美国证券交易委员会华盛顿，D.C.20549___________________________________________________________________________________表格10-K_________________________________________________________(Mark One)x根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的截至11月30日的财政年度年度报告，2022年或o根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的从证监会到证监会的过渡期过渡报告第001-39398号________________________________________________________________Inc.___________________________________________________________________________________特拉华州27-0838048(州或其他公司或组织的司法管辖区)(国际税务局雇主识别号码)旧金山欧文斯街1700号，第205室，旧金山，CA 94158(主要执行机构地址)(邮政编码)注册人电话号码，包括区号：(415)660-5320根据法案第12(B)节注册的___________________________________________________________________________________证券：注册普通股的每个交易所的每一类交易代码的名称，面值每股0.001美元根据证券法第12(G)节登记的纳斯达克全球市场证券：没有复选标记表明注册人是否为证券法第405条所定义的知名经验丰富的发行人。如果注册人不需要根据法案第13或15(D)条提交报告，则用复选标记表示是或否。是或否x用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是x否用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是x否用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。大型加速申报公司o加速申报公司o非加速申报公司x较小的报告公司x新兴成长型公司o如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。O如果证券是根据该法第12(B)条登记的，用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。O勾选标记表示其中是否有任何错误更正是重述，需要根据第240.10D-1(B)条对登记人的任何执行干事在相关恢复期间收到的基于奖励的补偿进行恢复分析。O用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是或否x用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。O根据纳斯达克全球市场在2022年5月31日(注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日)的收盘价计算，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为4.435亿美元。这一计算并不反映出于任何其他目的确定某些人是注册人的附属公司。截至2023年1月31日，注册人拥有47,273,098股普通股，每股面值0.001美元。以参考方式并入的文件注册人的最终委托书中与注册人2023年股东年会相关的某些章节以参考方式并入本年度报告的Form 10-K第三部分(如有说明)。这样的最终委托书将在注册人截至2022年11月30日的财政年度的120天内根据第14A条提交给证券交易委员会。
目录页第一部分项目1.业务4项目1A。风险因素51项目1B。未解决的员工意见103项2.物业104项3.法律程序104项4.矿场安全披露104第二部分项5.注册人普通股市场、相关股东事项及发行人购买股权证券105项6.[已保留]105项目7.管理层对财务状况和业务成果的讨论和分析106项目7A。关于市场风险的定量和定性披露116项目8.财务报表和补充数据117项目9.关于会计和财务披露的变更和与会计师的分歧147项目9A。控制和程序147项目9B。其他资料148项目9C。披露防止检查的外地司法管辖区148第III部第10项董事、行政人员及公司管治149第11项行政人员薪酬149第12项若干实益拥有人及管理层及有关股东的担保拥有权149第13项若干关系及关连交易及董事的独立性149第14项主要会计费用及服务费第IV部第15项证物及财务报表附表150第16项表格10-K摘要153签署
[本页特意留空]
关于前瞻性陈述的特别说明这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。除有关历史事实的陈述外，本年度报告中包含的所有10-K表格陈述均为前瞻性陈述，包括有关我们的业务战略和计划、未来经营结果和财务状况的陈述，以及我们对未来经营的目标和预期的陈述。在某些情况下，您可以通过“相信”、“可能”、“将会”、“可能”、“估计”、“继续”、“预期”、“打算”、“可能”、“将”、“项目”、“计划”、“预期”等术语来识别前瞻性表述，以及表达对未来事件或结果的不确定性的类似表述，尽管并非所有前瞻性表述都包含这些词语。前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：·我们的主要候选药物NX-2127、NX-1607、NX-5948、DeTIL-0255和其他候选药物的临床试验计划的时间和实施情况，包括有关数据和预期公告的时间安排、新开发候选药物的选择和临床试验的启动；·我们主要候选药物NX-2127、NX-1607、NX-5948、DeTIL-0255和其他候选药物的上市批准的时间和能力；·我们计划继续研究和开发其他候选药物；·我们候选药物的研究性新药申请(IND)提交的时间；·我们的DELigase平台和我们的候选药物的潜在优势；·我们的科学方法和DELigase平台可能在多大程度上潜在地解决一系列疾病；·我们与赛诺菲公司和吉利德科学公司的安排的潜在好处；·我们获得和保持对我们候选药物的监管批准的时机和能力；·我们候选药物未来销售可能获得的收入；·我们候选药物的市场接受度和临床实用性；·我们对候选药物潜在市场机会的估计；·我们的销售、营销和分销能力和战略；·我们为候选药物的生产建立和维持安排的能力；·宏观经济状况，包括通胀、利率上升和市场状况波动，以及全球事件(包括正在进行的新冠肺炎(CoronaVirus)大流行和最近在乌克兰发生的战争)对我们的业务、临床试验、财务状况、流动性和运营结果的预期影响；·根据我们的合作，可能实现里程碑和收取特许权使用费的能力；·我们与第三方进行更多合作的能力；·我们的知识产权状况；·我们对费用、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计；·政府法律法规的影响；以及·我们的竞争地位。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和趋势的预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的业务、财务状况、经营结果、前景和财务需求。这些前瞻性陈述仅在本Form 10-K年度报告发布之日发表，可能会受到题为“风险因素”一节以及本Form 10-K年度报告其他部分所述的一系列风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。除法律要求外，我们没有任何意图或义务以任何理由公开更新或修改任何前瞻性陈述，或使此类陈述符合实际结果或修订后的预期。1
风险因素摘要我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，包括下面详细讨论的那些风险。这些风险除其他外包括：·我们自成立以来遭受了重大损失。我们预计至少在未来几年内会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。·我们从未从产品销售中获得收入，而且可能永远不会盈利。·我们将需要大量额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的研究或产品开发计划或未来的商业化努力。·当前和未来的立法可能会增加我们和任何合作者获得候选药物的上市批准并将其商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。·我们的发展努力还处于早期阶段。我们的主要候选药物NX-2127、NX-1607、NX-5948和DeTIL-0255正处于临床开发的早期阶段。如果我们无法推进我们的候选药物的临床开发、开发、获得监管部门对我们候选药物的批准并将其商业化，或者在这方面遇到重大延误，我们的业务可能会受到实质性损害。·我们有限的运营历史可能会让我们很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。·如果在我们可能开发的任何候选药物的开发过程中发现了严重的不良事件、不良副作用或意外特征，我们可能需要放弃或限制这些候选药物的进一步临床开发。·临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的结果。临床试验的初步成功可能不代表这些试验完成后或在后期试验中取得的结果。·如果我们决定为我们当前或未来的候选药物寻求监管机构的孤儿药物指定或其他指定，我们可能不会成功，或者可能无法保持与这些指定相关的好处，包括与孤儿药物指定相关的补充市场排他性的可能性。·如果我们的任何候选药物不被认为是一种新的活性物质，或者被认为属于现有医药产品的“全球营销授权”，或者如果儿科研究没有充分完成，这可能会导致缺乏监管数据保护，或者无法获得现有监管数据保护的扩展。·我们在快速技术变革的环境中面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。·我们希望依靠与第三方的合作，对我们可能开发的某些候选药物进行研究、开发和商业化。如果任何这样的合作都不成功，我们可能无法利用这些候选药物的市场潜力。·我们依赖第三方合同制造组织(CMO)为我们的候选药物生产药物物质和成品，以进行临床前和临床试验，并预计在未来的任何临床试验和商业化中继续这样做。这种对第三方的依赖可能会增加我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选药物或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。·如果我们无法获得并保持对我们的技术、我们当前的候选药物和我们可能开发的任何未来候选药物的专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手和其他第三方可能会开发和商业化与我们相似或相同的技术和候选药物，我们成功将我们的技术和候选药物商业化的能力可能会受到损害，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。·第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。·不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况、股价和运营结果产生不利影响。2.
·如果我们不能吸引和留住管理层和其他关键人员，我们可能无法继续成功开发我们目前和任何未来的候选药物，无法将我们的候选药物商业化，也无法以其他方式实施我们的商业计划。·即使我们能够将任何候选药物商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，这将损害我们的业务。3.
第一部分项目1.本报告中使用的业务，除非另有说明，否则“Nurix”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”是指Nurix治疗公司及其全资子公司。概述我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于小分子和细胞疗法的发现、开发和商业化，这些疗法基于细胞蛋白水平的调节，作为治疗癌症和其他具有挑战性的疾病的新方法。利用我们在E3连接酶方面的广泛专业知识以及我们专有的DNA编码库，我们建立了DELigase，这是一个集成的发现平台，用于识别和推进针对E3连接酶的新型候选药物，E3连接酶是一类广泛的酶，可以调节细胞内的蛋白质。我们的药物发现方法是利用或抑制泛素-蛋白酶体系统中E3连接酶的自然功能，选择性地降低或提高细胞蛋白质水平。我们全资拥有的临床阶段产品线包括B细胞信号蛋白布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的靶向蛋白降解物，以及Casitas B细胞性淋巴瘤原癌基因B(CBL-B)的抑制剂(CBL-B)，CBL-B是一种E3连接酶，调节包括T细胞和NK细胞在内的多种免疫细胞的激活。我们的合作药物发现流水线包括与赛诺菲公司(Sanofi)和吉利德科学公司(Gilead)达成的合作协议下的十个项目，其中我们保留了在美国最多四种候选药物的共同开发和共同商业化权利的选择权。我们的临床开发流水线我们全资拥有的靶向蛋白质调节药物候选流水线包括我们的靶向蛋白质降解和靶向蛋白质升高组合中的四个临床阶段计划。这两个组合证明了我们有能力通过调节E3连接酶来降低或提高细胞中的蛋白质水平。以下图表概述了我们的临床流程和正在进行的临床研究：4
靶向蛋白质降解我们的BTK靶向蛋白质降解物组合是一种B细胞信号蛋白，包括用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤的口服生物可用BTK降解剂NX-2127，以及用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤和潜在自身免疫性疾病的口服生物可用BTK降解剂NX-5948。NX-2127：我们目前正在招募患者参加针对复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者的第一阶段试验，该试验包括1a阶段剂量递增研究和1b阶段队列扩大研究。我们已经为复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者启动了几个潜在的1b期扩展队列中的第一个，并继续为几种类型的非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者进行试验的1a期剂量递增部分的登记。NX-5948：我们目前正在招募复发性或难治性B细胞恶性肿瘤患者进行1a/1b阶段剂量递增和队列扩展研究的1a阶段患者。靶向蛋白提升我们的CBL-B抑制剂组合包括NX-1607和NX-0255，前者是一种调节包括T细胞和NK细胞在内的多种免疫细胞类型激活的E3连接酶，后者是一种口服生物可用CBL-B抑制剂，用于体外增强过继T细胞治疗，包括我们的药物增强型肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)治疗，DeTIL-0255。NX-1607：我们目前正在招募实体瘤和淋巴瘤患者进行1a/1b阶段剂量递增和队列扩展研究的1a阶段患者。NX-1607获得英国药品和保健产品监管机构颁发的创新护照，以加快上市时间，并促进患者获得治疗严重和危及生命的疾病的新药。DeTIL-0255：我们完成了对晚期妇科恶性肿瘤患者的1期试验的安全磨合部分，其中包括3名晚期上皮性卵巢癌(EOC)患者，他们已经服用了DeTIL-0255，并通过了初步的安全性评估。扩大第一阶段试验的时间将在确定NX-1607可能被纳入未来的队列后确定。药物发现流水线除了我们的临床阶段候选药物外，我们正在扩大我们的蛋白质调节产品组合，包括我们自己和与合作伙伴的合作，为我们认为蛋白质调节方式可能比现有疗法更具临床优势的一些靶点开发新的定向蛋白质降解剂和连接酶抑制剂。这些现有的和未来的计划可能有潜力解决有大量未得到满足的需求的疾病，包括癌症和其他具有挑战性的疾病。我们已经与大型生物制药公司达成了几项创收合作，以利用我们的DELIGASE平台进行药物发现。2019年12月，我们与赛诺菲达成了全球战略合作，随后在2021年1月进行了扩大和修订，以发现、开发和商业化一系列创新的靶向蛋白质降解药物，供在多个治疗领域具有挑战性的疾病患者使用。2019年6月，我们与吉利德达成全球战略合作，为包括癌症在内的各种疾病发现、开发和商业化创新的靶向蛋白质降解药物。这两项合作使我们能够进一步推进我们未来的管道，这些合作包括目前确定的10个目标。到目前为止，我们总共从合作伙伴那里获得了3.16亿美元的非稀释融资，截至2022年11月30日，我们有资格获得高达48亿美元的潜在未来费用和里程碑付款，以及未来产品销售的版税。我们保留在美国对根据这些合作发现的最多四种候选药物进行共同开发和共同商业化的权利。5.
企业战略我们的战略是利用我们的DELigase平台来发现突破性的疗法，不仅可以改进现有的药物，还可以解决被认为是目前的治疗方式无法治愈的靶点。我们战略的关键要素是：·通过临床开发推进我们的领先项目。我们有四种候选药物处于第一阶段临床开发，并预计2023年将取得以下进展。·NX-2127。在我们的1a/1b期临床试验中，NX-2127在患有复发或难治性B细胞恶性肿瘤的成年人中的招募正在进行中。我们预计将在2023年下半年提供NX-2127试验的临床最新情况，并预计在2023年下半年根据新出现的临床数据和美国食品和药物管理局(FDA)的反馈制定NX-2127的监管战略。·NX-5948。NX-5948在患有复发性或难治性B细胞恶性肿瘤的成人患者中的1a/1b期临床试验正在进行中。我们预计将在2023年下半年公布NX-5948试验1a阶段的初步临床数据。此外，我们寻求在2023年下半年确定1b阶段队列扩大的剂量。·NX-1607。在我们的NX-1607第一阶段试验中，有各种肿瘤学适应症的成年人正在进行登记。我们预计将公布NX-1607试验1a期部分的临床数据，并在2023年下半年确定1b期队列扩大的剂量。·增强和扩展我们的DELIGASE平台。靶向蛋白调节是一种迅速崛起的治疗方式，与现有的方式相比具有显著的优势。我们专有的DELigase平台使我们能够推进行业领先的方法，选择性地降低或提高蛋白质水平。我们打算继续在我们的研究和开发活动中投入资源，以扩大我们的DELigase平台的广度，无论是在可用于药物发现的连接酶数量方面，还是在我们的DELL收集规模方面。我们计划利用我们的平台能力，进一步提升我们在前景广阔的蛋白质调制领域的领先地位。·发现和开发新的靶向蛋白质调节药物候选药物。我们选择新的靶点，我们有证据表明，与传统的小分子抑制剂相比，调节蛋白质水平可能提供独特的治疗优势，或者这些靶点被认为是现有模式无法用药的。我们在DNA编码库(DEL)筛选、先导优化和临床前研究方面有多个额外的全资和合作目标。我们计划利用我们的DELigase平台继续探索在癌症和其他具有挑战性的疾病中具有潜在应用的新靶点。我们预计将在2023年选择一个新的靶向蛋白质降解剂开发候选者。·探索其他战略合作，以最大限度地发挥我们的DELigase平台和我们的候选药物的商业潜力。到目前为止，我们已经从我们的合作中获得了3.16亿美元的非稀释资金，用于支持我们的研究和开发活动，并与我们的合作伙伴共同开发新的定向蛋白质调制药物。根据赛诺菲和吉列德的合作，截至2022年11月30日，我们有机会获得高达48亿美元的潜在未来费用和里程碑付款，以及未来销售的特许权使用费，同时保留某些商业化选项。我们目前保留对我们的BTK和CBL-B投资组合的全球开发和商业化权利。虽然我们打算成为一家完全整合的生物制药公司，并在美国建立一支有针对性的销售队伍，以支持我们的候选药物的商业化，但我们打算有选择地评估我们的候选药物与合作伙伴的技术合作和商业化伙伴关系，这些合作伙伴的能力与我们自己的能力互补，同时在关键地理区域保留有意义的商业权。6.
靶向蛋白质调节在目前可用的治疗方法受到次优疗效或安全性限制的疾病环境中，或者在相关蛋白质靶标不能通过常规方法下药的情况下，我们相信靶向蛋白质调节代表了一种新的治疗范例，具有改进或成为护理标准的潜力。该领域的最新进展突出了利用E3连接酶促进靶向蛋白质降解的巨大治疗潜力。此外，我们认为，直接抑制E3连接酶以提高蛋白质水平的这一领域在很大程度上尚未被探索，这是一种同样有希望的方法。使用我们强大的DELigase平台，我们已经展示了我们发现和推进小分子候选药物以降低或提高蛋白质水平的能力，方法是利用或抑制适当的E3连接酶的活性，具体取决于所需的治疗效果。我们已经在我们的DELigase平台中仔细选择并正在推进60多种E3连接酶，扩大了E3连接酶的范围，这些连接酶可以被调节到Cereblon和von Hippel-Lindau(VHL)之外，这两种连接酶目前主要用于靶向蛋白质降解领域。我们的DEL系列包括数十亿种小分子化合物，用于识别连接酶和蛋白质靶标的潜在结合体，作为我们药物发现过程的关键起点。我们的蛋白质调节平台的差异在于它的广度和多功能性，使我们能够向上或向下改变临床验证的靶点，如BTK，以及以前被认为“不可用药”的靶标；也就是说，不能通过传统药物手段处理的蛋白质，如CBL-B。蛋白质作为治疗疾病的靶点体内的每一种细胞类型都由定义其生物化学和生物学功能的蛋白质组成。当蛋白质被正确表达和调节时，每个单独细胞以及整个身体的健康都得到了维持。然而，当正常的细胞过程由于蛋白质结构、功能、表达水平或途径调控的变化而失调时，就会发生疾病。基因突变、感染、接触毒素、饮食和行为等因素可能会导致细胞过程的失调，如果不加以控制，还会导致疾病过程。发现疾病治疗方法的传统方法包括开发结合到蛋白质表面并调节其活性的小分子药物。这些“可下药的”蛋白质包含不同的结构特征，这些结构特征调节被称为活性部位的蛋白质功能，在鉴定和优化破坏蛋白质活性的化合物时可以利用这些活性部位。然而，人体的绝大多数蛋白质都没有独特的活性部位，可以用传统的发现方法进行定位。由于调节失调和疾病并不局限于这些“可用药”蛋白质，传统的小分子药物尚未解决相当数量的与治疗相关的蛋白质。其他方式，包括基于抗体和蛋白质的疗法、基因药物和细胞疗法已经出现，以解决这些问题，但仍然受到其提供方式、可扩展性和治疗应用的限制。利用E3连接酶和泛素蛋白酶体系统作为一种新的治疗方式，正常的细胞生理需要在单个蛋白质水平上高度协调和调控的过程。蛋白质快速和协调地对刺激做出反应的能力要求蛋白质的功能是容易控制的。控制细胞蛋白质的最有序的细胞系统之一是泛素蛋白酶体系统(UPS)。7.
如上所述，UPS负责调节和维持细胞内正常的蛋白质水平。一类重要的酶，称为E3连接酶，通过识别单个蛋白质并催化泛素蛋白标签附着到它们的表面来高度特异性地介导这一过程。标有泛素链的蛋白质随后被穿梭到蛋白酶体中进行降解和从细胞中移除。除了蛋白质降解外，E3连接酶还参与蛋白质定位、受体内化、蛋白质信号转导和蛋白质质量控制等功能。人类基因组中有600多个E3连接酶编码，占基因总数的5%以上。E3连接酶类酶的流行反映了它们的生理作用和生物学意义的多样性，并可能创造出一系列针对连接酶的治疗方法。通过针对E3连接酶的小分子疗法调节蛋白质水平我们对UPS理解的进展表明，在癌症和自身免疫性疾病等疾病的背景下，调节E3连接酶的新疗法的开发具有广阔的潜力。一个例子是所谓的免疫调节药物Revlimid(来那度胺)和Pomalyst(泊马度胺)，它们是被批准的抗癌药物。这些药物通过靶向E3连接酶小脑蛋白并将其活性重定向到它通常不会降解的蛋白质上发挥治疗作用，如Ikaros和Aiolos(也称为IKZF1和IKZF3)，这些转录因子调节免疫细胞功能。对这一机制的阐明使人们认识到，药物控制E3连接酶的活性可能更普遍地代表着一种有前途的小分子药物作用的新范式。自那以后，这个想法已经转化为靶向蛋白质降解剂的开发，我们相信这种降解剂具有巨大的治疗潜力。此外，直接抑制E3连接酶以提高细胞蛋白质水平的大部分未被探索的领域，我们称之为靶向蛋白质提升，可能代表着一种同样有希望的方法。靶向蛋白调节是我们用来描述我们通过利用E3连接酶进行靶向蛋白质降解来降低目标蛋白质水平，或者通过抑制E3连接酶来提高靶向蛋白质水平的能力。·定向蛋白质降解(利用E3连接酶)。靶向蛋白降解(TPD)利用连接酶的自然活性从细胞中移除特定的蛋白质。靶向蛋白质降解是通过使用双功能小分子来完成的，这些小分子由连接到目标蛋白质结合元件的E3连接酶结合元件或线束组成。与传统的小分子抑制不同，靶向蛋白质降解是催化的，因此一个分子可以诱导蛋白质靶标的多个拷贝的降解，从而能够有效地消除细胞蛋白质。此外，由于这种作用是通过小分子药物的结合而不是通过功能抑制来介导的，缺乏活性位点的蛋白质是潜在的靶向，极大地扩展了小分子治疗干预的蛋白质和疾病的光谱。·有针对性的蛋白质升高(抑制E3连接酶)。通过抑制E3连接酶在靶向蛋白升高(TPE)中的作用，有可能迅速提高特定的蛋白质水平来控制生物途径。增加不同蛋白质的水平可能是阻止病理过程和恢复正常生理的有效方法。虽然科学界对E3连接酶抑制的治疗潜力抱有热情，但由于对这类生化和结构复杂的蛋白质了解有限，此类抑制剂的发现一直受到阻碍。8个
靶向蛋白质调节我们认为，以E3连接酶为靶点来调节蛋白质水平代表了一个新的治疗前沿，它保留了小分子治疗方法的有利属性，同时解决了一些主要限制。除了以上几点，我们认为我们的治疗方式的其他关键区别属性包括：·广阔的治疗潜力。UPS及其相关的E3连接酶在大多数细胞类型和器官系统中发挥作用，使其能够调节几乎任何与多种疾病相关的蛋白质。·可交付和可调整。小分子化合物的口服给药在一系列患者群体中具有广泛的医学适用性，其给药方式可以很容易地通过剂量、时间表和数量进行校准。·制造的便利性。小分子的开发和制造利用了成熟的、成本效益高的、易于扩展的工艺。我们的计划我们的目标蛋白质降解组合包括两种临床阶段的候选药物，它们催化BTK的有效降解，BTK是B细胞恶性肿瘤的有效靶点。我们的两种BTK降解剂候选药物NX-2127和NX-5948是口服候选药物，正在对包括NHL和CLL在内的复发或难治性B细胞恶性肿瘤的治疗进行评估。此外，NX-5948由于其对BTK的特异性和跨越血脑屏障的能力，具有解决B细胞介导的自身免疫指征的潜力。在临床前研究中，我们已经证明了NX-2127和NX-5948在含有野生型BTK或各种临床相关BTK突变形式的肿瘤细胞系中降解BTK的能力，这些突变形式对目前上市的BTK抑制剂和处于后期开发阶段的下一代BTK抑制剂都具有耐药性。在这些模型中，BTK的降解与抗肿瘤活性相关。除了降解BTK外，NX-2127还被设计为通过降解新底物Ikaros和Aiolos来具有雷公藤介导的免疫调节活性。根据我们的临床前数据，我们相信NX-2127和NX-5948有潜力在多种肿瘤学适应症上证明比目前的标准护理更好的临床益处。我们的目标蛋白质提升组合包括两种临床阶段的小分子药物候选药物，它们抑制CBL-B，这是一种激活T细胞、B细胞和NK细胞的细胞内协调器。在临床前研究中，我们的主要口服CBL-B连接酶抑制剂候选药物NX-1607暴露于原代人类T细胞，显示出在没有CD3和CD28共同刺激的情况下T细胞活化增加，这在免疫抑制的肿瘤微环境中是一个潜在的优势。此外，NX-1607已经在临床前模型中被证明可以促进T细胞的增殖，并导致参与免疫激活的关键细胞因子白介素2(IL-2)的分泌增加。我们相信，口服CBL-B抑制剂具有促进免疫细胞激活和刺激局部IL-2分泌的潜力，从而在广泛的肿瘤学适应症中增强抗肿瘤反应。我们还开发了第二个CBL-B连接酶抑制剂候选药物NX-0255，用于体外使用。我们相信，在过继细胞疗法(ACT)中加入NX-0255具有促进T细胞增殖和改善细胞表型以驱动更强的抗肿瘤活性的潜力。在我们于2022年完成的一项安全磨合研究中，NX-0255已被纳入生产治疗性、药物增强型肿瘤浸润性淋巴细胞(DeTIL)的制造工艺。9.
临床试验中的靶向蛋白质降解组合我们已经开发出两种靶向蛋白质降解剂候选药物，它们是BTK蛋白质的有力降解者，BTK蛋白质是一种经基因验证的信号因子，驱动B细胞的激活和增殖。我们的BTK降解剂利用E3连接酶Cereblon，而我们的主要BTK降解剂NX-2127的设计包含了Cereblon介导的免疫调节活性，这是另一种得到充分验证的治疗血液恶性肿瘤的机制。因此，NX-2127是BTK和Aiolos/Ikaros的双重降解器。在某些B细胞恶性肿瘤的适应症中，我们相信双重活性可能提供治疗优势，从而可能导致改善结果。我们的第二个BTK降解剂开发候选NX-5948可以在不降解Aiolos/Ikaros的情况下降解BTK。NX-5948与NX-2127进一步区别于NX-2127，因为它在动物模型中证明了穿越血脑屏障的能力，并在脑内常驻肿瘤细胞和正常小胶质细胞中降解BTK。我们目前正在为复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者招募NX-2127和NX-5948的第一阶段试验。BTK在B细胞恶性肿瘤中的作用BTK是B细胞受体信号通路的关键组成部分，已被临床验证为治疗B细胞恶性肿瘤的靶点。据估计，2022年美国有超过8万人被诊断出患有NHLS。大约85%的非霍奇金淋巴瘤是由B细胞恶性肿瘤引起的。NHL的自然发展变化很大，有多种形式，从弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等侵袭性亚型到滤泡性淋巴瘤(FL)等较为惰性的形式。背景关于BTK抑制剂和免疫调节药物治疗B细胞恶性肿瘤第一代BTK抑制剂Imbrovica或ibrutinib被批准用于治疗CLL和各种形式的非霍奇金淋巴瘤，包括套细胞淋巴瘤(MCL)、Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)和边缘带淋巴瘤(MZL)。第二代BTK抑制剂如Calquence或acalabrutinib被批准用于CLL和MCL，Brukinsa或Zanubrutinib被批准用于CLL、MCL、WM和MZL。2021年，BTK抑制剂的全球销售额约为84亿美元。这些BTK抑制剂与BTK蛋白的半胱氨酸C481共价结合，不可逆地抑制BTK；然而，它们都与其他激酶有一些脱靶结合，这导致了不想要的副作用。此外，获得性耐药性，最常见的是通过C481突变，可能会限制这些第一代和第二代BTK抑制剂的长期疗效。一些非共价的BTK抑制剂目前正在进行临床试验，作为治疗复发和难治性疾病的潜在疗法，包括Jaypirca或最近被批准用于MCL的吡妥布替尼。然而，非共价抑制剂也会产生获得性耐药性，这些药物的治疗导致了一系列新的耐药性突变的发现。我们认为，与现有的只抑制酶活性的共价或非共价BTK抑制剂相比，靶向降解BTK可能是一种更好的方法，特别是在复发和难治性环境中，以及在对共价和非共价抑制剂的耐药性突变方面。包括来那度胺和泊马度胺在内的免疫调节药物都是沙利度胺或沙利度胺的类似物。这些药物具有几种抗肿瘤特性，包括抗血管生成和抗增殖作用。它们对免疫系统也有多种影响，包括增强T细胞介导的免疫和NK细胞介导的免疫。按照全球销售额计算，Revlimid是这类药物中的市场领先者，2006年首次被批准用于治疗多发性骨髓瘤。2019年5月，Revlimid联合Rituxan获得了先前治疗的FL、MZL和MCL的补充适应症批准，2020年8月，Revlimid联合Monjuvi在DLBCL中获得了补充适应症，从而验证了该药物类别在这些适应症中的重要性。2021年，包括Revlimid和Pomalyst在内的这类药物的全球销售额约为162亿美元。在它们获得批准并成功商业化后，研究表明，这些免疫调节药物通过Cereblon的E3连接酶活性引发包括Aiolos和Ikaros在内的特定蛋白质的降解，从而发挥其治疗作用，因此被追溯为第一批被批准针对E3连接酶的药物。最近发表的研究报告了早期的临床数据，表明BTK抑制剂与免疫调节药物联合使用可能会增强某些标准护理药物在某些血液系统恶性肿瘤中的临床活性，如非生发中心B细胞样(non-GCB)DLBCL。此外，科学出版物之前已经描述了用伊布鲁替尼和来那度胺处理的DLBCL细胞系的合成致死性。通过同时靶向BTK和Cereblon介导的免疫调节通路，人们相信可以克服某些癌症中累积突变所驱动的生存机制，从而防止逃逸和疾病复发。如果每条途径不仅具有不同的功能，而且如果它们共享某些关键成分，这可能特别有效。一个可能的交叉途径是抑制干扰素调节因子4(IRF4)，它是导致细胞干扰素产生致命增加的转录因子家族的成员。上面引用的早期临床研究特别值得注意，因为以前很少有组合在DLBCL中产生有希望的结果。这可能表明，在某些B细胞恶性肿瘤中，BTK的同时降解与Cereblon介导的免疫调节活性相结合，可能在某些B细胞恶性肿瘤中产生相加或协同效应。10
BTK降解物的潜在优势我们已经对我们的两个临床阶段的BTK降解物进行了广泛的临床前研究。我们已经证明，NX-2127和NX-5948都可以诱导BTK的降解，并通过口服给药抑制小鼠移植瘤模型中的BTK降解和抑制肿瘤生长。我们特别设计了NX-2127作为BTK和Cereblon新底物Aiolos和Ikaros的双重降解剂，我们还设计了NX-5948来降解BTK，并限制或不降解Cereblon新底物，用于潜在的应用，在保留免疫调节活性可能是有益的适应症。在正在进行的第一阶段试验中，我们还证明了NX-2127和NX-5948在正在进行的第一阶段试验中每天口服一次后，能够在非人类灵长类动物和B细胞淋巴瘤患者的循环B细胞中降解BTK。我们已经对NX-2127和NX-5948进行了优化，使其能够同时降解野生型BTK和BTK的C481S变体，BTK的C481S变体已被确定为随着时间的推移对伊布鲁替尼治疗产生耐药性的患者中最常见的突变。这两种药物随后都证明了能够降解与BTK抑制剂L528W、T474I、M437R和V416L的耐药性相关的额外的BTK突变变体。在下图中，我们显示了我们的临床候选NX-5948的淋巴瘤细胞系(TMD8)中野生型BTK(左上)和C481S突变BTK(右上)的浓度依赖性降解。我们还证明，与对照蛋白相比，NX-5948可诱导淋巴瘤细胞系(Ramos)随着时间的推移快速降解BTK，给药后一小时内BTK几乎完全丧失，如下图底部所示。11.
使用人TMD8，我们已经证明了NX-2127和NX-5948都有能力降解BTK并抑制对伊布鲁替尼耐药的肿瘤细胞系的生长。如下图所示，我们的BTK降解剂NX-5948可以抑制野生型和对伊布鲁替尼耐药的肿瘤细胞系的生长，而批准的BTK抑制剂伊布鲁替尼和阿卡拉布鲁替尼对C481S突变失去活性。在含有野生型BTK蛋白的小鼠移植瘤模型中，口服不同剂量的NX-2127可有效抑制肿瘤生长，如右上图所示。在同一模型中，NX-2127显示了BTK在循环B细胞(左上角)和淋巴瘤肿瘤(中上角)中的有效降解。在该模型体系中，循环B细胞中80%的BTK降解与74%的肿瘤生长抑制相关，90%的循环B细胞中的BTK降解与100%的肿瘤生长抑制相关。这些目标抑制水平表明了BTK降解与肿瘤生长抑制相关的潜在治疗范围。12
除了降解BTK，我们还证明了NX-2127能够降解免疫调节药物Revlimid(来那度胺)和Pomalyst(泊马度胺)靶向的Aiolos(如下图所示)和Ikaros(未显示)。在人类T细胞中比较NX-2127与来那度胺和泊马度胺的研究显示，Aiolos的降解和由此产生的T细胞激活，如右下图所示。根据伊布鲁替尼和免疫调节药物治疗B细胞恶性肿瘤的临床数据，我们认为，在单一口服治疗中同时靶向BTK和Aiolos/Ikaros的策略可能会提高抗肿瘤活性。我们预计，NX-2127降解BTK和Aiolos/Ikaros的能力将赋予独特的抗肿瘤活性。一个例子是临床前套细胞淋巴瘤模型(REC-1)。BTK抑制剂和免疫调节药物在套细胞淋巴瘤中均显示出单药临床活性。在下图所示的REC-1模型中，共价BTK抑制剂如伊布鲁替尼显示出有效但不完全的活性(下图，左)。对于非共价抑制剂，如吡托布替尼(下图，右图)也是如此。免疫调节药物，如泊马度胺，显示出更完全的细胞杀伤，但药物浓度较高(下图，左)。NX-2127在细胞活力测试中的表现优于这些药物，显示出强大的活性和完全的细胞杀伤。NX-2127的临床开发我们正在研究NX-2127在复发性和难治性B细胞恶性肿瘤的多种亚型中的药理作用、安全性和临床活性，其中包括伊布鲁替尼仅显示出轻微效果或无效的那些，例如具有BTK抑制剂耐药突变的慢性淋巴细胞性白血病患者。此外，免疫调节活性可以增强反应的适应症也引起了人们的高度兴趣。这些适应症包括DLBCL、MCL、MZL和FL。我们计划在NX-2127显示出令人信服的临床活动证据和高度未得到满足的需求的适应症上加快开发。13个
如下图所示，我们正在招募患者参加复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的1a期剂量递增试验，以及复发性或难治性CLL患者的NX-2127 1b期队列扩大研究。1a期部分被设计为一种单一疗法剂量递增试验，以调查NX-2127的安全性和耐受性，并确定用于进一步评估的最大耐受剂量。试验的1b阶段部分被设计为一种单一疗法的扩展试验，每个队列最多有20名患者。我们选择了100毫克剂量用于CLL患者的1b期扩张剂量，该研究正在进行中。其他三个潜在队列包括DLBCL、MCL/MZL/WM和FL患者。慢性淋巴细胞性白血病患者的初步临床发现2022年12月在第64届美国血液学会(ASH)年会上发表的两篇论文描述了在慢性淋巴细胞性白血病患者中使用NX-2127的积极数据和新的科学发现，支持将BTK降解作为一种新的行动机制的原理，以解决先前多次治疗失败的患者目前和新出现的未得到满足的需求。第一个报告描述了一组临床上出现的BTK突变，它们对目前已批准的共价BTK抑制剂和正在开发中的未批准的非共价BTK抑制剂具有耐药性。这些突变分为两类生物化学定义的精通激酶，它们保持已知的酶活性，但不再完全被BTK活性部位抑制剂(如ibrutinib)抑制；另一类是Kase Dead，它们缺乏通常归因于BTK的酶活性，但在BTK抑制剂存在的情况下，仍通过B细胞受体发出促进肿瘤生长的信号。这种信号被认为是通过BTK蛋白的结构支架功能实现的。在下图中，我们展示了在我们的第一阶段试验中，患者的临床样本中BTK的等量降解，与基线突变无关。资料来源：Montoya等人，ASH 2022，摘要#750。14.
第二个报告包括正在进行的慢性淋巴细胞性白血病患者1期试验的初步临床结果。尽管之前的5个治疗路线的中位数和48%的患者存在BTK突变，但NX-2127治疗的客观总有效率为33%(15个中有5个)。无论以前的治疗路线或基线BTK突变如何，患者都观察到了肿瘤缩小和临床反应。试验仍在进行中，我们继续招募更多的慢性淋巴细胞性白血病患者。资料来源：Mato等人，ASH 2022，摘要#965。NX-5948的临床开发研究我们正在研究NX-5948在复发性和难治性B细胞恶性肿瘤的多种亚型中的药理作用、安全性和临床活性，其中包括伊布鲁替尼仅显示出轻微效果或无效的那些，例如在具有BTK抑制剂耐药突变的CLL患者中。如下图所示，我们正在进行NX-5948在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病患者中的1a/1b期剂量递增和队列扩展研究。1a期部分被设计为一种单一疗法剂量递增试验，以调查NX-5948的安全性和耐受性，并确定用于队列扩大的生物活性剂量和潜在的最大耐受量。试验的1b阶段部分被设计为最多五个潜在队列的单一疗法扩展试验。我们目前正在研究的1a阶段以递增的剂量招募患者。15个
在正在进行的1a阶段试验中，来自第一剂量水平的初始生物标志物数据如下所示，表明在所有每天口服一次NX-5948的患者中，BTK迅速、强劲和持续地降解。临床试验中的靶向蛋白上调组合背景CBL-B T细胞在细胞介导的获得性免疫反应中发挥关键作用。抗原特异性T细胞的激活、扩增和功能是一个多步骤的过程，其结果取决于控制每一步的正负反馈机制的平衡。许多因素可以阻碍有效的抗肿瘤免疫反应的发展，如肿瘤抗原表达不足，抗原提呈缺陷，抑制性分子相互作用，包括免疫检查点影响的分子相互作用，免疫抑制因子或抑制性细胞和T细胞耗竭。CBL-B是一种在免疫细胞系中表达的E3连接酶，如上所述，它通过负向调节T细胞的激活来发挥免疫反应的细胞内协调器的作用。CBL-B还限制NK细胞、B细胞和树突状细胞的功能和存活，并促进T细胞耗竭、无能和细胞死亡。因此，CBL-B代表了负向调节免疫的关键途径。CBL-B缺陷动物模型显示信号依赖的T细胞激活增强和强大的T细胞依赖的抗肿瘤免疫。16年
CBL-B在人的CD4+和CD8+T细胞中高表达，其表达受CD28和CTLA-4等共刺激和抑制信号的密切调控。T细胞通常需要两个信号来激活，第一个信号是通过T细胞受体(TCR)与MHC分子呈递的多肽相互作用提供的，第二个信号是通过抗原呈递细胞上的共刺激分子提供的。CBL-B通过底物蛋白调节TCR的活性，从而在T细胞活化的负性调节中发挥重要作用。底物蛋白需要共刺激信号，以便在TCR参与时产生有效的免疫反应。研究发现，CBL-B缺陷T细胞被抗原识别受体和共刺激分子(如CD28)激活的阈值较低。例如，T细胞中CBL-B的丢失导致T细胞可以在TCR参与时被激活，而不需要CD28的共同刺激。重要的是，我们的CBL-B抑制剂在没有TCR参与的情况下似乎不能激活T细胞。这种CBL-B缺陷的T细胞对T细胞无能具有抵抗力，这是一种耐受机制，在这种机制下，T细胞功能失活，T细胞增殖严重受损。值得注意的是，CBL-B缺陷的T细胞表现出更高的增殖率以及包括IL-2在内的细胞因子分泌增加。IL-2分泌的增加对我们CBL-B抑制剂的优化和开发特别重要，是衡量T细胞成功激活的关键细胞生物标记物，也是肿瘤学中已知的治疗性细胞因子。我们相信，我们的口服小分子CBL-B抑制剂通过在抑制性肿瘤微环境中降低T细胞的激活阈值来增强T细胞介导的抗肿瘤活性，从而具有几个潜在的免疫治疗应用。在这种微环境中，CBL-B在T细胞下调中发挥关键作用。重要的是，我们的CBL-B抑制剂在没有TCR参与的情况下似乎不能激活T细胞。我们正在研究我们的先导口服CBL-B抑制剂NX-1607，在多发性实体瘤和淋巴瘤的1a期剂量递增试验中。实体瘤占人类癌症的绝大多数。为了提高抗肿瘤免疫反应的效率，已经开发了各种免疫治疗策略，包括使用抗体检查点抑制剂，如抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4，它们阻断了免疫反应的刹车。在越来越多的肿瘤类型中，这些免疫刺激抗体具有比传统治疗方式更有利的临床结果。然而，大多数患者没有反应或只经历了短暂的反应。CBL-B抑制剂的临床前开发我们已经开发了一系列有效的CBL-B活性小分子抑制剂，它们在体外对人类免疫细胞和小鼠肿瘤模型显示了生化活性和作用。与上面引用的研究一致，CBL-B抑制剂通过诱导IL-2来增强体外T细胞激活，IL-2是免疫细胞激活和增殖所需的关键细胞因子。在抗CD3/抗CD28抗体或单独使用抗CD3抗体刺激的原代人和小鼠T细胞中，低纳摩尔浓度可诱导IL-2的分泌。如下所示，我们证明了随着CBL-B抑制剂生化活性的增加，IL-2的产量增加了几倍。此外，在使用人类供体T细胞的体外T细胞耗竭模型中，我们的某些CBL-B抑制剂减少了无能和耗竭，而且这种效果与抗PD-1抗体的效果是相加的。根据我们到目前为止的发现，我们认为CBL-B抑制剂可能诱导免疫细胞局部分泌IL-2，与其他免疫激活效应相结合将增强抗肿瘤反应。下图所示的前体化合物使NX-1607和NX-0255作为我们CBL-B产品组合的开发候选进行了优化和选择。17
CBL-B抑制剂的临床开发策略我们专注于CBL-B抑制剂在肿瘤学中的三个主要免疫治疗应用。在这些应用中，我们的总体战略是通过增强体内或体外的T细胞来最大化我们的CBL-B抑制剂的抗肿瘤效果和临床益处。在第一个应用中，NX-1607，一种口服小分子免疫疗法候选药物，打算作为单一药物使用，或与其他机械互补的肿瘤学疗法结合使用。第二个应用是体外使用NX-0255来创造药物增强型细胞治疗产品。DeTIL-0255是一种药物增强型研究细胞治疗产品，它使用NX-0255体外增强TIL的增殖和表型特征。2022年，我们完成了在患者身上进行的第一阶段试验的安全磨合部分。第三个应用是将口服剂量的NX-1607与任何潜在的细胞疗法(如DeTIL-0255)结合使用，以促进移植细胞的植入和抗肿瘤活性。NX-1607是一种口服CBL-B免疫肿瘤学抑制剂NX-1607是一种研究中的口服生物利用型CBL-B抑制剂。体外研究表明，NX-1607治疗导致TCR刺激的原代人类T细胞在存在的情况下T细胞活化呈剂量依赖性增加，在较小程度上，在没有CD28共刺激的情况下，这在抑制性肿瘤微环境中是一个潜在的优势。在体外，NX-1607已被证明在没有CD3和CD28共同刺激的情况下，可以增加原代人类T细胞的T细胞激活，这在抑制肿瘤的微环境中是一个潜在的优势。在体内，口服NX-1607在小鼠的肿瘤模型中显示出显著的肿瘤生长抑制作用，如左下图所示。口服NX-1607对肿瘤生长的抑制是对连接酶失活的CBL-B小鼠的遗传实验的概括，这也显示出对肿瘤生长的抑制，如右下图所示。18
口服NX-1607作为一种单一药物在几种癌症小鼠模型中的体内效果被进一步评估。在左下图所示的实验中，在这个结直肠癌模型中，口服剂量为30 mg/kg的NX-1607(蓝色圆圈)与赋形剂处理的动物(黑色方块)相比，在第25天测量到的肿瘤大小显著减小。在下面中间的图中，在这种转移性三阴性乳腺癌的新辅助模型中，口服NX-1607显著提高了存活率，在这种模型中，治疗是在外科原发肿瘤切除之前开始的。在没有进一步治疗的情况下，赋形剂组(黑线)的所有小鼠在第60天前都因肺、肝和脑的播散性肿瘤转移而死亡。相比之下，每天口服NX-1607(蓝线)剂量的动物，从第7天开始，一直持续到第46天，显示出非常显著的延长存活时间。在右下图中，在B细胞淋巴瘤模型中，与赋形剂组(黑色圆圈)相比，口服NX-1607(蓝色方块)显著减少了肿瘤的大小和肿瘤的生长速度。在几种小鼠癌症模型中，口服NX-1607与PD-1抗体一起评估了体内效果，如下图所示。在左图和中图中，与单独使用NX-1607(蓝线)、单独使用抗PD-1(红线)或赋形剂(黑线)相比，口服NX-1607和抗PD-1(浅蓝色线)的组合在两个单独的结直肠癌模型中显示出更高的存活率。在右边的面板中，在转移性三阴性乳腺癌模型中检测了口服NX-1607、抗PD-1以及NX-1607和抗PD-1的组合的活性。与空白对照组(黑色方块)相比，单剂NX-1607(蓝色三角形)和单剂抗PD-1(红圈)均可减少第28天肺转移的数目，但NX-1607和抗PD-1(浅蓝方块)联合用药优于任何一种单剂。19个
NX-1607的临床进展我们正在研究单药NX-1607在多种实体肿瘤适应症和淋巴瘤中的药理、安全性和临床活性。选择用于这项初步评估的实体肿瘤包括三种不同的免疫表型：检查点抵抗型肿瘤、具有免疫抑制微环境的肿瘤和免疫原性较差的肿瘤。我们认为CBL-B抑制在这些免疫表型中的作用是有科学依据的。如下图所示，我们正在进行NX-1607在复发或难治性实体肿瘤和淋巴瘤患者中的1a/1b期剂量递增和队列扩展研究。1a期部分被设计为一种单一疗法剂量递增试验，以调查NX-1607的安全性和耐受性，确定用于队列扩大的生物活性剂量，并确定最大耐受剂量。试验的1b阶段部分被设计为八个潜在队列中的单一疗法扩展试验，涵盖四种免疫表型，包括免疫检查点抵抗型肿瘤、突出抑制性肿瘤微环境适应症、低免疫原性/低抗原性肿瘤以及伴有T细胞功能障碍或CAR-T后的血液系统恶性肿瘤。我们目前正在招募患者参加试验的1a阶段剂量升级部分。过继细胞疗法背景过继细胞疗法代表了另一种免疫疗法，其中T细胞直接从患者肿瘤中分离出来，如TIL，或从患者血液中直接分离T细胞，随后进行基因修饰以识别癌细胞上存在的特定抗原，如CAR-T疗法。然后，肿瘤反应性T细胞被扩增并回输给患者。目前，FDA批准的唯一ACTs是被批准用于治疗急性B细胞白血病和急性B细胞淋巴瘤的抗CD19 CAR-T疗法，以及被批准用于治疗多发性骨髓瘤的抗BCMA CAR-T疗法。CAR-T疗法尚未被证明对实体瘤有效。这是由于实体肿瘤特有的肿瘤微环境中的许多因素，如免疫检查点分子和抑制性细胞因子的存在，以及肿瘤细胞本身的异质性，阻碍了为CAR设计识别统一表达的靶点。另一种疗法是TIL疗法。TIL是穿透肿瘤间质的淋巴细胞的扩大集合，包含识别各种肿瘤抗原的宿主T细胞。体外扩增的TIL可以作为一种治疗方法注入患者体内，以放大患者自身对肿瘤的免疫反应。虽然现有的ACT在某些血液系统恶性肿瘤和一些实体肿瘤方面取得了令人鼓舞的结果，但大多数患者未能做出反应，主要是因为三个主要问题：(I)未能从肿瘤样本或血液中获得足够数量和/或质量的T细胞以进行成功的生产过程，(Ii)T细胞在回输给患者时植入不良，以及(Iii)缺乏持久的抗肿瘤反应或复发。20个
CBL-B抑制剂用于采用细胞疗法解决上述限制的机会是巨大的，我们到目前为止的结果支持CBL-B抑制剂可能解决目前ACT的部分或全部限制的概念。我们正在推进几项实验，以完善我们对这一领域的临床和商业机会的理解。我们在一项名为NxACT(NxACT)的计划下巩固了这些努力。我们的NxACT计划包括名为DeTIL的药物增强型TIL计划，以及名为DeCART的药物增强型CAR-T疗法。NxACT更广泛的概念框架是靶向蛋白调节与ACT的融合。除了CBL-B，我们还希望探索在NxACT计划中可能有用的其他蛋白质调控靶点。根据我们到目前为止的临床前研究结果，我们相信在TIL分离和扩增过程中使用NX-0255体外抑制CBL-B可以解决一些限制现有ACT成功的问题。我们相信，在体外使用NX-0255不仅可以产生更多的T细胞，而且还可以产生具有良好特性的T细胞，包括更多具有增强中央记忆表型的CD8+T细胞，这一特征已被认为与更好的临床结果相关。在我们的临床前ACT研究计划中，我们体外扩增了人类肿瘤样本中的TIL，并测量了NX-0255药物增强对TIL产生的影响。与在IL-2存在下分离和扩增的TIL相比，用NX-0255和IL-2分离和扩增的TIL(DeTIL-0255)表现出更强的增殖能力、更少的耗竭、更高的细胞毒性和更多的中枢记忆T细胞。正在开发的DeTIL-0255研究产品是一种自体细胞疗法，由来自患者肿瘤的T细胞组成，在IL-2+NX-0255的培养下扩大。尽管NX-0255的口服生物利用度有限，但我们已经在生化和体外T细胞培养中证明了CBL-B的抑制作用，使其非常适合于体外创造新的ACT产品。DeTIL-0255是一种在非清髓性化疗后注入的单剂自体TIL疗法。我们相信DeTIL-0255可以使TIL疗法得到更广泛的应用，有可能为患有多种癌症的患者提供长期的好处。21岁
DeTIL-0255的临床前开发我们已经在如下所示的ACT小鼠模型中测试了NX-0255，以确定与单独使用IL-2的标准培养条件相比，在含有有效的CBL-B抑制剂的情况下体外培养肿瘤特异性T细胞是否具有更好的抗肿瘤效果。我们已经证明，与对照组相比，即使T细胞在体外短期、三天单独暴露于NX-0255，或与IL-2联合作用，在将细胞转移到荷瘤动物身上时，也可以获得持久的抗肿瘤表型。我们还证明，在标准条件下单独培养的细胞与对照组相比，小鼠的条件存活率更高，但不如下图所示的任何一组NX-0255处理的小鼠。我们进一步探索了ACT的临床前研究，包括口服NX-1607方案和NX-0255体外处理的T细胞。结果显示，与NX-0255联合应用相比，联合应用NX-1607的抗肿瘤效果和随后的条件生存效果更为显著。这些数据支持我们计划在未来的临床试验中探索口服NX-1607和体外NX-0255 ACT的组合。22
DeTIL-0255的临床研究我们最近完成了针对复发和难治性妇科癌症患者的DeTIL-0255第一阶段试验的安全磨合部分。在这次试验中，我们与在TIL产品开发方面有经验的合同制造组织(CMO)合作，开发DeTIL-0255工艺和制造。本研究的主要目的是评估DeTIL-0255自体细胞疗法的安全性和耐受性。次要目标包括对疗效的探索性评估。其他探索性目标包括利用各种T细胞标记物表征DeTIL-0255的表型，识别对DeTIL-0255的反应或耐药的潜在机制，包括全套分析和患者自体细胞治疗的持久性。试验的安全磨合部分包括三名晚期卵巢癌患者，他们已经服用了DeTIL-0255，并通过了初步的安全性评估。扩大第一阶段试验的时间将在确定NX-1607可能被纳入未来的队列后确定。我们的DELigase平台我们的方法利用E3连接酶的特异性和UPS的自然功能来调节细胞蛋白质组以达到治疗效果。历史上，调节E3连接酶的治疗方法的开发一直受到建立与测量E3连接酶功能相关的生化和细胞分析的固有困难，以及对这一关键蛋白质类别的相对缺乏机械理解的限制。通过我们过去几年的集中努力和投资，我们开发了与E3连接酶相关的专利工具、深入的知识和专业知识，作为药物发现的目标。此外，我们还组建了一支拥有丰富经验的团队，将DEL发现技术应用于各种蛋白质，包括以前被认为不可用药的靶标。总而言之，这些能力和洞察力使我们能够开发一种名为DELigase的强大平台技术，以识别和推进选择性增加或降低细胞内蛋白质水平的新型候选药物。我们的DELigase平台结合了我们专有的DELS和E3连接酶专业知识，以支持高效的药物发现。DEL技术非常适合为被认为是不可下药的靶点寻找新的结合剂，其中包括人类基因组中编码的绝大多数蛋白质，包括E3连接酶。23个
DEL技术开发了巨大的化学空间，以克服“可制药性”的限制我们的DEL收集包括数十亿种化合物，而典型的筛选收集只包含不到几百万种。这种扩大的规模提供了必要的化学多样性，以确定更具挑战性的蛋白质靶标的化学起点，这些靶标被认为是其他方法无法抑制的。DEL技术在单个实验中同时评估每个库化合物，从而实现对化合物功能的更准确评估。此外，由于戴尔药物发现是通过测量化合物结合而不是生化活性来进行的，因此它允许包含生化分析缺乏或不可行的蛋白质。此外，结合筛选可以相对容易地进行和解释，提供了足够的灵活性来评估结构复杂的蛋白质，如E3连接酶，它们显示出不同的构象和活性状态，并且通常是大型多蛋白复合体的一部分。最后，一个化学连接物将每个Del化合物连接到一条DNA链上，这条DNA链的功能是一个结构条形码，可以很容易地识别筛选结果。戴尔的内置化学连接物在识别双功能降解物方面也是一个优势，因为它允许发现当连接到伙伴分子时可以有效结合蛋白质的化合物。我们的DELigase平台是为发现E3连接酶而设计的。我们的集成DELigase平台依赖于我们专门设计的专有DELL，以识别和选择针对一组不同目标蛋白类别的结合蛋白，包括一些被认为不可用药的结合蛋白，以及E3连接酶的结合蛋白。我们DELigase平台的主要功能包括：·定制合成的DELS。我们的定制合成化学支架为每个库化合物赋予了理想的、类似药物的化学性质，如溶解性，这种方式是仅通过商业投入建立Del藏品时无法实现的。专利支架的三维设计使我们的库化合物能够补充目标蛋白的表面，使其成为结合经典认为不可药物的靶点的理想选择，如E3连接酶。对于我们筛选的75%无法下药的目标，脚手架图书馆是我们收藏的唯一命中来源。我们收集的超过50亿个化合物也使我们能够找到与经典靶标的不同匹配，并包含相当大的共价化合物子集，这已被证明是另一种有效的结合E3连接酶的方式。共价化合物在增强靶向蛋白降解物的性能方面已经开始显示出希望，这表明我们的共价DELs可能在靶向蛋白调节方面具有额外的效用。Nurix Del Collection·专有数据分析和命中确认技术的设计。我们已经建立了一套定制的分析工具，用于解释我们的Del活页夹输出并确定其优先顺序，这些输出通常包含数千个富有成效的点击。通过利用从数百个DEL屏幕收集的数据，我们能够快速消除背景信号，并揭示最有希望的靶标特定配体。我们还开发了用于纳米级HIT重新合成和亲和选择质谱学的机器学习和高通量方法，从而允许更全面和工业化的过程，为未来的流水线计划寻找最佳化学起点。24个
利用Nurix Del数据库对丰富的Del配体进行清晰的分类·多个筛选，一个蛋白质靶标。E3连接酶可以以多种可能的构象状态存在。我们的方法使用全面的平行筛选活动来询问目标蛋白的许多状态和表面。下图显示了我们如何通过Del筛选来探测E3连接酶的表面。DELs可以接触到蛋白质表面的一系列结合剂，其中一些会抑制蛋白质的功能。·快速自动化化学。我们最先进的自动化化学机器人套件允许快速合成粘结剂和完全组装的降解剂分子。这种自动化使我们能够对前所未有的化学空间进行采样，并允许更快的设计测试周期，从而加速药物发现项目。25个
·利用我们的数据生成管道和机器学习。我们对可扩展科学的投资创造了大量数据流，这些数据流来自我们的DEL、自动化化学和高通量实验平台。我们的内部机器学习团队在开发模型时利用这些数据，以实现我们目标降解剂的性能预测，支持小分子和TPD主导优化工作，并增强我们DEL平台的数据分析和主导ID工作流程。我们的DELigase发现平台使我们能够满足多种治疗应用。到目前为止，我们通过筛选60多种额外的E3连接酶，扩大了可用于治疗操作的E3连接酶的范围，从该领域主要使用的两种连接酶Cereblon和VHL。我们精心挑选了这些E3连接酶，用于我们治疗专业知识的四个核心领域的药物发现：肿瘤学、免疫肿瘤学、过继细胞疗法和免疫紊乱。我们考虑了每个连接酶独特的生物学功能和疾病状态对抑制剂计划的治疗要求。对于指导靶蛋白降解的连接酶，我们考虑了E3连接酶的生化特异性以及目标蛋白的组织特异性和细胞定位。癌细胞存活所需的E3连接酶也是癌症适应症中高度关注的，以降低对降解物作用的内在抵抗的风险。我们正在开发一套E3连接酶，用于我们的DELigase平台，为我们的核心治疗领域量身定做。我们应用我们的平台来利用E3连接酶的泛素化功能来靶向降解蛋白质。我们的DELigase平台使我们能够识别E3连接酶的结合体，我们称之为线束，以及降解靶标的结合体。我们使用这些分子起点来设计化合物，使用一种模块化的方法，将E3连接酶连接到带有连接物的目标蛋白结合剂。我们将这些双功能分子称为靶向蛋白降解物，它们的功能是使E3连接酶接近目标蛋白，催化其泛素化和降解。对于E3连接酶抑制剂的DELigase，通过抑制E3连接酶的功能，有可能迅速提高特定蛋白水平来控制生物通路。增加不同蛋白质的水平可能是阻止病理过程和恢复正常生理的有效方法。我们的DELigase平台能够使用专门为结合E3连接酶而定制的化学物质，通过并行筛选不同的E3连接酶活性状态来识别抑制剂。我们在E3连接酶生物化学和生物学方面的丰富专业知识使我们能够识别和开发有效的E3连接酶抑制剂，这些抑制剂在T细胞信号和免疫细胞功能中发挥关键作用。26
候选药物的识别和选择过程我们采用了从靶点验证到临床前开发的一系列过程和研究，以选择适合进一步开发的候选药物。我们投资了一个集成的药物开发基础设施，使我们能够在我们的研究设施内执行药物发现和早期临床前开发过程的每一个步骤。我们的核心专业知识和技术的每个主要领域都在下面的插图中突出显示。我们的集成药物发现和开发系统以及核心技术专长协作和许可协议赛诺菲合作与许可协议2019年12月，我们与赛诺菲的子公司Genzyme Corporation达成了战略合作，该合作于2020年1月生效(随后扩展和修订了赛诺菲协议)，利用我们的DELigase平台，为多个治疗领域的具有挑战性疾病的患者发现、开发和商业化一系列靶向蛋白质降解药物，以识别旨在诱导三种特定初始药物靶标降解的小分子。2021年1月，作为现有赛诺菲协议的一部分，赛诺菲支付了2200万美元，以行使其将赛诺菲协议中的目标数量从三个扩大到总共五个的选择权。随着时间的推移，在受到某些限制的情况下，赛诺菲可能会选择用其他保留的靶标取代药物靶标。2021年1月，我们签署了赛诺菲协议第一修正案，修改了所有目标的研究期限。2021年12月，我们签署了赛诺菲协议第二修正案，延长了某些目标的替代截止日期。2022年7月，我们签署了赛诺菲协议第三修正案，进一步延长了某些目标的替代截止日期。替换截止日期的延长对收入确认没有影响。同样在2022年7月，赛诺菲选择取代某些药物目标，这一替代将这些目标的研究期限延长了一年至5.25年，并增加了总体预测成本，这对收入确认产生了无形的影响。2022年8月，我们加入了赛诺菲协议第四修正案，修改了针对某个目标的研究计划，这对收入确认没有影响。根据赛诺菲协议，赛诺菲拥有独家权利，并负责合作产生的候选药物的临床开发、商业化和制造，同时我们保留在美国联合开发、共同推广和共同商业化针对最多两个目标的所有候选药物的选择权，但受某些条件和限制的限制。合作不包括我们目前保留所有权利的内部蛋白质降解计划，也不包括我们未来的内部计划，前提是我们已将未来的计划明确排除在合作范围之外。对于需要合作的药物靶标，我们主要负责根据缔约方商定并在逐个靶标基础上确定的适用研究计划开展临床前研究活动(包括靶标验证、药物发现、鉴定或合成)。我们有义务使用商业上合理的努力来确定相关的目标结合剂和目标蛋白质降解剂，以便确定开发候选对象。除某些例外情况外，每一方在进行此类研究时将自行承担费用。赛诺菲将负责任何开发和商业化活动，除非我们行使共同开发和共同推广的选择权。对于我们行使选择权共同开发、共同推广和共同商业化的那些项目，我们将负责美国开发成本的一部分，各方将平分美国的利润和损失，我们将有资格获得美国以外净销售额的版税和此类可选产品的减少里程碑付款。27
在签署赛诺菲协议时，赛诺菲向我们支付了5500万美元的预付款。随后，在2021年1月，赛诺菲向我们额外支付了2200万美元，以行使其选择权，将目标数量扩大到合作中包括的初始目标之外。如果赛诺菲对特定目标行使延长许可期的选择权，我们有资格获得额外的付款。此外，从签署赛诺菲协议到2022年11月30日，我们收到了300万美元的研究里程碑付款。截至2022年11月30日，我们有资格获得最高约25亿美元的总付款，包括在实现特定开发里程碑时支付最高4.96亿美元，在实现特定监管里程碑时支付最高6.25亿美元，在实现某些销售里程碑时支付最高13亿美元，以及与目标许可和预订相关的某些额外费用，最高可达1.265亿美元。此外，我们有资格获得合作可能导致的任何商业产品年净销售额的中位数-个位数到较低的青少年百分比不等的分级版税，但须有一定的减免，不包括我们行使共同开发和共同推广选择权的任何产品在美国的销售，我们平均分享利润和损失。受某些情况下较早到期的限制，赛诺菲协议在以下两种情况中以许可产品或利润分享许可产品为基础和以国家/地区为基准到期：(I)具有涵盖适用国家/地区适用许可产品的有效权利要求的最后到期专利，(Ii)适用许可产品在适用国家/地区的任何监管排他性到期之日，或(Iii)在赛诺菲协议涵盖的适用国家/地区首次商业销售适用许可产品十年后。吉利德合作、选择和许可协议2019年6月，我们与吉利德签订了一项全球战略合作协议(随后修订后的吉利德协议)，以发现、开发和商业化针对癌症和其他具有挑战性的疾病患者的靶向蛋白质降解药物流水线，使用我们的DELigase平台来识别利用E3连接酶诱导五种特定药物靶标降解的新型药物。2019年8月和2022年9月，我们分别签订了《吉列德协定》第一修正案和第二修正案，以澄清《吉列德协定》的某些措辞。根据《吉利德协议》，吉利德有权向合作产生的最多5个靶点的候选药物发放许可证，并负责合作产生的候选药物的临床开发和商业化。我们保留在一定条件下，在利润分享结构下，在美国共同开发和共同推广最多两种候选药物的选择权。合作不包括我们目前保留所有权利的内部蛋白质降解计划，也不包括我们未来的内部计划，前提是我们已将未来的计划明确排除在合作范围之外。随着时间的推移，吉利德可能会选择用其他药物目标取代最初的药物目标。对于受合作影响的药物靶标，我们有义务使用商业上合理的努力，根据各方商定的研究计划开展研究计划，并在逐个目标的基础上建立。根据吉列德协议，我们主要负责根据研究计划执行临床前研究活动(包括靶标验证、药物发现、鉴定或合成)。每一方都将承担自己的研究活动费用。吉利德将负责任何开发、商业化和制造活动，除非我们行使共同开发和共同推广的选择权。对于我们行使共同开发和共同推广选择权的那些项目，我们和吉利德将平分美国的开发成本以及美国的损益，我们将有资格获得美国以外净销售额的特许权使用费和减少的里程碑付款。在签署吉利德协议时，吉利德向我们支付了4500万美元的预付款，外加300万美元的额外费用。此外，从签署《吉列德协议》到2022年11月30日，我们已经收到了3450万美元的研究里程碑付款和额外付款。截至2022年11月30日，我们有资格获得总计约23亿美元的额外付款，其中包括在实现特定开发里程碑时最高可获得6.675亿美元，在实现特定销售里程碑时最高可获得15亿美元，对于我们行使共同开发和共同推广选择权的任何产品，我们都有资格获得减免，以及与目标许可、预订和选择以及研究期限延长相关的某些额外费用，最高可达1.368亿美元。此外，我们有资格从针对所选合作目标的任何商业产品的年净销售额中获得从个位数的中位数到较低的10%的分级版税，但须有一定的减幅，并且不包括我们行使共同开发和共同推广选择权的任何产品在美国的销售，我们平均分摊利润和损失。28
在某些情况下，在某些情况下，《吉列德协议》以逐个许可产品和国家/地区的许可产品为基础到期，以下列较晚的时间为准：(I)具有涵盖适用国家/地区适用许可产品的有效权利要求的最后到期专利到期时，(Ii)适用许可产品在适用国家/地区的任何监管排他性终止时，或(Iii)《吉列德协议》涵盖的适用许可产品在适用国家/地区首次商业销售十年后，只要在美国的任何利润分享许可产品的期限将在我们行使共同开发和共同推广该许可产品的选择权时谈判的适用利润分享协议中规定的适用利润分享期限届满或终止时到期。如果Gilead没有行使许可候选药物的选择权，则Gilead协议将在最后到期的选择期结束时终止。制造和供应我们不拥有或经营，目前也没有计划建立任何用于产品制造、包装、储存和分销或测试的设施。我们依赖并预计将继续依赖合同生产组织(CMO)提供药品和成品以及ACT产品。我们有人员或聘请具有丰富的技术、制造、分析和质量经验以及良好的项目管理经验的顾问来监督合同制造和测试活动。我们已经聘请第三方制造商为NX-2127、NX-5948和NX-1607提供药物物质，并开发和制造用于我们的第一阶段临床试验的成品药物。我们还聘请了第三方制造商为NX-0255提供药材，并开发和制造细胞治疗产品DeTIL-0255。我们目前以采购订单的方式从这些制造商那里获得供应，并没有制定长期的供应安排。由于TIL和CAR-T疗法是以患者为基础生产的，它们涉及复杂的制造，我们预计我们将不得不依赖第三方制造商来生产我们的ACT产品，用于临床前研究和临床试验。如果这些制造商中的任何一家因任何原因无法提供给我们，我们相信有许多潜在的替代产品，尽管我们在确定和鉴定此类替代产品时可能会出现一些延误。我们所有的候选药物都是低分子有机化合物，通常被称为小分子，但比传统的小分子疗法要大。我们之所以选择这些化合物，不仅是因为它们可能具有潜在的良好疗效和安全性，还因为它们易于合成，而且它们的起始材料成本合理。特别是，我们的候选先导药物是使用可靠的、可重复使用的合成工艺从现成的原料中生产出来的。这种化学物质易于放大，在制造过程中不需要特殊的设备。我们希望继续开发能够在合同制造设施中以成本效益高的方式生产的候选药物。竞争生物技术和生物制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，非常重视知识产权和专有产品。虽然我们相信我们的技术、开发经验、科学知识和知识产权组合为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私人研究机构。我们不仅必须与其他专注于蛋白质调节的公司竞争，而且我们成功开发和商业化的任何候选药物都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。此外，我们的行业的特点是专利数量众多，专利侵权指控频繁。我们的平台和产品重点是发现和开发使用我们的嵌合小分子和连接酶抑制剂的蛋白质调节疗法。其他研究嵌合小分子用于蛋白质降解的公司包括Arvinas公司、百济神州公司、BioTheryX公司、C4治疗公司、卡尔根公司、福格霍恩治疗公司、Kymera治疗公司和蒙特罗莎治疗公司。此外，几家大型制药公司已经披露了在该领域的临床前投资，包括安进、阿斯利康、拜耳公司、百时美施贵宝公司、基因泰克公司、葛兰素史克和诺华国际公司。此外，我们知道有几家生物技术公司专注于开发用于癌症治疗的TIL疗法，包括Instil Bio，Inc.和Iovance BioTreateutics，Inc.。此外，我们还与大学和其他研究机构开发的当前和未来的疗法竞争。除了来自其他蛋白质调节疗法的竞争外，我们开发的任何产品也可能面临来自其他类型疗法的竞争，如小分子、抗体、疫苗或基因疗法。29
我们的主要候选药物针对血液病和免疫介导性疾病，包括免疫肿瘤学和癌症的细胞疗法。治疗肿瘤学适应症患者的最常见方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗和靶向药物治疗。治疗肿瘤患者的一类新疗法是ACTs，包括CAR-T细胞疗法和TIL细胞疗法。有多种可用的药物疗法可用于癌症，包括血液病癌症。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。目前批准的一些药物疗法是品牌药物，受专利保护，其他药物是在仿制药的基础上提供的。这些批准的药物中有许多是公认的疗法，被医生、患者和第三方付款人广泛接受。总体而言，尽管过去几十年来癌症的治疗取得了长足的进步，目前市场上的治疗方法也为许多患者提供了好处，但这些治疗方法在一定程度上都有一定的疗效和不良事件的发生率，而且没有一种方法能成功地治疗所有患者。因此，癌症的发病率和死亡率仍然很高。除了目前上市的药物外，还有几种候选药物处于晚期临床开发阶段，用于治疗肿瘤学适应症和免疫介导性疾病。这些正在开发中的产品可能会提供目前市场上的疗法所不能提供的疗效、安全性、便利性和其他好处。因此，它们可能会对我们获得市场批准的任何候选药物构成重大竞争。如果我们的任何候选药物被批准用于我们目前正在进行临床试验或我们预计将进行临床试验的适应症，它们将与上述疗法和目前上市的药物以及潜在的任何正在开发的药物竞争。我们也有可能面临来自其他生物或药物方法以及其他类型疗法的竞争。我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与战略合作伙伴合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。目前市场上有针对我们正在寻求的某些适应症的仿制药，预计未来几年将有更多的仿制药上市。如果我们的候选药物获得批准，我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。影响我们所有计划成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格、仿制药竞争水平和可报销。知识产权我们努力保护和加强对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明、平台、候选药物及其改进，包括获得、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们的政策是寻求保护我们的专有地位，其中包括在美国和美国以外的司法管辖区寻求与我们的专有技术、发明、改进、平台和候选药物相关的专利保护，这些对我们业务的发展和实施非常重要。我们的专利组合，包括未决的优先申请和专利合作条约(PCT)申请，旨在涵盖但不限于我们的技术平台、候选药物及其组件及其使用方法，以及对我们的业务具有重要商业意义的任何其他发明。然而，涵盖我们候选药物的产品组合还处于早期阶段，目前仅由申请组成，我们目前没有拥有或许可任何已颁发的专利。30个
我们还依赖于对与我们的专有技术、平台和候选药物相关的机密信息和技术诀窍的商业秘密保护，以及持续的创新来发展、加强和保持我们在我们的DELIGASE平台和候选药物中的地位。商业秘密很难保护，只能为我们提供有限的保护。我们的商业成功在一定程度上可能取决于我们是否有能力为我们的技术、发明和改进获得并维护专利和其他专有保护；保护我们的商业秘密；维护我们使用第三方拥有或控制的知识产权的许可；捍卫和执行我们的专有权利，包括我们的专利申请；抵御第三方对其所谓知识产权的挑战和主张；以及在不侵犯有效和可执行的专利及第三方其他专有权利的情况下运营。有关本公司知识产权的风险，请参阅《风险因素-与本公司知识产权有关的风险》。我们相信，我们拥有强大的全球知识产权地位，拥有与我们的DELIGASE平台和候选药物相关的大量技术诀窍和商业秘密。截至2022年12月31日，我们拥有4项美国专利、19项美国专利申请和80项外国申请，我们与吉利德共同拥有3项未决的美国专利申请和23项外国专利申请。NX-2127和NX-5948的已颁发专利预期到期时间为2039-2042年；NX-1607专利的预期有效期为2040-2042年；DeTIL-0255专利预计为2040年。个别专利的期限取决于获得这些专利的国家的法律。在我们提交申请的大多数国家/地区，包括美国，专利期为自适用国家/地区的非临时专利申请最早提交之日起20年。然而，在某些情况下，美国专利的专利期可能会因美国专利商标局(USPTO)在审查和授予专利时的行政延迟而进行调整，或者如果一项专利被最终放弃而不是先前提交的专利，则可能会被缩短。此外，专利的期限可以延长，作为在FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。例如，对于根据《哈奇-瓦克斯曼法案》受FDA监管的药物，允许将涵盖该药物的专利的有效期延长至正常专利到期日之后的五年。有关专利期限延长的更多信息，请参阅“商业-政府法规-哈奇-瓦克斯曼法案-专利期限延长”。未来，如果我们的候选药物获得FDA的批准，我们预计将申请专利期限延长(如果颁发)，涵盖这些候选药物。我们打算在任何可获得专利的司法管辖区内为我们的任何专利寻求专利期限延长；然而，不能保证包括美国专利商标局和FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类延长的期限的评估。专利提供的实际保护因产品而异，因国而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。我们还依赖商业秘密保护我们的专有技术、机密和专有信息以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护和维护专有信息的机密性，以保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。尽管我们采取措施保护我们的保密和专有信息作为商业秘密，包括通过与我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问、竞争对手或其他第三方签订合同，但他们可以独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们的雇佣或咨询关系开始时签署保密协议。尽管我们做出了这些努力，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，任何一方都可能违反协议并披露我们的专有信息，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。我们还努力维护我们专有技术和程序的完整性和保密性，维护我们房地的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全。尽管我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。如果我们的员工、承包商、顾问、合作者和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会产生与由此产生的专有技术或发明相关的权利纠纷。欲了解更多信息，请参阅标题为“风险因素--与我们的知识产权有关的风险”和“风险因素--与我们候选药物的监管审批和营销有关的风险”。
政府监管FDA的审批流程在美国，生物和医药产品都受到FDA的广泛监管。在美国获得批准的过程，以及随后对适用的法规和条例以及其他监管当局的遵守，都需要花费大量的时间和财力。《联邦食品、药品和化妆品法》(FDCA)、《公共卫生服务法》(PHSA)以及其他联邦和州的法规和法规对生物和医药产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、包装、储存、记录保存、批准、标签、促销、广告和营销、分销、批准后的监测和报告、抽样、跟踪和跟踪以及进出口等进行管理。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的新药申请(NDA)或生物制品许可证申请(BLAS)、撤回批准、实施临床暂停、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还利润或民事或刑事调查，以及FDA和司法部(DoJ)或其他政府实体提起的处罚。在美国，新产品的生物或医药产品开发或批准或许可产品的某些变化通常涉及临床前实验室和动物试验，向FDA提交必须在临床试验开始之前生效的研究性新药申请(IND)，以及充分和受控的临床试验，以确定药物的安全性和有效性，或生物制品的安全性、纯度或效力，以获得FDA的批准。满足FDA的上市前批准和许可要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。临床前测试包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及体外和动物试验，以评估该产品的特征和潜在的安全性和有效性，用于人体初步测试，并建立治疗使用的理论基础。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室操作规范(GLP)。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的新药或生物制品在州际商业中运输，用于临床试验，并请求FDA授权将试验性药物或生物制品用于人类。这种授权必须在州际运输和管理任何新药或生物制品之前获得，这些新药或生物制品不是经批准的保密协议或BLA的标的。为了支持IND申请，赞助商必须为每个临床试验提交一份方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。赞助商可以是寻求开发药物或生物制品的公司，或者，在调查员发起试验的情况下，赞助商可以是进行试验的调查员。此外，临床前试验的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，都作为IND的一部分提交给FDA。在开始人体临床试验之前，要求在提交每个IND之后有30天的等待期。这一等待期旨在允许FDA审查IND，以确定人类研究对象是否会面临不合理的健康风险。在这30天期间的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出担忧或问题，并强制实施临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，给健康的志愿者或患者服用研究用的新药或生物制品。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合良好临床实践(GCP)，这是一项旨在保护患者权利和健康并界定临床试验发起人、管理者和监督者的角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的方案。每个涉及对美国患者进行测试的方案和后续的方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。32位
如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，作为临床暂停或部分临床暂停，或实施其他制裁。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，特定协议或协议的一部分不允许继续，而其他协议可能会这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定是否纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意，即调查可以继续进行。赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足所有IND要求。如果国外临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准或许可证申请的支持。具体地说，FDA颁布了关于接受来自非IND下进行的外国临床试验的数据的规定，规定如果研究是根据GCP进行的，来自研究的数据将被接受为IND的支持或上市批准申请，包括由独立伦理委员会审查和批准，并使用适当的程序从受试者那里获得知情同意，如果FDA认为有必要进行现场检查，FDA能够通过现场检查来验证来自研究的数据。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床试验的人体受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究相媲美的方式进行。如果营销申请仅基于外国临床数据，FDA要求外国数据适用于美国人口和美国医疗实践；研究必须由具有公认能力的临床调查人员进行；如果FDA认为有必要进行此类检查，FDA必须能够通过现场检查或其他适当手段验证数据。临床试验中患者的研究方案和知情同意信息也必须提交给代表参与临床试验的每个机构的机构审查委员会(IRB)。在该机构开始任何临床试验之前，IRB必须审查和批准该计划，并且IRB必须至少每年进行持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。此外，一些试验由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。这个小组授权试验是否可以在指定的检查点进行，这是基于只有小组维护的对研究中可用数据的访问。如果确定参与者或患者面临不可接受的健康风险，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。我们可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他原因。有关某些临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。在某些情况下，这些审判结果的披露可推迟至审判完成之日后最多两年。支持NDA或BLA以获得上市批准或许可的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。在第一阶段，药物或生物制品被引入健康的人体受试者或某些适应症，如癌症，进入目标疾病或状况的患者。该药物在第一阶段进行测试，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行试验，以确定药物或生物制品对特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量的有效性或效力，并确定常见的不良反应和安全风险。如果候选产品在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，则进行第三阶段试验。在第三阶段试验中，药物或生物制品在良好控制的临床试验中，通常在地理上分散的临床试验地点，在扩大的患者群体中使用，以产生足够的数据，以统计方式评估产品的有效性或效力、纯度和安全性，以供批准或许可，建立产品的总体风险效益概况，并为产品的标签提供足够的信息。33
在大多数情况下，FDA需要至少两个充分和良好控制的3期临床试验来证明该药物的疗效或效力。在极少数情况下，具有其他确认性证据的单一3期试验可能就足够了，例如该研究是一项大型多中心试验，证明了内部一致性，而且在统计学上非常有说服力的发现对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义，并可能产生严重的后果，而在第二次试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的。批准后研究或4期试验通常是在初步批准后需要进行的，目的是从预期治疗适应症的患者的治疗中获得更多经验和数据。详细说明在IND下进行的临床试验结果的进度报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良反应，则更频繁地提交。此外，对于下列任何情况，IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意想不到的可疑不良反应；其他研究或动物或体外试验的结果，表明暴露于药物或生物制品的人体存在重大风险；以及在严重可疑不良反应的情况下，任何临床上重要的增加，超过方案或研究人员手册中列出的情况。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物或生物制品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP，并确保在NDA或BLA中提交的临床数据的完整性。在临床试验的同时，公司通常还必须完成额外的动物研究，还必须开发关于药物或生物制品的化学和物理特性的额外信息，并根据当前良好制造规范(CGMP)的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物或生物制品批次，除其他外，还必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物或生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。在完成所需的临床测试后，将准备一份NDA或BLA并提交给FDA。在该产品开始在美国上市之前，需要FDA批准NDA或BLA。申请必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。准备和提交申请的成本是相当高的。提交大多数NDA或BLA还需缴纳巨额申请使用费，2023财年需要临床数据的应用程序的使用费为3,242,026美元，不需要临床数据的应用程序的使用费为1,621,013美元，批准的NDA或BLA下的制造商和赞助商还需要缴纳年度计划费用，目前为2023财年每个处方药产品设定的年费为393,933美元。这些费用通常每年都会增加。申请获得孤儿药物指定的药物的发起人可以免收这些使用费。FDA在收到NDA或BLA后有60天的时间来决定是否接受申请备案，这是基于该机构确定申请足够完整，可以进行实质性审查的门槛。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意在审查NDA和BLAS时设定某些绩效目标，以鼓励及时性。FDA打算在60天的备案日期后10个月内审查标准审查产品候选申请，并在6个月内审查优先审查产品候选申请。优先审查可以适用于FDA确定为治疗严重疾病的药物或生物制品，如果获得批准，将显著提高安全性或有效性。FDA根据具体情况确定，与其他可用的疗法相比，建议的产品是否代表着显著的改善。显著的改善可以从以下几个方面来说明：治疗某种疾病的有效性增加，限制产品反应的治疗消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高，可能导致严重结果的改善，以及新亚群的安全性和有效性的证据。FDA可以将标准审查和优先审查的审查程序再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。FDA被要求将新药或生物制品的申请提交给咨询委员会进行审查、评估，并就是否应批准该申请提出建议，或解释为何不进行此类转介。咨询委员会通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。34
在批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查制造药物或生物制品的一个或多个设施。FDA将不会批准该申请，除非符合cGMPs令人满意，并且申请包含的数据提供了大量证据，证明该药物在所研究的适应症中是安全有效的，或生物制品是安全、纯净和有效的。在FDA评估了NDA或BLA以及附带的信息和制造设施后，它会发布一份批准信或一份完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交中的不足之处，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果或何时，在重新提交NDA或BLA时，这些缺陷已得到FDA满意的解决，FDA将签发批准信。FDA打算在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准或许可的监管标准。批准书授权药品或生物制品进行商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。作为批准或许可的条件，FDA可能要求风险评估和缓解战略(REMS)，以帮助确保药物或生物制品的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下的配药、特殊监测和患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对药物或生物制品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监测，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。如果FDA批准或许可一种药物或生物制品，它可能会限制该产品的批准适应症；要求产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施；要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准或许可后进一步评估药物的安全性；要求测试和监督计划，以在产品商业化后对该产品进行监控；或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括可对产品的潜在市场和盈利产生重大影响的REMS。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。对已批准申请中确立的某些条件的更改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交新的NDA或BLA或NDA或BLA补充剂，然后才能实施更改。新适应症的NDA或BLA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA和BLA补充剂时使用的程序和行动与审查NDA和BLA时相同。欧洲联盟(EU)药品的批准在欧盟，公司可以根据集中程序向欧洲药品管理局(EMA)申请上市授权，也可以通过分散程序、国家程序或互认程序向欧洲经济区(EEA)成员国的主管当局提交申请。对于某些药物，例如生物技术生产的药物、孤儿药物产品、高级治疗药物产品以及含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍、病毒疾病或糖尿病的新活性物质的药物，必须实行集中程序。对于含有新活性物质的药物，或者是重大的治疗、科学或技术创新，或者其授权将有利于公众健康的药物，集中程序仍然是可选的。因此，对大多数生物医药产品来说，集中程序仍然是强制性的。欧洲市场管理局根据集中程序授予的营销授权将在所有欧洲经济区成员国有效。EMA对上市授权申请的最长评估期限为210天，但如果EMA的人用药品委员会(CHMP)需要更多信息，则可以延长。欧盟委员会在收到EMA的积极意见后67天内发出营销授权，并做出最终决定。对于被认为对公众健康具有重大意义的药物，可以实施150天的加速评估程序。根据相互承认程序，国家营销授权持有人可以向其他欧洲经济区成员国提交申请。有关会员国必须在收到申请后90天内决定是否承认批准。如果成员国不承认营销授权，争议点最终将提交欧盟委员会，其决定具有约束力。35岁
由于英国(UK)已脱离欧盟，英国不再受集中营销授权的覆盖。北爱尔兰的情况并非如此，因为根据《北爱尔兰议定书》，北爱尔兰继续承认集中销售授权。具有现有集中营销授权的药品于2021年1月1日自动转换为英国营销授权。自2021年1月1日起的两年内，英国药品监管机构药品和保健产品监管机构(MHRA)可以依赖欧盟委员会在集中程序中批准新的营销授权的决定，以便更快地批准新的英国营销授权。然而，仍然需要单独的申请。自2021年1月1日以来，MHRA已停止参与任何集中化程序的评估。自那以后，MHRA推出了创新的许可和访问路径(ILAP)，这是一种针对营销授权申请的新的加速评估程序，使公司能够更快地进入英国市场。欧盟的临床试验监管和数据共享在欧盟，每项临床试验必须向每个成员国的国家主管当局(NCA)提交临床试验申请(CTA)，并且必须寻求独立伦理委员会的伦理批准。一旦CTA根据特定成员国的要求获得批准，临床试验就可以继续进行。根据欧盟临床试验条例536/2014，该条例于2022年1月31日起生效，取代了欧盟临床试验指令2001/20/EC，在临床试验期间对正在试验的药物发生的疑似意外严重不良反应必须报告给NCA和发生这些反应的成员国的道德委员会。在欧盟，1049/2001号透明度条例、EMA政策0043号、EMA政策0070号以及临床试验条例536/2014规定了赞助商有义务主动或响应第三方请求公开临床研究产生的某些信息。总部设在欧盟的感兴趣的各方可向欧洲药品管理局提交请求，以获取授权医药产品的上市授权申请中包含的信息。然而，商业机密信息和受保护的个人数据可能无法访问。2022年5月3日，欧盟委员会公布了一项关于欧洲健康数据空间(EHDS)监管的提案，旨在进一步实现电子健康数据的交换，既用于主要用途(在欧盟各国医疗保健系统之间用于患者护理)，也用于二次使用(在私营公司和监管机构之间，以实现科学研究)。虽然该法规目前正在欧盟立法者之间进行讨论，但文本预计将于2023年底敲定，EHDS将于2025年成为现实。这将规定新的义务，但也为从事健康相关研究的实体分享和获取健康数据创造了机会，其规模远远超过当前适用的透明度规定所预见的规模。英国脱欧后的监管框架英国于2020年1月31日正式脱离欧盟。欧盟法律继续适用于英国的过渡期从2020年2月1日开始，到2020年12月31日结束。过渡期结束前实施的欧盟药品监管框架在英国国内立法中被保留为“保留的欧盟法律”，但英国未来可能会偏离欧盟法律，如果它希望这样做的话。根据《北爱尔兰议定书》，欧盟制药业法律框架QUIIS继续适用于北爱尔兰，药品只有在符合欧盟法律的情况下才能进入北爱尔兰市场。然而，英国政府目前正试图重新谈判北爱尔兰议定书。快速审批途径FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划被称为快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定。此外，加速批准提供了基于替代或中间临床终点的批准的可能性。2014年5月，FDA发布了一份题为《严重疾病药物和生物制品加速计划》的行业最终指南，其中提供了FDA旨在促进和加快候选新药或生物制品的开发和审查的计划的指导，以及通常适用于得出结论认为候选产品是这些加速开发和审查计划的候选产品的门槛标准。36
如果一种产品打算单独或与一种或多种其他产品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且非临床或临床数据表明有可能解决此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求，则FDA可指定该产品进行快速跟踪审查。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且必须得到FDA的批准，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA对快速通道申请的审查时钟直到申请的最后部分提交时才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。如果一种产品单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可被指定为突破性疗法。FDA可能会对突破性疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供关于开发和批准的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指定一个跨学科的项目负责人；滚动审查；以及采取其他步骤以高效的方式设计临床试验。加速批准途径FDA可以加速批准一种药物或生物制品用于严重或危及生命的疾病，该疾病为患者提供了比现有治疗方法更有意义的治疗优势，这是基于确定该药物或生物制品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。当药物或生物制品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率(IMM)的影响并且合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响时，FDA也可以批准加速批准该药物或生物制品治疗这种疾病，同时考虑到这种疾病的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗。获得加速批准的药品和生物制品必须符合与获得传统批准的药物和生物制品相同的安全和有效性法定标准。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处但本身不是临床益处的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地可能预测药物或生物制品的临床益处，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，如果终点测量的治疗效果本身不是临床益处和传统审批的基础，则此类终点通常可以支持加速审批，前提是有基础得出结论，治疗效果合理地可能预测药物或生物制品的最终临床益处。加速批准路径最常用于疾病病程较长且需要较长时间来衡量药物或生物制品的预期临床益处的环境中，即使对替代或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的药物和生物制品，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。加速批准途径取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述该产品的临床益处。因此，在此基础上批准的候选药物或生物制品必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间确认临床益处，将允许FDA迅速将药物或生物制品从市场上召回。此外，所有根据加速法规批准的药品和生物制品的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。37
欧盟和英国实施加速评价和评估计划，其中包括在欧盟层面的Prime(优先药品)计划和在英国层面的早期获得药品计划(EAMS)，该计划可在特殊情况下批准，通常是在危及生命或严重虚弱的情况下未得到满足的医疗需求，并且现有数据显示积极的益处/风险平衡，这意味着该医药产品具有重大的公共卫生利益。EMA或MHRA(或其他国家主管当局)的CHMP将在个案的基础上作出这一决定，并符合资格标准。加速评估将在150天内进行。对这些途径的其他监管便利包括在关键发展里程碑上提供额外的科学建议，以及在整个审批过程中经常提供指导和讨论。在英国，MHRA推出了创新许可和访问路径(ILAP)，这是一种针对营销授权申请的新的加速评估程序，使公司能够更快地进入英国市场，自2021年1月1日起推出。孤儿药物根据《孤儿药物法案》，FDA可以将孤儿药物指定给用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品-通常是一种在美国影响不到20万人的疾病或疾病。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，药物或生物制品的名称及其潜在的孤儿指定用途将由FDA公开披露。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。第一个获得FDA批准的用于治疗特定疾病的FDA孤儿药物或生物制品的NDA或BLA申请者有权因该适应症在美国获得该产品七年的独家营销期。在七年的独占期内，FDA可能不会批准任何其他针对同一疾病销售相同药物或生物制品的申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制品，或针对不同疾病或状况的相同药物或生物制品。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免，以及免除NDA或BLA申请使用费。指定的孤儿药物或生物制品如果获得许可的用途比其获得孤儿指定的适应症范围更广，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会取消在美国的独家营销权。在欧盟和英国，根据(EC)141/2000号法规和英国《人类药品法规》2012 SI 2012号。1916(经修订)，如果药品用于治疗或预防危及生命或慢性衰弱的疾病，而这些疾病在欧盟/英国的影响不超过每10,000人中就有5人，并且在提出申请时没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者当医药产品对受疾病影响的人有重大好处时，则可被授予孤儿药物指定。此外，用于治疗或预防危及生命或慢性衰弱的疾病的药物可被指定为孤儿药物，由于经济原因，如果没有激励措施，这些疾病不太可能开发出来。在申请产品上市授权之前，必须向欧盟的EMA或英国的MHRA提交孤儿指定申请并得到其批准。受益于孤儿地位的药品，在批准上市授权后成功保持这种地位，可以受益于与批准的适应症有关的长达十年的市场独家经营权。这阻止了欧盟或英国的监管当局为同一治疗适应症的类似医药产品授予营销授权，除非另一申请人能证明有关的类似医药产品比指定的孤儿产品更安全、更有效或在临床上更好，或者如果营销许可持有人同意第二次孤儿医药产品申请，或者营销许可持有人无法满足市场需求。如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则十年的市场排他性可以减少到六年。相反，如果儿科研究是根据商定的儿科调查计划(PIP)进行的，并在完成所有法律要求的情况下，10年的专营期可以再延长两年。注意到总的药品立法框架以及适用于欧盟孤儿和儿科药品的框架正在审查之中。欧盟委员会预计将在2023年第二季度公布对此的立场。虽然最终建议尚不清楚，但预计适用的监管排他性将会减少，这将对立法改革生效后将获得授权的所有医药产品产生重大影响。38
批准后要求根据FDA批准生产或分销的药品和生物制品受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须经过FDA的事先审查，通过申请人提交补充申请并获得批准。对于任何上市产品和制造此类产品的机构，也有持续的年度使用费要求，以及针对临床数据补充应用的新申请费。此外，药品和生物制品制造商以及参与生产和分销批准产品的其他实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他事项外，其他潜在后果包括：·限制产品的销售或制造，包括完全或部分暂停生产，从市场上完全撤回产品或产品召回；·对批准后的临床试验处以罚款、无标题或警告信或暂停；·FDA拒绝批准未决的NDA、BLAS或对已批准的NDA或BLAS的补充，或暂停或吊销产品许可证批准；·产品扣押或扣留，或拒绝允许产品进出口；或·禁令或施加民事或刑事处罚。FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品和生物制品只能用于经批准的适应症，并与经批准的标签的规定相一致。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案规范了联邦一级的药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都限制了处方药产品样品的分配，并要求确保分配中的责任。包括欧盟和英国在内的许多司法管辖区要求每个上市许可持有人、国家主管当局和EMA运行药物警戒系统，以确保在医药产品的整个生命周期内对所有药物的安全性进行监测。整个欧盟药物警戒系统通过欧盟成员国、欧洲药品管理局和欧盟委员会之间的合作运作。适用义务包括向公众采购、持有、供应或出口药品的所有活动，因此可能是供应链中的进口商、分销商和其他经济经营者的责任。39
仿制药的简化新药申请1984年，随着《联邦药品监督管理局》的《哈奇-瓦克斯曼修正案》的通过，国会建立了一个简化的监管计划，允许FDA批准那些被证明含有与FDA先前根据NDAS批准的药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药。为了获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交一份简短的新药申请(ANDA)。ANDA是一份综合文件，其中除其他事项外，还包含与有效药物成分、生物等效性、药品配方、仿制药的规格和稳定性以及分析方法、制造过程验证数据和质量控制程序有关的数据和信息。ANDA是“缩写的”，因为它们通常不包括证明安全性和有效性的临床前和临床数据。相反，为了支持此类申请，仿制药制造商可以依赖先前根据保密协议批准的药物产品(称为参考上市药物(RLD))先前进行的临床前和临床测试。具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同。申请人可以提交ANDA适宜性请愿书，请求FDA事先批准为在给药路线、剂型或强度上与RLD不同的药物提交简短申请，或者为固定组合药物产品中含有不同有效成分的药物(即具有多种有效成分的药物产品)提交简短申请。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。根据该法规，如果仿制药的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有明显差异，则该仿制药在生物上等同于RLD。一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物“具有治疗等效性评估的已批准药物产品”(也称为“橙皮书”)中指出该仿制药是否与RLD具有“治疗等效性”。医生和药剂师可能会认为一种治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。此外，由于某些州的法律和许多医疗保险计划的实施，FDA指定的治疗等效性往往导致在处方医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。欧盟和英国的仿制药和生物相似药品的简化销售授权申请通过集中程序授权的参考药品的仿制药和混合药品可以自动进入集中程序。仿制药和混合药可通过证明生物等效性，在监管数据保护期(也称为“数据排他性”)期满后，即批准上市后八年提交适当的生物利用度研究，在其上市授权申请中参考参考药品的完整档案(即质量、临床前和临床数据)。只要数据保护期已过，申请者将能够交叉参考参考药品的档案。这种简化的申请程序避免了重复试验的要求，并允许非专利申请者更快地进入市场。如果参考生物制品的生物相似物不符合仿制药产品定义中的条件，特别是由于与该生物医药产品的原材料或制造工艺的差异有关的差异，必须提供与这些条件有关的适当的临床前研究或临床试验的结果。提供的补充数据的类型和数量必须符合经修订的第2001/83号指令附件一所述的相关标准和相关的详细准则。不需要提供参考药品档案中的其他测试和试验的结果。505(B)(2)新药申请作为FDA批准对先前FDA根据NDA批准的产品的配方或用途进行修改的替代途径，申请人可根据FDCA第505(B)(2)条提交NDA。第505(B)(2)条是作为《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，允许在以下情况下提交保密协议：至少部分批准所需的信息来自不是由申请人进行的或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考的权利。如果505(B)(2)申请人能够证明依赖FDA以前的安全和有效性发现在科学上和法律上是适当的，它可能会消除对新产品进行某些临床前研究或临床试验的需要。FDA还可能要求公司进行额外的桥接研究或测量，包括临床试验，以支持与之前批准的参考药物的变化。然后，FDA可以为所有或部分已批准参比药物的标签适应症以及505(B)(2)申请人寻求的任何新适应症批准新药候选。Hatch-Waxman专利认证和通过NDA寻求药物批准的30个月停留时间，申请人被要求向FDA列出其权利要求涵盖申请人产品的每一项专利。一旦一种药物获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在FDA的橙皮书中公布。40岁
当ANDA申请人向FDA提交申请时，申请人必须向FDA证明橙色手册中列出的参考产品的任何专利，但ANDA申请人没有寻求批准的使用方法的专利除外。如果第505(B)(2)条的申请人依赖于对已经批准的产品进行的研究，则申请人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA申请人所需的程度相同。具体地说，申请人必须证明：(I)所要求的专利信息尚未提交；(Ii)所列专利已经到期；(Iii)所列专利尚未到期，但将于特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(Iv)所列专利无效或不会受到新产品的侵犯。ANDA申请人也可以选择提交一份声明，证明其建议的ANDA标签不包含(或刻出)任何关于专利使用方法的语言，而不是证明列出的使用方法专利，称为第八节声明。如果申请人没有挑战所列专利，ANDA申请将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会获得批准。新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效的认证称为第四款认证。如果ANDA申请人已经向FDA提供了第四段认证，一旦FDA接受ANDA备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到专利到期、诉讼和解或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决的较早30个月。Hatch-Waxman修正案下的排他性此外，根据Hatch-Waxman修正案，FDA可能不会批准涉及特定药物的ANDA或505(B)(2)NDA，直到RLD的任何适用的非专利专有期到期。FDCA为含有新化学实体(NCE)的新药提供了为期五年的非专利数据排他性。就本条款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在已授予这种NCE排他性的情况下，ANDA或505(B)(2)NDA在自NDA获得批准之日起五年内不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款证明，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准后四年提交申请。FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的、对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或适应症。如果满足了进行新的临床研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的药物产品将获得三年的独家经营权。与五年的NCE独家经营权不同，三年的独家经营权并不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，自原始药物产品获得批准之日起寻求批准该药物的仿制药版本；然而，它确实阻止FDA在排他性期间批准ANDA或505(B)(2)NDA。FDA通常在产品获得批准前不久就数据独占性的授予做出决定。生物仿制药和参比产品排他性2009年《生物制品价格竞争与创新法》(BPCIA)为被证明与FDA许可的参比生物制品高度相似或“生物相似”或可互换的生物制品候选产品创建了一条简短的审批途径。生物相似性通常可以通过分析研究、动物研究和一项或多项临床研究来证明，即要求产品与参考产品高度相似，尽管在临床上没有活性成分的微小差异，并且生物制品和参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。可互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，可互换生物相似物和参考生物制品可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物制品而降低疗效的风险。被证明与FDA批准的参考生物制品生物相似或可互换的产品可能部分依赖于FDA先前对待批准的参考产品的安全性和有效性的确定，这可能会减少获得批准将该产品推向市场所需的成本和时间。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及制造此类产品的工艺，构成了重大障碍，并减缓了FDA对BPCIA的实施。41
根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的参考产品专营期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司可能获得FDA的许可并销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，还讨论了国会是否应该缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，《生物多样性公约》的最终执行存在很大的不确定性。在欧盟和英国，根据与参考生物药物的可比性研究，可以使用简化的程序来监管批准生物仿制药，以证实生物相似产品的安全性和有效性。这种与参考生物医药产品的可比性只有在监管数据保护期到期后，即在批准销售参考生物医药产品的授权到期八年之后才能获得。最近，MHRA和EMA表示，可能不需要所有治疗适应症的比较数据，可能会外推到已经批准用于参考药物的其他适应症。生物仿制药的互换性仍然取决于各国在个案基础上的决定；然而，EMA最近的一项科学建议可能会导致默认的假设，即欧盟和英国所有生物仿制药都可以互换。儿科研究和排他性根据2003年《儿科研究公平法》，NDA、BLA或其附录必须包含足以评估药物或生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。随着2012年食品和药物管理局安全与创新法案(FDASIA)的颁布，赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的一项或多项儿科研究的大纲，申请人计划进行的研究，包括研究目标和设计，任何推迟或豁免请求，以及法规要求的其他信息。然后，申请者、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可随时要求对计划进行修改。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。FDASIA载有与延期请求和延期请求有关的其他要求和程序。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿药物名称的产品。儿科排他性是美国另一种非专利营销排他性，如果获得批准，将规定在任何现有的监管排他性条款(包括非专利和孤儿排他性)的条款上附加额外的六个月的营销保护。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。根据英国法律也反映并保留的欧洲儿科法规(EC)第1901/2006号条例，申请人必须向国家主管当局或EMA提交符合商定的PIP的儿科研究数据，以验证或接受上市授权申请，除非该药物因延期或豁免而获得豁免。根据商定的PIP进行儿科研究将获得奖励(保护期)，这将取决于产品类型(即，孤儿药品将受益于孤儿专有权延长两年，使其市场排他性延长12年；或补充保护证书延长6个月)。42
专利期限延长在NDA批准后，相关药物或生物制品专利的所有者可以申请最长五年的专利延期，这允许专利期限恢复，作为对FDA监管过程中失去的专利期限的补偿。允许的专利期延长通常计算为IND申请的生效日期与NDA或BLA的提交日期之间的时间的一半，加上NDA或BLA的提交日期与NDA或BLA的批准日期之间的时间，最长为五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。展期后的总专利期自产品批准之日起不得超过14年。只有一项适用于经批准的药物或生物制品的专利有资格延期，只有那些涉及经批准的药物或生物制品、其使用方法或其制造方法的权利要求可以延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。在欧盟和英国，专利最长可延长五年，证书提供的保护仅适用于授权将相应的医药产品推向市场(在欧盟和英国)的产品，以及在证书到期前已授权将该产品用作医药产品的任何用途。其目的是补偿从申请专利到授予包含相关发明的医药产品的专利授权书之间的专利期的侵蚀。如果儿科研究是在适用的时限内按照商定的保护措施进行的，补充保护证书的有效期可再延长六个月。外国法规除了美国的法规外，只要我们选择在美国以外销售任何产品，我们将受到各种外国法规的约束，这些法规管理着我们候选药物的临床试验和商业销售和分销。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国监管机构的批准，才能在这些国家开始临床试验或产品营销。批准程序因国家而异，时间可能比FDA批准所需的时间长或短。管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。与美国一样，批准后的监管要求，如有关产品制造、营销或分销的要求，将适用于在美国境外获得批准的任何产品。对于我们在美国以外的临床试验活动，我们还将受到某些前美国隐私法的约束，例如欧盟一般数据保护条例(EU GDPR)，违反这一规定可能会导致高达2000万欧元或全球年收入4%的行政罚款。欧盟GDPR还授予对数据主体和消费者协会提起私人诉讼的权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反欧盟GDPR造成的损害获得赔偿。欧盟GDPR赋予个人各种数据保护权利(例如，删除个人数据的权利)，并对总部设在美国的公司(如我们的公司)施加严格的数据保护要求，这些要求属于欧盟GDPR的范围，其中包括：(I)问责、数据处理和透明度要求；以及(Ii)向监管机构报告某些个人数据违规行为的义务，不得过度拖延(在可行的情况下，不得晚于72小时)。此外，欧盟GDPR禁止将个人数据从欧洲经济区转移到美国和其他司法管辖区，除非建立了数据转移机制，否则欧盟委员会不承认这些司法管辖区有“足够的”数据保护法。2020年7月，欧盟法院限制了组织将个人数据从欧洲经济区合法转移到美国的方式，方法是使欧盟-美国隐私盾牌无效，用于国际转移，并对标准合同条款(SCC)(即欧盟式的数据转移协议)的使用施加进一步限制，包括要求公司进行转移隐私影响评估，其中包括，评估受援国关于获取个人数据的法律，并考虑是否需要实施补充措施，在SCC规定的基础上提供隐私保护，以确保基本等同于欧洲经济区提供的数据保护水平。此外，最近发布了新版本的SCC(新的欧盟SCC)，需要做出更多的遵约和执行努力。然而，在2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，以促进新的跨大西洋数据隐私框架，该框架将成为失效的欧盟-美国隐私盾牌的继任者。紧随其后，欧盟委员会于2022年12月发布了一份针对美国的充分性决定草案，反映出它认为行政命令和框架解决了欧盟-美国隐私盾牌无效时提出的转移问题。如果最终敲定，该协议将促进个人数据的跨大西洋流动，并为将个人数据从欧盟转移到美国的公司提供额外的保障(除了新的SCC)。43
与之相关的是，随着英国退出欧盟(Brexit)，欧盟GDPR已在英国实施(UK GDPR)。英国GDPR与2018年英国数据保护法并驾齐驱，该法案将欧盟GDPR中的某些克减措施纳入英国法律。英国GDPR的要求(目前)与欧盟GDPR的要求基本一致，因此可能会导致类似的合规和运营成本，不遵守的潜在罚款最高可达1,750万GB或全球年营业额的4%。因此，我们可能面临两种平行的数据保护制度，每一种制度都授权罚款，并可能采取不同的执法行动。在国际数据传输方面，英国也对将个人数据转移到英国以外的实体施加义务，方式与欧盟类似。英国数据保护机构(ICO)发布了自己版本的SCCS，即国际数据传输协议(IDTA)。我们注意到，公司可以选择使用IDTA或新的欧盟SCC以及“英国附录”进行任何受限的国际数据传输。此外，英国已经发布了自己的转让隐私影响评估，称为转让风险评估(TRA)工具，尽管缔约方可能再次进行欧盟风格的转让影响评估，而不是采用TRA工具。欧洲药品的报销在欧盟，每个成员国的定价和报销方法可能不同。一些成员国和英国可能要求完成卫生技术评估(HTA)以获得报销或定价批准。HTAS的结果是在国家基础上决定的，一些会员国可能决定不补偿药品的使用，或者可能降低报销率。2021年12月，欧盟通过了一项新的卫生技术评估条例，允许成员国开展联合临床评估和开展联合临床会诊。预计新规定将于2025年开始实施。在英国，NICE是英格兰和威尔士的机构，负责进行HTA，并发布指导意见，说明一种产品是否被认为“具有成本效益”，因此建议根据国家医疗服务体系使用和报销。这意味着，如果获得了积极的推荐，那么这种医药产品将在英格兰和威尔士的患者中广泛使用。为了避免怀疑，苏格兰和北爱尔兰都有自己的HTA机构，这些机构将进行自己的评估。其他医疗保健法律虽然我们目前没有任何产品在市场上销售，除了FDA对药品和生物制品的营销限制外，我们还受到医疗保健法律和法规的要求以及美国联邦和州政府的执法。即使我们不能转介病人，也不会向Medicare、Medicaid或其他政府或商业第三方付款人收费，但我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将使我们受到医疗保健法律和法规要求以及联邦和州政府的强制执行。这些法律包括反回扣法规、虚假索赔法规和其他医疗保健法律法规。除其他事项外，联邦反回扣法规禁止故意直接或间接以现金或实物形式提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱导或作为回报购买、租赁、订购或安排、转介或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可全部或部分报销的任何医疗保健项目或服务。经《保健和教育和解法案》(统称为ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》修订了联邦《反回扣法规》的意图要素，以澄清个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为。除其他外，该法规适用于药品和生物制品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排，例如，包括咨询/演讲安排、折扣和回扣优惠、赠款、慈善捐款和患者支助服务。违反联邦反回扣法规的定罪可能导致刑事罚款和/或监禁，并要求强制排除参加联邦医疗保健计划。如果政府确定一个实体犯下了联邦反回扣法规所禁止的行为，也可以将其排除在联邦医疗保健计划之外。虽然有一些法定的例外情况和监管安全港保护某些常见活动不受法律的起诉或其他监管制裁，但例外情况和安全港的范围很窄，涉及旨在诱导处方、购买或推荐的薪酬的做法如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。44
联邦民事虚假索赔法禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意做出或导致做出与虚假索赔有关的虚假记录或陈述。虚假索赔法案涵盖联邦政府(直接或间接)补偿个人和实体的计划(如根据联邦医疗保险和医疗补助计划)提出的索赔，以及联邦政府是直接购买者的计划(如在联邦供应时间表外购买)的索赔。该法律还禁止逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务。政府可以直接或通过民事举报人或Qui Tam诉讼提出索赔，潜在的责任包括强制性三倍损害赔偿和每项索赔的重大罚款，目前每项索赔的罚款金额为12,537美元，对于2022年5月9日之后评估的罚款，每项虚假索赔或声明最高可达25,076美元。根据这些法律，许多制药和其他医疗保健公司被起诉，原因是它们向定价服务机构报告的药品或生物制品价格被抬高，而定价服务机构反过来被政府用来设定联邦医疗保险和医疗补助报销率，以及涉嫌向客户免费提供产品，并预期客户将为产品向联邦计划收费。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假索赔法律。此外，ACA还修订了联邦反回扣法规，使违反该法规的行为可以作为联邦虚假索赔法案规定的责任基础。大多数州也有类似于联邦反回扣法规和虚假索赔法案的法规或法规，适用于根据Medicaid和其他州计划报销的物品和服务，或者在几个州适用于商业报销的物品或服务，或者无论是否可以从联邦或州医疗保健计划获得报销。还有联邦刑事虚假索赔法案，它类似于联邦民事虚假索赔法案，对向联邦政府提出或提出虚假、虚构或欺诈性索赔的人施加刑事责任。其他与医疗欺诈和滥用有关的联邦法规包括民事罚款法规，其中禁止向医疗补助或医疗保险受益人提供或支付报酬，如果要约人或付款人知道或应该知道这可能会影响受益人订购或接受特定提供者、从业者或供应商提供的可报销物品或服务(尽管就本法而言，制药和生物制品制造商不被视为提供者、从业者或供应商)，以及与知道或应该知道的个人或实体签订合同被排除在参加联邦医疗保健计划之外。此外，1996年《健康保险可转移性和责任法案》(HIPAA)制定的联邦刑法，除其他事项外，禁止明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺获得任何医疗福利计划拥有或控制的与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的任何金钱或财产。此外，经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)及其各自实施条例(包括2013年1月25日发布的最终综合规则)修订的HIPAA规定了某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所(称为覆盖实体)及其业务伙伴的义务，这些服务涉及存储、使用或披露个人可识别的健康信息，包括强制性合同条款、促进某些患者权利的要求、保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输的要求，以及向受影响个人和监管当局通知某些违反个人可识别健康信息安全的要求。HITECH增加了可能对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。2020年12月10日，卫生与公众服务部(HHS)内的民权办公室发布了对HIPAA隐私规则的拟议修订，旨在减少在阻止协调护理和患者获取其健康信息等方面可能存在的监管负担。虽然最终规则尚未发布，但如果获得通过，这些拟议的变化可能需要我们更新我们的政策和程序，以符合新的要求。此外，许多州法律在某些情况下管理健康信息和其他个人信息的隐私和安全(如2018年《加州消费者隐私法》和《弗吉尼亚州消费者数据保护法》，以及科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州即将出台的类似州隐私法)，这些州法律可能在重大方面相互不同，可能不会产生相同的效果。这些法律正在迅速演变，可能会给我们的运营带来额外的合规负担和法律风险。此外，根据ACA，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)已颁布法规，以实施通常所知的联邦医生支付阳光法案，该法案除其他外，要求处方药和生物制品制造商收集和报告他们向美国注册医生、教学医院、医生助理、护士执业或临床护士专家、注册护士麻醉师、麻醉师助理和注册护士助产士支付的某些付款或价值转移的信息，以及医生及其直系亲属在制造商中的投资权益。报告必须每年提交一次，报告的数据在公共网站上以可搜索的形式提供。未能提交所需信息可能会导致民事罚款。45
此外，几个州要求处方药和生物制品公司报告与药品和生物制品的营销和推广有关的某些费用，并报告向这些州的个人保健从业者支付的礼物和付款。其他州禁止各种与营销相关的活动，如提供某些类型的礼物或餐饮。还有一些州要求公布与临床研究及其结果有关的信息。一些州要求报告某些定价信息，包括与涨价有关的信息和为涨价辩护的信息，或者禁止处方药价格欺诈。此外，加利福尼亚州、康涅狄格州、内华达州和马萨诸塞州等州要求制药公司实施合规计划和/或营销代码。另外几个州也在考虑类似的提议。某些州和地方司法管辖区也要求药品销售代表注册。遵守这些法律既困难又耗时，不遵守这些州法律的公司将面临民事处罚。确保与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力涉及大量成本。如果一家公司的运营被发现违反了任何此类要求，它可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、削减或重组其业务、失去获得FDA批准的资格、被排除在参与政府合同、医疗报销或其他联邦或州政府医疗保健计划之外，包括联邦医疗保险和医疗补助、诚信监督和报告义务、监禁和声誉损害。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。任何针对被指控或涉嫌违规行为的诉讼都可能导致公司招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力，即使这种行为得到了成功的辩护。在欧盟和英国，公司必须遵守国家一般反贿赂立法，包括英国2010年《反贿赂法》，以及禁止向任何有资格开处方、推荐、使用、采购或供应药品的人提供、提供或承诺与促销医药产品有关的某些礼物和福利的药品立法。违反这些法律的公司可能会面临巨额罚款和监禁。在欧盟，支付给医疗保健专业人员的款项必须根据适用的透明度条款公开披露，与医疗保健专业人员达成的协议必须事先通知医疗保健专业人员并获得其雇主的批准。这些要求在适用于欧盟成员国和英国的国家法律、行业守则或专业行为守则中列明。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。美国的医疗改革联邦政府、州政府、监管机构和第三方付款人一直并将继续提出建议，以控制或管理医疗成本，更广泛地说，改革美国的医疗体系。制药业一直是这些努力的特别重点，并受到重大立法倡议的重大影响。例如，2010年3月，ACA颁布，旨在大幅改变政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生重大影响。ACA除其他事项外，(I)禁止了一种新的方法，根据该方法，对于吸入、输注、滴注、植入或注射的药物和治疗性生物制品，计算制造商在Medicaid药品回扣计划下所欠的回扣，(Ii)增加Medicaid药品回扣计划下制造商所欠的最低Medicaid回扣，并将回扣计划扩大到登记在Medicaid管理的护理组织中的个人，(Iii)建立对某些品牌处方药和治疗性生物制品制造商的年度不可抵扣费用和税收，根据这些实体在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间进行分配，(Iv)建立新的Medicare覆盖D部分缺口折扣计划，其中制造商必须同意在覆盖间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物和治疗性生物制品的协商价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物和治疗性生物制品纳入联邦医疗保险D部分覆盖的条件，(V)扩大医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州向更多的个人提供医疗补助，并为收入低于或低于联邦贫困水平138%的个人增加新的强制性资格类别，从而潜在地增加制造商的医疗补助回扣责任，(Vi)扩大根据340B公共卫生计划有资格享受折扣的实体，(Vii)要求每年报告有关制造商和分销商提供给执业医师的药品样本的某些信息，(Viii)创建一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金，以及(Ix)在CMS建立医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低Medicare和Medicaid支出，可能包括处方药支出。46
《反腐败公约》及其某些条款受到了司法挑战，以及为废除或取代它们或改变其解释或执行而进行的立法和监管努力。例如，《减税和就业法案》(TCJA)包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人实施的基于税收的分担责任付款或处罚，这通常被称为“个人强制医保”。此外，2018年两党预算法等修订了ACA，自2019年1月1日起生效，将参加联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。此外，2020年的进一步综合拨款法案于2019年12月20日签署成为法律，完全废除了ACA对某些高成本雇主赞助的保险计划征收的“凯迪拉克税”(从2019年12月31日之后的纳税年度开始)、根据市场份额向某些医疗保险提供商征收的年费(2021年)以及对非豁免医疗器械征收的医疗器械消费税。2018年12月，德克萨斯州的一家联邦地区法院裁定，ACA的个人授权，没有2019年1月1日生效的处罚，是违宪的，不能与ACA分开。因此，法院裁定ACA的剩余条款也是无效的。第五巡回上诉法院确认了地区法院的裁决，即个人授权违宪，但它将案件发回地区法院，以进一步分析是否可以将授权与ACA分开(即整个ACA是否因此也违宪)。美国最高法院于2020年3月2日批准了移审令，并于2020年11月10日听取了口头辩论。2021年6月17日，最高法院驳回了这起诉讼，但没有对合宪性论点的是非曲直做出裁决。2021年3月11日，国会颁布了《2021年美国救援计划法案》，其中包括ACA对药品制造商在医疗补助药品退税计划下的退税责任上限的日落规定。根据ACA，制造商的回扣责任上限为涵盖的门诊药物平均制造商价格的100%。从2024年1月1日起，制造商的MDRP回扣责任将不再有上限，这可能导致制造商在MDRP回扣中支付的金额超过其在销售某些承保门诊药物时获得的回扣。美国救援计划法案还暂时增加了对根据ACA有资格获得2021年和2022年补贴的个人的保费税收抵免援助，并取消了400%的联邦贫困水平限制，否则适用于有资格获得保费税收抵免的目的。最近，2022年的《通货膨胀率降低法案》将这一增加的税收抵免援助和取消400%的联邦贫困限制延长至2025年。未来，可能会对ACA提出更多挑战和/或修正案。任何新的立法将提供什么，何时或是否会颁布，以及它将对包括药品和生物制品在内的医疗保健项目和服务的可获得性和成本产生什么影响，仍有待观察。自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改，以减少医疗支出。这些变化包括2011年的预算控制法案，该法案除其他外，导致从2013年开始的每个财年向提供商支付的医疗保险支出总共减少了2%，由于后续的法律修正案，该法案将一直有效到2031年，除非国会采取额外的行动，但由于新冠肺炎疫情而从2020年5月1日至2022年7月1日的临时暂停除外。在临时暂停结束后，法律规定在2022年第二季度实行1%的医疗保险自动减支，2%的全部自动减支从那时起生效，直到2031年。为了抵消新冠肺炎疫情期间的暂停，2030年，上半年的自动减支将为2.25%，下半年为3%。2012年的《美国纳税人救济法》还做出了其他改变，包括减少对几类提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。最近，在2022年8月，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案，该法案对联邦医疗保险计划进行了实质性改革，包括药品定价改革和联邦医疗保险D部分福利设计的变化。如果联邦支出进一步减少，预计的预算缺口也可能影响相关机构，如FDA或NIH继续在当前水平上运作的能力。分配给联邦赠款和合同的金额可能会减少或取消。这些削减还可能影响相关机构及时审查和批准研发、制造和营销活动的能力，这可能会推迟我们开发、营销和销售我们可能开发的任何产品的能力。47
此外，处方药和生物制品的成本最近在美国引起了相当大的讨论。例如，为了回应2021年7月9日的一项行政命令，HHS于2021年9月9日发布了一项应对高药价的综合计划，其中确定了国会和该机构可以采取的潜在立法政策和行政工具，以使药品价格更负担得起和更公平，改善和促进整个处方药行业的竞争，并促进科学创新。此外，2022年2月2日，拜登政府表示将继续致力于癌症登月计划，该计划最初于2016年启动。政府在声明中指出，该倡议的新目标包括解决不平等问题，以确保更广泛地获得尖端癌症疗法，并投资于强有力的新治疗渠道。2022年9月12日，总裁·拜登发布行政命令，推动生物技术和生物制造创新。该命令指出了拜登政府将通过几种方法支持医疗保健领域生物技术和生物制造的进步，并指示HHS在命令发布后180天内提交一份报告，评估如何利用生物技术和生物制造实现医学突破，减轻总体疾病负担，并改善健康结果。此外，2022年10月14日，总裁·拜登发布了一项关于降低美国人处方药成本的行政命令，指示HHS部长考虑是否选择新的医疗支付和交付模式供CMS创新中心测试，这些模式将降低药品成本，并促进参加联邦医疗保险和医疗补助计划的受益人获得创新药物疗法。行政命令还指示卫生和公众服务部秘书在行政命令发布之日起90天内提交一份报告，说明可能导致降低常用药物费用分担和支持促进高质量护理的基于价值的支付的任何模式。此外，最近发生了几起美国债务危机。这些立法旨在提高药品和生物制品定价的透明度，审查定价与制造商患者支持计划之间的关系，降低联邦医疗保险制度下处方药和生物制品的成本，并改革政府对药品和生物制品的报销方法。虽然几项拟议的改革措施将需要国会通过立法才能生效，但国会和拜登政府都表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施，以解决处方药和生物制品的成本问题，这一点在题为“风险因素”的章节中有更详细的讨论。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，鼓励从其他国家进口和批量购买。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将任何最终获得批准的产品商业化。此外，最近通过的几项州法律要求披露与州机构和/或商业买家有关的某些价格上涨，超过相关法规确定的特定水平。其中一些法律法规包含政府官员尚未澄清的模棱两可的要求。鉴于法律及其实施的不明确性，我们未来的举报行动可能会受到相关联邦和州法律法规的处罚条款的约束。此外，2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药或生物制品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不登记临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA授权的情况下寻求治疗；然而，根据当前的联邦试用权法律，制造商没有义务提供试验性新药或生物制品。人力资本截至2022年11月30日，我们拥有297名全职员工，其中约34%拥有医学博士或博士学位。截至2022年11月30日，我们的全职员工中有260人从事研发。我们不时地聘请独立承包商来支持我们的组织。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围，我们相信我们与员工的关系是良好的。我们认为员工的智力资本是我们业务的重要驱动力。我们在2022财年扩大了员工队伍；聘请了新员工来支持我们的临床和临床前渠道，增加了我们的研究、临床开发、运营以及一般和行政职能。我们不断评估我们的业务需求和机会，并努力在内部专业知识和能力与外包专业知识和能力之间取得平衡。目前，我们将几乎所有的临床试验工作外包给临床研究机构，并将药物物质和成品制造外包给合同制造商。48
具有竞争力的薪酬和福利药物开发是一项复杂的工作，需要在广泛的学科领域拥有深厚的专业知识和经验。生物技术和制药公司，无论大小，都在争夺数量有限的合格申请者来填补专门的职位。我们密切监控我们的薪酬计划，并为所有员工提供我们认为非常有竞争力的薪酬、保险和健康福利组合，以及参与我们的公平和增强的产假和陪产假计划。为了吸引符合条件的应聘者，我们为所有全职员工提供由基本工资和现金目标奖金、全面福利和股权薪酬组成的全面奖励方案。奖金机会和股权薪酬占总薪酬的比例根据责任水平而增加。实际的奖金支付是基于公司和个人的表现。多样性和包容性我们致力于创造和维护一个没有基于肤色、种族、性别、国籍、民族、宗教、年龄、残疾、性取向、性别认同或表达或任何其他受适用法律保护的地位的歧视或骚扰的工作场所。我们的管理团队和员工应该在工作场所展示和促进诚实、道德和尊重他人的行为。我们的所有员工必须遵守为适当行为设定标准的行为准则，并必须参加两年一次的培训，以帮助防止、识别、报告和制止任何类型的歧视和骚扰。我们公司的招聘、招聘、发展、培训、薪酬和晋升以资历、业绩、技能和经验为基础，不分性别、种族和民族。截至2022年11月30日，我们约52%的全职员工自我报告为女性。在我们总裁副职及以上的员工中，约有45%的人自我报告为女性。此外，截至2022年11月30日，我们约55%的全职员工自我报告为美国少数族裔，其中40%是亚裔，2%是黑人或非裔美国人，7%是西班牙裔或拉丁裔，6%是其他少数族裔或两个或两个以上种族。在我们总裁副职及以上级别的员工中，24%的人自我报告为美国的少数民族，其中17%是亚裔，3%是黑人或非裔美国人，3%是西班牙裔或拉丁裔。员工发展和培训我们专注于吸引、留住和培养优秀人才。我们通过提供广泛的在线和讲师指导的发展和持续学习计划来强调员工的发展和培训。鼓励员工参加科学、临床和技术会议，并有机会获得成功所需的广泛资源。安全我们员工的安全和健康是重中之重。例如，为了应对新冠肺炎疫情，我们实施了安全规程，包括针对新冠肺炎实际病例和疑似病例以及潜在接触的明确政策、每周新冠肺炎检测、减少特定时间设施内人员数量的轮班工作安排、对佩戴口罩和社交距离的要求以及增加清洁程序。这些方案旨在遵守联邦、州和地方政府机构要求的健康和安全标准，并考虑到疾病控制和预防中心和其他公共卫生当局的指导方针。我们继续关注有关卫生流行病或包括新冠肺炎在内的其他健康问题的事态发展，并将实施未来可能需要的任何额外安全协议。董事会监督我们的董事会认识到我们团队的关键重要性，以及确保以价值观为基础的文化为中心的多样化、包容性和创新性工作环境的必要性。我们的董事会定期与管理层开会，讨论影响我们员工的问题，并专注于如何支持我们的员工。我们对文化的关注来自我们的董事会，并贯穿整个公司。在评估我们的首席执行官和管理团队时，我们非常重视他们对我们整体文化的贡献。我们董事会的薪酬委员会负责与管理层一起审查我们的人力资源活动，其中包括与员工发展、管理和敬业度、薪酬公平以及我们的人口统计、多样性和包容性有关的事项。我们董事会的提名和公司治理委员会负责制定并向董事会推荐任何与公司责任和可持续性有关的公司计划，包括环境、社会和治理问题。49
公司信息我们于2009年8月根据特拉华州法律注册成立，名称为Kura Treateutics，Inc.。我们随后于2012年2月更名为Nurix，Inc.，然后于2018年10月更名为Nurix Treateutics，Inc.。我们的主要执行办公室位于旧金山欧文斯街1700号Suit205，San Francisco，California 94158，我们的电话号码是(415)6605320。“NURIX”商标是我们在加拿大、法国、德国、意大利、日本、墨西哥、西班牙、英国和美国的注册商标。“DELIGASE”、“DETIL”和“NxACT”是我们在美国的注册商标。NURIX徽标是我们的普通法商标。本年度报告中以Form 10-K格式出现的所有其他服务标记、商标和商品名称均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中提到的10-K表格中的商标和商号没有使用®和™符号，但这些引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利。NURIX公司的网址是：http://www.nurixtx.com.。在我们以电子方式向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交或向美国证券交易委员会(SEC)提供此类材料后，我们在合理可行的范围内尽快在合理可行的范围内免费提供我们的年度、季度和当前报告，包括对此类报告的修订。美国证券交易委员会保留了一个网站www.sec.gov，其中包含有关我们和其他以电子方式向美国证券交易委员会提交材料的公司的报告和其他信息。我们的网站上还提供了与Nurix和我们的董事会的公司治理相关的信息，包括我们的公司治理指南、我们的商业行为和道德准则(针对我们的董事、高级管理人员和员工)以及我们的董事会委员会章程。如有书面要求，我们将免费提供上述任何信息给我们的公司秘书，Nurix Treeutics，Inc.，地址：旧金山欧文斯街1700号，Suit205，CA 94158。我们使用投资者关系网站(http://ir.nurixtx.com))作为披露重要非公开信息的手段，并遵守美国证券交易委员会颁布的FD法规规定的披露义务。这些披露包括在我们网站的“新闻”和“活动和演示”部分。因此，投资者除了关注我们的新闻稿、美国证券交易委员会备案文件以及公开电话会议和网络广播外，还应该关注我们网站的这些部分。我们网站上包含的信息不构成、也不应被视为构成本10-K年报或我们向美国证券交易委员会提交或提交的任何其他报告的一部分。我们对网站URL的引用仅用于非活动文本引用。50
第1A项。风险因素投资于我们的普通股涉及高度风险。在决定是否投资我们的普通股之前，您应仔细考虑以下所述的风险和不确定因素，以及本10-K表格年度报告中的所有其他信息，包括标题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分以及我们的合并财务报表和附注，以及我们其他公开申报文件中包含的信息。我们不能向您保证下面描述的任何事件都不会发生。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到或我们认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能成为对我们的业务产生不利影响的重要因素。如果发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和未来前景都可能受到实质性的不利影响。在这种情况下，我们普通股的交易价格可能会下降，你可能会损失部分或全部投资。与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险我们自成立以来遭受了重大损失。我们预计至少在未来几年内会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。截至2022年11月30日和2021年11月30日的财年，我们的净亏损分别为1.804亿美元和1.172亿美元。截至2022年11月30日，我们的累计赤字为4.013亿美元。到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，主要通过我们的合作和出售我们的股权来为我们的运营提供资金。我们正处于候选药物开发的早期阶段。我们的主要候选药物NX-2127、NX-1607、NX-5948和DeTIL-0255正处于临床开发的早期阶段。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计，如果我们：·增加我们候选药物NX-2127、NX-1607、NX-5948和DeTIL-0255的第一阶段临床试验的登记和进一步开发；·提交试验性新药申请(IND)并启动其他候选药物的临床试验；·进入高级临床开发并扩大外部制造能力以提供临床试验；·扩展我们DELigase平台的能力，并应用我们的DELigase平台将更多候选药物推进到临床前和临床开发；·为我们的DeTIL细胞治疗产品的制造进行工艺开发；·为任何成功完成临床试验的候选药物寻求上市批准；·准备与定价当局谈判并提交给卫生技术评估(HTA)机构；·最终建立销售、营销和分销基础设施，并扩大外部制造能力，将我们可能获得上市批准的任何产品商业化；·扩大、维持和保护我们的知识产权组合；·聘请更多的临床、监管、制造、质量保证和科学人员；以及·增加运营、财务和管理信息系统和人员，以支持我们的研究、产品开发和未来的商业化努力，并支持我们作为一家上市公司的运营。如果FDA、欧洲药品管理局(EMA)或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行试验，或者在为我们计划中的临床试验或任何候选药物的开发建立适当的制造安排或在完成这些安排方面出现任何延误，我们的费用可能会增加到超出我们的预期。由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们将产生的增加费用的时间或金额，或者我们何时能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使产品多样化，甚至继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。51
我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会盈利。我们最近开始了我们的候选药物NX-2127、NX-1607、NX-5948和DeTIL-0255的临床开发。我们预计，如果真的有的话，也需要很多年的时间，我们才能有准备好商业化的候选药物。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发、获得营销批准并将产生大量收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选药物的临床前测试和临床试验，发现更多的候选药物，与第三方建立和维护生产我们候选药物的临床用品的安排，获得我们候选药物的上市批准，以及我们可能获得上市批准的任何产品的制造、营销、销售和获得补偿。如果我们开发的一个或多个候选药物被批准用于商业销售，我们预计将产生与任何批准的候选药物商业化相关的巨额成本。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的研究或产品开发计划或未来的商业化努力。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们进行NX-2127、NX-1607、NX-5948和DeTIL-0255的第一阶段临床试验、扩大我们的候选药物渠道、扩大我们的DELIGASE平台的范围、继续研究和开发以及启动更多临床试验和可能为我们的主导计划和其他候选药物寻求上市批准的时候。此外，如果我们的任何候选药物获得上市批准，我们预计将产生与产品制造、营销、报销以及销售和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计将产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发计划或任何未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选药物的权利。截至2022年11月30日，我们拥有3.73亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以支付至少未来12个月的运营费用和资本支出需求。然而，我们未来的资本需求以及我们预计现有资源支持我们运营的期限可能与我们预期的大不相同，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：·我们针对NX-2127、NX-1607、NX-5948、DeTIL-0255的第一阶段临床试验的进度、成本和结果以及此类候选药物的任何未来临床开发；·我们其他候选药物和开发计划的临床前和临床开发的范围、进度、成本和结果；·我们追求的其他候选药物的数量和开发要求；·我们DELIGASE平台未来进展的范围和相关成本；·我们的DeTIL细胞治疗产品未来临床前开发的范围和相关成本；·我们与赛诺菲、吉列德以及我们可能建立的任何其他合作关系的成功合作；·对我们的候选药物进行监管审查的成本、时间和结果；·我们获得上市批准的任何候选药物未来商业化活动的成本和时间，包括产品制造、营销、销售和分销；·我们获得上市批准的候选药物的商业销售收入(如果有)；·准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权相关的索赔辩护的成本和时间；以及·我们有能力与其他生物技术或制药公司以优惠的条款建立更多的合作安排，以开发我们的候选药物或将其商业化。52
我们将需要筹集大量额外资金，以完成我们候选药物的开发和商业化。此外，我们的候选药物如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售我们预计在许多年内不会有商业用途的产品，如果根本没有的话。因此，我们将需要获得大量额外资金来实现我们的业务目标。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选药物的权利。在此之前，如果我们能够从产品销售中获得可观的收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。尽管我们与赛诺菲和吉利德的合作可能会在未来收到里程碑式的付款，但我们目前没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、技术、未来收入来源、研究项目或候选药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。我们有限的经营历史可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。我们从2009年开始运营，到目前为止，我们的运营仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、进行发现和研究活动、提交专利申请、确定潜在的候选药物、进行临床前研究、与第三方就生产我们的候选药物的首批数量建立安排以及进行早期临床试验。我们的主要候选药物处于临床开发的早期阶段，失败的风险很高。我们还没有证明我们有能力成功地完成任何临床试验，包括大规模的关键临床试验；获得市场批准；制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做；或进行成功的产品商业化所需的市场准入、销售、营销和分销活动。因此，你对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像我们有更长的运营历史时那样准确。此外，作为初创企业，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们需要在某个时候从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。与我们候选药物的发现和开发相关的风险我们的开发工作还处于早期阶段。我们的主要候选药物NX-2127、NX-1607、NX-5948和DeTIL-0255正处于临床开发的早期阶段。如果我们无法推进我们的候选药物的临床开发、开发、获得监管部门对我们候选药物的批准并将其商业化，或者在这方面遇到重大延误，我们的业务可能会受到实质性损害。我们的开发工作还处于早期阶段。我们的主要候选药物NX-2127、NX-1607、NX-5948和DeTIL-0255最近进入临床开发，它们失败的风险很高。我们投入了几乎所有的努力和财政资源来建立我们的DELigase平台，用于确定我们目前的候选药物并进行临床前开发，以及为我们的主要候选药物准备和启动第一阶段临床试验。我们从产品销售中获得收入的能力将在很大程度上取决于我们一种或多种候选药物的成功开发和最终商业化。我们预计这种情况在很多年内都不会发生。我们候选药物的成功将取决于若干因素，包括以下几个因素：·我们的财政和其他资源是否充足；·成功完成临床前研究；53
·成功提交IND或临床试验申请并启动临床试验；·成功的患者登记并完成临床试验；·收到相关监管机构的上市批准和相关条款；·获得和维护我们候选药物的专利和商业秘密保护及监管排他性，以及获得相关的排他性延长(由于进行儿科研究)；·与第三方制造商安排，或建立制造能力，为我们候选药物的临床和商业供应作出安排；·为我们候选药物的预期适应症实现理想的治疗特性；·建立销售、营销和分销能力，并在获得批准后单独或与他人合作启动我们产品的商业销售；·如果患者、医学界和第三方付款人批准了我们的产品，则接受我们的产品；·获得并维持第三方保险和适当的报销；·建立持续可接受的产品安全概况，并在批准后保持这种概况；以及·有效地与其他疗法竞争。如果我们不能及时或根本成功地实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选药物商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。此外，如果我们没有获得监管部门的批准，我们可能无法继续运营。此外，我们于2022年2月在英国申请并获得了NX-1607的创新护照称号。创新护照是英国创新许可和准入途径(ILAP)的强制入口点，以促进创新药物的批准和市场准入。创新护照的授予为加强与关键利益相关者的接触铺平了道路，这些利益相关者包括药品和保健产品监管机构(MHRA)、英国的卫生技术机构，如国家健康与护理卓越研究所(NICE)或苏格兰药品联盟(SMC)和NHS England。然而，尽管ILAP和创新护照的目标是缩短上市时间并使患者能够更早进入市场，但这并不意味着加快了临床试验的进行，也不意味着监管要求不那么严格，也不能确保任何NX-1607营销授权申请(MAA)将获得批准，或任何批准将在任何特定的时间框架内获得批准。尽管获得了创新护照指定，我们可能会决定推迟或放弃NX-1607在英国的商业化，否则开发可能无法进行。我们基于我们的目标蛋白质降解平台发现和开发候选药物的方法之一未经验证，这使得很难预测开发任何产品的时间、开发成本和成功开发的可能性。利用靶向蛋白质降解治疗疾病是一种新的治疗模式。我们未来的成功取决于这种新的治疗方法的成功开发。用于控制细胞蛋白质水平的小分子候选药物很少，比如我们的BTK降解剂，已经在人体上进行了测试，还没有在美国或欧洲获得批准，开发这些治疗产品可行性的基础数据既是初步的，也是有限的。利用连接酶来降解蛋白质靶标的靶向蛋白质降解剂的发现和开发在很大程度上受到E3连接酶功能、生物化学和结构生物学的复杂性和有限的了解，以及促进蛋白质-蛋白质相互作用的工程化合物的挑战。我们相信，我们的靶向蛋白质降解剂候选药物可能会通过去除致病蛋白质而不是简单地抑制它们的活性来提供一种改进的治疗方法。然而，构成我们努力开发目标蛋白降解剂候选药物的基础的科学研究正在进行中，支持开发基于目标蛋白降解剂的治疗方法可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。此外，某些患者对批准的BTK抑制剂表现出固有的一级耐药，而其他患者对这些抑制剂产生了继发性耐药。NX-2127和NX-5948都能通过突变降解BTK，这些突变对目前上市的BTK抑制剂具有耐药性，我们相信，我们正在进行的NX-2127第一阶段试验的初步数据可能会为具有这种耐药性突变的患者提供临床益处的证据。然而，患者对我们的BTK降解物的任何固有的原发或获得性继发耐药都会阻止或削弱他们的临床益处。54
我们最近启动了NX-2127和NX-5948的临床开发，目前我们对NX-2127和NX-5948的人体安全性数据有限。尽管我们的一些候选药物在动物实验中产生了可观察到的结果，但这些候选药物可能在人类身上表现出不同的化学和药理学特性，并可能以不可预见的、无效的或有害的方式与人类生物系统相互作用。因此，我们目前或未来的候选药物治疗可能会产生我们目前无法预测的不良影响。此外，像我们这样的新药候选药物的监管审批过程可能比其他更知名或经过广泛研究的候选药物更昂贵，花费的时间也更长。尽管其他公司也在开发基于靶向蛋白质降解的疗法，但没有监管机构批准任何此类疗法。由于这些因素，我们更难预测靶向蛋白质降解剂药物候选开发的时间和成本，我们也无法预测靶向蛋白质降解是否会导致任何产品的开发和上市批准。我们未来遇到的任何与我们的任何目标蛋白质降解器研究计划相关的开发问题都可能导致重大延误或意外成本，或者可能阻碍商业上可行的产品的开发。推进我们的目标蛋白降解剂产品给我们带来了巨大的挑战，包括：·教育医务人员了解将我们的候选药物纳入治疗方案的潜在疗效和安全益处以及挑战；以及·建立销售和营销能力，以获得市场的接受(如果获得批准)。这些因素中的任何一个都可能阻止我们完成临床前研究或我们可能启动的任何临床试验，或者阻止我们及时或有利可图地开发任何定向蛋白质降解剂候选药物(如果有的话)。药物开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成候选药物的开发和商业化过程中产生意想不到的成本或遇到延迟，或者最终无法完成。我们的主要候选药物处于临床开发的早期阶段，失败的风险很高。我们无法预测我们的候选药物何时或是否会在人体上证明有效或安全，或者将获得上市批准。在获得监管部门批准销售任何候选药物之前，我们必须进行广泛的临床试验，以证明我们的候选药物在人体上的安全性和有效性。在我们可以开始候选药物的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前测试和研究，以支持我们在美国计划的IND或在其他司法管辖区的类似应用。我们不能确定我们的临床前测试和研究的及时完成或结果，也不能预测FDA或美国以外的类似监管机构是否会接受我们提出的临床计划，或者我们的临床前测试和研究的结果是否最终将支持我们计划的进一步发展。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床试验可能产生阴性或不确定的结果，我们或任何未来的合作者可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或临床前研究。我们将被要求通过充分和良好控制的临床试验，用大量证据证明我们的候选药物用于治疗特定疾病是安全和有效的，以便获得市场批准进行商业销售。临床前研究和早期临床试验的成功并不意味着未来任何更大规模的注册临床试验将会成功，因为后期临床试验中的候选药物可能无法证明令FDA和非美国监管机构满意的安全性和有效性，尽管已经通过临床前研究和早期临床试验取得了进展。在临床前研究和早期临床试验中显示出有希望的结果的候选药物在随后的注册临床试验中仍可能遭受重大挫折。此外，临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的成功。在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选药物商业化，包括：·我们可能在与监管机构就试验设计达成共识方面遇到延误，或者可能无法与监管机构达成共识；·我们候选药物或进行临床试验所需的其他材料的供应或质量可能不足或不充分，包括由于我们或我们与其签订合同履行某些功能的第三方在测试、验证、制造和向临床地点交付候选药物方面的延误；·我们可能在与预期试验地点就可接受的临床试验合同或临床试验方案达成协议方面遇到延误，或可能无法达成协议；55
·监管机构或机构审查委员会(IRBs)可能不会授权我们或我们的研究人员在预期的试验地点开始临床试验或进行临床试验；·我们可能会收到监管机构的反馈，要求我们修改临床试验的设计；·根据人体组织法立法和不同司法管辖区的限制，我们可能面临延误；·我们可能在设计临床试验和为尚未得到充分研究的疾病选择终点方面遇到困难，这些疾病的自然历史和病程知之甚少；·某些临床终点的选择可能需要较长时间的临床观察或对结果数据的分析；·我们的候选药物临床试验所需的患者数量可能比我们预期的多，这些临床试验的登记速度可能比我们预期的要慢，或者参与者退出这些临床试验的速度可能比我们预期的要高；·我们的候选药物可能有不良的副作用或其他意想不到的特征，导致我们或我们的调查人员、监管机构或IRBs暂停或终止试验；·我们可能因为各种原因不得不暂停或终止候选药物的临床试验，包括部分或全部临床暂停，原因是发现我们的候选药物具有不良副作用或其他意想不到的特征，或参与者面临不可接受的健康风险；·我们的第三方承包商可能未能遵守监管要求或未能及时履行对我们的合同义务，或根本不遵守；·监管机构或IRBs可能会因各种原因要求我们或我们的调查人员暂停或终止临床试验，包括不遵守监管要求；·我们候选药物的临床试验可能产生否定或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或放弃产品开发计划；·我们候选药物的临床试验成本可能比我们预期的更高；·我们候选药物或进行临床试验所需的其他材料的供应或质量可能不足或不充分；·监管机构可能修改批准我们候选药物的要求，或者这些要求可能与我们预期的不同；·任何未来进行临床试验的合作者可能面临上述任何问题，也可能以他们认为对他们有利但对我们不利的方式进行临床试验；以及·宏观经济、政治和市场状况造成的干扰，包括供应链中断，可能会增加我们在启动、登记、进行或完成我们计划的和正在进行的临床试验时遇到此类困难或延迟的可能性。在一些情况下，由于许多因素，同一候选药物的不同临床试验之间的安全性和有效性结果可能存在显著差异，包括试验方案的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他试验方案的差异和遵守以及临床试验参与者的辍学率。我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否会证明一致或足够的安全性和有效性，足以获得上市批准来销售我们的候选药物。如果我们被要求对我们的候选药物进行超出我们目前预期的额外临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成对我们候选药物的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅略呈阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：·推迟获得我们候选药物的上市批准；·根本不获得上市批准；·获得对没有预期或期望的广泛适应症或患者群体的批准；·通过包括重大使用或分销限制或安全警告的标签获得批准；·接受额外的上市后测试要求或产品管理方式的改变；或·在获得市场批准后将产品从市场上撤下。56
如果我们在临床前研究或临床试验或在获得上市批准方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，或是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床前研究或临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选药物商业化的独家权利的任何期限，或者可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选药物商业化的能力，这可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，癌症疗法有时被描述为一线、二线或三线，FDA通常最初只批准三线或以后使用的新疗法，这意味着在两种或两种以上其他疗法失败后使用。当癌症被发现得足够早时，一线治疗--通常是化疗、激素治疗、免疫治疗、放射治疗、手术、靶向治疗或这些疗法的组合--有时足以治愈癌症或延长生命，而不需要治愈。当先前的治疗无效时，对患者进行二线和三线治疗。我们目前和计划对我们的候选药物NX-2127、NX-1607、NX-5948和DeTIL-0255进行的临床试验正在并将在接受过一种或多种先前治疗的患者身上进行。随后，对于那些被证明是足够有益的产品，如果有的话，我们可能会寻求批准作为一线治疗，但我们开发的任何候选药物，即使获得批准，也可能不会被批准作为一线治疗，在任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。如果在我们可能开发的任何候选药物的开发过程中发现严重的不良事件、不良副作用或意想不到的特征，我们可能需要放弃或限制这些候选药物的进一步临床开发。我们最近开始在人体临床试验中评估我们的主要候选药物，到目前为止，涉及小分子候选药物的临床试验很少，这些候选药物旨在通过定向蛋白质降解来控制细胞蛋白质水平。我们无法预测我们可能开发的任何候选药物何时或是否会被证明在人类身上是安全的。NX-2127、NX-1607、NX-5948和DeTIL-0255对动物的影响只有一个有限的安全数据集，我们最近才开始测试我们的候选药物在人类身上的安全性。我们不能保证我们目前的候选药物或任何未来的候选药物不会引起不良的副作用。我们的候选药物在临床前或临床开发过程中的任何时候都可能出现不可预见的副作用。任何蛋白质调节产品中的一个潜在风险是，健康的蛋白质或不以调节为目标的蛋白质将被调节，或者目标蛋白质的调节本身可能导致不良事件、不良副作用或意想不到的特征。在我们目前或未来的任何临床前研究或临床试验中，我们的候选药物都有可能调节健康的蛋白质或不以调节为目标的蛋白质。使用我们的候选药物治疗后，还存在延迟不良事件的潜在风险。如果我们开发的任何候选药物与严重的不良事件或不良副作用有关，或具有意想不到的特征，包括在临床前研究中，我们可能需要放弃它们的开发，或将其开发限制在某些用途或人群中，从风险效益的角度来看，不良事件、不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或更容易接受，任何这些都会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。例如，据报道，已批准的BTK抑制剂会增加出血风险和房颤等心律失常。此外，NX-1607可能会将免疫反应激活到不安全的水平，并可能导致高细胞分裂素血症或细胞因子风暴，这是对免疫细胞的过度刺激，随后过度生产其激活化合物。许多候选药物最初在治疗癌症或其他疾病的早期测试中表现出希望，但后来被发现会产生副作用，阻碍候选药物的进一步临床开发，或者限制它们在市场上的竞争力。57
临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的结果。临床试验的初步成功可能不代表这些试验完成后或在后期试验中取得的结果。临床前研究的结果可能不能预测临床试验的结果，我们开始的任何早期临床试验的结果也可能不能预测后期临床试验的结果。此外，临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成后所取得的结果。特别是，在我们计划的早期临床试验中，患者数量较少，可能会使这些试验的结果不太能预测后来的临床试验的结果。例如，即使成功，我们对NX-2127、NX-1607、NX-5948和DeTIL-0255的初步临床试验结果可能不能预测这些候选药物或我们任何其他候选药物的进一步临床试验结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选药物在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的上市批准。我们未来的临床试验可能最终不会成功，也不会支持我们的任何候选药物的进一步临床开发。候选药物通过临床试验的失败率很高。制药和生物技术行业的一些公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究和试验中取得了令人鼓舞的结果。我们临床开发中的任何这样的挫折都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景造成实质性的损害。我们不时宣布或公布的计划临床试验的临时顶线和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。有时，我们可能会公布我们计划的临床试验的临时顶线或初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或最重要的数据也要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待中期和初步数据。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉、业务、运营结果、财务状况和前景。如果我们在招募患者参加临床试验时遇到延误或困难，我们收到必要的上市批准可能会被推迟或阻止。如果我们无法按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续我们候选药物的临床试验。特别是，我们目前正在对我们的四种候选主药NX-2127、NX-1607、NX-5948和DeTIL-0255进行第一阶段临床试验。我们无法预测招募患者参加这些试验的难度有多大。因此，我们识别和招募符合条件的患者参加我们的NX-2127、NX-1607、NX-5948和DeTIL-0255临床试验的能力可能有限，或者可能导致比我们预期的更慢的登记。此外，我们的一些竞争对手正在对治疗与我们候选药物相同适应症的候选药物进行临床试验，否则有资格参加我们计划的临床试验的患者可以参加我们竞争对手候选药物的临床试验。此外，我们的主要候选药物针对的疾病的相关患者群体规模很小，随着越来越多的公司开始将注意力和资源集中在候选药物上，以治疗与我们的候选药物相同的适应症，我们可能会遇到延误或无法成功招募和招募足够数量的合格患者参加我们的临床试验。患者登记受到其他因素的影响，包括：·接受调查的疾病的严重程度；·患者群体的规模和确定患者的程序；·接受调查的疾病的批准药物的可获得性和有效性；·有问题的试验的资格标准；·正在研究的候选药物的已知风险和益处；·促进及时参加临床试验的努力；·医生对临床试验登记的态度和做法；·由于程序不便给患者带来的负担；·在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；以及·面向潜在患者的临床试验地点的近似性和可用性。58
我们无法为当前或计划中的临床试验招募足够数量的患者，这将导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们当前或计划中的临床试验的登记延迟可能会导致我们候选药物的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选药物或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选药物或适应症。由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究项目和候选药物上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选药物或后来被证明具有更大商业潜力的其他适应症的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选药物上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选药物的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排向该候选药物放弃宝贵的权利，而在这种情况下，我们保留对该候选药物的独家开发和商业化权利会更有利。药物的制造是复杂的，我们和我们的第三方制造商在制造方面的努力还很早。我们已经与有限数量的供应商建立了生产关系，以生产我们目前正在进行或未来可能进行的临床前或临床开发的任何候选药物的原材料和药物物质。我们的符合当前良好制造规范(CGMP)的系统、与我们的第三方制造商的制造工艺开发以及扩大规模都处于早期阶段。制造和加工我们的候选药物的实际成本可能比我们预期的要高，并可能对我们候选药物的商业可行性产生实质性的不利影响。我们的第三方制造商可能会在生产中遇到困难，包括污染、设备故障、设备安装或操作不当、供应商或操作员错误、产量不一致、产品特性多变以及生产过程难以规模化。即使与正常制造流程的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，我们为临床试验提供当前或未来候选药物的能力、获得上市批准的能力或为患者提供候选药物的能力(如果获得批准)可能会被推迟或停止。我们在采用细胞疗法的开发和制造方面的经验有限，这是一个相对较新和不断扩大的疗法类别，具有独特的开发、制造和监管风险。我们正在探索使用T细胞增强化合物来改进目前血液病和实体瘤过继细胞疗法(ACTS)的行业标准方法和技术。ACTS代表了一种免疫疗法，即直接从患者肿瘤中分离T细胞，如TIL，或从患者血液中直接分离T细胞，然后进行基因改造，以识别癌细胞上存在的特定抗原，如CAR-T疗法。这些肿瘤反应性T细胞随后被扩增并回输给患者。这些细胞治疗技术是一个相对较新的和不断扩大的治疗类别，我们在这方面的经验有限。我们可能会观察到不良的特征，如细胞因子风暴、免疫原性、感染或其他不良事件。此外，由于TIL和CAR-T疗法是在每个患者的基础上生产的，它们需要广泛的研究和开发，涉及复杂和昂贵的制造。此外，我们预计我们将不得不依赖第三方制造商为临床前研究和临床试验生产我们的ACT产品，如果他们无法开始或完成ACT产品的生产，或者在生产过程中遇到延误，我们的临床前研究和临床试验将被推迟。FDA和其他监管机构在ACTS方面的经验也有限，这可能会导致监管延误。与其他已确定的候选药物的调控途径相比，调控途径很复杂，可能需要更多的时间，而且成本更高。此外，FDA对我们的DeTIL和CAR-T计划的监管途径尚不清楚，将与监管机构进行进一步讨论，FDA可能要求我们提交生物制品许可证申请或其他类型的组合产品申请。由于这是一个相对较新和不断扩大的领域，对于这些候选药物，在适当的监管途径、开发、制造、营销、报销和商业潜力方面存在许多不确定性，我们可能永远不会成功开发这些疗法。59
我们在确定或发现其他潜在候选药物的努力中可能不会成功。我们战略的一个关键要素是应用我们的DELigase平台来解决广泛的靶点和新的治疗领域。我们正在进行的治疗发现活动可能无法成功地确定对治疗血液病、免疫介导性疾病或任何其他疾病有用的候选药物。我们的研究计划最初可能在识别潜在候选药物方面显示出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选药物，包括：·所使用的研究方法可能无法成功识别潜在候选药物；·进一步研究可能显示潜在候选药物具有有害的副作用或其他特征，表明它们不太可能是将获得上市批准或获得市场接受的药物；或·潜在候选药物可能在治疗其目标疾病方面无效。确定新药候选药物的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会选择将我们的努力和资源集中在一个最终被证明是不成功的潜在候选药物上。如果我们无法确定适合临床前和临床开发的候选药物，我们将无法在未来时期从产品销售中获得收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格造成不利影响。我们扩展DELIGASE平台广度的努力可能不会成功。我们战略的一个关键要素是扩大我们DELigase平台的能力，并利用我们的平台发现、开发和潜在地商业化我们目前产品组合之外的其他候选药物，以针对各种器官系统和组织中的疾病，并治疗各种疾病状态。这些改进需要大量的技术、财政和人力资源，而且可能不会导致发现或开发更多的候选药物或疗法。我们可能会追求我们认为是利用我们平台的有希望的机会，结果却发现我们的某些风险或资源分配决策不正确或不充分，或者个别产品或我们的科学总体上具有以前未知或未被认识到的技术或生物风险。我们追求我们的DELigase平台在长期和广泛的人类疾病中的价值的战略可能不会有效。如果这些领域中的任何一个领域的重大决策被证明是不正确或次优的，我们可能会对我们的业务和为我们的运营提供资金的能力产生实质性的不利影响，并且我们可能永远不会意识到我们认为的DELigase平台的潜力。在快速技术变革的环境中，我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。新药产品的开发和商业化竞争激烈。此外，生物技术和制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，非常重视专有产品。我们面临并将继续面临来自第三方的竞争，这些第三方使用蛋白质调制、抗体治疗、ACT、抑制性核酸、基因编辑或基因治疗开发平台，以及专注于更传统治疗方式的公司，如小分子抑制剂。竞争可能来自多种来源，包括大型制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他进行研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排的公共和私人研究机构。我们知道有几家生物技术公司专注于开发降解目标蛋白质的小分子，包括但不限于Arvinas公司、百济神州公司、BioTheryX公司、C4治疗公司、卡尔根公司、Foghorn治疗公司、Kymera治疗公司和蒙特罗莎治疗公司，所有这些公司目前都处于临床前或临床开发阶段。此外，几家大型制药公司已经披露了在该领域的临床前投资，包括安进、阿斯利康、拜耳公司、百时美施贵宝公司、基因泰克公司、葛兰素史克和诺华国际公司。此外，我们知道有几家生物技术公司专注于开发用于癌症治疗的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)疗法，包括Instil Bio，Inc.，Iovance BioTreateutics，Inc.，PACT Pharma，Inc.和Lyell Immunophma，Inc.
我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。此外，制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。所有这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验的患者登记以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们展开竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会阻止我们在欧盟(EU)和/或英国(UK)获得孤儿称号，并导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。目前市场上有针对我们正在寻求的某些适应症的仿制药，预计未来几年将有更多的仿制药上市。如果我们的候选药物获得批准，我们预计它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。如果我们不能在预期和宣布的时间框架内实现预期的发展目标，我们产品的商业化可能会被推迟，因此，我们的股票价格可能会下跌。我们不时地估计各种科学、临床、法规和其他产品开发目标预期完成的时间，我们有时将其称为里程碑。这些里程碑可能包括开始或完成科学研究和临床试验，以及提交监管申报文件，并可能与赛诺菲或吉列德等第三方合作者的付款相关。我们可能会不时地公开宣布其中一些里程碑的预期时间。所有这些里程碑现在和将来都是基于无数的假设。与我们的估计相比，这些里程碑的实际时间可能会有很大差异，在某些情况下，原因超出了我们的控制。如果我们没有达到公开宣布的这些里程碑，或者根本没有达到，我们的收入可能会低于预期，我们产品的商业化可能会推迟或永远不会实现，因此，我们的股票价格可能会下跌。我们对候选药物的市场机会估计受到许多不确定性的影响，可能被证明是不准确的。如果我们高估了市场机会的规模，我们未来的增长可能会受到限制。我们为候选药物估计的潜在市场和市场机会基于各种投入，包括第三方发布的数据、我们自己的市场洞察和内部市场情报以及内部产生的数据和假设。我们没有独立核实任何第三方信息，也不能保证其准确性或完整性。市场机会估计，无论是从第三方来源获得或派生的，还是从内部制定的，都受到重大不确定性的影响，并基于可能被证明不准确的假设和估计。尽管我们相信我们的市场机会估计是合理的，但这样的信息本质上是不准确的。此外，由于各种因素，我们对市场机会的假设和估计必然受到高度不确定性和风险的影响，包括但不限于本报告中描述的那些因素。如果这些第三方或内部生成的数据被证明是不准确的，或者如果我们在基于这些数据的假设中出错，我们的实际市场可能比我们估计的更有限。此外，这些不准确或错误可能会导致我们错误地配置资本和其他关键业务资源，这可能会损害我们的业务。61
与依赖第三方相关的风险我们预计将依赖于与第三方的合作，以进行我们可能开发的某些候选药物的研究、开发和商业化。如果任何这样的合作都不成功，我们可能无法利用这些候选药物的市场潜力。我们已经为我们的一些目标蛋白质降解器项目的研究、开发和商业化寻找第三方合作伙伴。例如，2019年6月，我们与吉列德达成合作，2019年12月，我们与赛诺菲达成合作，该合作随后在2021年1月进行了扩展和修订。这两个合作都需要我们进行某些研究活动。我们任何其他合作安排的可能合作者包括大中型制药公司、生物技术公司和大学。这些以及未来与第三方的任何安排都限制了我们对我们的合作者用于我们可能寻求与他们共同开发的任何候选药物的开发或商业化的资源的数量和时间的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们参与的任何合作的成功与否。涉及我们的研究项目或我们可能开发的任何候选药物的合作，包括我们与赛诺菲和吉利德的合作，对我们构成了风险，包括：·合作者在决定他们将应用于与我们的合作的努力和资源方面拥有很大的自由裁量权。·合作者不得对我们可能开发的任何候选药物进行开发和商业化，也可能根据临床试验结果、合作者战略重点的变化或可用资金或外部因素(如转移资源或创造竞争重点的收购或业务合并)选择不继续或续订开发或商业化计划。·赛诺菲和吉利德拥有广泛的选择权，可以分别选择最多五个目标进行独家定向蛋白质降解剂开发，只要我们没有根据每次合作的条款排除这些目标，并可以选择我们正在考虑但没有采取足够行动排除在每次合作中的目标。·合作者可以推迟临床试验，为临床试验项目提供资金不足，停止临床试验或放弃候选药物，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选药物配方进行临床测试。·合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的产品或候选药物竞争的产品，前提是合作者认为有竞争力的产品更有可能成功开发，或者可以以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化。·拥有一个或多个产品的营销和分销权利的合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销这些产品或产品。·合作者可能无法适当地获取、维护、强制执行或捍卫我们的知识产权或专有权利，或者可能以可能危及我们专有信息或使我们的专有信息失效或使我们面临潜在诉讼的方式使用我们的专有信息。例如，根据适用的合作安排，赛诺菲和吉列德拥有针对特定许可程序强制执行或保护某些知识产权的优先权利，虽然如果合作者不这样做，我们可能有权承担此类知识产权的强制执行和保护，但我们这样做的能力可能会因他们的行为而受到损害。·合作者和我们之间可能会发生纠纷，导致我们的产品或候选药物的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致代价高昂的诉讼或仲裁，分散管理层的注意力和资源。·在我们的合作中发现的情况下，我们可能会失去某些宝贵的权利，包括如果我们经历了控制权的变更。例如，如果我们发生控制权变更，赛诺菲可能会终止与我们的协议。·合作可能会终止，如果终止，可能会导致需要额外的资金来进一步开发适用的候选药物或将其商业化。例如，赛诺菲和吉列德中的每一家都可以在书面通知后终止与我们的全部协议或关于特定目标的协议，或终止与我们在特定时间段内仍未治愈的实质性违反协议有关的协议。62
·合作协议可能不会以最有效的方式导致候选药物的开发或商业化，或者根本不会。例如，如果我们现在或未来的合作伙伴参与业务合并，在这种合作下继续追求和强调我们的产品开发或商业化计划可能会被推迟、减少或终止。如果我们的合作没有导致产品的成功开发和商业化，或者如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能不会根据合作获得任何未来的研究资金、里程碑或版税付款。如果我们得不到根据这些协议预期的资金，我们候选药物的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发候选药物。此外，如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会被推迟，或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。本报告中描述的所有与产品开发、市场批准和商业化相关的风险都适用于我们的合作者的活动。我们未来可能会决定与制药和生物技术公司合作，开发我们可能开发的任何候选药物，并将其商业化。这些关系可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释现有股东所有权利益的证券，或扰乱我们的管理和业务。此外，在寻找合适的合作者方面，我们可能面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们能否达成最终的协作协议，除其他事项外，将取决于我们对拟议的合作者的资源和专业知识的评估、拟议的协作的条款和条件以及拟议的合作者对几个因素的评价。如果我们向我们或我们的合作者可能开发的任何候选药物授予权利，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。我们可能会寻求建立更多的合作。如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。我们计划继续有选择地寻求与具有开发和商业专业知识和能力的领先生物制药公司的合作。我们在吸引合适的合作者来推动任何我们可能寻求合作的候选药物的开发方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他事项外，将取决于我们对合作者的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对若干因素的评价。这些因素可能包括临床前研究和临床试验的设计或结果，FDA或其他监管机构批准的可能性，候选药物的潜在市场，制造和向患者提供此类候选药物的成本和复杂性，竞争产品的潜力，关于我们对技术所有权的不确定性(如果在不考虑挑战的是非曲直的情况下对这种所有权提出挑战可能存在)，任何现有合作协议的条款，以及总体上的行业和市场条件。合作者还可能有机会在其他候选药物或类似适应症的技术上进行合作，并将不得不评估这样的合作是否比我们的合作更具吸引力。协作是复杂且耗时的谈判、记录和执行。此外，大型制药公司之间的整合减少了未来潜在合作者的数量，我们可能无法找到合适的合作者。我们达成的任何合作都可能限制我们与其他潜在合作者就特定条款或涵盖类似目标适应症达成未来协议的能力。我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选药物的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本不能获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选药物或将它们推向市场并从产品销售中产生收入，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。63
我们依赖第三方进行临床试验，这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验。我们依靠第三方合同研究机构(CRO)为NX-2127、NX-1607、NX-5948和DeTIL-0255进行第一阶段临床试验，我们将依靠第三方合同研究机构为其他候选药物进行任何临床试验。与这些CRO的协议可能会因各种原因而终止，包括这些CRO未能履行职责。如有必要，加入替代安排可能会大大推迟我们的产品开发活动。我们对这些CRO进行研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照适用的IND中的一般研究计划和方案进行。此外，FDA和其他外国监管机构，如EMA和MHRA，要求遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。如果这些CRO没有按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选药物的上市批准，并且我们将无法或可能推迟我们的候选药物成功商业化的努力。我们依靠第三方合同制造机构为我们的候选药物生产药物物质和成品，以进行临床前和临床试验，并预计在未来的任何临床试验和商业化中继续这样做。这种对第三方的依赖可能会增加我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选药物或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依赖并预计将继续依赖第三方合同生产组织(CMO)提供药品和成品，以及ACT产品。对CMO的依赖，特别是当一个CMO是药物物质或成品或ACT产品的唯一来源时，可能会增加我们无法以可接受的成本或质量供应足够数量的候选药物或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。我们可能无法与CMO达成协议，也无法以可接受的条件这样做。即使我们能够与CMO建立协议，依赖这些协议也会带来额外的风险，包括：·依赖CMO进行监管、合规和质量保证；·CMO可能违反制造协议；·我们的专有信息可能被挪用，包括我们的商业秘密和技术诀窍；以及·CMO可能在代价高昂或对我们不方便的时候终止或不续签协议。我们对我们的候选药物只有有限的技术转让协议，这些安排不适用于商业供应。我们在采购订单的基础上获得了许多关键材料。因此，我们没有关于我们的候选药物和其他材料的长期承诺安排。如果我们的任何候选药物获得上市批准，我们将需要与第三方建立商业生产协议。我们保留的CMO可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的CMO未能遵守适用的法规可能会导致制裁或其他不利的监管行动，包括无标题或警告函、临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、不批准待决申请、吊销执照、扣押或召回候选药物或产品、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。64
我们的合同制造商用于生产我们的候选药物的设施必须得到FDA或EMA或其他国家或国际监管机构的批准，检查将在我们向FDA提交NDA或向EMA或其他监管机构提交营销授权申请(MAA)后进行。对于生产活性药物物质和成品的cGMP规定，我们无法完全控制生产过程的所有方面，并依赖于我们的合同制造合作伙伴遵守cGMP规定。第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA、EMA或类似外国监管机构的严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的批准。此外，我们无法完全控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA、EMA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选药物，或者如果这些监管机构在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代生产设施，这将严重影响我们开发、获得市场批准或营销我们的候选药物的能力，如果获得批准。我们的候选药物和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选药物和产品竞争合适的生产设施。因此，我们可能无法优先使用这些设施，甚至根本无法使用。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。我们现有或未来制造商的任何业绩失误都可能推迟临床开发或上市审批，或者可能导致撤回上市审批。我们目前没有为大量毒品物质提供多余供应或第二来源的安排。如果我们现有的CMO不能按约定执行，我们可能会被要求更换这些制造商。尽管我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选药物，但我们在确定和认证任何此类替代制造商时可能会产生额外的成本和延误，或者可能无法与任何替代制造商达成协议。我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选药物或产品可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的产品商业化的能力产生不利影响。我们的一些供应商可能会由于宏观经济状况的影响而中断各自的供应链，包括新冠肺炎疫情，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。我们在合成候选药物和NHP的过程中获得了某些化学或生物中间体，以供受宏观经济事件和条件影响的国家进行毒理学测试，这些宏观经济事件和条件包括通货膨胀、利率上升、金融市场波动性和不确定性增加、战争或军事冲突的影响(包括乌克兰战争)以及公共卫生流行病(包括新冠肺炎大流行)。如果由于包括新冠肺炎疫情在内的宏观经济事件和条件导致全球供应链中断，导致我们无法及时获得足够数量的这些化学或生物中间体或NHP，则该候选药物的开发、测试和临床试验可能会被推迟或无法进行，并且任何最终产品的监管批准或商业发布可能会推迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。我们的CMO可能无法以足够的质量和数量成功地扩大我们的候选药物的生产，这将延迟或阻止我们开发我们的候选药物并将批准的产品商业化(如果有的话)。为了对我们的候选药物进行临床试验，我们需要大量生产我们的候选药物。在扩展活动期间可能会出现质量问题。我们对数量有限的CMO的依赖、药物制造的复杂性以及扩大生产过程的难度可能会导致我们候选药物的临床试验、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将我们的候选药物商业化。此外，如果我们的CMO未能及时以商业合理的价格提供所需的商业质量和数量的材料，并且我们无法确保一个或多个能够以基本相同的成本及时生产的替代CMO，则该候选药物的测试和临床试验可能会被推迟或不可行，任何最终产品的监管批准或商业投放可能会延迟或无法获得，这可能会严重损害我们的业务。65
与我们的候选药物商业化相关的风险即使我们的候选药物获得了上市批准，候选药物也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对商业成功所需的市场接受度。如果我们的任何候选药物获得上市批准，他们可能仍然无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，伊布鲁替尼是目前公认的治疗慢性淋巴细胞性白血病和其他B细胞恶性肿瘤的药物，医生可能会继续依赖这种治疗方法和其他治疗方法。如果我们的候选药物没有达到足够的接受度，我们可能无法从产品销售中获得可观的收入，我们也可能无法盈利。如果我们的候选药物被批准用于商业销售，市场的接受程度将取决于一系列因素，包括：·与替代疗法相比的疗效和潜在优势；·任何副作用的流行率和严重性，特别是与替代疗法相比；·我们以具有竞争力的价格提供产品销售的能力；·与替代疗法相比，给药的便利性和简易性；·目标患者群体尝试新疗法的意愿和医生开出这些疗法的意愿；·营销、销售和分销支持的力度；·第三方付款人覆盖范围和适当补偿的可用性；·是否有能力确保根据国家卫生系统处方和报销的产品获得积极的卫生技术评估(HTA)建议；·与其他产品批准相关的任何上市批准的时间；以及·对将我们的产品与其他药物一起使用的任何限制。如果我们无法建立销售和营销能力，如果我们的候选药物获得批准，我们可能无法成功地将其商业化。我们没有销售或营销基础设施，也没有生物制药产品的销售、营销或分销经验。为了使我们获得上市批准的任何产品取得商业成功，我们需要建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是通过与第三方的合作或其他安排。我们目前预计，我们可能会建立自己的专注、专业的销售和营销组织，以支持我们获得上市批准并可以利用这种能力进行商业化的候选药物在美国的商业化。建立我们自己的销售和营销能力涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选药物的商业推出因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这些努力可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。·我们无法招聘、培训和保留足够数量的有效销售、营销、报销、客户服务、医疗事务和其他支持人员；·销售人员缺乏配套产品，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；以及·与创建独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用。如果我们无法建立自己的销售和营销能力，或者无法与第三方达成提供这些服务的安排，我们的产品销售收入和我们的盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己营销和销售我们开发的任何产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成安排，以营销和销售我们的候选药物，或者可能无法以我们可以接受的条款这样做。这些第三方中的任何一方可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选药物商业化。66
即使我们能够将任何候选药物商业化，这些产品也可能受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。管理新药产品上市审批、定价、覆盖范围和报销的规定因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选药物的成本效益与其他可用的疗法进行比较。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得某个候选药物在特定国家/地区的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们产品的商业发布，可能会推迟很长一段时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所产生的收入(如果有的话)产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一个或多个候选药物的投资的能力，即使我们的候选药物获得了上市批准。我们成功地将任何候选药物商业化的能力还将在一定程度上取决于政府医疗计划、私人健康保险公司、欧洲国家医疗技术评估机构和其他组织为这些产品和相关治疗提供的保险范围和足够的报销，以及如果有报销和保险，报销和保险的水平。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。美国医疗行业和其他地方的一个关键关注点是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。政府当局和第三方付款人越来越多地要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。对于我们商业化的任何产品，可能都不提供保险和报销，即使有，报销水平也可能不足以支付我们的成本。报销可能会影响我们获得上市批准的任何候选药物的需求或价格。为我们的产品获得并维持足够的报销可能很困难。我们可能被要求进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖范围和报销或相对于其他疗法的报销水平。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者报销仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将我们获得上市批准的任何候选药物商业化。对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着药物将在所有情况下、在所有符合条件的患者群体中作为一线治疗或以覆盖我们的成本的费率支付，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，也可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能以已经为低成本药物设定的报销水平为基础，可能考虑到比较的成本效益，特别是在欧洲司法管辖区，并可能纳入其他服务的现有付款。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人支付人那里为我们开发的任何经批准的产品获得保险和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。我们面临着与我们的候选药物在人体临床试验中进行测试有关的固有产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的候选药物或产品造成了伤害，我们将承担重大责任。无论优点或最终结果如何，责任索赔可能导致：·对我们可能开发的任何候选药物或产品的需求减少；·终止临床试验；·撤回上市批准、召回、对批准的限制或对批准药物的“黑箱”警告或禁忌症；67
·临床试验参与者的退出；·为相关诉讼辩护的巨额成本；·对试验参与者或患者的巨额金钱奖励；·收入损失；·我们的声誉受损和媒体的重大负面关注；·我们管理层追求业务战略的资源减少；以及·我们可能开发的任何产品都无法商业化。虽然我们维持产品责任保险，但它可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。我们预计，随着我们开始临床试验、扩大临床试验以及开始候选药物的商业化，我们将需要增加我们的产品责任保险范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持或增加我们的保险范围，以应付可能出现的任何责任。与我们知识产权相关的风险如果我们无法获得并保持对我们的技术、我们当前的候选药物和我们可能开发的任何未来候选药物的专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手和其他第三方可能会开发和商业化与我们相似或相同的技术和候选药物，我们成功将我们的技术和候选药物商业化的能力可能会受到损害，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。我们的商业成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和维护专利和其他知识产权以及对我们的候选药物和专有技术的专利保护的能力。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的新技术和候选药物相关的专利申请来保护我们的专利地位。如果我们无法获得或保持对我们的候选专利药物和技术的专利保护，或者没有以其他方式充分保护我们的知识产权，竞争对手和其他第三方可能会使用我们的候选药物和技术，侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。任何向第三方披露或盗用我们的机密专有信息都可能使竞争对手和其他第三方迅速复制或超过我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。此外，我们拥有、共同拥有或许可的专利申请可能无法产生涵盖我们目前和未来在美国或其他外国候选药物的专利。我们的专利申请不能针对实践此类申请中所声称的技术的第三方强制执行，除非并直到专利从此类申请中颁发，然后仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围。如果我们持有的与我们的开发计划和候选药物相关的专利申请未能发布，如果它们的保护广度或强度受到威胁，或者如果它们未能为我们当前和未来的候选药物提供有意义的排他性，可能会对我们将候选药物和我们的业务商业化的能力产生实质性的不利影响。为了保护我们的专利地位，我们在美国和其他与我们的新技术和候选药物相关的国家提交了专利申请，这些技术和候选药物对我们的业务非常重要。专利申请和起诉过程昂贵、复杂和耗时，我们可能无法以合理的成本或及时在所有潜在司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们可能无法获得或维护专利申请和专利，因为这些专利申请中要求的标的和专利属于公共领域。我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或在未来可能出现形式上的缺陷，例如在适当的优先权主张、发明权、权利要求范围或专利期限调整方面，并且我们可能无法纠正此类缺陷。如果任何现有或未来的许可人或被许可人在起诉、维护或强制执行任何专利权方面不完全合作或不同意我们的意见，此类专利权可能会受到损害，我们可能无法阻止第三方制造、使用和销售竞争产品。如果我们的专利或专利申请的形式或准备过程中存在重大缺陷，该等专利或申请可能无效且无法强制执行。此外，我们的竞争对手和其他第三方可以独立开发同等的知识、方法和诀窍，或围绕我们声称的主题进行设计。这些结果中的任何一种都可能削弱我们阻止来自第三方竞争的能力。68
生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，不同国家的法律提供的保护有所不同，外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的权利。例如，与美国法律相比，欧洲专利法和判例对人体治疗方法的专利性限制更多。到目前为止，美国或许多外国司法管辖区还没有出现关于生物技术和制药专利所允许的权利要求的广度的一致政策。此外，与药物化合物和技术有关的专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，这些问题近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值，无论是拥有的还是许可的，都具有高度的不确定性。我们可能不知道可能与我们当前和未来的候选药物相关的所有第三方知识产权。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确切地知道我们是第一个做出我们的专利或未决专利申请中声称的发明的人，还是我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的发明人。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们的未决和未来的专利申请，无论是拥有的还是许可的，都可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或候选药物的全部或部分，或者有效地阻止其他公司将竞争技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，我们可能会受到第三方向美国专利商标局提交的现有技术的约束，质疑我们拥有的或许可的未决专利申请的一项或多项权利要求的有效性，排除基于我们的一项拥有或许可的未决专利申请授予专利。我们可能会在美国或其他地方卷入反对、派生、复审、各方间审查、授予后审查或其他授予后程序，挑战我们或我们的许可人的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或候选药物商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品，这可能会严重损害我们的业务和运营结果。此类挑战可能导致专利权的丧失、独家经营权或经营自由的丧失，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和候选药物的能力，或限制我们的技术和候选药物的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学人员和管理人员花费大量时间。此外，对我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度的任何威胁都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选药物。即使我们的专利申请以专利形式发布且未受到挑战，它们的发布形式也不能为我们提供任何有意义的保护，使其不受竞争产品或过程的影响，从而足以实现我们的业务目标，防止竞争对手和其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手和其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们的专利进行设计或规避我们的专利。我们的竞争对手和其他第三方可能寻求批准销售他们自己的产品，这些产品与我们的产品相似或在其他方面与我们的产品竞争。在这种情况下，我们可能需要捍卫和/或主张我们的专利，包括通过提起诉讼指控专利侵权。在上述任何类型的诉讼中，法院或其他有管辖权的机构可能会发现我们的专利无效和/或不可强制执行。如果我们拥有或许可的专利和专利申请提供的专利保护不够广泛，不足以阻碍这种竞争，我们成功将候选药物商业化的能力可能会受到负面影响，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。虽然专利的颁发产生了对专利有效性的推定，但关于专利的发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致失去独占性或经营自由，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。考虑到新药候选药物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物的专利可能会在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。上述任何一项都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。69
美国和非美国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护候选药物的能力。与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此是昂贵、耗时和内在不确定的。美国和其他国家过去或未来的专利改革立法可能会增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本，可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围，并可能影响我们专利权的范围、强度和可执行性，或者可能由我们提起或针对我们提起的与我们专利权相关的诉讼的性质。此外，美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下专利保护的范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、美国联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。上述任何情况，包括其他司法管辖区专利法的任何类似不利变化，也可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。即使我们能够为我们的候选药物获得专利保护，这种保护的有效期也是有限的，第三方可以开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，并在我们的专利权到期后直接与我们竞争，我们成功将任何产品或技术商业化的能力将受到实质性的不利影响。专利的有效期及其提供的保护是有限的。例如，在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。即使我们成功地为一种被批准的候选药物获得了专利保护，它也可能面临来自仿制药或生物相似药物的竞争。仿制药或生物相似药物的制造商可能会在法庭或专利局挑战我们专利的范围、有效性或可执行性，我们可能无法成功地执行或捍卫这些知识产权，因此可能无法独家开发或营销相关产品，这将对该产品的任何潜在销售产生重大不利影响。考虑到新药候选药物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物的专利可能会在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利和专利申请可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。即使我们认为我们有资格获得某些专利期限延长，也不能保证适用的机构，包括美国的FDA和USPTO以及欧洲的国家专利局，以及其他国家的任何同等监管机构，会同意我们对此类延长是否可用的评估，这些机构可能拒绝批准延长我们的专利，或者可能批准比我们要求的更有限的延长。当我们正在处理的专利申请可能颁发的专利到期时，我们将无法向潜在的竞争对手和其他第三方主张该等专利权，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。我们可能需要从第三方获得知识产权许可，而此类许可可能无法获得，也可能无法以商业合理的条款获得。第三方可能持有对我们的候选药物开发重要或必要的知识产权，包括专利权。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术来将我们自己的技术或候选药物商业化，在这种情况下，我们将被要求获得该第三方的许可。此类知识产权的许可可能无法获得，或可能无法以商业上合理的条款获得，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。许可和获取第三方知识产权是一种竞争做法，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在寻求许可或获取我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权的战略，以便将我们的候选药物商业化。更成熟的公司可能比我们有竞争优势，因为他们更大的规模和现金资源，或者更强的临床开发和商业化能力。我们可能无法成功完成此类谈判并最终获得围绕我们可能寻求获得的其他候选药物的知识产权。70
第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。我们的商业成功在一定程度上取决于我们的能力，以及我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的候选药物和未来候选药物并使用我们的专有技术而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权和其他专有权利的能力。生物技术领域存在大量第三方美国和非美国颁发的专利，包括目标蛋白质降解器领域，以及由我们的竞争对手拥有或控制的专利。在生物技术和制药业中有相当多和复杂的知识产权诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括干扰、复审和各方之间在美国专利商标局的审查程序，以及在外国司法管辖区的反对和其他类似程序。我们可能在未来成为或受到与我们的候选药物、未来候选药物和技术有关的对抗程序或知识产权诉讼的威胁，包括干扰、派生、复审或向美国专利商标局提起的各方之间的审查程序。我们的竞争对手或其他第三方可能基于现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，也可能来自竞争对手或其他第三方，我们自己的专利组合可能对其没有威慑作用。知识产权诉讼的结果受到不确定因素的影响，这些不确定因素事先无法充分量化。其他方可能会声称，我们的候选药物或使用我们的技术侵犯了他们拥有的专利主张或其他知识产权，或者我们未经授权使用了他们的专有技术。随着我们继续开发，如果获得批准，我们目前和未来的候选药物将商业化，竞争对手或其他第三方可能会声称我们的技术侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权。在我们正在研究的候选药物领域，有而且未来可能会有更多的美国和外国颁发的专利，以及由第三方拥有的未决专利申请。例如，我们知道第三方拥有的一项专利，其权利要求涵盖许多潜在的目标蛋白质降解物。这项专利可能涵盖我们的一个或多个目标蛋白质降解剂候选药物，包括我们的NX-2127和NX-5948候选药物。虽然我们相信，对于针对我们的任何此类专利主张，我们拥有有效的辩护，但此类辩护可能不会成功。如果我们没有成功，并且我们的任何目标蛋白降解剂候选药物被发现侵犯了本专利，我们可能被要求获得此类专利的许可证，或者被迫永久停止开发、制造、营销和商业化侵权的目标蛋白降解剂候选药物。我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可，即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使许可方和其他第三方有权使用向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量许可、使用费和其他费用。我们还可能被迫，包括法院命令，永久停止开发、制造、营销和商业化候选药物。此外，如果我们被发现自愿侵犯了任何此类专利，我们可能会被判对重大金钱损害负责，包括三倍损害赔偿和律师费。即使我们最终胜诉，任何诉讼都可能需要我们转移大量的财务和管理资源，否则我们将能够投入到我们的业务中。此外，随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选药物可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。对于与我们候选药物的使用或制造相关的材料、配方、制造方法或治疗方法，可能存在我们目前不知道的第三方专利，或者我们可能错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或未被我们的活动侵犯的结论。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选药物可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。71
专利和其他类型的知识产权诉讼涉及复杂的事实和法律问题，其结果是不确定的。如果我们被有管辖权的法院发现或认为有可能被发现侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权，我们可能会被要求或可能选择从该第三方获得许可证，以继续开发和营销我们的产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何此类许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量的许可、版税或其他费用。如果没有这样的许可，我们可能会被迫停止使用、生产或商业化侵权技术或候选药物，包括法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能被判对金钱损害负责，这可能是重大的，包括三倍的损害赔偿和律师费。侵权行为的发现可能会阻止我们生产或商业化我们的候选药物或未来的候选药物，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。或者，我们可能需要重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出，包括由于重新设计的产品可能受到监管机构的任何额外或单独的监管批准。如果我们在外国专利诉讼中败诉，指控我们侵犯了竞争对手的专利，我们可能会被阻止在一个或多个外国营销我们的疗法，和/或被要求支付侵权赔偿金或特许权使用费才能继续营销。声称我们盗用了第三方的机密信息、商业秘密或其他知识产权，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。这些结果中的任何一个都会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，我们不知道我们将使用哪些工艺来商业化生产我们未来的产品，或者由第三方拥有或控制的哪些技术可能被证明对这些工艺重要或必不可少。许多公司已经提交并继续提交与针对致病蛋白质的新型蛋白质调制疗法相关的专利申请，许多公司已经提交并继续提交与ACT相关的专利申请。其中一些专利申请已经被允许或发布，另一些可能在未来发布。由于这一领域竞争激烈，制药和生物技术公司对此兴趣浓厚，未来可能会提交更多专利申请和授予更多专利，以及预计未来会有更多研究和开发项目。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，在提交后可能需要18个月或更长时间的保密，并且可以在发布前进行修改，因此可能有我们不知道的正在等待的申请可能会导致已发布的专利，这些专利可能会因我们候选药物或未来产品的制造、使用、销售或进口而受到侵犯。如果专利持有者认为我们的候选药物或未来产品的制造、使用、销售、要约销售或进口侵犯了其专利，即使我们为我们的技术授予了其他专利保护许可，专利持有者也可以起诉我们。此外，我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的产品收入，因此我们的许可专利组合可能对他们没有威慑作用。也有可能我们未能确定所有相关的第三方专利或申请。由于不同专利的术语不同、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义，专利搜索并不完美。我们可能无法识别相关专利或专利申请，或可能识别潜在利益的未决专利申请，但错误地预测了此类专利申请可能提出与我们的技术相关的索赔的可能性。此外，我们可能不知道当前或未来候选药物的制造、销售、进口或使用将侵犯一个或多个已颁发的专利，或者我们可能错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或不受我们活动侵犯的结论。此外，在某些限制的限制下，已经公布的未决专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们的未来产品或我们未来产品的制造或使用。第三方可能会根据现有的知识产权和未来可能授予的知识产权向我们提出侵权索赔。如果我们要在法庭上挑战一项已颁发的美国专利的有效性，例如一项与我们的一些候选药物或未来的候选药物或制造或使用方法具有潜在相关性的已颁发美国专利，我们将需要克服每一项美国专利附带的法定有效性推定。这是一个沉重的负担，为了胜诉，我们必须提出明确和令人信服的证据，证明专利权利要求的无效。即使我们认为第三方知识产权主张没有法律依据，也不能保证法院会通过宣布任何此类美国专利的主张无效或发现我们的候选药物或技术没有侵犯任何此类主张，从而在侵权、有效性或可执行性问题上做出有利于我们的裁决。72
即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能会耗费时间，导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员对其正常职责和持续业务运营的注意力。如果我们无法避免侵犯他人的专利权，我们可能会被要求寻求许可，为侵权行为辩护，或在法庭上挑战专利的有效性，或者重新设计我们未来的产品或流程。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。与我们一些较大的竞争对手和其他第三方不同，我们可能没有足够的财政或其他资源来进行足够的诉讼或法律程序。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。专利诉讼和其他诉讼带来的不确定性可能会推迟我们的研发工作，对我们筹集额外资金的能力产生不利影响，并可能限制我们继续运营的能力。上述任何一项都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。我们可能会受到第三方的索赔，这些第三方声称我们或我们的员工、顾问、承包商或顾问挪用、错误使用或披露了所谓的商业秘密或其他知识产权，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。我们雇用的个人以前曾受雇于大学以及其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们已经从合作者、潜在的被许可方和其他第三方那里收到了机密和专有信息。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不会不当使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们无意或以其他方式不当使用或披露了任何此类个人的前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。在未来，我们还可能受到以下指控：我们已导致该个人违反其竞业禁止或竞业禁止协议的条款，或来自前雇主或其他第三方声称拥有我们的专利或其他知识产权的所有权权益。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。我们可能无法成功地为这些索赔辩护，如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如有价值知识产权的独家所有权或使用权。此外，我们可能会因此类索赔而损失人员，任何此类诉讼或其威胁可能会对我们雇用员工或与独立承包商签订合同的能力产生不利影响。关键人员或他们的工作产品的损失可能会阻碍或阻止我们将候选药物商业化的能力，这将对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。即使我们成功了，诉讼也可能导致巨额成本和声誉损失，并分散我们管理层和其他员工的注意力。此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工、顾问和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。此外，即使我们获得了向我们转让知识产权的协议，此类转让协议也可能不会自动执行或可能被违反，我们可能会被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此外，与我们签署协议的个人可能对第三方(如学术机构)负有预先存在的或相互竞争的义务，因此与我们达成的协议可能在完善该个人开发的发明的所有权方面无效。此外，我们或我们的许可人未来可能会受到前雇员、顾问或其他第三方的索赔，这些第三方声称对我们拥有或许可的专利或专利申请拥有所有权。在任何此类诉讼或程序中做出不利裁决可能会导致失去排他性或经营自由，或导致专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人在不向我们付款的情况下使用类似技术和疗法或将其商业化的能力，或者可能会限制我们的技术和候选药物的专利保护期限。这些挑战还可能导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下开发、制造或商业化我们的候选药物。此外，如果我们拥有或授权的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选药物。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。73
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利、许可人的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。竞争对手或其他第三方可能会侵犯我们的专利、我们许可人的专利或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，无论是否是正当的，这都可能是昂贵、耗时、不可预测的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。我们对被认为侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利或其他知识产权。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们许可人的专利全部或部分无效或不可强制执行，狭隘地解释专利权利要求或以我们的专利不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。质疑有效性的理由可能包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、书面描述、未启用或未能要求获得专利资格的主题。不可执行性主张的理由可能包括这样一种说法，即与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了与专利可执行性有关的信息，或做出了误导性的声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、授予后复审、当事各方之间复审、干预程序、派生程序和外国法域的同等程序。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，从而不再涵盖我们的候选药物或阻止第三方与我们的候选药物竞争。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而专利审查员和我们或我们的许可合作伙伴在起诉期间并不知道这一点。如果第三方凭借法律上的无效或不可执行性主张获胜，我们可能会失去对候选药物的至少部分甚至全部专利保护。涉及我们的专利或专利申请的任何诉讼或诉讼中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘地解释的风险。即使我们成功地维护了我们的专利或其他知识产权，法院可能也不会判给我们足以补偿我们损失的补救措施。公开宣布与此类裁决相关的听证会结果对我们普通股价格的影响可能是不确定的。如果证券分析师或投资者认为这样的结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此外，不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。我们的一些竞争对手或其他第三者可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。即使我们最终胜诉，这类诉讼的金钱成本，以及在这类诉讼期间我们的管理层和科学人员在很长一段时间内的注意力转移，可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯、挪用或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。我们可能无法在美国以外的司法管辖区寻求或保证我们的知识产权受到保护。在世界上所有国家申请、起诉和捍卫候选药物的专利将是昂贵得令人望而却步的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。在某些情况下，我们可能无法为美国以外的某些技术和候选药物获得专利保护。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律，即使在我们确实寻求专利保护的司法管辖区也是如此。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家或地区实施我们的发明，即使在我们确实寻求专利保护的司法管辖区，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手或其他第三方可以在我们没有申请和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并进一步将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能会与我们的候选药物竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。74
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，可能不利于专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利，或在总体上违反我们的专有权的情况下销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性和不利的影响。获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利局提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。任何已颁发的专利的定期维护、续展和年金费用以及各种其他政府费用，应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国的专利局。美国专利商标局和外国的专利局要求在专利申请过程中和在已授予专利的整个生命周期内遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似要求。虽然在许多情况下，根据适用的规则，通过支付滞纳金或通过其他方式可以纠正过失失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关法域的专利或专利权的部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手或其他第三方可能能够进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。除了为我们的一些候选技术和药物寻求专利外，我们还依靠商业秘密，包括非专利的技术诀窍、技术和其他专有信息，以及保密协议来维持我们的竞争地位。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求保护我们的商业秘密、专有技术和流程，部分是通过与有权访问它们的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。监管未经授权使用和披露我们的知识产权是很困难的，我们也不知道我们为保护我们的知识产权而采取的步骤是否有效。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是昂贵、耗时和难以证明的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院可能不太愿意或不愿意保护商业秘密。因此，我们可能会失去我们的商业秘密，第三方可能会利用我们的商业秘密与我们的候选药物和技术竞争。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。我们还试图通过维护我们的场所的物理安全以及我们的信息技术系统的物理和电子安全来保护我们的数据和商业秘密的完整性和保密性；但是，这些系统和安全措施可能会被破坏，我们可能没有足够的补救措施来应对任何破坏。75
此外，我们的竞争对手或其他第三方可以独立开发与我们的商业秘密相当的知识、方法和诀窍。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到损害。知识产权不一定能解决所有潜在威胁。我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：·其他人可能能够制造类似于我们可能开发或利用类似技术的任何候选药物的产品，但这些产品不在我们现在或未来拥有或许可的专利权利要求的范围内，或者可能针对我们的候选药物寻求治疗的疾病开发不侵犯我们知识产权、但表现更好或比我们的候选药物更成功的候选药物；·使用我们持有的已颁发专利和其他知识产权的候选药物可能被证明对其预期治疗无效，或者我们可能无法获得对此类候选药物的监管批准；·我们，或我们目前或未来的许可合作伙伴或合作者，可能不是第一个提出我们现在或未来拥有或许可的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的人；·我们，或我们目前或未来的许可合作伙伴或合作者，可能不是第一个提交涉及我们或他们的某些发明的专利申请的人；·其他人可能独立开发类似或替代技术，或复制我们的任何技术，而不侵犯我们拥有或许可的知识产权；·我们的未决专利申请或我们可能拥有或许可的专利申请，可能不会导致已颁发的专利；·我们未来可能拥有的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行，包括由于我们的竞争对手的法律挑战；·我们的竞争对手可能在我们没有专利权的国家进行研发活动，然后利用从此类活动中获得的信息开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；·我们可能不会开发更多可申请专利的专有技术；以及·我们可能选择不提交专利以保护某些商业秘密或技术诀窍，第三方随后可能会提交涉及此类知识产权的专利。一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。与我们候选药物的监管批准和营销相关的风险FDA和其他国家或欧洲监管机构的监管批准过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法获得我们候选药物的上市批准，我们的业务将受到严重损害。获得FDA和其他国家或欧洲监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管当局的重大自由裁量权。此外，在候选药物的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选药物的上市批准，我们现有的候选药物或我们未来可能寻求开发的任何候选药物都可能永远不会获得上市批准。我们的候选药物可能会因为许多原因而被推迟或无法获得上市批准，包括以下原因：·FDA可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；·FDA可能不同意我们计划的临床试验的设计或实施；
·从我们候选药物的临床试验中收集的数据可能不足以支持向FDA提交保密协议或在美国获得上市批准所需的其他提交；·我们可能无法证明使FDA满意的候选药物对于其建议的适应症是安全有效的；·临床试验结果可能不符合FDA要求批准的统计显著性水平；·我们可能无法证明我们候选药物的临床和其他好处超过了它们的安全风险；·FDA可能会发现与我们签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺或设施存在缺陷或无法批准；以及·FDA的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。这一漫长的审批过程，以及未来临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门对我们的任何候选药物的上市批准，这将严重损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。FDA在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，并决定何时或是否获得我们任何候选药物的监管批准。即使我们相信从我们候选药物的临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA的批准。此外，即使我们获得批准，监管部门也可能批准我们的任何候选药物的适应症比我们要求的更少或更有限，或者他们可能会以狭窄的适应症、警告或风险评估和缓解战略(REMS)的形式施加重大限制。此外，监管机构可能不会批准我们打算对我们的产品收取的价格，可能会要求使用条件方面的预防措施或禁忌症，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现来批准，或者可能会批准候选药物的标签不包括该候选药物成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们候选药物的商业前景造成实质性损害。我们可能会在加速审批路径下为我们的候选药物提交保密协议。如果我们不能通过美国的加速审批计划获得我们的候选药物的批准，我们可能需要进行超出我们目前预期的额外的非临床和临床研究和试验，这可能会增加获得必要的上市批准的费用，降低获得和/或推迟获得必要上市批准的时间。即使我们通过加速审批计划获得了FDA的批准，如果我们的验证性上市后试验没有证实临床益处，或者如果我们没有遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤回批准。我们可能会为通过加速审批途径寻求批准的一个或多个候选药物提交保密协议。对于任何批准上市的药物产品，我们必须向FDA和外国监管机构提供临床数据，充分证明该产品对于NDA或其他相应监管文件中申请的适应症的安全性和有效性。加速审批计划是FDA使用的几种方法之一，目的是使处方药更快地用于治疗严重或危及生命的疾病。联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)第506(C)条规定，FDA可以加速批准“一种严重或危及生命的疾病的产品，只要确定该产品对替代终点有合理的可能性，可以预测临床益处，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点有合理的可能性，在考虑到病情的严重性、稀有性或流行率，以及是否有替代治疗的情况下，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。”然而，通过加速批准计划的批准取决于以下要求：申请人必须进行额外的上市后临床试验，以验证和描述药物的临床益处，其中替代终点与临床益处的关系或观察到的临床终点与最终结果的关系存在不确定性。通常，当上市后的临床试验表明该药物提供了临床上有意义的积极治疗效果时，即对患者的感觉、功能或生存方式的影响时，就会验证临床益处。如果这种验证性上市后试验未能确认该药物的临床概况或风险和益处，FDA可能会撤回对该药物的批准。FDA在通过加速批准计划进行批准方面拥有广泛的自由裁量权，即使我们认为加速批准计划适用于我们的候选药物之一，我们也不能向您保证FDA最终会同意。此外，即使我们确实通过加速审批计划获得了批准，与传统的FDA程序相比，我们可能也不会经历更快的开发过程、审查或批准。77
即使FDA审查了寻求加速批准的NDA，也不能保证批准会及时获得，或者根本不能保证。FDA可能不同意我们的研究设计或结果支持加速批准。此外，FDA可以要求我们在批准任何类型的批准之前进行进一步的研究或试验，包括确定通过加速批准计划的批准是不合适的，以及我们的临床试验可能不用于支持通过传统途径的批准。我们可能无法及时满足FDA的要求，这将导致延误，或者可能因为FDA认为我们提交的材料不完整而无法获得批准。也不能保证在FDA随后的反馈后，我们将继续通过加速审批计划寻求批准。未能通过加速审批计划获得批准可能会导致我们的候选药物获得批准的时间更长，可能会增加其开发成本，可能会推迟我们将产品商业化的能力，并可能严重损害我们的财务状况和市场竞争地位。即使我们通过加速审批计划获得了一种或多种候选药物的批准，我们也将受到严格的上市后要求，包括完成FDA可能要求的一项或多项验证性上市后试验，以验证该产品的临床疗效，以及在分发所有宣传材料之前向FDA提交。FDA可以出于多种原因寻求撤回批准，包括如果我们没有进行任何必要的尽职调查的验证性上市后试验、我们的验证性上市后试验没有确认预期的临床益处、其他证据表明该产品在使用条件下不安全或不有效，或者我们传播被FDA发现为虚假和误导性的宣传材料。此外，国会正在考虑对加速审批计划进行潜在的更改，这些更改可能会影响我们获得加速批准的能力，或者在我们确实获得加速批准的情况下增加与上市后要求相关的负担。特别是，FDA必须为获得加速批准的产品规定所需的批准后研究的某些条件，其中可能包括登记目标和里程碑，包括研究完成的目标日期，到药物批准时。FDA还可以要求此类药物在加速批准时或加速批准后的特定时间段内进行批准后研究，并必须解释不需要进行此类研究的任何情况。通过加速审批计划获得批准的任何延迟或无法获得批准的任何问题，或在维持根据加速批准计划获得的批准方面的任何问题，都将推迟或阻止我们产品的商业化，并将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。作为一家公司，我们在申请和获得监管部门批准以启动临床试验方面的经验有限，我们没有完成任何临床试验的经验，包括大规模的关键临床试验，或者在制造或质量保证方面的经验，以便在美国或任何其他司法管辖区销售新药。作为一家公司，我们在申请或获得监管部门批准启动临床试验方面经验有限，我们没有完成任何临床试验的经验，包括大规模、关键的临床试验，我们依赖第三方进行临床试验。我们也没有制造或质量保证方面的经验来销售新药，并期望在这一过程中依赖CRO或其他第三方顾问或供应商来帮助我们。我们的经验不足可能导致我们的候选药物未能或延迟获得启动临床试验、成功完成临床试验和获得上市批准所需的监管批准。如果我们无法为我们的候选药物获得监管和营销批准，或者我们在这方面的努力出现重大延误，我们的业务可能会受到严重损害。如果未能在外国司法管辖区获得上市批准，我们的候选药物将无法在海外销售，并可能限制我们从产品销售中获得收入的能力。要在美国以外的司法管辖区营销和销售我们的候选药物，我们必须获得单独的上市批准，并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得外国监管机构批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，我们必须先获得产品报销批准，然后监管机构才会批准该产品在该国销售。未能及时获得外国监管批准或不遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的候选药物在某些国家/地区的推出。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何司法管辖区将我们的产品商业化所需的批准，这将严重损害我们的创收能力。78
英国退出欧盟继续带来政治和经济不确定性，尤其是在英国和欧盟。英国现在被欧盟视为“第三国”。尽管英国立法保留了现有的欧盟法律，但正在起草新的英国立法，英国没有保留新的欧盟法律，包括临床试验条例(EU)第536/2014号。这意味着，在英国进行的一些监管活动，如批次测试和合格人员认证，在欧盟不再得到承认；尽管英国接受在许多第三国以公认的高标准进行的批次测试数据，以避免因重新测试而造成的延误和供应中断。然而，英国和欧盟达成了一项贸易与合作协议(TCA)，该协议已得到英国议会、欧洲理事会和欧洲议会的批准，限制了对药品供应的干扰，特别是通过允许英国和欧盟之间的无关税和无配额贸易(前提是满足原产地规则要求)，并简化了一些问题，例如通过允许相互承认cGMP检查和证书。过渡期结束前存在的药品监管框架在英国国内立法中也得到了有效的保留，被称为“保留的欧盟法律”。通过保留欧盟立法的核心，英国防止了药品监管方面的重大分歧(尽管某些领域出现了分歧)。然而，对英国立法的一些修改是立即必要的，包括实施北爱尔兰议定书(NIP)，根据该议定书，欧盟制药业法律框架AQUIS继续适用于北爱尔兰(须经北爱尔兰立法议会定期同意)，只有符合欧盟法律的产品才能进入北爱尔兰市场--增加了额外的监管复杂性。因此，公司现在需要遵守单独的英国监管法律框架，才能在英国(即英格兰、威尔士和苏格兰，因为欧盟法律继续适用于北爱尔兰)将医药产品商业化。英国政府试图重新谈判NIP的基本方面，因此在不久的将来，这对企业来说是一个不可预测的领域。重新谈判NIP的尝试失败，导致媒体报道英国可能触发NIP第16条，这是一项保障措施，如果NIP的实施导致可能持续的严重经济、社会或环境困难，或导致贸易分流，可能会单方面实施。英国政府已经提出了北爱尔兰议定书法案，该法案如果成为法律，将使政府能够单方面停止适用NIP的部分内容，这可能导致北爱尔兰监管环境的变化，并可能引发欧盟对英国的报复措施。TCA允许未来偏离当前的监管框架，目前尚不清楚是否和/或何时可能发生任何偏离，这可能会对药品的开发、制造、营销授权、商业销售和分销产生影响。还必须注意的是，获得营销授权还不足以有效进入欧盟和英国的市场；公司仍然需要就产品的报销价格达成一致，在一些司法管辖区，如英国和德国，需要卫生技术对成本效益提出进一步的积极建议，才能使产品实际开出处方并由各自的国家卫生系统报销(见下文“--美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的药品销售收入产生不利影响”)。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，从而得不到适用的上市批准，我们的目标市场将会减少，我们实现候选药物全部市场潜力的能力将受到损害，我们的业务将受到不利影响。我们可能不会及时获得外国监管部门的批准，或者根本不会。如果我们的任何候选药物未能获得另一个国家监管机构的批准，可能会大大降低该候选药物的商业前景，我们的商业前景可能会下降。即使我们或任何合作者为我们的候选药物获得了上市批准，对我们产品的批准条款和持续的监管可能会限制我们或他们生产和营销我们的产品的方式，这可能会严重削弱我们创造收入的能力。一旦批准上市，批准的产品及其制造商和营销商将受到持续的审查和广泛的监管。因此，我们和任何合作者必须遵守有关我们或他们获得上市批准的任何候选药物的广告和促销要求。与处方药有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，我们和任何合作者将不能宣传我们开发的任何产品用于未经批准的适应症或用途。此外，经批准产品的制造商及其工厂必须遵守广泛的FDA、EMA、MHRA和其他法规要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及相应的记录和文件维护和报告要求。我们、我们的第三方制造商及其任何合作者及其第三方制造商可能会受到FDA和其他监管机构的定期突击检查，以监控和确保符合cGMP。因此，假设我们或任何合作者获得了我们的一个或多个候选药物的上市批准，我们、任何合作者以及我们各自的第三方制造商将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。79
如果我们和任何协作者不能遵守审批后的监管要求，我们和任何协作者可能会被监管机构撤回对我们产品的营销批准，我们或任何协作者营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生负面影响。我们或任何合作者获得上市批准的任何候选药物都可能受到上市后限制或退出市场，如果我们或任何合作者未能遵守法规要求，或者如果我们或他们在任何产品获得批准时遇到意想不到的问题，我们或他们可能会受到重大处罚。我们或任何合作伙伴获得上市批准的任何候选药物，以及该产品的制造过程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA、EMA、MHRA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的cGMP要求、关于向医生分发样本的要求、跟踪和追踪、系列化、上市后不良事件报告和记录保存。即使候选药物获得上市批准，批准也可能受到该产品可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，包括实施REMS的要求。新的抗癌药物通常只适用于对现有治疗没有反应或复发的患者群体。如果我们的任何候选药物获得上市批准，附带的标签可能会以这种方式限制我们药物的批准使用，这可能会限制产品的销售。我们候选药物的临床试验必须在已同意进入临床试验的仔细定义的患者子集中进行。因此，我们的临床试验或任何未来合作者的临床试验可能表明候选药物的表面积极效果大于实际积极效果(如果有的话)，或者无法识别不良副作用。如果我们的一个或多个候选药物获得上市批准，而我们或其他人发现该药物不如之前认为的有效，或引起先前未确定的不良副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：·监管当局可能撤回对该药物的批准或没收该药物；·我们或任何未来的合作者可能被要求召回该药物，改变给药方式或进行额外的临床试验；·可能会对特定药物的营销或制造过程施加额外的限制；·我们可能会被罚款、禁令或施加民事或刑事处罚；·监管当局可能会要求添加标签声明，例如“黑匣子”警告或禁忌症；·我们或任何未来的合作者可能被要求创建一份药物指南，概述以前未确定的副作用的风险，并分发给患者；·我们或任何未来的合作者可能会被起诉，并为对患者造成的伤害承担责任；·该药物在市场上的竞争力可能会降低；以及·我们的声誉可能会受到损害。这些事件中的任何一个都可能对我们的运营和业务产生实质性的不利影响，并可能对我们的股票价格产生不利影响。FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性，包括采用和实施REMS。FDA和包括美国司法部在内的其他机构密切监管和监测药品批准后的营销和促销，以确保仅针对批准的适应症并根据批准的标签的规定销售和分销药物。FDA和美国司法部对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们不将我们的产品仅针对其批准的适应症进行营销，我们可能会受到标签外营销的强制行动。违反FDCA和其他与处方药促销和广告有关的法规，包括《虚假索赔法》，可能会导致调查和执法行动，指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。包括欧洲国家在内的其他司法管辖区也有类似的规定，可能会导致国家当局进行调查和采取执法行动。80
此外，后来发现我们的产品或其制造商或制造过程中存在以前未知的副作用或其他问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：·对此类产品、制造商或制造过程的限制；·对产品标签或营销的限制和警告；·对产品分销或使用的限制；·要求进行上市后研究或临床试验；·警告信或无标题信件；·将产品从市场上撤回；·拒绝批准未决的申请或我们提交的已批准申请的补充；·召回产品；·罚款、返还或返还利润或收入；·暂停或撤回上市批准；·暂停任何正在进行的临床试验；·损害与任何潜在合作者的关系；·不利的媒体报道和对我们声誉的损害；·拒绝允许我们的产品进出口；·产品扣押；·禁令或施加民事或刑事处罚；或·涉及使用我们产品的患者的诉讼。不遵守欧盟和英国关于安全监测或药物警戒的要求，以及为儿科人群开发产品的相关要求(如“-如果我们的任何候选药物不被视为一种新的活性物质，或被认为属于现有医药产品的”全球营销授权“范围，或者如果儿科研究没有充分完成，这可能导致缺乏监管数据保护或未能获得现有监管数据保护的扩展，”下文)，也可能导致重大经济处罚，而不符合儿科要求可能会阻止监管批准获得批准。同样，不遵守欧盟和英国关于保护个人信息的要求可能会导致重大处罚和制裁。此外，经批准产品的制造商和制造商的工厂必须遵守FDA的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合适用于药品制造商的cGMP，其中包括与质量控制和质量保证有关的要求，以及相应的记录和文件维护和报告要求。我们，我们未来可能聘请的任何合同制造商，我们的合作者及其合同制造商也将受到其他法规要求的约束，包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、有关向临床医生分发样品的要求、记录保存、以及昂贵的上市后研究或临床试验和监督，以监测产品的安全性或有效性，例如实施REMS的要求。八十一
如果我们决定为我们当前或未来的任何候选药物寻求监管机构的孤儿药物指定或其他指定，我们可能不会成功或可能无法保持与这些指定相关的好处，包括与孤儿药物指定相关的补充市场排他性的可能性。我们可能会为我们当前或未来的一个或多个候选药物寻求监管机构的孤儿药物指定或其他指定。一些司法管辖区的监管当局，包括美国、欧盟和欧洲经济区(EEA)、瑞士和英国，可能会将相对较少患者群体的药物或生物制品指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品指定为孤儿，这种疾病或疾病的定义是，在美国，患者人数低于20万人，或在美国患者人数超过20万人的疾病或疾病，如果没有合理的预期，在美国开发和提供该药物或生物制品的成本将从该药物或生物制品的美国销售中收回。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露药物或生物制品的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查过程的持续时间。如果具有孤儿药物指定的产品随后获得FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请，包括NDA或BLA，以相同的适应症销售相同的药物或生物制品，除非在有限的情况下，如显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或FDA发现孤儿药物排他性持有者没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定生物制品的疾病或状况的患者的需求。因此，即使我们的候选药物之一获得孤儿排他性，FDA仍然可以批准或许可其他药物或生物制品用于治疗相同的适应症或疾病。此外，如果我们无法生产足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿排他性。此外，国会正在考虑更新FDCA的孤儿药物条款，以回应美国第11巡回上诉法院最近的一项裁决。孤儿药物条款的任何变化都可能改变我们获得孤儿药物独家经营权的机会或成功的可能性，并将对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。我们可能会在其他孤儿适应症中为我们的候选药物寻求孤儿药物指定，其中有医学上可信的使用这些候选药物的基础。即使当我们获得孤儿药物指定时，如果我们为比孤儿指定适应症更广泛的适应症寻求许可，那么我们在美国的独家营销权可能会受到限制，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果我们通过我们的制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去独家营销权。此外，尽管我们可能会为其他候选药物寻求孤儿药物指定，但我们可能永远不会收到这些指定。为了在欧洲经济区获得孤儿称号，产品必须满足一定的标准。根据条例(EC)141/2000第3条，符合以下标准的药品可被指定为孤儿药品：(1)其目的是诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)提出申请时，此类疾病在欧盟的流行率不得超过每10,000人中有5人，或者如果没有孤儿身份带来的好处，该药品的销售不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明其开发所需的投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法被授权在欧盟市场销售，或者如果存在这种方法，产品将对(EC)847/2000法规中定义的受这种疾病影响的人产生重大好处。在欧盟被指定为孤儿的产品可以获得10年的孤儿市场排他性(如果根据商定的儿科研究计划进行了儿科研究，则可以进一步延长两年)。申请必须首先满足孤儿指定标准，并申请孤儿指定，然后才能申请上市授权。然后，申请者必须在申请上市授权时成功地保持孤儿指定，才有资格获得10年的孤儿市场排他性。在这10年期间，欧盟成员国和欧盟委员会的主管当局不得接受同一孤儿治疗适应症的其他类似医药产品的申请或给予营销授权。在某些情况下，欧盟的孤儿市场独占性所提供的保护可能会被竞争对手的产品所规避，这些竞争产品被证明不是“类似的”或被授权用于不同的治疗适应症。可能存在这样的风险，即一些欧盟成员国的医疗保健专业人员可能会在标签外为孤儿治疗适应症开出产品处方。八十二
孤儿市场排他性原则也有三个例外。在下列情况下，可向同一孤儿治疗适应症的类似医药产品授予上市许可：·第二申请人可以在其申请中证明其医药产品虽然与已获批准的孤儿医药产品相似，但更安全、更有效或在临床上更好；·原始孤儿医药产品的营销许可持有人同意第二次孤儿医药产品申请；或·原始孤儿医药产品的营销许可持有人不能供应足够数量的孤儿医药产品。如果营销授权申请包含根据和商定的儿科调查计划进行的所有儿科研究的结果，孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的孤儿市场独家经营权。如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准；例如，如果该产品足够有利可图，不足以证明维持市场排他性是合理的，则10年市场排他性可减至6年。英国的监管法律框架规定了类似的保护期(即监管数据保护、营销保护和市场排他性)。值得注意的是，欧盟目前正在审查为医药产品提供的监管保护，如数据独占性、营销保护、孤儿适应症的市场独占性和儿科推广。预计欧盟目前提供的保护在未来几年将会减少，新的欧盟立法提案预计将在2023年第二个日历季度由欧盟委员会公布，尽管这一时间表可能会进一步延长。如果FDA或类似的外国监管机构批准了我们任何获得上市批准的候选药物的仿制药版本，或者这些机构在批准我们候选药物的仿制药之前没有给予我们的候选药物适当的数据期或市场排他性，我们候选药物的销售可能会受到不利影响。一旦NDA获得批准，其涵盖的药物就成为FDA出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”中的“参考清单药物”。制造商可以通过在美国提交简化的新药申请(ANDA)来寻求参考上市药物的仿制药版本的上市批准。为了支持ANDA，仿制药制造商不需要进行临床试验来证明安全性和有效性。相反，申请者通常必须证明其药物在药学上与参考清单药物相同，因为它具有与参考清单药物相同的有效成分、剂型、强度、给药途径和使用条件或标签，并且仿制药与参考清单药物具有生物等效性，这意味着它在体内的吸收速度和程度相同。仿制药上市的成本可能比参考上市药物低得多，生产仿制药的公司通常能够以更低的价格提供这些药物。因此，在推出仿制药后，任何品牌产品或参考清单药物的销售额中有相当大一部分通常会流失到仿制药手中。FDA可能不会批准仿制药的ANDA，直到参考清单药物的任何适用的非专利专有期到期。FDCA为含有新化学实体的新药提供了五年的非专利专有期。在排他期内，FDA不得接受另一家公司为该候选药物的另一个版本提交的ANDA或505(B)(2)NDA进行审查，前提是申请人不拥有或拥有合法的参考批准所需的所有数据的权利。然而，如果申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请至关重要，例如现有候选药物的新适应症、剂量或强度，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或已批准NDA的补充剂提供三年的市场排他性。这项为期三年的排他性只涵盖与新的临床研究相关的条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的候选药物用于其他使用条件的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的NDA的申请者将被要求进行或获得参考所有非临床研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全性和有效性。制造商可能会在市场排他期结束后寻求推出这些仿制药，即使我们的药物仍有专利保护。83
我们的候选药物可能面临来自候选药物仿制药的竞争，这可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生实质性的不利影响，并极大地限制我们从对这些候选药物的投资中获得回报的能力。我们未来的收入、盈利能力和现金流也可能受到实质性和不利的影响，如果我们的候选药物如果获得批准，不能获得适当的非专利专有期，那么我们从这些候选药物上的投资中获得回报的能力可能会受到很大限制。如果我们的任何候选药物不被认为是一种新的活性物质，或被认为属于现有医药产品的“全球营销授权”，或者如果儿科研究没有充分完成，这可能会导致缺乏监管数据保护或无法获得现有监管数据保护的扩展。如果上市授权的申请人提交了一份完整的档案，其中包含其自己的药品、临床前试验和临床试验数据，并且申请不属于现有医药产品的“全球营销授权”，则申请人有权在获得营销授权后享有八年的监管数据保护(该期限从欧盟和欧洲经济区的第一个营销授权开始计算)。在此期间，申请批准仿制药或生物仿制药的人不能依赖为已获授权或参考的医药产品提交的上市授权档案中包含的数据来支持其申请。在八年监管数据保护期届满后，参考药品将受益于另外两年的营销保护期。在这两年的市场保护期间，任何依赖参考药品档案的仿制药或生物相似药品都不能进入欧盟市场，但在此期间，仿制药或生物相似药的上市授权申请可以提交给欧盟成员国的主管监管机构。两年的上市保护期可以再延长一年，如果在第一次上市授权的头八年内，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。然而，即使一种化合物被认为是一种新的活性物质，创新者能够获得监管数据保护期和营销保护期，前提是没有应用其他知识产权或监管排他性，另一家无关的公司也可以申请营销授权，并营销另一种竞争对手的药品，用于相同的治疗适应症，前提是该公司基于支持该申请的完整独立科学数据包，根据单独的营销授权申请获得自己的营销授权。监管数据保护期和营销保护期适用于英国(从英国首次授权之日起计算)。在欧盟，根据第1901/2006号条例，在英国，根据2012年人类药品条例(修订)，如果MAA涉及(I)新的活性物质，或(Ii)新的适应症、药理形式或给药路线(如果产品受到补充保护证书或有资格获得补充证书的专利的保护)，上市授权申请必须包括基于与EMA商定的儿科调查计划的儿科数据。在某些情况下，申请人可以获得豁免或延期遵守这些要求(例如，如果这种情况只发生在成年人口中，则可以获得豁免)。如有需要，儿科研究必须涵盖现有和新的适应症、药理形式和给药途径的儿科人口的所有亚组。有限的进一步排除适用，包括与仿制药或生物相似应用有关的。完成儿科研究可能会获得一定的奖励。例如，如果MAAS包括按照商定的儿科调查计划进行的所有研究的结果，专利或补充保护证书的持有者可能有权将补充保护证书延长六个月。我们的业务以及与实际和潜在客户、供应商和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、被排除在政府项目之外、合同损害和声誉损害等处罚，并可能减少我们未来的利润和收益。我们与第三方付款人、医生和其他潜在客户的协议将使我们受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规的约束，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得上市批准的任何候选药物的业务或财务安排和关系。84
适用的美国联邦、州和非美国医疗保健法律和法规包括：·联邦反回扣法规，这是一项刑法，其中禁止个人和实体在知情和故意的情况下，直接或间接以现金或实物提供、支付、索取或接受任何报酬，以诱导或奖励购买、租赁、订购或安排、转介或推荐购买、租赁或订购任何可能根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗计划支付全部或部分费用的商品或服务。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为。违反联邦反回扣法规可能会导致重大的民事罚款和刑事罚款，以及监禁和被排除在联邦医疗保健计划之外；·《联邦民事虚假索赔法案》可以通过民事举报人或法定诉讼来执行，对个人或实体施加重大的民事处罚、三倍的损害赔偿，并可能被排除在联邦医疗保健计划之外，原因包括故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性的付款索赔，或使虚假记录或陈述对向联邦政府付款的义务具有重大意义，或故意和不正当地逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。此外，违反联邦反回扣法规可以作为联邦民事虚假索赔法案规定的责任基础。还有联邦《刑事虚假申报法》，类似于联邦《民事虚假申报法》，对向联邦政府提出或提出虚假、虚构或欺诈性申报者施加刑事责任；·联邦《民事货币处罚法》授权对从事下列活动的实体处以重大民事罚款：(1)明知而提出或导致提出对未如所声称的或以任何方式虚假或欺诈性地提供的服务的索赔；(2)安排或与被排除在联邦医疗保健计划之外的个人或单位签订合同，提供可由联邦医疗保健计划报销的项目或服务；(3)违反联邦反回扣条例；(4)未报告和退还已知的多付款项；·《健康保险可携带性和责任法》(HIPAA)制定的联邦刑法，除其他外，对明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人保险计划)的计划，或在涉及医疗福利计划的任何事项中，明知和故意作出与提供或支付医疗福利有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述，规定刑事责任；·经HITECH修订的HIPAA及其实施条例，其中还规定了某些类型的个人和实体在保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面的义务，包括强制性合同条款；·联邦《食品、药品和化妆品法》和《公共卫生服务法》，除其他外，严格规范药品营销，禁止制造商销售此类产品用于标签外用途或错误品牌或在其产品中掺假，并规范样品的分发；·联邦和州法律要求制药商向政府报告某些经过计算的产品定价指标，或向政府当局或私人实体提供某些折扣或回扣，通常作为联邦医疗保健计划下产品覆盖和报销的条件·联邦医生支付阳光法案，该法案要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划等支付的承保药品、设备、生物制品和医疗用品的适用制造商每年跟踪和报告向美国注册医生、教学医院、医生助理、护士执业人员、临床护理专家提供的付款和其他价值转移，注册护士麻醉师、麻醉师助理和注册助产士，以及医生及其直系亲属在制造商中的某些所有权和投资权益；·类似的州和外国法律和法规，例如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于我们的商业做法，包括销售或营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)报销的保健项目或服务的索赔；·州法律要求制药公司遵守制药行业自愿合规准则和联邦政府颁布的相关合规指南；·州法律要求药品制造商报告与向医生和其他保健提供者或营销支出支付和其他价值转移有关的信息；85
·其他州法律禁止各种与营销有关的活动，如提供某些种类的礼品或餐饮；要求报告某些价格信息，包括与涨价有关的信息和证明涨价的理由，或禁止处方药价格欺诈；以及某些州和地方法律要求药品销售代表注册；以及·在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州和外国法律，其中许多法律彼此之间存在重大差异，而且往往没有得到HIPAA的先发制人，从而使合规努力复杂化。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将候选药物排除在政府资助的医疗计划(如Medicare和Medicaid)之外、交还、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收入减少，以及我们业务的削减或重组。如果我们预计与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们也可能受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。任何被指控或涉嫌违规的行为都可能导致我们招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力，即使此类行为得到了成功的辩护。在欧盟和英国，提供利益或利益以诱导或奖励不当行为通常是禁止的，以诱导或鼓励处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。提供利益或利益以诱使或奖励不当行为，受欧盟成员国的国家反贿赂法以及英国的《2010年反贿赂法》管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。欧盟指令2001/83/EC是欧盟关于人用药品的指令，它规定，在向医疗保健专业人员推广药品时，不得向这些个人提供、提供或承诺任何礼物、金钱优惠或实物福利，除非这些礼物价格低廉且与医药或药房业务有关。这一规定已被转移到2012年《人类药品条例》中，因此仍然适用于英国。在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医疗保健专业人员的协议通常必须事先通知医疗保健专业人员的雇主、其主管专业组织和/或个别欧盟成员国的监管机构，并经其批准。这些要求在适用于欧盟成员国和英国的国家法律、行业守则或专业行为守则中列明。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。FDA和其他监管机构的政策可能会改变，政府可能会颁布额外的法规，阻止、限制或推迟对我们候选药物的监管批准。FDA和其他监管机构的政策可能会改变，政府可能会颁布额外的法规，阻止、限制或推迟对我们候选药物的监管批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利。我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。当前和未来的立法可能会增加我们和任何合作者获得候选药物的上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们或他们可能获得的价格。在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的候选药物的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们以有利可图的方式销售任何获得上市批准的候选药物的能力。生物制药行业一直是这些努力的一个特别重点，并受到立法倡议的重大影响。现行法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何FDA批准的产品的价格构成额外的下行压力。86
未来可能采取的医疗改革措施可能会导致联邦医疗保险和其他医疗资金的减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们为任何经批准的产品获得的价格和/或医生因管理我们可能推向市场的任何经批准的产品而获得的补偿水平的额外下行压力。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们产品的处方或管理频率产生负面影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。到目前为止，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了州和联邦立法和法规，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者支持计划之间的关系，降低联邦医疗保险下药品的成本，并改革政府计划对药品的报销方法。例如，2021年的综合拨款法案包括几项药品价格报告和透明度措施，例如要求某些联邦医疗保险计划开发工具来实时显示联邦医疗保险D部分处方药福利信息，以及要求团体和医疗保险发行人向卫生与公众服务部部长以及劳工部和财政部长报告药房福利和药品成本的信息。2022年2月2日，拜登政府表示将继续致力于癌症登月计划，该计划最初于2016年启动。政府在声明中指出，该倡议的新目标包括解决不平等问题，以确保更广泛地获得尖端癌症疗法，并投资于强有力的新治疗渠道。此外，2022年8月16日，总裁·拜登签署了《2022年降通胀法案》(《法案》)，其中包括几项旨在降低处方药成本的措施和相关的医疗改革。具体地说，该法案授权并指示HHS为某些高成本的Medicare B部分和D部分合格药物设定药品价格上限，初始药物清单将于2023年9月1日之前选定，最高价格适用性的第一年将于2026年开始。该法案还授权卫生和公众服务部惩罚某些联邦医疗保险B部分和D部分药品的价格上涨速度快于通货膨胀率的制药商。最后，该法案对联邦医疗保险D部分福利的设计进行了重大改变，从2025年开始将D部分受益人的年度自付支出上限定为2,000美元。最近，总裁·拜登于2022年10月14日发布了一项关于降低美国人处方药成本的行政命令，指示HHS部长考虑是否选择新的医疗支付和交付模式供CMS创新中心测试，这些模式将降低药品成本，并促进参加联邦医疗保险和医疗补助计划的受益人获得创新药物疗法。行政命令还指示卫生和公众服务部秘书在行政命令发布之日起90天内提交一份报告，说明可能导致降低常用药物费用分担和支持促进高质量护理的价值付费的任何模式。我们不能确定是否会发布或颁布与该法案相关的额外立法或规则制定，或者如果有的话，这些变化将对我们的任何候选药物的盈利能力产生什么影响，如果批准用于商业用途的话。在州一级，各州在通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规方面越来越积极。这些措施包括关于价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施的立法和条例，在某些情况下，还包括旨在鼓励从其他国家进口和批量采购的立法行动。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。还提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选药物的上市批准可能产生什么影响(如果有的话)。美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。八十七
美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的药品销售收入产生不利影响。在一些国家，特别是欧盟和英国，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到药品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们或我们的合作者可能需要进行一项临床试验，将我们药物的成本效益与其他可用的疗法进行比较。此外，在一些欧洲国家，当局进行HTA以评估产品的成本效益(在英国，HTA评估是由国家健康与护理卓越研究所进行的)，这可能会对有效进入市场产生重大影响。如果我们的药品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到实质性损害。与员工相关的风险、我们的增长管理和其他法律事务新冠肺炎疫情可能会对我们的业务和我们普通股的市场价格产生不利影响。正在进行的新冠肺炎全球大流行正在影响全球经济活动，并带来我们或我们的员工、承包商、供应商和其他合作伙伴可能被无限期阻止开展业务活动的风险，包括由于政府当局可能要求或强制关闭的风险。虽然目前无法估计新冠肺炎可能对我们的业务产生的影响，但新冠肺炎的持续传播以及受影响国家/地区政府采取的措施可能会扰乱供应链以及我们候选药物临床前试验和临床试验的药品物质和成品的制造或运输，导致医疗保健资源从进行临床前试验和临床试验转而专注于大流行问题，限制旅行以中断关键试验活动，例如试验地点的启动和监测、推迟向受影响地区监管机构提交的监管文件或对我们获得监管批准的能力产生不利影响。此外，美国食品药品监督管理局、美国食品药品监督管理局和其他监管机构因全球健康担忧(包括新冠肺炎疫情)而造成的中断，包括作为药物申请审查流程一部分的临床试验或生产地点检查的延误，可能会导致我们对候选药物或我们拟议的临床试验的审查和批准的延迟。例如，为应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局于2020年3月10日宣布，打算将对外国制造设施的大部分检查和对国内制造设施的产品检查推迟到2020年4月。2020年3月18日，FDA宣布打算暂时推迟对国内制造设施的常规监督检查，并对临床试验的进行提供了指导。2020年7月10日，FDA宣布，它正在努力实现重新启动现场检查的目标，该检查被认为是“关键任务”。2020年8月19日，美国食品药品监督管理局发布了指导意见，澄清了它打算如何在新冠肺炎大流行期间进行检查，包括计划如何确定哪些检查是“关键任务”，并于2021年5月17日发布了该指导意见的更新版。此外，2021年4月14日，FDA发布了一份指导文件，其中描述了其对某些药物制造设施和临床研究地点进行自愿远程互动评估的计划。根据指导意见，FDA打算在面对面检查不被优先考虑、被认为是关键任务的情况下，或者直接检查受到旅行限制的情况下，但FDA确定远程评估仍然合适的情况下，要求进行这种远程互动评估。此后，美国食品药品监督管理局调整了检查活动，以应对正在进行的新冠肺炎大流行。2021年12月29日，FDA对其检查活动进行了临时改变，以确保其员工和受监管公司的安全。2022年2月2日，FDA宣布将于2022年2月7日恢复对所有产品领域的国内监督检查。我们无法预测FDA是否以及何时会因为新冠肺炎疫情而决定暂停或恢复检查。此外，目前还不清楚FDA的政策和指导将如何影响对我们设施的任何检查，包括我们的临床试验地点。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施。新冠肺炎疫情和缓解措施也可能对全球经济状况产生不利影响，可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。此外，新冠肺炎大流行导致金融市场大幅波动和不确定性。最近新冠肺炎疫情导致的市场混乱和波动水平持续或恶化，可能会对我们获得资本的能力以及我们普通股的市场价格产生不利影响。目前无法预测新冠肺炎疫情及其影响将持续多久，也无法预测经济活动恢复到以前水平所需的时间。新冠肺炎大流行对我们业绩的影响程度将取决于高度不确定和无法预测的未来事态发展，包括可能出现的关于病毒严重程度的新信息以及为遏制其影响而采取的行动。另见题为“依赖第三方的风险”一节。
如果我们不能吸引和留住管理层和其他关键人员，我们可能无法继续成功地开发我们目前和任何未来的候选药物，将我们的候选药物商业化，或以其他方式实施我们的业务计划。我们在竞争激烈的生物制药行业的竞争能力取决于我们吸引和留住高素质的管理、科学、医疗、销售和营销以及其他人员的能力。我们高度依赖我们的管理和科研人员，包括我们的首席执行官总裁兼首席执行官Arthur T.Sands医学博士、我们的首席科学官Gwenn Hansen博士以及我们的首席运营官兼产品开发执行副总裁总裁Stefani A.Wolff。失去Sands博士、Hansen博士或Wolff女士或我们高级领导团队其他成员的服务可能会阻碍、延迟或阻止我们产品流水线的成功开发、我们当前和计划中的临床试验的完成、我们产品的商业化或获得新资产的许可，并可能对我们成功实施业务计划的能力产生负面影响。如果我们失去了这些人的服务，我们可能无法及时或根本找不到合适的替代者，我们的业务可能会因此受到损害。我们不为这些个人或我们任何其他员工的生命维持“关键人物”保险单。我们以任意方式聘用我们的所有高管和关键人员，我们或他们可以随时以任何理由终止他们的聘用，而无需通知。为了留住公司有价值的员工，除了工资和现金奖励外，我们还提供股票期权和长期授予的限制性股票单位(RSU)。随着时间的推移，股票期权和RSU对员工的价值将受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，随时可能不足以抵消其他公司的报价。此外，由于生物技术、制药和其他行业对合格人才的激烈竞争，特别是在我们总部所在的旧金山湾区，我们未来可能无法吸引或留住合格的管理层和其他关键人员。我们可能难以吸引有经验的人员到我们的公司，并可能需要花费大量的财政资源来招聘和留住我们的员工。与我们竞争合格人才的许多制药公司比我们拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况和更长的行业历史。它们还可能为职业发展提供更多样化的机会和更好的机会。如果我们不能吸引和留住必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到限制，这将损害我们实施业务战略和实现业务目标的能力。此外，我们还拥有科学和临床顾问，帮助我们制定发展和临床战略。这些顾问不是我们的员工，可能与其他实体有承诺、咨询或咨询合同，这可能会限制他们对我们的可用性。此外，我们的顾问可能会与其他公司达成协议，帮助这些公司开发可能与我们竞争的产品或技术。我们将需要扩大我们的组织，我们可能会在管理这种增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，以及我们继续向上市公司运营过渡，我们预计将扩大我们在管理、运营、财务和其他资源方面的员工基础。此外，我们在产品开发方面的经验有限。我们在2020年12月提交了我们的第一份IND，目前有四种候选药物正在进行第一阶段试验。随着我们的候选药物进入临床前研究和临床试验并取得进展，我们将需要扩大我们的开发、监管和制造能力，或者与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。在未来，我们预计必须管理与合作者或合作伙伴、供应商和其他组织的更多关系。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的不足之处。我们不能成功地管理我们的增长和扩大我们的业务，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。我们的员工、独立承包商、供应商、主要调查人员、CRO和顾问可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易法律。我们面临员工、独立承包商、供应商、主要调查人员、CRO和顾问可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。·这些当事人的不当行为可能包括：·故意、鲁莽或疏忽的行为或向我们披露违反食品和药物管理局或类似外国监管机构规定的未经授权的活动；89
·违反美国和外国法律法规的医疗欺诈和滥用行为；·违反与我们普通股交易相关的美国联邦证券法；以及·未能准确报告财务信息或数据。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规规范了广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。虽然我们已经通过了行为准则，并实施了适用于所有员工的其他内部控制措施，但并不总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能并不有效。此外，我们还面临这样的风险，即有人可能会指控欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外，以及利润和未来收入的减少，任何这些都可能对我们的业务运营能力产生不利影响或造成声誉损害。我们依赖我们的信息技术系统，这些系统的任何故障，或者我们的CRO、第三方供应商、合作者或我们可能利用的其他承包商或顾问的故障，都可能损害我们的业务。安全漏洞、网络攻击、数据丢失和其他中断可能会危及与我们的业务或其他个人信息相关的敏感信息，阻止我们访问关键信息并使我们承担责任，这可能会对我们的业务、声誉、运营结果、财务状况和前景产生不利影响。我们收集和维护开展业务所需的数字形式的信息，我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在我们的正常业务过程中，我们收集、存储和传输大量机密信息，包括但不限于知识产权、专有商业信息和个人信息。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性、完整性和可用性。我们已经制定了物理、电子和组织措施来保护和保护我们的系统，这些系统旨在防止数据泄露，并依赖商业上可用的系统、软件、工具和监控来为我们的信息技术系统以及数字信息的处理、传输和存储提供安全保障。我们还将我们的信息技术基础设施的组成部分外包出去，导致一些第三方供应商可能或可能获得我们的机密信息。尽管实施了安全措施，但我们的内部信息技术系统和基础设施，以及我们当前和未来的任何合作者、承包商和顾问以及我们所依赖的其他第三方的系统和基础设施，很容易受到服务中断、系统故障、计算机病毒、恶意软件、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、网络攻击或互联网上的网络入侵(包括有害的电子邮件附件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性的其他手段)、组织内部人员、或有权访问我们组织内部系统的人员。上述任何一项都可能危及或导致我们的系统基础设施、或我们的第三方供应商以及其他承包商和顾问的数据泄露。90
随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能要到启动时才能被认识到，而且可能来自广泛的来源。此外，访问机密信息的移动设备和远程工作应用程序的普遍使用增加了数据安全漏洞的风险，这可能导致机密信息或其他知识产权的丢失或对个人信息的未经授权访问。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序、或我们的第三方供应商和其他承包商和顾问的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密、个人或专有信息，我们可能会招致责任和声誉损害，我们候选药物的进一步开发和商业化可能会被推迟。我们缓解网络安全问题、错误、病毒、蠕虫、恶意软件程序和安全漏洞的成本可能是巨大的，尽管我们已经并将继续投资和实施旨在保护我们的数据安全和信息技术系统的安全措施，但我们解决这些问题的努力可能不会成功，这些问题可能会导致意外中断、延迟、服务中断和其他对我们的业务和我们的竞争地位的损害。如果我们的第三方供应商、其他承包商和顾问的信息技术系统受到中断或安全漏洞的影响，我们可能没有足够的追索权来对抗此类第三方，我们可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响，并制定和实施保护措施，以防止未来发生此类事件。我们和我们的第三方服务提供商定期防御和应对数据安全事件，我们不能向您保证，我们的数据保护努力和我们在信息技术方面的投资将防止我们的系统或第三方供应商和其他承包商和顾问的系统发生重大故障、数据泄露、入侵或其他可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况产生重大不利影响的网络事件。如果发生这样的事件，导致我们的运营中断，或者我们的第三方供应商和其他承包商和顾问的运营中断，可能会导致我们的产品开发计划发生实质性中断或延迟。例如，已完成、正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，我们的内部信息技术系统或第三方供应商、其他承包商和顾问的系统严重中断，或安全漏洞可能会导致机密信息(包括商业秘密或其他知识产权、专有业务信息和个人信息)的丢失、挪用和/或未经授权访问、使用或披露，或阻止访问，这可能会对我们造成财务、法律、商业和声誉损害。如果任何此类事件，包括计算机安全漏洞，导致未经授权访问、使用或发布个人信息，我们的声誉可能会受到重大损害。此外，此类违规可能需要根据各种联邦和州数据泄露通知法(以及其他类似的非美国法律)通知政府机构、媒体或个人，要求我们采取强制纠正措施，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任。例如，数据泄露经常导致基于各种法律和法律义务的监管诉讼以及商业和集体诉讼，例如加州消费者隐私法案(CCPA)，该法案规定了在发生某些数据安全违规事件时的私人诉权。此类行动可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。目前，我们承保业务中断保险以减轻某些潜在损失，但该保险的金额有限，在类型或金额上可能不足以涵盖与网络安全漏洞及相关业务和系统中断相关的索赔。我们不能确定此类潜在损失不会超过我们的保单限额，不能保证我们将继续以经济合理的条款获得保险，或者根本不能确定，或者任何保险公司都不会拒绝承保任何未来的索赔。此外，我们可能会更改我们的保单，包括增加保费或实施大额免赔额或共同保险要求。91
我们正在或可能会受到与数据隐私和安全相关的各种新的严格的隐私和数据安全法律、法规、政策和合同义务的约束，此类法律、法规、政策和合同义务的变化以及我们未能遵守这些法律、法规、政策和合同义务，或我们的第三方供应商、合作者、承包商或顾问未能遵守这些法律、法规、政策和合同义务，可能会损害我们的业务，并导致监管机构采取执法行动并向受影响的个人提出索赔。我们维护和处理，我们的第三方供应商、协作者、承包商和顾问代表我们维护和处理大量敏感信息，包括与我们的临床前研究和临床试验相关的机密业务、个人和患者健康信息以及来自我们员工的信息。我们受适用于收集、传输、存储和使用个人信息的数据隐私和保护法律法规的约束，其中包括对个人信息的隐私、安全和传输提出某些要求。如果我们或我们的第三方供应商、合作伙伴、承包商和顾问未能遵守任何这些法律和法规，可能会导致数据保护机构对我们采取执法行动，包括罚款或处罚、受影响个人要求损害赔偿、损害我们的声誉和商誉损失，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。在美国，有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州隐私和数据安全法律法规，包括联邦和州健康信息隐私法、联邦和州安全违规通知法以及联邦和州消费者保护法。这些法律中的每一项都有不同的解释，立法格局也在不断演变。特别是，管理健康信息隐私的法律和条例，如HIPAA，制定了隐私和安全标准，限制使用和披露单独可识别的健康信息或受保护的健康信息，并要求实施行政、物理和技术保障措施，以保护受保护的健康信息的隐私，并确保受保护的电子健康信息的机密性、完整性和可用性。根据适用的隐私标准和我们的合同义务，确定如何使用、共享或处理受保护的健康信息可能很复杂，可能会受到不断变化的解释的影响。此外，如果我们不遵守适用的隐私法，我们可能面临民事和刑事处罚，或违反合同的索赔。HHS对HIPAA拥有执法自由裁量权，任何执法活动都可能导致财务责任和声誉损害，对此类执法活动的回应可能会消耗大量内部资源。此外，州总检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以回应根据当地州法律威胁州居民隐私的侵权行为。我们不能确定这些规定将如何解释、执行或应用于我们的业务。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们在联邦和州一级不断努力遵守不断变化的法律和法规的努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。随着新法规的生效，个人数据隐私在国内和国际层面上仍然是一个不断发展的格局。例如，CCPA于2020年1月1日生效，最近由加州隐私权法案(CPRA)修订并于2023年1月1日起扩大，赋予加州居民扩大的隐私权，包括请求更正、访问和删除其个人信息的权利，选择退出某些个人信息共享的权利，以及获得有关他们的个人信息是如何处理的详细信息的权利，包括加州居民的雇主。此外，CCPA要求处理加州居民个人信息的公司向消费者披露其数据收集、使用和共享做法，允许消费者选择不与第三方共享某些数据，在处理高风险数据时完成某些审计和评估，并为数据泄露提供私人诉讼权利，如上所述。尽管CCPA包括有限的例外情况，包括受HIPAA约束的承保实体或商业伙伴收集的个人健康信息的例外情况，但CCPA可能会根据情况规范或影响我们对个人信息的处理。不遵守CCPA和CPRA可能会导致重大的民事处罚、禁令救济或由CPPA和加州总检察长通过其调查权力确定的法定或实际损害赔偿。值得注意的是，类似的消费者隐私法将于2023年在其他州生效，包括弗吉尼亚州消费者数据保护法(2023年1月1日生效)、科罗拉多州隐私法和康涅狄格州数据隐私法(2023年7月1日生效)以及犹他州消费者隐私法(2023年12月31日生效)。遵守这项新的隐私立法增加了复杂性，可能需要投资于合规计划的额外资源，因此可能会导致维护合规的额外成本和资源支出。92
此外，欧盟一般数据保护条例(EU GDPR)已于2018年5月在欧洲经济区生效。欧盟GDPR管理个人数据的收集、使用、披露、转移或其他处理，取代了每个欧盟成员国根据指令95/46/EC(指令)发布的数据保护法。欧盟GDPR施加了额外的合规负担，包括强制执行繁琐的文件要求，授予个人某些隐私权，以控制公司如何收集、使用、披露、保留和以其他方式处理有关个人数据的信息，以及改变知情同意做法，在某些情况下任命数据保护官员的义务，在意识到个人数据泄露后立即(不迟于72小时)通知相关数据监管机构的义务，以及要求对临床试验对象和调查人员发出更详细的通知。此外，欧盟GDPR加强了对从临床试验地点和位于欧洲经济区的其他第三方(例如CRO)向美国和其他司法管辖区转移个人数据的审查，欧盟委员会认为这些司法管辖区没有“足够的”数据保护法。特别是，2020年7月16日，位于Schrems II的欧盟法院(Court Of Court)宣布欧盟-美国(EU-U.S.)隐私盾牌的理由是欧盟-美国。美国隐私盾牌未能为转移到美国的欧盟个人信息提供足够的保护。虽然法院支持使用其他数据传输机制，如标准合同条款，但这一裁决导致了对使用这种机制向美国传输数据的一些不确定性，法院明确表示，在所有情况下，仅依赖标准合同条款并不一定足够。现在必须逐案评估数据传输机制的使用情况，同时考虑到目的地国适用的法律制度，特别是适用的监督法和个人权利。欧洲数据保护委员会发布了关于国际转移的额外指导，这可能要求我们实施额外的保障措施，以进一步增强从EEA转移出的数据的安全性，这可能会增加我们的合规成本，使我们面临进一步的监管审查和责任，并对我们的业务产生不利影响。2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，以促进一个新的跨大西洋数据隐私框架(TADP框架)，该框架将成为失效的隐私盾牌的继任者。此外，2022年12月，欧盟委员会发布了一份针对美国的充分性决定草案，反映出它认为行政命令和TADP框架解决了隐私盾牌无效时提出的转移问题。如果最终敲定，该协议将为个人数据的跨大西洋流动提供便利，并为将个人数据从欧盟转移到美国的公司提供额外的保障(除了标准合同条款)。与此同时，欧盟委员会于2021年6月发布了新版标准合同条款，赋予各方沉重的义务，这些标准合同条款的执行截止日期为2022年12月27日。欧盟GDPR对违规行为处以巨额罚款(最高可达2000万欧元或我们全球营业额的4%)。欧盟GDPR允许数据主体和消费者协会向监管当局提出投诉，寻求司法补救措施，并获得因违反欧盟GDPR而造成的损害赔偿。此外，在英国退欧过渡期结束后(2020年12月31日)，欧盟GDPR已在英国(如英国GDPR)实施--不遵守该规定可能导致与欧盟GDPR类似的合规和运营成本，潜在罚款高达1,700万英镑或全球营业额的4%。英国GDPR与2018年英国数据保护法并驾齐驱，该法案将欧盟GDPR中的某些克减纳入英国法律。根据英国GDPR，不是在英国成立的公司，但处理与向英国个人提供商品或服务有关的个人信息，或监控他们的行为的公司将受到英国GDPR的约束-其要求与欧盟GDPR的要求基本一致，但仍要求根据英国法律具体遵守，我们必须监督和遵守。此外，2022年11月17日，英国信息专员办公室(ICO)公布了其拟议的国际转移风险评估(TRA)草案和工具，该草案和工具相当于英国的EDPB建议，并就如何满足Schrems II的要求提供一般性建议，以对受英国GDPR约束的个人数据的转移进行法律评估。ICO澄清说，各组织在评估国际数据传输时，可以遵循ICO的TRA或EDPB方法。英国ICO最近还公布了：(I)其国际数据传输协议，以取代旧的转移到英国以外的标准合同条款；以及(Ii)新的欧盟标准合同条款的“英国附录”，修改了此类条款的相关条款，以适应英国的情况。作为一家公司，我们正在实施GDPR合规计划。这对于确保我们能够在欧盟启动符合GDPR的临床试验是必要的。如果做不到这一点，将意味着我们要么无法在欧盟启动符合GDPR的临床试验，要么我们可能面临监管调查、巨额罚款和罚款、声誉损害或被要求改变我们的业务做法，所有这些都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。一些国家还在考虑或已经通过立法，要求在当地存储和处理数据，或类似的要求，这可能会增加进行临床前试验和临床试验或交付我们未来产品的成本和复杂性(如果有的话)。此外，其他国家(例如澳大利亚和日本)对个人信息的跨境转移采取了某些法律要求。这些义务的解释和适用可能在不同的司法管辖区之间不一致，并可能与其他要求或我们的做法相冲突。93
这些法律的解释和应用可能与我们的做法不一致，我们遵守不断演变的数据保护规则的努力可能不会成功。除了可能出现的罚款、诉讼、监管调查、公众谴责、其他索赔和处罚，以及补救和损害我们声誉的巨额成本外，如果扩大立法或法规以要求我们改变数据处理做法和政策，或者如果管辖司法管辖区以对我们业务产生负面影响的方式解释或实施其立法或法规，我们可能会受到实质性和不利的影响。遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律法规是一个严格且耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。除了政府监管外，隐私倡导者和行业团体已经并可能在未来不时提出自我监管标准。这些标准和其他行业标准可能在法律上或合同上适用于我们，或者我们可能选择遵守这些标准。如果我们的做法不一致或被视为不符合法律和法规要求，包括法律、法规和标准的变化或对现有法律、法规和标准的新解释或应用，我们可能会成为审计、调查、举报人投诉、不利媒体报道、调查、丧失出口特权或严厉的刑事或民事制裁的对象，所有这些都可能对我们的业务、经营业绩、声誉和财务状况产生重大和不利的影响。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果或前景。我们的责任保险可能承保或不承保任何此类责任、诉讼、调查和法律程序，并可能使我们受到重大处罚和负面宣传，要求我们改变业务做法，增加成本，严重扰乱我们的业务，并可能导致重大声誉损害，并对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。美国联邦所得税改革和其他税法的变化可能会对我们产生不利影响。2017年12月，美国联邦税收立法(俗称TCJA)签署成为法律，对修订后的1986年国税法(Code)进行了重大改革。除其他外，TCJA改变了美国联邦税收对研究和实验(R&E)费用的处理方式。在2022年1月1日或之后的纳税年度，纳税人必须资本化和摊销R&E费用，而不是扣除R&E费用。在美国进行的研究的R&E费用可在5年内摊销，在美国以外进行的研究可在15年内摊销。我们正在密切关注这些规定，并正在分析这些规定对我们未来几年的所得税和财务状况的潜在影响。管理净营业亏损结转和结转的法律被TCJA和美国联邦税收立法修改，该法案于2020年3月签署成为法律。在2021年1月1日或之后的纳税年度发生的净营业亏损，可以无限期结转，一般不能结转，可用于抵消不超过80%的应纳税所得额。2022年8月16日，2022年《降低通货膨胀法案》签署成为美国法律。除其他事项外，《通胀降低法案》规定，对2023年1月1日或之后上市的美国国内公司和上市外国公司的某些美国国内子公司回购股票，征收新的美国联邦1%的消费税。消费税是对回购公司本身征收的，而不是对向其回购股票的股东征收的。在计算基本消费税时，回购公司获准在同一课税年度内将若干新发行股票的公平市值与股票回购的公平市场价值进行净值比较。某些回购不计入消费税的基数。此外，任何政府当局都可以颁布可能影响我们税收负担的新立法或法规。我们无法预测这种可能对我们的财务业绩产生负面影响的与税务相关的事态发展的时间或程度。我们使用我们最好的判断，试图量化并为这些纳税义务预留。然而，税务机关的挑战、我们利用税收优惠(如结转或税收抵免)的能力，或偏离其他与税务有关的假设，可能会对我们的业务、经营结果或财务状况产生重大不利影响。94
我们利用净营业亏损结转的能力可能会受到限制。在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，不指望在不久的将来实现盈利，也可能永远不会实现盈利。截至2022年11月30日，我们的联邦和州净营业亏损(NOL)结转分别约为2.763亿美元和2.996亿美元。在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的亏损将结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)，但须遵守下文所述的限制和例外情况。在2017年12月31日或之前的纳税年度产生的联邦NOL可以结转20个纳税年度，并在2029年开始的不同日期到期。根据经CARE法案修改的TCJA，2017年12月31日或之前开始的纳税年度产生的NOL可以结转两个纳税年度，2017年12月31日之后到2021年1月1日之前的纳税年度产生的NOL可以结转五个纳税年度，2020年12月31日之后开始的纳税年度产生的NOL不得结转。2020年，我们提出了1570万美元的退款申请，以结转在截至2018年11月30日的财年生成的NOL，并提交了退款申请，以结转在截至2019年11月30日的财年生成的NOL，以额外收回390万美元的所得税。在2017年12月31日之后至2021年1月1日之前的纳税年度产生的NOL可以无限期结转，但不得超过2020年12月31日之后开始的纳税年度应纳税所得额的80%。州NOL可以延续20年，2029年开始到期。根据该守则第382及383条，如公司经历“所有权变更”(一般定义为其股权在三年期间的变动超过50%(按价值计算))，则公司使用变动前净额及其他变动前税项(例如研究税务抵免)抵销变动后收入的能力可能会受到限制。自我们成立以来，我们已经确定了两项所有权变更，这两项变更引发了根据第382条对变更前NOL的限制。我们大部分变更前的NOL在守则规定的结转期内仍可用，但须视乎是否有应纳税所得额而定。我们可能经历了其他尚未确定的所有权变化，这可能导致我们的NOL和信贷结转到期后才能使用，我们可能会经历随后的股票所有权变化，其中一些是我们无法控制的。因此，如果我们赚取净应纳税所得额，我们使用变动前的NOL抵销美国联邦应税收入的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。未来的收购、合资、剥离或战略联盟或交易可能会扰乱我们的业务，损害我们的财务状况和运营结果。我们可能会收购更多的业务或药品，与第三方组成战略联盟或创建合资企业，我们相信这些将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购具有前景的市场或技术的业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们在开发、制造和营销因战略联盟或收购而产生的任何新药时，可能会遇到许多困难，推迟或阻止我们实现预期的好处或加强我们的业务。我们不能确定，在任何此类收购之后，我们是否会实现预期的协同效应，以证明交易是合理的。与收购有关的风险包括：·管理时间和重点从经营我们的业务转移到应对收购整合挑战；·协调研发工作；·保留被收购公司的关键员工；·由于产品收购或收购导致的战略定位而改变与战略合作伙伴的关系；·将被收购公司的员工整合到我们的组织中所带来的文化挑战；·需要在收购之前可能缺乏足够有效的控制、程序和政策的业务中实施或改进控制、程序和政策；·被收购公司在收购前的活动的责任，包括知识产权侵权索赔、违法行为、商业纠纷、税务责任和其他已知负债；·意外核销或收费；·与被收购公司有关的诉讼或其他索赔，包括被解雇的雇员、客户、前股东或其他第三方的索赔。95
我们未能解决这些风险或在过去或未来的收购或战略联盟中遇到的其他问题，可能会导致我们无法实现这些交易的预期好处，或者导致我们产生意想不到的债务并总体上损害业务。未来的收购还存在导致我们产生债务、或有负债、摊销费用或增量运营费用的风险，其中任何一项都可能损害我们的财务状况或运营结果。此外，我们可能无法实现外发许可、合资企业、剥离或其他战略交易的预期价值。我们必须遵守反腐败法，以及出口管制法、海关法、制裁法和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚，或其他补救措施和法律费用，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。我们的业务必须遵守反腐败法，包括《反海外腐败法》(FCPA)、英国《2010年反贿赂法》(《反贿赂法》)和其他适用于我们开展业务以及未来可能开展业务的国家/地区的反腐败法律。《反海外腐败法》、《反贿赂法》和其他反腐败或类似法律一般禁止我们、我们的官员、我们的员工和中介机构贿赂、被贿赂或向政府官员或其他人支付其他被禁止的款项，以获得或保留业务或获得一些其他商业利益。我们未来可能在可能违反《反海外腐败法》或《反贿赂法》的高风险司法管辖区开展业务，我们可能会参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为可能使我们承担《反海外腐败法》、《反贿赂法》或当地反腐败法所规定的责任。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或影响，我们的国际业务可能受到这些要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由美国、英国政府和欧盟当局管理的法规，包括适用的出口管制法规、对国家和人员的经济制裁、海关要求和货币兑换法规，我们统称为贸易控制法。不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反海外腐败法》、《贿赂法》或包括贸易控制法在内的其他法律要求。如果我们不遵守《反海外腐败法》、《贿赂法》和其他反腐败法或贸易控制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、法律费用、返还和其他制裁和补救措施，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生不利影响。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。同样，对美国、英国或其他当局可能违反《反海外腐败法》、《反贿赂法》、其他反腐败法或贸易控制法的任何调查，也可能对我们的声誉、我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能严重损害我们业务的成本。我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。有时和将来，我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，并可能产生危险废物产品。虽然我们与第三方签订了处置这些材料和废品的合同，但我们不能完全消除这些材料造成的污染或伤害的风险。在使用或处置我们的危险材料造成污染或伤害的情况下，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生不利影响。此外，不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。96
不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况、股票价格和经营业绩产生不利影响。我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，2007-2008年的全球金融危机造成了资本和信贷市场的剧烈波动和混乱。同样，与新冠肺炎疫情相关的波动导致资本和信贷市场严重不稳定和混乱，近几个月来，全球经济受到利率和通胀上升的影响，以及衰退或经济进一步下滑的可能性。同样，资本和信贷市场可能会受到最近俄罗斯和乌克兰之间冲突的不利影响，以及更广泛的欧洲或全球冲突、为应对冲突而实施的全球制裁或能源危机的可能性。严重或长期的经济低迷，如全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们候选药物的需求减少，以及我们在需要时以可接受的条件筹集额外资金的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或者导致我们的客户推迟支付我们的服务。我们无法预测上述情况以及当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。此外，我们的股价可能会下跌，部分原因是股票市场的波动和任何普遍的经济低迷。我们目前的业务位于旧金山湾区，我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，因为我们的业务连续性和灾难恢复计划可能不足以保护我们。我们目前的业务位于加利福尼亚州旧金山的设施中。任何计划外事件，如地震、洪水、火灾、爆炸、极端天气条件、医疗疫情、电力短缺、通讯故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施或我们第三方合同制造商的制造设施，可能会对我们的业务运营能力产生重大和不利的影响，特别是在日常生活中，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选药物的开发延迟或我们的业务运营中断，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们的研究设施或我们第三方合同制造商的制造设施，或者以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果这些设施发生事故或事件，我们不能向您保证保险金额将足以弥补任何损害和损失。如果我们的工厂或我们第三方合同制造商的制造设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的时间，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。与我们普通股相关的风险我们的季度经营业绩可能会大幅波动，或者可能低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营结果将受到许多因素的影响，包括：·与我们正在进行的候选药物开发、DELIGASE平台、DeTIL或未来开发计划相关的费用水平的变化；·临床前研究和临床试验的结果，或我们或现有或未来的合作者或许可合作伙伴增加或终止临床试验或资金支持；·我们执行任何额外的合作、许可或类似安排，以及我们可能根据现有或未来安排支付或接收的付款时间，或终止或修改任何此类现有或未来安排；·我们可能参与的任何知识产权侵权诉讼或反对、干预或取消诉讼；97
·关键人员的增减；·我们或我们的竞争对手的战略决定，如收购、剥离、剥离、合资企业、战略投资或商业战略的改变；·如果我们的任何候选药物获得监管批准，这种批准的条款以及对这些候选药物的市场接受和需求；·影响我们或我们竞争对手的候选药物的监管事态发展；以及·总体市场和经济条件的变化，包括利率上升、通货膨胀以及衰退或进一步经济低迷的可能性。如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能导致我们普通股的价格大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较并不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。我们的股价可能会波动，你可能会损失你的全部或部分投资。我们普通股的交易价格可能会因各种因素而高度波动，并受到广泛波动的影响，其中一些因素我们无法控制。由于这种波动，投资者可能无法以收购价或高于收购价的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括本节中描述的其他风险和以下内容：·我们候选药物的临床前研究和临床试验的结果，或我们竞争对手或我们现有或未来合作者的结果；·美国和其他国家的监管或法律发展，特别是适用于我们候选药物的法律或法规的变化；·竞争产品或技术的成功；·我们、我们的合作伙伴或竞争对手对新产品的介绍和宣布，以及这些引入或宣布的时机；·监管机构对我们的候选药物、临床试验、制造过程或销售和营销条款采取的行动；·我们的财务结果或被认为与我们相似的公司的财务结果中的实际或预期差异；·我们收购或许可更多候选技术、产品或药物的努力是否成功；·关于我们当前或未来合作的发展，包括但不限于与我们的制造供应来源和商业化合作伙伴的合作；·制药和生物技术部门的市场状况；·我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作、合资企业或资本承诺；·与专利或其他专有权有关的发展或纠纷，包括专利、诉讼事项以及我们为候选药物和产品获得专利保护的能力；·我们是否有能力筹集更多资本以及任何额外资本筹集的条款；·关键人员的招聘或离职；·医疗支付系统结构的变化；·收益估计的实际或预期变化，或股票市场分析师对我们的普通股、其他可比公司或整个行业的建议的变化；·我们或我们的竞争对手未能满足分析师的预测或我们或我们的竞争对手可能向市场提供的指导；·投资者认为与我们相当的公司估值波动；·宣布和预期进一步的融资努力；·新闻界或投资界的猜测；98
·我们普通股的交易量；·我们或我们的股东出售我们的普通股；·我们普通股的集中所有权；·会计原则的变化；·恐怖主义行为、战争行为或广泛的内乱时期，包括乌克兰冲突导致的日益动荡的全球经济状况；·公共卫生危机、流行病和流行病的影响，如新冠肺炎；·自然灾害和其他灾难；以及·总体经济、行业和市场状况，包括利率上升、通货膨胀和衰退或进一步经济下滑的可能性。此外，股票市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与发行人的经营业绩无关或不成比例。这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们普通股的市场价格，无论我们的实际经营业绩如何。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本“风险因素”部分中描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大和不利的影响。出售我们普通股的大量股票可能会导致我们普通股的价格下跌。在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。如果我们的股东或市场认为我们的股东打算在公开市场上出售大量我们的普通股，我们普通股的市场价格可能会大幅下降。我们无法预测在公开市场出售我们的股票或可供出售的股票将对我们普通股的市场价格产生什么影响(如果有的话)。然而，未来在公开市场上大量出售我们的普通股，包括行使已发行期权后发行的股票，或认为可能会发生此类出售，可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。我们还预计，未来可能需要大量额外资本才能继续我们计划中的业务。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的股票发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。我们普通股的交易市场正在并将受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。我们对分析师或他们报告中包含的内容和意见没有任何控制权。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了负面或误导性的意见，或者如果我们的临床前研究、临床试验和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果一位或多位这样的分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去可见性，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。九十九
未来出售和发行可转换为股权的股权或债务证券，将稀释我们的股本。我们可能会根据市场情况、战略考虑和运营要求，在未来选择筹集额外资本。例如，在2021年3月，我们在后续公开发行中额外出售了5,175,000股普通股。此外，我们目前向美国证券交易委员会提交了一份S-3表格的搁置登记声明，允许我们根据一个或多个产品，按销售时确定的价格和条款，不时发售和出售高达4.5亿美元的注册普通股、优先股、债务证券、认股权证、认购权和/或单位。2021年8月，我们与Piper Sandler&Co.(Piper Sandler)签订了一项股权分配协议，根据该协议，我们可以不时通过Piper Sandler提供和出售根据货架登记声明根据一种或多种“市场”产品登记的普通股，最高可达1.5亿美元。2022年6月，我们根据股权分配协议向Piper Sandler发行和出售了2,000,000股普通股，扣除我们支付的发售佣金和费用后，净收益约为1,930万美元。截至2022年11月30日，根据股权分配协议，我们还有1.3亿美元的普通股可供出售。根据与派珀·桑德勒的股权分配协议，我们普通股的销售可能会受到商业、经济或竞争不确定性和意外事件的影响，其中许多可能是我们无法控制的，可能会导致出售我们普通股的实际结果与预期大不相同。此外，于2022年7月，吾等与若干买家订立单独的证券购买协议，发行及出售预融资权证，在扣除发售开支前，以登记直接发售的方式购买合共6,814,920股本公司普通股，总收益为9,500万美元。此类预筹资权证可立即行使，行权价为0.001美元，并可在发行日期后的任何时间行使。如果通过出售和发行股票或其他可转换为股票的证券来筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释。未来我们普通股或其他股权证券的发行，或认为可能发生此类出售的看法，可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响，并削弱我们通过未来发行股票或股权证券筹集资金的能力。无法预测未来普通股的出售或可供未来出售的普通股是否会对我们普通股的交易价格产生影响。我们将不会在行使我们的预筹资权证时获得大量或可能获得任何额外资金；然而，任何行使都将增加未来有资格在公开市场转售的股票数量，并导致我们的股东大幅稀释。截至2022年11月30日，我们已发行预融资权证，共购买6814,920股我们的普通股，其中6814,920股已发行。每一份预筹资权证可按每股普通股0.001美元的价格行使，这可以通过无现金行使的方式支付，这意味着持有人在行使时可能不支付现金购买价，而是在行使时获得根据预资金权证中规定的公式确定的普通股净数量。因此，在行使预付资权证时，我们将不会收到大量额外资金，也不可能获得任何额外资金。只要行使这种预先出资的认股权证，将以象征性或不额外的代价发行额外的普通股，这将导致我们普通股的现有持有者大幅稀释，并将增加有资格在公开市场上转售的股票数量。在公开市场上出售大量这类股票可能会对普通股的市场价格产生不利影响，导致我们的股票价格下跌。我们的预融资权证没有公开市场。我们在2022年7月发行的预融资权证没有公开交易市场，我们预计市场不会发展。此外，我们不打算申请在任何证券交易所或国家公认的交易系统，包括纳斯达克全球市场(纳斯达克)上市预融资权证。如果没有活跃的市场，预融资权证的流动性将会受到限制，预融资权证的价值可能会受到不利影响。此外，每名预先出资认股权证持有人将无权行使任何预先出资认股权证的任何部分，这将导致(I)持有人(连同其联营公司)实益拥有的普通股股份总数超过紧随行使权证生效后已发行普通股股份数目的9.99%，或(Ii)持有人(及其联营公司)实益拥有的我们证券的总投票权超过紧随行使权证生效后当时已发行的所有证券总投票权的9.99%。然而，任何持有人在至少61天前通知我们，可以将该百分比增加或减少到任何其他百分比(不超过19.99%)。100个
根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。我们重述的公司证书和重述的章程包含可能推迟或阻止我们公司控制权变更的条款。这些规定还可能使股东难以选举不是由我们董事会现任成员提名的董事或采取其他公司行动，包括对我们的管理层进行变动。这些规定：·建立一个分类的董事会，以便并非所有董事会成员都是一次选举产生的；·只允许我们的董事会确定董事人数并填补我们董事会的空缺；·规定董事只有在“有理由”且必须得到三分之二股东批准的情况下才能被免职；·要求以绝对多数投票修改我们重述的公司注册证书和重述的章程中的一些条款，除非此类修改得到我们董事会三分之二的批准，在这种情况下，股东可以以简单多数通过；·授权发行我们董事会可以用来实施股东权利计划的“空白支票”优先股；·取消我们的股东召开股东特别会议的能力；·禁止股东通过书面同意采取行动，这要求所有股东的行动必须在我们的股东会议上采取；·禁止累积投票；以及·为提名我们的董事会成员或提出股东可以在年度股东会议上采取行动的事项设立预先通知要求。此外，特拉华州公司法(DGCL)第203条可能会阻止、推迟或阻止对我们公司的控制权变更。第203条对我们与持有我们15%或以上普通股的人之间的合并、业务合并和其他交易施加了某些限制。我们重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程包含针对某些索赔的专属法院条款，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。我们重述的公司注册证书，在法律允许的最大范围内，规定特拉华州衡平法院将是代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼的独家法院；任何声称违反受托责任的诉讼；任何根据DGCL、我们重述的公司注册证书或我们修订和重述的章程对我们提出索赔的诉讼；或者任何根据内部事务原则对我们提出索赔的诉讼。此外，证券法第22条规定，联邦法院和州法院对为执行证券法或其下的规则和法规所产生的任何义务或责任而提出的所有索赔具有同时管辖权，我们重申的附则规定，在法律允许的最大范围内，美利坚合众国的联邦地区法院将在法律允许的最大范围内，成为解决根据证券法(联邦论坛条款)提出的任何诉因的独家论坛。我们决定通过联邦论坛的一项规定之前，特拉华州最高法院裁定，根据特拉华州的法律，这些规定在事实上是有效的。虽然不能保证联邦或州法院将遵循特拉华州最高法院的判决，或决定在特定案件中执行联邦论坛条款，但联邦论坛条款的应用意味着，我们的股东为执行证券法所产生的任何义务或责任而提起的诉讼必须向联邦法院提起，而不能向州法院提起。《交易法》第27条规定，联邦政府对为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提出的所有索赔具有独家管辖权，而《专属法院条款》和《联邦法院条款》均不适用于为执行《交易法》所产生的任何义务或责任而提起的诉讼。因此，我们的股东必须向联邦法院提起诉讼，以强制执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任。我们的股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法和据此颁布的法规的遵守。101
任何个人或实体购买或以其他方式获得或持有我们的任何证券的任何权益，应被视为已通知并同意我们的独家论坛条款，包括联邦论坛条款。这些条款可能会限制我们的股东在他们认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的司法论坛上提出索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。或者，如果法院发现我们重述的公司注册证书和/或重述的章程中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、经营业绩和财务状况。作为一家上市公司，我们的运营成本将继续增加，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。作为一家上市公司，我们会产生，尤其是现在我们不再是一家新兴的成长型公司，我们将进一步产生巨额的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私营公司没有发生的。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克的上市要求和其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。此外，由于我们于2021年11月30日不再是一家“新兴成长型公司”，我们可能不再利用适用于上市公司的各种报告要求的某些豁免。报告要求的增加将进一步增加我们的合规负担。我们的管理层和其他人员需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。此外，这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。如果我们未能对财务报告保持有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报表的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的经营业绩、投资者对我们的看法，从而损害我们普通股的价值。根据美国证券交易委员会的规章制度，我们必须由我们的管理层提交一份关于我们财务报告的内部控制等方面的报告。为了遵守这些规章制度，我们参与了一个记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又耗时。有效的财务报告内部控制对我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起设计，以防止因欺诈或错误而导致的重大错报。任何未能设计新的或改善的内部控制以处理中期或年度财务报表的重大错报风险，或在执行或运作中遇到困难，均可能导致我们未能履行我们的报告责任。对财务报告的内部控制不力也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们普通股的交易价格产生负面影响。我们对财务报告内部控制有效性的评估报告需要包括披露我们在财务报告内部控制中发现的任何重大弱点，以及一份关于我们的独立注册会计师事务所已审计我们财务报告内部控制有效性的声明。虽然我们有资格成为美国证券交易委员会规则规定的2023财年非加速申报人，因此不需要获得2023财年的此类审计，但如果我们在未来几年有资格成为大型加速申报人或美国证券交易委员会规则规定的加速申报人，我们的独立注册会计师事务所将被要求根据萨班斯-奥克斯利法案第404(B)节(第404(B)节)审计我们对财务报告的内部控制的有效性。任何强制或自愿遵守第404(B)条将导致成本、费用和管理资源的增加。我们对财务报告的内部控制存在未被发现的重大缺陷，可能会导致财务报表重述，并要求我们产生补救费用。我们亦须披露对财务报告的内部控制作出重大影响或合理地可能对季度财务报告的内部控制产生重大影响的变动。为了符合上市公司的要求，我们已经采取了各种行动，未来可能还需要采取各种行动，例如实施新的内部控制和程序，以及增聘会计人员。一百零二
正如本年度报告表格10-K第II部分第9A项所讨论的那样，我们以前发现我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，涉及对日记帐分录和账户对账过程中的职责分工的控制，以及某些信息技术一般控制。重大缺陷是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合，使得年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。所发现的重大弱点并未导致我们的财务报表有任何错误陈述。于截至2022年11月30日止年度内，本公司管理层确认并实施财务报告内部控制的改变，以弥补导致重大弱点的缺陷，而由于该等改变，本公司管理层的结论是，重大弱点已被补救，我们对财务报告的内部控制自2022年11月30日起生效。我们不能向您保证，我们迄今采取的措施以及我们未来可能采取的行动将防止或避免未来潜在的重大弱点。此外，我们目前的控制和我们开发的任何新控制可能会因为我们业务条件的变化而变得不够充分。此外，我们在披露控制和程序以及财务报告内部控制方面的重大弱点可能会在未来被发现。未能建立或维持对财务报告的有效内部控制，或在实施或改进财务报告时遇到任何困难，都可能损害我们的经营业绩，或导致我们无法履行报告义务，并可能导致我们重述以往期间的财务报表，这可能导致我们的普通股价格下跌。此外，如果我们不能继续满足这些要求，我们可能无法继续在纳斯达克上市。我们是一家“较小的报告公司”，适用于较小的报告公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。从我们在截至2022年5月31日的财年的Form 10-Q季度报告开始，我们重新命名为一家“较小的报告公司”，这意味着截至2022年5月31日，非关联公司持有的我们股票的市值不到5.6亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1.00亿美元。在以下情况下，我们将继续是一家较小的报告公司：(I)截至上一年5月31日，非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)在最近结束的财年中，我们的年收入低于1.00亿美元，且截至前一年5月31日，非关联公司持有的我们股票的市值低于7.00亿美元。作为一家较小的报告公司，我们可能会利用许多与新兴成长型公司相同的披露要求豁免，包括在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。我们普通股的市场价格可能会波动。过去，经历过股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。项目1B。未解决的工作人员没有发表任何评论。103
物业和设施我们的主要行政办公室位于加利福尼亚州旧金山，我们在那里租用了总计77,222平方英尺的办公和实验室空间，用于我们的行政、研发和其他活动。19320平方英尺的租约将于2024年6月到期，57902平方英尺的租约将于2025年4月到期。此外，我们在宾夕法尼亚州匹兹堡有一个总共2500平方英尺的实验室空间的转租，将于2023年5月到期。2022年3月，我们在德克萨斯州伍德兰兹签订了一份新的租约，总共有46,434平方英尺的办公和实验室空间，将于2035年2月到期。我们相信，我们现有的设施适合和足够满足我们目前的要求和业务。第三项法律程序本公司在日常业务过程中可能不时涉及法律程序。我们目前并不参与管理层认为会对我们的业务或综合财务报表产生重大不利影响的任何法律程序。无论结果如何，诉讼都可能因辩护和和解费用、管理资源分流、负面宣传和声誉损害等因素而对我们产生不利影响。第四项矿山安全披露不适用。104
第二部分第五项登记人普通股的市场、相关股东事项和发行人购买普通股的股权证券市场信息我们的普通股自2020年7月24日起在纳斯达克全球市场挂牌交易，代码为NRIX。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。记录持有人截至2023年1月31日收盘时，我们普通股的记录持有人有16人。股东的实际数量超过了记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。分红政策我们从未宣布或支付过我们股本的现金红利。我们目前打算保留所有可用资金和未来收益(如果有的话)，为我们业务的增长和发展提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来关于宣布和支付股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于各种因素，包括我们的经营业绩、财务状况和资本要求、适用法律可能施加的限制，以及我们董事会认为相关的其他因素。股票价格表现图表作为S-K规则第10项所定义的“较小的报告公司”，我们不需要提供此信息。关于注册证券收益的使用2020年7月23日，我们的S-1表格登记声明，经修订(第333-239651号文件)，被美国证券交易委员会宣布生效，与我们的普通股首次公开发行相关。根据2020年7月24日证券法第424(B)(4)条向美国证券交易委员会提交的最终招股说明书中所述，首次公开募股所得资金的计划用途没有重大变化。根据股权薪酬计划获授权发行的证券有关我们的股权薪酬计划及根据该计划获授权发行的证券的资料载于本年度报告的表格10-K第三部分第12项。股权证券的未登记销售无。发行人和关联购买者购买股权证券无。第六项。[已保留] 105
项目7.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告10-K表格中其他部分的财务报表和相关附注一起阅读。正如在题为“关于前瞻性陈述的特别说明”一节中讨论和分析的那样，以下讨论和分析包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，以及一些假设，如果这些假设从未实现或被证明是错误的，可能会导致我们的结果与这些前瞻性陈述明示或暗示的结果大不相同。可能导致或促成这些差异的因素包括但不限于以下确定的因素和本年度报告表格10-K第I部分第1A项中“风险因素”一节所讨论的因素。概述我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于小分子和细胞疗法的发现、开发和商业化，这些疗法基于细胞蛋白水平的调节，作为治疗癌症和其他具有挑战性的疾病的新方法。利用我们在E3连接酶方面的广泛专业知识以及我们专有的DNA编码库，我们建立了DELigase，这是一个集成的发现平台，用于识别和推进针对E3连接酶的新型候选药物，E3连接酶是一类广泛的酶，可以调节细胞内的蛋白质。我们的药物发现方法是利用或抑制泛素-蛋白酶体系统中E3连接酶的自然功能，选择性地降低或提高细胞蛋白质水平。我们全资拥有的临床阶段产品线包括B细胞信号蛋白布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的靶向蛋白降解物，以及Casitas B细胞性淋巴瘤原癌基因B(CBL-B)的抑制剂(CBL-B)，CBL-B是一种E3连接酶，调节包括T细胞和NK细胞在内的多种免疫细胞的激活。我们的合作药物发现流水线包括与赛诺菲公司(Sanofi)和吉利德科学公司(Gilead)达成的合作协议下的十个项目，其中我们保留了在美国最多四种候选药物的共同开发和共同商业化权利的选择权。靶向蛋白质降解我们的BTK靶向蛋白质降解物组合是一种B细胞信号蛋白，包括用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤的口服生物可用BTK降解剂NX-2127，以及用于治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤和潜在自身免疫性疾病的口服生物可用BTK降解剂NX-5948。NX-2127：我们目前正在招募患者参加针对复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者的第一阶段试验，该试验包括1a阶段剂量递增研究和1b阶段队列扩大研究。我们已经为复发性慢性淋巴细胞白血病患者启动了几个潜在的1b期扩展队列中的第一个，并继续为几种类型的非霍奇金淋巴瘤患者进行试验的1a期剂量递增部分的登记。NX-5948：我们目前正在招募复发性或难治性B细胞恶性肿瘤患者进行1a/1b阶段剂量递增和队列扩展研究的1a阶段患者。靶向蛋白提升我们的CBL-B抑制剂组合包括NX-1607和NX-0255，NX-1607是一种口服生物可用CBL-B抑制剂，用于免疫肿瘤学适应症，NX-0255用于增强过继T细胞治疗，包括我们的药物增强型肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)治疗。CBL-B是一种E3连接酶，可调节T细胞和NK细胞等多种免疫细胞类型的激活。NX-1607：我们目前正在招募实体瘤和淋巴瘤患者进行1a/1b阶段剂量递增和队列扩展研究的1a阶段患者。NX-1607获得英国药品和保健产品监管机构颁发的创新护照，以加快上市时间，并促进患者获得治疗严重和危及生命的疾病的新药。DeTIL-0255：我们完成了对晚期妇科恶性肿瘤患者进行的第一阶段试验的安全磨合部分，其中包括三名晚期上皮性卵巢癌患者，他们已经服用了DeTIL-0255，并通过了初步的安全性评估。扩大DeTIL-0255第一阶段试验的时间将在确定NX-1607可能被纳入未来的队列后确定。106
除了我们的临床候选项目外，我们还在我们的癌症核心治疗重点和有选择地在非肿瘤治疗领域推进其他全资和合作的临床前项目。我们的产品线包括经过高度验证的和经典的不可用药的靶标，包括我们的专有努力、学术合作以及我们与赛诺菲和吉利德建立的战略合作。合作和许可协议赛诺菲合作和许可协议2019年12月，我们与赛诺菲的子公司Genzyme Corporation达成战略合作，于2020年1月生效(随后扩大和修订了赛诺菲协议)，利用我们的DELigase平台识别旨在诱导三种特定初始药物靶标降解的小分子，为多个治疗领域的具有挑战性疾病的患者发现、开发和商业化一系列靶向蛋白质降解药物。2021年1月，作为现有赛诺菲协议的一部分，赛诺菲支付了2200万美元，以行使其将赛诺菲协议中的目标数量从三个扩大到总共五个的选择权。随着时间的推移，在受到某些限制的情况下，赛诺菲可能会选择用其他保留的靶标取代药物靶标。2021年1月，我们签署了赛诺菲协议第一修正案，修改了所有目标的研究期限。2021年12月，我们签署了赛诺菲协议第二修正案，延长了某些目标的替代截止日期。2022年7月，我们签署了赛诺菲协议第三修正案，进一步延长了某些目标的替代截止日期。替换截止日期的延长对收入确认没有影响。同样在2022年7月，赛诺菲选择取代某些药物目标，这一替代将这些目标的研究期限延长了一年至5.25年，并增加了总体预测成本，这对收入确认产生了无形的影响。2022年8月，我们加入了赛诺菲协议第四修正案，修改了针对某个目标的研究计划，这对收入确认没有影响。根据赛诺菲协议，赛诺菲拥有独家权利，并负责合作产生的候选药物的临床开发、商业化和制造，同时我们保留在美国联合开发、共同推广和共同商业化针对最多两个目标的所有候选药物的选择权，但受某些条件和限制的限制。合作不包括我们目前保留所有权利的内部蛋白质降解计划，也不包括我们未来的内部计划，前提是我们已将未来的计划明确排除在合作范围之外。对于需要合作的药物靶标，我们主要负责根据缔约方商定并在逐个靶标基础上确定的适用研究计划开展临床前研究活动(包括靶标验证、药物发现、鉴定或合成)。我们有义务使用商业上合理的努力来确定相关的目标结合剂和目标蛋白质降解剂，以便确定开发候选对象。除某些例外情况外，每一方在进行此类研究时将自行承担费用。赛诺菲将负责任何开发和商业化活动，除非我们行使共同开发和共同推广的选择权。对于我们行使选择权共同开发、共同推广和共同商业化的那些项目，我们将负责美国开发成本的一部分，各方将平分美国的利润和损失，我们将有资格获得美国以外净销售额的版税和此类可选产品的减少里程碑付款。在签署赛诺菲协议时，赛诺菲向我们支付了5500万美元的预付款。随后，在2021年1月，赛诺菲向我们额外支付了2200万美元，以行使其选择权，将目标数量扩大到合作中包括的初始目标之外。此外，从签署赛诺菲协议到2022年11月30日，我们收到了300万美元的研究里程碑付款。截至2022年11月30日，我们有资格获得高达约25亿美元的总付款，这是基于某些额外的费用、付款和成功完成某些研究开发、监管和销售里程碑，以及按合作可能产生的任何商业产品的年净销售额的中位数-个位数到较低的青少年百分比不等的分级特许权使用费，但受某些减免的限制，不包括我们行使共同开发和共同推广选择权的任何产品在美国的销售，我们平分利润和亏损。在截至2022年11月30日和2021年11月30日的年度内，我们确认赛诺菲协议的协作收入分别为1,500万美元和1,320万美元。截至2022年11月30日和2021年11月30日，与我们根据赛诺菲协议收到的付款相关的递延收入分别为4620万美元和5920万美元。一百零七
吉利德合作、选择和许可协议2019年6月，我们与吉利德签订了一项全球战略合作协议(随后修订后的吉利德协议)，以发现、开发和商业化针对癌症和其他具有挑战性的疾病患者的靶向蛋白质降解药物流水线，使用我们的DELigase平台来识别利用E3连接酶诱导五种特定药物靶标降解的新型药物。2019年8月和2022年9月，我们分别签订了《吉列德协定》第一修正案和第二修正案，以澄清《吉列德协定》的某些措辞。这些修订对收入确认没有影响。根据《吉利德协议》，吉利德有权向合作产生的最多5个靶点的候选药物发放许可证，并负责合作产生的候选药物的临床开发和商业化。我们保留在一定条件下，在利润分享结构下，在美国共同开发和共同推广最多两种候选药物的选择权。合作不包括我们目前保留所有权利的内部蛋白质降解计划，也不包括我们未来的内部计划，前提是我们已将未来的计划明确排除在合作范围之外。随着时间的推移，吉利德可能会选择用其他药物目标取代最初的药物目标。对于受合作影响的药物靶标，我们有义务使用商业上合理的努力，根据各方商定的研究计划开展研究计划，并在逐个目标的基础上建立。根据吉列德协议，我们主要负责根据研究计划执行临床前研究活动(包括靶标验证、药物发现、鉴定或合成)。每一方都将承担自己的研究活动费用。吉利德将负责任何开发、商业化和制造活动，除非我们行使共同开发和共同推广的选择权。对于我们行使共同开发和共同推广选择权的那些项目，我们和吉利德将平分美国的开发成本以及美国的损益，我们将有资格获得美国以外净销售额的特许权使用费和减少的里程碑付款。在签署吉利德协议时，吉利德向我们支付了4500万美元的预付款，外加300万美元的额外费用。此外，从签署《吉列德协议》到2022年11月30日，我们收到了3450万美元的研究里程碑付款和额外付款。截至2022年11月30日，根据某些额外费用、付款以及某些临床前、临床、开发和销售里程碑的成功完成，我们有资格获得总计约23亿美元的额外付款。此外，我们有资格从针对所选合作目标的任何商业产品的年净销售额中获得从个位数的中位数到较低的10%的分级版税，但须有一定的减幅，并且不包括我们行使共同开发和共同推广选择权的任何产品在美国的销售，我们平均分摊利润和损失。在截至2022年和2021年11月30日的年度内，我们确认了来自吉利德协议的协作收入分别为2370万美元和1660万美元。截至2022年和2021年11月30日，与我们根据《吉利德协定》收到的付款有关的递延收入分别为2,740万美元和4,110万美元。财务概述自我们开始运营以来，我们将几乎所有的资源都投入到开展研发活动、建立和维护我们的知识产权组合、建立我们的企业基础设施、筹集资金以及为这些业务提供一般和行政支持上。到目前为止，我们的运营资金主要来自与赛诺菲、吉列德和Celgene公司合作和许可协议下收到的收益，以及普通股和可赎回可转换优先股以及预先出资的认股权证的发行和销售。除非我们成功开发并获得候选药物商业化的批准，否则我们预计不会产生产品收入，我们不能向您保证我们将产生可观的收入或利润。自成立以来，我们通常因运营而发生重大亏损和负现金流。在截至2022年11月30日和2021年11月30日的年度内，我们分别发生了1.804亿美元和1.172亿美元的净亏损。截至2022年11月30日，我们的累计赤字为4.013亿美元。这些亏损主要是由于与研究和开发活动相关的成本以及与我们业务相关的一般和行政成本造成的。一百零八
我们预计，除非我们成功完成一种或多种候选药物的开发并获得监管部门的批准，否则我们不会从商业产品销售中获得任何收入，我们预计这将需要数年时间，如果有的话。我们预计，随着我们推进候选药物的临床前和临床开发；进入高级临床开发并扩大外部制造能力以提供临床试验；应用我们的DELigase平台来推进更多候选药物并扩大我们平台的能力；为成功完成临床试验的候选药物寻求上市批准；最终建立销售、营销和分销基础设施并扩大外部制造能力，以将我们可能获得营销批准的任何产品商业化；扩大、维护和保护我们的知识产权组合；以及招聘更多的临床、监管、制造、质量保证和科学人员。此外，我们预计将继续产生与上市公司运营相关的成本，包括巨额的法律、会计、保险、投资者关系以及其他行政和专业服务费用。我们的净亏损和现金流可能会在不同时期之间波动很大，这取决于与我们的候选药物的持续开发、我们的DELigase平台或未来的开发计划相关的费用水平的变化；临床试验的延迟、增加或终止；以及任何额外合作、许可或类似安排的执行，以及我们根据此类安排可能支付或收到的付款时间。截至2022年11月30日，我们拥有3.73亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券至少在未来12个月内足以为我们的运营提供资金。有关更多信息，请参阅标题为“-流动性和资本资源”的部分。为了在这一点之后为我们的运营提供资金，我们将需要筹集大量额外资金，以完成我们候选药物的开发和商业化。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前，如果有的话，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排以及其他营销和分销安排来为我们的运营提供资金。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。由于宏观经济事件和条件，包括通货膨胀、利率上升、金融市场波动性和不确定性增加、战争或军事冲突的影响，包括乌克兰战争，以及公共卫生流行病，我们还受到风险和不确定因素的影响。特别是，新冠肺炎大流行，包括与新变种传播有关的病例死灰复燃，继续影响全球经济活动，并构成我们或我们的员工、承包商、供应商和其他合作伙伴可能被无限期阻止开展业务活动的风险，包括由于政府当局可能要求或强制关闭的风险。虽然在我们四种主要候选药物的临床开发早期阶段，新冠肺炎大流行对我们当前业务的影响微乎其微，但新冠肺炎大流行和其他宏观经济因素，包括日益增加的金融市场波动性和不确定性，将在多大程度上影响我们的业务、财务状况、流动性、资金获取和未来的运营结果，将取决于高度不确定且目前无法预测的未来发展。运营结果合作收入我们没有任何产品被批准用于商业销售，到目前为止还没有从产品销售中产生任何收入，预计在不久的将来不会从产品销售中产生任何收入。到目前为止，我们的收入来自根据与战略合作伙伴的协作和许可安排收到的付款。协作收入包括从我们的协作者那里收到的预付款、里程碑付款和或有付款。我们使用基于成本的输入法确认合同期限内预付款的收入。赛诺菲协定“规定的另外两个目标的实质性权利是使用实际替代办法核算的，预期收到的备选办法对价也包括在收入分配中。在可预见的未来，我们预计将继续使用基于成本的输入法确认与我们的协作协议相关的预付款的收入。除了收到预付款外，我们还可以在实现预定目标后获得里程碑和其他或有付款。如果认为可能达到里程碑，并且很可能不会发生重大收入逆转，则相关的里程碑金额也将包括在交易价格中。我们预计，由于预付款、里程碑和其他协作协议付款的时间和金额以及其他因素的影响，我们从当前的协作和许可协议以及任何未来的协作合作伙伴产生的任何协作收入在未来都将波动。一百零九
研究和开发费用研究和开发费用主要包括发现和开发我们的候选药物所产生的成本。我们在发生内部和外部研究和开发费用的期间向运营部门支出这些费用。将在未来期间收到的用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款将延期并资本化。资本化的金额随后在相关货物交付和提供服务时计入费用。我们跟踪每个候选药物的外部研究和开发成本。内部研发费用包括：·工资和人事费用，包括福利、基于股票的薪酬和差旅费用，用于我们的研发职能；和·研发设备折旧，分配的间接费用和与设施有关的费用。外部研发费用主要包括开发我们的候选药物所产生的成本，可能包括：·支付给第三方(如顾问、承包商和合同研究组织)进行临床试验、发现计划和临床前研究的费用；·获取、开发和制造临床试验和临床前研究用品的成本，包括支付给第三方(如合同制造组织)的费用；以及·与实验室用品和服务相关的费用。我们预计，在可预见的未来，我们的研究和开发费用将大幅增加，因为我们为候选药物进行临床试验，继续投资于发现计划和临床前研究的研究和开发活动，寻求监管机构对我们候选药物的批准，并扩大我们的候选药物管道。进行必要的临床前和临床研究以获得监管批准的过程既昂贵又耗时。在某种程度上，如果我们的候选药物进入并继续通过临床试验，我们的费用将继续大幅增加，并可能变得更加多变。我们候选药物的实际成功概率可能受到各种因素的影响，包括我们候选药物的安全性和有效性、对我们临床计划的投资、合作者成功开发我们的许可候选药物的能力、制造能力、与其他产品的竞争以及商业可行性。由于这些变数，我们无法确定何时以及在多大程度上我们将从我们的候选药物的商业化和销售中产生收入。我们可能永远不会成功地让我们的任何候选药物获得监管部门的批准。一般和行政费用一般和行政费用主要包括工资和人事费用，包括福利和基于股票的薪酬、与设施有关的费用以及法律、咨询、审计和税务服务的专业费用。我们预计在可预见的未来，随着我们继续改善我们的基础设施并作为一家上市公司运营，我们的一般和行政费用将会增加。这可能包括与遵守美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)规则和适用于在全国性证券交易所上市的公司的上市标准有关的费用、额外保险、投资者关系活动以及其他行政和专业服务。我们还预计，随着我们扩大知识产权组合，我们的知识产权支出将会增加。利息和其他收入、净利息和其他收入，净额主要由我们的现金、现金等价物和有价证券赚取的利息组成。我们预计每个报告期的利息收入会有所不同，这取决于我们在报告期内的平均银行存款、货币市场基金和有价证券余额以及市场利率。所得税准备金所得税准备金主要包括未确认的税收优惠准备金和州税。由于资产变现的不确定性，我们自成立以来就产生了NOL，并针对我们的递延税项资产建立了全额估值准备金。110
关键会计政策和估计我们的会计政策在本年度报告10-K表的综合财务报表附注2中有更全面的说明。如附注2所披露，按照公认会计原则编制财务报表要求管理层对影响财务报表及附注所报告金额的未来事件作出估计和假设。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值并不是从其他来源很容易看出的。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。实际结果可能与这些估计大相径庭。我们认为以下讨论涉及我们最关键的会计政策，这些政策对我们的财务状况和经营结果的描述是最重要的，需要管理层做出最困难、最主观和最复杂的判断。收入确认当我们的客户获得对承诺的商品或服务的控制权时，我们确认收入，其金额反映了我们预期用这些商品或服务换取的对价。为了确认来自与客户的合同的收入，我们执行以下五个步骤：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配到合同中的履约义务；以及(V)当我们履行履约义务时确认收入。在合同开始时，我们评估每个合同中承诺的商品或服务，无论每个承诺的商品或服务是不同的，并确定哪些是履行义务。然后，我们确认在履行履行义务时或在履行义务时分配给相应履行义务的交易价格的金额为收入。我们签订研究和合作协议，根据这些协议，我们可以获得预付款、里程碑付款、特许权使用费和其他费用。这些安排下的承诺可能包括研究许可证、研究服务，包括为某些替代目标选择运动研究服务，在研究期间分享信息的义务，以及联盟管理人员和联合研究委员会、联合专利委员会和联合指导委员会的参与。我们在协议范围内评估这些承诺，以确定履行义务。研究和协作许可：如果确定许可有别于协议中确定的其他承诺，我们将在许可转让给客户且客户能够使用许可并从中受益时确认分配给许可的预付款的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，我们利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，为了确认来自不可退还的预付款的收入，我们还将确定衡量按比例履行义务的适当方法。里程碑付款：在包括研究、开发或监管里程碑付款的每项安排开始时，我们评估里程碑是否被认为有可能达到，并估计交易价格中将包括的金额。我们对研究、开发和监管里程碑付款使用最可能的金额方法。在最可能金额法下，实体在一系列可能的对价金额中考虑单一的最可能金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑金额将包括在交易价格中。客户选项：客户选项，例如允许被许可方延长许可证或研究期限、选择其他研究目标或选择研究、开发和商业化许可化合物的选项，在合同开始时进行评估，以确定这些选项是否向客户提供实质性权利(即，免费或折扣提供的可选商品或服务)。如果客户选择权代表一项实质性权利，则该实质性权利在安排开始时被视为一项单独的履行义务。我们根据独立的销售价格将交易价格分配给物权。当标的货品或服务(I)与合约中的原始货品或服务相似及(Ii)根据原始合约条款提供时，作为估计重大权利的独立售价的实际替代方法，吾等将预期从客户收到的代价总额分配至预期向客户提供的全部货品或服务。分配给任何物质权利的金额在相关未来商品或服务转让时或在期权到期时确认为收入。111
对于在一段时间内履行的业绩义务，我们使用基于成本的输入法确认收入，并在每个报告期评估按比例业绩的衡量标准，如有必要，调整绩效衡量标准和相关收入确认。为了衡量比例绩效，我们需要对预测支出和开发时间表做出最佳估计，这些都受到与药品开发相关的不确定性的影响。预计的总支出主要是由全职员工的数量驱动的，而对全职员工数量的假设需要大量的管理层判断。全职员工的数量可能会根据我们产品开发的进度和时间而变化，并可能受到内部计划的资源分配决策和对资源的总体限制的影响。该模型对研究期间分配的资源的变化高度敏感。预计总支出还包括与产品开发有关的其他直接成本，包括第三方合同成本，还可能需要管理层对成本和可能影响成本的市场状况的估计。截至2022年11月30日和2021年11月30日的年度比较我们截至2022年11月30日和2021年11月30日的年度运营结果摘要如下(以千计)：截至2022年11月30日的年度变化协作收入$38,627$29,750$8,877运营支出：研发184,497 116,434 68,063一般和行政37,997 31,202 6,795运营总支出222,494 147,636 74,858运营亏损(183,867)(117,886)(65,981)利息和其他收入，所得税前净亏损(180,360)(117,063)(63,297)所得税准备金-131(131)净亏损$(180,360)$(117,194)$(63,166)协作收入截至2022年11月30日和2021年11月30日的年度我们的协作收入摘要如下(以千为单位)：截至2022年11月30日的年度变化吉利德$23,674$16,578$7,096赛诺菲14,953 13,172 1,781与截至2022年11月30日的年度相比，我们的协作总收入增加了890万美元2021年，主要是由于增加了努力，导致我们与吉利德和赛诺菲在本期的合作下完成了更高比例的业绩义务。增加的原因还在于，我们与吉利德的合作带来的交易价格增加了1,000万美元，我们与赛诺菲的合作带来的交易价格增加了300万美元，这导致了在每个时期确认的更高收入，并影响了前几个时期满足的活动的累积收入追赶。这一增长被我们与赛诺菲合作的总体预测成本增加部分抵消，这主要是由于2022年7月的目标替代。这些替代增加了总体预测费用，延长了这些目标的研究期限，抵消了因努力增加而增加的收入，导致在本期确认的收入减少。一百一十二
研发支出截至2022年11月30日、2022年和2021年11月30日的年度我们的研发支出摘要如下(以千为单位)：截至2021年11月30日的年度变化补偿和相关人员成本$65,336$39,540$25,796基于股票的薪酬16,878 8,079 8,799用品和合同研究47,814 37,676 10,138临床前活动5,912 2,757 3,155合同制造13,562 10,214 3,348临床成本13,887 6,236 7,651设施和其他成本21,108 11,932 9,176研发总支出$184,497$116,434$68,063在截至2021年11月30日的年度中，我们的研究和开发支出比截至2021年11月30日的年度增加了6,810万美元。薪酬及相关人事费用和非现金股票薪酬支出分别增加2580万美元和880万美元，这主要是由于员工人数增加所致。非现金股票薪酬支出增加的另一个原因是发行了限制性股票单位和奖励股票期权。合同制造和临床成本也增加了1,100万美元，这主要是因为我们的临床试验计划和正在进行的患者登记的增加，支持我们计划的供应和合同研究成本增加了1,010万美元，临床前活动增加了320万美元。设施和其他费用也增加了920万美元，主要原因是租用房地的扩大和对信息技术的额外投资。一般和行政费用在截至2022年11月30日的一年中，我们的一般和行政费用比截至2021年11月30日的一年增加了680万美元。与薪酬相关的支出增加了110万美元，基于非现金股票的薪酬支出增加了360万美元，这两项支出的主要原因是员工人数增加。非现金、基于股票的薪酬支出增加的另一个原因是发放了RSU和激励性股票期权。费用也增加了140万美元，主要原因是公关、法律和软件费用增加，但会计费用减少抵消了增加的费用，设施和其他费用增加了70万美元。在截至2022年11月30日的一年中，利息和其他收入(净利息和其他收入)比截至2021年11月30日的年度净增加270万美元，这主要是由于较高的利率为我们的存款、货币市场基金和有价证券带来了更高的利息收入。所得税拨备在截至2022年11月30日的一年中，我们的所得税拨备比截至2021年11月30日的一年减少了10万美元。截至2022年11月30日的年度没有所得税拨备。截至2021年11月30日的年度所得税准备金应由联邦所得税退税抵消。流动资金和资本资源流动资金来源2020年7月，我们完成了首次公开募股(IPO)，并发行了12,550,000股普通股(包括承销商在2020年8月行使其额外购买1,550,000股普通股的选择权)，向公众公布的价格为每股19.00美元，净收益为2.181亿美元，扣除承销折扣和佣金1,670万美元和费用360万美元后。2021年3月，我们完成了后续发行，并发行了5,175,000股普通股(包括承销商行使购买额外675,000股普通股的选择权)，在扣除960万美元的承销折扣和佣金以及60万美元的费用后，以每股31美元的价格向公众发行净收益1.502亿美元。113
2021年8月，我们与Piper Sandler&Co.(Piper Sandler)签订了一项股权分配协议，根据该协议，我们可以不时通过Piper Sandler提供和出售根据货架登记声明根据一种或多种“市场”产品登记的普通股，最高可达1.5亿美元。于股权分派协议有效期内，吾等并无被要求于任何时间出售任何股份。我们同意向Piper Sandler支付根据股权分配协议出售的任何股票销售总价的3%的佣金。2022年6月，我们根据股权分配协议发行和出售了2,000,000股普通股，价格为每股普通股10.0001美元，扣除我们支付的发售佣金和费用后的净收益约1,930万美元(2022年6月的自动取款机发售)。截至2022年11月30日，根据股权分配协议，我们还有1.3亿美元的普通股可供出售。于2022年7月，我们与若干买家订立独立的证券购买协议，以发行及出售预融资权证，以登记直接发售(RDO)方式购买合共6,814,920股本公司普通股，每份预融资权证的价格为13.939美元。扣除20万美元的发售费用后，RDO的净收益约为9480万美元。预筹资权证可立即行使，行权价为0.001美元，并可在发行日期后的任何时间行使。如果预融资权证持有人及其关联公司在行使认股权证后立即实益拥有超过9.99%的已发行普通股，则该持有人不得行使该认股权证。预融资权证的持有人可在给予我们至少61天的事先通知后，增加或减少这一百分比，但不得超过19.99%。截至2022年11月30日，所有预融资权证仍可供行使。资金需求截至2022年11月30日，我们的业务主要通过股票发行净收益6.505亿美元和合作收益3.125亿美元提供资金。我们没有任何获准销售的产品，我们也没有从产品销售中获得任何收入。截至2022年11月30日，我们拥有3.73亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们预计，我们现有的现金、现金等价物和有价证券足以满足我们的现金需求，并至少在未来12个月内继续经营活动，包括我们候选药物NX-2127、NX-1607、NX-5948和DeTIL-0255的临床试验，以及我们知识产权组合和基础设施的扩大。我们将需要大量的额外资金来支持我们的持续运营和执行我们的长期业务计划。我们可能寻求通过公共或私人股本发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销和分销安排的组合来筹集任何必要的额外资本。由于与我们候选药物的开发和商业化相关的许多风险和不确定性，以及我们可能与第三方进行更多合作以参与其开发和商业化的程度，我们无法估计与我们当前和预期的临床前研究和临床试验相关的增加的资本支出和运营支出的金额。从长远来看，我们支持营运资本和资本支出要求的能力将取决于许多因素，包括以下因素：·我们正在进行的针对我们的主要候选药物NX-2127、NX-1607、NX-5948和DeTIL-0255的第一阶段临床试验的进度、成本和结果，以及这些候选药物的任何未来临床开发；·我们其他候选药物和开发计划的临床前和临床开发的范围、进度、成本和结果；·我们追求的其他候选药物的数量和开发要求；·我们DELIGASE平台未来进展的范围和相关成本；·我们与赛诺菲、吉列德以及我们可能建立的任何其他合作关系的成功合作；·对我们的候选药物进行监管审查的成本、时间和结果；·我们获得上市批准的任何候选药物未来商业化活动的成本和时间，包括产品制造、营销、销售和分销；·我们获得上市批准的候选药物的商业销售收入(如果有)；·准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权相关的索赔辩护的成本和时间；以及·我们有能力与其他生物技术或制药公司以优惠的条款建立更多的合作安排，以开发我们的候选药物或将其商业化。114
如果不能以有利的条件获得足够的资金，我们可能会被要求减少运营费用，推迟或缩小我们的产品开发和商业扩张计划的范围，通过与其他公司的安排获得资金，这些安排可能要求我们放弃某些我们本来寻求开发或商业化自己的技术或产品的权利，或者停止运营。如果我们确实通过公开或私人股本或可转换债券发行筹集额外资本，我们现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。如果我们通过债务融资筹集额外资本，我们可能会受到公约的限制或限制我们采取具体行动的能力，例如承担额外债务、进行资本支出或宣布股息。截至2022年11月30日，我们的重大现金需求包括以下合同义务和其他义务(以千为单位)：按1年以下期限到期的付款1至3年3至5年超过5年的总运营租赁义务$6,979$11,753$5,708总合同义务$6,979$11,753$5,420$22,556$46,708此外，在正常业务过程中，我们与临床试验的合同研究机构以及临床前研究和其他运营服务和产品的供应商签订协议，这些协议通常可在书面通知后取消。这些付款不包括在上表中。于呈列期间内，吾等并无、目前亦无任何因与未合并实体或人士的安排而产生的任何承诺或义务，包括或有负债，而该等安排对吾等的财务状况、财务状况、收入或开支、经营业绩、流动资金、现金需求或资本资源具有或可能产生重大的当前或未来影响。截至2022年11月30日、2022年和2021年的年度我们的现金流摘要如下(以千为单位)：截至2022年11月30日的年度经营活动中使用的现金$(159,807)$(84,365)投资活动提供的现金27,198(108,251)融资活动提供的现金117,192现金等价物和限制性现金净减少$(15,417)$(38,734)经营活动中使用的现金净额为1.598亿美元，其中包括我们的净亏损1.804亿美元和净资产增加1,900万美元被3960万美元的非现金调整所抵消。净资产的增加主要是由于我们加大了对计划和确认收入的努力，导致递延收入减少2,660万美元，经营租赁负债减少490万美元，预付费用和其他资产增加110万美元，这主要是由于预付临床和合同制造成本和软件许可成本的增加，但被主要与合同研究、实验室用品和年度奖励补偿应计费用和其他负债增加的750万美元以及与根据吉利德协议收到的付款有关的应收账款减少600万美元所抵消。非现金调整主要包括基于股票的补偿费用2810万美元、经营租赁使用权资产摊销550万美元以及折旧和摊销费用530万美元。一百一十五
截至2021年11月30日的年度，经营活动中使用的现金净额为8440万美元，其中包括净资产减少910万美元和非现金调整2370万美元，但被我们1.172亿美元的净亏损所抵消。净资产减少的主要原因是递延收入增加1,430万美元，主要与根据赛诺菲协议和吉利德协议收到的收益有关，应计支出和其他负债增加620万美元，主要原因是奖励薪酬增加带来的应计补偿增加，以及由于我们的主要候选药物临床开发的增长而应计合同研究和实验室用品增加，以及因《CARE法案》收集NOL结转索赔而应收所得税减少360万美元。净资产的减少被与吉利德研究里程碑有关的应收账款增加600万美元、预付费用和其他资产增加540万美元所抵消，这主要是由于预付临床成本的增加以及由于支付经营租赁而减少的510万美元的经营租赁负债。非现金调整主要包括1580万美元的股票薪酬支出、330万美元的经营租赁使用权资产摊销以及280万美元的折旧和摊销费用。投资活动于截至2022年11月30日止年度提供的现金净额为2,720万美元，其中包括2.788亿美元的有价证券到期日，被2.394亿美元的有价证券购买及1,220万美元的物业及设备购买所抵销。截至2021年11月30日的年度，用于投资活动的现金净额为1.083亿美元，其中包括购买投资3.485亿美元以及购买财产和设备570万美元，但投资到期金额2.389亿美元和投资出售金额700万美元相抵。融资活动在截至2022年11月30日的一年中，融资活动提供的现金净额为1.172亿美元，主要包括发行RDO中的预融资认股权证的净收益9480万美元和2022年6月ATM发行时发行普通股的收益净额1940万美元。在截至2021年11月30日的一年中，融资活动提供的现金净额为1.539亿美元，主要包括2021年3月发行普通股的收益。关于细分市场的信息我们目前在一个单一的业务细分市场运营。请参阅本年度报告表格10-K第II部分第8项所载财务报表中的其他信息。第7A项。关于市场风险的定量和定性披露作为S-K法规第10项所定义的“较小的报告公司”，我们不需要提供这些信息。116
项目8.财务报表和财务报表补充数据索引独立注册会计师事务所财务报表(PCAOB ID 238)118合并资产负债表120合并经营报表121合并全面损失表122合并股东权益表123合并现金流量表124合并财务报表附注125 117
独立注册会计师事务所向Nurix治疗公司董事会和股东提交的报告对财务报表的意见我们审计了随附的Nurix治疗公司及其子公司(“本公司”)截至2022年11月30日和2021年的综合资产负债表，以及截至该日止年度的相关综合经营报表、全面损失表、股东权益表和现金流量表，包括相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2022年11月30日和2021年11月30日的财务状况，以及截至该日止年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。意见基础这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的综合财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。我们按照PCAOB的标准对这些合并财务报表进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。如综合财务报表附注1所述事项重点所述，本公司将需要大量额外资金以支持其持续经营及推行其长期业务计划。管理层在这方面的计划载于附注1.关键审计事项下文所述的关键审计事项是指与当期综合财务报表审计有关的事项，并已传达或要求传达至审计委员会，且(I)涉及对综合财务报表有重大影响的账目或披露，及(Ii)涉及我们特别具挑战性、主观性或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。收入确认-内部全职员工(FTE)的估计成本如综合财务报表附注3所述，截至2022年11月30日的年度，公司的综合收入为3860万美元，来自公司的合作协议。在合同期限内，管理层使用基于成本的输入法，根据公司完成合同规定的履约义务时发生的实际成本占总估计成本的百分比来确认收入。成本主要包括与协作协议相关的内部FTE和第三方合同成本。为完成公司的履约义务而对估计成本进行修订的累积影响记录在确定变化和金额可以合理估计的期间。预计总成本主要由估计FTE的数量驱动，这需要管理层做出重大判断。一百一十八
我们决定执行与收入确认-内部全职员工的估计成本相关的程序是一项重要审计事项的主要考虑因素是(I)由于管理层在确定估计时做出重大判断，在执行与内部全职员工的估计成本相关的程序时存在高度的审计师判断力和主观性，以及(Ii)在评估与估计全职员工的数量相关的重大假设方面的重大审计工作。处理这一问题涉及执行程序和评估审计证据，以形成我们对合并财务报表的总体意见。这些程序除其他外，包括评估和测试管理层确定内部全职员工估计成本的程序，其中包括评估与估计全职员工数量有关的重大假设的合理性，方法是：(1)将管理层的内部全职员工估计成本与实际的内部全职员工成本进行比较；(2)测试管理层在估计中使用的数据的完整性和准确性；(3)评估管理层及时确定内部全职员工估计成本变化的情况；(4)评估估计和假设是否与审计其他领域获得的证据一致。/s/普华永道会计师事务所加利福尼亚州圣何塞2023年2月9日我们自2014年以来一直担任公司的审计师。119
NURIX治疗公司综合资产负债表(以千计，不包括股份和每股金额)2021年11月30日资产流动资产：现金和现金等价物64,474美元80,506可交易证券，流动244,667 215,214应收账款-6,000应收所得税-204预付费用和其他流动资产9,308 9,194流动资产318,449 311,118有价证券，非流动63,879 137,189经营租赁使用权资产12,345 14,005财产和设备，净17,163 11,340受限现金901 286其他资产4,022,759美元476,771美元应计费用和其他流动负债22,428,549租赁负债流动5,530 3,847递延收入，流动37,633 41,212流动负债总额70,655 66,258经营租赁负债总额，扣除流动部分6,434 9,189递延收入，扣除流动部分35,974 59,022负债总额113,063 134,469项承诺和或有事项(注6)股东权益：优先股，面值0.001美元--截至2022年和2021年11月30日核准的1,000万股；截至2022年和2021年11月30日的已发行和已发行股票为0股--普通股面值0.001美元--截至11月30日、2022年和2021年的已发行和已发行股票500,000,000股；截至2022年和2021年11月30日的已发行和已发行股票47,172,299股和44,664,371股；截至2022年和2021年11月30日的已发行和已发行股票分别为47，45额外实收资本709,220 563,757累计其他全面亏损(4,319)(608)累计亏损(401,252)(220,892)股东权益303,696 342,302总股东权益303,696 342,302总负债和股东权益416,759美元476,771美元附注是这些综合财务报表的组成部分。120
NURIX治疗公司截至2022年11月30日的年度合作收入$38,627$29,750运营费用：研发184,497 116,434一般和行政37,997 31,202总运营费用222,494 147,636运营亏损(183,867)(117,886)利息和其他收入，所得税前净亏损3,507 823(180,360)(117,063)所得税拨备-131净亏损$(180,360)$(117,194)每股净亏损，基本和稀释后每股净亏损$(3.71)$(2.73)加权平均流通股数量基本及摊薄48,607,990 42,895,383附注是该等综合财务报表不可分割的一部分。一百二十一
NURIX治疗公司综合全面亏损表(以千为单位)截至2022年11月30日的年度净亏损净亏损$(180,360)$(117,194)其他综合亏损税后净额：可供出售证券的未实现亏损(3,711)(695)全面亏损总额$(184,071)$(117,889)附注是这些综合财务报表不可分割的一部分。一百二十二
NURIX治疗公司截至2020年11月30日的合并股东权益报表(以千为单位，不包括股份金额)余额38,864,872$39$393,841$87$(103,698)$290,269发行与股权发行有关的普通股，扣除发售成本$643 5,175,000 5 150,152--150,157行使股票期权522,006 1 1,665--1,666回购未归属的提前行使的股票期权(971)-归属早期行使的股票期权--239--239根据员工购股计划发行103,464-2,060--2,060股票补偿--15,800--15,800可供出售的有价证券的未实现亏损--(695)(695)净亏损-(117,194)(117,194)截至11月30日的余额，2021年44,664,371 45 563,757(608)(220,892)342,302发行预融资权证，扣除发行成本234美元--94,759--94,759美元“按市场”融资发行普通股，扣除发行成本672 2,000,000美元2 19,326--19,328行使股票期权325,596-1,078--1,078限制性股票单位的归属46,028-早期行使的股票期权的归属--145--145根据员工购股计划发行136,304-1,955--1,955股票补偿--28,200--28,200可供出售的有价证券的未实现亏损--(3,711)-(3,711))净亏损-(180,360)(180,360)截至11月30日的余额，2022年47,172,299$47$709,220$(4,319)$(401,252)$303,696普通股额外实收资本累计其他全面收益(亏损)累计亏损股东权益总额附注是这些综合财务报表的组成部分。123
NURIX治疗公司综合现金流量表(千)经营活动现金流量净亏损$(180,360)$(117,194)调整，以调节净亏损与经营活动中使用的现金净额：折旧和摊销5,349 2,790股票补偿28,131 15,800有价证券溢价净摊销426 1,706处置财产和设备损失9 128摊销经营租赁使用权资产5,459 3,292其他201--经营资产和负债变化：应收账款6,000(6,000)应收所得税-3,642预付费用和其他资产(1,094)(5,442)应付账款85 1,589递延收入(26,627)14,250经营租赁负债(4,871)(5,144)应计费用和其他负债7,485 6,218经营活动中使用的现金净额(159,807)(84,365)投资活动现金流量购买有价证券(239,366)(348,497)有价证券销售-6,994到期日有价证券购买278,808 238,913购买财产和设备(12,244)(5,661)投资活动提供(用于)净现金27,198(108,251)预筹资权证融资活动所得现金流量，扣除发行成本94,759-通过股权融资发行普通股的收益，扣除行使股票期权的收益19,400 150,157净额1,078 1,666根据员工股票购买计划发行的收益1,955 2,060回购未授予的早期行使的股票期权--(1)融资活动提供的现金净额117,192 153,882期初现金、现金等价物和限制性现金净减少(15,417)(38,734)80,792 119,526现金，期末现金等价物和限制性现金$65,375$80,792现金流量信息的补充披露：为所得税支付的现金$-$481非现金投资和融资活动的补充披露：包括在应付账款和应计费用和其他负债中的财产和设备的增加$1,373$2,505与内部使用软件开发相关的资本化股票薪酬$69$-授予早期行使的股票期权$145$239与股权融资相关的递延发行成本$72美元-截至2022年11月30日的年度现金调节，现金等价物和限制性现金：现金和现金等价物$64,474$80,506受限现金901 286现金、现金等价物和受限现金$65,375$80,792附注是这些综合财务报表不可分割的一部分。124
NURIX治疗公司合并财务报表说明1.Business Nurix治疗公司(本公司)于2009年8月27日在特拉华州注册成立，总部位于加利福尼亚州旧金山。该公司是一家临床阶段的生物制药公司，专注于基于调节细胞蛋白质水平的小分子和细胞疗法的发现、开发和商业化，作为治疗癌症和其他具有挑战性的疾病的新方法。利用该公司在E3连接酶方面的专业知识以及其专有的DNA编码库，该公司建立了DELigase，这是一个集成的发现平台，用于识别和推进针对E3连接酶的新型候选药物。E3连接酶是一种广泛的酶，可以调节细胞内的蛋白质。该公司的药物发现方法是利用或抑制泛素-蛋白酶体系统中E3连接酶的自然功能，选择性地降低或提高细胞蛋白质水平。该公司全资拥有的临床阶段产品线包括B细胞信号蛋白布鲁顿酪氨酸激酶的目标蛋白降解物，以及Casitas B细胞性淋巴瘤原癌基因B的抑制剂，这是一种E3连接酶，调节包括T细胞和NK细胞在内的多种免疫细胞的激活。根据与赛诺菲公司(Sanofi)和吉利德科学公司(Gilead)的合作协议，该公司的合作药物发现流水线包括10个项目，其中该公司保留在美国对最多4种候选药物进行共同开发和共同商业化的选择权。自2020年7月23日首次公开招股以来，本公司关于首次公开招股普通股的S-1表格(第333-239651号文件)的登记声明生效。此次IPO于2020年7月28日完成，当时公司以每股19.00美元的价格向公众发行了11,000,000股普通股。此外，承销商于2020年7月31日行使了购买155万股公司普通股的选择权，这笔交易于2020年8月4日完成。在扣除1,670万美元的承销折扣和佣金以及360万美元的费用后，此次IPO的净收益为2.181亿美元。在2021年3月的后续发行中，该公司完成了后续发行，发行了5,175,000股普通股(包括承销商行使其购买额外675,000股普通股的选择权)，在扣除960万美元的承销折扣和佣金以及60万美元的费用后，向公众公布的价格为每股31.00美元，净收益为1.502亿美元。根据2021年8月的股权分配协议，公司向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交了S-3表格的搁置登记声明，并于2023年2月进行了修订。这份搁置登记声明包括一份基本招股说明书，允许公司随时以一次或多次发售招股说明书中所述的单位或任何证券组合的方式发售和出售最多4.5亿美元的公司登记普通股、优先股、债务证券、认股权证、认购权和/或招股说明书中所述的任何证券组合。此外，于2021年8月，本公司与Piper Sandler&Co.(Piper Sandler)订立股权分配协议，根据该协议，本公司可不时透过Piper Sandler提供及出售根据一项或多项“市场”产品在货架登记声明下登记的最多1.5亿美元普通股。于股权分派协议有效期内，本公司并无被要求于任何时间出售任何股份。本公司同意向Piper Sandler支付根据股权分配协议出售的任何股份销售总价的3%的佣金。202年6月，本公司根据股权分配协议，在扣除发售佣金和本公司支付的费用后，以每股普通股10.0001美元的价格发行和出售了2,000,000股普通股，净收益约1,930万美元。截至2022年11月30日，根据股权分配协议，该公司还有1.3亿美元的普通股可供出售。自2022年7月登记直接发售以来，本公司与若干买家分别订立证券购买协议，发行及出售预筹资权证，以按每份预筹资权证13.939美元的价格购买登记直接发售合共6,814,920股本公司普通股。扣除20万美元的发售费用后，RDO的净收益约为9480万美元。有关RDO发行的预付资金认股权证的更多资料，请参阅附注7。125
流动资金和管理计划随附的综合财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业。截至2022年11月30日，公司拥有现金、现金等价物和短期有价证券3.091亿美元，营运资本2.478亿美元，累计亏损4.013亿美元。该公司的业务历来通过发行普通股、可赎回的可转换优先股以及根据该公司的合作和许可协议收到的预融资认股权证和收益来筹集资金。自成立以来，该公司普遍出现了重大亏损和运营净现金流为负的情况。该公司预计其现有现金、现金等价物和有价证券不足以通过商业化为其临床试验的完成提供资金，并将需要大量额外资金来支持其持续运营和执行其长期业务计划。该公司预计会出现更多亏损，直到它能够为目前正在开发的候选药物带来可观的销售。管理层相信，其现金、现金等价物和短期有价证券足以在这些合并财务报表发布之日起至少12个月内继续经营活动。未来的资本需求将取决于许多因素，包括研发支出的时机和程度，以及根据与赛诺菲和吉利德的合作协议或未来合作协议(如果有的话)可能获得的付款。不能保证在本公司需要额外融资的情况下，该等融资将按本公司可接受的条款提供。如果没有额外的资本可用，未能从运营中产生足够的现金流、筹集额外的资本和减少可自由支配的支出，可能会对公司实现预期业务目标的能力产生重大不利影响。2.重要会计政策摘要列报基础和合并原则公司的综合财务报表是根据美国公认会计原则(U.S.GAAP)编制的，其中包括公司及其全资子公司的账目，其中包括2022年7月合法解散的DeCART治疗公司。所有公司间余额和交易均已在合并中冲销。上一年的某些金额已重新分类，以便与本年度的现金流量列报保持一致。重新分类不影响经营、投资或融资活动的总现金流。使用估计按照美国公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响财务报表日期的资产和负债额以及或有资产和负债的披露，以及报告期内收入和支出的报告金额。管理层不断评估其估计数，包括与长期资产的使用寿命、股票薪酬的计量、研究和开发活动的应计项目、所得税和收入确认有关的估计数。本公司根据过往经验及其他在当时情况下属合理的相关假设作出估计。实际结果可能与这些估计大相径庭。有关收入确认相关估计的更多信息，请参阅附注3。可能使公司面临集中信用风险的金融工具包括现金、现金等价物和有价证券。该公司的有价证券包括由评级较高的公司实体、美国联邦政府或州和地方政府发行的债务证券。公司对任何单个法人实体的风险敞口都受到政策的限制。存款有时可能会超过联邦保险的限额。该公司将现金等价物投资于评级较高的货币市场基金。在本报告所述期间，公司的现金、现金等价物或有价证券存款没有出现任何损失。126
其他风险和不确定因素公司面临着与其他临床阶段生物制药公司类似的大量风险，包括但不限于公司认为可能对其未来财务状况或经营结果产生重大不利影响的下列任何领域的变化：与成功发现和开发其候选药物有关的风险、筹集额外资本的能力、竞争对手开发新技术创新的风险、以及延迟或无法从公司的第三方合同制造商那里获得公司候选药物所需的药品物质和成品，包括由于当前冠状病毒(CoronaVirus，新冠肺炎)大流行的影响。保护知识产权、基于知识产权的诉讼或针对公司的诉讼或索赔，以及公司获得上市批准的任何公司候选产品的监管许可和市场接受度。此外，由于当前的新冠肺炎疫情以及金融市场日益波动和不确定性，本公司受到风险和不确定因素的影响。新冠肺炎大流行，包括与新变种传播有关的病例死灰复燃，继续影响全球经济活动，并构成公司或其员工、承包商、供应商和其他合作伙伴可能被无限期阻止开展业务活动的风险，包括由于政府当局可能要求或强制关闭的风险。新冠肺炎疫情以及日益增加的金融市场波动性和不确定性对公司业务的影响程度将取决于高度不确定且目前无法预测的未来事态发展。按照公认的会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响财务报表和附注中报告的数额。新冠肺炎疫情以及金融市场日益加剧的波动性和不确定性可能在多大程度上直接或间接影响公司的财务报表是高度不确定的，可能会发生变化。管理层考虑了新冠肺炎疫情对其估计和假设的潜在影响，截至2022年11月30日及截至2022年11月30日的年度的综合财务报表没有受到实质性影响；然而，实际结果可能与这些估计不同，未来管理层的估计可能会发生变化。该公司依靠单一来源的制造商和供应商供应其候选药物。这些制造商或供应商的中断将对公司的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。公司将其业务作为一个可报告的运营部门进行经营和管理。运营部门被定义为企业的组成部分，首席运营决策者(CODM)在决定如何分配资源和评估业绩时，定期对单独的财务信息进行评估。公司的首席执行官是首席执行官，他在全公司的基础上审查合并的财务信息，以分配资源和评估财务业绩。现金和现金等价物购买时，公司将所有到期日在三个月或以下的高流动性可销售证券视为现金等价物。现金等价物由货币市场基金组成，按公允价值列报。限制性现金截至2022年11月30日和2021年11月30日，公司分别有90万美元和30万美元的限制性现金记录为非流动资产。截至2022年11月30日，限制性现金包括10万美元作为商业信用卡账户的抵押品，以及80万美元作为经营租赁所需的信用证。截至2021年11月30日，限制性现金包括10万美元作为商业信用卡账户的抵押品，以及20万美元作为经营租赁所需信用证的抵押品。这些余额包括在随附的合并现金流量表中的现金、现金等价物和限制性现金余额。金融工具的公允价值本公司的金融工具的账面价值，包括本公司综合财务报表所载的现金等价物、应付账款和应计负债，因金融工具的性质而接近其公允价值。有关公司有价证券的公允价值的更多信息，请参阅附注5。127
有价证券包括货币市场基金、美国国债、公司债券、美国政府机构证券、公司商业票据、外国政府证券和市政债券。该公司的有价证券被归类为可供出售，按估计公允价值列账，并以现金等价物、短期有价证券或长期有价证券报告。管理层在取得有价证券时确定有价证券的适当分类，并在每个合并资产负债表日评估这种分类的适当性。合同到期日超过12个月的有价证券被视为长期有价证券。该公司定期审查其有价证券的估计公允价值是否低于摊销成本。在确定是否存在信用损失时，考虑的因素包括证券发行人的信誉、处于未实现亏损状态的有价证券的数量、未实现损失的严重程度和持续时间，以及公司是否更有可能被要求在摊销成本基础收回之前出售有价证券。有价证券的销售成本是根据具体的识别方法确定的。在未实现亏损被确定为与信贷相关的情况下，或者当公司打算出售或很可能不需要在收回其摊余成本基础之前出售证券时，证券的公允价值和摊余成本之间的差额被确认为利息和其他收入，净额计入综合经营报表，并在综合资产负债表中计入信贷损失准备。在公允价值下降与信贷无关的情况下，差额在累计其他综合收益(亏损)中作为股东权益的一个单独组成部分报告。财产和设备财产和设备按累计折旧和摊销后的成本列报。重大改进被资本化，而维护和维修则在发生时支付费用。折旧是在资产的估计使用年限内使用直线方法计算的。实验室设备、计算机设备、家具和固定装置以及软件的使用寿命一般为三年。承租人的改善工程按租赁期或改善工程的估计使用年限中较短的一项折旧。当资产被报废或处置时，成本连同相关的累计折旧将从公司的账目中扣除，由此产生的收益或亏损将反映在公司的综合经营报表中。租赁本公司决定一项安排在开始时是否包含租赁。租赁使用权(ROU)资产、当前租赁负债和长期租赁负债在租赁开始日按租赁开始日租期内未来最低租赁付款的现值确认。净收益资产还包括在租赁开始日或之前产生的任何初始直接成本和支付的任何租赁付款，减去收到的租赁奖励。由于本公司的租约一般不提供隐含利率，因此本公司采用基于开始日期所得资料的递增借款利率来厘定租赁负债。增量借款利率、ROU资产和租赁负债在租赁修改时重新评估。本公司根据本公司在类似期限内以抵押方式借款所须支付的利率厘定其递增借款利率，该数额相当于类似经济环境下的租赁付款。租赁条款可包括在公司合理确定将行使选择权时延长或终止租约的选择权。经营性租赁的租赁费用在租赁期内以直线法确认。本公司并无任何融资租赁。公司选择应用主题842中描述的每一种实际权宜之计，允许公司(I)不重新评估任何到期或现有合同是否为或包含租赁、租赁分类和初始直接成本的先前结论，(Ii)合并所有基础资产组的租赁和非租赁组成部分，以及(Iii)不确认短期租赁的ROU资产或租赁负债。短期租赁是指在开始之日租期为12个月或以下的租赁，不包括购买承租人合理确定将行使的标的资产的选择权。内部使用软件开发成本公司将应用程序开发阶段发生的与为内部使用开发的软件相关的合格成本资本化，并在估计的三年使用寿命内摊销。当项目基本完成并准备好投入预期用途时，就开始摊销这类费用。资本化的软件开发成本被归类为资产和设备，在合并资产负债表上为净额。公司发生的与开发的规划和实施后阶段相关的费用。128
长期资产当事件或环境变化显示某项资产的账面金额可能无法完全收回时，便会检讨长期资产，例如物业及设备的减值情况。如果情况需要对长期资产或资产组进行可能的减值测试，本公司首先将该资产或资产组预期产生的未贴现现金流与其账面价值进行比较。如果长期资产或资产组的账面价值不能按未贴现现金流法收回，则在账面价值超过其公允价值的范围内确认减值。公允价值按各种估值方法厘定，包括折现现金流量模型、报价市值及第三方独立评估(视乎需要而定)。截至2022年11月30日及2021年11月30日止年度并无该等减值亏损。递延发售成本公司将与公司正在进行的股权融资(包括首次公开募股)直接相关的某些法律、会计和其他第三方费用在其他资产中资本化，直到此类融资完成为止。股权融资完成后，这些成本作为发行所产生的额外实收资本的减少计入股东权益。如果计划中的股权融资被放弃、终止或重大延迟，递延发行成本将立即冲销至运营费用。截至2022年11月30日和2021年11月30日，合并资产负债表上的其他资产包括50万美元的递延发行成本。收入确认当其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时，公司确认收入，其金额反映了公司预期用这些商品或服务换取的对价。为了确认来自与客户的合同的收入，公司执行以下五个步骤：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配到合同中的履约义务；以及(V)当公司履行履约义务时确认收入。在合同开始时，公司评估每份合同中承诺的货物或服务，无论每一项承诺的货物或服务是不同的，并确定哪些是履行义务。然后，公司将在履行履行义务时分配给相应履行义务的交易价格的金额确认为收入。公司签订合作协议，根据协议，公司可以获得预付款、里程碑付款、特许权使用费和其他费用。这些安排下的承诺可能包括研究许可证、研究服务，包括为某些替代目标选择运动研究服务，在研究期间分享信息的义务，以及联盟管理人员和联合研究委员会、联合专利委员会和联合指导委员会的参与。公司在协议范围内对这些承诺进行评估，以确定履行义务。研究和协作许可：如果确定许可有别于协议中确定的其他承诺，当许可转让给客户且客户能够使用许可并从中受益时，公司确认分配给许可的预付款的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，公司利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，则确定衡量比例业绩的适当方法，以便确认来自不可退还的预付款的收入。本公司在每个报告期内评估比例绩效指标，并在必要时调整绩效指标和相关收入确认。里程碑付款：在包括研究、开发或监管里程碑付款的每项安排开始时，公司评估里程碑是否被认为有可能实现，并估计交易价格中将包括的金额。该公司使用最可能的金额方法进行研究、开发和监管里程碑付款。在最可能金额法下，实体在一系列可能的对价金额中考虑单一的最可能金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑金额将包括在交易价格中。129
基于销售的里程碑和特许权使用费：对于包括基于销售水平的里程碑或特许权使用费付款的安排，如果许可证被视为与基于销售的里程碑或特许权使用费相关的主要项目，则公司在实现基于销售的里程碑的期间和发生与特许权使用费相关的销售期间确认收入。到目前为止，该公司尚未确认其合作安排产生的任何基于销售的里程碑或特许权使用费收入。客户选项：客户选项，例如允许被许可方延长许可证或研究期限、选择其他研究目标或选择研究、开发和商业化许可化合物的选项，在合同开始时进行评估，以确定这些选项是否向客户提供实质性权利(即，免费或折扣提供的可选商品或服务)。如果客户选择权代表一项实质性权利，则该实质性权利在安排开始时被视为一项单独的履行义务。本公司以独立售价为基础，将成交价分配给物权。当标的货品或服务(I)与合约中的原始货品或服务相似及(Ii)根据原始合约条款提供时，作为估计重大权利的独立售价的实际替代方法，本公司将预期从客户收取的代价总额分配至预期向客户提供的全部货品或服务。分配给任何物质权利的金额在相关未来商品或服务转让时或在期权到期时确认为收入。递延收入是一项合同负债，是指本公司收到的因一项或多项收入确认标准未获确认的相关收入。递延收入的当期部分是指自合并资产负债表之日起一年内应根据基本履约债务的估计履约期确认的金额。递延收入的非当期部分是指在一年后至履约债务履约期结束时应确认的数额。所有收入均来自截至2022年11月30日和2021年11月30日的年度内位于美国的客户。研究和开发费用公司将所有已发生的研究和开发费用作为费用支出。研发成本包括但不限于工资和人事费用、实验室用品、临床前研究成本、临床试验成本、化合物制造成本、咨询成本和分配的管理费用，包括租金、设备、折旧和水电费。该公司记录了由第三方服务提供商进行的研究和开发活动的估计成本的应计费用，其中包括临床前研究和临床试验以及合同制造活动。该公司根据提供但尚未开具发票的服务的估计金额记录研究和开发活动的估计成本，并将这些成本计入合并资产负债表中的应计费用和其他流动负债。本公司估计通过与内部人员和外部服务提供商就服务的进度或完成阶段以及为此类服务支付的商定费用进行讨论而完成的工作量。本公司在确定每个报告期的应计余额时作出重大判断和估计。随着实际成本的了解，本公司调整了其应计估计数。该公司的应计费用在一定程度上取决于从临床研究机构和其他第三方服务提供商收到及时和准确的报告。该公司将向服务提供商预付的款项记录为预付资产，在履行合同服务时计入费用。基于股票的补偿公司使用基于公允价值的方法对基于股票的补偿进行会计，这要求确认与所有基于股票的支付有关的补偿费用，包括股票期权、限制性股票单位(RSU)和根据公司的员工股票购买计划(ESPP)的购买权。该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计在授予日根据ESPP授予的股票期权和购买权的公允价值，该模型受到公司普通股公允价值的影响，以及关于一些高度复杂和主观变量的假设的变化。该模型要求管理层做出一系列假设，包括预期波动率、预期期限、无风险利率和预期股息收益率。在首次公开募股之前，公司普通股的公允价值是由公司董事会在管理层和一家独立第三方估值公司的协助下根据重大判断和几个因素确定的，这些因素包括公司运营的重要发展、可赎回可转换优先股的销售以及普通股缺乏流动性。首次公开招股后，公司根据ESPP确定股票期权、RSU和购买权的公允价值，使用授予日公司普通股的市场收盘价。130
对于仅有服务条件的股票支付，公司使用直线法将补偿成本分配到必需的服务期内的报告期，该服务期通常是归属期间。非雇员股票奖励的股票薪酬开支亦按授予日期的公允价值与非雇员须提供服务以换取奖励期间的估计公允价值计算。对于有业绩条件的股票支付，公司评估在每个报告日期达到业绩条件的可能性。当认为有可能达到履行条件时，本公司开始使用加速归属法确认补偿成本。本公司对发生的没收行为进行核算。所得税公司按资产负债法核算所得税。根据这一方法，递延税项资产和负债是根据资产和负债的财务报表和税基之间的差额，使用预期差额将影响应纳税所得额的年度的现行税率来确定的。在管理层的估计中，当递延税项资产很可能无法收回时，就会建立估值准备。不确定税务状况所产生的财务报表影响，若根据该状况的技术价值，经审核后更有可能持续存在，则予以确认。该公司的政策是将与所得税有关的罚款和利息支出作为所得税拨备的一个组成部分。综合亏损综合亏损是指当期净亏损和其他综合收益(亏损)。其他全面收益(亏损)反映了某些损益，这些损益作为股东权益(亏损)的组成部分记录，并未反映在合并经营报表中。该公司的其他综合收益(亏损)包括可供出售的有价证券的未实现收益和亏损的变化。每股净亏损每股基本净亏损的计算方法是将净亏损除以期间已发行普通股(包括无投票权普通股和预先出资的认股权证)的加权平均股数，不考虑所有其他普通股等价物。就计算每股净亏损而言，可行使预筹资认股权证的普通股股份被视为已发行股份，因为该等股份可能以较少代价或无代价发行，完全归属，并可在原发行日期后行使。摊薄净亏损的计算方法是将净亏损除以当期已发行普通股和潜在摊薄证券的加权平均数。就每股摊薄净亏损计算而言，购买普通股的期权、早期行使但须归属的期权、RSU及根据ESPP预期将购买的股份被视为潜在摊薄证券。每股摊薄净亏损与每股基本净亏损相同，因为考虑到每个呈列期间的净亏损，潜在摊薄证券的影响是反摊薄的。最近于2019年12月通过了会计公告，财务会计准则委员会(FASB)发布了会计准则更新(ASU)第2019-12号，所得税(专题740)-简化所得税会计(ASU 2019-12)，旨在简化所得税的会计，并消除专题740中与期间内税收分配方法、中期所得税计算方法以及外部基准差异的递延纳税负债确认有关的某些例外情况。ASU 2019-12还要求以收入为基础的税额在主题740下作为以收入为基础的税收入账，任何增加的金额都作为在所发生期间完全确认的非基于收入的税收入账。本公司自2021年12月1日起采用ASU 2019-12，采用修改后的追溯法，并在当期营业费用内确认了一项非基于收入的无形税项。这项采用对公司的综合财务报表没有其他影响。3.合作协议吉利德2019年6月，公司与吉利德签订了一项全球战略合作协议(经随后修订的吉利德协议)，以利用公司的DELigase平台发现、开发和商业化针对癌症和其他具有挑战性的疾病患者的靶向蛋白质降解药物流水线，以确定利用E3连接酶诱导五种特定药物靶标降解的新型药物。本公司于2019年8月及2022年9月分别订立《吉列德协议》第一修正案及《第二修正案》，以澄清《吉列德协议》的若干措辞。这些修订对收入确认没有影响。131
根据《吉利德协议》，吉利德有权向合作产生的最多5个靶点的候选药物发放许可证，并负责合作产生的候选药物的临床开发和商业化。该公司保留在利润分享结构下在美国共同开发和共同推广最多两种候选药物的选择权，条件是该公司每种许可产品只能行使一次这种选择权，且吉利德保留否决该公司对其选择的任何一种候选药物的选择权。合作不包括公司保留所有权利的公司目前的内部蛋白质降解计划，也不包括公司未来的内部计划，前提是公司有突出的未来计划被排除在合作范围之外。随着时间的推移，吉利德可能会选择用其他药物目标取代最初的药物目标。对于受合作约束的药物靶标，该公司有义务使用商业上合理的努力，根据各方同意的、在逐个靶标的基础上建立的研究计划开展研究计划。根据《吉列德协议》，该公司主要负责根据研究计划开展临床前研究活动(包括靶标验证、药物发现、鉴定或合成)。每一方都将承担自己的研究活动费用。除非本公司行使其共同开发和共同推广的选择权，否则吉利德将负责任何开发、商业化和制造活动。对于公司行使选择权共同开发和共同推广的那些项目，公司和吉利德将平均分摊美国的开发成本以及美国的损益，公司将有资格从美国以外的净销售额和减少的里程碑付款中获得特许权使用费。在签署吉利德协议时，吉利德向公司预付了4500万美元，外加300万美元的额外费用。此外，自签署《吉列德协议》至2022年11月30日，该公司已收到3450万美元的研究里程碑付款和额外付款。截至2022年11月30日，该公司有资格获得总计约23亿美元的额外付款，包括在实现特定开发里程碑时最高6.675亿美元，在实现特定销售里程碑时最高15亿美元，以及与目标许可、预订和选择以及研究期限延长相关的某些额外费用，最高可达1.368亿美元。此外，公司有资格从针对可选合作目标的任何商业产品的年净销售额中获得从个位数的中位数到较低的百分之十的分级特许权使用费，但受一定的减幅限制，不包括公司行使共同开发和共同推广选择权的任何产品在美国的销售，公司和吉利德平分利润和亏损。根据某些情况下较早到期的情况，《吉列德协议》以逐个许可产品和国家/地区的许可产品为基础到期，以下列较晚的时间为准：(1)具有涵盖适用国家/地区适用许可产品的有效权利要求的最后一个专利到期之时，(2)适用许可产品在适用国家/地区的任何监管排他性到期之时，或(3)《吉列德协议》所涵盖的适用许可产品在适用国家/地区首次商业销售十年后，但在美国的任何利润分享许可产品的期限将在公司行使共同开发和共同推广该许可产品的选择权时协商的适用利润分享协议中规定的适用利润分享期限届满或终止时到期。如果Gilead没有行使许可候选药物的选择权，则Gilead协议将在最后到期选择期结束时终止。该公司在《吉列德协议》中确定了以下承诺：(1)研究许可证，(2)研究服务，包括为某些替代目标选择竞选研究服务，以及(3)在研究期限内分享信息并参加联合研究委员会和联合指导委员会的义务。本公司认为，由于本公司将提供的研究服务的专业性，研究许可证不能区分开来，因此，这一承诺与研究服务和参与联合研究委员会合并为一项单一的履行义务。本公司的结论是，在吉利德协议开始时，吉利德为每个合作目标获得独家开发、制造和商业化许可、延长五年研究期限以及为某些替代目标提供选拔活动研究服务的选项不代表实质性权利，也不被视为业绩义务，因为它们不包含显著的递增折扣。本公司的结论是，吉利德的目标保留权不是一项履约义务，因为它不需要本公司采取任何具体行动，而是一项排他性权利和吉利德协议中其他履约义务的属性，例如研究许可证。132
为了确定交易价格，该公司评估了合同期间收到的所有付款。某些里程碑和额外费用被视为可变对价，截至2022年11月30日，基于最可能金额法的交易价格不包括这些费用。在每个报告期内，当不确定事件得到解决或发生其他情况变化时，公司将重新评估交易价格。该公司确定，吉列德协议开始时的交易价格包括4500万美元的预付款和300万美元的额外费用。在实现研究里程碑和与目标预订有关的费用后，在交易价格中增加了3,450万美元的可变对价，并将累积影响记为交易价格增加期间的收入。交易价格使用基于成本的输入法，在估计的五年合同期内确认为协作收入。合同期限被确定为为期五年的初始研究期限，这代表了确定的交付成果的估计完成时间。此外，本公司考虑到Gilead在最初五年研究期内完成研究服务之前终止Gilead协议的影响，并确定这样做会给Gilead带来重大经济成本，因此，没有调整合同期限。使用成本为基础的输入法，公司认为这种方法最真实地描述了将其履约义务转移到吉利德的情况，公司根据公司完成合同规定的履约义务时发生的实际成本占总估计成本的百分比确认收入。成本主要包括与吉列德协议有关的内部全职员工(FTE)和第三方合同成本。为完成公司的履约义务而对估计成本进行修订的累积影响记录在确定变化和金额可以合理估计的期间。预计总成本主要由估计FTE的数量驱动，这需要管理层做出重大判断。截至2022年11月30日止年度，本公司确认与吉列德协议相关的协作收入为2,370万美元，其中1,840万美元计入截至2021年11月30日的递延收入，400万美元与前几期履行的绩效义务相关。截至2021年11月30日止年度，公司确认与吉列德协议相关的协作收入为1,660万美元，其中1,110万美元计入截至2020年11月30日的递延收入，310万美元与前几期履行的绩效义务相关。截至2022年11月30日，与吉列德协议相关的递延收入为2740万美元，其中1820万美元为当期收入。截至2021年11月30日，与吉利德协议相关的递延收入为4110万美元，其中1990万美元为当期收入。此外，截至2021年11月30日，600万美元包括在应收账款中，这是与2021年11月确认的研究里程碑相关的账单收入。赛诺菲于2019年12月与赛诺菲的子公司Genzyme Corporation达成战略合作，于2020年1月生效(随后扩大和修订了赛诺菲协议)，利用公司的DELigase平台识别旨在诱导三种特定初始药物靶标降解的小分子，为多个治疗领域的具有挑战性的疾病患者发现、开发和商业化靶向蛋白质降解药物流水线。2021年1月，作为现有合作协议的一部分，赛诺菲向该公司支付了2200万美元，以行使其将合作协议中的目标数量从三个扩大到总共五个的选择权。2021年1月，本公司和赛诺菲签订了赛诺菲协议第一修正案，修改了所有目标的研究条款(赛诺菲第一修正案)。随着时间的推移，在受到某些限制的情况下，赛诺菲可能会选择用其他保留的靶标取代药物靶标。2021年12月，本公司与赛诺菲签订了赛诺菲协议第二修正案，以延长某些目标的替换截止日期。2022年7月，本公司签订了赛诺菲协议第三修正案，以进一步延长某些目标的替代截止日期。替换截止日期的延长对收入确认没有影响。同样在2022年7月，赛诺菲选择取代某些药物目标，这一替代将这些目标的研究期限延长了一年至5.25年，并增加了总体预测成本，这对收入确认产生了无形的影响。2022年8月，公司签订了赛诺菲协议第四修正案，修改了针对某一目标的研究计划，对收入确认没有影响。根据赛诺菲协议，赛诺菲拥有独家权利，负责合作产生的候选药物的临床开发、商业化和生产，同时该公司保留共同开发、共同推广和共同商业化最多两个目标的选择权，其中一个必须从执行赛诺菲协议时指定的目标列表中选择，其中一个必须从赛诺菲未来确定的目标中选择。该公司行使共同开发、共同推广和共同商业化特定目标的选择权，取决于它是否有能力在给定的时间框架内证明它有足够的现金资源和人员将该产品商业化。合作不包括公司目前保留所有权利的内部蛋白质降解计划，也不包括未来的内部计划，前提是公司将未来的杰出计划排除在合作范围之外。一百三十三
对于受合作约束的药物靶标，公司主要负责根据各方同意并在逐个靶标基础上建立的适用研究计划开展临床前研究活动(包括靶标验证、药物发现、鉴定或合成)。该公司有义务使用商业上合理的努力来确定相关的目标结合剂和嵌合体靶向分子，以确定开发候选对象。除某些例外情况外，每一方在进行此类研究时将自行承担费用。赛诺菲将负责任何开发和商业化活动，除非该公司行使其共同开发和共同推广的选择权。对于公司行使选择权共同开发、共同推广和共同商业化的项目，公司将承担美国开发成本的一部分，各方将平分美国的利润和损失，公司将有资格获得美国除外的特许权使用费。美国的净销售额和此类可选产品的里程碑式付款减少。在签署赛诺菲协议时，赛诺菲向该公司预付了5500万美元。随后，在2021年1月，赛诺菲向该公司额外支付了2200万美元，以行使其选择权，将目标数量扩大到合作中包括的初始目标之外。此外，自签署赛诺菲协议至2022年11月30日，该公司已收到300万美元的研究里程碑付款。截至2022年11月30日，该公司有资格获得最高约25亿美元的总付款，包括在实现特定开发里程碑时支付最高4.96亿美元，在实现特定监管里程碑时支付最高6.25亿美元，在实现某些销售里程碑时最高支付13亿美元，以及与目标许可和预订相关的某些额外费用，最高可达1.265亿美元。此外，公司有资格获得合作可能产生的任何商业产品年净销售额的中位数-个位数到较低的十分之一不等的分级特许权使用费，但有一定的减幅，不包括公司行使共同开发和共同推广选择权的任何产品在美国的销售，双方平分利润和损失。受某些情况下较早到期的限制，赛诺菲协议在以下两种情况中以许可产品或利润分享许可产品为基础和以国家/地区为基准到期：(I)具有涵盖适用国家/地区适用许可产品的有效权利要求的最后到期专利，(Ii)适用许可产品在适用国家/地区的任何监管排他性到期之日，或(Iii)在赛诺菲协议涵盖的适用国家/地区首次商业销售适用许可产品十年后。该公司在赛诺菲协议中确定了以下承诺：(1)研究许可证，(2)研究服务，(3)在研究期间共享信息的义务，以及(4)联盟经理参与联合研究委员会和联合专利委员会。本公司认为，由于本公司将提供的研究服务的专业性，研究许可证不能区分开来，因此，这一承诺与研究服务合并为一项单一的履行义务。该公司还认定，赛诺菲增加两个额外目标的独家权利构成了一项实质性权利，因为这代表着赛诺菲在没有签订赛诺菲协议的情况下不会获得的显著递增折扣。延长许可期限的选项并不代表材料权利，因为它不包含显著的递增折扣。为了确定交易价格，该公司评估了合同期间收到的所有付款。里程碑和额外费用被视为可变对价，截至2022年11月30日，根据最可能金额法，这些费用不包括在交易价格中。在每个报告期内，当不确定事件得到解决或发生其他情况变化时，公司将重新评估交易价格。在赛诺菲协议开始时，该公司确定交易价格包括5500万美元的预付款。为了说明与这两个额外目标相关的实质性权利，该公司没有直接确定期权的独立售价，而是采用了实际的替代方案，通过确定其预期就两个额外目标为总共五个目标提供的研究活动预计将获得的对价来分配交易价格。由于新增的两个目标的研究活动与最初三个目标的研究活动相似，因此可以采用实用的替代方案。因此，为了应用实际替代方案来估计材料权利的独立售价，预期对价7,700万美元用于收入确认分配，即为三个初始药物目标预先支付的5,500万美元，以及与额外两个目标相关的额外对价2,200万美元，作为应用实际替代方案的一部分，赛诺菲随后对这两个目标行使了扩大合作的选择权。随后，在实现研究里程碑时，交易价格增加了400万美元的可变对价，其中包括截至2022年11月30日的三个月增加的100万美元，累计影响记录为交易价格增加期间的收入。对于某些目标，收入是使用基于成本的投入方法确认的，研究期限为4.25年，这是赛诺菲第一修正案在2021年1月商定的修订后的研究期限，对于某些其他目标，5.25年是由于2022年7月的目标替换而修订的研究期限。一百三十四
本公司将第一项赛诺菲修正案视为与赛诺菲现有合同的一部分，因为合同修改后将提供的剩余货物和服务与已经提供的货物和服务没有区别，因此构成在合同修改之日部分履行的单一履约义务的一部分。合同修改对合同成交价格没有影响。经修订的研究期对公司在完全履行履约义务方面取得的进展的影响被确认为在累积追赶的基础上对合同修改之日的收入进行的调整。使用基于成本的输入法，公司认为这种方法最真实地描述了将其履约义务转移给赛诺菲的情况，公司根据公司完成合同规定的履约义务时发生的实际成本占总估计成本的百分比来确认收入。成本主要包括与赛诺菲协议相关的内部FTE和第三方合同成本。为完成公司的履约义务而对估计成本进行修订的累积影响记录在确定变化和金额可以合理估计的期间。预计总成本主要由估计FTE的数量驱动，这需要管理层做出重大判断。在截至2022年11月30日的一年中，公司确认与赛诺菲协议相关的协作收入为1500万美元，其中1400万美元计入截至2021年11月30日的递延收入，60万美元与前几个时期履行的业绩义务相关。在截至2021年11月30日的一年中，公司确认与赛诺菲协议相关的协作收入为1320万美元，其中1300万美元计入截至2020年11月30日的递延收入，10万美元与前几个时期履行的绩效义务相关。截至2022年11月30日，与赛诺菲协议相关的递延收入为4620万美元，其中1940万美元为当期收入，其中包括100万美元的合同资产，即与2022年11月确认的研究里程碑相关的未开单金额。截至2021年11月30日，与赛诺菲协议相关的递延收入为5920万美元，其中2130万美元为当期收入。2022年11月30日实验室设备$26,385$18,321租赁改进3,825 3,083计算机设备786 538家具和固定装置452 437软件4,688 3,349正在开发中的软件697 491总财产和设备，毛额36,833 26,219少：累计折旧和摊销(19,670)(14,879)截至2022年11月30日和2021年11月30日的年度，总财产和设备净额17,163美元11,340美元折旧和摊销费用分别为530万美元和280万美元其中包括与资本化的内部使用软件相关的摊销费用分别为120万美元和80万美元。所有长期资产都保留在美国。应计费用和其他流动负债应计费用和其他流动负债包括以下内容(以千为单位)：应计补偿$13,164$8,854应计合同研究和实验室用品6,426 4,158应计专业服务1,250 803应计税款85 75其他1,503 659应计费用和其他流动负债总额22,428$14,549 135
5.公允价值计量根据美国公认会计原则下关于公允价值计量和披露的权威指引，本公司采用优先考虑用于计量公允价值的估值技术的层次结构，披露和确认其资产和负债的公允价值。该架构根据相同资产或负债在活跃市场的未经调整报价给予估值最高优先权(第1级计量)，给予基于对估值有重大影响的不可观察输入的估值最低优先权(第3级计量)。该指引确立了公允价值体系的三个层次如下：第一级--反映活跃市场中公司有能力获得的相同资产或负债的未经调整的报价的投入；第二级--除第一级中的报价以外的直接或间接可观察到的资产或负债的投入，包括被认为不活跃的市场的投入；以及第三级--不可观察的投入。按公允价值计量的资产和负债按对公允价值计量重要的最低投入水平进行整体分类。本公司对某一特定投入对整个公允价值计量的重要性的评估要求管理层作出判断，并考虑该资产或负债的具体因素。下表列出了该公司的投资，包括现金等价物和可供出售的有价证券，这些投资按公允价值经常性计量，截至2022年11月30日和2021年11月30日(单位：千)：2022年水平摊销成本未实现收益估计公允价值货币市场基金水平1$59,452$-$-59,452美国国库证券水平1 75,322-(1,120)74,202公司债务证券水平2 81,026-(1,279)79,747美国政府机构证券水平2 8,998-(135)8,863公司商业票据水平2 74,896-74,896外国政府证券水平2 7,051-(92)6,959长期有价证券：美国国库证券水平1 5,779-(98)5,681公司债务证券级别2 3,492-(217)3,275美国政府机构证券级别2 56,301 1(1,379)54,923合计$372,317$1$(4,320)$367,998包括现金和现金等价物$59,452$-$-59,452美元包括在有价证券中，流动$247,293$-$(2,626)$244,667包括在有价证券中，非流动$65,572$1$(1,694)$63,879 136
11月30日，2021年水平摊销成本未实现收益估计公允价值货币市场基金水平1$73,438$-$-$73,438美国国库证券水平1 20,608-(9)20,599公司债务证券水平2 46,599 1(54)46,546美国政府机构证券水平2 16,4961(14)16,483公司商业票据水平2 121,495--121,495市政证券水平2 10,082 9-10,091长期有价证券：美国国库证券水平1 39,932-(85)39,847证券级别2 74,334-(365)73,969美国政府机构证券级别2 16,236-(67)16,169市政证券级别2 7,229-(25)7,204合计$426,449$11$(619)$425,841包括现金和现金等价物$73,438$-$-$73,438目前215,280美元11美元(77)美元215,214美元计入有价证券，非流动美元137,731美元-(542)美元137,189美元截至2022年和2021年11月30日，与公司有价证券相关的应计应收利息分别为110万美元和90万美元，并计入综合资产负债表的预付费用和其他流动资产。本公司持有的长期有价证券一般在资产负债表日起两年内到期。该公司将其货币市场基金和美国国债归类为公允价值等级中的1级资产，这些基金和美国国债的估值是基于活跃市场的报价，而不进行估值调整。该公司将其公司债务证券、美国政府机构证券、公司商业票据、外国政府证券和市政证券中的有价证券归类为公允价值等级中的2级资产。这些有价证券的公允价值是通过考虑从第三方定价服务获得的估值来估计的。定价服务使用行业标准估值模型，包括基于收入和基于市场的方法，对于这些模型，所有重要的投入都可以直接或间接地观察到，以估计公允价值。这些信息包括相同或类似证券的报告交易和经纪/交易商报价、发行人信用利差、基准证券、基于历史数据的提前还款/违约预测以及其他可观察到的信息。在截至2022年11月30日至2021年11月30日的年度内，估值水平之间没有金融工具转移。截至2022年11月30日和2021年11月30日，可供出售证券的未实现亏损与信贷无关，公司不打算出售处于未实现亏损状态的证券，也不会被要求在其摊销成本基础(可能是到期)收回之前出售这些证券。截至2022年、11月30日和2021年，公司的有价证券均未计入信用损失准备金。截至2022年11月30日及2021年11月30日止年度，本公司并无确认任何与有价证券相关的减值亏损。6.承诺及或有法律程序本公司可能不时在正常业务过程中涉及法律程序。当未来可能发生支出并且该等支出可以合理估计时，本公司应就该等事项应计负债。要确定概率和估计金额，需要做出重大判断。与此类诉讼相关的法律费用和其他成本在发生时计入费用。截至2022年11月30日，本公司未参与任何重大法律程序。一百三十七
赔偿在正常业务过程中，该公司经常在与合作伙伴、供应商和供应商等的安排中包括标准赔偿条款。根据这些规定，公司可能有义务赔偿因其服务、违反陈述或契诺、侵犯知识产权或向这些各方提出的其他索赔而遭受或发生的损失或索赔。这些规定可能会限制提出赔偿要求的时间。由于先前赔偿要求的历史有限，以及每项特定协议所涉及的独特事实和情况，不可能确定这些赔偿义务项下的最高潜在数额。本公司并无因该等弥偿而产生任何重大成本，亦未在该等综合财务报表中应计任何与该等责任有关的负债，因管理层认为该等负债属非实质性。此外，本公司已与董事及若干高级职员及雇员订立弥偿协议，要求本公司(其中包括)就他们作为董事、高级职员或雇员的身份或服务而可能产生的若干责任作出弥偿。根据该等协议，并无要求本公司提供赔偿，因此，本公司并不知悉任何可能对本公司综合财务报表产生重大影响的索偿。根据这些赔偿协议，公司未来可能需要支付的最高潜在金额在协议中没有具体说明。然而，公司目前拥有董事和高级管理人员保险，以减少其风险敞口，并可能使公司能够收回未来支付的任何金额的一部分。经营租赁根据几项租赁协议，该公司在加利福尼亚州旧金山的同一栋大楼内租赁了总计约57902平方英尺的办公和实验室设施。这些租赁协议的条款将于2025年4月30日到期。本公司有权将该等租约再续期两年，但由于不能合理确定本公司会否行使该选择权，该等租约并未计入计算使用权资产及租赁负债的租赁期内。本公司须支付基本租金加上承租人在租赁协议中所界定的按比例分摊的营运费用。2021年7月，本公司签订租赁协议，租赁位于加利福尼亚州旧金山的另一栋大楼内约19,320平方英尺的办公空间。租约于2021年12月1日开始，除非提前终止，否则将于2024年6月30日到期。本公司须支付基本租金加上承租人在租赁协议中所界定的按比例分摊的营运费用。租赁的房舍须支付与房东拥有的装修有关的额外可变租金，这些租金在租赁开始时无法评估。在截至2022年11月30日和2021年11月30日止年度，为换取这些额外的可变租赁付款的租赁义务而确认的使用权资产分别为120万美元和30万美元。2022年3月，本公司签订了一项租赁协议，租赁德克萨斯州伍德兰兹约46,434平方英尺的办公空间，用于研发实验室和相关用途。该公司于2022年8月1日获得进入该房产的使用权，开始建设业主拥有的改善设施，预计租赁将于2023财年开始，届时相关资产可供使用，并将于2035年3月1日到期，除非提前终止。本公司有权续期两次，每次五年，但不能合理地确定本公司是否会行使这一选择权。从2023年3月1日开始，公司根据租约应支付的最低租金约为每月205,000美元，这一金额将比租约期限每年增加3%；但在2023年3月1日至2024年2月29日期间，公司根据租约应支付的最低租金约为每月154,000美元。公司还将负责支付租赁协议中规定的承租人按比例分摊的运营费用。截至2022年11月30日和2021年11月30日的年度，不包括公用事业、维护和房地产税的额外租金费用的运营租赁费用分别为590万美元和380万美元。短期租赁费用并不是列报的所有期间的主要费用。截至2022年11月30日，加权平均剩余租赁年限为2.2年，加权平均贴现率为2.98%。一百三十八
与租赁有关的其他信息如下(以千计)：截至2022年11月30日的年度2021年11月30日租赁负债计量中支付的现金：经营租赁现金流$6,578$4,026非现金投资和融资活动的补充披露：以租赁债务交换确认的使用权资产$5,068$2,371根据公司租赁协议，截至2022年11月30日的未贴现的未来不可注销租赁付款如下(以千计)：经营租赁2023年$6,980 2024 7,422 2025 4,330 2026 2,670 2027 2,750 2028至2035年22,556未贴现租赁付款总额46,708减去：预计利息(430)减去：与德克萨斯州伍德兰兹的租赁有关的未贴现租赁付款总额(34,314)经营租赁负债总额11,964美元，流动经营租赁负债5,530美元，扣除当前部分6,434经营租赁负债总额11,964 7美元普通股公司的重新注册证书授权公司发行最多500,000,000股普通股，每股面值0.001美元，截至2022年和2021年11月30日。普通股持有者有权在公司董事会宣布分红时获得红利，但优先股持有者享有优先权利。普通股每股持有者有权享有一票投票权。截至2022年11月30日，尚未宣布分红。2022年7月，该公司发行了预融资权证，以每股预资资权证13.939美元的价格购买RDO中公司普通股的总计6814,920股。预筹资权证可立即行使，行权价为0.001美元，并可在发行日期后的任何时间行使。如果预先出资认股权证持有人及其关联公司在行使权证后立即实益拥有超过9.99%的已发行普通股，则该权证持有人不得行使该认股权证。预融资权证的持有人可向本公司发出至少61天的事先通知，增加或减少这一百分比，但不得超过19.99%。截至2022年11月30日，所有预融资权证仍可供行使。预融资认股权证在公司综合资产负债表中被归类为永久股本的组成部分，因为它们是独立的金融工具，可以立即行使，不体现公司回购自己股份的义务，并允许持有人在行使时获得固定数量的普通股。所有与预筹资权证相关的股份已计入用于计算普通股股东应占每股净亏损的普通股加权平均股数，因为该等股份可能以较少代价或无代价发行，完全归属，并可在预资资权证最初发行日期后行使。一百三十九
截至2022年11月30日和2021年11月30日，按折算原则为未来发行保留的普通股包括：11月30日，2022年2021年购买已发行和已发行普通股的期权8,256,957 5,878,552股可供未来股票期权授予的股票834,291，2,562,570股根据员工购股计划可供发行的限制性股票单位1,325,523,015,184股已发行和未发行的784,824，20,000份预资权证和未发行的6,814,920股-为未来发行保留的普通股总数18,016,515 9,476,306 8 8。基于股票的薪酬股权激励计划公司2020年的股权激励计划(2020计划)是公司2012年股权激励计划(连同2020年计划和股票计划)的后续计划，规定授予股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位(RSU)、对公司员工、董事、顾问、独立承包商和顾问的绩效奖励和股票红利奖励。根据股票计划，公司一般只在基于服务的归属条件下授予基于股票的奖励。授予的期权通常在四年内根据各种不同的归属条款授予，自授予之日起十年到期。授予员工激励性股票期权的，如果授予时拥有的股票占所有类别股票总投票权的10%以上，行使价格不得低于授予日每股公允价值的110%，奖励自授予之日起五年届满。对于所有其他股票期权，每股行权价不得低于授予日每股公允价值的100%。发行的RSU通常在两到四年的时间内根据各种不同的归属条款进行归属。2020年计划于2020年7月22日生效后，本公司停止发放2012年计划的赠款。然而，2012年计划继续管理根据该计划授予的未决裁决的条款和条件。根据2012年计划授予的奖励的普通股股票，如因没收或其他方式不再受此类奖励的限制，将可根据2020年计划进行发行。截至2022年11月30日，根据2020年计划，为未来发行预留了834,291股普通股。140
股票计划下的股票期权活动如下：截至2021年11月30日的未偿还期权数量加权平均行权价格加权平均合同寿命(以年为单位)截至11月30日的总内在价值(1)(以千为单位)余额$19.42 8.67$65,692已授予期权3,239,906 18.03已行使期权(325,596)3.31截至11月30日已行使的期权(535,905)20.11已归属并预计将于11月30日归属的期权余额19.47 8.44$13,2102022(2)8,279,203$19.43 8.44$13,322截至2022年11月30日可行使的期权3,629,383$16.14 7.65$12,473_在截至2022年11月30日和2021年11月30日的年度内，行使的股票期权的内在价值总额分别为450万美元和1590万美元。(2)本公司于首次公开招股日期前授出的若干购股权于授出日期可予行使，如股东自愿或非自愿终止雇用，本公司可回购未归属股份。此类行使在合并资产负债表中作为负债记录，并重新分类为权益作为期权归属。截至2022年11月30日，共有22,246股普通股须由本公司按(I)该等股份于回购当日的公平价值或(Ii)该等股份的原始行使价中较低者进行回购。截至2022年11月30日的相应行使价值20万美元被记录为基于股票的补偿负债。在截至2022年11月30日、2022年和2021年11月30日的年度内授予的期权的公允价值是根据布莱克-斯科尔斯期权定价模型在授予日使用以下假设估计的：2022年11月30日2021年预期期限(年)5.50-6.07 5.50-6.12预期波动率70%-74%70%-79%无风险利率1.31%-4.22%0.52%-1.24%股息率0%0%预期期限代表基于股票的付款预计将保持未偿还的加权平均期间。股票期权的预期期限假设是使用“普通”期权的简化方法确定的。预期股价波动假设是通过研究行业同行的历史波动来确定的，因为该公司的普通股没有足够的交易历史。无风险利率假设是基于美国国债工具。预期股息假设是基于公司的历史和对股息支付的预期。预期股息收益率为0%，因为公司尚未支付股息，也不预期支付普通股股息。于截至2022年及2021年11月30日止年度内，已授出购股权之加权平均授出日期公平值分别为每股11.80美元及21.15美元。一百四十一
股份计划下的限制性股票单位公平值活动如下：截至2021年11月30日止年度内，授予的受限股票单位数目加权平均授出日公平值余额858,582 19.11个RSU(46,028)20.40个RSU(47,730)23.62截至2022年11月30日、2022年784,824美元及2021年11月30日止年度，授予的RSU的加权平均授出日公允价值分别为每股19.11美元及27.42美元，归属的RSU的总公允价值分别为0.9万美元及零。员工购股计划根据公司2020年员工购股计划(ESPP)，符合条件的员工有权以折扣价购买普通股，并累计扣除工资。根据ESPP购买的普通股股票的购买价将为(I)适用发售期间的第一个交易日或(Ii)适用发售期间每个购买期的最后一个交易日的公司普通股公平市值的85%，以较小者为准。在截至2022年11月30日的年度内，公司根据股东特别提款权计划发行了136,304股股票，加权平均价为每股14.34美元。截至2022年11月30日，根据ESPP预留了1,325,523股普通股供发行。在截至2022年11月30日和2021年11月30日的年度内授予的ESPP的公允价值是根据以下假设在授予日使用Black-Scholes期权定价模型估计的：11月30日，2022年2021年预期期限(年)0.5预期波动率70%-101%60%-75%无风险利率0.67%-3.12%0.05%-0.06%股息率0%0%股票补偿与股票计划和公司合并经营报表中包含的ESPP相关的股票补偿支出如下(以千为单位)：截至2022年11月30日的年度研究和开发$16,808$8,079一般和行政管理$11,323 7,721在截至11月30日的年度内基于股票的补偿总额$28,131$15,800，2022年和2021年，与内部使用软件开发相关的资本化股票薪酬分别为69,000美元和零。截至2022年11月30日，与尚未确认的基于股票的奖励相关的总补偿成本为7930万美元，预计将在加权平均剩余归属期间约2.73年内按直线摊销。一百四十二
9.固定缴款计划公司根据修订后的《1986年国内收入法》(401(K)计划)第401(K)节发起了一项固定缴款储蓄计划，该计划规定公司可以酌情为其员工提供401(K)计划的可自由支配的匹配或可自由支配的年度供款。公司几乎所有员工都有资格参加401(K)计划。员工可以将其年薪的一定比例缴纳到该计划中，但受法定限制。在截至2022年11月30日和2021年11月30日的年度内，公司为401(K)计划做出了贡献，并记录了90万美元和70万美元的贡献支出。10.所得税在截至2022年11月30日的一年中，公司没有记录任何当前的所得税优惠或拨备，而在截至2021年11月30日的一年中，公司记录的当前所得税拨备为10万美元，这主要是由于联邦所得税退税抵消了州税。公司自成立以来产生了净营业亏损(NOL)，并因其递延税项资产变现的不确定性而建立了估值拨备。所得税拨备前亏损包括以下组成部分(以千为单位)：2022年11月30日国内$(180,360)$(117,063)$(180,360)$(117,063)所得税拨备包括以下内容(以千为单位)：2022年11月30日2021年11月30日当前：联邦$-$(203)州-334所得税拨备总额$-131实际税率与联邦法定税率不同如下：11月30日，2022年2021年联邦法定所得税税率21.0%21.0%州所得税税率5.9 5.0研发税收抵免3.5 4.5股票薪酬(2.0)(1.2)估值免税额变化(28.4)(29.3)其他-(0.1)总计-%(0.1)%143
递延税项资产及负债递延所得税反映亏损及贷记结转的净税项影响，以及用于财务报告的资产及负债账面值与用于所得税用途的金额之间的暂时性差异。联邦和州所得税的递延税项资产的重要组成部分如下(以千计)：截至11月30日的年度，2022年2021年递延税项资产：净营业亏损结转83,775美元41,081研发税额抵免27,096 17,502递延收入19,950 21,874基于股票的补偿3,846 1,054应计费用和其他负债3,797 1,896经营租赁负债3,199 3,436递延税项总资产141,663 86,843估值准备(138,362)(83,517)递延税项资产总额3,301 3,326递延税项负债总额(3,301)(3,326)递延税项净资产$-$-递延税项资产的变现取决于未来的应税收入，金额，如有而具体时间也不确定。由于未来从NOL结转和其他递延税项资产中实现税收优惠的不确定性，公司已建立估值准备金，以抵消截至2022年11月30日和2021年的递延税项资产。在截至2022年11月30日的年度内，估值拨备增加5,480万美元，主要是由于研发(R&D)信贷和NOL结转的递延税项资产增加所致。在截至2021年11月30日的年度内，估值拨备增加3,610万美元，主要是由于递延收入、研发信贷和NOL结转的递延税项资产增加所致。截至2022年11月30日，该公司拥有NOL结转，可用于减少联邦和州所得税用途的未来应纳税所得额，分别为2.763亿美元和2.996亿美元。为2017年12月31日之前的纳税年度生成的联邦NOL结转可以结转20年，并于2029年开始到期。联邦NOL在2017年12月31日之后的纳税年度结转2.729亿美元，可以无限期结转。国家NOL结转将于2029年开始到期。截至2022年11月30日，该公司的联邦和州研究信贷结转金额分别为2210万美元和1520万美元。如果不使用，联邦信贷结转将于2032年开始到期，州信贷将无限期结转。1986年修订的《国内税法》(IRC)第382节规定，如果大股东的所有权利益在三年期间的某些累积变化超过50个百分点，则对NOL和税收抵免结转的使用进行限制。本公司已经确定了两项所有权变更，这两项变更引发了根据第382条对变更前NOL的限制。在IRC提供的结转期内，公司变更前的大部分NOL仍可用，但须视可得的应税收入而定。作为所有权变更的结果，公司已确定约40万美元的NOL将到期而未使用，因此，这些NOL不反映在公司的递延税项资产余额中。144
未确认的税收优惠该公司在财务报表中记录了与不确定的税收状况有关的负债。该公司的政策是将与所得税有关的罚款和利息支出作为所得税拨备的组成部分。截至2022年11月30日，该公司有1030万美元的未确认税收优惠，所有这些都被全额估值津贴所抵消。未确认的税收优惠余额中不包含任何税收优惠，如果确认会影响实际税率。截至2022年11月30日，没有应计利息和罚款。截至2022年11月30日和2021年11月30日的年度的未确认所得税优惠的期初和期末金额核对如下(以千计)：截至2021年11月30日的年度期初余额$6,331$5,361基于与前期相关的税收状况增加-1基于与本期有关的税收状况增加-(1,313)期末余额$10,261$6,331公司在美国和各州提交所得税申报单。2018年2月，美国国税局(IRS)开始审查该公司截至2016、2017、2018和2019年的纳税年度的美国所得税申报单。在截至2021年11月30日的年度内，所有审查中的税务问题都得到了有效解决。因此，该公司取消了相关的未确认税收优惠准备金，并将其研发信贷结转减少了130万美元。该公司继续维持与考试未涵盖的年份产生的联邦研发抵免相关的未确认税收优惠。此外，加州特许经营税务委员会(FTB)于2019年1月启动了对该公司截至2015、2016、2017和2018纳税年度的加州纳税申报单的审查。在截至2021年11月30日的一年中，FTB发布了与收入来源和研发抵免相关的拟议审计评估。本公司不同意FTB的评估，并打算对评估提出质疑。根据计量分析，本公司并未记录与FTB采购地位相关的未确认税项优惠。该公司所有年份都维持与其加州研发抵免相关的未确认的税收优惠。自使用任何NOL之日起，本公司的所有纳税年度将分别开放给联邦和州当局审查三年和四年。2020年3月，为应对新冠肺炎大流行，颁布了《冠状病毒援助、救济和经济安全法》(CARE法案)。CARE法案除其他外，允许将2018、2019和2020纳税年度发生的NOL追溯到之前五个纳税年度的每一年，以退还之前缴纳的所得税。2020财年的税收优惠主要是由于《关爱法案》允许将NOL结转到以前的纳税年度。在2020财年，该公司向截至2018年11月30日和2019年11月30日的财年产生的NOL提出了1,960万美元的退款索赔。这些退款申请在截至2021年11月30日的一年中得到了国会税务联合委员会的批准。截至2021年11月30日，本公司已收到全额退款申请。2022年8月，美国《降低通胀法案》(以下简称《法案》)颁布成为法律。该法案包括各种税收条款，包括对股票回购征收消费税，扩大清洁能源激励措施的税收抵免，以及企业替代最低税，该税通常适用于调整后财务报表收入超过10亿美元的美国公司。该公司预计该法案不会对其财务报表产生实质性影响。2017年12月，《减税和就业法案》(TCJA)签署成为法律，对修订后的《1986年国税法》(IRC)进行了重大改革。TCJA包含的某些条款于2022年1月1日生效，其中包括一项影响IRC第174条的条款，该条款规定，在2022年1月1日或之后的纳税年度，纳税人必须资本化和摊销研究和实验(R&E)费用，而不是扣除。第174节规定的研发费用对于在美国境内进行的研究必须在5年内摊销，对于在美国境外进行的研究必须在15年内摊销。第174节的规定不适用于截至2022年11月30日的财务报表。该公司正在密切关注这些规定，并正在分析未来几年对其所得税和财务状况的潜在影响。145
11.每股净亏损下表列出了公司普通股股东应占每股基本和稀释后净亏损的计算方法，其中不包括公司必须回购的合法流通股(单位：千股，但股票和每股数据除外)：分子：2022年11月30日止年度分子：净亏损$(180,360)$(117,194)分母：加权平均已发行基本和稀释后每股净亏损(1)48,607,990 42,895,383股净亏损，基本和稀释后$(3.71)$(2.73)(1)用于购买总计6814,920股公司普通股的预融资认股权证所涉及的股票已被计入截至2022年11月30日的一年的加权平均流通股数量，即基本和稀释后的流通股数量。以下可能稀释的证券不包括在本报告所述期间普通股每股摊薄净亏损的计算中，因为它们的影响将是反摊薄的：截至2021年11月30日的年度购买已发行和已发行普通股的期权8,256,957 5,878,552期权提前行使，但必须归属22,246 58,794股限制性股票单位和根据员工购股计划预计将购买的784,824,000股已发行股票123,194 50,882总计9,187,221 6,008,228 12.关联方交易公司首席财务官是多雇主福利协会的受托人，该协会促进公司医疗保健计划的收购和管理。截至2022年11月30日和2021年11月30日的年度，与医疗计划保费相关的费用分别为400万美元和260万美元。截至2022年11月30日和2021年11月30日，与该医疗计划提供商相关的应付账款和应计费用及其他流动负债中记录的金额并不重要。146
第九项会计和财务信息披露的变更和分歧无。第9A项。控制和程序披露控制和程序的评估我们的管理层在总裁、首席执行官(首席执行官)和首席财务官、首席执行官和主要会计和财务官的参与下，评估了截至2022年11月30日我们的披露控制和程序的有效性(根据修订后的1934年证券交易法(交易法)第13a-15(E)和15d-15(E)条规则)。根据他们的评估，首席执行官和首席财务官得出结论，我们的披露控制和程序自2022年11月30日起有效。披露控制和程序是控制和其他程序，旨在确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保积累根据交易所法案提交的报告中要求披露的信息，并将其传达给管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时做出有关要求披露的决定。管理层关于财务报告的内部控制报告我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语在交易法规则13a-15(F)和15d-15(F)中有定义。财务报告的内部控制有其固有的局限性。财务报告的内部控制是一个涉及人的勤奋和合规的过程，容易因人的失误而出现判断失误和故障。对财务报告的内部控制也可以通过串通或不当的管理凌驾来规避。由于这些限制，财务报告的内部控制有可能无法及时防止或发现重大错报。然而，这些固有的限制是财务报告程序的已知特征。因此，有可能在这一过程中设计保障措施，以减少(尽管不是消除)这一风险。在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督下，我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架》(2013)中的框架，对截至2022年11月30日的财务报告内部控制的有效性进行了评估。根据这项评估，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2022年11月30日起有效。补救财务报告内部控制以前的重大弱点重大弱点是指财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法得到及时防止或发现。我们此前在截至2021年11月30日的Form 10-K年度报告第9A项以及2022财年每个中期的Form 10-Q季度报告中指出并披露，我们对财务报告的内部控制存在以下重大弱点：·我们没有设计和保持对与财务报表编制相关的IT系统的某些信息技术(IT)一般控制的有效控制。具体地说，我们没有设计和维护：(A)用户访问控制，以确保适当的职责分工，并充分限制适当人员对财务应用程序、程序和数据的用户和特权访问，以及(B)计划更改管理控制，以确保影响财务IT应用程序和基础会计记录的IT计划和数据更改得到适当识别、测试、授权和实施。这些信息技术缺陷没有导致财务报表的任何错误陈述。·我们没有设计和保持对审查和批准账户对账和手工日记帐分录的有效职责控制。这一重大弱点并未导致财务报表出现任何错报。在截至2022年11月30日的一年中，管理层采取措施，通过成功实施IT一般控制、使IT政策和程序的文档正规化以及确保IT一般控制的持续运行有效性来支持有效的IT依赖控制以及我们保持与帐户调节和手动日记帐分录相关的职责分工的能力，来补救重大弱点。一百四十七
管理层已确定，这些控制措施在足够长的一段时间内设计并有效运行，并得出结论，截至2022年11月30日，重大弱点已得到补救。财务报告内部控制的变化在截至2022年11月30日的季度内，根据交易所法案规则13a-15(D)和15d-15(D)的要求进行的评估，我们对财务报告的内部控制没有发现任何变化，这些变化对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生重大影响。项目9B。其他信息无。项目9C。关于阻止检查的外国司法管辖区的披露不适用。148
第三部分第10项董事、高管与公司治理本项目所要求的信息将在我们提交给美国证券交易委员会的2023年股东年会的最终委托书(委托书)中列出，委托书将在本年度报告涵盖的10-K表格所涵盖的财政年度结束后120天内提交，并通过引用并入本文。我们已经通过了适用于所有员工的商业行为和道德准则，包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或财务总监，或执行类似职能的人员。商业行为和道德准则可在我们的网站www.Nurixtx.com上找到。对适用于任何董事、高管或执行类似职能的人员的商业行为和道德守则的修订和豁免将在上述网站地址披露，并在适用法规要求的范围内，在提交给美国证券交易委员会的最新Form 8-K报告中披露。第十一项高管薪酬本年度报告10-K表所涉会计年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交的委托书中将列明本项所要求的信息，并以引用方式并入本文。第12项：某些受益所有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项本项所要求的信息将在本年度报告10-K表格所涵盖的会计年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会的委托书中列出，并被并入本文中以供参考。第十三项：某些关系及关联交易，以及董事独立性本项目所要求的信息将在本10-K年度报告所涵盖的会计年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会的委托书中阐明，并通过引用并入本文。第十四项主要会计费用和服务本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的会计年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会的委托书中将列明本项目所要求的资料，并以引用的方式并入本文中。149
第四部分第15项证物、财务报表附表下列文件作为本10-K年度报告的一部分提交：(1)财务报表作为本10-K年度报告的一部分提交的财务报表列于本10-K年度报告第II部分第8项下的“财务报表索引”中。(2)财务报表一览表财务报表一览表已在本年报中略去，因为该等财务报表一览表并不适用，或并非指示所要求的，或所要求的资料载于财务报表或有关附注内。(3)展品以下是与本年度报告一起存档的展品清单，表格10-K通过引用并入本文(根据S-K规则第601项编号)：
通过引用合并的证物索引随本文件存档或提供证物编号描述表文件编号证物备案日期3.1重新注册证书10-Q001-39398 3.1 2020年10月14日3.2修订和重新签署章程8-K 001-39398 3.1 2022年12月16日4.1普通股证书格式S-1333-239651 4.1 2020年7月2日4.2由注册人及其某些股东于2020年3月9日修订和重新签署的投资者权利协议S-1 333-239651 4.2 7月2日，注册人证券说明X 4.4预出资认股权证表格8-K 001-39398 4.1 2022年7月8日10.1弥偿协议表格S-1 333-239651经修订的2012年7月2日股权激励计划及奖励协议格式S-1 333-239651 2020年7月2日10.3*2020年股权激励计划及奖励协议格式*注册人与Arthur T.Sands S-1/A 333-A 333-239651于2020年7月20日签订的雇佣协议注册人与Gwenn Hansen S-1/A 333-A 333-239651于2020年7月20日签订及与Gwenn Hansen S-1/A 333-A 333-239651签订于2020年10月20日*雇佣协议于2020年7月15日由注册人与Christine Ring 10-K 001-39398 10.7签订并于2021年2月16日签订*由注册人与汉斯·范·胡特10-K 001-39398于2022年1月28日订立并与Stefani Wolff签订雇佣协议10-Q 001-39398 10月1日2021年10月11日*执行人员离职和控制计划变更，于2022年1月19日修订和重述，及其参与协议的格式10-K001-39398 2022年1月28日10.11租赁协议，日期为2014年3月24日，由ARE-San Francisco No.26，有限责任公司和注册人S-1333-239651 2020年7月2日10.13年6月21日签订的租赁协议-旧金山编号19有限责任公司及注册人10-Q001-39398 2021年10月14日151
10.14 880 Technology Forest Pl，LLC与注册人之间于2022年3月1日签订的租赁协议，日期为2022年4月8日10-Q001-39398 10.15注册人与Gilead Sciences，Inc.于2019年6月10日签订的经修订的†‡协作、期权和许可协议，日期为2019年6月10日。2022年10月17日注册人和吉利德科学公司之间的‡协作、选择和许可协议的第二修正案，日期为2022年9月9日；注册人和吉利德科学公司之间的†‡协作和许可协议，日期为2022年10月19日；注册人和Genzyme Corporation S-1333-239651之间的合作和许可协议，日期为2019年12月19日；注册人和Genzyme Corporation S-1333-239651之间的†协作和许可协议第一修正案，日期为2021年1月6日；注册人和Genzyme Corporation之间的协作和许可协议的第一修正案，日期为2021年2月16日2021年10月20日注册人与Genzyme Corporation之间的合作与许可协议第二修正案，日期为2021年12月16日10-Q001-39398 10.4 2022年10月6日注册人与Genzyme Corporation之间的合作与许可协议第三修正案，日期为2022年7月7日10-Q001-39398,2022年10月6日注册人与Genzyme Corporation之间的†协作与许可协议第四修正案，日期为2022年8月11日注册人与Genzyme Corporation之间的合作与许可协议第四修正案，日期为2022年8月4日的†10-Q001-39398 10月6日股权分配协议注册人和派珀·桑德勒公司之间的协议2021年8月4日注册人的子公司10-K 001-39398 21.1 2022年1月28日独立注册会计师事务所X24.1授权书(请参阅此处的签名页)X31.1根据1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条的规定颁发的首席执行官证书，该证书是根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的。
31.2根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)条和第15d-14(A)条颁发的首席财务和会计干事证书×32.1§根据《美国法典》第18编第1350条颁发的首席执行干事和首席财务和会计干事证书，根据2002年Sarbanes-Oxley法案第906节采用的X101.INS内联XBRL实例文档-实例文档不出现在交互数据文件中，因为它的XBRL标记嵌入在内联XBRL文档X 101中。SCH内联XBRL分类扩展架构文档X 101.CAL内联XBRL分类扩展计算Linkbase文档X 101.DEF内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档X 101.LAB内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档X 101.PRinline BRL分类扩展表示Linkbase文档X 104封面交互数据文件(格式为inline BRL，包含在Exhibit 101中)指董事或行政人员有资格参与的管理或补偿计划或安排。†登记人遗漏了S-K条例第601(B)(10)项允许的部分展品。‡注册人已根据S-K条例第601(A)(5)项遗漏了某些附表。§本合同附件32.1中提供的证明被视为随附于本年度报告的10-K表格，并且不被视为根据《交易法》第18条的目的而被视为已提交，也不受该条规定的责任的约束，也不得被视为通过引用将其纳入根据《交易法》证券法提交的任何文件中。项目16.表格10-K摘要无一百五十三
根据修订后的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的以下签署人代表其签署本报告。NURIX治疗公司日期：2023年2月9日由：Arthur T.Sands，M.D.，Ph.D.首席执行官兼董事授权书首席执行官总裁知道所有人通过本授权书，在下面签名的每个人构成并指定Arthur T.Sands和Hans van Houte，以及他们每人作为他或她真正合法的事实代理人、代理人和代理人，他们各自都有充分的替代权，有权以任何和所有身份在Form 10-K表格中签署本年度报告的任何和所有修正案，并将其存档，连同所有证物和与此相关的其他文件，美国证券交易委员会授予上述代理律师、代理人和代理人完全的权力和授权，以就所有意图和目的以及他可能或可以亲自进行的所有意图和目的，作出和执行与此相关的每一项必要的行为和事情，特此批准和确认所有上述事实上律师、代理人、代理人或他们的替代者或其替代者可以合法地作出或导致作出的一切行为和事情。根据修订后的1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下注册人以登记人的身份在指定日期签署。董事首席财务官(首席财务和会计官)2023年2月9日董事董事长David M.D./朱莉娅·P·格雷戈里董事2023年2月9日爱德华·萨尔茨曼董事2023年2月9日保罗·M·席尔瓦董事
附件4.3股本说明以下股本条款摘要基于我们重述的公司注册证书、我们修订和重述的公司章程以及特拉华州公司法(DGCL)的适用条款。本摘要并不完整，仅限于参考我们重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程，这些已作为证物以Form 10-K形式提交给本年度报告，并以引用的方式并入本文。我们鼓励您阅读我们重述的公司证书和我们修订和重述的章程以及DGCL的适用条款，以获取更多信息。资本化我们的法定股本包括5亿股普通股，每股面值0.001美元，以及1000万股非指定优先股，每股面值0.001美元。普通股股息权根据可能适用于当时已发行的任何优先股的优先股的优先股，我们普通股的持有者有权从合法可用资金中获得股息，前提是我们的董事会酌情决定发放股息，然后只在董事会决定的时间和金额发放股息。我们普通股的投票权持有者有权就提交股东投票的所有事项对持有的每股股票投一票。我们在重述的公司注册证书中没有规定董事选举的累积投票权，这意味着我们普通股的多数股份的持有者能够选举我们的所有董事。我们重述的公司注册证书建立了一个分类的董事会，分为三个级别，交错三年任期。在我们的股东年度会议上，只会选出一个级别的董事，其他级别的董事将在各自三年任期的剩余时间内继续存在。没有优先购买权或类似权利我们的普通股没有优先购买权，也不受转换、赎回或偿债基金条款的约束。在本公司清算、解散或清盘时，可合法分配给股东的资产将按比例分配给我们的普通股和当时未偿还的任何参与优先股的持有人，但前提是优先股的所有未清偿债务和债务以及优先股的优先权利和任何已发行优先股的优先股的优先购买权(如果有)的支付。优先股我们的董事会被授权，在符合特拉华州法律规定的限制的情况下，发行一个或多个系列的优先股，不时确定每个系列要包括的股票数量，并确定每个系列股票的指定、权力、优先和权利及其任何资格、限制或限制，在每种情况下，不需要我们的股东进一步投票或采取行动。我们的董事会还可以增加或减少任何系列优先股的股份数量，但不低于当时已发行的该系列股票的数量，而无需我们的股东进一步投票或采取任何行动。我们的董事会可能会授权发行具有投票权或转换权的优先股，这可能会对我们普通股持有人的投票权或其他权利产生不利影响。优先股的发行虽然为可能的收购和其他公司目的提供了灵活性，但除其他外，可能具有推迟、推迟或防止我们公司控制权变更的效果，并可能对我们普通股的市场价格以及我们普通股持有人的投票权和其他权利产生不利影响。我们目前没有发行任何优先股的计划。
反收购条款DGCL、我们重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程的规定可能会延迟、推迟或阻止另一人获得对我们公司的控制权。这些规定概述如下，可能会起到阻止收购要约的作用。它们的设计，在一定程度上也是为了鼓励那些寻求获得我们控制权的人首先与我们的董事会谈判。我们相信，加强对我们与不友好或主动收购方谈判的潜在能力的保护的好处超过了阻止收购我们的提议的坏处，因为谈判这些提议可能会导致其条款的改善。特拉华州法律我们受管理公司收购的DGCL第203节的规定。一般而言，第203条禁止特拉华州上市公司在该人成为有利害关系的股东之日起三年内与该“有利害关系的股东”进行“业务合并”，除非：·在交易发生之日之前，该公司董事会批准了导致该股东成为有利害关系的股东的业务合并或交易；·有利害关系的股东在交易开始时至少拥有公司已发行有表决权股票的85%，不包括为确定已发行的有表决权股票，但不包括有利害关系的股东拥有的未发行有表决权股票，(1)由董事和高级管理人员拥有的股份，以及(2)雇员股票计划所拥有的股份，在这些股份中，雇员参与者无权秘密决定是否将在投标或交换要约中投标受该计划限制持有的股份；或·在交易日期或之后，企业合并由公司董事会批准，并在年度或特别股东会议上批准，而不是通过书面同意，以至少662/3%的未发行有表决权股票的赞成票批准，而不是由感兴趣的股东拥有。一般说来，企业合并包括合并、资产或股票出售，或其他交易或一系列交易，共同为利益相关的股东带来经济利益。有利害关系的股东是指在确定有利害关系的股东地位之前的三年内，与关联公司和联营公司一起拥有或确实拥有公司已发行有表决权股票的15%或更多的人。我们预计，这一条款的存在将对董事会事先未批准的交易产生反收购效果。我们还预计，第203条还可能阻止可能导致股东持有的普通股股票溢价的尝试。重述的公司注册证书和修订和重述的法律条款我们重述的公司注册证书和我们修订和重述的公司章程包括一些条款，可以阻止敌意收购或推迟或防止我们公司的控制权发生变化，其中包括：·董事会空缺。我们重述的公司注册证书以及修订和重述的章程只授权我们的董事会填补董事会空缺的职位，包括新设立的席位。此外，组成我们董事会的董事人数必须由我们整个董事会以多数票通过的决议才能确定。这些规定防止股东增加我们董事会的规模，然后通过用自己提名的人填补由此产生的空缺来控制我们的董事会。这增加了改变董事会组成的难度，但促进了管理的连续性。·分类公告板。我们重述的公司注册证书以及修订和重述的章程规定，我们的董事会分为三类董事，每类董事的任期错开三年。第三方可能会被阻止提出收购要约或以其他方式试图获得我们的控制权，因为股东更换机密董事会中的大多数董事更加困难和耗时。
·股东行动；股东特别会议。我们重述的公司注册证书规定，我们的股东不得在书面同意下采取行动，而只能在我们的股东年度会议或特别会议上采取行动。因此，控制我们大部分股本的股东在没有按照我们修订和重述的章程召开股东大会的情况下，将无法修订和重述我们的章程或罢免董事。此外，我们重述的公司注册证书及经修订及重述的公司细则规定，股东特别会议只可由本公司全体董事会过半数成员、本公司董事会主席、本公司首席执行官、独立首席执行官董事(定义见本公司经修订及重述的公司细则)或我们的总裁召开，因此禁止股东召开特别会议。这些规定可能会推迟我们的股东强制考虑一项提议的能力，或者推迟控制我们大部分股本的股东采取任何行动的能力，包括罢免董事。·没有累积投票。DGCL规定，除非公司的公司注册证书另有规定，否则股东无权在董事选举中累积投票权。我们重述的公司注册证书以及修订和重述的章程没有规定累积投票。·董事仅因某种原因被免职。我们重述的公司注册证书规定，股东只有在有理由的情况下才能罢免董事，并且只有在至少三分之二的已发行普通股的持有者投赞成票的情况下才能免职。·修改宪章条款。对我们重述的公司注册证书中上述条款的任何修改都需要得到至少三分之二的已发行普通股持有人的批准，除非此类修改获得我们整个董事会三分之二的批准，在这种情况下，股东可以以简单多数通过。·发行未指定的优先股。我们的董事会有权在不需要股东采取进一步行动的情况下，发行最多10,000,000股非指定优先股，包括我们董事会不时指定的权利和优先股，包括投票权。授权但未发行的优先股的存在使我们的董事会更难或阻止试图通过合并、要约收购、委托书竞争或其他方式获得我们的控制权。·论坛的选择。我们重述的公司注册证书规定，在法律允许的最大范围内，特拉华州衡平法院是代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼的独家法院；任何声称违反受托责任的诉讼；任何根据DGCL、我们重述的公司注册证书或我们修订和重述的章程对我们提出索赔的诉讼；任何解释、应用、强制执行或确定我们重述的公司注册证书或修订和重述的章程的有效性的诉讼；或者任何针对我们提出受内部事务原则管辖的索赔的诉讼。我们修订和重述的附例还规定，在法律允许的最大范围内，美利坚合众国的联邦地区法院是解决根据证券法或联邦论坛条款提出的任何诉因的独家论坛。虽然不能保证联邦或州法院会遵循特拉华州最高法院的裁决，该法院裁定此类条款在特拉华州法律下具有表面效力，或确定应在特定案件中执行联邦论坛条款，但联邦论坛条款的适用意味着，我们的股东为执行证券法所产生的任何义务或责任而提起的诉讼必须向联邦法院提起，而不能向州法院提起。排他性法院条款和联邦法院条款均不适用于为执行修订后的1934年《证券交易法》(《交易法》)所产生的任何义务或责任而提起的诉讼。《交易法》第27条规定，联邦政府对为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提出的所有索赔拥有专属联邦管辖权。因此，我们的股东执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任的行动也必须向联邦法院提起。我们的股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法和据此颁布的法规的遵守。任何个人或实体购买或以其他方式获得或持有我们的任何证券的任何权益，应被视为已通知并同意我们的独家论坛条款，包括联邦论坛条款。这些条款可能会限制股东就他们与我们或我们的董事、高管或其他员工的纠纷在司法法院提出索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。
转让代理和登记处我们普通股的转让代理和登记处是美国股票转让信托公司。纳斯达克全球市场上市我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，代码为“NRIX”。
附件23.1独立注册会计师事务所同意书我们同意在表格S-3(第(第333-258448号)和S-8号(第333-240065号、第333-253159号和第333-262406号)与财务报表有关的我们2023年2月9日的报告。
附件31.1根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条对首席执行官的证明i，Arthur T.Sands，证明：1.本人已审阅了Nurix Treeutics，Inc.表格10-K中的本年度报告；2.据我所知，本报告不包含对重大事实的任何不真实陈述，或遗漏陈述所作陈述所必需的重大事实，鉴于这些陈述是在何种情况下作出的，对于本报告所涵盖的期间没有误导性；3.据我所知，本报告所包括的财务报表和其他财务信息在各重要方面都公平地列报了登记人在本报告所述期间的财务状况、经营成果和现金流；4.注册人的其他认证人员和我本人负责为注册人建立和维护披露控制和程序(如《交易法》规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义的)和财务报告的内部控制(如《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)所定义的)，并负责：a.设计此类披露控制和程序，或使此类披露控制和程序在我们的监督下设计，以确保与注册人有关的重要信息，包括其合并子公司，被这些实体中的其他人告知我们，特别是在编写本报告期间；B.设计此类财务报告内部控制，或促使此类财务报告内部控制在我们的监督下设计，以根据公认会计原则对财务报告的可靠性和对外财务报表的编制提供合理保证；c.评估注册人披露控制程序和程序的有效性，并在本报告中提出我们关于截至本报告所涉期间结束时披露控制程序有效性的结论；在本报告中披露注册人对财务报告的内部控制在注册人最近一个会计季度(如果是年度报告，注册人的第四个会计季度)期间发生的任何变化，该变化对注册人的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能对其产生重大影响；5.根据我们对财务报告内部控制的最新评估，注册人的其他核证官和我已向注册人的审计师和注册人董事会的审计委员会(或履行同等职能的人员)披露：a.财务报告内部控制的设计或操作中的所有重大缺陷和重大弱点，有可能对注册人记录、处理、汇总和报告财务信息的能力产生不利影响；以及b.涉及管理层或在注册人的财务报告内部控制中具有重要作用的其他员工的任何欺诈行为，无论是否重大。首席执行官兼董事首席执行官总裁日期：2023年2月9日
附件31.2根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条对首席财务和会计官的证明我，汉斯·范·胡特，证明：1.我已审阅了Nurix Treeutics，Inc.的Form 10-K年度报告；2.据我所知，本报告不包含对重大事实的任何不真实陈述，或遗漏陈述所作陈述所必需的重大事实，鉴于这些陈述是在何种情况下作出的，对于本报告所涵盖的期间没有误导性；3.据我所知，本报告所包括的财务报表和其他财务信息在各重要方面都公平地列报了登记人在本报告所述期间的财务状况、经营成果和现金流；4.注册人的其他认证人员和我本人负责为注册人建立和维护披露控制和程序(如《交易法》规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义的)和财务报告的内部控制(如《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)所定义的)，并负责：a.设计此类披露控制和程序，或使此类披露控制和程序在我们的监督下设计，以确保与注册人有关的重要信息，包括其合并子公司，被这些实体中的其他人告知我们，特别是在编写本报告期间；B.设计此类财务报告内部控制，或促使此类财务报告内部控制在我们的监督下设计，以根据公认会计原则对财务报告的可靠性和对外财务报表的编制提供合理保证；c.评估注册人披露控制程序和程序的有效性，并在本报告中提出我们关于截至本报告所涉期间结束时披露控制程序有效性的结论；在本报告中披露注册人对财务报告的内部控制在注册人最近一个会计季度(如果是年度报告，注册人的第四个会计季度)期间发生的任何变化，该变化对注册人的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能对其产生重大影响；5.根据我们对财务报告内部控制的最新评估，注册人的其他核证官和我已向注册人的审计师和注册人董事会的审计委员会(或履行同等职能的人员)披露：a.财务报告内部控制的设计或操作中的所有重大缺陷和重大弱点，有可能对注册人记录、处理、汇总和报告财务信息的能力产生不利影响；以及b.涉及管理层或在注册人的财务报告内部控制中具有重要作用的其他员工的任何欺诈行为，无论是否重大。汉斯·范·胡特/汉斯·范·胡特首席财务官(首席财务和会计官)日期：2023年2月9日
附件32.1根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条(《美国法典第18编第1350条》)签署的每一位Nurix治疗公司(本公司)高级职员，根据《美国法典》第18篇第1350节，根据《2002年萨班斯-奥克斯利法案》第906节的规定，证明：1.公司提交给美国证券交易委员会的截至2022年11月30日的Form 10-K年度报告(年度报告)，完全符合1934年证券交易法第13(A)或15(D)节的要求，以及2.年度报告中包含的信息在所有重要方面都公平地反映了公司的财务状况和经营结果。首席财务官/汉斯·范豪特首席财务官(首席财务和会计官)日期：2023年2月9日第906条要求的本书面声明的签字原件，或第906条要求的其他文件认证、确认或以其他方式采用本书面声明电子版中打印形式的签名，已提供给公司，并将由公司保留，并应要求提供给证券交易委员会或其工作人员。上述证明是作为10-K表格的证物提交给美国证券交易委员会的，不应视为作为10-K表格的一部分提交。
