GoSS-20221231错误2022财年0001728117Http://fasb.org/us-gaap/2022#AccountingStandardsUpdate202006MemberP2YHttp://fasb.org/us-gaap/2022#AccruedLiabilitiesCurrentHttp://fasb.org/us-gaap/2022#AccruedLiabilitiesCurrent0.061600017281172022-01-012022-12-3100017281172022-06-30ISO 4217：美元00017281172023-03-10Xbrli：共享00017281172022-12-3100017281172021-12-31ISO 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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
__________________________________________________________________________________
表格10-K
__________________________________________________________________________________
| | | | | |
| ☒ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)款提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2022
或
| | | | | |
| ☐ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)款提交的过渡报告 |
委员会文件编号：001-38796
__________________________________________________________________________________
薄纱生物公司。
(注册人的确切姓名载于其章程)
__________________________________________________________________________________
| | | | | | | | |
| 特拉华州 | | 47-5461709 |
(述明或其他司法管辖权
公司或组织) | | (税务局雇主
识别号码) |
| | |
科学园路3013号 圣地亚哥, 加利福尼亚 | | 92121 |
| (主要执行办公室地址) | | (邮政编码) |
注册人的电话号码，包括区号：(858) 684-1300
根据该法第12(B)款登记的证券：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | | 交易
符号 | | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股面值0.0001美元 | | 戈斯 | | 纳斯达克全球精选市场 |
根据该法第12(G)款登记的证券：无
用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人。☐：是。不是 ☒
如果注册人不需要根据法案第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。☐：是。不是 ☒
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13条或第15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒No.☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒：没有☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见1934年《证券交易法》第12b-2条规则中对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | ☐ | | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服务器 | ☒ | | 规模较小的报告公司 | ☒ |
| 新兴成长型公司 | ☐ | | | |
如果是新兴成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。-☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。*是☐--没有☒
截至2022年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日)，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为$541.3300万美元，基于注册人的普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价每股8.37美元。
截至2023年3月10日，注册人已94,984,560已发行普通股(面值0.0001美元)。
以引用方式并入的文件
注册人关于2022年股东年会的最终委托书的某些部分将根据第14A条提交给美国证券交易委员会，不迟于本表格10-K所涵盖的本财政年度结束后120天，通过引用将其并入本表格10-K的第III部分。
目录
| | | | | | | | |
第一部分 | | |
| | |
第1项 | 业务 | 3 |
项目1A. | 风险因素 | 29 |
项目1B | 未解决的员工意见 | 79 |
项目2 | 属性 | 79 |
项目3 | 法律诉讼 | 79 |
项目4 | 煤矿安全信息披露 | 79 |
| | |
第II部 | | |
| | |
项目5 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 80 |
项目6 | 已保留 | 81 |
项目7 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 81 |
项目7A | 关于市场风险的定量和定性披露 | 89 |
项目8 | 财务报表和补充数据 | 90 |
项目9 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 90 |
项目9A | 控制和程序 | 90 |
项目9B | 其他信息 | 91 |
项目9C | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 91 |
| | |
第三部分 | | |
| | |
第10项 | 董事、高管与公司治理 | 93 |
项目11 | 高管薪酬 | 93 |
项目12 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 93 |
第13项 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 93 |
第14项 | 首席会计费及服务 | 93 |
| | |
第四部分 | | |
| | |
第15项 | 展示、财务报表明细表 | 94 |
| | |
项目16 | 表格10-K摘要 | 94 |
| 签名 | |
第一部分
前瞻性陈述和市场数据
这份10-K表格年度报告包含符合1934年《证券交易法》(经修订)第21E节或《交易法》和《1933年证券法》(经修订)第27A条或《证券法》含义的前瞻性陈述。除本年度报告中包含的所有历史事实的声明外，包括有关我们未来的运营和财务状况、业务战略和计划、研发计划、我们正在和计划中的临床前研究及计划中的临床试验的预期时间、成本、设计和进行的声明、我们候选产品的监管申报和批准的时间和可能性、新冠肺炎对我们业务的影响、成功的时间和可能性、未来运营的管理计划和目标以及预期产品的未来结果的声明，均属前瞻性声明。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。这份Form 10-K年度报告还包含由独立各方和我们作出的与市场规模和增长有关的估计和其他统计数据，以及关于我们行业的其他数据。此数据涉及许多假设和限制，请注意不要过度重视此类估计。此外，对我们未来表现的预测、假设和估计，以及我们经营的市场的未来表现，必然受到高度不确定性和风险的影响。
在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告中的前瞻性陈述仅为预测。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营结果。这些前瞻性陈述仅代表截至本年度报告发布之日的情况，可能会受到一些风险、不确定性和假设的影响，包括第一部分第1A项“风险因素”中所述的风险、不确定因素和假设。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。此外，我们在一个不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。除非适用法律要求，我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。所有前瞻性陈述都是根据1995年《私人证券诉讼改革法》的安全港条款作出的这一警示性声明。
本年度报告包括属于其他组织财产的商标、商号和服务标记。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标和商标名没有使用®和™符号，但这些引用并不意味着我们不会根据适用法律最大程度地主张我们对这些商标和商标名的权利，或者适用所有人不会主张其权利。
本年度报告还包含行业、市场和竞争地位数据，这些数据来自我们自己的内部估计和研究，以及来自独立市场研究、行业和一般出版物和调查、政府机构和公开可获得的信息。在某些情况下，我们没有明确提及这些数据的来源。在这方面，当我们在任何段落中提到这类数据的一个或多个来源时，除非另有明文规定或上下文另有要求，否则应假定同一段落中出现的这类其他数据来自相同的来源。此外，尽管我们认为本报告中包含的行业、市场和竞争地位数据是可靠的，并基于合理的假设，但这些数据包含风险和不确定因素，可能会根据各种因素而发生变化，包括第一部分第1A项“风险因素”中讨论的那些因素。这些因素和其他因素可能导致结果与独立当事方或我们所作估计中的结果大相径庭。
我们在www.gosamerBio.com上维护着一个网站，我们定期在该网站上发布我们的新闻稿副本以及关于我们的更多信息。我们向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交的文件，在以电子方式提交给美国证券交易委员会或以电子方式提交给美国证券交易委员会后，可在合理可行的范围内尽快通过我们的网站免费查阅。我们网站中包含的信息不构成本报告或我们提交给美国证券交易委员会的其他文件的一部分。
项目1.业务
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现、获取、开发和商业化免疫学、炎症和肿瘤学等疾病领域的治疗药物。我们的目标是成为一个行业
在每个治疗领域都处于领先地位，并加强和延长此类疾病患者的生命。为了实现这一目标，我们聚集了一支经验丰富、技术精湛的团队，其中包括来自领先生物技术和制药公司的行业资深人士、科学家、临床医生和关键意见领袖，以及来自世界各地的领先学术中心。我们的集体免疫学和翻译发现和开发专业知识是我们公司的基础。我们打算保持一种科学、严谨和包容的企业文化，员工努力为患者带来更好的治疗选择。
我们正在寻找具有强大科学依据的候选产品，以解决那些既有高度未得到满足的需求，又有机会开发一流或一流疗法的适应症。我们目前有两个临床阶段的候选产品，除了一个晚期临床前产品候选。
下表总结了我们当前的计划：
塞拉鲁替尼(PDGFR、CSF1R和c-kit抑制剂)
Seralutinib，也被称为GB002，是一种吸入性、小分子、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、集落刺激因子1受体(CSF1R)和c-kit抑制剂，正在开发中，用于治疗肺动脉高压(PAH)。与市售的三类治疗PAH的血管扩张疗法相比，我们认为塞拉鲁替尼有可能通过解决PAH的基础机制来逆转病理重塑。吸入塞拉鲁替尼作用于PDGFR、α和β的两种异构体，以及CSF1R和c-KIT通路，在多种动物PAH模型中抑制和逆转肺血管细胞过度生长。2022年12月，我们宣布了对86名PAH患者进行的为期24周的Torrey第二阶段试验的TOPLINE阳性结果。在这些经过良好治疗的患者群体中，在主要疗效终点、肺血管阻力或PVR方面，塞拉鲁替尼组比安慰剂组有14.3%的统计显著改善。在所有已完成的临床试验中，塞拉鲁替尼总体耐受性良好。在完成第二阶段Torrey研究的24周盲法部分后，患者能够参加一项开放标签延长试验。我们预计将在2023年年中报告正在进行的开放标签扩展试验的结果。我们预计在2023年下半年开始PAH的注册3期临床试验。我们于2017年从Pulmokine，Inc.获得了seralutinib的许可，并保留全球权利。美国食品和药物管理局(FDA)和欧盟委员会(EC)已批准赛拉鲁替尼为治疗PAH患者的孤儿药物。
GB5121(中枢神经系统通透性BTK抑制剂)
GB5121是一种口服、不可逆的共价小分子布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，正在临床开发中，用于治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。GB5121是基于其中枢神经系统、穿透性和激酶选择性而被选择的。BTK在包括B细胞和髓系细胞在内的几种免疫细胞中表达，在这些细胞中它介导多个受体下游的信号传递。抑制BTK导致立即阻断和下调几种推动自身免疫和炎症的细胞活动。有源BTK
信号转导也存在于许多B细胞恶性肿瘤中。BTK抑制剂在美国被批准用于治疗肿瘤适应症。在临床前小鼠模型中，与选定的BTK抑制剂相比，GB5121在研究剂量下表现出更好的中枢神经系统渗透性。我们相信，在这些临床前研究中观察到的中枢神经系统的渗透支持GB5121作为一种潜在的治疗方法来治疗中枢神经系统的恶性血液病，包括PCNSL。GB5121目前正在对复发/难治性PCNSL和其他罕见的中枢神经系统恶性肿瘤进行1b/2期STAR中枢神经系统研究。根据到目前为止观察到的收益/风险概况以及支持seralutinib计划的资源的优先顺序，我们决定暂停1b/2阶段STAR CNS研究的登记。我们计划与这项研究的数据审查委员会讨论现有数据，以确定下一步行动。我们希望在相关的医学会议上报告这项正在进行的开放标签临床试验的数据。GB5121是内部开发的，为全资所有。
GB7208(中枢神经系统通透性BTK抑制剂)
GB7208是一种口服小分子BTK抑制剂，正处于临床前开发阶段，用于治疗多发性硬化症，或MS。与GB5121一样，GB7208是基于其对中枢神经系统的穿透和对激酶的选择性而选择的。免疫细胞被认为在MS的病理中发挥了重要作用，BTK抑制剂正处于治疗自身免疫适应症(如MS)的后期临床开发阶段。在临床前小鼠模型中，与正在开发中的用于自身免疫适应症的BTK抑制剂(包括MS)相比，GB7208在研究剂量下显示了更好的中枢神经系统渗透性，包括MS GB7208目前正在接受临床前测试。GB7208是内部开发的，为全资所有。
我们的研究能力和临床前计划
包括GB7208在内，我们有多个临床前开发计划，重点放在免疫学、炎症和肿瘤学的治疗领域，我们目前正在评估我们多个临床前开发计划的持续发展。
我们的团队
我们的创始人和管理团队在领先的生物制药公司担任过高级职位，在药物发现、开发和商业化领域拥有丰富的经验和专业知识。
法希姆·哈斯奈恩是我们的联合创始人，自2020年11月以来一直担任我们的首席执行官，自我们成立以来一直担任我们的董事长。Hasnain先生还从我们成立到2018年7月担任我们的首席执行官，并从2018年7月到2019年6月担任我们的执行主席。在联合创立Gossamer Bio之前，哈斯纳因于2010年11月至2015年8月担任Receptos，Inc.首席执行官兼董事董事。Receptos是一家成立于2009年的上市公司，专注于开发免疫学和代谢紊乱的治疗方法，并于2015年8月被Celgene Corporation收购。在此之前，哈斯奈恩是董事公司董事长兼首席执行官兼首席执行官，该公司是一家以生物为导向的抗体公司，专注于多发性硬化症和肿瘤学。他从2008年12月一直担任该职位，直到2010年4月该公司被雅培收购。
我们的首席财务官兼首席运营官Bryan Giraudo拥有丰富的生物技术和医疗技术金融经验，曾在Leerink Partners担任董事高级董事总经理，并在美林-皮尔斯-芬纳-史密斯公司担任董事经理。理查德·阿兰达，医学博士，我们的首席医疗官，是一位经验丰富的临床医生和药物开发人员，曾在百时美施贵宝公司、诺和诺德公司、Receptos和Celeene公司工作过。我们的首席科学官劳拉·卡特博士拥有20多年的行业经验，在多个治疗领域通过第二阶段临床试验进行靶标识别和验证活动，此前曾在Lycera公司、Medimmune、Array Biophma和Wyeth担任过职务。我们负责技术运营和管理的执行副总裁总裁拥有丰富的管理生物技术经验，曾在Receptos担任过各种职位，最近在董事被Celgene收购后担任过总经理，并在Ardea Biosciences，Inc.担任过副法律顾问总裁。凯伦·彼得森，我们负责监管事务的执行副总裁总裁，拥有丰富的经验和监管专业知识，曾在董事发展与战略咨询联营公司担任董事总经理，并在Syndax制药公司和FeRx Inc.担任领导监管事务的管理职位。
我们的战略
我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现、获取、开发和商业化免疫学、炎症和肿瘤学等疾病领域的治疗药物。我们的目标是成为这些治疗领域的行业领先者，并提高和延长此类疾病患者的生命。我们业务战略的关键组成部分包括：
•利用我们世界级团队的临床开发和商业化专业知识。我们的执行管理团队和主要科学领导者已经在大小生物制药公司成功地发现、开发和商业化了小分子和生物制剂。我们计划在执行我们的内部发现和开发战略时利用这些深厚而广泛的专业知识和经验，包括我们计划在PAH中进行的塞拉鲁替尼的注册第三阶段临床试验。
•通过跨多个适应症扩展开发，提高我们的候选产品的影响力。我们的目标是将我们的开发努力集中在有潜力治疗多种疾病的候选产品上，并计划在必要的情况下开发出更多的适应症。例如，我们计划在世卫组织第1组和第3组肺动脉高压中开发塞拉鲁替尼。我们还继续评估我们的中枢神经系统穿透性BTK抑制剂GB5121和GB7208的潜在神经状况。
•参与合作、协作、许可交易或其他交易。Gossamer可能寻求进行交易，以获得额外的财务、临床或商业资源，以支持其候选产品的开发和商业化。
我们的候选产品
塞拉鲁替尼(PDGFR、CSF1R和c-kit抑制剂)
Seralutinib，也被称为GB002，是一种吸入性小分子PDGFR、CSF1R和c-kit抑制剂，正在开发中，用于治疗PAH。与市售的三类治疗PAH的血管扩张疗法相比，我们认为塞拉鲁替尼有可能通过解决PAH的基础机制来逆转病理重塑。吸入塞拉鲁替尼作用于PDGFR、α和β的两种异构体，以及CSF1R和c-KIT通路，在多种动物PAH模型中抑制和逆转肺血管细胞过度生长。2022年12月，我们宣布了对86名PAH患者进行的为期24周的Torrey第二阶段试验的TOPLINE阳性结果。在这些经过良好治疗的患者群体中，与安慰剂组相比，塞拉鲁替尼组在主要疗效终点、肺血管阻力或PVR方面显示出统计上的显著改善。PVR的改善有利于赛拉鲁替尼在所有预先指定的患者亚组中的应用。在所有已完成的临床试验中，塞拉鲁替尼总体耐受性良好。在完成第二阶段Torrey研究的24周盲法部分后，患者能够参加一项开放标签延长试验。我们预计将在2023年年中报告正在进行的开放标签扩展试验的结果。我们预计在2023年下半年开始PAH的注册3期临床试验。我们于2017年从Pulmokine，Inc.获得了seralutinib的许可，并保留全球权利。FDA和欧盟委员会已批准塞拉鲁替尼孤儿药物指定用于治疗PAH患者。
行动机制
PAH是由肺小血管内和周围的异常细胞增殖驱动的，这些小血管将血液从心脏的右侧输送到肺。肺血管系统的功能和结构变化，称为血管重塑，可导致平滑肌细胞增殖并从血管中层迁移到内层。这可能会导致丛状和新的内膜病变的发展，从而阻碍血流。肺血管中血流的阻塞也会使患者容易在这些小的肺血管内形成血栓或血块，从而进一步阻止血流。这种从心脏右侧流向肺部的渐进性血流阻塞可导致右心室衰竭，从而导致严重的呼吸困难、运动耐力下降和死亡。塞拉鲁替尼被设计用来抑制在肺动脉高压病理中起作用的多种激酶，包括PDGFRα/β、CSF1R和c-Kit。
PDGFR是一种酪氨酸激酶受体，当被其激动剂激活时，会诱导细胞增殖。已知PDGF的表达对刺激PAH患者的平滑肌细胞增殖特别重要。PDGFRs及其配体在PAH中均上调。PDGFR信号上调导致内皮细胞和成纤维细胞功能障碍，并导致血管平滑肌细胞的增殖和迁移。这种效应导致肺内血管过度生长和闭塞。具有PDGFR途径活性的激酶抑制剂已在动物模型中显示出逆转PAH的能力。
吸入型色拉鲁替尼设计用于作用于PDGFR的两种亚型，α和β。来自临床前动物模型和来自PAH患者的人类肺组织学的数据表明，抑制PDGF受体的这两种异构体是重要的。血小板衍生生长因子受体α高表达于肺小动脉血管平滑肌细胞。抑制血管内皮生长因子受体α可能有助于减少导致血管增厚的血管内皮细胞异常增殖。Pdgfrβ更高
在成纤维细胞和肌成纤维细胞中表达，参与了血管内细胞的异常增殖，导致肺小动脉阻塞。因此，我们认为抑制PDGFRβ在减少这些细胞类型的异常细胞增殖方面具有重要意义。
C-kit通路也被认为是参与肺血管重塑的重要生长因子，特别是在涉及血管周围炎症的细胞中。对肺和肺小动脉样本的分析也显示，特发性PAH中c-kit基因表达增加。C-kit阳性的内皮细胞也可以分泌PDGF，血管周围c-kit阳性的肥大细胞可以分泌促炎细胞因子和类胰蛋白酶，从而进一步促进PAH的炎症过程。
伊马替尼(Gleevec)是一种口服酪氨酸酶抑制剂，已知具有对抗PDGFR和c-KIT途径的活性，在PAH的3期临床试验中，该药物在人类身上进行了概念验证，在临床试验中观察到了PDGFR和c-kit激酶抑制剂的机械性验证。在临床前模型中，与伊马替尼相比，塞拉鲁替尼对PDGFFRα亚型的抑制作用更强，对PDGFFRβ亚型和c-KIT的抑制作用是伊马替尼的10倍。
巨噬细胞也被认为是PAH发生和加重过程中最重要的炎性细胞之一。巨噬细胞表达CSF1受体，现在被认为在PAH的病理过程中起着重要作用。活化的CSF1R阳性巨噬细胞聚集在PAH患者的肺小动脉周围，这已被正电子发射断层扫描显示在活体内。此外，PAH中巨噬细胞的活性与骨形态发生蛋白受体II或BMPR2的水平有关。PAH的BMPR2特征的减少导致粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的诱导和巨噬细胞的募集。值得注意的是，在BMPR2基因敲除的小鼠中，由于组织巨噬细胞的激活，出现了显著的肺部炎症。
此外，炎性巨噬细胞分泌PDGF，刺激肺动脉平滑肌细胞迁移和增殖，加速以PAH为特征的炎症、过度增殖和纤维化的反馈循环。
PDGF通路在PAH中的先期进展--伊马替尼的IMPRES 3期临床试验
IMPRES试验是由诺华公司的伊马替尼(Gleevec)对PAH患者进行的3期临床试验。已知伊马替尼对多种酪氨酸激酶具有活性，包括PDGFR、c-kit受体和Abelson鼠白血病病毒癌基因同源1，或c-abl。202名患者参加了IMPRES试验，其中41%正在接受前列腺素类药物、口服磷酸二酯酶5或PDE5抑制剂和口服内皮素受体激动剂或ERAS的治疗。该试验达到了其主要终点，即在第24周时与安慰剂相比，6分钟步行距离(6MWD)的改善，具有统计学意义(p=0.002)。P值是两个数据集之间的差异是由于偶然性而产生的概率。P值越小，这种差异就越有可能不仅仅是由于偶然。一般来说，如果p值小于或等于0.05，则结果被认为具有统计学意义。
服用伊马替尼的患者在包括肺血管阻力(PVR)在内的血流动力学指标上也有统计上的显著改善，PVR是评估PAH患者的标准指标。然而，全身不良事件，如出血和耐受性差，以及频繁停药，导致试验活动臂内的高辍学率。在试验期间同时服用口服抗凝剂的8名患者出现硬膜下血肿。诺华公司于2013年撤回了其在PAH方面的补充监管申请，据我们所知，该公司没有在适应症中进一步开发伊马替尼。
肺动脉高压的研究概况
PAH是一种罕见的疾病，其特征是将脱氧血液从心脏右侧输送到肺的血管中出现异常高血压，并且是进行性的，通常是致命的。症状包括休息或少量运动时呼吸急促。其他症状包括疲劳、胸痛、眩晕和昏厥。这种疾病的进行性导致右侧心脏更加努力地工作，最终变得虚弱或衰竭。
患者通常根据功能级别进行评估，即根据患者进行体力活动的能力和症状严重程度对患者进行分类。症状恶化，因此更高的功能级别，与更高的死亡率相关。下文表1详细说明了世界卫生组织设立的四个职能类别。
表1.PAH功能类
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功能性
班级 | | 描述 |
| 第I类 | | PAH患者，但不会因此而限制体力活动。普通的体力活动不会引起过度的呼吸困难或疲劳、胸痛或近乎晕厥。 |
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| 第II类 | | PAH患者体力活动轻微受限。他们休息得很舒服。普通的体力活动会导致过度的呼吸困难或疲劳、胸痛或近乎晕厥。 |
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| 第III类 | | PAH患者导致体力活动明显受限。他们休息得很舒服。运动不足会导致过度的呼吸困难或疲劳、胸痛或近乎晕厥。 |
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| 第IV类 | | PAH患者在没有症状的情况下无法进行任何体力活动。这些患者表现出右心衰竭的迹象。休息时甚至可能出现呼吸困难和/或疲劳。任何体力活动都会增加身体不适。 |
此外，最近的医学会指南根据几个变量确定了PAH的中高风险类别，包括右心衰竭的体征、症状进展率、功能分级、6MWD、最大耗氧量、NT-proBNP，这是心力衰竭的生物标志物，以及右心功能的测量。在完成的第二阶段Torrey研究中，使用了其中一种风险分类工具--Display 2.0风险评分。
在过去的二十年里，针对多环芳烃的多种治疗方法相继问世，然而多环芳烃的发病率和死亡率仍然很高。根据REVIEW注册数据，新诊断的功能III级和IV级患者的5年存活率分别为60%和44%，而先前诊断的患者的5年存活率更低，分别为57%和27%。
多环芳烃市场概况
PAH最常影响30岁至60岁的女性。PAH的真实发病率和流行率尚不清楚。美国肺脏协会估计，美国每年新诊断的病例在500到1000例之间。据估计，PAH在美国和欧洲的患病率为7万人。确诊的PAH患者数量继续增加，我们认为这一增加可能是由于对该疾病的认识和诊断的提高。2021年，全球品牌PAH药物的总销售额约为59亿美元。
帕金森病的治疗范式
目前已批准的PAH治疗包括三类血管扩张剂：PDE5抑制剂(和鸟苷环化酶激动剂)、ERAS和前列腺素(和前列环素受体激动剂)。PDE5抑制剂经常与ERAS联合使用，作为一种早期治疗策略。在ERA和PDE5抑制剂联合治疗无效的患者中，添加前列腺素是常见的做法。前列腺素也通常用于治疗有右心衰竭证据的患者。虽然一些现有的治疗方法已经显著改善了PAH患者的临床恶化和其他复合终点的时间，但没有一种治疗方法直接改变潜在的疾病病理生理。已批准的PAH疗法的血管扩张作用，虽然能够改善通过肺的血液流动，但最终可能会被疾病背后不断恶化的细胞增殖和动脉重塑所取代。我们相信，一种能够安全逆转病理重塑的药物可以提供跨功能类别和风险类别的实用工具。新的研究疗法，如sotatercept(Merck&Co.，Inc.)，如果获得批准，可能会影响PAH治疗范例。Sotatercept是一种皮下给药的激活素受体IIA-Fc融合蛋白，是一种研究候选药物，已在已完成的3期PAH临床试验中进行了评估。
赛拉鲁替尼产品差异化
Seralutinib是一种吸入型激酶抑制剂，旨在基于伊马替尼试验中的有效性证据，同时克服伊马替尼观察到的全身安全性和耐受性问题，并改善伊马替尼的激酶抑制谱。与伊马替尼相比，塞拉鲁替尼具有不同的选择性特征，对PDGFFRα亚型的效力增强，对PDGFFRβ异构体和c-Kit的效力提高10倍，对c-abl或酪氨酸激酶LCK没有活性。此外，与伊马替尼相比，塞拉鲁替尼对CSF1R的作用更强。我们相信塞拉鲁替尼有可能成为一种PAH治疗药物，它可能提供：
•分化的抗增殖机制，解决多环芳烃的潜在机制；
•比全身性伊马替尼更耐受的安全性；以及
•方便、简单、便携的吸入方法和输送系统。
塞拉鲁替尼的临床发展史
临床前研究计划综述
塞拉鲁替尼同时抑制PGDFRα和β，并抑制和逆转PAH大鼠模型肺血管中细胞的过度生长，该模型复制了人类PAH的许多特征，包括可阻断肺小血管的异常细胞增殖。在该模型中，塞拉鲁替尼显著减少了小肺血管的闭塞性病变。此外，与安慰剂相比，赛拉鲁替尼显示右室收缩压在统计学上显著降低。在单独的PAH大鼠模型SU5416低氧模型中，与安慰剂相比，赛拉鲁替尼在循环血浆NT-proBNP方面显示出统计上显著的降低，而伊马替尼和安慰剂之间的差异对于这种PAH生物标志物来说并不显著。与安慰剂和伊马替尼相比，Seralutinib还将大鼠肺BMPR2的表达恢复到健康水平，这在统计上是一个显著的改善。BMPR2表达异常与PAH有关。在单独的PAH大鼠模型SU5416缺氧模型中，与安慰剂相比，塞拉鲁替尼显示循环血浆NT-proBNP显著降低，而伊马替尼和安慰剂在PAH生物标志物方面的差异并不显著。与安慰剂和伊马替尼相比，Seralutinib还将大鼠肺BMPR2的表达恢复到健康水平，这在统计上是一个显著的改善。BMPR2表达异常与PAH有关。
已完成的1a阶段研究摘要
我们完成了82名健康成年志愿者口服塞拉鲁替尼的1a期SAD和MAD双盲、安慰剂对照、随机研究。我们评估了药代动力学或PK参数和安全性。塞拉鲁替尼耐受性良好，没有剂量限制毒性。没有报告严重的不良事件(SAE)，也没有报告导致研究停药的不良事件(AEs)。最常见的不良反应是咽喉刺激和咳嗽，严重程度较轻，发生率与安慰剂相似。在单次和多次口服吸入剂后，塞拉鲁替尼迅速被体循环吸收和清除。单剂量和多剂量给药后，塞拉鲁替尼的暴露剂量成比例增加。
已完成的1b期PAH临床试验总结
2020年12月，我们宣布了已完成的1b期随机、双盲、安慰剂对照、多中心的舒拉鲁替尼对功能性II级和III级PAH患者的TOPLINE试验结果。8名患者完成了为期两周的盲法部分试验。由于新冠肺炎疫情，这项试验的登记工作暂时暂停，但在2020年第三季度重新开放。这项为期两周的试验的主要结果是安全性和耐受性。塞拉鲁替尼在PAH患者中的耐受性通常很好，所有8名患者都完成了为期2周的研究。没有SAE，最常见的AEs是轻到中度的咳嗽和轻微的头痛。在PAH患者中，全身性PK的特点是全身暴露低，药物清除快，这与健康志愿者1a期研究中的PK数据一致。在所有测试剂量水平上，通过全血CSF1R稳定化试验证实了PAH患者的靶向参与。
在为期两周的1b期试验结束后，两名PAH患者能够登记并完成为期6个月的舒拉鲁替尼开放标签延长试验。两名患者都能够滴定到最大允许剂量，每天两次，90毫克。在延期试验期间，没有SAE的报告。两名患者的NT-proBNP水平均较基线降低，6MWD较基线增加。
已完成的PAH 2期临床试验总结(Torrey研究)
2022年12月，我们宣布了已完成的第二阶段Torrey研究的TOPLINE阳性结果，这是一项针对PAH患者的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验。我们招募了86名功能性II级和III级PAH患者，他们尽管接受了背景PAH治疗，但仍未达到治疗目标。57%的入选患者接受了三重背景PAH治疗，40%的患者接受了双背景PAH治疗。活动臂上的患者每天两次接受塞拉鲁替尼60毫克开始的剂量，每天两次滴定到90毫克。虽然该方案允许根据需要每天两次将滴定降至45毫克，但服用赛拉鲁替尼的绝大多数患者能够达到并维持每天两次90毫克。在整个试验过程中，患者仍然接受他们的背景PAH治疗。
在24周的治疗期间，Seralutinib在主要终点显示出统计上的显著改善，与基线相比，PVR发生了变化。安慰剂和塞拉鲁替尼之间的PVR的平均改善
在研究中观察到96.1dynes(p=0.0310)，相当于安慰剂校正后14.3%的改善。PVR的改善有利于赛拉鲁替尼在所有预先指定的患者亚组中的应用。Torrey研究中的关键次要终点是在6MWD中从基线改为第24周。安慰剂和塞拉鲁替尼之间6MWD的观察到的平均差异为6.5米，数值上有利于塞拉鲁替尼的手臂。在大多数预先指定的亚组中，6MWD的变化也有利于塞拉鲁替尼。这项试验既不是为了6MWD的统计意义而设计的，也不是为了统计意义而设计的。
根据WHO Function Class或FC的定义，PVR和6MWD的效果在基线疾病更严重的患者中都观察到了增强的效果，并显示了2.0的风险评分。在FC III患者中，与安慰剂相比，服用色拉鲁替尼的患者PVR减少了21%(p=0.0427)，6MWD改善了37米(p=0.0476)。在基线风险评分为6或更高的患者中，与安慰剂相比，服用赛拉鲁替尼的患者PVR减少了23%(p=0.0134)，6MWD改善了22米(p=0.2482)。
服用塞拉鲁替尼后，右心压力的生物标记物NT-proBNP在12周时就显著降低，24周时与安慰剂的平均值相差408.3 ng/L(p=0.0012)。在右心结构和功能的关键评估中，塞拉鲁替尼与安慰剂相比，伴随着生物标志物的变化，包括右心房面积、右心室游离壁应变和肺动脉顺应性，在临床上具有相关性和统计学上的显著变化。
在Torrey的研究中，Seralutinib总体耐受性良好，安慰剂组和Seralutinib组分别有36名(86%)和41名(93%)患者报告了治疗紧急不良事件(TEAE)。研究中报告的绝大多数TEAE的严重程度都是轻度到中度。在塞拉鲁替尼组中，有一例与研究药物相关的SAE被报道，而在安慰剂组中没有与研究药物相关的SAE报告。在这项研究中，最常见的TEAE是咳嗽，分别有16名(38%)和19名(43%)服用安慰剂和塞拉鲁替尼的患者报告了咳嗽。在19名报告服用赛拉鲁替尼的患者中，17人出现轻度咳嗽，2人出现中度咳嗽。在IMPRES关于伊马替尼治疗PAH的3期研究中，最常见的TEAE，包括恶心、周围水肿、腹泻和呕吐，在Torrey研究中观察到的频率要低得多，所报告的病例通常在舒拉鲁替尼和安慰剂之间很好地平衡。研究中未发现硬膜下血肿病例。
在完成第二阶段Torrey研究的24周盲法部分后，患者能够参加一项开放标签延长试验。我们预计将在2023年年中报告正在进行的开放标签扩展试验的结果。
计划中的PAH 3期临床试验总结
我们预计在2023年下半年开始PAH的3期临床试验。计划中的第三阶段临床试验将是一项针对PAH患者的随机、双盲、安慰剂对照的全球临床试验。患者将随机接受塞拉鲁替尼或安慰剂，除了他们的背景PAH治疗。我们正在与全球监管机构在2023年上半年进行接触，并预计这些互动将为第三阶段临床试验的最终设计提供信息。根据FDA的反馈，我们预计每天两次测试90毫克的单剂量，我们预计试验的主要终点将在基线的基础上改变6MWD；然而，如果最终的试验设计取决于全球监管机构的进一步反馈。除了次级和探索性终点外，安全性和耐受性也将在第三阶段临床试验中进行评估。
更多适应症的临床发展计划
我们相信塞拉鲁替尼有潜力用于治疗与间质性肺疾病(PH-ILD)相关的肺动脉高压。PH-ILD是世界卫生组织第三组肺动脉高压的一个亚组，是一组进行性的、往往是致命的肺动脉高压形式，影响到肺部的小气道。这些疾病的特点是与肺高压相关的肺血管病理，以及间质性肺疾病引起的肺间质增厚和瘢痕形成。目前只有一种FDA批准的治疗PH-ILD的方法，欧盟还没有批准的治疗方法。我们相信塞拉鲁替尼有可能改善PH-ILD患者的生活质量。我们预计在2023年下半年或2024年上半年开始PH-ILD的临床开发。
GB5121(中枢神经系统通透性BTK抑制剂)
GB5121是一种口服、不可逆、共价、小分子的BTK抑制剂，正在临床开发中用于治疗PCNSL。GB5121是基于其对中枢神经系统的穿透性和对激酶的选择性而被选择的。BTK在包括B细胞和髓系细胞在内的几种免疫细胞中表达，在这些细胞中它介导多个受体下游的信号传递。抑制BTK导致立即阻断和下调几种推动自身免疫和炎症的细胞活动。活跃的BTK信号也存在于许多B细胞恶性肿瘤中。BTK抑制剂在美国被批准用于治疗肿瘤适应症。在临床前小鼠模型中，与选定的BTK抑制剂相比，GB5121在研究剂量下表现出更好的中枢神经系统渗透性。我们相信在这些临床前研究中观察到的中枢神经系统的渗透
支持开发GB5121作为治疗中枢神经系统恶性血液病的潜在疗法，包括PCNSL。GB5121目前正在对复发/难治性PCNSL和其他罕见的中枢神经系统恶性肿瘤进行1b/2期STAR中枢神经系统研究。根据到目前为止观察到的收益/风险概况以及支持seralutinib计划的资源的优先顺序，我们决定暂停1b/2阶段STAR CNS研究的登记。我们计划与这项研究的数据审查委员会讨论现有数据，以确定下一步行动。我们希望在相关的医学会议上报告这项正在进行的开放标签临床试验的数据。GB5121是内部开发的，为全资所有。
行动机制
BTK在免疫系统中起着关键和多方面的作用。BTK是一种非受体蛋白酪氨酸激酶，属于TEC蛋白激酶家族。它存在于B细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞等造血细胞中。BTK是B细胞受体(BCR)信号和获得性免疫反应的重要介体。在BCR的刺激下，BTK通路导致细胞内钙离子水平升高，并激活参与B细胞增殖、分化和生存的转录因子。该通路也是恶性B细胞增殖、迁移和存活的关键，抑制该通路在治疗几种血液系统恶性肿瘤中是有效的。BTK抑制剂被FDA批准用于治疗多发性B细胞淋巴瘤。
虽然BTK抑制剂为恶性血液病患者提供了一个有价值的治疗选择，但现有的治疗方法可能不适合治疗中枢神经系统疾病。血脑屏障，或称BBB，由内皮细胞组成，作为高度区分性的边界，将全身循环和中枢神经系统的细胞外液分开。BBB有效地保护大脑免受循环病原体的影响，但它也限制了药物从体循环进入中枢神经系统的能力，包括大多数BTK抑制剂。与其他针对肿瘤疾病的BTK抑制剂相比，GB5121在研究剂量的临床前小鼠模型中显示出更好的中枢神经系统渗透性。
BTK抑制剂的治疗与靶上和靶外AEs有关，如皮疹、腹泻、感染、出血、细胞减少和心血管AEs，包括心房颤动。在接受BTK抑制剂的患者中也观察到了肝酶的升高。具有适度选择性的分子可能通过与脱靶蛋白激酶的意外相互作用而导致脱靶AEs增加。新一代的BTK抑制剂致力于通过增加选择性来最大限度地减少非靶标毒性，但有限的中枢神经系统渗透使这些分子可能成为治疗中枢神经系统疾病的次佳分子。在临床前试验中，已经观察到GB5121对BTK具有高度的选择性，我们认为更高的选择性有可能限制与适度选择性的BTK抑制剂相关的不良事件。
原发性中枢神经系统淋巴瘤综述
PCNSL是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，起源于大脑、眼睛和脑脊液，没有全身受累的证据。由于血脑屏障穿透性差，标准的淋巴瘤治疗是不够的。PCNSL的一线治疗通常包括在脊椎上进行多种化疗，大剂量甲氨蝶呤，然后是巩固的全脑放射治疗。尽管有这种治疗选择，但只有50%的患者实现了持久缓解。治疗与显著的神经毒性有关，对于那些不能耐受甲氨蝶呤的患者或癌症进展的患者，没有FDA批准的治疗方法。
在人体试验中，伊布鲁替尼是一种非选择性BTK抑制剂，其跨越血脑屏障的能力有限，已证明在高剂量下对复发或难治性PCSNL患者有效。我们认为，在中枢神经系统达到治疗水平所需的高剂量，以及对其他激酶的亲和力，包括EGFR、JAK3和HER2，可能是与伊布鲁替尼治疗相关的一些毒性反应的原因。我们相信，在临床前模型中观察到的BTK的高特异性和高中枢神经系统的渗透性可能使GB5121在较低的全身剂量下获得伊布鲁替尼的临床疗效，这可能会改善耐受性。基于在临床前模型中观察到的有效性、特异性和高脑渗透率，我们选择GB5121进行人类临床试验。
GB5121临床发展史
正在进行的1期临床研究综述
2021年第四季度，我们在健康人体志愿者中开始了一项剂量递增的第一阶段研究，以评估GB5121在人体的安全性、耐受性、PK和PD。这项研究包括SAD和MAD部分以及临床药理学评估。
PCNSL正在进行的STAR CNS 1b/2期临床试验综述
2022年第二季度，我们开始了全球1b/2期临床试验的1b期部分。试验的1b期部分纳入了复发性或难治性原发或继发性中枢神经系统淋巴瘤或复发性或难治性原发玻璃体视网膜淋巴瘤的患者。阶段1b的主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括总体应答率或ORR和反应持续时间。第二阶段的剂量选择将根据1b阶段的结果进行。
根据到目前为止观察到的收益/风险概况以及支持seralutinib计划的资源的优先顺序，我们决定暂停1b/2阶段STAR CNS研究的登记。我们计划与这项研究的数据审查委员会讨论现有数据，以确定下一步行动。
GB7208(中枢神经系统通透性BTK抑制剂)
GB7208是一种口服小分子BTK抑制剂，处于临床前开发阶段，用于治疗MS。与GB5121一样，GB7208是基于其对中枢神经系统的穿透和对激酶的选择性而选择的。免疫细胞被认为在MS的病理中发挥了重要作用，BTK抑制剂正处于治疗自身免疫适应症(如MS)的后期临床开发阶段。在临床前小鼠模型中，与正在开发中的用于自身免疫适应症的BTK抑制剂(包括MS)相比，GB7208在研究剂量下显示了更好的中枢神经系统渗透性，包括MS GB7208目前正在接受临床前测试。GB7208是内部开发的，为全资所有。
我们的研究能力和临床前计划
包括GB7208在内，我们有多个临床前开发计划，重点放在免疫学、炎症和肿瘤学的治疗领域，我们目前正在评估这些计划的持续发展。
竞争
生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并强调知识产权。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与当前的疗法和未来可能出现的新疗法竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少或更方便的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准。我们相信，影响我们任何候选产品成功的关键竞争因素将包括有效性、安全性、便利性、成本、针对这些产品的促销活动水平以及知识产权保护。
对于我们的每个候选产品，我们预计都将面临来自现有产品和开发中产品的竞争。Seralutinib是一种PDGFR、CSF1R和c-kit抑制剂，最初针对PAH患者。我们预计这组患者的竞争将包括前列腺素/前列环素受体激动剂，包括Orenitram(联合治疗公司或联合治疗公司)、Uptravi(Janssen)、Tyveso(联合治疗公司)和Remodlin(联合治疗公司)。我们还可能面临来自用于I类和II类患者的产品的一些竞争，例如口服PDE5抑制剂，包括Revatio(辉瑞)。和AdCirca(联合治疗公司)；sGC刺激器Adempas(拜耳股份公司)；以及口腔时代，包括Tracleer(Janssen)，Letairis(Gilead Sciences，Inc.)和奥苏米特(Janssen)。我们相信，如果获得批准，塞拉鲁替尼可以与所有三类已批准的治疗一起使用。PAH也是研究药物的活跃适应症，我们未来可能面临来自Ralinepag(辉瑞和联合治疗公司)、Sotatercept(默克公司)、罗达利特乙基公司(Enzyyant Treateutics GmbH)和MK-5475(默克公司)的竞争。此外，尽管我们没有被批准用于治疗PAH，但我们可能面临来自伊马替尼制剂的竞争，包括Tenax治疗公司、Aerovate治疗公司和Aerami治疗公司/Vectura集团的竞争。
GB5121和GB7208是BTK抑制剂，用于治疗肿瘤和免疫学适应症，包括PCNSL和MS。目前还没有FDA或EC批准的难治性或复发性PCNSL的治疗方法。如果在多发性硬化症中获得批准，GB7208可能面临来自现有已批准和研究疗法的竞争。虽然没有BTK抑制剂被FDA或EC批准用于治疗PCNSL或MS，但我们认为，如果获得批准，GB5121和/或GB7208可能面临来自目前FDA和/或EC批准的BTK抑制剂Imbrovica(艾伯维公司/Janssen)、Calquence(阿斯利康)、Brukinsa(百济神州，Ltd.)的竞争。和/或Jaypirca(礼来公司)。我们的BTK抑制剂还可能面临来自BTK抑制剂Velexbru(小野制药有限公司)的竞争，后者已在日本、韩国和
台湾用于治疗复发或难治性原发中枢神经系统淋巴瘤。我们还可能面临来自早期和晚期研究BTK抑制剂的竞争，包括但不限于evobrutinib、tlebrutinib、fenebrutinib、orelabrutinib、rilzabrutinib和remibrutinib。
可能还有其他早期临床项目，如果获得批准，将与我们的候选产品竞争。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。制药行业的更多合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于在技术的商业适用性方面取得进展，以及在这些领域有更多可供投资的资本，竞争可能会进一步加剧。我们的成功将在一定程度上基于我们建立和积极管理药物组合的能力，这些药物组合可以满足未得到满足的医疗需求，并在患者治疗中创造价值。
许可协议
Pulmokine
2017年10月，我们与Pulmokine，Inc.签订了许可协议或Pulmokine协议，根据该协议，我们获得了Pulmokine拥有或控制的某些知识产权(包括Pulmokine和Gilead Sciences共同拥有的知识产权)的全球独家许可和再许可，以开发和商业化用于治疗、预防和诊断任何和所有疾病或疾病的色拉鲁替尼和某些备用化合物。在满足某些条件的情况下，我们还有权根据Pulmokine协议再授权我们的权利。我们被要求使用商业上合理的努力，在美国和至少两个欧盟国家开发和商业化至少一种授权产品。
根据Pulmokine协议的条款，我们向Pulmokine支付了550万美元的预付款和500万美元的里程碑付款，并有义务支付未来开发和监管里程碑付款高达5800万美元，商业里程碑付款高达4500万美元，以及销售里程碑付款高达1.9亿美元。2023年，我们预计在第三阶段临床试验中开始使用seralutinib时，将产生1000万美元的开发里程碑付款。我们还有义务为每个授权产品的销售支付分级版税，百分比从中位数的个位数到高的个位数。此外，如果我们选择将我们在Pulmokine协议下对许可产品的权利再许可或转让给任何第三方，或者我们的seralutinib运营子公司发生控制权变更，我们必须向Pulmokine支付与此类交易相关的所有收入的特定百分比。
我们的特许权使用费义务和Pulmokine协议将在第一次商业销售之日起十年后，或不再有涵盖该许可产品的有效专利主张或该许可产品在该国的指定监管排他性时，在逐个许可产品和国家/地区的基础上到期。Pulmokine协议可由Pulmokine或在另一方未治愈的重大违约、另一方处于特定破产、资不抵债或类似情况下，或在某些情况下发生不可抗力事件的情况下完全终止。如果我们开始对任何许可专利的有效性或可执行性提出质疑，Pulmokine可能会终止该协议。如果潜在的安全或疗效问题影响授权产品，我们可以完全或逐个产品地终止协议。
Pulmokine和Gilead Sciences共同拥有的知识产权受Pulmokine和Gilead Sciences之间的许可协议或Gilead协议的约束。根据吉利德协议，Pulmokine必须使用商业上合理的努力来开发和商业化至少一种许可产品，这一义务可以通过我们根据Pulmokine协议所要求的开发努力来履行，并向Gilead Sciences支付未来的监管里程碑付款和特许权使用费。在吉利德协议因任何原因终止后，我们在Pulmokine协议下的再许可将继续有效，前提是我们没有造成作为终止的基础的重大违约，并且我们同意受吉利德协议条款的约束。
Pulmokine协议还包括与Rensselaer翻译研究中心(Rensselaer Center for Translational Research，Inc.)或Rensselaer拥有的、并以独家许可协议或Rensselaer许可授权给Pulmokine的有关检测肺动脉高压的方法的专利的再许可。根据Rensselaer许可，Pulmokine必须使用商业上合理的努力来开发和商业化至少一种受Rensselaer专利权保护的许可产品，这一义务可以通过我们的开发努力来履行。如果Pulmokine或我们没有履行该义务，或者Rensselaer许可因任何原因而终止，我们在Pulmokine协议下的再许可将由我们选择终止，或者在Rensselaer批准和我们接受Rensselaer许可条款的情况下，转换为我们和Rensselaer之间的直接许可。
当Pulmokine协议因任何原因终止时，根据协议授予我们的所有权利和许可将终止并恢复到Pulmokine，如果发生某些终止事件，我们将授予Pulmokine全球终止计划的权利。
制造业
我们目前依赖多家第三方制造商生产我们的候选产品，用于临床前和临床测试。如果我们的候选产品获得市场批准，我们打算依赖第三方合同制造商进行商业制造。通常，制造我们的候选产品所需的所有材料都有多个来源。我们的制造战略使我们能够更有效地将财务资源用于候选产品的研究、开发和商业化，而不是将资源转移到内部开发制造设施。随着我们的候选产品在开发过程中取得进展，我们预计将与主要供应商和制造商签订长期商业供应协议，以满足和确保我们的生产需求。
知识产权
我们努力保护对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还依靠与我们的专有技术和产品候选相关的商业秘密和技术诀窍以及持续的创新来发展、加强和维护我们的专有地位。我们还计划依靠数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果有)。我们的商业成功将在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的技术、发明和改进获得并保持专利和其他专有保护；对我们的商业秘密保密；捍卫和执行我们的专有权利，包括我们未来可能拥有的任何专利；以及在不侵犯有效和可强制执行的专利和第三方其他专有权利的情况下运营。知识产权可能无法解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。
塞拉鲁替尼
截至2022年12月31日，关于seralutinib，我们已经独家许可了Pulmokine拥有的两项已颁发的美国专利，这两项专利不会在2037年前到期，不包括任何额外的专利期延长；一项未决的美国专利申请，如果发布，不会在2037年前到期，不包括任何额外的专利期限延长；以及在其他司法管辖区的一些专利和未决申请，包括在墨西哥和俄罗斯的已发布专利，以及在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲专利公约、印度、日本、韩国和新西兰的未决申请，这些专利和未决申请如果发布，将不会在2037年前到期，不包括任何额外的专利期限延长。这些专利和专利申请针对的是使用方法权利要求。我们还独家授权了Pulmokine和Gilead Sciences，Inc.共同拥有的四项已发布的美国专利，这些专利不会在2034年前到期，不包括任何额外的专利期限延长；两项正在申请的美国专利，如果已经发布，不包括任何额外的专利期限延长，不包括任何额外的专利期限延长；以及一些其他司法管辖区的专利和未决专利申请，包括澳大利亚、加拿大、中国、欧洲专利公约和日本的已发布专利，以及澳大利亚、中国、欧洲专利公约和日本的未决申请。这些专利和专利申请针对塞拉鲁替尼组合物、制剂和使用方法权利要求。我们还拥有一项悬而未决的专利申请，如果发布，将不会在2041年之前到期，这是针对塞拉鲁替尼形式的专利申请。
GB5121
截至2022年12月31日，关于GB5121，我们拥有一项未决的美国专利申请，10项相应的外国专利申请，以及一项针对GB5121化合物、配方和使用方法权利要求的国际申请，这些申请如果发布，将不会在2041年前到期，不包括任何额外的专利期限延长。
GB7208
截至2022年12月31日，关于GB7208，我们拥有一项未决的美国专利申请和一项对应的国际专利申请，涉及GB7208化合物、配方和使用方法权利要求，如果发布，不会在2042年前到期，不包括任何额外的专利期限延长。
政府监管
美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局，除其他外，广泛管理产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销和进出口
我们正在开发的那些。新药必须通过新药申请或NDA程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。
我们的某些候选产品作为组合产品受到监管，这意味着它们既包括药物产品，也包括设备产品。如果单独上市，每个成分都将受到不同的监管途径，并由FDA内部的不同中心进行审查。然而，组合产品被分配给一个中心，该中心将根据对组合产品的主要作用模式的确定，对其监管拥有主要管辖权，这是提供最重要治疗作用的单一作用模式。在我们的吸入型候选产品作为组合产品被监管的情况下，主要的行动模式归因于产品的药物成分，这意味着FDA的药物评估和研究中心拥有上市前开发、审查和批准的主要管辖权。因此，我们计划通过IND框架调查该产品，并通过NDA途径寻求批准。我们预计FDA不会要求对该设备进行单独的医疗设备授权，但在审查我们可能提交的任何营销申请的过程中，这一点可能会改变。
美国药物开发进程
在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床暂停、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。
FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•根据《良好实验室规范》或GLP、法规和其他适用法规完成临床前实验室测试、动物研究和配方研究；
•向FDA提交IND，该IND必须在人体临床试验开始之前生效；
•在每个临床试验开始之前，每个临床站点的独立机构审查委员会或伦理委员会的批准；
•根据良好临床实践或GCP法规进行充分和受控的人体临床试验，以确定拟用于其预期用途的药物的安全性和有效性；
•向食品和药物管理局提交保密协议；
•如果适用，令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查；
•令人满意地完成FDA对生产药物的一个或多个制造设施的检查，以评估是否符合现行的GMP或cGMP要求，以确保设施、方法和控制足以保持药物的特性、强度、质量和纯度，以及选定的临床研究地点，以评估对GCP的遵守情况；以及
•FDA审查和批准NDA，以允许在美国使用的特定适应症的产品的商业营销。
一旦确定了要开发的候选药物，它就进入了临床前测试阶段。临床前试验包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及动物研究。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息和分析数据一起作为IND的一部分提交给FDA。IND是FDA授权给人类使用研究药物产品的请求。赞助商还将包括一项协议，其中包括详细说明临床试验的目标、用于监测安全性的参数以及将被评估的有效性标准，如果临床试验适合于
疗效评价。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA也可以在临床试验之前或期间的任何时候实施临床暂停，原因是对正在进行的或拟议的临床试验或不符合FDA特定要求的安全担忧，在FDA通知赞助商暂停之前，试验可能不会开始或继续进行。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。
根据GCP规定，所有临床试验必须在一名或多名合格研究人员的监督下进行，其中包括要求所有研究对象以书面形式提供他们参与任何临床试验的知情同意。除其他事项外，必须根据详细说明试验目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及要评估的安全性和有效性标准的协议进行。每项协议都必须作为IND的一部分以及任何后续的协议修正案提交给FDA。虽然IND是活跃的，但总结自上次进展报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进展报告，除其他信息外，必须至少每年向FDA提交一次书面IND安全报告，其中必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，以了解严重和意外的可疑不良事件、其他研究结果表明暴露于相同或类似药物对人类有重大风险、动物或体外试验结果表明对人类有重大风险、以及与方案或研究人员手册中列出的严重可疑不良反应发生率相比，任何临床重要的可疑不良反应发生率增加。
此外，参与临床试验的每个机构的独立IRB必须在该机构临床试验开始之前审查和批准每个方案，还必须批准有关试验的信息和必须提供给每个试验受试者或其法律代表的同意书，监督研究直到完成，否则必须遵守IRB的规定。FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。根据其章程，该小组可以根据对试验的某些数据的访问，确定试验是否可以在指定的检查点进行。此外，还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的试验结果。FDA监管产品的某些临床试验的赞助商必须注册并披露特定的临床试验信息，这些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公开获得。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后披露其临床试验的结果。这些试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准之后。
人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：
•阶段1：该候选产品最初被引入健康的人体志愿者中，并对其安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布和排泄进行测试，如果可能的话，以获得其有效性的早期迹象。在一些治疗严重或危及生命的疾病(如癌症)的产品中，特别是当产品可能因其固有毒性而无法合乎道德地给健康志愿者服用时，最初的人体试验通常在患者身上进行。
•第二阶段：这一阶段涉及在有限的患者群体中进行临床试验，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和适当剂量。
•第三阶段：临床试验是为了在扩大的患者群体中进一步评估剂量、临床疗效和安全性，通常是在地理上分散的临床研究地点进行。这些临床试验旨在确定候选产品的总体风险-收益比，并为产品标签提供充分的基础。
批准后试验，有时被称为第4阶段研究，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。
在新药开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交保密协议之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段试验结束时的会议讨论第二阶段临床结果，并提交他们认为将支持新药批准的关键第三阶段临床试验计划。
在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
美国对组合产品的监管
某些产品可能由成分组成，如药品成分和设备成分，这些成分通常由不同类型的监管机构监管，通常由FDA的不同中心监管。这些产品被称为组合产品。具体地说，根据FDA发布的法规，组合产品可能是：
•由两个或两个以上受监管的成分组成的产品，这些成分以物理、化学或其他方式组合或混合，并作为单一实体生产；
•两种或两种以上单独的产品，包装在一起或作为一个单位，包括药品和器械产品、器械和生物制品或生物和药品产品；
•单独包装的药品、器械或生物制品，按照其研究计划或拟议的标签，仅拟与经批准的个别指定的药品、器械或生物制品一起使用，如果两者都是实现预期用途、适应症或效果所必需的，并且在提议的产品获得批准后，批准产品的标签将需要改变，例如，以反映预期用途、剂型、浓度、给药途径的变化或剂量的重大变化；或
•根据其建议的标签单独包装的任何研究用药物、装置或生物制品，只能与另一种单独指定的研究用药、装置或生物制品一起使用，而这两种药物、装置或生物制品都需要达到预期的用途、适应症或效果。
根据FDCA及其实施条例，FDA负责分配一个具有主要管辖权的中心或牵头中心，对组合产品进行审查。指定铅中心通常不需要从多个FDA组件获得组合产品的批准，但这并不排除铅中心与FDA的其他组件进行磋商。哪个中心将是主导中心的决定是基于组合产品的“主要作用模式”。因此，如果药物-设备组合产品的主要作用模式归因于该药物产品，负责该药物产品上市前审查的FDA中心将对该组合产品拥有主要管辖权。FDA还成立了联合产品办公室，以解决围绕联合产品的问题，并为监管审查过程提供更多确定性。该办公室是机构审查员和行业组合产品问题的焦点。它还负责制定指南和法规，以澄清对组合产品的监管，并负责分配具有主要管辖权的FDA中心，在管辖权不明确或有争议的情况下审查组合产品。
具有药物主要作用模式的组合产品一般将根据FDCA下的药品审批程序进行审查和批准。然而，在审查此类产品的NDA申请时，药品中心的FDA审查员可以咨询设备中心的审查员，以确保组合产品的设备组件满足安全、有效性、耐用性和性能方面的适用要求。此外，根据FDA的规定，组合产品必须遵守适用于药品和器械的cGMP要求，包括适用于医疗器械的质量体系和法规。
保密协议审批流程
产品开发、临床前和其他非临床研究和临床试验的结果，以及对制造工艺、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息的描述，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品上市。提交保密协议须支付可观的使用费；在某些有限的情况下，可获豁免此类费用。一旦提交，FDA将审查NDA，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。根据目前生效的处方药使用费法案(PDUFA)指南，FDA的目标是自标准NDA提交之日起10个月内让新的分子实体审查并对提交的NDA采取行动。这一审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA在提交申请后有大约两个月的时间做出“备案”决定。FDA在接受备案之前，在提交后的第一个60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，允许进行实质性审查FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA备案。在这种情况下，必须重新提交保密协议和附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。
FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。
FDA在评估NDA后，将出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，申请将不会以目前的形式获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的具体缺陷，可能需要额外的临床数据，例如额外的临床试验或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，赞助商必须重新提交保密协议，或者解决信中发现的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能认定NDA不符合批准标准。
如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求赞助商进行第四阶段测试，其中包括临床试验，旨在在NDA批准后进一步评估药物的安全性和有效性，并可能要求测试和监督计划，以监督已商业化的批准产品的安全性。FDA还可能在批准时设置其他条件，包括要求风险评估和缓解战略，或REMS，以确保药物的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA不会在没有批准的REMS的情况下批准NDA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。如果不遵守监管要求或在最初的营销后出现问题，营销批准可能会被撤回。
此外，《儿科研究公平法》(简称PREA)要求赞助商对大多数药物、新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径进行儿科临床试验。根据PREA，原始的NDA和补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括发现在儿科临床试验完成之前，该药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。
孤儿药物名称
根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或状况的药物授予孤儿称号，这种疾病或状况在美国影响不到20万人，或者如果它影响到
在美国有超过200,000人的情况下，没有合理的期望可以从产品的销售中收回在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物产品的成本。在提交保密协议之前，必须请求指定为孤儿。在FDA授予孤儿称号后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他针对相同疾病或条件的药物上市的申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势或无法生产足够数量的产品。这种药物的指定还使一方有权获得财政激励，如为临床试验成本、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的适应症而获得不同产品的批准，或者对于同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同适应症获得批准。
此外，如果指定的孤儿产品获得了营销批准，其适应症范围比指定的范围更广，则它可能没有资格获得孤儿排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需求，则可能失去孤儿药物在美国的独家营销权。
加快发展和审查计划
赞助商可以根据旨在加快FDA对符合特定标准的新药和生物制品的审查和批准的计划，寻求其候选产品的批准。例如，FDA有一个快速通道指定计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药产品的过程。具体地说，如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道候选产品的赞助商有机会在开发过程中与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动。关于快速通道产品，FDA还可以考虑在提交完整的申请之前滚动审查NDA的部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何必要的使用费。
打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出对现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。
提交FDA审批的候选产品的任何保密协议，包括具有快速通道指定或突破性指定的候选产品，也可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且如果获得批准，与此类疾病或病症的现有替代品相比，将在安全性或有效性方面提供显著改善，则NDA有资格获得优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的申请，以努力促进审查。FDA努力在提交日期后6个月内审查具有优先审查指定的申请，而根据其当前的PDUFA审查目标，审查新分子实体NDA的时间为10个月。
此外，候选产品可能有资格获得加速审批。用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物产品，在确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点，或对可比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，有资格获得加速批准。作为批准的一个条件，FDA通常会要求一种药物的赞助商接受
加速批准进行充分和良好控制的验证性临床试验。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。FDA可以在加速批准的基础上撤回对加速批准的药物或适应症的批准，例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，或者如果赞助商未能及时进行此类试验。
快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一名候选产品有资格参加其中一项或多项计划，FDA也可以在以后决定该候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。
审批后要求
一旦批准，如果没有保持符合监管标准或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现一种产品以前未知的问题可能会导致该产品受到限制，甚至完全从市场上撤出。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、某些制造更改和额外的标签声明，将受到FDA的进一步审查和批准。药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP法规和其他法律法规。此外，FDA可能会强加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。
根据FDA的批准生产或分销的任何药品都将受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括记录保存要求、药物不良反应的报告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、药品抽样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求以及遵守FDA的宣传和广告要求。FDA严格监管上市产品的标签、广告、促销和其他类型的信息，并对药品制造商施加要求和限制，例如与直接面向消费者的广告有关的要求和限制，禁止推广产品用于或在患者群体中推广产品，这些产品未在产品批准的标签中描述(称为“非标签使用”)，行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的促销活动。
发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致对产品的销售进行限制或将该产品从市场上撤回，并可能受到民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及负面宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、批准后临床试验的临床搁置、警告或未命名的信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制改正广告或与医生的沟通、取缔、恢复原状、返还利润或民事或刑事处罚。
营销排他性
FDCA中的市场排他性条款可能会推迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利数据排他期。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不会批准或甚至接受另一家公司根据第505(B)(2)条或第505(B)(2)条提交的另一种药物基于相同活性部分提交的简化新药申请或ANDA或NDA供审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于另一种适应症，如果申请人没有或没有合法权利参考批准所需的所有数据。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。
如果申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)被FDA认为对批准申请是必要的，FDCA也可以为NDA提供三年的市场排他性，或者是现有NDA的补充，例如新的适应症、剂量或
一种现有药物的强度。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用于含有原适应症或使用条件的活性成分的药物。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有必要的临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。
儿科专营权是在美国可用的另一种类型的营销专营权。如果赞助商应FDA的书面要求在儿童身上进行临床试验，儿科排他性规定在另一段排他期的基础上再增加六个月的营销排他性。书面申请的发布不要求赞助商进行所述的临床试验。此外，如上所述，孤儿药物的独占性可以提供七年的市场独占期，但在某些情况下除外。
美国保险和报销
对于我们可能寻求监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国的销售将在一定程度上取决于第三方付款人是否提供足够的保险和足够的补偿，其中包括联邦医疗保险、医疗补助、TRICARE和退伍军人管理局等政府医疗计划，以及管理型医疗组织和私人医疗保险公司。我们或我们的客户为我们的候选产品寻求报销的价格可能会受到第三方付款人的质疑、降价或拒绝。
确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程通常与设置付款人将为产品支付的偿还率的过程是分开的。第三方付款人决定为产品提供保险并不意味着将有足够的报销率可用。此外，在美国，对于保险或报销，付款人之间没有统一的政策。第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时，通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制，但也有自己的方法和审批流程。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。如果没有覆盖范围和足够的报销，或者只有有限的水平，我们开发的任何产品都可能无法成功商业化，并获得令人满意的财务回报。
第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。为了获得任何可能被批准上市的产品的保险和补偿，我们可能需要进行昂贵的研究，以证明任何产品的医疗必要性和成本效益，这将是获得监管批准所花费的费用之外的额外费用。第三方付款人可能不认为我们的候选产品与其他可用的疗法相比在医疗上是必要的或具有成本效益，或者确保有利承保所需的返点百分比可能无法产生足够的成本利润率，或者可能无法使我们保持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。
美国医疗改革
在美国，关于医疗保健系统的几项立法和监管变化以及拟议的变化已经并将继续存在，这些变化可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后活动，并影响候选产品的有利可图的销售。
在美国的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的变革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。2010年3月，《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，简称ACA)获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA：(1)增加了制造商在医疗补助药品回扣计划下所欠的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到在医疗补助管理的保健组织中登记的个人；(2)创建了一种新的方法，根据制造商在医疗补助药品回扣计划下的回扣计算吸入、输液、滴注、植入或注射的某些药物和生物制品的回扣；(3)对生产或进口某些特定品牌处方药和生物制剂的任何实体，根据其在某些政府医疗计划中的市场份额，建立了不可抵扣的年度费用；(4)通过在340B药品定价计划中增加新的实体，扩大了340B药品定价计划下较低定价的可获得性；(5)扩大了医疗补助计划的资格标准；(6)创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床效果比较研究，以及为这些研究提供资金
研究；(7)创建了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，根据该计划，制造商必须同意在其覆盖间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药物谈判价格的50%(从2019年1月1日起增加到70%)的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入联邦医疗保险D部分覆盖的条件；(8)建立了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金；以及(9)在联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药。
自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法和政治方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。
自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，2011年预算控制法签署成为法律，其中包括导致向提供者支付的医疗保险总额减少，该法案于2013年4月1日生效，由于随后对该法规的立法修订，该法案将一直有效到2032年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日暂时暂停。2013年1月2日，2012年美国纳税人救济法签署成为法律，其中包括减少向包括医院在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。
此外，政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。最近的一次是在2022年8月16日，《2022年通胀削减法案》(IRA)签署成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。
我们预计，未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准、新的支付方法，并对我们收到的任何批准的产品的价格施加额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。
美国医疗欺诈和滥用法律及合规要求
联邦、州和外国医疗保健法律法规限制生物制药行业的商业行为。这些法律包括反回扣和虚假索赔法律法规和透明度法律法规。
联邦反回扣法规禁止个人或实体在知情和故意的情况下，直接或间接、公开或秘密地以现金或实物形式提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购或安排或推荐购买、租赁或安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务。个人或实体不需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。
联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括《民事虚假索赔法案》，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用对虚假或欺诈性索赔具有重要意义的虚假记录或陈述。此外，政府可以主张，包括物品或服务在内的索赔
因违反联邦《反回扣法规》而产生的索赔，根据《民事虚假索赔法》和《民事罚款条例》的规定，构成虚假或欺诈性索赔。
1996年的联邦健康保险可携带性和责任法，或HIPAA，制定了额外的联邦民事和刑事法规，其中禁止故意和故意执行骗取任何医疗福利计划的计划。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。
联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向医生(定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些非医生提供者(包括医生助理和护士从业人员)、教学医院、适用的制造商和适用的团购组织每年向CMS报告医生(根据法规定义)及其直系亲属持有的所有权和投资权益有关的信息。
类似的州、地方和外国法律和法规也可能限制生物制药行业的商业做法，例如州反回扣和虚假索赔法，这些法律可能适用于商业做法，包括但不限于，研究、分销、销售和营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)或由患者自己报销的医疗项目或服务的索赔；州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付款项；要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告，或要求跟踪提供给医生、其他医疗保健提供者和实体的礼物和其他薪酬及价值项目的州法律和法规；以及要求药品销售代表注册的州和地方法律。
外国法律和法规的范围可能比上述规定更广泛，并且无论付款人如何，均可适用。这些法律和法规可能在很大程度上不同，从而使合规工作进一步复杂化。例如，在欧盟，许多欧盟成员国通过了具体的反赠与法规，进一步限制了医疗产品的商业行为，特别是针对医疗保健专业人员和组织的商业行为。此外，最近有一种趋势是加强对向医疗保健专业人员或实体提供的支付和价值转移的监管，许多欧盟成员国通过了国家“阳光法案”，对制药公司实施了类似于美国的要求(通常是每年一次)的报告和透明度要求。某些国家还要求实施商业合规计划，或要求披露营销支出和定价信息。
确保遵守适用的医疗法律和法规的努力可能涉及巨额成本。违反医保法可能会导致重大处罚，包括施加重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、可能被排除在参与Medicare、Medicaid和其他美国和外国医疗保健计划之外、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少，以及削减或重组业务。
美国数据隐私和安全法律
许多州和联邦法律、法规和标准规定了与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、访问、保密和安全，并且现在或将来可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法，以及联邦和州消费者保护法律法规，管理与健康相关的信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护，可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。在适用的情况下，如果不遵守这些法律，可能会造成重大的民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能会相互冲突，使合规工作更具挑战性，并可能导致调查、诉讼或行动，从而导致对数据处理的重大处罚和限制。
外国监管
为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。
无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在外国和司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。尽管上述关于美国的许多问题在欧洲联盟或欧盟的情况下也同样适用，但审批过程因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。
如果不遵守适用的外国监管要求，除其他外，可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等处罚。
非临床研究和临床试验
与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。
进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床(药物-毒理)研究必须遵守欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室做法或GLP的原则(除非对某些特定医药产品--例如用于放射性标签目的的放射性药物前体--另有正当理由)。特别是，体外和体内的非临床研究必须按照GLP原则进行规划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件定义了一套规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。
美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。欧盟医疗产品的临床试验必须符合欧盟和国家法规、国际协调会议(ICH)关于GCP的指南以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则。如果临床试验的发起人没有在欧盟内成立，它必须指定一个欧盟实体作为其法定代表人。发起人必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟国家，发起人有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。
欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例，或称CTR，于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。与指令不同，CTR直接适用于所有欧盟成员国，而不需要成员国进一步将其实施为国家法律。CTR通过临床试验信息系统显著协调了整个欧盟临床试验的评估和监督过程，该系统包含一个集中的欧盟门户和数据库。
虽然临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(CTA)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一个集中的程序，只要求提交一份多中心试验的单一申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。除其他事项外，CTA必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床试验开发就可以继续进行。
CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。(I)在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商已选择
欧盟临床试验指令的应用在2025年1月31日之前仍受该指令的管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。
临床试验中使用的药物必须按照良好的制造规范或GMP进行生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。
营销授权
要在欧盟销售一种医药产品，我们必须获得营销授权，即MA。要在欧盟监管制度下获得研究用药品的监管批准，我们必须提交MA申请或MAA。这样做的过程，除其他外，取决于医药产品的性质。有两种类型的MA：
•“集中MA”是欧盟根据欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)的意见，通过集中程序颁发的，在整个欧盟范围内有效。对于某些类型的产品，集中程序是强制性的，如：(I)生物技术医药产品衍生的医药产品，(Ii)指定的孤儿医药产品，(Iii)高级治疗医药产品，或ATMP，以及(Iv)含有用于治疗某些疾病的新活性物质的医药产品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他功能障碍以及病毒性疾病。对于含有欧盟尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品，集中程序是可选的。
•“国家MA”由欧盟成员国主管当局颁发，仅覆盖其各自的领土，并适用于不属于集中程序强制范围的产品。如果一种产品已被授权在欧盟成员国销售，则该国家MA可以通过互认程序在另一成员国获得承认。如果该产品在申请时没有在任何成员国获得国家MA，它可以通过分散的程序在各个成员国同时获得批准。根据分权程序，向寻求MA的每个成员国的主管当局提交一份相同的卷宗，申请者选择其中一个作为参考成员国。
根据上述程序，在授予MA之前，监管当局根据关于产品质量、安全和功效的科学标准，对产品的风险与收益平衡进行评估。
根据集中程序，环境评估机构对重大影响评估进行评估的最长时限为210天。在特殊情况下，CHMP可能会在不超过150天(不包括时钟停顿)内对MAA进行加速审查。针对未得到满足的医疗需求并有望对公众健康产生重大影响的创新产品可能有资格获得一些快速开发和审查计划，如优先药品计划，该计划提供的激励措施类似于美国的突破性治疗指定。2016年3月，EMA启动了一项名为Prime计划的倡议，这是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未满足的医疗需求的药物开发的支持。它的基础是增加与开发有希望的药物的公司的互动和早期对话，以优化他们的产品开发计划，并加快他们的评估，以帮助他们更早地接触到患者。受益于Prime指定的产品开发人员有望有资格获得加速评估，但这不是保证。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快MAA评估。重要的是，CHMP的专职联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进在EMA委员会级别对产品的更多了解。最初的会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。
此外，在欧盟，在尚未获得所有所需的安全性和有效性数据的情况下，可能会授予“有条件的”MA。有条件的MA必须满足生成丢失数据或确保增加安全措施的条件。有效期为一年，必须每年续签一次，直到满足所有条件为止。一旦提供了尚未完成的研究，它就可以成为一种“标准”的MA。然而，如果在EMA设定的时间范围内没有满足这些条件，MA将停止续签。此外，在“特殊情况下”，如果申请人能够证明，即使在产品获得授权并遵循特定程序后，它也无法提供有关正常使用条件下的有效性和安全性的全面数据，则MA也可被批准。这
特别是当预期的适应症非常罕见，而且在目前的科学知识状态下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时，可能会出现这种情况。这一MA接近于有条件MA，因为它保留用于待批准用于严重疾病或未得到满足的医疗需求的医药产品，并且申请人不持有授予MA所需的合法完整数据集。然而，与有条件的MA不同，申请者不必提供丢失的数据，也永远不需要提供。虽然“在特殊情况下”的MA是最终批准的，但每年都会对药品的风险-收益平衡进行审查，如果风险-收益比不再有利，MA将被撤回。
MA的初始期限为五年。在这五年后，授权可在重新评估风险-收益平衡的基础上无限期续期。
数据和营销排他性
在欧盟，授权营销的新产品或参考产品通常在MA时获得八年的数据独占和额外两年的市场独家。如果获得批准，数据专有期将防止仿制药或生物相似药的申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似的MAA，并可以参考创新者的数据，但在欧盟参考产品的初始MA后10年内，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。如果在10年的头8年中，MA持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，那么整个10年的市场专营期最多可以延长到11年。在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有的疗法相比可以带来显著的临床益处。然而，不能保证一种产品会被欧盟监管机构视为新的化学实体，而且产品可能没有资格获得数据排他性。
儿科发展
在欧盟，新医疗产品的MAA必须包括在儿科人群中进行的试验结果，这符合与EMA的儿科委员会或PDCO商定的儿科调查计划或PIP。PIP规定了生成数据以支持正在寻求上市授权的药物的儿科适应症的时间和建议的措施。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适当地提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。一旦在所有欧盟成员国获得MA并将研究结果包括在产品信息中，即使在否定的情况下，该产品也有资格获得六个月的补充保护证书延期(如果任何补充保护证书在批准时有效)，或者对于孤儿药物产品，批准将孤儿市场独家经营权延长两年。
孤儿药物名称
欧盟对“孤儿药品”的认定标准原则上与美国相似。如果赞助商能够证明(1)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，则该产品可被指定为孤儿；(2)或者(A)在提出申请时，此类疾病在欧盟的影响不超过10,000人中的5/10，或者(B)如果该产品没有从孤儿身份中获得的好处，该产品将不会在欧盟产生足够的回报，从而证明必要的投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法，该方法已被授权在欧盟上市，或者，如果有这种方法，产品将对受该疾病影响的人有重大好处。
在欧盟，被指定为孤儿产品的申请可以在MAA提交之前的任何时间提出。孤儿指定使当事人有权获得诸如费用减免、礼宾援助和进入集中程序等激励措施。一旦批准MA，孤儿药品就有权获得批准的治疗适应症的十年市场专营期，这意味着监管当局不能接受另一个MAA，或批准MA，或接受将同一适应症的类似产品的MA延长十年的申请。对于也符合商定的PIP的孤儿药品，市场专营期延长两年。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
但是，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，例如，因为该产品的利润足够高而不足以证明市场排他性是合理的，或者该疾病的流行率已超过门槛，则孤儿专营期可缩短至六年。在下列情况下，可随时批准另一种类似的孤儿医药产品：(I)第二申请人可以证明其产品虽然与经授权的产品相似，但更安全、更有效或在临床上更好，(Ii)申请人无法供应足够数量的孤儿医药产品，或(Iii)申请人同意第二次孤儿医药产品申请。一家公司可以自愿将一种产品从孤儿登记册中删除。
审批后要求
与美国类似，医药产品的持有者和制造商都受到欧洲药品管理局、欧盟委员会和/或成员国主管监管机构的全面监管。MA的持有者必须建立和维持药物警戒系统，并任命一名个人合格的药物警戒人员，或QPPV，负责建立和维护该系统，并监督医疗产品的安全概况和任何新出现的安全问题。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并定期提交安全更新报告。
所有新的MAA必须包括风险管理计划或RMP，描述公司将实施的风险管理系统，并记录防止或将与产品相关的风险降至最低的措施。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。
医药产品的广告和促销也受到有关医药产品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外的促销活动。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。虽然药品广告和促销的一般要求是根据欧盟指令制定的，但细节由每个成员国的法规管理，各国可能有所不同。
上述欧盟规则普遍适用于欧洲经济区，即EEA，由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成。
不遵守欧盟和成员国适用于临床试验的进行、生产批准、医药产品的并购和此类产品的营销的法律，在授予并购之前和之后，医药产品的制造、法定医疗保险、贿赂和反腐败，或其他适用的法规要求，可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验，或批准MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改MA、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂停执照、罚款和刑事处罚。
欧盟对组合产品的监管
欧盟通过不同的立法文书分别对医疗器械和医疗产品进行监管，适用的要求将因药物-器械组合产品的类型而异。欧盟已经发布了指导意见，以帮助制造商选择正确的监管框架。
在欧盟，用于管理医药产品的药物递送产品是作为医药产品进行管理的，其中该医药产品和该器械构成单一的整体产品。EMA负责评估通过集中程序提交的MAAS的质量、安全性和有效性，包括与医疗产品一起使用的医疗器械的安全性和性能。EMA或欧盟成员国国家主管当局将根据上述医疗产品规则对产品进行评估，但器械部件必须符合医疗器械法规(包括附件I中规定的一般安全和性能要求)。MAA必须包括设备部件符合医疗设备法规的评估结果，该评估结果包含在制造商的欧盟设备符合性声明或由通知机构签发的相关证书中。如果MAA不包括符合性评估的结果，并且如果单独使用设备的符合性评估，则需要通知机构的参与，主管当局必须要求申请人提供关于设备符合性的通知机构意见。
相比之下，在用于给药的药物递送产品中，器械和医药产品不是单一的整体产品(例如，共同包装)，医药产品按照上述医药产品规则进行监管，而器械部件则作为医疗器械受到监管，并必须符合《医疗器械条例》规定的所有要求。
用于给药的非整体式设备的特性可能会影响药品的质量、安全性和有效性。在给药设备与药品共同包装的范围内，或者在特殊情况下，在药品的产品信息中特别规定使用特定类型的给药设备的情况下，可能需要在医疗产品的MAA中提供关于可能影响医疗产品的质量、安全性和/或疗效的医疗设备的特性的附加信息。
与医疗器械一起使用时，关于医疗产品质量文件的要求，包括单一整体产品、联合包装和参考产品，在2021年7月22日的EMA指南中概述，该指南自2022年1月1日起适用。
上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区。
英国脱欧与英国的监管框架
自2021年1月1日脱欧过渡期结束以来，英国(英格兰、苏格兰和威尔士)一直不受欧盟法律的直接约束，但根据爱尔兰/北爱尔兰议定书的条款，欧盟法律一般适用于北爱尔兰。目前尚不清楚英国政府将在多大程度上寻求使其法规与欧盟接轨。通过二次立法转变为英国法律的欧盟法律仍然适用于英国。然而，根据目前提交给英国议会的《2022年保留的欧盟法律(撤销和改革)法案》，任何保留的欧盟法律如果没有明确保留并被国内法律吸收为国内法，或被部级法规延长(不迟于2026年6月23日)，将自动失效，并在2023年12月31日之前被撤销。此外，(欧盟)CTR等新立法不适用于英国。虽然欧盟-英国贸易与合作协议(简称TCA)包括相互承认对药品生产设施的GMP检查和发布的GMP文件，但它并不包含对英国和欧盟药品法规和产品标准的批发相互承认。英国未来可能会有与欧盟不同的当地要求，这可能会影响未来在英国发生的临床和开发活动。同样，英国的临床试验提交将无法在EMA临床试验信息系统(CTI)中与欧盟国家的临床试验提交捆绑在一起，这将进一步增加英国未来临床和开发活动的复杂性、成本和潜在风险。英国退出欧盟将在多大程度上改变英国与欧盟之间的关系，这一点在政治和经济上仍存在重大不确定性。
英国政府通过了一项新的《2021年药品和医疗器械法》，该法案将授权给国务大臣或一个适当的机构，以修订或补充医疗产品和医疗器械领域的现有法规。这使得今后可以通过二次立法的方式引入新的规则，目的是在解决人类药物、临床试验和医疗器械领域的监管差距和未来变化方面允许灵活性。
自2021年1月1日以来，药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)一直是英国独立的药品和医疗器械监管机构。作为北爱尔兰议定书的结果，北爱尔兰将适用不同于英格兰、威尔士和苏格兰的规则，包括大不列颠或GB；总的来说，北爱尔兰将继续遵循欧盟的监管制度，但其国家主管机构仍将是MHRA。
MHRA已经对国家许可程序进行了改变，包括优先获得将使患者受益的新药的程序，包括150天评估和滚动审查程序。自2021年1月1日起，所有针对中央授权产品的现有欧盟MA都自动转换或取消为英国MA，仅在GB有效，免费，除非MA持有人必须选择退出。为了使用集中程序获得在整个欧洲经济区有效的并购，必须在欧洲经济区设立公司。因此，在英国退欧后，在英国成立的公司不能再使用欧盟集中化程序，而是欧洲经济区实体必须持有任何集中式MA。为了获得英国MA以在英国将产品商业化，申请者必须在英国建立，并且必须遵循英国国家授权程序之一或英国退欧后剩余的国际合作程序之一来获得MA以在英国将产品商业化。在决定GB授权的申请时，MHRA可以依赖于欧盟委员会关于批准新的(集中程序)MA的决定；或者使用MHRA的分散或相互承认程序，使在欧盟成员国(或冰岛、列支敦士登、挪威)批准的MA能够以GB授予。
将不会有MA前孤儿的称号。相反，MHRA将在审查相应的MA申请的同时审查孤儿指定申请。这些标准基本上是相同的，但都是为市场量身定做的，即英国而不是欧盟的这种疾病的流行率不能超过万分之五。如果被授予孤儿称号，期限或市场独占权将从该产品首次获得批准之日起以GB为单位设定。
英国关于临床试验的监管框架源自现有的欧盟立法(通过次级立法落实到英国法律中)。2022年1月17日，MHRA就重新制定英国临床试验立法启动了为期8周的咨询。咨询于2022年3月14日结束，旨在简化临床试验审批，促进创新，提高临床试验透明度，提高风险比例，并促进患者和公众参与临床试验。磋商的结果正受到密切关注，并将决定英国是选择与(欧盟)CTR保持一致，还是背离该规则以保持监管灵活性。
数据隐私和安全法律
我们还受非美国国家/地区管理数据隐私和保护个人数据(包括与健康相关的数据)的法律法规的约束。欧盟和其他司法管辖区的法律法规广泛适用于个人数据的收集、使用、存储、披露、处理和安全，并随着时间的推移普遍变得更加严格。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。
人力资本
我们聚集了一支经验丰富、技术精湛的团队，其中包括来自领先生物技术和制药公司的行业资深人士、科学家、临床医生和关键意见领袖，以及来自世界各地的领先学术中心。我们的员工是一支高度敬业、充满激情的团队，他们以尊重、谦逊、透明、包容、奉献、合作和有趣的文化而自豪。我们的最终目标是提高和延长患者的生命。
我们的理念是提供全面的薪酬和福利方案，以支持我们最大的资产，我们的员工，我们的人力资本目标，如适用，包括识别、吸引、留住和激励我们高素质的管理层以及我们的临床、科学和其他员工和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和激励员工，以便使我们的利益和股东的利益与我们的员工和顾问的利益保持一致。
截至2023年3月10日，我们有178名全职员工，没有兼职员工。在这178名员工中，54人(30%)拥有博士或医学博士学位，94人(53%)为女性。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。
企业信息
我们于2015年10月26日根据特拉华州法律注册为FSG，Bio，Inc.，并于2017年更名为Gossamer Bio，Inc.。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州圣地亚哥科学园路3013号，邮编：92121，电话号码是(858684-1300)。
可用信息
我们的互联网地址是www.gosamerBio.com。我们的投资者关系网站位于http://ir.gossamerbio.com.我们在向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交或提交此类材料后，在我们的投资者关系网站上的“备案”项下免费提供我们的年度报告Form 10-K、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告、董事和高级管理人员第16条报告以及对这些报告的任何修订。它们也可以在美国证券交易委员会的网站www.sec.gov上免费获得。我们使用我们的投资者关系网站作为披露重要的非公开信息的手段，并遵守我们在FD法规下的披露义务。投资者除了关注我们的新闻稿、美国证券交易委员会备案文件以及公开电话会议和网络广播外，还应该关注这样的网站。与公司治理相关的信息也包括在我们的投资者关系网站上。美国证券交易委员会和我们网站中的信息或通过我们网站获取的信息不会纳入本申请，也不被视为本申请的一部分。此外，我们对这些网站的URL的引用仅用于非活动文本引用。
第1A项。风险因素。
在作出购买或出售普通股的决定之前，您应仔细考虑以下风险因素，以及本公司10-K年度报告中包含的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。我们不能向您保证以下风险因素中讨论的任何事件都不会发生。这些风险可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和增长前景产生实质性的不利影响。如果发生这种情况，我们普通股的交易价格可能会下降。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营或财务状况。
汇总风险因素
下面描述的风险因素是与在美国投资相关的主要风险因素的摘要。这些并不是我们面临的唯一风险。您应仔细考虑这些风险因素，以及本项目1A中列出的风险因素。
•我们的经营历史有限，有亏损的历史，预计未来还会出现更多亏损。
•我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标。
•我们的业务活动可能会受到全球新冠肺炎疫情和其他流行病的不利影响。
•我们在很大程度上依赖于通过临床开发成功推进我们的候选产品的能力。
•临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，临床前研究和早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。
•在我们当前或计划的临床试验中招募患者的困难或延迟，或我们当前或计划的临床试验的开始或完成，或终止或暂停，可能会对我们的业务产生不利影响。
•我们在一个高度监管的行业中运营，这种监管可能会导致意想不到的延迟或阻止收到将我们的候选产品商业化所需的批准。
•我们依赖第三方进行临床前和临床试验。
•我们依赖第三方来生产我们的临床前和临床候选产品。
•我们可能无法成功地达成或维持协作、许可和其他类似安排。
•I如果获得批准，我们候选产品的成功将取决于履行持续的监管义务、市场接受度以及政府当局和保险公司的足够保险。
•我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。
•我们的运营结果可能会有很大的波动。
•我们的业务有赖于我们吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科学人员的能力。
•如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。
•我们的业务有赖于我们保护知识产权和专有技术的能力。
•我们必须遵守我们的许可协议，否则我们可能会失去我们某些候选产品的许可权，包括seralutinib。
•我们的股票价格波动很大，投资者可能会蒙受重大损失。
•我们已经卷入了证券集体诉讼，未来可能会受到证券集体诉讼的影响。
与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险
我们的经营历史有限，自成立以来一直遭受重大运营亏损，并预计在可预见的未来将出现重大亏损。我们可能永远不会产生任何收入或实现盈利，或者，如果我们实现盈利，我们可能无法持续下去。
生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，您可以根据它来评估我们的业务和前景。我们于2017年开始运营，到目前为止，我们主要专注于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、确定、收购和授权我们的候选产品，以及进行临床前研究和临床试验。Seralutinib和GB5121正在积极的临床开发中，而其他多个开发项目仍处于临床前或研究阶段。我们尚未证明有能力成功完成第二阶段以外的任何临床试验、获得监管批准、制造商业规模的产品、或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有成功开发和商业化生物制药产品的历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。
自成立以来，我们发生了严重的运营亏损。如果我们的候选产品没有得到成功的开发和批准，我们可能永远不会产生任何收入。截至2022年和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为2.294亿美元和2.34亿美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为10.322亿美元。我们几乎所有的亏损都是由与我们的研究和开发计划相关的费用以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。我们所有的候选产品，包括我们的多个临床前候选产品，在我们能够申请或获得监管批准并开始从产品销售中获得收入之前，将需要大量额外的开发时间和资源。我们预计在可预见的未来将继续蒙受损失，我们预计随着我们继续开发、寻求监管机构批准我们的任何候选产品并可能将其商业化，以及寻求识别、评估、收购、许可或开发其他候选产品，这些损失将大幅增加。
为了实现并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生大量收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们的候选产品的临床试验和临床前研究，获得这些候选产品的监管批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何产品。我们只是处于这些活动中的大多数的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。此外，我们还没有表现出成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定因素的能力，特别是在生物制药行业。由于与生物制药产品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使候选产品多样化甚至继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。
我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果在需要时不能以可接受的条件获得必要的资金，或者根本不能获得必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划、商业化努力或其他运营。.
生物制药候选产品的开发是资本密集型的。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将增加，特别是在我们进行正在进行的和计划中的seralutinib和GB5121临床试验、继续研究和开发、启动包括GB7208在内的多个其他开发计划的临床试验以及寻求监管机构批准我们当前的候选产品和我们可能开发的任何未来候选产品的时候。此外，随着我们的候选产品在开发和商业化方面取得进展，我们将需要
向许可方和其他第三方支付里程碑式的付款，我们从他们那里获得或获得了我们的候选产品，包括seralutinib。此外，如果我们在未来寻求获得或在许可范围内获得更多候选产品，我们可能需要支付大量预付款、里程碑付款和/或许可付款。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们还预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。由于任何临床试验或临床前研究的结果都高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们候选产品的开发和商业化所需的实际数量。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或任何未来的商业化努力。
我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够从本年度报告提交给美国证券交易委员会之日起至少未来12个月为我们的运营提供资金。特别是，我们预计这些资金将使我们能够开始在PAH中进行色拉鲁替尼的注册第三阶段临床试验，并完成我们正在进行的GB5121健康志愿者第一阶段研究。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这些估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。由于许多我们目前未知的因素，我们的运营计划和对我们现金资源的其他需求可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金，通过公共或私募股权或债务融资或其他资本来源，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。例如，2020年7月，我们和我们的某些子公司作为借款人，与代理和贷款人MidCap Financial Trust或作为贷款人的MidCap不时或与贷款人MidCap一起修订了我们的信贷、担保和担保协议或信贷安排，根据该协议，贷款人(包括MidCap和硅谷银行的关联公司)同意提供一笔3,000万美元的定期贷款，该贷款于2019年5月获得融资。试图获得更多资金可能会转移我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。
我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•我们正在进行或可能选择在未来进行的候选产品的临床试验和临床前研究的类型、数量、范围、进展、扩展、结果、成本和时机；
•我们的候选产品的制造成本和时间，包括商业制造(如果任何候选产品获得批准)；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•获得、维护和执行我们的专利和其他知识产权的成本；
•我们努力加强运营系统和增聘人员，以履行我们作为上市公司的义务，包括加强对财务报告的内部控制；
•随着我们临床活动的增加，与雇用更多人员和顾问相关的成本；
•我们必须向许可人和其他第三方支付里程碑或其他付款的时间和金额，我们从他们那里获得了我们获得的候选产品的许可；
•如果任何候选产品获得批准，建立或确保销售和营销能力的成本和时间；
•我们有能力从第三方付款人那里获得足够的市场接受度、覆盖率和足够的补偿，并为任何经批准的产品获得足够的市场份额和收入；
•建立和维持合作、许可和其他类似安排的条款和时间；以及
•与我们可能获得许可或收购的任何产品或技术相关的成本。
进行临床试验和临床前研究是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得监管部门批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售我们预计在许多年内不会有商业用途的产品，如果根本没有的话。
因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能获得足够的额外融资，包括金融和信贷市场恶化或不稳定、整个市场的流动性短缺、地缘政治事件或其他原因。此外，由于有利的市场条件或流动性或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。
我们信贷安排的条款限制了我们的经营和财务灵活性。
2019年5月2日，我们签订了信贷安排，并于2019年9月18日、2020年7月2日和2022年12月7日进行了进一步修订。截至2022年12月31日，信贷安排下的未偿还本金余额为2420万美元。
信贷安排包括适用于我们的肯定契约和否定契约。除其他外，肯定公约包括要求我们保持合法存在和政府批准、提交某些财务报告、维持保险范围、维护财产、纳税、满足有关账户的某些要求和遵守法律法规。消极公约包括对转让抵押品、招致额外债务、进行合并或收购、支付股息或进行其他分配、进行投资、创建留置权、修改重要协议和组织文件、出售资产和控制权变更等方面的限制，但均受某些例外情况的限制。
信贷安排还包括违约事件，违约事件的发生和持续可能会导致利息按其他方式适用的利率加3.0%收取，并将使MidCap作为代理人有权对我们行使补救措施，以及担保信贷安排的抵押品，包括针对我们担保信贷安排(包括我们的现金)的财产的止赎。这些违约事件包括，我们未能支付信贷安排下的任何到期金额，违反信用安排下的契诺，我们的破产或破产事件的发生，控制权变更的发生，某些FDA和监管事件的发生，本公司未能继续在美国证券交易委员会注册并在纳斯达克全球精选市场或纳斯达克上市交易，包括以下情况：发生重大不利变化；根据重大协议发生违约而有理由预计会导致重大不利变化；在某些其他债务项下发生某些违约，金额超过250万美元；以及在次级债务和可转换债务项下发生某些违约。违约事件的发生可能会严重损害我们的业务和前景，并可能导致我们普通股的价格下跌。
我们是否有能力按计划偿还债务或为我们的债务进行再融资，取决于我们未来的表现和筹集额外现金来源的能力，这受到经济、金融、竞争和其他我们无法控制的因素的影响。如果我们无法产生足够的现金来偿还债务，我们可能会被要求采取一个或多个替代方案，例如出售资产、重组债务或以可能繁琐或高度稀释的条款获得额外的股本。如果我们希望对我们的债务进行再融资，我们是否有能力做到这一点，将取决于当时的资本市场和我们的金融状况。我们可能无法从事这些活动中的任何一项，或以理想的条件从事这些活动，这可能导致我们的债务违约。如果我们筹集任何额外的债务融资，这些额外债务的条款可能会进一步限制我们的运营和财务灵活性。
我们的负债和负债可能会限制可用于我们业务的现金流，使我们面临可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响的风险，并削弱我们履行票据义务的能力。
截至2022年12月31日，我们已出售2027年到期的本金总额5.00%的可转换优先票据2亿美元，不包括公司间债务，我们(包括我们的子公司)有大约6470万美元的额外债务和其他负债，包括贸易应付款，其中约2360万美元是我们信贷安排下的担保债务。我们还可能产生额外的债务，以满足未来的融资需求。我们的负债可能会对我们的股东和我们的业务、经营结果和财务状况产生重大负面影响，其中包括：
•增加我们在不利的经济和工业条件下的脆弱性；
•限制我们获得额外资金的能力；
•要求我们将运营现金流的很大一部分用于偿还债务，这将减少可用于其他目的的现金量；
•限制我们计划或应对业务变化的灵活性；
•使第三方更难或更昂贵地收购我们；
•在票据转换时发行普通股，从而稀释现有股东的利益；以及
•与杠杆率低于我们或更容易获得资本的竞争对手相比，我们可能处于竞争劣势。
我们的业务可能不会产生足够的资金，否则我们可能无法保持足够的现金储备，以支付债务下的到期金额，包括票据，我们未来的现金需求可能会增加。此外，我们现有的信贷安排包含，以及我们未来可能产生的任何债务可能包含限制我们经营业务、筹集资本或支付其他债务的能力的金融和其他限制性契约。如果我们未能遵守这些公约，或未能在到期时偿还我们的债务，我们便会在该债务下违约，而这又可能导致该笔债务及我们的其他债务立即全数偿还。
筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利.
在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源(如我们的信贷安排)为我们的现金需求融资，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。
如果我们通过未来的合作、许可和其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们未来的收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可。
与我们候选产品的发现、开发和监管审批相关的风险
我们的业务受到流行病风险的影响，例如新冠肺炎大流行。
新冠肺炎疫情和政府采取的应对措施对企业和商业产生了直接和间接的重大影响。新冠肺炎疫情可能在多大程度上影响我们的业务，包括我们的临床前研究、临床试验和财务状况，将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法充满信心地预测。例如，我们目前对我们进行预期的塞拉鲁替尼3期临床试验的能力的预期是基于这样的假设：临床试验和医疗保健活动保持一定程度的正常，临床站点在此类临床试验期间保持开放，并且我们没有经历登记速度放缓，就像我们在2021年夏天我们的塞拉鲁替尼第二阶段临床试验中新冠肺炎Delta变体激增时所经历的那样。在可能的范围内，并与联邦、州和地方当局的适用指导一致，我们照常开展业务，并对员工差旅进行必要或适当的修改。我们将继续监控新冠肺炎，并可能采取进一步行动改变我们的运营，包括联邦、州或地方当局可能要求采取的行动，或我们认为符合我们员工和与公司有业务往来的其他第三方最佳利益的行动。与新冠肺炎大流行或其他高传染性或传染性疾病的爆发或其他健康问题相关，我们可能会遇到可能严重影响我们的业务、临床试验以及制造和供应链的中断，包括：
•临床现场启动的延迟或困难，包括为我们的临床试验招募临床现场调查员和临床现场工作人员的困难；
•在我们的临床试验中招募患者的延迟或困难，特别是如果网站不继续对患者进行筛查和招募；
•将医疗资源从临床试验的进行中转移出来，包括将作为我们临床试验地点的医院和支持我们进行临床试验的医院工作人员转移到其他地方；
•中断关键临床试验活动，如临床试验场地监测，原因是联邦或州政府、雇主和其他人强加或建议的旅行限制，或临床试验受试者访问和研究程序中断，这可能影响受试者数据和临床研究终点的完整性；
•由于人员短缺、生产放缓或停顿以及交付系统中断等原因，从我们的合同制造组织接收我们的候选产品的供应中断或延迟，包括；
•临床地点接收进行临床试验所需的物资和材料的延迟，以及可能影响临床试验材料运输的全球运输中断；
•对员工资源的限制，否则将专注于我们的临床试验的进行，包括由于缺乏整体员工或员工或其家人的疾病，或员工希望避免与大群人接触；
•FDA、EMA或其他监管机构的运作中断或延迟，包括从FDA、EMA或其他监管机构收到关于未来临床试验或监管提交的反馈或批准；
•作为对新冠肺炎或其他流行病的反应的一部分，当地法规的变化可能需要我们改变进行临床试验的方式，这可能会导致意外的成本，或者完全停止临床试验；
•由于雇员资源有限或政府雇员被迫休假，与当地监管机构、道德委员会和其他重要机构和承包商的必要互动出现延误；
•FDA或EMA拒绝接受受影响地区的临床试验数据；以及
•难以推出或商业化产品，包括由于社会距离协议导致接触医生的机会减少。
此外，新冠肺炎的蔓延已经并可能继续影响我们普通股的交易价格，并可能影响我们及时或根本没有能力筹集额外资本。
我们在很大程度上依赖于塞拉鲁替尼，目前正处于第二阶段临床开发。如果我们无法在临床开发中推进我们的候选产品，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。
我们的两个临床阶段的候选产品目前处于第一阶段或第二阶段的临床开发中。我们正在进行我们于2020年开始的舒拉鲁替尼在PAH中的第二阶段临床试验的开放标签扩展，并预计在2023年下半年开始注册的第三阶段临床试验。我们还于2022年开始了GB5121在PCNSL的1b/2期临床试验。
我们对这些候选产品为什么值得未来开发和这些或任何适应症的潜在批准的假设，部分是基于其他公司收集的数据。我们也有临床前候选产品，在临床开发之前，需要在外国司法管辖区通过IND使能研究或类似研究取得进展。对于我们正在研究的适应症，我们的候选产品都没有进入关键研究阶段。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计产品收入在很多年内都不会出现。我们候选产品的成功将取决于以下几个因素：
•成功参加临床试验，完成临床试验和临床前研究并取得良好结果；
•FDA接受INDS或类似的外国监管机构的类似监管申请，以进行我们的临床前候选产品的临床试验和我们未来临床试验的拟议设计；
•证明其安全性和有效性，使适用的监管机构满意；
•接受相关监管机构的上市批准，包括FDA的新药申请或NDA，并保持此类批准；
•与我们的第三方制造商安排或建立商业制造能力；
•建立销售、营销和分销能力，并在获得批准后单独或与他人合作启动我们产品的商业销售；
•为我们的候选产品建立和维护专利和商业秘密保护或法规排他性；
•经批准后，我们的产品保持可接受的安全状况；以及
•维护和发展一个能够开发我们的产品和技术的人员组织。
我们的某些候选产品，包括塞拉鲁替尼，作为联合产品受到监管，这意味着它们既由药物产品组成，也由设备产品组成。如果单独上市，每个成分都将受到不同的监管途径，并由FDA内部的不同中心进行审查。我们的候选产品被认为是药物-设备组合产品，在批准之前需要FDA药物和设备中心的审查和协调，这可能会推迟批准。根据FDA的规定，组合产品必须遵守适用于药品和器械的现行良好生产规范或cGMP要求，包括适用于医疗器械的质量体系和法规。欧盟通过不同的立法文书分别对医疗器械和医疗产品进行监管，适用的要求将因药物-器械组合产品的类型而异。与候选组合产品的设备组件相关的问题可能会推迟或阻止批准。如果设备产品的制造商进行了修改，或者如果我们选择更改设备组件或开发我们自己的专有设备组件，则在使用修改后的设备组件之前，我们需要执行验证测试并获得FDA和其他监管部门的批准或认证。如果FDA、任何其他监管机构或通知机构未能批准或证明这些改装设备与我们的候选产品结合使用，或对设备组件制造商采取重大执法行动，我们将无法在某些司法管辖区营销或可能不得不暂停营销我们的产品。
我们业务的成功，包括我们为公司融资并在未来创造任何收入的能力，将主要取决于我们候选产品的成功开发、监管批准和商业化，而这可能永远不会发生。我们还没有，也可能不会成功地在临床试验中证明任何候选产品的有效性和安全性，或者在随后获得上市批准。鉴于我们目前的开发阶段，我们可能需要几年时间才能证明一种治疗的安全性和有效性足以保证其商业化。如果我们无法开发我们的候选产品，或无法获得监管部门的批准，或者如果获得批准，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，我们可能无法产生足够的收入来继续我们的业务。
临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，临床前研究和早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。此外，我们关于我们的候选产品为什么值得未来开发和潜在批准的一些假设是基于其他公司收集的数据。我们的候选产品可能在以后的临床试验中没有有利的结果(如果有的话)，或者及时获得监管部门的批准(如果有的话)。
临床药物开发费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，而且在临床前研究或临床试验过程中的任何时间都可能失败。尽管临床前或临床结果前景看好，但任何候选产品都可能在临床前或临床开发的任何阶段出人意料地失败。在我们的行业中，候选产品的历史失败率很高。
同一类别的候选产品或竞争对手候选产品的临床前研究或临床试验的结果可能不能预测我们候选产品的后续临床试验的结果，临床试验的中期、背线或初步结果不一定代表最终结果。临床后期候选产品
尽管通过临床前研究和初步临床试验取得了进展，但试验可能无法显示出所需的安全性和有效性特征。在临床试验中观察到基于临床前研究和早期临床试验的意想不到的结果并不少见，许多候选产品在临床试验中失败，尽管早期结果非常有希望。例如，我们决定将塞拉鲁替尼作为治疗PAH的潜在药物，部分是基于伊马替尼(Gleevec)的疗效，伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，已知具有抗PDGF的活性，并用于肿瘤适应症，由诺华在3期临床试验中观察到；然而，在我们计划的3期临床试验中，我们可能观察不到类似的疗效。此外，这些和任何未来的临床前和临床数据可能会受到不同的解释和分析的影响。制药和生物技术行业的一些公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奋的结果。此外，我们不能向您保证，我们的临床前计划将能够从候选鉴定进展到第一阶段临床开发。
由于上述原因，我们不能确定我们正在进行和计划中的临床试验和临床前研究是否会成功。在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的产品在这些适应症和其他适应症中获得监管部门批准的前景，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
我们目前或计划中的临床试验的开始或完成，或终止或暂停的任何困难或延迟，都可能导致我们的成本增加，推迟或限制我们创造收入的能力，并对我们的商业前景产生不利影响。
在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。例如，我们目前正在对我们的色拉鲁替尼在PAH患者中的第二阶段临床试验进行开放标签扩展，在健康志愿者中进行GB5121的第一阶段临床试验，并在PCNSL患者中进行GB5121的全球1b/2阶段临床试验。我们预计在2023年下半年开始塞拉鲁替尼的注册3期临床试验。
此外，在我们可以启动临床前候选产品的临床开发之前，我们必须向FDA提交临床前研究的结果以及其他信息，包括关于候选产品的化学、制造和控制以及我们建议的临床试验方案的信息，作为IND的一部分，我们还必须向外国监管机构提交监管文件，以便在美国以外的地方进行临床试验。
我们不知道我们计划中的试验是否会按时开始，或者是否会如期完成。临床试验的开始和完成可能会因多种原因而延迟，包括与以下方面有关的延迟：
•FDA或类似的外国监管机构对我们的临床研究的设计或实施持不同意见，包括我们计划的色拉鲁丁3期临床试验的剂量和终点；
•获得监管部门批准开始试验或者与监管部门就试验设计达成共识的；
•与合同研究组织或CRO和临床试验地点达成协议的任何失败或延误，其条款可以进行广泛的谈判，并且可能在不同的CRO和试验地点之间存在很大差异；
•获得一个或多个机构审查委员会或IRBs或道德委员会的批准或正面意见；
•IRBs拒绝批准、暂停或终止在调查地点进行的试验，禁止招收更多受试者，或者撤回对试验的批准；
•修改临床试验方案；
•临床站点偏离试验方案或退出试验的；
•生产足够数量的候选产品或获得足够数量的用于临床试验的联合疗法；
•受试者未能以我们预期的速度登记或留在我们的试验中，或未能返回接受治疗后的后续治疗，包括由于行动限制、健康原因或由新型冠状病毒新冠肺炎株引起的其他原因而未能留在我们试验中的受试者；
•受试者为我们正在开发的候选产品的适应症选择替代疗法，或参与竞争性临床试验；
•缺乏足够的资金来继续临床试验；
•出现严重或意外药物相关不良反应的受试者；
•在其他公司进行的同类药物试验中发生严重不良事件的；
•选择需要较长时间的临床观察或结果数据分析的临床终点；
•生产我们的候选产品或其任何组件的工厂，包括口服吸入剂的设备组件塞拉鲁替尼被FDA或类似的外国监管机构因违反cGMP或类似的外国法规或其他适用要求，或在制造过程中感染或交叉污染候选产品而被责令暂时或永久关闭；
•可能需要或希望对我们的制造工艺进行的任何更改；
•临床站点、制造商、供应商或其他供应商的运营因新冠肺炎等卫生流行病或人员短缺而中断；
•第三方临床研究人员失去进行临床试验所需的执照或许可，未按预期时间表或符合临床试验规程、良好临床实践或GCP或其他法规要求进行临床试验；第三方承包商未及时或准确地进行数据收集或分析；或
•第三方承包商因违反监管要求而被FDA或其他政府或监管机构禁止或暂停或以其他方式处罚，在这种情况下，我们可能需要寻找替代承包商，并且我们可能无法使用此类承包商提供的部分或全部数据来支持我们的营销应用。
这种延迟或监管机构对我们试验设计的反馈也可能显著增加我们临床试验的成本，包括我们计划的色拉鲁替尼第三阶段临床试验。如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、此类试验的数据安全监测委员会或FDA或类似的外国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。此类主管部门可能会因一系列因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或类似的外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。例如，根据到目前为止观察到的收益/风险概况，我们决定暂停参加GB5121的1b/2阶段研究，并与研究的数据审查委员会讨论现有数据，以确定下一步行动。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以适应这些变化。修正案可能要求我们将我们的临床试验方案重新提交给IRBs或伦理委员会进行重新审查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。
此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。例如，欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例，或称CTR，于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然《临床试验指令》要求在进行临床试验的每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(CTA)，但CTR引入了一个集中的程序，只要求提交有关多中心试验的单一申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA
经批准，临床研究开发可继续进行。CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商已选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令的管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。我们和我们的第三方服务提供商(如合同研究机构或CRO)遵守CTR要求可能会影响我们的开发计划。
目前尚不清楚英国将在多大程度上寻求将其法规与欧盟接轨。在英国，与临床试验相关的监管框架源自现有的欧盟立法(通过次级立法在英国法律中实施)。2022年1月17日，英国MHRA就重新制定英国临床试验立法展开了为期8周的咨询。咨询于2022年3月14日结束，旨在简化临床试验审批，促进创新，提高临床试验透明度，提高风险比例，并促进患者和公众参与临床试验。磋商的结果正受到密切关注，并将决定英国是选择与(欧盟)CTR保持一致，还是背离该规则以保持监管灵活性。根据《关于爱尔兰/北爱尔兰的议定书》的条款，(欧盟)CTR中有关研究用药品和辅助药品的制造和进口的规定适用于北爱尔兰。英国政府决定不使其法规与欧盟采用的新方法保持密切一致，可能会影响在英国进行临床试验的成本，而不是在其他国家。
英国的临床试验提交将无法在EMA CTIS中与欧盟国家的临床试验提交捆绑在一起，这将进一步增加英国未来临床和开发活动的复杂性、成本和潜在风险。英国退出欧盟将在多大程度上改变英国与欧盟之间的关系，这一点在政治和经济上仍存在重大不确定性。
如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划也可能受到影响。
此外，在国外进行临床试验，就像我们目前并可能继续为我们的候选产品所做的那样，带来了额外的风险，可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括在外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与这些外国相关的政治和经济风险，包括战争。例如，我们目前正在美国以外的地方进行某些临床试验，我们预计将在美国以外的地点进行赛拉鲁替尼在PAH中的注册第三阶段研究。
此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。
如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。
此外，导致或导致临床试验终止或暂停，或临床试验开始或完成延迟的许多因素，也可能最终导致候选产品的监管批准被拒绝。我们可能会对我们的候选产品进行配方或制造方面的更改，在这种情况下，我们可能需要进行额外的临床前研究，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。因此，我们的临床试验出现的任何延误都可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，而我们的竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场，我们候选产品的商业可行性可能会显著降低。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
我们可能会发现很难招募病人参加我们的临床试验。如果我们在临床试验中遇到招募受试者的困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。
如果我们不能按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求确定和招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。受试者登记是临床试验时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格和排除标准、临床试验的设计、登记的患者无法完成临床试验的风险、我们招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员和相关工作人员的能力、相互竞争的临床试验和临床医生以及患者对正在研究的产品候选相对于其他现有疗法的潜在优势和风险的看法。包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药以及任何正在开发的药物。我们将被要求为我们的每一项临床试验确定并招募足够数量的受试者。任何计划的临床试验的潜在受试者可能没有被充分诊断或确定为我们的目标疾病，或者可能不符合此类试验的进入标准。例如，受PAH和PCNSL影响的患者数量有限，其中PAH是我们对舒拉鲁替尼的目标适应症，PCNSL是我们对GB5121的目标适应症，我们在之前的PAH患者临床试验中招募患者时遇到了困难。我们在确定和招募具有适合我们计划的临床试验的疾病阶段的受试者以及在治疗期间和治疗后对这些受试者进行充分监测方面也可能遇到困难。如果我们不能找到足够数量的合格受试者参加FDA或类似的外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。此外，发现和诊断受试者的过程可能会被证明是昂贵的。
我们临床试验的时间安排在一定程度上取决于我们招募患者参与试验的速度，以及所需的后续时期的完成情况。对于我们的某些候选产品，包括赛拉鲁替尼和PCNSL，我们目前计划评估的情况是孤儿或罕见疾病，可供临床试验的患者池有限。我们的临床试验的资格标准一旦确立，将进一步限制可用的试验参与者。如果患者出于任何原因不愿意参加我们的试验，包括存在针对相似患者群体的并行临床试验，如果他们不愿意参加具有安慰剂对照设计的临床试验或获得批准的治疗方法，或者我们难以招募足够数量的患者，则招募受试者、进行研究和获得监管部门对我们候选产品的批准的时间表可能会推迟。我们激活临床试验站点并决定开放特定试验的登记或开始临床前研究的能力也可能受到公共卫生流行病的负面影响，包括新冠肺炎。我们无法为未来的任何临床试验招募足够数量的受试者，将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。此外，我们预计将依靠CRO和临床试验地点来确保我们未来的临床试验适当和及时地进行，虽然我们打算就他们的服务达成协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。
我们不能向您保证，我们用于确定预期临床试验时间表的假设是正确的，或者我们不会遇到登记延迟，这将导致此类试验的完成延迟到我们预期的时间表之后。
使用我们的候选产品可能与副作用、不良事件或其他性质或安全风险相关，这可能会推迟或阻止批准，导致我们暂停或停止临床试验，放弃候选产品，限制经批准的标签的商业形象，或导致其他严重负面后果，可能严重损害我们的业务、前景、运营结果和财务状况。
就像药品的一般情况一样，很可能会有与我们的候选产品使用相关的副作用和不良事件。我们的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和流行程度。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准。例如，根据到目前为止观察到的收益/风险概况，我们决定暂停参加GB5121的1b/2阶段研究，并与研究的数据审查委员会讨论现有数据，以确定下一步行动。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
此外，如果我们的候选产品在临床试验中与不良副作用相关，或者具有意想不到的特征，我们可能会选择放弃它们的开发，或者将它们的开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险-效益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，这可能会限制候选产品的商业预期。我们可以
还需要根据我们正在进行的临床试验的结果修改我们的研究计划。例如，尽管塞拉鲁替尼在已完成的临床试验中总体耐受性良好，但未来的临床试验，包括我们计划在PAH患者中进行的塞拉鲁替尼3期试验，可能会发现不良事件与迄今观察到的安全性发现不一致。例如，2013年，伊马替尼(Gleevec)PAH的3期临床试验结果显示，其主要疗效终点在统计学上有显著改善，但也观察到了全身毒性。虽然我们还没有观察到伊马替尼在完成阶段的临床试验中表现出的全身毒性，但我们不能确定塞拉鲁替尼在更大的第三阶段临床试验中不会表现出类似的毒性。许多在早期测试中最初显示出希望的化合物后来被发现会产生副作用，阻碍化合物的进一步发展。此外，监管机构可能会得出不同的结论，或者要求进行额外的测试来确认这些决定。
当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，或者随着这些候选产品的使用变得更广泛(如果它们获得监管部门的批准)，受试者将报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。如果这些副作用在开发后期或在获得批准后才为人所知，这些发现可能会对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
此外，如果我们的一个或多个候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：
•监管部门可以撤销、暂停或限制此类产品的审批；
•我们可能会被要求召回一种产品或改变给患者服用该产品的方式；
•监管机构可能要求在标签上附加警告，如“黑匣子”警告或禁忌；
•我们可能被要求实施风险评估和缓解策略，或创建一份药物指南，概述此类副作用的风险，以便分发给患者，或类似的风险管理措施；
•我们可能被要求改变产品的分销或管理方式，进行额外的临床试验或改变产品的标签，或被要求进行额外的上市后研究或监测；
•我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任；
•产品的销售可能会大幅下降，或者产品的竞争力可能会降低；以及
•我们的声誉可能会受损。
这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。
尽管我们已经完成了包括塞拉鲁替尼在内的多个候选产品的第二阶段临床试验，但作为一个组织，我们还没有完成后期临床试验或提交保密协议，我们可能无法对我们的任何候选产品这样做。
我们正在为我们的候选产品进行早期开发工作，我们将需要成功完成后期和关键的临床试验，以便获得FDA或类似的外国监管机构的批准，将seralutinib、GB5121或任何未来的候选产品上市。进行后期临床试验和提交一份成功的保密协议或其他类似的外国监管文件是一个复杂的过程。作为一个组织，我们已经完成了四项2期临床试验，包括舒拉替丁的2期临床试验，并正在进行GB5121的1b/2期研究，目前暂停了登记。我们预计在2023年下半年开始色拉鲁汀的3期临床试验。我们还没有对我们的候选产品进行任何后期或关键的临床试验，也没有开始为我们的多个临床前计划进行临床开发。作为一家公司，我们在准备、提交和起诉监管申报文件方面的经验也有限，以前从未为任何产品候选提交过保密协议或其他类似的外国监管申报文件。我们还计划在未来几年内同时为多个候选产品进行多项临床试验，这可能是一个以我们有限的资源进行管理的困难过程，可能会分散管理层的注意力。此外，我们与FDA的互动有限，不能确定还需要多少额外的塞拉鲁替尼或任何其他候选产品的临床试验，或者这些试验应该如何设计。因此，我们
可能无法成功和高效地执行和完成必要的临床试验，从而导致监管部门提交和批准我们的任何候选产品。我们可能比我们的竞争对手需要更多的时间和更多的成本，并且可能无法成功地获得我们开发的候选产品的监管批准。未能开始或完成或延迟我们计划的临床试验，可能会阻止或推迟我们提交NDA或其他类似的外国监管机构提交我们的候选产品并将其商业化。
我们的候选产品要受到广泛的监管和合规，这既昂贵又耗时，这样的监管可能会导致意想不到的延迟或阻止收到将我们的候选产品商业化所需的批准。
我们候选产品的临床开发、制造、标签、储存、记录保存、广告、促销、进出口、营销和分销都受到美国FDA和国外市场类似外国监管机构的广泛监管。在美国，在获得FDA的监管批准之前，我们不被允许销售我们的候选产品，同样，在我们获得外国监管机构的批准之前，我们也不被允许销售我们的候选产品。获得监管批准的过程代价高昂，通常需要在临床试验开始后多年，而且可能会根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者群体而有很大不同。审批政策或法规可能会发生变化，FDA和外国监管机构在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括有权因多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品。尽管在候选产品的临床开发上投入了时间和费用，但监管部门的批准永远不会得到保证。
在获得批准将候选产品在美国或国外商业化之前，我们必须通过充分和受控的临床试验提供大量证据，并使FDA或类似的外国监管机构满意地证明，这些候选产品对于其预期用途是安全和有效的。非临床研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信我们的候选产品的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA和类似的外国监管机构的批准。FDA或类似的外国监管机构，视情况而定，还可能要求我们在批准之前或批准后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者可能反对我们临床开发计划的要素。
FDA或类似的外国监管机构可以出于许多原因推迟、限制或拒绝批准候选产品，包括：
•这些权威机构可能不同意我们临床试验的设计或实施；
•我们的临床试验或结果的阴性或不明确的结果可能不符合FDA或类似的外国监管机构批准的统计意义水平；
•我们临床试验的参与者或使用与我们的候选产品类似的药物的个人可能会经历严重和意想不到的药物相关副作用；
•临床试验中研究的人群可能没有足够的广泛性或代表性来确保我们寻求批准的全部人群的安全性；
•这些当局可能不接受在临床设施或在护理标准可能与美国不同的国家进行的试验的临床数据；
•我们可能无法证明候选产品的临床和其他益处大于其安全风险；
•这些权威机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；
•这些机构可能不同意从我们候选产品的临床试验中收集的数据是可接受的或足以支持提交NDA或其他提交或获得美国或其他地方的监管批准，并且这些机构可能会对额外的临床前研究或临床试验提出要求
•这些权威机构可能不同意我们候选产品的配方、标签和/或规格；
•只有比我们申请的更有限的适应症和/或在分发和使用方面有其他重大限制的适应症才能获得批准；
•这些机构可能会发现我们与之签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺或设施存在缺陷；或批准政策；
•这些机构的法规可能会发生重大变化，导致我们或我们未来任何潜在合作者的临床数据不足以获得批准；或
•除其他原因外，此类主管机关可能不接受提交书的内容或格式。
关于国外市场，审批程序因国家而异，除了上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期限和与价格主管部门的协议。此外，引发对某些上市药品安全性的质疑的事件可能会导致FDA和类似的外国监管机构在基于安全性、有效性或其他监管考虑审查新药时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的重大延误。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误，都将阻止我们或我们未来的任何潜在合作伙伴将我们的候选产品商业化。
在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外国监管机构的批准程序，并已商业化。漫长的审批过程，以及未来临床试验结果的不可预测性，可能导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
即使我们最终完成临床试验并获得NDA或国外营销申请的批准，FDA或类似的外国监管机构也可能会根据昂贵的额外临床试验的表现而批准，包括第四阶段临床试验，和/或实施REMS或类似的风险管理措施，这可能是确保批准后安全使用药物所必需的。FDA或类似的外国监管机构也可能批准比我们最初要求的更有限的适应症或患者人数的候选产品，而FDA或类似的外国监管机构可能不会批准我们认为对产品成功商业化是必要或可取的标签。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将推迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。
我们可能会尝试通过使用加速审批途径来获得FDA或类似的外国监管机构的批准。如果我们无法获得这样的批准，我们可能被要求进行超出我们预期的额外临床试验，这可能会增加获得必要的上市批准的费用，并推迟收到必要的上市批准。即使我们获得了FDA的加速批准，如果我们的验证性试验没有证实临床益处，或者如果 我们不遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤回加速批准。
我们未来可能会寻求加速批准我们的一个或多个候选产品。根据加速审批计划，FDA可以加速批准旨在治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，该候选产品在确定候选产品对替代终点或中间临床终点具有合理预测临床益处的情况下，提供比现有疗法有意义的治疗益处。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商是否同意以勤奋的方式进行验证性研究，以核实和描述该药物的预期临床益处。如果此类验证性研究未能验证该药物的预期临床疗效或发起人未能及时进行此类研究，FDA可以迅速撤回对该药物的批准。此外，2022年12月，总裁·拜登签署了一项综合性拨款法案，为美国政府提供资金，直至2023财年。综合法案包括《2022年食品和药物综合改革法案》，该法案除其他外，引入了旨在
扩大FDA对获得加速批准的产品进行监管的能力，包括通过加强FDA对验证性试验进行的监督；然而，这些改革的最终影响尚不清楚。
在为我们的任何候选产品寻求加速批准之前，我们打算征求FDA的反馈，否则将评估我们寻求和获得加速批准的能力。不能保证在我们对反馈和其他因素进行评估后，我们将决定继续或提交保密协议，以寻求加速批准或任何其他形式的加速开发或审查计划。此外，如果我们决定提交寻求加速批准的申请，也不能保证这种提交或申请会被接受，也不能保证任何加速的开发、审查或批准会及时或根本不能得到批准。FDA或其他类似的外国监管机构也可以要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的申请之前进行进一步的研究。如果我们的候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，将导致该候选产品商业化的时间更长(如果有的话)，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。
此外，在欧盟，在尚未获得所有所需的安全性和有效性数据的情况下，可能会授予“有条件的”上市授权。有条件的营销授权取决于生成缺失数据或确保增加安全措施所需满足的条件。有条件营销授权的有效期为一年，必须每年续签一次，直到满足所有相关条件。一旦提供了适用的待定研究，有条件的营销授权就可以成为“标准”营销授权。然而，如果在EMA设定的时间范围内没有满足条件，营销授权将停止续签。
此外，“在特殊情况下”，如果申请人能够证明其在正常使用条件下，即使在产品获得授权并须采用特定程序后，也不能提供有关其有效性和安全性的全面数据，则也可批准上市。当预期的适应症非常罕见，而且在目前的科学知识状态下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时，可能会出现这种情况。这种类型的营销授权接近于有条件的营销授权，因为它是为待批准用于严重疾病或未得到满足的医疗需求的药品而保留的，而申请人并不持有授予营销授权所需的法定完整数据集。然而，与有条件的营销授权不同，申请人不必提供丢失的数据，而且永远不需要提供。虽然“在特殊情况下”的上市许可是明确的，但每年都会对药品的风险-收益平衡进行审查，如果风险-收益比不再有利，则可能会撤回营销授权。
由于我们在临床上有多个候选产品，并正在考虑各种目标适应症，我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的产品候选或适应症。
由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于特定的候选产品、适应症和开发计划。我们目前有两个候选产品在临床开发中，并计划在未来几年内同时进行几个关于seralutinib的临床试验，这可能会使我们更难决定专注于哪些候选产品。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品的机会，这些机会本来可以有更大的商业潜力。例如，我们之前决定在没有合作伙伴的情况下，在进一步的临床试验中不再使用GB001或其备份分子，并终止了GB004的进一步开发。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过未来的合作、许可和其他类似安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。
此外，我们可能会寻求额外的许可内或收购开发阶段的资产或计划，这会给我们带来额外的风险。确定、挑选和获得有前景的候选产品需要大量的技术、财政和人力资源专业知识。这样做的努力可能不会导致实际获得或许可特定的候选产品，可能会导致我们管理层的时间和资源支出的分流，而不会产生任何好处。例如，如果我们无法确定最终导致批准产品的计划，我们可能会花费大量资本和其他资源来评估、收购和开发最终无法提供投资回报的产品。
我们可能无法获得或维护我们某些候选产品的孤儿药物指定，并且我们可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。
包括美国和欧盟在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药品法》，如果一种产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该产品指定为孤儿产品。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人，或在美国患者人数超过20万人，但没有合理的预期，即开发药物的成本将从美国的销售中收回。在欧盟，欧盟委员会根据EMA的孤儿药物产品委员会的意见授予孤儿称号，以促进以下产品的开发：(1)旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的产品，以及(2)或者(A)当提出申请时，这种情况在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或者(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的，以及(3)没有令人满意的诊断方法，授权在欧盟市场销售的这种疾病的预防或治疗，或者，如果存在这种方法，药物必须对受这种疾病影响的人有显著的好处。我们已经在美国和欧盟获得了治疗PAH的赛拉鲁替尼的孤儿药物称号，我们可能会为我们的某些其他候选产品寻求孤儿药物称号。我们不能保证FDA或EC会为我们申请的任何适应症授予孤儿称号，也不能保证我们能够保持这样的称谓。
在美国，孤儿指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果具有孤儿指定的候选产品随后获得了FDA对其具有此类指定的疾病或条件的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括NDA，在七年内销售相同疾病或条件的相同药物，除非在有限情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。在欧盟获得营销授权后，孤儿药品有权享有十年的市场排他性，在此期间，相同适应症的类似药品不得投放市场。如果在第五年结束时确定该产品不再符合孤儿指定标准，包括证明该产品有利可图而不足以证明维持市场排他性是合理的，或者该疾病的流行率已超过门槛，则这一期限可缩短至六年。
即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。即使在孤儿药物获得批准后，FDA或类似的外国监管机构随后也可以批准相同的药物治疗相同的疾病，前提是监管机构得出结论，如果后者被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则后者在临床上更优越。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。
我们目前正在为我们的产品候选产品在美国以外进行某些临床试验，未来也可能进行。然而，FDA和其他外国同行可能不接受来自此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。
我们目前正在进行，并可能在未来为我们在美国以外的候选产品进行一项或多项临床试验。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果来自外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。此外，对于不受IND约束的此类临床试验，FDA将不接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非该研究是根据GCP要求进行的，并且FDA能够通过现场检查验证研究数据(如果认为必要)。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受这些数据，将导致需要额外的试验，这可能是昂贵和耗时的，并可能导致我们可能开发的当前或未来的候选产品在适用的司法管辖区无法获得商业化批准。
在美国境外进行临床试验也使我们面临更多风险，包括与以下方面相关的风险：
•其他外国监管要求；
•外汇波动；
•遵守国外制造、海关、运输和仓储要求；
•医疗实践和临床研究中的文化差异；
•一些国家对知识产权的保护力度减弱；以及
•我们的审判因战争或恐怖主义等地缘政治事件而中断或延迟。
我们不时宣布或公布的临床试验的中期、背线和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化，或导致我们不再进行进一步的临床开发。
我们可能会不时公开披露我们的临床研究的初步或主要结论或数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关的发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的初步或背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线和初步数据仍须接受审计和核查程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看背线和初步数据。有时，我们也可能披露我们临床研究的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。背线、初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。
此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，其他人可能不同意我们确定的重大信息或其他适当的信息，并且我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定药物、候选药物或我们的业务的决定、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的背线、初步或中期数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、运营结果、前景或财务状况。
由于资金短缺或全球健康担忧导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新的或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA和外国监管机构审查和批准或批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法定、监管和政策变化、FDA或外国监管机构雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。因此，FDA和外国监管机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断，如搬迁到阿姆斯特丹后的EMA和随之而来的人员变动，也可能会减缓新药或对已获批准或批准的药物和生物制品的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。
另外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局推迟了对国内外不同地点制造设施的大部分检查。尽管FDA已在可行的情况下恢复了对国内设施的标准检查操作，但FDA仍在继续监测和实施其检查活动的变化，以确保其员工及其监管公司的安全，以适应不断演变的新冠肺炎疫情，而病毒的死灰复燃或新变种的出现可能会导致进一步的检查延误。针对新冠肺炎疫情，美国以外的监管机构也采取了类似的限制或其他政策措施。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
与我们对第三方的依赖有关的风险
我们依赖第三方进行许多临床前研究和临床试验。如果第三方未能根据GCP和其他要求及时进行临床试验，可能会延误或阻碍我们寻求或获得监管部门对我们候选产品的批准或将其商业化。
我们依赖第三方进行我们的临床试验和临床前研究，包括我们正在进行的或未来可能进行的舒拉鲁替尼和GB5121的临床试验，以及我们的多个临床前开发计划的临床前研究。具体地说，我们一直使用和依赖，并打算继续使用和依赖医疗机构、临床研究人员、CRO和顾问，以根据我们的临床方案和法规要求进行临床试验。这些CRO、调查人员和其他第三方在这些试验的进行和时间安排以及随后的数据收集和分析方面发挥着重要作用。虽然我们有协议管理我们的第三方承包商的活动，但我们对他们的实际表现的影响有限。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都是按照适用的方案以及法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO和其他第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或我们的任何CRO或试验站点未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP或类似法规生产的产品。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。
不能保证任何此类CRO、调查人员或其他第三方会为此类试验投入足够的时间和资源，或按合同要求履行职责。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的最后期限内完成、遵守我们的临床方案或满足监管要求，或以其他方式表现不合格，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止。此外，与我们签约的许多第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。此外，我们临床试验的首席研究人员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能因此类服务而获得现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者FDA或外国监管机构得出结论认为财务关系可能影响了研究的解释，则在适用的临床试验地点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致我们推迟或拒绝FDA或外国监管机构提交的任何NDA或类似的外国申请。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们将候选产品商业化。
如果我们与这些第三方的任何关系终止或他们的服务延迟，我们可能无法与其他第三方达成安排，或以商业上合理的条款这样做。例如，我们依赖中国的CRO进行某些临床前研究，而新冠肺炎的爆发之前推迟了与中国CRO进行的某些临床前工作。更换或增加更多的CRO、调查人员和其他第三方涉及额外的成本，需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足所需的临床和临床前开发时间表的能力产生重大影响。尽管我们谨慎地处理与CRO、调查人员和其他第三方的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。
我们依赖第三方生产我们的临床和临床前开发候选产品，并希望在可预见的未来继续这样做。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。
我们不拥有或运营制造设施，也没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品和用于临床和临床前开发的相关原材料，以及用于商业生产(如果我们的任何候选产品获得市场批准)。第三方制造商用于生产我们的候选产品的设施必须得到FDA或外国监管机构的批准，检查将在我们向FDA提交保密协议或向外国监管机构提交类似申请后进行。我们不控制第三方制造商的生产过程，并且完全依赖第三方制造商遵守cGMP或类似的药品生产要求。如果这些第三方制造商不能成功地制造符合我们的规范和FDA或其他机构严格监管要求的材料，包括与制造高效力化合物相关的要求，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制第三方制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应造成重大不利影响。
如果我们或第三方不执行我们的制造要求，不按商业上合理的条款执行，不遵守美国境外的cGMP或类似要求，可能会在许多方面对我们的业务产生不利影响，包括：
•无法启动或继续进行临床试验塞拉鲁替尼、GB5121或任何未来正在开发的候选产品；
•延迟提交监管申请，或延迟我们的产品候选产品的上市审批；
•对第三方制造设施或我们的制造设施进行监管部门的额外检查；
•要求停止开发或召回我们的候选产品批次；以及
•在我们的候选产品被批准上市和商业化的情况下，无法满足我们候选产品或任何其他未来候选产品的商业需求。
此外，我们与第三方制造商没有任何长期承诺或供应协议。我们可能无法与第三方制造商建立任何供应协议，或无法以可接受的条款这样做，这增加了及时获得足够数量的我们候选产品或产品或以可接受的成本获得此类数量的风险。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：
•第三方制造商未能遵守监管要求并保持质量保证；
•第三方违反制造协议的；
•没有按照我们的规格制造我们的产品；
•没有按照我们的计划生产我们的产品，或者根本没有；
•盗用我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术；以及
•第三方在对我们来说代价高昂或不方便的情况下终止或不续签协议。
我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。在cGMP或类似的外国法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。
我们现有或未来的制造商的任何表现不佳都可能推迟临床开发或上市批准，任何相关的补救措施实施起来都可能代价高昂或耗时。我们目前还没有安排为生产我们的候选产品所需的所有原材料提供多余的供应或第二个来源。此外，我们的第三方制造商可能会由于资源限制或自然灾害、劳资纠纷、不稳定的政治环境或公共卫生流行病(如最近的新冠肺炎疫情)而遇到制造或运输困难。如果我们目前的第三方制造商不能按协议履行，我们可能会被要求更换这些制造商，我们可能无法及时或根本无法更换他们。
我们目前和预期未来对他人生产我们的候选产品或产品的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。
我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。
由于我们目前依赖其他第三方来生产我们的候选产品并进行质量测试，因此我们有时必须与他们共享我们的专有技术和机密信息，包括商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术，部分是通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工和顾问签订保密协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被有意或无意地纳入其他人的技术或以违反这些协议的方式披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，尽管我们努力保护我们的商业秘密，但竞争对手发现我们的专有技术和机密信息或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们可能寻求达成合作、许可和其他类似的安排，但可能不会成功，即使我们成功了，我们也可能没有意识到这种关系的好处。
由于开发或商业化候选产品所需的资本成本或制造限制，我们目前正在寻求达成合作、合资企业、许可证和其他类似安排，以开发或商业化我们的候选产品。我们为我们的候选产品建立或维持此类合作的努力可能不会成功，因为我们的研发渠道可能不充分，我们的候选产品可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，或者第三方可能认为我们的候选产品不具备展示安全性和有效性或重大商业机会的必要潜力。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程可能既耗时又复杂。此外，作为任何此类安排的一部分，我们可能不得不放弃对我们未来的收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或以可能对我们不利的条款授予许可，此类安排可能会限制我们与潜在的合作者签订额外的协议。我们不能肯定，在战略交易或许可证之后，我们将获得经济利益，从而证明这种交易是合理的。
即使我们成功地建立了此类合作，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或批准被推迟、候选产品的安全性受到质疑或获得批准的候选产品的销售不能令人满意，我们可能无法维持此类合作。
此外，任何潜在的未来合作可能会被我们的战略合作伙伴终止，我们可能无法充分保护我们在这些协议下的权利。此外，战略合作伙伴可以就某些权利进行谈判，以控制有关我们候选产品的开发和商业化的决策(如果获得批准)，并且可能不会以与我们相同的方式进行这些活动。如果我们未来终止合作，或延迟与我们的候选产品相关的合作，可能会推迟候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，如果它们进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。
与我们候选产品商业化相关的风险
即使我们获得了任何候选产品的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到标签和其他营销限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。
在我们的任何候选产品可能获得批准后，FDA或外国监管机构可能会对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能昂贵且耗时的审批后研究、上市后监测或临床试验提出持续要求，以监控产品的安全性和有效性。FDA或外国监管机构也可能要求REMS或类似的风险管理措施作为批准我们的候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验中继续遵守cGMP或类似要求和GCP要求。后来发现我们的产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况，其中包括：
•限制我们产品的销售或制造，将产品从市场上召回，或自愿或强制召回产品；
•对产品分销或使用的限制，或进行上市后研究或临床试验的要求；
•罚款、赔偿、返还利润或收入、警告信、无标题信或暂停临床试验；
•FDA或外国监管机构拒绝批准未决申请或对我们提交的已批准申请的补充，或暂停或撤销批准；
•扣押或扣留产品，或拒绝允许我们的产品进出口；以及
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力，可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。
FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。例如，在欧盟委员会于2020年11月发起的欧洲药品战略倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在进行全面审查。欧盟委员会关于修订几项与医药产品有关的立法文书的建议(可能会修订监管排他性期限、快速通道的资格等)。预计将在2023年第一季度完成。拟议的修订一旦获得欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过(预计在2024年底或2025年初之前不会)，从长远来看，可能会对生物制药行业产生重大影响。我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会受到执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利。
我们候选产品的商业成功将取决于医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人对这些候选产品的市场接受程度。
我们的候选产品可能不会在商业上成功。即使我们的任何候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法在医生、患者、医疗保健付款人或医疗人员中获得市场认可
社区。我们目前或未来的任何候选产品的商业成功将在很大程度上取决于医生和患者对最终产品的广泛采用和使用，以获得批准的适应症。市场对我们产品的接受程度将取决于许多因素，包括：
•与其他更成熟的产品相比，展示了临床疗效和安全性；
•我们的候选产品被批准的适应症；
•我们目标患者人数的限制以及FDA或外国监管机构批准的任何标签中包含的其他限制或警告；
•卫生保健提供者及其患者接受用于相关适应症的新药；
•我们产品的定价和成本效益，以及我们产品与替代疗法和疗法相关的治疗成本；
•我们有能力获得并维持足够的第三方保险，并从政府医疗保健计划(包括联邦医疗保险和医疗补助、私人健康保险公司和其他第三方付款人)获得足够的补偿；
•在没有足够的第三方保险和足够的报销的情况下，患者愿意支付与我们的产品相关的全部或部分自付费用；
•对我们产品使用的任何限制，以及任何不良影响的普遍性和严重性；
•潜在的产品责任索赔；
•我们的产品和竞争药品上市的时机；
•我们或我们未来任何潜在合作伙伴的销售和营销策略的有效性；以及
•与该产品有关的不良宣传。
如果任何候选产品获得批准，但没有达到医生、医院、医疗保健付款人或患者足够的接受度，我们可能无法从该产品中产生足够的收入，也可能无法实现或保持盈利。我们教育医疗界和第三方付款人了解我们产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。
FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。如果我们被发现或被指控不正当地推广非标签用途，我们可能会承担重大责任。
FDA和其他监管机构严格监管可能针对处方药提出的促销声明，如果获得批准，我们的候选产品也将如此。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品经批准的标签所反映的那样。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。
我们候选产品的成功商业化，如果获得批准，将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立的保险范围、足够的补偿水平和优惠的定价政策。如果我们的产品未能获得或维持承保范围并获得足够的补偿，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力.
如果获得批准，政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险范围和报销的充分性对于大多数患者能够负担得起我们的候选产品等处方药至关重要。第三方付款人对我们的产品实现覆盖范围和可接受的报销水平的能力将对我们成功商业化的能力产生影响
那些产品。即使我们通过第三方付款人获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。我们不能确保我们可能开发的任何产品都可以在美国、欧盟或其他地方获得保险和报销，未来可能会减少或取消任何可能获得的报销。
第三方付款人越来越多地对药品和服务的价格提出挑战，许多第三方付款人可能会在有同等的仿制药或更便宜的疗法可用时，拒绝为特定药物提供保险和报销。第三方付款人可能会认为我们的产品是可替代的，并只提出向患者报销价格较低的产品。即使我们成功地证明了我们的产品提高了疗效或改善了给药的便利性，现有药物的定价可能会限制我们对产品的收费。这些付款人可能会拒绝或取消特定产品的报销状态，或者将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法从产品开发投资中实现适当的回报。如果无法获得报销或仅在有限的水平上获得报销，我们可能无法成功地将我们的产品商业化，也可能无法从我们可能开发的产品中获得满意的财务回报。
与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销有关的不确定性很大。在美国，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如联邦医疗保险和医疗补助计划，在决定新药的覆盖范围方面发挥着重要作用。一些第三方付款人可能需要预先批准新的或创新的设备或药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。目前很难预测第三方付款人将就我们产品的承保范围和报销做出什么决定。
获得和维护报销状态既耗时、成本高，又不确定。联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他们的药品保险和报销政策的模式。然而，在美国的第三方付款人中，对于产品的覆盖和报销没有统一的政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，但不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致或首先获得。此外，关于报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例可能会改变。
在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们认为，欧洲和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们对产品的收费。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。
此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，他们可能无法为我们的产品提供足够的保险或支付足够的款项。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，我们的任何产品的销售都将面临定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
我们面临着激烈的竞争，如果我们的竞争对手开发技术或产品候选比我们更快，或者他们的技术更有效，我们开发和成功商业化产品的能力可能会受到不利影响。
生物技术和制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，非常重视专利和新产品以及候选产品。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的产品、候选产品和工艺。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们认为，有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发产品的条件
候选人。特别是，免疫学、炎症和肿瘤学领域的竞争非常激烈。我们的竞争对手包括规模更大、资金更雄厚的制药、生物制药、生物技术和治疗公司。此外，我们还可能与大学和其他研究机构竞争，这些大学和其他研究机构可能在我们的目标指标上表现活跃，并可能与我们直接竞争。我们还与这些组织竞争招聘管理人员、科学家和临床开发人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还将在建立临床试验场地、为临床试验招募受试者以及在确定和许可新产品候选方面面临竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。
对于我们的每个候选产品，我们预计都将面临来自现有产品和开发中产品的竞争。Seralutinib是一种PDGFR、CSF1R和c-kit抑制剂，最初针对PAH患者。我们预计这组患者的竞争将包括前列腺素/前列环素受体激动剂，包括Orenitram(联合治疗公司或联合治疗公司)、Uptravi(Janssen)、Tyveso(联合治疗公司)和Remodlin(联合治疗公司)。我们还可能面临来自用于I类和II类患者的产品的一些竞争，例如口服PDE5抑制剂，包括Revatio(辉瑞)。和AdCirca(联合治疗公司)；sGC刺激器Adempas(拜耳股份公司)；以及口腔时代，包括Tracleer(Janssen)，Letairis(Gilead Sciences，Inc.)和奥苏米特(Janssen)。我们相信，如果获得批准，塞拉鲁替尼可以与所有三类已批准的治疗一起使用。PAH也是研究药物的活跃适应症，我们未来可能面临来自Ralinepag(辉瑞和联合治疗公司)、Sotatercept(默克公司)、罗达利特乙基公司(Enzyyant Treateutics GmbH)和MK-5475(默克公司)的竞争。此外，尽管我们没有被批准用于治疗PAH，但我们可能面临来自伊马替尼制剂的竞争，包括Tenax治疗公司、Aerovate治疗公司和Aerami治疗公司/Vectura集团的竞争。
GB5121和GB7208是BTK抑制剂，用于治疗肿瘤和免疫学适应症，包括PCNSL和MS。目前还没有FDA或EC批准的难治性或复发性PCNSL的治疗方法。如果在多发性硬化症中获得批准，GB7208可能面临来自现有已批准和研究疗法的竞争。虽然没有BTK抑制剂被FDA或EC批准用于治疗PCNSL或MS，但我们认为，如果获得批准，GB5121和/或GB7208可能面临来自目前FDA和/或EC批准的BTK抑制剂Imbrovica(艾伯维公司/Janssen)、Calquence(阿斯利康)、Brukinsa(百济神州，Ltd.)的竞争。和/或Jaypirca(礼来公司)。我们的BTK抑制剂还可能面临来自BTK抑制剂Velexbru(Ono Pharmtics Co.，Ltd.)的竞争，后者已在日本、韩国和台湾获得批准，用于治疗复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤。我们还可能面临来自早期和晚期研究BTK抑制剂的竞争，包括但不限于evobrutinib、tlebrutinib、fenebrutinib、orelabrutinib、rilzabrutinib和remibrutinib。
可能还有其他早期临床项目，如果获得批准，将与我们的候选产品竞争。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。制药行业的更多合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于在技术的商业适用性方面取得进展，以及在这些领域有更多可供投资的资本，竞争可能会进一步加剧。我们的成功将在一定程度上基于我们建立和积极管理药物组合的能力，这些药物组合可以满足未得到满足的医疗需求，并在患者治疗中创造价值。
如果我们产品的市场机会比我们想象的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
我们致力于通过我们的产品候选解决所有情况的确切发病率和流行率尚不清楚。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些疾病患者子集的预测都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的试验可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。我们所有候选产品的总潜在市场最终将取决于，除其他事项外，我们每个获准销售的候选产品的最终标签中包含的诊断标准，替代疗法的可用性，以及我们候选产品相对于这些替代疗法的安全性、便利性、成本和有效性，医学界和患者的接受度，药品定价和报销。美国、其他主要市场和其他地方的患者数量可能会低于预期，患者可能无法接受我们的产品治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。此外，即使我们的候选产品获得了相当大的市场份额，因为我们的一些潜在目标人群非常少，即使我们获得了如此巨大的市场份额，我们也可能永远不会实现盈利。
我们目前没有营销和销售组织，作为一家公司也没有将产品商业化的经验，我们可能不得不投入大量资源来开发这些能力。如果我们无法建立营销和销售能力，或与第三方达成协议来营销和销售我们的产品，我们可能无法产生产品收入。
我们没有内部销售、营销或分销能力，也没有将产品商业化。如果我们的任何候选产品最终获得监管部门的批准，我们必须建立一个具有技术专长和支持分销能力的营销和销售组织，以在主要市场将每一种此类产品商业化，这将是昂贵和耗时的，或者与拥有直接销售队伍和建立分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。作为一家公司，我们以前在生物制药产品的营销、销售和分销方面没有经验，建立和管理销售组织涉及重大风险，包括我们雇用、留住和激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供足够的培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对这些产品的商业化产生不利影响。我们可能无法以可接受的财务条款进行协作或聘请顾问或外部服务提供商来协助我们的销售、营销和分销职能，或者根本无法。此外，如果我们依赖第三方来实现这些功能，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己开发的任何产品的营销、销售和分销。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地将我们的产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方的安排，我们可能无法在未来产生任何产品收入，我们将招致重大的额外损失。
我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在海外市场的运营能力，在那里我们将受到额外的监管负担和其他风险和不确定性的影响。
我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们在国外市场开发和商业化我们的候选产品的能力。在获得国外市场适用监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品，而且我们可能永远不会获得任何候选产品的监管批准。为了在许多其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守众多不同的监管要求，包括安全性和有效性，以及对我们候选产品的临床试验、商业销售、定价和分销等方面的监管。如果我们获得监管机构对我们的候选产品的批准，并最终将我们的产品在国外市场商业化，我们将面临额外的风险和不确定性，包括：
•国外对药品审批的监管要求不同；
•减少对知识产权的保护；
•是否存在与我们的业务潜在相关的额外第三方专利权；
•关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；
•经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济和市场的政治不稳定；居住或出国旅行的雇员遵守税收、就业、移民和劳动法；
•外汇波动，这可能导致营业费用增加和收入减少，以及在另一国开展业务所附带的其他义务；
•国外报销、定价和保险制度；
•在劳工骚乱普遍存在的国家，劳动力的不确定性；
•因任何影响国外原材料供应或制造能力的事件而造成的生产短缺；以及
•地缘政治行动(包括战争和恐怖主义)、新冠肺炎等卫生流行病或地震、台风、洪水和火灾等自然灾害造成的业务中断。
与我们的业务运营和行业相关的风险
我们的经营结果可能会大幅波动，这使得我们未来的经营结果很难预测，并可能导致我们的经营结果低于预期或我们可能提供的任何指导。
我们的季度和年度运营业绩可能会有很大波动，这使得我们很难预测未来的运营业绩。这些波动可能是由各种因素引起的，其中许多因素不是我们所能控制的，包括但不限于：
•与我们的候选产品相关的研究、开发、监管批准和商业化活动的时间、成本和投资水平，这些可能会不时变化；
•关于我们的候选产品的保险和报销政策(如果获得批准)，以及未来可能与我们的产品竞争的药物；
•制造我们的候选产品的成本，这可能会根据生产数量和我们与第三方制造商协议的条款而变化；
•我们必须向许可人和其他第三方支付里程碑或其他付款的时间和金额，我们从这些许可人和其他第三方那里获得了我们收购的候选产品的许可，包括因子公司控制权变更而到期的付款；
•我们可能产生的获取、开发或商业化其他候选产品和技术的支出；
•对任何经批准的产品的需求水平，可能存在很大差异；
•未来的会计声明或我们会计政策的变化；以及
•我们候选产品或竞争产品的临床前研究或临床试验的时机和成功或失败，或我们行业竞争格局中的任何其他变化，包括我们竞争对手或合作伙伴之间的整合。
这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度运营业绩出现大幅波动和不可预测。因此，在逐个时期的基础上比较我们的业务结果可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。
这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或运营结果低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经达到了我们可能提供的任何先前公开公布的收入或收益指引，这样的股价下跌也可能发生。
我们依赖于我们的管理层和其他临床和科学人员的服务，如果我们不能留住这些人或招聘更多的管理或临床和科学人员，我们的业务将受到影响。
我们的成功部分取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科学人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理层，特别是首席执行官，以及我们的资深科学家和高级管理团队的其他成员。这些人中的任何一人失去服务都可能延迟或阻止我们产品流水线的成功开发、我们计划中的临床试验的启动或完成，或者我们候选产品的商业化。例如，自2020年11月16日起，法希姆·哈斯纳恩被任命为我们的总裁兼首席执行官，取代医学博士希拉·古吉拉蒂，并于2021年任命了三名新成员加入我们的执行团队。管理层换届本身就很难管理，因此，我们可能会遇到中断，或者在维持或发展业务方面遇到困难。尽管我们已经与我们的高级管理团队的每位成员签署了雇佣协议或聘书，但这些协议可以在通知或不通知的情况下随意终止，因此，我们可能无法按预期保留他们的服务。我们目前不为我们的高管或任何员工的生命保有“关键人物”人寿保险。缺乏保险意味着，我们可能得不到足够的赔偿，以弥补这些个人的服务损失。
我们将需要扩大和有效地管理我们的管理、运营、财务和其他资源，以便成功地进行我们的临床开发和商业化努力。我们可能不会成功地维持
由于制药、生物技术和其他行业对合格人才的竞争日益激烈，特别是在圣地亚哥地区，我们独特的公司文化并将在未来继续吸引或留住合格的管理人员以及科学和临床人员。近年来，我们行业所有人员的流失率都很高。如果我们不能吸引、整合、留住和激励必要的人员来实现我们的业务目标，我们可能会遇到限制，这些限制将严重阻碍我们发展目标的实现、我们筹集额外资本的能力以及我们实施业务战略的能力。
我们最近大幅扩大了我们组织的规模，在管理我们的增长和成功扩大我们的业务方面可能会遇到困难。
我们的组织从2018年1月的11名员工大幅增加到2023年3月10日的178名全职员工和没有兼职员工。随着我们继续开发和追求我们候选产品的潜在商业化，以及作为一家上市公司，我们可能需要继续扩大或增强我们的财务、开发、监管、制造、营销和销售能力，或者与第三方签订合同，为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。我们未来的财务业绩以及我们开发和商业化我们的候选产品并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理我们最近的大幅增长和任何未来增长的能力。
我们受到各种联邦、州和外国医疗法律和法规的约束，如果我们不遵守这些法律和法规，可能会损害我们的运营结果和财务状况。
我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来安排使我们面临广泛适用的联邦、州和外国欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品。这些法律包括：
•联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人或实体直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式直接或间接索要、提供、收受或提供任何报酬(包括任何回扣、贿赂或某些回扣)，以换取个人推荐或购买、租赁或订购，或安排或推荐购买、租赁或订购任何商品、设施、物品或服务，以根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划进行全部或部分付款。个人或实体不需要实际了解联邦《反回扣法规》或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。
•联邦虚假申报法，包括《民事虚假申报法》，除其他事项外，禁止个人或实体故意向联邦政府提出或导致提交虚假或欺诈性的付款或批准索赔，故意制作、使用或导致制作或使用与虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或陈述，或明知而做出或导致做出虚假陈述以避免、减少或隐瞒向联邦政府支付金钱的义务；此外，政府可以断言，就民事虚假索赔法而言，包括因违反联邦《反回扣法规》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔；
•1996年的联邦健康保险携带和责任法案，或HIPAA，除其他外，对明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，或明知和故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述，规定刑事和民事责任。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规；
•联邦医生支付阳光法案，该法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以付款的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生(定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些非医生从业者(医生助理、护士从业者、临床医生)支付和其他“价值转移”有关的信息
护士专科医生、注册护士麻醉师、麻醉学助理和注册护士助产士)和教学医院，以及上述医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益；以及
•类似的州和外国法律法规，例如州反回扣和虚假索赔法律，可能适用于我们的商业实践，包括但不限于，研究、分销、销售和营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)或患者自己报销的医疗项目或服务的索赔；州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付的款项；要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告，或要求跟踪提供给医生、其他医疗保健提供者和实体的礼物和其他薪酬及价值项目的州法律和法规；以及要求药品销售代表注册的州和地方法律。
确保我们的内部运营和与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，可能会涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务做法，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的咨询和顾问委员会安排，其中一些人获得股票期权作为所提供服务的补偿，不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法律、法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)或其他国家或司法管辖区的类似计划之外、交还、个人监禁、合同损害、声誉损害、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、利润减少以及我们业务的削减或重组。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外。如果发生上述任何一种情况，可能会对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。
我们受到政府监管和其他与隐私、数据保护和信息安全相关的法律义务的约束。实际或预期未能遵守此类要求可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。
全球数据保护格局正在迅速演变，我们正在或可能受到许多州、联邦和外国法律、要求和法规的约束，这些法律、要求和法规管理着个人信息的收集、使用、披露、保留和安全，例如我们可能收集的与临床试验相关的信息。在可预见的未来，实施标准和执法实践可能仍然不确定，我们还不能确定未来的法律、法规、标准或对其要求的看法可能对我们的业务产生的影响。这种变化可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们在某些司法管辖区开展业务或收集、存储、转移、使用和共享个人信息的能力，需要在我们的合同中接受更繁重的义务，导致我们承担责任或向我们施加额外成本。遵守这些数据隐私和安全要求既严格又耗时，可能会增加我们的业务成本。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能因实际或被认为未能遵守这些要求而面临罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性和不利影响。
随着我们的运营和业务增长，我们可能会受到新的或额外的数据保护法律和法规的约束或影响，并面临监管机构更严格的审查或关注。在美国，经《经济和临床健康信息技术法案》修订的HIPAA及其颁布的法规，或统称为HIPAA，对承保实体及其业务伙伴持有的可单独识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了相关要求。我们不认为我们目前作为HIPAA下的承保实体或商业伙伴行事，因此不直接受到HIPAA的要求或处罚。然而，根据事实和情况，如果我们在知情的情况下从HIPAA覆盖的医疗保健提供者或研究机构收到个人可识别的健康信息，而该医疗保健提供者或研究机构未满足HIPAA关于披露个人可识别的健康信息的要求，则我们可能面临重大刑事处罚。
此外，州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能没有相同的要求，从而使合规工作复杂化。此外，我们还可能受到管理个人信息隐私、处理和保护的其他州法律的约束。例如，加利福尼亚州颁布了CCPA，从2020年1月1日起生效，该法案赋予加州消费者更大的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择不分享某些个人信息，并获得有关他们的个人信息被如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对增加了数据泄露诉讼的可能性和相关风险的数据泄露的私人诉权。此外，加州隐私权法案(CPRA)于2023年1月1日正式生效，并对CCPA进行了重大修订。CPRA对在加州做生意的公司施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序，对数据使用的限制，对高风险数据的新审计要求，以及选择退出某些敏感数据的使用。它还创建了一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。还可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程更改。
我们在海外的业务也可能受到数据保护部门更严格的审查或关注。例如，在欧洲，《一般数据保护条例》于2018年5月生效，对个人数据的控制器和处理器提出了严格的要求。GDPR允许欧盟和欧洲经济区成员国制定额外的法律和法规，进一步限制对遗传、生物识别或健康数据的处理。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，以及如果不合规可能被处以高达2000万欧元或不合规公司全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。在其他要求中，GDPR监管将受GDPR约束的个人数据转移到尚未被发现对此类个人数据提供足够保护的第三国，包括美国；2020年7月，欧盟法院(CJEU)限制了组织如何合法地将个人数据从欧盟/欧洲经济区转移到美国，方法是为了国际转移的目的宣布隐私盾牌无效，并对标准合同条款的使用施加进一步限制。2022年3月，美国和欧盟宣布了一项新的监管制度，旨在取代无效的法规；然而，除了总裁·拜登于2022年10月7日签署的关于加强对美国信号情报活动的保障措施的行政命令外，这一新的欧盟-美国数据隐私框架尚未得到实施。在2020年7月16日CJEU裁决之后，欧洲法院和监管机构的裁决对国际数据传输采取了限制性做法。随着监管当局就个人资料输出机制发出进一步指引，包括无法使用SCC的情况，及/或开始采取执法行动，我们可能会蒙受额外成本、投诉及/或监管调查或罚款，及/或如果我们以其他方式无法在我们开展业务的国家和地区之间转移个人资料，这可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或我们相关系统和业务的隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。
自2021年初以来，我们也受到英国数据保护制度的约束，该制度施加了与GDPR下的义务不同但类似的义务和类似的惩罚，包括高达1,750万GB或违规公司上一财政年度全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。中国和俄罗斯等其他外国司法管辖区正在越来越多地实施或发展自己的隐私制度，这些制度具有复杂而繁重的合规义务和强大的监管执法权力。随着我们继续扩展到其他国家和司法管辖区，我们可能会受到额外的法律和法规的约束，这些法律和法规可能会影响我们开展业务的方式。
最近颁布的立法、未来的立法和医疗改革措施可能会增加我们为候选产品获得市场批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。
在美国和一些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续进行多项立法和监管改革，包括成本控制措施，这些措施可能会减少或限制新药的承保范围和报销范围，并影响我们以有利可图的方式销售我们获得上市批准的任何候选产品的能力。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。
例如，2010年3月，美国颁布了ACA。在ACA中对我们的潜在产品候选具有重要意义的条款中，ACA：对任何生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的实体设立不可扣除的年度费用；将制造商的医疗补助回扣责任扩大到分配给参加联邦医疗补助管理的医疗机构的个人的承保药品；扩大了医疗补助计划的资格标准；扩大了根据公共卫生计划有资格获得折扣的实体；提高了根据医疗补助药物回扣计划制造商必须支付的法定最低回扣；创建了一个新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划；建立了一个新的以患者为中心的结果研究所来监督，
确定临床有效性研究的优先事项并进行比较，以及为此类研究提供资金；并在CMS建立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出。
自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法和政治方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。
此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，2011年预算控制法签署成为法律，其中包括减少向提供者支付的医疗保险，该法案于2013年4月1日生效，由于对该法规的后续立法修订，该法案将一直有效到2032年，除非国会采取额外行动，否则从2020年5月1日到2022年3月31日暂时暂停。2013年1月2日，2012年《美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少向包括医院在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，2021年3月11日，《2021年美国救援计划法案》签署成为法律，该法案从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品退税上限，目前的上限为药品制造商平均价格的100%。
此外，鉴于处方药成本不断上升，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并通过了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。2022年8月16日，《2022年通胀削减法案》(IRA)正式生效。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)，并用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施。
我们预计，未来可能采取的新法律和其他医疗改革措施可能会导致联邦医疗保险和其他医疗资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们收到的任何批准产品的价格更大的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化，如果获得批准。
在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。如果获得批准，这可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生负面影响。
在欧盟，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化或共同商业化的能力。例如，2021年12月13日，通过了关于卫生技术评估或HTA的第2021/2282号条例，修订了第2011/24/EU号指令。虽然该规例已于2022年1月生效，但只会由2025年1月起开始适用，并在此期间采取与实施有关的准备和步骤。该条例一经实施，便会视乎有关产品而分阶段实施。这项规定旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品在内的卫生技术方面的合作，并为在这些领域进行联合临床评估的欧盟层面的合作提供基础。该法规将允许欧盟成员国使用常见的HTA工具，
这四个主要领域包括：对对患者最具潜在影响的创新健康技术进行联合临床评估；联合科学咨询，开发者可以向HTA当局寻求建议；确定新兴的健康技术以及早发现有前景的技术；以及继续在其他领域开展自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估卫生技术的非临床(例如，经济、社会、伦理)方面，并就定价和报销做出决定。
如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们产品的商业化。
由于我们候选产品的临床试验，我们面临固有的产品责任风险，如果我们将我们的候选产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品据称在产品测试、制造、营销或销售过程中造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能就候选产品固有的危险发出警告、疏忽、严格责任和违反保修的指控。临床试验参与者、患者或其他使用、管理或销售未来可能获得批准的产品的人可能会对我们提出索赔。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。
如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任，或者被要求限制或停止我们产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：
•对我们产品的需求减少；
•损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；
•临床试验参与者的退出；
•相关诉讼的辩护费用；
•转移管理层的时间和资源；
•对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；
•产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制；
•严重的财务负面影响；
•无法将我们的候选产品商业化；以及
•我们的股票价格下跌。
我们目前总共拥有约1,000万美元的产品责任保险。随着我们扩大我们的临床试验或如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们无法以可接受的成本获得并保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们候选产品的商业化。虽然我们承保此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们保险的全部或部分承保范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单也将有各种排除，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。
我们和我们未来的任何潜在合作伙伴将被要求向监管机构报告，如果我们批准的任何产品导致或导致不良医疗事件，而任何不这样做将导致制裁，这将对我们的业务造成实质性损害。
如果我们和我们任何潜在的未来合作伙伴成功地将我们的产品商业化，FDA和外国监管机构将要求我们和我们的任何潜在未来合作伙伴报告有关不良医疗事件的某些信息，如果这些产品可能导致或促成了这些不良事件。我们报告义务的时间将由我们意识到不良事件以及事件的性质的日期触发。我们和我们任何潜在的未来合作伙伴或CRO可能无法在规定的时间范围内报告不良事件。如果我们
或者我们未来的任何潜在合作伙伴或CRO未能履行此类报告义务，FDA或外国监管机构可以采取行动，包括刑事起诉、施加民事罚款、扣押我们的产品或推迟批准或批准未来的产品。
我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。
我们面临着我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露未经授权的活动，这些行为或行为违反了：(1)FDA的法律和法规以及其他类似的监管要求，包括那些要求向有关当局报告真实、完整和准确信息的法律；(2)制造标准，包括cGMP和类似的要求；(3)美国和国外的联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规；或(4)要求真实、完整和准确地报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，或非法挪用药物产品，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样一种风险，即一个人或一个政府可能会指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务和财务结果产生重大影响，包括但不限于施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交出、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。
我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。
我们可能会不时考虑战略交易，如收购公司、资产购买和知识产权、产品或技术的外部许可或内部许可，类似于我们在内部许可和获得当前候选产品方面的方法。未来的任何交易都可能增加我们的短期和长期支出，导致我们的股权证券(包括我们的普通股)的潜在稀释发行，或者产生债务、或有负债、摊销费用或在过程中获得的研发费用，任何这些都可能影响我们的财务状况、流动性和运营结果。我们未来可能考虑的其他潜在交易包括各种商业安排，包括剥离、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、资产剥离、业务合并和投资。未来的收购可能还需要我们获得额外的融资，这些融资可能不会以优惠的条款提供，或者根本不会。这些交易可能永远不会成功，可能需要大量的时间和管理层的注意。此外，我们未来可能收购的任何业务的整合可能会扰乱我们现有的业务，而且可能是一项复杂、风险和成本高昂的努力，我们可能永远无法实现收购的全部好处。因此，虽然我们不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何额外交易，但我们确实完成的任何额外交易可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。
与我们的知识产权有关的风险
我们的成功取决于我们保护我们的知识产权和专有技术的能力。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们为我们的候选产品、专有技术及其用途获得和维护专利保护和商业秘密保护的能力，以及我们在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。如果我们不能保护我们的知识产权，或者如果我们的知识产权不足以满足我们的技术或我们的候选产品，我们的竞争地位可能会受到损害。我们通常通过在美国和海外提交与我们的候选产品、专有技术及其用途相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些专利对我们的业务非常重要。我们的专利申请不能针对实践此类申请中所声称的技术的第三方强制执行，除非或直到此类申请获得专利，并且仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围。不能保证我们的专利申请将导致颁发专利，或者颁发的专利将提供足够的保护，使其免受竞争对手的攻击
类似的技术，也不能保证专利一旦发布，就不会被第三方侵犯、设计或作废。即使已颁发的专利后来也可能被认定为无效或不可强制执行，或者可能在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。未来对我们的所有权的保护程度是不确定的。可能只提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。这些不确定性和/或限制可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响，使我们能够妥善保护与我们候选产品相关的知识产权。
尽管我们在美国和其他国家拥有已颁发的专利，但我们不能确定我们在美国的其他未决专利申请、相应的国际专利申请和某些国家的专利申请中的权利要求将被美国专利商标局或美国专利商标局或外国的专利局和法院视为可申请专利，我们也不能确定我们已颁发的专利中的权利要求在受到挑战时不会被认定为无效或不可执行。
专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们任何潜在的未来合作伙伴将通过获得和保护专利来成功地保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括：
•美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定，不遵守这些规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，并在相关司法管辖区部分或全部丧失专利权；
•专利申请不得导致专利被授予；
•专利可能被质疑、宣布无效、修改、撤销、规避、被发现不可执行或以其他方式可能不提供任何竞争优势；
•我们的竞争对手，其中许多人拥有比我们多得多的资源，其中许多人在竞争技术上进行了重大投资，他们可能寻求或已经获得了专利，这些专利将限制、干扰或阻止我们制造、使用和销售我们的候选产品的能力；
•作为涉及全球健康问题的公共政策，美国政府和国际政府机构可能会面临巨大的压力，要求它们限制美国国内和国外对被证明成功的疾病治疗方法的专利保护范围；以及
•与美国法院支持的专利法相比，美国以外的国家的专利法可能对专利权人不那么有利，这让外国竞争对手有更好的机会创造、开发和营销竞争产品。
专利诉讼过程也是昂贵和耗时的，我们可能无法以合理的成本或及时或在保护可能具有商业优势的所有司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们无权控制针对我们从第三方许可的技术的专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利。我们也可能需要许可方的合作来执行许可的专利权，而这种合作可能不会被提供。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。我们不能确定我们的许可人的专利起诉和维护活动已经或将会遵守适用的法律和法规，这可能会影响该等专利或该等申请可能颁发的任何专利的有效性和可执行性。如果他们不这样做，这可能会导致我们失去我们许可的任何适用知识产权的权利，因此我们开发和商业化产品或候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。
此外，尽管我们与我们的员工、外部科学合作者、CRO、第三方制造商、顾问、顾问和其他第三方等有权获得我们研发成果的可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但其中任何一方都可能违反此类协议，并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。
如果我们未能履行我们向第三方许可知识产权的协议中的义务，包括塞拉鲁替尼，或遇到我们与许可方的业务关系中断时，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。此外，我们的几个许可协议包括来自第三方的再许可，包括塞拉鲁替尼，我们必须依赖直接许可方遵守其原始许可协议下的义务。
我们是许多许可协议的缔约方，根据这些协议，我们被授予对我们的业务重要的知识产权权利，我们未来可能会签订其他许可协议。例如，2017年10月，我们与Pulmokine，Inc.签订了独家许可协议，以获得某些知识产权的独家许可，以进行开发和商业化塞拉鲁替尼.
这些和我们的其他现有许可协议规定，我们预计未来任何许可我们许可知识产权的许可协议都将要求我们承担各种开发、监管和/或商业尽职调查义务、支付里程碑和/或版税和其他义务。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，或者我们受到与破产相关的诉讼，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可涵盖的产品。此外，我们现有的几个许可协议包括来自不是所涉知识产权的原始许可人的第三方的从属许可，包括塞拉鲁替尼。根据这些协议，我们必须依赖我们的直接许可人履行其在主要许可协议下的义务，根据这些协议，该许可人获得适用知识产权的权利，而我们可能与该权利的原始许可人没有任何关系。如果我们的许可方未能履行其在这些上游许可协议下的义务，原始第三方许可方可能有权终止原始许可，这可能会终止我们的再许可。如果发生这种情况，我们将不再拥有适用知识产权的权利，除非我们能够从相关权利的所有者那里获得我们自己的直接许可，而我们可能无法以合理的条款这样做，或者根本不能这样做，这可能会影响我们继续开发和商业化包含相关知识产权的候选产品的能力。
我们可能需要从第三方获得许可以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，并且我们不能保证不存在第三方专利，如果没有这样的许可，可能会对我们的候选产品强制执行。我们可能无法以商业上合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令，或就我们的销售而言，我们一方有义务支付版税和/或其他形式的赔偿。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：
•根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；
•我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；
•我们将专利和其他权利再许可给第三方的权利；
•我们在使用与我们的候选产品的开发和商业化有关的许可技术方面的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；
•我们转让或转让许可证的权利；以及
•由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权。
如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这将对我们的业务产生重大不利影响。
此外，我们的某些协议可能会限制或推迟我们完成某些交易的能力，可能会影响这些交易的价值，或者可能会限制我们从事某些活动的能力。例如，如果我们选择
如果我们将我们与Pulmokine的现有许可协议中关于任何特许产品的权利再许可或转让给任何第三方，我们可能需要向Pulmokine支付与此类交易相关的所有收入的特定百分比。
如果我们获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们失去了任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的候选产品商业化的能力将受到不利影响。
生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的候选产品或有效阻止其他竞争产品候选产品商业化的专利。
此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围在专利发布后可以重新解释。即使我们目前或未来拥有的专利申请以专利的形式发布，它们也不会以将为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们拥有的任何专利可能会受到第三方的挑战或规避，或者可能会因为第三方的挑战而缩小范围或使其无效。因此，我们不知道我们的候选产品是可保护的，还是仍然受到有效和可执行专利的保护。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利可能不包括我们的候选产品，或者可能在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们可能受制于第三方向美国专利商标局提交的现有技术的发行前提交，或参与在美国专利商标局或外国专利局挑战我们专利权的反对、派生、撤销、重新审查、授权后审查或PGR、各方间审查或IPR或其他类似程序。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们或我们的前任和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。不能保证与我们的专利和专利申请或我们的许可人的专利和专利申请相关的所有潜在先前技术都已找到。也不能保证没有我们、我们的前辈或许可人知道的、但我们不相信会影响我们的专利和专利申请或许可人的专利或专利申请中的权利要求的有效性或可执行性的先前技术，尽管如此，最终可能会被发现影响权利要求的有效性或可执行性。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权无效或使其无法执行，允许第三方将我们的候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款。这种专利权的丧失、排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或不可执行，可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。
我们的一些候选产品的专利保护和专利起诉可能取决于第三方。
我们或我们的许可人可能无法识别在开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面，否则就太晚了，无法获得专利保护。因此，我们可能会错过加强我们专利地位的预期潜在机会。我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或在未来可能出现形式上的缺陷，例如，在适当的优先权权利要求、清单、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们或我们的许可人，无论是现在的还是将来的，未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，此类权利可能会减少或取消。如果我们的许可人在起诉、维护或执行任何专利权方面不完全合作或不同意我们的意见，这些专利权可能会受到损害。如果我们的专利或专利申请在形式、准备、起诉或执行方面存在重大缺陷，此类专利可能无效和/或不可强制执行，并且此类申请可能永远不会产生有效的、可强制执行的专利。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。
作为第三方的被许可方，我们依赖第三方提交和起诉专利申请，维护专利，并根据我们的一些许可协议保护被许可的知识产权。对于我们的某些专利或专利申请和其他知识产权，我们没有也没有对这些活动进行主要控制
权利。我们不能确定第三方的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将导致有效和可强制执行的专利或其他知识产权。根据与我们的一些许可人签订的许可协议的条款，许可人可能有权控制我们许可专利的执行或对声称这些专利无效的任何索赔进行抗辩，即使我们被允许进行此类强制执行或抗辩，我们也将需要我们许可人的合作。我们不能确定我们的许可人是否会分配足够的资源或优先考虑他们或我们对此类专利的执行或对此类主张的辩护，以保护我们在许可专利中的利益。即使我们不是这些法律行动的一方，不利的结果也可能损害我们的业务，因为它可能会阻止我们继续许可我们可能需要的知识产权，以运营我们的业务。如果我们的任何许可人或我们未来的任何许可人或未来的合作者未能适当地起诉和维护涵盖我们任何候选产品的专利保护，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。
此外，即使我们有权控制对我们从第三方获得或许可的专利和专利申请的专利起诉，我们仍可能受到我们的前辈或许可人及其律师在我们控制专利起诉之前的行为或不作为的不利影响或损害。
我们从各种第三方获取或许可的技术可能会受到保留权利的约束。我们的前辈或许可人通常根据他们与我们的协议保留某些权利，包括将基础技术用于非商业学术和研究用途的权利，发表与该技术相关的研究的一般科学发现的权利，以及对与该技术相关的信息进行常规的科学和学术披露的权利。很难监控我们的前辈或许可人是否将他们对技术的使用限制在这些用途上，如果滥用，我们可能会产生大量费用来强制执行我们对许可技术的权利。
如果我们利用已获得或许可的技术的能力受到限制，或者如果我们失去了关键的许可内技术的权利，我们可能无法成功地开发、超出许可、营销和销售我们的产品，这可能会阻止或推迟新产品的推出。我们的业务战略有赖于成功地将授权和收购的技术开发成商业产品。因此，对我们利用这些技术的能力的任何限制都可能损害我们开发、获得许可或营销和销售我们的候选产品的能力。
我们的一些知识产权是通过政府资助的项目发现的，因此可能会受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对总部位于美国的公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。
我们已经获得或获得许可或未来可能获得或许可的一些知识产权可能是通过使用美国政府资金产生的，因此可能受到某些联邦法规的约束。例如，一些研究和开发工作在塞拉鲁替尼是由政府研究拨款资助的。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》或《贝赫-多尔法案》，美国政府可能对我们的候选产品中体现的某些知识产权拥有某些权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：(I)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。如果授予人没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含任何这些发明的产品或通过使用任何这些发明而生产的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权的所有者或受让人能够证明已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款向潜在的被许可人授予许可，而这些许可可能会在美国进行大量生产，或者在这种情况下，国内制造在商业上不可行，那么提供资金的联邦机构可能会放弃对美国工业的这种偏好。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。如果我们未来的任何知识产权也是通过使用美国政府资金产生的，那么《贝赫-多尔法案》的条款也可能同样适用。
知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。
我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：
•其他人可能能够开发出与我们的候选产品相似的产品，但这些产品不在我们拥有或许可的专利权利要求的范围内；
•我们或我们的许可人或前辈可能不是第一个作出我们拥有或许可的已颁发专利或专利申请所涵盖的发明的人；
•我们或我们的许可人或前辈可能不是第一个提交涵盖我们某些发明的专利申请的公司；
•其他人可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们的知识产权；
•我们正在处理的专利申请有可能不会产生已颁发的专利；
•由于竞争对手的法律挑战，我们拥有或许可的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行；
•我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中学到的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；
•我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；以及
•他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。
如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。
我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。第三方声称我们侵犯了他们的专有权，可能会导致损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。
我们的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯第三方的专利和专有权利。然而，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。其他实体可能拥有或获得专利或专有权利，这可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品和未来可能获得批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。在美国国内外，生物制药行业有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、异议、复审、知识产权诉讼和向美国专利商标局和/或外国专利局提起的PGR诉讼。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量的第三方美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。
随着生物制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。由于专利申请在一段时间内是保密的，在相关申请公布之前，我们可能不知道我们的任何候选产品的商业化可能会侵犯第三方专利，我们也不能确定我们是第一个提交与产品候选或技术相关的专利申请的公司。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能会有当前正在处理的专利申请稍后可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。此外，第三方可以在未来获得专利并声称使用
我们的技术侵犯了这些专利。第三方声称的任何专利侵权索赔都将非常耗时，并可能：
•导致费用高昂的诉讼，可能造成负面宣传；
•转移我们技术人员和管理人员的时间和注意力；
•造成开发延迟；
•阻止我们将我们的任何候选产品商业化，直到所声称的专利到期或在法庭上被最终裁定无效或未被侵犯；
•要求我们开发非侵权技术，这在成本效益的基础上可能是不可能的；
•使我们对第三方承担重大责任；或
•要求我们签订专利费或许可协议，这些协议可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的技术。
尽管截至本年度报告10-K表格的日期，没有第三方声称我们侵犯了专利，但其他人可能持有专有权利，可能会阻止我们的候选产品上市。任何针对我们的专利相关法律诉讼要求损害赔偿，并试图禁止与我们的候选产品或工艺有关的活动，都可能使我们承担潜在的损害赔偿责任，包括如果我们被确定故意侵权，则赔偿三倍，并要求我们获得制造或开发我们的候选产品的许可证。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。我们无法预测我们是否会在任何此类诉讼中获胜，也无法预测这些专利所需的任何许可是否会以商业上可接受的条款提供，如果有的话。此外，即使我们或我们未来的战略合作伙伴能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。此外，如果有必要，我们不能确定是否可以重新设计我们的候选产品或工艺，以避免侵权。因此，在司法或行政诉讼中做出不利裁决，或未能获得必要的许可证，可能会阻止我们开发和商业化我们的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。
对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地维持复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。此外，如果在法庭上提出质疑，我们颁发的专利可能被认定为无效或不可执行。
竞争对手可能会侵犯我们的知识产权或我们许可方的知识产权。为了防止侵权或未经授权的使用，我们和/或我们的许可人可能被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有或许可的专利无效、不可强制执行和/或未被侵犯。如果我们或我们的任何许可人或未来的潜在合作者对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉我们的专利全部或部分无效和/或不可强制执行。在专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由可能包括与专利诉讼有关的人向美国专利商标局隐瞒相关信息或在起诉期间做出误导性陈述的指控。
如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对该候选产品的至少部分甚至全部专利保护。此外，如果我们的专利和专利申请或我们的许可方提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。
即使解决方案对我们有利，但与我们的知识产权有关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。此外，由于知识产权诉讼或与我们的知识产权相关的其他法律程序需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼或其他程序中因披露而被泄露。
知识产权诉讼可能会导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致我们普通股的市场价格下跌。
在任何知识产权诉讼过程中，可能会有提起诉讼的公告以及听证结果、动议裁决和诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或投资者认为这些声明是负面的，我们现有产品、计划或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股的市场价格可能会下降。这样的声明还可能损害我们的声誉或我们未来产品的市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
派生或干扰程序可能是确定发明优先权所必需的，不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方获得权利许可。
由第三方发起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的派生或干扰程序或外国专利局的类似程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对此类诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与此类程序相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发或制造合作伙伴关系的能力产生实质性的不利影响，这些资金将帮助我们将候选产品推向市场。
最近的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。
2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别是，根据《莱希-史密斯法案》，美国于2013年3月过渡到“第一个提交专利申请的发明人”制度，在该制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利，无论所要求的发明是否是第三方首先发明的。因此，在2013年3月之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。此外，我们获得和维护有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的技术与现有技术之间的差异是否允许我们的技术比现有技术获得专利。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布之前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个(1)提交与我们的候选产品相关的专利申请或(2)发明我们的专利或专利申请中要求的任何发明的公司。
莱希-史密斯法案还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括在专利诉讼期间允许第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后诉讼程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻击专利有效性的额外程序。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。
由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
美国专利法或其他国家法律的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护我们候选产品的能力。
与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和执行生物制药专利是昂贵、耗时和固有的不确定性。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的知识产权的价值，并可能增加围绕专利申请的起诉和专利申请的执行或保护的不确定性和成本。我们无法预测在我们的专利或第三方专利中可能允许或执行的权利要求的广度。此外，国会或其他外国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。
例如，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、美国联邦法院、美国专利商标局或外国司法管辖区类似机构的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。
我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。
我们还可能受到前雇员或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。
专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会接受来自竞争产品的竞争。考虑到候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护我们候选产品的专利可能会在候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。
如果我们没有为我们的候选产品获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性的损害。
根据FDA批准我们的候选产品上市的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期恢复。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。每个FDA批准的产品最多可以延长一项专利，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计十四年的期限，只有涉及该批准的药品、其使用方法或者其制造方法的权利要求才可以延长。如果我们的候选产品获得监管部门的批准，在某些国家/地区也可以延长专利期限。然而，我们可能不会被批准延期，例如，
未在适用期限内申请、未在相关专利到期前申请或未满足适用要求的。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，比其他情况下更早推出他们的产品。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
虽然我们已经在美国和其他一些国家颁发了正在申请专利的专利，但在世界所有国家提交、起诉和保护专利将是令人望而却步的昂贵，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。许多国家的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的强制执行，这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权利的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守法规和政府专利机构提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
定期维护费、续期费、年金费以及与专利和/或申请有关的各种其他政府费用将在我们的专利和/或申请的有效期内的不同时间点向美国专利商标局和各个外国专利局支付。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依赖第三方在到期时支付这些费用。此外，美国专利商标局和各外国专利局要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用于特定司法管辖区的规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖区的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。
此外，我们依靠保护我们的商业秘密，包括非专利技术诀窍、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问和顾问签订保密信息和发明协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，并且这些各方中的任何一方都可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法获得足够的补救措施。强制执行
声称一方非法披露或挪用了商业秘密是困难的、昂贵的、耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。
此外，第三方仍可能获得此信息或可能独立获得此信息或类似信息，我们无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。如果发生任何此类事件，或者如果我们失去了对我们的商业秘密的保护，这些信息的价值可能会大大降低，我们的竞争地位将受到损害。如果我们不在专利发布前申请专利保护，或者如果我们不能以其他方式对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力可能会受到威胁。
我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了他们前雇主的机密信息或商业秘密。
在生物制药行业，除了我们的员工之外，我们还聘请顾问帮助我们开发候选产品，这在生物制药行业是很常见的。这些顾问中的许多人，以及我们的许多员工，以前曾受雇于其他生物制药公司，或以前可能曾向其他生物制药公司提供或目前可能正在向其他生物制药公司提供咨询服务，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们可能会受到以下指控的影响：我们、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或泄露了其前雇主或其前客户或现任客户的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能会对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队和其他员工的注意力。
与我们普通股相关的风险
我们普通股的活跃、流动和有序的市场可能无法维持。
我们的普通股2019年2月才开始在纳斯达克交易，我们不能保证我们的普通股将能够保持活跃的交易市场。缺乏活跃的市场可能会削弱你在你希望出售股票的时候或以你认为合理的价格出售股票的能力。不活跃的市场也可能削弱我们通过出售股票筹集资金的能力，并可能削弱我们以股票为代价收购其他业务或技术的能力，这反过来可能对我们的业务产生重大不利影响。
我们普通股的交易价格可能非常不稳定，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。
我们的股票价格一直在波动，而且很可能会波动。自2019年2月在我们的首次公开募股(IPO)中以每股16.00美元的价格出售这些股票以来，到2023年3月10日，我们普通股的每股价格一直低至1.18美元，高达27.15美元。一般的股票市场，特别是生物制药公司的股票市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以或高于他们支付的价格出售他们的普通股。我们普通股的市场价格可能会受到本“风险因素”部分讨论的因素和许多其他因素的影响，包括：
•我们在正在进行和计划中的临床试验中招募受试者的能力；
•我们的临床试验和临床前研究的结果，以及我们的竞争对手或我们市场领域的其他公司的试验结果；
•我们候选产品的监管批准，或对其使用的特定标签适应症或患者群体的限制，或监管审查过程中的变化或延迟；
•美国和其他国家的监管动态；
•医疗保健支付制度结构的变化，特别是鉴于目前美国医疗保健制度的改革；
•我们获取、许可或开发其他候选产品的努力的成功或失败；
•我们或我们的竞争对手开发的创新或新产品；
•我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺；
•制造、供应或分销延迟或短缺；
•我们与任何制造商、供应商、许可方、未来的合作伙伴或其他战略合作伙伴关系的任何变化；
•实现预期的产品销售和盈利能力；
•我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异；
•生物制药行业的市场状况和证券分析师报告或建议的发布；
•本公司普通股成交量；
•无法获得额外资金；
•内部人和股东出售本公司股票；
•一般经济、行业和市场状况其他事件或因素，其中许多是我们无法控制的，如新冠肺炎疫情、俄罗斯和乌克兰的军事冲突、通胀和利率变化以及金融机构的不稳定；
•关键人员的增减；
•知识产权、产品责任或其他针对我们的诉讼。
此外，在过去，在生物制药公司的股票市场价格出现波动后，这些公司的股东曾对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼，可能会导致我们产生巨额费用，并转移管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
我们未能满足纳斯达克的持续上市要求，可能会导致我们的普通股被摘牌.
如果我们不能满足纳斯达克继续上市的要求，如公司治理要求或最低收盘价要求，纳斯达克可能会采取措施，将我们的普通股退市。这样的退市可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并会削弱您在希望出售或购买我们普通股时出售或购买我们普通股的能力。如果发生退市事件，我们不能保证我们为恢复遵守上市要求而采取的任何行动会允许我们的普通股重新上市、稳定市场价格或提高我们普通股的流动性、防止我们的普通股跌至纳斯达克最低买入价要求以下，或者防止未来不符合纳斯达克的上市要求。
如果我们的高管、董事和主要股东选择共同行动，他们有能力控制或显著影响提交给股东批准的所有事项。此外，我们目前的许多董事都是由我们的主要股东任命的。
截至2023年3月10日，我们的高管、董事和超过5%的股东总共拥有我们已发行普通股的约67.0%。因此，这些人或他们被任命为我们董事会成员的人，一起行动，有能力控制或显著影响所有提交给我们董事会或股东批准的事项，包括我们管理层的任命、董事的选举和罢免、任何重大交易的批准，以及我们的管理和商业事务。这种所有权的集中可能会延迟、推迟或阻止控制权的变更，阻碍涉及我们的合并、合并、收购或其他业务合并，或者阻止潜在的收购者提出要约收购或以其他方式试图获得对我们业务的控制权，即使这样的交易将使其他股东受益。
我们目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，您实现投资回报的能力将取决于我们普通股的价格是否有升值。
我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于发展、运营和扩大我们的业务，不预期申报或支付
在可预见的未来派发现金股息。此外，除某些例外情况外，我们的信贷安排条款禁止我们支付股息，我们未来签订的任何债务协议也可能如此。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。不能保证我们普通股的股票会升值，甚至不能保证股东购买股票的价格会保持不变。
我们的现有股东在公开市场上出售大量普通股可能会导致我们的股票价格下跌。
在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或认为这些出售可能会发生，可能会大大降低我们普通股的市场价格，并削弱我们通过出售额外股本证券筹集足够资本的能力。
持有我们已发行普通股的11,495,184股，或截至2023年3月10日我们已发行普通股总数的约12%，根据证券法有权登记其股份。根据《证券法》登记这些股份将导致这些股份在《证券法》下不受限制地自由交易，但附属公司持有的股份除外，如《证券法》第144条所界定。这些股东出售任何证券，或登记此类股票，都可能对我们普通股的交易价格产生重大不利影响。
我们章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止股东可能认为有利的收购，并可能导致管理层的巩固。
我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会大幅降低我们股票的价值，使其成为潜在的收购对象，或推迟或阻止未经董事会同意的控制权变更或管理层变更。我们宪章文件中的规定包括以下内容：
•一个三年交错任期的分类董事会，这可能会推迟股东改变我们董事会多数成员的能力；
•在董事选举中没有累积投票权，这限制了小股东选举董事候选人的能力；
•我们董事会的独家权利，除非董事会授予股东这样的权利，以选举一名董事来填补因董事会扩大或董事辞职、死亡或解职而造成的空缺，这使得股东无法填补我们董事会的空缺；
•要求获得至少66-2/3%的有权投票罢免董事的股份的批准，并禁止无故罢免董事；
•我们的董事会有能力授权发行优先股，并确定这些股票的价格和其他条款，包括优先股和投票权，而无需股东批准，这可能被用来显著稀释敌意收购方的所有权；
•董事会有能力在未经股东批准的情况下更改经修订和重述的公司章程；
•必须获得至少66-2/3%的有权投票的股份的批准，才能通过、修订或废除我们修订和重述的公司章程或废除我们修订和重述的公司证书中关于选举和罢免董事的条款；
•禁止股东通过书面同意采取行动，迫使股东在年度会议或股东特别会议上采取行动；
•一项专属法院规定，特拉华州衡平法院将是某些行动和程序的专属法院；
•要求股东特别会议只能由董事会召开，这可能会延误我们的股东强制考虑一项提议或采取行动的能力，包括罢免董事；以及
•股东必须遵守的预先通知程序，以提名我们的董事会候选人或在股东大会上提出要采取行动的事项，这可能会阻止或阻止潜在的收购者进行委托代理选举收购者自己的董事名单，或以其他方式试图获得对我们的控制权。
我们还受特拉华州一般公司法第203节中包含的反收购条款的约束。根据第203条，公司一般不得与任何持有其股本15%或以上的股东进行业务合并，除非持有该股份的股东已持有该股份三年，或除其他例外情况外，董事会已批准该交易。
我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院将是我们与我们股东之间基本上所有纠纷的独家法院，我们修订和重述的章程规定，联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何申诉的独家论坛，这可能会限制我们的股东获得有利的司法论坛，以解决与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。
我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼、任何违反受托责任的诉讼、根据特拉华州一般公司法、我们修订和重述的公司注册证书或我们的修订和重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼、或针对我们提出受内部事务原则管辖的任何诉讼的独家法院；但前提是，这一排他性法院规定不适用于为强制执行交易法规定的责任或责任而提起的诉讼，或联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。此外，我们修订和重述的附例还规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家法院。这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的此类诉讼。然而，通过同意这一条款，股东不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其下的规则和条例的遵守。此外，在其他公司的公司注册证书中选择类似的地点条款的可执行性在法律程序中受到了质疑，法院可能会认为这些类型的条款不适用或不可执行。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书或修订和重述的法律中选择的法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
我们使用净营业亏损结转和其他税务属性的能力可能有限。
在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，不指望在不久的将来实现盈利，也可能永远不会实现盈利。在我们继续为税务目的产生亏损的情况下，此类亏损将结转以抵消未来的应税收入(如果有)，直到此类亏损被用于抵消应税收入(如果有的话)或到期(如果有的话)。截至2022年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损结转(NOL)分别约为4.946亿美元和160万美元。我们即将到期的联邦和州NOL将于2034年开始到期，除非以前使用过。我们在2017年12月31日之后的应税年度产生的联邦NOL不会过期，但只能用于抵消2020年12月31日之后的应税年度中我们应税收入的80%。截至2022年12月31日，该公司拥有约20020万美元的外国NOL。国外的NOL可以无限期地延续下去。截至2022年12月31日，我们还有大约3580万美元的孤儿药物抵免和联邦研究税收抵免，以及1060万美元的加州研究税收抵免。联邦研究税收抵免结转将于2038年开始到期。加州研究税收抵免结转不会到期，可以无限期结转，直到使用为止。
我们的NOL和信用结转会受到美国国税局和州税务机关的审查和可能的调整。此外，根据修订后的1986年《国内税法》第382和383条或该法规，如果重要股东(或股东团体)的所有权权益在三年滚动期间累计变化超过50个百分点，我们的联邦NOL和信贷结转可能受到年度限制。类似的规则可能适用于州税法和外国税法。关于我们于2019年2月的首次公开募股，我们经历了根据守则第382和383节的所有权变更。因此，截至2019年2月，我们产生的联邦NOL和税收抵免将受到年度限制。然而，假设我们在未来一段时间内有应纳税所得额或所得税负债，我们的NOL和税收抵免预计不会因为这种年度限制而到期未使用。如果发生了额外的所有权变更，或未来由于我们的股票所有权变化而发生额外的所有权变更，其中许多不在我们的控制范围内，则NOL和信贷结转可能会受到进一步的年度限制。如果我们赚取应税收入，这样的年度限制可能会导致
增加未来对我们的纳税义务和我们未来的现金流可能会受到不利影响。由于最终实现这些资产未来收益的不确定性，我们已经记录了与我们的NOL和其他递延税项资产相关的全额估值准备金。
我们已经卷入了证券集体诉讼，未来可能会受到证券集体诉讼的影响。
过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为生物技术和制药公司近年来经历了显著的股价波动。2020年4月3日，我们、我们的某些高管和董事以及我们IPO的承销商被列为据称是证券集体诉讼的被告。经修订的起诉书是代表根据我们2019年2月8日的IPO购买我们的证券或可追溯到我们的IPO的所有投资者提起的，指控我们以及我们IPO的这些高管和董事以及承销商做出了虚假和/或误导性的陈述，并未能披露有关我们的业务、运营和前景的重大不利事实。2022年9月30日，法院做出判决，批准了集体诉讼和解协议，我们同意支付约240万美元，以换取惯常的释放和和解条款。这起诉讼以及我们可能成为其中一方的任何未来诉讼都受到固有不确定性的影响，调查、辩护和解决可能既昂贵又耗时，并可能分散我们管理层的注意力以及财政和其他资源。诉讼的结果必然是不确定的，我们可能会被迫花费大量资源为未来的诉讼辩护，我们可能不会获胜。我们作为一方参与的任何诉讼可能会导致繁重或不利的判决，上诉后可能无法推翻，或者支付巨额金钱损害赔偿或罚款，或者我们可能决定以同样不利的条款解决这一或其他诉讼，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果或股票价格产生不利影响。
我们是证券法意义上的较小报告公司，如果我们决定利用适用于较小报告公司的各种报告要求的某些豁免，我们的普通股对投资者的吸引力可能会降低。
我们是一家规模较小的报告公司。只要我们有资格成为一家较小的报告公司，我们将可以选择利用适用于其他非较小报告公司的上市公司的各种报告和其他要求的某些豁免，包括但不限于在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务。此外，只要我们既不被认为是大型加速申报机构，也不被认为是加速申报机构，我们就可以继续使用豁免，不遵守经修订的2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条或萨班斯-奥克斯利法案的审计师认证要求。
我们仍将是一家规模较小的报告公司和非加速申报公司，直到我们在最近完成的第二财季的最后一个工作日拥有7亿美元或更多的公开流通股，年收入低于1亿美元，或者到我们最近完成的第二财季的最后一个工作日拥有2.5亿美元或更多的公开流通股，年收入达到或超过1亿美元。截至2023年6月30日，我们将需要重新评估，在截至2023年12月31日的财年之后，我们是否仍有资格作为一家规模较小的报告公司和非加速申请者提交申请。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。
一般风险因素
我们和我们的任何第三方制造商或供应商可能使用强力化学制剂和危险材料，任何与这些材料的不当处理、储存或处置有关的索赔都可能非常耗时或代价高昂。
我们和我们的任何第三方制造商或供应商将使用生物材料、有效的化学制剂，并可能使用危险材料，包括化学品和生物制剂以及可能对人类健康和环境安全构成危险的化合物。我们的业务以及我们的第三方制造商和供应商的业务也会产生危险废物产品。联邦、州和地方法律法规管理这些材料和废物的使用、产生、制造、储存、处理和处置。遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的产品开发努力。此外，我们无法消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。在……里面
如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。
虽然我们为某些成本和开支提供工伤赔偿保险，但我们可能会因员工因使用危险材料或其他工伤而受伤，但这项保险可能不足以应付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的有毒侵权索赔维持保险。
此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律和法规，我们可能会产生巨额成本，这些法律和法规随着时间的推移往往会变得更加严格。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或责任，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们的信息技术系统，或我们的任何CRO、制造商、其他承包商或顾问或未来的潜在合作伙伴的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划严重中断，这可能会对我们的业绩产生重大影响。
尽管实施了安全措施，但我们的信息技术系统以及我们当前和未来的CRO和其他承包商、顾问和合作者的系统很容易受到计算机病毒和恶意软件(例如，勒索软件)、网络安全威胁、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的攻击和破坏。对信息技术系统的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加，而且是由动机和专长各异的复杂、有组织的团体和个人实施的。由于新冠肺炎的流行以及持续的混合工作环境，由于我们对互联网技术的依赖以及我们远程工作的员工数量，我们可能还会面临更大的网络安全风险，这可能会为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。此外，由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常直到针对目标启动时才被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。即使被发现，我们也可能无法充分调查或补救事件或违规行为，因为攻击者越来越多地使用旨在规避控制、避免检测以及移除或混淆法医证据的工具和技术。
我们和我们的某些服务提供商不时受到网络攻击和安全事件的影响。虽然我们不认为到目前为止我们经历过任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，或导致未经授权泄露或访问个人身份信息或与健康相关的信息，则可能会导致我们的开发计划和业务运营受到重大干扰，无论是由于我们的商业机密丢失还是其他类似的中断。已完成或未来的临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。我们还可能招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。此外，我们还依赖第三方来生产我们的候选产品，因此与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。联邦、州和外国政府在数据隐私和安全法律下的一些要求包括，公司有义务通知个人涉及特定个人身份信息的安全漏洞，这可能是我们或我们的服务提供商或与我们建立战略关系的组织经历的漏洞造成的。与安全漏洞相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉，导致我们产生包括法律费用在内的巨额成本，损害客户信心，损害我们向新市场的扩张，导致我们产生补救费用，或导致我们失去现有客户。此外，我们的保险覆盖范围可能不足以覆盖因我们的系统中断或破坏而可能导致的财务、法律、商业或声誉损失。如果任何干扰或安全漏洞会导致违反隐私和安全法律，我们还可能受到巨额罚款、罚款或责任，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。
我们的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件以及其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要是自我保险。我们依赖第三方制造商来生产我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。此外，我们的公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，靠近主要地震断层和火区，而位于主要地震断层和火区附近并被巩固在某个地理区域对我们的最终影响尚不清楚。该事件的发生
任何这些业务中断都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。
不利的全球经济状况和金融机构方面的不利发展以及相关的流动性风险可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生不利影响。
他说，全球信贷和金融市场目前，并不时经历极端的波动和干扰，包括流动性和信贷供应严重减少，利率和通货膨胀率上升，消费者信心下降，经济增长下降，失业率上升，经济稳定不确定。金融市场和全球经济也可能受到军事冲突当前或预期影响的不利影响，包括俄罗斯和乌克兰之间持续的冲突、恐怖主义或其他地缘政治事件。美国和其他国家为应对包括乌克兰冲突在内的此类冲突而实施的制裁，也可能对金融市场和全球经济造成不利影响，受影响国家或其他国家的任何经济对策都可能加剧市场和经济的不稳定。最近，硅谷银行(SVB)和签名银行(Signature Bank)的倒闭，以及它们在联邦存款保险公司(FDIC)的破产管理，引发了特定银行和更广泛的金融机构流动性风险和担忧。尽管财政部、美联储和FDIC联合发布了一份声明，根据系统性风险例外，SVB和Signature Bank的储户可以提取他们的资金，即使是那些超过标准FDIC保险限额的储户，但未来特定金融机构或更广泛的金融服务业的不利发展可能会导致整个市场的流动性短缺，削弱公司获得短期营运资金需求的能力，并造成额外的市场和经济不确定性。不能保证未来信贷和金融市场的不稳定以及对经济状况的信心恶化不会发生。我们的一般业务策略可能会受到任何此类经济低迷、流动资金短缺、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果股票和信贷市场恶化，或者如果金融机构出现不利发展，可能会造成短期流动性风险，还会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、财务和运营契约更加繁重，稀释程度也更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、金融机构、制造商和其他合作伙伴可能会受到上述风险的不利影响，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。
我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为而面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。
我们受制于出口管制和进口法律法规，包括美国出口管理条例、美国海关条例和由美国财政部外国资产管制办公室管理的各种经济和贸易制裁条例，以及反腐败和反洗钱法律法规，包括修订后的美国1977年《反海外腐败法》、美国《美国法典》第18编第201节所载的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法、以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、承包商和其他合作者和合作伙伴直接或间接授权、承诺、提供、招揽或接受不正当付款或任何其他有价值的公共或私营部门收受款项。我们可能会聘请第三方在美国以外进行临床试验，在进入商业化阶段后将我们的产品销售到国外，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理商、临床研究组织、承包商和其他合作者和合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和条例的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税额、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。
此外，美国出口管制法律和经济制裁禁止向美国制裁目标国家、政府和个人提供某些产品和服务。由于其他国家的军事冲突，美国已经或可能实施的制裁可能会影响我们在此类制裁覆盖的地区内继续在临床试验地点活动的能力。例如，由于俄罗斯和乌克兰之间的军事冲突，美国及其欧洲盟友最近宣布对俄罗斯和乌克兰的某些行业部门和政党实施制裁
乌克兰的顿涅茨克和卢甘斯克地区，以及加强对某些产品和行业的出口管制。这些和任何额外的制裁和出口管制，以及俄罗斯或其他司法管辖区政府的任何经济对策，都可能对我们在此类制裁覆盖的地区内继续在临床试验地点活动的能力产生不利影响，或直接或间接扰乱我们的供应链。如果我们不遵守进出口条例和这种经济制裁，可能会受到惩罚，包括罚款和/或剥夺某些出口特权。
作为一家上市公司，我们的运营成本很高，我们的管理层将被要求投入大量时间来实施新的合规举措。
作为一家上市公司，我们招致了巨额的法律、会计和其他费用。我们必须遵守交易法的报告要求，其中要求我们向美国证券交易委员会提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，萨班斯-奥克斯利法案，以及美国证券交易委员会和纳斯达克后来为实施萨班斯-奥克斯利法案条款而采纳的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。此外，根据2010年的多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法，美国证券交易委员会在这些领域通过了额外的规则和规定，例如适用于我们的强制性“薪酬话语权”投票要求。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。
适用于上市公司的规则和条例已经增加，并可能继续增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本将减少我们的净收益或增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们产品或服务的价格。例如，这些规则和条例使我们获得董事和高级人员责任保险的成本更高，我们可能需要产生大量费用才能保持相同或类似的承保范围。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。
如果证券或行业分析师不发表对我们业务不利的研究报告或报告，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们、我们的业务、我们的市场或我们的竞争对手的研究和报告。如果这些分析师停止对我们公司的报道，我们股票的交易价格将受到负面影响。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止跟踪我们，或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的兴趣可能会减少，这可能会导致我们的股价或交易量下降。
如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报告的能力可能会受到损害，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下跌。.
根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们的管理层必须每年报告财务报告内部控制的有效性。然而，作为一家规模较小的报告公司和非加速申报公司，根据2020年生效的新美国证券交易委员会规则，只要我们不被视为“加速申报公司”或“大型加速申报公司”，我们的独立注册会计师事务所就不需要根据第404条证明我们对财务报告的内部控制的有效性。管理管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。如果我们或我们的审计师无法断定我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，我们普通股的交易价格可能会下降。
尽管我们已确定我们的财务报告内部控制自2022年12月31日起生效，但我们不能向您保证，未来我们的财务报告内部控制不会存在重大弱点或重大缺陷。任何未能对财务报告进行内部控制的行为都可能严重抑制我们准确报告财务状况、运营结果或现金流的能力。如果我们不能得出我们对财务报告的内部控制是有效的结论，或者如果我们的独立注册会计师事务所确定
我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷或重大缺陷一旦该公司开始进行第404条审查，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。
税法的变化可能会对我们的财务状况、经营业绩和现金流产生实质性的不利影响。
新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或条例，包括在美国、爱尔兰或卢森堡，可随时颁布，或对我们不利的解释、更改、修改或应用，其中任何一项都可能对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。我们目前无法预测这些变化是否会发生，以及如果确实发生了这些变化，对我们业务的最终影响。如果这些变化对我们产生负面影响，包括相关不确定性的结果，这些变化可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和现金流产生实质性的不利影响。
项目1B。未解决的员工评论。
不适用。
项目2.财产.
我们的公司总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，目前我们在那里租用了约63,667平方英尺的办公、实验室和隔间空间。我们的公司总部主要用于公司、研究、开发、临床、监管、制造和质量职能。我们对这个设施的租约将于2025年1月到期。我们相信，我们的设施足以应付目前的需要，如有需要，日后会按商业上合理的条款，提供合适的额外空位。
项目3.法律诉讼
我们目前不是任何实质性法律程序的一方。有时，我们可能会卷入法律程序或受到正常业务过程中附带索赔的影响。无论结果如何，由于辩护和和解费用、资源转移和其他因素，此类诉讼或索赔可能对我们产生不利影响，无法保证将获得有利的结果。
第4项矿山安全信息披露
不适用。
第II部
第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。
市场信息
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，代码为“GoS”。
普通股持有者
截至2023年3月10日，我们的普通股流通股有94,984,560股，由大约33名我们普通股的记录持有人持有。这一数字来自我们的股东记录，不包括我们普通股的受益所有者，他们的股票是以各种交易商、结算机构、银行、经纪商和其他受托人的名义持有的。
股利政策
我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，为我们的业务运营提供资金，在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来有关股息政策的任何决定，将由本公司董事会在考虑本公司的财务状况、经营结果、资本要求、业务前景及董事会认为相关的其他因素后酌情作出，并受任何未来融资工具所载的限制所规限。此外，我们的信贷安排的条款限制了我们支付股息的能力，但某些例外情况除外。
根据股权补偿计划获授权发行的证券
有关我们的股权补偿计划的信息，请参阅本年度报告第III部分表格10-K中的第(12)项，该计划通过引用并入本文。
股票表现图表
以下股票表现图表比较了我们的总股票回报与(I)纳斯达克综合指数和(Ii)纳斯达克生物技术指数从2019年2月8日(我们的普通股在纳斯达克全球精选市场开始交易之日)至2022年12月31日的总回报。下图假设以2019年2月8日收盘价17.94美元投资我们的普通股，2019年2月8日投资纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数，并将股息再投资于普通股股票。图表中的比较并不是为了预测或指示我们普通股未来可能的表现。
股权证券的未登记销售
在截至2022年12月31日的年度内，我们没有发行或出售任何未注册的证券。
发行人回购股权证券
没有。
项目6.保留
第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。
你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的综合财务报表和本年度报告中其他部分的相关附注。本讨论和分析包含基于我们目前的信念、计划和预期的前瞻性陈述，涉及风险、不确定性和假设。由于各种因素，包括在“风险因素”或本年度报告其他部分中列出的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。
概述
我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现、获取、开发和商业化免疫学、炎症和肿瘤学等疾病领域的治疗药物。我们正在开发用于治疗肺动脉高压(PAH)的色拉鲁替尼。2022年12月，我们宣布了在PAH患者中进行的Torrey第二阶段研究的阳性背线结果。在完成为期24周的Torrey第二阶段研究的盲区部分后，
患者能够登记参加一项开放标签的延期试验。我们期待着报告正在进行的这一结果
2023年年中开放标签扩展试验我们预计在2023年下半年在PAH启动第三阶段计划。我们正在开发用于治疗复发/难治性原发CNS淋巴瘤(PCNSL)的GB5121，我们于2021年第二季度开始招募健康志愿者参加一期临床试验，并于2022年第四季度开始对复发/难治性PCNSL和其他罕见的CNS恶性肿瘤进行1b/2期STAR CNS研究。根据到目前为止观察到的收益/风险概况以及支持seralutinib计划的资源的优先顺序，我们决定暂停1b/2阶段STAR CNS研究的登记。我们计划与这项研究的数据审查委员会讨论现有数据，以确定下一步行动。我们正在开发用于治疗多发性硬化症的GB7208。GB7208目前正在进行临床前测试。我们在免疫学、炎症和肿瘤学的治疗领域也有多个处于不同发展阶段的临床前计划。我们聚集了一支经验丰富、技术精湛的团队，其中包括来自领先生物技术和制药公司的行业资深人士、科学家、临床医生和关键意见领袖，以及来自世界各地的领先学术中心。我们的员工是一支高度敬业、充满激情的团队，他们以尊重、谦逊、透明、包容、奉献、合作和有趣的文化而自豪。我们的最终目标是提高和延长患者的生命。
我们于2015年10月注册成立，并于2017年开始运营。到目前为止，我们主要专注于公司的组织和人员配备、业务规划、筹集资金、确定、收购和授权我们的候选产品，以及进行临床前研究和临床试验。我们主要通过股权和债务融资为我们的业务提供资金。从2017年10月到2022年12月31日，我们通过出售A系列和B系列可转换优先股融资、发行可转换票据、2019年2月完成IPO的收益、我们信贷安排的收益、我们同时承销的5.00%2027年到期的可转换优先票据或2027年债券的公开发行收益、2020年5月的普通股和2022年7月我们普通股的私募收益，筹集了10.621亿美元。截至2022年12月31日，我们拥有255.7美元的现金、现金等价物和有价证券。
自成立以来，我们已经发生了重大的运营亏损，预计在可预见的未来还将继续出现重大的运营亏损。截至2022年和2021年12月31日止年度，我们的净亏损分别为2.294亿美元和2.34亿美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为10.322亿美元。我们预计，随着我们进行正在进行和计划中的临床试验、继续我们的研发活动和进行临床前研究、寻求监管机构对我们的候选产品的批准，以及招聘更多的人员、保护我们的知识产权并产生与上市公司相关的额外成本，我们的费用和运营亏损将大幅增加。此外，随着我们的候选产品在开发和商业化过程中取得进展，我们将需要向许可方和其他第三方支付里程碑式的付款，我们从他们那里获得或获得了我们的候选产品，包括seralutinib。我们的净亏损可能会在季度间和年度间大幅波动，这尤其取决于我们临床试验和临床前研究的时间以及我们在其他研究和开发活动上的支出。
我们预计不会从产品销售中获得任何收入，除非我们成功完成开发并获得监管部门对我们一个或多个候选产品的批准，我们预计这将需要数年时间。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。因此，在我们能够产生可观的产品收入来支持我们的成本结构之前，我们预计将通过股权发行、债务融资或其他资本来源(包括潜在的合作、许可和其他类似安排)来满足我们的现金需求。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本无法筹集额外资金或达成此类其他安排。我们未能在需要时筹集资金或达成其他安排，可能会对我们的财务状况以及我们执行业务计划和战略的能力产生负面影响。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能被迫推迟、限制、减少或终止我们的候选产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们的候选产品的权利，即使我们本来更愿意自己开发和营销这些候选产品。
新冠肺炎大流行
随着我们继续积极推进我们的计划，我们与我们的主要研究人员和临床地点保持密切联系，并继续持续评估正在进行的新冠肺炎全球大流行对我们的药品制造、非临床活动、临床试验、预期时间表和成本的任何影响。此外，在我们继续进行临床试验的同时，
由于我们在全球各地的临床试验都在进行中，新冠肺炎预防措施以及各试验地点和主要供应商的相关人员短缺已被推迟，例如我们正在进行的多环芳烃中塞拉鲁替尼的第二阶段试验中的某些地点的登记工作于2020年暂时关闭，并可能继续推迟我们目前及未来的试验的完成，并可能直接或间接地影响我们当前及未来临床试验的数据读出、启动以及监测、数据收集和分析及其他相关活动的时间表。鉴于新冠肺炎的大流行，并与美国食品和药物管理局更新的临床试验行业指南一致，临床试验可能会被剥夺，转而支持治疗感染病毒的患者或防止病毒传播。新冠肺炎对我们业务的直接和间接影响可能会改变我们的预测时间表，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。我们将继续评估新冠肺炎疫情对我们业务的影响。
经营成果的构成部分
收入
我们自成立以来没有产生任何收入，在可预见的未来也不会从产品销售中产生任何收入。
运营费用
研发
研究和开发费用主要用于我们候选产品的临床前和临床开发，以及我们已停产的临床候选产品。研究和开发费用被确认为已发生，在收到用于研究和开发的货物或服务之前所作的付款被资本化，直到收到货物或服务为止。
研发费用包括或可能包括：
•参与研发工作的个人的工资、工资税、员工福利和基于股票的薪酬费用；
•根据与合同研究组织或CRO、研究地点和顾问达成的协议而产生的外部研究和开发费用，以进行我们的临床试验、临床前和非临床研究；
•实验室用品；
•与生产用于临床试验和临床前研究的产品相关的成本，包括支付给第三方制造商的费用；
•与遵守法规要求有关的成本；以及
•设施、折旧和其他分摊费用，包括租金、设施维护、保险、设备和其他用品的直接和分摊费用。
我们的直接研发费用主要包括外部成本，例如支付给与我们的临床试验、临床前和非临床研究相关的CRO、研究地点和顾问的费用，以及与临床试验材料制造相关的成本。我们将我们的人员和设施相关资源部署到我们所有的研发活动中。我们逐个计划跟踪外部成本和人员支出，并根据分配给该计划的人员资源将公共费用(如与设施相关的资源)分配给每个计划。基于股票的薪酬以及不属于特定计划的人员和普通费用被视为未分配的研究和开发费用。
我们预计，在可预见的未来，随着我们继续开发我们的候选产品并为我们的临床前计划开展发现和研究活动，我们的研究和开发费用将保持相对平稳。由于临床前和临床开发本身的不可预测性，我们无法确定我们候选产品的当前或未来临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。临床和临床前开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大不相同。我们预计，我们将根据正在进行的和未来的结果，决定追求哪些候选产品，以及在持续的基础上为每个候选产品提供多少资金
临床前研究和临床试验、监管发展以及我们对每种候选产品的商业潜力的持续评估。我们未来将需要筹集大量额外资本。
根据以下因素，我们的临床开发成本可能会有很大差异：
•每名患者的试验成本；
•批准所需的试验次数；
•包括在试验中的地点数目；
•在哪些国家进行试验；
•登记符合条件的患者所需的时间长度；
•参与试验的患者数量；
•患者接受的剂量；
•患者的辍学率或中途停用率；
•监管机构要求的潜在额外安全监测；
•患者参与试验和随访的持续时间；
•制造我们的候选产品的成本和时机；
•新冠肺炎疫情造成的成本，包括临床试验延迟；
•我们的候选产品的开发阶段；以及
•我们候选产品的有效性和安全性。
正在进行的研究和开发
在过程研发或IPR&D中，费用包括作为资产收购的一部分获得的IPR&D，或在未来没有替代用途的许可证内，在发生时计入费用。
知识产权研发费用包括我们向Pulmokine，Inc.支付的与seralutinib的授权相关的预付款和里程碑付款，以及与收购某些临床前计划相关的预付款和里程碑付款。
一般和行政
一般和行政费用主要包括行政、财务和其他行政职能人员的薪金和与雇员有关的费用，包括基于股票的报酬。其他重大成本包括与设施有关的费用、与知识产权和公司事务有关的法律费用、会计和咨询服务的专业费用以及保险费。
我们预计，在可预见的未来，我们的一般和行政费用将保持相对持平，以支持我们目前的基础设施和作为上市公司运营的持续成本。这些费用可能包括与保持遵守交易所上市和美国证券交易委员会要求相关的审计、法律、监管和税务相关服务，董事和高管保险费，以及与上市公司运营相关的投资者关系成本。
其他收入(费用)，净额
其他收入(支出)，净额包括(1)现金、现金等价物和有价证券的利息收入，(2)转租收入，(3)与我们的信贷安排和2027年票据有关的利息支出，以及(4)其他杂项收入(支出)。
关键会计政策和估算
我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的合并财务报表，这些报表是根据美国公认的会计原则或GAAP编制的。编制这些财务报表需要我们作出判断和估计，以影响我们合并财务报表中报告的资产、负债和费用金额以及或有资产和负债的披露。我们的估计是基于历史经验、已知趋势和事件，以及在这种情况下被认为是合理的各种其他因素。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计不同(见我们的合并财务报表附注2)。
应计费用
作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计截至每个资产负债表日期的应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们根据我们当时所知的事实和情况，对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。我们的应计研究和开发费用中的重大估计包括我们的供应商提供的与研究和开发活动相关的服务所产生的成本，但我们尚未收到发票。
我们根据与代表我们进行研究和开发的供应商的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与研究和开发活动相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，并导致研发费用的预付款。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付费用。将用于未来研究和开发活动的货物和服务的预付款在活动进行时或收到货物时支出，而不是在付款时支出。
尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额太高或太低。到目前为止，我们对这类费用的估计与实际发生的金额之间没有实质性差异。
截至2022年和2021年12月31日止年度的经营业绩
下表列出了我们精选的截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度业务报表数据：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2011年12月31日的几年， | | 2022年与2021年的变化 |
| 2022 | | 2021 | |
| (单位：千) |
| 运营费用： | | | | | |
| 研发 | $ | 170,919 | | | $ | 170,267 | | | $ | 652 | |
| 正在进行的研究和开发 | 65 | | | 75 | | | (10) | |
| 一般和行政 | 47,609 | | | 45,782 | | | 1,827 | |
| 总运营费用 | 218,593 | | | 216,124 | | | 2,469 | |
| 运营亏损 | (218,593) | | | (216,124) | | | (2,469) | |
| 其他收入(费用) | | | | | |
| 利息收入 | 1,583 | | | 761 | | | 822 | |
| 利息支出 | (13,880) | | | (19,440) | | | 5,560 | |
| 其他收入 | 1,512 | | | 799 | | | 713 | |
| 其他费用合计(净额) | (10,785) | | | (17,880) | | | 7,095 | |
| 净亏损 | $ | (229,378) | | | $ | (234,004) | | | $ | 4,626 | |
运营费用
研发
截至2022年12月31日的一年，研究和开发费用为1.709亿美元，而截至2021年12月31日的一年为1.703亿美元，增加了70万美元，这主要是由于与GB5121的临床前研究和临床试验相关的成本增加了2310万美元，以及与舍拉鲁替尼的临床前研究和临床试验相关的成本增加了1650万美元；与终止的GB004计划的临床前研究和临床试验相关的成本减少2,090万美元，与其他计划的临床前研究相关的成本减少1,030万美元，以及与其他终止的计划的临床前研究和临床试验相关的成本减少770万美元所抵消。
下表显示了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们按计划划分的研发费用：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 |
| (单位：千) |
| 塞拉鲁替尼 | 62,983 | | | 46,490 | |
| GB5121 | 50,425 | | | 27,365 | |
| GB004 | 21,449 | | | 42,338 | |
| 其他计划 | 33,378 | | 43,692 |
| 其他已终止的计划 | 2,684 | | | 10,382 | |
| 总研发 | $ | 170,919 | | | $ | 170,267 | |
正在进行的研究和开发
截至2022年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度没有重大的知识产权研发费用。
一般和行政
截至2022年12月31日的年度的一般和行政费用为4760万美元，而截至2021年12月31日的年度为4580万美元，增加180万美元，这主要是由于基于股票的薪酬成本增加了510万美元；被与2021年未决证券诉讼和解相关的应计成本减少240万美元和保险成本减少100万美元所抵消。
其他费用，净额
截至2022年12月31日的年度，其他支出净额为1,080万美元，而截至2021年12月31日的年度，其他支出净额为1,790万美元，减少710万美元，这主要是由于利息支出减少560万美元，与投资增值和摊销有关的其他收入增加220万美元，以及我们的现金、现金等价物和有价证券的利息收入增加80万美元；被转租收入减少110万美元和其他收入减少50万美元所抵消。
截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的经营业绩
本公司截至2020年12月31日年度的财务状况及经营业绩的讨论，以及2021年与2020年业绩的比较。管理层对本公司财务状况及经营业绩的讨论及分析表格10-K的年报截至2021年12月31日的年度，2021年通过引用并入本MD&A。
流动性与资本资源
自公司成立以来，我们已经遭受了巨大的运营亏损，预计在可预见的未来将继续遭受重大运营亏损，而且可能永远不会盈利。截至2022年、2021年和2021年12月31日，我们的累计赤字分别为10.322亿美元和8.115亿美元。
我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，主要是研发支出，其次是一般和行政支出。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的未付应付账款和应计费用的变化中。我们也可以使用手头的现金通过公开市场交易回购2027年债券，包括通过规则10B5-1交易计划，以促进公开市场回购，或以其他方式不时回购。
根据我们与Pulmokine的许可协议以及我们的其他许可和收购协议，我们有付款义务，这些义务取决于未来事件，例如我们是否实现了特定的开发、监管和商业里程碑，并被要求支付与根据这些协议开发的产品的销售相关的特许权使用费。截至2022年12月31日，我们无法估计实现里程碑或进行未来产品销售的时间或可能性。其他合同义务包括我们信贷安排下的未来付款、2027年票据和现有的经营租赁。
自公司成立至截至2022年12月31日止年度，我们的营运资金主要来自出售可转换优先股、发行可转换票据、首次公开招股收益、信贷融资收益、同时承销的2027年票据及普通股公开发行收益及私募普通股收益所得的毛收入10.621亿美元。截至2022年12月31日，我们拥有现金、现金等价物及有价证券255.7美元。超出即时需求的现金将根据我们的投资政策进行投资，主要是为了保本和流动性。
2019年5月2日，我们签订了一项信贷、担保和担保协议，该协议于2019年9月18日和2020年7月2日修订，根据该协议，贷款方同意向我们提供用于营运资金和一般业务目的的定期贷款，本金金额最高为1.5亿美元的定期贷款承诺，其中包括在截止日期融资的3,000万美元定期贷款，并能够分两批获得剩余的1.2亿美元(每批6,000万美元)，条件是指定的可用期限、某些临床开发里程碑的实现情况、最低现金要求和其他惯例条件。或者是信贷机构。截至2022年12月31日，信贷安排下没有可供提取的部分。
2020年4月10日，我们提交了一份S-3表格登记声明，或2020年货架登记声明，涵盖了不时发行的普通股、优先股、债务证券、权证和单位，该登记声明于2020年4月10日自动生效。
2020年5月21日，我们发行了本金总额为2.0亿美元的5.00%可转换优先债券，将于2027年在注册公开发行中到期。2027年发行的债券利率定为年息5.00厘。利息每半年支付一次，从2020年12月1日开始，每年6月1日和12月1日拖欠一次。扣除承销折扣、佣金和其他发行成本后，2027年债券的净收益总额约为1.936亿美元。在2027年债券的登记包销公开发行的同时，我们完成了9,433,963股普通股的包销公开发行。扣除承销折扣、佣金和其他发行成本后，我们获得了1.171亿美元的净收益。我们同时发行的2027年票据和普通股是根据2020年货架登记声明进行登记的。
2022年3月3日，我们提交了S-3表格的注册声明，涵盖了不时发行的普通股、优先股、债务证券、权证和单位，该注册声明于2022年3月3日自动生效。
2022年7月15日，我们完成了16,649,365股普通股的私募。在扣除发售费用之前，私募的总收益约为1.201亿美元。2022年8月9日，我们在S-3表格上提交了登记私募发行的普通股股份回售的登记说明书，该登记说明书于2022年8月9日自动生效。
关于我们长期借款的更多信息载于合并财务报表附注5“负债”，该附注包括在本表格10-K第II部分第8项中，在此作为参考。
下表汇总了我们每一年的现金流：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| (单位：千) |
| 用于经营活动的现金净额 | $ | (187,032) | | | $ | (188,890) | | | $ | (176,360) | |
| 投资活动提供(用于)的现金净额 | (1,035) | | | (117,427) | | | 215,342 | |
| 融资活动提供的现金净额 | 117,090 | | | 3,329 | | | 312,540 | |
| 汇率变动对现金、现金等价物和限制性现金的影响 | (517) | | | (165) | | | 9 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净(减)增 | $ | (71,494) | | | $ | (303,153) | | | $ | 351,531 | |
经营活动
在截至2022年12月31日的一年中，经营活动使用了约1.87亿美元的现金，主要原因是净亏损2.294亿美元和支付营业租赁负债270万美元，部分减少的是基于股票的薪酬支出4260万美元和营业租赁使用权资产摊销260万美元。
在截至2021年12月31日的一年中，经营活动使用了约1.889亿美元的现金，主要原因是净亏损2.34亿美元，部分减少的是基于股票的薪酬支出3200万美元，长期债务贴现和发行成本摊销670万美元，以及应计研究和开发费用580万美元。
在截至2020年12月31日的年度内，经营活动使用了约1.764亿美元的现金，主要原因是净亏损2.34亿美元，部分减少的是基于股票的薪酬支出3870万美元，知识产权研发支出2340万美元，以及长期债务贴现和发行成本摊销390万美元。
投资活动
在截至2022年12月31日的年度内，投资活动使用了约100万美元的现金，主要来自购买2.38亿美元的有价证券和购买40万美元的房地产和设备，但部分被2.375亿美元的有价证券到期日所抵消。
在截至2021年12月31日的年度内，投资活动使用了约1.174亿美元的现金，主要来自购买1.52亿美元的有价证券，但部分被3620万美元的有价证券到期日所抵消。
在截至2020年12月31日的年度内，投资活动提供了约2.153亿美元的现金，主要来自3.492亿美元的有价证券的销售和到期日，但部分被1.09亿美元的有价证券购买以及与我们的临床和临床前计划的许可或收购相关的向第三方支付的2340万美元预付款和里程碑付款所抵消。
融资活动
在截至2022年12月31日的年度内，融资活动提供了1.171亿美元的现金，来自私募发行的收益1.199亿美元，行使股票期权的收益170万美元，以及根据我们的2019年员工股票购买计划购买股票的收益120万美元，部分被长期债务的本金偿还580万美元所抵消。
在截至2021年12月31日的一年中，融资活动提供了330万美元的现金，其中200万美元来自行使股票期权的收益，130万美元来自根据ESPP购买股票的收益。
在截至2020年12月31日的年度内，融资活动提供了3.125亿美元的现金，主要来自同时登记的2027年票据和普通股的承销公开发行，净收益分别为1.936亿美元和1.171亿美元。
资金需求
根据我们目前的运营计划，我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券，以及我们的信贷安排，将足以为我们到2024年第二季度的运营提供资金。然而，我们对我们的财务资源将在多长时间内足以支持我们的运营的预测是前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，实际结果可能与此大不相同。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比预期更快地使用我们的资本资源。此外，在临床试验中测试候选产品的过程是昂贵的，这些试验的进展和费用的时间也不确定。
我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•我们正在进行或可能选择在未来进行的候选产品的临床前研究和临床试验的类型、数量、范围、进展、扩展、结果、成本和时机；
•为我们的候选产品制造的成本和时间；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•获得、维护和执行我们的专利和其他知识产权的成本；
•我们努力加强运营系统和增聘人员，以履行我们作为上市公司的义务，包括加强对财务报告的内部控制；
•随着我们临床前和临床活动的增加，与雇用更多人员和顾问相关的成本；
•我们必须向许可人和其他第三方支付里程碑或其他付款的时间和金额，我们从他们那里获得了我们获得的候选产品的许可；
•如果任何候选产品获得批准，建立或确保销售和营销能力的成本和时间；
•我们有能力从第三方付款人那里获得足够的市场接受度、覆盖率和足够的补偿，并为任何经批准的产品获得足够的市场份额和收入；
•建立和维持合作、许可和其他类似安排的条款和时间；
•与我们可能许可或收购的任何产品或技术相关的成本；以及
•新冠肺炎疫情或其他流行病导致的任何延误和成本增加。
在我们能够产生可观的产品收入来支持我们的成本结构之前，我们预计将通过股权发行、我们的信贷安排、债务融资或其他资本来源(包括潜在的合作、许可和其他类似安排)来满足我们的现金需求。
然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本无法筹集额外资金或达成此类其他安排。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益将被或可能被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、许可和其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可。我们未能在需要时筹集资金或达成其他安排，可能会对我们的财务状况以及我们执行业务计划和战略的能力产生负面影响。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能被迫推迟、限制、减少或终止我们的候选产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们的候选产品的权利，即使我们本来更愿意自己开发和营销这些候选产品。
近期会计公告
见本年度报告其他部分所载的综合财务报表附注2。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。
我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响。截至2022年12月31日，我们的现金和现金等价物包括现金、货币市场基金和商业票据，我们的有价证券包括商业票据和公司债务证券。由于这些工具的保守性质，我们不认为我们对利率风险有重大风险敞口。利率变化100个基点不会对我们投资组合的总价值产生重大影响。
我们在信贷安排下的未偿还债务的利息年利率等于(I)有担保隔夜融资利率，或SOFR，加上相应的利差，加上(Ii)7.00%，SOFR下限为2.00%，利率上限为16%。考虑到利率的上限，市场利率的提高将增加每年
利息支出和现金流最多减少210万美元。2022年12月7日，我们签署了《信贷安排第三修正案》，将SOFR取代LIBOR作为借款基准利率。
在我们以当地货币开展业务的海外业务中，我们面临与外币汇率变化相关的市场风险。我们还与美国以外的供应商签订合同，某些发票是以外币计价的。我们会受到与这些安排相关的外币汇率波动的影响。我们目前没有对冲我们的外币汇率风险。截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日，我们以外币计价的资产和负债最低，外币汇率立即变化10%将导致我们的综合资产负债表和综合经营表和全面亏损产生约30万美元的净影响。
通货膨胀通常通过增加劳动力成本和临床试验成本来影响我们。在截至2022年12月31日的一年中，通货膨胀率有所上升，预计在不久的将来还会继续上升。通货膨胀因素，如我们的材料、用品和管理费用的增加，可能会对我们的经营业绩产生不利影响。虽然WWE不认为通货膨胀对我们的业务、财务状况或经营结果有实质性影响，但如果通货膨胀率继续上升，我们可能会遇到不利影响。未来通胀和物价的重大不利变化可能会导致重大损失。
项目8.财务报表和补充数据
根据本项目要求编制的合并财务报表从本年度报告第.15项所列适用资料中以参考方式并入本报告，并从第F-1页开始列报。
第九项会计和财务披露方面的变更和分歧。
没有。
第9A项。控制和程序。
关于披露控制和程序的有效性的结论
我们维持披露控制和程序，旨在确保在我们提交给美国证券交易委员会的定期和当前报告中需要披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并积累此类信息并根据需要传达给我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，以便及时做出有关必要披露的决定。在设计和评估披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的、而不是绝对的保证。为了达到合理的保证水平，管理层必然需要运用其判断来评估可能的控制和程序的成本-效益关系。此外，任何控制系统的设计也部分基于对未来事件可能性的某些假设，不能保证任何设计将在所有潜在的未来条件下成功实现其所述目标；随着时间的推移，控制可能会因为条件的变化而变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。由于具有成本效益的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至本年度报告所述期间结束时，根据《交易所法》第13a-15(E)和15d-15(E)规则定义的披露控制和程序的有效性。根据该等评估，我们的主要行政总裁及主要财务官已得出结论，截至该日期，我们的披露控制及程序在合理保证水平下有效。
财务报告内部控制的变化
在截至2022年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化已经或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。
管理层财务报告内部控制年度报告
我们的管理层负责根据《交易所法案》第13a-15(F)和15d-15(F)条的规定，建立和维持对财务报告的充分内部控制。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性和根据公认会计准则为外部目的编制财务报表提供合理保证的过程。由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
我们的管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会在其2013年内部控制综合框架中提出的标准，评估了截至2022年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。基于这一评估，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2022年12月31日起有效。
项目9B。其他信息。
没有。
项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。
不适用。
第三部分
项目10.董事、行政人员和公司治理
这一项目所需的信息将包含在我们提交给美国证券交易委员会的与我们的2023年股东年会相关的最终委托书或最终委托书中，最终委托书预计将在我们截至2022年12月31日的财政年度结束后120天内提交，标题为“董事选举”、“公司治理”、“我们的高管”，以及(如果适用)“拖欠第16(A)条报告”，并通过引用并入本文。
商业行为和道德准则
我们已经通过了适用于我们的高级管理人员、董事和员工的商业行为和道德准则，该准则可在我们的网站www.gosamerBio.com上找到。《商业行为和道德守则》包含按照最高商业道德标准开展本公司业务的一般准则，旨在符合2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第406节和S-K条例第406项的意义上的“道德准则”。此外，我们打算迅速披露(1)适用于我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或控制人或执行类似职能的人员的对我们的商业行为和道德准则的任何修订的性质，以及(2)对授予这些指定人员之一的我们的道德准则条款的任何豁免的性质，包括默示豁免的性质、获得豁免的人的姓名以及将来在我们的网站上豁免的日期。
第11项.行政人员薪酬
本项目所要求的信息将在我们的最终委托书中的“高管薪酬和其他信息”一节中阐述，并通过引用并入本文。
第12项：某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项。
本条款所要求的信息将在我们的最终委托书中标题为“某些受益所有人和管理层的担保所有权”一节中阐述，并通过引用并入本文。
法规S-K第201(D)项所要求的信息将在我们的委托书中标题为“高管薪酬和其他信息”的章节中阐述，并通过引用并入本文。
第十三条某些关系和相关交易，以及董事的独立性。
本项目所要求的信息将在我们的最终委托书中的“某些关系和相关人员交易”、“董事会独立性”和“董事会委员会”一节中阐述，并通过引用并入本文。
第14项主要会计费用及服务
本项目所要求的信息将在我们的最终委托书中的“独立注册会计师费用”一节中列出，并在此并入作为参考。
第四部分
项目15.物证、财务报表附表
(1)所有财务报表
Gossamer Bio，Inc.的合并财务报表以及独立注册会计师事务所安永会计师事务所的报告包含在本年度报告中，表格10-K从F-1页开始。
(2)财务报表明细表
所有附表都被省略，因为要求在其中列出的资料不适用或显示在合并财务报表或附注中。
(3)陈列品
在本年度报告签名页之前的表格10-K上，在《表格索引》上设置了一份展品清单，并通过引用将其并入本文。
项目16.表格10-K摘要
没有。
薄荷生物股份有限公司
合并财务报表索引
| | | | | |
| 页面 |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：42) | F-1 |
合并资产负债表 | F-3 |
企业经营和全面亏损合并报表 | F-4 |
股东权益合并报表 | F-5 |
合并现金流量表 | F-6 |
合并财务报表附注 | F-7 |
独立注册会计师事务所报告
致Gossamer Bio，Inc.股东和董事会。
对财务报表的几点看法
我们审计了Gossamer Bio，Inc.(本公司)截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的合并资产负债表、截至2022年12月31日的三个年度的相关综合经营表和全面亏损表、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“合并财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司于2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况，以及截至2022年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
采用ASU第2020-06号
如合并财务报表附注1所述，由于采用会计准则更新(ASU)第2020-06号，债务：具有转换和其他选择的债务(分主题470-20)和衍生工具和对冲--实体自身权益的合同(分主题815-40)(“ASU 2020-06”)，2022年1月1日生效。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
| | | | | | | | |
| | 应计研究与开发费用 |
有关事项的描述 | | 截至2022年12月31日，公司应计研发费用1560万英镑。如综合财务报表附注2所述，本公司记录估计研发成本的应计项目，包括第三方承办商、实验室、参与临床试验地点及其他机构所进行工作的应付款项。其中一些承包商每月的账单基于实际提供的服务，而另一些则根据实现某些合同里程碑定期计费。对于后者，公司在使用或提供货物或服务时应计费用。临床试验场地费用随着患者进入试验并在试验过程中取得进展而累积。
审计管理层对应计研发费用的会计处理尤其具有挑战性，因为评估公司研发协议下各项活动的进展或完成阶段取决于来自第三方服务提供商和内部临床人员的大量数据，这些数据在电子表格和其他终端用户计算程序中进行跟踪。
|
| | |
我们是如何在审计中解决这个问题的 | | 为了测试公司应计研究和开发费用的完整性，以及其他程序，我们获得了为重大临床试验进行的研究和开发活动的支持证据。我们通过与会计和临床项目经理的会议证实了重大研究和开发活动的状况。为了验证应计研发成本的适当计量，我们将样本交易的成本与相关发票和合同进行了比较，并与第三方服务提供商确认了迄今发生的金额。我们还审查了后续付款的样本，以评估应计研究和开发费用的完整性。 |
/s/ 安永律师事务所
自2018年以来，我们一直担任本公司的审计师。
加利福尼亚州圣地亚哥
2023年3月17日
薄纱生物公司。
合并资产负债表
(以千为单位，股票和面值除外)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| 资产 | | | |
| 流动资产 | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 111,973 | | | $ | 183,403 | |
| 有价证券 | 143,705 | | | 141,815 | |
| 受限现金 | — | | | 64 | |
| 预付费用和其他流动资产 | 6,202 | | | 6,498 | |
| 流动资产总额 | 261,880 | | | 331,780 | |
| 财产和设备，净额 | 3,981 | | | 5,320 | |
| 经营性租赁使用权资产 | 5,909 | | | 5,477 | |
| 其他资产 | 680 | | | 1,080 | |
| 总资产 | $ | 272,450 | | | $ | 343,657 | |
| 负债和股东权益 | | | |
| 流动负债 | | | |
| 应付帐款 | $ | 1,459 | | | $ | 3,244 | |
| 应计研究与开发费用 | 15,626 | | | 16,205 | |
| 长期债务的当期部分 | 11,613 | | | — | |
| 应计费用和其他流动负债 | 20,532 | | | 20,410 | |
| 流动负债总额 | 49,230 | | | 39,859 | |
| 长期可转换优先票据 | 195,709 | | | 150,038 | |
| 长期债务 | 11,988 | | | 29,079 | |
| 经营租赁负债--长期 | 3,446 | | | 3,218 | |
| 总负债 | 260,373 | | | 222,194 | |
| 承付款和或有事项 | | | |
| 股东权益 | | | |
普通股，$0.0001票面价值；700,000,000截至2022年12月31日和2021年12月31日授权的股票；94,478,405已发行及已发行股份94,423,181截至2022年12月31日已发行的股票，以及76,470,588已发行及已发行股份75,752,664截至2021年12月31日的已发行股票 | 10 | | | 8 | |
| 额外实收资本 | 1,044,864 | | | 932,944 | |
| 累计赤字 | (1,032,223) | | | (811,534) | |
| 累计其他综合(亏损)收入 | (574) | | | 45 | |
| 股东权益总额 | 12,077 | | | 121,463 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 272,450 | | | $ | 343,657 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
薄纱生物公司。
合并经营报表和全面亏损
(单位为千，不包括每股和每股金额)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 运营费用： | | | | | |
| 研发 | $ | 170,919 | | | $ | 170,267 | | | $ | 160,854 | |
| 正在进行的研究和开发 | 65 | | | 75 | | | 23,380 | |
| 一般和行政 | 47,609 | | | 45,782 | | | 49,728 | |
| 总运营费用 | 218,593 | | | 216,124 | | | 233,962 | |
| 运营亏损 | (218,593) | | | (216,124) | | | (233,962) | |
| 其他收入(费用) | | | | | |
| 利息收入 | 1,583 | | | 761 | | | 3,442 | |
| 利息支出 | (13,880) | | | (19,440) | | | (12,666) | |
| 其他收入(费用)，净额 | 1,512 | | | 799 | | | (174) | |
| 其他费用合计(净额) | (10,785) | | | (17,880) | | | (9,398) | |
| 净亏损 | $ | (229,378) | | | $ | (234,004) | | | $ | (243,360) | |
| 其他综合(亏损)收入： | | | | | |
| 外币折算 | (544) | | | (329) | | | 441 | |
| 有价证券未实现亏损 | (75) | | | (225) | | | (100) | |
| 其他综合(亏损)收入 | (619) | | | (554) | | | 341 | |
| 综合损失 | (229,997) | | | (234,558) | | | (243,019) | |
| 每股基本和稀释后净亏损 | $ | (2.71) | | | $ | (3.13) | | | $ | (3.55) | |
| 加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释后普通股 | 84,574,869 | | | 74,843,482 | | | 68,510,260 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
薄纱生物公司。
股东权益合并报表
(单位为千，不包括份额)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计
赤字 | | 累计
其他
全面
收入(亏损) | | 总计
股东
股权 |
| | 股票 | | 金额 | | | | |
| 截至2019年12月31日的余额 | | 61,635,477 | | | $ | 7 | | | $ | 686,390 | | | $ | (334,170) | | | $ | 258 | | | $ | 352,485 | |
| 发行与公开发行相关的普通股，扣除承销折扣、佣金和发行成本后的净额 | | 9,433,963 | | | 1 | | | 117,093 | | | — | | | — | | | 117,094 | |
| 可转换票据发行的权益部分 | | — | | | — | | | 53,635 | | | — | | | — | | | 53,635 | |
| 债券发行成本可归因于可转换功能 | | — | | | — | | | (109) | | | | | | | (109) | |
| 限制性股票的归属 | | 2,557,375 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 股票期权的行使 | | 134,803 | | | — | | | 534 | | | — | | | — | | | 534 | |
| 基于股票的薪酬 | | — | | | — | | | 38,748 | | | — | | | — | | | 38,748 | |
| 根据员工购股计划发行普通股 | | 113,286 | | | — | | | 1,300 | | | — | | | — | | | 1,300 | |
| 其他额外实收资本 | | — | | | — | | | 16 | | | — | | | — | | | 16 | |
| 净亏损 | | — | | | — | | | — | | | (243,360) | | | — | | | (243,360) | |
| 其他综合收益 | | — | | | — | | | — | | | — | | | 341 | | | 341 | |
| 2020年12月31日的余额 | | 73,874,904 | | | $ | 8 | | | $ | 897,607 | | | $ | (577,530) | | | $ | 599 | | | $ | 320,684 | |
| 限制性股票的归属 | | 906,037 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 股票期权的行使 | | 325,494 | | | — | | | 2,014 | | | — | | | — | | | 2,014 | |
| 基于股票的薪酬 | | — | | | — | | | 32,008 | | | — | | | — | | | 32,008 | |
| 根据员工购股计划发行普通股 | | 160,790 | | | — | | | 1,315 | | | — | | | — | | | 1,315 | |
| 为既有限制性股票单位发行普通股 | | 485,439 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 净亏损 | | — | | | — | | | — | | | (234,004) | | | — | | | (234,004) | |
| 其他综合损失 | | — | | | — | | | — | | | — | | | (554) | | | (554) | |
| 截至2021年12月31日的余额 | | 75,752,664 | | | $ | 8 | | | $ | 932,944 | | | $ | (811,534) | | | $ | 45 | | | $ | 121,463 | |
| 会计原则变动的累计影响调整(见附注2) | | — | | | — | | | (53,527) | | | 8,689 | | | — | | | (44,838) | |
与非公开发行相关的普通股发行，扣除发行成本为#美元184 | | 16,649,365 | | | 2 | | | 119,944 | | | — | | | — | | | 119,946 | |
| 限制性股票的归属 | | 662,700 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 股票期权的行使 | | 270,707 | | | — | | | 1,736 | | | — | | | — | | | 1,736 | |
| 基于股票的薪酬 | | — | | | — | | | 42,553 | | | — | | | — | | | 42,553 | |
| 根据员工购股计划发行普通股 | | 157,858 | | | — | | | 1,214 | | | — | | | — | | | 1,214 | |
| 为既有限制性股票单位发行普通股 | | 929,887 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 净亏损 | | — | | | — | | | — | | | (229,378) | | | — | | | (229,378) | |
| 其他综合损失 | | — | | | — | | | — | | | — | | | (619) | | | (619) | |
| 截至2022年12月31日的余额 | | 94,423,181 | | | $ | 10 | | | $ | 1,044,864 | | | $ | (1,032,223) | | | $ | (574) | | | $ | 12,077 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
薄纱生物公司。
合并现金流量表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 经营活动的现金流 | | | | | |
| 净亏损 | $ | (229,378) | | | $ | (234,004) | | | $ | (243,360) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： | | | | | |
| 折旧及摊销 | 1,832 | | | 1,740 | | | 1,409 | |
| 基于股票的薪酬费用 | 42,553 | | | 32,008 | | | 38,748 | |
| 在制品研发费用 | 65 | | | 75 | | | 23,380 | |
| 经营性租赁使用权资产摊销 | 2,597 | | | 3,427 | | | 2,859 | |
| 摊销长期债务贴现和发行成本 | 1,163 | | | 6,731 | | | 3,857 | |
| 扣除折扣后的投资折价(溢价)摊销净额 | (1,405) | | | 339 | | | 98 | |
| 投资已实现净亏损 | — | | | — | | | (256) | |
| 财产和设备处置损失 | — | | | 20 | | | — | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | | | |
| 预付费用和其他流动资产 | 296 | | | 2,631 | | | (1,641) | |
| 其他资产 | 400 | | | (53) | | | 532 | |
| 经营租赁负债 | (2,721) | | | (3,580) | | | (2,851) | |
| 应付帐款 | (1,813) | | | (4,428) | | | 6,984 | |
| 应计费用 | (1,659) | | | 736 | | | 1,096 | |
| 应计研究与开发费用 | (579) | | | 5,774 | | | (8,827) | |
| 应计薪酬和福利 | 1,618 | | | (278) | | | 1,612 | |
| 应计利息支出 | (1) | | | (28) | | | — | |
| 用于经营活动的现金净额 | (187,032) | | | (188,890) | | | (176,360) | |
| 投资活动产生的现金流 | | | | | |
| 研发资产收购，扣除收购现金后的净额 | (65) | | | (75) | | | (23,380) | |
| 购买有价证券 | (238,060) | | | (152,031) | | | (108,968) | |
| 有价证券的到期日 | 237,500 | | | 36,225 | | | 265,678 | |
| 有价证券的销售 | — | | | — | | | 83,515 | |
| 购置财产和设备 | (410) | | | (1,546) | | | (1,503) | |
| 投资活动提供(用于)的现金净额 | (1,035) | | | (117,427) | | | 215,342 | |
| 融资活动产生的现金流 | | | | | |
| 公开发行普通股所得款项，净额 | — | | | — | | | 117,110 | |
| 发行可转换优先票据所得款项净额 | — | | | — | | | 193,596 | |
| 非公开发行普通股所得收益，扣除发行成本 | 119,946 | | | — | | | — | |
| 根据员工购股计划购买股份 | 1,214 | | | 1,315 | | | 1,300 | |
| 行使股票期权所得收益 | 1,736 | | | 2,014 | | | 534 | |
| 偿还长期债务的本金 | (5,806) | | | — | | | — | |
| 融资活动提供的现金净额 | 117,090 | | | 3,329 | | | 312,540 | |
| 汇率变动对现金、现金等价物和限制性现金的影响 | (517) | | | (165) | | | 9 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净(减)增 | (71,494) | | | (303,153) | | | 351,531 | |
| 期初的现金、现金等价物和限制性现金 | 183,467 | | | 486,620 | | | 135,089 | |
| 期末现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 111,973 | | | $ | 183,467 | | | $ | 486,620 | |
| | | | | |
| 补充披露现金流量信息： | | | | | |
| 支付利息的现金 | $ | 12,712 | | | $ | 12,738 | | | $ | 7,871 | |
| | | | | |
| 补充披露非现金投资和融资活动： | | | | | |
| 以租赁负债换取的使用权资产 | $ | 3,029 | | | $ | — | | | $ | 3,106 | |
| 取消确认以经营租赁负债换取的ROU租赁资产 | — | | | $ | 1,650 | | | $ | — | |
| 有价证券未实现亏损变动净额 | $ | (75) | | | $ | (225) | | | $ | (100) | |
| 应付账款和应计费用及其他流动负债中所列财产和设备的购置 | $ | 83 | | | $ | — | | | $ | 15 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Gossamer Bio，Inc.合并财务报表说明
注1-业务说明
Gossamer Bio，Inc.(包括其子公司，简称“我们”、“我们”、“我们”或“公司”)是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现、收购、开发免疫学、炎症和肿瘤学疾病领域的治疗药物并将其商业化。该公司于2015年10月25日在特拉华州注册成立(最初名称为FSG Bio，Inc.)总部设在加利福尼亚州圣地亚哥。
合并财务报表包括Gossamer Bio，Inc.及其全资子公司的账目。合并实体之间的所有公司间余额和交易均已在合并中冲销。
流动性与资本资源
自成立以来，该公司发生了重大的经营亏损。截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日，公司累计赤字为美元。1,032.2百万美元和美元811.5分别为100万美元。
自本公司成立至截至2022年12月31日止年度，本公司主要透过股权及债务融资为其营运提供资金。该公司筹集了$1,062.1从2017年10月至2022年12月31日，通过出售A系列和B系列可转换优先股、发行可转换票据、首次公开募股(IPO)、信贷安排和2027年票据(定义见下文附注5)，以及于2020年5月和2022年7月发行普通股，达到100万欧元。有关信贷安排和2027年票据的更多信息，请参见附注5。
该公司预计在可预见的未来将继续出现重大的经营亏损，而且可能永远不会盈利。因此，公司将需要通过股权发行、债务融资或其他资本来源筹集额外资本，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排。管理层相信，它手头有足够的周转资金，至少在这些合并财务报表可供印发之日起的未来12个月内为业务提供资金。不能保证公司将成功地获得额外的资金，不能保证公司对未来营运资金需求的预测将被证明是准确的，或者任何额外的资金将足以在未来几年继续运营。
新冠肺炎
随着我们继续积极推进我们的计划，我们与我们的主要研究人员和临床地点保持密切联系，并继续持续评估正在进行的新冠肺炎全球大流行对我们的药品制造、非临床活动、临床试验、预期时间表和成本的任何影响。此外，虽然我们正在继续我们在全球各地的临床试验，但新冠肺炎的预防措施以及各试验地点和主要供应商的相关人员短缺已经推迟，例如我们正在进行的多环芳烃中舒拉鲁替尼的第二阶段试验中，某些地点的招募工作于2020年暂时关闭，并可能继续推迟我们当前及未来试验的完成，并可能直接或间接影响我们当前及未来临床试验的数据读出、启动以及监测、数据收集和分析及其他相关活动的时间表。鉴于新冠肺炎的大流行，并与美国食品和药物管理局更新的临床试验行业指南一致，临床试验可能会被剥夺，转而支持治疗感染病毒的患者或防止病毒传播。新冠肺炎对我们业务的直接和间接影响可能会改变我们的预测时间表，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。我们将继续评估新冠肺炎疫情对我们业务的影响。
注2-重要会计政策摘要
陈述的基础
公司的综合财务报表是按照美国公认的会计原则(“公认会计原则”)编制的。某些上期金额已重新分类，以符合本期列报。
预算的使用
按照公认会计准则编制合并财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响合并财务报表日期的资产和负债额以及或有资产和负债的披露，以及报告期内的费用报告金额。公司合并财务报表中最重要的估计与应计研究和开发费用有关。这些估计和假设是基于当前的事实、历史经验和相信的各种其他因素
在这种情况下是合理的，其结果构成对资产和负债的账面价值作出判断的基础，并记录从其他来源看不到的费用。实际结果可能与这些估计不同。
细分市场
经营分部被确认为企业的组成部分，其独立的离散财务信息可供首席运营决策者在作出有关资源分配的决策和评估业绩时进行评估。公司在以下方面查看其运营和管理业务一运营部门。
现金和现金等价物
本公司将所有原始到期日为三个月或以下的高流动性投资视为现金等价物。综合资产负债表中报告的现金及现金等价物的账面金额按成本计值，该成本与其公允价值相近。
有价证券
本公司将原始到期日超过90天的证券视为有价证券。如有必要，本公司有能力清算其任何现金等价物和有价证券，以满足其在未来12个月内的流动资金需求。因此，合同到期日自购买之日起超过一年的投资在随附的综合资产负债表中被归类为流动资产。该公司的有价证券包括美国国债和机构证券、商业票据和公司债务证券。有价证券按公允价值计入，未实现损益计入累计其他综合损失。有价证券的估计公允价值是根据类似工具的市场报价或利率确定的。本公司对有未实现损失的证券进行评估，以确定此类损失(如果有的话)是否源于与信贷有关的因素。当未实现的损失是由于与信用有关的因素造成的时，公司记录了信用损失准备。已实现损益采用特定的确认方法计算，并记为利息收入或费用。本公司一般并不打算出售该等投资，亦不太可能会要求其在收回其摊销成本基础之前出售该等投资，而摊销成本基础可能已到期。本公司已确定，截至2022年12月31日，其投资的公允价值没有因信贷相关因素而出现实质性下降。
受限现金
截至2022年12月31日，所有与公司设施租赁有关的受限现金都被释放，截至2021年12月31日，这些设施租赁是作为抵押品持有的现金。
信用风险和表外风险的集中度
现金、现金等价物和有价证券是可能受到信用风险集中影响的金融工具。该公司的现金和现金等价物存放在大型金融机构的账户中，金额可能超过联邦保险的限额。本公司相信，由于持有现金和现金等价物的存款机构的财务实力，它不会面临重大的信用风险。该公司持有的现金等价物包括期限不到三个月的美国国债和机构证券和商业票据，以及投资于美国国债和机构证券的货币市场基金。
该公司可供出售的证券还投资于美国国债和机构证券。在本报告所列任何期间内，本公司并未确认该等账户因信贷风险而蒙受的任何损失。该公司认为，其现金、现金等价物和可供出售的证券不存在重大信用风险。
财产和设备，净额
财产和设备净额，主要由实验室设备和租赁改进组成，按成本减去累计折旧入账。折旧一般是按各自资产的估计使用年限计算的二至七年了，采用直线法。
可转换优先票据
在采用ASU 2020-06年度之前，该公司将2027年的票据作为负债和权益部分进行了会计处理。负债部分的账面值是通过计量没有相关可转换特征的类似债务工具的公允价值来计算的。权益部分的账面金额，代表
转换期权是通过从2027年票据的面值中减去负债部分的公允价值来确定的。只要权益部分继续符合权益分类的条件，就不会对其重新计量。负债部分本金金额超过账面金额的部分(“债务贴现”)在2027年票据期限内摊销为利息支出。
本公司根据2027年期票据的相对公允价值，将所产生的发行成本分配至负债及权益部分。负债部分的发行成本被记录为2027年债券负债部分的减少额，并在2027年债券期限内摊销为利息支出。代表转换选择权的权益部分应占发行成本与股东权益中的权益部分相抵。
自2022年1月1日起，公司采用ASU 2020-06。采用后，该公司现在将2027年期票据作为按摊销成本计量的单一负债进行会计处理。由于股权部分不再需要拆分成单独的部分，本公司记录了一项调整，以反映这一更新。见最近通过的会计公告，了解这一调整在通过2027年附注时的影响。
租契
根据会计准则更新(“ASU”)第2016-02号，租契在(主题842)中，公司确定一项安排在开始时是否为租赁。经营性租赁在资产负债表中作为使用权资产和经营性租赁负债，按按本公司递增借款利率计算的租赁付款现值计入，除非有现成的隐含利率。本公司对初期租期不超过12个月的租约适用短期租约确认豁免，并选择不将长期租约的租赁及非租赁部分分开。本公司在租赁期内以直线方式记录租金费用。
研究与开发
所有的研究和开发费用都计入已发生的费用。研发成本主要包括工资、员工福利、与临床前研究和临床试验相关的成本(包括支付给临床研究机构和其他专业服务的金额)。在收到将用于研究和开发的货物或服务之前支付的款项，在收到货物或服务之前予以资本化。
该公司记录了估计的研究和开发成本的应计项目，包括第三方承包商、实验室、参与临床试验地点和其他方面的工作付款。其中一些承包商根据实际提供的服务按月计费，而另一些承包商则根据实现某些合同里程碑定期计费。对于后者，公司在使用或提供货物或服务时应计费用。与患者登记相关的临床试验地点成本随着患者进入试验并在试验中取得进展而累积。前期成本，如与建立参与试验的临床试验地点相关的成本，一旦发生就立即作为研发费用支出。
正在进行的研究和开发
正在进行的研究和开发成本涉及向Aadi Bioscience，Inc.支付与修订GB004许可协议有关的预付款，以及向Pulmokine支付启动色拉鲁替尼第二阶段临床试验的里程碑式付款。
专利费用
与提交和进行专利申请有关的费用按已发生的费用计入，因为此类费用的可回收性不确定。这些费用包括在一般和行政费用中。
所得税
所得税按照财务会计准则委员会(FASB)准则编纂(ASC)第740号入账，所得税(“ASC 740”)，其中使用资产和负债法计提递延税项。本公司确认递延税项资产和负债为财务报表或纳税申报单中已包括的事件的预期未来税务后果。递延税项资产及负债乃根据财务报表与资产及负债的税基之间的差额，采用预期差额将拨回的年度的现行税率厘定。如果根据现有证据的权重，部分或全部递延税项资产更有可能无法变现，则计入估值免税额。
根据ASC 740的规定，本公司对不确定的税务头寸进行会计处理。当存在不确定的税务仓位时，本公司确认税务仓位的税务优惠，只要税务机关审查，该税务优惠更有可能实现。关于税收优惠是否更有可能实现的决定，是基于税收状况的技术优点以及对现有事实和情况的考虑。
递延税项资产和负债反映了采用现行制定税率的资产和负债的财务报告和计税基础之间的差异所产生的未来税务后果。当该等递延税项资产的变现能力不符合更有可能达到的门槛时，计入估值准备。为了确认税收优惠，税务机关审查后，税收状况必须更有可能持续下去。该公司在美国、加利福尼亚州、爱尔兰和卢森堡均需纳税。截至2022年12月31日，由于公司的未使用净营业亏损(“NOL”)和税收抵免，公司自成立以来的纳税年度须接受税务机关的审查。
基于股票的薪酬
公司根据奖励的估计授予日期公允价值，在必要的服务期内向员工和非员工支付基于股票的薪酬。当管理层确定有可能达到里程碑时，本公司记录基于业绩里程碑归属的股票薪酬奖励的费用。管理层根据每个报告日期对绩效条件的预期满意度，评估何时可能实现以绩效为基础的里程碑。本公司使用Black-Scholes期权定价模型估计股票期权授予和根据公司2019年员工股票购买计划(“ESPP”)可购买的股票的公允价值，计算基于股票的奖励的公允价值时使用的假设代表管理层的最佳估计，涉及内在不确定性和管理层判断的应用。本公司根据本公司普通股在授予之日的收盘价估计限制性股票单位的公允价值。本公司对发生的没收行为进行核算。所有以股份为基础的薪酬成本均根据相关员工或非员工在公司内的角色记录在经营报表中。
外币
在当地货币环境下运营的非美国子公司的资产和负债，即当地货币是职能货币，按资产负债表日的有效汇率换算为美元。收入和费用账户按本年度内的平均汇率换算，汇率与交易日的实际汇率大致相同。由此产生的换算调整计入本公司综合资产负债表的累计其他全面收益。汇兑交易损益计入公司综合经营报表和全面亏损的其他收入(费用)。
最近的会计公告--通过
2020年8月，财务会计准则委员会发布了ASU 2020-06，债务：具有转换和其他期权的债务(分专题470-20)和实体自有权益衍生工具和对冲合同(分专题815-40)(“ASU 2020-06”)，简化了实体自有权益中可转换工具和合同的会计处理。本指南适用于2021年12月15日之后开始的年度报告期，包括这些年内的过渡期，只有在2020年12月15日之后开始的年度报告期才允许提前采用。
本公司于2022年1月1日采用修订的追溯方法采纳ASU 2020-06，因此本公司记录了反映2027年票据的调整，犹如嵌入的转换功能未被分离一样。综合资产负债表采用后的影响大约增加了#美元44.82000万可转换优先票据，净额，注销#美元9.4递延所得税负债1.3亿美元，减少#美元53.5额外的实收资本为2.5亿欧元。此外，在通过后，调整数为#美元。8.7增加综合资产负债表上累计赤字的期初余额，用于先前确认的利息支出，涉及与发行时嵌入转换功能的账面价值相关的债务折价摊销。对公司每股净亏损的计算没有影响。有关2027年期票据的进一步资料，请参阅附注5“负债”。
每股净亏损
普通股每股基本净亏损的计算方法是，普通股股东应占净亏损除以当期已发行普通股的加权平均股数。公司采用假设转换2027年期票据的IF-转换法计算普通股的加权平均份额
已发行每股摊薄净亏损。稀释每股净亏损不包括本公司普通股期权及限制性股票的未归属股份的潜在影响，以及2027年票据转换时可发行的潜在股份，因为由于本公司的净亏损，它们的影响将是反摊薄的。由于公司在报告的每一个期间都有净亏损，所以普通股的基本净亏损和稀释后净亏损是相同的。
下表提供的潜在摊薄证券不包括在每股摊薄净亏损的计算中，因为这样做将是反摊薄的：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 2027年笔记 | 12,321,900 | | | 12,321,900 | | | 12,321,900 | |
| 行使股票期权时可发行的股份 | 17,487,165 | | | 9,434,660 | | | 9,401,082 | |
| 限制性股票授予下的非既得股 | 1,350,035 | | | 2,561,219 | | | 3,330,821 | |
| 潜在摊薄证券总额 | 31,159,100 | | | 24,317,779 | | | 25,053,803 | |
注3-应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括以下各项(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 |
| 应计薪酬和福利 | $ | 13,534 | | | $ | 11,916 | |
| 经营租赁负债 | 2,983 | | | 2,902 | |
| 应计咨询费 | 1,104 | | | 956 | |
| 应计利息 | 1,065 | | | 1,066 | |
| 应计律师费 | 380 | | | 202 | |
| 应计诉讼负债 | — | | | 2,375 | |
| 应计会计费用 | 521 | | | 154 | |
| 应计其他 | 945 | | | 839 | |
| 应计费用和其他流动负债总额 | $ | 20,532 | | | $ | 20,410 | |
注4-公允价值计量和可供出售的投资
会计指引界定了公允价值，为计量公允价值建立了一致的框架，并扩大了按公允价值经常性或非经常性基础上计量的每个主要资产和负债类别的披露范围。公允价值被定义为退出价格，代表在市场参与者之间有序交易中出售资产所收到的金额或转移负债所支付的金额。因此，公允价值是一种基于市场的计量，应该根据市场参与者在为资产或负债定价时使用的假设来确定。作为考虑此类假设的基础，会计准则确立了一个三级公允价值等级，对计量公允价值时使用的投入的优先顺序如下：
一级：可观察到的投入，如活跃市场的报价；
第2级：除活跃市场报价外，可直接或间接观察到的投入；以及
第三级：无法观察到的投入，其中市场数据很少或根本没有，这要求报告实体制定自己的假设。
该公司将其现金等价物和可供出售的投资归类为1级或2级。公司的投资级公司债务证券和商业票据的公允价值是使用专有估值模型和分析工具确定的，这些模型和分析工具利用市场定价或类似工具的价格，这些工具既是客观的，也是公开的，例如矩阵定价或报告的交易、基准收益率、经纪人/交易商报价、发行人价差、双边市场、基准证券、投标和要约。
按公允价值经常性计量的资产和负债
下表列出了截至2022年12月31日和2021年12月31日按公允价值经常性计量的资产的层次结构(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 期末公允价值计量使用： |
| 总计
公允价值 | | 中国股市行情
价格：
完全相同的资产
(1级) | | 意义重大
其他可观察到的
输入量
(2级) | | 意义重大
看不见
输入量
(3级) |
| 截至2022年12月31日 | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 54,662 | | | $ | 54,662 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 美国财政部和机构证券 | 31,458 | | | 31,458 | | | — | | | — | |
| 商业票据 | 134,954 | | | — | | | 134,954 | | | — | |
| 公司债务证券 | 8,838 | | | — | | | 8,838 | | | — | |
| 截至2021年12月31日 | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 139,794 | | | $ | 139,794 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 商业票据 | 113,939 | | | — | | | 113,939 | | | — | |
| 公司债务证券 | 37,873 | | | — | | | 37,873 | | | — | |
于本报告所述期间，本公司并无对公允价值层级之间的任何投资重新分类。
其他金融工具的公允价值
截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日，本公司金融工具的账面价值，包括现金、限制性现金、预付和其他流动资产、应收利息、应计研发费用、应付账款和应计费用和其他流动负债，由于其短期到期日，其账面价值接近公允价值。
曾经有过不是截至2022年12月31日的重大应收利息。截至2021年12月31日的应收利息为美元0.2百万美元，在合并资产负债表中作为预付费用和其他流动资产的组成部分入账。
本公司相信，其信贷安排的利息利率与具有类似特征的工具的现行市场利率相若，因此，信贷安排的账面价值接近公允价值。本公司采用现值计算，根据可观察到的投入使用贴现现金流模型对本金和利息付款以及这些债务的最终到期日付款进行贴现。然后，根据截至报告日期的当前市场利率对债务工具进行贴现。根据用于按公允价值对这些负债进行估值的假设，债务工具在公允价值层次中被归类为第二级。
截至2022年、2022年和2021年12月31日，公司2027年票据的公允价值为61.0百万美元和美元190.5分别为100万美元。公允价值乃根据同类工具可见的市场价格厘定，并被视为公允价值等级中的第二级(见附注5)。
可供出售的投资
该公司将其多余的现金投资于美国国债和机构证券、公司债务证券和商业票据，这些被归类为可供出售的投资。该等投资按公允价值列账，并列于下表。本公司评估有未实现亏损的证券，以确定该等亏损是否因信贷相关因素所致。已实现损益采用特定的确认方法计算，并计入公司合并经营报表和全面亏损的其他收益(费用)。本公司并不打算出售该等投资，而本公司亦不太可能需要在收回其摊余成本基准前出售该等投资。
截至2022年12月31日、2022年和2021年12月31日，按证券类型分类的可供出售投资的总市值、成本基础和未实现损益总额，按有价证券和长期投资分类如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 摊销
成本 | | 毛收入
未实现
收益 | | 毛收入
未实现
损失 | | 总计
公允价值 |
| 截至2022年12月31日 | | | | | | | |
| 美国国债和机构证券 | $ | 31,445 | | | $ | 13 | | | $ | — | | | $ | 31,458 | |
| 公司债务证券 | 8,876 | | | — | | | (38) | | | 8,838 | |
| 商业票据 | 103,508 | | | — | | | (99) | | | 103,409 | |
| 有价证券总额 | $ | 143,829 | | | $ | 13 | | | $ | (137) | | | $ | 143,705 | |
| 截至2021年12月31日 | | | | | | | |
| 购买公司债务证券 | $ | 37,921 | | | $ | — | | | $ | (48) | | | $ | 37,873 | |
| 商业票据 | 103,942 | | | — | | | — | | | 103,942 | |
| 有价证券总额 | $ | 141,863 | | | $ | — | | | $ | (48) | | | $ | 141,815 | |
截至2022年、2022年和2021年12月31日，公司归类为美元31.5百万美元和美元10.0分别将原始到期日为90天或更短的资产作为现金和现金等价物。
在每个报告日期，公司都会进行减值评估，以确定是否有任何未实现亏损是由于信贷相关因素造成的。当未实现的损失是由于与信用有关的因素造成的时，公司记录了信用损失准备。评估可供出售投资减值时所考虑的因素包括减值的严重程度、相关信贷评级的变化、发行人的财务状况、持续支付预定现金款项的可能性，以及本公司持有投资直至摊销成本基础收回的意向及能力。本公司打算并有能力以未实现亏损头寸持有其投资，直至收回其摊余成本基础。截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日，公司可供出售投资的市值没有因信贷相关因素而出现实质性下降。
截至2022年12月31日，可供出售债务证券的合同到期日如下(以千为单位)：
| | | | | |
| 估计数
公允价值 |
| 不到一年 | $ | 143,705 | |
| 超过一年 | — | |
| 总计 | $ | 143,705 | |
如有需要，本公司有能力清算其任何现金等价物及有价证券，以满足未来12个月的流动资金需求。
注5-负债
信贷安排
于2019年5月2日，本公司与MidCap Financial Trust(“MidCap”)及不时增加的贷款人(连同MidCap(“贷款人”))订立经于2019年9月18日、2020年7月2日及2022年12月7日修订的信贷、担保及担保协议(“信贷安排”)，据此，贷款人(包括MidCap及矽谷银行的联属公司)同意向本公司提供本金最高不超过$的定期贷款，作营运资金及一般业务用途。150.02000万美元的定期贷款承诺，包括1美元30.0在截止日期获得资金的一百万美元定期贷款，有能力获得剩余的美元120.02000万英寸二其他部分(每个$60.0在规定的可用期、某些临床开发里程碑的实现、最低现金需求和其他惯例条件下。该公司没有达到访问所需的临床开发里程碑一在美元中60.03,000万份和获得其他美元60.02021年12月31日，100万份债券到期。本公司的全资子公司GB001，Inc.、GB002，Inc.和GB004，Inc.被指定为信贷安排的共同借款人，而本公司的全资子公司GB003，Inc.、GB005，Inc.、GB007，Inc.、GB008，Inc.和Gossamer Bio Services，Inc.被指定为
担保人。信贷安排以本公司及其国内子公司的几乎所有个人财产(包括知识产权)为抵押。
信贷安排下的每一笔定期贷款的年利率等于(I)有担保隔夜融资利率(SOFR)加相应利差加(Ii)之和7.00%，以SOFR下限为2.00%。借款人必须为2022年7月1日之前的所有付款日期支付定期贷款的纯利息。信贷安排下的定期贷款于2022年7月1日开始摊销，公司将在该纯利息期间之后按月连续分期付款向贷款人支付等额的本金加利息，直至信贷安排于2025年1月1日到期。在最终偿还定期贷款时，借款人必须支付1.75根据信贷安排借入金额的%，减去之前支付的任何部分退出费用。在部分提前支付部分定期贷款后，借款人必须支付部分退出费用1.75本金的%为预付。在借款人的选择下，借款人可以全部或部分预付定期贷款的未偿还本金余额，但预付费为3.00任何预付金额的%，如果预付款发生在第二修正案生效日期的一周年并包括在内，2.00预付金额的百分比，如果预付款发生在第二修正案生效日期的一周年之后，至第二修正案生效日期的两周年(包括该两周年)，以及1.00在第二修正案生效日期两周年后至2025年1月1日之前预付的任何金额的%。
本公司于2022年12月7日订立信贷安排第三修正案，本金或还款条款不变，但适用于信贷安排的利率除外，并实施以SOFR为基础的前瞻性定期利率，以取代伦敦银行同业拆息作为基准利率。根据ASU 2020-04的规定，公司将基准利率的变化视为不是实质性的修改
信贷安排包括适用于本公司及其某些子公司的正面和负面契诺。除其他外，扶持公约包括要求这些实体维持其合法存在和政府批准、提交某些财务报告、维持保险范围、维护财产、缴纳税款、满足有关账户的某些要求以及遵守法律和法规的公约。除其他外，消极公约包括限制此类实体转让抵押品、招致额外债务、进行合并或收购、支付股息或进行其他分配、进行投资、设立留置权、修改重要协议和组织文件、出售资产和变更控制权，但每种情况均受某些例外情况的限制。公司及其某些子公司还必须遵守正在进行的最低现金财务契约，在该契约中，它们必须保持不受限制的现金金额不低于25定期贷款未偿还本金的%。截至2022年12月31日，本公司遵守了这些公约。
信贷安排还包括违约事件，违约事件的发生和继续可能导致利息按其他适用的利率外加3.00并将赋予MidCap作为代理人的权利，向本公司及/或其若干附属公司行使补救，以及担保信贷安排的抵押品，包括抵押信贷安排的财产(包括现金)的止赎。这些违约事件除其他事项外，包括未能支付信贷安排下的任何到期款项、违反信贷安排下的契诺、无力偿债或发生资不抵债事件、控制权变更、发生某些美国食品药物管理局(“fda”)及监管事件、未能继续在美国证券交易委员会注册并在纳斯达克上市交易、发生重大不利变动、根据有理由预期会导致重大不利变动的重大协议违约、在某些其他债务项下发生金额超过#美元的某些违约。2.5在次级债务和可转换债务项下发生若干违约。
债务由以下部分组成(以千计)：
| | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 债务，流动部分 | $ | 11,613 | |
| 债务，非流动部分 | 12,581 | |
| 债务总额 | 24,194 | |
| 减去：未摊销债务贴现和发行成本 | (593) | |
| 债务，净额 | $ | 23,601 | |
未来预定的最低本金还款额如下(以千为单位)：
| | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 2023 | $ | 11,613 | |
| 2024 | 11,613 | |
| 2025 | 968 | |
| 总计 | $ | 24,194 | |
2027年到期的5.00%可转换优先票据
2020年5月21日，公司发行了美元200.0本金总额为1,000万美元5.002027年将于公开发售到期的可转换优先债券百分比(“2027年债券”)。2027年债券是根据公司于2020年4月10日提交给美国证券交易委员会的S-3表格搁置登记声明进行登记的。2027年发行的债券的利率定为5.00年利率。利息每半年支付一次，从2020年12月1日开始，每年6月1日和12月1日拖欠一次。2027年期债券将於2027年6月1日期满。扣除承销折扣、佣金及其他发行成本后，是次发行所得款项净额约为$。193.6百万美元。2027年的票据可以现金、公司普通股的股票或两者的组合进行结算，完全由公司选择。2027年票据的初步换股价为每1,000元本金约61.6095股，相当于换股价约1,000元。16.23此外，在到期日之前发生的某些公司事件或如本公司发出赎回通知，本公司将在某些情况下，提高持有人在相关赎回期间选择就该等公司事件转换其2027年票据的换算率。
2027年票据为本公司的优先无抵押债务，其偿付权优先于本公司的任何债务，而本公司的任何债务的偿付权明确从属于2027年票据，并在担保该债务的抵押品价值的范围内，实际上从属于本公司现有及未来的有担保债务，包括信贷安排下的所有债务。
持有人只有在下列情况下才可以选择转换票据：(1)在2020年9月30日结束的日历季度之后开始的任何日历季度期间(且仅在该日历季度期间)，如果公司普通股的最后一次报告每股销售价格超过130转换价格的百分比至少为每个20交易日(不论是否连续)30截至上一历季最后一个交易日(包括该日)的连续交易日；五紧接在以下日期之后的连续工作日10连续交易日期间(如10连续交易日期间，即“测算期”)，即每美元的交易价1,000测算期内每个交易日的票据本金金额少于98(3)在公司普通股发生某些公司事件或分配时；(4)如果公司要求赎回该等票据；及(5)自2027年3月1日(包括该日)起至紧接到期日之前的预定交易日收市为止的任何时间。
该公司将无权在2024年6月6日之前赎回2027年期票据。于2024年6月6日或之后及紧接到期日前第50个预定交易日或之前，公司可赎回全部或部分2027年票据，条件是公司普通股的最后报告售价至少130当时有效的转换价格的百分比(1)至少20交易日(不论是否连续)30于紧接本公司发出有关赎回通知日期前一个交易日结束的连续交易日；及(2)紧接本公司发出有关赎回通知日期前一个交易日。如有任何选择赎回，本公司将按相等于100将赎回的该等债券本金的%，另加赎回日(但不包括赎回日)的应计及未偿还利息。
如果公司在2027年债券到期日之前发生重大变化，2027年债券持有人可要求公司以现金方式回购全部或部分2027年债券，回购价格相当于100将购回的2027年期债券本金的%，另加基本变动购回日(但不包括)的应计及未付利息。
管理2027年纸币的契约规定了惯例条款和契诺，包括在发生某些违约事件时，受托人或不少于25当时未偿还的2027年票据本金总额的%可宣布2027年票据的未付本金款额及其应计及未付利息(如有的话)即时到期及须予支付。截至2022年12月31日，公司遵守了这些公约。在.的情况下
如发生某些破产、无力偿债或重组事件，2027年期票据的本金连同其应计及未付利息(如有)将自动成为并即时到期及应付。
截至2022年12月31日、2022年及2021年12月31日，并无任何事件或市况允许持有人转换2027年票据。当2027年票据于资产负债表日起12个月内可兑换时，2027年票据的账面价值将重新分类为短期。
在采用ASU 2020-06年度之前发行2027年期票据的会计核算中，公司将2027年期票据分为负债部分和权益部分。负债部分的账面价值是通过计量没有相关可转换特征的类似债务工具的公允价值来计算的。代表转换期权的权益部分的账面金额为#美元。53.52027年票据的面值中减去负债部分的公允价值后确定。只要权益部分继续满足权益分类的条件，就不会重新计量。债务折让于2027年债券年期内摊销为利息开支，实际利率为11.17较2027年期票据的合约条款高出2%。截至2022年1月1日，公司采用了ASU 2020-06，关于采用2027年附注的影响见附注2。
在核算美元的债务发行成本时0.4由于与2027年债券相关的1000万美元，本公司根据2027年债券的相对公允价值将产生的总金额分配给2027年债券的负债和权益部分。负债部分的发行费用为#美元。0.3按2027年票据的合约条款，按实际利息方法摊销至利息开支。 应占权益部分的发行成本与股东权益中的权益部分相抵。
2027年期票据负债部分的账面净额如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 | | 2021年12月31日 |
| 本金金额 | $ | 200,000 | | | $ | 200,000 | |
| 未摊销债务贴现 | (4,021) | | | (49,716) | |
| 未摊销债务发行成本 | (270) | | | (246) | |
| 账面净额 | $ | 195,709 | | | $ | 150,038 | |
2027年发行的债券的股本部分账面净值如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 | | 2021年12月31日 |
| 与转换期权价值相关的债务贴现 | $ | — | | | $ | 53,635 | |
| 发债成本 | — | | | (109) | |
| 账面净额 | $ | — | | | $ | 53,526 | |
下表列出了与2027年票据有关的已确认利息支出(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 合同利息支出 | $ | 10,000 | | | $ | 9,972 | | | $ | 6,139 | |
| 债务贴现摊销 | 782 | | | 6,364 | | | 3,555 | |
| 债务发行成本摊销 | 53 | | | 32 | | | 17 | |
| 与2027年发行的债券有关的利息支出总额 | $ | 10,835 | | | $ | 16,368 | | | $ | 9,711 | |
注6-许可证、资产收购和或有对价
下列购入资产被计入资产购并，因为购入资产的公允价值基本上全部集中在一组类似资产中，和/或购入资产由于缺乏雇员和开发初期而不能产生产出。由于该等资产尚未获得监管机构批准，因此该等资产的公允价值在截至2022年12月31日、2021年12月31日及2020年12月31日止年度的综合经营报表及全面亏损中记作在制品研发(“IPR&D”)开支。
本公司计入在该等资产收购中达到某些监管、开发或销售里程碑时应付的或有代价，并在相关或有事项得到满足的情况下支付。
Pulmokine，Inc.(Seralutinib)的许可证
2017年10月2日，该公司与Pulmokine，Inc.签订了一项许可协议，根据该协议，该公司获得了Pulmokine拥有或控制的某些知识产权的全球独家许可和再许可，以开发和商业化用于治疗、预防和诊断任何和所有疾病或病症的色拉鲁替尼和某些备用化合物。在满足某些条件的情况下，公司还有权根据许可协议对其权利进行再许可。收购的资产处于FDA批准程序的早期阶段，该公司打算进一步开发通过FDA潜在批准获得的资产，这一合同中的里程碑安排证明了这一点。如果没有公司的巨大成本和努力，开发活动就无法进行。该协议将从生效日期起继续有效，除非提前终止，直到在逐个许可产品和逐个国家的基础上，较晚的十年从第一次商业销售之日起，或在该国不再有涵盖该许可产品的有效专利权利要求或该许可产品的特定监管排他性时。公司有义务支付未来发展和监管里程碑付款，金额最高可达$58.0百万美元，其中包括一笔$10.0在启动第一个3期临床试验时支付100万美元，商业里程碑付款最高可达$45.0百万美元，销售里程碑付款最高可达美元190.0百万美元。该公司还有义务为每一种许可产品的销售支付分级版税，百分比从中位数个位数到高个位数不等。此外，如果公司选择将其在协议下对特许产品的权利再许可或转让给任何第三方，或者公司的seralutinib经营子公司发生控制权变更，公司必须向Pulmokine支付与此类交易相关的所有收入的特定百分比。该公司预付了#美元。5.52017年10月为100万人。2020年12月，公司应计了一笔里程碑式的付款#美元5.02021年1月支付的Seralutinib第一阶段2期临床试验启动费用为100万美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日，不是其他里程碑已经累积，因为根本的意外情况尚未实现。
该公司在综合经营报表中记录了以下知识产权研发费用(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 塞拉鲁替尼 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 5,000 | |
| GB004 | — | | | — | | | 15,000 | |
| 其他临床前项目 | 65 | | | 75 | | | 3,380 | |
| 全过程研究和开发 | $ | 65 | | | $ | 75 | | | $ | 23,380 | |
注7-所得税
截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的税前净亏损金额如下(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| (单位：千) |
| 美国税前亏损 | $ | 175,777 | | | $ | 183,194 | | | $ | 186,888 | |
| 国外税前亏损 | 53,593 | | | 50,802 | | | 56,472 | |
| 所得税前亏损 | $ | 229,370 | | | $ | 233,996 | | | $ | 243,360 | |
递延所得税反映了用于财务报告目的的资产和负债的账面金额与用于所得税目的的金额之间的临时差异的净税收影响。本公司截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的递延税项资产和负债的重要组成部分如下所示。由于递延税项净资产能否变现的不确定性，本公司已就该等资产计提估值拨备。本公司定期评估递延资产的可回收性。在确定递延税项资产更有可能变现时，估值免税额将减少。截至2022年12月31日止年度的估值津贴变动为增加#美元。56.3百万美元。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| (单位：千) |
| 递延税项资产： | | | | | |
| 净营业亏损 | $ | 128,989 | | | $ | 116,425 | | | $ | 77,946 | |
| 税收抵免，净额 | 34,193 | | | 24,964 | | | 17,372 | |
| 摊销 | 8,487 | | | 9,190 | | | 10,939 | |
| 基于股票的薪酬 | 8,445 | | | 4,917 | | | 4,448 | |
| 租赁责任 | 1,354 | | | 1,285 | | | 2,383 | |
| 应计补偿 | 2,514 | | | 2,238 | | | 2,137 | |
| 第174条 | 21,840 | | | — | | | — | |
| 其他 | 37 | | | 18 | | | 16 | |
| 递延税项总资产总额 | 205,859 | | | 159,037 | | | 115,241 | |
| | | | | |
| 递延税项负债： | | | | | |
| 可转换优先票据 | — | | | (9,395) | | | (10,592) | |
| 使用权资产 | (1,244) | | | (1,150) | | | (2,215) | |
| 财产、厂房和设备 | (565) | | | (790) | | | (776) | |
| 递延税项负债总额 | (1,809) | | | (11,335) | | | (13,583) | |
| 估值免税额 | (204,050) | | | (147,702) | | | (101,658) | |
| 递延税项净资产 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
截至2022年12月31日，该公司的联邦和州NOL结转金额约为$494.6百万美元和美元1.6分别为100万美元。在2018年1月1日之前生成的联邦NOL结转将于2034年开始到期，除非以前使用过。2017年12月31日后开始的纳税年度产生的联邦NOL为$491.6百万美元可以无限期结转，但只能用于抵销80每年占未来应纳税所得额的%。加州NOL结转将于2036年开始到期。截至2022年12月31日，公司还拥有约美元的NOL海外结转。200.2百万美元。国外的NOL可以无限期地延续下去。
截至2022年12月31日，该公司还拥有约美元的孤儿药物抵免和联邦研究税收抵免。35.8百万美元和加利福尼亚州的研究税收抵免10.6百万美元。联邦研究税收抵免结转将于2038年开始到期，加州研究税收抵免结转不会到期，可以无限期结转，直到使用。
联邦法定所得税率与公司有效所得税率的对账如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 联邦法定所得税率 | 21.00 | % | | 21.00 | % | | 21.00 | % |
| 扣除联邦福利后的州所得税 | — | % | | — | % | | — | % |
| 更改估值免税额 | (20.25 | %) | | (19.73 | %) | | (19.50 | %) |
| 研究和实验学分 | 3.39 | % | | 2.62 | % | | 2.76 | % |
| 外币利差 | (1.88 | %) | | (1.95 | %) | | (1.64 | %) |
| 基于股票的薪酬 | (0.90 | %) | | (1.56 | %) | | (1.81 | %) |
| 不可抵扣利息 | (0.99 | %) | | (0.96 | %) | | — | % |
| 其他 | (0.37 | %) | | 0.57 | % | | (0.80 | %) |
| 所得税拨备 | — | % | | — | % | | — | % |
如果本公司经历一次或多次所有权变更，限制了可分别用于抵销未来应纳税所得额和税收抵免的NOL和税收抵免结转金额，则NOL结转可能受到1986年《国税法》第382和383条以及类似的国家规定的年度限制。一般而言，第382条和第383条所界定的所有权变更，是指在三年期间，某些股东或公共团体在公司股票中的所有权增加50个百分点以上的交易所致。
就本公司于2019年2月的首次公开招股而言，本公司根据守则第382及383条的规定经历了所有权变更。所有权变更不会导致在此日期之前产生的任何NOL或信用被没收。因此，该公司截至2019年2月产生的联邦和州NOL和税收抵免将受到年度限制。如果发生了额外的所有权变更，或发生了额外的所有权变更，则可以取消或限制结转的NOL和税收抵免。如果取消，相关资产将从递延税项资产表中删除，并相应减少估值免税额。由于估值免税额的存在，未来所有权变更造成的限制(如有)不会影响本公司的实际税率。
该公司在美国、加利福尼亚州、佛罗里达州、爱尔兰和卢森堡提交所得税申报单。由于本公司发生的亏损，本公司自成立以来一直接受主管部门的所得税审查。本公司的政策是将与所得税有关的利息支出和罚款确认为税费支出。截至2022年12月31日、2021年12月或2020年12月31日，与未确认的税收优惠或税收处罚相关的利息没有应计项目。
对2022年、2021年和2020年未确认税收优惠的期初和期末金额(不包括利息和罚款)的对账如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| (单位：千) |
| 年初余额 | $ | 7,551 | | | $ | 5,060 | | | $ | 2,754 | |
| 与本年度职位相关的增加 | 3,021 | | | 2,491 | | | 2,306 | |
| 年终结余 | $ | 10,572 | | | $ | 7,551 | | | $ | 5,060 | |
截至2022年12月31日的未确认税收优惠余额包括$10.6如果确认，只要本公司的递延税项资产仍受全额估值津贴限制，则不会影响本公司的所得税优惠或实际税率。本公司预计，在未来12个月内，本公司未确认的税收优惠不会有任何重大增加或减少。
注8-股东权益
普通股
普通股每股有权获得一投票吧。当资金合法可用并由董事会宣布时，普通股所有者有权获得股息。
货架登记表和股票发行
2020年4月10日，本公司以S-3表格形式提交了通用货架登记表，其中包括不时发行的普通股、优先股、债务证券、权证和单位，该登记表于2020年4月10日自动生效(以下简称《货架登记表》)。
2020年5月21日，本公司完成公开募股9,433,963其普通股的公开发行价为$13.25每股。扣除承销折扣和佣金及其他发行成本后，是次发行所得款项净额约为$117.11000万美元。本次发售的股份是根据本公司的货架登记声明登记的。
2022年3月3日，本公司提交了一份S-3表格的通用货架登记声明，涵盖了不时发行的普通股、优先股、债务证券、权证和单位，该登记声明于2022年3月3日自动生效。
私募融资
2022年7月15日，我们完成了对16,649,365我们普通股的股份，收购价为$7.21每股。是次私人配售的总收益约为$。120.1300万美元，扣除发售费用之前。2022年8月9日，我们提交了S-3表格登记私募发行的普通股股份的登记说明书，该登记说明书于2022年8月9日自动生效。
受回购影响的普通股股份
2015年12月3日，本公司发布9,160,888作为向本公司提供服务的创办人股份的普通股，价值$0.0001每股面值，总计约为$4,100(“方正股份”)。在……上面
2018年1月4日，对此前发行的方正股份设置了增量归属条件。五十此前发行的方正股份中有30%于2018年1月4日归属，其余方正股份在一段时间内受归属限制五年。当创办人终止对本公司的雇用或服务时，本公司可回购这些股份。
根据与本公司创办人于2018年1月4日签订的雇佣协议，本公司向每名创办人提供若干潜在的额外发行普通股(“反稀释股份”)，以确保彼等及其联营公司持有的普通股股份总数(包括本公司授予股权奖励的任何股份)将代表15公司完全摊薄后资本的%，直至公司筹集$300.0股权资本，包括在首轮融资中筹集的资本。
为履行这一义务，本公司于2018年5月21日发行了251,547向创始人发放普通股，以换取向公司提供的服务，价值为$2.61每股另加一份251,547受与创始人股份相同的归属限制和归属期限的限制性股票。此外，2018年9月6日，公司发布了1,795,023向创始人发放普通股，以换取向公司提供的服务，价值为$9.63每股，加上额外的1,795,023受与创始人股份相同的归属限制和归属期限的限制性股票。
截至2022年12月31日的年度，不是由于终止雇佣关系，股票被没收。任何须由本公司回购的股份，在该等股份归属前，就会计目的而言，并不视为已发行股份。因此，本公司确认归属期间受限股票的计量日期公允价值为补偿费用。截至2022年12月31日，55,227普通股股份可由本公司回购。与这些奖励相关的未归属股票负债对提交的所有期间都无关紧要。
注9-股权激励计划
2019年股权激励计划
2019年1月，公司董事会和股东批准通过了《2019年激励奖励计划》(《2019年计划》)。2019年计划于2019年2月6日生效，也就是与IPO相关的注册声明生效的前一天。根据2019年计划，公司可以向当时是公司员工、高级管理人员、董事或顾问的个人以及公司子公司的员工和顾问授予股票期权、股票增值权、限制性股票、限制性股票单位和其他基于股票或现金的奖励。总计5,750,000普通股被批准根据2019年计划初步预留供发行。截至2019年计划生效日期，根据2017计划(定义见下文)仍可供发行的股份数目为，而截至2019年计划生效日期，根据2017计划须予奖励但其后被本公司注销、没收或回购的股份，将加入根据2019年计划预留的股份。此外，2019年计划下可供发行的普通股数量将在每个日历年的第一天自动增加。十年2019年计划期限，自2020年1月1日起至2029年1月1日止，数额相当于5相当于上一历年12月31日本公司普通股已发行股数的%或本公司董事会决定的较低金额。截至2022年12月31日，总计491,047根据2019年计划，普通股可供发行16,199,202根据2019年计划，普通股必须获得未偿还奖励。
2019年员工购股计划
2019年1月，公司董事会和股东批准通过了《2019年员工购股计划》(以下简称《ESPP》)。ESPP于2019年2月6日生效，也就是与IPO相关的注册声明生效的前一天。ESPP允许参与者通过工资扣减购买普通股，最高可达20他们符合条件的补偿的%。总计700,000普通股被批准根据ESPP初步保留以供发行。此外，根据ESPP可供发行的普通股数量将在ESPP期限的前十年中的每个日历年的第一天自动增加，从2020年1月1日开始到2029年1月1日结束，数额相当于1相当于上一历年12月31日本公司普通股已发行股数的%或本公司董事会决定的较低金额。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，157,858股票和160,790股票分别是根据ESPP发行的。截至2022年12月31日，总计2,450,855普通股可以根据ESPP发行。
2017股权激励计划
公司2017年股权激励计划(《2017计划》)允许授予激励性股票期权、非法定股票期权、限制性股票、限制性股票单位和其他以股票为基础的奖励。在通过2019年计划后，不能根据2017年计划进行额外的股权奖励。截至2022年12月31日，2,582,771普通股股票受2017年计划下未偿还期权的约束，以及不是根据2017年计划授予的限制性股票奖励的股票未归属。
股票期权奖励的公允价值
每个员工和非员工股票期权授予的公允价值在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型进行估计。本公司使用自己的波动性，只要它有足够的交易历史，而对于没有足够交易历史的奖励，使用同业组。由于缺乏历史行权历史，本公司员工股票期权的预期期限已采用“简化”奖励方法确定。授予非雇员的股票期权的预期期限等于期权授予的合同期限。无风险利率是参考授予奖励时生效的美国国债收益率曲线确定的，时间段大致等于奖励的预期期限。预期股息收益率为零基于本公司从未派发过现金股利，预计在可预见的未来不会派发任何现金股利。
以下假设用于估计在本报告所述期间根据公司股权激励计划授予员工的股票期权奖励的公允价值以及根据ESPP可购买的股票的公允价值：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 员工股票期权 | | | | | |
| 预期期限(以年为单位) | 4.4 - 6.1 | | 4.6 - 6.1 | | 4.6 - 6.1 |
| 无风险利率 | 1.31% - 4.35% | | 0.65% - 1.30% | | 0.22% - 1.67% |
| 波动率 | 71.10% - 89.87% | | 78.80% - 84.79% | | 84.38% - 87.23% |
| 股息率 | — | | — | | — |
| | | | | |
| 员工购股计划 | | | | | |
| 预期期限(以年为单位) | 0.49 - 2.00 | | 0.49 - 2.00 | | 0.49 - 2.00 |
| 无风险利率 | 0.60% -3.51% | | 0.06% - 0.20% | | 0.12% - 0.95% |
| 波动率 | 64.98% - 121.43% | | 61.29% - 87.13% | | 85.50% - 99.13% |
| 股息率 | — | | — | | — |
股票期权
下表汇总了截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的年度股票期权活动：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股票将受到限制
未完成的期权 | | 加权的-
平均值
剩余
合同
生命
(年) | | 集料
内在价值 |
| 股票 | | 加权的-
平均值
锻炼
价格 | | |
| | | | | | | (单位：千) |
| 截至2019年12月31日的未偿还债务 | 8,538,060 | | | $ | 13.67 | | | 9.0 | | $ | 35,385 | |
| 授予的期权 | 2,712,372 | | | $ | 13.78 | | | | | |
| 行使的期权 | (134,803) | | | $ | 3.96 | | | | | |
| 期权被没收/取消 | (1,714,547) | | | $ | 15.99 | | | | | |
| 截至2020年12月31日的未偿还债务 | 9,401,082 | | | $ | 13.42 | | | 8.1 | | $ | 10,182 | |
| 授予的期权 | 3,159,126 | | | $ | 9.82 | | | | | |
| 行使的期权 | (325,494) | | | $ | 6.19 | | | | | |
| 期权被没收/取消 | (2,800,054) | | | $ | 14.14 | | | | | |
| 截至2021年12月31日的未偿还债务 | 9,434,660 | | | $ | 12.24 | | | 7.4 | | $ | 15,822 | |
| 授予的期权 | 9,271,272 | | | $ | 6.75 | | | | | |
| 行使的期权 | (270,707) | | | $ | 6.41 | | | | | |
| 期权被没收/取消 | (948,060) | | | $ | 15.69 | | | | | |
| 截至2022年12月31日的未偿还债务 | 17,487,165 | | | $ | 9.24 | | | 8.1 | | $ | 47 | |
截至2022年12月31日已归属和预期归属的期权 | 17,487,165 | | | $ | 9.24 | | | 8.1 | | $ | 47 | |
截至2022年12月31日可行使的期权 | 6,433,686 | | | $ | 12.19 | | | 6.4 | | $ | — | |
于截至二零二二年、二零二二年、二零二一年及二零二零年十二月三十一日止年度内，已授出购股权之加权平均授出日每股公平价值为$4.77, $6.93及$9.82，分别为。
于截至2022年、2022年、2021年及2020年12月31日止年度内归属的股票期权的总公平价值为20.7百万，$21.9百万美元和美元29.9分别为100万美元。
上表的合计内在价值为本公司普通股价格的公允价值与股票期权行权价格之间的差额。截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度内，已行使的股票期权的内在价值合计为1.5百万，$1.6百万美元和美元1.1分别为100万美元。
截至2022年12月31日，与未归属股票期权奖励相关的未确认补偿总额为$45.1百万美元，公司预计将在加权平均期间确认约2.3好几年了。
限制性股票
本公司截至2022年、2022年、2021年及2020年12月31日止年度的限制性股票活动摘要如下：
| | | | | | | | | | | |
| 数量
受限
股票单位
杰出的 | | 加权的-
平均值
授予日期
公允价值 |
| 截至2019年12月31日未归属 | 4,648,526 | | | $ | 3.98 | |
| 授与 | 2,003,900 | | | 10.96 | |
| 既得 | (2,557,377) | | | 4.00 | |
| 被没收/取消 | (764,228) | | | 8.30 | |
| 2020年12月31日未归属 | 3,330,821 | | | $ | 7.16 | |
| 授与 | 1,349,885 | | | 10.23 | |
| 既得 | (1,391,476) | | | 5.86 | |
| 被没收/取消 | (728,011) | | | 10.03 | |
| 截至2021年12月31日未归属 | 2,561,219 | | | $ | 8.67 | |
| 授与 | 572,901 | | | 11.94 | |
| 既得 | (1,592,588) | | | 7.78 | |
| 被没收/取消 | (191,497) | | | 10.68 | |
| 截至2022年12月31日未归属 | 1,350,035 | | | $ | 10.83 | |
截至2022年12月31日，与未归属限制性股票奖励相关的未确认补偿总额为$7.3百万美元，公司预计将在加权平均期间确认约1.0好几年了。
基于股票的薪酬费用
以股票为基础的薪酬费用已在公司的综合经营报表和全面亏损中报告如下(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 研发 | $ | 24,415 | | | $ | 18,943 | | | $ | 18,997 | |
| 一般和行政 | 18,138 | | | 13,065 | | | 19,751 | |
| 基于股票的薪酬总支出 | $ | 42,553 | | | $ | 32,008 | | | $ | 38,748 | |
关于公司前总裁和首席执行官于2020年11月离职，公司确认了#美元5.5在截至2020年12月31日的一年中，由于对高管现有的限制性股票奖励进行了修改，其中包括根据高管过渡协议的条款加速授予高管的已发行限制性股票18个月，从而产生了基于股票的增量薪酬支出。
截至2022年12月31日，与ESPP相关的未确认薪酬支出总额为美元1.4百万美元，公司预计将在加权平均期间确认约0.7好几年了。
附注10-财产和设备，净额
公司的财产和设备净额包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 估计数
使用寿命
(单位：年) | | 十二月三十一日，
2022 | | 十二月三十一日，
2021 |
| 办公设备 | 3-7 | | $ | 1,097 | | | $ | 1,097 | |
| 计算机设备 | 5 | | 123 | | | 123 | |
| 软件 | 3 | | 130 | | | 130 | |
| 实验室设备 | 2-5 | | 6,098 | | | 5,688 | |
| 租赁权改进 | 6-7 | | 2,562 | | | 2,562 | |
| 在建工程 | 不适用 | | 83 | | | — | |
| 总资产和设备 | | | 10,093 | | | 9,600 | |
| 减去：累计折旧 | | | 6,112 | | | 4,280 | |
| 财产和设备，净额 | | | $ | 3,981 | | | $ | 5,320 | |
截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度折旧费用约为美元1.8百万，$1.7百万美元和美元1.4于综合经营报表及全面亏损中，分别计入一般及行政费用及研发费用。
注11-承付款和或有事项
租契
本公司根据一项于2025年1月到期的不可撤销经营租约，将若干办公室及实验室空间分租给最初租赁的空间及根据2018年8月订立的租赁协议修订而租赁的扩建空间。2022年2月，本公司行使续期选择权，将扩建空间的期限延长至2025年1月。转租协议包括将整个房产延长至2028年10月的选项。延长的选择权必须在原始租赁协议终止之前行使。选择权所涵盖的期间不包括在不可撤销的租赁期内，因为不能确定合理地确定要执行。租约需支付公共区域维护费和其他费用，基本租金按年租金计算。3之后的每一年都会增加%。在计量经营租赁负债时，未计入被确定为可变且不以指数或费率为基础的费用。
每月租金支出按直线法于租期内确认。经营租赁按租赁付款现值计入资产负债表，加权平均贴现率为7%按本公司在类似期限内按抵押基准借款所须支付的利率计算，该金额相当于在类似经济环境下的租赁付款，因为租赁并未提供隐含利率。加权平均剩余租期为2.0好几年了。
租赁费用由以下部分组成(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 经营租赁成本 | $ | 3,097 | | | $ | 4,029 | | | $ | 3,615 | |
| 短期租赁成本 | 45 | | | 53 | | | 78 | |
| 总租赁成本 | $ | 3,142 | | | $ | 4,082 | | | $ | 3,693 | |
截至2022年和2021年12月31日，计入经营租赁负债计量的金额支付的现金为#美元。3.2百万美元和美元4.0分别为100万美元。
截至2022年12月31日的未来最低年租金承诺总额如下(以千为单位)：
| | | | | |
| 未打折的房租
付款 |
| 截至十二月三十一日止的年度： | |
| 2023 | $ | 3,319 | |
| 2024 | 3,419 | |
| 2025 | 144 | |
| 未打折的租金付款总额 | $ | 6,882 | |
| |
| 现值贴现 | (453) | |
| 租赁付款现值 | $ | 6,429 | |
| 经营租赁负债的流动部分(作为应计费用和其他流动负债的组成部分包括在内) | 2,983 | |
| 非流动经营租赁负债 | 3,446 | |
| 经营租赁总负债 | $ | 6,429 | |
截至2022年、2022年、2021年及2020年12月31日止年度，本公司录得约3.3百万，$4.3百万美元和美元4.0租金支出分别为100万英镑。
后续事件
本公司已对截至申请日期的所有后续事件和交易进行了评估。并无重大事件影响经审计的综合财务报表或披露。
展品索引
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品
数 | | 展品说明 | | 以引用方式并入本文 | | 已归档
特此声明 |
| | 表格 | | 日期 | | 数 | | |
| 3.1 | | 公司注册证书的修订和重订。 | | 8-K | | 2/12/2019 | | 3.1 | | |
| 3.2 | | 修订及重新编订附例。 | | 10-Q | | 5/12/2020 | | 3.2 | | |
| 4.1 | | 普通股证书格式。 | | S-1/A | | 1/23/2019 | | 4.1 | | |
| 4.2 | | 由注册人及其某些股东于2018年7月20日修订和重新签署的投资者权利协议。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 4.2 | | |
| 4.3 | | 根据《交易法》第12条登记的证券说明。 | | 10-K | | 2/26/2021 | | 4.3 | | |
| 4.4 | | 契约，日期为2020年5月21日，由注册人和全国协会威尔明顿信托公司之间签署。 | | 8-K | | 5/21/2020 | | 4.1 | | |
| 4.5 | | 第一份补充契约，日期为2020年5月21日，由注册人和全国协会威尔明顿信托基金之间签署。 | | 8-K | | 5/21/2020 | | 4.2 | | |
| 4.6 | | 全球票据格式，相当于5.00%的2027年到期的可转换优先票据(作为附件4.5的一部分)。 | | 8-K | | 5/21/2020 | | 4.3 | | |
| 10.1# | | Gossamer Bio，Inc.2017年股权激励计划，经修订。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.1 | | |
| 10.2# | | Gossamer Bio，Inc.2017年股权激励计划下的股票期权授予通知和股票期权协议格式，经修订。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.2 | | |
| 10.3# | | Gossamer Bio，Inc.2017年股权激励计划下的限制性股票授予通知和限制性股票协议的格式，经修订。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.3 | | |
| 10.4# | | 方正限制性股票授予通知书及限制性股票协议格式。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.4 | | |
| 10.5# | | Gossamer Bio，Inc.2019年激励奖励计划及其下的股票期权授予通知和股票期权协议的格式。 | | S-1/A | | 1/23/2019 | | 10.5 | | |
| 10.6# | | Gossamer Bio，Inc.2019年员工股票购买计划。 | | S-1/A | | 1/23/2019 | | 10.6 | | |
| 10.7# | | 薄纱生物股份有限公司非员工董事薪酬计划。 | | | | | | | | X |
| 10.8# | | Gossamer Bio，Inc.根据2019年股权激励计划达成的限制性股票单位协议。 | | 10-Q | | 5/12/2020 | | 10.1 | | |
| 10.9# | | 信函协议，日期为2020年11月16日，由Faheem Hasnain和登记人之间签署。 | | 10-K | | 2/26/2021 | | 10.11 | | |
| 10.10# | | 2018年12月4日，Bryan Giraudo和登记人之间的聘书。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.10 | | |
| 10.11# | | 聘书，日期为2018年12月4日，由Christian Waage和注册人之间撰写。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.11 | | |
| 10.12# | | Caryn Peterson和注册人之间的聘书，日期为2021年4月16日。 | | 10-Q | | 8/9/2021 | | 10.1 | | |
| 10.13# | | 劳拉·卡特和登记人之间的聘书，日期为2021年5月1日。 | | 10-Q | | 8/9/2021 | | 10.2 | | |
| 10.14# | | 理查德·阿兰达和登记人之间的聘书，日期为2021年6月21日。 | | 10-Q | | 8/9/2021 | | 10.3 | | |
| 10.15# | | 赔偿协议格式。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.14 | | |
| 10.16 | | 转租协议，日期为2017年12月29日，由制药公司和注册人之间签订。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.15 | | |
| 10.17 | | 药品公司和注册人之间的转租协议第一修正案，日期为2018年8月24日。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.16 | | |
| 10.18 | | 药品公司和注册人之间的转租协议第二修正案，日期为2022年6月1日。 | | 10-Q | | 8/9/2022 | | 10.10 | | |
| 10.19† | | 独家许可协议，日期为2017年10月2日，由GB002，Inc.、注册人和Pulmokine，Inc.签署。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.17 | | |
| 10.20 | | 信贷、担保和安全协议，日期为2019年5月2日，由GB001，Inc.作为借款人，Gossamer Bio，Inc.作为担保人，MidCap Financial Trust作为代理和贷款人，以及不时增加的贷款人签署。 | | 8-K | | 5/3/2019 | | 10.1 | | |
| 10.21 | | 《信贷、担保和担保协议第一修正案》，日期为2019年9月18日，由GB001，Inc.作为借款人、登记人作为担保人、其他担保人不时与MidCap金融信托公司、代理和贷款人以及不时增加的贷款人签订。 | | 10-Q | | 11/12/2019 | | 10.1 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品
数 | | 展品说明 | | 以引用方式并入本文 | | 已归档
特此声明 |
| | 表格 | | 日期 | | 数 | | |
| 10.22 | | 信贷、担保和担保协议第二修正案，日期为2020年7月2日，由注册人、GB001，Inc.、GB002，Inc.和GB004，Inc.作为共同借款人、不时作为其其他担保人以及MidCap Financial Trust作为代理人和贷款人以及不时作为其额外贷款人的一方签署。 | | 8-K | | 7/2/2020 | | 10.1 | | |
| 10.23 | | 《信贷、担保和担保协议第三修正案》，日期为2022年12月7日，由注册人GB001，Inc.，GB002，Inc.和GB004，Inc.作为共同借款人，不时作为其其他担保人以及MidCap Financial Trust作为代理人和贷款人以及不时作为其额外贷款人的一方签署。 | | | | | | | | X |
| 10.24 | | 信用、担保和担保协议第四修正案，日期为2023年2月14日，由注册人GB001，Inc.，GB002，Inc.和GB004，Inc.作为共同借款人，不时作为其其他担保人以及MidCap Financial Trust作为代理人和贷款人以及不时作为其额外贷款人的一方签署。 | | | | | | | | X |
| 10.3 | | 股票购买协议，日期为2022年7月12日，由注册人和其中所指名的购买者签署。 | | 8-K | | 7/13/2022 | | 10.1 | | |
| 21.1 | | 注册人的子公司名单。 | | | | | | | | X |
| 23.1 | | 经独立注册会计师事务所安永会计师事务所同意。 | | | | | | | | X |
| 31.1 | | Gossamer Bio，Inc.首席执行官的认证，根据1934年《证券交易法》规则13a-14(A)或规则15d-14(A)的要求。 | | | | | | | | X |
| 31.2 | | Gossamer Bio，Inc.首席财务官的证明，根据1934年《证券交易法》规则13a-14(A)或规则15d-14(A)的要求。 | | | | | | | | X |
| 32.1* | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条颁发首席执行官证书。 | | | | | | | | X |
| 32.2* | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条颁发首席财务官证书。 | | | | | | | | X |
| 101.INS | | XBRL报表实例文档 | | | | | | | | X |
| 101.SCH | | XBRL分类扩展架构文档 | | | | | | | | X |
| 101.CAL | | XBRL分类计算链接库文档 | | | | | | | | X |
| 101.DEF | | XBRL分类扩展定义Linkbase文档 | | | | | | | | X |
| 101.LAB | | XBRL分类标签Linkbase文档 | | | | | | | | X |
| 101.PRE | | XBRL演示文稿链接库文档 | | | | | | | | X |
| | | | | |
| # | 指管理合同或补偿计划。 |
† | 根据S-K条例第601(B)(10)(Iv)项，为保密起见，本展品的部分内容(用星号表示)已被略去。 |
| * | 根据《美国法典》第18编第1350节的规定，这些证明仅随本年度报告一起提供，而不是为了1934年《证券交易法》第18节的目的而提交，也不会通过引用的方式并入注册人的任何文件中，无论是在本文件的日期之前还是之后，无论该文件中的任何一般合并语言如何。 |
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签署人代表其签署本报告。
薄纱生物公司。
| | | | | | | | | | | |
| 发信人： | /s/Faheem Hasnain | |
| | 法希姆·哈斯奈恩 | |
| | 总裁与首席执行官 | |
| 日期 | 2023年3月17日 | |
签名和授权书
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以登记人的身份在指定日期签署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 签名 | | 标题 | | 日期 |
| | | | |
| /s/Faheem Hasnain | | 首席执行官兼董事会主席总裁
(首席行政官) | | 2023年3月17日 |
| 法希姆·哈斯奈恩 | | |
| | | | |
| /s/Bryan Giraudo | | 首席运营官和首席财务官
(主要财务及
会计主任) | | 2023年3月17日 |
| 布莱恩·吉拉乌多 | | |
| | | | |
| /s/约书亚·H·比伦克 | | 董事 | | 2023年3月17日 |
| 约书亚·H·比伦克医学博士 | | |
| | | | |
| /s/克里斯蒂娜·布罗 | | 董事 | | 2023年3月17日 |
| 克里斯蒂娜·布罗 | | |
| | | | |
| /s/罗素·考克斯 | | 董事 | | 2023年3月17日 |
| 罗素·考克斯 | | |
| | | | |
| 托马斯·Daniel医学博士 | | 董事 | | 2023年3月17日 |
| 托马斯·Daniel医学博士。 | | |
| | | | |
| /s/Renée Galá. | | 董事 | | 2023年3月17日 |
| 勒内·加拉拉 | | |
| | | | |
| 桑德拉·米利根，M.D.，J.D. | | 董事 | | 2023年3月17日 |
| 桑德拉·米利根 | | |
