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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2022

或

佣金文件编号001-40431

第一天生物制药公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：

(650) 484-0899

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ 不是 ☒

根据2022年6月30日普通股的收盘价，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为#美元。697.9百万美元。

截至2023年3月1日，注册人发行的普通股数量为73,587,094.

以引用方式并入的文件

有关前瞻性陈述的警示说明

这份Form 10-K年度报告包含符合1934年《证券交易法》(经修订)第21E节或《交易法》和《1933年证券法》(经修订)第27A条或《证券法》含义的前瞻性陈述。除历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们未来的运营结果和财务状况、业务战略、市场规模、潜在增长机会、非临床和临床开发活动、我们候选产品的疗效和安全性、我们候选产品的潜在治疗效益和经济价值、我们对公开发行的净收益的使用、我们维持和确认候选产品收到的某些指定的好处的能力、非临床研究和临床试验的时间和结果、与第三方的商业合作、我们确认商业化协议的里程碑和特许权使用费付款的能力、全球业务或宏观经济状况的潜在影响、本新闻稿包含的前瞻性表述包括由于新冠肺炎疫情、通货膨胀和利率上升而导致的前瞻性表述，以及潜在监管指定、批准和商业化候选产品的接收和时间安排，均属前瞻性表述。“相信”、“可能”、“将会”、“可能”、“估计”、“继续”、“预期”、“预测”、“目标”、“打算”、“可能”、“应该”、“项目”、“计划”、“预期”以及表达未来事件或结果不确定性的类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些可识别的词语。

这些前瞻性陈述会受到许多风险、不确定因素和假设的影响，包括第1A项“风险因素”和本年度报告其他部分所述的风险、不确定因素和假设。此外，我们在一个竞争非常激烈、变化迅速的环境中运营，新的风险不时出现。我们的管理层不可能预测所有风险，也不能评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本年度报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。

你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。尽管我们认为前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不能保证前瞻性陈述中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况将会实现或发生。除法律要求外，我们没有义务在本报告发布之日后以任何理由公开更新任何前瞻性陈述，以使这些陈述符合实际结果或我们预期的变化。您阅读本年度报告时应了解，我们未来的实际业绩、活动水平、业绩、事件和情况可能与我们预期的大不相同。

除非上下文另有说明，否则在本Form 10-K年度报告中使用的术语“第一天”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”是指第一天生物制药公司，特拉华州的一家公司及其合并子公司作为一个整体，除非另有说明。“第一天”和所有产品候选名称是我们的普通法商标。本年度报告包含其他公司的其他商号、商标和服务标志，这些都是它们各自所有者的财产。我们不打算使用或展示其他公司的商标、商标或服务标志，以暗示与这些其他公司的关系，或这些其他公司对我们的支持或赞助。

目录表

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第一部分

它EM1.商务。

概述

成立第一天是为了解决一个关键的未得到满足的需求：癌症儿童在抗癌药物开发革命中被甩在了后面。我们的名字的灵感来自于医生与患者及其家人就初步癌症诊断和治疗计划进行的“第一天谈话”。我们的目标是从第一天开始重新设想抗癌药物的开发，并重新定义所有癌症患者--无论年龄--的可能性。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于为患有危及生命的疾病的所有年龄的患者开发和商业化靶向治疗。最初，我们将临床开发努力集中在患有癌症的儿科患者身上，这是一个脆弱的群体，在最近的靶向治疗和免疫肿瘤学革命中一直得不到足够的服务。

我们的主要候选产品tovorafenib(DAY101)是一种口服、脑穿透、高选择性的II型PAN快速加速型纤维肉瘤，或PAN-RAF，激酶抑制剂。Tovorafenib(DAY101)已经在325多名患者中进行了研究，并被证明作为一种单一疗法总体耐受性良好。Tovorafenib(DAY101)在具有特定基因改变的儿童和成人人群中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，这种改变导致RAS/丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径过度激活，导致细胞生长失控。

Tovorafenib(DAY101)已于2020年8月被美国食品和药物管理局(FDA)授予突破性治疗称号，用于治疗儿童低级别胶质瘤(PLGG)，其第一阶段试验的初步结果显示，pLGG患者具有快速的抗肿瘤活性和持久的反应。儿童低级别胶质瘤是在儿童中诊断的最常见的脑瘤，没有标准的治疗方法，也没有对大多数患者批准的治疗方法。我们于2020年9月从FDA获得治疗恶性胶质瘤的孤儿药物指定，并于2021年5月从欧盟胶质瘤治疗委员会获得指定治疗恶性胶质瘤的药物。此外，FDA于2021年7月批准tovorafenib(DAY101)治疗存在激活的RAF改变的低级别胶质瘤(LGG)的罕见儿科疾病。

我们已经启动并完全招募了tovorafenib(DAY101)的关键2期试验或Firefly-1，作为儿童复发或进展性低级别胶质瘤患者的单一疗法，这些患者具有激活的BRAF改变。第一个患者在2021年5月接受了Firefly-1的剂量治疗，我们于2022年5月完成了注册ARM的登记。Firefly-1试验还扩大到：(A)包括另外两个研究分支，以扩大合格患者的准入范围，因为主要队列已经完成登记；以及(B)评估tovorafenib(DAY101)在6个月至25岁患有复发或进展性颅外实体肿瘤并激活RAF融合的患者中的初步疗效。我们报告了2022年6月Firefly-1试验中期分析的初步数据和2023年1月所有患者的顶级数据。2023年1月的TOPLINE数据显示，在69项神经肿瘤学反应评估(RANO)可评估患者中，总应答率(ORR)为64%，包括3名确认的完全应答(CR)和41名部分应答(PR)(31名确诊的部分应答和10名未证实的部分应答(UPR))。我们观察了另外19名稳定期(SD)患者，临床受益率为91%(CR+PR/UPR+SD)。基于77名接受治疗的患者的安全性数据表明，伏拉非尼(DAY101)的单一疗法总体上耐受性良好。我们认为肿瘤减少或稳定对pLGG患者具有临床意义，因为鉴于大多数患者缺乏批准的治疗方法，两者都被认为是有益的。我们预计将在2023年第二季度即将举行的医学会议上提交来自Firefly-1试验的更多数据，并在计划于2023年上半年提交NDA之前与FDA一起在新药申请前会议上审查研究数据的关键部分。

2022年6月，我们启动了tovorafenib(DAY101)的关键3期试验或Firefly-2，作为pLGG的一线治疗。2023年3月，第一名患者服用了Firefly-2。

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我们的第二个候选产品pimasertib是一种口服的、高选择性的丝裂原活化蛋白激酶1和2或MEK的小分子抑制剂，MEK是MAPK通路中一个特征明确的关键信号节点。Pimasertib已经在超过850名不同肿瘤类型的患者的10多个1/2期临床试验中进行了研究，无论是作为单一疗法还是结合标准护理疗法。已发表的临床前研究表明，与其他MEK抑制剂相比，Pimasertib具有更高的中枢神经系统(CNS)渗透率。

我们已经启动了一项开放标签、多中心、1b/2a期的伞式主试验，或火光-1，托伏拉非尼单一疗法或联合疗法，包括两个子研究。子研究1是托伏拉非尼(DAY101)的第二阶段试验，用于12岁及以上患有RAF改变的肿瘤的患者的单一治疗；第一名患者于2021年11月服用。第二项研究是tovorafenib(DAY101)和pimasertib的1b/2期联合试验，用于12岁及以上患有各种MAPK改变的实体肿瘤的患者；第一名患者于2022年5月接受治疗。在临床前模型中，同时抑制RAF和MEK已被证明导致协同抗肿瘤活性。这种组合可能在由MAPK改变驱动的各种成人实体肿瘤中显示出增强的抗肿瘤活性，包括NRAS突变黑色素瘤和肺癌、由II类BRAF改变驱动的肿瘤、具有BRAF野生型融合的肿瘤以及由KRAS改变驱动的肿瘤。

我们相信，我们的业务开发能力，加上我们在肿瘤学药物开发方面的丰富经验，以及在研究和患者权益倡导社区中的深厚联系，特别是在儿科环境中，使我们在为所有年龄的患者识别、获取和开发治疗方法方面处于领先地位。我们拥有tovorafenib(DAY101)和pimasertib在所有治疗领域的全球独家权利，但须支付某些里程碑和特许权使用费。

每年，美国约有15,500名18岁以下儿童被诊断出癌症，全球约有300,000名。此外，癌症仍然是美国儿童最常见的疾病死亡原因，每年有1700多人死于癌症。尽管儿童癌症需要更安全、更有效的治疗方法，但用于儿童患者的新药却很少。在1997年至2017年期间获得FDA批准的117种非激素肿瘤学药物中，只有6种获得了初步批准，其中包括儿童。通常情况下，儿童的药品测试被推迟到成人试验达到临床开发的后期阶段。因此，候选肿瘤学产品的第一次儿科试验通常在成人首次临床试验后大约六年开始。

此外，在儿科肿瘤学中定义可寻址的亚群所需的大规模分子图谱数据集的产生是最近发生的。我们对儿科癌症生物学的了解取得了进展，揭示了具有可药物遗传改变的患者群体。我们的管理团队拥有丰富的儿科肿瘤学和罕见疾病药物开发经验，他们相信靶向疗法，如tovorafenib(DAY101)，有可能更早在儿童中进行研究，以满足儿科癌症中大量未得到满足的需求，在这些癌症中，针对肿瘤特定遗传驱动因素的新药物可以有效地改善长期预后。
 

我们的团队在儿科肿瘤学方面的广泛能力和经验，以及我们与儿科医学界所有关键利益相关者的关系，使我们能够有效地驾驭儿科药物开发的挑战和细微差别。我们理解，儿童的临床发展不能也不应该简单地被视为小成人的临床发展。考虑到有利的监管途径的潜力，即突破性治疗和孤儿药物指定，我们利用我们独特的专业知识将我们的初步开发努力集中在儿科患者身上。
 

我们被驱使帮助儿童及其家人与癌症作斗争，同时也解决长期未得到满足的医疗需求。我们相信，在儿科患者中开发新的肿瘤候选产品具有许多独特的优势：

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我们寻求识别、获取和开发针对高需求癌症的高价值致癌驱动因素的候选产品，最初的重点是儿科患者。下表总结了我们的候选产品渠道。

我们的主要候选产品tovorafenib(DAY101)是一种口服、脑穿透、高选择性的II型泛RAF激酶抑制剂，既能抑制单体RAF激酶，也能抑制二聚体RAF激酶。批准的BRAF产品，如vemurafenib和encorafenib，被称为I型RAF抑制剂，仅抑制RAF单体，因此仅限于用于BRAF V600改变的肿瘤。与I型RAF抑制剂不同，托伏拉非尼(DAY101)尚未被证明在临床有效剂量下会导致RAF野生型细胞的矛盾激活--在这种现象中，MAPK信号的意外增加可能导致肿瘤重新生长。Tovorafenib(DAY101)对RAF单体和二聚体的抑制扩大了其潜在的临床应用，用于治疗一系列RAF或RAF改变的实体瘤。此外，研究表明，与其他MAPK途径抑制剂相比，tovorafenib(DAY101)具有更高的脑渗透率、分布和暴露。综上所述，我们认为tovorafenib(DAY101)有可能成为pLGG的高影响靶向治疗药物，其中超过一半的pLGG是由RAF改变引起的异常信号驱动的。
 

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这一理论基础是Dana-Farber癌症研究所的研究人员在pLGG中开始开发tovorafenib(DAY101)的基础。在一项第一阶段剂量递增研究中，9名儿科患者(

我们的第二个候选产品pimasertib是一种口服的、高选择性的丝裂原活化蛋白激酶1和2或MEK的小分子抑制剂，MEK是MAPK通路中一个特征明确的关键信号节点。几种MEK抑制剂已经获得监管部门的批准，可以与I型RAF抑制剂一起用于BRAF V600突变肿瘤。临床前实验表明，MEK抑制剂和II型RAF抑制剂联合使用的潜在益处可能更大，因为II型抑制剂缺乏对下游信号转导的矛盾影响。Tovorafenib(DAY101)选择性抑制RAF单体和二聚体的能力可能会拓宽其潜在的临床应用，结合MEK抑制由RAS改变、非BRAF V600突变和RAF融合驱动的实体肿瘤。
 

我们组建了一支在建立生物制药公司方面拥有成功记录的领导团队，以及一支在儿科药物开发方面具有独特经验和能力的药物开发团队。我们的首席执行官Jeremy Bender，Ph.D.，M.B.A.为公司带来了超过15年的生物制药领导经验。他之前曾在吉利德科学公司担任企业发展副总裁总裁，领导团队负责吉利德公司的收购、合作和股权投资，并监督了40多笔交易，预付交易价值超过100亿美元，其中包括收购477，Inc.我们的联合创始人兼首席医疗官Samuel Blackman，M.D.，Ph.D.是一名受过儿科血液学/肿瘤学和神经肿瘤学培训的内科科学家，领导了十多种新型癌症疗法的早期临床开发，并负责Dradfenib的儿科开发，导致了第一个行业赞助的儿科肿瘤学试验。我们的首席运营和财务官Charles York II之前曾担任Aeglea BioTreeutics的首席财务官和企业发展主管，拥有20多年的战略资本形成和领导经验。我们的首席开发官，PharmD，Davy Chiodin，在成人和儿童肿瘤药物开发方面拥有超过15年的经验，包括在Acerta(现在的阿斯利康)开发acalabrutinib，并在罗氏/基因技术公司担任儿科肿瘤学全球监管负责人。我们的技术运营总监Mike·普瑞博士在产品开发方面拥有超过25年的经验，包括在阵列公司担任CMC负责人超过10年，提交20多项研究用新药申请，并支持比尼美替尼和图卡替尼等上市药物的开发。Jaa Roberson，我们的首席人事官，在生物制药、医疗保险和零售行业拥有20年的人力资源经验。她之前曾担任Bellicum制药公司的人力资源主管，这是一家专注于细胞免疫肿瘤学的临床阶段生物制药公司。我们的总法律顾问Adam Du博拥有20多年的行业经验，最近担任百时美施贵宝的首席合规和道德官，在美国、亚洲和欧洲担任各种法律和政策职位。

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我们的战略

我们有一个使命驱动的战略，通过识别、开发和商业化治疗药物来建立一家差异化的全球生物制药公司，以解决服务不足的患者群体，最初的重点是儿科患者。我们战略的主要内容是：

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我们的方法：优先考虑儿童癌症和其他高度未得到满足的需求领域

我们公司专注于为儿科患者优先开发新的靶向治疗药物。从历史上看，大多数制药公司将发现和开发新的癌症疗法的努力集中在成人肿瘤类型上。因此，在1997年至2017年期间，对于获得FDA初步批准的肿瘤学适应症的126种药物，首次成人试验和首次儿童试验之间的中位时间为6.5年，无论该药物是化疗药物、生物制剂还是靶向治疗药物。
 

我们认为，现在是重新审视和纠正有关儿科肿瘤学药物开发的历史假设的合适时机。在这样做的同时，我们相信在儿科患者中开发新的肿瘤候选产品具有独特的优势，与成人适应症并行，甚至先于成人适应症：

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我们公司在为儿科肿瘤患者提供急需的靶向治疗方面具有得天独厚的优势。我们在这些患者方面拥有广泛的能力和经验，我们与儿科医学界所有关键利益相关者之间的值得信赖的关系使我们能够有效地驾驭儿科药物开发的挑战和细微差别。使我们能够成功识别和利用儿科肿瘤学机会的主要优势包括：

这些能力将使我们能够开发有针对性的治疗方法，使儿科患者受益。我们相信我们是这一发展领域的领导者，为了进一步推动这一地位，我们计划继续与生物制药公司、学术儿科肿瘤学家和科学家以及患者权益团体进行咨询和战略合作，以确定儿科肿瘤学中未得到满足的领域，然后收购高影响力的资产，以解决这些服务不足的患者。虽然我们最初的重点是儿科患者，但我们也在为成人人群寻求同等强度的靶向治疗的临床开发。

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我们的候选产品

我们寻求识别、获取和开发针对高需求癌症的高价值致癌驱动因素的候选产品，最初的重点是儿科患者。虽然我们的临床开发始于利用我们在儿科肿瘤学环境中的独特专业知识，但我们致力于以同等强度推进针对成人癌症患者的靶向治疗。下表总结了我们的候选产品渠道。

Tovorafenib(DAY101)

我们的主要候选产品tovorafenib(DAY101)是一种口服、脑穿透、高选择性的II型泛RAF激酶抑制剂。Tovorafenib(DAY101)已经在325多名患者中进行了研究，作为一种单一疗法，在具有特定MAPK途径改变的儿童和成人人群中显示出良好的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。我们已经启动并完全招募了tovorafenib的关键2期Firefly-1试验(DAY101)，作为pLGG的单一疗法，pLGG是儿童中最常见的脑瘤，目前还没有批准的治疗方法，也没有公认的大多数患者的护理标准。Firefly-1试验还扩大到：(A)包括另外两个研究分支，以扩大合格患者的准入范围，因为主要队列已经完成登记；以及(B)评估tovorafenib(DAY101)在6个月至25岁患有复发或进展性颅外实体肿瘤并激活RAF融合的患者中的初步疗效。我们在2022年6月报告了这项试验的中期分析的初步数据，并在2023年1月报告了所有患者的主要数据。我们预计将在2023年第二季度即将举行的医学会议上提交来自Firefly-1试验的更多数据，并在计划于2023年上半年提交NDA之前的NDA前会议上与FDA一起审查该研究的关键数据部分。按照我们行业的惯例，我们还预计在2023年的医学或科学会议上报告我们的数据。Tovorafenib(DAY101)已被FDA批准用于治疗pLGG的突破疗法指定，这是基于一项第一阶段试验的初步结果，该试验表明pLGG患者具有快速的抗肿瘤活性和持久的反应。我们还在研究tovorafenib(DAY101)单独与其他药物联合使用，这些药物针对MAPK通路中的关键信号节点，在患者群体中，各种RAS和RAF改变被认为在驱动疾病方面发挥了重要作用。

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RAF激酶驱动细胞增殖和癌变

细胞的生长、存活和分化等功能受下跌等信号事件的调节，而RAF激酶是其中的关键组成部分。RAF是一种蛋白激酶，通常由RAS激活，RAS是一种将激活信号从细胞外受体传递到RAF的蛋白质。RAF的激活会导致MEK激酶和MAPK下游通路的激活。导致该通路过度激活的基因改变，如RAS或RAF改变，长期以来一直被认为是致癌的。

图1.RAF激酶(ARAF、BRAF、CRAF)是MAPK通路的重要组成部分。BRAF V600E可以作为单体发出信号，并且对I型和II型RAF抑制剂敏感。野生型RAF二聚体只对II型RAF抑制剂敏感。改编自：索利特和罗森，癌症发现，2014。
 

该途径中最常见的改变基因之一是BRAF，它是人类细胞中的三个RAF基因之一，也是RAF最容易被RAS激活的形式。BRAF的大多数变化是被称为V600的突变。V600的突变将非突变型或野生型BRAF转化为BRAF的一种形式，这种形式的BRAF增加了信号活性，不再依赖RAS来激活。V600突变体BRAF的丰富及其在肿瘤生长中的核心作用使其成为历史上药物发现努力的焦点。
 

另一类重要的致癌BRAF改变是BRAF野生型基因融合。涉及BRAF的基因融合是通过染色体内或染色体间的重排发生的，其中无关蛋白质的基因在物理上连接在一起，导致嵌合蛋白质的合成。BRAF由一个调节BRAF活性的调控结构域和一个催化激活区组成，催化激活区激活下游信号从而促进细胞生长。在BRAF融合中，BRAF的调节域被不同的序列取代，使BRAF能够独立于RAS激活而发出信号。BRAF调节域和催化域的这种解偶联有重要的后果：由此产生的新的癌基因既异常表达，也表现出组成或始终激活的激活域。这种激酶活性可以导致下游致癌信号的激活，从而加剧肿瘤的生长。BRAF基因融合已经在前列腺癌、黑色素瘤、辐射诱导的甲状腺癌和pLGG患者中观察到。

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FDA已批准三种BRAF抑制剂用于治疗仅含有BRAF V600E或V600K突变的某些实体肿瘤，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、间变性甲状腺癌和结直肠癌。这些第一代BRAF抑制剂，更广为人知的是I型RAF抑制剂，是维莫拉非尼，由基因泰克以Zelboraf®的名称销售；达普拉非尼，由诺华公司以®的名称销售；以及安可拉非尼，由辉瑞公司以Braftovi®的名称销售。然而，尽管单一治疗1型RAF抑制剂最初有临床反应，但大多数患者在开始治疗后一年内复发。
 

对I型RAF抑制剂产生耐药性的一种方式与细胞中正常RAF激活的机制有关。与作为单体活性的V600E或V600K变异体不同，正常的RAF功能需要形成RAF的二聚体。已批准的V600E/K BRAF抑制剂不能阻断RAF二聚体或其他非V600 BRAF突变的活性。事实上，这些抑制物中的一些与V600E/K BRAF结合可以刺激二聚体的形成，从而导致RAF野生型细胞中矛盾的激活(MAP激酶信号的意外增加)-这一现象可能会导致新的肿瘤生长。野生型RAF的矛盾激活也发生在非肿瘤组织中。这导致了与这些药物相关的常见不良事件--增生性、癌前和恶性皮肤病变的发展。为了避免耐药性和矛盾的激活，在许多情况下，I型RAF抑制剂需要与MEK抑制剂联合使用，但同样只适用于BRAF V600E/K突变的患者。

图2.显示不同RAF抑制剂对单体RAF激酶(即，BRAF V600E；上部分)或二聚体RAF激酶(下部分)的影响的示意图。ERK激活在BRAF V600E下游被强烈激活，甚至比二聚体RAF激酶信号更强。单体选择性的I型RAF抑制剂与BRAF单体中的ATP位点结合，抑制下游信号转导。在RAF二聚体激酶中，药物的结合抑制了结合的RAF原型，但导致二聚体中另一个原型的构象变化和该原型的强烈反式激活，导致ERK的整体激活(矛盾激活)。II型RAF抑制剂能够以相同的剂量与突变的RAF单体和二聚体结合，因此可以在相同的剂量下抑制突变的RAF单体和二聚体。改编自耶格尔和柯克兰，《癌症发现》，2019年。

针对V600E/K改变的I型RAF抑制剂不能抑制KIAA1549-BRAF基因融合中的野生型RAF激动域，因此无法有效地抑制这种融合所导致的过度激活的信号转导。此外，由于存在矛盾激活的可能性，这些RAF抑制剂在BRAF基因融合患者中是禁忌的。

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DAY101(Tovorafenib)的作用机制

Tovorafenib(DAY101)是一种选择性的小分子RAF抑制剂，可以阻断多种形式的RAF的活性，包括野生型RAF、BRAF和CRAF融合蛋白，作为二聚体的变体(II类突变)，以及作为单体的变体，如BRAF V600E和非V600E突变(I类突变)。Tovorafenib(DAY101)被认为是一种II型RAF抑制剂，因为它可以同时抑制单体和二聚体RAF激酶。DAY101(Tovorafenib)对RAF单体和二聚体的抑制扩大了其潜在的临床应用，用于治疗一系列RAF改变的肿瘤。

图3.不同类型的BRAF突变中的信号通路。BRAF V600突变(第I类)独立于RAS信号，以单体形式发挥作用。BRAF非V600第II类突变也不依赖RAS，但作为结构性二聚体发出信号。II类突变包括BRAF野生型融合。非V600 III类BRAF突变具有低的或没有的激酶活性，并且依赖于RAS的激活作为RAS信号通路的放大器。Tovorafenib(DAY101)可抑制I类和II类RAF改变，包括BRAF野生型融合和非V600E/K变异。修改自Fontana和Valeri，临床癌症研究，2019年。

儿童低级别脑胶质瘤疾病及治疗概况

儿童低级别胶质瘤是儿童最常见的脑肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的30%-50%。在大多数情况下，这些肿瘤生长缓慢、慢性和无情。虽然pLGGs的恶性转化和扩散是罕见的，但这种疾病有许多长期后果。PLGG的生长是高度病态的，因为pLGG肿瘤是一种占位性病变，有可能压迫大脑中的关键神经血管结构。根据肿瘤的位置和对周围组织施加的压力大小，患者的症状可能会有所不同。这些症状可能包括头痛、恶心、呕吐、嗜睡、第六脑神经麻痹、癫痫发作和行为改变，具体取决于肿瘤的位置。大多数患有pLGG的儿童是长期的幸存者，并活到成年；然而，儿童胶质瘤的幸存者通常会因为他们的疾病和/或治疗而遭受长期的功能、神经和内分泌并发症。这些患者需要更有效的治疗策略，将长期发病率和治疗相关毒性降至最低。
 

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PLGG患者历史上曾接受过手术、放疗和化疗。虽然手术切除pLGG与90%或更高的10年总存活率有关，但大多数儿童无法接受完全切除，在某些情况下，这种手术可能与显著和长期的发病率有关。不完全切除或不能切除的pLGG与疾病进展或复发率高相关。大部切除的患者10年无进展存活率只有55%。虽然更现代的放射治疗方法被证明能够改善无进展生存率，但从历史上看，放射治疗与幼儿神经认知结果显著下降的风险，以及内分泌功能障碍、继发性恶性肿瘤和中风风险的增加有关。因此，即使是现代放射治疗技术也继续保留下来，以便在所有其他治疗方法都失败的情况下使用。
 

大多数进展性pLGG患者需要最初的系统治疗，采用卡铂/长春新碱等联合化疗，在某些国家，长春新碱作为单一药物进行治疗。对新诊断的pLGG儿童进行的最大规模的随机3期研究的结果显示，长春新碱/卡铂的5年无事件存活率为47%。一组与神经纤维瘤病无关的pLGG患者，包括那些有BRAF改变的患者，结果较差，显示出39%的5年无事件存活率。值得注意的是，新诊断的pLGG患者对化疗的总体应答率为30%-35%。除了化疗的疗效限制外，与治疗相关的发病率也很高，超过95%的患者至少经历过一次3级或4级不良事件。对于这些联合治疗失败后肿瘤进展的患者，没有标准的治疗方法，也没有针对这类患者的靶向治疗被批准。

图4.pLGG的治疗范例。
 

由于许多pLGG在患者年龄达到20多岁时出现衰老，治疗的目标是最大限度地控制肿瘤，同时将手术、化疗和放射治疗相关的毒性降至最低。因此，大量的pLGG患者将在他们的疾病过程中接受多个系列的系统治疗。
 

根据发表在学术期刊上的发病结果，我们估计每年大约有1100名25岁以下的患者被新诊断为BRAF改变的pLGG。我们估计，截至2017年1月1日，美国25岁以下患者的SEER患病率约为130,000名表现为脑部和其他神经系统肿瘤的患者，其中26,000名患者表现为BRAF改变的pLGG。
 

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在过去的十年中，人们发现50%到60%的pLGGs是由RAF改变引起的异常信号驱动的，其中大约85%到90%是被称为KIAA1549-BRAF的基因融合。这种基因改变导致野生型BRAF催化结构域的表达，而不是其正常的调节域，从而使BRAF具有结构性的活性。此外，患有pLGGs的儿童中有5%至17%的肿瘤带有BRAF V600E激活突变。目前还没有靶向治疗pLGG的药物被批准用于pLGG的治疗，目前也没有批准用于患有RAF改变的儿童患者的治疗-pLGG患者的最大子集。
 

间接靶向KIAA1549-BRAF基因改变是可能的，通过标签外使用已批准的靶向下游RAF信号通路组件的药物，例如靶向MEK的治疗。靶向BRAF V600E突变是可能的，通过标签外使用I型RAF抑制剂，已被批准用于成人适应症，如黑色素瘤。最近发表了一项由研究人员赞助的MEK抑制剂selumetinib的临床试验。这项研究包括25名KIAA1549-BRAF融合或BRAF V600E突变的患者。25例患者中有9例持续部分缓解。16%的患者有3级肌酸磷酸激酶升高，8%的患者有3级痤疮样皮疹。25名患者中有10名(40%)因与治疗相关的不良事件而需要减少剂量，1名(4%)需要减少两次剂量。同样，最近发表了一项对18名患者使用MEK抑制剂曲美替尼的回顾性分析，结果显示6例部分反应，2例轻微反应，10例稳定疾病为最佳总体反应。89%的患者发生了与治疗相关的不良事件，包括44%的严重(3级或4级)不良事件，33%的患者需要减少剂量，11%的患者需要停止服药。最近发表了一项由行业赞助的对110名具有BRAF V600E突变的pLGG患者进行的达普拉非尼1/2a期研究，结果显示，确认的客观缓解率(ORR)为47%，其中包括1个完全缓解和13个部分缓解，中位缓解时间为26个月。28%的患者报告了与治疗相关的3级或4级不良事件，其中25%的患者出现新的或增大的黑色素细胞痣，但没有鳞状细胞癌病例。10名患者(31%)发生了导致剂量中断或减少的不良事件，6%的患者发生了导致停止治疗的不良事件。最后，最近发表了一项由行业赞助的关于曲美替尼单独治疗或达普拉非尼/曲美替尼联合治疗BRAF V600突变复发/难治性pLGG患者的第二阶段研究。这项研究显示，单独使用曲美替尼的客观有效率为15%(n=13)，联合用药的客观有效率为25%(n=36)。接受联合治疗的患者中有25%发生了严重的不良反应。16%的患者发生了导致剂量减少的不良事件，44%的患者发生了导致剂量中断的不良事件，11%的患者发生了导致停药的不良事件。最常见的不良反应是发热(50%)、皮肤干燥(41%)、痤疮样皮疹(39%)、乏力(39%)和皮疹(36%)。

综上所述，这些研究表明，一些现有的MEK和I型RAF抑制剂在小规模试验中显示出对pLGG有活性，但伴随着频繁的3级或4级不良事件，需要减少或中断剂量。除了达普拉非尼/曲美替尼用于6岁以上携带BRAF V600E/K突变的复发/进展期肿瘤的患者外，还没有药物被批准用于这一人群，因此，只能通过临床试验或标签外处方获得。标签外使用虽然在儿科肿瘤学环境中很常见，但被认为是一种次要的方法，因为它将儿童暴露在潜在的风险之下，而没有伴随全面临床开发活动的相关保障措施，如长期安全监测和药物警戒活动。我们相信，有针对性地开发一种针对pLGG的脑穿透疗法对于改善这些患者的预后至关重要，特别是那些患有BRAF融合的患者，以及具有BRAF V600E突变的患者

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PLGG的临床试验结果

Tovorafenib(DAY101)目前正在由研究人员发起的一项正在进行的多中心研究(PNOC014，NCT03429803)中进行评估，该研究由Dana-Farber癌症研究所与PNOC合作，在复发/难治性胶质瘤(高级别和低级别)和其他肿瘤患者中进行。这项试验仍然开放，但对新患者的应计费用关闭。截至2022年11月，共有44名患者参加了这项第一阶段剂量递增试验的B部分(A部分9名患者，B部分35名患者)，该试验在PNOC网络内的多个机构进行。每周一次托伏拉非尼(DAY101)，剂量高达420毫克/米2/周耐受性良好，患者≥为150万2，而剂量高达530毫克/米2/周被发现在患者中耐受性良好2。最近在2022年神经肿瘤学会会议上公布了B部分研究的35名患者的数据。在这组患者中，有2名完全反应，7名部分反应，15名病情稳定的患者和8名病情进展的患者。有6种剂量限制毒性，均为530毫克/米2/周，都是3级，以及5个已知的副作用(2个疲劳，3个皮疹，1个月经过多)。

如下面的图5所示，最初于2018年2月开始的第一阶段试验旨在确定儿科患者的最大耐受剂量。这项试验的A部分是使用3+3设计的托伏拉非尼(DAY101)作为单一疗法的初始剂量递增。280毫克/平方米的起始剂量是成人推荐的第二阶段剂量的80%，即根据身体表面积调整后每周口服一次600毫克的第二阶段剂量。参加这项试验的患者接受了长达两年的治疗。该试验于2019年12月修改，采用适应性设计，继续剂量递增，直到观察到剂量限制毒性或DLTS或MTD。

图5.pLGG中tovorafenib(DAY101)的1期试验设计
 

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Tovorafenib(DAY101)是在一项由研究者发起的第1阶段试验(PNOC014；NCT03429803)中进行的研究，在该试验中，Tovorafenib作为口服速释片每周一次，用于患有LGGs和其他RAS/RAF/MEK/ERK途径激活的肿瘤的复发/难治性肿瘤患者。这项研究A部分的数据于2020年11月公布，其中托伏拉非尼在三个不同的剂量水平进行评估：280 mg/m2、350 mg/m2和420 mg/m2，每个剂量水平有三名患者。Tovorafenib在测试的所有剂量下耐受性良好，接受420 mg/m2或以下剂量的患者没有剂量减少或中断。这些患者中没有一人经历过DLT。绝大多数治疗出现的不良事件(TEAE)为1级或2级。没有观察到眼科或心脏不良事件。在A部分所有剂量队列中，最常见的TEAE均为1级或2级，包括皮疹(89%)、头发灰白(无毛症)(78%)、色素痣(78%)、贫血(67%)和瘙痒(67%)。1例患者出现单一的3级不良事件(肌酸磷酸激酶升高)，没有4级不良事件的报道。这些副作用被发现是可逆的和可控的。
 

虽然420毫克/平方米最初被认为是RP2D，因为在A部分观察到了所有剂量水平的抗肿瘤活性，但在本研究的B部分继续剂量递增，试图确定MTD。在这项试验的B部分恢复剂量递增部分后，根据身体表面积，剂量递增被分成两个亚组，以考虑到在530 mg/m2或更高的剂量水平下，可能会有较大的儿童在给定的剂量水平下超过成人MTD，而较小的儿童可能不会。本研究B部分的数据于2022年11月公布。另有35名患者参加了B部分PNOC014：21名携带KIAA1549：BRAF融合基因的胶质瘤患者、9名携带BRAFV600E突变基因的肿瘤患者、4名携带新的RAF基因的患者以及1例携带FGFR1基因突变的肿瘤患者。组织学队列包括30个LGG、4个高级别胶质瘤和1个软组织肉瘤。有6个DLT：每个体表面积或BSA亚组有3个，均为530 mg/m2/剂量，均为3级，以及5个已知的副作用(2个疲劳，3个皮疹，1个月经过多)。在这35名患者中，每周口服托伏拉非尼(DAY101)耐受性良好。虽然Tite-Boin持续重新评估模型建议BSA为1.5m2的患者每周口服530 mg/m2或PO，但BSA患者接受DLT的可能性 

总体而言，来自现已完成的A部分的数据，其中患者接受了长达两年的连续治疗，并得到B部分的数据支持，表明tovorafenib(DAY101)的耐受性曲线为420 mg/m2，支持长期长期使用tovorafenib(DAY101)的可能性。

FDA接受的脑瘤疗效的标准客观衡量标准是一套称为RANO的放射学测量标准。Rano标准考虑了肿瘤维度的各种测量，以跟踪对治疗或疾病进展的反应。来自PNOC014 A部分患者的数据由独立的神经放射科医生使用RANO标准进行审查。9名患者中有8名患者存在RAF融合的pLGG(7名融合了KIAA1549-BRAF，1名融合了SRGAP3-CRAF)，而1名患者的神经纤维瘤病1(NF1)基因发生了功能丧失突变。如下面的图6所示，接受RAF融合的8名患者中有5名根据RANO标准有完全缓解或部分缓解，定义为与基线相比下降50%；所有可测量强化病变的垂直直径乘积的总和持续至少4周。在8名接受RAF融合的患者中，有2名患者的病情长期稳定。1例RAF融合的患者对tovorafenib无反应(DAY101)。1名患有NF1相关pLGG的患者对tovorafenib没有反应(DAY101)。使用探索性成像方法的放射学反应，如体积图像分析或最近发表的但未经临床验证的RAPNO标准，或儿科神经肿瘤学的反应评估，我们认为这与RANO评分基本一致。

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图6.在pLGG的tovorafenib(DAY101)第一阶段试验中，9名患者中有5名完全(100%减少)或部分缓解(肿瘤的二维测量减少>50%)。

除了评估对治疗的反应外，在筛查和根据先前的放射学图像计算基线生长动力学的过程中，每个患者都识别了目标皮损。对于9名患者中的8名，在试验登记之前有记录的肿瘤生长病史。如图7所示，在开始服用托伏拉非尼(DAY101)后获得的第一张放射图像中，9名患者中有6名观察到病变大小缩小。中位有效时间为10.5周，这是一个值得注意的观察结果，因为pLGG是一种惰性的、生长缓慢的肿瘤。两名患者获得了完全缓解，并在长达两年的服药期内保持不变。3名患者部分缓解，2名患者病情长期稳定，2名患者无反应。这项试验允许最长持续两年的治疗。

图7.pLGG中tovorafenib(DAY101)1期试验中患者的个体反应。

根据PNOC014 A部分的结果，tovorafenib(DAY101)已被FDA授予突破性治疗资格，用于治疗存在激活的RAF改变的pLGG儿童患者，这些患者需要系统治疗，或者在先前的治疗后病情恶化，或者没有令人满意的替代治疗选择。Tovorafenib(DAY101)还获得了FDA指定的治疗恶性胶质瘤的孤儿药物。

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PLGG的临床发展计划

我们已经在6个月至25岁的复发或进行性pLGG患者中启动了tovorafenib的关键2期Firefly-1试验(DAY101)，这些患者带有激活的BRAF改变，例如KIAA1549-BRAF融合或BRAF激活突变，如V600E。这是一项开放标签、全球注册的单臂口服托伏拉非尼试验(DAY101)，每周给药一次，剂量为420 mg/m2。患者将继续服用tovorafenib(DAY101)，直到放射学证据表明根据治疗研究人员确定的RANO标准疾病进展、不可接受的毒性、患者撤回同意或死亡。第一个患者在2021年5月接受了Firefly-1的剂量治疗，我们于2022年5月完成了注册ARM的登记。Firefly-1试验还扩大到：(A)包括另外两个研究分支，以扩大合格患者的准入范围，因为主要队列已经完成登记；以及(B)评估tovorafenib(DAY101)在6个月至25岁患有复发或进展性颅外实体肿瘤并激活RAF融合的患者中的初步疗效。我们预计，这项试验将产生一个数据集，与现有的安全数据库相结合，将有可能作为监管批准的基础。我们预计主要终点将是总缓解率，定义为具有最佳总确认缓解率的患者的比例(基于RANO标准的完全缓解率和部分缓解率)，由独立审查确定。次要和探索性终点包括基于RAPNO和容量分析的总体应答率、无事件生存、安全性、功能结果和生活质量测量。

图8.pLGG中tovorafenib(DAY101)2期试验的设计
 

托沃拉非尼(DAY101)目前作为速释片服用。我们已经开发出一种适合于六个月大的儿童口服剂量的儿科配方，并在我们关键的第二阶段Firefly-1试验中给患者服用了这种儿科配方。

利用CLIA/美国病理学家学会或CAP、经认可的医院实验室或第三方商业供应商，对新诊断或复发/进展性pLGG进行全面的基因组图谱分析是全美儿科神经肿瘤学项目的标准做法。此外，2021年修订的世卫组织中枢神经系统肿瘤分类现在包括评估BRAF突变或融合状态，作为LGGs诊断的一部分。因此，我们预计绝大多数新诊断和复发的伴有BRAF改变的pLGG患者都将得到确认。个别研究人员目前使用的用于鉴定BRAF V600E突变和BRAF野生型融合的技术平台和解决方案将用于满足临床试验登记标准，同时我们将继续与监管机构合作，以确保满足任何对配套诊断分析或设备的要求，为此，我们已与Foundation Medicine，Inc.合作开发。
 

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我们已经启动了tovorafenib的关键3期Firefly-2试验(DAY101)，作为pLGG的一线治疗。第一名患者于2023年3月接受了药物治疗。我们认为，在患者接受多轮毒性化疗之前进行治疗，有可能提高tovorafenib(DAY101)的疗效，并减少与使用当前使用的细胞毒剂相关的总体治疗负担和相关毒性。

图9.pLGG中tovorafenib(DAY101)的3期试验设计

Tovorafenib(DAY101)在pLGG中的潜在市场机会

脑肿瘤是儿童最常见的实体肿瘤。虽然pLGG是最常见的脑肿瘤，约占所有儿童脑肿瘤的30%，但在美国，pLGG的年发病率估计为1.3‰至2.1‰，约占2015年新诊断的1000至1600例。鉴于这种疾病的发病率，我们的团队基于以下理由认识到在该患者群体中开发tovorafenib(DAY101)的市场机会：

我们相信，如果获得批准，tovorafenib(DAY101)可能成为pLGG治疗的标准护理。由于长期给药的需要，可能需要多年，护理的标准应该是有效的、长期的治疗，同时提供耐受性概况，将长期发病率和治疗相关毒性降至最低。我们相信，tovorafenib(DAY101)有可能为pLGG患者提供长期益处--类似于对更传统的慢性罕见疾病的有效治疗。从第一阶段试验中观察到的tovorafenib(DAY101)简介表明，tovorafenib(DAY101)可以潜在地平衡导致快速和持久的抗肿瘤活性的高中枢神经系统渗透率与良好的耐受性、这些儿科患者中没有严重不良事件，以及每周长期服用tovorafenib(DAY101)长达两年的临床经验。我们也相信tovorafenib(DAY101)每周一次的口服给药方案将吸引医生、患者和他们的父母。

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Tovorafenib(DAY101)在其他MAPK驱动的肿瘤中的潜在应用

为了扩大我们在儿科患者中的初步临床开发工作，我们计划探索tovorafenib(DAY101)在青少年和成人患者群体中的其他适应症，在这些患者中，各种MAPK途径的改变被认为在推动疾病方面发挥了重要作用。在武田之前进行的两个独立的1期试验中，超过225名成年患者服用tovorafenib(DAY101)的数据支持了这一点。这些试验还为未来的临床试验提供了起始剂量水平和每周剂量方案，包括正在进行的pLGG关键阶段2试验。这些试验的结果表明，tovorafenib(DAY101)在晚期癌症患者中耐受性很好，无论是单独使用还是与其他抗癌药联合使用，但是由于患者没有对预计对tovorafenib(DAY101)单一疗法有反应的RAF变化进行丰富，或者进行了现在已知更有可能导致抗肿瘤活性的联合研究，因此只观察到了轻微的疗效迹象。
 

基于临床前研究的数据，并基于武田领导的第一阶段试验的初始数据，我们启动了一项开放标签、多中心、1b/2a期Firelight-1主试验的tovorafenib单一疗法或联合疗法，该试验包括两个子研究。第1次研究是托伏拉非尼(DAY101)的第二阶段临床试验，用于12岁及以上RAF改变的肿瘤患者的单一治疗；第一名患者于2021年11月接受治疗。第二项研究是tovorafenib(DAY101)和pimasertib的1b/2期联合试验，用于12岁及以上患有各种MAPK改变的实体肿瘤的患者；第一名患者于2022年5月接受治疗。在临床前模型中，同时抑制RAF和MEK已被证明导致协同抗肿瘤活性。这种组合可能在由MAPK改变驱动的各种成人实体肿瘤中显示出增强的抗肿瘤活性，包括NRAS突变黑色素瘤和肺癌、由II类BRAF改变驱动的肿瘤以及由KRAS改变驱动的肿瘤。

在未来，我们可能会探索tovorafenib(DAY101)与其他MAPK信号通路关键节点的选择性抑制剂联合使用。例如，II型RAF抑制剂可能与ERK或SHP2抑制剂联合使用提供协同益处。我们相信，tovorafenib(DAY101)能够抑制多种形式的RAF基因改变，包括野生型RAF和RAF二聚体，而不会触发已批准的I型RAF抑制剂观察到的矛盾激活的倾向，从而增强了其作为旨在抑制癌症MAPK信号转导的联合治疗的潜在骨干的形象。

由研究人员发起的托伏拉非尼试验(DAY101)

我们打算利用我们与学术研究人员以及儿科肿瘤学合作团体和联盟的关系来探索tovorafenib(DAY101)在其他罕见的儿科肿瘤类型中的潜力。

复发性朗格汉斯细胞组织细胞增生症的2期试验于2022年3月由儿童肿瘤学小组启动，该小组是国家癌症研究所支持的临床试验小组，也是世界上最大的专门从事儿童和青少年癌症研究的组织。这项研究是一项单臂非随机试验，估计有28名参与者参加，他们将接受伏拉非尼(DAY101)的治疗，以确定复发或难治性朗格汉斯细胞组织细胞增多症的儿童和年轻人的总有效率。

太平洋儿科神经肿瘤学联盟于2022年7月启动了颅咽管瘤的第二阶段试验。这项研究是一项随机多组试验，估计有56名患者参加，他们将接受nivolumb和tovorafenib(DAY101)与nivolumb的联合治疗，以评估PD-1(Nivolumab)和泛RAF-Kinase(Tovorafenib)抑制剂联合治疗儿童和年轻人颅咽管瘤的耐受性和有效性。

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匹马司替布

Pimasertib是一种口服的、高选择性的丝裂原活化蛋白激酶1和2(MEK)的变构小分子抑制剂。已发表的临床前研究表明，与其他MEK抑制剂相比，Pimasertib具有更高的中枢神经系统渗透率。我们于2021年2月从德国Darmstadt的Merck KGaA获得了pimasertib的独家许可，并于2022年3月启动了一项针对MAPK改变肿瘤的1b/2期伞式主试验，以研究tovorafenib(DAY101)和pimasertib在12岁及以上患者中的潜在有益组合。德国达姆施塔特的默克KGaA公司此前在第二阶段进行了广泛的非临床和临床开发工作，包括在日本进行的实体肿瘤试验以及将pimasertib与其他药物组合。在一项前瞻性的随机第二阶段试验中，与达卡巴肼相比，Pimasertib在NRAS突变黑色素瘤患者中显示出单一疗法的临床活性，包括客观应答率和无进展存活率的改善，但不是总存活率的改善。在Pimasertib的临床开发过程中观察到的主要不良事件与其他类变构MEK抑制剂一样典型，包括与胃肠道相关的不良事件、CPK升高、皮疹和视力障碍。

临床前研究

MEK是MAPK通路中位于RAS下游的一个重要信号转导节点，是一种独特的双特异性蛋白水解酶，可磷酸化丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基。MEK由两个亚型MEK1和MEK2组成，MEK1和MEK2依次使ERK1和ERK2磷酸化。激活的ERK1/2通过其位于细胞膜、细胞质和细胞核中的许多底物(>160)控制着一系列不同的细胞过程。其中许多是转录因子，在细胞的增殖、分化、存活、血管生成和迁移中起重要作用。
 

如下图10所示，在由RAS或RAF信号升高驱动的癌症中，抑制MEK可以释放对RAS的阻断，并有助于增加RAS介导的信号和途径激活，进一步降低细胞对MEK抑制的敏感性。作为单一疗法，MEK抑制剂在RAS或RAF信号升高的临床前肿瘤模型中显示出有限的抗肿瘤活性。大多数对Meki产生耐药性并继续增殖的癌症是通过重新激活MAPK通路和随后重新激活ERK来实现的。ERK的重新激活可以通过改变或突变MAPK通路中ERK上游的分子，如RAS、RAF、NF1或MEK来实现。在这类肿瘤模型中避免RAS信号过度激活的一种方法是将RAF抑制剂和MEK抑制剂结合在一起，在两个不同的结节抑制该通路，多个小组已经证明，这在抑制细胞和肿瘤模型生长方面具有协同效应。

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图10：双重抑制BRAF和MEK是解决MAPK驱动的肿瘤的重要策略。

图11.诱导RAF抑制剂敏感性的拟议机制模型。左面板：在基础条件下，MAPK通路有多个负向调节上游通路激活的反馈环，包括Ras-GTP水平和RAF激活，从而确保最佳通路信号。中板：在接受MEK抑制剂治疗后，这些反馈环路被禁用，导致RAS-GTP诱导、BRAF/CRAF二聚化和RAF激酶激活。右图：MEK抑制剂和II型RAF抑制剂联合治疗有望显示协同效应。由Yen等人修改。癌症细胞，2018年。

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与这一方法一致的是，临床前实验表明，II型RAF抑制剂和pimasertib的组合确实导致了协同细胞杀伤活性。CALU-6细胞是一种含有KRAS G12C突变的人肺腺癌细胞系，被发现对II型RAF抑制剂BGB-283和pimasertib的细胞杀伤都敏感。用这些抑制剂的组合处理CALU-6细胞可导致更大的细胞杀伤率，因为在有pimasertib存在的情况下，3微米剂量的BGB-283的EC50降低了约60倍。这些结果表明，与单独使用任何一种抑制剂相比，在RAF抑制剂存在的情况下使用MEK抑制剂可以获得更多的细胞杀伤益处。

图12。CALU-6细胞对Pimasertib的敏感性在细胞用II型RAF抑制剂BGB-283处理时增强。

同样，在含有KRAS G12C突变的CALU-6细胞和NCI-H1792细胞的实验中，细胞株被证明对tovorafenib(DAY101)或Meki-1作为单一疗法敏感，然而这些抑制剂的组合比单独使用这两种抑制剂产生更大的细胞杀伤作用。这些数据进一步支持了将MEK抑制剂与II型RAF抑制剂(如第101天)相结合作为治疗某些MAPK驱动的成人实体肿瘤的策略的潜在额外好处。

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图13：在体外KRAS G12C或Q61突变肿瘤细胞系中，当与MEK抑制剂联合使用时，观察到tovorafenib(DAY101)的协同作用。

临床结果

在由德国默克KGaA公司赞助的试验中，Pimasertib已在850多名癌症患者中使用，既作为单一疗法，也作为标准护理疗法的联合使用，如吉西他滨、达卡巴津、结直肠癌方案FOLFIRI，以及选定的研究药物(Hdm2抑制剂SAR405838、PI3K/mTOR抑制剂SAR245409)。到目前为止，还没有临床试验研究pimasertib与RAF抑制剂联合使用的可能性。

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Pimasertib的初始1期试验旨在评估不同时间表和递增剂量的Pimasertib单一疗法在各种实体肿瘤患者中的应用，包括结直肠癌、黑色素瘤、前列腺癌、肺和间皮瘤。这项试验的主要目标是建立安全性和药代动力学，以确定进一步研究的最合适剂量和时间表。初步疗效还根据肿瘤反应进行了评估。虽然在不同的肿瘤类型中观察到了几个稳定型疾病的例子，但在黑色素瘤患者中观察到了多种部分反应，这引发了对这种肿瘤类型的进一步研究。在这项试验的剂量扩展臂中，89名黑色素瘤患者在四种剂量方案中接受了从28毫克到255毫克/天的药理活性剂量。ORR为12.4%，其中1例完全缓解，10例部分缓解，46例病情稳定。在第一阶段单一疗法试验中，剂量限制毒性主要观察到120毫克/天或更大的剂量，包括皮疹/痤疮皮炎和眼部事件，如浆液性视网膜脱离。最常见的药物相关不良事件与其他MEK抑制剂的疗效一致，包括腹泻、皮肤疾病、眼睛疾病、虚弱/疲劳和外周水肿。根据参加单一疗法第一阶段临床试验的黑色素瘤患者的结果公布，69名患者中有8人经历了3级或更高级别的TEAE。TEAE中皮肤事件4例，眼部事件2例，腹泻2例。所有四种皮肤事件都发生在每天连续两次(R3)组，而眼睛和腹泻事件在每天连续两次组和不连续组中都有报告。大剂量的pimasertib与视网膜脱离病例有关；然而，这种和所有其他毒性是可以通过支持性护理和治疗中断或减少剂量来处理的。

德国达姆施塔特的默克KGaA公司还在194名NRAS突变的局部晚期或转移性皮肤黑色素瘤患者中进行了一项多中心、开放标签、随机2期试验，将剂量为60 mg的单药pimasertib与达卡巴肼进行比较。治疗组的中位无进展生存期(PFS)为13.0周，显著长于达卡巴肼组的6.9周。

临床发展计划

我们已经启动了一项开放标签、多中心、1b/2a期火光-1伞式主试验，该试验包括两个子研究：tovorafenib单一疗法或联合疗法。第1次研究是托伏拉非尼(DAY101)的第二阶段临床试验，用于12岁及以上RAF改变的肿瘤患者的单一治疗；第一名患者于2021年11月接受治疗。第二项研究是tovorafenib(DAY101)和pimasertib的1b/2期联合试验，用于12岁及以上患有NRAS突变、BRAFwt融合和其他BRAF突变(V600E和V600K突变除外)的患者；第一名患者于2022年5月接受治疗。联合亚研究将是一项1b期剂量范围试验，以确定tovorafenib(DAY101)与pimasertib联合使用的2期剂量。一旦确定了这一剂量，患者将在由遗传变异(如NRAS突变或BRAFwt融合)定义的队列中登记参加本次试验的组合剂量扩展部分。联合亚研究1b期部分的主要终点是安全性。对于RAFwt融合和RAF1扩增的单一治疗亚研究和第二阶段扩展队列，主要终点是总体应答率和反应持续时间。在临床前模型中，同时抑制RAF和MEK已被证明导致协同抗肿瘤活性。这种组合可能在由MAPK改变驱动的各种成人实体肿瘤中显示出增强的抗肿瘤活性，包括NRAS突变黑色素瘤和肺癌、由II类BRAF改变驱动的肿瘤、具有BRAF野生型融合的肿瘤以及由KRAS改变驱动的肿瘤。

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图14.伞形主试验-DAY101-102(主方案)至伏拉非尼(DAY101)和MAPK通路异常，子研究1单一疗法(DAY101-102a)。

图15.伞形主试验-DAY101-102(主方案)至伏拉非尼(DAY101)和MAPK通路异常，分研究2 MEK组合(DAY101-102B)。

来自多个小组的临床前数据表明，MEK抑制剂，如pimasertib和II型RAF抑制剂的组合将在各种MAPK驱动的肿瘤环境中具有有益的活性，这意味着在低于预期的pimasertib浓度下，从单一治疗产生的数据中获得了强大的细胞杀伤活性。我们认为，适当剂量的pimasertib与tovorafenib(DAY101)联合使用可能会限制在MTD中单独使用pimasertib观察到的不良事件的频率和严重程度，这是因为能够定义生物活性剂量组合。我们预计一旦在成人患者中收集到额外的剂量和安全性数据，就会探索儿科联合试验。

制造业

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选临床测试产品，以及如果我们的任何候选产品获得市场批准，则用于商业制造。我们还依赖，并预计将继续依赖第三方来包装、标记、存储和分发我们的研究候选产品，以及我们的商业产品(如果获得营销批准)。我们相信，这一战略使我们不再需要投资于我们自己的制造设施、设备和人员，从而使我们能够保持更高效的基础设施，同时也使我们能够将我们的专业知识和资源集中在我们的候选产品的开发上。
 

到目前为止，我们已分别从STA Pharmtics Hong Kong Limited、Quantient Sciences-Philadelphia，LLC、Experic Services和Fisher Clinic Services获得活性药物成分或原料药、药品产品和我们候选产品的包装/分销合同，目前我们依赖这些公司作为单一来源合同制造组织或CMO。我们有协议，根据协议，第三方CMO将根据我们的发展需求，按订单向我们提供所需数量的原料药、药品、包装/分销。对于tovorafenib的商业供应，我们正在就供应协议进行谈判，以满足该产品的预期商业需求。随着我们通过开发推进我们的候选产品，我们将探索为每个候选产品增加原料药、药物产品、包装和配方的后备供应商，以防止任何潜在的供应中断。

我们通常希望依赖第三方来制造我们可能开发的任何配套诊断程序。

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竞争

制药和生物技术行业的特点是技术迅速进步、竞争激烈和对专有产品的高度重视。虽然我们相信我们的技术、我们团队的专业知识以及我们的开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的日益激烈的竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的候选产品可能会与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，都比我们拥有更多的财务资源，在市场上站稳脚跟，并在研发、制造、临床前和临床测试方面拥有专业知识，获得监管部门的批准，以及获得报销和营销批准的产品。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。更多的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的产品更安全或更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业潜力可能会减少或消除。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，否则可能会使我们的开发变得更加复杂。我们相信，影响我们所有项目成功的关键竞争因素可能是有效性、安全性和患者便利性。

我们认为tovorafenib(DAY101)有可能成为FDA批准的第一个用于治疗pLGG的PAN-RAF抑制剂，因为我们不知道有哪些竞争的候选产品正在开发过程中。然而，这并不表明tovorafenib(DAY101)已被证明有效或将获得监管部门的批准。

三种BRAF抑制剂已被FDA批准用于治疗含有V600E或V600K突变的肿瘤。这些第一代BRAF抑制剂，更普遍地被称为I型RAF抑制剂，是维莫拉非尼，由基因泰克以Zelboraf®的名称销售；达普拉非尼，由诺华公司以®的名称销售；以及安可拉非尼，由辉瑞公司以Braftovi®的名称销售。达普拉非尼与曲美替尼联合使用，诺华公司将其命名为Mekinist®，已被批准用于治疗6岁的≥成人和儿童患者，这些患者患有无法切除的或带有BRAF V600E突变的转移性实体肿瘤，这些患者在先前的治疗后病情有所进展，没有令人满意的替代治疗方案。这包括BRAF V600E pLGG，这是tovorafenib(DAY101)开发计划中更大的RAF改变的pLGG临床范围的子集(约10%-20%)。

FDA已经批准了四种MEK抑制剂。其中三种已被批准用于治疗含有BRAF V600E或V600K突变的肿瘤，包括科比米替尼，由基因泰克公司以Cotelic®的名称销售；曲美替尼，由诺华公司以Mekinist®的名称销售；以及比尼米替尼，由辉瑞公司以Mektovi®的名称销售。第四种脑微血管紧张素转换酶抑制剂赛鲁米替尼被阿斯利康公司称为Koselugo®，已被批准用于治疗患有1型神经纤维瘤的2岁及以上儿童患者，这些患者患有有症状的、无法手术的丛状神经纤维瘤。

Erasca正在开发下一代BRAF抑制剂Naporafenib(LXH2 54)，并与各种药物组合，进行计划的第一阶段和第三阶段临床试验。百济神州有两个下一代BRAF方案：利非拉非尼(BGB-283)和BGB-3245，前者目前正处于与米达米尼联合的1/2期试验中，后者目前正处于1期剂量递增研究的单剂中。Hanmi和Genentech正在开发Belvarafenib与cobimetinib联合使用，进行1b期临床试验。Forre Treateutics公司(Forelly NovellusDx)正在开发RAF二聚体断裂剂PLX8394，该药与考比西坦联合进行1/2期试验。Kinnate正在开发KIN-2787，处于单一疗法的第一阶段临床试验。黑钻石治疗公司在临床前开发的不同阶段有下一代BRAF抑制剂。

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关于pLGG的治疗，在诺华公司赞助的随机第二阶段临床试验中，正在对新诊断的BRAF V600突变pLGG患者进行评估，达普拉非尼与曲美替尼联合使用。诺华公司已经宣布了他们的计划，将在2023年初根据这项试验的数据提交补充新药申请。此外，一些MEK抑制剂和一些I型RAF抑制剂和其他靶向治疗正在学术研究者发起的临床试验中进行研究，在一些地区可能正在以非标签方式使用。这些代理商可能代表托伏拉非尼(DAY101)进入市场时的竞争。

重要协议

武田资产协议和千年证券交易所协议

2019年12月16日，DOT Treateutics-1，Inc.或我们的子公司DOT-1与武田制药有限公司的关联方和关联公司千禧制药公司签订了资产购买协议或武田资产协议。根据武田资产协议，DOT-1购买了与TAK-580相关的某些技术权利和专有技术(现为TOVORAFenib(DAY101))，为治疗原发脑瘤或实体瘤脑转移患者提供了一种新的方法。DOT-1还收到了临床库存用品，用于我们的此类RAF-抑制剂的研究和开发活动，并获得了一份指定的调查者临床试验协议。武田还将其与Viracta治疗公司(F/k/a Sunesis PharmPharmticals，Inc.)或Viracta的独家许可协议或Viracta许可协议分配给DOT-1。武田还根据武田资产协议向DOT-1授予了指定专利项下的全球可再许可独家许可，以及武田根据武田资产协议产生的其他专利和专有技术项下的非独家许可。DOT-1还向武田授予了武田资产协议中定义的回授许可，如果武田未能在武田资产协议规定的适用时间范围内实现指定的开发里程碑，该许可可自动终止或由DOT-1终止。这项授予武田的回授许可证于转换时终止，与千年证券交易所协议有关。

作为出售和转让资产以及根据武田资产协议授予许可证的代价，DOT-1预付了100万美元现金，并于2019年12月以DOT-1发行了9,857,143股A系列可赎回可转换优先股。根据其他投资者为DOT-1的A系列融资中已发行股票支付的价格，已发行股票的公允价值估计为990万美元。根据千年证券交易所协议的条款，武田在转换生效后，于2021年5月26日将DOT-1的9,857,143股A系列可赎回可转换优先股交换为我们的普通股6,470,382股。
 

武田资产协议的有效期将在各个国家的所有转让专利权和所有许可专利权到期后逐个国家终止。武田可能会在我们首次商业销售产品之前终止武田资产协议，如果我们在一段连续和指定的时间内停止进行任何开发活动，并且这种停止没有得到各方的同意，也不是为了回应监管机构的指导。此外，武田可以在我们破产的情况下终止武田资产协议。如果武田因我们停止开发或破产而终止武田资产协议，所有转让的专利、专有技术和合同(Viracta许可协议除外)将转让给武田，武田将根据专利和专有技术获得恢复许可，以利用所有该等终止的产品。
 

自2021年12月31日起，DOT-1与我公司合并并并入我公司，我公司是尚存的公司，并根据武田资产购买协议承担DOT-1的义务。
 

Viracta许可协议

2019年12月16日，DOT-1修改并重申了根据武田资产协议转让的Viracta许可协议。根据Viracta许可协议，DOT-1根据特定的专利权和专有技术获得了全球独家许可，可以开发、使用、制造和商业化含有与RAF蛋白质家族结合的化合物的产品。

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DOT-1向Viracta预付了200万美元的现金，这笔钱在2019年被记录为研发费用。DOT-1在2021年2月向Viracta支付了300万美元的里程碑式付款，这笔款项在2021年4月实现里程碑时被记录为研发费用。DOT-1还被要求在两个适应症中为每个许可产品实现特定的开发和监管里程碑时支付高达5400万美元的额外里程碑付款，第二个适应症为实现特定里程碑事件而支付的里程碑低于第一个适应症的里程碑。此外，如果DOT-1获得关于许可产品的优先审查券，并将该优先审查券出售给第三方或使用该优先审查券，则DOT-1有义务向Viracta支付从任何此类销售中收到的所有净对价或该已用优先审查券的价值的特定百分比(如适用)。从特许产品在一个国家/地区的首次商业销售开始，DOT-1有义务支付特许产品净销售额的中位数至个位数百分比的分级版税(如果有的话)。支付版税的义务将以国家/地区和许可产品的许可产品为基础，从在一个国家/地区的第一次商业销售开始，持续到：(I)我们拥有的涵盖在该国家/地区使用或销售该产品的Viracta许可专利、共同拥有的合作专利或指定专利的最后一项有效权利主张到期时，(Ii)与该产品在该国家/地区的最后一次法定独家经营权到期时，或(Iii)该产品在该国家/地区首次商业销售十周年时为止。除上文讨论的以外，截至2022年12月31日，没有实现和应达到的其他里程碑。

Viracta许可协议的期限将在我们向Viracta支付有关此类产品在该国家/地区的版税的义务期满后，按每个许可产品和每个国家/地区终止。DOT-1有权在指定的通知期内随意终止与任何或所有许可产品有关的Viracta许可协议。

自2021年12月31日起，DOT-1与我们公司合并并并入我们公司，我们公司是幸存的公司，并根据Viracta许可协议承担DOT-1的义务。

与默克KGaA公司达成许可协议，德国达姆施塔特

2021年2月10日，DOT Treateutics-2，Inc.或我们的子公司DOT-2与位于德国达姆施塔特的默克KGaA制药公司签订了一项许可协议，即MRKDG许可协议。根据MRKDG许可协议，德国达姆施塔特的Merck KGaA向我们授予了独家全球许可，有权根据特定的专利权利和技术诀窍，通过多个层次授予再许可，使我们能够研究、开发、制造包含Pimasertib和MSC2015103B化合物的产品并将其商业化。我们还收到了临床库存用品，用于我们的研究和开发活动。我们的独家授权须受默克KGaA授予的非独家许可的约束，默克KGaA是德国一家癌症研究组织的附属公司，德国Darmstadt默克KGaA保留直接或间接进行某些与pimasertib有关的临床研究的权利。

根据MRKDG许可协议，我们有义务在2029年前使用商业上合理的努力，在至少两个指定的主要市场国家开发至少两种许可产品并将其商业化。

考虑到根据MRKDG许可协议授予的权利和临床用品，我们预付了800万美元，这笔款项被记录为研发费用，因为该技术在未来没有替代用途，而用品用于研究活动。此外，我们支付了250万美元的里程碑式付款，由于许可协议的性质，以及与在截至2022年12月31日的一年中首次临床试验中患者首次给药有关的里程碑事件，这笔钱被记录为研发费用。我们还可能被要求根据特定开发、法规和商业里程碑的实现情况以及未来许可产品净销售额的高个位数版税百分比(如果有)，额外支付高达3.645亿美元的费用。里程碑和特许权使用费取决于未来的事件，并将在实现里程碑和到期付款时记录下来。

MRKDG许可协议的期限将在我们就该国家/地区内的该许可产品向许可方支付版税的义务期满后，在逐个许可产品和国家/地区的基础上到期，并将在我们对所有许可产品和MRKDG许可协议下的所有国家/地区的所有支付义务期满时全部到期。
 

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从2021年12月31日起，DOT-2与我们的公司合并，我们的公司是幸存的公司，并根据MRKDG许可协议承担DOT-2的义务。
 

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护对我们的候选药物、技术和诀窍的专有或知识产权保护，是否能够在不侵犯他人专有或知识产权的情况下运营，以及防止其他人侵犯我们的专有或知识产权。我们预计，我们将通过在美国和美国以外的司法管辖区寻求和获得与我们的专有技术、发明、改进和候选药物相关的专利保护等方法来保护我们的专有和知识产权地位，这些对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、商标、持续的技术创新和许可机会来发展和维护我们的专有和知识产权地位。目前，我们的专利组合包括由我们授权、拥有和/或共同拥有的已发布专利和未决专利申请。

我们目前并预计将继续拥有、共同拥有或许可与我们的候选药物相关的专利申请和颁发专利，以及它们在治疗各种疾病(如儿科癌症)中的使用。对于我们的候选药物，我们通常追求多层次的专利保护，包括物质的组成、使用方法和制造方法。我们打算通过更多的专利申请来加强对我们的候选药物和技术的专利保护。

截至2023年1月1日，我们拥有或共同拥有由十个专利系列组成的专利组合，其中包括来自德国达姆施塔特默克KGaA的三个独家许可专利系列，以及来自武田药业有限公司的非独家许可内专利系列一个专利系列。我们拥有或共同拥有的十个专利系列包括专利申请和颁发的专利，涵盖物质的成分、药物成分、合成方法、合成中间体、治疗方法以及与我们的候选产品之一tovorafenib(DAY101)或pimasertib相关的联合疗法。武田药业有限公司的非独家授权专利系列涵盖了一种催化剂，该催化剂可用于制备我们的候选产品tovorafenib(DAY101)。来自德国达姆施塔特的默克KGaA的三个独家授权专利系列涵盖了我们的候选产品pimasertib的物质组成和使用方法。我们在此讨论的所有、共同拥有或许可的专利的专利条款不包括任何可用的专利期延长。

截至2023年1月1日，我们拥有或共同拥有的专利组合包括针对tovorafenib物质组成和使用方法的共同拥有专利系列(DAY101)，拥有四项已颁发的美国专利和多项外国专利和申请，包括德国、法国、英国、比利时、瑞士、丹麦、西班牙、爱尔兰、意大利、荷兰、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、印度、日本、韩国、墨西哥、新加坡、南非、台湾和香港的授权专利，这些专利预计将于2028年至2031年到期。

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我们拥有或共同拥有的专利组合包括一个针对tovorafenib(DAY101)药物配方的专利系列，该系列药物拥有一项美国专利和多项外国专利和申请，包括德国、法国、英国、比利时、巴西、加拿大、瑞士、西班牙、爱尔兰、意大利、卢森堡、摩纳哥、日本和中国的授权专利，这些专利预计将于2035年到期。我们拥有或共同拥有的专利组合包括针对tovorafenib(DAY101)配方的额外药物配方专利系列，包括在美国、欧洲、中国和日本的未决申请，如果发布，预计将于2040年到期。我们拥有或共同拥有的专利组合包括一个专利系列，其中一项美国临时申请针对tovorafenib(DAY101)的额外配方，如果转换为非临时申请并发布，预计将于2043年到期。我们拥有或共同拥有的专利组合还包括针对合成tovorafenib方法的专利系列(DAY101)，其中包括一项已发布的美国专利，以及澳大利亚、欧亚大陆、以色列、日本和墨西哥的已授权专利，预计将于2038年到期，以及在美国和欧洲的未决申请，如果已发布，预计将于2038年到期。我们拥有或共同拥有的专利组合还包括针对使用tovorafenib(DAY101)联合多西紫杉醇治疗癌症的方法的专利系列，以及多项外国专利，包括中国、德国、法国、英国、比利时、瑞士、西班牙、爱尔兰、意大利、卢森堡和摩纳哥的授权专利，这些专利预计将于2035年到期。我们拥有或共同拥有的专利组合包括一个专利系列，其PCT申请悬而未决，涉及治疗pLGG的方法，如果被国有化并发布，预计将于2041年到期。我们拥有或共同拥有的专利组合包括一个专利系列，其PCT申请悬而未决，涉及将tovorafenib(DAY101)与MEK抑制剂(如pimasertib)结合使用治疗癌症的方法，如果将其国有化并发布，预计将于2042年到期。我们拥有或共同拥有的专利组合包括一个专利系列，该系列专利具有一项未决的PCT申请，涉及选择接受tovorafenib(DAY101)治疗的患者的方法，如果将其国有化并发布，预计将于2042年到期。我们拥有或共同拥有的专利组合还包括一个专利系列，其中一项美国临时申请针对MEK抑制剂(如pimasertib)的治疗方法，如果转换为非临时申请并发布，预计将于2043年到期。

截至2023年1月1日，我们的专利组合包括一个由德国达姆施塔特默克KGaA独家授权的专利系列，涵盖物质的组成和pimasertib的使用方法。该专利系列包括四项已颁发的美国专利和多项外国专利和/或申请，其中包括阿根廷、奥地利、澳大利亚、比利时、保加利亚、巴西、加拿大、瑞士、中国、塞浦路斯、捷克共和国、德国、丹麦、欧亚大陆、爱沙尼亚、西班牙、芬兰、法国、英国、希腊、香港、匈牙利、爱尔兰、以色列、印度、冰岛、意大利、日本、韩国、立陶宛、卢森堡、拉脱维亚、摩纳哥、墨西哥、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、俄罗斯联邦、瑞典、新加坡、斯洛文尼亚、斯洛伐克、土耳其、乌克兰和南非的已授权专利，这些专利预计将于2025年至2028年期间到期。我们的专利组合包括由德国Darmstadt的Merck KGaA独家授权的专利系列，该系列专利针对的是固态形式的pimasertib。该专利系列包括一项已授权的美国专利和多项外国专利和/或申请，包括在奥地利、澳大利亚、比利时、加拿大、瑞士、捷克共和国、德国、丹麦、欧亚大陆、西班牙、法国、英国、意大利、日本、卢森堡、墨西哥、荷兰、波兰、葡萄牙、俄罗斯联邦、瑞典、新加坡、台湾和南非的授权专利，这些专利预计将于2033年到期。我们的专利组合还包括由德国达姆施塔特默克KGaA公司独家授权的专利系列，涵盖MSC2015103B的物质组成和使用方法，拥有两项已颁发的美国专利和多项外国专利和/或申请，包括在阿根廷、奥地利、澳大利亚、比利时、巴西、加拿大、瑞士、中国、捷克共和国、德国、丹麦、欧亚大陆、爱沙尼亚、西班牙、芬兰、法国、英国、香港、克罗地亚、匈牙利、爱尔兰、以色列、印度、冰岛、意大利、韩国、立陶宛、卢森堡、拉脱维亚、北马其顿、马耳他、墨西哥、荷兰、挪威、新西兰、菲律宾、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、俄罗斯联邦、瑞典、新加坡、斯洛文尼亚、斯洛伐克、土耳其、乌克兰和南非，预计将于2029年到期。

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个别专利的期限取决于授予专利的国家的专利法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期通常是自提交非临时专利申请的最早日期起20年。在美国，在某些情况下，专利期限可以通过专利期限调整来延长，这会补偿专利权人因美国专利商标局(USPTO)在审查和授予专利时的行政延误而造成的损失，或者如果一项专利因共同拥有的专利或命名为共同发明人的专利而被最终放弃，且到期日期较早，则专利期限可能会缩短。此外，1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允许专利期限在美国专利到期后延长最多五年，作为对药物在涵盖该药物的专利有效期间接受监管审查的时间长度的部分补偿。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。一项专利的剩余期限自产品批准之日起不得延长超过14年，每个监管审查期间只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或其制造方法的权利要求。

欧盟和某些其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的候选药物获得FDA或外国监管机构的批准，我们预计将申请延长涵盖这些产品的已颁发专利的专利期限(如果有)。然而，不能保证包括美国FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延期，以及如果批准，此类延期的期限的评估。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅标题为“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”的部分。以上提及的到期日与我们可能获得的潜在专利期延长或其他市场排他性无关。

像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯第三方的专有权。目前还不确定，发布任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发或商业战略，改变我们的药物或工艺，获得许可证或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化我们未来产品所需的专有权利的许可，可能会对我们产生实质性的不利影响。如果第三方在美国准备和提交的专利申请也要求我们拥有权利的技术，我们可能不得不参与美国专利商标局的干扰或派生程序，以确定发明的优先权。有关更多信息，请参阅标题为“风险因素--与我们的知识产权相关的风险”一节。

除了专利保护，我们还依靠商业秘密、技术诀窍、商标、其他专有信息和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们的商标组合目前包含美国第一天、第一天生物制药和抗癌药物开发的注册申请和/或注册。我们寻求保护和维护专有信息的机密性，以保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式，但第三方可以独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其透露的有关我们的业务或财务的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。我们与员工的协议还规定，员工在受雇于我们的过程中构思的所有发明或因员工使用我们的机密信息而产生的所有发明都是我们的专有财产。然而，这样的保密协议和发明转让协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

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政府监管
 

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的程序，以及随后对适用的法规和条例以及其他监管当局的遵守，都需要花费大量的时间和财力。

FDA审批流程

在美国，根据《联邦食品、药物和化妆品法》以及其他联邦和州法规和法规，药品受到FDA的广泛监管，这些法规和法规对药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口等方面进行了管理。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如临床封存、FDA拒绝批准未决的NDA、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

在美国，新产品的药品开发或批准产品的某些更改通常涉及临床前实验室和动物试验，向FDA提交IND(必须在临床试验开始之前生效)，以及充分和受控的临床试验，以确定药物对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。满足FDA上市前审批要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室实践。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。在开始人体临床试验之前，要求在提交每个IND之后有30天的等待期。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，向健康志愿者或患者提供研究用新药。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合良好临床实践或GCP，这是一项旨在保护患者权利和健康并界定临床试验发起人、管理者和监督者的角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议。每个涉及对美国患者进行测试的方案和后续的方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床搁置可以是全部的，也可以是部分的。临床试验中患者的研究方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会或IRB批准。IRB还将监督临床试验，直到完成为止。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。

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支持新诺明获得上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。在第一阶段，即最初将药物引入健康的人体受试者或患者时，对药物进行测试，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行试验，以确定该药物在特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量下的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种药物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，则进行第三阶段试验，以获得关于更多患者的临床疗效和安全性的额外信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以允许FDA评估该药物的总体效益-风险关系，并为该药物的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充分和良好控制的3期临床试验来证明该药物的疗效。在极少数情况下，单个试验可能就足够了，包括(1)研究是一项大型多中心试验，表明内部一致性，并且在统计学上非常有说服力地发现对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义的影响，并具有潜在的严重后果，而在第二次试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的，或(2)与其他确认性证据相结合。

这些阶段可以重叠或组合在一起。例如，1/2期临床试验可能包含剂量递增阶段和剂量扩展阶段，后者可以在未来的临床试验(如传统的1期临床试验)中确认推荐的扩展剂量的耐受性，并提供对研究疗法在选定亚群中的抗肿瘤效果的洞察。通常，在肿瘤学疗法的开发过程中，参加第一阶段临床试验的所有受试者都是受疾病影响的患者，因此，与非肿瘤学疗法的第一阶段临床试验相比，在此类试验期间可能收集到更多关于临床活动的信息。

对严重或危及生命的疾病进行2期或3期临床试验的研究药物的制造商必须提供其关于评估和回应扩大准入请求的政策，例如通过在其网站上张贴。

在完成所需的临床测试后，将准备一份NDA并提交给FDA。在该产品开始在美国上市之前，需要获得FDA对NDA的批准。NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。

准备和提交保密协议的成本是巨大的。大多数新开发计划的提交还需缴纳高额的申请使用费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。根据批准的保密协议，申请者还需缴纳计划年费。FDA每年调整用户费用，费用通常每年都会增加。

FDA在决定是否提交NDA之前，会对每一份提交的NDA进行审查，这是基于该机构确定其足够完整以允许进行实质性审查的门槛，FDA可能会要求提供更多信息。FDA必须在收到后60天内就是否提交NDA做出决定，这样的决定可能包括FDA拒绝提交。如果提交了申请，FDA将开始对NDA进行深入审查。FDA已同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。大多数标准审查药物产品的申请在10至12个月内审查；大多数优先审查药物的申请在6至8个月内审查。优先审查可以适用于FDA确定在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。FDA可以将标准审查和优先审查的审查程序再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。FDA并不总是达到标准和优先NDA的目标日期，FDA要求提供更多信息或澄清可以延长审查过程。

FDA还可以将新药产品的申请，或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请，提交给外部咨询委员会-通常是一个包括临床医生和其他专家的小组-进行审查、评估，并就是否应该批准申请以及在什么条件下(如果有)提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。

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在批准NDA之前，FDA将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA通常还检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求，并确保支持安全性和有效性的数据的完整性。

在FDA对NDA和制造设施进行评估后，它会发布一份批准信或一份完整的回复信，即CRL。CRL通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请，例如额外的临床数据、额外的关键临床试验和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出CRL，申请人可以重新提交解决信函中确定的所有不足之处的NDA，撤回申请，进行正式的争议解决或请求听证机会。FDA已承诺在两个月或六个月内审查重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能认定NDA不符合批准标准。

如果或何时，在重新提交NDA时，CRL中确定的缺陷已得到FDA满意的解决，FDA将发出批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA批准的一个条件，FDA可能需要风险评估和缓解战略，或REMS，以帮助确保该药物的好处大于对患者的潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监测，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。

对已批准申请中确立的某些条件的更改，包括适应症、标签或制造工艺或设施的更改，在实施更改之前，需要提交NDA附录并获得FDA的批准，在某些情况下，还需要批准新的NDA。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和行动与审查NDA时使用的程序和行动相同。

临床试验信息的披露

FDA监管的产品(包括药品)的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。与产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及临床试验的其他方面相关的信息随后作为注册的一部分公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。在某些情况下，这些审判结果的披露可推迟至审判完成之日后最多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

孤儿药物

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，或者在美国影响超过20万人，但没有合理的预期，即针对这种疾病或疾病的产品的开发和制造成本将从产品在美国的销售中收回。

在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露药物的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

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第一个获得FDA批准的特定活性部分用于治疗其拥有此类指定的罕见疾病的NDA申请者，有权针对该适应症在美国获得该产品七年的独家营销期。在七年的独占期内，FDA可能不会批准任何其他针对同一疾病销售相同药物的申请，除非在有限的情况下，例如通过更有效、更安全或对患者护理做出重大贡献的方式显示出相对于孤立药物独家产品的临床优势，或者在药品供应问题的情况下。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。指定孤儿药物的其他好处包括对某些研究的税收抵免，以及免除NDA使用费。

突破性治疗指定

FDA还被要求加快开发和审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物批准申请，如果初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的情况。根据突破性疗法计划，新候选产品的赞助商可以要求FDA在候选产品的IND提交的同时或之后，将特定适应症的候选产品指定为突破性疗法。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得突破性治疗指定。FDA可能会在突破性疗法方面采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议，及时向产品赞助商提供关于开发和批准的建议，让更多的高级人员参与审查过程，为审查团队指定一个跨学科的项目负责人，以及采取其他步骤以高效地设计临床研究。

加速审批

加速批准的产品可以用于治疗严重或危及生命的疾病，并且通常比现有治疗方法为患者提供有意义的治疗优势。有资格加速批准的产品可以基于合理地很可能预测临床益处的替代终点，或者基于可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗。加速批准途径最常用于病程较长、需要延长时间来衡量产品的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准已被用于开发和批准用于治疗各种癌症的产品，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大规模的研究来证明临床或生存益处。加速批准途径通常还需要赞助商同意进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述该产品的临床益处。这些验证性试验必须在尽职调查的情况下完成，在大多数情况下，FDA可能要求在批准之前设计、启动和/或完全纳入试验。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA加速将该产品从市场上召回。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。

儿科信息

根据《儿科研究公平法》，新药或新药补充剂必须包含数据，以评估药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对药物安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以给予提交数据的全部或部分豁免或延期。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被批准为孤儿指定的适应症的药物，除非PREA将适用于原始NDA中的新活性成分，如果该药物是用于治疗成人癌症的分子靶向癌症产品，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或进展实质相关的分子靶点，则该新活性成分是孤儿指定的。

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儿童最佳药品法案，或BPCA，为NDA持有者提供了六个月的延长，如果满足某些条件，任何药物的排他性-专利或非专利-。排他性条件包括FDA确定与在儿科人群中使用新药有关的信息可能对该人群的健康产生好处，FDA提出儿科研究的书面请求，以及申请人同意在法定时间内进行并报告所要求的研究。BPCA下的申请被视为优先申请，具有指定所赋予的所有好处。

审批后要求

一旦保密协议获得批准，产品将受到某些批准后要求的约束。例如，FDA密切监管药品的审批后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。药品只能以批准的适应症销售，并以与批准的标签一致的方式销售。

FDA批准NDA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试、REMS和监督，以监控批准产品的效果，或者FDA可能会在批准时附加条件，限制该产品的分销或使用。此外，质量控制、药品制造、包装和标签程序在获得批准后，必须继续符合当前的良好生产实践或cGMP。药品制造商和他们的某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。在FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查制造设施，以评估对cGMP的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在初始营销后遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。

罕见儿科疾病指定和优先审查凭证

根据罕见儿科疾病优先审查代金券计划，FDA可以向获得批准的治疗或预防罕见儿科疾病的产品的营销申请的赞助商颁发优先审查代金券。优惠券使赞助商有权优先审查一项后续的营销申请。只有经过批准的罕见儿科疾病产品申请才能获得代金券。罕见的儿科疾病产品申请是针对治疗或预防严重或危及生命的疾病的药物(在小分子的情况下)的NDA；在这种疾病中，严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的人；通常，在美国，该疾病必须影响不到20万人；NDA必须被认为有资格优先审查；NDA不得寻求批准不同的成人适应症(即，针对不同的疾病/状况)；该药物不得包含FDA先前批准的活性成分；NDA必须依赖于对儿科人群进行的研究得出的临床数据，以便批准的产品能够为儿科人群充分贴上标签。在NDA批准之前，FDA可能会将正在开发的产品指定为一种罕见的儿科疾病的产品。

为了获得罕见儿科疾病优先审查凭单，赞助商必须在提交NDA后通知FDA其申请凭单的意图。如果FDA确定NDA是一种罕见的儿科疾病产品应用，如果NDA获得批准，FDA将在NDA批准后向NDA的赞助商颁发代金券。如果获奖的产品在产品获得批准后365天内没有在美国上市，FDA可能会撤销罕见的儿科疾病优先审查凭证。该凭证可转让给其他赞助商，可与随后的保密协议或生物制品许可证申请(BLA)一起提交，并使持有者有权优先审查附带的保密协议或BLA。提交优先审查凭证的赞助商必须在提交NDA或BLA之前至少90天通知FDA它打算与NDA或BLA一起提交凭证，并且除了任何其他所需的用户费用外，还必须支付优先审查用户费用。FDA必须在收到NDA或BLA后六个月内对优先审查的NDA或BLA采取行动。

2020年12月，该计划得到重新授权，允许在2024年9月30日之前被指定为罕见儿科疾病产品的产品，在2026年9月30日之前获得合格的NDA批准后，有资格获得罕见儿科疾病优先审查券。

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《哈奇-瓦克斯曼修正案》

橙色图书清单

根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常被称为哈奇·韦克斯曼修正案)，NDA申请者必须向FDA证明其权利要求涵盖申请人的药物或批准的药物使用方法的每一项专利。在批准一种药物后，申请人必须及时更新其向国家药品监督管理局提交的专利清单，然后将该药物申请中列出的每一项专利公布在FDA批准的具有治疗等效性评估的药物产品中，通常被称为橙皮书。

反过来，橙皮书中列出的药物可以被潜在的仿制药竞争对手引用，以支持批准简化的新药申请，即ANDA。ANDA规定了与上市药物具有相同有效成分、强度、给药途径和剂型，并已通过生物等效性测试证明在治疗上与上市药物相同的药物产品的营销。经批准的ANDA产品被认为在治疗上与所列药物相同。除了生物等效性测试的要求外，ANDA申请者无需进行临床前或临床测试或提交结果，以证明其药物产品的安全性或有效性。通过ANDA途径批准的药物通常被称为上市药物的“仿制等价物”，通常可以由药剂师根据各州关于药物替代的法律为原始上市药物开出的处方进行替代。

ANDA申请者必须向FDA证明为橙皮书中列出的参考药物确定的任何专利。具体地说，申请人必须以下列方式之一向每项专利证明：(I)尚未提交所需的专利信息；(Ii)所列专利已到期；(Iii)所列专利尚未到期，但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(Iv)所列专利无效或不会受到新产品的侵犯。新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效的认证称为第四款认证。对于要求批准的使用方法的所列专利，在某些情况下，ANDA申请人还可以选择提交第八节声明，证明其建议的ANDA标签不包含(或刻出)任何关于专利使用方法的语言，而不是证明所列的使用方法专利。如果申请人没有通过第四段认证对所列专利提出质疑，则ANDA申请将在要求参考产品的所有所列专利到期之前不会被批准。如果ANDA申请人已向FDA提供了第四款认证，则一旦FDA接受ANDA备案，申请人还必须向NDA持有人和专利权人发送第四款认证的通知(称为“通知函”)。然后，国家专利局和专利持有人可以对通知函提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到收到通知函之日、专利到期之日、法院签署并输入和解命令或同意法令声明作为第四款认证标的的专利无效或未被侵犯、或在专利案件中做出有利于ANDA申请人的裁决之日起30个月内。
 

ANDA申请也将在橙皮书中列出的引用产品的任何适用的非专利排他性到期之前不会获得批准。在某些情况下，如果申请人寻求从ANDA处方信息中省略这种受排他性保护的信息，并且FDA允许，则ANDA申请人可以在某些非专利排他性到期之前获得批准。

排他性

一旦NDA批准了新的化学实体或NCE，即不包含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物，该药物将获得五年的市场排他性，在此期间FDA不能收到任何寻求批准该药物的仿制药版本的ANDA，除非申请包含第四段证明，在这种情况下，申请可以在NCE排他性有效期到期前一年提交。如果Orange Book中没有列出的专利，则可能没有第四段认证，因此，在排他期到期之前，不得为该药物的仿制药申请ANDA。

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批准药物的某些变化，如批准新的适应症、批准新的强度和批准新的使用条件，与自批准之日起的三年排他期有关，在此期间，FDA不能批准包括这种变化的仿制药的ANDA。在某些情况下，如果申请人寻求在ANDA包装插入中省略这种受排他性保护的信息，并且FDA允许，则ANDA申请人可以在三年排他性到期之前获得批准。

专利期延长

Hatch Waxman修正案允许延长专利期，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期的补偿。然而，专利期限的延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。在国家药品监督管理局批准后，相关药物专利的所有者可以申请延期。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段的一半(IND申请和NDA提交之间的时间)和所有审查阶段(NDA提交和批准之间的时间)，最长为五年。对于FDA确定申请人没有进行尽职调查寻求批准的任何时间，时间都可以缩短。

美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。然而，美国专利商标局可能会决定不批准延期，例如，由于未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比所要求的要短。

延期后的专利总期限不得超过14年，任何单一产品只能延期一项专利。专利延期申请必须在专利期满前提出，对于在申请阶段可能期满的专利，专利权人可以申请临时专利延期。临时专利延期将专利期限延长一年，最多可续展四次。每批准一次临时专利延期，批准后的专利延期将减少一年。美国专利商标局的董事必须确定，正在寻求专利延期的专利所涵盖的药物很可能获得批准。未提交保密协议的药物不能获得临时专利延期。

FDA对伴随诊断的规定

如果体外诊断的使用对于药物产品的安全和有效使用是必不可少的，那么FDA通常将要求在FDA批准药物产品的同时批准或批准该诊断，即所谓的伴随诊断。FDA通常要求进行体外伴随诊断，旨在选择对癌症治疗有反应的患者，以便在药物批准的同时获得上市前批准或PMA进行诊断。对这些体外伴随诊断的审查与癌症治疗的审查一起涉及FDA药物评估和研究中心以及FDA设备和放射健康中心的审查的协调。配套诊断的批准和批准还需要药物制造商和设备制造商之间的高度协调，如果不同的公司。

PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供有关该设备的安全性和有效性的合理保证，以及有关该设备及其组件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA申请需要缴纳一笔可观的申请费，通常每年都会增加。

此外，PMAS通常必须包括广泛的临床前试验以及充分和良好控制的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明诊断具有足够的敏感性和特异性，具有足够的样本和试剂稳定性，并在同一样本由多个实验室的多个用户多次检测时产生可重现的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

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PMA的批准不能得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。如果FDA对PMA申请的评估是有利的，FDA通常会发出可批准的信函，要求申请人同意特定条件，如标签的更改，或特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须注册他们的机构，包括支付每年的机构注册费，并向FDA列出他们的设备。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

其他医保法

除了FDA对药品营销的限制外，还应用了其他几种类型的州和联邦法律来限制制药行业的某些一般商业和营销做法。这些法律包括反回扣、虚假声明、透明度和健康信息隐私法以及其他医疗法律法规。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为回报购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦资助的医疗保健计划可报销的任何医疗项目或服务。经《保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》，统称为ACA，修订了联邦《反回扣法规》的意图内容，使个人或实体不再需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。这项法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人等人之间的安排。虽然有一些法定例外和监管避风港保护某些常见活动免受起诉或其他监管制裁，但例外和避风港的范围很窄，涉及旨在诱导处方、购买或推荐的薪酬的做法如果不符合例外或避风港的资格，可能会受到审查。此外，ACA还修订了联邦反回扣法规，使违反该法规的行为可以作为联邦民事虚假索赔法案规定的责任基础。

联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括联邦民事虚假索赔法案，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意做出或导致做出虚假陈述，以支付虚假索赔。这包括对联邦政府报销的项目(如联邦医疗保险和医疗补助)以及联邦政府是直接购买者的项目提出的索赔，例如当联邦政府在联邦供应时间表之外购买时。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司已被起诉，罪名包括涉嫌抬高它们向定价服务机构报告的药品价格，而定价服务机构反过来被政府用来设定联邦医疗保险和医疗补助报销率，以及涉嫌向客户免费提供产品，并预期客户将为产品向联邦计划收费。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假索赔法律。大多数州也有类似于联邦反回扣法规和民事虚假索赔法案的法规或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何都适用。

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其他与医疗欺诈和滥用有关的联邦法规包括民事罚款法规，其中禁止向医疗补助或医疗保险受益人提供或支付报酬，而要约人或付款人知道或应该知道这可能会影响受益人订购或接受来自特定供应商的可报销物品或服务，以及1996年《健康保险携带和责任法案》(HIPAA)创建的附加联邦刑法，其中禁止故意和故意执行或试图执行骗取任何医疗福利计划或通过虚假或欺诈性借口获得的计划，陈述或承诺任何医疗福利计划拥有或控制的与医疗福利、项目或服务的交付或付款相关的任何金钱或财产。

此外，经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例，包括2013年1月25日发布的最终综合规则，规定某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健交换所(称为覆盖实体)及其业务伙伴及其分包商在保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面承担义务，这些服务涉及存储、使用或披露个人可识别健康信息(包括强制性合同条款)，并要求在某些违反个人可识别健康信息安全的情况下通知受影响的个人和监管当局。HITECH增加了可能对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，许多州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，而且往往不会被HIPAA抢先。

此外，根据ACA，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一项最终规则，要求某些处方药制造商收集并每年报告向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院支付或转移某些价值的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。自2021年1月1日起，制造商必须收集有关向医生助理、执业护士、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师和注册护士助产士支付和以其他方式转移价值的信息，以便在下一年报告。每年在公共网站上以可搜索的形式提供所报告的数据。未能提交所需信息可能会导致民事罚款。

我们还可能受到类似的州和外国反回扣和虚假索赔法律的约束，这些法律可能适用于销售或营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔，或者适用于无论付款人如何。此外，几个州现在要求处方药公司报告与药品营销和促销有关的某些费用，并报告向这些州的个人保健从业者支付的礼物和付款。其他州禁止各种与营销相关的活动，如提供某些类型的礼物或餐饮。此外，某些州要求公布与临床研究及其结果有关的信息。一些州要求报告某些药品定价信息，包括与涨价有关的信息和为涨价辩护的信息。此外，某些州要求制药公司实施合规计划和/或营销代码。另外几个州也在考虑类似的提议。某些州和地方司法管辖区也要求药品销售代表注册。此外，在某些情况下，我们还可能受到管理健康信息隐私和安全的州和外国法律的约束，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢占，从而使合规工作复杂化。

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确保与第三方的业务安排符合适用的州、联邦和外国医疗保健法律法规的努力涉及大量成本。如果制药公司的运营被发现违反了任何此类要求，它可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、削减或重组其业务、失去获得FDA批准的资格、被排除在参与政府合同、医疗报销或其他联邦或州政府医疗保健计划，包括联邦医疗保险和医疗补助、诚信监督和报告义务、监禁和声誉损害。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。对被指控或涉嫌违规的任何行动都可能导致制药公司招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力，即使这种行动得到了成功的辩护。

美国医疗改革

在美国，联邦政府、州政府、监管机构和第三方付款人一直并将继续提出建议，以控制或管理医疗成本的增加，更广泛地说，改革美国的医疗体系。制药业一直是这些努力的特别重点，并受到重大立法倡议的重大影响。例如，2010年3月，ACA颁布，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革，极大地改变了医疗保健由政府和私营保险公司融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。ACA除其他事项外，(I)通过为后续生物制品创建许可证框架，使治疗性生物制品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，(Ii)规定了一种新的方法，根据该方法，对于吸入、输液、滴注、植入或注射的药物和治疗性生物制品，计算制造商在Medicaid药品退税计划下所欠的退税，(Iii)提高医疗补助药物退税计划下制造商所欠的最低医疗补助退税，并将退税计划扩大到登记在Medicaid管理的护理组织中的个人，(Iv)建立对某些品牌处方药和治疗性生物制品制造商的年度不可抵扣费用和税收，根据这些实体在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间进行分配，(V)建立了新的Medicare Part D Coverage Gap折扣计划，其中制造商必须同意在其承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物和治疗性生物制品谈判价格的50%(现在为70%)的销售点折扣，作为制造商的门诊药物和治疗性生物制品在Medicare Part D部分覆盖的条件，(Vi)扩大Medicaid计划的资格标准，除其他外，允许各州为更多个人提供联邦医疗补助覆盖范围，并通过为收入低于或等于联邦贫困水平133%的个人增加新的强制性资格类别，从而可能增加制造商的医疗补助返点责任，(Vii)扩大公共卫生计划下有资格获得折扣的实体，(Viii)创建一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金，以及(Ix)在CMS建立联邦医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

已经进行了行政、立法和司法努力，以修改、废除或以其他方式使《ACA》的全部或某些条款无效。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。因此，ACA将以目前的形式继续有效。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不确定美国最高法院的裁决、其他此类诉讼或拜登政府的医疗措施将如何影响ACA和我们的业务。

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自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改，以减少医疗支出。美国联邦政府机构目前还面临潜在的大幅支出削减，这可能会进一步影响医疗支出。2011年8月2日，《2011年预算控制法案》等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括每一财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%。这些削减于2013年4月1日生效，由于随后对法规的立法修订，包括BBA，除2020年5月1日至2022年3月31日临时暂停外，将一直有效到2030年。从2022年4月1日至2022年6月30日，联邦医疗保险的削减从1%开始分阶段回落，然后在2022年6月30日之后增加到完全的2%。此外，2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几种类型的提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。如果联邦支出进一步减少，预计的预算缺口也可能影响相关机构，如FDA或国家卫生研究院继续在当前水平上运作的能力。分配给联邦赠款和合同的金额可能会减少或取消。这些削减还可能影响相关机构及时审查和批准研发、制造和营销活动的能力，这可能会推迟我们开发、营销和销售我们可能开发的任何产品的能力。

最近，政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，这导致了几项总统行政命令、国会调查，并提出并通过了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。在联邦层面，特朗普政府使用了几种手段来提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，美国特朗普政府宣布了几项与处方药定价有关的行政命令，试图实施政府的几项提议。因此，FDA还在2020年9月24日发布了一项最终规则，为各州制定和提交来自加拿大的药物进口计划提供指导。拜登和特朗普政府都发布了旨在支持政府从国内制造商采购的行政命令。此外，特朗普政府还发布了一项专门针对药品采购的行政命令，指示联邦政府制定一份“基本”药品清单，然后购买那些和其他在美国制造的医疗用品，包括原料药的制造。目前尚不清楚拜登政府是否会执行这项行政命令或类似的命令。

此外，2020年11月20日，美国卫生与公众服务部敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的避风港保护，无论是直接还是通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。根据法院命令，上述安全港的移除和增加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。这一最后期限被两党《更安全社区法案》推迟到2027年1月1日。2022年的通胀削减法案，或爱尔兰共和军，进一步将这一规则的实施推迟到2032年1月1日。此外，总裁·拜登于2021年3月11日签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。

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最近的一次是在2022年8月，总裁·拜登签署了《爱尔兰共和法》，其中将允许美国卫生与公众服务部(HHS)就CMS根据联邦医疗保险B部分和D部分报销的某些药物和生物制品的销售价格进行谈判，尽管这将仅适用于获得批准至少七年(生物制品为11年)的高支出单一来源药物。谈判价格将于2026年首次生效，从2023年10月开始，将以法定最高价格为上限，惩罚以高于通货膨胀率的速度提高联邦医疗保险B部分和D部分药物价格的制药商。此外，从2025年开始，该法律通过大幅降低受益人的最高自付成本，并要求制造商通过新设立的制造商折扣计划，补贴D部分参与者品牌药物处方成本的10%，低于自付最高限额，一旦达到自付最高限额，则补贴20%，从而消除了联邦医疗保险D部分下的“甜甜圈洞”。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款。爱尔兰共和军还将为在ACA市场购买医疗保险的个人提供增强的补贴，直至2025年。这些规定将从2023年开始逐步生效，尽管它们可能会受到法律挑战。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施。

承保和报销

在美国和其他地方，患者通常依靠第三方付款人来报销与处方药相关的部分或全部费用。因此，市场对我们药品的接受程度取决于政府卫生行政当局(包括与政府医疗保健计划相关的项目，如美国的Medicare和Medicaid)、私人医疗保险公司和其他医疗筹资组织提供第三方保险和报销的程度。对于我们可能获得监管批准的任何药品的覆盖范围和报销状态，存在很大的不确定性。当已经有更成熟或更低成本的治疗替代方案时，覆盖决定可能不利于新药产品。患者不太可能使用我们的产品，除非报销足以支付我们药品的全部或很大一部分成本。

药品的承保范围和报销政策因付款人而异，因为在美国，第三方支付方之间没有统一的药品承保和报销政策。在获得保险和报销方面可能会出现重大延误，因为确定保险和报销的过程往往既耗时又昂贵，这将要求我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证将获得保险或足够的报销。目前很难预测政府当局和第三方付款人将就我们药品的保险和报销做出什么决定。此外，我们可以自己或与合作伙伴为我们的产品候选产品开发某些适应症的配套诊断测试。一旦获得批准，我们或我们的合作者(如果有)将被要求单独获得这些测试的覆盖范围和报销，除了我们为我们的候选产品寻求的覆盖范围和报销之外。

我们候选产品的市场将在很大程度上取决于能否获得第三方支付者的药物处方或第三方支付者提供保险和报销的药物清单。被纳入这类公式的竞争往往会导致定价下调的压力。特别是，当有价格较低的仿制药或其他替代品时，第三方付款人可以拒绝在其处方中包括特定的参考清单药物，或以其他方式限制患者获得参考清单药物。

美国政府、州立法机构和外国政府实体对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销和覆盖范围以及要求用仿制药取代品牌处方药。在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取政府控制和措施以及收紧限制性政策，可能会将我们的药品排除在保险范围之外或限制其覆盖范围，并限制对药品的支付。

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此外，我们预计，美国第三方付款人和政府当局对管理性医疗保健和成本控制措施的日益重视将继续下去，并将对药品定价和覆盖范围构成压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个药品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

员工与人力资本资源

我们致力于创造和维护一个多样化、包容和安全的工作环境，让我们的员工每天都能发挥他们最好的自我。我们对多样性的承诺通过我们的招聘、留住、学习和参与以及社区伙伴关系来延伸。作为我们多元化、公平、包容和归属感战略的一部分，我们做出了积极的决定，寻求学习和参与的机会，将不同背景的人聚集在一起进行对话。

截至2022年12月31日，我们拥有121名全职员工。在这些员工中，34人拥有博士、药学或医学博士学位，72人从事研究、开发和技术运营。我们还不时地聘请独立承包商来支持我们的组织。我们大约一半的员工在我们位于加利福尼亚州布里斯班的总部工作，其他员工则在远程工作。我们从未经历过停工，我们的员工中没有工会代表或集体谈判协议涵盖的员工，我们努力吸引和留住合格员工，以培养长期的工作关系。

我们专注于员工发展、敬业度以及多样性和包容性，以确定、聘用、发展和留住最优秀的人才。我们的激励股票计划的主要目的是通过授予基于激励股票的薪酬奖励和基于现金的绩效奖金奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。我们提供有竞争力的薪酬和福利，专为员工的需求和要求量身定做，旨在帮助我们实现吸引、聘用和留住合格人才的目标。

设施

我们的主要行政办公室位于加利福尼亚州布里斯班，我们在那里租用了大约12,000平方英尺的办公空间。租约将于2024年12月到期。没有延长租约期限的选择，也没有在租约到期前终止租约的选择。我们相信这些设施足以应付我们持续的需要，如果我们需要更多地方，我们将能够以商业上合理的条件获得更多设施。

法律诉讼

有时，我们可能会在正常业务过程中卷入法律诉讼。我们目前不参与管理层认为会对我们的业务产生重大不利影响的任何法律程序。无论结果如何，诉讼都可能因辩护和和解费用、管理资源转移、负面宣传和声誉损害等因素而对我们产生不利影响。

企业信息
 

我们于2018年11月根据特拉华州法律成立为有限责任公司，名称为英雄治疗控股公司。随后，我们于2018年12月更名为第一天治疗控股公司，并于2020年3月更名为第一天生物制药控股公司。在我们的首次公开募股中，我们从特拉华州的一家有限责任公司转变为特拉华州的一家公司，并将我们的名称更名为Day One BiopPharmticals，Inc.，或The Convertion。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州布里斯班501Suit501Sierra Point Parkway 2000号，我们的电话号码是(94005)484-0899。我们的网站地址是www.Day oneBio.com。
 

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附加信息
 

我们的网址是http://www.dayonebio.com.在我们以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交或提供此类材料后，我们将在合理可行的范围内尽快在合理可行的范围内免费提供我们的年度、季度和当前报告，包括对此类报告的修订。美国证券交易委员会保留了一个网站www.sec.gov，其中包含有关我们和其他以电子方式向美国证券交易委员会提交材料的公司的报告和其他信息。
 

我们的网站上还提供了有关公司治理和董事会的信息，包括我们的公司治理准则、我们的商业行为和道德准则(供我们的董事、高级管理人员和员工使用)以及我们的董事会委员会章程。如有书面要求，我们将免费提供上述任何信息给我们的公司秘书，第一天生物制药公司，地址为2000年Sierra Point Parkway，Suite501，Brisbane，CA 94005。
 

我们使用投资者关系网站(http://ir.dayonebio.com))作为披露重要非公开信息的手段，并遵守美国证券交易委员会颁布的FD法规规定的披露义务。这些披露内容包括在我们网站的“新闻稿”和“活动和演示文稿”部分。因此，投资者除了关注我们的新闻稿、美国证券交易委员会备案文件以及公开电话会议和网络广播外，还应该关注我们网站的这些部分。
 

我们网站上包含的信息不构成、也不应被视为构成本10-K年报或我们向美国证券交易委员会提交或提交的任何其他报告的一部分。我们对网站URL的引用仅用于非活动文本引用。

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它EM 1A。风险因素。

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下所述的风险和不确定性，以及本年度报告中包含的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们没有意识到，或者我们目前认为不是实质性的其他风险和不确定性，也可能成为影响我们的重要因素。我们不能向您保证以下讨论的任何事件都不会发生。这些事件可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会下降，你可能会损失你的全部或部分投资。

风险因素摘要

我们的业务受到几个风险和不确定性的影响，包括紧随本摘要之后的风险和不确定性。其中一些风险包括：

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与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们的经营历史有限，没有完成第一阶段之后的任何临床试验，没有产品获准商业销售，也没有产生任何收入，这可能会使投资者难以评估我们目前的业务以及成功和生存的可能性。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，您可以根据它来评估我们的业务和前景。我们于2018年开始运营，没有任何产品获准商业销售，也从未产生任何收入。对药物开发的投资是一项投机性很高的工作，涉及很大程度的风险。到目前为止，我们已经投入了几乎所有的资源来确定、获取和开发我们的候选产品并建立我们的流水线，组织我们的公司并为其配备人员，业务规划，建立和维护我们的知识产权组合，与第三方建立我们候选产品的制造安排，筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。

自我们成立以来，我们一直将我们的所有努力和财政资源集中在我们的主要候选产品tovorafenib(DAY101)和我们目前的另一种候选产品pimasertib的临床开发上，tovorafenib(DAY101)最初用于治疗复发或进展性低级别胶质瘤，pimasertib是一种口服MEK激酶小分子抑制剂，我们打算与tovorafenib(DAY101)联合使用，用于治疗RAS和RAF依赖的肿瘤。到目前为止，我们主要通过出售和发行可赎回的可转换优先股、可转换票据，以及完成我们的首次公开发行(IPO)，以及我们普通股的后续公开发行，为我们的业务提供资金。

我们尚未证明有能力成功完成第一阶段以外的任何临床试验、获得市场批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，与我们拥有更长的运营历史相比，您可能更难准确预测我们成功和生存的可能性。

此外，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知和未知的因素和风险，这些都是临床阶段的生物制药公司在快速发展的领域经常遇到的。我们还可能需要从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。我们尚未显示出有能力成功克服这些风险和困难，或实现这样的过渡。如果我们不能充分应对这些风险和困难，或成功实现这样的转型，我们的业务将受到影响。

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自成立以来，我们发生了重大的净亏损，没有产生任何收入。我们预计在可预见的未来将继续亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自公司成立以来，我们在每个报告期内都出现了重大的净亏损，到目前为止还没有产生任何收入，主要通过私募我们的可赎回可转换优先股、我们的可转换票据、完成我们的首次公开募股和后续发行我们的普通股来为我们的运营提供资金。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们分别报告净亏损1.422亿美元和7280万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为2.697亿美元。我们预计，在可预见的未来，我们的运营亏损水平会越来越高，特别是当我们在临床开发中推进伏拉非尼(DAY101)和吡马司替的临床开发时。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们预计，由于我们计划为主要候选产品和其他候选产品进行额外的临床试验，我们的研发费用将大幅增加，包括我们正在进行的关键的2期Firefly-1试验(DAY101)、作为pLGG潜在一线疗法的tovorafenib的关键3期Firefly-2试验(DAY101)、我们正在进行的1b/2期firellight-1主试验(DAY101)，将tovorafenib作为单一疗法并与pimasertib联合使用，以及我们正在进行的针对任何未来候选产品的研究性新药应用程序或IND的开发。此外，如果我们获得tovorafenib(DAY101)、pimasertib或其他候选产品的上市批准，我们将产生与tovorafenib(DAY101)、pimasertib或此类其他候选产品商业化相关的巨额销售、营销和外包制造费用。作为一家上市公司，我们已经并将继续承担与运营相关的额外成本。

因此，在可预见的未来，我们预计将继续遭受重大且不断增加的净亏损。由于与开发药品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。即使我们真的实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。此外，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将在季度之间和年度之间大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，您不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

48

我们在很大程度上依赖于我们的主要候选产品tovorafenib(DAY101)的成功，该药目前正处于临床开发阶段，尚未完成一项关键试验。

我们未来的成功在很大程度上取决于我们能否及时完成成功的临床试验，获得监管部门的批准，然后成功地将我们的候选产品商业化。我们的开发工作还处于早期阶段，我们的主要候选产品tovorafenib(DAY101)目前正处于关键的第二阶段临床试验。我们目前的另一种候选产品pimasertib处于较早的开发阶段。我们目前没有在任何司法管辖区批准销售的产品。不能保证tovorafenib(DAY101)、pimasertib或我们开发的任何未来候选产品(如果有)将在其临床试验中取得成功或获得监管部门的批准。

我们创造产品收入的能力，我们预计不会在不久的将来发生，如果有的话，将在很大程度上取决于我们主要候选产品tovorafenib(DAY101)的成功开发和最终商业化。Tovorafenib(DAY101)的成功将取决于以下几个因素：

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其中许多因素是我们无法控制的，即使我们花费大量时间和资源寻求监管部门的批准，我们的候选产品也可能永远不会获得批准。如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。

我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们实现与发现或识别我们的候选产品、开发和商业化相关的几个目标的能力。

我们的业务完全依赖于候选产品的成功发现或识别、开发和商业化。我们没有获准商业销售的产品，预计在未来12个月内不会从产品销售中获得任何收入。我们预计不会产生可观的收入，除非我们获得营销批准，并开始销售tovorafenib(DAY101)、pimasertib或其他候选产品。我们创造收入和实现盈利的能力取决于几个因素，包括但不限于，我们的能力：

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为了实现并保持盈利，我们必须成功地设计、开发并最终将产生可观收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括为我们的候选产品完成临床试验，设计和/或获取更多的候选产品，与第三方就生产我们的候选产品的临床用品建立安排，为我们的候选产品和制造获得营销批准，保留知识产权或营销排他性，以及营销和销售我们可能获得营销批准的任何产品(如果有)。我们正处于大多数此类活动的早期阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。

如果我们成功获得监管部门的批准，将我们的一个或多个候选产品推向市场，我们的收入将在一定程度上取决于我们获得监管部门批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、医生认为适合我们产品的治疗时间、医生采用的速度、获得保险和补偿的能力，以及我们是否拥有该地区的商业权。如果我们的潜在患者数量没有我们估计的那么多，监管机构批准的适应症比我们预期的要窄，或者治疗人群因竞争、医生选择、付款人决定或治疗指南而缩小，即使获得批准，我们也可能无法从此类产品的销售中获得可观的收入。

如果我们决定或被FDA或其他司法管辖区的监管机构要求在目前预期的基础上进行研究或临床试验，或者修改正在进行或计划中的临床试验，或者如果我们在为我们的任何候选产品建立适当的制造安排、启动或完成我们当前和计划的临床试验或开发方面出现任何延误，我们的费用可能会大幅增加，盈利可能会进一步推迟。

我们未能实现并保持盈利，可能会削弱公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持研发努力、使产品供应多样化甚至继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

51

我们将需要大量的额外资本来为我们的运营和实现我们的目标提供资金。如果我们无法在需要时或在我们可以接受的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研究或产品开发计划、任何未来的商业化努力或其他运营。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。自成立以来，我们的业务消耗了大量现金，我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们通过临床开发推进我们的主要候选产品tovorafenib(DAY101)、pimasertib和任何未来候选产品的时候。我们预计，随着我们继续研发、启动更多临床试验、寻求扩大我们的产品线、为我们的主要计划和未来的候选产品寻求市场批准(如果有的话)，以及对我们的组织进行投资，费用将会增加。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们已经并将继续承担与上市公司运营相关的额外成本，如获得和留住经验丰富的人员、开发新的信息技术系统，以及与上市公司相关的其他成本。此外，我们预计将面临与准备和提交专利申请、维护我们的知识产权以及可能扩大我们的办公设施相关的持续和额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。

我们可能不会以优惠的条件获得足够的额外融资，或者根本没有。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。如果我们无法在需要时或在有利的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划、商业化计划或其他业务。我们筹集资金的能力可能会受到全球经济状况潜在恶化以及美国和世界各地信贷和金融市场的中断和波动的不利影响，这些因素包括通胀、利率变化、地缘政治不稳定，包括乌克兰战争、正在进行的新冠肺炎疫情或其他因素。

截至2022年12月31日，我们拥有3.423亿美元的现金、现金等价物和短期投资。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和短期投资将使我们能够为2025年之前的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。可能会发生我们无法控制的变化，导致我们在此之前使用我们的可用资金，包括我们药物开发活动的变化和进展以及法规的变化。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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我们将需要额外的资金来完成我们计划的临床开发计划，我们目前的候选产品要获得监管部门的批准，我们预计需要筹集额外的资金来完成我们候选产品的开发和商业化。我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和市场状况以及其他因素，我们可能无法或有限地控制这些因素。如果在需要时不能以商业上可接受的条款获得足够的资金，我们可能会被迫推迟、减少或终止我们的全部或部分研究计划或候选产品的开发或商业化，或者我们可能无法利用未来的商业机会。此外，任何额外的筹资努力都可能转移我们团队对日常活动的注意力，这可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们开发和商业化当前和未来候选产品的能力(如果获得批准)。不断变化的情况--其中一些可能超出了我们的控制--可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。

我们将被要求通过公共或私募股权融资、债务融资、合作协议、许可安排或其他融资来源获得更多资金，这可能会稀释我们的股东或限制我们的经营活动。我们没有任何承诺的外部资金来源。2022年6月，我们与Piper Sandler&Co.和Jones Trading Institution Services LLC作为销售代理达成了一项股权分配协议，涉及根据市场发行计划(即2022年自动取款机)以高达1.5亿美元的总发行价发行和出售我们普通股的股票。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的范围内，包括根据我们的2022年自动取款机，每个投资者的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对每个投资者作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资可能导致强制实施债务契约、增加固定付款义务或其他可能影响我们业务的限制。如果我们根据与第三方的战略合作通过预付款或里程碑付款来筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。我们筹集更多资金的能力可能会受到全球经济状况潜在恶化以及美国和世界各地信贷和金融市场的中断和波动的不利影响，这些因素包括通胀、利率变化、地缘政治不稳定，包括乌克兰战争、正在进行的新冠肺炎大流行或其他因素。

我们未能在需要时或在可接受的条件下筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响，我们可能不得不推迟、缩小范围、暂停或取消我们的一个或多个研究或药物开发计划、临床试验或未来的商业化努力。

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与我们候选产品的开发和商业化相关的风险

临床试验非常昂贵、耗时、设计和实施困难，而且涉及不确定的结果。此外，早期临床前研究和临床试验的结果可能不能预测未来的临床前研究或临床试验的结果。我们的候选产品可能在以后的临床试验中不会有有利的结果，如果有的话，或者获得监管部门的批准。

对于我们的候选产品来说，失败的风险很高。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明有效或安全，或者是否会获得监管部门的批准。为了获得上市和销售我们的任何候选产品所需的监管批准，我们必须通过广泛的临床前研究和临床试验证明，我们的候选产品在人体上用于每个目标适应症都是安全有效的。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。

此外，临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床前研究或临床试验的结果。我们的候选产品的临床数据有限。尽管在临床前和早期临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出类似或期望的安全性和有效性特征。

在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的临床试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、对给药方案和其他临床试验方案的坚持，以及临床试验参与者的停用率。如果我们计划的任何候选产品的临床试验不能产生积极的结果，我们候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景，都将受到实质性和不利的影响。

我们在监管申报文件中依赖于研究人员发起的第二阶段临床试验的数据，我们不控制试验操作或结果报告。

我们的主要候选产品tovorafenib(DAY101)的关键2期Firefly-1试验是由研究人员发起的针对复发/难治性pLGG患者的多中心试验，由Dana Farber癌症研究所与太平洋儿科神经肿瘤联合会(PNOC)合作进行。这项试验的最后一次数据报告是在2023年1月。更多的数据在报告时可能不会显示出类似的结果。我们无法控制此类临床数据公布的时间。此外，尽管我们预计我们在pLGG进行的Pivotal 2期FIREFELY-1试验将根据与监管机构的初步讨论提供足够的数据集来支持批准，但我们不能向您保证FDA不会要求更多患者的数据或现有患者的额外后续数据来支持批准。在后期临床试验中，我们可能会受到比已完成的早期临床试验更严格的统计分析。制药行业的一些公司在后期临床试验中由于缺乏疗效或不良反应而遭受重大挫折，尽管在早期试验中取得了良好的结果，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。

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此外，我们不控制由研究人员赞助的试验的设计或管理，也不控制进行这些试验所需的任何IND或国外同类试验的提交或批准，而由研究人员赞助的试验可能会根据这些第三方的行动而危及所产生的临床数据的有效性，识别可能影响我们的研究结果或临床试验的对我们候选产品的重大担忧，并对我们从FDA或其他适用的监管机构获得上市批准的能力产生不利影响。如果这项试验或其他研究人员赞助的试验结果与我们计划的公司赞助试验的结果不一致或不同，或引起对我们的候选产品的担忧，FDA或外国监管机构可能会质疑公司赞助试验的结果，或对此类结果进行比其他情况更严格的审查。在这种情况下，FDA或此类外国监管机构可能会要求我们获取并提交额外的临床数据，这可能会推迟我们候选产品的临床开发或上市审批。虽然研究人员发起的试验可能有助于为我们自己的临床开发工作提供信息，但我们不控制研究人员发起的试验的数据或数据发布的时间，也不能保证我们将能够使用这些试验的数据来形成监管部门批准我们的候选产品的基础。

此外，一些患者在获得商业批准之前通过同情使用、扩大获取计划或尝试获得权利获得药物，统称为同情使用计划，他们患有危及生命的疾病，并已用尽所有其他可用的治疗方法。这些患者群体中发生严重不良事件的风险很高，如果这些不良事件被确定与药物有关，如果我们向这些患者提供这些药物，可能会对我们候选药物的安全性产生负面影响，这可能会导致重大延误或无法成功将我们的候选药物商业化，并对我们的业务造成实质性损害。如果我们根据恩恤使用计划向患者提供我们的任何候选药物，我们的供应能力可能会限制能够登记参加该计划的患者数量，并且我们未来可能需要重组或暂停任何同情使用计划，以便在我们的受控临床试验中招募足够数量的患者，这是监管部门批准我们的候选药物并成功将其商业化所必需的，这可能会引发与此类计划的现有或潜在参与者相关的负面宣传或其他干扰。

我们的临床试验可能无法充分证明我们的任何候选产品的安全性和有效性，这将阻碍或推迟开发、监管批准和商业化。

在从FDA或类似的外国监管机构获得销售我们当前候选产品的市场批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床试验来证明我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，其最终结果也不确定。在临床试验过程中随时可能发生失败，而且由于我们的候选产品处于开发的早期阶段，失败的风险很高，我们可能永远不会成功开发出适销对路的产品。

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或我们将候选产品商业化的能力，包括：

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如果我们被要求对我们目前预期的候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们不能及时成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅有轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会产生计划外成本，在寻求和获得上市批准时被推迟，如果我们获得此类批准，获得更有限或限制性的上市批准，受到额外的上市后测试要求的约束，或者在获得上市批准后将药物从市场上移除。

我们的候选产品最初针对的是儿科人群，监管机构可能会特别审查这些人群的安全问题。涉及儿科人群的试验可能很难进行，可能相当昂贵，而且像其他临床试验一样，可能不会产生预期的结果。此外，儿科研究更多地依赖于数量较少的专门临床试验地点，这反过来可能会限制地点的可用性，并使试验的进行成本更高。此外，随着《加速治疗和公平儿童研究法案》和其他市场力量对儿科适应症的兴趣增加，由于对合格患者的竞争，试验招募可能会变得更加困难。此外，确保儿童或青少年患者遵守临床试验方案可能是具有挑战性的。我们无法招募足够数量的儿科患者参加我们的临床试验，可能会导致重大延误，要求我们完全放弃一项或多项临床试验，影响我们筹集额外资金的能力，并推迟或阻止我们为任何候选药物产品获得必要的监管批准。

此外，如果我们的临床试验结果不确定，或者如果存在与我们的候选产品相关的安全问题或严重不良事件，我们可能会：

如果我们在测试或获得上市批准方面遇到延误，我们的药物开发成本也会增加。此外，如果在进入市场之前竞争环境变得更加激烈，那么延迟获得市场批准可能会增加商业化成本。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否会按计划开始、是否需要重组或是否按计划完成。

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此外，如果我们或我们的合作者未能根据法规要求(包括FDA当前的良好临床实践或GCP法规)进行试验，使参与者面临不可接受的健康风险，或者FDA发现我们的研究NDA或这些试验的进行中存在缺陷，我们FDA或机构审查委员会或IRB可以随时暂停我们的临床试验。因此，我们不能肯定地预测未来临床试验的开始和完成时间表。此外，在国外进行临床试验，就像我们可能为我们的候选产品所做的那样，带来了额外的风险，可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括在外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与此类外国相关的政治和经济风险。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。

此外，导致或导致临床试验终止或暂停，或临床试验开始或完成延迟的许多因素，也可能最终导致候选产品的监管批准被拒绝。我们可能会对我们的候选产品进行配方或制造方面的更改，在这种情况下，我们可能需要进行额外的临床前研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。如果我们的临床试验延迟开始或完成，或者如果我们在完成之前终止临床试验，我们候选产品的商业前景可能会受到负面影响，我们从候选产品中创造收入的能力可能会推迟或完全消失。

如果我们在正在进行或计划中的临床试验中招募患者时遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们不能按照FDA或类似的外国监管机构的要求确定和招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续我们正在进行的或计划中的候选产品临床试验。在我们的tovorafenib(DAY101)计划中，我们利用患者肿瘤的基因组图谱来确定适合招募到我们的临床试验中的患者。我们不能确定(I)有多少患者将进行必要的改变以纳入我们的临床试验，(Ii)每个计划登记的患者数量是否足以获得监管部门的批准，或(Iii)每个特定的BRAF突变是否将包括在批准的药物标签中。如果我们的患者识别和登记策略被证明是不成功的，我们可能难以招募或维护适合我们产品候选的患者。我们目前计划评估我们的候选产品的条件是孤儿或罕见疾病，可供临床试验的患者池有限。我们的临床试验的资格标准一旦确立，将进一步限制可用的试验参与者。此外，我们的一些竞争对手目前正在进行候选产品的临床试验，这些候选产品将治疗与我们临床候选产品相同的患者，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加我们竞争对手候选产品的临床试验。此外，如果我们的任何竞争对手获得了FDA对某一产品的批准，如果患者决定使用经批准的产品寻求治疗，这可能会限制我们招募患者参加临床试验的能力。例如，诺华公司最近获得批准将达普拉非尼与曲美替尼联合使用，这可能会限制我们未来招募患者参加托伏拉非尼(DAY101)临床试验的能力。患者入选还受到其他因素的影响，包括：

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我们无法招募和维持足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。可能存在相互竞争的试验，以及儿科肿瘤学机构运行试验的有限带宽，这可能导致某些试验的优先顺序，导致我们的临床试验延迟。此外，父母可能不愿让他们的孩子参加我们的临床试验，或者可能决定让他们的孩子退出我们的临床试验，以寻求其他疗法。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

制药和生物技术行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，非常重视专利和新产品以及候选产品。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的产品、候选产品和工艺。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们相信，有相当数量的候选产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发候选产品的条件。此外，我们的候选产品可能需要与医生在标签外用于治疗我们寻求批准的适应症的药物竞争。这可能会让我们很难用我们的候选产品来取代现有的疗法。

尤其是肿瘤学领域的竞争非常激烈。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司、新兴和初创公司、大学和其他研究机构。

我们还与这些组织竞争，以招聘和留住合格的科学、管理以及销售和营销人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还将在建立临床试验地点和临床试验的患者注册方面以及在获得补充我们的计划或为我们的计划所必需的技术方面面临竞争。

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我们预计每个项目都将面临来自现有产品和正在开发的产品的竞争。专注于V600突变的药物发现工作已经在一些癌症的临床上取得了成功。三种BRAF抑制剂已被FDA批准用于治疗含有V600E或V600K突变的肿瘤。这些第一代BRAF抑制剂，更广为人知的是I型RAF抑制剂，是维莫拉非尼，市场名称为Zelboraf®由Genentech提供；dradfenib，以Tafinlar的名称销售®诺华公司；以及安可拉非尼，市场名称为Braftovi®由辉瑞公司提供。达普拉非尼与曲美替尼联合使用，诺华公司将其命名为Mekinist®，已被批准用于治疗6岁的≥成人和儿童患者，这些患者患有无法切除的或带有BRAF V600E突变的转移性实体肿瘤，这些患者在先前的治疗后病情有所进展，没有令人满意的替代治疗方案。这包括BRAF V600E pLGG，这是tovorafenib(DAY101)开发计划中更大的RAF改变的pLGG临床范围的子集(10%-20%)。此外，在诺华公司赞助的随机第二阶段临床试验中，正在对达普拉非尼与曲美替尼联合使用进行评估，用于新诊断的BRAF V600突变pLGG患者。诺华公司已经宣布了他们的计划，将在2023年初根据这项试验的数据提交补充新药申请。

FDA已经批准了四种MEK抑制剂。已有三种药物被批准用于治疗含有BRAF V600E或V600K突变的肿瘤，其中包括Cobimetinib，市场名称为Cotelic®由基因泰克；曲美替尼，以Mekinist的名称销售®由诺华公司提供；比尼美替尼，以Mektovi的名称销售®由辉瑞公司提供。第四种MEK抑制剂-selumetinib，市场名称为Koselugo®阿斯利康-已被批准用于治疗患有1型神经纤维瘤病或NF1的两岁及以上儿童患者，这些患者有症状，无法手术。

百济神州有两个下一代BRAF方案：利非拉非尼(BGB-283)和BGB-3245，前者目前正处于与米达米尼联合的1/2期试验中，后者目前正处于1期剂量递增研究的单剂中。Hanmi/Genentech正在开发Belvarafenib与cobimetinib联合进行1b期临床试验。FORE Treateutics公司(前身为NovellusDx)正在开发RAF二聚体断裂剂PLX8394，这是一项1/2期试验，与Cobicistat联合使用。Kinnate正在开发KIN-2787，这是一项单一疗法的第一阶段临床试验，也是与MEK抑制剂比尼美替尼联合进行的一项1b阶段临床试验。黑钻石治疗公司在临床前开发的不同阶段有下一代BRAF抑制剂。Jazz制药公司和Redx公司宣布，泛RAF抑制剂JZP815已进入临床开发阶段，处于第一阶段试验。Erasca最近宣布，它已经与诺华公司达成了Naporafenib的全球独家许可协议，Naporafenib是一种第二阶段枢轴就绪的泛RAF抑制剂，在治疗NRAS突变黑色素瘤和其他RAS/MAPK途径驱动的肿瘤方面具有潜在的一流和最佳特征。

关于pLGG的治疗，一些MEK抑制剂和一些I型RAF抑制剂的其他靶向治疗正在学术研究人员发起的临床试验中进行，在一些地区可能正在以标签外的方式使用。这些药物的非标签使用可能代表着tovorafenib(DAY101)进入市场时的竞争。

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，都比我们拥有更多的财务资源，在市场上站稳脚跟，并在研发、制造、临床前和临床测试方面拥有专业知识，获得监管部门的批准，以及获得报销和营销批准的产品。

尤其是大型制药和生物技术公司，在临床测试、获得监管批准、招募患者和制造生物技术产品候选产品方面拥有丰富的经验。这些公司的研究、营销和销售能力也比我们强得多，也可能有已经获得批准或处于开发后期阶段的候选产品，以及在我们的目标市场与领先公司和研究机构的合作安排。老牌制药和生物技术公司也可能大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权使用可能使我们开发的候选产品过时的新化合物。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排，以及在获得对我们的计划补充或必要的技术方面。

由于所有这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前成功获得FDA或类似的外国监管机构的批准，或者在我们之前发现、开发和商业化我们领域的候选产品，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，或者可能使我们的开发变得更加复杂。

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如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便、更广泛的标签、更有效的营销、更广泛的报销或更便宜的产品，我们潜在的商业机会可能会减少或消失。即使我们开发的候选产品获得了市场批准，如果到那时已经批准了任何竞争产品，它们的定价可能会比竞争对手的产品高出很多，导致竞争力下降。我们的竞争对手开发的技术进步或产品可能会使我们的技术或候选产品过时、缺乏竞争力或不经济。如果我们无法有效竞争，我们从销售我们可能开发的产品中获得收入的机会可能会受到不利影响，如果获得批准的话。

与tovorafenib(DAY101)、pimasertib或我们可能开发的任何未来候选产品相关的不良副作用、其他安全风险或美容副作用可能会推迟或阻止批准，导致我们暂停或停止临床试验或放弃进一步开发，限制批准产品的商业形象，或在上市批准后导致重大负面后果(如果有的话)。

与药品的一般情况一样，我们观察到了与我们的主要候选产品tovorafenib(DAY101)和我们的其他候选产品相关的副作用和不良事件。这些副作用包括斑丘疹、贫血、头痛、血肌酸磷酸酶(CPK)升高、恶心、皮肤和头发变色以及疲倦。

我们正在进行和计划中的临床试验的结果可能会揭示出副作用或意外特征的高度和不可接受的严重性和流行率。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构出于多种原因而推迟、暂停或终止临床试验。此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。由于受试者数量和暴露时间有限，我们的候选产品或竞争对手产品的罕见和严重副作用可能只会在接触该药物的患者数量显著增加的情况下才会被发现。

此外，使用我们的候选产品治疗的患者已经或可能正在接受内科、外科、放射和化疗治疗，这些治疗可能会导致与我们的候选产品无关的副作用或不良事件，但仍可能影响我们临床试验的成功。将危重患者纳入我们的临床试验可能会导致死亡或其他不良医疗事件，原因是这些患者可能正在使用其他治疗方法或药物，或者由于这些患者的病情严重。例如，预计将在我们未来的临床试验中登记的一些患者将在我们的临床试验过程中或在参与此类试验后因非治疗相关原因而死亡或经历重大临床事件，这可能会影响tovorafenib(DAY101)、pimasertib或我们其他候选产品的开发。如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止任何临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从该候选产品创造产品收入的能力将被推迟或取消。在临床试验中观察到的严重不良事件或SAE可能会阻碍或阻止市场接受我们的候选产品，或者缩短医生预期在特定患者中使用我们产品的持续时间。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果。

此外，如果我们的候选产品在临床试验中与不良副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能会选择放弃或将其开发限制在更狭隘的用途或人群中，从风险-效益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，这可能会限制我们候选产品的商业预期，如果获得批准。我们还可能被要求根据临床试验的结果修改我们的研究计划。这种副作用也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。许多最初在早期测试中表现出希望的药物后来被发现会产生副作用，阻碍进一步的开发。此外，监管机构可能会得出不同的结论，要求额外的测试来确认这些决定，要求更严格的标签，或拒绝监管部门对候选产品的批准。

当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，包括使用不同的剂量方案，或者在任何监管批准之后，我们候选产品的使用变得更加广泛，患者可能会报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。如果这些副作用在开发后期或在获得批准后得知(如果有的话)，这些发现可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成严重损害。

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此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现该药物治疗引起的不良副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对我们的候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们不时宣布或公布的临床试验的初步、中期、初始和背线数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们临床试验的初步、中期或背线数据，例如我们的tovorafenib(DAY101)试验的关键第二阶段的初始中期数据和背线数据分析。这些更新是基于对当时可获得的数据的初步分析，在对与特定研究或试验有关的数据进行更全面的审查后，结果以及相关的调查结果和结论可能会发生变化。此外，我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。因此，在任何正在进行的临床试验中，积极的中期或初步结果可能不能预测已完成的研究或试验的结果。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的初始或背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。初始数据或背线数据也要接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重大信息或其他适当的信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定药物、候选药物或我们的业务的决定、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的背线数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

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我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究项目和产品上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

我们开发的任何候选产品的市场机会，如果获得批准，可能仅限于某些较小的患者亚群，可能比我们估计的要小。

我们计划寻求批准tovorafenib(DAY101)作为治疗幼稚和复发/进展性pLGG的方法。不能保证我们的候选产品将被批准用于任何一种治疗方法，在获得任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验，这些试验可能成本高昂、耗时长且存在风险。

我们对我们目标癌症患者数量的预测，以及能够接受特定治疗路线并有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些癌症患者的子集，都是基于我们的信念和估计。例如，pLGG是一种罕见的疾病，因此，我们对患有这种疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的pLGG患者子集的预测是基于估计的。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变我们所针对的癌症的估计发病率或流行率。我们的候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗。因此，即使我们的候选产品获得批准，有资格使用我们的候选产品进行治疗的患者数量可能会比预期的要少得多。此外，我们还没有进行市场研究，以确定如果针对每种肿瘤类型有不同的批准疗法，治疗医生将如何预期开出一种被批准用于多种肿瘤类型的产品。即使我们的产品获得了相当大的市场份额，如果获得批准，如果潜在的目标人群很少，如果没有获得监管部门对更多适应症的批准，我们可能永远不会实现盈利。

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我们的临床开发活动主要集中在为基因组定义的癌症患者开发靶向疗法，这是一个快速发展的科学领域，我们正在采取的发现和开发药物的方法是新颖的，可能永远不会产生批准的或可销售的产品。

针对基因定义癌症患者的靶向疗法的发现和开发是一个新兴领域，而形成我们努力发现、确定和开发候选产品的基础的科学发现相对较新。支持基于这些发现开发候选产品可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。尽管我们相信，根据我们候选产品的临床前试验结果和我们的临床工作，我们计划所针对的基因组改变是致癌因素，但临床结果可能不会证实这一假设，或者可能只对某些改变或某些肿瘤类型证实这一假设。我们候选产品的患者群体仅限于那些具有特定目标改变的患者，可能没有完全定义，但远远少于一般治疗的癌症群体，我们将需要筛选和识别这些具有目标改变的患者。成功识别患者取决于几个因素，包括确定特定的改变如何响应我们的候选产品，以及识别此类改变的能力。此外，即使我们成功地识别了患者，我们也不能确定每个突变产生的患者群体是否足够大，以使我们能够成功地获得每种突变类型的批准，并将我们的候选产品商业化并实现盈利。此外，即使我们的方法成功地显示了我们的tovorafenib(DAY101)计划对RAF驱动的癌症的临床益处，我们可能永远也不会成功地在其他MAPK驱动的肿瘤中发现对tovorafenib(DAY101)敏感的其他致癌改变。因此，我们不知道我们治疗患有基因定义癌症的患者的方法是否会成功，如果我们的方法不成功，我们的业务将受到影响。

我们的候选产品可能无法在医生、患者或他们的家人、医疗保健付款人以及商业成功所必需的医疗界其他人中获得足够的市场接受度。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法在医生、患者或他们的家人、第三方付款人和医学界其他人中获得足够的市场接受度。我们批准的任何候选产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：

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如果我们的任何候选产品获得批准，但没有获得医生、医院、医疗保健付款人和患者的足够程度的接受，我们可能无法从该候选产品产生或获得足够的收入，我们的财务业绩可能会受到负面影响。

我们开发的任何候选产品可能会受到不利的第三方承保和报销做法以及定价法规的约束。

第三方付款人，包括政府卫生行政当局、私人健康保险公司、管理性医疗组织和其他第三方付款人，其承保范围和范围以及适当的报销对大多数患者能够负担得起昂贵的治疗至关重要。我们的任何候选产品获得营销批准的销售将在很大程度上取决于这些候选产品的成本将在多大程度上由第三方付款人支付和报销，无论是在美国还是在国际上。如果无法获得报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。承保范围和报销可能会影响我们获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或者报销仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销有关的不确定性很大。在美国，儿科产品的付款人组合是各州特定的医疗补助政策和广泛的私营保险公司的支离破碎的组合。没有一致的政策或主要付款人来通知其他定价实体。预计国家支付者政策将对我们实现广泛支付覆盖的能力至关重要。然而，一个第三方付款人决定为某一候选产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该候选产品提供保险。因此，确定覆盖范围的过程往往既耗时又昂贵。这一过程将要求我们为每个第三方付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证将始终如一地应用保险和适当的报销或首先获得足够的报销。

随着联邦和州政府实施额外的医疗成本控制措施，包括降低处方药定价的措施，我们不能确定我们的产品如果获得批准，将由私人或公共支付者承保，如果承保，报销金额是否足够或与其他市场产品竞争。联邦和州政府以及医疗计划的这些和其他行动可能会给药品定价和医疗保健成本带来额外的下行压力，如果获得批准，这可能会对我们的产品的覆盖范围和报销、我们的收入以及我们与其他市场产品竞争和收回我们研发成本的能力产生负面影响。

越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。此外，这些支付者越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查候选医疗产品的成本效益。在获得新批准的药物的保险和补偿方面，可能会出现特别重大的延误。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单上的特定候选产品，即所谓的处方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。我们计划进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。尽管如此，我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。我们不能确保我们商业化的任何产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平是多少。

此外，配套诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。此外，如果任何配套诊断提供商无法获得报销或报销不足，这可能会限制此类配套诊断的可用性，如果获得批准，这将对我们候选产品的处方产生负面影响。

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在美国以外，治疗药物的商业化通常受到广泛的政府价格控制和其他市场法规的制约，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们的候选产品等治疗药物的定价和使用带来压力。在许多国家，特别是欧洲联盟或欧盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在产品获得上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低得多。其他国家允许公司自行定价，但监控公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

如果我们无法为第三方付款人的任何候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，则这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

我们的业务存在产品责任的重大风险，如果我们不能获得足够的保险范围，这种不能承保可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们的业务使我们面临着在治疗疗法的开发、测试、制造和营销过程中固有的重大产品责任风险。产品责任索赔可能会推迟或阻止我们开发计划的完成。如果我们在营销产品方面取得成功，此类声明可能会导致FDA或其他监管机构对我们的产品、我们的制造工艺和设施或我们的营销计划的安全性和有效性进行调查。FDA或其他监管机构的调查可能会导致召回我们的产品或采取更严重的执法行动，限制这些产品可用于的批准适应症，或暂停或撤回批准。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔也可能导致对我们产品的需求减少、对我们声誉的损害、相关诉讼的辩护成本、管理层的时间和资源的分流以及对试验参与者或患者的巨额金钱奖励。我们目前有产品责任保险，我们认为这适合我们的开发阶段，在我们的候选产品进入临床试验或营销我们的任何候选产品(如果获得批准)之前，可能需要获得更高的水平。我们拥有或可能获得的任何保险都可能不能为潜在的责任提供足够的保险。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理的成本获得足够的保险，以保护我们免受产品责任索赔造成的损失，这些损失可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

与政府监管相关的风险

药品的开发和商业化受到广泛的监管，我们可能不会及时或根本不会获得托伏拉非尼(DAY101)、吡马司替或任何未来候选产品的监管批准。

临床开发、制造、标签、包装、储存、记录、广告、促销、出口、进口、营销、分销、不良事件报告，包括提交安全性和其他上市后信息和报告，以及其他可能与tovorafenib(DAY101)和pimasertib相关的活动，以及我们未来可能开发的任何其他候选产品，都受到广泛的监管。药品在美国的上市批准需要向FDA提交NDA，在我们获得FDA对该产品的NDA批准之前，我们不允许在美国销售任何候选产品。NDA必须由大量的临床和临床前数据以及关于药理学、化学、制造和控制的大量信息来支持。我们的候选产品在商业化之前必须得到其他司法管辖区类似监管机构的批准。

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FDA对NDA的批准并不是有保证的，审查和批准过程是一个昂贵和不确定的过程，可能需要几年时间。在美国大量正在开发的药物中，只有一小部分能成功完成FDA的监管审批程序，并将商业化。因此，不能保证我们的任何候选产品将在美国或其他司法管辖区获得监管批准。

FDA在审批过程中也有很大的自由裁量权。NDA批准所需的临床前研究和临床试验的数量和类型因候选产品、疾病或候选产品设计用于治疗的条件以及适用于任何特定候选产品的法规而异。例如，如果成功，我们认为关键的2期Firefly-1试验tovorafenib(DAY101)可能足以支持FDA批准tovorafenib(DAY101)的NDA，但FDA可能不同意我们数据的充分性，需要进行更多的临床试验。此外，根据tovorafenib的关键2期Firefly-1试验(DAY101)的结果，我们可能会获得tovorafenib(DAY101)的加速批准，这将需要更多的数据和潜在的验证性试验来验证该药物的临床益处。尽管与临床前研究和临床试验相关的时间和费用都很高，但失败在任何阶段都可能发生。Tovorafenib(DAY101)或pimasertib或任何其他候选产品的临床前和早期临床试验结果可能不能预测我们后期临床试验的结果。此外，我们已经了解到竞争对手在一线pLGG进行的临床试验，我们相信FDA和其他监管机构在评估我们的一线计划时可能会考虑这些试验的设计和结果。例如，虽然我们可能相信患者的某些结果，如稳定的疾病，表明鼓励临床活动，但稳定的疾病并不被视为在评估总体应答率或ORR的终点的调节目的的反应。

此外，我们可能会遇到由于未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者在产品开发、临床试验和审查过程中监管机构政策的变化而导致的延误或拒绝。例如，在2022年5月，FDA内的肿瘤学卓越中心最近提出了Project Optimus，这是一项改革肿瘤学药物开发中的剂量优化和剂量选择范式的倡议，以强调选择最佳剂量，即不仅最大化药物疗效而且最大化安全性和耐受性的一个或多个剂量。这种转变与以前通常确定最大耐受剂量的方法不同，可能需要赞助商花费更多的时间和资源来进一步探索候选产品的剂量-反应关系，以促进目标人群中的最佳剂量选择。肿瘤学卓越中心最近的其他倡议包括Project Foretrunner，这是一项新的倡议，目的是制定一个框架，以确定在较早的晚期环境中用于初始临床开发的候选药物，而不是用于治疗已经接受过许多先前系列治疗或用尽了可用的治疗选择的患者。

临床试验失败可能是多种因素造成的，包括试验设计、剂量选择、安慰剂效应、患者登记标准以及未能证明良好的安全性或有效性特征，临床试验失败可能发生在任何阶段。制药行业的公司经常由于缺乏疗效或不良安全性而在临床试验的进展中受挫，尽管在早期的试验中取得了良好的结果。根据阴性或不确定的结果，我们可能决定，或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或临床前研究。此外，从临床试验中获得的数据容易受到不同解释的影响，监管机构可能不会像我们那样对我们的数据进行有利的解释，这可能会进一步推迟、限制或阻止上市批准。FDA可以出于许多原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括因为FDA可能：

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我们还没有获得FDA对任何产品的批准。这种经验的缺乏可能会阻碍我们及时获得FDA批准的能力，如果有的话，为我们的临床产品候选。此外，即使我们获得FDA的批准，也不能保证我们将从外国司法管辖区的可比监管机构获得类似的批准，这可能会限制我们的潜在市场，并可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得tovorafenib(DAY101)或pimasertib或我们未来的候选产品(如果有)的批准，我们的商业前景将受到损害，我们的创收能力将受到实质性损害，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们候选产品的加速审批过程可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

根据FDA的加速审批计划，FDA可以批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物，该药物为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处，其基础是合理地可能预测临床益处的替代终点，或者可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，该临床终点合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。我们可能会根据ORR寻求加速批准我们的一个或多个候选产品，ORR是我们认为合理地可能预测临床益处的替代终点。

对于获得加速批准的药物，上市后的验证性试验需要描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。这些验证性试验必须在尽职调查的情况下完成，在大多数情况下，FDA可能要求在批准之前设计、启动和/或完全纳入试验。如果我们的任何竞争对手在获得加速批准之前获得了对我们正在寻求加速批准的适应症的完全批准，我们正在寻求的指示可能不再符合条件，即存在未满足的医疗需求，并且我们的候选产品的加速批准将更加困难或可能不会发生。此外，在以下情况下，FDA可能会撤回对我们在加速审批路径下批准的候选产品的批准：

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最近，加速审批途径在FDA内部和国会都受到了审查。FDA已将更多的重点放在确保尽职尽责地进行验证性研究，并最终确保此类研究证实了益处。例如，FDA召集了其肿瘤药物咨询委员会，以审查FDA所称的悬而未决或拖延的加速审批，这些审批是在验证性研究尚未完成或结果未确认益处的情况下进行的。此外，2021年，肿瘤学卓越中心宣布了确认项目，这是一项倡议，旨在促进与加速批准肿瘤学适应症相关的结果的透明度，并提供一个框架，以促进在批准和上市后流程中的讨论、研究和创新，目的是加强癌症和血液恶性肿瘤患者可用治疗的获取和益处验证的平衡。此外，国会正在考虑各种可能改变加速审批途径的提案，包括增加在这种情况下撤回审批的可能性的提案。

即使我们已经获得FDA指定的治疗pLGG的突破性药物tovorafenib(DAY101)，这种指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加tovorafenib(DAY101)获得上市批准的可能性。

我们已经获得了FDA对晚期pLGG患者托伏拉非尼(DAY101)的突破性治疗指定。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物，如果在提交NDA时得到临床数据的支持，也有资格接受优先审查。

尽管突破性的治疗指定或获得任何其他加速计划可能会加快开发或批准过程，但它不会改变批准的标准。尽管我们在晚期pLGG中获得了tovorafenib(DAY101)的突破性治疗称号，但与传统的FDA程序相比，我们可能不会体验到更快的开发时间或实现更快的审查或批准。例如，识别和解决与制造和控制相关的问题所需的时间，为临床试验目的获得足够的产品供应，或者需要进行额外的非临床或临床研究可能会推迟FDA的批准，即使该产品有资格获得突破性治疗认证或获得任何其他加速计划。如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持该指定，它也可能撤回对加速计划的访问。此外，任何快速审查程序的资格并不确保我们最终将获得监管部门对此类产品的批准。

我们可能无法获得或维护我们的候选产品的孤立药物指定或独家经营权。

我们在美国和欧盟分别获得了用于治疗恶性胶质瘤和胶质瘤的托伏拉非尼(DAY101)的孤儿药物指定。我们可能会在更多的地区或适应症中为tovorafenib(DAY101)寻求孤儿药物名称，或者为pimasertib或我们未来开发的任何候选产品寻求孤儿药物名称。包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物定为“孤儿药物”。根据《孤儿药品法》，如果一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，或者如果该疾病或疾病在美国的影响超过20万人，并且没有合理的预期可以从产品在美国的销售中收回开发该药物的成本，FDA可以将该药物指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病的定义通常是患者人数少于20万人。

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一般来说，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有该名称的适应症的第一次上市批准，则该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这使得FDA不能在此期间批准同一药物的同一适应症的另一种营销申请。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，欧盟的排他性期限可以缩短到六年。如果FDA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的排他性。

在某些情况下，FDA可以批准在排他期内以相同适应症销售相同药物的后续申请，例如如果后续产品显示出临床优势(即后续产品比具有孤儿排他性的产品更安全、更有效或对患者护理有重大贡献)。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的同一适应症而获得不同产品的批准，或者获得相同产品的批准，但其适应症与孤儿产品具有排他性的适应症不同。孤儿药物指定还使一方有权获得财政激励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。

我们不能向您保证，未来针对任何其他候选产品的孤儿药物指定申请将被批准。如果我们无法获得美国或其他司法管辖区其他候选产品的孤儿药物指定，我们将没有资格获得因孤儿药物指定而导致的市场排他期，也没有资格获得与孤儿药物指定相关的经济激励。

此外，第十一巡回法院最近在Catalyst PharmPharmticals，Inc.诉FDA一案中做出的一项裁决，涉及对适用于被批准用于孤儿适应症的药物的解释，即适用于比该药物的孤儿指定范围更窄的孤儿药物法案的排他性条款，这可能会显著扩大此类产品的孤儿药物排他性的范围。取决于FDA对Catalyst决定的适用范围有多广，它可能会从根本上改变公司依赖或寻求解决孤儿药物排他性的方式。还提出了可能推翻Catalyst决定的立法，但这种立法仍处于早期阶段，尚未通过。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求罕见的儿科疾病称号。即使我们的产品候选获得了具有罕见儿科疾病称号的批准，罕见儿科疾病优先审查券计划可能在获得批准时不再有效，或者我们可能无法获得罕见儿科疾病优先审查券计划的价值。

Tovorafenib(DAY101)于2021年5月被FDA授予罕见的儿科指定药物，用于治疗低级别胶质瘤(LGG)，该药物具有激活的RAF改变，对儿童的影响不成比例。我们打算将最初的tovorafenib(DAY101)NDA作为一种罕见的儿科指定上市申请提交，FDA在审查后可能会指定也可能不会指定这样的申请。

国会授权FDA向符合特定标准的某些罕见儿科疾病产品申请的赞助商授予优先审查代金券。这些代金券旨在鼓励开发用于预防和治疗某些罕见儿科疾病的新药和生物制品。

具体地说，根据这项计划，赞助商如果获得了一种药物或生物制剂的批准，可以获得一张代金券，该代金券可以兑换成对不同产品的后续营销申请的优先审查。获得优先审查凭证的罕见儿科疾病药物产品的发起人可以将该凭证转让(包括通过出售)给另一发起人。只要进行转让的赞助商尚未提交申请，则在使用该凭证之前，该凭证可以被进一步转让任何次数。虽然代金券可以出售或转让给第三方，但不能保证我们将能够收到此类代金券，或者如果我们收到并打算出售代金券，我们将能够实现任何价值。

在本计划中，罕见儿科疾病是指(I)严重或危及生命的疾病，其严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人，包括通常被称为新生儿、婴儿、儿童和青少年的年龄段；以及(Ii)《孤儿药物法》所指的罕见疾病或状况。FDA可以在批准后确定我们的一个或多个候选产品的申请不符合优先审查券的资格标准。

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此外，虽然那些在2020年9月30日之前没有获得指定资格的公司获得优先审查券的机会本应到期，但国会于2020年12月延长了罕见儿科疾病优先审查券计划。根据目前的法定日落条款，在2024年9月30日之后，FDA只有在赞助商有罕见儿科疾病药物指定，并且该指定是在2024年9月30日之前授予的情况下，才可以为批准的罕见儿科疾病产品申请颁发代金券。2026年9月30日之后，FDA可能不会授予任何罕见儿科疾病优先审查代金券。

如果我们决定寻求FDA的快速通道指定，可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能会为我们的一个或多个候选产品寻求快速通道认证。如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则产品赞助商可以申请FDA快速通道认证。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，因此，即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得这一称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了快速通道认证，我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。

如果我们不能成功地开发、验证、获得监管机构对任何需要配套诊断测试的候选产品的批准并将其商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们可能无法实现这些候选产品的全部商业潜力。

伴随诊断是一种医疗设备，通常是体外培养设备，提供安全和有效使用相应治疗药物产品所必需的信息。伴随诊断可用于识别最有可能从治疗产品中受益的患者。将来，如果需要开发配套诊断，我们可能会评估自己或与合作伙伴为我们的候选产品开发某些适应症的配套诊断测试的机会。

伴随诊断通常是与相关治疗产品的临床程序一起开发的。到目前为止，FDA要求绝大多数癌症治疗的配套诊断方法在上市前获得批准。一般来说，当伴随诊断对药物产品的安全和有效使用至关重要时，FDA要求伴随诊断在批准治疗产品之前或同时获得批准，并且在该产品可以商业化之前。将伴随诊断作为治疗产品标签的一部分的批准，将治疗产品的使用限制在那些表达伴随诊断旨在检测到的特定基因改变的患者。

配套诊断的开发可能包括与监管当局的额外会议，例如提交前会议和提交调查设备豁免申请的要求。对于被指定为“重大风险设备”的伴随诊断，在将该诊断与相应候选产品的临床试验结合使用之前，需要获得FDA和IRB对研究设备豁免的批准。

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为了成功地开发、验证、获得批准配套诊断并将其商业化，我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。我们之前没有医疗设备或诊断测试开发的经验。如果我们选择自行开发和寻求FDA对配套诊断测试的批准，我们将需要额外的人员。我们可能依赖第三方为我们的候选治疗产品设计、开发、测试、验证和制造配套诊断测试，申请和接收任何所需的法规批准，以及这些配套诊断的商业供应。如果这些方无法为这些候选治疗产品成功开发配套诊断，或者延迟开发，我们可能无法为我们当前和计划的临床试验招募足够的患者，这些候选治疗产品的开发可能会受到不利影响，这些候选治疗产品可能无法获得营销批准，我们可能无法实现这些获得营销批准的治疗药物的全部商业潜力。对于任何需要配套诊断以选择可能从产品候选产品的使用中受益的患者的候选产品，任何未能成功开发配套诊断都可能导致或促成我们临床试验的延迟登记，并可能阻止我们启动关键试验。此外，我们任何需要配套诊断的候选产品的商业成功将取决于是否获得所需的监管批准，以及此类第三方在相关地区以合理条款向我们提供配套诊断的持续能力。不能保证医生会采用任何特定的伴随诊断，是否愿意了解如何使用它，如何获得补偿，如何向患者解释它，或指定工作人员使用它。任何未能做到这一点都可能对我们的业务、运营结果和财务状况造成实质性损害。

即使我们为我们的候选产品获得了市场批准，批准的条款、对我们产品的持续监管或其他批准后的限制可能会限制我们制造和营销产品的方式，遵守这些要求可能涉及大量资源，这可能会严重削弱我们的创收能力。

我们获得FDA加速批准的任何候选产品都必须接受一项或多项验证性临床试验。如果这种候选产品在此类验证性临床试验中未能达到其安全性和有效性终点，监管机构可以撤回其有条件的批准。不能保证任何这样的产品都将成功地通过其验证性临床试验。因此，即使候选产品获得了FDA的加速批准，这种批准也可能在以后的日期被撤回。即使候选产品获得上市批准，获得批准的产品及其制造商和营销商也要接受持续审查和广泛的监管，其中可能包括要求实施可再生能源管理系统或进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测产品的安全性或有效性。

我们还必须遵守有关广告和促销的要求，为我们的任何候选产品，我们获得了市场批准。与处方药有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，我们将不能推广任何我们开发的用于未经批准的适应症或用途的产品。

此外，经批准的产品的制造商及其工厂必须确保质量控制和制造程序符合当前的良好制造实践，即cGMP，其中包括与质量控制和质量保证相关的要求，以及相应的记录和文件的维护和报告要求。我们和我们的CMO可能会受到FDA的定期突击检查，以监督和确保cGMP的合规性。

因此，假设我们的一个或多个候选产品获得了市场批准，我们和我们的CMO将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。如果我们不能遵守批准后的监管要求，我们可能会被监管机构撤回对我们产品的营销批准，我们营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。因此，遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

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我们获得上市批准的任何候选产品都将受到监管机构持续执行的上市后要求的约束，如果我们未能遵守所有监管要求，或者如果我们的产品遇到了意想不到的问题，当其中任何一项获得批准时，我们可能会受到重大处罚，包括将我们的产品从市场上撤回。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括但不限于对经批准的产品的推广、安全和其他上市后信息和报告的提交、注册和上市要求、与生产、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的cGMP要求，以及关于药品分销和向医生分发样本和保存记录的要求。

FDA和其他联邦和州机构，包括司法部，严格监管对处方药产品的所有要求的遵守，包括根据批准的标签规定销售和推广药物的要求，以及根据cGMP要求生产产品的要求。例如，FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。违反这些要求可能会导致调查，指控违反了联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)和其他法规，包括虚假索赔法案和其他联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。我们未能遵守所有法规要求，以及后来发现我们的产品、制造商或制造工艺存在以前未知的不良事件或其他问题，可能会产生各种结果，包括：

如果我们或任何未来的合作伙伴不遵守法规要求，包括安全监测或药物警戒，以及与儿科人群产品开发相关的要求，也可能导致重大经济处罚。

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如果我们未能在外国司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在这些司法管辖区销售，而我们在美国获得的任何对我们候选产品的批准都不能保证我们的候选产品在外国司法管辖区获得批准。

为了在美国以外的任何司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们可能不会及时从美国以外的监管机构获得批准，如果有的话。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能无法提交营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。
 

我们目前和未来与客户和第三方付款人的关系可能会受到适用的反回扣、欺诈和滥用、透明度、健康隐私和其他医疗保健法律和法规的约束，这可能会使我们面临重大处罚，包括刑事、民事和行政处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者，包括医生和第三方付款人，将在推荐和处方我们获得营销批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健提供者、第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们研究、营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。适用于我们业务的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

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确保我们的内部业务流程和与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、被排除在政府资助的医疗计划之外，如Medicare和Medicaid和其他联邦医疗计划、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的诚信报告和监督义务，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

最近颁布的和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准和商业化的难度和成本，并降低我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。

例如，2010年3月，ACA签署成为法律。ACA是一项全面的法律，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。

在ACA的条款中，对我们的潜在产品候选产品非常重要的条款如下：

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在废除或取代《反海外腐败法》的某些方面，包括美国前总统总裁执政期间采取的措施，一直存在行政、司法和国会方面的挑战。特朗普政府发布了行政命令和其他指令，旨在推迟ACA某些条款的实施，或者以其他方式绕过ACA规定的一些医疗保险要求。与此同时，国会审议了将废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但它已经制定了法律，修改了ACA的某些条款，例如自2019年1月1日以来，取消了对不遵守ACA个人授权购买医疗保险的处罚，取消了ACA规定的某些费用的实施，并增加了参与联邦医疗保险D部分的制药制造商所欠的销售点折扣。2020年11月，美国最高法院就美国第五巡回上诉法院的裁决进行了口头辩论，裁定个人授权违宪。2021年2月10日，拜登政府撤回了联邦政府对推翻ACA的支持。2021年6月，美国最高法院将此案发回重审，并指示以缺乏法律地位为由驳回该案。然而，美国最高法院没有就个人授权的有效性这一最终问题做出裁决。因此，可能会有其他努力来挑战个人授权或挑战、废除或取代《反腐败公约》。目前尚不清楚美国最高法院的裁决、其他此类诉讼以及现任总统政府的医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，《2011年预算控制法案》签署成为法律，其中包括成立了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。联合特别委员会没有实现有针对性的赤字削减，导致立法自动减少到几个政府项目。这些变化包括从2013年开始将向提供者支付的医疗保险总金额削减最高每财年2%，由于随后对法规进行的立法修订，这些削减将一直有效到2030年，但由于新冠肺炎大流行而从2020年5月1日到2021年12月31日暂停支付除外，除非国会采取额外行动。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。这些法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少。

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此外，政府最近对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。在联邦层面，前美国的总裁利用多种手段提出或实施药品价格改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策倡议。例如，2021年9月9日，拜登政府公布了一份范围广泛的政策建议清单，以降低处方药价格，包括允许联邦医疗保险谈判价格和抑制价格上涨，以及支持加强供应链、促进生物仿制药和仿制药以及提高价格透明度的市场变化。这些举措最近达到了顶峰，于2022年8月颁布了《降低通货膨胀法案》(IRA)，其中将允许美国卫生与公众服务部(HHS)就CMS根据联邦医疗保险B部分和D部分报销的某些药物和生物制品的销售价格进行谈判，尽管这将仅适用于批准至少7年(生物制品为11年)的高支出单源药物。谈判价格将于2026年首次生效，从2023年10月开始，将以法定最高价格为上限，惩罚以高于通货膨胀率的速度提高联邦医疗保险B部分和D部分药物价格的制药商。此外，从2025年开始，该法律通过大幅降低受益人的最高自付成本，并要求制造商通过新设立的制造商折扣计划，补贴D部分参与者品牌药物处方成本的10%，低于自付最高限额，一旦达到自付最高限额，则补贴20%，从而消除了联邦医疗保险D部分下的“甜甜圈洞”。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。不遵守IRA的制造商可能会受到各种处罚，包括民事罚款。爱尔兰共和军还将为在ACA市场购买医疗保险的个人提供增强的补贴，直至2025年。这些规定将从2023年开始逐步生效，尽管它们可能会受到法律挑战。此外，卫生与公众服务部部长最近提议测试三种定价效率的新模式，其中一种模式是与食品和药物管理局协商，为加速批准的药物开发支付方法，以鼓励及时完成验证性试验，并改善获得上市后安全性和有效性数据的机会，目标是减少医疗保险在没有确认临床疗效的药物上的支出。此外，在州一级，各州越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，特别是在新总统政府的背景下。未来可能采取的这种改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的影响。政府也有可能采取更多行动来应对正在发生的新冠肺炎大流行。

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美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

在一些国家，包括加拿大和某些欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到损害。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价，以及平行贸易，如低价和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国或其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。此外，随着英国决定复制或取代哪些欧盟法律，英国退出欧盟成员国资格可能会导致英国进一步的法律和监管不确定性，并可能导致英国和欧盟采用不同的法律和法规，包括那些与处方药定价相关的法律和法规。如果英国大幅改变影响处方药定价的法规，我们可能面临巨大的新成本。因此，英国退欧可能会削弱我们在欧盟和英国开展业务的能力。

管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些候选产品和产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。

如果我们将我们的业务扩展到美国以外的地区，我们必须投入额外的资源，以遵守我们计划在每个司法管辖区开展业务的众多法律和法规。《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业及其政党代理人直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响这些第三方的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。

各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。我们还受制于美国关于出口管制的法律法规，以及对某些国家和个人的经济制裁和禁运。如果我们扩大在美国以外的业务，将需要我们专门投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些候选产品和产品，这可能会限制我们的增长潜力，并增加我们的开发成本。

如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会(Securities and Exchange Commission，简称美国证券交易委员会)也可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。

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如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们和我们的第三方承包商受到许多外国、联邦、州和地方环境、健康和安全法律法规的约束，包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源，包括任何可用的保险。我们还可能被要求对可能在我们的商业办公室发生的意外安全事件负责。

此外，根据某些法律或法规，我们的房地产租赁和运营可能会使我们承担责任。根据美国现有的环境法律和法规，处置或安排处置危险物质的不动产和实体的现任或前任所有者或经营者可能被要求严格、连带和个别地承担调查或补救危险物质泄漏造成的污染的费用，即使他们不知道也不对危险物质泄漏负责。

我们可能因未能遵守此类法律和法规而招致重大成本和责任，这些成本和责任可能对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响，其中包括民事或刑事罚款和处罚、财产损失和人身伤害索赔、与我们的设施升级或操作程序更改相关的成本，或者限制或改变我们的运营的禁令。

虽然我们维持责任保险，以支付我们因员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规正变得越来越严格，可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规禁止公司及其员工、代理人、CRO、CMO、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、索取或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反这些法律可能导致大量刑事罚款和民事处罚、监禁、失去贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计，随着时间的推移，我们在美国以外的活动将会增加。我们预计将依赖第三方进行研究、临床前研究和临床试验，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他营销批准。我们可能被要求对我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或事先知道此类活动。

任何违反上述法律和条例的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税额、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

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我们正在开发目前的候选产品，并可能继续开发未来的候选产品，与其他疗法相结合，这将使我们面临额外的风险。

我们正在开发我们目前的候选产品，结合目前批准的一种或多种癌症疗法或正在开发的疗法。即使我们当前或未来的任何候选产品获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法联合使用，我们仍将面临以下风险：FDA或类似的外国监管机构可能会撤销与我们的任何候选产品联合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能会出现安全性、有效性、制造或供应问题。此外，我们的候选产品被批准使用的现有疗法本身也有可能失宠或被降级到更晚的治疗路线上。这可能导致需要为我们的候选产品或我们自己的产品确定其他组合疗法，这些产品将被从市场上撤下或在商业上不太成功。

我们还可能结合FDA或类似的外国监管机构尚未批准上市的一种或多种其他癌症疗法来评估我们目前的候选产品。我们将不能将任何候选产品与最终未获得营销批准的任何此类未经批准的癌症疗法结合在一起进行营销和销售。

如果FDA或类似的外国监管机构没有批准或撤回对这些其他疗法的批准，或者如果我们选择结合我们当前或未来的候选产品进行评估的疗法出现安全性、有效性、商业采用、制造或供应问题，我们可能无法获得我们开发的任何一个或所有当前或未来候选产品的批准或成功营销。此外，如果与我们当前或未来的候选产品组合使用的疗法或正在开发的疗法的第三方提供商无法生产足够数量的药物用于临床试验或将我们当前或未来的候选产品商业化，或者如果联合疗法的成本高得令人望而却步，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

作为一家公司，我们以前从未将候选产品商业化过，目前缺乏全面、全员的专业知识、人员和资源，无法单独或与合适的合作伙伴一起成功将任何产品商业化。

作为一家公司，我们从未将候选产品商业化。我们可能会将与我们的候选产品相关的某些权利授权给合作者，并依赖这些合作者的帮助和指导。对于我们保留商业化权利和营销批准的候选产品，我们将不得不制定自己的销售、营销、市场准入、商业规划和供应组织，或将这些活动外包给第三方。我们正计划寻求合作，以确保获得监管部门的批准，并将我们的产品在美国以外的地方商业化。我们不能保证任何合作将为公司带来短期或长期利益。

如果获得批准，可能会影响我们的候选产品自行商业化的因素包括招聘和保留足够数量的有效销售、营销和市场准入人员，开发和制作足够的教育和营销计划以提高公众对我们批准的候选产品的接受度，确保我们公司、促销领域的所有沟通和材料、适用医疗保健法下的员工和第三方的合规性，以及与创建独立的销售和营销组织相关的其他不可预见的成本。建立一个销售和营销组织将是昂贵和耗时的，并可能推迟我们的候选产品在获得批准后的发布。我们可能无法建立一个有效的销售和营销组织。或者，如果我们选择与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，无论是在全球范围内还是在逐个地区的基础上，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统，我们将被要求与这些第三方就拟议的合作进行谈判并达成协议，这种安排可能被证明比我们自己将产品商业化的利润更低。如果我们无法建立自己的分销和营销能力，或者无法找到合适的合作伙伴将我们的候选产品商业化，我们可能无法从这些产品中获得收入，也无法达到或保持盈利。

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与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖并打算继续依赖第三方进行临床试验，并执行我们的一些研究和潜在的临床前研究。如果这些第三方未能令人满意地履行其合同职责、未能遵守适用的监管要求或未能在预期的最后期限前完成，我们的开发计划可能会被推迟或成本增加，或者我们可能无法获得监管部门的批准，这每一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们没有能力自己独立进行临床试验的所有方面。因此，我们依赖第三方进行我们正在进行的和计划中的tovorafenib(DAY101)和pimasertib的临床试验，以及任何未来候选产品的临床前研究和临床试验。因此，这些试验的启动和完成时间将部分由这些第三方控制，并可能导致我们的开发计划延迟。由于这些第三方部分控制着这些试验的进展，他们还可以在获得或未经我们批准的情况下公布与这些试验有关的数据。具体地说，我们预计CRO、独立的临床调查人员和顾问将在这些试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥重要作用。例如，除了由Dana Farber癌症研究所与PNOC合作进行的一期临床试验外，儿童肿瘤学小组，一个由国家癌症研究所支持的临床试验小组，也是世界上最大的专门从事儿童和青少年癌症研究的组织，正在开发tovorafenib(DAY101)治疗复发性朗格汉斯细胞组织细胞增多症的全组临床试验。然而，这些调查人员、CRO和其他第三方不是我们的员工，我们无法控制他们活动的所有方面。然而，我们有责任确保每一项临床试验都按照适用的方案以及法律、法规和科学标准进行，我们对研究人员、CRO和其他第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO被要求遵守GCP要求，这些要求是FDA在临床开发中对候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、临床试验研究人员和临床试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO或临床试验站点未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们的临床试验符合GCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的产品进行。我们的失败或我们所依赖的第三方未能遵守这些规定可能会要求我们停止和/或重复临床试验，这将推迟上市审批过程。

不能保证我们所依赖的任何此类CRO、临床试验研究人员或其他第三方将在我们的开发活动中投入足够的时间和资源，或按照合同要求执行任务。此外，这些第三方可能受到供应链或通胀压力的影响，这些压力限制了他们实现预期时间表的能力，或者给我们带来了更大的成本。例如，我们意识到可用于临床前研究的非人类灵长类动物短缺，尽管这预计不会影响我们目前的业务，但如果我们开始新的产品开发计划，我们可能会受到更长的开发时间或完成必要研究的困难。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的最后期限内完成、遵守我们的临床方案或满足法规要求、以其他方式表现不达标或终止与我们的合作，我们的开发计划的时间表可能会被延长或推迟，或者我们的开发活动可能会暂停或终止。如果我们的临床试验站点因任何原因终止，我们可能会失去参与此类临床试验的受试者的后续信息，除非我们能够将这些受试者转移到另一个合格的临床试验站点，而这可能是困难的或不可能的。

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此外，对于可能进行的研究人员赞助的试验，我们不会控制这些试验的设计或进行，FDA可能不会因为任何一个或多个原因，包括试验设计或执行的要素、安全问题或其他试验结果，认为这些研究人员赞助的试验为未来的临床试验或市场批准提供足够的支持，无论是由我们还是第三方控制。我们期望这种安排将为我们提供关于调查员赞助的试验的某些信息权，包括访问和能够使用和参考由调查员赞助的试验产生的数据，包括我们自己提交的监管材料。然而，我们不会控制研究人员赞助试验的数据的时间和报告，也不会拥有研究人员赞助试验的数据。如果我们不能确认或复制研究人员赞助的试验结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会进一步推迟或阻止进一步的临床开发。此外，如果研究人员或机构违反了他们在候选产品临床开发方面的义务，或者如果事实证明，与我们可能获得的第一手知识相比，数据不够充分，那么我们自己设计和进行任何未来临床试验的能力可能会受到不利影响。与我们自己设计的临床试验相比，研究人员可能会设计具有更难实现的临床终点的临床试验，或者以其他方式增加临床试验结果为阴性的风险。研究人员赞助的临床试验的负面结果可能会对我们为我们的候选产品获得监管部门批准的努力以及公众对我们候选产品的看法产生实质性的不利影响。此外，FDA可能不同意我们对这些研究人员赞助的试验产生的临床前、生产或临床数据的参考权利的充分性，或我们对这些研究人员赞助的试验的临床前、生产或临床数据的解释。如果是这样的话，FDA可能会要求我们获得并提交额外的临床前、生产或临床数据。

此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手，他们可能还在为这些竞争对手进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的药品开发活动。如果这些第三方未能根据法规要求或我们声明的规程成功履行其合同职责、在预期期限内或进行我们的临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得tovorafenib(DAY101)、pimasertib或任何未来候选产品的上市批准，并且我们将无法或可能在我们的产品成功商业化的努力中延迟。

我们候选产品的制造是复杂的。我们的第三方制造商可能会在生产中遇到困难，这可能会推迟或完全停止供应我们的候选产品用于临床试验或商业销售(如果获得批准)的能力。

我们没有任何生产设施，目前我们与中国的某些第三方制造商签订了合同。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床测试、产品开发目的，以支持监管申请提交，以及用于商业制造(如果我们的任何候选产品获得市场批准)。此外，我们还希望与分析实验室签订合同，对我们的候选产品进行放行和稳定性测试。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。例如，新冠肺炎疫情对我们为开发候选产品获得足够供应的能力的影响程度将取决于病毒传播的严重程度和持续时间，以及为遏制新冠肺炎病毒或治疗其影响而采取的行动。我们不能确定是否会实施封锁措施或限制，以及如果有的话，可能会对我们在该地区的设施和运营产生什么影响，包括但不限于生产减少或中断、生产成本增加或我们供应链的其他中断。此外，生产的任何中断或我们的制造商，特别是中国的制造商，无论是由于自然灾害还是其他原因，无法生产足够的数量来满足我们的需求，都可能损害我们的日常业务运营能力和我们继续开发候选产品的能力。此外，由于这些制造商位于中国，如果美国或中国政府的政策发生变化，中国的政治动荡或经济状况不稳定，我们将面临产品供应中断和成本增加的可能性。这些事项中的任何一项都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。此外，物流路线和运输能力的中断可能会扰乱我们的供应链。而且，如果随着时间的推移，我们的需求出现了意想不到的激增，我们就有可能耗尽必要的供应。

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我们可能无法与第三方制造商达成任何协议或以优惠条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们对我们的候选产品只有有限的供应安排，这些安排不延伸到商业供应。我们在采购订单的基础上获得所有关键材料。因此，我们没有关于我们的候选产品和其他材料的长期承诺安排。因此，供应链问题，例如与某些包装材料有关的问题，如果不能有效管理，可能会对我们包装和交付候选产品的能力产生负面影响。我们将需要与第三方建立一个或多个协议，以开发和扩大药物制造流程，进行药物测试，并生成数据以支持监管提交。如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们将需要与第三方建立商业生产协议。

第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。如果FDA确定我们的CMO不符合FDA的法律和法规，包括那些管理cGMP的法律和法规，FDA可能不会批准NDA，直到缺陷得到纠正或我们将申请中的制造商替换为符合要求的制造商。此外，我们或我们的第三方制造商和供应商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应造成重大不利影响。此外，经批准的产品及其制造设施必须持续符合FDA的广泛要求和其他类似机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP要求。因此，我们的CMO会受到持续的审查和定期检查，以评估是否符合cGMP的要求。此外，尽管我们对我们的CMO的运营没有日常控制，但我们有责任确保遵守适用的法律和法规，包括cGMP。

此外，我们的第三方制造商和供应商受到许多环境、健康和安全法律法规的约束，包括那些管理处理、使用、储存、处理和处置废物产品的法律法规，如果不遵守这些法律法规，可能会导致与此类第三方的民事或刑事罚款和处罚相关的巨额成本。根据未来可能对这些第三方采取的监管行动的严重性，我们的临床或商业药品供应以及包装和其他服务可能会中断或受到限制，这可能会损害我们的业务。

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。因此，我们可能无法优先使用这些设施，甚至根本无法使用。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

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随着我们为后期临床试验和潜在的商业化做准备，我们将需要采取措施增加我们候选产品的生产规模。除了tovorafenib(DAY101)之外，我们还没有扩大任何候选产品的制造工艺，可能需要进一步扩大规模，以支持我们任何候选产品的未来供应需求。第三方制造商可能无法及时或具有成本效益地成功提高我们的任何候选产品的制造能力，或者根本不能。此外，在扩大规模或商业活动期间可能会出现质量问题。例如，如果在我们的候选产品中或在制造我们候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，则此类制造设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。

我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。我们目前没有为大量毒品物质提供多余供应或第二来源的安排。如果我们目前用于临床测试的CMO不能按约定执行，我们可能需要更换此类CMO。尽管我们认为有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代制造商或能够与任何替代制造商达成协议时，我们可能会产生额外的成本和延误。此外，我们的第三方制造商可能会由于资源限制或自然灾害、劳资纠纷、不稳定的政治环境或公共卫生流行病(如新冠肺炎)而遇到制造或运输困难。如果我们目前的第三方制造商不能按协议履行，我们可能会被要求更换这些制造商，我们可能无法及时或根本无法更换他们。

我们目前和预期未来对他人生产我们的候选产品或产品的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们依赖数量有限的供应商提供原材料，我们的独家供应商造成的任何中断都可能导致我们临床试验的延迟，或者以其他方式对我们的业务和运营结果产生不利影响。
 

我们依赖于数量有限的供应商，其中一些是我们某些材料的唯一来源，一些供应商位于外国司法管辖区。我们为数不多的供应商涉及许多额外的风险，包括与供应商产能限制、组件可获得性、价格上涨、及时交货、组件质量、关键供应商未能继续经营并根据市场状况进行调整的风险，包括通胀和利率变化、自然灾害、火灾、恐怖主义行为、流行病，包括新冠肺炎大流行或其他灾难性事件。此外，在我们有独家供应商的材料的情况下，即使我们能够用替代方案取代任何原材料或其他材料，这种替代方案可能会成本更高，导致产量较低，或者不适合我们的目的。此外，我们用来制造产品候选的一些材料是复杂材料，可能更难替代。因此，我们的独家供应商造成的任何中断都可能导致延迟和额外的监管提交，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

我们可能会与第三方合作，以开发我们的候选产品并将其商业化。如果这些合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们可能会在选定的基础上为我们的一些候选产品的开发和商业化寻找第三方合作伙伴。到目前为止，我们还没有达成任何合作。我们未来任何合作安排的可能合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们能否就未来的合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对未来合作伙伴的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对许多因素的评估。

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如果我们与任何第三方达成任何此类安排，我们很可能会对我们未来的合作伙伴投入到我们候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们未来的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。与涉及我们候选产品的未来合作伙伴的合作将给我们带来许多风险，包括以下几点：

如果我们建立一个或多个合作关系，这里描述的与产品开发、监管批准和商业化相关的所有风险也将适用于任何此类未来合作伙伴的活动。

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与员工事务和我们的运营相关的风险

我们未来的成功有赖于我们留住高管和关键员工的能力，以及吸引、留住和激励合格人员以及管理我们人力资本的能力。

我们能否在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争，取决于我们能否吸引、激励和留住高素质的管理、科学和医疗人员。我们高度依赖Jeremy Bender博士、M.B.A.、首席执行官Samuel Blackman、M.D.博士、首席医疗官以及我们管理团队的其他成员、其他关键员工和顾问的开发和管理专业知识。我们目前不为这些个人提供关键人物保险。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。

近年来，我们的行业经历了很高的流失率。我们在竞争激烈的制药业中竞争的能力取决于我们吸引、留住和激励具有科学、临床、监管、制造和管理技能和经验的高技能和经验人员的能力。

我们主要在旧金山湾区开展业务，该地区有其他制药公司以及许多学术和研究机构，导致对合格人才的激烈竞争。由于药企之间对有限数量的合格人才的激烈竞争，我们未来可能无法吸引或留住合格的人才。与我们竞争的许多其他制药公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。我们的竞争对手可能会提供更高的薪酬、更多样化的机会和/或更好的职业晋升机会。此外，随着我们业务的变化，关键人员可能不想为更大的商业企业工作。任何或所有这些竞争因素都可能限制我们继续吸引和留住高素质人才的能力，这可能会对我们成功开发和商业化我们的候选产品以及按照目前的设想发展我们的业务和运营的能力产生负面影响。我们在招聘实践中采取了更大程度的灵活性，以吸引和聘用旧金山湾区以外的应聘者，这旨在增加留任率，但可能会对员工敬业度产生负面影响，导致更大的员工流失率。

我们将需要扩大我们组织的规模和能力，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2022年12月31日，我们有121名全职员工。我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在临床开发、临床运营、制造、监管事务以及如果我们的任何候选产品获得营销批准、销售、营销和分销方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司以及开发销售、营销和分销基础设施方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。

此外，我们目前并在可预见的未来将继续主要依靠某些第三方合同组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括对我们的临床试验和tovorafenib(DAY101)、pimasertib或任何未来候选产品的制造承担重大责任。我们不能向您保证，当需要时，此类第三方合同组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果我们的供应商或顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得tovorafenib(DAY101)、pimasertib或任何未来候选产品的上市批准，或以其他方式促进我们的业务。我们不能向您保证，我们将能够以经济合理的条件妥善管理我们现有的供应商或顾问，或找到其他称职的外部供应商和顾问，或者根本不能。

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如果我们不能有效地管理增长和扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化tovorafenib(DAY101)、pimasertib、我们的其他候选流水线产品或任何未来候选产品所需的任务，因此，我们可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的员工、临床试验研究人员、CRO、CMO、顾问、供应商和任何潜在的商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、临床试验调查人员、CRO、CMO、顾问、供应商和任何潜在商业合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露违反以下规定的未经授权的活动：(I)FDA法规或类似外国监管机构的法规，包括那些要求报告真实、完整和准确信息的法律；(Ii)制造标准；(Iii)联邦和州健康和数据隐私、安全、欺诈和滥用、政府价格报告、透明度报告要求以及美国和国外其他医疗保健法律法规；(Iv)性骚扰和其他工作场所不当行为；或(V)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能会导致监管部门的制裁，并对我们的声誉造成严重损害。

我们已经通过了适用于我们所有员工的行为准则以及披露计划和其他适用的政策和程序，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare、Medicaid和其他联邦医疗保健计划、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、额外的诚信报告和监督义务，以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

如果我们的安全措施遭到破坏，或者我们的信息技术系统或我们的CRO、CMO、供应商、承包商、顾问或其他第三方合作伙伴的系统出现故障或遭受安全漏洞、网络攻击、数据丢失或泄漏以及其他中断，这可能会导致我们的开发计划发生重大中断，危及与我们的业务或其他个人信息相关的敏感信息，或阻止我们访问关键信息，可能会使我们承担责任，损害我们的声誉，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

在正常业务过程中，我们可能会收集、处理、存储和传输专有、机密和敏感信息(包括但不限于知识产权、商业秘密、专有商业信息、个人信息和受保护的健康信息或PHI)。我们必须以安全的方式这样做，以维护此类信息的机密性、完整性和可用性，这一点至关重要。我们业务的重要组成部分依赖于信息技术和电信系统，我们已经安装并预计将扩大一些企业软件系统，这些系统影响到广泛的业务流程和功能领域，例如，包括处理人力资源、财务报告和控制、客户关系管理、监管合规和其他基础设施业务的系统。我们面临许多与保护这些关键信息相关的风险，包括失去访问权限的风险、不适当的使用或披露、不适当的修改，以及我们无法充分监控、审计和修改我们对关键信息的控制的风险。这种风险延伸到与我们合作的第三方，因为我们依赖多个第三方来运行我们的关键业务系统并处理机密、专有和敏感信息。

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尽管实施了安全措施，但鉴于我们的内部信息技术系统和我们的CRO、CMO、供应商、承包商、顾问和其他第三方合作伙伴维护的专有、敏感和机密信息的规模、复杂性和数量不断增加，我们可能容易受到故障、服务中断、系统故障、我们的人员或第三方合作伙伴的事故、自然灾害、恐怖主义、全球流行病、战争和电信和电气故障的影响，以及我们的人员或我们的CRO、CMO、供应商、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方合作伙伴的疏忽或故意行为造成的安全漏洞。或恶意第三方的网络攻击(包括通过病毒、蠕虫、恶意代码、恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、社会工程和其他方式影响服务可靠性以及信息的机密性、完整性和可用性)，这可能会危及我们的系统基础设施，或我们的CRO、CMO、供应商、承包商、顾问和其他第三方合作伙伴的系统基础设施，或导致数据泄露。

随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、病毒、外国政府和网络恐怖分子。随着越来越多的公司和个人在网上工作和远程工作，新冠肺炎的流行以及随之而来的“在家工作”的增多，总体上增加了可供利用的攻击面，因此，潜在发生网络安全事件的风险以及我们对应对此类事件的风险缓解的投资都在增加。例如，希望利用新冠肺炎疫情为自己谋利的“黑客”，在钓鱼和垃圾邮件以及社交工程方面的尝试有所增加。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被认识到，而且可能来自各种各样的来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对的外国政府或机构等外部团体。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或我们的CRO、CMO、供应商、承包商、顾问和其他第三方合作伙伴的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密、敏感或专有信息，我们可能会招致责任和声誉损害，tovorafenib(DAY101)、pimasertib或任何未来的候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。对专有、敏感或机密信息的任何违反、丢失或泄露也可能使我们面临民事罚款和处罚，包括根据HIPAA和美国其他相关的州和联邦隐私法。例如，经加州隐私权法案(CPRA)修订的2018年加州消费者隐私法(CCPA)对安全违规行为施加了私人诉权，可能导致某种形式的补救措施，包括监管审查、罚款、私人诉权和解以及其他后果。

与重大安全漏洞或中断相关的成本可能是巨大的，并超过我们针对此类风险所提供的网络安全保险的限制。如果我们的CRO、CMO、供应商、承包商、顾问和其他第三方合作伙伴的信息技术系统受到中断或安全漏洞的影响，我们针对此类第三方的追索权可能不足，我们可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响，并制定和实施保护措施，以防止未来发生此类事件。

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我们不能向您保证，我们的数据保护努力和我们在信息技术方面的投资将防止我们的系统或我们的CRO、CMO、供应商、承包商、顾问和其他第三方合作伙伴的重大故障、数据泄露、入侵，或其他可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况产生重大不利影响的网络事件。例如，如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，或者我们的第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问的运营中断，可能会导致我们的计划严重中断，我们候选产品的开发可能会被推迟。此外，tovorafenib(DAY101)、pimasertib或任何其他候选产品的临床试验数据的丢失可能会导致我们的市场审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，我们的内部信息技术系统或第三方CRO、CMO、供应商和其他承包商和顾问的系统严重中断，或安全漏洞可能会导致机密信息(包括商业秘密或其他知识产权、专有业务信息和个人信息)的丢失、挪用和/或未经授权访问、使用或披露，或阻止访问，这可能会对我们造成财务、法律、商业和声誉损害。例如，任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息(包括与我们的临床试验对象或人员有关的个人信息)的事件都可能直接损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州的违规通知法和外国同等法律，强制我们采取纠正措施，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任，这可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能对我们的业务产生不利影响。

我们被要求遵守要求我们维护个人信息安全的法律、规则和法规。我们可能有合同和其他法律义务，将安全漏洞通知相关利益攸关方。未能预防或缓解网络攻击可能会导致未经授权访问敏感、机密或专有信息。大多数司法管辖区都制定了法律，要求公司在涉及某些类型的数据的安全漏洞时通知个人、监管机构和其他人。此外，我们与CRO、CMO、供应商、承包商、顾问和其他第三方合作伙伴达成的协议可能要求我们在发生安全漏洞时通知他们。此类强制性披露成本高昂，可能导致负面宣传，可能导致我们的客户对我们的安全措施的有效性失去信心，并要求我们花费大量资本和其他资源来应对和/或缓解实际或预期的安全漏洞造成的问题。

应对安全漏洞和/或缓解可能发现的任何安全漏洞的成本可能会很高，我们解决这些问题的努力可能不会成功，这些问题可能会导致中断、延误、负面宣传、失去客户信任、减少对我们产品的使用以及对我们的业务和竞争地位的其他损害。补救任何潜在的安全漏洞可能需要花费大量的时间、资源和费用。任何安全漏洞都可能导致监管调查、诉讼或其他调查，并可能影响我们的财务和运营状况。

安全漏洞引发的诉讼可能会对我们的业务造成不利影响。未经授权访问我们的系统、网络或物理设施可能会导致与我们的客户或其他相关利益相关者提起诉讼。这些诉讼可能迫使我们花费金钱进行辩护或和解，分散管理层的时间和注意力，增加我们的经营成本，或对我们的声誉造成不利影响。

我们可能没有为安全事件或违规行为提供足够的保险，包括罚款、判决、和解、处罚、费用、律师费和因事件或违规行为而产生的其他影响。成功地向我们提出超出可用保险范围的一项或多项大额索赔，或导致保险单发生变化(包括增加保费或实施大额免赔额或共同保险要求)，可能会对我们的业务产生不利影响。此外，我们不能确定我们现有的保险范围和错误和遗漏保险将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝未来的任何索赔。随着我们继续扩大客户群，以及处理、存储和传输越来越多的专有和敏感数据，我们的风险可能会增加。

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我们受到严格和不断变化的法律、法规和标准以及与隐私、数据保护和数据安全相关的合同义务的约束。实际或被认为未能履行此类义务可能导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、罚款和制裁、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们和我们合作的第三方正在或可能受到众多国内外数据保护法律和法规(即涉及隐私和数据安全的法律和法规)的约束，其范围正在变化，受不同的应用和解释的影响，可能在不同国家之间不一致，或与其他规则冲突。我们正在或可能会受到与隐私、数据保护和数据安全相关的合同义务条款的约束。我们或相关第三方实际或认为未能履行此类义务可能会增加我们的合规和运营成本，使我们面临监管审查、行动、罚款和处罚，导致声誉损害，导致客户流失，导致诉讼和责任，并以其他方式对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大不利影响。

在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括联邦健康信息隐私和安全法、联邦和州数据泄露通知法、州健康信息隐私法和联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)可能适用于我们的业务或我们的合作者的业务。此外，我们可能会从受HIPAA(经HITECH修订)隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)处获取受保护的健康信息。根据事实和情况，如果我们以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到民事和刑事处罚。

加利福尼亚州最近颁布了CCPA，为加州消费者创造了新的个人隐私权，并对处理消费者或家庭个人信息的实体规定了更多的隐私和数据安全义务。CCPA于2020年1月1日生效，最近一次由CPRA修订，现已于2023年1月1日生效，从2023年7月1日开始执行，受通过新成立的执行机构加州隐私保护局(CPPA)发布的规定的约束。CCPA赋予加州居民扩大的隐私权，包括请求更正、访问和删除他们的个人信息的权利，选择不共享某些个人信息的权利，以及获得有关他们的个人信息是如何处理的详细信息的权利，包括加州居民的雇主。CCPA和CPRA规定了对数据泄露的民事处罚和私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。CCPA和CPRA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。CCPA已经推动了几项新的联邦和州一级隐私立法的提案，比如在内华达州、新罕布夏州、俄亥俄州、纽约州、华盛顿州、伊利诺伊州和内布拉斯加州，以及弗吉尼亚州，弗吉尼亚州通过了弗吉尼亚州消费者数据保护法(VCDPA)(自2023年1月1日起生效)，科罗拉多州颁布了科罗拉多州隐私法，将于2023年7月1日生效。VCDPA、COPA和其他此类拟议立法如果获得通过，可能会增加我们的潜在责任和合规成本，并对我们的业务产生不利影响。

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外国数据保护法，包括被称为一般数据保护条例(GDPR)的2016/679号法规，可能适用于从欧洲经济区(EEA)和瑞士的个人获得的个人信息(包括与健康相关的数据)。GDPR及其在欧盟各地实施的立法对企业施加了严格的义务，包括要求改变知情同意做法并向临床试验对象和调查人员发出更详细的通知，要求对数据处理进行限制，建立处理个人信息的法律基础，通知数据处理义务，向适当的数据保护机构或数据主体通知安全事件，保护个人信息的安全和保密，以及建立数据主体行使与其个人信息有关的权利的手段。GDPR对不合规的公司处以最高2000万欧元或其全球年收入4%的罚款，可能禁止处理个人信息(包括临床试验)，以及私人诉讼。在适用的范围内，GDPR将增加我们在处理个人信息方面的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制并花费更多的时间和资源来确保遵守欧盟数据保护规则。此外，英国于2018年5月实施了《数据保护法》，并于2019年进行了法定修订，该法案实质上实施了GDPR，并包含了关于如何在英国适用GDPR的条款，包括英国特有的克减。这些法规的变化可能会增加额外的复杂性、要求的变化、限制和潜在的法律风险，需要对合规计划的资源进行额外的投资，可能会影响战略和以前有用的数据的可用性，可能会导致合规成本增加和/或业务实践和政策的变化。此外，欧洲经济区、瑞士和英国的监管当局执行数据保护立法的情况并不一致，这可能导致我们不得不花费额外的资源来遵守仅适用于某些地方司法管辖区的规则和指导。

90

此外，欧洲数据保护法一般禁止将个人信息转移到欧洲经济区以外的国家、英国和瑞士，如美国，欧盟委员会认为这些国家不能提供足够的数据保护。瑞士也采取了类似的限制措施。虽然有法律机制允许将个人信息从欧洲经济区、英国和瑞士转移到美国和其他国家，但它们正在或可能受到法律挑战，如果成功，这些挑战可能会使这些机制失效，限制我们处理欧洲以外欧洲人个人信息的能力，并对我们的业务产生不利影响。例如，2020年7月，欧盟法院宣布欧盟-美国隐私盾牌无效，该法案允许自行向隐私盾牌认证的公司将个人信息从欧盟转移到美国，理由是欧盟-美国隐私盾牌未能为转移到美国的欧盟个人信息提供足够的保护。虽然CJEU没有宣布其他数据传输机制的使用无效，如标准合同条款，但这一决定导致了关于使用这种机制向美国传输数据的不确定性，CJEU明确表示，在所有情况下，仅依靠标准合同条款未必就足够了。欧洲数据保护委员会(EDPB)就CJEU于2020年11月11日做出的决定发布了额外的指导意见，该决定对跨境数据传输使用标准合同条款等数据传输机制施加了更高的负担。2021年6月，欧盟委员会根据GDPR通过了新的标准合同条款，将个人数据转移到欧盟以外的国家，而欧盟委员会认为这些国家没有为此类个人数据提供足够的保护。如果我们选择依赖新的标准合同条款将个人资料转移出欧盟，并根据EDPB的建议，我们可能需要花费大量资源来履行新的标准合同条款所施加的义务；例如，我们可能需要对此类跨境数据转移进行转移影响评估，并实施额外的安全措施。我们还必须投入资源，以确保这些新的标准合同条款继续纳入管理数据处理和跨界转移的所有合同。此外，预计英国将敲定管理跨境数据传输的新示范条款，因此我们将不得不花费更多时间和资源来寻求遵守英国在这一领域的独特要求。由于潜在的法律挑战，新的欧盟标准合同条款是否仍是将个人信息转移出欧洲经济区的有效机制仍存在不确定性。一些欧洲数据保护监督机构也仍在审查使用标准合同条款专门向美国转移个人信息的情况。例如，德国和爱尔兰的监管当局表示，仅有标准合同条款对欧盟-美国的数据传输提供的保护不足。现在必须逐案评估数据传输机制的使用情况，同时考虑到目的地国适用的法律制度，特别是适用的监督法和个人权利。为了遵守这些要求，随着监管机构继续发布进一步的指导，我们可能需要实施额外的保障措施，以进一步增强从欧洲转移出的数据的安全性，我们可能会遭受额外的成本、投诉、监管调查或罚款，如果我们无法在我们开展业务的国家和地区之间转移个人信息，这可能会影响我们提供产品和服务的方式、我们相关系统和业务的地理位置或隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。

此外，继英国于2020年1月31日退出欧盟后，GDPR于2020年12月31日过渡期结束时停止在英国适用。然而，截至2021年1月1日，英国2018年《欧盟(退出)法案》将GDPR(与2020年12月31日存在的一样，但须经某些英国特有的修订)纳入英国法律，即英国GDPR。英国GDPR和2018年英国数据保护法规定了英国的数据保护制度，该制度独立于欧盟的数据保护制度，但与欧盟的数据保护制度保持一致。违反英国GDPR可能会导致高达1750万GB或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。关于将个人数据从欧盟转移到英国，2021年6月28日，欧盟委员会发布了一项关于英国数据保护框架的充分性决定，允许从欧盟成员国向英国转移数据，而无需要求组织制定合同或其他措施，以便在领土之间合法转移个人数据。尽管计划持续至少四年，但欧盟委员会可以在任何时候单方面撤销充足率决定，如果发生这种情况，可能会导致额外的成本，并增加我们的总体风险敞口。

91

例如，包括中国、巴西、澳大利亚和日本在内的其他国家已经对数据的本地存储和处理以及个人信息的跨境传输采用了某些法律要求，所有这些要求都可能增加进行临床前测试和临床试验或交付我们未来的产品(如果有)和运营我们的业务的成本和复杂性。这些义务的解释和适用可能在不同的司法管辖区之间不一致，并可能与其他要求或我们的做法相冲突。

我们正在或可能受制于与隐私和安全相关的外部和内部隐私和安全政策、陈述、认证和出版物的条款。

遵守国内外隐私、数据安全和数据保护法律、法规以及合同和其他义务可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下，影响我们在某些司法管辖区运营的能力。实际或被认为不遵守国内外隐私、数据隐私和数据保护法律法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获得信息的临床试验对象，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守隐私、数据安全和数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能会损害我们的业务。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们目前的业务主要位于旧金山湾区。任何计划外事件，如地震、洪水、火灾、爆炸、极端天气条件、医疗疫情或大流行、电力短缺、电信故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施或我们第三方合同制造商的制造设施，可能会对我们的业务运营能力产生重大和不利的影响，特别是在日常生活中，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。此外，气候变化对一般经济条件，特别是制药业的长期影响尚不清楚，可能会增加或加剧现有的自然灾害风险。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选产品的开发延迟或我们的业务运营中断，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们的研究设施或我们第三方合同制造商的制造设施，或者以其他方式中断运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果这些设施发生事故或事件，我们不能向您保证保险金额将足以弥补任何损害和损失。如果我们的工厂或我们第三方合同制造商的制造设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的时间，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。任何业务中断都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

92

对我们不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，这可能会对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。此外，现有的税收法律、法规、规则、法规或条例可能被解释、更改、修改或适用于我们。例如，2017年的减税和就业法案，或称减税和就业法案，对美国税法进行了许多重大修改。美国国税局和其他税务机关未来就减税和就业法案提供的指导可能会影响我们，而减税和就业法案的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。例如，CARE法案修改了减税和就业法案的某些条款。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守减税和就业法案、CARE法案或任何新颁布的联邦税收立法。公司税率的变化、与我们业务相关的递延税净资产的变现、外国收益的征税以及根据减税和就业法案、CARE法案或未来的改革立法对费用的扣除可能会对我们的递延税收资产的价值产生实质性影响，可能会导致重大的一次性费用，并可能增加我们未来的美国税费。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

我们在历史上遭受了巨大的亏损，并不指望在不久的将来实现盈利，而且我们可能永远也不会实现盈利。在2017年12月31日或之前的纳税年度发生的未使用亏损将结转以抵消未来的应纳税所得额，直到此类未使用亏损到期。根据经CARE法案修改的减税和就业法案，2017年12月31日之后的纳税年度产生的未使用的美国联邦净营业亏损不会到期，可能会无限期结转，但在2020年12月31日之后的应税年度中，此类联邦净营业亏损的扣除额不得超过本年度应税收入的80%。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守减税和就业法案或CARE法案。此外，如果我们经历或已经经历了“所有权变更”，我们当前和未来的未使用损失和其他税务属性都可能受到修订后的1986年《国税法》第382和383条的限制，该变更通常被定义为某些股东在三年内对我们的股权所有权(按价值)的变化超过50个百分点。我们还没有完成第382条的研究，以评估所有权变更是否发生，或者自我们成立以来，由于此类研究的复杂性和成本，以及未来可能会有更多所有权变更的事实，是否发生了多次所有权变更。因此，我们在2017年12月31日或之前的应税年度产生的净营业亏损结转可能在使用之前到期，而我们在2017年12月31日之后的应税年度产生的净营业亏损结转的扣除可能受到限制，如果我们经历了所有权变更(或如果我们之前经历了此类所有权变更)，我们使用所有变更前净运营亏损结转和其他变更前税收属性(如研究税收抵免)来抵消变更后收入或税收的能力可能会受到限制。州税法的类似规定也可能适用于限制我们使用累积的州税收属性。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停使用或以其他方式限制使用净营业亏损，这可能会加速或永久增加州应缴税款。因此，即使我们实现盈利，我们也可能无法使用我们的净营业亏损和其他税收属性的全部或大部分，这可能对我们未来的现金流产生不利影响。

我们已经并将继续从事战略交易，这些交易可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并给我们的管理层带来重大干扰。

我们从事过战略性交易，例如与武田药业有限公司、维拉克塔治疗公司和默克KGaA(德国达姆施塔特)的关联公司，我们还可能不时考虑进一步的战略性交易，例如收购公司、业务或资产，以及产品、候选产品或技术的外部许可或内部许可。我们可能考虑的其他潜在交易包括各种不同的商业安排，包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。任何此类交易可能需要我们产生非经常性或其他费用，可能增加我们的短期或长期支出，并可能带来重大的整合挑战或扰乱我们的管理或业务，这可能对我们的运营和财务业绩产生不利影响。例如，这些交易可能会带来许多业务和财务风险，包括：

93

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的产品和技术获得并保持专利保护或其他必要的权利，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，或者我们根据我们的专利(拥有、共同拥有或许可)的权利不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们成功将我们的产品和技术商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得并维护对我们当前候选产品和未来产品的专有或知识产权保护，以及我们的核心技术，包括我们的制造技术。我们通过寻求、维护和捍卫我们的知识产权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的，努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进。我们还依靠商业秘密、技术诀窍、持续的技术创新和许可内机会来发展、加强和保持我们在抗癌药物开发领域的专利地位。此外，我们打算依赖通过稀有药物指定、数据排他性和市场排他性以及专利期限延长(如果可能)提供的监管保护。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。我们在市场上成功竞争所需的专利保护程度在某些情况下可能无法获得或受到严重限制，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们自己或授权的任何专利申请将成熟为已颁发的专利，也不能保证任何此类专利一旦颁发，将包括足以保护我们当前和未来候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。此外，专利只能在已颁发专利的司法管辖区强制执行。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是其首次非临时性美国申请后的20年。根据适用的当地法律的规定，美国境外专利的自然失效时间有所不同，但通常是从最早的当地申请日期起20年。可能会有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。

94

此外，我们的独家许可证可能会受到领域限制和保留的权利，这可能会对我们的竞争地位产生不利影响。见“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--重要协议”。我们获得许可的专利组合可能不会为我们提供充分和持续的专利保护，足以阻止其他公司将与我们的候选产品类似的产品商业化，包括此类产品的仿制版本。此外，授权给我们的专利组合是或可能授权给我们许可领域之外的第三方，这些第三方可能拥有一定的强制执行权。因此，授权给我们的专利可能会在由另一被许可人提起或针对另一被许可人提起的诉讼中，或在另一被许可人为回应此类诉讼或其他原因而提起的行政诉讼中，面临被宣布无效或被狭义解释的风险。

其他方开发了可能与我们自己的技术相关或具有竞争力的技术，这些方可能已经或可能提交专利申请，或者可能已经或可能已经收到专利，声称发明可能与我们自己的专利申请或已颁发的专利中要求的发明重叠或冲突。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们的专利和申请的发明人是第一个做出那些专利或未决专利申请中所声称的发明的人，还是他们第一个为这些发明申请专利保护的人。此外，我们不能向您保证与我们的专利和专利申请相关的所有可能相关的现有技术都已找到。如果存在这样的现有技术，它可以使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性和商业价值不能有任何确定的预测。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

此外，专利起诉过程既昂贵又耗时，我们或我们的许可人可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，最初提交审查的索赔的范围可能会在发出时大幅缩小，如果真的有的话。我们或我们的许可方也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法识别我们研发成果的可专利方面。我们不能保证我们将能够基于我们的研发努力寻求或获得额外的专利保护，或者我们产生的任何此类专利或其他知识产权将提供任何竞争优势。此外，我们无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或控制专利的维护，包括我们从第三方许可的技术。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式提交、起诉或维护这些专利和申请。

即使我们获得了我们希望能够保持竞争优势的专利保护，专利的颁发也不是关于其发明性、范围、有效性或可执行性的决定性结论。第三方，包括竞争对手，可能会对其发明性、范围、有效性或可执行性提出质疑，这可能会导致此类专利的范围缩小、无效或无法强制执行。如果我们的专利被发布，我们的专利可能会在美国和国外的专利局受到挑战，或者在法庭上受到挑战。例如，我们可能面临第三方将现有技术提交给美国专利商标局(USPTO)，质疑我们的一项或多项专利主张一旦发布后的有效性。这种提交也可以在专利发布之前提交，从而排除了基于我们的一项专利申请而授予专利。我们可能会卷入反对，复审，各方间一旦我们的专利发布，在美国或国外对我们的专利主张提出质疑的审查、授权后审查、派生、干扰或类似程序。此外，专利一旦发布，可能会在法庭上受到挑战。竞争对手可能声称他们在我们的专利发明人之前发明了此类专利或专利申请中声称的发明，或者可能已经在我们的专利发明人之前提交了专利申请。竞争对手也可能声称我们侵犯了其专利，因此我们不能实践我们的专利申请和专利中声称的技术(如果颁发)。因此，我们的一项或多项专利权利要求可能会缩小或失效。在诉讼中，竞争对手可能会声称，如果我们的专利被颁发，出于多种原因，我们的专利无效。如果法院同意，我们将失去对这些受到质疑的专利的权利。

95

即使未受到挑战，我们的专利和正在处理的专利申请(如果已发布)可能不会为我们提供任何有意义的保护，也不会阻止竞争对手围绕我们的专利声明进行设计，以非侵权方式开发类似或替代技术或疗法来规避我们的专利。例如，即使我们拥有有效且可强制执行的专利，如果对方能够证明他们在我们的申请日期之前将发明用于商业，或者对方受益于强制许可，我们也可能无法排除其他人实践我们的发明。如果我们对候选产品持有或申请的专利和专利申请提供的专利保护不够广泛，不足以阻碍此类竞争，我们成功将候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。某些法规排他性可能是可用的，但是，此类法规排他性的范围可能会发生变化，并且可能不会为我们提供足够和持续的保护，以排除其他人将与我们的候选产品类似的产品商业化。

如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们失去了任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的候选产品商业化的能力将受到不利影响。

生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决和未来的专利申请以及我们许可方的专利申请可能不会导致颁发保护我们候选产品的专利，或有效阻止其他候选竞争产品商业化的专利。

此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在专利发布后可以重新解释。即使我们拥有的或未来许可的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们拥有或许可的任何专利可能会受到第三方的挑战或规避，或者可能会因为第三方的挑战而缩小范围或使其无效。因此，我们不知道我们的候选产品是可保护的，还是仍然受到有效和可执行专利的保护。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利或我们许可人的专利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利或我们许可人的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们可能会接受第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或参与反对、派生、撤销、重新审查、授予后审查，以及各方间审查，或其他类似的程序，挑战我们拥有的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权无效或无法执行，允许第三方将我们的候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，我们的专利或我们许可人的专利可能会受到授权后的挑战程序，例如在外国专利局的反对，挑战我们的发明优先权或关于我们的专利和专利申请以及我们许可人的专利的其他可专利性特征。此类挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。此外，如果我们的专利和专利申请或我们许可方的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

此外，专利的颁发并不赋予我们实践专利发明的权利。第三方可能拥有阻止我们销售我们自己的专利产品和实践我们自己的专利技术的专利。

96

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。第三方声称我们侵犯了他们的专有权，可能会导致损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯第三方的专利和专有权利。然而，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。其他实体可能拥有或获得专利或专有权利，这可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品和未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。美国国内外都有大量涉及生物制药行业专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、异议、复审、各方之间的审查程序和向美国专利商标局和/或相应的外国专利局进行的授权后审查程序。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量的第三方美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。

97

也可能有专利申请，如果作为专利发布，可能会对我们不利。美国和其他地方的专利申请通常在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早的申请日期通常被称为优先权日期。某些不会在美国境外提交的美国专利申请在专利发布之前可以保密。因此，涉及我们候选产品的专利申请可能是在我们不知情的情况下由第三方提交的。此外，已公布的待决专利申请可以在受到某些限制的情况下，在以后进行修改，以涵盖我们的候选产品及其用途或制造工艺。专利权利要求的范围由法律解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史确定，并可能涉及其他因素，如专家意见。我们对专利或待决申请中权利要求的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们营销我们的候选产品的能力产生负面影响。此外，我们可能会错误地确定我们的候选产品及其用途和制造工艺不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能错误地预测第三方的待决专利申请是否会提出相关范围的权利要求。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日期的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。第三方知识产权持有者也可能积极向我们提起侵权或其他与知识产权相关的索赔，即使我们已经为我们的候选产品以及相关用途和方法获得了专利保护。

随着生物制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。由于专利申请在一段时间内是保密的，在相关申请公布之前，我们可能不知道我们的任何候选产品的商业化可能会侵犯第三方专利，我们也不能确定我们是第一个提交与产品候选或技术相关的专利申请的公司。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。也不能保证没有我们知道但我们认为与我们的业务无关的现有技术，尽管如此，这些技术最终可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。第三方声称的任何专利侵权索赔都将非常耗时，并可能：

98

尽管截至2022年12月31日，没有第三方对我们提出专利侵权索赔，但其他人可能持有专有权利，可能会阻止我们的候选产品上市。第三方可能会针对我们的任何候选产品提出专利侵权索赔。任何针对我们的专利相关法律诉讼要求损害赔偿，并试图禁止与我们的候选产品、治疗适应症或工艺有关的商业活动，都可能使我们承担重大损害赔偿责任，包括如果我们被确定故意侵权，则赔偿三倍，并要求我们获得制造或营销我们的候选产品的许可证。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。我们无法预测我们是否会在任何此类诉讼中获胜，也无法预测这些专利所需的任何许可是否会以商业上可接受的条款提供，如果有的话。此外，即使我们或我们当前和/或未来的战略合作伙伴能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。此外，如果有必要，我们不能确定是否可以重新设计我们的候选产品、治疗适应症或过程以避免侵权。因此，在司法或行政诉讼中做出不利裁决，或未能获得必要的许可证，可能会阻止我们开发和商业化我们的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能造成负面宣传，并可能禁止我们营销或以其他方式将我们的候选产品和技术商业化。

对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地维持复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们目前的一些候选产品和研究项目是从第三方获得许可的。如果这些许可协议被终止或被解释为缩小我们的权利，我们基于这些技术开发现有候选产品或开发新产品候选产品的能力将受到实质性的不利影响。

我们现在至少在一定程度上依赖于Viracta治疗公司、武田制药有限公司、Dana Farber癌症研究所、千禧制药公司和德国达姆施塔特的Merck KGaA，并将继续依赖Viracta治疗公司、武田制药有限公司、Dana Farber癌症研究所、千禧制药有限公司和默克KGaA、德国Darmstadt的许可证和转授许可证，以及潜在的与第三方的其他战略关系，以进行我们目前候选产品的研究、开发、制造和商业化。如果我们的任何许可证或关系或我们许可证所基于的任何许可证内的许可证被终止或被破坏，我们可能：

此外，即使没有终止或违反，我们的知识产权许可或再许可可能会受到合同解释方面的分歧，这可能会缩小我们对相关知识产权或技术的权利范围，或增加我们的财务或其他义务。

如果我们遇到上述任何一种情况，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能迫使我们停止运营，从而导致您的所有投资损失。

99

如果我们违反许可协议，可能会对我们的候选产品的商业化努力产生实质性的不利影响。

如果我们违反了任何协议，我们根据这些协议向我们的候选产品或第三方技术授权使用、开发和商业化的权利，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。或者，如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们目前的主要候选产品受到我们共同拥有的专利和专利申请的保护，这些专利和专利申请是由Viracta治疗公司(F/K/a Sunesis PharmPharmticals，Inc.)独家授权的。我们目前的主要候选产品和流水线以及我们预期的近期流水线可能包括从其他第三方获得许可的技术，例如，包括德国达姆施塔特的默克KGaA。

根据许可协议，我们必须承担各种义务，包括尽职义务，如开发和商业化义务，以及潜在的特许权使用费支付和其他义务。如果我们未能履行任何这些义务或以其他方式违反我们的许可协议，我们的许可人可能有权全部或部分终止适用的许可。一般来说，失去我们目前的任何一个许可证，或我们未来可能获得的任何其他许可证，都可能损害我们的业务、前景、财务状况和运营结果。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷妨碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，或者根本不能，我们可能无法成功地开发受影响的候选产品并将其商业化。此外，如果在许可知识产权的所有权方面出现争议，我们追求或执行许可专利权的能力可能会受到损害。如果我们或我们的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

此外，我们根据哪些协议从第三方获得知识产权或技术的许可，包括我们与Viracta治疗公司、武田制药有限公司、Dana Farber癌症研究所、千禧制药公司和德国达姆施塔特的Merck KGaA公司的许可，这些协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

100

尽管我们尽了最大努力，但我们的许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了许可协议，因此可能会终止许可协议，从而使我们无法开发和商业化这些许可协议涵盖的产品和技术。如果这些许可内被终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手将有权寻求监管部门的批准，并销售与我们相同的产品。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

虽然我们目前不能确定我们将被要求为未来产品的销售支付多少版税义务，但金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在成功开发和商业化的产品中使用的技术和知识产权(如果有的话)。因此，即使我们成功地开发了产品并将其商业化，我们也可能无法实现或保持盈利。

在未来，我们可能需要获得第三方技术的额外许可，这些许可可能无法向我们提供，或者只能以商业上不合理的条款获得，这可能会导致我们以更昂贵或更不利的方式运营我们的业务，这是意想不到的。

我们寻求扩大我们的候选产品流水线，部分方式是授予关键技术的权利。我们业务的未来增长将在一定程度上取决于我们是否有能力授权或以其他方式获得更多候选产品或技术的权利。我们不能向您保证，我们将能够以可接受的条款或从第三方获得任何候选产品或技术的许可或权利。

其他公司和学术机构也可能已经或计划提交可能与我们的业务相关的专利申请。有时，为了避免侵犯这些第三方专利，我们可能会被要求从第三方获得技术许可，以进一步开发我们现有或未来的候选产品或将其商业化。如果我们被要求获得任何第三方技术的许可，包括制造、使用或销售我们现有或未来的候选产品所需的任何此类专利，我们可能无法以商业合理的条款获得此类许可，或者根本无法获得此类许可。无法获得开发或商业化我们现有或未来的任何候选产品所需的任何第三方许可证，可能会导致我们放弃任何相关努力，这可能会严重损害我们的业务和运营。

这些技术的内部许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在实施战略，以许可或收购我们可能认为有吸引力的候选产品或技术。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利授权给我们。此外，我们可能无法在我们的重点领域内确定合适的候选产品或技术。如果我们不能成功地获得合适的候选产品或技术的权利，我们的业务、财务状况和前景可能会受到影响。

101

我们可能会卷入保护或强制执行我们自己的专利或我们许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。此外，如果在法庭上受到质疑，我们自己颁发的专利或我们许可人的专利可能会被认定为无效或不可执行。

竞争对手可能会侵犯我们的知识产权。为了防止侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有的或许可中的专利无效、不可强制执行和/或未被侵犯。如果我们或我们的任何合作者要对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的候选产品的专利，被告可以反诉我们的专利或我们许可人的专利全部或部分无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、缺乏足够的书面描述、不能实施或明显类型的双重专利。不可执行性主张的理由可能包括与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述的指控。

第三方也可以向美国专利商标局或海外专利局提出类似的无效索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、当事各方之间的复审程序、授予后复审程序、派生程序和外国法域的同等程序(例如反对程序)。在法律上断言无效和/或不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的许可人和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。也不能保证没有我们所知道的、但我们认为不会影响我们的专利和专利申请或许可人的专利和专利申请中的索赔的有效性或可执行性的现有技术，尽管如此，最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。如果第三方凭借法律上的无效或不可执行性主张获胜，我们将失去对我们的技术或我们可能开发的任何候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，如果我们的专利和专利申请或我们许可方的专利和专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

即使解决方案对我们有利，但与我们的知识产权有关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营成本，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

此外，由于知识产权诉讼或与我们的知识产权相关的其他法律程序需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼或其他程序中因披露而被泄露。

知识产权诉讼可能会导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致我们普通股的市场价格下跌。

在任何知识产权诉讼过程中，可能会有关于诉讼启动的公告以及听证会的结果、动议的裁决和其他临时程序或诉讼的发展。如果证券分析师或投资者认为这些公告是负面的，我们现有候选产品、批准的产品、计划或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股的市场价格可能会下降。这样的声明还可能损害我们的声誉或我们候选产品的市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

102

为了确定发明的优先权，派生程序可能是必要的，不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得权利许可。

由第三方发起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对派生诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与此类程序相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的开发计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发或制造合作伙伴关系的能力产生实质性的不利影响，这些资金将帮助我们将候选产品推向市场。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能无法针对第三方强制执行我们的知识产权。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能会得出结论，即使第三方侵犯了我们已发布的专利，由于我们未决的或未来的专利申请或其他知识产权而可能发布的任何专利，提起和执行此类索赔或诉讼的风险调整成本可能过高或不符合我们公司或我们股东的最佳利益，或者可能以其他方式向某些第三方强制执行我们的知识产权不切实际或不可取。我们的竞争对手或其他第三方可能比我们更有效地承担复杂专利诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财力和更成熟和发展的知识产权组合。在这种情况下，我们可能会决定，更谨慎的做法是简单地监测情况，或者发起或寻求其他非诉讼的行动或解决方案。此外，与诉讼相关的不确定性可能会影响我们筹集必要资金以继续我们的产品开发、许可所需技术或建立开发合作伙伴关系的能力，这些合作伙伴将帮助我们将我们的候选产品推向市场。

最近的专利改革立法可能会增加围绕我们的专利申请和/或我们的许可人的专利申请的起诉以及我们已颁发的专利和/或我们的许可人的专利的执行或辩护的不确定性和成本。

2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别是，根据《莱希-史密斯法案》，美国于2013年3月过渡到“第一个提交专利申请的发明人”制度，在这种制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利，无论所要求的发明是否是第三方首先发明的。因此，在2013年3月之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。此外，我们获得和维护有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的技术与现有技术之间的差异是否允许我们的技术比现有技术获得专利。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，我们可能不确定我们或我们的许可人是第一个(1)提交与我们的候选产品相关的专利申请或(2)发明专利或专利申请中所要求的任何发明的公司。

莱希-史密斯法案还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括在专利诉讼期间允许第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后诉讼程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻击专利有效性的额外程序。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。

103

由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，《莱希-史密斯法案》及其实施可能会增加围绕起诉我们的专利申请和/或我们的许可人的专利申请，以及执行或保护我们已颁发的专利或我们的许可人的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

美国专利法或其他国家法律的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护我们候选产品的能力。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和执行生物制药专利是昂贵、耗时和固有的不确定性。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的知识产权的价值，并可能增加围绕专利申请的起诉和专利申请的执行或保护的不确定性和成本。我们无法预测在我们的专利或第三方专利中可能允许或执行的权利要求的广度。此外，国会或其他外国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。

例如，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、美国联邦法院、美国专利商标局或外国司法管辖区类似机构的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施我们现有专利和我们未来可能获得或许可的专利的能力。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们和/或我们的许可人可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔的约束。此外，我们不能向您保证，尽管我们努力工作，我们和/或我们的合作者已经或将会确认所有发明者的身份。没有在专利申请上指明适当的发明人可能会导致在其上颁发的专利无法强制执行。发明权纠纷可能是由于以下原因引起的：关于被指定为发明人的不同个人的贡献的相互矛盾的意见；外国国民参与专利标的开发的外国法律的影响；参与开发我们的候选产品的第三方的义务冲突；或者由于关于潜在联合发明的共同所有权的问题。诉讼可能是必要的，以解决这些和其他挑战库存和/或所有权的索赔。作为替代或补充，我们可以签订协议，以澄清我们在此类知识产权上的权利范围。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们的许可方可能依赖第三方顾问或合作者，因此我们的许可方不是我们获得许可的专利的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们授权的专利的所有权或其他权利，他们可能能够将这些专利授权给我们的竞争对手，我们的竞争对手可以销售竞争产品。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

104

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会接受来自竞争产品的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有为我们的候选产品获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。

根据FDA批准我们候选产品上市的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利或我们许可方的专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期恢复。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。每个FDA批准的产品最多可以延长一项专利，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只有涉及该批准的药品、其使用方法或其制造方法的权利要求方可延长。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，在某些国家/地区也可以延长专利期限。但是，我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，比其他情况下更早推出他们的产品。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

尽管我们在美国和其他国家有未决的专利申请，但在世界所有国家提交、起诉和保护专利将是令人望而却步的昂贵，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们的候选产品竞争，而我们的专利、许可人的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

105

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。许多国家的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的强制执行，这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利或许可人的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨大的成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利或我们许可人的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请或我们许可人的专利申请可能面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守法规和政府专利机构提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

在我们的专利和/或申请以及我们的许可人的专利和/或申请的生命期内，定期维护费、续期费、年费和各种其他政府费用将在USPTO和各个外国专利局的不同时间点支付。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依靠我们的外部专利年金服务在到期时支付这些费用。此外，美国专利商标局和各外国专利局要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用于特定司法管辖区的规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖区的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们打算使用注册或未注册的商标或商号来品牌和营销我们自己和我们的产品。我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

106

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

我们在一定程度上依靠保护我们的商业秘密，包括非专利的技术诀窍、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，其中任何一方都可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

此外，第三方仍可能获得此信息或可能独立获得此信息或类似信息，我们无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果发生任何此类事件，或者如果我们以其他方式失去对我们的商业秘密的保护，这些信息的价值可能会大大降低，我们的竞争地位将受到损害。如果我们不在专利发布前申请专利保护，或者如果我们不能以其他方式对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力可能会受到威胁。

我们可能会受到指控，称我们或我们的员工错误地使用或泄露了所谓的机密信息或商业秘密。

我们已经或可能在未来签订保密和保密协议，以保护第三方的专有地位，如外部科学合作者、CRO、第三方制造商、顾问、顾问、潜在合作伙伴和其他第三方。如果第三方声称我们或我们的员工无意中或以其他方式违反了协议，并使用或披露了第三方专有的商业秘密或其他信息，我们可能会受到诉讼。对这类问题的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额诉讼费用，并从我们的业务中大量转移员工资源。我们无法预测我们是否会在任何此类行动中获胜。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能造成负面宣传，并可能禁止我们营销或以其他方式将我们的候选产品和技术商业化。如果不对任何此类索赔进行抗辩，可能会使我们承担重大的金钱损失责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力，这可能会对我们的业务产生不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队和其他员工的注意力。

对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地承担复杂知识产权诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，由于与知识产权诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

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我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了他们前雇主的机密信息或商业秘密。

在生物制药行业，除了我们的员工之外，我们还聘请顾问帮助我们开发候选产品，这在生物制药行业是很常见的。这些顾问中的许多人，以及我们的许多员工，以前曾受雇于其他制药公司，或以前可能曾向其他制药公司提供或目前可能向包括我们的竞争对手或潜在竞争对手在内的其他制药公司提供咨询服务。我们可能会受到以下指控的影响：我们、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或泄露了其前雇主或其前客户或现任客户的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队和其他员工的注意力。

我们的一些候选产品的专利保护和专利起诉可能取决于第三方。

虽然我们通常寻求获得控制与我们的候选产品相关的专利的起诉、维护和执行的权利，但有时与我们的候选产品相关的专利和专利申请的提交和起诉活动可能由我们的许可人或合作伙伴控制。如果我们的任何许可人或合作伙伴未能以符合我们业务最佳利益的方式起诉、维护和强制执行此类专利和专利申请，包括支付所有适用于我们候选产品的专利费用，我们可能会失去我们对这些权利的知识产权或我们对这些权利的排他性，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。此外，即使我们有权控制我们从第三方获得许可的专利和专利申请的专利起诉，我们仍可能受到我们许可人及其律师在我们控制专利起诉之日之前的行为或不作为的不利影响或损害。

目前，我们的知识产权保护包括我们从Viracta治疗公司、武田制药有限公司和德国达姆施塔特的默克KGaA获得的专利和专利申请。我们的独家和非独家许可证可能会受到某些保留权利的约束，这可能会对我们的竞争地位产生不利影响。我们不控制对几个许可专利组合的起诉和维护；因此，我们不能向您保证，将以符合我们业务最佳利益的方式准备、提交、起诉或维护许可专利系列。见“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--重要协议”。我们获得许可的专利组合可能不会为我们提供充分和持续的专利保护，足以阻止其他公司将与我们的候选产品类似的产品商业化。

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通过政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，如“进行权”、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们自己的一些已颁发的专利或未决的专利申请可能是通过使用美国政府资金产生的，我们可能会在未来获得或许可通过使用美国政府资金或赠款产生的知识产权。根据1980年的《贝赫-多尔法案》，美国政府对由政府资助开发的发明拥有某些权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：(1)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(2)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(3)政府必须采取行动满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。如果美国政府行使通过使用美国政府资金或赠款产生的现有或未来知识产权的进行权，我们可能会被迫许可或再许可我们开发的知识产权，或者我们以对我们不利的条款许可，并且不能保证我们会因行使此类权利而获得美国政府的补偿。如果授予人没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含任何这些发明的产品或通过使用任何这些发明而生产的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权的所有者或受让人能够证明已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款向潜在的被许可人授予许可，而这些许可可能会在美国进行大量生产，或者在这种情况下，国内制造在商业上不可行，那么提供资金的联邦机构可能会放弃对美国工业的这种偏好。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

不早于2023年6月1日，欧洲申请将很快拥有在授予专利后成为单一专利的选择权，该专利将受到单一专利法院(UPC)的管辖。

这将是欧洲专利实践的重大变化。由于UPC是一种新的法院制度，法院没有先例，增加了任何诉讼的不确定性。
 

美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕我们的专利申请或任何现有或未来许可人的专利申请的起诉或维护，以及我们已颁发的专利或任何现有或未来许可人的专利的维护、强制执行或保护的不确定性和成本。

例如，与俄罗斯入侵乌克兰有关的美国和外国政府行动可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维护专利申请。政府的行动也可能阻止在俄罗斯维护已颁发的专利。这些行动可能导致我们的专利或专利申请被放弃或失效，导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在俄罗斯认为不友好的美国和其他国家，在没有同意或补偿的情况下，利用拥有美国和其他俄罗斯认为不友好的国家的公民身份或国籍、在美国和其他国家注册的、或主要在这些国家进行商业或盈利活动的专利权人拥有的发明。因此，我们将无法阻止第三方在俄罗斯实践我们的发明，或在俄罗斯境内销售或进口使用我们的发明制造的产品。因此，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。
 

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与我们普通股相关的风险

我们普通股的活跃和流动性交易市场可能永远不会持续下去。因此，您可能无法以收购价或高于收购价的价格转售普通股。

我们普通股的活跃交易市场可能永远不会持续下去。我们普通股的市值可能会从收购价下跌。由于这些和其他因素，您可能无法以收购价或高于收购价的价格转售您持有的普通股。缺乏活跃的市场可能会削弱你在你希望出售股票的时候或以你认为合理的价格出售股票的能力。缺乏活跃的市场也可能会降低你股票的公平市场价值。

此外，不活跃的市场还可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力，并可能削弱我们达成战略合作或以我们的普通股作为对价收购公司或产品的能力。

我们的季度经营业绩可能大幅波动，或者可能低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：

如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能导致我们普通股的价格大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较并不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

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我们普通股的市场价格可能会非常不稳定，这可能会给我们普通股的购买者带来巨大损失。

我们普通股的市场价格可能会继续高度波动，并受到各种因素的广泛波动，其中一些因素是我们无法控制的。由于这种波动，你可能无法以或高于支付的价格出售你的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括本“风险因素”部分描述的其他风险和以下内容：

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此外，股票市场，特别是制药、生物制药和生物技术股票市场，经历了极端的价格和成交量波动，包括新冠肺炎疫情、通胀加剧和利率变化以及供应链中断，这些往往与发行人的经营业绩无关或不成比例。此外，我们普通股的交易价格可能会受到第三方试图压低市场价格的不利影响。如果我们的股票下跌，卖空者和其他人--其中一些人在社交媒体上匿名发帖--可能会获利，他们的活动可能会对我们的股价产生负面影响。这些广泛的市场和行业因素可能会严重损害我们普通股的市场价格，无论我们的实际经营业绩如何。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本“风险因素”部分中描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大和不利的影响。

在过去，证券集体诉讼经常是在上市公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与生物制药公司尤其相关，这些公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和我们的资源，这可能会损害我们的业务。

我们目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，我们的股东实现投资回报的能力将取决于我们普通股的价值增值。

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来的任何收益，以支持运营并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的将来，我们不打算宣布或支付我们股本的任何现金股息。因此，我们普通股的任何投资回报都将取决于我们普通股价值的增加，这一点并不确定。

出售我们普通股的大量股票可能会导致我们普通股的价格下跌。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。如果我们的股东或市场认为我们的股东打算在公开市场上出售大量我们的普通股，我们普通股的市场价格可能会大幅下降。

截至2022年12月31日，持有我们已发行普通股的总计73,458,176股的持有人将有权要求我们在符合某些条件的情况下提交他们的股票登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或我们的股东提交的登记声明中。我们也有登记的普通股，我们可以根据我们的股权激励计划发行。这些股票一经发行即可在公开市场自由交易。

我们无法预测在公开市场出售我们的股票或可供出售的股票将对我们普通股的市场价格产生什么影响(如果有的话)。然而，未来在公开市场上大量出售我们的普通股，包括行使我们的未偿还期权时发行的股票，或者认为可能发生这种出售，可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们还预计，未来可能需要大量额外资本才能继续我们计划中的业务。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果通过出售和发行股票或其他可转换为股票的证券来筹集额外资本，我们的股东将被稀释。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。

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我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

根据截至2022年12月31日我们普通股的实益所有权，我们的高管、董事、5%或更多股本的持有人及其各自的关联公司实益拥有我们34%的有表决权的股票。这一群体的投票权可能会增加到将他们持有的无投票权普通股转换为普通股的程度。因此，如果这些股东一起行动，将继续对需要股东批准的公司行动的结果产生重大影响，包括选举董事、修改我们的组织文件、任何合并、合并或出售我们所有或几乎所有资产以及任何其他重大公司交易。这些股东的利益可能与你的利益不同，甚至可能与你的利益冲突。例如，这些股东可以推迟或阻止我们公司控制权的变更，即使这种控制权变更将使我们的其他股东受益，这可能会剥夺我们的股东在出售我们的公司或我们的资产时获得普通股溢价的机会，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

我们是一家“新兴成长型公司”，也是一家“较小的报告公司”，我们无法确定，降低适用于新兴成长型公司或较小报告公司的报告要求，是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《就业法案》的定义，我们是一家“新兴成长型公司”。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型上市公司的各种报告要求的豁免，包括(I)不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案的审计师认证要求，(Ii)减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及(Iii)免除就高管薪酬举行不具约束力的咨询股东投票的要求，以及免除股东批准之前未获批准的任何金降落伞付款的要求。

在IPO完成后，我们最多可以在五个财年内成为一家新兴的成长型公司；提供, 然而，，某些情况可能会导致我们更早失去这一地位，包括如果我们被视为“大型加速申报公司”，如果我们由非关联公司持有的普通股市值等于或超过7亿美元，如果我们的年总收入为12.35亿美元或更多，或者如果我们在此之前的任何三年内发行了超过10亿美元的不可转换债券，就会发生这种情况。从2023年12月31日开始，我们将失去新兴成长型公司的地位，不再能够利用各种报告要求的豁免，从我们将于2024年提交的截至2023年12月31日的财年报告开始。

即使我们不再有资格成为一家新兴成长型公司，我们仍有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，以及在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用这一延长过渡期的好处。因此，我们的财务报表可能无法与遵守这种新的或修订的会计准则的公司的财务报表相比较。在我们不再是“新兴成长型公司”或明确且不可撤销地选择退出证券法第7(A)(2)(B)条规定的豁免之日之前，在适用于我们的合并财务报表且对上市公司和非上市公司具有不同生效日期的新的或修订的会计准则发布时，我们将披露非新兴成长型公司需要采用的日期以及我们将采用最近发布的会计准则的日期。

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我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票的市值不到7.0亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1.00亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)在最近结束的会计年度内，我们的年收入低于1.00亿美元，且非关联公司持有的我们股票的市值低于7.00亿美元，则我们可能继续是一家规模较小的报告公司。如果我们在不再是一家新兴成长型公司时是一家规模较小的报告公司，我们可能会继续依赖相同的豁免，不遵守某些披露要求，包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，减少关于高管薪酬的披露义务，以及选择在我们的Form 10-K年度报告中只展示最近两个会计年度的已审计财务报表。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会阻止或推迟对我们的收购，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程包含可能推迟或阻止我们公司控制权变更的条款。这些规定还可能使股东很难选举不是由我们董事会现任成员提名的董事或采取其他公司行动，包括对我们的管理层进行变动。这些规定包括：

此外，特拉华州公司法(DGCL)第203条可能会阻止、推迟或阻止对我们公司的控制权变更。第203条对我们与持有我们15%或以上普通股的人之间的合并、业务合并和其他交易施加了某些限制。

114

我们组织文件中的独家法庭条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工或任何导致此类索赔的发行的承销商发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。

我们重述的公司注册证书规定，在法律允许的最大范围内，特拉华州衡平法院是以下方面的独家法庭：代表我们提起的任何衍生诉讼或诉讼；任何声称违反受托责任的诉讼；根据DGCL、我们重述的公司注册证书或我们重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼；或者根据内部事务原则对我们提出索赔的任何诉讼。这一排他性法院条款不适用于为执行1934年修订的《证券交易法》或《交易法》所规定的义务或责任而提起的诉讼。但是，它可以适用于属于排他性法院规定所列举的一个或多个类别的诉讼。

这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工或导致此类索赔的任何发行的承销商发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。或者，如果法院发现我们重述的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。

《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对为执行《证券法》或其下的规则和条例所规定的任何义务或责任而提出的所有索赔具有同时管辖权。我们重述的附例将规定，在法律允许的最大范围内，美利坚合众国的联邦地区法院将成为解决根据《证券法》或联邦论坛条款提出的诉因的任何申诉的独家论坛，包括针对诉状中点名的任何被告提出的所有诉因。为免生疑问，本条文旨在使吾等、吾等的高级职员及董事、任何招股承销商，以及任何其他专业实体(其专业授权该人士或实体所作的声明，并已准备或证明作为招股基础的文件的任何部分)受惠，并可强制执行本条文。我们决定通过联邦论坛的一项规定之前，特拉华州最高法院裁定，根据特拉华州的法律，这些规定在事实上是有效的。虽然联邦或州法院可能不会遵循特拉华州最高法院的裁决，或可能会决定在特定案件中执行联邦论坛条款，但联邦论坛条款的应用意味着，我们的股东为执行证券法所产生的任何义务或责任而提起的诉讼必须在联邦法院提起，不能在州法院提起，我们的股东不能放弃遵守联邦证券法及其下的规则和法规。

《交易法》第27条规定，联邦政府对为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提出的所有索赔拥有专属联邦管辖权。此外，排他性法院条款和联邦法院条款均不适用于为执行《交易法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼。因此，我们的股东必须向联邦法院提起诉讼，以执行《交易法》或其下的规则和法规所产生的任何义务或责任，并且我们的股东不能放弃遵守联邦证券法及其下的规则和法规。

任何个人或实体购买或以其他方式获得或持有我们的任何证券的任何权益，应被视为已通知并同意我们的独家论坛条款，包括联邦论坛条款。这些条款可能会限制股东提出索赔的能力，并可能导致股东在与我们或我们的董事、高管或其他员工或任何导致此类索赔的发行的承销商发生纠纷时，在他们选择的司法法院提出此类索赔的成本增加，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。

115

如果证券或行业分析师没有发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的公司发表了不利或误导性的意见，我们的普通股价格和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。我们对分析师或他们报告中包含的内容和意见没有任何控制权。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了负面或误导性的意见，或者如果我们的临床前研究和未来的临床试验和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果一位或多位这样的分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去可见性，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。
 

一般风险因素

作为一家上市公司，我们的运营成本将会增加，我们的管理层将需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，尤其是在我们不再是一家新兴的成长型公司之后，我们将产生巨额的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私营公司没有发生的。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球精选市场或纳斯达克的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，我们预计这些规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，我们预计这些规章制度可能会使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，并且我们可能被要求产生大量费用来维持足够的保险范围。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。成本的增加可能需要我们降低其他业务领域的成本，或者一旦商业化，就需要提高我们产品的价格。此外，这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时的财务报表的能力可能会受到损害。

根据萨班斯-奥克斯利法案第404条，我们的管理层必须从截至2022年12月31日的Form 10-K年度报告开始，报告我们对财务报告的内部控制的有效性。当我们失去“新兴成长型公司”的地位，成为“加速申报公司”或“大型加速申报公司”时，我们的独立注册会计师事务所将被要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理管理层评估我们对财务报告的内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文档、测试和可能的补救措施。为了在规定的时间内遵守第404条，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续提供内部资源，可能聘请外部顾问，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。这一过程将是耗时、昂贵和复杂的。

116

任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、经营结果或现金流的能力。如果我们无法得出我们对财务报告的内部控制有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所确定我们的财务报告内部控制存在重大弱点或重大缺陷，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克全球精选市场、纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能披露任何关联方交易。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。此外，我们没有正式的风险管理计划来识别和解决我们业务在其他领域的风险。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格可能会波动。整个股市，尤其是纳斯达克和生物制药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。过去，经历过股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

它EM 1B。未解决的员工评论。

没有。

它EM 2.财产。

我们的主要行政办公室位于加利福尼亚州布里斯班，我们在那里租用了大约12,000平方英尺的办公空间。租约将于2024年12月到期。没有延长租约期限的选择，也没有在租约到期前终止租约的选择。我们相信这些设施足以应付我们持续的需要，如果我们需要更多地方，我们将能够以商业上合理的条件获得更多设施。

117

伊特M3.法律诉讼

本公司可能不时成为在正常业务过程中发生的诉讼的一方。本公司不受任何重大法律程序的影响，据其所知，目前并无任何重大法律程序待决或受到威胁。

它EM 4.披露矿场安全

不适用。

118

第II部

它EM 5.注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

普通股市场信息

我们于2021年5月26日成为一家上市公司。我们的普通股在纳斯达克资本市场挂牌交易，交易代码为《曙光》。

纪录持有人

根据我们的转让代理提供的信息，截至2023年3月1日，我们普通股的登记股东约有36人。股东的实际数量超过了记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名人以街头名义持有的。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的现金或股票股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，用于我们的业务运营，并预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何股息。未来宣布普通股股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求、一般业务状况和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

本项目所要求的信息将包括在本10-K表格年度报告的修正案中，或通过参考纳入我们将在本表格10-K年度报告所涵盖的财政年度结束后120天内根据第14A条提交的最终委托书。

119

最近出售的未注册证券

没有。

使用注册证券所得收益
 

2021年6月1日，我们完成了IPO，以每股16.00美元的IPO价格出售了1150万股普通股。本次招股的全部股份是根据美国证券交易委员会于2021年5月26日宣布生效的S-1表格登记声明(第333-255754号文件)根据证券法进行登记的。没有登记额外的股份。
 

在扣除约1,290万美元的承销折扣和佣金以及估计约410万美元的发售费用后，我们从IPO中获得约1.67亿美元的净收益。J.P.Morgan Securities LLC、Cowen and Company、LLC和Piper Sandler&Co.担任此次发行的联合簿记管理人和承销商代表。与IPO相关的任何费用均未支付给董事、高级管理人员、拥有10%或以上任何类别股权证券的人士、或他们的联营公司或我们的联属公司。

按照2021年5月27日根据证券法第424(B)(4)条提交给美国证券交易委员会的招股说明书中所述，我们首次公开募股所得资金的计划用途没有实质性变化。
 

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

它EM 6.保留

120

它管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析。

您应阅读以下对本公司财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及本年度报告中以Form 10-K格式提供的合并财务报表和相关附注。本讨论和分析中包含的或本Form 10-K年度报告中其他部分阐述的信息，包括有关我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告10-K表格中“风险因素”部分所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。关于截至2021年12月31日的财政年度和2020年12月31日的财务业绩的比较，请参阅我们于2022年3月7日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的财政年度报告中的第7项，即管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。如本报告中所用，除非上下文另有说明，否则“我们”、“本公司”或“第一天”指的是第一天生物制药公司。
 

概述

成立第一天是为了解决一个关键的未得到满足的需求：癌症儿童在抗癌药物开发革命中被甩在了后面。我们的名字的灵感来自于医生与患者及其家人就初步癌症诊断和治疗计划进行的“第一天谈话”。我们的目标是从第一天开始重新设想抗癌药物的开发，并重新定义所有癌症患者--无论年龄--的可能性。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于为患有危及生命的疾病的所有年龄的患者开发和商业化靶向治疗。最初，我们将临床开发努力集中在患有癌症的儿科患者身上，这是一个脆弱的群体，在最近的靶向治疗和免疫肿瘤学革命中一直得不到足够的服务。

我们的主要候选产品tovorafenib(DAY101)是一种口服、脑穿透、高选择性的II型PAN快速加速型纤维肉瘤，或PAN-RAF，激酶抑制剂。Tovorafenib(DAY101)已经在325多名患者中进行了研究，并被证明作为一种单一疗法总体耐受性良好。Tovorafenib(DAY101)在具有特定基因改变的儿童和成人人群中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，这种改变导致RAS/丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径过度激活，导致细胞生长失控。

Tovorafenib(DAY101)已于2020年8月被FDA批准用于治疗pLGG的突破疗法指定，这是基于一项第一阶段试验的初步结果，该试验表明pLGG患者具有快速的抗肿瘤活性和持久的反应。儿童低级别胶质瘤是在儿童中诊断的最常见的脑瘤，没有标准的治疗方法，也没有对大多数患者批准的治疗方法。我们于2020年9月从FDA获得治疗恶性胶质瘤的孤儿药物指定，并于2021年5月从欧盟胶质瘤治疗委员会获得指定治疗恶性胶质瘤的药物。此外，FDA于2021年7月批准tovorafenib(DAY101)治疗存在激活的RAF改变的低级别胶质瘤(LGG)的罕见儿科疾病。

121

我们已经启动并完全招募了tovorafenib(DAY101)的关键2期试验或Firefly-1，作为儿童复发或进展性低级别胶质瘤患者的单一疗法，这些患者具有激活的BRAF改变。第一个患者在2021年5月接受了Firefly-1的剂量治疗，我们于2022年5月完成了注册ARM的登记。Firefly-1试验还扩大到：(A)包括另外两个研究分支，以扩大合格患者的准入范围，因为主要队列已经完成登记；以及(B)评估tovorafenib(DAY101)在6个月至25岁患有复发或进展性颅外实体肿瘤并激活RAF融合的患者中的初步疗效。我们报告了2022年6月Firefly-1试验中期分析的初步数据和2023年1月所有患者的顶级数据。2023年1月的TOPLINE数据显示，在69项神经肿瘤学反应评估(RANO)可评估患者中，总应答率(ORR)为64%，包括3名确认的完全应答(CR)和41名部分应答(PR)(31名确诊的部分应答和10名未证实的部分应答(UPR))。我们观察了另外19名稳定期(SD)患者，临床受益率为91%(CR+PR/UPR+SD)。基于77名接受治疗的患者的安全性数据表明，伏拉非尼的单一疗法总体上耐受性良好。我们认为肿瘤减少或稳定对pLGG患者具有临床意义，因为鉴于大多数患者缺乏批准的治疗方法，两者都被认为是有益的。我们预计将在2023年第二季度即将举行的医学会议上提交来自Firefly-1试验的更多数据，并在计划于2023年上半年提交NDA之前与FDA一起在新药申请前会议上审查研究数据的关键部分。

我们已经在2022年第二季度启动了tovorafenib(DAY101)的关键3期试验或Firefly-2，作为pLGG的一线治疗，第一个试验已于2022年6月启动。2023年3月，第一名患者服用了Firefly-2。

我们的第二个候选产品pimasertib是一种口服的、高选择性的丝裂原活化蛋白激酶1和2或MEK的小分子抑制剂，MEK是MAPK通路中一个特征明确的关键信号节点。Pimasertib已经在超过850名不同肿瘤类型的患者的10多个1/2期临床试验中进行了研究，无论是作为单一疗法还是结合标准护理疗法。已发表的临床前研究表明，与其他MEK抑制剂相比，Pimasertib具有更高的中枢神经系统(CNS)渗透率。

我们已经启动了一项开放标签、多中心、1b/2a期的伞式主试验，或火光-1，托伏拉非尼单一疗法或联合疗法，包括两个子研究。子研究1是托伏拉非尼(DAY101)的第二阶段试验，用于12岁及以上患有RAF改变的肿瘤的患者的单一治疗；第一名患者于2021年11月服用。第二项研究是tovorafenib(DAY101)和pimasertib的1b/2期联合试验，用于12岁及以上患有各种MAPK改变的实体肿瘤的患者；第一名患者于2022年5月接受治疗。在临床前模型中，同时抑制RAF和MEK已被证明导致协同抗肿瘤活性。这种组合可能在由MAPK改变驱动的各种成人实体肿瘤中显示出增强的抗肿瘤活性，包括NRAS突变黑色素瘤和肺癌、由II类BRAF改变驱动的肿瘤、具有BRAF野生型融合的肿瘤以及由KRAS改变驱动的肿瘤。

我们相信，我们的业务开发能力，加上我们在肿瘤学药物开发方面的丰富经验，以及在研究和患者权益倡导社区中的深厚联系，特别是在儿科环境中，使我们在为所有年龄的患者识别、获取和开发治疗方法方面处于领先地位。我们拥有tovorafenib(DAY101)和pimasertib在所有治疗领域的全球独家权利，但须支付某些里程碑和特许权使用费。

122

下表总结了我们的候选产品渠道。

自2018年11月成立以来，我们已将几乎所有资源用于确定、获取和开发我们的候选产品并建立我们的渠道；组织我们的公司并为其配备人员；业务规划；建立和维护我们的知识产权组合；与第三方就我们的候选产品的生产建立安排；筹集资金；准备商业发布；以及为这些业务提供一般和行政支持。我们没有任何获准用于商业销售的产品，也没有从产品销售或任何其他来源获得任何收入，自我们开始运营以来发生了净亏损。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们分别报告净亏损1.422亿美元和7280万美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们的累计赤字分别为2.697亿美元和1.275亿美元。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，将任何批准的产品商业化，并寻求扩大我们的产品流水线并投资于我们的组织，费用和巨额亏损将大幅增加。此外，我们预计将继续产生与上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、审计、会计、监管、税务相关、董事和高管保险、投资者关系以及其他我们作为私人公司没有招致的费用。

到目前为止，我们通过在首次公开募股和随后的公开募股中出售我们的可赎回可转换优先股、可转换票据和普通股来为我们的运营提供资金。

截至2022年12月31日，现金和现金等价物以及短期投资总额为3.423亿美元。根据我们目前的运营计划，管理层相信我们有足够的资本资源为2025年之前的预期运营提供资金。由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们可能永远不会实现盈利，在此之前，我们将需要继续筹集额外的资本。不能保证我们会成功地获得足够的资金来支持我们的业务计划。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条款筹集资金，我们可能不得不大幅推迟、减少或停止我们候选产品的开发和商业化，或者缩减或终止我们对新的许可证内和收购的追求。

123

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选临床测试产品，以及如果我们的任何候选产品获得市场批准，则用于商业制造。随着我们通过开发推进我们的候选产品，我们将探索为每个候选产品增加活性药物成分或原料药、药物产品、包装和配方的后备供应商，以防止任何潜在的供应中断。

新冠肺炎大流行

正在进行的新冠肺炎大流行的全面影响仍然高度不确定，可能会发生变化。围绕新冠肺炎疫情存在许多不确定性，未来的事态发展是不可预测的，可能会对我们的运营和财务状况产生实质性的负面影响。我们已经经历并预计将继续经历我们的第三方服务提供商提供的服务的波动，因为地方政府应对死灰复燃和出现新的压力，每一种新的压力都可能导致保护措施的延长、延长或加强。在制造和供应方面，我们预计我们的药品供应链不会中断，我们不能确定是否会实施锁定措施或限制，以及如果有的话，可能对我们的设施和业务产生什么影响。

我们的管理团队继续积极监测这场不断演变的健康危机及其对我们的财务状况、流动性、运营、主要供应商和员工队伍的影响。

《降低通货膨胀法案》

2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通货膨胀率降低法案，其中包括以适用公司调整后的财务报表收入为基础的替代最低税率。根据我们的初步评估，我们认为通胀降低法案不会对我们的所得税规定和现金税产生实质性影响。我们继续关注税收法律法规的变化，以评估它们对我们业务的潜在影响。

 

重要协议

武田资产协议

2019年12月16日，DOT Treateutics-1，Inc.或我们的子公司DOT-1与武田制药有限公司的关联方和关联公司千禧制药公司签订了资产购买协议或武田资产协议。根据武田资产协议，DOT-1购买了与TAK-580相关的某些技术权利和专有技术(现为TOVORAFenib(DAY101))，为治疗原发脑瘤或实体瘤脑转移患者提供了一种新的方法。DOT-1还收到了临床库存用品，用于我们的此类RAF-抑制剂的研究和开发活动，并获得了一份指定的调查者临床试验协议。武田还将其与Viracta治疗公司(F/k/a Sunesis PharmPharmticals，Inc.)或Viracta的独家许可协议或Viracta许可协议分配给DOT-1。武田还根据武田资产协议向DOT-1授予了指定专利项下的全球可再许可独家许可，以及武田根据武田资产协议产生的其他专利和专有技术项下的非独家许可。DOT-1还向武田授予了武田资产协议中定义的回授许可，如果武田未能在武田资产协议规定的适用时间范围内实现指定的开发里程碑，该许可可自动终止或由DOT-1终止。这项授予武田的回授许可证于转换时终止，与千年证券交易所协议有关。

124

作为出售和转让资产以及根据武田资产协议授予许可证的代价，DOT-1预付了100万美元现金，并于2019年12月以DOT-1发行了9,857,143股A系列可赎回可转换优先股。根据其他投资者为DOT-1的A系列融资中已发行股票支付的价格，已发行股票的公允价值估计为990万美元。根据千年证券交易所协议的条款，武田在转换生效后，于2021年5月26日将DOT-1的9,857,143股A系列可赎回可转换优先股交换为我们的普通股6,470,382股。

武田资产协议的有效期将在各个国家的所有转让专利权和所有许可专利权到期后逐个国家终止。武田可能会在我们首次商业销售产品之前终止武田资产协议，如果我们在一段连续和指定的时间内停止进行任何开发活动，并且这种停止没有得到各方的同意，也不是为了回应监管机构的指导。此外，武田可以在我们破产的情况下终止武田资产协议。如果武田因我们停止开发或破产而终止武田资产协议，所有转让的专利、专有技术和合同(Viracta许可协议除外)将转让给武田，武田将根据专利和专有技术获得恢复许可，以利用所有该等终止的产品。
 

自2021年12月31日起，DOT-1与我公司合并并并入我公司，我公司是尚存的公司，并根据武田资产购买协议承担DOT-1的义务。

Viracta许可协议

2019年12月16日，DOT-1修改并重申了根据武田资产协议转让的Viracta许可协议。根据Viracta许可协议，DOT-1根据特定的专利权和专有技术获得了全球独家许可，可以开发、使用、制造和商业化含有与RAF蛋白质家族结合的化合物的产品。

DOT-1向Viracta预付了200万美元的现金，这笔钱在2019年被记录为研发费用。DOT-1在2021年2月向Viracta支付了300万美元的里程碑式付款，这笔款项在2021年4月实现里程碑时被记录为研发费用。DOT-1还被要求在两个适应症中为每个许可产品实现特定的开发和监管里程碑时支付高达5400万美元的额外里程碑付款，第二个适应症为实现特定里程碑事件而支付的里程碑低于第一个适应症的里程碑。此外，如果DOT-1获得关于许可产品的优先审查券，并将该优先审查券出售给第三方或使用该优先审查券，则DOT-1有义务向Viracta支付从任何此类销售中收到的所有净对价或该已用优先审查券的价值的特定百分比(如适用)。从特许产品在一个国家/地区的首次商业销售开始，DOT-1有义务支付特许产品净销售额的中位数至个位数百分比的分级版税(如果有的话)。支付版税的义务将以国家/地区和许可产品的许可产品为基础终止，从在一个国家/地区的第一次商业销售开始，一直持续到以下较晚的时间：(I)涉及在该国家/地区使用或销售该产品的Viracta许可专利、共同拥有的合作专利或指定专利的最后有效主张到期；(Ii)与该产品在该国家/地区的最后一次法定独家经营权到期；或(Iii)该产品在该国家/地区首次商业销售的十周年。除上文讨论的以外，截至2022年12月31日，没有实现和应达到的其他里程碑。
 

Viracta许可协议的期限将在公司向Viracta支付该产品在该国家/地区的版税的义务期满后，按许可产品和国家/地区终止。DOT-1有权在指定的通知期内随意终止与任何或所有许可产品有关的Viracta许可协议。
 

自2021年12月31日起，DOT-1与我们公司合并并并入我们公司，我们公司是幸存的公司，并根据Viracta许可协议承担DOT-1的义务。
 

125

与默克KGaA公司达成许可协议，德国达姆施塔特

2021年2月10日，DOT Treateutics-2，Inc.或我们的子公司DOT-2与位于德国达姆施塔特的默克KGaA制药公司签订了一项许可协议，即MRKDG许可协议。根据MRKDG许可协议，德国达姆施塔特的Merck KGaA向我们授予了独家全球许可，有权根据特定的专利权利和技术诀窍，通过多个层次授予再许可，使我们能够研究、开发、制造包含Pimasertib和MSC2015103B化合物的产品并将其商业化。我们还收到了临床库存用品，用于其研究和开发活动。我们的独家授权须受默克KGaA授予的非独家许可的约束，默克KGaA是德国一家癌症研究组织的附属公司，德国Darmstadt默克KGaA保留直接或间接进行某些与pimasertib有关的临床研究的权利。

根据MRKDG许可协议，我们有义务在2029年前使用商业上合理的努力，在至少两个指定的主要市场国家开发至少两种许可产品并将其商业化。
 

考虑到根据MRKDG许可协议授予的权利和临床用品，我们预付了800万美元，这笔款项被记录为研发费用，因为该技术在未来没有替代用途，而用品用于研究活动。此外，我们支付了250万美元的里程碑式付款，由于许可协议的性质，以及与在截至2022年12月31日的一年中首次临床试验中患者首次给药有关的里程碑事件，这笔钱被记录为研发费用。我们还可能被要求根据特定开发、法规和商业里程碑的实现情况以及未来许可产品净销售额的高个位数版税百分比(如果有)，额外支付高达3.645亿美元的费用。里程碑和特许权使用费取决于未来的事件，并将在实现里程碑和到期付款时记录下来。

MRKDG许可协议的期限将在我们就该国家/地区内的该许可产品向许可方支付版税的义务期满后，在逐个许可产品和国家/地区的基础上到期，并将在我们对所有许可产品和MRKDG许可协议下的所有国家/地区的所有支付义务期满时全部到期。

从2021年12月31日起，DOT-2与我们的公司合并，我们的公司是幸存的公司，并根据MRKDG许可协议承担DOT-2的义务。

经营成果的构成部分

运营费用

研发费用

研发费用主要包括我们的研究活动产生的外部和内部费用，包括我们的发现和许可内承诺，以及我们的主要候选产品tovorafenib(DAY101)和我们的第二个候选产品pimasertib的开发。

外部费用包括：

126

内部费用包括：

我们按发生的金额计入研究和开发费用。我们按计划跟踪外部成本，目前包括我们的tovorafenib(DAY101)计划和pimasertib计划的费用。我们不跟踪特定于计划的间接成本，因为这些成本部署在多个计划中，因此不单独分类。

研发活动是我们商业模式的核心。我们预计，在可预见的未来，随着我们继续实施我们的业务战略，通过临床试验推广tovorafenib(DAY101)和pimasertib，并进行更大规模的临床试验，扩大我们的研发努力，并确定、获得和开发更多的候选产品，特别是随着我们更多的候选产品进入临床开发和后期临床开发阶段，我们的研发费用将大幅增加。

我们不能合理地确定完成tovorafenib(DAY101)、pimasertib或我们可能开发或收购的任何其他候选产品的未来临床试验的持续时间和成本，也无法合理确定我们将从任何候选产品的商业化和销售中获得多大程度的收入。我们候选产品的成功开发和商业化，以及我们获得必要的监管和营销批准的能力都非常不确定。这是由于与开发新药相关的许多风险和不确定性，其中许多风险和不确定性不在我们的控制范围内，包括：

127

对任何这些因素的估计的变化可能意味着与我们当前和未来候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行临床试验，而不是我们目前预计的完成候选产品临床开发所需的试验，或者如果由于患者登记或其他原因，我们正在进行的和计划中的临床试验出现重大延误，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括与人事有关的费用、法律和专业服务费用、保险费和与设施有关的费用。与人事相关的成本包括执行、财务、公司、业务发展和行政职能的人员的工资、奖金、福利、基于股份的薪酬、差旅费用和其他相关成本。法律和专业服务费用包括与知识产权和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务、人力资源、业务发展和其他咨询服务的专业费用；以及差旅费和设施相关费用。

我们预计，在可预见的未来，我们的一般和行政费用将大幅增加，因为我们预计我们的员工人数将增加，以支持为我们的候选产品扩大研发努力，增加我们的团队和专门用于商业市场准备的资源，以及支持我们的总体运营。我们还预计与上市公司相关的费用将会增加，包括与遵守纳斯达克全球精选市场(纳斯达克)和美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)要求相关的成本；额外的董事和高管保险成本；以及投资者和公关成本。

可赎回可转换非控股权益应占净亏损

可赎回可转换非控股权益造成的净亏损是我们子公司DOT-1中未分配给我们的净亏损的一部分。2021年5月26日，根据《千年证券交易所协议》的条款，武田将其持有的DOT-1股票换成了我们的普通股。当时，可赎回的可转换非控股股权被消灭，DOT-1成为我们的全资子公司。

交换可赎回的非控股权益股份--视为股息

截至2021年12月31日止年度，由于武田交换股份，我们确认额外实收资本约1,000,000,000美元的清偿亏损，这是根据转换时向武田发行的普通股的公允价值与转换日期可赎回非控股权益的账面价值之间的差额计算的。在计算普通股股东应占净亏损和每股净亏损时，全股票、非现金交换被视为视为股息。

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经营成果

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度经营业绩：

研发费用

研发费用增加了4200万美元，从截至2021年12月31日的年度的4360万美元增加到截至2022年12月31日的年度的8560万美元。在截至2022年12月31日的一年中，与2021年12月31日相比，第三方费用增加了2900万美元，这主要是由于临床试验、制造和其他产品开发费用的增加，与人员相关的费用由于额外的员工和基于股份的薪酬而增加了1810万美元，预付款和里程碑费用由于里程碑付款的时间安排而减少了850万美元。

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度我们的外部和内部研发费用：

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一般和行政费用

一般和行政费用增加了3210万美元，从截至2021年12月31日的年度的2920万美元增加到截至2022年12月31日的年度的6130万美元。一般和行政费用的增加主要是由于员工人数增加导致的1,710万美元的员工薪酬成本，以及商业能力的增强和业务运营的持续扩大推动的1,060万美元的专业服务、法律和保险费用，以及440万美元的设施成本和其他费用。

交换可赎回的非控股权益股份--视为股息

2021年5月，我们将武田在DOT-1中的可赎回非控股权益股份换成了第一天生物制药公司的普通股，从而将这笔交易计入了视为股息。因此，我们确认了额外实收资本的100,000,000美元非现金清偿亏损，该亏损是根据转换时向武田发行的普通股的公允价值与转换日期可赎回非控股权益的账面价值之间的差额计算的。这在综合经营报表的净亏损中披露为视为股息，并包括在截至2021年12月31日的年度的每股净亏损计算中。在截至2022年12月31日的年度内，并无确认该等亏损。

流动性与资本资源

流动资金来源

2022年6月，我们与Piper Sandler&Co.和Jones Trading Institution Services LLC作为销售代理签订了一项股权分配协议，涉及发行和出售我们的普通股股票，总发行价不时高达1.5亿美元，即2022年自动取款机。根据《证券法》，我们根据2022年自动柜员机发行和出售这些股票的行为被视为在市场上发行。截至2022年12月31日，我们尚未出售2022年自动取款机下的任何普通股。

2022年6月，我们完成了后续发行，并在扣除承销折扣、佣金和发行成本后，以每股15.00美元的价格向公众发行和出售了11,500,000股普通股(包括承销商行使购买额外1,500,000股普通股的选择权)，净收益约为1.616亿美元。

2021年6月，我们完成首次公开募股，以每股16.00美元的价格向公众出售了总计1150万股普通股，其中包括2021年5月承销商全面行使购买额外普通股的选择权而发行的150万股普通股。在扣除承销折扣、佣金和发行成本1700万美元后，我们从IPO中获得的净收益总额为1.67亿美元。在首次公开募股之前，我们通过出售可赎回的可转换优先股和可转换票据为我们的运营提供资金。我们此前通过出售和发行A系列和B系列可赎回可转换优先股和可转换票据筹集了大约1.92亿美元的毛收入。

截至2022年12月31日，我们的累计赤字为2.697亿美元，现金、现金等价物和短期投资为3.423亿美元。我们相信，我们的现金、现金等价物和短期投资将足以满足未来12个月和2025年的现金需求。

我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，其中主要包括研发支出，包括我们的执照、临床试验和实验室成本，以及较小程度的一般和行政支出，包括我们的工资和咨询费用。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的未付应付账款和应计费用的变化中。我们的物质现金需求包括以下合同义务和其他义务。

租契

我们对办公空间负有经营租赁义务。截至2022年12月31日，该公司的固定租赁付款义务约为90万美元，其中约50万美元应在12个月内支付。

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合同研究机构和合同制造机构

我们在正常业务过程中与CRO、CMO和其他第三方供应商签订了临床试验、制造、测试和其他研究和开发活动的合同。这些合同一般规定在通知后终止，但有一家供应商例外，因为某些费用在项目核准后不能取消。截至2022年12月31日，没有与终止和取消费用相关的应计金额，因为这些不太可能发生。

许可协议

我们已经签订了许可协议，要求我们根据具体活动的满足情况支付里程碑费用。在截至2022年12月31日的一年中，我们支付了与患者在含有pimasertib的产品的第一次临床试验中首次给药有关的250万美元的里程碑付款，并在截至2021年12月31日的一年中支付了与Viracta许可协议相关的300万美元。我们被要求为根据这些协议开发的产品的销售支付版税。截至2022年12月31日，我们的所有产品都在开发中，无需支付此类版税。截至2022年12月31日，我们没有任何或有付款义务，因为此类付款的金额、时间和可能性尚不清楚。

现金流

下表汇总了我们在所列期间的现金来源和用途：

经营活动

截至2022年12月31日止年度，经营活动中使用的现金净额为1.099亿美元，其中包括1.422亿美元的净亏损、约660万美元的净营业资产和负债变动，以及2570万美元的非现金费用，其中主要包括2720万美元的基于股票的薪酬支出。业务资产和负债的变化主要与应计费用和其他流动负债增加920万美元有关。应付账款减少150万美元，经营租赁负债增加30万美元，存款和其他长期资产增加30万美元，预付费用和其他流动资产增加50万美元，部分抵消了这一减少额。

截至2021年12月31日止年度的经营活动所用现金净额为4,850万美元，其中净亏损7,280万美元，但被净营业资产及负债270万美元及非现金费用2,150万美元部分抵销。经营资产和负债的变化主要是由于预付费用和其他流动资产增加370万美元，其中包括300万美元的维拉克塔许可证里程碑预付款，但被应计费用和其他流动负债增加510万美元和应付账款增加150万美元部分抵消。我们的非现金费用主要包括1330万美元的基于股票的薪酬支出和20万美元的非现金租赁支出。我们还支付了与MRKDG许可协议相关的800万美元，这笔费用被确认为研发费用，并在我们的综合现金流量表中计入投资活动。

投资活动

在截至2022年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额为2.551亿美元，可归因于购买短期投资以及财产和设备支出40万美元。这被10万美元的短期投资到期收益部分抵销。

截至2021年12月31日止年度，用于投资活动的现金净额为800万美元，应归因于根据MRKDG许可协议支付的款项。

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融资活动

在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为1.659亿美元，主要归因于与我们后续发行普通股相关的普通股发行净收益。此外，还有430万美元的现金净额来自融资活动，这些活动与行使股票期权时发行普通股的收益和根据我们的2021年员工股票购买计划进行的购买有关。

在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为2.971亿美元，其中1.67亿美元与发行与IPO相关的普通股的净收益有关，1.298亿美元与出售和发行B系列可赎回可转换优先股的净收益相关。

资金需求

自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。我们预计，在可预见的未来，与我们正在进行的活动相关的费用将继续大幅增加，运营亏损也将不断增加。

我们相信，我们现有的现金、现金等价物和短期投资将使我们能够为2025年之前的运营费用和资本支出需求提供资金。我们的这一估计是基于可能被证明是不准确的假设，我们可以比目前预期的更快地使用我们可用的资本资源。

作为预期支出的结果，我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资金。在此之前，如果我们无法从产品销售中获得可观的收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和营销、分销或许可安排的组合来满足我们的现金需求。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外资金，或者根本没有。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发计划或任何未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。

我们筹集更多资金的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化的不利影响，包括通胀和不断变化的利率，以及美国和全球信贷和金融市场的中断和波动，原因是持续的新冠肺炎疫情或其他原因。由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也不能向您保证我们是否会盈利或从经营活动中产生正现金流。

表外安排

除本年报10-K表格其他部分所载综合财务报表附注6所述的赔偿协议外，于呈列期间内，我们并无，目前亦无美国证券交易委员会规则及条例所界定的任何表外安排。

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关键会计政策和估算的使用

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的合并财务报表为基础的，这些合并财务报表是根据美国公认会计原则或GAAP编制的。按照公认会计准则编制合并财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响合并财务报表日期的资产、负债和或有资产和负债的报告金额以及报告期内报告的费用金额。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值并不是从其他来源很容易看出的。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的主要会计政策在本年报第8项内的综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们相信以下会计政策对编制我们的综合财务报表所使用的判断和估计最为关键。

应计研究与开发费用

我们记录由第三方服务提供商进行的研究和开发活动的估计成本的应计负债，其中包括进行临床前和临床研究以及合同制造活动。我们根据已提供但尚未开具发票的估计服务金额来记录研究和开发活动的估计成本。我们根据已完成工作估计数以及根据服务协议与我们的第三方服务提供商达成的协议等因素应计这些费用。

我们根据与CMO和CRO签订的合同支付与临床试验相关的费用，这些合同支持进行和管理我们的临床试验。这些合同的财务条款有待谈判，这些条款因合同而异，可能导致与提供材料或服务的期限不符的付款。一般来说，这些协议规定了按固定费用、单价或按时间和材料执行的工作范围。我们根据每项试验完成的估计工作量计算CRO进行的临床试验活动的成本。至于临床试验费用，在估计应计费用时所用的重要因素包括登记病人的数目、为每名病人进行的活动、活跃的临床地点数目，以及病人登记参加试验的时间。我们通过内部审查、与CRO的通信和合同条款的审查，尽可能地监测患者的登记水平和相关活动。我们的估计是基于当时可获得的最佳信息。在收取中医服务费时，我们会估计提供服务的时间段，以及每段期间的工作量。当这些用品的所有权转移到我们手中时，没有替代用途的临床用品库存将计入研发费用。

如果我们不确定已经开始发生的成本，或者如果我们低估或高估了所提供的服务的水平或这些服务的成本，实际费用可能与我们的估计不同。到目前为止，我们没有遇到应计成本和实际成本之间的任何重大差异。然而，由于估计的性质，我们不能保证，当我们了解到有关我们的临床试验和其他研究活动的状态或进行的更多信息时，我们不会在未来改变我们的估计。

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基于股份的薪酬

在首次公开招股之前，我们使用期权定价模型，根据所有基于股票的奖励、激励股和限制性股票奖励的估计公允价值，在授予日确认基于股票的薪酬支出。期权定价模型需要输入主观假设，包括标的普通股的公允价值、奖励的预期期限、预期波动率、无风险利率和股息率。在确定普通股的公允价值时，用于估计企业价值的方法是使用与美国注册会计师协会会计和估值指南一致的方法、方法和假设进行的，该指南是作为补偿发行的私人持股公司股权证券的估值。参与门槛金额由董事会在授予时确定。在此期间授予的赔偿金的预期期限是根据到清理结束事件的预期时间确定的。我们采用基于授予时生效的美国国债收益率的无风险利率，该利率与奖励的有效期一致。预期波动率是基于行业内的一个同行团体，在该团体中，我们的业务与预期的流动性时间一致。股息收益率被设定为零，因为标的证券没有也预计不会支付股息。
 

IPO完成后，我们使用Black-Scholes估值模型来估计授予的期权的公允价值，使用内在价值来估计限制性股票奖励的公允价值，以及在授予限制性股票单位的日期我们的普通股的公允价值。

布莱克-斯科尔斯期权定价模型用于估计股票期权奖励的公允价值，要求使用以下假设：

我们通过在没收发生的同一时期内减少费用来确认没收。当有绩效条件的奖励有可能满足条件时，我们确认以股份为基础的薪酬支出，并且奖励将被授予。

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这些估值所依据的假设代表了管理层的最佳估计，其中涉及固有的不确定性和管理层判断的应用。因此，如果我们使用了截然不同的假设或估计，我们普通股的公允价值和我们基于股票的薪酬支出可能会有很大的不同。
 

新会计公告

关于最近发布和通过的会计声明的摘要，请参阅本年度报告中其他地方的Form 10-K中包含的我们的综合财务报表附注2。

新兴成长型公司的地位

作为一家新兴成长型公司，或EGC，根据2012年JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act，我们可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这项规定允许企业会计准则委员会推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择使用这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和私人公司具有不同的生效日期，直到我们(I)不再是一家新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期。从2023年12月31日起，我们将失去新兴成长型公司的地位，并且将不再能够利用各种报告要求的豁免，从我们将于2024年提交的截至2023年12月31日的财年报告开始。

伊特M7A。关于市场风险的定量和定性披露。

根据交易法第12b-2条的定义，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项目所要求的信息。

伊特M 8.财务报表和补充数据。

本项目所需资料载于合并财务报表及其附注，从本年度报告表格10-K的F-1页开始。

它EM 9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧。

没有。

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ITEM 9A。控制和程序。

信息披露控制和程序的评估

截至2022年12月31日，管理层在我们的首席执行官和首席财务会计官的参与下，对我们的披露控制和程序的有效性进行了评估，这些控制和程序符合修订后的1934年证券交易法规则13a-15(E)和15d-15(E)或交易法的规定。我们的披露控制和程序旨在确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，并且这些信息被积累并传达给我们的管理层，包括首席执行官和首席财务会计官，以便及时做出关于所需披露的决定。任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，而管理层必须在评估可能的控制和程序的成本-收益关系时运用其判断。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务和会计官得出结论，截至2022年12月31日，我们的披露控制程序在合理的保证水平下是有效的。

管理层关于财务报告内部控制的报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制。根据交易所法案颁布的第13a-15(F)和15d-15(F)条，对财务报告的内部控制被定义为由我们的首席执行官和首席财务官设计或在其监督下，并由我们的董事会、管理层和其他人员实施的程序，以根据美国公认会计准则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。我们对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。因此，即使是那些被确定为有效的系统，也只能在编制和列报财务报表方面提供合理的保证。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。此外，在设计披露控制和程序时，我们的管理层必须运用其判断来评估可能的披露控制和程序的成本效益关系。任何披露控制和程序的设计也部分基于对未来事件可能性的某些假设，不能保证任何设计将在所有潜在的未来条件下成功实现其所述目标。

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2022年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。在进行这项评估时，管理层使用了特雷德韦委员会赞助组织委员会(COSO)在其内部控制-综合框架(2013年)中提出的标准。根据我们的评估，我们的管理层得出结论，截至2022年12月31日，我们对财务报告的内部控制基于这些标准是有效的。
 

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这份10-K表格年度报告不包括我们的独立注册会计师事务所关于财务报告的内部控制的认证报告。只要我们仍是《1933年证券法》(经修订)第2(A)节或《证券法》(经2012年《启动我们的企业创业法案》修订)所界定的“新兴成长型公司”，我们就打算利用这项豁免，不遵守要求我们的独立注册会计师事务所对我们的财务报告进行内部控制的有效性的证明。

财务报告内部控制的变化

在最近一个季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。

它EM 9B。其他信息。

没有。

它EM 9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。

没有。

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第三部分

它EM10.董事、行政人员和公司治理。

本项目所要求的信息在此并入本文，参考了我们关于2023年股东年会的最终委托书中的“我们的高管信息”、“董事选举”、“公司治理”和“某些受益所有者和管理层的担保所有权”部分，该声明将在本10-K表格年度报告涵盖的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

关于本条款所要求的有关遵守交易所法案第16(A)条的信息，吾等将在与2023年股东周年大会有关的委托书中披露拖欠第16(A)条的报告(如果有)，该等披露(如果有)被并入本文作为参考。

我们已经通过了适用于我们所有高级管理人员、董事和员工的商业行为和道德准则，包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官和财务总监，或执行类似职能的人员，该准则发布在我们的网站上。我们的商业行为和道德准则是S-K规则第406(B)项中定义的“道德准则”。我们将在我们的网站上披露任何法律要求的关于修订或豁免我们的商业行为和道德准则条款的信息。本公司网站所载或可从本公司网站取得的资料，并不是本10-K表格年度报告的一部分。

它EM11.高管薪酬。

本项目所要求的信息通过参考我们关于2023年股东年会的最终委托书中的“高管薪酬”、“董事选举”和“公司治理”部分并入本文，该最终委托书将在本Form 10-K年度报告涵盖的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

它EM 12.某些实益拥有人的担保所有权和管理层及相关股东事宜。

本项目所要求的信息是通过参考我们关于2023年股东年会的最终委托书中的“某些受益所有者和管理层的担保所有权”和“股权补偿计划信息”部分合并的，该最终委托书将在本Form 10-K年度报告涵盖的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

它EM 13.某些关系和相关交易，以及董事的独立性。

本条款所要求的信息在此并入本文，参考我们关于2023年股东年会的最终委托书中的“某些关系和关联方交易”和“公司治理”部分，该陈述将在本Form 10-K年度报告涵盖的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。

伊特M 14.主要会计费用及服务。