第一部分

一般信息

除非另有说明，否则本10-K表格年度报告中提及的“Aravive”、“我们”或“公司”均指Aravive，Inc.及其全资子公司Aravive Biologics，Inc.。

“Aravive®”和我们的其他注册和普通法商标、商标和服务标志是Aravive，Inc.的财产。本年度报告中使用的10-K表格中使用的其他商标、商标和服务标志是它们各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中的10-K表格中的商标和商号可能不带®和™符号，但此类引用不应被解释为其各自所有者不会主张其权利的任何指示。

我们可能会通过我们的投资者关系网站http://ir.aravive.com/investors/financial-information.向我们的投资者公布重要的商业和金融信息因此，我们鼓励投资者和其他对Aravive感兴趣的人查看我们在网站上提供的信息，除了我们向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交的文件、网络广播、新闻稿和电话会议之后。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不会以引用方式并入本Form 10-K年度报告中，您不应将我们网站上的信息视为本Form 10-K年度报告的一部分。

前瞻性陈述

这份Form 10-K年度报告包含涉及风险和不确定性的“前瞻性陈述”。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中讨论的结果大不相同。本报告中包含的非纯粹历史性的陈述属于前瞻性陈述，符合1933年《证券法》(下称《证券法》)第27A条和1934年《证券交易法》(下称《交易法》)第21E条的含义。前瞻性陈述通常通过使用诸如但不限于“预期”、“相信”、“可以”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“项目”、“寻求”、“应该”、“战略”、“目标”、“意志”、““将”以及类似的表述或变体，旨在识别前瞻性陈述。这些陈述是基于我们管理层的信念和假设，基于管理层目前掌握的信息。此类前瞻性表述会受到风险、不确定因素和其他重要因素的影响，这些因素可能会导致实际结果和某些事件的时间与此类前瞻性表述明示或暗示的未来结果大不相同。可能导致或促成这种差异的因素包括但不限于以下确定的因素和下文第一部分第1A项下题为“风险因素”一节所讨论的因素。此外，此类前瞻性陈述仅说明截至本报告之日。除法律另有规定外，我们没有义务更新任何前瞻性陈述，以反映此类陈述发布之日之后的事件或情况。

这份Form 10-K年度报告还包含与我们的业务和行业相关的市场数据。这些市场数据包括基于多项假设的预测。如果这些假设被证明是不正确的，实际结果可能与基于这些假设的预测不同。因此，我们的市场可能不会以这些数据预测的速度增长，或者根本不会。如果这些市场未能以这些预期的速度增长，可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和我们普通股的市场价格造成损害。

汇总风险因素

以下是与该公司相关的主要风险摘要。关于每种风险的更详细说明见下文第1A项。风险因素。

风险R兴高采烈地O我们F财务状况P地点：A发送C大写字母要求

与我们的业务相关的风险

与临床开发、监管审批和商业化相关的风险

与我们的知识产权有关的风险

与我们普通股所有权相关的风险

项目1.业务。

概述

Aravive，Inc.(“Aravive”或“公司”)于2008年12月10日在特拉华州注册成立。我们的全资子公司Aravive Biologics，Inc.(以下简称“Aravive Biologics”)成立于2007年。我们是一家临床阶段的肿瘤学公司，开发变革性治疗方法，旨在阻止威胁生命的疾病的进展，包括癌症和纤维化。

Batiraxcept(前身为AVB-500)是一种超高亲和力的诱骗蛋白，针对Gas6-Axl信号通路。通过捕获血清Gas6，batiraxcept使Axl途径的信号饥饿，潜在地停止了促进疾病进展的生物编程。AXL受体信号通路通过促进转移、癌细胞存活、耐药和免疫抑制在多种类型的恶性肿瘤中发挥重要作用。

我们目前的开发计划得益于一种基于血清的专有生物标记物的可用性，该标记物通过允许我们选择药理活性剂量来加速batiraxcept药物的开发，并可能识别对batiraxcept有最大反应机会的癌症患者。

在我们完成的健康志愿者服用Batiraxcept的第一阶段临床试验中，我们已经证明了Batiraxcept中和Gas6的机制。重要的是，在人类试验和癌症患者1b期临床试验中，batiraxcept在临床前和第一次临床试验中具有良好的安全性。

2018年8月，美国食品和药物管理局(FDA)将batiraxcept，用于铂耐药复发性卵巢癌(Proc)的研究指定为快速发展计划。

2018年12月，我们启动了batiraxcept与PROC患者标准护理治疗相结合的1b期临床试验，并于2020年7月报告了结果。

在2020年4月，我们与无锡生物(香港)有限公司(“无锡”)签订了一项许可和合作协议，其目标是识别和开发针对CCN2的新型高亲和力双特异性抗体，也被称为结缔组织生长因子(CTGF)，它与癌症和纤维化有关，并从一个类似的靶点发现筛选中确定了Ax1/Gas6通路在癌症中的重要性。然而，在2022年8月底,我们暂时停止了与无锡在CTGF项目上的工作，以努力将我们所有的资源集中在正在进行的临床项目上。

于2020年11月，吾等与3D Medicines Inc.订立合作及许可协议(“3D Medicines协议”)，据此，吾等向3D Medicines授予独家许可，于中国、台湾、香港及澳门(“领土”)开发及商业化含有巴替拉克赛特作为唯一药物物质的产品，以诊断、治疗或预防人类肿瘤疾病。

在2020年第四季度，我们启动了batiraxcept治疗肾透明细胞癌(CcRCC)的1b/2期试验的1b期部分，并于2021年3月给我们的第一名患者开了药。

在2021年第一季度，我们启动了batiraxcept在proc中的注册第三阶段试验，并于2021年4月给试验中的第一名患者开出了剂量。这项全球性、随机、双盲、安慰剂对照试验旨在评估15 mg/kg的batiraxcept联合紫杉醇(PAC)与单独使用PAC的疗效和安全性。

2021年5月，我们宣布将Batiraxcept的开发计划扩展到一线胰腺导管腺癌(PDAC)，目标是在2021年底启动试验。我们在2021年8月给我们的第一个病人开了药。

2021年6月，我们宣布了ccRCC 1b/2期临床试验的batiraxcept 1b期部分的初步安全性、药代动力学(PK)和药效学(PD)结果。

2021年10月，根据孤儿药品委员会的建议，EMA批准了用于治疗proc的batiraxcept的孤儿药物名称。

2021年11月，我们公布了评估batiraxcept与Cabozantinib联合治疗ccRCC的1b期试验的初步数据。

2022年1月，我们宣布已经给batiraxcept联合Cabozantinib治疗ccRCC的1b/2期研究第二阶段的第一名患者服用了剂量。

2022年3月，我们宣布了ccRCC中batiraxcept 1b期试验的更新数据和新的生物标记物数据。

2022年5月，我们在关键意见领袖研讨会上提供了最新数据和信息。

2022年10月，我们从3D Medicines收到了600万美元的开发里程碑付款，这笔付款是基于他们所在地区启动的全球3期PROC临床试验。

2022年11月，FDA将batiraxcept的研究指定为快速开发计划，用于治疗晚期或转移性ccRCC患者，这些患者在包括基于免疫肿瘤学(IO)和基于血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制物(VEGF-TKI)的治疗(组合或顺序)的1到2个先前的系统治疗系列后取得进展。

2023年1月，我们宣布完全登记参加全球第三阶段PROC临床试验。

2023年2月，我们在2023年2月16日至18日在旧金山举行的2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)泌尿生殖系(GU)癌症研讨会上提交了更新的1b/2期ccRCC数据。

2023年2月，我们宣布FDA批准batiraxcept为治疗PDAC的孤儿药物。

阿拉维夫管道

*具体地说，在经过1到2次系统治疗(包括基于免疫肿瘤学(IO)和基于血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制物(VEGF-TKI)的治疗(组合或顺序))后进展的ccRCC患者

 

首个肿瘤学适应症--卵巢癌 和当前的市场机会

选择高级别铂耐药复发性卵巢癌(“proc”)作为我们的第一个适应症的决定是基于我们在proc中使用batiraxcept产生的临床前数据，即高级别浆液性卵巢癌和肿瘤高度Axl阳性的事实，以及对治疗proc的有效治疗的高度医学需求。2018年8月，FDA批准batiraxcept用于Proc的快速通道指定。

卵巢癌在美国女性癌症死亡中排名第五，是女性生殖系统癌症中死亡人数最多的癌症。根据美国癌症协会的数据，预计2023年美国将有大约19710例新诊断的卵巢癌病例，美国大约有13270例卵巢癌死亡。女性在有生之年患卵巢癌的风险约为1/78。她一生死于卵巢癌的几率约为1/108。但由于疾病症状的非特异性，目前约70%的卵巢癌患者被诊断为晚期疾病，此时他们的预后很差。考虑到被诊断为局部性疾病的女性的五年存活率超过90%，提高早期发现卵巢癌的能力是一项研究重点。

Decision Resources Group，LLC(DRG)在其2021年1月发布的《卵巢癌、疾病概况和预测报告》中估计，主要市场(美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本)的卵巢癌市场总额将以12.5%的年增长率增长，从2019年的近30亿美元增加到2029年的近100亿美元。

对PROC患者(其疾病在最后一次基于铂的治疗后6个月内进展的患者)的第二和第三线治疗包括非铂单药治疗，因为在这种情况下，序贯单剂挽救化疗已被证明优于多药化疗(DRG-2019年12月卵巢癌疾病概况与预测)。在该人群中广泛使用的单药疗法包括吉西他滨、聚乙二醇化脂质体阿霉素、拓扑替康和PAC加或不加贝伐单抗或阿瓦斯丁。接受标准治疗(PAC或Doxil/聚乙二醇化阿霉素脂质体(PLD))治疗对铂类耐药的复发卵巢癌的患者的中位无进展生存率(PFS)为3-4个月，中位总生存期(OS)为9-12个月(A.Davis等人。/妇科肿瘤学133(2014)624–631)。在化疗中加入贝伐单抗后，中位PFS为6.7个月(普杰德-劳兰等，临床医学杂志32：1302-1308)，但没有操作系统优势(斯托克勒先生等人。J·克莱恩·奥科尔。2014年5月1日；32(13)：1309-16)。在美国，三线铂耐药/难治性卵巢癌的另一种治疗方案是聚ADP核糖聚合酶抑制剂(“PARPI”)，它被认为是一种单一疗法，用于治疗患有恶性BRCA突变(种系和/或体细胞)的晚期卵巢癌患者，这些患者已经接受了两种或两种以上的化疗。对于非BRCA突变/HR熟练的卵巢癌患者，在第四线和后续线设置中没有标准的护理。这些患者中的大多数已经对铂耐药，通常采用单一疗法化疗。

Batiraxcept的1a和1b期临床试验数据

在84名受试者中，包括31名1a期临床试验中的健康志愿者和53名1b期临床试验中的proc患者(10 mg/kg组40例，15 mg/kg组6例，20 mg/kg组7例)，对巴替拉西普的安全性进行了研究。

2018年12月，在一项正常的健康志愿者试验确定10 mg/kg的剂量足以在两周内抑制血清Gas6水平之后，我们开始在1b期临床试验中治疗患者，将10 mg/kg(每2周给药一次)与标准护理疗法(特别是PAC或PLD)结合在一起治疗proc患者。1b期临床试验的设计部分是为了确认在健康志愿者1期试验基础上预测的剂量方案，并确定要在后期试验中研究的剂量。1b期临床试验的主要目标是评估与PAC或PLD联合使用的安全性和耐受性，次要目标是评估PK和PD(血清Gas6和可溶性Axl(“Saxl”)水平)、疗效和潜在的免疫原性。探索性目标包括生物标记物(Gas6，Ax1)基于这些生物标记物在血清和/或肿瘤组织中的表达而定义的人群中的疗效终点。

安全数据：Batiraxcept总体耐受性良好，没有剂量限制毒性或意想不到的安全信号。没有报道与batiraxcept相关的重大不良事件。在1b期proc试验中，有两种类型的不良事件被认为与batiraxcept有关，这是由独立的医学监测确定的：输液反应和疲劳。试验期间设计和实施了一种预先用药方案，以管理潜在的输液反应。

药代动力学：*先前对来自10 mg/kg队列的31名proc患者的数据分析显示，在第1天第15天服用巴替拉克塞普的血谷水平(C1D15)与临床活动显示出统计上的显著相关性，因为达到最低有效浓度(MEC)>13.8 mg/L的患者表现出更大的应答可能性和更长的PFS。使用所有入选患者的实际数据更新的建模表明，与15 mg/kg剂量相比，20 mg/kg剂量并不能预测改善PFS，因此15 mg/kg剂量被选为batiraxcept的推荐2期剂量或RP2D。

临床活动：虽然1b期临床试验是一项安全试验，并没有证明疗效的动力，但根据RECIST v1.1对所有队列中的batiraxcept的最佳反应，研究人员评估的最佳反应支持前景看好的临床活动。2019年9月，我们在巴塞罗那举行的欧洲医学肿瘤学会大会上的最新口头报告中展示了1b期临床试验最初12名患者的数据，并基于我们对数据的分析决定研究更高剂量的药物，并将1b期试验扩大到研究15 mg/kg和20 mg/kg的剂量水平。

1b阶段研究数据摘要如下：

第一个谷值高于13.8 mg/L的10 mg/kg和15 mg/kg患者的临床活动数据

阶段3：正在进行的注册试验设计

2020年11月19日，我们宣布，我们收到了FDA关于batiraxcept in proc的注册第三阶段试验设计的指导意见。FDA收到的反馈是，如果这项试验成功，可能会支持完全批准batiraxcept用于治疗proc。目前不需要进一步的临床前或临床药理学研究。这项全球性的随机、双盲、安慰剂对照试验正在美国、加拿大、中国和欧洲的约155个地点进行，旨在评估15 mg/kg剂量的巴替拉克塞普与PAC联合治疗高级别浆液性卵巢癌患者的疗效和耐受性。关键的3期试验于2021年4月启动，2023年1月初实现了360多名患者的完全登记。试验的主要终点是PFS，次要终点包括OS、基于RECIST 1.1的ORR、安全性和耐受性、DOR、生活质量、临床受益率以及PK和PD概况。探索性生物标志物包括血清Gas6、血清Saxl和batiraxcept药物水平。

Batiraxcept联合紫杉醇在proc中的注册指导的第三阶段方案仍在进行中。我们预计将在2023年年中报告试验的背线数据，具体取决于数据分析所需的PFS事件发生次数。化学、制造和控制(“CMC”)工作仍在进行中，目标是在2023年年底之前提交生物制品许可证申请(“BLA”)。这项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段试验正在评估15 mg/kg剂量的巴替拉克塞普联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇的疗效和耐受性。

第三阶段batiraxcept-OC-004设计

第二肿瘤学指征-ccRCC

中国农村信用社与当前的市场机遇

选择ccRCC作为我们的第二个适应症的决定是基于我们使用batiraxcept生成的强大的临床前数据，以及第三方研究和我们自己的研究(兰金等人，《美国国家科学院院刊》2014年9月16日第111卷第37期13373–13378)，与侵袭性肿瘤行为相关。

肾癌是美国癌症相关死亡的主要原因，也是男性和女性最常见的10种癌症之一。转移到远处器官包括肺、骨、肝和脑是肾癌患者死亡的主要原因，因为只有12%的转移性肾癌患者能存活5年以上。根据美国癌症协会的数据，预计2023年美国将有大约81,800例新的肾癌病例，14,890人将死于这种疾病。

CcRCC是一种肾癌。“透明细胞”这个名字指的是用显微镜观察癌细胞的外观。当肾脏中的细胞数量迅速增加，形成块状(团块)时，就会发生肾细胞癌。虽然CcRCC的确切原因尚不清楚，但吸烟、过度使用某些药物以及遗传易感性条件，例如von Hippel Lindau综合征，涉及VHL的基因突变，是一种控制∼90%的CcRCC肿瘤起始的肿瘤抑制基因，可能导致这种类型的癌症的发展。

治疗通常从手术开始，尽可能多地切除癌症，随后可能会进行放射治疗、化疗、生物治疗或靶向治疗。大多数肾癌对化疗和放射耐药，导致对治疗方案的大量未得到满足的需求。正如Decision Resources Group，LLC的2019年12月关于肾癌的前景和预测的报告中所述，自FDA批准以来(分别于2015年和2016年)，nivolumab和Cabozantinib作为二线疗法得到了强劲的采用。然而，DRG预计，在主要市场上，nivolumab的二线患者份额将开始从2018年的29%-35%下降到2028年的22%-27%，部分原因是其与ipilimumab结合使用的一线标签扩展，然后随着PD-1/PD-L1抑制剂的其他组合方案进入一线设置。相比之下，卡波赞替尼作为单一疗法的二线患者份额预计将在预测期内稳步增加，因为它在一线环境中的使用量相应下降，并在一线免疫检查点抑制剂组合后巩固了其作为首选治疗的地位。DRG估计，到2023年，Cabozantinib将超过nivolumab成为所有主要市场的二线销售和患者份额领导者；2028年，它预计将在主要市场获得31%-43%的患者份额。同样，DRG预计Axitinib的二线患者份额将在预测期内下降，这与Cabozantinib的吸收和一线设置中Pembrolizumab加axitinib的显著吸收相对应；2024年至2028年，其主要市场患者份额将稳定在6-16%。肾细胞癌的这些假设表明，最大的需要可能是二线治疗以及与Cabozantanib的结合。

1b/2期临床试验

2019年2月，我们宣布了在我们的第二个肿瘤学适应症ccRCC中开发batiraxcept的计划。2020年1月13日，我们宣布，我们已获得FDA批准我们的研究新药申请(IND)，用于研究batiraxcept，用于治疗进展到一线治疗或无法耐受一线治疗的晚期或转移性ccRCC患者。

旨在加快中国农村合作医疗发展的1b/2阶段试验

1b阶段试验正在评估batiraxcept 15 mg/kg和20 mg/kg的剂量，外加每天60 mg的Cabozantinib，用于先前治疗(2L+)的ccRCC患者。不允许事先使用卡波赞替尼治疗。主要目标是安全性；次要和探索性目标包括确定推荐的第二阶段剂量(“RP2D”)、ORR和DOR。鉴于在我们的batiraxcept in proc的1b期临床试验中，血清Sax1/Gas6的基线水平与临床活动相关，ccRCC试验的目标之一是将基线Sax1/Gas6与使用batiraxcept加Cabozantinib治疗的ccRCC患者的疗效相关联。我们给两组患者服用了药物，一组剂量为15 mg/kg，另一组剂量为20 mg/kg。对1b期数据的回顾表明，15 mg/kg的batiraxcept是降低这些接受Cabozantinib治疗的患者血清Gas6水平的合适剂量，20 mg/kg的batiraxcept不会提供比15 mg/kg的batiraxcept更多的临床活性，这与使用1b期proc数据进行的建模一致。

2022年1月，我们宣布了第一名患者在ccRCC试验的第二阶段中服用了剂量。Batiraxcept在ccRCC的1b/2期临床试验的第二阶段是一项开放标签研究，预计55名患者将参加三个部分的研究。A部分预计将招募大约25名患者，并将研究在2L+ccRCC患者中联合使用15 mg/kg的巴替拉西普和卡波赞替尼的情况。B部分预计将招募大约20名患者，并评估Batiraxcept 15 mg/kg与标准治疗标准nivolumab和Cabozantinib联合用于一线ccRCC患者的疗效。C部分预计将评估巴替拉克塞普15 mg/kg单一疗法在大约10名不符合治疗意向治疗条件的慢性肾癌患者中的作用。试验的第2阶段每个部分的主端点是ORR，关键的次要端点包括DOR、PFS和OS。CcRCC临床试验的第二阶段还将探索batiraxcept对血清中生物标记物(Sax1和Gas6)的影响。

截至2022年8月8日，26名先前治疗(2L+)的慢性肾细胞癌患者在1b/2期试验的1b期部分接受了batiraxcept的治疗，剂量分别为15 mg/kg(n=16)和20 mg/kg(n=10)，外加卡波赞替尼60 mg/d。在这两种剂量下都没有观察到剂量限制性毒性。意向治疗(“ITT”)人群的最佳总有效率(ORR，确认)为42%。正在进行的1b/2期ccRCC试验的目标之一是评估基线血清Sax1/Gas6(生物标记物)与接受batiraxcept加Cabozantinib治疗的ccRCC患者的放射反应的相关性。在生物标记物高群体中的最佳ORR为55%。9个月无进展生存率(PFS)在ITT组为65%，在生物标记物高组为72%。我们与FDA讨论了一条注册路径，其中包括使用Sax1/Gas6比率作为潜在的加速批准的基础。

2022年11月29日，我们宣布FDA已批准快速追踪指定给batiraxcept，用于治疗晚期或转移性ccRCC患者，这些患者在包括基于IO和基于VEGF-TKI的治疗(组合或顺序)的1到2个先前的系统治疗线后进展。

快速通道是一个旨在促进研究药物的开发和加速审查的过程，以治疗严重疾病和满足未得到满足的医疗需求。获得快速通道指定的药物可能有资格与FDA进行更频繁的沟通和会议，以讨论该药物的开发计划，包括拟议临床试验的设计、生物标记物的使用以及支持批准所需的数据范围。如果符合相关标准，具有快速通道指定的药物也有资格对新药申请进行加速和优先审查。

快速通道的指定是基于9月份从1b/2阶段ccRCC研究(AVB500-RCC-003；NCT04300140)的阶段1b部分提交给该机构的新数据。截至2022年9月26日，26名以前治疗过的慢性肾细胞癌患者(二线或更高)在1b/2期试验的1b期部分接受了batiraxcept的治疗，剂量分别为15 mg/kg(n=16)和20 mg/kg(n=10)，外加每天60 mg。在这两种剂量下都没有观察到剂量限制性毒性。这项研究的临床数据显示，巴替拉克塞普有潜力提高转移性肾细胞癌患者的Cabozantinib的临床活性，这些患者在基于IO和VEGF-TKI的治疗后进展(26名患者中有14名)，因为该人群的ORR为57%，中位PFS为11.4个月。

CCRCC中预期的Batiraxcept 2/3期试验设计

根据2022年第一季度提供的数据，FDA建议进行一项综合的2/3期研究，并进行中期分析，以考察生物标记物低人口和ORR中的无效性，以获得PFS终点的全面批准。这种研究设计在一项研究中提供了加速批准和确认性批准的机会，并通过允许在ITT和生物标记物高人群中进行最终的PFS分析，潜在地增加了成功的机会。鉴于9月份的最新数据和快速通道指定，我们计划还分析在基于IO和基于血管内皮生长因子-TKI的治疗(组合或顺序)后进展的晚期或转移性肾细胞癌患者。完整的方案和统计计划正在准备提交给FDA。

我们预计将于2023年年中报告ccRCC试验1b阶段的额外数据和ccRCC试验2阶段的初步数据。我们预计在2023年下半年启动注册的2/3阶段试验。

第三肿瘤学适应症--PDAC

1L胰腺癌的1b期设计

胰腺是一个长约6英寸的腺体，形状像一个薄薄的梨，侧卧在腹部，靠近胃、肠和其他器官。胰腺在体内有两个主要功能：1)制造帮助消化(分解)食物的汁液；2)制造激素，如胰岛素和高血糖素，帮助控制血糖水平。这两种荷尔蒙都有助于身体利用和储存从食物中获得的能量。消化液是由外分泌胰腺细胞制造的，激素是由内分泌胰腺细胞制造的。大约95%的胰腺癌始于外分泌细胞，最常见的胰腺外分泌肿瘤被称为腺癌。

胰腺癌是美国死亡率第三高的癌症，也是所有癌症中死亡率最高的，五年存活率为11%(监测、流行病学和最终结果(SEER)网站))。很少有患者适合进行根治性治疗，因为癌症通常在确诊时已经转移。化疗的益处有限，因为致密的发育不良间质阻碍了分娩和快速发展的耐药性。免疫治疗的作用也是有限的，因为胰腺癌具有高度免疫抑制的微环境。(内瓦拉-普拉格曼C，伊达尔戈M，加里多-拉古纳I。从最先进的治疗方法到晚期胰腺癌的新治疗方法。纳特牧师克莱恩·昂科尔。2020年2月；17(2)：108-123。电话：10.1038/s41571-0190281-6美国癌症协会估计，到2023年，将有64,050人被诊断为胰腺癌，50,550人将死于胰腺癌。根据AACR的预测，到2025年，胰腺癌将成为全球第三大癌症死亡原因，到2040年，将成为美国第二大癌症死亡原因(首页--期刊主要分类--期刊细介绍--期刊题录与文摘--文摘内容预计到2040年美国癌症发病率和死亡人数。JAMA网络打开。2021年4月；4(4)：E214708。DOI：10.1001/jamanetworkopens.2021.4708).

Decision Resources Group，LLC在其2019年12月发布的胰腺癌疾病概况和预测报告中表示，一线转移人口是胰腺癌中最大的药物可治疗人群。相应地，一线转移人群的治疗销售额最高(2018年为9.01亿美元，除6200万来自胰腺外分泌肿瘤人群外，其余均来自胰腺外分泌肿瘤人群)，占整个胰腺癌治疗市场的53%。到2028年，这些销售额预计将出现超过1亿美元的缺口(2028年为7.64亿美元)，主要是因为大多数一线转移性胰腺癌的处方药已经可以通用，以及几种备受期待的晚期流水线药物的失败。然而，显然需要更多的治疗方法，而且有一种明显的趋势向组合方法发展，因为相当大比例的早期研究正在使用两种或更多的研究药物进行。美国和欧盟5个主要地区的可寻址人口(即有资格接受吉西他滨+NAB-紫杉醇作为一线治疗的人口)估计约为3.8万人。

2021年8月9日，我们宣布，我们已经将AVB-5001b/2期的1b期部分的第一名患者作为一线疗法，联合吉西他滨和NaB-紫杉醇(亚伯拉沙®)治疗符合条件接受吉西他滨和NaB-紫杉醇联合治疗的晚期或转移性胰腺癌患者。临床试验的1b阶段正在评估21名患者的安全性、耐受性、PK、PD和临床活动，这些患者服用15 mg/kg的巴替拉塞普与吉西他滨和NAB-紫杉醇联合服用。

截至2022年9月20日，18例PDAC患者接受15 mg/kg(第1~15天)+NAB-紫杉醇(125 mg/m2，第1、8、15天)和吉西他滨(1000 mg/m2，第1、8、15天)治疗，并有PK资料。与使用batiraxcept的其他1b期癌症研究一样，暴露于batiraxcept与临床活动之间存在关系，因此在PDAC研究中，batiraxcept水平超过batiraxcept的MEC的9名患者中有5名有反应，而低于MEC组的9名患者中有1名有反应。同样，以上MEC组的MPFS为5.6个月(95%CI 2.1，不可评估)，而MEC以下组的MPFS为2.7个月(95%CI 1.1，5.4)。2022年5月，我们曾报道过巴替拉克塞普与吉西他滨和奈巴泰素联合使用的耐受性一般良好，没有意外的安全信号。与我们的其他临床试验一致，我们注意到临床活动与batiraxcept药物水平之间的关系，然而，像PDAC这样的高度纤维化肿瘤可能需要比铂耐药卵巢癌和透明细胞肾癌患者更高的batiraxcept浓度才能达到适当的batiraxcept药物水平。由于胰腺癌的这一特点，我们正在测试更高剂量的batiraxcept，看看是否可以增加从三胞胎方案中受益的患者的比例。

2023年2月，FDA授予batiraxcept治疗PDAC的孤儿药物称号ODD。

调查员赞助的试验

2019年5月，我们与M.D.安德森癌症中心签订了一项机构赞助的临床试验协议，在M.D.安德森癌症中心正在进行的一项1/2期试验中，使用并供应我们的batiraxcept与AstraZeneca PharmPharmticals LP的医药产品Durvalumab，用于治疗铂耐药的复发性上皮性卵巢癌患者。这项研究的数据在亚利桑那州举行的2022年妇科肿瘤学会(SGO)会议上公布：AVB S6 500联合Durvalumab(MEDI4736)治疗铂耐药复发性上皮性卵巢癌(EOC)的Ib期研究。这项研究已经完成。

2020年3月，我们宣布第一名患者在1/2期试验中服用了我们供应的Batiraxcept，该药与EMD Serono的医药产品Avelumab联合使用，由俄克拉荷马大学进行，用于治疗晚期尿路上皮癌(COAXIN试验)。这项研究的数据在芝加哥举行的2022年ASCO会议上公布：Avelumab和新型Axl抑制剂AVB-S6-500在转移性尿路上皮癌(MUC)患者中的Ib研究，Abhishek Tripari，Melissa Clingerman，Riza Celine Fabreo，Adanma Ayanambakam，Brian Cross，Kelly Lynn Stratton，Michael Cookson，Sumanta K.Pal和Neeraj Agarwal，临床肿瘤学杂志2022 40：16_Suppl，4579-4579。

战略协作

2020年4月，我们与无锡签署了一项许可和合作协议，其目标是识别和开发针对CCN2的新型高亲和力双特异性抗体，也被称为CTGF，与癌症和纤维化有关，并从一个类似的靶点发现屏幕上确定了Ax1/Gas6通路在癌症中的重要性。目标是在2023年在临床上产生一种最好的针对结缔组织增生和肿瘤生长的治疗方法。,后来，我们暂时停止了与无锡在CTGF项目上的工作，以努力将我们所有的资源集中在正在进行的涉及batiraxcept的临床项目上。

2020年11月6日，我们签署了3D Medicines协议，根据该协议，我们向3D Medicines授予独家许可证，允许其在领土内开发和商业化含有巴替拉克塞特的产品，该产品是诊断、治疗或预防人类肿瘤疾病的唯一药物物质。

Gas6轴路径

如下图所示，Axl受体信号通过促进转移、癌细胞存活、耐药和免疫抑制在多种类型的恶性肿瘤中发挥重要作用。

图6：Gas6和Ax1在许多癌症中过表达，并与肿瘤生长有关，

转移、耐药和生存不良

在临床前研究中，我们还发现Axl在对放射治疗和免疫治疗相结合的肿瘤上有高表达，在对免疫治疗和放射治疗耐药的肿瘤中通过基因灭活Axl可以恢复抗肿瘤免疫反应。

在斯坦福大学Giaccia博士的实验室进行的临床前研究中，Giaccia博士能够证明AXL缺失产生的免疫反应通过PD-L1表达和Treg(调节性T细胞)渗透导致获得性免疫抵抗。这导致肿瘤在以前具有耐药性的情况下对检查点免疫治疗变得敏感。因此，Gas6-Axl途径抑制剂与放化疗和免疫治疗相结合，可能是一种有希望的治疗方案，并可能恢复抗肿瘤免疫反应。

Aravive-S6(AVB-S6)

AVB-S6由一系列新型、高亲和力、可溶的Fc融合蛋白组成，其中包括Bbatiraxcept，旨在通过拦截Gas6并干扰其与其受体Axl的结合来阻止Gas6-Axl信号通路的激活。AVB-S6蛋白与人Gas6的亲和力是天然Axl受体的50-200倍，有效地隔离了Gas6并取消了Axl信号转导。我们相信，与小分子受体酪氨酸激酶抑制剂或抗体相比，这种‘诱骗受体’方法更适合抑制Axl，如下图所示。

图7：抑制Gas6/Axl信号通路的方法

临床前结果

我们的AVB-S6蛋白被证明与Gas6结合的亲和力高于内源性Ax1蛋白，并抑制Gas6/Axl信号转导。最初的临床前药理学研究是用各种工程AVB-S6蛋白进行的。临床前计划表明，高Gas6结合亲和力与AVB-S6抑制转移和疾病进展的能力是关键和相关的体内。AVB-S6蛋白在转移性卵巢癌、乳腺癌、肾癌和胰腺癌的小鼠模型中显示出显著的疗效。

生物标志物

Gas6在肿瘤中的表达已被报道是几种癌症的不良预后因素，包括尿路上皮癌、卵巢癌、肺腺癌、胃癌、胶质母细胞瘤、口腔鳞癌、肝癌和肾癌。在我们进行的研究中，AVB-S6蛋白以比内源性Ax1蛋白更高的亲和力结合Gas6，并阻止AX1受体上的Gas6信号转导。AVB-S6治疗计划的临床前疗效数据表明，血清Gas6的降低与抗转移作用之间存在关系。我们已经开发了一种测试方法，旨在测量人类服用我们的开发候选药物前后血液中的Gas6水平。在存在药理活性剂量的AVB-S6的情况下，尚未检测到血清Gas6。因此，患者血液中的Gas6水平是一种PD生物标志物，有助于AVB-S6的剂量选择，并可能作为预测AVB-S6治疗反应的生物标志物。此外，我们的Phase1b Proc临床试验确定了Sax1/Gas6比率之间的关系，因为每个对治疗有反应的患者，无论联合应用化疗，Sax1/Gas6>0.773。我们将在其他临床试验中继续探索这些生物标志物。

下图显示了首次在人体试验中参与Bbatiraxcept试验的人类血液中的Bbatiraxcept蛋白质水平和Gas6水平之间的关系。

制造业

我们临床试验材料的制造包括三个主要阶段，即大宗蛋白质(药物)的生产、配方/灌装操作以及成品的标签/包装操作。高产率、高纯度地制备了该蛋白。临床原料药和药品一样，使用行业标准制造工艺生产。

自2017年9月以来，我们一直依赖第三方合同制造商无锡，使用我们的合同制造商开发的细胞线和工艺生产临床原料药和巴替拉克塞特的药品，该公司已非独家授权给我们。我们已经生产了足够的batiraxcept，可以通过计划的3期proc试验、我们正在进行的其他临床试验和提交预期的proc BLA支持提交给患者。临床原料药和药品是根据我们于2016年7月与我们的合同制造商签订的为期五年的主制造服务协议的条款制造的，该协议自动续订连续一(1)年期，除非任何一方在当时的期限届满前至少90天向另一方发出书面通知，表示其不希望续签。由我们的合同制造商提前180天发出书面通知，规定此时所有正在进行的工作说明书均已完成，如果违反协议条款的情况在60天内未得到纠正，则应在60天前发出书面通知。

我们还与位于德克萨斯州的一家独立第三方签订了合同，负责我们可注射蛋白质的标签、包装和分销。

我们的人员拥有丰富的技术、制造、分析、质量和项目管理经验，能够执行和管理制造流程开发，并根据FDA颁布的现行《良好制造规范》(“cGMPs”)和其他法规要求监督药品的制造、测试、质量放行、储存和分销。CGMP条例包括与人员、建筑物和设施、设备、组件和药品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收产品有关的要求。我们的工厂和我们的第三方制造商可能会接受FDA和地方当局的定期检查，这些检查包括但不限于用于测试和生产我们的生物候选药物的程序和操作，以评估我们是否符合适用的法规。如果不遵守法律和法规要求，制造商将面临可能的法律或监管行动，包括警告信、产品的扣押或召回、禁令和同意法令，这些法令会对生产作业造成重大限制或暂停，并可能导致民事和刑事处罚。这些行动可能会对其生物候选药物的供应产生实质性影响。与合同制造商类似，我们可能会遇到生产产量、质量控制和质量保证以及合格人员短缺的困难。

研究与开发

我们已经并将继续在研究和开发方面进行大量投资。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们的研发费用总额分别约为6690万美元和3750万美元。

在正常业务过程中，我们与第三方，如CRO、医疗机构、临床研究人员和合同实验室签订协议，进行临床试验以及研究和临床前测试方面的工作。这些第三方提供项目管理和监测服务以及监管咨询和调查服务。

竞争

生物技术和制药行业的特点是开发新技术和专有产品的竞争激烈。我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括生物技术和制药公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们可能商业化的任何产品都必须与现有的产品和疗法以及未来可能出现的新产品和疗法竞争。

目前，还没有FDA或EMA批准的针对Gas6的疗法。我们认为，这种作用机制代表了一种抑制肿瘤生长和转移的新方法，以及解决肿瘤免疫逃避和对其他抗癌药的耐药性的问题。Exelixis公司销售卡波赞替尼，这是一种酪氨酸激酶抑制剂，是目前唯一上市的化合物，除了抑制其他几种酶外，还能抑制Axl。据我们所知，许多公司专注于开发各种适应症的Axl抑制剂，包括BerGenBio ASA、Astellas Pharma Inc.、Mirati Treateutics，Inc.、Les Labatores Servier、SAS、Eli Lilly and Company、Bristol-Myers Squibb Company、Tear o PharmPharmticals，Inc.、Ignyta，Inc.以及几家开发Axl抑制剂、PARP 1/2抑制剂和相关信号通路的公司。

我们的竞争还可能包括正在或将为我们所瞄准的相同治疗领域开发疗法的公司，包括卵巢癌、肾癌和胰腺癌。我们的许多潜在竞争对手，无论是单独或与其战略合作伙伴一起，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面可能比我们拥有更多的财务资源和专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床试验建立临床试验地点和患者登记以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们的产品能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。

许可协议

2012年，Aravive Biologics与利兰·斯坦福初级大学(“斯坦福大学”)签订了一项独家许可协议，获得与用于治疗靶向受体酪氨酸激酶Axl的生物抑制剂相关的知识产权和有形财产。许可协议在2012年、2015年和2017年进行了修订，以修改某些声明中的里程碑，并扩大授予Aravive Biologics的专利权。许可证的期限是最后一个到期的专利的长度。该许可协议授予Aravive Biologics公司基于以下专利相关权利制造、使用或销售特许材料的全球独家权利：

作为许可协议中授予的权利的对价，Aravive Biologics有义务向斯坦福大学支付每年的许可费和里程碑付款，以及基于上述专利相关权利所涵盖产品的净销售额的特许权使用费。更具体地说，Aravive Biologics有义务向斯坦福大学支付(I)年度许可费，(Ii)在实现临床和监管里程碑后总计1,000,000美元的里程碑式付款，以及(Iii)相当于许可产品净销售额的百分比(较低的个位数)的特许权使用费；前提是所支付的年度许可费将抵消(并记入)在该许可年度到期的任何特许权使用费。如果将基于斯坦福大学独有专利的任何权利的再许可授予第三方，Aravive Biologics有义务向斯坦福大学支付相当于Aravive Biologics在再许可下销售产品时需要向斯坦福大学支付的版税的百分比。此外，在这种情况下，Aravive Biologics需要向斯坦福大学支付一定比例的再许可收入。如果Aravive Biologics违反其规定的义务，包括未能支付任何里程碑或其他所需付款，或未能尽到努力将授权产品推向市场，斯坦福大学可在30天内发出书面通知，终止许可协议。在终止的情况下，Aravive Biologics有义务支付终止前的所有应计款项。许可协议还包含业界和学术界类似协议中常见的其他习惯条款和条款，包括被许可人同意赔偿斯坦福大学因其行使许可协议项下的权利或违反许可协议而产生或与之相关的任何责任，许可人保留将被许可的知识产权用于其内部、非商业目的的权利，以及各种担保的限制/免责声明。

德克萨斯州癌症预防和研究机构(CPRIT)赠款

2016年，Aravive Biologics获得CPRIT提供的2000万美元赠款，用于开发AVB-S6。CPRIT赠款遵循CPRIT的常规资金条件，包括匹配资金要求，要求Aravive Biologics每从CPRIT获得1美元，就必须匹配0.5美元。因此，Aravive Biologics被要求筹集1000万美元的配套资金，自2016年以来，它筹集了1140万美元。按照所有CPRIT奖励的惯例，赠款奖励要求Aravive Biologics向CPRIT支付使用CPRIT基金开发的商业产品销售的分级特许权使用费，该使用费相当于CPRIT收入的低至中个位数百分比，直到CPRIT获得相当于赠款奖励收益400%的总额。在支付了400%的赠款奖励收益后，只要Aravive Biologics保持政府的排他性，Aravive Biologics就有义务向CPRIT支付低于1%的特许权使用费。CPRIT赠款合同于2019年11月30日终止。在终止日期之后，未经CPRIT的批准，我们不得保留任何未使用的补助金收益，但我们的特许权使用费和其他义务，包括我们在某些情况下偿还已支付的补助金收益的义务、保存某些记录和文件的义务、将某些意想不到的不良事件通知CPRIT的义务，以及我们采取合理努力确保与我们的CPRIT项目的任何方面相关的任何新的或扩大的临床前试验、临床试验、商业化或生产在协议终止后仍在德克萨斯州进行的义务。我们已经收到了全部2000万美元的赠款奖励收益，并在协议终止日之前支出了所有赠款奖励收益。

3D Medicines Inc.协议

2020年11月6日，我们签署了3D Medicines协议，根据该协议，我们向3D Medicines授予独家许可证，允许其在领土内开发和商业化含有巴替拉克塞特作为唯一药物物质的产品，用于诊断、治疗或预防人类肿瘤性疾病。

2021年8月，3D Medicines获得了由3D Medicines提交的IND中国国家医疗产品管理局药物评价中心(CDE)的批准，可以参与我们的国际batiraxcept 3期PROC临床试验。

根据3D Medicines协议的条款，我们从3D Medicines获得2,700万美元的现金付款(包括里程碑付款)，并有资格从3D Medicines获得临床开发、监管和商业里程碑付款总计2.07亿美元(包括里程碑付款1,500万美元)。不能保证任何这样的里程碑真的会实现。根据我们与斯坦福之间的现有许可协议，我们有义务根据3D Medicines协议从3D Medicines收到的某些金额向斯坦福大学支付某些款项。

我们还将有权获得在领土内销售含有batiraxcept的产品的分级版税，从低两位数到十几岁左右不等。应就领土内的每个司法管辖区支付版税，直至发生以下情况的最后一次：(I)领土内该司法管辖区内的特定专利权最后到期之日；或(Ii)在领土内该司法管辖区内的产品首次商业销售后十(10)年。此外，在某些特定条件下，根据本协议应支付的特许权使用费将因仿制药竞争而减少，任何此类减少的上限为适用特许权使用费支付期间应支付金额的特定百分比。

该协议设想我们将与3D Medicines达成辅助安排，包括临床供应协议和制造技术转让协议。

知识产权

我们努力保护和加强对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权。我们还依靠与我们的技术和诀窍相关的商业秘密来发展、加强和保持我们在靶向Gas6-Axl途径领域的专利地位，以识别和开发癌症治疗和纤维化的治疗候选药物。此外，我们依赖于通过数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果可能)提供的监管保护。我们还对我们的公司名称使用商标保护，并期望在产品和/或服务上市时这样做。

我们的商业成功将在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的专利；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯第三方有效可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选治疗药物的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可执行的专利或商业秘密拥有权利的程度。对于许可和公司所有的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都将获得专利，我们也不能确保我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品和制造这些产品的方法方面将具有商业用途。

我们关于Gas6-Axl计划的专利包括9个全面的专利组合，其中包括与新型Gas6结合融合蛋白相关的物质组合，用于确定肿瘤侵袭和/或转移的敏感性或可能性的试剂和诊断方法，以及将我们的新型融合蛋白用于治疗各种肿瘤疾病以及抗病毒和抗纤维化疾病的主张。我们与斯坦福大学的许可协议为我们提供了知识产权(IP)的独家权利，这些知识产权要么由斯坦福大学独资拥有(下文投资组合I)，要么由斯坦福大学和我们共同拥有(下文投资组合II、III和V)。我们还拥有我们独家拥有的知识产权(下文投资组合IV和VI-X)。

截至2023年2月1日，我们拥有50项已颁发专利的独家权利(包括投资组合I的36个有效的EP国家/地区)、2项香港记录的专利和1项正在申请的专利，这些专利是与斯坦福大学达成的许可协议的主题。这些专利/专利申请的到期日为2031年。我们还拥有与斯坦福大学共同拥有的58项已颁发专利(包括投资组合III的36个有效EP国家/地区和投资组合V的7个有效EP国家/地区)和2项未决申请的独家权利，这些申请须遵守与斯坦福大学的许可协议。这些专利/专利申请的到期日从2033-2035年不等。我们有2项已颁发的专利和30项我们独家拥有的待定申请。这些专利的到期日期从2035年到2042年不等。有关我们的相关投资组合的其他详细信息如下：

在未来，我们预计会继续就某些组成事宜的申请提出更广泛的检控。此外，我们将寻求申请与新候选专利、制造、临床配方、剂量和适应症相关的新专利，并评估其他创新知识产权的收购。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期为自提交非临时申请之日起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局(USPTO)在授予专利时的行政延误而造成的损失，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短专利期限。

涵盖FDA批准的药物的专利期限也可能有资格延长专利期限，这允许恢复美国专利的专利期限，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。延长一项专利的剩余期限不能超过自产品批准之日起总共14年的时间，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。此外，一项专利只能展期一次，因此，如果一项专利适用于多个产品，则只能基于一个产品展期。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。在可能的情况下，我们会视乎临床试验的时间长短和提交BLA所涉及的其他因素，为涵盖其治疗候选药物及其使用方法的专利申请延长专利期。

在某些情况下，我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些程序有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

政府监管

美国和其他国家的联邦、州和地方政府当局对生物和医药产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销以及进出口等方面进行了广泛的监管。我们的候选产品必须得到FDA的批准，才能在美国合法上市，并得到适当的外国监管机构的批准，才能在外国合法上市。获得监管营销批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。

美国药品审批程序

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》、《公共卫生服务法》(以下简称《公共卫生服务法》)和实施条例对药品和生物制品进行监管。产品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、临床暂停、警告信、产品召回或从市场上撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。FDA在药品或生物制品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

在人体上测试任何生物开发候选者之前，候选者进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选药物潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。临床试验赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，并在30天的时间内暂停临床试验。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合要求的原因，对候选生物制品实施临床暂停。如果FDA强制实施临床暂停，则在没有FDA授权的情况下，试验不得重新开始，然后只能根据FDA授权的条款进行。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止此类试验的问题。

临床试验涉及在合格的调查人员的监督下给健康的志愿者或患者服用候选生物制品，这些调查人员通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生。临床试验是在详细说明临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数的协议下进行的，包括确保在某些不良事件发生时临床试验将被停止的停止规则。每个方案和对方案的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床试验必须按照构成GCP要求的FDA的规定进行和监测，包括要求所有研究对象提供知情同意。此外，每一项临床试验都必须由独立的机构审查委员会或IRB审查和批准，该委员会位于或服务于将进行临床试验的每个机构。IRB负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。IRB还批准知情同意书的形式和内容，该同意书必须由每个临床试验受试者或其法律代表签署，并必须监督临床试验直到完成。人体临床试验通常分三个连续阶段进行；这些阶段可以重叠或组合：

批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准之后进行。这些临床试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全和随访。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。对于严重和意想不到的不良事件，任何来自其他研究的发现、实验室动物试验或体外试验表明对人类受试者有重大风险的任何发现，或者任何临床上严重的可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中列出的增加，必须迅速向FDA和调查人员提交书面IND安全报告。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商或其数据安全监测委员会可以随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果生物制品与受试者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

在临床试验的同时，公司通常还必须完成额外的研究，还必须开发关于生物制品物理特征的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。为了帮助降低使用生物制品引入外来制剂的风险，PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。生产过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他标准外，赞助商必须制定测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国审查和审批流程

在完成生物制品的临床试验后，在生物制品的商业销售之前，必须获得FDA对BLA的批准。BLA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人体试验的结果、产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。FDA可能会批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受BLA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准。

根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)，每个BLA必须附有一笔可观的使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。PDUFA还对批准的生物制品征收年度计划费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。对于被指定为孤儿药物的产品，不会在BLAS上评估使用费，除非该产品还包括非孤儿药物的适应症。

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药和生物制品的过程。具体地说，如果新的生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。对于快速通道生物制品，FDA可以考虑滚动审查BLA的完整部分，前提是赞助商提供并FDA接受提交BLA完整部分的时间表。在这种情况下，赞助商应在提交《协议》第一部分时支付任何所需的使用费。Fast Track指定的候选药物也可能有资格进行优先审查，根据这一条件，FDA在接受备案后的六个月内而不是十个月内对BLA进行审查。

在提交申请后60天内，FDA审查提交的BLA，以确定其是否在机构接受提交之前基本上完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的文件被接受备案，FDA就开始对BLA进行深入和实质性的审查。FDA审查BLA，以确定建议的产品是否安全、有效和/或对其预期用途有效，是否具有可接受的纯度概况，以及产品是否按照cGMP生产，以确保和保存产品的特性、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将新型生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品审批过程中，FDA还将确定是否有必要制定风险评估和缓解战略，或REMS，以确保生物制品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床试验是按照IND试验要求和GCP要求进行的。为了确保符合cGMP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

尽管提交了相关数据和信息，FDA可能最终决定BLA不符合其批准的监管标准并拒绝批准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果FDA决定不批准目前形式的BLA，FDA将发布一封完整的回复信，描述FDA确定的BLA中的所有具体缺陷。所确定的缺陷可能是微小的，例如，需要标签改变，或者是重大的，例如，需要额外的临床试验。此外，完整的回复信可以包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。

如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。

此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可以风险管理计划的形式对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行上市后临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，旨在进一步评估生物制品的安全性和有效性，并要求进行测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。

此外，根据《儿科研究公平法》，BLA或补充BLA必须包含数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可以批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。

审批后要求

我们获得FDA批准的任何产品都必须受到FDA的持续监管，其中包括记录保存要求、产品不良反应报告、向FDA提供最新安全和疗效信息、产品抽样和分销要求以及遵守FDA的宣传和广告要求，其中包括，除其他外，直接面向消费者的广告标准、对产品批准用途中未描述的产品用途或在患者群体中推广产品的限制，即所谓的“非标签”使用，对行业赞助的科学和教育活动的限制，以及涉及互联网的促销活动的要求。尽管医生可能会开出合法获得的产品用于标签外的药物使用，但如果医生认为他们的专业医疗判断是合适的，制造商可能不会营销或推广这种标签外的药物使用。

此外，质量控制和制造程序必须在获得批准后继续符合适用的制造要求，以确保产品的长期稳定性。CGMP条例除其他事项外，要求质量控制和质量保证以及相应的记录和文件的维护，并有义务调查和纠正任何偏离cGMP的情况。参与制造和分销批准产品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或经批准的BLA持有人的限制，其中包括召回或从市场上撤回该产品。此外，对制造工艺的更改受到严格监管，根据更改的重要性，可能需要事先获得FDA的批准才能实施。批准产品的其他类型的变化，如增加新的适应症和声明，也需要FDA进一步审查和批准。

FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试，并进行监测，以监测批准的产品的效果。发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括负面宣传、司法或行政执法、FDA的警告信、强制要求的纠正广告或与医生的沟通以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的候选产品。

其他美国医保法和合规性要求

在美国，除FDA外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部的其他部门，例如监察长办公室、美国司法部(DoJ)和司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，销售、营销和科学/教育资助项目必须遵守经HITECH修订的《社会保障法》、《虚假申报法》、《医生支付透明度法》、《HIPAA隐私和安全条款》的反欺诈和滥用条款，以及经修订的类似州法律。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。然而，未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着根据反回扣法规，这种行为本身是非法的。相反，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。违反这项法律的行为将受到监禁、刑事罚款、行政民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外的惩罚。

此外，反回扣法规下的意图标准被《平价医疗法案》(“ACA”)修订为更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。此外，经2010年医疗保健和教育和解法案修订的患者保护和ACA，或统称为ACA，规定政府可以断言，根据联邦民事虚假索赔法案(FCA)的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的项目或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔，如下所述。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，该个人或实体被确定已向或导致向联邦健康计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或虚假或欺诈性的。

虽然我们不会直接向付款人提交索赔，但根据联邦民事FCA，药品制造商可能会被要求承担法律责任，该法对个人或实体(包括制造商)施加民事处罚，包括通过民事举报人或准诉讼对个人或实体(包括制造商)进行民事处罚，原因包括故意向联邦计划(包括联邦医疗保险和医疗补助)提交或导致向联邦计划(包括联邦医疗保险和医疗补助)提交虚假或欺诈性的物品或服务索赔，未按索赔提供的物品或服务的索赔，或医疗上不必要的物品或服务的索赔；对虚假索赔的付款作出虚假陈述或记录材料；或逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付款项的义务。对违反FCA的处罚包括三倍于政府实际遭受的损害，加上对每个单独的虚假索赔的强制性民事处罚，可能被排除在参与联邦医疗保健计划之外，尽管联邦FCA是一项民事法规，但导致违反FCA的行为也可能牵涉到各种联邦刑法。政府可能会认为制造商通过向客户提供不准确的账单或编码信息或在标签外宣传产品等方式，“导致”提交虚假或欺诈性索赔。就FCA而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔是虚假或欺诈性索赔。我们未来的营销和与报告批发商或我们产品的估计零售价有关的活动(如果获得批准)、用于计算医疗补助返点信息的价格报告和其他影响我们产品的联邦、州和第三方报销的信息，以及我们产品和任何未来候选产品的销售和营销，都应受到该法律的审查。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司因涉嫌向客户免费提供产品，并期望客户为产品向联邦计划收费而被起诉。其他公司也被起诉，因为这些公司营销该产品用于未经批准的用途，从而导致提交虚假索赔。

HIPAA制定了新的联邦刑法，禁止故意和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，并明知而故意通过诡计、计划或装置、重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述来伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的信息。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。

我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经HITECH法案及其各自的实施条例修订后，对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于商业伙伴，商业伙伴被定义为覆盖实体的独立承包商或代理，包括医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所，他们创建、接收或获取与代表覆盖实体提供服务相关的受保护健康信息。HITECH还增加了对覆盖实体和商业伙伴可能施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，某些州的法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中一些法律更加严格，许多法律在很大程度上彼此不同，从而使合规工作复杂化。如果不遵守这些法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚。

此外，ACA下的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的某些药品、器械、生物和医疗用品的制造商(除某些例外情况外)每年向联邦医疗保险和医疗补助中心(CMS)报告与向医生和教学医院、或应医生和教学医院的请求或代表其指定的实体或个人进行或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息，并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资利益。未能及时、准确和完整地提交所需信息可能会导致民事罚款。某些州还强制实施合规计划，对药品制造商的营销行为施加限制，和/或要求跟踪和报告向医疗保健提供者和实体提供的礼物、补偿和其他报酬。

为了以商业方式分销产品，我们还必须遵守州法律，该法律要求一个州的药品和生物制品的制造商和批发商进行登记，包括在某些州将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或经销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。几个州已经颁布了立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他医疗保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

如果我们的操作被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法律或任何其他适用的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于重大民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在参与政府计划之外，如Medicare和Medicaid、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼，或拒绝签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入减少，以及业务重组，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对业务的注意力。

承保范围、定价和报销

对于我们获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家/地区的市场上，我们获得监管机构批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人提供保险的程度，并为此类产品建立足够的补偿水平。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司和其他组织。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与确定产品价格或确定第三方付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们的候选产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

其他国家也有不同的定价和报销方案。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价商品市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，我们预计医疗定价的压力将继续增加。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

美国医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，关于医疗保健系统的多项立法和监管改革以及拟议的改革，已经并可能继续存在，旨在扩大医疗保健的可获得性，提高医疗保健的质量，并控制或降低医疗保健的成本。

ACA的一些条款尚未完全实施，而某些条款受到了司法和国会的挑战。目前尚不清楚这些挑战以及废除和取代ACA的其他努力将如何影响我们未来的业务。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了一些法案，这些法案旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。

我们无法预测未来可能会采取什么样的医疗改革举措。联邦、州和外国的立法和监管可能会进一步发展，我们预计正在进行的举措将增加药品定价的压力。这些改革可能会对候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

我们预计，当前和未来的美国立法医疗改革可能会导致我们收到的任何经批准的产品的价格面临额外的下行压力，如果覆盖，可能会严重损害我们的业务。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

外国监管

为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论我们的产品是否获得FDA的批准，它都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在外国和司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。尽管上述关于美国的许多问题同样适用于欧洲联盟，但审批程序因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。

欧洲数据收集

欧洲经济区(EEA)个人健康数据的收集和使用受2018年5月25日生效的2016/679号一般数据保护条例(GDPR)管辖。GDPR适用于在欧洲经济区成立的任何公司，以及在欧洲经济区以外设立的处理个人数据的公司，这些公司与向欧盟内的数据主体提供商品或服务或监测欧盟内数据主体的行为有关。GDPR加强了个人数据控制人的数据保护义务(包括关于数据当事人同意的严格要求、关于如何使用个人数据的更多披露、对“高风险”处理进行隐私影响评估的要求、对保留个人数据的限制、强制性数据泄露通知和“设计隐私”要求)，并对作为数据处理者的服务提供者规定了直接义务。GDPR还对将个人数据转移到欧洲经济区以外的国家实施了严格的规则，这些国家没有确保足够的保护水平，比如美国。如果不遵守GDPR的要求和欧洲经济区成员国相关的国家数据保护法，可能会导致高达2000万欧元的罚款或上一财年公司全球年收入的4%，以金额较高者为准。此外，GDPR授予数据主体要求因侵犯GDPR而造成的物质和非物质损害的权利。鉴于数据保护义务变化的广度和深度，维持对GDPR的遵守将需要大量的时间、资源和费用，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。这可能是繁重的，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

人力资本

我们认为，我们的成功取决于我们吸引、发展和留住关键人员的能力。我们的管理和科学团队在药物发现、研究、制造、临床开发和监管事务方面拥有丰富的经验，我们相信我们将从这些经验和行业知识中受益。我们的研究团队包括具有癌症生物学专业知识的医学博士、医学硕士和博士水平的科学家。截至2022年12月31日，我们有23名全职员工，其中15名是我们研究团队的一部分，8名是我们总管团队的一部分。在管理团队中，80%是女性或少数族裔。我们没有与员工达成集体谈判协议，也没有经历过任何停工。我们认为我们与员工的关系很好。尽管管理层不断寻求增加更多的人才，但管理层相信，它有足够的人力资本来成功地运营业务。

有竞争力的薪酬和福利

我们的薪酬计划旨在使员工的薪酬与我们的业绩保持一致，并提供适当的激励措施来吸引、留住和激励员工实现卓越的业绩。我们薪酬计划的结构平衡了短期和长期业绩的激励收入。具体地说，就是：

健康与安全

员工的健康和安全是我们的首要任务，这与我们的经营理念是一致的。因此，随着新型新冠肺炎疫情在全球蔓延，我们已经实施了旨在应对和减轻新冠肺炎疫情对我们员工和业务安全影响的计划，其中包括：

核心价值观与文化

培育和维护强大、健康的文化是一个关键的战略重点。我们的核心价值观反映了我们是谁，以及我们的员工与其他人、我们的客户、合作伙伴和股东互动的方式。我们的核心价值观包括：相互尊重，考虑他人的需求并提供解决方案来满足他们的需求，不断努力改进并愿意尝试新的方法，从长远的角度做出决定，通过相互倾听和跨团队合作来发挥团队作用，朝着共同的目标前进。我们通力合作取得成果，专注于为我们的患者和股东取得成功。

企业信息

我们于2008年12月根据特拉华州法律成立，名称为Versartis，Inc.，并于2014年3月完成首次公开募股。Aravive Biologics于2007年4月根据特拉华州法律成立，最初以Hypoximed，Inc.的名称注册，2009年7月更名为Ruga Corporation，2016年10月更名为Aravive Biologics，Inc.。2018年10月12日，当时名为Versartis，Inc.和Aravive Biologics的我们完成了合并重组(以下简称合并)，Aravive Biologics作为我们的全资子公司存活了下来。随着合并的完成，我们于2018年10月15日将我们的名称从Versartis，Inc.更名为“Aravive，Inc.”。2018年10月16日，我们以6比1的比例对普通股进行了反向拆分(即反向拆分)。

可用信息

我们的网站是www.aravive.com。我们向美国证券交易委员会提交Form 10-K的年度报告、Form 10-Q的季度报告、Form 8-K的当前报告、委托书和其他材料。我们须遵守《交易法》的信息要求，并向美国证券交易委员会提交或提供报告、委托书和其他信息。该公司提交给美国证券交易委员会的此类报告和其他信息可在我们的网站上免费获取，网址为http://ir.aravive.com/investors/financial-information.我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不会以引用方式并入本Form 10-K年度报告中，您不应将我们网站上的信息视为本Form 10-K年度报告的一部分。

美国证券交易委员会还维护一个网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他信息，网址为www.sec.gov。

项目1A.风险因素。

投资我们的普通股涉及很高的风险。您应仔细考虑以下风险以及本Form 10-K年度报告中的所有其他信息，包括标题为“关于前瞻性陈述的警示说明，”和第二部分，项目7。“管理’关于财务状况和经营成果的讨论与分析”以及我们的合并财务报表和附注，包括在本年度报告的其他地方的Form 10-K。下面描述的风险并不是我们面临的唯一风险。以下任何风险都可能对我们的业务造成实质性的不利影响。如果下列任何风险实际发生，我们的经营业绩、财务状况和流动性可能会受到重大不利影响。因此，我们普通股的交易价格可能会下降，你可能会损失部分或全部投资。我们的业务、财务状况和经营结果也可能受到风险和不确定性的损害，这些风险和不确定性目前我们不知道，或者我们目前认为不是实质性的。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险。

我们的经营历史有限，自成立以来一直遭受重大亏损，我们预计在可预见的未来，我们将继续蒙受大量且不断增加的亏损。我们只有一个候选产品batiraxcept，没有商业销售，再加上我们有限的运营历史，使得评估我们的业务和评估我们未来的生存能力变得困难。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。我们从未产生过任何产品收入，也没有任何产品被批准销售。

到目前为止，我们的业务主要集中在开发我们唯一的候选产品batiraxcept。我们还没有成功地获得市场批准，还没有成功地生产商业规模的batiraxcept产品，或者进行了成功实现batiraxcept商业化所必需的销售和营销活动。因此，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化候选产品的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。

即使我们的任何候选产品的销售获得监管部门的批准，我们也不知道何时才能开始产生收入，如果真的能产生收入的话。我们创造收入的能力取决于许多因素，包括我们的能力：

由于与开发和制造相关的众多风险和不确定性，我们无法预测我们是否会产生收入。如果我们不能成功地执行上述任何因素，我们的业务可能不会成功，我们可能永远不会产生收入，您的投资将受到不利影响。

自成立以来，我们已经发生了重大亏损，预计在可预见的未来将继续遭受重大亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自我们成立以来，我们每年都发生重大的运营亏损，预计在可预见的未来还会出现大量且不断增加的亏损。截至2022年12月31日，我们的累计赤字约为6.161亿美元。

到目前为止，我们主要通过私募我们的股权证券、债务融资、CPRIT赠款收益、在市场上发行我们的普通股、公开发行我们的普通股以及从许可协议收到的预付款和里程碑付款来为我们的业务提供资金。我们基本上把所有的努力都投入到研究和开发上，包括临床研究，但还没有完成任何候选产品的开发。我们预计，我们的费用将增加到以下程度：

为了在未来盈利，我们必须成功地开发并最终将batiraxcept以及其他具有巨大市场潜力的产品商业化。这将要求我们在一系列活动中取得成功，包括推进batiraxcept和任何未来的候选产品，完成这些候选产品的临床研究，获得这些候选产品的监管批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的产品。我们可能在这些活动中不会成功，可能永远不会产生足以在未来盈利的收入。即使我们盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现持续盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、使我们的候选产品多样化、营销我们的候选产品(如果获得批准)或继续运营的能力。

我们预计，随着我们的候选产品在临床开发方面取得进展，我们的研究和开发费用将大幅增加。由于我们的业务涉及许多风险和不确定性，无法准确预测增加开发费用的时间或金额，如果FDA或类似的非美国监管机构要求我们在目前预期的基础上进行研究或临床试验，我们的费用可能会增加到超出预期的水平。即使我们的候选产品batiraxcept被批准用于商业销售，我们预计也会产生与batiraxcept的商业推出和相关商业规模制造要求相关的巨额成本。因此，在可预见的未来，我们预计将继续遭受重大且不断增加的运营亏损和负现金流。由于与生物制药产品开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测未来支出的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现或保持盈利。这些亏损已经并将继续对我们的财务状况和营运资本产生不利影响。

我们能否保持足够的流动性以有效运营我们的业务存在不确定性，这引发了人们对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力的极大怀疑。

我们截至2022年12月31日及截至2022年12月31日的综合经审计财务报表是根据我们将在未来12个月继续经营的假设编制的。我们管理层的结论是，我们的运营经常性亏损，以及我们没有从运营中产生重大收入或正现金流的事实，令人对我们在财务报表发布后的未来12个月内继续作为一家持续经营的企业的能力产生了极大的怀疑。我们的审计师还在截至2022年12月31日和截至2022年12月31日的年度财务报表报告中包含了一段关于这种不确定性的说明性段落。我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力取决于我们获得额外股权或债务融资、进一步提高运营效率、减少支出以及最终创造收入的能力。自成立以来，我们发生了净亏损和运营现金流为负的情况。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为6.161亿美元，营运资金为3590万美元。我们预计在可预见的未来，与开发batiraxcept和相关行政活动相关的费用将继续产生亏损。截至2022年12月31日，我们的现金和现金等价物余额约为5370万美元，其中包括现金和对高流动性美国货币市场基金的投资。我们相信，我们目前的现金和现金等价物将足以为我们目前计划的运营提供资金，直到2023年第四季度，但我们将需要寻求额外的资本，以满足未来12个月的运营和资本需求，将我们的临床开发计划推进到开发的后期阶段，并将我们的临床候选产品商业化。虽然管理层过去曾成功筹集资金，但不能保证我们会成功，也不能保证未来会以公司可以接受的条款获得任何所需的融资。因此，本公司无法得出结论，认为此类计划将在本年度报告中包含的10-K表格中的财务报表向美国证券交易委员会提交后一年内有效实施，并且我们是否有能力保持足够的流动性以有效运营我们的业务存在不确定性，这引发了人们对我们作为一家持续经营企业的能力的极大怀疑。

我们将需要额外的资金来支持我们的运营，而这些资金可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得，这将迫使我们推迟、减少或暂停我们的研发计划和其他运营或商业化努力。

完成Batiraxcept和任何未来候选产品的开发和潜在商业化，如果它们获得批准，将需要大量资金。此外，随着我们为提交BLA和潜在的商业化做准备，我们预计今年的制造成本将大幅增加。截至2022年12月31日，我们拥有约5370万美元的现金和现金等价物。我们相信，根据我们现有的业务计划，我们现有的现金和现金等价物将足以为我们目前计划的2023年第四季度的运营提供资金；然而，我们现有的现金和现金等价物将不足以使我们能够完成batiraxcept的临床开发和商业化。我们未来的融资需求将取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的，包括：

我们没有为我们的发展努力承诺的任何物质、外部资金来源或其他支持。虽然我们与Piper Sandler&Co.(“Piper Sandler”)和Cantor Fitzgerald&Co.(“Cantor Fitzgerald”)作为销售代理签订了市场融资机制，但不能保证我们将满足继续使用此类融资机制所需的所有条件，也不能保证我们能够根据此类融资机制从证券销售中获得足够的收益来支持我们的运营。在我们能够产生足够的产品收入来满足我们的现金需求之前，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排以及其他营销和分销安排来为未来的现金需求提供资金。如果我们通过发行股权证券来筹集更多资金，我们的股东可能会经历严重的稀释。任何债务融资，如果可行，可能涉及限制性契约，可能会影响我们开展业务的能力，并可能受到通胀的负面影响。当我们需要时，我们可能无法获得额外的融资，或者可能无法以优惠的条款获得融资。此外，由于我们的非关联流通股不到7,500万美元而导致的某些美国证券交易委员会限制，以及纳斯达克股票市场全球基金在筹资方面的某些限制，包括对使用我们的搁置登记声明的限制，可能会使筹集额外资金变得更加困难。如果我们无法在需要时获得足够的资金，我们可能不得不推迟、缩小范围或暂停我们的一个或多个临床研究或研发计划或我们的商业化努力。

通过发行证券筹集额外资金可能会对现有股东造成稀释，而通过借贷和许可安排筹集资金可能会限制我们的业务或要求其放弃所有权。

我们预计未来将需要大量额外资金来继续我们计划中的业务并将batiraxcept商业化。在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、战略联盟以及与任何合作相关的许可和开发协议来满足我们的现金需求。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过发行股权证券筹集额外资本的情况下，现有股东的所有权可能会遭到严重稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对普通股股东权利产生不利影响的优惠。此外，行使未清偿认股权证和期权也会造成摊薄。债务融资和优先股融资可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出、宣布股息、创建留置权、赎回股票或进行投资。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，或通过与第三方以可接受的条款进行合作、战略联盟或营销、分销或许可安排，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们本来会开发和营销的候选产品的权利。

我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们的指导。

我们的季度和年度经营业绩未来可能会出现大幅波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。我们可能会不时地与其他公司签订合作协议，其中包括开发资金以及重要的预付款和里程碑付款和/或特许权使用费，这可能成为我们收入的重要来源。因此，我们的收入可能取决于开发资金以及根据任何潜在的未来合作和许可协议实现的开发和临床里程碑，以及我们产品的销售(如果获得批准)。这些预付款和里程碑付款在不同时期可能会有很大差异，任何此类差异都可能导致我们的经营业绩在不同时期之间出现重大波动。此外，我们的制造和临床试验费用预计会很大，根据我们是否从事临床试验或生产我们的候选产品batiraxcept，以及我们过程开发工作的时机，我们可能会在每个季度之间大幅波动。此外，我们根据董事会确定的奖励的公允价值来衡量授予日向员工发放的股票奖励的薪酬成本，并将该成本确认为员工必要服务期内的费用。随着我们用来评估这些奖励的变量随着时间的推移而变化，我们的潜在股价和股价波动，我们必须承认的费用的大小可能会有很大的变化。此外，我们的经营业绩可能会因各种其他因素而波动，其中许多因素是我们无法控制的，可能难以预测，包括以下因素：

这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经达到了我们可能提供的任何先前公开公布的收入和/或收益指引，这样的股价下跌也可能发生。

与我们的业务相关的风险

总的经济条件、地缘政治条件、国内外贸易政策、货币政策和其他我们无法控制的因素的变化可能会对我们的业务和经营业绩产生不利影响。

我们的业务和业绩取决于全球、地区和美国的经济和地缘政治条件。近年来，全球总体经济状况经历了重大的不稳定，包括最近的全球经济不确定性和金融市场状况。俄罗斯对乌克兰的入侵和军事袭击引发了美国和欧洲领导人的严厉制裁，自2022年2月俄罗斯入侵乌克兰以来，世界各地的金融市场经历了动荡。由此导致的美国贸易政策的变化可能会引发俄罗斯、其盟友和包括中国在内的其他受影响国家的报复行动，导致一场“贸易战”。此外，如果包括美国在内的其他国家进一步卷入这场冲突，我们可能会面临对我们的商业和财务状况的重大不利影响。

随着我们推进我们的临床项目，我们与我们的临床研究机构(CRO)和临床站点保持密切联系，并不断评估新冠肺炎对我们计划中的试验、当前时间表和成本的影响，以及入侵和对乌克兰发动军事袭击的影响。不确定的金融市场、供应链的中断、流动性限制、不断变化的优先事项以及不稳定的资产价值可能会影响我们未来的业务。新冠肺炎的爆发和政府为应对疫情而采取的措施也对企业和商业产生了直接和间接的重大影响，因为出现了劳动力短缺；供应链中断；设施和生产暂停；对医疗服务和用品等某些商品和服务的需求激增，而对旅行等其他商品和服务的需求下降。大流行的未来进展及其对我们的业务和业务的影响是不确定的。如果患者受到病毒的影响，或者由于疫情爆发或乌克兰的军事局势扩大到我们已经或计划进行临床试验的其他国家，我们可能会在正在进行和计划进行的临床试验中招募或留住患者方面遇到困难。任何这种中断或延误都会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响，而且任何这种增加的临床计划费用都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。我们和我们的第三方合同制造商、合同研究组织和临床站点在采购对我们的研发活动至关重要的项目时也可能面临中断，例如，包括我们临床试验或临床前研究中使用的医疗和实验室用品，在每种情况下，这些用品都来自国外，或者由于持续努力应对疫情而出现短缺。此外，尽管通胀上升对我们的业务没有任何实质性的不利影响，但它提高了许多企业的运营成本，未来可能会影响我们候选药物或服务提供商的需求或定价制造、汇率或员工工资。最近，特别是在美国和英国，通货膨胀率上升到多年来未曾见过的水平，通胀加剧可能导致我们的运营成本(包括劳动力成本)增加，流动性减少，以及我们获得信贷或以其他方式筹集资金的能力受到限制。此外，美联储已经提高了利率，并可能再次提高利率，以回应对通胀的担忧，再加上政府支出的减少和金融市场的波动，可能会进一步增加经济的不确定性，并加剧这些风险。

涉及流动性减少或有限的实际事件、违约、业绩不佳或影响金融机构或金融服务业其他公司或整个金融服务业的其他不利事态发展，或对任何这类事件的担忧或谣言，过去曾导致并可能在未来导致整个市场的流动性问题。例如，2023年3月10日，硅谷银行被加州金融保护和创新部关闭，后者指定联邦存款保险公司为接管人。尽管我们在硅谷银行没有任何现金或现金等价物余额，但更广泛的金融服务业的不确定性和流动性担忧依然存在，硅谷银行的倒闭及其对生物技术行业及其参与者(如我们的供应商、供应商和投资者)的潜在短期和长期影响也可能对我们的运营和股票价格产生不利影响。

我们正在积极监测这些中断和不断上升的通胀可能对我们的运营产生的影响。

这些情况使我们很难准确预测和规划未来的商业活动。

上述因素，包括美国和国外的其他一些经济和地缘政治因素，最终可能对我们的业务、财务状况、运营结果或现金流产生重大不利影响，包括：

此外，疫情的爆发可能会扰乱我们的运营，原因是受感染或患病的管理层成员或其他员工旷工，或管理层成员和其他员工因疾病影响我们办公室或实验室设施中的其他人或由于隔离而选择不来工作。流行病还可能影响我们的董事会成员，导致董事或董事会委员会会议缺席，并使召开管理我们事务的会议所需的全体董事会或其委员会的法定人数变得更加困难。

业务 中断 可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加成本和费用。

我们的业务以及我们的第三方供应商和合作伙伴，包括我们的制造商，可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风或其他极端天气条件、医疗流行病、劳资纠纷、战争或其他业务中断的影响。任何中断都可能严重损害我们及时进行任何临床计划或为我们的临床计划或商业化期间提供候选产品的能力。例如，目前的新冠肺炎大流行有时导致我们的临床试验活动中断。此外，供应链中断影响并可能继续影响我们的研究活动。此外，乌克兰的入侵以及美国、北约和其他国家已经采取或未来可能采取的报复措施已经引起了全球安全担忧，这可能会导致地区冲突，否则会对地区和全球经济产生持久影响，任何或所有这些都可能扰乱我们的供应链，并对我们的候选产品进行正在进行和未来的临床试验的能力产生不利影响。这可能会对我们临床试验和/或临床结果分析的预期时间和完成时间产生负面影响。此外，如果对中国实施任何影响我们临床试验材料出口的制裁，我们完成当前和未来临床试验的能力可能会受到不利影响。

对政府资金的依赖可能会限制我们采取某些行动的能力，并使我们面临潜在的经济处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们很大一部分资金是通过CPRIT提供的Aravive Biologics赠款提供的。CPRIT赠款(如下所述)包括反映政府实质性权利和补救措施的条款，其中许多权利和补救措施通常在商业合同中找不到，包括政府有权要求在某些情况下要求偿还全部或部分赠款奖励收益，在某些情况下连同利息，如果我们违反了与各种事项有关的某些契约，包括任何潜在的德克萨斯州以外的搬迁。尽管我们与CPRIT的合同于2019年11月30日终止，但我们的特许权使用费和其他义务，包括我们在某些情况下偿还支付的赠款收益的义务，保存某些记录和文件的义务，通知CPRIT某些意想不到的不良事件的义务，以及我们采取合理努力确保与我们的CPRIT项目的任何方面相关的任何新的或扩大的临床前试验、临床试验、商业化或制造的义务，在协议终止后仍然存在。我们已经收到了2000万美元的全部赠款收益，并在协议终止日之前用完了所有赠款奖励收益。

CPRIT给予我们的奖励要求我们向CPRIT支付我们销售某些产品的收入的一部分，或从我们的被许可人或再被许可人那里收到的收入的一部分，按收入的低至中个位数的分级百分比计算，直到此类付款总额等于赠款奖励收益的400%，此后只要我们保持政府排他性，我们就以低于1%的比率支付，但在某些情况下，我们有权向CPRIT一次性支付特定金额的款项，以终止此类付款义务。

为了满足与我们的CPRIT项目的任何方面相关的任何新的或扩大的临床前试验、临床试验、商业化或制造在德克萨斯州进行的要求，我们将需要雇用更多在德克萨斯州具有临床前试验、临床研究和测试、政府监管、配方和制造、销售和营销以及会计和融资专业知识的合格人员和供应商。我们将与众多生物制药公司、大学和其他研究机构竞争合格的个人、供应商、临床试验地点、制造商。对这类人员的竞争十分激烈，不能保证搜寻这类人员会成功，特别是考虑到CPRIT施加的领土限制。

如果我们未能遵守现在或将来可能适用于我们的任何此类要求，我们可能会承担潜在的责任并终止我们的合同，可能包括CPRIT Grant，这可能会导致我们的巨额费用。

我们 如果我们依赖许可证来使用对我们的业务至关重要的各种技术，如果许可证基础的协议被终止，或者如果无法获得将我们的预期产品商业化所需的其他权利，这将使我们停止销售我们的产品和技术，并立即对我们的业务、运营业绩和财务状况产生重大不利影响。

我们的前景在很大程度上取决于我们在斯坦福大学的执照(“斯坦福执照”)。斯坦福大学的许可证授予我们在全球范围内独家获得某些现有专利和相关知识产权的权利，这些专利和相关知识产权涵盖了从AVB-S6系列蛋白质中挑选出来的最新开发候选者。如果我们违反斯坦福许可的条款，包括未能支付其中规定的最低使用费或未能达到某些开发里程碑，以及由于某些截止日期或其他因素，包括但不限于未能遵守斯坦福许可的实质性条款，许可人有权终止许可。如果我们失去或无法以可接受的条款维持许可证，或发现有必要或适当地从其他第三方获得新的许可证，我们将无法销售我们的产品和技术，这可能需要我们停止目前的业务，这将立即对我们的业务、运营业绩和财务状况产生重大不利影响。

如果我们未能履行我们在知识产权许可中的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权。

除了斯坦福大学的许可外，我们还与第三方签订了知识产权许可协议，我们希望在未来签订更多的许可协议。我们现有的许可协议规定，我们预计未来的许可协议将要求我们承担各种勤勉、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们不遵守这些义务，我们的许可方可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发和营销这些协议涵盖的任何产品。此类事件的发生可能会对我们的业务和财务状况造成实质性损害。

其他地方描述的与我们的知识产权有关的风险也适用于我们许可的知识产权，如果我们或我们的许可人未能获得、维护、捍卫和执行这些权利，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。在某些情况下，我们无法控制我们许可的专利的起诉、维护或强制执行，并且可能没有足够的能力为此类专利的专利起诉、维护和辩护过程提供投入，我们的许可人可能无法采取我们认为必要或适宜的步骤来获取、维护、辩护和强制执行许可的专利。我们负责为斯坦福大学的利益准备、提交和起诉广泛的专利主张(包括任何干扰或复审行动)，并负责维护所有许可的专利。

我们希望依靠与第三方的合作来开发我们的一些产品和美国以外的候选产品并将其商业化。我们在这些产品和候选产品方面的前景将部分取决于这些合作的成功。

虽然我们在美国将自己的batiraxcept商业化，但我们打算通过合作安排，寻求在美国以外的地方将batiraxcept商业化。例如，我们签订了3D Medicines协议，根据该协议，我们向3D Medicines授予了在领土上开发和商业化batiraxcept的独家再许可。

根据我们达成的任何合作安排，我们可能无法从研发费用、许可费、里程碑付款和特许权使用费中获得收入。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力，包括在转授区域获得监管批准，即使我们获得美国市场产品的监管批准，也可能无法获得批准。此外，在约定的条款到期之前或之后，我们的合作者可能有权放弃研究或开发项目并终止适用的协议，包括资金义务。因此，我们可以预期将对我们许可的产品或候选产品未来成功的部分或全部控制权放弃给第三方。

涉及我们的产品和候选产品的合作，例如我们与3D Medicines的许可安排，可能会带来许多风险，包括：

合作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致产品或候选产品的开发或商业化。

此外，任何第三方合作者(包括3D Medicines)进行的临床试验的任何负面结果都将对我们的商业化努力产生负面影响，尽管我们不会进行这些试验。

我们广泛依赖我们的信息技术系统，这些系统容易受到破坏和中断。

我们依靠我们的信息技术系统和基础设施来处理交易、总结结果和管理我们的业务，包括维护客户和供应商的信息。此外，我们利用包括云提供商在内的第三方来存储、传输和处理数据。我们的信息技术系统以及我们的供应商和其他合作伙伴的系统，其系统不受我们控制，很容易受到中断的影响，而且不断演变的故意入侵以获取公司敏感信息的风险越来越大。同样，员工和其他有权或未被允许访问我们系统的人发生的数据安全事件和违规行为也构成了敏感数据可能暴露给未经授权的人或公众的风险。涉及我们的信息技术系统或我们的供应商、供应商和其他合作伙伴的系统的网络攻击或其他重大中断也可能导致关键系统中断、腐败或数据丢失以及数据、资金或知识产权被盗。*我们可能无法防止我们的系统发生故障或安全漏洞。临床前或临床试验数据的丢失可能会导致监管批准工作的延迟，并增加恢复或复制数据的成本。我们仍然有可能受到更多已知或未知威胁的影响，因为在某些情况下，我们、我们的供应商和我们的其他合作伙伴可能不知道事件或其规模和影响。我们还面临着将我们的供应商或合作伙伴暴露在网络安全攻击之下的风险。上述任何或全部情况都可能对我们的经营结果和我们的商业声誉造成不利影响。

任何未能维护与我们的客户、员工和供应商相关的信息安全的行为，无论是由于网络安全攻击还是其他原因，都可能使我们面临诉讼、政府执法行动和代价高昂的应对措施，并可能扰乱我们的运营并损害我们的声誉。 

在与我们的产品和服务的销售和营销相关的过程中，我们可能会不时传递机密信息。我们还可以访问、收集或维护有关我们的临床试验和参与试验的患者、员工和供应商以及我们的业务的私人或机密信息。网络攻击正在迅速演变，并变得越来越复杂。计算机黑客和其他人可能会破坏我们的安全措施，或现在或将来与我们有业务往来的各方的安全措施，并在我们的临床试验、供应商、员工和供应商或我们的业务信息中获取患者的个人信息。任何类型的安全漏洞，包括物理或电子入侵、计算机病毒和黑客、员工或其他人的攻击，都可能使我们面临数据丢失、诉讼、政府执法行动、监管处罚和代价高昂的应对措施的风险，并可能严重扰乱我们的运营。任何由此产生的负面宣传都可能严重损害我们的声誉，这可能会导致我们失去市场份额，并对我们的运营结果产生不利影响。

我们可能面临与隐私法规相关的特定数据保护、数据安全和隐私风险。

在美国，我们受到多部保护受保护健康信息隐私的法律以及数据泄露通知法的约束，违反这些法律的人可能会受到惩罚、刑事和民事处罚。在美国以外，许多司法管辖区的法律、法规和标准广泛适用于个人信息的收集、使用和其他处理。例如，在欧洲联盟，个人资料的收集和使用受《一般数据保护条例》(下称《一般数据保护条例》)的规定管辖。GDPR以及欧洲联盟的国家立法、条例和准则。成员国在处理个人资料方面对实体施加了严格的义务，包括但不限于：(I)问责制和透明度要求，以及提高获得资料当事人有效同意的要求；(Ii)在开发任何新产品或服务时考虑保护资料的义务，并限制处理的个人资料的数量；(Iii)遵守资料当事人的资料保护权利的义务；以及(Iv)向政府当局和个人报告某些违反个人资料的义务。来自不同欧盟成员国和其他欧洲国家的数据保护当局可能会以不同的方式执行GDPR和各国的数据保护法，并引入额外的国家法规和指导方针，这增加了处理欧洲个人数据的复杂性。不遵守GDPR和国家数据保护法的要求可能会导致巨额罚款和其他行政处罚(GDPR授权对某些违规行为处以高达全球年收入4%或2000万欧元的罚款，以金额较大者为准)，以及个人数据被处理的个人的民事责任索赔。此外，与合规相关的费用可能会降低我们的运营利润率。

GDPR还禁止将个人数据从欧盟转移到欧盟以外的国家，除非向欧盟委员会认为对个人数据提供了足够保护的国家转移，或通过批准的数据转移机制(例如，标准合同条款)完成。数据保护机构的指导和限制公司传输数据能力的执法行动可能会增加与数据传输相关的风险，或者使向美国传输欧盟个人数据变得更加困难或不可能。

我们目前只有一种候选产品，batiraxcept，正在进行临床开发，并依赖于batiraxcept的成功，这需要 在寻求监管部门批准之前进行额外的临床测试。如果batiraxcept没有成功完成临床试验并获得监管部门的批准，或者没有成功商业化，我们的业务将 受到伤害。

我们目前正在开发一种临床候选产品，batiraxcept，作为几种癌症的潜在治疗方法。Batiraxcept目前正在进行临床试验，到目前为止，我们还没有任何候选产品被批准商业化销售。我们有可能永远不能开发出有市场价值的候选产品。我们的主要关注点是开发用于治疗对铂耐药的复发性卵巢癌、ccRCC和胰腺癌的batiraxcept。如果我们的batiraxcept用于proc的第三阶段试验成功，我们预计将在2023年底向FDA提交BLA。FDA可能拒绝提交BLA或发布完整的回复信而不是批准，包括不同意我们对数据的解释或认为我们的单一关键试验不足以证明临床疗效的原因。FDA可能会要求我们进行另一项第三阶段试验。

我们预计，今后几年我们的努力和支出的很大一部分将用于batiraxcept。因此，我们的业务目前在很大程度上依赖于batiraxcept的成功开发、监管批准和商业化，即使获得监管批准，也可能无法获得监管批准或成功商业化。候选产品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销正在并将继续受到FDA和美国和其他国家的其他监管机构的广泛监管，这些国家和地区各自有不同的监管规定。我们不被允许在美国销售任何产品，除非我们获得FDA或任何外国的BLA批准，除非我们获得这些国家监管机构的必要批准。我们从未向FDA或其他监管机构提交过BLA或类似的申请，如果我们正在进行的第三阶段PROC试验成功，预计将在2023年底提交一份。获得BLA的批准是一个广泛、漫长、昂贵和内在不确定的过程，FDA可能会出于许多原因推迟、限制或拒绝批准一种产品。

我们的成功在很大程度上取决于我们能否在药物开发的各个阶段推进我们的临床候选产品batiraxcept，该产品正处于开发的早期阶段。如果我们不能成功地推进或发展batiraxcept，我们的业务将受到实质性的损害。

我们的临床候选产品Batiraxcept处于临床开发的早期阶段，其商业可行性仍取决于未来临床前研究、临床试验、制造工艺、监管批准的成功结果，以及候选药物开发通常固有的风险。如果不能推进batiraxcept的开发，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们业务的长期成功最终取决于我们的能力，即通过临床试验推进batiraxcept的开发，根据严格的规格和法规进行适当的配方和始终如一的生产，获得FDA或其他国家类似监管机构的销售批准，并最终成功地直接或与战略合作伙伴或被许可人将其商业化。我们不能向投资者保证，我们正在进行的或未来的研究、临床前研究或临床试验的结果将支持或证明batiraxcept的继续开发是合理的，或者我们最终将获得FDA或其他国家的类似监管机构的批准，以推进batiraxcept的开发。

Batiraxcept必须满足严格的安全、疗效和制造监管标准，我们才能推进或完成其开发，并且它才能被FDA或其他国家的类似监管机构批准销售。为了达到这些标准，我们必须进行昂贵而漫长的研究和临床试验，开发可接受和成本效益高的制造工艺，并获得监管部门对batiraxcept的批准。尽管有这些努力，batiraxcept可能不会：

即使我们在临床前研究和早期临床试验中表现出良好的结果，我们也不能向您保证后期临床试验的结果将足以支持巴替拉克赛特的继续开发。制药和生物制药行业中的许多公司，如果不是大多数公司，在发展的所有阶段，包括后期临床试验，都经历了重大的拖延、挫折和失败，即使在临床前试验或早期临床试验取得了令人振奋的结果之后也是如此。因此，我们batiraxcept已完成的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测我们在未来的后期试验中可能获得的结果，特别是考虑到我们临床试验的结果迄今来自一小部分患者，可能不会在更多的患者中复制。此外，即使从涉及我们任何临床候选产品的临床前研究和临床试验中收集的数据显示出令人满意的安全性、耐受性和有效性，这些结果也可能不足以获得美国FDA或其他司法管辖区其他类似监管机构的监管批准，这是营销和销售该产品所必需的。

临床试验风险大、时间长、费用高。我们在临床前测试和临床试验上花费了大量的费用，并投入了大量的时间和资源，但我们不能确定这些测试和试验将证明候选产品是有效的和耐受性良好的，或者是否会支持其批准和商业销售。例如，临床试验需要足够的临床试验材料和足够的患者登记来支持试验。患者登记的延迟可能会导致成本增加和开发时间延长。即使我们或被许可方或合作者(如果适用)成功完成了batiraxcept的临床试验，我们或他们也可能无法及时提交所需的监管文件，也可能无法获得batiraxcept的上市批准。我们不能向您保证，Batiraxcept将在药物开发过程中成功地取得进一步进展，或者最终将导致获得批准的和商业上可行的产品。

我们进行临床试验的经验有限。

我们是一家处于早期临床阶段的公司，我们的成功取决于我们获得监管部门对batiraxcept的批准并将其商业化的能力，而我们尚未证明有能力履行批准任何候选产品或成功将其商业化所需的功能。任何候选产品的成功商业化可能需要我们执行各种功能，包括：

我们在指导和招募受试者进行临床试验方面的经验有限。虽然我们的某些管理人员和员工在进行临床试验方面拥有丰富的经验，但到目前为止，我们进行临床试验的经验有限。部分由于缺乏经验，我们不能保证计划中的临床试验将按时完成(如果有的话)，或者我们不会要求改变我们的试验设计。大规模试验需要大量额外的财务和管理资源、监测和监督，以及对第三方临床研究人员、顾问或合同研究组织(CRO)的依赖。依赖第三方临床研究人员、CRO和制造商，它们也都受到政府的监督和监管，也可能导致我们遇到我们无法控制的延误。

如果我们的临床候选产品batiraxcept的实际或预期疗效，或安全性或耐受性，不等于或优于其他获准销售或临床开发的竞争药物，我们可能会随时终止batiraxcept的开发，我们的业务前景和潜在的盈利能力可能会受到损害。

我们知道，有一些公司正在营销或开发用于治疗癌症和纤维化患者的候选产品，这些公司要么被批准出售，要么在临床开发方面比我们的公司更先进，因此它们获得批准和商业化的时间可能比batiraxcept更短。

目前还没有FDA批准的针对Gas6/Ax1途径的生物药物。然而，如果batiraxcept被批准用于治疗癌症，它将间接与被批准用于治疗各种类型癌症的药物竞争，例如那些调节T细胞增殖的药物，包括nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab和其他针对这一途径的小分子化学制造药物或其他类别的药物，这些药物用于我们目前正在临床上寻求的临床适应症。

如果我们在任何时候认为batiraxcept可能无法提供有意义的或差异化的治疗效果，无论是感知的还是真实的，与其竞争对手的产品或候选产品相等或更好，或者我们认为它的安全性或耐受性可能不如潜在的竞争对手化合物，我们可能会推迟或终止其开发。我们不能保证，与目前批准销售或正在开发的潜在竞争化合物相比，batiraxcept的未来开发将显示出任何有意义的治疗益处，或可接受的安全性或耐受性足以证明其继续开发的合理性。

对于对铂耐药的复发性卵巢癌患者的3期临床试验，以及对慢性肾细胞癌或胰腺癌患者的1b/2期临床试验，我们正在或计划联合使用我们的临床候选产品Batiraxcept和批准的护理标准药物。任何获得护理药物标准的问题都可能导致我们的临床试验延迟或中断。

对于我们正在进行的每一项临床试验，我们都会联合使用已经批准的标准护理药物。因此，我们的成功将取决于继续使用和有能力获得标准的护理药物。我们预计，在我们为其他适应症进行的任何其他临床试验中，我们的临床候选产品也将与第三方拥有的药物联合使用。如果临床试验中使用的任何标准护理药物在试验继续期间无法获得，及时性和商业化成本可能会受到影响。此外，如果这些药物中的任何一种被确定存在安全或疗效问题，我们的临床试验和商业化努力将受到不利影响。

如果我们的候选产品batiraxcept需要或将从配套诊断中获得商业利益，并且如果我们无法成功验证、开发和获得此类配套诊断测试的监管许可或批准，或者在这样做方面遇到重大延误，我们可能无法实现我们候选产品的全部商业潜力。

对于某些适应症的batiraxcept或其他候选产品的临床开发，我们可能会与合作者合作开发或获得体外配套诊断测试，以识别疾病类别中可能从我们的候选药物中获得选择性和有意义益处的患者亚组。在我们的临床试验中以及与我们的候选产品商业化相关的过程中，可以使用这种伴随诊断。为了取得成功，我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。FDA和类似的外国监管机构将体外伴随诊断作为医疗设备进行监管，在该监管框架下，可能会要求进行临床试验，以证明我们可能开发的任何诊断方法的安全性和有效性，我们预计这将需要在商业化之前获得单独的监管批准或批准。我们可能无法成功验证、开发和获得任何此类配套诊断测试的监管许可或批准，或者可能在这样做时遇到延迟，这可能会对我们的候选产品造成实质性损害或限制其商业潜力。

我们的临床候选产品batiraxcept单独使用或与其他经批准的药品联合使用时可能会出现不良副作用，这可能会推迟或排除其开发或监管批准，或在获得批准后限制其使用。

在整个药物开发过程中，我们必须不断证明巴替拉克塞普的活性、安全性和耐受性，以便获得监管部门的批准，进一步推进我们的临床开发，或最终将其推向市场。即使我们的临床候选产品显示出足够的生物活性和明确的临床益处，任何不可接受的副作用或不良事件，当单独或与其他药物一起使用时，可能会超过这些潜在的好处。我们可能会在batiraxcept的临床前研究或临床试验中观察到不良或严重的不良事件或药物与药物的相互作用，这可能会导致其开发延迟或终止，阻止监管部门的批准，或限制其最终获得批准的市场接受度。

对于我们的临床候选产品batiraxcept，我们依赖于第三方来生产其药物物质。我们的第三方制造商或我们的供应商遇到的任何问题都可能导致向我们供应batiraxcept的延迟或中断，直到第三方制造商或其供应商解决问题，或者直到我们找到并确定替代制造和供应来源。

对于我们的临床候选产品batiraxcept，我们目前依赖位于中国的一家第三方制造商为我们的临床研究生产batiraxcept，该制造商从我们的第三方供应商那里购买材料，并运输生产batiraxcept所需的材料，如所需的试剂和容器。如果病毒传播到我们制造商工厂所在的地区，我们的临床产品的制造和发货可能会出现延迟，这可能会导致临床试验延迟。如果第三方制造商的制造遇到任何长期中断，我们可能会被迫寻求额外的第三方制造合同，从而增加我们的开发成本，并对我们的时间表和任何商业化成本产生负面影响。如果我们在开发过程中的任何时候或在产品候选获得批准后更换制造商，我们将被要求证明由旧制造商制造的产品与由新制造商制造的产品之间的可比性。如果我们无法做到这一点，我们可能需要对新制造商生产的产品进行额外的临床试验。

如果我们的制造商不能生产足够数量的Batiraxcept，我们的开发活动将受到影响。此外，我们的临床候选产品batiraxcept的生产工厂正在接受FDA或其他类似监管机构的持续定期检查，以确保符合cGMP。任何未能遵循并记录制造商遵守此类cGMP法规或其他法规要求的行为都可能导致临床原料药和临床试验成品的供应出现重大延误，从而可能导致临床试验终止或搁置，或者可能延误或阻止提交或批准batiraxcept的上市申请。我们还可能在以下方面遇到问题：

如果我们遇到任何这些问题或延误，或者如果在中国工厂的制造成本在经济上不可行，或者我们找不到其他第三方制造商，我们可能无法生产我们的临床候选产品Batiraxcept，以满足未来的需求。

此外，由于我们依赖位于中国的第三方制造商，我们的业务受到与在中国做生意相关的风险的影响，包括：

由于我们对现有产品和制造流程的经验有限，这些风险可能会加剧。如果对我们产品的需求成为现实，我们可能不得不投入更多的资源来购买材料、雇用和培训员工，并改进我们的制造工艺。我们可能不可能生产我们的临床候选产品batiraxcept，其成本或数量足以使其临床候选产品具有商业可行性。这些因素中的任何一个都可能影响我们生产产品的能力，并可能降低毛利率和盈利能力。

依赖第三方制造商和供应商会带来风险，如果我们自己制造batiraxcept，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

如果我们的合同制造商或其供应商未能及时交付临床试验所需的临床候选产品batiraxcept的商业数量，并在获得批准后以商业合理的价格进行商业销售，并且我们无法找到一个或多个能够以基本相同的成本、基本相同的数量和质量以及及时的基础上生产的替代制造商或供应商，我们可能无法满足对我们产品的需求，并将不得不推迟或终止我们的临床前试验或临床试验，我们将损失潜在的收入。还可能需要很长一段时间才能为batiraxcept建立替代供应来源，并使任何这样的新来源获得FDA或任何适用的外国监管机构的批准。此外，上述任何因素都可能导致临床试验的启动或完成、监管提交或所需的batiraxcept批准的延迟或暂停，导致它产生更高的成本，并可能阻止我们成功地将batiraxcept商业化。

我们可能无法生产足够数量的巴替拉克赛特用于商业化。

为了获得FDA对我们的临床候选产品batiraxcept的批准，我们需要大量生产此类临床候选产品。我们的第三方制造商可能不愿意或不能以及时或经济的方式或根本不能成功地增加batiraxcept的制造能力。如果FDA批准，我们将需要增加batiraxcept的产量。大规模的制造可能需要额外的验证研究，FDA必须审查和批准。如果我们不能成功地提高batiraxcept的生产能力，batiraxcept的临床试验以及监管部门的批准或商业推出可能会推迟，或者可能会出现供应短缺。Batiraxcept需要精确、高质量的制造。未能实现并保持高质量的制造，包括制造错误的发生率，可能会导致患者受伤或死亡、测试或交付延迟或失败、成本超支或其他可能损害我们的业务、财务状况和运营结果的问题。

如果我们需要更改我们的第三方合同制造商、我们的临床前研究或临床试验，我们的临床候选产品batiraxcept的商业化可能会被推迟、受到不利影响或终止，或者这样的更改可能导致我们需要产生显著更高的成本，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

由于美国和许多其他国家的各种监管限制，以及我们行业中不时发生的对制造的潜在产能限制，batiraxcept制造中的各种材料都是从某些合同制造商那里单独采购的。根据cGMP，更换制造商可能需要对制造过程和程序进行更多的重新验证，并可能需要进一步的临床前研究或临床试验，以证明不同制造商生产的材料之间的可比性。改变我们目前或未来的合同制造商可能很困难，如果我们不是不可能的话，如果我们真的做出这样的改变，可能会付出极高的代价，这可能导致我们在很长一段时间内无法生产batiraxcept，并推迟batiraxcept的开发。此外，为了在第三方合同制造商发生变化的情况下保持我们的开发时间表，我们可能会产生显著更高的生产成本。

如果第三方供应商(我们依赖第三方供应商进行临床前研究或临床试验)不执行或未能遵守严格的法规，这些研究或试验可能会被推迟、终止或失败，或者我们可能会产生大量额外费用，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们致力于设计、实施和管理我们的临床前研究和临床试验的资源有限。我们历来依赖并打算继续依赖第三方，包括CRO、顾问和主要研究人员，帮助我们设计、管理、实施、监控和分析我们临床前研究和临床试验的数据。我们依赖这些供应商和个人代表我们执行临床开发流程的许多方面，包括进行临床前研究、招募参与我们临床试验的地点和受试者、与临床地点保持良好关系，以及确保这些地点按照试验方案和适用法规进行我们的试验。如果这些第三方未能令人满意地履行我们与他们协议条款下的义务，我们可能无法在没有不适当延迟或额外支出的情况下达成替代安排，因此我们的临床候选产品batiraxcept的临床前研究和临床试验可能会被推迟或被证明是不成功的。

此外，FDA、EMA或其他国家的类似监管机构可能会检查参与我们临床试验的一些临床站点或我们的第三方供应商站点，以确定我们的临床试验是否按照良好的临床实践或GCP或类似法规进行。如果我们或监管机构确定我们的第三方供应商没有遵守或没有根据适用的法规进行我们的临床试验，我们可能会被迫从试验结果中排除某些数据，或者推迟、重复或终止此类临床试验。

我们依赖第三方进行、监督和监督我们的临床试验，如果这些第三方的表现不令人满意，可能会损害我们的业务。

我们依赖CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验的适当和及时进行，我们预计对他们的实际表现的影响有限。

我们还依赖CRO来监控和管理我们临床项目的数据，以及未来非临床研究的执行。我们希望只控制我们CRO活动的某些方面。然而，我们将负责确保我们的每项研究都是按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。

我们和我们的CRO将被要求遵守良好实验室操作规范和GCP，这是FDA执行的法规和指南，也是欧洲药品管理局成员国的主管当局和类似的外国监管机构以国际人类用药品技术要求协调理事会的形式要求的，用于我们临床前和临床开发中的任何候选产品的指南。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和临床试验地点来执行GCP。如果我们或我们的CRO未能遵守GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。因此，如果我们的CRO未能遵守这些规定或未能招募足够数量的受试者，我们可能会被要求重复临床试验，这将推迟监管批准过程并增加我们的成本。

我们的CRO不是我们的员工，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们未来的临床和非临床项目中。这些CRO也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能也在为这些实体进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的药物开发活动。我们面临CRO可能未经授权披露或挪用我们的知识产权的风险，这可能会降低我们的商业秘密保护，并允许我们的潜在竞争对手访问和利用我们的专有技术。如果我们的CRO未能成功履行其合同职责或义务，未能在预期期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或任何其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，并且我们可能无法获得监管部门对我们开发的任何候选产品的批准，或无法成功将其商业化。因此，我们的财务业绩和它开发的任何候选产品的商业前景都将受到损害，其成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

如果我们与这些CRO的关系终止，我们可能无法与其他CRO达成安排，或以商业上合理的条款这样做。更换或增加额外的CRO涉及大量成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们打算谨慎地管理我们与CRO的关系，但不能保证它在未来不会遇到挑战或延误，或者这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。

我们未来的成功有赖于我们能否留住行政人员，以及吸引、留住和激励合格的人员。

我们高度依赖我们的高管以及我们管理和科学团队的其他主要成员。我们高管的聘用是随意的，我们的高管可以随时终止他们的聘用。失去我们任何一位高级管理人员的服务都可能阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。我们不为任何高管或员工提供“关键人物”保险。

招聘和留住合格的科学、临床、制造以及销售和营销人员也是我们成功的关键。鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。近年来，我们行业的管理人员和科学人员的流失率不断上升。此外，我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助它制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于第三方，并根据与其他实体的咨询或咨询合同做出承诺，这可能会限制他们推进我们的战略目标。如果这些顾问或顾问中的任何一个不能再为公司投入足够的时间，我们的业务可能会受到损害。

与我们竞争合格人才和顾问的许多其他制药公司，比我们拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及更长的行业历史。它们还可能为职业发展提供更多样化的机会和更好的机会。这些特点中的一些可能对高素质的候选人和顾问更具吸引力，而不是它所提供的东西。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人员和顾问，我们选择和开发我们的临床候选产品batiraxcept的速度和成功率将受到限制，我们的业务也将受到限制。

与临床开发、监管审批和商业化相关的风险

如果batiraxcept的临床前研究或临床试验结果不利，我们可能会推迟或被排除在其进一步开发或商业化之外，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

为了进一步推进Batiraxcept的开发，并最终获得销售Batiraxcept的市场批准，我们必须进行广泛的临床前研究和临床试验，以证明我们的安全性和有效性，使FDA或其他国家的类似监管机构(视情况而定)满意。临床前研究和临床试验是昂贵、复杂的，可能需要很多年才能完成，并且具有高度不确定的结果。延迟、挫折或失败可能且确实会在任何时间以及临床前或临床试验的任何阶段发生，原因可能是担心安全性、耐受性、毒性、缺乏证明的生物活性或与已批准销售或处于更高级开发阶段的类似产品相比缺乏更高的疗效、糟糕的研究或试验设计，以及与进行试验所用材料的配方或制造工艺相关的问题。之前的临床前研究或早期临床试验的结果并不能预测我们在后期临床试验中可能观察到的结果，特别是因为我们完成的临床试验的受试者数量很少。在许多情况下，临床开发中的候选产品可能无法显示出所需的耐受性、安全性和有效性特征，尽管在临床前研究或早期临床试验中表现出了良好的这些特征。

此外，在临床前研究和临床试验过程中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻碍我们推进临床候选产品Batiraxcept的开发、获得市场批准或商业化的能力，包括但不限于：

即使从涉及batiraxcept的临床前研究或临床试验中收集的数据显示出令人满意的耐受性、安全性和有效性，这些结果也可能不足以支持提交BLA以获得美国FDA或其他外国司法管辖区其他类似监管机构的批准，这是我们营销和销售batiraxcept所必需的。

临床试验非常昂贵、耗时、难以设计和实施，而且涉及不确定的结果，如果它们不能证明令FDA或类似监管机构满意的安全性和有效性，我们将无法将我们的临床候选产品batiraxcept商业化。

Batiraxcept仍处于临床开发阶段，在我们准备为任何适应症或任何治疗方案提交BLA供监管部门批准之前，将需要广泛的额外临床测试。我们不能肯定地预测我们是否或何时可能提交BLA以供监管部门批准batiraxcept，或者任何这样的未来BLA是否会得到FDA的批准。人体临床试验非常昂贵，很难设计和实施，部分原因是它们受到严格的监管要求。例如，FDA可能不会同意我们提议的任何临床试验的终点，这可能会推迟我们临床试验的开始。临床试验过程也很耗时。此外，试验的任何阶段都可能失败，我们可能会遇到导致我们放弃或重复临床试验的问题。临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征，尽管已通过临床前研究和初步临床试验，并且我们对候选临床产品的第一阶段临床试验结果以及临床前结果可能无法预测我们第二阶段或第三阶段试验的结果。由于缺乏疗效或不良的安全性，生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折。

此外，临床前和临床数据往往容易受到多种解释和分析的影响。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。临床前试验和早期临床试验的成功并不能确保以后的临床试验涉及更多的受试者，后期临床试验的结果可能不会复制以前的临床试验和临床前试验的结果。例如，在2022年期间，我们修改了我们的batiraxcept in proc适应性设计第三阶段试验的统计分析计划，省略了试验中的中期分析。尽管我们相信我们可以招募潜在成功研究所需的贝伐单抗幼稚患者数量，但我们的信念可能是错误的，我们最终可能会得到无法支持BLA批准的阴性试验结果或不确定的试验结果。

如果我们被要求进行超出我们目前预期的batiraxcept的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成batiraxcept的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果我们在测试或获得营销批准方面遇到延误，产品开发成本也会增加。我们不知道任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床试验延迟也可能缩短我们拥有临床候选产品batiraxcept独家商业化权利的任何期限，可能会允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并可能削弱我们成功商业化batiraxcept的能力，任何这些都可能损害我们的业务和运营结果。

在临床试验中登记和保留受试者是一个昂贵和耗时的过程，可能会因为我们无法控制的多种因素而变得更加困难或变得不可能。

我们可能会在登记足够数量的参与者以完成我们正在进行的登记临床试验和未来的临床试验时遇到延迟或无法登记的情况。即使我们很少能够招募足够数量的患者，一旦招募，我们也可能无法留住足够数量的参与者来完成我们的任何试验。Batiraxcept的后期临床试验可能需要登记和保留大量受试者。受试者在临床试验中的登记和保留取决于许多因素，包括受试者人群的规模、试验方案的性质、与试验药物有关的现有安全性和有效性数据、竞争疗法的数量和性质、同一适应症竞争药物正在进行的临床试验、受试者与临床地点的距离以及试验的资格标准。

此外，我们可能在batiraxcept的临床试验中报告的任何负面结果、我们的合作者进行的临床试验中报告的负面结果或类似候选产品的负面结果可能会使我们难以或不可能招募和留住同一候选临床产品的其他临床试验的参与者。计划中的受试者登记或保留的延迟或失败可能会导致成本增加、计划延迟或两者兼而有之，这可能会对其开发临床候选产品的能力产生有害影响，或者可能使进一步的开发变得不可能。此外，我们预计将依靠CRO和临床试验站点来确保我们未来的临床试验正确和及时地进行，虽然我们打算就我们的服务达成协议，但我们根据适用的法规强制他们实际表现的能力将受到限制。针对这些第三方提起的执法行动可能会导致与我们的临床开发计划相关的进一步延误和费用。

我们打算通过加速审批途径寻求FDA批准batiraxcept用于ccRCC。如果我们无法获得这样的批准，我们可能被要求进行超出我们预期的额外临床试验，这可能会增加获得必要的上市批准的费用，并推迟收到必要的上市批准。即使我们获得了FDA的加速批准，如果我们的验证性试验没有证实临床益处，或者如果我们没有遵守严格的上市后要求，FDA或类似的外国监管机构可能会寻求撤销加速批准。

根据加速审批计划，FDA可以加速批准旨在治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，该候选产品在确定候选产品对替代终点或中间临床终点具有合理预测临床益处的情况下，提供比现有疗法有意义的治疗益处。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述该产品的临床益处。如果这种批准后的研究不能证实该产品的临床益处，FDA可能会撤回批准。

在为我们的任何候选产品寻求加速批准之前，我们打算征求FDA或类似外国监管机构的反馈，否则将评估我们寻求和获得加速批准的能力。不能保证在我们对反馈和其他因素进行评估后，我们将决定继续或提交BLA或类似的加速批准或任何其他形式的加速开发或审查的申请。同样，不能保证在FDA或类似的外国监管机构随后的反馈之后，我们将继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发或审查，即使我们最初决定这样做。此外，如果我们决定为我们的候选产品提交加速审批或其他加速开发或审查的申请，则不能保证此类提交或申请将被接受，或任何加速开发或审查将被及时批准，或者根本不能保证。FDA或其他类似的外国监管机构也可以要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的申请之前进行进一步的研究。如果我们的候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发或审查，将导致该候选产品商业化的时间更长(如果有的话)，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

我们候选产品的快速通道指定可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，而且这些指定都不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经获得了batiraxcept的快速通道称号。如果一种药物或生物候选药物用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，赞助商可以申请快速通道指定。与根据FDA传统程序考虑批准的产品相比，收到候选产品的快速通道指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，FDA可能会在以后决定该产品不再符合快速通道指定的条件。

我们可能无法获得或保持我们候选药物的孤立药物指定或独家经营权，这可能会限制我们候选产品的潜在盈利能力。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管当局可能会将治疗或预防患者人数相对较少的罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药物法案》(《孤儿药物法案》)，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可将该产品指定为孤儿药物，该药物的定义是美国患者人数少于20万人。2021年10月，我们从EMA获得了FDA指定的治疗卵巢癌的巴替拉克塞特的孤儿药物名称。如果具有孤儿药物指定的产品随后获得了其具有该指定的适应症的第一次上市批准，该产品有权获得七年的市场排他期，这使得FDA不能在此期间批准同一药物在同一适应症的另一次上市申请，但一些例外情况除外。欧盟的一项类似条款允许在欧洲拥有10年的排他性。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，以至于营销排他性不再合理，那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。在某些情况下，在欧洲可能失去孤儿药物的排他性，例如，孤儿药物指定持有人无法生产足够数量的药物，以满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，或由于某些其他原因。

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

癌症治疗的发展竞争激烈，并受制于快速和重大的技术进步。特别是，我们面临来自各种来源的竞争，包括规模更大、资金更充足的制药、专业制药和生物技术公司，以及学术机构、政府机构和公共和私营研究机构。这些竞争对手专注于提供治疗各种癌症的治疗药物，这些产品已经上市，并已被市场接受为标准治疗方案。此外，未来可能会有更多的药物或其他治疗方法可用于某些癌症的治疗。

我们许多现有的或潜在的竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，在发现和开发治疗癌症的产品以及在获得美国和外国对这些产品的监管批准方面也有明显更多的经验。我们目前和潜在的未来竞争对手也有更多的经验来商业化已被批准上市的药物。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。

由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效或更便宜的药物。

对于我们目前针对的其他传染病的治疗，我们将面临来自目前批准或未来将批准的其他药物的竞争。因此，我们成功竞争的能力将在很大程度上取决于我们的能力：

我们竞争对手的产品供应可能会限制我们开发的任何候选产品的需求和我们能够收取的价格。无法与现有或随后推出的疗法竞争将对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。

老牌制药公司可能会大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者为可能降低我们候选产品竞争力的新化合物提供许可。此外，任何与经批准的产品竞争的新产品都必须在功效、便利性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势，以克服价格竞争并在商业上取得成功。因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得专利保护，发现、开发、获得FDA对药品的批准或将其商业化，这将对我们的业务和运营结果产生不利影响。

我们的临床候选产品，batiraxcept， 可能会造成不利影响，或具有可能延迟或阻止我们的监管批准或限制任何已批准的标签或市场接受度的其他属性。

Batiraxcept引起的不良事件可能会导致审查实体、临床试验地点或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致监管部门拒绝批准。如果在我们的batiraxcept临床试验中报告的不良事件的频率或严重程度是不可接受的，我们为此类临床候选产品获得监管批准的能力可能会受到负面影响。此外，任何临床候选产品与我们的候选产品联合使用所引起的不良事件也可能导致类似的中断和延迟，即使不是由batiraxcept引起的。

此外，如果我们的任何产品获得批准，然后导致严重或意想不到的副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对受影响的候选产品的接受，并可能大幅增加商业化成本。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、商业合作者、服务提供商和其他供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。

我们面临着我们的员工和承包商，包括首席调查人员、顾问、商业合作者、服务提供商和其他供应商可能从事欺诈或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或其他违反FDA和其他类似监管机构法律法规的未经授权的活动，包括要求向此类监管机构报告真实、完整和准确信息的法律、制造标准、联邦和州医疗欺诈和滥用以及卫生监管法律和其他类似的外国欺诈性不当行为法律，或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。这些各方的不当行为还可能涉及对在临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。识别和阻止第三方不当行为并不总是可能的，我们为发现和防止此类活动采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护其免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律或法规而引起的。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务和财务结果产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、声誉受损、利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

如果我们无法获得所需的监管批准，或者如果在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将我们的临床候选产品batiraxcept商业化，或者将推迟商业化，我们的创收能力将受到损害。

Batiraxcept以及与我们的开发和商业化相关的活动，包括我们的设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到美国FDA和其他监管机构以及其他国家和地区类似机构的全面监管。如果临床候选产品未能获得市场批准，我们将无法将该候选临床产品商业化。我们还没有从任何司法管辖区的监管机构获得上市Batiraxcept的批准。我们在提交和支持获得市场批准所需的申请方面的经验有限，预计将依赖CRO在这一过程中帮助我们。要获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定临床候选产品的安全性和有效性。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。Batiraxcept可能没有效果，可能只是适度有效，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止其获得上市批准，或者阻止或限制商业用途。

在美国和其他地方，获得营销批准的过程都很昂贵，可能需要很多年，而且可能会根据各种因素而有很大不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。我们不能向您保证，我们的候选产品将在任何司法管辖区获得任何营销批准。事实上，FDA已经将batiraxcept用于铂耐药复发卵巢癌的研究指定为快速发展计划，虽然可能是有利的，但不能保证FDA任何监管程序的时间或结果。如果不再满足指定快车道的条件，快车道状态可能会被撤销。开发期间市场审批政策的变化、附加法规或法规的变化或对每个提交的产品申请的监管审查的变化都可能导致延迟批准或拒绝申请。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要额外的临床前或其他研究和临床试验。此外，对从临床前试验和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。此外，我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

即使我们在美国获得了FDA的批准，我们的临床候选产品batiraxcept也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得批准或商业化，这将限制我们实现每一种产品的能力’It‘它有充分的市场潜力。

为了在特定的司法管辖区销售batiraxcept，我们必须在逐个国家的基础上建立和遵守关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。美国FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，其他国家或司法管辖区的监管机构的批准并不确保FDA的批准。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。审批流程因国家/地区而异，可能涉及额外的候选产品测试和验证以及额外的行政审查期限。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能存在很大差异，可能会推迟或阻止batiraxcept在这些国家的引入。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括在国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们或我们的合作伙伴未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们实现我们开发的任何候选产品的全部市场潜力的能力将无法实现。

即使我们获得监管部门的批准，我们仍将面临广泛的持续监管要求，我们的临床候选产品batiraxcept可能面临未来的开发和监管困难。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及该候选产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、记录保存、出口、进口、广告和促销活动等，都将受到FDA和其他监管机构的广泛和持续的要求和审查。这些要求包括提交安全性、有效性和其他上市后信息和报告，机构注册和药品上市要求，继续遵守与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的cGMP要求，有关向医生分发样本和保存记录的要求，以及我们在批准后进行的任何临床试验的现行GCP要求。即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到该候选产品可能用于市场的指定用途的限制或批准条件的限制。如果batiraxcept获得上市批准，附带的标签可能会限制我们产品的批准使用，这可能会限制销售。

FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测巴替拉西普的安全性和/或有效性。FDA密切监管药品的审批后营销和促销，以确保药品只针对批准的适应症销售，并根据批准的标签的规定销售。FDA对制造商关于非标签药物使用的沟通施加了严格的限制，如果我们不针对其批准的适应症销售batiraxcept，我们可能会因非标签药物营销而受到执法行动的影响。违反与促进处方药有关的联邦食品、药物和化妆品法案可能会导致FDA采取执法行动并进行调查，指控其违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。

此外，后来发现以前未知的不良事件或与batiraxcept、制造商或制造工艺有关的其他问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

FDA的政策可能会改变，政府可能会颁布额外的法规，以阻止、限制或推迟监管部门对batiraxcept的批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准。

即使我们的临床候选产品batiraxcept获得市场批准，我们也可能无法获得医生、患者、第三方付款人或医学界其他商业成功所必需的人的接受。

如果batiraxcept获得市场批准，我们仍可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。如果我们没有达到足够的接受度，我们可能不会产生可观的收入，也不会盈利。市场接受程度，如果被批准用于商业销售，将取决于许多因素，包括但不限于：

由于我们预计所有batiraxcept的销售将基于相同的行动机制，因此我们的第一个候选产品未能获得市场认可将损害我们的业务，并可能要求我们比原本计划的更早寻求额外的融资。

新批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。我们的候选产品可能会受到不利的定价法规、第三方保险和报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。如果不能为新产品或现有产品获得或保持足够的保险和报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

管理新药上市审批、定价、覆盖和报销的规定因国家而异。在美国，最近颁布的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们可能开发的任何候选产品获得了市场批准。

我们能否成功地将我们的候选产品商业化，还将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和治疗提供的保险范围和足够的补偿。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。政府和私人付款人提供的保险范围和报销范围对大多数患者支付得起基因治疗产品等治疗费用至关重要。我们可能确定的这些或其他候选产品的销售将在很大程度上取决于我们产品候选的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得保险和足够的报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。

政府和私人付款人的可获得性和报销范围是大多数患者能够负担得起昂贵治疗费用的关键。在美国和国际上，获得上市批准的batiraxcept的销售将在很大程度上取决于batiraxcept的成本将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销，或者只能在有限的基础上获得报销，我们可能无法成功地将batiraxcept商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或保持足够的定价，使其能够从我们的投资中获得足够的回报。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格管制和其他市场监管，我们认为，欧洲、加拿大、中国和其他国家对成本控制举措的日益重视，可能会导致我们为Batiraxcept定价的条款不如我们目前预期的那么优惠。在许多国家，特别是欧洲联盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将batiraxcept与其他现有疗法的成本效益进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低很多。其他国家允许公司自行定价，但监控公司利润。外国额外的价格管制或定价法规的其他变化可能会限制临床候选产品的收费金额。因此，在美国以外的市场，与美国相比，产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，在美国和国际上，政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或提供足够的临床产品候选付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的立法变化，我们将面临与batiraxcept销售相关的定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，为新产品进入市场设置了越来越高的壁垒。

如果我们不遵守州和联邦医疗监管法律，我们可能面临重大处罚、损害赔偿、罚款、返还、被排除在参与政府医疗保健计划之外，以及削减运营，任何这些都可能损害我们的业务。

尽管我们不提供医疗服务或提交第三方报销索赔，但我们受到医疗欺诈和滥用监管以及联邦和州政府的执法，这可能会对我们的业务产生重大影响。可能影响我们运作能力的法律包括但不限于：

此外，ACA还修改了联邦反回扣法规和某些管理医疗欺诈的刑事法规的意图要求。现在，个人或实体在不实际了解法规或没有违反法规的具体意图的情况下，可以被判有罪。此外，ACA规定，政府可以声称，就FCA而言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。如果政府当局断定我们向客户提供不适当的建议或鼓励提交虚假的报销申请，我们可能面临政府当局对我们的诉讼。任何违反这些法律的行为，或者任何针对我们违反这些法律的行为，即使我们成功地进行了防御，都可能对我们的声誉、业务、运营结果和财务状况造成实质性的不利影响。

我们已经与医生和其他医疗保健提供者达成了咨询和科学顾问委员会的安排。其中一些安排的补偿包括提供股票期权。虽然我们一直在努力构建我们的安排，以遵守适用的法律，但由于这些法律的复杂和深远性质，监管机构可能会将这些交易视为必须重组或终止的被禁止安排，或者我们可能因此而受到其他重大处罚。如果监管机构将我们与影响订购和使用我们产品的供应商的财务关系解释为违反适用法律，我们可能会受到不利影响。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。

对调查做出回应可能会耗费时间和资源，并可能分散管理层对业务的注意力。此外，作为这些调查的结果，医疗保健提供者和实体可能必须同意作为同意法令或公司诚信协议的一部分的额外繁琐的合规和报告要求。任何此类调查或和解都可能增加我们的成本，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试batiraxcept相关的产品责任暴露的固有风险，如果我们将批准后可能开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。我们临床试验中的任何不良反应都可能被认为与batiraxcept有关，并可能导致这些伤害的索赔，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

虽然我们维持产品责任保险，每次索赔金额最高可达1,000万美元，总金额达10亿美元，但我们可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们预计，随着我们继续进行临床试验，如果我们成功地将任何产品商业化，我们将需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

如果我们不能单独或与第三方合作建立销售、营销和分销能力，我们可能无法成功地将我们的临床候选产品商业化。Batiraxcept，如果批准的话。

我们没有任何销售、营销或分销batiraxcept的基础设施，建立和维持这样一个组织的成本可能超过这样做的成本效益。为了营销任何可能获得批准的候选产品，我们必须建立我们的销售、分销、营销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务。为了使我们已获得市场批准的任何候选产品取得商业成功，我们需要一个销售和营销组织。如果获得批准，我们希望建立一个专注于销售、分销和营销的基础设施，以在美国营销任何其他候选产品。建立我们自己的销售、营销和分销能力涉及大量费用和风险，包括我们招聘、留住和适当激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供足够的培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延迟都可能推迟任何候选产品的发布，这将对商业化产生不利影响。

可能会阻碍我们将batiraxcept商业化的因素包括：

我们打算就某些国际市场的batiraxcept的销售和营销达成合作安排，如果获得批准，我们可能无法建立或维持这种合作安排，如果能够这样做，我们的合作者可能无法进行有效的销售。在我们依赖第三方进行营销和分销的程度上，我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而且不能保证这种努力一定会成功。

如果我们不能在美国建立自己的销售队伍，或在美国以外的地方就batiraxcept的商业化谈判达成合作关系，我们可能会被迫推迟潜在的商业化或缩小我们的销售或营销活动的范围。我们可能不得不与第三方达成安排，或在我们选择的更早阶段达成协议，我们可能被要求放弃我们的知识产权权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、经营业绩和前景产生不利影响。

我们可能正在与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛且资金充足的营销和销售业务。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

如果我们获得批准将我们的临床候选产品batiraxcept在美国以外的地区商业化，与国际业务相关的各种风险可能会损害我们的业务。

如果我们的临床候选产品被批准商业化，我们打算与第三方达成协议，在美国以外的某些司法管辖区销售这些产品，例如我们与3D Medicine的协议。我们预计，我们将面临与国际运营或建立国际业务关系相关的额外风险，包括：

我们以前在这些领域没有经验。此外，欧盟和许多欧洲国家以及中国都提出了复杂的监管、税收、劳工和其他法律要求，我们需要遵守这些要求。

最近颁布的和未来的立法可能会增加我们获得临床候选产品batiraxcept的上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的临床候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排，(Ii)增加或修改产品标签，(Iii)召回或停产我们的产品，或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

在美国和其他地方的政策制定者中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。2010年3月，ACA获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA使生物制品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，解决了一种新的方法，即根据医疗补助药物回扣计划计算制造商在医疗补助药物回扣计划下所欠的回扣，增加医疗补助药物回扣计划下制造商所欠的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到在医疗补助管理的护理组织中登记的个人，建立对某些品牌处方药制造商的年费和税收，并创建新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划。其中，制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的销售点折扣，作为制造商的门诊药品纳入联邦医疗保险D部分承保的条件。

ACA的一些条款尚未完全实施，而某些条款受到了司法和国会的挑战。国会已经考虑了废除或废除并取代全部或部分ACA的立法，目前尚不清楚这些挑战以及废除和取代ACA的其他努力将如何影响ACA和我们的业务。

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。这些改革可能会对我们可能成功开发并获得监管批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品支付的金额，这可能导致对batiraxcept的需求减少或额外的定价压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的临床候选产品batiraxcept获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的药物开发计划和临床候选产品相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利保护的能力。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的开发计划和临床产品候选相关的专利申请来保护我们的专利地位。专利起诉过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。

我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其权利要求涵盖我们在美国或其他国家/地区的候选产品。不能保证所有可能使我们的专利无效或可能阻止我们的待决专利申请在发现专利后发布的潜在相关的先前技术。即使专利确实成功颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。对这些专利或我们拥有或授权给我们的任何其他专利的任何成功挑战，都可能剥夺我们成功将我们的候选产品或我们可能开发的配套诊断程序商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品和配套诊断的时间段可能会缩短。

如果我们持有的与我们的平台技术和临床候选产品相关的专利申请未能发布，如果它们的保护广度或强度受到威胁，或者如果它们未能为batiraxcept提供有意义的排他性，它可能会阻止公司与我们合作开发未来的候选产品，并威胁到我们未来药物商业化的能力。任何这样的结果都可能损害我们的业务。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。例如，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制比美国法律更多。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个在我们拥有或许可的专利或正在申请的专利申请中提出要求的发明，还是第一个为此类发明申请专利保护。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或候选产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争技术商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。

最近的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。2011年，《莱希-史密斯美国发明法》(简称《莱希-史密斯法案》)签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。美国专利局最近制定了新的法规和程序来管理Leahy-Smith法案的管理，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，直到2013年才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。

此外，我们可能受制于第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或参与派生、重新审查、各方间审查、授权后审查或挑战我们的专利权或他人专利权的干预程序。在其他国家，我们可能会受到或卷入挑战我们的专利权或他人专利权的反对程序。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化候选产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力，或限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。此外，专利的寿命是有限的。在美国和其他国家，专利的自然失效时间一般是提交后20年。可能会有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。如果我们当前或未来的候选产品没有专利保护，我们可能会面临来自此类候选产品的仿制版本的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利、许可人的专利或我们的其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手和其他第三方可能侵犯或以其他方式侵犯我们的专利、我们许可人的专利、我们被许可人的专利或我们的其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出法律索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人的专利无效或不可强制执行，或者可以以此类专利不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。对第三方发起索赔也可能导致第三方对我们提出反索赔，例如声称我们的专利无效或不可强制执行的索赔。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明确性、不可使用性或缺乏法定主题。不可执行性主张的理由可能是，与专利诉讼有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关重要信息，或做出了具有重大误导性的声明。第三方也可以在拨款后的程序中向美国专利商标局提出类似的有效性索赔，例如各方间审查，或授权后审查，或反对意见或美国境外的类似诉讼，与诉讼同时进行，甚至不在诉讼范围内。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。我们不能确定没有无效的先前技术，我们和专利审查员在起诉期间没有意识到这一点。对于我们已经许可的专利和专利申请，我们可能有有限的权利或没有权利参与任何许可专利的辩护，以抵御第三方的挑战。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去至少部分，甚至全部，对我们当前或未来的候选产品的任何未来专利保护。这种专利保护的丧失可能会损害我们的业务。

我们可能无法单独或与我们的许可人或被许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。如果在诉讼中胜诉的一方不以商业上合理的条款向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。任何强制执行我们知识产权的诉讼或其他程序都可能失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生不利影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护我们的临床候选产品batiraxcept的能力。

美国最近颁布并实施了范围广泛的专利改革立法。近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们已授权或未来可能获得的专利的能力。

如果第三方声称我们侵犯了他们的知识产权，我们可能会产生巨额费用，或者被阻止进一步开发或商业化我们的临床候选产品batiraxcept，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们的成功还将取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有知识产权的情况下运营的能力。这通常被称为拥有“运营自由”。我们还没有进行深入的自由操作搜索，这将是耗时和昂贵的。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。在美国和国际上，对知识产权主张的辩护和起诉、干预诉讼以及相关的法律和行政诉讼都涉及复杂的法律和事实问题。因此，这类诉讼程序冗长、费用高昂、耗时长，其结果极不确定。我们可能会卷入旷日持久且代价高昂的诉讼，以确定他人专有权利的可执行性、范围和有效性，或确定我们是否拥有与他人知识产权有关的运营自由。例如，我们知道美国专利编号8,168,415和8,920,799，它们声称Axl融合蛋白及其在癌症治疗中的用途。如果这些专利中的一项或另一项专利在未来针对我们的Gas6-Axl计划被成功主张，我们可能无法在没有专利权人许可的情况下销售产品，这可能无法以商业合理的条款获得，如果根本没有的话。

在大多数情况下，美国的专利申请是保密的，直到专利申请提交后大约18个月。科学或专利文献中的发现的发表通常比潜在发现的日期晚很多。因此，与我们类似的候选产品的专利申请可能已经被其他人在我们不知情的情况下提交了。如果第三方也提交了涵盖batiraxcept的专利申请，我们可能不得不参与美国专利商标局的对抗程序，如干扰程序，或其他国家/地区的类似程序，以确定发明的优先权。如果对我们提出侵权索赔，我们可能会被要求支付巨额律师费和其他费用来为此类索赔辩护，如果我们未能成功辩护索赔，我们可能会被阻止开发和商业化候选产品，并可能受到禁令和/或损害赔偿的约束。

未来，美国专利商标局或外国专利局可能会将涵盖batiraxcept的专利权授予第三方。随着这些未来专利的发布，我们可能需要获得这些权利的许可或再许可，以便有适当的自由进一步开发或商业化它们。我们可能无法以可接受的条款获得任何所需的许可证(如果有的话)。如果我们需要获得这样的许可证或再许可，但无法做到这一点，我们可能会遇到batiraxcept的开发延迟，或者根本无法开发、制造和商业化batiraxcept。如果确定我们侵犯了已颁发的专利，并且没有经营自由，我们可能会受到禁令的约束，和/或被迫支付重大损害赔偿，包括惩罚性损害赔偿。在我们拥有许可内知识产权的情况下，如果我们不遵守此类协议的条款和条件，可能会损害我们的业务。

第三方对任何成功开发的候选产品或批准的药物的专利主张提出质疑正变得越来越常见。如果我们或我们的被许可人或合作者卷入任何专利诉讼、干扰或其他法律程序，我们可能会产生巨额费用，我们的技术和管理人员的努力和注意力可能会显著分散。此类诉讼或诉讼的负面结果可能使我们面临失去我们的专有地位或承担重大责任的风险，或者要求我们寻求可能无法以商业上可接受的条款从第三方获得的许可证(如果有的话)。如果在司法或行政诉讼中做出不利裁决，或者如果我们未能获得必要的许可证，我们可能会受到限制或阻止我们开发、制造和销售batiraxcept。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权，这可能会损害我们的业务。

在世界各地申请、起诉和捍卫涵盖batiraxcept的专利将是昂贵得令人望而却步的。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们可以获得专利保护但专利执法力度不如美国的地区。这些其他产品可能会在我们没有任何已颁发或许可专利的司法管辖区与batiraxcept竞争，未来的任何专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们如此竞争。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

我们寻求在一定程度上保护我们的专有技术，在开始研究或披露专有信息之前，我们与第三方签订保密协议，如果适用，还与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订材料转让协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务和运营结果产生不利影响。

此外，这些协议通常限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议、独立开发或由我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，我们的专利保护可以减少或取消 不遵守这些要求。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件费用支付和其他类似条款。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们和我们的许可方未能维护涵盖batiraxcept的专利和专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们可能会受到指控，称我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业机密。

我们的许多员工，包括我们的高级管理人员，都曾受雇于其他生物技术或制药公司。这些雇员通常与他们以前的雇主签署所有权、保密和竞业禁止协议。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到指控，即我们或这些员工使用或披露了任何此类员工前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。我们不知道有任何与这些问题有关的威胁或未决索赔，但未来可能需要提起诉讼来抗辩此类索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

与我们普通股所有权相关的风险

我们未能满足纳斯达克全球精选市场的持续上市要求，可能会导致我们的普通股被摘牌。

我们的普通股目前在纳斯达克全球精选市场(“纳斯达克”)上市。如果我们不能满足纳斯达克继续上市的要求，如公司治理要求、最低投标价格要求或最低股东权益要求，纳斯达克股票市场有限责任公司可能会采取措施，将我们的普通股退市。任何退市都可能对我们普通股的价格产生负面影响，并会削弱股东在愿意出售或购买普通股时出售或购买普通股的能力。

于2022年8月9日，吾等收到纳斯达克证券市场有限责任公司上市资格部的书面通知，通知吾等在此前连续30个工作日(2022年6月27日至2022年8月8日)，我们的普通股未能按照纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条的要求，维持每股1.00美元的最低收盘价(以下简称“最低买入价”)。2022年11月，我们收到纳斯达克股票市场有限责任公司上市资格部的书面通知，称我们已重新符合纳斯达克的上市要求。我们不能保证我们将能够继续满足纳斯达克的上市要求。任何未来未能达到上市要求或纳斯达克将我们的普通股摘牌可能会对我们吸引新投资者的能力产生不利影响，降低我们普通股已发行股票的流动性，降低该等股票的交易价格，并增加交易该等股票所固有的交易成本，对我们的股东产生全面负面影响。此外，我们的普通股从纳斯达克退市可能会阻止经纪自营商在我们的普通股上做市，或者以其他方式寻求或产生对我们的普通股的兴趣，并可能阻止某些机构和个人投资我们的普通股。

我们的股价过去一直在波动，最近也在波动，未来可能也会波动，因此，我们普通股的投资者可能会遭受重大损失。

我们的股价过去一直在波动，最近也在波动，未来可能也会波动。从2022年1月1日到2022年12月31日，我们普通股的最高和最低销售价格在每股5.8亿美元到2.84亿美元之间波动。一般的股票市场，特别是生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能会在投资我们的普通股时蒙受损失。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括以下因素：

这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们普通股的市场价格，无论我们的经营业绩如何。由于我们普通股的股价过去一直波动，最近一直波动，未来可能也会波动，因此我们普通股的投资者可能会遭受重大损失。在过去，在市场经历一段时间的波动之后，证券公司经常会被提起集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致巨额成本和转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们的高管、董事和我们控制下的实体以及主要股东将继续保持控制或显著影响提交给股东批准的所有事项的能力。

截至2023年3月10日，我们现任高管、董事和他们控制的实体以及主要股东总共拥有约60.2%的普通股。我们的执行主席弗雷德里克·N·埃谢尔曼博士实益拥有我们55.5%的普通股。因此，埃谢尔曼博士将能够控制或显著影响提交给我们股东批准的所有事项，以及我们的管理和事务。例如，埃谢尔曼博士将控制或显著影响董事的选举以及对我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售的批准。这种投票权的集中可能会推迟或阻止以其他股东可能希望的条款收购我们公司。

作为一家上市公司，我们的运营成本很高，我们的管理层将大量时间投入到新的合规倡议上。

作为一家上市公司，我们已经并将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。本公司受制于经修订的1934年证券交易法、美国证券交易委员会的其他规则和条例以及纳斯达克的规则和条例的报告要求。遵守适用于上市公司的各种报告和其他要求需要相当长的时间和管理层的注意。例如，萨班斯-奥克斯利法案以及美国证券交易委员会和国家证券交易所的规则对上市公司提出了各种要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制。我们的管理层和其他人员正在致力于并将继续需要投入大量时间来实施这些合规倡议。这些规章制度将继续增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。这些事件的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人才加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们对财务报告和披露控制及程序保持有效的内部控制。特别是，我们必须根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求，对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以使管理层能够报告我们财务报告内部控制的有效性。此外，我们将被要求让我们的独立注册会计师事务所证明我们对财务报告的内部控制的有效性，从我们再次成为加速申请者和不再是新兴成长型公司之日起，从我们的10-K表格年度报告开始。我们遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条将要求我们产生大量的会计费用，并花费大量的管理努力。如果我们不能及时遵守第404条的要求，或者如果我们或我们的独立注册会计师事务所发现我们的财务报告内部控制存在被认为是实质性弱点的缺陷，我们的股票可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。

我们成功实施业务计划并遵守第404条的能力，要求我们能够编制及时准确的综合财务报表。我们预计，我们将需要继续改进现有的运营和财务系统、程序和控制措施，以有效地管理我们的业务。任何延迟实施或向新的或增强的系统、程序或控制过渡的中断，可能会导致我们的运营受到影响，我们可能无法得出我们对财务报告的内部控制有效的结论，也可能无法根据萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求从我们的审计师那里获得关于内部控制的无保留报告。这反过来可能对我们普通股的交易价格产生不利影响，并可能对我们进入资本市场的能力产生不利影响。

我们目前是一家“规模较小的报告公司，”并已选择利用某些规模较小的报告公司可获得的信息披露，这可能会降低我们的股票对投资者的吸引力。

根据交易法的定义，我们目前是一家“较小的报告公司”，并已选择利用某些可供较小的报告公司使用的大规模披露。只要我们继续符合《交易法》第12B-2条规则所定义的“较小的报告公司”的资格，我们就可以获得某些适用于其他不是“较小的报告公司”的上市公司的某些披露要求的豁免，包括豁免遵守SOX规定的审计师认证要求，以及减少对我们高管薪酬安排的披露。

因此，我们向股东提供的信息将与其他上市公司提供的信息不同。在这份Form 10-K年度报告中，我们没有包括如果我们不是一家较小的报告公司将需要的所有高管薪酬相关信息，也没有包括如果我们不是一家较小的报告公司将需要的所有关于市场风险的定量和定性披露。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

我们普通股的活跃交易市场可能无法维持，或者我们可能无法满足适用的纳斯达克上市要求。

我们的普通股目前在纳斯达克交易，但我们不能保证未来我们的股票在纳斯达克或任何其他交易所都能保持活跃的交易市场。事实上，我们普通股的相当大一部分流通股由少数人持有，这导致我们更难维持活跃的交易市场。如果我们的普通股没有活跃的市场，我们的股东可能很难在不压低股票市场价格的情况下出售股票，或者根本不可能，我们的股票价格可能会下跌，我们可能无法保持遵守适用的纳斯达克上市要求。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究，或者发表不准确或不利的研究，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。负责我们业务的分析师可以自行决定随时停止发布有关我们公司的研究报告。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。此外，如果追踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。如果我们的经营业绩没有达到分析师的预测，我们的股价可能会下跌。

我们的公司章程文件和特拉华州法律中的条款以及我们的某些未偿还认股权证可能会使收购我们变得更加困难，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们的公司章程和我们的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，这些规定可能会使股东更换董事会成员变得更加困难，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定反过来可能会影响我们的股东更换我们管理团队现有成员的任何尝试。其中，这些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第2203条的规定管辖，该条款禁止拥有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

我们的某些未清偿认股权证的某些条款可能会使第三方更难或更昂贵地收购我们。某些认股权证禁止我们从事构成“基本交易”的某些交易，除非除其他事项外，幸存实体承担我们在认股权证下的义务。此外，该等认股权证规定，在某些交易构成“基本交易”的情况下，除某些例外情况外，该等认股权证持有人将有权根据其选择，要求我们以指定价格回购该等认股权证。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是我们和我们股东之间某些纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东’有能力就与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷获得有利的司法论坛。

我们经修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院应是代表公司提起的任何衍生诉讼或法律程序、任何声称公司任何董事高管或其他雇员违反对公司或公司股东的受托责任的任何诉讼、任何声称根据特拉华州公司法任何规定产生的索赔的任何诉讼、或任何声称受内部事务原则管辖的索赔的唯一和独家法庭。本法院选择条款不适用于为执行《证券法》或《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼，也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何索赔。

该论坛选择条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员、其他员工或股东发生纠纷的某些索赔的能力，这可能会阻止与此类索赔有关的诉讼，尽管我们的股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其规则和法规的遵守。如果法院发现此法院选择条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决此类诉讼而产生额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

在某些情况下，我们与行政人员的雇佣安排可能会要求我们支付遣散费。

我们的某些高管是雇佣或其他协议的当事人或计划的参与者，其中包含控制权和遣散费条款的变更，这些条款规定在与我们控制权变更相关的雇佣终止的情况下，支付遣散费和其他福利的现金总额，以及加快股票期权的授予。期权的加速授予可能导致我们现有股东的股权被稀释，并损害我们普通股的市场价格。支付这些遣散费可能会损害我们的财务状况和业绩。此外，这些潜在的遣散费可能会阻碍或阻止第三方寻求与我们的业务合并。

由于我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股支付任何现金股利，因此资本增值将是我们的股东。’唯一的利润来源。

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，现有或任何未来债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们的股东在可预见的未来唯一的收益来源。

项目1B。未解决的员工评论。

无

项目2.财产。

我们在北卡罗来纳州莫里斯维尔、加利福尼亚州门洛帕克和德克萨斯州休斯敦没有任何不动产和租赁设施。我们的主要执行办公室位于德克萨斯州休斯敦，根据2023年10月31日到期的租赁协议条款，我们在那里占用办公空间，该协议将在期限结束时自动续签六个月，除非发出三个月的取消通知。根据租约，我们的租金约为每月1,800美元。

于二零一七年三月，吾等与加州合伙企业Bohannon Associates于二零一七年三月十七日订立营运设施租赁协议(“总租赁”)，租用位于加利福尼亚州门洛帕克马什路1020号的约34,500平方尺办公空间(“1020达信设施”)。1020沼泽设施的租约于2017年8月开始，租期为86个月，并有一个续期选项，租期为5年。在截至2021年12月31日的租赁期内，我们未来欠下的基本租金为830万美元。

于2021年8月1日，吾等与Grail，Inc.或Grail(“转租人”)签订并于2021年6月8日订立的分租协议(“转租协议”)生效，据此，吾等同意将目前根据总租约租赁的1020达信物业的约34,500平方英尺可出租办公空间全部转租给转租人。分租于2021年8月1日开始，分租期限至2024年10月31日，除非主租约因分租客违约而提前终止。截至2021年12月31日，分租户有义务向我们支付670万美元的基本租金。

2020年8月，我们与Perieter Center 7 Pack，LLC签订了一项运营设施租赁协议，日期为2020年8月14日，租赁北卡罗来纳州莫里斯维尔1800 Perieter Park Suite 130约4,128平方英尺的办公空间。在截至2022年12月31日的租赁期内，我们未来欠下的基本租金为50万美元。

我们相信，我们现有的设施足以满足我们目前的需要。

第三项：法律诉讼。

我们目前没有受到任何实质性法律程序的影响。我们可能会不时受到在其正常业务活动过程中出现的各种法律程序和索赔的影响。无论结果如何，诉讼都可能因为辩护和和解费用、管理资源转移等因素而对我们产生不利影响。

第四项矿山安全披露。

不适用

第II部

第五项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

注册人普通股市场

自2018年10月16日以来，我们的普通股已在纳斯达克挂牌上市，代码为“ARAV”。在此之前，从2014年3月21日至2018年10月16日，我们的普通股在纳斯达克挂牌交易，交易代码为“VSAR”。随着合并的完成，2018年10月15日，我们修订并重述的公司注册证书被修改为于2018年10月16日生效，我们的普通股按1：6的比例反向拆分。

持有者

截至2023年3月10日，我们普通股的登记股东有36人，其中一人是存托信托公司(DTC)的被提名人。经纪公司、银行和其他金融机构作为受益人的提名人持有的我们普通股的所有股份都存入DTC的参与者账户，因此被认为是被割让公司作为一个股东持有的。

股利政策

我们没有为我们的普通股支付股息。我们目前打算保留任何收益，用于发展和扩大我们的业务。因此，我们预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付现金股息。

出售未登记的股权证券

在截至2022年12月31日的一年中，我们没有未登记的股权证券销售，这是我们之前提交给SEC的文件中没有披露的。

发行人购买股票证券

在截至2022年12月31日的第四季度，没有发行人购买股权证券。

性能图表

根据交易法第12b-2条的定义，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项目所要求的信息。

第6项。[已保留]

项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

您应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他地方的相关附注(Form 10-K)。本讨论和本10-K表格的其他部分包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，例如我们的计划、目标、期望和意图的陈述。我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中讨论的结果大不相同。可能导致或促成这种差异的因素包括但不限于本表格10-K中题为“风险因素。”

重要说明

本管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析包括对我们截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的经营情况的讨论。

本报告中提到的“我们”、“我们”、“我们的”和类似的第一人称表达是指Aravive，Inc.(前身为Versartis，Inc.)。及其子公司，包括二等兵Aravive。引用“Versartis，Inc.”或“私人Aravive”是指在2018年10月完成合并之前的这些公司。

概述

我们是一家临床阶段的肿瘤学公司，开发变革性治疗方法，旨在阻止威胁生命的疾病的进展，包括癌症和纤维化。

Batiraxcept(前身为AVB-500)是一种超高亲和力的诱骗蛋白，针对Gas6-Axl信号通路。通过捕获血清Gas6，batiraxcept使Axl途径的信号饥饿，潜在地停止了促进疾病进展的生物编程。AXL受体信号通路通过促进转移、癌细胞存活、耐药和免疫抑制在多种类型的恶性肿瘤中发挥重要作用。

我们目前的开发计划得益于一种基于血清的专有生物标记物的可用性，该标记物通过允许我们选择药理活性剂量来加速batiraxcept药物的开发，并可能识别对batiraxcept有最大反应机会的癌症患者。

在我们完成的健康志愿者服用Batiraxcept的第一阶段临床试验中，我们已经证明了Batiraxcept中和Gas6的机制。重要的是，在人类试验和癌症患者1b期临床试验中，batiraxcept在临床前和第一次临床试验中具有良好的安全性。

2018年8月，FDA将batiraxcept治疗铂耐药复发卵巢癌的研究指定为快速发展计划。

2018年12月，我们启动了batiraxcept与PROC患者标准护理治疗相结合的1b期临床试验，并于2020年7月报告了结果。

2020年4月，我们与无锡签署了一项许可和合作协议，其目标是识别和开发针对CCN2的新型高亲和力双特异性抗体，也被称为CTGF，与癌症和纤维化有关，并从一个类似的靶点发现屏幕上确定了Ax1/Gas6通路在癌症中的重要性。然而，在2022年8月底，公司暂停了与无锡在CTGF项目上的工作，以努力将所有资源集中在临床项目上。

2020年11月，我们签署了3D Medicines协议，根据该协议，我们向3D Medicines授予独家许可证，允许其在领土内开发和商业化含有巴替拉克塞特作为唯一药物物质的产品，用于诊断、治疗或预防人类肿瘤疾病。

在2020年第四季度，我们启动了ccRCC中batiraxcept的第一阶段1b/2试验的1b阶段部分，并于2021年3月为试验中的第一名患者提供了剂量。

在2021年第一季度，我们启动了batiraxcept在proc中的注册第三阶段试验，并于2021年4月给试验中的第一名患者开了药。这项全球性、随机、双盲、安慰剂对照试验旨在评估15 mg/kg的batiraxcept联合PAC与单独使用PAC的疗效和安全性。

2021年5月，我们宣布将Batiraxcept的开发计划扩展到一线胰腺导管腺癌(PDAC)，目标是在2021年底启动试验。我们在2021年8月给我们的第一个病人开了药。

2021年6月，我们宣布了ccRCC 1b/2期临床试验的batiraxcept 1b期部分的初步安全性、药代动力学和药效学结果。

2021年10月，根据孤儿药品委员会的建议，EMA批准了用于治疗proc的batiraxcept的孤儿药物名称。

2021年11月，我们公布了评估batiraxcept与Cabozantinib联合治疗ccRCC的1b期试验的初步数据。

2022年1月，我们宣布已经给batiraxcept联合Cabozantinib治疗ccRCC的1b/2期研究第二阶段的第一名患者服用了剂量。

2022年3月，我们宣布了ccRCC中batiraxcept 1b期试验的更新数据和新的生物标记物数据。

2022年5月，我们在关键意见领袖研讨会上提供了最新数据和信息。

2022年10月，我们从3D Medicines收到了一笔600万美元的开发里程碑付款，这笔付款是基于在领土启动全球3期耐铂卵巢癌(PROC)临床试验，用于开发batiraxcept。

2022年11月，FDA将batiraxcept的研究指定为快速开发计划，用于治疗晚期或转移性ccRCC患者，这些患者在包括基于免疫肿瘤学(IO)和基于血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制物(VEGF-TKI)的治疗(组合或顺序)的1到2个先前的系统治疗系列后取得进展。

2023年1月，该公司宣布完成全球3期耐铂卵巢癌(“PROC”)临床试验。

临床医学的最新进展

对铂耐药的卵巢癌(PROC)3期试验仍在进行中

以注册为导向的batiraxcept联合紫杉醇在proc中的第三阶段方案仍在进行中，登记已经完成。我们预计在2023年年中之前报告试验的背线数据。CMC的工作仍在按部就班地进行，目标是在2023年底之前提交一份BLA。这项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段试验正在评估15 mg/kg剂量的巴替拉克塞普联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇的疗效和耐受性。这项试验已经完成了360多名对铂耐药的高级别浆液性卵巢癌患者的登记，他们已经接受了1-4个先前的治疗路线。

最新的透明细胞肾癌数据(CcRCC)继续令人鼓舞

截至2022年8月8日，26名先前治疗(2L+)的慢性肾细胞癌患者在1b/2期试验的1b期部分接受了batiraxcept的治疗，剂量分别为15 mg/kg(n=16)和20 mg/kg(n=10)，外加Cabozantinib每天60 mg。在这两种剂量下都没有观察到剂量限制性毒性。ITT人群的最佳总体应答率(ORR，确认)为42%。正在进行的1b/2期ccRCC试验的目标之一是评估接受batiraxcept加Cabozantinib治疗的ccRCC患者的基线血清可溶性Ax1(Sax1)/Gas6(生物标记物)与放射学反应的相关性。在生物标记物高群体中的最佳ORR为55%。9个月无进展生存率(PFS)在ITT人群中为65%，在生物标记物高人群中为67.2%。我们已经与美国FDA讨论了一条注册路径，其中包括使用Sax1/Gas6比率作为加速批准的基础。

我们预计将在2023年年中报告来自ccRCC试验1b阶段部分的更多数据和来自ccRCC试验2阶段部分的初步数据。

胰腺癌1b期扩张性研究

截至2022年9月20日，18例胰腺癌患者接受了15 mg/kg(第1~15天)+NAB-紫杉醇(125 mg/m2，第1、8、15天)和吉西他滨(1000 mg/m2，第1、8、15天)的治疗，并有药代动力学数据。与使用batiraxcept的其他1b期癌症研究一样，暴露于batiraxcept与临床活动之间存在关系，因此在PDAC研究中，batiraxcept水平超过batiraxcept最低有效浓度(MEC)的9名患者中有5名有反应，而低MEC组的9名患者中有1名有反应。同样，高MEC组的MPFS为5.6个月(95%CI 2.1，不可评估)，而低MEC组的MPFS为2.7个月(95%CI 1.1，5.4)。2022年5月，我们曾报道过巴替拉克塞普与吉西他滨和奈巴泰素联合使用的耐受性一般良好，没有意外的安全信号。基于这些数据，我们可能打算以更高的剂量(20 mg/kg和潜在的25 mg/kg)再给6-18名患者剂量，看看更高的剂量是否会增加达到高MEC的患者的比例，并增加联合吉西他滨+NAB-紫杉醇的临床活性。

最近的金融发展

202年1月，我们与EShelman Ventures，LLC签订了一份投资协议(“投资协议”)，并仅就投资协议第四条和第五条的目的，EShelman Ventures同意购买最多4,545,455股我们普通股的预资金权证，每股票面价值0.0001美元(“认股权证”)，价格为每股2.2美元，这是我们的普通股于2021年12月31日在纳斯达克上的合并收盘价，总购买价为1,000万美元。交易于2022年1月5日完成。根据投资协议的条款，我们被要求提交一份登记声明，登记作为预出资认股权证基础的普通股股份。该登记声明于2022年1月5日提交，并于2022年1月18日被美国证券交易委员会宣布生效。向EShelman Ventures，LLC发行的预资金权证可在我们的股东批准行使后行使，该批准于2022年4月1日获得批准，届时预资资权证已全部行使。

2022年3月31日，我们与一家专注于医疗保健的机构投资者和EShelman Ventures，LLC完成了我们普通股的登记直接发行，据此我们发行了3,185,216股普通股、1,665,025股预融资权证(“3月预融资权证”)和普通股认股权证(“普通股认股权证”)，以在登记直接发行中购买最多4,850,241股普通股，根据纳斯达克规则按市场定价。机构投资者的每股收购价为2.005美元，EShelman Ventures，LLC为2.325美元。3月份预筹资权证和配套普通股认股权证的收购价为2.004美元。在扣除承销折扣、佣金和发售费用后，此次发行的净收益约为930万美元。向机构投资者发行的普通股认股权证可立即行使，自可行使日期起满5年，行使价为每股1.88美元。向EShelman Ventures，LLC发行的普通股认股权证在我们的股东批准行使以前发行的证券后即可行使，该批准于2022年4月1日获得批准，将在行使日后五年到期，行使价为每股2.20美元。如果普通股认股权证得到充分行使，我们可以获得额外的毛收入940万美元。

2022年10月27日，我们与新的生物技术投资者、现有投资者、我们的管理层和我们的某些董事完成了一次私募发行，发行和出售了总计45,178,811股我们的普通股，或作为替代的预资金权证(“10月预资资权证”)，以及3月份的预资资权证、“预资资权证”)和权证(“10月权证”，以及3月份的普通权证，根据纳斯达克规则，认股权证)可按市价购买合共45,178,811股普通股或预筹资权证(“认股权证”)。对于参与这笔交易的所有投资者，每股收购价格和随附的认股权证为0.9199美元(或每股预先融资的认股权证和随附的10月份认股权证0.9198美元)。50%的10月份认股权证的行权价为每股0.7949美元，将在以下较晚的日期到期：(I)普通股授权股票数量增加之日起15个月，或(Ii)TOPLINE第3阶段PROC数据公布后一个月。其余50%的10月份认股权证的行权价为每股0.7949美元，将在普通股授权股票数量增加之日起30个月内到期。除十月预付资金认股权证外，所有十月认股权证均可行使，以换取认股权证持有人的现金。净收益约为4000万美元，将用于资助我们的临床开发计划。根据我们签订的注册权协议条款，我们被要求提交一份注册书，登记以10月份的权证和10月份的预资资权证为基础的已发行普通股和普通股股份。注册书于2022年11月18日提交，并于2022年11月28日被美国证券交易委员会宣布生效。

财务概述

收入

到目前为止，我们还没有从任何候选产品的商业销售中获得任何收入。然而，在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度中，我们从3D Medicines协议中产生了约910万美元和740万美元，这是从3D Medicines收到的初始签署和里程碑付款的一部分，在收到时确认，以及在PROC试验期内推迟和确认的一部分付款。

在未来，我们可能会从各种来源获得收入，包括我们开发的产品经批准可供销售的产品销售、许可费、里程碑、研发以及与战略合作或政府合同或我们知识产权许可相关的版税支付。

研发费用

我们确认已发生的内部和外部研究和开发费用。我们的外部研发费用主要包括：

内部研发成本主要包括员工的工资和相关的附带福利成本(如工人补偿和健康保险费)、基于股票的薪酬费用和差旅成本。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括与人事有关的费用、法律、咨询、审计和税务服务的专业费用、租金和其他不包括在研究和开发中的一般业务费用。

其他收入(费用)，净额

其他收入(支出)，净额主要包括我们1020达信设施租赁的转租收入、与总部设在国外的合同制造组织的第三方合同相关的外币交易的损益以及认股权证负债的公允价值变化。

行动的结果

2022年和2021年12月31日终了年度比较

下表汇总了我们在所示期间的净亏损(除百分比外，以千计)：

协作收入

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，协作收入分别约为910万美元和740万美元。与2021年同期相比，2022年收入的增长主要是由于与第三阶段PROC试验相关的支出增加，这推动了试验期内递延收入的确认。

研发费用

2022年，研发支出从2021年底的3750万美元增加到6690万美元，增幅为2940万美元，增幅为78%。这一增长主要是由于我们的临床计划的持续进展，包括我们在proc的batiraxcept第三阶段试验，我们在ccRCC的batiraxcept 1b/2阶段试验，以及我们的batiraxcept在胰腺癌的第一阶段试验。与2021年同期相比，我们在proc的batiraxcept第三阶段试验的持续推进是2022年费用增长的最大驱动因素。2022年，CMC的制造活动也大幅增加，以便为我们在2023年底提交的BLA做准备。

一般和行政费用

一般和行政费用增加了约250万美元，或24%，从2021年同期的约1,060万美元增加到2022年的约1,300万美元。这一增长主要是由于工资支出增加、基于股票的薪酬支出增加、遣散费增加以及咨询费增加所致。

其他收入(费用)合计，净额

其他收入(支出)总额，净额波动约700万美元，占其他支出总额的净额约550万美元，2022年净额约为其他收入总额的150万美元，2021年净额约为150万美元。这一变化与2022年从我们的转租人那里收到的全年转租收入有关，而2021年只有部分时间，但2022年我们认股权证负债的公允价值增加了约900万美元，抵消了这一变化。

流动性与资本资源

自我们成立以来至2022年12月31日，我们通过私募我们的股权证券、公开发行我们的股权证券、债务融资、CPRIT赠款收益、通过我们的市场机制出售普通股以及从许可协议收到的付款来为我们的运营提供资金。截至2022年12月31日，我们的累计赤字约为6.161亿美元，主要是由于研发以及一般和行政费用，以及3590万美元的营运资本。截至2022年12月31日，我们拥有约5370万美元的现金和现金等价物，其中大部分投资于几家评级较高的金融机构的货币市场基金。

在2021年和2022年期间，我们的主要资金来源是3D Medicines的里程碑式付款以及出售我们的普通股和其他证券的收益。在2020年11月、2021年6月和2021年8月，我们根据与3D Medicines签订的3D Medicines协议，分别从3D Medicines收到了1200万美元、600万美元和300万美元的预付款和里程碑付款。2022年10月，我们收到了3D Medicines的600万美元里程碑式付款。2021年2月18日，我们从EShelman Ventures购买2,875,000股我们的普通股中获得了约2,100万美元。2020年9月4日，我们与Piper Sandler和Cantor Fitzgerald签订了股权分配协议(“股权分配协议”)，不时通过一项“在市场发售”计划出售我们普通股的股票，该计划的总发行价高达60,000,000美元，Piper Sandler和Cantor Fitzgerald将担任销售代理。在截至2021年12月31日的年度内，我们出售了1,432,627股普通股，根据股权分配协议，我们的净收益为980万美元。2022年1月5日，我们从EShelman Ventures，LLC购买预资金权证中获得约990万美元的净收益，以购买最多4,545,455股我们的普通股。在2022年3月，我们从EShelman Ventures，LLC和一个专注于医疗保健的机构投资者购买我们的普通股3,185,216股，总共获得约930万美元的净收益。3月份的1,665,025份预融资权证和3月份的普通股认股权证在登记的直接发售中购买最多4,850,241股我们的普通股。2022年10月，我们从新的生物技术投资者、现有投资者、我们的管理层和我们的某些董事那里获得了约4,000万美元的私募收益净额，用于发行和出售总计45,178,811股我们的普通股(或作为替代的10月预融资权证)和10月的普通权证，以根据纳斯达克规则按市场定价的私募发行中购买总计45,178,811股普通股。参与交易的所有投资者的每股收购价及随附的10月普通权证为0.9199美元(或每股10月预资权证及随附的10月普通权证0.9198美元)。在截至2022年12月31日的年度内，我们根据股权分配协议出售了54，7.63亿股普通股，净收益为10万美元。

截至2022年12月31日，我们的现金和现金等价物约为5370万美元。我们相信，我们现有的现金和现金等价物将足以维持我们的PROC第三阶段业绩之后的运营，并持续到2023年第四季度，我们将需要获得额外的资金，以便将我们的临床开发计划推进到开发的后期阶段，扩大我们的流水线，并为2023年第四季度以后的运营提供资金。我们打算通过股权或债务融资、与公司来源的合作或其他安排或通过其他融资来源寻求更多资金，为上述提供资金。这些因素令人对我们继续经营下去的能力产生了极大的怀疑。本年度报告Form 10-K所载的综合财务报表并不包括任何与记录资产的可回收性或负债分类有关的调整，而这些调整在我们无法继续经营时是必要的。尽管管理层过去在筹集资金方面取得了成功，但不能保证我们会成功，也不能保证未来会以我们可以接受的条款获得任何所需的融资。如果我们不能在需要时筹集资金，可能会对我们的财务状况以及完成临床试验和实施我们的商业战略的能力产生负面影响。我们预计，我们将需要筹集大量额外资本，所需资金将取决于许多因素，包括：

如果我们无法在需要时筹集更多资金，或者如果筹集资金的条款对我们不利，我们可能被要求推迟、减少或终止我们的部分或全部开发计划和临床试验。我们还可能被要求出售或许可我们希望自己开发和商业化的技术或临床产品候选或程序。

现金流

下表列出了下列各期间现金和现金等价物的主要来源和用途：

用于经营活动的现金

在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，运营活动中使用的净现金分别为6510万美元和3220万美元，这主要是由于我们在运营中使用了与开发我们的候选产品batiraxcept相关的资金。与截至2021年12月31日的年度相比，2022年用于经营活动的现金有所增加，这主要是由于我们的第三阶段试验Batiraxcept in proc的增加，以及与我们的第二个肿瘤学适应症ccRCC和我们的第三个肿瘤学适应症胰腺癌的试验相关的持续成本。2022年期间，CMC的制造活动也大幅增加，为我们在2023年底提交的BLA做准备。

用于投资活动的现金

在截至2022年和2021年12月31日的年度内，用于投资活动的现金净额分别为1.1万美元和0美元。

融资活动提供的现金

在截至2022年和2021年12月31日的年度内，融资活动提供的净现金分别为5940万美元和3110万美元。与截至2022年12月31日的年度相关的融资活动包括注册直接发行我们的证券，收益930万美元，发行预融资权证，收益990万美元，市场发行收益10万美元，以及私募融资，净收益约4000万美元。与截至2021年12月31日的年度相关的融资活动包括注册直接发行，募集资金2,090万美元，以及在市场上发行募集资金980万美元。

关键会计估计

我们对财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们按照美利坚合众国普遍接受的会计原则或GAAP编制的财务报表。编制这些财务报表需要管理层作出估计和判断，以影响报告的资产、负债和费用以及相关披露的金额。我们持续评估该等估计，包括与收入确认及估计未来研发开支、认股权证负债及以股份为基础的薪酬有关的估计。估计乃根据过往经验、从第三方收到的资料及在有关情况下被认为合理的其他各种假设而作出，而这些假设的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非由其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。从历史上看，我们对估计的修正并没有导致财务报表的实质性变化。

协作收入

我们签订了外部许可和协作协议，根据这些协议，我们将我们候选产品的某些权利许可给第三方，并且到目前为止这些权利都在ASC 606的范围内。这些安排的条款通常包括向我们支付以下一项或多项：不可退还的预付许可费；开发、监管和商业里程碑付款；我们通过合同制造商提供的制造供应服务的付款；以及许可产品净销售额的版税。这些付款中的每一项都可能导致许可、协作和其他收入，但许可产品净销售额的版税收入除外，这些收入被归类为版税收入。

对于根据ASC 606入账的我们的协作协议的要素，我们必须制定需要判断的假设，以确定单独的承诺应作为单独的履约义务还是作为合并的履约义务入账，并确定合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。我们使用关键假设来确定独立销售价格，其中可能包括预测收入、开发时间表、人员成本报销率、贴现率以及技术和监管成功的概率。如果我们的知识产权许可被确定为与外部许可和协作安排中确定的其他履行义务不同，当许可转让给客户并且客户能够使用许可并从中受益时，我们确认分配给许可的不可退还的预付费用的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，我们利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定衡量进展的适当方法，以确认来自不可退还的预付费用的收入。关于3D Medicines合作协议，我们在执行基本服务时按比例确认与分配给已确定的绩效义务的金额相关的收入。

上述估计和判断对我们确认协作收入有重大影响。我们对预测开发成本估计的变化可能会影响成比例的绩效百分比，并可能对我们确定发生变化的期间记录的协作收入产生重大影响。

临床试验应计费用

我们的临床试验应计费用是基于对临床研究人员站点的患者登记和相关成本的估计，以及根据与代表公司进行和管理临床试验的多个研究机构和CRO签订的合同而获得的服务和付出的努力的估计。

我们对临床前和临床试验费用的估计是基于与代表我们进行和管理临床前研究和临床试验的研究机构和CRO签订的合同所提供的服务。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段，以及每段时间内患者登记和活动的水平。如果实际提供服务的时间或努力程度与估计有所不同，我们会相应调整应计项目。根据这些安排在收到相关服务之前向第三方支付的款项，在提供服务之前记为预付费用。

上述估计和判断对我们的研发费用有重大影响。如果我们对患者登记人数和相关成本的估计发生变化，可能会对我们的研发费用产生实质性影响。

基于股票的薪酬费用

为了计算基于股票的薪酬，我们使用Black-Scholes期权定价模型估计基于股票的薪酬奖励的公允价值。利用布莱克-斯科尔斯模型确定基于股票的薪酬奖励的公允价值受我们的股价和许多假设的影响，包括但不限于奖励期限内的预期股价波动和股票期权的预期期限。

如果因素发生变化，我们采用不同的假设，基于股份的薪酬支出可能与我们过去记录的有很大不同。如果在确定基于股票的补偿费用时使用的假设与随着时间推移而了解的实际因素之间存在差异，我们可能会改变在确定未来授予的基于股票的补偿费用时使用的输入因素。这些变化，如果有的话，可能会对我们在进行此类变化期间的运营结果产生重大影响。对于实际没收，我们确认在没收发生期间对补偿费用的调整。

认股权证法律责任

本公司使用基于权证在估值日期和报告日期的个别特征的假设来估计这些负债的公允价值。公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型和标的股票的公允价值(如果适用)来确定这些负债的公允价值。估值模型基于截至估值日期的投入，包括我们股票的估计波动率、权证的剩余合同期限、无风险利率和各种其他因素。

如果因素发生变化，我们采用不同的假设，认股权证负债和其他收入/支出可能与我们过去记录的有很大不同。如果在确定认股权证负债时使用的假设与随着时间推移而知道的实际因素之间存在差异，我们可能会改变我们在估值模型中使用的输入。这些变化，如果有的话，可能会对我们在进行此类变化期间的运营结果产生重大影响。

附加信息

有关已影响或预期会对本公司综合财务状况、经营业绩或现金流产生重大影响的会计声明的详情，请参阅简明综合财务报表附注2。

近期会计公告

我们已经通过或目前正在评估的最近发布的会计声明在本年度报表10K表其他部分所附合并财务报表的“附注2--重要会计政策摘要”中有详细描述。

项目7A。关于市场风险的定量和定性披露。

根据《交易法》第12b-2条的定义，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项目所要求的信息。

项目8.财务报表和补充数据。

以下是注册人的综合财务报表、独立注册会计师事务所的相关附注和报告，从本报告F-1页开始列出。

第9项会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧。

无

项目9A。控制和程序。

(A)对披露控制和程序的评价

截至2022年12月31日，在包括首席执行官和首席财务官在内的我们管理层的监督和参与下，对我们的“披露控制和程序”的有效性进行了评估，这些控制和程序在1934年修订的《证券交易法》(The Exchange Act)下的规则13a-15(E)中被定义为公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。这些信息会被收集起来，并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时决定需要披露的信息。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2022年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平上是有效的。

(B)管理层关于财务报告内部控制的报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语在《交易法》规则第13a-15(F)条中有定义。我们的内部控制系统旨在根据公认的会计原则，为对外财务报表的编制和公平列报提供合理保证。所有的内部控制系统，无论设计得多么好，都有其固有的局限性，只能合理地保证内部控制系统的目标得以实现。

在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督和参与下，我们根据特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会在其2013年内部控制-综合框架中建立的标准，对我们对财务报告的内部控制的有效性进行了评估。根据我们的评估，我们得出结论，截至2022年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

截至2022年12月31日，我们是非加速备案者，我们的独立注册会计师事务所不需要就我们的财务报告内部控制出具认证报告。

(C)财务报告内部控制的变化

我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，已对截至2022年12月31日的季度内财务报告内部控制发生的任何变化进行了评估，并得出结论，在此期间没有发生对我们的财务报告内部控制产生重大影响或合理地可能产生重大影响的变化。

项目9B。其他信息

无

项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露

不适用

第三部分

项目10.董事、高级管理人员和公司治理

公司董事会及高级管理人员

下表列出了有关我们的董事和高管的信息，包括他们截至2023年3月10日的年龄。我们的任何董事或高管之间都没有家族关系。

弗雷德里克·N·埃谢尔曼，制药公司。D，董事会执行主席

EShelman博士于2022年1月3日被任命为我们公司的执行主席，并从2020年4月8日起一直担任董事会非执行主席，直到他被任命为我们公司的执行主席。此前，在将公司出售给私募股权之前，他创立并担任过制药产品开发公司(PPDI)的董事长兼首席执行官。在PPD之后，他担任Furiex制药公司(FURX)的创始董事长和最大股东，FURX是一家获得许可并迅速开发新药的公司。Furiex于2014年被出售给森林实验室公司(后来被Actavis收购)。他的职业生涯还包括前葛兰素史克公司高级副总裁开发和董事会成员的职位，以及比彻姆实验室和伯林格曼海姆制药公司的管理职位。埃谢尔曼博士还是振幅医疗收购公司(纳斯达克市场代码：AMHC)和Eyenovia公司(纳斯达克市场代码：EYN)的董事会成员。他目前是几家生物技术公司的董事长，之前是药品公司的董事长，也是博世健康公司(BHC)G1治疗公司(纳斯达克代码：GTHX)的董事会成员。埃谢尔曼博士曾在北卡罗来纳州医学基金会执行委员会任职，并被北卡罗来纳州大会任命为该州多校区大学系统董事会(审计委员会主席)以及北卡罗来纳州生物技术中心的成员。此外，他还担任北卡罗来纳大学夏洛特分校(UNC-CH)药学院来访者委员会的主席。这所学校被命名为北卡罗来纳大学埃谢尔曼药学院，以表彰他对学校和专业做出的许多贡献。

他获得了许多奖项，包括北卡罗来纳大学的戴维奖和杰出服务奖，北卡罗来纳大学和辛辛那提大学药学学院的杰出校友，生命科学领袖奖(CED)和北卡罗来纳州生物技术名人堂。埃谢尔曼博士获得了辛辛那提大学的药学博士学位，在辛辛那提综合医院完成了驻院实习，并获得了北卡罗来纳大学的药学学士学位。他在哈佛商学院完成了OPM课程。埃谢尔曼博士还从北卡罗来纳大学获得了荣誉理学博士学位。

基于他在生命科学、生物技术和制药行业的经验以及他对企业发展事务的了解，我们相信埃谢尔曼博士有资格担任我们的董事会成员。

Gail Mclntyre博士，董事首席执行官

自2020年4月8日至2019年2月，麦金太尔博士一直担任我们的董事会成员、总裁兼首席执行官，直到她被任命为我们的首席执行官，担任我们的首席科学官。自2018年10月12日至2019年2月，麦金太尔博士还担任我们研发部门的高级副总裁；2017年1月至2018年10月，担任阿拉维生物公司研发部门的高级副总裁；2016年8月至2017年1月，担任阿拉维生物公司的顾问。在将多种药物推向市场后，麦金太尔博士在药物开发、战略业务开发、许可和并购活动方面拥有20多年的经验。McIntyre博士曾在IntelliDev Consulting LLC担任负责人三年，为几家生物技术公司提供咨询服务，同时还在2014年1月至2016年1月期间担任Meryx，Inc.的开发副总裁。在此之前，麦金太尔博士曾在Furiex制药公司担任研究部门的高级副总裁，并曾担任医药产品开发有限责任公司(PPD)化合物合作业务的负责人。在Furiex和PPD，她为药物开发计划制定和管理所有临床前和临床活动，并负责寻找新的合作机会，以及为许可机会和新业务收购进行技术尽职调查。在PPD，她领导了Syrx，Inc.在PreIND阶段的合作和Alogliptin的授权，并在第二阶段领导了武田的授权。她对将Dapoxetine授权给现在的强生和后来的Menarini集团起到了重要作用。她在2014年以11亿美元收购Allergan的交易中发挥了关键作用，并成功地与CSS就Viberzi的日程安排进行了谈判，此外还推动了所有方面的开发。麦金太尔博士撰写了30多份监管意见书，是一名获得委员会认证的毒理学家。她的经验涵盖多种治疗领域，包括肿瘤学(包括免疫肿瘤学)、感染性疾病、中枢神经系统、胃肠道和代谢/内分泌，以及各种治疗方法，包括小型药物、治疗性疫苗、抗体、免疫结合物和多肽模拟物。麦金太尔博士还获得了美国临床病理学会的临床病理学(血液学和临床化学)委员会认证。麦金太尔博士在梅里马克学院获得了生物学学士学位。她在北卡罗来纳大学教堂山分校获得了生物化学和生物物理学的硕士和博士学位。

我们相信，由于麦金太尔博士在医疗保健和制药行业的临床和领导经验，她能够为董事会做出宝贵的贡献。

首席财务官鲁迪·霍华德

霍华德先生自2022年6月3日以来一直担任我们的首席财务官。2015年6月至2021年12月，霍华德先生担任VTV治疗公司的首席财务官，该公司是一家在纳斯达克资本市场(纳斯达克代码：VTVT)上市的临床阶段制药公司。在加入VTV治疗公司之前，霍华德先生在2010年1月至2015年5月期间担任国际支出管理软件公司SciQuest，Inc.的首席财务官。从2008年11月到加入本公司，霍华德先生在医药服务公司MDS Pharma Services担任高级副总裁和首席财务官。从2003年到加入MDS Pharma Services，霍华德先生在北卡罗来纳州威尔明顿经营着自己的财务咨询公司Rudy C.Howard，CPA Consulting，在那里他的服务包括为并购交易、股权和债务发行以及其他一般管理事宜提供咨询。2001年至2003年，霍华德先生担任国际人力资本管理软件公司Peopleclick，Inc.的首席财务官。从2000年到加入Peopleclick，霍华德先生担任营销和互联网技术公司营销服务集团的首席财务官。从1995年到2000年，霍华德先生担任临床研究机构PPD，Inc.的首席财务官。在加入PPD之前，霍华德先生是普华永道的合伙人。霍华德先生拥有北卡罗来纳州立大学会计学学士学位，是一名注册会计师。

罗伯特·B·盖勒医学博士，首席医疗官

盖勒博士自2022年7月1日以来一直担任我们的首席医疗官。盖勒博士的学术生涯始于芝加哥大学干细胞移植项目的董事，以及埃默里大学白血病服务中心的董事和无关移植项目的董事。然后他过渡到社区实践，专注于为血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤患者开发临床路径，并扩大基于社区的临床研究计划。在临床实践20多年后，他过渡到生物制药行业，在Alexion治疗公司、苍鹭治疗公司和Coherus生物科学公司担任医疗事务和临床开发职位。具体地说，从2019年到2022年6月，盖勒博士在科赫鲁生物科学公司担任高级副总裁(医疗事务)，在那里他参与了他们的生物相似特许经营权和免疫肿瘤产品线的临床开发和成功的商业化。2015年至2019年，盖勒博士在苍鹭治疗公司担任总裁副总裁，在那里他开发并招聘了医疗事务团队，以期推出苍鹭的产品并开发其流水线。盖勒博士撰写了200多篇出版物和摘要，并担任过许多医学期刊的审稿人。盖勒博士在麻省理工学院获得了物理学学士和硕士学位，并在哈佛医学院获得了医学博士学位。盖勒博士在宾夕法尼亚大学医院完成了医学住院医师资格，并在约翰·霍普金斯肿瘤中心获得了医学肿瘤学奖学金。盖勒博士是美国内科医学委员会的内科和内科肿瘤学外交官。

伦纳德·斯科特·道夫，博士，首席运营官

道夫博士自2022年3月21日以来一直担任我们的首席运营官。此前，从2017年11月至2022年3月，Dove博士曾在Thermo Fisher Science公司(纽约证券交易所代码：TMO)旗下的PPD，Inc.(简称PPD)担任高级副总裁兼总经理，负责PPD早期开发服务业务部门的战略指导和监督。在这一职位上，Dove博士负责CRO早期运营的组织设计和执行管理。PPD是为生物制药和生物技术行业提供临床研究服务的全球领先供应商。在加入PPD之前，从2015年8月到2017年11月，多芬博士是艾尔建公司(以下简称艾尔建)临床开发部门的董事执行董事，合同制职位是VIBRZI®/Truberzi®(伊鲁沙多林)的全球临床开发主管。在Allergan，他就eluxdorine作为肠易激综合征治疗药物的上市审批、标签和上市后要求进行了谈判，同时监督其标签扩展和生命周期管理临床战略的开发和运营执行。多夫博士之前曾作为Furiex制药公司的项目负责人监督eluxdorine的开发，通过成功提交保密协议来管理该项目，直到被Actavis plc(现为Allergan)收购Furiex。多夫博士在德克萨斯农工大学获得了生物化学学士学位和药理学博士学位。

阿马托·贾西亚，董事博士

自2018年10月12日合并完成以来，贾西亚博士一直担任董事会成员。在合并完成日期之前，他还曾于2010年8月至2018年10月担任Private Aravive董事会成员，从2017年1月至2018年10月担任Private Aravive代理首席科学官，直到2018年10月12日合并完成。贾西亚博士还曾担任斯坦福大学医学院放射肿瘤学系放射与癌症生物学教研室放射肿瘤学教授、董事研究与副教授，自2011年以来一直担任该职位，自2019年1月以来一直担任牛津大学放射肿瘤学研究所放射肿瘤学教授，同时也是董事基础科学助理和斯坦福癌症研究所放射生物学项目负责人。他还担任过癌症生物学跨学科研究生项目的董事，目前是斯坦福大学医学院的“杰克、露露和山姆·威尔森癌症生物学教授”。他在宾夕法尼亚大学获得博士学位。

我们相信，贾西亚博士能够为董事会做出宝贵的贡献，是因为他拥有广泛的科学和医学知识和经验，而且他熟悉Aravive的技术，作为该技术发端的实验室的领导者。

张瑞克，董事

自2018年10月12日合并完成以来，Mr.Zhang一直担任董事会成员。在合并完成日期之前，他还曾在2016年6月至2018年10月期间担任Aravive Biologics的董事会成员。Mr.Zhang是新时代技术管理有限公司的管理合伙人，这是一家他于2016年创立的公司，是生物技术和应用物理公司的多战略投资者。从2013年到2016年，Mr.Zhang创立了新时代科技管理有限公司，担任他的家族理财室投资经理。Mr.Zhang于2006年加入摩根大通驻香港的中国投资银行团队。在接下来的七年里，Mr.Zhang在香港的麦格理资本和巴克莱资本工作，负责覆盖大中国地区医疗保健和科技行业的客户。Mr.Zhang在加拿大金斯敦女王大学获得商学学士学位和经济学学士学位。

我们相信，Mr.Zhang能够为董事会做出宝贵贡献，是因为他作为我们公司和董事以及其他生物技术公司的投资者和投资者的丰富经验。

约翰·A·霍内克医学博士，董事

霍内克博士自2021年5月12日以来一直担任董事会成员。霍内克博士在生物技术和制药行业拥有30年的药物开发和领导经验。2018年1月至2021年1月，霍内克博士担任生物技术公司Anokion SA的总裁兼首席执行官。在加入Anokion SA之前，Hohneker博士于2015年8月至2018年1月在生物技术公司Forma Treateutics Inc.担任研发人员总裁。从2001年到2015年，霍内克博士在诺华制药担任的职务越来越多，最近的职务是高级副总裁和全球发展、免疫学和皮肤科负责人。在加入诺华之前，他在葛兰素史克及其遗留公司Burroughs Wellcome担任过越来越多的责任职位。

霍内克博士是以下上市公司的董事会成员：Curis，Inc.、Evelo Biosciences，Inc.和Humanigen，Inc.。2017年1月至11月，他在生物技术公司Dimension Treateutics Inc.的董事会任职，直到被Ultragenyx Pharmtics Inc.收购。霍内克博士从葛底斯堡学院获得化学学士学位，并从罗格斯医学院的新泽西医科大学和牙科大学获得医学博士学位。他在北卡罗来纳大学教堂山分校完成了内科实习和住院实习，并获得了肿瘤学研究员学位。

根据他在制药和生物技术行业的经验，我们相信霍内克博士有资格担任我们的董事会成员。

迈克尔·罗杰斯，董事

罗杰斯先生自2020年9月15日起担任董事会成员。罗杰斯自2020年11月以来一直担任Apnimed，Inc.的首席财务官。在加入Apnimed，Inc.之前，他于2017年11月至2019年10月15日担任Aerpio制药公司(纳斯达克股票代码：ARPO)的首席财务官。在加入Aerpio制药公司之前，他于2013年至2016年担任Acorda治疗公司(纳斯达克：ACOR)的首席财务官，并在BG医药、InDevus制药公司(被Endo制药公司收购)、高级健康公司和Auto免疫公司担任过高管和领导职位。罗杰斯先生目前是木通治疗公司(纳斯达克全球市场代码：AKBA)的董事会成员，曾在凯瑞克斯生物制药公司、眼点制药公司和科罗纳多生物科学公司担任顾问工作。在他职业生涯的早期，罗杰斯是雷曼兄弟和PaineWebber的投资银行家，在那里他专注于生命科学公司。他在弗吉尼亚大学达顿商学院获得工商管理硕士学位，并在联合学院获得学士学位。

我们相信，罗杰斯先生能够为董事会做出宝贵贡献，是因为他作为生物技术公司高管和董事公司拥有丰富的上市公司经验。

何俊仁，医学博士，董事

何博士自2021年5月12日起担任董事会成员。何博士拥有超过25年的生物技术和制药行业经验，担任过多个运营职位。何博士曾于2018至2020年间担任波士顿制药公司的首席医疗官。2014年9月至2017年，何博士在商业阶段生物制药公司易匹克公司担任各种职务，包括2015年9月至2017年12月31日担任执行副总裁总裁兼首席医疗官，2014年9月至2015年9月担任首席发展官。何博士于2013年2月至2014年9月担任药物制剂公司Metastagen Inc.的首席执行官，于2013年2月至2014年9月担任总部位于北京的生物制药公司百济神州有限公司的总裁，于2010年10月至2012年12月担任中国，于2008年9月至2010年9月担任强生公司肿瘤学开发副主任总裁，在此之前，于2008年9月至2010年9月担任葛兰素史克公司药物开发肿瘤学卓越中心的高级副总裁。何博士目前担任赛利斯治疗有限公司的董事会成员，Accent Treeutics，Inc.和太沃克生物治疗公司的科学顾问委员会成员。他是奥克兰制药(美国)有限公司和总部设在香港的D3生物公司的高级科学和医疗顾问。在他的职业生涯中，何博士直接负责了19种抗癌药物的首次人体剂量，并在临床试验的所有阶段监督了60多种血液学和肿瘤学化合物的开发。到目前为止，他的工作已经促成了11项NCE或生物制品的批准：Gleevec®、Arranon®、Tykerb®、Promacta®、Votrient®、Synribo®、Tafinlar®、Mekinist®、Sylvant®、Rydap®和Tazverik®。

何博士现为第一阶段顾问有限公司校长、北卡罗来纳大学伊希曼药学院化学生物学及药物化学系兼职副教授及约翰霍普金斯大学兼职讲师。何博士在耶鲁大学获得医学博士和博士(药理学)学位，之后在波士顿儿童医院完成儿科住院医师学位，之后在Dana-Farber癌症研究所获得儿科血液学/肿瘤学临床研究员学位，并通过美国FDA和国家癌症研究所联合攻读临床肿瘤学和监管科学。他在约翰·霍普金斯大学获得生物学学士学位。

根据何博士在制药和生物制药行业的经验，我们相信他有资格担任我们的董事会成员。

西格德·C·柯克，导演

柯克先生自2021年5月12日起担任董事会成员。柯克先生是一名高级企业业务开发主管，在品牌生物制药、医疗器械和仿制药领域拥有超过15年的制药经验。从2009年到2020年5月被AbbVie Inc.收购，柯克在Allergan plc担任过多个职位。(前身为阿特维斯)。从2012年5月到2020年5月，柯克先生担任艾尔建公司负责企业业务发展的执行副总裁，是该公司12人高管领导团队的成员。他是评估发展和商业机会、领导尽职调查以及谈判和处理关键法律和金融条款的不可或缺的成员。2003年至2009年，柯克先生还担任巴尔制药公司的高级副总裁、全球财务总监和首席会计官。柯克在德勤开始了他的职业生涯，当时他是一名审计经理，后来获得了注册会计师资格证书。柯克先生获得了佩斯大学的工商管理学士学位.

根据柯克先生在制药和生物制药行业的经验，我们相信他有资格担任我们的董事会成员。

董事的任期和人数

董事会目前由八(8)名董事组成，分为三个级别。每个班级的任期为三年，各班级的任期连续几年届满。第I类董事(EShelman博士和Kirk先生)将在2024年股东大会上参选，II类董事(Giaccia博士、Hohneker博士和Rogers先生)将在2025年股东周年大会上参选，III类董事(McIntyre博士、Ho博士和张先生)将在2023年股东周年大会上参选。

董事会的空缺只能由剩余董事的过半数选举产生的人填补。董事会选出的填补班级空缺的董事，包括因增加董事人数而产生的空缺，应在该班级的剩余任期内任职，直至董事的继任者正式选出并具有资格为止。

关于董事会和公司治理的信息

董事会的独立性

我们的普通股在纳斯达克上市。根据纳斯达克上市标准，独立董事必须由上市公司董事会的多数成员组成，审计委员会、薪酬委员会以及提名和公司治理委员会的所有成员必须独立。审计委员会成员还必须满足交易法规则10A-3中规定的独立性标准，薪酬委员会成员也必须满足交易法规则10C-1中规定的独立性标准。根据纳斯达克上市标准，一名董事只有在该公司董事会认为该人在履行董事职责时没有干扰独立判断的关系时，才有资格成为“独立董事”。

上市公司的审计委员会成员，除以审计委员会、董事会或任何其他董事会委员会成员的身份外，不得(I)直接或间接接受上市公司或其任何附属公司的任何咨询、咨询或其他补偿费，或(Ii)成为该上市公司或其任何附属公司的相联者。

董事会对董事会成员的独立性进行了审查，并考虑了是否有任何董事与本公司有实质性关系，从而可能损害其在履行职责时行使独立判断的能力。根据每位董事要求并提供的关于他们的背景、工作和关系(包括家庭关系)的信息，董事会决定，除EShelman博士(由于他是执行主席)和McIntyre博士(由于她目前是我们公司的总裁兼首席执行官)之外，我们所有现任董事都是“独立的”，这一术语是根据纳斯达克规则定义的。因此，贾西亚博士、霍内克博士、何博士、柯克先生、罗杰斯先生和张先生被视为“独立”，因为该术语是根据纳斯达克规则定义的。

在做出这些决定时，董事会考虑了每一位非雇员董事目前和以前与我们公司的关系，以及董事会认为与确定他们的独立性有关的所有其他事实和情况，包括每一位非雇员董事对股本的实益所有权，以及本修正案第13条“某些关系和关联方交易，董事独立性”中描述的涉及他们的交易。

关于董事会各委员会的信息

董事会有权任命委员会履行某些管理和行政职能。如上所述，董事会设立了审计委员会、薪酬委员会以及提名和公司治理委员会。董事会可以设立其他委员会，为公司的经营管理提供便利。各委员会的组成和职能如下。成员在这些委员会任职，直至他们辞职或董事会另有决定。

所有委员会都遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案、纳斯达克和美国证券交易委员会的所有适用要求，规则和条例如下所述。这些委员会的章程可在我们的网站www.aravive.com上查阅。本公司网站所载或可透过本公司网站取得的资料并不属于本10-K表格年报的一部分，而本10-K表格年报所载的网站地址仅为非正式文本参考。

董事会各委员会

下表列出了现任审计委员会、薪酬委员会、提名和公司治理委员会的成员或主席的董事。董事会还可不时设立临时解决特定问题的委员会。

以下是对董事会各委员会的描述。

审计委员会

罗杰斯、柯克、张晓红和贾西亚博士目前担任审计委员会成员。董事会已确定，根据纳斯达克股票市场对独立性的定义，罗杰斯先生、柯克先生、张晓红先生和贾西亚博士各自是“独立的”。董事会认定，罗杰斯先生、柯克先生、张先生和贾西亚博士均拥有纳斯达克股票市场规则所指的相关财务管理专业知识，罗杰斯先生、柯克先生和张先生均为美国证券交易委员会和纳斯达克适用的规则和法规下的“财务专家”。

审计委员会的主要目的是代表董事会就我们的公司会计和财务报告程序、财务报告的内部控制系统和财务报表的审计、我们财务报表和报告的质量和完整性以及为准备或发布审计报告或提供审计服务而聘请的注册会计师事务所或独立外部审计师事务所的资格、独立性和业绩履行董事会的监督责任。审计委员会的具体职责包括：

审计委员会根据董事会通过的书面章程运作，该章程可在我们的网站上查阅，网址为Www.aravive.com。该章程更详细地说明了审计委员会的职责性质和范围。

薪酬委员会

贾西亚博士、霍内克博士和罗杰斯先生目前是薪酬委员会的成员，董事会认为，根据交易法第10C-1条和纳斯达克对独立性的定义，每个人都是独立的，每个人都是根据交易法颁布的第16B-3条规则定义的“非员工董事”。

薪酬委员会的主要目的是履行董事会的职责，监督薪酬政策、计划和方案，并酌情审查和确定支付给高管、董事和其他高级管理人员的薪酬。赔偿委员会的具体职责包括：

薪酬委员会根据董事会通过的书面章程运作，该章程可在我们的网站上查阅，网址为Www.aravive.com。《宪章》更详细地说明了赔偿委员会的职责性质和范围。

提名和公司治理委员会

贾西亚博士和何博士目前担任提名和公司治理委员会的成员，董事会已经确定他们中的每一个人都是根据纳斯达克对独立性的定义独立的。提名和公司治理委员会的具体职责包括：

提名和公司治理委员会根据董事会通过的书面章程运作，该章程可在我们的网站上查阅，网址为Www.aravive.com。该章程更详细地描述了提名和公司治理委员会的职责性质和范围。

关联方交易委员会

霍内克博士、柯克先生和罗杰斯先生目前是关联方交易委员会的成员。关联方交易委员会的职责是审查我们的公司与我们的董事或由董事控制或与董事(关联公司)共同控制的任何实体之间的任何交易或一系列交易，我们在这些交易中支付或收取的金额超过100万美元。关联方交易委员会仅由既未参与交易亦无关联公司参与交易的董事组成。

特设委员会

2022年7月，我们成立了一个特别委员会，受权谈判融资交易的条款，并向全体董事会建议特别委员会批准的任何融资交易。

改变推荐董事会候选人的程序。

没有。

商业行为和道德准则

我们通过了一项适用于所有高级职员、董事和雇员的行为守则，包括负责财务报告的高级职员。行为守则全文刊载于本署网站：Www.aravive.com。*如果我们对行为守则做出任何实质性修订，或向任何高管或董事授予行为守则条款的任何豁免，我们将立即在我们的网站上披露修订或豁免的性质。

项目11.高管薪酬。

高管薪酬

根据交易法颁布的S-K法规第10项，我们是一家“较小的报告公司”，以下薪酬披露旨在遵守适用于较小的报告公司的要求。虽然规则允许我们提供较少关于我们的高管薪酬计划的细节，但薪酬委员会致力于提供必要的信息，以帮助股东了解其高管薪酬相关决定。因此，本节包括补充说明，描述了我们指定的高管人员的2022年高管薪酬计划。

以下是我们在截至2022年12月31日的年度内的“被点名行政人员”：

对高管薪酬的监督

我们任命的高管的薪酬是由我们的薪酬委员会与首席执行官就其他任命的高管进行讨论后确定和批准的。首席执行官不参与关于她自己薪酬的讨论或决定。

我们相信，为了为我们的股东创造价值，通过提供有竞争力的薪酬方案来吸引、激励和留住关键的高管人才至关重要。因此，我们设计高管薪酬计划的目的是：

薪酬委员会利用由薪酬委员会聘用并直接向薪酬委员会报告的独立薪酬顾问的服务，就薪酬委员会对相关市场和行业做法的评价向薪酬委员会提供额外的外部视角。2021年底，薪酬委员会聘请Korn Ferry，作为第三方薪酬顾问，协助薪酬委员会确定2022年的总体薪酬水平。Korn Ferry就合适的同行群体、高管薪酬以及生命科学行业的薪酬趋势等进行了分析并提供了建议。同龄人组是由Korn Ferry推荐的，并由薪酬委员会在2021年底根据以下参数选择：正在开发肿瘤学产品的生物制药公司，具有类似开发阶段(第一阶段或第二阶段临床试验)的领先产品，以及其他适当的财务和组织指标。

薪酬汇总表

下表显示了截至2022年12月31日和2021年12月31日的财年，我们指定的高管获得的薪酬或获得的薪酬。