• 第一代 CNI 在非狼疮肾炎疾病中的长期安全性数据引发了人们对与长期使用 LUPKYNIS 相关的安全性的质疑 • 多项研究表明 LUPKYNIS 不具备与第一代 CNI 相关的许多临床安全注意事项 • LUPKYNIS 是没有治疗药物监测要求的第二代 CNI 1 • 脂质改善：cSA 与临床上重要的血脂快速增加有关1 血清脂质。LUPKYNIS 没有而且已被证明可以降低炎症性脂质2 • 对麦考酚酯没有影响：cSA 会导致麦考酚酸盐水平降低，而 LUPKYNIS 没有造成这种降低3 • 电解质影响：第一代 CNI 可能导致肾小管损伤，即低镁血症和高钾血症。用于狼疮肾炎的 LUPKYNIS 几乎没有显示出任何影响4 • 糖尿病影响：TAC 与高血糖、糖尿病和胰岛细胞死亡有关。在狼疮肾炎的研究中，LUPKYNIS 没有这样的关联5 1. van Gelder T 等人。专家Rev Clin Pharmacol。2022；15 (5): 515-529。2.Afshinnia F 等人。J Am Soc Nephrol。2022；33：792。3. van Gelder T 等人。Nephrol Dial Transplant。2022；37:917-922。4.Palmer B 等人。《肾脏国际报告》。2022；7 (2): S175-6. 5.Kolic J 等人。内分泌学。2020；161 (11): bqaa162。第一代 CNI 增加血清脂质葡萄糖失调高钾血症低镁血症 DDI 伴有 MMF CNI 诱导的慢性肾毒性第一代 CNI 对安全性和耐受性的临床影响 5

与CNI-肾毒性相关的典型组织病理学组织病理学关联源于接受固体器官移植并进行连续活检的患者。未接受CNI治疗的患者无法控制这些症状。Hardinger K. 环孢素和他克莫司的肾毒性。载于：UptoDate、Post TW（Ed）、UptoDate、马萨诸塞州沃尔瑟姆。（于 2023 年 4 月 4 日访问）。2.Snanoudj R 等人。Am J Transplant。2011；11 (12): 2635-2646。3.Han M-H，Kim Y-J。Biomed Res Int. 2016；2016:9375353。cSA 诱导的纤维化和萎缩的光学显微镜检查1 内皮下皮和动脉介质透明沉积物的光学显微镜检查2 节段性肾小球硬化的 PAS 染色3 A B C 6

AURORA 活检子研究 • AURORA 1 是一项 357 名患者，为期一年、第 3 期、为期一年的狼疮肾炎研究，将 LUPKYNIS 与当时的 SOC 相结合 • AURORA 2 是 AURORA 1 的第 3 期、全球双盲、为期两年的持续研究 BID，参加 AURORA 2 的患者，提供了长达三年 AURORA 1 一年期研究 AURORA 2 两年持续研究 BID 的暴露数据，每天两次。基线第 12 个月 24 个月 36 活检子研究患者在 AURORA 2 的第一年内进行了重复活检。所有 AURORA 1 患者的活检都证实基线安慰剂 (n=178) 安慰剂 (n=100) Voclosporin (n=179) Voclosporin (n=116) 7

LUPKYNIS 肾脏活检子研究方法 • 26 名患者同意参与活检子研究 • 10 名患者属于标准护理治疗组 • 16 名患者属于 LUPKYNIS 治疗组 • 经过大约 18 个月的治疗，参与的患者接受了随访肾脏活检 • 使用标准流程和常规染色程序处理活检幻灯片 • 肾组织病理学家在专门的肾脏病理学实验室对活检幻灯片进行了评估和评分根据 2018 年 ISN/RPS 指南1 1。Bajema IM 等人。Kidney Int. 2018；93 (4): 789-796。8

活检子研究患者人口结构与主要 AURORA 1 研究 SOC n=10 LUPKYNIS n=16 AURORA 1 N=357 年龄、年平均值 (SD) 36.2 (12.1) 29.8 (8.6) 33.2 (10.96) 性别，n (%) 女性 9 (90) 15 (93.8) 313 (87.7) 种族，n (%) 白人 3 (30) 5 (31.3) 129 (31.3) 6.1) 亚洲 3 (30) 3 (18.8) 109 (30.5) 其他* 4 (40) 9 (56.3) 119 (33.4) 预处理 eGFR，ml/min/1.73 m2 平均值 (SD) 95.7 (22.1) 100.8 (34.7) 91.2 (29.8) 预处理 UPCR，mg/mg 平均值 (SD) 4.7 (2.6) 4.6 (2.5) 4.6 (2.5) 4.6 (2.5) 4.6 (2.5) 4.6 (2.5) 4.0 (2.5) *包括黑色和种族。数据来自AURORA 1的预治疗基线，涉及活检子研究的voclosporin组的16名患者和AURORA 1的标准护理（SOC）组的10名患者，以及AURORA 1的总共357名患者。子研究人群显示的临床结果与AURORA 1和2总人群9活检子研究患者中观察到的结果一致。

活动指数分数毛细血管内超细胞率 0-3 中性粒细胞/karyorrhexis 0-3 透明质沉积物/wire loops 0-3 纤维蛋白样坏死 (0-3) x 2 细胞或纤维细胞新月 (0-3) x2 总分 0-24 慢性指数全球肾小球硬化 0-3 纤维新月 0-3 管状萎缩 0-3 间质性萎缩 Tial Fibrosis 0-3 总分 0-12 LUPKYNIS 活检研究——美国国立卫生研究院评分系统 1.Bajema IM 等人。Kidney Int. 2018；93 (4): 789-796。10

活检子研究组织学结果总体而言，活检分数降低，慢性评分稳定数据来自AURORA 1（即BL）的治疗前基线，以及活检子研究子研究中voclosporin组的16名患者和标准护理（SOC）组的10名患者的15-18个月的研究治疗（即随访）。根据美国国立卫生研究院的狼疮肾炎活动（量表 0-24）和慢性（量表 0-12）的组织病理学分级。在 BL 和随访肾脏活检中显示活动和慢性评分的箱形图：x 表示平均值，水平粗线代表中位数。顶部和底部的方框代表第 75 和第 25 个百分位数。异常值以单个点表示。SOC Voclosporin BL BL BL blFolytroin 随访随访随访活动编年史 SOC Voclo

结论 • 长期使用环孢素和他克莫司等第一代 CNI 会导致各种急性症状，包括肾功能不全、葡萄糖失调、高钾血症、低镁血症、与 MMF 的药物相互作用以及血清脂质升高 • 进行性肾小管间质损伤和肾小球硬化导致的不可逆的肾损伤与慢性第一代 CNI 暴露有关 • LUPKYNIS 有在安慰剂对照临床试验中，在3年内显示出更高的肾脏反应率，背景为当时的 SOC 在保持肾功能的同时，没有典型的第一代 CNI 毒性临床表现 12

结论继续：• 对代表性人群的活检子研究表明，结果与第二代 CNI LUPKYNIS 的既定临床安全性和有效性一致 • NIH 疾病活动评分是衡量肾脏炎症的组织学指标，与基线相比均显著下降 • NIH 慢性评分是衡量与终末期肾脏疾病相关的不可逆肾损伤和疤痕的组织学指标，在两个治疗组中均保持稳定 • 美国国立卫生研究院慢性评分是衡量与终末期肾脏疾病相关的不可逆的肾脏损伤和疤痕的组织学指标中的临床和安全证据再加上这些观测结果，LUPKYNIS 进一步区分了 • 结果将在即将举行的科学会议上公布 • 我们将把这些结果提交给适用的监管机构 1313

2023 年 4 月肾脏活检子研究