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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区：20549

表格10-K

(标记一)

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截至本财政年度止2022年12月31日

或

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委托文件编号：001-40363

转码治疗公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

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(857) 837-3099

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)节登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是的 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是☐ 不是的 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)，(1)已提交1934年《证券交易法》第13条或第15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是  ☒我不知道他有什么问题。☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是  ☒我不知道他有什么问题。☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如交易法第12b-2条所定义)。回答是。☐我不知道他有什么问题。☒

截至2022年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一天，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为#美元11.0百万美元，基于注册人普通股在2022年6月30日的收盘价。在确定非关联公司普通股的市场价值时，注册人由高级管理人员、董事和关联公司实益拥有的普通股的股票已被排除在外。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

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截至2023年3月20日，注册人发行的普通股数量为15,823,534 .

以引用方式并入的文件

这份10-K表格年度报告的第三部分引用了注册人为其2023年年度股东大会提交的最终委托书中的某些信息，注册人打算在注册人2022年12月31日的财政年度结束后120天内根据第14A条向证券交易委员会提交该声明。除通过引用明确包含在本10-K表格中的信息外，委托书不被视为作为本10-K表格的一部分提交。

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转码治疗公司。

表格10-K的年报

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关于前瞻性陈述的警示说明

这份Form 10-K年度报告包含符合联邦证券法、修订后的1933年证券法第27A节和修订后的1934年证券交易法第21E节的前瞻性陈述。我们打算将这些前瞻性陈述纳入1995年《私人证券诉讼改革法》中有关前瞻性陈述的安全港条款，并包括在本声明中，以遵守这些安全港条款。本年度报告10-K表格中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“可能”、“预期”、“计划”、“打算”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”等术语或这些术语或其他类似术语的负面含义来识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

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上述风险并不是包罗万象的。本年度报告中Form 10-K的其他部分可能包含可能对我们的业务和财务业绩产生不利影响的其他因素。此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速。新的风险因素不时出现，管理层无法预测所有风险因素，我们也无法评估所有风险因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。本年度报告(Form 10-K)中的前瞻性陈述反映了我们对未来事件以及对我们业务和未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。可能导致实际结果与当前预期大不相同的因素包括，除其他外，在第II部分，第1a项，“风险因素”以及本年度报告表格10-K的其他部分中描述的因素。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。不过，我们建议您参考我们在提交给美国证券交易委员会的报告中所做的任何进一步披露。

这份Form 10-K年度报告可能包括我们从行业出版物和第三方研究、调查和研究中获得的数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，它们的信息是从据信可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。本Form 10-K年度报告还可能包括基于我们内部估计和研究的数据，包括对新冠肺炎大流行(或冠状病毒变种引起的相关大流行)对我们财务报表和业务运营影响的估计。我们的内部估计没有得到任何独立来源的核实，虽然我们相信从行业出版物和第三方研究、调查和研究获得的任何数据都是可靠的，但我们没有独立核实这些数据。此类第三方数据以及我们的内部估计和研究由于各种因素而存在高度的不确定性和风险，包括第二部分第1a项“风险因素”以及本年度报告10-K表格中其他部分所述的那些因素。这些因素和其他因素可能会导致我们的结果与本年度报告中以10-K表格表示的结果大相径庭。

本年度报告中的Form 10-K可能包含属于其各自所有者的第三方的商标、服务标记和商号。我们在Form 10-K年度报告中使用或展示第三方的商标、服务标记、商标名或产品，并不是为了、也不暗示我们与我们的关系、背书或赞助。仅为方便起见，本年度报告中以Form 10-K格式提及的商标、服务标记和商号可能不带®、TM或SM符号，但省略此类引用并不意味着我们不会以任何方式根据适用法律最充分地主张我们的权利或这些商标、服务标记和商号的适用所有人的权利。

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重大风险汇总

我们的业务受到许多重大和其他风险和不确定性的影响，您在评估我们的业务时应该意识到这些风险和不确定性。这些风险在本年度报告Form 10-K中的其他部分有更全面的描述，包括但不限于：

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第一部分

除上下文另有要求或另有指示外，术语“转码治疗”、“转码”、“我们的公司”、“公司”和“我们的业务”是指转码治疗公司。

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项目1.业务

概述

Transcode是一家RNA肿瘤学公司，它相信通过RNA疗法的智能设计和有效交付可以战胜癌症。我们的主要候选治疗药物TTX-MC138针对microRNA-10b或miRNA-10b，它是一系列癌症转移细胞活性的主要调节因子，包括乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠癌、胶质母细胞瘤和其他几种癌症。Transcode于2022年11月30日向FDA提交了EIND申请，以进行TTX-MC138-NODAGA-Cu的首个人体临床试验⁶⁴并于2022年12月23日获得该机构的书面授权，继续进行0期临床试验。该试验旨在证明TTX-MC138的定量递送到晚期实体瘤受试者的转移灶。同时，我们打算完成TTX-MC138的研究性新药使能研究，或IND使能研究，以支持我们计划的TTX-MC138 I/II期临床试验的IND申请。我们的其他临床前计划包括两个实体肿瘤计划，TTX-siPDL1，一种基于siRNA的程序性死亡配体1调节器，或PD-L1，以及TTX-siLIN28B，一种基于RNA结合蛋白Lin28b的siRNA抑制物。Transcode也有两个适应症不可知计划，TTX-RIGA，一个基于RNA的维甲酸诱导基因I，或RIG-I的激动剂，目标是激活肿瘤微环境中的固有免疫；TTX-CRISPR，一个基于CRISPR/Cas9的治疗平台，用于修复或消除肿瘤细胞内的致癌基因；以及TTX-mRNA，一个基于肿瘤类型特异性mRNA的癌症疫苗开发平台，旨在激活针对肿瘤细胞的细胞毒性免疫反应。

几十年来，作为一种潜在的有吸引力的治疗手段，核糖核酸一直是科学界研究的主题，因为它可以靶向任何基因，而且它有助于合理和直接的药物设计。基于RNA的疗法对其靶点具有高度的选择性，有可能使人类基因组中一系列以前无法用药的靶点成为可能。

Transcode已经创建了一个设计引擎，以定制RNA疗法的开发，无论是在核心纳米颗粒还是治疗负载的水平上都是模块化的。核心氧化铁纳米颗粒的大小、电荷和表面化学可以进行调整，以针对预期的遗传靶点和治疗负荷优化颗粒。由合成寡核苷酸组成的治疗负荷也可以适应正在开发的特定方法。方法的范围从RNA干扰、RNAi(包括小干扰RNA、反义寡核苷酸和非编码RNA模拟物)到基于mRNA的癌症疫苗、基于CRISPR的基因修复和替换平台以及模式识别受体(如RIG-I)。该平台还可用于开发以RNA为目标的放射性标记治疗和诊断，以及在发现和验证已知和新的生物标记物和其他遗传元素时针对它们的其他定制产品。TTX平台旨在克服现有脂质和脂质体纳米颗粒平台面临的稳定性、有效性和免疫原性问题，同时优化肿瘤细胞和转移部位的靶向和积聚。

在肿瘤和转移瘤内提供RNA疗法的能力使我们有可能利用RNA方法针对癌症治疗中的重要基因，这些基因到目前为止仍然无法用药物治疗。

安德森癌症中心联盟

2022年7月29日，我们与德克萨斯大学安德森癌症中心(MD Anderson)签署了为期五年的战略合作协议。根据这一联盟，该公司预计将在第一阶段和第二阶段临床试验方面进行某些支出，它预计这些试验将部分由MD Anderson作为主要研究机构进行。MD Anderson还将在联盟下提供临床前工作。临床和临床前工作的细节应由双方在开始工作前相互商定。我们承诺在合作期间提供高达1000万美元的资金，其中50万美元在第一年内支付。随后的付款是在协定生效一周年时支付200万美元，在协定生效第二、三和四周年各支付250万美元。这些是我们已经为研究和开发编制预算的资金，因此不代表额外的支出。我们将需要筹集额外的资金来履行随后的付款义务。

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MD Anderson的网站指出：“战略联盟和商业化协议旨在为创新解决方案提供空间，以加速癌症研究的突破性发现，同时与拥有相似愿景的公司发展更深层次的关系。这可以通过联合开发机会、合作、许可或这些要素的组合来实现。通过我们的联盟，Transcode和MD Anderson的科学家将合作进行临床前研究，寻求进一步验证Transcode的治疗和诊断候选方案，并扩大Transcode的发现引擎的覆盖范围。这些研究的结果预计将为这些药物的未来临床试验提供信息，包括将在MD Anderson领导的试验。

递送系统

由于很难安全有效地将寡核苷酸输送到肿瘤，RNA在肿瘤学中的治疗潜力仍然是一个未实现的希望。Transcode相信，通过我们的专利寡核苷酸递送平台-我们的TTX平台-现在更接近于解决这一挑战，该平台利用氧化铁纳米颗粒作为物理载体，已被批准用作癌症显像剂和治疗缺铁性贫血。

由于其小的20-30纳米尺寸，TTX递送系统预计将最大限度地减少早期的肾脏和肝脏清除，转化为长的循环半衰期，允许在肿瘤细胞和转移部位高效积累。与我们的配方类似的纳米颗粒具有良好的低毒性和免疫原性的临床安全记录，其内置的成像能力具有额外的优势，即能够量化颗粒向目标器官的输送。纳米颗粒通过氨基功能化，通过二硫键与感兴趣的治疗性寡核苷酸提供稳定的连接。纳米颗粒被葡聚糖(一种葡萄糖聚合物)包裹，以保护寡核苷酸不被降解，并为颗粒提供整体稳定性。

小的流体力学尺寸和生成的纳米粒子的电荷应该允许它们渗透到肿瘤微血管，渗入肿瘤和转移的间质，并容易被肿瘤细胞吸收。纳米颗粒的物理化学性质有望通过利用癌细胞的高代谢活性进一步促进它们被肿瘤细胞快速摄取，这一过程类似于转移性癌细胞全身负载氟脱氧葡萄糖用于正电子发射断层扫描的机制。流体动力学有利的分布和新陈代谢触发的摄取的组合结果应该会导致转码的纳米颗粒访问肿瘤细胞内的遗传靶点的能力增强。

我们的首席治疗候选人

我们的科学联合创始人在马萨诸塞州总医院开发了Transcode的初步治疗候选药物，以靶向microRNA-10b，这是一种与转移性癌症有关的经过充分验证的生物标记物。相比之下，大多数抗癌疗法针对的是原发肿瘤，而不是针对转移性疾病。MicroRNA-10b已被证明是多种肿瘤类型中转移疾病的主要调节因子。针对microRNA-10b的有效疗法尚未开发出来，因为尽管microRNA-10b与癌症转移密切相关，但在向肿瘤递送核酸方面存在挑战，如存放在PubMed上的700多篇提及miR-10b的同行评议科学出版物中记录的那样。

TTX-MC138由专有的氧化铁纳米颗粒和寡核苷酸组成，这些寡核苷酸是合成的LNA/DNA反义分子，专门针对调节RNA microRNA-10b。这些纳米颗粒作为一种载体，将寡核苷酸输送到转移的肿瘤细胞。这些纳米颗粒的磁性允许使用非侵入性成像来监测它们的输送，我们相信这为这种治疗方法的临床实施增加了价值。

我们的科学联合创始人进行了各种临床前动物研究，涉及到人类转移性乳腺癌模型。在这些研究中，TTX-MC138在注射后24小时进行的非侵入性成像显示，TTX-MC138被成功地输送到淋巴结、肺和骨骼中现有的转移灶中。在涉及超过125只小鼠的五项独立研究中，TTX-MC138被注射到植入了人类转移性乳腺癌细胞的小鼠体内。这些小鼠模型包括啮齿动物4T1-Luc2同种异体移植，这是一种非常侵袭性的IV期转移性乳腺癌模型，人MDA-MB-231-Luc-D3H2 LN异种移植，这是一种II/III期癌症模型，以及人MDA-MB-231-BrM2-831异种移植，这是乳腺癌脑转移的模型。移植了MDA-MB-231细胞的小鼠的肿瘤通常在移植后21天内从局部疾病发展到淋巴转移。植入4T1-Luc2细胞的小鼠的肿瘤通常在植入后10天内在动物体内扩散到远处。

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为了测试TTX-MC138在乳腺癌淋巴转移模型中的作用，在肿瘤接种后4-5周，在通过成像确认淋巴转移后，对小鼠的原发肿瘤进行手术切除。这样做是为了更好地模拟临床情景，因为目前的护理标准包括手术切除淋巴结转移性乳腺癌患者的原发肿瘤。然后在肿瘤切除一周内开始使用TTX-MC138治疗。由于小鼠的肿瘤复制速度比人类的典型肿瘤更快，我们将低剂量阿霉素与TTX-MC138结合起来，因为阿霉素减缓了这些肿瘤模型特有的转移细胞复制。这样做可以使TTX-MC138更有效地抑制肿瘤细胞内的靶向RNA(miR-10b)。

在四周的治疗后，用TTX-MC138治疗的小鼠的转移瘤消退。相比之下，在对照组中，转移进展(受试者内的方差分析：P

在涉及植入4T1-Luc2乳腺肿瘤的小鼠的类似研究中，我们观察到第六周远处转移的消退，在这一点上停止治疗(受试者内方差分析：P

Transcode于2022年11月30日向FDA提交了EIND申请，以使用TTX-MC138-NODAGA-Cu进行FIH临床试验⁶⁴并于2022年12月23日获得该机构的书面授权，继续进行0期临床试验。该试验包括注射单微剂量的放射性标记TTX-MC138，称为TTX-MC138-NODAGA-Cu⁶⁴，进入晚期实体肿瘤的受试者，然后用集成的正电子发射断层扫描-磁共振成像，或PET-MRI进行成像。0期试验旨在量化放射性标记TTX-MC138传递到转移灶的量，以及候选治疗药物在癌症患者中的药代动力学和生物分布。0期试验可能会产生有关治疗剂量、时机和潜在安全性的关键数据，这些数据可能会为我们后来的临床试验提供信息。我们相信，展示我们有能力克服将RNA传递到肝脏以外的遗传靶点，特别是传递到肿瘤和转移瘤的挑战，将代表着在解锁与一系列癌症相关的基因靶点的治疗途径方面向前迈出的重要一步。

模块化设计工具箱

我们使用一种设计引擎来开发我们认为可以有效地输送到肿瘤细胞内的基因靶点的治疗候选药物。这一方法基于四个互补要素，共同应对肿瘤学RNA药物开发的挑战：

遗传密码-我们的药物开发方法利用了我们关于人类基因组和基因组注释的快速增长的知识-关于不同基因负责什么的知识，特别是在癌症中。有了这些知识，我们就可以利用基因组的编码性质来设计与感兴趣的遗传目标相对应的特定寡核苷酸。一旦我们确定了癌症靶点的密码，我们就可以使用与该靶点相协调的特定寡核苷酸来开发治疗候选药物，并有可能重写关于癌症的故事。这就是代码转换的意思--更改代码。在确定了感兴趣的遗传目标后，我们可能能够从各种最适合该目标的RNA方法中进行选择。这些方法可能包括RNAi，包括siRNAs、反义寡核苷酸和非编码RNA模拟物；基于信使RNA的癌症疫苗；基于CRISPR的基因修复和替换平台；或模式识别受体，如RIG-I。

治疗开发的模块化设计--我们的发现平台由一个模块化的“工具箱”组成，用于开发基于遗传互补现象的治疗候选药物，旨在攻击特定的致病RNA靶点。这些治疗候选药物包括合成寡核苷酸或寡核苷酸，根据所需的治疗策略，这些寡核苷酸可设计为抗配子、模拟、miRNA海绵、siRNA双链、核酶等。除了各种不同的寡聚设计方法外，我们还可以合成具有可调化学性质的纳米载体。结合起来，这些寡核苷酸和纳米载体组分的模块化和可调性可以使在治疗性寡核苷酸设计方面合成为给定适应症或给定患者设计的治疗剂的库成为可能，

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大小，表面涂层和电荷，亲水性和疏水性，以及通过掺入靶向多肽进行抗原靶向。

纳米载体输送机制--我们的战略旨在通过改变纳米颗粒的用途来将寡核苷酸输送到癌细胞，从而利用这种纳米颗粒在人类中广泛用于成像。该纳米载体可根据预先设计的规格进行调整，以便在不损害其完整性的情况下将治疗性寡核苷酸输送到肿瘤和转移中的RNA靶点。这些纳米载体使我们有别于竞争性递送方法，其中许多依赖于脂质颗粒或化学结构，如GalNAc。竞争性递送方法有效地靶向肝脏内的部位，而不是肿瘤和转移瘤的部位。我们的纳米载体来自纳米粒子，其化学结构与纳米粒子相似，纳米粒子广泛用于成像(Feridex，来自Advanced Magnetics)或治疗缺铁性贫血(Feraheme，也来自Advanced Magnetics)。

我们相信，我们的竞争优势包括有效地接触到肿瘤和转移，在肿瘤细胞中实现强大的靶向接触，以及基于临床前模型的先前经验和其他使用类似氧化铁纳米颗粒的人的临床经验，预期具有广泛的治疗窗口。

图像导航式导航系统因为我们的治疗候选药物天生就可以使用非侵入性成像进行检测，所以我们可以监测它们对感兴趣组织的输送情况，并测量它们的生物利用度。使用核磁共振成像(MRI)监测递送的能力可以有助于评估和控制到达目标组织的寡核苷酸的数量。在候选治疗药物的设计阶段使用MRI可以指导药物设计、给药时间表、路线和剂量，并可以在候选治疗药物在给定患者失败的情况下提出替代方案。这在药物开发过程中至关重要，因为它应该允许我们优化药物设计，以最大限度地发挥治疗效果。

下图总结了我们的模块化设计方法：

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我们的团队

在代码转换方面，我们被驱使改变癌症作为一种治疗方式和在改善患者结果方面的治疗方式。我们相信RNA疗法有潜力为患者提供疾病完全消退而不会复发，而不是目前的规范，即给患者额外的几个月的生存时间。我们由一支经验丰富的敬业科学家和专家团队领导，他们在核糖核酸和药物开发的基础领域拥有数十年的经验，包括核糖核酸化学和生物学以及纳米技术。我们的联合创始人兼首席执行官迈克尔·达德利在医疗器械、诊断和治疗领域拥有40多年的行政领导经验。Zdravka Medarova博士，我们的联合创始人兼首席技术官，是一名训练有素的遗传学家和癌症生物学家。她是国际公认的癌症治疗非编码RNA领域的领导者，也是Transcode技术的发明者之一。她开发了核心TTX递送平台，并验证了许多治疗靶点。我们的第三位联合创始人安娜·摩尔博士以其在靶向成像和图像引导治疗方面的开创性研究而闻名国际。我们的首席财务官汤姆·菲茨杰拉德有30多名

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多年担任首席财务官和投资银行家，为生命科学、技术、金融和工业领域的公司从新兴增长到扭亏为盈的财富500强公司提供服务。我们的研发副总裁兼首席科学家Peter Liu博士在生物制药行业拥有超过20年的研发、经验和领导能力。凭借在化学、寡核苷酸生物化学和分析开发方面的深入知识和专业知识，他已经提交了近30项美国或PCT专利申请，其中25项已经颁发。此外，管理团队还包括运营高级副总裁Susan Duggan、企业战略副总裁DustanBonnin和投资者和客户关系副总裁Alan Freidman；他们都在医疗保健业务开发和管理、财务、临床运营和项目管理以及合并、收购和其他战略交易领域拥有多年的经验和专业知识。我们的顾问团队和行业领先的顾问在化学制造控制(CMC)、寡核苷酸和纳米颗粒疗法的扩大和商业化方面拥有多年的经验，并在质量体系开发、法规事务、商业战略、法律事务和临床试验设计方面拥有丰富的专业知识。

我们的管道

我们计划继续研究与癌细胞增殖、癌变和转移有关的各种microRNAs和生物标志物。我们的主要候选药物TTX-MC138预计将于2023年上半年进入临床评估的第一阶段。此外，我们打算申请FDA的各种指定或批准，包括突破疗法、加速批准、优先审查和快速通道指定以及孤儿疾病指定，因为许多癌症适应症被归类为孤儿疾病。此外，我们修改了与MGH的全球独家许可，包括我们的科学联合创始人之一在MGH创造的针对胰腺和其他癌症类型(包括黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌)的PD-L1的治疗候选小干扰RNA或siRNA。我们最近评估了TTX-MC138作为单一疗法应用于小鼠胰腺癌模型的疗效。在这项研究中，我们用TTX-MC138治疗移植到胰腺的人胰腺肿瘤小鼠，每周一次，连续八周。候选药物通过成功抑制其靶标microRNA-10b(miR-10b)显示了药效学反应。血清miR-10b被TTX-MC138下调，并被证明是一个潜在的疗效替代生物标志物，为非侵入性监测人类患者的治疗反应打开了可能性。接受TTX-MC138治疗的动物中有40%(40%)有完全反应，定义为在研究期间疾病完全消退而没有复发。

此外，我们还获得了MGH的独家选择权，与我们谈判一项siRNA技术的许可证，该技术可以抑制Lin28b在胰腺癌和其他几种癌症类型中的子集，包括肝细胞癌、乳腺癌、结肠癌和胃癌等，在这些癌症中，Lin28b的表达与临床结果有关。我们不能保证我们可能许可的这些或其他技术将被证明是成功的，也不能保证我们将获得任何我们可能寻求的FDA指定或批准。

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下表总结了我们的开发流程：

我们的战略

我们的目标是成为一家领先的专注于肿瘤学的生物技术公司，利用我们的专有平台来发现、开发和商业化可能导致癌症作为慢性病进行管理的变革性治疗方法。我们战略的主要组成部分包括：

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核糖核酸的背景

长期以来，RNA一直被认为是一种有吸引力的治疗方式，因为它可以用于靶向广泛的疾病；它涉及合理和直接的药物设计，药物对其靶点具有高度的选择性，并且需要名义上的药物来实现强大的治疗活性。此外，这类药物有能力结合靶向疗法无法治愈的靶点，如小分子和单抗，从而为治疗难治性疾病开辟了全新的途径。然而，将这一概念转化为临床现实并不是一件小事。治疗性核酸，如mRNA、ASO和siRNAs已经在临床开发了几十年，而在这段时间的大部分时间里，临床上的成功是遥不可及的。这种临床上缺乏成功的原因是与分娩相关的三个挑战：

由于这些挑战，RNA作为一种癌症治疗方式在很大程度上被包括免疫疗法在内的其他形式的治疗兴趣所绕过。RNA靶向疗法的一个诱人的特点是，一旦化学和递送得到优化，为新的靶点设计和生产先导化合物相对简单，而且他们的体内药代动力学曲线是高度可预测的。这意味着，从动物模型中的靶标识别到临床前概念验证，再到准备在临床试验中测试先导化合物的时间线，应该在几个月而不是几年内测量，这一直是药物开发的标准。这反映在蓬勃发展的临床流程中：目前有100多种研究中的RNA靶向药物正在临床开发中，用于治疗包括神经变性、代谢和心血管疾病以及各种癌症在内的疾病适应症。在经历了多年的缓慢进展后，该领域的进步现在正在加速。2016年，nusinesen，一种剪接转换ASO，获得FDA批准，成为第一种治疗脊肌萎缩症的药物，脊肌萎缩是一种罕见的、往往是致命的神经系统疾病。2018年，RNAi药物Patisiran首次获得批准，用于治疗遗传性甲状腺激素介导的淀粉样变性的多神经病，这是另一种由肝脏介导的罕见且毁灭性的疾病。这些最近的成功验证了RNA靶向治疗的临床实用性，并为以前没有有效治疗选择的患者提供了挽救生命的药物。

我们的科学方法基于应对这些挑战的三个互补要素：能够准确地将寡核苷酸递送到RNA靶标而不损害寡核苷酸的完整性；开发旨在攻击特定致病RNA靶标的寡核苷酸的平台；以及可以指导治疗干预的最佳靶向的诊断测试。

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我们的科学联合创始人最初在MGH开发了领先的候选治疗药物，以应对靶向microRNA-10b的挑战，microRNA-10b是一个与转移性癌症相关的经过充分验证的靶点，已被证明导致了大约90%的癌症死亡。相比之下，大多数抗癌疗法针对的是原发肿瘤，而不是针对转移性疾病。到目前为止，还没有开发出针对microRNA-10b的有效治疗方法，因为尽管microRNA-10b与癌症转移密切相关，但由于递送挑战，PubMed上存储的700多篇涉及miR-10b的科学出版物记录了这一点。

TTX设计

我们的交付解决方案使用与已在临床上用于其他适应症的产品类似的结构。它利用了一种被广泛用于成像目的的粒子，并已被改变用途，用作寡核苷酸的输送系统。这种纳米载体可根据预先设计的规格进行调整，以将治疗性寡核苷酸运送到肿瘤和转移瘤，并在不影响其完整性的情况下将寡核苷酸精确地运送到RNA靶标。我们的平台在MGH经历了20多年的研发优化，旨在将寡核苷酸输送到具有增强的稳定性和结合亲和力的肿瘤细胞。我们认为，纳米载体的小尺寸可能允许较长的循环时间和在转移的肿瘤细胞中有效积聚，同时最大限度地减少肾脏和肝脏的清除。葡聚糖涂层通过阻止大核酸酶蛋白获得寡核苷酸来稳定寡核苷酸。我们的交付平台允许定制治疗候选药物的开发，以及针对多种癌症类型的特定生物标记物。

我们认为，我们TTX平台的另一个优势是使用MRI对治疗候选药物向目标组织的输送进行非侵入性监测。我们认为，这一优势是评估和控制靶向组织递送的不可或缺的工具，具有提高疗效和安全性的潜力。我们最先进的项目专注于转移性癌症，全世界每年有900多万人死于转移性癌症。在小鼠转移性乳腺癌和胰腺癌模型的临床前研究中，我们的主要候选治疗方案展示了在研究期间能够输送到现有肿瘤和转移性病变并显示完全消退而不会复发的能力。

在一项使用II/III期乳腺癌模型的临床前研究中，我们的主要候选治疗方案在12周的研究期间完全消退，没有复发，治疗动物的存活率为100%。在另一项使用侵袭性IV期癌症模型的临床前研究中，我们的主要候选治疗方案在研究期间65%的接受治疗的动物中完全消退而没有复发。在另一项侵袭性胰腺癌模型的临床前研究中，我们的主要候选治疗方案在研究期间40%的接受治疗的动物中完全消退，没有复发。Transcode向FDA提交了EIND申请，要求使用TTX-MC138的放射性标记版本进行首个人类临床试验，并于2022年12月23日获得该机构的书面授权，允许我们继续进行0期临床试验，预计将于2023年上半年开始。

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我们的候选治疗方案的总体设计在图1.模块化输送系统构成了我们的治疗和诊断平台TTX的核心，它由氧化铁纳米颗粒组成，旨在优化对原发和转移性肿瘤的输送。基于文献和我们自己的研究，我们认为TTX候选颗粒和其他类似的氧化铁纳米颗粒对肿瘤和转移瘤的输送依赖于血流动力学、物理化学和代谢因素的组合。临床上观察到一种被批准用于治疗缺铁性贫血的氧化铁纳米颗粒，名为Feraheme(阿魏酸甘油酯)，在人体内循环时间较长，血液半衰期为17-24小时。这远远超过了我们认为的脂质纳米颗粒的3-6小时。氧化铁纳米颗粒通过增强的渗透性和滞留效应(EPR)分布到肿瘤和转移瘤的间质(细胞之间)，随后纳米颗粒被肿瘤细胞摄取。我们的纳米颗粒还覆盖有交联葡聚糖，这是一种葡萄糖聚合物，它稳定了纳米颗粒，进一步促进了吸收。我们设计的另一个优势来自于通过磁共振成像(MRI)进行非侵入性成像的能力，这是我们在TTX设计中引入超顺磁性氧化铁的结果。

这些纳米粒子的清除途径也是众所周知的。像其他氧化铁纳米颗粒一样，TTX在网状内皮系统的器官中积聚。在那里，它被细胞吸收并迅速分解。来自氧化铁核心的铁进入内源性铁池，而来自纳米颗粒涂层的葡聚糖则通过肾脏被清除。经过20多年的研发优化，我们广泛研究了我们的递送纳米颗粒的逐步合成和表征，以及纳米颗粒的流体力学尺寸、表面电荷、松弛性能、毒性、稳定性和免疫原性。

TTX递送平台与其他已商业化开发的寡核苷酸递送系统高度不同(图2).

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我们将我们的递送系统描述为“寡核苷酸结合纳米颗粒”，并相信它具有以下优点：

最近出版的出版物

与麻省理工学院、哈佛医学院和密歇根州立大学的科学家合作，我们出版了下面列出的四篇手稿。由Smith等人出版。综述了将短的非编码RNA翻译到临床上的最新进展。Le Fur等人的手稿。描述了一种放射标记我们的主要候选药物TTX-MC138的方法，并使用微剂量PET-MRI来评估治疗候选药物的组织分布。这篇手稿是我们FIH临床试验的基础。由Chen等人出版。综述了关键的microRNA靶点，包括胶质母细胞瘤中的miR-10b。Moore等人的第四项研究。介绍了一个用TTX-MC138治疗转移性乳腺癌的猫患者的案例研究。

精准医学时代基于非编码RNA的短疗法的临床应用。史密斯·埃斯，惠蒂·E，Yoo B，摩尔·A，塞姆佩雷·LF，梅达罗娃·癌症(巴塞尔)。2022年3月21日；14(6)：1588。

实验性癌症治疗药物MN-anti-miR10b的放射性标记和PET-MRI微剂量显示，在转移性乳腺癌的小鼠模型中，MN-anti-miR10b可以传递到转移性病变。

首页--期刊主要分类--期刊细介绍--期刊题录与文摘--期刊详细文摘内容2021；12(1)：16。

MicroRNAs在胶质母细胞瘤中的作用

首页--期刊主要分类--期刊细介绍--期刊题录与文摘--期刊详细内容2021年8月17日；12(17)：1707-1723。

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病例报告：作为猫转移性乳腺癌治疗靶点的microRNA-10b及其对人类临床试验的意义。Moore A，Savan NA，Saavedra PV，Halim A，Yuzbasiyan-Gurkan V，Wang P，Yoo B，Kiupel M，Sempere L，Medarova Z.奥科尔。美国证券交易委员会。癌症分子靶标和治疗DOI：10.3389/Fonc.2022.959630。

猫转移性乳腺腺癌的病例研究

2022年10月12日，我们宣布接受出版，截止日期为肿瘤学前沿对一只患有自发性转移性乳腺癌的猫患者进行了案例研究，该患者接受了Transcode的主要候选治疗药物TTX-MC138的治疗。这项研究是由密歇根州立大学精密健康项目教授兼董事的安娜·摩尔博士领导的，她也是转码的科学联合创始人。

为了测试我们的治疗策略在更大动物中的适用性，我们的科学联合创始人对一只患上自发性乳腺癌(FMC)的猫进行了案例研究。自发性乳腺癌是猫最常见的第三种癌症，也是高度转移的。与其他伴生动物的乳腺癌相比，FMC在相对发病年龄、发病率、危险因素、预后、组织病理学、生物学行为、转移模式和治疗反应等方面与人类乳腺癌有很高的相似性。

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重要的是，猫科动物经历了与人类相同的环境风险因素，并且具有免疫活性，比较小的动物更准确地反映了遗传、免疫系统和肿瘤微环境之间的复杂相互作用。最后，在特定基因上，猫和人类之间的同源性比啮齿动物和人类之间的同源性更大。

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图3.MIR-10b在9例FMC猫原发和转移瘤中的表达3A)：具有代表性的原发肿瘤和淋巴结转移的苏木精-伊红(H&E)切片，其组织病理学与人类乳腺癌相似。Scale Bar=200μm.3b)：miR-10b在猫患者的原发肿瘤和淋巴转移中表达。分子亚型由颜色图例表示。在55.5%的肿瘤中，miR-10b在淋巴结转移灶中的表达显著高于原发灶，其中60%的淋巴结转移灶为HER2+(n=3个重复，P

在这项研究中，对猫组织中miR-10b表达的研究证实了FMC在miR-10b表达和肿瘤受体阳性方面的多样性和异质性，这与人类相似(图3)。这表明有必要从血液和活检样本中获得miR-10b表达的证据，以对可能从该治疗候选方案中受益的患者进行分层。在人类癌症中，miR-10b的表达在晚期显著增加。

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患者和那些更具侵袭性的癌症类型的患者。我们认为，为了在未来的临床试验中指导治疗，将根据患者的miR-10b表达水平来选择患者，类似于目前其他癌症标志物的标准诊断测试，如HER2+。为了将我们早期在小鼠身上成功的研究推广到人类身上，我们相信，研究该候选药物在大型动物相关自发性疾病中的疗效可能是有用的。

在此之前，我们已经证明miR-10b在支持转移细胞存活和增殖方面发挥着关键作用。为了抑制miR-10b，我们设计并测试了一种miR-10b特异性治疗候选药物，它可以在免疫受损和免疫功能正常的小鼠模型中导致已建立的转移瘤持久消退。这一案例研究是TTX-MC138临床开发的合乎逻辑的下一步，随后可能会进行其他研究，旨在调查猫乳腺癌作为翻译模型的适用性，连接以非编码RNA为治疗靶点的人类临床试验。

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图4。猫转移性乳腺癌患者TTX-MC138的磁共振成像4a)注射一剂TTX-MC138的猫的增强前和增强后T2*图像(矢状图)。第二乳房上方的信号强度明显降低。

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皮损注射治疗后。4b)定量分析组织的松弛时间(T2前-T2后，ms)，证实TTX-MC138的积累。数据以平均值±标准差或S.D.表示。4C)TTX-MC138(箭头)显示腹部病变对应的信号空洞的冠状位增强T2加权图像。4D)左：荧光显微镜显示TTX-MC138在病变内积聚(红色-Cy5.5在纳米颗粒上；蓝色-DAPI)；右：连续切片的H&E染色。标尺=100μm.4e)实验过程中的动物体重。

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图5。1例FMC患者TTX-MC138的靶向结合和蓄积。5a)qRT-PCR检测给药前原发灶和淋巴结转移灶、第二次给药后3个月肺转移灶和腹部转移灶miR-10b的表达，脑组织作为对照。与给药前相比，给药后miR-10b的表达显著降低，表明成功的靶向结合(n=3，p

在案例研究中，一名猫患者之前未能通过多轮标准护理治疗晚期转移性FMC，并处于预期寿命结束时，被给予TTX-MC138剂量。使用非侵入性磁共振成像(MRI)显示TTX-MC138被输送到转移灶(图4)。TTX-MC138的剂量导致对miR-10b靶标的持久抑制和下游转移抑制基因HOXD10的诱导，持续时间长达3个月(图5)。患者对注射的耐受性良好，没有不良反应，生命体征保持在正常范围内。这只动物恢复了正常的进食、饮水和梳理。全血细胞计数和血液化学特征与正常范围相比没有明显变化，但可能是由于脱水导致短暂的钾和钠/钾比值升高。注射后，肝脏天冬氨酸氨基转移酶(AST)和肌酸激酶(CK)水平略有升高，但有一过性升高。注射后两周，所有指标均恢复正常。重要的是，记录了超过5%的体重增加(图4)。第一次注射七周后，猫患者接受了第二次注射，并对注射耐受性良好。

我们这里介绍的一流的miRNA靶向治疗候选病例研究证明了它对转移性病变的输送。我们相信这是临床前开发和进一步降低我们方法风险的重要一步。初步的安全性研究表明，候选治疗药物耐受性良好，总体上没有毒性，这是另一个重要的因素。

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这是该书翻译中的里程碑。此外，我们观察到我们的主要候选治疗药物的靶向参与，表现为两次注射后miR-10b表达显著下降，相隔七周。值得注意的是，疗效研究不是本次研究的一部分，这里使用的治疗性药物的剂量低于根据我们之前的啮齿动物研究中确定的有效剂量计算的动物等效剂量或AED。然而，即使在这种减少的剂量和次优的给药程序下，我们相信我们仍然实现了对miR-10b靶标的显著抑制，几乎没有毒性。与服药前的预期寿命相比，患者存活了大约5个月。尽管需要更多的治疗和毒理学研究，但我们相信，结合我们的其他临床前研究结果，这一案例研究表明了一种新的一流治疗方法的健壮性和耐受性。

其他出版物

除了上述出版物外，我们最近在BioRxiv上发表了我们的发现，展示了我们的RIG-I靶向方法与我们的TTX-RIGA候选对象相关的可行性。

我们的节目

目标识别

微核糖核酸

MicroRNAs或miRNAs是基因表达的重要转录后调节因子(在RNA水平上控制基因表达)。最近的文献中充斥着miRNAs在决定细胞命运中扮演的关键角色的例子。这些例子在癌症的出现、进展和对治疗的反应方面特别引人注目。因此，miRNAs是治疗干预的候选靶点。为了特异性地抑制致癌的miRNAs，我们设计了一种治疗方法，能够首先在肿瘤细胞中积累，然后允许靶向参与目标特定的miRNA。

治疗靶点识别的过程现在已经确立。它涉及癌症细胞系和癌症动物模型的差异表达分析。然后，通过检查基因组数据库(如癌症基因组图谱或TCGA)中的基因表达，进一步验证这些靶标是临床可操作的靶标，该数据库可以为我们提供有关大量癌症患者中每个靶标表达水平的信息，并可以将靶标表达与患者生存期和其他临床结果指标等参数相关联。

目标参与度

临床前分娩证明

在我们的临床前研究中，我们使用了我们的先导治疗TTX-MC138，它是专门针对miRNA-10b而设计的。这种被荧光标记的候选治疗药物被注射到植入了小鼠乳腺癌细胞系的小鼠体内。在这个模型中，原位种植(乳房区域)的肿瘤在接种肿瘤后10天内从局部病变进展到淋巴结、肺和骨转移。静脉注射TTX-MC138 24小时后进行的光学成像显示淋巴结、肺和骨的转移灶摄取。荧光显微镜证实了这些器官中转移的肿瘤细胞的广泛摄取，支持了我们的假设，即设计的治疗候选可以针对远处器官的播散性癌症。除了展示交付，我们还观察到有效的目标参与。我们分析了TTX-MC138处理的小鼠模型中miRNA-10b靶的表达，并观察到该靶的取消。

分娩的临床可行性

临床交付证据是基于对使用临床批准的药物阿魏酸甘油的患者进行的研究，该药物被作为贫血患者的铁替代疗法销售，也已在临床研究中作为一种可由MRI检测到的显像剂使用。对转移性癌症患者的影像研究表明，临床转移会积聚这种物质(图6)。结果量化传送到临床转移的氧化铁的量提供了初步的依据

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如果临床可接受剂量的TTX-MC138(5 mg/kg)，我们相信我们将能够在人类患者中实现强大的靶向参与和治疗效果。

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图6。一例59岁男性多发性胰腺类癌硬膜转移患者的轴位MR图像显示两个肿块(箭头)。轴位T2加权像在平扫MRI上显示不均匀的略高信号的硬脑膜肿块(箭头)(左)。注射阿魏酸甘油后，两个肿块(箭头)立即显示新的低信号(中)。24小时内低信号逐渐变暗(右图)。

TTX-MC138

转移性癌症是一种从原来的肿瘤部位扩散到体内新部位的癌症。转移性癌症的治疗比早期癌症的治疗更为复杂。大多数转移性癌症的治疗都集中在提供姑息治疗上。随着疾病患病率和预期寿命的增加，肿瘤学领域的研发支出也在增加。

根据Emergen Research 2020年11月的报告，2019年全球转移性癌症治疗市场规模为630.3亿美元。这一市场预计将在2027年达到1111.6亿美元，同期复合年增长率为7.3%。癌症患病率的上升和转移性癌症患者的高度未得到满足的医疗需求是刺激转移性癌症治疗市场增长的驱动因素。我们正在开发TTX-MC138用于治疗转移性癌症。TTX-MC138针对的是被证实的转移进展的关键驱动因素，microRNA-10b。我们相信，TTX-MC138有可能比目前的治疗方案以及目前正在开发的其他药物更有潜力改善结果，这些药物旨在治疗原发癌症，但对播散性恶性肿瘤的疗效有限。在对有转移灶的动物的临床前研究中，TTX-MC138被成功地输送到这些灶上，消除了动物体内的转移，并导致完全消退而没有复发，导致在II/III期癌症模型中治疗的受试者100%存活，在非常侵袭性的IV期癌症模型中治疗的受试者存活率为65%。

MicroRNA-10b(miR-10b)

最早被证明在癌症中有异常表达的miRNAs之一是miR-10b。自从罗伯特·温伯格博士在怀特黑德生物医学研究所和麻省理工学院生物系的实验室对miR-10b进行首次研究以来，它作为转移促进因子的作用得到了广泛的验证。到目前为止，已经发表了700多项关于miR-10b和癌症的研究，涉及至少18种不同的癌症类型。这一巨大的信息集蕴含着用新方法改善许多人生活的可能性。治疗靶点miRNA是一种调节RNA。MiRNAs位于基因调控金字塔的顶端，在决定细胞命运方面发挥着重要作用。因此，我们相信，通过靶向microRNAs，有可能在癌症患者中实现持久的治疗反应。我们的假设是基于这样的理论基础，即肿瘤细胞的表型严重依赖于肿瘤发生的基本分子途径，改变这些途径可以产生非常特异和强大的治疗效果。MiRNA基因组之所以成为靶标，是因为它在肿瘤细胞中是唯一改变的，并代表着致癌的“枢纽”，因为单个

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MicroRNA可以协同影响多个基因的表达，从而产生全面的治疗反应。此外，由于microRNAs在确定肿瘤细胞表型方面起着基础性作用，因此不太可能通过突变来逃避这一治疗干预。

转移细胞独特地能够离开原发肿瘤，在循环中存活，并在远处的器官上定居，该器官具有与细胞起源的原发肿瘤不同的特性。被赋予这种能力的细胞会根据细胞“生存本能”驱动的适应过程而进化。具体地说，随着肿瘤的扩散，由于肿瘤血管系统无法跟上迅速增加的肿瘤细胞负担，肿瘤内出现了以资源供应不足为特征的口袋。这会产生局部不适宜居住的低pH值、高炎症和维持肿瘤细胞存活所必需的间质支持网络不足的区域。因此，这些口袋中的一些肿瘤细胞通过激活机制进化，例如那些由高miR-10b表达驱动的机制，这些机制允许它们在缺乏充足的营养供应的情况下存活，并在没有强烈附着细胞外基质的情况下持续存在。这些新出现的细胞成为原发肿瘤的“难民”，对大多数诊断/成像方式是看不见的，并且对目前可用的大多数治疗方式具有抵抗力。

在我们寻找理想的治疗靶点的过程中，我们的联合创始人发现microRNA-10b对这些细胞的生存至关重要。我们的主要候选药物旨在进入这些肿瘤细胞并抑制miR-10b。如果没有miR-10b的高水平表达，这些细胞，脱离了自然微环境，就没有生存所需的适应机制，所以它们干脆死亡。

MiR-10b在癌症中作用的临床前和临床证据

在这个概念框架下，我们设计了我们的主要候选治疗药物TTX-MC138，它的设计具有在转移性癌症中有效抑制microRNA-10b的潜力。对植入人类转移性乳腺癌的小鼠模型的研究得出结论，每周使用TTX-MC138联合低剂量化疗可能是淋巴以及远处器官(如肺和骨)已建立的转移性病变消退的原因。一旦观察到II、III和IV期癌症模型治疗对象的转移灶消失，就停止对动物的治疗，并监测它们是否有肿瘤复发。这项研究在观察期内没有发现转移性疾病的复发，这表明转移性疾病已经消除。

选择microRNA-10b作为靶点是因为它可能与癌症有广泛的相关性。最近的研究表明，microRNA-10b的影响不仅限于乳腺癌，还包括其他17种肿瘤类型，包括胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌和肝细胞癌等，这表明所描述的方法可能广泛适用于转移性疾病。此外，TTX-MC138的作用机制不依赖激素受体，已被观察到用于治疗啮齿动物转移性乳腺癌，无论激素受体类型(ER+/-、PR+/-、HER2+/-或其组合)。

我们对miR-10b通路及其作用的了解在不断发展。然而，目前我们所了解的miR-10b的下游作用可以分为六条途径：促进迁移和侵袭、促进上皮-间充质转化(EMT)、抑制细胞凋亡、促进增殖、诱导血管生成和自我更新。

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已知的microRNA-10b靶标包括与肿瘤细胞迁移和侵袭有关的同源盒D10或HOXD10，细胞增殖和肿瘤进展的关键诱导剂c-jun，以及导致维持AKT激活的磷酸酶和张力蛋白同源蛋白(PTEN)，这是一种与增殖、凋亡和生长相关的丝氨酸/苏氨酸激酶。这种对AKT途径的影响允许在高表达miR-10b的癌症干细胞中发现改进的自我更新。MiR-10b发挥其促转移作用的关键途径总结如下图7.

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图7。受miR-10b影响的关键信号通路。

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图8。描绘了TTX-MC138递送到转移灶，渗入肿瘤细胞参与并抑制miR-10b，旨在导致肿瘤细胞死亡。

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TTX-MC138的作用机制

我们的治疗理念总结于图8。TTX-MC138代表了一种抑制microRNA-10b的专利候选治疗药物。在原发肿瘤中，TTX-MC138抑制microRNA-10b可阻止肿瘤细胞向局部和远处器官扩散。我们认为TTX-MC138联合低剂量阿霉素可导致转移细胞死亡和局部和远处器官已形成的转移灶完全和持续消退。小剂量阿霉素用于减缓肿瘤细胞的分裂。在利用侵袭性转移肿瘤模型的临床前研究中，使用低剂量的阿霉素是必要的，以使TTX-MC138完全抑制microRNA-10b。因为转移性肿瘤在人类中生长较慢，所以可能不需要使用阿霉素等细胞抑制剂。在我们的机制研究中，研究描述了TTX-MC138对HOXD10的影响。特拉维夫大学的一个研究小组的另一项研究得出结论，它可能对c-jun有很强的影响。具体地说，研究表明，细胞接触的丧失或细胞骨架的重组，表现为转移细胞中E-钙粘素的丢失，导致miR-10b的表达显著增加。有趣的是，miR-10b表达的增加伴随着c-jun的积累增加。在转移性乳腺癌细胞中沉默miR-10b导致c-jun表达降低，而miR-10b过表达则增加c-jun的积聚。此外，详细的机制研究表明，miR-10b通过RhoC和NF1激活c-jun的表达，这是一种促进肿瘤细胞迁移和侵袭的新途径。

结果

在我们的临床前研究中概述图9当TTX-MC138联合小剂量阿霉素(阿霉素)时，原有转移癌完全和持续消退，没有复发迹象，也没有全身毒性。在利用侵袭性转移肿瘤模型的临床前研究中，阿霉素被用来使TTX-MC138完全抑制microRNA-10b。因为转移性细胞在人类中生长较慢，我们认为不需要像阿霉素这样的细胞抑制剂。

具体地说，在有淋巴结转移的小鼠的II/III期乳腺癌模型中，每周只有四次治疗消除了转移负担。相比之下，在对照组中，转移进展(受试者内的方差分析：P

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图9。TTX-MC138在转移性乳腺癌模型中的临床前活性

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在小鼠的IV期乳腺癌模型中，我们获得了65%的存活率。具体地说，在植入4T1-Luc2乳腺肿瘤的小鼠中，我们观察到第六周远处转移的消退，在这一点上停止治疗(受试者内ANOVA：P

我们在治疗后没有发现血清生化标记物的升高，这表明候选治疗方案没有急性毒性。此外，主要器官的组织病理学没有观察到大体组织异常，这表明治疗没有毒性。

TTX-MC138在胰腺癌的临床前阳性结果

我们最近评估了我们的主要候选治疗药物TTX-MC138作为单一疗法应用于小鼠胰腺癌模型的疗效。在这项研究中，我们用TTX-MC138治疗移植到胰腺的人胰腺肿瘤小鼠，每周一次，连续八周。候选药物通过成功抑制其靶标microRNA-10b(miR-10b)显示了药效学反应。血清miR-10b被TTX-MC138下调，并被证明是一个潜在的疗效替代生物标志物，为非侵入性监测人类患者的治疗反应打开了可能性。接受TTX-MC138治疗的动物中有40%(40%)有完全反应，定义为疾病完全消退和长期存活而没有复发。

这些新发现将TTX-MC138的潜在治疗意义扩大到包括胰腺癌，而不是以前在临床前研究中显示的乳腺癌。然而，不能保证这些临床前研究结果将在进一步的临床前研究或胰腺癌癌症患者中重复。

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图10。我们最近评估了我们的主要候选治疗药物TTX-MC138作为单一疗法应用于小鼠胰腺癌模型的疗效。在这项研究中，我们用TTX-MC138治疗携带人胰腺癌细胞异种原位移植的小鼠，每周一次，连续八周。候选药物通过成功抑制其靶标microRNA-10b(miR-10b)显示了药效学反应。通过体内生物发光成像测量肿瘤负荷。动物存活、体重、肿瘤和尸检时的转移负担也进行了分析。评估血清miR-10b的表达，以提供对靶点参与和分子功能的了解。用磷酸盐缓冲盐水或吉西他滨处理的动物作为对照。TTX-MC138治疗组的肿瘤生长率显著低于对照组(p图10A和图B)。重要的是，40%的动物接受了

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生物发光成像显示TTX-MC138肿瘤完全消退。治疗持续了10周，之后在没有治疗的情况下，对有反应的小鼠进行了疾病复发的监测，在整个观察期内没有癌症的证据(图10A和图B)。这些动物显示出体重持续增加的证据(图10C)和持久的生存(图10D)。他们在停止治疗10周后被处死，尽管没有发病的证据，进行尸检。处死时未发现肿瘤或转移。重要的是，TTX-MC138通过成功抑制其靶标microRNA-10b(miR-10b)而显示出药效学反应。血清miR-10b被TTX-MC138下调，并被证明是一种潜在的疗效替代生物标志物，为非侵入性监测治疗反应(图10E).

临床发展计划

Transcode向FDA提交了一份试探性IND申请，要求使用TTX-MC138的放射性标记版本进行首个人类临床试验，并于2022年12月23日获得该机构的书面授权，允许我们继续进行预计将于2023年上半年开始的0期临床试验。进行这项0期试验的主要目的是在临床上证明TTX-MC138被输送到转移性肿瘤病变。在0期试验中，我们还打算评估我们的候选治疗药物的药代动力学。

0期--首个人类临床研究(探索性IND)

我们预计将在一家大型癌症中心开始我们的FIH临床试验，该中心在癌症治疗候选药物的临床试验方面经验丰富。

这项临床试验有可能：

预期的I期临床试验

在0期临床试验的同时，我们预计将完成更多的IND支持研究，以支持使用TTX-MC138进行I期临床试验的IND。

描述

尚待FDA审查和批准的预期I期剂量递增和扩大临床试验旨在评估候选治疗药物在人体上的安全性，包括观察潜在的副作用，并确定TTX-MC138治疗转移性癌症患者的最低有效剂量(MED)和最大耐受剂量(MTD)。预计研究对象将事先接受过原发肿瘤的手术切除。

预期设计

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在“3+3”剂量递增设计中，三名患者最初被纳入一个给定的剂量队列。如果在这些受试者中没有观察到剂量限制性毒性，或DLT，试验将继续招募更多的受试者进入下一个更高剂量的队列。如果任何一名受试者在特定剂量下发生DLT，则另外三名受试者被纳入相同剂量的队列。在特定剂量队列的六名受试者中，有一人以上发生DLTS，这表明已经超过了最大耐受剂量，没有进一步的剂量升级。在剂量扩大方面，患者被纳入并在MED接受治疗。

加速监管计划

FDA维持着几个项目，旨在促进和加快新药的开发和审查，以满足未得到满足的医疗需求或治疗严重或危及生命的疾病或状况。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准。这些计划的目的是加快某些新药的开发或审查，以便比FDA标准的开发和审查程序更快地将它们提供给患者。我们希望获得这些资格中的一项或多项，但不能保证我们会获得其中的任何一项。

孤儿药物名称

《孤儿毒品法》是1997年颁布的^这是1983年，美国国会为促进影响较小患者群体的药物开发提供了便利。《孤儿药品法》规定的福利包括七年的市场独家经营权、在美国进行的研发活动享受25%的税收优惠、免除《处方药使用费法案》(PDUFA)、费用以及竞争研究资助的资格。

基于体内使用TTX-siPDL1治疗移植于动物体内的人胰腺肿瘤的研究，我们申请并于2022年6月获得了治疗胰腺癌的孤儿药物名称。此外，在2023年2月，我们从FDA获得了TTX-MC138的孤儿药物名称，也用于治疗胰腺癌。我们打算再进行一次体内支持其他TTX候选药物在其他孤儿疾病适应症中的申请的研究，包括骨肉瘤和小细胞肺癌，或SCLC。在我们的科学联合创始人之一的密歇根州立大学实验室，TTX-MC138在胶质母细胞瘤细胞中的动物测试已经完成。机制研究已经在多形性胶质母细胞瘤或GBM细胞系中联合应用替莫唑胺或TMZ产生了疗效信号。一份总结这项研究结果的手稿已经提交出版。

不能保证我们将获得任何额外的孤儿药物指定。

TTX-siPDL1

胰腺癌是美国癌症相关死亡的第四大原因，总体5年存活率仅为8%。手术切除仍然是可切除疾病患者的首选治疗方法。然而，只有不到20%的确诊患者有资格接受根治性切除，30%的患者存在区域性疾病，50%的患者存在远端病变。

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转移瘤，生存率分别为11%和2%。预后如此差的原因被认为与诊断时的晚期以及对标准化疗的抵抗有关。然而，这些疗法在很大程度上依赖于患者的整体健康状况，而最新的细胞毒联合疗法的总体生存益处只有大约两到五个月。

考虑到这种疾病造成的巨大痛苦和迄今在细胞毒治疗方面取得的有限进展，我们认为有必要探索从多个角度攻击这种疾病的激进、变革性的治疗方法。在过去的十年里，癌症免疫治疗领域取得了巨大的进步。事实上，自20世纪40年代第一批化疗药物问世以来，免疫疗法代表着最有前途的癌症治疗新方法。检查点抑制剂已经对黑色素瘤和一些肺癌等致命癌症起到了作用--有时取得了巨大的成功--并正在数十种其他癌症类型中进行测试。然而，事实证明，胰腺癌很难用传统药物治疗，而且对最初的免疫治疗方法产生了抗药性。部分原因是胰腺癌特有的肿瘤微环境，它本质上是免疫抑制的，也是抗体和T淋巴细胞渗透的物理屏障。因此，重要的是设计替代方法，将创新的检查点抑制剂有效地输送到肿瘤细胞和肿瘤驻留的巨噬细胞，以及增强T淋巴细胞对肿瘤的渗透的策略相结合。

人类的免疫系统有T细胞，可以帮助抵抗疾病。T细胞就像士兵一样，帮助身体对抗感染和其他疾病，包括癌症。然而，癌细胞可以通过表达一种名为PD-L1的蛋白质来逃避T细胞的攻击。PD-L1的作用就像一个“停止标志”，可以灭活T细胞。的最左边图11展示了癌细胞如何通过产生PD-L1来阻止T细胞识别和杀死肿瘤细胞。中第一个图形的右侧图11该图显示了当前的检查点抑制剂如何阻断PD-L1的表达。在最右翼的图11是一张图表，显示了我们的治疗方法是如何设计成使用一种方法来完全阻止PD-L1的合成，而不是在癌细胞产生PD-L1之后阻止其功能。由于TTX-siPDL1含有针对PD-L1的siRNA作为其功能成分，因此它在转录后水平上灭活PD-L1。也就是说，它触发PD-L1信使RNA(MRNA)的降解和/或翻译抑制，阻止细胞表达PD-L1抗原。

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图11。PD-L1抑制剂的作用机制。癌细胞可以通过表达一种名为PD-L1的蛋白质来逃避免疫攻击，这种蛋白质的作用就像一个“停止标志”，使T细胞失活。最左边的图表显示了肿瘤细胞如何产生PD-L1来阻止T细胞识别和杀死肿瘤细胞。左边第二张图显示了目前的检查点抑制剂是如何阻止PD-L1表达的。右数第二张图显示了我们的TTX-siPDL1是如何设计的--阻止PD-L1的合成，而不是阻止其功能，导致肿瘤细胞死亡(最右侧)。

由于我们正在利用RNAi方法，我们的治疗方法有可能更有效，这可能使T细胞比传统的检查点抑制剂更有力地识别和杀死肿瘤细胞。目前，我们相信我们是唯一一家使用RNAi针对PD-L1的公司。作为我们最初的候选治疗药物，我们正在开发一种替代策略，该策略依赖于将胰腺癌的护理治疗标准吉西他滨(Gem)和我们的新型PD-L1抑制剂(称为TTX-siPDL1)相结合。TTX-siPDL1结合了我们专有的纳米颗粒输送系统，该系统专门设计用于

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有效地将我们的候选治疗药物输送到肿瘤细胞体内通过RNA干扰机制抑制这些细胞的PD-L1表达。我们认为这种方法比小分子或抗体更有优势，因为小干扰RNA成分在转录后水平而不是在蛋白质水平上抑制靶抗原。此外，RNA的机制已被证明是催化的，并已在体外培养要求只向肿瘤细胞输送微摩尔量的siRNA以消除靶抗原的研究。相比之下，小分子或抗体需要达到至少1：1的抗原与治疗分子的摩尔比，如果肿瘤细胞的靶抗原表达代偿性增加，则可能无效。

在我们最初的临床前研究中，我们对同基因小鼠胰腺癌模型进行了为期七周的吉西他滨和TTX-siPDL1联合治疗。我们的研究人员观察到，发病率和毒性显著降低，肿瘤消退，存活率显著提高。特别是，在剂量优化后，观察到治疗两周后肿瘤体积减少了90%。在研究中，100%的对照动物(即那些接受TTX-siPDL1的非活性版本TTX-siSCR替代TTX-siPDL1的动物)在治疗开始后的6周内死于肿瘤，而接受高剂量有效候选治疗的实验动物在治疗6周时没有一只死亡，其中67%的动物存活了12周。

我们认为，我们方法的另一个关键优势来自于这样一个事实，即它提供了一个开发临床相关的、图像引导的治疗方案的机会，该方案提供了关于治疗结果的知识，表现为肿瘤体积和肿瘤生长率的变化。重要的是，血流动力学和代谢靶向的结合有望实现治疗药物在肿瘤微环境中的高效分布和在肿瘤细胞内的摄取，而不是针对肿瘤微环境的单抗。因此，TTX-siPDL1可能比目前使用的基于单抗的检查点抑制剂具有更强的靶向结合能力。

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我们的胰腺癌研究显示了吉西他滨和TTX-siPDL1联合治疗的潜力。与对照组相比，TTX-siPDL1和吉西他滨联合治疗的研究小鼠显示出显著的肿瘤生长抑制(图12A).

在评估动物存活率时，这项研究证明了联合治疗的假定优势。(图12B)。在这项研究中，服用吉西他滨和TTX-siPDL1(高剂量)的小鼠有67%存活了12周，而服用吉西他滨和TTX-siPDL1(低剂量)的小鼠存活了67%，直到第八周。接受TTX-siSCR和吉西他滨治疗的对照组小鼠在第六周全部死亡。在研究中，接受吉西他滨和TTX-siSCR治疗的组中的所有小鼠都出现了巨大的坏死性肿瘤，可能是由于肿瘤的高生长速度所致。联合治疗的动物未见肿瘤坏死和溃疡。

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图12。TTX-siPDL1和吉西他滨或Gem的治疗结果。GEM(333.3 mg/kg)与低剂量河豚毒素-siPDL1或siSCr(两组均为10 mg/kg铁，520nmoles/kg siRNA)或高剂量河豚毒素-siPDL1或siSCr(两组均为10 mg/kg铁，937nmoles/kg siRNA)一起处理。

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我们的临床前数据用于支持我们在2022年6月收到的孤儿药物指定申请。最近，我们在一种高度侵袭性的同种原位胰腺导管腺癌(PDAC)动物模型中进行了研究，该模型的特点是强烈的促结缔组织增生，类似于人类的PDAC。具体地说，在这个模型中，在未经治疗的动物中，肿瘤体积在5周内增长了788倍，其中30%-40%的肿瘤块归因于纤维包膜。我们将Hy15549细胞移植到C57BL/6小鼠的胰腺内。一旦肿瘤直径通过解剖MRI测量超过2 mm，就开始治疗，包括吉西他滨(6.66 mg/只)和TTX-siPDL1两种剂量：低剂量(1500 nmoles siRNA/kg)或高剂量(2000 nmoles siRNA/kg)。我们的研究表明，TTX-siPDL1即使在高度促结缔组织增生和低血管的PDAC小鼠模型中也能成功传递和有效，该模型被认为对基于抗体的免疫检查点阻断没有反应。解剖MRI显示，在大剂量TTX-siPDL1单独或联合吉西他滨治疗的动物中，肿瘤生长率低于PBS对照组(图13)。在每周两次TTX-siPDL1加吉西他滨治疗后，肿瘤体积比未治疗的动物小四倍。重要的是，与所有其他组相比，使用TTX-siPDL1加吉西他滨治疗的动物的存活率显著提高。在TTX-siPDL1联合吉西他滨治疗的动物中，相对于PBS，总体生存(OS)的风险比为0.08。有趣的是，即使在没有吉西他滨的情况下，TTX-siPDL1作为单一疗法也比吉西他滨更显著地提高了生存率(HR，TTX-siPDL1组为0.24，吉西他滨组为0.42)(图13)。尸检后肿瘤组织的免疫组织学研究表明，该治疗抑制了PD-L1，增加了CD8+T细胞的募集，降低了Treg丰度，并通过颗粒酶B水平测定了免疫细胞毒性。Ki-67染色显示，这些发现伴随着细胞增殖降低。最后，作为对治疗引起的组织损伤的初步测量，我们通过组织病理学分析了主要器官，发现与赋形剂治疗的对照组没有差异。考虑到Hy15549模型的侵袭性和纤维性及其对传统检查点抑制剂的抵抗力，所描述的基于RNAi的治疗方法可能会对PDAC产生希望，并可能对长期逃避现代医学提供长期生存能力的最难治疗的癌症之一产生影响。

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图13。吉西他滨联合TTX-siPDL1(如图所示为MN-siPDL1)。左图：治疗过程中典型的T2加权磁共振图像。使用ImageJ手动分割肿瘤。中、上图：治疗过程中肿瘤体积变化右上图：治疗过程中体重变化。中下图：Kaplan-Meier生存分析显示，与对照组相比，大剂量TTX-siPDL1加吉西他滨治疗的动物存活率有所提高。右下角表格：总体生存风险比。

TTX-RIGA

免疫疗法是传统癌症临床治疗的有力替代方案。模式识别受体，或PRRs，特别是维甲酸诱导的基因样受体的最新发展，旨在利用免疫系统的固有力量进行抗癌治疗。视黄酸诱导基因I，或RIG-I，是天然免疫系统的胞质核酸传感模式识别受体。它对于识别某些RNA病毒是必不可少的。RIG-I在包括肿瘤细胞在内的所有细胞类型中普遍表达。RIG-I参与导致肿瘤细胞死亡，并激活天然免疫系统和获得性免疫系统。这些因素表明，它可能是一种有吸引力的肿瘤学治疗方法。

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了解如何以肿瘤选择性的方式招募RIG-I对于它的采用和作为临床治疗方式的进一步发展至关重要。我们正在开发一种治疗策略，用于在肿瘤中特定过表达致癌miRNAs的指导下，在癌细胞中基于肿瘤选择性模板激活RIG-I。我们正处于一种新的肿瘤选择性RIG-I激动剂的临床前开发的早期阶段，该激动剂可以有效地激活RIG-I并诱导I型干扰素信号和肿瘤细胞凋亡。RIG-I在包括肿瘤细胞在内的所有细胞类型中普遍表达。这些因素表明，尽管不能保证我们的努力会成功，但它可能是一种有吸引力的肿瘤学治疗方法。

RIG-I激活引起的肿瘤细胞死亡已在多种类型的癌症中被报道，包括胰腺癌、前列腺癌、头颈部、胃癌和乳腺癌以及胶质母细胞瘤。然而，基于RIG-I的治疗策略面临着多重挑战，例如设计高度特异和稳定的激动剂，开发有效的激动剂给药方式，同时避免不受控制的促炎细胞因子的释放。

我们的治疗候选药物TTX-RIGA处于临床前开发阶段，旨在利用我们的专有递送系统将RIG-I激动剂递送到肿瘤细胞。TTX-RIGA旨在激活RIG-I信号通路，进而触发针对癌症的免疫反应。我们已经完成的测试结果支持了我们对这位候选人的继续研究。一份详细介绍RIGA可行性研究的手稿最近发表在BioRxiv上。此外，我们还展示了TTX-RIGA的成功合成及其刺激RIG-I和诱导免疫激活的能力。

TTX-siLIN28B

LIN28b是一种RNA结合蛋白，调节信使RNA(MRNA)的翻译。它可能在各种人类癌症中被激活，其机制仍然知之甚少。越来越多的证据表明，Lin28b在癌症中被激活，并作为一个关键的癌基因，一个突变的基因，有助于癌症的发展。

我们最近延长了MGH的独家选择权，谈判了一项siRNA技术的许可证，该技术旨在抑制Lin28b用于胰腺癌和其他几种癌症类型的子集，包括肝细胞癌、乳腺癌、结肠癌和胃癌等。

我们在2022年开始了针对Lin28b的TTX-siLIN28B的临床前研究。如果测试结果符合我们的目标，我们预计将与这种治疗候选药物进行动物实验，之后我们将考虑将该候选药物添加到我们的MGH许可协议中。如果我们在临床前动物研究中取得了任何其他治疗候选药物的成功，并有资源这样做，我们预计将这些候选药物推进到临床试验中。

代码转换诊断程序(TCDx)

CDX的作用机制

降低癌症死亡率的一个关键是及早发现。Transcode正在考虑将其技术应用于候选诊断产品，旨在为特定患者确定正确的治疗方法。

TCD-miRNA的筛选和诊断分析

在医学成像的基础上，Transcode的科学联合创始人开发了一种特定的生物标记物测试，旨在测量单个完整的活细胞、组织和血清中的microRNA表达。通过这种方式，Transcode的microRNA纳米传感器(CDX)正在被开发出来，以满足癌症生物学、诊断和治疗领域中一个尚未得到满足的主要需求.

重要的是，纳米传感器可以测量微小的RNA。单细胞例如，来自循环中的肿瘤细胞，允许捕获患者中microRNA表达的异质性，并观察个别稀有细胞群，例如癌症干细胞。

该纳米传感器产生的荧光读出具有高度的特异性和纳摩尔灵敏度。

该纳米传感器检测方法价格低廉且快速，可用于在患者治疗的整个过程中，在多种临床环境中检测活检、血清和循环肿瘤细胞中的microRNA表达。

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TCD-miR10b

MicroRNA-10b最有希望的特征之一是有可能利用其在病变组织和循环中的表达作为诊断生物标记物来确定是否存在转移，并潜在地作为癌症总体/无病生存的预测生物标记物。我们的TCD-miR10b检测旨在识别疾病进展风险增加的患者，这是目前尚不具备的能力。它可以帮助根据侵袭性对肿瘤进行分层，这可以更好地告知需要更积极的治疗或需要加强监测。TCD-miR10b可以作为转移存在的诊断生物标志物，更好地为治疗决策提供信息，最近的研究表明，microRNA-10b的表达与5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的治疗的敏感性呈负相关，并可诱导更大的他莫昔芬耐药性。

我们已经完成了临床前研究，以验证TCD-miR10b和一个小型体外培养使用健康受试者和转移性乳腺癌患者的人血清进行初步研究。还在研究TCD-miR10b在临床试验中监测TTX-MC138治疗反应的潜在用途。这种能力有助于在临床试验中确定哪些患者对TTX-MC138治疗可能有更好的反应，然后在这些试验期间衡量治疗反应(Fig.14).

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图14。描述了结合Transcode计划的筛查和诊断分析以支持TTX-MC138治疗的工作流程。

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我们已经评估了我们的方法在检测人类血液和组织中miR-10b方面的性能，并与金标准qRT-PCR进行了比较。我们从特异性、重复性、动态范围和检测限等方面对诊断分析的性能进行了表征。我们的结果支持在人类血液中继续发展这种检测方法。我们现在已经用来自癌症患者和健康受试者的血液和组织样本测试了TCD-miR10b，并证明了它对患者分层的能力(图15)。

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体形。15.结直肠癌患者和健康人血中miR-10b相对表达的诊断分析

知识产权

我们的知识产权或IP组合针对我们的治疗和诊断候选产品，以及它们在特定患者群体和特定适应症中的目标使用和开发。我们的基于权利的产品组合主要由知识产权类型的专利、商标、专有技术和贸易代表组成，目前由七个不同的专利系列和一个商标组成。我们的专利组合包括已颁发的专利、未决的专利申请和新的临时专利申请。我们拥有在美国颁发的专利的许可权，我们认为这为我们的主要候选者TTX-MC138提供了相当大一部分潜在的全球市场的独家经营权，并正在寻求在美国和其他地方提交更多申请。我们为TTX-MC138相关生物标记物测试授权的专利已在美国和欧盟颁发。

商标

我们拥有、申请或有权使用一个或多个与我们在美国和/或某些外国司法管辖区的业务相关的注册和普通法商标、服务标记和/或商品名称。2021年10月20日，Transcode Treateutics，Inc.向美国商标专员申请将Transcode Treateutics注册为国际第005类商标，即治疗癌症的药物制剂和医疗用途的诊断制剂，序列号为97/083236。

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将治疗专利权分配给代码转换

模板导向免疫调节在肿瘤治疗中的应用

放射性标记纳米粒子和模板导向免疫调节在肿瘤治疗中的应用

​治疗专利权(包括在MGH许可证下)

治疗性纳米颗粒及其使用方法

生物标记物专利权(诊断试验)

MiRNA图谱组合物和使用方法

可调谐磁性纳米颗粒的组合物和方法

用于免疫检查点抑制的组合物和方法

治疗胰腺导管癌的药物和方法

放射性标记的治疗性纳米颗粒及其使用方法

用于免疫检查点抑制的组合物和方法

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独家许可协议

2018年11月，我们与MGH签订了一项许可协议，根据该协议，MGH向我们授予了某些MGH知识产权的独家、全球范围的、承担使用费的、可再许可的许可，我们统称为许可专利。

我们被要求按与许可专利相关的产品的年净销售额支付低至中个位数百分比的分级使用费。最初，在许可专利涵盖的产品或方法首次商业销售之前，最低使用费为每年25,000美元，在许可专利涵盖的产品或方法首次商业销售后，每年最低使用费为50,000美元。

一旦出现某些里程碑，我们还有义务支付总计高达155万美元的额外款项。截至本招股说明书发布之日，尚未发生任何具有里程碑意义的事件。

除非提前终止，否则MGH许可将在(I)受许可约束的所有已发布专利和提交的专利申请已到期或被放弃之日；(Ii)受许可专利所涵盖的产品或方法的监管排他性到期的最后一天届满之日；或(Iii)许可专利所涵盖的产品或方法的首次商业销售后10年到期。

如果我们在履行MGH许可证时发生违约，而我们无法补救，则MGH可能会终止发生违约的一个或多个国家/地区的MGH许可证。如果我们破产、资不抵债、解散或清盘，或者如果我们未能维持MGH许可证所要求的保险，MGH可以在书面通知我们的情况下立即终止MGH许可证。如果我们未能根据MGH许可证支付到期款项，MGH也可以在书面通知下终止MGH许可证。我们可以随时通过向MGH提供九十(90)天的书面通知来终止MGH许可证。我们在MGH许可下授予的任何再许可将在MGH许可终止时自动终止，但MGH必须真诚努力，与提出要求的任何再许可人签订直接许可协议。

对许可协议的修订

2020年11月，我们和MGH修改了MGH许可证。根据修正案，2018年获得许可的知识产权被归类为“专利家族1”，并在专利家族1中增加了与MGH纳米颗粒技术相关的临时专利申请。创建了第二个专利家族“专利家族2”，其中包括针对PD-L1的MGH知识产权。

在MGH许可证涵盖的产品或方法首次商业销售之前，专利系列1的最低年许可费增加到每年30,000美元，与专利系列2相关的最低年许可费增加为每年10,000美元。MGH许可证的所有其他条款，包括里程碑付款、版税和与我们可能获得的再许可收入相关的付款条款，与原始MGH许可证中的条款保持相同。

在MGH许可证到期时，根据该许可证授予我们的许可证将被视为全额支付和免版税。

独家期权协议

2022年5月5日，我们与MGH签署了一项期权协议，使我们有权就专利申请PCT/US2021/057912中披露的、与放射治疗技术相关的全球独家、承担特许权使用费的许可进行谈判，专利申请名为Treatative，RADIOLABLED纳米颗粒及其使用方法。2022年9月28日，我们与MGH签署了一项期权协议的延期，使我们有权谈判与美国专利10,588,920《治疗胰腺导管腺癌的代理和方法》中披露的Lin28b技术相关的全球独家、承担特许权使用费的许可。

竞争

制药业竞争激烈，而且不断发展。虽然我们相信我们的经验、科学知识和知识产权为我们提供了某些竞争优势，但这些可能不足以成功。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司。我们的大多数潜在竞争对手都比我们大，他们拥有更多的资本和人力资源

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比我们做的还多。许多公司还在销售、营销、分销、临床试验和监管事务方面确立了市场地位和专业知识和能力。我们不仅必须与专注于RNA疗法和其他治疗癌症的疗法的其他公司竞争，而且我们成功开发和商业化的任何候选疗法都必须与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。此外，我们通常与其他生命科学公司竞争员工、顾问和顾问、用品和材料以及实验室设施和设备。

我们的竞争对手可能会开发出与我们类似的更成功的产品，但我们很快就能将我们的产品商业化，这可能会对我们的业绩产生负面影响。

有几家公司在“靶向治疗”领域开展业务，其中许多公司的存在时间比我们还长，具有上述优势。靶向治疗的发展需要确定良好的靶点--即在癌细胞生长和存活中发挥关键作用的靶点。(正是出于这个原因，靶向治疗有时被称为“理性”药物设计的产物。)

识别潜在靶点的一种方法是将癌细胞中的单个蛋白质与正常细胞中的蛋白质进行比较。存在于癌细胞中但不存在于正常细胞中的蛋白质，或在癌细胞中含量更丰富的蛋白质，可能是潜在的靶标，特别是如果已知它们与细胞生长或生存有关的话。这种差异表达靶点的一个例子是人表皮生长因子受体2蛋白，或HER-2。HER-2在某些癌细胞表面高水平表达。针对HER-2的几种靶向治疗，包括曲妥珠单抗(Herceptin)，它被批准用于治疗某些过度表达HER-2的乳腺癌和胃癌。

另一种确定潜在靶点的方法是确定癌细胞是否产生驱动癌症进展的突变(改变)蛋白质。例如，细胞生长信号蛋白BRAF在许多黑色素瘤中以改变的形式存在(称为BRAF V600E)。维莫拉非尼(Zelboraf)针对这种突变形式的BRAF蛋白，并被批准用于治疗含有这种改变的BRAF蛋白的无法手术或转移性黑色素瘤患者。

研究人员还寻找存在于癌细胞中但不存在于正常细胞中的染色体异常。有时，这些染色体异常会产生一种融合基因(一种融合了两个不同基因的部分基因)，其产物称为融合蛋白，可能会推动癌症的发展。这种融合蛋白是靶向癌症治疗的潜在靶点。例如，甲磺酸伊马替尼(Gleevec)针对的是bcr-abl融合蛋白，这种融合蛋白由两个基因片段组成，在一些白血病细胞中结合在一起，促进它们的生长。

有许多肿瘤学公司提供针对各种癌症的靶向治疗，其治疗候选药物处于临床前和临床开发的不同阶段。专注于肿瘤核糖核酸疗法的公司包括箭头制药公司、爱奥尼斯公司、Moderna公司、Alnylam公司、BioNTech公司、Dicerna公司和Sironomics公司等。我们认为，这些公司缺乏能够针对肿瘤和转移瘤内基因的递送系统。据我们所知，目前没有其他处于临床开发中的RNA公司专门专注于癌症，其流水线并不局限于单一的RNA技术，如siRNA或mRNA疫苗。相比之下，Transcode的流水线跨越了一系列RNA技术，包括ncRNAs、RNA疫苗、CRISPR技术和仅用于肿瘤学的免疫刺激RNA。

靶向治疗

靶向癌症治疗是指通过干扰参与癌症生长、进展和扩散的特定分子(分子靶点)来阻止癌症生长和扩散的药物或其他物质。靶向癌症治疗有时被称为“分子靶向药物”、“分子靶向治疗”、“精确药物”或类似的名称。

靶向治疗在几个方面与标准化疗不同：

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靶向治疗目前是密集的抗癌药物开发的重点。靶向治疗的支出在世界所有地区继续快速增长，目前占肿瘤学总支出的48%，比2010年增加了36%。如上所述，我们以TTX-MC138为例，专注于癌症治疗的靶向治疗。

免疫疗法

免疫治疗已经成为癌症治疗的支柱，改善了许多患有各种血液系统和实体恶性肿瘤的患者的预后。这一成功背后的两个主要驱动因素是检查点抑制剂和嵌合抗原受体，即CAR T细胞。对于检查点阻断，目前的研究集中在联合方法、围手术期使用、新的肿瘤实体、反应预测、毒性管理和在特殊患者群体中的使用。关于细胞免疫治疗，最近的研究证实了CAR T细胞在急性淋巴细胞白血病或弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的安全性和有效性。将CAR T细胞在B细胞恶性肿瘤中的惊人成功转化为其他血液学和实体癌类型的不同策略目前正在进行临床研究。关于注册临床免疫治疗试验的地区分布，可以注意到从PD-1/PD-L1试验(主要在美国和欧盟或欧盟进行)转向CAR T细胞试验(大部分试验在美国和中国进行)。

2018年诺贝尔生理学和医学奖授予James P.Allison和Tasuku Honjo，以表彰他们发现了细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-1/PD-L1)，这突显了免疫疗法的重要性。恶性肿瘤利用抑制的PD-1/PD-L1或CTLA-4途径逃避免疫系统。通过阻断单抗干扰这一轴可以导致不同癌症类型的持久缓解，并已导致许多FDA和欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌或HNSCC、肾细胞癌或RCC以及霍奇金氏病。

酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂是癌症的靶向治疗药物。虽然一些酪氨酸激酶抑制剂被用于治疗其他类型的癌症，但拉帕替尼(Tykerb)是唯一一种被FDA批准用于治疗乳腺癌的药物。拉帕替尼仅用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌。

PARP抑制剂

聚(ADP-核糖)聚合酶，或PARP，是一类正在研究的药物，用于治疗包括乳腺癌在内的许多类型的癌症。PARP是一种参与DNA修复的酶。目前，PARP抑制剂只在转移性乳腺癌患者的临床试验中提供。早期的发现表明，对于具有BRCA1或BRCA2基因突变的转移性乳腺癌患者，PARP抑制剂具有最大的希望。

细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制物

CDK4和CDK6是细胞分裂中重要的酶。CDK4/6抑制剂是一类旨在阻断癌细胞生长的新型药物。CDK4/6抑制剂Palbociclib(Ibrance)与激素治疗相结合，已被FDA批准用于治疗激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌。

PI3激酶抑制剂

PI3激酶是细胞生长过程中的一种重要酶。PIK3CA基因有助于控制PI3激酶的活性。一些乳腺癌存在PIK3CA基因突变，这种突变会影响PI3激酶，导致肿瘤生长。PI3激酶抑制剂是一类新型药物，旨在阻断PI3激酶信号，阻止癌细胞生长。PI3激酶抑制剂正在研究中，用于治疗转移性乳腺癌。

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诊断

现有的检测microRNA的方法依赖于多克隆链式反应和Northern blotting，这两种方法都是批量分析组织，或者依赖于高亲和力的杂交探针，如分子信标或SmartFlare探针，这些探针涉及繁琐的程序，不能应用于活细胞。相比之下，我们正在设计我们的诊断程序以：

制造业

化学、制造和控制(CMC)

CMC是IND支持过程的一个广泛方面，对于设定适当的时间表和将“交付成果”与人类试验开始日期联系起来至关重要。术语“可交付物”指的不仅仅是药品本身。它还包括关于药物纯度、剂量强度、储存、处理和稳定性的分析标准和所需文件。分析开发过程的材料是作为CMC过程的一部分制作的，必须在CMC开发工作开始之前交付，需要分析支持的活动也必须考虑时间要求。

在我们公司成立之前，MGH设计和制造了TTX-MC138等用于肿瘤细胞miRNA靶向的纳米药物，并进行了广泛的研究和开发优化。我们实验室的优化工作仍在继续。这些纳米药物的基本设计包括葡聚糖包被的氧化铁纳米颗粒，该纳米颗粒连接到LNA修饰的反义寡核苷酸上，该寡核苷酸稳定地结合并抑制转移灶内互补的成熟miRNA。包含在最终治疗候选药物产品中的寡核苷酸药物物质目前由我们在德国的合同制造商或CMO生产。我们相信，至少在短期内，这个CMO将能够满足我们对符合当前良好制造规范(CGMP)或良好实验室规范(GLP)(有时称为GxP)的寡核苷酸制造的需求。从2017年开始，转码就开始使用这家CMO的制造服务。

我们在荷兰聘请了第二家CMO来生产最终的治疗候选药物产品，在该产品中，我们的寡核苷酸连接到氨化的葡聚糖包被的氧化铁颗粒上。葡聚糖包裹的氧化铁颗粒在结构和大小上与FDA批准的静脉给药铁替代疗法®中使用的氧化铁颗粒相似。这第二家CMO已经表示，它有能力处理满足GxP要求的无菌和复杂药物产品的临床生产。

商业化

我们保留我们的主要治疗和诊断候选药物在全球范围内的商业化权利。我们目前没有销售、营销或产品分销能力。然而，如果我们的候选治疗药物看起来更接近FDA的批准，我们可能会探索与更大的制药组织建立商业化合作伙伴关系，或者将这些候选治疗药物的销售和营销许可外包。

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我们还打算考虑将我们的某些技术许可给其他专注于肿瘤学的公司的机会。我们针对每个特定项目的商业计划和战略可能会随着项目的推进、市场的变化而改变，我们获得更多的临床数据，并评估我们的资本需求。

政府监管

FDA和联邦、州和地方各级以及外国的其他监管机构，除其他外，对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们与我们的供应商、合同研究组织和合同制造商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求批准我们的候选治疗药物的国家监管机构的各种临床前、临床、制造和商业批准要求。获得药品监管批准并确保随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。

在美国，我们最初专注于药物开发活动，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FD&C Act)及其实施条例和其他法律对药品进行监管。我们的候选治疗药物处于早期阶段，我们的候选药物还没有获得FDA批准在美国上市的资格。如果我们在任何时候未能遵守适用的FDA或其他有关产品开发、临床测试、批准的要求或与产品制造、加工、搬运、储存、质量控制、安全、营销、广告、促销、包装、标签、出口、进口、分销或销售相关的任何其他法律要求，我们可能会受到行政或司法制裁或其他法律后果。

这些制裁或后果可能包括FDA拒绝批准待决的申请、为正在进行的研究签发临床封存、暂停或撤销已批准的申请、警告或无标题的信件、产品撤回或召回、产品扣押、重新标记或重新包装、完全或部分暂停制造或分销、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。

FDA在我们的候选治疗药物被批准为治疗适应症药物并在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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测试和批准过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定我们的候选治疗药物是否会及时获得批准，如果有的话。

药物的临床前和临床试验

在人体上测试任何药物之前，候选治疗药物必须经过严格的临床前测试。临床前研究包括药物化学、制剂和稳定性的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估安全性，并在某些情况下建立治疗使用的理由。临床前研究的进行要遵守联邦和州的法规和要求，包括GLP对安全/毒理学研究的要求。临床前研究的结果以及生产信息和分析数据必须作为IND的一部分提交给FDA。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在临床试验开始之前生效。在IND提交后，一些长期的临床前试验可能会继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对IND或临床试验设计的内容提出担忧或问题，包括担心人类研究对象将面临不合理的健康风险，并强制临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。提交IND可能导致FDA不允许临床试验开始或不允许临床试验按照IND中最初指定的条款开始。在候选治疗药物的产品开发期间进行的每一次连续临床试验，也必须单独向现有的IND提交，FDA必须在每一次临床试验开始之前，以不反对的方式明确或隐含地给予许可。

临床开发阶段涉及在合格研究人员的监督下，根据GCP要求，向健康的志愿者或患者提供候选治疗药物，这些调查人员通常是不受试验赞助商雇用或在试验赞助商控制下的医生，其中包括要求所有研究对象就其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测安全性和评估有效性的参数和标准的方案下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每间机构的内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床试验的个人所面对的风险减至最低，并与预期的效益合理相关。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。FDA、IRB或赞助商可以随时以各种理由暂停或中止临床试验，包括发现受试者暴露在不可接受的健康风险中。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验的要求。有关临床试验的信息，包括临床试验结果，必须在特定的时间框架内提交，以便在www.Clinicaltrials.gov网站上发布。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果国外的临床试验不是在IND下进行的，赞助商必须向FDA提交临床试验的数据，以支持NDA。如果研究是根据GCP要求进行的，FDA将接受不是在IND下进行的精心设计和良好进行的外国临床试验，如果认为有必要，FDA能够通过现场检查来验证数据。

评估治疗适应症以支持NDA上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，可能会重叠。

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FDA还允许进行探索性IND研究，称为0期临床试验。探索性IND试验在第一阶段早期在IND下进行，在传统的剂量递增、安全性和耐受性研究之前，这些研究通常会启动临床药物开发计划。探索性IND研究通常涉及非常有限的人体暴露，没有治疗或诊断意图。IND探索性研究的目标可能包括确定实验系统中定义的作用机制是否也可以在人类身上观察，提供有关药代动力学的重要信息，根据药代动力学或药效学特性，从一组设计用于与人类特定治疗靶点相互作用的候选产品中选择最有前途的先导产品，或者使用各种成像技术探索产品的生物分布特征。

2022年3月，FDA发布了题为“扩展队列：用于首个人类临床试验以加快肿瘤药物和生物制品的开发”的最终指南，其中概述了药物开发商如何在肿瘤药物开发的早期阶段(即第一个人类临床试验)利用通常被称为无缝试验设计的适应性试验设计，将传统的三个阶段的试验压缩为一个称为扩展队列试验的连续试验。支持个人扩展队列设计的信息包括在IND应用程序中，并由FDA进行评估。扩大队列试验可能会提高药物开发的效率，减少开发成本和时间。

批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于在预期的治疗适应症下从患者的治疗中获得额外的经验，通常是为了产生关于在临床环境中使用该产品的额外安全数据。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

除其他信息外，详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，书面IND安全报告必须在试验赞助商确定这些信息有资格报告严重和意外的可疑不良事件、其他研究或动物或动物的发现后15天提交给FDA和调查人员。体外培养测试表明对人类志愿者有重大风险，以及与方案或研究人员手册中列出的测试相比，严重可疑不良反应的发生率在临床上有任何重要的增加。赞助商还必须尽快通知FDA任何意外的致命或危及生命的疑似不良反应，但在任何情况下不得晚于赞助商首次收到信息后的七个日历日。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于候选治疗药物的化学和物理特征的额外信息。公司还必须根据cGMP的要求最终确定商业批量生产药品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选治疗药物，制造商必须开发测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法等。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明治疗候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国批准药品上市

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的市场。NDA是对一种或多种指定适应症的新药上市的批准请求，必须包含该药物的安全性和有效性的证据。营销应用可能既包括临床前研究和临床试验的否定和模糊结果，也包括积极的结果

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调查结果。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。在药物可以在美国上市之前，必须获得FDA对NDA的批准。

FDA在接受提交的所有NDA申请之前对其进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交申请。FDA必须在收到NDA后60天内做出接受NDA备案的决定，这样的决定可能包括FDA拒绝备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入的实质性审查。FDA审查保密协议，以确定药物是否安全有效，以及制造、加工、包装或持有药物的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)达成的目标和政策，FDA的目标是自提交日期起十个月内完成对新分子实体NDA的初步审查并回应申请人，以及自新分子实体NDA提交日期起六个月内进行优先审查。FDA并不总是满足其PDUFA标准或优先NDA的目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。

此外，根据经修订的PDUFA，每份保密协议必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA还可能要求提交风险评估和缓解策略或REMS计划，以确保药物的好处大于其风险。REMS计划可能包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。

FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估并就是否应批准申请以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保赞助商产品在所需规格下的一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可以检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP和其他要求，并确保提交给FDA的临床数据的完整性。

在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会出具批准信，在某些情况下，可能会出具完整的回复信。一封完整的回复信通常包含为了确保NDA的最终批准而必须满足的特定条件的声明，并可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了一种产品，根据需要解决的具体风险，它可能会限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求测试和监督计划，以在商业化后监控产品，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

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孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可以向打算治疗罕见疾病或状况的候选疗法授予孤儿药物称号，这种疾病或状况在美国影响不到20万人，或者如果在美国影响超过20万人，则无法合理预期在美国开发和提供针对该疾病或状况的产品的成本将从该产品的销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势或缩短监管审查和批准过程的持续时间，尽管开发孤儿产品的公司有资格获得某些激励措施，包括对合格的临床试验提供税收抵免，并免除申请费。

如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，即七年的市场排他性，在此期间FDA不得批准任何其他申请，以销售相同适应症的相同治疗剂，除非在有限的情况下，例如后续产品显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势，或者原始申请者不能生产足够数量的产品。然而，竞争对手可能会获得孤儿产品具有排他性的适应症的不同治疗药物的批准，或者同一治疗剂的不同适应症的批准，而不是孤儿产品具有排他性的适应症。如果竞争对手在我们之前获得了相同适应症的相同治疗剂的批准，则孤儿药物独家经营权可能会在七年内阻止我们的产品获得批准，除非我们能够证明我们的产品在临床上是优越的。如果指定的孤儿产品获得了比指定范围更广的适应症的上市批准，它可能没有资格获得孤儿药物独家经营权。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。

罕见儿科疾病指定和优先审查凭证

根据《食品和药物管制法》，FDA鼓励药物的开发，以满足“罕见儿科疾病”的定义，“罕见儿科疾病”的定义是指一种严重或危及生命的疾病，其中严重的危及生命的表现主要影响年龄在出生到18岁之间的个人，在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期在美国开发和制造治疗此类疾病或疾病的药物的成本将来自在美国销售此类药物。罕见儿科疾病治疗候选药物的赞助商可能有资格获得代金券，该代金券可用于在罕见儿科疾病药物产品获得批准之日后获得后续人类药物申请的优先审查，称为优先审查凭证或PRV。赞助商可以在提交NDA之前要求FDA指定罕见的儿科疾病。一种罕见的儿科疾病指定并不保证赞助商在其NDA批准后会收到PRV。此外，选择不提交罕见儿科疾病指定请求的赞助商，如果他们在最初的营销申请中请求这样的凭单，并且满足所有资格标准，则在其营销申请获得批准后仍可以收到PRV。如果收到PRV，它可能会被出售或转让不限次数。国会已将PRV计划延长至2026年9月30日，并有可能批准PRV至2026年9月30日。

加快药品开发和审查计划

FDA维持着几个项目，旨在促进和加快新药的开发和审查，以满足未得到满足的医疗需求或治疗严重或危及生命的疾病或状况。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准。这些计划的目的是加快某些新药的开发或审查，以便比FDA标准的开发和审查程序更快地将它们提供给患者。Transcode预计会寻求这些资格或称号中的一个或多个，但不能保证会获得任何资格或称号。

如果一种新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定增加了赞助商在临床前和临床开发期间与FDA互动的机会，此外，一旦提交营销申请，FDA还有可能进行滚动审查，这意味着该机构可以在赞助商提交完整申请之前审查部分营销申请，以及下文讨论的优先审查。此外，一种新药可能有资格获得

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如果打算治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则指定突破性疗法。突破性治疗指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一阶段就开始了对高效药物开发计划的密集指导，以及FDA对加快开发的组织承诺，包括在适当的情况下让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与跨学科审查。

任何提交FDA审批的产品，包括具有快速通道或突破疗法称号的产品，也可能有资格获得FDA旨在加快审查和批准过程的额外计划，包括优先审查指定和加速批准。如果产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面提供显著的安全性或有效性，则有资格接受优先审查。根据优先审查，FDA必须在6个月内审查申请，而标准审查为10个月。此外，如果产品能够被证明对替代终点具有合理地可能预测临床益处的影响，或者对临床终点的影响可以比对不可逆发病率或死亡率的影响更早地被测量，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，则有资格获得加速批准。

加速批准通常取决于赞助商同意进行额外的批准后研究，以验证和描述该产品的临床益处。例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，FDA可能会撤回对加速批准下批准的药物或适应症的批准。此外，除非FDA另有通知，FDA目前要求，作为加速批准的条件，所有打算在上市批准后120天内传播或发布的广告和促销材料应在批准前审查期内提交给该机构进行审查，并且在上市批准后120天后，所有广告和促销材料必须至少在最初传播或发布的预定时间之前30天提交。

即使一种产品符合一个或多个这些计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段可能不会缩短。此外，快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准的科学或医学标准，也不会改变支持批准所需的证据质量，但可能会加快开发或审查过程。

儿科信息与儿科排他性

根据《儿科研究公平法》(PREA)，某些NDA和某些NDA补充剂必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。食品和药物管理局安全和创新法案，或FDASIA，修订了FD&C法案，要求计划提交包括新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药路线的药物的营销申请的赞助商在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划，或PSP，如果没有这样的会议，则在第三阶段或第二/3阶段研究开始之前尽可能早地提交。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

一种药物也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将使现有的专有期和专利条款增加6个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。

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美国对药品审批后的要求

根据FDA批准生产或分销的药品须受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、报告产品不良反应、遵守宣传和广告要求有关的要求，其中包括限制为未经批准的用途或患者群体推广产品(称为“标签外使用”)，以及对行业赞助的科学和教育活动的限制。尽管医生可能会开出合法的产品用于标签外的用途，但制造商不得销售或推广此类用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能面临重大责任，包括联邦和州当局的调查。处方药宣传材料必须在首次使用或首次发表时提交给FDA。此外，如果药物有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的NDA或NDA补充剂的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。

FDA可能会施加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

此外，参与生产和分销批准药品的药品制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守正在进行的监管要求，包括cGMP，这些要求对我们和我们的合同制造商施加了某些程序和文件要求。不遵守法律和法规要求的制造商可能面临法律或法规行动，例如警告信、暂停生产、产品扣押、禁令、民事处罚或刑事起诉。此外，还有持续的、每年一次的处方药产品计划使用费。

后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能导致修订批准的标签，以添加新的安全信息，要求上市后研究或临床试验，以评估新的安全风险，或根据REMS实施分销或其他限制。其他潜在后果包括，除其他外：

FDA对体外诊断学的规定

离体诊断，包括伴随诊断和补充诊断，由FDA作为医疗设备进行监管。在美国，《食品和药物管理局法案》及其实施条例和其他联邦和州法规规定，

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除其他事项外，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和推广、销售和分销、进出口以及上市后监督。除非获得豁免或FDA行使执法自由裁量权，否则诊断测试通常需要在商业化之前获得市场许可或FDA的批准。适用于医疗器械的FDA营销授权的两种主要类型是批准上市前通知或510(K)，以及批准上市前批准申请或PMA。

为了获得医疗器械的510(K)许可，或对之前获得510(K)许可的设备进行某些修改，制造商必须提交上市前通知，证明建议的设备基本上等同于先前批准的510(K)设备或1976年5月28日之前已投入商业销售的修订前设备，或FDA尚未要求提交PMA的断言设备。在确定该装置基本上等同于述语装置时，FDA将建议的装置与述语装置进行比较，并评估在预期用途、技术、设计和其他可能影响安全性和有效性的特征方面，主语装置是否与述语装置相当。如果FDA确定受试者设备基本上等同于谓词设备，则受试者设备可被批准上市。510(K)上市前通知途径通常需要自申请完成之日起3至12个月，但可能需要更长的时间。

PMA必须有有效的科学证据支持，这通常需要大量的数据，包括技术、临床前、临床和制造数据，以证明该设备的安全性和有效性，使FDA满意。对于诊断测试，PMA通常包括有关分析和临床验证研究的数据。作为对PMA审查的一部分，FDA将对一个或多个制造设施进行批准前检查，以确保符合质量体系法规(QSR)，该法规要求制造商遵循设计、测试、控制、文档和其他质量保证程序。根据法规，FDA对初始PMA的审查需要六到十个月的时间，尽管这个过程通常需要更长的时间，可能需要几年的时间才能完成。如果FDA对PMA和制造设施的评估都是有利的，FDA将发出批准信或批准信，其中通常包含一些必须满足的条件，以确保PMA的最终批准。如果FDA对PMA或制造设施的评估不是很有利，FDA将拒绝PMA的批准或出具不可批准的信函。一封不能批准的信将概述申请中的不足之处，并在可行的情况下，确定使PMA获得批准所需的条件。一旦获得批准，如果没有遵守批准后的要求、批准条件或其他监管标准，或在初始营销后发现问题，FDA可能会撤回PMA批准。

伴随诊断确定最有可能从特定治疗产品中受益的患者；确定可能因使用特定治疗产品治疗而增加严重副作用风险的患者；或监测特定治疗产品治疗的反应，目的是调整治疗以实现更高的安全性或有效性。2014年7月31日，FDA发布了一份最终指导文件，涉及以下项目的开发和审批流程：离体配套诊断设备。“根据指导文件，对于依赖于诊断测试使用的新型治疗产品，如果诊断设备对于安全和有效地使用相应的治疗产品可能是必不可少的，则应在治疗的同时开发并批准或批准配套诊断设备，尽管FDA认识到可能存在不可能同时开发的情况。然而，如果一种药物在没有配套诊断的情况下无法安全或有效地使用，FDA的指导意见表明，如果没有诊断设备的批准或许可，它通常不会批准该药物。FDA还在2016年7月发布了指导意见草案，阐述了共同开发体外培养与治疗产品配套的诊断设备。指南草案描述了指导治疗产品及其相应产品的开发和同时营销授权的原则体外培养伴随诊断。

配套诊断仪器的使用将在治疗产品的标签中规定。补充诊断也是如此，尽管它不是获得治疗批准的先决条件，而通常情况下伴随诊断。

一旦获得批准或批准，体外培养诊断设备，包括配套的诊断或补充诊断，必须遵守上市后的要求，包括FDA的质量体系法规、不良事件报告、召回和纠正的要求以及产品营销要求和限制。像制药商一样，体外培养诊断制造商在任何时候都会受到FDA的突击检查，在此期间，FDA将对产品和公司设施进行审计，以确保其符合其当局的规定。

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其他监管事项

在产品批准或商业化之后，候选治疗药物的制造、销售、推广和其他活动也受到除FDA外美国许多监管机构的监管，这些监管机构可能包括联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、卫生与公众服务部(HHS)的其他部门、司法部、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府和政府机构。

其他医保法

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得市场批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们的业务运营以及目前或未来与第三方付款人、医疗保健提供者和医生的任何安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们开发、营销、销售和分销我们获得上市批准的任何药物的业务或财务安排和关系。在美国，这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、虚假声明、医生透明度以及患者数据隐私和安全法律法规，包括但不限于下述法律法规。

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在某些情况下，国家和外国法律也对健康信息的隐私和安全进行管理。这些数据隐私和安全法律可能在很大程度上不同，而且往往不会被HIPAA先发制人，这可能会使合规工作复杂化。加州最近颁布了《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务。CCPA将要求覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并为受影响的加州居民提供选择退出某些个人信息销售或转移的方法。CCPA于2020年1月1日生效，加州总检察长将从2020年7月1日开始对违规者采取执法行动。虽然目前受HIPAA和临床试验法规约束的受保护的健康信息有例外情况，但CCPA可能会影响我们的业务活动。加州总检察长提出了法规草案，这些法规草案迄今尚未敲定，如果获得通过，可能会进一步影响我们的商业活动。围绕CCPA实施的不确定性表明，我们的业务在与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境中存在脆弱性。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的相关政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、交还、被排除在政府资助的医疗保健计划之外(如Medicare和Medicaid)、声誉损害、额外的监督和报告义务，如果我们受到公司诚信协议或类似和解的约束，以解决有关违反这些法律的指控，并削减或重组我们的业务。如果

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我们期望与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到类似的行动、处罚和制裁。确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对其业务的注意力。

保险覆盖范围和报销

在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，即使候选治疗药物获得批准，该产品的销售也将在一定程度上取决于第三方付款人，包括美国的联邦医疗保险和医疗补助等政府健康计划、商业健康保险公司和管理型医疗机构为该产品提供保险和建立足够的报销水平的程度。在美国，关于新药报销的主要决定通常是由卫生与公众服务部下属的CMS做出的。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置价格或报销率的过程分开，一旦保险获得批准，付款人将为产品支付费用。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似监管批准所需的成本。此外，公司可能还需要向购买者、私人健康计划或政府医疗计划提供折扣。尽管如此，候选治疗药物可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。一旦产品获得批准，第三方付款人不承保产品的决定可能会减少医生的使用率，并对销售、我们的运营和财务状况产生实质性的不利影响。此外，第三方付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。

控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

当前和未来的医疗改革立法

在美国和一些外国司法管辖区，关于医疗保健系统的多项立法和监管改革以及拟议的改革，已经并可能继续存在，旨在扩大医疗保健的可获得性，提高医疗保健的质量，并控制或降低医疗保健的成本。例如，2010年3月，美国国会颁布了《平价医疗法案》，其中包括改变政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付方式。《平价医疗法案》包括对我们潜在的候选治疗方案具有重要意义的条款：

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自颁布以来，《平价医疗法案》(ACA)的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多挑战和修正案。ACA的各个部分目前正在美国最高法院受到法律和宪法方面的挑战，国会议员提出了几项旨在大幅修订或废除ACA的立法。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。ACA的实施仍在进行中，该法律似乎可能会继续对药品定价施加下行压力，特别是在联邦医疗保险计划下，还可能增加我们的监管负担和运营成本。与ACA相关的诉讼和立法可能会继续，结果不可预测和不确定。

自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，2011年预算控制法等内容包括，每个财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，该法案于2013年4月生效，由于随后对该法规的立法修订，除非国会采取额外行动，否则该法案将一直有效到2029年。2013年1月，2012年美国纳税人救济法签署成为法律，其中包括进一步减少向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，支付方法可能会受到医疗保健立法和监管举措的影响。例如，CMS可能会开发新的支付和交付模式，如捆绑支付模式。此外，最近政府对制造商为其商业产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了州和联邦立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划补偿方法。2020年3月10日，前特朗普政府向国会提交了药品定价的《原则》，呼吁立法，其中包括限制联邦医疗保险D部分受益人的自付药房费用，提供限制联邦医疗保险D部分受益人每月自付费用的选项，并限制药品价格上涨。此外，前特朗普政府此前发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的《蓝图》，其中包含增加药品制造商竞争、增加某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商降低产品标价以及降低消费者支付的药品自付成本的建议。卫生和公众服务部实施了某些措施。为

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例如，2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法，这是一种事先授权。这一最终规则编纂了CMS于2019年1月1日生效的政策变化。然而，目前尚不清楚拜登政府是否会挑战、推翻、撤销或以其他方式修改这些行政和行政行动。最近，在联邦一级，总裁·拜登于2021年7月9日签署了一项行政命令，确认了政府的政策，即(I)支持降低处方药和生物制品价格的立法改革，包括允许联邦医疗保险谈判药品价格，设定通胀上限，支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场；以及(Ii)支持制定公共医疗保险选项。除其他事项外，行政命令还指示HHS提供一份报告，说明为打击处方药定价过高、加强国内药品供应链、降低联邦政府为药品支付的价格、以及解决行业价格欺诈而采取的行动；并指示FDA与提议根据2003年《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》和FDA的实施条例制定第804条进口计划的州和印第安人部落合作。此外，美国个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，政府有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。

2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务向符合条件的患者提供其药物产品，但制造商必须制定内部政策，并根据该政策回应患者的请求。

在美国以外，确保产品的覆盖范围和足够的付款也面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出产品获得监管批准的范围，可能需要进行临床试验，将产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能代价高昂，并导致商业化延迟。

在欧盟，各国的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。有些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选疗法的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以便获得报销或定价批准。例如，欧盟为其成员国提供了选项，以限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准产品的具体价格，也可以转而采用直接或间接控制公司将产品投放市场的盈利能力的制度。其他成员国允许公司固定自己的产品价格，但监控处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。

最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧洲联盟各成员国使用的参考定价，以及平行贸易，即低价和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。

处方药降价法

2022年8月16日，通过了《2022年通货膨胀率降低法案》，其中允许CMS谈判某些根据联邦医疗保险B部分和D部分报销的单一来源药物和生物制品的价格，首先是从2026年开始由联邦医疗保险D部分支付的10种高成本药物，然后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及20个B部分或D部分药物

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D部分2029年及以后的药品。这项立法要求制药商受到民事罚款和潜在的消费税，原因是它们未能遵守这项立法，提供的价格不等于或低于法律规定的协商的“最高公平价格”，或者涨价幅度超过通胀。该法案还将联邦医疗保险受益人的年度自付药品费用上限定为2000美元。《2022年通胀削减法案》对我们的业务和整个医疗行业的影响尚不清楚。

符合其他联邦和州法律或要求的；改变法律要求的

如果我们可能开发的任何产品提供给总务署联邦供应时间表的授权用户，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、标签、包装、分销、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束，以及我们可能受到的其他要求。

医药产品的分销须遵守额外的规定和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。

如果不遵守这些法律或监管要求中的任何一项，公司将面临可能的法律或监管行动。根据情况，未能满足适用的监管要求可能会导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、被排除在联邦医疗保健计划之外、请求召回、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准、重新标记或重新包装，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。任何针对我们违反这些法律的索赔或行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。禁止或限制营销、销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签或包装；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

其他美国环境、健康和安全法律法规

我们可能受到许多环境、健康和安全法律和法规的制约，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。有时和将来，我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，还可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签订了处置这些材料和废品的合同，我们也不能完全消除这些材料造成的污染或伤害的风险。在使用或处置我们的危险材料造成污染或伤害的情况下，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。

我们维持工人补偿保险，以支付我们因员工受伤而可能产生的费用和费用，但该保险可能不足以应对潜在的责任。然而，我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外，不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

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政府对美国境外药品的监管

要在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家/地区关于安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及管理临床试验、营销授权或确定替代监管途径、我们产品的制造、商业销售和分销等方面的要求。例如，在英国和欧洲经济区，或欧洲经济区(由27个欧盟成员国加上冰岛、列支敦士登和挪威组成)，医药产品必须通过中央授权程序或国家授权程序获得销售授权。

在欧洲药品管理局，被授权上市的治疗适应症新产品(即参考产品)在获得营销授权后，有资格获得八年的数据独占和额外两年的市场独家。数据排他期防止仿制药或生物相似申请者在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据，自参考产品首次在欧盟获得授权之日起八年内。市场排他期阻止成功的仿制药或生物相似申请者在欧盟将其产品商业化，直到参考产品在欧盟首次授权的十年后。如果在十年的前八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新的治疗适应症的授权，并且在授权之前的科学评估期间，这些适应症被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则十年的市场专营期最多可以延长到十一年。

欧洲药品管理局指定“孤儿药品”的标准原则上与美国相似。在欧洲经济区，符合以下条件的药品可被指定为孤儿：(1)用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)当提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或(B)如果该产品没有孤儿身份带来的好处，将不会在欧盟产生足够的回报，从而证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法。

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授权在欧盟销售，或者如果存在这样的方法，产品将对受这种情况影响的人有重大好处。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得经批准的治疗适应症的十年市场排他性。在这十年的孤儿市场专营期内，不得受理上市授权申请，不得对相同适应症的同类药品授予上市授权。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的儿科研究市场排他性。如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则十年的市场排他性可以减少到六年。此外，在下列情况下，可随时批准同一适应症的类似产品上市：(I)第二申请人能够证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更好；(Ii)申请人同意第二次孤儿药品申请；或(Iii)申请人不能提供足够的孤儿药品。

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。

临床试验指令2001/20/EC、关于GCP的指令2005/28/EC以及欧盟个别成员国的相关国家实施条款管理着欧盟临床试验审批制度。根据这一制度，申请者必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表了赞成的意见后，才可以在特定的研究地点开始临床试验。除其他文件外，临床试验申请必须附带有2001/20/EC号指令、2005/28/EC号指令规定的佐证信息的研究用药品档案(通用技术文件)，以及相关的欧盟成员国实施国家规定，并在适用的指南文件中进一步详细说明。

2014年4月，通过了新的《临床试验条例》(欧盟)第536/2014号(《临床试验条例》)。预计在通过独立审计确认临床试验信息系统(CTIS)的完整功能后，新的临床试验法规(EU)第536/2014号将适用，CTIS是法规预见的临床试验的欧盟中央门户和数据库。该规定在欧盟委员会发布这一确认通知六个月后生效。《临床试验条例》将直接适用于所有欧盟成员国，废除目前的临床试验指令2001/20/EC。在新的临床试验条例生效之前，在欧盟进行的所有临床试验将继续受目前适用的条款的约束。正在进行的临床试验将在多大程度上受到临床试验规例的监管，这将取决于临床试验规例何时适用，以及个别临床试验的持续时间。如一项临床试验自《临床试验规例》适用之日起计持续超过三年，则《临床试验规例》届时将开始适用于该临床试验。新的临床试验条例旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。该条例的主要特点包括：通过单一入口点简化申请程序，即“欧盟门户网站”；为申请准备和提交的单一文件，以及简化的临床试验赞助商报告程序；以及统一的临床试验申请评估程序，分为两部分。第一部分由已提交临床试验授权申请的所有欧盟成员国(有关成员国)的主管当局进行评估。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关欧盟成员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例定义。

欧盟个人健康数据的收集和使用以前受数据保护指令的条款管辖，现在受2018年5月25日生效的一般数据保护法规或GDPR管辖。虽然数据保护指令不适用于总部设在欧盟以外的组织，但GDPR已将其覆盖范围扩大到包括任何向欧盟居民提供商品或服务的企业，无论其位置在哪里。这一扩展将包括欧盟成员国的任何临床试验活动。GDPR对个人数据的控制器和处理器提出了严格的要求，包括对包括居住在欧盟的数据对象的健康和基因信息在内的“敏感信息”进行特殊保护。GDPR给予个人反对处理其个人信息的机会，允许他们在某些情况下要求删除个人信息，并向个人提供明确的权利，在个人认为其权利受到侵犯的情况下寻求法律补救。此外，GDPR对将个人数据从欧盟转移到美国或其他尚未被视为提供个人数据的地区施加了严格的规则

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“充分的”隐私保护。不遵守GDPR的要求和欧盟成员国的相关国家数据保护法，可能会稍微偏离GDPR，可能会导致高达全球收入的4%或2000万欧元的罚款，以金额较大者为准。由于GDPR的实施，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。

数据保护当局寻求强制遵守GDPR的方式存在重大不确定性。例如，目前尚不清楚当局是否会对在欧盟开展业务的公司进行随机审计，或者当局是否会等待声称其权利受到侵犯的个人提出申诉。执法的不确定性和与确保GDPR合规相关的成本是繁重的，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

如果我们使用第三方分销商，遵守此类外国政府法规通常将是此类分销商的责任，他们可能是我们有限控制的独立承包商。

英国脱欧与英国的监管框架

2016年6月，英国选民投票赞成脱离欧盟(俗称《脱欧》)。此后，该国于2017年3月正式通知欧盟，打算根据《里斯本条约》第50条退出欧盟。英国于2020年1月31日正式脱离欧盟。过渡期从2020年2月1日开始，在此期间，欧盟制药法仍适用于英国。这一过渡期于2020年12月31日结束。这意味着自2021年1月1日以来，英国在不同的监管制度下运作。欧盟制药法现在只适用于联合王国的北爱尔兰(如《关于爱尔兰和北爱尔兰的议定书》所述)。由于英国对药品的监管框架涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销，来自欧盟的指令和法规，英国退欧可能会对英国未来适用于产品和治疗候选药物的监管制度产生重大影响。英国退欧将如何影响英国对治疗候选药物和产品的监管要求，仍有待观察。英国药品和医疗器械监管机构药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)发布了详细的指导意见，供行业和组织从2021年1月1日过渡期结束时遵循，过渡期将随着英国对医疗产品的监管立场随着时间的推移而更新。

员工与人力资本资源

截至2023年3月20日，我们有19名员工，其中5人拥有博士学位。我们所有的员工都是全职员工。10名员工主要从事研发、临床和质量体系，8名员工从事业务开发、公司战略、财务和综合管理。我们通过使用顾问和顾问来补充员工的努力。我们的员工中没有一个是工会的代表，也没有集体谈判协议的涵盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。我们的人力资本是帮助我们实现改变癌症作为一种治疗方式和改善患者结果的方式的目标所不可或缺的。我们的人力资本资源目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有和未来的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励和基于现金的绩效奖金奖励来吸引、留住和激励我们的员工、顾问和董事。

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项目1A.风险因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。在作出投资决定之前，您应仔细考虑以下风险以及本招股说明书中的其他信息。我们的业务、前景、财务状况或经营业绩可能会受到任何这些风险的损害，以及我们目前不知道的或我们目前认为不重要的其他风险。如果实际发生任何此类风险或不确定因素，我们的业务、前景、财务状况或经营结果可能与“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节中的计划、预测和其他前瞻性陈述大不相同。由于任何这些风险或其他因素，我们普通股的交易价格可能会大幅下跌，因此，您可能会损失全部或部分投资。

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与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险

我们的独立注册会计师事务所对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力表示了极大的怀疑。

截至2022年12月31日，我们的现金总额约为500万美元。2023年2月，我们通过登记直接发售2,846,300股普通股获得约130万美元的净收益。此外，根据我们的快速通道小型企业创新研究奖，或SBIR奖，我们预计将额外获得约90万美元。我们相信，假设收到SBIR奖励资金，这些金额将足以支付我们2023年第二季度的运营费用和资本支出要求，但不会持续到2023年第二季度。因此，我们将需要筹集更多资本，才能继续作为一家持续经营的企业。我们经常性的运营亏损和负现金流令人对我们在没有足够资本资源的情况下继续经营下去的能力产生了极大的怀疑。我们的独立注册会计师事务所在其关于截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度财务报表的报告中包含了一段关于这种不确定性的解释性段落。我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力取决于我们的可用现金、我们对这些现金的管理情况以及我们的运营需求。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划、商业化努力和商业活动。

自成立以来，我们遭受了重大亏损，我们预计未来几年将出现亏损，未来可能无法实现或维持收入或盈利能力。

对肿瘤学产品开发的投资是一项高度投机性的工作，需要大量的前期资本支出和重大风险，即任何潜在的治疗候选药物将无法证明足够的效果或可接受的安全性、无法获得监管部门的批准或无法在商业上可行。我们仍处于开发治疗候选药物的早期阶段。我们的主要候选治疗药物TTX-MC138尚未进入临床试验。我们于2022年11月30日向FDA提交了EIND申请，要求使用TTX-MC138-NODAGA-Cu64进行首例人类临床试验，并于2022年12月23日获得该机构的书面授权，允许我们继续进行临床试验。我们打算在获得IRB批准后，在多达12名患有晚期实体肿瘤的癌症患者中启动一项0期试验，我们预计将在那里进行试验。我们预计IRB将在2023年上半年获得批准。到目前为止，我们还没有获得商业销售许可的产品，也没有从产品销售或其他方面产生任何收入，我们继续产生与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用。我们目前的运营资金主要通过我们的公开发行和我们的SBIR奖获得。

自成立以来，我们在每个时期都发生了重大的年度净亏损。在截至2022年和2021年12月31日的年度内，我们的净亏损分别约为1760万美元和680万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字约为2790万美元。我们预计在可预见的未来将继续蒙受重大损失，如果我们：

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由于与生物制药产品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测我们将产生的增加费用的时间或金额，或者我们何时能够实现盈利。即使我们最终成功地将我们的一个或多个候选治疗药物商业化，我们也将继续产生大量的研发和其他支出，以开发、寻求批准和营销治疗候选药物。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功地将我们目前的一个或多个候选药物和任何未来的候选药物商业化，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。此外，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的已知和未知挑战。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对股东权益(赤字)产生不利影响。

我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。

我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。到目前为止，我们还没有从任何产品销售中获得任何收入。我们没有被批准用于商业销售的产品，在我们获得商业销售治疗候选药物的营销批准之前，我们预计不会从产品销售中获得任何收入。我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们能否实现一系列目标，包括：

即使我们目前的候选疗法或我们开发的任何未来候选疗法被批准进行商业销售，我们预计也会产生与任何此类候选疗法商业化相关的巨额成本。如果FDA或类似的外国监管机构要求我们改变生产流程或化验，或在我们目前预期的基础上进行临床、非临床或其他类型的研究，我们的费用可能会超出预期。

如果未来我们获得监管部门的批准来销售TTX-MC138或其他候选药物，我们的收入将在一定程度上取决于我们获得营销批准的地区的市场规模、我们获得的产品的价格、以任何价格获得报销的能力以及我们是否拥有该地区的商业权。如果可寻址患者的数量没有我们估计的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，我们当前候选治疗和任何未来候选治疗的标签包含重要的安全警告，监管当局强加繁重或限制性的分配要求，或者合理接受治疗的患者群体是

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由于竞争、医生选择或治疗指南的限制，即使获得批准，我们可能也不会从此类产品的销售中获得可观的收入。如果我们不能从销售任何经批准的产品中获得足够的收入，我们可能会被阻止或严重延迟实现盈利。

即使我们实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持我们的开发努力、获得产品批准、使我们的产品多样化或继续我们的运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们将需要筹集大量额外资金。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们将被迫推迟、缩减或停止我们的一些候选治疗开发计划或商业化努力。

医药行业的发展是资本密集型的。截至2022年12月31日，我们的现金总额约为500万美元。2023年2月，我们通过登记直接发售2,846,300股普通股获得约130万美元的净收益。此外，根据SBIR奖，我们预计还将获得大约90万美元的额外资金。我们相信，假设收到SBIR奖励资金，这些金额将足以支付我们2023年第二季度的运营费用和资本支出要求，但不会持续到2023年第二季度。因此，我们将需要筹集更多资本，才能继续作为一家持续经营的企业。除非我们获得额外的资金，否则我们可能无法完成计划中的FIH试验。如果我们能够完成试验，我们可能只能在一小部分患者和一种肿瘤类型上完成试验。即使完成了，我们也需要额外的资金才能进一步推进。如果我们受到资本限制，我们可能无法履行我们的义务。如果我们无法履行我们的义务，或者我们的现金流中断，可能会限制或停止我们继续开发治疗候选药物或甚至继续手术的能力，这两种情况中的任何一种都会对我们产生实质性的不利影响。

我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将继续增加，特别是在我们继续研究和开发、推进我们目前或未来的候选治疗药物的临床前和临床活动以及寻求营销批准的情况下。此外，如果我们当前或未来的任何候选治疗药物获得市场批准，我们预计将产生与销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用，因为此类销售、营销、产品制造和分销不是我们的合作者的责任。如果我们选择为我们目前或未来的候选治疗药物寻求更多的适应症和/或地理位置，或者以其他方式比我们目前预期的更快地扩张，我们可能还需要更快地筹集额外的资金。此外，作为一家上市公司，我们预计将继续产生与运营相关的巨额成本。如果我们无法在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选治疗药物的开发和商业化，推迟我们潜在的许可证或收购，或大幅减少我们的运营。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，并可能因此而大幅增加，这些因素包括：

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确定当前或未来的潜在候选药物并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得上市批准和实现药物销售所需的必要数据或结果。此外，我们目前或未来的候选治疗药物，如果获得批准，可能不会取得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自药物的销售，我们预计这些药物在很多年内都不会在商业上获得，如果有的话。因此，我们将需要继续依靠额外的资金来实现我们的业务目标。

任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发目前或未来的候选治疗药物并将其商业化的能力产生不利影响。整个金融市场的中断，特别是由于新冠肺炎疫情造成的中断，使得股权和债务融资变得更加困难，并可能对我们满足筹资需求的能力产生实质性的不利影响。我们不能保证未来的融资将以足够的金额或对我们有利的条款提供，如果有的话。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，而我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股权或可转换证券将稀释我们所有的股东。债务的产生可能导致固定支付义务，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们也可能被要求通过与合作者的安排或其他方式寻求资金，而不是在其他情况下是可取的，并且我们可能被要求放弃对我们的一些技术或当前或未来的候选治疗方案的权利，或者以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不能及时获得资金，我们可能会被要求大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个研究或开发计划或任何候选治疗药物的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

我们未来的亏损数额是不确定的，我们的季度经营业绩可能会大幅波动，或者可能会低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们的季度和年度经营业绩未来可能会因各种因素而大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的，可能难以预测，包括以下因素：

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这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们满足了我们之前可能公开提供的任何指引，这样的股价下跌也可能发生。

与研发和生物制药行业相关的风险

我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。

我们是一家早期临床阶段的肿瘤学公司，运营历史有限。我们于2016年开始运营，到目前为止，我们的运营仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、进行有限的发现和研究活动、提交专利申请、确定潜在的治疗候选药物、进行临床前研究和准备临床试验，以及与第三方建立安排，生产我们的治疗候选药物和成分材料的初始数量。我们的主要候选治疗药物TTX-MC138目前处于开发的早期阶段。我们还没有证明我们有能力成功地进行或完成任何临床试验，获得市场批准，制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售、营销和分销活动。因此，你对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像我们有更长的运营历史时那样准确。

对肿瘤学产品开发的投资是一项高度投机性的工作，需要大量的前期资本支出和重大风险，即任何潜在的治疗候选药物将无法证明足够的效果或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，并成为商业上可行的。

我们无法预测可能出现的所有风险，也不能保证我们将达到或实现我们预期的临床或商业结果。我们业务的未来取决于我们成功地开发、获得市场批准并有利可图地营销我们的治疗候选药物。这需要许多复杂的科学活动，成功地寻求监管批准，适当的市场评估，知识产权和财务资源的战略管理，以及对我们业务的许多其他方面的有效管理。我们获得监管部门批准的产品必须证明其安全性和

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功效。具有竞争力的是，产品必须改善患者结果，为目标客户带来好处，保持负担得起的价格，并优于竞争产品。为了取得成功，我们还必须有效地提高人们对我们的疗法的认识，使我们批准的产品获得市场采用，并实现盈利。在管理我们业务的任何方面，失误、挫折、错误和失败的风险是生命科学行业尝试创新的固有部分。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他未知因素，这些因素可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

此外，作为初创企业，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们需要在某个时候从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

由于我们的候选治疗药物处于开发的早期阶段，失败的风险很高，我们可能永远不会成功地开发适销对路的产品或产生治疗收入。

我们的候选治疗技术是开发阶段的技术，在商业化之前需要更多、更复杂的未来开发以及监管部门的批准。完全降低与提出新技术和开发治疗候选药物相关的风险是不可能的。这些候选治疗药物在开发或临床试验中的任何时候都可能失败。因此，不能保证我们的任何候选治疗药物将被成功开发、被监管机构批准或批准出售、被市场接受或盈利。候选产品开发过程中的任何延误或挫折都可能对我们造成实质性的不利影响。

我们可能无法成功地发现或发现更多的候选治疗药物，或者我们可能会将有限的资源用于追求特定的候选治疗药物或适应症，而无法利用可能更有利可图或更有可能成功的治疗候选药物或适应症。

除了开发风险外，我们还面临这样的风险，即现有的或不断演变的药品法规可能会造成我们无法克服的许可障碍，使我们无法许可我们开发的任何产品。我们的候选治疗药物可能会在临床试验中失败。我们可能永远不会实现成功推出任何产品的商业所需的产品声明。

我们可能不会成功地改变医学实践，使我们的产品如我们预期的那样被采用。我们在临床计划中生成的数据可能不会被医生视为足够强大，不足以供他们使用，也可能不会被第三方付款人视为足够有效，以至于他们可以报销我们产品的成本。此外，医学实践的变化可能会使我们批准的产品过时。

我们还面临以下风险：

我们的业务高度依赖于TTX-MC138的成功，TTX-MC138是我们的主要候选产品，处于开发的早期阶段。我们所有的候选治疗药物可能需要大量额外的临床前和临床开发，然后我们才能寻求监管部门的批准并将产品投入商业使用。

我们目前没有获准商业销售的产品，可能永远无法开发出适销对路的产品。我们的开发工作还处于早期阶段，我们的候选治疗药物中只有一种TTX-MC138处于临床前开发阶段，尚未在人体上进行测试。如果我们不能成功开发、获得监管部门的批准并将TTX商业化-

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MC138，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。推进TTX-MC138将需要大量投资，然后我们才能寻求监管部门的批准，并可能启动商业销售。TTX-MC138的进一步开发将需要扩大生产规模、临床研究、美国和其他司法管辖区的监管审查和批准、发展足够的商业制造能力以及重大的营销努力，如果获得批准，我们才能从产品销售中获得任何收入。

在开发TTX-MC138的过程中，除其他风险外，我们可能无法成功合成或生产我们专有配方的成分，或者我们配方的关键成分可能存在我们没有预料到的毒理问题。我们还没有使用当前的合成方案、生产工艺、设备和材料大量测试TTX-MC138，这将是满足所有预期患者的临床试验治疗需求所必需的。

我们可能会遇到一些挫折，可能会推迟或阻止监管部门对我们的候选药物的批准，或者我们将其商业化的能力，包括：

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我们无法完全控制其中的许多因素，包括临床开发和监管提交过程的某些方面，对我们的知识产权和我们的制造、营销、分销和销售努力或任何未来合作伙伴的潜在威胁。

我们的候选治疗药物可能会导致不良副作用或死亡，或具有其他可能阻止其临床开发、阻止其监管批准、限制其商业潜力或导致重大负面后果的特性。

我们的任何候选治疗药物引起的不良副作用或死亡可能会导致IRBs、我们的合同研究组织或CRO、FDA或其他监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致我们的候选治疗药物被拒绝获得监管批准。这反过来可能会阻止我们将我们的候选治疗药物商业化，并从他们的销售中获得收入。

此外，这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对受影响产品的接受程度，或者可能大幅增加产品商业化的成本和费用，这反过来可能会推迟或阻止我们实现盈利。

临床开发涉及一个漫长、复杂和昂贵的过程，结果不确定，我们候选治疗药物的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。

为了获得必要的法规批准以使任何候选疗法商业化，我们必须通过广泛的临床前研究和临床试验证明我们的候选疗法对人类是安全有效的。临床试验费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。特别是，FDA批准新药的一般方法是从相关患者群体中相关药物的两个良好控制的第三阶段临床试验中获得阳性数据。3期临床试验通常涉及数百名患者，成本高昂，需要数年时间才能完成。候选治疗药物在测试的任何阶段都可能失败，即使在早期的临床前研究或临床试验中观察到有希望的活动信号之后也是如此。我们候选治疗药物的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成后所取得的结果。由于候选治疗药物未能通过临床试验，通常会产生极高的流失率。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但在临床试验的后期阶段，候选治疗药物可能无法显示出预期的安全性和有效性。生物技术和生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或存在不可接受的安全问题。大多数开始临床试验的候选治疗药物从未被批准作为治疗产品，也不能保证我们未来的任何临床试验最终会成功或支持TTX-MC138或我们任何其他候选治疗药物的进一步临床开发。在开发的早期阶段看起来很有希望的候选治疗药物可能因为几个原因而无法进入市场，包括：

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此外，早期临床试验和后期临床试验在试验设计上的差异，使得很难将早期临床试验的结果外推到后期临床试验。我们的FIH临床试验设计为单剂量试验，目的是证明TTX-MC138对转移灶的安全性和递送证据。这种设计并不意味着或期望产生疗效信号，也不希望TTX-MC138进入转移的肿瘤细胞，尽管这些可能会发生。此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选治疗药物在临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。

此外，我们预计我们的一些试验将是开放标签研究，在这种研究中，患者和研究人员都知道患者是作为单一疗法接受研究性候选治疗，还是与现有批准的药物联合使用。最典型的是，开放标签临床试验只测试研究治疗候选药物，有时会以不同的剂量水平进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。因此，在开放标签试验中观察到的积极结果可能不会在后来的安慰剂对照试验中重复。

此外，FDA和类似的外国监管机构在监管我们的候选治疗药物时使用的标准需要判断，并且可能会发生变化，这使得很难确定地预测它们将如何应用。尽管我们最初的重点是开发小分子药物产品，但我们未来可能会开发生物产品，这可能会使我们受到额外的监管要求。我们对临床前和临床活动数据进行的任何分析都需要得到监管机构的确认和解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。由于新的政府规定，我们还可能遇到意想不到的延误或成本增加。这类法规的例子包括未来的立法或行政行动，或在产品开发和FDA监管审查期间FDA政策的变化。我们无法预测是否会颁布立法变化，或者FDA或外国的法规、指导或解释是否会改变，或者这些变化的影响可能是什么，如果有的话。FDA还可能要求一个专家小组，即咨询委员会，审议支持批准的安全性和有效性数据的充分性。咨询委员会的意见虽然没有约束力，但可能会对我们获得我们开发的任何治疗候选药物的批准的能力产生重大影响。

我们可能会寻求在外国进行临床试验，也可能在美国进行。如果我们继续寻求在外国进行临床试验或在外国司法管辖区寻求上市批准，我们必须遵守许多外国监管要求，其中包括临床试验的进行、制造和营销授权、定价和第三方报销。外国监管审批程序因国家/地区而异，可能包括上述与FDA批准相关的所有风险，以及因满足外国司法管辖区的当地法规而产生的风险。此外，从外国监管机构获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。FDA的批准并不确保美国以外的监管机构的批准，反之亦然。

成功完成临床试验是向FDA提交营销申请的先决条件，也是向可比的外国监管机构提交类似的营销申请的先决条件，对于每个治疗候选药物，最终批准任何治疗候选药物并进行商业营销。我们可能会遇到负面或不确定的结果，这可能会导致我们决定或被监管机构要求进行更多的临床研究或试验，或者放弃我们的部分或全部产品开发计划，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。合格的临床试验研究人员和地点的数量有限。我们希望在我们的一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行一些临床试验。这可能会减少我们在这样的临床试验地点进行临床试验的患者数量。其他公司的临床试验可能与我们的治疗领域类似。这项竞争将减少我们可以使用的患者的数量和类型以及合格的临床研究人员，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会转而选择参加由竞争对手进行的试验，或者如果竞争试验已经在那里进行，则临床试验站点可能不允许我们在该站点进行临床试验。

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我们也可能会遇到困难，难以找到一个临床试验地点进行我们的试验。因为我们的疗法与更常用的癌症治疗方法不同，潜在的患者和他们的医生可能倾向于使用传统疗法，如检查点抑制剂、化疗、放射治疗和单抗，而不是让患者参加我们的任何临床试验。

患者招募的延迟可能会导致成本增加，或者可能会影响我们计划的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些临床试验的完成，并对我们推进我们的治疗或任何其他未来版本的开发的能力产生不利影响。

我们的临床前研究和临床试验可能无法充分证明我们的任何候选治疗药物的安全性、有效性、纯度和有效性，这将阻碍或推迟开发、监管批准和商业化。

由于我们计划在TTX-MC138的0期和1期临床试验中计划给药的受试者数量相对较少，一旦完成，此类临床试验的结果可能不如大型临床试验的结果可靠，这可能会阻碍我们为我们的候选治疗药物获得监管部门批准的努力。

由于我们的资源和获得资金的渠道有限，我们必须就某些项目和候选治疗方案的资源分配做出决定；这些决定可能被证明是错误的，并可能对我们的业务产生不利影响。

我们的财力和人力资源有限，最初打算将重点放在有限适应症的研究计划和候选治疗上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选治疗药物或后来被证明具有更大商业潜力或更大成功可能性的其他适应症。此外，我们可能寻求加快我们的开发时间表，包括在早期研究完成之前启动我们的候选治疗药物的某些临床试验。这种方法可能会导致我们投入大量资源来准备和进行一个或多个候选治疗药物的后期试验，这些候选药物后来未能通过早期临床测试。因此，我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，或将资源花费在不可行的候选治疗药物上。

不能保证我们将能够通过内部研究计划为我们的候选治疗药物确定更多的治疗机会或开发合适的潜在治疗候选药物，这可能会对我们未来的增长和前景产生实质性的不利影响。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的候选治疗方案或其他最终被证明是不成功的潜在计划上。

我们在完成TTX-MC138或我们正在开发的任何其他候选药物的开发和商业化过程中可能会产生额外的成本或遇到延迟，或者最终无法完成。

临床试验需要申请监管部门的批准才能上市TTX-MC138或我们的任何其他候选治疗药物。临床试验昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成，而且结果还不确定。我们不知道我们开始的任何临床试验是否会按计划继续进行，是否需要重组，是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床试验延迟也可能使竞争对手先于我们将产品推向市场，并可能削弱我们成功将候选治疗药物商业化的能力，其中任何一项都可能对我们的业务造成实质性损害。CRO最近表示，支持IND备案的某些临床前动物研究可能在合同签署后大约六到八个月内无法开始，这在很大程度上是由于新冠肺炎的日程安排和需求以及供应链问题。不能保证我们不会遇到额外的或其他的延误。

我们还可能在任何未来的临床试验中或由于任何未来的临床试验而遇到许多不可预见的事件，这些试验可能会推迟或阻止我们获得TTX-MC138或我们正在开发的任何其他候选治疗药物的上市批准或商业化，包括：

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如果我们在临床试验或获得上市批准方面遇到延误，我们的产品开发成本将会增加。我们不知道我们的任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，是否会如期完成，或者根本不知道。如果我们没有在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的产品开发目标，我们候选治疗药物的批准和商业化可能会被推迟或完全阻止。重大的临床试验延迟也可能缩短我们拥有将候选治疗药物商业化的独家权利的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选治疗药物商业化的能力，并损害我们的业务和手术结果。我们临床开发计划的任何延误都可能严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

改变治疗候选药物的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选药物从临床前试验到后期临床试验，再到上市批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和产品配方，可能会在此过程中发生变化，以努力优化产量、生产批量、最大限度地降低成本，并实现一致的质量和结果。这些变化带来了无法实现预期目标的风险。任何这些变化都可能导致我们的候选治疗药物表现不同，并影响计划中的临床试验或使用改变后的材料进行的其他未来临床试验的结果。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行衔接临床试验或重复一个或多个临床试验

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这会增加我们的临床试验成本，推迟我们候选治疗药物的批准，并危及我们将候选治疗药物商业化和创收的能力。

此外，还有与临床试验或商业规模的工艺开发和大规模生产相关的风险，其中包括成本超支、工艺扩大的潜在问题、工艺的重复性、稳定性问题、符合当前良好的生产实践或cGMP、要求、批次一致性和原材料的及时可获得性。即使我们的任何候选治疗药物获得市场批准，也不能保证我们的第三方制造商能够按照FDA或其他类似外国监管机构可接受的规格生产获得批准的产品，以生产足够数量的产品，以满足该产品潜在的商业投放或未来的潜在需求。如果我们的合同制造商无法生产足够的数量用于临床试验或商业化，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

质量问题可能会推迟或阻止我们的产品交付给临床试验或市场。

质量之所以重要，是因为(I)过程或产品故障的严重和代价高昂的后果，以及(Ii)它是监管审批过程中的一个必需要素。获得质量认证对我们技术的开发和营销成功至关重要。如果我们不能达到现有或未来的质量标准，我们的技术的开发或商业化可能会受到实质性的不利影响。

我们必须遵守FDA关于我们的临床项目的良好临床实践或GCP规定。由于它涉及到我们的药物物质和药物产品的制造，我们必须遵守FDA的cGMP规定。此外，我们必须遵循国际人用药品技术要求协调理事会颁布的指南，或称非物质文化遗产指南。我们遵循的ICH指南是ICH E6(R2)和ICH E8(R1)，即“将质量设计到临床研究中”，适用于与临床计划相关的所有任务，以及ICH Q7，适用于我们的药物和药物产品的生产。

我们需要实施一个质量体系，以满足进行临床试验和销售我们在美国、欧洲和其他国家获得批准的任何治疗和诊断候选药物的适用要求。我们不能保证我们的开发标准、流程和程序符合任何司法管辖区监管批准的适用要求，也不能保证它们将减轻与我们候选治疗药物的开发和商业化相关的所有风险。即使我们获得了质量认证，如果我们不能继续满足适用标准下的要求，我们也可能随后失去认证或被要求采取纠正措施。如果我们不能满足适用的质量要求，可能会对我们产生实质性的不利影响。

我们在未来寻找或发现更多候选治疗药物的努力可能不会成功。

我们的研究计划最初可能在确定潜在的候选治疗方案方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选治疗方案，包括：

确定新的候选治疗方案的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。如果我们无法确定适合临床前和临床开发的化合物，我们将无法在未来时期获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格造成不利影响。

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如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量的财务或其他责任，并可能被要求限制我们的候选治疗药物的商业化。

一旦我们开始在临床试验中测试TTX-MC138和我们的任何其他候选治疗药物，我们就会面临固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选治疗药物在临床试验、制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们的候选治疗药物的商业化。即使成功地为这些索赔辩护，也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们开发的产品的商业化。当TTX-MC138和我们的任何其他候选治疗药物开始临床开发时，我们将需要为临床试验获得保险。然而，我们可能无法获得临床试验保险，或可能以不利的条款获得足以覆盖我们任何临床试验的任何责任的金额的临床试验保险。我们的保险单也可能有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。

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与监管审批、医疗保健法规和持续法规遵从性相关的风险

我们的开发工作还处于非常早期的阶段。我们所有的候选治疗药物仍处于临床前开发阶段。如果我们无法将我们的候选治疗药物推向临床开发，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选治疗药物商业化，或者在这方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们在进行和管理获得监管批准(包括FDA批准)所需的临床试验方面的经验非常有限，作为一家公司，我们没有获得任何候选产品批准的经验。获得FDA和其他批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验完成后一年或几年，这取决于候选产品的类型、复杂性和新颖性。我们可能会在监管审查和批准过程的任何阶段遇到延误或拒绝，原因是临床或实验室数据未能证明符合或候选产品未能满足FDA在安全性、有效性和质量方面的要求。

FDA及其外国同行在监管我们时使用的标准并不总是可预测的或统一的，而且可以改变。由于我们正在开发的候选治疗药物可能代表了一种新的药物类别，FDA及其外国同行尚未就这些候选治疗药物制定任何明确的相关政策、做法或指南。缺乏政策、做法或指导方针可能会阻碍或减缓FDA对我们可能提交的监管文件的审查。此外，FDA可能会通过定义我们可能没有预料到的要求来回应这些提交。这样的反应可能会导致我们候选治疗药物的临床开发明显延迟，并增加成本。

我们对临床前和临床活动中的数据进行的任何分析都需要得到监管机构的确认和解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。我们还可能遇到由于新的政府法规导致的意外延误或成本增加，例如，未来的立法或行政行动，或产品开发、临床试验和FDA监管审查期间FDA政策的变化。无法预测是否会颁布立法变化，或者FDA或外国的法规、指导或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能是什么。

此外，FDA可能会出于多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：

在提交新药申请或NDA后，FDA可以拒绝审查申请，拒绝批准申请，要求额外的测试或数据，或者，如果NDA提交并随后获得批准，则要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。根据处方药使用费法案(PDUFA)，FDA已同意在审查非处方药时的某些绩效目标。FDA的时间表是灵活的，可能会根据工作量和其他潜在的审查问题而发生变化，这可能会推迟FDA对NDA的审查。例如，在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于美国食品药品监督管理局无法完成对其申请的规定检查，多家公司宣布收到完整的回复函。FDA可能无法继续目前的步伐，审查时间表可能会延长。此外，任何保密协议的批准条款，包括产品标签，可能比我们希望的更具限制性，这可能会影响我们产品的适销性。

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即使我们遵守FDA的所有监管要求，我们的任何候选产品也可能无法获得监管部门的批准。如果我们的任何候选产品未能获得监管部门的批准，我们将没有商业化的产品可供销售，因此无法普遍获得可观的收入(如果有的话)。

在获得所需批准方面的任何延误或失败都可能对我们从我们正在寻求批准的特定候选治疗药物中创造收入的能力产生实质性的不利影响。此外，任何销售产品的监管批准可能会受到我们销售该产品的批准用途的限制，或标签或其他限制。此外，FDA有权要求风险评估和缓解战略(REMS)计划作为批准的一部分或在批准之后，该计划可能会对批准的产品的分发或使用施加进一步的要求或限制，例如限制某些医生或接受过专门培训的医疗中心开处方，限制对符合某些安全使用标准的患者进行治疗，以及要求接受治疗的患者登记注册。这些限制和限制可能会限制产品的市场规模，并影响第三方付款人的报销。

我们还受到许多外国监管要求的约束，其中包括临床试验的进行、制造和营销授权、定价和第三方报销。外国监管审批程序因国家/地区而异，可能包括上述与FDA批准相关的所有风险，以及因满足外国司法管辖区的当地法规而产生的风险。此外，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。FDA的批准并不确保美国以外的监管机构的批准，反之亦然。

如果我们或任何合作者、制造商或服务提供商未能遵守适用的联邦、州或外国法律或法规，我们可能会受到执法行动的影响，这可能会影响我们成功开发、营销和销售我们的产品的能力，并可能损害我们的声誉，并导致市场对我们产品的接受度降低。除其他外，执法行动可包括：

此外，如果我们的任何产品在获得上市批准后导致严重或意想不到的副作用或与其他安全风险相关，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

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如果我们认为临床试验对参与者构成不可接受的风险，或者如果初步数据显示我们的产品不太可能获得监管批准或不太可能成功商业化，我们可以自愿暂停或终止我们的临床试验。

我们已经收到了治疗胰腺癌的TTX-siPDL1和治疗胰腺癌的TTX-MC138的孤儿药物名称，未来可能会为其他适应症的TTX-MC138以及我们目前和未来的一些其他候选治疗药物寻求孤儿药物名称，但我们可能无法获得这样的名称或保持与孤儿药物状态相关的好处，包括市场排他性，这可能会导致我们的收入减少(如果有的话)。

根据《孤儿药品法》，FDA可以向打算治疗罕见疾病或疾病的候选治疗药物或生物药物授予孤儿资格，这种疾病或疾病的定义是，在美国，患者人数低于20万人的疾病或疾病，或在美国患者人数超过20万人的疾病或疾病，如果没有合理的预期，在美国开发和提供药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果已获得孤儿药物指定的候选治疗药物随后获得FDA对其具有这种指定的疾病的特定活性成分的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括NDA，在七年内销售相同适应症的相同生物。除非在有限的情况下，如显示出对具有孤儿药物独占性的产品的临床优势，或者如果FDA发现孤儿药物独占性的持有人没有证明它可以确保有足够数量的孤儿药物来满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。因此，即使我们的候选治疗药物之一获得了孤儿药物独家专利，FDA仍然可以批准其他含有不同有效成分的药物用于治疗相同的适应症或疾病。此外，如果我们不能生产足够的批准产品供应，FDA可以放弃孤儿药物的独家经营权。

我们可能会为TTX-siPDL1、TTX-MC138和我们目前或未来的一些其他候选治疗药物寻求孤儿药物指定，用于其他孤儿适应症，其中有医学上可信的使用这些产品的基础。即使当我们获得孤儿药物指定时，如果我们寻求批准比孤儿指定适应症更广泛的适应症，在美国的独家营销权可能会受到限制，并且如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去独家营销权。此外，尽管我们打算为其他候选治疗药物寻求孤儿药物指定，但我们可能永远不会收到这样的指定。例如，FDA表达了对适用于组织不可知性疗法的孤儿药物指定的监管考虑的担忧，FDA可能会解释联邦食品、药物和化妆品法案或FD&C法案及其下颁布的法规，以限制或阻止我们获得孤儿药物指定或孤儿药物排他性的能力，如果我们的候选治疗药物获得批准的话。

2017年8月3日，国会通过了FDA 2017年重新授权法案，简称FDARA。除其他事项外，FDARA还编纂了FDA先前存在的监管解释，要求药物赞助商证明一种孤儿药物的临床优越性，该药物在其他方面与先前批准的治疗同一罕见疾病的药物相同，才能获得孤儿药物排他性。这个

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立法推翻了先前的先例，即《孤儿药品法》明确要求FDA承认孤儿排他期，无论其临床优势如何。此外，在2021年的《综合拨款法案》中，国会没有进一步改变这一解释，因为它澄清了FDARA中编纂的解释将适用于FDA在FDARA颁布之前发布孤儿称号的情况，但产品批准是在FDARA颁布之后进行的。FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤立药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

FDA指定的突破性疗法，即使被授予我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们可能会为我们当前和未来的部分或全部候选产品寻求突破性疗法称号。突破性疗法被定义为一种药物或生物制剂，旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该药物或生物制剂可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的候选产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物也可能有资格获得其他快速批准计划，包括加速批准。

指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据非快速FDA审查程序考虑批准的候选产品相比，收到候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA稍后也可能决定该产品不再符合资格条件。因此，即使我们打算为我们当前和未来的部分或全部候选产品寻求突破疗法认证，也不能保证我们将获得突破疗法认证。

FDA的快速通道指定，即使授予我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，药物赞助商可以为特定的适应症申请FDA快速通道指定。我们可能会为我们当前和未来的部分或所有候选产品寻求快速通道认证，但不能保证FDA会将这一地位授予我们当前或未来的任何候选产品。根据FDA提供的政策和程序，Fast Track开发产品的赞助商提交的营销申请可能有资格获得优先审查，但Fast Track的指定并不保证任何此类资格或FDA的最终上市批准。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予快速通道认证，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得这种认证，也不能保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了Fast Track认证，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，而且获得Fast Track认证并不能保证FDA的最终批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。此外，FDA可以随时撤销任何Fast Track的指定。

FDA的加速批准，即使批准用于TTX-MC138或任何其他未来的候选治疗药物，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选治疗药物获得上市批准的可能性。

我们可能寻求TTX-MC138的批准，并可能使用FDA的加速批准途径寻求未来候选治疗的批准。如果候选疗法治疗严重或危及生命的疾病，并通常提供比现有疗法有意义的优势，则可能有资格获得加速批准。此外，它还必须展示对代孕对象的影响

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合理地有可能预测临床益处的终点。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。此外，除非另有决定，FDA目前要求对获得加速批准的产品的促销材料进行预先批准，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。因此，即使我们寻求利用加速批准途径，我们也可能无法获得加速批准，即使我们这样做了，我们也可能无法体验到该候选治疗药物更快的开发、监管审查或批准过程。此外，获得加速审批并不能保证产品的加速审批最终会转换为传统审批。

各种因素，包括食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足，可能会阻碍他们雇用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，从而可能对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员的能力、接受用户费用的支付以及法律、法规和政策的变化。由于这些和其他因素，该机构的平均审查时间近几年来一直在波动。特别是，据报道，FDA计划扩大其肿瘤学部门的计划被推迟。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新的候选治疗药物接受必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让关键员工休假，停止关键活动。另外，自2020年3月以来，由于新冠肺炎疫情，国内外对设施的检查基本上被搁置，FDA一直在努力恢复大流行前的检查水平，包括按优先顺序进行常规监测、生物研究监测和审批前检查。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制或其他原因而无法在审查周期内完成检查，并且FDA没有确定远程交互评估是否足够，该机构已表示，它通常打算根据情况对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到可以完成检查。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于美国食品和药物管理局无法完成对其申请的规定检查，多家公司宣布收到完整的回复函。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对正在进行的新冠肺炎大流行，并可能会在监管活动中遇到延误。

如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

即使我们获得TTX-MC138或我们任何其他候选治疗药物的监管批准，我们也将受到持续的监管要求和持续的监管审查，这可能会导致大量额外费用。如果我们没有遵守监管要求或我们的候选治疗方案遇到了意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们获得的TTX-MC138或其他候选产品的任何监管批准都可能需要上市后监督，以监控产品的安全性和有效性，并可能要求我们进行批准后的临床研究。FDA还可能需要REMS才能批准我们的候选治疗方案，这可能需要药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选药物，我们候选药物的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、宣传、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求可以包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及对我们进行的任何临床试验的cGMP和GCP的持续遵从性，以及我们进行批准后和适用的产品跟踪和追踪。

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要求。遵守持续和不断变化的要求需要大量资源，如果我们无法保持合规，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

此外，如果我们寻求并最终获得基于替代终点的TTX-MC138的加速批准，FDA将要求我们进行验证性试验，以验证预测的临床益处以及额外的安全性研究。验证性试验的结果可能不支持临床益处，这将导致批准被撤回。

制造商及其工厂必须遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估对cGMP的遵守情况、对任何营销申请中做出的承诺的遵守情况，以及之前对检查意见的回应。因此，我们和其他与我们合作的人必须继续在监管合规的所有领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。

我们为我们的候选治疗药物获得的任何监管批准可能会受到该产品可能上市的批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试的要求，包括监测候选治疗药物的安全性和有效性的4期临床试验和监测。FDA还可能要求将REMS作为批准我们的候选治疗方案的条件，这可能需要对患者的长期随访、用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准了我们的候选治疗方案，我们将必须遵守包括提交安全性和其他上市后信息、报告和注册在内的要求。

后来发现我们的候选治疗药物存在以前未知的问题，包括意想不到的严重或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，或提出未经证实的声明，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。然而，公司可能会分享与标签不一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们的候选治疗方案的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

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我们希望为我们目前或未来的候选治疗药物开发或合作开发体外诊断技术，包括潜在的互补诊断和/或伴随诊断。如果我们或我们未来的合作者不能成功开发这种诊断方法，或者在这样做方面遇到重大延误，我们可能无法实现我们未来候选治疗药物的全部商业潜力。

我们对……的开发缺乏经验。体外培养诊断，因此，我们可能依赖未来的合作者来开发适当的体外培养诊断学与我们目前或未来的治疗候选者配对。我们尚未开始与任何潜在合作伙伴就开发补充诊断和/或伴随诊断进行讨论，并且可能无法成功合作为我们的计划和我们当前或未来的候选治疗方案开发任何补充和/或伴随诊断。

离体诊断作为医疗设备受到FDA和美国以外类似监管机构的监管，在商业化之前需要单独的监管批准或许可。如果我们、我们的合作者或我们聘请来协助我们的任何第三方无法成功地为我们的候选疗法和任何未来的候选疗法开发补充诊断和/或伴随诊断，或者在这样做的过程中遇到延迟：

如果这些事件中的任何一件发生，我们的业务都将受到损害，可能是实质性的。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、被排除在政府医疗计划之外、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少。

尽管我们目前市场上没有任何药物，但如果我们开始将目前或未来的候选治疗药物商业化，我们将受到额外的医疗保健法律和监管要求以及联邦政府以及我们开展业务的州和外国政府的执行。医疗保健提供者、医生和第三方付款人在我们获得市场批准的任何当前或未来治疗候选药物的推荐和处方中扮演主要角色。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的当前或未来候选药物的业务或财务安排和关系。根据适用的联邦和州医疗保健法律法规进行的限制包括：

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确保我们未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，可能涉及巨额成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营，包括预期由我们的销售团队进行的活动，被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚，损害赔偿，罚款，被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid，以及我们的业务削减或重组。如果我们期望与之合作的任何医生或其他提供者或实体

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如果发现企业不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

在一个司法管辖区获得并保持对我们的候选治疗药物的监管批准，并不意味着我们将成功地获得该地区或其他司法管辖区的任何其他候选治疗药物的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选治疗药物的监管批准并不能保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管批准过程产生负面影响。例如，即使FDA批准TTX-MC138上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床前研究和临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们为产品收取的价格也需要得到监管部门的批准。

我们也可以在其他国家提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选治疗药物的批准有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们实现我们候选治疗药物完全市场潜力的能力将受到损害。

正在进行的医疗立法和监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求改变我们的制造安排；增加或修改产品标签；召回或停产我们的产品；或额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

在美国，已经并可能继续有一些立法倡议来控制医疗成本。例如，2010年3月，ACA获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国生物技术和生物制药行业产生了重大影响。除其他事项外，ACA解决了一种新的方法，即对吸入、输注、滴注、植入或注射的药品计算制造商在Medicaid药品回扣计划下的回扣，增加了Medicaid药品回扣计划下制造商的最低Medicaid回扣，并将回扣计划扩大到在Medicaid管理的护理组织中登记的个人，建立了对某些品牌处方药制造商的年费和税收，并创建了新的Medicare Part and D Coverage折扣计划，其中制造商必须同意在保险间隔期内，向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%销售点折扣。作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分的条件。

自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修正案。2018年12月14日，德克萨斯州的一名美国地区法院法官裁定，ACA法案整体违宪，因为作为税法的一部分，国会已废除了该法案中的《个人强制令》。此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决，即个人强制令违宪，并将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。2020年3月2日，美国最高法院批准了要求移审令审查此案的请愿书。2021年6月17日，法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。目前尚不清楚此类诉讼以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA和我们的业务。此外，前特朗普政府发布了各种行政命令，取消了成本分摊补贴，并包括了一些条款，这些条款将给各州带来财政负担，或者让个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商承担成本、费用、税收、罚款或监管负担。

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此外，国会还提出了几项旨在大幅修改或废除ACA的立法。2019年12月20日，前总裁·特朗普签署了《进一步综合拨款法案》(H.R.1865)，废除了所谓的凯迪拉克税、医疗保险提供者税和医疗器械消费税。目前尚不清楚ACA是否会被推翻、废除、取代或进一步修改。我们无法预测ACA的进一步变化会对我们的业务产生什么影响。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年的《预算控制法案》(Budget Control Act)等法案为国会削减开支制定了措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013至2021年间有针对性地削减至少1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了该立法对几个政府项目的自动削减，包括每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额削减2%。这些削减于2013年4月1日生效，随后对该法规的立法修正案，包括2018年两党预算法案(BBA)，将一直有效到2030年，除非国会采取额外行动。然而，由于新冠肺炎大流行，这些联邦医疗保险自动减支将于2020年5月1日至2020年12月31日暂停。BBA还修订了ACA，从2019年1月1日起生效，增加了参加Medicare Part D的制药制造商所欠的销售点折扣，并缩小了大多数Medicare药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。2013年1月2日，2012年美国纳税人救济法签署成为法律，其中包括进一步减少向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几种类型的提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选治疗方案提供覆盖或提供足够的付款。在美国，关于特殊药品定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。

在联邦层面，前特朗普政府2021财年的预算包括1350亿美元的津贴，以支持寻求降低药品价格、增加竞争、降低患者自付药品成本、以及增加患者获得成本较低的仿制药和生物相似药物的立法提案。2020年3月10日，前特朗普政府向国会提交了药品定价的《原则》，呼吁立法，其中包括限制Medicare Part D受益人的自付药房费用，提供一个选项来限制Medicare Part D受益人每月的自付费用，并限制药品价格上涨。前特朗普政府此前发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的《蓝图》，其中包含增加制造商竞争、增加某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商降低产品标价以及降低消费者支付的药品自付成本的建议。美国卫生与公众服务部(HHS)已经就其中一些措施征求了反馈意见，并在现有权限下实施了其他措施。例如，2019年5月，CMS发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法，这是一种事先授权。这一最终规则编纂了CMS于2019年1月1日生效的政策变化。2020年7月24日，前总裁·特朗普签署了四项旨在降低药品价格的行政命令。行政命令指示HHS秘书：(1)取消AKS安全港对药品制造商向Medicare Part D计划发起人或药房福利经理提供的某些追溯降价的保护，这些降价在销售点不适用；(2)允许通过个人豁免从其他国家进口某些药物，允许再次进口胰岛素产品，并优先敲定拟议的规则，以允许从加拿大进口药物；(3)确保Medicare计划对某些Medicare B部分药物的支付不高于其他可比国家的支付(取决于制药制造商是否同意其他措施)；以及(4)要求参与340B药物计划的联邦合格健康中心(FQHC)以FQHC支付的折扣价格向某些低收入个人提供胰岛素和可注射肾上腺素，外加最低管理费。2020年10月1日，FDA发布了最终规则，允许从加拿大进口某些处方药。2020年8月6日，前总裁·特朗普签署了一项额外的行政命令，指示美国政府机构鼓励在国内采购基本药物、医疗对策和关键投入，其中包括活性药物成分和用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防新冠肺炎的药物。FDA已被指示在2020年11月5日之前发布一份受该命令影响的基本药物、医疗对策和关键投入的完整清单。2020年9月13日，前总裁·特朗普签署执行

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命令指示HHS实施规则制定计划，以测试一种支付模式，根据该模式，Medicare将为Medicare B部分涵盖的某些高成本处方药和生物制品支付调整后的最惠国价格(即最低价格)，该药品制造商在人均国内生产总值具有可比性的经济合作与发展组织成员国销售的药品。尽管其中一些措施和其他措施可能需要额外授权才能生效，但国会和特朗普政府都表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

此外，2021年7月9日，总裁·拜登发布了一项行政命令，指示FDA继续澄清和完善仿制药审批框架，识别和解决任何阻碍仿制药竞争的努力。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

这些法律以及未来的州和联邦医疗改革措施可能会在未来通过，其中任何一项都可能导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何治疗候选药物的价格，或者任何此类治疗候选药物的处方或使用频率。此外，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织的影响力越来越大、成本控制举措和额外的立法变化，我们预计将面临与未来任何经批准的候选治疗药物的销售相关的定价压力。

我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

除其他事项外，美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规统称为贸易法，禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反贸易法可能导致大量刑事罚款和民事处罚、监禁、失去贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们计划聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准，即使我们没有明确授权或事先了解此类活动，我们也可能被要求对我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责。

美国和其他国家的医疗改革可能会对我们产生实质性的负面影响。

在美国和许多外国司法管辖区，立法格局仍在继续演变。我们的收入前景可能会受到医疗支出和目标市场政策变化的影响。我们在一个高度受监管的行业运营，与医疗保健可用性、医疗保健产品和服务的交付或支付方法相关的新法律或司法裁决，或对现有法律或决定的新解释可能会对我们产生实质性和负面影响。

推动医疗改革具有重大意义，美国颁布了《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，并于2010年修订了《医疗保健和教育协调法案》(Health Care And Education Conciliation Act)，或共同颁布了《ACA》，这就是明证。很可能，许多政府将继续考虑新的医保立法或对现有立法的修改。我们无法预测未来可能采取的举措，或者已经通过的举措是否会被废除或修改，或者它们可能如何影响我们。政府、保险公司、管理医疗组织和其他第三方付款人继续努力控制或降低医疗费用，可能会对以下方面产生不利影响：

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根据ACA，有许多计划和要求的细节或后果仍未完全了解。我们无法预测美国国内外各级政府最终将实施哪些医疗保健计划和法规，但任何减少我们批准的产品的报销、减少医疗程序量或实施新的成本控制措施的变化都可能对我们产生不利影响。

处方药降价法

2022年8月16日通过了《2022年通胀削减法案》，其中允许CMS就某些根据联邦医疗保险B部分和D部分报销的单一来源药物和生物制品的价格进行谈判，首先是从2026年开始由联邦医疗保险D部分支付的10种高成本药物，然后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物。这项立法要求制药商受到民事罚款和潜在的消费税，原因是它们未能遵守这项立法，提供的价格不等于或低于法律规定的协商的“最高公平价格”，或者涨价幅度超过通胀。该法案还将联邦医疗保险受益人的年度自付药品费用上限定为2000美元。《2022年通胀削减法案》对我们的业务和整个医疗行业的影响尚不清楚。

我们受到地缘政治风险、经济波动、反腐败法律、进出口限制、当地监管机构以及外国司法管辖区的法律和医疗实践的影响。

过去10年，国际医疗成本大幅上升。立法者、监管机构和第三方付款人为控制这些成本而采取的许多举措和改革降低了偿还率。这些动态的一个结果是，医院和其他机构正在整合为更大的综合交付网络和团购组织，以努力降低行政成本和提高购买力。这一整合给供应商带来了更大的定价压力，降低了平均售价，并改变了医疗实践。如果我们的候选治疗药物获得市场批准，我们的商业成功将取决于我们为获得批准的产品获得可接受的价格的能力，这将受到上述因素的影响。

团购组织的扩张、综合交付网络和医院间的大笔单一账户也可能给我们批准的产品带来价格压力。我们预计，市场需求、政府监管、第三方报销政策、政府合同要求和社会压力将继续改变全球医疗行业，导致我们的客户和竞争对手之间进一步的业务整合和联盟。其结果可能是我们能够获得的价格进一步面临下行压力，从而对我们产生不利影响。

即使我们的候选疗法获得了监管部门的批准，这些产品也可能无法在医生、患者、医院、癌症治疗中心和医学界的其他人中获得市场认可。

与商业化相关的风险

我们目前没有营销和销售组织，作为一家公司也没有将产品商业化的经验，我们可能不得不投入大量资源来开发这些能力。如果我们无法建立营销和销售能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售我们获得监管批准的任何产品，我们可能无法产生产品收入。

我们没有销售、营销或分销能力，也没有将产品商业化。如果我们的任何候选治疗药物最终获得监管部门的批准，我们预计将建立一个拥有技术专业知识和支持分销能力的营销和销售组织，以在主要市场将每种此类产品商业化，这将是昂贵和耗时的。作为一家公司，我们没有营销、销售和分销药品的经验，建立和管理销售组织存在重大风险，包括我们招聘、留住和激励的能力

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这将有助于培养合格的人才，创造足够的销售线索，为销售和营销人员提供充分的培训，并有效地管理分散在不同地理位置的销售和营销团队。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对这些产品的商业化产生不利影响。我们也可以选择与拥有直接销售队伍和建立分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替建立我们自己的销售队伍和分销系统。我们可能无法以可接受的财务条款进行协作或聘请顾问或外部服务提供商来协助我们的销售、营销和分销职能，或者根本无法。此外，如果我们依赖第三方来完成这些功能，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己营销、销售和分销任何我们开发并获得监管批准的产品。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地将我们的产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方的安排，我们可能无法在未来产生任何产品收入，我们将招致重大的额外损失。

如果获得批准，我们的候选疗法在某些细分市场的覆盖范围和报销范围可能有限或不可用，这可能会使我们难以盈利地销售任何候选疗法。

在美国和其他国家，根据病情接受处方治疗的患者通常依赖第三方付款人来报销与他们的治疗相关的全部或部分费用。对于我们可能获得监管批准的任何产品的覆盖范围和报销状态，都存在很大的不确定性。在美国，我们可能获得监管营销批准的任何产品的销售将在一定程度上取决于保险的可用性和第三方付款人的报销。第三方付款人包括政府机构，如Medicare、Medicaid、TRICARE和退伍军人管理局、管理式护理提供者、私人健康保险公司和其他组织。为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。覆盖范围和来自政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够补偿对于新产品的接受度至关重要。患者不太可能使用我们的候选治疗方案，除非提供保险，而且报销足以支付相当大一部分费用。我们不能确保我们的候选治疗药物将获得保险和报销，或准确估计我们的候选治疗药物的潜在收入，也不能保证我们可能开发的任何产品都将获得保险和报销。

政府当局和其他第三方付款人决定他们将覆盖哪些药物和治疗以及报销金额。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品使用情况的确定：

我们能否成功地将任何产品商业化，在一定程度上将取决于这些产品和相关治疗在多大程度上可以从第三方付款人那里获得保险和足够的补偿，包括政府医疗保健计划和私人健康保险公司。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。如果没有覆盖范围和足够的补偿，或者只有有限的水平，我们可能无法成功地将我们的候选治疗方案商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，我们产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，可能

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要求我们向每个付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，以逐个付款人的基础上使用我们的产品，但不保证将获得保险和足够的补偿。即使我们获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不足以使我们实现或维持盈利，或者可能需要患者认为不可接受的高共付额。此外，一旦获得批准，第三方付款人可能不会覆盖使用候选治疗药物后所需的长期后续评估，也不会为其提供足够的补偿。目前很难预测，如果获得批准，第三方付款人将就我们的候选治疗方案的承保范围和报销做出什么决定。

2003年的联邦医疗保险处方药、改善和现代化法案，也被称为联邦医疗保险现代化法案，或MMA，建立了联邦医疗保险部分D计划，为联邦医疗保险受益人提供自愿处方药和生物福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划提供门诊处方药和生物制品的保险。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的覆盖范围不是标准化的。D部分处方药计划发起人不需要为D部分药物和生物制品支付所有费用，每个药物计划可以开发自己的处方，确定它将涵盖哪些药物和生物制品，以及在哪个级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括所涵盖的每个治疗类别和类别的D部分药物的产品，尽管不一定是每个类别或类别的所有药物和生物制品。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府为处方药和生物制品支付的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的产品的需求。D部分处方药计划涵盖的我们任何产品的任何协商价格都可能低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。MMA造成的任何付款减少都可能导致非政府支付者付款的类似减少。

对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦补偿或直接销售给美国政府机构的药物或生物制品，制造商必须向有资格参与340B药品定价计划的实体提供折扣。给定产品所需的340B折扣是根据制造商平均价格(AMP)和制造商报告的医疗补助返点金额计算的。截至2010年，经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》，或统称为ACA，扩大了有资格获得340B折扣定价的实体类型，尽管根据目前的法律状况，这些新符合条件的实体(儿童医院除外)将没有资格获得孤儿药品340B折扣定价。由于所需的340b折扣是基于AMP和医疗补助返点数据确定的，因此对上述Medicaid返点公式和AMP定义的修订可能会导致所需的340b折扣增加。联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)之前已经，并可能在未来通过通知和评论规则制定，减少340亿种药物的联邦医疗保险B部分报销。目前尚不清楚这种报销减免会如何影响未来可能购买我们产品的承保医院，以及影响我们可能对我们批准的产品收取此类设施的费率。

对这些现行法律以及未来可能采取的州和联邦医疗改革措施的改变可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选治疗药物的价格，或者任何此类候选治疗药物的处方或使用频率。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

肿瘤新药的开发和商业化竞争激烈。我们未来可能面临来自世界各地主要生物技术和生物制药公司、专业生物技术和生物制药公司以及其他生物技术和生物制药公司开发或商业化的任何治疗候选药物的竞争。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

我们不仅必须与其他专注于治疗癌症的疗法的公司竞争，而且我们成功开发和商业化的任何候选疗法都将与现有的和未来可能出现的新疗法竞争。我们的竞争对手可能会比我们商业化更快地开发出与我们类似的更成功的产品，这可能会对我们的业绩产生负面影响。我们所知道的在各种癌症治疗中使用靶向疗法的公司

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包括IONIS、Moderna、Alnylam、BioNTech、Dicerna、Sironomics等，这些公司在临床前和临床开发的不同阶段有候选治疗药物。箭头制药公司是一家临床阶段公司，拥有一系列研究RNAi疗法的管道。然而，据我们所知，目前还没有其他公司在临床开发针对转移疾病的miRNA疗法。有关我们的竞争对手的更多信息，请参阅商务英语大赛.”

我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与他们的战略合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。

生物制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们少数竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。此外，目前被批准用于其他适应症的产品也可能被发现是对导致癌症的生物过程的有效治疗，这可能使此类产品比TTX-MC138或我们可能确定的其他候选治疗药物具有显著的监管和市场时机优势。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的产品或技术可能会使我们潜在的候选疗法不经济或过时，我们可能无法成功营销我们可能针对竞争对手开发的任何候选疗法。有竞争力的产品的供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。

如果在未来，我们无法建立销售和营销以及患者支持能力，或者无法与第三方达成协议来销售和营销我们当前或未来的候选治疗方案，那么如果我们当前或未来的候选疗法获得批准，我们可能无法成功地将其商业化，我们也可能无法产生任何收入。

我们目前没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销、患者支持或药品分销方面的经验。我们目前打算与一家更大的商业组织合作，销售我们的任何候选治疗药物，如果获得批准，尽管我们的意图在未来可能会改变。为了使我们保留销售和营销职责的任何已获批准的候选药物获得商业成功，我们必须建立我们的销售、营销、患者支持、管理和其他非技术能力，或与第三方安排执行这些服务。在未来，我们可能会选择建立一个有重点的销售和营销基础设施，以便在我们目前或未来的一些候选治疗药物获得批准后，销售这些候选药物，或与我们的合作者一起参与销售活动。

建立我们自己的销售和营销以及患者支持能力，以及与第三方达成执行这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何药物的推出。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的治疗候选药物的商业推出因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们将目前或未来的候选药物商业化的因素包括：

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如果我们与第三方达成销售、营销、患者支持和分销服务的安排，我们的药物收入或这些药物收入对我们的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何当前或未来的候选药物。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们当前或未来的候选治疗方案的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一家都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们目前或未来的候选治疗药物。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们目前或未来的候选治疗药物商业化。此外，我们的业务、经营业绩、财务状况和前景都将受到重大不利影响。

我们产品的销售可能需要很长的销售周期。

预计许多因素会影响我们批准的产品的销售周期。这些因素包括市场的未来状态、我们候选治疗药物的感知价值、竞争技术的发展、保险覆盖范围或事先授权要求以及医疗实践的变化。其中任何一项都可能对我们的销售周期和市场对我们批准的产品的接受率产生不利影响。

与第三方和供应商相关的风险

我们预计将依赖第三方制造和供应供应商，我们的研发、临床前和临床开发材料的供应可能会变得有限或中断，或者数量或质量可能不令人满意。

我们的制造设施和人员非常有限。我们目前主要依赖第三方生产TTX-MC138以及我们可能开发的任何未来潜在的候选治疗药物，预计还将继续依赖。不能保证我们的临床前和临床开发产品供应不会受到限制或中断，也不能保证它们将具有令人满意的质量或继续以可接受的价格供应。例如，新冠肺炎大流行对我们为开发候选治疗药物采购足够物资的能力的影响程度将取决于病毒传播的严重程度和持续时间，以及为遏制新冠肺炎或治疗其影响而采取的行动。自新冠肺炎大流行开始以来，新冠肺炎的几种疫苗已经获得了美国食品和药物管理局的紧急使用授权，其中一些后来获得了上市批准。未来可能会授权或批准更多的疫苗。由此产生的对疫苗的需求以及根据1950年《国防生产法案》或类似的外国立法征用的制造设施和材料的可能性，可能会使我们的临床试验所需的产品更难获得材料或制造槽，这可能会导致这些试验的延迟。我们制造商的任何更换都需要大量的努力和专业知识，因为合格的更换数量可能是有限的。

我们可能无法与第三方制造商建立更多协议或延长现有协议，或无法以我们可以接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

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我们对他人制造的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有适用的制造法规的责任。我们的候选治疗药物和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选治疗药物和产品争夺制造设施。按照cGMP规定运营的制造商数量有限，它们可能有能力为我们制造产品，这可能会限制我们供应产品的能力，并因此对我们产生实质性的不利影响。

这些事件中的任何一项都可能导致临床试验延迟或无法获得监管部门的批准，或者可能以其他方式对我们将批准的产品商业化的能力产生不利影响。其中一些事件可能成为FDA采取代价高昂的行动的基础，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暂停生产。

我们将对合同制造商的日常制造和质量运营进行有限的控制。虽然我们将尽商业上合理的努力来监督运营，并在我们的制造协议中嵌入我们的质量体系标准和控制，但我们仍将受制于我们合同制造商的表现。我们必须依靠我们的供应商对他们的运营进行适当的监督和控制。我们的外部制造商本身可能依赖于他们不能控制的其他方。我们的供应商可能无法获得适用于与我们相关的业务方面的监管批准，或在获得监管批准方面遇到延误。因此，我们产品的开发和商业化可能会被推迟。如果发生这种情况，我们可能需要寻找可能不可行的替代供应来源，或者可能对我们的时间表和财务业绩产生不利影响的替代供应来源。

我们依赖他人生产我们的候选治疗药物或产品，这可能会对我们及时和具有竞争力地将任何获得市场批准的产品商业化的能力产生不利影响。

因此，我们目前和预期的未来对他人生产的依赖可能会对我们的时间表、我们未来的利润率或我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的候选药物商业化的能力产生不利影响。

我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验的某些方面。如果这些第三方不能成功地履行他们的合同职责、在预期的最后期限前完成或遵守监管要求，我们可能无法获得监管部门的批准，也无法将任何潜在的治疗候选药物商业化。

根据与大学、医疗机构、CRO、战略合作伙伴和其他机构的协议，我们依赖或未来可能依赖第三方来进行我们临床前研究和临床试验的某些方面。我们预计将不得不与这些第三方谈判预算和合同，这可能会导致我们的开发时间表被推迟，并增加成本。

我们将特别依赖大学、医疗机构、CRO和其他第三方进行我们的临床试验。虽然我们有义务确保第三方遵守临床试验方案和我们临床试验的其他方面，并建立机制来监督我们的临床试验、进行试验的地点以及参与我们临床试验的研究人员和其他人员，但我们对这些实体和个人的控制有限，对他们日常活动的可见性也有限，包括他们遵守批准的临床试验方案的情况。我们对第三方的依赖并不免除我们的监管责任，即确保我们的每一项试验都根据适用的协议、法律和监管要求以及科学标准进行。我们和这些第三方被要求遵守GCP要求，用于临床开发的治疗候选药物。监管机构通过对试验赞助商、临床研究人员和试验地点的定期检查来执行GCP要求。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GCP要求，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们暂停或终止这些试验，或者在批准我们的营销申请之前进行额外的临床前研究或临床试验。我们不能确定，在检查后，这些监管机构是否会确定我们的临床试验是否符合GCP要求。

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我们或这些第三方未能遵守这些规定或未能招募到足够数量的符合试验登记要求的患者，可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程。此外，如果这些第三方中的任何一方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法律，我们的业务可能会受到影响。

执行我们临床前研究或临床试验方面的任何第三方将不是我们的员工，并且，除了根据我们与该等第三方的协议可能向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们的临床前研究和临床计划中。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他治疗开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务，或在预期的截止日期前，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床前或临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的规程或监管要求或其他原因而受到影响，或者如果由于联邦或州命令或新冠肺炎大流行导致他们无法履行其合同和监管义务，我们的开发时间表，包括临床开发时间表，可能会被延长、推迟或终止，并且我们可能无法完成候选治疗药物的开发、获得监管批准或成功将其商业化。因此，我们的财务业绩和我们候选治疗药物的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会推迟。

如果我们与这些第三方CRO或其他人的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO或其他第三方达成安排，或以商业合理的条款这样做。

更换或增加额外的CRO会带来额外的成本，并且需要管理时间和精力。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的开发时间表的能力产生重大影响。尽管我们谨慎地管理与CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延误，或者这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

从事我们部分或全部产品制造的各方可能表现不佳。

外部制造商可能无法或可能不遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。我们的制造商未能遵守适用法规或我们的制造商未能遵守适用法规可能会延误临床开发或上市批准，或导致对我们施加制裁，包括临床持有、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、执照吊销、没收或召回候选治疗药物或产品、运营限制和刑事起诉，所有这些都可能对我们的产品供应造成重大不利影响。

我们可能没有安排为关键材料、组件或我们的产品和候选药物提供多余的供应或第二来源。如果我们的合同制造商不能达到预期的效果，我们可能会被要求更换这些制造商。可能只有一小部分潜在的替代制造商可以生产我们的候选治疗药物。我们可能会在确定、访问和鉴定任何此类替代产品时产生额外的成本和延迟。

我们高度依赖他人为我们业务的某些核心方面提供服务。

为了节省财政资源，我们利用顾问、顾问和其他各方履行某些职能，包括监管事务、临床试验、医疗实践问题、产品管理和人力资源。如果在我们需要他们的服务时，其他方无法通过完成我们的计划来提供服务，或者如果我们所需的专业知识无法随时获得，我们候选治疗药物的开发和商业化可能会被推迟。

如果我们的第三方制造商以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能要承担损害赔偿责任。

我们的研发活动涉及我们的第三方制造商对潜在危险物质(包括化学材料)的控制使用。我们的制造商受美国联邦、州和地方法律法规的约束，管理医疗和危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置。尽管我们相信我们制造商使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们

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不能完全消除医疗或危险材料造成的污染或伤害的风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，或者地方、城市、州或联邦当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。一旦发生事故，我们可能被要求承担损害赔偿责任或罚款，责任可能超出我们的资源范围。我们不为医疗或危险材料引起的责任投保。遵守适用的环境法律法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而可能损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。

我们可能无法成功地建立和维护战略合作伙伴关系，这可能会对我们开发和商业化产品的能力产生不利影响。

我们战略的一部分是寻求、评估并在具有战略吸引力时建立发展和商业伙伴关系。潜在的合作伙伴可能包括较大的医疗产品公司。这些潜在的合作伙伴通常有自己的内部开发计划和优先事项，这可能是我们候选治疗方案的潜在竞争来源。如果我们要成功地在具有吸引力的条件下安排战略伙伴关系，我们就必须开发有价值的技术，然后证明我们的技术和治疗候选方案的价值。不能保证我们会成功地安排任何合作伙伴关系。

为我们的候选治疗药物寻找合适的合作伙伴和谈判过程是漫长、耗时和复杂的，我们只有有限的资源来做到这一点。为了让我们成功地与候选治疗药物合作，潜在合作伙伴必须认为这些候选治疗药物具有经济和技术价值，具有优于现有产品或正在开发的候选治疗药物的特点或益处。例如，如果产品的开发或批准被推迟，或者批准的产品的销售令人失望，我们可能无法保持这种战略合作伙伴关系。与我们的候选治疗药物相关的战略合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟它们的开发和商业化，并降低它们的竞争力，即使它们进入市场。

此外，战略合作伙伴的表现可能不符合我们的预期，或者可能违反他们与我们的协议。我们可能无法充分保护我们在这些协议下的权利，而且这样做的尝试可能既耗时又昂贵。此外，我们的战略合作伙伴可能会试图控制有关我们候选治疗药物的开发和商业化的某些决策，并且可能不会以我们希望的方式或时间进行这些活动。

如果我们未能建立和维持与我们的候选治疗药物相关的战略合作伙伴关系，我们将承担与我们候选治疗药物的开发和商业化相关的所有风险和成本。这可能需要我们寻求额外的资金，雇佣更多的员工，或者以其他方式发展我们没有的专业知识。这些因素可能会对我们没有安排战略合作伙伴关系的任何候选产品的开发或商业成功产生实质性的不利影响。

与管理我们的业务和运营相关的风险

我们面临着与健康流行病、流行病和其他广泛爆发的传染病相关的风险，包括正在进行的新冠肺炎大流行，这可能会严重扰乱我们的运营，影响我们的财务业绩，或以其他方式对我们的业务造成不利影响。

严重的传染病爆发和其他不利的公共卫生事态发展可能会对我们的业务运营和经营业绩产生重大不利影响。例如，新冠肺炎的传播已经对全球经济的各个领域和我们的运营产生了不利影响，识别出新冠肺炎的新变体可能会产生不利影响。由于持续的新冠肺炎大流行或可能出现的类似公共卫生危机，我们可能会经历中断，从而对我们可能进行的运营、研发、临床前研究、临床试验和制造活动产生不利影响，其中一些可能包括：

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2021年3月，我们将实验室业务转移到从马萨诸塞州伍斯特的马萨诸塞州生物医学倡议公司(MBI)租用的设施。2022年12月，我们签署了一份为期两年的转租合同，租用马萨诸塞州牛顿市的办公室/实验室。2023年1月下旬，我们开始将业务转移到这个新设施。这个新的空间允许实验室人员和团队的其他成员都住在一个地方。虽然我们相信我们将有足够的机会进入牛顿设施，但不能保证情况会是这样。如果对牛顿设施的使用受到限制，或者如果施加其他与大流行有关的限制，我们的开发工作将进一步受到不利影响。这种不利影响的程度将取决于高度不确定和无法预测的未来事态发展。此外，牛顿设施可能无法满足我们的所有要求。

持续的新冠肺炎大流行或其他健康问题最终影响我们的业务、临床前研究和临床试验的程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度不确定性，无法自信地预测，例如疾病的最终地理传播、大流行的持续时间、美国和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或业务中断，以及美国和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。

我们将需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2023年3月20日，我们有19名员工，其中包括5名博士。我们还利用各种外部公司和处于咨询或其他安排下的个人来支持我们的运营。随着我们的临床开发和商业化计划和战略的发展，以及我们作为一家上市公司继续运营，我们预计在管理、临床和监管、制造、研究、医疗、销售、营销、财务等领域需要更多的人力资源。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

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我们未来的财务业绩和我们将候选药物商业化的能力(如果获得批准)将在一定程度上取决于我们有效管理任何未来增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖于第三方，包括独立组织、顾问和顾问，以提供某些服务来支持和执行我们的业务。不能保证这些第三方的服务在需要时会继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果提供的服务的质量、准确性或数量因任何原因受到影响，我们的临床试验可能会被推迟或终止，我们可能无法获得或可能在获得监管机构批准我们的候选治疗药物或以其他方式促进我们的业务。我们不能保证我们能够以经济合理的条件管理现有的顾问公司，或找到其他合适的外间承办商和顾问公司，或根本不能。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选治疗药物所需的任务，因此可能无法实现我们的开发和商业化目标。

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们在竞争激烈的肿瘤学行业中的竞争能力取决于我们吸引和留住高素质管理、科学和医疗人员的能力。我们依赖我们的管理、科学和医疗人员和顾问，包括我们的联合创始人兼首席执行官Robert Michael Dudley，我们的联合创始人兼首席技术官Robert Michael Dudley，我们的首席财务官兼董事首席财务官Zdravka Medarova博士，我们的首席科学家Thomas A.Fitzgerald博士，我们的联合创始人Peter Liu博士，我们的联合创始人陈安娜·摩尔博士，我们的董事会和科学和商业咨询委员会的成员以及我们的许多顾问。失去其中任何一个人的服务，以及我们无法找到合适的替代者，可能会导致产品开发的延迟，并对我们的业务造成实质性损害。

招聘和留住合格的科学、临床、制造以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和商业化所需技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。未能在临床试验中取得成功，可能会使招聘和留住合格的科学人员变得更具挑战性。

本招股说明书中包含的或我们可能提供的对市场机会的估计和对市场增长的预测可能被证明是不准确的，即使我们竞争的市场实现了预测的增长，我们的业务可能也不会以类似的速度增长，或者根本不会增长。

本招股说明书中包含的或我们可能提供的市场机会估计和增长预测会受到重大不确定性的影响，并基于可能被证明不准确的假设和估计。本招股说明书中有关我们目标市场的规模和预期增长的估计和预测可能被证明是不准确的。即使我们竞争的市场达到了招股说明书中包括的规模估计和增长预测，我们的业务可能也不会以类似的速度增长，或者根本不会。我们的增长取决于许多因素，包括我们能否成功实施我们的商业战略，这一战略受到许多风险和不确定因素的影响。

我们可能面临重大的外汇风险。

我们产生了各种货币的支出，未来可能会获得收入。因此，由于我们的经营结果和现金流受到外币汇率波动的影响，我们面临外币兑换风险。到目前为止，我们的支出中还没有很大比例与外币挂钩，但这种情况未来可能会改变。因此，

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货币汇率的波动可能会影响我们以美元表示的业绩。我们目前不从事对冲交易，以防范特定外币之间未来汇率的不确定性。我们无法预测外币波动的影响，未来外币波动可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生不利影响。

遵守政府关于治疗用于研究的动物的规定可能会增加我们的运营成本，这将对我们产品的商业化产生不利影响。

动物福利法，或称AWA，是涵盖研究中使用的某些动物的待遇的联邦法律。目前，AWA制定了各种各样的具体规定，管理研究动物生产者和使用者对某些动物的人道处理、护理、治疗和运输，尤其是与人员、设施、卫生设施、笼子大小以及喂养、浇水和运输条件有关的规定。与我们签订合同的第三方必须遵守《反海外腐败法》和许多外国司法管辖区可能存在的类似规则、条例和/或义务的注册、检查和报告要求。此外，一些州有自己的法规，包括一般的反残忍立法，在处理动物方面建立了一定的标准。许多外国司法管辖区都有类似的规则、条例和/或义务。如果我们或我们的承包商未能遵守有关处理用于研究的动物的规定，我们可能会受到罚款和处罚，并可能受到负面宣传，我们的运营可能会受到不利影响。

我们使用净营业亏损结转和某些税收抵免结转的能力可能会受到限制。

出于美国联邦和州所得税的目的，我们有净营业亏损结转和税收抵免结转，这些结转将在未来几年开始到期。此外，根据经修订的1986年《国内税法》第382条或该法规，我们所有权的变化可能会限制我们每年可用于抵消我们未来应纳税所得额的净营业亏损结转和税收抵免结转的金额。这一限制一般适用于我们公司所有权在三年内累计变化超过50个百分点的情况。任何此类限制都可能大大降低我们在净营业亏损结转和税收抵免结转到期前利用它们的能力。根据第382条，自我们成立以来发生的私募和其他交易，以及我们的首次公开募股，可能会引发此类所有权变更。任何此类限制，无论是由于未来的证券发行、我们的首次公开发行、先前的私募、我们现有股东出售我们的普通股，还是我们额外出售我们的普通股，都可能对我们未来几年的经营业绩产生重大不利影响。

根据2017年《减税和就业法案》或《减税和就业法案》降低公司税率，可能会导致我们的净营业亏损结转和其他可供我们使用的递延税项资产的经济效益减少。我们利用这些净营业亏损结转的能力可能会受到如上所述的“所有权变更”的限制，这可能会导致我们的纳税义务增加。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功在一定程度上取决于我们保护知识产权的能力。保护我们的专有权利和技术是困难和昂贵的，我们可能无法确保它们的保护。

我们的业务将在很大程度上取决于获得和维护对我们的专利技术和我们的候选治疗药物、它们各自的成分、合成中间体、配方、联合疗法、用于制造它们的方法和治疗方法的专利、商标和商业秘密保护，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选治疗药物的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行专利下拥有的权利的程度，以及法院是否会发布禁制令补救措施。如果我们无法确保和维持我们开发的任何产品或技术的专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们可能开发的任何候选治疗药物的商业化能力可能会受到不利影响。

专利申请过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。申请专利的过程有很多风险，不能保证我们会成功地获得我们所申请的专利。此外，我们可能不会追求、获得或

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维护所有相关市场的专利保护。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方获得许可或许可给第三方并依赖于我们的许可人或被许可人的技术。

生物技术和生物制药领域专利的强度涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有或许可的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其声明涵盖我们在美国或其他国家/地区的候选疗法或其用途。即使专利确实成功颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的技术，包括我们的候选疗法，或者阻止其他人围绕我们专利中的权利要求进行设计。如果我们持有的专利申请对我们的候选疗法提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选疗法，并威胁到我们将其商业化的能力。

此外，如果我们在临床试验中遇到延迟，我们可以在专利保护下销售我们的候选治疗药物的时间将会缩短。

我们不能确定我们是第一个提交与我们的技术(包括我们的候选疗法)相关的专利申请的公司，如果不是，我们可能被排除在为我们的技术(包括我们的候选疗法)获得专利保护之外。

我们控制的一些专利是在2013年3月16日之前提交的，因此是基于“第一发明人发明”的标准。我们不能确定我们是第一个发明未决专利申请所涵盖的发明的人，如果我们不是，我们可能会受到优先权纠纷的影响。此外，对于所有权利要求都有权在2013年3月16日之前获得优先权的美国申请，可以由第三方发起干预程序，或由美国专利商标局或USPTO提起诉讼，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。同样，对于至少有一项权利要求在2013年3月16日之前无权享有优先权日期的美国申请，可以提起派生程序，以确定专利权利要求的标的物是否源自先前发明人的披露。

我们可能被要求放弃某些专利的部分或全部期限。可能有我们不知道的现有技术可能会影响专利或专利申请权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们知道但我们不认为会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。我们不能保证，如果受到挑战，我们的专利将被法院宣布为有效或可强制执行，或者即使被发现有效和可强制执行，也将充分保护我们的候选治疗药物，或者将被法院认定为被竞争对手的技术或产品侵犯。我们可能会分析我们认为与我们的活动相关的竞争对手的专利或专利申请，并认为我们可以针对我们的候选治疗药物自由操作，但我们的竞争对手可能会提出索赔，包括我们认为无关的专利，这阻碍了我们的努力或可能导致我们的候选治疗药物或我们的活动侵犯了此类索赔。存在这样一种可能性，即其他公司将在独立的基础上开发与我们的产品具有相同效果且不侵犯我们的专利或其他知识产权的产品，或者将围绕可能发布的涵盖我们产品的专利的权利要求进行设计。

最近或未来的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。根据2013年3月后颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，或称《美国发明法》(America Inventents Act)，美国从“发明第一人”转变为“发明人第一人”。在“发明人先申请”制度下，假设可专利性的其他要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得该发明的专利，而无论是否有另一位发明人在此之前作出了该发明。美国发明法包括对美国专利法的其他一些重大变化，包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并建立新的授权后审查制度。这些变化的影响目前尚不清楚，因为美国专利商标局最近才制定了与《美国发明法》有关的新法规和程序，以及专利法的许多实质性变化，包括“发明人首先提交申请”的条款。此外，法院尚未处理其中许多条款以及《美国发明法》和本文讨论的关于特定专利的新条例的适用性，这些问题尚未确定，需要审查。然而，美国发明法及其实施

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可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

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涵盖我们的主要候选药物TTX-MC138治疗用途的专利目前仅在美国颁发，目前没有这项发明的外国申请待决。我们的外国知识产权有限，可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

我们在美国以外的知识产权有限。在世界上所有国家申请、起诉和捍卫候选治疗药物的专利将是昂贵得令人望而却步的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与肿瘤学产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

第三方对知识产权侵权的索赔可能代价高昂且耗时较长，可能会阻碍或推迟我们的产品发现、开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选治疗药物并使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在生物技术和生物制药行业，有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括干扰、派生、各方间美国专利商标局的复审、授权后复审和复审程序或外国司法管辖区的异议和其他类似程序。我们可能面临或受到拥有专利或其他知识产权的第三方未来诉讼的威胁，这些第三方声称我们的候选治疗药物和/或专有技术侵犯了他们的知识产权。在我们开发治疗候选药物的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和生物制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选治疗药物可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的药物、产品或它们的使用或制造方法。因此，由于在我们的领域中颁发了大量的专利和提交了专利申请，第三方可能会声称他们拥有包含我们的候选治疗方法、技术或方法的专利权。

如果第三方声称我们侵犯了其知识产权，我们可能会面临一些问题，包括但不限于：

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此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。这种类型的诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

如果我们不能为我们的技术获得并执行专利和其他知识产权保护，我们候选治疗药物的开发和商业化可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们的成功在一定程度上取决于我们获得和维护专利和其他形式知识产权的能力，包括为我们的候选治疗药物获得和维护他人的知识产权、用于制造我们的候选治疗药物的方法和使用我们的候选治疗药物治疗患者的方法，以及我们保护我们的商业秘密、防止第三方侵犯我们的专有权和在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。

我们和我们目前或未来的许可人和被许可人可能无法以合理的成本、及时或根本不能申请或起诉我们技术的某些方面的专利。肿瘤学公司的专利地位可能非常不确定，因为它涉及复杂的法律和事实问题。不能保证我们的任何未决专利申请将导致颁发或授予专利，不保证我们的任何颁发或授予的专利稍后不会被发现无效或不可强制执行，也不保证任何颁发或授予的专利将包括足够广泛的权利主张，足以涵盖我们的候选治疗或交付技术，或针对我们的竞争对手提供有效的保护。如果第三方披露或盗用我们的专有权利，可能会对我们造成实质性的不利影响。

虽然我们将努力通过专利等知识产权保护我们的技术，但获得专利的过程是耗时、昂贵的，有时甚至是不可预测的。美国专利商标局和各种外国政府专利机构在追求专利覆盖的过程中要求遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。美国专利商标局和外国专利局在授予专利时采用的标准并不总是统一或可预测的。例如，关于可申请专利的主题或肿瘤学专利中允许的权利要求的范围，没有全球统一的政策。此外，专利法或专利法解释的改变可能会降低我们知识产权的价值。因此，我们不知道未来对我们的专有技术可能会有多大程度的保护。此外，专利的寿命是有限的。

在美国和工业化国家，专利一般在第一次要求优先权(或第一次美国临时专利申请)后20年到期。可能会有各种有限的延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。如果我们的技术没有专利保护，我们可能更容易受到竞争，包括来自我们候选治疗药物的仿制药的竞争。此外，候选产品的专利申请和监管批准之间的较长时间限制了我们销售受专利保护的候选产品的时间，这可能会对我们的盈利能力造成特别不利的影响。

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在一个或多个国家或地区，知识产权诉讼和专利局专利有效性行政挑战可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对其正常职责的注意力。

即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的日常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销、患者支持或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。如上所述，我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力，包括损害我们筹集继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方许可必要的技术或进行开发合作以帮助我们将当前或未来的候选治疗药物商业化的能力(如果获得批准)。上述任何事件都将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

与员工和其他人达成的保密协议可能无法阻止未经授权泄露专有信息。

我们试图保护我们的知识产权的方法之一是与我们的员工、顾问以及外部科学顾问、承包商和合作者签订保密协议。这些协议旨在保护(I)可能不可申请专利或我们可能选择不申请专利的专有技术，(Ii)难以强制执行专利的方法，以及(Iii)专利不涵盖的我们技术的其他要素。尽管我们会尽合理努力保护我们的知识产权，但我们的员工、顾问、承包商或外部科学顾问可能会有意或无意地将我们的知识产权泄露给竞争对手或其他人。此外，竞争对手可能以其他方式获得我们的知识产权或独立开发基本上相同的信息和技术。强制执行另一方非法获得和使用我们的任何知识产权的主张是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时比美国法院更不愿意保护知识产权。盗用或未经授权披露我们的知识产权可能会对我们的竞争地位产生重大不利影响，并可能对我们产生重大不利影响。

第三方可能声称我们的员工或顾问错误地使用或泄露了机密信息或挪用了商业秘密。

就像在生物技术和生物制药行业中常见的那样，我们雇用的个人以前曾受雇于大学或其他生物技术或生物制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔待决，尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会因疏忽或以其他方式使用或披露前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行抗辩，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。这种类型的诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财政资源要大得多。专利诉讼或其他知识产权相关诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

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专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在治疗候选药物上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其最早声称的美国临时申请日期起20年。专利期限调整和/或延长等各种延长可能是可用的，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们的候选治疗药物获得了专利，一旦专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争。鉴于新的治疗候选药物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物的专利可能会在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

专利法的改变可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护当前或未来候选治疗药物的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。美国和其他国家最近的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，可能会增加这些不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性。此外，《莱希-史密斯法案》还将美国的专利制度转变为一个“第一个提交申请的发明人”制度。然而，第一个提交申请的发明人条款直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会使我们的发明更难获得专利保护，并增加围绕我们的专利申请的起诉以及我们已发布的专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务、运营结果和财务状况。

近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们为我们的专有技术获得专利保护的能力，或者我们执行我们专有技术的能力。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

如果我们不能充分保护和执行我们的商业秘密，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了我们可能拥有或许可的专利所提供的保护外，我们还寻求依靠商业秘密保护、保密协议和许可协议来保护可能无法申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们产品发现和开发过程中涉及专利可能不包括的专有技术、信息或技术的任何其他要素。虽然我们要求我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方签订保密协议，但商业秘密可能很难保护，而且我们对我们的合作者和供应商使用的商业秘密的保护控制有限。我们不能确定我们已经或将在所有情况下获得这些协议，我们也不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有信息的每一方签订了此类协议。

此外，任何一方可能违反协议，有意或无意地披露我们的商业秘密信息，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。此外，竞争对手可能会以其他方式获取我们的商业秘密，或独立开发基本上相同的信息和技术。此外，一些外国的法律对专有权和商业秘密的保护程度或方式不如美国的法律。因此，我们在保护和捍卫我们的知识产权方面可能会在美国和国外遇到重大问题。如果我们无法阻止未经授权向第三方披露我们的知识产权，我们将无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和未来前景产生重大不利影响。

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强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。如果我们选择诉诸法庭来阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会产生巨额费用。即使我们胜诉，这些诉讼也可能会消耗我们的时间和其他资源。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式，但第三方可以独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。

因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在与我方的关系过程中，向有关个人或实体披露的所有与我方业务或财务有关的机密信息均应保密，除非在特殊情况下，否则不得向第三方披露。此外，我们还采取了其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止第三方盗用我们的专有技术。就员工而言，协议规定，由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发有关的、或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息的所有发明都是我们的专有财产。尽管我们要求我们的所有员工将他们的发明转让给我们，但我们可能无法成功地与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方达成这样的协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会发起、成为被告或以其他方式成为保护或执行我们知识产权的诉讼的一方，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们可能拥有或许可的任何专利。此外，我们可能拥有或许可的任何专利也可能涉及发明权、优先权、有效性或不可执行性纠纷。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，在侵权诉讼中，法院可以根据《美国法典》第35篇第271(E)(1)节的规定，裁定我们可能拥有或许可的任何专利中的一项或多项无效或不可强制执行，或者另一方使用我们可能获得专利的技术属于专利侵权的安全港。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也可能会以我们可能拥有或许可的任何专利不涵盖相关技术或此类第三方的活动没有侵犯我们的专利申请或我们可能拥有或许可的任何专利为由，拒绝阻止另一方使用有争议的技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们可能拥有或许可的任何专利中的一项或多项面临被无效、无法强制执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销、患者支持或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

根据FDA对我们当前或未来候选治疗药物的上市批准的时间、期限和细节，我们拥有或许可的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期恢复。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。在欧洲和其他司法管辖区，不同的法律管理着经批准的药品的专利延期。然而，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得专利延期。例如，如果我们涵盖已批准产品的所有专利自这些专利涵盖的产品获得NDA批准之日起14年以上，我们可能不会在美国获得延期。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能小于我们

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请求。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的创收能力可能会受到实质性的不利影响。

由第三方发起或由美国专利商标局提起的授权后诉讼程序可能是必要的，以确定关于我们的专利申请或我们可能拥有或许可的任何专利的发明的有效性或优先权。这些诉讼费用高昂，不利的结果可能导致我们当前专利权的损失，并可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得许可权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。除了可能的USPTO授权后诉讼外，我们还可能成为欧洲专利局的专利异议诉讼的一方，或我们的专利可能受到挑战的其他外国专利局或法院的类似诉讼的一方。这些诉讼的费用可能是巨大的，并可能导致某些权利要求的范围丧失或整个专利的损失。授予后挑战程序中的不利结果可能会导致我们失去排除他人在相关国家或司法管辖区实施我们的一项或多项发明的权利，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。专利局内部的诉讼或授权后程序可能会导致不利于我们利益的决定，即使我们成功了，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法防止我们的商业秘密或机密信息被盗用，特别是在法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

我们可能无法检测到对我们可能拥有或许可的任何专利的侵权行为。即使我们发现第三方侵犯了我们可能拥有或许可的任何专利，我们也可以选择不对第三方提起诉讼或与其达成和解。如果我们后来以专利侵权为由起诉这样的第三方，第三方可能有某些法律辩护可用，否则就不会有，除非侵权行为第一次被发现到提起诉讼之间有一段时间的延迟。这样的法律辩护可能会使我们无法强制执行我们可能拥有或许可的任何专利，以对抗此类第三方。

与我们普通股相关的风险

无论我们的经营业绩如何，我们普通股的价格可能会波动或可能下降，股东可能无法以或高于他们购买这些股票的价格转售他们的股票。

在我们首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场，自那以后，我们的普通股在纳斯达克资本市场的交易量一直是有限的。如果我们普通股的股票交易不活跃或价格波动较大，您可能无法快速或按市场价格出售您的股票。我们普通股的活跃或流动性市场可能不会发展，或者，如果它真的发展了，也可能无法持续。由于这些和其他因素，股东可能无法以或高于他们购买普通股的价格转售他们持有的普通股。

此外，不活跃的市场还可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力，并可能削弱我们达成战略合作或以我们的普通股作为对价收购公司或产品的能力。

我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给我们普通股的购买者带来重大损失。

自首次公开募股以来，我们的股价一直不稳定，与首次公开募股价格相比大幅下降。整个股票市场，特别是生物制药公司的股票市场，经历了极端的价格和成交量波动，往往与特定公司的经营业绩无关或不成比例，原因很多，包括新冠肺炎大流行、经济事件和预期以及乌克兰战争。广泛的市场和行业因素可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，无论我们的实际运营情况如何

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性能。由于上述原因，股东可能无法以或高于购买普通股的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

在过去，证券集体诉讼经常是在公司证券的市场价格出现波动后对公司提起的。如果提起这类诉讼，可能会导致巨额费用和转移管理层的注意力和资源。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的业务，或者要求我们放弃对我们的技术或当前或未来的候选治疗药物的权利。

在此之前，如果我们能够从运营中产生所需的现金，我们预计将通过私募和公开股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排来为我们的现金需求提供资金。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售普通股或可转换为普通股或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些新证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生重大不利影响的优惠。债务融资如果可行，将增加我们的固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、未来收入来源、研究项目或当前或未来候选治疗药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选治疗药物的开发和商业化，推迟我们潜在的许可证或收购，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的当前或未来候选治疗药物的权利。

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我们的高管、董事、主要股东及其关联公司对我们的公司具有重大影响力，这将限制我们的其他股东影响公司事务的能力，并可能推迟或阻止公司控制权的变化。

截至2023年3月20日，我们的高管、董事、主要股东及其关联公司持有的股份总计约占我们已发行普通股的27%。上述计算不包括可能行使的期权。如果指定的个人行使了他们持有的所有期权，而任何其他持有人没有行使其他期权，指定个人的持有量将代表我们已发行普通股的总计约35%的实益所有权。作为他们共同所有权的结果，如果他们一起行动，这些股东将能够影响我们的管理和事务，以及提交给我们的股东批准的事项的结果，包括董事的选举和我们所有或几乎所有资产的任何出售、合并、合并或出售。这些股东获得普通股股份的价格通常远低于自那时起在我们首次公开募股和交易市场上出售的普通股股份的价格，这些股东可能拥有与我们普通股的其他投资者不同的普通股权益，这些股东的投票权集中可能会对我们普通股的价格产生不利影响。此外，这种所有权集中可能通过以下方式对我们普通股的市场价格产生不利影响：

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会推迟或阻止控制权的变更，这可能会限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们目前管理层的尝试。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会推迟或阻止我们公司的控制权变更或我们的股东可能认为有利的董事会变更。其中一些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州一般公司法(DGCL)第2203节的条款管辖，该条款可能禁止股东拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的某些业务合并。这些反收购条款以及我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得对我们董事会的控制权

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董事或发起当时的董事会反对的行动，也可能推迟或阻碍涉及我们公司的合并、收购要约或代理权竞争。这些规定还可能阻止代理权竞争，并使您和其他股东更难选举您选择的董事或导致我们采取您希望的其他公司行动。任何延迟或阻止控制权变更、交易或董事会变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们是一家新兴成长型公司，我们不能确定降低适用于新兴成长型公司的报告要求是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家新兴成长型公司，或称EGC，根据2012年4月颁布的《就业法案》的定义。只要我们继续作为EGC，我们就可以利用适用于其他非EGC的上市公司的各种报告要求的豁免，包括不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条或第404条的审计师认证要求，减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬举行非约束性咨询投票的要求，以及免除股东批准之前未获批准的任何金降落伞付款的要求。我们可以在完成首次公开募股的那一年之后的五年内成为EGC，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位。我们将一直是EGC，直到(I)财政年度的最后一天(A)在我们首次公开募股(即2026年12月31日)完成五周年后的最后一天，(B)我们的年总收入至少为12.35亿美元，或(C)我们被视为大型加速申请者，这要求我们的非关联公司持有的普通股的市值在前一年6月30日超过7.00亿美元，以及(Ii)我们在之前的三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。我们无法预测，如果我们依赖某些或所有这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

根据《就业法案》，EGCS还可以推迟采用新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司，这可能会使我们的财务报表与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司的可比性降低。

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场可能会受到行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的部分影响。如果开始，我们可能会失去行业或金融分析师的研究报道。如果没有或很少有分析师对我们进行报道，我们股票的交易价格可能会下跌。如果跟踪我们业务的一位或多位分析师下调了他们对我们股票的评估，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。

我们不打算为我们的普通股支付现金股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。

我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留任何未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付现金股息。此外，未来的债务或其他融资安排可能包含禁止或限制我们普通股可能宣布或支付的股息数额的条款。因此，对股东的任何回报将仅限于其股票的增值(如果有的话)，这可能会导致我们的股东的损失。

我们已经发现了财务报告内部控制中的重大弱点。如果我们无法弥补这些重大弱点，或如果我们发现未来存在更多重大弱点，或未能维持有效的内部控制系统，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或经营结果，这可能会对我们的业务产生不利影响。

作为一家上市公司，我们被要求对财务报告保持内部控制，并报告此类内部控制中的任何重大弱点。萨班斯-奥克斯利法案第404条要求我们评估和确定我们的

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财务报告的内部控制。重大缺陷是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合，使得我们的财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。

到目前为止，我们只有有限的财务和会计人员来全面执行我们的会计程序，并解决我们对财务报告的内部控制。在编制财务报表以满足首次公开募股要求的过程中，我们确定，在截至2021年12月31日的一年中，我们对财务报告的内部控制存在重大弱点。在2021年首次公开募股之前，我们没有设计，因此没有与我们目前的财务报告要求相称的有效控制环境。具体地说，我们缺乏足够数量的具有独立职责的专业人员，他们具有适当的会计知识、培训和经验，能够及时和准确地适当分析、记录和披露会计事项。

在编制截至2022年和2021年12月31日及截至2021年12月31日的年度的财务报表时，我们发现我们对财务报告的控制存在重大弱点，并确定自截至2021年12月31日的年度首次发现这些重大弱点以来，许多重大弱点仍未得到弥补。

虽然这些重大弱点没有导致截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的错报，但上述重大弱点中的每一个都可能导致上述账户余额或披露的错报，这可能导致年度或中期财务报表的重大错报，而这些错报本来是无法防止或发现的。

为了弥补我们在财务报告内部控制方面的重大弱点，并解决我们会计程序中的重大弱点，我们计划制定更健全的会计政策和程序，并审查采用新的会计立场和披露财务报表的必要性。此外，2022年9月，我们聘请了一名独立顾问，协助我们确定需要哪些人员，评估新的会计政策，并加强我们报告系统和程序的稳健性。这项工作正在进行中。

我们开始执行并计划继续执行步骤，以解决导致重大弱点的内部控制缺陷，包括：

虽然我们相信这些努力将改善我们对财务报告的内部控制，但这些措施和其他措施的实施将持续进行，并需要在持续的财务报告周期内验证和测试我们内部控制的设计和运作有效性。我们不能合理地估计这些补救措施将于何时完成，也不能向您保证，我们迄今已经采取并将继续采取的措施将足以补救我们已经确定的重大弱点或避免未来潜在的重大弱点。如果我们采取的措施不能及时纠正重大弱点，我们将无法得出结论，我们对财务报告保持有效的内部控制。此外，我们可能没有发现所有实质性的弱点，我们目前的控制和我们开发的任何新控制可能会因为我们业务条件的变化而变得不够充分。因此，这些缺陷或其他缺陷仍有可能导致对我们的账目或披露的错误陈述，从而导致我们的财务报表出现重大错误陈述，而这是无法及时防止或发现的。

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如果我们继续未能维持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据第404节进行的任何测试，或我们的独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，可能会发现我们对财务报告的内部控制存在被视为重大弱点的缺陷，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。

我们将被要求每季度披露内部控制和程序的变化，我们的管理层将被要求每年评估这些控制的有效性。然而，只要我们是EGC，我们的独立注册会计师事务所就不需要根据第404节证明我们对财务报告的内部控制的有效性。我们可能会成为一名EGC长达五年。对我们财务报告内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层的评估可能无法发现的问题。我们对财务报告的内部控制存在未被发现的重大缺陷，可能会导致我们的财务报表重述，并要求我们产生补救费用。

我们修订和重述的法律指定某个法院作为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

根据我们修订和重述的公司章程，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院将是任何州法律索赔的唯一和独家法院，这些诉讼涉及(I)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼，(Ii)任何声称我们的任何董事、高级管理人员、雇员或代理人违反对我们或我们股东的受托责任的诉讼，(Iii)根据特拉华州公司法、我们的修订和重述的公司注册证书以及我们的修订和重述的章程的任何规定提出索赔的任何诉讼，(Iv)任何解释、适用、强制执行或确定我们的公司注册证书或公司章程的有效性的诉讼，或(V)任何主张受内部事务原则管辖的索赔的诉讼，在每个案件中，均受大法官法院对被指定为被告的不可或缺的当事人或特拉华论坛条款拥有属人管辖权的当事人的管辖。特拉华论坛条款将不适用于根据证券法或交易法产生的任何诉讼原因，或联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。除非我们书面同意选择替代法院，否则美国马萨诸塞州地区法院将是解决根据证券法或联邦法院规定提出诉因的任何投诉的唯一和独家法院，因为我们的主要办事处位于马萨诸塞州波士顿。此外，我们修订和重述的章程规定，购买或以其他方式获得我们普通股任何权益的任何个人或实体被视为已注意到并同意特拉华论坛条款和联邦论坛条款；然而，如果股东不能也不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其规则和法规的遵守。

特拉华论坛条款和联邦论坛条款可能会对声称该条款不可执行的股东施加额外的诉讼费用，并可能在寻求任何此类索赔时施加更一般的额外诉讼费用，特别是如果股东不居住在特拉华州或马萨诸塞州联邦或附近的情况下。此外，我们章程中的这些论坛选择条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高管或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和员工的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。此外，虽然特拉华州最高法院于2020年3月裁定，根据特拉华州的法律，旨在要求根据证券法提出索赔的联邦法院选择条款在表面上是有效的，但其他法院是否会执行我们的联邦论坛条款仍存在不确定性。如果联邦论坛的条款被发现不可执行，我们可能会产生与解决此类问题相关的额外费用。联邦论坛的条款还可能对声称该条款不可执行或无效的股东施加额外的诉讼费用。联邦论坛条款还可能对声称该条款不可执行或无效的股东施加额外的诉讼费用。特拉华州衡平法院也可能作出不同的判决。

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或结果会比其他法院，包括考虑诉讼的股东可能所在的法院或以其他方式选择提起诉讼的法院，并且此类判决可能或多或少对我们的股东有利。

如果在截至2023年7月7日的180天内，我们普通股的收盘价没有连续十天回到1.00美元以上，我们可能会失去在纳斯达克资本市场的上市机会。失去纳斯达克的上市将使我们的普通股流动性大大降低，并将对其价值产生不利影响。

正如我们在2022年12月9日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告中最初披露的那样，我们收到纳斯达克的书面通知，通知我们我们的股票未能遵守纳斯达克上市规则5550(A)(2)或最低买入价要求，因为在该日期之前30个工作日，我们普通股的买入价已经收盘低于继续上市的每股1.00美元的最低要求。根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条或合规期规则，我们已获得180个历日的初步期限，或至2023年6月7日或合规日，以重新遵守最低投标价格要求。根据合规期规则的要求，如果在这180天内的任何时间，我们普通股的收盘价在至少连续10个工作日内收于每股1.00美元或更高，纳斯达克将向我们发出书面通知，表明我们的股票符合最低投标价格要求，普通股将继续有资格在纳斯达克资本市场上市。

如果我们未能在合规日期之前重新遵守最低投标价格要求，我们可能有资格获得额外的180个日历日合规期。要符合资格，我们将被要求满足公开持有的股票市值的持续上市要求以及纳斯达克资本市场的所有其他初始上市标准(最低投标价格要求除外)，并需要向纳斯达克发出书面通知，表明我们打算在额外的合规期内弥补这一不足。

如果纳斯达克工作人员认为我们无法弥补不足，纳斯达克工作人员将向我们发出书面通知，我们的普通股将被摘牌。届时，我们可以就该工作人员的退市决定向纳斯达克听证会小组或小组提出上诉。我们预计，在专家小组作出决定之前，我们的股票将继续上市。不能保证，如果我们真的就任何这种除名决定向专家小组提出上诉，这种上诉一定会成功。

一旦从纳斯达克资本市场退市，我们的股票很可能会在场外交易商间报价系统进行交易，也就是通常所说的场外交易。场外交易除了与在证券交易所交易的证券交易相关的风险外，还涉及其他风险，比如纳斯达克资本市场，或者加在一起，在交易所上市的股票。与交易所上市的股票相比，许多场外股票的交易频率较低，成交量也较小。因此，我们的股票的流动性将低于其他情况。此外，场外股票的价格往往比在交易所上市的股票更不稳定。此外，机构投资者通常被禁止投资场外股票，在需要时筹集资金可能更具挑战性。

我们将继续监测我们普通股的收盘价，并寻求在分配的合规期内重新遵守最低投标价格要求；然而，我们不能保证我们将重新遵守最低投标要求，也不能保证如果我们对随后的退市裁决提出上诉，这种上诉将会成功。

一般风险因素

我们的内部计算机系统，或我们的第三方CRO或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或出现安全漏洞，这可能会导致我们当前或未来候选治疗药物的开发计划受到实质性破坏。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们的第三方CRO和其他承包商和顾问的计算机系统仍容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。虽然到目前为止，我们还没有经历过任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的计划发生重大中断。例如，我们当前或未来候选治疗药物的临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或其他与我们的技术或当前或未来候选治疗方案相关的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们当前或未来候选治疗方案的进一步开发可能会被推迟。

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目录表

我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络攻击，网络攻击可能导致包括个人数据在内的机密或专有信息被泄露，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险。

在我们的日常运营中，我们依赖我们或我们的第三方提供商运营的信息技术系统来处理、传输和存储电子信息。在我们的产品发现工作中，我们可能会收集和使用各种个人数据，如姓名、邮寄地址、电子邮件地址、电话号码和临床试验信息。成功的网络攻击可能导致知识产权、数据或其他挪用资产的盗窃或破坏，或以其他方式危及我们的机密或专有信息并扰乱我们的运营。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括敌对的外国政府的不法行为、工业间谍活动、电信欺诈和其他形式的网络欺诈、部署有害的恶意软件、拒绝服务、社会工程欺诈或其他威胁数据安全、机密性、完整性和可用性的手段。成功的网络攻击可能会给我们带来严重的负面后果，包括但不限于运营中断，机密商业信息被挪用，包括金融信息、商业秘密、财务损失和公司战略计划的披露。尽管我们投入了资源来保护我们的信息系统，但我们意识到网络攻击是一种威胁，不能保证我们的努力会防止信息安全漏洞，这些漏洞会导致我们的业务、法律、财务或声誉受损，或者会对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。任何未能防止或减少安全违规行为或不当访问、使用或披露我们的临床数据或患者个人数据的行为都可能导致根据国家法律(例如国家违反行为通知法)、联邦法律(例如经HITECH修订的HIPAA)和国际法(例如欧盟或欧盟的一般数据保护条例或GDPR)承担重大责任，并可能对我们的声誉造成实质性的不利影响，影响我们使用收集的数据、进行新研究和潜在地扰乱我们的业务的能力。

我们依赖我们的第三方提供商实施有效的安全措施，并识别并纠正任何此类故障、缺陷或违规行为。我们还依赖我们的员工和顾问来保护他们的安全凭证，并遵守我们关于使用和访问可能包含我们的敏感信息的计算机和其他设备的政策和程序。如果我们或我们的第三方提供商未能有效地维护或保护我们的信息技术系统和数据完整性，或未能预见、计划或管理我们的信息技术系统的重大中断，我们或我们的第三方提供商可能难以预防、检测和控制此类网络攻击，任何此类攻击都可能导致上述损失以及与医生、患者和我们的合作伙伴的纠纷，监管制裁或处罚，运营费用、支出或收入损失或其他不利后果的增加，任何此类攻击都可能对我们的业务、运营结果、财务状况、前景和现金流产生实质性的不利影响。此类第三方未能防止或减轻安全漏洞，或不当获取或披露此类信息，都可能对我们造成类似的不利后果。如果我们无法防止或减轻此类安全或数据隐私泄露的影响，我们可能会面临诉讼和政府调查，这可能会导致我们的业务潜在中断。

与许多其他公司一样，我们有时并将继续经历对我们的数据和系统的威胁，以及破坏或窃取我们的财产、信息或财务资源的企图，包括通过恶意代码和病毒、网络钓鱼、商业电子邮件泄露攻击、以及企图勒索软件或其他网络攻击。虽然到目前为止，这些情况都没有对我们产生实质性影响，但随着时间的推移，这些威胁的数量和复杂性继续增加。例如，在2021年7月，我们受到了我们认为是网络钓鱼的攻击。我们不认为这一事件对我们的业务或财务状况产生了实质性影响。然而，这些威胁的数量和复杂性在继续增加。如果我们的信息技术系统或我们的第三方服务提供商的系统发生重大破坏，市场对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害，我们的声誉和信誉可能会受到损害。此类重大违约还可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们或我们所依赖的第三方可能受到地震、其他自然灾害或政治和军事事件的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受任何此类严重灾难的影响。

任何计划外或意想不到的事件，如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气条件、医疗流行病、电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施，或我们的第三方合同制造商无法正常运营其制造设施，可能会对我们的业务运营能力产生重大和不利影响，特别是在日常生活中，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。失去或减少使用这些设施的机会或交通中断

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目录表

供应可能会导致成本增加、我们候选治疗药物的开发延迟或我们的业务运营中断。地震或其他自然灾害可能会进一步扰乱我们的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用我们的全部或大部分设施，损坏关键基础设施，如我们的研究设施或我们第三方合同制造商的制造设施，或者以其他方式中断运营，我们可能很难，在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。此外，俄罗斯对乌克兰的军事攻击可能会对我们的业务、财务状况、业务结果和前景产生实质性的不利影响。

在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果这些设施发生事故或事件，我们不能向您保证保险金额将足以弥补任何损害和损失。如果我们的工厂或我们第三方合同制造商的制造设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的时间，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。

我们的员工、首席调查员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、首席调查员、CRO和顾问可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露违反FDA和其他监管机构规定的未经授权的活动，包括要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律；美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规；或要求准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销、患者支持和业务安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，或在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于我们所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样的风险，即有人可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括罚款、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁，以及被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、声誉损害，以及我们可能被要求缩减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为其中许多法律没有得到监管部门或法院的充分解释，而且它们的条款可以有多种解释。任何针对我们违反这些法律的行动，即使我们成功地进行了防御，也可能导致我们招致巨额法律费用，并将我们的

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目录表

管理层对我们业务运作的关注。不断变化的合规环境，以及建立和维护强大且可扩展的系统以符合具有不同合规和/或报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司可能与一项或多项要求发生冲突的可能性。

欧盟也禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品。向医生提供福利或优势受欧盟成员国国家反贿赂法律的管辖，例如英国《2010年反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或欧盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理欧盟个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的一般数据保护法规(GDPR)的约束。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外国家转移个人数据实施了严格的规定，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2,000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与我们的欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

正如广泛报道的那样，全球信贷和金融市场在过去几年里经历了极端的波动和混乱，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下滑、失业率上升和经济稳定的不确定性，包括最近与新型冠状病毒大流行、通货膨胀和潜在的衰退担忧有关的时期。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化或不改善，可能会使我们寻求获得的任何债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。

如果不能及时和以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟、缩减或停止我们一个或多个候选治疗药物的开发和商业化，或者推迟我们寻求潜在的许可证或收购。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法挺过经济困难时期，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。

此外，我们的股票价格可能会进一步下跌，部分原因是股票市场的波动和整体经济状况。

目前的经济状况可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。

我们的整体表现在一定程度上取决于全球经济状况。近几个月来，我们观察到美国和国外的经济不确定性增加。这种经济环境的影响包括：

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目录表

这些发展可能导致供应链中断、通货膨胀、更高的利率以及业务连续性的不确定性，这可能对我们的业务、财务状况和我们的运营结果产生不利影响。它们可能会使获得股权资本变得更加困难和昂贵。

不断上升的通货膨胀率增加了我们的运营成本，并可能对我们的运营产生负面影响。

此外，通货膨胀率，特别是在美国，最近上升到了几十年来未曾见过的水平。通胀加剧导致运营成本增加(包括我们的劳动力成本)，并可能导致流动性减少，并限制我们获得资本的能力，包括通过筹集债务和股权资本。此外，美国联邦储备委员会已经提高了利率，预计还会再次提高利率，以回应对通胀的担忧。利率上升，特别是如果再加上政府支出的减少和金融市场的波动，可能会进一步增加经济的不确定性，并加剧这些风险。

我们在努力遵守不断变化的全球数据保护法律和法规的过程中可能会产生巨额成本，而我们未能或被认为未能遵守此类法律和法规可能会损害我们的业务和运营。

全球数据保护格局正在迅速发展，我们可能会受到众多联邦、州和外国法律法规以及监管指南的制约或影响，这些法规和法规管理着个人数据的收集、使用、披露、传输、安全和处理，例如我们收集的与临床试验相关的参与者和医疗保健提供者的信息。

实施标准和执法做法在可预见的未来可能仍然不确定，这可能(I)在我们的业务中造成不确定性，(Ii)影响我们或我们的服务提供商在某些司法管辖区运营的能力，或收集、存储、转移使用和共享个人数据的能力，(Iii)导致责任或(Iv)给我们带来额外的合规或其他成本。我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或自律标准，可能会导致负面宣传、转移管理时间和精力，或政府实体或其他人对我们提起诉讼。加利福尼亚州通过了2018年加州数据隐私保护法案，或CCPA，该法案于2020年1月生效。CCPA为消费者提供了新的数据隐私权，为公司提供了新的运营要求，这可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。CCPA赋予加州居民更大的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择不共享某些个人信息，并接收有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对某些导致个人信息丢失的数据泄露行为的私人诉权。虽然目前受HIPAA和临床试验法规约束的受保护健康信息有例外情况，但CCPA可能会影响我们的某些业务活动。CCPA可能会在美国其他州或全国范围内导致类似的法律，这可能会增加我们的潜在责任，并对我们的业务产生不利影响。

除了我们在美国的业务可能受到医疗保健和其他与健康信息和其他个人信息的隐私和安全相关的法律的约束外，如果我们在欧洲建立业务或进行临床试验，我们将受到欧洲数据隐私法律、法规和指南的约束。一般数据保护条例(EU)2016/679，或GDPR于2018年5月25日生效，涉及收集、使用、存储、披露、转移或其他处理有关欧洲经济区(EEA)个人的个人数据，包括个人健康数据。GDPR对受GDPR约束的公司施加了广泛的严格要求，包括以下方面的要求：拥有处理与可识别个人有关的个人信息并将此类信息转移到欧洲经济区以外(包括美国)的法律依据、向这些个人提供处理其个人健康和其他敏感数据的细节、获得与个人数据相关的个人的同意、确保个人信息安全、与处理个人信息的第三方签订数据处理协议、回应个人对其行使其权利的请求

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目录表

这些活动包括向主管的国家数据保护机构和受影响的个人报告涉及个人数据的安全违规行为、任命数据保护官员、进行数据保护影响评估以及保存记录。GDPR大幅增加了我们在任何不遵守规定的情况下可能受到的处罚，包括对某些相对较轻的违规行为处以高达1000万欧元或我们全球年营业额总额的2%的罚款，或对较严重的罪行处以高达2000万欧元或我们的全球年营业额(即收入)高达4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。此外，GDPR还包括对跨境数据传输的限制。

此外，欧盟成员国的国家法律正在进行调整，以适应GDPR的要求，可能实施的国家法律可能部分偏离GDPR，并对各国施加不同的义务。因此，我们预计欧洲经济区不会在统一的法律环境中运作。此外，由于涉及基因数据的处理和转让，GDPR特别允许国家法律施加额外和更具体的要求或限制。欧洲法律在这一领域历来有很大的不同，导致了额外的不确定性。英国决定脱离欧盟，通常被称为英国退欧，这给英国的数据保护监管带来了不确定性。尤其是，由于英国已经脱离欧盟，目前还不清楚英国的数据传输和传出将如何监管。

我们可能会在欧洲经济区进行临床试验，如果GDPR会增加我们对我们处理的个人数据的责任和责任，当此类处理受到GDPR的约束时，以及当我们被要求建立额外的机制和保障措施以确保遵守GDPR时，包括个别国家实施的机制和保障措施。遵守GDPR是一个严格且耗时的过程，这将增加我们的业务成本或要求我们改变我们的业务做法。尽管做出了这些努力，但我们可能会面临与我们的欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。我们预计，我们将面临不确定性，即我们遵守欧洲隐私法规定的任何义务的努力是否足够。如果我们受到欧洲数据保护机构的调查，我们可能会面临罚款和其他处罚。欧洲数据保护当局的任何此类调查或指控都可能对我们的业务以及我们吸引和留住新客户或生物技术和生物制药合作伙伴的能力产生负面影响。我们还可能遇到欧洲或跨国供应商或生物技术和生物制药合作伙伴因法律(包括GDPR)强加给他们的数据保护义务而面临的潜在风险，而犹豫、不愿或拒绝使用我们的产品。这些供应商或生物技术和生物制药合作伙伴也可能认为任何合规的替代方法成本太高、负担太重、法律上太不确定或令人反感，因此决定不与我们做生意。上述任何一项都可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果造成实质性损害。

我们或任何未来的战略合作伙伴可能会受到第三方索赔或诉讼的影响，这些索赔或诉讼指控我们侵犯了专利或其他专有权，或试图使专利或其他专有权无效。

我们或任何未来的战略合作伙伴可能会因侵犯或挪用专利或其他专有权而受到第三方索赔。如果我们、我们的许可人或任何未来的战略合作伙伴被发现侵犯了第三方专利或其他知识产权，如果我们被发现故意侵权，我们可能被要求支付巨额损害赔偿金，可能包括三倍的损害赔偿金和律师费。此外，我们、我们的许可人或任何未来的战略合作伙伴可能选择寻求或被要求寻求第三方拥有的技术的许可，该许可可能无法以可接受的条款提供，如果根本没有的话。即使以可接受的条款获得许可，权利也可能是有限的，这可能会使我们的竞争对手获得与许可给我们的相同的技术或知识产权。如果我们未能获得所需的许可证，我们可能无法有效地销售某些可能对我们造成实质性损害的经批准的产品。或者，我们可能需要重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。此外，我们可能会发现有必要提出索赔或提起诉讼，以保护或执行我们的专利或其他知识产权。我们在与专利或其他专有权有关的诉讼或其他程序中的成本，即使解决对我们有利的问题，也可能是巨大的，并将转移我们管理层对业务运营的注意力。我们的大多数竞争对手将比我们更有能力承受复杂的专利诉讼费用，因为他们拥有更多的资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会大大推迟我们的研发工作，并显著限制我们继续运营的能力。

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目录表

作为一家上市公司，我们的运营成本很高，我们的管理层在合规活动和投资者关系上投入了大量时间。

作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有发生的。我们必须遵守交易法的报告要求，其中要求我们向美国证券交易委员会提交关于我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，经修订的2002年《萨班斯-奥克斯利法案》，或称《萨班斯-奥克斯利法案》，以及美国证券交易委员会和纳斯达克后来为实施《萨班斯-奥克斯利法案》的条款而通过的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，2010年7月颁布了《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》，或称《多德-弗兰克法案》。多德-弗兰克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证券交易委员会在这些领域采取额外的规章制度，例如“薪酬话语权”和代理访问。最近的立法允许新兴成长型公司从首次公开发行(IPO)定价起，在更长的时间内、最长可达5年的时间内执行其中许多要求。我们打算继续利用这项立法，但不能保证我们不会被要求比预算或计划更早地执行这些要求，从而产生意外费用。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。

除了大幅增加我们的法律和财务合规成本外，我们预计适用于上市公司的规则和法规将继续使我们的一些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求分散了我们管理层和人员对其他业务的注意力，或增加了我们的成本，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响，并可能要求我们降低其他业务领域的成本，或提高我们未来可能提供的任何产品或服务的价格。例如，我们预计这些规则和条例将使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，并且我们可能被要求产生大量成本来维持相同或类似的保险范围。我们无法预测或估计为遵守这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

社交媒体平台的使用越来越多，带来了新的风险和挑战。

社交媒体越来越多地被用于交流我们的临床开发计划和我们的疗法正在开发用于治疗的疾病，我们打算在我们的候选疗法获得批准后，在我们的商业化努力中利用适当的社交媒体。生物技术和生物制药行业的社交媒体实践在继续发展，与这种使用有关的法规和监管指南也在不断发展，但并不总是明确的。这一变化带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险，导致可能对我们采取监管行动，以及可能与标签外营销或其他被禁止活动相关的诉讼，以及FDA、美国证券交易委员会和其他监管机构的更严格审查。例如，患者可以使用社交媒体渠道来评论他们在正在进行的盲目临床试验中的经历，或者报告所谓的不良事件。如果发生这样的披露，试验登记可能会受到不利影响，我们可能无法监控和遵守适用的不良事件报告义务，或者我们可能无法在社交媒体产生的政治和市场压力下捍卫我们的业务或公众的合法利益，这是因为我们对我们的候选治疗方案的言论受到限制。在任何社交网站上，也存在不适当地披露敏感信息或负面或不准确的帖子或评论的风险。此外，我们可能会在社交媒体上遇到关于我们的公司、管理层、治疗候选对象或产品的攻击。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会承担责任、面临监管行动或对我们的业务造成其他损害。

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项目1B。未解决的员工评论。

没有。

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目录表

项目2.财产。

截至2022年12月31日，我们在马萨诸塞州伍斯特租用了约2500平方英尺的实验室空间，并在马萨诸塞州沃尔瑟姆租用了包含两个办公室的办公空间。2022年12月，我们签署了一项协议，转租马萨诸塞州牛顿市4837平方英尺的办公和实验室空间，为期两年，从2023年2月1日开始。我们可以选择将分租期再延长一年。我们终止了伍斯特实验室空间和沃尔瑟姆办公室的安排，自2023年2月28日起生效。

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第三项：法律程序。

有时，我们可能会卷入与正常业务过程中的索赔有关的诉讼。我们不知道有任何针对我们的索赔或诉讼悬而未决或受到威胁，最终处置这些索赔或诉讼可能会对我们的运营结果或财务状况产生重大不利影响。

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第四项矿山安全信息披露。

不适用。

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第II部

第五项登记人普通股市场、相关股东事项及发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场上的交易代码是RNAZ，自2021年7月9日起公开交易。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

股东

截至2023年3月20日，我们有15,823,534股已发行普通股，由大约20名记录持有人持有，其中一人是CELDE&Co.，或CEDE，DTC的提名人。经纪公司、银行和其他金融机构作为受益人提名人持有的我们普通股的所有股份都存入DTC的参与者账户，因此被认为是由CEDE作为一个股东持有的。我们股票的实际持有者人数超过了这一记录持有者的数量，因为它包括作为受益者的股东，但他们的股票是由经纪人和其他被提名者以街头名义持有的。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，用于我们的业务运营，并预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何股息。未来宣布派息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求、一般业务状况和我们的董事会认为相关的其他因素。

股权补偿计划

有关我们股权薪酬计划的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2023年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

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目录表

最近出售的未注册证券

没有，除了我们之前在提交给美国证券交易委员会的Form 8-K报告中披露的情况。

发行人购买股票证券

没有。

我们公开发行普通股所得款项的使用

2021年7月8日，我们的S-1表格注册说明书(注册号：333-253599)被美国证券交易委员会宣布对我们的首次公开募股生效。在2021年7月13日发行结束时，我们出售了7,187,500股普通股，包括行使承销商的超额配售选择权。IPO的总收益，包括行使承销商购买额外股份选择权的收益，为2,880万美元。在扣除承销折扣、佣金和估计应支付的发售费用(包括2020年支付的发售成本)后，首次公开募股的净收益约为2540万美元。

根据证券法第424(B)(4)条的规定，我们于2021年7月8日向美国证券交易委员会提交的最终招股说明书中描述了我们首次公开募股的“收益使用”部分，有关注册证券收益使用的信息在此纳入。我们的最终招股说明书中所描述的募集资金的计划用途没有实质性变化。

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第6项。[已保留]

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

阁下应阅读以下有关本公司财务状况及经营业绩的讨论及分析，以及本年报10-K表格的“财务报表”部分，包括本年报其他部分的相关附注。本讨论和分析中包含的一些信息或本年度报告中其他部分阐述的信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告“关于前瞻性陈述的告诫”和“风险因素”一节所阐述的那些因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同。

代码转换治疗公司是一家RNA肿瘤学公司，它相信通过RNA疗法的智能设计和有效交付可以战胜癌症。几十年来，RNA一直是科学界研究的主题，作为一种潜在的有吸引力的治疗方式，因为它可以靶向任何基因，而且它有助于合理和直接的药物设计。基于RNA的疗法对其靶点具有高度的选择性，有可能使人类基因组中一系列以前无法用药的靶点成为可能。RNA在肿瘤学中的治疗潜力仍然没有实现，这在很大程度上是因为很难安全有效地将被称为寡核苷酸的合成RNA输送到肿瘤中。Transcode相信它已经解决了这一挑战。该公司已经开发了一种RNA传递平台TTX平台，它利用一种已经被批准用于临床癌症显像剂和治疗缺铁性贫血的氧化铁纳米颗粒作为寡核苷酸的物理载体。

我们的TTX递送系统是围绕核心氧化铁纳米颗粒构建的，旨在最大限度地减少肾脏和肝脏的清除。预计这将转化为较长的循环半衰期，从而允许治疗候选药物在肿瘤细胞和转移部位有效积累。与我们使用的纳米颗粒在设计上类似，具有良好的临床安全性记录，毒性和免疫原性低。此外，成像这些颗粒的能力使其能够量化其向靶组织的输送。

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通过模块化方法推进新的RNA疗法

转码TTX平台在设计上是模块化的，无论是在核心纳米颗粒的水平上，还是在治疗负荷上。核心纳米粒子的大小、电荷和表面化学可以进行调整，以针对预期的靶点和治疗负载进行优化。此外，治疗负荷可以适应正在开发的特定方法，范围从RNA干扰或RNAi，包括小干扰RNA或siRNAs、反义寡核苷酸、非编码RNA模拟物到基于mRNA的癌症疫苗，以及成簇的规则间隔回文重复序列(CRISPR)、基于基因修复和替换平台以及模式识别受体，如维甲酸诱导基因(RIG-I)。TTX平台还可用于开发以RNA为目标的放射性标记治疗和诊断候选药物，以及在发现和验证已知和新的生物标记物和其他遗传元素时针对它们的其他定制产品。TTX平台旨在克服现有脂质和脂质体纳米颗粒平台面临的稳定性、效率和免疫原性问题，同时优化向肿瘤细胞和转移部位的输送和积聚。

我们的主要候选治疗药物TTX-MC138针对的是microRNA-10b或miRNA-10b，它是一系列癌症转移细胞活性的主要调节因子，包括乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠癌、胶质母细胞瘤等。2022年12月，FDA批准了该公司进行首例人类0期临床试验的申请，该公司预计将于2023年第二季度开始进行临床试验。该试验的目的是证明TTX-MC138在IV期乳腺癌患者的转移灶中的传递。同时，该公司计划继续进行TTX-MC138 I/II期临床试验的IND启用研究。

我们的其他临床前计划包括两个实体肿瘤计划：TTX-siPDL1，一种基于siRNA的程序性死亡配体1调节器，或PD-L1，以及TTX-siLIN28B，一种基于RNA结合蛋白Lin28b的siRNA抑制物。Transcode也有三个适应症不可知计划：TTX-RIGA，一个基于RNA的激动剂，在肿瘤微环境中驱动RIG-I驱动的免疫反应；TTX-CRISPR，一个基于CRISPR/Cas9的治疗平台，用于修复或消除肿瘤细胞内的致癌基因；以及TTX-mRNA，一个基于mRNA的癌症疫苗开发平台，旨在激活针对肿瘤细胞的细胞毒性免疫反应。

所有这些候选治疗药物都旨在利用我们的专有递送机制，旨在显著改善癌症患者的预后。

我们还在探索Lin28b作为胰腺癌的潜在靶点，根据一项从马萨诸塞州综合医院公司d/b/a或MGH获得siRNA技术授权的选项。该选项使我们有时间完成对这项技术的评估。如果评估结果符合我们将该技术纳入我们产品组合的标准，我们打算协商将其添加到我们现有的MGH许可证中。

此外，我们有兴趣寻求RNA靶标的诊断方法，这些方法可能对使用RNA疗法的患者的治疗提供相关和重要的信息。我们2018年与MGH的许可证包括一种获得专利的microRNA筛选试验，该方法有可能检测患者血液中microRNA的表达。我们打算优化这一诊断测试，以检测癌症患者中的miR-10b，作为我们的第一个商业测试产品。如果获得批准，这项测试可以作为一种筛查试验来检测各种肿瘤类型的转移。此外，我们可能能够使用这项测试来评估治疗前、治疗中和治疗后miR-10b的表达，以最好地确定治疗干预的时机。

2021年9月，MGH公司进行的研究发表在《癌症纳米技术》杂志上，题为《实验性癌症治疗药物MN-anti-miR10b的放射性标记和PET-MRI微剂量，证明了在转移性乳腺癌的小鼠模型中，MN-anti-miR10b可以传递到转移性病变。本文报道了一项使用TTX-MC138的放射性标记衍生物(在论文中称为MN-anti-miR10b)的MGH研究。在本研究中，TTX-MC138被铜-64或铜-64标记。因此，在实验室测试中，使用非侵入性正电子发射断层扫描-磁共振成像(PET-MRI)对药物动力学和生物分布以及铜-64标记的TTX-MC138向转移瘤的递送进行了高灵敏和特异的定量测定。这项研究的关键结果表明，静脉注射TTX-MC138时，TTX-MC138在转移灶中积累。这些结果表明，我们的TTX平台提供了预期的候选治疗方案，并支持TTX-MC138的临床评估。此外，MGH研究描述了一种微剂量PET-MRI方法来测量TTX-MC138在癌症患者中的生物分布及其对临床转移的输送。(微剂量是测试化合物的微小、低于药理的剂量，不超过0.1微克。)在探索性IND或EIND应用下在患者中进行微剂量PET-MRI研究的能力可能很重要，因为它有可能促进FDA授权进行额外的人体研究。

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这项研究由我们的首席技术官兼科学联合创始人Zdravka Medarova博士和其他人发表，描述了我们认为是评估TTX-MC138在转移性癌症患者中交付的有效方法。由于PET-MRI技术足够灵敏，可以确定亚皮摩尔范围内的放射性标记药物的浓度，因此人们认为微克量的放射性标记药物足以在人体上进行这样的研究。我们相信，这种能力在药物开发的初始阶段具有显著的优势。由于放射性标记药物的低质量不会在人体内引发反应，我们相信监管过程将不那么复杂。

梅达罗娃博士的论文表明，放射性标记不会影响肿瘤细胞的摄取或TTX-MC138接触靶点的能力。本文还表明，铜-64标记的TTX-MC138在微剂量注射时的生物分布反映了其在治疗剂量水平上的生物分布。这些关键发现有望使TTX-MC138在患者中进行微剂量研究。我们认为，与我们最初的0期试验设计相比，微剂量研究具有许多优势，我们最初的0期试验设计的目的是给患者服用单一治疗剂量的TTX-MC138，并仅通过MRI对其进行成像。具体地说，与最初的0期研究设计相比，微剂量研究：

由于我们相信我们可以从微剂量0期试验中获得好处，并反映了《癌症纳米技术》中描述的研究，我们现在打算为我们的首个人类临床试验进行微剂量0期试验。我们还相信，完成这项研究的时间表将与我们最初的第0阶段研究计划的时间表更加一致。

微剂量研究的成功还可能验证我们的TTX管道的一般交付，这可能打开以前无法用药的额外相关RNA靶点。在0期研究的同时，我们预计将进行研究，以支持使用TTX-MC138进行I/II期临床试验的IND。

在微剂量0期研究中，我们计划招募最多12名晚期实体肿瘤患者，注入单个微剂量的放射性标记TTX-MC138，并使用PET-MRI来测量TTX-MC138在体内转移灶和其他组织中的输送情况。我们计划在一个主要的癌症中心进行这项研究的临床部分。

SBIR奖

2021年4月，我们获得了国家癌症研究所颁发的快速通道小型企业创新研究奖，或SBIR奖，提供高达2,392,845美元，用于资助我们与马萨诸塞州综合医院之间的两个阶段的研究伙伴关系。该计划于2021年4月15日开始，预计将于2024年3月结束。我们在2021年5月获得了SBIR奖308,861美元的资金。在赔偿金的第二年，提供了1,129,316美元，我们从这笔款项中扣除了适用的费用。我们预计第三年将收到870,597美元。

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在SBIR奖的申请中，我们建议进行关键的转译实验，包括启用IND和支持使用MRI的成像研究，以评估TTX-MC138在乳腺癌患者转移灶中的递送和靶向参与。这些实验旨在实现以下目标：

SBIR第一阶段：

目标1。优化乳腺癌临床标本miR-10b表达检测方法。

SBIR第二阶段：

目标2。提交TTX-MC138的IND申请。

目标3。使用成像来确定经放射学证实的乳腺癌患者的转移灶对TTX-MC138的摄取。

我们相信我们已经实现了第一和第二个里程碑，其中包括1.开发和验证一种名为qRT-PCR的测试方法来测量患者血液和组织样本中miR-10b的表达。定量逆转录聚合酶链式反应试验通常被认为是定量miRNAs的金标准，具有高灵敏度、高特异性和分析测量范围广的特点。这项经过验证的测试将用于我们的0期和以后的临床试验，以确定TTX-MC138对miR-10b的抑制水平，作为药效学活性的指标。2.我们已经完成了支持IND的研究，并收到了FDA的一封“研究可能会继续进行”的信。我们已经提交了本奖项第三年的资金申请，预计2023年4月提供资金。

财务运营概述

从2016年1月成立到2021年年中，我们将几乎所有的努力和财务资源投入到公司的组织和人员配备、业务规划、筹集资金、保护知识产权、开展有限的研发活动以及准备生产我们的主要候选产品的临床试验数量上。首次公开募股后，我们扩大了研发活动和公司运营。我们没有任何产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。我们还没有完成任何临床试验，没有获得任何监管批准，还没有生产商业规模的药物，也没有进行销售和营销活动。截至2022年12月31日，我们已获得3,100万美元的总收益，主要来自IPO和2018至2020年间通过可转换本票获得的借款。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1760万美元和680万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为2790万美元。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们目前或未来的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化，而这些产品的出现是没有保证的。我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的费用和资本需求将大幅增加，特别是如果我们：

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此外，我们预计与上市公司运营相关的额外成本，包括大量的法律、会计、保险、投资者关系和其他费用。

因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的业务战略。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前，如果有的话，我们预计将通过出售股权、债务融资或其他资本来源为我们的运营提供资金，其中可能包括与其他公司的合作或其他战略交易。我们可能无法在需要时以优惠条款筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或者根本无法。如果我们未能在需要时筹集资金或达成此类协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们潜在的许可证或收购。

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们未能实现盈利或无法持续盈利，我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

截至2022年12月31日，我们拥有约500万美元的现金。2023年2月，我们通过登记直接发售我们的普通股，从出售普通股中获得约130万美元的净收益。此外，根据SBIR奖，我们预计还将获得大约90万美元的额外资金。我们相信，假设收到SBIR奖励资金，这些金额将足以支付我们2023年第二季度的运营费用和资本支出要求，但不会持续到2023年第二季度。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。为了在这一点之后为我们的运营提供资金，我们将需要筹集额外的资本，这是无法保证的。如果我们无法以我们认为可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的候选产品或其他研发和商业计划的开发或商业化。见“流动性和资本资源”。

新型冠状病毒(新冠肺炎)大流行的影响

自2019年12月有报道出现以来，一种新型冠状病毒株，即新冠肺炎，已经在世界各地传播，并被世界卫生组织宣布为大流行。遏制新冠肺炎传播的努力得到了加强，包括美国、欧洲和亚洲在内的世界各国政府实施了严格的旅行限制、社交距离要求、在家待命，并推迟了一些与新冠肺炎无关的临床试验的开始，以及其他限制措施。因此，当前的新冠肺炎大流行在世界各地构成了巨大的公共卫生和经济挑战，正在影响员工、患者、社区和企业运营，并给美国经济和金融市场带来巨大的波动和负面压力。我们认为，新冠肺炎的预防措施和效果已经并将继续直接或间接影响我们的一些临床前研究的时间表，可能还会影响我们计划中的临床试验。由于疫情的爆发，许多公司的运营和服务市场都出现了中断。到目前为止，我们已经启动了一些预防措施，我们可能会采取额外的临时预防措施，以帮助确保我们员工的福祉，并将业务中断降至最低。这些措施包括制定应急计划和从第三方服务提供商那里获得额外资源。我们的某些第三方服务提供商也经历了延迟、关闭或其他业务中断。我们正在继续评估新冠肺炎疫情对我们当前和未来业务运营的影响，包括我们的费用、临床前研究和计划中的临床研究，以及其他发展时间表，以及对我们的行业和医疗保健系统的影响。

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我们运营结果的组成部分

收入

到目前为止，我们没有从任何来源获得任何收入，包括产品销售，我们预计在可预见的未来不会从产品销售中产生任何收入。如果我们对候选产品的开发工作取得成功，并获得监管部门对任何候选产品的批准，或与第三方达成许可协议，我们未来可能会从产品销售或许可协议中获得收入。不过，我们不能保证何时(如果有的话)会产生任何这类收入。

运营费用

研发费用

研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的药物发现努力和候选产品的开发。我们按发生的方式支出研究和开发成本，包括：

我们根据服务提供商向我们提供的信息对完成特定任务的进度进行评估，确认外部开发成本。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通，以确定已代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们为将来收到的用于研发活动的商品或服务支付的不可退还的预付款被记录为预付费用。该等款项随后于相关货品交付或提供相关服务时支出，或直至不再预期货品将会交付或提供服务为止。

我们打算逐个项目地跟踪我们的研发费用。我们的直接外部研发费用主要包括支付给外部顾问、CRO、CMO、研究实验室和供应商的费用，这些费用与我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动有关。我们的直接外部研发费用还包括根据许可和期权协议产生的费用。我们一般不打算将管理人员的成本、与我们的发现工作相关的某些成本、实验室中使用的某些用品以及包括折旧或其他间接成本在内的某些设施成本分配给特定项目，当这些成本是

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跨多个计划发生，并且按计划跟踪它们可能不切实际。我们主要使用内部资源和外部资源进行研究和发现，以及管理我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。因此，如果我们开始TTX-MC138的计划临床试验，并进行其他临床前和临床开发，包括提交监管文件，我们预计未来几年我们的研发费用将大幅增加。此外，我们预计我们的发现研究工作和相关人员成本将增加，因此，我们预计我们的研究和开发费用，包括与基于股份的薪酬相关的成本，将比以前大幅增加。此外，我们可能会产生与向第三方支付里程碑和特许权使用费相关的额外费用，我们已经或可能与这些第三方签订许可、收购和期权协议，以评估、使用或获取知识产权或未来候选产品的权利。

2021年9月，我们与一家欧洲CMO签署了一份工作声明，根据良好的制造规范或GMP制造TTX-MC138。另外，我们聘请了一个合同研究组织(CRO)来帮助我们设计和进行IND使能研究，包括药代动力学或PK研究。这些研究旨在通过一系列分析支持来检查多个参数，以支持使用放射性标记或非放射性标记测试物质提交的监管文件。毒代动力学评估可以与正在进行的毒理学项目并行或同时进行，并符合良好的实验室实践或GLP要求。我们还聘请了一个分析测试实验室来提供测试和其他服务，以及符合法规要求的文件和报告。

目前，我们无法合理估计或知道完成我们的任何候选产品的临床前和临床开发所需的努力的性质、时间和成本，或者何时(如果有的话)可能从我们的任何候选产品开始或与我们的任何候选产品相关的现金净流入。由于与产品开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们的候选产品的成功开发和商业化具有很大的不确定性，包括：

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在临床前和临床开发中，任何这些变量或其他与我们候选产品开发相关的变化或不利结果都可能意味着与我们候选产品开发相关的成本和时间的重大变化。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括人员成本，主要包括行政、财务及其他业务职能人员的薪金、福利及以股份为基础的薪酬开支；保险费，特别是董事及高级人员责任保险；法律、专利、顾问、投资者及公共关系、会计、税务及审计服务的专业费用；公司及办公室开支，包括设施费用；以及资讯科技费用。

我们预计，随着我们增加员工以支持我们的研发活动，为潜在的商业活动做准备，包括可能为开发或营销批准的候选产品建立合作伙伴关系，以及更大的上市公司的需求增加，我们的一般和行政费用在未来将会增加。我们还预计，与上市公司运营相关的会计、审计、税收、法律、监管、合规以及董事和高管保险成本，以及投资者和公关费用将大幅增加。此外，如果我们认为候选产品有可能获得监管部门的批准，我们预计随着我们为商业运营做准备，工资和其他与人员相关的费用将会增加，特别是与该候选产品的销售和营销相关的支出。有一种风险是，我们可能会产生上述费用，但无法获得预期的监管批准。

2021年9月，我们聘请了一家独立的高管薪酬咨询公司，以支持我们针对高管、董事和员工的薪酬计划和治理模式的持续发展。我们的目标是确保我们的文化、价值观和战略重点在我们的薪酬理念和战略中得到有效的体现。

其他收入(费用)

利息支出

利息支出主要包括我们的可转换本票的应计利息、与我们的可转换本票的衍生负债相关的债务折价摊销费用和债务发行成本。由于这些票据与我们的首次公开募股同时转换为普通股，我们将不再产生这些票据的利息支出。

利息收入

利息收入主要包括从我们的现金余额中赚取的收入。由于现金余额较低，以及自首次公开募股以来直到最近，我们的现金余额赚取的低利率，我们的利息收入并不显著。

衍生负债的公允价值变动

我们的可转换本票规定以折扣价转换为我们的普通股，这一转换特征符合衍生工具的会计定义。我们将这种衍生工具归类为资产负债表上的负债。虽然票据尚未偿还，但我们在每个报告日期重新计量了这一衍生负债的公允价值，并在我们的经营报表中将公允价值的任何变化确认为其他收入(费用)。在首次公开募股的同时将票据转换为普通股后，我们不再有衍生品负债。

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与转换可转换本票和行使认股权证有关的收益

我们估计，在首次公开招股中，与转换我们的可转换本票有关而发行的普通股股份的公允价值低于转换时清偿的票据的账面价值，包括相关负债。我们估计的股份公允价值与票据及票据相关负债的账面价值之间的差额约为70万美元。这一差额代表在转换时记录的我们股权的非现金收益。有一项与行使认股权证有关的与首次公开招股有关的类似非现金开支。我们估计与权证相关的费用约为1.5万美元。

补助金收入

我们不时地向政府项目申请拨款，将来也可能向非政府来源申请拨款。不能保证任何赠款将授予我们，或者，如果授予，我们将收到从该奖励预期的所有资金。在我们执行授予的工作之前收到的赠款付款在我们的资产负债表上记录为递延赠款收入。赠款收入在我们的运营报表中确认为执行授予赠款的特定研发活动而赚取的收入。超过收到的赠款付款所赚取的赠款收入在我们的资产负债表上记为应收赠款。

行动的结果

下表汇总了我们所示年度的未经审计的业务结果：

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截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比较

研发费用

与截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的一年，研发支出增加了747.8万美元。增加的主要原因是购买材料、补偿和相关人员成本，我们在2021年只发生了大约一半的时间，但股票补偿费用、与准备提交我们的0期临床试验申请相关的咨询费用以及实验室设施费用除外。

一般和行政费用

与截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的年度一般和行政费用增加了503.6万美元。增加的主要原因是董事和高级管理人员责任保险费用增加，

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我们在2021年只发生了大约一半的薪酬和相关人员成本，不包括股票薪酬支出、投资者关系和上市公司的其他成本。

补助金收入

在截至2022年12月31日的一年中，赠款收入比截至2021年12月31日的一年增加了80.2万美元，因为更多的工作是根据2021年4月授予的NIH赠款完成的。授予NIH赠款是为了资助某些研究费用，以推动我们的主要候选治疗进入临床试验。

衍生负债的公允价值变动

截至2022年12月31日的年度的衍生负债费用的公允价值为0美元，而截至2021年12月31日的年度的公允价值为86.7万美元。衍生负债是指我们在2018至2020年间不同时间发行的可转换本票中嵌入的衍生工具。在每个资产负债表日期，我们估计了衍生负债的公允价值，并确认了我们经营报表中的任何变化。在首次公开募股时，当这些票据转换为普通股时，衍生品负债的余额就消失了。

认股权证负债的公允价值变动

在截至2022年12月31日的年度内，认股权证责任费用的公允价值为0美元，而截至2021年12月31日的年度的公允价值为6000美元。我们发行了认股权证来购买我们普通股的股份，以换取发现者的服务，这与2018年出售我们的一张可转换本票有关。我们将这些认股权证归类为资产负债表上的负债，并在每个报告日期按公允价值重新计量。认股权证负债的公允价值变动在我们的经营报表中被确认为其他收入(费用)的一个组成部分。认股权证是在我们首次公开募股前不久行使的。此后，不再有与这些认股权证有关的法律责任。

利息支出

与截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的年度利息支出减少了9.5万美元。这一减少反映了与我们的首次公开募股相关的我们的可转换本票转换为我们的普通股，以及票据持有人同意于2021年5月31日停止计息。

流动资金和资本资源

流动资金来源

自成立以来，我们没有从产品销售或任何其他来源获得任何收入，我们的运营产生了重大的运营亏损和负现金流。我们还没有将我们的任何候选产品商业化，我们预计在几年内不会从任何候选产品的销售中产生收入，如果有的话。到目前为止，我们的运营资金主要来自可转换本票借款的收益，以及我们首次公开募股和SBIR奖的资金。截至2022年12月31日，我们从这些来源获得的现金收益总额约为3240万美元。

截至2022年12月31日，我们拥有约500万美元的现金。

于2023年2月16日，吾等与其中所指名的若干买方订立证券购买协议，根据该协议，吾等于登记直接发售(“2月RDO”)中以每股0.527美元的买入价出售2,846,300股普通股。扣除支付给配售代理的费用和其他发售费用后，2月份RDO的净收益约为130万美元。2月份发行和出售的股票是根据我们在S-3表格中的注册声明(文件编号333-268764)进行的，该注册声明于2022年12月16日由美国证券交易委员会宣布生效。关于二月份的配售代理认股权证，我们也发行了配售代理权证，以购买二月份配售代理认股权证出售的普通股总数的7.0%，或199,241股普通股(“配售代理权证”)。配售代理认股权证将于发行日期后六个月起行使，于出售日期后五年届满，每股行使价为0.65875美元。此外，根据我们的SBIR奖，我们预计还将获得大约90万美元的额外收入。

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未来需求

我们预计与我们正在进行和计划中的活动相关的费用将继续大幅增加，特别是在我们推进TTX-MC138的临床前活动和进行临床试验的情况下。此外，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计、税务、投资者关系和其他我们作为私人公司没有发生的费用。

我们的营运开支的时间和数额，主要视乎我们的能力而定，其中包括：

截至2022年12月31日，我们拥有约500万美元的现金。2023年2月，我们通过登记直接发售我们的普通股，从出售普通股中获得约130万美元的净收益。此外，根据SBIR奖，我们预计还将获得大约90万美元的额外资金。我们相信，假设收到SBIR奖励项下的额外资金，这些资金将足以支付我们2023年第二季度的运营费用和资本支出需求，但不会持续到2023年第二季度。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比预期更快地利用可用的资本资源。我们认为，我们现有的现金将不足以支付我们计划的运营和资本支出，至少从我们的财务报表之日起的未来12个月，包括在Form 10-K年度报告中的其他部分。潜在的环境变化也可能导致我们的资本资源耗尽的速度比我们目前预期的更快。这些情况使人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。我们预计，我们将需要额外的资金，用于监管部门批准我们的候选产品、公司运营以及我们可能选择的其他候选产品的许可证或收购所需的额外研究、开发和临床试验。如果我们获得TTX-MC138或我们可能开发的其他候选产品的监管批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用，所有这些费用都将根据我们选择将批准的候选产品商业化的地点和方式而有所不同。如果我们无法以我们认为可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的候选产品或其他研发和商业计划的开发或商业化。

由于与生物候选产品的研究、开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法估计我们营运资金需求的确切数量和时间。我们未来的资金需求将取决于许多因素，并可能因此而大幅增加，这些因素包括：

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在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过公共或私募股权发行、债务融资、政府融资、合作、战略合作伙伴关系和联盟或与第三方的营销、分销或许可安排来为我们的运营提供资金。不能保证来自上述任何来源的资金或其他来源的资金将以可接受的条件获得，如果有的话。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们普通股的所有权权益可能会被大幅稀释，这类证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的限制性契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。此外，债务融资将导致固定付款义务。

如果我们通过政府资助、合作、战略伙伴关系和联盟或与第三方的营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入或收益流、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。

如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

现金流

下表汇总了我们所示年度的未经审计的现金流：

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截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比较

经营活动

在截至2022年12月31日的一年中，我们在运营活动中使用了15，76.3万美元的现金，而截至2021年12月31日的一年中，我们使用了5，26.7万美元。于2022年期间于经营活动中使用的现金主要反映本公司净亏损17,925,000美元及预付开支及其他流动资产增加212,000美元，但由应付帐款及应计开支增加1,847,000美元、以股份为基础的薪酬开支增加395,000美元及应收赠款减少360,000美元部分抵销。

应付帐款和应计费用的变化一般是由于供应商开具发票和付款的数额和时间。

投资活动

在截至2022年12月31日的一年中，我们在投资活动中使用了10.1万美元的现金，主要用于购买实验室和计算机设备，而在截至2021年12月31日的一年中，我们用于此类购买的现金为25万4千美元(净额)。

融资活动

在截至2022年12月31日的年度内，我们通过行使股票期权获得了6000美元的现金。

在截至2021年12月31日的年度内，我们从融资活动中获得了2550万美元的现金，主要来自我们的首次公开募股(IPO)，扣除发行成本。

合同义务和承诺

截至2022年12月31日，我们在不可取消的经营租赁承诺下没有未来的最低租赁付款。2022年12月，我们签署了一项协议，转租马萨诸塞州牛顿市4837平方英尺的办公和实验室空间，为期两年，从2023年2月1日开始。我们可以选择将分租期再延长一年。有关本租赁的更多信息，请参阅本年度报告中其他地方的Form 10-K中包含的我们已审计财务报表的附注8。

根据我们于2022年7月与MD Anderson签订的为期五年的战略合作协议，我们承诺在合作期限内提供高达1,000万美元的资金，其中500,000美元在第一年内支付。随后的付款是在协定生效一周年时支付200万美元，在协定生效第二、三和四周年各支付250万美元。有关我们与MD Anderson的合作协议的更多信息，请参阅本年度报告Form 10-K中其他部分包含的我们已审计财务报表的附注8。

此外，我们还在正常业务过程中与CMO、CRO和其他第三方签订合同，生产我们的候选产品，支持临床试验和临床前研究研究和测试，以及用于其他目的。这些合同通常可以由我们取消。在取消这些合同时应支付的任何款项通常只包括所提供服务的付款或发生的费用，包括我们的服务提供商截至取消之日的不可取消的义务，尽管有些协议规定了终止费。

关键会计估计

我们把管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析建立在财务报表的基础上。我们的财务报表按照美国公认会计准则编制。在编制我们的财务报表和相关披露时，我们需要作出估计和判断，以影响财务报表日期的资产、负债、成本和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了我们对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值并不是从其他来源很容易看出的。我们在持续的基础上评估估计和假设。我们的实际结果可能不同于从这些估计得出的金额，也可能不同于根据不同假设或条件获得的金额。

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目录表

虽然我们的重要会计政策在本年报其他地方的经审核财务报表附注2中有更详细的描述，但我们相信以下会计政策对我们编制财务报表所使用的判断和估计最为关键。

研发费用

在编制财务报表时，我们需要估计我们应计的研究和开发费用。

我们在很大程度上依赖第三方进行临床前研究，提供材料，并提供临床试验服务，包括试验进行、数据管理、统计分析和电子汇编。在每个报告期结束时，我们将向每个服务提供商支付的款项与相关项目完成的估计进度进行比较。在准备这些估计时，我们考虑的因素包括提供的材料或提供的服务、取得的里程碑、参加研究的患者数量以及与这些供应商的努力相关的其他标准。随着获得更多信息，这些估计可能会发生变化。根据向供应商付款的时间和提供的估计服务，我们记录与这些成本相关的净预付或应计费用。

估算过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的相关人员沟通以确定代表我们履行的服务或向我们交付的材料，以及在我们尚未收到发票或以其他方式通知我们实际成本的情况下，估计所提供的服务水平和这些服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商按照预定的时间表或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票，但也有一些需要预付款。我们根据我们当时所知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认估计的准确性，并在必要时进行调整。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：

这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与估计值不同，我们会相应地调整应计或预付费用。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。

基于股份的薪酬

我们根据授予日相关奖励的公允价值来衡量授予员工、董事和其他人的基于股票的奖励。我们确认这些奖励在必要的服务期内的相应补偿费用，通常是相应奖励的授权期。截至2022年12月31日，我们已经发行了限制性股票和股票期权，每个都带有基于服务的归属条件，并在归属发生时记录了这些奖励产生的基于股份的补偿费用。我们会将分级归属方法应用于所有基于业绩归属条件的股票奖励，或同时具有基于服务和业绩归属条件的奖励。

对于授予顾问和非雇员的基于股份的奖励，我们确认该等顾问和非雇员提供服务直至完成为止的期间的补偿费用。

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目录表

普通股公允价值的确定

由于在我们首次公开招股之前，我们的普通股没有公开市场，我们普通股的估计公允价值是由我们的董事会在每次以股票为基础的奖励之日确定的。基于我们从成立至2018年年中的大部分活动与组织公司有关，包括确定管理层、董事和顾问、业务规划、确定潜在的候选产品、收购或开发知识产权、进行有限数量的研究和开发、与第三方建立安排以生产首批候选产品和组件材料以及寻求融资，以及我们的临床前开发没有显著进展，董事会认定，在此期间，我们普通股的公允价值保持了相对稳定的面值。2018年9月，董事会聘请了一家独立的第三方评估公司来提供我们普通股的公允价值估计。2018年11月，评估公司估计，截至2018年6月30日，我们普通股的每股公允价值为0.07美元。2020年3月，该评估公司估计，截至2019年12月31日，每股为0.08美元，2020年12月，截至2020年10月1日，估计为每股3.91美元。

估值是根据全国注册资产评估师和分析师协会的标准进行的，并考虑了估值文献、相关法院裁决、财务会计准则委员会或FASB、会计准则编纂或ASC，820，国税局收入裁决，或RR，59-60，RR 68-609，和联邦法规26法典，或CFR，第2部分，第1.409A节的指导。独立评估师在进行评估时使用的评估和程序非常复杂，既有客观因素，也有主观因素。这些估值所依据的假设包括我们管理层向评估公司提供的某些估计，这些估计涉及固有的不确定性和管理层判断的应用。如果使用显著不同的假设或估计，我们普通股的公允价值和我们基于股份的薪酬支出可能会有实质性的不同。此外，这些因素可能在当时最近的估值日期和授予日期之间发生了变化。

评估师在确定我们普通股在每个授予日的公允价值时考虑的因素包括：

如果我们的普通股有一个活跃的公开交易市场，我们预计我们的董事会没有必要在我们可能授予的基于股票的奖励的会计中估计我们普通股的公允价值，因为我们普通股的公允价值将基于我们普通股的报价市场价格来确定。尽管我们的普通股有一个活跃的交易市场的任何发展，在我们自己的普通股价格有足够的波动历史之前，我们可能会使用我们认为具有可比性的一组上市公司的波动率衡量来计算估值的波动性部分。

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目录表

限制性股票奖

下表列出了我们在2016年1月11日至2018年10月7日(最后一次授予限制性股票的日期)期间授予的限制性股票数量、该等股票的每股收购价，以及授予日奖励的每股公允价值估计：

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衍生工具负债的估值--转换功能

我们之前发行的可转换本票，每张都包含一个符合衍生工具会计定义的转换特征，因为该特征与可转换本票的经济特征和风险没有明确和密切的联系。这是因为转换功能规定(I)以折扣价转换票据，折扣价低于公司以“合资格融资”(定义)出售的股份的价格，这将触发所需的票据转换，以及(Ii)尽管有折扣，但转换价格仍有“上限”。我们将票据的这些特征归类为衍生负债，这些负债最初在发行可转换本票时按公允价值记录，随后在每个报告日期重新计量为公允价值，公允价值的变化在我们的经营报表中确认。

关于我们的IPO，所有可转换本票项下的未偿还本金和应计利息自动转换为普通股。因此，在首次公开招股后，我们将不再在资产负债表上记录衍生负债，因此将不再在我们的经营报表中确认衍生负债的公允价值变化。

表外安排

在本报告所述期间，我们没有，目前也没有美国证券交易委员会规则和法规中定义的任何表外安排。

最近发布的会计声明

最近发布的可能影响我们的财务状况和经营结果的会计声明的描述，在本年度报告中其他地方的财务报表附注2中披露。

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目录表

财务报告的内部控制

在编制财务报表以满足首次公开募股要求的过程中，我们确定，在截至2021年12月31日的年度内，我们对财务报告的内部控制存在重大弱点，其中许多薄弱环节在截至2022年12月31日的年度仍未得到补救。2022年9月，我们聘请了一家独立咨询公司来帮助我们改进披露控制和程序。这项工作正在进行中。见“风险因素--我们发现了财务报告内部控制中的重大弱点。如果我们不能补救这些重大弱点，或者如果我们在未来发现更多的重大弱点，或者以其他方式未能维持有效的内部控制系统，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或运营结果，这可能会对我们的业务产生不利影响。

新兴成长型公司和较小的报告公司地位

根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到出现以下最早的情况：(I)本财年的最后一天，我们的年收入超过12.35亿美元；(Ii)在我们有资格成为“大型加速申报公司”的那一天，非关联公司持有至少7亿美元的股权证券；(Iii)在之前的三年中，我们发行了超过10亿美元的不可转换债务证券；以及(Iv)在我们2021年7月首次公开募股五周年之后的财年的最后一天。

此外，《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用较长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，方法是推迟采用这些准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择使用延长的过渡期，以使我们能够遵守新的或修订的会计准则，这些会计准则对上市公司和私人公司具有不同的生效日期，直到我们(I)不再是新兴成长型公司和(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期的日期(以较早的日期为准)。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着非关联公司持有我们的股票的市值加上我们首次公开募股给我们带来的拟议毛收入总额不到7亿美元，我们在最近结束的财年的年收入不到1亿美元。在首次公开募股后，如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于1亿美元，且非关联公司持有的我们股票的市值低于7亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。

信息技术风险

我们的数据和计算机系统受到恶意软件代码和病毒、网络钓鱼、勒索软件、商业电子邮件泄露攻击或其他网络攻击的威胁。2021年7月，我们受到了我们认为是网络钓鱼的攻击。尽管我们不认为这一事件对我们的业务或财务状况产生了实质性影响，但这些威胁的数量和复杂性仍在继续增加。见第二部分，第1.A项风险因素，“我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络攻击，这可能导致包括个人数据在内的机密或专有信息被泄露，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险。”我们已经并将继续采取措施降低网络攻击的风险，包括加强电子邮件筛选，与计算机支持公司合作提供取证和培训服务等服务，以及增强供应商付款的安全协议。我们打算采取更多措施，继续加强其网络安全防御。尽管我们已经或可能在未来采取步骤，但不能保证我们不会因网络攻击或其他基于计算机的活动而遭受实质性和不利后果。此外，不能保证我们可能采取的这些或其他步骤将是有效的，或防止对我们的财务状况或运营结果产生重大不利影响。

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目录表

项目7A。关于市场风险的定量和定性披露

利率风险

我们面临着与利率变化相关的市场风险。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们的现金存放在美国主要银行的支票和储蓄账户中。我们对市场风险的主要敞口是利息收入敏感度，这受到美国利率总体水平变化的影响。然而，由于我们所持资产的短期性质，利率立即发生10%的变化不会对我们投资的公平市场价值或我们的财务状况或经营业绩产生重大影响。

截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们没有未偿债务。因此，我们目前不受与债务相关的利率风险的影响。

外币兑换风险

我们对市场风险的主要敞口是外汇汇率对欧元的敏感性，欧元是我们某些重大购买的货币。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的三个年度，我们没有确认外币交易损失。如果有外币交易损失，则在我们的经营报表中作为其他收入(费用)的一部分进行记录。欧元汇率立即发生5%的变化不会对我们的运营业绩产生实质性影响。

随着我们业务的继续发展，我们的经营业绩和现金流可能会更多地受到外币汇率波动的影响，包括欧元和其他货币，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。到目前为止，我们并没有订立任何外币对冲合约，以减低外汇兑换风险。.

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项目8.财务报表和补充数据。

根据本项目第8项要求提交的财务报表附于本年度报告的表格10-K之后。这些财务报表的索引载于本10-K年度报告第F-1页的《财务报表索引》，并入本10-K年度报告第(15)项《物证和财务报表附表》，以供参考。

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项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧。

没有。

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项目9A。控制和程序。

披露控制和程序

1934年修订后的《证券交易法》或《交易法》下的第13a-15(E)条和第15d-15(E)条规则中定义的披露控制和程序一词，是指旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告的控制和程序。披露控制和程序包括但不限于旨在确保积累此类信息并酌情传达给公司管理层(包括其主要高管和主要财务官)的控制和程序，以便及时做出有关要求披露的决定。

在设计和评估我们的披露控制和程序时，管理层认识到，无论披露控制和程序的构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保披露控制和程序的目标得以实现。此外，在设计披露控制和程序时，我们的管理层必须运用其判断来评估可能的披露控制和程序的成本效益关系。任何控制系统的设计也部分地基于对未来事件可能性的某些假设，并且不能保证任何设计将在所有潜在的未来条件下成功地实现其所述目标；随着时间的推移，

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目录表

由于条件的变化，控制可能变得不充分，或者对政策或程序的遵守程度可能会恶化。由于控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被检测到。

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2022年12月31日我们的披露控制和程序的有效性。基于上述评估，并由于在本10-K表格年度报告其他部分的第7项(管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析)中描述的重大弱点，我们的主要高管和首席财务和会计官得出结论，我们的披露控制和程序无效。

管理层财务报告内部控制年度报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语在交易法规则13a-15(F)或15d-15(F)中有定义。我们的内部控制系统旨在向我们的管理层和董事会提供关于编制和公平列报已公布财务报表的合理保证。所有的内部控制系统，无论设计得多么好，都有其固有的局限性。因此，即使是那些被确定为有效的系统，也只能在编制和列报财务报表方面提供合理的保证。我们的管理层评估了截至2022年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这项评估时，我们的管理层使用了特雷德韦委员会赞助组织委员会于2013年发布的《内部控制-综合框架》中规定的标准(COSO标准)。基于这一评估，管理层得出结论，由于本年度报告Form 10-K中其他部分的第7项，即管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析中描述的重大弱点，截至2022年12月31日，我们对财务报告的内部控制没有生效。由于美国证券交易委员会规则为新上市公司设定了一个过渡期，本年度10-K表格不包括我们独立注册会计师事务所的认证报告。

持续的补救工作

为了弥补我们在财务报告内部控制方面的重大弱点，并解决我们会计程序中的重大弱点，我们计划制定更健全的会计政策和程序，并审查采用新的会计立场和披露财务报表的必要性。2022年9月，我们还聘请了一家独立咨询公司，帮助我们确定需要哪些人员，并评估新的会计政策，这项工作正在进行中。

在截至2022年12月31日的一年中，我们开始实施并计划在2023年继续实施步骤，以解决导致重大弱点的内部控制缺陷，包括：

虽然我们相信这些努力将改善我们对财务报告的内部控制，但这些措施和其他措施的实施将持续进行，并需要在持续的财务报告周期内验证和测试我们内部控制的设计和运作有效性。我们不能合理地估计这些补救措施将于何时完成，也不能向您保证，我们迄今已经采取并将继续采取的措施将足以补救我们已经确定的重大弱点或避免未来潜在的重大弱点。我们的管理层将继续持续监测和评估我们对财务报告的内部控制程序的有效性，并承诺在必要时采取进一步行动并实施进一步的强化或改进。

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目录表

财务报告内部控制的变化：

在截至2022年12月31日的一年内，我们对财务报告的内部控制(定义见《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条规则)没有发生重大变化，这些变化对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

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项目9B。其他信息。

没有。

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项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。