美国 美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格 10-K

对于 截止的财年：12月31日, 2022

或

对于 从过去、现在到现在的过渡期

佣金 文件编号001-38306

ENSYSCE 生物科学公司

(注册人的确切名称与其章程中规定的名称相同)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据ACT第12(G)条登记的证券：

系列 A优先股，每股面值0.0001美元

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示 。是的☐不是 ☒

如果注册人不需要根据交易法第13或15(D)条提交报告，请用复选标记表示 。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2) 在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则(本章232.405节)第405条要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司或较小的报告公司， 或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义：

如果 是一家新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估 编制或发布其审计报告的注册会计师事务所。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是的☐不是 ☒

在2022年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值为$18.8百万美元。总市值是参考普通股在该日期的收盘价计算的。

注册人 拥有15,425,584截至2023年3月27日已发行的普通股。

通过引用并入的文档

注册人已通过引用将其2022年股东周年大会的委托书的某些部分纳入本报告的第三部分，预计将在注册人截至2022年12月31日的财政年度结束后120天内提交。

ENSYSCE 生物科学公司

索引

风险 因素汇总

下面 汇总了使我们的证券投资具有投机性或风险性的重要因素。本摘要并未涉及我们面临的所有风险和不确定性。关于本摘要中的风险和不确定性以及我们面临的其他风险和不确定性的其他讨论可在标题为“风险因素“从表格10-K的本年度报告第34页开始。通过对此类风险和不确定性进行更全面的讨论，本摘要的整体内容是合格的。 如果我们不能充分应对我们面临的这些风险和其他风险，我们的业务、运营结果、财务状况和前景可能会受到损害 。您应仔细考虑标题为“”的部分中描述的风险和不确定性风险因素“ 作为您评估对我们证券的投资的一部分：

词汇表

有关前瞻性陈述的警示性说明

本《10-K表格年度报告》包括表述我们对未来事件或未来结果的意见、预期、信念、计划、目标、假设或预测的陈述，因此是或可能被认为是、前瞻性陈述。 这些前瞻性陈述通常可以通过使用前瞻性术语来识别，包括术语vbl.相信，相信,” “估计数,” “预期,” “期望,” “寻找,” “项目,” “意向,” “平面图,” “可能,” “将要、“或”应该“ 或在每一种情况下，其否定的或其他变体或类似的术语。这些前瞻性陈述包括所有非历史事实的事项。它们出现在本年度报告10-K表格中的多个位置，包括有关我们的意图、信念或当前预期的陈述，这些陈述涉及运营结果、财务状况、流动性、前景、增长、战略和我们经营的市场等。此类前瞻性陈述基于可获得的当前市场材料和管理层对影响我们公司的未来事件的预期、信念和预测。可能影响此类前瞻性陈述的因素包括：

本年度报告Form 10-K中包含的 前瞻性陈述基于我们目前对未来发展及其对我们公司的潜在影响的预期和信念。不能保证影响我们的未来发展会 是我们预期的。这些前瞻性陈述涉及许多风险、不确定性(其中一些不在我们的控制范围之外)或其他假设，可能会导致实际结果或表现与这些前瞻性陈述中明示或暗示的结果或表现大不相同。这些风险和不确定因素包括，但不限于，在 标题下描述的那些因素。风险因素“。”如果这些风险或不确定性中的一个或多个成为现实，或者任何假设被证明是不正确的，实际结果可能与这些前瞻性陈述中预测的结果在重大方面有所不同。我们不承担 因新信息、未来事件或其他原因而更新或修改任何前瞻性陈述的义务。 除非适用的证券法另有要求。

在本10-K表格年度报告中，对“我们”、“我们”、“公司”或“Ensysce”的引用 一般指Ensysce及其合并子公司。

第 部分I

第 项1.业务

企业信息

我们 最初于2003年4月在特拉华州注册成立为Pharmaco Fore，Inc.，2012年1月，我们将名称从 Pharmaco Fore，Inc.更改为Signature Treateutics Inc.(“签名“)。2015年12月28日，Signature收购了Signature的全资子公司 Corp.(“SAQ“)和Ensysce Biosciences，Inc.(电子束“)已 签订合并协议和计划(”EB-ST协议“)。根据EB-ST协议，SAQ与EB合并并并入EB，EB作为Signature的全资子公司继续存在。作为交易的一部分，Signature更名为 “Ensysce Biosciences，Inc.”(前Ensysce“)，并将EB更名为EBI运营公司。2021年1月31日，Lacq、前Ensysce和Merge Sub签订了合并协议。2021年6月30日，根据合并协议，合并子公司与前Ensysce合并并并入前Ensysce，前Ensysce作为Lacq的全资子公司幸存下来。作为交易的一部分，Lacq更名为“Ensysce Biosciences，Inc.”。前Ensysce更名为EBI OpCo，Inc.

我们主要执行办公室的邮寄地址是：加利福尼亚州拉荷亚，201号套房，艾芬豪大道7946号，邮编：92037。我们的公司电话号码是(858)263-4196。我们的网站地址是www.ensysce.com。我们网站上包含或与之相关的信息不构成本10-K表格年度报告的组成部分，也不会以引用方式并入本年度报告中。

信息披露渠道

投资者、媒体和其他人应该注意到，我们通过向美国证券交易委员会提交的文件、我们网站上的投资者关系页面、我们网站上的博客文章、新闻稿、公开电话会议、网络广播和我们的推特订阅(@EnsysceBio)向公众发布重要信息。

上述渠道披露的 信息可视为重大信息。因此，我们鼓励投资者、媒体、 和其他人遵循上面列出的渠道，并审查通过这些渠道披露的信息。

我们将通过其公布信息的披露渠道列表的任何 更新将发布在我们网站的投资者关系页面上。

业务 概述

我们 是一家临床阶段的制药公司，寻求开发用于缓解严重疼痛的创新解决方案，同时降低阿片类药物滥用、滥用和过量的可能性。

我们 目前正在开发旨在提高处方药安全性的候选产品。我们的主要重点是阿片类止痛药和阿片类药物使用障碍产品。处方阿片类药物滥用给社会带来了重大负担，导致了巨大的成本、疾病和死亡，我们相信其中许多可以通过使用我们的专有技术来预防。我们认为，(1)处方类阿片类药物的广泛滥用和(2)导致许多处方医生不愿开阿片类止痛药处方的相互交织的问题导致了中到重度疼痛患者持续得不到治疗。我们的平台利用一种新的分子传递技术，旨在从分子水平上阻止处方阿片类药物的滥用。

我们目前的开发流程包括两个新的药物平台--抗滥用阿片类前药技术-- 胰酶激活的滥用保护，或TAAP平台，以及过量保护类阿片前药技术--抗多药滥用，或™平台。TAAP平台旨在寻求改善对慢性疼痛患者的护理，同时降低与处方阿片类药物滥用相关的人力和经济成本。MPAR™平台与我们的TAAP前体药物 结合使用时，不仅旨在防止处方药滥用，还旨在减少过量使用。每种前药都旨在 能够与我们的MPAR™技术相结合，以保护过量用药。此外，甲磺酸那法莫司他(“那法莫司他“)， 是我们过量防护组合产品的一种成分，也正在开发用于治疗感染和肺部疾病的预定目的。

TAAP平台下的 技术应用于阿片类药物时，旨在仅在将 暴露在特定生理条件下(即，当药物被摄取并接触消化酶胰酶时)才释放临床有效的阿片类药物。我们的主要候选产品PF614是一种TAAP羟考酮前体药物，它是一种生物活性化合物，可以在体内代谢产生具有明显特征的药物，旨在抵抗口服和非口服方式的处方药滥用。该方法在许多方面不同于 当前基于配方的策略，例如使用INTAC®技术(耐挤压聚合物)的OxyContin OP和使用DETERx™(聚合物中的不溶脂肪酸盐)的Exampza®ER 。首先，TAAP技术寻求消除使用者静脉或鼻内滥用PF614的能力，这是基于临床前研究表明，PF614在血液中不容易转化为羟考酮，并且鼻腔中不存在胰酶，因此，PF614不会在鼻子中转化为羟考酮 。此外，经过化学修饰和抗滥用的TAAP阿片类药物不受旨在提取滥用数量的阿片类药物的简单物理操作的影响，例如通过厨房化学。我们的TAAP候选产品组合基于对化学反应和新陈代谢的不同理解，以及我们独特方法的主要支柱，该方法侧重于：(1)定位于胃肠道的酶介导的代谢激活；(2)重排化学以实现活性药物产品的药代动力学 释放；以及(3)阐述我们每个临床候选药物的代谢和化学激活概况的临床前和临床数据。

利用这种方法，我们提交了新药研究申请，或IND(116794)，并开始了PF614的第一阶段临床试验， 于2018年2月完成。第一阶段试验的临床数据表明，羟考酮按照化学设计从PF614中释放，口服TAAP PF614后被吸收，导致血药浓度与缓释羟考酮产品OxyContin OP的释放曲线 相匹配。生物等效臂的第二次多剂量递增研究于2022年7月完成，鼻腔人类滥用潜力(HAP)研究于2022年10月完成。第二次HAP口头研究已于2022年9月启动，数据预计将于2023年初公布。

MPAR™技术旨在通过将TAAP前体药物与奈法莫斯特相结合，在共同摄取多剂量后限制活性阿片类药物的生物利用度，无论是无意的还是故意的。NAFAMOSTAT是一种小分子，临床研究表明它具有陡峭的剂量反应曲线，是一种高效的胰酶抑制剂。当与我们的TAAP前体药物结合使用时，我们的MPAR技术 旨在不影响新陈代谢和活性药物成分的释放。然而，如果MPAR组合产品 的摄入量超过预期，过量的奈法莫斯特旨在抑制胰酶，从而防止代谢激活 并避免药物过量。我们相信，一种同时抵抗口服和静脉滥用的阿片类药物对社会的潜在好处是相当可观的。探索PF614和奈法莫斯特、PF614-MPAR-101联合使用的第一阶段研究于2021年12月启动，2022年5月报道的研究的早期数据表明，联合产品显示出过量的保护作用，羟考酮的释放量比单独使用的PF614减少。

我们的流水线是在15年的研究和投资过程中发展起来的，包括三个临床阶段的候选产品。 虽然我们的主要重点和主要候选产品是针对阿片类药物的滥用和过量，但在 多年的研究和开发中，我们发现并认可了某些候选产品的质量和独特功能，这些质量和独特功能可能 有助于解决其他治疗问题。例如，我们发现奈法莫斯特能够抑制与新冠肺炎感染相关的酶的作用，因此，我们致力于开发奈法莫斯特的口服和吸入药物产品，用于治疗冠状病毒感染和其他肺部疾病，如囊性纤维化。

PF614

PF614是我们正在开发的治疗急性或慢性疼痛的主要TAAP前药候选药物。PF614是一种延缓释放的TAAP前药，设计用于在某些特定的生理环境下口服时释放羟考酮。在64名健康受试者的1期单次递增剂量临床试验中，对PF164的安全性和羟考酮的药物动力学释放进行了评估。试验表明，PF614耐受性良好，没有严重不良反应。研究还表明，口服PF614后4至6小时，药代动力学中羟考酮的血药浓度最高，显示其延迟释放。第二阶段1b多上升剂量研究(MAD)于2021年启动，以评估连续4.5天每天两次给健康受试者的PF614。这项研究同时评估了安全性和PK，第二部分评估了PF614与OxyContin的生物等效性(BE)。此试验的最终数据已于2022年7月报告。MAD研究证明了PF614的安全性，表明它在200毫克剂量下耐受性良好，这与每天两次服用的80毫克奥施康定相当。BE研究组在成功完成PF614的每日两次多次递增剂量研究后，比较了在禁食和进食状态下，受试者从PF614和奥施康定®中释放羟考酮的情况。结果表明，在禁食和喂养条件下，100 mg PF614与40 mg OxyContin的生物等效性。此数据 对于理解未来作为奥施康定生物等效剂的PF614的处方标准至关重要，因此可通过FDA定义的505(B)(2)监管路径来制定。在两项不同的研究中评估了PF614的鼻内(IN)和口腔人类滥用潜力。在研究1中，我们评估了PF614 100 mg相对于粉碎的羟考酮速释(IR)片40 mg(相当于阿片类药物剂量)和鼻腔给药后的安慰剂的滥用潜力。在正在进行的研究2，PF614-104中， 我们正在评估完整的PF614在50、100和200 mg三个不同剂量水平下的口服滥用潜力，以IR羟考酮40 mg和安慰剂。 本研究的目的是评估口服PF614的药代动力学(PK)和人类滥用潜力，预计2023年的数据。 我们相信PF614有潜力提供一种更安全的替代目前商用的滥用威慑配方阿片类药物。

PF614-MPAR™

PF614-MPAR™，是PF614和奈法莫斯特的组合产品，旨在通过提供对注射或吸入的抵抗力来限制滥用潜力，并提供对过量口服的保护。我们对PF614-MPAR™的IND申请(150966) 在2021年1月8日全面临床搁置发布后，于2021年4月27日获得了FDA的补贴。我们解决了最初IND提交的不足之处，修改了方案，并于2021年3月29日提交了对临床搁置信的回复。我们于2021年12月启动了一项名为PF614-MPAR-101的1期临床试验，以评估健康受试者的安全性和PK。这项试验的初步数据已于2022年5月公布。PF614-MPAR-101过量防护研究检查了健康志愿者单独口服PF614或与胰蛋白酶抑制剂那法莫斯特(MPAR)联合使用的情况。最初的数据表明，我们的MPAR 组合产品具有过量保护作用，在模拟过量情况下减少了PF614中羟考酮的释放。这也证明了体循环(模拟注射)中的PF614不会转化为羟考酮。我们于2022年12月完成了临床部分，并报告了这项研究A部分的数据。这项研究将在2023年继续，通过向一组健康受试者增加剂量单位来测试所选配方的过量保护。数据预计将在2023年下半年公布。

MPAR 正在与商科学公司合作进行临床测试，使用其集成的转换制药®平台搜索 允许在规定剂量范围内转换为羟考酮的配方，但在过量服用情况下，在高于规定剂量水平时减少转换为羟考酮 。

那法莫司他

NAFAMOSTAT 是一种酶抑制剂(蛋白水解酶抑制剂)，用于我们的联合过量保护技术MPAR™。由于它能够抑制与新冠肺炎感染相关的酶的作用，我们还在开发奈法莫斯特的口服药物产品， 用于治疗冠状病毒感染和其他肺部疾病，如囊性纤维化。提交了一份IND(149877)，用于评价口服奈法莫司在冠状病毒感染中的作用。评估安全性和PK的第一阶段试验已于2021年完成。

市场机会

药物滥用和药物过量

阿片类止痛药对于改善大多数患有慢性疼痛的美国人的护理和预后至关重要。美国国立卫生研究院2018年9月更新的一项研究报告称，在之前的三个月里，每天有2530万成年人遭受疼痛，近4000万成年人经历严重疼痛，这与更差的健康状况有关。高影响的慢性疼痛影响着1000多万美国人 ，其特点是长期痛苦，严重损害生活质量。处方类阿片类药物，如吗啡、氢吗啡、氢可酮和羟可酮，在治疗严重和慢性疼痛方面有着悠久的历史。2021年阿片类药物处方总数为1.53亿张，美国市场规模为42亿美元。

疾控中心最近为提供疼痛护理的临床医生提供了建议，定义了急性疼痛(持续时间不到1个月)、亚急性疼痛(持续1-3个月)或慢性疼痛(持续3个月或更长时间)，不包括与镰状细胞疾病相关的疼痛治疗、癌症疼痛治疗、姑息治疗和临终关怀。. 这些指南是基于我们打算为包括PF614在内的TAAP和MPAR™阿片产品探索的急性和慢性疼痛的适应症。

阿片类药物 提供各种剂量，包括速释片(或胶囊)、缓释片(或胶囊)、贴片、 和其他剂量形式。羟考酮是当今市场上最有效的止痛药之一。此药可帮助患者克服疼痛 并专注于工作。阿片类药物有依赖的风险，当使用不当时，大剂量阿片类药物(如羟考酮)的常见副作用可能是欣快感，或“兴奋”。由于这些副作用，阿片类药物已成为美国滥用或滥用最多的处方药之一。2017年，阿片类药物滥用被宣布为公共卫生紧急情况，当时每天有91多人死于与阿片类药物相关的过量。目前，这一数字已上升至每天约188人。

由于处方阿片类药物的获取变得更加困难，现已由合成阿片类药物的使用，特别是芬太尼的使用推动了总体过量死亡人数的大幅增加。从2017年到2018年，处方阿片类药物相关死亡率下降了13.5%，这表明对这一问题的关注产生了有益的效果。然而，210万人报告患有阿片类药物使用障碍(阿片类药物使用障碍“) 2019年。根据疾控中心的信息，处方阿片类药物过量死亡涉及的最常见药物包括美沙酮、羟考酮(如奥施康定®)和氢可酮(如维柯丁®)。疾控中心表示，改善阿片类药物处方，治疗阿片类药物使用障碍，预防阿片类药物使用障碍，将有助于改善阿片类药物危机。滥用或滥用阿片类药物通常是以下列方式之一进行的：

安非他明 像Adderall这样的药物是以药片的形式制造的，打算口服。截至2022年第四季度，75%的Adderall处方 是开给1050万22岁或以上的成年人的，他们被诊断为注意力缺陷多动障碍(ADHD)。ADHD是儿童最常见的神经发育障碍。每年有500万成年人滥用兴奋剂药物，通过使用替代消费方式更快地达到更强烈的兴奋；打喷嚏或注射是最常见的滥用方式。这两种方法都涉及粉碎药丸。

我们 相信，通过挤压和注射、鼻塞、 和咀嚼来减少滥用可能性的处方药产品可以更大程度地减少因滥用阿片类药物或苯丙胺而导致的处方阿片类药物相关死亡。

那法莫司他

Nafamostat的市场机会是多方面的。口服形式可以单独使用，也可以与其他针对病毒产物所需的单独过程的抗病毒药物联合使用，例如RNA复制或病毒蛋白质加工。对于病情更严重的患者，可以开出吸入形式的奈法莫斯特。

我们的主导临床计划是奈法莫司的口服药物产品，用于治疗新冠肺炎和其他冠状病毒感染。口服奈法莫斯特的剂量和定位将类似于抗病毒药物磷酸奥司他韦，达菲？达菲是一种季节性流感 治疗药物，在出现流感症状后两天内口服，每天服用两剂。在其他冠状病毒爆发期间，达菲®在美国的销售额为9.5亿美元，全球累计销售额为24.26亿美元(2016-2020年)。 2022年辉瑞用于新冠肺炎的帕昔洛韦的销售额约为190亿美元，这表明世界各地对治疗的需求仍未得到满足。

世界卫生组织估计，流感疫情每年导致大约300万至500万例严重疾病和29万至65万人死亡。Nafamostat将处于有利地位，可以从几个不断变化的市场状况中产生收入：

我们 技术平台解决方案

TAP 处方药

TAAP平台下的 技术利用了一项旨在从分子层面遏制处方药滥用的新技术。分子递送系统旨在仅在特定生理条件下(即药物被 摄取并接触消化酶胰酶时)才释放临床有效的药物。我们的TAAP前体药物输送系统展示了许多旨在抵抗口服和非口服滥用模式的功能。该平台的方法与当前基于配方的策略(滥用威慑配方或ADF)在许多方面不同。首先，TAAP提供的抗滥用设计为不受简单的物理操作(例如，粉碎、提取和/或咀嚼提供给患者的剂量形式)的影响。我们 认为，将taap应用于阿片类药物和苯丙胺类药物，提供既能抵抗口服滥用又能抵抗非肠道滥用的药物，对社会的潜在好处是可观的。

MPAR™ 处方药

MPAR^TM 联合疗法包括与胰酶抑制剂NAFAMOSTAT共同配制TAAP前药，当以规定的剂量水平给药时，不会影响前药向活性成分的转化，从而允许正常的药物血浆暴露水平。然而，如果服药量超过规定的量，胰蛋白酶抑制剂也会出现在更高的水平，抑制激活过程的第一步，防止前药转化为有效成分 ，从而限制了药物过量的可能性。

我们的 发展计划

我们 目前正在开发旨在提高处方药安全性和性能的候选产品。我们的主要关注点是阿片类止痛药和阿片类药物使用障碍产品。下表概述了我们的TAAP前药的开发流程。 每种前药都旨在与我们的MPAR™技术相结合，以保护过量用药。此外，我们的过量防护组合产品中的一种成分--奈法莫司也正在开发中，用于治疗感染和肺部疾病。 除了我们的临床候选药物外，我们还拥有其他TAAP和MPAR的产品组合^TM可能开发的阿片类药物 以此为基础。

除了我们的临床候选产品外，我们还拥有其他TAAP和MPAR产品组合^TM阿片类药物和苯丙胺类药物，可能会在这条管道的基础上开发。

临床 代理

PF614

PF614是一种经过化学修饰的缓释羟考酮衍生物，只有当胰酶暴露在肠道中(即当药物被摄取时)才会释放临床有效的羟考酮。这种方法在许多方面不同于目前商业上可用的基于配方的战略。首先，PF614提供的抗滥用设计不受简单的物理操作(例如，提取、咀嚼和/或粉碎)的影响。它还限制了共同摄取多剂量 后活性药物的生物利用度。

在摄取羟考酮后，PF614的羟考酮释放通过一个两步过程进行，包括(1)小肠中胰酶的激活和(2)随后的分子内环化释放反应。该反应释放羟考酮，同时形成环状 尿素代谢物。从PF614中释放羟考酮的时间过程是(I)胰酶水解和(Ii)环化-释放反应动力学的函数。在PF614的1期研究中，羟考酮达到最大血药浓度的时间(T_最大值) 羟考酮的释放时间为五到六个小时，该时间不能通过粉碎、咀嚼或物理操作药物制品来改变。羟考酮的安全性、新陈代谢和药代动力学已经得到了很好的研究。

PF614-101 1期临床试验

从2016年11月到2018年1月，在7个不同的封闭队列中，对64名健康受试者进行了羟考酮释放的安全性和药代动力学的第一阶段临床研究 ，对PF614(IND 116796)进行了评估。这项研究是由PRA Health Science--堪萨斯州Lenexa早期开发服务公司的首席研究员Daniel·迪克森医学博士为我们进行的，目的是评估PF614的安全性和药代动力学，以及足以表征口服PF614后血浆羟考酮产生和维持的剂量的羟考酮的药代动力学，并将其与奥施康定缓释羟考酮释放的羟考酮进行比较。受试者随机接受单剂量的PF614(剂量为15、25、50、100和200 mg，每剂量组6名受试者)或奥施康定OP(剂量为10、20、50和80 mg，每剂量组2名受试者)。每个队列都招募了新的受试者。队列1比较接受PF614和OxyContin OP的受试者是否接受纳曲酮阻断。纳曲酮是一种阿片阻滞剂，可防止阿片类药物附着在阿片受体上，防止阿片类药物的效果，如止痛、欣快感或呼吸抑制。单次递增剂量研究还比较了禁食和喂食最高剂量(200 Mg)的PF614对羟考酮的释放情况。并对前药片段的药代动力学进行了评价。此外， 这项研究说明了相对于奥施康定，PF614前药到羟考酮的“转化效率”。

药代动力学分析

OxyContin OP(羟考酮缓释剂)和PF614给药后，羟考酮的血药浓度-时间曲线形状相似。测定了PF614向羟考酮的转化效率约为86%。50毫克的PF614剂量可产生与20.01毫克的奥施康定相当的羟考酮暴露，表明效力比为0.40。这一数据使我们能够将PF614的剂量与商业上可获得的OxyContin OP的剂量进行匹配。

安全问题

本研究共纳入64名受试者，其中23人(35.9%)经历了47次治疗突发不良事件(TEAE)。大多数TEAE是胃肠道疾病或神经系统疾病，无死亡、严重不良事件或严重TEAE。此外，没有因研究与药物相关的不良事件而中止试验。超过一半的TEAE与研究药物有关，但它们的严重性大多较轻。严重程度中等的三种TEAE分别是肾结石、恶心、呕吐和呕吐，恶心和呕吐与研究药物有关。比较所有队列的安全性数据，数据表明剂量、纳曲酮和进食/禁食状态对PF614的安全性没有临床相关影响。在健康受试者中，剂量高达200毫克的PF614通常耐受性良好。

PF614-102 1b期临床试验

ICON(前身为PRA Health Science)进行了一项1b期研究，M·约翰斯顿博士担任首席研究员。这是一项由两部分组成的研究，包括健康受试者的MAD研究(A部分)和比较生物利用度/生物等效性和食物效应研究(B部分)。A部分共治疗24名受试者，采用随机、开放标签的MAD设计，每组最多3个不同剂量组，每组8名受试者。在每个剂量组中，受试者被随机接受PF614(n=6)或OxyContin(n=2)治疗。受试者接受重复的Bid剂量，计划在5天内每12小时(Q12h)给药一次，共9剂。PF614剂量分别为50 mg、100 mg和200 mg，预计分别相当于剂量1、2和3的20 mg、40 mg和80 mg OxyContin剂量。第一天/第一次服药(第一天)和最后一天/最后一次服药(第五天)进行连续PK采样。 在第二天、第三天和第四天上午服药前30分钟内仅采集槽PK样本。安全性评估，包括对不良事件(AE)、生命体征(脉率、血压、呼吸频率和血氧饱和度)的定期评估[SPO₂])、临床实验室测试、12导联心电图(ECG)和心脏遥测在整个研究过程中一直处于监测状态。受试者接受低血压、低呼吸、呼吸暂停和氧减饱和的监测。

B部分共治疗60名受试者，采用开放标签、单剂量、随机、4向交叉设计。受试者被随机 以Williams设计交叉方式接受以下单剂量研究药物的每一次口服(每个疗程1次)：

处理A：100 mg PF614，禁食条件下给药(以下简称100 mg PF614，禁食)

处理B：100毫克PF614，在喂食条件下(高脂早餐)(以下简称100毫克PF614，喂食)

处理C：40毫克奥施康定，禁食条件下给药(以下简称40毫克奥施康定，禁食)

处理D：40毫克奥施康定，在喂食条件下(高脂早餐)(以下简称40毫克奥施康定，喂食)

每个 处理间隔5天。在每次给药后至给药后120小时进行连续PK采样。安全性包括定期评估AEs、生命体征(脉率、血压、呼吸频率和SpO₂ )、临床实验室检查和12导联心电图。受试者接受低血压、低呼吸、呼吸暂停和氧饱和度的监测。

药代动力学

羟考酮缓释片和PF614的血药浓度-时间曲线形状相似。羟考酮血浆暴露(T_最大值, C_最大，SS和AUC_陶氏)进行了评估，在口服多次Bid剂量后，PF614显示出与OxyContin相似的趋势。由于OxyContin的样本量较少，一些PK 参数无法计算。从第2天到第4天，羟考酮的谷浓度大致相似，这表明受试者在重复口服所有剂量水平的PF614和OxyContin后达到稳定状态。

B部分：PK分析共纳入57名受试者。C++的数据_最大值，AUC_0-t、和AUC_0-信息在禁食和进食条件下服用100毫克PF614和40毫克奥施康定后，羟考酮的剂量完全控制在80%至125%的标准生物等效性限度内。因此，在禁食和喂食条件下，100 mg PF614与40 mg OxyContin生物等效性。

安全问题

口服50毫克、100毫克或200毫克PF614 BID 5天后，PF614总体安全且耐受性良好。在禁食和进食状态下，单次口服100 mg PF614的安全性没有明显差异，在禁食和进食状态下，PF614和OxyContin之间的安全性也没有明显差异。在纳曲酮阻断下单剂量和多次口服后，PF614总体上是安全和耐受性良好的。

PF614-103鼻内人类虐待潜在临床试验

PF614-103是一项随机、双盲、安慰剂和主动对照的3向交叉研究，旨在评估鼻腔给药的PF614相对于碾碎的羟考酮IR片剂和安慰剂在非依赖娱乐阿片使用者中的滥用潜力和药代动力学。 由莲花临床试验有限责任公司通过俄亥俄临床试验公司与首席研究员G.Apseloff博士共同进行。

这项研究包括4个阶段：筛查、资格鉴定、治疗和随访。受试者随机接受PF614 100 mg或羟考酮40 mg粉碎鼻腔注射。这项研究的主要目的是评估非依赖娱乐阿片使用者(n=26)鼻腔给药后PF614相对于粉碎羟考酮(IR)片剂和安慰剂的滥用潜力，主要药效学终点是最大效应(E_最大值))喜欢吸毒(“此时此刻“) 使用目视模拟标尺(VAS)测量给药后长达24小时。这项研究的次要目标是评估PF614在鼻腔给药后相对于羟考酮IR粉碎片的药代动力学特征，并评估PF614在鼻腔给药后的安全性。

在这项研究中，在PF614与粉碎羟考酮和安慰剂的3个周期的交叉试验中，与鼻腔内粉碎的IR羟考酮(p=0.0133)相比，PF614粉末产生了具有统计学意义的较低的“喜欢用药”峰值(Emax)(p=0.0133)。此外，在对每种药物的初始印象的第一阶段分析中，即使在较小的受试者队列中，PF614(n=8)和粉碎IR羟考酮(n=10)(p=0.0175)之间也有统计学上的显著差异。

统计学上，PF614和粉碎IR羟考酮鼻腔给药的峰值效应(Emax)在第二个终点“再次服药”方面也有显著差异(P

鼻腔HAP研究旨在测试已知的娱乐性吸毒者“点赞该产品对于 标示此类新药的声明至关重要。这项研究的主要衡量标准是喜好毒品，“是FDA在其关于”药物滥用潜力评估“的指南中推荐的。众所周知，这一衡量标准与药物滥用的可能性有关。结果表明，吸入粉末状PF614的吸入性明显低于吸入粉末状的羟考酮。

接下来的 步

在2022年，我们启动了两项PF614的人类滥用潜力研究，以了解吸毒者倾向于喜欢口服或鼻腔服用PF614的效果，而不是类似羟考酮的对照产品。 这些研究的数据将被用来支持我们申请在PF614上贴上“滥用威慑”标签。鼻腔研究的数据已于2022年10月31日公布，口腔研究的数据预计将于2023年初公布。我们打算探索疼痛适应症，以评估PF614的有效性和安全性，我们正寻求在2023年启动这一计划。我们还计划将奈法莫斯特作为口服药物产品在新冠肺炎受试者中进行评估。开展这些研究的能力将取决于额外的 资金。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售股权的收益以及可转换本票和联邦赠款项下的借款。请参阅“-可转换本票“和”--联邦拨款“ 了解更多信息。

在2022年11月，我们收到了FDA的书面指导，即急性疼痛适应症可能适合于PF614。FDA的指南虽然不具约束力，但指出我们建议的临床开发方法在两种不同的疼痛模型中进行至少两项充分和良好控制的临床试验，将PF614与安慰剂和另一种即刻释放(IR)阿片类药物(如IR羟考酮)进行比较， 似乎合理地支持PF614用于急性疼痛适应症的新药申请。FDA指南还针对我们计划的非临床研究和临床试验提供了额外的指导。PF614用于急性疼痛适应症的临床开发途径可能会缩短开发时间表，比最初为PF614寻求慢性疼痛适应症 更具成本效益。

PF614-MPAR™

我们 启动了一项第一阶段研究，该研究正在评估PF614-MPAR™在健康受试者中的研究，该研究的标题是：当PF614溶液与奈福司坦作为速释溶液和/或缓释(ER)胶囊配方时，评估羟可酮、PF614、PFR06082和奈福司坦的药代动力学 。使用其集成的Translational PharmPharmtics®平台搜索允许在规定剂量范围内将 转化为羟考酮，但在过量情况下在高于规定剂量水平时减少转化为羟考酮的PF614-MPAR配方。

™-101 1期临床试验

第一阶段研究的主要目标是评估羟考酮的药代动力学，当PF614溶液单独给药时， 奈法莫斯特作为速释溶液和/或缓释胶囊原型。这项研究旨在帮助选择最优的那法莫斯特配方和剂量，以便在服用规定剂量但仍能减弱最大血药浓度(C)的情况下与PF614结合以提供羟考酮_最大值)和羟考酮浓度-时间曲线下面积(AUC值)。缓释原型胶囊配方将从描述释放速率和剂量的配方变量的二维设计空间中选择。2022年5月报告的初步数据显示，在模拟过量服药的情况下，奈法莫斯特与PF614联合使用可按设计减少PF614中羟考酮的释放。我们于2022年12月完成了本研究A部分的临床部分，预计将在2022年12月底报告这部分研究的最终数据。这项研究将在2023年继续，通过对一组健康受试者增加剂量单位来测试所选配方的过量保护。数据预计将在2023年下半年公布。

NAFAMOSTAT

NaF-101 1期临床试验

我们相信奈法莫斯特有潜力有效地治疗新冠肺炎患者，因为它是跨膜型蛋白酶丝氨酸2(TMPRSS2)的抑制剂，TMPRSS2是负责裂解SARS-CoV-2刺突蛋白的蛋白酶。虽然新冠肺炎患者通常会出现发烧和呼吸道疾病，但一些患者也会报告胃肠道症状，如腹泻、呕吐和腹痛。研究发现，在感染患者的粪便标本中发现了最新的新冠肺炎病毒株SARS-CoV-2RNA，其病毒受体血管紧张素转换酶2在胃肠道上皮细胞中高表达。这表明SARS-CoV-2可以在胃肠道中活跃地感染和复制，而口服在肠道中局部作用的奈法莫他将 降低病毒的复制能力。我们研究的目的是评估口服那法莫斯特在健康志愿者中的安全性。 这是一项由三部分组成的单次递增剂量研究(第一部分)，考察了单剂量50、100和200毫克奈法莫斯特在8名受试者中连续三天连续服用的安全性和药物动力学。多次递增剂量研究(第二部分)对四名健康受试者每日两次服用100毫克那法莫司特，并评估其安全性和药代动力学。另一组受试者每日两次服用200毫克那法莫司特，为期五天，并评估安全性和药代动力学。最后一组6名健康受试者接受多次固定剂量研究(第三部分)200 mg奈法莫斯特，以评估每日三次口服奈法莫斯特溶液的安全性和耐受性。

药代动力学分析

Nafamostat 被证明在任何剂量水平下生物利用度有限，评估最高可达200毫克。

安全问题

每日三次服用200毫克的那法莫司特没有报告与药物相关的不良事件，因此目前正在检查额外的剂量水平以确保安全性。我们的结论是，200毫克可以每天三次给药，这可能会对胃肠道产生局部影响。

接下来的 步

我们 计划以口服药物产品的形式在新冠肺炎受试者中评估奈法莫斯特的第二阶段临床试验。奈法莫他200 mg胶囊已研制成功，正在进行稳定性评价。

竞争

生命科学行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并高度重视专有产品 。我们预计将面临来自多个来源的竞争，包括制药和生物技术公司、仿制药公司、药物输送公司以及学术和研究机构。这些现有的和潜在的竞争对手中的大多数都比我们拥有更多的财务和其他资源。

预计将影响我们候选产品的开发和商业成功的关键竞争因素包括安全性和耐受性、我们候选产品限制人类滥用潜力的能力、候选产品的生物利用度和治疗效果 候选产品的市场适应症以及剂量和分销的便利性。PF614还将面临来自羟考酮以外的市场上可获得的非仿制和品牌缓释和长效阿片类药物的竞争，包括但不限于芬太尼、氢吗啡酮、羟吗啡酮和美沙酮，以及目前正在临床开发的阿片类药物。

我们 相信，通过食品和药物管理局为我们的前药获得滥用威慑标签将为我们提供显著的竞争优势。 目前(在美国)只有四种具有滥用威慑标签的用于慢性止痛的商业阿片类药物。 这些药物是MorphaBond™ER，由第一三共、奥施康定®ER和®ER销售，这两种药物都由普渡制药有限公司和科莱姆制药公司的Xtanpza®ER销售。然而，获得滥用威慑标签涉及一个漫长而复杂的过程，没有成功的把握。我们认为，滥用威慑阿片类药物是一种治疗选择，可以最大限度地减轻阿片类药物止痛患者的疼痛，同时降低滥用和转移的风险。

许多其他公司，包括但不限于辉瑞、第一三共、Endo Health Solutions、Nektar Treateutics、Teva制药公司、Egalet Ltd.、KemPharm Inc.、Elyium Treateutics Inc.和Acura制药公司，都在不同的开发阶段推出了缓释或抗滥用产品。其他公司通过各种交付技术提供用于治疗慢性、严重、长期疼痛的产品，但这些产品的标签上没有滥用威慑声明。

我们 不相信有其他公司正在开发具有与我们的MPAR™技术类似的过量机制的产品。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护对候选产品和我们未来的任何候选产品、新发现、产品开发技术和专有技术的专有保护；在不侵犯他人专有 权利的情况下运营；以及防止他人侵犯我们的专有权利。我们的政策是通过提交或授权美国和外国专利以及与我们的专有技术、发明和改进相关的专利申请来保护我们的专有地位 ，这些对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠商标、 商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和潜在的许可内机会来发展和维护我们的专有 地位。

2020年8月，EBIR与Mucokinetica签订了一项技术转让协议，以获得其知识产权和与吸入剂nafamostat计划相关的所有资产。具体地说，EBIR收购了专利EP2124926B1以及与开发和扩大吸入型奈法莫他汀计划相关的所有数据和资产。这些资产包括新冠肺炎和正在开发的囊性纤维化药物靶点。

出于对这一知识产权的考虑，Mucokinetica获得了EBIR 1%的股权，其创始人Roderick Hall和Peter Cole与EBIR签订了咨询协议。随后，霍尔先生和科尔先生终止了咨询协议。

专利 和专利申请

我们 在美国和重要的商业市场(如欧洲、中国和日本)拥有大量专利和申请，与我们目前正在开发的候选产品以及未来可能开发的其他候选产品相关。这些专利和申请预计将在2028至2042年间到期，这取决于在特定司法管辖区可能获得的任何专利期调整或延长 。下表列出了关键专利系列及其自然或预计失效日期。

*“欧洲 是指在欧洲专利局提交的专利申请和由其颁发的专利(促红细胞生成素“)，可为《欧洲专利公约》的多个成员国的权利提供依据。

虽然我们在现有的专利申请中寻求广泛的覆盖范围，但始终存在这样的风险，即产品或工艺的更改可能会为竞争对手提供充分的基础，以避免侵犯我们的专利主张。此外，如果授予专利，则专利将到期，我们 不能保证将从我们的待定或任何未来申请中颁发任何专利，或者任何可能颁发的专利将充分保护我们的候选产品。

个别专利的展期根据专利申请的提交日期或专利颁发日期以及获得专利的国家/地区的合法专利期限而定。通常，在美国为定期提交的申请颁发的专利有效期为20年，从最早生效的非临时申请之日起算。此外，在某些情况下，专利的有效期可以延长，以重新获得因美国专利商标局延迟的期限(“USPTO“) 在颁发专利时，以及因FDA监管审查期间而实际损失的部分期限。但是，对于FDA组件来说，恢复期限不能超过五年，包括恢复期限在内的总专利期不得超过FDA批准后的十四年。外国专利的有效期根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是自最早生效的非临时申请日期起20年。但是，专利提供的实际保护因国家/地区的产品而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管相关的延期的可用性、特定国家/地区的法律补救措施的可用性、以及专利的有效性和可执行性。

我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯第三方的专有权。不确定的是，颁发任何第三方专利是否会要求我们改变产品或流程的开发或商业战略， 或获得许可证或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化我们未来产品所需的专有 权利的许可，可能会对我们产生不利影响。如果第三方在美国准备并提交专利申请，而这些专利申请也声称拥有我们拥有权利的技术，则我们可能不得不参与美国专利商标局的干预或派生程序，以确定发明的优先权。有关更多信息，请参阅“风险因素-与我们知识产权相关的风险 .”

TAP和MPAR阿片类药物的™专利和申请

在我们与Signature合并后，我们成为了专利家族的所有者，其中包括几项已授权的美国专利，以及许多外国司法管辖区的已授权专利和未决专利申请，包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、印度、日本和俄罗斯，涉及化学修饰的阿片类药物，如羟考酮、美沙酮和氢吗啡酮，使用特定的 接头共价连接到胃肠道酶可裂解的部分和含有这些修饰的阿片类药物的药物组合物、含有这些修饰的阿片类药物和胃肠酶抑制剂的药物组合物，这些专利家族中有三个是针对含有阿片类药物的酮的，并涵盖了仍处于发现阶段的PF614和PF614-MPAR™以及某些美沙酮 TAAP候选产品。这三个系列包含在美国和某些外国司法管辖区(包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、印度、日本和俄罗斯)颁发的专利，并在2030年至2032年之间到期。 受司法管辖区可能提供的任何适用专利期限延长的限制。我们还拥有针对PF614-MPAR™口服制剂的美国、专利合作条约(PCT)和台湾地区的未决申请，如果继续进行并发布，将 在2042年到期，取决于司法管辖区可能提供的任何潜在的专利期调整或延长。我们还拥有一个专利家族，包括在美国的已授权专利，以及在许多外国司法管辖区的已授权专利和未决专利申请，包括澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、印度、日本和俄罗斯，涉及化学修饰的含酮制剂，如羟考酮、美沙酮和氢吗啡酮，使用特定连接物共价连接到胃肠道可酶裂解的部分，含有这些改性含酮制剂的药物组合物，含有这些改性含酮制剂和胃肠道酶抑制剂的药物组合物，以及使用其治疗疼痛的方法， 将涵盖仍处于发现阶段并将于2032年到期的某些美沙酮TAP候选产品。虽然我们拥有这些专利家族，但我们没有更新各个专利局的记录以反映我们对这些专利家族的所有权。如果不更新 此类所有权，可能会导致无辜的购买者可能获得此类专利的权利，从而损害我们的利益。此外， 如上所述，我们尚未获得与抗滥用安非他明相关的某些专利申请的转让。

我们 相信一项涵盖PF614的专利将有资格在美国获得最多五年的专利期延长，并打算 寻求这样的延长。根据《哈奇-瓦克斯曼法》的规定，除了至少到2032年的专利独占权外，只要在美国获得任何 批准，我们相信PF614将有资格获得为期五年的新化学实体(NCE)法规独占权，在此期间，任何505(B)(2)新药申请(NDA)或缩写新药申请(ANDA)都不能获得批准，如果新药申请中含有与PF614 NDA中的化学实体相同的活性部分。此外，如果ANDA或505(B)(2)申请人在我们的配方专利到期前提交了涉及PF614的NDA的申请 ，并且申请人声称该专利无效或不会受到侵犯，则在FDA批准之前，它可能需要额外的等待期(包括法定的30个月的缓期，从五年NCE监管排他期结束时开始，如果我们起诉侵权，或更短的期限(如果专利诉讼中有某些和解或司法裁决)，如果发现专利有效并被提出异议的申请人侵犯，则最终可能需要等待 ，直到我们的合成专利自然到期。 有关详细信息，请参阅“-专利和专利申请。

Nafamostat 专利申请

我们在美国、加拿大和欧洲拥有针对使用口服奈法莫司特治疗包括新冠肺炎在内的冠状病毒引起的感染的未决申请 ，以及针对口服制剂奈法莫司特的美国、PCT和台湾正在审理的专利申请 。我们打算在美国和其他重要的商业市场继续进行这些申请，任何可能颁发的专利将分别于2041年和2042年到期，这取决于特定 司法管辖区内任何适用的专利期调整或延长。此外，我们从Mucokinetica Ltd.获得了一项欧洲专利，该专利针对使用包括nafamostat在内的某些化合物来生产用于治疗粘膜止血或粘液清除不良的呼吸系统疾病的药物。 该专利在德国、法国、意大利和英国获得验证，并将于2028年到期，受欧盟或英国可能提供的任何适用专利条款的 延期限制。目前，我们没有任何已颁发的专利或未决的申请 涉及使用吸入剂奈法莫司特治疗包括新冠肺炎在内的冠状病毒引起的感染的方法，但打算在开发出合适的奈法莫斯特吸入剂配方后提交悬而未决的申请。我们认为，涵盖奈法莫司的一项专利将 有资格在美国和欧洲获得最多五年的专利期延长，并打算寻求这样的延长。除了专利独占性之外，根据《哈奇-瓦克斯曼法》的规定，我们认为，在美国获得任何批准后，NAFAMOSTAT 将有资格获得为期五年的NCE法规排他性，在此期间，不得批准含有与NAFAMOSTAT NDA中的化学实体相同的活性部分的505(B)(2)NDA或ANDA。此外，如果ANDA或505(B)(2)申请人在我们的使用专利到期前提交了涉及nda的nda的申请，而申请人声称该专利无效或不会受到侵犯，则在FDA批准之前，它可能需要额外的等待期(包括法定的30个月缓期，从五年NCE监管排他期结束时开始，如果我们起诉侵权，或更短的期限(如果专利诉讼中有某些和解或司法裁决)，如果发现专利有效并被提出异议的申请人侵犯，则最终可能需要等待 ，直到我们的合成专利自然到期。 有关详细信息，请参阅“-专利和专利申请.”

安非他明的TAAP和MPAR™专利和申请

在与Signature合并后，我们成为了一个专利系列的所有者，该系列专利包括在美国和许多欧洲外国司法管辖区悬而未决的申请，涉及化学修饰的苯丙胺、含有修饰的苯丙胺的药物组合物、含有修饰的苯丙胺的药物组合物、以及使用其治疗受试者的方法。虽然我们拥有这个专利系列，但我们没有 更新各个专利局的记录以反映我们对这个专利系列的所有权。未能更新此类所有权可能会 导致无辜的购买者可能获得此类专利的权利，而这些权利与我们的利益背道而驰。此外，我们拥有未决的美国和欧洲专利申请，涉及含有化学修饰的苯丙胺共价连接到胃肠道酶可裂解部分和胰酶抑制剂的药物组合物以及使用其治疗受试者的方法。到目前为止，我们还没有从这些应用程序的所有发明人那里获得作业，这可能会对我们执行 或执行此应用程序的能力产生负面影响。如果发布，这些专利申请将在2031年至2040年之间到期，取决于司法管辖区可能提供的任何适用专利 期限调整或延长。

商标和商业秘密

我们 打算为我们的候选产品在美国和其他重要的商业市场寻求商标注册，因为它们在临床开发过程中取得了进步。

此外， 我们依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和潜在的许可内机会来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求通过与我们的商业合作伙伴、合作者、员工和顾问签订保密和发明转让协议来部分保护我们的专有信息。这些协议旨在保护我们的专有信息 ，在发明转让协议的情况下，授予我们通过与员工或第三方的关系 开发的技术的所有权。这些协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违反。此外， 我们的商业秘密可能会被竞争对手知道或独立发现。如果我们的商业合作伙伴、合作者、员工和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

制造和供应

我们 目前不拥有或运营用于生产临床或商业批量候选产品的制造设施。 我们的药物物质和药物产品是由合同制造组织或CMO根据我们的规格为我们生产的。 任何制造问题或CMO的损失都可能中断我们的运营并导致销售损失。

我们的主要候选产品PF614是小分子阿片类前药。因此，它是受管制物质，由药品监督管理局监管(br}管理局(“DEA“)和国家管制物质当局。我们的CMO将被要求在DEA注册，并将负责获得足够的配额来制造和以其他方式处理受控物质。

我们目前聘请第三方提供PF614和奈法莫斯特的临床用品。我们目前还聘请了一名首席营销官提供药品 生产的PF614、PF614-MPAR™和奈法莫斯特。我们目前手头有足够的PF614和奈法莫斯特供应，以满足我们目前的临床试验需求。对供应商的任何依赖都可能涉及几个风险，包括可能无法获得关键材料，以及降低对生产成本、交货时间表、可靠性和质量的控制。

普里塞斯

Purisys LLC在cGMP条件下生产PF614和其他临床试验材料，并提供关于我们的PF614临床试验的稳定性研究。我们目前没有与Purisys达成具有约束力的书面协议。如果Purisys无法履行未来协议承诺的服务，我们的临床试验可能会受到不可预见的成本和延迟的影响，并且 可能无法按照对我们有利的条款替换Purisys的安排。请参阅“风险因素-我们预计将完全依赖第三方生产我们的候选产品，如果这些第三方未能保持FDA或类似的外国监管机构可接受的合规状态、未能向我们提供足够数量的候选产品或未能以可接受的质量或价格向我们提供产品，我们候选产品的商业化可能会被暂停、推迟或利润下降。了解更多信息。

记录

Recro 在cGMP条件下生产PF614和其他临床试验药物产品，并提供关于我们的PF614临床试验的稳定性研究。Recro(现在的社会CDMO)已经完成了PF614 50和100毫克胶囊的制造，这些胶囊已经用于临床研究PF614-102、PF614-103和PF614-104。我们预计在生产 未来批次的PF614时，将与社会CDMO签订更多相关协议。如果社会无法履行未来协议中预期的服务，我们可能会 在临床试验方面受到不可预见的成本和延迟的影响。请参阅“风险因素-我们预计将完全依赖第三方生产我们的候选产品，如果这些第三方未能保持FDA或类似的外国监管机构可接受的合规状态、未能向我们提供足够数量的候选产品或未能以可接受的质量或价格向我们提供产品，我们候选产品的商业化可能会被暂停、推迟或利润下降。了解更多信息。

政府拨款

我们 通过NIH和NIDA等政府机构获得了联邦拨款奖励计划的资助。在2021财年，我们收到了总计约350万美元的联邦拨款，其中约260万美元来自美国国立卫生研究院，与PF614MPAR™的第一阶段临床试验有关，还有约90万美元来自NIDA，根据我们的五年期奖励，我们将承担阿片类药物使用障碍-MPAR的临床前开发。^TM技术在截至2022年12月31日的财年，我们收到了总计250万美元的联邦拨款，其中200万美元来自美国国立卫生研究院，与PF614 MPAR™的第一阶段临床试验有关，500万美元来自NIDA，用于我们的阿片类药物使用障碍的临床前开发^TM技术截至2023年8月31日，两项已批准的 赠款下的当前剩余资金总额为460万美元。我们未来可能会向这些或类似的政府机构申请额外的赠款资金。

GEM 设施

根据创业板协议，我们有权提取高达6,000万美元的总收益(“合计限制“)从创业板 换取我们普通股的股份，但须符合创业板协议的条款及条件。这项股权贷款的有效期为36个月，自合并完成之日起计算。提款受融资项下提款金额的限制，并且必须符合某些先决条件，包括我们的股票在主要 市场(包括纳斯达克)上市，具有根据提款可发行的必要数量的股票在 有效注册声明下登记，以及其他通知和时间要求。于吾等有效行使赎回通知后，根据通知的送达及其他条件，创业板环球须于赎回通知指定的第一个交易日起计连续30个交易日内，以现金方式支付相当于纳斯达克所记录的本公司普通股平均收市价 的90%的每股现金。在任何情况下，我们的提款要求不得超过400%(“绘制下限值“) 在紧接本行发出提款通知日期前30个交易日的平均每日成交量。

此外， 合并完成后，创业板环球有权获得现金或我们 普通股的自由流通股票形式的承诺费，金额相当于总限额的2%或分两批支付120万美元。第一批承诺费相当于承诺费的67%，即800,000美元，于2022年7月以股票支付，第二批 承诺费，相当于其余33%的承诺费，或400,000美元，于2023年1月以股票支付。

此外，我们在合并结束时发行了为期36个月的认股权证，授予GYBL购买55,306股我们的普通股 股票的权利(金额相当于我们截至合并结束日已发行普通股总数的4%(受下文所述调整的影响，按完全稀释基础计算))，在多次向下调整后，截至2023年1月12日，每股执行价相当于0.7512美元。如吾等未能根据GYBL的行使及时转让认股权证下的股份，GYBL将有权获得赔偿及其他补救措施。认股权证的股票数量以及执行价格受资本重组、重组、控制权变更、股票拆分、股票分红和反向股票拆分的调整 。执行价格 如果以低于执行价格的每股价格发行额外普通股，则可能会进行调整。

创业板协议包含若干负面条款，限制吾等取得与创业板协议项下提供的融资相类似的股权额度，并要求对构成替代交易的事件作出即时通知。一位“替代交易 包括以低于当时市场价格的价格发行普通股在市场上“发行证券，发行期权、认股权证或类似的认购权或发行可转换股权或债务证券 。请参阅“与我们的业务、财务状况和资本要求有关的风险“以获取更多信息。

最后，根据创业板协议的条款，吾等须就创业板环球因吾等或吾等在创业板协议下的陈述、保证及契诺的违反，或在根据创业板协议登记该等股份的登记声明中的任何重大事实作出任何失实陈述或遗漏而蒙受的任何损失作出赔偿。此外，GEM Global有权获得报销 因调查、准备或为任何此类损失辩护而合理产生的法律或其他费用或支出。截至目前，我们 尚未根据创业板融资机制筹集任何资本，在创业板融资到期之前，我们可能不会根据该融资机制筹集任何资本。

政府 法规

在美国，药品受到FDA的严格监管，属于受管制物质的药品也受到DEA的严格监管。《联邦食品、药品和化妆品法》(TheFDC 法案)、《受控物质法》(环孢素A“)，以及其他联邦、州和地方法规和条例， 管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、推广和 营销、分销、处方、配药、批准后的监控和报告、抽样以及进出口。用于预防、治疗或治愈人类疾病或状况的药品受《食品和药物管制法》的监管。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如临床封存、FDA拒绝批准未决的NDA、撤销许可授权、警告或未命名的信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚、 和刑事起诉。

FDA药品审批流程

FDA 在任何新药上市前都需要获得批准。新药是指没有经过科学培训和经验的专家普遍认可的用于其预期用途的安全和有效的药物。药物开发的过程是复杂和漫长的。新药品在美国上市前开展的活动通常包括但不限于临床前研究；向FDA提交IND，该IND必须在人体临床试验开始之前生效；充分和受控的人体临床试验以确定该产品的安全性和有效性；向FDA提交NDA；FDA提交NDA； 对生产有效成分和成品的临床试验场地和生产设施的FDA审批前检查圆满完成，以评估遵守情况，其中包括患者知情同意要求、临床试验规程、当前良好临床实践或GCP以及GMP；以及FDA在美国进行任何商业销售和分销之前对NDA的审查和批准。

临床前研究包括产品化学和配方的实验室评估，在某些情况下，还包括动物研究和其他研究，以初步评估候选产品的潜在安全性和有效性。临床前研究的结果连同生产信息、分析数据和详细信息(包括拟议的人体临床试验方案)随后作为IND的一部分提交给FDA。IND必须生效，并且必须获得机构审查委员会的批准(“IRB“) 在人体临床试验开始之前。IND在FDA收到后30天生效，除非FDA 反对或以其他方式提出担忧或问题并实施临床暂停。我们、FDA或IRB可在临床试验开始后的任何时间出于安全性或有效性考虑或出于商业原因暂停或终止该临床试验。如果FDA强制临床搁置，IND赞助商必须在继续或恢复临床试验之前，解决FDA的任何悬而未决的关切或问题，使FDA满意。

人类临床试验通常分三个连续阶段进行，有时可能会重叠或合并：

在药物首次引入患者的第一阶段中，对产品进行测试以评估安全性、剂量耐受性、新陈代谢、药代动力学、 药理作用、与药物暴露相关的副作用，并在可能的情况下获得治疗效果的早期证据。 第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行试验，以确定该药物对特定适应症的有效性， 确定最佳剂量和方案，并确定常见的不良反应和安全风险。如果化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，则进行第三阶段试验，以获得有关临床效果的额外信息，并确认在更多患者中的有效性和安全性，通常是在地理上分散的临床试验地点，以便 允许FDA评估该药物的总体效益-风险关系，并为产品的标签 提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充分和良好控制的3期临床试验来证明该药物的安全性和有效性 。在极少数情况下，在以下情况下，单个3期试验可能就足够了：(1)该试验是一项大型的多中心试验，证明了 内部一致性，并且在统计学上非常有说服力地发现了对死亡率、不可逆转的发病率、 或预防具有潜在严重后果的疾病具有临床意义的影响，并且在第二个试验中确认结果实际上或在道德上是不可能的，或者(2)该单一试验得到了其他确认性证据的支持。

此外，对严重或危及生命的疾病进行2期或3期临床试验的研究药物的制造商必须提供其政策，例如通过在其网站上发布其关于评估和响应扩大此类研究药物准入请求的政策 。

在完成所需的临床测试后，将准备一份保密协议并提交给FDA。产品在美国开始营销和分销之前，需要获得FDA的NDA批准。保密协议必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。准备和提交保密协议的成本 非常高。大多数新开发计划的提交还需缴纳高额的申请使用费 ，目前2022财年的使用费超过310万美元。根据批准的保密协议，申请人还需缴纳年度计划费用 ，目前超过330,000美元。这些费用通常每年都会增加。在有限的情况下，申请人可以免除 或寻求豁免申请费要求。

FDA自收到NDA之日起有60天的时间，根据FDA确定申请是否组织充分、足够完整以允许进行实质性审查的情况，决定是否提交申请。提交材料提交后，FDA将开始进行深入审查。FDA已同意某些绩效目标，以完成对NDA的审查。对于标准评审， 评审新分子实体的目标是(“NME“)是自FDA提交保密协议之日起十个月，而审查非NME的目标是从收到保密协议之日起十个月。对于已经从FDA获得优先审查指定的NDA，对NME的审查目标是自FDA提交NDA之日起六个月，而对非NME的审查目标是自收到NDA之日起六个月 。当FDA确定药物具有治疗严重或危及生命的疾病的潜力时，NDA可以获得优先审查指定，如果获得批准，与现有疗法相比，其安全性或有效性将显著提高 。FDA可以将标准审查和优先审查的审查程序延长三个月或更长时间，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清NDA提交中已提供的信息的信息。

FDA还可以提交新药产品的申请，以及存在安全性或有效性难题的药物产品的申请， 由咨询委员会(通常是包括临床医生、统计学家和其他专家的小组)审查，以进行审查、评估，并就是否应批准NDA提出建议。FDA不受咨询委员会的建议的约束，但通常遵循此类建议。在批准保密协议之前，FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合GCP。此外，FDA还将检查生产该药品的一个或多个设施。 除非符合cGMP的要求令人满意，并且NDA包含的数据能够提供确凿的证据，证明该药物在声称的适应症中是安全有效的，否则FDA不会批准该产品。

在FDA对保密协议进行评估并完成所有临床和生产现场检查后，将签发批准信或完整的回复信。一封完整的回复信通常概述NDA提交中的不足之处，并可能需要大量额外的 测试或信息，以便FDA重新考虑批准申请。如果或何时，这些缺陷已在重新提交NDA时得到FDA满意的解决，FDA将出具批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包含的信息类型。批准函授权商业营销和分销该药物，并提供特定适应症的具体处方信息。作为保密协议批准的一项条件，FDA 可能需要风险评估和缓解策略(“REMS“)以帮助确保药物的益处超过对患者的潜在风险。RMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划以及确保产品安全使用的要素(“ETASU“)。ETASU REMS可包括但不限于：针对开出或配发产品的特殊培训或认证、仅在特定情况下配发产品、特殊监控以及使用特定于患者的登记表。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，FDA可能会要求在批准后进行大量测试和监督，以监控产品的安全性或有效性。

在批准之前，FDA评估体外操作和提取、药代动力学和临床人类滥用潜力研究的结果，以确定累积的证据是否足以证明滥用威慑的说法。可能还需要进行上市后研究，以确定具有滥用威慑特性的产品的营销是否能显著减少滥用、误用和相关不良临床后果，包括成瘾、过量用药和批准后环境中的死亡。

一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在初步营销后发现问题，产品审批可能会被撤回。更改批准的保密协议中确立的某些条件，包括适应症、产品标签、制造工艺或设施的更改，需要提交新的保密协议或批准批准的保密协议或补充协议，然后才能实施更改。新适应症的NDA补充剂通常需要类似于原始申请中的临床数据， FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和操作与审查原始NDA时相同。

第505(B)(2)节新发展区

上述NDA途径的一个替代方案是根据FDC法案第505(B)(2)条提交的NDA，这使得申请人 在批准类似产品或支持其应用的出版文献时，部分依赖于FDA先前的调查结果。 第505(B)(2)条NDA通常为FDA批准修改的配方、新的给药途径或先前批准的产品的新用途提供了另一种途径。第505(B)(2)条允许提交保密协议，如果要求批准的信息至少有一部分来自不是由申请人进行的或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考权利。 如果第505(B)(2)条的申请人能够证明对FDA先前的安全性或有效性研究结果的依赖在科学上是合适的 ，它可能会消除对新产品进行某些临床前或临床研究的需要。FDA还可能要求 公司进行额外的研究或测量，以支持从批准的产品进行更改。然后，FDA可以针对引用产品已获批准的所有或部分适应症，以及第505(B)(2)条申请人寻求的任何新的适应症，批准新产品候选。

快速 路径指定和优先级审核

FDA 需要促进用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物的开发和加快审查，这些药物没有有效的治疗方法，并且证明有可能满足 这种疾病的未得到满足的医疗需求。对于旨在治疗严重或危及生命的疾病或没有有效治疗方法且临床前或临床数据表明有可能满足该疾病未得到满足的医疗需求的产品，可授予快速通道称号。快速通道指定既适用于产品，也适用于正在研究的特定适应症。 任何提交FDA上市的产品，包括快速通道指定，都可能符合FDA旨在加快开发和审查的其他类型计划的资格，例如优先审查。

对于旨在治疗严重或危及生命的疾病的产品，如果获得批准，与现有疗法相比，将在安全性和有效性方面 获得显著改善。FDA将尝试将额外资源 用于评估指定为优先审查的申请，以促进审查。

临床试验信息披露

FDA监管产品(包括药品)的临床试验赞助商 必须在网站www.Clinicaltrials.gov上注册并披露某些临床试验信息。与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息随后将作为注册的一部分公开。赞助商还有义务在完成后 披露其临床试验结果。在某些情况下，临床试验结果的披露可推迟至试验完成之日起最多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息 来了解临床开发计划和临床试验设计的进展情况。

《哈奇-瓦克斯曼修正案》

根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称《哈奇-瓦克斯曼修正案》)，在临床开发和FDA监管审查期间丢失的产品美国专利期的一部分可以恢复。Hatch-Waxman修正案还提供了一个程序，用于在FDA批准的药物产品中列出与批准产品有关的专利，并进行治疗等效性评估(通常称为橙色书“)以及寻求批准引用具有所列专利的产品的申请以进行与此类专利有关的认证的竞争对手。此外，《哈奇-瓦克斯曼修正案》 规定了针对FDA接受或批准某些竞争对手申请的法定保护，称为非专利排他性。

专利延期

专利 延期(“PTE“)可以补偿在产品开发过程中失去的专利授予时间，以及涵盖新产品或其使用的专利的监管审查过程。如果发起人尽职尽责，这段时间通常是IND生效日期(专利颁发后)和保密协议提交日期之间的时间的一半，加上保密协议提交日期和申请获得批准之间的时间。可获得的PTE最长为专利到期后 至五年或自产品批准之日起十四年，以较早者为准。一种经批准的药物只能延期一项专利，而且必须在专利到期前申请延期。美国专利商标局与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

单个专利的期限取决于获得专利的国家/地区的法律期限。在我们提交申请的大多数国家/地区，专利期限为自提交与该专利相关的非临时专利申请的最早日期起20年。 在某些情况下，美国专利还可以获得专利期限调整或PTA，以补偿从美国专利商标局获得专利的延迟 。在某些情况下，这样的专利协议可能导致美国专利期从提交与美国专利相关的非临时专利申请的最早日期起延长20年以上。此外，在美国，涵盖FDA批准的药物的美国专利的期限也可能有资格获得专利期限延长，即PTE，这允许恢复专利期限 作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期的补偿。《哈奇-瓦克斯曼法案》允许专利到期后最多五年的私人技术转让 。PTE的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。PTE 一项专利的剩余期限不能从产品批准之日起总共延长14年，并且只能延长一项适用于已批准药物的专利 。欧洲和某些其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖批准药物的专利的有效期。未来，如果我们的产品获得FDA批准，我们预计将申请PTE专利 ，涵盖符合PTE条件的产品。我们计划在任何司法管辖区为我们发布的任何专利寻求PTE； 然而，不能保证适用当局，包括美国的FDA，会同意我们的评估 是否应该批准此类延期，以及如果批准，此类延期的期限。

我们 还认为(1)PF614和NAFAMOSTAT将有资格获得为期五年的NCE监管排他性，以及(2)根据《哈奇-瓦克斯曼法》，PF614-MPAR™将有资格获得为期三年的临床研究或CI监管排他性，在此期间不能批准任何ANDA。

根据《哈奇-瓦克斯曼法》，涵盖该产品的专利，如声称已获批准的物质组成、经批准的使用方法、经批准的配方和经批准的剂量和给药的专利，应列在《橙色手册》中，该手册确定了FDA根据《食品和药物管理局法案》批准的药品。橙皮书中还列出了适用的法规排他性，如五年NCE排他性和三年CI排他性 。如果ANDA或505(B)(2)申请者要在橙皮书中列出的所有专利到期前提交申请，则必须证明其是否会尊重或挑战橙皮书中列出的所有专利。如果Orange 图书上市专利受到挑战，而我们起诉ANDA或505(B)(2)申请人侵权，则将实施30个月的法定批准缓期，从NCE专有期结束时开始，禁止FDA最终批准ANDA或505(B)(2)申请，直到30个月到期或法院判决ANDA或505(B)(2)申请人胜诉后。为期30个月的入住 从五年NCE专营期结束时开始。如果橙书列出的专利最终被认为有效并受到侵犯，则在橙书列出的专利到期之前，ANDA或505(B)(2)申请人将不会获得最终批准。如果FDA在儿科书面请求(PWR)中要求进行儿科研究，并且我们根据PWR的条款完成了儿科研究，则所有未到期的Orange Book列出的排他性(专利或法规)将延长六个月。

欧洲、日本和某些其他司法管辖区也有类似的 条款，以延长涵盖经批准的 药物的专利的排他性。在欧洲，我们相信PF614和nafamostat将有资格获得欧洲营销申请或EMA批准的10年监管排他性。在日本，我们相信PF614将有资格获得日本新药申请或J-NDA批准的八年监管排他性。

橙色 图书清单

在通过保密协议寻求药物批准的过程中，申请人被要求向FDA列出每项专利，并说明申请人的 产品或产品使用方法。一旦一种药物获得批准，该药物申请中确定的每一项专利都将在FDA的橙色手册中公布。反过来，橙色手册中列出的药物可以被潜在的仿制药竞争对手引用，以支持ANDA的批准。ANDA规定销售与上市药物具有相同强度和剂型的有效成分相同的药物产品，并已证明与上市药物具有生物等效性。除了生物等效性测试的要求外，ANDA申请者不需要进行临床前或临床测试或提交结果，以证明其药物产品的安全性或有效性 。以这种方式批准的药物通常被称为“通用等价物“对于所列药物，通常可由药剂师根据为原始所列药物开出的处方来替代。

ANDA申请人需要向FDA证明FDA批准的产品所列的任何专利。 具体地说，申请人必须证明：(I)所需的专利信息尚未提交；(Ii)所列专利已过期； (Iii)所列专利尚未到期，但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(Iv) 所列专利无效或不会被新产品侵犯。ANDA申请人还可以选择提交第VIII节 声明，证明其建议的ANDA标签不包含(或刻出)任何关于专利使用方法的语言 ，而不是证明列出的使用方法专利。如果申请人没有对所列专利提出异议，ANDA申请将不会获得批准，直到要求参考产品的所有所列专利均已过期。

新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效的 认证称为第四款认证。如果ANDA申请人已向FDA提供了第四款认证，则在ANDA提交并被FDA接受后，申请人还必须 向NDA和专利持有人发送第四款认证通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。 在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，会自动阻止FDA批准ANDA，直到较早的30个月、专利到期、诉讼和解或在侵权案件中做出对ANDA申请人有利的裁决。

根据FDC法案第505(B)(2)条提交保密协议的 申请人，如果批准所需的至少一些信息 来自不是由申请人进行的或为其进行的研究，且申请人没有获得参考权利，则允许提交保密协议，申请人必须向FDA证明其引用的经批准产品的橙皮书中列出的任何专利 ，其程度与ANDA申请人相同。

市场排他性

市场 FDC法案中的排他性条款也可能会推迟某些申请的提交或批准。FDC法案为第一个获得批准新化学实体的保密协议的申请人提供了在美国境内的五年非专利营销排他期(“NCE“)。如果一种药物所含的药物物质没有活性成分，且其部分成分先前已获得FDA批准，则该药物有权获得NCE排他性。在排他期内，FDA可能不接受由另一家公司为该药物的另一版本提交的ANDA或 A 505(B)(2)NDA，如果申请人不拥有或拥有参考批准所需的所有数据的合法权利。但是，如果申请包含第(Br)段四级认证，则可以在四年后提交。对于先前已获得FDA批准的药物，如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(除生物利用度研究外)对于批准申请至关重要，FDC法案还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供了三年的市场排他性 ，例如，现有药物的新适应症、剂量或强度。这项为期三年的专营权仅涵盖新的使用条件，并不禁止FDA批准原始使用条件(如最初批准的适应症)的药物的ANDA。五年的 和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议；但是，提交完整的保密协议的申请人将被要求 进行或获得证明安全性和有效性所需的所有非临床研究和充分且受控的临床试验的参考权 。

上市后 要求

在新产品获得批准后，制药公司和批准的产品将继续受到FDA的监管，其中包括：监测和记录保存活动，向适用的监管机构报告产品的不良反应，向监管机构提供最新的安全和疗效信息，产品抽样和分销要求，以及遵守促销和广告要求，其中包括，除其他外，直接面向消费者的广告标准，对用于用途或患者群体的药物的限制，这些限制未在药物的批准标签中描述 (称为“标签外使用“)、对行业赞助的科学和教育活动的限制以及对涉及互联网的宣传活动的要求。尽管医生可能会开出合法的药品用于标签外用途，但制造商不能销售或推广此类标签外用途。对产品或其标签的修改或增强，或生产地点的更改，通常需要得到FDA和其他监管机构的批准，他们可能批准，也可能不批准，或可能包括在 漫长的审查过程中。

处方药广告受联邦、州和外国法规的约束。在美国，FDA监管处方药促销，包括直接面向消费者的广告。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。任何处方药产品和药品样品的分销都必须遵守美国《处方药营销法》(“PDMA“)，这是FDC法案的一部分。此外，2013年《联邦药品质量和安全法》第二章，也就是《药品供应链安全法》或《药品供应链安全法》，规定了新的跟踪和跟踪“对药品供应链中制造商、分销商和其他实体经销处方药产品的要求。这些要求将在十年内分阶段实施。除非产品是在2018年11月27日之前包装的，否则DSCSA要求处方药产品上有产品识别符 (即序列化)，以便建立可互操作的电子处方药系统，以识别和跟踪在美国分销的某些处方药。DSCSA取代了以前的药物。谱系“ PDMA下的要求，并先发制人现有的国家药品谱系法律和法规。DSCSA还规定了批发商和第三方物流提供商的许可要求。这些许可要求先发制人，防止各州实施与FDA根据DSCSA建立的标准 不一致、不那么严格、与之直接相关或以其他方式包含的许可要求。在FDA颁布法规以满足DSCSA的新的国家许可标准之前，目前的州许可要求通常仍然有效。

在美国，产品一旦获得批准，其生产就会受到FDA全面且持续的监管。FDA的规定要求产品必须在特定的设施中生产，并符合cGMP。CGMP法规要求质量控制和质量保证，以及相应的记录和文件的维护，并有义务调查和纠正与cGMP的任何偏差。药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其遵守cGMP和其他法律的情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。这些法规还规定了与制造和质量保证活动有关的某些组织、程序和文档要求。使用合同制造商、实验室或包装商的保密协议持有人负责选择和监督合格的公司，在某些情况下，还负责对这些公司的合格供应商进行选择和监督。这些公司及其供应商(如果适用)随时接受FDA的检查，发现违规情况，包括不符合cGMP，可能会导致 执法行动中断任何此类产品的运营，或可能导致对产品、制造商或经批准的保密协议持有人 的限制，其中包括召回或从市场上召回该产品。

CSA和DEA法规

我们的 产品被规定为“受管制物质“根据CSA和DEA颁布的法规的定义。法律法规规定了注册、安全、记录保存、报告、存储、分发、进口、出口以及由DEA管理的其他要求。

受管制物质分为五个附表：附表一、附表二、附表三、附表四或附表五，具体取决于滥用的可能性。附表一物质 根据定义没有确定的医疗用途，不得在美国销售或销售。药品可被列为附表II、III、IV或V，其中附表II物质被认为是滥用风险最高的物质，而附表V物质被认为是此类物质中相对滥用风险最低的物质。

根据CSA和法规，PF614将被归类为附表II受控物质，因为它含有羟考酮，而羟考酮已经被管制为附表II受控物质。因此，我们产品的制造、运输、储存、销售、处方和分发 都受到高度监管。附表2药品在注册、安全、记录保存和报告方面受到最严格的要求。设施必须对接收、制造、储存和分发的所有受控物质保持完整和准确的库存和记录。这些设施必须遵守严格的安全要求，以防止其拥有的毒品被转移。此外，这些药物的分发和分发也受到严格监管。例如，所有附表II药物 处方都必须由医生签名，提交给药剂师，通常限于30天的供应，并且不能重新配药， 即需要新的处方。

任何生产、分销、进口或出口任何受管制物质的设施都需要进行年度注册。此外，从业者和药房需要每三年注册一次。登记是针对地点、活动和受控物质 时间表的。例如，进口和制造需要单独登记，每一次登记都将具体说明该设施有权处理哪些受控物质的附表。我们的合同制造商必须在DEA注册。

此外，CSA还建立了年度配额制度，限制在美国生产附表一和附表二管制物质的原料药和剂型。首先，DEA根据DEA对满足合法科学和医学需求所需数量的估计，为美国可能总共生产多少活性阿片成分设定了年度总配额，如羟考酮和替替卡托。DEA每年允许在美国生产的阿片类药物的有限总数是在各个公司之间分配的，这些公司必须每年向DEA提交个人生产配额的申请。 此外，剂型制造商还必须申请采购配额，以获得阿片原料药以生产用于分销的剂型。 我们和我们的合同制造商必须从DEA获得年度配额，才能生产或采购任何附表I或附表II物质，包括用于生产PF614的羟考酮碱。药品监督管理局可在年内不时调整总生产配额及个别生产和采购配额。药品监督管理局在是否进行此类调整方面拥有相当大的自由裁量权。 我们的合同制造商必须每年申请并获得必要的配额。

2017年11月，DEA将2018年美国可能生产的几乎所有附表II阿片类药物和阿片类药物的数量减少了20%。2018年10月，颁布了支持法案，其中包括对CSA的修正案，要求 在估计可能的转用后适当减少配额。DEA宣布，这一估计是基于过量死亡和滥用的比率 与特定受控物质有关的总体公共健康影响，并可能包括其他适当的因素。 DEA建议2019年减少包括羟考酮在内的六种最常滥用的阿片类药物的制造配额，与2018年的配额相比，平均减少10%。2019年10月，根据支持法案，DEA提出了额外的法规，以修改该机构向制造商发放配额的方式。拟议的法规将建立特定用途的配额，包括商业销售、产品开发、转让、更换和包装。为减少挪用风险和加强问责，将减少库存津贴，并要求采购配额证书。药品监督管理局建议在2020年进一步减少六种阿片类药物(芬太尼、氢可酮、氢化吗啡酮、羟考酮和羟吗啡酮)中五种的生产配额，平均减少28%。 2021年，药品监督管理局将羟考酮和氢可酮的总配额在最终确定的2020年配额的基础上减少约13%和约10%。由于PF614作为附表二受控物质受到管制，因此它受DEA的总量、单项生产和采购配额计划的制约。

订购和分销任何附表I或II管制物质也受电子 管制物质订购系统(“民间社会组织“)或使用DEA表格222S。有关特定交易的信息 将报告给DEA，并要求每月/季度报告此类交易的累计报告。

药品监督管理局还要求药品制造商设计和实施一个系统，以识别和报告可疑的受控物质订单。 此类订单包括异常大小的订单、严重偏离正常模式的订单以及异常频率的订单。制造商 必须拒绝完成任何销售，并向DEA报告无法解决任何潜在问题的任何订单“危险信号。 合规的可疑订单监控系统包括明确定义的尽职调查，了解您的客户“流程为 以及识别和监测受控物质的订购和销售的系统。

为了执行这些要求，DEA对处理受管制物质的注册机构进行定期检查。如果 未能遵守适用的要求，尤其是安全和记录保存，并表现为损失或转移，或者 无法对所有受控物质进行核算，可能会导致行政、民事或刑事执法行动，从而对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。缉毒局可以寻求民事处罚，拒绝续签必要的登记，或提起行政诉讼撤销这些登记。DEA还可以基于不符合这些要求来减少或拒绝对制造设施的配额。在某些情况下，违规行为可能导致刑事诉讼。

各个州也独立管理受管制物质。

阿片类药物的立法和监管举措

为应对处方类阿片类药物的普遍滥用，美国政府和一些州立法机构颁布了旨在抗击阿片类药物流行的立法和条例。立法和管制行动的数量和范围，特别是过去三年的行动，强调了阿片类药物流行的严重性及其对我们社会的影响。FDA表示，解决处方药物滥用问题是优先事项，并重申开发可遏制滥用的阿片类药物是该战略的关键部分。

最近为应对阿片类药物滥用流行而采取的行动包括：

人力资源 资本资源

截至2022年12月31日，我们有7名全职员工和5名顾问。其中五人拥有博士学位，两人拥有工商管理硕士学位。我们还会不时聘请独立承包商来支持我们的组织。我们没有任何员工由工会代表 或受集体谈判协议覆盖，我们相信我们与员工的关系良好。

我们执行官员的身份证明

公司高管及其年龄和职位如下。

*截至2022年12月31日的年龄

林恩·柯克帕特里克博士自2009年1月以来一直担任我们的首席执行官。柯克帕特里克博士在药物发现和开发方面投入了30多年的时间，启动了四种新药候选药物的临床开发，现在正努力将高度安全的新型疼痛疗法推向商业化。她获得了哲学博士学位(“博士学位。在萨斯喀彻温大学获得医学和生物医学化学学位，在耶鲁大学医学院完成博士后研究，并成为里贾纳大学化学系终身教授。她是ProlX制药公司的联合创始人。ProlX)一家肿瘤学发现公司，成为首席执行官，并成功地将发现中的三个小分子应用于临床开发，其中两个是她自己在学术界的发现。ProlX被Biomira Inc.收购， 柯克帕特里克博士成为合并后公司的首席科学官，专注于肿瘤学产品和疫苗的开发。 2009年，她与人共同创立了Phusis Treeutics，为肿瘤学开发靶向小分子精准药物。与此同时，她 成为我们的首席执行官。柯克帕特里克博士在靶向药物发现、滥用威慑止痛产品领域发表了大量论文，并持有多项新药和模式专利。我们相信柯克帕特里克博士有资格在我们的董事会任职 ，因为她在我们的行业拥有丰富的执行经验，并担任我们的首席执行官。

杰弗里·伯克特自2018年10月以来一直担任我们的首席商务官。他在制药和生物技术领域拥有30多年的经验。他的职业生涯始于英国泰恩河畔纽卡斯尔的皇家维多利亚医院的生物化学家。然后他进入了制药行业，在那里他整个职业生涯都专注于疼痛/成瘾和神经科学。他已经开发并推出了几种开创性的疗法，包括Nicorette(POM)和(OTC)、Lexapro和其他几种与Lundbeck一起使用的精神病学药物。 Birkett先生与礼来公司共同协助推出了百忧解和Humtrepe(人类生长激素)。他帮助Seroquel从第二阶段转变为全球市场领先者，销售额达到数十亿美元，他还参与了偏头痛药物Zomig的推出，使其成为欧洲市场的领先者。他职业生涯的大部分时间都在英国和美国的阿斯利康公司工作，在那里他担任过许多职务，包括监督全球肿瘤学部门。当阿斯利康合并发生时，Birkett先生负责美国以外所有市场的合并流程，并运行一个公司变革计划，以简化涉及67,000名员工的研究和开发。离开阿斯利康后，Birkett先生在生物技术公司担任过多个职位，担任过高级管理人员或顾问。他是一家新型药物输送公司的联合创始人，并曾为大型全球研究和咨询公司益普索(Ipsos)提供咨询。他还曾担任生产成瘾治疗药物的大公司InDior的北美/加拿大总裁。 Birkett先生于2018年加入我们，专注于打造一支世界级的商业团队。Birkett先生曾就读于伦敦的亨利商学院和法国的欧洲工商管理学院，在那里他学习了综合管理和全球领导力。

大卫·汉弗莱，注册会计师自2021年2月以来一直担任我们的首席财务官。在加入本公司之前，韩飞龙先生最近是一家专注于味觉科学的上市生物技术公司Senmyx，Inc.的首席财务官。 在之前的工作中，他指导上市公司的财务报告，包括10-K、10-Q、8-K、S-3、S-8、委托书和SOX内部控制合规性，并担任审计委员会和外部审计师的主要联络人。韩飞龙先生作为核心高管管理团队的一部分，在瑞士私人跨国香料和香水公司Firmenich SA以7500万美元收购Senmyx董事会的交易中为其提供咨询。在此之前，他曾担任财务和会计领导职位，并在多家生命科学公司提供咨询服务，包括ActivX Biosciences、Aurora Biosciences和Gensia。韩飞龙的职业生涯始于普华永道会计师事务所。他拥有伊利诺伊大学香槟分校会计学荣誉学士学位，是加利福尼亚州的注册公共会计师。

杰弗里·米勒德博士自2019年1月以来一直担任我们的首席运营官。Millard博士在化学和制药科学方面拥有学术和工业经验，涵盖化学、制造和控制或CMC的方方面面。他曾参与过初创生物科技公司以及中小型上市生物制药公司。米勒德博士曾直接负责研发活动，并撰写了七份以上的IND提交文件和研究药品档案，或IMPD。他领导了CMC从发现和许可到商业发射活动的努力。他的经验涵盖 应用程序编程接口或API、生命周期(从合成路线侦察、过程化学、分析化学开发和验证、cGMP生产和API发布，到QbD和过程验证)，以及从制造到药物产品开发。

琳达·佩斯塔诺博士2021年10月加入Ensysce，担任首席开发官。佩斯塔诺博士在她的整个职业生涯中一直致力于指导新疗法的开发，以改善患者的预后和生活质量。她拥有20年的研发疫苗、药物和多种适应症的新型生物制剂的经验。她在指导新疗法方面发挥了重要作用，包括小分子、核酸和生物制品，一直发展到临床试验。Pestano博士的专业知识涵盖领先开发、临床前研究和转化性研究，并与多个监管机构互动。Pestano博士获得了塔夫茨大学的博士学位，并在波士顿哈佛医学院的Dana Farber癌症研究所进行了博士后研究。

威廉·K·施密特博士.自2016年1月以来一直担任我们的首席医疗官。他还是北极星咨询公司(NorthStar Consulting)的负责人、国会议员和美国疼痛协会最大的地区分支机构东方疼痛协会(East Pain Association)的前主席。 他拥有超过25年的制药业经验，特别强调发现和开发新型止痛剂和麻醉药品拮抗剂。他曾担任CrystalGenome(韩国首尔)及其美国子公司CG PharmPharmticals(加利福尼亚州埃默里维尔)的临床开发副总裁；Limerick BioPharma的开发高级副总裁；Renovis Inc.的临床研究副总裁；以及Adolor Corporation的科学事务副总裁兼临床研究和开发代理副总裁。在Adolor Corporation，施密特博士是领导临床开发、NDA备案和FDA批准外周作用阿片类拮抗剂Enterig®(Alvimopan)的团队的关键成员。目前，施密特博士在北美、欧洲、亚洲、拉丁美洲、 和澳大利亚的制药和生物技术公司担任止痛药研发方面的专家。施密特博士获得了加州大学伯克利分校的文学学士学位和加州大学旧金山分校的博士学位。

第 1a项。风险因素

与我们的业务、财务状况和资本要求有关的风险

我们的独立注册会计师事务所关于我们截至2022年12月31日的财政年度经审计的财务报表的报告 包含一个与我们作为持续经营企业继续经营的能力有关的说明性段落。

审计师对我们截至2022年12月31日的年度经审计财务报表的意见包括一段说明，说明公司没有创收活动，并依赖额外的融资为运营提供资金。 这些条件令人对公司作为持续经营企业的能力产生很大怀疑。虽然我们相信我们将能够筹集到我们继续运营所需的资金 但不能保证我们将成功地完成这些努力，或者能够解决我们的流动性问题或消除我们的运营亏损。如果我们无法获得足够的资金，我们将需要大幅 减少我们的运营计划，并削减我们的部分或全部产品开发活动。因此，我们的业务、前景、财务状况和经营结果将受到重大不利影响，我们可能无法继续经营下去。如果 我们寻求额外的资金来资助我们未来的业务活动，而我们作为持续经营企业的能力仍然存在很大的疑问，投资者或其他融资来源可能不愿以商业合理的条款提供额外的资金 或根本不愿意提供额外的资金。

我们是一家临床阶段的制药公司，运营历史有限。自我们成立以来，我们已经遭受了重大财务损失，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大财务损失。

我们是一家临床阶段的制药公司，运营历史有限。我们尚未证明有能力创造收入、 获得监管批准、从事第一阶段试验以外的临床开发、大规模生产任何产品或安排 第三方代表我们这样做，或达成产品商业化许可安排，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。

我们 没有任何获准商业销售的产品，到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，我们也预计在未来几年内不会从产品销售中获得任何重大收入。我们将继续产生与产品开发、临床前和临床活动以及持续运营相关的大量研究和开发费用以及其他费用。因此，我们没有盈利，自成立以来的每个时期都出现了亏损。净亏损和负现金流已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。截至2022年12月31日的年度我们的净亏损为2,420万美元，截至2021年12月31日的年度净亏损为2,910万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为1.109亿美元。 随着我们继续研究和开发我们的候选产品，并寻求监管部门的批准，我们预计在可预见的未来将继续遭受重大亏损。

如果 我们继续遭受自成立以来的亏损，投资者可能无法从他们的投资中获得任何回报，并可能失去他们的全部投资。

此外，作为一家上市公司，我们产生了大量额外的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有产生的 因为我们：

制药 产品开发需要大量前期资本支出和重大风险，即任何潜在的候选产品将无法 证明足够的疗效或可接受的安全概况、获得监管批准、安全的市场准入和报销，以及 变得商业上可行。因此，对我们的任何投资都将是高度投机的。我们的前景受到成本、不确定性、延误和公司在临床开发中经常遇到的困难的影响，特别是像我们这样的临床阶段的制药公司 。如果我们 拥有更长的运营历史或成功开发和商业化医药产品的历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测可能都不会像其他情况下那样准确。在实现我们的业务目标时，我们可能会遇到 不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知或未知因素。

此外，如果美国食品和药物管理局(FDA)或其他监管机构要求我们在目前预期进行的临床试验之外进行临床试验，或者在为我们的临床试验或任何候选产品的开发建立适当的制造安排或完成 产品开发方面出现任何 延误，我们的费用可能会超出我们的预期。

我们从任何潜在产品中获得收入的能力取决于我们能否获得监管部门的批准并满足众多 其他要求，我们可能永远不会成功地产生收入或实现盈利。

我们实现盈利并保持盈利的能力取决于我们创造收入或执行其他业务发展安排的能力。 除非我们能够获得监管部门的批准，并成功将我们正在开发或可能开发的候选产品 商业化，否则我们预计不会产生可观的收入。在一定程度上，成功的商业化将需要 实现许多关键里程碑，包括在临床试验中证明安全性和有效性，获得监管部门对这些候选产品的批准，制造、营销和销售，或达成其他协议将我们可能获得监管部门批准的产品商业化，满足任何上市后要求，并从 私人保险或政府付款人那里获得我们产品的报销。由于与这些活动相关的不确定性和风险，我们无法准确地 准确地预测收入的时间和金额(如果有)、任何进一步亏损的程度或我们可能实现盈利的时间。 我们可能永远不会在这些活动中成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以使我们实现盈利的收入。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度盈利能力 。

我们的 未能实现并保持盈利可能会压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、使产品多样化或继续运营的能力。

我们 需要大量额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或终止我们的产品发现和开发计划或商业化努力。

我们 是一家临床阶段的制药公司，需要筹集额外资本才能继续作为持续经营的企业运营。我们的 季度经营业绩可能会显示未来持续亏损。自成立以来，我们的运营消耗了大量现金 。我们预计将继续花费大量资金来继续我们的候选产品的临床和临床前开发，包括我们计划的奈法莫斯特第二阶段计划以及计划中的PF614和PF614-MPAR™的临床试验。我们将 需要筹集更多资金来完成我们目前计划的临床试验和任何未来的临床试验。在我们的开发过程中，可能会产生其他意外的 成本。如果我们能够为我们开发的候选产品获得市场批准，我们将需要大量额外资金来推出此类候选产品并将其商业化。我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际金额，我们 将需要大量额外资金来完成我们候选产品的开发和商业化。

我们未来对额外资金的需求取决于许多因素，包括：

与我们的任何候选产品的开发相关的上述或其他因素的结果发生变化可能会显著 改变与该候选产品的开发相关的成本和时间安排，而这些因素中的许多都不是我们所能控制的。 确定潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得监管和营销批准以及实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。因此， 我们将需要继续依靠额外融资来实现我们的业务目标。我们不能确定是否会以可接受的条款或根本不提供额外的资金。有关风险因素，请参阅“与普通股和财务报告所有权相关的风险 .”

我们 相信，我们现有的现金和现金等价物将使我们能够为运营费用和资本支出需求提供资金， 到2023年第二季度，同时推进我们的主要候选产品，如PF614和PF614 MPAR™和那福司坦， 它们各自的下一个临床开发阶段。我们的估计可能会被证明是错误的，我们可能会比目前预期的更早使用可用的资本资源， 。此外，不断变化的环境(其中一些情况可能超出我们的控制)可能会导致我们 消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。在这种情况下，它可能会对我们的股东造成严重的稀释。

由于有利的市场条件或战略考虑，我们 可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金 用于当前或未来的运营计划。试图获得更多资金可能会转移我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。我们未能在需要时或在可接受的条件下筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响，我们可能不得不推迟、 缩减、暂停或取消我们的一个或多个平台、计划、临床试验或未来的商业化工作 。

我们 可能会在用普通股偿还投资者票据时产生额外的摊薄。

根据证券购买协议的条款，吾等获准发行额外 股普通股，以偿还投资者票据的本金及利息。此外，如果我们以低于转换价格的价格发行我们的普通股，投资者票据的转换价格和优先认股权证的行使价格将受到 下调。2022年债券的转换价格和优先认股权证的行使价格已重新设定，但不低于2022年发行的优先认股权证 2.006美元、2021年发行的优先认股权证15.6美元和2022年债券2.006美元的价格(2022年债券的价格暂时降至0.7512美元，从2023年1月12日至2023年5月12日)。在此情况下，股东的摊薄金额将超过投资者票据的直接转换金额，或就优先认股权证而言，本公司将因行使优先认股权证而获得较低水平的收益 。有关换算和行权价格的讨论，请参阅“资本说明 股票-可转换本票“和”-认股权证“。

我们在纳斯达克上的普通股和场外粉色公开市场上的认股权证的价格可能会波动。

我们在纳斯达克上的普通股和我们在场外粉色公开市场上的公开认股权证的价格可能会因各种因素而波动，包括：

这些 和其他因素，其中许多是我们无法控制的，可能会导致我们普通股的市场价格和需求大幅波动 。低成交量可能会增加我们股价对市场消息的反应波动性，可能会阻止投资者 随时出售他们的股票，否则可能会对我们股票的市场价格和流动性产生负面影响。此外，在过去，当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有者有时会对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，我们可能会产生巨额诉讼辩护费用。这样的诉讼还可能转移我们管理层对业务的时间和注意力，这可能会严重损害我们的盈利能力和声誉。

如果我们无法重新遵守纳斯达克的上市标准，我们的普通股可能会被摘牌，这可能会对我们的融资能力产生实质性的不利影响 这可能会对我们的业务、资本和财务状况产生负面影响。

我们 的普通股不符合纳斯达克上市标准，已获准在2023年6月12日之前履行纳斯达克施加的多项义务，并在2023年6月12日之前满足所有上市要求。如果我们不能在规定的最后期限前履行所有这些义务，我们的普通股可能会被纳斯达克摘牌。如果发生 退市，买卖我们的证券和获得准确报价可能会更加困难，我们普通股的价格可能会大幅下跌。此外，退市将削弱我们通过公开市场筹集资金的能力， 可能会阻止经纪自营商在我们的证券上做市或以其他方式寻求或产生兴趣，并可能阻止某些 机构和个人投资于我们的证券。其中任何一项都可能对我们的财务状况或我们运营业务和保持充足资本的能力 产生负面影响。

创业板协议项下可能没有任何收益，或收益可能少于预期。根据创业板协议发行普通股将导致现有股东被稀释，并可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。 此外，创业板协议下的负面契诺是繁重的，我们根据该协议违反的任何条款可能会使创业板环球和GYBL 有权获得赔偿、法律和其他费用的偿还以及其他赔偿，从而分流我们的时间和资源。

虽然我们已经从其他渠道筹集了资金，但到目前为止，我们还没有使用过创业板融资机制。根据我们之间的股份购买协议，GEM Global Year LLC SCS(“GEM Global“)和宝石产量巴哈马有限公司(”GYBL)，日期为2020年12月29日，包括相同当事人之间的登记权协议，日期为同一日期(创业板协议“)，我们有权从创业板环球提取高达6,000万美元的总收益，以换取我们在纳斯达克上的普通股股份，价格 相当于我们普通股在30天内平均收盘价的90%，但须符合创业板协议的 条款和条件。此股权额度贷款的有效期为36个月，自合并完成之日起计。然而，我们一直无法使用创业板机制，也可能无法在其到期之前使用。请 参阅标题为“业务“以获取更多信息。吾等根据创业板协议可提取的金额及频率的限制，包括(I)有有效的登记声明 及(Ii)与吾等交易量有关的规模限制，可能会影响根据创业板协议提取的能力及导致所得款项 低于预期。

此外，合并的发生触发(I)向创业板环球支付120万美元的承诺费，以我们的普通股或现金支付，其中已全部满足于关联方于2022年7月转让的46,062股普通股和2023年1月发行的额外533,334股普通股，以及(Ii)发行认股权证，授予GYBL购买55,306股我们的普通股的权利，截至2023年1月12日，每股执行价为0.7512美元。认股权证相关的股票数量以及执行价格可能会因资本重组、重组、控制权变更、股票 拆分、股票分红、反向股票拆分以及发行我们普通股的某些额外股票而受到调整。

根据创业板协议以折扣价发行股份及创业板环球就发行本公司普通股额外股份而给予的反摊薄保障 将导致现有股东的权益被摊薄，并对本公司普通股的市价及本公司获得股权融资的能力造成负面影响。

此外，创业板协议项下的负面契诺十分繁重，任何违反该等契约的行为均可能引发赔偿、补偿损失及承担其他责任，从而分流我们的时间和资源。到目前为止，我们还没有利用创业板融资来筹集资金。

我们的业务高度依赖于我们候选产品的成功。如果我们无法成功完成临床开发， 我们的一个或多个候选产品将获得监管部门的批准或商业化，或者如果我们在这方面遇到延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们未来的成功和从我们的候选产品中产生可观收入的能力(我们预计这不会在几年内发生)取决于我们成功开发、获得监管部门批准并将我们的一个或多个候选产品商业化的能力 。2021年启动了对PF614的1b阶段研究。该研究的A部分于2021年12月完成注册，B部分于2022年年中完成。Pf614-MPAR™的1期试验也于2021年12月启动，该试验A部分的临床部分于2022年12月完成。我们所有其他候选产品都处于早期开发阶段，需要在一个或多个司法管辖区进行制造、临床前测试、临床开发、监管审查和审批等方面的大量额外投资。如果我们的任何候选产品遇到安全或功效问题、开发延迟或监管问题或其他问题，我们的开发计划和业务将受到实质性损害。

我们 可能没有财力继续开发我们的候选产品。即使完成临床试验，我们也可能 遇到其他问题，这些问题可能会推迟或阻止监管部门批准我们的候选产品，或阻止我们将其商业化，包括：

在商业销售之前，我们的候选产品将需要额外的、耗时的开发工作，包括临床前研究、临床试验以及FDA和适用的外国监管机构的批准。所有候选产品都容易出现药品开发中固有的失败风险，包括此类候选产品可能无法 被证明足够安全有效，无法获得监管机构的批准。此外，我们不能向股东保证，任何获得批准的此类产品都将以经济的方式生产或生产，成功商业化或被市场广泛接受，或者比其他商业替代产品更有效。

我们在很大程度上依赖于我们的主要候选产品PF614的成功，该产品目前正处于临床试验阶段。我们对PF614的临床试验可能不会成功。如果我们无法将PF614商业化或在商业化过程中遇到重大延误，我们的业务将受到严重损害。

我们 在我们的主要候选产品PF614的研发上投入了大量的精力和财力，我们预计还会继续这样做。我们能否从销售滥用威慑阿片类药物产品中获得收入，这在很大程度上将取决于PF614的成功开发、监管批准和最终的商业化。

我们 在未获得FDA对该产品的监管批准之前，不能在美国将候选产品商业化； 同样，在未获得美国以外类似监管机构的监管批准的情况下，我们也不能在美国境外将候选产品商业化。即使PF614或其他候选产品成功获得FDA和非美国监管机构的批准 ，任何批准都可能包含与指定年龄段的使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，或者可能受到繁重的批准后研究或风险管理 要求。如果我们无法在一个或多个司法管辖区获得对PF614的监管批准，或者任何批准包含重大 限制，我们可能无法获得足够的资金或产生足够的收入来继续开发、营销和/或商业化PF614或我们未来可能发现、许可、开发或收购的任何其他候选产品。此外， 即使我们获得监管部门对PF614的批准，我们仍需要发展一个商业组织，或与第三方合作 将PF614商业化，制定商业上可行的定价，并从第三方和政府付款人那里获得足够补偿的批准。如果我们或我们的商业化合作伙伴不能成功地将PF614商业化，我们可能无法 产生足够的收入来继续我们的业务。

由于开发我们的产品线需要大量资源，并且根据我们获得资金的能力，我们 必须优先开发某些候选产品。此外，我们可能无法将有限的资源用于可能更有利可图或更有可能成功的产品 候选产品或适应症。

我们 目前有三个临床阶段的候选产品，以及处于临床前 开发的不同阶段的某些其他候选产品。我们寻求保持优先顺序和资源分配的过程，以在积极追求我们更先进的临床阶段产品候选产品之间保持最佳平衡，例如[作为奈法莫司特]、pf614和pf614-mpar™，并确保开发更多潜在的候选产品。

由于开发我们的候选产品需要大量资源，我们必须专注于特定的疾病和疾病途径 ，并决定要追求和推进哪些候选产品以及为每个候选产品分配的资源数量。我们关于将研究、开发、协作、管理和财务资源分配给特定候选产品或治疗领域的决定可能不会导致任何可行的商业产品的开发，并可能将资源从更好的机会中转移出去。如果我们 对我们的任何候选产品的生存能力或市场潜力做出不正确的判断，或曲解制药行业的趋势，特别是阿片类药物滥用和药物过量，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响 。因此，我们可能(I)无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会 ，(Ii)被要求放弃或推迟追求其他候选产品或其他疾病和疾病途径的机会，这些途径可能后来被证明具有比我们选择的途径更大的商业潜力，或者(Iii)通过协作、许可或其他版税安排向此类候选产品放弃宝贵的权利 在这样的情况下，我们可以投入更多的资源来保留独家开发和商业化权利。

我们的候选产品PF614和PF614-MPAR™在限制或阻止滥用、过量或误用或在商业化后提供额外的安全性方面可能不成功。

我们 将大部分资源用于开发利用我们的TAAP和MPAR的产品^TM。 不能保证我们的产品将按照测试结果运行，并限制或阻碍此类产品的实际滥用、过量或误用 或在商业环境中提供其他好处。此外，不能保证如果我们的产品获得FDA的批准，FDA要求的批准后流行病学研究作为产品获得任何此类批准的条件，将表明患者滥用和误用适用产品的后果将减少 。如果我们的产品在实践中未能限制 或阻碍实际滥用、过量使用或误用或提供其他安全益处，将对市场对此类产品的接受度以及我们的财务状况和经营结果产生重大不利影响。

如果我们无法发现、开发其他候选产品并将其商业化，我们可能无法发展业务，实现战略目标的能力也会受到影响。此外，我们还可能寻求将某些可能不是我们专有的治疗方法商业化 。

尽管我们最初的重点是当前候选产品的开发和商业化，但作为长期增长战略的一部分，我们计划开发其他候选产品。我们还可能寻求将可能不是我们专有的治疗方法商业化。我们打算 评估现有候选产品或其他潜在候选产品的内部机会。虽然我们的技术平台 具有潜在的其他用途的适用性，但我们尚未对这些其他用途进行任何临床试验，因此我们可能无法成功 开发其他用途的候选产品。

此外，我们还打算投入资金和资源进行基础研究，以发现和确定更多的候选产品。这些 研究计划需要技术、财政和人力资源，无论最终是否确定了任何候选产品。 我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于许多原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括以下原因：

此外，未来的收购可能会带来许多运营和财务风险，包括：

如果我们未能通过内部开发或从第三方收购来确定和开发其他候选产品，则我们的增长潜力和实现战略目标的潜力可能会受到影响。

如果 我们没有在预期的时间范围内实现预期的开发和商业化目标，我们候选产品的开发和商业化可能会被推迟，我们的业务和运营结果可能会受到损害。

出于规划目的，我们寻求估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标的完成时间。这些里程碑可能包括我们对开始或完成科学研究和临床试验、提交监管文件或商业化目标的期望。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间，例如完成正在进行的临床试验、启动其他临床计划、收到市场批准或产品的商业发布。其中许多里程碑的潜在成就可能不在我们的控制范围之内。这些里程碑中的每一个都基于各种假设，如果不能按预期实现，可能会导致 各个里程碑的潜在实现时间与我们的估计有很大差异，包括：

如果 我们无法在预期的时间范围内实现任何宣布的里程碑，我们候选产品的开发和商业化可能会延迟 ，我们的业务和运营结果可能会受到损害，并可能对我们的股价表现产生负面影响。 请参阅业务了解更多信息。

如果获得批准，具有竞争力的 产品可能会减少或消除我们的候选产品的商业机会。如果我们的竞争对手比我们更快地开发技术或候选产品，或者他们的技术或候选产品比我们的任何此类 技术或候选产品更有效或更安全，我们开发自己的技术或候选产品并成功将其商业化的能力可能会受到不利影响 。

解决阿片类药物滥用和药物过量的临床和商业前景竞争激烈，并受到快速和重大技术变革的影响。我们在候选产品的适应症方面面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何其他候选产品也将面临竞争，这些竞争来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司。目前有几家大型制药和生物技术公司 正在营销和销售药物，或正在为我们正在寻求的适应症的治疗开发候选产品。这些公司包括但不限于普渡制药有限公司和科莱姆制药公司。潜在的竞争对手包括开发新型非阿片类止痛药候选药物的公司，如制药公司和学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立协作安排的公共和私人研究组织。

我们 认为，目前有相当数量的候选产品正在开发中，其适应症与我们目前正在追求的相同，其中一些或全部可能在未来投入商业使用，用于治疗我们正在尝试的疾病，或者 可能尝试开发候选产品。我们的潜在竞争对手包括大型制药和生物技术公司、专业制药和仿制药公司、学术机构、政府机构和研究机构。请参阅标题为 “商业-竞争以了解我们的候选产品所面临的竞争。

我们的 竞争对手可能比我们拥有更多的财务资源、成熟的市场地位、研发、制造、临床前和临床测试、获得监管批准以及报销和营销批准的产品方面的专业知识。因此，我们的竞争对手可能会比我们更成功地获得治疗的监管批准，并获得广泛的市场接受。我们竞争对手的产品可能比任何候选产品更有效或更有效地营销和销售 我们可能会商业化，并可能使我们的疗法过时或缺乏竞争力，然后才能收回开发和商业化费用 。如果我们的任何候选产品(包括PF614)获得批准，这些候选产品可能会与正在开发的一系列治疗性 疗法竞争。此外，我们的竞争对手可能会成功开发、获取或许可比PF614、我们的其他候选产品或我们可能开发的任何其他候选产品更有效或更便宜的技术和产品 ，这可能会使我们的候选产品过时且不具竞争力。

如果 我们的任何候选产品获得批准，我们可能会面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的有效性、安全性和耐受性、管理我们产品的容易程度、这些产品获得监管批准的时间和范围 、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利 地位。现有和未来的竞争产品可能会提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效地营销和销售。

有竞争力的 产品可能会使我们开发的任何产品过时或不具竞争力，然后我们才能收回开发和商业化我们的候选产品的费用 。此类竞争对手还可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和我们执行业务计划的能力产生负面影响。

此外，如果我们取得成功，我们的竞争对手可能会获得专利保护、法规排他性或FDA批准，并比我们更快地 将产品商业化，这可能会影响未来获得监管部门批准的任何候选产品的批准或销售。如果FDA批准PF614或任何其他候选产品的商业销售，我们还将在营销能力和制造效率方面进行竞争。我们预计，产品之间的任何此类竞争将基于产品功效和安全性、监管批准的时间和范围、供应、营销和销售能力的可用性、产品价格、政府和私人第三方付款人的报销范围 、监管排他性和专利地位。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，但无法在市场上有效竞争，我们的盈利能力和财务状况将受到影响。

制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手中。较小的和其他处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的协作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地以及获取与我们的计划互补或必需的技术方面与我们展开竞争。

如果我们失去关键人员的服务，或者如果我们无法招聘更多高素质的员工，我们的业务可能会受到损害。

我们的业务依赖于我们吸引和留住高素质人才的能力，包括管理、销售和技术人员。 我们与其他公司、医疗机构、学术机构、政府实体和其他组织争夺关键人员。 如果我们无法留住当前的关键人员或未来无法聘用或留住其他合格人员，我们维持和扩大业务的能力可能会受到损害。

我们 目前只有7名全职员工和5名顾问，我们预计会增加更多员工。我们未来的成功还取决于我们识别、吸引、聘用或聘用、留住和激励其他合格的管理、技术、临床和监管人员的能力。

对这类个人的竞争非常激烈，尤其是在美国，我们可能无法招聘足够的人员来支持我们的 努力。不能保证市场上会有这样的专业人员，也不能保证我们能够留住现有的专业人员，或者满足或继续满足他们的薪酬要求。此外，我们与此类薪酬相关的成本基础(可能包括股权薪酬)可能会大幅增加，这可能会对我们的财务业绩产生重大不利影响， 包括可能进一步稀释我们股东的权益。如果不能建立和维护有效的管理团队和员工队伍，可能会对我们运营、发展和管理业务的能力造成不利影响。

我们的 员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、商业合作者、服务提供商和其他供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。

我们 面临以下风险：我们和我们的合同研究机构(“CRO“)员工和承包商，包括主要调查人员、顾问、商业合作者、服务提供商和其他供应商，可能从事欺诈性或其他非法活动。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽或其他未经授权的行为，违反了FDA和其他类似监管机构的法律和法规，包括要求向此类监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；联邦和州医疗保健 欺诈和滥用以及卫生监管法律和其他类似的外国欺诈性不当行为法律；或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还涉及临床试验期间获得的信息的不当使用或虚假陈述 ，这可能导致监管制裁并严重损害我们的声誉。并非总是能够识别和阻止第三方不当行为，我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法 有效地控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或因未能遵守此类法律或法规而引发的诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务和财务结果产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、 可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们业务的缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响

我们的某些计划部分由政府拨款资助，而我们将来可能无法获得这些资助。

我们 获得了由政府机构资助的赠款奖励项目的资金，如NIH和NIDA。为了资助我们未来研发计划的一部分，我们可能会在未来向这些或类似的政府机构申请额外的拨款。然而，由于几个原因，这些政府机构以及其他政府机构的资金在未来可能会大幅减少或取消。例如，一些项目需要经过国会的年度拨款程序。此外，由于管理计划的机构的预算限制或正在资助的研究进展不令人满意，我们可能无法在当前或未来的拨款下获得全额 资金。此外，新冠肺炎的持续传播可能会影响政府未来的优先事项或我们候选产品的预期资金 。因此，我们不能保证我们将来将从任何政府机构获得任何赠款资金，或者，如果收到，我们将获得特定赠款的全部金额。任何此类削减都可能推迟我们候选产品的开发和新产品的推出。

依赖于融资，我们希望扩大我们的组织，因此，我们可能会在管理增长方面遇到困难，这可能会 中断我们的运营。

依赖于融资，我们预计我们的员工数量和业务范围都将增长。为了管理这些增长活动，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。我们的管理层可能需要投入大量精力来管理这些 增长活动。由于我们的财务资源有限，而且我们的管理团队在管理具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，留住关键员工，或确定、 招聘和培训更多合格的人员。我们无法有效地管理我们业务的扩展，这可能会导致我们的基础设施存在弱点 ，导致操作失误、失去业务机会、员工流失以及剩余员工的生产率下降 。我们的预期增长还可能需要大量的资本支出，并可能从其他项目 转移财务资源，例如开发其他候选产品。如果我们不能有效地管理我们的预期增长， 我们的支出可能会比预期增加得更多，我们的创收能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略，包括我们候选产品的成功商业化。

金融机构或交易对手的倒闭可能会对我们当前和预计的业务运营以及我们的财务状况和运营结果产生不利影响。

2023年3月8日，银门银行宣布将进行自我清算。2023年3月10日，硅谷银行被加州金融保护和创新部关闭，联邦存款保险公司(FDIC)被指定为接管人。 2023年3月12日，纽约州金融服务部关闭了Signature Bank，FDIC被指定为 接管人。对于指定的帐户类别，每个投保银行的每个储户的标准存款保险金额最高为250,000美元。 虽然我们没有任何资金存放在上述银行，但我们与其他金融机构的现金余额定期保持在超过FDIC保险限额的情况下。如果存款机构未能退还存款，可能会影响获得我们投资的现金或现金等价物，并可能对我们的流动性和财务业绩产生不利影响。

与我们依赖第三方提供商相关的风险

我们 目前依赖并预计未来将依赖第三方进行我们的临床试验，而这些第三方可能无法 令人满意地执行，包括未能在截止日期前完成此类试验、未能满足法律或法规要求 或终止合作关系。

我们 目前依赖并预计未来将依赖第三方CRO为我们的候选产品进行研发活动和临床试验。与这些CRO的协议可能会因各种原因而终止，包括他们未能 履行。如有必要，加入替代安排可能会大大推迟我们的产品开发活动。

我们在研发活动和临床试验中对这些CRO的依赖将减少我们对这些活动的控制，但 不会解除我们的任何责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验 都按照适用IND中的一般研究计划和方案进行。此外，FDA要求遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为良好临床实践或GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。

如果 这些CRO未能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行临床试验，则可能会对我们候选产品的开发产生不利影响，并可能导致我们无法获得或延迟获得候选产品的营销批准，并可能对我们成功将候选产品商业化的努力造成不利的 影响。

我们 预计将完全依赖第三方来生产我们的候选产品，如果这些第三方未能保持FDA或类似的外国监管机构可接受的合规状态、未能向我们提供足够数量的候选产品或未能以可接受的质量水平或价格这样做，我们候选产品的商业化 可能会被暂停、推迟或利润下降。

我们 目前没有，也不打算获得在我们的候选产品中生产成分的能力或基础设施 用于我们的临床试验或商用产品(如果有的话)。我们已签订制造协议(“Recro 协议“)与Recro Gainesville LLC(”记录)现在称为社会CDMO，(社会性“) 用于生产PF614胶囊以及与我们的临床研究相关的其他材料和服务。此外，我们无法 将我们的任何候选产品封装为商业分销的成品。因此，我们预计 将有义务依赖合同制造商，如社会性，如果我们的任何候选产品被批准商业化。 社会性无法履行其在Recro协议下的义务，我们可能无法替换社会性 就对我们有利的条款达成协议。我们尚未与任何合同制造商签订商业供应协议 ，并且可能无法以优惠条款聘请合同制造商为我们的任何候选产品进行商业供应， 或根本不能。

我们的合同制造商用于制造我们的候选产品的流程必须获得FDA或类似的外国监管机构的批准，并且制造候选产品的设施必须保持FDA和外国监管机构可接受的合规状态。FDA和外国监管机构将在我们向FDA或其他相关监管机构提交新药申请或NDA后进行检查。我们不会控制其合同制造合作伙伴的生产过程，并将完全依赖其合同制造合作伙伴在生产 活性药物物质和成品时遵守cGMP。这些cGMP法规涵盖与我们的候选产品有关的制造、测试、质量控制和记录保存的方方面面。如果我们的合同制造商，包括社会性，未成功 制造符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，我们的候选产品 可能不会获得批准。如果这些设施不能保持FDA、药品监督管理局或DEA或类似监管机构可接受的合规状态，我们可能需要寻找替代生产设施，这将严重影响我们 开发、获得监管部门批准或营销我们的候选产品的能力。

我们的 合同制造商，包括社会性，将接受FDA、DEA以及相应的州和外国机构的持续定期突击检查，以确保遵守cGMP、安全、记录保存和类似的监管要求。尽管我们无法 控制我们的合同制造商遵守这些法规和标准，但我们仍有责任确保此类遵守。如果我们的任何合同制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁 ，包括罚款、禁令、民事处罚、未能批准我们的任何候选产品上市、 延迟、暂停或撤回批准、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能对我们的业务和运营结果产生重大和 不利影响。如果我们的合同制造商未能遵守或保持这些 标准中的任何一项，可能会对我们开发、获得监管部门批准或营销我们的任何候选产品的能力造成不利影响。

如果， 出于任何原因，这些第三方，包括社会性如果他们不能或不愿履行，我们可能无法终止与他们的 协议，我们可能无法找到替代制造商或配方商或与他们达成有利的协议，我们不能确定任何此类第三方是否具有满足未来要求的制造能力。如果这些 制造商或任何成品替代制造商在其各自的成分或成品制造流程中遇到任何重大困难，或者应该停止与我们的业务往来，我们的任何候选产品的供应可能会出现重大中断 ，或者可能根本无法提供我们的候选产品。我们无法 协调我们的第三方制造合作伙伴的努力，或者我们的第三方制造合作伙伴缺乏可用的产能，这可能会削弱我们以所需的水平供应任何候选产品的能力。由于我们需要满足重要的法规 要求才能获得新的大宗或成品制造商的资格，如果我们与当前的制造合作伙伴面临这些或其他 困难，如果我们决定将任何候选产品的生产转移到一个或多个替代制造商以应对困难，我们可能会遇到任何候选产品的供应严重中断 。

任何制造问题或合同制造商的损失，包括社会性，可能会中断我们的运营，并推迟我们研究产品的开发。此外，我们还依赖第三方提供生产我们潜在产品所需的原材料。对供应商的任何依赖都可能涉及几个风险，包括可能无法获得关键材料 以及降低对生产成本、交付时间表、可靠性和质量的控制。供应商问题对未来合同 制造商造成的任何意外中断都可能延误我们的任何研究产品和候选产品(如果获得批准)的发货。

我们 不能保证我们未来的制造和供应合作伙伴能够随着时间的推移降低我们任何候选产品的商业规模制造成本 。如果我们任何候选产品的商业规模制造成本高于 预期，这些成本可能会对我们的运营结果产生重大影响。为了降低成本，我们可能需要开发和实施 流程改进。然而，为了做到这一点，我们将需要不时地通知监管机构或向监管机构提交意见， 改进可能需要得到监管机构的批准。

我们 无法确定我们是否会收到这些必要的批准，或者这些批准是否会及时获得批准。我们也不能 保证我们能够在我们的商业制造过程中提高和优化产量。如果我们不能增强和优化 产量，随着时间的推移，我们可能无法降低成本。

如果 我们不能单独或通过与营销合作伙伴的合作来发展我们的销售、营销和分销能力， 我们将无法成功地将我们的候选产品商业化。

我们 目前没有营销、销售或分销能力。我们打算建立一个销售和营销组织，由我们自己或与第三方合作，拥有技术专长和支持分销能力，以将可能在关键地区获得监管批准的PF614或我们的一个或多个其他候选产品商业化。这些工作将需要大量的 额外资源，其中部分或全部可能会在产品候选产品获得批准之前产生。在开发我们或第三方的内部销售、市场营销和分销能力方面的任何失败或延误 都将对PF614、我们的其他候选产品和其他未来候选产品的商业化产生不利影响。

可能会阻碍我们将候选产品商业化的因素 包括：

考虑到我们现有和未来的候选产品，我们可能会选择与拥有直销队伍并建立分销系统的第三方合作，以替代我们自己的销售队伍和分销系统。如果获得批准，我们未来的产品收入 可能会低于我们直接营销或销售候选产品的情况。此外，我们获得的任何收入将全部或部分取决于这些第三方的努力，而这些努力可能不会成功，而且通常不在我们的控制范围之内。如果 我们没有成功地将任何批准的产品商业化，我们未来的产品收入将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失 。

如果 我们自己或与第三方合作不能成功地建立销售和营销能力，我们将无法成功地将我们的候选产品商业化。

与产品开发、监管审批、制造和商业化相关的风险

FDA和类似外国机构的监管审批过程冗长、耗时且本质上不可预测， 如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们的业务将受到严重损害。

在未获得FDA监管批准的情况下，我们 不得在美国商业化、营销、推广或销售任何候选产品。外国监管机构，如EMA，也实施了类似的要求。获得FDA和类似外国当局的批准所需的时间本质上是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的自由裁量权。此外，在候选产品的临床开发过程中，审批政策、法规或获得审批所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异。到目前为止，我们还没有为我们最先进的候选产品PF614或任何其他候选产品向FDA或类似的外国监管机构提交保密协议或类似的药品批准申请。我们必须 完成额外的临床前研究和临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性 我们才能获得这些批准。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果本身也不确定。我们 不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。我们最初的和潜在的其他候选产品的临床开发 容易受到任何开发阶段固有的失败风险的影响， 包括未能在临床试验中或在广泛的患者群体中证明疗效，发生严重的、医学上或商业上不可接受的不良事件，未能遵守协议或适用的法规要求，以及 FDA或任何类似的外国监管机构确定候选产品可能无法继续开发或不可批准。即使我们的任何候选产品具有有益的效果，也可能由于一种或多种因素，包括我们临床试验的规模、持续时间、设计、测量、进行或 分析，在 临床评估期间检测不到该效果。相反，由于同样的因素，我们的临床试验可能表明该候选产品的明显积极效果 大于实际积极效果(如果有的话)。同样，在我们的临床试验中，我们可能无法检测到候选产品的毒性或耐受性，或者错误地认为我们的候选产品有毒或耐受性不佳，而事实并非如此。严重的不良事件或SAE或其他不良影响，以及耐受性问题，可能会阻碍或阻止市场接受有争议的候选产品。

我们当前和未来的候选产品可能会因多种原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

这种漫长的审批过程以及临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准 来销售我们开发的任何候选产品，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。FDA和其他类似的外国当局在审批过程中拥有很大的自由裁量权，并决定何时或是否对我们开发的任何候选产品授予监管 批准。即使我们相信从我们的候选产品的未来临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据也可能不足以支持FDA或任何其他监管机构的批准。

此外，即使我们获得批准，监管机构也可能批准我们的任何候选产品，其适应症少于或超过我们要求的范围 ，可能不批准我们打算为我们的产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需的或可取的声明。上述任何情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

FDA可能会针对我们当前或未来的任何候选产品推荐日程安排。在这种情况下，在产品推出之前，药品监督管理局需要考虑FDA的建议，确定该产品的受控物质时间表。计划流程的 时间不确定，可能会推迟我们成功开发并批准的任何候选产品的市场推广能力。

如果我们的临床试验未能复制我们或第三方进行的早期临床前研究或临床试验的阳性结果， 我们可能无法成功开发、获得监管部门批准或将我们的候选产品商业化。

从我们候选产品的临床前研究或早期临床试验中观察到的 结果不一定能预测我们进行的后期临床试验的结果。同样，此类临床前研究或早期临床试验的阳性结果可能不会在我们后续的临床前研究或临床试验中复制。例如，临床前研究表明，在直接注射后，PF614在血流中不容易转化为羟考酮，我们对TAAP前体药物PF614进行的1期试验(“前药“：一种药物或化合物，在服用后被代谢，即在体内转化为具有药理活性的药物)，表明在口服后，在受试者的血液中检测到相应的阿片类药物。此外，我们的候选产品可能无法表现出与我们认为可能具有类似配置文件的其他候选产品类似的活动或不良事件特征 。

不能保证我们的任何临床试验最终会成功或支持我们的任何候选产品的进一步临床开发。通过临床试验的药物有很高的失败率。制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇了重大挫折，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。这些挫折是由临床试验进行期间的临床前发现或在临床前研究和临床试验中进行的安全性或有效性观察引起的，包括以前未报告的不良事件。

此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的产品 候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA、EMA或类似的外国监管机构的批准。

FDA、EMA或类似的外国监管机构可能不同意我们对我们候选产品的监管计划。

我们 已经提交了针对PF614和奈法莫斯特的IND申请，并完成了每个候选产品的第一阶段试验。我们已经申请了 ，并获得了PF614的快速通道称号。然而，快速通道指定并不保证更快的开发或监管审查或审批过程，也不能保证FDA的批准。我们已收到FDA关于实现滥用威慑的要求的反馈 贴上PF614的标签声明。我们已经提交了PF614-MPAR™的IND，并收到了关于NDA所需的临床前、制造和临床研究的反馈。

我们的 临床试验结果可能不支持我们的候选产品获得批准。FDA批准新药的一般方法是在相关患者群体中对候选产品进行两个或更多受控良好的3期临床试验。3期临床试验通常涉及大量患者，成本高昂，需要数年时间才能完成。此外，我们不能保证我们打算用于我们计划的临床试验的终点和试验设计，包括我们根据监管机构的反馈开发的终点和试验设计，或用于批准类似药物的终点和试验设计，是否可以在未来获得批准。 例如，尽管我们在收到FDA的输入和反馈后设计了奈福司坦治疗冠状病毒感染的第二阶段临床试验，但不能保证我们计划的临床试验的设计将令FDA满意，FDA将 不要求我们修改我们的试验。这些试验将使我们能够进行所需的第三阶段研究或其他测试，或者完成这些试验将获得监管部门的批准。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时和初步数据可能会随着更多的患者数据 可用而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时发布临床试验的临时背线或初步数据。我们 可能完成的临床试验的中期数据可能会随着患者登记的继续和更多患者数据的出现而发生实质性变化的风险。初步数据或背线数据仍需接受审核和验证程序，这可能会导致最终数据与我们之前发布的初步数据存在实质性差异。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，营销审批流程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻碍我们获得候选产品商业化的审批。

我们开发的任何候选产品以及与此类开发和商业化相关的活动，包括我们的设计、测试、制造、安全、功效、记录、标签、存储、审批、广告、促销、销售和分销，受美国FDA和其他监管机构以及其他国家/地区类似机构的全面监管。 未能获得候选产品的营销批准将阻止我们在特定司法管辖区将候选产品商业化。 我们尚未从任何司法管辖区的监管机构获得任何候选产品的上市批准， 我们正在开发或未来可能寻求开发的候选产品可能永远都不会获得监管部门的批准。Ensysce在提交和支持获得营销批准所需的应用程序方面没有经验，我们预计将依赖第三方CRO或监管顾问来帮助我们完成这一过程。要获得监管部门的批准，需要针对每个治疗适应症向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管部门的批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造流程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。我们开发的任何候选产品可能不是 有效的，可能只是中等有效，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。

在美国和国外获得市场批准的过程非常昂贵，如果需要额外的临床 试验(如果完全获得批准)，可能需要数年时间，而且可能会根据各种因素而变化很大，包括所涉及的候选产品的类型、 复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的更改、附加法规或法规的更改，或对每个提交的产品申请的监管审查的更改，都可能导致申请审批或拒绝的延迟。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权 ，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要 额外的临床前、临床或其他研究。此外，对临床前和临床测试数据的不同解释可能会延迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终可能获得的任何营销批准都可能受到限制，或受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。例如，在产品审批过程中，FDA将确定是否需要REMS计划以确保产品的安全使用。 目前在美国市场上销售的所有阿片类止痛药产品都必须接受REMS。REMS可能需要包括各种元素，例如药物指南或患者包装插页、教育医疗保健提供者了解风险的沟通计划、对谁可以开出或分配药物的限制，或FDA认为确保药物安全使用所需的其他措施。此外，REMS计划必须包括在批准后18个月、3年和7年对战略进行评估的时间表。我们可能被要求 为产品开发REMS，或与其他制造商一起参与REMS，或制定与监管机构要求的类似战略。

即使 如果获得批准，我们的合同制造商也需要从DEA获得配额，以生产足够数量的产品并保持产品库存 以供商业分配。

如果我们在获得制造批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得我们 可能开发的任何候选产品的制造批准，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的创收能力将受到严重影响。

我们 可能会在完成或最终无法完成我们的候选产品的开发和商业化所必需的临床前和临床研究 时产生意外成本或遇到延迟。

要获得将我们的任何候选产品商业化所需的监管批准，我们必须通过广泛的临床前研究和临床试验证明我们的候选产品对人体安全有效。我们可能会在完成我们的 临床试验或临床前研究以及启动或完成其他临床试验或临床前研究方面遇到延迟，包括监管机构不允许或延迟允许临床试验在IND下进行，或不批准或延迟批准我们启动临床试验所需的任何临床试验批准或类似批准。在我们的临床试验期间，我们还可能遇到许多不可预见的事件，可能会延迟或阻止我们获得上市批准或将我们开发的候选产品商业化的能力 ，包括：