美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区,20549
表格
(标记一)
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止
或
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的从 |
佣金文件编号
(注册人的确切姓名载于其章程)
(述明或其他司法管辖权 公司或组织) |
(税务局雇主 识别号码) |
(主要执行办公室地址) |
(邮政编码) |
注册人的电话号码,包括区号:(
根据该法第12(B)条登记的证券:
每个班级的标题 |
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交易 符号 |
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注册的每个交易所的名称 |
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根据该法第12(G)条登记的证券:无
如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人,请用复选标记表示。是 ☐
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐
用复选标记表示注册人是否:(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告,以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
大型加速文件服务器 |
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☐ |
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加速文件管理器 |
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☐ |
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☒ |
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规模较小的报告公司 |
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新兴成长型公司 |
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如果是一家新兴的成长型公司,用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告,证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告进行内部控制的有效性的评估是由准备或发布其审计报告的注册会计师事务所提交的左舷。
如果证券是根据该法第12(B)条登记的,应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是
截至2022年6月30日,也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日,注册人非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为$
截至2023年3月21日,注册人拥有
以引用方式并入的文件
注册人为其2023年股东年会所作的委托书的部分内容以引用的方式并入本年度报告的第III部分,表格10-K在本文所述范围内。此类委托书将在注册人截至2022年12月31日的财政年度的120天内提交给美国证券交易委员会。
目录表
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页面 |
第一部分 |
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第1项。 |
业务 |
5 |
第1A项。 |
风险因素 |
61 |
项目1B。 |
未解决的员工意见 |
118 |
第二项。 |
属性 |
118 |
第三项。 |
法律诉讼 |
118 |
第四项。 |
煤矿安全信息披露 |
118 |
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第II部 |
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第五项。 |
注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 |
119 |
第六项。 |
[已保留] |
121 |
第7项。 |
管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 |
122 |
第7A项。 |
关于市场风险的定量和定性披露 |
136 |
第八项。 |
财务报表和补充数据 |
136 |
第九项。 |
会计与财务信息披露的变更与分歧 |
136 |
第9A项。 |
控制和程序 |
136 |
项目9B。 |
其他信息 |
137 |
项目9C。 |
关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 |
137 |
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第三部分 |
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第10项。 |
董事、高管与公司治理 |
138 |
第11项。 |
高管薪酬 |
138 |
第12项。 |
某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 |
138 |
第13项。 |
某些关系和相关交易,以及董事的独立性 |
138 |
第14项。 |
首席会计费及服务 |
138 |
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第四部分 |
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第15项。 |
展示、财务报表明细表 |
139 |
第16项。 |
表格10-K摘要 |
140 |
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签名 |
141 |
i
有关前瞻性陈述的警示说明
这份Form 10-K年度报告包含有关我们的业务、运营和财务业绩和状况的前瞻性陈述,以及我们对业务、运营和财务业绩和状况的计划、目标和预期。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险以及在某些情况下超出我们控制范围的其他重要因素,可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。
除文意另有所指外,本年度报告中提及的“Pyxis Oncology”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”均指Pyxis Oncology,Inc.及其子公司。在某些情况下,您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“展望”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告中有关Form 10-K的前瞻性陈述仅为预测。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测,我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营结果。这些前瞻性陈述仅在本Form 10-K年度报告发布之日发表,可能会受到题为“风险因素”一节以及本Form 10-K年度报告其他部分所述的一系列风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响,其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的,因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生,实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。可能导致实际结果与我们的预期不同的一些关键因素包括:
此外,诸如“我们相信”之类的声明和类似声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本年度报告10-K表格之日向我们提供的信息,尽管我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础,但此类信息可能是有限或不完整的,我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了彻底的调查或审查。此外,如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的,这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性,您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内或根本不会实现我们的目标和计划的陈述或保证。除非适用法律要求,我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述,无论是由于任何新信息、未来事件还是其他原因。
2
汇总风险因素
您应仔细考虑本10-K表格年度报告第II部分第1A项中“风险因素”项下所述的风险。在标题为“概要风险因素”的这一节中,提及的“Pyxis Oncology”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”指的是Pyxis Oncology,Inc.及其全资子公司。可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响的风险摘要如下:
3
4
标准杆T I
项目1.业务
概述
我们是一家临床阶段的肿瘤学公司,专注于开发下一代治疗药物的多模式组合,以针对难以治疗的癌症并提高患者的生活质量。我们开发我们的候选产品的目标是直接杀死肿瘤细胞,并解决癌症导致其无法控制的增殖和免疫逃避的潜在病理。我们认为,多模式是各种技术,无论是独立的或与其他技术相结合,为患者建立有效的癌症治疗方法。自2019年推出以来,我们已经开发了广泛的产品组合,包括新型抗体药物结合物(ADC)、候选产品、免疫肿瘤学(IO)、候选产品,以及单抗(MAb),我们正在开发作为单一疗法并与其他疗法结合使用的临床前发现计划。
我们组建了一支在肿瘤学研发方面拥有丰富经验和熟练程度的团队,并计划利用我们团队数十年的药物开发经验,将各种创新疗法带到临床。我们团队的集体体验涵盖了制药和生物技术两个领域。
我们相信,多模式方法的多样化优化了我们有效地发展多种资产以造福患者的能力。通过利用我们对肿瘤微环境或TME的专业知识和我们既定的业务发展记录,我们正在通过多种途径(见图1)开发癌症疗法和技术,包括:
5
图1
我们的投资组合
我们的产品组合包括ADC和IO候选产品。我们的流水线在各个项目之间保持平衡,重点放在实体肿瘤上。我们于2021年3月从辉瑞获得了两个ADC计划的许可,并于2022年3月从Biosion USA,Inc.获得了一个IO计划的许可。我们还有来自Thomas Gajesski博士实验室工作的额外的临床前mAb发现计划。我们保留所有候选产品的完全全球开发权和商业化权利,但大中华区中国(大陆中国、香港、澳门和台湾)的PYX-106除外。2022年12月,我们宣布美国食品和药物管理局(FDA)批准了我们调查的PYX-201和PYX-106的新药申请(IND)。我们热衷于转型为临床阶段的肿瘤学公司,并期待利用我们团队的经验来执行我们的临床试验,目的是为患者提供更安全和更有效的治疗选择。
以下是我们目前的临床开发流程:
6
PYX-201
我们的主要ADC候选产品是PYX-201,这是一种研究中的新型ADC,由免疫球蛋白G1(或IgG1)、抗纤维连接蛋白外域B(EDB)、mAb通过组织蛋白酶B可切割连接到金黄色衍生物上。纤维连接蛋白是一种存在于细胞外基质中的糖蛋白。纤维连接蛋白EDB调节血管形态发生,为肿瘤提供营养和氧气,清除废物的手段,以及转移细胞的途径。EDB在许多恶性肿瘤中过表达,在大多数正常成人组织中表达最低,这使得它成为一种潜在的有吸引力的靶向肿瘤的手段,同时保留健康细胞。在患者来源的异种移植或PDX模型的临床前模型中,我们观察到使用单一药物PYX-201的肿瘤消退。此外,我们观察到,用PYX-201治疗临床前同基因肿瘤模型后,T细胞在TME中的渗透增加,这是免疫原性细胞死亡(ICD)的一个标志,与检查点抑制剂联合使用可以实现协同活性。
2022年12月,我们宣布FDA批准我们的IND用于PYX-201,以启动一期临床试验。在2023年第一季度,我们宣布了PYX-201第一阶段试验的第一个受试者的剂量,称为PYX-201-101。PYX-201-101是一项开放标签、多中心、剂量递增试验,旨在评估PYX-201的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效,并确定进一步研究的推荐剂量。复发或难治性实体肿瘤患者,包括非小细胞肺癌、激素受体阳性乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、胰腺导管腺癌或PDAC、软组织肉瘤或STS、肝细胞癌或肝细胞癌以及肾癌,均有资格参加。我们预计在2024年初报告这一阶段临床试验的初步数据,包括生物标记物结果和潜在临床活动的早期迹象。
PYX-106
我们的主要IO候选产品是PYX-106,这是一种研究中的、完全人类IgG1同型Siglec-15靶向抗体,旨在阻断Siglec-15介导的T细胞增殖和功能抑制。我们计划最初开发这种资产用于实体肿瘤的治疗。我们从Biosion USA,Inc.获得了除大中华区中国(大陆中国、香港、澳门和台湾)以外的全球范围内的PYX-106授权。
2022年12月,我们宣布FDA批准我们的IND用于PYX-106,以启动一期临床试验。在2023年第一季度,我们开始激活临床试验站点,目前正在筛选患者参加第一阶段试验,即PYX-106-101。PYX-106-101是一项人类首例1期多中心开放标签剂量递增试验,旨在评估PYX-106在复发或难治性实体肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效。这项第一阶段剂量递增试验包括通过标准治疗发展为实体瘤和疾病进展的患者,以及无法获得或不适合延长生存的标准护理治疗的患者。这项试验将招募实体肿瘤患者,包括无驱动基因突变/易位的非小细胞肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、膀胱癌、结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌。我们预计在2023年第二季度初给患者服药。我们预计将在2023年底报告这一第一阶段临床试验的初步数据,包括生物标记物结果和潜在临床活动的早期迹象。
暂停/终止的程序
2022年8月,我们暂停了抗CD123 ADC PYX-203和抗KLRG1 IO程序PYX-102的临床前开发。尽管这些计划对我们多样化的候选治疗方案组合仍然很重要,但目前暂停临床前开发工作将使我们能够增加可用于推进PYX-201和PYX-106临床开发的资源。此外,我们决定暂停我们的抗DLK1 ADC PYX-202的继续开发,这是基于对临床前毒性研究数据的审查和分析,以及PYX-202的预期临床用途和商业前景(如果获得批准)。
发现
除了以上确定的计划外,我们还利用我们在单抗、ADC结合、连接物和有效载荷选择以及对免疫肿瘤学的了解方面的专业知识,对各种目标进行研究和开发。
7
我们的战略
我们的目标是通过建立一个卓越的生物产品组合,包括ADC和单抗免疫疗法,来改善难治性癌症患者的生活。
我们实现短期和长期目标的战略要素包括:
8
肿瘤学中未得到满足的需求
尽管随着几类新药的批准,肿瘤学取得了有意义的进展,但对新治疗方法的医疗需求仍未得到满足。根据世界卫生组织的数据,癌症是全球第二大死亡原因,2020年死亡人数接近1000万人。现有肿瘤治疗的主要局限性包括高毒性、低应答率或有限应答率以及复发或复发。
化疗仍然是癌症最常见的治疗方法之一,根据肿瘤的分期和类型,化疗通常与手术和放射治疗相结合。癌症治疗发展中的一个主要挑战不仅是肿瘤的整体复杂性和异质性,而且是其动态周围微环境的复杂性和异质性。虽然最近在治疗方法方面的进展,如靶向导致癌症发生的特定肿瘤突变或改变患者的免疫系统以消除肿瘤,已开始解决这些挑战,但它们的重点主要是肿瘤细胞。我们认为,靶向TME在推动肿瘤进展、生长和多药耐药方面发挥着关键作用,是解决肿瘤学中未得到满足的需求的一种新方法。例如,虽然免疫检查点抑制剂的开发改变了许多癌症的治疗模式,但许多对这些治疗有效的患者最终会产生耐药性并经历疾病进展。TME的许多特征已被证明影响对免疫检查点抑制剂的反应和抵抗力,靶向TME有可能克服这些限制。我们的开发工作旨在利用我们对TME生物学的深刻理解,目标是设计和开发下一代ADC,具有特定部位的结合和定制的连接子-有效载荷组合,以及针对TME内发现的适应性和先天免疫系统的关键调节器的免疫疗法。
我们的ADC候选产品
PYX-201:针对胎儿纤维连接蛋白EDB的定点研究ADC
概述
我们的ADC PYX-201是一个研究中的人类IgG1同工型位点-与我们计划最初开发的针对EDB的金黄色毒素偶联,用于实体肿瘤,包括非小细胞肺癌、激素受体阳性的乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、PDAC、STS、肝癌和肾癌。我们从辉瑞公司获得了建立在FACT平台上的PYX-201的全球授权。2022年12月,我们宣布FDA批准我们的IND用于PYX-201,以启动一期临床试验。在2023年第一季度,我们宣布了PYX-201第一阶段试验的第一个受试者的剂量,称为PYX-201-101。PYX-201-101是一项开放标签、多中心、剂量递增试验,旨在评估PYX-201的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效,并确定进一步研究的推荐剂量。复发或难治性实体肿瘤患者,包括非小细胞肺癌、激素受体阳性乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、PDAC、STS、肝癌和肾癌,都有资格参加。
靶向EDB的原理和PYX-201的作用机理
纤维连接蛋白是细胞外基质的一种成分,其下游信号通路调节细胞的黏附、迁移、分化和伤口愈合。EDB是纤维连接蛋白的一种选择性剪接形式,当RNA重新排列以产生同一蛋白质的多个变体时,就会发生这种情况。EDB通常只在胚胎发育过程中被剪接,在健康的成人组织中很少发现。然而,癌细胞利用EDB促进新生血管结构的能力,而新生血管结构是滋养和支持肿瘤不受控制的生长的关键。
EDB在多种癌症中过度表达,包括但不限于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、甲状腺癌和脑癌(参见图2和3)。离体研究表明,EDB的下调导致癌症活动的显著减少。此外,在人类癌症的远处转移中,EDB的表达保持不变。由于EDB在肿瘤组织中的严格优先表达,以及它在许多癌症中预后不良的驱动因素,EDB符合我们高度期望的ADC靶点的标准。
9
图2
EDB在多种正常组织表达受限的实体瘤中高表达(IHC:免疫组织化学;mRNA:信使RNA;TCGA:癌症基因组图谱门户;GTEx:基因-组织表达门户)。
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图3
比较肿瘤和匹配的正常样本中差异表达的统计学意义超过阈值的适应症。
PYX-201是使用FACT平台开发的,旨在生产高度稳定的ADC,目标是可预测的药物与抗体比率(DAR)为4。在PYX-201中使用的EDB抗体的互补决定区域或CDR,是负责与EDB结合的抗体的一部分,具有良好的特性,并已以用于肿瘤成像的放射性偶联抗体的形式进行了临床测试-显示了高度的肿瘤定向特异性。此外,PYX-201旨在优化接头稳定性,以便能够在不将ADC内化到癌细胞的情况下传递金黄色素净荷。与目前批准的与肿瘤细胞表面结合的ADC不同,PYX-201旨在向由肿瘤细胞、间质细胞和周围血管组成的TME运送金黄色药物有效载荷。PYX-201旨在通过三种不同的作用模式展示抗肿瘤活性,如下面的图4所示。由于纤维连接蛋白的更新,PYX-201可能在连接蛋白的胞外裂解之前被内化,从而导致肿瘤细胞中有效载荷的释放。
综上所述,我们认为PYX-201可能通过直接杀死癌细胞,调节TME,并动员抗肿瘤免疫反应,对难以治疗的癌症产生多管齐下的攻击。
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图4
PYX-201旨在结合周围基质中的纤维连接蛋白EDB,通过直接有效载荷诱导细胞死亡、旁观者效应和触发免疫原性细胞死亡来杀死肿瘤细胞和支持基础设施,基于临床前模型的数据。
临床前发展
PYX-201已经显示出有希望的临床前结果。在临床前研究中,我们观察到了强烈的体内在NSCLC、PDX和EMT-6同基因小鼠乳腺癌模型中的活性。PDX小鼠模型是通过将患者来源的细胞移植到免疫缺陷小鼠而产生的,而同基因小鼠模型则移植了来自小鼠的肿瘤,使免疫系统保持完整。因此,虽然PDX模型在临床前环境中提供了最具临床可译性的疗效信号,但同基因模型允许我们评估PYX-201产生免疫反应的能力。在这些同基因模型中,我们已经能够证明PYX-201有效地定位于癌症,不仅可以显著降低肿瘤负担,还可以动员抗肿瘤免疫反应。
例如,在非小细胞肺癌的PDX模型中,每隔4天静脉注射PYX-201 12天,观察到肿瘤负荷呈剂量依赖性的消退,并且在3 mg/kg时有持久的反应(图5)。
12
图5
PYX-201已被证明在非小细胞肺癌的PDX模型中具有高度的活性。
在PYX-201中使用的抗EDB人源单抗与小鼠EDB-纤维连接蛋白发生交叉反应。因此,在免疫能力良好的小鼠中进行的同种肿瘤模型中,PYX-201在单次剂量为9毫克/公斤时获得了持久的反应(图6)。在临床前研究中,我们观察到CD3T细胞的浸润增加和PD-L1的上调,这表明PYX-201可能能够诱导免疫原性细胞死亡。在EMT-6模型中,将次优剂量的PYX-201与检查点治疗相结合,可协同抑制肿瘤生长。因此,我们相信PYX-201可以与检查点抑制剂协同作用,如图7所示。PYX-201在我们的小鼠模型以及在大鼠和食蟹猴身上进行的毒理学研究中也具有良好的耐受性。在一项对食蟹猴的探索性毒理学研究中,每三周注射三次PYX-201的最高非严重毒性剂量(HNSTD)被发现大于12毫克/公斤。没有检测到体重或食物消耗量的差异,根据观察到的毒性类型(即没有纤维化、神经病理等),所有毒性都是可逆的,或预计是可逆的。观察到PYX-201的临床前相关治疗指数为16(HNSTD在猴子中为144 mg/m2 比9 mg/m的小鼠完全反应所需的剂量大16倍2),根据我们研究不同ADC结构之间的相对治疗指数的经验,我们认为这是有前景的。
13
图6
PYX-201体内治疗同基因细胞来源的肿瘤模型与基于CD3阳性增加的T细胞浸润增加有关。(CR:完全应答;rcEDB:反向嵌合EDB)
图7
EDB vc0101 ADC联合抗PD-L1在EMT6小鼠同基因模型中协同减少肿瘤生长。
14
临床发展计划
在2023年第一季度,我们启动了一项第一阶段、多中心、开放标签的剂量递增试验,旨在评估PYX-201对复发或难治性实体肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效,并确定进一步研究的推荐剂量。这项第一阶段剂量递增试验包括通过标准治疗发展为实体瘤并有疾病进展的患者,以及无法获得或不适合延长生存的标准护理治疗的患者。这项试验将招募实体肿瘤患者,包括非小细胞肺癌、激素受体阳性乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、PDAC、STS、肝细胞癌和肾癌。
如下图8所示,该试验被设计为第一阶段单一疗法剂量递增试验,以调查PYX-201的安全性和耐受性,确定用于队列扩展的生物活性剂量,并确定最大耐受剂量。我们计划最初招募非小细胞肺癌、乳腺癌和其他EDB表达频率较高的肿瘤类型的患者,以确定在选定肿瘤类型的单独扩展队列中评估的推荐剂量。在未来的研究中,我们可能会继续开发PYX-201作为一种联合疗法,并适当地采用护理标准。例如,在非小细胞肺癌和乳腺癌中,免疫疗法在一线和二线环境中都被广泛使用,PYX-201可能提供协同治疗益处,因为在临床前研究中观察到了Auristatin有效载荷,以触发免疫原性细胞死亡的标志。有关这项临床试验的信息,请访问ClinicalTrials.gov(NCT05720117)。
图8
我们预计在2024年初报告这一阶段临床试验的初步数据,包括生物标记物结果和潜在临床活动的早期迹象。
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免疫肿瘤学项目和目标目录概述
当前免疫肿瘤学治疗的背景
免疫肿瘤学疗法的出现,特别是免疫检查点抑制剂的出现,改变了肿瘤学的治疗范式。免疫系统具有识别和消除癌症的能力,但肿瘤细胞利用通常阻止自身免疫的免疫检查点途径来抑制和逃避免疫效应细胞的活动。第一代阻断这些通路的药物,包括PD-L1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4或CTLA-4抑制剂,由于能够在一些患者中实现持久反应而引起了极大的热情。虽然这些药物为持久的应答者提供了显著的治疗益处,但对大多数患者来说,应答率仍然很低,特别是对T细胞水平低的肿瘤。这些非炎性(即“冷”)肿瘤可以通过TME内的各种机制抑制获得性免疫反应。
目标目录概述
我们有一个庞大的专有靶标目录,通过我们自己的发现活动和芝加哥大学的独家许可,在Thomas Gajesski博士的实验室中进行免疫治疗靶标的工作。我们还利用几个人类肿瘤数据库,建立了一个大型的“冷”肿瘤靶点发现数据库。
目标目录基于来自体内小鼠模型系统,根据T细胞产生细胞因子IL-2的能力来检查肿瘤组织的功能和功能障碍的T细胞。此外,由于4-1BB和LAG3阳性T细胞不分泌IL-2,CD8+T细胞根据细胞表面标志物的表达进行分类,即4-1BB和LAG3,这进一步定义了功能或功能障碍的T细胞。基因表达分析在功能障碍的细胞中发现了上调的细胞表面分子,其中包括PD1、CTLA4和TIM3等成熟的标记,同时还发现了许多其他新的靶点,我们基于生物信息学和深刻的生物学原理优先选择其中的一个子集进行发现研究。
我们的冷肿瘤靶点发现数据库使用人类肿瘤数据库的RNA-seq转录组分析来识别潜在的新靶点,这些新靶点涉及调节T细胞功能和/或导致冷肿瘤的渗透。我们已经用更多的资源补充了这个数据库,我们将继续挖掘这些资源,以确定更多用于免疫调节的新靶点。这些冷肿瘤靶点是潜在的主要免疫抑制因子,表达于多种肿瘤相关细胞,包括免疫细胞、肿瘤细胞和间质,不仅为发现新的IO机制提供了可能性,而且为我们的ADC平台提供了更多的新靶点。
免疫肿瘤学项目概述
我们已经启动了多个单抗计划,以解决TME内的关键免疫调节途径,并正在探索其他潜在的靶点。我们的计划针对至关重要的肿瘤浸润性免疫细胞群,如巨噬细胞、T细胞和自然杀伤细胞或NK细胞,它们可能在限制肿瘤生长和转移方面发挥关键作用。除了挑出特定的细胞类型外,我们认为IO计划还涉及T细胞耗竭的机制以及TME对T细胞和NK细胞的免疫抑制效应。这些效应可能是由于慢性暴露于TME内的肿瘤抗原,以及直接暴露于免疫抑制细胞因子和其他信号分子。虽然PD-L1疗法可以帮助重振T细胞,但它们往往不足以克服T细胞枯竭,许多患者对标准的检查点疗法没有反应。几种免疫抑制途径也可以直接限制T细胞活性和其他抗肿瘤免疫反应的关键成分,如NK细胞直接杀伤肿瘤。同时针对T细胞和NK细胞以抵消这些途径的疗法有望恢复免疫效应器功能,无论是单独使用还是与检查点抑制剂联合使用。此外,MDSCs/TAMs是TME的另一个主要成分,具有显著的免疫抑制活性。这些细胞代表未成熟髓系细胞的混合群体,并被积极招募到TME,在那里它们广泛地抑制免疫活性。MDSCs和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通过剥夺其他免疫细胞免疫功能所必需的关键氨基酸,产生阻断免疫效应器功能的信号分子,并增强调节性T细胞的激活,来支持肿瘤的生长。此外,MDSCs和TAMS促进肿瘤血管生成和生长,是与不良预后相关的标志物,与PD-L1治疗反应不良有关。我们相信,我们的IO计划代表了潜在的新疗法,这些疗法有可能通过增强T和NK细胞活性,或通过抑制TME内MDSCs和TAM的免疫抑制功能来克服多种促肿瘤机制。
16
PYX-106:靶向抗体的IgG1亚型抗Siglec-15
概述
PYX-106是一种研究中的全人IgG1同型抗体,旨在阻断Siglec-15介导的对T细胞增殖和功能的抑制。PYX-106旨在解决至关重要的肿瘤浸润性免疫细胞群,如巨噬细胞、T细胞和NK细胞,这些细胞可能在限制肿瘤生长和转移方面发挥关键作用。除了挑出特定的细胞类型外,我们认为PYX-106还可能涉及T细胞耗竭以及TME对T和NK细胞的免疫抑制作用的机制。我们相信,我们获得许可的抗Siglec-15单抗PYX-106有可能单独或与其他疗法(包括其他免疫疗法)结合使用,为癌症患者提供额外的好处。我们从Biosion USA,Inc.获得了除大中华区中国(大陆中国、香港、澳门和台湾)以外的其他地区的PYX-106的全球授权。
2022年12月,我们宣布FDA批准我们的IND用于PYX-106,以启动一期临床试验。在2023年第一季度,我们开始激活临床试验站点,目前正在筛选患者参加第一阶段试验,即PYX-106-101。PYX-106-101是一项人类首例1期多中心开放标签剂量递增试验,旨在评估PYX-106在复发或难治性实体肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效。这项第一阶段剂量递增试验包括通过标准治疗发展为实体瘤和疾病进展的患者,以及无法获得或不适合延长生存的标准护理治疗的患者。这项试验将招募实体肿瘤患者,包括无驱动突变/易位的非小细胞肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、膀胱癌、结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌。
靶向Siglec-15的原理及我们的靶向抗体的作用机制
Siglec-15是Siglec(唾液酸结合免疫球蛋白凝集素)家族的成员,Siglec是参与免疫调节的免疫球蛋白或Ig超家族蛋白的一个独特亚群。Siglec识别并结合细胞表面的唾液酸,这种结合可以影响免疫细胞上的细胞信号。Siglec-15是一种单通路的I型膜蛋白,已被证明通过其跨膜区的赖氨酸残基与激活接头蛋白DNAX激活蛋白(DAP)12和DAP10结合,这意味着它具有激活信号分子的功能。虽然Siglec-15在正常组织中低水平表达,但在TME的肿瘤细胞和M2巨噬细胞上高表达,多种肿瘤类型,包括甲状腺癌、HNSCC、肺癌、乳腺癌和胆管癌。肿瘤内高度免疫抑制的M2巨噬细胞的增加会导致T细胞的增殖和功能受损,导致抗肿瘤免疫反应的降低。此外,Siglec-15可能会通过与肿瘤相关的髓系细胞相互作用来促进它们的存活和分化,从而加剧这种免疫抑制效应,从而推动促进肿瘤的环境。有趣的是,Siglec-15似乎独立于PD-L1途径发挥作用,在选定的肿瘤样本中大部分不重叠表达。因此,在TME中靶向Siglec-15可能是对PD-1/PD-L1靶向治疗反应较小的患者的一种有前途的治疗选择。
下面的图9概述了Siglec-15在调节免疫系统和驱动抗肿瘤免疫功能障碍中的作用。
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图9
资料来源:美国癌症研究协会期刊-癌症临床研究综述-Siglec-15作为下一代癌症免疫治疗的新兴靶点,作者:孙经伟,Lu,米格尔·F·桑马德和王军
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我们的Siglec-15靶向抗体是一种完全人源性的单抗,具有高亲和力,可以阻断Siglec-15诱导的免疫抑制,从而恢复TME中T细胞的增殖、功能和抗肿瘤免疫。总体而言,通过结合和阻断髓系细胞和肿瘤上的Siglec-15活性,我们的Siglec-15靶向抗体旨在增强免疫细胞介导的肿瘤细胞杀伤。鉴于Siglec-15广泛的肿瘤表达谱,我们的Siglec-15靶向抗体具有治疗多种肿瘤适应症的潜力,包括PD-1/PD-L1导向的癌症治疗无效的那些。
Siglec-15在肿瘤表达显著高于正常组织表达的组织中的表达数据如图10所示。在测试的适应症中,非小细胞肺癌、乳腺癌、子宫癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、膀胱癌、结直肠癌和肉瘤都显示Siglec-15在肿瘤中的表达高于正常组织。Siglec-15在被测试的正常组织中的低表达表明,针对Siglec-15的治疗在非肿瘤组织中的作用潜力有限。在大多数肿瘤类型中显著较高的表达表明,此类肿瘤的患者可能对抗Siglec-15抗体治疗有反应。
图10
Siglec-15在一系列实体肿瘤中广泛表达,其中表达水平较高的肿瘤,与肾癌和甲状腺癌差异显著。
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临床前发展
用PYX-106等抗体阻断Siglec-15可以克服免疫抑制的TME,并增强其他免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性。我们已经在不同的动物模型中进行了临床前研究,以评估阻断Siglec-15的效果,我们的观察结果为两者提供了充分的科学依据。离体和体内研究。
在一个体内与对照组相比,在小鼠同基因肿瘤模型中,PYX-106以15 mg/kg每周两次给药,连续6周,对肿瘤生长有明显的抑制作用。PYX-106在5 mg/kg和15 mg/kg剂量时,肿瘤体积减少约60%,后一剂量组肿瘤体积减少达到统计学意义。此外,抑制肿瘤生长并没有伴随着小鼠的行为、体重或脾重量的任何变化。
在一个离体使用被认为是免疫系统关键组成部分的血细胞--正常人外周血单个核细胞进行的研究表明,PYX-106能够逆转Siglec-15介导的T细胞增殖抑制和干扰素-γ分泌。CD_4~+、CD_8~+T细胞数量和分泌的IFF-γ显著增加,而阴性对照抗体对增殖抑制作用不明显。单一浓度的抗Siglec-15抗体对使用PBMCs的T细胞增殖的影响如图11所示。抗CD3抗体的加入导致了CD4+和CD8+T细胞的增殖,而Siglec-15的加入降低了这一作用。阴性对照抗体的加入对这种增殖抑制没有影响。PYX-106逆转了这种抑制作用。
图11
说明了一种使用来自正常健康捐赠者的PBMCs的体外测试。在临床前研究中,PYX-106逆转了Siglec-15介导的T细胞抑制,上调了免疫系统,以对抗癌细胞和防止肿瘤生长。
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临床发展计划
2022年12月,我们宣布FDA批准我们的IND用于PYX-106,以启动一期临床试验。在2023年第一季度,我们开始激活临床试验站点,目前正在筛选患者参加第一阶段试验,即PYX-106-101。PYX-106-101是一项人类首例1期多中心开放标签剂量递增试验,旨在评估PYX-106在复发或难治性实体肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效。这项第一阶段剂量递增试验包括通过标准治疗发展为实体瘤和疾病进展的患者,以及无法获得或不适合延长生存的标准护理治疗的患者。这项试验将招募实体肿瘤患者,包括无驱动突变/易位的非小细胞肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、膀胱癌、结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌。
如下图12所示,这项试验被设计为一期单一疗法剂量递增试验,以调查PYX-106的安全性和耐受性,确定用于队列扩大的生物活性剂量,并确定最大耐受剂量。作为试验的一部分,将从参与者那里收集肿瘤样本,以进行生物标记物分析。复发或难治性实体肿瘤患者,包括非小细胞肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、膀胱癌、结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌,已知有大量M2巨噬细胞浸润和Siglec-15表达的患者有资格参加。有关这项临床试验的信息,请访问ClinicalTrials.gov(NCT05718557)。
图12
我们预计在2023年第二季度初给患者服药。我们预计将在2023年底报告这一第一阶段临床试验的初步数据,包括生物标记物结果和潜在临床活动的早期迹象。
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抗体药物结合物的研究进展
ADC是一种治疗类别,其中细胞毒化疗分子与靶向mAb相连,以有效地将肿瘤杀伤效应传递到肿瘤病变中,同时限制全身毒性。全身毒性限制了化疗的疗效,化疗是一种高度细胞毒性的抗肿瘤药物。通过靶向肿瘤细胞及其局部环境并节省健康组织,ADC可以显着改善有毒有效载荷的治疗窗口,甚至比传统化疗具有更强的细胞毒性。ADC通过将有效载荷与单抗配对实现这一水平的精确度,单抗是一种能够以极高的特异性识别其目标抗原的蛋白质。ADC是一类成熟且快速增长的生物制品。到目前为止,已有13个ADC获得FDA批准,其中9个自2019年以来进入市场。
图13
ADC示意图,突出三个关键组件:靶向抗体、连接物和有效载荷或细胞毒剂(深蓝色:单抗重链;粉红色:单抗轻链)。
ADC的临床特性是三个组件的函数(如上面的图13所示):
理想的ADC靶点通常具有高度肿瘤限制性表达,不影响健康组织,可被循环抗体访问,具有明确的内化动力学或可有效结合在TME内。一旦给药,ADC将在血液中传播,直到它遇到目标抗原,然后释放有毒的有效载荷。
衡量ADC药物耐受性的一个指标是临床前治疗指数,该指数是从数据中计算出来的,以估计安全性(参见图14)。这一指标是HNSTD在猴子身上的临床前比率与小鼠肿瘤模型中的最低有效剂量或MED的比率。治疗指数被公式定义为HNSTD(mg/m2)对猴/鼠的最小肿瘤消退剂量(mg/m2)。如下面的图14所示,更广泛的治疗指数是ADC潜在临床成功的关键属性。
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图14
治疗指数是根据临床前研究中猴子的最大耐受量(MTD)与啮齿类动物的MED的比率来评估ADC的临床耐受性的指标。
设计下一代ADC的关键创新领域
优化链接器
将有效载荷连接到抗体上的连接体应防止有效载荷在循环中过早释放,并确保有效载荷有效地释放到靶细胞和/或TME。一般有两类链接器:
我们相信,我们的可切割和不可切割链接器工具箱允许我们选择适合每个程序的最佳链接器。我们根据几个因素来选择我们的连接子,包括但不限于靶抗原的水平和分布以及抗原周转、内化、溶酶体加工和降解的速度。
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特定位点接合
特定部位的结合化学使下一代ADC具有可预测的DAR和改善的ADC药代动力学(PK)的工程成为可能,这是临床前观察到的。这种改进的PK可以最大限度地减少过早的有效载荷释放,降低偏离目标的毒性,从而提高ADC的整体性能指数。
DAR的定义是附着在每个抗体上的有效载荷部分的数量,通常范围从0到8。理想情况下,DAR的可变性有限,以允许具有可预测的PK和更可预测的疗效的ADC。DAR的可变性和稳定性主要是用于连接接头和抗体的技术的结果。在传统的ADC偶联技术中使用的两种传统的偶联方法要么利用赖氨酸残基,要么利用位于抗体上的链间二硫键。如下面的图15所示,这些方法会产生由不同种类的合成ADC池组成的随机共轭混合物。图形中的每一条由一个ADC组成,其有效载荷的数量在X轴上指示。结合物混合物的这些部分中的每一个都对疗效和毒性有贡献,因此很难对任何一种性质进行优化。
除了DAR,研究还表明,结合稳定性和由此产生的有效载荷释放速率在特定的结合部位之间可以有很大的差异。因此,传统的结合物在肿瘤外的有效载荷释放是不可预测的和过早的,导致非靶向毒性。
再加上我们丰富的连接子工具箱,我们相信我们的定点结合化学为我们提供了微调和优化药物在TME中的裂解的优势,同时限制了肿瘤外释放,并允许可预测的DAR分布。特定部位的结合技术改善了ADC的可预测性,DAR的分布较窄,以促进CMC的制造和一致的效力(参见图15)。
图15
上面描述的是使用不同共轭化学方法的DAR 4 ADC的DAR分布的说明性示例,它强调了我们的站点特定的共轭技术如何允许连接器/有效载荷精确共轭,从而产生更可预测的DAR ADC。这也改善了CMC的特性并增强了ADC的稳定性,以最大限度地提高肿瘤有效载荷的递送。
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细胞毒性有效载荷的选择
化疗有效载荷是一种高度有效的毒素,否则作为系统传递的单一疗法,它将带来毁灭性的副作用。有几种潜在的有效载荷,包括作用于微管以抑制细胞分裂的抗肿瘤金黄色物质,以及破坏DNA的烷基化或嵌入剂。
虽然ADC的主要作用模式是通过有效载荷直接诱导细胞死亡,但ADC可以利用除直接细胞毒性之外的多种抗肿瘤作用途径。例如,越来越多的人感兴趣的领域是应用ADC来诱导ICD,从而与包括检查点抑制剂在内的免疫疗法协同作用。ADC引起的癌细胞快速死亡会导致损伤相关分子模式和肿瘤抗原的释放,刺激肿瘤特异性免疫反应和T细胞向TME的募集(图16)。一个新兴的感兴趣的领域是利用ADC来干扰TME的各个方面,例如血管生成或肿瘤相关的成纤维细胞。此外,某些有效载荷,如金黄色葡萄糖素,已被证明可产生树突状细胞的成熟和激活,树突状细胞是免疫系统的一个关键部分,负责启动和调节先天和获得性免疫反应。
图16
概述ADC,特别是那些具有特定有效载荷的ADC,可能触发免疫原性细胞死亡的特征以增强肿瘤细胞杀伤的过程。
ADC已经并可能继续革命性地改变几种癌症的治疗模式。尽管目前市场上的ADC已经看到了改进,但这些ADC仍然具有影响剂量的局限性,并与重大不良事件相关。我们设计了我们的候选产品,以克服使用传统结合的ADC的局限性,目的是为患者提供更安全、更有效的治疗选择。我们相信,我们在ADC设计方面的专业知识和对TME生物学的洞察力相结合,有可能为难治性癌症患者提供跨越多种机制的整体治疗,从而克服目前ADC的限制,为患者带来更好的结果。
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FACT平台
我们正在开发下一代ADC,使用定制的连接器-有效载荷组合,这些组合是新颖的,并得到来自FACT平台的临床前数据和特定部位结合技术的支持。我们相信,这些有效载荷和连接子可以很容易地应用于任何IgG1抗体,使用我们的位点特异性连接技术来有效地开发新的候选产品。我们最初于2020年12月从辉瑞获得FACT平台的许可,然后在2022年10月获得FACT平台的独家许可,并受益于辉瑞十多年的研究和投资。见表格10-K本年度报告中的项目1“许可和协作协议”。我们相信,支持FACT平台的特定位点连接技术和ADC技术使我们能够基于临床前研究开发具有比传统技术更有利的药物特性的下一代ADC。
尽管ADC作为一种治疗类别在临床上取得了成功,但许多ADC仍然使用传统的非部位特异性结合技术,导致ADC与不同DAR的不同混合物。最近,辉瑞公司开展了一项临床前研究,在啮齿动物模型中经验地评估了结合位点对ADC稳定性和活性的影响,结果表明,位点特异性结合技术可能使增强的药理特性和可预测的DAR潜在地改善治疗指数。
尽管已有多篇报道表明,部位特异性结合技术往往能使adc在临床前具有更广泛的治疗指数、更高的稳定性和更好的疗效。体内与传统的非特定、传统的ADC共轭相比,人们对如何优化这些位置了解得更少,因为优化依赖于每个特定连接子-有效负载组合的经验数据生成。我们认为,FACT平台已经证明了ADC的多种生化参数对性能的影响体内并为各种连接子-有效载荷组合建立了优化结合位点的框架(图17)。
图17
FACT平台技术旨在经验性地确定连接器有效载荷的最佳结合位点,以产生具有改善治疗指数潜力的高度稳定和可预测的ADC。
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辉瑞通过实证研究优化链接器-有效载荷结合的位置
我们相信,FACT平台提供了一套新的和有效的有效载荷、可切割和不可切割连接子的工具包,以及对优化连接位点的深入理解。FACT平台为我们的ADC候选产品PYX-201和临床前计划PYX-203提供了基础,并将支持我们未来ADC的开发,我们认为这些ADC针对以下设计元素进行了优化并得到了指导:
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我们相信,FACT平台在我们的ADC候选人的开发中体现了几个明显的优势和灵活性,包括:
图18
示意图说明了使用FACT平台生成的模型ADC的治疗指数如何在最大化体内PK暴露的同时潜在地减轻毒性。(NHP:非人灵长类)
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图19
在临床前研究中,我们观察了使用与我们的PYX-201 ADC相同的接头有效载荷和接合部位化学物质的辉瑞NG-HER2-ADC在食蟹猴中的稳定性和暴露情况,以改善与使用相同接头有效载荷的传统ADC相比的稳定性和耐受性(NG:下一代)。
图20
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下表总结了我们的下一代ADC平台的潜在优势,与目前批准的使用传统共轭的ADC相比,该平台利用了临床前优化的有效负载和特定于站点的共轭:
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PYXIS肿瘤学的下一代ADC
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常规ADC
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潜在治疗指数 |
• 8 – 16 |
• 1 – 5 |
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链接器 |
• 针对特定的DAR和高治疗指数而设计的位点特异性结合连接物
• 高度稳定的链接器,旨在防止有效载荷过早释放 |
• 非位点特异性结合导致异源DAR
• 许多链接器是不稳定的,导致有效载荷过早释放和全身毒性 |
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有效载荷 |
• 可用于匹配肿瘤生物学以实现最佳肿瘤杀灭的广泛有效载荷阵列
• 有效载荷包括微管抑制剂和DNA损伤剂,其潜在的作用机制已被证明在与免疫治疗相结合的临床前模型中诱导免疫原性细胞死亡。 |
• 由于链接器的不稳定特性,一些传统的ADC是用不太有效的负载构建的 |
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打造创新的商业模式和联盟
我们不断评估一系列强大的业务发展机会,以建立与合作伙伴的联盟。这套机会包括但不限于合资企业、衍生产品、发现合作伙伴关系和许可证。此外,我们打算保留探索创造性商业模式潜力的选择权。
Voxall合资企业
Voxall Treateutics,LLC或Voxall就是这样一项努力,这是一家由我们和合金治疗公司或合金成立的各占50%股份的合资企业,旨在加速发现和开发治疗癌症和自身免疫性疾病的药物。
我们从我们的目标目录中为Voxall带来了目标,并提供了基质和免疫生物学方面的专业知识,而合金则贡献了其ATX-GX转基因小鼠和其他加速抗体药物发现的发现服务。双方都提供全职员工以及项目执行和项目监督。根据合作协议,双方将根据共同商定的研究计划进行研究,最多六个研究项目侧重于共同选择的目标。有了这第一波目标,我们保留了获得独家许可证的独家选择权,可以根据自己的判断进一步开发和商业化开发候选产品。
其他发现工作
我们相信,我们广泛的专业知识使我们能够开创我们对TME及其他免疫生物学领域的科学理解。我们有一条灵活的途径来做到这一点,通过平台开发、打造创造性的商业模式和联盟建设、内部许可和利用目标目录来扩大我们针对难以治疗的癌症的差异化治疗组合。为了实现这一愿景,必须从科学和商业的角度进行快速创新和卓越的运营。因此,我们的使命是朝着创建一家未来的肿瘤学公司迈出下一步-一家不受传统思想和传统做法限制的肿瘤学公司,一家将崛起以应对难以治疗的癌症的众多复杂挑战的肿瘤学公司,以及一家将对有效治疗选择有限的患者的生活产生重大影响的肿瘤学公司。
竞争
生物技术和制药行业,包括肿瘤学部门,以快速发展的技术、激烈的竞争以及对知识产权和专有技术的有力保护为特征。我们成功商业化的任何候选产品都可能与目前市场上销售的疗法和未来商业化的任何新疗法相竞争。虽然我们相信我们的技术、药物开发专业知识、领导团队以及对癌症靶标和生物学的强大科学理解为我们提供了一定的竞争优势,但我们面临着来自许多来源的潜在竞争,包括大型制药公司、生物技术公司、学术机构和其他公共和私人研究机构。
许多公司在肿瘤学部门的不同发展阶段都很活跃,并正在营销和开发采用类似ADC和免疫疗法方法的产品。截至2023年2月,我们估计有500多项行业赞助的活跃临床试验,涉及140多个独特的ADC,这可能会导致对该领域的持续兴趣和后续交易。此外,还有几家大大小小的公司在研究各种治疗癌症的免疫疗法。多家公司也参与了ADC疗法和免疫疗法的开发,其中包括但不限于ADC治疗公司、阿斯特拉斯制药公司、阿斯利康公司、第一三共株式会社、基因泰克公司、吉利德科学公司、葛兰素史克公司、辉瑞公司、乐天医疗公司、赛根公司、NextCURE公司和ABCURE公司。
我们的ADC和免疫疗法候选者可能面临来自替代治疗方式的激烈竞争,例如CAR-T疗法、双特异性抗体和小分子正在为我们正在流水线中的候选者开发的相同类型的癌症而开发。这些方法可能被证明比我们的技术产生的任何产品更有效、更安全,或者传达出其他优势。此外,我们还面临着特定目标的竞争,包括我们的PYX-201候选产品EDB的目标来自Philogen S.p.A.,以及我们的PYX-106产品候选BSI-060T的目标来自NextCURE,Inc.的主导计划-NC318。2022年11月,NextCURE宣布NC318将不会在第二阶段单一疗法临床试验中取得进展,尽管已经观察到NC318在患者中是安全和耐受性良好的。此外,在肿瘤学免疫疗法的开发中有广泛的活动,这可能与我们的临床前发现计划竞争。此外,如果我们的任何候选产品在肺癌、血液病和其他癌症等肿瘤学适应症方面获得批准,它们可能会与现有的癌症治疗方法竞争,包括手术、放射和药物治疗,包括常规化疗、生物制品和靶向药物小分子疗法。
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我们的竞争对手可能比我们拥有更大的科学、研发能力,以及更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。这些竞争对手在建立临床试验地点和患者登记、招聘和保留合格的科学和管理人员以及获取可能补充或需要我们项目的新技术方面与我们展开竞争。对于我们的候选产品,我们的商业机会可能取决于我们的竞争对手开发比我们可能开发的任何产品更有效、更安全或更便宜的新产品的能力。我们的竞争对手可能会在我们之前成功开发出与我们竞争的产品,获得产品的上市批准,并在我们目标的相同市场上获得此类产品的接受。寻求与大公司和老牌公司达成合作安排的较小或处于早期阶段的公司可能会被证明是重要的竞争对手。此外,我们的竞争能力可能会受到政府和其他第三方付款人报销的影响。如果获得批准,影响我们计划成功的竞争因素可能会基于它们的安全性和有效性、营销批准的时间和范围、供应的可用性和成本、营销和销售能力的深度以及报销范围。
化学、制造和控制
我们相信,我们的ADC和单抗的制造需要相当多的专业知识、技术诀窍和资源。我们不拥有或经营,目前也没有建立任何符合cGMP标准的制造设施的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖外部合同制造组织(CMO)生产支持非临床和临床测试的产品,以及在我们的候选产品获得市场批准的情况下进行商业制造。此外,我们候选产品的原材料和中间体在某些情况下可能来自单一来源的供应商。作为我们候选产品的制造和设计过程的一部分,我们依靠内部科学和制造技术和商业秘密以及第三方制造商的技术和商业秘密。我们相信,这一战略使我们不再需要投资于我们自己的制造设施、设备和人员,从而使我们能够保持更高效的基础设施,同时也使我们能够将我们的专业知识和资源集中在我们当前候选产品的开发上。我们与我们的CMO保持协议,包括保密和知识产权条款,以保护我们与我们的候选产品相关的专有权利。我们拥有具有重要技术、制造、分析、质量(包括当前的良好制造规范或cGMP)和项目管理经验的人员来监督我们的CMO,并管理制造和质量数据和信息,以达到法规合规的目的。
商业化计划
我们保留所有候选产品的全部商业化权利,包括通过独家合作协议获得的产品,但大中华区中国(大陆中国、香港、澳门和台湾)的PYX-106除外,以及辉瑞被授予PYX-201的第一谈判权。我们还没有建立自己的商业组织或分销能力,因为我们的候选产品仍处于临床前或临床开发阶段。如果我们的任何候选产品在美国或其他地方获得营销批准或许可,我们将需要制定一项计划,以实现获得批准的候选产品的商业价值。在适当的时候,我们计划建立我们自己的专业销售和营销组织,以支持获得批准的候选人在美国的销售商业化。我们还可能寻求与一个或多个第三方的合作、联合促销、分销和/或其他营销安排,以将我们的候选产品在美国以外的市场商业化。我们还可以在需要更大的销售和营销组织来实现任何经批准的全资或协作候选产品的全部商业价值的情况下,寻求这些安排。
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许可和协作协议
与辉瑞签订的许可协议。
2020年12月,我们与辉瑞或辉瑞签订了经修订的许可协议,以获得辉瑞两款候选ADC专利产品(现称为PYX-201和PYX-203)以及针对许可目标的其他ADC产品的全球开发和商业化权利。辉瑞许可协议于2021年3月对公司生效。最初的独家许可目标是Extra域B(纤维连接蛋白的EDB)和CD123,我们可以选择扩大我们的许可范围,以添加其他许可目标。辉瑞还向我们授予了非独家许可,允许我们使用辉瑞的FACT平台技术开发授权的ADC并将其商业化。2021年3月,我们对辉瑞许可协议进行了修订,将更多专有技术纳入我们的许可范围。根据辉瑞许可协议,我们产生了总计2,500万美元的许可费,其中包括500万美元的预付费用,并于2021年向辉瑞发行了12,152,145股B系列可转换优先股。
2022年10月6日,我们与辉瑞签订了修订并重述的许可协议或A&R许可协议,该协议修订并重申了辉瑞许可协议。根据A&R许可协议,辉瑞授予我们在辉瑞FACT平台技术下的全球独家权利,以开发和商业化针对某些许可目标的ADC候选产品,包括PYX-201和PYX-203,以及包含ADC候选产品的产品。其他ADC目标可能会获得象征性预付款和里程碑的许可。此外,我们授予辉瑞独家谈判的权利,在一个或多个国家或地区购买或开发、制造和商业化授权的ADC和授权产品,涉及EDB和CD123。根据A&R许可协议的条款,我们同意向辉瑞支付800万美元,并发行了2229,654股我们的普通股。此外,我们将在生效日期或发行日后180天发行该数量的普通股,相当于500万美元,每股价格等于我们普通股在发行日前一个工作日的收盘价,因此辉瑞在我们的所有权权益不得超过19.5%(19.5%),股票价值与500万美元之间的任何差额均以现金支付。
我们还有义务支付未来的或有付款和特许权使用费,包括为前四个获得许可的ADC支付总计6.65亿美元的里程碑费用。此外,我们需要为超过通过FACT平台开发和商业化的前四个许可ADC目标的每个额外许可目标支付未来的或有付款,包括开发、监管和商业里程碑。此外,如果推出ADC许可产品,我们将向辉瑞支付许可产品净销售额的分级版税,版税费率从较低的个位数到十几岁左右不等。我们的许可使用费义务适用于从第一次商业销售到最近发生的以下情况的许可产品逐个许可产品和国家/地区:(1)自第一次商业销售起计12年;(2)所有法规或数据排他性到期;以及(3)一个国家/地区涉及许可产品的许可专利的最后有效权利要求到期时。我们还有义务向辉瑞支付一定比例的分许可收入,比例从20%到低两位数不等,具体取决于进入适用分许可时许可产品的开发阶段。
根据辉瑞许可协议,我们有义务在目标成为许可目标后四年内,以商业上合理的努力提名临床候选人。我们还被要求以商业上合理的努力,针对美国和至少一个其他主要市场国家(法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国)的每个许可目标开发至少一种许可产品并寻求监管批准,并在获得监管批准后在每个此类国家将任何许可产品商业化。我们控制对任何独家许可专利的起诉和执行,如果我们选择不行使此类权利,辉瑞有起诉和执行权。
辉瑞许可协议将一直有效,直到最后一个到期的许可使用费期限届满为止,除非按照下列规定终止:(1)任何一方未能在指定的治愈期限内纠正对方的重大违约行为;(2)任何一方在另一方发生某些破产事件时;或(3)在收到许可产品的第一次监管批准之前,或在我们收到许可产品的第一次监管批准后,我们提前90天发出书面通知,或在我们收到许可产品的第一次监管批准后,提前一年发出书面通知。
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与芝加哥大学签订的许可协议
2020年4月,我们与芝加哥大学或大学签订了一项许可协议,即大学许可协议,以获得部分由我们的科学创始人Thomas Gajesski博士进行的研究产生的某些专利的独家许可,以及对某些专有技术和材料的非独家许可。根据许可条款,我们拥有独家的全球权利,可以开发和商业化被许可专利的有效权利要求涵盖的产品,结合或使用许可的技术和材料,或已知评估、调节或利用某些特定生物靶标的活性。
作为获得大学许可的部分代价,我们于2020年向大学发行了48,919股普通股。根据大学许可协议,我们有责任从生效日期、潜在开发和商业里程碑的三周年起向大学支付每年10,000美元的维护费,总额不超过770万美元,以及按许可产品的净销售额按不到1%到较低个位数不等的不同费率运行特许权使用费,在许可产品首次商业销售后的某些年份内,最低年使用费为100万美元至300万美元。我们的许可使用费义务以许可产品和国家/地区为基础,直到:(1)对于特定国家/地区许可专利的有效权利要求所涵盖的许可产品,此类有效权利要求到期;(2)对于所有其他许可产品,自许可产品在指定国家/地区首次商业销售起10年内。我们还有义务根据签订适用的再许可的日期,向大学支付一定比例的再许可收入,范围从低至中的青少年。
根据大学许可协议,我们有义务以商业上合理的努力开发并将许可产品推向市场,在特定日期前达到某些临床前和临床开发里程碑,并在收到监管批准后推广和销售许可产品,但须遵守某些免费和基于付费的延期。大学控制许可专利的起诉,费用由我们承担,我们有权优先执行许可专利,但须受大学的后备执行权的约束。
大学许可协议将保持有效,直至与许可产品有关的所有许可产品的版税义务到期为止,除非按照下列规定终止:(1)大学对任何未治愈的付款违规行为提前30天发出书面通知,或对所有其他未治愈的违规行为提前90天发出书面通知;(2)在发生某些破产事件或吾等或任何附属公司解散时,由我们或任何附属公司发出大学许可协议;或(3)当我们提供书面终止通知时,我们在日历季度结束时就特定许可产品全部或就特定许可产品终止许可协议。
Voxall与合金治疗公司的合资企业。
2021年3月,我们与合金公司签订了最终交易协议,以资助和运营Voxall,这是一家与合金公司合作成立的合资公司,以利用PYXIS肿瘤学的现场特定目标目录和合金公司的ATX-GX平台和抗体发现服务。
Voxall授予PYXIS肿瘤学公司和合金公司50%的Voxall有投票权的会员单位,以换取某些初始捐款。我们最初的贡献包括50,000美元和由我们拥有或控制的某些知识产权的非独家全额支付许可,以实现与Voxall的合作,如下所述。合金最初的贡献包括50,000美元以及签署许可协议和服务协议,以实现与Voxall的合作,如下所述。Voxall由一个董事会管理,董事会由我们的代表和合金的代表组成。我们已经指定我们的首席执行官Lara Sullivan M.D.为我们的董事会代表。Voxall的运营协议中的保护条款要求在Voxall采取某些行动之前,必须获得PYXIS肿瘤学公司和合金公司的批准。
在Voxall的形成过程中,我们与合金公司和Voxall公司进行了为期三年的研究合作,以确定和选择某些生物靶点,并针对这些靶点创造针对这些靶点的开发候选抗体,以用于进一步的临床前开发、临床开发和商业化。根据合作协议,双方将根据共同商定的研究计划和预算进行研究,最多六个研究项目侧重于共同选择的目标。我们和科罗拉多将通过与Voxall签订单独的服务协议为合作提供研究支持,这些服务将以Voxall发行的本票的形式支付。Voxall将拥有合作产生的所有知识产权,但与合金的ATX-GX相关的知识产权除外站台。
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如果研究计划下的开发候选抗体满足某些双方商定的选择标准,我们将有权获得Voxall的独家许可,进一步开发该研究计划下发现的所有开发候选抗体并将其商业化。我们可能会根据某些预先商定的财务条款授权一个研究项目。对于所有其他许可内的研究项目,我们将有义务支付由第三方评估确定的公平市场价值。我们未授权的任何研究项目都可能由Voxall授权给第三方。
与乐高化学生物科学公司签署的协议。
2020年12月,我们与乐高化学生物科学公司或乐高化学签订了许可协议或乐高化学许可协议,以及选择加入、投资和额外对价协议或选择加入协议。根据乐高化学许可协议,我们获得了LCB67的全球(韩国以外)开发权和商业化权利,LCB67是一种针对DLK-1的ADC候选产品,以及含有许可化合物的产品。我们在2021年3月向乐高化学支付了900万美元,这笔钱被记录为研发费用。此外,我们可能会从乐高化学购买某些首批授权产品,预计成本为700万美元,并有义务支付未来的或有付款,包括开发、监管和商业里程碑,以及按不同比率对授权产品的净销售收取版税。在2022年第三季度,我们基于对毒性研究数据的回顾和分析,停止了LCB67的继续开发,并预测了抗DLK1 ADC的临床应用和商业前景。
此外,作为认购协议的一部分,乐高化学行使了向我们支付800万美元的选择权,以换取在某些事件发生时获得960万美元的里程碑付款或额外里程碑付款的权利,这些事件包括其普通股首次公开发行的定价或要约日期,或者如果我们是控制权变更交易的标的。在我们2021年10月首次公开募股时,额外的里程碑付款事件触发了,我们在2022年1月向乐高化学支付了960万美元。
与Biosion USA,Inc.签订的许可协议。
2022年3月28日,我们与Biosion USA,Inc.或Biosion签订了一项许可协议或生物许可协议,据此,我们获得了大中国(大陆、香港、澳门和台湾除外)的独家全球许可,用于BSI-060T、靶向抗体Siglec-15、IO候选产品(现称为PYX-106)和含有许可化合物的产品的开发、制造和商业化权利。根据生物许可协议的条款,每一方向另一方授予优先要约权,以在另一方的领土(Biosion的大中国,以及PYXIS的世界其他地区)获得独家许可,以开发、制造和商业化任何双特异性或多特异性抗体、任何由一方或其附属公司控制的、作为预期作用机制的抑制、调节或结合Siglec-15的抗体-药物结合物。
根据Biosion许可协议,我们同意支付10,000,000美元的预付费用,并有义务支付未来的或有付款,包括开发、监管和商业里程碑,在正常批准的情况下,最高可达2.175亿美元,在加速批准的情况下,最高可达2.225亿美元。此外,如果产品推出,我们将根据授权产品的净销售额支付Biosion分级版税,版税费率从较低的个位数到较低的青少年不等。我们的许可使用费义务适用于从第一次商业销售到最近发生的以下情况的许可产品逐个许可产品和国家/地区:(1)自第一次商业销售起计12年;(2)所有法规或数据排他性到期;以及(3)一个国家/地区涉及许可产品的许可专利的最后有效权利要求到期时。我们还有义务向Biosion支付一定比例的分许可收入,范围从中-两位数到低-两位数不等,这取决于进入适用的分许可时许可产品的开发阶段。
根据Biosion许可协议,我们有义务使用商业上合理的努力,在许可地区对至少一种许可产品进行临床开发并寻求监管部门的批准,并在收到监管部门批准后将该许可产品商业化。我们控制着在许可区域内对许可专利的起诉和执行。
Biosion许可协议将在许可产品和国家/地区许可产品的基础上保持有效,直到适用的许可使用费期限到期,除非按照以下规定终止:(1)任何一方因另一方的重大违约而未能在指定的治愈期限内纠正此类违约;(2)任何一方因另一方的某些破产事件而终止;(3)出于科学或安全原因由我们终止;(4)我们为方便起见,完成我们对许可产品的首次临床试验后的任何时间;或(5)如果我们在特定时间内停止许可产品的开发和商业化活动,则由Biosion承担,但某些例外情况除外。
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知识产权
我们的知识产权对我们的业务至关重要,我们努力保护它,包括通过在美国和国际上为我们的候选产品、新的治疗方法和潜在的适应症以及其他对我们的业务重要的发明获得和维护专利保护。我们还依靠商业秘密和专有技术来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。
我们的专利组合包括从芝加哥大学、辉瑞和Biosion获得独家许可的专利和专利申请,以及我们拥有的专利申请。我们的专利组合包括专利和专利申请,涵盖我们的候选产品PYX-201、PYX-203、PYX-106和PYX-102,以及在某些地区将这些候选产品用于治疗目的。我们的专有技术主要是通过与学术机构、辉瑞、Biosion和合同研究组织的关系来开发的。
对于我们的候选产品,一般而言,我们将首先寻求涵盖物质组成和使用方法的专利保护。在我们候选产品的整个开发过程中,我们寻求确定获得专利保护的其他方法,这些方法可能会增强商业成功,包括通过其他使用方法、制造过程、配方和剂量方案相关索赔。
对于所有专利申请,我们将根据具体情况确定权利要求策略。我们总是会考虑律师的建议以及我们的商业模式和需求。我们提交的专利申请包含对我们专有技术和任何产品的有用应用的保护权利,以及我们为现有技术和产品发现的新应用和/或用途,假设这些应用和用途具有战略价值。我们不断地重新评估专利申请的数量和类型,以及现有的专利权利要求,以确保根据现有的专利局规则和规定,我们的工艺和成分获得最大的覆盖范围和价值。此外,在专利诉讼期间,索赔可能会被修改,以满足我们的知识产权和业务需求。
我们认识到,获得专利保护的能力和这种保护的程度取决于许多因素,包括现有技术的范围、发明的新颖性和非显着性以及满足专利法实施要求的能力。像我们这样的免疫肿瘤学公司的专利地位通常是不确定的,涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外,专利申请中要求的覆盖范围可以在专利颁发之前大幅缩小,即使在专利颁发之后,其范围也可以重新解释或进一步改变。因此,我们可能无法为我们未来的任何候选产品或我们的平台技术获得或保持足够的专利保护。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布,或者任何已发布专利的权利主张是否会提供足够的专利保护,使其不受竞争对手的影响。我们持有的任何专利都可能被第三方挑战、规避或宣布无效。
无论我们在现有专利申请中寻求的覆盖范围如何,始终存在这样的风险,即对产品或工艺的更改可能会为竞争对手提供足够的基础来避免侵权索赔。此外,专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小,法院可以在专利发布后重新解释专利范围。此外,包括美国在内的许多司法管辖区允许第三方在行政诉讼中挑战允许或颁发的专利,这可能会导致专利主张的进一步缩小甚至取消。此外,我们不能保证将从我们的待决或任何未来申请中授予任何专利,或任何当前或未来颁发的专利将充分保护我们的产品。
总体而言,我们的专利组合,包括芝加哥大学、辉瑞公司和Biosion公司授权的专利以及我们拥有的专利,包括在全球不同司法管辖区提交的26个不同的专利家族,包括针对抗体和抗体药物结合物的物质组成的家族,针对抗体和抗体药物结合物的制造、使用和组成的家族,以及针对治疗癌症和识别潜在靶点的方法的家族。我们截至2022年12月31日的专利组合概述如下。
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物质专利的构成
PYX-201抗EDB抗体-药物结合物。我们已经从辉瑞公司独家授权了一系列抗体和抗体药物结合物,这些抗体和抗体药物结合物与额外的纤维连接蛋白B结构域剪接变体结合在一起,其中包括四项已颁发的专利,澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新加坡、南非和美国正在等待申请,这些申请声称PYX-201的物质组成和某些使用方法。该系列的专利有效期为20年,直到2037年,没有任何可用的专利期调整或延长。
PYX-203抗CD123抗体-药物结合物我们已经从辉瑞公司独家授权了一系列与CD123特异结合的抗体和抗体药物结合物的专利,其中包括在韩国和台湾获得的两项专利,以及在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、欧洲、香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、韩国、马来西亚、墨西哥、新西兰、秘鲁、菲律宾、俄罗斯、沙特阿拉伯、新加坡、南非、台湾和美国正在等待的申请,这些国家声称与PYX-203有关的物质组成和某些使用方法。该系列的专利有效期为20年,直到2038年,没有任何可用的专利期调整或延长。
PYX-106抗Siglec-15抗体。我们已经从Biosion USA,Inc.独家授权了一系列专门结合人类Siglec15的单抗专利,该系列抗体最近进入了PCT的国家阶段,目前正在澳大利亚、巴西、加拿大、埃及、欧洲、印度、印度尼西亚、以色列、日本、马来西亚、墨西哥、新西兰、菲律宾、俄罗斯、沙特阿拉伯、新加坡、南非、韩国、阿拉伯联合酋长国和美国申请。该系列的专利有效期为20年,直到2041年,没有任何可用的专利期调整或延长。
GPNMB抗体及其使用方法。我们拥有一项针对糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B的具有结合特异性的组合物的PCT申请正在进行中。该家族的专利有效期为20年,直到2042年,不包括任何可能的专利期延长。如果我们选择这样做,我们就可以在2023年之前为这个专利家族提交进入国家阶段的申请。
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ADC专利权
Spliceostatin类似物。在某些保留的情况下,我们已从辉瑞公司获得独家许可,用于一般用于抗体药物结合物的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列,针对新型细胞毒性拼接抑制素类似物和衍生物,以及抗体药物结合物,其中包括在澳大利亚、比利时、巴西、加拿大、中国、德国、丹麦、西班牙、芬兰、法国、英国、香港、爱尔兰、印度、意大利、日本、韩国、墨西哥、荷兰、俄罗斯、瑞典、土耳其和美国获得的27项已颁发专利,目前没有未决的申请。该系列的专利有效期为20年,直到2033年,没有任何可用的专利期调整或延长。
微管溶素类似物及其制备方法。在某些保留的情况下,我们已经从辉瑞公司独家授权了用于抗体-药物结合物的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列,针对细胞毒性微管蛋白类似物和衍生物,以及抗体药物结合物,其中包括一项在美国颁发的专利,没有未决的申请。该系列的专利有效期为20年,直到2037年,没有任何可用的专利期限调整或延长。
基于杂芳基的偶联手柄,它们的制备方法,以及它们在合成抗体药物结合物中的用途。在某些保留的情况下,我们已经从辉瑞公司独家许可了用于抗体-药物结合物的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列,该专利系列针对用于合成抗体-药物结合物的基于异芳基砜的结合柄,其中包括在加拿大已颁发的一项专利,以及在美国、欧洲和日本正在申请中的专利。该系列的专利有效期为20年,直到2037年,没有任何可用的专利期调整或延长。
用磷酸钠梯度提纯抗体药物结合物。在某些保留的情况下,我们已经从辉瑞获得独家许可,专利系列用于一般用于抗体-药物结合物的组合物、使用方法和/或制造方法,旨在通过将抗体药物结合物反应混合物的制剂与羟基磷灰石树脂接触并使用包括磷酸钠的梯度有选择地从树脂中洗脱ADC来从抗体药物结合物制剂中去除高分子量物种,特别是聚集体,该专利系列包括在法国、德国、爱尔兰、意大利、西班牙和英国颁发的六项专利,以及在美国的一项未决申请。该系列的专利有效期为20年,直到2036年,没有任何可用的专利期调整或延长。
含有CTI药效团的双功能细胞毒剂。在某些保留的情况下,我们已从辉瑞公司获得独家许可,其专利系列适用于一般用于抗体药物结合物的组合物、使用方法和/或制造方法,针对可用作独立药物的双功能CTI-CTI和CBI-CTI二聚体,以及与生产或管理此类ADC相关的接头-有效载荷化合物,其中包括在澳大利亚、比利时、中国、丹麦、德国、芬兰、法国、香港、爱尔兰、以色列、印度、意大利、日本、墨西哥、荷兰、挪威、俄罗斯、新加坡、韩国、西班牙、瑞典、土耳其、在台湾、联合王国、美国以及在巴西和加拿大待处理的申请。该系列的专利有效期为20年,直到2036年,没有任何可用的专利期调整或延长。
Calicheamicin衍生物及其抗体药物结合物。在某些保留的情况下,我们已经从辉瑞公司独家许可了用于抗体药物结合物的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列,这些专利系列针对用作抗体药物结合物有效载荷的Calicheamicin衍生物,包括在加拿大和日本颁发的两项专利,以及在美国和欧洲正在进行的申请。该系列的专利有效期为20年,直到2038年,没有任何可用的专利期调整或延长。
半胱氨酸工程抗体药物结合物。在某些保留的情况下,我们已经从辉瑞公司独家许可了用于抗体-药物结合物的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列,针对带有工程半胱氨酸残基的抗CD33抗体-药物结合物,其中包括一项在美国颁发的专利,没有未决的申请。该系列的专利有效期为20年,直到2038年,没有任何可用的专利期调整或延长。
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平台专利权(管理的PYXIS肿瘤学)
针对trop-2的抗体及其用途。在某些保留的情况下,我们已经从辉瑞独家许可了与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列,该系列专利针对的是针对trop-2用于治疗癌症的抗体和抗体结合物,其中包括在美国和日本颁发的四项专利,没有正在申请中的专利。该系列的专利有效期为20年,直到2032年,没有任何可用的专利期调整或延长。
利用转谷氨酰胺酶结合的工程多肽。在某些保留的情况下,我们已经从辉瑞独家许可了与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列,该系列专利针对含有特定酰基供体谷氨酰胺标签和胺供体代理的工程多肽结合物,包括在加拿大、法国、德国、爱尔兰、意大利、日本、西班牙、英国和美国获得的12项专利,以及在美国的一项正在申请中的专利。该系列的专利有效期为20年,直到2034年,没有任何可用的专利期调整或延长。
与抗体药物结合物一起使用的稳定性调节连接物。在某些保留的情况下,我们已从辉瑞独家许可了与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列,旨在开发用于制造这些稳定性调节抗体-药物结合物的稳定性调节连接体组件,其中包括在澳大利亚、奥地利、比利时、保加利亚、加拿大、中国、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、香港、匈牙利、印度、爱尔兰、以色列、意大利、日本、卢森堡、墨西哥、荷兰、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、俄罗斯、斯洛伐克、斯洛文尼亚、韩国、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其、英国、美国,以及巴西、墨西哥、俄罗斯和美国的待定申请。该系列的专利有效期为20年,直到2035年,没有任何可用的专利期调整或延长。
协同作用的Auristatin组合。在某些保留的情况下,我们已经从辉瑞独家许可了与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列,该系列专利针对的是将Auristatin或基于ADC的ADC与第二活性药物(包括PI3K/mTOR抑制剂、MEK抑制剂、紫杉烷或其他抗癌药物)的组合,其中包括在美国和日本获得的两项专利,以及在加拿大和欧洲正在进行的申请。该系列的专利有效期为20年,直到2035年,没有任何可用的专利期调整或延长。
封端抗体半胱氨酸和无封端抗体半胱氨酸及其在抗体-药物偶联中的应用。在某些保留的情况下,我们已经从辉瑞独家许可了与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列,该系列专利针对的是抗体生产过程,在该过程中,对未配对的半胱氨酸残基进行翻译后修饰,并用特定的化学实体封顶,封顶的抗体非常适合进一步的特定部位连接步骤,以形成抗体-药物结合物,其中包括在澳大利亚、奥地利、比利时、保加利亚、中国、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、香港、匈牙利、印度、爱尔兰、以色列、意大利、日本、卢森堡、墨西哥、荷兰、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、俄罗斯、斯洛伐克、斯洛文尼亚、韩国、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其、英国、美国、巴西、墨西哥、俄罗斯和美国的待定申请以及巴西、加拿大、欧洲、俄罗斯和美国的待定申请。该系列的专利有效期为20年,直到2036年,没有任何可用的专利期调整或延长。
封端抗体半胱氨酸和未封端抗体半胱氨酸的规模化生产及其在治疗性蛋白结合中的应用。在某些保留的情况下,我们已经从辉瑞独家许可了与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列,旨在通过控制细胞生长条件来优化抗体上选择性封顶和未封顶半胱氨酸的生产,其中包括在加拿大、日本、俄罗斯和韩国已颁发的四项专利,以及在澳大利亚、巴西、中国、欧洲、香港、印度、以色列、墨西哥和美国正在申请中的专利。该系列的专利有效期为20年,直到2038年,没有任何可用的专利期调整或延长。
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平台专利权(辉瑞管理)
细胞毒肽及其抗体药物结合物。在某些保留的情况下,我们已经从辉瑞独家许可了目前由辉瑞管理的与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列,针对细胞毒性五肽及其抗体药物结合物,其中包括在澳大利亚、奥地利、比利时、保加利亚、加拿大、中国、哥伦比亚、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、香港、匈牙利、冰岛、印度尼西亚、爱尔兰、以色列、意大利、日本、卢森堡、马来西亚、墨西哥、荷兰、新西兰、挪威、秘鲁、菲律宾、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、俄罗斯、沙特阿拉伯、新加坡、斯洛伐克共和国、斯洛文尼亚、南非、韩国、西班牙、瑞典、瑞士、台湾、土耳其、英国和美国,以及阿根廷、巴西、印度、秘鲁和委内瑞拉的待定申请。该系列的专利有效期为20年,直到2032年,没有任何可用的专利期调整或延长。
双功能细胞毒剂。在某些保留的情况下,我们已经从辉瑞独家许可了目前由辉瑞管理的与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列,针对包含基于CBI和/或CPI的亚单位的细胞毒性二聚体、包含此类二聚体的抗体药物结合物,其中包括在澳大利亚、奥地利、比利时、巴西、保加利亚、加拿大、中国、哥伦比亚、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、香港、匈牙利、冰岛、印度、印度尼西亚、爱尔兰、以色列、意大利、日本、卢森堡、马来西亚、墨西哥、荷兰、新西兰、挪威、秘鲁、菲律宾、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、俄罗斯、沙特阿拉伯、新加坡、斯洛伐克共和国、斯洛文尼亚、南非、韩国、西班牙、瑞典、瑞士、台湾、土耳其、英国和美国,以及阿根廷和委内瑞拉的未决申请。该系列的专利有效期为20年,直到2035年,没有任何可用的专利期调整或延长。
抗体和抗体片段用于位点特异性结合。我们已经从辉瑞独家许可了目前由辉瑞管理的与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列,该系列专利针对多肽、抗体及其抗原结合片段,包括用于位点特定结合的替代半胱氨酸,包括在中国、哥伦比亚、日本、俄罗斯、南非、韩国和俄罗斯获得的8项已颁发专利,以及在阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲、香港、印度、印度尼西亚、以色列、马来西亚、墨西哥、新西兰、秘鲁、菲律宾、沙特阿拉伯、新加坡、台湾、美国正在申请中的专利。还有委内瑞拉。该系列的专利有效期为20年,直到2036年,没有任何可用的专利期调整或延长。
用于位点特异性结合的工程抗体恒定区及其方法和用途。在某些保留的情况下,我们已经从辉瑞独家许可了目前由辉瑞管理的与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列,该系列专利针对抗体及其抗原结合部分,旨在引入氨基酸进行特定部位的结合,其中包括在加拿大、法国、德国、爱尔兰、意大利、日本、西班牙、英国和美国颁发的9项已颁发专利,以及在加拿大、欧洲和日本正在进行的申请。该系列的专利有效期为20年,直到2032年,没有任何可用的专利期调整或延长。
工程多肽结合物及其使用转谷氨酰胺酶的制备方法。在某些保留的情况下,我们已经从辉瑞独家许可了目前由辉瑞管理的与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列,该系列专利针对的是含有酰基供体谷氨酰胺标签和胺供体试剂的工程多肽结合物,其中包括在加拿大、日本和美国颁发的六项专利,以及在欧洲和美国正在进行的申请。该系列的专利有效期为20年,直到2031年,没有任何可用的专利期调整或延长。
抗体-药物与高载药量结合。在某些保留的情况下,我们已经从辉瑞独家许可了目前由辉瑞管理的与辉瑞FACT平台相关的组合物、使用方法和/或制造方法的专利系列,该系列专利针对的是转谷氨酰胺酶介导的抗体-药物结合物,具有高抗体药物比率,包括在澳大利亚、奥地利、比利时、保加利亚、加拿大、中国、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、香港、匈牙利、印度、爱尔兰、以色列、意大利、日本、卢森堡、墨西哥、荷兰、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、俄罗斯、斯洛伐克共和国、斯洛文尼亚、韩国、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其、英国和美国,以及巴西、韩国和美国的待定申请。该系列的专利有效期为20年,直到2035年,没有任何可用的专利期调整或延长。
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免疫肿瘤学中的方法
与T细胞活性相关的方法和组合物。我们已经从芝加哥大学独家授权了一系列专利,其中包括在美国已颁发的两项专利,以及在欧洲和美国正在进行的申请,这些专利声称可以根据患者在测量各种基因的表达水平后确定为患有非无能T细胞的患者来治疗免疫治疗方法。该系列的专利有效期为20年,直到2034年3月,没有任何可用的专利期限调整或延长。
β-连环蛋白抑制剂在癌症免疫治疗中的应用。我们已经从芝加哥大学独家授权了一系列专利,其中包括一项已发布的专利和一项正在申请中的美国专利,这些专利声称可以治疗实体瘤癌症。该系列的专利有效期为20年,直到2036年3月,没有任何可用的专利期限调整或延长。
肿瘤微环境中功能失调的抗原特异性CD8+T细胞。我们已经从芝加哥大学独家授权了一系列专利,其中包括在加拿大、中国、欧洲、日本、香港和美国的六项未决申请,这些申请声称治疗癌症的方法包括管理一种专门针对功能失调的肿瘤抗原特异性CD8的试剂+T细胞。该系列的专利有效期为20年,直到2038年1月,没有任何可用的专利期限调整或延长。
专利期限和期限延长
个别专利有不同的期限,取决于专利申请的提交日期或专利颁发日期以及获得专利的国家的专利的法律期限。一般来说,为在美国提交的申请而颁发的实用新型专利的有效期为自非临时专利申请的最早有效申请之日起20年。此外,在某些情况下,美国专利的期限可以延长,以重新获得美国专利商标局或USPTO的一部分,即延迟发布专利的部分时间,以及由于FDA监管审查期间而实际上失去的部分期限。然而,对于FDA组件,恢复期限不能超过5年,恢复期限不能从FDA批准之日起延长超过14年。此外,只有一项适用于批准的药物的专利有资格延长,并且只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求才能延长。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定,以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。一般来说,我们将在美国和提供专利期限延长的外国司法管辖区寻求可用的专利期限延长,然而,不能保证适用当局,包括美国的FDA,会同意我们对是否应批准此类延长以及如果批准,此类延长的长度的评估。根据美国专利商标局和各个外国司法管辖区的要求,专利的所有税金、年金或维护费都必须及时支付,以便专利在这段时间内保持有效。
一项专利提供的实际保护可能因各国不同的产品而有所不同,并可能取决于许多因素,包括专利的类型、其覆盖范围、在特定国家是否可获得与监管有关的延展和法律补救办法以及专利的有效性和可执行性。
我们的专利和专利申请可能会受到其他人的程序或法律挑战。我们可能无法获得、维护和保护开展业务所需的知识产权,我们可能会受到侵犯或以其他方式侵犯他人知识产权的指控,这可能会对我们的业务造成实质性损害。有关更多信息,请参阅标题为“风险因素--与我们的知识产权相关的风险”一节。
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商标和专有技术
随着我们的候选产品在美国和各个国际司法管辖区的不断发展和进步,我们寻求为我们的商标创造保护,并通过在可用和适当的情况下追求商标来提高其价值。除了专利和商标保护,我们还依靠商业秘密和技术诀窍以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息,部分使用与我们的商业合作伙伴、合作者、员工和顾问的保密协议,以及与我们的员工和选定的顾问的发明分配协议。此外,我们亦致力维护我们楼宇的实体安全,以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全,以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心,但协议或安全措施可能会被违反,我们的商业秘密和其他专有信息可能会被泄露。我们可能对任何违规行为没有足够的补救措施,并可能因此类违规行为而丢失我们的商业秘密和其他专有信息。此外,我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权,则可能会就相关或由此产生的商业秘密、专有技术和发明的权利产生争议。
我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯第三方的所有权。此外,我们拥有第三方专有技术下的许可权,可以开发、制造和商业化我们未来产品和服务的特定方面。目前还不确定,发布任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或商业战略,改变我们的流程,获得许可证或停止某些活动。第三方许可的专利或专利申请到期,或我们违反任何许可协议,或未能获得我们开发或商业化我们未来技术所需的专有权许可,可能会对我们产生重大不利影响。如果第三方在美国准备和提交的专利申请也要求我们拥有权利的技术,我们可能不得不参与美国专利商标局的干预程序,以确定发明的优先权。
有关与我们知识产权相关的风险的更多信息,请参阅“风险因素-与我们知识产权相关的风险”。
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政府监管
我们候选产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、系列化和跟踪、促销、广告、分销和营销、批准后或许可证监控和报告以及进出口等,都受到美国和其他国家政府当局的广泛监管。在美国,FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例,以及公共卫生服务法(PHSA)及其实施条例对生物制品进行监管。不遵守适用的美国要求可能会使我们受到行政或司法制裁,例如FDA拒绝批准生物制品许可证申请或BLA、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令和/或刑事起诉。
生物制品的审批和许可程序
没有FDA的事先许可和其他国家类似监管机构的批准或许可,我们这样的生物制品不得用于商业销售。在美国,获得这种许可证的过程漫长、昂贵且有风险,包括以下步骤:
FDA在指南中指出,它认为抗体-药物结合物是生物制品-药物的组合产品,应提交BLA。FDA还在指南中表示,它将单抗作为需要血乳酸的生物制品进行监管。FDA已经发布了关于抗体-药物结合物产品开发考虑的指南,包括剂量和临床药理学测试建议。
美国和外国政府当局的监管是影响我们将任何产品商业化的能力的一个重要因素,以及这种商业化的时机和我们正在进行的研发活动。药品的商业化在商业化之前需要得到政府机构的监管批准。各种法律法规管理或影响我们产品的研发、非临床和临床试验、制造、加工、包装、验证、安全性、标签、储存、记录保存、注册、上市、分销、广告、销售、营销和上市后要求和/或承诺。寻求这些批准的漫长过程,以及随后对适用法律和法规的遵守,需要花费大量资源。
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临床前测试的结果,包括对产品化学、配方、毒性和致癌性的实验室评估,评估产品及其配方潜在安全性、纯度和有效性的动物研究,有关药物制造过程及其控制的细节,以及建议的临床试验方案和其他信息,必须作为IND的一部分提交给FDA,在临床测试开始之前必须对其进行审查并生效。临床试验中患者的研究方案和知情同意信息也必须提交给一个独立的IRB,供其批准,该委员会涵盖将进行临床试验的每个机构。一旦赞助商提交了IND,赞助商必须等待30个日历天才能启动任何临床试验。如果FDA在这30天内有意见或问题,在临床试验开始之前,这些问题必须得到FDA满意的解决。此外,如果FDA或IRB认为临床试验没有按照FDA的要求进行,或对临床试验患者构成不可接受的重大风险,则FDA或IRB可对正在进行的临床试验施加临床搁置。如果FDA强制实施临床搁置,临床试验只能在FDA授权的条款下进行。如果适用,我们的临床前和临床研究必须分别符合FDA的良好实验室实践(GLP)和良好临床实践(GCP)要求,这些要求旨在确保提交数据的质量和完整性,并保护研究患者的权利和福祉。某些临床试验的信息也必须在一定的时限内在国家卫生研究院(NIH)维护的临床试验登记和结果数据库上公开披露。
通常,临床测试涉及三个阶段的过程;但是,这些阶段可能会重叠或组合在一起:
在临床试验中正在研究的候选治疗产品可能在某些情况下可用于个别患者、中等规模患者群体的治疗,或在扩大获得方案下的广泛治疗使用。根据2016年12月签署成为法律的21世纪治疗法,用于诊断、监测或治疗一种或多种严重疾病或疾病的一种或多种研究产品的制造商必须提供其关于评估和回应个别患者获得此类研究产品的请求的政策,例如通过在其网站上张贴。
此外,2018年5月30日,2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act签署成为法律。除其他事项外,该法律还为某些患者提供了一个联邦框架,允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下,符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA授权的情况下寻求治疗;然而,根据当前的联邦试用权法律,制造商没有义务提供试验性新药产品。
临床试验信息的披露
FDA监管产品的某些临床试验的赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。然后,作为注册的一部分,与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。
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孤儿药物
根据《孤儿药品法》,FDA可以向用于治疗罕见疾病或疾病的候选治疗药物(药物或生物制品)授予孤儿药物称号,该疾病或疾病在美国影响少于20万人或在美国影响超过20万人,并且无法合理预期在美国开发和提供此类疾病或疾病的治疗候选药物的成本将从该治疗候选药物在美国的销售中收回。在提交针对特定疾病或状况的候选治疗药物的营销申请之前,必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后,FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势,也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请费。FDA可能会撤销孤儿药物的指定,如果它这样做了,它将公开披露该产品不再被指定为孤儿药物。
如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准,该产品有权获得孤儿药物排他性,这意味着FDA不得批准任何其他申请,包括完整的BLA,在七年内销售相同适应症的同一生物制品,除非在有限的情况下,例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势,或者FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以确保有足够数量的孤儿药物可用,以满足患有指定生物制品的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物的排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同生物制品,或针对不同疾病或状况的相同生物制品。
如果指定的孤儿药物的使用许可范围比其获得孤儿指定的适应症更广泛,则该药物不得获得孤儿药物排他性。此外,如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷,或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求,则可能会失去在美国的独家营销权。
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加快发展和审查计划
FDA有许多旨在加快候选产品开发和审查的计划。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定和加速批准。快速通道指定旨在加快或便利审查符合某些标准的新生物制品的过程。具体地说,如果新的生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病,并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力,则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新生物制品的赞助商可以在该生物制品的临床开发过程中的任何时候,要求FDA将该生物制品指定为快速跟踪产品。对于Fast Track产品,FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑对营销申请的部分进行审查,如果赞助商提供了申请部分的提交时间表,FDA同意接受申请的部分并确定该时间表是可接受的,并且赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持,它可能会撤销该指定。
根据突破性治疗计划,用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品可能有资格获得突破性治疗指定,其中包括有资格享受快速通道计划的好处,前提是初步临床证据表明,此类产品可能对一个或多个临床显著终点比现有疗法有实质性改善。此外,FDA将努力确保突破疗法产品的赞助商收到及时的建议和互动沟通,以帮助赞助商尽可能高效地设计和实施开发计划。
如果一种产品旨在治疗严重疾病,并且如果获得批准或许可,它将在安全性或有效性方面提供显著改进,则该产品有资格接受优先审查。FDA打算在收到优先审查营销申请后6个月内采取行动,而常规审查提交的申请在收到后10个月内就会采取行动。
此外,如果一种产品旨在治疗一种严重或危及生命的疾病或状况,并将提供比现有治疗方法更有意义的治疗益处,则该产品可能有资格获得加速批准。加速批准可以基于充分和良好控制的临床研究,确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效,或者对可以比不可逆发病率或死亡率更早测量并且合理地可能预测不可逆发病率、死亡率或其他临床益处的临床终点有效。作为批准的一项条件,FDA可以要求获得加速批准的生物制品的赞助商勤奋地进行充分和受控的临床研究,证明临床益处,并可能要求这些研究在根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)获得批准之前进行。此外,FDA要求作为加速批准的条件,提前提交宣传材料,这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速审批不会改变许可标准,但可能会加快审查过程。
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儿科研究和排他性
根据2003年《儿科研究公平法》,BLA或其补充物必须包含足以评估生物制品在所有相关儿科亚群中所声称适应症的安全性和有效性的数据,并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。随着2012年食品和药物管理局安全与创新法案的颁布,赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。
这些儿科研究计划必须包含拟议的儿科研究或申请人计划进行的研究的大纲,包括研究目标和设计、任何延期或豁免请求,以及法规要求的其他信息。然后,申请者、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息,相互协商,并就最终计划达成一致。FDA或申请人可随时要求对计划进行修改。
FDA可以主动或应申请人的要求,批准推迟提交部分或全部儿科数据,直到产品获得成人使用许可,或完全或部分免除儿科数据要求。与延期请求和延期请求有关的其他要求和程序载于《联邦延期审查法》。除非法律或法规另有要求,否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。
儿科专营权在美国是一种非专利营销专有权,如果获得批准,可以在任何现有的监管专有权的条款上附加额外的六个月的市场保护。如果BLA赞助商提交的儿科数据回应了FDA对此类数据的书面请求,则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效;相反,如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求,就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受,则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长,但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。
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FDA对BLAS的审查
在完成所需的临床测试后,将准备一份BLA并提交给FDA。在该产品开始在美国上市之前,需要FDA批准BLA。BLA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果,以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。准备和提交BLA的成本是相当高的。提交大多数BLA还需要缴纳巨额申请使用费,目前BLAS需要2023财年的临床数据,费用为3,242,026美元,根据批准的BLA,制造商和赞助商还需要缴纳计划年费,目前每个处方药的年费为393,933美元。这些费用通常每年都会增加。申请获得孤儿药物指定的药物的发起人可以免收这些使用费。
FDA自收到BLA之日起有60天的时间,根据该机构确定申请足够完整以允许进行实质性审查的门槛,确定申请是否将被接受备案。FDA可能会要求提供更多信息,而不是接受BLA的备案。在这种情况下,申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受,FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意在BLAS审查中的某些绩效目标,以鼓励及时性。标准审查生物制品的申请将在10个月内审查;优先审查药物的申请将在6个月内审查。优先审查可以应用于FDA确定在治疗方面取得重大进展或提供不存在适当治疗方法的治疗的生物制品。FDA可将标准审查和优先审查的审查程序再延长三个月(“重大修订”),以考虑某些迟交的信息,或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。
FDA被要求将一种新型生物制品的申请提交给咨询委员会,或者解释为什么没有这样的推荐。咨询委员会通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组,负责审查、评估和建议是否应该批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束,但它通常遵循这样的建议。
在批准BLA之前,FDA通常会检查一个或多个临床地点,以确保符合GCP。此外,FDA将检查制造药物的一个或多个设施。FDA将不会批准该产品,除非符合cGMP令人满意的要求,并且应用程序符合适当的标准。BLA必须包括证明生物制品是安全、纯净和有效的数据。
在FDA评估了BLA及其附带信息和制造设施后,它会发布一份批准信或一份完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销,并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交中的不足之处,并可能需要大量的额外测试或信息,以便FDA重新考虑申请。如果或当这些缺陷在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决,FDA将签发批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请,具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息,FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。
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批准书或许可函授权生物制品的商业销售,并提供特定适应症的具体处方信息。作为BLA许可的一个条件,FDA可能要求风险评估和缓解战略,或REMS,以帮助确保生物制品的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素,或ETASU。ETASU可以包括但不限于,针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下的配药、特殊监测和患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外,产品许可可能需要大量的批准后测试和监督,以监测药物的安全性或有效性。一旦授予,如果没有遵守监管标准,或者在初始营销后发现问题,产品许可证可能会被吊销。
如果FDA批准一种产品,它可以限制该产品批准的适应症;要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施;要求进行上市后研究,包括第四阶段临床试验,以在获得许可后进一步评估该药物的安全性;要求测试和监督计划,以在产品商业化后对该产品进行监控;或施加其他条件,包括分销限制或其他风险管理机制,包括可对该产品的潜在市场和盈利产生重大影响的REMS。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果,阻止或限制产品的进一步营销。更改已批准申请中确定的某些条件,包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改,需要提交新的BLA或补充剂(如适用)并获得FDA批准,然后才能实施更改。针对新适应症的BLA补充剂通常需要类似于原始申请中的非临床和CMC数据,FDA在审查补充剂时使用与审查BLAS相同的程序和行动。
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生物仿制药与参考产品排他性
2009年的《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)为被证明与FDA许可的参考生物制品高度相似、或与其高度相似或可互换的生物制品候选产品开辟了一条简短的审批途径。生物相似性通常可以通过分析研究、动物研究和一项或多项临床研究来证明,即要求产品与参考产品高度相似,尽管在临床上没有活性成分的微小差异,并且生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。可互换性要求产品与参考产品生物相似,并且该产品必须证明在任何给定的患者中,它可以预期产生与参考产品相同的临床结果,对于多次给药的产品,在先前给药后,可互换生物相似物和参考生物制品可以交替或交换,而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物制品而降低疗效的风险。被证明与FDA批准的参考生物制品生物相似或可互换的产品可能部分依赖于FDA先前对待批准的参考产品的安全性和有效性的确定,这可能会减少获得批准将该产品推向市场所需的成本和时间。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性,以及制造此类产品的工艺,构成了重大障碍,并减缓了FDA对BPCIA的实施。
根据BPCIA,生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外,FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的参考产品专营期内,如果FDA批准竞争产品的完整BLA,包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据,以证明其产品的安全性、纯度和有效性,另一家公司可能获得FDA的许可并销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上,还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。
生物制品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如上所述,如果授予儿科专有权,将使现有的专有期和专利条款增加6个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始,可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。
BPCIA是复杂的,并继续由FDA解释和实施。此外,还讨论了国会是否应该缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面,其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款,也是最近诉讼的主题。因此,《生物多样性公约》的最终执行存在很大的不确定性。
获得许可后FDA的要求
根据FDA许可证生产或分销的生物制品须受到FDA普遍和持续的监管,其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和产品促销有关的要求。在获得许可后,对批准的产品的大多数更改,如增加新的适应症或其他标签声明,都必须经过FDA的事先审查和许可。对于任何上市产品和制造此类产品的机构,也有持续的年度使用费要求,以及针对临床数据补充应用的新申请费。
通常情况下,即使生物制品已获得FDA的销售许可,FDA也可能要求满足某些许可后的要求,包括进行额外的临床研究。如果不满足批准后的要求,FDA可能会撤回对该生物制品的许可。此外,生物制品许可证的持有者必须向FDA报告某些不良反应,遵守有关其产品的广告和促销标签的某些要求,并在获得批准后继续保持质量控制和制造程序符合cGMP。此外,生物制品制造商及其分包商必须向FDA和州政府机构登记他们的工厂,并接受FDA和这些州机构的定期突击检查,以了解是否符合cGMP要求和其他方面的法规遵从性。对制造工艺的更改受到严格监管,通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差,并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此,制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力,以保持cGMP合规性。
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BLA许可的条件之一是要求制造作业持续符合cGMP。为了遵守cGMP,我们必须在我们自己的组织内和我们的合同制造设施内的培训、生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力。FDA对生产设施的成功检查通常是生物制品最终获得许可的先决条件。在BLA获得许可后,我们和我们的制造商将继续接受FDA的定期检查,以评估是否继续遵守cGMP要求和许可条件。我们还将面临由外国监管机构协调的类似检查。FDA定期检查赞助商与安全报告和/或生产设施有关的记录;后一项工作包括评估对cGMP的遵从性。因此,制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力,以保持cGMP合规性。
一旦获得许可,如果没有保持对监管要求和标准的遵守,或者如果产品上市后出现问题,FDA可能会撤回许可。后来发现产品存在以前未知的问题,包括预料不到的严重程度或频率的不良事件,或生产工艺,或未能遵守监管要求,可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息;实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险;或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外,其他潜在后果包括:
FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。生物制品只能用于许可的适应症,并根据批准的标签的规定进行宣传。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规,被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方,用于产品标签中未描述的用途,以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为,在不同的情况下,这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而,FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。
此外,处方药产品的分销,包括大多数需要处方的生物制品,都受《处方药营销法》(PDMA)的约束,该法案规定了联邦一级的药品样品分配,并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都限制了处方药产品样品的分配,并要求确保分配中的责任。
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专利期延长
在美国,在获得BLA许可后,相关药物专利的所有者可以申请最多五年的专利延期,这允许恢复专利期,作为对FDA监管过程中失去的专利期的补偿。允许的专利期延长通常计算为IND的生效日期和申请延长的专利的发布日期与BLA的提交日期之间的时间的二分之一,加上BLA提交日期和BLA批准日期之间的时间,最长不超过五年。如果FDA确定申请人没有进行尽职调查,则可以缩短时间。展期后的总专利期自产品许可之日起不超过14年。只有一项适用于许可生物制品的专利有资格延期,只有那些涉及该产品、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期,而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。但是,我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。有些(但不是全部)外国司法管辖区拥有专利期限延长或其他额外的专利排他性机制,这些机制可能或多或少比美国的机制更严格和更全面。
FDA对伴随诊断的批准和监管
一种治疗产品可能依赖于体外培养配对诊断,用于选择对该疗法更有可能有效的患者。如果安全有效地使用治疗药物取决于体外培养诊断,那么FDA通常会要求在FDA批准治疗产品的同时,批准或批准该诊断,即所谓的伴随诊断。2014年8月,FDA发布了最终指导意见,澄清了将适用于批准治疗产品和体外培养伴随诊断。根据指导意见,对于新药,配套诊断设备及其相应的治疗设备应同时获得FDA的批准或批准,用于治疗产品标签中指示的用途。2016年7月,FDA发布了一份指南草案,旨在帮助该药物治疗和治疗的赞助商体外培养关于共同开发产品的相关问题的配套诊断设备。
如果FDA确定配套诊断设备对于安全有效地使用新的治疗产品或适应症是必不可少的,如果配套诊断设备未同时获得批准或批准用于该适应症,FDA通常不会批准该治疗产品或新的治疗产品适应症,但高度未满足的医疗需求除外。配套诊断设备的批准或许可将确保该设备已经过充分评估,并在目标人群中具有足够的性能特征。的回顾体外培养因此,伴随着对我们候选治疗产品的审查,可能需要协调FDA的生物制品评估和研究中心以及FDA的设备和放射健康中心的审查。
在FDCA的领导下,体外培养诊断,包括伴随诊断,被作为医疗设备进行监管。在美国,医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等事项,均由美国食品药品监督管理局及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例管理。除非适用豁免,否则诊断测试在商业分销之前需要获得市场许可或FDA的批准。适用于医疗器械的FDA营销授权的三种主要类型包括售前通知,也称为510(K)批准、售前批准或PMA和De Novo分类请求。FDA通常要求体外培养伴随诊断旨在选择对癌症治疗有反应的患者,在药物批准的同时获得用于该诊断的PMA。
PMA过程,包括临床和临床前数据的收集,以及提交给FDA和FDA的审查,可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查,在此期间,申请人必须准备并向FDA提供有关该设备的安全性和有效性的合理保证,以及有关该设备及其部件的信息,其中包括设备设计、制造和标签。对于2023财年的大多数PMA,申请PMA的申请费为441,547美元。医疗器械机构还需缴纳年度登记费,目前为6,493美元,第三类器械定期报告的年费目前为15,454美元。FDA要求通过设备和放射健康中心认证的企业作为小企业的费用金额较低。此外,某些设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且受控良好的临床试验的结果,以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是,对于诊断,PMA应用程序通常需要有关分析和临床验证研究的数据。作为PMA审查的一部分,FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR),该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。
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PMA的批准不能得到保证,FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定,并要求额外的临床试验或其他数据,这些数据的生成可能既昂贵又耗时,而且可能会大大推迟批准。如果FDA对PMA申请的评估是有利的,FDA通常会发出可批准的信函,要求申请人同意特定条件,如标签的更改,或特定的附加信息,如提交最终标签,以确保PMA的最终批准。如果FDA对PMA或制造设施的评估不是很有利,FDA将拒绝批准PMA或出具不可批准的信函。一封不能批准的信将概述申请中的不足之处,并在可行的情况下,确定使PMA获得批准所需的条件。FDA还可能确定有必要进行额外的临床试验,在这种情况下,PMA的批准可能会推迟几个月或几年,同时进行试验,然后在PMA的修正案中提交数据。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准,FDA将为批准的适应症颁发PMA,这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件,其中包括对标签、促销、销售和分销的限制,以及对批准后研究和上市后监督的要求。一旦获得批准,如果没有遵守批准后的要求、批准条件或其他监管标准,或者在初步营销后发现问题,FDA可能会撤回PMA批准。
在设备投放市场后,它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守QSR的适用部分,其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。制造商还必须遵守医疗器械报告要求,以及与设备改正和拆卸相关的某些要求。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。
外国监管
除了美国的法规外,如果我们选择在美国以外销售任何产品,我们还将受到各种外国法规的约束,这些法规管理着我们候选产品的临床试验和商业销售和分销。无论我们的产品是否获得FDA的批准,我们在开始临床试验之前都必须获得监管机构的必要批准,如果需要,还必须获得外国独立伦理委员会的批准,以及在这些国家销售候选产品之前获得监管部门的批准。审批程序因国家而异,时间可能比FDA审批所需的时间长或短。管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。与美国一样,批准后的监管要求,如有关产品制造、营销或分销的要求,将适用于在美国境外获得批准的任何产品。
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其他医保法
其中,FDA、美国卫生与公众服务部(HHS)、监察长办公室、医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)以及州和地方司法管辖区以及其他国家和地区的类似监管机构对参与我们正在开发的药物的临床前和临床开发、制造、营销和分销的公司提出了大量繁重的要求。这些机构和其他联邦、州和地方实体对我们的候选产品的研发、测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、记录保存、批准、销售、商业化、营销、广告和促销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口等活动进行监管。我们开发的任何候选药物在美国合法上市之前都必须得到FDA的批准,在这些国家合法上市之前必须得到适当的外国监管机构的批准。一般来说,我们在其他国家的活动将受到与美国类似的性质和范围的监管,尽管可能存在重要的差异。此外,欧洲联盟或欧盟的监管的一些重要方面是集中处理的,但针对具体国家的监管在许多方面仍然是必不可少的。
尽管我们目前没有任何产品上市,但除了FDA对药品营销的限制外,我们还受到医疗保健法律和监管要求的约束,以及美国联邦和州政府的执法。像我们这样的制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。这样的监管可能会限制我们研究、开发,并最终销售、营销和分销我们获得营销批准的任何产品的财务安排和关系。这些法律包括但不限于:
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违反任何这些法律或任何其他适用的法律或法规可能会导致重大处罚,包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、交还、削减或重组业务、诚信监督和报告义务,以解决违规指控;被排除在联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外;以及监禁。确保商业安排符合适用的医保法,以及对政府当局可能进行的调查做出回应,可能会耗费时间和资源,并可能分散公司对其业务的注意力。
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承保和报销
任何药品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对该产品的承保范围,如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织,以及第三方付款人对该产品的报销水平。关于将提供的补偿范围和金额的决定是在逐个付款人的基础上作出的。这些第三方付款人正在越来越多地减少医疗保健项目(包括药品)和服务的覆盖范围和报销。此外,对于在医生监督下管理的产品,由于此类药物往往价格较高,获得保险和适当的补偿可能特别困难。此外,产品本身可能会单独报销,也可能不会。相反,医院或主管医生可能只会因提供使用我们产品的治疗或程序而获得报销。
此外,美国政府、各州和外国政府继续实施成本控制计划,包括价格控制、对保险和报销的限制,以及要求替代低成本或仿制药。在现有管制和措施的管辖范围内采取价格控制和成本控制措施,以及采取更严格的政策,可能会进一步限制任何药品的销售。减少任何药品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求,并对销售产生实质性的不利影响。
此外,作为参加某些联邦医疗保健计划并将产品纳入其中的条件,例如联邦医疗保险和联邦医疗补助,我们可能会受到联邦法律和法规的约束,这些联邦法律和法规要求制药商计算并向政府报告某些定价指标,包括医疗补助药品回扣计划下的平均制造商价格或AMP,以及联邦医疗保险平均销售价格、340B上限价格和向退伍军人事务部报告的非联邦AMP,以及关于医疗补助,就医疗补助受益人使用制造商的产品支付法定回扣。遵守这些法律和法规将需要大量资源,并可能对我们的收入产生实质性的不利影响。
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医疗改革
2010年3月,美国颁布了经《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》,该法案对政府和私营保险公司资助医疗保健的方式进行了重大改变。在其他可能影响我们业务的方式中,ACA建立了一个新的以患者为中心的结果研究所,以监督和确定比较临床有效性研究的优先事项,以努力协调和发展此类研究;实施了支付系统改革,包括全国支付捆绑试点计划,以鼓励医院、医生和其他医疗保健提供者通过捆绑支付模式提高某些医疗服务的协调性、质量和效率;实施联邦医生支付阳光法案;以及扩大医疗补助计划的资格标准和回扣。
自颁布以来,行政、司法和立法部门对ACA的某些方面提出了挑战。例如,虽然国会还没有通过全面的废除立法,但已经签署了两项影响ACA下某些税收实施的法案,包括从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任付款,这通常被称为“个人强制”。此外,2021年6月17日,美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战,但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前,总裁·拜登已经发布了一项行政命令,指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则,包括为通过ACA市场获得医疗保险设置障碍的政策。目前尚不清楚国会颁布或拜登政府实施的医疗改革措施,或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响ACA。
自ACA颁布以来,美国还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括2011年的预算控制法案,该法案除其他变化外,从2013年4月开始,导致向提供商支付的医疗保险支出每财年总计减少2%,由于后续立法,将持续到2031年(除了在新冠肺炎大流行期间暂时停止自动减支,从2020年5月1日到2022年3月31日,后来从2022年4月1日到2022年7月1日,削减幅度降至1%)。为了弥补新冠肺炎疫情期间的暂停,2030年,联邦医疗保险的支付将在上半年减少2.25%,下半年减少3%。此外,2021年美国救援计划法案从2024年1月1日起取消了药品制造商MDRP退税责任的法定上限。根据现行法律,作为ACA的一部分,药品制造商对涵盖的门诊药物的MDRP回扣责任上限为AMP的100%。然而,从2024年开始,如果承保门诊价格的增长速度快于通货膨胀率,药品制造商的MDRP回扣责任可能超过AMP的100%。
此外,2022年8月,总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案,或称爱尔兰共和军,该法案对医疗保险计划进行了重大改革,包括药品定价改革和创建新的医疗保险通胀退税。也就是说,爱尔兰共和军(1)对根据联邦医疗保险B和D部分报销的产品实施通胀回扣,前提是这些产品的价格增长快于通胀;(2)对联邦医疗保险D部分的福利进行修改,从2025年开始,受益人的年度自付支出上限为2,000美元,同时对制药制造商施加新的折扣义务;(3)从2026年开始,在与CMS进行价格谈判后,为联邦医疗保险B和D部分涵盖的固定数量的高支出药品和生物产品建立一个“最高公平价格”。
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2022年2月2日,拜登政府表示将继续致力于癌症登月计划,该计划最初于2016年启动。政府在声明中指出,该倡议的新目标包括解决不平等问题,以确保更广泛地获得尖端癌症疗法,并投资于强有力的新治疗渠道。此外,2022年10月14日,总裁·拜登还发布了关于降低美国人处方药成本的行政命令,指示HHS部长考虑是否选择新的医疗支付和交付模式供CMS创新中心测试,这些模式将降低药品成本,并促进参加联邦医疗保险和医疗补助计划的受益人获得创新药物疗法。最近,2023年2月14日,HHS发布了一份报告,以回应2022年10月14日的行政命令,其中包括选择三种潜在的药物可负担性和可获得性模型,由CMS创新中心进行测试。具体地说,该报告涉及:(1)允许D部分赞助商建立“高价值药物清单”,将某些常见仿制药的最高共同支付金额设定为2美元;(2)以医疗补助为重点的模式,将在CMS、制造商和州医疗补助机构之间建立合作伙伴关系,从而产生基于多个州结果的协议或某些细胞和基因治疗药物;以及(3)调整联邦医疗保险B部分加速批准计划药物的付款金额以推进新疗法开发的模式。
与此同时,美国各州越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规,包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施。在某些情况下,各州还鼓励从其他国家进口药品和生物制品,并采用批量采购。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会对我们的业务前景、财务状况和运营结果产生不利影响。此外,地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们候选产品的最终需求,或者给我们的产品定价带来压力。
我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革和/或药品定价措施,其中任何措施都可能影响药品的定价和/或可用性、联邦和州政府以及其他第三方付款人为医疗产品和服务支付的金额,和/或我们创造收入、实现或维持盈利能力或将我们未来可能获得监管批准的产品商业化的能力。
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数据隐私和安全
许多州、联邦和外国的法律和法规管理个人信息(包括与健康有关的信息)的收集、传播、使用、获取、隐私和安全。此类法律和法规可能适用于我们的业务或我们合作伙伴的业务,包括医疗信息隐私和安全法(例如HIPAA)、联邦和州消费者保护法律及法规(例如联邦贸易委员会法第5条)、州隐私法(例如加州消费者隐私法或CCPA,经2023年加州消费者隐私权法案或CPRA修订;弗吉尼亚州消费者数据保护法于2023年生效)、数据泄露通知法以及欧盟一般数据保护法规。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变,可能相互冲突,使合规工作复杂化,并可能导致调查、诉讼或行动,导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。
员工与人力资本管理
概述
我们把“要聪明”、“要服务”、“要勇敢”、“要顽强”和“做你自己”等价值观视为追求卓越的使命,也是我们成功的基础。这些价值观创造了一种以科学和患者为重点的文化,并促进了信任、团队合作和庆祝。截至2023年3月22日,我们雇佣了75名全职永久员工。在这些员工中,约49%拥有包括博士、医学博士、工商管理硕士和法学博士在内的高级学位,约69%从事研究和开发活动。我们一半以上的劳动力和行政领导层是由妇女组成的。我们的员工没有工会代表,也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。
我们认为员工的智力资本是我们业务的重要驱动力。我们在2022财年扩大了员工队伍;聘请了新员工来支持我们的临床和临床前工作,增加了我们的研究、临床开发、临床运营以及一般和行政职能。我们不断评估我们的业务需求和机会,并努力在内部专业知识和能力与外包专业知识和能力之间取得平衡。
战略
我们的人力资本资源目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们的员工。我们相信,我们的持续成功直接归功于我们员工的奉献、敬业和表现。我们努力吸引和留住经验丰富的操作员、肿瘤学专家、临床医生和生物制药资深人士,他们具有深厚的市场知识和洞察力,并具有为患者提供解决方案的坚定愿景。为了实现这一目标,我们提供了一个包容和授权的工作环境,培育了一种建立在多样性、公平和包容的基础上的文化,奖励业绩和领导技能,并通过提供有竞争力的薪酬和福利计划。
文化与员工敬业度
我们还高度重视我们团队的多样性,包括性别、背景和专业知识,以培养我们的创新文化。我们的员工遵循我们的行为准则,该准则为业务行为设定了基本要求,并作为我们政策、程序和指导方针的基础,所有这些都为预期的员工行为提供了额外的指导。
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薪酬和福利
药物开发是一项复杂的工作,需要跨越广泛学科的深厚专业知识和经验。生物技术和制药公司,无论大小,都在争夺数量有限的合格申请者来填补专门的职位。作为我们全面奖励理念的一部分,我们提供有竞争力的薪酬和福利来吸引和留住顶尖人才。我们致力于公平和公平地对待我们对各级员工的薪酬和福利。我们提供的全部奖励包括一系列支持员工财务健康的计划,包括年度绩效激励机会、退休储蓄计划、健康和福利福利、带薪休假和灵活的工作时间安排。我们还允许员工参与股权激励计划。我们股权激励计划的主要目的是使我们的股东和有资格获得奖励的人的利益保持一致,留住并激励高管、董事、员工和其他服务提供商,并鼓励他们按照我们的长期最佳利益行事。
持续的专业发展
我们注重吸引、留住和培养优秀人才。我们为员工提供报销和参加专业发展课程的时间,这些课程包括技术培训、基于能力的研讨会和领导力发展计划。直接经理还在确定个性化发展计划方面发挥积极作用,以帮助其员工充分发挥其潜力,并为提升和增加责任创造机会,以增强员工的参与度和留住员工。随着我们的发展,我们致力于保持和增加我们对员工的投资,包括改善我们雇用、发展、激励和留住员工的方式。
安全和福祉
工作场所的员工健康和安全是我们的主要优先事项之一。由于新冠肺炎疫情带来了新的挑战,我们采取了各种措施来支持我们的员工,包括过渡到远程工作和提供灵活的工作时间。与此同时,我们通过制定旨在确保健康环境的严格协议,保护了依赖设施的员工,包括那些维持我们的研发活动所需的员工。
董事会监督
我们的董事会,或称董事会,认识到我们团队的关键重要性,以及确保以价值观为基础的文化为中心的多样化、包容性和创新性工作环境的必要性。我们的董事会定期与管理层开会,讨论影响我们员工的问题,并专注于如何支持我们的员工。我们对文化的关注来自我们的董事会,并贯穿整个公司。在评估我们的首席执行官和管理团队时,我们非常重视他们对我们整体文化的贡献。
我们董事会的薪酬委员会负责与管理层一起审查我们的人力资源活动,其中包括与员工发展、管理和敬业度、薪酬公平以及我们的人口统计、多样性和包容性有关的事项。
我们董事会的提名和公司治理委员会负责制定并向董事会推荐任何与公司责任和可持续性有关的公司计划,包括环境、社会和治理问题。
企业信息
我们于2018年6月11日在特拉华州注册成立,并于2019年7月与第一名员工和首轮融资一起启动。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市剑桥路150号,邮编:02140,电话号码是(617221-9059)。我们的网站地址是www.pyxisoncology.com。
我们网站中的信息或可以通过我们的网站访问的信息不是本Form 10-K年度报告的一部分。我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及根据交易法第12(A)或15(D)节提交或提交的对该等报告的修订,在以电子方式提交或提交给美国证券交易委员会后,可在合理可行的范围内尽快免费在我们的网站上或通过我们的网站免费获取。美国证券交易委员会维护着一个互联网网站,其中包含有关我们在Sec.gov提交的文件的报告、委托书和信息声明以及其他信息。这些网站的内容不包括在本文件中。此外,对这些网站的URL的引用仅用于非活动文本引用。
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第1A项。RISK因子。
我们的业务涉及很高的风险。您应考虑并仔细阅读以下所述的所有风险和不确定因素,以及本10-K年度报告中包含的其他信息,包括本10-K年度报告末尾的财务报表和相关说明。下面描述的风险并不是我们面临的唯一风险。任何下列风险或其他风险及不确定因素的发生,可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩造成重大不利影响。在这种情况下,我们普通股的交易价格可能会下降,您可能会损失全部或部分投资。这份Form 10-K年度报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述和估计。由于特定因素,包括下文所述的风险和不确定因素,我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
我们是一家临床阶段的生物制药公司,运营历史有限,自成立以来一直蒙受重大亏损。我们预计至少在未来几年内会出现亏损,可能永远不会实现或保持盈利。
我们是一家临床阶段的生物制药公司,运营历史有限。自成立以来,我们遭受了重大的运营亏损。我们报告截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度净亏损分别为1.207亿美元和7600万美元。截至2022年12月31日,我们的累计赤字为2.124亿美元。到目前为止,我们还没有从产品销售中获得任何收入,主要通过出售我们的股权来为我们的运营提供资金。因此,我们预计还需要几年时间,如果有的话,我们才能有一个产品候选产品准备好进行监管许可和商业化。我们可能永远不会在这些活动中取得成功,即使我们成功了,也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。为了成为并保持盈利,我们必须成功地开发、获得营销许可证并将产生大量收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功,包括但不限于,采购临床和商业规模的制造,成功完成我们候选产品的临床前研究和临床试验,与第三方建立进行临床试验的安排,为我们的候选产品获得营销许可,制造、营销和销售我们可能获得营销许可的任何产品,发现或获得更多候选产品的权利,确定合作伙伴以开发我们确定的候选产品或现有候选产品的其他用途,以及成功完成合作伙伴候选产品的开发。
我们预计,至少在未来几年内,我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计我们的费用将大幅增加,如果我们:
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如果美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或欧洲药品管理局(EMA)或其他类似的监管机构要求我们在目前预期进行的试验之外进行试验,或者如果我们在为完成我们计划的临床试验或任何候选产品的临床开发而建立适当的制造安排方面遇到任何延误,我们的费用可能会超出我们的预期。
由于与药品开发相关的众多风险和不确定性,我们无法准确预测我们将产生的增加费用的时间或金额,或者我们何时能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利,我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利,将降低公司的价值,并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持研发努力或继续运营的能力。我们公司的价值或我们普通股的价值下降,也可能导致投资者失去全部或部分投资。
如果我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售,我们预计将产生与这些批准的候选产品商业化相关的巨额成本。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入,我们也可能无法盈利,可能需要获得额外的资金才能继续运营。
我们将需要大量额外资本来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金,我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的一个或多个研究和产品开发计划或未来的商业化努力。
生物制药产品的开发,包括进行临床前研究和临床试验,是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程,需要数年时间才能完成。自成立以来,我们的业务消耗了大量现金,我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加,特别是在我们继续对我们的候选产品PYX-201和PYX-106进行临床试验以及推进其他临床前研究和开发计划的情况下。例如,为了将开发努力和支出重新集中到我们的两个最先进的项目PYX-201和PYX-106上,我们决定暂停PYX-203和PYX-102的临床前开发。即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售,我们预计也会产生与销售、营销、制造和分销活动相关的巨额成本。如果FDA、EMA或其他类似的监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验或临床前研究,我们的费用可能会超出预期。其他意想不到的成本也可能出现。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定,我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际资源和资金数量。因此,我们将需要获得大量额外资金,以继续我们的行动。
截至2022年12月31日,我们拥有约1.793亿美元的现金和现金等价物。根据我们目前的运营计划,我们估计现有的现金和现金等价物将使我们能够为2025年上半年的运营费用和资本支出需求提供资金。我们对我们预计能够继续为我们的业务提供资金的时间的估计是基于可能被证明是错误的假设,我们可能会比目前预期的更早使用我们可用的资本资源。不断变化的情况--其中一些可能超出了我们的控制--可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期,我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。
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我们打算将我们的现金和现金等价物用于与我们的候选产品、发现计划、业务开发活动和其他一般公司目的相关的开发和监管活动。推进我们候选产品的开发将需要大量资金。我们的现金和现金等价物将不足以通过监管许可为我们的任何候选产品提供资金。由于与任何单个候选产品的成功研究和开发相关的时间和活动的长度非常不确定,我们无法估计我们将需要多少实际资金用于开发、营销许可和商业化活动。我们的营运开支的时间和数额将主要视乎:
如果我们不能及时或在可接受的条件下获得资金,我们可能不得不推迟、减少或终止我们的研发计划和临床前研究或临床试验(如果有的话),限制战略机会或进行裁员或其他公司重组活动。我们还可能被要求通过与合作者或其他人的安排寻求资金,这些安排可能要求我们放弃一些我们原本会自己追求的技术或产品候选产品的权利。我们预计在可预见的未来不会实现产品销售收入或授权产品的版税收入,除非我们的候选产品经过临床测试、获得商业化许可并成功营销。到目前为止,我们主要通过出售股权证券来为我们的运营提供资金。我们未来将被要求寻求额外的资金,我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和其他因素,其中许多因素是我们无法控制的。我们可能无法以可接受的条款或根本不能获得额外的资金。例如,全球经济发展、政治动荡、高通胀、新冠肺炎疫情等因素导致的市场波动可能会对我们在需要时获得资本的能力产生不利影响。如果我们通过发行股权证券筹集额外资金,我们的股东将受到稀释,任何融资条款都可能对我们股东的权利产生不利影响。此外,作为向我们提供额外资金的条件,未来的投资者可以要求并可能被授予比现有股东更高的权利。
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影响金融服务业的不利事态发展,包括涉及流动性、金融机构或交易对手违约或不履行的事件或担忧,可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。
涉及影响金融机构、交易对手或金融服务业其他公司的有限流动性、违约、不良业绩或其他不利事态发展的事件,或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言,过去曾导致并可能在未来导致整个市场的流动性问题。最近一次是在2023年3月10日,硅谷银行(SVB)被加州金融保护和创新部关闭,后者任命联邦存款保险公司(FDIC)为接管人。同样,2023年3月12日,Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分别被卷入破产管理程序。尽管我们认为有必要或适当地评估我们的银行和客户关系,但我们获得的资金来源和其他信贷安排足以为我们当前和预计的未来业务运营提供资金或资本化,可能会受到影响我们、金融服务业或整体经济的因素的严重损害。除其他外,这些因素可能包括流动性紧张或失败、履行各类金融、信贷或流动资金协议或安排下的义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定,或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。
此外,投资者对美国或国际金融体系的担忧可能会导致不太有利的商业融资条款,包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约,或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制,从而使我们更难以可接受的条款获得融资,甚至根本不融资。除其他风险外,任何可用资金或现金和流动性资源的减少都可能对我们履行运营费用、财务义务或履行其他义务的能力产生不利影响,导致我们违反合同义务,或导致违反联邦或州工资和工时法。上述任何影响,或由上述因素或其他相关或类似因素所导致的任何其他影响,均可能对我们的流动资金及我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。
我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度,也难以评估我们未来的生存能力。
我们于2018年注册成立,并于2019年年中开始人员配备和有意义的运营,到目前为止,我们的运营一直专注于开发和进行临床前研究,并自2023年第一季度以来,启动我们候选产品的第一阶段临床试验。到目前为止,我们还没有证明我们有能力成功完成临床试验,获得营销许可证,直接或通过第三方制造商业规模的产品,或进行成功的产品商业化所需的销售、营销和分销活动。因此,如果我们有更长的运营历史,或者如果我们已经成功地完成了一些或所有类型的活动,您对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确
此外,作为临床期生物制药公司,我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的挑战。我们需要在某个时候从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司,而我们可能无法成功实现这一转型。
我们预计,由于各种因素,我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动,其中许多因素是我们无法控制的。因此,您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。
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与我们的候选产品的发现和开发相关的风险
我们严重依赖处于早期开发阶段的PYX-201和PYX-106的成功,如果PYX-201和/或PYX-106在临床试验中不成功,或者没有获得监管批准或许可,或者没有成功商业化,我们的业务将受到实质性和不利的影响。
到目前为止,我们已经在开发PYX-201和PYX-106方面投入了大量的努力和财政资源。我们未来的成功在很大程度上取决于我们成功启动和完成临床开发、获得监管许可并成功将PYX-201和PYX-106商业化的能力,而这可能永远不会发生。我们目前没有获得批准或许可进行商业销售的产品,可能永远无法开发出适销对路的产品。我们预计未来几年我们的大部分努力和支出将用于PYX-201和PYX-106,这将需要临床开发、临床和制造活动的管理、监管许可、建立商业规模制造以及重大的销售、营销和分销工作,然后我们才能从任何商业销售中获得任何收入。我们不能确定我们是否能够成功完成这些活动中的任何一项,或者即使PYX-201和PYX-106获得监管许可,这些产品也能够成功地与其他公司提供的疗法和技术竞争。
生物制品的研究、测试、制造、标签、许可、销售、包装、营销和分销都受到FDA和其他国家类似监管机构的广泛监管。我们不被允许在美国销售PYX-201和PYX-106,直到我们适当地获得FDA对此类候选产品的生物制品许可证申请或BLA的许可。此外,我们不被允许在任何外国销售PYX-201和PYX-106,直到我们从这些国家获得必要的许可证或批准。我们还没有向FDA提交BLA,也没有向任何其他类似的监管机构提交PYX-201和PYX-106的类似申请。我们在几年内都无法做到这一点,如果有的话。如果我们无法在一个国家/地区获得必要的PYX-201和PYX-106的监管许可或批准,我们将无法在该国家/地区将此类候选产品商业化。因此,我们的财务状况将受到重大不利影响,我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。
我们的候选产品可能会在开发中失败或遭遇延误,从而对其商业生存能力产生实质性和不利的影响。如果我们或我们现有或未来的合作伙伴无法启动和完成我们候选产品的临床开发,无法获得监管部门的批准或许可,或无法将其商业化,或者在这样做方面遇到重大延误,我们的业务将受到实质性损害。
我们没有产品上市,我们的候选产品中只有两个目前处于临床开发的早期阶段。因此,他们失败的风险很高。我们实现和维持盈利的能力取决于获得监管许可并成功地将我们的候选产品商业化,无论是单独还是与第三方合作。在获得我们候选产品商业分销的监管许可之前,我们或现有或未来的合作伙伴必须进行广泛的临床前研究和临床试验,以证明我们候选产品在人体上的安全性、纯度和有效性。此外,新抗体的开发是复杂和困难的。尽管我们的发现和临床前计划最初可能在确定潜在的候选产品方面显示出希望,但由于多种原因,它们可能无法转化为临床开发的候选产品,包括我们使用的靶标选择方法可能不成功,因为我们无法生成适用的候选抗体。此外,我们的几个候选产品已获得许可,我们将继续寻找其他候选产品以获得许可或收购。我们的临床前研究或临床试验可能不会复制或推进在我们获得许可或获得候选产品之前完成的研究计划和临床前研究的结果。
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如果我们遇到任何延迟或阻碍候选产品的监管许可或我们将其商业化的问题,我们可能没有财力继续开发候选产品,或修改现有候选产品或与其进行新的合作,包括:
如果发生上述任何一种情况,我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化,这可能会对我们的业务造成实质性损害。此外,如果我们没有获得监管部门的批准,我们可能无法继续运营。
作为一家完成临床试验或提交BLA或NDA的公司,我们没有经验,可能无法成功完成PYX-201和PYX-106。
临床试验的进行是一个漫长、昂贵、复杂和高度监管的过程。尽管我们的员工过去在其他公司工作时,在许多治疗领域进行了成功的临床试验并提交了监管申请,但作为一家公司,我们没有完成任何临床试验,或者提交了BLA或新药申请或NDA,因此可能需要比我们预期的更多的时间和更大的成本。未能开始或完成我们的临床试验或计划中的监管提交,或延迟提交,将阻止我们获得监管部门的批准并将PYX-201和PYX-106商业化,这将对我们的财务业绩产生不利影响。大规模的临床试验将需要大量额外的财政和管理资源,并依赖第三方临床研究人员和顾问。依赖第三方临床研究人员、合同研究组织或CRO和顾问可能会导致我们遇到我们无法控制的延误。此外,在我们的临床前研究或临床试验中依赖第三方可能会使我们面临风险,即他们可能无法充分遵守我们计划提交给监管机构的任何研究或试验所需的良好实验室实践或GLP或良好临床实践或GCP。我们可能无法及时或根本无法以我们可以接受的条款确定并与足够的调查人员、CRO和顾问签订合同。
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我们可能无法提交IND在我们预期的时间内开始额外的临床试验,即使我们能够,FDA也可能不允许我们继续进行。
我们可能会在未来提交更多的IND。在支持IND的研究中,我们可能会遇到制造延迟或其他延迟。此外,我们不能确定提交IND将导致FDA允许我们开始临床试验,或者一旦开始,不会出现导致我们临床试验暂停或终止的问题。此外,即使适用的监管机构同意我们IND中规定的临床试验的设计和实施,我们也不能保证这些监管机构将来不会改变他们的要求,或者不会出现FDA或其他监管机构可能会部分或全部暂停我们的临床试验的情况。这些考虑适用于上述IND,也适用于我们可能在未来作为现有IND的修正案或新IND的一部分提交的新的临床试验。任何未能在我们预期的时间期限内提交IND或获得继续进行我们的试验的授权,都可能阻止我们及时完成临床试验或将我们的产品商业化。
我们的临床前研究和临床试验可能无法充分证明我们的任何候选产品的安全性、纯度和有效性,这将阻碍或推迟开发、监管批准或许可和商业化。
在我们的任何候选产品(包括PYX-201和PYX-106)的商业销售获得监管许可之前,我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验来证明我们的候选产品是安全、纯净和有效的,符合BLA的要求。临床前和临床试验费用昂贵,可能需要数年时间才能完成,这些活动的结果本身也不确定。失败可能在临床前研究和临床试验过程中的任何时候发生,由于我们的候选产品处于早期开发阶段,从未在人体上进行过测试,因此失败的风险很高。此外,类似候选产品的其他开发商在临床前或临床测试中看到的任何失败或不良结果都可能对我们计划的成功产生实质性影响。我们可能永远不会成功地开发出适销对路的产品。
我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果也可能不能预测后期临床试验的结果。尽管候选产品可能在临床前研究和早期临床试验中显示出有希望的结果,但在随后的临床试验中可能被证明不是有效的。例如,在动物身上进行测试的条件与在人类身上进行测试的条件不同,因此,动物研究的结果可能无法准确预测人类的体验。通过临床前研究和临床试验的候选产品失败通常会导致极高的流失率。尽管在临床前研究和/或初步临床试验中取得了成功,但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性、纯度和效力概况。同样,早期较小规模的临床试验可能不能预测大规模关键临床试验的最终安全性、纯度和效力。生物制药行业的许多公司在高级临床试验中遭受了重大挫折,原因是缺乏效力、效力持久性不足或不可接受的安全性问题,尽管在早期试验中取得了令人振奋的结果。大多数开始临床前研究和临床试验的候选产品从未获得商业化批准或许可。此外,我们进行的临床前研究或临床试验可能与在我们获得许可或获得候选产品之前完成的研究计划和临床前研究的结果相矛盾、破坏或以其他方式不复制或推进,这可能会对我们的业务、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
此外,我们预计我们候选产品的第一批临床试验可能是开放标签研究,患者和研究人员都知道患者正在接受的是研究产品候选还是现有的许可生物制品。最典型的是,开放标签临床试验只测试候选的研究产品,有时会以不同的剂量水平进行测试。开放标签临床试验受到各种限制,这些限制可能夸大任何治疗效果,因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。此外,开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响,即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗,并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。FDA也可能不认为开放标签临床试验是足够的和良好控制的试验,足以支持BLA许可。
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我们可能进行的任何临床前研究或临床试验可能无法证明获得监管许可以营销我们的候选产品所需的安全性、纯度和效力。如果我们正在进行的或未来的临床前研究和临床试验的结果对于我们的候选产品的安全性、纯度和有效性没有定论,如果我们没有达到具有统计和临床意义的临床终点,或者如果我们的候选产品存在安全问题,我们可能会阻止或推迟获得这些候选产品的营销许可。在某些情况下,由于许多因素,同一候选产品的不同临床前研究和临床试验的安全性、纯度和效力结果可能存在显著差异,包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和对临床试验方案的遵守以及临床试验参与者的退学率。我们的试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度,这是不可接受的。如果发生这种情况,或者如果其他类似产品的开发商发现他们的候选产品的副作用严重到不可接受的程度或普遍存在,我们的试验可能会暂停或终止,FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝对我们的候选产品进行任何或所有目标适应症的许可。与产品相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成正在进行的试验的能力,或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
此外,我们的候选产品可能会在与靶标毒性相关的临床试验中引起不良副作用。如果观察到靶标毒性,或者如果我们的候选产品具有意想不到的特性,我们可能需要放弃它们的开发,或者将开发限制在更狭窄的用途或子群中,在这些用途或子群中,从风险-收益的角度来看,不良副作用或其他特性不那么普遍、不那么严重或更容易接受。许多化合物最初在治疗癌症的早期测试中表现出了希望,但后来发现它们会产生副作用,阻止这种化合物的进一步发展。
我们的临床前计划可能会延迟或永远不会进入临床试验,这将对我们及时或根本无法获得监管批准或许可或将这些计划商业化的能力产生不利影响。
为了获得FDA、欧盟委员会(根据EMA人类医药产品委员会的意见)或其他类似的许可证来销售新的生物制品,我们必须证明在人类身上的安全性、纯度和效力或功效。为了满足这些要求,我们将必须进行充分和良好控制的临床试验。在我们可以开始对候选产品进行临床试验之前,我们必须完成广泛的临床前研究,以支持我们计划在国外进行的IND或类似应用。我们不能确定我们的临床前研究是否及时完成或结果,也不能预测FDA或其他类似的外国当局和独立伦理委员会是否会接受我们提出的临床计划,或者我们的临床前研究结果是否最终将支持我们计划的进一步发展。因此,我们不能确保我们能够在我们预期的时间表上提交IND或类似的临床前计划申请,我们也不能确保IND或类似申请的提交将导致FDA或其他监管机构或独立伦理委员会允许临床试验开始。
进行临床前研究是一个漫长、耗时和昂贵的过程。时间长度可以根据程序的类型、复杂性和新颖性而有很大的不同,并且每个程序通常可以是几年或更长时间。我们或潜在的未来合作伙伴进行的临床前研究的任何延误都可能导致我们产生额外的运营费用。候选产品的临床前研究的开始和完成速度可能会因许多因素而延迟,例如:
此外,由于临床前评估的标准正在发展,可能会迅速变化,即使我们与FDA就IND前的建议达成协议,FDA可能不会接受IND提交的文件。即使我们的临床前项目真的开始临床试验,我们的临床试验或开发努力也可能不会成功。
68
临床测试和产品开发是一个漫长而昂贵的过程,结果不确定。我们可能会在完成临床测试以及我们候选产品的开发和商业化过程中产生意想不到的成本或遇到延迟,或者最终无法完成。
临床测试费用昂贵,难以设计和实施,可能需要数年时间才能完成,而且时间和结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在该过程的任何阶段。在临床试验期间或作为临床试验的结果,我们可能会遇到许多不可预见的事件,这些事件可能会推迟或阻止我们获得营销许可或将我们的候选产品商业化,包括:
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如果我们被要求对我们的候选产品进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试,如果我们无法成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试,如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻微阳性,或者如果存在安全问题,我们可能会:
例如,FDA推出了项目 擎天柱2021年,作为一项改革肿瘤学药物开发中剂量优化和剂量选择范式的倡议,FDA担心当前的剂量选择范式可能导致分子靶向治疗的剂量和时间表在启动关键试验之前没有得到充分的表征。通过与生物制药行业、学术界和其他利益相关者的合作,FDA这一倡议的目标是推进肿瘤学剂量发现和剂量优化范例,强调最大限度地提高疗效以及安全性和耐受性的剂量选择。为了支持这一倡议,FDA可能会要求肿瘤学候选产品的赞助商在批准前或批准后进行剂量优化研究。FDA还继续制定和最终确定指导文件,并实施关于肿瘤学候选产品的开发和临床研究的倡议。
如果我们在临床前研究或临床试验或在获得营销许可证方面遇到延误,我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始,是否需要重组,或是否会如期完成,或者根本不知道。重大的临床前研究或临床试验延迟也可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限,或者可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场,并削弱我们成功将候选产品商业化的能力,这可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。
此外,癌症治疗有时被描述为一线、二线或三线。FDA通常只批准或许可新的肿瘤学疗法最初仅用于三线或以后使用,这意味着在两种或两种以上其他治疗失败后使用。当癌症被及早发现时,一线疗法,通常是激素疗法、手术、放射疗法、免疫疗法或这些疗法的组合,有时足以治愈癌症或延长生命,而不需要治愈。当先前的治疗无效时,对患者进行二线和三线治疗。我们的临床试验将在接受过一种或多种先前治疗的患者身上进行,我们预计最初将寻求将这些候选产品用作二线或三线治疗的监管许可。随后,对于那些被证明是足够有益的产品(如果有的话),我们预计可能会寻求许可作为一线治疗,但我们开发的任何候选产品,即使被批准用于二线或三线治疗,也可能不会被批准用于一线治疗,并且在寻求和/或获得一线治疗的任何许可之前,我们可能必须进行额外的临床试验。
涉及FACT平台的任何失败或挫折,包括不良事件,都可能对我们的研究渠道和未来的成功产生不利影响。
我们在我们的ADC产品候选产品PYX-201中使用FACT平台。涉及FACT平台的任何失败或挫折,包括不良事件,都可能对我们的研究渠道和未来的成功产生不利影响。例如,我们可能发现与FACT平台相关的以前未知的风险,或可能比我们目前认为的更有问题的其他问题,这可能会延长获得监管批准所需的观察期,需要进行额外的临床测试,或导致无法获得监管许可。如果我们的ADC候选产品中使用的FACT平台或其任何组件不安全,我们将被要求放弃或重新设计我们通过FAT平台开发的其他候选产品,这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
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我们可能不会成功地利用和扩大FACT平台来继续建立产品候选渠道和开发适销对路的产品。
我们正在使用FACT平台开发PYX-201,并继续建立我们的候选产品管道。我们的业务不仅取决于我们成功开发我们的候选产品、获得监管许可并将其商业化的能力,还取决于我们通过我们的平台继续产生新的候选产品的能力。即使我们成功地继续建立我们的管道并进一步推进我们当前候选产品的开发,任何额外的候选产品也可能不适合临床开发,包括由于有害的副作用、制造问题、效力有限或其他表明它们不太可能在临床开发中成功、获得营销许可或获得市场认可的产品。如果我们不能通过成功地将候选产品商业化来验证我们的技术平台,我们可能无法在未来期间获得产品、许可或协作收入,这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
我们可能会将资源花在追求特定的候选产品上,而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品。
由于我们的财务和管理资源有限,我们必须就追求哪些目标和候选产品做出战略决定,并可能放弃或推迟追求其他目标或候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。未能正确评估潜在的候选产品可能会导致我们将重点放在市场潜力较低的候选产品上,这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们在当前和未来针对特定目标或适应症的研究、候选产品和发现计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场,我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利,而在这种情况下,保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。
如果我们开发的任何候选产品的市场机会比我们认为的要小,我们的收入可能会受到不利影响,我们的业务可能会受到影响。
我们当前计划或未来产品候选的潜在可寻址患者群体可能是有限的,患有我们目标癌症的患者数量可能会低于预期。我们产品候选产品的潜在可寻址患者群体仅为估计数字。这些估计可能会被证明是不正确的,美国和其他地方潜在患者的估计数量可能会低于预期。也可能是这类患者可能无法接受我们的候选产品治疗,或者患者可能变得越来越难以识别和接触,其中任何一种情况都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。
我们为我们的候选产品估计的潜在市场和市场机会基于各种输入,包括第三方发布的数据、我们自己的市场洞察和内部市场情报,以及内部生成的数据和假设。我们没有独立核实任何第三方信息,也不能保证其准确性或完整性。市场机会估计,无论是从第三方来源获得或派生的,还是从内部制定的,都受到重大不确定性的影响,并基于可能被证明不准确的假设和估计。尽管我们相信我们的市场机会估计是合理的,但这样的信息本质上是不准确的。此外,由于各种因素,我们对市场机会的假设和估计必然受到高度不确定性和风险的影响,这些因素包括但不限于本年度报告Form 10-K中描述的那些因素。如果这些第三方或内部生成的数据被证明是不准确的,或者如果我们在基于这些数据的假设中出错,我们的实际市场可能比我们估计的更有限。此外,这些不准确或错误可能会导致我们错误地配置资本和其他关键业务资源,这可能会损害我们的业务。
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市场可能不会接受我们的候选产品,因为它们基于我们的新型治疗方式,而且我们可能不会从候选产品的销售或许可中产生任何未来的收入。
即使获得了候选产品的监管许可,由于产品能否以具有竞争力的成本销售以及产品是否被市场接受等因素,我们也可能无法从产品的销售中产生或维持收入。我们正在开发的一些产品候选是基于FACT平台的,这是一种新的技术和治疗方法。我们未来的成功取决于这种新的治疗方法的成功开发。此外,像我们这样的新产品候选产品的监管许可过程可能比其他更知名或经过广泛研究的产品候选产品的成本更高,耗时更长。没有监管机构批准使用FACT平台进行任何治疗。由于这些因素,我们更难预测产品候选开发的时间和成本,我们也无法预测FACT平台是否会导致任何产品的开发和营销许可。我们在未来遇到的与我们的任何项目相关的任何开发问题都可能导致重大延迟或意外成本,或者可能阻碍商业上可行的产品的开发。升级我们的产品给我们带来了巨大的挑战,包括:
这些因素中的任何一个都可能阻止我们将我们可能及时或有利可图地开发的任何候选产品商业化。
对新疗法的接受有重大影响的市场参与者,如医生和第三方付款人,可能不会采用基于平台和技术的产品或治疗,我们可能无法说服医学界和第三方付款人接受和使用我们或我们现有或未来的合作伙伴开发的任何候选产品,或为其提供优惠的报销。市场对我们的候选产品的接受程度将取决于其他因素:
如果我们商业化的任何候选产品未能获得市场接受,可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
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我们的开发工作还处于早期阶段。我们的主要候选产品PYX-201和PYX-106处于临床开发的早期阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来研究或试验的结果。临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成后或在后期临床试验中取得的结果。
临床前研究的结果可能不能预测临床试验的结果,任何正在进行的早期临床试验的结果也可能不能预测后期临床试验的结果。此外,临床试验的初步成功可能并不代表这些试验在后期临床试验中完成后所取得的结果。特别是,在我们计划的早期临床试验中,患者数量较少,可能会使这些试验的结果不太能预测后来的临床试验的结果。例如,即使成功,我们候选产品PYX-201和PYX-106以及其他候选产品的第一阶段临床试验结果可能无法预测这些候选产品或任何其他候选产品的进一步临床试验结果。此外,临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响,许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意,但仍未能获得其产品的营销许可。我们未来的临床试验可能最终不会成功,也不会支持我们的任何候选产品的进一步临床开发。通过临床试验的候选产品有很高的失败率。制药和生物技术行业的许多公司在临床开发方面遭遇了重大挫折,即使在早期的研究中取得了令人鼓舞的结果。我们临床开发中的任何这样的挫折都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景造成实质性的损害。
此外,我们可能会不时公布我们计划中的临床试验的中期、顶级或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险,即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得,一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或最重要的数据仍需接受审计和核实程序,这可能会导致最终数据与我们先前宣布或公布的初步数据有很大不同。因此,在最终数据可用之前,应谨慎看待中期数据、营收数据和初步数据。初步、营收或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。
如果我们在临床试验中招募患者时遇到延误或困难,我们提交申请和获得必要的营销授权(如果有的话)的时间可能会推迟或阻止。
如果我们不能按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求,找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验,我们可能无法为我们的候选产品启动临床试验。虽然我们相信我们将能够招募足够数量的患者参加每一项临床试验,但我们无法肯定地预测,在一般情况下,特别是在新冠肺炎大流行期间,招募这些罕见适应症的患者参加试验将会有多困难。我们识别和招募符合条件的患者参加临床试验的能力可能会被证明是有限的,或者我们招募这些试验的速度可能比我们预期的要慢。此外,我们的一些竞争对手正在对与我们的候选产品具有相同适应症的候选产品进行临床试验,因此,本来有资格参加我们临床试验的患者可能会选择参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。患者登记参加临床试验还受到其他因素的影响,包括:
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我们无法为我们计划的临床试验招募足够数量的患者,或者我们无法及时这样做,将导致重大延误,并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们计划的临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加,这将导致我们公司的价值下降,并限制我们获得额外融资的能力。
我们的候选产品可能会导致不良和不可预见的副作用,或具有其他影响安全性的特性,可能会阻止其临床开发、推迟或阻止其监管许可、限制其商业潜力或导致重大负面后果。
我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致监管机构中断、推迟或停止临床试验,并可能导致更严格的标签,或者推迟或拒绝FDA或其他监管机构的监管许可或批准。就像肿瘤药物的情况一样,使用它们可能会有副作用。我们的试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度,这是不可接受的。在这种情况下,我们的试验可能被暂停或终止,FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝对我们的候选产品进行任何或所有目标适应症的许可或批准。这种副作用还可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力,或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
此外,临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。由于患者数量和暴露时间有限,我们的候选产品罕见而严重的副作用可能只会在接触候选产品的患者数量显著增加时才会暴露出来。
如果我们的任何候选产品获得监管许可或批准,而我们或其他人发现我们的产品之一导致的不良副作用,可能会发生以下任何不良事件,这可能会导致我们的重大收入损失,并对我们的运营和业务结果产生实质性和不利影响:
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如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现预期的发展目标,我们产品的商业化可能会被推迟,因此,我们的股票价格可能会下跌。
我们不时地估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标预期完成的时间,我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成临床前研究和临床试验,以及提交监管文件,并可能与合作者的付款相关。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑现在和将来都是基于无数的假设。与我们的估计相比,这些里程碑的实际时间可能会有很大差异,在某些情况下,原因超出了我们的控制。如果我们没有达到公开宣布的这些里程碑,或者根本没有达到,我们的收入可能会低于预期,我们产品的商业化可能会推迟或永远不会实现,因此,我们的股票价格可能会下跌。
我们面临着来自已经开发或可能开发癌症候选产品的实体的竞争,包括开发新疗法和技术平台的公司。如果这些公司开发技术或候选产品的速度比我们更快,或者他们的技术更有效,我们开发和成功商业化候选产品的能力可能会受到不利影响。
治疗性生物制品的开发和商业化竞争激烈。我们与各种跨国生物制药公司和专业生物技术公司以及大学和其他研究机构正在开发的技术竞争。我们的竞争对手已经开发、正在开发或将开发与我们的候选产品竞争的候选产品和工艺。竞争性治疗包括那些已经被医学界批准或许可并被接受的治疗方法,以及任何进入市场的新治疗方法。我们相信,有相当数量的产品目前正在开发中,并可能在未来投入商业使用,用于治疗我们可能尝试开发产品候选的条件。生物技术和制药行业,包括肿瘤学部门,以快速发展的技术、激烈的竞争以及对知识产权和专有技术的有力保护为特征。我们成功商业化的任何候选产品都可能无法与目前市场上销售的疗法和未来商业化的任何新疗法相竞争。
我们知道有几家公司正在开发癌症免疫疗法和ADC。与我们不同的是,这些公司中的许多公司资本充足,拥有丰富的临床经验,可能包括我们现有或未来的合作者。此外,这些公司在招聘科学和管理人才以及可用于参与临床试验的患者方面与我们竞争。
我们的成功将在一定程度上取决于我们开发和保护比竞争产品更安全、更纯净和更有效的疗法的能力。如果比我们开发的治疗药物更安全、更有效或更便宜的竞争产品商业化,我们的商业机会和成功将减少或消除。
如果我们的候选产品获得许可,他们将与一系列正在开发或目前上市的治疗方法竞争。许多公司在肿瘤学部门的不同发展阶段都很活跃,并正在营销和开发采用类似ADC和免疫疗法方法的产品。截至2021年4月,全球约有275个ADC处于临床或临床前开发阶段,其中绝大多数正在开发用于各种癌症适应症的治疗。此外,还有几家大大小小的公司在研究各种治疗癌症的免疫疗法。多家公司也参与了ADC疗法和免疫疗法的营销,其中包括但不限于ADC治疗公司、阿斯特拉斯制药公司、阿斯利康公司、第一三共株式会社、基因泰克公司、吉利德科学公司、葛兰素史克公司、辉瑞公司、乐天医疗公司、赛根公司、NextCURE公司和ABCURE公司。
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我们的临床前ADC和免疫治疗候选者可能面临来自替代治疗方式的激烈竞争,例如CAR-T疗法、双特异性抗体和小分子正在为我们正在流水线中的候选者开发的相同癌症类型而开发。这些方法可能被证明比我们的技术产生的任何产品更有效、更安全,或者传达出其他优势。此外,我们还面临在特定目标上的竞争,包括我们的PYX-201候选产品EDB的目标来自Philogen S.p.A.,我们的PYX-203产品候选CD123的目标来自ImmunoGen,Inc.,Vincerx Pharma,Inc.,MacroGenics和Byondis B.V.,我们的PYX-106产品候选BSI-060T来自NextCure,Inc.Lead Program-NC318,以及我们的PYX-102候选产品的目标,反KLRG1,来自Abcuro,Inc.在肿瘤学免疫疗法的开发中有广泛的活动,这可能与我们的临床前发现计划竞争。此外,如果我们的任何候选产品在肺癌、血液病和其他癌症等肿瘤学适应症方面获得批准,它们可能会与现有的癌症治疗方法竞争,包括手术、放射和药物治疗,包括常规化疗、生物制品和靶向药物小分子疗法。
与我们相比,我们的许多竞争对手拥有更强大的科学、研发能力,以及更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功地获得了任何候选产品的许可,我们将面临基于许多不同因素的竞争,包括我们产品的安全性、纯度和效力、我们产品的管理容易程度和患者接受相对较新的给药途径的程度、这些产品的监管许可的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。与我们竞争的产品可以提供更好的治疗替代方案,包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效地营销和销售。在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前,有竞争力的产品可能会使我们开发的任何产品过时或不具竞争力。这些竞争对手还可能招聘我们的员工,这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。
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我们打算申请许可的生物制品候选产品可能会比预期的更早面临竞争。
平价医疗法案,或ACA,包括一个副标题,称为2009年生物制品价格竞争和创新法案,或BPCIA,它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的许可途径。根据BPCIA,生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外,生物相似产品的许可可能在参考产品首次获得许可之日起12年后才能由FDA生效。在这12年的独占期内,如果FDA批准竞争产品的完整BLA,包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据,以证明其产品的安全性、纯度和有效性,另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂,FDA仍在解释和实施。因此,其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定FDA何时可以完全采用这些旨在实施BPCIA的流程,但任何此类流程都可能对我们候选产品的未来商业前景产生不利影响。
我们可能开发的任何根据BLA获得生物制品许可的候选产品都有可能没有资格获得12年的排他期,或者由于国会的行动或其他原因,这种排他性可能会缩短,或者FDA不会考虑我们可能开发的任何候选产品作为竞争产品的参考产品,这可能会比预期更早地创造竞争机会。BPCIA的其他方面,其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款,也是最近诉讼的主题,包括质疑ACA合宪性的诉讼。
例如,2018年12月,一家联邦地区法院裁定,没有“个人强制”处罚(作为减税和就业法案的一部分被国会废除)的ACA完全违宪。2019年12月,美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决,即个人授权条款违宪,并将案件发回地区法院,以进一步分析这些条款是否可以从ACA的其余部分中分离出来。2021年6月17日,美国最高法院驳回了该案,但没有具体裁决ACA的合宪性。然而,未来可能会有其他努力来挑战、废除或取代ACA。我们继续评估ACA及其可能的废除和取代对我们的业务和BPCIA下的独家经营权产生(或可能产生)的影响。目前还不确定任何此类变化可能会对我们的业务或财务状况产生多大影响。
我们的业务存在重大的产品责任风险,如果我们不能获得足够的保险范围,这种故障可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。
如果我们的候选产品和产品获得批准,我们预计将面临在开发、测试和制造过程中固有的重大产品责任风险。产品责任索赔可能会推迟或阻止候选产品开发计划的完成。如果我们在营销产品方面取得成功,此类索赔可能会导致FDA对我们的产品、第三方制造商的制造工艺和设施或我们的营销计划的安全性和有效性进行调查,并可能召回我们的产品或采取更严重的执法行动,包括对我们的产品候选产品可能用于的批准适应症进行限制,或暂停或吊销许可证。无论是非曲直或最终结果如何,责任索赔也可能导致对我们产品的需求减少、我们的声誉受到损害、相关诉讼的辩护成本、管理层的时间和我们的资源被转移、对试验参与者或患者的巨额金钱奖励以及我们的股票价格下跌。此外,我们可能会因现有或未来的合作者在使用FACT平台开发产品时的行为而承担责任。此外,临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此,我们可能无法以合理的成本维持足够的保险,以保护我们免受产品责任索赔造成的损失,这些损失可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
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与监管许可或批准及其他法律合规事项有关的风险
FDA和其他类似监管机构的监管许可和批准过程漫长、耗时,而且本质上不可预测,如果我们最终无法为我们的候选产品获得营销许可或批准,我们的业务将受到严重损害。
FDA和其他类似监管机构获得批准或许可所需的时间是不可预测的,但通常需要在临床试验开始后多年,并取决于许多因素,包括监管机构的相当大的酌情决定权。此外,审批和许可政策、法规或获得批准或许可所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化,并可能因司法管辖区而异。我们没有获得任何候选产品的营销批准或许可,我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品都可能永远不会获得营销批准或许可。
我们的候选产品可能无法在美国获得营销许可,原因有很多,包括:
这一漫长的许可过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得任何候选产品的市场监管许可,这将严重损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。FDA在许可过程中拥有相当大的自由裁量权,并决定何时或是否为我们的任何候选产品获得监管许可。即使我们相信从我们的候选产品的临床试验中收集的数据是有希望的,这些数据可能也不足以支持FDA的许可。
此外,即使我们获得许可,监管机构也可能会批准我们的任何候选产品的适应症少于或超过我们要求的范围,可能不会批准我们打算对产品收取的价格,可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现授予许可,或者可能批准或许可候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。
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即使我们在美国为我们的任何候选产品获得FDA许可,我们也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得批准或许可或将其商业化,这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。
为了在任何特定的司法管辖区销售任何产品,我们必须在每个国家的基础上建立和遵守关于安全性、纯度、效力和功效的众多和不同的监管要求。
美国FDA的许可并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准或许可。然而,在一个司法管辖区未能获得批准或执照可能会对我们在其他地方获得批准或执照的能力产生负面影响。此外,在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受,一个国家的监管批准或许可并不保证在任何其他国家的监管批准或许可。
审批或许可流程因国家/地区而异,可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求外国监管机构的批准或许可可能会给我们带来困难和增加成本,并需要额外的临床前研究或临床试验,这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异,可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准或许可销售,包括在国际市场,我们也没有在国际市场获得监管批准或许可的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求,或未能获得和保持所需的批准或许可,或者如果国际市场的监管批准或许可被推迟,我们的目标市场将会减少,我们开发的任何产品充分发挥市场潜力的能力将无法实现。
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即使我们获得了任何候选产品的监管许可,我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束,这可能会导致大量额外费用,如果我们未能遵守监管要求或遇到意外的产品候选问题,我们可能会受到处罚。
如果我们的任何候选产品获得监管机构的许可或批准,它们将遵守持续的监管要求,包括制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、上市后研究、跟踪和跟踪、系列化、上市后不良事件报告以及提交安全性、纯度、效力、疗效和其他上市后信息,包括美国联邦和州的要求以及类似外国监管机构的要求。此外,对于我们在获得许可后进行的任何临床试验,我们将继续遵守cGMP和GCP要求。
制造商和制造商的工厂被要求遵守FDA和类似的外国监管机构的广泛要求,包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规。因此,我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查,以评估对cGMP的遵守情况,以及对任何BLA或其他营销申请中做出的承诺以及之前对检查意见的回应的遵守情况。因此,我们和与我们合作的其他人必须继续在所有监管合规领域花费时间、金钱和精力,包括制造、生产和质量控制。
我们为我们的候选产品获得的任何监管许可可能会受到产品上市所批准的指定用途的限制或许可条件的限制,或者包含可能代价高昂的上市后测试要求,包括第四阶段临床试验和监测候选产品的安全性、纯度和效力的监测。FDA还可能要求将REMS计划作为我们候选产品的许可条件,这可能需要对患者的长期随访、用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求,例如限制分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。类似的外国监管机构也可能有类似于REMS的计划。此外,如果FDA或类似的外国监管机构许可或批准我们的候选产品,我们将必须遵守包括提交安全和其他上市后信息以及报告和注册在内的要求。
我们候选产品的临床试验必须在已同意进入临床试验的仔细定义的患者子集中进行。因此,我们的临床试验或任何未来合作伙伴的临床试验可能表明候选产品的明显积极效果大于实际积极效果(如果有的话),或者无法识别不良副作用。如果我们的一个或多个候选产品获得了营销许可,而我们或其他人发现该生物制品的效果不如之前认为的那样有效,或者引起了以前没有确定的不良副作用,可能会导致一些潜在的重大负面后果,包括:
这些事件中的任何一个都可能对我们的运营和业务产生实质性的不利影响,并可能对我们的股票价格产生不利影响。
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FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测,以监测产品的安全性、纯度或效力,包括采用和实施REMS。FDA和包括美国司法部(DoJ)在内的其他机构密切监管和监督生物制品的许可证后营销和促销活动,以确保仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定销售和分销生物制品。FDA和美国司法部对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制,如果我们不只针对批准的适应症销售我们的产品,我们可能会受到标签外营销的执法行动。违反联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)和其他法规,包括虚假索赔法案,与处方药的推广和广告有关,可能会导致调查和执法行动,指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律,以及州消费者保护法。
对于我们或他们获得营销许可的任何候选产品,我们和任何合作者都必须遵守有关广告和促销的要求。与处方生物制品有关的促销信息受到各种法律和法规的限制,并且必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此,我们和任何合作者将不能推广我们为生物制品未获许可的适应症或用途而开发的任何产品。FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规,被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。然而,医生可以根据其独立的医学判断,为标签外使用的合法可用产品开处方。FDA不规范医生选择治疗的行为,但FDA确实限制了制造商在标签外使用其产品的问题上的沟通。FDA和类似的外国监管机构的政策可能会改变,可能会颁布额外的政府法规,以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管许可。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策,或者如果我们无法保持法规遵从性,我们可能会失去我们可能获得的任何营销许可证,我们可能无法实现或维持盈利。
此外,后来发现我们的产品或其制造商或制造工艺存在以前未知的副作用或其他问题,或未能遵守法规要求,可能会产生各种结果,包括:
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如果没有遵守监管要求和标准,或者如果产品上市后出现问题,FDA和类似的外国当局可能会强制实施同意法令或撤回许可证。后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题,包括预料不到的严重程度或频率的不良事件,或我们的第三方制造商或制造工艺,或未能遵守监管要求,可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息;实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险;或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外,其他潜在后果包括:
不遵守欧盟关于安全监测或药物警戒的要求,以及与为儿科人群开发产品有关的要求(如下进一步解释),也可能导致巨额经济处罚,不遵守儿科要求可能会阻止监管部门批准。同样,不遵守欧盟和英国关于保护个人信息的要求可能会导致严重的惩罚和制裁。
FDA授予的突破性疗法指定,即使对我们的任何候选产品授予,也可能不会导致更快的开发或监管审查或许可过程,也不会增加我们的产品候选产品获得营销许可的可能性。
我们可能会为我们的候选产品以及部分或全部未来候选产品寻求突破性疗法称号。突破性疗法是指旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物,初步临床证据表明,药物或生物制品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的效果,例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的候选产品,FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径,同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破疗法的药物也可能有资格获得其他快速批准计划,包括加速批准,如果它们满足这些其他计划的要求。
FDA有权将其指定为突破性疗法。因此,即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准,FDA也可能不同意,而是决定不做出这样的指定。在任何情况下,与根据非快速FDA审查程序考虑获得许可的候选产品相比,收到针对候选产品的突破疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或许可,也不能确保FDA最终获得许可。此外,即使我们的一个或多个候选产品符合突破疗法的条件,FDA稍后也可能决定该产品不再符合资格条件。例如,2022年6月,FDA发布了一份指导文件草案,概述了FDA在取消不再符合突破疗法指定要求的产品时的考虑因素。因此,即使我们打算为我们未来治疗各种癌症的部分或全部候选产品寻求突破疗法认证,也不能保证我们将获得突破疗法认证。
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FDA的快速通道指定,即使授予其他当前或未来的候选产品,也可能不会导致更快的开发或监管审查、许可过程,也不会增加我们的候选产品获得营销许可的可能性。
我们可能会为我们未来的一个或多个候选产品寻求快速通道认证。如果一种药物或生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况,并且它显示出解决此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力,则药物赞助商可以为特定的适应症申请FDA快速通道指定。我们可能会为我们的候选产品寻求快速通道指定,但不能保证FDA会将此指定授予我们建议的任何候选产品。根据FDA提供的政策和程序,Fast Track开发产品的赞助商提交的营销申请可能有资格优先审查,但Fast Track的指定并不保证FDA的任何此类资格或最终的营销许可。FDA拥有广泛的自由裁量权,是否授予快速通道认证,因此,即使我们认为特定的候选产品有资格获得这种认证,也不能保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了Fast Track认证,与传统的FDA程序或途径相比,我们可能不会经历更快的开发过程、审查或许可,并且获得Fast Track认证并不能保证最终获得FDA许可。此外,如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定,它可能会撤回该指定。此外,FDA可以随时撤销任何Fast Track的指定。
如果我们决定为我们当前或未来的任何候选产品寻求孤儿药物指定,我们可能不会成功或可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处,包括补充市场排他性的可能性。
我们可能会为我们当前或未来的一个或多个候选产品寻求孤儿药物称号。包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物或生物制品指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》,FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品指定为孤儿,这种疾病或疾病的定义是,在美国,患者人数低于20万人,或在美国患者人数超过20万人的疾病或疾病,如果没有合理的预期,在美国开发和提供该药物或生物制品的成本将从该药物或生物制品的美国销售中收回。在美国,孤儿药物指定使一方有权获得财政激励,如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。在FDA批准孤儿药物指定后,FDA公开披露药物或生物制品的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和许可过程中传达任何优势,也不会缩短监管审查和许可过程的持续时间。
如果具有孤儿药物指定的产品随后获得FDA对其具有这种指定的疾病的特定活性成分的第一次批准或许可,该产品有权获得孤儿产品排他性,这意味着FDA可能不会批准任何其他申请,包括NDA或BLA,在七年内销售相同适应症的相同药物或生物制品。除非在有限的情况下,如显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势,或FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物,以满足患有指定生物制品的疾病或状况的患者的需求。因此,即使我们的一个候选产品获得了孤儿独家专利,FDA仍然可以批准或许可具有不同有效成分的其他药物或生物制品用于治疗相同的适应症或疾病。此外,如果我们无法生产足够的产品供应,FDA可以放弃孤儿排他性。
我们可能会在其他孤儿适应症中为我们的候选产品寻求孤儿药物指定,如果这些候选产品的使用有医学上可信的基础的话。即使我们获得了孤儿药物指定,如果我们寻求获得比孤儿指定适应症更广泛的适应症的许可,那么我们在美国的独家营销权可能会受到限制,并且如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷,或者如果我们通过我们的制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求,则可能会失去独家营销权。此外,尽管我们打算为其他候选产品寻求孤儿药物称号,但我们可能永远不会收到这些称号。
国会还在考虑更新FDCA的孤儿药物条款,以回应最近第11巡回法院的一项裁决。孤儿药物条款的任何变化都可能改变我们获得孤儿药物独家经营权的机会或成功的可能性,并将对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流和前景产生重大不利影响。
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FDA的加速批准,即使获得批准,也可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程,也不会增加我们的候选产品获得营销许可的可能性。如果我们无法通过美国的加速审批计划获得我们产品的许可,我们可能需要进行超出我们目前预期的其他非临床和临床研究和试验,这可能会增加获得许可的费用,降低获得必要的市场许可的可能性和/或推迟获得许可的时间。即使我们通过加速批准计划获得FDA的加速批准,如果我们的验证性上市后试验没有验证临床益处,或者如果我们不遵守严格的上市后要求,FDA可能会寻求撤销加速批准。
我们计划寻求PYX-201和PYX-106的加速批准,并可能使用FDA的加速批准途径寻求未来候选产品的批准。对于任何销售生物制品的许可证,我们必须向FDA和外国监管机构提供临床数据,充分证明产品的安全性、纯度和效力符合NDA或BLA或其他相应监管文件中申请的适应症。加速审批计划是FDA使用的几种方法之一,目的是使处方药或生物制品更快地用于治疗严重或危及生命的疾病。美国食品药品监督管理局第506(C)条规定,FDA可加速批准“一种严重或危及生命的疾病的产品,条件是确定该产品对可合理预测临床益处的替代终点有效,或对可比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点有效,且考虑到该疾病的严重性、罕见性或流行率以及可用或缺乏替代治疗,可合理预测对不可逆转发病率或死亡率或其他临床益处的影响。”然而,通过加速批准计划进行许可的条件是,赞助商必须进行充分和良好控制的上市后临床试验,以验证和描述药物的临床益处,其中替代终点与临床效益的关系或观察到的临床终点与最终结果的关系存在不确定性。通常,当上市后的临床试验表明生物制品提供了临床上有意义的积极治疗效果时,即对患者的感觉、功能或生存方式的影响时,就会验证临床益处。这些验证性试验必须在尽职调查的情况下完成,并可能要求在根据FDORA批准之前进行此类研究。如果这种验证性上市后试验未能确认该产品的临床特征或风险和益处,FDA可能会撤回对该产品的加速批准。
FDA在通过加速审批计划进行许可方面拥有广泛的自由裁量权,即使我们认为加速批准计划适用于我们的一种产品,我们也不能向您保证FDA最终会同意。此外,即使我们确实通过加速审批计划获得了许可,我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或许可。
即使FDA审查了寻求加速批准的BLA,也不能保证许可证将及时发放,或者根本不能保证。FDA可能不同意我们的研究设计或结果支持加速批准。此外,FDA可以要求我们在授予任何类型的许可之前进行进一步的研究或试验,包括确定通过加速审批计划进行许可是不合适的,并且我们的临床试验可能不会用于支持通过传统途径进行许可。我们可能不能及时满足FDA的要求,这将导致延误,或者可能因为我们提交的材料被FDA认为不完整而无法获得许可。也不能保证在FDA随后的反馈后,我们将继续通过加速审批计划寻求许可。未能通过加速审批计划获得许可可能会导致我们的产品获得许可的时间更长,可能会增加其开发成本,可能会推迟我们将产品商业化的能力,并可能严重损害我们的财务状况和市场竞争地位。
即使我们通过加速审批计划获得了我们产品的许可,我们也将受到严格的上市后要求,包括完成FDA可能要求的一项或多项验证性上市后试验,以验证该产品的临床益处,以及在分发之前向FDA提交所有宣传材料。这些要求可能会对产品的商业发布时间产生不利影响。即使我们确实获得了更快的批准,我们也可能不会经历更快的开发、监管审查或许可过程。此外,获得加速批准并不能保证最终获得FDA的完全许可。
FDA可以出于多种原因寻求撤销加速审批,包括如果我们没有进行任何必要的尽职调查的验证性上市后试验、我们的验证性上市后试验没有确认预期的临床益处、其他证据表明产品在使用条件下不安全、不纯或不有效,或者我们传播FDA发现的虚假和误导性的宣传材料。
在获得或无法通过加速审批计划获得许可方面的任何延误,或在维持根据加速审批计划获得的批准方面的任何问题,都将推迟或阻止我们产品的商业化,并将对我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和前景产生重大不利影响。
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如果外国监管机构批准了我们任何获得上市批准的候选产品的生物相似版本,或者这些监管机构在批准我们候选产品的仿制版本之前没有给予我们的候选产品适当的数据期或市场排他性,我们候选产品的销售可能会受到不利影响。
在欧盟和英国,创新的医药产品是根据完整的营销授权申请和有条件的授权(而不是依赖于另一种先前批准的医药产品的营销授权档案中的数据的营销授权申请)进行授权的。创新医药产品上市授权申请书必须包含,除其他外药物试验、临床前试验和对寻求销售授权的药品进行的临床试验的结果(在适用的情况下,除非已获得豁免或延期--如下所述)。
销售许可可以通过集中程序或国家程序获得。集中的程序导致由欧盟委员会(根据EMA的意见)发布的单一营销授权,该授权在整个欧洲经济区(EEA)有效,EEA由欧盟、冰岛、列支敦士登和挪威组成。对于下列人类药物,集中程序是强制性的:(1)源自生物技术进程,如基因工程;(2)含有一种新的活性物质,表明可用于治疗某些疾病,如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病;(3)指定的孤儿药物;(4)高级治疗药物,如基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物。在某些其他情况下,应申请人的请求,也可使用集中程序。因此,对于我们正在开发的候选产品来说,集中化程序将是强制性的。
如果上市授权的申请者提交了一份完整的档案,其中包含其自己的药物、临床前试验和临床试验数据,并且该申请不属于现有医药产品的“全球营销授权”,则在批准上市授权后,候选参考产品可以获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准,在数据排他期内,生物仿制药的批准申请人不能依赖为已获授权的候选产品或参考产品提交的上市授权档案中包含的数据来支持他们的申请。市场排他期禁止成功的生物相似申请者将其产品在欧盟商业化,直到参考产品在欧盟获得最初营销授权的10年后,但在此期间可以提交生物相似营销授权申请。如果在这10年的头8年中,营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权,则整个10年的市场专营期可以再延长一年,而在授权之前的科学评估中,这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。然而,即使一种化合物被认为是一种新的活性物质,创新者能够获得数据期和市场排他性,只要不适用其他知识产权或监管排他性,另一家无关的公司也可以申请营销授权,并营销另一种竞争对手的医药产品,用于相同的治疗适应症,前提是该公司基于支持该申请的完整独立科学数据包,根据单独的营销授权申请获得自己的营销授权。
在欧盟,对生物仿制药有一个特殊的制度,即生物仿制药,即与参考药用产品相似但不符合仿制药产品定义的生物药用产品,例如,由于原材料或制造工艺的差异。对于这种产品,必须提供适当的临床前试验或临床试验的结果,EMA的指南详细说明了为不同类型的生物制品提供的补充数据的类型。目前还没有针对基因或细胞疗法药物产品等复杂生物制品的这样的指导方针,因此在短期内,这些产品的生物仿制药不太可能在欧盟获得批准。然而,EMA的指导意见指出,未来将根据当时获得的科学知识和监管经验来考虑这些建议。
在欧盟,新医药产品的标识授权申请必须包括在儿科人群中进行的临床试验的结果,这符合与EMA的儿科委员会或PDCO商定的儿科调查计划或PIP。在某些情况下,PDCO可以对这些要求给予豁免或延期(例如,如果这种情况只发生在成人人口中,则可以获得豁免)。如有需要,儿科研究必须涵盖现有和新的适应症、药理形式和给药途径的儿科人口的所有亚组。有限的进一步排除适用,包括与生物相似的应用有关。完成儿科研究可能会有某些激励措施。例如,一旦在所有欧洲联盟成员国获得销售授权,并且研究结果包括在产品信息中,即使在否定的情况下,该产品也有资格获得六个月的补充保护证书延期(如果在批准时有效),或者,对于孤儿药物产品,批准将孤儿市场专有权延长两年。
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在欧盟,指定“孤儿药品”的标准原则上与美国相似。在下列情况下,医药产品可被指定为孤儿:(1)用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病;(2)(A)在提出申请时,此类疾病在欧盟的影响不超过10,000人中的5人;或(B)如果没有孤儿身份带来的好处,该产品在欧盟不会产生足够的回报以证明投资是合理的;(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟上市,或者如果存在这种方法,该产品将对受该疾病影响的人产生重大好处。孤儿药物指定申请必须在上市许可申请之前提交。孤儿药物指定使一方有权获得财政奖励,如降低费用或免除费用,并在获得营销授权后,有权获得10年的市场排他性。在10年的市场专营期内,环保署不能就类似的医药产品接受另一项营销授权申请,或就相同的治疗适应症批准另一项营销授权或接受延长现有营销授权的申请。一种孤儿药品还可以在欧盟的儿科研究中获得额外两年的市场排他性。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势,也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
如果在第五年结束时确定该产品不再符合孤儿药物指定的标准,例如,如果该产品的利润足够高,不足以证明维持市场独家经营是合理的,则十年市场独家经营权可以减少到六年。在下列情况下,可随时针对相同的适应症向类似产品授予营销授权:
尽管英国已脱离欧盟,但其监管法律框架规定了类似的保护期(即监管数据排他性、营销保护和市场排他性)。
我们的候选产品可能面临来自候选产品的生物相似版本的竞争,这可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生实质性的不利影响,并极大地限制我们从这些候选产品中获得投资回报的能力。我们未来的收入、盈利能力和现金流也可能受到实质性和不利的影响,如果我们的候选产品在获得批准后没有获得适当的非专利专有期,我们从这些候选产品中获得投资回报的能力可能会受到很大限制。
对于我们可能进行的任何配套诊断测试,如果未能获得所需的监管许可或批准,可能会阻止或推迟我们任何候选产品的批准。此外,我们任何需要配套诊断的候选产品的商业成功将取决于是否获得任何必要的监管许可或批准,以及此类测试的持续可获得性。
对于我们的某些适应症候选产品的临床开发,我们可能会与合作伙伴合作开发或获得配套诊断测试,以确定适合我们产品候选的患者。我们可能依赖第三方来开发、测试和制造这些配套诊断,申请和接收任何所需的监管许可或批准,以及这些配套诊断的商业供应。FDA和外国监管机构将伴随诊断作为医疗设备进行监管,这些设备可能会与候选产品的临床试验一起进行临床试验,并且在商业化之前需要单独的监管批准或批准。这一过程可能包括与卫生当局的额外会议,例如提交前会议和提交研究设备豁免或IDE的要求。对于被指定为“重大风险设备”的伴随诊断,在将该诊断与相应候选产品的临床试验结合使用之前,需要获得FDA和IRB对IDE的批准。我们或我们的第三方合作伙伴可能无法获得所需的监管许可或批准,这可能会阻止或推迟我们的候选产品的批准。此外,我们任何需要配套诊断的候选产品的商业成功将取决于是否获得所需的监管许可或批准,以及此类第三方在相关地区以合理条款向我们提供配套诊断的持续能力。
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如果我们在未来被要求这样做,并且如果我们不能成功地为我们的候选产品开发需要这样的测试的配套诊断测试,或者在这样做的过程中遇到重大延误,我们可能无法实现这些候选产品的全部商业潜力。
FDA可能会要求我们自己或与合作伙伴为我们的产品候选产品开发某些适应症的配套诊断测试。为了取得成功,我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。我们之前没有医疗设备或诊断测试开发的经验。如果我们选择自行开发和寻求FDA批准或批准进行配套诊断测试,我们将需要更多具有医疗设备知识和专业知识的人员。我们可能会依赖第三方为我们的候选治疗产品设计、开发和制造配套的诊断测试,这些产品需要这样的测试。如果这些方无法为这些候选治疗产品成功开发配套诊断,或者延迟开发,我们可能无法为我们当前和计划的临床试验招募足够的患者,这些候选治疗产品的开发可能会受到不利影响,这些候选治疗产品可能无法获得营销批准,我们可能无法实现这些获得营销批准的治疗药物的全部商业潜力。任何未能成功开发此配套诊断程序的情况都可能导致或导致本试验延迟登记,并可能使我们无法启动或完成进一步的临床试验,以支持我们的候选产品获得市场批准。因此,我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性的损害。
我们与客户、医生和第三方付款人的关系直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律和其他医疗法律法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律,我们可能面临巨额处罚。
美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在推荐和处方我们获得营销许可的任何候选产品方面发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健专业人员、主要调查人员、顾问、客户和第三方付款人之间的安排使我们受到各种联邦和州欺诈和滥用法律以及其他医疗保健法律的约束,如果我们获得营销许可证,这些法律可能会限制我们研究、开发、销售、营销和分销我们候选产品的业务或财务安排和关系。特别是,我们候选产品的研究,以及医疗保健产品和服务的推广、销售和营销,以及医疗保健行业的某些商业安排,都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户激励计划以及其他业务或财务安排。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规,成本可能会很高。不断变化的合规环境,以及建立和维护稳健且可扩展的系统以符合具有不同合规或报告要求的多个司法管辖区的需要,增加了医疗保健公司可能与一项或多项要求发生冲突的可能性。政府当局可能会得出结论,我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规,我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁或被排除在参与政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外;如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束,以解决有关违反这些法律的指控;合同损害;声誉损害;和/或我们业务的削减或重组,则我们可能面临额外的报告要求和监督。
如果我们预期与之开展业务的医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律,他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁,包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。即使解决方案对我们有利,与医疗保健法律法规相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用,并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外,可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的,可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损,并减少可用于开发、制造、销售、营销或分销活动的资源。与适用的医疗法律法规相关的诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。
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我们候选产品在美国和其他地方的成功商业化将在一定程度上取决于第三方付款人,包括政府当局和私人健康保险公司,在多大程度上提供保险和足够的补偿水平,以及实施有利于我们候选产品的定价政策。如果我们的候选产品未能获得或维持覆盖范围并获得足够的报销,如果获得批准,可能会限制我们营销这些产品的能力,并降低我们创造收入的能力。
对于我们可能获得监管许可的任何产品的覆盖范围和报销状态,存在重大不确定性。在美国和其他国家,接受治疗的患者通常依靠第三方付款人来报销与他们的治疗相关的全部或部分费用。第三方付款人(包括政府医疗保健计划(例如,Medicare、Medicaid或TRICARE)、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司、健康维护组织和其他组织)对我们的产品的承保范围和报销的充分性,对于大多数患者能够负担得起医疗服务和药品(如我们的候选产品)至关重要。第三方付款人决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。
我们能否成功地将我们的候选产品商业化,部分取决于我们获得营销授权的任何产品的承保范围和足够的报销范围将在多大程度上从第三方付款人那里获得。在美国,第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。第三方支付者在设置报销策略时通常依赖于Medicare承保政策和支付限制,但除了Medicare承保和报销确定之外,也有他们自己的方法和审批流程。因此,我们可能获得营销授权的产品的承保范围和报销范围可能因付款人而异。一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和补偿。付款人在决定是否承保新产品时会考虑一系列因素,例如,该产品是否属于其健康计划下的承保福利;安全、有效和医疗上必要的;适合特定患者的;成本效益;以及既不是试验性的也不是研究性的。第三方付款人也可以将承保范围限制在批准的清单或配方表上的特定产品,其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。
此外,付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。即使提供了保险,批准的报销金额也可能不够高,不足以让我们建立或保持足够的定价,以实现足够的投资回报。如果第三方付款人决定不承保或不单独报销我们可能获得营销授权的任何产品,可能会减少医生对此类产品的使用。如果无法获得保险和足够的报销,或仅限于有限的级别,我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。我们不能确保我们当前或未来的候选产品或使用我们当前或未来候选产品的任何程序都可以在美国获得保险和报销,而且可能获得的任何报销可能不够充分,或者未来可能会减少或取消。此外,对于在医生监督下管理的产品,由于此类药物往往价格较高,获得保险和适当的补偿可能特别困难。此外,产品本身可能会单独报销,也可能不会。相反,医院或主管医生可能只会因提供使用我们产品的治疗或程序而获得报销。
此外,美国和海外的第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本,可能会导致付款人组织限制新批准产品的承保范围和报销水平,因此,它们可能无法为我们的候选产品支付或提供足够的付款。为了确保任何可能被批准销售的产品的承保范围和报销,我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究,以证明我们产品的医疗必要性和成本效益,以及获得FDA或类似的营销授权或批准所需的成本。此外,我们可能还需要向购买者、私人健康计划或政府医疗计划提供允许的折扣。尽管如此,我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益,他们可能不会在营销授权或批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖,或者,如果他们这样认为,支付水平可能不足以让公司以盈利的方式销售其产品。我们预计,在潜在销售我们的任何候选产品时,都会遇到来自第三方付款人的定价压力。
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最后,在一些外国国家,药物的拟议定价必须获得批准,才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如,欧洲联盟成员国的国家可以限制其国家健康保险制度提供报销的医疗产品的范围,并可以控制供人使用的医疗产品的价格。为了获得报销或定价批准,其中一些成员国可能要求完成临床试验,将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。欧洲联盟成员国可以批准医药产品的具体价格,或者转而对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。欧盟成员国之间的做法存在分歧。例如,在法国,有效的市场准入将由与医院达成的协议支持,产品可能由社会保障基金报销。药品价格是与保健品经济委员会(CEP)协商的。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许对我们的任何候选产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看,在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构,通常欧盟的价格往往比美国的价格低得多。
颁布和未来的医疗保健立法可能会增加我们推进临床计划以及获得营销许可或批准我们的候选产品并将其商业化的难度和成本,并可能影响我们可能设定的价格。
在美国和其他司法管辖区,我们预计将继续对医疗保健系统进行多项立法和监管方面的改革和拟议中的改革,这可能会影响我们未来的运营结果。特别是,美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措,寻求降低医疗成本和提高医疗质量。有关最近可能影响我们运营的医疗改革努力的更多详细信息,请参阅第一部分,第1项,政府法规-其他医疗法律-医疗改革。
我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施,其中任何一项都可能限制州和联邦政府覆盖特定医疗产品和服务的程度,并可能限制联邦和州政府为医疗项目和服务支付的金额。这可能会导致对我们开发的任何候选产品的需求减少,或者可能导致额外的定价压力。
在美国以外的市场,报销和医疗保健支付制度因国家而异,许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。美国以外的价格管制法规可能会对特定市场的盈利能力产生重大影响,如果这些法律发生变化,还会带来进一步的不确定性。例如,在加拿大,专利药品的价格管制立法目前正在经历重大变化,这可能会对在加拿大销售产品的公司的盈利能力产生重大影响。
我们无法预测美国或任何其他司法管辖区未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用,或者如果我们或这些第三方无法保持监管合规性,我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管许可或批准,我们可能无法实现或保持盈利。
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实际或预期未能遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求,可能会对我们的业务、运营和财务状况产生不利影响。
全球数据保护格局正在迅速发展,我们可能会受到众多联邦、州和外国法律法规以及监管指南的制约或影响,这些法规和法规管理着个人信息的收集、使用、披露、传输、安全和处理,例如我们收集的与临床试验相关的参与者和医疗保健提供者的信息。在可预见的未来,实施标准和执法做法可能仍然不确定,这可能会给我们的业务带来不确定性,影响我们或我们的服务提供商在某些司法管辖区运营或收集、存储、转移、使用和共享个人数据的能力,导致我们承担责任或向我们施加额外的合规或其他成本。我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或自律标准,可能会导致负面宣传、转移管理时间和精力,以及政府实体或其他人对我们提起诉讼。
随着我们的运营和业务增长,我们可能会受到新的或额外的数据保护法律和法规的约束或影响,并面临监管机构更严格的审查或关注。在美国,大多数医疗保健提供者,包括我们可以从其获得患者健康信息的某些研究机构,都受到根据1996年《健康保险可携带性和责任法案》颁布的隐私和安全法规的约束,该法案经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》修订,我们统称为HIPAA。我们目前不是HIPAA下的承保实体或业务伙伴,因此不受HIPAA的直接监管。然而,任何人都可以根据HIPAA的刑事条款直接或根据协助和教唆或共谋原则被起诉。因此,根据事实和情况,如果我们在知情的情况下从HIPAA覆盖的医疗保健提供者或研究机构收到个人可识别的健康信息,而该医疗保健提供者或研究机构以HIPAA未授权或未允许的方式披露个人可识别的健康信息,则我们可能面临重大刑事处罚。此外,在未来,我们可能会保留在整个临床试验过程中、在我们的研究合作过程中和/或直接从个人(或他们的医疗保健提供者)那里获得的敏感个人信息,包括与健康相关的信息,如果我们选择实施这些类型的计划,这些个人信息可能会注册患者援助计划。因此,我们可能受制于数据隐私和安全法律对此类信息的保护,包括州法律要求在个人信息被泄露时通知受影响的个人和州监管机构,这是比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。
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联邦贸易委员会或联邦贸易委员会和许多州总检察长正在解释现有的联邦和州消费者保护法,以对与健康有关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、传播和安全实施不断演变的标准。隐私法要求我们发布声明,描述我们如何处理个人信息,以及个人可能对我们处理其个人信息的方式的选择。侵犯个人隐私权、发布有关安全做法的虚假或误导性信息,或未能采取适当步骤保护个人信息安全,可能构成违反联邦贸易委员会法第5条的不公平或欺骗性行为或做法。此外,联邦贸易委员会最近发布了一份关于“商业监视”和数据安全的拟议规则制定的预先通知,并正在就是否应该实施新的贸易监管规则或其他监管替代方案征求意见,这些规则涉及公司(2)收集、汇总、保护、使用、分析和保留消费者数据的方式,以及(2)以不公平或欺骗性的方式转移、分享、出售这些数据或以其他方式将这些数据货币化。联邦监管机构、州总检察长和原告律师一直并可能继续活跃在这一领域,如果我们不遵守与患者健康信息相关的现有或新的法律法规,我们可能会受到刑事或民事制裁。此外,2018年加州消费者隐私法案(CCPA)于2020年1月生效,该法案为消费者创造了个人数据隐私权,并为公司制定了运营要求,包括对处理消费者或家庭某些个人信息的实体施加更多隐私和安全义务。这些要求可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。CCPA赋予加州居民更大的权利,可以访问和删除他们的个人信息,选择不分享某些个人信息,并接收有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚,以及对数据泄露的私人诉权,预计这将增加数据泄露诉讼。虽然目前由商业伙伴或承保实体维护的受保护健康信息以及临床试验数据例外,但CCPA可能会影响我们的某些业务活动。此外,加州最近通过了《加州隐私权法案》(California Privacy Rights Act,简称CPRA),对CCPA进行了修改。CCPA(经CPRA修订)对涵盖的业务施加了额外的数据保护义务,包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对较高风险数据的新审计要求,以及选择退出敏感数据的某些用途。它还创建了一个新的加州数据保护机构,授权发布实质性法规,并可能导致加强隐私和信息安全执法。大部分条款于2023年1月1日生效,可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。其他州也通过了类似的法律,或在其他州和联邦一级提出了类似的法律,如果获得通过,这些法律可能会有潜在的冲突要求,这将使合规面临挑战。例如,2021年3月2日,《内华达州互联网收集消费者信息隐私法案》于2021年10月1日生效,《弗吉尼亚州消费者数据保护法》于2023年1月1日生效,《科罗拉多州隐私法案》于2023年7月1日生效,《康涅狄格州数据隐私法案》于2023年7月1日生效,《犹他州消费者隐私法案》于2023年12月31日生效。如果我们受到HIPAA、CCPA和CPRA或其他隐私和数据保护法律的约束或影响,因未能遵守这些法律的要求而承担的任何责任可能会对我们的财务状况产生不利影响。
此外,欧盟一般数据保护条例(EU GDPR)于2018年5月生效,对处理欧洲经济区内个人的个人数据(即识别个人身份的数据或可识别个人身份的数据)提出了严格要求,并授予个人各种数据保护权利(例如,删除个人数据的权利)。
必须遵守欧盟GDPR的公司面临更多的合规义务,包括除其他外(I)问责性和透明度规定,以及对取得有效同意的更高要求;(Ii)在开发任何新产品或服务时考虑数据保护的义务,包括限制处理的个人资料的数量;(Iii)采取适当的技术和组织措施保护个人资料的义务,以及向有关监管当局报告某些违反个人资料的情况的义务(在任何情况下,在可行的情况下,不得迟于72小时);及(Iv)有关处理特殊类别个人资料(包括健康资料和基因资料)的额外更繁琐的规定。
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欧盟GDPR还禁止将受欧盟GDPR约束的个人数据转移到未被发现对此类个人数据提供足够保护的第三国,包括美国,除非实施了具体的保障措施。从历史上看,允许美国公司从欧洲经济区进口个人数据的主要保障措施是欧盟-美国隐私盾牌框架的认证。然而,欧盟法院(CJEU)在2020年7月发布了一项裁决,宣布欧盟-美国隐私盾牌框架作为数据传输机制(Schrems II),并对标准合同条款的使用施加进一步限制,包括要求公司进行转让隐私影响评估,该评估除其他事项外,评估受援国关于获取个人数据的法律,并考虑是否需要实施在标准合同条款下提供的隐私保护之外的补充措施,以确保数据保护水平与欧盟提供的“基本等同”。随后,欧盟委员会于2022年6月发布了新的欧盟SCC,以解释#年的决定Schrems II这给缔约各方带来了繁重的义务。目前,几乎没有可行的方案来替代标准控制方案。然而,2022年10月7日,美国总裁提出了一项行政命令,以促进新的美国-欧盟数据隐私框架,该框架将作为失效的隐私盾牌的继任者。2022年12月13日,欧盟委员会也公布了充分性决定草案,以反映其认为新的行政命令和美国-欧盟数据隐私框架能够解决在Schrems II。如果充分性决定草案获得批准和实施,该协议将促进个人数据的跨大西洋流动,并为从欧盟向美国转移个人数据的公司的数据转移机制(包括欧盟SCC和具有约束力的公司规则)提供额外的保障。然而,在各方依赖新框架之前,美国和欧盟仍必须采取立法和监管步骤。
受欧盟GDPR约束的公司可能会受到数据保护要求的强有力的监管执行,如果不遵守规定,可能会被罚款高达2000万欧元或不符合规定公司全球年营业额的4%,以金额较大者为准。此外,欧盟GDPR授予对数据主体和消费者协会提起私人诉讼的权利,可以向监管当局提出投诉,寻求司法补救措施,并就违反欧盟GDPR造成的损害获得赔偿。
此外,从2021年1月1日起,公司可能必须遵守欧盟GDPR以及英国GDPR或英国GDPR,后者与修订后的英国2018年数据保护法一起,在英国国内法中保留了欧盟GDPR。英国的GDPR反映了欧盟GDPR下的罚款,即最高可达2000万欧元(1750万英镑)或全球年营业额的4%的罚款。欧盟委员会通过了一项有利于英国的充分性决定,允许数据从欧盟成员国转移到英国,而不需要额外的保障措施。然而,英国的充足率决定将于2025年6月自动失效,除非欧盟委员会重新评估并更新/延长该决定,并在此期间继续接受欧盟委员会的审查。这些变化可能会导致额外的成本,并增加我们的总体风险敞口。还应指出的是,英国政府公布了自己形式的SCCS,称为《国际数据传输协定》和新的欧盟SCCS的国际数据传输附录。英国信息专员办公室也发布了其版本的转让影响评估和修订的国际转让指南,尽管各实体可能选择采用欧盟或英国风格的转让影响评估。在英美之间的国际数据传输方面,据悉,英国和美国正在就一项被称为“数据桥”的充分性协议进行谈判。
尽管我们努力遵守适用的法律、法规和标准、我们的合同义务和其他法律义务,但这些要求正在演变,可能会在不同的司法管辖区以不一致的方式修改、解释和应用,并可能与彼此或我们必须遵守的其他法律义务相冲突。我们或我们的员工、代表、承包商、顾问、合作者或其他第三方未能或被认为未能遵守此类要求或充分解决隐私和安全问题,即使没有根据,也可能导致我们的额外成本和责任,损害我们的声誉,并对我们的业务和运营结果产生不利影响。
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如果我们或我们的第三方制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规,我们可能会受到罚款或处罚,或产生可能对我们的业务成功产生不利影响的成本。
我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束,包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的研究和开发活动涉及使用生物和危险材料,并产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同,处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料的污染或伤害风险,这可能会导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断,导致昂贵的清理工作的环境破坏,以及管理这些材料和指定废物的使用、储存、处理和处置的适用法律和法规规定的责任。虽然我们相信我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时使用的安全程序总体上符合这些法律法规规定的标准,但我们不能保证情况确实如此,也不能消除这些材料意外污染或伤害的风险。在发生此类事件时,我们可能要对由此造成的任何损害负责,该责任可能超出我们的资源范围,州、联邦或其他适用机构可能会限制我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外,环境法律法规复杂,变化频繁,并有变得更加严格的趋势。我们无法预测这种性质的任何变化的影响,也不能确定我们未来的合规。此外,为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规,我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
虽然我们维持工人补偿保险以支付我们的成本和开支,但我们可能会因使用危险材料或其他与工作有关的伤害而导致员工受伤,但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不承保特定的生物废物或危险废物保险、工人补偿或财产和伤亡及一般责任保险,包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。
我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果,这可能会损害我们的业务。
我们受出口管制和进口法律法规的约束,包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的美国反海外腐败法、美国联邦法典第18篇第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、2001年美国爱国者法以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法的解释很宽泛,禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作者直接或间接授权、承诺、提供或提供不正当的付款或任何其他有价值的东西给公共或私营部门的接受者。我们可能会聘请第三方在美国以外进行临床试验,一旦进入商业化阶段,就将我们的产品销往国外,和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们还可能与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工进行直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作者的腐败或其他非法活动负责,即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和条例的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税额、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。
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与员工事务相关的风险、管理我们的增长以及与我们的业务相关的其他风险
如果我们不能吸引和留住合格的高级管理人员和关键科学人才,我们的业务可能会受到实质性的不利影响。
我们的成功在一定程度上取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理人员以及临床和科学人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理层成员,包括医学博士Lara Sullivan,我们的首席执行官总裁和首席执行官Pamela Connealy,我们的首席财务官兼首席运营官Pamela Connealy,我们的首席医疗官Jay Feingold博士,以及我们的资深科学家和高级管理团队的其他成员。这些人中的任何一个失去服务都可能延迟或阻止我们产品线的成功开发,我们计划的临床试验的启动和完成,或者候选产品或任何未来候选产品的商业化。
制药、生物制药和生物技术领域对合格人才的竞争非常激烈,因为拥有我们行业所需技能和经验的个人数量有限。在我们扩大临床开发和启动商业活动时,我们将需要招聘更多的人员。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住优质人才,甚至根本无法吸引和留住人才。此外,如果我们从竞争对手那里雇佣人员,我们可能会受到指控,称他们被不正当地索要,或他们泄露了专有或其他机密信息,或他们的前雇主拥有他们的研究成果。
如果我们的候选产品进入临床试验,我们可能会在管理我们的增长和扩大业务方面遇到困难。
截至2023年3月22日,我们有75名全职员工。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展,以及我们作为一家上市公司继续运营,我们预计将扩大我们在管理、运营、财务和其他资源方面的员工基础。此外,我们在产品开发方面的经验有限。随着我们的候选产品进入临床前研究和临床试验并取得进展,我们将需要扩大我们的开发、监管和制造能力,或者与其他组织签订合同,为我们提供这些能力。在未来,我们预计必须管理与合作者或合作伙伴、供应商和其他组织的更多关系。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统,并可能发现现有系统和控制中的不足之处。我们不能成功地管理我们的增长和扩大我们的业务,可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们目前没有营销、销售或分销基础设施,我们打算建立销售和营销基础设施,或将这一职能外包给第三方。这两种商业化战略都给我们带来了巨大的风险。
我们目前没有营销、销售和分销能力,因为我们所有的候选产品仍处于临床前开发阶段。如果我们的任何候选产品完成临床开发并获得批准,我们打算建立一个具有技术专长和支持分销能力的销售和营销组织,以合法合规的方式将我们的候选产品商业化,或者将这一职能外包给第三方。如果我们决定建立自己的销售和营销能力,或者与第三方达成安排来提供这些服务,就会涉及风险。就我们就营销、销售或分销达成的合作协议而言,我们的产品收入可能低于我们直接营销或销售任何经批准的产品。与合作伙伴的这种合作安排可能会使我们的产品商业化不受我们的控制,并使我们面临许多风险,包括我们可能无法控制我们的合作伙伴在我们的产品上投入的资源的数量或时间,或者我们的协作者履行其义务的意愿或能力,以及我们在我们安排下的义务可能会受到业务合并或我们的协作者业务战略的重大变化的不利影响。
如果我们不能以可接受的条件或根本不能达成这些安排,我们可能无法成功地将任何经批准的产品商业化。如果我们不能成功地将任何批准的产品商业化,无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作,我们未来的产品收入都将受到影响,我们可能会遭受重大的额外损失,这将对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
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我们的内部计算机系统或我们现有或未来的任何CRO、制造商、其他承包商、顾问或合作者的计算机系统可能会出现故障或遭受安全或数据隐私泄露,或对我们的专有和机密数据、员工数据或个人数据进行其他未经授权或不正当的访问、使用或破坏,这可能会导致额外的成本、重大责任、损害我们的声誉和我们的运营受到实质性破坏。
在我们的正常业务过程中,我们收集、处理和存储专有、机密和敏感信息,包括由我们或其他方拥有或控制的个人信息(包括健康信息)、知识产权、商业秘密和专有商业信息。
尽管实施了安全措施,但我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的CRO、制造商、其他承包商、顾问、现有或未来的合作者和其他第三方服务提供商的系统很容易受到各种方法的损害,包括网络安全攻击、入侵、故意或意外的错误或错误或其他技术故障,其中包括计算机病毒、未经授权的访问尝试,包括第三方使用被盗或推断的凭据访问系统、勒索软件攻击、拒绝服务攻击、网络钓鱼尝试、服务中断、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电气故障。随着网络威胁格局的演变,这些攻击的频率、复杂性和强度都在增长,而且越来越难以检测。此外,由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化,而且通常直到针对目标启动时才被识别,因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞,这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。
如果发生此类事件并导致我们的运营中断,或导致未经授权获取或访问个人身份信息或个人身份的健康信息,可能会导致我们的候选产品开发计划和我们的业务运营受到实质性干扰,包括但不限于,我们的药物开发计划中断,我们的监管审批工作延迟,监管调查或执法行动,诉讼,赔偿义务,负面宣传,以及财务损失和重大责任。此外,系统故障可能会导致我们的员工、独立承包商或与我们合作或代表我们工作的其他人发生意外、错误或渎职,导致宝贵的临床试验数据丢失、被盗、暴露或未经授权访问或使用,或者以其他方式扰乱我们的临床活动,补救起来既昂贵又耗时。联邦、州和外国政府的一些法律要求包括公司有义务通知个人涉及特定个人身份信息的安全漏洞,这些漏洞可能是我们或我们的供应商、承包商或与我们建立战略关系的组织经历的漏洞造成的。与安全漏洞相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉,并导致我们产生巨额成本,包括法律费用和补救费用。例如,涉及我们的候选产品的已完成、正在进行或未来的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管许可工作延迟,并显著增加我们恢复或复制丢失数据的成本。对我们计算机系统的任何破坏都可能导致我们在不同开发阶段的许多程序中丢失数据或损害数据完整性。
为了遵守适用的数据保护法律、隐私政策和数据保护义务,我们可能需要花费资源、修改我们的业务活动和实践,或修改我们的运营(包括我们的开发计划活动)或信息技术。
虽然我们已经实施了旨在防止安全漏洞的安全措施,但不能保证我们或我们的服务提供商、合作伙伴和其他第三方的安全措施将有效地防范所有安全漏洞以及此类漏洞可能对我们的业务造成的重大不利影响。我们(和我们的第三方)集成到我们的平台、系统、网络和物理设施中的恢复系统、安全协议、网络保护机制和其他安全措施,旨在防范、检测和最大限度地减少安全违规行为,可能不足以防止或检测服务中断、系统故障或数据丢失。
我们还将依赖第三方来生产我们的候选产品,与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据丢失或损坏,或不适当地披露机密或专有信息,我们可能面临诉讼和政府调查,我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟,我们可能会因违反某些州、联邦或国际隐私和安全法律而受到巨额罚款或处罚。
我们的保险单可能不足以补偿我们因任何此类中断、故障或安全漏洞而产生的潜在损失。此外,我们未来可能不会以经济上合理的条款获得这种保险,或者根本不能。此外,我们的保险可能不包括针对我们提出的所有索赔,并且在任何情况下都可能有很高的免赔额,而为诉讼辩护,无论其是非曲直,都可能代价高昂,并分散管理层的注意力。
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我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震、野火或其他自然灾害的不利影响,而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。
任何计划外事件,如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气状况、医疗流行病或流行病、电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事件,导致我们无法充分利用我们的设施或我们第三方合同制造商的制造设施,可能会对我们的业务运营能力产生重大和不利的影响,特别是在日常生活中,并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选产品的开发延迟或我们的业务运营中断。地震、野火或其他自然灾害可能会进一步扰乱我们的运营,并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性和不利的影响。如果自然灾害、停电或其他事件阻止我们使用全部或大部分总部,损坏关键基础设施,如我们的研究设施或我们第三方合同制造商的制造设施,或以其他方式中断运营,我们可能很难,在某些情况下,不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时,我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质,我们可能会产生大量费用,这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。作为我们风险管理政策的一部分,我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而,如果这些设施发生事故或事件,我们不能向您保证保险金额将足以弥补任何损害和损失。如果我们的工厂或我们第三方合同制造商的制造工厂因事故或事件或任何其他原因而无法运行,即使是很短的时间,我们的任何或所有研发和发现计划都可能受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们的业务受到与开展国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。
我们可能会在美国以外的地方为我们的候选产品寻求监管批准或许可。因此,我们预计,如果我们获得必要的批准或许可证,我们将面临与在外国经营相关的额外风险,包括:
与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。
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我们面临着与卫生流行病和疫情相关的风险,包括新冠肺炎大流行,这可能会严重扰乱我们的临床前研究和临床试验,因此我们获得必要的监管许可或批准可能会被推迟或阻止。
2019年12月,在武汉发现冠状病毒病--新冠肺炎,中国。从那时起,新冠肺炎就扩展到了全球。2020年3月,世界卫生组织宣布新冠肺炎为全球大流行,美国宣布新冠肺炎进入全国紧急状态。为了应对新冠肺炎疫情,美国大部分地区都实施了“避难所就位”命令和其他公共卫生指导措施,包括在我们的办公室以及主要供应商和合作伙伴的办公室所在地。由于新冠肺炎大流行或类似的流行病,以及相关的“庇护所到位”命令和其他公共卫生指导措施,我们在未来可能会遇到中断,可能会对我们的临床前研究和开发、我们随后开始的任何临床试验以及我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。对我们临床前开发工作的潜在干扰包括但不限于:
新冠肺炎或类似流行病可能导致的临床活动中断,包括但不限于:
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新冠肺炎全球大流行持续快速演变。尽管包括欧洲和美国某些国家在内的许多国家已经重新开放,但新病例的增加导致某些国家重新启动了限制措施。疫情可能在多大程度上影响我们的临床前研究、临床试验、业务、财务状况和业务结果,将取决于未来的事态发展,这些事态发展高度不确定,目前无法预测,例如疾病的最终地理传播、疫情持续时间、旅行限制以及控制疫情或治疗其影响的行动,例如在美国和其他国家的社会距离和隔离或封锁、企业关闭或业务中断,以及美国和其他国家采取的控制和治疗疾病的行动的有效性。此外,我们无法预测不同的大流行是否会对我们的业务、财务状况或股价产生类似或不同的影响。这些领域和其他领域的未来发展给我们的临床试验、业务、财务状况和运营结果带来了重大的不确定性和风险。
由于资金短缺或全球健康担忧导致的食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的中断,可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力,阻止新产品和服务的及时开发或商业化,或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能,这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响,包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力,以及法定、监管和政策变化。因此,该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外,政府为美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission,简称美国证券交易委员会)以及我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金,包括那些为研发活动提供资金的机构,都会受到政治过程的影响,而政治过程本身就是不稳定和不可预测的。
FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间,这将对我们的业务产生不利影响。例如,近年来,包括2018年和2019年,美国政府多次关门,美国食品和药物管理局和美国证券交易委员会等某些监管机构不得不让关键员工休假,停止关键活动。如果政府长期停摆,可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力,这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外,未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力,以便适当地资本化和继续我们的业务。
另外,为应对新冠肺炎疫情,2020年3月10日,美国食品药品监督管理局宣布打算推迟对外国制造设施的大部分检查,2020年3月18日,美国食品药品监督管理局暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查。2020年7月10日,FDA宣布打算恢复对国内制造设施的某些现场检查,遵守基于风险的优先制度。FDA打算使用这一基于风险的评估系统来确定在特定地理区域内可能发生的监管活动类别,从关键任务检查到恢复所有监管活动。此外,2021年4月15日,FDA发布了一份指导文件,其中描述了其对某些药物制造设施和临床研究地点进行自愿远程互动评估的计划。根据指导意见,FDA打算在面对面检查不被优先考虑、被认为是关键任务的情况下,或者直接检查受到旅行限制的情况下,但FDA确定远程评估仍然合适的情况下,要求进行这种远程互动评估。
自那以后,FDA调整了其检查活动,以应对正在进行的新冠肺炎大流行。2021年12月29日,该机构对其检查活动进行了临时改变,以确保其员工和受监管公司的安全。2022年2月2日,FDA宣布将于2022年2月7日恢复对所有产品领域的国内监督检查。我们无法预测FDA是否以及何时会因为新冠肺炎疫情而决定暂停或恢复检查。
针对新冠肺炎疫情,美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施。如果政府长期停摆,或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动,可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力,这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
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与我们对第三方的依赖相关的风险
如果我们未能履行我们在任何许可、合作或其他协议下的义务,我们可能被要求支付损害赔偿金,并可能失去开发和保护我们的候选产品所必需的知识产权,或者我们可能失去授予再许可的某些权利。
我们与辉瑞或辉瑞、Biosion USA,Inc.或Biosion和芝加哥大学签订了许可协议,根据这些协议,我们为我们的某些候选产品授予专利和技术许可,我们还与合金治疗公司和Voxall Treateutics,LLC或Voxall签订了合作协议,根据这些协议,我们可以为未来的候选产品许可专利和技术。我们当前的许可协议和我们的协作协议,以及我们未来签订的任何许可协议或协作协议,都可能向我们强加各种开发、商业化、资金、里程碑、版税、勤勉、再许可、保险、专利起诉和强制执行和/或其他义务。如果我们违反任何这些义务,或以未经授权的方式使用许可给我们的知识产权,我们可能被要求支付损害赔偿金,许可人可能有权终止许可,这可能导致我们无法开发、制造和销售许可技术涵盖的产品,或使竞争对手能够获得许可技术。此外,我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权,因此,无论其是非曲直,我们可能会受到索赔,即我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。此外,虽然我们目前不能确定我们将被要求为未来产品的销售支付多少版税义务,但金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权(如果有的话)。因此,即使我们成功地开发了产品并将其商业化,我们也可能无法实现或保持盈利。
我们已经与第三方合作,对我们可能开发的某些候选产品进行研究、开发和商业化。我们可能会在未来形成或寻求更多的合作或战略联盟,或达成更多的许可安排。如果这些合作、战略联盟或其他许可安排中的任何一项都不成功,我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。
我们与合金公司签订了为期三年的合作协议,以资助和运营Voxall,这是一家与合金公司合作成立的合资公司,旨在利用我们特定地点的靶标目录和合金公司的ATX-GX平台和抗体发现服务。此外,我们还可能为我们当前或未来的候选产品的研究、开发和商业化寻找其他第三方合作伙伴。与合金和Voxall的合作以及我们达成的任何其他合作协议可能会限制我们对我们的合作者用于开发或商业化我们可能寻求与他们开发的任何候选产品的资源的数量和时间的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们不能预测我们已经加入或可能加入的任何合作的成功。
我们可能在未来形成或寻求战略联盟,创建合资企业或合作,或与第三方达成额外的许可安排,我们相信这些安排将补充或加强我们关于我们的候选产品和我们可能开发的任何未来产品的开发和商业化努力。这些关系中的任何一项都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用,增加我们的短期和长期支出,发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。
此外,我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争,这类交易的谈判过程既耗时又复杂,成本也很高。此外,我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功,因为它们可能被认为处于合作努力的开发阶段太早,第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性、有效性、纯度和有效性并获得市场批准的必要潜力。此外,我们现有的合作伙伴可能决定收购或与其他开发肿瘤疗法的公司合作,这可能会对我们的业务前景、财务状况和运营结果产生不利影响。
因此,如果我们签订额外的协作协议和战略合作伙伴关系或许可我们的候选产品,如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的业务和公司文化相结合,我们可能无法实现这些交易的好处,这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务前景、财务状况和运营结果产生不利影响。我们也不能确定,在战略交易或许可证之后,我们是否会实现最初证明进入交易的收入或特定净收入。与我们的候选产品相关的新合作或战略合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟我们的候选产品在某些地区的开发和商业化,这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。
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我们依赖第三方来生产我们的候选产品。第三方制造商未能为我们生产可接受的原材料或候选产品,或未能获得FDA或与此相关的类似外国监管机构的授权,可能会推迟或削弱我们启动或完成临床试验、获得监管许可或批准或将批准的产品商业化的能力。
我们依赖第三方合同制造商来生产我们的临床前试验产品供应和临床产品供应,如果我们获得授权销售我们的候选产品,则用于商业供应。我们不拥有或经营生产此类供应品的制造设施。不能保证我们的临床前和临床开发产品供应不会受到限制、中断,或质量令人满意,或继续以可接受的价格供应。特别是,我们制造商的任何更换都可能需要大量的工作和专业知识,因为合格的更换数量可能是有限的,并且可能需要大量时间才能完成。
候选产品的制造过程要接受FDA和外国监管机构的审查。供应商和制造商必须满足适用的制造要求,并接受监管机构要求的严格的设施和工艺验证测试,以符合监管标准,如cGMP。如果我们的任何制造商未能遵守此类要求或履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务,或者如果我们的零部件或其他材料的供应因其他原因变得有限或中断,我们可能被迫自己制造材料,而我们目前没有能力或资源,或者与另一方达成协议,而我们可能根本无法以合理的条款这样做。在某些情况下,制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的,我们可能难以将此类技能或技术转让给另一第三方,并且可能不存在可行的替代方案。这些因素将增加我们对该制造商的依赖,或要求我们获得该制造商的许可证,以便让另一第三方生产我们的候选产品。如果我们因任何原因被要求更换制造商,我们将被要求核实新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南。与新制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。
如果我们获得任何候选产品的监管许可,我们预计将继续依赖第三方制造商。在我们与第三方已有或将来达成制造安排的范围内,我们将依赖这些第三方以符合合同和监管要求的方式及时履行其义务,包括与质量控制和保证有关的要求。如果我们无法获得或维持候选产品的第三方制造,或以商业上合理的条款这样做,我们可能无法成功开发和商业化我们的候选产品。如果我们或第三方未能执行我们的制造要求并遵守cGMP或类似的国外要求,可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响,包括:
我们可能无法与第三方合同制造组织或CMO建立协议,或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与CMO达成协议,依赖它们也会带来额外的风险,包括:
100
我们对我们的候选产品只有有限的技术转让协议,这些安排不适用于商业供应,在某些情况下,也不适用于临床供应。我们在采购订单的基础上获得了许多关键材料。因此,我们没有关于我们的候选产品和其他材料的长期承诺安排。如果我们获得了任何候选产品的营销许可,我们将需要与第三方建立商业生产协议。
我们保留的CMO可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的CMO未能遵守适用的法规可能会导致对我们的制裁,包括临床扣押、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或吊销许可证、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉,其中任何一项都可能对我们的产品供应造成重大不利影响。
我们的合同制造商用于生产我们的候选产品的设施必须由FDA或欧盟成员国与EMA协调批准,检查将在我们向FDA提交我们的BLA或向EMA提交我们的营销授权申请后进行。我们无法完全控制我们的合同制造伙伴的制造过程的所有方面,并依赖其遵守cGMP制造规定。第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或类似外国监管机构的严格监管要求的材料,他们将无法确保和/或保持其制造设施的营销许可。此外,我们无法完全控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA、欧盟成员国和EMA或其他类似的监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品,或者如果它在未来撤回任何此类许可,我们可能需要寻找替代制造设施,这将严重影响我们开发、获得营销许可或营销我们的候选产品的能力,如果获得批准或许可的话。
我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们施加制裁,包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或吊销许可证、吊销许可证、扣押或召回产品或候选产品、运营限制和刑事起诉,其中任何一项都可能对我们候选产品的供应造成重大不利影响,并损害我们的业务和运营结果。我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争合适的制造设施。因此,我们可能无法优先使用这些设施,甚至根本无法使用。在cGMP法规下运营的制造商数量有限,可能有能力为我们制造产品。
我们现有或未来制造商的任何性能故障都可能推迟临床开发或营销许可。我们目前没有为大量毒品物质提供多余供应或第二来源的安排。如果我们现有的CMO不能按约定执行,我们可能会被要求更换这些制造商。尽管我们认为有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品,但在确定和鉴定任何此类替代制造商或能够与任何替代制造商达成协议时,我们可能会产生额外的成本和延误。
我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品或产品可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得营销许可的产品商业化的能力产生不利影响。
我们候选产品的一部分生产是在中国通过第三方制造商进行的。如果这些制造商的运营出现重大中断,可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
我们目前将制造业务外包给第三方,我们的大量候选产品都是由这些美国以外的第三方生产的,包括在中国。任何生产中断或我们的制造商无法生产足够数量的产品来满足我们的需求,都可能损害我们日常运营业务和继续开发我们的候选产品的能力。此外,由于这些制造商中的一些位于中国,如果美国或中国政府的政策改变、政治动荡或中国的经济状况不稳定,我们可能会受到产品供应中断和成本增加的影响。例如,贸易战可能导致对我们使用的中国制造的化学中间体征收关税。这些事项中的任何一项都可能对我们的业务和经营结果产生实质性的不利影响。对临床试验中使用的我们候选产品的任何生产批次或类似行动的任何召回都可能推迟试验,或损害试验数据的完整性及其在未来监管申报文件中的潜在用途。
101
我们的CMO可能无法以足够的质量和数量成功扩大我们的候选产品的生产,这将延迟或阻止我们开发我们的候选产品并将批准的产品商业化(如果有的话)。
为了对我们的候选产品进行临床试验,我们需要大量生产它们。在扩展活动期间可能会出现质量问题。我们对数量有限的CMO的依赖、药物制造的复杂性以及扩大生产流程的难度可能会导致我们候选产品的临床试验、监管提交、所需许可或商业化的延迟,导致我们产生更高的成本,并阻止我们成功地将我们的候选产品商业化。此外,如果我们的CMO未能以商业合理的价格及时提供所需的商业质量和数量的材料,并且我们无法确保一个或多个能够以大致相同的成本及时生产的替代CMO,则该候选产品的测试和临床试验可能会被推迟或无法进行,并且可能会推迟或无法获得任何最终产品的监管许可或商业发布,这可能会严重损害我们的业务。
由于新冠肺炎疫情的影响,我们的一些供应商可能会遇到各自供应链的中断,这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们在受新冠肺炎疫情影响的国家/地区的候选产品合成过程中获得某些化学或生物中间体。如果我们无法及时获得足够数量的这些化学或生物中间体,候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或不可行,任何最终产品的监管许可或商业发布可能会推迟或无法获得,这可能会严重损害我们的业务。
如果我们不能及时获得足够的原材料和中间材料,或者如果我们遇到其他制造或供应困难,我们的业务可能会受到不利影响。
我们的某些候选产品的生产需要及时交付足够数量的原材料和中间材料。我们与供应商密切合作,以确保供应的连续性,但不能保证这些努力总是成功的。此外,虽然我们努力使我们的原材料和中间材料的来源多样化,但在某些情况下,我们从单一供应商那里获得原材料和中间材料。虽然我们相信,在我们依赖独家供应商关系的情况下,存在替代供应来源,但不能保证我们能够迅速为某些材料建立额外或替代来源。供应的减少或中断,以及无法开发此类供应的替代来源,可能会对我们以及时或具有成本效益的方式生产我们的候选产品的能力造成不利影响。
我们预计将依赖第三方进行临床试验,而这些第三方的表现可能不令人满意,包括无法在截止日期前完成此类试验。
我们将依靠第三方CRO,为我们的生物制品候选产品进行临床试验。我们目前不打算独立进行任何临床试验。与这些CRO的协议可能会因各种原因而终止,包括他们未能履行的原因。如有必要,加入替代安排可能会大大推迟我们的产品开发活动。
我们对这些CRO进行研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制,但不会减轻我们的责任。例如,我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照适用的IND中的一般研究计划和方案进行。此外,FDA要求遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准,通常称为GCP,以确保数据和报告的结果是可信和准确的,并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。
如果这些CRO没有按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验,我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销许可证,并且我们将无法或可能延误我们将候选产品成功商业化的努力。
102
与我们的知识产权有关的风险
如果我们无法为我们的候选产品获得并保持专利保护,或者如果获得的专利保护范围不够广泛,或者如果我们的专利不足以在足够长的时间内保护我们的候选产品,或者如果我们无法为我们的专有技术获得足够的保护,我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。
我们依靠专利、专有技术、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的候选产品和发现计划相关的知识产权。我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持对我们当前和任何未来候选产品的专利保护的能力。我们寻求保护我们的专有地位,其中包括在美国和海外许可和提交与我们当前和未来的产品候选和发现计划相关的专利申请。专利起诉过程既昂贵又耗时,我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也可能依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和维持我们的专有和知识产权地位。
我们授权并提交针对我们的候选产品的专利申请,以努力建立针对它们的物质组成以及这些候选产品在治疗疾病中的用途的知识产权地位。我们的知识产权包括我们拥有的专利和专利申请,以及我们许可的专利和专利申请。例如,我们与辉瑞和Biosion的许可协议授予我们与我们的候选产品相关的某些专利和专利申请的独家权利。
我们或我们的许可人没有在我们可能销售产品的每个国家或地区为我们的候选产品寻求或维护专利保护,如果获得批准,将来也不会寻求或维护这些保护。此外,我们不能确定我们的任何未决专利申请将会发布,或者如果发布,它们已经或将以对我们有利的形式发布。美国专利商标局或USPTO、国际专利局或司法机构可能会否认或大幅缩小根据我们的专利申请提出的权利要求,我们已颁发的专利可能会被成功挑战、可能被围绕设计,或者可能没有足够的范围为我们的商业产品提供保护。
在获得专利保护之前,我们有可能无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外,专利诉讼是一个漫长的过程,在此期间,美国专利商标局最初提交审查的权利要求的范围可能在发布时大幅缩小,或者可能根本不发布。我们已发布的专利或专利申请的权利要求在发布时可能不包括我们当前或未来的候选产品,或者即使这些专利提供覆盖范围,所获得的覆盖范围也可能不提供任何竞争优势。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利,其声明涵盖我们目前或未来在美国或其他国家/地区的任何候选产品。不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到,这些技术可能会使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。即使专利确实成功颁发,即使这些专利涵盖我们当前或任何未来的候选产品,第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑,这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。任何对这些专利或我们拥有或授权给我们的任何其他专利的成功反对,都可能剥夺我们可能开发的任何候选产品成功商业化所必需的权利。此外,如果我们在监管许可或批准方面遇到延误,我们可以在专利保护下销售候选产品的时间段可能会缩短。
如果我们拥有或授权的与我们的候选产品和发现计划相关的专利申请未能发布,如果它们的保护广度或强度受到威胁,或者如果它们未能为我们当前或任何未来的候选产品提供有意义的排他性,它可能会阻止公司与我们合作开发和商业化候选产品和未来药物,并威胁我们未来药物商业化的能力。任何这样的结果都可能对我们的业务产生负面影响。
103
生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定,涉及复杂的法律和事实问题,近年来一直是许多诉讼的主题。此外,外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的知识产权。例如,与美国法律相比,欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制更多。此外,其他方可能已经开发了或可能开发了可能与我们的技术相关或与我们的技术竞争的技术,这些方可能已经或可能提交了专利申请,或者可能已经收到或可能收到了专利,声称这些发明可能与我们的专利申请或已颁发的专利中声称的发明重叠或冲突,我们可以依赖这些发明来建立我们的产品在市场上的排他性。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现,美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表,有时甚至根本不发表。因此,我们不能确切地知道,我们是第一个在我们拥有或许可的专利或正在申请的专利申请中提出要求的发明,还是第一个为此类发明申请专利保护。因此,我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利,从而保护我们的技术或药物的全部或部分,或有效地阻止其他公司将竞争对手的技术和药物商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。
在我们未决的专利申请中,我们可能需要第三方将现有技术提交给美国专利商标局或其他专利局。此类提交可能会阻止授予我们任何待决的专利申请,或者可能导致授予具有狭隘权利要求的专利,这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力。专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的,我们拥有和许可的专利权可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。例如,我们可能参与反对、派生、重新审查、各方之间的审查、授权后审查,或挑战我们的专利权或其他人的专利权的干预程序。在任何此类诉讼或诉讼中做出不利裁决,可能会缩小我们的专利主张的范围,导致我们的专利权全部或部分无效或无法强制执行,或限制我们的技术和产品的专利保护期限,允许第三方将我们的技术或产品商业化并在不向我们付款的情况下直接与我们竞争,或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外,如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁,可能会阻止公司与我们合作,授权、开发或商业化我们当前或任何未来的候选产品。
此外,专利的寿命是有限的。在美国,专利通常在非临时专利申请的最早提交日期后20年到期。可能会有各种延期;然而,专利的有效期及其提供的保护是有限的。如果我们当前或未来的候选产品没有专利保护,我们可能会面临来自此类产品的仿制和/或生物相似版本的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间,保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此,我们拥有和许可的专利权可能不会为我们提供足够的权利,以排除其他人将与我们相似或相同的药物商业化。
即使我们的专利权不受挑战,我们已颁发的专利和我们未决的专利申请(如果已颁发)可能不会为我们提供任何有意义的保护,或阻止竞争对手围绕我们的专利主张进行设计,通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们拥有的专利权。例如,第三方可能开发具有竞争力的产品,该产品提供与我们的一个或多个候选产品类似的好处,但该产品具有不同的组成,不在我们的专利保护范围内。如果我们针对候选产品提供的专利权保护不够广泛,不足以阻碍此类竞争,或者如果我们针对候选产品或任何未来产品候选产品提供的专利权保护的广度、强度或期限(包括任何扩展或调整)受到成功挑战,我们成功将候选产品商业化的能力可能会受到负面影响,这将损害我们的业务。此外,如果我们在临床试验中遇到延迟,我们可以销售我们的候选产品或任何未来受专利保护的候选产品的时间将会缩短。
104
获得和维护我们的专利权取决于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求,如果不符合这些要求,我们的专利保护可能会减少或取消。
美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。此外,在我们拥有和许可的专利和/或申请以及我们未来可能拥有或许可的任何专利权的有效期内,必须向美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他关于专利和/或专利申请的政府费用。我们依靠我们的服务提供商或许可方来支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请信誉良好的律师事务所和其他专业人员来帮助我们遵守,我们也依赖我们的许可人采取必要的行动来遵守关于我们获得许可的知识产权的这些要求。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于:未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们或我们的许可方未能维护涵盖我们产品或技术的专利和专利申请,我们可能无法阻止竞争对手销售与我们的候选产品相同或相似的产品,这将对我们的业务产生重大不利影响。在许多情况下,疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而,在某些情况下,不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效,从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下,潜在的竞争对手可能会进入市场,这种情况可能会损害我们的业务。
此外,如果我们没有申请适用的专利期延长或调整,我们将有更有限的时间来执行我们授予的专利权。此外,如果我们负责专利诉讼和向我们授权的专利权的维护,上述任何一项都可能使我们对适用的专利所有者承担责任。
专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。
鉴于PYX-201和PYX-106等新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间,保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。我们希望在美国寻求延长专利期限,如果有的话,还将在我们拥有或将获得专利权的其他国家/地区寻求延长专利期限。在美国,1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》允许在专利正常到期后最多延长五年,条件是专利自获得许可之日起14年内不能强制执行,这仅限于批准的适应症(或在延长期内批准的任何其他适应症)。然而,适用当局,包括美国的FDA和USPTO,以及其他国家/地区的任何同等监管机构,可能不同意我们对此类延期是否可用的评估,并可能拒绝批准我们的专利延期,或可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况,我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资,并比其他情况下更早推出他们的药物。
105
知识产权不一定能解决我们业务面临的所有潜在威胁。
我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的,因为知识产权具有局限性,可能无法充分保护我们的业务。以下示例是说明性的:
第三方可能会提起法律诉讼,指控我们侵犯了他们的知识产权,其结果将是不确定的,并可能对我们的业务成功产生负面影响。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们的能力以及我们可能与之合作的其他人的能力,以开发、制造、营销和销售我们当前和任何未来的候选产品,并在不侵犯第三方专有权利和知识产权的情况下使用我们的专有技术。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而复杂。我们未来可能会参与或受到与我们当前和任何未来候选产品和技术的知识产权相关的对抗程序或诉讼的威胁,包括干扰程序、授权后审查和向USPTO进行的各方间审查。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔,而不管其是非曲直。存在第三方可能选择与我们进行诉讼以强制执行或以其他方式向我们主张他们的专利权的风险。即使我们认为此类主张没有法律依据,但有管辖权的法院可能会裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的,这可能会对我们将当前和未来的候选产品商业化的能力产生负面影响。为了在联邦法院成功挑战任何此类美国专利的有效性,我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重,要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据,因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。此外,鉴于我们的技术领域有大量的专利,我们不能确定我们没有侵犯现有的专利,或者我们不会侵犯未来可能授予的专利。其他公司和研究机构已经提交了,并可能在未来提交与抗体或抗体-药物结合物及其治疗用途有关的专利申请。其中一些专利申请已经被允许或发布,另一些可能在未来发布。虽然我们可能决定在未来发起诉讼,挑战这些或其他专利的有效性,但我们可能不会成功,美国和海外的法院或专利局可以维持任何此类专利的有效性。此外,由于专利申请可能需要多年的时间才能发布,并且在提交后可能会保密18个月或更长时间,而且未决的专利声明可以在发布前进行修改,因此可能会有正在处理的申请可能会导致已发布的专利因制造、使用或销售我们的候选产品而受到侵犯。无论何时提交,我们都可能无法识别相关的第三方专利或专利申请,或者我们可能错误地得出第三方专利无效或未被我们的候选产品或活动侵犯的结论。如果专利持有人认为我们的候选产品侵犯了其专利,即使我们的技术获得了专利保护,专利持有人也可以起诉我们。此外,我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔,这些实体没有相关的药品收入,因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。如果专利侵权诉讼受到威胁或对我们提起诉讼,我们可能会被迫停止或推迟作为实际或威胁诉讼标的的候选疗法或产品的研究、开发、制造或销售。
106
如果我们被发现侵犯了第三方的有效和可强制执行的知识产权,我们可能被要求从该第三方获得许可证,以继续开发、制造和营销我们的候选产品和技术。根据任何此类许可,我们很可能被要求支付各种类型的费用、里程碑、版税或其他金额。此外,我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。
第三方知识产权的许可或获取是一个竞争领域,更多老牌公司也可能采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或获取战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力,可能比我们具有竞争优势。此外,将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权,或者根本无法。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权,我们可能不得不放弃开发相关的计划或候选产品,这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外,即使我们能够获得许可,它也可能是非排他性的,从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术,这可能需要我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫,包括法院命令,停止开发、制造和商业化侵权技术或候选产品。此外,如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权,我们可能被判承担金钱损害赔偿责任,包括三倍损害赔偿和律师费。我们可能被要求对合作者或承包商的此类索赔进行赔偿。侵权的发现可能会阻止我们制造和商业化我们当前或任何未来的候选产品,或者迫使我们停止部分或全部业务运营,这可能会对我们的业务造成实质性损害。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护,诉讼也可能既昂贵又耗时,并会转移管理层对我们核心业务的注意力。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密,可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响。
我们可能会受到指控,声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密,或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。
我们的某些员工、顾问或顾问目前或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司,包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术,但我们可能会受到这些个人使用或披露任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权(包括商业秘密或其他专有信息)的指控。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护,除了支付金钱损害赔偿外,我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护,诉讼也可能导致巨额成本,并分散管理层的注意力。
此外,我们未来可能会受到我们的前雇员或顾问的索赔,这些索赔主张我们的专利或专利申请的所有权,这是他们代表我们所做工作的结果。尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议,但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议,并且我们不能确定我们与此类各方的协议在面临潜在挑战时是否会得到维护或不会被违反,对于这些挑战,我们可能没有足够的补救措施。知识产权的转让可能不是自动执行的,或者转让协议可能被违反,我们可能被迫向第三方提出索赔,或为他们可能对我们提出的索赔辩护,以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。
107
知识产权许可对我们的业务至关重要,涉及复杂的法律、商业和科学问题。如果我们违反了我们的芝加哥大学、辉瑞公司或Biosion许可协议或任何其他协议,我们根据这些协议获得或将获得涵盖我们候选产品的知识产权,我们可能会失去继续开发和商业化相关候选产品的能力。
知识产权的许可对我们的业务以及我们目前和未来的候选产品至关重要,我们预计未来还会签订更多这样的协议。
特别是,涵盖PYX-201的知识产权是从辉瑞获得许可的,而涵盖我们候选产品PYX-106的知识产权是从Biosion获得许可的。我们可能会从其他第三方许可方那里获得未来候选产品的知识产权。
如果我们未能履行我们的任何许可内协议下的义务,包括辉瑞许可协议(经A&R许可协议修订和重述)或Biosion许可协议,则许可方可以终止许可协议。如果我们的其中一个材料许可协议终止,我们将失去继续开发和商业化该许可协议涵盖的候选产品的权利。虽然我们希望行使我们可以获得的所有权利和补救措施,包括寻求纠正我们的任何违规行为,并以其他方式寻求维护我们在许可内协议下的权利,但我们可能无法及时、以可接受的成本或根本无法做到这一点。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利、许可人的专利或我们的其他知识产权的诉讼,这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们的专利、我们许可方的专利或我们的其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用,我们可能被要求提出法律索赔,这可能是昂贵和耗时的,并可能从我们的核心业务中分流大量资源,包括分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外,在侵权诉讼中,法院可以裁定我们或我们的许可人的专利无效或不可强制执行,或者可以以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们拥有或许可的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险,并可能使我们拥有或许可的专利申请面临无法颁发的风险。对第三方提出索赔也可能导致第三方对我们提出反索赔,例如声称我们的专利权无效或不可强制执行的索赔。在美国的专利诉讼中,被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项,包括缺乏新颖性、明显、不能实施或缺乏法定主题。不可执行性主张的理由可能是,与专利诉讼有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关重要信息,或做出了具有重大误导性的声明。第三方也可以在授予后的程序中向美国专利商标局提出类似的有效性要求,如单方面复审、当事各方之间的复审或授予后复审,或在美国境外的反对或类似程序,与诉讼同时进行,甚至在诉讼范围外进行。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。我们不能确定没有或将不会有无效的先前技术,而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。对于我们已经许可的专利和专利申请,我们可能有有限的权利或没有权利参与任何许可专利的辩护,以抵御第三方的挑战。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜,我们将失去至少部分,甚至全部,对我们当前或未来的候选产品的任何未来专利保护。这种专利保护的丧失可能会损害我们的业务。
我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的知识产权,特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。如果在诉讼中胜诉的一方不向我们提供许可,我们的业务可能会受到损害,而且这种许可可能不符合商业上的合理条款。任何强制执行我们知识产权的诉讼或其他程序都可能失败,即使成功,也可能导致巨额成本,并分散我们的管理层和其他员工的注意力。
此外,由于知识产权诉讼需要大量的披露,在这类诉讼期间,我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的,可能会对我们普通股的价格产生不利影响。
108
我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用,因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。因此,尽管我们做出了努力,但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。
美国专利法或其他国家或司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值,从而削弱我们保护当前和任何未来候选产品的能力。
美国最近颁布并实施了范围广泛的专利改革立法。近年来,美国最高法院对几起专利案件做出了裁决,要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围,要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外,这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的行动,管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化,可能会削弱我们获得新专利或强制执行我们拥有、已授权或未来可能获得的专利的能力。同样,其他国家或司法管辖区专利法和法规的变化,执行它们的政府机构的变化,或相关政府当局执行专利法律或法规的方式的变化,可能会削弱我们获得新专利或执行我们拥有或已授权或未来可能获得的专利的能力。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权,这可能会对我们的业务产生负面影响。
在全球所有国家申请、起诉和保护涵盖我们当前和任何未来候选产品的专利将是昂贵得令人望而却步的。竞争对手可以在我们或我们的许可人没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品,此外,还可能向我们可能获得专利保护但专利执法力度不如美国的地区出口侵权产品。这些产品可能会在我们没有任何已颁发或许可专利的司法管辖区与我们的产品竞争,未来的任何专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们如此竞争。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性,我们的商业和竞争地位将受到损害。
除了为我们的候选产品寻求专利和商标保护外,我们还可能依靠商业秘密,包括未获专利的诀窍、技术和其他专有信息,来维持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的商业秘密,部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议,例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工、顾问和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力,但任何一方都可能违反协议,泄露我们的专有信息,包括我们的商业秘密。监管未经授权使用和披露我们的知识产权是很困难的,我们也不知道我们为保护我们的知识产权而采取的步骤是否有效。此外,我们可能无法就任何此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的,结果是不可预测的。此外,美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。
此外,我们的竞争对手可能会自主开发与我们的商业秘密相当的知识、方法和诀窍。竞争对手可以购买我们的产品,并复制我们在开发我们没有专利保护的技术时获得的部分或全部竞争优势。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的,我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发,我们的竞争地位将受到损害。
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我们还通过维护我们办公场所的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全,努力维护我们的数据和其他机密信息的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心,但协议或安全措施可能会被违反,检测到泄露或挪用机密信息的行为,并提出一方非法披露或挪用机密信息的说法是困难、昂贵和耗时的,结果是不可预测的。此外,我们可能无法就任何违规行为获得足够的补救措施。此外,我们的机密信息可能会被竞争对手知道或独立发现,在这种情况下,我们将无权阻止他们或他们传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。
依赖第三方要求我们分享我们的商业秘密,这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。
由于我们依赖第三方帮助我们发现、开发、制造或商业化我们当前和任何未来的候选产品,或者如果我们与第三方合作开发、制造或商业化我们当前或任何未来的候选产品,我们有时必须与他们分享商业秘密。我们还可能进行联合研发计划,这可能要求我们根据研发伙伴关系或类似协议的条款分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议、材料转让协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利,包括我们的商业秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款,但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密,竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。
此外,这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。尽管我们努力保护我们的商业秘密,但我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。此外,我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的机密信息或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。监控未经授权的使用和披露是困难的,我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果作为这些协议当事人的任何合作者、科学顾问、员工、承包商和顾问违反或违反这些协议的任何条款,我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反或违规行为,我们可能会因此丢失我们的商业机密。此外,如果我们的合作伙伴、合作者或其他人向我们许可或披露的机密信息被无意中泄露或遭到违反或违规,我们可能会对该机密信息的所有者承担责任。就像专利诉讼一样,强制要求第三方非法或非法获得并使用我们的商业秘密是昂贵和耗时的,结果是不可预测的。此外,美国以外的法院有时也不太愿意保护商业机密。
我们可能获得的任何商标都可能被侵犯或被成功挑战,从而对我们的业务造成损害。
我们希望依靠商标作为一种手段,将我们任何被批准上市的候选产品与我们竞争对手的产品区分开来。我们尚未为我们的候选产品选择商标,也尚未开始为我们当前或任何未来候选产品申请注册商标的过程。一旦我们选择商标并申请注册,我们的商标申请可能不会被批准。第三方可能会反对我们的商标申请或以其他方式挑战我们对商标的使用。如果我们的商标被成功挑战,我们可能会被迫重新塑造我们的产品品牌,这可能会导致品牌认知度的丧失,并可能需要我们投入资源来广告和营销新品牌。我们的竞争对手可能会侵犯我们的商标,而我们可能没有足够的资源来执行我们的商标。
此外,无论我们是否已注册或申请将其注册为商标,我们计划在美国使用的任何专有名称或任何其他候选产品名称都必须得到FDA的批准。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查,包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们建议的任何专有产品名称,我们可能需要花费大量额外资源,以努力确定符合适用商标法、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适的专有产品名称。
110
与我们普通股相关的风险
我们的经营业绩可能大幅波动,或者可能低于投资者或证券分析师的预期,每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。
我们预计我们的经营业绩将受到年度和季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响,包括:
如果我们的经营业绩低于投资者或证券分析师的预期,我们普通股的价格可能会大幅下降。此外,我们经营业绩的任何波动都可能导致我们的股票价格大幅波动。
我们的股票价格波动很大,你可能会损失全部或部分投资。
我们的股票价格波动很大。由于这种波动,投资者可能无法以购买普通股的价格或高于购买普通股的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能会受到许多因素的影响,包括10-K表格年度报告中题为“风险因素”的这一节中描述的其他风险和以下内容:
111
此外,股票市场,特别是制药、生物制药和生物技术股票市场经历了极端的波动,这种波动往往与发行人的经营业绩无关。这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们普通股的市场价格,无论我们的经营业绩如何。
未来发行股权或可转换为股权的债务证券,将稀释我们的股本。
我们未来将需要筹集更多资金。如果我们未来通过发行股权或可转换债务证券筹集额外资本,我们现有投资者的权益将被稀释,这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。未来我们普通股或其他股权证券的发行,或认为可能发生此类出售的看法,可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响,并削弱我们通过未来发行股票或股权证券筹集资金的能力。由于市场状况或战略考虑,我们可能会选择通过发行股权或可转换债券来筹集额外资本,即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。无法预测未来普通股的出售或可供未来出售的普通股是否会对我们普通股的交易价格产生影响。
如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告,或者如果他们发布关于我们、我们的业务或我们的市场的不利或误导性研究或报告,我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们、我们的业务或我们的市场的研究和报告的影响。如果没有或很少有证券或行业分析师开始或维持对我们的报道,我们股票的交易价格将受到负面影响。如果报道我们的任何分析师发布了关于我们、我们的商业模式、我们的知识产权、我们的股票表现或我们的市场的不利或误导性研究或报告,或者如果我们的经营业绩未能达到分析师的预期,我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道,或未能定期发布有关我们的报告,我们可能会失去在金融市场的可见度,这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。
112
我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票,并将能够对股东批准的事项施加重大控制,他们的利益可能与您作为我们普通股所有者的利益相冲突。
截至2023年3月22日,我们的高管和董事,连同5%或以上的已发行普通股持有人及其各自的关联公司,实益拥有我们已发行普通股的约56.2%。因此,如果这些股东一起行动,将对需要股东批准的公司行动的结果产生重大影响,包括选举董事、任何合并、合并或出售我们所有或几乎所有资产以及任何其他重大公司交易。这些股东的利益可能与我们其他股东的利益不同,甚至可能与之冲突。例如,这些股东可以推迟或阻止我们公司控制权的变更,即使这种控制权变更将使我们的其他股东受益,这可能会剥夺我们的股东在出售我们的公司或我们的资产时获得普通股溢价的机会,并可能影响我们普通股的现行市场价格。由于投资者认为可能存在或出现利益冲突,股票所有权的显著集中可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。
在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。
由于大量出售普通股或认为这些出售可能发生,我们的普通股价格可能会下降。这些出售,或者这些出售可能发生的可能性,也可能使我们在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权证券变得更加困难。
根据我们的股权激励计划或根据该等计划授予的未来奖励,因行使股票期权和认股权证而发行的股票,将在适用的归属时间表、市场对峙协议和/或锁定协议的规定以及证券法第144和701条允许的范围内,在公开市场上出售。
我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”,适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的信息披露要求降低,可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。
根据《就业法案》的定义,我们是一家“新兴成长型公司”。我们将一直是一家新兴的成长型公司,直到(I)财政年度的最后一天(A)在我们首次公开募股(IPO)完成五周年后,(B)我们的年度总收入至少为12.35亿美元,或(C)我们被视为大型加速申报公司,这意味着截至前一年6月30日,我们由非关联公司持有的普通股的市值超过7亿美元,以及(Ii)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券。
新兴成长型公司可能会利用特定的降低报告要求和其他一般适用于上市公司的负担。这些规定包括:
113
我们已选择利用某些减少的披露义务,并可能选择在未来的备案文件中利用其他减少的报告要求。因此,我们向我们的投资者提供的信息可能与您从您持有股权的非新兴成长型公司的其他公开报告公司获得的信息不同。《就业法案》规定,新兴成长型公司可以利用较长的过渡期遵守适用于上市公司的新会计准则或修订后的会计准则,直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不利用这一延长的过渡期,因此,我们将在其他上市公司需要采用新的或修订的会计准则的相关日期采用此类准则。
我们也是一家“较小的报告公司”,只要(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元或(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于1亿美元,并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7亿美元,我们将继续是一家较小的报告公司。如果我们当时是一家较小的报告公司,我们不再是一家新兴的成长型公司,我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说,作为一家较小的报告公司,我们可能会选择只在我们的Form 10-K年报中展示最近两个会计年度的经审计财务报表,并减少了关于高管薪酬的披露义务,而且,与新兴成长型公司类似,如果我们是一家年收入低于1亿美元的较小报告公司,我们将不需要获得由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制认证报告。
根据我们的章程文件和特拉华州法律,反收购条款将使收购我们变得更加困难,这可能对我们的股东有利,并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。
修订和重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程中的条款可能会推迟或阻止对我们的收购或我们管理层的变动。此外,这些规定可能会使股东更换董事会成员变得更加困难,从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员,这些规定反过来可能会影响我们的股东更换我们管理团队现有成员的任何尝试。这些规定包括:
此外,由于我们是在特拉华州注册成立的,我们受修订后的特拉华州公司法第203条的规定管辖,该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并,除非合并或合并以规定的方式获得批准。即使拟议的合并或收购可能被一些股东认为是有益的,这些规定也将适用。
114
作为一家上市公司,我们的运营成本将会增加,我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。此外,如果我们不能保持适当和有效的内部控制,我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。
作为一家上市公司,特别是在我们不再是一家新兴的成长型公司或规模较小的报告公司之后,我们将产生巨额的法律、会计和其他费用,这些费用是我们作为私人公司没有发生的。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克的上市要求和其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求,包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。此外,《交易法》还要求我们提交关于我们的业务和经营业绩的年度、季度和当前报告。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外,这些规则和法规已经增加,并将继续增加我们的法律和财务合规成本,并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如,这些规则和条例可能会使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险,并且我们可能被要求接受降低的保单限额和承保范围,或者为了保持相同或类似的承保范围而产生巨额费用。这些规章制度还可能使我们更难吸引和留住合格的董事会或董事会委员会成员或高管。然而,这些规则和条例往往受到不同的解释,在许多情况下是因为它们缺乏特殊性,因此,随着监管机构和理事机构提供新的指导意见,这些规则和条例在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性,以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。
此外,作为一家上市公司,我们将产生额外的成本和义务,以遵守实施萨班斯-奥克斯利法案第404条的美国证券交易委员会规则。根据这些规则,我们必须对我们的财务报告内部控制的有效性进行正式评估,一旦我们不再是一家新兴成长型公司或规模较小的报告公司,我们将被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告内部控制的认证报告。为了在规定的时间内遵守第404条,我们正在进行一个过程来记录和评估我们对财务报告的内部控制,这既昂贵又具有挑战性。在这方面,我们将需要继续投入内部资源,可能聘请外部顾问,并通过详细的工作计划,以评估和记录我们对财务报告的内部控制的充分性,继续酌情采取步骤改进控制程序,通过测试验证控制措施的设计和有效运行,并实施持续的报告和改进财务报告内部控制的程序。
管理管理层评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则很复杂,需要大量的文件、测试和可能的补救措施才能满足规则下的详细标准。在测试过程中,我们的管理层可能会发现重大缺陷或缺陷,这些缺陷或缺陷可能无法及时补救,无法在《萨班斯-奥克斯利法案》规定的最后期限内完成。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。
如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求,或者如果我们不能保持适当和有效的内部控制,我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况,我们股票的市场价格可能会下跌,我们可能会受到普通股所在证券交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。此外,如果我们不能继续满足这些要求,我们可能无法继续在纳斯达克上市。
我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。
我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层,并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信,任何披露控制和程序或内部控制和程序,无论构思和运作如何完善,都只能提供合理的、而不是绝对的保证,确保控制系统的目标得以实现。
这些固有的限制包括这样一个事实,即决策中的判断可能是错误的,故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外,某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制,都可以规避控制。因此,由于我们的控制系统的固有限制,由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生,并且不会被发现。
115
由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息,因此您能否实现投资回报将取决于我们普通股的价值增值。
我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益(如果有的话),为我们业务的增长和发展提供资金,在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此,对股东的任何回报都将限于我们普通股价值的任何增值,这一点并不确定。
我们可能会受到证券诉讼的影响,这是昂贵的,可能会转移我们管理层的注意力。
过去,经历了证券市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。无论这类诉讼的是非曲直或最终结果如何,针对我们的证券诉讼可能会导致巨额费用,并将我们管理层的注意力从其他业务上转移开来。
我们的公司注册证书和章程将特拉华州衡平法院指定为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛,这可能限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。
我们修订和重述的公司注册证书规定,除非我们以书面形式同意选择替代法院,否则特拉华州衡平法院(或者,如果特拉华州衡平法院没有管辖权,位于特拉华州境内的另一州法院,或特拉华州地区的联邦地区法院)将是以下类型诉讼的唯一和独家法院:(1)根据特拉华州法律代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼,(2)任何声称我们的任何董事违反受托责任的诉讼,(3)根据特拉华州公司法或我们修订和重述的公司注册证书或章程的任何规定而引起的任何诉讼,(4)主张受内部事务原则管辖的索赔的任何其他诉讼,或(5)主张根据特拉华州公司法第115条定义的“内部公司索赔”的任何其他诉讼。这一规定不适用于为执行《证券法》、《交易法》或美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔而提起的诉讼。此外,《证券法》第22条规定,联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼拥有同时管辖权。因此,州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。我们修订和重述的附例进一步规定,美利坚合众国联邦地区法院将在法律允许的最大程度上成为解决根据证券法或交易法提出的任何诉因的唯一论坛。这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力,这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼。或者,如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的法律中的这些条款不适用于一种或多种指定类型的诉讼或法律程序,或不能就一种或多种指定类型的诉讼或诉讼程序执行,我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类问题相关的额外费用,这可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。任何人士或实体购买或以其他方式取得本公司股本股份的任何权益,应被视为已知悉并同意本公司经修订及重述的公司注册证书及上述经修订及重述的公司细则的规定。
116
我们使用净营业亏损结转和其他税务属性的能力可能会受到限制。
在我们的历史中,我们遭受了巨大的亏损,不指望在不久的将来实现盈利,也可能永远不会实现盈利。在我们继续产生应税亏损的情况下,未使用的亏损将在一定的限制(包括下文所述的限制)的限制下,结转以抵消未来的应税收入(如果有的话),直到该等未使用的亏损到期(如果有的话)。截至2022年12月31日,我们在美国的联邦和州净运营亏损(NOL)分别为1010万美元(税前4800万美元)和300万美元(税前4810万美元)。在美国结转的联邦净营业亏损可以无限期结转,但在我们的所有权发生某些重大变化的情况下,可能会受到年度使用限制。结转的国家净营业亏损将于2039年到期。此外,截至2022年12月31日,我们有250万美元和120万美元的联邦和州信贷结转,将于2039年开始到期。这些亏损和贷方结转可能会受到适当税务机关的审查和可能的调整。
我们的NOL和信用结转受到美国国税局和州税务当局的审查和可能的调整。根据修订后的1986年《国内税法》第382节,如果我们公司所有权发生某些累积变化,我们的联邦NOL和贷记结转可能会受到年度限制。根据《守则》第382条的规定,如果一个或多个持有公司至少5%股份的股东或股东团体在三年滚动期间内的持股比例比其最低持股比例增加了50个百分点以上,就会发生“所有权变更”。由于所有权变更,包括与IPO相关的潜在变更,我们利用NOL结转和其他税务属性抵消未来应税收入或税务负债的能力可能会受到限制。类似的规则可能适用于州税法。我们尚未确定首次公开募股或其他交易导致我们所有权的累计变化金额,也没有确定任何由此对我们利用NOL结转和其他税务属性的能力造成的限制。此外,我们未来可能会经历所有权的变化,因为我们的股票随后发生了变化,其中一些是我们无法控制的。如果我们赚取应税收入,这种限制可能会导致我们未来的所得税负担增加,我们未来的现金流可能会受到不利影响。由于我们的NOL结转资产和其他递延税项资产最终实现未来收益的不确定性,我们已经记录了与该等资产相关的全额估值准备。
117
项目1B。未解析的STaff评论。
没有。
项目2.属性。
我们的总部位于马萨诸塞州剑桥市剑桥路150号,邮政编码02140,根据2023年3月31日终止的租约,我们租用了约8,955平方英尺的办公和实验室空间。2021年9月29日,我们签订了一份新的租赁协议,购买了位于马萨诸塞州波士顿哈里森大道321号,邮编02118,约31,659平方英尺的办公和实验室空间。租约将于2032年12月31日结束,并有额外的五年选择权将租约延长至2032年12月31日之后。我们相信现有的设施足以应付目前的需要,而日后亦会以商业上合理的条款,提供合适的额外用地。
I项目3.法律规定玫瑰花絮。
有时,我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。截至本年度报告Form 10-K的日期,吾等并不参与任何重大法律事宜或索偿,吾等并不知悉任何针对吾等的未决或威胁的法律诉讼,而吾等相信该等诉讼可能会对吾等的业务、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。
项目4。煤矿安全信息披露。
不适用。
118
帕RT II
项目5.注册人C的市场普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券。
市场信息
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市,交易代码为PYXS。
我们普通股持有者
Broadbridge Corporation Issuer Solutions,Inc.是我们普通股的转让代理和注册商。截至2023年3月21日收盘,约有34名普通股持有者登记在册。这些数字来自我们的股东记录,不包括我们普通股的实益所有者,他们的股票在各种交易商、结算机构、银行、经纪商和其他受托机构以“街头”的名义持有。
分红
我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来收益(如果有的话),用于我们的业务运营,并预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何现金股息。未来宣布和支付股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定,并将取决于各种因素,包括适用的法律、我们的经营结果、我们的财务状况、我们的资本要求、一般业务状况、我们的未来前景以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。我们未来为股本支付现金股息的能力也可能受到我们可能发行的任何优先证券的条款或管理我们可能产生的任何额外债务的协议的限制。
近期出售的未注册股权证券
于2023年3月16日或生效日期,我们签订了辉瑞公司或辉瑞公司与本公司于2022年10月14日修订并重新签署的许可协议或A&R许可协议的第一修正案,即修正案1,该协议修订并重申了A&R许可协议的某些条款。A&R许可协议修订并重申了辉瑞与本公司之前签署的日期为2020年12月8日的许可协议,自2021年3月12日起生效,并已修订至今。根据修正案1,我们同意以相当于我们普通股在纳斯达克全球精选市场收盘价每股2.46美元或以上的营业日的每股价格发行相当于500万美元的普通股数量,从生效日期到2022年10月6日或A&R生效日期后180天内的任何一天。如果在A&R生效日期后180天内,我们普通股的股价没有收于或超过每股2.46美元,则我们同意在生效日期或发行日后180天发行相当于500万美元的普通股,每股价格等于我们普通股在发行日前一个工作日的收盘价,因此辉瑞在我们的所有权权益不得超过19.5%(19.5%),股票价值与500万美元之间的任何差额均以现金支付。
2023年3月17日,我们普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价为每股2.76美元。根据第一号修正案的条款,我们向辉瑞公司发行了1,811,594股普通股,金额相当于500万美元。
根据第1号修正案发行的普通股不根据修订后的1933年《证券法》或《证券法》登记,依据《证券法》第4(A)(2)条规定的豁免登记。
第1号修正案的副本以表格10-K的形式作为本年度报告的附件10.24存档。通过参考第1号修正案的全文,对第1号修正案的条款的前述描述是完全限定的。
119
首次公开招股所得款项的使用
我们的首次公开募股,即首次公开募股,受到了美国证券交易委员会在2021年10月7日宣布生效的S-1表格注册声明(文件编号333-259627)的影响。我们总共发行和出售了10,500,000股普通股,公开发行价为每股16美元,扣除承销折扣、佣金和其他发行成本1,570万美元后,净收益为1.523亿美元。美国银行证券公司、Jefferies LLC、瑞士信贷证券(美国)有限公司、William Blair&Company,L.L.C.和LifeSci Capital LLC担任此次发行的承销商。承销折扣和佣金或发售费用均未发生或支付给我们的董事或高级管理人员或他们的联系人,或拥有我们普通股10%或以上的人,或我们的任何联属公司。我们已将IPO的净收益投资于一只货币市场基金。我们根据证券法第424(B)(4)条于2021年10月8日提交给美国证券交易委员会的最终招股说明书中描述的首次公开募股所得资金净额的计划用途没有实质性变化。
根据股权激励计划授权发行的证券
下表汇总了截至2022年12月31日我们的股权激励计划的信息。所有未完成的奖励都与我们的普通股有关。
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证券数量 将在以下日期发出 演练 杰出的 期权、认股权证 和权利 (a) |
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加权 平均运动量 价格 杰出的 选项, 认股权证及 权利(1) (b) |
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证券数量 保持可用 对于未来的发行 在公平条件下 薪酬计划 (不包括证券 反映在(A)栏) (c) |
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证券持有人批准的股权补偿计划: |
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2021年股权激励计划(一)(三) |
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5,117,872 |
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|
$ |
14.28 |
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360,924 |
|
2019年股权激励计划(一) |
|
|
2,745,402 |
|
|
$ |
6.22 |
|
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657,484 |
|
2021年员工购股计划(四) |
|
|
— |
|
|
$ |
— |
|
|
|
752,524 |
根据单独协议发行的限制性普通股(5) |
|
|
151,286 |
|
|
$ |
0.01 |
|
|
|
— |
未经证券持有人批准的股权补偿计划: |
|
|
|
|
|
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|
|
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2022年诱导计划(1)(2) |
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721,242 |
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|
$ |
1.95 |
|
|
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678,758 |
总计 |
|
|
8,735,802 |
|
|
$ |
9.43 |
|
|
|
2,449,690 |
(1) 在2022年诱导计划、2021年股权激励计划和2019年股权激励计划下发行的没有行权价的限制性股票单位,不包括在加权平均行权价的计算中。
(2) 2022年7月1日,公司董事会批准了《2022年股权激励计划》(《2022年计划》),并于当日生效。
(3) 根据2021年股权激励计划为发行预留的普通股数量将在每个财年的第一天自动增加,从截至2021年12月31日的财年开始,一直持续到(并包括)2031年12月31日的财年,减去(I)上一财年12月31日已发行普通股总数的5%和(Ii)我们董事会可能决定的股份数量之间的较小值。由于2021年计划的常青树条款,截至2022年1月1日,公司在2021年计划中额外增加了1,639,643股普通股。
120
(4) 2021年9月27日,我们的董事会和股东批准了2021年员工购股计划,该计划于我们的注册声明被美国证券交易委员会宣布生效的前一天生效。2021年ESPP最初保留并授权向参与计划的员工发行总计424,595股普通股。根据ESPP为发行保留的普通股数量将在每个会计年度的第一天自动增加,从截至2022年12月31日的会计年度开始,一直持续到(包括)截至2031年12月31日的会计年度,减去(I)上一会计年度12月31日已发行普通股总数的1%和(Ii)董事会可能决定的股票数量之间的较小值。由于2021年ESPP的常青树条款,截至2022年1月1日,公司在2021年ESPP中额外增加了327,929股普通股。
(5) 2019年,我们向员工联合创始人和某些非员工顾问发行了一定数量的限制性普通股。限制性普通股是根据独立的限制性股票购买协议发行的,该协议独立于2019年计划。限制性普通股的收购价相当于每股0.01美元。
发行人购买股票证券
不适用。
项目 6. [已保留].
121
项目7.管理层的讨论和财务状况及经营业绩分析。
你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析,以及我们的经审计的综合财务报表和相关的附注,包括在本年度报告的Form 10-K中。除文意另有所指外,本年度报告中提及的“Pyxis Oncology”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”均指Pyxis Oncology,Inc.及其子公司。
我们是一家临床阶段的肿瘤学公司,专注于开发下一代治疗药物的多模式组合,以针对难以治疗的癌症并提高患者的生活质量。我们开发我们的候选产品的目标是直接杀死肿瘤细胞,并解决癌症导致其无法控制的增殖和免疫逃避的潜在病理。我们认为,多模式是各种技术,无论是独立的或与其他技术相结合,为患者建立有效的癌症治疗方法。自2019年推出以来,我们已经开发了广泛的产品组合,包括新型抗体药物结合物(ADC)、候选产品、免疫肿瘤学(IO)、候选产品,以及单抗(MAb),我们正在开发作为单一疗法并与其他疗法结合使用的临床前发现计划。
我们组建了一支在肿瘤学研发方面拥有丰富经验和熟练程度的团队,并计划利用我们团队数十年的药物开发经验,将各种创新疗法带到临床。我们团队的集体体验涵盖了制药和生物技术两个领域。
我们的产品组合包括ADC和IO候选产品。我们的流水线在各个项目之间保持平衡,重点放在实体肿瘤上。我们于2021年3月从辉瑞获得了两个ADC计划的许可,并于2022年3月从Biosion USA,Inc.获得了一个IO计划的许可。我们还有来自Thomas Gajesski博士实验室工作的额外的临床前mAb发现计划。我们保留所有候选产品的完全全球开发权和商业化权利,但大中华区中国(大陆中国、香港、澳门和台湾)的PYX-106除外。2022年12月,我们宣布美国食品和药物管理局(FDA)批准了我们调查的PYX-201和PYX-106的新药申请(IND)。我们热衷于转型为临床阶段的肿瘤学公司,并期待利用我们团队的经验来执行我们的临床试验,目的是为患者提供更安全和更有效的治疗选择。
以下是我们目前的临床开发流程:
122
PYX-201
我们的主要ADC候选产品是PYX-201,这是一种研究中的新型ADC,由免疫球蛋白G1(或IgG1)、抗纤维连接蛋白外域B(EDB)、mAb通过组织蛋白酶B可切割连接到金黄色衍生物上。纤维连接蛋白是一种存在于细胞外基质中的糖蛋白。纤维连接蛋白EDB调节血管形态发生,为肿瘤提供营养和氧气,清除废物的手段,以及转移细胞的途径。EDB在许多恶性肿瘤中过表达,在大多数正常成人组织中表达最低,这使得它成为一种潜在的有吸引力的靶向肿瘤的手段,同时保留健康细胞。在患者来源的异种移植或PDX模型的临床前模型中,我们观察到使用单一药物PYX-201的肿瘤消退。此外,我们观察到,用PYX-201治疗临床前同基因肿瘤模型后,T细胞在TME中的渗透增加,这是免疫原性细胞死亡(ICD)的一个标志,与检查点抑制剂联合使用可以实现协同活性。
2022年12月,我们宣布FDA批准我们的IND用于PYX-201,以启动一期临床试验。在2023年第一季度,我们宣布了PYX-201第一阶段试验的第一个受试者的剂量,称为PYX-201-101。PYX-201-101是一项开放标签、多中心、剂量递增试验,旨在评估PYX-201的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效,并确定进一步研究的推荐剂量。复发或难治性实体肿瘤患者,包括非小细胞肺癌、激素受体阳性乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、胰腺导管腺癌或PDAC、软组织肉瘤或STS、肝细胞癌或肝细胞癌以及肾癌,均有资格参加。我们预计在2024年初报告这一阶段临床试验的初步数据,包括生物标记物结果和潜在临床活动的早期迹象。
PYX-106
我们的主要IO候选产品是PYX-106,这是一种研究中的、完全人类IgG1同型Siglec-15靶向抗体,旨在阻断Siglec-15介导的T细胞增殖和功能抑制。我们计划最初开发这种资产用于实体肿瘤的治疗。我们从Biosion USA,Inc.获得了除大中华区中国(大陆中国、香港、澳门和台湾)以外的全球范围内的PYX-106授权。
2022年12月,我们宣布FDA批准我们的IND用于PYX-106,以启动一期临床试验。在2023年第一季度,我们开始激活临床试验站点,目前正在筛选患者参加第一阶段试验,即PYX-106-101。PYX-106-101是一项人类首例1期多中心开放标签剂量递增试验,旨在评估PYX-106在复发或难治性实体肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效。这项第一阶段剂量递增试验包括通过标准治疗发展为实体瘤和疾病进展的患者,以及无法获得或不适合延长生存的标准护理治疗的患者。这项试验将招募实体肿瘤患者,包括无驱动基因突变/易位的非小细胞肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、膀胱癌、结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌。我们预计在2023年第二季度初给患者服药。我们预计将在2023年底报告这一第一阶段临床试验的初步数据,包括生物标记物结果和潜在临床活动的早期迹象。
暂停/终止的程序
2022年8月,我们暂停了抗CD123 ADC PYX-203和抗KLRG1 IO程序PYX-102的临床前开发。尽管这些计划对我们多样化的候选治疗方案组合仍然很重要,但目前暂停临床前开发工作将使我们能够增加可用于推进PYX-201和PYX-106临床开发的资源。此外,我们决定暂停我们的抗DLK1 ADC PYX-202的继续开发,这是基于对临床前毒性研究数据的审查和分析,以及PYX-202的预期临床用途和商业前景(如果获得批准)。
发现
除了以上确定的计划外,我们还利用我们在单抗、ADC结合、连接物和有效载荷选择以及对免疫肿瘤学的了解方面的专业知识,对各种目标进行研究和开发。
123
自成立以来,我们几乎所有的资源都集中在进行研究和开发活动、进行临床前研究和临床试验、组织和为公司配备人员、业务规划、筹集资金、建立和维护我们的知识产权组合以及确定潜在的候选产品上。我们没有任何获准销售的产品,也没有从产品销售或任何其他来源获得任何收入。自成立以来,我们发生了严重的运营亏损。我们报告截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度净亏损分别为1.207亿美元和7600万美元。截至2022年12月31日,我们的累计赤字为2.124亿美元,净股本为1.608亿美元,现金和现金等价物为1.793亿美元。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计,由于我们正在进行的活动,我们的费用和资本支出将大幅增加。到目前为止,我们的业务主要通过出售可转换优先股和出售股权证券来筹集资金,可能需要额外的资金来资助未来的临床和临床前活动。
许可和协作协议
与辉瑞签订的许可协议。
2020年12月,我们与辉瑞或辉瑞公司签订了经修订的许可协议或辉瑞许可协议,以获得针对某些许可目标的候选抗体药物结合产品的全球开发和商业化权利,包括PYX-201和PYX-203,以及包含ADC候选产品的产品。对于辉瑞拥有或控制的某些专利,包括授权的ADC,我们的权利是独家的。辉瑞还向我们授予了使用辉瑞ADC技术或FACT平台的非独家许可。最初的许可靶标包括CD123和额外域B(纤维粘连蛋白的EDB),我们可以选择扩大其许可范围,以添加未授权给第三方或不是辉瑞ADC开发计划主题的其他许可靶标。辉瑞许可协议于2021年3月生效,我们总共支付了2500万美元的许可费,其中包括500万美元的预付现金,并发行了12,152,145股B系列可转换优先股,这些优先股在2021年10月首次公开募股时转换为1,911,015股普通股,价值2000万美元给辉瑞。
2022年10月6日,我们与辉瑞签订了修订并重述的许可协议或A&R许可协议,该协议修订并重申了辉瑞许可协议。根据A&R许可协议,辉瑞授予我们在辉瑞FACT平台技术下的全球独家权利,以开发和商业化针对某些许可目标的ADC候选产品,包括PYX-201和PYX-203,以及包含ADC候选产品的产品。其他ADC目标可能会获得象征性预付款和里程碑的许可。此外,我们授予辉瑞独家谈判的权利,在一个或多个国家或地区购买或开发、制造和商业化授权的ADC和授权产品,涉及EDB和CD123。根据A&R许可协议的条款,我们同意向辉瑞支付800万美元(于2023年1月支付),并发行了2,229,654股我们的普通股。此外,我们将在生效日期或发行日后180天发行该数量的普通股,相当于500万美元,每股价格等于我们普通股在发行日前一个工作日的收盘价,因此辉瑞在我们的所有权权益不得超过19.5%(19.5%),股票价值与500万美元之间的任何差额均以现金支付。
我们还有义务为前四个获得许可的ADC支付未来的或有付款,包括开发、监管和商业里程碑,总额高达6.65亿美元。此外,我们被要求向通过FACT平台开发和商业化的前四个获得许可的ADC以外的每个额外的获得许可的目标支付未来的或有付款,包括ADC的开发、监管和商业里程碑。此外,如果推出ADC许可产品,我们将向辉瑞支付许可产品净销售额的分级版税,版税费率从较低的个位数到十几岁左右不等。我们的许可使用费义务适用于从第一次商业销售到最近发生的以下情况的许可产品逐个许可产品和国家/地区:(1)自第一次商业销售起计12年;(2)所有法规或数据排他性到期;以及(3)一个国家/地区涉及许可产品的许可专利的最后有效权利要求到期时。我们还有义务向辉瑞支付一定比例的分许可收入,比例从20%到低两位数不等,具体取决于进入适用分许可时许可产品的开发阶段。
124
与芝加哥大学签订的许可协议
2020年4月,我们与芝加哥大学或大学签订了一项许可协议,即大学许可协议,以及一项赞助研究协议。根据许可条款,我们拥有独家的全球权利,可以开发和商业化被许可专利的有效权利要求涵盖的产品,结合或使用许可的技术和材料,或已知评估、调节或利用某些特定生物靶标的活性。
作为获得大学许可的部分代价,我们于2020年向大学发行了48,919股普通股。根据大学许可协议,我们有义务支付总计770万美元的潜在开发和商业里程碑,以及按不到1%到较低个位数不等的许可产品净销售额运行特许权使用费,在许可产品首次商业销售后的某些年份内,最低年度特许权使用费不得超过300万美元。我们还有义务根据签订适用的再许可的日期,向大学支付一定比例的再许可收入,范围从低至中的青少年。
与乐高化学生物科学公司签署的协议。
2020年12月,我们与乐高化学生物科学公司或乐高化学签订了许可协议或乐高化学许可协议,以及选择加入、投资和额外对价协议或选择加入协议。根据乐高化学许可协议,我们获得了LCB67的全球(韩国以外)开发权和商业化权利,LCB67是一种针对DLK-1的ADC候选产品,以及含有许可化合物的产品。我们在2021年3月向乐高化学支付了900万美元,这笔钱被记录为研发费用。此外,我们可能会从乐高化学购买某些首批授权产品,预计成本为700万美元,并有义务支付未来的或有付款,包括开发、监管和商业里程碑,以及按不同比率对授权产品的净销售收取版税。在2022年第三季度,我们基于对毒性研究数据的回顾和分析,停止了LCB67的继续开发,并预测了抗DLK1 ADC的临床应用和商业前景。
此外,作为认购协议的一部分,乐高化学行使了向我们支付800万美元的选择权,以换取在某些事件发生时获得960万美元的里程碑付款或额外里程碑付款的权利,这些事件包括其普通股首次公开发行的定价或要约日期,或者如果我们是控制权变更交易的标的。在我们2021年10月首次公开募股时,额外的里程碑付款事件触发了,我们在2022年1月向乐高化学支付了960万美元。根据选择加入协议,我们没有进一步的义务。
与Biosion USA,Inc.签订的许可协议。
2022年3月28日,我们与Biosion USA,Inc.或Biosion签订了一项许可协议或生物许可协议,据此,我们获得了大中国(大陆、香港、澳门和台湾除外)的独家全球许可,用于BSI-060T、靶向抗体Siglec-15、IO候选产品(现称为PYX-106)和含有许可化合物的产品的开发、制造和商业化权利。根据生物许可协议的条款,每一方向另一方授予优先要约权,以在另一方的领土(Biosion的大中国,以及PYXIS的世界其他地区)获得独家许可,以开发、制造和商业化任何双特异性或多特异性抗体、任何由一方或其附属公司控制的、作为预期作用机制的抑制、调节或结合Siglec-15的抗体-药物结合物。
根据Biosion许可协议,我们支付了1,000万美元的预付费用,并有义务支付未来的或有付款,包括开发、监管和商业里程碑,在正常批准的情况下,最高可达2.175亿美元,在加速批准的情况下,最高可达2.225亿美元。此外,如果产品推出,我们将根据授权产品的净销售额支付Biosion分级版税,版税费率从较低的个位数到较低的青少年不等。我们的许可使用费义务适用于从第一次商业销售到最近发生的以下情况的许可产品逐个许可产品和国家/地区:(1)自第一次商业销售起计12年;(2)所有法规或数据排他性到期;以及(3)一个国家/地区涉及许可产品的许可专利的最后有效权利要求到期时。我们还有义务向Biosion支付一定比例的分许可收入,范围从中-两位数到低-两位数不等,这取决于进入适用的分许可时许可产品的开发阶段。
125
Voxall与合金治疗公司的合资企业。
2021年3月,我们与合金公司签订了最终交易协议,以资助和运营Voxall,这是一家与合金公司合作成立的合资公司,以利用PYXIS肿瘤学的现场特定目标目录和合金公司的ATX-GX平台和抗体发现服务。Voxall授予PYXIS肿瘤学公司和合金公司50%的Voxall有投票权的会员单位,以换取某些初始捐款。
在Voxall的形成过程中,我们与合金公司和Voxall公司进行了为期三年的研究合作,以确定和选择某些生物靶点,并针对这些靶点创造针对这些靶点的开发候选抗体,以用于进一步的临床前开发、临床开发和商业化。根据合作协议,双方将根据共同商定的研究计划和预算进行研究,最多六个研究项目侧重于共同选择的目标。我们和科罗拉多将通过与Voxall签订单独的服务协议为合作提供研究支持,这些服务将以Voxall发行的本票的形式支付。Voxall将拥有合作产生的所有知识产权,但与合金的ATX-GX相关的知识产权除外站台。
如果研究计划下的开发候选抗体满足某些双方商定的选择标准,我们将有权获得Voxall的独家许可,进一步开发该研究计划下发现的所有开发候选抗体并将其商业化。我们可能会根据某些预先商定的财务条款授权一个研究项目。对于所有其他许可内的研究项目,我们将有义务支付由第三方评估确定的公平市场价值。我们未授权的任何研究项目都可能由Voxall授权给第三方。
126
我们运营结果的组成部分
运营费用
研究和开发费用
研究和开发费用包括我们的研究活动所产生的成本,包括我们的发现努力和我们的项目开发。这些费用包括:
我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们为将来收到的用于研究和开发活动的商品或服务支付的不可退还的预付款被记录为预付费用。预付金额在相关货物交付或提供服务时,或当不再预期货物将交付或提供服务时支出。
我们的直接外部研发费用包括支付给顾问、承包商、CMO和CRO的费用、报销材料和其他与我们的临床前和临床活动相关的成本。我们不会将员工成本、与我们的探索工作相关的成本、实验室用品和设施费用(包括折旧或其他间接成本)分配给特定的产品开发计划,因为这些成本部署在多个计划和我们的平台上,因此没有单独分类。
处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本,这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。我们预计,近期和未来,由于我们正在进行和计划中的临床前和临床开发活动,我们的研究和开发费用将大幅增加。我们的候选产品能否成功开发具有很大的不确定性。目前,我们无法准确估计或知道完成我们的任何候选产品的临床前和临床开发所需努力的性质、时间和成本,我们可能永远无法成功获得任何候选产品的监管批准。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括薪金和与人事有关的费用,包括基于股票的补偿,以及行政、法律、财务和会计、人力资源和其他行政职能人员的遣散费。一般和行政费用还包括审计、税务和法律服务的专业费用,以及保险、董事董事会薪酬、咨询和其他行政费用以及研发费用中未包括的设施成本。
其他收入(费用)
利息收入主要由我们投资的现金和现金等价物余额赚取的利息组成。
衍生负债的公允价值变动是由于与乐高化学达成认购、投资及额外代价协议而录得的衍生负债公允价值的增加。
127
所得税
自本公司成立以来,本公司并未就本公司发生的净亏损或在每一年度及中期赚取的研发税收抵免确认任何所得税优惠,因为根据现有证据的份量,本公司相信,本公司所有的净营运亏损,或NOL、结转及税务抵免结转,极有可能无法实现。
截至2022年12月31日,我们在美国的联邦和州净运营亏损分别为1010万美元(税前4800万美元)和300万美元(税前4810万美元)。在美国结转的联邦净营业亏损可以无限期结转,但在我们的所有权发生某些重大变化的情况下,可能会受到年度使用限制。结转的国家净营业亏损将于2039年到期。此外,截至2022年12月31日,我们有250万美元和120万美元的联邦和州信贷结转,将于2039年开始到期。这些亏损和贷方结转可能会受到适当税务机关的审查和可能的调整。
经营成果
2022年和2021年12月31日终了年度比较
下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度运营结果(单位:千):
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截至十二月三十一日止的年度: |
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||||||
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2022 |
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2021 |
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变化 |
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|||
运营费用: |
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|||
研发 |
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$ |
86,129 |
|
|
$ |
51,054 |
|
|
$ |
35,075 |
|
一般和行政 |
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|
37,352 |
|
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|
18,663 |
|
|
|
18,689 |
|
总运营费用: |
|
|
123,481 |
|
|
|
69,717 |
|
|
|
53,764 |
|
运营亏损 |
|
|
(123,481 |
) |
|
|
(69,717 |
) |
|
|
(53,764 |
) |
其他收入(支出): |
|
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|
|
|
|||
利息收入 |
|
|
2,764 |
|
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|
23 |
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2,741 |
|
关联方手续费收入 |
|
|
— |
|
|
|
181 |
|
|
|
(181 |
) |
衍生负债的公允价值变动 |
|
|
— |
|
|
|
(6,231 |
) |
|
|
6,231 |
|
其他收入(费用)合计 |
|
|
2,764 |
|
|
|
(6,027 |
) |
|
|
8,791 |
|
合营企业权益法投资损失 |
|
|
— |
|
|
|
(231 |
) |
|
|
231 |
|
净亏损 |
|
$ |
(120,717 |
) |
|
$ |
(75,975 |
) |
|
$ |
(44,742 |
) |
研究和开发费用
下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度研发费用(单位:千):
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|
截至十二月三十一日止的年度: |
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|
|
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||||||
|
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2022 |
|
|
2021 |
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变化 |
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|||
研究和开发计划费用 |
|
$ |
60,967 |
|
|
$ |
40,363 |
|
|
$ |
20,604 |
|
人事相关费用,包括基于股票的薪酬 |
|
|
18,975 |
|
|
|
7,836 |
|
|
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11,139 |
|
其他研究和开发费用 |
|
|
6,187 |
|
|
|
2,855 |
|
|
|
3,332 |
|
研发费用总额 |
|
$ |
86,129 |
|
|
$ |
51,054 |
|
|
$ |
35,075 |
|
研发费用增加了3,510万美元,从截至2021年12月31日的5,100万美元增加到截至2022年12月31日的8,610万美元。计划支出增加了2060万美元,这主要是因为合同制造成本增加了1370万美元,临床前成本增加了620万美元,主要与毒性研究和与PYX-201和PYX-106相关的IND申报的临床前工作有关,临床试验成本增加了300万美元,但被许可费减少了230万美元所抵消。与人事有关的支出增加860万美元,基于股票的薪酬增加250万美元,这主要是由于为支持我们的研究和开发活动而增加的员工人数。其他研究和开发费用增加330万美元,主要原因是实验室用品增加、实验室空间分配费用以及专业和咨询费用增加。
128
一般和行政费用
下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度的一般和行政费用(单位:千):
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|
截至十二月三十一日止的年度: |
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|
|
|
||||||
|
|
2022 |
|
|
2021 |
|
|
变化 |
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|||
人事相关费用,包括基于股票的薪酬 |
|
$ |
18,732 |
|
|
$ |
8,622 |
|
|
$ |
10,110 |
|
专业人士及顾问费 |
|
|
13,061 |
|
|
|
7,606 |
|
|
|
5,455 |
|
设施、保险和其他费用 |
|
|
5,559 |
|
|
|
2,435 |
|
|
|
3,124 |
|
一般和行政费用总额 |
|
$ |
37,352 |
|
|
$ |
18,663 |
|
|
$ |
18,689 |
|
一般和行政费用增加了1,870万美元,从截至2021年12月31日的1,870万美元增加到截至2022年12月31日的3,740万美元。包括股票薪酬在内的与人事有关的支出增加了1010万美元,主要原因是与人事有关的支出增加了330万美元,基于股票的薪酬增加了680万美元,这两者都是由于增加了员工人数。专业人员和咨询费增加了540万美元,主要是因为支持我们的增长和运营的法律、专业和咨询费全面增加。设施、保险和其他费用增加310万美元,主要是由于租金支出增加160万美元以及董事和高级管理人员保险费用增加150万美元。
其他收入(费用)
截至2022年和2021年12月31日止年度的利息收入分别为280万美元和2.3万美元,包括投资现金和现金等值余额所赚取的利息。在截至2022年12月31日的年度内增加的主要原因是我们的存款和货币市场基金的利率上升。
其他开支包括截至2021年12月31日止年度衍生负债的公允价值变动620万美元,作为选择加入协议的结果。来自关联方的服务费收入包括截至2021年12月31日的年度向Voxall合资企业提供的服务收入20万美元。
129
流动性与资本资源
截至2022年12月31日,我们拥有1.793亿美元的现金和现金等价物。截至2022年12月31日和2021年12月31日,我们的净亏损分别为1.207亿美元和7600万美元。截至2022年12月31日,我们的累计赤字为2.124亿美元。
我们预计,与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加,特别是当我们推进我们正在开发的候选产品的临床试验时。我们需要拨款的时间和数额,将视乎多项因素而定,包括:
在此之前,如果我们能够产生可观的产品收入,我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排来为我们的运营提供资金。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下,您的所有权权益将被稀释,这些证券的条款可能包括清算或其他优惠,对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约,例如招致额外债务、进行收购、从事收购、合并或合作交易、出售或许可我们的资产、进行资本支出、赎回股票、进行某些投资或宣布股息。
如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金,我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利,或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金,我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力,或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。
货架登记表和“在市场上”计划
2022年11月1日,我们向美国证券交易委员会提交了S-3表格登记声明,用于发行普通股、优先股、权证、债务证券、权利和单位,总额达2.5亿美元。2022年11月14日,注册声明被美国证券交易委员会宣布生效。注册声明包括一项在市场上提供最高1.25亿美元普通股出售计划的ATM。截至本报告之日,我们尚未出售任何普通股,也未从自动取款机发售计划中获得任何收益。
130
现金流
下表提供了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度我们的现金流信息(单位:千):
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截至十二月三十一日止的年度: |
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|||||
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2022 |
|
|
2021 |
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用于经营活动的现金净额 |
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$ |
(89,335 |
) |
|
$ |
(35,326 |
) |
用于投资活动的现金净额 |
|
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(6,399 |
) |
|
|
(590 |
) |
融资活动提供的现金净额 |
|
|
183 |
|
|
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304,044 |
|
现金、现金等价物和限制性现金净(减)增 |
|
$ |
(95,551 |
) |
|
$ |
268,128 |
|
经营活动
在截至2022年12月31日的年度内,用于经营活动的现金净额为8930万美元,其中包括1.207亿美元的净亏损,被2690万美元的非现金费用和460万美元的营业资产和负债净变化部分抵消。非现金费用主要包括与以普通股结算和应付的辉瑞FACT平台许可费有关的930万美元,基于股票的补偿费用1580万美元,以及110万美元的经营租赁使用权资产摊销。我们经营资产及负债的变化主要是由于新总部的经营租赁导致经营租赁负债增加430万美元,以及主要与预付临床和合同制造成本以及董事和高级管理人员保单成本有关的预付费用和其他流动资产增加340万美元,但因应计支出和其他流动负债增加1200万美元以及因例行供应商付款的时间安排而应付账款减少830万美元而被抵销。
截至2021年12月31日止年度,营运活动中使用的现金净额为3,530万美元,其中包括净亏损7,600万美元,但被3,400万美元的非现金费用及670万美元的营运资产及负债净变动部分抵销。3400万美元的非现金费用主要是由于辉瑞公司以B系列可转换优先股结算的2000万美元的研究和开发许可费、620万美元的衍生负债公允价值变化和640万美元的基于股票的补偿。我们营业资产和负债的变化主要是由于应付帐款、应计费用和其他流动负债增加了970万美元,但预付和其他流动资产的变化以及300万美元的租赁支付部分抵消了这一增长,所有这些都是由于我们业务的增长、我们研究计划的推进以及供应商发票和付款的时间安排。
投资活动
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度,用于投资活动的现金净额分别为640万美元和60万美元,主要原因是购买了财产和设备。购置的财产和设备包括实验室设备、家具和固定装置以及我们新总部的租赁装修。在截至2021年12月31日的一年中,我们还对我们的合资企业Voxall Treateutics,LLC进行了10万美元的投资。
融资活动
在截至2022年12月31日的一年中,融资活动提供的现金净额为20万美元,主要包括行使股票期权的净收益。
在截至2021年12月31日的一年中,融资活动提供的现金净额为3.04亿美元,主要包括在首次公开募股中出售我们的普通股的净收益1.523亿美元,以及出售我们的B系列可转换优先股的净收益1.516亿美元。
根据我们截至2022年12月31日的现有现金余额1.793亿美元以及我们的研发和业务发展计划,我们预计能够为2025年上半年的运营费用和资本支出需求提供资金。然而,我们的这一估计是基于可能被证明是错误的假设,我们的运营计划可能会因许多目前我们未知的因素而发生变化。此外,我们可以比预期更快地利用可用的资本资源。
131
合同义务和承诺
以下概述了我们截至2022年12月31日的合同义务,以及这些义务预计将对我们未来期间的流动性和现金流产生的影响。
我们在马萨诸塞州波士顿租了一间办公室和实验室。租赁付款从2022年12月22日开始,将持续到2032年12月31日,并计划每年租金上涨3%。租赁期内剩余的合同固定租赁付款扣除租户改善津贴后,总额为3180万美元。
此外,我们在正常业务过程中签订了许可和相关协议。根据协议,除其他项目外,我们有义务支付未来的或有付款、特许权使用费和未来的再许可收入。我们没有将这些许可和合作协议下未来可能到期的付款列入合同义务,因为这些协议下的付款义务取决于未来的事件。
根据与辉瑞的A&R许可协议,我们有义务为前四个获得许可的ADC支付未来的或有付款,包括开发、监管和商业里程碑,总额高达6.65亿美元。此外,我们被要求向通过FACT平台开发和商业化的前四个获得许可的ADC以外的每个额外的获得许可的目标支付未来的或有付款,包括ADC的开发、监管和商业里程碑。此外,如果产品推出,我们将向辉瑞支付许可产品净销售额的分级版税,版税费率从较低的个位数到十几岁左右不等。我们的许可使用费义务适用于从第一次商业销售到最近发生的以下情况的许可产品逐个许可产品和国家/地区:(1)自第一次商业销售起计12年;(2)所有法规或数据排他性到期;以及(3)一个国家/地区涉及许可产品的许可专利的最后有效权利要求到期时。我们还有义务向辉瑞支付一定比例的分许可收入,比例从20%到低两位数不等,具体取决于进入适用分许可时许可产品的开发阶段。
此外,根据与辉瑞的A&R许可协议,我们同意于2023年4月发行该数量的普通股,相当于500万美元,每股价格相当于我们普通股在发行日期前一个工作日的收盘价,因此辉瑞对我们的所有权权益不得超过19.5%(19.5%),股票价值与500万美元之间的任何差额均以现金支付。
根据乐高化学许可协议,如果实现了某些开发、监管和销售里程碑,我们有义务向乐高化学支付总计2.845亿美元,以及从中位数到高个位数的许可产品净销售额的分级特许权使用费。作为我们重新确定流水线优先顺序的一部分,我们选择停止PYX-202的继续开发,该产品是从乐高化学获得许可的。
根据与芝加哥大学的大学许可协议,我们有义务支付总计770万美元的潜在开发和商业里程碑,以及按不到1%到较低个位数不等的许可产品净销售额运行特许权使用费,在许可产品首次商业销售后的某些年份内,最低年度特许权使用费最高可达300万美元。我们还有义务根据签订适用的再许可的日期,向大学支付一定比例的再许可收入,范围从低至中的青少年。
根据Biosion许可协议,我们有义务支付未来的或有付款,包括开发、监管和商业里程碑,在正常批准的情况下最高支付2.175亿美元,在加速批准的情况下最高支付2.225亿美元。此外,如果产品推出,我们将根据授权产品的净销售额支付Biosion分级版税,版税费率从较低的个位数到较低的青少年不等。我们的许可使用费义务适用于从第一次商业销售到最近发生的以下情况的许可产品逐个许可产品和国家/地区:(1)自第一次商业销售起计12年;(2)所有法规或数据排他性到期;以及(3)一个国家/地区涉及许可产品的许可专利的最后有效权利要求到期时。我们还有义务向Biosion支付一定比例的分许可收入,范围从中-两位数到低-两位数不等,这取决于进入适用的分许可时许可产品的开发阶段。
我们还在正常业务过程中与CMO、CRO和其他第三方就临床前工作和临床开发相关工作签订合同。这些合同不包含最低购买承诺,我们可以提前书面通知取消合同。取消时应支付的款项仅包括截至取消之日为止所提供服务的付款或发生的费用,包括我们服务提供商的不可取消义务。这些付款不包括在上述合同义务中,因为这种付款的数额和时间不得而知。
132
表外安排
在过去几年,我们没有,目前也没有,根据美国证券交易委员会的规则和规定,我们没有任何表外安排。
关键会计政策与重大判断和估计
我们的综合财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。在编制我们的合并财务报表和相关披露时,我们需要做出影响综合财务报表中资产、负债、成本和费用的报告金额以及或有资产和负债的披露的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计,这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础,而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下,我们的实际结果可能与这些估计不同。
虽然我们的主要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的经审核综合财务报表附注2中有更详细的描述,但我们认为以下会计政策是编制我们的综合财务报表时使用的关键会计政策,需要进行重大估计和判断。
研究和开发费用
作为编制合并财务报表过程的一部分,我们需要估计我们应计的研究和开发费用。这一过程涉及在我们还没有收到发票或以其他方式通知实际成本时,估计所提供的服务的水平和为该服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商按照预定的时间表或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票,但也有一些需要预付款。我们根据我们当时所知的事实和情况,在合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。在每个期间结束时,我们与服务提供商确认这些估计的准确性,并在必要时进行调整。估计应计研究和开发费用的例子包括与支付给下列人员的费用有关的费用:
我们根据我们对收到的服务和花费的努力的估计来记录与合同研究和制造相关的费用和应计项目,考虑到许多因素,包括我们对完成研究、开发和制造活动的进展的了解;合同项下迄今的发票;CRO、CMO和其他公司关于期间发生的尚未开具发票的任何实际成本的沟通;以及合同和采购订单中包括的成本。在收取服务费时,我们估计提供服务的期间和每段期间的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与估计值不同,我们会相应地调整应计费用或预付费用的金额。我们对应计研究和开发费用的先前估计没有任何重大调整。
133
基于股票的薪酬
我们维持股权激励计划,作为对员工、顾问和董事的长期激励。我们根据授予员工和非员工的公允价值对授予员工和非员工的所有股票奖励进行核算,并确认该等奖励在必要的服务期(通常是相应奖励的归属期间)内的补偿费用。分级归属的股票奖励的授予日期公允价值在必要的服务期内以直线方式确认。我们在发生时确认与股票补偿奖励相关的没收,并在没收发生期间冲销任何先前确认的与没收奖励相关的补偿成本。
我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型对具有服务条件的股票期权进行估值。布莱克-斯科尔斯期权定价模型使用了各种输入,我们对普通股的公允价值、普通股的预期波动率、股票期权的预期期限、接近我们普通股期权预期期限的一段时间的无风险利率以及我们的预期股息收益率做出了某些假设。下面总结了所使用的投入和所做的假设:
预期波动率-我们缺乏特定于公司的历史和隐含波动率信息。因此,我们根据一组上市同行公司的历史波动率来估计预期的股票波动率,并预计在我们获得关于我们交易的股票价格波动性的足够历史数据之前,我们将继续这样做。
预期期限-我们使用美国证券交易委员会第107号工作人员会计公告中描述的简化方法,股份支付(“SAB 107”),以确定期权授予的预期寿命。
无风险利率-无风险利率是通过参考授予奖励时生效的美国国债收益率曲线确定的,时间段大致等于奖励的预期期限。
股息-预期股息率为零,因为我们尚未就普通股股票支付现金股息,也不预期在可预见的未来支付任何现金股息。
普通股公允价值的确定
在我们于2021年10月8日首次公开招股之前,我们普通股的估计公允价值已由我们的董事会在每个期权授予日确定,并听取了管理层的意见,考虑到我们最新可用的第三方普通股估值,以及我们董事会对其他客观和主观因素的评估,我们认为这些因素是相关的,从最近的估值日期到授予日可能发生了变化。这些第三方估值是根据美国注册会计师协会会计和估值指南中概述的指导进行的。作为补偿发行的私人持股公司股权证券的估值。我们的普通股估值是使用期权定价方法或OPM或混合方法准备的,这两种方法都使用市场方法来估计我们的企业价值。
这些估值所依据的假设代表了管理层的最佳估计,其中涉及固有的不确定性和管理层判断的应用。因此,如果我们使用了截然不同的假设或估计,我们普通股的公允价值和基于股票的薪酬支出可能会有很大的不同。
首次公开募股后,我们根据普通股在纳斯达克全球精选市场的报价确定了普通股的公允价值。
134
近期会计公告
有关最近发布的会计准则以及这些准则对我们的合并财务报表的影响的信息,请参阅我们的合并财务报表中本年度报告Form 10-K第二部分第8项的“附注2--重要会计政策摘要”。
启动我们的创业法案
JumpStart Our Business Startups Act of 2012,或JOBS Act,允许“新兴成长型公司”利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。根据《就业法案》的定义,我们是一家“新兴成长型公司”。因此,新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则,直到这些准则适用于私营公司。我们已不可撤销地选择不利用这一延长的过渡期,因此,我们将在其他上市公司需要采用新的或修订的会计准则的相关日期采用此类准则。
我们也是一家“较小的报告公司”,这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到7亿美元,在最近结束的财年中,我们的年收入不到1亿美元。我们可能会依赖于某些披露要求的豁免,这些要求适用于规模较小的报告公司。具体地说,作为一家较小的报告公司,我们可能会选择只在我们的Form 10-K年报中展示最近两个会计年度的经审计财务报表,并减少了关于高管薪酬的披露义务,而且,与新兴成长型公司类似,如果我们是一家年收入低于1亿美元的较小报告公司,我们将不需要获得由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制认证报告。
135
第7A项。数量关于市场风险的定性和定量披露。
根据美国证券交易委员会的规章制度,由于我们被认为是一家“规模较小的报告公司”,因此我们不需要在本报告中提供这一项所要求的信息。
项目8.财务报表和补充数据。
项目8所要求的财务资料从本报告F-1页开始。
项目9.更改和撤销与会计师就会计和财务披露达成协议。
没有。
第9A项。公司控制和程序。
信息披露控制和程序的评估。
吾等维持“披露控制及程序”(定义见1934年证券交易法(经修订或交易法)下的第13a-15(E)及15d-15(E)条规则),旨在提供合理保证,确保吾等根据交易法提交或提交的报告中须披露的信息在美国证券交易委员会的规则及表格所指定的期限内予以记录、处理、汇总及报告。
披露控制和程序包括但不限于旨在提供合理保证的控制和程序,确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息已累积并传达给我们的管理层,包括我们的首席执行官和首席财务官(视情况而定),以便及时做出有关要求披露的决定。
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下,评估了截至2022年12月31日,即本年度报告涵盖的期间结束时,我们的披露控制程序和程序的有效性。基于这一评估,我们的首席执行官和首席财务官得出结论,截至2022年12月31日,我们的披露控制和程序在合理的保证水平下有效。
管理层关于财务报告内部控制的报告。
我们的管理层负责建立和维护对我们财务报告的充分内部控制。根据《交易法》颁布的规则13a-15(F)和15d-15(F)中对财务报告的内部控制定义为由我们的主要高管和主要财务官设计或在其监督下,并由我们的董事会、管理层和其他人员实施的程序,以提供关于财务报告的可靠性和根据美国公认会计原则为外部目的编制财务报表的合理保证。我们对财务报告的内部控制包括以下政策和程序:
由于其固有的局限性,财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险,即由于条件的变化,控制可能会变得不充分,或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。
我们的管理层评估了截至2022年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这项评估时,管理层使用了特雷德韦委员会赞助组织委员会(COSO)在其2013年内部控制-综合框架中提出的标准。根据我们的评估,我们的管理层得出结论,截至2022年12月31日,我们对财务报告的内部控制基于这些标准是有效的。
136
财务报告内部控制的变化。
在截至2022年12月31日的财政季度内,我们对财务报告的内部控制(根据《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)的定义)没有发生任何变化,这对我们对财务报告的内部控制产生了重大影响,或有合理的可能性对其产生重大影响。
内部控制有效性的内在局限性。
我们的管理层,包括我们的首席执行官和首席财务官,并不期望我们的披露控制和程序或我们的内部控制能够防止所有错误和所有欺诈。一个控制系统,无论构思和运作得有多好,都只能提供合理的保证,而不是绝对的保证,以确保控制系统的目标得以实现。此外,控制系统的设计必须反映这样一个事实,即存在资源限制,并且必须考虑控制的好处相对于其成本。由于所有控制系统的固有局限性,任何控制评估都不能绝对保证我们公司内的所有控制问题和舞弊事件(如果有)都已被检测到。
注册会计师事务所的认证报告。
本年度报告不包括我们的独立注册会计师事务所关于财务报告内部控制的证明报告,因为就业法案为“新兴成长型公司”确立了豁免。
项目9B。O还有更多信息。
于2023年3月16日或生效日期,我们签订了辉瑞公司或辉瑞公司与本公司于2022年10月14日修订并重新签署的许可协议或A&R许可协议的第一修正案,即修正案1,该协议修订并重申了A&R许可协议的某些条款。A&R许可协议修订并重申了辉瑞与本公司之前签署的日期为2020年12月8日的许可协议,自2021年3月12日起生效,并已修订至今。根据修正案1,我们同意以相当于我们普通股在纳斯达克全球精选市场收盘价每股2.46美元或以上的营业日的每股价格发行相当于500万美元的普通股数量,从生效日期到2022年10月6日或A&R生效日期后180天内的任何一天。如果在A&R生效日期后180天内,我们普通股的股价没有收于或超过每股2.46美元,则我们同意在生效日期或发行日后180天发行相当于500万美元的普通股,每股价格等于我们普通股在发行日前一个工作日的收盘价,因此辉瑞在我们的所有权权益不得超过19.5%(19.5%),股票价值与500万美元之间的任何差额均以现金支付。
2023年3月17日,我们普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价为每股2.76美元。根据第一号修正案的条款,我们向辉瑞公司发行了1,811,594股普通股,金额相当于500万美元。
根据第1号修正案发行的普通股不根据修订后的1933年《证券法》或《证券法》登记,依据《证券法》第4(A)(2)条规定的豁免登记。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
137
标准杆T III
项目10.董事、执行人员高级管理人员与公司治理。
本项目需要的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2023年股东年会的最终委托书中,并通过引用并入本文。
项目11.E高管薪酬。
本项目需要的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2023年股东年会的最终委托书中,并通过引用并入本文。
项目12.证书的担保所有权N实益拥有人及管理层及相关股东事宜。
本项目需要的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2023年股东年会的最终委托书中,并通过引用并入本文。
第13项.某些关系PS及相关交易,董事独立。
本项目需要的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2023年股东年会的最终委托书中,并通过引用并入本文。
第14项.主要帐户NTING费用和服务。
本项目需要的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2023年股东年会的最终委托书中,并通过引用并入本文。
138
帕RT IV
项目15.展品、财务报表附表。
展品 数 |
|
描述 |
表格 |
文件编号 |
展品 |
提交日期 |
随函存档 |
3.1 |
|
PYXIS肿瘤学公司注册证书的修订和重新签署。 |
10-Q |
001-40881 |
3.1 |
2021年11月15日 |
|
3.2 |
|
修订和重新制定PYXIS肿瘤学公司章程。 |
10-Q |
001-40881 |
3.1 |
2021年11月15日 |
|
4.1 |
|
注册人的证券说明 |
10-K |
001-40881 |
4.1 |
2023年3月22日 |
|
10.1 |
|
修订和重新签署投资者权利协议,日期为2021年3月5日 |
S-1/A |
333-259627 |
10.1 |
2021年10月1日 |
|
10.2+ |
|
弥偿协议的格式 |
S-1/A |
333-259627 |
10.2 |
2021年10月4日 |
|
10.3+ |
|
PYXIS肿瘤学公司与Lara Sullivan医学博士之间的雇佣协议 |
S-1/A |
333-259627 |
10.3 |
2021年10月4日 |
|
10.4+ |
|
PYXIS肿瘤学公司2019年股权激励计划 |
S-8 |
333-260441 |
4.3 |
2021年10月22日 |
|
10.5+ |
|
PYXIS肿瘤学公司2021年股权激励计划 |
S-8 |
333-260441 |
4.4 |
2021年10月22日 |
|
10.6+ |
|
PYXIS肿瘤学公司员工股票购买计划 |
S-8 |
333-260441 |
4.5 |
2021年10月22日 |
|
10.7 |
|
Pyxis Oncology,Inc.与辉瑞签订的许可协议,日期为2020年12月8日 |
S-1 |
333-259627 |
10.7 |
2021年9月17日 |
|
10.8 |
|
对Pyxis Oncology,Inc.和辉瑞之间的许可协议的第1号修正案,日期为2021年3月22日 |
S-1 |
333-259627 |
10.8 |
2021年9月17日 |
|
10.9 |
|
芝加哥大学和Pyxis肿瘤学癌症免疫治疗技术的独家许可协议,日期为2020年4月16日 |
S-1 |
333-259627 |
10.9 |
2021年9月17日 |
|
10.10 |
|
Pyxis Oncology,Inc.和LegoChem Biosciences Inc.之间的许可协议,日期为2020年12月1日 |
S-1 |
333-259627 |
10.10 |
2021年9月17日 |
|
10.11 |
|
对Pyxis Oncology,Inc.和LegoChem Biosciences Inc.之间的许可协议的第一修正案,日期为2021年2月25日 |
S-1 |
333-259627 |
10.11 |
2021年9月17日 |
|
10.12 |
|
Pyxis Oncology,Inc.和LegoChem Biosciences,Inc.之间的选择加入、投资和额外对价协议,日期为2020年12月1日 |
S-1 |
333-259627 |
10.12 |
2021年9月17日 |
|
10.13 |
|
2021年8月2日,对Pyxis Oncology,Inc.和LegoChem Biosciences,Inc.之间的选择加入、投资和额外对价协议的修正案 |
S-1/A |
333-259627 |
10.13 |
2021年10月1日 |
|
10.14 |
|
PYXIS肿瘤学公司、合金治疗公司和Voxall治疗公司之间的合作协议,日期为2021年3月30日 |
S-1/A |
333-259627 |
10.14 |
2021年10月1日 |
|
10.15 |
|
B9 LS Harrison&Washington LLC和Pyxis Oncology,Inc.之间的租赁,日期为2021年9月29日。 |
S-1/A |
333-259627 |
10.15 |
2021年10月1日 |
|
10.16+ |
|
PYXIS肿瘤学公司和Pamela Connealy之间的雇佣协议。 |
S-1/A |
333-259627 |
10.16 |
2021年10月4日 |
|
10.17+ |
|
PYXIS肿瘤学公司和Jay Feingold医学博士之间的雇佣协议。 |
S-1/A |
333-259627 |
10.17 |
2021年10月4日 |
|
10.18 |
|
注册人与Biosion USA,Inc.于2022年3月28日签署的许可协议。 |
10-Q |
001-40881 |
10.1 |
2022年5月13日 |
|
10.19 |
|
修订和重新签署了由Pyxis Oncology,Inc.和辉瑞签订的许可协议,日期为2022年10月6日 |
10-Q |
001-40881 |
10.1 |
2022年11月1日 |
|
10.20 |
|
Pyxis Oncology,Inc.与辉瑞之间的信函协议,日期为2022年10月14日 |
10-Q |
001-40881 |
10.2 |
2022年11月1日 |
|
139
10.21+ |
|
修改后的PYXIS肿瘤学公司和Lara Sullivan医学博士之间的雇佣协议。 |
|
|
|
|
X |
10.22+ |
|
修改后的PYXIS肿瘤学公司与Pamela Connealy之间的雇佣协议 |
|
|
|
|
X |
10.23+ |
|
修改后的Pyxis Oncology,Inc.与Jitu Wadhane之间的雇佣协议 |
|
|
|
|
X |
10.24 |
|
对Pyxis Oncology,Inc.和辉瑞之间于2022年10月14日修订和重新签署的许可协议的2023年3月16日第1号修正案 |
|
|
|
|
X |
10.25 |
|
注册人与Biosion USA,Inc.于2022年3月28日签署的许可协议第1号修正案。 |
|
|
|
|
X |
10.26 |
|
注册人与Biosion USA,Inc.于2022年3月28日签署的许可协议第2号修正案。 |
|
|
|
|
X |
10.27 |
|
注册人与Biosion USA,Inc.于2022年3月28日签署的许可协议修正案3。 |
|
|
|
|
X |
21.1 |
|
附属公司名单 |
|
|
|
|
X |
23.1 |
|
经独立注册会计师事务所安永会计师事务所同意。 |
|
|
|
|
X |
24.1 |
|
授权书(以表格10-K格式载于本年报的签署页) |
|
|
|
|
X |
31.1 |
|
根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席执行干事证书。 |
|
|
|
|
X |
31.2 |
|
根据依照2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条认证首席财务干事。 |
|
|
|
|
X |
32.1* |
|
根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条规定的首席执行官证书。 |
|
|
|
|
X |
32.2* |
|
根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席财务官的认证。 |
|
|
|
|
X |
101.INS |
|
内联XBRL实例文档-实例文档不显示在交互数据文件中,因为XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。 |
|
|
|
|
X |
101.SCH |
|
内联XBRL分类扩展架构文档 |
|
|
|
|
X |
101.CAL |
|
内联XBRL分类扩展计算链接库文档 |
|
|
|
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X |
101.DEF |
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内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 |
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X |
101.LAB |
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内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 |
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101.PRE |
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内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 |
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104 |
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封面交互数据文件(嵌入内联XBRL文档中) |
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X |
*本合同附件32.1和32.2中提供的证明被视为以Form 10-K格式随本年度报告一起提交,并不被视为根据《证券交易法》第18条的目的而被视为“已存档”,或不受该条款的责任,也不应被视为通过引用而并入根据《证券法》或《交易法》提交的任何文件中,无论该文件中包含的任何一般公司语言。
+表示管理合同或补偿计划。
保护本展品中包含的某些机密信息,标记为[***],已根据S-K规则第601(B)(10)(Iv)项省略。
项目16.M 10-K摘要
没有。
140
签名
根据经修订的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求,注册人已正式安排由正式授权的下列签署人代表其签署本报告.
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PYXIS肿瘤学公司 |
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日期:2023年3月22日 |
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发信人: |
/s/Lara Sullivan |
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劳拉·沙利文医学博士 |
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总裁与首席执行官 |
授权委托书
以此等身分知悉所有人士,以下签名的每一人均构成并委任Lara Sullivan,M.D.及Pamela Connealy及他们各自为该人的真实及合法代理人及代理人,并有充分权力以任何及所有身分以该人的姓名、职位及代理代替该人,以任何及所有身分签署对本Form 10-K年度报告的任何及所有修订(包括生效后的修订),并将该年报连同其所有证物及相关的其他文件提交证券交易委员会,授予上述代理律师及代理人及他们每一人完全权力及授权,以作出及执行与该等代理及有关处所有关而必需及必需作出的每项作为及事情,并完全按照该人可能或可亲自作出的所有意图及目的行事,并在此批准及确认所有该等代理律师及代理人,或他们中的任何一人,或他们或该等人士的一名或多名替代者,可合法地作出或安排作出凭借本条例而作出的一切作为及事情。
根据修订后的1934年《证券交易法》的要求,本报告已由以下注册人以登记人的身份在指定日期签署。
名字 |
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标题 |
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日期 |
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/s/Lara Sullivan |
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董事首席执行官总裁 |
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2023年3月22日 |
劳拉·沙利文医学博士 |
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(首席行政主任) |
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/s/Pamela Connealy |
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首席财务官兼首席运营官 |
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2023年3月22日 |
帕梅拉·康妮莉 |
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(首席财务官) |
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/s/Jitendra Wadhane |
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首席会计官 |
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2023年3月22日 |
吉滕德拉·瓦德哈内 |
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(首席会计主任) |
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/s/John Flavin |
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董事会主席 |
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2023年3月22日 |
约翰·弗莱文 |
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/s/Thomas Civik |
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董事 |
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2023年3月22日 |
托马斯·西维克 |
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/s/达伦·克莱恩 |
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董事 |
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2023年3月22日 |
达伦·克莱恩 |
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弗雷达·刘易斯-霍尔,医学博士 |
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董事 |
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2023年3月22日 |
弗雷达·刘易斯-霍尔医学博士 |
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|
雷切尔·汉弗莱医学博士 |
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董事 |
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2023年3月22日 |
瑞秋·汉弗莱医学博士 |
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141
PYXIS肿瘤学公司
合并财务报表索引
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|
页面 |
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独立注册会计师事务所报告 |
F-2 |
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截至2022年和2021年12月31日的合并资产负债表 |
F-3 |
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截至2022年和2021年12月31日止年度的综合经营报表和全面亏损 |
F-4 |
|
|
截至2022年12月31日和2021年12月31日的可转换优先股和股东权益(赤字)合并报表 |
F-5 |
|
|
截至2022年12月31日和2021年12月31日的合并现金流量表 |
F-6 |
|
|
合并财务报表附注 |
F-7 |
F-1
独立登记处的报告注册会计师事务所
致Pyxis Oncology,Inc.的股东和董事会
对财务报表的几点看法
我们审计了PYXIS肿瘤学公司(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的综合资产负债表、截至该年度的相关综合经营表和全面亏损、可转换优先股和股东权益(赤字)和现金流量,以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为,综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况,以及截至2022年12月31日和2021年的经营结果和现金流量,符合美国公认会计原则。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规,我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计,以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证,无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计,我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分,我们被要求了解财务报告的内部控制,但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此,我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序,无论是由于错误还是欺诈,以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计,以及评价财务报表的整体列报。我们相信,我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
/s/
自2021年以来,我们一直担任公司的审计师。
2023年3月22日
F-2
PYXIS肿瘤学公司
已整合资产负债表
(单位为千,不包括每股和每股金额)
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十二月三十一日, |
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2022 |
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2021 |
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资产 |
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流动资产: |
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现金和现金等价物 |
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受限现金 |
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预付费用和其他流动资产 |
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流动资产总额 |
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财产和设备,净额 |
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经营性租赁使用权资产 |
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其他非流动资产 |
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— |
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|
总资产 |
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$ |
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$ |
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||
负债与股东权益 |
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||
流动负债: |
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||
应付帐款 |
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$ |
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|
$ |
|
||
应计费用和其他流动负债 |
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||
经营租赁负债,本期部分 |
|
|
— |
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|
流动负债总额 |
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||
经营租赁负债,扣除当期部分 |
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— |
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|
总负债 |
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股东权益: |
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优先股,面值$ |
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||
普通股,$ |
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||
额外实收资本 |
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||
累计赤字 |
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( |
) |
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( |
) |
股东权益总额 |
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|
||
总负债和股东权益 |
|
$ |
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|
$ |
|
附注是这些合并财务报表的组成部分。
F-3
PYXIS肿瘤学公司
合并业务报表折旧与全面损失
(单位为千,不包括每股和每股金额)
|
|
截至十二月三十一日止的年度: |
|
|
|||||
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2022 |
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2021 |
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运营费用: |
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研发 |
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$ |
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$ |
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一般和行政 |
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总运营费用 |
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运营亏损 |
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( |
) |
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( |
) |
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其他收入(支出): |
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利息收入 |
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关联方手续费收入 |
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衍生负债的公允价值变动 |
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— |
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( |
) |
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其他收入(费用)合计 |
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( |
) |
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合营企业权益法投资损失 |
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( |
) |
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|
净亏损和综合亏损 |
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$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
普通股每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 |
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$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
|
已发行普通股的加权平均股份--基本和稀释 |
|
|
|
|
|
|
|
附注是这些合并财务报表的组成部分。
F-4
PYXIS ONCOLY公司
可转换Pre合并报表递延股票和股东权益(亏损)
(单位:千,共享数据除外)
|
|
可转换优先股 |
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普通股 |
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其他内容 |
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累计 |
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总计 |
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股票 |
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金额 |
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|
股票 |
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|
金额 |
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资本 |
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赤字 |
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权益(赤字) |
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2020年12月31日余额 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
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向辉瑞发行B系列可转换优先股。(见附注3) |
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— |
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— |
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发行B系列可转换优先股,扣除发行成本$ |
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— |
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— |
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— |
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— |
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通过首次公开发行发行普通股,扣除承销佣金和发行成本为$ |
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— |
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A系列和B系列可转换优先股转换为普通股 |
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行使的股票期权 |
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受限制普通股的归属 |
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基于股票的薪酬 |
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净亏损 |
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2021年12月31日的余额 |
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$ |
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$ |
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$ |
( |
) |
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$ |
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向辉瑞发行普通股。(参见附注3) |
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行使的股票期权 |
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受限制普通股的归属 |
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基于股票的薪酬 |
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净亏损 |
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2022年12月31日的余额 |
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$ |
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$ |
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$ |
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$ |
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) |
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$ |
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附注是这些合并财务报表的组成部分。
F-5
PYXIS肿瘤学公司
合并状态现金流项目
(单位:千)
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截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
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2021 |
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经营活动 |
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净亏损 |
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对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整: |
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折旧及摊销 |
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基于股票的薪酬 |
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非现金研发费用 |
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非现金租赁费用 |
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合营企业权益法投资的非现金损失 |
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衍生负债的公允价值变动 |
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经营性资产和负债变动情况: |
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预付费用和其他流动资产 |
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应付帐款 |
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( |
) |
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应计费用和其他流动负债 |
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经营租赁负债 |
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用于经营活动的现金净额 |
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投资活动 |
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购置财产和设备 |
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( |
) |
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( |
) |
对合资企业的投资 |
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— |
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( |
) |
用于投资活动的现金净额 |
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( |
) |
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( |
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融资活动 |
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发行B系列可转换优先股所得款项,扣除发行成本 |
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首次公开发行普通股所得收益,扣除发行成本 |
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行使股票期权所得收益 |
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融资活动提供的现金净额 |
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现金、现金等价物和限制性现金净(减)增 |
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) |
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年初现金、现金等价物和限制性现金 |
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期末现金、现金等价物和限制性现金 |
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补充现金流信息: |
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收到的利息现金 |
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缴纳税款的现金 |
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$ |
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非现金投资和融资活动: |
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应付账款和应计费用中的财产和设备 |
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经营租赁以经营租赁负债换取的使用权资产 |
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$ |
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$ |
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现金、现金等价物和限制性现金的对账: |
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现金和现金等价物 |
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受限现金 |
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报表中显示的现金、现金等价物和限制性现金总额 |
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附注是这些合并财务报表的组成部分。
F-6
PYXIS肿瘤学公司
要合并的备注D财务报表
1.说明商务部
业务性质
PYXIS肿瘤学公司是特拉华州的一家公司,成立于2018年6月,于2019年7月开始运营。该公司是一家临床阶段公司,专注于击败难以治疗的癌症。该公司正在高效地制造下一代疗法,这些疗法具有单一疗法和联合疗法的潜力。该公司的候选治疗药物旨在直接杀死肿瘤细胞,并解决癌症导致其无法控制的增殖和免疫逃避的潜在病理。该公司的抗体-药物结合物(“ADC”)和免疫肿瘤学(“IO”)计划采用新的和新兴的战略,瞄准对当前治疗标准具有抵抗力的各种实体肿瘤。
该公司拥有
2.重要会计政策的列报依据和摘要
陈述的基础
该公司的财政年度将于12月31日结束,前三个季度将分别于3月31日、6月30日和9月30日结束。随附的综合财务报表是按照美国公认会计原则(“GAAP”)编制的。本附注内对适用指引的任何提及均指财务会计准则委员会(“FASB”)的会计准则编纂(“ASC”)及会计准则更新(“ASU”)所载的权威公认会计原则。综合财务报表包括本公司及其全资子公司。合并后,所有公司间余额和交易均已冲销。
本公司是一家“新兴成长型公司”,根据2012年的JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)的定义。《就业法案》第107(B)条规定,新兴成长型公司可以利用延长的过渡期遵守新的或修订后的会计准则。因此,新兴成长型公司可以推迟采用某些会计准则,直到这些准则适用于私营公司。本公司已不可撤销地选择不利用这一延长的过渡期,因此,本公司将在其他上市公司需要采用新的或修订的会计准则的相关日期采用该等准则。
流动性
截至2022年12月31日,该公司的累计亏损为$
到目前为止,该公司还没有产生任何收入,在它成功完成开发并获得监管机构对其当前或任何未来候选产品的批准之前,预计不会产生任何收入。该公司预计,随着公司继续扩大其研究和开发计划并开发其候选产品,其运营亏损和负现金流在可预见的未来将持续下去。
该公司目前预计其现有现金和现金等价物为#美元。
该公司计划继续通过公共或私人股本、可转换或债务融资或其他来源,为其运营亏损和资本融资需求提供资金。如果公司无法获得足够的额外资金,公司可能被迫削减开支,延长与供应商的付款期限,尽可能清算资产,或暂停或削减计划的计划。这些行动中的任何一项都可能对公司的业务、经营结果和未来前景造成实质性损害。
F-7
预算的使用
按照公认会计原则编制合并财务报表要求管理层作出影响资产、负债、费用和相关披露报告金额的估计和假设。本公司定期评估与资产、负债、基于股票的补偿、经营租赁、物业和设备的使用寿命评估、递延税项资产和负债估值、合资企业投资减值以及研究和开发成本有关的估计和假设。本公司根据过往经验及其认为在当时情况下属合理的各种其他因素作出估计及假设,而该等因素的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础,而该等资产及负债的账面价值并非由其他来源轻易可见。
实际结果可能与这些估计数不同,管理层的估计数在未来期间可能会有变化。
风险和不确定性
该公司面临生物制药行业早期公司常见的风险,包括但不限于与产品商业化、监管批准、对有效成分的主要供应商和第三方服务提供商(如合同研究和制造机构)的依赖、知识产权保护以及根据任何许可、合作或供应协议支付里程碑、特许权使用费或其他付款的能力有关的不确定性。
信贷风险集中
使公司承受高度集中信用风险的金融工具主要包括现金和现金等价物。该公司的现金和现金等价物存放在一家经认可的金融机构,该公司在该等账户中未出现任何亏损。该公司将现金存入银行存款账户,有时可能会超过联邦保险的限额。该公司的现金等价物主要包括在经认可的金融机构持有的短期货币市场基金。该公司认为,它在现金和现金等价物方面不存在任何重大风险。
现金和现金等价物
本公司将所有原始到期日为90天或以下的短期、高流动性投资视为现金等价物。截至2022年12月31日和2021年12月31日,现金等价物主要由货币市场基金组成。
公允价值计量
根据公认会计原则,某些资产和负债按公允价值列账。公允价值被定义为在计量日市场参与者之间的有序交易中为资产或负债在原则或最有利的市场中转移负债而收取或支付的交换价格。用于计量公允价值的估值技术必须最大限度地利用可观察到的投入,最大限度地减少使用不可观察到的投入。按公允价值列账的金融资产和负债应在公允价值层次的下列三个级别之一进行分类和披露,前两个级别被视为可见,最后一个级别被视为不可见:
水平 1-相同、不受限制的资产或负债在计量日期可获得的活跃市场的未调整报价;
水平 2-不被视为活跃的市场的报价,或直接或间接可观察到所有重要投入的金融工具估值;以及
水平 3-价格或估值需要对公允价值计量具有重大意义且无法观察到的投入。
在某种程度上,估值是基于在市场上较难观察到或无法观察到的模型或投入,公允价值的确定需要更多的判断。因此,对于分类为第三级的工具,本公司在确定公允价值时所行使的判断程度最大。
F-8
财产和设备,净额
财产和设备按成本减去累计折旧和摊销入账。折旧和摊销费用按直线法在相关资产的估计使用年限内确认如下:
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估计有用 |
实验室设备 |
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家具和办公设备 |
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租赁权改进 |
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在建工程 |
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不适用 |
折旧摊销费用包括研发费用以及一般和管理费用。重大增加和升级被资本化;维护和维修不会改善或延长各自资产的使用寿命,在发生时计入费用。在报废或出售时,处置资产的成本以及相关的累计折旧和摊销将从各自的账户中扣除,任何由此产生的收益或损失都将计入运营收益(亏损)。
长期资产减值准备
本公司至少每年评估长期资产(包括物业及设备及经营租赁使用权资产)的减值,并在事件或情况变化显示资产的账面价值可能无法收回时评估减值。本公司在决定何时进行减值审核时所考虑的因素包括业务表现与预期有关的重大欠佳、行业或经济趋势的重大负面影响,以及资产用途的重大改变或计划改变。管理层然后主要根据预期未来未贴现现金流是否足以支持资产回收来确定剩余使用年限是否继续合适,或是否已对长期资产进行减值。这些资产的可回收能力是通过将资产的账面价值与资产预期产生的未来未贴现现金流进行比较来衡量的。如该资产被视为减值,则任何减值金额均以减值资产的账面价值与公允价值之间的差额计量。公司认识到
租契
运营中租赁使用权(“ROU”)资产代表公司在租赁期内使用标的资产的权利,经营租赁负债代表公司支付租赁所产生的租赁款项的义务。经营租赁ROU资产及租赁负债初步确认及计量,乃根据开始日预期租赁期内未来固定租赁付款的现值,以适用于租赁资产的本公司递增借款利率计算,除非隐含利率可轻易厘定。本公司将租期确定为租约的不可撤销期限,并可在合理确定本公司将行使该选择权时,包括延长或终止租约的选择权。经营租赁ROU资产还包括在租赁开始日或之前产生的任何初始直接成本和任何租赁付款,减去收到的租赁激励。经营租赁ROU资产随后在整个租赁期内以租赁负债的账面价值加上初始直接成本,加上(减去)任何预付(应计)租赁付款,减去收到的租赁激励的未摊销余额来计量。12个月或以下的租约不会在综合资产负债表中确认。最低租赁付款的租赁费用在租赁期限内以直线基础确认。变动租赁成本,如公共区域成本和其他运营成本,在发生时计入费用。本公司将租赁和非租赁部分作为其所有设施租赁的单一租赁部分进行会计处理。该公司拥有
对合资企业的投资
对本公司合资企业的投资采用权益会计方法入账。当公司对被投资方有重大影响但不控制权益时,公司对投资采用权益会计方法。对权益法投资影响程度的判断包括考虑所有权利益、董事会代表、决策参与和重大公司间交易等关键因素。在权益法下,投资最初按成本入账,并根据股息、已分配和未分配的收益和亏损以及额外投资进行调整。如果公司在合资企业的累计亏损中所占份额超过公司的投资余额,余额将以零值报告,直到按比例产生的收益超过亏损为止。当事件或情况变化显示投资的账面价值可能无法收回时,本公司会评估投资的减值。
F-9
或有事件
本公司可能不时成为因正常业务活动而引起的各种纠纷和索赔的一方。本公司不断评估纠纷和索赔,包括由此产生的诉讼,以确定不利的结果是否会导致可能的损失或合理的可能损失,这些损失是可以估计的。本公司在本公司认为可能已产生负债的最早日期应计提所有或有事项,并可合理估计该等负债的金额。如果对可能损失的估计是一个范围,并且该范围内的任何金额都比另一个范围更有可能,则本公司应计提该范围中的最小值。在本公司认为存在合理可能的损失的情况下,本公司披露或有事项的事实和情况,如有可能,包括可估计的范围。
研究和开发费用
本公司承担已发生的研究和开发费用。本公司的研发费用主要包括获取不符合无形资产定义的知识产权的许可费和进行研发活动所产生的成本,包括工资、股票薪酬和福利、设施成本、折旧以及代表本公司进行研发活动(包括制造)的第三方的外部成本等与人员有关的费用。该公司根据对根据合同安排的条款接受的服务和花费的努力的评价,应计与第三方进行的开发活动有关的费用。其中一些合同下的付款取决于临床前和/或临床试验里程碑。在某些情况下,向公司供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平,并导致预付费用。在应计服务费时,本公司估计将提供服务的时间段和每段时间需要花费的努力程度。如果实际执行服务的时间或努力程度与估计值不同,公司将相应调整应计或预付费用。
基于股票的薪酬
公司维持股权激励计划,作为对员工、顾问和董事的长期激励。本公司以授予员工和非员工的公允价值为基础,对授予员工和非员工的所有股票奖励进行会计核算,并在必要的服务期内确认该等奖励的补偿费用,该服务期通常是相应奖励的归属期间。分级归属的股票奖励的授予日期公允价值在必要的服务期内以直线方式确认。该公司在发生与股票补偿奖励相关的没收时予以确认,并在没收发生期间冲销与没收奖励相关的任何先前确认的补偿成本。本公司在经营报表中对基于股票的补偿费用进行分类的方式与对获奖者的工资成本进行分类或对获奖者的服务付款进行分类的方式相同。
该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型,根据服务条件对其股票期权进行估值。根据布莱克-斯科尔斯期权定价模型,公司使用某些假设来确定股票期权的公允价值,包括奖励的预期寿命、标的股票的波动性、无风险利率、预期股息率和公司普通股的公允价值。由于本公司缺乏足够的历史期权行使数据,无法提供合理的基础来估计预期期限,因此本公司采用美国证券交易委员会第107号员工会计公告中介绍的简化方法,股份支付(“SAB 107”),以确定期权授予的预期寿命。公司缺乏足够的特定于公司的历史和隐含波动率信息。因此,本公司根据一组上市同行公司的历史波动率来估计预期的股票波动率。无风险利率是基于美国财政部发行的证券支付的利率,期限接近股权奖励的预期寿命。由于该公司从未支付过,也不预期为其普通股支付现金股息,因此预期股息收益率被认为是零。
在公司普通股首次公开发行(“IPO”)完成之前,作为Black-Scholes期权定价模型的关键投入之一的公司普通股的公允价值是由董事会根据管理层的意见并基于某些假设确定的,这些假设包括事件的概率加权、业务和市场状况、波动性、清算时间、无风险利率和缺乏市场流动性的折扣假设。该公司使用409A估值来确定普通股的公允价值。409a的估值是使用与美国注册会计师协会一致的方法、方法和假设进行的作为补偿发行的私人持股公司股权证券的会计和估值指南。在2021年10月8日IPO完成后,本公司使用其上市普通股的公允价值来确定授予日期的公允价值。
F-10
所得税
本公司按照FASB ASC 740核算所得税,所得税(“美国会计准则第740条”),其中要求使用资产负债法来核算所得税。根据这一方法,递延税项资产和负债是根据综合财务报表中的金额与资产和负债的计税基础之间的差额确定的,该差额采用预期差额将被冲销的年度的现行税率。税率变动对递延税项资产和负债的影响在合并经营报表中的所得税(福利)费用和包括颁布日期在内的期间的全面亏损中确认。
本公司确认递延税项资产的程度取决于其认为这些资产更有可能变现的程度。在作出这项决定时,本公司会考虑所有可获得的正面及负面证据,包括现有应课税暂时性差异的未来冲销、预计未来应课税收入、税务筹划策略及近期经营的结果。如果本公司确定其未来能够实现其递延税项资产超过其记录净额,本公司将对递延税项资产估值准备进行调整,这将减少所得税拨备。确认或计量的变化反映在判断发生变化的期间。
当存在不确定的税收头寸时,本公司确认税收头寸的税收优惠,以使其更有可能实现。关于税收优惠是否更有可能实现的决定,是基于税收状况的技术优点以及对现有事实和情况的考虑。
每股净亏损
普通股股东应占每股基本净收入(亏损)的计算方法为:普通股股东应占净收益(亏损)除以当期已发行普通股的加权平均数。普通股股东每股摊薄净收益(亏损)的计算方法是将普通股股东的摊薄净收益(亏损)除以当期已发行普通股的摊薄加权平均数,包括潜在的稀释性普通股。
在公司报告净亏损期间,所有普通股等价物被视为反摊薄,即每股普通股基本净亏损和稀释后每股普通股净亏损相等。由于这些证券对公司净亏损产生的每股普通股净亏损具有反稀释作用,潜在的稀释性普通股已被排除在所有呈报期间的每股摊薄净亏损计算之外。对于基本和稀释后每股普通股净亏损数据,没有用于计算已发行普通股总加权平均数的对账项目。
近期发布的会计公告
2016年6月,FASB发布了ASU 2016-13,金融工具.信用损失(主题326):金融工具信用损失的测量(“ASU 2016-13”),其中要求计量和确认按摊余成本持有的金融资产的预期信贷损失。ASU 2016-13用预期损失模型取代了现有的已发生损失减值模型,该模型需要使用前瞻性信息来计算信用损失估计。它还消除了非临时性减值的概念,并要求可供出售债务证券的信贷损失通过信贷损失准备来记录,而不是作为证券摊销成本基础的减少来记录。对于“新兴成长型公司”,ASU 2016-13财年在2022年12月15日之后的财年以及这些财年内的过渡期内有效。本公司目前正在评估新准则,预计它不会对本公司的综合财务报表和相关披露产生实质性影响。
2020年8月,FASB发布了ASU 2020-06,债务--可转换债务和其他期权(分主题470-20)和衍生工具和对冲--实体自身权益的合同(分主题815-40)(“ASU 2020-06”)。ASU 2020-06修订了计算每股收益的指导方针,要求对所有可转换工具使用IF转换方法,并取消实体推翻可能以现金或其他资产结算的工具的股份结算推定的能力。作为一家“新兴成长型公司”,ASU 2020-06将在2023年12月15日之后的财年对本公司生效,并允许及早采用。本公司目前正在评估新准则,预计它不会对本公司的综合财务报表和相关披露产生实质性影响。
财务会计准则委员会、美国注册会计师协会和美国证券交易委员会最近发布的权威指导意见(包括对会计准则委员会的技术更正)没有或预计不会对公司经审计的综合财务报表和相关披露产生实质性影响。
F-11
3.许可协议
《芝加哥大学协议》
2020年4月,公司与芝加哥大学(“大学”)签订了一份许可协议(“大学许可协议”),以及一份赞助研究协议。根据许可条款,该公司拥有开发和商业化被许可专利的有效权利要求所涵盖的产品、纳入或使用许可技术和材料、或已知评估、调节或利用某些特定生物靶标的活性的全球权利。作为从大学获得许可证的部分代价,公司向大学颁发了
普苏阿根据大学许可协议,公司有义务支付潜在的开发和商业里程碑,最高可达$
公司根据大学许可协议评估了截至2022年12月31日的里程碑和特许权使用费事件和2021年,并确定
辉瑞。同意
2020年12月,公司与辉瑞公司(下称“辉瑞公司”)签订了一项许可协议(经修订后的“辉瑞许可协议”),授予针对某些许可目标的候选ADC产品的全球开发和商业化权利,包括PYX-201和PYX-203,以及包含候选ADC产品的产品。对于辉瑞拥有或控制的某些专利,该公司的权利是独家的,这些专利涵盖获得许可的ADC。辉瑞还向该公司授予了使用辉瑞ADC技术(“FACT”)平台的非独家许可。最初的许可靶标包括CD123和Extra B域(纤维连接蛋白的EDB),该公司可以选择扩大其许可范围,以增加尚未授权给第三方或不是辉瑞ADC开发计划主题的其他许可靶标。辉瑞许可协议于2021年3月生效,该公司总共支付了
2022年10月6日,本公司与辉瑞签订了经修订并重述的许可协议(“A&R许可协议”),该协议对辉瑞许可协议进行了修订和重述。根据A&R许可协议,辉瑞授予该公司在辉瑞FACT平台技术下的全球独家权利,以开发和商业化针对某些许可目标的ADC候选产品,包括PYX-201和PYX-203,以及包含ADC候选产品的产品。其他ADC目标可能会获得象征性预付款和里程碑的许可。此外,该公司授予辉瑞独家的第一谈判权,在一个或多个国家或地区购买或开发、制造和商业化授权的ADC和授权产品,涉及EDB和CD123。根据A&R许可协议的条款,该公司同意支付$
该公司还有义务支付未来的或有付款,包括开发、监管和商业里程碑,总额不超过#美元。
该公司评估了A&R许可协议下截至2022年和2021年12月31日的里程碑和特许权使用费事件,并确定
F-12
乐高化学生物科学公司协议
于2020年12月,本公司与乐高化学生物科学有限公司(“乐高化学”)订立许可协议(“乐高化学许可协议”)及选择加入、投资及额外代价协议(“选择加入协议”)。根据乐高化学许可协议,该公司获得了LCB67、针对DLK-1的ADC候选产品以及含有许可化合物的产品的全球(韩国以外)开发和商业化权利的许可。该公司支付了$
该公司有义务支付未来的或有付款,包括开发、监管和商业里程碑,以及按不同的费率对特许产品的净销售收取版税。在截至2022年12月31日的年度内,该公司基于对毒性研究数据的回顾和分析,停止了LCB67的继续开发,并预期了抗DLK1 ADC的临床应用和商业前景。由于LCB67的临床开发停止,
此外,作为选择加入协议的一部分,乐高化学有权支付$
与Biosion USA,Inc.签订的许可协议。
于2022年3月28日,本公司与Biosion USA,Inc.(“Biosion”)订立许可协议(“Biosion许可协议”),据此,本公司获得全球(大中国除外)(内地中国、香港、澳门及台湾除外)独家许可BSI-060T、Siglec-15靶向抗体、IO候选产品(现称为PYX-106)及含有许可化合物的产品的开发、制造及商品化权利。根据生物许可协议的条款,每一方向另一方授予优先要约权,以在另一方的领土(Biosion的大中国,以及PYXIS的世界其他地区)获得独家许可,以开发、制造和商业化任何双特异性或多特异性抗体、任何由一方或其附属公司控制的、作为预期作用机制的抑制、调节或结合Siglec-15的抗体-药物结合物。
根据Biosion许可协议,公司预付许可费$
该公司评估了截至2022年12月31日涉及Biosion的里程碑和特许权使用费事件,并确定
4.合资经营
2021年3月,公司与合金治疗公司(“合金”)和Voxall治疗有限责任公司(“Voxall”)达成了最终交易协议,为Voxall提供资金并运营Voxall,这是一家与合金合作成立的合资公司,以利用公司的技术和合金的ATX-GX 平台和抗体发现服务。Voxall授予公司和合金,
本公司对Voxall的投资按权益会计方法入账。Voxall自成立以来已发生亏损,本公司在Voxall亏损中的份额合计为 $
F-13
对Voxall的投资和Voxall发行的本票,合计为 $
5.公允价值计量
下表为按公允价值经常性列账的金融工具2022年12月31日和2021年12月31日,根据FASB ASC 820层次结构(以千为单位):
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按公允价值计量 |
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1级 |
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2级 |
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3级 |
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总计 |
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资产 |
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货币市场基金 |
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按公允价值计量 |
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1级 |
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2级 |
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3级 |
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总计 |
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资产 |
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货币市场基金 |
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$ |
— |
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$ |
— |
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$ |
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该公司的现金等价物是指在活跃市场报价的短期美国国债货币市场基金中的存款,并被归类为1级资产。有几个
公司记录了衍生负债#美元。
有几个
6.预付费用和其他流动资产
预付费用和其他流动资产包括以下内容(以千计):
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十二月三十一日, |
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2022 |
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2021 |
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研发 |
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保险 |
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应计应收利息 |
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其他 |
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预付费用和其他流动资产总额 |
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$ |
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$ |
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F-14
7.财产和设备,净额
财产和设备净额由以下部分组成(以千计):
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十二月三十一日, |
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2022 |
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2021 |
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实验室设备 |
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家具和办公设备 |
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租赁权改进 |
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在建工程 |
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减去:累计折旧和摊销 |
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( |
) |
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) |
财产和设备合计(净额) |
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$ |
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$ |
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截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的折旧和摊销费用为 $
8.应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括以下各项(以千计):
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十二月三十一日, |
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2022 |
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2021 |
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研发费用 |
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雇员补偿及福利 |
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律师费和律师费 |
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其他 |
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应计费用和其他流动负债总额 |
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$ |
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F-15
9.经营租契
2021年9月,公司签订了一项经营租赁协议,租赁期限为2022年4月1日,也就是公司控制该物业的日期,用于马萨诸塞州波士顿的一个办公和实验室空间。租赁付款从2022年12月21日开始,将持续到
于租赁开始日,经营租赁ROU资产为$
租赁费用的构成如下(以千计):
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截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
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2021 |
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租赁费 |
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经营租赁成本 |
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短期租赁成本 |
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可变租赁成本 |
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总租赁成本 |
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其他信息 |
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经营性租赁以新经营权换取的使用权资产 |
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为计量租赁负债所包括的金额支付的现金,包括 |
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加权平均剩余租赁年限(年) |
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加权平均贴现率 |
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% |
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% |
可变租赁成本主要涉及公共区域成本和其他业务成本,是根据本公司在租赁物业的该等成本中所占的比例而厘定。租赁总成本作为营业费用计入公司的综合经营报表和综合亏损。
租赁负债到期日2022年12月31日,情况如下(单位:千):
截至12月31日止的年度, |
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经营租约 |
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2023 |
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$ |
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2024 |
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2025 |
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2026 |
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2027 |
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此后 |
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未贴现付款合计 |
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减去:租户改善津贴 |
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) |
减去:现值调整 |
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( |
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未来付款的现值 |
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减去:经营租赁负债的当期部分 |
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— |
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经营租赁负债,扣除当期部分 |
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$ |
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F-16
10.可转换优先股
A系列可转换优先股
于2019年6月,本公司与若干投资者订立一项证券购买协议(经修订,“A系列协议”),以$出售A系列可转换优先股(“A系列”)的股份。
B系列可转换优先股
于二零二一年三月五日,本公司与若干投资者订立证券购买协议(经修订,“B系列协议”),以$出售B系列可转换优先股(“B系列”)股份。
11. 股东权益
优先股
关于首次公开招股的结束,本公司提交了经修订的公司注册证书和授权
普通股
首次公开募股
2021年10月8日,本公司完成首次公开募股,发行并出售
该公司被授权发行最多
普通股持有人的投票权、分红和清算权受制于优先股持有人的权利、权力和优先权,并受其制约。
投票-普通股流通股的每一持有人有权
保留股份—
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十二月三十一日, |
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2022 |
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2021 |
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未偿还股票期权 |
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未归属的限制性股票奖励 |
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可供发行的股票期权 |
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员工购股计划 |
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总计 |
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F-17
12.基于股票的薪酬
2022年股权激励计划
2022年7月1日,公司董事会批准了《2022年股权激励计划》(《2022年计划》),并于当日生效。2022年计划允许公司根据纳斯达克上市规则第5635(C)(4)条或任何与诱因奖励相关的后续规则,在没有股东批准的情况下向高级管理人员和员工发放股权激励奖励。除非董事会提前终止,否则2022计划将于生效日期的第四个周年纪念日。该公司已初步保留
2021年股权激励计划
2021年9月27日,公司董事会和股东通过了《2021年股权激励计划》(《2021年计划》),该计划于2021年10月7日公司注册书被美国证券交易委员会宣布生效。2021年计划允许公司对其高管、员工、董事和顾问进行基于股权和现金的激励奖励。该公司已初步保留
2019年股权激励计划
2019年,公司制定了《2019年股权激励计划》(《2019计划》),允许公司向员工和非员工授予期权和限制性股票。根据《2019年计划》预留发行的普通股最高股数为
在IPO之前,根据2019计划授予的奖励的行使价格、归属和其他限制由董事会决定,但不得以低于授予日普通股的公允市值或期限超过十年的方式发行股票期权。根据2019年计划授予的期权可在归属后的任何时间全部或部分行使。截至2022年12月31日,购买期权
2021年员工购股计划
2021年9月27日,公司董事会和股东通过了《2021年员工购股计划》(简称《2021年员工购股计划》),该计划自2021年10月7日公司注册书被美国证券交易委员会宣布生效之日起生效。2021年ESPP最初保留并授权发行总计最多
F-18
股票期权
根据《2022年计划》、《2021年计划》和《2019年计划》(统称《计划》)授予员工的股票期权一般
下表汇总了截至本年度的股票期权活动2022年12月31日(千,不包括每股和每股金额):
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数量 |
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加权 |
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加权 |
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集料 |
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在2022年1月1日未偿还 |
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授与 |
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已锻炼 |
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被没收 |
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过期 |
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在2022年12月31日未偿还 |
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$ |
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在2022年12月31日可行使的期权 |
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$ |
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2022年和2021年12月31日终了年度授予期权的加权平均授予日公允价值,是$
这个该公司利用布莱克-斯科尔斯期权定价模型,应用下表中的一系列假设,估计了授予日每个期权的公允价值:
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截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
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2021 |
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预期波动率 |
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无风险利率 |
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预期股息收益率 |
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预期期限(以年为单位) |
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经营报表中记录的与股票期权有关的股票薪酬费用如下(单位:千):
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截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
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2021 |
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研发 |
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一般和行政 |
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总计 |
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该公司有一个聚合 $
F-19
限制性股票奖
根据2019年计划、2021年计划和2022年激励计划,公司发布
此外,公司于2019年向雇员联合创始人及若干非雇员顾问发行若干限制性普通股(“RSA”)。限制性普通股是根据独立的限制性股票购买协议发行的,这些协议独立于2019年计划、2021年计划和2022年激励计划。根据独立限制性股票购买协议持有的限制性普通股的购买价相当于#美元。
根据限制性股份购回协议的条款,本公司拥有购回选择权,据此,本公司有权于终止购回时以相当于(I)本公司普通股于回购当日的公平市值及(Ii)原始购买价格中较小者的每股价格回购任何未归属股份。向公司联合创始人和非雇员顾问发行的限制性普通股股票根据预定数量的股票授予。
由于未归属股份于终止时须回购,本公司根据发行时根据独立限制性股票购买协议发行的限制性股票奖励,根据奖励的购买价格确认相关按金责任。作为限制性股票归属的奖励,公司将存款负债重新归类为额外实收资本。补偿成本是根据相关普通股的公允价值减去受限普通股的购买价格来计量的,公司确认了必要服务期内的补偿成本。
下表汇总了截至本年度的限制性股票活动2022年12月31日:
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股份数量 |
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加权 |
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截至2021年12月31日未归属 |
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授与 |
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既得和安顿 |
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被没收 |
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截至2022年12月31日的未归属和未结算 |
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$ |
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公司已记录与限制性股票有关的基于股票的薪酬支出#美元。
F-20
13.所得税
截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度,公司记录了
使用联邦法定所得税税率计算的预期所得税收益与公司实际所得税税率的对账如下2022年12月31日和2021年12月31日:
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截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
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2021 |
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按联邦法定税率计算的所得税% |
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% |
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% |
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扣除联邦福利后的州税 |
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更改估值免税额 |
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研发信贷结转 |
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永久性差异 |
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实际所得税税率% |
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% |
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% |
该公司的实际税率为
递延所得税反映了用于财务报告目的的资产和负债的账面金额与用于所得税目的的金额之间的临时差异的净税收影响。
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截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
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2021 |
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递延税项资产: |
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净营业亏损 |
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无形资产 |
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税收抵免结转 |
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导数 |
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基于股票的薪酬 |
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准备金和应计项目 |
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资本化研究支出 |
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许可证费 |
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经营租赁负债 |
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其他 |
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估值扣除前的递延税项资产总额 |
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减去:估值免税额 |
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) |
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( |
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递延税项资产总额 |
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$ |
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递延税项负债: |
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经营租赁ROU资产 |
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( |
) |
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( |
) |
递延税项净资产 |
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$ |
— |
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$ |
— |
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截至2022年12月31日,该公司在美国的联邦和州净营业亏损(NOL)为$
F-21
本公司根据现有正面及负面证据评估递延税项资产于每个结算日的可变现程度,以厘定最有可能变现的金额,并于必要时计提估值准备。由于公司的累积亏损头寸提供了难以克服的重大负面证据,公司计入了#美元的估值准备金。
减税和就业法案包含一项条款,要求将从2022年1月1日或之后开始的年份中发生的第174条成本资本化。第174款费用是指与产品、工艺、配方、发明、计算机软件或技术的开发或改进有关的研究和开发费用。这一规定改变了对第174款费用的处理方式,使这些支出不再被允许立即扣除,而必须资本化和摊销。我们已计入这一准备金的影响,这导致递延税项资产约为#美元。
如果公司发生一次或多次所有权变更,美国税收属性可能会受到1986年《国内税法》(以下简称《代码》)第382节的年度限制,以及类似的州规定,这将限制可用于抵销未来应纳税所得额的税收属性。一般而言,第382条规定的所有权变更是指在三年内,某些股东或公共团体在公司股票中的所有权增加超过50个百分点的交易的结果。如果未来发生所有权变更,可以消除或限制净运营亏损和研发信贷结转。如果取消,相关资产将从递延税项资产表中删除,并相应减少估值免税额。由于估值免税额的存在,未来所有权变更造成的限制(如有)不会影响本公司的实际税率。
该公司需要纳税,并将继续在美国以及某些州和地方司法管辖区提交联邦所得税申报单。本公司在截至2019年12月31日及以后的所有适用所得税司法管辖区的税务年度须接受税务审查。税务审计和审查可能涉及复杂的问题、解释和判断。问题的解决可能跨越数年,特别是在需要通过诉讼或谈判的情况下。本公司相信,本公司已使用合理的估计及假设适当地记录其税务状况,然而,潜在的税务优惠可能会影响清盘、结算期间或诉讼时效届满时的经营业绩或现金流。该公司目前没有任何与未确认的税收优惠相关的准备金。
F-22
14.每股净亏损
每股基本和摊薄净亏损计算如下(以千计,不包括每股和每股金额):
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截至十二月三十一日止的年度: |
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2022 |
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2021 |
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分子: |
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净亏损 |
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( |
) |
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分母: |
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加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释后普通股 |
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每股基本和稀释后净亏损 |
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( |
) |
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$ |
( |
) |
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本公司的潜在摊薄证券,包括限制性股票和股票期权,已从每股摊薄净亏损的计算中剔除,因为这将减少每股净亏损。因此,用于计算普通股股东应占基本净亏损和稀释后每股净亏损的加权平均已发行普通股数量是相同的。
下列可能稀释的证券由于其反稀释作用,已被排除在普通股每股摊薄净亏损的计算之外:
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十二月三十一日, |
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2022 |
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2021 |
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未偿还股票期权 |
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未归属的限制性股票奖励 |
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可供发行的股票期权 |
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员工购股计划 |
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总计 |
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F-23
15.关联方
该公司是在芝加哥大学托马斯·加杰斯基博士的实验室里创立的。2020年,该公司与芝加哥大学签订了许可协议,并签署了一项赞助研究协议。该公司产生了$
辉瑞拥有的股份超过
该公司和合金公司成立了一家合资公司Voxall Treateutics,LLC(“Voxall”),以利用公司的技术和合金的ATX-GX?平台和抗体发现服务。该公司和合金公司贡献了$
16.承付款和或有事项
法律诉讼
本公司可能不时卷入在正常业务过程中出现的各种法律程序。本公司目前并不是任何重大法律程序的一方,亦不知道有任何悬而未决或受到威胁的法律程序可能对本公司的业务、经营业绩或财务状况产生不利影响。
承付款
在正常业务过程中,本公司与各种第三方就临床试验、临床前研究和测试、制造和用于运营目的的其他服务和产品订立协议,这些服务和产品一般可由本公司随时取消,但须支付有约束力的采购订单项下的剩余债务,在某些情况下,还须支付象征性的提前终止费用。这些承诺被认为并不重要。
17.后续事件
租契
于2023年2月2日,本公司订立一项分租协议,
F-24