美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2022

或

由_至_的过渡期

委托文件编号：001-39536

泰莎基因疗法公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(214) 612-0000

根据该法第12(B)条登记的证券：

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和交易法第12b-2条中的“新兴成长型公司”。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。¨

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。¨

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

截至2022年6月30日，非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为LY：$91,978,421.

截至2023年3月28日，注册人拥有63,473,349普通股，每股面值0.00001美元，已发行。

目录表

i

关于前瞻性陈述的特别警示通知

本Form 10-K年度报告或本年度报告包含符合1933年《证券法》(修订本)第27A条和1934年《证券交易法》(修订本)第21E条的前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定因素。前瞻性陈述主要载于第一部分第1项。“商务”，第一部分，第1A项。“风险因素”和第二部分，第7项。“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”，但也包含在本年度报告的其他部分。在某些情况下，您可以通过“可能”、“可能”、“将”、“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“项目”、“潜在”、“继续”和“正在进行”或这些术语的否定来识别前瞻性陈述，或旨在识别关于未来的陈述的其他可比术语。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的信息大不相同。尽管我们相信本年度报告中包含的每个前瞻性陈述都有合理的基础，但我们提醒您，这些陈述是基于我们目前已知的事实和因素以及我们对未来的预期，而我们不能确定这些事实和因素。前瞻性陈述包括有关以下方面的陈述：

你应该参考“第1A条”。本年度报告中的“风险因素”，旨在讨论可能导致我们的实际结果与我们的前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内或根本不会实现我们的目标和计划的陈述或保证。本年度报告中的前瞻性陈述代表我们截至本年度报告日期的观点。我们预计随后发生的事件和事态发展可能会导致我们的观点发生变化。然而，尽管我们可能选择在未来某个时候更新这些前瞻性陈述，但我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因，除非法律要求。因此，您不应依赖这些前瞻性陈述来代表我们截至本年度报告日期之后的任何日期的观点。

你应该完整地阅读这份报告和我们在报告中提到的文件，并了解到我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

本年度报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标和商号不带符号® 和TM但是，这种提及不应被解释为它们各自的所有者不会根据适用法律最大限度地主张其权利的任何迹象。

除文意另有所指外，本报告中提及的“泰莎”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”是指泰莎基因治疗公司及其合并的子公司。

部分 I

项目1.BU天真的。

概述

我们是一家以患者为中心的基因治疗公司，专注于开发和商业化基于AAV的基因疗法，用于治疗中枢神经系统或中枢神经系统的单基因疾病。我们是与德克萨斯大学西南医学中心(UT Southwest)合作成立的，旨在开发变革性基因疗法并将其商业化。与德克萨斯大学西南分校一起，我们拥有一系列候选基因治疗产品，拥有免费收购几个额外开发项目的独家选择权。通过将我们的管理团队在基因治疗药物开发和商业化方面的成熟经验与德克萨斯大学西南分校世界级的基因治疗研究能力相结合，我们相信我们已经创造了一个强大的引擎来开发变革性的治疗方法，以显著改善患者的生活。2022年3月，我们宣布了专注于巨大轴索神经病(GAN)和Rett综合征的战略管道优先事项倡议，随后我们进一步暂停了基本上所有其他研发活动，以提高运营效率。

2021年4月，我们获得了TSHA-120的全球独家经营权，这是一种临床阶段的鞘内注射AAV9基因治疗程序，用于治疗巨大轴索神经病(GAN)。美国国立卫生研究院(NIH)正在进行TSHA-120的1/2期临床试验，该试验是根据一项可接受的研究新药申请(IND)进行的。我们报告了临床安全性和功能性MFM32，这是一种为神经肌肉疾病开发的经过验证的32项运动功能量表，来自这项试验的最高剂量队列数据为3.5x1014 总VG(通过斑点杂交)和1.0x1014总VG(由ddPCR)在2022年1月，我们看到疾病进展继续在临床上有意义的减缓，类似于低剂量队列所实现的，我们认为这是疾病修改的确认性。我们最近完成了一批具有商业代表性的良好制造规范(GMP)TSHA-120，这表明来自商业级材料的关键批次在分析上通常与原始临床试验材料相当。该批次的释放测试已于2022年第四季度完成。2022年9月，我们向美国食品和药物管理局(FDA)提交了会议请求，并于2022年12月13日通过电话会议获得了B类第二阶段结束会议的批准。2023年1月，在收到正式会议纪要后，我们报告了与FDA举行的B型第二阶段结束会议的反馈。FDA为TSHA-120提供了额外的清晰度，其中MFM32被确认为可接受的终点，并建议在双盲、安慰剂对照设计中给更多的患者剂量，以支持生物制品许可证申请，或BLA。FDA承认，在对TSHA-120的计划化学、制造和控制或CMC数据包进行审查之前，我们制造商业材料的总体方法是适当的。随后，我们提交了针对正式会议纪要的后续问题。FDA澄清了MFM32是一项随机、双盲、安慰剂对照试验的相关主要终点，并承认由于GAN的超罕见性质，泰莎在设计此类研究时面临着挑战。FDA对接受更多的不确定性持开放态度，因为很难招募足够数量的患者，而且在受控试验环境中的监管灵活性。此外，FDA表示，它愿意考虑利用客观测量来证明相对较大的治疗效果的替代研究设计，这是不言而喻和具有临床意义的。FDA承认，安全数据库的大小将是一个审查问题，接受治疗的患者现有的安全数据将取决于产品的可比性。我们已经完成了CMC模块3修正案提交，详细说明了药物可比性数据，正在等待FDA的反馈。

我们正在对TSHA-102进行1/2期临床试验的评估，这是一项开放标签、剂量递增、随机、多中心的研究，旨在检验TSHA-102在成年女性Rett综合征患者中的安全性和有效性。我们预计在2023年上半年为第一名患有Rett综合征的成年患者提供剂量，并在2023年上半年报告初步可用的临床数据，并计划在此后的成人研究中对可用的临床数据进行季度更新，主要是安全性方面的数据。我们预计将于2023年年中向英国药品和保健产品监管机构(MHRA)提交用于治疗Rett综合征儿童患者TSHA-102的临床试验申请(CTA)。我们计划在2023年下半年向FDA提交一份针对Rett综合征的IND申请。

我们的管道

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我们拥有针对罕见和大量患者群体的CNS单基因疾病候选基因治疗产品组合，并拥有免费获得其他几个开发项目的独家选择权。我们的基因治疗候选产品组合针对三个不同治疗类别的广泛神经学适应症：神经退行性疾病、神经发育障碍和遗传性癫痫。我们目前的渠道，包括我们每个候选产品的开发阶段，如下表所示：

TSHA-120治疗巨大轴索神经病(GAN)

2021年3月，根据与汉娜巨型轴索神经病希望基金(HHF)的许可协议，我们获得了临床阶段鞘内给药的AAV9基因治疗计划的全球独家经营权，该计划现在被称为TSHA-120，用于治疗巨大轴索神经病(GAN)。根据协议条款，HHF获得了550万美元的预付款，并将有资格获得总计高达1930万美元的临床、监管和商业里程碑，以及TSHA-120商业化后净销售额的低个位数特许权使用费。

GaN是一种极其罕见的常染色体隐性遗传性、进行性中枢、外周神经和自主神经系统退行性疾病，由生长素缺乏或功能完全丧失以及中间丝堆积引起。流行病学研究表明，在美国、欧盟和英国，有1000到1500名可治疗的GAN患者。

该病有早发(经典)和晚发(非典型)两种表型，由于中间丝的积累，具有共同的病理生理特征。儿童经典型GAN的症状和特征通常在5岁前开始出现，因轴突感觉运动神经病而导致远端肌肉无力和感觉丧失，表现为双侧足下垂和精细运动协调困难。由于中枢神经系统和小脑受累而导致的异常、宽基础、不稳定的步态也是常见的首发临床表现。典型表型的儿童通常有暗淡、紧密卷曲、粗糙的毛发(“扭曲”毛发)，神经活检中因中间丝堆积而形成的“巨大”轴突，以及进行性脊髓萎缩和白质异常，最初在MRI图像上围绕小脑齿状核。症状逐渐加重，随着年龄的增长，儿童近端肌肉逐渐无力，导致举起手臂和从地板或椅子上站立困难，脊柱侧弯，远端痉挛，进行性步态和肢体共济失调，导致第二个十年失去行走能力。进行性视神经萎缩，在疾病的早期出现，导致晚期视力的日益恶化，最近已被描述。事实上，在一项自然病史研究中，在3-21岁的GaN患者中，大约有一半的人在基线时视力下降。[大脑。2021年11月29日；144(10)：3239-3250]。由于严重脊柱侧弯导致呼吸肌无力和限制性呼吸衰竭加重，青少年需要辅助呼吸机。GAN患者通常在十几岁或二十出头时死亡，通常是由于呼吸衰竭。

迟发性或非经典型表型通常被归类为Charcot-Marie-Tooth Type 2，或CMT2，因为它表现为典型的早发性轴索感觉运动神经病，没有典型表型的典型卷发和中枢神经系统受累，进展相对缓慢。这种表型可能占所有CMT2诊断的6%。在晚发人群中，患者的生活质量较差，日常生活活动能力明显受损。这种疾病会限制生命，但不会像经典的GAN那样严重。在传统的GaN中，对症治疗试图最大限度地促进身体发育，并将恶化速度降至最低。目前，还没有得到批准的疾病修正疗法，只有姑息疗法。

TSHA-120是一种AAV9自补性病毒载体，带有编码全长人神经生长素蛋白的转基因工程。这种结构是由Steven Gray博士发明的，是第一个提供密码子优化的功能性拷贝的AAV9基因治疗候选药物GaN在JET启动子的控制下具有最佳取向和快速表达的基因，该启动子驱动无处不在的表达。

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我们已经从FDA获得了治疗GAN的TSHA-120的孤儿药物指定和罕见儿科疾病指定。2022年4月，我们获得了欧盟委员会指定的治疗GAN的孤儿药物TSHA-120。

美国国立卫生研究院正在进行一项正在进行的前瞻性自然历史纵向研究，该研究已经确定了一些GAN患者，并对他们进行了五年多的跟踪调查，这些患者的疾病进展以一些临床评估为特征。这是一项篮子自然史研究，甘氏是纳入其中的罕见疾病之一。首批45名3至21岁的GaN患者的基线特征已经公布。这项研究的成像数据表明，在小脑齿状核周围的小脑白质中有明显的T2信号异常，这是GaN患者最早的脑成像发现之一。这些发现先于与晚期疾病相关的更广泛的脑室周围和深层白质信号异常。此外，皮质和脊髓萎缩似乎与疾病严重程度更高和年龄更大相对应。GAN患者的肺功能受损也被观察到，用力肺活量与几个功能结果如MFM32有很好的相关性。夜间低通气量和睡眠呼吸暂停随着时间的推移而发展，睡眠呼吸暂停随着步行功能的恶化而恶化。MFM32总分也与活动状态相关，其中

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独立流动的个体表现更好，MFM32得分高于非非流动的个体，如下图所示。

根据COMPASS 31自我评估问卷，患者还报告了显著的自主神经功能障碍。此外，神经传导功能随年龄增长呈进行性感觉运动性多发性神经病。正如神经退行性疾病所预期的那样，年轻患者的基线MFM32得分更高。评估神经病变严重程度的其他综合评分、神经损伤评分(NIS)和共济失调、Friedreich的共济失调评定量表(FARS)显示，在经典GAN患者中，以及MFM32与年龄有高度显著的相关性，所有这三个综合评分都能很好地跟踪活动状态。因此，这三个与临床相关的综合评分是经典GaN表型的相关功能标志。

在纵向随访的初步数据和分析中，10名患者在不同的时间间隔至少有第二个时间点。MFM32评分的下降速度在所有年龄段的患者中显示出一定的一致性，大多数患者无论年龄和/或基线MFM32评分如何，计算出的年化平均下降8分，如下面的自然病史曲线图所示。

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资料来源：美国国立卫生研究院

MFM32中4分的变化被认为在其他儿科神经肌肉疾病中具有临床意义，如脊髓肌萎缩，这表明GAN患者每年都会失去显著的功能。到目前为止，我们从这项研究中获得了长达八年的强劲数据。

临床前数据

TSHA-120在以下方面表现良好体外培养和体内在几个动物模型上进行研究，并证明了改善的运动功能和神经病理，以及长期安全性。值得注意的是，TSHA-120治疗的GAN基因敲除(KO)小鼠的背根神经节(DRG)病理得到了改善。这些临床前研究结果已发表在许多同行评议的期刊上。

来自接受AAV9介导的GaN基因治疗的GaN KO啮齿动物模型的其他临床前数据表明，16个月时接受治疗的GaN啮齿动物的表现明显好于18个月大的未治疗的GaN啮齿动物，与对照组相当。这些啮齿动物通过轮杆性能测试进行评估，该测试旨在评估啮齿动物的耐力、平衡、握力和运动协调性。还评估了从轮杆上掉下来的时间，也就是所谓的潜伏期，下面的数据表明，在接受治疗的GAN啮齿动物和未治疗的GAN啮齿类动物中，潜伏期存在明显的差异。

来源：Steven Gray博士提供的未发表的GAN(纯合子A49E变种)大鼠模型的旋转棒性能数据

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当结果是随机发生的概率，而不是来自治疗效果的概率足够低时，结果被认为具有统计学意义。用于确定结果的统计显著性的传统方法被称为“p值”，它表示随机机会导致结果的概率(例如，p值=0.01意味着控制组和处理组之间的差异有1%的概率纯粹是由随机机会引起的)。通常，p值小于0.05被认为具有统计意义。

关于DRG炎症，这是基因治疗领域中非常感兴趣的话题，由于潜在的疾病病理生理学，DRG具有显著的组织学外观和功能异常。TSHA-120可显著改善GAN KO小鼠背根神经节的病理形态。下面显示的是GAN KO小鼠模型的组织，如黄色箭头所示，在DRG中含有大量异常神经元包裹体，包含受损神经丝的聚集体。在图像C中，鞘内注射TSHA-120的GaN KO小鼠的组织在减少DRG中的这些神经元包裹体方面有显著的改善。

来源：图6 A-C的变体，来自Bailey RM，Armao D，Kalburgi SN，Gray SJ(2018)巨大轴索神经病鞘内AAV9基因治疗的研究进展分子疗法-方法与临床发展9160-171。

当应用定量方法减少DRG中的夹杂物时，观察到TSHA-120处理的小鼠与接受赋形剂的GaN KO小鼠相比，神经元夹杂的平均数量在统计上显著减少，如下所示。

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来源：图6 D的变体，来自Bailey RM，Armao D，Kalburgi SN，Gray SJ(2018)鞘内AAV9基因治疗巨大轴索神经病的研究进展。分子疗法-方法与临床发展9160-171。

此外，TSHA-120还显示改善了GAN KO小鼠坐骨神经的病理，如下所示。

来源：图7 A和B的变体，来自Bailey RM，Armao D，Kalburgi SN，Gray SJ(2018)鞘内AAV9基因治疗巨大轴索神经病的研究进展。分子疗法-方法与临床发展9160-171。

正在进行的1/2期临床试验结果

美国国立卫生研究院正在进行TSHA-120的1/2期临床试验，并接受IND。正在进行的试验是一项单一地点、开放标签、非随机、剂量递增的试验，患者鞘内注射四种剂量水平的TSHA-120-3.5x10之一13总VG，1.2x1014 总VG，1.8x1014总VG或3.5x1014总VG(斑点印迹法)。主要终点是评估安全性，次要终点使用病理、生理、功能和临床标记物来衡量疗效。到目前为止，14名患者已经鞘内给药，12名患者有长达三年的长期随访数据。这些患者在治疗前两次就诊的间隔时间从3.7个月到31.5个月不等，患者在接受治疗前至少就诊两次。计算的每年自然病史下降是基于这些数据，并作为所有治疗后分析的比较。

MFM32的初步贝叶斯疗效分析是在服药后第一年按剂量组在每个方案人群中进行的。重复测量的分层模型用于估计总体斜率变化的后验分布

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与治疗前相比，试验参与者的MFM32%得分下降。使用线性混合模型，还按剂量组对MFM32%总分较基线的变化进行了频数分析。

所有治疗剂量的MFM32评分下降速度的变化(n=12)显示，MFM32评分下降的速度下降了5.20个百分点(p=0.0022)，而基因转移前的年化下降速度为7.73%。

来源：截至2022年7月数据削减的初步分析

对1.2x10进行了贝叶斯分析14 总VG，1.8x1014总VG和3.5x1014第1年的VG总剂量队列，以评估与自然病史相比，临床上有意义的疾病进展放缓的可能性。这种类型的统计分析可以做出直接的概率陈述，在罕见疾病和小患者群体的干预性研究中，这一分析既有用又被监管机构接受。如下表所示，对于所有治疗剂量队列，与自然病史数据相比，使用TSHA-120治疗后，疾病减慢的可能性几乎为100%，临床上有意义的减慢50%或更多的可能性为79.4%。

来源：2022年10月至2022年12月提交FDA的B类第二阶段结束会议包附录3中表12的变体。

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TSHA-120对治疗剂量队列中患者的MFM32评分从基线开始的平均变化与治疗前几年的估计降幅相比，随着时间的推移仍有持续的改善。对长期MFM总分(%)的分析显示，在MFM%总分上，疾病进展缓慢2.49%(p=0.0065)，如下图所示。

来源：截至2022年7月数据削减的初步分析

其他终端

在这项临床试验中，在治疗前和治疗后收集了许多额外的终点，并正在收集长期随访数据。NIH的大部分数据传输最近已经完成，我们一直在对数据进行质量控制和额外的分析。正在分析其他终点，包括客观指标，如皮肤活检中的神经纤维密度、脑和脊柱MRI白质和体积指标、感觉神经和运动神经传导研究、电阻抗肌图和神经活检；以及临床相关的努力依赖指标，如FARS(共济失调评分)、NIS(神经病变评分)。

安全性和耐受性

TSHA-120在多剂量下耐受性良好，没有明显的急性或亚急性炎症迹象，没有突然的感觉变化，也没有药物相关或持续性的转氨炎。与免疫抑制或研究程序相关的不良事件与其他基因疗法相似，本质上是短暂的。不良事件的发生率没有随着剂量的增加而增加。重要的是，由于结合了给药途径、剂量和免疫抑制方案，TSHA-120在存在中和抗体的情况下是安全的。

资料来源：美国国立卫生研究院

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我们目前从正在进行的临床研究中获得了长达六年的GaN患者个体纵向数据。TSHA-120的治疗耐受性良好，没有重大的安全问题。不良事件的发生率没有随着剂量的增加而增加，没有剂量限制性毒性，没有急性或亚急性炎症的迹象，没有突然的感觉变化，没有药物相关或持续的转氨酶升高。与免疫抑制或研究程序相关的不良事件与其他基因疗法相似，本质上是短暂的。

为了提供强大的CMC数据包以支持许可证讨论，我们已与合同开发和制造组织(CDMO)合作伙伴成功完成了六批TSHA-120的开发和GMP批次。我们还完成了对当前和以前临床批次的全面生化和生物物理分析。我们的CDMO使用与生产原始GaN批次相同的Pro10TM制造平台，旨在降低可比性风险。使用一个全面的分析小组对从2L到250L规模的五个开发批次和一个完整规模的500L GMP批次与当前的TSHA-120临床批次进行了并行分析，该分析小组预计将满足当前的监管要求，包括对关键属性的分析，如产品和工艺残留物、空/满比例、遗传完整性、效力和强度。

TSHA-120关键批次，产生了50多名患者剂量的TSHA-120，最高剂量队列为1.0x1014VG by ddPCR，于2022年11月发布。这些材料使我们为未来的BLA活动和商业生产做好了准备。这些批次也处于稳定状态，以提供关键的保质期数据，以支持我们的BLA备案。

2021年9月，我们向MHRA提交了TSHA-120科学建议会议的请求，并于2022年1月获得批准。MHRA同意我们的商业制造和释放分析测试战略，包括效力分析。最后，MHRA支持我们的建议，即将MFM32作为GAN的关键临床终点进行验证工作，并将我们与患者和家属一起探索MFM32项目作为这一过程的一部分。2022年9月，我们向FDA提交了会议请求，并于2022年12月13日通过电话会议获得了B类第二阶段结束会议。2023年1月，在收到正式会议纪要后，我们报告了与FDA举行的B型第二阶段结束会议的反馈。FDA为TSHA-120提供了额外的清晰度，其中MFM32被确认为可接受的终点，并建议在双盲、安慰剂对照设计中给更多的患者剂量以支持血乳酸。FDA承认，在对TSHA-120计划的CMC数据包进行审查之前，我们制造商业材料的总体方法被认为是合适的。随后，我们提交了针对正式会议纪要的后续问题。FDA澄清了MFM32作为对照试验设置的相关主要终点，并承认由于GaN的超罕见性质，我们在设计此类研究时面临着挑战。FDA对接受更多的不确定性持开放态度，因为很难招募足够数量的患者，而且在受控试验环境中的监管灵活性。此外，FDA表示，它愿意考虑利用客观测量来证明相对较大的治疗效果的替代研究设计，这是不言而喻和具有临床意义的。FDA承认，安全数据库的大小将是一个审查问题，接受治疗的患者现有的安全数据将取决于产品的可比性。我们已经完成了CMC模块3修正案提交，详细说明了药物可比性数据，正在等待FDA的反馈。

TSHA-102治疗Rett综合征

TSHA-102是一种自我互补的鞘内注射AAV9基因转移治疗产品，用于雷特综合征的临床评估，雷特综合征是一种神经发育障碍，也是导致严重智能残疾的最常见遗传原因之一，其特征是发育迅速退化，在许多情况下是由MECP2杂合性功能突变引起的，MECP2是大脑中神经元和突触功能必不可少的基因。TSHA-102旨在通过在病毒基因组的3‘非翻译区插入microRNA或miRNA靶结合位点来防止基因过度表达相关的毒性。这种MECP2的过度表达在临床上可见于患有MECP2重复综合征的患者，其中MECP2水平的升高会导致在症状和严重程度上与Rett综合征相似的临床表型。TSHA-102由神经元特异性启动子MeP426与微型MECP2转基因(MECP2的截短版本)和我们新的miRNA反应自动调节元件(MiRARE)构建而成，包装在自互补的AAV9中，使细胞能够调节内源和外源MECP2的表达。根据Rett综合征研究信托基金的数据，Rett综合征影响着全球超过35万名患者。在美国、欧盟和英国，由致病/可能致病的MECP2突变引起的典型Rett综合征的可寻址患者人数估计在15,000到20,000人之间。

2021年5月，TSHA-102的临床前数据在线发布在脑区，一本备受推崇的神经科学同行评议期刊。这项临床前研究由德克萨斯大学西南医学中心实验室进行，由Sarah Sinnett博士进行，并通过IT管理评估受调控的mini MECP2基因转移TSHA-102(AAV9/mini MECP2-miRARE)的安全性和有效性

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在4到5周大的青春期小鼠身上。TSHA-102与非调控全长MECP2(AAV9/MECP2)和非调控微型MECP2(AAV9/mini MECP2)进行比较。

TSHA-102KO(MECP2)延长存活期 -/y)小鼠通过IT交付减少56%。相比之下，不受调控的mini MECP2基因转移在所有测试剂量下都未能显著延长KO存活时间。此外，未受调控的全长MECP2结构没有显示出显著的延长存活时间，并与野生型小鼠不可接受的毒性相关。

除了存活，还研究了行为副作用。对小鼠进行表型评分和一系列测试，包括步态、后肢紧扣、震颤和其他组成综合行为评分的测试。MiRARE减弱了minMECP2介导的野生型聚合表型严重性评分的加重。使用已建立的方案对小鼠进行综合严重程度评分。AAV9/MECP2和AAV9/mini MECP2处理的野生型小鼠的平均(较差)行为严重程度评分显著高于生理盐水处理组(p

通过分析鞘内注射AAV9载体的野生型和KO小鼠的组织切片，证实了miRARE介导的基因调控依赖于基因型。当KO小鼠注射带有和不带有miRARE元件的mini-MECP2转基因表达载体时，miRARE在野生型小鼠中与未调控的mini MECP2相比降低了mini MECP2转基因的总体表达，如下所示。

左边的图表描绘了用调控和非调控载体处理的KO小鼠显示了等同的载体DNA生物分布，确认了匹配的滴度和注射精度(n=3-8只小鼠/棒)。

右边的图表显示，与未调控的载体构建相比，miRARE的转基因表达显著降低(每条n=6-8只小鼠；P

资料来源：Sinnett等人2021年补充图6B和C的变体

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TSHA-102在大脑的不同区域显示了受调控的表达。如下面的图表和照片所示，在脑桥和中脑，miRARE以一种基因依赖的方式抑制了平均MECP2基因的表达，这表明在野生型小鼠中观察到的myc(+)细胞明显少于KO小鼠(p

来源：Sinnett SE，Boyle E，Lyons C，Gray SJ的图6B的变体。设计的基于microRNA的调节元件允许在Rett小鼠中进行安全的高剂量mini MECP2基因治疗。大脑。2021；144(10)：3005-3019

资料来源：Sinnett SE，Boyle E，Lyons C，Gray SJ的图6C。设计的基于microRNA的调节元件允许在Rett小鼠中进行安全的高剂量mini MECP2基因治疗。脑区. 2021; 144(10): 3005-3019.

在临床前动物模型中，鞘内myc标记的TSHA-102与早期死亡无关，也没有在野生型小鼠中引起不良行为副作用，表明与未调控的MECP2基因治疗构建体相比，mini MECP2蛋白的表达适当下调。此外，临床前数据显示，miRARE降低了mini MECP2转基因表达的总体表达，并在逐个细胞的基础上调节了不同脑区的依赖于基因的myc标记的mini MECP2的表达，并在不影响幼鼠疗效的情况下提高了TSHA-102的安全性。在MECP2基因敲除的Rett综合征小鼠模型中，评估了IT给药后TSHA-102的药理活性。

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三个年龄组(n=252)。一次性注射TSHA-102显著提高了所有剂量水平下的存活率，与赋形剂处理的对照组相比，中到高剂量改善了所有年龄组的存活率。TSHA-102治疗显著改善了MECP2 KO小鼠的体重、运动功能和呼吸评估。在新生小鼠(n=45)中的另一项研究已经完成，数据显示存活时间延长。最后，IND/CTA支持的为期6个月的GLP毒理学研究检查了TSHA-102鞘内注射NHP和大鼠时的生物分布、毒理效应和作用机制，剂量水平高达2.0x1015VG/动物，这在两个WT物种中都有很好的耐受性。由DNA拷贝数反映的生物分布在大脑的多个区域、脊髓切片和背根节观察到，如下所示。

NHP毒理学研究-脑和脊髓的广泛生物分布

来源：公司数据

重要的是，多个组织中的mRNA水平都很低，这表明miRARE调控正在如预期的那样，在内源性MECP2存在的情况下将来自构建体的转基因表达降至最低，尽管交付的DNA水平很高。没有观察到转基因过度表达的毒性，功能和组织病理学评估证实，神经行为评估没有有害的变化，尸检也没有不利的组织发现。

在一项新生的KO Rett小鼠的疗效研究中，TSHA-102的治疗导致了如下所示的近乎正常化的存活。TSHA-102，8.8×10~(-1)剂量10Vg/只小鼠，换算成人体当量剂量为2.86x1014 VG/Participant可显著提高出生后小鼠脑室注射VG/Participant的存活率。而使用寿命最长的车辆MeCP2‐/Y 男性只存活了13.3周，47%的人接受了治疗MeCP2‐/Y 雄鼠活到36周大，这是研究的结论，然后所有受试者都被牺牲。

来源：公司数据

此外，新生的KO Rett小鼠在TSHA-102治疗后表现出行为正常化，通过Bird评分进行评估，Bird评分是六种不同表型能力的综合衡量标准。KO动物最初在四周大时被评估，平均Bird分数为4。在研究过程中，TSHA-102改善了TSHA-102处理的小鼠的行为(通过Bird聚合评分进行评估)，如下所示。

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资料来源：Lyst MJ，Bird A.Rett综合征：一种根源简单的复杂疾病。纳特·雷夫·吉内特。2015年5月；16(5)：261-75。DOI：10.1038/NRG3897。EPub 2015年3月3日PMID：25732612

如下表所示，TSHA-102在脑和脊髓中的生物分布广泛，在NHP组织中的mRNA水平较低。在脑、脊髓和背根节中检测到的载体基因组拷贝数适当大于1.0Vg/二倍体基因组。在脑、脊髓和背根节中测得的mini MECP2 mRNA为零，表明miRNA拷贝下调。

总之，我们认为到目前为止产生的全部临床前数据，包括确定最低有效剂量的小鼠药理学研究、两项毒理学研究(野生型大鼠和野生型NHP)、一项小鼠分布和基因表达研究以及最近的新生小鼠数据，代表了支持TSHA-102治疗Rett综合征临床进展的最强大的一揽子方案，如下所示。

来源：公司数据

NHP的安全性和生物分布评估于2022年5月在国际Rett综合征基金会(IRSF)会议上提交，以及照顾者对成年Rett综合征的看法。在Ascend国家峰会上，有一场关于“以病人为中心”的口头演讲。最后，在第25届美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)和欧洲基因与细胞治疗学会大会(ESGCT)上公布了小鼠药理学、大鼠和NHP毒理学数据。

1/2期揭示临床试验

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我们在2021年11月提交了TSHA-102的CTA，并于2022年3月宣布根据加拿大卫生部批准的CTA启动临床开发。我们正在推进TSHA-102在Display阶段1/2临床试验中的应用，这是一项开放标签、剂量递增、随机、多中心研究，将检验TSHA-102在多达18名患有Rett综合征的成年女性患者中的安全性和有效性。在第一个队列中，一台5x1014鞘内注射TSHA-102的VG总剂量。第二组将被给予1x1015 TSHA-102静脉注射总剂量。关键评估将包括特定于RETT和全球的评估、生活质量、生物标记物以及神经生理学和成像评估，如下所示。

加拿大魁北克省蒙特利尔的圣贾斯汀母婴大学医院中心被选为最初的临床试验地点，指导人员是神经科学和儿科学助理教授兼首席研究员Elsa Rossignol博士。我们预计将在2023年上半年为第一名患有Rett综合征的成年患者提供剂量，预计在2023年上半年提供初步的临床数据，随后计划在此后对现有的临床数据进行季度更新，主要是安全性方面的更新。我们预计将于2023年年中向MHRA提交针对患有Rett综合征的儿童患者的TSHA-102的CTA，并计划在2023年下半年向FDA提交针对Rett综合征的IND申请。

我们已经从FDA获得了治疗Rett综合征的孤儿药物和罕见儿科疾病的称号，并从欧盟委员会获得了治疗Rett综合征的孤儿药物称号。

其他计划

目前，我们已经取消了针对SLC13A5的临床前候选产品TSHA-105、针对CLN1的TSHA-118和针对CLN7的TSHA-121的评估权限。尽管我们目前没有评估TSHA-105、TSHA-118和TSHA-121的潜力，但我们未来可能会再次评估其中任何一个作为我们管道扩展计划的组成部分的候选产品，或者寻求合作伙伴关系来推进这些计划。

治疗CLN1疾病的TSHA-118

CLN1病(巴顿病的一种形式)是一种溶酶体储存障碍，是一种进行性的、致命的神经退行性疾病，起病于儿童早期，全世界估计发病率约为每138,000名活产儿中就有1名。据估计，CLN1疾病在美国和欧盟的流行率为1000人。CLN1疾病是由CLN1基因功能丧失突变引起的，该基因编码棕榈酰基蛋白硫酯酶-1，一种参与某些脂质修饰蛋白降解的小糖蛋白。CLN1基因功能突变的丧失会导致这些脂质修饰蛋白在细胞中积累，最终导致聚集，神经细胞功能障碍，并最终导致神经细胞死亡。

在婴儿发病形式的CLN1疾病中，临床症状出现在6至24个月之间，包括言语和运动功能的迅速恶化、顽固性癫痫、共济失调和视力障碍。婴儿起病的CLN1患者通常在5岁时反应迟钝，直到死亡时一直保持沉默，这通常发生在7岁时。晚发型婴儿CLN1疾病始于2至4岁，最初的视力和认知能力下降，随后发展为共济失调和肌阵挛，或快速、不自主的肌肉痉挛。青少年发病的CLN1疾病患者年龄在5至10岁之间，以视力丧失为首发症状，其次是认知能力下降、癫痫发作和运动能力下降。在美国，大约60%被诊断为CLN1疾病的儿童出现了早发性婴儿期症状，其余40%的儿童出现了迟发性儿童期症状。

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目前所有可用于CLN1疾病患者的治疗方法都是针对症状的治疗，尚未批准任何疾病修正疗法。基因治疗在纠正神经性蜡样脂褐素沉积症方面很有希望，这种疾病涉及可溶酶的突变，部分原因是邻近的非转导细胞的交叉纠正。

我们认为，引入一种功能性的CLN1使用AAV9载体鞘内输送到中枢神经系统的基因为这种疾病提供了一种改变疾病的治疗方法的潜力。TSHA-118是一种自身互补的AAV9病毒载体，在鸡肌动蛋白杂合启动子的控制下表达密码子优化的人CLN1互补DNA。根据与Abeona Treateutics Inc.或Abeona的许可协议，我们于2020年8月获得了与TSHA-118(前身为ABO-202)的研究、开发和制造相关的某些知识产权和专有技术的全球独家权利。

TSHA-118已获得FDA的孤儿药物称号、罕见儿科疾病称号和快速通道称号，以及欧洲药品管理局治疗CLN1疾病的孤儿药物称号。

目前有一个开放的IND用于CLN1计划。我们提交了一份TSHA-118的CTA申请，该申请于2021年获得加拿大卫生部的批准。临床试验材料已经制造和发布，现在已经准备好在临床试验环境中使用。

TSHA-105治疗SLC13A5缺乏症

我们正在开发TSHA-105用于治疗SLC13A5缺乏症，这是一种罕见的常染色体隐性遗传性癫痫脑病，其特征是在生命的最初几天内发作。SLC13A5缺乏症是由双等位基因功能缺失突变引起的SLC13A5基因，编码一种钠依赖的柠檬酸转运体，或NACT，主要在大脑和肝脏表达。到目前为止，所有测试的突变都会导致细胞中没有柠檬酸或柠檬酸盐的数量大大减少。NACT功能的减弱会导致神经元对柠檬酸和其他代谢产物(如琥珀酸)的摄取丧失，这些代谢物对大脑能量代谢和功能至关重要。受影响的儿童在粗大运动功能和言语产生方面存在障碍，但相对保留了精细运动技能和接受性言语。目前，还没有批准的治疗SLC13A5缺乏症的方法，治疗主要是针对症状。据估计，在美国和欧盟，SLC13A5缺乏症的患病率为1900人。

我们正在开发TSHA-105作为SLC13A5缺乏症的基因替代疗法。TSHA-105是由密码子优化的人类SLC13A5基因包装在自我互补的AAV9衣壳中。

我们已获得FDA的孤儿药物称号和罕见儿科疾病称号，以及欧盟委员会针对TSHA-105治疗SLC13A5缺乏引起的癫痫的孤儿药物称号。临床试验材料已经制造和发布，现在已经准备好在临床试验环境中使用。

TSHA-113治疗肥胖症

我们正在开发TSHA-113用于治疗肥胖症。Tauopathy包括一大类神经退行性疾病，涉及微管相关蛋白tau或MAPT蛋白在人脑中聚集成神经纤维或胶质纤维缠结。这些疾病包括MAPT相关的额颞叶痴呆，或FTD，进行性核上性瘫痪，或PSP，皮质基底膜变性，或CD，以及阿尔茨海默病。在美国和欧洲，估计有11000名患者受到MAPT介导的FTD的影响，2000到2500名患者受到MAPT介导的PSP的影响。和CD,据估计，有620万美国人和780万欧洲人患有阿尔茨海默氏症。

在一项第一阶段的研究中，Biogen/Ionis鞘内注射针对Tau mRNA的反义寡核苷酸或ASO，证明了阿尔茨海默病患者脑脊液中tau蛋白和phopo-tau的持久、强劲、时间和剂量依赖性降低。在这些结果的鼓舞下，2022年8月，Biogen开始了一项针对阿尔茨海默病轻度认知障碍或轻度痴呆患者的第二阶段试验。这一ASO靶点验证为针对细胞间tau mRNA(减少tau蛋白生产)的其他治疗tau病的方法铺平了道路。

与需要重复终生给药的ASO治疗不同，我们正在开发一种针对紧张症的一次性治疗方法。TSHA-113是一种AAV9衣壳，包装有tau特异的miRNA，并在脑脊液中输送用于治疗tau病。这种miRNA针对tau mRNA的所有六种异构体。

我们在PS19小鼠身上测试了TSHA-113的疗效，PS19小鼠是一种经过验证的牛顿病小鼠模型。这些小鼠表达人类MAPT，并在9至12个月大时表现出显著的tau病理、神经变性、体重减轻和进行性后肢瘫痪。我们在3个月、6个月和9个月龄的PS19小鼠脑池内注射TSHA-113，以测试我们的治疗效果。我们发现TSHA-113能显著降低TSHA-113细胞tau基因的mRNA和蛋白水平。TSHA-113处理后的PS19小鼠的脑组织中的tau蛋白含量一直在下降。另外，在3月龄、6月龄和9月龄时，TSHA-113治疗能够挽救PS19小鼠的存活率、体重下降和后肢抱抱表型。综上所述，这些结果表明，一次性、矢量化输送tau特异的miRNA是治疗tau病的一种有前途的方法。正在进行的和未来的工作重点是为支持IND的研究确定最佳剂量。

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TSHA-106治疗Angelman综合征

我们正在开发TSHA-106用于治疗Angelman综合征，这是一种由母体缺乏UBE3A基因引起的神经发育障碍。Angelman综合征的特征是严重的发育迟缓、共济失调和步态障碍、睡眠障碍、癫痫发作、高度焦虑、攻击性和严重的言语障碍。全球大约每12,000到20,000名患者中就有一名患有安杰曼综合症。

Angelman综合征是一种印记障碍，其母亲的基因缺失，父亲的UBE3A是完整的，但被一个长的非编码RNA沉默了，UBE3A反义转录本，或UBE3A-ATS。针对UBE3A-ATS的ASO的交付在改善转基因小鼠模型中的Angelman综合征症状方面显示出有希望的结果。

我们已经从北卡罗来纳大学获得了一种新的基因替代疗法的许可。这一新构建的目的是从同一密码子优化的转基因盒中表达两种不同形式的UBE3A mRNA，并有可能成为一种一次性治疗疾病的方法。独特的设计特征允许短和长hUBE3A亚型以接近内源性的3：1(短/长)比例表达，这一特征可能有助于支持最佳治疗结果。此外，该构建使用人突触素1启动子，以限制UBE3A主要在神经元中的表达，这是治疗Angelman综合征的主要治疗靶点。

在一项已发表的研究中，这种双重异构体表达盒被包装到PHP.B衣壳中，并通过脑室注射在新生小鼠模型中给予。该疗法显著改善了Angelman综合征小鼠的运动学习和先天行为(PMID：34676830)。它使Angelman综合征小鼠对癫痫发生和癫痫点燃引起的相关海马神经病理具有弹性。这些结果证明了双异构体hUBE3A基因转移治疗AS的可行性、耐受性和治疗潜力。

为了将这些发现推进到可翻译的干预措施中，我们的合作者将双异构体表达盒包装到AAV9衣壳中，并进行了动物概念验证研究。总体而言，这些结果与已发表的描述新生儿ICV输送类似剂量的PHP.B/hUBE3Aopt载体(PMID：34676830)的数据高度一致，并支持继续开发。正在进行的和未来的工作重点是确定IND支持研究的最佳剂量和给药途径。

据估计，美国和欧洲有5.5万名安杰曼综合征患者。

治疗脆性X综合征的TSHA-114

我们正在开发TSHA-114用于治疗脆性X综合征，这是自闭症和认知障碍最常见的单基因原因，全球约每6000人中就有一人受到影响。脆性X综合征在三岁左右被诊断出来，其特征是焦虑、攻击性、多动症、注意力缺陷以及睡眠和交流中断。

脆性X综合征是由FMR1基因5‘非翻译区CGG三联体重复序列的病理性扩张引起的。三联体的扩展超过正常的5-55重复到200或更多会导致基因启动子的高甲基化，并关闭编码蛋白，脆性X智力低下蛋白，或FMRP的转录和翻译。扩展的重复序列还诱导RNA：DNA异源双链的形成，从而诱导表观遗传基因沉默。虽然大多数脆性X综合征患者不表达FMRP，但一些完全突变的人产生的蛋白质量很少(不到正常水平的10%)。FMRP在未受影响的人群中的表达在不同人之间差异很大。目前对脆性X综合征的药物治疗仅针对症状缓解。

我们使用TSHA-114对脆性X(Fmr1 KO)动物模型进行了概念验证研究。在鞘内注射TSHA-114 12个月后，野生型小鼠的行为、血清学或病理组织学标志物没有明显的不良反应。TSHA-114处理后的FMRKO显示，FMRP在给药后广泛表达于整个脑组织。TSHA-114处理的FMRKO小鼠表现出对听源性癫痫发作的强烈抑制和恐惧条件反射行为的正常化。此外，对昼夜运动活动的评估显示多动和睡眠的恢复。对转基因表达和个体小鼠行为反应的评估表明，FMRP表达水平与药物疗效之间存在相关性。
 

研究结果有力地支持了继续发展。正在进行的和未来的工作重点是确定IND支持研究的最佳剂量和给药途径。

据估计，美国和欧洲有7.5万名脆性X综合征患者。

许可协议

与德克萨斯大学西南医学中心的研究、合作和许可协议

2019年11月，我们代表UT Southwest与德克萨斯大学系统董事会签订了研究、合作和许可协议，或UT Southwest协议，该协议于2020年4月修订。

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与UT Southwest协议相关，我们在UT Southwest的某些专利权下获得了全球独家免版税许可，在UT Southwest的某些专有技术下获得了非独家的全球免版税许可，在每个情况下，我们都可以制造、制造、使用、销售、提供销售和进口许可产品，以用于某些特定的适应症。此外，我们在UT Southwest的某些专利和专有技术项下获得了非独家的、全球范围的、免版税的许可，用于所有人类用途，并有权优先在某些此类专利权利项下获得独家许可，并有权在其他专利权利项下谈判独家许可。我们被要求使用商业上合理的努力来开发、获得监管部门的批准并将至少一种许可产品商业化。

根据UT Southwest协议，我们向UT Southwest发行了2,179,000股普通股。根据UT Southwest协议，我们对UT Southwest没有任何未来里程碑或特许权使用费义务，但与专利维护相关的费用除外。

UT Southwest协议在每个国家/地区和每个许可产品的基础上，在该国家/地区对此类许可产品的许可专利的最后有效主张到期时到期。在最初的研究期限结束后，我们可以在向德克萨斯大学西南分校发出书面通知后的任何时间，以适应症和许可产品为基础终止协议。任何一方如实质性违反协议或另一方资不抵债，均可终止协议。

与Abeona(CLN1疾病)的许可协议

2020年8月，我们与Abeona Treateutics Inc.或Abeona达成了一项许可协议，即Abeona CLN1协议。关于Abeona CLN1协议，我们获得了独家的、全球范围的、有版税的许可证，有权根据最初由北卡罗来纳大学教堂山分校和Abeona分校开发的某些专利、诀窍和材料授予再许可，以研究、开发、制造、制造、使用和商业化用于预防、治疗或诊断人类CLN1病(巴顿病的一种形式)的基因疗法许可产品。

在许可证授予方面，我们在2020财年向Abeona一次性支付了300万美元的预付许可费。我们有义务向Abeona支付与监管相关的里程碑高达2600万美元，每个许可产品的销售相关里程碑高达3000万美元，以及许可产品净销售额的高个位数版税。版税是按许可产品和国家/地区支付的，直至涉及许可产品的最后一项许可专利在销售许可产品的国家到期或被撤销或完全被拒绝，在销售该产品的国家/地区失去市场排他性，或如果在该国家/地区不存在许可产品且在该国家/地区不存在市场排他性，则自该许可产品在该国家/地区首次商业销售之日起十年内支付。此外，在签订Abeona CLN1协议的同时，我们与Abeona签订了采购和偿还协议，根据该协议，我们从Abeona购买了特定库存，并向Abeona偿还了之前发生的某些研发成本，在2020财年支付的总代价为400万美元。

2021年12月，与Abeona CLN1协议相关的监管里程碑被触发，因此，我们在截至2021年12月31日的年度综合运营报表中记录了300万美元的研发费用。里程碑费用于2022年1月支付，在截至2022年12月31日的年度综合现金流量表中被归类为投资流出。在截至2022年12月31日的年度内，没有支付或触发任何额外的里程碑付款。

Abeona CLN1协议在许可产品的最后一个版税期限到期后，按国家/地区和许可产品逐个终止。任何一方如实质性违反协议或另一方资不抵债，均可终止协议。为方便起见，我们可以事先书面通知Abeona终止协议。

与Abeona的许可协议(Rett综合征)

2020年10月，我们与Abeona签订了许可协议或Abeona Rett协议，根据该协议，我们获得了独家的、全球性的、有版税负担的许可，有权根据最初由北卡罗来纳大学教堂山分校、爱丁堡大学和Abeona开发的某些专利、诀窍和材料授予再许可，以研究、开发、制造、制造、使用和商业化用于基因治疗和Rett综合征相关转基因使用的许可产品。

在Abeona某些义务的约束下，我们被要求使用商业上合理的努力来开发至少一种许可产品，并在美国将至少一种许可产品商业化。

关于Abeona Rett协议，我们在2020财年向Abeona一次性预付了300万美元的许可费。我们有义务向Abeona支付与监管相关的里程碑高达2650万美元，每个许可产品的销售相关里程碑高达3000万美元，以及许可产品净销售额的高个位数版税。特许权使用费是按许可产品和国家/地区支付的，直到最后一个的到期、撤销或完全拒绝为止。

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在销售许可产品的国家，包括许可产品的许可专利，在产品销售的国家失去市场排他性，或者，如果在该国家不存在许可产品，并且在该国家不存在市场排他性，则自该许可产品在该国家首次商业销售起十年。

2022年3月，我们为治疗Rett综合征的TSHA-102提交的CTA申请获得了加拿大卫生部的批准，因此触发了与Rett协议相关的监管里程碑付款。在截至2022年12月31日的年度综合运营报表中，我们在研发费用中记录了100万美元。这一里程碑式的费用于2022年7月支付，并在截至2022年12月31日的年度综合现金流量表中被归类为投资流出。

Abeona Rett协议在许可产品的最后一个版税期限到期后，按国家/地区和许可产品逐个终止。任何一方如实质性违反协议或另一方资不抵债，均可终止协议。为了方便起见，我们可以终止协议。

与Astellas签订期权协议

在2022年10月21日，或生效日期，我们与Audentes Treateutics，Inc.(d/b/a Astellas基因疗法)或Astellas签订了期权协议。

TSHA-120巨型轴索神经病

根据期权协议，我们授予Astellas独家选择权，以获得独家的、全球范围的、特许权使用费和里程碑式的权利和许可(A)研究、开发、制造、制造、使用、销售、要约出售、销售、进口、出口和以其他方式开发、或集体开发或开发截至生效日期称为TSHA-120或120 GaN产品的产品。以及与此有关的用于治疗GAN的任何备份产品或用于治疗GAN的任何其他基因治疗产品，该产品由我们或我们的任何联属公司控制，或我们或我们的任何联属公司就其控制的知识产权，或GAN产品，以及(B)在我们或我们的任何联属公司就该等开发或GAN期权而控制的任何知识产权之下。在某些延期的情况下，在Astellas收到(I)我们与FDA就120 GaN产品于2022年9月19日发送给FDA的B型第二阶段结束会议的正式会议记录，(Ii)FDA关于B型第二阶段结束会议的所有书面反馈，以及(Iii)我们发送给FDA的关于B型第二阶段结束会议的所有简报文件后，GAN选项可从生效日期起通过指定的时间段行使。

TSHA-102 Rett综合征

根据期权协议，吾等亦授予Astellas独家选择权，以取得独家、全球性、特许权使用费及里程碑式的权利及许可(A)使用任何RETT产品(定义见下文)，及(B)根据吾等或吾等任何联属公司就该等开发或RETT期权而控制的任何知识产权，以及连同GAN期权各自拥有一项选择权。在某些延期的情况下，在Astellas收到(1)来自女性儿科试验的某些临床数据和(2)与TSHA-102有关的某些特定数据，或与(I)截至生效日期已知为TSHA-102的产品及其用于治疗Rett综合征的任何备份产品有关的特定数据后的一段指定时间内，可行使RETT选项。以及(Ii)由我们或我们的任何关联公司控制的、或由我们或我们的任何关联公司控制的用于治疗Rett综合征的任何其他基因治疗产品，或与其有关的、涉及其开发的知识产权的任何其他基因治疗产品或Rett产品。

双方同意，如果Astellas行使期权，双方将在特定期限内，真诚地就期权协议中概述的条款和条件谈判许可协议，包括由Astellas支付有待确定的预付款、某些有待确定的里程碑付款，以及某些有待确定的GAN产品和/或Rett产品的净销售额的许可使用费(视情况而定)。

知识产权

我们积极寻求通过各种方式保护我们的专有技术、发明和其他对我们的业务发展具有重要商业意义的知识产权，例如寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们也可能依靠与我们的专有技术平台有关的商业秘密和技术诀窍，依靠持续的技术创新和许可内的机会来发展、加强和保持我们在基因治疗领域的地位，这可能对我们的业务发展至关重要。我们还打算寻求专利保护或依靠商业秘密权利来保护其他可能被用来发现和验证靶点的技术，以及可能被用来制造和开发新的基因治疗产品的技术。我们是许可协议的一方，这些协议赋予我们在我们的基因治疗产品和制造我们的产品中使用特定技术的权利。还可以通过数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果可能)来提供额外的监管保护。

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截至2023年2月16日，我们批准了2项将于2038-2039年到期的美国专利、2项将于2038年到期的外国专利、8项未决的《专利合作条约》(PCT)申请、63项未决的外国专利申请和17项未决的美国实用新型专利申请，这些申请一旦发布，预计将在2037年至2043年之间到期，不考虑任何可能的专利期限调整、监管延期或终端免责声明，并假设支付所有年金和/或维护费。我们的政策是提交专利申请，以保护可能对我们的业务发展具有重要商业意义的技术、发明和发明的改进。专利申请和针对特定候选产品的专利摘要如下：

TSHA-102

我们从德克萨斯大学系统的董事会获得了四项针对微型基因编码的全球未决专利申请的许可MeCP2包装成AAV载体，以及使用该载体治疗Rett综合征的方法。基于这些申请的任何专利，如果发布，预计将于2040年到期，不考虑任何可能的专利期限调整、监管延长或终端免责声明，并假设支付所有年金和/或维护费。

我们还从爱丁堡大学和格拉斯哥大学获得了11项针对MECP2表达盒的全球未决专利申请，用于基因治疗。基于这些申请的任何专利，如果发布，预计将于2038年到期，不考虑任何可能的专利期限调整、监管延期或终端免责声明，并假设支付所有年金和/或维护费。我们还从爱丁堡大学和格拉斯哥大学获得了一项日本专利和一项澳大利亚专利的授权，每项专利都声称拥有包含它们的MECP2表达盒和载体，以及它们用于治疗Rett综合征的用途。假设及时支付所有维护费，这些专利将于2038年到期。

我们还从北卡罗来纳大学教堂山分校获得了11项全球正在进行的专利申请许可，这些专利申请针对的是抑制MECP2表达的反馈使能合成基因，并将这些合成基因用于治疗Rett综合征。基于这些申请的任何专利，如果发布，预计将于2039年到期，不考虑任何可能的专利期限调整、监管延期或终端免责声明，并假设支付所有年金和/或维护费。

TSHA-120

我们从德克萨斯大学系统董事会获得了9项针对包装在AAV载体中的巨细胞生长素编码转基因的全球未决专利申请，以及使用该载体治疗巨型轴索神经病的方法。基于这些申请的任何专利，如果发布，预计将于2041年到期，不考虑任何可能的专利期限调整、监管延期或终端免责声明，并假设支付所有年金和/或维护费。

TSHA-118

我们向包装到AAV载体中的棕榈酰蛋白质硫酯酶1编码的转基因以及使用该载体治疗CLN1疾病(巴顿病的一种形式)的方法授予某些专利权。具体地说，根据我们与Abeona Treateutics，Inc.的许可协议，我们在全球范围内授权了Abeona Treateutics，Inc.的10项未决专利申请。基于这些申请的任何专利，如果发布，预计将于2040年到期，而不考虑任何可能的专利期限调整、监管延长或终端免责声明，并假设支付所有年金和/或维护费。

此外，根据Abeona CLN1协议，我们已经向北卡罗来纳大学教堂山分校授予了全球9项未决专利申请的再许可。任何基于这些专利申请的专利，如果发布，预计将于2037年到期，不考虑任何可能的专利期限调整、监管延长或终端免责声明，并假设支付所有年金和/或维护费。我们还授权了一项美国专利，声称拥有CLN1表达盒和含有该表达盒的载体的权利，假设所有维护费都及时支付，这些专利将于2038年到期。

TSHA-105

我们从北卡罗来纳大学教堂山分校获得了针对包装在AAV载体中的SLC13A5编码转基因的全球未决专利申请，以及使用该载体治疗SLC13A5缺乏症的方法。任何声称优先于此PCT申请的专利，如果发布，预计将于2041年到期，而不考虑任何可能的专利期限调整、监管延期或终端免责声明，并假设支付所有年金和/或维护费。

我们还从德克萨斯大学系统董事会获得了一项针对包装在AAV载体中的SLC13A5编码转基因的未决PCT申请，以及使用该载体治疗SLC13A5缺乏症的方法。任何声称优先于此PCT申请的专利，如果发布，预计将于2042年到期，而不考虑任何可能的专利期限调整、监管延期或终端免责声明，并假设支付所有年金和/或维护费。

TSHA-121

我们从德克萨斯大学系统董事会获得了一项针对CLN7编码AAV载体中的转基因的美国未决PCT申请，以及使用该载体治疗与CLN7异常表达相关疾病的方法。任何声称优先于本PCT申请的专利，如果发布，预计将于2042年到期，而不考虑任何

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可能的专利期限调整、监管延期或终止免责声明，并假设支付所有年金和/或维护费。

TSHA-106

我们从德克萨斯大学系统董事会获得了一项针对针对UBE3A的RNA干扰(RNAi)构建体的未决PCT申请，以及使用这些构建体治疗Angelman综合征的方法。任何声称优先于此PCT申请的专利，如果发布，预计将于2042年到期，而不考虑任何可能的专利期限调整、监管延期或终端免责声明，并假设支付所有年金和/或维护费。

我们还从北卡罗来纳大学教堂山分校获得了11项针对R UBE3A编码以AAV载体包装的转基因的全球未决专利申请，以及使用该载体治疗Angelman综合征的方法。基于这些申请的任何专利，如果发布，预计将于2040年到期，不考虑任何可能的专利期限调整、监管延长或终端免责声明，并假设支付所有年金和/或维护费。

TSHA-113

我们从德克萨斯大学系统董事会获得了针对针对MAPT的RNA干扰(RNAi)构建体的一项未决的PCT申请，以及使用这些构建体治疗tauopathy的方法。任何声称优先于此PCT申请的专利，如果发布，预计将于2042年到期，而不考虑任何可能的专利期限调整、监管延期或终端免责声明，并假设支付所有年金和/或维护费。

脆性X综合征

我们从德克萨斯大学系统董事会获得了一项针对包装在AAV载体中的FMR1编码转基因的未决PCT申请，以及使用该载体治疗与FMR1异常表达相关的疾病(如脆性X综合征)的方法。基于这些申请的任何专利，如果发布，预计将于2043年到期，不考虑任何可能的专利期限调整、监管延长或终端免责声明，并假设支付所有年金和/或维护费。

我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和机密信息来发展和维护我们的专有地位，并保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们寻求保护员工、顾问、科学顾问、承包商和其他可能获得专有信息的人，根据这些信息，他们有义务将他们在任职期间或服务期间做出的发明转让给我们。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。

政府监管

美国食品和药物管理局(FDA)和联邦、州和地方各级以及其他国家的监管机构对我们正在开发的生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、审批、广告、促销、营销、审批后监控和审批后报告等方面进行了广泛的监管。

生物制品受《食品、药品和化妆品法》(FDCA)和《公共卫生服务法》(PHSA)以及其他联邦、州、地方和外国法规的监管。我们与第三方承包商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选产品的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。

美国生物制品法规

FDA在生物制品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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临床前和临床发展

在开始候选产品的第一次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的中心焦点是一般研究计划以及临床前研究和临床试验的方案。IND还包括动物和体外培养评估产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特征的研究，化学、制造和控制信息，以及任何可用人类数据或文献，以支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

除了在美国启动临床试验之前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人类临床试验还必须接受国家卫生研究院(NIH)指南规定的地方层面的监督。具体地说，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由机构生物安全委员会(IBC)进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外，建议进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究直到完成。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其所述的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床前研究、临床试验和临床研究结果的要求。

为了对候选产品进行BLA批准，人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能会重叠或组合在一起：

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当这些阶段重叠或组合时，试验可称为阶段1/2或阶段2/3。

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第四阶段研究可能是批准《法案》的一个条件。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品特征的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度，或者对于生物制品，必须开发安全、纯度和效力的测试方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床研究调查人员进行广泛的监测和审计。FDA或赞助商或其数据安全监测委员会可以随时以各种理由暂停临床研究，包括发现研究患者或患者暴露在不可接受的健康风险中。同样，如果一项临床研究不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选生物制品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床研究的批准。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。FDA监管产品(包括生物制品)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息，这些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公开获得。

BLA提交和审查

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。提交BLA需要向FDA支付一笔可观的申请使用费，除非适用于豁免或豁免。FDA自申请人提交BLA之日起有60天的时间发出拒绝提交信函或接受BLA备案，表明其足够完整，可以进行实质性审查。

一旦BLA被接受备案，FDA的目标是在接受备案申请后10个月内审查标准申请，或者，如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受备案申请后6个月内审查标准申请。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延长了审查过程。FDA审查BLA以确定产品对于其预期用途是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保和保持产品的身份、安全、强度、质量、效力和纯度的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

在FDA评估了BLA并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可以出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会发出完整的回复信，而不首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签。在发布完整的回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使BLA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清，其中可能包括可能需要进行更多临床研究。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会批准BLA和风险评估和缓解战略，或REMS，以确保产品的好处大于其风险。RMS是一种用于管理已知或

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这些措施可能包括药物使用指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第四阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。快速通道计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品的过程。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队频繁互动，一旦提交了BLA，该产品可能有资格接受优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

再生医学高级疗法，或RMAT，被定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。基因疗法，包括导致细胞或组织持久修饰的转基因细胞，可能符合再生医学疗法的定义。RMAT计划旨在促进RMATs的有效开发和加快审查，RMATs旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况。RMAT的新药申请或BLA可能有资格通过以下方式获得优先审查或加速批准：(1)合理地预测长期临床益处的替代或中间终点，或(2)依赖于从大量地点获得的数据。这种指定的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代或中间终点。获得加速批准并受到批准后要求的再生医学疗法可以通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)来满足这些要求；收集更大的验证性数据集；或在批准之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测。

任何提交给FDA审批的生物产品的营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的产品，都可能符合FDA旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型的计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果一种产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改进，则有资格优先审查该产品。对于最初的BLAS，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后六个月内对营销申请采取行动。

此外，在治疗严重或危及生命的疾病或状况方面的安全性和有效性而研究的产品，如果确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点有效，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，则可获得加速批准。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定、RMAT指定、优先审查和加速批准不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

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孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物药物授予孤儿称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者在美国影响20万人或超过20万人，而在美国，无法合理预期在美国开发和提供治疗此类疾病或疾病的药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家批准(或排他性)，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售相同适应症的相同生物药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者如果孤儿药物排他性持有者不能保证有足够数量的孤儿药物可用，以满足患有该药物的疾病或条件的患者的需求。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

罕见儿科疾病指定和优先审查凭证

根据修订后的FDCA，FDA鼓励开发符合“罕见儿科疾病”定义的药物和生物制品，“罕见儿科疾病”的定义是指一种严重或危及生命的疾病，在这种疾病中，严重的危及生命的表现主要影响到从出生到18岁的个人，这种疾病在美国影响不到20万人，在美国影响20万人或更多，而且没有合理的预期，在美国开发和制造治疗此类疾病或疾病的药物的成本将来自在美国销售此类药物。罕见儿科疾病候选产品的赞助商可能有资格获得代金券，该代金券可用于在罕见儿科疾病药物产品获得批准之日后获得后续人类药物或生物应用的优先审查，称为优先审查凭证或PRV。赞助商可以在提交NDA或BLA之前要求FDA指定罕见的儿科疾病。一种罕见的儿科疾病指定并不保证赞助商在其NDA或BLA批准后会收到PRV。此外，选择不提交罕见儿科疾病指定请求的赞助商，如果他们在最初的营销申请中请求这样的凭单，并且满足所有资格标准，则在其营销申请获得批准后仍可以收到PRV。如果收到PRV，它可能会被出售或转让不限次数。国会已将PRV计划延长至2024年9月30日，PRV有可能获得批准至2026年9月30日。

审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销相关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的用户费用要求，根据这一要求，FDA评估批准的BLA中确定的每种产品的年度计划费用。生物制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP，这对我们和我们的第三方制造商施加了一定的程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守和其他方面的监管遵守。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。产品后来发现以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守法规要求，可能导致修订批准的标签以添加新的安全信息；强制进行上市后研究或临床研究以评估新的安全性

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风险；或实施分销限制或REMS计划下的其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

生物仿制药与参考产品排他性

患者保护和平价医疗法案，经医疗保健和教育协调法案或统称为ACA修订，包括一个副标题，称为生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA，它为与FDA批准的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。到目前为止，一些生物仿制药已根据BPCIA获得许可，许多生物仿制药已在欧洲获得批准。FDA已经发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。

生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物和参考生物可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及制造此类产品的工艺，对FDA仍在制定的简化审批途径的实施构成了重大障碍。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和影响受到重大不确定性的影响。

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外国监管

为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在外国和司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。尽管上述关于美国的许多问题同样适用于欧洲联盟，但审批程序因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。

其他医疗保健法律和合规性要求

制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。此类法律包括但不限于：美国联邦《反回扣条例》、《民事虚假索赔法》、1996年《健康保险可携性和责任法案》或HIPAA，以及类似的外国、联邦和州欺诈和滥用、透明度和隐私法。

除其他事项外，美国联邦反回扣法规禁止个人和实体故意索取、接受、提供或支付报酬，以引诱或回报个人推荐，或购买或推荐可根据任何联邦医疗保健计划支付的物品或服务。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西，包括股票期权。美国联邦反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和其他人之间的安排。有一些法定例外和监管安全港保护一些常见活动不受起诉，但它们的范围很窄，涉及薪酬的做法，如咨询协议，可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐，如果它们不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着根据美国联邦反回扣法规，这种行为本身是非法的。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为。此外，就民事虚假索赔法而言，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

民事和刑事虚假索赔法以及民事金钱惩罚法，包括民事虚假索赔法，可以通过民事举报人或法定诉讼强制执行，其中禁止个人或实体故意或导致提交虚假或欺诈性的向联邦政府(包括联邦医疗保健计划)付款的索赔。例如，《民事虚假索赔法》禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意向联邦政府提出、使用或导致制作或使用与虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或陈述。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。根据这些法律，几家制药和其他医疗保健公司被起诉，因为它们涉嫌向客户免费提供产品，希望客户为该产品向联邦计划收费。

HIPAA为明知和故意执行诈骗任何医疗福利计划的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，而不考虑付款人(例如，公共或私人)，以及明知而故意伪造、隐瞒或掩盖与医疗保健事务有关的重大事实或作出任何与医疗福利、项目或服务的交付或付款相关的重大虚假陈述等，规定了额外的联邦民事和刑事责任。与联邦反回扣法规类似，一个人或实体可以被判违反HIPAA，而不实际了解该法规或没有违反该法规的具体意图。此外，经2009年《卫生信息技术促进经济和临床健康法案》修订的HIPAA及其各自的实施条例对HIPAA涵盖的实体提出了某些要求，其中包括某些医疗保健提供者、医疗保健结算中心和健康计划，以及代表其提供涉及个人可识别健康信息(称为商业伙伴)的服务的个人和实体，这些信息涉及个人可识别健康信息的隐私、安全和传输，以及其承保分包商。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。

美国联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生(目前定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)支付或进行其他价值转移有关的信息

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(如医生助理和执业护士)和教学医院，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。

我们还受制于与上述每一项联邦法律类似的其他美国州和外国法律，如反回扣和虚假索赔法律，这些法律可能适用于销售或营销安排和涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔，或适用于无论付款人如何，州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，州和当地法律要求制药公司报告与向医生和其他医疗保健提供者或营销支出支付和其他价值转移有关的信息，要求报告与药品定价有关的信息的州法律，要求药品销售代表注册的州和地方法律，以及管理健康信息隐私和安全的州和外国法律，在某些情况下，这些法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，从而使合规努力复杂化。如果我们的运营被发现违反了任何此类法律或任何其他适用的政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于重大民事、刑事和行政处罚、监禁损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid或其他国家或司法管辖区的类似计划，诚信监督和报告义务，以解决有关违规、交还、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及削减或重组我们业务的指控。

承保和报销

对于我们获得监管批准的任何药品或生物制品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。任何产品的销售，如果获得批准，在一定程度上取决于第三方付款人对该产品的承保程度，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对该产品的报销水平(如果有的话)。是否承保我们的任何候选产品，如果获得批准，承保范围和报销金额将根据计划逐一做出决定。此外，美国没有统一的承保和报销政策，不同支付者的承保和报销可能有很大差异。

尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。第三方付款人决定不承保我们可能开发的任何候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对此类候选产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。第三方付款人在设置自己的报销费率时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，但除了联邦医疗保险确定之外，也有自己的方法和审批流程。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的候选产品单独向每个付款人提供科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或首先获得。

对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的使用。

此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、对覆盖范围和补偿的限制以及对仿制药替代的要求。第三方付款人除了质疑安全性和有效性外，还越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，审查医疗必要性，审查药品或生物制品、医疗器械和医疗服务的成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何获得批准的产品的销售。减少任何产品的第三方报销或第三方决定不覆盖产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。

在美国以外，确保为我们可能开发的任何生物候选药物提供足够的覆盖范围和资金将面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出收到产品的监管营销批准的范围，并可能要求我们进行临床试验，将我们可能开发的任何候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能代价高昂，并导致我们的商业化努力延迟。在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较(所谓的卫生技术评估)，以便获得报销或定价批准。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准产品的具体价格，也可以对将产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。其他成员国允许公司固定自己的产品价格，但监控处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧洲联盟的许多国家都提高了药品的折扣要求，随着各国的努力，这些努力可能会继续下去

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管理医疗保健支出，特别是在欧洲联盟许多国家经历严重的财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行贸易(低价和高价成员国之间的套利)可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对我们的任何产品进行有利的报销和定价安排。

医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列改革建议，以改变医疗体系。以控制医疗成本、提高质量或扩大准入为既定目标，推动医疗保健系统的变革具有重大意义。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到联邦和州立法倡议的重大影响，包括那些旨在限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销的立法举措，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及政府加强对药品定价的控制。

2010年3月颁布的ACA极大地改变了美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA包含一些对制药和生物技术行业具有特殊重要性的条款，包括但不限于管理联邦医疗保健计划登记的条款，一种新的方法，根据该方法计算制造商在医疗补助药品回扣计划下对吸入、输注、滴注、植入或注射的药物的回扣，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额计算年费。自ACA颁布以来，司法、国会和行政部门对ACA的某些方面提出了挑战，我们预计未来将对ACA提出更多挑战和修正案。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。此外，2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案，将个人在ACA市场购买医疗保险的强化补贴延长至2025年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过显著降低受益人的最大自付成本和创建新的制造商折扣计划，消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前也不清楚这些挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法变化，包括向医疗保险提供者支付的医疗保险金额每财年总计减少2%，并减少向几种类型的医疗保险提供者支付的金额。这些削减于2013年4月生效，由于随后对法规进行了立法修订，除非国会采取进一步行动，否则这些削减将一直有效到2032年。此外，2012年的《美国纳税人救济法》进一步减少了向包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险费用，并将政府追回向医疗服务提供者支付的多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，总裁·拜登于2021年3月11日签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。国会正在考虑额外的医疗改革措施。

此外，政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。例如，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为《促进美国经济中的竞争》，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部(HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的推进这些原则的潜在行政行动。此外，爱尔兰共和军(IRA)除其他事项外，(I)指示HHS就联邦医疗保险(Medicare)覆盖的某些高支出、单一来源的药物和生物制品的价格进行谈判，并通过提供不等于或低于法律规定的此类药物和生物制品谈判的“最高公平价格”的价格，对药品制造商处以民事罚款和潜在的消费税，(Ii)对联邦医疗保险B部分或D部分覆盖的某些药品和生物制品征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。这些规定将从2023财年开始逐步生效，尽管它们可能会受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。此外，

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拜登政府于2022年10月14日发布了一项额外的行政命令，指示HHS提交一份报告，说明如何进一步利用联邦医疗保险和医疗补助创新中心来测试降低联邦医疗保险和医疗补助受益人的药品成本的新模式。目前还不清楚这一行政命令或类似的政策举措是否会在未来得到实施。

未来可能会采取更多的州和联邦医疗改革措施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

人力资本资源

我们的人力资本对于帮助我们实现根除中枢神经系统单基因疾病的使命是不可或缺的。我们建立了基于我们的核心价值观的高绩效文化：

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我们的人力资本目标包括，在适用的情况下，识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和额外的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

截至2022年12月31日，我们有65名员工，均为全职员工。我们几乎所有的员工都在美国。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

企业信息

我们于2019年9月根据德克萨斯州的法律注册成立。2020年2月，我们转变为特拉华州的一家公司。我们的主要行政办公室位于德克萨斯州达拉斯的帕加索斯公园大道1430000号，邮编：75247，电话号码是(214)612-0000。

可用信息

我们的互联网网址是Www.tayshagtx.com。除了本年度报告中包含的关于我们和我们的子公司的信息外，还可以在我们的网站上找到关于我们的信息。我们的网站和网站中包含或链接到我们网站的信息不是本年度报告的组成部分。

我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年《证券交易法》第13(A)或15(D)条提交或提交(经修订)的这些报告的修正案，在以电子方式提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会后，可在合理可行的范围内尽快通过我们的网站免费获取。此外，美国证券交易委员会还维护着一个互联网网站，其中包含报告、委托书和信息声明以及其他信息。美国证券交易委员会的网站地址是Www.sec.gov.

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第1A项。RISK因子。

以下信息阐述了可能导致我们的实际结果与我们在本Form 10-K年度报告中所做的前瞻性陈述以及我们可能不时做出的前瞻性陈述中所包含的风险因素。除了本Form 10-K年度报告和我们的其他公开申报文件中包含的其他信息外，您还应仔细考虑以下描述的风险。我们的业务、财务状况或经营结果可能会受到任何这些风险的损害。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道的其他风险或我们目前没有意识到的其他因素对我们的业务构成重大风险，也可能损害我们的业务运营。

影响我们业务的部分风险

我们的业务面临许多风险，在决定投资我们的普通股之前，您应该意识到这些风险。这些风险在本“风险因素”一节中有更全面的描述，包括：

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与我们的财务状况和资本需求相关的风险

自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计未来几年将出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。这些因素使人们对我们继续经营下去的能力产生了极大的怀疑。

自我们成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，我们预计在可预见的未来将继续发生重大的费用和运营亏损。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.66亿美元和1.745亿美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为4.014亿美元。我们从股权融资中获得的4.385亿美元的总收益为我们的业务提供了资金，其中包括我们的首次公开募股(IPO)、高盛公司、SVB Securities LLC(f/k/a SVB Leerink LLC)、富国证券(Wells Fargo Securities，LLC)和我们(截至2021年10月5日)根据我们的销售协议、SVB Securities LLC(f/k/a SVB Leerink LLC)、富国证券(Wells Fargo Securities，LLC)和我们之间(日期为2022年3月30日的销售协议第1号修正案)根据我们的销售协议或承销协议出售普通股、根据我们的承销协议或承销协议出售普通股。从我们与硅谷银行的贷款协议和2022年10月21日的期权协议，或与Audentes Treateutics，Inc.(d/b/a Astellas基因疗法)或Astellas的期权协议，或2022年10月21日的证券购买协议，或与Astellas的证券购买协议(连同期权协议，Astellas交易)，或从我们与硅谷银行的贷款协议，或从2022年10月26日的后续发行，可转换优先股的IPO前私募配售，或与Astellas的期权协议，或与Astellas的期权协议，Astellas交易。我们没有获准商业化的产品，也从未从产品销售中获得任何收入。

我们所有的候选产品仍处于临床或临床前开发阶段。我们预计未来几年将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计可能需要几年时间，如果有的话，我们才能拥有商业化的产品。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：

2022年，我们从Astellas交易中获得了收入；然而，到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生可观收入的候选产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床前测试和临床试验，获得监管部门的批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管部门批准的任何候选产品，以及发现和开发其他候选产品。我们只是在

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大多数这些活动的初步阶段和我们所有的候选产品都处于临床或临床前开发阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生任何足以实现盈利的收入或收入。

即使我们实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持我们的开发努力、获得产品批准、使我们的产品多样化或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

这些因素和其他因素使人们对我们继续经营的能力产生了极大的怀疑，这可能会对我们普通股的价格产生负面反应。如果我们无法继续经营下去，我们可能不得不清算我们的资产，并可能获得低于这些资产在我们财务报表上的价值，投资者很可能会损失他们的全部或部分投资。此外，由于担心我们履行合同义务的能力，认为我们可能无法作为一家持续经营的企业继续经营的看法可能会阻碍我们寻求战略机会或经营业务的能力。此外，如果投资者或其他融资来源仍然对我们作为持续经营企业的能力仍有很大怀疑，则可能不愿以商业合理的条款向我们提供额外资金，或者根本不愿意。

我们的经营历史有限，没有产品商业化的历史，这可能会使投资者难以评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的基因治疗公司，运营历史有限。我们于2019年开始运营，到目前为止，我们的运营主要集中在组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金以及达成合作和许可协议，为我们的候选产品和基因治疗流水线进行临床前研究和开发活动。到目前为止，我们还没有证明我们有能力成功完成临床试验，包括关键的临床试验，获得监管部门的批准，生产商业规模的产品，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化产品的历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

在实现我们的业务目标时，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知或未知因素。我们将需要开发商业能力，但我们可能不会成功做到这一点。

我们将需要大量的额外资金来履行我们的财务义务和实现我们的业务目标。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们可能会被迫削减计划中的业务和对增长战略的追求。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。确定潜在的候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得监管部门批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。在接下来的几年里，当我们对我们的候选产品进行临床试验、启动我们候选产品的未来临床试验、推进我们的临床前计划、为成功完成临床试验的任何候选产品寻求市场批准以及推进我们可能开发或以其他方式收购的任何其他候选产品时，我们预计将继续产生巨额费用和运营亏损。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的收入，如果有的话，将主要来自销售我们预计在几年内不能投入商业使用的产品，如果根本没有的话。如果我们开发或以其他方式收购的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、营销、分销和制造相关的巨额商业化费用。我们还预计，与创建额外基础设施以支持上市公司运营相关的费用将会增加。

截至2022年12月31日，我们拥有8790万美元的现金和现金等价物。我们相信，我们现有的现金和现金等价物将足以支付我们到2024年第一季度的运营费用和资本需求。这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比预期更快地使用可用的资本资源。可能会发生我们无法控制的变化，导致我们在此之前消耗我们的可用资本，包括我们开发活动的变化和进展、获得更多候选产品以及法规的变化。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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我们将需要额外的资金来实现我们的业务目标，包括对我们的候选产品进行正在进行的和计划中的临床试验。额外的资金可能不会及时、以优惠的条件或根本不能获得，而且如果筹集到这些资金，可能不足以使我们继续实施我们的长期业务战略。此外，我们筹集额外资本的能力可能会受到全球经济状况潜在恶化的不利影响，包括数十年来的高通胀和对美国或其他主要市场衰退的担忧，以及最近美国和全球信贷和金融市场的中断和波动，包括新冠肺炎疫情。资本市场和整体经济的疲软和波动也可能增加我们的借贷成本。如果我们无法筹集足够的额外资本，我们可能会被迫削减我们计划的业务和我们增长战略的追求。

我们现有的债务限制可能会限制我们经营业务的灵活性。此外，吾等可能被要求提前支付或偿还未偿债务，或若吾等不能满足某些条件，吾等可能无法提取定期贷款协议项下的剩余部分。

2021年8月12日，我们与贷款人或贷款人签订了贷款和担保协议，或定期贷款协议，硅谷银行作为贷款人的行政代理和抵押品代理，或代理，提供四批总计高达1.00亿美元的定期贷款。定期贷款协议包含各种契约，限制了我们从事特定类型交易的能力。这些公约限制了我们的能力，其中包括：

根据定期贷款协议，任何违反这些公约的行为都可能导致违约。如果(其中包括)我们的业务、运营或条件发生重大不利变化，可能包括我们偿还定期贷款协议项下我们所欠金额的任何部分的前景发生重大减损，也将发生违约事件。在根据定期贷款协议持续发生违约事件的情况下，贷款人可选择宣布所有未清偿款项立即到期和应付、以吾等根据定期贷款协议授予贷款人担保权益的抵押品为抵押品，或以其他方式行使有担保债权人的权利。定期贷款协议项下的未偿还金额以吾等所有现有及未来资产作抵押，不包括受负质押安排规限的知识产权。

在结束时，我们动用了作为第一批可用4,000万美元中的3,000万美元。我们在2021年12月29日提取了第一批资金中剩余的1000万美元。

在需要偿还债务时，我们可能没有足够的可用现金来偿还或再融资。在这种情况下，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的临床前和临床产品开发或商业化

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努力或授予他人开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的不利影响。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的收入，我们可能会通过股票发行、政府或私人团体赠款、债务融资以及许可和合作协议的组合来满足我们的现金需求。我们目前没有任何其他承诺的外部资金来源。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和股权融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能需要放弃对我们的技术、未来收入流或候选产品的宝贵权利，以可能对我们不利的条款授予许可证，或承诺未来的支付流。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

影响金融机构、金融服务业公司或整个金融服务业的不利事态发展，例如涉及流动资金、违约或不良表现的实际事件或担忧，可能会对我们的运营和流动资金产生不利影响。

涉及流动性有限、违约、业绩不佳或影响金融服务业或金融服务业其他公司的其他不利事态发展的实际事件，或关于任何此类事件的担忧或谣言，过去曾导致并可能在未来导致整个市场的流动性问题。例如，2023年3月10日，硅谷银行(SVB)被加州金融保护和创新部关闭，后者指定联邦存款保险公司(FDIC)为接管人。

尽管美国财政部、美联储和联邦存款保险公司在一份声明中表示，SVB的所有储户仅在关闭之日后的一个工作日后就可以提取所有资金，但更广泛的金融服务业的不确定性和流动性担忧依然存在。通货膨胀和利率的快速上升导致之前发行的利率低于当前市场利率的政府债券的交易价值下降。美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会宣布了一项计划，向金融机构持有的此类政府证券担保的金融机构提供高达250亿美元的贷款，以降低出售此类工具可能造成的损失风险。然而，广泛的客户取款需求或金融机构对即时流动性的其他需求可能会超出此类计划的能力。不能保证美国财政部、FDIC和联邦储备委员会在未来其他银行或金融机构及时关闭或根本不关闭的情况下，提供获得未投保资金的途径。

我们获得足以为我们的业务提供资金的现金和现金等价物的机会，可能会受到与我们有直接安排的金融机构的严重损害，这些金融机构直接面临流动性限制或破产。此外，投资者对美国或国际金融体系的担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条款获得融资，甚至根本不融资。可用资金的任何实质性下降或我们获得现金和现金等价物的能力都可能对我们支付运营费用的能力产生不利影响，导致我们违反合同义务，或导致违反联邦或州工资和工时法，其中任何一项都可能对我们的运营和流动性产生重大不利影响。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营结果可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响，包括数十年的高通胀和对美国或其他主要市场衰退的担忧。例如，新冠肺炎疫情已导致资本和信贷市场极度波动和中断。此外，俄罗斯入侵乌克兰可能会对全球经济、社会和市场状况造成长期的不利影响。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。疲软或衰退的经济也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致第三方付款人或我们的合作者延迟支付我们的服务。例如，虽然我们目前在乌克兰或俄罗斯没有任何业务，但我们不知道俄罗斯入侵乌克兰会在多大程度上影响我们目前的任何供应商，以及他们向我们提供供应和服务的能力。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济环境和金融市场状况可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响的所有方式。

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与我们的候选产品开发相关的风险

我们的开发工作处于非常早期的阶段，我们所有的候选产品都处于临床或临床前开发阶段。如果我们不能成功开发、获得监管部门对这些或任何其他适应症候选产品的批准并将其商业化，或成功开发任何其他候选产品，或在开发过程中遇到重大延误，我们的业务将受到损害。

我们的开发工作处于非常早期的阶段，我们所有的候选产品仍处于临床或临床前开发阶段。我们的每一项计划和候选产品都需要额外的临床前和/或临床开发、监管批准、获得制造供应、能力和专业知识、建立商业组织或成功地外包商业化、大量投资和重大营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。我们没有任何被批准用于商业销售的产品，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。

我们从候选产品中获得收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发、监管批准和最终商业化，我们预计这在几年内都不会发生。TSHA-102、TSHA-120或我们开发或以其他方式可能获得的任何其他候选产品的成功将取决于几个因素，包括：

如果我们在这些因素中的一个或多个方面不能及时或根本不成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们开发的候选产品商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。如果我们开发的任何候选产品都没有获得营销批准，我们可能无法继续运营。

我们打算确定和开发新的候选基因治疗产品，这使得很难预测候选产品开发的时间、成本和潜在的成功。

我们的战略是识别、开发和商业化使用AAV9衣壳的候选基因治疗产品，以便在鞘内将治疗性转基因输送到特定类型的细胞。我们未来的成功取决于这些新的治疗方法的成功开发。到目前为止，很少有利用基因转移的产品在美国或欧洲获得批准，也没有使用鞘内给药方法的基因治疗产品获得批准。基因转导技术的临床试验数量有限，只有两种候选产品获得FDA批准。

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虽然AAV9已经在许多临床试验中进行了测试，并用于目前批准的两种产品，但我们不能确定我们的AAV9候选产品将成功完成临床前研究和临床试验，或者它们不会导致重大不良事件或毒性。我们也不能确定我们是否能够在未来的临床前研究或临床试验中避免引发毒性，或者我们的鞘内给药方法不会引起不可预见的副作用或其他挑战。任何这样的结果都可能影响我们开发候选产品的能力，包括我们招募患者参加临床试验的能力。由于这些因素，我们更难预测候选产品开发的时间和成本，我们也无法预测我们的方法应用于基因治疗或任何类似或竞争计划是否会导致任何候选产品的识别、开发和监管批准，或者其他基因治疗计划不会被认为更好或更具吸引力。不能保证我们未来遇到的与我们目前的基因治疗产品候选产品或我们的任何研究计划相关的任何开发问题不会导致重大延误或意外成本，也不能保证此类开发问题能够得到解决。在实现可持续、可重复和可扩展的生产方面，我们可能还会遇到延迟和挑战。这些因素中的任何一个都可能阻止我们完成临床前研究或临床试验，或将我们可能及时或有利可图地开发的任何候选产品商业化。

由于基因疗法是新颖的，管理我们可能开发的任何候选产品的监管环境是严格、复杂、不确定的，并且可能会发生变化，因此我们无法预测获得监管批准的时间和成本，如果我们获得批准的话，我们可能开发的任何候选产品。

我们开发的任何新的候选基因治疗产品的监管要求并不完全明确，可能会发生变化。在更广泛的遗传医学领域，很少有治疗产品获得FDA或EMA的营销授权。即使是更成熟的符合基因疗法或细胞疗法类别的产品，监管格局仍在发展中。基因治疗产品和细胞治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。此外，负责监管现有基因治疗产品和细胞治疗产品的人员有很大重叠。例如，在美国，FDA在其生物制剂评估和研究中心(CBER)内设立了组织和高级治疗办公室，以整合对基因治疗和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，就其审查向CBER提供建议。

我们的候选产品需要符合FDA管理的监管框架下适用于任何新生物的安全性和有效性标准。除了FDA的监督和机构审查委员会的监督外，根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，简称NIH)发布的指导方针，基因治疗临床试验还必须接受机构生物安全委员会(IBC)的审查和监督。IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估这项研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。尽管FDA决定是否可以继续进行个别基因治疗方案，但其他审查机构的审查过程和决定可能会阻碍或推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了该试验并批准了其启动。

同样的情况也适用于欧盟。EMA的高级治疗委员会(CAT)负责评估高级治疗药物产品的质量、安全性和有效性。先进治疗药物产品包括基因治疗药物、体细胞治疗药物和组织工程药物。CAT的作用是为提交给EMA的基因治疗候选药物的上市授权申请准备一份意见稿。在欧洲联盟，基因治疗产品的开发和评估必须在相关欧盟指南的背景下进行考虑。EMA可能会发布关于基因治疗产品的开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。因此，应用于基因治疗产品和细胞治疗产品的程序和标准可能适用于我们可能开发的任何候选基因治疗产品，但目前仍不确定。

在基因治疗和基因调控产品领域，其他人进行的临床前研究或临床试验的不利发展可能会导致FDA、EMA和其他监管机构修改对我们可能开发的任何候选产品的批准要求，或限制使用基因调控技术的产品的使用，这两种情况中的任何一种都可能损害我们的业务。此外，FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，因潜在产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。像我们这样的候选产品的监管审批过程可能比其他更知名或更广泛研究的药品或其他产品的候选产品更昂贵，花费的时间也更长。此外，由于我们正在开发新的潜在疾病治疗方法，在某些情况下，几乎没有潜在的新终点和方法的临床经验，FDA、EMA或其他监管机构可能不会考虑临床试验终点来提供临床有意义的结果的风险增加，由此产生的临床数据和结果可能更难分析。此外，我们可能无法确定或开发适当的动物疾病模型来支持或支持计划中的临床开发。我们在临床开发中可能进行或依赖的任何自然历史研究可能不会被FDA、EMA或其他监管机构接受。管理现有或未来条例或立法的管理机构不得允许及时或在技术上或商业上可行的条件下利用基因调控技术生产和销售产品。此外，监管行动或私人

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诉讼可能会导致我们的研究计划或最终产品的商业化产生费用、延误或其他障碍。此外，一个监管机构的批准可能不代表其他监管机构可能需要批准什么。

上述监管审查委员会和咨询小组及其发布的新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的临床前研究或临床试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些候选治疗药物的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推进我们的研究计划和开发未来的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组进行磋商，并遵守适用的指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止我们确定和开发的任何候选产品的开发。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。由于监管审批程序增加或延长或对我们候选产品开发的进一步限制而导致的延误可能代价高昂，并可能对我们及时完成临床试验和将我们当前和未来的候选产品商业化的能力产生负面影响。

临床前研究和临床试验是昂贵、耗时、难以设计和实施的，而且涉及不确定的结果。此外，我们在完成候选产品的开发方面可能会遇到很大的延误。

我们所有的候选产品都处于临床或临床前开发阶段，他们失败的风险很高。我们候选产品的临床试验和制造，以及我们产品的制造和营销，如果获得批准，将受到美国和我们打算测试和营销我们候选产品的其他国家和地区众多政府机构的广泛和严格的审查和监管。在我们的任何候选产品的商业销售获得监管部门的批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验来证明我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全和有效的。特别是，由于我们的候选产品作为生物制品受到监管，我们需要证明它们是安全、纯净和有效的，可以用于其目标适应症。每种候选产品必须在其目标患者群体和其目标用途中证明足够的风险与收益情况。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且存在不确定性。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。即使我们未来的临床试验按计划完成，我们也不能确定它们的结果将支持我们的候选产品的安全性和有效性，或者支持此类候选产品的继续临床开发。我们未来的临床试验结果可能不会成功。

此外，即使这些试验成功完成，我们也不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解读结果，在我们提交我们的候选产品供批准之前，可能需要进行更多的试验。对于非常罕见的疾病的临床试验尤其如此，例如用于治疗Rett综合征的TSHA-102和用于治疗GAN的TSHA-120，由于患者人数非常少，很难或不可能进行两项传统的、充分的和受控良好的研究，因此FDA或类似的外国监管机构经常被要求在批准此类疾病的治疗方法时保持灵活性。例如，在2023年1月，我们报告了在收到正式会议纪要后与FDA举行的B类第二阶段结束会议的反馈。FDA为TSHA-120提供了额外的清晰度，其中MFM32被确认为可接受的终点，并建议在双盲、安慰剂对照设计中给更多的患者剂量以支持血乳酸。FDA承认，在他们审查我们最近提交给TSHA-120的CMC模块3修正案之前，我们制造商业材料的总体方法是适当的。此外，一个法域可接受的支持批准的结果可能被另一个监管机构认为不足以支持该另一个法域的监管批准。如果试验结果不能令FDA或外国监管机构满意，以支持营销申请，我们可能需要花费可能无法获得的大量资源来进行额外的试验，以支持我们候选产品的潜在批准。

到目前为止，我们还没有完成任何批准我们的候选产品所需的临床试验。我们可能会在进行任何临床试验时遇到延误，我们不知道我们的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否会按时招募和招募患者，或者是否会如期完成，或者根本不知道。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

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在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化，或者显著增加此类试验的成本，包括：

如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监测委员会或FDA、EMA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延迟。有关当局可因若干因素而实施暂停或终止临床试验，包括未能在

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根据监管要求或我们的临床规程，FDA、EMA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良反应、未能证明使用药物的益处、政府法规或行政措施的变化，或者缺乏足够的资金来继续临床试验。

在我们准备提交BLA或营销授权申请或MAA供监管部门批准之前，我们所有的候选产品都需要进行广泛的临床测试。我们不能肯定地预测我们是否或何时可能完成我们候选产品的临床开发，并提交BLA或MAA以供监管部门批准我们的任何候选产品，或者任何此类BLA或MAA是否会获得批准。我们还可能寻求FDA、EMA或其他监管机构对我们的临床开发计划的反馈，FDA、EMA或此类监管机构可能无法及时提供此类反馈，或者此类反馈可能并不有利，这可能会进一步推迟我们的开发计划。

我们不能肯定地预测我们是否或何时可能完成给定的临床试验。如果我们的临床试验延迟开始或完成，或者如果我们在完成之前终止临床试验，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从候选产品中创造收入的能力可能会推迟或失去。此外，临床试验中的任何延误都可能增加我们的成本，减缓开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能损害我们的业务、财务状况和经营结果。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。

FDA、EMA和类似外国机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们不能为我们的候选产品获得所需的监管批准，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA、EMA和类似外国当局的批准或其他上市授权所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管当局的相当大的自由裁量权。此外，批准政策、法规以及获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们还没有获得任何候选产品的监管批准，而且我们可能永远不会获得监管部门对我们未来可能寻求开发的任何产品的批准。在我们获得FDA的监管批准之前，我们以及任何当前或未来的合作伙伴都不允许在美国销售任何候选药物产品，在我们获得EMA的MAA批准或其他国家/地区所需的监管批准之前，我们不能在欧盟销售BLA。到目前为止，我们只与FDA就临床开发计划或美国境内任何候选产品的监管批准进行了有限的讨论。此外，我们只与加拿大卫生部进行了有限的讨论，没有与EMA和其他类似的外国当局就临床开发计划或美国以外任何候选产品的监管批准进行讨论。

在获得批准在美国或国外将任何候选药物产品商业化之前，我们必须通过严格控制的临床试验提供大量证据，并使FDA或外国监管机构满意地证明，这些候选药物对于其预期用途是安全、纯净和有效的。临床前研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信我们的候选产品的临床前或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA和其他监管机构的批准。FDA还可能要求我们在批准之前或之后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者它可能会反对我们临床开发计划的要素。

在大量正在开发的产品中，只有一小部分成功地完成了FDA或外国监管机构的审批程序，并已商业化。漫长的审批和营销授权过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准和营销授权来营销我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们已经投入了大量的时间和财力来开发我们的临床前候选产品。我们的业务取决于我们是否有能力成功完成TSHA-102、TSHA-120和任何未来候选产品的临床前和临床开发，获得监管部门的批准，并在获得批准的情况下，及时成功地将其商业化。

即使我们最终完成了临床测试，并获得了TSHA-102、TSHA-120或任何未来候选产品的BLA或国外营销申请的批准，FDA、EMA或适用的外国监管机构也可能会根据昂贵的额外临床试验(包括上市后临床试验)的表现来批准或批准其他营销授权。FDA、EMA或适用的外国监管机构也可以批准或授权销售比我们最初要求的更有限的适应症或患者群体的候选产品，而FDA、EMA或适用的外国监管机构可能不批准或授权我们认为对于候选产品成功商业化是必要或可取的标签。在获得或无法获得适用的监管批准或其他营销授权方面的任何延误都会推迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

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此外，FDA、EMA和其他监管机构可能会改变他们的政策，发布额外的法规或修改现有法规，或采取其他行动，这可能会及时阻止或推迟我们未来正在开发的产品的批准。此类政策或法规变化可能会对我们施加额外要求，可能会推迟我们获得批准的能力、增加合规成本或限制我们维持可能已获得的任何营销授权的能力。

我们还没有完成临床试验中任何候选产品的测试。临床前研究或早期临床试验的成功可能不能预示未来临床试验的结果。

临床前试验和早期临床试验的成功并不能确保以后的临床试验将产生相同的结果，或以其他方式提供足够的数据来证明候选产品的有效性和安全性。临床前试验以及第一阶段和第二阶段临床试验的主要目的是测试安全性，研究药代动力学和药效学，并了解不同剂量和时间表的候选产品的副作用。临床前或动物研究以及早期临床试验的成功并不能确保以后的大规模疗效试验将会成功，也不能预测最终结果。例如，我们可能无法为我们的候选产品确定合适的动物疾病模型，这可能会推迟或阻碍我们进入临床试验或获得上市批准的能力。我们的候选产品可能无法在临床开发中显示出预期的安全性和有效性，尽管在临床前研究中取得了积极的结果，或者已经成功地通过了初步临床试验。此外，我们的TSHA-102和TSHA-120的1/2期临床试验将涉及较小的患者群体。由于样本量较小，这些试验的结果可能不能代表未来临床试验的结果。此外，尽管其他人进行的其他基因治疗临床试验也使用了AAV9载体，但这些试验不应被视为我们计划的临床试验将成功的证据。

制药和生物技术行业的许多公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在临床前试验和早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，由于许多因素，包括在我们的候选产品开发期间监管政策的变化，我们可能会遇到监管延误或拒绝。任何此类延误都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时“顶线”和初步结果可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

有时，我们可能会公布临床试验的临时顶线或初步结果。我们可能完成的临床试验的中期结果可能会受到这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或最重要的结果也仍然受到审计和核查程序的制约，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的差异可能会严重损害我们的业务前景，并可能导致我们普通股的交易价格大幅波动。

我们的临床前研究和临床试验可能无法证明我们的候选产品的安全性和有效性，或者可能在我们的候选产品的开发过程中发现严重的不良或不可接受的副作用，这可能会阻止或推迟监管部门的批准和商业化，增加我们的成本，或者有必要放弃或限制我们的一些候选产品的开发。

在我们的候选产品商业化销售获得监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验来证明我们的候选产品是安全、纯净和有效的，可以用于每个目标适应症，并且在测试的任何阶段都可能出现失败。临床前研究和临床试验往往不能证明为目标适应症而研究的候选产品的安全性或有效性。此外，在我们的临床试验中评估的患者往往病情严重。例如，在我们的TSHA-101临床试验中，一名患者死于肺炎和胸腔积液，并伴有医院获得的MRSA感染，主要研究人员和独立的DSMB认为这与药物无关。任何副作用或患者死亡都可能影响我们候选产品的开发，即使被认为与药物无关。任何基于病毒载体的基因治疗产品的风险包括免疫原性风险、肝酶升高和插入致癌，即在对细胞生长或分裂至关重要的基因附近插入功能基因导致细胞分裂失控的过程，这可能会增加恶性转化的风险。

虽然已经开发了新的AAV载体来减少以前报道的第三方基因治疗中的副作用，而且AAV9在临床试验和批准的产品中普遍耐受性良好，但基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生更多的副作用。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后还存在延迟不良事件的潜在风险。

基因治疗产品治疗可能出现的副作用包括给药后早期的免疫反应，虽然不一定对患者的健康不利，但可能会大大限制治疗的有效性。例如，在之前涉及其他AAV载体用于基因治疗的第三方临床试验中，一些受试者经历了

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T细胞抗体反应的发展，在载体进入靶细胞后，细胞免疫反应系统触发被激活的T细胞去除转导细胞。其他临床前研究表明，大剂量的AAV给药可能会导致DRG变性而导致毒性。如果我们的载体在其他项目中显示出类似的效果，我们可能会决定或被要求进行额外的临床前研究，或者停止或推迟我们候选产品的进一步临床开发。

除了候选产品引起的副作用外，给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。我们的每一种主要候选产品预计都将通过鞘内注射进行管理。虽然这种给药方法已经有几十年的历史了，但它在治疗中的应用相对较新，目前还没有基因疗法被批准用于鞘内给药，而且它可能被认为比更常见的给药方法(如静脉注射)具有更大的风险。如果发生任何此类不良事件，我们的临床试验可能会暂停或终止。如果我们不能证明任何不良事件不是由药物或给药过程或相关程序引起的，FDA、EMA或外国监管机构可以命令我们停止任何或所有目标适应症的候选产品的进一步开发或拒绝批准。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件都不是与产品相关的，此类事件也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求不启动、推迟、暂停或终止我们任何候选产品的任何未来临床试验，该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何这些候选产品创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

如果我们的候选产品在临床试验中与副作用有关，或者具有意想不到的特征，我们可能需要放弃它们的开发，或者将其开发限制在更狭窄的用途上，在这些用途中，副作用或其他特征从风险-收益的角度来看不那么普遍、不那么严重或更容易接受。FDA或IRB还可能要求我们根据安全信息暂停、中断或限制我们的临床试验，或者我们进行额外的动物或人体试验，以了解我们候选产品的安全性和有效性，这是我们没有计划或预期的。这些发现可能会进一步导致监管机构无法为我们的候选产品提供营销授权，或者限制批准的适应症的范围(如果获得批准)。许多在早期测试中最初表现出希望的候选产品后来被发现会产生副作用，阻碍该候选产品的进一步开发。

此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

不能保证我们会及时或完全令FDA或外国监管机构满意地解决与任何产品相关的不良事件相关的任何问题。此外，这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

作为一个组织，我们从来没有进行过关键的临床试验，也可能无法对我们可能开发的任何候选产品进行试验，包括TSHA-102和TSHA-120。

我们将需要成功完成我们正在进行的和计划中的临床试验，包括关键的临床试验，以便获得FDA的批准，将我们的候选产品推向市场。进行后期临床试验和提交成功的BLA是一个复杂的过程。作为一个组织，我们已经启动了三个1/2期临床试验，以前没有进行过任何后期或关键的临床试验，在准备、提交和起诉监管文件方面经验有限，并且以前没有提交过任何候选产品的BLA。此外，我们与FDA的互动有限，无法确定需要对我们的候选产品进行多少额外的临床试验，或者这些试验应该如何设计。因此，我们可能无法以导致BLA提交和批准任何候选产品的方式成功和有效地执行和完成必要的临床试验。我们可能比我们的竞争对手需要更多的时间和更多的成本，并且可能无法成功地获得我们开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成或推迟我们计划的临床试验，可能会阻止或推迟我们的候选产品商业化。

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我们寻求治疗的疾病患病率很低，可能很难识别和招募患有这些疾病的患者。如果我们在临床试验中患者的登记和/或维护方面遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会延迟或阻止。

成功和及时地完成临床试验将需要我们招募足够数量的患者。患者登记是临床试验时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质以及对其他试验患者的竞争。一般来说，遗传性疾病，特别是我们目前的一些候选产品针对的罕见疾病，发病率和流行率都很低。例如，在美国、欧盟和英国，由致病/可能致病的MECP2突变导致的典型Rett综合征的估计可寻址患者人数在15,000到20,000人之间，因此我们可能难以识别和及时招募足够数量的合格患者进行临床试验。此外，我们或我们的合作者可能进行的任何自然历史研究可能无法为我们的临床试验提供患者，因为自然历史研究中登记的患者可能不是我们临床试验的良好候选者，或者可能选择不参加我们的临床试验。

由于患者登记的时间比预期的长或患者撤回，试验可能会受到延迟的影响。如果我们无法根据FDA、EMA或外国监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。我们无法预测我们在未来的临床试验中招募受试者的成功程度。科目收生受其他因素影响，包括：

我们无法招募足够数量的患者进行临床试验，这将导致严重的延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。这些临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。此外，我们预计将依靠CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验的适当和及时进行，我们对它们的表现的影响将是有限的。

此外，即使我们能够为我们的临床试验招募足够数量的患者，我们也可能难以维持这些患者在我们的临床试验中的登记。

我们可能会为我们的一些候选产品寻求孤儿药物指定，但我们可能不会成功，或者可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括我们获得孤儿药物指定的产品候选产品的潜在市场排他性。

包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将旨在治疗相对较少患者群体的药物或生物制品指定为孤儿药物产品。根据《孤儿药品法》，如果一种药物或生物药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病的定义通常是指患者人数少于20万人，或者在美国患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以从美国的销售中收回研发药物的成本。

在美国，孤儿药物指定使当事人有权获得经济激励，如税收优惠和用户费用减免。用于治疗罕见疾病的药物或生物制品的临床试验也可能获得赠款资金的机会，无论这些药物或生物制品是否被指定为孤儿使用。此外，如果一种具有孤儿药物称号的药物或生物制剂随后获得了其具有这种称号的适应症的第一次上市批准，该产品有权享有七年的市场排他期，这使得fda不能批准同一药物的另一种上市申请。

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以及该时间段的指示，但在有限的情况下除外。如果我们的竞争对手能够在我们之前获得孤立药物的独家专利权，对于构成“相同药物”并与我们的候选产品具有相同适应症的产品，我们可能在很长一段时间内无法让竞争对手的产品获得适用的监管机构的批准。

我们已经从FDA获得了治疗GAN的TSHA-120、治疗Rett综合征的TSHA-102、治疗神经节苷脂GM2的TSHA-101和治疗SLC13A5缺乏症的TSHA-105的孤儿药物名称。此外，TSHA-118还获得了FDA和EMA指定的治疗CLN1疾病的孤儿药物。我们可能会为我们当前和未来的某些其他候选产品寻求孤儿称号。然而，我们可能无法成功获得这些或其他候选产品的孤儿药物指定，并可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处。即使我们为我们的任何候选产品获得了孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护这些候选产品免受竞争，因为不同的药物可以针对相同的情况获得批准，并且孤立药物排他性并不阻止FDA在另一种适应症中批准相同或不同的药物。即使在一种孤儿药物被授予孤儿独家专利并获得批准后，如果FDA得出结论认为，后者在临床上更好，因为它被证明在很大一部分目标人群中更安全，更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，则FDA随后可以批准随后针对相同疾病的相同药物的申请。此外，指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果我们无法生产足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

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我们获得了用于治疗Rett综合征的TSHA-102、用于治疗SLC13A5缺乏症的TSHA-105、用于治疗CLN1疾病的TSHA-118和用于治疗GAN的TSHA-120的罕见儿科疾病名称。然而，TSHA-102、TSHA-105和TSHA-118的营销申请如果获得批准，可能不符合PRV的资格标准，或者罕见的儿科疾病指定计划可能在FDA能够考虑我们的凭单之前日落。

我们已经获得了用于治疗GAN的TSHA-120、用于治疗CLN1疾病的TSHA-118、用于治疗Rett综合征的TSHA-102和用于治疗SLC13A5缺乏的TSHA-105的罕见儿科疾病名称。将一种药物或生物制剂指定为治疗一种罕见儿科疾病的产品，并不能保证该药物或生物制剂的BLA在申请获得批准时符合一种罕见儿科疾病PRV的资格标准。根据FDCA，我们将需要在我们的原始BLA中为TSHA-102、TSHA-105、TSHA-118、TSHA-120以及我们提交营销申请的任何其他候选人申请一份罕见的儿科疾病PRV。FDA可以确定，TSHA-102、TSHA-105、TSHA-118、TSHA-120的BLA如果获得批准，不符合PRV的资格标准，原因包括：

FDA对在2024年9月30日之前获得儿科罕见疾病指定的药物授予罕见儿科疾病PRV的权力目前将于2026年9月30日到期。如果TSHA-102、TSHA-105、TSHA-118、TSHA-120的BLA因任何原因没有在2026年9月30日之前获得批准，无论它是否符合罕见儿科疾病PRV的标准，它都将没有资格获得PRV。然而，FDA授予罕见儿科疾病PRV的权力也有可能通过联邦立法进一步扩大。

我们已经获得了用于治疗CLN1疾病的TSHA-118的快速通道指定，我们可能会为我们的其他候选产品寻求快速通道指定。即使收到快速通道指定，实际上可能不会导致更快的审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已经获得了用于治疗CLN1疾病患者神经认知表现的TSHA-118的快速通道指定，我们可能会为我们的其他候选产品寻求快速通道指定。如果一种药物或生物制剂用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该产品显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，赞助商可以为特定的适应症申请FDA快速通道指定。不能保证FDA会将这一地位授予我们任何其他拟议的候选产品。如果获得批准，快速通道指定使产品有资格更频繁地与FDA互动，讨论开发计划和临床试验设计，以及对申请进行滚动审查，这意味着该公司可以在完成整个提交之前提交其营销申请的完整部分供审查。根据FDA提供的政策和程序，具有快速通道资格的候选产品的营销申请可能有资格获得优先审查，但快速通道资格并不保证任何此类资格或最终获得FDA的上市批准。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予快速通道认证，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得这种认证，也不能保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了快速通道认证，与传统的FDA程序相比，我们可能也不会经历更快的开发过程、审查或批准，而且获得快速通道认证并不能保证FDA的最终批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持快速通道指定，它可以随时撤销该指定。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们必须专注于我们确定的特定适应症的开发计划和候选产品。因此，我们目前主要专注于TSHA-102(Rett综合征)和TSHA-120(GaN)的开发，每一种我们都已进入临床开发。因此，我们可能会放弃或推迟寻求其他候选产品的机会，包括TSHA-101(GM2神经节苷脂增多症)、TSHA-103(SLC6A1)、TSHA-104(SURF1)、TSHA-105(SLC13A5缺乏症)、TSHA-118(CLN1疾病)和TSHA-121(CLN7)或这些候选产品的其他适应症，这些候选产品后来被证明具有更大的商业潜力。我们的资源分配决策，例如我们在2022年3月确定的战略优先顺序，可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

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我们目前正在加拿大进行TSHA-102的1/2期试验，并计划未来在美国以外为我们的候选产品进行更多的临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。

我们正在加拿大进行TSHA-102的1/2期临床试验，未来可能会选择在美国以外的地方进行更多的临床试验，包括在英国、欧洲或其他外国司法管辖区。FDA接受在美国境外进行的临床试验的试验数据可能会受到某些条件的限制。如果在美国境外进行的临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国的医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并且(Iii)数据可被认为是有效的，而无需FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当方式验证数据。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的产品候选在适用司法管辖区无法获得商业化批准或许可。

我们可能不会成功地建立一个额外的候选产品渠道。

我们的商业模式以开发治疗罕见的单基因中枢神经系统(CNS)疾病患者为中心，通过建立有重点的选择标准来选择、开发和推进候选产品，我们相信这些候选产品将通过开发商业化获得技术和监管成功的可能性很高。除了我们与UT Southwest合作建立的候选产品管道外，我们可能无法继续识别和开发新的候选产品，包括我们的下一代平台技术。即使我们成功地继续建立我们的流水线，我们确定的潜在候选产品可能不适合临床开发。例如，它们可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是将获得上市批准并获得市场接受的药物。如果我们不根据我们的方法成功地开发候选产品并将其商业化，我们将无法在未来期间获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格产生不利影响。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的预期发展目标，我们产品的商业化可能会被推迟。

有时，我们可能会估计各种科学、临床、法规、制造和其他产品开发目标的完成时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成临床前研究和临床试验，以及提交监管文件，包括IND/CTA提交。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都是建立在各种假设的基础上的，将来也是如此。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。在我们进行的任何未来临床试验期间，或由于我们进行的任何临床试验，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些试验可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化。

我们的业务和运营可能会受到卫生流行病的影响，包括新冠肺炎大流行。

我们的业务和运营可能会受到卫生流行病的影响，包括正在进行的新冠肺炎病毒，该病毒被世界卫生组织宣布为全球大流行。远程工作政策、隔离、就地避难和类似的政府命令、关闭或其他与新冠肺炎大流行或其他卫生流行病相关的对业务运营的限制可能会对生产力产生负面影响，并可能扰乱我们正在进行的研发活动以及临床计划和时间表，其程度部分取决于这些限制的持续时间和严重程度，以及我们在正常过程中开展业务的能力受到的其他限制。此外，此类订单还可能影响材料的可用性或成本，这将扰乱我们的供应链和制造努力，并可能影响我们进行正在进行和计划中的临床试验和准备活动的能力。我们预计许多员工将继续远程工作或面对面和远程工作的混合，这带来了可能影响我们业绩的风险、不确定性和成本，包括运营和工作场所文化挑战、办公空间需求的不确定性以及更容易受到网络攻击。

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尽管到目前为止，我们目前和计划中的临床试验的时间和进行还没有受到新冠肺炎大流行的影响，但包括新冠肺炎大流行在内的健康流行病可能会影响我们未来临床试验的进行，包括：

我们之前报道过，在我们的TSHA-101 1/2期试验中，一名患者可能在离开试验地点后感染了新冠肺炎。尽管首席研究员和独立的dsmb认为患者的死亡与药物无关，但为了提醒患者，我们对试验方案进行了微小的修改。

我们截至2021年12月31日的年度财务业绩不受新冠肺炎的影响。但是，新冠肺炎的蔓延在全球范围内造成了广泛的影响，可能会对我们的经济产生实质性的影响。虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响及其持续时间可能很难评估或预测，但它已经并可能继续导致全球金融市场严重混乱，降低我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎扩散以及相关供应链问题、劳动力短缺和通胀上升导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性影响。

全球新冠肺炎大流行仍在继续演变。新冠肺炎大流行对我们的业务和运营(包括我们的临床开发和监管工作)的影响程度将取决于高度不确定和无法自信地预测的未来事态发展，例如疾病的持续地理传播、美国和其他国家未来为控制和治疗该疾病患者而造成的业务中断的持续时间和影响，以及国内和全球疫苗的可获得性、时机和有效性。因此，我们还不知道对我们的业务、我们的临床和监管活动、我们的制造活动、医疗保健系统或全球经济的潜在延误或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

此外，如果持续的新冠肺炎疫情对我们的业务和运营结果产生不利影响，它还可能具有增加本“风险因素”一节中描述的许多其他风险和不确定性的效果。

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英国退出欧盟可能会对我们在欧盟获得我们候选产品的监管批准的能力产生不利影响，导致限制或征收将我们候选产品进口到欧盟的税收和关税，并要求我们产生额外费用，以便在欧盟开发、制造和商业化我们的候选产品。

继2016年公投结果后，英国于2020年1月31日脱离欧盟，也就是俗称的脱欧。根据联合王国和欧盟商定的正式退出安排，联合王国有一个过渡期，直到2020年12月31日，在此期间，欧盟规则继续适用。勾勒出英国和欧盟未来贸易关系的贸易与合作协议，从2021年1月1日起暂时适用，并于2021年5月1日正式生效。

由于英国适用于我们的业务和我们的候选产品的监管框架的很大一部分来自欧盟指令和法规，英国退欧已经并可能继续进一步影响与我们候选产品在英国或欧盟的开发、制造、进口、批准和商业化有关的监管制度。例如，英国不再受从欧洲药品管理局获得欧盟范围内营销和制造授权的集中程序的保护，英国需要单独的药品授权程序。由于英国退欧或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得，都将限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。此外，尽管《贸易与合作协定》规定联合王国和欧盟之间的医药产品零关税贸易，但这种贸易存在着在英国退欧之前不存在的额外的非关税成本。此外，英国脱欧减少了欧盟与英国之间的贸易，欧盟与英国之间的货物运输经常出现延误。英国退欧的持续影响可能会迫使我们限制或推迟在英国或欧盟为我们的候选产品寻求监管批准的努力，或者产生大量额外费用来运营我们的业务，这可能会显著和实质性地损害或推迟我们创造收入或实现业务盈利的能力。由于英国脱欧或其他原因，国际贸易、关税和进出口法规的任何进一步变化可能会给我们带来意想不到的关税成本或其他非关税壁垒。

与我们的候选产品制造相关的风险

基因疗法是新颖、复杂和难以制造的。我们可能会遇到制造问题，导致我们候选产品的开发或商业化延迟，或者以其他方式损害我们的业务。

基因治疗产品的制造在技术上很复杂，需要大量的专业知识和资本投资。不可预见的事件造成的生产困难可能会推迟我们临床研究材料的供应。

我们目前依靠包括Catalent在内的第三方合同制造组织或CMO来生产我们的候选产品。在可预见的未来，我们预计将依赖第三方制造组织来满足我们的制造需求。到目前为止，我们的制造合作伙伴已经满足了我们对计划材料的制造要求和质量标准，我们预计这些组织，主要是Catalent，将能够提供足够数量的我们的计划材料，以满足预期的临床试验规模需求。虽然我们相信我们的计划材料有其他供应来源可以满足我们的临床和商业需求，但如果必要的话，确定并建立与这些来源的关系将导致延迟和额外的成本，这两者都可能是巨大的。

药品制造商必须遵守严格执行的cGMP要求、州和联邦法规，以及适用的外国要求。如果我们或我们的CMO未能遵守或记录此类法规要求，可能会导致FDA、EMA或外国监管机构为临床试验或执法行动提供我们的计划材料的延迟或中断。如果我们或我们的制造商不遵守FDA、EMA或其他监管机构的规定，可能会导致对我们施加制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应造成重大不利影响。我们未来对其他候选产品生产的潜在依赖也可能对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的获得监管批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。

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生物制品本来就很难制造。尽管我们认为，由于我们的候选产品使用相同的原材料和其他相似之处，它们的制造可能会简化，但我们不能确定情况是否会是这样，我们可能需要开发最终与候选产品显著不同的制造方法，这将需要我们投入大量时间和资金来开发合适的制造方法。我们的计划材料是使用技术复杂的工艺制造的，需要专门的设备和设施，高度特定的原材料、电池和试剂，以及其他生产限制。我们的生产过程需要许多高度特定的原材料、电池和试剂，供应商有限。尽管我们的目标是尽可能地拥有原材料、电池和试剂的后备供应，但如果我们的主要来源不可用，我们不能确定这些供应是否足够。关键原料、细胞系或试剂的短缺或制造过程中的技术问题可能会导致临床开发或商业化计划的延迟。我们特别容易受到任何短缺、延误或我们无法获得合适的AAV9原材料的影响，因为我们目前和计划中的所有候选产品都需要这种起始材料。我们所使用的原材料组件的制造过程中的任何变化都可能导致我们的制造过程中出现意想不到的或不利的影响，从而导致延迟。

我们和我们的AAV9合同制造商在制造我们的产品方面受到严格的监管。我们所依赖的第三方制造设施 可能具有有限的容量或无法满足适用的严格监管要求。

我们目前与为数不多的生产我们候选产品的质粒和病毒组件的供应商建立了关系。然而，如果我们的工厂或我们制造合作伙伴的工厂出现减速或问题，无法建立或扩大我们的内部制造能力，我们将需要继续与能够生产我们产品的临床前、临床和商业供应的制造商签订合同。如果此类工艺不属于供应商所有或在公共领域内，并且我们可能无法以合理的商业条款许可此类知识产权，或者无法转让或再授权我们可能拥有的与此类活动相关的知识产权，则每个供应商可能需要许可证才能制造此类组件。

所有参与准备用于临床试验或商业销售的治疗药物的实体，包括我们现有的候选产品组件的CMO，都受到广泛的监管。经欧盟批准用于商业销售或用于晚期临床试验的成品治疗产品的成分必须按照cGMP生产。这些条例管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运作，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来因素或其他污染物，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。考虑到我们的候选产品已经并将在可预见的未来在相同的生产线上生产，我们面临着更大的风险，例如，这可能会导致交叉污染问题。我们或我们的CMO必须及时提供所有必要的文件，以支持BLA或MAA。我们的设施和质量体系以及我们的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过符合适用法规的审批前检查，作为监管部门批准我们的候选产品或任何其他潜在产品的条件。此外，监管机构可以随时审核或检查与我们的候选产品或其他潜在产品或相关质量体系的准备相关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规，如果我们的合同开发和制造组织或CDMO的设施没有通过此类审核或检查，他们可以暂停我们的一项或多项临床试验。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查，FDA将不会批准这些产品。

监管当局还可以在批准产品销售后的任何时间，检查或审计我们或我们第三方承包商的制造设施。如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果在此类检查或审核之外发生了违反我们的产品规格或适用法规的情况，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能昂贵和/或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能损害我们的业务。如果我们或我们的任何第三方制造商未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准未决的新药产品或生物制品申请，或撤销先前存在的批准。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到损害。此外，如果一家经批准的制造商的供应中断，商业供应可能会严重中断。替代制造商将需要通过补充BLA和/或MAA来获得资格，这可能会导致进一步的延迟。如果依赖一家新的制造商进行商业生产，监管机构还可能要求进行额外的研究。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。

这些因素可能会导致我们候选产品的临床试验、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们的产品成功商业化，如果获得批准。此外，如果我们的供应商未能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床试验可能会被推迟，或者我们可能会损失潜在的收入。

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我们依赖第三方供应商提供用于生产我们候选产品的材料，失去这些第三方供应商或他们无法向我们提供足够的材料可能会损害我们的业务。

我们依赖第三方供应商提供生产我们的候选产品所需的某些材料和组件。我们对这些第三方供应商的依赖以及我们在获得充足的材料供应方面可能面临的挑战涉及几个风险，包括对定价、供应、质量和交货时间表的有限控制。用于制造基因治疗产品的某些原材料的需求很大，但供应有限。作为一家小公司，我们的谈判筹码是有限的，我们可能会获得比我们规模更大的竞争对手更低的优先级。我们不能确定我们的供应商是否会继续向我们提供我们需要的这些原材料的数量，或者满足我们预期的规格和质量要求。有限或独家来源的原材料的任何供应中断都可能严重损害我们制造候选产品的能力，直到找到新的供应来源(如果有的话)并获得资格。我们可能无法在合理的时间内或在商业上合理的条件下找到足够的替代供应渠道。我们供应商的任何表现失误都可能推迟我们候选产品的开发和潜在的商业化，包括限制临床试验和监管批准所需的供应，这将对我们的业务产生重大不利影响。

我们制造过程中的任何污染或中断、原材料短缺或我们的质粒和病毒供应商未能提供必要的组件都可能导致我们的临床开发或营销计划的延误。

鉴于基因治疗制造的性质，存在污染的风险。任何污染都可能对我们按计划生产候选产品的能力造成不利影响，因此可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。我们制造过程中所需的一些原材料来自生物来源。这种原材料很难获得，可能会受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我们的候选产品的生产中使用生物衍生物质可能会对商业生产或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品从临床前研究到后期临床试验，以获得潜在的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中进行更改以努力优化工艺和产品特性，这是很常见的。这样的变化有可能无法实现我们预期的目标。任何此类变化都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用使用改变工艺制造的材料进行的其他未来临床试验的结果。这样的变化还可能需要额外的测试、FDA通知或FDA批准。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟对我们候选产品的批准，并危及我们开始销售和创造收入的能力。此外，我们可能需要在整个流水线上对上游和下游流程进行重大更改，这可能会推迟我们未来候选产品的开发。

与我们的候选产品商业化相关的风险

即使我们的任何候选产品获得了市场批准，他们也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

如果我们的任何候选产品获得市场批准，它们可能仍无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的收入，我们也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场对其的接受程度将取决于许多因素，包括：

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对基因治疗的负面舆论以及对基因治疗和基因研究加强的监管审查可能会对我们当前和未来候选产品的开发或商业成功产生不利影响。

我们潜在的治疗产品包括通过鞘内给药将遗传物质引入患者的细胞。我们潜在产品的临床和商业成功将在一定程度上取决于公众对使用基因疗法和基因调控预防或治疗人类疾病的接受程度。公众的态度可能会受到基因治疗和基因监管不安全、不道德或不道德的说法的影响，因此，我们的产品可能无法获得公众或医学界的接受。公众的不良态度可能会对我们招募临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将取决于医生开出的处方以及他们的患者愿意接受的治疗，这些治疗涉及使用我们可能开发的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并且可能获得更多的临床数据。

更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化，或一旦获得批准，对任何产品的需求。例如，在2003年，使用早期版本的小鼠伽马逆转录病毒载体的试验，这种载体与宿主细胞的DNA结合，从而改变宿主细胞的DNA，导致了几个广为人知的不良事件，包括报道的白血病病例。虽然我们目前的候选产品没有使用小鼠伽马逆转录病毒载体，但我们的候选产品使用AAV9病毒载体。基于病毒载体的任何基因治疗产品的风险包括免疫原性、肝酶升高和插入肿瘤的风险。如果我们的任何载体显示出类似的效果，我们可能决定或被要求停止或推迟任何使用该载体的候选产品的进一步临床开发。我们或其他人的临床试验中的不良事件，即使最终不能归因于我们的候选产品，以及由此产生的宣传可能会导致政府监管增加，不利的公众认知，潜在的监管延迟，对我们候选产品的测试或批准，对那些获得批准的候选产品更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。癌症风险仍然是基因治疗的一个令人担忧的问题，我们不能保证它不会出现在我们计划或未来的任何临床试验中，或其他公司进行的任何临床试验中。此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后存在延迟不良事件的潜在风险。此外，对于我们需要严格调控治疗性转基因表达的受监管基因替代疗法候选药物，如TSHA-102，我们可能会无意中导致过度表达，这可能会导致许多问题，包括安全性和毒性问题。此外，这些调节性基因替代疗法候选需要将miRNA靶标插入病毒基因组，据我们所知，这项技术在任何经批准的基因治疗产品中都不存在。如果发生任何此类不良事件，我们候选产品的商业化或临床试验的进一步推进可能会停止或推迟，这将对我们的业务和运营产生负面影响。

如果我们无法为TSHA-102和TSHA-120或任何其他可能获得监管批准的候选产品建立销售、营销和分销能力，如果这些候选产品获得批准，我们可能无法成功将其商业化。

我们没有销售或营销基础设施。为了使TSHA-102、TSHA-120或我们可能获得市场批准的任何其他候选产品取得商业成功，我们需要建立一个销售和营销组织。未来，我们希望建立一个有重点的销售和营销基础设施，以便在我们的一些候选产品获得批准后，在美国进行营销。建立我们自己的销售、营销和分销能力涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们自己推销产品的因素包括：

如果我们无法建立自己的销售、营销和分销能力，并被迫与第三方达成协议并依赖第三方来提供这些服务，我们的收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己开发这些能力的情况。此外，我们可能不会成功地与第三方达成销售、营销和

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分发我们的候选产品，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

我们其他候选产品的受影响人群可能比我们或第三方目前预计的要少，这可能会影响我们候选产品的潜在市场。

我们目前的研究和产品开发集中在几种孤儿疾病的适应症上。然而，我们对患有我们正在寻求治疗的疾病的人数的预测，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集，是基于我们对这些疾病的了解和理解的估计。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会进一步降低这种疾病的估计发病率或流行率。美国、欧盟和其他地区的患者数量可能会低于预期，可能无法接受我们的候选产品治疗，或者患者可能变得越来越难以识别和接触，所有这些都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们候选产品的全部潜在市场机会最终将取决于一系列因素，包括最终标签中包含的诊断和治疗标准(如果被批准用于特定适应症的销售)、医学界的接受度、患者准入以及产品定价和报销。发病率和流行率估计往往基于不准确和可能不适当的信息和假设，方法具有前瞻性和投机性。我们在为我们的目标适应症制定估计发病率和流行范围时所使用的过程涉及从多个来源整理有限的数据。因此，应谨慎看待本年度报告Form 10-K中包含的发病率和流行率估计数。此外，本Form 10-K年度报告中使用的数据和统计信息，包括由此得出的估计，可能与我们的竞争对手所作的信息和估计不同，或与独立来源进行的当前或未来研究不同。

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

药物开发，特别是在基因治疗领域，竞争激烈，并受到快速和重大技术进步的影响。由于神经学领域存在大量未得到满足的医疗需求，特别是治疗神经退行性疾病、神经发育障碍和遗传性癫痫，有几家大小制药公司专注于提供治疗这些疾病的疗法。此外，未来很可能会有更多的药物可用于治疗我们的目标适应症。

我们认为，我们的大多数项目将面临有限的竞争，因为目前还没有已批准的治疗GaN、Rett综合征的疾病修改疗法，或我们正在筹备的其他开发项目。然而，我们意识到我们的竞争对手正在开发用于治疗疾病的候选产品，我们的候选产品将针对这些候选产品。关于TSHA-102，我们知道Neurogene有一个临床阶段的基因治疗计划来治疗Rett综合征。我们还知道，Alcyone治疗公司、Rett综合征研究信托基金、Amicus治疗公司、Shape治疗公司和Sarepta治疗公司已经披露了治疗Rett综合征的发现阶段基因治疗计划。

我们许多现有的或潜在的竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，在发现和开发候选产品以及在获得美国和其他国家的监管机构批准这些候选产品方面也有明显更多的经验。我们目前和潜在的未来竞争对手也可能拥有更多的药物商业化经验，特别是基因疗法和其他已获准上市的生物制品。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。

在神经学领域，我们将面临来自其他药物或其他目前批准或未来将批准的非药物产品的竞争，包括我们打算针对的治疗类别中的疾病和障碍的治疗。因此，我们成功竞争的能力将在很大程度上取决于我们的能力：

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我们竞争对手的产品供应可能会限制我们开发的任何候选产品的需求和我们能够收取的价格。无法与现有或随后推出的药物竞争将对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。此外，其他公司批准的基因疗法的报销结构可能会影响我们基因疗法的预期报销结构(如果获得批准)，以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

老牌制药公司可能会投入巨资加快新化合物的发现和开发，或者授权可能会降低我们的候选产品竞争力的新化合物。此外，任何与经批准的产品竞争的新产品都必须在功效、便利性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势，以克服价格竞争并在商业上取得成功。因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得专利保护，发现、开发、获得监管和营销批准，或将药物商业化，这将对我们的业务和运营结果产生不利影响。

我们打算寻求批准作为生物制品的任何候选产品可能会比预期的更早面临竞争。

《生物制品价格竞争与创新法》(BPCIA)为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然FDA何时可能完全采用这些旨在实施BPCIA的工艺还不确定，但任何这样的工艺都可能对我们生物制品未来的商业前景产生不利影响。

根据BLA被批准为生物制品的我们的任何候选产品都有可能没有资格获得12年的排他性期限，或者由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。如果竞争对手能够获得我们候选生物仿制药的营销批准，如果获得批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和潜在的不利后果。

我们候选产品的成功将在很大程度上取决于覆盖范围和足够的报销，或者患者愿意为这些程序买单。

我们相信，我们的成功取决于为我们的候选产品获得并保持保险和足够的报销，包括治疗雷特综合征的TSHA-102和治疗GAN的TSHA-120，以及在没有报销全部或部分费用的情况下，患者愿意自掏腰包购买这些产品的程度。在美国和其他国家，接受治疗的患者通常依靠第三方付款人来报销与他们的治疗相关的全部或部分费用。第三方付款人(包括政府医疗保健计划(例如，Medicare、Medicaid、TRICARE)、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司、健康维护组织和其他组织)对我们的产品的承保范围和报销的充分性，对于大多数患者能够负担得起医疗服务和药品(如我们的候选产品)至关重要。第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时，通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制。然而，关于应提供的补偿范围和金额的决定是在逐个付款人的基础上作出的。一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会提供保险和足够的补偿。关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下得到覆盖和报销，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。

第三方支付者决定他们将覆盖哪些产品和程序，并建立报销级别。即使第三方付款人覆盖特定的产品或程序，由此产生的报销付款率也可能不够高。因疾病在办公室接受治疗的患者通常依靠第三方付款人来报销与手术相关的全部或部分费用，包括与手术期间使用的产品相关的费用，如果没有这种保险和足够的报销，患者可能不愿接受此类手术。如果不是这样的话，医生可能不太可能为这种治疗提供程序

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保险承保，并且可能不太可能购买和使用我们的候选产品，如果获得批准，除非提供保险和足够的报销，否则不会购买和使用我们声明的适应症。此外，对于在医生监督下管理的产品，由于此类药物往往价格较高，获得保险和适当的补偿可能特别困难。

第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人确定一种程序是安全、有效和医学上必要的；适合特定患者；具有成本效益；得到同行评审的医学杂志的支持；包括在临床实践指南中；以及既不是美容的，也不是实验的，也不是研究的。此外，美国和海外的第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致此类组织限制新批准产品的承保范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。为了确保任何可能被批准销售的产品的承保范围和报销，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或类似监管批准所需的成本。此外，我们可能还需要向购买者、私人健康计划或政府医疗计划提供折扣。尽管如此，我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让公司销售其产品以盈利。我们预计，在潜在销售我们的任何候选产品时，都会遇到来自第三方付款人的定价压力。

外国政府也有自己的医疗保险报销制度，这些制度因国家和地区的不同而有很大差异，我们不能确保在任何外国报销制度下使用我们的产品的治疗都能获得保险和足够的报销。

不能保证TSHA-102、TSHA-120或任何其他候选产品如果被批准在美国或其他国家/地区销售，在医学上是合理和必要的，不能保证第三方付款人认为它具有成本效益，不能保证保险范围或足够的报销水平，也不能保证我们产品销售地美国和其他国家/地区的报销政策和做法不会对我们销售我们的候选产品的盈利能力产生不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品有关的固有产品责任风险，如果我们以商业方式销售我们可能开发的任何产品，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的候选产品或药物造成了伤害，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

虽然我们维持产品责任保险范围，但这种保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大我们的临床试验或如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们目前完全依赖与德克萨斯大学西南分校的合作进行临床前研究和开发计划，包括为我们的主要候选产品和我们近期的未来流水线发现、临床前开发和进行所有使能IND的研究。UT Southwest未能或延迟履行协议项下对我们的全部或部分义务、双方之间的合作破裂或这种关系的完全或部分丧失将对我们的业务造成实质性损害。

我们与德克萨斯大学西南分校的合作对我们的业务至关重要。我们与UT Southwest签订了UT Southwest协议，以发现和开发某些基于AAV载体的疗法，以及在此基础上开发的候选产品

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协作目前代表着我们所有的流水线和发现计划。我们目前完全依赖德克萨斯大学西南分校的所有临床前研究和开发能力，特别是由Steven Gray和Berge Minassian博士指导的德克萨斯大学西南基因治疗计划。根据UT Southwest协议，UT Southwest主要负责发现、临床前开发活动，包括所有支持IND的非临床研究和研究级制造，以及资助研究计划中规定的其他合作活动，包括与FDA和其他监管机构的领导互动。根据德克萨斯大学西南协议的条款，任何一方在某些情况下都有权终止合作。如果UT Southwest延迟或未能履行其在UT Southwest协议下的义务，不同意我们对合作条款或我们的发现计划的解释，或者终止我们现有的协议，我们的候选产品线将受到重大不利影响，我们的前景将受到实质性损害。

根据UT西南协议的研究资助部分的条款，我们有能力获得针对罕见的单基因中枢神经系统适应症的额外基因治疗产品的独家权利，该条款已被延长，以根据赞助的研究协议在逐个计划的基础上延长研究资助。德克萨斯大学西南分校还与包括我们的某些竞争对手在内的第三方进行了合作，解决了我们合作范围之外的靶标和疾病迹象。因此，德克萨斯大学西南分校在优先事项和资源方面可能存在利益冲突。我们可能与UT Southwest在UT Southwest协议的解释、资源使用或其他方面存在分歧，这可能会导致我们与UT Southwest的关系恶化。因此，德克萨斯大学西南分校可能会减少他们对我们项目的关注，并减少分配给我们的资源，这可能会推迟或终止我们通过临床前研究推进候选产品的能力。此外，如果Gray博士或Minassian博士中的任何一人离开德克萨斯大学西南分校或以其他方式不再与我们有意义地参与，我们的临床前研究和开发能力可能会大幅下降。

此外，根据UT Southwest协议，UT Southwest主要负责起诉和维护我们许可的知识产权，而它可能无法适当地起诉、维护或捍卫此类知识产权。在这种情况下，如果我们无法以其他方式维护或捍卫此类知识产权，我们可能面临知识产权的潜在无效或受到诉讼或仲裁，任何这些都将是耗时和昂贵的。为了执行UT Southwest协议项下的许可知识产权，我们需要与UT Southwest进行协调，这可能会减慢或阻碍我们执行许可知识产权的能力。在这种情况下，我们可能面临更激烈的竞争，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们打算依赖第三方进行我们现有临床试验的很大一部分以及未来可能进行的候选产品的临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括无法在截止日期前完成此类试验。

我们已聘请CRO参与我们正在进行的 并计划进行TSHA-102和TSHA-120的临床试验。我们预计将继续依赖第三方，包括临床数据管理组织、医疗机构和临床调查人员进行这些临床试验。这些第三方中的任何一方都可以终止与我们的合同，有些是在重大违约未治愈的情况下终止的，有些是为了方便起见随时终止的。如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法及时与替代第三方达成安排，或者无法以商业上合理的条款这样做，如果有的话。更换或增加CRO涉及大量成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们打算谨慎地管理我们与CRO的关系，但不能保证我们未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。此外，我们的CRO的业绩也可能因卫生流行病而中断，包括旅行限制、检疫政策、作为医疗保健提供者的CRO工作人员更多地暴露于卫生流行病，或针对卫生流行病的资源优先顺序。

此外，进行我们临床试验的任何第三方都不是我们的员工，除了根据我们与该等第三方达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们的临床项目投入了足够的时间和资源。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会大幅增加，我们创造收入的能力可能会显著推迟。

我们依赖这些方来执行我们的临床前研究和临床试验，通常不控制他们的活动。我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和保密性。我们还被要求在指定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府赞助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。如果我们或我们的任何CRO或其他第三方，

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如果包括试验地点在内的临床试验数据不符合适用的GCP，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用在cGMP条件下生产的产品。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA报告其中的一些关系。FDA可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的经济关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对试验的解释。因此，FDA可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致TSHA-102、TSHA-120或任何其他候选产品的上市审批被拒绝。

我们还希望依赖其他第三方来存储和分发我们临床试验的产品供应。我们分销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或者我们产品的商业化，产生额外的损失，并剥夺我们潜在的收入。

我们可能会寻求与第三方合作，以开发我们的候选产品或将其商业化。如果这些合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们可能会为我们的候选产品的开发和商业化寻找第三方合作伙伴，包括我们的任何获准在美国境外营销的候选产品的商业化。我们任何此类安排的可能合作伙伴包括地区和国家制药公司以及生物技术公司。如果我们与任何第三方达成任何额外的此类安排，我们可能会对我们的合作者投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。

涉及我们的候选产品的协作将给我们带来以下风险：

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协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果我们未来的任何合作伙伴参与业务合并，我们对产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、减少或终止。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就任何合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议的合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点以及行业和市场条件的情况下对这种所有权提出挑战，就可能存在这种不确定性。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们进行的协作对我们的候选产品更具吸引力。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法及时、以可接受的条款谈判更多的合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少该候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生收入。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法获得或保护与我们的任何候选产品相关的知识产权，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的候选产品相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和维护专利和其他知识产权保护的能力，涉及我们的专利技术和候选产品。

截至2023年2月16日，我们批准了两项将于2038-2039年到期的美国专利、两项将于2028年到期的外国专利、8项未决的《专利合作条约》(PCT)申请、63项未决的外国专利申请和17项未决的美国实用新型专利申请，这些申请如果发布，预计将在2037年至2043年之间到期，不考虑任何可能的专利期限调整、监管延期或终端免责声明，并假设支付所有年金和/或维护费。我们不能保证我们的哪些专利申请将被发布，任何由此产生的专利的广度，或者任何已发布的专利是否将被发现无效、不可执行或将受到第三方的威胁。我们不能保证我们授予的专利的广度将足以阻止竞争对手开发和商业化产品，包括与我们的一个或多个候选产品竞争的生物相似产品。此外，对这些专利或在专利颁发后由我们拥有或授权给我们的任何其他专利的任何成功挑战，都可能剥夺我们的任何候选产品成功商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间段可能会缩短。

专利诉讼过程既昂贵又耗时。我们可能无法以商业合理的成本或在所有司法管辖区以及时的方式或在所有司法管辖区准备、提交和起诉所有必要或可取的专利申请。也有可能的是，在获得专利保护之前，我们可能无法确定在开发和商业化活动中作出的发明的可申请专利的方面。此外，根据我们未来可能加入的任何内部许可的条款，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括从第三方获得内部许可的技术。因此，这些专利和专利申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和强制执行。

除了我们的专利权提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不受专利保护的专有技术。尽管我们通常要求我们的所有员工将他们的发明转让给我们，以及我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方，以签订保密协议，但我们不能保证所有此类协议都已

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正式签署，否则我们的商业秘密和其他保密的专有信息将不会被披露。此外，我们的竞争对手可能会自主开发与我们的商业秘密相当的知识、方法和诀窍。如果获得批准，竞争对手可以购买我们的产品，并复制我们在开发我们没有专利保护的技术时获得的部分或全部竞争优势。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但我们的协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。例如，FDA正在考虑是否定期公开更多信息，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化。如果我们无法阻止与我们的技术相关的非专利知识产权向第三方进行实质性披露，并且不能保证我们将拥有任何此类可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在产品上的竞争地位，如果我们没有根据哈奇-瓦克斯曼修正案和类似的非美国立法获得保护，以延长涵盖我们每个候选产品的专利期限，我们的业务可能会受到实质性损害。

考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。根据FDA批准我们的候选产品上市的时间、期限和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称Hatch-Waxman修正案)和欧盟的类似立法获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许涵盖经批准产品的专利最多延长五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的剩余期限。只能延长一项专利，并且只可以延长那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求。然而，如果我们未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们可以对该产品行使专利权的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会更快地获得批准，进入竞争产品市场。因此，我们来自适用产品的收入可能会减少，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们未能履行我们当前和未来与第三方的知识产权许可中的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的权利。

我们严重依赖某些专利权和专有技术的许可来开发我们的候选产品，特别是UT西南协议以及我们与女王大学和Abeona的许可协议。这些许可协议对我们施加了勤奋、开发和商业化时间表以及里程碑式的付款、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们不履行我们的义务，我们的许可人可能有权终止我们的许可，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销我们从许可人那里获得许可的知识产权涵盖的任何产品，并可能面临其他处罚。这种情况将对我们的业务前景造成重大不利影响。

我们的开发计划可能需要的其他第三方技术和材料的许可可能在未来无法获得，或可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。尽管我们控制着与我们的候选产品相关的许可和再许可知识产权的起诉、维护和执行，但我们可能需要我们的许可人和任何上游许可人的合作，而这可能不会实现。因此，我们不能确定这些专利权的起诉、维护和执行是否符合我们业务的最佳利益。如果我们或我们的许可人未能维护这些专利，或者如果我们或我们的许可人失去了对这些专利或专利申请的权利，我们已经许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化作为此类许可权利标的的任何产品候选产品的权利可能会受到不利影响。除上述外，我们从第三方授权的专利权的相关风险也将适用于我们未来可能拥有的专利权。此外，如果我们不履行我们的许可协议下的开发义务，我们可能会失去与此类协议相关的逐个地区的专利权，这将影响我们在全球的专利权。

终止我们当前或任何未来的许可协议将减少或取消我们在这些协议下的权利，并可能导致我们不得不谈判条款较差的新的或恢复的协议，或导致我们失去这些协议下的权利。

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协议，包括我们对重要知识产权或技术的权利。上述任何一项都可能阻止我们将其他候选产品商业化，这可能会对我们的经营业绩和整体财务状况产生实质性的不利影响。

此外，我们未来许可的知识产权可能是第三方拥有的知识产权下的从属许可，在某些情况下是通过多个级别。因此，我们许可人的行为可能会影响我们使用我们的再许可知识产权的权利，即使我们遵守了许可协议下的所有义务。如果我们的许可人或任何上游许可人未能履行他们在协议下的义务，根据这些协议，他们获得了转授给我们的权利，或者如果此类协议被终止或修改，我们开发和商业化我们候选产品的能力可能会受到实质性损害。

专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及未来专利的执行或保护的不确定性和成本。

我们获得专利的能力非常不确定，因为到目前为止，一些法律原则仍然没有解决，而且对于美国专利中允许的权利要求的广度或解释，没有一致的政策。此外，由于相关法律、科学和事实问题的复杂性，支持和解释专利权利要求所需的专利和专利申请的具体内容高度不确定。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值或缩小我们专利保护的范围。

例如，2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。其中包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。美国专利商标局(USPTO)已经制定了新的、未经检验的法规和程序，以管理《莱希-史密斯法案》的全面实施，与《莱希-史密斯法案》相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，于2013年3月生效。Leahy-Smith法案还引入了一些程序，使第三方更容易挑战已颁发的专利，以及干预专利申请的起诉。最后，《莱希-史密斯法案》包含了新的法定条款，要求美国专利商标局为其实施发布新的法规，法院可能需要数年时间来解释新法规的条款。现在判断Leahy-Smith法案将对我们的业务运营以及我们的知识产权的保护和执行产生什么影响还为时过早。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们未来专利的执行或保护的不确定性和成本。此外，美国最高法院近年来对几个专利案件做出了裁决，要么缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们拥有或许可或未来可能获得的专利的能力。无法获得、执行和保护涵盖我们专有技术的专利将对我们的业务前景和财务状况产生实质性的不利影响。

同样，其他国家或司法管辖区专利法律和法规的变化、执行它们的政府机构的变化或相关政府当局执行专利法律或法规的方式的变化可能会削弱我们获得新专利或执行我们未来可能获得的专利的能力。此外，一些外国的法律对专有权的保护程度或方式与美国的法律不同。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。例如，如果在某一特定国家颁发涵盖某项发明的专利之后，没有在其他国家颁发涵盖同一发明的专利，或者如果在一个国家颁发的专利中对权利要求或书面描述或实施的有效性、可执行性或范围的任何司法解释与在另一个国家颁发的相应专利的解释不同，我们在这些国家保护我们知识产权的能力可能会受到限制。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会极大地降低我们知识产权的价值或缩小我们专利保护的范围。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们申请的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。如果我们对第三方提起法律诉讼以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们的产品或候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，声称专利无效和/或不可强制执行的反诉很常见，第三方可以根据许多理由断言专利无效或不可强制执行。在侵权诉讼中，法院可以裁定我们主张的专利主张无效和/或不可强制执行，或者可以以我们的专利主张不包括有争议的技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括重新审查、授权后审查、当事各方之间的审查和在外国法域的同等程序(例如，反对程序)。这样的程序可能会导致我们的专利被撤销或修改，使它们不再

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报道我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。任何诉讼或辩护程序的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，可能使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

由第三方发起或由我们提起的干扰程序可能是确定与我们的专利申请有关的发明的优先权所必需的。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或迫使我们在胜利方的专利权下获得许可(如果有)。此外，如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法防止我们的知识产权被盗用，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。也可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

我们可能在许可或从第三方获取知识产权方面不成功，这可能需要开发我们的候选产品并将其商业化。

第三方可能持有知识产权，包括对我们候选产品的开发和商业化非常重要或必要的专利权。我们可能需要使用第三方的专利或专有技术将我们的候选产品商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得或获得此类知识产权的许可，而我们可能无法以商业合理的条款或根本无法做到这一点。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关程序或候选产品的开发，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，但结果还不确定。

随着我们目前和未来的候选产品走向商业化，针对我们的专利侵权索赔的可能性增加。我们不能保证我们当前和未来的候选产品不会侵犯其他方的专利或其他专有权，竞争对手或其他方可能会声称我们在任何情况下侵犯了他们的专有权。我们可能会参与或威胁与我们当前和未来的候选产品知识产权有关的对抗性诉讼或诉讼，包括在美国专利商标局进行的干扰或派生诉讼。即使我们认为此类主张没有法律依据，但有管辖权的法院可能会裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将TSHA-102、TSHA-120或任何未来候选产品商业化的能力产生负面影响。为了在联邦法院成功地挑战任何这类美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确和令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会同意我们的意见，并宣布任何此类美国专利的主张无效。此外，鉴于我们的技术领域有大量的专利，我们不能确定我们没有侵犯现有的专利，或者我们不会侵犯未来可能授予的专利。

虽然我们可能决定在未来发起诉讼，挑战这些或其他专利的有效性，但我们可能不会成功，美国和海外的法院或专利局可以维持任何此类专利的有效性。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间，而且未决的专利声明可以在发布前进行修改，因此可能会有正在处理的申请可能会导致已发布的专利因制造、使用或销售我们的候选产品而受到侵犯。无论何时提交，我们都可能无法识别相关的第三方专利或专利申请，或者我们可能错误地得出第三方专利无效或未被我们的候选产品或活动侵犯的结论。如果专利持有者认为我们的某个候选产品侵犯了其专利，即使我们的技术获得了专利保护，专利持有者也可能起诉我们。此外，我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的药品收入，因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。如果专利侵权诉讼是

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如果我们受到威胁或对我们提起诉讼，我们可能会被迫停止或推迟实际或威胁诉讼所针对的药物或候选产品的研究、开发、制造或销售。

我们知道有一项或多项专利颁发给ReGenX，这些专利声称AAV载体具有AAV9衣壳血清型。如果我们在没有许可证的情况下在2026年这些专利到期之前将我们的任何候选产品商业化，专利所有者可以提起诉讼，要求侵权。如果我们被发现侵犯了第三方的有效知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，才能继续将我们的候选产品商业化。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使可以以可接受的条款获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会使我们的竞争对手获得向我们许可的相同技术或知识产权。如果我们未能获得所需的许可证，我们可能无法基于我们的技术有效地销售候选产品，这可能会限制我们创造收入或实现盈利的能力，并可能阻止我们产生足够的收入来维持我们的运营。或者，我们可能需要重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。在某些情况下，我们可能会被迫停止将我们的候选产品商业化，包括通过法院命令。此外，在任何此类诉讼或诉讼中，如果我们被发现故意侵犯了相关专利，我们可能被判承担巨额金钱损害赔偿责任，可能包括三倍的损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会损害我们的业务。任何第三方声称我们盗用了他们的机密信息或商业秘密，都可能对我们的业务产生类似的负面影响。

我们为任何与专利或其他专有权有关的诉讼或其他程序辩护或提起诉讼的成本可能是巨大的，即使解决了对我们有利的问题，诉讼也会转移我们管理层的注意力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研发努力，并限制我们继续运营的能力。

我们可能会受到员工、顾问或独立承包商不当使用或泄露第三方机密信息的索赔。

我们雇用的人以前曾受雇于其他生物技术或生物制药公司。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意或以其他方式使用或泄露了我们员工的前雇主或其他第三方的机密信息。我们还可能面临前雇主或其他第三方对我们未来专利拥有所有权权益的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。在为这些索赔辩护时不能保证成功，即使我们成功了，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。

我们可能会受到挑战我们未来专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们还可能受到前员工、合作者或其他第三方对我们的专利申请、我们未来的专利或其他知识产权拥有所有权利益的索赔。我们未来可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发我们候选产品的顾问或其他人的义务冲突。尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，并且我们不能确定我们与此类各方的协议在面临潜在挑战时是否会得到维护，或者不会被违反，我们可能没有足够的补救措施。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，可能需要提起诉讼，以抗辩这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

依赖第三方要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

如果我们依赖第三方来制造或商业化我们的候选产品，或者如果我们与其他第三方合作开发这些候选产品，我们有时必须与他们分享商业秘密。我们还可能进行联合研发计划，这可能要求我们根据研发伙伴关系或类似协议的条款分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议、材料转让协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。

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鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

此外，这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。此外，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的机密信息或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果作为这些协议当事人的任何合作者、科学顾问、员工、承包商和顾问违反或违反这些协议的任何条款，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反或违规行为，我们可能会因此丢失我们的商业机密。此外，如果我们的合作伙伴、合作者或其他人向我们许可或披露的机密信息被无意中泄露或遭到违反或违规，我们可能会对该机密信息的所有者承担责任。就像专利诉讼一样，强制要求第三方非法获取并使用我们的商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时也不太愿意保护商业机密。

对于某些专利，我们可能只享有有限的地理保护，而我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界所有国家提交和起诉专利申请并保护我们的候选产品专利将是昂贵得令人望而却步的。竞争者可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，并进一步将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法能力没有美国或欧洲那么强。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，我们未来的专利或其他知识产权可能不会有效或不足以阻止他们竞争。

此外，我们可能会决定在批准之前放弃国家和地区的专利申请。每一项国家或地区专利申请的审查都是一个独立的程序。因此，同一家族的专利申请可能在某些法域作为专利颁发，例如在美国，但可能作为不同范围的权利要求作为专利颁发，甚至可能在其他法域被拒绝。同样常见的情况是，根据国家的不同，同一候选产品或技术的专利保护范围可能会有所不同。

虽然我们打算在我们预期的重要市场保护我们的知识产权，但我们不能确保我们能够在我们可能希望营销我们的候选产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护我们的知识产权的努力可能不充分，这可能会对我们在所有预期的重要国外市场成功地将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响。如果我们在保护知识产权方面遇到困难，或因其他原因而无法有效保护对我们的业务至关重要的知识产权，这些权利的价值可能会降低，我们可能会面临来自这些司法管辖区其他人的额外竞争。

一些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧洲的法律或规则和条例，许多公司在这些司法管辖区保护和捍卫这类权利时遇到了很大的困难。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利、商业秘密和其他知识产权的执行，这可能使我们难以阻止侵犯我们未来专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品的行为。在其他司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们未来的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能使我们的专利申请面临不作为专利发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

一些国家也有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能有限，这可能会大大降低这类专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们的专利和/或应用程序以及我们未来可能获得的任何专利权的有效期内，应向美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他关于专利和/或应用程序的政府费用。此外，美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请期间遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款

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进程。在许多情况下，一项专利或专利申请的意外失效可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式加以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会进入市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们已经获得或可能获得的任何商标都可能被侵犯或以其他方式违反或成功挑战，从而对我们的业务造成损害。

我们希望依靠商标作为一种手段，将我们的候选产品(如果获准上市)与我们竞争对手的药物区分开来。一旦我们选择了新的商标并申请注册，我们的商标申请可能不会被批准。第三方可能反对或试图取消我们的商标申请或商标，或以其他方式挑战我们对商标的使用。如果我们的商标被成功挑战，我们可能会被迫重新命名我们的药物，这可能会导致品牌认知度的丧失，并可能需要我们投入资源来广告和营销新品牌。我们的竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们的商标，而我们可能没有足够的资源来执行我们的商标。上述任何事件都可能对我们的业务产生重大不利影响。

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

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与法律和监管合规事项相关的风险

我们与客户、医疗保健提供者(包括医生)和第三方付款人的关系直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、医疗信息隐私和安全法律以及其他医疗法律法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

美国和其他地方的医疗保健提供者，包括医生和第三方付款人，将在推荐和处方我们获得营销批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健专业人员、主要调查人员、顾问、客户和第三方付款人的安排使我们受到各种联邦和州欺诈和滥用法律以及其他医疗保健法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦民事和刑事虚假索赔法律以及通常被称为医生支付阳光法案的法律和根据此类法律颁布的法规。这些法律将影响我们的临床研究、拟议的销售、营销和教育计划，以及与医疗保健专业人员的其他互动。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展或可能开展业务的州的患者隐私法的约束。将影响我们运营的法律包括但不限于：

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由于这些法律的广泛性，以及现有的法定例外情况和监管安全港的狭窄程度，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、利润和未来收益减少、声誉损害以及我们业务的削减或重组，任何这些都可能损害我们的业务)。

我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为其中许多法律没有得到监管部门或法院的充分解释，而且它们的条款可以有多种解释。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。不断变化的合规环境，以及建立和维护强大且可扩展的系统以符合具有不同合规和/或报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司可能与一项或多项要求发生冲突的可能性。

即使我们获得了TSHA-102、TSHA-120或任何未来候选产品的监管批准，它们仍将受到持续的监管监督。

即使我们获得了TSHA-102、TSHA-120或任何未来候选产品的监管批准，这些候选产品一旦获得批准，也将受到适用于制造、标签、包装、储存、广告、推广、抽样、记录保存和提交安全及其他上市后信息等方面的持续监管要求的约束。我们为TSHA-102、TSHA-120或任何未来的候选产品获得的任何监管批准也可能受到REMS、对该药物可上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或要求我们进行可能代价高昂的上市后测试，包括第四阶段试验和监测以监控药物的质量、安全性和有效性。不成功的上市后研究或未能完成此类研究可能会导致撤回上市批准。我们还将被要求立即向监管部门报告任何严重和意想不到的不良事件以及产品的某些质量或生产问题，以及其他定期报告。

任何解决药物安全问题的新立法都可能导致产品开发或商业化的延迟，或者增加确保合规的成本。我们还必须遵守有关我们产品的广告和促销的要求。与处方药产品有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签上的信息一致。因此，我们将不被允许宣传我们的产品用于未经批准的适应症或用途，通常称为标签外促销。经批准的BLA的持有者必须提交新的或补充的申请，并事先获得批准，以便对经批准的产品、产品标签或制造工艺进行某些更改。如果一家公司被发现不当推广其产品的标签外用途，可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚。

此外，药品制造商还必须支付使用费，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确定是否符合cGMP要求，以及是否遵守在BLA或外国营销申请中做出的承诺。如果我们或监管机构发现一种药物存在以前未知的问题，例如未预料到的严重程度或频率的不良事件，或该药物的生产设施存在问题，或者如果监管机构不同意该药物的促销、营销或标签，监管机构可能会对该药物、该生产设施或我们施加限制，包括要求召回或要求将该药物从市场上召回或暂停生产。

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如果我们在TSHA-102、TSHA-120或任何未来的候选产品获得批准后未能遵守适用的法规要求，监管机构可以：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将TSHA-102、TSHA-120或任何未来候选产品商业化的能力，并损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

即使我们在美国或欧盟获得FDA或EMA批准，我们的任何候选产品也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得批准或商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在任何特定的司法管辖区销售任何产品，我们必须在每个国家的基础上建立和遵守关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。

美国FDA或欧盟EMA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构也批准。然而，未能在一个司法管辖区获得批准，可能会对我们在其他地方获得批准的能力产生负面影响。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。

审批流程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和增加成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括在国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们开发的任何产品充分发挥市场潜力的能力将无法实现。

医疗保健立法或监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生负面影响。

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有关于医疗保健系统的几项立法和法规变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或监管审批后活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得上市审批的候选产品的能力。

在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。例如，2010年3月，ACA获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA规定：(I)对生产或进口某些特定品牌处方药和生物制剂的任何实体，按照其在一些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间分配，设立不可抵扣的年费；(Ii)扩大根据340B药品定价计划有资格获得折扣的实体；(Iii)将制造商根据医疗补助药品回扣计划必须支付的法定最低回扣分别提高到制造商平均价格的23.1%和13%，即大多数品牌和仿制药，并将创新药物的总回扣金额限制在AMP的100%；(4)扩大了医疗补助方案的资格标准，除其他事项外，允许各州为更多的个人提供医疗补助，并为收入在联邦贫困水平133%或以下(根据计算，占138%)的个人增加新的资格类别，从而可能增加制造商的医疗补助回扣责任；(5)解决了制造商欠下的回扣的新方法

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根据Medicaid药品回扣计划，对吸入、输液、滴注、植入或注射的某些药物和生物制品进行计算；(Vi)引入了新的Medicare Part D承保缺口折扣计划，根据该计划，制造商现在必须同意在其承保缺口期间向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入Medicare Part D部分的条件(根据2018年两党预算法，从2019年1月1日起增加50%)；(Vii)创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床效果比较研究，并为此类研究提供资金；以及(Vii)在CMS建立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助的支出，可能包括处方药。

ACA的某些方面受到了司法、国会和行政部门的挑战，包括努力废除或取代ACA的某些方面。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。此外，2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案，将个人在ACA市场购买医疗保险的强化补贴延长至2025年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过显著降低受益人的最大自付成本和创建新的制造商折扣计划，消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前也不清楚拜登政府的任何额外医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括根据2013年开始的2011年预算控制法，将向提供者支付的医疗保险支付总额减少2%，除非国会采取额外行动，否则由于随后对该法规的立法修订，这些变化将一直有效到2032年。2012年的《美国纳税人救济法》进一步减少了向包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险费用，并将政府向医疗服务提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们候选产品的客户以及我们的财务运营产生不利影响。此外，总裁·拜登于2021年3月11日签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。国会正在考虑额外的医疗改革措施。

此外，鉴于处方药和生物制品价格的上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这种审查导致了最近的几项总统行政命令、国会调查以及拟议和颁布的联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。在联邦层面，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部(HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的推进这些原则的潜在行政行动。此外，爱尔兰共和军(IRA)除其他事项外，(I)指示HHS就联邦医疗保险(Medicare)覆盖的某些高支出、单一来源的药物和生物制品的价格进行谈判，并通过提供不等于或低于法律规定的此类药物和生物制品谈判的“最高公平价格”的价格，对药品制造商处以民事罚款和潜在的消费税，(Ii)对联邦医疗保险B部分或D部分覆盖的某些药品和生物制品征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。这些规定将从2023财年开始逐步生效，尽管它们可能会受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。此外，拜登政府于2022年10月14日发布了一项额外的行政命令，指示HHS提交一份报告，说明如何进一步利用联邦医疗保险和医疗补助创新中心来测试降低联邦医疗保险和医疗补助受益人的药品成本的新模式。目前还不清楚这一行政命令或类似的政策举措是否会在未来得到实施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们预计，这些措施以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何药物的价格产生额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药物商业化。

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此外，FDA可能会以可能对我们的业务和产品产生重大影响的方式对FDA的法规和指南进行修订或重新解释。任何新的法规或指南，或对现有法规或指南的修订或重新解释，都可能对TSHA-102、TSHA-120或任何未来的候选产品施加额外成本或延长FDA的审查时间。我们无法确定法规、法规、政策或解释的变化在何时以及如果发布、实施或采用，可能会如何影响我们未来的业务。除其他事项外，此类变化可能需要：

此类更改可能需要大量时间并带来巨大成本，或者可能会降低TSHA-102、TSHA-120或其他候选产品的潜在商业价值，并可能对我们的业务和财务业绩造成实质性损害。此外，延迟收到或未能获得任何其他产品的监管批准或批准将损害我们的业务、财务状况和运营结果。

由于资金短缺或全球健康担忧导致的食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的中断，可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对美国证券交易委员会或美国证券交易委员会以及我们业务可能依赖的其他政府机构的资助，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治过程的影响，而政治过程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药或生物制品被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括最近的一次从2018年12月22日到2019年1月25日，美国政府已经多次关门，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

与员工事务和管理我们的增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人员的能力，而我们团队最近的变化可能会损害未来的经营业绩。

我们高度依赖我们高管在管理、开发、临床、财务和业务发展方面的专业知识。我们的每一位高管目前都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或员工提供“关键人物”保险。

2022年3月，作为提高运营效率的战略优先计划的一部分，我们削减了约35%的员工，在整个2022年和2023年初，我们进一步削减了员工人数，包括前首席执行官、首席医疗官和首席发展官的离职。这些裁员导致截至2022年12月31日的员工人数与2021年12月31日相比减少了63%。截至2022年12月31日，我们有65名员工。由于裁员，我们聘请了各种外部顾问，主要是在临床开发和临床运营领域。尽管我们相信这些员工变动最符合我们公司和我们的股东的利益，但这些变动可能会导致具有深厚机构或技术知识的人员流失。此外，过渡可能会扰乱我们的运营以及与员工、供应商和合作伙伴的关系，并因成本增加、运营效率低下、员工士气和生产率下降以及人员流失率增加而受到影响。此外，我们的竞争对手可能会寻求利用这些过渡和相关的潜在中断来获得相对于我们的竞争优势。此外，这些变化增加了我们对领导团队以及临床和临床前运营团队其他成员的依赖，这些成员仍然留在我们身边，他们在合同上没有义务继续受雇于我们，并可能随时离开。任何这样的离职都可能特别具有破坏性，而且就我们经历的额外人员更替而言，对顶尖人才的竞争非常激烈，以至于可能需要一段时间才能找到符合我们要求的候选人。我们未来的经营业绩在很大程度上取决于我们关键人员的持续服务，并在很大程度上取决于我们吸引和留住合格管理人员的能力。如果我们无法缓解这些或其他类似风险，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。

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招募和留住合格的科学和临床人员，如果我们在产品管道的开发方面取得进展，扩大商业化、制造和销售和营销人员的规模，也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们实现发展和商业化目标，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。由于公司最近采取了提供远程或混合工作环境的举措，这种竞争可能会加剧。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的发展和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。此外，我们可能会经历员工流动率，这与整个美国经济中大量员工辞职的情况一致，这将对我们的商业战略产生不利影响。新员工需要大量的培训，而且在大多数情况下，他们需要相当长的时间才能实现完全的生产率。新员工可能不会像我们预期的那样高效，我们可能无法雇佣或留住足够数量的合格员工。如果我们无法在混合或远程工作环境中继续吸引和留住高素质的员工、激励现有员工或保持我们的企业文化，特别是如果我们经历了人员流动的增加，我们追求增长战略的能力将受到限制。

我们的员工、独立承包商、顾问、合作者、首席调查员、CRO、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、顾问、合作者、主要调查人员、CRO、供应商和供应商可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，违反了FDA的规定，包括那些要求向FDA报告真实、完整和准确信息的法律、制造标准、联邦和州医疗保健法律法规，以及要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。这些各方的不当行为还可能涉及不当使用个人身份信息，包括但不限于在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了商业行为和道德规范，但并不总是能够识别和阻止不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律或法规而引起的。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚，包括但不限于损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务。

与我们普通股所有权相关的风险

我们普通股的交易价格可能会波动，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。

我们的股票价格可能会波动。一般的股票市场，特别是生物制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。具体地说，从2020年9月24日我们的股票在纳斯达克开始交易到2023年2月27日，我们的股价从每股0.91美元的低点到每股33.35美元的高点波动。由于这种波动，投资者可能无法以或高于购买普通股的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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整个股票市场，特别是纳斯达克全球市场和生物技术公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例，包括最近与正在进行的新冠肺炎大流行有关的波动，这导致许多公司的股价下跌，尽管它们的基本商业模式或前景没有根本改变。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素，包括潜在的恶化的经济状况、通货膨胀和其他与正在发生的新冠肺炎疫情相关的不利影响或事态发展，都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本节描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大和实质性的不利影响。

此外，过去，在制药和生物技术公司股票的市场价格出现波动后，这些公司的股东曾对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起这样的诉讼，可能会导致我们产生巨额成本，并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移出去。

如果股票研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告的影响。股票研究分析师可能选择不提供我们普通股的研究报道，这种缺乏研究报道可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。如果我们确实有股票研究分析师的报道，我们将无法控制分析师或他们报告中包含的内容和意见。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究，我们的股票价格可能会下跌。如果一个或多个股票研究分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

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我们总流通股的很大一部分被限制立即转售，但可能在不久的将来出售给市场。这可能导致我们普通股的市场价格大幅下跌，即使我们的业务表现良好。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。此外，合计约1,770万股本公司普通股的持有者或其受让人将有权要求我们提交一份或多份关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中，届时这些股票将可以自由交易。根据证券购买协议的条款，7,266,342股票将受到锁定，该协议将于2022年10月24日后180天到期。如果我们的股东或市场认为我们的股东打算在公开市场上出售大量我们的普通股，我们普通股的市场价格可能会大幅下降。

此外，我们已根据修订后的1933年《证券法》或《证券法》以表格S-8的形式提交注册声明，登记普通股的发行，但须受我们的股权激励计划下已发行或预留供未来发行的期权或其他股权奖励的约束。在S-8表格中根据这些登记声明登记的股票将可在公开市场出售，但须受归属安排和行使期权以及规则第144条对我们联营公司的限制的限制。

我们普通股的活跃交易市场可能不会继续发展或持续下去。

在我们首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场。虽然我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，但活跃的股票交易市场可能永远不会发展或持续下去。如果我们普通股的活跃市场没有发展或持续下去，您可能很难以有吸引力的价格出售我们普通股的股票。

我们的公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止或挫败我们的股东试图改变我们的管理层，并阻碍获得我们的控股权的努力，因此我们普通股的市场价格可能会更低。

我们的公司注册证书和章程中有一些条款可能会使第三方难以获得或试图收购我们公司的控制权，即使您和其他股东认为控制权的变更是有利的。例如，我们的董事会有权发行最多1000万股优先股。董事会可以确定优先股的价格、权利、优惠、特权和限制，而不需要我们的股东进一步投票或采取任何行动。优先股的发行可能会推迟或阻止控制权变更交易。因此，我们普通股的市场价格以及我们股东的投票权和其他权利可能会受到不利影响。发行优先股可能会导致其他股东丧失表决权控制权。

我们的章程文件还包含其他可能具有反收购效力的条款，包括：

此外，我们受制于特拉华州公司法第203条的反收购条款，该条款通过禁止特拉华州公司与这些公司的特定股东进行特定的业务合并来监管公司收购。这些规定可能会阻碍潜在的收购提议，并可能推迟或阻止控制权变更交易。它们还可能起到阻止其他人对我们的普通股提出收购要约的效果，包括可能符合您的最佳利益的交易。这些规定还可能阻止我们的管理层发生变化，或者限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。

我们普通股的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东中，可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。

我们的高管、董事和目前持有我们5%或以上普通股的实益所有者及其各自的关联公司实益拥有我们普通股的大部分。因此，这些人一起行动，将能够显著影响所有需要股东批准的事项，包括选举和罢免董事、任何合并、合并、出售我们所有或几乎所有资产，或其他重大公司交易。

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这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的兴趣不同。例如，由于这些股东中的许多人以大大低于我们普通股当前市场价格的价格购买了他们的股票，并且持有他们的股票的时间更长，他们可能比其他投资者更有兴趣将我们的公司出售给收购者，或者他们可能希望我们采取偏离其他股东利益的战略。

我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，由于适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的披露和治理要求降低，我们的普通股对投资者的吸引力可能会降低。

我们是《2012年创业法案》(JumpStart Our Business Startups Act Of 2012)或《就业法案》(JOBS Act)中定义的“新兴成长型公司”，我们打算利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的一些报告豁免要求，包括：

我们无法预测投资者是否会因为我们将依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。我们可能会利用这些报告豁免，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到2025年12月31日，或者(如果更早)(I)我们的年度总收入至少达到12.35亿美元的财年的最后一天，(Ii)我们被视为大型加速申报公司的日期，这意味着截至前一年6月30日，我们由非关联公司持有的普通股的市值超过7亿美元，或(Iii)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

即使在我们不再有资格成为一家新兴成长型公司后，在某些情况下，我们可能仍然有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务。

我们在使用现金和现金等价物方面拥有广泛的自由裁量权。

我们对现金和现金等价物的使用拥有广泛的自由裁量权。您可能不同意我们的决定，我们使用的收益可能不会为您的投资带来任何回报。我们未能有效运用我们的现金和现金等价物，可能会损害我们实施增长战略的能力，我们可能无法从这些净收益的投资中获得显著回报(如果有的话)。您将没有机会影响我们如何使用我们的现金和现金等价物的决定。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的普通股支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源，您的投资可能永远得不到回报。

你不应该依赖对我们普通股的投资来提供股息收入。到目前为止，我们还没有宣布或支付普通股的现金股息。我们目前打算保留我们未来的收益，如果有的话，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。寻求现金股息的投资者不应购买我们的普通股。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院将是我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家论坛，这可能限制我们的股东获得有利的司法论坛处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是根据特拉华州成文法或普通法提起的下列类型诉讼或程序的独家法院：

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这一规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼拥有同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。为了避免不得不在多个司法管辖区对索赔提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁等考虑因素，我们修订和重述的公司注册证书进一步规定，美利坚合众国联邦地区法院将成为解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们预计将大力主张我们修订和重述的公司注册证书的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决这类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中的任何一项独家法庭条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决争端相关的进一步重大额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。

一般风险

我们受到与数据隐私和安全相关的严格和不断变化的义务的约束。我们实际或被认为未能履行此类义务可能会导致监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们业务运营的中断、声誉损害和其他不利业务影响。

在日常业务过程中，出于法律和营销目的以及其他与业务相关的目的，我们收集、接收、存储、处理、使用、生成、传输、披露、可访问、保护、处置、传输和共享、或处理或处理个人数据、敏感信息和其他与业务相关的信息，例如我们收集的与美国和国外临床试验相关的患者和医疗保健提供者的信息、专有和保密的商业数据、商业秘密和知识产权。

我们的数据处理活动可能会使我们受到众多联邦、州、地方和国际法律、法规和指南的约束，包括行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同要求以及与数据隐私和安全相关的其他义务。其数量和范围正在变化，取决于不同的应用和解释，并且可能在不同的司法管辖区之间不一致，或者与其他规则、法律或数据保护义务(定义如下)相冲突。

在美国，联邦、州和地方政府制定了许多数据隐私和安全法律，包括数据泄露通知法、个人数据隐私法和消费者保护法。例如，经HITECH修订的HIPAA对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。此外，2018年加州消费者隐私法案(CCPA)适用于消费者、商业代表和员工的个人数据，并要求企业在隐私通知中提供具体披露，并向加州居民的荣誉请求提供与其个人数据相关的某些权利，以行使某些隐私权利。CCPA允许对违规行为进行民事处罚(每次违规最高可达7500美元)，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人追回重大法定损害赔偿。尽管CCPA豁免了一些在临床试验中处理的数据，但CCPA增加了合规成本，并增加了我们维护的有关加州居民的其他个人数据的潜在责任。此外，2023年1月1日生效的2020年加州隐私权法案(CPRA)扩大了CCPA，成立了一个新的加州隐私保护局来实施和执行CCPA，并增加了个人更正个人数据的新权利。其他州也颁布了数据隐私和安全法律。例如，弗吉尼亚州通过了消费者数据保护法，科罗拉多州通过了科罗拉多州隐私法，这两项法案与CPRA既有相似之处，也有不同之处，并于2023年生效。虽然这些州和CCPA一样，也豁免了一些在临床试验背景下处理的数据，但这些事态发展进一步使合规工作复杂化，并增加了我们和我们所依赖的第三方的法律风险和合规成本。

在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准适用于数据隐私和安全。我们的业务可能会受到外国数据隐私和安全当局的更严格审查或关注。我们在美国以外的临床试验计划和研究合作可能会牵涉到外国数据隐私和安全法律，包括加拿大

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还有欧洲。欧盟的一般数据保护条例(EU GDPR)、英国的一般数据保护条例(UK GDPR)、加拿大的个人信息保护和电子文档法案(PIPEDA)以及各种相关的省级法律，以及加拿大的反垃圾邮件立法(CASL)可能适用于我们的业务。例如，欧盟GDPR和英国GDPR对分别位于欧洲经济区(EEA)和联合王国(UK)内的个人数据的处理提出了严格的要求。根据欧盟GDPR，政府监管机构可能会对数据处理实施临时或最终的禁令，并处以最高2000万欧元或全球年度收入的4%的罚款，以金额较大者为准。此外，法律允许由法律授权代表其利益的各类数据当事人或消费者保护团体提起与处理个人数据有关的私人诉讼。英国的GDPR允许类似的处罚。

包括欧洲在内的某些司法管辖区已经颁布了数据本地化法律和跨境个人数据转移法。例如，在缺乏适当的保障措施或其他情况下，欧盟GDPR一般限制将个人数据转移到欧洲经济区以外的国家，如美国，欧盟委员会认为美国不能提供足够的个人数据保护。欧盟委员会发布了一套标准合同条款，旨在成为一种有效的机制，使实体可以将个人数据从欧洲经济区转移到欧盟委员会认为没有提供足够保护水平的司法管辖区。目前，这些标准合同条款是将个人数据转移到欧洲经济区以外的有效机制。然而，标准合同条款要求依赖这些条款的各方履行其他义务，如进行转让影响评估，以确定是否需要采取额外的安全措施来保护所涉个人数据。此外，由于潜在的法律挑战，标准合同条款是否仍是将个人数据转移出欧洲经济区的有效机制存在一些不确定性。此外，瑞士和英国的法律也同样限制将个人数据转移到这些司法管辖区以外的国家，如美国，这些国家没有提供足够的个人数据保护。其他司法管辖区已经颁布或正在考虑类似的跨境个人数据转移法和当地个人数据居留法，任何一项都可能增加做生意的成本和复杂性。如果我们不能为跨境个人数据传输实施有效的合规机制，我们可能面临更多的监管行动、巨额罚款和禁止处理或传输来自欧洲或其他地方的个人数据的禁令。无法将个人数据导入美国可能会对我们的业务运营产生重大的负面影响，包括限制我们在欧洲和其他地方进行临床试验活动的能力；限制我们与受欧洲和其他数据保护法约束的各方合作的能力，或者要求我们以高昂的成本提高我们在欧洲和/或其他地方的个人数据处理能力。一些欧洲监管机构已下令某些公司暂停或永久停止将某些数据转移出欧洲，原因是这些公司涉嫌违反欧盟GDPR的跨境数据转移限制。

我们还受制于我们的隐私和安全政策、陈述、认证、标准、出版物和框架的条款，以及与隐私、安全和处理个人数据有关的对第三方的合同义务，或数据保护义务，包括但不限于行业组织强加的操作规则和标准。在可预见的未来，世界各地的数据隐私和安全问题都是不确定的，而且很可能仍然是不确定的。我们努力在可能的范围内遵守适用的数据隐私和安全法律以及数据保护义务，但我们有时可能未能做到这一点，或可能被视为未能做到这一点。此外，尽管我们做出了努力，但如果我们的人员、合作伙伴或供应商不遵守适用的数据隐私和安全法律以及数据保护义务，我们可能无法成功实现合规。

如果我们未能或被视为未能解决或遵守适用的数据隐私和安全法律以及数据保护义务，则此类失败或被视为失败可能：增加我们的合规和运营成本；使我们面临监管审查、行动、罚款和处罚；导致声誉损害；中断或停止临床试验；导致诉讼和责任；导致无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营；对业务运营或财务业绩造成重大不利影响；导致公司官员入狱；以及以其他方式对我们的业务造成其他实质性损害。

由于适用的数据隐私和安全法律以及数据保护义务规定了复杂和繁重的义务，以及对这些要求的解释和应用存在很大的不确定性，我们在应对和遵守这些要求以及对我们的隐私政策和做法做出必要的改变方面已经并可能面临更多的挑战，并可能在这样做的过程中产生物质成本和费用，其中任何一项都可能对我们的业务运营和财务业绩产生实质性的不利影响，并可能限制对我们产品的采用和使用，并减少对我们产品的总体需求，这可能会对我们的业务产生不利影响。

如果我们或我们供应商的信息技术系统或数据受到或被泄露，我们可能会经历这种泄露导致的不利影响，包括但不限于我们的运营中断，如我们的临床试验，我们违反了我们的数据隐私和安全义务的索赔，我们的声誉受到损害，以及客户或销售的损失。

在我们的正常业务过程中，我们和我们依赖的第三方处理专有、机密和敏感信息，包括由我们或其他方拥有或控制的个人数据(包括健康信息)、知识产权、商业秘密和专有商业信息。

我们可以使用第三方服务提供商和子加工商来帮助我们运营我们的业务，并代表我们从事加工。我们还可能与我们的合作伙伴或与我们业务相关的其他第三方共享敏感信息。我们监控这些第三方的信息安全做法的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全

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措施到位。如果我们、我们的服务提供商、合作伙伴或其他相关第三方经历过或在未来经历过任何安全事件，导致任何数据丢失、删除或破坏、未经授权访问、丢失、未经授权获取或披露个人数据或敏感信息，或无意中暴露或披露个人数据或敏感信息，或与我们的信息技术、软件、服务、通信或数据(或我们的服务提供商、合作伙伴或其他相关第三方的信息)的安全性、保密性、完整性或可用性相关的损害(统称“安全漏洞”)，则可能对我们的业务产生重大不利影响，包括但不限于：监管调查或执法行动、诉讼、赔偿义务、负面宣传和经济损失。虽然如果我们的第三方服务提供商未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿都可能不足以弥补我们的损害，或者我们可能无法追回此类赔偿。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并可能要求我们产生恢复或复制此类数据的巨额成本。安全漏洞和随之而来的后果可能会导致客户停止使用我们的产品，阻止新客户使用我们的产品，否则会对我们的业务增长和运营能力产生负面影响。

网络攻击、基于互联网的恶意活动以及线上和线下欺诈等类似活动普遍存在，而且还在继续增加。这些威胁来自各种来源，包括传统的计算机“黑客”、威胁行为者、人员不当行为或错误(员工盗窃或滥用)、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者、“黑客活动家”、有组织的犯罪威胁行为者和人员(例如通过盗窃或滥用)。我们可能会受到各种不断演变的威胁，包括但不限于社会工程攻击(包括通过网络钓鱼攻击)、恶意代码(如病毒和蠕虫)、恶意软件(包括高级持续性威胁入侵)、拒绝服务攻击(如填充凭据)、凭据获取、勒索软件攻击、供应链攻击、软件漏洞、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产丢失、广告软件、电信故障、地震、火灾、洪水和其他类似威胁。勒索软件攻击，包括由有组织犯罪威胁行为者、民族国家和民族国家支持的行为者实施的攻击，正变得越来越普遍和严重，可能导致我们的行动严重中断、数据和收入损失、声誉损害和资金挪用。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止付款。同样，供应链攻击的频率和严重性也在增加，我们不能保证我们供应链中的第三方和基础设施没有受到危害，或者它们不包含可能导致我们的信息技术系统或支持我们和我们的服务的第三方信息技术系统被破坏或中断的可利用的缺陷或错误。一些行为者现在从事并预计将继续从事网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因并结合军事冲突和防御活动的民族国家行为者。在战争和其他重大冲突期间，我们、我们所依赖的第三方服务提供商以及我们的客户可能容易受到这些攻击的高风险，包括报复性网络攻击，这些攻击可能会实质性地扰乱我们的系统和运营、供应链以及生产、销售和分销我们的商品和服务的能力。新冠肺炎疫情和我们的远程员工对我们的信息技术系统和数据构成了更大的风险，因为我们有更多的员工在家里工作，利用我们办公场所以外的网络连接。未来或过去的业务交易(如收购或整合)可能使我们面临更多的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。此外，我们可能会发现在对这些被收购或整合的实体进行尽职调查时没有发现的安全问题，并且可能很难将公司整合到我们的信息技术环境和安全计划中。

我们可能需要花费大量资源，从根本上改变我们的业务活动和做法，或修改我们的运营，包括我们的临床试验活动或信息技术，以努力防范安全漏洞，并缓解、检测和补救实际和潜在的漏洞。适用的数据隐私和安全法律和数据保护义务可能要求我们实施特定的安全措施或使用行业标准或合理的措施来防止安全违规。虽然我们已经实施了旨在防范安全违规行为的安全措施，但不能保证我们或我们的服务提供商、合作伙伴和其他第三方的安全措施将有效地防范所有安全违规行为以及此类违规行为可能产生的重大不利影响。我们(和我们的第三方)集成到我们的平台、系统、网络和物理设施中的恢复系统、安全协议、网络保护机制和其他安全措施，旨在防范、检测和最大限度地减少安全违规行为，可能不足以防止或检测服务中断、系统故障或数据丢失。

我们过去并不总是能够 并且未来可能无法检测、预测、测量或防止用于检测或利用我们(或我们的第三方)信息技术、服务、通信或软件中的漏洞，或导致安全漏洞的威胁或技术，因为此类威胁和技术经常变化，性质复杂，可能要到事件发生后才能检测到。此外，安全研究人员和其他个人在过去和将来都将继续积极搜索和利用我们(或我们的第三方)信息技术和通信中的实际和潜在漏洞。虽然我们采取措施检测和补救漏洞，但我们可能无法检测和补救所有的漏洞，因为用于利用漏洞的威胁和技术经常变化，而且往往是复杂的性质。因此，此类漏洞可以被利用，但可能要在安全事件发生后才能检测到。这些漏洞给我们的业务带来了实质性的风险。我们不能确定我们是否能够完全或部分地解决任何此类漏洞，而且在开发和部署补丁程序和其他补救措施以充分解决漏洞方面可能会出现延误。

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适用的数据隐私和安全法律以及数据保护义务可能要求我们通知相关利益相关者安全违规行为，包括受影响的个人、监管机构和信用报告机构。此类披露代价高昂，而披露或未能遵守此类要求可能会导致重大不利影响，包括但不限于负面宣传、对我们的安全措施失去信心或违反合同索赔。如果我们未能遵守适用的数据隐私和安全法律或与信息安全或安全违规相关的数据保护义务，不能保证我们合同中的责任限制是可强制执行的或足够的，或者以其他方式保护我们免受责任或损害。

如果发生安全漏洞，我们可能没有足够的保险覆盖范围。我们不能保证我们现有的保险将足以或以其他方式保护我们免受或充分减轻因我们可能遇到的隐私和安全实践、处理或安全违规行为而产生的索赔、成本、费用、诉讼、罚款、业务损失、数据丢失、监管行动或重大不利影响的责任或损害，也不能保证此类保险将继续以可接受的条款提供或完全可用。如果对我们提出的一项或多项超出我们可用保险范围的大额索赔获得成功，或导致我们的保单发生变化(包括增加保费或实施大额免赔额或共同保险要求)，可能会对我们的业务产生不利影响。此外，我们不能确定我们现有的保险范围和错误和遗漏保险将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝未来的任何索赔。我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。

如果我们未能或被认为未能解决或遵守这些数据隐私和安全义务，我们可能面临重大后果。这些后果可能包括但不限于：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计、检查及类似行动)；诉讼(包括与阶级有关的索赔)；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人数据；以及命令销毁或不使用个人数据。

我们的商业活动将受到《反海外腐败法》(FCPA)以及类似的反贿赂和反腐败法律的约束。

当我们在美国以外扩展我们的业务活动，包括我们的临床试验工作时，我们将受到《反海外腐败法》以及我们所在国家/地区的类似反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。《反海外腐败法》一般禁止向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权他人直接或间接给予任何有价值的东西，以影响官方行动，或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，开药的医疗保健提供者受雇于其政府，而药品的购买者是政府实体；因此，我们与这些处方者和购买者的交易将受到《反海外腐败法》的监管。我们可能会聘请第三方销售我们的产品，在美国境外销售我们的产品，进行临床试验，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们不能确定我们的所有员工、代理商、供应商、制造商、承包商或合作者或我们附属公司的员工是否都会遵守所有适用的法律和法规，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。违反这些法律和法规可能会导致对我们、我们的官员或我们的员工进行罚款、刑事制裁、关闭设施，包括我们的供应商和制造商的设施、要求获得出口许可证、停止在受制裁国家的业务活动、实施合规计划以及禁止我们开展业务。任何此类违规行为可能包括禁止我们在一个或多个国家或地区提供我们的产品，以及制造或继续开发我们的产品的困难，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力，以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

由于许可证要求，我们受到政府的进出口管制，这可能会削弱我们在国际市场上的竞争能力，如果我们不遵守适用的法律，我们将承担责任。遵守这些法律要求可能会限制我们在海外市场竞争的能力，如果我们违反了这些要求，我们将承担责任。

我们受到出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例以及由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例。我们的候选产品在美国以外的出口必须符合这些法律和法规。如果我们不遵守这些法律和法规，我们和我们的某些员工可能会受到重大的民事或刑事处罚，包括可能失去出口或进口特权；可能会对我们和负责任的员工或经理处以罚款；在极端情况下，可能会监禁负责任的员工或经理。

此外，我们候选产品的变化或适用的出口或进口法律法规的变化可能会导致在国际市场上引入、提供或销售我们的候选产品的延迟，阻止客户使用我们的候选产品，或者在某些情况下，完全阻止向某些国家、政府或个人出口或进口我们的候选产品。任何

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我们出口、提供或销售候选产品的能力受到限制，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。

我们须遵守1934年证券交易法、2002年萨班斯-奥克斯利法案或萨班斯-奥克斯利法案以及纳斯达克证券市场规则和规定的报告要求。《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们保持有效的披露控制和程序以及对财务报告的内部控制。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求，我们必须对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以便管理层在本报告和未来的10-K表格年度报告中报告我们对财务报告的内部控制的有效性。这要求我们承担大量额外的专业费用和内部成本，以扩大我们的会计和财务职能，并花费大量的管理努力。在截至2021年12月31日的年度之前，我们从未被要求在指定期限内测试我们的内部控制，因此，我们可能会遇到及时满足这些报告要求的困难。

我们可能会发现我们内部财务和会计控制和程序系统中的弱点，这些弱点可能会导致我们的财务报表出现重大错报。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和舞弊情况都会被发现。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克证券交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。

我们的有效税率可能会波动，我们在税务管辖区产生的债务可能会超过应计金额。

我们在多个税务管辖区须缴税。因此，我们的有效税率是由我们经营的不同地区的适用税率组合而成的。在编制我们的财务报表时，我们估计在每个这样的司法管辖区将需要缴纳的税款。然而，由于众多因素，我们的实际税率可能与过去有所不同，包括新颁布的税法的通过、我们的盈利能力组合从司法管辖区到司法管辖区的变化、对我们税务申报的审查和审计结果、我们无法与税务当局达成或维持可接受的协议、所得税会计核算的变化以及现有税法的变化。这些因素中的任何一个都可能导致我们的实际税率与前几个时期或我们目前的预期有很大不同，并可能导致纳税义务超过我们财务报表中的应计金额。

我们可能无法利用我们结转的净运营亏损的很大一部分。

我们已经产生并预计将继续产生重大的联邦和州净运营亏损，或NOL，在未来结转。截至2022年12月31日，联邦和州的NOL分别为2.163亿美元和450万美元。这些NOL结转可能会到期，未使用，也无法用于抵消未来的所得税债务。根据经冠状病毒援助、救济和经济安全法案或CARE法案修改的减税和就业法案或税法，2017年12月31日之后开始的纳税年度发生的联邦NOL可以无限期结转，但此类联邦NOL的扣除额是有限的。目前还不确定各州将如何回应税法和CARE法案。此外，根据修订后的1986年《国内税法》第382条和州法律的相应条款，如果一家公司在三年内经历了按价值计算其股权所有权发生超过50%的“所有权变更”，则该公司使用变更前的净资产结转和其他变更前的税收属性来抵消变更后的收入或税款的能力可能会受到限制。在2022年期间，我们对可能限制NOL结转使用的历史和当前第382条所有权变化进行了详细分析。除了我们在2020年9月首次公开募股之前产生的约290万美元的不良贷款外，我们的不良贷款都不是有限的。然而，我们现有股东出售我们的普通股，或我们额外出售我们的普通股，可能会触发第382条下的额外限制，并对我们未来几年的经营业绩产生重大不利影响。

新的税务法律或法规、现行税务法律或法规的变更或其适用于我们或我们客户的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营业绩产生重大不利影响。

新的税法、法规、规章、条例、指令、法令或条例可以随时颁布。此外，可以解释、更改或修改现有的税收法律、法规、规则、条例、指令、法令或条例。任何此类颁布、解释、更改或修改都可能对我们产生不利影响，可能具有追溯力。例如，最近颁布的《减少通货膨胀法案》除其他规则外，对某些大公司的账面收入征收15%的最低税，并对

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某些公司的股票回购。此外，对于在2021年12月31日之后开始的纳税年度内发生的某些研究和实验或R&E费用，税法要求在美国境内发生的此类费用在5年内资本化和摊销，如果在美国以外发生则在15年内资本化和摊销，而不是目前扣除此类费用。虽然已经有立法建议废除或推迟资本化要求，但不能保证这一要求将被废除、推迟或以其他方式修改。公司税率的变化、与我们业务相关的递延税项净资产的变现、外国收益的征税和税法下的费用扣除，以及CARE法案或任何未来税制改革立法的修订，都可能对我们的递延税项资产的价值产生实质性影响，导致重大的一次性费用，并增加我们未来的美国税费支出。

作为一家上市公司，我们已经并将继续增加成本和对管理层的要求。

作为一家在美国上市的上市公司，我们已经并将继续产生大量额外的法律、会计和其他成本，包括董事和高级管理人员责任保险的成本。这些额外的成本可能会对我们的财务业绩产生负面影响。此外，与公司治理和公开披露相关的法律、法规和标准的变化，包括美国证券交易委员会和纳斯达克股票市场实施的法规，可能会增加法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时。这些法律、条例和标准有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。我们打算投入资源来遵守不断变化的法律、法规和标准，这一投资可能会导致一般和行政费用的增加，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。尽管我们努力遵守新的法律、法规和标准，但如果我们不遵守，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到损害。

不遵守这些规则也可能使我们更难获得某些类型的保险，包括董事和高级人员责任保险，我们可能会被迫接受降低的保单限额和承保范围，或者产生更高的费用来获得相同或类似的保险。这些事件的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人在我们的董事会、董事会委员会或高级管理层成员中任职。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目2.新闻歌剧。

2021年1月，我们签订了德克萨斯州达拉斯15,000平方英尺行政空间的租赁协议，租赁协议将于2021年5月开始租赁约10年后到期。根据租赁开始日期后约十年到期的租赁修订，该租赁于2021年12月进行了修订，以租赁德克萨斯州达拉斯额外的18,000平方英尺行政空间。2020年12月，我们根据一份将于2036年9月到期的租赁协议，就北卡罗来纳州达勒姆的一家制造工厂签订了约187,500平方英尺的租赁协议。我们有两个延长租约期限的选择，每个选择再延长五年。2021年8月，我们签订了北卡罗来纳州研究三角公园9,400平方英尺实验室空间的租赁协议，租赁协议于2021年9月开始租赁后约四年到期。该租约于2021年12月修订，租用了约3600平方英尺的额外实验室空间。

我们相信，我们的设施是适当和足够的，可以满足我们的需求。我们打算在增加员工的同时增加新设施或扩大现有设施，我们相信将根据需要提供适当的额外或替代空间，以适应我们业务的任何此类扩展。

项目3.法律法律程序。

我们不会受到任何实质性法律程序的约束。我们可能会不时涉及各种索偿，以及与我们的业务有关的索偿的法律程序。虽然诉讼和索赔的结果不能确切地预测，但截至本年度报告Form 10-K的日期，我们目前没有参与任何我们管理层认为可能对我们的业务产生重大不利影响的法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

第四项：地雷安全TY披露。

不适用。

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部分第二部分：

项目5.注册人普通股市场，相关股票持股人重要和发行人购买股票证券。

普通股市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，代码为“TSHA”。

纪录持有人

截至2023年3月15日，我们有39名普通股持有者，其中不包括其股票被经纪人以代名人或街头名义持有的股东。普通股股东的实际数量大于记录持有者的数量，包括作为实益所有人的股东，但其股票由经纪人和其他被提名者以街头名义持有。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们从未为我们的任何股本支付过现金股息，目前打算保留我们未来的收益，如果有的话，为我们业务的发展和增长提供资金。

发行人购买股票证券

没有。

项目6. [已保留].

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项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与我们的综合财务报表和相关附注一起阅读。

概述

我们是一家以患者为中心的基因治疗公司，专注于开发基于AAV的基因疗法并将其商业化，用于治疗中枢神经系统单基因疾病。我们是与德克萨斯大学西南医学中心(UT Southwest)合作成立的，旨在开发变革性基因疗法并将其商业化。与德克萨斯大学西南分校一起，我们拥有一系列候选基因治疗产品，拥有免费收购几个额外开发项目的独家选择权。通过将我们的管理团队在基因治疗药物开发和商业化方面的成熟经验与德克萨斯大学西南分校世界级的基因治疗研究能力相结合，我们相信我们已经创造了一个强大的引擎来开发变革性的治疗方法，以显著改善患者的生活。2022年3月，我们宣布了针对GaN和Rett综合征的战略管道优先事项倡议，随后我们进一步暂停了基本上所有其他研发活动，以提高运营效率。

2021年4月，我们获得了TSHA-120的全球独家经营权，这是一种临床阶段的鞘内注射AAV9基因治疗程序，用于治疗巨大轴索神经病(GAN)。美国国立卫生研究院(NIH)正在进行TSHA-120的1/2期临床试验，该试验是根据一项可接受的研究新药申请(IND)进行的。我们报告了这项试验的临床安全性和功能性MFM32数据，最高剂量为3.5x1014总VG(通过斑点杂交)和1.0x1014总VG(DdPCR)在2022年1月，我们看到疾病进展继续在临床上有意义的减缓，类似于低剂量队列所实现的，我们认为这是疾病修改的确认性。我们最近完成了具有商业代表性的TSHA-120 GMP批次，这表明来自商业级材料的关键批次在分析上通常与原始临床试验材料相当。该批次的释放测试已于2022年第四季度完成。2022年9月，我们向FDA提交了会议请求，并于2022年12月13日通过电话会议获得了B类第二阶段结束会议。2023年1月，在收到正式会议纪要后，我们报告了与FDA举行的B型第二阶段结束会议的反馈。FDA为TSHA-120治疗GAN提供了额外的清晰度，其中MFM32被确认为可接受的终点，并建议在双盲、安慰剂对照设计中给更多的患者剂量，以支持生物制品许可证申请，或BLA。FDA承认，在对TSHA-120的计划化学、制造和控制或CMC数据包进行审查之前，我们制造商业材料的总体方法是适当的。随后，我们提交了针对正式会议纪要的后续问题。FDA澄清了MFM是一项随机、双盲、安慰剂对照试验的相关主要终点，并承认由于GAN的超罕见性质，塔莎在设计此类研究时面临着挑战。FDA对接受更多的不确定性持开放态度，因为很难招募足够数量的患者，而且在受控试验环境中的监管灵活性。此外，FDA表示，它愿意考虑利用客观测量来证明相对较大的治疗效果的替代研究设计，这是不言而喻和具有临床意义的。FDA承认，安全数据库的大小将是一个审查问题，接受治疗的患者现有的安全数据将取决于产品的可比性。我们已经完成了CMC模块3修正案提交，详细说明了药物可比性数据，正在等待FDA的反馈。

我们正在对TSHA-102进行评估，这是一项开放标签、剂量递增、随机、多中心的临床试验，旨在检验TSHA-102在成年女性Rett综合征患者中的安全性和有效性。我们预计在2023年上半年给第一名患有Rett综合征的成年患者提供剂量，并在2023年上半年报告初步可用的临床数据，此后计划对可用的临床数据进行季度更新，主要是关于成人研究的安全性。我们预计将于2023年年中向MHRA提交一份针对患有Rett综合征的儿童患者的TSHA-102的CTA。我们计划在2023年下半年向FDA提交一份针对Rett综合征的IND申请。

我们的运营历史有限。自我们成立以来，我们的业务重点是组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金和达成合作协议，为我们的候选产品进行临床前研究和开发活动。我们的两种主要候选产品仍处于临床阶段。我们没有任何候选产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们主要通过：(I)出售股权，根据我们的销售协议出售普通股和2022年10月的后续发售筹集总计4.385亿美元的首次公开募股、普通股销售和2022年10月的后续发售为我们的业务提供资金：(Ii)我们的可转换优先股的首次公开募股前私募；(Iii)我们的定期贷款协议(定义如下)；以及(Iv)Astellas交易。

在2021年8月12日，或截止日期，我们与贷款人或贷款人和硅谷银行签订了贷款和担保协议，或定期贷款协议，作为贷款人或代理人的行政代理和抵押品代理。定期贷款协议规定：(I)截止日期，截至2021年12月31日的本金总额为4,000万美元；(Ii)从2022年1月1日至2022年9月30日；(Ii)从2022年1月1日至2022年9月30日；(Iii)从2022年10月1日至2023年3月31日；(Ii)从2022年1月1日至2022年9月30日；(Iii)从2022年10月1日至2023年3月31日，在拥有三个不同且有效的临床阶段计划(由代理人酌情决定)后，公司可选择额外提供2000万美元的定期贷款安排。在提款时和(Iv)从2023年4月1日至2023年12月31日，经代理商和

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贷款人，或者，统称为定期贷款。我们在成交日提取了3000万美元的定期贷款，并在2021年12月29日额外提取了1000万美元的定期贷款。在2022年9月30日到期之前，我们没有提取额外的2000万美元。贷款偿还时间表规定，在2024年8月31日之前只支付利息，然后连续按月支付本金和利息。每笔定期贷款的所有未付本金以及应计和未付利息将于2026年8月1日到期并全额支付。

自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。截至2022年12月31日的年度，我们的净亏损为1.66亿美元，截至2021年12月31日的年度，净亏损为1.745亿美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为4.014亿美元。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计，我们与持续活动相关的费用将大幅增加，因为我们：

许可协议

与德克萨斯大学西南医学中心的研究、合作和许可协议

2019年11月，我们代表德克萨斯大学西南分校与德克萨斯大学系统董事会签订了经2020年4月修订的德克萨斯大学西南分校协议。

与UT Southwest协议相关，我们在UT Southwest的某些专利权下获得了全球独家免版税许可，在UT Southwest的某些专有技术下获得了非独家的全球免版税许可，在每个情况下，我们都可以制造、制造、使用、销售、提供销售和进口许可产品，以用于某些特定的适应症。此外，我们在UT Southwest的某些专利和专有技术项下获得了非独家的、全球范围的、免版税的许可，用于所有人类用途，并有权优先在某些此类专利权利项下获得独家许可，并有权在其他专利权利项下谈判独家许可。我们被要求使用商业上合理的努力来开发、获得监管部门的批准并将至少一种许可产品商业化。

根据UT Southwest协议，我们向UT Southwest发行了2,179,000股普通股。根据UT Southwest协议，我们对UT Southwest没有任何未来里程碑或特许权使用费义务，但与专利维护相关的费用除外。

与Abeona(CLN1疾病)的许可协议

2020年8月，我们与Abeona签订了Abeona CLN1协议。关于Abeona CLN1协议，我们获得了独家的、全球范围的、有版税的许可证，有权根据最初由北卡罗来纳大学教堂山分校和Abeona分校开发的某些专利、诀窍和材料授予再许可，以研究、开发、制造、制造、使用和商业化用于预防、治疗或诊断人类CLN1病(巴顿病的一种形式)的基因疗法许可产品。

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在许可证授予方面，我们在2020财年向Abeona一次性支付了300万美元的预付许可费。我们有义务向Abeona支付与监管相关的里程碑高达2600万美元，每个许可产品的销售相关里程碑高达3000万美元，以及许可产品净销售额的高个位数版税。版税是按许可产品和国家/地区支付的，直至涉及许可产品的最后一项许可专利在销售许可产品的国家到期或被撤销或完全被拒绝，在销售该产品的国家/地区失去市场排他性，或如果在该国家/地区不存在许可产品且在该国家/地区不存在市场排他性，则自该许可产品在该国家/地区首次商业销售之日起十年内支付。此外，在签订Abeona CLN1协议的同时，我们与Abeona签订了采购和偿还协议，根据该协议，我们从Abeona购买了特定库存，并向Abeona偿还了之前发生的某些研发成本，在2020财年支付的总对价为400万美元。2021年12月，与该协议相关的监管里程碑被触发，因此，我们在截至2021年12月31日的年度综合运营报表中记录了300万美元的研发费用。里程碑费用于2022年1月支付，在截至2022年12月31日的年度综合现金流量表中被归类为投资流出。

Abeona CLN1协议在许可产品的最后一个版税期限到期后，按国家/地区和许可产品逐个终止。任何一方如实质性违反协议或另一方资不抵债，均可终止协议。为方便起见，我们可以事先书面通知Abeona终止协议。

与Abeona的许可协议(Rett综合征)

2020年10月，我们与Abeona签订了Abeona Rett协议，据此，我们获得了独家的、全球范围的、有版税负担的许可，有权根据最初由北卡罗来纳大学教堂山分校、爱丁堡大学和Abeona开发的某些专利、诀窍和材料授予再许可，以研究、开发、制造、制造、使用和商业化用于基因治疗和使用相关转基因治疗Rett综合征的许可产品。

在Abeona某些义务的约束下，我们被要求使用商业上合理的努力来开发至少一种许可产品，并在美国将至少一种许可产品商业化。

关于Abeona Rett协议，我们在2020财年向Abeona一次性预付了300万美元的许可费。我们有义务向Abeona支付与监管相关的里程碑高达2650万美元，每个许可产品的销售相关里程碑高达3000万美元，以及许可产品净销售额的高个位数版税。版税是按许可产品和国家/地区支付的，直至涉及许可产品的最后一项许可专利在销售许可产品的国家到期或被撤销或完全被拒绝，在销售该产品的国家/地区失去市场排他性，或如果在该国家/地区不存在许可产品且在该国家/地区不存在市场排他性，则自该许可产品在该国家/地区首次商业销售之日起十年内支付。

2022年3月，我们为治疗Rett综合征的TSHA-102提交的CTA申请获得了加拿大卫生部的批准，因此触发了与Rett协议相关的监管里程碑付款。在截至2022年12月31日的年度综合运营报表中，我们在研发费用中记录了100万美元的费用。这一里程碑式的费用于2022年7月支付，并在截至2022年12月31日的年度综合现金流量表中被归类为投资流出。

Abeona Rett协议在许可产品的最后一个版税期限到期后，按国家/地区和许可产品逐个终止。任何一方如实质性违反协议或另一方资不抵债，均可终止协议。为方便起见，我们可以事先书面通知Abeona终止协议。

与Astellas签订期权协议

在我们与Astellas签订期权协议的生效日期。

TSHA-120巨型轴索神经病

根据期权协议，我们向Astellas授予了GAN期权。在某些延期的情况下，在Astellas收到(I)我们与FDA就120 GaN产品于2022年9月19日发送给FDA的B型第二阶段结束会议的正式会议记录，(Ii)FDA关于B型第二阶段结束会议的所有书面反馈，以及(Iii)我们发送给FDA的关于B型第二阶段结束会议的所有简报文件后，GAN选项可从生效日期起通过指定的时间段行使。

TSHA-102 Rett综合征

根据期权协议，我们还向Astellas授予Rett期权。在某些延期的情况下，可在与Rett产品相关的Rett期权期间行使Rett期权。

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双方同意，如果Astellas行使期权，双方将在特定期限内，真诚地就期权协议中概述的条款和条件谈判许可协议，包括由Astellas支付有待确定的预付款、某些有待确定的里程碑付款，以及某些有待确定的GAN产品和/或Rett产品的净销售额的许可使用费(视情况而定)。

持续经营的企业

自成立以来，我们已经发生了运营亏损，并预计在可预见的未来将继续出现重大运营亏损，而且可能永远不会盈利。随着我们继续投资于我们的研发活动，预计亏损将继续下去。我们认为，目前没有足够的资金使我们能够为我们目前计划的研究和发现计划提供资金，期限自提交给美国证券交易委员会之日起超过一年。这些情况和事件使人对该公司作为持续经营企业的持续经营能力产生了极大的怀疑。

经营成果的构成部分

收入

2022年的收入来自阿斯特拉斯的交易。我们在执行与我们的Rett计划相关的研究和开发活动时确认收入，并将在期权行使或期权期限到期时确认与Rett和GAN期权相关的收入。

到目前为止，我们还没有确认任何来自产品销售的收入，如果获得批准，我们预计在可预见的未来不会从产品销售中产生任何收入。如果我们对候选产品的开发工作取得成功，并获得监管部门的批准，或与第三方达成许可协议，我们未来可能会从产品销售中获得收入。然而，我们不能保证何时才能产生这类收入，如果真的能产生的话。

运营费用

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括我们候选产品的临床前开发和发现工作，包括进行临床前研究、制造开发工作、准备临床试验以及与我们候选产品的监管备案相关的活动。研究和开发费用被确认为已发生，在收到用于研究和开发的货物或服务之前所作的付款被资本化，直到收到货物或服务为止。如果获得许可的技术尚未达到技术可行性且未来没有其他用途，则通过资产收购获得技术许可所产生的成本计入研究和开发费用。研发费用包括或可能包括：

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。从2021年到2022年，我们减少了研发以及一般和行政支出，但 计划投资我们的研发费用，特别是 关于RETT临床试验，在可预见的未来，我们将继续开发我们的候选产品和制造工艺，并为我们的临床前计划开展发现和研究活动。由于临床前和临床开发本身的不可预测性，我们无法确定我们候选产品的当前或未来临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。临床和临床前开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大不相同。我们预计，我们将根据正在进行的和未来的临床前研究和临床试验的结果、监管发展以及我们对每个候选产品的商业潜力的持续评估，不断决定要开发哪些候选产品以及向每个候选产品提供多少资金。我们将需要筹集大量资金

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未来会有额外的资本。随着我们开始临床试验，我们的临床开发成本预计将大幅增加。根据以下因素，我们未来的支出在每个时期可能会有很大差异：

一般和行政费用

一般和行政费用包括或将主要包括行政和行政职能人员的薪金和相关费用，包括基于股票的薪酬、差旅费和招聘费用。其他一般和行政费用包括法律、咨询、会计和审计的专业费用以及与税务有关的服务和保险费。

我们预计，由于我们在2022年和2023年削减了员工人数，以支持我们的基础设施，并将重点放在Rett和GAN的一系列更优先的项目上，因此我们的某些一般和行政费用将在未来减少。我们还预计，由于支付会计、审计、法律、咨询服务费用，以及与遵守纳斯达克上市规则和美国证券交易委员会要求相关的费用、董事和高级管理人员责任保险、投资者和公关活动以及其他与上市公司运营相关的费用，我们的一般和行政费用将继续存在。

长期资产减值准备

长期资产减值是资产组账面价值超过公允价值的结果。2022年11月，我们决定不再继续建设我们在北卡罗来纳州的制造工厂。我们记录了与制造设施的在建工程和使用权租赁资产相关的非现金、非经常性减值费用。

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经营成果

截至2022年和2021年12月31日止年度的经营业绩

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

收入

截至2022年12月31日的财年，与Astellas交易相关的收入为250万美元。录得的收入是RETT在2022年11月至12月期间进行的研发活动的结果。

研究和开发费用

截至2022年12月31日的一年，研发费用为9120万美元，而截至2021年12月31日的一年，研发费用为1.319亿美元。4,070万美元的减少主要是由于研发、制造和其他原材料采购减少了2,030万美元，以及许可费减少了900万美元。截至2022年12月31日的年度研发费用减少也是由于第三方研发费用减少1200万美元，主要与非临床研究和毒理学研究有关，以及由于员工人数减少而导致薪酬支出减少470万美元。总体而言，截至2022年12月31日的一年，较低的研发费用被较高的临床试验费用240万美元和较高的遣散费290万美元部分抵消。

一般和行政费用

截至2022年12月31日的一年，一般和行政费用为3740万美元，而截至2021年12月31日的一年为4130万美元。减少约390万美元的主要原因是咨询和专业费用减少500万美元，以及2022年员工人数减少导致薪酬支出减少。在截至2022年12月31日的一年中，一般和行政费用的减少被110万美元的遣散费部分抵消。

长期资产减值准备

2022年12月，我们记录了与我们的制造设施相关的非现金、非经常性减值费用3640万美元，这些设施将用于销售或分租。

其他费用

利息支出

截至二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度的利息开支主要包括定期贷款协议项下产生的利息开支。

利息收入

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的利息收入主要包括从我们的储蓄账户赚取的利息。

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流动性与资本资源

概述

自成立以来，我们没有从产品销售中获得任何收入，并出现了重大的运营亏损。截至2022年12月31日，我们拥有8790万美元的现金和现金等价物。我们主要通过股权融资为我们的业务提供资金，通过股权融资筹集了总计4.385亿美元的总收益，包括我们的首次公开募股、根据销售协议出售普通股、2022年10月的后续发行、首次公开募股前的普通股和可转换优先股的私募、我们与硅谷银行的贷款协议以及Astellas的交易。具体地说，在2020年3月至7月期间，我们完成了总计1,000万股A系列可转换优先股的出售，总收益为3,000万美元。2020年7月和8月，我们完成了总计5647,048股B系列可转换优先股的出售，总收益为9600万美元。2020年9月，我们在首次公开募股中筹集了1.81亿美元的总收益。

在2021年8月12日，或截止日期，我们与贷款人或贷款人和硅谷银行签订了贷款和担保协议，或定期贷款协议，作为贷款人或代理人的行政代理和抵押品代理。定期贷款协议规定：(I)截止日期，截至2021年12月31日的本金总额为4,000万美元；(Ii)从2022年1月1日至2022年9月30日；(Ii)从2022年1月1日至2022年9月30日；(Iii)从2022年10月1日至2023年3月31日；(Ii)从2022年1月1日至2022年9月30日；(Iii)从2022年10月1日至2023年3月31日，在拥有三个不同且有效的临床阶段计划(由代理人酌情决定)后，公司可选择额外提供2000万美元的定期贷款安排。在提取时和(Iv)从2023年4月1日至2023年12月31日，经代理商和贷款人批准后，可获得额外的2000万美元定期贷款，或统称为定期贷款。我们在成交日提取了3000万美元的定期贷款，并在2021年12月29日另外提取了1000万美元的定期贷款。在2022年9月30日到期之前，我们没有动用额外的2000万美元。贷款偿还时间表规定，在2024年8月31日之前只支付利息，然后连续按月支付本金和利息。每笔定期贷款的所有未付本金以及应计和未付利息将于2026年8月1日到期并全额支付。

2021年10月5日，我们向美国证券交易委员会提交了S-3表格搁置登记声明，涉及普通股、优先股、债务证券、权证和单位或其任何组合的登记，总发行价为3.5亿美元。吾等亦同时与SVB Leerink LLC及Wells Fargo Securities，LLC或销售代理订立销售协议，据此，吾等可不时酌情透过销售代理发行及出售合共发行价高达1.5亿美元的普通股股份。2022年3月，我们修改了销售协议，其中包括高盛有限责任公司作为额外的销售代理。于2022年4月，我们根据销售协议出售了2,000,000股普通股，并获得净收益1,160万美元。截至2022年12月31日，并无根据销售协议发行及出售其他普通股。

2022年10月21日，我们与Astellas签订了期权协议，授予Astellas独家期权，以获得与TSHA-120和TSHA-102相关的独家、全球、特许权使用费和里程碑式的权利和许可证。作为根据期权协议授予Astellas权利的部分代价，Astellas于2022年11月向我们一次性支付了2000万美元，或预付款。

同样于2022年10月21日，吾等与Astellas订立证券购买协议，根据该协议，吾等同意以私募方式向Astellas发行及出售合共7,266,342股普通股或私募股份，总收益约3,000万美元。私募于2022年10月24日结束。根据证券购买协议，就私募配售而言，Astellas有权指定一名人士以无投票权观察员身份出席董事会的所有会议。我们还授予Astellas关于私募配售股份的某些注册权。

于2022年10月26日，吾等订立包销协议，根据S-3表格的有效注册声明及相关招股章程及招股说明书副刊，以包销方式公开发售14,000,000股本公司普通股，每股面值0.00001美元。向公众发行的价格为每股2.00美元，承销商根据包销协议以每股1.88美元的价格从我们手中购买股份。此外，我们授予承销商在30天内额外购买2,100,000股普通股的选择权。第二次发行于2022年10月31日结束，扣除承销折扣、佣金和发行费用后，我们获得了2600万美元的净收益。2022年11月10日，承销商行使了购买765,226股普通股的选择权，扣除承销折扣和佣金后，我们获得了140万美元的净收益。

资金需求

到目前为止，我们还没有从批准的药品的商业销售中获得任何收入，我们预计至少在未来几年内不会产生实质性的收入。如果我们未能及时完成候选产品的开发，或未能获得他们的监管批准，我们未来创造收入的能力将受到影响。我们不知道我们何时或是否会从我们的候选产品中产生任何收入，我们也不希望在我们获得

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监管部门批准我们的候选产品，并将其商业化。我们的支出从2021年减少到2022年，这是由于我们的计划优先努力和员工人数减少的结果。我们预计，与2022年的水平相比，2023年的支出将进一步减少，这是因为以发展RETT和GAN为重点的战略管道优先事项倡议。如果我们的任何候选产品获得批准，我们预计将产生与销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。我们预计，我们将需要大量额外资金与我们的持续业务有关。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。

截至2022年12月31日，我们的物质现金需求包括根据不可取消的设备、实验室空间和办公空间租赁支付的总计3530万美元。这些租约在我们经审计的综合财务报表附注4中作了更详细的描述，这些附注4位于本年度报告表格10-K第IV部分第15项中。我们最重要的购买承诺包括向我们的CRO和其他临床试验供应商支付约1220万美元的可取消购买义务。

我们相信，我们现有的现金和现金等价物将使我们能够为2024年第一季度的运营费用和资本需求提供资金。我们将需要额外的资金来资助我们的候选产品的研究和开发，为我们的制造活动提供资金，为我们计划的商业前活动提供资金，并用于营运资本和一般企业用途。

由于与生物产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

确定潜在的候选产品以及进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要多年才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售我们预计在短期内无法商业使用的候选产品。因此，我们将需要继续依赖额外的融资，包括我们定期贷款安排的剩余部分，以实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，这些股权证券或债务的条款可能会限制我们的运营能力。定期贷款协议包含负面契约，除其他外，包括对债务、留置权投资、合并、处置、提前偿还其他债务和股息以及其他分配的限制。如果将来有任何额外的债务融资和股权融资，可能会涉及一些协议，其中包括限制和限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出、达成利润分享或其他安排或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能被要求放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。

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现金流

下表显示了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度现金流摘要(单位：千)：

经营活动

在截至2022年12月31日的年度内，我们在经营活动中使用的现金净额为8840万美元，主要包括1.66亿美元的净亏损，这主要归因于我们在研发费用上的支出。净亏损1.66亿美元被非现金项目调整5910万美元部分抵消，这是与北卡罗来纳州制造设施有关的3640万美元减值费用和1800万美元基于股票的薪酬支出的结果。净亏损也被我们经营资产和负债变化产生的1850万美元的现金来源部分抵消，这主要是由于与Astellas交易相关的递延收入增加。

在截至2021年12月31日的年度内，我们在经营活动中使用的现金净额为1.17亿美元，主要包括1.745亿美元的净亏损，这主要是由于我们在研发费用上的支出。净亏损1.745亿美元被非现金项目调整后的2,880万美元部分抵销，这主要是由于股票补偿支出1,820万美元，以及向HHF支付的与收购TSHA-120有关的预付许可费550万美元(被视为投资流出)、应向Abeona支付的与CLN1协议有关的监管里程碑费用300万美元，以及其他许可费130万美元。1.745亿美元的净亏损也被我们经营资产和负债变化带来的2870万美元的现金来源部分抵消，这主要是由于应付账款和应计费用的增加。

投资活动

在截至2022年12月31日的一年中，投资活动使用了2490万美元的现金，主要归因于430万美元的预付许可费和与我们北卡罗来纳州制造设施相关的资本支出。

在截至2021年12月31日的年度内，投资活动使用了2,160万美元的现金，主要归因于预付550万美元的许可费，以获得TSHA-120的全球独家使用权，用于GaN的治疗，以及与我们北卡罗来纳州制造设施和办公空间相关的资本支出。

融资活动

在截至2022年12月31日的年度内，融资活动提供了5,210万美元的现金，这是由于根据销售协议后续发售和销售普通股的收益净额为3940万美元，以及向Astellas出售股票的收益净额为1390万美元。额外融资收益是根据员工购股计划发行股票所得收益30万美元的结果。与我们提交S-3表格的搁置登记表和其他筹资活动有关的费用所支付的140万美元现金部分抵消了这一数额。

在截至2021年12月31日的年度内，融资活动提供了3,910万美元的现金，这是由于我们在硅谷银行的定期贷款收到了4,000万美元的净收益，但与我们提交S-3表格的搁置登记表相关的费用支付的40万美元现金和其他融资活动的50万美元部分抵消了这一点。

表外安排

在报告所述期间，我们没有，目前也没有美国证券交易委员会规则和法规中定义的任何表外安排。

关键会计政策与重大判断和估计

管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认会计原则或美国公认会计原则编制的。编制这些财务报表需要我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们财务报表中报告的资产、负债和费用以及或有资产和负债的披露。根据美国公认会计原则，我们持续评估我们的估计和判断，包括与研发费用、基于股票的薪酬和Astellas交易相关的估计和判断。我们的估计是基于历史经验、已知趋势和事件以及人们认为的各种其他因素。

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在这种情况下是合理的，其结果构成对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不是很明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

我们将我们的关键会计政策定义为要求我们对不确定并可能对我们的财务状况和运营结果产生重大影响的事项做出主观估计和判断的会计原则，以及我们应用这些原则的具体方式。虽然我们的重要会计政策在本年度报告10-K表格第IV部分第15项经审计的综合财务报表附注2中有更全面的描述，但我们认为以下是编制我们财务报表时使用的关键会计政策，需要进行重大估计和判断。

研发成本

我们已经与研究机构和其他公司签订了研发合同。这些协议通常是可以取消的，相关付款在发生时被记录为研究和开发费用。这些活动的付款以个别协议的条款为基础，这些条款可能不同于所发生的费用模式，并在资产负债表中作为预付或应计费用反映。我们记录估计的正在进行的研究成本的应计项目。在评估应计负债的充分性时，我们分析研究的进展情况，包括事件的阶段或完成情况、收到的发票和合同成本。

研发成本主要包括工资、基于股票的补偿、临床试验费用、某些制造成本、实验室成本和其他用品，以及获得第三方许可证的成本。

如果获得许可的技术尚未达到技术可行性且未来没有其他用途，则通过资产收购获得技术许可所产生的成本计入研究和开发费用。

到目前为止，我们对应计研究和开发负债的估计在报告期后没有发生重大变化。然而，由于估计的性质，不能保证当我们了解到有关我们的临床研究和其他研究活动的状态或进行的更多信息时，我们不会在未来改变我们的估计。

基于股票的薪酬

我们负责向员工和非员工支付所有基于股票的付款，包括授予股票期权、限制性股票奖励或“RSA”和基于其各自授予日期公允价值的限制性股票单位或“RSU”。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计授予股票期权的公允价值，该模型主要受我们普通股股票的估计公允价值的影响，并要求管理层做出许多其他假设，包括期权的预期寿命、标的股票的波动性、无风险利率和预期股息。预期波动率是基于一组可比上市公司在与期权预期期限相等的一段时间内的历史股票波动率。由于缺乏历史行权历史，我们的股票期权的预期期限是用“简化”的方法确定的。无风险利率是通过参考授予奖励时生效的美国国债收益率曲线确定的，时间段大致等于奖励的预期期限。预期股息率为零，基于我们从未支付过现金股息，也不期望在可预见的未来支付任何现金股息。

在2020年9月23日之前，作为我们股票期权、RSA和RSU基础的普通股的公允价值是由我们的董事会估计的，其中包括由不相关的第三方估值公司编制的我们普通股的同期估值。首次公开募股后，普通股的公允价值是基于我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上的收盘价，该价格在授予日公布。

RSA和RSU是根据授予之日我们普通股的公允价值进行估值的。公司使用直线法在必要的服务期内支出与股票期权、RSA和RSU相关的基于股票的薪酬。基于股票的薪酬成本一般根据各自员工在本公司内的角色在综合经营报表中计入研发费用或一般和行政费用，但与直接参与制造设施建设的员工相关的股票薪酬的一部分已计入制造工厂的成本基础。没收在发生时被记录下来。

Astellas交易

2022年10月，我们与Astellas签订了证券购买协议，根据该协议，我们同意向Astellas发行和出售总计7,266,342股我们的普通股，总收益约为3,000万美元。于私募完成及向Astellas转让7,266,342股股份后，吾等按公允价值记录股份发行。转让给安斯泰来的股份的公允价值是根据ASC820，公允价值计量，通过分析我们在纳斯达克交易日期之前和之后一段时间的股票价格来计算的。纳斯达克交易数据被认为是活跃的市场，是ASC820的一级衡量标准。公允价值被确定为约1395万美元，或每股1.92美元。这个

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Astellas支付的3,000万美元与已发行股份的公平市价之间的1,610万美元差额分配给期权协议的交易价格。

我们确定期权协议属于ASC 606的范围，与客户签订合同的收入由于用于治疗Rett综合征的TSHA-102和用于治疗GaN的TSHA-120的开发被认为是我们的日常活动。根据ASC 606，我们评估了期权协议并确定了三个单独的履行义务：(1)获得GAN许可权的选择权，(2)获得RET许可权的选择权，以及(3)与我们的RET计划相关的研究和开发活动的表现。交易价格确定为3610万美元，其中包括2000万美元的预付款和私募分配的1610万美元。

为了确定RETT和GAN期权的独立售价或SSP，我们使用了概率加权预期收益(PWERM)方法。PWERM方法考虑了行使期权的可能性和时机。在合同开始时，我们使用重大判断来估计每个期权的行使概率为50%。RET研发活动的SSP是使用预期成本加利润率方法估算的。材料权利和Rett研发活动的独立销售价格随后被用来按比例将3,610万美元的交易价格分配给三项履约义务。

分配给物质权利的收入将在每个期权期限到期或Astellas决定行使或不行使每个期权时确认。RETT研究和开发活动的收入将根据与履行履约义务预计发生的总成本相关的成本，在使用输入法进行活动时确认。控制权的移交发生在这段时间内，是在履行履行义务方面取得进展的可靠衡量标准。在截至2022年12月31日的年度内，为履行与Rett研发活动相关的履约义务而产生的总估计成本没有重大变化。我们预计，与这一业绩义务相关的收入将在2023年底之前实现。

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近期会计公告

有关适用于本公司财务报表的最新会计声明的说明，请参阅本年度报告第IV部分第15项表格10-K中的经审计综合财务报表附注2。

新兴成长型公司和较小的报告公司地位

2012年4月，《就业法案》颁布。《就业法案》第107条规定，“新兴成长型公司”可以利用经修订的1933年《证券法》第7(A)(2)(B)节规定的延长过渡期，以遵守新的或修订的会计准则。因此，新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择延长遵守新的或修订的会计准则的过渡期，这将推迟采用这些会计准则，直到它们适用于私营公司。此外，作为一家新兴的成长型公司，我们可能会利用特定的减少披露和其他适用于上市公司的其他要求。这些规定包括：

我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到7亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)在最近结束的财政年度内，我们的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个会计年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

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第7A项。量化与高质关于市场风险的披露。

根据交易法第12b-2条的定义，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项目所要求的信息。

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项目8.财务状况TS和补充数据。

独立注册会计师事务所报告

致塔莎基因治疗公司的股东和董事会。

对财务报表的几点看法

本公司已审计随附的塔莎基因疗法公司(“本公司”)截至2022年12月31日及2021年12月31日的综合资产负债表、截至该日止年度的相关综合营运报表、股东权益及现金流量表，以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况，以及截至那时止年度的经营成果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

持续经营的企业

所附财务报表的编制假设该公司将继续作为一家持续经营的企业。正如财务报表附注1所述，该公司运营的经常性亏损和运营中使用的现金使人对其作为持续经营企业的能力产生了极大的怀疑。附注1也说明了管理层在这些事项上的计划。财务报表不包括这种不确定性的结果可能导致的任何调整。

会计原则的变化

如财务报表附注2所述，由于采用财务会计准则委员会ASU第2016-02号，本公司改变了自2022年1月1日起生效的租赁会计方法。租契(主题842)，采用修改后的回溯法。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/ 德勤律师事务所

德克萨斯州达拉斯

2023年3月28日

自2020年以来，我们一直担任本公司的审计师。

F-1

泰莎基因疗法公司

合并资产负债表

(以千为单位，不包括每股和每股数据)

附注是这些合并财务报表的组成部分。

F-2

泰莎基因疗法公司

合并业务报表

(以千为单位，不包括每股和每股数据)