美国 美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格 10-K

☒ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告

对于 截止的财政年度12月31日, 2022

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的过渡报告

对于 从_到_的过渡期

佣金 文件编号001-41159

ImMix 生物制药公司

(注册人的确切姓名，如章程中所述)

(310) 651-8041

(注册人’S 电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无。

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示 。是的☐不是 ☒

如果注册人不需要根据该法第13条或第15(D)条提交报告，请用勾号表示 。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2) 在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则(本章232.405节)第405条要求提交的每个交互数据文件。 是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的申报公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果 是一家新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估 编制或发布其审计报告的注册会计师事务所。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，请用复选标记表示备案文件中包括的注册人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要根据§240.10D-1(B)对注册人的任何高管在相关恢复期间收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是的☐不是 ☒

截至注册人最近完成的第二财季截至2022年6月30日的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为$18,300,000基于注册人截至当日在纳斯达克资本市场的普通股收盘价2.6美元。

截至2023年3月17日，已发行普通股数量为13,898,822股份。

引用合并的文档 注册人的最终委托书(“2023年委托书”)与其2023年股东周年大会(“2023年股东周年大会”)有关的部分以参考方式并入本年度报告的表格10-K的第三部分(如有注明)。2023年委托书将在与本报告相关的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会.

目录表

关于前瞻性陈述的警示

本10-K表格年度报告包含根据经修订的1933年证券法(“证券法”)第27A节和经修订的1934年《证券交易法》(“交易法”)第21E节的安全港条款作出的前瞻性陈述。这些表述可以通过前瞻性术语“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”或这些术语的负面或其他类似术语来识别。我们的前瞻性陈述是基于对我们公司的一系列预期、假设、估计和预测，不是对未来结果或业绩的保证，涉及重大风险和不确定性。我们可能无法实际实现这些前瞻性声明中披露的计划、意图或期望。实际结果或事件可能与这些前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们的业务和前瞻性陈述 涉及大量已知和未知的风险和不确定性，包括我们在以下方面的陈述中固有的风险和不确定性：

截至本年度报告发布之日，我们的所有 前瞻性陈述仅以Form 10-K格式发布。在每种情况下，实际结果都可能与此类前瞻性信息大不相同。我们不能保证这样的预期或前瞻性陈述将被证明是正确的。本10-K表格年度报告中提及的、或我们的其他公开披露或其他定期报告或其他文件中包含的一个或多个风险因素或风险和不确定因素的发生或任何重大不利变化 或提交给或提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的文件 可能会对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生重大不利影响。除法律另有要求外，我们不承诺或计划 更新或修改任何此类前瞻性表述，以反映实际结果、计划、假设、估计或预测的变化 或其他影响此类前瞻性表述的情况，即使这些结果、变化或情况明确表示将无法实现任何前瞻性信息。我们在本10-K年度报告之后发布的任何公开声明或披露，如果修改或影响本10-K年度报告中包含的任何前瞻性陈述，将被视为修改或取代本10-K年度报告中的此类陈述。

这份10-K表格的年度报告可能包括市场数据以及某些行业数据和预测，我们可以从公司内部调查、市场研究、顾问调查、公开信息、政府机构和行业出版物的报告、 文章和调查中获得这些数据和预测。行业调查、出版物、顾问调查和预测通常表明，其中包含的信息从被认为可靠的来源获得，但不保证此类信息的准确性和完整性。 虽然我们相信此类研究和出版物是可靠的，但我们没有独立核实来自第三方的市场和行业数据 来源。

风险 因素汇总

我们的业务受到重大风险和不确定性的影响，这使得在美国的投资具有投机性和风险性。下面我们总结了我们认为的主要风险因素，但这些风险并不是我们面临的唯一风险，您应该仔细查看和考虑 标题为“风险因素”的章节中对我们风险因素的全面讨论，以及本10-K表格中的其他信息。如果实际发生以下任何风险(或本年度报告 以Form 10-K格式列出的任何风险)，我们的业务、声誉、财务状况、运营结果、收入和未来前景都可能受到严重损害。我们不知道或目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能成为对我们的业务产生不利影响的重要因素。

与我们的财务状况和资本需求有关的风险

与我们候选产品的开发和监管审批相关的风险

与我们业务和运营相关的风险

与我们知识产权有关的风险

与持有我们的普通股相关的风险

第 部分I

在本年度报告Form 10-K中，凡提及“我们”、“公司”、“ImMix”或“ImMix Biophma”时，均指ImMix Biophma，Inc.，Inc.，或根据上下文需要，与其子公司一起。

第 项1.业务

概述

ImMix Biophma，Inc.拥有以下两个业务部门：

ImMixBio专注于开发针对实体肿瘤和免疫失调疾病的组织特异性治疗药物。截至2023年2月，已有19名晚期实体肿瘤患者接受了IMX-110的治疗，IMX-110是ImMixBio的主要候选药物。

我们拥有多数股权的子公司Negeria，Inc.(前身为ImMix Biophma Cell Treatment，Inc.)致力于发现和开发针对血液系统恶性肿瘤(血癌)和其他适应症的新型细胞疗法。截至2023年2月，42例复发/难治性多发性骨髓瘤患者(治疗剂量下总有效率为90%)和5例复发/难治性轻链(AL)淀粉样变性患者(器官反应100%，完全有效率100%)已接受新一代CAR-T NXC-201治疗。

IMMIXBIO -实体肿瘤的组织特异性治疗

ImMixBio概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，正在开发一种新型的组织特异性治疗药物(TSTx)^TM在肿瘤学和炎症方面。我们的主要资产IMX-110目前正在美国和澳大利亚进行实体肿瘤的1b/2a期临床试验。IMX-110是一种带负电荷的TSTx，它利用我们的TME正常化，同时禁用多聚酶抑制剂(同时抑制多个激酶)的耐药通路，并通过凋亡诱导剂(激活细胞凋亡，一种非炎症性的程序性细胞死亡途径)诱导肿瘤细胞死亡^TM技术，深入肿瘤微环境(“TME”)。我们的专有系统多功能调节器SMAR_xT组织特异性^TMPlatform生产的药物在预定的治疗部位累积的速度是传统药物的3-5倍。我们的TME标准化™技术 允许我们的候选药物在血液中循环，通过肿瘤血管退出，并同时攻击TME的所有成分 。到目前为止，我们还没有产生任何收入。自成立以来，我们将几乎所有的资源投入到开发产品和技术权利、进行研发、组织和配备我们的公司、业务规划和筹集资金。

管道

我们的 SMAR_xT组织特异性^TMPlatform已经生产了3种候选药物，我们认为这3种候选药物由于耐受性、化学、制造和控制、监管理解、 和多靶点治疗方法等方面的共同设计元素而降低了后续候选药物的临床开发风险，其中第一种是目前处于1b/2a期肿瘤临床试验的IMX-110。

图 1：ImMixBio SMAR_xT组织特异性^TM平台-管道

我们的主要候选产品

IMX-110， 目前处于1b/2a期临床试验，是一种组织特异性疗法^TM使用TME标准化^TM，这是我们最初针对软组织肉瘤(STS)开发的一项技术。肿瘤的生长是由缺氧(低氧浓度)和酸中毒(一种过度酸性的条件)所维持的，它们会产生反复的多个激酶的激活波，上调NF-κB、STAT3和其他导致复发性炎症的关键转录因子。这种炎症环境激活TME为肿瘤提供代谢和结构支持，并招募Treg T细胞(免疫细胞抑制免疫反应)以抑制抗肿瘤免疫反应。IMX-110的多激酶抑制剂多酚姜黄素复合体(“PCC”)通过阻断多个激酶并干扰NF-κB和STAT3的激活来阻止这种基本的肿瘤维持性炎症，从而中断炎症循环下的正反馈循环 。随着肿瘤持续炎症的停止，IMX-110的凋亡诱导剂(聚乙二醇磷脂酰乙醇胺(“PEGPE”)-阿霉素复合体)能够诱导肿瘤细胞死亡，而传统的治疗方法因核因子-κB和STAT3激活而产生的耐药性而受阻。

截至2023年2月，我们已经治疗了正在进行的IMX-110+诺华/百济神州抗PD-1替斯利珠单抗1b/2a期临床试验的第一批2名患者。

截至2023年2月，我们在美国和澳大利亚正在进行的1b/2a期临床试验中治疗了17名患者。这些患者中100%在IMX-110之前接受了3至13个疗程。到目前为止，在我们的1b/2a临床试验中，没有观察到与药物相关的严重不良事件和由于毒性而导致的零剂量中断。在我们的试验中，我们观察了50%的STS患者6个月的放射学无进展生存 ，所有STS患者的4个月中位无进展生存(MPFS)。试验对象包括平滑肌肉瘤、癌肉瘤、低分化软组织肉瘤、胆管癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌、乳腺癌和鼻咽癌。

2021年8月，我们与百济神州有限公司(“百济神州”)签订了一项临床协作和供应协议， 联合使用伊美沙星-110和抗PD-1替斯利珠单抗(百济神州和诺华公司合作和许可协议的标的)进行实体肿瘤的1b期临床试验。在胰腺癌的小鼠遗传模型中，IMX-110显示出免疫调节作用，使肿瘤变“冷” 肿瘤“热”，与鼠抗PD-1联合使用时，可延长生存期。 本研究的目的是证明TSTx有潜力成为多种晚期实体瘤综合治疗中不可或缺的组成部分。 根据协议条款，我们和百济神州将组成一个由同等数量的个人组成的委员会，但我公司和百济神州各自不超过两名代表。除其他事项外，还应协调与审判有关的活动；但是，如果我们有权接收、审查或批准与试验有关的任何预算或其他费用。根据协议条款，我方将负责试验中与制造和供应IMX-110相关的所有费用，以及与进行试验相关的所有费用，百济神州将负责与试验中供应Tislelizumab相关的费用。尽管如上所述，如果百济神州提供的替斯利珠单抗在我们的控制下丢失、损坏或损坏，或不能符合适用的规格，则不应要求百济神州 更换该替斯利珠单抗，如果百济神州更换该替斯利珠单抗，则可向我们收取合理的重置成本。该协议将持续到(I)我们向百济神州提供试验的最终临床研究报告之日起一周年之日和(Ii)试验终止之日，两者中以较早者为准。此外，如果本公司停止开发IMX-110，或者如果百济神州停止开发、营销和销售替斯利珠单抗，则任何一方均可在提前30天书面通知另一方终止协议，(Ii)如果存在一个或多个表明继续试验存在患者安全问题的严重不良事件，则任何一方均可终止协议；(Iii)如果监管机构撤回对IMX-110或替斯利珠的批准(视情况适用)，则在书面通知另一方后终止协议。和/或审判，(Iv)在60天内(无论是否有理由)向另一方发出通知，(V)如果另一方完成了(br}协议中定义的)控制变更交易，立即向另一方发出书面通知，和/或(Vi)如果另一方严重违反协议，并且在收到非违约方的通知后60天内仍未纠正违约行为，则立即向另一方发出书面通知。截至本函日期，我们尚未向百济神州支付任何款项。

2021年9月，美国食品和药物管理局(“FDA”)授予IMX-110治疗软组织肉瘤的孤儿药物名称(“ODD”) 。如果具有ODD的产品随后获得FDA对其具有该名称的疾病的第一次批准 ，该产品有权获得孤儿药物独家批准(或独家批准)，这意味着FDA 在7年内不得批准任何其他申请，以销售同一适应症的同一药物(除非在有限情况下， 例如显示出相对于具有孤儿药物独占地位的产品的临床优势)。

2022年1月，FDA批准IMX-110治疗儿童横纹肌肉瘤(一种危及生命的儿童癌症)，获得了罕见的儿科疾病称号(RPDD)。RPDD使我们有资格在IMX-110上市批准时获得快速审核和优先审核凭证(“PRV”) 。

我们的 其他候选产品

IMX-111是一种组织特异性生物学^TM建立在我们的TME标准化基础上^TM将专有的GLUT1抗体生物标记物 靶向与我们的多激酶抑制/细胞凋亡诱导剂相结合的技术。IMX-111利用了GLUT1是一种基本的癌症生物标志物这一事实，它在92%的结直肠癌细胞和其他类型的肿瘤细胞上过度表达。此外，其过度表达的程度与肿瘤进展的更晚期相关。基于我们正在进行的临床试验中我们的主要候选药物的良好耐受性，我们相信IMX-111是第一个利用GLUT1在癌症中过度表达的癌症治疗药物。

IMX-120是一种组织特异性生物学^TM建立在我们的免疫正常化技术之上^TM对于炎症性肠病，使用 专有的GLUT1抗体生物标记物靶向结合多酚多激酶抑制剂。IMX-120利用了这样一个事实，即在过度活跃的免疫细胞上过度表达和激活GLUT1已被证明广泛存在于炎症性肠病(“IBD”)患者中。与肿瘤生长相似，炎性肠病中活跃的炎症过程是由多个激酶的反复激活波引起的，这些激酶上调了NF-κB、STAT3和其他关键转录因子。IMX-120的多酚多激酶抑制剂可阻断激活核因子-κB和STAT3的上游激酶信号转导系统。Glut1为这些过度活跃的免疫细胞提供了理想的靶向部分 (药物成分)，允许组织特异性地传递IMX-120。

图 2：ImMixBio SMAR_xT组织特异性^TM平台-摘要呈现

我们的 平台和技术

我们的 SMAR_xT组织特定平台由3个支柱组成：第一，系统-组织生物学模型开发，使我们能够在复杂的病理中开发强大的作用机制；第二，专门构建的物理生物化学引擎，使我们能够产生可操作的候选药物；以及第三，预测性评估框架，使我们能够进行高度预测性的IND使能活动。

图 3：SMARxT特定组织^TM平台概述

具体来说， 我们平台的三大支柱是：

1) 系统-组织生物学模型的发展：细胞元素的相互作用定义并驱动疾病状态。基于关键细胞类型的转录和表观遗传因素，我们已经建立了一个专有的网络基序模型，该模型驱动了癌症和自身免疫/炎症性疾病等人类病理 。我们认为，该模型代表了生物体和组织层面上生物相互关系的最完整视图。我们在药物开发的早期阶段应用这一模型，以克服系统性因素，这些因素 阻止了传统的“靶向”疗法在癌症和炎症性肠病等复杂病理疾病中的有效性。

2) 专用物理生物化学引擎：传统的药物开发注重“一药一靶”的方法。 相比之下，我们专有的物理生化引擎旨在将多种元素融入我们的药物设计中，包括 不同的靶点配置文件，使我们的药物能够在时间和空间上同时运行，在组织和生物层面上共同抗击疾病。

3) 预测性验证框架：利用我们独特的关系和内部专业知识，我们开发了高效、快速开发的专有框架 体外培养和体内与人类疾病高度相关的动物模型， 将动物模型的传统预测价值降至最低。

SMAR的应用_x肿瘤学中的T组织特异性平台是TME标准化^TM技术，在炎症中 是免疫正常化^TM科技。

图 4：TME标准化^TM技术

TME由紧密堆积的物质组成：1)癌症相关成纤维细胞(“CAF”)，2)肿瘤相关巨噬细胞/免疫细胞(“TAM”)，以及3)癌症本身。TME独特的生物物理特性包括不同程度的缺氧、酸中毒和免疫抑制环境。当癌细胞的生长超出了它们的血液供应时，由此产生的缺氧和酸中毒使它们的代谢转向糖酵解、乳酸和脂质。这反过来又塑造了近端成纤维细胞和常驻免疫细胞的反应。成纤维细胞开始分泌乳酸，乳酸被附近的癌细胞吸收并作为燃料消耗。TME中的乳酸将巨噬细胞重新编程为M2“耐受”的促炎表型，从而驱动免疫抑制。同时，TME缺氧会产生更多的活性氧，从而增强Treg T细胞的致瘤性(形成肿瘤的倾向)和免疫抑制功能，以及对免疫药物(如PD-1/PD-L1抑制剂)的抵抗力。我们的TME标准化^TM技术 逆转了TME每个细胞成分中缺氧和酸中毒激活的遗传程序，使TME“正常化”， 并重新激活了凋亡细胞死亡途径。这项技术提供了一个诱人的机会来重塑TME的病理定位，并克服迄今阻碍现有治疗的关键因素。

图5：由CAF、TAM和癌细胞组成的TME表示

我们的TME标准化^TM技术导致肿瘤细胞凋亡，这是一种非炎症性的肿瘤细胞死亡(而不是坏死性下垂，这会导致炎症性下跌反复重新点燃，导致肿瘤进展)。因此，当炎性下跌被抑制时，肿瘤耐药性就可以被抑制，从而使混合生物疗法能够实现肿瘤细胞的凋亡。

我们 相信我们的TME正常化^TM技术是一个很有前途的研究方向，可以实现新一代高治疗性 指数药物(根据毒性与有效剂量之比定义具有较高相对安全性的药物)，在不增加毒性的情况下释放额外的治疗性 益处。

IMX-110-组织特异性治疗^TM使用TME标准化^TM技术

IMX-110市场机会

我们打算为IMX-110寻求的第一个潜在迹象是STS。STS是发生于肌肉、脂肪、神经、纤维组织、血管或深层皮肤组织的癌症。在全球范围内，每年大约有11.6万例新发软组织肉瘤病例，其中2.15万例在欧盟，4.05万例在中国。根据美国癌症协会的数据，2020年美国大约有13,000例软组织肉瘤新病例，预计2023年美国约有13,400例软组织肉瘤新病例。在美国，大约有16万人患有软组织癌症。在美国，STS所有阶段的五年存活率为65.4%，但晚期转移性疾病患者的五年存活率降至17.1%。

全球软组织肉瘤市场预计到2030年将达到约65亿美元，而2019年估计为29亿美元。用于治疗性病的药物包括传统的阿霉素、埃布林(由卫材有限公司销售，名称为HALAVEN®)、帕佐帕尼(由诺华公司销售，名称为Votrient®)和曲贝替丁(由扬森/强生销售，名称为Yondelis®)。

根据可获得的最新年度报告，8.44亿美元是埃利布林(Halaven®)、帕佐帕尼(Votrient®)和Trabectedin (yondelis®)公开披露的年销售额总额。

目的应答率越来越多地被认为是STS临床活动的不良替代指标。因此，无进展或无进展生存(“PFS”)被用作STS治疗成功的主要衡量标准。

根据Lolian等人，2007年，Judson等人，2014和Chawla，2015年，在三项单独的研究中，作为一线治疗的常规阿霉素在2.5个月、4.6个月和2.7个月的STS患者中产生了MPFS(意味着患者没有癌症进展的时间)。

在一项研究中，50%的患者在使用eriBulin之前接受了三种或更多的先前化疗。根据Schöffski等人2016年的研究，EriBulin在2.6mo的STS患者中产生了MPFS。

帕佐帕尼(Votrient®)是在一项研究中进行的，其中21%的患者在帕佐帕尼之前接受了三个或更多的治疗。根据van der Graaf等人，2012年，pazopanib 在4.6个月的STS患者中产生了MPFS。

曲贝替丁(Yondelis®)在一项研究中进行了试验，其中12%的患者在曲贝替丁之前接受了三种或三种以上的化疗。根据Demetri等人，2016年，trabectedin 在4.2个月的STS患者中产生了MPFS。

IMX-110临床资料

截至2023年3月，我们在美国和澳大利亚正在进行的1b/2a期临床试验中治疗了17名患者，其中8名患者 在登记测量后完成了肿瘤测量。在这8名患者中，出现了一系列晚期STS，包括：平滑肌肉瘤、胆管细胞癌、癌肉瘤和低分化肉瘤。

在我们正在进行的1b/2a期临床试验中，在美国使用IMX-110治疗的STS患者观察到4个月的MPFS。

我们用IMX-110治疗的STS患者中有50%的患者观察到了6个月的放射学PFS。

这些患者中100%在IMX-110之前接受了3至13个疗程。

到目前为止，在我们的1b/2a临床试验中，没有观察到与药物相关的严重不良事件和因毒性而导致的零剂量中断。

图6：IMX-110软组织肉瘤无进展中位生存期及治疗前水平

在我们正在进行的IMX-110临床试验中：

图 7：IMX-110阶段1b/2a临床试验临时患者数据：

75%的经过深度治疗的软组织肉瘤患者肿瘤缩小

软组织肉瘤目标病变大小较基线的变化百分比(左)

软组织肉瘤目标病灶大小较基线的最佳变化百分比(中心)

非肉瘤 癌症与基线相比目标病变大小的变化百分比(右)

(来源：ImMix Biophma，Inc.ImMix Biophma，Inc.拥有截至2022年3月的8名患者的可评估数据(在n=17名患者中，其余9名患者在登记扫描后没有完成任何肿瘤测量，其中2名患者是在2022年12月服用的)。所有8名可评估的患者都已停止 治疗。“重度前处理”指的是3-13行治疗。剂量以毫克/米表示²。我们的员工 参与了这项研究的设计，结果未公布。)

除了IMX-110 STS数据外，一名最初考虑进行临终关怀的结直肠癌患者随后接受了IMX-110 10个月的治疗，没有发生与药物相关的严重不良事件。这位患者经历了4个月的PFS，剂量是我们预期的IMX-110第二阶段推荐治疗剂量的一半。

IMX-110发展战略

图 8：imx-110：指向1的直接路径^ST软组织肉瘤的直线治疗--临床试验计划

在我们的2a期试验中，我们计划将IMX-110作为一线疗法，再治疗30名STS患者。

我们 预计我们的2a期试验需要在2023年第一名患者服药后大约24个月。IMX-110作为STS一线疗法的依据有三个：

随后， 我们计划启动80名患者的2b/3期临床试验。

IMX-110的组成及作用机理

图9：IMX-110组织特异性治疗^TM使用TME标准化^TM技术

对于软组织肉瘤

IMX-110是一种负电荷的组织特异性治疗药物^TM建立在我们的TME标准化基础上^TM多聚酶抑制剂(PCC)和细胞凋亡诱导剂(聚乙二醇PE阿霉素复合体)的协同比例为5：1的技术可深入TME。

IMX-110是建立在我们的TME标准化基础上的第一个临床阶段药物^TM科技。

图 10：IMX-110-首个实现小分子渗透的肿瘤学胶束

(活体多光子成像)在背部皮皱室中静脉注射到携带Mu89黑色素瘤的小鼠体内，并与直径分别为12 nm、60 nm和125 nm的纳米颗粒混合 。改编自波波维奇等人，2010年。我们没有资助或赞助这项研究，我们也没有 参与这项研究或其出版。)

IMX-110的直径为14-16纳米，大小约为免疫球蛋白G抗体的大小。肿瘤血管有直径数百纳米的穿孔。一旦IMX-110离开血液流向肿瘤，它必须穿过CAF铺设的纤维细胞外基质，包裹和支架肿瘤。IMX-110的小尺寸使IMX-110能够 退出穿孔的肿瘤血管，并穿透纤维细胞外基质。

图 11：IMX-110在流出穿孔的肿瘤血管之前的血流中的表达

图 12：IMX-110穿过纤维细胞外基质走向肿瘤

图 13：IMX-110-负电荷促进肿瘤选择性聚集

(静脉注射后肿瘤内的浓度 。将C标记的阿霉素以微细胞或游离形式注入C26 CDF的尾静脉₁ 雌性小鼠(7周龄)，体积为0.1ml/10g体重。在规定的时间段(15分钟、1小时、4小时、24小时和48小时)后，用乙醚麻醉小鼠，并收集肿瘤标本。改编自横山等人，1999年。我们没有资助或赞助 这项研究，我们也没有参与这项研究或其出版。)

我们 相信IMX-110的负电荷使其能够被静电吸引到肿瘤上，并以比现有标准护理化疗药物(如传统阿霉素)高4-9倍的速度在肿瘤部位蓄积。

图14：IMX-110-12倍肿瘤杀伤率与传统阿霉素

(有关研究说明，请参阅下文第 段。改编自萨里森等人，2016)

我们观察到，与空白胶束组、0.1μM游离阿霉素组、0.1μM胶束组、20μM胶束组相比，IMX-110显著增加了3D球状U87 MG胶质母细胞瘤模型24小时后caspase3/7活性。研究的主要终点是通过治疗24小时后caspase3/7活性的增加来衡量细胞凋亡水平。3d球形U87 MG胶质母细胞瘤细胞用0.1MDOX和20μMcur在胶束体系中处理24小时，然后进行载脂蛋白-酮均相Caspase-3/7检测。结果 与对照组比较归一化，以平均值±标准差表示。我们的员工参与了这项研究的设计 ，我们的首席执行官兼董事会主席Ilya Rachman是2016年发表的结果的合著者之一。 每次治疗使用15个球体生成一式三份的结果。

IMX-110的协同作用可诱导caspase3/7活性，比传统阿霉素高12倍，比多细胞阿霉素高5倍，证实了IMX-110对肿瘤细胞的强大杀伤力。

图 15：IMX-110效应器分子(橙色和红色)同时攻击多个蛋白质靶标的表示

图16：IMX-110组织特异性治疗^TM使用TME标准化^TM技术

细胞内 作用机制

具体地说，IMX-110通过阻断FDA批准的靶向药物和正在开发的靶向药物靶向的多条肿瘤逃逸途径，诱导强大的肿瘤杀伤作用。

利用其多激酶抑制能力，IMX-110不仅可以阻止NF-κB和STAT3的激活，还可以同时阻止其他已知的癌症相关蛋白的激活，如COX2、bcl2、bclxl、Survivin、c-myc、Notch和Hes1。随着这些通路的关闭，IMX-110能够通过IMX-110的凋亡诱导剂 (聚乙二醇PE阿霉素复合体)引起的双链DNA断裂来激活细胞凋亡。

表 1：选择与IMX-110相同靶点的药物

公司		名字		目标		2021年状况
		Ventoclax /venclexta		BCL2		核可
		脊索鱼		BCL2， BCL-XL		阶段 第二阶段
		锌-d5		BCL2， BCL-XL		阶段 I
		塞来昔布/塞来昔布		COX2		关闭 专利
		Brontictuzumab		编号1		阶段 I

IMX-110临床前数据

我们 资助和赞助了临床前实验，以确定IMX-110在一系列实体肿瘤模型中的活性变化，包括遗传性KPC胰腺癌小鼠模型，各种癌症的异种移植小鼠模型，以及体外培养与各种癌细胞株 。

我们 在我们资助的一项临床前研究中观察到，IMX-110在HCT-116结肠癌异种移植小鼠模型(对阿霉素敏感性较差)上显著抑制了肿瘤生长，该研究是在行业赞助的基础上进行的。这项研究的主要终点是以肿瘤体积衡量的肿瘤生长抑制，次要终点是总存活率。雌性裸鼠(Nu/Nu)，体重250 mm³从第0天(共尾静脉注射7次，箭头对应注射天数)开始治疗HCT-116肿瘤，剂量分别为4 mg/kg cur和0.4 mg/kg DOX(每个剂量组6只小鼠)。当肿瘤长到1000 mm时，确定生存时间。³。我们的员工参与了这项研究的设计，我们的首席执行官兼董事会主席Ilya Rachman是2013年发布的结果的共同作者 。没有观察到IMX-110的不良副作用，以体重减轻为标准。

图17：IMX-110组织特异性治疗^TM使用TME标准化^TM在HCT-116临床前异种移植模型中，技术显著抑制肿瘤生长

(研究说明见上文第 段。改编自Abouzeid等人，2013年)

在这项IMX-110在HCT-116结直肠癌移植瘤小鼠模型中的临床前研究中，在第24天，低剂量IMX-110治疗1周期的小鼠80%存活，而对照动物全部死亡。

我们在我们资助的一项临床前研究中观察到IMX-110单一疗法在统计学上显著抑制了肿瘤的生长，该研究是在遗传性胰腺癌(KPC)小鼠模型中进行的。研究的主要终点是肿瘤生长抑制，以肿瘤体积和重量衡量。转基因小鼠(Pdx1-Cre)从第0天开始每天接受治疗(5次全尾静脉注射，箭头对应注射天数)，剂量分别为6 mg/kg cur和1.4 mg/kg DOX(每个剂量组至少6只小鼠)。当肿瘤长到1500 mm时，确定生存时间。³。存活的动物在30天前的最后一次采血后被安乐死，肿瘤被切除、测量、称重、拍照和切片进行组织学分析。我们的员工 参与了这项研究的设计，结果未公布。没有观察到IMX-110的不良副作用，因为没有体重减轻。

图18：IMX-110组织特异性治疗^TM使用TME标准化^TM技术单一疗法在遗传性(KPC)胰腺癌临床前模型中显著抑制肿瘤生长

(研究说明见上文第 段。ImMixBio未公布的结果。)

在这项IMX-110单一治疗遗传性KPC胰腺癌小鼠模型的临床前研究中，与未经治疗的对照组相比，低剂量IMX-110一个周期可使肿瘤体积和牺牲重量平均减少43%。

IMX-110的免疫调节作用

在这项IMX-110单一疗法在遗传性KPC胰腺癌小鼠模型中的临床前研究中，我们的组织学分析表明，IMX-110通过消除免疫抑制T-调节性免疫细胞(上)、使细胞毒性T淋巴细胞进入肿瘤(中)和消除肿瘤血管形成(下)，具有将“冷”瘤转变为“热”瘤的潜力。

图19：IMX-110组织特异性治疗^TM使用TME标准化^TM技术

单一疗法 在遗传性(KPC)胰腺癌临床前模型中使“冷”瘤“热”

(研究说明见上文第 段。ImMixBio未公布的结果。)

IMX-110+抗PD-1

在已发表的文献中，研究了小鼠抗PD-1、吉西他滨、NaB-紫杉醇和小鼠抗CD40在基因工程小鼠胰腺导管腺癌(KPC)模型中的作用，获得了42天的中位生存期。

这项研究的主要终点是肿瘤生长抑制，以肿瘤体积和重量衡量。小鼠经腹膜腔给药(ip.)用小鼠抗PD-1(RMP1-14；BioXcell；200 mg/剂)在0、3、6、9、12、15、18和21天(登记后)，化疗(吉西他滨+NAB-紫杉醇)，ip。第1天给药120 mg/kg，第3天注射激动型抗CD40(FGK45；BioXcell)100 mg。同型对照用大鼠IgG2a(2A3；BioXcell；100 mg)和大鼠IgG2b(LTF-2；BioXcell，200 mg/剂)，每组6~8只小鼠。观察动物的存活时间。我们没有资助或赞助这项研究，也没有参与这项研究 或其出版。

图20：4生产的药物组合(抗PD-1、抗CD40、吉西他滨、NAB-紫杉醇)

遗传性(KPC)胰腺癌临床前模型的中位生存期为42天

(研究说明见上文第 段。改编自Winograd等人，2015年)

在我们资助的遗传性胰腺癌(KPC)小鼠模型的临床前研究中，IMX-110+鼠抗PD-1的组合使中位生存期延长了63天。

这项研究的主要终点是肿瘤生长抑制，以肿瘤体积和重量衡量。转基因小鼠(Pdx1-Cre)从第0天开始(共尾静脉注射5次)分别给予6 mg/kg cur和1.5 mg/kgDOX治疗，第5、8和11天给予小鼠抗PD-1(RMP1-14；BioXcell)100μg/剂量(3只小鼠)。从第21天和第25天开始重复治疗。对存活时间进行研究。使用一种体内荧光素酶测定法。我们的员工参与了 此研究的设计，结果未公布。没有观察到IMX-110的不良副作用，以体重减少为衡量标准。

图21：IMX-110+小鼠抗PD-1延长存活时间中位数63天

在遗传(KPC)胰腺癌临床前模型中

(研究说明见上文第 段。ImMixBio未公布的结果。)

在我们的遗传性胰腺癌(KPC)小鼠模型研究中，荧光素酶检测在整个研究过程中直观地显示IMX-110+抗PD-1联合组的肿瘤缩小。

(研究说明见上文第 段。ImMixBio未公布的结果。)

我们 相信TSTx IMX-110有很大的潜力成为多种晚期实体肿瘤综合疗法的组成部分。

IMX-111组织特异性生物学^TM使用TME标准化^TM技术

IMX-111市场机遇

我们打算为IMX-111寻求的第一个潜在适应症是结直肠癌(“CRC”)。癌是发生在结肠、直肠和肛门的癌症。根据美国癌症协会的数据，2023年美国大约有153,020例结直肠癌新病例。在全球范围内，每年大约有1930,000例新的结直肠癌病例，其中519,500例在欧洲，148,500例在日本，20,500例在澳大利亚和新西兰，555,000例在中国。在美国，所有分期的结直肠癌患者的五年存活率为65.1%，但晚期转移性疾病患者的五年存活率降至15.1%。

预计到2025年，结直肠癌市场规模将从2019年的263亿美元增至约312亿美元。用于治疗结直肠癌的药物包括常规伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、培溴利珠单抗(由默克公司销售，名称为Keytruda®)、尼伏单抗(由百时美施贵宝公司销售，名称为®)、贝伐珠单抗(由罗氏公司销售，名称为®)和Ramucirumab(由礼来公司销售，名称为Cyramza®)。

根据可获得的最新年度报告，411.1亿美元是培布罗利珠单抗(Keytruda®，Merck&Co.)、尼伏鲁单抗(Opdivo®)、贝伐单抗(阿瓦斯丁®)和Ramucirumab(Cyramza®)公开披露的年销售额总额。

然而，这些疗法要么被批准与化疗相结合，要么在结直肠癌患者的一小部分中得到批准。

表 2：用于治疗晚期结直肠癌的部分药物

我们打算将IMX-111用于晚期结直肠癌(ACRC)的治疗，包括所有被诊断为地区性、远程性和其他分期的结直肠癌，并包括每年约63%的新诊断为结直肠癌的患者。ACRC的治疗通常包括切除部分结肠(结肠切除)或通过结肠造口改变肠道路线。放疗和化疗，包括上述药物，也用于治疗ACRC患者。

IMX-111临床前数据

我们 资助和赞助了临床前实验，以确定IMX-111在一系列实体肿瘤模型、各种癌症的异种移植小鼠模型中的活性分布，以及体外培养不同的癌细胞株。

我们 在我们资助的一项临床前研究中观察到，IMX-111在HCT-116结肠癌异种移植小鼠模型(对阿霉素敏感性较差)上显著抑制了肿瘤生长，该研究是在行业赞助的基础上进行的。这项研究的主要终点是以肿瘤体积衡量的肿瘤生长抑制，次要终点是总存活率。雌性裸鼠(Nu/Nu)，体重250 mm³从第0天(共尾静脉注射7次，箭头对应注射天数)开始治疗HCT-116肿瘤，剂量分别为4 mg/kg cur和0.4 mg/kg DOX(每个剂量组6只小鼠)。当肿瘤长到1000 mm时，确定生存时间。³。我们的员工参与了这项研究的设计，我们的首席执行官兼董事会主席Ilya Rachman是2013年发布的结果的共同作者 。没有观察到IMX-111的副作用，以体重减轻为衡量标准。

图 22：IMX-111组织特异性生物学^TM使用TME标准化^TM在HCT-116结直肠癌临床前异种移植模型中，技术显著抑制肿瘤生长

(研究说明见上文第 段。改编自Abouzeid等人，2013年)

在这项IMX-111在小鼠HCT-116结直肠癌移植瘤模型的临床前研究中，在第24天，低剂量IMX-111治疗1周期的小鼠100%存活，而对照动物全部死亡。

我们 在我们资助的一项临床前研究中观察到IMX-111在统计学上显著抑制了肿瘤的生长，该研究是在行业赞助的研究基础上在MDA-MB-231三阴性乳腺癌异种移植小鼠模型(该模型对阿霉素不敏感)中进行的。这项研究的主要终点是以肿瘤体积衡量的肿瘤生长抑制，次要终点是总存活率。雌性裸鼠(Nu/Nu)，体重150 mm³从第20天开始每隔2天治疗一次，最后一次注射是在第33天(共7次静脉注射)，剂量为6 mg/kg cur和1 mg/kg DOX(每个剂量组至少6只小鼠)。当肿瘤长到1000 mm时，确定生存时间。³。我们的员工 参与了这项研究的设计，我们的首席执行官兼董事会主席Ilya Rachman是2014年发布的结果的共同作者之一。没有观察到IMX-111的不良副作用，以体重减少为衡量标准。

图 23：IMX-111组织特异性生物学^TM使用TME标准化^TM在MDA-MB-231三阴性乳腺癌异种移植模型中，技术显著抑制肿瘤生长

(研究说明见上文第 段。改编自Abouzeid等人，2014年)

在这项IMX-111在MDA-MB-231三阴性乳腺癌移植瘤小鼠模型中的临床前研究中，使用一个周期的低剂量IMX-111治疗后，肿瘤质量减少了50%，而对照组增长了33%。在52天的实验期间，IMX-111的治疗作用一直持续到整个实验期间。

IMX-111的组成及作用机理

图24：IMX-111组织特异性生物学^TM使用TME标准化^TM技术

对于 CRC

IMX-111是一种组织特异性生物学^TM建立在我们的TME标准化基础上^TM采用专有GLUT1抗体生物标记物的技术，旨在促进葡萄糖消耗癌细胞(如CRC)中的优先积聚。IMX-111利用了这样一个事实，即GLUT1是一种重要的癌症生物标志物，在92%的结直肠癌肿瘤细胞和其他类型的肿瘤细胞上过表达。此外，它的过度表达程度与肿瘤进展的更晚期相关。IMX-111是第一个利用这一事实的癌症治疗药物，它将抗GLUT1抗体偶联到我们的多激酶抑制/凋亡诱导剂上。

IMX-111的直径为17-23纳米，略大于抗体的大小。

图 25：IMX-111的靶GLUT1在结直肠癌和其他癌症中过表达

(改编自Amann等人2009年的一篇评论论文。我们没有资助或赞助这项研究，我们也没有参与这项研究或其出版。)

Glut1是一种葡萄糖转运蛋白，在92%的结直肠癌中过表达，使GLUT1成为结直肠癌靶向IMX-111的主要生物标志物。

图26：IMX-111靶基因GLUT1的过度表达与预后不良相关

(改编自沈等人，2011和Haber等人，1998。应用实时荧光定量聚合酶链式反应检测163例结直肠癌患者肿瘤组织中GLUT1的表达。Haber等人：对正常结肠腺瘤和良性结肠腺瘤以及112例临床结果已知的结直肠癌患者进行了Glut1葡萄糖转运体免疫染色研究。我们没有资助或赞助这些研究，我们也没有 参与这些研究或其出版。)

Glut1在结直肠癌中的过度表达与晚期(III-IV期)疾病相关。在癌变的大肠组织和健康的正常结肠组织中观察到GLUT1的浓染。

图 27：IMX-111组织特异性生物学^TM使用TME标准化^TM技术

细胞内 作用机制

一旦IMX-111进入TME，包括：1)CAF，2)TAM/免疫细胞，以及3)肿瘤本身，它与其GLUT1生物标记物靶点结合，并将其多聚激酶抑制物/凋亡诱导剂有效载荷排入这些细胞，导致肿瘤细胞凋亡。具体地说，IMX-111通过阻断FDA批准的靶向药物和正在开发的靶向药物靶向的多个肿瘤逃逸途径来诱导强大的肿瘤杀伤 (参见表1)。

IMX-111发展战略

我们 计划在2023年对IMX-111进行启用IND的研究(2024年上半年完成)，将晚期结直肠癌 作为初步适应症。我们预计在2024年上半年提交IMX-111的IND。我们计划在美国和澳大利亚启动一项使用IMX-111治疗实体肿瘤的1b/2a期研究，预计第一名患者将于2024年接受治疗。我们计划将IMX-111作为其初步适应症，以寻求晚期结直肠癌。

IMX-120组织特异性生物学^TM使用免疫正常化技术^TM治疗炎症性肠病

IMX-120市场机遇

我们打算为IMX-120寻求的第一个潜在适应症是溃疡性结肠炎(UC)和严重克罗恩病(CD)，这两种疾病都是炎症性肠病(IBD)。据估计，IBD在美国影响超过200万人，在全球影响超过500万人。IBD是一种复杂的胃肠道疾病，主要由免疫系统失调引起。

用于治疗IBD的药物包括adalimumab(由Abbvie销售，名称为Humira®)、ustekinumab(由扬森/强生公司销售，名称为stelara®)和vedolizumab(由武田销售，名称为entyvio®)。

根据最新的年度报告，362.7亿美元是公开披露的阿达利单抗(Humira®)、乌斯特基努单抗(Stelara®)和韦多利单抗(Entyvio®，武田)的年销售额合计。

IBD临床试验的终点是根据治疗后4-8周的缓解率来衡量的。

在一项同时接受口服皮质类固醇或免疫抑制剂治疗的中到重度UC的研究中，根据Sandborne等人2012年的数据，对于阿达利单抗(Humira®)，在第8周的临床缓解率方面，阿达利单抗的总缓解率为16.5%，安慰剂为9.3%。

根据Sands等人2019年的数据，对于ustekinumab(Stelara®)，在一项中到重度UC的研究中，在第8周，静脉注射130 mg ustekinumab的总临床缓解率为15.6%，服用安慰剂的总缓解率为5.3%。

根据®的Entyvio®处方标签，对于Vedolizumab(Entyvio FDA)，在一项关于中度到重度活动期UC的研究中，第6周的临床缓解率，Vedolizumab组为17%，安慰剂组为5%。

UC和CD是IBD最常见的两种形式。UC和CD都是慢性、复发、缓解性、炎症性的胃肠道疾病，最常见于青春期和青壮年。UC累及大肠的最内层，症状包括腹痛和腹泻，经常伴有血液和粘液。镉可影响肠壁的整个厚度和从口腔到肛门的胃肠道的所有部分。CD的症状包括腹痛、腹泻和其他更系统的症状，如体重减轻、营养不良和发烧。

目前治疗中重度IBD患者的标准护理是典型的抗炎药。大多数IBD患者对一线抗肿瘤坏死因子药物没有反应。1998年，第一个用于治疗CD的抗肿瘤坏死因子药物以及包括抗整合素和抗IL12/23在内的新的生物药物的批准，改善了对中到重度IBD的护理。

然而，与安慰剂相比，这些随后批准的UC治疗方法通常无法证明临床缓解效果大于15%。此外，在那些对治疗有反应的患者中，随着时间的推移，高达50%的患者会失去反应。此外，UC和CD市场 代表了大量未满足需求的患者群体。5名UC患者中只有2名正在接受高级治疗。

IMX-120的组成及作用机理

图 28：IMX-120组织特异性生物学^TM使用免疫正常化技术^TM治疗炎症性肠病

IMX-120， 基于我们的SMAR_xT组织特异性^TM与我们的其他候选药物共享CMC和设计元素的平台， 是组织特定的生物学^TM通过专有的GLUT1/保密靶抗体包裹多酚多激酶抑制剂，选择性地沉默导致疾病的炎性肠道免疫细胞。

推动炎症性肠病的是免疫突触的三个组成部分之间的相互作用：1)肠道衬里的肠细胞，2)肠道微生物，3)肠道常驻免疫细胞。这些成分之间的细胞接触和信号分子交换激活了免疫细胞中的异常炎症反应，推动了胃肠道组织中病理性炎症的自我维持的前馈循环。通过同时抑制所有这些成分中的病理性炎症信号，免疫正常化^TM 技术阻止了在这三个组件之间传播的自我维持的前馈循环，解决了炎症性 病理的根本原因。

IBD是由肠道免疫细胞对微生物群和胃肠道细胞环境的其他成分的失调、慢性、病理性免疫反应引起的。在变得失调的过程中，细胞毒性T细胞和巨噬细胞分泌信号细胞因子，导致一个自我维持的炎症前馈循环。与肿瘤生长相似，炎症性肠病中活跃的这些炎症过程是由多个激酶的反复激活波引起的，这些激活波上调了NF-κB、STAT3和其他关键转录因子。

IMX-120利用了这样一个事实，即过度活跃的免疫细胞上GLUT1的过度表达和激活已被证明广泛存在于IBD患者 。IMX-120的多酚多激酶抑制剂可阻断上游激活NF-κB和STAT3的激酶信号转导系统，从而关闭自我维持的炎症前馈环路。Glut1为这些过度活跃的免疫细胞提供了理想的靶向成分 ，允许组织特异性地传递IMX-120。

姜黄素类多酚在多项临床试验中普遍耐受性良好，其中两项总结如下。

在一项随机、多中心安慰剂对照的双盲研究中，50名接受美沙拉明治疗的活动期轻至中度溃疡性结肠炎(UC)患者(由简单临床结肠炎活动指数(SCAI)定义)，在额外两周的最大剂量美沙拉明口服和局部治疗没有反应的情况下，患者被随机分成两组，分别给予姜黄素胶囊(3g/d，n=26)或相同的安慰剂(n=24)，持续1个月。主要终点是临床缓解率(SCCAI

在日本5个独立医疗中心进行的一项随机双盲研究中，活动性轻至中度克罗恩病(CD)患者服用姜黄素Theracurmin(360毫克/天，20名患者)或安慰剂(10名患者)，为期12周。通过评估临床和内窥镜缓解、肛门病变愈合和血液炎性标志物水平来评估该制剂的临床活性。主要终点是第12周与第0周相比，Theracurmin组和安慰剂组在克罗恩疾病活动指数(CDAI)方面的差异。在整个研究过程中，两组都没有观察到严重的不良反应。 试验4周的初步结果如下图(右侧)所示。

对于 这两项研究，由于缺乏关于该主题的先前数据，没有对样本量进行正式的幂分析计算。 对于这两项研究，P

图29：多酚在溃疡性结肠炎和克罗恩病中都显示出希望

(改编自Lang等人，2015年和Sugimoto等人，2020年。有关研究说明，请参阅以上段落)

尽管口服形式几乎完全缺乏生物利用度，但多酚(姜黄素)在50名UC患者 研究中显示出临床活性的迹象，治疗组在第4周的缓解率>50%，而对照组在第4周的缓解率为0-13%。在一项30名患者的CD研究中，多酚(Theracurmin)在第4周在治疗组产生35%的临床缓解率，而对照组在第4周的临床缓解率为0%。

有了IMX-120专有的GLUT1靶向，我们相信IMX-120在IBD中的潜力是有利的。

图 30：Glut1靶向显著降低IBD炎症体外培养模型

(改编自Macintyre等人，2014和Renaudin等人，2020。有关研究说明，请参阅下一段。我们没有资助或赞助这些研究， 我们也没有参与这些研究或其出版物。)

在小鼠的炎症性肠病中，GLUT1似乎是将CD4T细胞代谢重新编程为T效应细胞所必需的，而T效应细胞是诱导致病炎症的关键(上图左侧图表摘要)。在小鼠中，抑制GLUT1导致苏木精-伊红(HE)染色观察到的全局组织炎症评分降低(上图右侧 )。

图 31：IMX-120沉默引起炎症性肠道免疫细胞的疾病

(说明性图改编自阿尔扎赫拉尼等人，2019年。我们没有资助或赞助这项研究，我们也没有参与这项研究或其出版。)

IMX-120的靶点是GLUT1和第二个专利靶点，文献中将其描述为过度活跃免疫反应的关键激活剂， 预计IMX-120将允许IMX-120使用其多酚 多聚激酶抑制剂选择性地沉默致病、过度活跃的炎症性肠道免疫细胞。

IMX-120发展战略

我们计划在2023年对IMX-120进行启用IND的研究(2024年上半年完成)，追求溃疡性结肠炎和严重克罗恩病的适应症。我们预计将在2024年上半年提交IMX-120的IND申请。我们计划在美国和澳大利亚启动一项使用IMX-120治疗IBD的1b/2a期研究，预计第一名患者将于2024年接受治疗。我们计划让IMX-120用于UC和严重的CD适应症。

NEXCELLA-血液病的细胞治疗

Negeria概述

我们的控股子公司Negera，是一家临床阶段的生物制药公司，致力于发现和开发肿瘤和其他适应症的新型细胞疗法。我们相信细胞疗法是医学的前沿支柱之一，我们的使命是利用细胞疗法的力量，快速设计安全、有效、可获得的治疗方法，以改善患者在肿瘤学和其他适应症方面的结果。我们采用Expand技术的N-Genius细胞工程平台已经生产出临床阶段的NXC-201，我们认为这是第一个门诊自体嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)。自体细胞指的是患者自己的细胞(而异体细胞指的是另一个人的细胞)。NXC-201针对多发性骨髓瘤(MM)和AL淀粉样变性(ALA)的B细胞成熟抗原(BCMA)。尽管到目前为止CAR-T细胞疗法已显示出疗效，但由于免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)神经毒性和3级和4级细胞因子释放综合征(CRS)的发病和持续时间不可预测，导致目前CAR-T治疗的住院时间中位数为15天，因此CAR-T细胞疗法历来面临着采用障碍。NXC-201已经显示出同类领先的90%的总缓解率、59%的完全缓解率和良好的耐受性(42名多发性骨髓瘤患者的无ICANS神经毒性就是例证)。根据国家癌症研究所的数据，“总有效”是指“治疗后癌症缩小或消失的患者的百分比”，“完全缓解”是指“治疗后癌症的所有体征消失”。 此外，到目前为止，已有8名ALA患者接受了NXC-201的治疗，血液学完全缓解率为100%，其中5名患者的血液学完全缓解率为100%，心脏、肝脏和肾脏器官系统的缓解率为100%。基于NXC-201短期(发病第1天，平均持续2天)低级别CRS，我们认为NXC-201可能只需要2-3天的住院时间，潜在地将住院成本降低80%-87%，并使NXC-201成为第一个也是唯一一个潜在的门诊CAR-T正在开发中。此外，门诊治疗可以为NXC-201创造一个更大的可进入市场/更广泛的准入 (目前99%的CAR-T由大型学术医疗中心管理，据统计，大型学术医疗中心仅占美国医疗中心的5%)。

根据Wilcock等人的数据，我们 估计目前多发性骨髓瘤疗法的市场规模为180亿美元，预计2027年将达到290亿美元。《自然评论》。淀粉样变性市场在2017年为36亿美元，预计2025年将达到60亿美元。

我们相信，采用Expand 技术的N-Genius平台将使我们能够使用NXC-201治疗其他BCMA阳性适应症，如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、Waldenstrom巨球蛋白血症和B细胞淋巴瘤。我们相信，我们的平台还将加快用于急性淋巴细胞白血病(ALL)、大B细胞淋巴瘤(LBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的CAR-T NXC-301以及用于急性髓系白血病(AML)的NXC-401的开发。我们计划治疗肿瘤学和其他适应症。  

我们的 主要候选产品(非卓越产品)

NXC-201， 目前处于1b/2a期临床试验，治疗复发或难治性(“r/r”)MM和复发或难治性(r/r)ALA，是针对BCMA的下一代 自体CAR-T。BCMA是一种在包括MM在内的许多血液系统恶性肿瘤中高度表达的蛋白质。当BCMA等抗原在癌细胞上表达时，NXC-201能够靶向并杀死这些癌细胞，从而保护健康组织。BCMA已被证明在MM、LBCL、CLL、ALA等浆细胞异型病变细胞上过度表达。

NXC-201多发性骨髓瘤临床资料

发布时间： 血液学在2022年并在第五届欧洲CAR T细胞会议上公布，我们最近宣布了正在进行的NEXTIVATE-1(NCT04720313)1b/2a期临床试验中42名患者的积极中期结果 我们的主要候选产品NXC-201用于治疗复发或难治性(r/r)MM患者。截至2022年10月23日的数据截止日期，基于146天(范围，18-314)的中位随访 ，临床数据如下。这些数据包括第一剂量水平(DL1)(1.5亿CAR+T细胞，n=6)、第二剂量水平(DL2)(4.5亿CAR+T细胞，n=7)和第三剂量水平(DL3)(8亿CAR+T细胞，n=29)的剂量递增队列。

以下是MM数据中的主要亮点：

截至2022年10月23日，所有42例患者均为三级难治(至少对1种免疫调节药物、1种蛋白酶体抑制剂和1种抗CD38抗体)。

NXC-201 AL淀粉样变性临床资料

到目前为止，已有8例ALA患者接受了NXC-201的治疗，血液学完全应答率为100%，其中4例发表在2022年临床癌症研究杂志上，并在第五届欧洲CAR T细胞会议上发表。我们最近公布了我们正在进行的NXC-201临床试验的前5名患者的积极中期结果，NXC-201是我们的主要候选产品，用于治疗ALA患者。 

截至2022年10月23日，使用NXC-201和r/r ALA治疗的5名患者的截止日期：

这些数据包括第一剂量水平(DL1)(1.5亿CAR+T细胞，n=1)、第二剂量水平(DL2) (4.5亿CAR+T细胞，n=2)和第三剂量水平(DL3)(8亿CAR+T细胞，n=2)的剂量递增队列。

详细信息 可在我们的临床癌症研究首批使用NXC-201治疗的4名ALA患者的出版物。截至2022年2月26日发布日期，基于5.2个月的中位数跟踪调查，主要要点如下：

截至2022年2月26日，在正在进行的AL淀粉样变性临床试验中的4例患者中，NYHA分期>2的患者中，1例为4期，2例为3期。经NXC-201治疗后，4期患者改善为2期，2例3期患者也均改善为2期。

在正在进行的AL淀粉样变性临床试验中，报告了N末端(NT)-前激素BNP(NT ProBNP)(pg/m L)水平。根据克利夫兰诊所的说法，对于50岁以上的患者，>900 nT proBNP(pg/ml)可能意味着心功能不稳定。截至2022年2月26日，在正在进行的AL淀粉样变性ALA临床试验的4名患者中，有3名患者的治疗前nT proBNP水平分别为7500、2800和2773，在NXC-201治疗后分别降至2700(4800点下降)、1505(1295点下降)和901(1872点下降)(单位：pg/ml)。

在我们正在进行的AL淀粉样变性临床试验中，报告了N末端(NT)-前激素BNP(NT ProBNP)(pg/ml)水平。根据克利夫兰诊所的说法，对于50岁以上的患者，NT proBNP>900(pg/ml)可能意味着心功能不稳定。截至2022年2月26日，在正在进行的AL淀粉样变性临床试验中的4名患者中，3名患者治疗前的NT proBNP水平分别为7,500，2,800和2,773，经NXC-201治疗后分别降至2,700(4,800点下降)、1,505(1,295点下降)和901(1,872点 下降)(单位：pg/mL)。

NXC-201： 可能是第一个门诊CAR-T

我们 相信NXC-201是第一种也是唯一一种潜在的下一代CAR-T疗法，可以作为门诊治疗 。

门诊治疗可能使NXC-201能够满足更大的可进入市场/更广泛地获得NXC-201 CAR-T疗法(目前99%的CAR-T在大型学术医疗中心进行管理，根据美国的统计，这些医疗中心仅占美国医疗中心的5%)。此外，NXC-201治疗可能使住院成本降低80%-87%(NXC-201住院2-3天，而CAR-T标准住院15天)。

在多发性骨髓瘤中，截至2022年10月23日的数据截止点，治疗剂量的中位数2天(范围：1-7天)的低级别CRS持续时间 (n=42)表明NXC-201可能成为第一个也是唯一一个治疗多发性骨髓瘤和其他BCMA阳性恶性肿瘤的门诊CAR-T。

在AL淀粉样变性中，截至2022年10月23日发表日期，没有观察到4级CRS，治疗剂量的CRS持续时间的中位数为4天(范围：1-5天)(n=5)，NXC-201可能成为第一个也是唯一一个治疗AL淀粉样变性的门诊CAR-T。

我们的 市场机会(非卓越)

血液病市场规模目前为600亿美元，到2028年将增长到1200亿美元。

NXC-201-多发性骨髓瘤

根据Wilcock等人的数据，我们 估计目前多发性骨髓瘤疗法的市场规模为180亿美元，预计2027年将达到290亿美元。《自然评论》.

多发性骨髓瘤(MM)是一种不治之症，是一种浆细胞的血癌，起源于骨髓，特征是这些细胞过度增殖。不幸的是，尽管最初缓解了，但大多数患者很可能会复发。在美国，每年有34,470名患者被诊断为多发性骨髓瘤。接受标准疗法(包括蛋白水解酶抑制剂和免疫调节剂)治疗后无反应或复发的患者预后仍然很差。

MM是美国和欧洲第三常见的血液系统恶性肿瘤，约占所有血液系统癌症病例的10%，占血液系统恶性肿瘤死亡的20%，每年影响全球超过10万名患者。监测、流行病学和最终结果(“SEER”)计划数据库预测，美国约有35,000例多发性骨髓瘤新病例，欧洲和亚洲六个选定市场有超过35,000例新病例。

2021年，FDA批准了idecabagene vicleucel(百时美施贵宝以abecma®销售)，这是当时唯一针对多发性骨髓瘤的bcma靶向CAR-T。根据ABECMA®FDA的批准标签，ABECMA®是基于一项有100名患者参加的开放标签MM研究获得批准的，该研究在治疗剂量下的完全应答率为28%，>=3级神经毒性为8%。

2022年12月，吉利德预付了2.25亿美元，并向Arcell，Inc.投资了1亿美元，以换取Cart-ddBCMA的利润平分，Cart-ddBCMA是一种针对多发性骨髓瘤的Car-T。根据Arcell，Inc.的数据，CART-ddBCMA在一项临床试验中进行了评估，其中19名患者接受了治疗性剂量的治疗，完全应答率为71%，>=3级神经毒性为4%。

NXC-201-AL淀粉样变性

我们 估计目前淀粉样变性疗法的市场规模为36亿美元，预计2027年将达到60亿美元。

ALA是一种罕见的全身性疾病，由骨髓浆细胞异常引起。血浆细胞产生的错误折叠的淀粉样蛋白会导致组织、神经和器官及其周围的积聚，逐渐影响它们的功能。这可能会导致渐进性和广泛性的器官损伤，并导致高死亡率。

ALA在整个美国和欧洲总共影响大约30,000-40,000名患者，据估计，美国每年大约有3,000-4,000例新的AL淀粉样变性病例，尽管由于诊断不足，实际发病率可能更高。 淀粉样变性的一年死亡率为47%，其中76%由心脏淀粉样变性引起。

ALA仍然是一种高度未得到满足的疾病，在过去20年中只有一种FDA批准的疗法 -daratumumab。

2021年，FDA批准了Daratumumab(由Janssen/强生以DARZALEX®销售)，这是FDA批准的唯一治疗AL淀粉样变性的药物。达拉图单抗(DARZALEX®)在一项ALA研究中进行了试验，其中达拉图单抗与环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松在4种药物组合中联合使用，根据Kasttis等人，2021年，该药物产生了53%的血液学完全应答率和42%的器官应答率(心脏) 。

为什么是现在 ？

我们的 管道(Negeria)

我们 正在建立一个广泛且可扩展的渠道，使我们能够充分利用我们的专有平台技术的潜力 ，并在细胞治疗领域实现长期增长和可持续性。我们相信我们的N-Genius平台和扩展技术 将使我们能够针对一系列血液恶性肿瘤。

我们 拥有我们所有计划的全球权利，并在下面的流水图中总结了我们的临床前和临床计划：

我们 正在将我们正在进行的NEXICART-I(NCT04720313)1b/2a阶段临床试验扩展到美国，这可能会导致 NEXICART-I成为注册临床试验，生成可包括在向美国食品和药物管理局(FDA)提交的生物制品许可证申请 (BLA)中的临床数据。根据我们目前的调控途径，我们相信NEXICART-I试验的结果如果呈阳性，加上我们在美国的研究的临床结果可能足以支持提交BLA。

我们的 平台和技术(非卓越)

我们的N-Genius平台在血液病和自身免疫性疾病中具有广泛的潜在用途。

我们已经生产了NXC-201的N-Genius平台由三个关键要素组成： (1)专门构建的细胞治疗证据捕获引擎+关系数据库，它将内部数据与外部联系起来，以加速 治疗设计、制造和临床前；(2)专有扩展技术，它应用于多个细胞治疗适应症， 已经用来创建NXC-201，以潜在地提高疗效和耐受性；以及(3)雾化的，新一代绑定支架 引擎，它允许我们对每个分子进行正确的绑定。我们相信NXC-201的关键特性可能适用于N-Genius平台生产的其他候选产品 。这三个关键特征是：(A)高转导效率(低剂量可能导致较低的毒性)，(B)低紧张性信号(较低的非靶标毒性可能导致较低的毒性)，以及(C)抗衰竭能力(增加 持久性可能导致较长时间的疗效)。

我们的 临床发展计划和里程碑(Negeria)

我们 正在将我们正在进行的NEXICART-I(NCT04720313)1b/2a阶段临床试验扩展到美国，这可能会导致 NEXICART-I成为注册临床试验，生成可包括在向美国食品和药物管理局(FDA)提交的生物制品许可证申请 (BLA)中的临床数据。我们还打算在门诊基础上迅速开发用于AL淀粉样变性的NXC-201，用于多发性骨髓瘤治疗的早期系列，以及其他BCMA阳性的血液系统恶性肿瘤。

在 MM中，我们计划在我们正在进行的开放标签研究中招募大约100名患者，采用推荐的第二阶段剂量，然后向FDA提交BLA以供 批准。

在 ALA中，我们计划以推荐的第二阶段剂量招募大约30-40名患者参加开放研究，然后向FDA提交BLA供批准 。

在2023年，我们计划继续报告我们正在进行的1b/2a期NXC-201临床试验的中期数据结果，与FDA完成IND前会议，为NXC-201的美国第二阶段试验提交IND，并开启NXC-201的美国临床试验。

我们计划在2025年上半年向FDA提交我们的第一个NXC-201 BLA。

我们 相信，我们竞争优势的基础是我们的专有技术、临床证据、执行记录、 制造成功和经过验证的管理团队的组建。我们相信，这些优势可能会使我们在一个巨大而有吸引力的市场上获得可观的市场份额，并最终改变细胞治疗市场，为医药领域的显著进步做出贡献。

制造业

我们 已经建立了根据当前良好制造规范(“cGMP”)生产7批我们的TSTx的跟踪记录， 截至2023年2月，在我们正在进行的1b/2a期临床试验中，我们迄今已治疗了17名患者。

我们 将继续利用我们已建立的技术、制造、分析、质量、cGMP、项目管理专业知识和现有的 关系，与适当的CMO签订合同，生产我们的TSTx^TM继续前进。

我们 目前不拥有或运营任何制造设施。到目前为止，我们已经从几家第三方合同制造商那里获得了活性药物成分(“原料药”) 和我们产品候选的药物产品。我们正在为我们的每个候选产品开发我们的供应链，并已达成协议，根据这些协议，第三方合同制造商 将根据我们的需求逐个项目地向我们提供必要数量的原料药和药品。我们依赖并预计 在可预见的未来将继续依赖FDA、EMA或其他在司法管辖区注册的第三方合同制造组织生产我们的候选产品，用于临床前和临床测试，以及用于商业生产(如果我们的候选产品获得上市批准)。作为我们候选产品的制造和设计过程的一部分，我们依靠内部的、科学的和制造的诀窍和商业秘密以及第三方制造商的诀窍和商业秘密。我们还与其他 第三方签订合同，负责研究药物产品的灌装、贴标签、包装、储存和分销。我们相信，这一战略 使我们无需投资于自己的制造设施、设备和人员，从而使我们能够保持更高效的基础设施，同时还使我们能够将我们的专业知识和资源集中在我们的候选产品的开发上。我们与制造商保持 协议，包括机密性和知识产权，以及质量条款，以保护与我们的候选产品相关的专有权 并满足法规要求。

竞争

生物技术行业在开发新产品的竞赛中竞争异常激烈。虽然我们相信我们在系统生物学药物设计、药理学和药物输送、临床深度、试验和专业知识以及知识产权地位方面的多年专业知识具有显著的竞争优势，但我们目前并将继续面临来自正在开发肿瘤学和炎症疗法的 集团对我们开发计划的竞争。竞争可能来自多个来源，包括较大的制药公司、生物技术公司和学术机构。

同时开发肿瘤和炎症疗法的公司包括但不限于Kymera Treateutics Inc.、Morphy Holding Inc.和Rapt Treateutics Inc.。开发IBD疗法(包括UC和CD)的公司包括但不限于Arena PharmPharmticals Inc.、Landos Biophma Inc.和Seres Treateutics Inc.。

开发针对多发性骨髓瘤的药物的公司包括但不限于扬森/强生、百时美施贵宝和Arcell，Inc.开发AL淀粉样变性疗法的公司包括但不限于普罗塞纳公司、Caelum Biosciences(现为Alexion/阿斯利康)和扬森/强生。

IMX-110-软组织肉瘤

治疗性病的试验药物包括尼伏单抗(由Bristol Meyers Squibb销售，名称为Opdivo®)、ipilimumab(由默克公司销售，名称为®)和Pembrolizumab(由默克公司销售，名称为Keytruda®)。

尼伏卢单抗(Opdivo®)在一项研究中进行了试验，在这项研究中，61%的患者在尼伏卢单抗之前接受了至少三个化疗路线。根据D‘Angelo等人，2018年，尼伏卢单抗在肉瘤中产生了1.7个月的MPFS。

尼伏卢单抗(Opdivo®)和伊普利单抗(Yerway®)在一项研究中进行了试验，在这项研究中，61%的患者在联合使用尼伏单抗和伊普利单抗之前至少接受过三次化疗。根据D‘Angelo等人，2018年，nivolumab+ipilimumab联合治疗在肉瘤中产生了4.1个月的MPFS。

Pembrolizumab (Keytruda®，Merck&Co)在一项研究中进行了试验，其中42%的患者在Pembrolizumab之前接受过至少三种化疗。根据Tawbi等人，2017年，Pembrolizumab单一疗法在肉瘤中产生了4.2个月的MPFS。

除此之外，拥有已获批准的治疗方法并正在开发软组织肉瘤治疗方法的公司包括但不限于BioAtla Inc.、Epichyme Inc.、Nanobiotix SA、C4 Treateutics，Inc.、Adaptimmune Treateutics Plc、卫材、诺华、Mirati Treateutics，Inc.和扬森/强生。

知识产权

我们的成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选产品、技术和专有技术获得并维护专有保护， 在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止其他人侵犯我们的专有权利。我们的战略 是寻求保护我们的专有地位，其中包括在美国和美国以外的司法管辖区寻求和获得与我们的专有技术、发明、改进和候选产品相关的专利保护，这些对我们业务的发展和实施非常重要。我们的专利组合旨在涵盖我们的候选产品 和相关组件、它们的使用方法和制造过程、我们的专有试剂和分析，以及对我们的业务具有重要商业意义的任何其他 发明。我们还依赖商标和商业秘密保护与我们专有技术平台和候选产品相关的机密信息和专有技术。我们相信，我们拥有与我们的候选技术和产品相关的大量技术诀窍和商业秘密。

截至2023年3月17日，我们的专利组合包括11项美国和外国授权专利、3项未决的美国和外国专利申请、2项未决的国际(PCT)专利申请和1项与我们的 技术平台和我们的候选产品相关的未决的美国临时专利申请。其中，1项专利已在美国获得授权，10项已在法国、德国、爱尔兰、瑞士和英国等国家/地区获得。一项非临时专利申请目前在美国待审，两项外国专利申请目前正在欧洲专利局和香港待决。某些平台专利预计将一直有效到2033年。针对平台技术的其他专利预计将一直有效到2036年。

以下专利和专利申请构成了我们的专利组合。以下列出的所有专利和专利申请均为我们所有 。

此外， 截至2022年3月17日，Negeria，Inc.拥有专利#63/308,277，#63/368,002，PCT/IL2023/050142的全球独家权利，这些专利针对我们的N-Genius平台、扩展技术和我们的候选产品，包括NXC-201。这些专利包括一项未决的PCT申请(PCT 申请号：PCT/IL2023/050142)，2023年提交。本申请涉及针对B细胞成熟抗原(BCMA)的嵌合抗原受体(CAR)分子，其组合物及其治疗免疫相关疾病的方法。我们计划 在多个国家/地区进入PCT应用的国家阶段。此系列中产生的任何专利预计都将在2043年过期 (不包括在美国的任何专利期调整和专利期延长，以及在国外的等价物 )。

我们 通常追求多层次的专利保护，包括候选产品的配方和/或候选产品的功能特性。除了材料覆盖范围的构成外，我们通常还针对候选产品的制作方法和使用方法提出索赔。

IP 与ImMix Biophma Australia Pty Ltd.签订的许可协议。

于二零一七年一月二十三日，吾等与本公司全资附属公司ImMix Biophma Australia Pty Ltd.(“IBAPL”)订立知识产权许可协议(“许可协议”)，据此，吾等向IBAPL授予IMX-110知识产权的非独家、不可转让许可，以进行或促进(其中包括)在澳洲联邦进行或促进与该等知识产权有关的研究、开发或临床试验。根据许可协议的条款， 在许可协议期限内，IBAPL应向我们支付相当于净销售额的个位数中位数百分比的特许权使用费(如许可协议中的定义 )，并可根据许可协议中的规定进行调整。本许可协议可由以下任何一方终止：(I)提前20天向另一方发出书面通知；(Ii)如果另一方违反许可协议的任何规定，且未能在收到该违反的书面通知后10个工作日内纠正该违反行为；或(Iii)如果另一方是许可协议中规定的破产事件的受控对象。到目前为止，我们尚未收到根据 许可协议支付的任何款项。

AxioMx 主服务协议

2014年12月22日，我们与AxioMx，Inc.(“AxioMx”)签订了主服务协议(“MSA”)，AxioMx从事开发和供应定制亲和试剂的业务。我们签订MSA是为了作为一份主协议，管理我们和AxioMx可能不时达成的多套项目。根据MSA，我们向AxioMx授予了我们的某些知识产权的非独家、免版税、全球范围内不可转让的许可，以根据MSA执行服务；AxioMx向我们授予了独家产品转让选择权，使我们有权根据MSA的规定，在 可交付物(定义见MSA)项下，进一步研究、开发、使用、销售、要约销售、进出口一个或多个指定产品 。我们在2017年行使了这一选择权。根据MSA，AxioMx有权对用于人类或动物的诊断、预后或治疗目的或用于微生物测试(包括食品安全测试或环境监测)的任何交付项 的销售收取版税。具体而言，我们将向AxioMx支付指定产品净销售额(在MSA中的定义)的3.5%的特许权使用费，用于治疗目的的许可产品中使用的每个交付项。此外，对于许可产品中用于诊断或预后目的的每个交付项，我们将向AxioMx支付指定产品净销售额的1.5%的特许权使用费；但是，如果指定产品中有三个可交付项用于诊断或预测目的，则特许权使用费应为4.5%。自2022年12月31日起，MSA已到期，公司不打算延长MSA；但是，此处所述的版税义务在MSA终止后仍然有效。

研究 与Hadaset和BIRAD签订的许可协议

2022年12月8日，Nexera与Hadaset Medical Research Services&Development，Ltd.和BIRAD-Research and Development Company Ltd.(统称为“许可人”)签订了一项研究与许可协议(“协议”)，根据该协议，许可人向Nxerica授予了一项在全球范围内(以色列、塞浦路斯和 中东其他国家(“领土”)除外)独家的、具有版税的许可，以开发、制造、制造、使用、销售一项名为“抗BCMA Car-T细胞靶向血浆 细胞”的发明。发售、销售、已售出、出口和进口许可产品 (如协议中所定义)。根据《协议》，非特优应支付  许可人在2022年12月预付费用1500,000美元 。 截至2026年9月，还需支付总计约1,300万美元的额外季度付款以及50,000美元的年度许可费。Negera已同意在版税期间向许可方支付相当于净销售额5%的版税(如协议中所定义)。“使用费期限”是指各国对每个许可产品而言，从2022年12月8日开始至下列时间中较晚者为止的期间：(A)在该国根据许可专利(如协议中所定义)提出的最后一项有效权利要求(如协议所定义)到期之日，(B)监管机构或其他政府机构授予的有关特许产品的任何其他专有权(如协议所界定)或数据保护期届满之日，或(C)自特许产品在该国首次商业销售之日(如协议所界定)之日起15年。

此外，在实现协议中规定的某些净销售额时，NEXCERA将支付高达2000万美元的里程碑式付款，并且NFERCERA已承诺在4年内资助以色列的NXC-201临床试验，估计总成本约为1,300万美元， 在此期间按季度分摊，NEXCERA相信这将产生NFERCERA拥有的临床试验数据。 本协议的有效期自2022年12月8日开始生效，除非根据协议条款提前终止，否则将继续全面有效 ，直至根据许可专利或联合专利(如协议中的定义)提出的最后一项有效权利要求或涵盖许可产品的专有权到期或连续15年内不得在全球任何国家/地区进行任何许可产品的首次商业销售时为止。如果许可人或其关联公司或分被许可人发起诉讼，质疑任何许可专利或联合专利的有效性、可执行性或范围，许可人可立即终止本协议。此外，如果另一方严重违反本协议，且未能在30天内纠正该违约行为，则任何一方均可终止本协议。此外，如果Negeria资不抵债或申请破产，许可人可以终止协议。

与Negeria签订的协议

创始人 协议

自2022年12月8日起，我们与Negeria签订了创办人协议(以下简称“Negeria创办人协议”)。根据纳优创办人协议，作为成立纳优所花费的时间及资本及确认特定资产(收购使纳优受惠)的代价，吾等获得250,000股纳优A类优先股、1,000,000股纳优A类普通股及5,000,000股纳优普通股。此外，根据恩优创办人协议，吾等在进行经修订的合格首次公开发行(定义见经修订的公司注册证书)或有条件的控制权变更(定义见经修订的公司注册证书)或有条件的控制权变更(定义见经修订的公司注册证书)前，将真诚地按公司的要求向公司提供资金 ，并以优先无抵押本票证明。Negera创办人协议的有效期为15年，到期后，该协议将自动连续续签一年，除非我们在期限结束前至少六个月通知终止，或在发生控制权变更时终止(如Negera创办人协议所定义)。 作为交换，公司于2022年12月21日借出约210万美元的优先无担保本票，证明是次收购使Negera受益。该票据将于2030年1月31日到期，按7.875%的年利率计息，并可按每股2美元的转换价格转换为NEXCERIA的普通股 ，可进行调整；但条件是，该票据应在紧接票据中规定的某些转换触发因素之前自动转换为普通股。未经我们事先书面同意，negera 不得预付票据 .

除转换权、PIK股息权(定义见下文)和投票权外，A类优先股与普通股相同。

根据我们的选择，A类优先股的每股 股可转换为一股非特优公司的普通股，但需进行某些调整。 作为非特优公司A类优先股的持有者，我们将在每年3月13日(每个“PIK股息支付日期”)收到 ，直到所有已发行的A类优先股转换为非特优公司的普通股或赎回之日(购买价格已全额支付)。按比例以新优普通股额外股份支付的每股股息(“实收股息”) ，使根据该等实有实收股息发行的普通股总数相等于任何实有实收股息支付日期前一个营业日的新优普通股全部摊薄后流通资本的2.5% 。此外，作为A类优先股的持有者，我们将有权为截至确定有权就提交给Nxerica股东的事项投票的股东的记录日期持有的每股A类优先股投下相当于1.1倍 分数的投票数。其分子为(A)流通股普通股和(B)流通股A类普通股和A类优先股可转换成的全部流通股，分母为流通股A类优先股的股数。

A类普通股的每股 可根据我们的选择转换为一股Negeria的普通股，但须进行某些调整。 此外，在有资格的首次公开募股或有资格的控制权变更时，A类普通股的股票将自动转换为 一股Negeria的普通股；但条件是，如果当时A类普通股不能转换为 数量的普通股(或在转换A类普通股时可发行的其他股本或证券)，其价值为：(A)如果是合格IPO，则基于该发行的初始发行价至少为5,000,000美元，或(B)如果是有限制的控制权变更，至少5,000,000美元的现金或至少5,000,000美元的股权，基于因完成此类有条件的控制权变更而支付的价格而产生的普通股的隐含价值。A类普通股将自动转换为价值5,000,000美元的A类普通股(或A类普通股转换时可发行的其他股本 股票或证券)的数量，该等股票的价值基于此类发行的初始发行价或因完成此类有保留控制权变更而支付的价格而产生的N类普通股的隐含价值(或如果此类有限制控制权变更导致A类股票仅为现金交换，则为5,000,000美元现金)。我们将有权投票的数量等于我们的A类普通股在确定股东有权就提交给NEXCERA股东的事项进行投票的记录日期时可转换为的NEXCERTA普通股的完整股份数量 。

除上述规定外，我们将有权就我们所持有的每股普通股享有一票投票权。除法律规定或国家优先股委员会另有规定外，A类普通股和A类优先股的持有者应与非优秀普通股的持有者作为一个类别一起投票。

作为《纳贝斯塔创办人协议》项下的额外对价，纳贝斯塔还将：(I)支付普通股的股权费用， 在纳贝斯塔或其任何子公司的任何股权或债务融资结束后的五个工作日内支付，该等股权或债务融资发生在《纳贝斯塔创办人协议》生效日期之后，截止日期为我们不再拥有纳贝斯塔有表决权股权的多数表决权控制权之日 ，相当于任何此类股权或债务融资总额的2.5%；及(Ii)支付相当于恩优创办人协议所界定的恩优创办人年度净销售额的 至4.5%的现金费用，按年支付。如果控制权发生变更，Negeria将一次性支付控制权变更费用，相当于(A)控制权变更前12个月的净销售额和(B)4.5%的乘积的五倍。

管理 服务协议

自2022年12月8日起，我们与Negeria签订了管理服务协议(下称“Negera MSA”)。根据Negeria MSA的 条款，我们将提供管理、咨询和咨询服务。在NEXCERA MSA下提供的服务可能包括但不限于：(I)关于NEXCERA的运营、临床试验、财务规划和战略交易以及融资的任何和所有方面的建议和帮助，以及(Ii)代表NEXCERA与会计师、律师、财务顾问和其他专业人员(统称为“服务”)处理关系。在我们的要求下，如果这些服务是以市场价格提供的，我们将使用我们指定的 公司或个人的临床研究服务、医学教育、沟通和营销服务以及投资者关系/公共关系服务。作为服务的对价，Negera 将向我们支付每年500,000美元的基本管理和咨询费(“年度咨询费”)，按季度平均分期付款；但是，对于每个日历年开始时净资产超过1亿美元的日历年 ，年度顾问费应增加到100万美元。 尽管有上述规定，第一笔年度顾问费应在首次股权融资完成后的第一个营业日 支付。第一次付款应包括自NEXCERA MSA生效之日起通过该付款支付的所有欠款，以及第一次季度付款的预付款。我们在履行服务时合理地产生的实际和直接的自付费用 应由Negera报销给我们。除非吾等与NEXCERIA在期限结束前至少90天提供书面通知，否则NEXCERIA MSA应自生效日期起持续五年，并自动延长五年，除非经吾等与NEXCERA双方同意提前终止NFERCERA MSA。

受限 股票奖励

2022年12月8日，我们向我们的高级管理人员发行了总计350,000股NEXCERA限制性普通股，以供执行服务，这些股票 按月平均分配48股。

最近的发展

于2023年1月12日，恩格华与若干认可投资者订立股份购买协议，以每股6.49美元的收购价购入合共100,152股恩格华普通股，总收益约650,000美元。此外，我们的首席执行官和首席财务官共购买了23,112股Negeria的普通股，总收购价为150,000美元。作为前述发售的结果，截至2023年1月12日，我们拥有NShera 98%的股份。

于2023年3月22日，吾等与ThinkEquity LLC(“销售代理”)订立自动柜员机销售协议(“销售协议”)，根据该协议，吾等可不时透过销售代理要约及出售合共发售价格最高达5,000,000美元的普通股股份(“销售协议”)，惟须受销售协议所载条款及条件的规限。我们将根据销售协议向销售代理支付根据销售协议出售我们普通股股份的总毛收入的3.75%的固定佣金。我们已 向销售代理支付了15,000美元的费用保证金，这笔保证金将用于实际自付的可解释费用。我们 已同意向销售代理报销与产品相关的所有费用，包括但不限于销售代理法律顾问的费用和支出，最高可达50,000美元，并应根据要求向销售代理报销此类成本、费用和支出 ，金额为每年前三个会计季度每季度不超过7,500美元，每年第四财季不超过10,000美元。根据销售协议进行的发售将于(I)出售所有受销售协议规限的普通股股份及(Ii)于销售协议所允许的情况下终止销售协议，两者中以较早者为准而终止。吾等可全权酌情于任何时间给予销售代理十天通知以终止销售协议。在销售协议规定的情况下，销售代理可在任何时间提前 提前十天通知我们，自行决定终止销售协议。此外，经吾等与销售代理双方同意，本销售协议可终止。

政府法规

美国对药品和生物制品的监管

我们 预计IMX-110将通过提交新药申请(“NDA”)作为复杂的非生物制品受到FDA的监管。 我们预计IMX-111和IMX-120将作为生物制品或生物制品受到FDA的监管，方法是向FDA提交生物制品许可证申请(“BLA”)。我们预计将寻求美国和全球监管指定、凭证、有条件的 审批和适当的加速审批。

我们的商业活动受美国和外国政府的各种法律、法规和条例的约束。

FDA和联邦、州和地方各级以及国外的其他监管机构广泛监管药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、审批、广告、促销、营销、审批后监控和审批后报告。我们与第三方承包商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们的候选产品的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业审批要求。

FDA要求的候选药物在美国上市前的流程通常涉及以下内容：

临床前 和临床发展

在开始候选产品的首次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权 给人类使用研究新药产品的请求。IND提交的中心焦点是一般研究计划和临床试验方案。IND还包括动物和体外培养评估毒理学的研究， 产品的药代动力学、药理学和药效学特征；化学、制造和控制信息； 以及任何可获得的人类数据或文献，以支持研究产品的使用。IND必须在人类 临床试验开始之前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天的时间内对拟议的临床试验提出安全问题或问题。在这种情况下，IND可能被搁置临床 ，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

临床试验涉及根据CGCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者提供他们参与任何临床试验的知情同意 。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和评估有效性标准的协议下进行的。对于在产品开发期间进行的每个后续临床试验和任何后续的方案修改，必须单独提交给现有IND 。此外，在临床试验在该地点开始之前，每个拟进行临床试验的地点的独立IRB必须审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并且必须监督研究直到完成。监管机构、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者暴露在不可接受的健康风险中，或试验不太可能达到其声明的目标。一些研究还包括由临床试验赞助商组织的独立合格专家小组的监督，称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，对研究是否可以在指定的检查点进行进行提供 授权，如果确定受试者存在不可接受的安全风险或其他原因，如没有疗效证明 ，则可以停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和临床试验结果的要求。

对于NDA或BLA批准，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。

注册试验是指充分满足监管机构对候选药物的疗效和安全性进行评估的要求的临床试验，以便可以用来证明该药物获得批准是合理的。通常，注册试验是3期试验 ，但如果试验设计提供了对临床益处的可靠评估，特别是在存在未满足的医疗需求的情况下，则可能是2期试验。

在 某些情况下，FDA可能要求或公司可能自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的 更多信息。这些所谓的第四阶段研究可能是批准NDA或BLA的一个条件。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究并开发有关候选产品特性的更多信息，并且必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。 生产工艺必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外， 必须开发测试最终产品的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

NDA 或BLA提交和审查

假设 根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的测试，产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为NDA或BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品 用于一个或多个适应症。保密协议或BLA必须包括从相关临床前和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或不明确的结果以及阳性结果，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。FDA在收到NDA或BLA后60天内决定提交申请以审查其完整性，该决定在提交时启动。如果FDA确定 建议的药物产品、建议的适应症和解决任何给定缺陷所需的时间对缺失或不完整的信息具有重大意义，则可以发出拒绝提交函。提交保密协议或BLA 需要向FDA支付一笔可观的应用程序使用费，除非适用豁免或豁免。

一旦提交保密协议，FDA的目标是在接受备案申请后十个月内审查标准申请，如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受备案申请后六个月内审查标准申请。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清的请求通常会显著延长审查过程。 FDA审查NDA或BLA以确定产品是否安全有效等。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准保密协议或BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在 要求的规格内持续生产。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保 符合CGCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受， 它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的附加信息，FDA最终仍可能判定该申请不符合审批的监管标准 。

在FDA对NDA或BLA进行评估并对将生产该产品的制造设施进行检查后，FDA可 签发批准信或完整的回复信。批准函授权产品的商业营销，并提供特定适应症的具体信息。一封完整的回复信将描述FDA在NDA或BLA中发现的所有缺陷。在发布完整的回复信时，FDA可以建议申请人可能采取的行动，以使NDA或BLA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准NDA或BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后 测试和监控以监控产品的安全性或有效性。

如果产品获得监管部门的批准，则此类批准将针对特定的适应症进行批准，并且可能会限制此类产品可用于市场的 指定用途。例如，FDA可能会使用风险评估和缓解战略(“REMS”)批准NDA或BLA，以确保产品的好处大于其风险。RMS是一种安全策略，用于管理已知的或与产品相关的潜在严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续使用这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以更改拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有遵守上市前和上市后的要求，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。 FDA可能会要求进行一项或多项第四阶段上市后研究和监督，以进一步评估和监控产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售 。

加快开发和审查计划

快速通道指定

FDA为合格的候选产品提供了几个快速开发和审查计划。Fast Track计划旨在 加快或促进审查符合特定标准的新产品的流程。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并显示出 满足该疾病或病症未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得 快速通道认证。快速通道指定适用于产品与其正在研究的 特定指示的组合。Fast Track产品的赞助商有机会在产品开发期间与审查团队频繁互动，一旦提交保密协议或BLA，该产品可能有资格获得优先审查。快速跟踪产品也可能有资格进行滚动审查，如果赞助商提供了提交保密协议或BLA部分的时间表，FDA可能会在提交完整申请之前对NDA或BLA的部分进行滚动审查，FDA同意接受NDA或BLA的部分，并确定时间表是可接受的，赞助商在提交NDA或BLA的第一部分时支付任何 所需的使用费。

突破性治疗指定

用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也有资格获得突破性治疗指定 以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括所有Fast Track计划功能， 以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快 产品开发和审查的组织承诺，包括高级经理的参与。

优先审查

任何 产品如果与市场上销售的产品相比，在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改进的潜力，则有资格获得优先审查。对于含有新分子实体的产品，优先审查指定 意味着FDA的目标是在60天备案日后六个月内对上市申请采取行动(而标准审查为十个月)。

此外，在治疗严重或危及生命的疾病或状况方面进行安全性和有效性研究的产品，在确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点、 可比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点、合理地可能预测 不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的临床终点有效时，可能获得加速批准 ，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及是否有替代治疗可用。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期效果 。此外，作为加速审批的条件，FDA目前要求预先审批宣传材料，这可能会对产品的商业发布时间产生不利影响。

再生医学高级治疗称号

随着2016年12月《治疗法案》的通过，国会授权FDA加快对被指定为再生医学先进疗法的产品的审查和批准。如果产品是一种再生医学疗法，旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症，并且初步临床证据 表明该产品有可能满足此类疾病或病症未得到满足的医疗需求，则该产品有资格获得RMAT认证。再生医学 疗法包括细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品以及使用这些产品的组合产品。指定再生医学先进疗法的好处包括与FDA的早期互动以加快开发和审查，可用于突破性治疗的好处，潜在的优先审查资格，以及基于代理或中间终点的加速审批。如果产品不再符合资格标准，RMAT资格可能会被撤销。他说：

罕见的 儿科疾病优先审查券计划

随着FDASIA于2012年颁布，国会授权FDA向符合法律规定标准的某些罕见儿科疾病产品应用的赞助商授予优先审查代金券。这一规定旨在鼓励开发用于预防和治疗某些罕见儿科疾病的新药和生物制品。具体地说，根据这项计划，赞助商 如果获得了一种药物或生物制剂的批准，可以获得一张可以兑换的代金券 ，以获得对其他产品后续营销申请的优先审查。获得优先审查凭证的罕见儿科疾病药物 产品的赞助商可以将该凭证转让(包括通过出售)给另一赞助商。只要转让的赞助商尚未提交申请，在使用该凭证之前，该凭证可以被再转移 任意次。

就本计划而言，“罕见儿科疾病”是指(A)严重或危及生命的疾病，其中严重的或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人，包括通常被称为新生儿、婴儿、儿童和青少年的年龄段；以及(B)《孤儿药物法》所指的罕见疾病或状况。赞助商可以 选择申请RPDD，但指定过程完全是自愿的；申请指定不是申请 或获得优先审阅凭证的先决条件。此外，如果赞助商选择不提交RPDD申请，但如果他们在最初的营销申请中申请了此类凭证，并且满足所有资格标准，则仍可以收到 优先审查凭证。 儿科罕见疾病优先审查凭证计划于2020年12月作为《2021年冠状病毒应对和救济补充补充法案》的一部分延长。作为延期的一部分，在2024年9月30日之后，FDA只有在赞助商拥有2024年9月30日之前批准的药物的RPDD的情况下，才能为批准的罕见儿科疾病产品申请授予凭证 。 在2026年9月30日之后，FDA可能不会授予任何额外的罕见儿科疾病优先审查凭证。

孤儿 药品名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物的孤儿称号，这种疾病或疾病在美国影响不到200,000人，或者在美国影响超过200,000人。 无法合理预期在美国开发和提供治疗此类疾病或疾病的药物或生物的成本将从该药物或生物在美国的销售中收回。在提交NDA或BLA之前，必须申请孤儿药物名称 。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗性药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果具有孤儿药物指定的产品随后获得FDA对其具有此类指定的疾病的第一次批准， 该产品有权获得孤儿药物独家批准(或排他性)，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的NDA或BLA，在相同的适应症下销售同一药物七年，除非在有限的情况下，如 显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。罕见药排他性并不妨碍FDA 批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或状况批准相同药物或生物制剂。 指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除申请使用者费用。

指定的孤儿药物如果被批准用于的用途比其获得孤儿指定的指示范围更广，则不能获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者制造商无法保证足够数量的产品 来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良经历报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销相关的要求。批准后，对已批准产品的大多数更改，如增加新的 适应症或其他标签声明，均需事先接受FDA的审查和批准。还有持续的使用费要求，根据这一要求，FDA评估批准的保密协议或BLA中确定的每种产品的年度计划费用。药品制造商及其分包商 必须向FDA和某些州机构注册他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查 以了解cGMP的合规性，这对我们 和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造流程的更改受到严格监管，并且根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果没有遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。如果后来发现产品存在以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或与制造工艺有关的不良事件，或未能遵守法规要求，可能会导致修订已批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管生物制品和药品的营销、标签、广告和促销。公司只能提出经FDA批准并符合经批准的标签的规定的与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签 一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。未能遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告或无标题信件、更正广告 以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为产品标签中未说明且与我们测试并经FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。这种非标签使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，这种非标签使用是对各种情况下患者的最佳治疗。FDA并不监管医生在选择治疗方法时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在其产品的标签外使用问题上的沟通。

欧洲

欧洲药品开发

在欧盟，我们未来的产品也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得主管监管机构的营销授权后才能上市。

与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到严格的监管。尽管欧盟临床试验指令2001/20/EC试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则，但欧盟成员国已经调换了指令的规定，并以不同的方式应用了该指令的条款。这导致了成员国制度的重大变化。在目前的制度下，在启动临床试验之前，必须在试验将由两个不同的机构进行的每个欧盟国家批准：国家主管机构(NCA)和一个或多个道德委员会(ECs)。根据目前的制度，在临床试验期间发生的所有怀疑对被调查药物产生意外严重不良反应的情况，都必须向发生这些反应的成员国的国家药品监督管理局和欧洲药品监督管理局报告。

欧盟临床试验立法目前正在进行过渡，主要旨在协调和简化临床试验授权、简化不良事件报告程序、改进临床试验的监督并提高其透明度。 2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，该条例将取代目前的临床试验 指令2001/20/EC。预计新的临床试验法规(EU)第536/2014号将在以下情况下适用：临床试验信息系统的全部功能 该法规预见的欧盟临床试验中央门户和数据库， 通过独立审计，目前预计将于2022年1月进行。新法规将直接适用于所有成员国(因此不需要每个成员国的国家实施立法)，并旨在简化和简化欧盟临床研究的审批，例如通过单一点提供简化的申请程序，并严格规定临床研究申请的评估截止日期。

欧洲药品评审和审批

在由欧盟成员国以及挪威、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区(“EEA”)，医药产品只有在获得营销授权(“MA”)后才能商业化。有两种主要类型的MA：

根据上述程序，在授予MA之前，欧洲环境管理局或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

欧洲 新的化学实体排他性

在欧洲药品管理局中，人用药品在获得市场授权后，有资格获得八年的数据独家经营权和另外两年的市场独家经营权。如果授予数据排他性，则在自参考产品首次在欧洲药品管理局获得授权之日起的八年内，仿制药或生物相似申请人在申请仿制药或生物相似产品上市授权时，不得参考参考产品档案中包含的创新者的 临床前和临床试验数据。在额外的 两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似产品的营销授权，并可以参考创新者的数据 ，但在市场独占期届满之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。如果在这十年的前八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，并且在授权之前的科学评估中，确定这些适应症与目前批准的疗法相比能够带来显著的临床益处，则整个十年期限将延长至最长11年。即使创新的医药产品获得了规定的数据独占期，如果另一家公司基于具有完整和独立的药物测试、临床前测试和临床试验数据包的应用程序获得了营销授权，则该公司也可以销售该产品的另一个版本。

欧洲孤儿称号和排他性

在EEA中，EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，这些疾病 影响欧盟每10,000人中不超过5人，或者药物的营销不太可能产生足够的回报，以证明对其开发的必要投资是合理的。在每一种情况下，都没有获得批准的令人满意的诊断、预防或治疗方法(或者，如果存在这样的方法，相关产品将对受该疾病影响的人有重大好处)。

在欧洲药品管理局中，孤儿药物指定使一方有权获得经济奖励，如降低费用或免除费用，并在孤儿产品获得上市批准后授予 十年的市场独家经营权。如果在第五年结束时确定不再符合孤儿药物指定标准，包括证明该产品有足够的利润而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。在市场独占期内，对于同一治疗适应症的“类似医药产品”，只有在以下情况下才能获得销售授权：(I)第二申请人 可以证明其产品虽然与授权产品相似，但更安全、更有效或在临床上更好； (Ii)授权产品的营销授权持有人同意第二次申请孤儿医药产品；或(Iii)授权产品的营销授权持有人不能供应足够的孤儿医药产品。“类似医药产品”是指含有与授权孤儿医药产品中所含的一种或多种活性物质类似的一种或多种药物，并且用于相同的治疗适应症。在提交上市审批申请之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物指定不会在监管审查和审批过程中传递任何优势，也不会缩短持续时间。

欧洲儿科调查计划

在EEA中，开发新医药产品的公司必须与EMA的儿科委员会(PDCO)就儿科调查计划(PIP)达成一致，并必须根据该PIP进行儿科临床试验，除非适用豁免。 PIP规定了生成数据以支持正在寻求上市授权的药物的儿科适应症的时间和建议的措施。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到 有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，在以下情况下，PDCO可以免除提供儿科临床试验数据的义务：不需要或不适合提供此类数据，原因是产品可能对儿童无效或不安全，产品预期用于治疗的疾病或情况仅发生在成人人群中，或者当产品 对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。获得根据PIP进行的儿科临床试验结果的上市授权的产品(即使结果为阴性) 有资格获得六个月的补充保护证书延期(如果在批准时有效)。在孤儿药品的情况下，可以将孤儿市场的专营权延长两年。这项儿科奖励受特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

素数 名称

2016年3月，EMA发起了一项计划，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症通常很少见，目前几乎没有治疗方法。优先药品(“Prime”)计划是一项自愿计划，旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并为代表重大创新的产品提供加速评估，其中 上市授权申请将通过集中程序进行。符合条件的产品必须针对未满足医疗需求的情况(EEA中没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果有， 新药将带来主要的治疗优势)，并且它们必须展示通过引入新的治疗方法或改进现有方法来满足未满足的医疗需求的潜力。中小型企业的产品可能比大公司更早 进入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括 但不限于，及早与EMA进行积极的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划元素，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。重要的是，EMA的CHMP或高级治疗委员会的专职联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进 在EMA委员会级别对产品的了解。启动会议启动这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于整体发展和监管战略的指导。在研发过程中，如果一种药物不再符合资格标准，Prime计划下的支持可能会被撤回。

澳大利亚

我们针对IMX-110的临床试验正在澳大利亚和美国进行。治疗商品管理局(“TGA”) 和国家健康与医学研究委员会为澳大利亚的临床研究设定了GCP要求，并强制遵守这些规范。澳大利亚还通过了国际守则，如国际人用药品注册技术要求协调理事会(“ICH”)颁布的守则。临床研究的所有领域都必须遵守ICH指南，包括与药品质量、非临床和临床数据要求和试验设计相关的内容。根据ICH指南 ，临床前数据支持首例人体试验的基本要求适用于澳大利亚。澳大利亚与不良事件报告相关的要求与其他主要司法管辖区的要求类似。

在澳大利亚使用“未经批准的治疗产品”进行的临床试验，即那些尚未由TGA进行质量、安全性和有效性评估的试验，必须根据临床试验通知计划(“CTN计划”) 或临床试验豁免计划(“CTX计划”)进行。在每种情况下，试验都由人类研究伦理委员会(“HREC”)监督，该委员会是根据澳大利亚国家健康和医学研究理事会的指导方针成立的独立审查委员会，旨在确保临床试验中涉及的人类受试者的权利、安全和福祉得到保护。人权委员会通过审查、批准和持续审查试验方案和修正案，以及用于获取和记录试验对象知情同意的方法和材料来做到这一点。

CTN计划广泛涉及：

根据 CTX方案：

在收到TGA关于申请的书面通知并获得道德委员会和进行试验的机构批准进行试验之前， 赞助商不能开始CTX计划下的试验。

药品在澳大利亚上市(或进口、出口或制造)之前，需要获得列入澳大利亚治疗商品注册(ARTG)的批准 。要在ARTG上获得该产品的注册， 需要：

管理其他司法管辖区产品审批的条例和程序

管理临床试验、药品许可、定价和报销的要求因国家而异。在所有 病例中，临床试验必须根据适用的法规要求进行。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停或撤回监管审批、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等处罚。

承保 和报销

我们产品的销售 在一定程度上取决于我们的药品将在多大程度上由第三方付款人承保，如政府医疗计划、商业保险和托管医疗组织。这些第三方付款人越来越多地减少医疗药品和服务的报销 。此外，控制医疗成本已成为联邦和州政府的优先事项，而药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和仿制药替代要求 。

对于新批准的药物，在获得承保和报销方面可能会出现重大延误，并且承保范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，获得承保和报销的资格 并不意味着在所有情况下都会支付药品费用，或者支付的费率将涵盖我们的成本，包括研究、开发、知识产权保护、制造、销售和分销费用。如果适用， 新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销费率可能会因药物的使用和临床环境而异，可能基于已为较低成本的药品设置的报销水平 ，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品净价可以通过强制折扣或政府医疗保健计划或私人付款人要求的回扣，以及未来任何放宽目前限制从药品以低于美国价格销售的国家/地区进口的法律 来降低。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖联邦医疗保险 承保政策和支付限制，但除了联邦医疗保险确定之外，还有自己的方法和审批流程 。即使我们的候选产品获得了有利的承保范围和报销状态，但一旦获得批准，未来可能会实施不太有利的承保政策和报销费率。

此外，在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求千差万别。

医疗保健 法律法规

我们候选产品的销售 如果获得批准，将受到联邦政府以及我们可能开展业务的州和外国政府的医疗监管和执法。可能影响我们运营能力的医疗法律法规包括：

此外， 许多州都有类似的法律法规，例如反回扣和虚假申报法，这些法律的范围可能更广，可能适用于 无论付款人如何，以及根据Medicaid和其他州计划报销的项目和服务。此外，我们可能 受制于州法律(要求制药公司遵守联邦政府和/或制药业的 自愿合规指南)、州法律(要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者或营销支出支付和以其他方式转移价值有关的信息)，以及管理健康信息隐私和安全的州和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且HIPAA通常不会先发制人。这些法律受到众多联邦、州和地方政府机构的广泛和日益加强的执行，包括监察长办公室、司法部、CMS、民权办公室和各种州当局。

此外，如果我们的产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律的约束。

员工

截至2023年3月17日，我们有11名员工，其中9名为全职员工。在这些员工中，有7人从事研发工作。 我们的员工中没有一个是工会代表或集体谈判协议涵盖的员工，我们也没有经历过停工 。我们相信，与员工的关系是良好的。

我们的 公司历史

我们 于2012年注册为加利福尼亚州有限责任公司，并于2014年1月转换为特拉华州公司。2016年8月，我们在澳大利亚成立了一家全资子公司ImMix Biophma Australia Pty Ltd.，以开展各种临床前和临床活动，以开发我们的候选产品。2022年11月，我们成立了一家特拉华州公司，名为Nexeria， Inc.，以开展各种临床前和临床活动，以开发我们的候选产品。ImMixBio目前拥有Negeria 98%的股份。

可用信息

我们的网站地址是Www.immixbio.com。我们网站的内容或可通过我们网站访问的信息不属于本10-K表格年度报告的一部分，我们的网站地址仅作为非活动文本参考包含在本文档中。我们向美国证券交易委员会提交了我们的备案文件 ，包括我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及对这些报告的所有修订，在我们向美国证券交易委员会提交此类报告或向美国证券交易委员会提交此类报告 后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供这些报告。公众可以在华盛顿特区20549，NE F Street的美国证券交易委员会公共资料室阅读和复制我们向美国证券交易委员会提交的材料。公众可致电美国证券交易委员会(电话：1-800-美国证券交易委员会-0330)索取有关公共资料室运作的资料。此外，美国证券交易委员会还维护一个互联网网站，其中包含报告、委托书和信息声明以及其他 信息。美国证券交易委员会的网站地址是Www.sec.gov。美国证券交易委员会网站 中包含的信息不是本申请文件的一部分。

第 1a项。风险因素。

投资我们的普通股涉及很高的风险。在投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下风险因素和本10-K表格年度报告中的其他 信息。我们的业务和运营结果可能会因以下任何风险而受到严重损害。下面列出的风险并不是我们面临的唯一风险。其他我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况和/或经营业绩产生重大不利影响。如果发生以下任何事件，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的价值和交易价格可能会下降，您可能会损失全部或部分投资 。

与我们的财务状况和资本需求有关的风险

我们 自成立以来已蒙受巨额亏损，并预计在可预见的未来，我们将继续蒙受巨额且不断增加的亏损 。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发肿瘤和炎症领域的新型TSTx。对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出和重大风险，即候选产品无法证明有效、无法获得监管部门的批准或无法在商业上可行。到目前为止，我们没有任何经监管部门批准的产品，也没有从协作或许可协议或产品销售中获得任何收入，并且已经产生了与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用 ，并预计将继续产生此类费用。因此，我们自成立以来一直没有盈利，并且出现了重大的运营亏损。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们报告的净亏损分别为8,229,713美元和24,383,879美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为37,985,247美元。

我们 预计在很多年内都不会产生收入(如果有的话)。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和运营亏损 。我们预计，随着我们继续研究、开发和寻求监管部门批准我们当前的候选产品和我们可能获得的任何其他候选产品，并有可能开始将可能获得监管部门批准的候选产品 商业化，这些损失将会增加。我们还可能遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他 可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们的支出将进一步增加，因为我们：

我们 需要大量的额外资金来为我们的运营提供资金，并完成我们的候选产品的开发和商业化(如果获得批准)。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。

我们 将需要筹集大量额外资本来完成开发并获得监管机构对我们候选产品的批准。 尽管我们相信，截至2022年12月31日，我们现有的现金余额13,436,714美元，以及根据销售协议可筹集的资金，将足以满足我们从2023年3月27日起至少12个月的现金、运营和流动性需求，但由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早的额外资金。

我们 希望在可预见的未来投入大量资源，以继续我们的候选产品的临床开发和制造 。这些支出将包括与研发相关的成本，可能获得新的候选产品或技术，进行临床前研究和临床试验，可能获得监管部门的批准和制造 产品，以及营销和销售获准销售的产品(如果有的话)。

额外的 资金在我们需要时可能无法以我们可以接受的条款获得，或者根本无法获得。我们没有承诺的额外 资金来源。如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能无法继续经营下去，或者我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们候选产品的临床前研究、临床试验或其他开发活动 或目标适应症，或者推迟、限制、减少或终止我们建立销售和营销能力或其他可能是将我们的候选产品商业化所必需的活动 。

筹集额外资本可能会稀释我们的现有股东，限制我们的运营，或者要求我们以对我们不利的条款放弃对我们的 产品候选产品的权利。

我们 可以通过各种方式寻求额外资本，包括通过私募和公开发行以及债务融资、合作、战略联盟和营销、分销或许可安排。如果我们通过出售股权或可转换债务证券，或通过发行管理下的股票或其他类型的合同，或在行使或转换未偿还衍生证券时筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，此类融资的 条款可能包括清算或其他优惠、反稀释权利、转换和行使价格调整 以及其他对我们股东权利产生不利影响的条款，包括在发生清算时优先于我们普通股持有人的权利、优惠和特权。此外，债务融资(如果可用)可能包括限制或限制我们采取某些行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出、进入许可安排或宣布股息，并可能要求我们授予对我们的资产的担保权益，包括我们的知识产权 。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金 ，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、产品或候选产品的宝贵权利 ，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金 ，我们可能需要缩减或停止运营。

我们 目前没有收入来源。我们可能永远不会产生收入或实现盈利。

目前， 我们不会从产品销售或其他方面获得任何收入。即使我们能够成功获得监管机构对我们的候选产品的批准，我们也不知道何时才能产生收入或实现盈利(如果有的话)。我们能否从产品销售中获得收入并实现盈利，将取决于我们成功将产品商业化的能力，包括我们当前的候选产品以及我们可能在未来开发、授权或收购的其他候选产品。我们创造收入和实现盈利的能力还取决于许多其他因素，包括我们的能力：

我们获得监管批准的任何候选产品的收入将在一定程度上取决于其获得监管批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、以任何 价格获得报销的能力，以及我们是否拥有该地区的商业权。如果我们的可治疗疾病患者数量没有我们估计的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，或者合理接受治疗的人群 因竞争、医生选择或治疗指南而缩小，我们可能不会从此类产品的销售 中获得可观的收入，即使获得批准。此外，我们预计与任何已批准的候选产品商业化相关的成本会很高。因此，即使我们产生收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外资金 以继续运营。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，则我们可能 无法按计划水平继续运营，并可能被迫减少运营。

我们使用净营业亏损来抵消未来应税收入的能力可能会受到限制。

截至2022年12月31日，我们结转的联邦净营业亏损(“NOL”)约为5,800,000美元。根据适用的美国税法，我们在2017年12月31日或之前的纳税年度生成的NOL仅允许 结转20年，并将从2027年开始过期(如果未使用)。这些未使用的NOL结转可能到期，无法用于抵消未来的所得税负债。根据税法，在截至2017年12月31日的纳税年度发生的联邦NOL可以无限期结转，但此类联邦NOL的扣除额是有限的。 不确定各州是否以及在多大程度上符合税法，或者未来是否可能采取任何可能会使其适用性降至最低的进一步监管变化 。此外，根据修订后的1986年《国内税法》第382条和州法律的某些相应条款，如果一家公司在三年期间的股权所有权按价值变化超过50%，则该公司使用变更前净资产结转和其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力可能会受到限制。

与我们候选产品的开发和监管审批相关的风险

我们 的候选产品数量有限，均仍处于早期临床或临床前开发阶段。如果我们的一个或多个候选产品未获得监管部门的 批准，或在审批过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的不利影响 。

我们 目前在任何国家/地区都没有获准销售或营销的产品，我们的任何 候选产品可能永远无法获得监管部门的批准。因此，在获得FDA或美国以外监管机构的监管批准之前，我们目前不被允许在美国或任何其他国家/地区销售我们的任何候选产品。我们的候选产品 处于早期开发阶段，我们尚未提交任何候选产品的申请，也未获得市场批准。获得监管部门对我们的候选产品的批准将取决于许多因素，包括但不限于以下 ：

这些因素中有许多 完全或部分超出我们的控制范围，包括临床进展、监管提交流程和竞争格局中的变化 。如果我们不能及时实现这些目标中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误 或根本无法开发我们的候选产品，这可能会对我们的业务和运营结果产生重大不利影响。

临床试验昂贵、耗时、难以设计和实施，并且涉及不确定的结果。以前的临床前研究和临床试验的结果可能不能预测未来的结果，我们当前和计划中的临床试验的结果可能无法满足FDA或其他监管机构的要求。

临床前或早期试验的阳性或及时结果不能确保后期临床试验或产品 获得FDA或类似的外国监管机构批准的阳性或及时结果。我们将被要求通过 受控良好的临床试验来证明我们的候选产品在不同人群中使用是安全和有效的，然后我们才能寻求 监管部门对其商业化的批准。我们计划的临床试验可能会产生否定或不确定的结果，我们或我们当前和未来的任何战略合作伙伴可能会决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床或临床前测试 。

临床前研究或早期临床试验的成功并不意味着未来的临床试验或注册临床试验将 成功，因为后期临床试验中的候选产品可能无法证明足够的安全性和有效性，使FDA和外国监管机构 满意，尽管已通过临床前研究和初步临床试验 取得进展。在早期临床试验中显示出有希望的结果的候选产品在随后的临床试验或注册临床试验中可能仍会遭遇重大挫折。例如，生物制药行业的许多公司，包括那些拥有比我们更多的资源和经验的公司，在高级临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的临床试验中取得了令人振奋的 结果。同样，临床试验的临床前中期结果不一定能预测最终结果。

如果我们候选产品的临床试验被延长、推迟或停止，我们可能无法获得监管部门的批准并及时将我们的候选产品商业化，或者根本无法实现商业化，这将需要我们产生额外的成本并推迟我们收到任何产品的收入 。

我们 在正在进行的或未来的临床前研究或临床试验中可能会遇到延迟，我们不知道未来的临床前研究或临床试验是否会按时开始、需要重新设计、招募足够数量的患者或如期完成 。这些计划中的临床试验的开始或完成可能会因许多因素而被大幅推迟或阻止，包括但不限于：

监管要求、政策和指南也可能发生变化，我们可能需要大幅修改临床试验方案，以向适当的监管机构反映这些变化。这些变更可能需要我们与CRO重新协商条款或重新将临床试验方案提交给IRBs进行重新检查，这可能会影响成本、时间或成功完成临床试验。 FDA、其他监管机构、监督相关临床试验的IRB、我们与该站点相关的任何临床试验站点或我们可能随时暂停或终止我们的临床试验。我们候选产品的临床试验的开始或完成的任何失败或重大延迟都可能对我们获得监管部门批准的能力产生不利影响，我们的商业前景和我们创造产品收入的能力将被削弱。

我们临床试验的设计或执行可能不支持监管部门的批准。

临床试验的设计或执行可以确定其结果是否支持监管批准，而临床试验的设计或执行中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。在某些情况下，由于多种因素，同一候选产品的不同试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著的差异，包括试验方案的变化 、患者群体的大小和类型的差异、对给药方案和其他试验方案的遵守情况 以及临床试验参与者的辍学率。我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否会证明 一致或足够的有效性和安全性，以获得监管部门的批准，将我们的候选产品推向市场。

此外，FDA和类似的外国监管机构在审批过程中以及在确定我们的任何候选产品何时或 是否获得监管批准方面拥有很大的自由裁量权。我们的候选产品可能不会获得批准，即使它们在未来的临床试验中达到了主要终点。FDA或外国监管机构可能不同意我们的试验设计 以及我们对临床前研究和临床试验数据的解释。此外，这些监管机构中的任何一个都可以更改对候选产品的审批要求，即使在审查并提供了可能导致FDA或其他机构批准的临床试验方案的意见或建议后也是如此。此外，此类监管机构还可能批准比我们要求的适应症更少或更有限的候选产品，或者可能根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准。FDA或外国监管机构可能不会批准我们认为对我们的候选产品成功商业化是必要或可取的标签声明，这可能会对我们的业务 产生重大不利影响。

我们 可能会发现很难招募患者参加我们的临床试验，因为患有我们正在研究的候选产品的疾病的患者数量有限，这可能会推迟或阻止我们候选产品的临床试验的开始。

确定 并使患者有资格参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们临床试验的时间安排在一定程度上取决于我们招募患者参与我们候选产品的临床试验的速度，如果我们在登记过程中遇到困难，我们的临床试验可能会出现延迟。如果我们在临床试验中遇到延迟， 我们的候选产品获得监管部门批准的时间表很可能会被推迟。

许多 因素可能会影响我们识别、登记和维护合格患者的能力，包括以下因素：

如果我们无法根据FDA或其他监管机构的要求找到并招募足够数量的合格参与者参加这些试验，我们 可能无法启动或继续支持我们的一个或多个适应症候选产品或任何未来候选产品的临床试验。即使我们能够在我们的临床试验中招募足够数量的患者，如果登记的速度比我们预期的慢，我们候选产品的开发成本可能会增加，我们的 试验可能会推迟完成，或者我们的试验可能会变得过于昂贵而无法完成。

如果 我们的候选产品的任何临床试验延迟完成或终止，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何候选产品获得产品收入的能力可能会被推迟 或阻止。此外，完成临床试验的任何延迟都可能增加我们的总体成本，损害候选产品的开发，并危及我们获得相对于我们当前计划的监管批准的能力。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

我们的 候选产品可能具有不良副作用，可能会延迟或阻止上市审批，或者如果获得批准，将要求 将其从市场上撤下，要求它们包含安全警告或以其他方式限制其销售；没有监管机构 确定我们的任何候选产品对于公众使用是安全或有效的。

我们所有的候选产品仍处于临床前或早期临床开发阶段。此外，作为临床试验的一部分，我们所有的候选产品都必须接受持续的人体安全性测试。因此，并非所有药物的不良反应都是可以预测或预期的。我们的任何候选产品都可能在临床开发期间出现不可预见的副作用，如果获得监管机构的批准，则可能在批准的产品上市后出现。因此，临床试验的结果可能不会显示出对人体有利的安全性。未来临床试验的结果可能显示，我们的候选产品会导致不良或不可接受的副作用，这可能会中断、推迟或停止临床试验，并导致延迟或无法获得FDA或外国监管机构的上市批准，或者导致FDA或外国监管机构的上市批准 带有限制性标签警告、有限的患者人数或潜在的产品责任索赔。即使我们相信我们的临床试验和临床前研究证明了我们的候选产品的安全性和有效性，也只有FDA和其他类似的监管机构才能最终做出这样的决定。没有任何监管机构确定我们的任何候选产品对于任何适应症都是安全或有效的。

如果 我们的任何候选产品获得市场批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良或不可接受的副作用 ：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对受影响产品的接受程度，或者可能大幅增加商业化成本和费用，进而可能推迟或阻止我们从任何未来产品的销售中获得收入。

我们 依赖第三方制造和营销我们的候选产品。如果我们不能与这样的第三方达成有利的安排，我们的业务和财务状况可能会受到损害。

我们 不会生产任何用于商业销售的候选产品，也没有这样做所需的资源。此外， 我们目前没有能力自行营销我们的药品。除了我们内部销售团队的努力外，我们已经并打算继续与专业制造公司签订合同，以生产我们的候选产品。为了将我们的候选产品商业化，我们将寻求与第三方达成有利安排，以分销、推广、营销和销售我们的候选产品。如果我们的内部销售团队无法成功地分销、营销和推广我们的候选产品，并且我们无法与第三方就我们候选产品的分销、营销、促销和销售 获得有利的商业条款或安排，我们可能不得不保留促销和营销权，并寻求开发必要的商业资源，以便将我们的某些或所有候选药品推广或联合促销或共同营销到适当的分销渠道 ，以便进入我们目标的特定医疗市场。我们可能无法在此或任何其他基础上达成任何合作关系 安排。如果我们无法获得有利的合作安排，或无法开发将我们的候选产品商业化所需的适当资源，我们的业务和财务状况可能会受到损害。

此外，我们或我们的潜在商业合作伙伴可能无法成功推出我们的候选产品，或者此类候选产品可能无法 获得患者、医疗保健提供商和保险公司的接受。此外，我们可能无法确保 以优惠的商业条款制造、营销、分销、推广和销售我们推荐的候选产品，从而使我们能够盈利。在企业合作伙伴进行临床试验的情况下，我们可能无法控制这些临床试验的设计和实施。

如果我们依赖第三方合同制造组织(CMO)来制定和生产我们的候选产品 ，该组织不执行、未按照我们的规范生产或未遵守严格的规定，我们的临床前研究或临床试验可能会受到不利影响，我们候选产品的开发可能会被推迟或终止，或者我们可能会 产生显著的额外费用。

我们 不拥有或运营任何制造设施。我们依赖并打算继续依靠CMO来制定和生产我们的临床前和临床材料。我们对CMO的依赖使我们面临许多风险，其中任何风险都可能延迟或阻止我们的临床前研究或临床试验的完成，或我们候选产品的监管批准或商业化，导致 更高的成本，或剥夺我们潜在的产品收入。其中一些风险包括：