前瞻性陈述

这份截至2022年12月31日的年度10-K表格年度报告(本“年度报告”)包含1933年证券法第27A条(经修订)和1934年证券交易法第21E条(经修订)所指的前瞻性陈述，受该等条款创建的“安全港”的约束，涉及我们的业务、运营、财务业绩和状况，以及我们对业务运营和财务业绩和状况的计划、目标和预期。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。您可以通过“预期”、“假设”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“应该”、“将”、“将会”以及其他类似的表达来识别这些陈述，这些表达是对未来事件和未来趋势的预测或指示。这些前瞻性陈述是基于对我们经营的业务和行业的当前预期、估计、预测和预测，以及管理层的信念和假设，不是对未来业绩或发展的保证，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他在某些情况下超出我们控制范围的因素。因此，我们在本年度报告中的任何或所有前瞻性陈述可能被证明是不准确的。可能对我们的业务运营、财务业绩和状况产生重大影响的因素包括但不限于本文中在“第1A项--风险因素”中描述的风险和不确定因素。我们敦促您在评估前瞻性陈述时仔细考虑这些因素，并告诫您不要过度依赖前瞻性陈述。前瞻性陈述是基于截至本年度报告提交之日我们所掌握的信息。除非法律要求，否则我们不打算公开更新或修改任何前瞻性陈述，以反映新信息或未来事件或其他情况。然而，您应审查我们将在本年度报告日期后不时向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交的报告中描述的因素和风险。

本年度报告还包含与我们的业务和行业相关的市场数据。这些市场数据包括基于多项假设的预测。如果这些假设被证明是不正确的，实际结果可能与基于这些假设的预测不同。因此，我们的市场可能不会以这些数据预测的速度增长，或者根本不会。如果这些市场未能以这些预期的速度增长，可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和我们普通股的市场价格造成损害。请参阅第49页的风险因素摘要。

第一部分

第1项：国际业务

概述

Vaxart Biosciences，Inc.最初于2004年3月在加利福尼亚州注册成立，名称为West Coast Biologals，Inc.，2007年7月在特拉华州重新注册时更名为Vaxart，Inc.(“Private Vaxart”)。

2018年2月13日，Private Vaxart完成了与Aviragen Treateutics，Inc.Inc.(简称Aviragen)的反向合并，据此，Private Vaxart作为Aviragen的全资子公司存活了下来。根据合并条款，Aviragen更名为Vaxart，Inc.，Private Vaxart更名为Vaxart Biosciences，Inc.。除非另有说明，本年度报告中提及的“Vaxart”、“We”、“Our”或“Company”均指合并后的公司Vaxart，Inc.。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，主要专注于基于我们的载体-佐剂-抗原标准化技术(“VAAST”)的口服重组疫苗的开发，这是一个专有的口服疫苗平台。我们的口服疫苗旨在产生广泛和持久的免疫反应，可以预防各种传染病，并可能对慢性病毒感染和癌症的治疗有用。我们正在研究的疫苗是使用室温稳定的片剂而不是注射的。

我们正在开发针对一系列传染病的预防疫苗候选，包括诺沃克病毒(一种广泛导致急性胃肠炎的原因)、SARS-CoV-2(导致2019年冠状病毒疾病的病毒(新冠肺炎))、流感和季节性流感。我们的诺沃克病毒候选疫苗的几项第一阶段人体研究已经成功完成。评估我们GI.1诺沃克病毒候选疫苗安全性和临床有效性的第二阶段挑战研究目前正在进行中。评估我们的二价GI.1和GII 4候选诺沃克病毒疫苗的安全性和免疫原性的第二阶段剂量范围研究目前正在进行中。我们已经完成了我们的第一个新冠肺炎候选疫苗的第一阶段临床试验，并报告说，这项研究已经达到了主要和次要终点。我们的第二个新冠肺炎候选疫苗于2021年底开始的第二阶段研究的第一部分已经完成。我们还启动了新型新冠肺炎疫苗的临床前工作，寻求创造一种有效的泛贝塔冠状病毒候选疫苗，以应对SARS-CoV-2和其他贝塔冠状病毒(如SARS-CoV-1和MERS-CoV)。数据表明，我们的单价H1流感候选疫苗保护参与者免受H1流感感染，以及在2020年发表的第二阶段挑战研究中领先的上市可注射疫苗(柳叶刀ID)。此外，我们还生成了针对呼吸道合胞病毒(RSV)(呼吸道感染的常见原因)的预防性候选疫苗以及我们第一个针对宫颈癌和人乳头状瘤病毒(HPV)引起的异型增生的治疗性候选疫苗的临床前数据。

我们相信，我们的口服片剂疫苗候选产品具有以下几个重要优势：

首先，它们旨在产生广泛和持久的免疫反应，包括系统、粘膜和T细胞反应，这可能会加强对某些传染病的保护，如诺沃克病毒、新冠肺炎、流感和呼吸道合胞病毒，并可能对某些癌症和慢性病毒感染有潜在的临床益处，如由人乳头瘤病毒引起的那些。

其次，我们的候选片剂疫苗旨在提供更高效、更方便的管理方法，提高患者接受度并减少分销瓶颈，我们相信这将提高疫苗接种活动的有效性。例如，根据美国疾病控制和预防中心(CDC)的数据，在2021/2022年季节性流感季节，只有大约51%的美国人口接种了流感疫苗，18岁至49岁的成年人的疫苗接种率特别低。

我们的产品线

图1.下表概述了我们口服疫苗开发计划的状况：

我们正在开发以下候选平板疫苗，它们都基于我们的专有平台：

2019年，我们完成了1b期临床试验的活跃阶段，我们的口服片剂疫苗候选GI.1和GII 4诺沃克病毒株。口服诺沃克病毒GI.1和GII 4候选疫苗耐受性良好，没有严重不良事件报告。大多数主动和主动的不良反应严重程度较轻，候选疫苗组和安慰剂治疗组之间没有观察到显著差异。

我们的二价候选疫苗(GI.1和GII.4共同接种)显示出强大的免疫原性，对于研究的二价队列，GI.1株和GII.4株的IgA ASC应答率分别为78%和93%，而两个单价队列分别为86%和90%。这些结果表明，与单独(单价)疫苗接种相比，两种候选疫苗的联合接种(进入第二阶段和第三阶段试验的预期方法)没有显示出跨菌株干扰或免疫反应减少。

2021年初，在1b期双价研究中，我们开始在部分受试者中接种G1.1疫苗(一年多后第二次接种)。在2021年7月公布的结果中，我们报告说，我们能够成功地增强先前接种过的受试者的G1.1诺沃克病毒候选疫苗的免疫应答。这些增强的应答包括IgA抗体分泌细胞，以及IgG和IgA血清抗体应答。2021年年中，我们在55岁至80岁的老年成年受试者中启动了一项安慰剂对照的剂量范围研究，以评估G1.1候选疫苗在老年人群中的安全性和免疫原性。最重要的结果于2022年6月公布。在健康的老年人(55岁至80岁)中，对候选疫苗的免疫反应与之前的一项研究中的年轻人相似，这是通过抗体分泌细胞(IgA ASC)和血清抗体的数量来衡量的。最后，我们还进行了一项开放标签试验，以评估在年轻人中使用Boost的最佳时间，其中3组受试者在首次接种疫苗后1至3个月的不同时间点接受第二剂(Boost)。这项研究的主要结果于2022年6月公布。数据表明，G1.1候选疫苗能够成功地增强抗体反应，与较短的间隔相比，在3个月内接种的抗体反应趋势更好。

我们目前正在对我们的候选诺沃克病毒疫苗进行额外的第二阶段临床试验。第一项试验于2022年初启动，是第二阶段诺沃克病毒挑战研究，将与诺沃克病毒挑战后的安慰剂对照相比，评估诺沃克GI.1候选疫苗的安全性、免疫原性和临床疗效。在2023年第一季度，Vaxart扩大了正在进行的第二阶段GI.1诺沃克病毒挑战研究，纳入了额外的挑战队列。Vaxart认为，增加的数据集将提高确定疫苗免疫反应与降低诺沃克病毒感染和/或急性胃肠炎风险之间保护相关性的可能性。Vaxart预计，识别新的保护相关性可能会减少3期试验的规模和持续时间。这项试验的主要数据预计将在2023年第三季度公布。第二项临床试验于2023年初启动，是一项第二阶段多中心安慰剂对照剂量范围试验，评估Vaxart的二价诺如病毒候选疫苗在18岁及以上受试者中的安全性和免疫原性。这项第二阶段临床试验的主要数据预计将在2023年年中公布，该研究旨在允许我们选择我们打算在第三阶段使用的剂量。在剂量选择后，后续第二阶段研究将招募约500名受试者，我们预计这些受试者将在所选剂量下产生足够的安全数据，使我们能够在第二阶段会议结束时与FDA就第三阶段关键疗效研究的范围和设计达成一致，该研究针对18岁以上的成年人。

2022年秋天，我们宣布了一项研究，该研究将得到比尔和梅琳达·盖茨基金会的大量资金和支持，以评估我们的二价诺沃克病毒候选疫苗是否会在哺乳期母亲的母乳中诱导抗体，以及六个月大的婴儿是否可以通过母乳喂养获得这些抗体。幼儿特别容易受到诺沃克病毒的感染，导致严重脱水和潜在死亡，特别是在发展中国家。此外，由于新生的免疫系统，为最小的儿童接种疫苗的能力可能很难。在牛奶中诱导的抗体被动转移到婴儿身上，可能会保护母乳喂养的婴儿免受感染病原体的侵袭。如果成功地在母乳中引发抗体，下一步将是证明这些抗体可以保护幼儿并抑制诺沃克病毒在家庭成员中的传播。这项研究预计将于2023年开始。作为比尔和梅林达·盖茨基金会的赠款接受者，Vaxart已同意在全球范围内承诺在低收入和中等收入国家的母乳喂养母亲中使用其二价诺沃克病毒候选疫苗，如果证明有效并获得批准的话。

在过去的几年里，我们花了大量的精力来开发新冠肺炎候选疫苗。我们基于公布的SARS-CoV-2基因组产生了多个候选疫苗，并在临床前模型中评估了它们产生粘膜和系统免疫反应的能力。尤其令人感兴趣的是粘膜免疫反应，因为冠状病毒主要感染呼吸道。鉴于最近出现的S蛋白突变的冠状病毒株被认为比原始株更具传染性，随着时间的推移，注射疫苗的血清抗体可能不足以预防这些SARS-CoV-2变种，而能够产生针对保守表位的交叉反应粘膜抗体和T细胞的新疫苗可能具有显著优势。

2020年9月14日，我们宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了我们的临床研究新药(IND)申请，允许启动我们第一个口服新冠肺炎(S和N蛋白)候选疫苗VXA-CoV2-1的临床试验。2021年2月，我们公布了试验的初步结果。这项研究分别达到了安全性和免疫原性的主要和次要终点。显示交叉反应的粘膜抗体反应的初步结果发表在科学转化医学。更多详细的研究结果和粘膜耐久性数据报告在MedRxiv2022年7月。

我们在2021年2月宣布将评估新的仅包含尖峰蛋白的新冠肺炎候选疫苗，以及不同的针对不同变体的候选疫苗。在临床前评估(包括在非人类灵长类动物研究中)显示只表达尖峰蛋白的新新冠肺炎候选疫苗(VXA-CoV2-1.1-S)可以改善抗体反应后，我们决定将这一候选疫苗推进临床评估。

2021年7月，FDA批准了VXA-CoV2-1.1-S的IND方案。2021年10月，我们在一项由两部分组成的第二阶段临床研究报告中启动了该候选药物的剂量分配，采用两部分研究设计，计划登记约896名参与者。研究的第一部分计划招募48名年龄在18岁至55岁之间的参与者和48名年龄在56岁至75岁之间的参与者，以进一步评估安全性和免疫原性，并评估最佳剂量。此外，试验中一半的受试者将事先接种疫苗(已接种两剂信使核糖核酸疫苗)，以测试VXA-CoV2-1.1-S增强免疫反应和增强变种特异性交叉反应的能力，而一半受试者将对先前的疫苗接种天真。这项研究的目的是评估安全性和免疫原性，并评估最佳剂量。根据第一部分的剂量选择，研究的第二部分(“第二部分”)计划招募大约800名年龄在18岁至75岁的受试者。第二部分的目的是测试疫苗的初步效力，以预防SARS-CoV-2感染。研究的第一部分(“第一部分”)已经完成。由于无法及时识别和登记疫苗幼稚的个人，第一部分的实际参与者人数少于计划。该部分试验的主要数据于2022年9月公布，表明主要和次要终端均已满足要求。VXA-CoV2-1.1-S能够提高之前接受过基因疫苗(辉瑞/生物技术或Moderna)的志愿者的血清抗体应答。在这一人群中，对SARS-CoV-2(武汉)的血清中和抗体应答从481的几何平均值提高到778，增加了1.6倍。起始滴度较低的志愿者比滴度较高的受试者增加得更多。通过svnt检测，这些志愿者对SARS-CoV-2奥密克戎BA4/5病毒的中和抗体应答也显著增加。大约50%的受试者粘膜IgA抗体应答(鼻子和口腔中的抗体)增加。对SARS-CoV-2武汉S的粘膜IgA应答增加的受试者对其他冠状病毒包括SARS-CoV-2奥密克戎BA4/5、SARS-CoV-1和MERS-CoV的IgA应答也增加，表明这些免疫读数的交叉反应性质。

我们已经启动了新型疫苗结构的临床前工作，寻求创造一种有效的泛贝塔冠状病毒候选疫苗，该候选疫苗将对SARS-CoV-2和其他贝塔冠状病毒(如SARS-CoV-1和MERS-CoV)产生反应。如上所述，Vaxart的临床数据表明，有可能在粘膜表面诱导对多种SARS-CoV-2毒株以及SARS-CoV-1和MERS-CoV的交叉反应抗体。这是一个很大的问题。

2022年6月，我们宣布与hVivo Services Limited(“hVivo”)合作，在SARS-CoV-2人类挑战研究中测试Vaxart新冠肺炎候选疫苗的有效性。2023年第一季度，我们决定推迟启动SARS-CoV-2人类挑战研究。随着我们提出新的候选疫苗，我们将确定最佳的开发计划，其中可能包括一项人类挑战研究。

流感是全球最常见的传染病之一，可引起轻微到危及生命的疾病，甚至死亡。全世界每年约发生3.5亿季节性流感病例，其中300至500万例被认为是严重病例，每年造成29万至65万人死亡。幼儿和老年人面临的风险最大。在美国，5%至20%的人口患有流感，14万至71万人因流感并发症住院，每年有1.2万至5.2万人死于流感及其并发症，高达90%的与流感有关的死亡发生在65岁以上的成年人中。季节性流感的总经济负担估计为871亿美元，其中包括平均每年104亿美元的医疗费用，而每年因疾病和生命损失造成的收入损失达163亿美元。

我们相信我们的候选片剂疫苗可能会潜在地解决可注射鸡蛋型流感疫苗带来的许多限制，原因如下：(I)我们的候选片剂疫苗旨在产生广泛和持久的免疫反应，可以提供更有效的免疫并防止其他毒株变异；(Ii)我们的候选疫苗是以室温稳定的片剂形式提供的，我们相信这将提供更方便的给药方法，从而提高患者的接受度，并简化分发和管理过程；(Iii)我们认为我们的候选片剂疫苗的制造速度可能比使用基于鸡蛋的方法通过重组方法生产的疫苗更快；以及(Iv)使用我们的平板疫苗候选疫苗代替鸡蛋疫苗，将消除对鸡蛋蛋白发生过敏反应的风险。

2018年9月，我们通过卫生与公众服务部、生物医学高级研究与发展管理局(HHS BARDA)与美国政府完成了一份价值1,570万美元的合同，根据合同，我们对我们的H1N1流感候选疫苗进行了第二阶段挑战研究。我们宣布，在接种并实验感染H1流感的健康志愿者中，我们的H1流感口服片剂疫苗候选比安慰剂减少了39%的临床疾病。市场领先的可注射四价流感疫苗Fluzone减少了约27%的临床疾病。我们的候选片剂疫苗也显示出良好的安全性，与安慰剂没有什么区别。

2018年10月，我们公布了研究数据，表明我们的候选疫苗诱导了黏膜归巢受体浆母细胞的显著扩张，达到约60%的激活B细胞。我们相信这些黏膜浆母细胞是保护性黏膜免疫反应的关键指标，也是我们候选疫苗的一个独特特征。这一数据还表明，我们的候选疫苗通过诱导粘膜免疫(抵御流感、诺沃克病毒和呼吸道合胞病毒等粘膜感染的第一道防线)提供保护，这可能是相对于注射疫苗的关键优势。

除了我们的传统季节性流感候选疫苗外，我们还于2019年7月与扬森疫苗和预防公司(“Janssen”)签署了一项研究合作协议，以评估我们针对Janssen通用流感疫苗计划的专有口服疫苗平台。根据协议，我们生产了一种含有Janssen某些专有抗原的非GMP口服候选疫苗，并在临床前挑战模型中测试了产品。临床前研究已经完成，我们已经向Janssen提交了一份报告。

Vaxart将与世界各国政府合作，根据要求创建大流行单价流感疫苗，以供紧急使用或储存。我们还在继续开发我们的临床前季节性和通用型流感候选疫苗。他说：

基于我们临床前棉鼠研究的积极结果，我们相信我们的专有口服疫苗平台有潜力成为RSV的最佳疫苗递送系统，提供比注射疫苗显著的优势。

该公司仍在与监管机构、政府、非政府组织和其他潜在的战略各方进行讨论，以确定推进其RSV计划的最佳方式。他说：

宫颈癌是全球和美国女性第四常见的癌症，根据全国宫颈癌联盟的数据，美国每年约有1.3万新确诊病例。

我们已经在两种不同的HPV-16实体瘤模型上测试了我们的HPV-16候选疫苗。HPV16候选疫苗激发T细胞反应，促进活化的T细胞向肿瘤内迁移，导致肿瘤细胞杀伤。接种了我们的HPV-16候选疫苗的小鼠显示出其已建立的肿瘤体积显著减少。

2018年10月，我们向FDA提交了IND前会议请求，要求我们的第一个针对HPV16和HPV18的治疗性候选疫苗，随后我们提交了IND前简报包。我们在2019年1月收到FDA的反馈，支持提交IND申请，以支持临床试验的启动。

该公司仍在与监管机构、政府、非政府组织和其他潜在的战略各方进行讨论，以确定推进其HPV计划的最佳方式。

抗病毒药物

我们的平板疫苗平台

基于我们专有的VAAST平台的疫苗旨在产生广泛和持久的免疫反应，这可能在应对广泛的传染病方面提供重要优势。

平台组件

我们的平台技术采用基于矢量的方法，由以下组件组成：

图2：我们的VAAST平台。

图2.载体-佐剂-抗原标准化技术平台

我们的平台。载体递送系统与载体表达的抗原和佐剂的组合。

腺病毒5型载体

Ad5是一个研究广泛且特性良好的载体。其他人进行的200多项临床试验已经将Ad5用于广泛的应用，我们相信在我们的候选平板疫苗中使用相同的腺病毒将降低监管风险，因为监管机构知道它。

重组抗原

我们的载体包含克隆空间，可以在其中插入编码任何重组抗原的DNA。在迄今为止进行的疫苗计划中，我们选择了已知为免疫系统关键靶点的重组抗原，这些重组抗原具有针对相应病原体产生保护的能力。Ad5载体佐剂基因盒允许采用模块化方法。

佐剂

我们使用一小段双链RNA(DsRNA)作为佐剂，以增强我们候选片剂疫苗的免疫原性。DsRNA是一种TLR3激动剂，被先天性免疫系统识别为正在进行不想要的病毒复制的信号，触发它发动免疫反应进行防御。DsRNA是为数不多的可在肠道中使用的信号之一，因为天然的大型细菌储存库(“微生物组”)使使用细菌相关信号变得困难。我们选择这种佐剂是因为它在口服时能够补充非复制型腺病毒，而且免疫系统识别信号的通路很少出现在小肠中。重要的是，我们的佐剂在细胞内表达，而不是作为单独的成分提供，从而导致局部反应。

肠溶片

虽然片剂通常用于将小分子运送到肠道，但我们设计的片剂可以运送更大的腺病毒颗粒。我们拥有与我们候选片剂疫苗的组成和配方相关的知识产权。我们的片剂生产不需要无菌灌装和精加工，例如注射剂，而是使用标准的压片设备。

我们的平板疫苗候选者是如何工作的

我们的片剂是为向小肠输送疫苗而设计的。这些片剂被一层保护层覆盖，该保护层在胃的低pH环境中保持完好，并保护片芯中包含的有效成分不受胃中酸性环境的影响。该涂层旨在溶解在小肠的中性pH环境中，我们的目标是产生最佳的免疫反应。一旦包衣溶解，片剂就会崩解，疫苗被释放到小肠，在那里它可以到达并进入肠道内的粘膜细胞。一旦进入粘膜细胞，抗原蛋白和佐剂就由细胞表达或制造。佐剂本质上是分子，总是在产生抗原的完全相同的肠道细胞中产生。重要的是，使用我们的方法传递的抗原的产生与实际病原体入侵粘膜时的抗原产生是相同的。此外，我们认为，通过片剂将复制不具备复制能力的Ad5载体疫苗直接输送到肠道可以避免血液或肌肉组织免疫细胞的中和。

图三：我们的口服重组疫苗平台。

图3.1。口服肠溶片。片剂包衣可保护活性成分免受胃酸降解。2.当片剂到达小肠时，它会释放活性成分病毒载体，然后病毒载体可以转染粘膜上皮细胞，并传递两个有效载荷(抗原和佐剂)的基因。3.抗原和佐剂在上皮细胞中的表达导致TLR3信号转导下跌，激活B细胞和T细胞。

免疫细胞与蛋白质接触，如果蛋白质引起免疫识别信号，免疫细胞就会被激活。这最终会导致免疫反应，产生记忆细胞或大量与关键抗原结合的抗体。表达的抗原和其平台的佐剂，像其他疫苗一样，可以诱导抗原特异性的B细胞和T细胞。据信，当未成熟的树突状细胞(专门的免疫细胞)吸收由Ad5载体运送的同时表达抗原和佐剂的上皮细胞时，诱导就开始了。在诱导后，树突状细胞迁移到区域淋巴结，在那里它们与循环的初始B细胞和T细胞相互作用。树突状细胞在其表面呈递抗原片段以刺激T细胞，一些抗原流入淋巴结以刺激B细胞。一旦识别出其特定的抗原，小的B或T细胞就会停止迁移和扩大。然后，这些细胞以克隆的方式繁殖，最终循环到组织中。B细胞分泌识别抗原的抗体，T细胞发现表面有抗原的细胞，要么杀死呈递细胞，要么刺激局部炎症反应。如果B细胞和T细胞能够形成记忆细胞(在随后暴露时对保护性抗原迅速做出反应的细胞)，或者能够大量产生足够的针对关键抗原的抗体来阻止感染，那么成功的疫苗接种就发生了。

粘膜免疫和T细胞反应的意义

新的免疫系统通过创造一类特殊的免疫效应器来防御病原体，例如针对潮湿表面的粘膜抗体和可以杀死病原体感染细胞的杀伤T细胞。今天可用的大多数疫苗主要是为了激发血液循环或系统B细胞反应而开发的。然而，仍然有许多感染，如诺沃克病毒，目前还没有疫苗。这些病原体和其他病原体可能需要更强的血清抗体以外的免疫反应。引起这些感染的生物体在很大程度上避开了血液中血清抗体产生的抗体免疫反应，因为病原体可以穿过开放的粘膜细胞，而不与血液直接接触。或者，血清抗体不能穿透被病原体感染的细胞。

目前可用的可注射疫苗通常不能诱导粘膜免疫反应，亚单位疫苗通常不能诱导强大的杀伤T细胞免疫反应，而这是针对几种困难病原体产生有效免疫水平所必需的。通过非粘膜途径接种疫苗往往导致对粘膜病原体的保护作用较差，主要是因为此类疫苗不会产生迁移到粘膜表面的记忆淋巴细胞。虽然黏膜疫苗能诱导粘膜归巢记忆淋巴细胞，但我们认为目前还没有完全的黏膜重组口服疫苗可用于商业用途。减毒活疫苗可能会带来安全风险，而被杀死的病原体或分子抗原在应用于完整的粘膜时通常是弱免疫原。此外，对许多粘膜感染的免疫保护机制还知之甚少。

我们技术的关键好处之一是将疫苗输送到胃肠道，使疫苗能够直接进入肠道的粘膜表面，并激活肠道的免疫系统。黏膜疫苗接种被认为通过在黏膜病原体入侵的表面产生免疫力来加强对此类病原体的保护。我们的片剂疫苗候选通过基于载体的方法针对粘膜免疫细胞，旨在创造更强大的细胞毒性T细胞反应和粘膜抗体反应，这可能会为某些疾病提供更有效的免疫。除了强大的粘膜和系统抗体反应，我们在人类临床试验中观察到了强大的和多功能的T细胞反应，证明我们的候选片剂疫苗有效地激活了B和T细胞。

口服非复制型Ad5载体旨在绕过反载体问题

注射的Ad5载体疫苗产生强烈的抗Ad5反应，抗Ad5中和抗体滴度增加高达100倍。相比之下，我们的口服Ad5载体疫苗旨在规避与抗Ad5免疫相关的并发症，允许该平台用于多种疫苗，并重复年度和加强疫苗接种。

在我们的H1流感1期和2期研究中，以及在两项诺沃克病毒1期研究中，已经研究了抗媒介反应。在12名受试者的第一次H1流感口服疫苗候选研究中，免疫后中和抗体滴度没有明显上升到Ad5。在60多名受试者中，使用相同的H1流感口服片剂候选疫苗进行了第二阶段挑战研究。这项研究发现，与安慰剂组1.1倍的中和抗体滴度相比，Ad5的中和抗体效价上升了2.2倍。最后，在诺沃克病毒疫苗候选研究的两个阶段，即研究#101和研究#102中，监测了疫苗抗病媒免疫反应的上升。候选疫苗接种一次或两次后，中和抗Ad5抗体效价没有显著增加，即使在高剂量下也是如此(见下图)。

图4.免疫前后的抗病媒滴度

图4.在单剂101研究中，在单剂后28天测量抗病媒滴度。在两剂102次的研究中，这些都是在第二次注射后28天测量的。在这两项研究中，没有观察到任何一组人的Ad5滴度显著增加。

此外，在迄今为止的所有研究中，对所选择的抗原的免疫反应似乎与接受者先前存在的抗Ad5免疫状态无关。在我们的Ad5载体H1流感口服片剂候选疫苗的研究中，预先存在的Ad5抗体效价对候选疫苗诱导流感中和抗体反应(通过血凝素抑制或微量中和试验)的能力没有影响。在我们的Ad5载体诺沃克GI.1口服片剂候选疫苗的两项已完成的第一阶段研究中，在已有抗Ad5抗体效价的受试者中，候选疫苗产生诺沃克病毒抗体效价上升或特异性阻断诺沃克病毒样颗粒滴度(“VLP”)(BT50试验)的能力并未降低。这些结果如下所示。总之，我们的Ad5载体疫苗的口服接种效果似乎不会受到接受者先前存在的血清抗体状态的不利影响。

图5.抗病媒免疫对诺如病毒候选疫苗诱导BT50滴度的能力没有影响。

图5.根据第0天预先存在的抗Ad5效价，对高剂量组的受试者进行了分组。那些滴度为≥100的人被认为是AD5阳性，那些

我们的诺沃克病毒计划

市场概述

诺沃克病毒是美国所有年龄段的人中急性胃肠炎导致呕吐和腹泻的主要原因。平均每年，诺沃克病毒导致1900万至2100万例急性胃肠炎，并导致10.9万人住院和900人死亡，其中大部分是儿童和老年人。典型的症状包括脱水，这是最常见的并发症，呕吐，腹泻伴腹部痉挛，以及恶心。在美国，我们相信诺沃克病毒疫苗将有益于高危群体，如五岁以下的婴幼儿、老年人和老年人，以及食品和旅游行业的工作人员，医疗保健、儿童护理和老年护理人员，急救人员，军队，以及休闲和商务旅行者。在约翰霍普金斯大学和疾控中心2016年发表的一项研究中，全球每年诺沃克病毒的总经济负担估计为600亿美元，其中340亿美元发生在包括美国在内的高收入国家。在2020年7月发表在《传染病杂志》上的一项更新的卫生经济学研究中，估计每年对美国的经济影响为105亿美元，在2021年1月发表在《美国预防医学杂志》上的一篇文章中，估计诺沃克病毒疫苗为5岁以下的儿童每年节省500美元，对65岁及以上的成年人每年节省75美元。目前还没有获得批准的疫苗或疗法来预防或治疗诺沃克病毒感染。

我们的诺如病毒候选疫苗

我们正在开发一种基于VP1的双价口服片剂候选疫苗，通过靶向诺如病毒GI.1诺沃克株和诺如病毒GII悉尼株，保护人们免受诺沃克病毒GI和诺沃克病毒GII这两个影响人类的诺沃克病毒基因组的攻击。由于诺沃克病毒是一种感染小肠上皮细胞的肠道病原体，我们认为，一种在肠道局部产生诺沃克病毒抗体的疫苗，例如我们的候选片剂疫苗，直接输送到肠道，可能会产生最佳的预防感染效果。

临床前结果

我们已经在老鼠和雪貂身上对我们的诺沃克病毒候选疫苗进行了多项临床前研究。总体而言，在与可注射VP1蛋白疫苗候选小鼠进行的面对面研究中，我们的诺沃克病毒候选疫苗产生了与VP1可注射蛋白疫苗候选疫苗相当的血清抗体水平和更高水平的粘膜抗体。

临床试验

我们已经完成了我们的单价片状诺沃克病毒GI.1候选疫苗的四项第一阶段研究，以及我们的双价片状候选疫苗的一项1b阶段研究(联合接种GI.1和GII.4疫苗)。三项研究在大流行前完成，其中两项研究是最近完成的，以评估老年人口的剂量间隔和反应。在所有研究中，主要终点是安全性，次要终点是免疫原性。在二价研究中，我们还评估了联合给药的潜在干扰。

我们正在进行两项研究，另一项研究预计将于2023年开始。

大流行前完成的研究：101、102和103

101.这项第一阶段研究旨在评估诺沃克病毒候选疫苗(VXA-GI.1-NN)。66名健康成年人被随机分成三组，其中23名受试者接受了1×10的单一小剂量₁₀IIU，23名受试者接受1x10的单次大剂量₁₁IU，20名受试者接受匹配的安慰剂对照。

102.这项第一阶段开放标签剂量优化研究旨在评估诺沃克病毒GI.1单价疫苗候选疫苗(VXA-GI.1-NN)在60名受试者中的使用情况，其中较低剂量组的计划有所不同。前三组(每组15人)使用1x10的低剂量_¹⁰传染病单位(“IU”)。A组在第0、7天接受两剂VXA-GI.1-NN，B组在第0、2、4天接受三剂，C组在第0和28天接受两剂。第四组，D组(N=15)，评估两个1x10的高剂量_¹¹Iu在第0天和第28天给药。该研究的主要终点是评估所有给药方案的安全性和耐受性，次要终点是通过Bt比较各组之间的免疫原性₅₀滴度和抗体分泌细胞(ASC)计数。

103.这项第一阶段研究旨在评估双价诺沃克病毒疫苗候选给药(VXA-GI.1-NN和VXA-GII-4-NS)。80名健康成年人被随机分为四个治疗组之一。治疗1组由5名受试者组成的开放标记哨兵组，这些受试者是在随后的治疗组开始之前登记的。这五名哨兵受试者接种了单价GII.4候选疫苗，并接受了安全性和免疫原性的监测。治疗1至4组的随机化分别为1：1：2：1，受试者被随机分为单价GI.1、单价GII.2、双价GI.1/GII.4或安慰剂组。患者接受了5×10的完整研究剂量_¹⁰单价疫苗治疗臂内的Iu和1×10_¹¹Iu在二价治疗臂或安慰剂片中。

安全结果。

表1.101项研究(N=66)中征集的AEs摘要

资料来源：VXA-G11-101临床研究报告2017年8月10日

表2.102项研究(N=60)中征集的不良事件摘要

来源：VXA-G11-101临床研究报告2019年1月9日

表3.103项研究(N=80)中征集的AEs摘要

资料来源：VXA-NVV-103临床研究报告2020年9月23日

前三项研究的安全总结。

在这三项第一阶段研究中，171名受试者接受了Vaxart的诺沃克病毒候选疫苗治疗。候选疫苗总体上耐受性良好。在所有剂量中，最常见的不良反应是头痛(27.5%)，这与安慰剂组头痛患者的28.6%相似。大多数征询的不良反应(“不良反应”)都是暂时性的，严重程度为轻度或中度，没有因征询的不良反应而中止。在其中两项研究中，候选疫苗治疗组报告的腹泻发生率(20.5%)高于安慰剂组(11.4%)。然而，在102项研究中的高剂量组中，即使在接受了两次最高剂量的候选疫苗接种后，也只有一名受试者(6.7%)报告了腹泻。总体而言，这些结果表明，没有影响安全性的剂量依赖效应。这些研究中没有任何一项报告的严重治疗相关的主动不良事件，也没有相关的严重不良事件(SAE)、临床上值得注意的显著观察(NOCI)或特别关注的不良事件(AESIs)。

免疫原性结果--研究101

几种不同的检测方法被用来评估诺沃克病毒候选疫苗的免疫原性。这些结果发表在Kim等人的杂志上，JCI洞察，2018年。关键的免疫学结果描述如下。

BT50效价。主要的免疫学终点是通过评估抗体阻止诺如病毒VLP与组织群血液抗原(HGBA)相互作用的能力来测量抗体滴度。这种试验被称为BT50(阻断滴度50%抑制)试验。以Leb合成多糖为包被抗原，检测BT50效价。候选疫苗接受者的滴度在所有时间点都有所上升(图M1)。根据Leb BT50测定，低剂量组中14/23(61%)的受试者和高剂量组中的18/23(78%)的受试者至少增加了两倍。在安慰剂组中，有一名受试者的发病率上升了两倍以上。在第28天，低剂量候选疫苗组的几何平均滴度(GMT)为59.0，比基线的初始GMT 26.2提高了2.3倍。大剂量候选疫苗组的GMT为98.5，是基线时初始GMT 25.8的3.8倍。高剂量组在第28天显著高于安慰剂组(P=0.0003)。下表(表4)给出了完整的结果。

Leb BT50检测的GMT

表4.研究101，Leb BT50测定的最小二乘几何平均滴度(LSGMT)。

*Mann-Whitney与安慰剂的意义；Kruskal-Wallis检验的总体意义

抗体分泌细胞(ASC)。用ASC法检测诺如病毒疫苗候选疫苗诱导外周血中诺如病毒特异性B细胞的能力。这项检测基本上计算了免疫后出现并识别外周血中诺沃克病毒的B细胞的数量。免疫前血液中循环的数量很低，因此该检测方法是一种有意义的评估疫苗特异性效果的方法。在低剂量组中，23名受试者中有16名(70%)有反应，而在高剂量组中，23名受试者中有19名(83%)在第7天同时对IgA和Ig G ASCs有反应(图M2)。背景ASCs在第0天一般可以忽略不计。对于大剂量候选疫苗治疗组，平均每1x10有561个IgA ASC和278个Ig G ASCs⁶低剂量候选疫苗治疗组平均每1×10天有372个IgA ASCs和107个Ig G ASCs⁶第7天发现PBMC。安慰剂组没有应答者，平均每1x10有3.3个IgA ASCs点和2.2个Ig G ASCs点⁶治疗组与安慰剂组在第7天诱导免疫球蛋白G或免疫球蛋白A-天冬氨酸氨基转移酶反应的能力有显著差异(P

粪便中的IgA。直接通过观察粪便样本来探索诺如病毒VP1特异性黏膜IgA。由于这些样本中的IgA含量变化很大，因此还测量了总IgA，并检测了每个样本的VP1特异性IgA/总IgA之间的比率。IgA水平低于检测下限的样品被排除在分析之外。在基线和第28天(以及基线和粪便IgA的第180天)之间测量特异性IgA/总IgA的比率的增加。在高剂量组，在第28天，19个粪便样本中有9个(47%)的IgA反应增加或超过4倍，在第180天，21个样本中有9个(43%)(图M3)。特异性IgA/总IgA比值平均增加17.2倍和9.7倍。这些结果明显高于安慰剂组，在第28天和180d，2/18(11%)和0/16(0%)被发现增加了4倍或更好(分别为P=0.029和P=0.0049)，平均增加1.8%和1.0%(图M3)。低剂量组的反应与高剂量组相似，在第28天和180天，分别有7/20(35%)和5/16(31%)的反应增加了4倍或更多。在第28天，应答者的数量有高于安慰剂的趋势，但在第180天，差异有统计学意义(P=0.13和0.043)。低剂量组在第28天增加了36.2倍，在第180天增加了5.6倍(图M3)。

图为M1。几何平均滴度与时间。

图M1。随着时间的推移，Geomean血清BT50滴度为Leb。

图为M2。免疫后第7天的ASC滴度。

图M2.第7天对诺如病毒VLP的免疫球蛋白和免疫球蛋白A反应的AASC计数。该检测方法检测免疫后外周血中的抗原特异性B细胞。

图为M3。诺如病毒免疫后粪便特异性IgA反应的折叠诱导。

图M3。对候选疫苗的粪便反应，绘制了每个受试者(按组和每个时间点划分)的特异性IgA/总IgA倍数增加的情况。平均涨幅是黑条。

免疫学结果--102项研究

BT50效价。这项研究的目的是比较计划和剂量引起免疫反应的能力，特别是通过评估BT50滴度。在给予多个剂量的情况下，在多个时间点评估BT50滴度。在高剂量组中，15名受试者中有12名在第一次注射后BT50滴度增加了一倍或更多，15名受试者中有14名(92%)在两次注射后BT50滴度增加了一倍或更多。GMT滴度从当天的21.3上升到第28天的85.1，GMFR为3.8。第56天的GMT测得为75.8，GMFR比基线高3.6。给予低剂量疫苗的其他组的应答率较低。与B组相比，A组和C组的滴度上升幅度更大，尽管这在统计学上并不显著。使用ANCOVA模型来确定GMFR增加的统计学意义。通过对ANCOVA模型的最小二乘均值(LSM)进行指数运算，计算出最小二乘(LS)、几何平均滴度(LSGMTs)和最小二乘几何平均折叠升幅(LSGMFR)，其中包括对数转换后的基线滴度或基线滴度的对数转换后的变化作为因变量，队列作为因素，基线对数滴度作为协变量。不同组间增加肾小球滤过率的差异有统计学意义(检验LSGMFR=0.0008)，P=0.0008、0.1224、0.0004和

102项研究。BT50滴度，Leb

表5.研究102，Leb BT50测定的几何平均滴度(GMT)。

ASCS。通过比较不同组间的ASC应答者，进行额外的免疫学分析。高剂量组15名受试者中有14名对候选疫苗有反应，平均每1x10人中有698人对IgA ASC计数有反应⁶细胞。在第二次注射后，第一次没有反应的受试者的ASC计数显著增加，因此所有15名受试者(100%)在两次注射后都能够引起ASC反应。与典型的情况一样，在第一次免疫后ASC计数较高的受试者在第二次免疫后的应答较低^发送剂量。由于给药和分析是在不同的中间时间点进行的，因此通过检查总体应答率来比较低剂量组。A组的总体应答率最高，14名受试者中有12名(86%)在一次或两次剂量后能够诱导有意义的ASC反应。B组的应答率略低，只有几个受试者在第一剂疫苗后有反应，但更多的受试者在额外的疫苗剂量后有反应。C组的反应是所有组中变化最大的。平均每1x10个广告点数为839个⁶细胞在第一次注射后，但这是几个受试者具有极高的斑点数量的结果(三个受试者每1x10有1500个以上⁶)，混合了许多完全没有反应的受试者。

免疫原性结果–研究103

BT50效价。单价GI.1和双价GI.1的血清HBGA阻断抗体滴度在第29天的BT50比第1天显著增加。在单价GII.4和双价GII.4/GI.1的29天，血清GII.4 HBGA阻断抗体的GMT比第一天的值显著增加。BT50等血清检测显示，滴度增加了两到三倍，血清转换率达到50%。单价GI.1组和双价GI.2 4/GI.1组血清GI.1 HBGA阻断抗体BT50的GMT无显著差异。在单价GII.4组和双价GII.4/GI.1组之间，血清GII.4 BT50 GMT无显著差异。

抗体分泌细胞(ASC)。用ASC法检测候选疫苗诱导外周血中诺如病毒特异性B细胞的能力。这项检测基本上计算了免疫后出现并识别外周血中诺沃克病毒的B细胞的数量。免疫前血液中循环的数量很低，因此该检测方法是一种有意义的评估疫苗特异性效果的方法。

在第一天，各治疗组的GI.1 IgA ASC平均计数相似，代表循环中诺沃克病毒特异性B细胞的背景水平。然而，在第8天，单价GI.1组的GI.1 IgA ASC平均计数在统计学上显著增加(p

在第1天，各治疗组之间的GII.4 IgA ASC平均计数相似。但在第8天，二价GII.4/GI.1组的GII.4 IgA ASC平均计数在统计学上显著增加(p

在第1天，各治疗组的Asc GI.1免疫球蛋白平均计数相似。然而，在第8天，单价GII.4组(p=0.0002)、单价GI.1组(p=0.0019)和双价GII.4/GI.1组(p )的Asc GI.1免疫球蛋白平均计数显著增加。

在第1天，各治疗组的Asc GII.4免疫球蛋白的平均计数相似。然而，在第8天，二价GII.4/GI.1组的ASC GII.4免疫球蛋白的平均计数显著增加(p

图M4.按剂量组分列的第8天ASC GI.1和GII.4免疫球蛋白A和免疫球蛋白反应曲线图(PP人群)。

图M4。在研究第8天(免疫后7天)对不同组外周血中的IgA和Ig G ASC计数进行评估。每个受试者都被评估了GII.4(紫色)和GI.1(橙色)，并用一个圆点绘制了这组人的平均回答，用一条实心黑线表示。 这些结果表明，与没有观察到显著ASC反应的安慰剂组相比，二价组可以诱导对GI.1和GII.4的IgA和Ig G反应。 此外，单价组和二价组的平均反应相似，表明当两种疫苗株一起接种时，缺乏干扰。

最近完成的诺沃克病毒试验

103研究的助推器。这项试验旨在评估年度加强诺沃克病毒候选疫苗的安全性和免疫原性，方法是在16个月后给接受G1.1候选疫苗或二价G1.1/G2.4候选疫苗的志愿者子集额外的G1.1疫苗候选剂量。二价一期试验的活性部分于2019年完成，背线结果于2019年第三季度报告。2021年初，为部分受试者启动了加强剂量，以进一步评估诺沃克病毒候选疫苗的安全性和免疫原性。在2021年7月公布的结果中，我们报告说，我们能够成功地增强先前接种过的受试者的G1.1诺如病毒候选疫苗的免疫反应。这些反应包括IgA抗体分泌细胞，以及IgG和IgA血清抗体反应。在加强剂量后索取的不良反应与最初的剂量相当，头痛是最常见的症状(25%)。免疫后AEs多为轻度，少数为中度，无严重的主动或主动AEs。没有SAE、AESI或NOCI的报告。

104.诺如病毒1期年龄递增试验。66名年龄在55-80岁的志愿者口服VXA-G1.1-NN片剂，每隔29天口服一次，以确定其安全性和免疫原性。在一项安慰剂对照研究中，四个不同的队列被登记，三个疫苗队列：低、中、高(1x10¹⁰Iu，3x10¹⁰Iu和1x10¹¹Iu)。在每次免疫后7天记录主动症状(SS)，并在接种后28天记录主动不良事件。用MSD法检测VP1特异性血清中的免疫球蛋白Ig G和Ig A，用BT50法检测其功能活性，以确定系统的体液免疫原性。用抗体分泌细胞(ASC)法检测细胞免疫功能。最后，受试者唾液和鼻腔样本中VP1特异的粘膜IgA反应被量化，并归一化为总IgA。

VXA-G1.1-NN在所有组中都是安全和耐受性良好的，几乎没有报告过候选疫苗或安慰剂队列中出现的不良事件。大多数请求的不良反应是轻度或中度的，在任何剂量水平上都没有疫苗相关的严重不良反应。在活动期内记录了名义上的未经请求的不良反应，都是无关的，在那些接受最高剂量的人中没有报告。目前正在进行一年的安全跟踪。(表6)。

表6.NVV-104按两种剂量的队列和年龄分列的征集AEs摘要(初步数据)

来源：VXA-NVV-104 TLF初步测试T 14.3.1.1.1，运行日期11月22日

免疫学结果

在接受疫苗接种的队列中，血清BT50滴度、VP1特异性Ig G和VP1特异性Ig A均以剂量依赖的方式增加，并在接种后第210天一直保持在基线水平以上(图M5)，高剂量组的反应平均增加20-50倍。所有候选疫苗组均产生强烈的IgA-ASC反应，候选疫苗剂量最高者产生的反应最强(图M6)。免疫后29天，在唾液和鼻腔分泌物中检测到VP1特异性IgA升高(图M7)，表明该肠道注射的NV疫苗在多个组织中诱导了粘膜串扰。

图M5。口服疫苗可诱导出对GI.1 VP1具有BT50活性的强健而持久的循环抗体。

图M5。(A)用MSD法检测血清抗GI.1 VP1的IgA反应。在D0、D29、D57和D210(左)测定Au/ml。与基线水平相比，IgA AU/ml应答倍数变化(右)(B)用MSD法检测血清中抗GI.1 VP1的抗体。在D0、D29、D57和D210(左)测定Au/ml。与基线水平相比，免疫球蛋白AU/ml反应的倍数变化(右)(C)在D0、D29、D57和D210(左)，BT50效价抗GI.1 VP1。与基线滴度相比，血清BT50反应倍增(右)。所有数据均以均值+/-扫描电子显微镜表示。

图M6：口服免疫诱导GI.1 VP1特异性循环IgA抗体分泌细胞

图M6。免疫后第8天，用ELISpot定量测定GI.1 VP1特异性IgA Asc。每个圆圈代表每个受试者的平均IgA ASC斑点计数归一化为10⁶PBMCs，按剂量队列和年龄分层。橙色条55-65年，灰色条66-80年

图M7：靶向小肠递送在上呼吸道(和口腔)引起远端粘膜IgA

图M7。(A)在MSD免疫后D0、D29、D57和D210的鼻样中，GI.1 VP1特异性IgA与总IgA正常化。每个圆圈代表RLU/的平均值+/-SEMµG按队列(黑色开放圆圈安慰剂、灰色圆圈低、黑圈中等和橙色圆圈高)。(B)GI.1 VP1特异性鼻腔IgA折叠基线水平变化，+/-扫描电子显微镜。(C)免疫后D0、D29、D57、D210用酶联免疫吸附试验检测GI.1 VP1特异性唾液IgA与总IgA的关系。每个圆圈代表平均+/-扫描电子显微镜µG/mlG1.1特异性IgA。(D)GI.1 VP1特异性唾液IgA基线水平变化，+/-扫描电子显微镜。

研究105。增压间期研究。

这项研究的主要目的是评估VXA-G1.1-NN在18至55岁的健康成年人中重复给药第1天和不同的强化计划(初始给药后4、8或12周)的免疫原性。几种疫苗形式已经发现，增加最佳剂量和加强剂量之间的时间可以增加观察到的反应。这是一项在18岁至55岁的健康成年受试者中进行的开放式研究，旨在确定在主要剂量和加强剂量之间等待更长时间是否有好处。这项研究招募了30名受试者，分为3个治疗队列中的1个；10名受试者每人接受了2剂1x10¹⁰感染单位(IU)在第1天和第4周，10名受试者每人接受2剂1x10¹⁰在第1天和第8周进行IIU，10名受试者每人接受2剂1x10¹⁰在第1天和第12周开始。

VXA-G1.1-NN在所有给药方案中都是安全和耐受性良好的。所有请求的不良反应均为轻度或中度。没有报告与疫苗相关的主动不良反应(表7)。

表7.NVV-105请求的AE摘要

资料来源：2022年12月23日VXA-NVV-105临床研究报告

免疫原性结果：

VXA-G1.1-NN诱导疫苗特异性免疫应答(包括GI.1特异性血清Ig G和Ig A、GI.1特异性血清阻断抗体[BT50]，以及在第一次和第二次加强接种后，所有队列中的GI.1 VP1特异性Ig G和Ig A ASC反应)。在第二剂VXA-G1.1-NN注射7天后，与4周强化组相比，8周和12周强化组的GI.1 VP1特异性IgA ASC的平均值有更高的趋势。在第二次给药28天后，不同加强免疫方案的所有队列(或任何队列之间)的GI.1 VP1特异性血清免疫球蛋白的几何平均浓度和几何平均倍增(GMFR)在统计学上没有显著差异，但与4周强化队列相比，8周和12周强化队列的GMFR有升高的趋势。虽然在第二次注射后28天，在≥VP1血清IgA增加3倍(P总=0.19)或4倍(P总=0.72)的受试者中，不同的强化队列中观察到的差异没有统计学意义(费舍尔确切检验)，但与4周队列相比，8周和12周队列中的应答者数量明显增加。在第二次免疫后28天，在所有3个队列中，≥显示GI.1 VP1特异性血清IgA升高2倍的受试者，差异有统计学意义(P_TOUAL=0.04)。与4周强化队列中的受试者相比，8周强化队列中的受试者GI.1 VP1特异性血清≥水平显著升高2倍(P

试验预计将于2023年完成。

诺如病毒GI.1株2期挑战研究(VXA-NVV-201)。我们的单价GI.1诺沃克病毒候选疫苗在年轻成人参与者中的第二阶段挑战研究于2022年第一季度启动，目前正在进行中。这项研究是随机、双盲和安慰剂对照的，将评估GI.1诺沃克病毒候选疫苗在GI.1病毒攻击后的安全性和临床疗效。我们预计将挑战100至150名参与者，并在2023年第三季度报告这项研究的背线数据。

第二阶段剂量测距试验(VXA-NVV-202)。这项试验将在18岁至80岁的成年人中评估二价候选疫苗的安全性和免疫原性，以允许确认进行更大规模第三阶段试验的剂量。这项第二阶段临床试验预计将在美国的三个地点招募大约135名健康成年人。前10名受试者将接受开放标签大剂量疫苗接种，其余受试者将随机接受高剂量或低剂量疫苗(每组50人)或安慰剂(N=25人)。将探索两种不同的剂量水平，每种疫苗5e10国际单位，每种疫苗1e11和2e11国际单位的总二价剂量。这项第二阶段临床试验的顶级数据预计将在2023年年中公布，这项研究旨在允许我们选择我们打算在第三阶段使用的剂量。

获得批准的途径。在剂量选择后，后续的第二阶段研究将招募大约500名受试者，我们预计这些研究将在所选剂量下产生足够的安全数据，使我们能够结束与FDA的第二阶段会议，以就支持许可的针对18岁以上成年人的第三阶段关键疗效研究的范围和设计达成一致。

额外的年龄组和亚群

儿科人口。我们目前的片剂疫苗配方是以固体剂型设计的，使用肠溶片将其输送到肠道，我们认为这是成人和8岁及以上儿童的最佳疫苗输送系统。对于6个月到7岁的儿童，我们计划开发能够将载体疫苗原封不动地输送到肠道的微型制剂。我们的诺沃克病毒疫苗在儿科人群中的开发将以逐步低龄化的方式进行(即8至5岁、4至2岁、2岁至6个月)。

研究108。我们目前正在与比尔和梅琳达·盖茨基金会合作，在76名健康的产后哺乳期女性志愿者中进行诺沃克病毒二价疫苗候选第一阶段研究，以确定我们构建的诺沃克病毒疫苗对母乳诺沃克病毒特异性IgA的影响及其在母乳喂养后婴儿粪便样本中的潜在存在。这项研究将是随机、双盲和安慰剂对照的，并将评估安慰剂队列和两个疫苗队列的安全性、耐受性和免疫原性：中剂量(1×10¹¹和高剂量(2×10¹¹(Iu)。正如临床前部分指出的那样，粘膜疫苗在产生抗体方面可能具有优势，这些抗体能够阻断病毒的传播，减少局部传播。还需要进一步的研究，但这可能会提供另一种方法来为幼儿接种疫苗，并保护整个家庭免受诺沃克病毒感染的严重后果。这项试验预计将于2023年开始。

表8.108项研究的研究设计

Iu=感染单位

我们的新冠肺炎计划

市场概述

各国政府已经大规模购买了新冠肺炎疫苗，并在各国境内大规模分发。此外，非政府组织(“NGO”)和世界卫生组织(World Health Organization)成立了诸如Covax等采购组织，代表没有国内制造和/或资源有限的国家进行采购，以达成预购协议。2023年，这种中央政府采购最有可能在全球大多数国家继续下去，美国是个例外，它已经表示打算在2023年及以后让私营市场部门管理新冠肺炎疫苗的采购和分销。第一波新冠肺炎疫苗在针对原始SARS-CoV-2毒株的第三阶段试验中有效，但由于这些疫苗的储存和处理要求，分发和管理问题比预期慢得多。

第一代疫苗似乎对新出现的SARS-CoV-2毒株具有不同程度的效力。以前的菌株适应的选择性压力是在接种疫苗或感染的公众水平非常低的环境中进行的。随着接种疫苗人口的增加，菌株变化的速度可能会加快。

在新冠肺炎疫苗向公众提供之前，有报道称疫苗接种有很大的犹豫；在一些国家，超过50%的人口表示他们不会接种新冠肺炎疫苗。随着更多的人接种疫苗而没有发生严重的不良事件，这种对疫苗的犹豫不决似乎正在减弱，最终可能会像流感疫苗等其他疫苗的疫苗迟疑率一样。

SARS-CoV-2流行毒株的变异性

SARS-CoV-2是一种RNA病毒，它会随着时间的推移自然进化出基因突变，产生许多病毒变体。自2019年12月以来，全球协调努力追踪了SARS-CoV-2变种的出现，并确定了在多个国家发生的频繁基因突变。病毒变异株在世界上许多地区迅速出现，具有几个基因组变化，导致氨基酸序列和蛋白质结构发生显著变化。在2020年下半年，三个不同的SARS-CoV-2变种迅速传播--起源于英国的Alpha(B.1.1.7)、起源于南非的Beta(B.1.351)和起源于巴西的Gamma(P.1)。2021年，又出现了两个变种关注(VOC)，分别称为Delta(B.1.617.2)和奥密克戎(B.1.1.529)，前者起源于印度，后者起源于博茨瓦纳。所有的变种都在外层S蛋白的关键区域发生了变化，病毒利用这种蛋白通过一种名为ACE2的受体感染人类细胞。这些变异体中S蛋白受体结合部分的结构变化已被证明增强了病毒传播，可能导致更高的病毒载量和更糟糕的疾病结果。最近的数据显示，变异体有很强的能力绕过疫苗(https://www.nature.com/articles/s41586-021-04387-1_reference.pdf).的血清抗体目前，大多数正在开发或经FDA批准紧急使用的疫苗策略，都使用S蛋白作为疫苗抗原，以引发抗体反应，阻止SARS-CoV-2病毒进入细胞。最初的由S蛋白组成的疫苗配方来自最初的武汉毒株，最近的一些疫苗是用奥密克戎/武汉毒株的二价组合制成的。目前的注射疫苗很难跟上最新的/目前占主导地位的流行的SARS-CoV-2毒株。因此，这些可注射疫苗可能不会引起交叉保护性抗体反应，从而阻止新的病毒变体与受体结合并进入细胞。最近的奥密克戎疫情表明，三种mRNA疫苗对严重疾病和住院都有一定的保护作用，但对感染(https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.30.21268565v1.full.pdf).的保护作用只有37%这些结果表明，随着新的S蛋白变异株的不断出现，目前的疫苗接种方法将需要更新或修改，以提供足够的保护，以抵御新的SARS-CoV-2变异株。或者，需要产生交叉反应(泛冠状病毒或泛β冠状病毒)抗体和T细胞的新方法。

我们的新冠肺炎候选疫苗

在过去的几年里，我们花费了大量的精力来开发新冠肺炎候选疫苗。生成的数据在以下几页中详细介绍，并显示我们的新冠肺炎候选疫苗在临床试验中诱导了交叉反应，这对于开发应对未来冠状病毒大流行的疫苗具有重要意义。

我们的第一个新冠肺炎候选疫苗(Rad-S-N，被称为Vaxart临床候选疫苗VXA-CoV2-1)表达与SARS-CoV-2病毒不同的两个基因，刺突蛋白和核蛋白(N)。N蛋白在冠状病毒家族中更加保守，即使新出现的SARS-CoV-2毒株S蛋白发生实质性突变，我们在候选疫苗中的包含也是为了创建一个T细胞靶点。从而降低了疫苗产生从这些毒株中识别S的保护性免疫反应的能力。我们的候选疫苗是在2020年春天被选中的，因为在小鼠的临床前结果表明，该构建体具有在小鼠中诱导抗体和T细胞反应的能力，以及在肺部诱导针对SARS-CoV-2的粘膜IgA的能力。

我们的第二个候选疫苗(Rad-S，称为Vaxart临床候选VXA-CoV2-1.1-S)仅表达SARS-CoV-2武汉株的S蛋白。与其他候选疫苗相比，该候选疫苗在非人类灵长类动物(NHP)研究中获得了更好的抗体免疫反应，并能够在仓鼠传播实验中抑制传播。

我们还启动了其他新冠肺炎候选疫苗的临床前工作，目标是开发一种潜在的泛贝塔冠状病毒疫苗。

临床前结果

为了评估我们的第一个新冠肺炎候选疫苗的有效性，我们在洛夫莱斯生物医学公司(新墨西哥州阿尔伯克基)进行了一项仓鼠挑战研究。仓鼠是感染SARS-CoV-2的一个很好的模型，因为它们可以通过鼻腔途径感染，并可以获得体重减轻、呼吸困难和毛茸茸等临床症状。此外，它们还会出现与人类类似的肺部问题。对感染SARS-CoV-2的仓鼠进行的显微计算机断层扫描显示，严重的肺损伤具有与SARS-CoV-2−感染的人肺相同的特征，包括严重的多小叶磨玻璃样混浊和肺实变区域。他说：

我们的背线结果显示，在1e9IU的两次口服VXA-CoV2-1(Rad-S-N)可以实质上保护仓鼠免受感染相关的体重减轻(图N1a)，防止与肺CoV-2介导的损伤相关的肺体重增加(图N1b)，并显著防止攻击后五天肺部中的高病毒滴度(图N1b)(图N1b)。口服VXA-CoV2-1疫苗可将肺部的病毒滴度降低四到五个对数(图N1C)。未经治疗的动物和VXA-CoV2-1口服免疫动物的肺组织病理学比较显示出显著的差异。所有未经治疗的动物大多有中度(8只动物中的6只)至明显(8只动物中的2只)混合细胞炎症，中心细胞区轻度(8只动物中的1只)至中度(8只动物中的2%)上皮肥大/增生，多数为轻微(8只动物中的5只)至轻度(8只动物中的3只)肺泡出血，所有接种VXA-CoV2-1疫苗的动物都有轻微的混合细胞炎症。这些动物没有证据表明中心细胞区的上皮肥大/增生、肺泡出血或支气管上皮肥大/增生。*鼻腔接种疫苗(I.N.)注射VXA-CoV2-1也产生了与口服相似的保护水平。

疫苗在动物血清中诱导抗体反应，既有与S1结合的免疫球蛋白G抗体，也有口服或鼻腔免疫后测量的中和抗体(如图2)。使用替代中和试验(Genscript)测定中和抗体效价。在研究的第四周，加强免疫后动物的免疫球蛋白G抗体效价升高。

第二个临床候选者在2021年的非人灵长类动物和仓鼠研究中进行了探索。在比尔和梅林达·盖茨基金会资助、杜克大学管理的一项研究中，仓鼠被用来模拟疫苗突破后的气溶胶传播。鉴于即使是完全接种疫苗的人也会感染最新的令人担忧的变种，而且可以感染其他人，影响SARS-CoV-2传播的策略可能是有益的。美国指数仓鼠接种了两剂口服r-Ad-S(又名VXA-CoV2-1.1-S)，用鼻腔(“IN”)r-Ad-S作为粘膜刺激的对照，肌内刺突蛋白(IM S)作为蛋白质对照，口服PBS作为模拟对照。索引动物随后通过IN分娩感染具有高滴度SARS-CoV-2的动物，以复制疫苗接种后的突破性感染。在病毒挑战后的一天，将索引仓鼠放在疫苗幼稚仓鼠的上游，放在一个允许气溶胶运动但不能直接接触或原虫传播的房间里。重要的是，尽管指数免疫动物的鼻拭子中存在大量病毒RNA，但口服和IN r-Ad-S疫苗接种显著减少或延迟了SARS-CoV-2的气雾剂传播(图N3A)，并减少了未接种疫苗的幼稚动物的肺部炎症和体重减轻等疾病指标(图N3E-G)。这些数据表明，口服r-Ad-S疫苗导致临床前模型中的疾病减少和SARS-CoV-2传播减少，即使是对未接种疫苗/未受保护的动物也是如此。

NHP研究被用来测量不同候选疫苗之间的免疫原性。所有NHP通过鼻腔注射5x10的rAd5免疫¹⁰ Iu在第1天和第30天。每组4只食蟹猴接受疫苗试验：ED88(rAd5-S-N武汉)、ED90(Rad-S武汉)、ED94(Rad-S Beta)，幼稚组注射生理盐水。第四组在第1天肌肉注射纯化的S蛋白(从NIH)，随后在第30天加强注射ED88。与ED88相比，接种ED90的动物可诱导更高水平的抗SARS-CoV-2武汉、Beta、Delta S蛋白的血清抗体应答(图N4)。用ED90免疫的动物能诱导出针对全长三聚体S蛋白和受体结合区(RBD)的特异性免疫球蛋白，并检测其对武汉蛋白、Delta蛋白和Beta S蛋白的特异性免疫应答。与ED88免疫的动物相比，ED90免疫的动物对武汉株、Delta株和Beta株的免疫应答较高。ED90对Beta变异体S蛋白的反应与ED94相似，但对武汉变异体和Delta变异体的反应优于ED94。综上所述，ED90候选疫苗与其他候选疫苗相比，在NHP中对重要的SARS-CoV-2变异株诱导了更好的血清和粘膜抗体应答，并作为临床候选疫苗VXA-CoV2-1.1-S进入临床。

图1

图N1。在第0周和第4周免疫仓鼠，第8周经鼻感染SARS-CoV-2病毒。每只仓鼠以1e9IU的剂量口服或注射rAd-S-N。未处理的动物不接种疫苗，但与疫苗组同时进行攻击。每组8只。A组动物在挑战后5天内进行体重监测。每组的平均值(+/-SEM)显示。B.取第5天的肺重量，并用实际动物体重进行归一化，以计算体重的百分比。每组的平均值(+/-SEM)显示。

图3：n2

图2在第0周和第4周接种1或2剂疫苗后血清中的抗体反应。第8周攻击后。随着时间的推移，A.免疫球蛋白血清ELISA抗体滴度达到S1蛋白。B.第8周中和抗体反应(SVNT)。

图-N3

图N3.口服和鼻内接种SARS-CoV-2疫苗减少了SARS-CoV-2的传播和疾病的临床指标。以下(A)幼稚动物在暴露于指数感染的仓鼠后的第1、3和(B)5天在气雾剂舱中收集鼻拭子。用N基因的定量逆转录聚合酶链式反应(qRT-PCR)检测病毒RNA载量。(C)在尸检(第5天)时收集肺组织，并提取RNA，用于通过N基因的qRT-PCR检测SARS-CoV-2和(D)通过TCID检测传染性病毒滴度₅₀。(A-D)虚线表示LOD，低于检测极限的数据绘制为1/LOD。数据分析采用单因素方差分析和Dunnett多重比较。(E)终末体重由第0天的百分比确定(相对于接种SARS-CoV-2)。(F)测定末梢肺重量和(G)肺病理评分。肺部红色变色的严重程度以0~4分表示全肺受影响的百分比：无(无)、轻度(1)、轻度(2)、中度(3)、显著(4)，分别与0、1-25、26-50、51-75和76-100%相关。(E-G)资料分析采用单因素方差分析和Tukey多重比较。(A-G)错误条表示扫描电子显微镜。*P

图4

图N4. ED90黏膜免疫后，血清和鼻腔免疫球蛋白A产生较强的交叉反应。分别于d1和d30用载体对照组(开放圈)、ED88(绿圈)、ED90(黑圈)、ED94(红圈)进行免疫，或在d1处肌肉注射Spike蛋白，然后在d30处进行ED88增强免疫(蓝圈)。分别于免疫后D0、D15、D30、D45和D60检测全长三聚穗(A)、武汉(B)、Beta变异体(B.1.351)和Delta变异体家系(B.1.617.2)的血清免疫球蛋白。MSD相对光单位；扫描电子显微镜(n=4)。在每个样本时间点，对全长三聚峰(D)、武汉(E)、Beta变异体(B.1.351)和Delta变异体(B.1.617.2)的鼻腔特异性IgA进行定量，并归一化为总IgA。鼻腔免疫球蛋白A的表达水平比基线水平高出一倍。

临床试验

阶段1-VXA-COV2-101

第一阶段研究采用开放标记、剂量范围设计来评估口服健康成年志愿者的VXA-CoV2-1的安全性和免疫原性。根据第一阶段方案，35名参与者入选(2020年10月至11月)，接受低剂量(n=20)或中剂量(n=15)的VXA-CoV2-1疫苗接种。低剂量组中有5名受试者在首次接种疫苗后4周接受免疫接种。研究参与者在最后一次接种疫苗后被跟踪四周的安全性和免疫原性，然后进入安全跟踪期，持续一年的最后一次接种疫苗。最初的35名参与者中有7名参加了另一项Boost延期子研究，并在2021年10月至11月期间，在初次接种后大约12个月接受了VXA-CoV2-1.1-S的增强接种。Boost亚研究参与者随后在Boost疫苗接种后被跟踪4周，另加一年的安全随访期。

男性或女性志愿者，年龄在18岁到54岁之间，体重指数(BMI)在17到30公斤/米之间²在筛查时，包括那些暴露于SARS-CoV-2低风险，筛查时SARS-CoV-2感染筛查为阴性，并且基于病史、体检、生命体征和临床实验室(完整的血细胞计数、化学和尿液分析)的总体健康状况良好、没有重大疾病的人，符合参加这项研究的条件。在确认合格后，5名哨兵受试者进入队列1，并接种小剂量(1x10)¹⁰Iu±0.5log)VXA-CoV2-1口服疫苗。

主要目的是确定VXA-CoV2-1的安全性。安全性和耐受性通过检测和记录以下方面的请求症状进行评估：反应性症状(每次接种后7天)、未经请求的不良反应(通过最后一次接种后28天(第29天)；队列1的第57天)、SAE、MAAE(包括新冠肺炎的证据)和疫苗增强型疾病(直至第360天)。临床实验室(血液化学、血液学和尿液分析)结果、体格检查和生命体征结果也进行了评估。

所有三个队列中符合条件的受试者都被邀请接受VXA-CoV2-1.1-S 1x10剂量的增强治疗¹¹在初次接种VXA-CoV2-1约12个月后，Iu±0.5log。在重新确认资格后，7名受试者重新同意并参加了额外的Boost扩展子研究。只有在最初研究接种VXA-CoV2-1疫苗后没有接受任何额外新冠肺炎接种的受试者，以及在研究期间(积极和安全的随访)没有报告出现症状的新冠肺炎和/或SARS-CoV2-1感染检测呈阳性的受试者，才有资格参加BOOST分研究。

安全结果

VXA-COV2-101-137%的研究参与者(35名受试者中有13名)报告了所要求的症状，更多的受试者报告了中等剂量(60%)而不是低剂量(20%)的症状。最常见的引诱症状是恶心(27%)、呕吐(27%)和腹泻(27%)。大多数引诱症状严重到中度，无需治疗即可缓解；此外，没有受试者因引诱不良事件而停药。

5名受试者(14%)在第57天期间经历了主动不良反应。另外两名受试者经历了被认为与研究治疗相关的主动不良反应：口咽疼痛(第2天至第5天)1级和第7天1级寒战。*所有未经应邀的不良反应严重程度较轻，无需治疗即可缓解。主要研究的35名受试者中有4人没有完成主要研究安全跟踪期。在此期间，没有报告SAE。

VXA-COV2-101 Boost-在Boost亚研究中，7名Boost受试者中有3名(43%)报告在Boost接种后获得了AEs。报告的不良反应包括头痛(29%)、不适/乏力(29%)和恶心(14%)。所有在加强剂量后征集的急性脑炎的严重程度都是轻微或中度的。没有严重的不良反应，也没有需要同时使用药物的情况。

在BOOST分组研究活动期内，报告了一例无关的主动AE(创伤)。没有相关的不良反应或不良反应。所有7名受试者都完成了助推活跃期。4名受试者在加强剂量后随访12个月，3名受试者在180天的安全随访后退出。在Boost安全跟踪期间，没有SAE或MAEs的报告。

免疫原性结果

T细胞极化和T细胞诱导。作为抗病毒免疫反应的一部分，T细胞很重要，因为它们可以充当特定的‘杀手’，可以寻找和摧毁病毒感染的细胞，以控制感染和预防疾病的严重程度。用新冠肺炎候选疫苗(如VxA-CoV2-1)接种应该会诱导识别SARS-CoV-2感染细胞的T细胞增加。然而，T细胞激活后可以产生保护性(Th1)或过敏反应(Th2)。这项临床研究的一个主要免疫学终点是测量SARS-CoV-2特异性T细胞的极化，无论是朝着保护性Th1反应还是过敏Th2反应。这是通过再刺激试验来测量的，在接种前后采集的外周血单个核细胞(PBMC)与来自S蛋白(S)或核蛋白(N)的SARS-CoV-2多肽进行培养，并测量Th1/Th2应答。从第一天和第八天开始的26对PBMC样本能够从研究中评估，在单剂之前和之后；其余样本既没有可用也没有质量差可供评估。在任何被测量的受试者中，都没有观察到Th2应答(定义为从CD4T细胞释放的IL5/IL4/IL13)对尖峰(S)或核蛋白(N)的显著增加，其中0/26在接种疫苗后第8天增加了两倍，对N的平均应答百分比分别为0.09/0.02/0.04%和对S的0.02/0.09/0.1(图N5C)。

大多数受试者Th1应答增加，定义为IFNG/TNFa/CD107a，尤其是CD8+T细胞对S肽的应答(图N5A-B)。对S肽的反应中，26名受试者中有13名(50%)Th1细胞因子的释放增加了一倍或更多，或在CD107a的情况下，CD8T细胞的表达增加了一倍或更多，而26名受试者中有17名(65%)的Th1细胞因子释放增加了1.5倍或更多。26名受试者中有19名(73%)的CD8 T细胞应答高于基线。免疫后第8天，IFNG/TNFa/CD107a较接种前基线平均增加1.5/4.6/1.95个百分点。26名受试者中有5名(19%)的CD4T细胞增加了一倍或更多，其中14名(54%)的受试者的CD4T细胞反应高于基线水平。IFNG/TNFa/CD107a的CD4T细胞平均百分比增加0.6/1.0/0.9。在对N肽的反应中，26人中有9人(35%)的CD8T细胞的Th1反应比接种前增加了一倍或更高，其中11人(42%)有可测量的CD8T细胞反应。26名受试者中只有1名的Th1CD4T细胞对N的应答是N的两倍或更高，其中9名(35%)对N有可测量的CD4T细胞应答。对于IFNG/TNFa/CD107a，CD8的平均百分比增加了0.1/0.2/0.6，在CD4中的平均百分比分别增加了0.08/0.08/0.2。在没有Th2应答的情况下，Th1 CD8T细胞对S的高幅度应答表明接种VXA-CoV2-1的受试者增强了保护性抗病毒应答，而不会发生Th2应答的潜在不良事件。

图：N5

图N5。T细胞极化和特征。A.免疫后第8天产生CD8T细胞的干扰素-γ比第1天增加。使用配对T检验比较接种前后的频率。在VXA-CoV2-1免疫的受试者中，CD8 T细胞的CD107a百分比比背景免疫后增加。

B细胞反应。疫苗接种的主要目标是诱导一种免疫反应，以调节对感染或疾病的保护。B淋巴细胞，也被称为B细胞，通过产生能够特异性识别和抑制感染性病原体的抗体，在实现这一目标方面发挥着重要作用。B细胞可以产生不同形式的抗体，每种类型都有不同的特征和作用。带有A型同型(“IgA”)抗体的B细胞是优先分泌在粘膜表面的细胞，例如呼吸道，在那里它们阻止异物进入人体。我们的候选疫苗促进能够产生高水平抗体的特定B细胞(称为‘浆母细胞’)的能力通过基于流式细胞术的测量和Elispot的抗体分泌细胞(ASC)分析进行了测试。流式细胞术可以测量细胞表达的蛋白质，无论是在细胞表面还是细胞内部。这项分析显示，接种疫苗后8天，血浆母细胞总数显著增加(p

图6

图N6。用流式细胞仪检测接种前(第一天)和接种后(第八天)外周血中CD27++CD38++浆母细胞的频率。条形代表中间值，而误差条对应于95%的可信区间。用Wilcoxon检验比较接种前后的频率；B.血浆母细胞频率的变化(第八天与第一天相比)。在35名受试者中，共有24人(69%)表现出两倍或更高的增长(总体中值变化3.3倍)；低剂量和高剂量疫苗队列中表达IgA和B7的浆母细胞的变化(第八天与第一天相比)增加了两倍或更多。用Mann-Whitney检验比较两个不同剂量组之间的频率：与第一天相比，第八天免疫球蛋白A阳性抗体分泌细胞(ASC)的数量增加了一倍。

抗体反应。对血清样本进行中和抗体检测。在第29天(对于服用两次低剂量的5名受试者，在第56天)血清中没有发现中和抗体。只有几名受试者的血清中检测到免疫球蛋白G应答的增加。由于局部免疫反应具有阻止病毒进入的能力，因此感染部位的局部免疫反应特别令人感兴趣，而IgA被认为是大多数粘膜组织的第一道防线。为了测量粘膜中的免疫反应，采集了鼻腔和唾液样本。此外，还采集了血清样本AS血清也可以包含IgA。在中尺度发现平台上使用多重分析方法测量了针对SARS-CoV-2S蛋白、N蛋白和Spike受体结合结构域(RBD)的抗体水平。该平台允许使用比传统的ELISA格式更低的样本量一次捕获针对多个抗原的特异性抗体。在初步分析中，在接种疫苗29天后，35名受试者中有18名(52%)在接种前样本中检测到在各个隔室中发现的SARS-CoV-2特异性IgA增加了一倍或更多。S蛋白双重反应11例(32%)，N蛋白双重反应13例(37%)，RBD双重反应16例(46%)，两种或两种以上抗原双重反应14例(40%)。在队列1中，受试者服用两剂疫苗，五人中有四人(80%)的SARS-CoV-2 IgA反应是两倍或以上，五人(100%)的五人(100%)在一个或多个隔室中的反应是1.5倍或以上。这些结果包括所有受试者。由于其中可能缺乏任何IgA的样本不太可能显示出特异性抗体反应，未来的工作将按IgA总量对样本进行归一化，并在分析中丢弃不含任何IgA的样本。

图7

阶段2a研究VXA-COV2-201：第1部分：成人剂量优化

我们在2021年10月的2a期研究的第一部分启动了剂量测定，利用开放标签、剂量范围设计(第一部分)来评估口服给健康成年志愿者的VXA-CoV2-1.1-S的安全性和免疫原性。我们在2021年10月的两部分第二阶段临床研究中开始了给药，大约有896名参与者计划采用两部分研究设计进行登记。在研究的第一部分(第一部分)计划招募48名年龄在18岁到55岁之间的参与者和48名年龄在56岁到75岁之间的参与者，以进一步评估安全性和免疫原性，并评估最佳剂量。此外，试验中一半的受试者将事先接种过疫苗(已经接种了两剂信使核糖核酸疫苗)，以测试Vaxart新冠肺炎候选疫苗增强免疫反应和增强变种特异性交叉反应的能力，而一半的受试者会对先前的疫苗接种感到天真。在从第一部分中选择剂量后，研究的第二部分(“第二部分”)计划招募大约800名年龄在18岁至75岁之间的受试者。第二部分旨在测试预防SARS-CoV-2感染的初步疫苗效力。研究的第一部分(“第一部分”)的活动期在最后一次服药后4周内对受试者进行跟踪，并已完成。12个月的安全跟踪期正在进行中。由于无法识别疫苗初学者，第一部分的实际参与者人数少于计划(表N1)。此外，由于研究地点的小组规模较小，以及在SARS-CoV-2大规模爆发期间的登记人数较少，可用于分析的对象较少，因此在大多数分析中结合了低剂量组和高剂量组。这部分试验的顶级数据于2022年9月公布，表明主要和次要终点都满足要求。由于大流行和新的新冠肺炎毒株的出现，华泰将不会继续进行第二部分。

表N1。VXA-COV2-201第1部分：实际科目招生

安全结果

VXA-COV2-201-66名登记受试者中有65人同时接种了两剂疫苗(第1天和第29天)。1名受试者在第2剂疫苗接种前怀孕检测呈阳性，未接受第2剂疫苗接种。她接受了选择性终止妊娠，并继续进行安全随访期。另1名受试者在第2剂疫苗接种后撤回同意。52%的研究参与者(66名受试者中有34人)报告了主动提出的不良反应。最常见的不良反应是头痛、不适、疲劳和肌肉疼痛。所有报告的症状都是轻微到中度的。没有严重的不良反应，也没有受试者因不良事件(AE)而停药。

66名受试者中有14名(21%)在研究的活动期(至第57天)发生了主动不良反应。有4名受试者经历了6次被认为可能或可能与研究治疗有关的主动不良反应：1名受试者在第2天出现轻度头晕，1名受试者在两次服药后轻度口渴加重，1名受试者在服药后2-3天出现无症状的低钠血症，1名受试者在服药后2-3天出现中度上腹部疼痛。所有相关的非受试者AEs的严重程度均为轻度或中度，无需治疗即可缓解。在活动期内，有一例不相关的SAE，没有报告特殊关注的不良事件(AESI)。为期12个月的安全跟踪期，在SAE、AESI和医疗参与的不良事件(MAAE)的研究对象之后，正在进行中，预计将于2023年第二季度结束。

由于大多数人已经接种了信使核糖核酸疫苗，Vaxart在信使核糖核酸疫苗接种后提高抗体反应的能力尤其重要。Vaxart的口服疫苗候选者能够提高在片剂免疫前6个月或更长时间接种两种信使核糖核酸疫苗(辉瑞/生物技术或Moderna)的志愿者的血清抗体应答。在将已知的感染对象从分析中剔除并结合18-55岁年龄组中的高剂量组和低剂量组后，在这一人群中，对SARS-CoV-2(公认的保护相关性)的血清中和抗体应答从481个几何平均值提高到778个AU/ml。增加了1.6倍。对2021年采集的可能感染武汉病毒的未接种恢复期受试者的血清进行的检测显示，几何平均滴度为84。这表明，与感染相比，接种信使核糖核酸疫苗显著提高了中和抗体效价，Vaxart口服片能够进一步提高这些效价。鉴于滴度较低的受试者更容易感染，数据被分为滴度高于200的受试者和滴度低于200的受试者；200 AU/ml的临界值大约是恢复期几何平均值的2倍。那些NAB滴度低于200的受试者有2.5倍的几何增长，人口从口服片剂后的50%低于200 AU/ml到80%(图N8)。这些效价是针对最初的武汉毒株的。根据svnt检测，这些志愿者对最近流行的SARS-CoV-2奥密克戎BA4/5毒株的中和抗体应答也大幅增加(图N9)。单个受试者的抑制百分比是从最低开始抑制百分比到最高抑制百分比(从左到右)。根据Lim等人的说法，68%的抑制与保护相关。通过这一分析，35%的受试者在口服疫苗前接受“血清保护”，70%在接种后接受“血清保护”。大约50%的受试者黏膜免疫球蛋白A抗体应答(鼻和口腔中的抗体)增加。对SARS-CoV-2武汉S的粘膜免疫应答增加的受试者对其他冠状病毒包括SARS-CoV-2奥密克戎BA4/5和SARS-CoV-1的免疫应答也增加，显示了这些免疫读数的交叉反应性质(图N10)。

图N8.口服免疫后对武汉的中和抗体反应

图N8.  使用合格的伪病毒检测方法，对以前接种过信使核糖核酸疫苗的受试者进行中和抗体反应的检测。在口服免疫前(第1天)和口服免疫后(第57天)测量滴度。滴度低于200 AU/ml的受试者的几何平均滴度增加，而起始滴度较高的受试者则不增加。

图N9奥密克戎BA4/5对SARS-CoV-2的中和抗体反应

图N9.  用替代中和抗体试验(SVNT)检测接种Vaxart口服片剂疫苗的受试者在接种奥密克戎BA4/5后第1天和第57天的中和抗体应答。根据Lim和他的同事所描述的方法(Lim，et al，Vaccines，2021)，血清保护阈值被设置为68%的抑制。使用这个阈值，35%的受试者在第一天就得到了血清保护，而70%的受试者在第57天达到了“血清保护”。

图10.SARS-CoV-2和其他b型冠状病毒S蛋白的粘膜反应。

图10.  针对不同的SARS-CoV-2变种以及MERS和SARS-CoV-1，绘制了个体受试者对S蛋白的粘膜免疫反应。开放圆圈代表鼻腔免疫球蛋白A应答，闭合圆圈代表唾液免疫球蛋白A应答。约50%的受试者对武汉的应答为1.5倍或更高，55%的受试者对奥密克戎BA 4/5有应答。

下一步

考虑到新毒株出现的速度，以及我们使用我们的平台所看到的实质上的交叉反应粘膜免疫反应，Vaxart已经启动了新型疫苗构建的临床前工作，寻求创造一种有效的泛贝塔冠状病毒候选疫苗，可以应对SARS-CoV-2和其他贝塔冠状病毒(如SARS-CoV-1和MERS-CoV)。如果成功，这将否定每年的毒株变化。

2022年6月，我们宣布与hVivo Services Limited(“hVivo”)合作，在SARS-CoV-2人类挑战研究中测试华生新冠肺炎候选疫苗的有效性。2023年第一季度，我们决定推迟启动SARS-CoV-2人类挑战研究。随着我们提出新的候选疫苗，我们将确定最好的发展计划，其中可能包括一项人类挑战研究。

我们的季节性流感计划

市场概述

流感是最常见的全球传染病之一，会引起轻微到危及生命的疾病，症状包括喉咙痛、流鼻涕、发烧，甚至死亡。据估计，全世界每年至少发生3.5亿季节性流感病例，其中300万至500万例被认为是严重病例，全球每年造成29万至65万人死亡。幼儿和老年人面临的死亡风险最大。在美国，5%到20%的人口感染流感，14万到71万人因流感并发症住院，每年有1.2万到5.2万人死于流感及其并发症，高达90%的流感相关死亡发生在65岁以上的成年人中。季节性流感的总经济负担估计为871亿美元，其中包括平均每年104亿美元的医疗费用，而每年因疾病和生命损失造成的收入损失高达163亿美元。

疾控中心一般建议6个月以上的人每年接种流感疫苗。在美国，这意味着建议为超过3亿人接种流感疫苗。在2021/2022年流感季节，美国提供了大约1.75亿剂流感疫苗。美国市场上的差异化流感疫苗继续表明，有能力根据它们为公共健康提供的额外价值来要价。我们认为，在全球范围内，市场增长的主要驱动力包括提高认识、新兴国家疫苗接种覆盖率的提高、政府对季节性流感疫苗接种的支持增加、产品差异化导致的价格上涨以及对疫苗治疗的生产和改进的更加关注。

当前季节性流感疫苗的局限性

尽管美国确诊的流感病例数量很多，但根据疾控中心的数据，在2021/2022年季节性流感季节，只有大约51%的美国总人口接种了流感疫苗，18岁至49岁的成年人的疫苗接种率尤其低。我们认为，这一人群的低接种率在很大程度上归因于注射疫苗接种的以下限制：

对提供商的限制

对用户的限制

我们的季节性流感疫苗候选疫苗

我们正在开发一种候选片剂疫苗，供健康成年人接种季节性流感疫苗。今天的商业季节性流感疫苗由三种(三价)或四种(四价)毒株组成，或者一种B型流感病毒和两种A型流感病毒株，或者每种都有两种。我们的季节性流感候选疫苗正在设计为覆盖四种毒株或四价季节性流感疫苗，包括两种流通的甲型流感病毒(H1N1和H3N2)以及两种流通的乙型流感病毒，与FDA季节性更新的建议相匹配。我们设想将我们的片剂疫苗候选配方为每个菌株一片，或四价疫苗总共四片。我们相信，这种模块化将允许增强灵活性。例如，在季节后期毒株发生变化的情况下，可以很容易地更换含有过时毒株的片剂，而不必丢弃三片正确匹配的疫苗片剂。或者，我们可以选择将所有四种菌株配制成一片。这种格式将是最容易管理的，但会剥夺独立平板电脑所能承受的一些灵活性优势。我们将在进行市场研究以评估接近商业化的市场接受度后，评估我们的平板疫苗候选的最终配方。

我们相信，我们的平板疫苗候选者有潜力解决目前基于鸡蛋的可注射季节性流感疫苗的许多局限性。首先，我们的候选片剂疫苗旨在产生广泛和持久的免疫反应，这可能会提供更有效的免疫力，并防止更多的菌株变异。第二，通过提供更方便的管理方法来提高患者的接受度，并简化分配和管理。最后，通过使用重组方法，我们相信我们的候选片剂疫苗可能比使用鸡蛋方法生产的疫苗更快地制造出来，消除对鸡蛋蛋白过敏反应的风险，并缓解哺乳动物病毒鸡蛋适应引起的问题。

季节性流感临床试验

到目前为止，我们已经完成了两个第一阶段试验，并进行了我们的H1N1流感候选疫苗第二阶段挑战试验的活跃部分。我们还完成了B型流感候选疫苗的第一阶段试验。因此，我们有了季节性流感疫苗所需的至少三种毒株中的两种的临床结果。

第1阶段试验，VXA02-001，H1N1流感候选疫苗，10⁹和10¹⁰Iu剂量

第一阶段甲型H1N1流感试验的剂量为1×10⁹和1 x 10¹⁰Iu.两次给药间隔一个月。候选片剂疫苗产生了良好的安全性和耐受性。该试验还显示了强大的T细胞反应和适度的血凝抑制试验(HAI)反应，每种反应都取决于剂量水平。

第一阶段试验VXA02-003，H1N1流感候选疫苗，10¹¹Iu剂量

第二个H1N1试验是一种片剂疫苗试验，剂量为1×10¹¹IU，在单一给药中提供。在这个剂量水平下，我们观察到了良好的安全性和耐受性。疫苗组的HAI血清转换率为75%，而安慰剂组为0%。92%的受试者在单一服用片剂后，微中和试验(MN)滴度增加了四倍。HAI血清转换率和MN反应率都显著高于我们在试验VXA02-001中观察到的较低剂量的相应比率。疫苗或安慰剂在注射后的前七天的副作用轻微，没有严重的不良反应。在接种后的头七天里，疫苗组和安慰剂组总共报告了8次征求的不良反应(每组4次)。所有AEs的严重程度均为1级。最常见的急性脑脊髓炎是头痛(2例服用安慰剂，1例接种疫苗)。在整个一年的随访期内，没有记录到与佐剂有关的SAE和新的慢性疾病。

下表总结了我们两个安慰剂对照的甲型H1N1期临床试验的试验设计和结果(血清抗体反应)。

表7.概述：H1流感1期安慰剂对照研究。

第一阶段试验。乙型流感

2015年和2016年，我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的第一阶段试验，以测试乙型流感片剂疫苗的安全性和免疫原性。共有54名年龄在18岁至49岁之间的健康成年人参加，其中38人接受疫苗接种，16人接受安慰剂治疗。为了参与这项试验，受试者被要求具有不超过1：20的初始HAI测量。试验的活跃阶段持续到第28天，安全监测的后续阶段持续一年。所有接受疫苗的受试者都接受了单剂1x10¹⁰Iu或1 x 10¹¹第0天的Iu。

安全问题。疫苗或安慰剂在服药后的前七天的副作用一般较轻，没有严重的不良事件。在安全性和耐受性方面，活性剂量组和安慰剂之间没有显著差异。

海。在安慰剂组，HAI GMT在给药后第28天基本保持不变(1：33)。在给药后28天，两个活性治疗组的HAI滴度的GMFR约为2倍，且与剂量无关。对于接种1×10的疫苗组¹⁰1个IU或1×10¹¹ IU，血清转阴率分别为26.3%(5/19)和15.8%(3/19)。在安慰剂组中没有血清转换。

抗体分泌细胞(ASC)。免疫后第0天和第7天，用ASC法检测外周血中识别流感病毒HA的循环B细胞的数量，以测定对HA的总抗体应答。结果表明，疫苗治疗组在第7天可以可靠地测量到ASCs。背景ASCs在第0天一般可以忽略不计。通过免疫球蛋白ASC，68%的1×10¹⁰ Iu剂量受试者有反应，且84%的受试者在1×10¹¹Iu剂量组有反应。对于1×10¹¹IU剂量疫苗治疗组，平均每1×10个免疫球蛋白A ASCs(95%可信区间：7-35)和73个免疫球蛋白免疫球蛋白ASCs(95%可信区间：35-111)⁶第7天发现外周血单个核细胞(PBMC)。1×10¹⁰ Iu剂量疫苗治疗组，第7天平均发现16个IgA ASCs(95%可信区间：2-29)和44个Ig G ASCs(95%可信区间：21-66)。安慰剂组在第7天没有应答者，平均斑点数(1个或更少)可以忽略不计(95%可信区间：-0.6-2)。

H1N1流感第二阶段挑战研究由HHS BARDA资助

2015年，HHS旗下的BARDA授予了我们一份价值1390万美元的合同。这份为期两年的合同是根据广发机构发布的一份公告授予的，该公告旨在支持更有效的流感疫苗的高级开发，以改善季节性和大流行流感的准备。该合同主要资助了一项针对人类志愿者的第二阶段挑战研究，旨在评估我们的H1N1片状疫苗候选疫苗是否提供了比目前市场上销售的可注射疫苗更广泛和更持久的保护。与HHS BARDA的合同后来增加到1570万美元，合同期限延长至2018年9月。

在这项第二阶段的研究中，志愿者被随机分为三组。一组接受我们的口服H1N1流感候选片剂疫苗，第二组接受商业许可的肌肉注射灭活流感疫苗，第三组接受安慰剂。免疫三个月后，志愿者通过鼻腔注射H1N1(A/H1N1 pdm09)活病毒挑战(有意的实验用药)。安慰剂组作为对照组，以确定有多少未接种疫苗的志愿者被感染，以及他们的流感症状变得有多严重。在这项挑战研究中，我们将来自我们的疫苗候选组和商业许可的灭活疫苗组的数据与安慰剂进行比较，以确定每种疫苗的效力。重要的是，这两种疫苗也进行了面对面的比较。这项研究的目标是在免疫三个月后，将我们的疫苗保护志愿者免受H1N1流感挑战引起的疾病的有效性与注射疫苗和安慰剂进行比较。

VXA-CHAL-201临床试验结果

第二阶段挑战研究是在2016至2017年间进行的。在此期间，179名通过筛查要求的受试者被随机接受我们的片剂疫苗、商业注射疫苗或安慰剂的单剂注射。在这179名受试者中，143名受试者在服药90至120天后随后接受了甲型H1N1流感活病毒的攻击。

图15.请求的局部症状的最大严重程度。

图15.在免疫后的七天内收集收集到的局部症状。随着时间的推移，每个治疗组都会显示所请求症状的严重程度。所有事件都是温和的。

图16.所要求的全身症状的最严重程度。

图16.接种疫苗后七天内收集到的全身症状。随着时间的推移，每个治疗组都会显示所请求症状的严重程度。

疗效--减少了聚合酶链式反应确认的流感疾病。

主要的效力目标是确定我们的片剂疫苗在挑战野生型甲型H1N1病毒株(A/H1N1 pdm09)后的疫苗效力。主要疗效终点是疾病。我们的片状疫苗的发病率为29%，商业灭活流感疫苗的发病率为35%，安慰剂组的发病率为48%。我们的片状疫苗的发病率比商业疫苗低(-6%的发病率差异有利于我们的疫苗)，尽管考虑到研究规模较小，这些差异在统计学上并不显著。同样，我们的片状疫苗和安慰剂之间的发病率差异(-19.1%)与商业注射疫苗和安慰剂之间的差异(-13.2%)趋于保护，但在统计学上没有显著差异。这些结果表明，我们的疫苗并没有更差，而且在保护方面比商业疫苗有更好的趋势。下表汇总了这些结果。

表8.H1流感第二阶段挑战研究：发病率*。

*疾病被定义为患者报告结果工具(Flu-Pro)上报告的症状组合^TM)和定量逆转录聚合酶链式反应(qRT-PCR)可检测出棚流感病毒。

功效-流感前症状评分

商业灭活流感疫苗和我们的片状疫苗在Flu-Pro调查问卷中没有统计上的显著差异，Flu-Pro调查问卷是社区流感临床试验中使用的经过验证的患者记录结果工具。然而，我们的疫苗总体症状严重程度呈下降趋势。VXA-A1.1组的受试者显示出较低的Flu-Pro总分中值(2.0[0, 72])高于QIV组(5.0[0, 59])或安慰剂组(5.0[0, 52]).

药效减退

脱落代表感染后在鼻拭子中检测到的流感病毒，代表病毒感染和复制。在这项研究中，VXA-A1.1中44.8%的受试者至少有一天脱毛阳性，而商业注射疫苗的脱落率为53.7%，安慰剂受试者的脱落率为71.0%。我们的片状疫苗与商用流感灭活疫苗在曲线下的病毒脱落面积(AUC)之间没有统计上的显著差异。然而，AUC是使用标准的对数梯形方法计算的，只包括在脱落持续时间的前五天可检测到的脱落，将5天没有感染流感的受试者从分析中剔除(零值不能用于对数计算和积分)。这可能导致了相对于安慰剂，低估了这两种疫苗对病毒脱落的影响。因此，为了更好地确定疫苗对脱皮的影响，使用了另一种方法，在该方法中，如果志愿者在挑战后36小时内的任何时间检测到病毒脱出，则被定义为感染。这种方法消除了与计算(零值的对数计算)和大剂量挑战病毒(前36小时可能是通过而不是复制流感)相关的可能问题。在贝叶斯分析中，与安慰剂相比，两种疫苗都显著降低了脱落的可能性(我们的片状疫苗的贝叶斯后验p=0.001，商业灭活流感疫苗的p=0.009)。我们的疫苗也有更好疗效的趋势，后验概率约为80%(表9)。

表9.H1流感第二阶段挑战研究：感染率*。

*感染被定义为在病毒攻击36小时后的任何一天可检测到任何阳性的定量逆转录聚合酶链式反应(qRT-PCR)脱落流感病毒。在贝叶斯分析中，这两种疫苗都提供了统计上显著的预防感染。我们的疫苗也有更好的疗效的趋势，后验概率约为80%。

免疫原性

Hai回应道。HAI测量的是血清抗体破坏流感病毒与红细胞结合的能力。从历史上看，HAI与注射流感疫苗的保护相关。免疫后30天测量HAI反应，以确定血清转换的志愿者的数量和百分比。在我们的片剂疫苗组，32%的志愿者实现了血清转换。在商业流感灭活疫苗组中，84%的志愿者在接种疫苗后30天实现了HAI血清转换。这一差异具有统计学意义(P

表10.血凝抗体抑制(HAI)几何平均滴度(GMT)和几何平均折叠上升(GMFR)结果按菌株、研究日和治疗组剂量后95%可信区间。

IgA抗体分泌细胞。在免疫前和免疫后第8天检测流感病毒HA特异性B细胞(IgA抗体分泌细胞或IgA ASCs)，以确定B细胞对疫苗的应答。在接种疫苗后的8天，商业灭活流感疫苗组的受试者每10个斑点的平均数量明显更高。⁶细胞(p6细胞)(p6细胞与平均每10个斑点116个相比⁶用于Vaxart片剂疫苗的细胞。此外，商业灭活流感疫苗组的应答率为96%，而Vaxart片剂疫苗组的应答率为71%。下表汇总了这些数据。

表11.按研究日和治疗组划分的免疫球蛋白A和免疫球蛋白检测的ASC反应--疫苗接种阶段。

Vaxart片剂疫苗中IgA-ASCs与疾病的相关性。如上所述，商业灭活流感疫苗组的ASCs的绝对平均数量更高(每10个点中有286个⁶细胞)，而不是Vaxart片剂疫苗(每10个细胞中有116个斑点⁶单元格)。然而，当比较两种疫苗在没有患病的志愿者中的IgA ASCs比率时，Vaxart片剂疫苗组的比率为4.7，而商业注射疫苗的比率为1.4。在以疾病与非疾病比较为结果、以Ig A Asc为自变量的Logistic拟合模型中，Vaxart片剂疫苗Ig A AsC可预测疾病与非疾病，而商业流感灭活疫苗的Logistic拟合模型则不能(我们的疫苗p=0.0005，商业注射疫苗p=0.3066)。这些数据表明，对于我们的口服疫苗，IgA ASC对于预防流感很重要，但对于注射的商业疫苗来说，这并不重要。这些数据还表明，有定性的不同方法诱导免疫后B细胞的差异。我们正在积极探索这些质的差异。

图17.Vaxart片剂疫苗的IGA ASCs与疾病相关。

*商业灭活疫苗。

图17.Logistic Fit回归分析表明，Vaxart片剂疫苗对IgA ASCs和疾病的符合程度在统计上具有显著意义。观察到较高的ASCs与较低的发病率之间的相关性。商业灭活疫苗没有观察到同样的模型符合。

这项工作的全部或部分资金来自HHS、负责准备和反应的助理国务卿办公室和BARDA的联邦资金。

临床前结果

我们已经完成了几项针对流感的动物挑战研究。在一项H1N1流感挑战研究中，与未免疫的对照动物相比，口服我们候选片剂疫苗的小鼠免受疾病和死亡的保护。同样，当疫苗构建表达禽流感HA构建体时，我们的口服H5N1候选疫苗保护雪貂和小鼠免受致命的禽流感挑战，而不是未免疫的动物。

Vaxart四价季节性流感疫苗在雪貂挑战模型中的交叉保护作用

最近的一项雪貂挑战实验于2017年完成，以比较我们设计的口服四价疫苗与商业疫苗Fluzone的保护作用，以对抗一种强毒禽流感毒株。由禽流感病毒制造的季节性流感疫苗中没有与HA匹配的成分，因此，该病毒代表了疫苗与病毒错配的严重案例。我们的四价疫苗是由四个重组腺病毒混合制成的，每个重组腺病毒表达一种不同的HA，与商业疫苗中的HA匹配，而不是挑战中的HA。评估了两种不同的剂量；高剂量按Vaxart人体剂量的1：10使用(Vaxart Quad)，低剂量(Vaxart Quad Low)按人体剂量的1：100使用。氟酮组(QIV)按人体剂量的1：10给药，以直接与Vaxart四价高剂量组进行比较。Vaxart动物和阴性对照(PBS)动物经内窥镜注射疫苗。QIV动物被肌肉注射。动物分别在第0天和第28天接种疫苗。在第56天，动物们被挑战了大约10次^2.69野生型A/越南/1203/2004的TCID50/毫升(A/VN)。结果表明，Vaxart四价疫苗对A/VN不合有保护作用，趋势优于Fluzone。高剂量组能够保护所有雪貂免受死亡，而低剂量Vaxart组保护75%的雪貂。

图18.接种季节性流感疫苗和挑战H5N1越南的雪貂的存活率。

图18。在每个时间点测量每组患者的存活率。在存活评估的14天内，Vaxart四联疫苗组对不匹配的禽流感具有100%的保护作用。其他组没有得到很好的保护。

这项工作的全部或部分资金来自HHS BARDA的联邦资金。

我们的HPV治疗性疫苗候选

在之前对我们的H5流感候选疫苗的临床研究中，我们观察到强大的T细胞反应，似乎可以与其他流感疫苗的公布结果相媲美，包括佐剂疫苗和减毒活病毒疫苗。具体地说，我们的候选疫苗产生了高水平的多功能细胞毒性CD4和CD8细胞，这两种T细胞可能是在慢性病毒感染和癌症中获得治疗益处所必需的。正是基于这些观察，我们开始开发我们的第一个治疗性候选疫苗，针对HPV相关性异型增生和宫颈癌。

医疗需求、商机

HPV是一个由120多种病毒组成的家族，在全球范围内非常常见。至少有13种HPV类型是致癌的。人乳头瘤病毒主要通过性接触传播，性行为开始后感染非常普遍。几乎所有的宫颈癌病例都与HPV感染有关，其中两种HPV类型--HPV-16和HPV-18--导致了70%的宫颈癌和癌前病变。根据全国宫颈癌联盟的数据，宫颈癌是全球第四大最常见的女性癌症，美国每年约有1.3万新确诊病例。研究表明，在美国，男性和女性一生中感染HPV的可能性很高，一些估计表明，至少80%的女性和男性在45岁之前感染了HPV。美国疾病控制与预防中心估计，目前有8,000万美国公民感染了HPV，占总人口的25%，每年约有1,400万人新感染。

在女性中，许多宫颈HPV感染会在两到三年内自发消退和消失，但持续感染的女性患上被称为宫颈上皮内瘤变(CIN)的细胞异常的风险很高，随着时间的推移，这种疾病可能会发展为浸润性癌症。在美国，每年有超过40万名妇女被诊断为CIN，据估计，CIN1和CIN2/3的年发病率分别为每1000名妇女1.6和1.2人。

目前还没有批准的治疗性疫苗来治疗HPV感染或癌症。目前对感染HPV的妇女(见下文)的治疗选择包括监测CIN状态、切除受感染组织的外科手术以及治疗局部或转移性宫颈癌的化疗或放射治疗。因此，医学上仍然需要一种治疗性疫苗来治疗患有HPV相关的CIN和/或宫颈癌的妇女。

我们的HPV治疗性疫苗候选

我们正处于开发针对HPV-16和HPV-18的双价HPV疫苗的早期阶段，这两种病毒株导致了大约70%的宫颈癌病例。我们计划针对每个菌株的E6和E7基因产物，这是负责从CIN阶段进展到浸润性宫颈癌的主要致癌蛋白。在临床前研究中，我们已经证明了我们的HPV-16和HPV-18候选疫苗具有免疫原性。具体地说，给予我们的HPV-16或HPV-18疫苗的小鼠诱导了T细胞对HPV的反应，这是通过干扰素伽玛ELISPOT测量的。此外，我们的HPV-16疫苗在健壮的小鼠HPV肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长和提高存活率的作用。我们相信，与目前治疗CIN和宫颈癌的方法相比，我们的HPV疫苗有几个优势。目前CIN的治疗选择是侵入性的，并可能导致严重的怀孕禁忌症。此外，CIN的外科治疗不是治疗潜在的HPV，而是切除感染的组织。因此，目前的CIN治疗方案有显著的失败率，这可能会增加进展为宫颈癌的风险。到目前为止，我们的疫苗在临床受试者中表现出良好的安全性和耐受性。目前宫颈癌的治疗方案，如化疗和放射治疗，都有多种副作用，如脱发、食欲不振和严重恶心。

T细胞对HPV-16的应答可使转化的HPV衍生的实体瘤缩小

在实体肿瘤生长模型中测试了T细胞对HPV-16的反应产生治疗反应的能力。将TC-1细胞(HPV-16转化的细胞系)注射到B6小鼠的后侧皮下，培养数天后用疫苗或对照组免疫小鼠。在研究1中，小鼠分别在第7、14和21天免疫。对于第4和第5组，疫苗表达了HPV-16抗原E6/E7(Ad-HPV)。第5组在接种疫苗的同时使用检查点抑制因子(PD-1抗体)，第4组使用检查点抑制因子的同型对照(Iso)。第1组和第2组使用与Ad-HPV相同但不表达HPV抗原(Ad-nr)的重组Rad载体，以对照非特异性效应。未经治疗的动物没有接种任何疫苗。

研究一的结果表明，Ad-HPV组能够阻止肿瘤生长，甚至缩小肿瘤。无论是否使用检查点抑制器，都会发生这种情况。仅靠检查点抑制剂并不能阻止肿瘤的发展，最终所有这些动物都死亡了。其他没有携带人乳头瘤病毒的对照动物也没有存活下来。与Ad-HPV疫苗一起使用检查点抑制剂的存活率略有提高(10/10比9/10)，但这并不显著。

在研究2中，TC-1肿瘤像以前一样被移植，但在免疫发生之前让它长得更长。免疫接种发生在第13、20和27天。在这项研究中，接受了Ad-HPV疫苗和检查点抑制剂的小鼠能够控制肿瘤，直到第40天，一些小鼠开始死亡。在第80天实验结束时，这组动物中超过70%的动物存活下来。在没有检查点抑制剂的情况下，Ad-HPV免疫的小鼠也能够在60天内(最后一次免疫后33天)基本上控制住肿瘤，之后又有几只动物死亡。在没有Ad-HPV的情况下，没有对照组能够控制任何肿瘤，所有小鼠在第40天前死亡。

图19.小型肿瘤疫苗研究。

图19.在小型肿瘤疫苗研究(研究1)中，在开始免疫计划之前，肿瘤被允许生长7天。给予Vaxart HPV疫苗(Ad-HPV)的动物受到保护，不受肿瘤生长的影响，存活情况更好。无论是否使用检查点抑制器，情况都是如此。

图20.大型肿瘤疫苗研究。

图20。在大型肿瘤疫苗研究(研究2)中，在给予疫苗之前，肿瘤被允许生长13天。同样，给予Ad-HPV的动物对肿瘤生长有更好的保护。检查点抑制剂的加入提高了存活率。

在肿瘤模型中，免疫后诱导的T细胞被认为是运输回实体瘤以攻击和摧毁癌细胞。这在另一个肿瘤模型实验中得到了验证。肿瘤像以前一样移植，在第13天和第21天进行免疫接种。实验第24天取肿瘤，用流式细胞仪计数肿瘤内T细胞的数量。HPV-16疫苗组(使用检查点抑制剂或同种类型对照抗体)有CD4和CD8阳性T细胞的T细胞渗透。Ad-HPV组的CD8T细胞数量明显好于对照组。CD4T细胞在Ad-HPV+检查点组明显好于对照组，在Ad-HPV+同型对照组中有升高趋势。

图21。Ad-HPV疫苗诱导T细胞向肿瘤迁移。

图21。用流式细胞仪分析肿瘤内发现的CD4和CD8T细胞的数量。研究发现，与单独接种Ad-HPV疫苗相比，Ad-HPV组可以诱导T细胞转移到肿瘤，而Ad-HPV加检查点抑制剂产生的T细胞转移略多一些。

近期HPV疫苗发展战略

临床

我们需要提交监管文件来继续对候选HPV疫苗进行临床试验。我们的临床计划是在与HPV-16或HPV-18相关的宫颈异型增生患者中测试候选疫苗，并评估候选疫苗清除HPV感染、降低宫颈异型增生评分和诱导已知对清除HPV很重要的T细胞的能力。T细胞将通过流式细胞仪和干扰素-g-ELISPOT进行检测。通过检查T细胞反应，主要终点将是安全的，次要终点将是免疫原性。虽然临床反应将被跟踪，但预计第一项研究可能无法获得具有统计学意义的疗效读数。

其他适应症

我们目前有RSV、基孔肯雅、乙肝和HSV-2等适应症的动物模型的初步数据。

制造业

我们的口服片剂疫苗的生产主要包括两个阶段，原料药的生产和制剂和压片(药品)。药材生产主要包括有效成分的生产和提纯。然后，使用我们开发的专利配方和压片工艺，对原料药进行冻干、配制，然后压片和包衣。

大宗疫苗生产(药用物质)

从一开始，我们就依靠第三方合同制造商和内部设施相结合的方式为我们的片剂疫苗候选药物生产临床cGMP原料药。从2017年开始，我们投资开发了我们自己的散装疫苗制造工艺，目标是在我们位于加利福尼亚州的公司总部建立一个小型cGMP批量生产工厂，为我们的第一阶段和小型第二阶段试验生产cGMP产品。我们于2021年11月通过转租另一家GMP制造工厂进行扩张，我们使用该工厂来执行内部相同的批量生产流程。2022年4月，我们与冷冻干燥技术公司签署了更大规模的药物冷冻干燥协议。

疫苗片剂生产(药品)

从一开始，我们就与第三方合同制造商签约，负责我们药品的制造、标签、包装、储存和分销。2016年，我们在公司总部建立了药品制造能力。我们的工厂获得了加利福尼亚州公共卫生部食品和药物分部的许可，可以生产用于临床试验的药物产品。2022年7月，我们与Attwill签署了一项协议，进一步扩大药品生产(压片和包衣)，并投资在加利福尼亚州建立新的GMP设施，用于我们候选疫苗的压片、包衣和包装。

根据cGMP法规和监管备案文件，我们在工艺开发以及药物物质和药物产品的制造、测试、质量释放、储存和分销方面经验有限。CGMP条例包括与人员、建筑物和设施、设备、组件和药品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收产品有关的要求。我们的工厂和我们的第三方制造商受到FDA和地方当局的定期检查，这些检查包括但不限于测试和制造我们的候选疫苗时使用的程序和操作，以评估我们是否符合适用的法规。如果我们或我们的第三方制造商未能遵守法律和法规要求，我们和他们可能面临法律或监管行动，包括警告信、产品扣押或召回、禁令、对制造业务施加重大限制或暂停的同意法令以及民事和刑事处罚。这些行动可能会对我们候选平板疫苗的供应产生实质性的不利影响。与合同制造商类似，我们过去也遇到过生产产量、质量控制和质量保证方面的困难，如果我们不能生产足够数量的药物产品或药物物质，我们进行临床试验和将我们的候选片剂疫苗商业化的能力将受到损害，如果获得批准。

研究与开发

在正常业务过程中，我们与第三方签订协议，如临床研究机构、医疗机构、临床研究人员和合同实验室，以进行我们的临床试验以及我们的研究和临床前试验的各个方面。这些第三方提供项目管理和监测服务以及监管咨询和调查服务。

竞争

制药和疫苗行业的特点是开发新技术和专有产品的竞争激烈。一般来说，药品之间的竞争部分基于产品功效、安全性、可靠性、可获得性、价格和专利地位。

虽然我们相信我们的专有平板疫苗候选者提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括生物技术和制药公司，我们还可能面临来自学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构的竞争。我们可能商业化的任何产品都必须与现有的产品和疗法以及未来可能出现的新产品和疗法竞争。

还有其他组织致力于改进现有的疗法、疫苗或递送方法，或为其选定的适应症开发新的疫苗、疗法或递送方法。根据这些努力的成功程度，如果获得批准，它们可能会增加我们候选疫苗的采用和成功的障碍。

我们预计，随着新疫苗进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。我们预计，我们开发和商业化的任何片剂或其他口服递送疫苗候选药物都将以有效性、安全性、给药和递送的便利性、价格、治疗药物的可用性、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销为基础进行竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们获得候选疫苗的批准更快地获得FDA或其他监管机构的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。

我们面临着来自较小公司的竞争，这些公司像我们一样，依赖投资者为研发提供资金，并与大型和老牌制药公司争夺共同开发和许可的机会。在寻求合作机会和从其他公司、金融投资者和企业那里进行战略性收购方面，我们也可能面临激烈的竞争，这些公司的资本成本可能低于我们。在我们的市场上，对未来合作伙伴关系或资产收购机会的竞争非常激烈，我们可能会被迫提高为此类资产支付的价格。

我们还依赖于我们吸引和留住合格人员、获得专利保护或以其他方式开发专有产品或工艺的能力，以及确保足够的资本资源来开发和商业化我们的产品。

诺沃克病毒候选疫苗

目前还没有批准在全球销售的诺沃克病毒疫苗。我们认为，HilleVax，Inc.正在开发一种诺沃克病毒疫苗疫苗(最初由武田公司开发)，将通过注射方式递送。另一家开发诺沃克病毒候选疫苗的公司是安徽智飞龙康生物制药有限公司。可能还有其他我们不知道的开发计划。

新冠肺炎候选疫苗

新冠肺炎疫苗市场竞争激烈。辉瑞-生物科技的新冠肺炎疫苗和Moderna的新冠肺炎疫苗已经在美国和世界许多国家获得批准。强生的新冠肺炎疫苗和阿斯利康的新冠肺炎疫苗已在全球多个国家获批，并向全球供应了大部分的“西剂”。其他在世界各国获得新冠肺炎疫苗批准的疫苗公司包括赛诺菲公司和诺华公司。

季节性流感疫苗候选疫苗

我们相信，我们的季节性流感候选疫苗将不会与市场上批准的疫苗直接竞争，这些疫苗包括通过注射或鼻腔给药的非重组和重组产品。全球主要的非重组注射疫苗竞争对手包括Astellas Pharma Inc.、雅培、阿斯利康英国有限公司、百特国际公司、大阪大学微生物疾病研究基金会、CSL Sequirus、葛兰素史克、赛诺菲、辉瑞和武田制药有限公司。非重组鼻腔内竞争包括MedImmune，Inc.，以及可能的其他公司。可重组注射的竞争对手包括赛诺菲公司和Novavax，Inc.。许多其他集团正在开发新的或改进的流感疫苗或递送方法。

候选HPV治疗性疫苗

目前还没有批准的HPV治疗性疫苗在全球销售；然而，一些疫苗制造商、学术机构和其他组织目前已经或已经有开发这种疫苗的计划。我们认为，有几家公司正处于开发HPV治疗性疫苗的不同阶段，包括Inovio制药公司、Advaxis、Genexine和其他几家公司。

伊那韦

其他抗流感药物在日本也有销售，包括达菲和瑞乐沙。2018年2月23日，总部位于大阪的制药商Shionogi获得了在日本治疗流感的新药Xofluza的上市批准。该药物被批准用于对抗A型和B型流感病毒，无论年龄大小，只需单剂。自推出以来，Xofluza在日本从Inavir那里获得了相当大的市场份额，大大减少了第一三共在日本销售Inavir的数量。这对我们从Daiichi Sankyo收到的特许权使用费支付产生了重大负面影响，并可能继续对我们未来的特许权使用费收入产生重大负面影响。

知识产权

我们努力保护和加强对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权。我们还依靠与我们的平台相关的商业秘密和技术诀窍，不断进行技术创新，以发展、加强和保持我们在疫苗领域的专有地位。此外，我们依赖于通过数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果可能)提供的监管保护。我们还对我们的公司名称使用商标保护，并期望在产品和/或服务上市时这样做。

我们的商业成功将在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的专利；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯第三方有效可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的平板疫苗候选疫苗的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可执行的专利或商业秘密拥有权利的程度。关于公司拥有的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请都将获得专利，我们也不能确保我们现有的任何专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品和制造这些产品的方法方面将具有商业用途。

我们开发了大量专利和专利申请，并拥有与我们的平台和片剂候选疫苗相关的大量技术诀窍和商业秘密。

此外，我们还在临床前研发、制造和制造工艺放大、质量控制、质量保证、监管事务以及临床试验设计和实施等领域建立了专业知识和开发能力。我们相信，我们的专注和专业知识将帮助我们开发基于我们自主知识产权的产品。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期为自提交非临时申请之日起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政延误而造成的损失，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短专利期限。

涵盖FDA批准的药物的专利期限也可能有资格延长专利期限，这允许恢复美国专利的专利期限，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。延长一项专利的剩余期限不能超过自产品批准之日起总共14年的时间，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。此外，一项专利只能展期一次，因此，如果一项专利适用于多个产品，则只能基于一个产品展期。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。如果可能，根据临床试验的长度和提交新药申请(NDA)所涉及的其他因素，我们预计将为涵盖我们的候选疫苗及其使用方法的专利申请延长专利期限。

商业秘密

在某些情况下，我们依靠商业秘密来保护我们的技术。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些程序有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

政府管制与产品审批

美国和其他国家的联邦、州和地方政府当局对生物和医药产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后的监测和报告、营销以及进出口等方面进行了广泛的监管。我们的候选疫苗必须得到FDA的批准，才能在美国合法销售，并得到适当的外国监管机构的批准，才能在国外合法销售。一般来说，我们在其他国家的活动将受到与美国类似的性质和范围的监管，尽管在某些方面可能有所不同。获得监管营销批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。适用于我们业务的规章制度可能会发生变化，很难预见这些变化是否会影响我们的业务，如何影响或何时影响我们的业务。

美国产品开发流程

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案、公共卫生服务法案或PHSA及其实施条例对药品和生物制品进行监管。产品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、临床暂停、警告信、产品召回或从市场上撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。FDA在药品或生物制品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

在人体上测试任何生物疫苗候选疫苗之前，包括我们的平板疫苗候选疫苗，疫苗候选进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及对动物物种的毒理学和药理学研究，以评估候选疫苗的潜在安全性和活性。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括某些动物研究的GLP和由农业部执行的动物福利法。临床试验赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。任何在美国赞助临床试验以评估候选产品的安全性和有效性的个人或实体必须在开始此类试验之前向FDA提交IND申请，该申请为FDA得出结论认为有足够的基础在人体上测试该产品提供了基础。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，并在30天内暂停临床试验。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对候选生物制品施加临床限制。如果FDA强制临床暂停，试验可能不会在没有FDA授权的情况下重新开始，然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止此类试验的问题。

临床试验涉及在合格的调查人员的监督下给健康的志愿者或患者服用候选生物制品，这些调查人员通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生。临床试验是在详细说明临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数的协议下进行的，包括确保在某些不良事件发生时临床试验将被停止的停止规则。每个方案和对方案的任何修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。临床试验受到广泛的监管。临床试验必须根据FDA的生物研究监测法规和构成GCP要求的法规进行和监测，包括要求所有研究对象提供知情同意。此外，每一项临床试验都必须由独立的机构审查委员会或IRB审查和批准，该委员会位于或服务于将进行临床试验的每个机构。IRB负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。IRB还批准知情同意书的形式和内容，该同意书必须由每个临床试验受试者或其法律代表签署，并必须监督临床试验直到完成。

在IND下进行的外国研究必须符合适用于在美国进行的研究的相同要求。然而，如果一项外国研究不是根据IND进行的，如果该研究是根据GCP进行的，并且FDA能够验证数据，则数据仍然可以提交给FDA以支持产品申请。

临床试验的赞助商或赞助商指定的责任方可能被要求登记有关试验的某些信息，并在政府或独立注册网站上披露某些结果，如Clinicaltrials.gov。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准之后进行。这些临床试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全的随访。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。对于严重和意想不到的不良事件，任何来自其他研究的发现、实验室动物试验或体外试验表明对人类受试者有重大风险的任何发现，或者任何临床上严重的可疑不良反应发生率比方案或研究人员手册中列出的增加，必须迅速向FDA和调查人员提交书面IND安全报告。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商或其数据安全监测委员会可以随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果生物制品与受试者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

在临床试验的同时，公司通常还必须完成额外的研究，还必须开发关于生物制品物理特征的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。为了帮助降低使用生物制品引入外来制剂的风险，PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。生产过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他标准外，赞助商必须制定测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

美国审查和审批流程

在完成生物制品的临床试验后，在生物制品的商业销售之前，必须获得FDA对BLA的批准。BLA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人体试验的结果、产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。FDA可能会批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。测试和审批过程需要大量的时间和精力，而且不能保证FDA会接受BLA的备案，即使备案，也不能保证任何批准都会及时批准。

根据修订后的处方药使用费法案(PDUFA)，每个BLA必须伴随着一笔可观的使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。PDUFA还对生物制品征收年度计划费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。

在提交申请后60天内，FDA审查提交的BLA，以确定其是否在机构接受提交之前基本上完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可以要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA的绩效目标通常规定在提交后12个月内对BLA采取行动。在某些情况下，这一期限可以延长，包括FDA要求提供更多信息。FDA审查BLA，以确定建议的产品是否安全、有效和/或对其预期用途有效，是否具有可接受的纯度概况，以及产品是否按照cGMP生产，以确保和保存产品的特性、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将新型生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品审批过程中，FDA还将确定是否有必要制定风险评估和缓解战略，或REMS，以确保生物制品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床试验是按照IND试验要求和GCP要求进行的。为了确保符合cGMP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。

尽管提交了相关数据和信息，FDA可能最终决定BLA不符合其批准的监管标准并拒绝批准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果FDA决定不批准目前形式的BLA，FDA将发布一封完整的回复信，描述FDA确定的BLA中的所有具体缺陷。所确定的缺陷可能是微小的，例如，需要标签改变，或者是重大的，例如，需要额外的临床试验。此外，完整的回复信可以包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。完整的回复信还可能要求提供额外的信息，包括额外的临床前或临床数据，以便FDA重新考虑申请。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。

如果一种产品获得了监管部门的批准，这种批准可能会明显限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。

此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可以风险管理计划的形式对产品分销、处方或配药施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行上市后临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，旨在进一步评估生物制品的安全性和有效性，并要求进行测试和监督计划，以监测已商业化的批准产品的安全性。

此外，根据《儿科研究公平法》，BLA或补充BLA必须包含数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。FDA可以批准推迟提交数据，或者给予全部或部分豁免。

获得批准可能需要数年时间，需要大量资源，并取决于许多因素，包括目标疾病或状况的严重性、替代治疗的可获得性以及临床试验中显示的风险和好处。

审批后要求

我们获得FDA批准的任何产品都必须受到FDA的持续监管，其中包括记录保存要求、产品不良反应报告、向FDA提供最新的安全和疗效信息、产品抽样和分销要求以及遵守FDA的宣传和广告要求，这些要求包括但不限于直接面向消费者的广告标准、限制推广产品用于或在患者群体中推广未在产品批准用途中描述的产品(称为“非标签”使用)、对行业赞助的科学和教育活动的限制、以及涉及互联网的促销活动的要求。尽管医生可能会开出合法的产品用于非标签用途，但如果医生认为他们的专业医学判断是适当的，制造商可能不会营销或推广这种标签外用途。如果没有满足持续的监管要求，或者如果产品进入市场后出现安全问题，FDA可能会采取行动改变产品上市的条件，包括限制、暂停甚至撤回批准。

此外，质量控制和制造程序必须在获得批准后继续符合适用的制造要求，以确保产品的长期稳定性。CGMP条例除其他事项外，要求质量控制和质量保证以及相应的记录和文件的维护，并有义务调查和纠正任何偏离cGMP的情况。参与制造和分销批准产品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或经批准的BLA持有人的限制，其中包括召回或从市场上撤回该产品。此外，对制造工艺的更改受到严格监管，根据更改的重要性，可能需要事先获得FDA的批准才能实施。批准产品的其他类型的变化，如增加新的适应症和声明，也需要FDA进一步审查和批准。

发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括负面宣传、司法或行政执法、FDA的警告信、强制要求的纠正广告或与医生的沟通以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的片剂候选疫苗。

其他美国医保法和合规性要求

在美国，除FDA外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部的其他部门，例如监察长办公室、美国司法部(DoJ)和司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，销售、营销和科学/教育补助计划必须遵守《社会保障法》、《虚假申报法》、《医生支付透明度法》、《健康保险可携带性和责任法》(HIPAA)的反欺诈和滥用条款，以及经修订的《健康信息技术和临床健康法案》(HITECH)的隐私和安全条款，以及类似的州法律。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为一方面适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人员之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。然而，未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着根据《反回扣法规》，这种行为本身是非法的。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。

此外，《平价医疗法》对《反回扣条例》下的意图标准进行了修正，使之达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或有违反法规的具体意图即可实施违规行为。此外，《平价医疗法案》编纂了判例法，即就联邦《虚假索赔法案》(以下简称《FCA》)而言，包括因违反联邦《反回扣法规》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，该个人或实体被确定已向或导致向联邦健康计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或虚假或欺诈性的。

除其他事项外，联邦FCA禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假付款或批准的虚假索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，以向联邦政府提供虚假或欺诈性索赔材料。由于2009年《欺诈执法和追回法案》的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。最近，几家制药和其他医疗保健公司根据这些法律被起诉，理由是据称向客户提供免费产品，并期望客户为该产品向联邦计划收费。其他公司也被起诉，因为这些公司推销产品用于未经批准的用途，从而导致提交虚假声明，因此不能报销。

HIPAA制定了新的联邦刑法，禁止故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，并明知而故意通过诡计、计划或装置、重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述来伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的信息。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。

此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经HITECH法案修订后，对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于代表覆盖实体接收或获取受保护健康信息的商业伙伴、独立承包商或代理。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，从而使合规工作复杂化。

此外，根据《合理医疗费用法》规定的《联邦医生支付阳光法》及其实施条例，要求根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划支付的某些药品、器械、生物和医疗用品的制造商，除某些例外情况外，报告与向医生和教学医院、或应医生和教学医院请求或代表其指定的实体或个人进行或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息，并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。未能及时、准确和完整地提交所需信息可能会导致每年高达150,000美元的民事罚款，以及因“明知失败”而每年高达100万美元的民事罚款。某些州还强制实施合规计划，对药品制造商的营销行为施加限制，和/或要求跟踪和报告向医疗保健提供者和实体提供的礼物、补偿和其他报酬。

为了以商业方式分销产品，我们还必须遵守州法律，该法律要求一个州的药品和生物制品的制造商和批发商进行登记，包括在某些州将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或经销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。几个州已经颁布了立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他医疗保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、被排除在参与政府计划之外，如Medicare和Medicaid、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入减少，以及我们业务的削减和重组，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

承保范围、定价和报销

对于我们获得监管部门批准的任何片剂疫苗候选疫苗的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家/地区的市场上，我们获得监管机构批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人提供保险的程度，并为此类产品建立足够的补偿水平。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司和其他组织。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与确定产品价格或确定第三方付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们的片剂疫苗候选者的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选片剂疫苗可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

其他国家也有不同的定价和报销方案。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和报销，任何获得监管批准用于商业销售的片剂疫苗候选药物的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，我们预计医疗定价的压力将继续增加。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

美国医疗改革

我们预计，当前和未来的美国立法医疗改革可能会导致我们收到的任何经批准的产品的价格面临额外的下行压力，如果覆盖，可能会严重损害我们的业务。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的平板疫苗候选产品商业化。此外，可能会有进一步的立法或监管，可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。

外国监管

为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在外国和司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。尽管上述关于美国的许多问题同样适用于欧洲联盟，但审批程序因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。

信息隐私和安全

我们受联邦和州法律法规的约束，这些法规对某些类型的个人数据的使用、安全和披露进行监管。其中包括根据1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)的授权颁布的联邦法规，该法规要求我们为个人的健康信息提供一定的保护。HIPAA隐私和安全法规对受保护健康信息(“PHI”)的使用和披露进行了广泛的监管，并要求涵盖的实体(包括医疗保健提供者和健康计划)及其业务伙伴实施和维护行政、物理和技术保障措施，以保护此类信息的安全。其他安全要求适用于电子PHI。这些条例还为个人提供了有关其健康信息的实质性权利。

HIPAA隐私和安全法规还要求我们与我们的承保实体客户和我们的分包商(也称为业务伙伴)签订书面协议，我们向他们披露PHI。如果商业伙伴被发现是覆盖实体的代理人，则覆盖实体可能会因为业务伙伴违反HIPAA而受到处罚。根据HIPAA的某些隐私和安全规定，商业伙伴也直接承担责任，并可能被发现对其代理人的违规行为负责。

HIPAA要求承保实体在不合理延迟但不迟于发现违规行为后60天内通知受影响的个人无安全保障的PHI违规行为。如果业务伙伴作为承保实体的代理，则该承保实体必须根据业务伙伴发现违规的时间向个人提供所需的通知。还必须向卫生和公众服务部民权办公室(“OCR”)报告，对于涉及一个州或司法管辖区500多名居民的无安全公共卫生设施的违规行为，还必须向媒体报告。除非承保实体或业务伙伴确定公共卫生设施受到损害的可能性很低，否则不允许使用或披露不安全的公共卫生设施被推定为违规行为。各种州法律法规还可能要求我们在涉及个人信息的数据泄露事件中通知受影响的个人和州监管机构，而不考虑信息被泄露的可能性。州法律和标准做法通常规定的数据泄露报告时间比HIPAA要求的更短。

违反HIPAA隐私和安全条例可能会导致刑事处罚，每一次违规都会受到实质性的民事处罚。民事处罚每年都会根据消费者物价指数的更新进行调整。OCR被要求执行合规性审计并调查HIPAA合规性，以回应违规投诉和报告。除了OCR的执法外，州总检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以回应违反HIPAA隐私和安全法规的行为，这些行为威胁到州居民的隐私。OCR可以通过非正式方式解决HIPAA违规行为，例如允许承保实体实施纠正行动计划，但OCR有权直接采取行动施加罚款，并被要求对故意疏忽导致的违规行为实施处罚。我们不能保证我们不会成为调查的对象(由可报告的违规事件、审计或其他原因引起)，指控我们在维护PHI时不符合HIPAA规定。

联邦贸易委员会法案(FTCA)还授权联邦贸易委员会执行保护个人信息的规则和法规，并在数据做法构成不公平或欺骗性行为或做法时采取执法行动。联邦贸易委员会定期采取执法行动，并强调将保护医疗和其他医疗保健信息作为执法优先事项。在美国最高法院的多布斯裁决和可能将某些医疗保健程序定为犯罪的州法律之后，传统上不被认为与健康相关的个人信息类型现在可能会泄露有关医疗保健决策的个人信息，从而加强政府对数据隐私做法的审查。

除HIPAA和FTCA外，许多州和联邦法律法规还管理医疗信息的收集、传播、使用、隐私、机密性、安全性、可用性、完整性、创建、接收、传输、存储和其他处理。医疗保健、就业、消费者和其他个人信息。隐私和数据安全法规因州而异，这些法律法规在许多情况下比FTCA和HIPAA及其实施规则更具限制性，通常不会先发制人。这些法律和法规规范个人信息的使用、出售和共享；赋予个人关于其数据的实质性权利，数据处理者有义务尊重这些权利；施加严格的信息安全和数据泄露义务；在某些情况下，除了政府执法产生的成本和责任外，还向受到涉嫌违法行为影响的个人提供私人诉讼权利。

我们还可能受到与收集、传输、存储和使用员工数据相关的国际数据保护法规的约束。举例来说，于2018年5月25日生效的《一般资料保护规例》(下称《一般资料保护规例》)对个人资料的收集、使用、保留、保安、处理、转移及删除施加严格的合规义务，并为个人创造更佳的权利，包括有关处理健康及其他敏感资料、在某些情况下征得有关资料的个人同意、向个人提供有关资料处理活动的资料、实施保障措施以保障个人资料的安全及保密、就违反资料事项作出通知，以及在聘用可接触个人资料的第三方处理器时采取某些措施。GDPR还对向欧洲经济区以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，包括美国和英国。不遵守GDPR要求的实体可能会受到非常严重的处罚，包括可能高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款。

政府监管机构、隐私倡导者和集体诉讼律师也在越来越多地审查公司如何收集、处理、使用、存储、共享和传输其他类型的个人数据。例如，2020年1月1日生效的2018年加州消费者隐私法(CCPA)，以及2023年1月1日全面生效的加州隐私权法案(CPRA)对其进行了重大修改，该法案广泛适用于识别或与任何加州家庭或个人相关的信息，并要求我们实施几项操作变化，包括回应个人关于其个人信息的请求的流程。CPRA还设立了一个新的执行机构来执行CCPA和CPRA，并提出了其他要求，包括隐私风险评估、审计以及数据共享、许可证和访问安排的供应商合同要求。CCPA和CPRA规定了对违规行为的民事处罚，并允许对数据泄露行为提起私人诉讼。弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州也通过了全面的隐私立法，将于2023年生效，其他几个州以及联邦议员也提出了额外的消费者隐私立法。有关隐私、数据保护和信息安全的复杂、动态的法律环境为我们带来了重大的合规挑战，潜在地限制了我们收集、使用和披露数据的能力，并使我们面临额外的费用，如果我们不能及时或根本不遵守适用的法律，还会产生不良宣传、损害我们的声誉和承担责任。

员工与人力资本资源

我们的管理和科学团队在疫苗和抗感染研究、临床开发和监管事务方面拥有丰富的经验。我们的研发团队包括在粘膜免疫学、T细胞、病毒载体和病毒学方面拥有专业知识的博士级别的科学家。一般和行政包括财务、人力资源、行政、商业和一般管理。在截至2022年12月31日的一年中，我们的员工滚转(不包括实习生)如下：

截至2022年12月31日，我们还拥有13名全职同等承包商。我们没有与员工达成集体谈判协议，也没有经历过任何停工。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本目标包括识别、招聘、培训、留住和激励我们的现有员工和新员工。我们维持一项股权激励计划，其主要目的是通过授予股票薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，以通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。2022年第四季度，我们开始提供员工股票购买计划，其主要目的是帮助员工获得Vaxart的股权，帮助这些员工为他们未来的安全提供保障，并鼓励他们继续留在Vaxart。*为了吸引和留住人才，我们努力使Vaxart成为一个安全和有回报的工作场所，我们的员工有机会在他们的职业生涯中成长和发展，得到有竞争力的薪酬、福利和健康计划的支持，并通过在员工之间建立联系的计划来支持。

此外，由于新冠肺炎的流行，我们已采取措施保护员工的健康和安全，总体上采取了与加利福尼亚州和相关地方政府的指令以及疾控中心的指导一致的在家工作政策。现场活动仅限于某些必要的设施和实验室支助职能，并执行了各种安全规程。

第1A项：风险因素

你应该仔细考虑以下风险因素，以及本年度报告中的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”，以及我们的其他公开文件。发生以下任何风险都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和/或增长前景，或导致我们的实际结果与我们在本年度报告中所作的前瞻性陈述以及我们可能不时做出的前瞻性陈述中包含的结果大不相同。在评估我们的业务时，您应该考虑所描述的所有风险因素。

我们在一个快速变化的环境中运营，其中涉及许多风险，其中一些风险是我们无法控制的。这一讨论突出了可能影响未来经营业绩的一些风险。这些都是我们认为最需要考虑的风险和不确定性。我们不能肯定我们将成功地应对这些风险。如果我们不能应对这些风险，我们的业务可能无法增长，我们的股价可能会受到影响，我们可能无法继续经营下去。我们目前认为无关紧要的额外风险和不确定因素，或与我们行业或业务中的其他公司所面临的类似风险和不确定因素，也可能影响我们的业务运作。.

风险因素摘要

我们的业务面临许多风险和不确定性。更详细地讨论了下一节。除其他外，这些风险包括以下主要风险：

与我们的业务、财务状况和资本要求相关的风险

与临床开发、监管审批和商业化相关的风险

与依赖第三方有关的风险

与我们的业务、财务状况和资本要求相关的风险

纵观我们的运营历史，我们创造的产品收入有限。

尽管我们从我们的商业化流感产品依那韦中获得了特许权使用费收入，但我们仍处于临床开发过程的早期阶段，尚未成功完成大规模的关键临床试验，尚未获得营销批准，尚未以商业规模生产我们的候选片剂疫苗，也尚未开展成功将我们的候选产品商业化所必需的销售和营销活动。因此，如果我们有成功开发和商业化候选产品的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。

我们能否产生可观的收入并实现并保持盈利，将取决于我们能否成功完成用于预防诺沃克病毒、SARS-CoV-2、流感和呼吸道合胞病毒(RSV)感染以及治疗由人乳头状瘤病毒(HPV)和其他传染病引起的宫颈癌和异型增生的候选片剂疫苗的开发，并获得必要的监管批准。正如本文件其他部分披露的那样，公司正在评估推进某些项目的最佳方式。

即使我们的任何候选产品的销售获得监管部门的批准，我们也不知道何时才能开始产生可观的收入，如果有的话。我们创造可观收入的能力取决于许多因素，包括我们是否有能力：

由于与疫苗开发和制造相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加开发费用的时间或金额，也无法预测我们何时能够实现或保持盈利(如果有的话)。如果FDA或类似的非美国监管机构要求我们在目前预期的基础上进行研究或临床试验，我们的费用可能会超出预期。即使我们的候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与我们候选产品的商业推出和相关商业规模制造要求相关的巨额成本。如果我们不能成功地执行上面列出的任何一个因素，我们的业务可能就不会成功。

我们自成立以来已遭受重大亏损，预计在可预见的未来将继续遭受重大亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

我们只产生了有限的产品收入，随着我们继续推行我们的业务战略，我们预计将继续招致大量且不断增加的损失。我们的候选产品尚未被批准在美国上市，而且可能永远不会获得这样的批准。因此，我们不确定何时或是否能够实现盈利，如果是的话，我们是否能够维持盈利。我们创造可观收入和实现盈利的能力取决于我们完成开发、获得必要的监管批准以及制造和成功销售我们的候选产品的能力。即使我们成功地将我们的一种候选产品商业化，我们也不能确定我们是否会盈利。如果我们确实成功地获得了监管部门的批准，将我们的候选平板电脑疫苗推向市场，我们的收入将在一定程度上取决于获得监管批准的地区的市场规模、这些市场中竞争对手的数量、我们能够提供我们的候选产品的价格，以及我们是否拥有该地区的商业权。如果监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，或者治疗人群因竞争、医生选择或治疗指南而缩小，即使获得批准，我们也可能无法从我们候选产品的销售中获得显著收入。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们无法实现并保持盈利，我们普通股的市场价格以及我们筹集资金和继续运营的能力将受到不利影响。

我们预计，我们任何一种片剂疫苗的总体研发费用都将大幅增加，包括预防诺沃克病毒、SARS-CoV-2、流感和RSV感染的疫苗，以及治疗HPV相关异型增生和癌症的疫苗，尽管我们打算通过合作和合作协议为这些成本的很大一部分提供资金。此外，即使我们获得监管部门的批准，将候选片剂疫苗商业化也需要大量的销售和营销费用。因此，在可预见的未来，我们预计将继续遭受重大且不断增加的运营亏损和负现金流。这些亏损已经并将继续对我们的财务状况和营运资本产生不利影响。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为3.271亿美元。

我们在很大程度上依赖于我们的片剂疫苗的成功预防 诺如病毒和冠状病毒 感染，这仍处于早期临床开发阶段，如果这两种片状疫苗中的一种或两种都存在 没有获得监管部门的批准或没有成功商业化，我们的业务可能会受到损害.

我们的候选产品中没有一种处于后期临床开发或获准商业销售，我们可能永远无法开发出适销对路的平板疫苗候选产品。我们预计，在未来几年，我们的大部分努力和支出将专门用于我们的诺沃克病毒和冠状病毒候选片剂疫苗。我们正在投入财政资源开发诺沃克病毒疫苗和冠状病毒疫苗，这可能会导致我们的其他发展计划延迟或以其他方式产生负面影响。此外，我们的管理和科学团队致力于我们的诺沃克病毒疫苗和冠状病毒疫苗的开发。因此，我们的业务目前在很大程度上依赖于我们诺沃克病毒和冠状病毒片剂疫苗的成功开发、监管批准和商业化。即使获得监管部门的批准，这些平板电脑疫苗也可能不会获得监管部门的批准，也不会成功商业化。候选片剂疫苗的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销正在并将继续受到FDA和美国和其他国家监管机构的广泛监管，这些国家和地区各有不同的监管规定。我们不被允许在美国销售我们的片剂疫苗，直到我们获得FDA或任何外国的生物制品许可证申请表(BLA)的批准，或者在我们获得这些国家的必要批准之前。到目前为止，我们只完成了诺沃克病毒候选疫苗和新冠肺炎候选疫苗的早期临床试验。因此，我们还没有向FDA提交BLA，也没有向其他监管机构提交类似的申请，在可预见的未来也无法这样做。获得BLA的批准是一个广泛、漫长、昂贵和内在不确定的过程，FDA可能会出于许多原因推迟、限制或拒绝批准我们的片剂疫苗，包括：

我们开发了一种新的诺沃克病毒候选疫苗还处于早期阶段。我们可能无法生产出一种有效的疫苗，成功地使人类免疫。诺沃克病毒如果有的话，也是及时的。

我们正在开发口服疫苗，这种疫苗是通过片剂而不是注射的方式给药的。我们的诺沃克病毒疫苗的开发还处于早期阶段，我们可能无法生产出一种有效的疫苗，及时成功地免疫人类对抗诺沃克病毒，如果有的话。

如果我们不能成功地维持与CRO和CMO等关键第三方的关系，我们开发我们的口服诺沃克病毒候选疫苗并因此在市场上竞争的能力可能会受到损害，我们的运营结果可能会受到影响。即使我们成功了，我们也不能向您保证这些关系将导致我们的口服诺沃克病毒候选疫苗的成功开发和商业化。我们或此类合作伙伴或潜在合作伙伴未能遵守适用法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床搁置、延迟、暂停或撤回进行临床调查的批准、吊销执照、操作限制和刑事起诉，任何这些都可能对我们潜在的诺沃克病毒疫苗的供应造成重大不利影响。

用重组技术生产任何药物产品，如我们的基于5型腺病毒的疫苗，都面临技术挑战。我们的制造合作伙伴可能无法使用我们的VAAST平台成功制造任何疫苗，或无法遵守cGMP、法规或类似的监管要求。我们能够生产的潜在疫苗的剂量取决于我们成功和快速扩大制造能力的能力。我们能够生产的剂量在很大程度上也取决于需要给患者接种的疫苗剂量，这将在我们的临床试验中确定。为了适当地扩大和开发商业流程，我们可能需要花费大量的资源、专业知识和资本。

扩大规模可能会带来诸如生产成本和产量、质量控制(包括候选产品的稳定性和质量保证测试)、合格人员或关键原材料短缺以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规等问题。我们的合同制造商可能不会按约定履行合同。如果任何制造商遇到这些或其他困难，我们在临床试验中向患者提供候选产品的能力可能会受到威胁。

我们将需要额外的资金来为我们的运营提供资金，如果我们无法获得必要的融资，我们可能无法完成我们候选片剂疫苗的开发和商业化。

我们预计将花费大量资金完成我们的平板疫苗候选药物的开发，寻求监管部门的批准，并将其商业化。我们将需要大量额外资金来完成我们针对诺沃克病毒、SARS-CoV-2、流感、RSV和HPV的候选片剂疫苗的开发和潜在商业化，以及其他候选产品的开发。如果我们无法在需要时或在可接受的条款下筹集资金或找到适当的合作伙伴或许可合作，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的一个或多个开发计划或任何未来的商业化努力。此外，试图获得更多资金可能会转移我们管理层对日常活动的时间和注意力，并损害我们的发展努力。

截至2022年12月31日，我们拥有9570万美元的现金、现金等价物、受限现金和有价证券。我们与高质量、经认可的金融机构保持着我们的现金、现金等价物、受限现金和有价证券。然而，其中一些账户超过了联邦保险的限额，虽然我们认为公司不会因为这些托管机构或投资的财务实力而面临重大信用风险，但其中一个或多个托管机构的倒闭或这些投资的违约可能会对我们收回这些资产的能力造成重大不利影响和/或对我们的财务状况造成实质性损害。

尽管我们相信这些现金、现金等价物、受限现金和有价证券足以在本年度报告发布之日起至少一年内根据我们当前的运营计划为我们的运营提供资金，但我们对我们能够实现的目标的估计是基于可能被证明是不准确的假设，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们可用的资本资源。由于与成功开发我们的候选产品相关的时间和活动的长度非常不确定，我们无法估计我们将需要多少实际资金用于开发以及任何经批准的营销和商业化活动。我们未来的短期和长期资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

额外的资金可能无法以可接受的条款获得，或者根本不能获得。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们候选产品的开发或商业化，或者可能停止运营。

通过发行证券筹集额外资金可能会稀释现有股东的权益，而通过借贷和许可安排筹集资金可能会限制我们的运营或要求我们放弃所有权。

我们预计，未来将需要大量额外资本来继续我们计划中的业务。在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、特许权使用费、债务融资、战略联盟以及与任何合作相关的许可和开发协议来满足我们的现金需求。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过发行股权证券筹集额外资本的情况下，我们现有股东的所有权可能会大幅稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出、宣布股息、创建留置权、赎回股票或进行投资。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，或通过与第三方以可接受的条款进行合作、战略联盟或营销、分销或许可安排，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们本来会自行开发和营销的候选产品的权利。

我们普通股的价格一直不稳定，波动很大，这可能会给股东造成重大损失。

我们的股票价格过去一直是，将来也可能是，受到很大的波动。由于这种波动，我们的股东可能会遭受重大损失。总的来说，股票市场，特别是生物制药公司的市场，经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，你可能无法以初始购买价格或高于初始购买价格出售你的普通股。

我们普通股的市场价格可能会受到许多因素的影响，包括我们的产品或竞争对手的临床试验结果、监管或法律的发展、发展、纠纷或其他与专利申请、已颁发的专利或其他专有权利有关的事项、我们招募和留住关键人员的能力、我们或我们的战略合作伙伴关于我们候选开发项目进展的公开公告、我们竞争对手的类似公开公告，以及本季度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他报告中陈述的其他因素。

如果我们的季度或年度业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们业绩的任何季度或年度波动都可能导致我们的股票价格大幅波动。我们认为，对我们的业绩进行逐期比较不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

此外，我们、政府机构、媒体或其他与SARS-CoV-2疫情有关的公开声明(包括关于开发新冠肺炎新疫苗的努力)过去曾导致，未来也可能导致我们的股价大幅波动。鉴于全球对冠状病毒爆发的关注，公共舞台上关于这个话题的任何信息，无论是否准确，都可能对我们的股价产生过大的影响(无论是积极的还是消极的)。与我们候选疫苗的开发、制造和分销工作相关的信息，或竞争对手关于其潜在疫苗的此类努力的信息，也可能影响我们的股价。

我们的股票价格可能会继续波动，并受到市场和其他因素的重大价格和成交量波动的影响，这些因素包括我们在本文中引用的文件或未来定期报告中讨论的其他因素；我们的季度经营业绩与我们的预期或证券分析师或投资者的预期的差异；证券分析师估计的下调；以及我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺。

从历史上看，处于早期阶段的制药、生物技术和其他生命科学公司的证券市场价格波动特别大。导致我们普通股市场价格波动的一些因素包括：

我们的业务可能会受到大流行、流行病或传染病爆发的不利影响，例如正在进行的冠状病毒大流行和出现其他变种。

我们的业务可能会在临床试验地点或其他业务活动集中的地区受到卫生流行病的不利影响，并可能导致我们所依赖的第三方合同制造商和合同研究组织的运营以及我们招募患者进行临床试验的能力受到严重干扰。例如，正在进行的冠状病毒(新冠肺炎)大流行继续对全球社会、经济、金融市场和世界各地的商业实践产生不可预测的影响。正在进行的冠状病毒大流行对我们的业务、运营结果和未来增长前景的影响程度将取决于各种因素和未来的发展，这些因素和未来发展高度不确定，无法有把握地预测，包括大流行的持续时间、范围和严重程度，特别是在病毒变种继续传播的情况下。

疫情的爆发以及政府或我们对任何流行病可能采取的任何预防或保护行动都可能导致一段时间的商业中断和业务减少。目前无法合理估计由此产生的任何财务影响，但可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。疫情对我们结果的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展高度不确定，也无法预测，包括可能出现的关于疫情严重程度的新信息，以及控制疫情或治疗其影响的行动等。由于制造商无法继续正常业务运营和发货，我们的供应链可能会中断。此外，传染病的严重爆发可能会导致广泛的健康危机，这可能会对全球经济和金融市场造成不利影响，导致经济低迷，可能会影响我们的业务、财务状况和运营结果。我们目前正在努力增强我们的业务连续性计划，包括在公司办公室感染时保护员工的措施，或应对潜在的强制性隔离。

俄罗斯和乌克兰之间持续的军事冲突可能会导致地缘政治不稳定、经济不确定性、金融市场波动和资本市场混乱，这可能会对我们的收入、财务状况或运营结果产生不利影响。

俄罗斯和乌克兰之间目前的军事冲突可能会扰乱或以其他方式对我们的行动以及我们所依赖的第三方的行动产生不利影响。已经或未来可能由美国、欧盟或俄罗斯等国家发起的相关制裁、出口管制或其他行动(例如，潜在的网络攻击、能源流动中断等)。可能会对我们的业务、我们的合同研究组织、合同制造组织和与我们开展业务的其他第三方产生不利影响。由此导致的信贷和金融市场的波动、破坏或恶化，可能会进一步使任何必要的债务或股权融资变得更加困难和成本更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能会受到不断恶化的经济状况的不利影响，这可能直接影响我们实现运营目标以及准确预测和规划未来业务活动的能力。

如果我们不能为我们的候选产品获得或维持足够的报销和保险，我们创造大量收入的能力可能会受到限制。

政府和私人付款人的可获得性和报销范围是大多数患者能够负担得起昂贵治疗费用的关键。我们的任何候选产品获得营销批准的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销，或仅在有限的基础上提供报销，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们建立或保持足够的定价，从而使我们的投资实现足够的回报。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们认为，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视，可能会导致我们对候选产品的定价条件低于我们目前预期的条件。在许多国家，特别是欧洲联盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低很多。其他国家允许公司为产品定价，但监控公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销水平可能会降低，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，在美国和国际上，政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的报销范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的候选产品提供保险或提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。其结果是，对新产品进入医疗保健市场的壁垒越来越高。

我们未来的成功有赖于我们能否留住行政人员，以及吸引、留住和激励合格的人员。

我们依赖我们的执行官员以及执行和科学团队的其他主要成员。我们的高级管理人员是随意聘用的，我们的高级管理人员可以随时终止他们的聘用。失去我们任何一位高级管理人员的服务都可能阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。我们不为任何高管或员工提供“关键人物”保险。

招聘和留住合格的科学、临床以及销售和营销人员也是我们成功的关键。鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。近年来，我们行业的管理人员和科学人员的流失率不断上升。此外，我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们设计我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于第三方，并根据与其他实体的咨询或咨询合同做出承诺，这可能会限制他们推进我们的战略目标。如果这些顾问或顾问中的任何一个不能再为我们投入足够的时间，我们的业务可能会受到损害。

我们将需要扩展我们的组织，在管理这种增长时可能会遇到困难，这可能会扰乱运营。

我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化、继续赚取特许权使用费和有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。截至2022年12月31日，我们拥有约164名全职员工，我们相信这不足以使我们的候选疫苗产品商业化。我们在确定、聘用和整合新人员方面可能会遇到业务困难。未来的增长将使我们的管理层承担更多的责任，包括需要确定、招聘、维持、激励和整合更多的员工、顾问和承包商。此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作错误，失去商业机会，失去员工，并降低剩余员工的生产率。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能将财务资源从其他项目中转移出来，例如开发我们的候选产品。如果我们不能有效地管理我们的增长，我们的支出可能会比预期增加得更多，我们创造和/或增长收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。

与我们竞争合格人才和顾问的许多其他制药公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。它们还可能提供更多不同的机会和更好的职业晋升机会。这些特点中的一些可能比我们能够提供的更吸引高素质的候选人和顾问。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人员和顾问，我们选择和发展我们的候选产品和业务的速度和成功率将受到限制。

我们可能会受到某些法律程序的影响，并可能会受到额外的法律程序的影响，这可能会导致巨额费用，转移管理层的注意力，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响.

正如本报告所述，我们目前受到某些未决法律程序的制约。我们可能会卷入与上述事项有关的额外法律程序，或不时卷入与上述事项无关的法律程序。由于法律程序本身存在不确定性，我们无法准确预测其最终结果。我们的股价一直非常不稳定，未来我们可能会卷入更多的证券集体诉讼。任何此类法律程序，无论其是非曲直，都可能导致巨额成本，并转移成功运营我们业务所需的管理层的注意力和资源，可能会削弱公司招聘和留住董事、高级管理人员和其他关键人员的能力，可能会影响其获得融资、保险和其他交易(或任何此类融资、保险或其他交易的条款)的能力，并且由于这些和其他原因，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或者发布不准确或不利的报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场受到证券或行业分析师不时发布的关于我们或我们业务的独立研究和报告的影响。如果跟踪我们的一名或多名分析师下调我们的股票评级或改变他们对我们业务前景的看法，我们的股价可能会下跌。

以新冠肺炎为参照 在大流行期间，一个或多个政府实体可能会采取直接或间接的行动，剥夺我们的一些权利或机会。如果我们要开发新冠肺炎疫苗，这种疫苗对我们的经济价值可能是有限的。

包括美国政府在内的多个政府实体正在提供奖励、赠款和合同，以鼓励商业组织对预防和治疗冠状病毒的药物进行额外投资，这可能会增加竞争对手的数量和/或为已知竞争对手提供优势。因此，不能保证我们的新冠肺炎疫苗能够成功地建立起具有竞争力的市场份额(如果有的话)。

我们是一家较小的报告公司，适用于较小报告公司的信息披露要求降低可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

根据《交易法》的定义，我们目前是一家“较小的报告公司”。规模较小的报告公司能够在提交给美国证券交易委员会的文件中提供简化的高管薪酬披露，并在提交给美国证券交易委员会的文件中承担其他某些减少的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们依赖较小的报告公司豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

与临床开发、监管审批和商业化相关的风险

目前还没有批准的疫苗来预防诺沃克病毒相关疾病。因此，诺沃克病毒疫苗的任何批准的监管途径并不完全清楚，可能会导致意想不到或无法预见的挑战。

由于目前还没有FDA或其他监管机构批准的预防诺沃克病毒的疫苗，任何批准诺沃克病毒疫苗的监管途径都不完全清楚，可能会导致意想不到或无法预见的挑战。成功地发现和开发诺沃克病毒疫苗是高度不确定的，取决于许多因素，其中许多因素是我们无法控制的。我们的疫苗开发还处于早期阶段，我们可能无法生产出成功及时治疗病毒的疫苗，如果真的有的话。临床测试的结果可能会提出新的问题，并要求我们重新设计拟议的临床试验，包括修改拟议的终点或增加新的临床试验地点或受试者队列。此外，FDA对临床数据的分析可能与我们的解释不同，FDA可能会要求我们进行额外的分析。

中国的监管路径是什么新冠肺炎：疫苗正在演变，可能会带来意想不到或无法预见的挑战。

各方为新冠肺炎创造和测试治疗方法和疫苗的速度是不同寻常的，而且美国食品和药物管理局内部不断演变或改变的计划或优先事项，包括基于对新冠肺炎的新知识以及该疾病如何影响人体的变化，可能会显著影响VXA-CoV2-1或VXA-CoV2-1.1-S的监管时间表。临床试验的结果可能会提出新的问题，要求我们重新设计拟议的临床试验，包括修改建议的终点或增加新的临床试验地点或受试者队列。我们的疫苗(和其他新冠肺炎)试验的结果可能需要我们进行额外的临床前研究，以推进我们的候选疫苗。与FDA就VXA-CoV2-1或VXA-CoV2-1.1-S的预期第2期和第3期研究的设计正在进行讨论，试验设计的重要方面尚未确定，包括要纳入的患者数量、试验的具体终点以及在试验中获取和测试样本的方法。我们可能进行研究的社区中新冠肺炎的发病率因地点不同而有所不同。如果这些地区新冠肺炎的总体发病率较低，我们可能很难招募受试者，也很难进行任何研究来证明接受安慰剂的研究参与者和接受VXA-CoV2-1或VXA-CoV2-1.1-S的研究参与者之间的感染率差异。其他授权疫苗的可获得性可能会减少愿意参与我们未来试验的临床试验受试者人数。

FDA有权授予紧急使用授权，允许在没有足够、批准和可用的替代品时，在紧急情况下使用未经批准的医疗产品来诊断、治疗或预防严重或危及生命的疾病或状况。如果我们获得VXA-CoV2-1或VXA-CoV2-1.1-S的紧急使用授权，我们将能够在FDA批准之前将候选疫苗商业化。此外，FDA可以在确定基本的卫生紧急情况不再存在或需要此类授权的情况下撤销紧急使用授权，并且我们无法预测紧急使用授权将保留多久(如果有的话)。这种撤销可能会以各种方式对我们的业务产生不利影响，包括如果候选疫苗尚未获得FDA的批准，以及如果我们和我们的制造合作伙伴已在供应链上投资，以根据紧急用途授权提供候选疫苗。

此外，我们在新冠肺炎候选疫苗的临床前测试中观察到的任何成功，可能都不能预测后期人体临床试验的结果。临床测试中随时可能出现疗效、免疫原性和不良事件等不利因素，并可能对我们进行临床试验的能力产生不利后果。其他因素，如制造挑战、原材料的可用性和全球供应链的放缓，可能会推迟或阻止我们的候选疫苗获得监管部门的批准，或者，如果我们确实获得了监管部门的批准，则会阻止产品的成功发布。我们可能不会成功开发出疫苗，或者另一方可能会成功生产出更有效的疫苗或其他治疗新冠肺炎的方法。

如果我们不能继续开发和完善我们候选平板疫苗的配方，我们可能无法获得监管部门的批准，即使获得批准，我们候选平板疫苗的商业接受度也可能会受到限制。

在我们的H1N1流感第二阶段试验中，我们使用的疫苗片剂含有大约1.5x10¹⁰国际单位的疫苗。因此，在这项试验中，受试者被要求在一次设置中服用七片，以达到1x10的总剂量¹¹IU，这项试验的目标剂量。我们认为，为了充分实现我们的季节性流感候选疫苗的商业成功，我们将需要继续改进我们的配方，并开发流感疫苗片剂，使其在一片中包含每种疫苗株所需的剂量，从而实现不超过四片的疫苗接种制度。提高疫苗片的效力可能会影响疫苗的稳定性，我们可能无法将一种流感病毒株的疫苗接种方案减少到一片，或将四种流感病毒株合并为一片疫苗。此外，提高疫苗片剂的效力或结合制造四价疫苗所需的流感毒株可能会对生产产量产生不利影响，并使此类片剂的生产成本过高，无法实现商业规模的生产。我们开发诺沃克病毒和呼吸道合胞病毒候选片剂疫苗的努力面临着类似的配方挑战。如果我们无法进一步开发和改进我们候选平板疫苗的配方，我们可能无法获得FDA或其他监管机构的监管批准，即使获得批准，我们候选平板疫苗的商业接受度也可能有限。

临床试验非常昂贵、耗时、难以设计和实施，而且涉及不确定的结果，如果它们不能证明令FDA或类似监管机构满意的安全性和有效性，我们将无法将我们的片剂候选疫苗商业化。

我们针对诺沃克病毒和季节性流感的候选片剂疫苗仍处于早期临床开发阶段。在我们准备为适应症或任何其他治疗方案提交BLA以供监管部门批准之前，这两种方法都需要广泛的额外临床测试。这种测试既昂贵又耗时，需要专业知识和专业知识。我们无法肯定地预测我们是否或何时可能为我们目前处于临床开发中的任何片剂候选疫苗提交BLA供监管部门批准，或者是否有任何此类BLA将获得FDA的批准。人体临床试验非常昂贵，很难设计和实施，部分原因是它们受到严格的监管要求。例如，FDA可能不同意我们提出的任何临床试验的终点，这可能会推迟我们临床试验的开始。临床试验过程也很耗时。我们估计，我们需要进行的临床试验才能为我们的诺沃克病毒、季节性流感和RSV候选片剂疫苗提交BLAS，将需要几年时间才能完成。此外，试验的任何阶段都可能失败，我们可能会遇到导致我们放弃或重复临床试验的问题。我们的候选疫苗在临床试验的后期阶段可能无法显示出预期的安全性和有效性特征，尽管我们已经通过临床前研究和初步临床试验取得了进展。此外，诺沃克病毒、季节性流感、流感和RSV候选片剂疫苗的早期临床试验结果可能不能预测后续临床试验的结果。此外，FDA可能会要求进行临床前研究，以推进HPV治疗性疫苗候选，这可能会推迟第一阶段研究的启动。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于缺乏疗效或不良反应。

此外，临床前和临床数据往往容易受到多种解释和分析的影响。尽管许多公司认为他们的候选疫苗在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但他们的产品仍未能获得市场批准。此外，临床前试验和早期临床试验的成功并不能确保在以后的临床试验中取得成功，后者涉及更多的受试者，对于流感，所有四种毒株都是如此，而不是我们迄今在第一阶段临床试验中研究的一种毒株。因此，后来的临床试验的结果可能不会复制先前的临床试验和临床前试验的结果，或者可能被以一种可能不足以获得上市批准的方式解释。

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的片剂候选疫苗商业化，包括：

如果我们被要求对我们目前考虑的候选片剂疫苗进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成候选片剂疫苗的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅略呈阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果我们在测试或获得营销批准方面遇到延误，产品开发成本也会增加。我们不知道任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，是否会如期完成，或者根本不知道。重大临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选平板疫苗商业化的独家权利的任何期限，可能会允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并可能削弱我们成功将候选平板疫苗商业化的能力，任何这些都可能损害我们的业务和运营结果。

新冠肺炎可能会对我们的临床前研究和临床试验产生不利影响。

自2019年12月在中国首次报告新型冠状病毒株SARS-CoV-2以来，新冠肺炎已经传播到包括美国在内的多个国家。我们在美国有积极和计划的临床前研究和临床试验点。

随着新冠肺炎的继续传播，我们可能会遇到中断，这可能会严重影响我们计划和正在进行的临床前研究和临床试验，包括VXA-CoV2-1和VXA-CoV2-1.1-S的临床前和临床研究和制造，以及我们针对GI.1和GII4诺如病毒株候选疫苗的临床试验。对我们的临床前研究和临床试验计划的影响包括但不限于：

如果参与我们其中一项临床试验的患者感染了新冠肺炎，这可能会对这些试验的数据读数产生负面影响；例如，患者可能无法进一步参与(或可能不得不限制参与)我们的临床试验，患者可能表现出与患者未被感染时不同的疗效评估，或者患者可能会经历可能由我们的药物产品引起的不良事件。

新冠肺炎在全球范围内的爆发持续快速演变。新冠肺炎可能会在多大程度上影响我们的临床前研究和临床试验，这将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法充满信心地预测，例如疾病的最终地理传播、疫情爆发的持续时间、美国和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或商业中断，以及美国和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。

我们的平台包括一种新型疫苗佐剂，我们目前所有的候选片剂疫苗都包括这种新型佐剂，这可能使我们难以预测片剂疫苗开发的时间和成本，以及FDA或其他监管机构可能为证明片剂疫苗候选疫苗的安全性而施加的要求。

我们的一些候选片状疫苗中包含的新型疫苗佐剂可能会增加患者的安全风险。佐剂是一种添加到疫苗抗原中的化合物，用于增强疫苗的活性，提高疫苗的免疫应答和效力。与治疗药物的典型情况相比，开发具有新佐剂的疫苗需要在批准之前在更多的患者中进行评估。FDA和其他监管机构和专家委员会已经制定了评估带有新型佐剂的疫苗的指南。我们目前的候选片状疫苗，包括诺沃克病毒，包括一种新型佐剂，未来的候选疫苗可能还包括一种或多种新型疫苗佐剂。任何疫苗，由于佐剂的存在，可能会有副作用，被认为对患者构成太大的风险，不能保证疫苗的批准。传统上，监管当局要求对新型佐剂进行广泛研究，因为疫苗通常接种给健康人群，特别是婴儿、儿童和老年人，而不是疾病患者。这种广泛的研究通常包括对大量普通人群的安全进行长期监测，有时超过10,000名受试者。这与批准新疗法通常需要数千名受试者形成鲜明对比。到目前为止，FDA和其他主要监管机构只批准了含有五种佐剂的疫苗，这使得很难确定我们的平板疫苗候选在美国或其他地方需要多长时间或多少费用才能获得监管批准。

在临床试验中登记和保留受试者是一个昂贵和耗时的过程，可能会因为我们无法控制的多种因素而变得更加困难或变得不可能。

我们可能会在登记足够数量的参与者以完成我们的任何临床试验时遇到延迟或无法登记。一旦注册，我们可能无法保留足够数量的参与者来完成我们的任何试验。我们的诺沃克病毒和SARS-CoV-2候选片剂疫苗的后期临床试验将需要登记和保留大量受试者。受试者在临床试验中的登记和保留取决于许多因素，包括受试者人群的规模、试验方案的性质、与研究药物有关的现有安全性和有效性数据、同一适应症的竞争性治疗和正在进行的临床试验的数量和性质、受试者与临床地点的接近程度以及研究的资格标准。此外，由于没有可靠的诺沃克病毒感染的动物模型，人类挑战研究已被用于了解病毒活性和可能的免疫相关性，以防止感染，使试验比基于动物的研究更昂贵。

此外，我们可能在候选片剂疫苗的临床试验中报告的任何负面结果可能会使招募和留住同一候选片剂疫苗的其他临床试验的参与者变得困难或不可能。计划中的受试者登记或保留的延迟或失败可能会导致成本增加、计划延迟或两者兼而有之，这可能会对我们开发候选片剂疫苗的能力产生有害影响，或者可能使进一步的开发变得不可能。此外，我们预计将依靠CRO和临床试验地点确保我们未来临床试验的适当和及时进行，虽然我们打算就他们的服务达成协议，但我们在强制他们按照适用法规进行实际表现方面的能力将受到限制。针对这些第三方提起的执法行动可能会导致与我们的临床开发计划相关的进一步延误和费用。

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

疫苗开发竞争激烈，并受制于快速和重大的技术进步。我们面临着来自各种来源的竞争，包括规模更大、资金更充裕的制药、专业制药和生物技术公司，以及学术机构、政府机构和公共和私营研究机构。特别是，我们的候选流感疫苗将与现有的并已获得市场接受的标准治疗方案的产品竞争。此外，未来很可能会有更多的药物或其他治疗方法可用于我们正在瞄准的疾病的治疗。

对于片剂疫苗，我们面临来自已批准疫苗的竞争，新的片剂疫苗必须在有效性、便利性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势，以及来自致力于专利、发现、开发或商业化药物的竞争对手，我们才能对片状疫苗做同样的事情。

我们许多现有或潜在的竞争对手比我们拥有更多的财政、技术和人力资源，在发现和开发治疗疾病的产品以及在获得美国和外国对这些产品的监管批准方面也有明显更多的经验。我们目前和潜在的未来竞争对手也有更多的经验来商业化已被批准上市的药物。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。

由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、获得或许可比我们可能开发的任何片剂疫苗候选药物更有效或更便宜的药物。

对于我们目前针对的其他传染病的治疗，我们将面临来自目前批准或未来将批准的其他药物的竞争。因此，我们成功竞争的能力将在很大程度上取决于我们的能力：

我们竞争对手的疫苗供应可能会限制我们开发的任何平板疫苗候选疫苗的需求和我们能够收取的价格。无法与现有或随后推出的疫苗竞争将对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。

老牌制药公司可能会大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者获得许可，这些新化合物可能会降低我们的任何片剂候选疫苗的竞争力。此外，任何与已获批准的疫苗竞争的新疫苗都必须在效力、方便性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势，以克服价格竞争并在商业上取得成功。因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得专利保护，发现、开发、获得FDA对药品的批准或将其商业化，这将对我们的业务和运营结果产生不利影响。

生物技术和制药行业的特点是开发新技术和专有产品的竞争激烈。虽然我们相信我们的专有平板疫苗候选者提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的竞争，包括生物技术和制药公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们可能商业化的任何产品都必须与现有的产品和疗法以及未来可能出现的新产品和疗法竞争。

还有其他组织致力于改进现有的疗法、疫苗或递送方法，或为其选定的适应症开发新的疫苗、疗法或递送方法。根据这些努力的成功程度，如果获得批准，它们可能会增加我们候选疫苗的采用和成功的障碍。

我们预计，随着新疫苗进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。我们预计，我们开发和商业化的任何片剂或其他口服递送疫苗候选药物都将以有效性、安全性、给药和递送的便利性、价格、治疗药物的可用性、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销为基础进行竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们获得候选疫苗的批准更快地获得FDA或其他监管机构的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。

目前还没有批准在全球销售的诺沃克病毒疫苗。我们认为，HilleVax，Inc.正在开发一种诺沃克病毒疫苗疫苗(最初由武田公司开发)，将通过注射方式递送。另一家开发诺沃克病毒候选疫苗的公司是安徽智飞龙康生物制药有限公司。可能还有其他我们不知道的开发计划。

新冠肺炎疫苗市场竞争激烈。辉瑞-生物科技的新冠肺炎疫苗和Moderna的新冠肺炎疫苗已经在美国和世界许多国家获得批准。强生的新冠肺炎疫苗和阿斯利康的新冠肺炎疫苗已在全球多个国家获批，并向全球供应了大部分的“西剂”。其他在世界各国获得新冠肺炎疫苗批准的疫苗公司包括赛诺菲公司和诺华公司。

我们的候选片剂疫苗可能会造成不良影响或具有其他可能延迟或阻止其监管批准或限制任何批准的标签或市场接受度的范围的特性。

我们的候选片剂疫苗引发的不良事件可能会导致审查实体、临床试验地点或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致监管部门拒绝批准。如果在我们的候选片剂疫苗的临床试验中报告的不良事件的频率或严重程度是不可接受的，我们获得监管部门批准这些候选片剂疫苗的能力可能会受到负面影响。

此外，如果我们的任何片剂疫苗获得批准，然后导致严重或意想不到的副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或保持市场对受影响的片剂候选疫苗的接受程度，并可能大幅增加商业化成本。

如果我们无法获得所需的监管批准，或者如果在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将我们的平板疫苗候选进行商业化，或者将推迟将其商业化，我们创造大量收入的能力将受到损害。

我们的候选片剂疫苗以及与它们的开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到美国FDA和其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。如果片剂候选疫苗未能获得上市批准，我们将无法将片剂候选疫苗商业化。我们还没有得到任何司法管辖区监管机构的批准，可以销售我们的任何候选片剂疫苗。我们在提交和支持获得市场批准所需的申请方面的经验有限，预计将依赖CRO在这一过程中帮助我们。要获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定片剂疫苗候选药物的安全性和有效性。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。我们的候选片剂疫苗可能没有效果，可能只是中等有效，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。

在美国和其他地方，获得上市批准的过程都很昂贵，可能需要很多年，而且可能会根据各种因素而有很大不同，包括所涉及的片剂候选疫苗的类型、复杂性和新颖性。我们不能确定我们是否会在任何司法管辖区获得任何营销批准。开发期间市场审批政策的变化、附加法规或法规的变化或对每个提交的产品申请的监管审查的变化都可能导致延迟批准或拒绝申请。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要额外的临床前或其他研究和临床试验。此外，对从临床前试验和临床试验获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选片剂疫苗的上市批准。此外，我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

即使我们在美国获得了FDA的批准，我们也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得我们的平板疫苗候选药物的批准或将其商业化，这将限制我们实现每种产品的全部市场潜力的能力。

为了在特定司法管辖区销售我们的任何候选片剂疫苗，我们必须建立并遵守各国在安全性和有效性方面的众多和不同的监管要求。美国FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构也批准。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。审批程序因国家而异，可能涉及额外的片剂疫苗候选测试和验证以及额外的行政审查期限。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的片剂候选疫苗在这些国家的推出。我们没有任何片剂疫苗候选疫苗在任何司法管辖区被批准销售，包括在国际市场上，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们开发的任何片剂疫苗候选药物的全部市场潜力都将无法实现。

即使我们获得监管部门的批准，我们仍将面临广泛的持续监管要求，我们的平板疫苗候选可能面临未来的开发和监管困难。

我们获得上市批准的任何候选片剂疫苗，以及该候选片剂疫苗的制造流程、批准后的临床数据、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、记录保存、出口、进口、广告和促销活动等，都将受到FDA和其他监管机构的广泛和持续的要求和审查。这些要求包括提交安全性、有效性和其他上市后信息和报告，机构注册和药品上市要求，继续遵守当前良好制造规范或cGMP的要求，与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护相关的要求，有关向医生分发样本和保存记录的要求，以及我们在批准后进行的任何临床试验的要求。即使片剂疫苗候选获得上市批准，批准也可能受到片剂疫苗候选上市的指定用途的限制或批准条件的限制。如果候选片剂疫苗获得上市批准，附带的标签可能会限制该片剂疫苗的批准使用，这可能会限制销售。

FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测我们候选片剂疫苗的安全性和/或有效性。FDA密切监管药品的审批后营销和促销，以确保药品只针对批准的适应症销售，并根据批准的标签的规定销售。FDA对制造商关于非标签使用的沟通施加了严格的限制，如果我们不根据批准的适应症销售我们的候选片剂疫苗，我们可能会受到标签外营销的执法行动。违反与促进处方药有关的联邦食品、药物和化妆品法案可能会导致FDA采取执法行动并进行调查，指控其违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。

此外，后来发现我们的片剂疫苗候选者、制造商或制造工艺出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

FDA的政策可能会改变，政府可能会颁布额外的法规，这可能会阻止、限制或推迟监管部门对我们的任何片剂候选疫苗的批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准。

即使我们的平板疫苗候选获得市场批准，它们也可能无法获得医生、患者、第三方付款人或医学界其他商业成功所必需的人的接受。

如果我们的候选片剂疫苗，包括我们的冠状病毒和诺沃克病毒疫苗获得上市批准，它们可能仍然无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。如果他们没有达到足够的接受度，我们可能不会产生可观的收入，也不会盈利。市场接受程度，如果被批准用于商业销售，将取决于许多因素，包括但不限于：

由于我们预计，如果获得批准，我们的冠状病毒和/或诺沃克病毒候选片剂疫苗的销售将在可预见的未来产生几乎所有的收入，这些片剂疫苗未能获得市场接受将损害我们的业务，并可能要求我们比其他计划更早地寻求额外的融资。

如果我们不遵守州和联邦医疗监管法律，我们可能面临重大处罚、损害赔偿、罚款、返还、被排除在参与政府医疗保健计划之外，以及我们的业务削减，任何这些都可能损害我们的业务。

尽管我们不提供医疗服务或提交第三方报销索赔，但我们受到联邦和州政府的医疗欺诈和滥用监管和执法的影响，这可能会严重影响我们的业务。可能影响我们运作能力的法律包括但不限于：

此外，《平价医疗法案》除其他外，修改了联邦《反回扣法规》和某些管理医疗欺诈的刑事法规的意图要求。现在，个人或实体在不实际了解法规或没有违反法规的具体意图的情况下，可以被判有罪。此外，《平价医疗法案》规定，政府可以断言，就《反回扣法》而言，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。此外，虽然我们不会，也不会提交索赔，我们的客户将最终决定如何提交索赔，但我们可能会不时向客户提供报销指导。如果政府当局断定我们向客户提供了不适当的建议或鼓励提交虚假的报销申请，我们可能会面临政府当局对我们的诉讼。任何违反这些法律的行为，或者任何针对我们违反这些法律的行为，即使我们成功地进行了防御，都可能对我们的声誉、业务、运营结果和财务状况造成实质性的不利影响。

我们已经与医生和其他医疗保健提供者达成了咨询和科学顾问委员会的安排。其中一些安排的补偿包括提供股票期权。虽然我们一直在努力构建我们的安排，以遵守适用的法律，但由于这些法律的复杂和深远性质，监管机构可能会将这些交易视为必须重组或终止的被禁止安排，或者我们可能因此而受到其他重大处罚。如果监管机构将我们与影响订购和使用我们产品的供应商的财务关系解释为违反适用法律，我们可能会受到不利影响。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。

对调查做出回应可能会耗费时间和资源，并可能分散管理层对业务的注意力。此外，作为这些调查的结果，医疗保健提供者和实体可能必须同意作为同意法令或公司诚信协议的一部分的额外繁琐的合规和报告要求。任何此类调查或和解都可能增加我们的成本，或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何片剂候选疫苗的商业化。

我们面临着与我们的平板疫苗候选在人体临床试验中进行测试相关的固有产品责任暴露风险，如果我们将批准后可能开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。例如，由于我们的诺沃克病毒片剂挑战研究是在健康的人类志愿者身上进行的，任何不良反应都可能导致这些伤害的索赔，我们可能会招致巨大的法律责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

尽管我们将产品责任保险的承保金额维持在每项索赔高达1,000万美元，但总的来说，这可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。此外，季节性流感是国家疫苗伤害赔偿计划的承保疫苗，如果获得批准，我们参与该计划可能需要时间和资源，从而阻碍产品的吸收。我们预计，随着我们继续进行临床试验，如果我们成功地将任何产品商业化，我们将需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

如果产品责任索赔成功地向我们提出了未投保的责任，或者此类索赔超出了我们的保险范围，我们可能被迫支付巨额损害赔偿金，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

在临床试验中使用我们现有或未来的任何候选产品以及销售任何经批准的药品可能会使我们面临重大的产品责任索赔。我们目前为我们正在进行的临床试验提供了高达500万美元的产品责任保险。此外，我们还要求协助我们进行试验或生产这些试验中使用的材料的临床研究和制造组织为此类索赔提供产品责任保险。此保险范围可能无法保护我们免受未来可能对我们提出的任何或所有产品责任索赔。我们可能无法以商业上合理的成本或足够的金额或范围购买或维持足够的产品责任保险，以保护自己免受潜在损失。如果对我们提出产品责任索赔，我们可能会被要求支付法律和其他费用来为索赔辩护，以及因对我们提出成功索赔而导致的未涵盖的损害赔偿。如果我们的任何候选产品被FDA或其他国家的类似监管机构批准销售并商业化，我们可能需要大幅增加我们的产品责任保险金额。为任何一个或多个产品责任索赔辩护可能需要我们花费大量的财务和管理资源，这可能会对我们的业务产生不利影响。

如果我们无法单独或与第三方合作建立销售、营销和分销能力，如果获得批准，我们可能无法成功地将我们的片剂候选疫苗商业化。

我们没有任何基础设施来销售、营销或分发我们的候选片剂疫苗，建立和维持这样一个组织的成本可能会超过这样做的成本效益。为了营销任何可能获得批准的片剂候选疫苗，它必须建立我们的销售、分销、营销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务。为了使我们已获得市场批准的任何片剂疫苗候选药物获得商业成功，我们需要一个销售和营销组织。虽然我们希望与我们的季节性流感和RSV平板疫苗合作，但如果获得批准，我们希望建立一个专注于销售、分销和营销的基础设施，以在美国营销我们的其他候选平板疫苗。建立我们自己的销售、营销和分销能力涉及大量费用和风险，包括我们招聘、留住和适当激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供足够的培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延迟都可能推迟任何片剂疫苗候选产品的推出，这将对商业化产生不利影响。

可能会阻碍我们将我们的片剂候选疫苗商业化的因素包括：

如果获得批准，我们打算就我们的片剂候选疫苗在某些国际市场的销售和营销达成合作安排；但是，我们可能无法建立或维持这样的合作安排，如果能够这样做，我们的合作者可能无法进行有效的销售。就我们依赖第三方进行营销和分销的程度而言，我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，我们不能向您保证这些努力会成功。

如果我们无法在美国建立自己的销售队伍，或就我们的片剂候选疫苗在美国以外的商业化谈判达成合作关系，我们可能会被迫推迟潜在的商业化或缩小我们的销售和营销活动的范围。我们可能不得不比我们选择的更早的阶段与第三方达成安排，并可能被要求放弃我们的知识产权权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、经营业绩和前景产生不利影响。

我们可能正在与许多公司竞争，这些公司目前拥有广泛且资金充足的营销和销售业务。如果没有内部团队或第三方的支持来执行营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。

如果我们获得批准将任何片剂候选疫苗在美国以外的地区商业化，与国际运营相关的各种风险可能会损害我们的业务。

如果我们的片剂候选疫苗被批准商业化，我们打算与第三方达成协议，在美国以外的某些司法管辖区销售它们。我们预计，我们将面临与国际运营或建立国际业务关系相关的额外风险，包括：

我们以前在这些领域没有经验。此外，欧盟和欧洲许多个别国家都提出了复杂的监管、税收、劳工和其他法律要求，我们需要遵守这些要求。

政府的介入可能会限制我们的平板疫苗候选产品的商业成功。

包括美国政府在内的多个政府实体正在提供奖励、赠款和合同，以鼓励商业组织对预防冠状病毒和流感的预防和治疗药物进行额外投资，这可能会增加竞争对手的数量和/或为已知竞争对手提供优势。因此，不能保证我们将能够成功地为我们的冠状病毒或流感疫苗建立具有竞争力的市场份额。

此外，目前的流感疫苗一般是三价(包含三种毒株)或四价(包含四种毒株)。如果FDA要求或建议对流感疫苗进行重大修改，例如，使用单价疫苗或使用目前未在人类人群中传播的毒株，则不确定我们是否能够以商业合理的速度生产或制造此类疫苗。

我们的目标适应症的季节性，特别是流感，以及来自新产品的竞争，可能会导致伊那韦的特许权使用费收入不可预测，并导致我们的经营业绩出现重大波动。

流感具有季节性，目前疫苗的销售主要发生在日历年的第一季度和第四季度。此外，诺沃克病毒和呼吸道合胞病毒的爆发通常发生在冬季。产品销售的这种季节性集中可能导致季度与季度的经营结果差异很大，并可能夸大任何制造或供应延迟、任何库存突然损失、任何无法满足产品需求、无法估计退货和回扣的影响、客户购买模式的正常或异常波动，或销售季节期间任何不成功的销售或营销策略造成的后果。

我们从Inavir的净销售额中赚取特许权使用费收入，该产品由我们的被许可方销售。尽管我们被许可人支付给我们的特许权使用费是固定在被许可人这些产品净销售额的一定比例上的，但我们从这些特许权使用费中获得的定期和年度收入历来是可变的，并受到基于季节性流感发病率和严重性的波动的影响。流感的季节性主要发生在冬季，这导致我们在第二财季和第三财季的收入较低，因为我们与Healthcare Royalty Partners III，L.P.(见我们与Healthcare Royalty Partners III，L.P.的财务报表附注7)达成的协议对确认的总收入没有影响，它只影响我们在收入确认后的季度的净现金流。我们无法确定地预测我们的特许权使用费收入在任何给定的年度可能会是多少。

此外，我们的被许可人可能会遇到进入市场的新产品的竞争，包括Inavir的仿制药，这可能会对我们的特许权使用费收入产生不利影响。与依那韦相关的最后一项专利将于2029年12月在日本到期，届时专利使用费收入将停止。然而，涵盖拉尼米韦辛酸酯化合物的专利将于2024年到期，届时仿制药竞争可能会进入市场，可能会减少或消除收到的特许权使用费。2018年2月23日，总部位于大阪的制药商Shionogi&Co.，Ltd.获得了在日本治疗流感的新药Xofluza的上市批准。该药物被批准用于对抗A型和B型流感病毒，无论年龄大小，只需单剂。Xofluza在日本从依那韦那里获得了相当大的市场份额，大大减少了依那韦的销售。这将大大减少我们从第一三共株式会社获得的特许权使用费。

我们的成功在很大程度上取决于我们在药物开发的各个阶段推进我们的候选产品的能力。如果我们不能成功地推进或开发我们的候选产品，我们的业务将受到实质性的损害。

尽管我们从我们的两种商业化流感产品中获得了特许权使用费收入，但我们所有剩余的候选产品仍处于早期开发阶段，它们的商业可行性仍取决于未来临床前研究、临床试验、制造工艺、监管批准的成功结果以及候选药物产品开发过程中普遍存在的固有风险。未能推进我们的一个或多个候选产品的开发可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。例如，通过与Aviragen合并获得的产品teslexivir的第二阶段试验成本高昂，转移了我们其他候选产品的资源，并且没有达到主要疗效终点，导致放弃了开发活动。我们业务的长期成功最终取决于我们有能力通过临床前研究和临床试验推进我们候选产品的开发，根据严格的规格和法规适当地制定和一致地制造它们，获得FDA或其他国家/地区类似监管机构对我们候选产品的销售批准，并最终使我们的候选产品成功商业化，无论是我们还是战略合作伙伴或被许可人。我们不能确定我们正在进行的或未来的研究、临床前研究或临床试验的结果将支持或证明我们候选产品的继续开发是合理的，或者我们最终将获得fda或其他国家类似监管机构的批准，以推进我们候选产品的开发。.

我们的候选产品必须满足严格的安全、疗效和制造监管标准，然后我们才能推进或完成它们的开发，并且它们才能被FDA或其他国家的类似监管机构批准销售。为了满足这些标准，我们必须进行昂贵和漫长的研究和临床试验，开发可接受和成本效益高的制造工艺，并获得监管部门对我们候选产品的批准。尽管做出了这些努力，我们的候选产品可能不会：

即使我们在临床前研究和早期临床试验中表现出良好的结果，我们也不能确定后期临床试验的结果将足以支持我们的候选产品的继续开发。制药和生物制药行业中的许多公司，如果不是大多数公司，在发展的所有阶段，包括后期临床试验，都经历了重大的拖延、挫折和失败，即使在临床前试验或早期临床试验取得了令人振奋的结果之后也是如此。因此，我们候选产品的已完成临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测我们在未来的后期试验中可能获得的结果。此外，即使从涉及我们任何候选产品的临床前研究和临床试验中收集的数据显示出令人满意的安全性、耐受性和有效性，这些结果也可能不足以获得美国FDA或其他司法管辖区其他类似监管机构的监管批准，这是营销和销售该产品所必需的。

如果我们的任何候选产品的实际或预期的治疗效果，或安全性或耐受性特征不等于或优于其他已批准销售或临床开发的竞争药物，我们可能会随时终止我们任何候选产品的开发，我们的业务前景和潜在盈利能力可能会受到损害。

据我们所知，有多间公司正在营销或开发各类抗感染候选产品或用于治疗感染HPV和RSV的患者的产品，这些产品已获准销售或在临床开发方面比我们的公司更先进，因此它们获得批准和商业化的时间可能比我们的候选产品更短。

在儿科、老年人和免疫功能受损的人群中，RSV感染的有效治疗方法非常有限。目前，只有病毒唑(利巴韦林)用于治疗因呼吸道合胞病毒引起的严重下呼吸道感染而住院的婴幼儿。已批准用于预防婴儿呼吸道合胞病毒感染的药物包括梅德免疫公司的单抗帕利维珠单抗(Synagis)，以及赛诺菲和阿斯利康的尼塞维单抗(Beyfortus)。目前有几种疫苗旨在预防临床开发中的呼吸道合胞病毒感染。处于后期开发阶段的临床候选产品包括辉瑞的RSVpreF疫苗、Moderna的mRNA1345、诺华的RSVF疫苗和葛兰素史克的GSK3844766A疫苗。

如果在任何时候，我们认为我们的任何候选产品可能无法提供有意义的或差异化的治疗效果，无论是感知的还是真实的，与竞争对手的产品或候选产品相同或更好，或者我们认为我们的候选产品可能没有潜在竞争对手的化合物具有有利的安全性或耐受性，我们可能会推迟或终止任何候选产品的未来开发。我们不能保证我们任何候选产品的未来开发将显示出比目前批准销售或正在开发的潜在竞争对手化合物有任何有意义的治疗益处，或可接受的安全性或耐受性足以证明它们继续开发的合理性。

我们的候选产品单独使用或与其他经批准的药品联合使用时可能会出现不良副作用，这可能会推迟或排除其开发或监管批准，或限制其使用(如果获得批准)。

在整个药物开发过程中，我们必须不断证明我们的候选产品的活性、安全性和耐受性，以便获得监管部门的批准，进一步推进其临床开发，或最终将其推向市场。即使我们的候选产品显示出足够的生物活性和明显的临床益处，单独使用或与其他药物一起使用时，任何不可接受的副作用或不良事件可能会超过这些潜在的好处。我们可能会在候选产品的临床前研究或临床试验中观察到不良或严重的不良事件或药物与药物的相互作用，这可能会导致它们的开发延迟或终止，阻止监管部门的批准，或限制它们的市场接受度，如果它们最终获得批准。

如果我们候选产品的临床前研究或临床试验的结果不利，包括那些受现有或未来许可或合作协议约束的产品，我们可能会推迟或被禁止进一步开发或商业化我们的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

为了进一步推进候选产品的开发，并最终获得销售我们候选产品的市场批准，我们必须进行广泛的临床前研究和临床试验，以证明其安全性和有效性，使FDA或其他国家/地区的类似监管机构(视情况而定)满意。临床前研究和临床试验是昂贵、复杂的，可能需要很多年才能完成，并且具有高度不确定的结果。延迟、挫折或失败可能且确实会在任何时间以及临床前或临床试验的任何阶段发生，原因可能是担心安全性、耐受性、毒性、缺乏证明的生物活性或与已批准销售或处于更高级开发阶段的类似产品相比缺乏更高的疗效、糟糕的研究或试验设计，以及与进行试验所用材料的配方或制造工艺相关的问题。以前的临床前研究或早期临床试验的结果并不能预测我们在后期临床试验中可能观察到的结果。在许多情况下，临床开发中的候选产品可能无法表现出所需的耐受性、安全性和有效性特征，尽管在临床前研究或早期临床试验中表现出了这些特征。

此外，在临床前研究和临床试验过程中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这可能会延迟或阻碍我们推进候选产品的开发、获得营销批准或商业化的能力，包括但不限于：

即使从涉及我们的候选产品的临床前研究或临床试验中收集的数据显示出令人满意的耐受性、安全性和有效性，这些结果也可能不足以支持提交BLA或NDA以获得美国FDA或其他外国司法管辖区的其他类似监管机构的批准，这是我们营销和销售我们的候选产品所必需的。

我们管理临床试验的能力有限，这可能会推迟或削弱我们及时启动或完成候选产品临床试验的能力，并对我们的业务造成实质性损害。

我们在招募和管理所有必要的临床试验以获得FDA或其他国家类似监管机构对我们候选产品的批准方面的能力有限。相比之下，较大的制药和生物制药公司通常拥有大量员工或部门，在对多个适应症的多个候选产品进行临床试验并获得各国监管部门批准方面具有丰富的经验。此外，这些公司可能有更多的财政资源来竞争我们试图为临床试验招募的相同的临床研究人员、地点和患者。因此，我们可能处于竞争劣势，这可能会推迟我们临床试验的启动、招聘、时间和完成，以及我们候选产品的上市批准(如果真的获得了的话)。

我们的行业竞争激烈，容易受到快速技术变化的影响。因此，我们可能无法成功竞争，也无法开发创新或差异化的产品，这可能会损害我们的业务。

我们的行业竞争激烈，技术日新月异。我们行业中的关键竞争因素包括，通过临床前和临床试验成功推进候选产品开发的能力；产品或候选产品的疗效、毒理学、耐受性、安全性、耐药性或交叉耐药性、相互作用或剂量概况；上市批准的时间和范围；竞争产品和制药产品的报销率和平均销售价格；生产候选产品的原材料和合格的合同制造和制造能力；相对制造成本；建立、维护和保护我们的知识产权和专利；以及销售和营销能力。

开发候选药品是一项竞争激烈、成本高、风险大、商业周期长的活动。许多组织，包括市场上现有产品或临床开发中可能与我们的候选产品竞争的大型制药和生物制药公司，比我们拥有更多的资源，以及比我们更强大的能力和经验，这些能力和经验比我们在研究和发现、设计和进行临床前研究和临床试验、在高度监管的环境中运营、配制和制造药物物质、产品和设备以及营销和销售方面要强大得多。我们的竞争对手可能比我们更成功地获得监管机构对其候选产品的批准，并在获得批准后获得广泛的市场接受。我们竞争对手的产品或候选产品可能比我们或我们未来的潜在许可方或合作伙伴可能开发或商业化的任何产品更有效、副作用更少、更便于管理、具有更有利的抵抗力，或者被更有效地营销和销售。来自竞争对手的新药或药物类别可能会使我们的候选产品在我们能够成功开发之前过时或失去竞争力，或者如果获得批准，在我们可以收回开发和商业化的费用之前。我们预计，随着新药和药物类别进入市场，先进技术或新药靶标的出现，我们或我们潜在的未来许可证获得者或合作伙伴将面临激烈和日益激烈的竞争。如果我们的候选产品与现有产品、新产品或候选产品相比没有显示出任何有意义的竞争优势，我们可以随时终止我们候选产品的开发或商业化。

我们的竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，都可能成功地开发出比我们更有效、更安全、更便宜或更易于管理的候选产品或产品。因此，我们的竞争对手可能会比我们更快地成功地获得监管部门对其候选产品的批准。能够在竞争对手之前完成临床试验、获得所需的市场批准并将其产品商业化的公司可能会获得显著的竞争优势，包括某些专利和营销排他权，这可能会推迟竞争对手销售某些产品的能力。

我们还面临，预计我们将继续在其他领域面临来自其他公司的激烈竞争，包括(I)吸引较大的制药和生物制药公司与我们达成合作安排，以收购、许可或共同开发我们的候选产品，(Ii)确定并获得更多临床阶段开发计划，以支持我们的渠道，(Iii)吸引能够进行临床试验的研究人员和临床站点，以及(Iv)招募患者参与我们的临床试验。不能保证我们的研发工作或与我们潜在的未来被许可方或合作伙伴共同努力产生的候选产品将能够成功地与我们竞争对手的现有产品或开发中的候选产品竞争。

如果我们的被许可方或协作者没有履行或履行其合同义务、推迟我们候选产品的开发或终止协议，我们可能无法成功开发作为现有或未来许可协议或协作的主题的候选产品。

我们预计未来将继续签订并依赖于许可和协作协议，或与第三方的其他类似业务安排，以进一步开发和/或商业化我们现有和未来的部分或全部候选产品。即使我们已经履行了协议规定的义务，这些被许可人或合作伙伴可能不会按照约定或预期的方式执行，可能不遵守严格的规定，或者可能选择推迟或终止他们开发或商业化我们的候选产品的努力。

我们可能从现有和未来的任何许可和合作中获得的大部分潜在收入可能包括或有里程碑付款，例如为实现开发或法规里程碑而收到的付款，以及销售批准的产品所应支付的版税。根据这些许可和协作，我们可能获得的里程碑和版税收入将主要取决于我们的被许可方或协作者成功开发我们的候选产品并将其商业化的能力。此外，我们的被许可人或协作者可能决定与第三方达成协议，使用我们的技术将我们现有或未来合作开发的产品商业化，这可能会减少我们可能获得的里程碑和特许权使用费收入(如果有的话)。在许多情况下，我们不会直接或密切地参与受许可或合作约束的候选产品的开发或商业化，因此，我们将在很大程度上依赖我们的被许可方或协作者来开发或商业化我们的候选产品。我们的许可证持有人可能会遇到来自进入市场的新产品的竞争，这可能会对我们的特许权使用费收入产生不利影响。我们的被许可方或协作者可能无法开发我们的候选产品或将其有效地商业化，因为他们：

如果发生上述任何事件，我们可能无法充分意识到我们的许可或协作安排的全部潜在或预期好处，并且我们的运营结果可能会受到不利影响。此外，被许可方或合作者可以决定继续开发在我们与他们的协议之外开发的候选竞争产品。如果与候选产品的临床开发或商业化、里程碑金额的实现和支付、在安排过程中开发的知识产权的所有权或其他许可协议条款有关的进展或其他活动存在争议，也可能会出现冲突。如果被许可方或合作伙伴因上述任何原因而未能开发我们的候选产品或将其有效商业化，我们可能无法使用愿意以类似条款开发和商业化我们候选产品的其他第三方(如果有的话)来替代他们。同样，在哪一方拥有新开发或联合开发的知识产权的问题上，我们可能与被许可方或合作者意见不一。如果协议因争议而被修改或终止，在我们实现该安排的预期好处之前，我们可能无法获得我们预期获得的某些发展支持或收入。我们也可能无法按照我们可以接受的条款，从该合作伙伴那里获得对我们继续开发候选产品并将其商业化所必需或有用的任何知识产权的许可。不能保证任何候选产品将来自我们可能为任何候选产品签订的任何现有或未来的许可或协作协议。

如果政府和第三方付款人未能为我们的产品或通过许可或合作开发的产品提供足够的报销或保险，我们的收入和盈利潜力可能会受到损害。

在美国和大多数外国市场，产品收入或相关版税收入，以及我们产品的内在价值，将在很大程度上取决于第三方付款人为此类产品制定的报销率。第三方付款人包括政府卫生行政部门、管理医疗组织、私人健康保险公司和其他类似组织。第三方付款人越来越多地审查医疗产品、服务和药品的成本效益，并对这些产品和服务的价格提出挑战。此外，新批准的药品的报销状态(如果有的话)存在很大的不确定性。此外，新产品相对于现有疗法的比较有效性以及对其他非临床结果的评估越来越多地被付款人在确定报销率的决定中考虑。我们或我们的被许可方或合作者(如果适用)也可能被要求进行上市后临床试验，以证明我们产品的成本效益。这样的研究可能需要我们投入大量的管理时间和财政资源。不能保证我们或我们的被许可方或协作者可能成功开发的任何产品都会得到任何国家/地区的任何第三方付款人的部分或全部报销。

许多政府继续提出立法，旨在扩大包括药品在内的医疗保健的覆盖范围，同时降低成本。在许多国外市场，政府机构控制着处方药的定价。在美国，联邦医疗保健政策的重大变化在过去几年中得到了批准，并将继续演变，可能会导致未来许多药品的报销率降低。我们预计，联邦和州政府将继续提出建议，加强政府对药品报销率的控制。此外，我们预计，对管理式医疗的日益重视和政府对美国医疗体系的干预将继续给那里的药品定价带来下行压力。最近发生的事件导致公众和政府加强了对药品成本的审查，特别是在公司收购某些药品权利后的价格上涨方面。特别是，美国联邦检察官最近向一家制药公司发出传票，要求提供有关其药品定价做法的信息，以及其他问题，美国国会议员也要求某些制药公司提供与收购后药品价格上涨有关的信息。如果这些调查导致立法或监管提案限制我们提高未来可能被批准销售的产品价格的能力，我们的收入和未来的盈利能力可能会受到负面影响。在我们的候选产品获准销售之前，影响药品定价的法律和法规可能会发生变化，这可能会进一步限制或取消其报销率。此外，社会和患者维权团体的目标是降低医疗成本，特别是医药产品的价格，这些团体也可能给这些产品的价格带来下行压力，这可能会导致我们产品的价格下降。

如果我们独立开发或通过被许可方或合作者(如果适用)开发的任何候选产品获得批准，但在其预期市场上没有获得有意义的接受，我们就不太可能产生可观的收入。

即使我们的候选产品被成功开发，并且我们或被许可方或协作者获得了必要的监管批准以在未来将其推向市场，这些产品也可能无法在医生、患者或第三方付款人中获得市场认可或广泛使用。我们的任何产品可能获得的市场接受程度将取决于许多因素，包括：

不能保证医生会选择将我们的产品开给或管理我们的产品，如果获得批准，对预期的患者群体。如果我们的产品没有获得有意义的市场认可，或者如果我们产品的市场被证明比预期的要小，我们可能永远不会产生可观的收入。

食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构资金的变化可能会阻碍它们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常职能，从而可能对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策的变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，包括最近的2018年12月22日，美国政府已经多次至少部分关闭，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

与依赖第三方有关的风险

我们对第三方的依赖可能会延迟或阻止我们候选产品的开发、审批、制造或任何最终的商业化。

在我们候选产品的研究、开发、制造和任何最终商业化过程中，我们依赖第三方合作者、服务提供商和其他人。我们在药物开发和制造活动的多个方面严重依赖这些方，并预计我们将依赖第三方进行商业化活动，包括对我们的候选产品进行测试。我们对这些活动的许多方面的控制非常有限。一个或多个第三方协作者、服务提供商或其他人未能按计划或按照我们的期望完成活动，或未能履行其对我们的合同或其他义务；其中一个或多个当事人未能遵守适用的法律或法规；或我们与这些方之间关系的任何中断，可能会延迟或阻止我们候选产品的开发、审批、制造或任何最终的商业化，使我们面临次优的服务交付或交付质量，导致错过预期截止日期或其他及时性问题、错误数据和供应中断等后果，还可能导致不遵守法律或法规要求或行业标准，或使我们遭受声誉损害，所有这些都对我们的产品渠道和业务产生潜在的负面影响。

我们制造过程的某些部分依赖于第三方合同制造商。我如果第三方合同制造商没有按照我们的规范生产，或者没有遵守严格的政府法规，我们的临床前研究或临床试验可能会受到不利影响，我们候选产品的开发可能会被推迟或终止，或者我们可能会产生重大的额外费用。

在一定程度上，我们依赖第三方合同制造商(在某些情况下可能是独家来源)，我们面临着许多风险，其中任何风险都可能推迟或阻止我们完成临床前研究或临床试验，或者我们的候选产品获得监管批准或商业化，导致成本上升，或剥夺我们未来潜在的产品收入。其中一些风险包括但不限于：

药品制造商受到FDA、美国药品监督管理局(DEA)以及相应的州和其他外国机构的持续定期检查，以确保严格遵守FDA规定的cGMP、其他政府法规和相应的外国标准。我们无法控制我们的第三方合同制造商是否遵守这些法规和标准，因此，如果我们的第三方制造商或我们不遵守适用的法规，可能会导致对我们或我们的制造商实施制裁，这可能会对我们的业务造成重大不利影响。

如果我们需要更改第三方合同制造商，我们的临床前研究或临床试验以及我们候选产品的商业化可能会被推迟、受到不利影响或终止，或者这样的更改可能会导致我们需要产生显著更高的成本，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

由于美国和许多其他国家的各种监管限制，以及我们行业中不时发生的潜在的制造能力限制，我们候选产品的制造过程中的各个步骤都是由某些合同制造商独家采购的。根据cGMP，更换制造商可能需要重新验证制造过程和程序，并可能需要进一步的临床前研究或临床试验，以证明不同制造商生产的材料之间的可比性。更换合同制造商可能很困难，而且可能非常昂贵和耗时，这可能会导致我们无法在很长一段时间内生产我们的候选产品，并导致我们候选产品的开发延迟，以及成本的增加。

我们可能无法生产足够数量的候选产品来将其商业化。

为了获得FDA对我们候选产品的批准，我们需要大量生产此类候选产品。我们可能无法及时或经济地成功提高我们的候选产品的制造能力，或者根本不能。如果FDA批准，我们将需要增加我们的候选产品的产量。大规模的制造可能需要额外的验证研究，FDA必须审查和批准。如果我们不能成功地提高我们候选产品的制造能力，我们候选产品的临床试验、监管批准和商业推出可能会推迟，或者可能出现供应短缺。我们的候选产品需要精密、高质量的制造。未能实现并保持高质量的制造，包括制造错误的发生率，可能会导致患者受伤或死亡、测试或交付延迟或失败、成本超支或其他可能损害我们的业务、财务状况和运营结果的问题。

符合cGMP法规的药品生产需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。

药品制造商在生产过程中经常遇到困难，包括生产成本和产量方面的困难，质量控制方面的困难，包括候选产品的稳定性和质量保证测试，或者缺乏合格的人员。如果我们遇到任何这些困难或未能履行适用法规下的义务，我们在临床试验中提供研究材料的能力将受到威胁。临床试验材料供应的任何延迟或中断都可能推迟我们的临床试验的完成，增加与维持我们的临床试验计划相关的成本，并根据延迟的时间段，要求我们开始新的试验，支付大量额外费用或完全终止研究和试验。

我们必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的cGMP要求。除其他外，这些要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。我们组件材料的制造商可能无法遵守这些cGMP要求以及FDA、州和外国的其他法规要求。FDA或类似的外国监管机构也可以随时实施新的标准，或改变其对现有标准的解释和执行，用于产品的制造、包装或测试。我们几乎无法控制我们的制造商是否遵守这些法规和标准。不遵守这些要求可能会导致罚款和民事处罚、暂停生产、暂停或推迟产品批准、产品扣押或召回或撤回产品批准。如果由于我们未能遵守适用法律或由于其他原因，我们提供的任何产品的安全受到损害，我们可能无法获得监管机构对我们的产品的批准或无法成功地将其商业化，我们可能要对由此造成的任何伤害承担责任。这些因素中的任何一个都可能导致我们未来可能开发或收购的任何候选产品的临床试验、监管提交、批准或商业化的延迟，或导致更高的成本，或损害我们的声誉。

我们目前依赖单一来源的供应商提供关键的片剂疫苗组件和我们的片剂候选疫苗所需的某些菌株，这可能会削弱我们制造和供应我们的片剂疫苗候选疫苗的能力。

我们目前依赖单一来源的供应商提供用于生产我们候选片剂疫苗的某些原材料。任何影响相关原材料供应的产量不足，都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。无法继续从这些供应商采购产品，这可能是由于影响供应商的监管措施或要求、供应商经历的不利财务或其他战略发展、劳资纠纷或短缺、意外需求或质量问题，可能会对我们的经营业绩或我们进行临床试验的能力产生实质性的不利影响，其中任何一项都可能严重损害我们的业务。

我们依赖第三方进行、监督和监督我们的临床试验，如果这些第三方的表现不令人满意，可能会损害我们的业务。

我们依赖CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验的适当和及时进行，我们预计对他们的实际表现的影响有限。

我们还依赖CRO来监控和管理我们临床项目的数据，以及未来非临床研究的执行。我们希望只控制我们CRO活动的某些方面。然而，我们将负责确保我们的每项研究都是按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行的，我们对CRO的依赖不会免除我们的这些监管责任。

我们和我们的CRO必须遵守良好实验室操作规范和GCP，这些都是FDA执行的法规和指南，欧洲经济区成员国的主管当局和类似的外国监管机构也以国际协调指南会议的形式要求我们的任何处于临床前和临床开发阶段的候选产品。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和临床试验地点来执行GCP规定。如果我们或我们的CRO未能遵守GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。因此，如果我们的CRO未能遵守这些规定或未能招募足够的受试者，我们可能会被要求重复临床试验，这将推迟监管批准过程。

我们的CRO不是我们的员工，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们的临床和非临床项目中。这些CRO也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能也在为这些实体进行临床试验或其他可能损害我们竞争地位的药物开发活动。我们面临CRO可能未经授权披露或挪用我们的知识产权的风险，这可能会降低我们的商业秘密保护，并允许我们的潜在竞争对手访问和利用我们的专有技术。如果我们的CRO未能成功履行其合同职责或义务，未能在预期期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或任何其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，并且我们可能无法获得监管部门对我们开发的任何候选产品的批准，或无法成功将其商业化。因此，我们的财务业绩和我们开发的任何候选产品的商业前景都将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造可观收入的能力可能会被推迟。

如果我们与这些CRO的关系终止，我们可能无法与其他CRO达成安排，或以商业上合理的条款这样做。更换或增加额外的CRO涉及大量成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。虽然我们努力谨慎地管理我们与CRO的关系，但不能保证我们未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。

我们可能寻求有选择地建立合作关系，如果我们无法以商业合理的条件建立合作关系，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的产品开发计划和候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。对于我们的一些候选产品，包括我们的季节性流感和RSV片剂，我们可能会决定与政府实体或其他制药和生物技术公司合作，开发这些候选产品并可能实现商业化。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点以及行业和市场条件的情况下对这种所有权提出挑战，就可能存在这种不确定性。协作者还可以考虑替代产品候选，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与产品候选进行的协作更具吸引力。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在我们获得市场批准的任何候选产品的推荐和处方中扮演着主要角色。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得上市批准的药品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

我们可能无法成功地建立和维持更多的战略合作伙伴关系，这可能会对我们开发和商业化产品的能力产生不利影响，对我们的经营业绩产生负面影响。

我们继续从战略上评估我们的伙伴关系，并在适当的情况下，我们预计未来将建立更多的战略伙伴关系，包括可能与主要生物技术或生物制药公司建立的伙伴关系。我们在为我们的候选产品寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。为了使我们能够成功地与候选产品合作，潜在合作伙伴必须根据我们正在寻求的条款以及其他可供其他公司授权的产品，认为这些候选产品在他们认为有吸引力的市场上具有经济价值。即使我们成功地建立了战略合作伙伴关系，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或批准被推迟或批准的产品销售令人失望，我们可能无法维持这种战略合作伙伴关系。与我们的候选产品相关的战略合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟此类候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，即使它们进入市场也是如此。如果我们不能根据我们的预期或行业分析师的预期在我们的战略合作伙伴关系下产生收入，这种失败可能会损害我们的业务，并立即对我们普通股的交易价格产生不利影响。

如果我们未能建立和维护与我们的非合作候选产品相关的额外战略合作伙伴关系，我们将承担与开发任何此类候选产品相关的所有风险和成本，我们可能需要寻求额外的融资、雇用额外的员工或以其他方式发展我们没有预算的专业知识，如监管专业知识。如果我们没有成功地寻求额外的融资、雇佣更多的员工或开发更多的专业知识，我们的现金消耗率将会增加，或者我们将需要采取措施降低我们的候选产品开发速度。这可能会对任何未合作的候选产品的开发产生负面影响。

我们已经或可能进行的战略合作或收购可能会被证明是不成功的。

作为我们战略的一部分，我们监测和分析我们相信将为我们的股东创造价值的战略合作伙伴关系或收购机会。我们可能会收购补充或增强我们现有业务的公司、业务、产品和技术，然而，此类收购可能涉及许多风险，这些风险可能会阻止我们充分实现我们预期的此类交易的好处。

我们可能无法成功整合任何收购的业务，或无法盈利地运营任何收购的业务。此外，整合任何新收购的业务都可能既昂贵又耗时，对管理、运营和财务资源造成巨大压力，并可能被证明比我们预期的更困难或更昂贵。我们管理层注意力的转移以及与我们未来可能完成的任何收购相关的任何延误或困难都可能导致我们正在进行的业务中断或标准和控制方面的不一致，这可能会对我们维持第三方关系的能力产生负面影响。

我们可能无法从收购的技术、产品和知识产权中获得任何商业价值，包括未能获得监管部门的批准或产品一旦获得批准就无法实现货币化，以及在没有成功结果保证的情况下存在产品开发时间长和前期开发成本高的风险。涉及所获得的技术和/或知识产权的专利和其他知识产权可能不会获得，即使获得了，也可能不足以充分保护技术或知识产权。我们还可能承担责任，包括意外的诉讼费用，这些费用不在我们可能获得的赔偿保护范围内。在我们进行战略交易时，我们可能会对被收购的公司或合作伙伴进行错误的估值，随着我们资产多样性的增加而未能成功管理我们的运营，在收购或整合过程中花费不可预见的成本，或遇到其他不可预见的风险或挑战。我们可能无法准确评估合伙企业或收购的价值，在我们的合并财务报表中对其进行适当的会计处理，或成功地剥离它，或以其他方式实现我们最初预期或随后在我们的合并财务报表中反映的价值。

此外，我们可能需要通过公共或私人债务或股权融资筹集额外资金，或发行额外股份，以收购任何可能导致股东稀释或产生债务的业务或产品。

在我们实施战略合作伙伴关系或收购时，如果我们未能有效地限制此类风险，可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响，并可能对我们的净收入产生负面影响，并导致我们的证券价格下跌。

在事件t中第三方合同制造商不能及时供应足够的散装疫苗，使我们能够生产疫苗片剂、临床前研究或临床试验s我们候选产品的商业化可能会被推迟、受到不利影响或终止，或者可能导致我们需要产生显著更高的成本，这可能会对我们的业务造成实质性损害.

由于美国和其他许多国家的各种监管限制，以及我们行业中不时发生的潜在的制造能力限制，我们候选产品的制造过程中的各个步骤都是由某些合同制造商独家采购的。根据cGMP，更换制造商可能需要重新验证制造过程和程序，并可能需要进一步的临床前研究或临床试验，以证明不同制造商生产的材料之间的可比性。更换合同制造商可能很困难，而且可能非常昂贵和耗时，这可能会导致我们无法在很长一段时间内生产我们的候选产品，并推迟我们候选产品的开发。此外，为了在第三方合同制造商发生变化的情况下保持我们的开发时间表，我们可能会产生更高的生产候选产品的成本。

如果第三方供应商(我们依赖第三方供应商进行临床前研究或临床试验)不执行或未能遵守严格的法规，这些研究或试验可能会被推迟、终止或失败，或者我们可能会产生大量额外费用，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们致力于设计、实施和管理我们的临床前研究和临床试验的资源有限。我们历来依赖并打算继续依赖第三方，包括临床研究机构、顾问和主要研究人员，帮助我们设计、管理、实施、监控和分析我们的临床前研究和临床试验的数据。我们依赖这些供应商和个人代表我们执行临床开发流程的许多方面，包括进行临床前研究，招募参与我们临床试验的地点和患者，与临床地点保持良好关系，并确保这些地点按照试验方案和适用法规进行我们的试验。如果这些第三方未能令人满意地履行我们与他们协议条款下的义务，我们可能无法在没有不适当延迟或额外支出的情况下达成替代安排，因此我们候选产品的临床前研究和临床试验可能会被推迟或被证明是不成功的。

此外，FDA或其他国家的类似监管机构可能会检查参与我们临床试验的一些临床站点或我们的第三方供应商站点，以确定我们的临床试验是否根据GCP或类似法规进行。如果我们或监管机构确定我们的第三方供应商没有遵守或没有根据适用的法规进行我们的临床试验，我们可能会被迫从试验结果中排除某些数据，或者推迟、重复或终止此类临床试验。

有关知识产权的风险

如果我们无法为我们的口服疫苗平台技术和候选产品获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得和保持专利保护的能力。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的开发计划和候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位。专利诉讼过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请，或维持和执行这些专利申请可能颁发的任何专利。

我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。我们拥有的专利申请可能不会导致颁发的专利涵盖我们在美国或其他国家/地区的任何候选产品。不能保证已经找到了与我们的专利和专利申请有关的整个潜在相关的现有技术，这些技术可能会使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。即使专利确实成功颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。对这些专利或我们拥有或授权给我们的任何其他专利的任何成功挑战，都可能剥夺我们成功将我们可能开发的任何候选产品或配套诊断程序商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品和配套诊断的时间段可能会缩短。

如果我们持有的与我们的平台技术和候选产品相关的专利申请未能发布，如果它们的保护广度或强度受到威胁，或者如果它们未能为我们的候选产品提供有意义的排他性，可能会阻止公司与我们合作开发候选产品，并威胁到我们未来药物商业化的能力。任何这样的结果都可能损害我们的业务。

最近的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》包括对美国专利法的几项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。美国专利局最近制定了新的法规和程序来管理Leahy-Smith法案的管理，与Leahy-Smith法案相关的专利法的许多实质性修改，特别是第一个提交条款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。

此外，我们可能受到第三方向美国专利商标局(USPTO)提交现有技术的发行前提交，或者参与派生、重新审查、各方之间的审查、授予后审查或干扰程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。在其他国家，我们可能会受到或卷入挑战我们的专利权或他人专利权的反对程序。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化候选产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同的技术和片剂疫苗的能力，或者限制我们的技术和候选产品的专利保护期限。此外，专利的寿命是有限的。在美国和其他国家，专利的自然失效时间一般是提交后20年。可以有各种延期，然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。如果我们目前或未来的平板疫苗候选没有专利保护，我们可能会面临来自此类候选产品的仿制药的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利、许可人的专利或我们的其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们的专利、我们许可方的专利或我们的其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出法律索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人的专利无效或不可强制执行，或者可以以此类专利不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。对第三方发起索赔也可能导致第三方对我们提出反索赔，例如声称我们的专利无效或不可强制执行的索赔。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、不能实施或缺乏法定主题。不可执行性主张的理由可能是，与专利诉讼有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关重要信息，或做出了具有重大误导性的声明。第三方也可以在授权后程序中向美国专利商标局提出类似的有效性要求，例如在诉讼的同时，甚至在诉讼范围之外，如各方之间的审查、授权后审查或反对或美国境外的类似程序。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。我们不能确定没有无效的先前技术，我们和专利审查员在起诉期间没有意识到这一点。对于我们已经许可的专利和专利申请，我们可能有有限的权利或没有权利参与任何许可专利的辩护，以抵御第三方的挑战。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去至少部分，甚至全部，对我们当前或未来的候选产品的任何未来专利保护。这种专利保护的丧失可能会损害我们的业务。

我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。如果在诉讼中胜诉的一方不以商业上合理的条款向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。任何强制执行我们知识产权的诉讼或其他程序都可能失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生不利影响。

如果第三方声称我们侵犯了其知识产权，我们可能会产生巨额费用，或者被阻止进一步开发我们的候选产品或将其商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们的成功在很大程度上将取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有知识产权的情况下运营的能力。这通常被称为拥有“经营自由”。然而，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们目前或未来的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的索赔的风险增加。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。在美国和国际上，对知识产权主张的辩护和起诉、干预诉讼以及相关的法律和行政诉讼都涉及复杂的法律和事实问题。因此，这类诉讼程序冗长、费用高昂、耗时长，其结果极不确定。我们可能会卷入旷日持久且代价高昂的诉讼，以确定他人专有权利的可执行性、范围和有效性，或确定我们是否拥有与他人知识产权有关的运作自由。

在大多数情况下，美国的专利申请是保密的，直到专利申请提交后大约18个月。科学或专利文献中的发现的发表通常比潜在发现的日期晚很多。因此，与我们类似的候选产品的专利申请可能已经被其他人在我们不知情的情况下提交了。如果第三方也提交了涵盖我们的候选产品或其他权利要求的专利申请，我们可能不得不参与美国专利商标局的对抗程序(称为干扰程序)或其他国家/地区的类似程序，以确定发明的优先权。如果对我们提出侵权索赔，我们可能会被要求支付巨额律师费和其他费用来为此类索赔辩护，如果我们在索赔辩护中失败，我们可能会被阻止开发和商业化候选产品，并可能受到禁令和/或损害赔偿的约束。

未来，美国专利商标局或外国专利局可能会向我们的候选产品授予专利权，或向第三方授予其他权利要求。随着这些未来专利的发布，我们可能需要获得这些权利的许可或再许可，以便有适当的自由进一步开发或商业化它们。我们可能无法以可接受的条款获得任何所需的许可证(如果有的话)。如果我们需要获得此类许可或再许可，但无法做到这一点，我们可能会在候选产品的开发过程中遇到延迟，或者根本无法开发、制造和商业化我们的候选产品。如果确定我们侵犯了已颁发的专利，并且没有经营自由，我们可能会受到禁令的约束，和/或被迫支付重大损害赔偿，包括惩罚性损害赔偿。在我们拥有许可内知识产权的情况下，如果我们不遵守此类协议的条款和条件，可能会损害我们的业务。

第三方对任何成功开发的候选产品或批准的药物的专利主张提出质疑正变得越来越常见。如果我们或我们的被许可人或合作者卷入任何专利诉讼、干扰或其他法律程序，我们可能会产生巨额费用，我们的技术和管理人员的努力和注意力可能会显著分散。此类诉讼或诉讼的负面结果可能使我们面临失去我们的专有地位或承担重大责任，或要求我们寻求可能无法以商业上可接受的条款从第三方获得的许可证(如果有的话)。如果在司法或行政诉讼中做出不利裁决，或者如果我们未能获得必要的许可证，我们可能会被限制或阻止开发、制造和销售我们的候选产品。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、提交文件、支付费用和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几个程序、支付文件费用和其他规定。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们和我们的许可方未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

美国最近颁布并实施了范围广泛的专利改革立法。近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们已授权或未来可能获得的专利的能力。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权，这可能会损害我们的业务。

在世界各地为我们的候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步。竞争对手可能会在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的疫苗，而且可能会向我们可能获得专利保护但专利执法力度不如美国的地区出口其他侵权的疫苗。这些疫苗可能会在我们没有任何已颁发或许可专利的司法管辖区与我们的候选产品竞争，未来的任何专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们如此竞争。

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业秘密。

我们的许多员工，包括我们的高级管理人员，都曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司。这些雇员通常执行与他们以前的工作有关的所有权、保密和竞业禁止协议。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到这样的指控，即该员工或这些员工使用或披露了任何此类员工前雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。我们不知道有任何与这些问题有关的威胁或未决索赔，但未来可能需要提起诉讼来抗辩此类索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

我们寻求在一定程度上保护我们的专有技术，在开始研究或披露专有信息之前，我们与第三方签订保密协议，如果适用，还与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订材料转让协议、咨询协议或其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务和运营结果产生不利影响。

此外，这些协议通常限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议、独立开发或由我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然到期时间通常是自其最早的美国非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦候选产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争对手的疫苗和药物的竞争，包括仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、持续时间和条件，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称《哈奇-瓦克斯曼修正案》)和欧盟的类似立法获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许涵盖经批准产品的专利最多延长五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的有效专利期的补偿。然而，如果我们未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。此外，延期的长度可能比我们要求的要短。每个批准的产品只能延长一项专利，展期不能从批准之日起延长总专利期超过14年，只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求才能延长。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们可以对适用的候选产品行使专利权的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会更快地获得市场竞争产品的批准。因此，我们来自适用产品的收入可能会减少。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会参考我们的临床和临床前数据，利用我们在开发和试验方面的投资，比其他情况下更早推出他们的产品，我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到严重损害。

我们目前正在欧洲专利局对Vaxart的一项欧洲专利进行正在进行的反对程序，目前处于上诉阶段。如果我们在这些诉讼中不成功，我们可能无法阻止欧洲其他人复制我们的一些候选产品，如果欧洲专利得到支持，我们就不能这样做。

我们目前正在欧洲专利局(EPO)对我们的一项欧洲专利进行反对诉讼。欧洲3307239号专利要求针对诺沃克病毒和呼吸道合胞病毒的疫苗组合物，但在欧洲专利局中遭到反对。反对党对欧洲3307239号专利的有效性提出质疑，欧洲专利局维持了该专利，保留了最初的独立权利要求，并取消了从属权利要求中的一些标的。反对者已对这一决定提出上诉，因此反对的最终结果仍不确定。如果Vaxart在上诉中最终没有胜诉，它可能无法阻止其他公司在一些或所有欧洲国家复制其诺沃克病毒和RSV产品，只要在反对上诉中维持专利的有效性，该公司就可以在这些国家等待专利。如果被反对的欧洲专利被欧洲专利局部分或全部撤销，竞争对手或许能够更早地销售与之竞争的诺沃克病毒或RSV疫苗，而Vaxart无法针对它们主张专利。Vaxart在欧洲还有另一项专利，涵盖其诺沃克病毒和RSV产品，但如果在反对派上诉中得不到成功，我们将无法将专利保护延长至2036年。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。

我们或我们的许可人可能会受到前员工、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利、商业秘密或其他知识产权中拥有权益的索赔的约束。例如，我们或我们的许可方可能因参与开发我们的候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生发明权纠纷。针对这些或其他挑战发明权或我们或我们的许可人对我们的专利、商业秘密或其他知识产权的所有权的索赔，可能有必要提起诉讼。如果我们或我们的许可方未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的候选产品非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

一般风险因素

通过发行证券筹集额外资金可能会稀释现有股东的权益，而通过借贷和许可安排筹集资金可能会限制我们的运营或要求我们放弃所有权。

我们预计，未来将需要大量额外资本来继续我们计划中的业务。在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、特许权使用费、债务融资、战略联盟以及与任何合作相关的许可和开发协议来满足我们的现金需求。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过发行股权证券筹集额外资本的情况下，我们现有股东的所有权可能会大幅稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出、宣布股息、创建留置权、赎回股票或进行投资。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，或通过与第三方以可接受的条款进行合作、战略联盟或营销、分销或许可安排，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们本来会自行开发和营销的候选产品的权利。

现有股东未来出售股份可能会导致我们的股票价格下跌。

如果我们的现有股东在公开市场上出售或表示有意出售大量我们的普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或认为可能发生出售，可能会压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们通过出售额外股权证券筹集资金的能力。我们无法预测出售可能对我们普通股的现行市场价格产生的影响。

税收法律法规或经营活动的变化可能会影响我们的有效税率，并可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

在我们经营的任何司法管辖区的税法变化，或我们可能在任何此类司法管辖区接受的任何税务审计的不利结果，都可能导致我们未来的有效税率发生不利变化，这可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购变得更加困难，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们的管理层。

由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受DGCL第203节的条款管辖，该条款禁止持有超过15%的已发行公司有表决权股票的股东与公司合并或合并。尽管我们相信这些条款通过要求潜在收购者与我们的董事会谈判，共同提供了一个接受更高出价的机会，但即使一些股东认为要约是有益的，这些条款也将适用。此外，这些规定可能会使股东更难更换负责任命管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东更换或撤换管理层的任何尝试。

如果系统发生故障，我们的业务和运营将受到影响。

我们的业务和运营，包括我们的CRO，以及我们运营所必需的实体的运营和系统，严重依赖信息技术系统，在发生故障、自然灾害、安全漏洞和攻击、中断或其他网络安全事件时很容易受到损害。这些事件可能会危及这些系统的稳定性、完整性或保密性，以及通过这些系统存储或处理的信息的准确性和完整性，并可能显著中断我们成功运营业务的能力。勒索软件攻击在所有行业部门变得越来越常见，部分集中在医疗保健市场运营的企业上，可能会扰乱甚至完全停止正在进行的业务运营。日益加剧的全球紧张局势，包括俄罗斯和乌克兰之间持续的军事冲突等，可能会增加网络安全事件的频率。

我们的客户系统，包括现场数据中心和云服务，在规模和复杂性上继续增加，使它们可能容易受到故障和其他中断的影响。中断包括日常维护、升级和修补方面的问题。这些系统在我们的业务中继续变得更加关键和集成，特别是在我们继续远程工作的情况下，我们对它们的依赖将继续增加。我们依赖于云服务中内置的高可用性和冗余，但这些系统由提供商管理和维护，不受我们的直接控制。与新的或现有系统的实施、支持、安全、可用性、维护或维护相关的任何潜在问题和中断都可能扰乱或降低我们的运营效率，并对开发计划的交付产生重大影响。

包括钓鱼和鱼叉式钓鱼攻击、分布式拒绝服务攻击、中间人攻击以及勒索软件和其他恶意软件插入在内的网络安全事件正变得更加复杂和频繁。如果这些挪用或泄露机密或专有信息，或渗透或破坏企业IT系统的企图得逞，可能会导致数据或应用程序的丢失或损坏，甚至导致基本业务运营中断和财务损失，以及法律和监管责任的风险。因此，我们候选产品的进一步开发可能会大大推迟。数据泄露可能会暴露关键任务数据或其他知识产权，或者暴露公司员工或参与临床试验的人员的PII(个人身份信息)和PHI(受保护的健康信息)。成功的网络钓鱼尝试可能会导致进一步的黑客尝试、未经授权的电子邮件访问或消息传递，或其他垂直/水平网络攻击。任何这些事件都可能导致严重的声誉损害，影响我们的业务。

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如果我们不能保持一个有效的内部控制系统，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或发现舞弊。因此，投资者可能会对我们的财务报告失去信心，这可能会对我们普通股的交易价格产生负面影响。

根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们必须由管理层提交一份季度报告，其中包括我们对财务报告的内部控制的有效性。这项评估需要包括披露我们管理层在财务报告内部控制方面发现的任何重大弱点。我们被要求每季度披露财务报告的内部控制方面的变化。此外，由于我们在2022年6月30日的公开流通股不到7亿美元，从2022年12月31日起，我们重新获得了作为一家规模更小的报告公司的资格，因此，我们不再受到财务报告内部控制的审计师认证要求的约束。

我们必须保持有效的披露和内部控制，以提供可靠的财务报告。我们一直在评估我们的控制措施，以确定需要改进的领域。根据我们截至2022年12月31日的评估，我们得出结论，截至2022年12月31日，我们的内部控制和程序是有效的，但我们发现了过去的重大弱点，并可能在未来再次这样做。“重大缺陷”是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。如果我们未能保持必要的控制改进，以维持有效的此类控制系统，可能会损害我们准确报告经营业绩的能力，并导致投资者对我们报告的财务信息失去信心。任何这种信心的丧失都会对我们普通股的交易价格产生负面影响。

我们的大部分设施都位于已知的地震断裂带附近。地震、火灾或任何其他灾难性事件的发生可能会扰乱我们的运营或为我们提供重要支持功能的第三方的运营，这可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们很容易受到灾难性事件的破坏，例如停电、自然灾害、恐怖主义和类似的超出我们控制范围的意外事件。我们的大部分业务位于旧金山湾区，该地区过去曾经历过严重的地震和火灾。

我们没有灾难恢复和业务连续性计划。地震、洪水、飓风或其他自然灾害可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们的金融系统或制造设施，或以其他方式扰乱我们的运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续业务运营。

对我们的环境、社会或治理责任的更严格审查已经并可能继续导致额外的成本和风险，并可能对我们的声誉、员工留住以及客户和供应商与我们做生意的意愿产生不利影响。

某些客户、消费者、员工和其他利益相关者越来越关注环境、社会和治理(“ESG”)问题，包括企业公民身份和可持续性。此外，与上市公司ESG实践相关的公众利益和立法压力继续增长。如果我们的ESG实践未能满足监管要求或利益相关者对负责任的企业公民不断变化的期望和标准，这些领域包括环境管理、对当地社区的支持、董事董事会和员工多样性、人力资本管理、员工健康和安全实践、公司治理和透明度以及在我们的运营中采用ESG战略，则我们的品牌、声誉和员工保留率可能会受到负面影响，客户和供应商可能不愿与我们做生意。

此外，随着我们努力使我们的ESG实践与行业标准保持一致，我们已经扩大了我们在这些领域的披露范围，未来可能还会继续扩大。我们不时地就环境问题、负责任的采购和社会投资等方面的某些倡议进行沟通，包括目标。我们还预计会产生额外的成本，并需要额外的资源来监控、报告和遵守我们的各种ESG做法。关于ESG事项的跟踪和报告标准相对较新，尚未统一，并在继续发展。我们选择与之保持一致的披露框架(如果有的话)可能会不时发生变化，并可能导致不同时期缺乏一致或有意义的比较数据。确保有适当的系统和流程来遵守各种ESG跟踪和报告义务，这将需要管理时间和费用。此外，我们的流程和控制可能并不总是符合识别、测量和报告ESG指标的不断发展的标准，我们对报告标准的解释可能与其他标准不同，此类标准可能会随着时间的推移而改变，其中任何一项都可能导致对我们的目标进行重大修订或报告在实现这些目标方面的进展。

如果我们未能按照利益相关者的意愿迅速采用ESG标准或实践，在实现此类计划或目标的过程中失败或被认为失败，或未能全面准确地报告我们在此类计划和目标方面的进展，我们的声誉、业务、财务业绩和增长可能会受到不利影响。此外，我们可能会因为这些倡议或目标的范围而受到批评，或者被认为在这些问题上没有负责任地采取行动。我们的业务可能会受到此类事件的负面影响。任何此类问题，或相关的企业公民和可持续发展问题，都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

项目1B：未解决的工作人员意见

没有。

第2项：酒店物业

我们没有任何不动产。截至2022年12月31日，我们的租赁设施如下：

我们相信，我们现有的设施足以满足我们目前的需要。

第三项：其他法律程序

合并财务报表第二部分第8项“附注9.承付款和或有事项，第-(C)节诉讼”中所列资料以引用方式并入本项目。

本公司亦可能不时卷入与本公司业务有关的法律诉讼。根据目前掌握的信息，我们认为，与针对其的任何悬而未决的行动有关的合理可能损失的金额或范围总体上超过已建立的准备金，对其综合财务状况或现金流并不重要。然而，目前或未来的任何争议解决或法律程序，无论任何此类程序的是非曲直，都可能导致巨额成本，并转移管理层成功运营业务所需的注意力和资源，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

第二项第四项：煤矿安全信息披露

不适用。

第II部

第五项：登记人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

交易信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场挂牌上市，交易代码为VXRT。

截至2023年3月14日，我们普通股的记录持有者约为2355人。

根据股权和补偿计划授权发行的证券

下表包含截至2022年12月31日的股权薪酬计划信息。

(1)新股包括14,725,261股根据2016年股权激励计划及2019年股权激励计划行使未行使购股权而可发行的股份，以及808,310股根据2019年股权激励计划归属及支付已发行的定期限制性股票单位而可发行的股份。

(2)这些奖励不包括上文脚注1所述的以时间为基础的限制性股票单位，因为这些奖励没有行使价。

(3)这包括根据2019年股权激励计划可供未来发行的12,074,692股普通股，以及根据2022年员工购股计划可购买的1,800,000股普通股。根据2016年股权激励计划，不得授予新的奖励。

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股票表现图表

就修订后的1934年《证券交易法》第18节或《交易法》而言，以下绩效图表不应被视为“征集材料”，也不应被视为向美国证券交易委员会“备案”，也不应被视为通过引用纳入Vaxart，Inc.根据《证券法》或《交易法》提交的任何文件中。

下图显示了我们的普通股-纳斯达克生物技术指数和纳斯达克综合指数-从2017年12月31日到2022年12月31日的累计总回报的比较，这两只指数都假设初始投资为100美元，并对所有股息进行再投资。这种回报是基于历史价格的，在2018年2月13日合并之前，历史价格是Aviragen治疗公司的价格，可能不能指示未来的业绩。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的股息。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，以支持我们的业务发展，因此在可预见的未来不会支付现金股息。未来股息的支付(如果有的话)将由我们的董事会在考虑各种因素后酌情决定，包括当前的财务状况、经营业绩以及当前和预期的现金需求。

第6项：[已保留]

项目七、财务管理部门对财务状况和经营成果的讨论分析

以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告的其他部分一起阅读，包括我们的综合财务报表及其附注。这一讨论包含许多反映我们的计划、估计和信念的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中讨论的结果大不相同。可能导致或促成这些差异的因素包括下文和年度报告其他部分讨论的因素，特别是在项目1A--“风险因素”中讨论的因素。本年度报告中所作的前瞻性陈述仅在本报告发布之日作出。

公司概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，主要专注于基于我们的载体-佐剂-抗原标准化技术(VAAST)的专有口服疫苗平台开发口服重组疫苗。我们的口服疫苗旨在产生广泛和持久的免疫反应，可以预防各种传染病，并可能对慢性病毒感染和癌症的治疗有用。我们的研究疫苗是使用室温稳定的片剂注射的，而不是注射。

我们正在开发针对一系列传染病的预防疫苗候选，包括诺沃克病毒(一种广泛导致急性胃肠炎的原因)、SARS-CoV-2(导致2019年冠状病毒疾病的病毒(“新冠肺炎”))、流感和季节性流感。我们的诺沃克病毒候选疫苗的几项第一阶段人体研究已经成功完成。评估我们GI.1诺沃克病毒候选疫苗安全性和临床有效性的第二阶段挑战研究目前正在进行中。评估我们的二价GI.1和GII 4候选诺沃克病毒疫苗的安全性和免疫原性的第二阶段剂量范围研究目前正在进行中。我们已经完成了我们的第一个新冠肺炎候选疫苗的第一阶段临床试验，并报告说，这项研究已经达到了主要和次要终点。我们的第二个新冠肺炎候选疫苗于2021年底开始的第二阶段研究的第一部分已经完成。我们还启动了新型新冠肺炎疫苗的临床前工作，寻求创造一种有效的泛贝塔冠状病毒候选疫苗，以应对SARS-CoV-2和其他贝塔冠状病毒(如SARS-CoV-1和MERS-CoV)。数据表明，我们的单价H1流感候选疫苗保护参与者免受H1流感感染，以及在2020年发表的第二阶段挑战研究中领先的上市可注射疫苗(柳叶刀ID)。此外，我们还为针对呼吸道合胞病毒(RSV)(呼吸道感染的常见原因)的预防性候选疫苗以及我们第一个针对宫颈癌和人乳头状瘤病毒(HPV)引起的异型增生的治疗性候选疫苗生成了临床前数据。

Vaxart Biosciences，Inc.最初于2004年3月在加利福尼亚州注册成立，名称为West Coast Biologals，Inc.，Inc.，Inc.。根据合并条款，Aviragen更名为Vaxart，Inc.，Private Vaxart更名为Vaxart Biosciences，Inc.

自2022年12月31日起，本公司重新具备较小规模的报告公司(SRC)资格，因此，不再受财务报告内部控制审计师认证(ICFR)的要求。

财务运营概述

收入

客户服务合同收入

在截至2021年12月31日的一年中，我们从修改后的固定价格客户服务合同中获得了13,000美元的收入，合同现已完成。

2016年4月，Aviragen在日本市场以2000万美元的价格将与Inavir相关的某些特许权使用费出售给Healthcare Royalty Partners III，L.P.(以下简称HCRP)。我们向HCRP支付第一笔300万美元，外加在截至3月31日的年度期间赚取的100万美元版税的15%。于合并时，HCRP的估计未来收益按公允价值重新计量，估计为1,590万美元，我们将其作为负债入账，并使用实际利息法在安排的剩余估计寿命内摊销。于2022年12月31日及2021年12月31日，公允价值分别估计为500万美元及1,060万美元时，估计的未来收益被重新计量，导致截至2022年12月31日的年度及截至2021年12月31日的年度的重估收益分别为700万美元及380万美元。即使我们不保留交易项下的相关特许权使用费，但由于金额汇至HCRP，我们将继续记录与这些特许权使用费相关的收入，直到相关负债和相关利息的金额完全摊销为止。

研究和开发费用

研发费用是指进行研究所产生的成本，例如开发我们的平板疫苗平台，以及支持我们的平板疫苗候选者的临床前和临床开发活动。我们确认所有的研究和开发成本，因为它们发生了。研究和开发费用主要包括以下几项：

我们不会将内部费用分配给特定的项目。我们的员工和其他内部资源不直接与任何一个研究计划捆绑在一起，通常部署在多个项目中。内部研究和开发费用作为一个总额列报。

对于代表我们进行临床试验的CRO和生产我们候选片剂疫苗的CMO来说，我们已经产生了巨大的外部成本，尽管这些成本在2022年已经下降，因为我们现在的大部分生产活动都是在内部进行的。我们已经统计了每个疫苗项目的这些外部成本。我们不会将临床前研究或过程开发的外部成本分配给特定的项目。

下表显示了我们在一段时间内的研发费用，并确定了我们每个疫苗计划以及单独在临床前研究和过程开发方面发生的外部成本(以千为单位)：

我们预计在2023年及以后将我们的平板疫苗候选推进临床试验，寻求监管机构对我们的平板疫苗候选的批准，并为可能的商业推出做准备，所有这些都将需要在制造和库存相关成本方面进行大量投资。在我们签订许可、合作或合作协议的范围内，此类成本的很大一部分可能由第三方承担。

进行必要的临床试验以获得监管批准的过程既昂贵又耗时。我们可能永远不会成功地使我们的平板疫苗候选获得市场批准。我们的候选片剂疫苗成功商业化的可能性可能受到许多因素的影响，包括未来试验中获得的临床数据、竞争、制造能力和商业可行性。因此，我们无法确定我们研发项目的持续时间和完成成本，也无法确定我们将在何时以及在多大程度上从我们的任何片剂候选疫苗的商业化和销售中获得收入。

一般和行政费用

一般和行政费用包括人事费用、保险、分摊费用和外部专业服务费用，包括法律、审计、会计、公共关系、市场研究和其他咨询服务。人事费用包括薪金、福利和基于股票的薪酬。分摊费用包括租金、折旧和其他设施相关费用。

经营成果

下表列出了合并业务表和综合亏损报表中选定项目的期间变动情况(除百分比外，以千计)：