邦、州和地方法律法规。我们可能会招致巨额成本来遵守这些法律或法规，如果我们违反了这些法律或法规，我们可能会被处以巨额罚款或处罚。

与我们普通股所有权相关的风险

我们的季度经营业绩可能大幅波动，或者可能低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：

如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能导致我们的股票价格大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较并不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

89

我们的股价可能会波动，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。

我们的股价一直很不稳定，而且很可能会继续波动。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括本“风险因素”部分描述的其他风险和以下内容：

90

此外，股票市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票市场经历了极端的波动，这种波动往往与发行人的经营业绩无关，包括与正在进行的新冠肺炎大流行和俄罗斯与乌克兰之间的冲突有关，这些事件都导致许多公司的股价下跌，尽管它们的基本商业模式或前景没有根本改变。广泛的市场和行业因素，包括不断恶化的经济状况和与持续的新冠肺炎疫情相关的其他不利影响或事态发展，包括通货膨胀和利率上升在内的宏观经济因素，以及地缘政治不稳定因素(包括俄罗斯和乌克兰冲突导致的不稳定以及对俄罗斯的相关制裁)，可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，无论我们的实际经营业绩如何。这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们普通股的市场价格，无论我们的经营业绩如何。现有股东大量购买普通股可能会降低我们普通股交易市场的流动性，增加波动性。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选药物的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资如果可行，可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选药物的权利。

如果证券或行业分析师不发表关于我们公司的研究或报告，或者如果他们对我们的股票发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的普通股表现发表了负面或误导性的意见，或者如果我们的临床研究和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并能够对股东批准的事项施加重大控制。

我们的高管和董事，连同持有我们5%或以上股本的股东及其各自的关联公司，实益拥有我们相当大比例的普通股。因此，如果这些股东一起行动，将对需要股东批准的公司行动的结果产生重大影响，包括选举董事、任何合并、合并或出售我们所有或几乎所有资产以及任何其他重大公司交易。

91

这些股东的利益可能与你的利益不同，甚至可能与你的利益冲突。例如，这些股东可以推迟或阻止我们公司控制权的变更，即使这种控制权变更将使我们的其他股东受益，这可能会剥夺我们的股东在出售我们的公司或我们的资产时获得普通股溢价的机会，并可能影响我们普通股的现行市场价格。由于投资者认为可能存在或出现利益冲突，股票所有权的显著集中可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。

我们是一家“新兴成长型公司”，我们选择降低适用于新兴成长型公司的报告要求，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act中定义的“新兴成长型公司”。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条(“第404条”)的审计师认证要求，减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬进行非约束性咨询投票的要求，以及免除股东批准任何先前未获批准的金降落伞薪酬的要求。我们可能会在2024年12月31日之前利用这些条款。然而，如果发生某些事件，我们将在2024年12月31日之前停止成为“新兴成长型公司”，包括：(I)我们成为一家“大型加速申报公司”，非关联公司持有至少7亿美元的股权证券；(Ii)我们的年总收入超过12.35亿美元；或(Iii)我们在任何三年期间发行超过10亿美元的不可转换债券。即使在我们不再有资格成为一家新兴成长型公司后，我们仍然有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括不需要遵守第404条的审计师认证要求，以及在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用一项豁免，允许我们推迟采用新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。因此，我们将不会受制于与其他符合上市公司生效日期的公众公司相同的新会计准则或修订会计准则，包括但不限于新租赁会计准则。我们可能会选择在未来的备案文件中利用其他降低的报告要求。由于这些选举的结果，我们向股东提供的信息可能与您从其他公共报告公司获得的信息不同。然而，如果我们后来决定不再延长采用新会计准则的期限，我们将需要披露这一决定，而且这将是不可撤销的。

我们使用净营业亏损结转和某些其他税务属性来抵销未来应纳税收入的能力可能会受到一定的限制。

我们使用净营业亏损结转(NOL)和某些其他税务属性的能力取决于我们能否实现盈利并产生美国联邦和州的应税收入。如上文“-与业务相关的风险”一节所述，我们自成立以来已发生重大净亏损，并预计在可预见的未来我们将继续遭受重大亏损；因此，我们不知道我们是否或何时将产生利用我们的NOL和某些其他税收属性所需的美国联邦或州应纳税收入。我们的NOL可能到期而未使用，并且由于其有限的期限或美国税法的限制，无法用于抵消未来的所得税债务。根据适用的美国联邦税法，在2017年12月31日之前的纳税年度产生的联邦NOL只能结转20个纳税年度。根据2020年3月27日签署成为法律的冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE法案)修改的税法，2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的联邦NOL可以无限期结转，但此类联邦NOL的扣除额可能限制在本年度应纳税所得额的80%。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守税法或CARE法。

92

一般而言，根据修订后的1986年《国内税法》(以下简称《守则》)第382和383条的规定，一家公司在三年的时间内，其股权所有权经历了“所有权变更”(按价值计算超过50%)，其利用变更前的NOL和某些其他变更前的税收属性(如研发税收抵免)来抵销变更后的应税收入的能力受到限制。我们现有的NOL和某些其他税收属性可能会受到之前所有权变更(如果有)而产生的重大限制，如果我们经历所有权变更，我们利用NOL和某些其他税收属性的能力可能会受到守则第382和383节的进一步限制。此外，未来我们股票所有权的变化，其中许多不在我们的控制范围内，可能会导致所有权变化。根据州法律，我们的NOL和某些其他税收属性也可能受到损害。因此，我们可能无法利用我们的NOL的实质性部分和某些其他税收属性。

对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

可以随时制定新的税收法律、法规、规章或条例。例如，最近颁布的爱尔兰共和法除其他规则外，对某些大公司的账面收入征收15%的最低税，对某些公司的股票回购征收1%的消费税。此外，现行税法、法规、规则、条例或条例可随时以不同方式解释、更改、废除或修改。任何此类颁布、解释、更改、废除或修改都可能对我们产生不利影响，可能具有追溯力。特别是，公司税率的变化、我们递延净资产的变现、外国收益的征税和税法下的费用扣除，经CARE法案或任何未来的税制改革立法修订后，可能会对我们的递延税收资产的价值产生实质性影响，导致重大的一次性费用，并增加我们未来的税收支出。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

由于我们股票的波动性，我们可能会从集体诉讼中产生大量费用。

我们的股票价格可能由于许多原因而波动，包括公开宣布我们的药物发现和开发工作的进展和我们的候选药物、未来合作伙伴或竞争对手的开发努力、我们关键人员的加入或离职、我们季度经营业绩的变化以及生物制药和生物技术公司的市场估值变化。这一风险与我们尤其相关，因为生物制药和生物技术公司近年来经历了显著的股价波动。当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有者偶尔会对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起这种类型的诉讼，即使诉讼没有法律依据，我们也可能产生巨额诉讼辩护费用。这起诉讼还可能转移我们管理层的时间和注意力。

93

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们的公司变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程中的条款可能会推迟或阻止对我们公司的收购或我们管理层的变动。此外，这些规定可能会使股东更换董事会成员变得更加困难，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定反过来可能会影响我们的股东更换我们管理团队现有成员的任何尝试。这些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受修订后的特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。即使拟议的合并或收购可能被一些股东认为是有益的，这些规定也将适用。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院和美国联邦地区法院将是我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家论坛，这可能限制我们的股东获得有利的司法论坛处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是根据特拉华州成文法或普通法提起的下列类型诉讼或程序的独家法院：

这些规定将不适用于为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的义务或责任而提起的诉讼。然而，这些规定适用于证券法索赔，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对为执行《证券法》或其规则和条例所规定的义务或责任而提起的所有诉讼具有同时管辖权。因此，法院是否会执行这些条款还存在不确定性，我们的股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其规则和条例的遵守。

94

我们修订和重述的公司注册证书进一步规定，美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的诉因的任何投诉的独家论坛。为免生疑问，本条文旨在使吾等、吾等的高级职员及董事、任何招股的承销商，以及任何其他专业实体(其专业授权该人士或实体所作的声明，并已准备或证明作为招股基础的文件的任何部分)受益，并可由该等机构执行。这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们预计将大力主张我们修订和重述的公司注册证书的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决这类诉讼相关的大量额外费用，而且这些规定可能不会由这些其他法域的法院执行。

项目1B。未解决教育署工作人员评论。

没有。

项目2.新闻歌剧。

根据2026年11月到期的运营租约，我们的公司总部位于加利福尼亚州旧金山南部，占地约36,754平方英尺。这份租约包括一项延长八年的选择权，按我们选择延期时的市场价格计算。

2022年11月，我们在加利福尼亚州旧金山南部签订了额外13,232平方英尺办公设施的运营租约，该租约将于2025年7月到期。租赁协议包含将租期再延长六个月的选项。

我们相信，这些设施足以满足我们目前的需求。我们还相信，我们将能够在商业上合理的条件下，根据需要获得更多的空间。

项目3.法律法律程序。

有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。本公司管理层相信，目前并无任何针对本公司的索偿或诉讼待决，而最终处置该等索偿或诉讼将对本公司的经营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。

项目4.地雷安全安全披露。

不适用。

95

部分第二部分：

项目5.注册人普通股市场，相关股票持股人重要和发行人购买股票证券。

市场信息

我们的普通股于2019年10月31日在纳斯达克全球市场开始交易，交易代码为APRT。

纪录持有人

截至2023年3月8日收盘，我们的普通股有35名登记在册的股东。股东的实际数量超过了记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们目前打算保留所有可用资金和未来收益(如果有的话)，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来关于宣布和支付股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于当时的条件，包括我们的财务状况、经营业绩、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。此外，我们未来可能会达成协议，限制现金股息的支付。

股价表现图

作为S-K法规第10项所定义的“较小的报告公司”，我们不需要提供此信息。

股权证券的未登记销售

没有。

发行人购买股票证券

没有。

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伊特m 6. [已保留]

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第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告中其他部分的综合财务报表和相关附注一起阅读。本讨论包含前瞻性陈述，反映我们的计划、估计和信念，涉及风险和不确定因素。由于若干因素，我们的实际结果和某些事件的时间可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同，包括本年度报告第I部分第1A项和其他部分中“风险因素”一节中讨论的那些因素。请参阅本年度报告中的“关于前瞻性陈述的特别说明”。

概述

我们是一家以临床阶段免疫学为基础的生物制药公司，专注于为炎症性疾病和肿瘤学领域有重大未满足需求的患者发现、开发和商业化口服小分子疗法。利用我们的专利药物发现和开发引擎，我们正在开发高度选择性的小分子，旨在调节这些疾病背后的关键免疫反应。我们的两个主要候选药物都针对C-C基序趋化因子受体4(“CCR4”)，这是一种在炎症性疾病和肿瘤学中具有广泛适用性的药物靶点。

2021年6月，我们宣布了随机安慰剂对照1b期临床试验RPT193作为单一疗法治疗31例中重度特应性皮炎的TOPLINE阳性结果(“广告”)。经过四周的治疗，接受RPT193治疗的患者湿疹面积和严重程度指数较基线改善了36.3%(“EASI”)得分，这是衡量疾病严重性的标准指标，而安慰剂组的这一比例为17.0%。在治疗结束后的两周内，RPT193组显示出持续的改善和进一步脱离安慰剂的情况，在6周的时间点，EASI评分改善了53.2%，而安慰剂组的改善幅度为9.6%。RPT193在1b期研究中耐受性良好。没有报告严重的不良事件，所有报告的不良事件都是轻微或中度的。

2022年5月，我们宣布启动为期16周的随机、双盲、安慰剂对照2b期临床试验，以进一步评估RPT193作为单一疗法治疗中重度AD患者的有效性和安全性。

2022年12月，我们报告了检查点抑制因子--朴素非小细胞肺癌(“NSCLC”)患者第二阶段联合队列的第一阶段数据。共有13名患者入选，数据显示确认的总体应答率为31%(4/13名患者)，其中包括两名截至披露时持续一年以上的应答者。在13例患者中，8例PD-L1阳性肿瘤(Tps≥1%)，其中2例PD-L1高表达肿瘤(Tps≥50%)，4例PD-L1阴性肿瘤(Tps

我们还在2022年底宣布，我们已决定不再推进鼻咽癌和检查点幼稚头颈部鳞状细胞癌的发展。

财务概述

自2015年开始运营以来，我们投入了几乎所有的努力和财力来建设我们的研发能力和建立我们的企业基础设施。因此，我们自成立以来就出现了净亏损。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为3.679亿美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为8380万美元和6920万美元。除非我们获得候选药物商业化的批准，否则我们预计不会产生产品收入，我们不能向您保证我们会产生可观的产品收入或利润。

98

自成立以来，我们主要通过出售股权证券来为我们的运营提供资金。 2022年12月，我们完成了4,338,104股普通股的包销公开发行(“2022年公开发行”)，公开发行价为每股18.50美元，扣除承销折扣和其他与发行相关的成本后，我们获得了约7,500万美元的净收益。2022年5月，我们完成了一笔预资资权证的出售，以每股预资资权证12.4999美元的价格购买4,000,000股我们的普通股，扣除发售费用后，我们获得了约4,980万美元的净收益。2021年6月，我们完成了4,356,060股普通股的包销公开发行(“2021公开发行”)，公开发行价为每股33.00美元，扣除承销折扣和其他与发行相关的成本后，我们获得了约1.348亿美元的净收益。

于截至二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度内，我们根据受控股权发售以“按市价”发售普通股209,349股及214,971股。SM与Cantor Fitzgerald&Co.和Stifel，Nicolaus&Company，Inc.的销售协议(“ATM销售协议”)，扣除佣金和其他发售相关成本后，净收益分别为500万美元和470万美元。截至2022年12月31日，根据自动取款机销售协议，可供未来发行的普通股数量高达8,570万美元。截至2022年12月31日，我们拥有现金及现金等价物和有价证券2.491亿美元，营运资本2.385亿美元。我们相信，我们目前的现金和现金等价物以及有价证券将足以在本报告提交之日起至少12个月内为我们计划的运营提供资金。

我们预计，在可预见的未来，随着我们扩大我们的流水线，通过临床开发推进我们的候选药物，接受监管批准程序，如果我们的候选药物获得批准，我们将启动商业活动，从而产生大量支出。具体地说，在短期内，我们预计将产生与我们正在进行和计划中的临床试验、我们制造工艺的开发和验证以及其他开发活动相关的巨额费用。

我们将需要大量的额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的发展战略。在我们能够从销售候选药物中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过股权或债务融资或其他资本来源为我们的运营提供资金，包括与其他公司的潜在合作，或其他战略交易。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的资金，或者根本没有。如果我们不能在需要时筹集资金或达成这样的协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们候选药物的开发和商业化，或者推迟我们扩大产品线的努力。我们还可能被要求将我们希望保留的候选药物的开发或商业化的权利出售或许可给其他方。

经营成果的构成部分

收入

本报告所述期间确认的收入与我们于2019年12月与Hanmi制药有限公司(“Hanmi”)签订的合作及许可协议(“Hanmi协议”)有关。根据汉米协议，吾等向汉米授予独家许可，以在大韩民国、Republic of China(台湾)及Republic of China(包括澳门特别行政区及香港特别行政区)开发、制造及商业化治疗人类癌症的Flx475及相关化合物及产品，并授予若干再许可权。

研究和开发费用

我们承担内部和外部的研发费用，因为发生了这样的费用。我们跟踪每个候选药物的外部研究和开发成本。然而，我们没有按候选药物跟踪我们的内部研发成本，因为相关的努力及其成本通常分布在多个候选药物上。

我们将在收到货物或提供服务时，而不是在付款时，将用于未来研究和开发活动的货物或服务的预付款计入费用，不能退还。

99

临床试验费用是研究和开发费用的一个组成部分。我们的临床试验活动由第三方，包括临床研究组织(“CRO”)和其他服务提供商进行，我们根据相关协议对个人研究期间完成的工作的估计，在发生费用时为其支付费用。我们使用从内部人员和外部服务提供商收到的信息来估计发生的临床试验成本。

外部研究和开发费用主要包括开发我们的候选药物所产生的成本，包括：

内部研发成本包括：

我们预计，随着我们寻求完成现有的和启动更多的临床试验，寻求监管部门批准RPT193和FLX475，并推动其他项目进入临床开发，我们的研发费用在未来几年将大幅增加。在接下来的几年里，我们预计我们的临床前、临床和合同制造费用将比我们迄今产生的费用显著增加。预测完成我们的临床计划或验证我们的制造和供应过程的时间或最终成本是困难的，可能会因为许多因素而出现延误。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括与人事有关的成本，包括行政、财务、人力资源、业务及公司发展及其他行政职能人员的工资及股票薪酬；法律、咨询及会计服务的专业费用；租金及其他设施成本、折旧及其他未列为研究及发展开支的一般营运开支。

我们预计，未来几年我们的一般和行政费用将大幅增加，原因是员工人数增加和额外的占用成本，以及与上市公司相关的成本，包括更高的法律、咨询和会计服务专业费用、投资者关系成本、更高的保险费和其他合规成本。

其他收入，净额

我们的现金和现金等价物以及有价证券投资于货币市场基金、公司债务证券、商业票据和美国政府机构证券。其他收入净额主要包括我们的现金和现金等价物以及有价证券的利息和外币交易的重新计量损益。

关键会计政策、重大判断和估计的使用

我们的综合财务报表是根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。编制这些合并财务报表需要我们作出估计和假设，这些估计和假设会影响合并财务报表日期的资产和负债额、或有资产和负债的披露以及报告的费用

100

在报告期内发生的费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下是合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。我们认为，以下讨论的会计政策对于了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及更重要的领域，涉及管理层的判断和估计。

虽然我们的主要会计政策在我们的综合财务报表的附注中进行了描述，但我们认为以下关键会计政策对于理解和评估我们报告的财务结果是最重要的。

收入

我们的许可和协作协议收入包括通过与战略合作伙伴就某些候选产品的开发和商业化达成协议而产生的许可、里程碑和版税。协议的条款可能包括不可退还的预付费用、基于里程碑实现情况的付款以及产品净销售额的版税。如果根据协议条款，不可退还的预付费用或收到的其他付款的一部分分配给持续履约义务，则该部分记录为递延收入，并在履行基本履约义务时确认为收入。

当我们将承诺的商品或服务转让给客户或交易对手时，我们确认收入，金额反映了我们预期有权换取这些商品或服务的对价。在确定应确认的适当收入金额时，我们执行以下步骤：(I)确定协议中承诺的货物或服务；(Ii)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在协议中是否不同；(Iii)交易价格的计量，包括对可变对价的任何限制；(Iv)根据估计销售价格将交易价格分配给履约义务；以及(V)当我们履行每项履约义务时或在履行时确认收入。

许可证：如果我们的知识产权许可被确定有别于协议中确定的其他履行义务，我们将确认在许可转让给被许可人且被许可人能够使用许可并从中受益时分配给许可的不可退还的预付费用的收入。如果许可证与其他履约义务捆绑在一起，我们将利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是在一段时间内还是在某个时间点得到履行，如果随着时间推移，则确定为确认收入而衡量进展的适当方法。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。

里程碑付款：如果协议包括基于事件或里程碑的付款，我们评估事件或里程碑是否被认为有可能实现，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果确认的累计收入不太可能发生重大收入逆转，则相关事件或里程碑付款的价值将计入交易价格。不在我们控制范围内的基于事件或里程碑的付款不包括在交易价格中，直到它们有可能实现。

版税：如果协议包括基于销售的特许权使用费，并且许可证被视为与特许权使用费相关的主要项目，我们将在(I)发生相关销售时，或(Ii)部分或全部特许权使用费分配给的履行义务已经履行或部分履行时，确认收入。

截至2022年12月31日，由于截至2022年6月30日，履约义务已基本完成，因此没有与韩米协议相关的剩余递延收入。截至2021年12月31日，与我们与Hanmi的许可和协作协议相关的合并资产负债表上的递延收入为150万美元。在截至2022年和2021年12月31日的年度中，我们分别确认了150万美元和380万美元的收入。

101

研究和开发费用

研究和开发成本在发生时计入费用。研究和开发费用主要包括研究和开发人员的工资和福利、与研究活动、临床前研究、临床试验、药物制造有关的费用以及分配的间接费用和与设施有关的费用。我们将在收到相关商品或提供服务时，而不是在付款时，将用于未来研究和开发活动的商品或服务的预付款计入费用，不予退还。

临床试验费用是研究和开发费用的一个组成部分。我们的临床试验活动由第三方(包括CRO和其他服务提供商)执行，我们根据相关协议对个人研究生命周期内完成的工作进行估计，在发生费用时支出这些费用。我们使用从内部人员和外部服务提供商获得的信息来估计所执行服务的进度和相关的临床试验成本，这些成本具有内在的不确定性并涉及重大判断。

基于股票的薪酬费用

我们根据会计准则编纂(“ASC”)718与雇员和非雇员作出基于股票的薪酬安排。股票薪酬。我们发行的股票奖励主要是股票期权，带有基于时间的归属或基于业绩的归属。ASC 718要求使用基于公允价值的方法确认与所有基于股票的奖励相关的成本的补偿费用。为了确定基于时间的归属的股票奖励的授予日期公允价值，我们使用Black-Scholes期权定价模型，该模型受我们普通股的公允价值以及其他变量的影响，这些变量包括但不限于股票奖励将保持未偿还的预期期限、股票奖励期限内的预期普通股价格波动、无风险利率和预期股息。每股普通股相关股票期权授予的公允价值是基于我们的普通股在授予日在纳斯达克全球市场上的收盘价。

对于具有基于时间的归属的股票奖励，基于股票的补偿是在获奖者被要求提供服务以换取基于股票的奖励的期间内确认的，称为必要的服务期(通常是授权期)，以直线为基础。对于以业绩为基础的股票奖励，当有可能达到相关的业绩标准时，使用加速归属方法，奖励的公允价值被确认为费用。对于基于时间和基于绩效的股票奖励，基于股票的薪酬支出都是根据授予之日确定的公允价值确认的。

使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型对截至授予日的股票奖励的公允价值的估计受到有关许多复杂变量的假设的影响。假设的变化可能会对公允价值产生重大影响，并最终影响确认多少基于股票的薪酬支出。这些投入是主观的，通常需要大量的分析和判断才能形成。这些输入是：

预期期限-预期期限是指我们授予的股票奖励预计尚未完成的期限，并采用简化方法(基于归属日期和合同期限结束之间的中间点)来确定。我们的历史信息非常有限，无法为我们的股票奖励制定对未来行使模式和授予后雇佣终止行为的合理预期。

预期波动率-由于我们最近才成为一家上市公司，我们的普通股只有有限的交易历史，预期波动率是根据可比上市生物制药公司的平均历史波动率以及我们在一段时间内的历史波动率估计的，如果有的话，等于基于股票的奖励的预期期限。可比较的公司是根据它们相似的规模、生命周期阶段或专业领域来选择的。

无风险利率 – 无风险利率基于授予时有效的美国财政部零息债券，期限与基于股票的奖励的预期期限相对应。

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预期股息-我们从未为我们的普通股支付过股息，也没有计划为我们的普通股支付股息。因此，我们使用的预期股息收益率为零。

我们的员工股票购买计划(“ESPP”)下的每笔购买的公允价值是在发行期开始时使用Black-Scholes期权定价模型估计的。

我们在应用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来确定我们授予的股票期权的估计公允价值时所使用的假设涉及内在的不确定性和重大判断的应用。因此，如果因素或预期结果发生变化，而我们使用的假设或估计有很大不同，我们的基于股权的薪酬可能会有实质性的不同。

所得税

我们在资产负债法下计提所得税。当期所得税支出或福利是指本年度预计应支付或可退还的所得税金额。递延所得税资产及负债乃根据资产及负债的财务报表呈报及课税基准与净营业亏损及信贷结转之间的差额厘定，并按当该等项目预期转回时生效的颁布税率及法律予以计量。当管理层确定部分或全部税收优惠更有可能无法实现时，递延所得税资产在必要时通过估值准备金进行减值。

根据不确定纳税部位会计准则，对纳税申报表中已采取或预期采取的纳税部位的财务报表确认和计量的确认门槛和计量属性标准进行了评估。我们会评估任何所得税报税表内的所有重大仓位，包括所有仍须接受相关税务机关评估或质疑的所有课税年度内的所有重大不确定仓位。评估不确定的税务状况始于对该状况的可持续性的初步确定，并以最终结算时实现可能性大于50%的最大利益金额衡量。截至每个资产负债表日期，未解决的不确定税务状况必须重新评估，我们将确定(I)支持可持续性断言的因素是否发生了变化，以及(Ii)确认的税收优惠的金额是否仍然合适。对税收优惠的确认和衡量需要做出重大判断。随着新信息的出现，有关确认和衡量税收优惠的判断可能会发生变化。

截至2022年12月31日，我们的递延税项总资产为8040万美元。由于我们没有盈利历史，以及围绕我们未来产生应税收入能力的不确定性，递延税净资产已完全被估值拨备所抵消。递延税项资产主要包括联邦及州税项净营业亏损结转(“NOL”)。NOL的使用可能受到《国税法》第382节所定义的“所有权变更”规则的限制。类似的规则可能适用于州税法。如果我们的股票所有权因未来的变化而发生所有权变化，我们使用剩余NOL的能力可能会进一步受到限制。

近期会计公告

有关适用于本公司业务的最新会计声明的说明，请参阅本年度报告的Form 10-K中第二部分第8项“财务报表和补充数据”中的合并财务报表附注2。

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经营成果

2022年和2021年12月31日终了年度比较

下表汇总了我们在所示期间的业务成果(以千计)：

*：百分比没有意义

收入

截至2022年及2021年12月31日止年度的收入分别为150万美元及380万美元，完全与根据《韩美协议》确认的收入有关。根据Hanmi协议产生的收入通过在相关履约期间摊销分配给履约义务的交易价格确认。确认的交易价格部分是通过应用基于成本的输入法确定的，该方法将迄今发生的费用与估计服务期内履约义务的预期总费用进行比较，因为这种方法反映了在向Hanmi提供必要的技术诀窍以继续开发Hanmi地区的Flx475方面取得的进展。截至2022年12月31日，没有与Hanmi协议相关的剩余递延收入，因为履约义务在2022年第二季度基本完成。

研究和开发费用

在截至2022年12月31日的一年中，研发费用增加了1010万美元，增幅为18%，从截至2021年12月31日的5700万美元增至6710万美元。研究和开发费用的增加主要是由于与RPT193相关的开发费用增加了640万美元，与其他早期项目相关的开发费用增加了100万美元，人员和其他成本增加了380万美元，实验室用品和其他费用增加了40万美元，但与FLX475相关的开发费用减少了140万美元，设施成本减少了10万美元，股票薪酬支出减少了10万美元，这部分抵消了增加的费用。我们预计未来几年我们的研发费用将大幅增加，因为我们寻求完成现有的和启动更多的临床试验，寻求监管部门对RPT193和FLX475的批准，并将其他计划推进到临床。

以下是截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度研发费用比较(单位：千)：

104

如前所述，我们不按候选药物跟踪我们自己的内部研发成本，因为相关努力及其成本通常分布在多个候选药物和计划中。

一般和行政费用

在截至2022年12月31日的一年中，一般和行政费用增加了420万美元，增幅为26%，从截至2021年12月31日的1,600万美元增至2020万美元。增加的主要原因是，较高的人事和其他费用增加了150万美元，基于股票的薪酬费用增加了130万美元，设施费用增加了90万美元，专业费用增加了50万美元。我们预计，未来几年我们的一般和行政费用将大幅增加，原因是员工人数增加，与上市公司相关的成本，包括更高的保险费、法律和会计费用以及与运营上市公司相关的其他合规成本。

其他收入，净额

在截至2022年12月31日的一年中，其他收入净额增加了200万美元，从截至2021年12月31日的5,000美元增加到200万美元。这一增长主要是由于截至2022年12月31日的年度利息收入增加，部分被截至2022年12月31日的年度与外币交易相关的重新计量亏损所抵消。

流动性与资本资源

自成立以来，我们主要通过出售股权证券来为我们的运营提供资金。2022年12月，我们完成了2022年公开发行4,338,104股普通股，公开发行价为每股18.50美元，扣除承销折扣和其他与发行相关的成本后，我们获得了约7,500万美元的净收益。2022年5月，我们完成了出售预资金权证，以每股预资金权证12.4999美元的价格购买4,000,000股普通股，扣除发售费用后，我们获得了约4,980万美元的净收益。2021年6月，我们完成了2021年4,356,060股普通股的公开发行，扣除承销折扣和其他与发行相关的成本后，我们获得了约1.348亿美元的净收益。于截至2022年及2021年12月31日止年度，吾等根据自动柜员机销售协议在“按市价发售”发售中出售209,349股及214,971股普通股，扣除佣金及其他发售相关成本后，所得款项净额分别为500万美元及470万美元。截至2022年12月31日，根据自动取款机销售协议，可供未来发行的普通股数量高达8,570万美元。截至2022年12月31日，我们拥有2.491亿美元的现金和现金等价物以及2.391亿美元的有价证券，营运资本为2.385亿美元。我们的现金等价物和有价证券包括商业票据、公司债券和美国政府机构证券。超出即时需求的现金将根据我们的投资政策进行投资，主要是为了流动性和保本。自成立以来，我们发生了净亏损和运营现金流为负的情况。

截至2022年12月31日，我们的累计赤字为3.679亿美元。此外，我们预计将产生大量成本，以便进行必要的研究和开发活动，以开发我们的候选药物并将其商业化。开展这些活动将需要额外的资本，我们打算通过发行额外的股本或债务、与其他公司建立战略联盟或其他融资来源来筹集这些资本。然而，如果这些资本不能以足够的水平或可接受的条款获得，我们可能会被要求大幅减少运营费用，并推迟或缩小或取消我们的一些发展计划。我们相信，我们目前的现金和现金等价物以及有价证券将足以为我们的预期运营水平提供资金，至少在本报告提交日期后的未来12个月内。

105

我们将继续需要额外的资金来开发我们的候选药物，并在可预见的未来为运营提供资金。我们可能寻求通过私人或公共股本或债务融资、与其他公司的合作或其他安排，或通过其他融资来源来筹集资金。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外资金，或者根本没有。我们未能在需要时筹集资金，可能会对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。我们预计，我们将需要筹集大量额外资本，所需资金将取决于许多因素，包括：

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此外，尽管新冠肺炎疫情或俄罗斯与乌克兰冲突的长期经济影响很难评估或预测，但这些事件都对全球金融市场造成了重大干扰，并导致全球经济普遍放缓。此外，通货膨胀率，特别是美国和联合王国的通货膨胀率最近上升到几十年来未曾见过的水平。此外，美国联邦储备委员会(Federal Reserve)已经提高了利率，预计还会进一步提高利率，以回应对通胀的担忧。利率上升，特别是如果再加上政府支出的减少和金融市场的波动，可能会进一步增加经济的不确定性，并加剧这些风险。如果中断和放缓加深或持续，我们可能无法以优惠条件获得额外资本，甚至根本无法获得额外资本，这可能会在未来对我们实施业务战略的能力产生负面影响。有关与我们的大量资本要求相关的额外风险，请参阅“风险因素”。

如果我们通过发行股权证券来筹集更多资金，我们的股东可能会受到稀释。未来的任何债务融资可能会对我们施加限制我们业务的契约，包括对我们产生留置权或额外债务、支付股息、回购我们的普通股、进行某些投资以及从事某些合并、合并或资产出售交易的能力的限制。任何股权或债务融资可能包含对我们或我们的股东不利的条款。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能被要求推迟、减少或终止我们的部分或全部开发计划和临床试验。我们还可能被要求出售或许可其他各方开发或商业化我们希望保留的候选药物的权利。

现金流量表汇总表

下表列出了以下每个期间的现金和现金等价物的主要来源和用途(以千计)：

经营活动

截至2022年12月31日的一年，经营活动中使用的现金净额为7080万美元，净亏损8380万美元，运营资产和负债变化使用的现金净额140万美元，部分被主要用于折旧、摊销、基于股票的补偿费用和总计1440万美元的非现金租赁费用的非现金费用所抵消。

在截至2021年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金净额为6100万美元，净亏损6920万美元，运营资产和负债变化使用的现金净额430万美元被主要用于折旧、摊销和基于股票的薪酬支出的非现金费用1250万美元部分抵消。

投资活动

在截至2022年12月31日的一年中，投资活动中使用的现金为4550万美元，主要用于购买1.909亿美元的有价证券和购买80万美元的房地产和设备，由1.462亿美元的有价证券到期收益抵消。

在截至2021年12月31日的一年中，投资活动中使用的现金为8130万美元，主要用于购买1.649亿美元的有价证券和购买80万美元的房地产和设备，由8440万美元的有价证券到期收益抵消。

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融资活动

在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为1.312亿美元，主要来自我们2022年公开发售的7500万美元净收益、我们出售预融资认股权证的4980万美元、自动取款机销售协议下出售股票的500万美元净收益以及我们员工股票计划的140万美元净收益。

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为1.415亿美元，主要来自我们2021年公开发售的1.348亿美元的净收益，根据自动取款机销售协议出售股票的470万美元的净收益，以及我们员工股票计划的200万美元的净收益。

材料现金需求

我们的短期和长期现金需求包括以下业务支出，其中一部分包括合同债务或其他债务。

运营支出。我们的现金和运营费用主要用于支付员工和顾问的工资、管理临床试验以及提供技术和设施基础设施来支持我们的运营。我们在2022年的研发费用为6710万美元，我们预计2023年将增加对研发费用的投资。2022年我们的一般和行政费用为2020万美元，我们预计2023年将增加我们的一般和行政费用以支持我们的业务增长。在长期基础上，我们根据我们的长期业务计划来管理未来的现金需求。

运营成本还与我们对2025年至2026年到期的办公和实验室设施的建筑租约有关，其中包含费率上升和我们可以延长租约的选项。截至2022年12月31日，我们未来的最低租赁付款为1040万美元。有关租赁责任的进一步详情，请参阅第8项财务报表附注6。

就业法案会计选举

2012年的JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)允许像我们这样的“新兴成长型公司”利用延长的过渡期来遵守适用于上市公司的新的或修订的会计准则。我们选择根据《就业法案》第107(B)条选择延长的过渡期，以符合新的或修订的会计准则，直至我们(I)不再是一家新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

如果发生某些情况，我们将在2024年12月31日之前停止成为“新兴成长型公司”，包括：(I)我们成为一家“大型加速申报公司”，非关联公司持有至少7.0亿美元的股权证券；(Ii)我们的年总收入超过12.35亿美元；或(Iii)我们在任何三年期间发行超过10亿美元的不可转换债券。

第7A项。定量和合格关于市场风险的披露。

作为S-K法规第10项所定义的“较小的报告公司”，我们不需要提供此信息。

108

项目8.财务状况TS和补充数据。

拉普特治疗公司

合并财务报表索引

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独立专家的报告注册会计师事务所

致Rapt Treateutics，Inc.股东和董事会

对财务报表的几点看法

我们审计了所附的Rapt治疗公司(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的综合资产负债表、截至2022年12月31日的两年中每一年的相关综合经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况，以及截至2022年12月31日的两个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

采用FASB会计准则更新租赁(主题842)

如合并财务报表附注2所述，由于采用会计准则更新(ASU)第2016-02号，本公司改变了租赁会计方法。租赁(主题842)，使用修改后的追溯过渡法，自2022年1月1日起生效。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/ 安永律师事务所

自2017年以来，我们一直担任本公司的审计师。

加利福尼亚州圣马特奥

2023年3月14日

110

拉普特治疗公司

合并B配额单

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

见合并财务报表附注。

111

拉普特治疗公司

OPE合并报表配给和综合损失

(以千为单位，不包括每股和每股数据)