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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格：10-K

(标记一)

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截至本财年的2022年12月31日

或

对于从日本到日本的过渡期，日本从日本到日本。

佣金文件编号001-39231

Passage Bio，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

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(267) 866-0311

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)款登记的证券：

根据该法第12(G)款登记的证券：

无

用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。是☐     不是   ☒

如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是☐     不是   ☒

用复选标记表示发行人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13节或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。这是一个很大的问题。是  ☒*☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。这是一个很大的问题。是  ☒*☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)节对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《证券交易法》第12b-2条所定义)。是☐*☒

根据纳斯达克全球市场报告的注册人普通股收盘价2.36美元计算，注册人非关联公司于2022年6月30日(注册人第二财季最后一个营业日)持有的普通股的总市值约为美元。100.61000万美元。

截至2023年3月2日，注册人已发行普通股的数量为54,617,523.

以引用方式并入的文件

注册人的最终委托书(“委托书”)中与2023年股东年会有关的部分将在注册人2022财年结束后120天内提交给证监会，并通过引用并入本报告第III部分。

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Passage Bio，Inc.

表格10-K的年报

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关于前瞻性陈述的警示说明

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“目标”、“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“预测”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述，尽管并不是所有前瞻性声明都包含这些词语。除本年度报告中包含的历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括但不限于有关我们开发和商业化我们的候选产品的计划、我们正在进行或计划中的临床前研究和临床试验的时间和结果、与临床试验相关的风险，包括我们充分管理临床活动的能力、临床试验期间获得的额外数据或分析可能引起的意外担忧、获得和维持监管批准的时间和能力、我们候选产品的临床效用、我们的商业化、营销和制造能力和战略、我们对医疗保健专业人员使用我们候选产品的意愿的期望、我们的现金和现金等价物的充分性、总体经济、本新闻稿所载的前瞻性表述包括：本公司在决定停止发展某些候选产品后，对行业和市场状况(包括利率和通胀上升)进行评估和寻求战略选择的活动，以及管理层对未来业务和资本支出的计划和目标，均属前瞻性表述。

本年度报告中的前瞻性陈述仅为预测，主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和运营结果。这些前瞻性陈述仅代表截至本年度报告之日的情况，受许多已知和未知的风险、不确定性和假设的影响，包括本年度报告中题为“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”部分以及本年度报告其他部分中描述的那些风险、不确定性和假设。

由于前瞻性陈述本身就会受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，有些是我们无法控制的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。此外，我们在一个不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。除非适用法律要求，我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。我们打算将本年度报告中包含的前瞻性陈述纳入修订后的1933年《证券法》第27A节或修订后的《证券法》和修订后的1934年《证券交易法》第21E节或交易法中包含的前瞻性陈述的安全港条款。

商标和商号

“Passage Bio”是注册商标，Passage Bio标志、Passage Bio标识和所有产品名称是我们的普通法商标。本招股说明书中出现的所有其他服务标志、商标和商标名称均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本招股说明书中提及的商标和商标名没有使用®和™符号，但这些引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商标名的权利。

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风险因素摘要

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，包括紧随本摘要之后的风险和不确定性。其中一些风险包括：

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第I部分

第1项。第二项。业务

概述

我们是一家临床阶段的基因药物公司，专注于开发针对中枢神经系统(CNS)疾病的变革性疗法，这些疾病的治疗方案有限或没有批准的治疗方案。我们的愿景是通过开发突破性的疗法来实现基因治疗的承诺，以改变中枢神经系统疾病患者的生活。基因医学领域正在迅速扩大，我们相信，我们有一种差异化的方法来开发中枢神经系统疾病的治疗方法，使我们能够以更高的技术和监管成功概率选择和推进候选产品。我们已与以下公司达成战略研究合作宾夕法尼亚大学或宾夕法尼亚大学基因治疗计划或GTP的受托人，由基因药物领域的领先者詹姆斯·威尔逊博士领导。我们还利用我们与宾夕法尼亚孤儿疾病中心(ODC)的密切合作关系，开发历史和预期的可比较的自然病史患者档案，以便与介入试验的参与者进行比较。通过这次合作，我们组建了一个强大的候选基因药物产品组合，我们保留了这些产品的全球权利，其中包括我们的两个主要临床候选产品：用于治疗GM1的PBGM01神经节苷脂沉积症，或GM1，和PBFT02用于治疗额颞叶痴呆，或和两个临床阶段的候选产品，为了减少运营费用，我们已经停止了进一步的临床开发，并正在探索战略替代方案：用于治疗Krabbe病的PBKR03和PBML04用于异染性脑白质营养不良，或MLD。我们有两个处于研究阶段的计划：用于肌萎缩侧索硬化症(ALS)的PBAL05，以及一个针对亨廷顿病的未命名计划。我们还有一个探索性的研究项目颞叶癫痫，或TLE。

我们创建Passage Bio的目的是通过将我们团队在罕见和神经疾病开发、制造和商业化方面的经验与GTP在基因治疗方面的开创性研究专业知识相结合，建立一家差异化的中枢神经系统基因药物公司，为患者提供变革性治疗。我们有目的地将重点放在罕见的中枢神经系统疾病上，我们相信，基于GTP数十年的研究，我们的基因药物方法为这些疾病提供了明显的技术优势。GTP进行严格的临床前研究，以确定有前途的候选产品。我们的合作使我们能够获得遗传医学研究领域的尖端能力和创新，包括衣壳工程和下一代衣壳蛋白文库、载体工程、转基因设计和基因治疗模式、动物疾病模型和相关研究，以实现候选产品的领先优化。此外，我们相信，我们的团队在罕见和神经疾病方面的丰富临床开发经验将使精心规划的临床试验有可能有效地推进到监管部门的批准。此外，我们正在与罕见中枢神经系统疾病领域的关键意见领袖、从业者和患者倡导团体接触，他们提供战略投入，并帮助为我们的临床开发活动提供信息。我们相信，我们执行上述原则的能力为我们提供了具有更好的临床开发概况和更高的成功概率的候选产品。

我们专注于开发可以对患者生活产生革命性影响的疾病修改疗法并将其商业化。利用我们严格的筛选过程，我们已经为罕见的单基因中枢神经系统疾病组装了强大的候选产品组合。我们的第一个候选产品PBGM01利用下一代AAVhu68衣壳向大脑和周围组织输送功能GLB1编码溶酶体β-半乳糖苷酶的基因，或β-GAL，用于神经节苷脂。我们的第二个候选产品PBFT02利用AAV1衣壳向大脑传递功能GRN编码原颗粒的基因，或PGRN，治疗由原颗粒缺乏引起的FTD，或FTD-GRN。目前还没有针对这些疾病的已获批准的疾病修正疗法。我们相信，考虑到我们选择的枕大池内(ICM)给药途径，我们的临床候选产品有可能为患者提供显著改善的结果。通过分泌的基因产物对邻近细胞进行交叉校正，以及我们严格的衣壳和转基因选择过程，可能会增加收益。

我们与GTP的研究合作使我们能够接触到世界上一流的研究机构之一，以发现和临床前开发候选基因药物产品，并获得某些中枢神经系统疾病候选产品的独家权利。作为这项合作的一部分，我们拥有对我们选择的CNS适应症中候选产品的所有发现工作和启用IND的研究的独家权利。在……里面

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除了我们的两个主要候选临床产品外，我们还有两个候选临床产品，为了减少运营费用，我们已经停止了进一步的临床开发，并正在探索战略替代方案、两个正在进行的研究计划和八个剩余的选项，可以从GTP获得额外计划的许可，直到2026年8月。我们还与GTP在非罕见、非单基因或大型CNS适应症方面进行了探索性研究计划，目前专注于TLE，如果与GTP达成一致，TLE可以扩展到其他大型CNS疾病。此外，在受到某些限制的情况下，我们拥有与GTP共同开发的产品的发现计划所产生的技术的独家权利，如新型衣壳、毒性降低技术、递送和配方。我们对我们目前和未来的所有候选产品拥有全球商业权，并相信我们为目前服务不足的危及生命的疾病开发疗法的方法提供了一个机会，通过临床开发、监管批准和最终商业化来有效地推进我们的候选产品。

我们由在基因药物和罕见疾病药物开发、制造和商业化方面拥有数十年集体经验的先驱和专家领导。威尔逊博士是我们的科学创始人之一，在基因药物和罕见疾病领域的研究和开发方面被公认为世界领导者。 威尔逊博士与我们公司的持续关系有助于指导我们的临床和研究计划。我们组建了一支团队，其成员在成功开发、制造和商业化遗传药物和罕见疾病产品方面拥有丰富的经验。

我们的管道

我们已经组建了一个强大的遗传药物产品组合，用于治疗罕见的单基因中枢神经系统疾病，其特点是高度未满足的医疗需求。随着该领域技术的进步，我们打算进一步扩大我们的产品组合，推出针对其他中枢神经系统疾病的候选遗传药物产品，以及其他治疗方法。我们的发展计划包括：

*仍有8个额外的CNS管道许可证选项；之前行使了3个许可证选项，权利随后归还给宾夕法尼亚大学。

†计划包括正在进行的对婴儿和青少年神经节苷脂沉积症患者的自然病史研究

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PBGM01用于GM1的治疗

我们目前正在开发PBGM01，它利用专有的下一代AAVhu68衣壳向大脑和周围组织传递功能GLB1编码婴儿GM 1的β-半乳糖苷酶(或β-GAL)的基因。婴儿GM1是最常见和最严重的GM1形式，患者在GLB1产生很少或不产生残留β-Gal酶活性的基因。β-GAL是一种催化神经节苷脂和其他多糖底物自然降解的第一步的酶。β-Gal活性降低导致神经节苷脂在整个大脑的神经元中积累有毒水平，导致快速进行性神经退化，预期寿命为2至10年。目前，还没有被批准用于治疗GM1的疾病修改疗法。早发性婴儿GM1的特点是在生命的前6个月起病，而晚发型婴儿GM1的特点是起病在6-24个月之间。我们相信PBGM01可以为患者提供显著改善的结果。在……里面

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临床前研究中，我们观察到在中枢神经系统和受GM1影响的外周器官中都有有意义的转基因表达。我们正在使用ICM给药方法进行临床试验，其中包括在颅颈交界处注射。

我们拥有来自美国食品和药物管理局(FDA)的积极研究新药申请(IND)，并在多个国家批准了PBGM01的临床试验授权(CTA)，我们正在积极进行我们的IMAGINE-1试验，这是一项针对早期和晚期婴儿GM1患者的PBGM01的国际、多中心、开放标签、单臂1/2期临床试验。

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我们已经完成了IMAGINE-1试验中最初四个队列的剂量。这包括总共8名患者，如下：接受低剂量PBGM01治疗的晚期婴儿GM1的队列1，接受高剂量PBGM01治疗的晚期婴儿GM1的队列2，接受低剂量PBGM01治疗的早期GM1的队列3，以及接受高剂量PBGM01治疗的早期婴儿GM1的队列4。

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2022年12月和2023年2月，我们报告了IMAGINE-1试验的前三个队列的临时安全性和生物标记物数据。安全性数据显示，PBGM01的耐受性良好，没有严重的不良反应，也没有证据表明背根神经节毒性或与ICM注射有关的并发症。我们观察到脑脊液中β-GAL活性呈剂量依赖性增加，而脑脊液中神经节苷脂水平呈剂量依赖性下降。我们还报告了在使用Vineland II和Bayley III量表进行评估时，不同发育区域的患者子集有显著改善，分别由照顾者和训练有素的医疗保健提供者执行。数据表明，疾病的阶段可能是治疗结果的决定因素。

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我们预计在2023年年中报告来自第4队列患者的初步安全性和生物标记物数据。

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IMAGINE-1试验初始阶段的一个关键目标是确定研究确认阶段的最佳剂量。基于迄今为止观察到的PBGM01良好的安全性，在关键生物标志物如脑脊液中观察到的剂量反应b-GAL活性和GM1神经节苷脂水平，并且我们的临床前研究显示没有安全信号的剂量高于目前正在进行的临床试验中评估的剂量，我们计划在IMAGINE-1试验中治疗更多的患者，剂量高于迄今为止在1至4队列中使用的PBGM01剂量。在监管审查之后，我们预计在2023年下半年以更高剂量的PBGM01治疗第一名患者。

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FDA已经授予PBGM01治疗GM1的孤儿药物指定，或奇怪的罕见儿科疾病指定，或RPDD，以及快速通道指定。欧盟委员会已授予PBGM01孤儿称号和高级治疗药物产品或ATMP称号。

PBFT02治疗FTD-GRN

我们目前正在开发PBFT02，它利用AAV1衣壳递送颗粒素基因(GRN)的功能副本，编码人类原颗粒(PGRN)，用于治疗由原颗粒缺乏(FTD-GRN)引起的额颞部痴呆。FTD-GRN是一种可遗传的FTD形式，患者在GRN基因，导致了PGRN的缺陷。PGRN是一种复杂的高度保守的蛋白质，被认为在细胞内稳态、神经发育和炎症中具有多种作用。新的证据表明，FTD和其他神经退行性疾病中的PGRN缺乏可能与溶酶体功能障碍有关。目前，还没有被批准用于治疗FTD-GRN的疾病修改疗法。根据临床前研究的结果，我们相信PBFT02可以为FTD-GRN患者提供显著改善的结果。我们选择AAV1衣壳和ICM给药作为PBFT02，是因为这种方法导致人PGRN在非人类灵长类动物的脑和脊髓中广泛而强劲地表达，并且与其他被测试的血清型相比，使用AAV1的脑脊液中的PGRN水平更高。与健康受试者的脑脊液相比，ICM将AAV1注射到NHP导致人PGRN的脑脊液超生理水平，并超过使用AAVhu68或AAV5的NHP的水平。

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我们有来自FDA的有效IND，并在多个国家批准了用于PBFT02的CTA，这使我们能够继续进行我们的Uplift-D试验，这是一项针对被诊断为早期症状性FTD-GRN的患者的PBFT02的国际、多中心、开放标签、单臂1/2期临床试验。

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2022年8月，我们给Uplit-D试验中的第一名患者开了药。

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我们预计将在2023年下半年报告第一队列患者的初步安全性和生物标记物数据。

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FDA已经授予PBFT02治疗FTD-GRN的奇数和快速通道称号，欧盟委员会授予PBFT02孤儿称号。

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其他临床候选产品

我们有两种候选临床产品，PBKR03和PBML04，为了减少运营费用，我们已经停止了进一步的临床开发，并正在为这些资产探索战略替代方案。

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PBKR03利用专有的下一代AAVhu68衣壳向大脑和周围组织传递功能GALC编码半乳糖神经酰胺酶水解酶的基因用于治疗克拉贝病。Krabbe病是一种常染色体隐性遗传性溶酶体储存疾病，由基因突变引起。GALC基因，提供指令来制造一种名为半乳糖神经酰胺酶的酶，该酶能分解某些脂肪，包括半乳糖神经酰胺和精神苷。这会导致神经氨酸等半乳糖脂的积累，导致中枢神经系统和周围神经系统(PNS)中产生髓鞘的细胞广泛死亡。我们有来自FDA的有效IND，并在多个国家和地区批准了用于PBKR03的CTA，以支持我们的Galax-C试验，这是一项针对确诊为婴儿Krabbe病的患者的PBKR03的国际、多中心、开放标签、单臂1/2期临床试验。2022年3月，我们给Galax-C试验中的第一名患者开了药。2022年11月，我们宣布计划停止PBKR03的进一步临床开发，以降低运营费用，并正在探索这一资产的战略替代方案。

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PBML04利用专利的下一代AAVhu68衣壳向大脑和外周组织输送功能性芳基硫酸酯酶A基因，或ARSA，编码ARSA酶来治疗异染性脑白质营养不良，或MLD。MLD是一种罕见的常染色体隐性遗传性溶酶体储存疾病，由ARSA基因，导致ARSA酶的功能活性很少或没有，而ARSA酶是降解鞘磷脂脑苷脂-3-硫酸酯或硫脂所必需的。当缺乏ARSA酶时，硫脂在小胶质细胞、少突胶质细胞和雪旺细胞中的溶酶体储存沉积物中积累，导致广泛的脱髓鞘。我们的临床前数据在ARSA-/-小鼠和在NHPS中支持将PBML04注入脑脊液的能力，导致脑和脑脊液中功能性人ARSA酶水平的剂量依赖性增加，从而改善生化、组织病理学、行为和存活终点，并且在NHPS中没有安全或毒性迹象，直到测试的最高剂量。临床前研究结果由GTP于2021年公布。2022年4月，我们提交了PBML04的IND以支持MLD的临床开发。2022年5月20日，FDA批准了我们的PBML04的IND申请，PBML04支持PBML04-001，这是一项针对被诊断为晚发性婴儿MLD的患者的PBML04的国际、多中心、开放标签、单臂临床试验。2022年11月，我们宣布计划停止PBML04的进一步临床开发，以减少运营费用，并正在探索这一资产的战略替代方案。

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研究项目

根据我们与宾夕法尼亚大学的许可协议，我们有两个处于临床前研究阶段的计划：针对ALS的PBAL05计划和针对亨廷顿病的未命名计划。PBAL05的目标是ALS患者，这些患者在C9ORF72吉恩。我们的未命名项目专注于亨廷顿病的治疗，亨廷顿病是一种反复扩张性疾病。除了这一投资组合，通过我们与GTP的研究合作，我们还可以选择为其他八种中枢神经系统疾病的新适应症授予项目许可，以及宾夕法尼亚大学开发的新基因治疗技术的某些权利和许可，例如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方。

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我们还与GTP合作开展了一项探索性研究计划，用于更大的非单基因适应症，目前主要集中在TLE上，在与GTP达成一致后，可以扩展到其他大型中枢神经系统疾病。

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我们的战略

我们是一家基因药物公司，专注于为中枢神经系统疾病开发变革性疗法，但批准的治疗方案有限或没有。我们的愿景是通过开发突破性的疗法来实现基因治疗的承诺，以改变中枢神经系统疾病患者的生活。

为了实现我们的愿景，我们组建了一支世界级的团队，其成员在基因药物和罕见疾病药物开发和商业化方面拥有数十年的集体经验。我们利用这一经验来开发治疗方法，以改善患有严重、危及生命的中枢神经系统疾病患者的预后。在我们做出的每一个决定中，每一步都会考虑到病人。

我们战略的关键要素包括：

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遗传医学背景

每个人的遗传物质或基因组由脱氧核糖核酸或DNA组成，这些DNA由称为基因的遗传密码序列组成。人类基因组中的DNA包含大约30亿个核苷酸碱基对，而碱基对中经常会发生微小的变化或突变。单个基因的突变可以改变该基因表达的蛋白质的数量或活性，导致畸形和疾病。目前，估计有超过1万种疾病是由单个基因的遗传异常引起的。这些疾病也被称为单基因疾病。根据我们委托进行的研究，我们认为至少有790种罕见的单基因中枢神经系统疾病，目前几乎没有批准对任何罕见的单基因中枢神经系统疾病进行疾病修饰治疗。 此外，基因治疗也可以应用于纠正不一定遗传或与一个缺陷基因相关的生物途径。这种方法旨在减少病理蛋白的表达或增加纠正的生物靶点的产生。这是针对TLE等非遗传性疾病的方案的基础。

几十年前，用于调节人类基因表达和纠正致病基因缺陷的分子疗法的发展已经出现，随着科学的进步和对人类遗传学的深入了解，它已经扩展到包括更广泛的遗传药物，这些药物有可能通过额外的分子机制来调节基因的表达。

这些变革性的基因药物包括基因治疗(提供外部基因以取代缺陷基因)、基因沉默(提供DNA或核糖核酸或RNA，调节有害基因产物转录或翻译的治疗性药物)、基因编辑(提供纠正靶基因表达的DNA或RNA治疗性药物)以及这些治疗方法的组合。我们相信，这个扩大的分子生物学工具箱将提供新的治疗方法，有可能在各种中枢神经系统疾病中提供高度有效和安全的干预措施，提供几个优势，包括：

可以设计基因药物，以减轻其他方法在开发中枢神经系统疗法方面面临的挑战。中枢神经系统疾病对患者及其家人的影响是最具破坏性的。这些疾病通常会危及患者的生命。人们对基因的需求很大

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可以针对这些疾病的药物。我们最初的项目专注于罕见的单基因中枢神经系统疾病，因为它们为有效应用基因药物提供了一个令人信服的机会。

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我们的方法

基因医学领域正在迅速扩大，我们相信我们已经开发出一种差异化的方法来开发中枢神经系统疾病的治疗方法，使我们能够以更高的技术和监管成功概率选择和推进候选产品。我们的基因治疗产品候选使用AAV，这是一种小型、非致病性病毒，经过基因工程后可用作递送载体或载体。在我们目前的临床计划中，AAV被注射给患者，以在称为转导的过程中将突变基因的健康副本或转基因引入细胞。我们目前的方法使用AAVs来传递(I)替换的非突变转基因，或(Ii)称为miRNA的microRNA的组合，以减少突变转基因的表达，以及替换的非突变转基因。AAV基因治疗载体的组成部分包括组成DNA有效载荷或转基因的治疗性基因、包裹DNA有效载荷或衣壳的外层病毒外壳，以及添加到载体中以促进转基因表达的任何启动子。AAV通常由媒介的血清型或毒株来描述。我们方法的核心原则包括选择候选产品的严格流程，通过与领先研究人员和学术机构的关系来降低早期开发风险，以及通过与患者倡导团体、关键意见领袖和从业者建立深厚的关系来降低临床开发风险。总而言之，这些关系使我们能够直接受益于数十年的集体经验、最新技术和患者及其经验的当代视角。

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选择候选产品的严格流程

在选择我们的候选产品时，我们最初专注于优化适应症特定目标组织中转基因的转导和表达。这包括优先考虑以下原则：选择给药途径以最大限度地扩大转基因的生物分布；选择衣壳、转基因和启动子以优化转导和表达的效率；利用交叉纠正等生物学机制来最大限度地使转基因产品可用于靶细胞；以及有效地利用生物标记物来评估对转基因、转基因表达和疾病病理生理的治疗效果。

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在IND提交前降低项目的早期开发风险

我们与GTP有战略研究合作，该合作由我们的联合创始人兼首席科学顾问约翰·威尔逊博士领导，我们相信这使我们处于基因治疗研究的前沿。这种合作为我们提供了差异化的发现技术和专业知识，为我们的产品候选选择和后续开发奠定了基础。

我们与GTP的战略研究合作使我们能够在2026年8月之前接触到世界领先的基因治疗研究机构之一，以发现和临床前开发候选基因治疗产品，并获得某些中枢神经系统疾病的独家权利，包括下一代AAV衣壳技术和载体工程，以及包括NHP模型在内的最先进的临床前动物研究。通过GTP的员工，我们可以获得基因治疗研究和临床前开发方面的尖端专业知识和能力。

我们与GTP的合作使我们能够选择已经或将通过临床前疾病模型广泛测试验证的项目，一旦被选中，就可以与GTP合作，进一步优化我们的候选产品，如载体选择、转基因构建和给药途径。我们相信，这种合作提高了我们在开发提供变革性临床益处的候选产品方面取得技术和监管成功的可能性。

一旦我们选择了一种特定的中枢神经系统适应症进行进一步的开发，GTP在我们的密切参与和监督下，开始了一项合理的发现和开发计划，以设计可能提供更好临床益处的候选产品。我们通常使用NHP中的多个不同衣壳来评估转导效率和生物分布，以选择最适合靶向适应症的衣壳。GTP还致力于通过平衡交付、有效性、安全性、宿主免疫力和易于管理来优化用于每个候选产品的交付方法。我们相信，GTP提供的翻译临床前表征，包括使用NHP模型进行媒介筛选和毒理学，降低了我们候选产品的早期开发风险。

通过我们与宾夕法尼亚大学ODC的关系降低临床开发风险

我们还与宾夕法尼亚大学的ODC建立了牢固的关系。作为我们与GTP研究合作的一部分，我们可以接触到宾夕法尼亚大学ODC在罕见疾病研究方面的见解和能力。我们利用我们与宾夕法尼亚大学ODC的密切工作关系，为每种疾病开发历史和预期的外部数据，用于建立介入试验参与者的可比患者档案。宾夕法尼亚大学的ODC目前正在进行一项由我们资助的GM1自然历史研究。

我们的候选产品

GM1-PBGM01

GM1概述

GM1是一种罕见且常常危及生命的单基因隐性溶酶体储存疾病，它会导致中枢神经系统和周围组织的进行性损害。婴儿型疾病的特点是在生命的头两年起病，症状包括低眼压(肌肉张力降低)，进行性中枢神经系统功能障碍导致耳聋、失明、肝脾肿大、僵硬和进行性骨骼发育不良，导致限制性肺部疾病和吸入性肺炎。早发性婴儿GM1，或I型，其特点是在生命的前六个月起病，而晚发型婴儿GM1，或IIa型，其特点是起病在6至24个月之间。这种疾病进展迅速，早期婴儿GM1的预期寿命不到两年，晚期婴儿GM1的预期寿命为五到十年。

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GM1是由基因的隐性突变引起的GLB1该基因编码溶酶体酸β-GAL，这是一种催化神经节苷脂和其他多糖底物自然降解的第一步的酶。β-Gal活性降低导致神经节苷脂在整个大脑的神经元中积累有毒水平，导致快速进展的神经变性。GM1表现为临床严重程度的连续体，从起病较早、病情较重和进展较快的婴儿到发病较晚、进展较慢和症状较轻的青少年或成人。

据估计，美国的GM1发病率约为每100,000名活产儿中就有1例，其中婴儿GM1约占此类病例的62.5%。没有一个州将GM1纳入强制性婴儿筛查。我们聘请了一家第三方数据分析公司对各种未识别的电子病历进行分析。基于这一分析，我们估计婴儿GM1的发病率约为每100,000名活产儿中有1.4名。目前，还没有获得批准的疾病修正疗法。支持性治疗选择包括对患有GM1的婴儿使用喂养管或呼吸机。

节目选择

我们选择GM1作为我们最初的领先计划之一，是因为它符合我们对罕见的单基因中枢神经系统疾病的标准，我们相信，在这些疾病中，我们可以开发出技术和监管成功概率更高的候选产品，这将对严重缺乏服务的患者的生活产生重大影响。几个关键因素支持了将GM1作为AAV基因治疗重点的决定，如下所述。

产品候选开发策略

出于几个原因，我们选择了最早和最严重的GM1形式进行临床开发。在GM1中，婴儿GM1代表着最大的医疗需求，因为早发性GM1婴儿往往无法存活超过两年，因此迫切需要有效的治疗。我们预计，在这种进展更快的GM1形式的治疗后，与治疗相关的疗效将很快可测得。起病形式晚于婴儿的患者，我们定义为起病晚于24个月，由β-GAL酶活性降低不太严重引起，通常表现出较慢的进展和更多变的临床病程，可能需要更大、更长的临床试验和更广泛的对照组。如果我们最初在婴儿GM1上的临床试验成功，我们打算探索扩大GM1的适应症，在较晚发病的GM1中进行试验。

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我们的候选产品

我们正在开发PBGM01用于治疗婴儿GM1，通过ICM给药单剂PBGM01。PBGM01利用新一代AAVhu68病毒载体将编码β-Gal酶的修改后的dna输送到患者的细胞中。这种载体和递送方法的目的是提高中枢和外周组织中β-GAL酶的水平。我们选择了AAVhu68衣壳和ICM给药途径，因为在中枢神经系统和周围器官的细胞中观察到了优越的转导，这两种细胞都在GM1疾病患者中受到影响。基于先前的衣壳比较研究，AAVhu68载体有可能为中枢和外周组织提供校正的β-Gal酶，我们相信这给了我们治疗中枢神经系统病理和GM1病的外周表现的潜力。

我们相信，用pBGM01进行基因替换以及随之而来的脑内广泛分布和摄取β-Gal酶，有可能极大地减少Gm1神经节苷脂的积累，逆转神经元毒性，从而恢复治疗患者的发育潜力，提高生活质量。我们将通过评估防止进一步发育倒退和恢复发育轨迹来临床评估这一点，根据公认的临床评分和观察者报告的结果通过发育里程碑来衡量。

临床前研究

PBGM01的疗效潜力得到了GLB1基因敲除的临床前研究结果的支持。GLB1-/-)老鼠。这一小鼠品系的几个特征使人想起GM1的神经学表现，包括GM1神经节苷脂在出生后不久在大脑中迅速积累，随后出现进行性运动异常和生存时间缩短。侧脑室注射PBGM01GLB1-/-小鼠的脑组织、脑脊液、血清和外周器官中的β-Gal活性持续升高，呈剂量依赖性。β-GAL活性增加与表型和组织病理学益处增加相关GLB1-/-包括通过溶酶体相关膜蛋白1或LAMP-1免疫组织化学评估先前存在的脑溶酶体存储损伤的解决，改善临床缺陷和动物步态分析的神经学表型，并提高存活率。临床前研究结果于2020年由GTP发表。

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NHP毒理学研究

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在NHP中进行的120天良好实验室操作规范或GLP符合毒理学研究，评估了ICM给药载体或三种剂量水平的PBGM01后PBGM01的安全性、耐受性、生物分布和排泄情况。PBGM01载体分布于脑脊液中，并在脑、脊髓和背根神经节中检测到高水平的基因转移。在中枢神经系统组织中检测到的载体基因组的数量通常具有剂量依赖性。PBGM01在外周血和肝脏中也达到较高水平。通过脑脊液和血清中β-GAL活性来测量转基因表达受到NHP的性质的限制，这不能区分人和内源性恒河猴β-GAL。

给药后第14天，各剂量组动物脑脊液和血清中均可检测到β-Gal活性。在脑脊液中，给予两个较高剂量的动物表现出剂量依赖性的β-GAL活性增加，分别比赋形剂处理的对照组高出约两倍和四倍。

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在所有剂量组的大多数动物中，除了无症状、轻度和一过性的脑脊液白细胞增加外，没有与PBGM01注射相关的血液或脑脊液异常。PBGM01在评估的所有剂量下耐受性良好，没有检测到对体重或临床、神经或行为体征的不良影响。PBGM01载体DNA在给药后5天可在尿液和粪便中检测到，60天内检测不到。针对NHP中报告的潜在AAV平台风险，我们分析了PBGM01给药后DRG和TRG的毒性。在所有剂量组中都观察到了轻微和短暂的DRGs、TRGS和相关的感觉神经轴索病变；然而，这些发现与任何动物在给药后120天的任何临床或神经异常无关。

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综上所述，根据我们的临床前研究，我们相信，脑脊液注射PBGM01有可能充分增加中枢和外周组织中β-Gal的水平，以克服神经节细胞内β-Gal缺乏的问题。

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临床发展

我们的临床开发计划是从婴儿GM1的试验开始，如果成功，探索扩大适应症，进行较晚发病形式的GM1的试验。

我们在我们的Imagine-1试验中启动了患者剂量，这是一项PBGM01的多中心、开放标签、单臂1/2期临床试验，于2021年3月在被诊断为早期和晚期婴儿GM1的患者中进行。主要终点包括安全性和有效性。正在通过使用公认的临床量表和观察员报告的结果评估发展里程碑来评估疗效。次要结果包括血清和脑脊液β-半乳糖酶活性、神经节苷脂水平和疾病进展终点，包括使用脑电和核磁共振进行评估。

这个学习两个都注册了早期和晚期婴儿患者分别在不同的较小队列中。研究的第一部分包括总共四个队列，每个队列两名患者，晚发婴儿GM1患者有单独的剂量-递增队列，定义为起病时间早于24六个月大六个月后，和早发性婴儿GM1，定义为6个月前发病. 这项研究正在评估 首字母A 低剂量(3.3x10˄10基因组拷贝/克脑重)这超过了最小有效剂量，或MED，正如我们的临床前研究所确定的那样，并且大剂量增加3倍(1.1x10˄11基因组拷贝/克脑重)。队列1和队列2已注册诊断为晚期婴儿GM1的患者分别接受低剂量和大剂量PBGM01治疗，而入选的早期婴儿GM1患者分别接受低剂量和大剂量PBGM01治疗。所有患者都接受短疗程的小剂量类固醇治疗。为了更好地了解nhps周围神经表现的临床意义，我们在IMAGINE-1试验中实施了临床监测，包括神经传导检查和神经学检查，重点是感觉和周围神经功能。.那里是之间的60天间隔全受试者在队列内服药，以允许在给下一受试者服药之前审查生物标记物和安全数据。

在剂量递增队列之后，每个患者群体将被登记到确诊队列中。患者将在两年内接受安全性和有效性评估，然后再进行36个月的长期随访。

临床发展成果

我们在2022年11月完成了IMAGINE-1试验中最初四个队列的剂量。在2022年12月和2023年2月，我们报告了试验的前三个队列的临时安全性和生物标记物数据。中期评估的结果如下所示，其中包括前三个队列的临床数据，并根据截至2022年12月的数据进行了3至18个月的随访。

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PBGM01耐受性良好，具有积极的安全性，没有严重的不良事件或SAE，所有与治疗相关的不良事件均为轻度至中度。通过神经传导研究和神经学检查，没有临床上需要干预的肝功能显著变化，也没有证据表明周围神经毒性。也有良好的免疫学特征，没有证据表明免疫反应需要改变免疫抑制方案。正如预期的那样，在脑脊液中也检测到中等水平的NABS发展为衣壳，而低水平的NABS发展为衣壳。在脑脊液和血清中均未检测到针对转基因产物的抗体。也没有与ICM管理相关的并发症。

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在接受PBGM01治疗时，6名患者被纳入队列1至3，年龄从6到31个月不等。在前三个队列中，服用PBGM01导致脑脊液β-GAL呈剂量依赖性增加与基线相比，高剂量的活动导致脑脊液β-GAL活性增加3.6%-5.2%，远高于宾夕法尼亚大学ODC进行的自然历史研究中观察到的水平。在随访时间最长的患者1中，脑脊液β-GAL活性升高持续了12个月。在血液中也观察到持续的β-Gal酶表达。

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GM1队列1-3中期脑脊液β-半乳糖酶活性

基于宾夕法尼亚大学ODC自然历史研究(NHS)(NCT04041102)的初步数据的NHS患者值范围；值范围(0.3-1.81nmol/mL/3hr，或每毫升每3小时纳摩尔)

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评估与药物有关的中枢神经系统的药效学活性b测定脑脊液GAL活性、GM1神经节苷脂含量。GM1神经节苷脂被假设为介导疾病的中枢神经系统表现。在高剂量组中，服用PBGM01的患者脑脊液GM1神经节苷脂水平呈剂量依赖性下降，6个月时下降高达75%。在低剂量队列的患者中，脑脊液中GM1神经节苷脂水平在给药后没有变化。

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临床评估包括Bayley III和Vineland II量表，分别由训练有素的医疗保健提供者和患者护理人员执行。这些量表通过广泛的临床参数评估儿童的发育年龄。接受PBGM01治疗的患者表现出广泛的基线发育年龄，如贝利III评估，以及广泛的发育延迟，这是由患者的实际年龄减去他们的发育年龄确定的。两名患者，患者1和5，分别表现出2个月和5.5个月的发育延迟，我们将其描述为轻度到中度的延迟。其余患者的发育延迟从12个月到24个月不等，我们将其描述为明显的延迟。

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在使用PBGM01治疗后，我们观察到，无论剂量水平如何，发育迟缓程度较低的患者对治疗都有更好的临床反应。在Bayley III和Vinland II上，两名基线上有轻度至中度发育迟缓的患者随着时间的推移，他们的发育年龄有所改善，这与根据疾病自然病史通常预期的高原和随后的退化形成对比。其余有较明显发育迟缓的患者表现出稳定或有限的改善。基于这一数据，我们认为服药时较轻微的发育迟缓可能是治疗结果的决定因素。

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队列1-3中期临床结果：Vinland-II和Bayley-III

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*Vinland-II是由管理员评估的。

*贝利-III是基于神经发育专家的直接观察。

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正在使用MRI严重性评分来评估对脑体积和白质完整性的治疗效果，这是一种基于基线和后续脑MRI扫描的GM1患者的新评分指标。MRI严重程度评分基于大脑和小脑萎缩、白质异常以及基底节和海马区的信号异常，评分越高，表明结构损伤越多。在一项对6名晚期婴儿GM1患者进行的自然病史研究中，大多数患者的MRI严重程度评分在6个月至4年的随访期内增加，这意味着结构损伤的进展。相比之下，在6至12个月的随访期内，服用PBGM01与MRI严重程度评分稳定相关。虽然PBGM01的数据比自然历史研究数据的时间短，但我们相信，如果继续观察到的初步趋势，可能是生物活动的一个重要指标。

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队列1-3中期MRI结果：MRI严重程度评分

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来自Cohort 4的初步生物标记物和安全性数据预计将于2023年年中公布。

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IMAGINE-1试验初始阶段的一个关键目标是确定研究确认阶段的最佳剂量。基于到目前为止PBGM01良好的安全性，在关键生物标志物，如脑脊液，观察到的剂量反应b-GAL活性和GM1神经节苷脂水平，并且我们的临床前研究没有显示出比正在进行的临床试验中评估的剂量更高的安全信号，因此我们计划在IMAGINE-1试验中治疗更多的患者，剂量高于迄今为止在1至4队列中使用的PBGM01剂量。在监管审查之后，我们预计在2023年下半年以更高剂量的PBGM01治疗第一名患者。

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根据到目前为止IMAGINE-1试验中的现有数据，我们认为在登记时发育延迟较有限的患者可能会有更好的结果。当我们考虑我们的关键试验设计和对正在进行的试验的潜在修改时，我们正在修订纳入标准，以最大限度地提高PBGM01的益处-风险概况。

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随着我们临床数据的成熟，我们正在计划与监管机构继续互动，以协调验证性研究的设计和提交生物制品许可证申请(BLA)的适当途径，以及监管部门对美国和国际商业化的批准。

自然历史数据

我们目前正在资助一项由宾夕法尼亚大学ODC进行的GM1自然历史研究，以收集婴儿和青少年GM1临床疾病进展的前瞻性数据。这些数据，加上回顾研究的数据，将被用来构建自然病史患者概况，以便与我们计划的第一阶段1/2临床试验中接受治疗的参与者的概况进行比较。

监管指定

FDA已授予PBGM01治疗GM1的ODD、RPDD和Fast Track称号。欧盟委员会已授予PBGM01孤儿称号和高级治疗药物产品或ATMP称号。

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临床供应

通过我们的制造合作伙伴，我们生产了PBGM01临床用品，并建立了临床供应链，以支持我们正在进行的临床试验活动。

FTD-PBFT02

FTD-GRN概述

FTD是早发性痴呆症较常见的原因之一，发病年龄中位数为55岁。FTD是一种进展迅速的临床综合征，会导致行为、语言和执行功能的损害。个人和社会行为的改变发生在疾病的早期阶段，包括丧失抑制、冷漠、社交退缩、夸张和仪式性强迫行为。这些症状严重致残，可能导致误诊为心理或情感问题，或者，在老年人中，被误认为是孤僻或古怪。FTD进展为静止不动，丧失语言和表达能力。症状出现后平均存活8年。

在大约5%到10%的FTD患者中，疾病是由颗粒蛋白突变引起的，或者GRN，基因，导致原颗粒缺乏。PGRN是一种复杂的高度保守的蛋白质，被认为在细胞生物学、发育和炎症中具有多种作用。新的证据表明，PGRN在FTD和其他神经退行性疾病中的致病作用与溶酶体功能中的关键作用有关。

目前还没有被批准用于治疗FTD的疾病修饰疗法。抗抑郁药已被证明可以控制一些行为症状。我们聘请了一家第三方数据分析公司对各种未识别的电子病历进行分析。基于这一分析，我们估计FTD在美国的患病率约为62,000人。由于以下原因导致的FTD患病率GRN在文献中发现的突变是5%到10%。因此，我们估计FTD-GRN缺乏症在美国的流行率约为3,000至6,000人。

节目选择

我们选择FTD-GRN作为我们最初的主导计划之一，因为它符合我们针对罕见的单基因中枢神经系统疾病的标准，我们相信，在这些标准中，我们可以开发出技术和监管成功概率更高的候选产品：

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我们的候选产品

我们正在开发PBFT02，用于通过ICM给药单剂量服用PBFT02来治疗FTD-GRN患者。PBFT02是一种基因疗法，它利用AAV1病毒载体传递编码GRN基因转移到病人的细胞。这种载体和递送方法的目标是向中枢神经系统提供比正常水平更高的PGRN，以克服中枢神经系统中原颗粒缺乏GRN突变携带者，已被观察到脑脊液PGRN水平下降，范围为正常、突变非携带者观察到的PGRN水平的30%至50%。我们选择了AAV1衣壳和ICM给药途径，因为在NHP研究中观察到人PGRN转基因在整个大脑和脊髓中广泛而强劲的表达。在NHP中注射AAV1后，脑脊液中人PGRN水平达到了与正常人脑脊液相比的超生理水平，并超过了 在接受AAV5或AAVhu68血清型5倍以上的NHP中观察到PGRN水平。

临床前研究

PBFT02被选为我们的开发候选者，此前在成人NHP中进行了一项研究，评估了四种不同载体构建物ICM后人PGRN蛋白在脑脊液中的表达。AAV1载体构建产生了PGRN的超生理学水平，并且比其他测试的载体高出5倍以上，如下所示。ICM AAV1没有强烈地转导肝脏或显著升高循环中PGRN的水平，这可能会降低PGRN未知外周效应的可能性。GTP于2020年发布了概念验证结果。

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载体血清型比较：接种ICM-AAV后NHP患者脑脊液中人PGRN蛋白的产生。

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AAV1载体的有效性是在一项剂量范围的研究中进行的GRN-/-老鼠。PBFT02通过脑室注射给成年小鼠，此时FTD-GRN病理生理学涉及的脑区存在脂褐素沉积(溶酶体功能障碍的标志)、溶酶体酶异常和神经炎症。PBFT02给药后，人PGRN在脑脊液中的表达呈剂量依赖性增加。转基因表达改善了小鼠大脑关键区域的组织病理学和酶变化，包括减少脂褐素的积累和减少神经炎症(如下图所示)，并提高了溶酶体氨基己糖苷酶的活性。

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NHP毒理学研究

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在NHP中进行的一项为期90天的符合GLP的毒理学研究评估了ICM在三个剂量水平下给药后PBFT02的安全性、耐受性、生物分布和排泄情况。在大多数动物中，除了无症状、轻度和一过性的脑脊液白细胞增加外，没有与PBFT02注射有关的血液或脑脊液异常。. PBFT02在评估的所有剂量下耐受性良好，没有检测到对体重或临床、神经或行为体征的不良影响。在第90天，在脑、脊髓和背根节检测到高水平的基因转移。在中枢神经系统组织中检测到的载体基因组的数量通常具有剂量依赖性。PBFT02在外周血、肝脏和脾中也达到了显著的浓度。PBFT02在给药后5天，在尿液和粪便中检测到媒介DNA，在60天内检测不到。

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在注射PBFT02后7至14天，所有动物的脑脊液和血清中均可检测到人PGRN，第14至28天达到高峰。反应通常是剂量依赖的，并导致在两个最高剂量后的超生理学PGRN水平。到第60天，表达下降，与针对人类转基因产物的抗体的出现有关，单倍体不足的FTD-GRN患者不会出现这种抗体。

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所有PBFT02剂量组均可观察到轻度至轻度的DRG和TRG的一过性变性，以及相关的感觉神经轴索病变。这些组织病理学观察与任何动物在服药后90天内的临床或神经异常无关。其中一只接受PBFT02治疗的动物显示正中神经周围神经传导障碍，检测到第28天和第90天感觉神经动作电位(SNAP)的双侧幅度降低，这似乎与治疗有关，因为在尸检中检测到严重的轴突丢失和神经内膜纤维化。PBFT02诱导的SNAP改变和感觉神经元变性与任何临床或神经异常无关 任何动物在服药后90天内。

综上所述，我们的临床前研究表明，脑脊液注射PBFT02有可能安全地将中枢神经系统细胞外PGRN水平提高到超生理水平，并有可能改善与FTD相关的关键脑区的组织病理学和酶学变化。

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临床发展

我们的临床开发计划是通过ICM给药，用单剂量的PBFT02治疗FTD-GRN，我们的初步临床试验重点是有症状的早期FTD患者GRN突变。

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​这项试验预计将是一项两个队列的剂量递增试验，每个队列有三名受试者，并有可能出现第三个更高剂量的队列，如果认为有必要，基于前两个队列的结果。计划的起始量(3.3x10˄10基因组拷贝/克脑重)将超过MED在GRN基因敲除小鼠模型，计划升级到更高剂量(1.1x10˄11基因组拷贝/克脑重)。试验的主要终点是评估60个月的安全性和耐受性。 为了更好地了解NHP周围神经表现的临床意义，我们在我们的Uplit-D干预试验中实施了临床监测，包括神经传导检查和神经检查，重点是感觉和周围神经功能。次级终点是评估从基线到24个月的生物标记物的变化，包括脑脊液和血浆前颗粒水平，神经退行性变和疾病进展的生物标记物，以及临床痴呆症评级(CDR)衡量的临床结果，以改善对额颞叶变性(FTLD)患者的评估^®，外加NACC FTLD和其他神经认知评估。计划对某些生物标志物进行中期分析，从给药后一个月开始进行，并从给药后一年开始对临床结果进行分析。独立的数据监测委员会(IDMC)将审查队列中每个受试者的30天生物标记物数据和安全数据。所有受试者将被跟踪总共五年，以监测安全性和选定的生物标记物和疗效措施。所有受试者将在两年内接受安全性和有效性评估，然后再进行36个月的长期随访。

2020年11月，与MHRA举行了一次科学建议会议，就我们提出的议定书提供了反馈。美国以外的其他监管机构也提供了反馈。

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2022年8月，我们给Uplit-D试验中的第一名患者开了药。

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我们预计将在2023年下半年报告第一队列患者的初步安全性和生物标记物数据。

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根据最初队列的结果，我们计划就在美国和国际上提交监管部门批准商业化的要求征求监管机构的意见。

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监管指定和临床试验批准

我们有来自FDA的有效IND，并在多个国家批准了用于PBFT02的CTA，这使我们能够继续进行我们的Uplift-D试验，这是一项针对被诊断为早期症状性FTD-GRN的患者的PBFT02的国际、多中心、开放标签、单臂1/2期临床试验。

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FDA已经授予PBFT02治疗FTD-GRN的奇数和快速通道称号，欧盟委员会授予PBFT02孤儿称号。

临床供应

通过我们的制造合作伙伴，我们生产了PBFT02临床供应品，以支持正在进行的临床试验活动。

其他研究项目

我们与GTP合作，在临床前研究的候选选择或发现阶段有两个额外的计划。其中包括治疗ALS的PBAL05和我们针对亨廷顿病的未命名计划。

C9orf72 ALS-PBAL05概述

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C9ORF72介导的肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症是一种成人起病、进展迅速的神经退行性疾病，其特征是上下运动神经元功能障碍和死亡，导致进行性虚弱、运动功能丧失，通常在发病后三到五年内死亡。大多数ALS病例是散发性的，病因不明，但大约10%的患者有常染色体

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以遗传为主的形式。我们关注的是C9orf72介导的ALS，因为C9ORF72基因突变是ALS患者中最常见的突变，包括家族性ALS患者(约40%的家族性ALS患者)和散发性ALS患者(约8%的散发性ALS患者携带C9orf72突变)，约占ALS患者总数的11%。2021年，全球C9orf72肌萎缩侧索硬化症流行病例总数估计约为4500例。在这些病例中，疾病是由C9orf72第一内含子中的六核苷酸重复扩张引起的。C9orf72突变的致病机制尚不清楚，但主要有三种可能的机制，即转录的非典型二肽重复蛋白的沉积引起的功能毒性获得，和/或突变的核糖核酸或RNA的沉积，和/或内源性蛋白功能的丧失。

我们的方法是使用单一的AAV载体来传递miRNA和密码子优化的抗miRNA的C9orf72转基因组合，用miRNA来耗尽细胞内正常和突变的mRNA，并用功能性野生型转基因来取代。该计划目前处于发现阶段。

未命名的研究计划

有了GTP，我们有了一个额外的特定研究计划，以开发一种治疗亨廷顿病的基因药物。该计划于2021年启动，目前处于发现阶段。除了这一产品组合，通过我们与GTP的研究合作，我们还可以选择为其他八种适应症授权计划。

探索性研究计划

我们与GTP有一个探索性研究计划，目标是开发治疗非罕见中枢神经系统疾病的遗传药物。该计划目前专注于治疗难治性TLE，如果与GTP达成一致，可以扩展到其他大型中枢神经系统疾病。

制造业

基因治疗制造是新型基因药物成功开发和商业化的关键因素，为此，我们建立了内部CMC能力，以支持我们的载体制造和生产平台，我们与合同开发和制造组织Catalent建立了合作关系，以满足我们的初始制造需求。

我们利用生产平台的方法，以HEK293哺乳动物细胞为底物，三质粒瞬时转染法和一次性使用的固定床iCELLis®生物反应器系统来生产我们的AAV候选产品。我们正在使用一个功能齐全的生产平台，该平台已用于商业和临床AAV产品和候选产品。我们相信，我们的方法将使快速开发、产品质量控制和合规成为可能。

我们在内部实验室能力和基础设施方面投入了大量资金，以支持我们临床候选产品的制造。我们的内部实验室配备了最先进的分析和工艺开发能力，以支持和增强我们的病毒载体制造平台。我们已经发展了内部技术和科学能力以及制造和质量专业知识，以开发、转移和监督外部商业规模的媒介生产系统。我们相信，我们的能力提供了核心战略优势，并将我们定位为解决中枢神经系统疾病的领先药物开发公司。

GTP目前为我们提供临床前和毒理学研究级媒介供应，而Catalent为我们的临床试验提供cGMP AAV临床供应。我们的两个主要临床阶段候选产品PBGM01和PBFT02以及我们已停止临床开发的两个临床阶段候选产品PBKR03和PBML04的生产工艺已在Catalent的设施中达到GMP标准。这些候选人的临床材料已经制作完成。

我们与Catalent有合作协议，或合作协议，这让我们可以访问cGMP制造套件。获得cGMP的制造能力使我们能够满足我们目前的临床候选产品的生产要求，支持当前和未来的临床试验。我们还与Catalent签订了开发服务和临床供应协议或制造和供应协议，以支持我们候选基因治疗产品的临床规模化生产。

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我们签订了一份租约，以支持我们的基因治疗项目的化学、制造和控制实验室运营，该项目于2021年3月在普林斯顿西部创新园区开始。2021年，我们完成了这个新实验室的建设，该实验室最初专注于最先进的分析能力、分析开发和验证以及临床产品测试，以支持病毒载体制造和临床开发。从那时起，我们已经能够将CMC实验室的所有主要能力内部化，包括过程开发，这将使我们的基因疗法能够进行后期开发和商业化。我们先进的制造平台可以通过标准化我们的制造和分析技术，在我们的临床和临床前流程中发挥作用。

我们相信，我们的制造能力为我们提供了更好地控制药物开发时间表的优势，改善了对临床资产组合的媒介供应的控制，并通过改进制造平台改善了对产品质量的控制。

我们还预计，我们将继续进行重大投资，以进一步优化我们的制造能力和平台，以生产高质量、高成本效益的AAV载体，我们将继续在过程和分析科学方面进行投资，在内部或与第三方合作，评估和开发制造过程改进，以提高我们制造平台过程的生产率和效率。

竞争

生物技术和制药行业，包括基因药物领域，以快速变化的技术、竞争和对知识产权的高度重视为特点。我们知道有几家公司专注于开发各种适应症的基因疗法，还有几家公司正在研究修改基因和调节基因表达的方法。我们还可能面临来自大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及拥有基因药物和其他治疗方法的公共和私人研究机构的竞争。

我们认为治疗GM1的PBGM01最直接的竞争对手是Lysogene、S.A或Lysogene，后者正在开发一种通过脑池内注射治疗早期和晚期婴儿GM1的基因疗法。截至2022年2月，Lysogene报告已经给3名患者服用了药物，并在安全队列中招募了第四名患者。美国国立卫生研究院正在进行一项针对早期和晚期婴儿/青少年GM1的IV基因疗法的临床试验，并报告了2021年10月来自10名患者的数据。也有临床前酶替代疗法处于临床前开发阶段。

我们认为，在治疗FTD-GRN的PBFT02方面，我们最直接的竞争对手是Alector，Inc.(与葛兰素史克公司合作)，该公司正在登记使用人源化抗人类Sortilin单抗治疗FTD-GRN的3期临床试验，以及Prevail Treateutics Inc.(现在是礼来公司的一部分)，后者已经启动了FTD-GRN基因疗法的1/2期临床试验，预计将持续到2023年。其他几家公司，包括AviadoBio有限公司、应用遗传技术公司(最近被Syncona Limited收购)和Orchard Treeutics plc，正在使用基因疗法方法进行临床前研究，以治疗FTD-GRN患者。AviadoBio Ltd报告称，计划于2023年启动1/2阶段试验。德纳利治疗公司与武田制药有限公司合作，除了在第一阶段临床试验中使用口服EIF2a调节剂外，还有一种临床前重组前颗粒蛋白正在评估中。我们也知道在临床前开发中可能针对FTD-GRN患者的其他治疗方法。

我们的许多潜在竞争对手，无论是单独或与其战略合作伙伴一起，都比我们拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更大的研发、临床、营销和制造组织。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的竞争对手身上。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。竞争对手的产品获得FDA或其他监管机构批准的速度也可能比我们获得批准的速度更快，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，新技术或先进技术

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由我们的竞争对手开发的产品可能会使我们当前或未来的候选产品不经济或过时，并且我们可能无法成功地向竞争对手营销我们的候选产品。

许可协议

宾夕法尼亚大学

我们与宾夕法尼亚大学签订了经修订的研究、合作和许可协议，即宾夕法尼亚大学关于研究和开发合作以及某些产品和技术专利的独家许可权。根据《宾夕法尼亚协定》，我们有义务资助研究计划中与选定产品的临床前开发有关的某些研究，以及非罕见和/或非单基因或大型中枢神经系统适应症的新探索性研究计划，最初是TLE。我们还资助宾夕法尼亚大学进行的发现研究，直至2026年8月，并将在一定限制的情况下，获得使用GTP开发的产品的发现计划产生的技术的独家权利，如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方改进。我们的发现研究资金承诺是在五年内每年500万美元，到2026年6月每季度支付130万美元。根据宾夕法尼亚协议，我们有八个剩余的选项可供我们在2026年8月之前开始针对中枢神经系统适应症的额外许可计划。如果我们行使这些剩余的选项中的任何一项，我们将欠Penn不可退还的总计100万美元的费用，每个产品适应症立即支付50万美元，在进一步的发展里程碑时再支付50万美元。

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宾夕法尼亚协议要求我们支付最多(I)罕见、单基因疾病的每个候选产品总计1650万美元，以及(Ii)大型中枢神经系统适应症(目前是TLE和其他相互商定的大型中枢神经系统适应症)的探索计划产生的每个候选产品总计3900万美元。每一笔付款将在该授权产品实现特定开发里程碑事件时支付，用于第一个适应症，减少第二和第三个适应症的开发里程碑付款，而不支付后续适应症的开发里程碑付款。此外，在逐个产品的基础上，我们有义务根据授权产品超过定义门槛的年销售额，为每个授权产品支付高达5500万美元的销售里程碑付款。

在使用授权技术成功实现产品商业化后，我们有义务按授权产品和国家/地区向宾夕法尼亚州立大学支付此类授权产品每年全球净销售额的中位数至个位数的分级版税(须按惯例减少)。此外，我们有义务就《宾夕法尼亚协议》下的再许可向宾夕法尼亚支付一定比例的再许可收入，从中位数的个位数到较低的两位数不等。该协议将在(I)涵盖在该国家/地区使用该许可产品的许可专利权的最后有效权利主张到期时，以及(Ii)在专利权使用期届满时，以许可产品和国家/地区的许可产品为基础到期。在2026年8月之后的任何时间，为了方便起见，我们可以在90日终止整个协议，或终止许可产品。提前几天向宾夕法尼亚大学发出书面通知。如果我们未能满足任何尽职调查事件并未能及时纠正此类违规行为，宾夕法尼亚州立大学可能会逐一终止协议，或者如果我们未能支付研究经费、未能遵守适用法律、授予任何许可专利权的担保权益、未能履行某些融资义务或对许可专利权提出某些挑战，宾夕法尼亚州立大学可能会终止协议。一方当事人对另一方当事人的破产或者重大违约行为，在规定的期限内未予补救的，可以解除协议。此外，我们将在某些控制事件发生变化时向Penn支付净收益的1%-2%不等的分级交易费。

宾夕法尼亚大学协议包括一项探索性研究合作，以确定如此大的中枢神经系统适应症的目标和早期候选产品。探索性研究计划的重点是发现治疗大型中枢神经系统疾病的靶点和新的候选基因，目前主要集中在TLE上，如果双方同意，可以扩展到其他大型中枢神经系统疾病。探索性研究计划的初始期限为3年，或至2024年8月，经双方同意可延长期限。在此期间，我们将拥有第一次谈判的独家权利，将探索性研究计划的额外目标包括在商定的大型中枢神经系统适应症中。根据探索性研究计划，我们将有权进一步开发和商业化任何针对TLE内选定目标的候选基因治疗产品(以及任何未来双方商定的大型中枢神经系统适应症)。

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与当前宾夕法尼亚协议的条款基本相同。2022年11月，我们与GTP达成协议，不再继续推进我们在AD的探索性研究计划。

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宾夕法尼亚州立大学将在指定的研究期限内通知我们GTP开发的任何专利制造方法，我们有权根据宾夕法尼亚州立大学控制的那些专利权为我们的特许产品获得非独家许可。

在CNS逐个适应症的基础上，宾夕法尼亚州立大学同意GTP在为我们工作期间或之后一年内不会与任何商业第三方合作为同一适应症开发另一种基因治疗产品。根据获得许可的宾夕法尼亚州立大学专利权，宾夕法尼亚州立大学保留进行(并授权非商业性第三方进行)某些教育、研究、临床和患者护理活动的权利。

根据《宾夕法尼亚协定》，我们有义务使用商业上合理的努力，为人类预防、诊断和治疗用途的每个许可适应症开发至少一种许可产品，并获得监管部门的批准，并将其商业化。我们可以通过在指定的实现日期之前为每个许可产品实现特定的尽职调查事件来履行这一义务，该日期在某些情况下可能会延长。根据协议，宾夕法尼亚州立大学将负责临床前开发活动，包括所有支持IND的非临床研究和研究级制造，以及资助研究计划中规定的其他合作活动，我们将负责监管战略和操作、临床开发、GMP制造和所有许可产品的商业化。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们在美国和其他国家/地区为我们当前的候选产品和未来产品以及我们的核心技术(包括我们的制造技术)获得和维护专有和/或知识产权保护的能力。我们通过寻求、维护和捍卫我们的知识产权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的，努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和许可内的机会来发展、加强和保持我们在基因治疗领域的专利地位。此外，我们打算依赖通过稀有药物指定、数据排他性和市场排他性以及专利期限延长(如果可能)提供的监管保护。

目前，我们的专利保护包括我们根据宾夕法尼亚协议为我们的特许适应症候选产品从宾夕法尼亚大学获得的专利申请，以及我们提交并独家拥有的与我们产品制造工艺相关的专利申请。

正在获得许可的专利申请针对的是新的AAV衣壳和某些已定义的变体、能够将某些基因送入人类细胞以治疗中枢神经系统单基因疾病的重组AAV病毒或rAAV、使用rAAV治疗这些单基因疾病的方法以及我们的制造能力和相关技术的某些方面。我们授权的专利组合目前包括：

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根据《宾夕法尼亚协议》，我们还可以选择在现有许可的基础上增加额外的知识产权，如《许可协议》一节所述。

个别专利的期限可能因获得这些专利的国家不同而不同。一般来说，在美国提交的申请颁发的专利自最早生效的非临时申请日起20年内有效。此外，在某些情况下，专利期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期间而实际上丢失的期限的一部分。恢复期不得超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的1400年。美国以外的专利的期限根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是自最早的国家有效申请日期起20年。

除了我们授权的专利和专利申请外，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。例如，我们AAV制造能力和基因治疗技术的重要方面都基于商业秘密和技术诀窍。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求保护我们的专有技术和流程，并通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和商业合作伙伴签订保密协议和发明转让协议，部分地获得和保持对某些技术的控制和/或所有权。我们还寻求保护我们的数据、商业秘密和专门知识的完整性和保密性，包括采取措施维护我们的房地的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全。

我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密拥有权利的程度。就我们许可的知识产权而言，我们不能确保就我们许可权利的任何未决专利申请或我们或我们的许可人未来可能提交的任何专利申请颁发专利，我们也不能确保我们的任何许可专利或未来可能向我们或我们的许可人颁发的任何专利在保护我们的候选产品和制造这些专利的方法方面将具有商业用途。此外，我们可能无法对我们的某些候选产品以及某些适应症获得专利保护。请参阅“风险因素--与我们的知识产权有关的风险”一节，了解与我们的知识产权有关的风险的更全面描述。

政府管制与产品审批

在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的程序，以及随后对适用的法规和条例以及其他监管当局的遵守，都需要花费大量的时间和财力。

FDA审批流程

在美国，药品受到FDA的广泛监管。联邦食品、药品和化妆品法案或FDC法案以及其他联邦和州法规和条例，除其他外，管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口。生物制品用于预防、治疗或治愈疾病或疾病的生物制品

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人类的健康状况受FDC法案的监管，但FDC法案中管理新药申请或NDA审批的部分除外。生物产品，如基因治疗产品，根据公共卫生服务法(PHSA)的规定，通过BLA被批准上市。不过，土地发展计划的申请程序和审批规定与新发展区的申请程序和要求非常相似。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如临床封存、FDA拒绝提交NDA/BLAS和批准未决的NDA或BLAS、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

在美国，新产品的生物制品开发或批准产品的某些变化通常涉及临床前实验室和动物试验，向FDA提交必须在临床试验开始之前生效的IND，以及充分和受控的临床试验，以确定药物对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。满足FDA的上市前批准要求通常需要数年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物研究。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室操作规范。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，如动物生殖毒性和致癌性试验。在开始人体临床试验之前，要求在提交每个IND之后有30天的等待期。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。临床试验涉及对受试者进行研究生物学的管理，包括在合格调查员的监督下健康志愿者或患者。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合良好临床实践或GCP，这是一项旨在保护患者权利和健康并定义临床试验发起人、管理者和监督者的角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议进行。每个涉及在美国受试者身上进行测试的协议和后续的协议修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的规定进行，或者对临床试验受试者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验受试者的试验方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会或IRB批准。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者如果它认为受试者面临不可接受的风险，也可以施加其他条件。

支持BLAS上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。在第一阶段，即最初将生物制剂引入受试者时，对该产品进行测试，以评估安全性、剂量耐受性、新陈代谢、药代动力学、药理作用、与药物暴露相关的副作用，并在可能的情况下获得治疗效果的早期证据。第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行试验，以确定药物或生物制剂对特定适应症的有效性，确定最佳剂量和方案，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，通常会进行第三阶段试验，以获得有关临床效果的额外信息，并在更多的患者中确认有效性和安全性，通常是在地理上分散的临床试验地点，以允许FDA评估药物或生物的总体益处-风险关系，并为产品的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充分和受控的第三阶段临床试验来证明药物或生物的安全性和有效性。

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此外，对严重或危及生命的疾病进行第二阶段或第三阶段临床试验的研究药物的制造商必须提供，例如通过在其网站上公布其关于评估和回应扩大获得此类研究药物的请求的政策。

在完成所需的临床测试后，将准备一份BLA并提交给FDA。在美国开始营销和分销该产品之前，需要FDA批准BLA。BLA必须包括临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。准备和提交BLA的成本是相当高的。大多数BLAS的提交还需缴纳可观的应用程序使用费。根据批准的BLA，申请者还需要缴纳年费。这些费用通常每年都会增加。已被指定为孤儿药物的药物的BLA不受申请费的限制，除非BLA包括非罕见疾病或疾病的适应症。FDA自收到BLA之日起有60天的时间来确定是否接受申请备案，这是基于FDA确定申请组织充分、足够完整，可以进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意某些绩效目标，以完成对BLAS的审查。大多数申请被归类为标准审查产品，在FDA接受BLA提交之日起十个月内进行审查；被归类为优先审查的申请在FDA接受BLA提交之日起六个月内进行审查。当FDA确定生物制品具有治疗严重或危及生命的疾病的潜力，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面比现有疗法有显著改善时，BLA可以被归类为优先审查。FDA可以将标准审查和优先审查的审查程序延长三个月或更长时间，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清BLA提交中已提供的信息的信息。

FDA还可以提交新生物制品的申请，或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请，由咨询委员会审查--通常是一个包括临床医生、统计学家和其他专家的小组--进行审查、评估，并就是否应该批准BLA提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但通常遵循此类建议。在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查生产生物制品的一个或多个设施。FDA不会批准该产品，除非符合cGMPs令人满意，并且BLA包含的数据提供了大量证据，证明该生物在声称的适应症中是安全、纯净、有效和有效的。

在FDA评估了BLA并完成了任何临床和生产现场检查后，它会发布一份批准信或一份完整的回复信。一封完整的回复信通常会概述BLA提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑批准申请。如果或当这些缺陷在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将签发批准信。FDA已承诺在两到六个月内审查此类重新提交，具体取决于所包括的信息类型。批准函授权商业营销和分配具有特定适应症的特定处方信息的生物制剂。作为BLA批准的一个条件，FDA可能要求风险评估和缓解策略，或REMS，以帮助确保生物的好处超过对患者的潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划，以及确保产品安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，对开出或分配产品的特殊培训或认证，仅在特定情况下分配产品，特殊监测，以及使用特定于患者的登记表。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，FDA可能要求在批准后进行大量的测试和监督，以监测产品的安全性或有效性。

一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。对批准的BLA中确立的一些条件的更改，包括适应症、产品标签、制造工艺或设施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或BLA补充剂才能实施。A BLA

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新适应症的补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查BLA补充剂时使用的程序和行动与审查BLAS时相同。

基因治疗产品的额外标准

除了上面讨论的法规外，还有一些额外的标准适用于涉及使用基因疗法的临床试验。FDA发布了关于基因疗法的各种指导文件，其中概述了FDA将在上述每个开发阶段考虑的其他因素，其中包括：对基因疗法进行适当的临床前评估；应包括在IND申请中的CMC信息；正确设计测试以衡量支持IND或BLA申请的产品效力；以及在暴露于研究性基因疗法的受试者中观察此类影响风险较高时的延迟不良反应的措施。例如，FDA通常建议赞助商观察所有在临床试验中使用基于腺相关病毒载体的基因疗法接受治疗的存活受试者，以确定潜在的与基因治疗相关的延迟不良事件至少5年。FDA不要求在审查BLA之前完成长期跟踪。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的生物制品授予孤儿药物称号，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，或者如果在美国影响超过20万人，则无法合理预期在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，该生物制品的身份及其潜在的孤儿疾病用途将由FDA公开披露。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的特定活性部分用于治疗具有FDA孤儿药物名称的特定疾病的BLA申请者，有权在美国获得批准适应症的该产品的七年独家营销期。对于大分子药物，包括基因疗法，相似性是基于产品的主要分子结构特征来确定的。对于基因治疗，FDA最近发布了最终指导意见，其中指出，它一般打算将某些关键特征，如基因治疗表达的转基因和用于传递转基因的载体，作为主要的分子结构特征。关于病媒，FDA通常打算在个案的基础上考虑来自同一病毒类别的两种病媒是否相同或不同。FDA不打算将转基因和载体之间的微小差异视为不同的主要分子结构特征。当两种基因治疗产品表达相同的转基因并拥有或使用相同的载体时，确定两种基因治疗是否为相同的药物还可能取决于最终基因治疗产品的其他特征，如调节元件和转导的细胞类型(对于转基因细胞)。在这种情况下，FDA通常打算在个案的基础上确定两种基因治疗产品是否不同。在七年的市场排他期内，FDA不得批准任何其他申请，将含有相同主要分子结构特征的生物制品用于相同的适应症，除非在有限的情况下，例如显示出临床优于具有孤儿药物排他性的产品。如果一种产品更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，那么它就可以被认为是临床上优越的。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制品，或针对不同疾病或状况的相同生物制品。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA使用费。

罕见儿科疾病优先审查代金券计划

根据罕见儿科疾病优先审查代金券计划，FDA可以向获得批准的治疗或预防罕见儿科疾病的产品的营销申请的赞助商颁发优先审查代金券。优惠券使赞助商有权优先审查一项后续的营销申请。只有经过批准的罕见儿科疾病产品申请才能获得代金券。一种罕见的儿科疾病产品应用是治疗或预防严重或危及生命的疾病的产品的NDA或BLA，其中严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人；通常，在美国，该疾病影响的此类个人必须少于200,000人；NDA或BLA必须被视为

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国家食品药品监督管理局(NDA)或食品和药物管理局(BLA)不得寻求批准不同的成人适应症(即针对不同的疾病/状况)；产品不得含有先前已获FDA批准的有效成分；NDA或BLA必须依赖于对儿科人群进行的研究得出的临床数据，以便批准的产品能够针对儿科人群进行充分标签。在NDA或BLA批准之前，FDA可能会将正在开发的产品指定为一种罕见的儿科疾病的产品。

要获得罕见儿科疾病优先审查凭单，赞助商必须在提交NDA或BLA后通知FDA其申请凭单的意图。如果FDA确定NDA或BLA是一种罕见的儿科疾病产品应用，如果NDA或BLA获得批准，FDA将在NDA或BLA批准后向NDA或BLA的赞助商颁发代金券。如果获奖的产品在产品获得批准后365天内没有在美国上市，FDA可能会吊销罕见的儿科疾病优先审查凭证。该凭证可转让给另一赞助商，可与随后的保密协议或BLA一起提交，并使持有者有权优先审查附带的保密协议或BLA。提交优先审查凭证的赞助商必须在提交NDA或BLA之前至少90天通知FDA其打算与NDA或BLA一起提交凭证，并且必须支付除任何其他所需的用户费用之外的优先审查用户费用。FDA必须在收到NDA或BLA后六个月内对优先审查的NDA或BLA采取行动。

2020年12月27日，作为2021年综合拨款法案的一部分，罕见儿科疾病优先审查券计划被重新授权，允许在2024年9月30日之前被指定为罕见儿科疾病产品的产品，在2026年9月30日之前获得合格的NDA或BLA批准后，有资格获得罕见儿科疾病优先审查券。目前尚不清楚该计划是否会在2024年9月的当前日落日期之后继续得到重新授权。

快速通道指定和优先级审查

FDA被要求促进用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物的开发和加快审查，这些药物没有有效的治疗方法，并且显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。对于旨在治疗严重或危及生命的疾病或条件的产品，如果没有有效的治疗方法，并且临床前或临床数据表明有可能满足这种情况的未得到满足的医疗需求，则可获得快车道称号。快速通道指定既适用于产品，也适用于正在研究的特定适应症。任何提交FDA上市的产品，包括根据快速通道计划，可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查。

可优先审查旨在治疗严重或危及生命的疾病的产品，如果获得批准，将提供与现有疗法相比在安全性和有效性方面的显著改进。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的申请，以努力促进审查。

临床试验信息的披露

包括生物制品在内的FDA监管产品的临床试验的赞助商必须在网站www.Clinicaltrials.gov上注册并披露某些临床试验信息。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。在某些情况下，临床试验结果的披露可在试验完成之日起最多推迟两年。竞争对手可以利用这些公开的信息来了解临床开发计划和临床试验设计的进展情况。

儿科信息

根据《儿科研究公平法》，NDA或BLAS或NDA或BLAS的补充剂必须包含数据，以评估生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持生物制品对其安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以给予提交数据的全部或部分豁免或延期。除法规另有规定外，PREA不适用于下列生物制品

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孤儿产品称号，但含有新活性成分的产品除外，该新活性成分是一种分子靶向癌症产品，用于治疗成人癌症，并针对FDA确定的与儿童癌症的生长或进展密切相关的分子靶点。

生物制品的其他控制措施

为了帮助降低引入外来制剂的增加风险，PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。PHSA还授权FDA在存在公共健康危险的情况下立即暂停生物制品许可证，在出现短缺和关键公共卫生需求时准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国境内引入或传播。

在BLA获得批准后，作为批准的条件，该产品也可能受到正式批次发布的影响。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行某些测试，然后才能发布供分销。如果产品由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史摘要和制造商对该批次执行的所有测试结果的发布协议。FDA还可能对许多产品进行某些验证性测试，如病毒疫苗，然后才允许制造商放行这些批次进行分销。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。与药品一样，在BLA获得批准后，生物制品制造商必须解决出现的任何安全问题，可能会被召回或停产，并在获得批准后接受定期检查。

生物仿制药

2009年的《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)为被证明与FDA许可的参考生物制品高度相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。生物相似性足以参考先前FDA批准的产品，要求在使用条件、给药途径、剂型和强度方面没有差异，并且生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。生物相似性必须通过分析试验、动物研究和一项或多项临床试验来证明，除非卫生和公共服务部部长放弃一项必要的要素。如果生物相似产品满足较高的障碍，证明它可以产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，可以在先前给药后交换生物和参考生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物的疗效降低的风险，则生物相似产品可被视为可与先前批准的产品互换。第一个生物相似产品于2015年获得FDA批准，第一个可互换产品于2021年获得批准。

参考生物被授予自参考产品首次获得许可或BLA批准之日起12年的排他性，自参考产品获得许可之日起四年内不得提交生物类似物的申请。根据生物相似简化批准路径提交的被确定为可与参考产品互换的第一个生物产品对于下列较小的发现具有排他性：(I)在第一可互换生物类似物首次商业营销后一年，(Ii)如果没有专利挑战，第一可互换生物相似物被批准后18个月，(Iii)在有利于第一可互换生物相似申请人的关于参考生物专利的诉讼解决后18个月，或者(Iv)如果在42个月内专利诉讼正在进行，则在第一个可互换生物相似物的申请获得批准后42个月内。

审批后要求

一旦BLA获得批准，产品将受到某些审批后要求的约束。例如，FDA密切监管生物制品的批准后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及

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涉及互联网的促销活动。生物制品只能根据批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。

FDA批准BLA后，需要提交不良事件报告和定期安全总结报告。FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试、REMS和监督，以监控批准产品的效果，或者FDA可能会在批准时附加条件，限制该产品的分销或使用。此外，经批准后，质量控制、生物制品制造、包装和标签程序必须继续符合cGMP。生物制造商及其某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。在FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查生物产品的制造设施，以评估其是否符合cGMP。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守所需的监管标准，如果该公司在最初的营销过程中遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。

其他美国医保法和合规性要求

在美国，除FDA外，生物技术公司的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部的其他部门(例如，监察长办公室和民权办公室)、美国司法部(DoJ)和司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。生物技术公司可能必须遵守的法律包括《社会保障法》中的反欺诈和滥用条款、联邦虚假申报法、《健康保险携带和责任法案》中的隐私和安全条款，或HIPAA，以及经修订的类似的州法律。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购、推荐或安排购买、租赁、订购、推荐或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为一方面适用于药品制造商与处方者、购买者和/或处方管理人员之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。实践可能在所有情况下都不符合法定例外或监管避风港保护的所有标准。此外，法定例外和监管避风港可能会发生变化。

此外，《患者保护和平价医疗法案》修订了《反回扣法规》下的意图标准，该法案经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订，或统称为《反回扣法案》，以达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。此外，ACA编纂了判例法，根据联邦虚假申报法(下文讨论)，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，该个人或实体被确定已向或导致向联邦健康计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或虚假或欺诈性的。

联邦虚假索赔法律，包括联邦民事虚假索赔法案，除其他事项外，禁止任何个人或实体在知情的情况下向或导致提交虚假索赔，以向

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联邦政府或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，以向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔。由于2009年《欺诈执法和追回法案》的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。此外，根据《民事虚假索赔法》，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，但如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也可能被追究责任。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司已被起诉，罪名包括涉嫌向客户免费提供产品，并预期客户将为产品向联邦计划收费。其他公司被起诉，因为这些公司推销产品用于未经批准的、通常是无偿的用途，并据称在提交给政府用于政府价格报告目的的定价信息中隐瞒价格优惠，从而导致提交虚假索赔。

HIPAA制定了额外的联邦刑法，禁止故意和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，并明知而故意通过诡计、计划或装置、重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述来伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的信息。与《反回扣法令》类似，个人或实体不需要实际了解该法令或违反该法令的具体意图即可实施违法行为。

此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

联邦政府和开展业务的州的数据隐私和安全法规也可能适用。HIPAA经《经济和临床健康信息技术法》及其实施条例修订后，对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了要求。HIPAA要求被覆盖实体将受保护健康信息的使用和披露限制在具体授权的情况下，并要求被覆盖实体实施安全措施，以保护其以电子形式保存的健康信息。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于代表覆盖实体提供服务而接收或获取受保护健康信息的商业伙伴、独立承包商或代理。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

此外，ACA范围内的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的某些药品、器械、生物和医疗用品制造商每年向CMS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、医生助理、某些类型的高级执业护士和教学医院、或应下列要求或代表其请求或代表其指定的实体或个人支付或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息：医生和教学医院，并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。

产品的商业分销需要遵守州法律，该法律要求一个州的药品和生物制品的制造商和批发商进行登记，包括在某些州将产品运往该州的制造商和分销商，即使这些制造商或分销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。此外，几个州已颁布立法，要求制药和生物技术公司

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建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他医疗保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。某些地方司法管辖区还要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付或以其他方式转移价值或营销支出有关的信息。销售和营销活动还可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

违反上述任何联邦和州医保法或任何其他政府法规可能会导致惩罚，包括但不限于重大民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、被排除在政府计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助、监禁、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼、拒绝签订政府合同、监督监督、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入。

承保范围、定价和报销

获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场上，任何获得监管部门批准用于商业销售的产品的销售，在一定程度上将取决于第三方付款人提供保险的程度，并为此类产品建立足够的补偿水平。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司和其他组织。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与确定产品价格或确定第三方付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。除了获得FDA批准所需的费用外，可能还需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明候选产品的医疗必要性和成本效益。候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能没有足够的第三方补偿来维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为消费者支付了这些产品的大部分成本。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和其他第三方付款人未能提供保险和足够的补偿，任何获得监管批准用于商业销售的候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所增加，预计将继续增加医疗定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

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医疗改革

已经实施并可能在未来实施的医疗改革可能会导致药品的覆盖范围和报销水平进一步缩小，美国政府退税计划下应支付的回扣增加，以及药品价格面临更大的下行压力。医疗改革提案最近达到了顶峰，颁布了通胀降低法案，即IRA，该法案将从2025年开始消除联邦医疗保险D部分下的覆盖缺口，方法是大幅降低参保人的最高自付成本，并要求制造商通过新建立的制造商折扣计划，补贴D部分参保人品牌药物处方成本的10%，低于自付最高限额，一旦达到自付最高限额，则补贴20%。IRA还将允许HHS谈判CMS根据Medicare B部分和D部分报销的某些药物和生物制品的销售价格(不包括仅针对一种罕见疾病或疾病指定和批准的药物和生物制品)，尽管CMS只能选择已批准至少11年(药物为7年)的高支出单一来源生物制品进行谈判，谈判价格在选择年度后两年生效。谈判价格将于2026年首次生效，将以法定最高价格为上限。从2022年10月开始，联邦医疗保险D部分和B部分分别从2022年10月和2023年1月开始，IRA还将惩罚以高于通货膨胀率的速度提高联邦医疗保险D部分和B部分药品价格的制药商。目前尚不清楚未来将在多大程度上颁布和实施其他法律、法规和行政举措。

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员工与人力资本资源

截至2022年12月31日，我们有85名全职员工。我们还不时地聘请独立承包商来支持我们的组织。在这些员工中，26人拥有博士、药学或医学博士学位，57人从事研究、开发和技术运营。我们所有的员工都在美国工作。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们相信我们与员工的关系是良好的。

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我们的使命和我们的员工

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在Passage Bio，我们的使命是发现和开发针对CNS疾病的变革性疗法，这些疗法的治疗选择有限或没有得到批准，同时还与我们服务的社区建立牢固的关系。我们拥护协作、纪律和效率，同时欢迎新的想法和刺激个人发展。我们将我们的核心价值观与我们的使命宣言保持一致，这一宣言概述如下：

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我们对多元化、公平和包容的承诺

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我们致力于创造和维护一个多元化、公平和包容的工作场所，让我们所有的员工都能在一个重视差异、提供平等机会并接受不同背景和观点的环境中茁壮成长。我们尊重和尊重所有人，并为所有员工提供基于功绩的公平待遇。通过拥抱多样性和包容性，我们创建了一个致力于合作开发创新解决方案的组织，以支持我们的使命。我们的核心价值观包括对多样性、公平和包容性的承诺，我们将其作为我们业务战略的组成部分。

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我们的薪酬和福利

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我们视员工为履行使命的最有价值的资产之一。我们在竞争激烈的生物技术行业竞争，吸引、留住和培养一批有才华的员工对我们的战略和我们有效竞争的能力至关重要。我们致力于发展和保留我们的员工队伍，以支持我们的研究、临床运营、制造和监管努力。目前缺乏具有发现、开发和制造基因药物经验的有技能的个人，这种情况很可能会持续下去。因此，对这些人的竞争非常激烈，离职率可能很高。我们面临着众多公司和学术机构对拥有这些技能的个人的激烈竞争。

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鉴于我们行业的高度竞争性质以及招聘和留住员工对我们的成功的重要性，我们努力为我们的员工提供我们认为非常有竞争力和全面的薪酬、福利和服务一揽子奖励方案。这一方案包括相当于或高于市场水平的薪酬、员工和家庭成员的医疗福利、人寿保险福利、短期和长期残疾福利、慷慨的带薪休假福利、育儿假、丧亲假、灵活的工作时间、员工对我们赞助的退休计划的5%的雇主缴费匹配，以及员工用于职业发展的年度津贴。此外，我们还通过我们的股权计划为每位全职员工提供拥有我们公司股权的好处。

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设施

我们的主要行政办公室位于宾夕法尼亚州费城，在那里我们总共租赁了大约3.7万平方英尺的办公空间，该租约于2021年2月开始生效，并将于2031年12月届满，但须视乎我们是否选择将租期延长最多两个五年期。.

我们还在新泽西州霍普韦尔的普林斯顿西部创新园区租用了约62,000平方英尺的实验室空间。本租约的租期为15年，自2021年3月租赁开始之日起算。我们可以选择将租期再延长最多两个五年期。

法律诉讼

有时，我们可能会在正常业务过程中卷入法律诉讼。我们目前不参与管理层认为会对我们的业务产生重大不利影响的任何法律程序。无论结果如何，诉讼都可能因辩护和和解费用、管理资源转移、负面宣传和声誉损害等因素而对我们产生不利影响。

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企业信息

我们于2017年7月根据特拉华州法律注册成立，名称为Passage Bio，Inc.。我们的主要执行办公室位于宾夕法尼亚州费城39楼2005年市场街2号商业广场，邮编：19103，电话号码是(267)866-0311。我们的网站地址是www.passageBio.com。本公司网站所载或可透过本网站查阅的资料并非本招股说明书的一部分，亦不会以引用方式纳入本招股说明书。

可用信息

我们根据修订后的1934年证券交易法或交易法，向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交年度、季度和当前报告、委托书和其他文件。美国证券交易委员会维护一个互联网站，其中包含报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人(包括我们)的信息，这些信息以电子方式向美国证券交易委员会备案。公众可以获得我们在美国证券交易委员会备案的任何文件，网址是：Www.sec.gov。我们向美国证券交易委员会提交的每份文件的副本也可以在我们的网站上免费查看和下载：https://investors.passagebio.com/,在报告和修正案以电子方式提交或提交给美国证券交易委员会之后。

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项目1A.以下项目：风险因素

风险因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下所述的风险和不确定性，以及本年度报告中包含的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到，或者我们目前认为不是实质性的其他风险和不确定性，也可能成为影响我们的重要因素。我们不能向您保证以下讨论的任何事件都不会发生。这些事件可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会下降，你可能会损失你的全部或部分投资。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们是一家临床阶段的基因药物公司，有运营亏损的历史，我们可能无法实现或维持盈利。我们预计，在可预见的未来，我们将继续蒙受损失。我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的基因药物公司，运营历史有限，可作为您投资决策的依据。生物技术产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。到目前为止，我们的业务主要限于为公司配备人员、业务规划、筹集资金、签订合作和供应商协议，为我们的候选产品进行临床前研究和临床开发活动，以及执行临床开发活动和制造临床用品。我们所有的候选产品都处于临床开发阶段，为了减少运营支出而停止了进一步的临床开发，或者处于临床前或发现阶段。我们没有任何获准用于商业销售的产品，也没有从商业产品销售中产生任何收入，我们将继续产生与我们的临床开发和持续运营相关的大量研发和其他费用。到目前为止，我们通过出售可转换优先股和公开发行的收益为我们的运营提供资金，预计在未来许多年内都不会收到收入。

自2017年成立以来，我们出现了净亏损。截至2022年12月31日和2021年12月31日的三个年度，我们分别发生了1.361亿美元和1.854亿美元的净亏损。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为4.924亿美元。我们几乎所有的运营亏损都是由于与我们的研发计划相关的费用、获得我们的候选产品的权利以及与我们的运营相关的一般和行政费用造成的。我们预计在未来几年和可预见的未来，由于我们打算继续进行研发、临床测试、合规活动、制造活动，以及如果我们的任何候选产品获得批准，销售和营销活动，加上预期的一般和行政费用，可能会导致我们在可预见的未来产生重大亏损，因此我们将继续产生重大费用和运营亏损。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们预计，如果有的话，还需要几年的时间，才能拥有商业化的产品。我们预计，在下列情况下，我们的费用将大幅增加：

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此外，作为一项新业务，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们正在从一家专注于招聘员工、建立关键合作和融资的小型初创公司迅速转型为一家能够支持临床开发、制造和商业活动的更全面的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会实现或保持盈利。

我们没有批准商业销售的产品，也没有从商业产品销售中获得任何收入。为了实现并保持盈利，我们必须开发具有巨大市场潜力的候选产品，并最终将其商业化，这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功。这些活动可以包括完成临床前研究，启动和完成我们候选产品的临床试验，获得这些候选产品的上市批准，制造、营销和销售那些获得批准并满足任何上市后要求的产品。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们需要筹集更多的资金，然后才能预期从我们产品的任何潜在未来销售中盈利。这笔额外的融资可能不会以可接受的条款提供，或者根本不会。如果不能在需要时获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他运营。

我们将需要大量的未来资金，以完成我们的候选产品组合的计划和未来的临床前和临床开发，并可能将这些候选产品商业化，如果获得批准。如果我们的产品组合进入后期临床试验阶段，或者我们当前的临床前候选产品进入临床试验阶段，我们预计我们的支出水平将随着我们持续的临床试验活动和临床候选产品供应的生产而大幅增加。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、医疗事务、营销、制造和分销相关的巨额费用。此外，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消某些许可活动、我们的研发计划或其他业务。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。截至2022年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为1.896亿美元。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2025年上半年的运营费用和资本支出需求提供资金。然而，我们这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的运营计划可能会因目前未知的因素而改变。因此，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们的资本资源。

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我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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因此，我们将需要继续依赖额外的资金来实现我们的业务目标，这些资金可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得。由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。如果我们不能及时或按我们可以接受的条款获得足够的资金，我们可能被要求延迟、限制、减少或终止一个或多个候选产品或发现阶段计划的临床前研究、临床试验或其他开发活动，或者延迟、限制、减少或终止我们建立销售和营销能力或其他可能是将任何候选产品商业化所必需的活动(如果获得批准)。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售股权或可转换为股权的证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如产生额外债务、出售或许可我们的资产、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时或在我们可接受的条件下通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

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与产品开发和监管审批相关的风险

我们的开发工作还处于早期阶段。我们的业务取决于我们通过临床前研究和临床试验推动我们当前和未来的候选产品、获得市场批准并最终将其商业化的能力。如果我们无法做到这一点，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

我们的临床开发工作处于早期阶段，我们的临床候选产品处于早期临床试验阶段。此外，我们有一系列处于临床前开发不同阶段的项目，其中一些可能永远不会进入临床阶段的开发。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。我们预计这种情况在很多年内都不会发生。我们目前没有从任何产品的销售中获得收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。

我们的每一项计划和候选产品都需要额外的临床前和/或临床开发、多个司法管辖区的监管批准、获得制造供应、产能和专业知识、建立商业组织或成功地外包商业化、大量投资和重大营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。我们的候选产品必须获得FDA或其他前美国监管机构的营销授权，然后才能将我们的候选产品商业化。

我们候选产品的临床和商业成功将取决于以下几个因素：

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如果我们不能及时或根本地在这些因素中的一个或多个方面取得成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。如果我们无法将我们的候选产品推进到临床开发，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遭遇重大延误，我们的业务将受到实质性的损害。

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临床前和临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成当前候选产品或任何未来候选产品的开发和商业化过程中产生额外的费用或遇到延迟，或最终无法完成。

我们所有的候选产品都处于临床或临床前开发阶段，他们失败的风险很高。我们目前完全依赖GTP进行临床前和IND使能研究。我们无法预测我们的任何候选产品何时或是否会获得监管部门的批准。为了获得将任何候选产品商业化所需的监管批准，我们必须通过广泛的临床前研究和漫长、复杂且昂贵的临床试验来证明我们的候选产品在人体上是安全有效的。例如，我们用于治疗GM1的PBGM01的IND最初被临床搁置。即使FDA取消了对PBGM01的IND的临床持有，其他未来的候选产品可能在未来受到临床持有的影响。临床测试可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。我们将依靠CRO为我们的临床候选产品进行临床开发。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验或早期临床试验的结果，包括早期生物标记物数据，可能无法预测后期临床试验或我们临床试验的后期队列的结果。早期临床试验，特别是早期临床试验的初始队列，通常比后期临床试验或同一临床试验的后期队列招募的患者要少得多，而且可能不像大型试验那样具有预测性。我们可能无法建立相关监管机构认为具有临床意义的临床终点，或就临床试验设计的其他方面达成一致。此外，临床试验在测试的任何阶段都可能失败。早期临床试验和后期临床试验在试验设计上的差异使得很难将早期临床试验的结果外推到后期临床试验。此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的上市批准。生物技术行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或安全性状况不佳。通常，通过临床试验的候选产品的失败率很高。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准为产品，也不能保证我们未来的任何临床试验最终会成功或支持我们当前或任何未来候选产品的临床开发。

我们或我们的合作者可能会在启动或完成临床试验方面遇到延迟。我们或我们的合作伙伴还可能在我们可能进行的任何未来临床试验期间或因此而经历许多不可预见的事件，这些试验可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的临床候选产品或任何未来候选产品商业化的能力，包括：

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患者登记是临床试验时间安排中的一个重要因素，受许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质、我们登记的临床地点的数量和位置、患者与临床地点的接近程度、试验的资格和排除标准、临床试验的设计、无法获得和维护患者的同意、登记的参与者在完成之前退出的风险、相互竞争的临床试验和临床医生以及患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法的潜在优势的看法，包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药或治疗生物制剂。此外，我们希望依靠我们的合作者、CRO和临床试验站点来确保我们未来的临床试验正确和及时地进行，包括患者登记过程，并且我们对它们的表现的影响有限。此外，如果治疗医生遇到与招募患者参加我们候选产品的未来临床试验相关的未解决伦理问题，而不是开出已建立安全性和有效性概况的现有治疗方案，我们可能会遇到延误。例如，在我们的FTD试验中，治疗符合条件的患者的医生可能会选择使用我们竞争对手的替代治疗方法，如果这些竞争对手在我们的计划之前获得监管部门的批准，而不是登记参加我们的临床试验。

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如果临床试验被我们、进行此类试验的机构的IRBs、FDA或其他监管机构暂停或终止，或者如果临床试验被独立数据监测委员会建议暂停或终止，我们也可能遇到延迟。暂停或终止临床试验的原因有很多，包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用产品或治疗的益处、未能建立或实现具有临床意义的试验终点、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。由于中期结果不明确或负面，临床研究也可能被推迟或终止。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，FDA或其他监管机构可能不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，或者即使在他们审查并评论了我们的临床试验设计后，也可能改变批准要求。

如果我们在临床测试或营销审批方面遇到延误，我们的产品开发费用将会增加。我们不知道我们的任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并损害我们的业务和运营结果。我们临床开发计划的任何延误都可能严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

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早期临床前研究或临床试验的成功可能不代表后来的临床前研究和临床试验取得的结果。

进行临床前试验是一个漫长、耗时和昂贵的过程。根据程序的类型、复杂性和新颖性，这种测试的时间长度可能会有很大不同，每个程序通常可以是几年或更长时间。与我们正在进行临床前测试和研究的项目相关的延迟可能会导致我们产生额外的运营费用。在我们正在进行或未来的临床试验中，我们可能会遇到意想不到的或不利的结果。我们将被要求通过充分设计和执行的临床试验证明，我们的候选产品是安全有效的，具有良好的益处-风险概况，可用于其目标适应症，然后我们才能寻求监管机构对其商业销售的批准。我们最初的临床试验是从相对较小的队列开始的，然后在随后的队列中扩大规模。如果在早期队列中出现安全问题，我们可能会被推迟或阻止随后扩展到更大的试验队列。其他人进行的早期基因治疗临床试验也使用腺相关病毒或AAV载体。然而，这些研究不应被视为我们计划的临床试验将成功的证据。以前试验的试验设计和结果不一定能预测我们未来的临床试验设计或结果，我们可能观察到的初步积极结果可能不会在对完整试验数据进行全面分析后得到证实。此外，我们在临床前动物模型中为我们的候选产品观察到的积极结果可能不能预测我们未来的人类临床试验。我们的候选产品也可能无法在临床开发的后期阶段显示出所需的安全性和有效性，即使它们成功地通过了初步临床试验。

我们或我们的合作伙伴不时宣布或公布的临床试验的初步、主要或中期数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们不时地公开临床试验的初步、主要或中期数据，包括初步的生物标记物数据。临床试验的初步数据或背线数据仍然受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据与之前公布的初步数据或背线数据有实质性差异。我们可能完成的临床试验的中期数据也面临这样的风险，即随着受试者登记的继续和更多数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看初步数据、背线数据和中期数据。初步、背线或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。

如果我们不能在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的预期发展目标，我们产品的商业化可能会被推迟。

我们不时地评估各种科学、临床、监管、制造和其他产品开发目标的完成时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成临床前研究和临床试验，发布此类研究的数据，以及提交监管文件，包括IND提交。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑都是建立在各种假设的基础上的，将来也是如此。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。在我们进行的任何未来临床试验期间，或由于我们进行的任何临床试验，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些试验可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化。

基因治疗是一项新技术，这使得很难预测产品候选开发的时间和成本，并随后获得监管部门的批准。目前，只有数量有限的基因治疗产品在美国和外国获得批准。

我们目前的候选产品是基于基因治疗技术，我们未来的成功取决于这种新的治疗方法的成功开发。我们开发的任何新的候选基因治疗产品的监管要求并不完全明确，可能会发生变化。FDA和前美国监管机构的临床研究要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，根据产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场而有很大不同

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潜在的产品。与其他更知名或经过广泛研究的候选产品相比，像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能更昂贵，花费的时间也更长。此外，由于我们正在开发针对疾病的新疗法，在这些疾病中，几乎没有使用新终点和新方法的临床经验，FDA或类似的外国监管机构可能不会考虑临床试验终点来提供具有临床意义的结果的风险增加，由此产生的临床数据和结果可能更难分析。到目前为止，只有有限数量的基因治疗产品在美国和其他国家获得批准，这使得我们很难确定我们的候选产品需要多长时间或多少成本才能在美国或其他司法管辖区获得监管批准。此外，前美国监管机构的批准可能并不表明FDA可能需要批准什么，反之亦然。

我们的候选产品可能会导致不良和不可预见的副作用，这可能会推迟或阻止它们进入临床试验或监管批准，限制商业潜力或导致重大负面后果。

虽然已经开发了新的AAV载体来减少之前报道的第三方基因治疗中的副作用，但基因治疗仍然是一种相对较新的疾病治疗方法，可能会产生更多的副作用。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，接触基因治疗产品后还存在延迟不良事件的潜在风险。

例如，在我们对PBKR03的临床研究中，为了减少运营费用，我们已经停止了进一步的临床开发，并正在探索这一资产的战略替代方案，一名患者经历了急性交通性脑积水的4级严重不良事件。基因治疗产品治疗可能出现的其他副作用包括给药后早期的免疫反应，虽然不一定对患者的健康不利，但可能会大大限制治疗的有效性。例如，在之前涉及AAV载体用于基因治疗的第三方临床试验中，一些受试者经历了T细胞免疫反应的发展，在载体进入靶细胞后，细胞免疫反应系统触发激活的T细胞清除转导细胞。最近涉及大剂量AAV载体的其他临床试验也导致了肝脏损伤和死亡。此外，在注射任何AAV载体后，患者可能会出现针对所注射载体的NAB。其他临床前研究表明，大剂量AAV给药可能会导致背根神经节变性而导致毒性。我们的PBGM01和PBFT02候选产品的NHP毒理学初步结果表明，三叉神经节和背根节具有毒性。根据这些结果，如果我们的载体在其他项目中显示出类似的效果，我们可能会决定或被要求进行额外的临床前研究，或者停止或推迟我们候选产品的进一步临床开发。

除了候选产品引起的副作用外，给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。我们的每一种临床候选产品都有望使用ICM管理。虽然这种给药方法已经存在几十年了，但它在治疗中的应用相对较新，目前还没有批准使用ICM给药的治疗方法，而且它可能被认为比更常见的给药方法(如静脉注射)具有更大的风险。如果发生任何此类不良事件，我们的临床试验可能会暂停或终止。如果我们不能证明任何不良事件不是由药物或给药过程或相关程序引起的，FDA或前美国监管机构可以命令我们停止任何或所有目标适应症的候选产品的进一步开发或拒绝批准。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件都与产品无关，此类事件也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求不启动、推迟、暂停或终止我们任何候选产品的任何未来临床试验，该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何这些候选产品创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，FDA可以要求我们采用风险评估和缓解策略，或REMS，以确保产品的好处大于其风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南和

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与医疗从业者的沟通计划。此外，如果我们或其他人后来发现我们的候选产品造成了不良的副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

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任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

公众对基因药物的负面看法可能会对监管部门对我们潜在产品的批准和/或需求产生负面影响。

监管部门对我们潜在产品的批准和/或需求将在一定程度上取决于公众对使用基因药物预防或治疗人类疾病的接受程度。公众的态度可能会受到基因药物不安全、不道德或不道德的说法的影响，因此，我们的产品可能无法获得公众或医学界的接受。公众的不良态度可能会对我们招募临床试验的能力产生不利影响。此外，我们的成功将取决于医生开出处方，他们的患者愿意接受涉及使用我们可能开发的候选产品的治疗。

过去，有报道称遗传药物治疗有几种明显的副作用。例如，1999年，在使用腺病毒载体的基因治疗临床试验中，一名临床试验受试者死亡后，公众对基因治疗产生了强烈反对。后来发现，腺病毒可能会产生一种极端的免疫系统反应，可能危及生命。我们的首席科学顾问约翰·威尔逊博士是1999年试验的联合研究员，当时他是宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所的董事。我们的临床试验中的严重不良事件，或我们或我们的竞争对手进行的其他涉及基因疗法的临床试验，即使最终不能归因于相关的候选产品，以及由此产生的宣传，可能会导致政府监管增加，不利的公众认知，以及我们候选产品临床测试或批准的潜在监管延迟。

作为一个组织，我们设计和实施临床试验的经验有限，而且我们从未进行过关键的临床试验。未能充分设计试验或对试验设计的不正确假设可能会对启动试验、招募患者、完成试验或根据试验结果获得监管批准的能力产生不利影响，并导致增加或意外的成本。

临床试验的设计和实施是一个复杂的过程。作为一个组织，我们设计和实施临床试验的经验有限，而且我们可能无法成功或具有成本效益地设计和实施达到我们期望的临床终点的临床试验，甚至根本不能。设计不佳的临床试验可能会推迟甚至阻止试验的启动，可能会导致招募患者的难度增加，可能会使根据研究结果获得监管部门对候选产品的批准变得更加困难，或者即使候选产品获得批准，也可能会使产品成功商业化或从第三方付款人那里获得补偿变得更加困难。此外，设计不好的试验可能效率低下或成本更高，或者我们可能错误地估计实施临床试验的相关费用，这可能导致资金短缺。

我们寻求治疗的疾病的发病率和流行率都很低，而且可能很难识别患有这些疾病的患者，这可能会导致我们试验的登记延迟或商业收入放缓(如果获得批准)。

基因定义的疾病通常发病率和流行率都很低，特别是我们目前的候选产品所针对的那些。例如，我们估计GM1在美国的发病率约为每100,000名活产儿中就有1名，美国约有3,000至6,000人患有FTD-GRN。目前还没有对GM1进行强制性筛查。如果没有强制性的筛查，我们可能很难确定

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有足够数量的合格患者来进行我们的临床试验。这些可能是及时招募和登记足够数量的符合条件的患者参加我们的试验的重大障碍。此外，我们预计将在一定程度上依赖我们与孤儿疾病中心和其他患者权益倡导团体的关系来帮助确定符合条件的患者，而这些关系的任何恶化都可能阻碍我们成功招募患者的能力。患者入选可能受到其他因素的影响，包括：

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我们无法为我们计划的临床试验招募足够数量的这些疾病患者，这将导致重大延误，并可能要求我们不能启动或完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

此外，我们对患有GM1、FTD和我们的其他候选产品的人数，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者的预测，都是基于估计，包括我们委托的第三方分析。我们候选产品的总潜在市场机会最终将取决于我们每个候选产品的最终批准产品标签，如果我们的候选产品在我们的目标适应症下被批准销售，医学界和患者准入的接受度，药品定价和报销。全球的患者数量可能会低于预期，患者可能无法以其他方式接受我们的产品治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。我们的产品可能是一次性给药，这意味着参加我们临床试验的患者如果获得批准，可能没有资格以商业方式接受我们的产品，从而导致收入潜力降低。

即使我们完成了必要的临床试验，我们也无法预测我们何时或是否会获得监管部门的批准，将候选产品商业化，而且批准的范围可能比我们寻求的更窄。

在商业化之前，我们的候选产品必须根据美国的BLA获得FDA和类似的前美国监管机构的批准。无论是在美国还是在国外，获得营销批准的过程都是昂贵的，如果真的获得了批准，也需要数年时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。未能获得候选产品的营销批准将阻止我们将候选产品商业化。我们还没有从任何司法管辖区的监管机构那里获得销售我们的任何候选产品的批准。我们公司在提交和支持获得上市批准所需的申请方面没有经验。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每个治疗适应症的支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得上市批准，还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施。我们的候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业用途。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。

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我们候选产品的审批可能会因多种原因而延迟或被拒绝，包括以下原因：

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监管机构也可以批准具有比要求更有限的适应症的候选产品，或者他们可能会以狭窄的适应症、警告或REMS的形式施加重大限制。这些监管机构可能会要求使用条件方面的预防或禁忌症，或者他们可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现批准。此外，监管机构可能不会批准对我们的候选产品成功商业化所必需或可取的产品标签声明。上述任何情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成重大损害，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，监管当局可能要求同时批准配套的诊断设备。对于我们的候选产品，可能有必要使用FDA批准或FDA批准的诊断测试来诊断患者或确保在试验对象中安全有效地使用候选产品。FDA将这类测试称为体外配对诊断设备。FDA已经发布了指导意见，描述了该机构目前对体外伴随诊断设备的开发和监管的想法。最终指南明确了一个政策立场，即当体外诊断设备对治疗产品的安全和有效使用至关重要时，FDA通常将要求在FDA批准治疗产品的同时批准或批准该诊断设备。在这一点上，还不清楚FDA将如何将这一政策应用于我们目前或未来的基因治疗产品候选产品。FDA是否应该认为用于诊断我们疗法患者的基因测试是体外伴随诊断要求

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在获得FDA批准或批准的情况下，我们在获得我们候选产品的BLA批准方面可能会面临重大延误或障碍。

FDA和前美国监管机构在监管基因治疗方面表现出了谨慎。对基因治疗和基因测试的伦理和法律担忧可能会导致对我们候选产品的开发和商业化产生额外的法规或限制，这可能很难预测。

FDA和美国联邦和州一级的前美国监管机构、美国国会委员会和外国政府都表示有兴趣进一步监管生物技术行业，包括基因治疗和基因测试。任何此类进一步的规定可能会推迟或阻止我们的部分或全部候选产品的商业化。

美国和国外对基因治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。除了FDA，我们计划进行临床试验的每个机构的机构生物安全委员会和IRB都需要审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)内的组织和高级治疗办公室整合了对基因治疗和相关产品的审查，细胞、组织和基因治疗咨询委员会就其审查向CBER提供建议。其他人进行的基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们任何候选产品的批准要求。

这些监管审查委员会和咨询小组及其发布的新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究或试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推进我们的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组进行协商，并遵守适用的指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止此类候选产品的开发。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。由于监管审批程序增加或延长或对我们候选产品开发的进一步限制而导致的延误可能代价高昂，并可能对我们及时完成临床试验和将我们当前和未来的候选产品商业化的能力产生负面影响。

FDA和其他政府机构的资金变化可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品和服务的开发或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关门，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止重要活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果未能在外国司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在海外销售，并将限制我们充分发挥其市场潜力的能力。

为了最终在任何特定的外国司法管辖区销售我们的任何候选产品，我们必须在每个司法管辖区建立和遵守关于安全性和有效性的众多和不同的法规要求。即使获得美国FDA的批准，也不能确保监管机构在

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其他国家或司法管辖区。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。审批流程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。外国监管机构的审批过程涉及与FDA审批相关的所有风险。此外，基因治疗产品被认为是转基因生物或转基因产品，在每个国家都有这样的监管。转基因产品类型的指定以及随后的处理和处置要求可能因国家而异，在整个欧盟也是不同的。满足每个特定国家的要求并获得在这些国家开始临床试验的批准，可能会导致临床试验的开始、进行或完成的延迟。我们没有任何候选产品在包括国际市场在内的任何司法管辖区获得批准销售，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验，预计将依赖第三方顾问。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们实现产品全部市场潜力的能力将无法实现。

我们可能不会成功地建立一个额外的候选产品渠道。

我们的商业模式以开发中枢神经系统疾病患者的治疗为中心，通过建立有重点的选择标准来选择、开发和推进候选产品，我们相信这些候选产品将通过开发进入商业化而具有很高的技术和监管成功概率。除了我们通过与宾夕法尼亚大学的GTP合作建立的候选产品管道之外，我们可能无法继续识别和开发新的候选产品。即使我们成功地继续建立我们的流水线，我们确定的潜在候选产品可能不适合临床开发。例如，它们可能被证明具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是将获得上市批准并获得市场接受的药物。如果我们不根据我们的方法成功地开发候选产品并将其商业化，我们将无法在未来期间获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格产生不利影响。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们目前完全依赖与GTP和宾夕法尼亚大学的合作进行临床前研究和开发计划，包括为我们的临床候选产品和我们近期的未来管道发现、临床前开发和进行所有使能IND的研究。宾夕法尼亚州立大学未能或延迟履行其根据协议对我们承担的全部或部分义务，双方合作破裂，或完全或部分失去这种关系，都将对我们的业务造成实质性损害。

我们与宾夕法尼亚大学的合作对我们目前的临床前渠道至关重要。我们于2020年5月与宾夕法尼亚大学的GTP签订了修订和重述的研究、合作和许可协议，随后进行了修订，或宾夕法尼亚大学协议，以发现和开发某些基于AAV载体的疗法，根据此类合作开发的产品目前代表了我们的所有产品线和研究计划。我们目前完全依赖宾夕法尼亚大学的GTP进行我们所有的临床前研究和开发能力，特别是在约翰·威尔逊博士的指导下的GTP。根据宾夕法尼亚大学协议，宾夕法尼亚大学的GTP负责发现、临床前开发活动，包括所有支持IND的非临床研究和研究级制造，以及资助研究计划中规定的其他合作活动。在某些情况下，任何一方都有权根据《宾夕法尼亚协定》的条款终止合作。如果宾夕法尼亚大学的GTP延迟或未能履行其在《宾夕法尼亚协议》下的义务，不同意我们对合作条款或我们的发现计划的解释，或者终止我们现有的协议，我们的候选产品管道将受到严重不利影响，我们的前景将受到实质性损害。

根据宾夕法尼亚协议，我们有能力获得针对中枢神经系统适应症的额外基因治疗产品的独家权利，研究资助部分的期限将于2026年8月到期。此外，根据发现计划，我们有权为我们的候选产品获得新技术，该计划目前也将于

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2026年8月。大适应症探索性研究计划(最初是TLE)的期限将于2024年8月到期。如果我们寻求延长或更改我们的合作条款，我们将需要谈判达成一项新的或修订的协议，而这些协议可能不会以同样有利的条件提供给我们，如果有的话。宾夕法尼亚州立大学还与包括我们的某些竞争对手在内的第三方进行了合作，解决了我们合作范围之外的目标和疾病迹象。因此，宾夕法尼亚大学在优先事项和资源方面可能存在利益冲突。我们可能与宾夕法尼亚大学在解释宾夕法尼亚大学协议、使用资源或其他方面存在分歧，这可能会导致我们与宾夕法尼亚大学的关系恶化。因此，宾夕法尼亚州立大学可能会减少他们对我们项目的关注，并减少分配给我们的资源，这可能会推迟或终止我们通过临床前研究推进候选产品的能力。此外，如果威尔逊博士离开宾夕法尼亚大学或以其他方式不再有意义地参与我们的工作，我们的临床前研发能力可能会大幅下降。

此外，根据《宾夕法尼亚协定》，宾夕法尼亚州立大学主要负责起诉和维护我们许可的知识产权，而它可能无法适当地起诉、维护或捍卫此类知识产权。在这种情况下，如果我们无法以其他方式维护或捍卫此类知识产权，我们可能面临知识产权的潜在无效或受到诉讼或仲裁，任何这些都将是耗时和昂贵的。为了执行《宾夕法尼亚协定》规定的授权知识产权，我们需要与宾夕法尼亚大学进行协调，这可能会减缓或阻碍我们执行授权知识产权的能力。在这种情况下，我们可能面临更激烈的竞争，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们依靠第三方进行临床前研究和临床试验，并依靠他们为我们完成其他任务。如果这些第三方不能成功履行合同职责、在预期期限内完成或遵守监管要求，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

虽然我们招募了一支在临床试验方面有经验的团队，但作为一家公司，我们在进行临床试验方面的经验有限。此外，我们目前完全依赖宾夕法尼亚大学进行我们的发现和临床前研究，并将继续依赖医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方或我们的CRO为我们的候选产品进行临床试验。我们预计将在很大程度上依赖这些各方为我们的候选产品执行临床前和临床试验，并仅控制其活动的某些方面。如果这些参与方减少我们的候选产品活动的工作和资源水平，优先考虑与我们的竞争对手的工作，或者如果我们与这些参与方之间发生纠纷，他们可能无法满足我们的预期最后期限或为我们的监管备案提供足够的材料。然而，我们将负责确保我们的每一项临床前和临床试验都是根据适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会减轻我们的监管责任。对于我们在进行临床前研究和临床试验期间的任何违反法律和法规的行为，我们可能会受到警告信或执法行动，其中可能包括最高达刑事起诉的民事处罚。

我们、宾夕法尼亚大学和我们的CRO将被要求遵守法规，包括进行、监测、记录和报告临床前和临床试验结果的CCP，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险并保护他们的权利。这些规定由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构对临床开发中的任何药物执行。FDA通过对临床试验赞助商、主要研究人员和试验地点的定期检查来执行CGCP法规。如果我们或我们的CRO未能遵守适用的CCCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们未来的任何临床试验是否符合CCCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规要求生产的候选产品进行。我们的CRO未能或我们的CRO未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程，也可能使我们受到执法行动的影响。

尽管我们目前正在设计并打算继续为我们的候选产品设计我们计划的临床试验，但在可预见的未来，CRO将进行我们所有计划的临床试验。因此，我们开发计划的许多重要方面，包括它们的实施和时机，都将不在我们的直接控制范围之内。我们对第三方的依赖

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与我们完全依靠我们自己的工作人员相比，各方进行未来的临床前研究和临床试验还将导致对通过临床前研究和临床试验开发的数据的管理的日常控制减少。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果CRO需要更换，或者如果CRO获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程、法规要求或其他原因而受到影响，与CRO相关的任何临床前研究或临床试验都可能被延长、推迟或终止。在这种情况下，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的财务业绩和我们候选产品在主题指示方面的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会推迟。

我们依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方未按合同要求履行、未能满足法律或法规要求、错过预期截止日期或终止合作关系，我们的开发计划可能会被推迟，从而对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生潜在的实质性和不利影响。

我们依赖第三方临床研究人员、CRO、临床数据管理组织和顾问来协助或提供我们候选产品的临床试验的设计、实施、监督和监控。由于我们依赖并打算依赖这些第三方，将没有能力独立进行所有临床试验，因此与我们自己进行临床试验相比，我们对临床试验的时间、质量和其他方面的控制将较少。这些调查人员、CRO和顾问将不是我们的员工，我们将对他们用于我们项目的时间和资源进行有限的控制。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中耗费时间和资源。我们可能与之签约的第三方在进行我们的临床试验时可能不勤奋、谨慎或不及时，导致临床试验延迟或不成功。

如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者如果这些第三方没有履行他们的合同职责，不满足进行临床前研究或临床试验的法律和法规要求，或者不能在预期的最后期限内完成，我们的临床开发计划可能会被推迟，并以其他方式受到不利影响。无论如何，我们将负责确保我们的每一项临床前研究和临床试验都是按照试验的一般调查计划和方案以及适用的法律和法规要求进行的。FDA一般要求根据GLP进行临床前研究，并根据CCP进行临床试验，包括设计、进行、记录和报告临床前研究和临床试验的结果，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保临床试验参与者的权利、完整性和保密性受到保护。我们对我们无法控制的第三方的依赖不会解除我们的这些责任和要求。由于我们对第三方的依赖，我们的临床前研究或临床试验出现任何不利的发展或延迟，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们与这些第三方CRO或其他机构的任何关系终止，我们可能无法达成替代安排或以商业上合理的条款这样做。更换或增加额外的CRO会带来额外的成本，并且需要管理时间和精力。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性的不利影响。

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我们未来可能会与其他第三方合作，发现、开发我们的候选产品并将其商业化。如果我们当前或未来的任何合作伙伴根据我们的合作协议停止开发工作，或者如果这些协议中的任何一个被终止，这些合作可能无法产生商业产品，并且我们可能永远不会收到这些协议下的里程碑付款或未来的版税。

我们未来可能会进入第三方合作，进行其他治疗技术或候选产品的研究、开发和商业化。生物技术公司可能是我们未来在任何营销、分销、开发、许可或更广泛的合作安排方面的合作伙伴。

对于未来的任何合作协议，我们预计将对我们的合作者致力于我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。此外，我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。

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我们未来可能与候选产品进行的合作可能会给我们带来以下风险：

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​

由于上述原因，未来的任何合作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致我们的候选产品的开发或商业化。如果我们的合作伙伴参与业务合并，我们对产品开发或商业化计划的持续追求和重视可能会被推迟、减少或终止。根据我们当前或任何未来的合作协议，任何未能成功开发我们的候选产品或将其商业化的情况都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大和不利的影响。

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此外，如果我们现有或未来的任何合作伙伴终止合作协议，我们可能会被迫独立开发我们的候选产品和研究项目，包括资助临床前研究或临床试验、承担营销和分销成本以及维护和保护知识产权，或者在某些情况下完全放弃候选产品，其中任何一项都可能导致我们的业务计划发生变化，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能无法成功地找到更多的合作伙伴来继续开发我们的某些候选产品，或者成功地将某些适应症商业化或在市场上竞争。

我们可能会决定与更多的制药和生物技术公司合作，开发我们的一些候选产品，并可能将其商业化。特别是，我们最近宣布，我们正在为我们的MLD和Krabbe临床项目寻找战略合作伙伴。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。任何新协作的条款对我们来说都可能不是最优的，例如，如果候选产品的开发或审批被推迟、已批准候选产品的销售达不到预期或协作者终止协作，我们可能无法维持任何新协作。此外，最近大型制药公司之间的大量业务合并导致未来潜在合作伙伴的数量减少。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争药物的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点以及行业和市场条件的情况下对这种所有权提出挑战，就可能存在这种不确定性。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们进行的协作对我们的候选产品更具吸引力。我们可能建立的任何其他合作或其他安排的条款可能对我们不利。

根据现有的合作协议，我们也可能会受到限制，不能与潜在的合作伙伴就某些条款签订未来协议。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法及时、以可接受的条款谈判更多的合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

我们可能与我们的合作者发生冲突，这可能会延迟或阻止我们候选产品的开发或商业化。

我们可能会与包括宾夕法尼亚大学在内的合作伙伴发生冲突，例如在解释临床前或临床数据、里程碑的实现、合同义务的解释、服务付款、开发义务或在我们合作期间开发的知识产权所有权方面的冲突。如果与我们的任何合作者(包括宾夕法尼亚大学)发生任何冲突，该合作者的行为可能会违反我们的最佳利益。任何此类分歧都可能导致以下一种或多种情况，每一种情况都可能延迟或阻止我们候选产品的开发或商业化，并反过来阻止我们产生收入：合作者不愿意向我们支付我们认为在合作下应向我们支付的里程碑式的付款或版税，这可能需要我们筹集额外的资本；由于我们的合作活动而产生的知识产权所有权的不确定性，可能会阻止我们进入更多的合作；

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合作者不愿在产品的开发或制造中进行合作，包括向我们提供产品数据或材料；合作者不愿随时向我们通报其开发和商业化活动的进展情况，或不允许公开披露这些活动的结果；任何一方启动诉讼或替代争议解决方案以解决争议；或任何一方试图终止相关协议。

我们未来可能会寻求进行战略交易，以获得或许可新产品、候选产品或技术。如果我们无法成功完成此类交易，或无法实现此类交易的好处，可能会对我们开发和商业化候选产品的能力产生不利影响，影响我们的现金状况，增加我们的支出，并给我们的管理层带来重大干扰。

我们可能会不时考虑战略交易，例如额外的合作、公司收购、资产购买、合资企业和新产品、候选产品或技术的许可，我们认为这些交易将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购具有前景的市场或技术的资产，如果我们不能成功地将它们与我们现有的技术相结合，我们可能无法实现收购这些资产的好处。我们可能会在开发、测试、制造和营销因战略收购而产生的任何新产品时遇到许多困难，这些新产品会推迟或阻止我们实现预期的好处或增强我们的业务。

我们不能向您保证，在任何此类战略交易之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易是合理的。例如，此类交易可能要求我们产生非经常性或其他费用，增加我们的短期和长期支出，并对整合或实施构成重大挑战，或扰乱我们的管理或业务。这些交易将导致许多运营和财务风险，包括暴露于未知债务、中断我们的业务、转移我们管理层的时间和注意力以管理合作或开发收购的产品、候选产品或技术、为支付交易对价或成本而产生的巨额债务或稀释发行的股权证券、高于预期的收购或整合成本、资产或商誉或减值费用的减记、摊销费用增加、促进交易或合并任何收购业务的运营和人员的困难和成本、与主要供应商的关系减损。由于管理层和所有权的变化以及无法留住任何被收购企业的关键员工，任何被收购企业的制造商或客户。

因此，虽然不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何交易，但我们确实完成的任何交易可能会受到前述或其他风险的影响，并将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。相反，任何未能达成对我们有利的战略交易都可能推迟我们候选产品的开发和潜在的商业化，并对任何进入市场的候选产品的竞争力产生负面影响。

与制造业相关的风险

基因疗法是新颖、复杂和难以制造的。我们可能会遇到制造问题，导致我们的开发或商业化计划延迟或以其他方式损害我们的业务。

我们目前依赖第三方来开发、制造和测试我们的候选产品的临床用品，包括用于管理我们的候选产品的材料。对于我们的初始临床试验，我们依赖Catalent Marland(前身为Paragon Bioscience)或Catalent的制造设施来供应我们的候选产品。作为一家公司，我们在开发制造设施方面的经验有限。如果或当我们决定建造自己的制造设施以满足长期商业市场供应时，我们可能会在建造工厂、建造新设施、将技术转移到设施或聘请专家来工作和运营设施方面面临延误，因此，我们的生产能力可能会受到限制。除了使用外部合同测试实验室外，我们还建立了内部测试业务来支持我们的临床前和临床制造，并建立了分析开发和流程开发能力来支持我们的流水线。用于生产我们的候选产品的制造工艺复杂、新颖，还没有经过商业用途的验证。许多因素可能导致生产中断，包括设备故障、设施污染、原材料短缺或

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污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断。

我们的候选产品需要比大多数小分子药物所需的加工步骤更复杂的加工步骤。此外，与小分子不同，像我们这样的生物的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，成品的分析可能不足以确保产品在各批次之间保持一致或将以预期的方式运行。因此，我们采用多个步骤来控制制造过程，以确保该过程一致地工作，并严格和一致地按照该过程制造候选产品。制造过程的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、低成品率、产品召回、产品责任索赔或库存不足。因此，我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，以一致和可接受的生产产量和成本满足FDA或其他适用的标准或规范。

此外，FDA和前美国监管机构可能会要求我们随时提交任何批次经批准的产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA或前美国监管机构可能会要求我们在该机构授权发布之前不要分发大量产品。制造过程中的轻微偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批次故障、低批次良率或产品召回。批次不合格、成品率低或产品召回可能会导致我们推迟产品发布或临床试验，这可能会给我们带来高昂的成本，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们或我们的第三方合作伙伴也可能在聘用和留住操作我们的制造流程所需的经验丰富的科学、质量控制和制造人员方面遇到问题，这可能会导致生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。

我们或我们的第三方合作者的制造工艺或设施中的任何问题都可能导致我们计划的临床试验延迟和成本增加，并可能使我们成为潜在合作伙伴(包括较大的生物技术公司和学术研究机构)的吸引力下降，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发项目。它还可能要求我们寻找替代的制造工艺，这可能是我们无法以有吸引力的条件获得的，或者根本没有。我们制造过程中的问题可能会限制我们满足未来市场对我们产品的潜在需求的能力。

更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品从临床前研究到后期临床试验，以获得潜在的批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中进行更改以努力优化过程和结果，这是很常见的。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。这些变化中的任何一项都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用使用改变工艺制造的材料进行的其他未来临床试验的结果。这样的变化还可能需要额外的测试、FDA通知或FDA批准。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟对我们候选产品的批准，并危及我们开始销售和创造收入的能力。

我们目前依赖并预计将继续依赖第三方制造商生产我们候选产品的临床供应，我们还没有与任何这样的制造商签订具有约束力的协议来支持商业化。基因治疗合同开发、制造和测试服务的竞争非常激烈。此外，这些制造商没有在商业层面生产我们的候选产品的经验，可能无法获得必要的监管批准，也无法在支持商业化所需的质量、数量、地点和时间上生产我们的候选产品。

虽然我们正在为某些临床制造活动建立制造能力，但我们目前没有计划为我们计划的临床项目独立制造大部分材料。我们目前

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对于我们的临床前研究和计划的临床试验材料的生产，包括用于管理我们的候选产品的材料，我们只能控制他们活动的某些方面，因此，我们将继续依赖于第三方。基因治疗合同的开发、制造和测试的竞争非常激烈。依赖第三方制造商可能会使我们面临与我们自己制造候选产品不同的风险，包括但不限于来自其他基因生物技术公司使用此类第三方制造商的潜在竞争。

虽然我们已经与Catalent达成协议，为我们的候选产品生产临床供应，但我们尚未确保我们的候选产品的商业批量生产能力。到目前为止，虽然我们与Catalent就专用洁净室套件达成了合作协议，但我们只与这样的制造商签订了支持我们临床研究的协议。我们可能无法与制造商谈判具有约束力的协议，以支持我们以商业上合理的条款进行潜在的商业化活动。

在我们的任何第三方制造商和供应商能够开始商业化生产我们的候选产品，包括用于管理我们候选产品的材料之前，他们必须向监管机构证明，我们候选基因治疗产品的计划化学、制造和控制符合特定要求。用于临床和商业用途的候选产品的制造必须符合cGMP和适用的前美国法规要求。CGMP要求管理质量控制和文件政策和程序。为了遵守cGMP和前美国的法规要求，我们需要在生产、记录保存和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保我们的候选产品符合适用的规格和其他要求。我们的第三方制造商还必须向FDA和前美国监管机构证明，他们可以根据cGMP要求制造候选产品，作为FDA或类似的前美国监管机构对候选产品进行审批前检查的一部分。未能通过审批前检查可能会大大推迟我们在各自司法管辖区以及FDA和前美国监管机构对我们的候选产品进行试验的能力。如果我们的任何第三方制造商未能遵守这些要求，我们将受到可能的监管行动，这可能会限制我们被允许销售产品的司法管辖区。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到实质性的损害。

此外，我们的第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应产生重大不利影响。

即使我们的第三方制造商遵守适用的法规要求，我们也不能向您保证，他们将能够及时或经济地成功制造更大规模的其他候选产品，或者根本不能。如果他们不能成功地扩大我们的制造规模或产能，我们候选产品的开发、测试和临床试验可能会被推迟或不可行，任何最终产品的监管批准或商业推出可能会推迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。

我们的第三方制造商和供应商使用生物材料，并可能使用危险材料，任何与这些材料的不当处理、储存或处置有关的索赔都可能耗时或代价高昂。

我们的第三方制造商和供应商可能使用危险材料，包括可能对人类健康和安全或环境造成危险的化学品、生物制剂和化合物。我们的第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置。遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生

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如果受到污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。

我们第三方制造过程中的任何污染，原材料、劳动力或试剂的短缺，或者我们的任何关键供应商未能交付我们平台的必要组件，都可能导致我们的临床开发或营销计划延迟。

鉴于生物制品生产的性质，存在污染的风险。任何污染都可能对我们或我们的第三方供应商按计划生产我们的基因疗法的能力造成实质性的不利影响，因此可能损害我们的运营结果并造成声誉损害。

我们的第三方供应商制造过程中所需的原材料来自生物来源。我们不能保证我们的第三方供应商拥有或将能够以商业合理的条款获得这些来自生物来源的材料的足够权利。这种原材料很难获得，也可能受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我们的候选产品的制造中使用生物衍生物质可能会对我们的候选产品的临床和商业生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的运营结果和开发时间表产生实质性的不利影响。

我们依赖第三方供应商提供和制造我们技术的某些组件。如果我们从供应商那里采购这些材料组件的能力受到损害，我们持续运营的能力将受到损害，直到找到替代供应商、获得资格并进行测试，这可能会限制我们为候选产品生产临床和商业供应的能力，并损害我们的业务。

我们依赖第三方供应商提供用于生产我们候选产品的材料，失去这些第三方供应商或他们无法向我们提供足够的材料可能会损害我们的业务。

我们依赖第三方供应商提供生产我们的候选产品所需的某些材料和组件，包括用于管理我们的候选产品的材料。我们对这些第三方供应商的依赖以及我们在获得充足的材料供应方面可能面临的挑战涉及几个风险，包括对定价、供应、质量和交货时间表的有限控制。用于制造基因治疗产品的某些原材料的需求很大，但供应有限。作为一家小公司，我们的谈判筹码是有限的，我们可能会获得比我们规模更大的竞争对手更低的优先级。我们不能确定我们的供应商是否会继续向我们提供我们需要的这些原材料的数量，或者满足我们预期的规格和质量要求。有限或独家来源的原材料的任何供应中断都可能严重损害我们制造候选产品的能力，直到找到新的供应来源(如果有的话)并获得资格。我们可能无法在合理的时间内或在商业上合理的条件下找到足够的替代供应渠道。我们供应商的任何表现失误都可能推迟我们候选产品的开发和潜在的商业化，包括限制临床试验和监管批准所需的供应，这将对我们的业务产生重大不利影响。

与商业化相关的风险

在技术快速变化的环境中，我们面临着激烈的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门的批准，或者开发比我们更先进或更有效的疗法或技术，这可能会损害我们的业务和财务状况，以及我们成功营销或商业化我们候选产品的能力。

生物技术和制药行业，包括基因药物领域，以快速变化的技术、竞争和对知识产权的高度重视为特点。我们知道有几家公司专注于开发各种适应症的基因疗法，还有几家公司正在研究修改基因和调节基因表达的方法。我们还可能面临来自大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构的竞争。

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对于GM1的治疗，目前还没有获得批准的疾病修正疗法。我们认为我们治疗GM1的PBGM01最直接的竞争对手是Lysogene、S.A或Lysogene。Lysogene正在进行1/2期临床试验，通过ICM对早期和晚期婴儿GM1进行基因治疗。

对于FTD的治疗，目前还没有批准的疾病修正疗法。我们认为，在治疗FTD-GRN的PBFT02方面，我们最直接的竞争对手是Alector，Inc.(与葛兰素史克公司合作)，它正在登记使用人源化抗人类Sortilin单抗治疗FTD-GRN的3期临床试验，以及Prevail Treateutics Inc.(现在是礼来公司的一部分)，后者已经启动了FTD-GRN基因疗法的1/2期临床试验，预计将持续到2023年。其他几家公司，包括应用遗传技术公司(最近被Syncona收购)、Orchard Treeutics plc、Sinfonia Bitherpeutics、QurAlis和Aviado Treateutics正在使用基因疗法方法进行临床前研究，以治疗FTD-GRN患者。AviadoBio Ltd报告称，计划于2023年启动1/2阶段试验。德纳利治疗公司与武田药业有限公司合作，开始为他们的重组原颗粒蛋白招募1/2期临床试验，此外，他们的口服EIF2a调节剂已经处于1期临床试验。我们也知道在临床前开发中可能针对FTD-GRN患者的其他治疗方法。

我们的许多潜在竞争对手，无论是单独或与其战略合作伙伴一起，都比我们拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更大的研发、临床、商业和制造组织。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在数量较少的竞争对手身上。如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。竞争对手的产品获得FDA或其他监管机构批准的速度也可能比我们获得批准的速度更快，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的新技术或先进技术可能会使我们当前或未来的候选产品变得不经济或过时，我们可能无法成功地将我们的候选产品相对于竞争对手进行商业化。

我们的任何候选产品的商业成功将取决于它被医生、患者、第三方付款人和医学界其他人接受的程度。

对基因治疗的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们的产品。即使获得了美国FDA和其他前美国监管机构的必要批准，我们候选产品的商业成功在一定程度上也将取决于医生、患者(适用时包括护理人员)和医疗保健付款人对基因治疗产品的普遍接受程度，特别是我们的候选产品是否具有医疗必要性、成本效益和安全性。我们商业化的任何产品可能不会得到医生、患者、医疗保健支付者和医学界其他人的接受。如果这些产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。市场对基因治疗产品，特别是我们的候选产品的接受程度，如果被批准用于商业销售，将取决于几个因素，包括：

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即使一种潜在的产品在临床前研究和临床试验中表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受度也要在它推出后才能完全知道。

如果未来我们无法在美国或全球建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销我们的候选产品，如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功将其商业化，我们可能无法产生任何收入。

我们目前没有销售团队或营销团队负责我们任何可能获得监管批准的候选产品的销售、营销和分销。为了在批准后将任何候选产品商业化，我们必须在每个地区的基础上建立销售、报销、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务，但我们这样做可能不会成功。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，我们可能会决定建立一个具有技术专长和支持分销能力的内部销售团队，将我们的候选产品商业化，这将是昂贵和耗时的，并且需要我们的高管非常注意管理。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延迟都将对我们获得市场批准的任何候选产品的商业化产生不利影响。

对于我们所有或某些候选产品的商业化，我们可以选择在全球范围内或在逐个地区的基础上，与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。如果我们不能在需要时以可接受的条款达成此类安排，或者根本不能，我们可能无法成功地将我们的任何获得监管部门批准的候选产品商业化，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们没有成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究项目和产品上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法及时利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。我们临床候选产品的开发和正在进行的研究计划需要大量的资源。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

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有关知识产权的风险

如果我们无法为我们的产品和技术获得并保持专利保护或其他必要的权利，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，或者我们在许可专利下的权利不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们成功将我们的产品和技术商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得并维护对我们当前候选产品和未来产品的专有或知识产权保护，以及我们的核心技术，包括我们的制造技术。我们通过寻求、维护和捍卫我们的知识产权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的，努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和许可内的机会来发展、加强和保持我们在基因治疗领域的专利地位。此外，对于我们的一些候选产品，我们打算依靠通过稀有药物指定、数据独占和市场独家以及专利期限延长(如果可能)提供的监管保护。

目前，我们的大部分知识产权保护包括我们根据宾夕法尼亚协议从宾夕法尼亚大学获得的专利申请。正在授权的专利申请针对某些新的AAV衣壳、能够将某些基因输送到人类细胞以治疗中枢神经系统单基因疾病的重组AAV病毒或rAAV、使用rAAV治疗这些单基因疾病的方法以及我们的制造能力和相关技术的某些方面。

根据宾夕法尼亚协议，我们还可以选择在现有许可的基础上增加额外的知识产权。

我们的知识产权还包括我们独家拥有的一项专利申请，该专利申请涵盖了rAAV的制造工艺。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的对象。我们在市场上成功竞争所需的专利保护程度在某些情况下可能无法获得或受到严重限制，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们的任何许可专利申请将成熟为已颁发的专利，也不能保证任何此类专利一旦颁发，将包括足以保护我们当前和未来候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。此外，专利只能在已颁发专利的司法管辖区强制执行。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是其在美国首次非临时申请的20年后。根据适用的当地法律的规定，美国以外的专利的自然失效时间会有所不同，但通常是从最早的当地申请日期起20年。可能会有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。

此外，我们的独家许可证受到领域限制和保留的权利，这可能会对我们的竞争地位产生不利影响。我们获得许可的专利组合可能不会为我们提供充分和持续的专利保护，足以阻止其他公司将与我们的候选产品类似的产品商业化，包括此类产品的生物相似版本。此外，授权给我们的专利组合是或可能授权给我们许可领域之外的第三方，这些第三方可能拥有一定的强制执行权。因此，授权给我们的专利可能会在由另一被许可人提起或针对另一被许可人提起的诉讼中，或在另一被许可人为回应此类诉讼或其他原因而提起的行政诉讼中，面临被宣布无效或被狭义解释的风险。

其他方开发了可能与我们自己的技术相关或具有竞争力的技术，这些方可能已经或可能提交专利申请，或者可能已经或可能已经收到专利，声称发明可能与我们自己的专利申请或已颁发的专利中要求的发明重叠或冲突。科学文献中发表的发现往往落后于美国和其他司法管辖区的实际发现和专利申请

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通常要到提交申请后18个月才会发布，或者在某些情况下根本不会发布。因此，我们不能确切地知道，我们获得许可的专利和申请的发明人是第一个提出那些专利或未决专利申请中所声称的发明的人，还是他们第一个为这些发明申请专利保护的人。此外，我们不能向您保证与我们的许可专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到。如果存在这样的现有技术，它可以使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性和商业价值不能有任何确定的预测。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

此外，专利起诉过程既昂贵又耗时，我们或我们的许可人可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，最初提交审查的索赔的范围可能会在发出时大幅缩小，如果真的有的话。我们或我们的许可方也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法识别我们研发成果的可专利方面。我们不能保证我们将能够基于我们的研发努力寻求或获得额外的专利保护，或者我们产生的任何此类专利或其他知识产权将提供任何竞争优势。此外，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或控制专利的维护，包括我们从第三方许可的技术。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式提交、起诉或维护这些专利和申请。

即使我们获得了我们希望能够保持竞争优势的专利保护，专利的颁发也不是关于其发明性、范围、有效性或可执行性的决定性结论。第三方，包括竞争对手，可能会对其发明性、范围、有效性或可执行性提出质疑，这可能会导致此类专利的范围缩小、无效或无法强制执行。如果发布，我们的许可专利可能会在美国和国际市场的专利局受到挑战，或者在法庭上受到挑战。例如，我们可能会受到第三方向美国专利商标局或USPTO提交的现有技术的约束，质疑我们许可的专利的一项或多项权利要求一旦发布后的有效性。此类提交也可以在专利发布之前提交，从而排除了基于我们的一项未决许可专利申请授予专利的可能性。我们可能会卷入反对，复审，各方间审查，授权后审查，派生，干扰，或在美国或国外的类似程序，挑战我们已授权的专利的权利主张，一旦发布。此外，我们已经授权的专利一旦发布，可能会在法庭上受到挑战。竞争对手可能声称他们在我们的许可专利的发明人之前发明了这些专利或专利申请中要求的发明，或者可能已经在我们的许可专利的发明人之前提交了专利申请。竞争对手也可能声称我们侵犯了它的专利，因此我们不能实践我们授权的专利申请和专利中所声称的技术。因此，我们许可的专利的一个或多个权利要求可能会缩小或无效。在诉讼中，竞争对手可能会声称，如果我们的专利被颁发，出于多种原因，我们的专利无效。如果法院同意，我们将失去对这些受到质疑的专利的权利。

即使未受到挑战，我们的许可专利和未决专利申请(如果已发布)可能不会为我们提供任何有意义的保护，或阻止竞争对手围绕我们的专利声明进行设计，通过以非侵权方式开发类似或替代技术或疗法来规避我们的许可专利。例如，即使我们拥有有效且可强制执行的专利，如果对方能够证明他们在我们的申请日期之前将发明用于商业，或者对方受益于强制许可，我们也可能无法排除其他人实践我们的发明。此外，第三方可能开发具有竞争力的产品，该产品提供与我们的一个或多个候选产品类似的好处，但使用的载体或表达结构超出了我们的专利保护或许可权的范围。如果我们对候选产品持有或申请的专利和专利申请提供的专利保护不够广泛，不足以阻碍此类竞争，我们成功将候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。

类似的风险将适用于我们未来可能拥有或许可的任何专利或专利申请。

除了专利保护外，如果我们的任何候选产品被FDA批准为美国BLA下的生物制品，我们相信该产品将有资格获得12年的排他期。其他监管机构

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排他性可能是可用的，例如孤儿药物排他性，在不同的外国具有类似的数据、营销和孤儿排他性。然而，此类法规排他性的范围可能会发生变化，可能不会为我们提供足够和持续的保护，以排除其他人将与我们的候选产品类似的产品商业化。

我们目前的所有候选产品和研究计划都是从第三方获得许可或基于第三方许可的，并且仅限于某些特定的适应症。如果本许可协议被终止或被解读为缩小我们的权利，我们基于这些技术开发当前候选产品或开发新产品候选产品的能力将受到重大不利影响。

我们现在依赖宾夕法尼亚州立大学，并将继续依赖宾夕法尼亚州立大学和其他第三方的许可和再许可，以及可能依赖于与第三方的其他战略关系，以研究、开发、制造和商业化我们目前的候选产品。如果我们的任何许可证或关系或我们许可证所基于的任何许可证内的许可证被终止或被破坏，我们可能：

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此外，即使没有终止或违反，我们的知识产权许可或再许可可能会受到合同解释方面的分歧，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围，或增加我们的财务或其他义务。

如果我们遇到上述任何一种情况，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能迫使我们停止运营，从而导致您的所有投资损失。

如果我们违反许可协议，可能会对我们的候选产品的商业化努力产生实质性的不利影响。

如果我们违反了任何协议，我们根据这些协议向我们的候选产品或第三方技术授权使用、开发和商业化的权利，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。我们目前的临床候选产品和流水线是，我们预期的近期流水线将是从宾夕法尼亚大学获得许可的。

根据《宾夕法尼亚协定》，我们有各种义务，包括付款义务、开发和商业化义务等勤勉义务，以及可能支付的特许权使用费和其他义务。如果我们未能履行任何这些义务或以其他方式违反我们的许可协议，我们的许可人可能有权全部或部分终止适用的许可。一般来说，失去我们目前的任何一个许可证，或我们未来可能获得的任何其他许可证，都可能损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

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如果围绕我们许可的知识产权的纠纷妨碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，或者根本不能，我们可能无法成功地开发受影响的候选产品并将其商业化。此外，如果在许可知识产权的所有权方面出现争议，我们追求或执行许可专利权的能力可能会受到损害。如果我们或我们的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

我们通过许可证内获得关键技术权利的战略可能不会成功。

我们寻求扩大我们的候选产品流水线，部分方式是授予关键技术的权利。我们业务的未来增长将在一定程度上取决于我们是否有能力授权或以其他方式获得更多候选产品或技术的权利。我们不能向您保证，我们将能够以可接受的条款或从第三方获得任何候选产品或技术的许可或权利。

这些技术的内部许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在实施战略，以许可或收购我们可能认为有吸引力的候选产品或技术。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利授权给我们。此外，我们可能无法在我们的重点领域内确定合适的候选产品或技术。如果我们不能成功地获得合适的候选产品或技术的权利，我们的业务、财务状况和前景可能会受到影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控侵犯知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生重大不利影响。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选产品和未来产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方的专有权利和知识产权的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而频繁。我们未来可能会参与或威胁与我们的候选产品、未来的产品和技术有关的知识产权的对抗性诉讼或诉讼。我们的竞争对手或其他第三方可能会对我们提出侵权或挪用索赔，声称我们的疗法、制造方法、配方或给药方法受他们的专利保护。在我们追求候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。例如，第三方之前给我们发了一封信，声称使用我们的AAVhu68衣壳侵犯了第三方拥有独家许可的某些专利主张。虽然这件事已经解决，我们相信我们将对这些索赔和任何其他此类索赔提出有效的抗辩；但是，如果任何此类索赔最终成功，我们可能需要许可证才能继续使用和销售使用此类AAV媒介的任何候选产品。这样的许可证可能不会以商业上合理的条款提供，或者根本不会。

此外，我们不知道我们将使用哪些工艺来商业化生产我们未来的产品，或者由第三方拥有或控制的哪些技术可能被证明对这些工艺重要或必不可少。鉴于我们的技术领域拥有大量专利，我们不能确定或保证我们不会或不会侵犯现有专利，或者我们不会侵犯未来可能授予的专利。许多公司已经提交了，并将继续提交与基因治疗和孤儿疾病相关的专利申请。其中一些专利申请已经被允许或发布，另一些可能在未来发布。由于这一领域竞争激烈，制药和生物技术公司对此兴趣浓厚，未来可能会提交更多专利申请和授予更多专利，以及预计未来会有更多研究和开发项目。此外，由于专利申请可能需要数年时间才能发布，在提交后可能会保密18个月或更长时间，并且可以在发布前进行修改，因此可能存在正在等待处理的申请，这些申请可能会导致已发布的专利因制造、使用、销售或进口我们的候选产品或未来的产品而受到侵犯。如果一个

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专利持有者认为制造、使用、销售、出售或进口我们的候选产品或未来产品侵犯了我们的专利，即使我们已经为我们的技术授权了其他专利保护，专利持有者也可能起诉我们。此外，我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的产品收入，因此我们的许可专利组合可能对他们没有威慑作用。

我们也有可能未能确定相关的第三方专利或申请。例如，在2000年11月29日之前提交的申请和在该日期之后提交的某些申请，在专利颁发之前将不会在美国境外提交，但仍将保密。此外，包括我们在内的行业参与者很难确定可能与我们的产品候选和技术相关的所有第三方专利权，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。我们可能无法识别相关专利或专利申请，或可能识别潜在利益的未决专利申请，但错误地预测了此类专利申请可能提出与我们的技术相关的索赔的可能性。此外，我们可能不知道当前或未来候选产品的制造、销售、进口或使用将侵犯一个或多个已颁发的专利，或者我们可能错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或不受我们活动侵犯的结论。此外，在某些限制的限制下，已经公布的未决专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们的未来产品或我们未来产品的制造或使用。

第三方可能会根据现有的知识产权和未来可能授予的知识产权向我们提出侵权索赔。如果我们要在法庭上挑战已颁发的美国专利的有效性，例如与我们的一些候选产品或未来的产品或制造或使用方法具有潜在相关性的已颁发的美国专利，我们将需要克服附加于每一项美国专利的合法推定。这意味着，为了胜诉，我们必须就专利权利要求的无效性提出明确和令人信服的证据。不能保证法院会在侵权或有效性问题上做出有利于我们的裁决。

专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果尚不确定。如果我们被发现或认为我们有可能被发现侵犯第三方的知识产权，我们可能会被要求或可能选择从该第三方获得许可证，以继续开发和营销我们的产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款获得任何此类许可，或者根本无法获得。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。如果没有这样的许可，我们可能会被迫停止将侵权技术或产品商业化，包括通过法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权行为的发现可能会阻止我们将未来的产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。或者，我们可能需要重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。如果我们在外国专利诉讼中败诉，指控我们侵犯了竞争对手的专利，我们可能会被阻止在一个或多个外国营销我们的疗法，和/或被要求支付侵权赔偿金或特许权使用费才能继续营销。声称我们盗用了第三方的机密信息、商业秘密或其他知识产权，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。这些结果中的任何一个都会对我们的业务产生实质性的不利影响。

即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额费用，并转移管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求许可，为侵权行为辩护，或在法庭上挑战专利的有效性，或者重新设计我们未来的产品或流程。专利诉讼既昂贵又耗时，我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。我们可能没有足够的资源来使这些行动取得成功。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研发工作，对我们筹集额外资金的能力产生不利影响，并可能限制我们继续运营的能力。

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如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

除了专利提供的保护外，我们还依靠非专利的商业秘密保护、非专利的技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有技术和工艺，部分是通过与我们的承包商、合作者、科学顾问、员工和顾问签订保密协议，以及与我们的顾问和员工签订发明分配协议。然而，尽管普遍存在保密协议和其他合同限制，我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。监测未经授权的使用和披露是困难的，我们不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果这些协议的任何一方的承包商、合作者、科学顾问、员工和顾问违反或违反了任何这些协议的条款，我们可能没有足够的补救措施来弥补任何此类违约或违规。因此，我们可能会失去我们的商业机密。就像专利诉讼一样，强制要求第三方非法获取并使用我们的商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院有时不太愿意或不愿意保护商业秘密。

否则，我们的商业秘密可能会被我们的竞争对手知道或独立发现。竞争对手可能会购买我们的候选产品，并试图复制我们从开发工作中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯我们的知识产权，围绕我们受保护的技术进行设计，或者开发他们自己的不属于我们知识产权的竞争技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的商业秘密没有得到充分的保护或不足以提供相对于竞争对手的优势，我们的竞争地位可能会受到不利影响，我们的业务也可能受到影响。此外，如果为保护我们的商业秘密而采取的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用我们的商业秘密。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。此外，已颁发专利的定期维护费通常必须在专利有效期内向美国专利商标局和外国专利代理机构支付。虽然在许多情况下，非故意失效可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式加以补救，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的过早放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们或我们的许可方未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们候选产品相同或相似的药物，这将对我们的业务产生重大不利影响。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。可专利性的要求在某些国家可能有所不同，特别是在发展中国家。此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。此外，许可合作伙伴可能不会在我们可能获得商业权利的某些司法管辖区起诉专利，从而排除了以后在这些国家获得专利保护的可能性。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明。竞争对手可能会将我们的技术用于

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在我们没有获得专利保护的司法管辖区，我们可以开发自己的产品，也可以将侵权产品出口到我们有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

我们的大多数许可内专利家族在主要制药市场正在等待申请，包括美国、加拿大、欧洲、日本、韩国和中国，以及其他司法管辖区；我们将不能在任何尚未提交申请的司法管辖区强制执行专利。在全球所有国家/地区申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，我们或我们的许可人可能无法预测，也可能无法在最终需要保护的司法管辖区寻求专利保护。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利，此外还声称我们的专利无效或不可强制执行，或两者兼而有之。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，而我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利权利要求不包括该发明为理由，裁定我们无权阻止另一方使用有争议的发明。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况造成不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权活动授予禁制令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生实质性的不利影响。此外，无法保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查此类侵权索赔，这些索赔通常持续数年才能结案。即使我们最终获胜

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在这种索赔中，此类诉讼的金钱成本以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

美国和前美国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。

与其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。

过去或未来的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。例如，2013年3月，根据《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，或称《美国发明法》(America Inventents Act)，美国从“第一个发明”转变为“第一个发明人”的专利制度。在“发明人先申请”制度下，假设可专利性的其他要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得该发明的专利，而无论是否有另一位发明人在此之前作出了该发明。美国发明法包括对美国专利法的其他一些重大变化，包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并建立新的授权后审查制度。这些变化的影响目前尚不清楚，因为美国专利商标局继续颁布与《美国发明法》相关的新法规和程序，专利法的许多实质性变化，包括“发明人优先申请”条款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未处理其中的许多条款，该法案和本申请中讨论的关于特定专利的新法规的适用性尚未确定，需要进行审查。然而，《美国发明法》及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。

此外，美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下专利保护的范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和未来可能获得的专利的能力。例如，在这种情况下，阿索克。对于分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.，美国最高法院裁定，对DNA分子的某些主张没有资格获得专利保护。我们无法预测法院、美国国会或美国专利商标局未来的裁决会如何影响我们的专利价值。其他司法管辖区专利法的任何类似不利变化也可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问、顾问或合作者错误地使用或披露了他们目前或以前雇主的所谓商业秘密，或者声称我们认为是我们自己或许可的知识产权的所有权或其他权利。

我们的许多员工、顾问或顾问，以及我们许可人的员工、顾问或顾问，目前或以前受雇于大学、医院或其他生物技术或制药公司，或与之有关联，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。此外，我们的一些许可人以及我们或我们的许可人的员工、顾问或顾问与包括我们的竞争对手在内的多个机构和公司有关联或有合同关系，并且可能有或曾经对他们负有义务。这样的机构和公司可能会挑战我们的许可权或我们许可人的知识产权所有权。针对这些索赔可能需要提起诉讼，在某些情况下，我们可能有义务赔偿我们的员工、顾问、顾问或合作者。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

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此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药。鉴于新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护我们候选产品的专利可能会在我们或我们的合作伙伴将这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期延长。

哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起总共1400年的时间，每个产品只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或其制造方法的权利要求。然而，即使我们寻求延长专利期，也可能不会被批准，因为例如，在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查，未能在适用的最后期限内提出申请，未能在相关专利到期前提出申请，或任何其他未能满足适用要求的情况。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。

我们获得许可的一些知识产权是通过使用美国政府资金产生的，因此受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与前美国制造商签订合同的能力。

我们授权的一些知识产权是通过使用美国政府资金产生的，因此受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》或《贝赫-多尔法案》及其实施条例，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们或我们的许可人将上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可授予第三方，如果它确定：(I)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)为了满足公共卫生或安全需求，政府行动是必要的；或(Iii)政府行动是必要的，以满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。如果我们或适用的许可人没有向政府披露发明，也没有提交注册申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权

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在规定的期限内取得知识产权。这些时间限制最近被监管机构改变了，未来可能会改变。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含该主题发明的产品或通过使用该主题发明而生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可证，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与前美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。只要我们当前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资金产生的，《贝赫-多尔法案》的条款也可能同样适用。

与政府监管相关的风险

新获批产品的定价、保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果我们的候选产品未能获得或保持足够的承保范围和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造产品收入的能力。

我们的临床候选产品针对的是小患者群体的适应症。为了使旨在治疗较小患者群体的产品在商业上可行，此类产品的报销金额必须相对较高，以解决数量不足的问题。因此，我们将需要为任何考虑到较小潜在市场规模的经批准的候选产品实施覆盖和报销战略。如果我们无法从第三方付款人那里为任何未来的候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，则这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。

我们预计，当基因治疗产品获得监管部门的批准时，例如我们正在开发的那些产品，一次给药的成本将是巨大的。因此，我们预计，政府和私人支付者的覆盖和补偿将是大多数患者能够负担得起这些治疗的关键。因此，我们任何候选产品的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或将由政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，关于新产品报销的主要决定通常由联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部的一个机构，因为CMS决定新产品是否以及在多大程度上将根据联邦医疗保险覆盖和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。然而，一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。很难预测CMS将如何决定对我们这样的新产品的补偿，因为没有关于这些新产品的既定做法和先例。欧洲的报销机构可能比CMS更保守。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选产品等治疗药物的定价和使用带来压力。在许多国家，特别是欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般而言，在这种制度下，产品的价格相当高。

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低于美国。其他国家允许公司为产品定价，但监控公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们候选产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，在美国和国际上，政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、某些第三方付款人(如医疗保健组织)的影响力不断增加以及额外的立法变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。其结果是，对新产品进入医疗保健市场的壁垒越来越高。

除了CMS和私人付款人，美国医学会等专业组织还可以通过确定护理标准来影响有关新产品报销的决定。此外，许多私人付款人与销售软件的商业供应商签订合同，这些供应商提供指导方针，试图限制某些被认为对现有替代产品提供有限好处的产品的使用，从而限制对这些产品的补偿。此类组织可能会制定准则，限制报销或使用我们的候选产品。即使我们或我们的协作者获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

FDA的快速通道指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

我们已经获得了用于治疗GM1神经节苷脂增多症的PBGM01、用于治疗FTD-GRN的PBFT02和用于治疗Krabbe病的PBKR03的快速通道名称。我们可能会为我们的一个或多个其他候选产品寻求快速通道认证。如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则产品赞助商可以申请FDA快速通道认证。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，因此，即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得这一称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了快速通道认证，我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。

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如果我们决定为我们的一些候选产品寻求孤儿药物指定，我们可能不会成功或可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括补充市场排他性的潜力。

我们已经获得了用于治疗GM1神经节苷脂增多症的PBGM01、用于治疗FTD-GRN的PBFT02和用于治疗Krabbe病的PBKR03的孤儿药物名称。我们已经并可能继续为我们的一个或多个其他候选产品寻求孤儿药物认证，我们可能不会成功。包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种药物是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病的定义通常是指患者人数少于20万人，或者在美国患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以从美国的销售中收回研发药物的成本。在美国，孤儿药物指定使当事人有权获得经济激励，如税收优惠和用户费用减免。治疗罕见疾病的药物的临床试验也可能有机会获得临床试验费用的赠款资金，无论这些药物是否被指定为孤儿使用。此外，如果具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请

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在相同的适应症下销售相同的产品七年，除非在有限的情况下。对于大分子药物，包括基因疗法，相似性是基于产品的主要分子结构特征来确定的。对于基因治疗，FDA最近发布了最终指导意见，其中指出，它一般打算将某些关键特征，如基因治疗表达的转基因和用于传递转基因的载体，作为主要的分子结构特征。关于病媒，FDA通常打算在个案的基础上考虑来自同一病毒类别的两种病媒是否相同或不同。FDA不打算将转基因和载体之间的微小差异视为不同的主要分子结构特征。当两种基因治疗产品表达相同的转基因并拥有或使用相同的载体时，确定两种基因治疗是否为相同的药物还可能取决于最终基因治疗产品的其他特征，如调节元件和转导的细胞类型(对于转基因细胞)。在这种情况下，FDA通常打算在个案的基础上确定两种基因治疗产品是否不同。

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虽然我们已经为我们的临床候选产品获得了孤儿药物指定，即使我们为特定适应症的其他候选产品获得了孤儿药物指定，但由于与开发药品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得这些孤儿指定适应症候选产品的上市批准的公司。如果竞争对手的产品被FDA确定为与我们的候选产品之一相同，并在我们之前获得了与我们正在寻求的相同适应症的上市批准，并获得了孤立药物独家经营权，则除非我们能够证明我们的候选产品具有临床优势，否则在独占期结束之前，我们的候选产品可能不会获得批准。即使在获得批准后，我们销售产品的能力也可能受到限制。此外，如果我们寻求批准比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则在美国的独家营销权可能会受到限制。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同主要分子结构特征的不同药物可以被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿产品获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则FDA随后可以针对相同的疾病批准具有相同主要分子结构特征的相同药物。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。此外，虽然我们可能会为我们的一些候选产品寻求孤儿药物指定，但我们可能永远不会获得这样的指定。同样，欧盟委员会在某些情况下也可以将一种产品指定为孤儿药物，我们已经收到了欧盟委员会对PBGM01和PBKR03的孤儿指定。

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FDA为我们的任何候选产品指定的罕见儿科疾病并不保证该产品的BLA在获得批准后有资格获得优先审查凭证，也不会导致更快的开发或监管审查过程，也不会增加我们的产品候选获得上市批准的可能性。

根据罕见儿科疾病优先审查代金券计划，在符合治疗罕见儿科疾病资格的BLA获得批准后，此类申请的发起人将有资格获得罕见儿科疾病优先审查代金券，该代金券可用于获得后续BLA或NDA的优先审查。如果候选产品在2024年9月30日之前被指定，如果在2026年9月30日之前获得批准，就有资格获得代金券。虽然我们已经获得了用于治疗GM1神经节苷脂增多症的PBGM01和用于治疗Krabbe病的PBKR03的罕见儿科疾病名称，但尚不确定这两种候选产品是否会在2026年9月30日之前获得批准。如果到那时还没有获得批准，我们将无法获得优先审查券，除非国会在2024年9月当前日落日期之后进一步重新授权该计划。此外，指定一种治疗罕见儿科疾病的药物并不保证在申请获得批准时，BLA将符合罕见儿科疾病优先审查凭证的资格标准。最后，罕见的儿科疾病指定不会导致产品更快的开发或监管审查，也不会增加它获得上市批准的可能性。

我们获得上市批准的任何候选产品都将受到广泛的上市后监管要求的约束，并可能受到上市后限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。

我们的候选产品以及与其开发和潜在商业化相关的活动，包括其测试、制造、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和其他监管机构的全面监管。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、cGMP、与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的要求，包括FDA和其他监管机构的定期检查，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。

FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测任何经批准的产品的安全性或有效性。FDA密切监管药品和生物制品的批准后营销和促销，以确保药品和生物制品仅针对批准的适应症并根据批准的产品标签的规定进行销售。FDA对制造商使用其产品的通信施加了严格的限制。如果我们在潜在批准的适应症之外宣传我们的候选产品，我们可能会因标签外促销而受到执法行动的影响。违反与促进处方药有关的联邦食品、药物和化妆品法案可能会导致调查，指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法。

此外，后来发现我们的候选产品、制造商或制造工艺出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括：

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不遵守欧洲关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品有关的要求，也可能导致重大经济处罚。同样，不遵守有关保护个人信息的要求也可能导致重大处罚和制裁。

我们打算寻求批准的候选产品可能面临来自通过简化监管途径批准的生物仿制药的竞争。

患者保护和平价医疗法案，经2010年医疗保健和教育协调法案修订，包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA。BPCIA为批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简短的途径。简化的监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据其与现有参考产品的相似性，可能将生物相似物指定为可互换的。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在最初的品牌产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。

我们相信，如果我们的任何候选产品被批准为BLA下的生物制品，它应该有资格获得12年的专营期。然而，FDA有可能不会考虑将我们的任何候选产品作为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地为生物相似竞争创造机会。此外，这一监管排他期不适用于通过自己的传统BLA寻求监管批准的公司，而不是通过简化的途径。此外，根据现有法律，一旦获得批准，可互换的生物相似物可替代我们的任何一种参考产品，其方式类似于传统的仿制药替代；任何不可互换的生物相似产品也可由医疗保健提供者替代，但根据现有法律，药房不会自动替代。这种替代的影响程度将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。最后，公众一直在讨论是否有可能缩短目前12年的专营期。如果这样的改变得以实施，我们的候选产品如果获得批准，其专营期可能会比预期的更短。

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制定和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能制定的价格。美国最近的医疗改革以及医疗行业、法律法规和医疗支出方面的其他变化的全面影响目前尚不清楚，改革和其他变化可能会对我们的商业模式产生不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的产品的能力。我们产品的商业潜力(如果有的话)可能会受到美国和国外医疗支出和政策变化的影响。如果我们能够获得市场批准并将我们的产品商业化，与医疗保健可用性、交付方法或医疗保健产品和服务的付款相关的新法律、法规或司法裁决或对现有法律、法规或决定的新解释可能会对我们的业务、运营和财务状况产生不利影响。例如，ACA于2010年颁布，其目标之一是降低医疗成本，并大幅改变政府和私营保险公司为医疗提供资金的方式。除其他事项外，ACA扩大了医疗补助药品退税计划下制造商的退税责任，向生产或进口某些品牌处方药产品的公司征收不可抵扣的巨额年费，并制定了影响合规性的重大条款，这可能会影响我们与医疗从业者的业务实践。

美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求总体上降低医疗成本，特别是药品成本。这些举措最近达到了顶峰，于2022年8月颁布了《降低通货膨胀法案》(IRA)，其中将允许HHS就CMS根据Medicare B部分和D部分报销的某些药物和生物制品的销售价格进行谈判(不包括仅针对一种罕见疾病或疾病指定和批准的药物和生物制品)，尽管CMS只能选择已批准至少11年(药物为7年)的高支出单一来源生物制品进行谈判，谈判价格在选择年度后两年生效。谈判价格将于2026年首次生效，将以法定最高价格为上限，这意味着相对于批发商和直接购买者的平均价格有很大折扣。从2022年10月开始，针对联邦医疗保险D部分，从2023年1月开始，针对联邦医疗保险B部分，惩罚以高于通货膨胀率的速度提高联邦医疗保险D部分和B部分药品价格的药品制造商。此外，该法律从2025年开始通过新建立的制造商折扣计划显著降低受益人的最大自付成本，从而消除了联邦医疗保险D部分下的“甜甜圈洞”。爱尔兰共和军还将为在ACA市场购买医疗保险的个人提供增强的补贴，直至2025年。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款。这些规定将从2023年开始逐步生效，尽管它们可能会受到法律挑战。因此，目前还不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。

此外，在美国州一级，立法机构正在越来越多地制定法律和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或报销限制、折扣要求、营销成本披露和涨价透明度报告，以及旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购的计划。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，或者以其他方式对我们的商业模式产生负面影响。我们的业务以及与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少等处罚。

医疗保健提供者和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们未来与提供商、第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系。

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根据适用的美国联邦和州医疗保健法律法规，限制可能包括：

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一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。其他州的法律要求报告某些定价信息，包括价格上涨。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将候选产品排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、返还、监督监测、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，以及我们业务的削减或重组。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

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与员工事务相关的风险、管理增长以及与我们业务相关的其他风险

我们未来可能需要扩大我们的制造、开发和监管能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们未来可能需要扩大我们的制造、开发和监管能力，这可能会导致我们的员工数量和业务范围的增长，特别是在制造和临床战略领域，并增强我们进行临床试验的能力。我们可能无法有效地管理未来业务的扩张，也无法招聘和培训更多的合格人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们的管理、科学和临床团队的研发、临床和业务发展专业知识。我们还受益于我们的首席科学顾问约翰·威尔逊博士的研究专长。虽然我们已经与威尔逊博士签订了咨询协议，但他可能随时终止与我们的关系。虽然我们已经与我们的高管签订了聘书协议或雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和制造战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

招聘和留住合格的科学、临床、制造以及销售和营销人员(如果需要)也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和将药物商业化所需技能和经验的个人数量有限，特别是在基因治疗领域。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。未能在临床试验中取得成功，可能会使招聘和留住合格的科学人员变得更具挑战性。

此外，2022年3月和2022年11月宣布的裁员也可能使留住我们现有人员变得更加重要和更具挑战性。这些裁员导致长期雇员的流失，机构知识和专业知识的丧失，以及在整个组织内某些角色和责任的重新分配和组合，所有这些都可能对我们的运营产生不利影响。鉴于我们业务的复杂性，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，管理我们的设施，并继续招聘和保留合格的人员。鉴于我们业务的复杂性，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，管理我们的设施，并继续招聘和保留合格的人员。

此外，我们最近经历了领导层换届，员工、投资者和/或我们的战略合作伙伴可能会对此持负面看法。此外，与这一过渡相关的任何自然减员都可能显著延迟或阻碍产品开发和商业化以及其他业务目标的实现，并对我们的股票价格产生不利影响。

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我们的内部计算机系统，或我们的第三方合作伙伴或其他承包商的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞和网络攻击，这可能会导致我们的开发计划受到实质性破坏。

我们相信，我们采取了合理的措施，旨在保护我们收集、使用、存储和披露的信息的安全性、完整性和保密性，但尽管我们做出了努力，仍可能发生无意或未经授权的数据访问。例如，我们的系统保护可能无效或不充分，或者我们可能受到软件错误或其他技术故障以及员工错误或渎职的影响。此外，隐私和数据保护法律正在演变，这些法律的解释和应用可能与我们的数据处理保障措施和实践不一致，这可能导致罚款、诉讼和其他处罚，并导致我们或我们的第三方合作伙伴的业务实践和产品和服务发生重大变化。如果我们或我们的第三方业务合作伙伴采取的措施被证明是不充分或不充分的，我们可能会受到诉讼、违反通知义务或监管或行政处罚，这可能导致巨额罚款、处罚、损害、损害我们的声誉或患者损失。虽然到目前为止，我们还没有因为任何系统故障、事故或安全漏洞而遭受任何重大损失，但我们过去曾受到过某些网络钓鱼攻击。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的损失，还是其他类似的中断。此外，规避我们的安全措施的一方可能会造成适当的患者信息或其他专有数据，导致我们的操作中断，或使患者面临黑客、病毒和其他中断。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，赔偿与此类事件相关的任何损失的保险覆盖范围可能不足以涵盖所有潜在损失。这些系统、控制和程序的开发和维护费用高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得日益复杂而不断监测和更新。

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如果任何中断、安全漏洞或网络攻击导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。根据泄露信息的性质，如果发生数据泄露或对我们患者数据的其他未经授权的访问，我们可能还有义务将事件通知患者和监管机构，我们可能需要提供某种形式的补救措施，例如订阅信用监控服务，向一个或多个监管机构支付巨额罚款，或支付与集体诉讼和解相关的赔偿(包括根据2018年加州消费者隐私法或CCPA下的新私人诉讼权，预计这将增加安全违规诉讼)。此类违约通知法仍在不断演变，可能会因司法管辖区的不同而不一致。遵守这些义务可能会导致我们招致大量成本，并可能增加围绕任何危及患者数据的事件的负面宣传。此外，上述事件的财务风险可能无法通过我们可能维持的任何保险进行保险或不能完全覆盖，并且不能保证我们任何合同中的责任限制将是可强制执行的或充分的，或以其他方式保护我们免受上述事件造成的责任或损害。上述任何一项都可能对我们的业务、声誉、经营业绩和财务状况产生不利影响。

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我们利用净营业亏损结转的能力可能会受到限制。

截至2022年12月31日，我们的联邦净运营亏损或NOL结转了1.993亿美元。其中30万美元的联邦NOL将于2037年开始到期，如果不在该日期之前使用，其余的将无限期结转。

截至2022年12月31日，我们有1.993亿美元的国家NOL结转，该结转将于2037年开始到期，并将一直到期到2042年。

截至2022年12月31日，我们有1.809亿美元的本地NOL结转，这些结转将于2023年开始到期，并将持续到2042年。

在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的亏损将结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)。根据美国联邦税法(通常指减税和就业法案，或TCJA)所做的立法修改，2018年及未来几年发生的美国联邦净运营亏损可能会无限期结转，但利用此类联邦净运营亏损抵消应纳税所得额的能力被限制在扣除此类净运营亏损结转之前的应纳税所得额的80%。目前还不确定各个州是否以及在多大程度上将符合TCJA。

根据修订后的1986年《国税法》(IRC)第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”，一般定义为在三年内其股权所有权变化超过50%(按价值计算)，该公司使用变更前NOL和其他变更前税收属性(如研究税收抵免)来抵消变更后收入和变更后负债的能力可能是有限的。我们没有进行第382条的研究，可能我们之前经历了一次或多次所有权变更，因此我们对净营业亏损的使用受到限制。我们未来可能会因为股票所有权的变化而经历所有权的变化。因此，如果我们赚取净应纳税所得额，我们使用变动前的NOL抵销美国联邦应税收入的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。

美国联邦所得税改革和其他税法的变化可能会对我们产生不利影响。

税法正在全球范围内重新审查和评估，税务机关越来越多地审查公司的税收状况。联邦、州、地方和外国司法管辖区税收法律法规的变化可能会对我们的业务、现金流、经营业绩或财务状况产生重大不利影响，并可能对我们的纳税义务和有效税率产生重大影响。例如，2017年12月22日颁布的美国税收立法，非正式名称为《减税和就业法案》，或称《减税和就业法案》，对修订后的1986年国税法进行了重大改革。这项立法包括对美国联邦税率的改变，对利息扣除和2017年12月31日之后的纳税年度产生的净营业亏损的使用施加了显著的额外限制，并允许资本支出的支出。减税和就业法案在许多方面都不明确，可能会受到潜在的修正案和技术更正的影响，以及财政部和国税局(IRS)的解释和实施法规，其中任何一项都可能减少或增加该立法的某些不利影响。此外，为应对新冠肺炎疫情，《冠状病毒援助、救济和经济安全法》于2020年3月签署成为法律，随后在2020年12月，《2020年失业工人继续援助法》或《CARE法案II》签署成为法律。CARE法案和CARE法案II修改了减税和就业法案所做的某些变化。公司税率的变化、递延税项净资产的变现、减税和就业法案(经CARE法案和CARE法案II修订)下的费用扣除，或未来的税制改革立法可能会对我们的递延税收资产的价值产生实质性影响，可能会在当前或未来的纳税年度产生重大的一次性费用，并可能增加我们未来的美国税费支出。上述项目，以及未来税法的任何其他变化，都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上符合经CARE法案和CARE法案II修订的减税和就业法案，或任何新颁布的联邦税收立法。中国税收法律法规的变化

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我们所受的各种税收管辖区对我们或我们的客户不利，可能会增加我们产品的成本并损害我们的业务。

此外，我们使用我们的最佳判断，试图量化和保留我们的纳税义务。然而，税务机关的质疑、对我们利用税收优惠(如结转或税收抵免)能力的限制，或偏离其他与税务相关的假设，可能会对我们的业务、经营结果或财务状况产生重大不利影响。

我们的员工、首席调查员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA和前美国监管机构的规定，向FDA和前美国监管机构提供准确的信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床研究过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。

我们将面临与我们的候选产品在临床试验中进行测试相关的固有产品责任风险，如果我们将任何候选产品商业化，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的候选产品造成了伤害，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

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我们目前承保的是有限产品责任保险。随着我们扩大我们的临床试验，如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们将需要购买额外的产品责任保险。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会减少我们的现金，并对我们的业务和财务状况产生不利影响。

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我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因可能损害我们业务的违规行为而面临刑事责任和其他严重后果。

我们受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理条例、美国海关条例、由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例、1977年修订的美国反海外腐败法、美国联邦法典第18篇第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供或直接或间接向公共或私营部门的接受者支付不当款项或任何其他有价值的东西。我们可能会聘请第三方在美国以外进行临床试验，在进入商业化阶段后将我们的产品销售到国外，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害以及其他后果。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给我们普通股的持有者带来重大损失。

我们的股价一直在波动，而且很可能会继续波动。一般的股票市场，特别是生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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我们的高管、董事、主要股东及其关联公司对我们公司具有重大影响力，这将限制您影响公司事务的能力，并可能推迟或阻止公司控制权的变更。

截至2022年12月31日，我们的高管、董事、持有我们股本5%或以上的实益所有者及其各自的关联公司实益拥有占我们股本很大一部分的股份。

这群股东有能力通过这一所有权地位控制我们，并可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购建议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这符合您的最佳利益。这类股东的利益可能并不总是与您的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的普通股支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或为我们的普通股支付任何现金股息，目前也不打算在可预见的未来这样做。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。对股东的任何回报将仅限于股票的增值。因此，对我们普通股股票的投资成功将取决于该股票未来的任何增值。我们不能保证我们普通股的股票会升值，甚至不能保证我们的股东购买股票时的价格不变。

如果我们未来不能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报表的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的经营业绩、投资者对我们的看法，从而损害我们普通股的价值。

根据萨班斯-奥克斯利法案第404节，我们必须由我们的管理层提交一份关于我们在10-K表格中财务报告的内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们将不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告的内部控制的认证报告。确保我们有足够的内部财务和会计控制和程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项既昂贵又耗时的工作，需要经常进行评估。萨班斯-奥克斯利法案第404条要求上市公司对其内部控制和内部控制有效性的证明进行年度审查和评估，然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们将不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告的内部控制的证明报告。我们未能按照《萨班斯-奥克斯利法案》的要求保持内部控制的有效性，可能会对我们的业务产生重大不利影响。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会因对我们财务报表的可靠性失去信心而导致金融市场的不利反应。此外，如果我们不能继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克或纳斯达克上市。

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随着我们的发展，我们预计将雇用更多的人员，并可能利用外部临时资源来实施、记录和修改政策和程序，以维持有效的内部控制。然而，我们可能会发现我们内部控制中的缺陷和弱点。如果我们的内部控制存在重大弱点或缺陷，并且没有被发现或补救，我们的财务报表可能包含重大错误陈述，当未来发现这些错误陈述时，可能导致我们无法履行未来的报告义务，并导致我们的普通股价格下跌。

作为一家上市公司，我们的运营成本将继续增加，我们的管理层将继续被要求投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是一家“新兴成长型公司”之后，我们将继续产生巨额的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为一家私人公司没有发生的。此外，2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》以及随后由美国证券交易委员会和纳斯达克实施的规则对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的信息披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规章制度将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。我们是一家“新兴成长型公司”和“较小的报告公司”，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定义的那样。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(I)本财年总收入达到或超过12.35亿美元的财政年度的最后一天；(Ii)2025年12月31日；(Iii)我们在前三个财年发行了超过10亿美元的不可转换债券；或(Iv)根据美国证券交易委员会规则，我们被视为大型加速申请者的日期，这意味着截至我们最近完成的第二财季的最后一个工作日，非附属公司持有的我们普通股的市值超过7.0亿美元。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

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我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。即使在我们不再有资格成为一家新兴成长型公司后，我们仍有资格成为一家规模较小的报告公司，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404节的审计师认证要求，以及减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

此外，《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。这允许新兴成长型公司推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们有

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因此，我们将不会像其他非新兴成长型公司的上市公司那样，受到采用新会计准则或修订会计准则的相同时间表的约束。

我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到7.00亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1.00亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)在最近结束的财年我们的年收入低于1.00亿美元，且非关联公司持有的我们股票的市值低于7.00亿美元，我们将继续成为一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的10-K表格年度报告中只公布最近两个财政年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

我们重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的独家法院条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。

我们重述的公司注册证书，在法律允许的最大范围内，规定特拉华州衡平法院将是以下案件的独家审理场所：代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼；任何违反受托责任的诉讼；根据特拉华州公司法或DGCL、我们重述的公司注册证书或我们重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼；或受内部事务原则管辖的针对我们的索赔的任何诉讼。这一排他性法院条款不适用于为执行1934年修订的《证券交易法》或《交易法》所规定的义务或责任而提起的诉讼。然而，它可以适用于属于专属法院条款中列举的一个或多个类别并根据证券法主张索赔的诉讼，因为证券法第222条规定，联邦法院和州法院对为执行证券法或其规则和条例下的任何义务或责任而提起的所有诉讼同时拥有管辖权。目前尚不确定法院是否会根据证券法对索赔执行此类条款，我们的股东不会被视为放弃了对联邦证券法及其下的规则和法规的遵守。

在2020年3月，我们修改并重申了我们重述的章程，规定美利坚合众国的联邦地区法院将在法律允许的最大程度上成为解决根据证券法或联邦论坛条款提出的任何诉因的独家论坛。我们决定通过联邦论坛的一项规定之前，特拉华州最高法院裁定，根据特拉华州的法律，这些规定在事实上是有效的。虽然不能保证联邦或州法院将跟随特拉华州最高法院的举行，或决定应在特定案件中执行联邦论坛条款，但联邦论坛条款的应用意味着，我们的股东为执行《证券法》所产生的任何义务或责任而提起的诉讼必须向联邦法院提起，而不能向州法院提起。

这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔有关的诉讼。或者，如果法院发现我们重述的公司注册证书中包含的法院条款的选择或修订和重述的法律在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。

此外，DGCL第203节可能会阻止、推迟或阻止对我们公司的控制权变更。第203条对我们与持有我们15%或以上普通股的人之间的合并、业务合并和其他交易施加了某些限制。

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我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们重述的公司证书和我们重述的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

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此外，本公司受《香港交易所条例》第2203条的条文所管限，该条文禁止持有本公司已发行有表决权股票超过15%的人士在收购本公司已发行有表决权股票超过15%的交易日期后三年内与本公司合并或合并，除非该项合并或合并已按规定方式获得批准。

在某些情况下，我们的宪章文件或特拉华州法律中的任何这些条款都可能压低我们普通股的市场价格。

一般风险因素

我们可能会受到证券诉讼的影响，这可能会导致巨额费用，并可能转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格一直并可能继续波动。整个股市，尤其是纳斯达克和生物制药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。过去，经历过股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们不能控制分析师或其中包含的内容和观点

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他们的报告。如果跟踪我们业务的一位或多位分析师下调了他们对我们股票的评估，我们股票的交易价格可能会下降。即使我们确实获得了分析师的报道，如果一名或多名跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的评估，我们的股票价格也可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。

我们受到各种隐私和数据安全法律的约束，如果我们不遵守这些法律，可能会损害我们的业务。

我们保存大量敏感信息，包括与业务运营相关的机密业务和个人信息，并遵守有关此类信息的隐私和安全的法律和法规。

在美国，有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州隐私和数据安全法律法规，包括联邦和州健康信息隐私法、联邦和州安全违规通知法以及联邦和州消费者保护法。这些不断演变的定律中的每一个都可能受到不同的解释。此外，各州不断通过新法律或修改现有法律，需要注意经常变化的监管要求，这些要求的标准不一致或相互冲突。

加州已经颁布了CCPA，该法案于2020年1月1日生效，并于2020年7月1日由加州总检察长强制执行。此外，在加州隐私权法案中，在CCPA的基础上扩展的CPRA于2023年1月1日生效。CCPA和CPRA要求覆盖的公司除其他事项外，向加州用户提供新的披露，并向这些用户提供新的隐私权利，例如可以选择不出售某些个人信息，扩大访问和要求删除其个人信息的权利，选择不共享某些个人信息，以及接收有关如何收集、使用和共享其个人信息的详细信息。CCPA和CPRA规定了对违规行为的民事处罚，以及对可能增加安全违规诉讼的安全违规行为的私人诉权。围绕CCPA和CPRA的潜在不确定性可能会增加我们的合规成本和潜在责任，特别是在数据泄露的情况下，并可能对我们的业务产生重大不利影响，包括我们如何使用个人信息、我们的财务状况、我们运营或前景的结果。

其他州也通过了类似的法律，其他一些州正在积极考虑拥有类似法律的法案。如果后来引入多个州一级的法律，可能需要付出昂贵和困难的努力才能实现对这些法律的遵守，这可能会使我们面临罚款和不遵守的惩罚。

在欧洲经济区或欧洲经济区，一般数据保护条例或GDPR管理欧洲人个人数据的收集、使用、披露、转移或其他处理。除其他外，GDPR规定了有关个人数据安全的要求和向国家数据处理主管部门通报数据处理义务的要求，改变了可以处理个人数据的法律依据，扩大了个人数据的定义，要求改变知情同意做法，以及向临床试验对象和调查人员发出更详细的通知。此外，GDPR加强了对个人数据从位于欧洲经济区的临床试验地点向美国和其他司法管辖区(欧盟委员会不承认其拥有“足够的”数据保护法(有时称为“第三国”)的转移)的审查，并实施了严格的规则，对违规和违规行为处以巨额罚款(最高可达2000万欧元或我们全球年度总收入的4%)。这些义务的解释和适用可能在不同的司法管辖区之间不一致，并可能与其他要求或我们的做法相冲突。

此外，在英国，《数据保护法》包含了关于GDPR在英国如何适用的条款，包括它自己的减损。我们必须继续遵守GDPR和英国的数据保护法，每个制度都有能力处以最高2000万欧元(1700万英镑)或全球营业额的4%的罚款。

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2020年，欧盟法院(Court of the European Union，简称CJEU)宣布欧盟-美国隐私盾(European Union-United States，简称EU-U.S.)或隐私盾(Privacy Shield)无效，理由是隐私盾未能为转移到美国的欧盟个人数据提供足够的保护。根据隐私盾，个人数据可以从欧盟转移到根据隐私盾计划自我认证的美国实体。拜登政府与欧盟监管机构谈判了新的隐私保护条款，并于2022年10月签署了一项行政命令，指示美国将采取哪些步骤来履行其对欧盟/美国数据隐私框架的承诺。新提议的隐私保护条款将受到欧盟监管机构和成员国的进一步审查。

此外，虽然CJEU支持标准合同条款的充分性(欧盟委员会批准的一种标准合同形式，认为这是一种充分的个人数据传输机制，也是隐私盾牌的潜在替代方案)，但它明确表示，在所有情况下，仅依赖这些条款未必就足够了。现在必须逐案评估标准合同条款的使用情况，同时考虑到目的地国适用的法律制度，特别是适用的监督法和个人权利。一些欧洲数据保护监管机构以及其他一些欧盟成员国仍在审查使用标准合同条款将个人数据专门转移到美国的情况。德国和爱尔兰的监管机构已经表示，并在最近的裁决中执行了这一点，即仅凭标准合同条款就不足以保护欧盟与美国之间的数据传输。此外，欧盟委员会于2021年6月4日敲定了新版本的标准合同条款，执行决定现已于2021年6月27日生效。为了遵守实施决定和新的标准合同条款，我们可能需要实施额外的保障措施，以进一步增强从EEA传出的数据的安全性，进行数据传输影响评估，并审查现有协议，这些协议可能会增加我们的合规成本，使我们面临进一步的监管审查和责任，并对我们的业务产生不利影响。新的标准合同条款仅适用于欧洲经济区和/或瑞士以外的数据转移，而不适用于英国，尽管英国信息专员在2021年8月就其国际数据转移协议草案启动了公众咨询，并随后发布了新的国际数据转移协议和附录，根据英国GDPR第46条的规定，我们在向英国境外进行受限数据转移时必须使用这些协议和附录。

GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。

遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格且耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。如果我们不遵守任何此类法律或法规，我们可能面临巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，法律并不一致，如果发生大范围的数据泄露，遵守法律的成本也很高。

我们通常寻求遵守行业标准，并遵守我们的隐私政策条款和对第三方的隐私相关义务。我们努力尽可能遵守与隐私和数据保护相关的所有适用法律、政策、法律义务和行业行为守则。然而，这些义务的解释和适用可能在不同的司法管辖区之间不一致，并可能与其他规则或我们的做法相冲突。我们未能或被认为未能遵守适用的隐私和数据安全法律法规、我们的隐私政策或我们对用户或其他第三方的隐私相关义务，或任何导致未经授权发布或传输个人信息或其他敏感数据的安全妥协，都可能导致政府执法行动、诉讼或消费者权益倡导团体或其他人对我们的公开声明，并可能导致我们的用户失去对我们的信任，这将对我们的声誉和业务产生不利影响。

有关使用或披露我们的用户数据的适用法律、法规或行业实践的任何重大变化，或在获得用户对使用和披露此类数据的明示或默示同意的方式方面，或州、联邦和国际隐私监管机构对这些适用法律、法规或行业实践的解释和执行方式方面的任何重大变化，都可能要求我们修改我们的做法，可能会以实质性的方式修改我们的做法，可能会使我们面临监管执法行动和罚款，并可能限制我们使用自愿与我们共享的数据的能力。

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目录表

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，全球金融危机导致资本和信贷市场极度波动和中断，近几个月来，全球经济受到利率和通胀上升的影响。同样，资本和信贷市场可能会受到最近俄罗斯和乌克兰之间的冲突、更广泛的欧洲或全球冲突的可能性以及作为回应而实施的全球制裁的不利影响。严重或长期的经济低迷，如全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或导致我们的客户推迟支付我们的服务。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

自然灾害可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施(如我们的制造设施)，或以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。此外，气候变化对一般经济状况，特别是制药业的长期影响尚不清楚，可能会增加或加剧现有的自然灾害风险。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

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目录表

项目1B。以下项目：未解决的员工意见

无

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目录表

第2项、第3项、第2项、第2项、第2项、第3项、第2项、第3项、第2项、第3项、第2项、第2项、第3项、第2项、第2项、第3项、第2项、第2项、第2项、第3项、第2项、第2项、第2项、第2项、第3项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第3项、第2项、第2项、第3项、第3项、第2项。物业和设施

我们的主要行政办公室位于宾夕法尼亚州费城，在那里我们总共租赁了大约3.7万平方英尺的办公空间，我们用于我们的行政、研发和其他活动，开始于2021年2月，将于2031年12月到期，取决于我们选择将租约期限延长至多两个额外的五年期限.

我们还在新泽西州霍普韦尔的普林斯顿西部创新园区租用了约62,000平方英尺的实验室空间。本租约的租期为15年，自2021年3月租赁开始之日起算。我们可以选择将租期再延长最多两个五年期。

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目录表

第3项：其他项目。法律诉讼

有时，我们可能会在正常业务过程中卷入法律诉讼。我们目前不参与管理层认为会对我们的业务产生重大不利影响的任何法律程序。无论结果如何，诉讼都可能因辩护和和解费用、管理资源转移、负面宣传和声誉损害等因素而对我们产生不利影响。

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目录表

第四项：煤矿安全披露情况

不适用。

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目录表

第II部

项目5.项目2、项目3、项目3、项目2、项目2、项目2、项目2、项目2、项目2、项目2、项目2、项目2、项目3、项目2、项目3、项目2、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3、项目3注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权的市场证券

普通股市场信息

我们的普通股自2020年2月28日起在纳斯达克全球市场挂牌上市，交易代码为PASG。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。

纪录持有人

截至2023年3月2日，我们的普通股约有24名登记在册的股东。股东的实际数量超过了记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们目前打算保留未来的收益，如果有的话，用于我们的业务运营和未来的增长。我们从未宣布或支付过我们的股本的任何现金股息，也不预期在可预见的未来支付任何现金股息。未来支付现金股息(如果有的话)将由我们的董事会酌情决定，并将取决于当时的条件，包括我们的财务状况、经营业绩、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

股权证券的未登记销售

没有。

使用注册证券所得收益

没有。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

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第6项、第3项、第3项、第3项、第2项、第3项、第3项、第3项、第3项、第3项、第3项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项、第2项和第2项。[已保留]

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目录表

项目7.报告管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

您应阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本10-K表格中其他地方包含的相关附注和其他财务信息。本讨论和分析中包含的一些信息包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。您应该查看此10-K表中标题为“风险因素”的部分，以讨论可能导致实际结果与下文所述结果大不相同的重要因素。

概述

我们是一家临床阶段的基因药物公司，专注于开发治疗中枢神经系统疾病的变革性疗法。我们的愿景是通过开发突破性的疗法来实现基因治疗的承诺，以改变中枢神经系统疾病患者的生活。基因医学领域正在迅速扩大，我们相信，我们有一种差异化的方法来开发中枢神经系统疾病的治疗方法，使我们能够以更高的技术和监管成功概率选择和推进候选产品。我们已经与宾夕法尼亚大学或宾夕法尼亚大学的基因治疗计划或GTP的受托人进行了战略研究合作，该计划由基因药物领域的领先者詹姆斯·威尔逊博士领导。我们还利用我们与宾夕法尼亚孤儿疾病中心(ODC)的密切合作关系，开发历史和预期的可比较的自然病史患者档案，以便与介入试验的参与者进行比较。通过这一合作，我们已经形成了丰富的候选基因药物产品组合，我们保留了这些产品的全球权利，其中包括我们的两个主要临床候选产品：用于治疗GM1神经节苷脂病(GM1)的PBGM01和用于治疗额颞部痴呆(FTD)的PBFT02，以及两个临床阶段产品候选产品，为了减少运营成本，我们已经停止了进一步的临床开发，并正在探索战略替代方案：用于治疗Krabbe病的PBKR03和用于异染性脑白质营养不良(MLD)的PBML04。我们有两个处于研究阶段的计划：用于肌萎缩侧索硬化症(ALS)的PBAL05，以及一个针对亨廷顿病的未命名计划。我们还有一个针对颞叶癫痫(TLE)的探索性研究项目。

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我们于2017年7月根据特拉华州法律注册成立。自成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到获取和开发产品和技术权利、进行研发、组织和配备我们的公司、业务规划和筹集资金上。我们发生了经常性亏损，其中大部分可归因于研发活动，以及来自运营的负现金流。从历史上看，我们通过出售可转换优先股和公开发行普通股来为我们的业务提供资金。截至2022年和2021年12月31日的三个年度，我们的净亏损分别为136.1美元和1.854亿美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为4.924亿美元。我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，主要是研发支出，其次是一般和行政支出。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们当前或未来的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计，在可预见的未来，随着我们将我们的候选产品推进到开发和临床试验的所有阶段，并最终寻求监管部门的批准，我们将继续招致巨额费用和运营亏损。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。我们的净亏损可能会在每个季度和每年大幅波动，这取决于我们临床试验的时间以及我们在其他研发活动上的支出。

我们将需要筹集大量额外资本，以支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前，我们计划通过出售股权、债务融资或其他资本来源(可能包括与其他公司的合作或其他战略交易)来为我们的运营提供资金。不能保证我们将在需要时成功地获得足够的资金，以便以我们可以接受的条件或根本不接受的条件为我们的业务提供资金。任何未能在需要时筹集资金的情况都可能对我们的财务状况以及我们执行业务计划和战略的能力产生负面影响。如果我们无法获得足够的额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们对潜在许可证内或收购的追求。

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目录表

2022年3月，我们宣布裁员13%，并计划优先考虑研发项目，以降低运营成本并扩大我们的现金跑道。2022年11月，我们宣布进一步裁员23%，并计划优先考虑研发项目，以降低运营成本并扩大我们的现金跑道。

截至2022年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和有价证券1.896亿美元。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2025年上半年的运营费用和资本支出需求提供资金。

财务运营概述

许可协议

宾夕法尼亚大学

我们与宾夕法尼亚大学签订了经修订的研究、合作和许可协议，就研发合作和某些产品和技术的专利独家许可权进行了合作。根据宾夕法尼亚协议，我们有义务资助与研究计划中选定产品的临床前开发相关的某些研究，以及目前处于TLE中的非罕见和/或非单基因或大型中枢神经系统适应症的新探索性研究计划。我们还资助宾夕法尼亚大学进行的发现研究，直至2026年8月，并将获得与GTP开发的产品的发现计划产生的技术的独家权利，如新型衣壳、毒性降低技术以及交付和配方改进。我们的发现研究资金承诺为五年，每年500万美元，2026年6月之前每季度支付130万美元。根据宾夕法尼亚协议，我们有八个剩余的选择可供我们在2026年8月之前开始额外的中枢神经系统适应症许可计划。如果我们行使这些剩余的选择权中的任何一项，我们将欠宾夕法尼亚大学100万美元的不可退还的总费用，每个产品适应症立即支付50万美元，在进一步的发展里程碑时再支付50万美元。

宾夕法尼亚协议要求我们支付最多(I)罕见、单基因疾病的每个候选产品总计1650万美元，以及(Ii)大型中枢神经系统适应症(目前是TLE和其他相互商定的大型中枢神经系统适应症)的探索计划产生的每个候选产品总计3900万美元。每一笔付款将在该授权产品实现特定开发里程碑事件时支付，用于第一个适应症，减少第二和第三个适应症的开发里程碑付款，而不支付后续适应症的开发里程碑付款。此外，在逐个产品的基础上，我们有义务根据授权产品超过定义门槛的年销售额，为每个授权产品支付高达5500万美元的销售里程碑付款。

在使用授权技术成功实现产品商业化后，我们有义务按授权产品和国家/地区向宾夕法尼亚州立大学支付此类授权产品每年全球净销售额的中位数至个位数的分级版税(须按惯例减少)。此外，我们有义务向宾夕法尼亚支付从许可收入的一定百分比，从中位数的个位数到较低的两位数，以根据宾夕法尼亚协议进行再许可。此外，我们将在某些控制事件发生变化时向Penn支付净收益的1%-2%不等的分级交易费。

宾夕法尼亚大学协议包括一项探索性研究合作，以确定如此大的中枢神经系统适应症的目标和早期候选产品。探索性研究计划的重点是发现治疗大型中枢神经系统疾病的靶点和新的候选基因，目前主要集中在TLE上，如果双方同意，可以扩展到其他大型中枢神经系统疾病。探索性研究计划的初始期限为3年，或至2024年8月，经双方同意可延长期限。在此期间，我们将拥有第一次谈判的独家权利，将探索性研究计划的额外目标包括在商定的大型中枢神经系统适应症中。根据探索性研究计划，我们将有权进一步开发和商业化任何针对TLE内选定目标的候选基因治疗产品(以及双方商定的任何未来大型中枢神经系统适应症)，这些候选基因治疗产品产生于与当前宾夕法尼亚协议基本相同的探索性研究计划。

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目录表

2022年11月，我们与GTP达成协议，不再继续推进我们在AD的探索性研究计划。

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协作、制造和供应协议

Catalent

2019年6月，我们与Catalent Marland，Inc.或Catalent达成了一项合作协议，即合作协议。作为合作协议的一部分，我们向Catalent支付了专用洁净室套房或洁净室套房的调试、资格鉴定、验证和装备的预付款。我们将支付五年的年费，独家使用洁净室套房，该套房于2020年11月开始验证后开始使用。

2020年4月，我们与Catalent签订了开发服务和临床供应协议，或制造和供应协议，以确保我们的基因治疗产品候选产品的活性药物成分批次的临床规模制造能力。制造和供应协议规定的期限为五年，我们可以选择将期限延长一次，再延长五年。《合作协议》根据其条款继续有效. 根据制造和供应协议的条款，Catalent已同意在合作协议中规定的净室套房为我们的基因治疗产品候选产品生产批次药物产品。从2020年11月开始，对Catalent的最低年度采购承诺为五年，受某些通胀调整的影响。我方有权在事先书面通知下，出于便利或《制造与供应协议》中规定的其他原因终止《制造与供应协议》。如果我们终止制造和供应协议，我们将有义务向Catalent支付提前终止费。

根据《合作协议》和《制造与供应协议》，我们对Catalent的年度最低承诺额为每年1,060万美元，自2020年11月起为期五年，但须经某些通胀调整。

经营成果的构成部分

研究和开发以及已获得的正在进行的研究和开发

研发费用主要包括与我们的候选产品开发相关的成本。这些费用包括：

我们在逐个计划的基础上跟踪外包开发费用和其他外部研发费用给特定产品候选人，例如我们与宾夕法尼亚大学合作产生的费用、支付给

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目录表

与我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动相关的CRO、CMO和研究实验室。但是，我们不按计划跟踪内部研发费用，因为它们主要与薪酬和其他费用有关，这些费用部署在多个正在开发的项目中。

如果获得许可的技术尚未达到技术可行性且未来没有其他用途，则获得技术许可所产生的费用将作为已获得的正在进行的研究和开发支出。

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品的开发费用更高，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。

考虑到我们的裁员和研发计划的优先顺序，为了减少运营费用，我们预计在不久的将来，我们的研发费用将保持不变或减少。

如果我们的候选产品组合进入后期临床试验，我们预计未来我们的研发费用将增加，以支持我们持续的研发活动和临床用品的生产。

一般和行政费用

一般费用和行政费用主要包括行政、财务、会计、法律、信息技术、商业、质量、监管、业务和人力资源职能方面的雇员和顾问的人事费用，包括薪金、福利和按份额计算的薪酬费用。一般和行政费用还包括公司设施成本，包括租金、水电费、折旧和维护、与知识产权和公司事务有关的法律费用、保险费以及会计和咨询服务费用。

鉴于我们最近减少了员工人数并确定了运营费用的优先顺序，我们预计在不久的将来，我们的一般和行政费用将保持不变或减少。

如果我们的候选产品组合进入后期临床试验，我们预计未来我们的一般和管理费用将增加，以支持我们的持续研发活动、潜在的商业化努力以及作为上市公司运营的更多费用。这些增加可能包括与雇用更多人员有关的费用增加以及外部顾问、律师和会计师的费用，以及其他费用。如果我们当前或未来的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计与建立商业销售和营销团队相关的费用将大幅增加。

利息收入，净额

利息收入净额包括从我们的现金等价物和有价证券赚取的利息，被我们有价证券的溢价和折价摊销所抵消。

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目录表

经营成果

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比较

下表列出了截至2022年12月31日和2021年12月31日的三个年度的运营结果。

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研究和开发费用

研发费用从截至2021年12月31日的年度的1.177亿美元减少到截至2022年12月31日的年度的8610万美元，减少了3160万美元。减少的主要原因是：临床制造和临床运营的费用分别减少了2,270万美元和350万美元，这与我们支持临床试验的临床制造和运营活动的时间相关；与宾夕法尼亚大学的研发费用减少了960万美元；以及与人员相关和基于股份的薪酬支出减少了300万美元。我们预计，与宾夕法尼亚大学相关的费用将继续根据我们临床前渠道的状况和进行临床前工作的时间段而变化。这些减少额被专业服务增加360万美元和设施及其他费用增加360万美元部分抵销，主要原因是折旧。

我们跟踪特定项目的外包开发、外包人员费用和其他外部研发成本。我们不会逐个项目跟踪内部研发费用。下表按计划汇总了研发费用：

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收购的正在进行的研发费用

截至2022年12月31日的年度，收购的正在进行的研发费用为300万美元，而截至2021年12月31日的年度为800万美元。在截至2022年12月31日的一年中，我们为第一批患者服用PBFT02治疗FTD和PBKR03治疗Krabbe产生了300万美元的费用，这与实现开发里程碑有关。

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目录表

一般和行政费用

一般和行政费用从截至2021年12月31日的年度的6010万美元减少到截至2022年12月31日的年度的4930万美元，减少了1080万美元。减少的主要原因是与人事有关和按股份计算的薪酬费用减少880万美元，专业服务和其他费用减少440万美元。这些减少被设施和其他费用增加240万美元部分抵消。

利息收入，净额

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，净利息收入分别为230万美元和30万美元。利息收入主要来自我们的现金、现金等价物和有价证券的利息收入，但部分被我们有价证券的溢价和折价摊销以及向我们的外部资产经理支付的费用所抵消。

流动性与资本资源

概述

截至2022年12月31日，我们拥有1.896亿美元的现金、现金等价物和有价证券，累计赤字为4.924亿美元。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2025年上半年的运营费用和资本支出提供资金。

资金需求

我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，其中最重要的是研发支出。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的未偿应付账款、应计费用和预付费用的变化中。

由于与医药产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

我们将需要额外的资金来满足临床试验、其他研发支出和业务发展活动的运营需求和资本要求。我们目前没有信贷安排，也没有承诺的资金来源。由于与开发和开发相关的许多风险和不确定因素

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目录表

随着我们候选产品的商业化，我们无法估计与我们当前和预期的临床研究相关的增加的资本支出和运营支出的金额。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排来为我们的运营提供资金。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对现有股东作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、进一步减少或终止我们的研究、产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

2021年3月5日，我们与Cowen and Company，LLC或Cowen签订了一项销售协议，根据该协议，我们可以(但没有义务)不时通过Cowen作为销售代理，发售和出售我们普通股的股票，总发行价最高可达1.25亿美元。到目前为止，还没有根据本销售协议出售普通股。

现金流

下表显示了我们在所示期间的现金流摘要：

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经营活动中使用的现金净额

在截至2022年12月31日的财年中，我们在运营活动中使用了1.182亿美元的净现金，主要用于资助与开发我们的候选产品以及相关的一般和行政支持活动相关的运营。经营活动中使用的现金反映了我们1.361亿美元的净亏损，但调整后的净亏损与经营活动中使用的现金净额2690万美元被部分抵消，这些净亏损与经营活动中所用现金净额2690万美元有关，这些净亏损涉及收购的在制品研发费用、基于股票的薪酬、折旧和摊销、有价证券溢价和折价的摊销、经营租赁净资产和摊销净额，以及由于我们的经营资产和负债的变化而导致的现金流量净减少900万美元。

在截至2021年12月31日的年度内，我们在经营活动中使用了1.269亿美元的净现金，主要用于资助与开发我们的候选产品以及相关的一般和行政支持活动相关的运营。经营活动中使用的现金反映了我们1.854亿美元的净亏损，但调整后的净亏损与经营活动中使用的现金净额4710万美元被部分抵消，这些净亏损与经营活动中所用现金净额4710万美元有关，这些净亏损与现金净额涉及收购的在途研发费用、基于股票的薪酬、折旧和摊销、有价证券溢价和折价的摊销、递延租金的净额和变化，以及我们的经营资产和负债变化导致的现金流量净增加1140万美元。

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目录表

投资活动的现金净额

在截至2022年12月31日的财年中，我们购买了1.578亿美元的有价证券，销售和到期的有价证券为1.883亿美元。此外，我们用230万美元购买了财产和设备，并用300万美元从宾夕法尼亚大学购买了技术权。

在截至2021年12月31日的财年中，我们购买了2.025亿美元的有价证券，销售和到期的有价证券为1.824亿美元。此外，我们用1760万美元购买了财产和设备，并用800万美元从宾夕法尼亚大学购买了技术权利。

用于融资活动的现金净额

于截至2022年12月31日止年度内，我们从行使股票期权中收取10万美元，从根据ESPP发行普通股所得款项中收取30万美元，并根据我们的短期保险保费融资安排支付保险费及保险费融资开支180万美元。

在截至2021年12月31日的年度内，融资活动从出售我们的普通股中获得了1.658亿美元，我们从员工股票购买计划下的普通股发行中获得了90万美元，我们从行使股票期权中获得了30万美元，部分被发售成本30万美元的支付所抵消。

合同义务和其他承诺

我们在宾夕法尼亚州费城租赁了约37,000平方英尺的办公空间。租约将于2031年12月底到期。我们可以选择将租期延长最多两个五年期。据估计，租赁初期应支付的租金总额为1180万美元，租金支付从2022年开始。

我们在新泽西州霍普韦尔租用了约62,000平方英尺的实验室空间。租约将于2036年3月到期。据估计，租赁初期应支付的租金总额约为4030万美元，租金支付从2021年开始。

根据与Catalent的合作协议和制造和供应协议，我们在2025年11月之前每年欠Catalent的最低承诺为1,060万美元，受某些通胀调整的影响。我方有权在事先书面通知下，出于便利或《制造与供应协议》中规定的其他原因终止《制造与供应协议》。如果我们终止制造和供应协议，我们将有义务向Catalent支付提前终止费。

根据宾夕法尼亚大学协议，我们同意资助宾夕法尼亚大学进行为期五年的发现研究，该研究始于2020年5月。我们的资金承诺是到2026年6月每年500万美元。

上述合同义务和承诺与可强制执行和具有法律约束力的合同有关，这些合同规定了所有重要条款，包括要使用的固定或最低服务、固定、最低或可变价格规定，以及根据合同采取行动的大致时间。取消时应支付的款项仅包括所提供服务的付款或发生的费用，包括我们的服务提供商截至取消之日的不可取消的债务，由于此类付款的金额和时间未知，因此不包括在上表中。

上述合同义务和承诺不包括根据《宾夕法尼亚协定》我们可能需要支付的任何潜在里程碑或特许权使用费。

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目录表

关键会计政策和估算

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认会计原则编制的。编制这些财务报表需要我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们财务报表中报告的资产、负债和费用以及或有资产和负债的披露。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与应计费用和基于股份的薪酬相关的估计和判断。我们根据过往经验、已知趋势及事件，以及各种其他被认为在当时情况下属合理的因素作出估计，而这些因素的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

虽然我们的重要会计政策在本10-K表格中其他地方的年度财务报表附注3中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表所使用的判断和估计最关键。

研究和开发费用

研究和开发成本在发生时计入，主要包括与宾夕法尼亚大学、合同研究机构、合同制造机构、内部分析和测试活动以及员工相关费用(包括工资、福利和基于股份的薪酬)发生的费用。

我们对外部应计研究和开发费用进行估计，这主要涉及 我们的合同研究组织和合同制造组织开展的活动，根据我们当时已知的事实和情况，在我们财务报表中的每个资产负债表日期根据完成特定任务的进度估计。我们通过审查合同、供应商协议和变更单来确定估计数， 到目前为止，通过开具发票，审查供应商提供的证明文件，并通过与我们的内部人员和外部服务提供商讨论完成服务的进展情况和为此类服务支付的商定费用。

我们的合同研究组织和合同制造组织的实际成本和完成进度的估计是不确定的，受风险的影响，可能会根据许多因素而变化，包括我们的临床试验的登记水平和状态，以及我们制造活动的时间。鉴于我们对合同研究组织和合同制造组织活动的可见度，这样的估计是不确定的。如果实际提供服务的时间或努力程度与估计有所不同，我们会相应调整应计费用和相关费用。

近期会计公告

有关最近适用于我们财务报表的会计声明的说明，请参阅本表格10-K其他部分中的我们财务报表的附注3。

就业法案会计选举

我们是《2012年创业启动法案》或《就业法案》所定义的“新兴成长型公司”。根据《就业法案》，新兴成长型公司可以推迟采用在《就业法案》颁布后发布的新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。

我们选择使用这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些会计准则对上市公司和私人公司具有不同的生效日期，直到我们(I)不再是新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期。因此，我们的财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

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目录表

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到我们第一个财年的最后一天。这一年(A)我们的年总收入至少为12.35亿美元，或(B)我们被视为大型加速申请者，这意味着截至2025年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7.00亿美元，(2)在之前的三年期间，我们发行了超过10亿美元的不可转换债务证券，(3)在2025年12月31日。

我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到7.00亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1.00亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于1.00亿美元，且非关联公司持有的我们股票的市值低于7.00亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的10-K表格年度报告中只公布最近两个财政年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

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第7A项包括有关市场风险的定量和定性披露。

我们在正常的业务过程中面临着市场风险。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响，特别是因为我们的投资是在有价证券上。我们的有价证券受到利率风险的影响，如果市场利率上升，可能会贬值。然而，我们认为我们对利率风险的风险敞口并不大，因为我们的大部分投资都是短期的，而且由于我们的投资的风险较低，10%的利率变化不会对我们投资组合的总市值产生实质性影响。我们有能力持有我们的有价证券直至到期，因此我们预计我们的经营业绩或现金流不会受到市场利率变化对我们投资的影响的任何重大影响。

截至2022年12月31日，我们持有189.6美元现金、现金等价物和有价证券，全部以美元资产计价，主要包括银行机构的现金账户以及对货币市场基金、存单、商业票据、公司债券的投资，以及对美国和非美国国债的投资。

我们面临着与外币汇率变化相关的市场风险，这是因为我们进行了以美元以外的货币计价的交易。由于预期以外币支付的时间不确定，我们不使用任何远期外汇合约。所有外国交易均以付款时适用的现汇结算。在截至2022年12月31日的财年，我们的大部分支出以美元计价。假设外汇汇率在上述任何期间变动10%，都不会对我们的财务报表产生实质性影响。

通货膨胀可能会通过增加我们的劳动力成本、对外服务成本以及外部商品和原材料成本来影响我们。我们不认为通货膨胀对我们的业务、财务状况或本报告所述任何时期的经营结果有实质性影响。

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第8项：财务报表及补充数据

Passage Bio，Inc.

已审计财务报表索引

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独立注册会计师事务所报告

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致股东和董事会Passage Bio，Inc.：

我们审计了Passage Bio，Inc.(本公司)截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的资产负债表，截至2022年12月31日和2021年12月31日的相关运营和全面亏损、股东权益和现金流量报表，以及相关附注(统称为财务报表)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年12月31日、2022年12月和2021年12月31日的财务状况，以及截至2022年12月31日和2021年12月31日的运营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

如财务报表附注1和附注3所述，由于采用会计准则更新(ASU)第2016-02号，自2022年1月1日起，公司已改变了租赁的会计方法。租契 (主题842).

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对这些财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/毕马威律师事务所

自2019年以来，我们一直担任本公司的审计师。

费城，宾夕法尼亚州
2023年3月6日

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目录表

Passage Bio，Inc.

资产负债表

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见财务报表附注。

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目录表

Passage Bio，Inc.

经营性报表和全面亏损

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见财务报表附注。

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目录表

Passage Bio，Inc.

股东权益表

(单位：千，共享数据除外)