美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格20-F

(标记一)

或

截至本财政年度止12月31日, 2022

或

的过渡期 至

或

需要这份空壳公司报告的事件日期

佣金文件编号001-39487

沉默治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

不适用

(注册人姓名英文译本)

英国

(注册成立或组织的司法管辖权)

哈默士美道72号

伦敦 W14 8

英国

(主要执行办公室地址)

克雷格·图曼

首席执行官

沉默治疗公司

哈默士美道72号

伦敦 W14 8

英国

电话：+44 20 3457 6900

(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码及地址)

根据该法第12(B)条登记或将登记的证券：

根据该法第12(G)条登记或将登记的证券：无

根据该法第15(D)条负有报告义务的证券：无

说明截至年度报告所涉期间结束时发行人的每一类资本或普通股的流通股数量。

普通股，每股面值0.05 GB：107,808,471AS日期：2022年12月31日

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。☐是☒ 不是

如果本报告是年度报告或过渡报告，请用勾号表示注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交报告。☐是☒ 不是

用复选标记表示注册人(1)是否已在过去12个月内(或在要求注册人提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或第15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直符合此类提交要求☒ 是 ☐不是

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。☒ 是 ☐不是

用复选标记表示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器还是新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

大型加速文件服务器☐加速文件管理器☐ 非加速文件服务器 ☒新兴成长型公司☒

如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表，用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易法第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

C“新的或修订的财务会计准则”一词是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人在编制本文件所包括的财务报表时使用了哪种会计基础：

如果在回答前一个问题时勾选了“其他”，请用勾号表示登记人选择遵循哪个财务报表项目。☐项目17☐项目18

如果这是一份年度报告，请用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。☐是☒不是

目录

i

一般信息

除非另有说明或上下文另有要求，否则本报告中提及的术语“Silence”、“Silence Treeutics”、“Silence Treeutics plc”、“the Company”、“We”、“Us”和“Our”均指Silence Treateutics Plc及其子公司。在本年度报告中，美国证券交易委员会称为“美国证券交易委员会”，1933年证券法经修订后称为“证券法”，1934年证券交易法经修订后称为“交易法”。

财务和其他数据的列报

我们以英镑保存我们的账簿和记录，并根据国际会计准则委员会(IASB)发布的国际财务报告准则(IFRS)进行报告。本报告所列财务报表均不是按照美国公认的会计原则编制的。本报告中所有提到“$”的都是美元，所有提到“GB”的都是英镑。除以合同条款或其他方式说明的美元金额外，本报告中提供的所有美元金额均以英镑折算，仅为方便起见，假定汇率为1.21美元/GB 1.00，基于纽约联邦储备银行2022年12月31日中午的买入价。我们不表示本年度报告中提及的任何英镑或美元金额可能已经或可能以任何特定汇率兑换成美元或英镑(视情况而定)。这些折算不应被视为任何此类金额在该日期或任何其他日期已经、可能或可以从英镑转换为美元或任何其他汇率的陈述。

我们已对本年报所载的部分数字作出四舍五入的调整。因此，在某些表格中显示为合计的数字可能不是前面数字的算术聚合。此外，在本年度报告中，GB 100,000以下的数字已四舍五入为最接近的千。

本年报中所有提及的“股份”或“普通股”均指Silence Treeutics plc的普通股，每股面值为0.05 GB。所有提到的美国存托股票都是指美国存托股份，每股相当于寂静治疗公司的三股普通股，以美元计价，在纳斯达克上市。

商标、商标名和服务标志

本年度报告包括商标、商标名和服务标记，其中某些属于我们以及其他属于其他组织的财产。仅为方便起见，本报告中提及的商标、商标名和服务标记未使用®、？和SM但没有这些符号并不意味着我们不会主张我们的权利，或者适用的所有者不会根据适用法律最大程度地主张其对这些商标、商号和服务标记的权利。我们不打算使用或展示其他方的商标、商号或服务标志，并且此类使用或展示不应被解释为暗示与这些其他方的关系、或对我们的背书或赞助。

1

关于前瞻性陈述的警告性声明

本年度报告包含涉及重大风险和不确定因素的前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“可能”、“将会”、“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”和“正在进行”或这些术语的否定或其他类似术语来识别前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性表述中明示或暗示的信息大不相同。本年度报告中包含的前瞻性陈述和意见基于截至本年度报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。前瞻性陈述包括有关以下方面的陈述：

有关可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的重要因素的讨论，请参阅本年度报告中题为“风险因素”的章节。由于这些因素，我们不能向您保证本年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将实现我们的目标和计划的陈述或保证。

2

任何指定的时间范围，或者根本不是。前瞻性陈述仅在发出之日发表，我们不承担任何义务根据新信息或未来发展更新这些陈述，或公开发布对这些陈述的任何修订，以反映后来的事件或情况或反映意外事件的发生。

阁下应阅读本年度报告及我们在本年度报告中参考并已作为年度报告证物完整存档的文件，并理解我们未来的实际结果可能与我们预期的大相径庭。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

3

标准杆T I

项目1：董事的身份，高级管理人员和顾问

不适用。

第二项：报价统计和预期的时间表

不适用。

第三项：钥匙信息

A. [保留。]

B.资本化和负债。

不适用。

C.提供和使用收益的理由。

不适用。

D.风险因素。

投资代表我们普通股的美国存托股份(ADS)涉及高度风险。在投资美国存托凭证前，阁下应仔细考虑以下风险因素及本年报所载的所有其他资料，包括本公司的综合财务报表及相关附注。下文所述的风险和不确定因素是我们目前已知且特定于我们的重大风险因素，我们认为这些因素与投资美国存托凭证有关。如果这些风险中的任何一个成为现实，我们的业务、运营结果或财务状况可能会受到影响，美国存托凭证的价格可能会下降，您可能会损失部分或全部投资。我们目前不知道或我们现在认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能伤害我们，并对您在美国存托凭证的投资产生不利影响。

与我们的业务相关的风险

我们的业务面临着许多风险，在做出投资决定之前，您应该意识到这些风险。在决定是否投资我们的美国存托凭证之前，您应该仔细考虑本报告中列出的所有信息，尤其是应该评估标题为“风险因素”的部分中列出的具体因素。这些重要风险包括但不限于以下风险：

4

作为一家新兴成长型公司和一家外国非上市公司的含义

新兴成长型公司

我们是《2012年创业启动法案》或《就业法案》所定义的“新兴成长型公司”。因此，我们可能会利用适用于其他非新兴成长型公司的上市实体的各种报告要求的某些豁免。这些豁免包括：

5

我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到以下最早的一天：(1)我们的年总收入超过12.35亿美元的第一个财年的最后一天；(2)2025年的最后一天；(3)根据《交易法》第12b-2条规则定义的我们成为“大型加速申报公司”的日期，这将发生在任何财年的最后一天，即截至我们最近完成的第二财季的最后一个营业日，非关联公司持有的我们普通股的全球总市值超过7亿美元；或(4)我们在任何三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

外国私人发行商

根据《交易法》，我们是一家拥有外国私人发行人地位的非美国公司。即使在我们不再有资格成为新兴成长型公司后，只要我们符合《交易法》规定的外国私人发行人资格，我们将不受《交易法》中适用于美国国内上市公司的某些条款的约束，包括：

外国私人发行人也不受某些更严格的高管薪酬披露规则的约束。因此，即使我们不再符合新兴成长型公司的资格，但仍是一家外国私人发行人，我们将继续免除对既不是新兴成长型公司也不是外国私人发行人的公司所要求的更严格的薪酬披露。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们有净亏损的历史，我们预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大亏损。

我们是一家临床阶段的生物制药公司。截至目前，我们的业务主要限于开发我们的siRNA产品平台，围绕siRNA靶标进行基础研究，进行临床前和临床研究，以及授予我们的一些知识产权。我们尚未获得任何候选产品的上市批准，而且在可预见的未来可能也不会，如果有的话。因此，对我们未来成功或生存能力的任何预测，或对我们的业务和前景的任何评估，都可能是不准确的。

自成立以来，我们每年都出现净亏损。截至2022年12月31日的年度，我们的净亏损为4,050万GB；截至2021年12月31日的年度，净亏损为3,940万GB；截至2020年12月31日的年度，我们的净亏损为3,250万GB。截至2022年12月31日，我们累计亏损2.633亿GB。我们的亏损是由于研发成本造成的，包括我们的临床前和临床开发活动。

6

我们预计在可预见的未来将继续产生大量费用和不断增加的运营亏损，尽管这些亏损可能在不同时期之间波动很大。我们预计，随着我们继续独立或根据我们与第三方的合作协议，对我们的候选产品进行研究、临床前和临床开发，我们的费用将大幅增加。我们还将为成功完成临床试验的任何候选产品寻求营销批准，并建立销售、营销和分销基础设施，以便将我们可能获得营销批准的任何产品商业化，从而产生额外的费用。我们还需要维持、扩大和保护我们的知识产权组合，招聘更多的人员，并创建更多的基础设施来支持我们的运营和产品开发努力。我们预计，所有这些额外费用将导致我们的总支出在短期内大大超过我们的收入，导致持续的运营亏损和不断增加的累积赤字。

我们从未从产品销售中获得任何收入，也可能永远不会盈利。

我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴成功完成我们候选产品的开发、获得必要的监管批准并将其商业化的能力。在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得收入，如果有的话。我们未来从产品销售中获得收入的能力将在很大程度上取决于我们在以下方面的成功：

由于与药品开发相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，以及我们何时能够实现或保持盈利(如果有的话)。此外，如果美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)、英国药品和保健品监管局(MHRA)或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行研究和试验，我们的费用可能会增加。

即使我们的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计与我们自己将任何批准的产品商业化相关的成本也很高。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

我们将需要额外的财政资源来继续经营下去，继续开发我们的候选产品并实现我们的业务目标；如果我们无法在需要时或在可接受的条件下获得这些额外资源，我们可能会被迫推迟或停止我们计划的运营，包括对我们的候选产品进行临床测试。

7

我们已经使用了大量资金来开发我们的RNAi技术，并将需要大量资金来进行进一步的研究和开发，包括对我们的候选产品进行临床前测试和临床试验，以及制造、营销和销售我们可能被批准用于商业销售的任何产品。由于与成功开发我们的候选产品相关的时间或活动的长度可能比我们预期的要长，我们无法估计我们将需要多少实际资金来开发和商业化这些产品。截至2022年12月31日，我们自成立以来的累计亏损为2.633亿GB。我们预计，由于我们正在进行的临床试验和我们的内部研发能力，我们的运营支出和净亏损将大幅增加。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，成本很高。我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的研究和开发费用将大幅增加，特别是当我们推动我们的候选产品进入或通过临床试验时。我们将需要额外的资金来资助我们的运营，而这些资金可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本不能。如果我们选择启动候选产品的临床试验，而不是由我们的合作伙伴资助的产品，我们可能需要额外的资本或通过额外的战略合作获得资金。无论如何，我们将需要额外的资金来获得监管部门的批准，并将未来的候选产品商业化。

在可预见的未来，我们预计将主要依靠额外的非稀释合作安排，以及股权和/或债务融资，为我们的运营提供资金。通过出售证券筹集额外资本可能会对我们的股东造成严重稀释。任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。我们筹集额外资金的能力将在一定程度上取决于我们的临床前研究和临床试验以及其他产品开发活动的成功、监管事件、我们识别和进入许可或其他战略安排的能力、可能影响我们的价值或前景的其他事件或条件，以及与财务、经济和市场状况相关的因素，其中许多因素是我们无法控制的。我们不能保证在需要时或在可接受的条件下，会有足够的资金可供我们使用。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集额外资本，我们可能会被要求：

任何这些事件都将对我们的业务、经营业绩和前景产生重大不利影响，并可能严重损害您对我们美国存托凭证的投资价值。

本公司自成立以来已出现经常性亏损，包括截至2022年12月31日止年度的净亏损4,050万GB。截至2022年12月31日，本公司截至2022年12月31日止年度累计亏损263.3百万GB，经营活动现金流出4550万GB。该公司预计在可预见的未来将出现营业亏损，因为它将继续其研发工作，寻求获得监管机构对其候选产品的批准，并寻求该公司可能开发的任何未来候选产品。

到目前为止，该公司通过合作协议、股权发行和私募收益的预付款和里程碑为其运营提供资金，以及管理费用和其他融资选择，以支持其持续运营。2021年，该公司收到了4,000万美元(3,080万GB)的阿斯利康合作预付款，4,500万美元(约4,200万美元/GB 3,080万英镑的美国存托凭证私募)和约1,600万美元(1,070万GB)

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在2021年10月14日签订的与翰森制药有限公司或韩索合作有关的预付款中(扣除预扣税款后的净额，根据付款日的汇率计算)。2022年8月，公司通过登记直接发行筹集了额外资金，总收益为5650万美元(约4640万GB)，随后扣除了410万美元(约330万GB)的承销折扣、佣金和估计发行费用。截至2022年12月31日，该公司拥有现金和现金等价物以及7110万GB(8600万美元)的美国国库券。
 

公司有责任评估条件和/或事件是否对其履行未来财务义务的能力造成重大不确定性，因为这些债务在财务报表发布之日起一年内到期。评估本公司持续经营基础的预测包括对我们的技术平台和产品线的持续投资。该预测不包括尚未完全实现的合作里程碑，也不包括对未来潜在的非摊薄或摊薄资金来源的其他假设。根据这一评估，公司认为其目前的现金和现金等价物仅足以支付2024年第一季度的运营费用。这表示存在重大不确定性，可能令人对本公司作为持续经营企业的持续经营能力产生重大怀疑(或根据上市公司会计监督委员会(“PCAOB”)标准提出重大怀疑)，因此本公司可能无法在正常业务过程中变现资产和清偿负债。

该公司将需要筹集额外资金，以支付与其临床开发活动有关的运营费用和资本支出要求。公司可以通过公共或私人融资、债务融资或合作协议寻求额外资金。具体地说，该公司可能会在未来12个月内从现有的合作协议中获得高达1,400万美元的里程碑式付款，这将使该公司能够为2024年第一季度以后的运营提供资金。然而，这些未来的里程碑付款取决于某些可能不会发生的发展或监管目标的实现。该公司拥有授权的公开市场销售协议，并有可能通过出售美国存托凭证筹集资金。然而，我们不能保证我们将成功地以我们可以接受的条件获得足够的资金，或者根本不能。无法获得未来资金可能会影响公司的财务状况和执行其业务战略的能力，包括被要求推迟、减少或取消一些研发计划，或者无法继续运营或无法继续作为持续经营的企业。

编制该等综合财务报表时假设本公司将继续作为持续经营企业，在正常业务过程中考虑经营的连续性、资产变现和偿还负债，不包括如果本公司无法作为持续经营企业继续经营将导致的调整。

对现金资源的预测是含有风险和不确定性的前瞻性信息，我们的实际现金需求可能与我们目前对许多其他因素的预期存在实质性差异，这些因素可能包括但不限于：我们开发计划的重点和方向的变化、我们研发工作的进展速度和/或快于预期、政府法规的变化、竞争和技术进步、与候选产品开发相关的成本上升、我们获得合作伙伴安排的能力以及提起诉讼、起诉、辩护和执行我们的知识产权的成本。全球政治和经济事件，包括新冠肺炎疫情和通胀加剧，已经导致全球金融市场严重混乱。如果这种干扰持续并加深，我们可能会遇到无法获得额外资本或降低任何可用融资条款的吸引力的情况，这可能会在未来对我们的运营产生负面影响。如果我们耗尽资本储备的速度快于预期，无论是什么原因，并且我们无法以我们可以接受的条款获得额外的融资，或者根本无法获得额外的融资，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意开发和营销的候选产品的权利。

筹集额外资本可能会稀释我们的持有者，包括我们的美国存托凭证的持有者，限制我们的运营，或要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们预计，未来将需要更多资金来继续我们计划的运营，包括扩大研发活动和潜在的商业化努力。直到这个时候，如果有的话，就像我们

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除了能够产生可观的产品收入，我们预计将通过证券发行、债务融资、许可和合作协议以及研究赠款和税收抵免的任何或组合来满足我们的现金需求。

如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，包括通过我们的公开市场销售协议在任何市场上发行，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资和优先股权融资(如果可行)可能导致固定支付义务，我们可能被要求接受限制我们产生额外债务的能力的条款，迫使我们维持特定的流动性或其他比率，或限制我们支付股息或进行收购的能力。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能被要求放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。此外，我们也可能被要求在较早的阶段通过与合作者或其他人的安排寻求资金，否则是可取的。

如果我们通过研究资助或利用研发税收抵免来筹集资金，我们可能会受到某些要求的约束，这可能会限制我们使用资金的能力，或者要求我们分享研发信息。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予第三方开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。通过这些或其他任何方式筹集额外资本可能会对我们的业务和我们股东的持股或权利产生不利影响，并可能导致我们的美国存托凭证的市场价格下跌。

与我们候选产品的发现、开发、监管批准和潜在商业化相关的风险

我们正在采取的发现和开发药物的方法是新颖的，可能永远不会产生适销对路的产品。

我们将我们的治疗产品研发努力集中在siRNA技术上，我们未来的成功取决于这项技术和基于我们的siRNA产品平台的产品的成功开发。尽管自2018年以来，FDA已经批准了五种siRNA疗法在美国上市，但不能保证FDA会批准任何其他siRNA疗法，比如我们的。

形成我们努力发现和开发基于siRNA技术的候选产品的科学发现是相对较新的。支持基于这些发现开发候选产品可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。如果我们不基于我们的技术方法成功地开发候选产品并将其商业化，我们可能无法盈利，我们的普通股价值可能会下降。

此外，我们只专注于开发药物的siRNA技术，而不是用于药物开发的多种更成熟的技术，这增加了与持有我们普通股相关的风险。如果我们没有成功地利用siRNA技术开发任何候选产品，我们可能需要改变产品开发活动的范围和方向。在这种情况下，我们可能无法确定并成功实施替代产品开发战略。

我们可能不会成功地发现或发现潜在的候选产品。

我们业务的成功主要取决于我们识别、开发和商业化siRNA疗法的能力。我们的研究计划可能在确定潜在候选产品方面显示出初步的前景，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

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如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃为一个或多个计划所做的开发工作，这将对我们的业务产生实质性的不利影响，并可能导致我们停止运营。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在计划或产品候选上。

我们增加产品线的努力可能不会成功，包括为我们目前的候选产品寻求更多的适应症，为我们的专有平台技术识别更多的适应症，或者在许可范围内，或者为其他适应症获得更多的候选产品。

我们可能无法开发或确定安全、可耐受和有效的候选产品。即使我们成功地继续建立我们的渠道，我们确定、许可或获得的潜在候选产品可能不适合临床开发，包括因为被证明具有有害副作用或其他特征，表明它们不太可能是将获得市场批准和市场接受的产品。

我们候选产品的临床前研究和临床试验可能不会成功。如果我们不能从这些研究和试验中获得成功的结果，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务可能会受到实质性的损害。

我们在确定和开发基于siRNA的候选产品方面投入了大量的努力和财力。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计产品收入在很多年内都不会出现。

我们候选产品的成功将取决于几个因素，包括除其他外，详情如下：

如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功完成候选产品的开发或商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。

如果我们候选产品的临床试验未能开始，或一旦开始，未能证明令监管机构满意的安全性和有效性，或没有以其他方式产生积极结果，我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或经历延迟。

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在临床开发中，候选产品失败的风险很高。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明有效或安全，或者是否会获得监管部门的批准。我们是多个司法管辖区研究药品档案的赞助商，必须达到并保持遵守各监管机构的要求。在获得监管部门批准销售候选产品之前，我们或战略合作伙伴必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。截至本文发布之日，我们有三个候选产品处于临床开发阶段，我们的其他候选产品处于临床前阶段。临床试验昂贵，难以设计和实施，可能需要很多年才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于缺乏疗效或不良反应。此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床试验中表现令人满意，但他们的产品仍未能获得上市批准。

可能导致临床开发延迟或不成功完成的事件包括：

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如果我们或我们当前或未来的战略合作伙伴被要求对当前预期之外的任何候选产品进行额外的临床试验或其他测试，无法成功完成任何此类候选产品的临床试验或其他测试，或者如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为中等阳性，或者如果存在安全问题，我们和他们可能：

许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，如果我们在测试或营销审批方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，是否会如期完成，或者根本不知道。重大的临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这将削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。任何无法独立或与战略合作伙伴成功完成临床开发的情况都可能导致我们的额外成本，或者削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑付款和特许权使用费中获得收入的能力。

进行成功的临床试验需要招募大量的患者，而合适的患者可能很难识别和招募。

患者参加临床试验以及完成患者参与和随访取决于许多因素，包括患者群体的规模；试验方案的性质；受试者接受治疗的吸引力或与之相关的不适和风险；是否有合适的临床试验研究人员；支持人员；竞争相同患者的同一适应症中正在进行的临床试验的数量；患者是否接近临床地点，以及是否有能力遵守参与临床试验的资格和排除标准以及患者的依从性。例如，如果试验方案要求患者接受广泛的治疗后程序或跟进以评估我们产品的安全性和有效性，或者如果他们确定根据试验方案接受的治疗不具吸引力或涉及不可接受的风险或不适，患者可能会被阻止参加我们的临床试验。如果患者选择参与竞争产品的同期临床试验，他们也可能不参与我们的临床试验。

我们依赖第三方进行我们的制造、研究和开发活动的某些方面，这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在最后期限前完成研究或临床测试，或者可能终止我们的协议。

我们不期望独立地进行我们的制造和药物发现活动、研究或候选产品的临床前和临床研究的所有方面。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方进行我们的药物开发研究和化学合成的某些方面。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，这将推迟我们的产品开发活动。我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。如果这些第三方不能按照法规要求或我们规定的研究计划和方案成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的研究，我们将无法完成或可能延迟完成必要的临床前研究，以使我们能够使可行的候选产品取得进展。

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研究新药，或IND，提交，将不能，或可能被推迟，我们的努力，成功地开发和商业化这些候选产品。

尽管我们的研究和开发服务只能由我们或由我们自行决定，但我们依赖第三方临床研究人员、CRO、临床数据管理组织、医疗机构和顾问来设计、进行、监督和监督与我们的候选产品相关的临床前研究和临床试验。由于我们依赖第三方，没有能力独立进行临床试验，与我们自己进行临床试验相比，我们对临床试验的时间、质量和其他方面的控制较少。这些调查人员、CRO和顾问不是我们的员工，我们对他们用于我们项目的时间和资源的控制有限。这些第三方可能与其他实体有合同关系，其中一些可能是我们的竞争对手，这可能会从我们的计划中耗费时间和资源。如果我们不能以商业上合理的条款与可接受的第三方签订合同，或者根本不能，或者如果这些第三方没有履行他们的合同职责，不满足进行临床试验的法律和法规要求，或者在预期的最后期限之前完成，我们的临床开发计划可能会被推迟或以其他方式受到不利影响。无论如何，我们有责任确保我们的每一项临床试验都是按照试验的总体研究计划和方案进行的。FDA和类似的外国监管机构要求我们遵守GCP进行、记录和报告临床试验结果，以确保数据和报告的结果是可信、准确和完整的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。例如，我们在质量控制方面依赖第三方，这些方面对于监测GCP要求的遵从性和避免临床研究中的任何研究人员欺诈或不当行为特别重要，例如，实践包括遵守研究计划；准确的记录保存；药物责任追究；获取完整的知情同意书；及时报告任何药物不良反应；将进度报告和任何重大变化通知适当的IRBs和道德委员会；以及获得有文件记录的IRB批准。我们对我们无法控制的第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。与我们签约的第三方在进行我们的临床试验时可能不勤奋、谨慎或及时，因此我们可能会在质量控制或临床试验管理的其他方面出现一个或多个失误，临床试验可能会延迟或不成功。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们对协作者能力和资金的依赖意味着，如果任何协作者大幅修改或终止与我们的协作协议，或未能履行该协议下的义务，我们的业务可能会受到不利影响。我们目前或未来的合作，如果有的话，可能不会在科学或商业上取得成功。未来可能会出现关于与合作者开发的技术或产品的所有权的争议，这可能会对我们开发和商业化任何受影响的候选产品的能力产生不利影响。我们目前的合作允许，我们预计未来的任何合作都将允许任何一方因对方的重大违约而终止合作。此外，为了方便起见，在某些情况下，我们的协作者可能会对协作或协作下的特定计划拥有额外的终止权。例如，我们与Mallinckrodt plc或Mallinckrodt就SLN501(候选计划SLN500)及额外补体靶向产品的全球独家许可达成的合作协议，与阿斯利康或阿斯利康就发现、开发用于治疗心血管、肾脏、代谢和呼吸系统疾病的小干扰RNA并将其商业化的合作协议，以及我们与翰森制药股份有限公司(汉索)为开发三种未披露靶点的siRNA的合作协议，均可分别由Mallinckrodt、阿斯利康及汉索在事先书面通知前随时终止。如果我们失去一个合作者，我们将不得不吸引一个新的合作者，或者在内部发展扩大的研发、销售、分销和营销能力，这将需要我们投入大量的财务和管理资源。

我们依赖第三方制造商生产我们的临床前、临床候选产品和某些起始材料组件，我们打算依靠第三方生产未来临床候选产品供应，我们将推进临床试验和任何批准的候选产品的商业供应。

依赖第三方制造商会带来风险，包括如果我们自己制造候选产品就不会受到的风险，包括：

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我们面临依赖代工组织固有的风险，因为任何中断，如火灾、自然灾害、大流行、流行病、战争或传染病的爆发，都可能严重中断我们的制造能力。如果有必要避免未来的中断，我们可能不得不建立替代的制造来源。这将需要我们方面的大量资金，而我们可能无法以商业上可接受的条件或根本无法获得这些资金。此外，当我们建造或选址替换设施并寻求并获得必要的监管批准时，我们可能会遇到制造延迟。如果发生这种情况，我们将无法及时满足制造需求，如果有的话。此外，运营任何新的设施可能比运营我们现有的设施更昂贵。此外，业务中断保险可能不足以补偿我们可能发生的任何损失，我们将不得不承担任何中断的额外成本。出于这些原因，影响制造设施的重大破坏性事件可能会产生严重后果，包括危及我们的金融稳定。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，我们也无法预测我们是否或何时将获得监管部门的批准，将候选产品商业化，因此，我们无法预测未来产品产生任何收入的时间。

我们或任何战略合作伙伴都不能将产品商业化，直到适当的监管机构，如FDA、EMA或MHRA对候选产品进行审查和批准。监管机构可能不能及时完成审查流程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或类似的外国政府机构建议批准的限制或条件或建议不批准，可能会导致额外的延误。此外，我们或战略合作伙伴可能会遇到由于未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者在产品开发、临床试验和审查过程中监管机构政策的变化而导致的延误或拒绝。

即使我们获得了产品候选的监管批准，我们仍将面临广泛的监管要求，我们的产品可能面临未来的开发和监管困难。

即使我们获得了美国和欧盟的监管批准，FDA和EMA仍可能对我们的候选产品的指定用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督施加持续要求。在美国获得批准的新药申请(NDA)或在欧盟获得上市授权(MA)的持有者有义务监测和报告不良事件或不良反应，以及产品的任何不符合

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保密协议或MA中的规范。已批准的保密协议或MA的持有者还必须提交新的或补充申请，并获得监管部门的批准，以便对已批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。广告和促销材料必须符合相关的监管规则，在美国和一些欧盟成员国，除其他可能适用的联邦和州法律外，还必须接受FDA审查或国家监管审查。

此外，药品制造商及其设施必须支付使用费，或可能需要欧盟的制造和进口许可或MIA，以及监管机构对当前良好生产实践或cGMP的持续审查和定期检查，包括质量控制、质量保证和记录和文件的维护，以确保批准的产品是安全的，并一致满足适用的要求，并遵守NDA或MA中做出的承诺。虽然我们尚未，也可能永远不会为我们的任何产品获得上市批准，但当我们获得批准时，我们或我们所聘用的任何第三方制造商可能无法遵守这些cGMP和其他监管机构的要求。这些要求由监管机构通过对制造设施的定期检查来执行。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良反应、不良反应或产品质量问题，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可能会对该产品或该制造设施施加限制。此类检查的负面结果或未能针对发现的缺陷提供充分和及时的纠正措施，可能会导致执法行动，包括警告信、罚款和民事处罚、暂停生产、暂停或推迟产品批准、产品扣押或召回、工厂关闭，或延迟、扣留或撤回产品批准。如果任何产品的安全因制造商未能遵守适用法律或其他原因而受到损害，我们可能无法获得监管部门的批准或无法成功地将我们的产品商业化，这将严重损害我们的业务。

如果法律或监管政策的应用发生变化，或者如果发现产品或我们的产品制造存在问题，或者如果我们或我们的分销商、被许可人或合作营销者之一未能遵守监管要求，监管机构可以采取各种行动，例如：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生都可能抑制我们将未来的产品商业化和创造收入的能力。

即使我们在一个司法管辖区获得并保持对我们的候选产品的批准，我们也可能永远不会在其他司法管辖区的其他监管机构获得对我们的候选产品的批准。我们的候选产品在美国和欧盟以外的销售将受到外国监管要求的约束，这些要求涉及临床试验和上市审批以及持续的监管审查。我们将受到监管机构的持续义务和监督，包括不良事件报告要求、营销限制，以及可能的其他上市后义务，所有这些都可能导致巨额费用，并限制我们将此类产品商业化的能力。

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我们可能无法为我们的任何候选产品获得或维护孤儿药物指定，并且我们可能无法保持与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物或生物制品指定为孤儿药物。在美国，根据《 孤儿药物法案》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿称号。此类疾病和状况在美国影响不到20万人，或者如果在美国影响超过20万人，则无法合理预期在美国开发和提供治疗这些类型疾病或状况的药物的成本将从药物的销售中收回。然而，在提交保密协议之前，必须要求指定孤儿药物，而且不能保证会批准任何这样的指定。如果FDA批准孤儿药物指定，治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途将由FDA公开披露。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

在美国，孤儿药物指定接受者可以利用FDA提供的特殊激励措施，例如(I)作为第一赞助商的产品在七年内具有潜在的市场排他性，(Ii)对指定孤儿产品的合格临床研究提供税收抵免，以及(Iii)在向FDA提交营销申请时免除相关费用。

同样，在欧洲联盟，指定孤儿旨在促进以下医疗产品的开发：(1)诊断、预防或治疗在欧洲联盟影响不超过万分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病，或用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性的疾病，如果没有激励措施，在欧洲的销售不可能足以证明必要的投资，以及(2)没有令人满意的诊断、预防或治疗欧洲授权的疾病的方法，或者，如果存在此类方法，该医药产品将对受影响的人有显著的好处。在欧洲，孤儿指定使缔约方有权获得一系列激励措施，例如专门针对指定孤儿药物的方案援助和科学建议，以及根据赞助商的地位可能的费用减免。欧洲的孤儿药物也受益于十年的市场排他性，这使得EMA不能在这段时间内批准类似药物和相同适应症的另一种营销申请。然而，如果在五年后延长上市授权时，一种药物不再符合孤儿指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，从而不再有理由证明市场独家经营是合理的，则可以将这一市场排他性期限缩短至六年。

我们的候选产品SLN124已获得EMA指定的治疗β-地中海贫血的孤儿药物，以及FDA指定的治疗β-地中海贫血、骨髓增生异常综合征和真性红细胞增多症(PV)的药物。我们的候选药物SLN501(与Mallinckrodt合作)已获得FDA指定的治疗补体3肾小球病(C3G)的孤儿药物。EMA将在MA审查时重新评估SLN124孤儿排他性的资格，如果该药物不再符合资格标准，可以取消孤儿状态，包括届时向受影响的人提供重大福利。此外，即使我们在未来为这些或其他适应症的候选产品获得孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的疗法可以被批准用于相同的疾病，相同的疗法可以被批准用于不同的疾病，但在标签外使用。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果监管机构得出结论认为后一种药物在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，FDA或EMA随后也可以批准不同或类似的药物治疗相同的疾病。如果监管当局后来确定最初的指定请求存在重大缺陷，则也可能失去孤儿药物的排他性。此外，孤儿药物的排他性并不妨碍监管当局批准针对相同疾病或疾病的竞争药物，这些药物含有不同的有效成分。此外，如果随后的药物被批准用于与我们获得上市批准的任何候选产品相同的疾病或疾病的上市，我们可能面临更激烈的竞争，失去市场份额，而不考虑孤儿药物的排他性。

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虽然我们已经获得了SLN124治疗β-地中海贫血的罕见儿科疾病的指定，但我们可能没有意识到该指定的预期益处。

2012年，国会授权FDA向某些罕见儿科疾病产品申请的赞助商授予优先审查代金券。这一规定旨在鼓励开发用于预防和治疗某些罕见儿科疾病的新药和生物制品。具体地说，根据这项计划，赞助商如果获得了一种药物或生物制剂的批准，可以获得一张代金券，该代金券可以兑换成对不同产品的后续营销申请的优先审查。获得优先审查凭证的罕见儿科疾病药物产品的发起人可以将该凭证转让(包括通过出售)给另一发起人。只要进行转让的赞助商尚未提交申请，则在使用该凭证之前，该凭证可以被进一步转让任何次数。如果获得优惠券的罕见儿科疾病药物在批准之日后一年内没有在美国上市，FDA还可以撤销任何优先审查优惠券。

SLN124已被授予罕见儿科疾病称号，但指定一种治疗罕见儿科疾病的药物 并不保证在申请获得批准时，NDA将符合 罕见儿科疾病优先审查凭证的资格标准。具体地说，2020年12月27日，国会延长了罕见儿科疾病优先审查代金券计划；根据当前的法定日落条款，在2024年9月30日之后，FDA只能在赞助商具有罕见儿科疾病药物指定的情况下，才能为批准的罕见儿科疾病产品申请授予代金券，并且该指定是在2024年9月30日之前授予的。2026年9月30日之后，FDA可能不会授予任何罕见儿科疾病优先审查代金券。此外， 罕见儿科疾病指定不会导致产品更快的开发或监管审查，也不会增加其获得上市批准的可能性。我们可能会也可能不会从收到代金券中获得任何好处。

我们可能会使用我们的财务和人力资源来追求特定的研究计划或候选产品，而不是利用可能更有利可图或成功可能性更大的计划或候选产品。

由于我们的财力和人力资源有限，我们打算利用我们现有的许可和合作协议，并可能签订新的战略合作协议，在具有潜在巨大商业市场的适应症中开发和商业化我们的计划和潜在的候选产品，同时将我们的内部开发资源和我们可能建立的任何未来内部销售和营销组织集中在针对选定市场或患者群体的研究项目和候选产品上，例如罕见疾病。因此，即使我们优先考虑对大量人群具有扩展机会的罕见适应症，我们可能会放弃或推迟追求其他计划或候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他适应症。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估某一候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过战略合作、许可或其他特许权使用费安排向该候选产品放弃宝贵的权利，如果我们保留该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利，或者我们可能会在某个治疗领域向该候选产品分配内部资源，而在该治疗领域达成合作安排会更有利。

我们的任何候选产品可能会造成不良影响，或具有可能延迟或阻止其监管批准或限制任何批准的标签或市场接受度的范围的其他特性。

我们的候选产品导致的AES可能会导致我们、其他审查实体、临床试验地点或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致监管部门拒绝批准。已观察到某些寡核苷酸疗法会导致注射部位反应和促炎作用，还可能导致肾或肝脏功能损害。我们未来的产品候选产品可能会引发类似的不良反应。

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如果在我们候选产品的任何临床试验中观察到不良反应，包括战略合作伙伴可能根据与我们的协议开发的那些临床试验，我们或我们的合作者获得监管机构批准候选产品的能力可能会受到负面影响。

此外，如果我们未来的任何产品，如果和当批准商业销售时，造成严重或意想不到的副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们或我们的合作者获得或保持对受影响产品的市场接受度，并可能大幅增加我们未来产品的商业化成本，并削弱我们从这些产品的商业化中获得收入的能力，无论是我们自己还是与合作者。

即使我们的任何候选产品获得了市场批准，他们也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

我们正在开发的候选产品基于新技术或治疗方法。药品市场的主要参与者，如医生、第三方付款人和消费者，可能不会接受旨在改善基于RNAi技术的治疗结果的产品。因此，我们可能更难说服医学界和第三方付款人接受和使用我们的产品，或者提供优惠的报销和市场准入。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场对其的接受程度将取决于许多因素，包括：

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与我们的业务运营和遵守政府法规有关的风险

我们面临着来自其他公司的竞争，这些公司正在努力开发使用与我们类似的技术的新药和技术平台。如果这些公司开发药物的速度比我们更快，或者他们的技术，包括给药技术，更有效，我们成功将药物商业化的能力可能会受到不利影响。

我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手可能比我们在研发、制造、管理临床试验和/或合规方面拥有更多经验，而且可能拥有更好的财务资源。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有产品和未来可能推出的新产品展开竞争。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、招聘首席临床试验研究人员、建立临床研究站点和临床研究患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。

在我们之前完成临床试验、获得必要的监管机构批准并开始药物商业销售的公司可能会获得显著的竞争优势，如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发和商业化的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。由于我们的产品和许多潜在的竞争产品处于临床前和临床开发的不同阶段，考虑到药物开发固有的不可预测性，很难预测哪些第三方可能提供最大的竞争，以及在什么具体基础上。

除了我们面临的竞争药物的竞争外，我们还面临着来自其他公司的竞争，这些公司致力于使用与我们自己的技术更直接竞争的技术来开发新药。我们知道还有其他几家公司正在努力开发RNAi治疗产品，其他公司可能会为我们已经确定有可能用我们的siRNA分子治疗的疾病开发替代疗法。如果这些替代疗法更有效、更便宜、更方便或副作用更少，我们的市场机会就会减少。

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们的执行团队的主要成员，他们的服务的丧失可能会对我们目标的实现产生不利影响。我们的某些高管是“随意”的雇员，在事先书面通知的情况下，可以随时终止与我们的雇佣关系。为我们的业务招聘和留住其他合格的员工，包括科学和技术人员，也将是我们成功的关键。目前，我们的行业缺乏有技能的高管，这种情况很可能会持续下去。因此，对技能人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住人才，因为许多生命科学公司都在争夺拥有相似技能的个人。此外，未能在临床前研究和临床试验中取得成功，可能会使招聘和留住合格人员面临更大的挑战。

无法招聘或失去任何高管或关键员工的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。

我们可能需要扩展我们的组织，在管理这种增长时可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2022年12月31日，我们有122名员工。在未来，我们可能会扩大我们的员工基础，以增加我们的管理、科学、运营、商业、财务和其他资源，并聘请更多的顾问和承包商。未来的增长将使我们的管理层承担更多的责任，包括需要确定、招聘、维持、激励和整合更多的员工、顾问和承包商。另外，我们的

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管理层可能需要将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，并将大量时间用于管理这些增长活动。我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作错误，失去商业机会，失去员工，并降低剩余员工的生产率。我们的预期增长可能需要大量的资本支出，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发更多的候选产品。此外，如果我们的管理层不能有效地管理我们的增长，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们创造和/或增长收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。

如果我们不推出新产品或跟上科技发展的步伐，我们的业务、财政状况和经营业绩可能会受到不利影响。

与规模更大的竞争对手相比，我们在技术创新上的支出相对较低。有一种风险是，竞争对手将更快地开发新技术、针对相同基因靶标的新产品或将核酸输送到新细胞类型的新方法，特别是在竞争对手了解到我们或我们的合作者为开发siRNA分子而选择的新基因靶标之后。我们需要成功地推出新产品，以实现我们的战略业务目标。我们成功的产品开发将取决于许多因素，包括我们是否有能力吸引强大的人才来领导我们的研发工作，适应新技术，及时获得监管部门的批准，展示令人满意的临床结果，以经济和及时的方式制造产品，为我们的产品获得适当的知识产权保护，获得并保持市场对我们产品的接受度，以及使我们的产品有别于竞争对手。此外，其他人获得的专利可能会阻止或推迟我们的产品商业化。我们不能保证目前正在开发的任何产品或我们未来可能寻求开发的任何产品都将实现技术可行性、获得监管部门的批准或获得市场认可。如果我们不能成功地推出新产品或适应不断变化的技术，我们的产品可能会过时，我们的收入和盈利能力可能会受到影响。

我们面临潜在的产品责任和其他索赔，如果对我们提出的索赔成功，我们可能会招致重大责任和成本。

在临床试验中使用我们的候选产品以及销售我们获得市场批准的任何产品都会使我们面临产品责任索赔的风险，包括与我们产品中的杂质有关的索赔或潜在的产品召回。某些单链寡核苷酸疗法已导致注射部位反应和促炎作用，还可能导致肾或肝脏功能损害。我们目前和未来的候选产品存在风险，尽管是双重的，但可能会引发类似或其他不良事件。消费者、医疗保健提供者、生命科学公司或销售或以其他方式接触我们产品的其他人可能会对我们提出产品责任索赔；与我们签订合同的第三方、现任或前任员工或顾问可能会对我们提出其他索赔，包括错误解雇、歧视、其他违反劳动法或其他被指控的行为的索赔。如果我们不能成功地对此类索赔进行抗辩，我们可能会招致巨大的责任和费用。此外，无论是非曲直或最终结果如何，此类索赔除其他事项外，可能导致：

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我们维持与临床试验中使用我们的疗法相关的产品责任保险。然而，这样的保险范围可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，未来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受因责任而造成的损失。如果我们获得候选产品的上市批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内；然而，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。有时，在基于具有意想不到的不良影响的药物的集体诉讼中，会做出大笔判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会对我们的运营和业务结果产生不利影响。

网络安全风险以及未能维护我们的计算机硬件、软件和互联网应用程序以及相关工具和功能的机密性、完整性和可用性可能会损害我们的声誉和/或使我们面临成本、罚款或诉讼。

我们的业务需要处理、分析和存储大量数据。我们还维护员工的个人身份信息。因此，我们的业务有赖于我们的计算机硬件、软件、网络、互联网服务器、第三方技术服务提供商和相关基础设施的持续、有效、可靠和安全的运行。如果我们的硬件或软件故障或内部研究人员对我们数据的访问中断，我们的业务可能会受到影响。员工和公司数据的完整性和保护对我们的业务至关重要，员工对我们将充分保护他们的个人信息抱有很高的期望。管理信息、安全和隐私法的监管环境越来越苛刻，而且还在继续发展，如下所述。遵守适用的安全和隐私法规可能会增加我们的运营成本。尽管我们的计算机和通信硬件通过物理和软件保护措施受到保护，但我们仍然容易受到火灾、风暴、洪水、断电、地震、电信故障、物理或软件入侵、软件病毒、意外或恶意内部行为和类似事件的影响。这些事件可能导致未经授权访问、披露和使用非公开信息。犯罪分子用来攻击计算机系统的技术复杂，变化频繁，可能源自世界上监管较少的偏远地区，越来越多地涉及资源丰富的威胁行为者，如有组织的罪犯和民族国家。因此，我们不能保证我们主动解决这些技术或实施足够的预防措施的努力总是成功的。如果我们的计算机系统遭到破坏，我们可能会面临罚款、损害赔偿、诉讼和执法行动，我们可能会丢失商业机密，如果发生这种情况，可能会损害我们的业务。此外，其他公司提供的互联网系统或网络接入的任何持续中断都可能损害我们的业务。

个人信息的收集、处理和跨境转移受到限制性法律法规的约束。

我们受适用于收集、传输、存储和使用个人身份信息的隐私和数据保护法律法规的约束。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展，这一领域的合规性受到越来越多的关注，这可能会影响我们的业务。

在欧盟和英国，个人数据(包括健康数据)的收集和使用受欧盟和英国《一般数据保护条例》或《GDPR》的规定管辖。GDPR适用于以下个人数据的处理：(I)由在欧盟或联合王国设立的企业处理个人数据，无论处理是在欧盟还是在英国进行；或(Ii)由在欧盟或联合王国以外设立的企业对位于欧洲联盟或英国的个人进行处理，其中他们处理个人数据以(A)向在欧盟或联合王国内的个人提供商品或服务，或(B)在欧洲联盟或联合王国内对其行为进行监控(例如，在欧盟或英国开展临床试验活动)。

GDPR对处理个人数据的组织施加数据保护义务，包括：

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GDPR还对将个人数据从欧洲经济区(EEA)或英国转移到包括美国在内的第三国实施了严格的规则。为了将个人数据转移到欧洲经济区/联合王国以外的地区，企业需要依赖(I)充分性决定(即，欧盟委员会或联合王国认定目的地国家/地区提供“足够”的数据保护水平)、(Ii)适当的保障措施(例如标准合同条款)或(Iii)克减。不遵守欧盟GDPR的要求可能会导致企业被处以高达上一财政年度全球年营业额总额4%的罚款，或2000万欧元，以金额较大者为准。除了行政罚款外，数据监督当局还可以对潜在和涉嫌违反《GDPR》的行为行使其他各种潜在的执法权力，包括广泛的审计和检查权，以及下令暂时或永久禁止对不合规行为者进行的所有或部分个人数据处理的权力。虽然我们已经采取措施遵守GDPR，并在适用的欧盟成员国和英国执行立法，包括寻求为我们作为控制人进行的各种处理活动建立适当的合法基础，在适用的情况下采用国际转移机制，审查我们的安全程序，并与相关供应商和业务合作伙伴签订数据处理协议，但我们不能保证我们实现和保持合规的努力已经和/或将继续完全成功。

此外，英国已将GDPR以英国GDPR的方式转变为英国国内法，因此，我们面临着两个平行的制度，每个制度都有执行权。不遵守英国GDPR可能会导致高达全球年营业额4%的罚款或违反英国GDPR的罚款17,500,000 GB。此外，在英国退欧后的过渡安排到期后，英国信息专员办公室不能成为我们在欧盟GDPR目的的任何“跨境处理”方面的“主要监督机构”。只要我们不能和/或不能在欧洲经济区成员国指定一个主要监管机构，我们就不能从GDPR的“一站式”机制中受益。除其他事项外，这将意味着，如果违反GDPR的行为影响到整个英国和欧洲经济区的数据主体，我们可能会受到英国信息专员办公室和数据主体受到此类违规影响的每个欧洲经济区成员国的监管机构的调查，并最终被罚款。其他国家也已经通过或正在考虑通过法律，要求当地数据驻留和/或限制数据的国际转移。

同样，不遵守美国联邦和州有关个人信息隐私和安全的法律，可能会进一步使我们面临隐私和数据保护法的惩罚。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务。

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我们的员工、顾问和承包商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求或违反内幕交易，这可能会严重损害我们的业务。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工、顾问或承包商的不当行为可能包括故意不遵守政府法规、遵守美国、英国和其他司法管辖区的医疗欺诈和滥用以及反回扣法律和法规，或未能准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。员工不当行为还可能涉及对临床研究过程中获得的信息的不当使用，包括不正当交易，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了商业行为和道德规范以及强有力的合规计划，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们采取的预防措施可能无法有效地控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守这些法律或法规而引起的。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务和业务结果产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生负面影响。

在美国，有关医疗保健系统的立法和监管发展已经并将继续，这可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。此外，鉴于处方药和生物制品价格的上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了最近的几次国会调查，并提出并通过了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。虽然任何拟议的措施都需要通过额外的立法授权才能生效，但国会和现任政府都表示，他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或成功将我们的药物商业化。

英国退出欧盟，通常称为“英国退欧”，可能会对我们在欧盟获得我们候选产品的监管批准的能力造成不利影响，导致限制或征收将我们的候选产品进口到欧盟的税收和关税，可能需要额外的许可证和程序步骤，并可能需要我们产生额外的费用，以便在欧盟开发、制造和商业化我们的候选产品。

继2016年公投结果后，英国于2020年1月31日脱离欧盟，也就是俗称的脱欧。根据英国和欧盟达成的正式退出安排，英国有一个过渡期至2020年12月31日，即过渡期，在此期间欧盟规则继续适用。勾勒出英国和欧盟未来贸易关系的《贸易与合作协议》于2020年12月达成，并于2021年5月1日生效。

由于英国适用于我们的业务和我们的候选产品的监管框架的很大一部分来自欧盟指令和法规，英国退欧已经并可能继续对监管制度产生实质性影响，涉及开发、制造、进口、批准和

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我们的候选产品在英国或欧盟的商业化。例如，尽管北爱尔兰继续受欧盟制药法的约束，并受集中式授权的覆盖，但英国不再受从EMA获得欧盟范围内营销授权的集中式程序的覆盖，在英国营销我们的候选产品将需要单独的营销授权。(称为UKMA(GB))。因此，申请者必须经过两个不同的程序才能获得在欧盟/欧洲经济区和英国有效的营销授权。MHRA建立了一些加速程序，允许那些申请UKMA(GB)的人快速跟踪他们的申请，如果申请者已经通过相互承认或分散程序获得了营销授权，或者拥有集中的营销授权。在这些情况下，MHRA规定了信赖程序，允许申请者在营销授权确认后67天内获得UKMA(GB)。然而，如果出现任何重大问题(导致申请切换到标准的210天时间表)，这一程序可能会被推迟。相反，欧盟不提供任何基于英国营销授权的相互承认或依赖路线。由于英国脱欧或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得，都可能使我们更难在欧盟或英国将我们的候选产品商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。虽然《贸易与合作协定》规定联合王国和欧盟之间的医药产品零关税贸易，但这种贸易可能会有过渡期结束前不存在的额外非关税成本。虽然联合王国目前仍然与欧盟的制药法保持一致，但如果联合王国从与医药产品有关的监管角度与欧盟背道而驰，可能会对这种贸易产生更多的非关税壁垒。因此，我们现在和未来都可能面临运营业务的重大额外费用(与过渡期结束前的情况相比)，这可能会显著和实质性地损害或推迟我们创造收入或实现业务盈利的能力。由于英国脱欧意味着英国是第三个国家，在英国和欧盟之间进出口调查用药品、药品和活性物质也有额外的要求，可能需要额外的许可证(例如进口许可证而不是批发商许可证)和额外的步骤(例如在欧盟批量放行)。

此外，英国的监管框架可能会发生变化。值得注意的是，英国政府向议会提交了《保留的欧盟法律(撤销和改革)法案》，该法案提议，所有保留的欧盟法律将于2023年12月31日(或最迟2026年6月23日)到期，其中将包括所有关键的药品立法文书。该法案建议赋予政府部长在受影响地区制定法规的某些权力。虽然英国政府和欧盟委员会已经完成了关于北爱尔兰议定书条款的谈判，但温莎框架需要得到英国议会的批准。因此，英国的监管情况可能会有进一步的不确定性。

虽然《贸易与合作协定》规定联合王国和欧盟之间的医药产品零关税贸易，但这种贸易可能会有额外的非关税成本，这在过渡期结束之前是不存在的。虽然联合王国目前仍然与欧盟的制药法保持一致，但如果联合王国从与医药产品有关的监管角度与欧盟背道而驰，可能会对这种贸易产生更多的非关税壁垒。因此，我们现在和未来都可能面临运营业务的重大额外费用(与过渡期结束前的情况相比)，这可能会显著和实质性地损害或推迟我们创造收入或实现业务盈利的能力。

由于英国脱欧或其他原因，国际贸易、关税和进出口法规的任何进一步变化可能会给我们带来意想不到的关税成本或其他非关税壁垒。这些事态发展，或认为其中任何一项都可能发生的看法，可能会大大减少全球贸易，特别是受影响国家与联合王国之间的贸易。

英国退欧也可能对我们吸引和留住员工的能力产生负面影响，特别是来自欧盟的员工，并使我们在英国和德国办事处之间的旅行和员工调动比以前更加困难、耗时和昂贵。

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围绕英国退欧的法律、政治和经济不确定性可能是国际市场不稳定的根源，造成重大货币波动，对我们在英国的业务产生不利影响，并对我们的业务、收入、财务状况和运营结果构成额外风险。

过渡期结束后，英国未来的法律法规缺乏明确性，包括金融法律法规、税收和自由贸易协定、知识产权、数据保护法、供应链物流、环境、健康和安全法律法规、移民法和就业法，这可能会对英国的外国直接投资产生负面影响，增加成本，抑制经济活动，限制获得资本的机会。

温莎框架有可能得不到批准，关于《贸易与合作协定》议定书是否适用于北爱尔兰的分歧可能会继续下去，并可能导致《贸易与合作协定》整体或部分中止。这可能会导致未来对此类贸易征收新的关税或非关税壁垒。联合王国与欧洲联盟的长期法律、政治和经济关系的不确定性可能是国际市场不稳定的根源，造成重大的货币波动，和/或以其他方式对贸易协定或类似的跨境合作安排(无论是经济、税收、财政、法律、监管或其他方面)产生不利影响。这些事态发展，或认为其中任何一项都可能发生的看法，已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场的稳定产生重大不利影响，并可能大大减少全球市场流动性，限制主要市场参与者在某些金融市场运作的能力。特别是，它还可能导致英国金融和银行市场以及欧洲监管过程的一段相当不确定的时期。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。

这些事态发展，或认为其中任何一项都可能发生的看法，已经并可能继续对全球经济状况和全球金融市场的稳定产生重大不利影响，并可能大大减少全球市场流动性，限制主要市场参与者在某些金融市场运作的能力。特别是，它还可能导致英国金融和银行市场以及欧洲监管过程的一段相当不确定的时期。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。

如果其他欧盟成员国寻求退出欧盟，英国与这些欧盟成员国之间或当前欧洲经济区内国家之间的无障碍准入可能会减少或取消。

围绕英国退欧的长期后果可能会继续存在经济不确定性，这可能会对第三方信心造成不利影响，导致合作者减少他们在我们候选产品上的支出预算，这可能会对我们的业务、收入、财务状况和运营结果产生不利影响，并可能对我们的美国存托凭证的市场价格产生不利影响。

新冠肺炎 大流行的持续影响和大流行后的影响可能会对我们的临床试验运营以及我们的供应链产生不利影响。

我们计划的临床试验可能会受到新冠肺炎疫情的负面影响。由于医院资源针对新冠肺炎大流行的优先顺序、患者招募的延迟和困难以及临床试验地点的人员配备问题，临床站点的启动、患者登记和首次剂量分配都被推迟。如果我们的CMO、CRO和我们所依赖的其他服务提供商在提供服务方面遇到延误，我们的临床开发时间表可能会进一步推迟。如果隔离阻碍患者的行动或中断医疗服务，一些患者可能无法遵守临床试验方案。我们还可能因新冠肺炎疫情而遭遇供应链限制，这可能会影响我们进行临床试验和开发产品的能力。

虽然正在进行的新冠肺炎大流行对我们业务的影响程度如何，但我们的临床开发和监管工作将取决于高度不确定和无法自信地预测的未来发展，例如新变种对疾病的影响、爆发的持续时间、旅行限制、隔离、社会距离要求、现有疫苗和治疗的持续有效性、

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可能造成更多业务中断，以及美国和其他国家为继续管理和治疗该疾病而采取的行动的有效性。尽管许多州和国家决定放宽社交距离要求并取消旅行和其他限制，但当地可能会再次出现新冠肺炎感染，并可能导致全球金融市场长期严重中断，降低我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响新冠肺炎的持续影响导致的经济衰退或市场回调可能对我们的业务和我们的美国存托凭证的价值产生实质性影响。因此，我们还不知道对我们的业务、我们的临床和监管活动、医疗保健系统或全球经济的潜在延误或影响的全部程度。然而，这些影响可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

此外，如果持续的新冠肺炎疫情对我们的业务和运营结果产生不利影响，它还可能具有增加本“风险因素”一节中描述的许多其他风险和不确定性的效果。

汇率波动可能会对我们的经营业绩和现金流产生不利影响。

我们的功能货币是英镑，我们的交易通常以英镑计价。然而，根据我们的合作协议，我们收到以美元支付的款项，我们的部分费用以其他货币支付，主要是欧元。因此，汇率的波动，特别是英镑与美元和欧元之间的波动，可能会对我们报告的运营业绩和现金流产生不利影响。我们的业务和我们的美国存托凭证的价格可能会受到英镑与这些货币和其他货币之间的汇率波动的影响，任何一种汇率波动都可能对我们的运营业绩和现金流产生重大影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料或其他工伤导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法提供足够的保险，以应对潜在的责任。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

通货膨胀可能会对我们的业务产生不利影响，包括我们业务所需的商品和服务价格上涨。

全球事件导致的高通货膨胀率可能会在商品和服务价格上涨的情况下对我们的运营产生不利影响，例如能源和其他运营成本、劳动力成本、材料成本和运输成本，所有这些都可能影响我们的直接成本。与我们有业务往来的CMO、CRO和其他第三方提供的服务成本也在增加，包括研究所需的非人类灵长类动物的成本大幅增加。如此高的通货膨胀率可能会导致意外和预算外的成本增加，并可能需要改变计划中的投资。

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与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法获得或保护与我们当前或未来的产品和候选产品相关的知识产权，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。

我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们当前和未来的产品和候选产品相关的知识产权。生物技术和生命科学领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有的专利申请可能无法产生涵盖我们在美国、欧洲国家或其他地区的当前和未来候选产品的专利。即使专利确实成功颁发，第三方也可能质疑其有效性、可执行性或范围，这可能会导致此类专利缩小或失效，我们的专利和专利申请可能无法充分保护我们的知识产权或我们当前和未来的候选产品，并且可能不会阻止其他人围绕我们的权利要求进行设计。

如果我们持有和/或获得的候选产品专利申请未能发布，或者如果它们的保护广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发候选产品，并威胁到我们将未来产品商业化的能力。我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)，或者任何已颁发的专利是否将被发现无效、不可执行或将受到第三方的威胁。专利可以通过几种行政程序中的一种或多种受到挑战，包括在美国专利商标局、USPTO、欧洲专利局或欧洲专利局的跨部门审查、授权后审查、复审或反对，以及在某些其他司法管辖区通过类似的程序。例如，对我们拥有的专利的重新审查或反对之前已经启动，虽然我们认为这些已结束的诉讼程序不会对个别专利产生商业上的相关影响，但对我们拥有的专利或任何其他专利的任何成功挑战可能会剥夺我们成功将我们或我们的战略联盟合作伙伴开发的任何候选产品商业化所必需的权利。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的18个月内是保密的，其中一些在发布之前仍然是保密的，因此我们不能确定我们是第一个提交与候选产品或siRNA相关技术或方法有关的专利申请的公司。此外，在某些情况下，如果我们和一个或多个第三方在美国提交了要求相同主题的专利申请，则可以启动称为派生程序(以前称为干扰)的行政诉讼，以确定哪个申请人有权获得该主题的专利。由第三方发起或由我们提起的此类行政诉讼可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们的联盟合作伙伴的专利或专利申请有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或试图从胜利方向我们许可权利。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们在此类诉讼中对专利或专利申请的辩护可能不会成功，即使成功，也可能导致索赔范围缩小，并付出巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。

此外，专利的寿命是有限的。在美国和包括欧洲在内的世界上许多其他国家和地区，专利的自然失效时间一般是在作为非临时专利申请或PCT国际专利申请提交后20年。可以有各种延期，然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。一旦一种产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自仿制药的竞争。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间段可能会缩短。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利的专有技术、难以实施专利的方法以及我们药物发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。尽管我们的每位Silence Treateutics GmbH员工要么必须根据德国员工发明法将其发明转让给我们，要么同意通过员工发明协议将其发明转让给我们，并且我们的所有员工、顾问、顾问和能够访问我们专有技术、信息或技术的任何第三方都签订了保密协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，或者我们的商业秘密和其他机密专有信息不会泄露，或者竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密或机密专有信息，或者独立开发基本上相同的信息和技术。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密、专有技术和

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信息。例如，作为其透明度倡议的一部分，FDA目前正在考虑是否定期公开更多信息，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化。

此外，一些外国的法律对专有权的保护程度或方式与美国的法律不同。因此，在美国、欧洲和其他司法管辖区，我们在保护和捍卫我们的知识产权方面可能会遇到重大问题。如果我们无法阻止与我们的技术相关的非专利知识产权向第三方进行实质性披露，并且不能保证我们将拥有任何此类可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内和国外，生物技术和生命科学行业都有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼。在我们和我们的战略合作伙伴正在寻求开发候选和技术的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的序列、结构、材料、配方、制造方法或治疗方法的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请的范围足够广泛，足以涵盖我们的候选产品之一或我们的技术的使用。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会在以后导致我们的候选产品或对我们技术的使用可能侵犯我们的专利。此外，第三方可能拥有或可能在未来获得专利，并声称我们的候选产品或使用我们的技术侵犯了这些专利的一个或多个权利要求。如果有管辖权的法院裁定任何第三方专利是有效和可强制执行的，并且涵盖我们的任何候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将该候选产品商业化的能力，除非我们根据适用的专利获得了许可，或者直到该等专利到期。同样，如果有管辖权的法院裁定任何第三方专利是有效和可强制执行的，并且涵盖我们的成分、配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括联合疗法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发和商业化适用的候选产品的能力，除非我们获得了许可证或该专利到期。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。

对我们提出索赔的各方可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的一个或多个候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量分流我们的管理层、其他员工和我们业务上的资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括最高三倍的损害赔偿和故意侵权的律师费、支付特许权使用费、重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或我们许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了反击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，即使我们最终获胜。例如，2017年，我们开始对Alnylam制药公司或Alnylam提起专利侵权诉讼。2018年12月，我们和Alnylam达成和解和许可协议，以了结与Alnylam的RNAi产品ONPATTRO有关的诉讼。作为和解协议的一部分，我们现在

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向Alnylam授权特定专利，Alnylam向我们支付高达其ONPATTRO在欧盟净销售额的1%的分级特许权使用费。

除了与在诉讼中实施我们的专利相关的成本和潜在的分心外，在侵权诉讼中，法院可能会裁定我们或我们的许可人的专利无效或不可强制执行，或者可能以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。

我们在诉讼中的努力可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的美国存托凭证的价格产生实质性的不利影响。

我们可能会受到有关我们的员工、顾问或独立承包商错误使用或披露第三方机密信息的索赔。

我们雇佣的人以前曾受雇于其他生物技术或生命科学公司。我们可能会被指我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或泄露了我们员工的前雇主或其他第三方的机密信息。我们还可能面临前雇主或其他第三方对我们的专利拥有所有权权益的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。在为这些索赔辩护时，不能保证成功，如果我们成功，诉讼可能会导致巨额成本，并分散我们管理层和其他员工的注意力。

与我们的美国存托凭证和股票相关的风险

我们的美国存托凭证的活跃交易市场可能无法发展，您可能无法以或高于您为其支付的价格转售您的美国存托凭证，如果有的话。

我们的美国存托凭证自2020年9月8日起在纳斯达克上挂牌。不能保证美国存托凭证活跃的交易市场将持续下去。缺乏活跃的交易市场也可能降低美国存托凭证的公平市场价值。

我们的美国存托凭证的交易价格可能会波动，您可能会损失全部或部分投资。

我们的美国存托凭证的交易价格可能波动很大，可能会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。一般的股票市场，特别是生物制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以或高于美国存托凭证的价格出售其美国存托凭证。除了本“风险因素”一节和本报告其他部分讨论的因素外，预计将影响我们证券市场价格的因素包括：

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这些及其他市场和行业因素可能会导致我们的美国存托凭证的市场价格和需求大幅波动，无论我们的实际经营业绩如何，这可能会限制或阻止投资者以或高于为美国存托凭证支付的价格出售其美国存托凭证，并可能以其他方式对我们的美国存托凭证的流动性产生负面影响。

一些股票交易价格出现波动的公司已成为证券集体诉讼的对象。我们作为一方的任何诉讼，无论有无正当理由，都可能导致不利的判决。我们也可能决定以不利的条件解决诉讼。

任何此类负面结果都可能导致支付巨额损害赔偿或罚款、损害我们的声誉或对我们的业务做法产生不利影响。针对诉讼进行辩护既昂贵又耗时，可能会分散我们管理层和关键员工的注意力以及我们的资源。此外，在诉讼过程中，

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听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果可能会有负面的公开公告，这可能会对我们的美国存托凭证的市场价格产生负面影响。

未来大量美国存托凭证或普通股的出售，或未来出售的可能性，可能会对此类证券的价格产生不利影响。

未来大量出售美国存托凭证或普通股，或认为此类出售将会发生，可能会导致我们的美国存托凭证的市场价格下降。如果持有者在纳斯达克上出售大量美国存托凭证，或者如果市场认为可能发生此类出售，美国存托凭证的市场价格以及我们未来通过发行股权证券筹集资金的能力可能会受到不利影响。

如果股票研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，我们的美国存托凭证的价格和交易量可能会下降。

我们美国存托凭证的交易市场将受到股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告的影响。作为一家承认在纳斯达克交易的公司，我们的股权证券目前受到许多分析师的关注。然而，我们目前没有，也可能永远不会获得在美国发表的股票研究分析师的广泛研究报道。股票研究分析师可能会选择不提供我们的美国存托凭证的研究覆盖范围，这种研究覆盖范围的缺乏可能会对我们的美国存托凭证的市场价格产生不利影响。我们不会对分析师或他们报告中包含的内容和意见进行任何控制。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的美国存托凭证评级，或发布其他对我们不利的评论或研究，我们的美国存托凭证的价格可能会下降。如果一个或多个股票研究分析师停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们的美国存托凭证的需求可能会减少，这反过来可能导致我们的美国存托凭证的交易价或交易量下降。

我们的普通股(包括以美国存托凭证为代表的普通股)的所有权集中于我们现有的高级管理层、董事和主要股东，可能会阻止新投资者影响重大的公司决策和提交给股东批准的事项。

根据截至2023年3月1日的已发行和已发行普通股数量，我们的高级管理层成员、董事和目前持有5%或以上普通股的实益所有者及其各自的关联公司合计实益拥有我们已发行和已发行普通股的约71%。因此，根据我们股东出席股东大会的程度，这些人士共同行动，将能够显著影响所有需要股东批准的事项，包括选举、重选和罢免董事、任何合并、安排计划或出售我们全部或几乎所有资产，或其他重大公司交易，以及修订我们的组织章程。此外，这些人一起行动，可能有能力控制我们公司的管理和事务。因此，这种所有权集中可能会通过以下方式损害我们的美国存托凭证的市场价格：

此外，这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的兴趣不同。例如，由于这些股东中的许多人以大大低于我们普通股当前市场价格的价格购买了他们的股票，并且持有他们的股票的时间更长，他们可能比其他投资者更有兴趣将我们的公司出售给收购者，或者他们可能希望我们采取偏离其他股东利益的策略。

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由于我们预计在可预见的将来不会为我们的普通股(包括以美国存托凭证为代表的普通股)支付任何现金股息，资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源，您的投资可能永远得不到回报。

您不应依赖对我们美国存托凭证的投资来提供股息收入。根据英国现行法律，公司的累计已实现利润必须超过其累计已实现亏损(在非合并基础上)，才能支付股息。因此，在发放股息之前，我们必须有可分配的利润。我们过去从未宣布或支付过普通股的股息，目前我们打算保留我们未来的收益，如果有的话，为我们的技术和候选产品的开发以及我们业务的增长提供资金。因此，在可预见的未来，我们美国存托凭证的资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。寻求现金分红的投资者不应购买我们的美国存托凭证。

由于我们的美国存托凭证在美国上市，我们的成本增加了，我们的高级管理层将被要求投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家其证券在美国公开上市的公司，特别是在我们不再具有“新兴成长型公司”或EGC的资格之后，我们产生了巨额的法律、会计和其他费用，这些费用是我们在2020年第三季度美国存托凭证在纳斯达克上市之前没有发生的。例如，2002年的萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革法案和消费者保护法、纳斯达克的上市要求以及其他适用的美国证券规则和法规对非美国上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的高级管理层和其他人员需要投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，对我们来说，获得董事和高管责任险变得更加困难和昂贵。

根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条或第404条，无论我们是不是EGC，我们都必须提交一份关于我们财务报告内部控制的高级管理层报告。然而，虽然我们仍然是EGC，但我们不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所出具的关于财务报告的内部控制的认证报告。为了准备最终遵守第404条，包括一旦我们不再有资格成为EGC所需的证明报告，我们将参与一个过程来记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续拨出内部资源，可能聘请外部顾问，通过详细的工作计划来评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制是否如文件所述发挥作用，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。

由于美国证券法加强了披露要求，我们报告的商业和金融信息被广泛传播，投资者高度可见，我们认为这可能会增加威胁或实际诉讼的可能性，包括竞争对手和其他第三方的诉讼，即使不成功，也可能转移我们的财务资源以及我们管理层和关键员工的注意力。

我们之前发现了财务报告内部控制中的重大弱点，此后已得到补救。如果我们未来遇到更多重大弱点或不足，或未能维持有效的内部控制系统，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或经营结果，这可能会对我们的业务产生不利影响。

在编制截至2020年12月31日止年度的财务报表时，我们发现我们的财务结算及报告程序的内部控制存在重大弱点。重大缺陷是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合，使得年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现和纠正。正如我们之前在截至2020年12月31日的年度报告Form 20-F中披露的那样，发现的重大弱点与控制有关，以解决某些关键账户的及时对账和分析，包括与收入确认以及研究和应计项目的确认和应计

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与开发相关的费用，如CRO和CMO活动。出现重大弱点是因为当时没有足够的业务流程、相关的内部控制和财务资源来满足美国上市公司要求的额外会计和财务报告要求。

虽然我们制定了一项详细的计划来解决重大弱点，并在截至2021年12月31日的一年中成功地对其进行了补救，但不能保证我们不会在未来发现更多的控制缺陷或重大弱点。

此外，如果我们在未来发现新的重大弱点，如果我们无法及时遵守第404条的要求，如果我们无法断言我们对财务报告的内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所无法对我们的财务报告内部控制的有效性发表意见，我们的财务报告的准确性和时机可能会受到不利影响，可能导致我们的财务报表重述，如果我们可能无法保持遵守证券法关于及时提交定期报告的要求和适用的纳斯达克上市要求，投资者可能会对我们的财务报告失去信心。因此，我们的股价可能会下跌。

我们是一家“新兴成长型公司”，降低适用于新兴成长型公司的披露要求可能会降低我们的美国存托凭证对投资者的吸引力。

我们是美国证券交易委员会规则和条例中定义的股东大会，我们将一直是股东大会，直到以下较早发生者为止：(1)2025年的最后一天，(2)财政年度的最后一天，我们的年度总收入至少为12.35亿美元，(3)财政年度的最后一天，根据美国证券交易委员会规则，我们被视为“大型加速申报者”，这意味着截至前一个6月30日，我们由非关联公司持有的股权证券的市场价值超过7亿美元。以及(4)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。只要我们仍然是EGC，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非EGC的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。我们在本报告中利用了减少的报告负担。特别是，我们没有包括如果我们不是EGC所需的所有高管薪酬信息。我们无法预测，如果我们依赖某些或所有这些豁免，投资者是否会发现我们的美国存托凭证吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的美国存托凭证吸引力下降，我们的美国存托凭证交易市场可能会变得不那么活跃，我们的美国存托股份价格可能会更加波动。

我们符合外国私人发行人的资格，因此，我们将不受美国委托书规则的约束，并将遵守《交易法》的报告义务，在某种程度上，这些义务比美国国内上市公司更宽松、更少发生。

根据《交易法》，我们是一家拥有外国私人发行人地位的非美国公司。由于我们符合《交易法》规定的外国私人发行人资格，因此我们不受《交易法》中适用于美国国内上市公司的某些条款的约束，这些条款包括：(I)《交易法》中规范就根据《交易法》注册的证券征求委托书、同意书或授权书的条款；(Ii)《交易法》中要求内部人士提交关于其股票所有权和交易活动的公开报告的条款，以及在短时间内从交易中获利的内部人士的责任；以及(Iii)《交易所》下的规则

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要求美国证券交易委员会提交包含未经审计的财务和其他指定信息的Form 10-Q的季度报告或发生指定的重大事件时的Form 8-K的当前报告的法案。此外，外国私人发行人在每个财年结束后120天之前不需要提交Form 20-F年度报告，而作为加速提交者的美国国内发行人则被要求在每个财年结束后75天内提交Form 10-K年度报告。外国私人发行人也不受公平披露规则的约束，该规则旨在防止发行人选择性地披露重大信息。由于上述原因，你可能得不到向非外国私人发行人的股东提供的同等保护。

作为一家外国私人发行人，我们被允许在公司治理事务方面采用某些与纳斯达克公司治理上市标准有很大不同的母国做法。与我们完全遵守纳斯达克公司治理上市标准的情况相比，这些做法对股东的保护可能会更少。

作为在纳斯达克上市的境外私募发行人，我们受到公司治理上市标准的约束。然而，纳斯达克规则允许像我们这样的外国私人发行人遵循本国的公司治理实践，而不是某些纳斯达克公司治理上市标准。英国(我们的祖国)的某些公司治理做法可能与纳斯达克的公司治理上市标准有很大不同。例如，无论是英国的公司法还是我们的公司章程，都不要求我们的大多数董事是独立的；我们可以将非独立董事纳入我们的提名和薪酬委员会；我们的独立董事不需要定期召开只有独立董事出席的会议。因此，与适用于美国国内发行人的纳斯达克公司治理上市标准相比，我们的股东可能得到的保护较少。适用于境外私人发行人的纳斯达克公司治理规则的豁免条款见《公司治理》第16.G.项。

我们可能会失去外国私人发行人的身份，这将要求我们遵守《交易法》的国内报告制度，并导致我们产生巨额法律、会计和其他费用。

作为一家外国私人发行人，我们不需要遵守适用于美国国内发行人的《交易法》的所有定期披露和当前报告要求。自2023年6月30日起，我们可能不再是外国私人发行人，这将要求我们遵守自2024年1月1日起适用于美国国内发行人的《交易法》的所有定期披露和当前报告要求。为了保持我们目前作为外国私人发行人的地位，(A)我们的大多数有投票权的证券必须由非美国居民直接或间接拥有，或(B)(I)我们的大多数高管或董事不能是美国公民或居民，(Ii)我们50%以上的资产必须位于美国以外，(Iii)我们的业务必须主要管理在美国以外的地区。如果我们失去了外国私人发行人的地位，我们将被要求遵守《交易法》报告和其他适用于美国国内发行人的要求，这些要求比对外国私人发行人的要求更详细、更广泛。我们也可能被要求根据美国证券交易委员会和纳斯达克的各种规则改变我们的公司治理做法。根据美国证券法，如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的报告要求，我们面临的监管和合规成本可能会远远高于我们作为外国私人发行人所产生的成本。因此，我们预计，失去外国私人发行人的地位将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动非常耗时和昂贵。我们还预计，如果我们被要求遵守适用于美国国内发行人的规章制度，将使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，并且我们可能被要求接受降低的承保范围和/或产生更高的承保成本。这些规章制度还可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。

我们美国存托凭证的持有者比我们的股东拥有更少的权利，必须通过托管机构行使他们的权利。

本公司美国存托凭证持有人并不拥有与直接持有本公司普通股的股东相同的权利，只可根据存款协议的规定行使对相关普通股的投票权。美国存托凭证持有人将委任受托管理人或其代名人为其代表，以行使美国存托凭证所代表的普通股所附带的投票权。当股东大会是

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如阁下持有美国存托凭证，则阁下可能不会收到足够的股东大会通知，以允许阁下撤回阁下的美国存托凭证相关普通股，使阁下可就任何特定事项投票。我们将尽商业上合理的努力，促使托管机构及时向您扩展投票权，但我们不能向您保证，您将及时收到投票材料以指示托管机构投票，您或通过经纪人、交易商或其他第三方持有其美国存托凭证的人可能没有机会行使投票权。此外，保管人将不对任何未能执行任何表决指示、任何表决方式或任何此类表决的效果承担责任。因此，如果您的美国存托凭证没有按照您的要求投票，您可能无法行使您的投票权，并且您可能没有追索权。此外，以美国存托股份持有者的身份，你将无法召开股东大会。

您可能会受到转让您的美国存托凭证的限制。

您的美国存托凭证可以在托管人的账簿上转让。然而，在任何情况下，在遵守适用的美国证券法的前提下，托管人可以出于履行职责的诚意或在我们的合理书面要求下，在其认为必要或适宜的情况下随时或不时地关闭其转让账簿。此外，当我们的账簿或托管人的账簿关闭时，或者如果我们或托管人认为出于法律或任何政府或政府机构的任何要求、或根据托管协议的任何规定或出于任何其他原因，我们或托管人认为这样做是可取的，则托管人可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让，但受注销美国存托凭证和撤回相关普通股的某些权利的限制。美国存托凭证的注销和相关普通股的撤回可能会出现临时延迟，原因是托管机构已关闭其转让账簿或我们已关闭转让账簿，普通股转让受阻以允许在股东大会上投票，或因为我们正在为我们的普通股支付股息或类似的公司行动。

此外，美国存托凭证持有人在欠下手续费、税项及类似费用的款项，以及为遵守适用于美国存托凭证或撤回本公司普通股或其他存款证券的任何法律或政府规定而有必要禁止提款时，可能无法注销其美国存托凭证及提取相关普通股。

我们美国存托凭证的托管机构有权向持有者收取各种服务的费用，包括年度服务费。

本公司美国存托凭证的托管人有权就各种服务向持有人收取费用，包括在存放普通股时发行美国存托凭证、注销美国存托凭证、派发现金股息或其他现金分派、根据股份股息或其他免费股份分派美国存托凭证、派发美国存托凭证以外的证券，以及支付年度服务费。如果是存托机构向存托信托公司(DTC)发行的美国存托凭证，则DTC参与者将按照DTC参与者当时有效的程序和做法，向适用的受益人账户收取费用。我们美国存托凭证的托管银行一般不会对因发行或转让美国存托凭证而产生的任何英国印花税或印花税储备税负责。

如果将美国存托凭证提供给美国存托凭证持有人是非法或不切实际的，您可能不会收到美国存托凭证所代表的我们普通股的分派或其任何价值。

虽然我们目前没有任何宣布或支付任何股息的计划，但如果我们宣布并支付任何股息，美国存托凭证的托管人已同意向您支付其或托管人从我们的普通股或其他存款证券上收到的现金股息或其他分配，扣除其费用和支出，或预扣税款。您将获得与您的美国存托凭证所代表的我们普通股数量成比例的这些分配。然而，根据存款协议规定的限制，向美国存托凭证持有人提供分销可能是非法或不切实际的。我们没有义务根据美国证券法登记任何通过此类分配获得的美国存托凭证、普通股或其他证券的发行。我们也没有义务采取任何其他行动，允许将美国存托凭证、普通股、权利或其他任何东西分派给美国存托凭证持有人。这意味着，如果将普通股提供给您是非法或不切实际的，您可能不会收到我们对普通股进行的分发或从普通股获得的任何价值。这些限制可能会对您的美国存托凭证的价值产生不利影响。

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您参与未来任何配股发行的权利可能会受到限制，这可能会导致您所持股份的稀释。

根据英国法律，在发行新股以换取现金时，股东通常拥有按比例认购的优先购买权。不在联合王国居住的某些股东行使优先购买权可能受到联合王国和海外司法管辖区的适用法律或惯例的限制。我们可能会不时向我们的股东分配权利，包括购买我们证券的权利。但是，我们不能在美国向您提供权利，除非我们根据证券法登记与权利相关的权利和证券，或者可以免除登记要求。此外，根据存款协议，开户银行不会向您提供权利，除非权利和任何相关证券都已根据证券法登记，或者向美国存托股份持有人分发这些权利免于根据证券法登记。我们没有义务就任何此类权利或证券提交登记声明，或努力使该登记声明宣布生效。此外，我们可能无法根据证券法建立注册豁免。如果保管人不分配权利，根据保管人协议，它可以在可能的情况下出售这些权利，或者允许这些权利失效。因此，您可能无法参与我们的配股发行，并可能经历您所持股份的稀释。根据英国法律，我们还被允许不适用优先购买权(前提是我们的股东通过特别决议批准或在我们的公司章程中加入不适用此类权利的权力)，从而将某些股东(如海外股东)排除在配股发售之外(通常是为了避免违反当地证券法)。

如果我们是一家被动的外国投资公司，可能会给美国持有者带来不利的美国联邦所得税后果。

根据经修订的1986年国内税法或该守则，在任何课税年度内，如(I)我们的总收入有75%或以上为被动收入，或(Ii)我们的平均季度价值有50%或以上是由产生或为产生被动收入(包括现金)而持有的资产组成，则我们将成为被动外国投资公司。就这些测试而言，被动收入包括股息、利息、出售或交换投资财产的收益以及某些租金和特许权使用费。此外，就上述计算而言，直接或间接拥有另一家公司至少25%的股份的非美国公司被视为持有其按比例持有的资产份额，并直接获得该另一公司的按比例收入份额。如果在任何课税年度内，我们是美国持有人持有我们的美国存托凭证(见下文“10.E.税收-美国联邦所得税的重要考虑事项”)的PFIC，则无论我们是否继续符合PFIC的资格，美国持有人都可能受到不利的税务后果的影响，包括不符合资本利得或实际或视为股息的任何优惠税率、某些被视为递延的税项的利息费用以及额外的报告要求。

基于对我们收入和资产的估计，以及关于我们的资产被描述为主动或被动的某些假设，我们不认为我们在截至2022年12月31日的纳税年度是PFIC。然而，对于过去、当前或未来的任何纳税年度，我们不能提供关于我们的PFIC地位的保证。对我们是否为PIC的确定是每年一次的事实密集型确定，适用的法律可能会有不同的解释。因此，我们的美国法律顾问对我们在之前、当前或未来任何纳税年度的PFIC地位不发表任何意见。

有关PFIC规则的进一步讨论以及在我们被归类为PFIC的情况下美国联邦所得税的不利后果，请参阅标题为“税收-针对美国持有者的重要美国联邦收入考虑”一节。

如果一名美国人被视为拥有我们至少10%的普通股，该美国人可能会受到美国联邦所得税的不利影响。

就美国联邦所得税而言，如果一名美国人通过投票或价值被视为(直接、间接或建设性地)拥有我们10%或更多的股票，则该美国持有者将被视为我们集团中每一家“受控外国公司”(如果有)的“美国股东”。由于我们的集团至少包括一家美国子公司，我们的非美国子公司以及我们未来将组建或收购的任何非美国子公司将被视为受控外国公司。

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受控外国公司的美国股东将被要求每年报告其在美国联邦应税收入中按比例分配的“F子部分收入”、“全球无形低税收入”和受控外国公司对美国房地产的投资，无论我们是否对这些收入进行任何分配。但是，特殊规则适用于合伙企业或其他传递实体的美国人。受控制的外国公司支付或累积的外国所得税的某些扣除和抵免可允许美国公司股东，但不允许美国个人股东。我们不能保证我们将向任何美国股东提供所需的信息，以遵守所讨论的适用于美国股东关于受控外国公司的报告和纳税义务。不遵守此类报告义务可能会使我们普通股的持有者(即美国股东)面临巨额罚款，并可能阻止与其应报告年度的美国联邦所得税申报单相关的诉讼时效。作为美国人的我们普通股的持有者应该咨询他们的税务顾问，了解这些规则在他们对我们普通股的投资中的潜在应用。

我们可能无法利用英国结转的税收损失来减少未来的税收支付或受益于有利的英国税收立法。

作为一家英国居民贸易实体，我们需要缴纳英国公司税。由于我们业务的性质，我们从一开始就产生了亏损。截至2022年12月31日，我们累计结转税款损失1.678亿GB。在任何相关限制的规限下(包括限制可由结转亏损减少的利润百分比的限制，以及在公司普通股过半所有权发生变化以及交易性质、行为或规模发生重大变化时，可限制使用结转亏损的限制)，我们预计这些限制可用于结转并抵消未来的营业利润。

作为一家开展广泛研发活动的公司，我们受益于英国中小企业计划下的研发税收抵免制度。根据中小企业计划，我们目前可以退还部分因符合条件的研究和开发活动而产生的贸易损失，以获得高达该等符合条件的研究和开发支出的33.35%的现金回扣。最近通过并预期将于2023年4月1日或之后生效的中小型企业计划的修订，将把中小型企业计划下的研究及发展现金回扣减至最高占合资格研究及发展开支的18.6%。将于2023年4月1日生效的中小企业计划的拟议变化将对在英国以外的分包研发活动的支出申请的减免施加限制。费率下调和拟议的制度范围限制可能会影响我们未来能够申请的研发减免的数量。此外，英国政府目前正在就可能用一种类似于现有大公司研发支出抵免计划的制度取代中小企业计划进行磋商。如果谘询文件的建议获得通过，便可改变目前对分判研究及发展工作的处理方式，并对开支和宽免引入不同的门槛和上限。如果通过，新制度预计将影响从2024年4月起发生的支出，并可能对我们有资格申请的研发减免数量产生影响。自2021年4月1日起，对于超过20,000 GB的信用债权，符合条件的亏损中小企业企业在任何一年通过中小企业研发减免可以获得的应付信贷金额上限为20,000 GB外加该公司和某些关联方该年度总的现收现收和国民保险缴费责任的三倍，除非该公司积极管理其知识产权，并将其研发活动的15%以上外包给关联方。根据员工人数、营业额和总资产的规模标准，如果我们不再有资格成为中小企业，我们未来可能无法继续申请应支付的研发税收抵免。如果我们受到可用减免上限的限制，我们未来申请应付研发税收抵免的能力也可能受到限制。符合条件的支出主要包括研究人员的雇佣成本、研究材料、外包CRO成本和作为研究项目一部分产生的研发咨询成本。指定的分包资格研究支出有资格获得高达21.67%的现金回扣(从2023年4月起为12.09%)。

如果我们在未来产生收入，我们可能会受益于英国的“专利箱”制度，该制度允许对可归因于专利或专利产品收入的利润按10%的有效税率征税。截至2022年12月31日，我们是26个专利系列的独家许可人或所有者，每个系列包括几项专利申请，如果发布，这些专利申请将涵盖我们的候选产品，以及相应的未来预付费用。

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里程碑费用、产品收入和特许权使用费可以按这个税率征税。当与我们的研发支出得到加强的减免结合在一起时，我们预计公司税的长期较低有效税率将适用于我们。然而，如果英国研发税收抵免制度或“专利箱”制度出现意想不到的不利变化，或者由于任何原因，我们无法获得这种优惠的税收立法，或者我们无法使用净运营亏损和税收抵免结转以及某些内在亏损来减少未来的纳税，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到不利影响。这可能会影响我们目前的投资需求以及需要额外投资的时间框架。

在我们开展业务的国家，税收制度的变化和不确定性可能会对我们的财务状况和经营结果产生重大不利影响，并减少我们股东的净回报。

我们在英国、德国和美国开展业务，并在多个司法管辖区提交所得税申报单。我们的综合有效所得税率可能受到多个因素的重大不利影响，包括：不断变化的税收法律、法规和条约，或其解释；正在考虑的税收政策举措和改革(例如与经济合作与发展组织、经合组织、税基侵蚀和利润转移项目、欧盟委员会的国家援助调查和其他举措有关的举措)；我们开展业务的司法管辖区税务当局的做法；税务审计或审查产生的问题的解决以及任何相关的利息或处罚。此类变动可能包括(但不限于)对营业收入、投资收入、收到的股息或(在特定的预扣税情况下)支付的股息征税。

税务机关可能不同意我们对某些税收立场的立场和结论，或者可能以不可预见的方式适用现有规则，导致意外的成本、税收或无法实现预期收益。

税务机关可能不同意我们采取的税收立场，这可能会导致税收负担增加。例如，英国税务海关总署、美国国税局或其他税务机关可能会根据我们的公司间安排和转让定价政策，质疑我们按税务管辖权分配的收入以及我们关联公司之间支付的金额，包括与我们的知识产权开发相关的金额。同样，税务当局可以断言，我们在一个我们认为没有建立应税联系的司法管辖区纳税，根据国际税务条约，这种联系通常被称为“常设机构”，如果成功，这种断言可能会增加我们在一个或多个司法管辖区的预期纳税义务。

税务机关可能采取由我们支付重大所得税债务、利息和罚款的立场，例如，在技术上违反了相对较新的、没有经过广泛审查或解释的相互矛盾的法律法规时，在这种情况下，我们预计我们可能会对此类评估提出异议。知名公司可能特别容易受到不明确要求的激进应用的影响。许多公司必须与税务检查员谈判他们的税单，他们可能会要求比适用法律似乎规定的更高的税收。对这样的评估提出异议可能是一个漫长而昂贵的过程，如果我们对评估提出异议不成功，其影响可能会在适用的情况下提高我们预期的实际税率。

英国《收购与合并城市法典》或《收购守则》条款中的保护条款可能会推迟或阻止收购企图，包括可能有利于我们美国存托凭证持有人的企图。

收购守则适用于对上市公司的要约，该公司的证券在有关要约日期前10年内的任何时间已获准在英国的多边交易设施(包括AIM)进行交易，但前提是(I)该公司的注册办事处位于英国，以及(Ii)收购及合并事务委员会或收购委员会认为该公司的中央管理和控制地点在英国。就《收购守则》而言，中央管理和控制测试的应用方式可能与英国税务当局的应用方式不同。根据《收购守则》，收购委员会调查大多数董事居住的地点，以及其他因素，以确定公司的中央管理和控制地点。

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收购委员会已确认，根据我们董事会目前的组成，收购守则将继续适用于我们。然而，如果董事会组成的任何变化导致大多数董事不在英国、海峡群岛和马恩岛居住，收购守则可能在未来停止适用。 我们的公司章程已被修改，以包括某些重要的保护，这些保护将在收购守则停止适用的情况下适用。

《收购守则》提供了一个框架，在该框架内对在联合王国组织的某些公司的收购进行管理和进行。以下是收购守则中一些最重要的规则的简要摘要：

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我们股东的权利可能不同于通常提供给美国公司股东的权利。

我们是根据英国法律注册成立的。普通股持有人的权利，以及我们美国存托凭证持有人的某些权利，均受英国法律管辖，包括英国《2006年公司法》或《公司法》的规定，以及我们的组织章程。这些权利在某些方面与典型美国公司的股东权利不同。有关适用于我们的《公司法》条款与特拉华州一般公司法之间有关股东权利和保护的主要差异的说明，请参阅本报告附件2.3所列的“股本和公司章程说明--公司法中的差异”。

作为一家英国公司，某些资本结构决策需要股东批准，这可能会限制我们管理资本结构的灵活性。

英国法律规定，董事会只有在获得股东事先授权的情况下，方可配发股份(或授予认购任何证券或将任何证券转换为股份的权利)，普通决议是以简单多数投票通过的决议，该授权述明其涵盖的股份面值总额，有效期最长为五年，每一项都在公司章程细则或相关股东决议中规定。在任何一种情况下，这一授权都需要在到期时由我们的股东续签(即至少每五年一次)。通常情况下，英国上市公司会在年度股东大会上重新授权其董事每年分配股份。

英国法律还通常规定，当新股以现金形式发行时，股东可以优先购买权。然而，组织章程细则或股东在股东大会上通过一项特别决议，如该决议获得至少75%的投票通过，即可取消优先购买权，这是可能的。这种优先购买权的不适用期限最长为五年，自公司章程通过之日起计算，或自股东特别决议通过之日起最长五年，但不得超过与不适用相关的股份分配授权的期限。在任何一种情况下，这种取消申请都需要在到期时由我们的股东续签(即至少每五年一次)。通常，英国上市公司每年都会在年度股东大会上延长优先购买权的不适用期限。

英国法律还普遍禁止上市公司在未经股东事先批准的情况下回购自己的股票。普通决议是指以简单多数投票通过的决议，以及其他手续。这种批准的最长期限可达五年。见本报告附件2.3的“股本和公司章程说明”。

对美国民事责任的索赔可能无法对我们强制执行。

我们是根据英国法律注册成立的。我们几乎所有的资产都位于美国以外。我们的大多数高级管理层和董事会都居住在美国以外。因此，它可能不会

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投资者有可能在美国境内向这些人送达诉讼程序，或执行在美国法院获得的对他们或我们不利的判决，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决。

美国和联合王国目前没有就相互承认和执行民商事判决(仲裁裁决除外)作出规定的条约。因此，由美国法院作出的最终付款判决，无论是否完全基于美国证券法，都不会自动在英格兰和威尔士得到承认或强制执行。此外，英格兰和威尔士法院是否会受理在英格兰和威尔士对我们或我们的董事或高级管理人员根据美国或美国任何州的证券法提起的原始诉讼，还存在不确定性。在美国法院获得的任何最终和决定性的金钱判决，只要符合符合英国法律和公共政策的某些要求，英格兰和威尔士法院将把它本身视为诉讼理由，并作为债务提起诉讼，因此不需要对这些问题进行重审。根据美国证券法的民事责任条款作出的判决是否符合这些要求，是英国法院做出此类裁决的问题。如果英国法院就根据美国判决应支付的金额作出判决，则英国判决将可通过通常可用于此目的的方法执行。

因此，美国投资者可能无法针对我们或我们的高级管理层、董事会或本文中提到的某些专家(他们是英国或美国以外的国家/地区的居民)执行在美国法院获得的民商事判决，包括根据美国联邦证券法作出的判决。

我们的组织章程规定，美国联邦地区法院是解决任何根据证券法提出的诉因的独家论坛。

我们的组织章程规定，美国联邦地区法院是解决任何根据证券法提出的诉因的独家论坛。然而，类似的联邦法院选择法院条款的可执行性在美国的法律程序中受到了质疑，法院可能会发现此类条款不适用、不可执行或与其他与提起此类诉讼有关的文件不一致。此外，《证券法》规定，联邦法院和州法院都对为执行《证券法》或其下的规则和条例所规定的任何义务或责任而提起的诉讼拥有管辖权。接受或同意本论坛选择条款并不构成您放弃遵守联邦证券法及其下的规则和条例。您不得放弃遵守联邦证券法及其下的规章制度。如果法院发现我们的组织章程中包含的选择法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的运营结果和财务状况产生不利影响。这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍此类诉讼。

美国存托股份持有者可能无权就存款协议下的索赔进行陪审团审判，这可能会导致任何此类诉讼中对原告不利的结果。

管理我们美国存托凭证的存款协议规定，在适用法律允许的最大范围内，在因存款协议或美国存托凭证而引起或与之相关的任何法律程序中，包括美国联邦证券法下的索赔，美国存托凭证的所有人和持有人不可撤销地放弃接受陪审团审判的权利。如果这一陪审团审判豁免条款被适用法律禁止，诉讼仍然可以根据陪审团审判的存款协议的条款进行。尽管我们不知道是否有具体的联邦决定在美国联邦证券法的背景下解决陪审团审判豁免的可执行性问题，但我们的理解是，陪审团审判豁免通常是可执行的。此外，在存款协议受纽约州法律管辖的范围内，纽约州法律同样承认在适当情况下陪审团审判豁免的有效性。在决定是否执行陪审团审判豁免条款时，纽约法院和联邦法院将考虑协议中陪审团审判豁免条款的可见性是否足够突出，以至于一方当事人故意放弃任何由陪审团审判的权利。我们认为，存款协议和美国存托凭证就是这种情况。

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此外，纽约法院不会强制执行陪审团免审条款，以阻止可行的欺诈抵销或反索赔，或基于债权人疏忽的抵押品未能应担保人的要求清算抵押品，或在故意侵权索赔(与合同纠纷相反)的情况下。存款协议或美国存托凭证的任何条件、规定或规定，均不构成美国存托凭证的任何持有人或实益拥有人或我们或托管机构放弃遵守美国联邦证券法及其颁布的规则和法规的任何规定。

如果我们的美国存托凭证的任何所有者或持有人就存款协议或美国存托凭证项下的相关事宜向我们或托管机构提出索赔，包括根据美国联邦证券法提出的索赔，该所有者或持有人可能无权就此类索赔进行陪审团审判，这可能会限制和阻止针对我们或托管机构的诉讼。如果根据存款协议对吾等或保管人提起诉讼，只能由适用的初审法院的法官或法官审理，这将根据不同的民事程序进行，并可能导致与陪审团审判不同的结果，包括在任何此类诉讼中可能对原告不利的结果，具体取决于索赔的性质、审理此类索赔的法官或法官以及听证地点。

项目4：信息公司中的N人

A.公司的历史和发展。

我们于1994年11月18日根据英格兰和威尔士法律成立为上市有限公司，名称为Stanford Rook Holdings plc，公司编号为2992058。2005年7月，我们收购了Atugen AG，这是一家专门生产siRNA的公司。2007年4月26日，我们更名为Silence Treeutics plc。我们的主要执行办事处位于英国伦敦W14 8号Hammersmith Road 72号，电话号码是+44(0)20-3457-6900。我们的注册办公室地址是英国伦敦伊斯特卡斯尔街27号，邮编：W1W 8DH。2020年9月，我们的美国存托凭证在纳斯达克资本市场挂牌上市，股票代码：SLN。2021年6月，我们将纳斯达克上市从纳斯达克资本市场层面转移到纳斯达克全球市场层面。美国证券交易委员会设立了一个网站www.sec.gov，其中以电子形式包含了我们以电子形式向美国证券交易委员会提交的每一份报告和其他信息。我们的网站地址是www.Silent-Treateutics.com。我们在美国的过程服务代理是哈佛商业服务公司，地址是美国特拉华州刘易斯海岸高速公路16192号，邮编19958。

资本支出

截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度，我们的资本支出分别为40万GB、130万GB和50万GB。这些资本支出主要包括实验室和计算机设备。

B.业务概述

我们是一家生物技术公司，专注于发现和开发包含短干扰核糖核酸或siRNA的新分子，以抑制特定目标基因的表达，这些基因被认为在具有重大未满足医疗需求的疾病的病理中发挥作用。我们的siRNA分子旨在利用人体的自然RNA干扰机制，即RNAi，通过与细胞中编码特定靶向疾病相关蛋白的信使RNA或mRNA分子特异性结合和降解来实现。通过降解编码疾病相关蛋白的信息，该蛋白的产量减少，其活性水平降低。在RNAi治疗领域，这种与疾病相关的蛋白质产量和活性的减少被称为“基因沉默”。我们专有的mRNAi黄金(GAlNAc奥尔异义核苷酸DISOVERATION)平台由精确设计的候选产品组成，这些产品旨在准确定位和沉默肝脏中特定的疾病相关基因。使用我们的mRNAi GOLD？平台，我们已经为我们的内部开发管道以及与第三方合作伙伴的外部许可项目生成了siRNA产品候选。我们的全资流水线目前专注于三个高度未得到满足的需求的治疗领域：心血管疾病、血液病和罕见疾病。

SLN360，一种靶向于LPA基因，是我们的全资候选产品，目前处于第二阶段临床开发(ALPACAR-360试验)，以降低高水平的脂蛋白(A)，或Lp(A)，一种由基因决定的心血管风险因素，影响多达20%的世界人口。2022年2月，我们报告了积极的结果

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从阿波罗第一阶段计划的单次递增剂量部分评估32名Lp(A)≥高达150nmol/L的健康成年人的SLN360。在阿波罗试验中，观察到前两个SLN360单次剂量组(300毫克和600毫克)的参与者经历了96%和98%的中位数减少。 Lp(A)水平分别与基线相比下降了71%和81%，中位数分别持续了150天。那些接受安慰剂的人Lp(A)水平没有变化。进一步分析显示，SLN360 300毫克和600毫克剂量组在150天内Lp(A)平均下降的中位数超过80%。在365天，与基线相比，一些参与者的Lp(A)水平仍然显著降低约50%。 SLN360耐受性良好，没有严重的安全问题报道。阿波罗计划在Lp(A)水平高且ASCVD稳定的受试者中的多次递增剂量部分正在进行中，预计将在2023年第四季度读出。2023年1月，我们开始在ALPACAR-360第2阶段试验中评估高Lp(A)≥125nmol/L的受试者，这些受试者是动脉粥样硬化性心血管疾病或ASCVD事件的高风险者，我们预计在2023年底完成登记。

SLN124，一种靶向于Tmprss 6基因，是我们全资拥有的候选产品，已经显示出通过调节内源性海普西丁来治疗一系列血液疾病的潜力，海普西丁是一种多肽激素，是全身铁平衡的主要调节器。SLN124正在真性红细胞增多症(PV)患者的SANRECO 1/2期试验和非输血依赖型(NTD)地中海贫血患者的Gemini II 1期试验中进行评估。SLN124在2021年5月完成的健康志愿者双子座第一阶段试验或双子座试验中展示了机制证据，这是我们的mRNAi GOLD平台提供的第一个临床数据。SLN124有FDA针对PV的快速追踪和孤儿药物名称，以及针对β-地中海贫血的孤儿药物和罕见的儿科疾病名称。欧洲医疗机构还批准了SLN124孤儿药物指定和罕见儿科疾病指定为β-地中海贫血。

我们的mRNAi黄金平台的潜力已经通过与领先制药公司的持续研发合作得到验证，这些公司包括阿斯利康、Mallinckrodt和Hansoh。这些合作总共代表了多达16个流水线项目和大约75亿美元的潜在里程碑加上特许权使用费。

我们相信，我们的mRNAi黄金平台在解决肝脏疾病相关基因方面的潜力是巨大的。在大约14,000个肝脏表达的基因中，只有大约1%是众所周知的siRNAs的靶标。根据2020年基于相变成功率的行业分析，一旦进入临床，早期N-乙酰半乳糖胺或GalNAc结合RNAi计划显示，与制药行业平均水平相比，从当前开发阶段进入更大的可能性。我们的目标是通过推进我们的专有和合作渠道，最大限度地利用我们的mRNAi黄金平台。

小干扰RNA分子和RNA干扰的背景

信使RNA在细胞将遗传信息从DNA转化为蛋白质的过程中起着至关重要的作用。从细胞核中的DNA转录产生不同类型的RNA，包括mRNA，它在其核苷酸序列中携带遗传信息，这些遗传信息作为翻译或蛋白质合成所需的分子蓝图，在制造蛋白质的细胞核之外。在某些情况下，细胞错误地产生信使核糖核酸，导致合成过多的特定蛋白质或突变蛋白质变体，这可能导致疾病。我们的siRNAs被设计成与不想要的mRNA结合，从而触发一个被称为RNA干扰或RNAi的自然过程，导致mRNA的催化降解，减少疾病相关蛋白的生产和活性。

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RNAi是细胞内一种自然存在的生物学途径，用于序列特异性沉默和基因表达调控。RNAi是由安德鲁·菲尔和克雷格·梅洛发现的，他们因此获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖。RNAi疗法代表了药物开发的一项新进展，有可能改变对患有遗传病和其他疾病的患者的护理。从历史上看，制药业只开发了小分子或重组蛋白来抑制疾病相关蛋白的活性。虽然这种方法对许多疾病有效，但许多蛋白质既不能被小分子抑制，也不能被重组蛋白抑制。一些蛋白质缺乏小分子相互作用所需的结合口袋。其他蛋白质完全是细胞内的，因此基于重组蛋白质的疗法无法获得，这些重组蛋白质仅限于细胞表面和细胞外蛋白质。RNAi的独特优势是，RNAi不是靶向蛋白质，而是通过靶向破坏由基因组成的mRNAs来沉默基因本身的表达。RNAi方法不是直接抑制蛋白质，而是在上游工作，从一开始就阻止它的产生。

一旦进入细胞，siRNA分子就会被内源性RNAi细胞器识别，它会移除siRNA结构的其中一条链，称为客体链，从而允许另一条链，称为引导链，找到其目标mRNA，并通过Watson-Crick碱基对与其结合。这种位点特异性结合触发了RNAi干扰的生物过程，通过这种生物过程，自然的细胞学机制降解了导向链结合的目标mRNA，从而阻止了它被翻译成功能蛋白质。

我们的药物旨在利用这一自然途径开发新一代疗法，方法是设计定制的siRNA序列，这些序列能够通过Watson-Crick碱基配对与编码特定疾病相关基因或调节它们的基因的mRNAs结合。我们的siRNA分子是通过皮下注射给药的。一旦给药，我们的siRNA分子就会被目标肝细胞特异性地摄取或在几个小时内从体内清除。由于细胞RNAi机制的催化性质，一个单一的siRNA分子一旦进入肝脏并被纳入RNAi细胞器，就可以降解大量的靶向mRNAs。由于RNAi途径的催化活性最终会随着导向链的逐渐降解而减弱，RNAi介导的蛋白质减少不是永久性的。在我们的临床前研究中，我们观察到候选产品具有持久的、剂量依赖的沉默效应，在皮下注射后的几周至几个月内，最高剂量可导致目标蛋白水平下降50%至85%或更多。由于我们在SLN360和SLN124计划中生成的第一阶段临床数据，我们认为这些观察结果表明，我们的候选产品可能会在人类身上产生类似的结果。下图显示了将我们的siRNA分子与特定靶基因的mRNA序列中包含的碱基配对所涉及的步骤。

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我们相信，在理论上，siRNA分子可以被设计成与人类基因组中几乎任何可以传递siRNA的基因结合并使其沉默。SiRNA疗法的这种潜在的广泛应用可能使它们成为一种新的主要药物类别。我们目前能够使用GalNAc将siRNA分子运送到肝细胞，以实现受体介导的靶向。GalNAc是一种氨基修饰的单糖，与去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)结合，具有高度的亲和力和特异性。当GalNAc结合的siRNA分子到达肝细胞表面时，它们被内化在这些细胞中，而那些未内化的被排泄出来。一旦内化，siRNAs就与它们的目标mRNAs特异性结合，通过细胞的自然RNAi途径降解它们。这种GalNAc-siRNA药物模式旨在通过siRNA与其目标基因mRNA的Watson-Crick碱基配对的准确性以及GalNAc介导的向含有目标基因的肝细胞的特异性传递来实现精确医学。

我们的mRNAi GOLD？平台使用了一种新型的双链RNA结构，经过化学修饰，旨在提高我们的siRNA分子的稳定性和有效性，并增强对靶向肝细胞的输送。我们采用专有的化学修饰来增强我们的siRNA分子的药物特性，如效力、稳定性和组织分布。我们相信，这种方法将产生一种强大的模块化技术，非常适合于解决改变生活的疾病。特定的siRNA分子被设计成直接降低疾病相关蛋白的水平，例如在SLN360的情况下。在临床前研究和我们的1期单次递增剂量研究中，SLN360被证明直接减少Lp(A)的表达。或者，在疾病相关蛋白通常受到调控蛋白抑制的情况下，siRNA分子被设计成通过沉默抑制蛋白来增加疾病相关蛋白的水平，从而解除抑制并间接增加通常受到抑制的蛋白质的水平。在临床前研究和健康志愿者的一期临床试验中，SLN124被证明通过减少特定基因TMPRSS6的表达间接上调海普西丁的水平，TMPRSS6通常会抑制海普西丁的产生。我们将使用这种方法来解决“铁负荷”贫血的情况，在这种情况下，海普西丁的表达通常很低。使用这些

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在技术上，我们相信我们可以设计siRNA分子来降低高蛋白水平，在某些情况下，根据目标特定的疾病基因来增加低蛋白水平。

我们的mRNAi金牌平台

我们的mRNAi GOLD？平台包括GalNAc-siRNA工具箱、我们的肝细胞靶向技术以及我们的靶标选择和筛选过程。

GalNAc-siRNA工具箱。我们的mRNAi GOLD？平台是一个工具箱，包含几种不同的元素，可以整合到我们的双链siRNA结构中，称为钝端19-MERS，根据单个siRNA序列的不同或以不同的组合。工具箱元素包括：

当应用我们工具箱的这些元素时，我们的目标也是减少糖修饰的总含量和siRNA分子中未定义的立体中心的数量。

肝细胞靶向技术.血流和窗孔，或内皮上的小开口，导致大量注射剂量的结合siRNA通过肝脏到达肝脏的主要细胞类型，即肝细胞。肝细胞是排列在肝窦内的立方上皮细胞。单个肝细胞表面大约有50万到100万个ASGPR。GalNAc以高亲和力与ASGPR结合，当GalNAc结合的siRNA到达肝细胞时，它们被内化到细胞内，在那里siRNA可以结合，结果可以降解目标mRNA，这反过来又减少了编码蛋白质的产生和蛋白质的活性，从而沉默了相应的基因。只有一小部分初始剂量到达肝细胞和细胞的右侧隔室，但一旦siRNA在那里，它可以在几个月内保持活性和完好无损，允许少量内化的siRNA分子对靶mRNA产生强大的影响。我们将工具箱元素应用于销售线索优化阶段，以确定我们认为有效、持续时间长且具有良好安全性的候选产品。

目标选择和筛选过程. 我们是 能够通过专有的目标选择流程寻找潜在的候选产品。新目标的选择涉及对作为适应症基础的生物学、疾病流行病学和可针对的人群、当前的护理标准和由此产生的医疗需求、商业前景和设想的临床路径的仔细分析。

我们的筛选过程依赖于一种专利硅片一种算法，旨在预测任何给定目标的最有效和最特定的siRNA。这一生物信息学功能旨在不断改进硅片寻找潜在有效和安全的siRNA序列的预测。得分最高的候选药物随后要经历一个多步骤的评估过程，包括几轮体外培养在细胞系和原代肝细胞中进行筛选，以确定最有效的分子。评选出的最佳候选人体外培养然后在动物模型中测试安全性和潜在疗效。在该过程的这一点上，引入了额外的修饰模式和新的化学成分，以改善活性和作用持续时间，同时保持所需的安全概况。为了被选为临床试验的候选药物，它还需要证明一个分子具有良好的耐受性，不会引起严重的不良反应，并在与非人类灵长类动物的研究中实现对目标基因的强烈而持久的敲除。

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我们的管道

我们的渠道是以肝脏为靶点的mRNAi金™该平台由多种治疗领域组成，包括心血管疾病、血液病和罕见疾病。

*静音保留本节目在中国地区以外的独家权利，该地区包括香港、澳门和台湾。

我们的siRNA候选产品

SLN360

概述

SLN360是一种siRNA分子，设计用于治疗与血液中的脂蛋白Lp(A)升高相关的心血管疾病。现有的人类数据证实，Lp(A)是一个独立的风险因素，会增加发生过早心血管疾病的机会，包括冠心病和不稳定心绞痛，以及心肌梗死和缺血性中风。SLN360通过特异性结合和诱导RNAi介导的mRNAs降解，有可能减少这些疾病。LPA，编码载脂蛋白(A)的基因，这是一种专门在Lp(A)中发现的蛋白质。SLN360的行动模式为开发这种候选产品创造了机会，适用于Lp(A)已被证明是因果的独立风险因素的几个适应症。

我们相信，SLN360可能有益于解决与Lp(A)水平高于50 mg/dL相关的心血管风险增加问题，Lp(A)水平高于50 mg/dL被认为影响多达20%的世界人口。Lp(A)升高的发生率被认为在既有心血管疾病和钙化性主动脉瓣狭窄的人中更高。此外，Lp(A)浓度升高与心肌梗死和缺血性中风的风险增加有关，特别是在55岁及以下的中风患者中。血浆脂蛋白(A)水平与心血管风险之间存在遗传联系。基因突变导致Lp(A)水平升高与心肌梗死、缺血性中风、颈动脉狭窄、外周动脉疾病(包括股动脉狭窄)、腹主动脉瘤、冠状动脉阻塞(即冠状动脉粥样硬化负担)、冠状动脉疾病的早期发病、心血管疾病和全因死亡、心力衰竭风险增加和寿命缩短有关。重要的是，这些因果关系独立于其他脂类和脂蛋白的浓度，包括低密度脂蛋白或低密度脂蛋白，以及传统的心血管疾病风险因素。相反，遗传决定的Lp(A)降低与冠状动脉疾病风险降低29%、外周血管疾病风险降低31%、心力衰竭风险降低17%、中风风险降低13%以及主动脉狭窄风险降低37%相关。

SLN360是通过皮下注射的方式给药，在阿波罗试验中观察到有很长的作用时间，可能允许不频繁的剂量，例如每三个月或更少的频率。2022年4月，在32名Lp(A)≥高达150nmol/L的健康成年人中，阿波罗计划的单次递增剂量部分的结果同时在美国心脏病学会年会上的最新报告中公布，并发表在美国医学会杂志，或 贾玛2023年1月，我们

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在ALPACAR-3602期临床试验中开始给药，评估高Lp(A)≥125nmol/L的受试者发生急性心血管疾病的高风险，我们预计在2023年第四季度完成登记。

现有治疗方案的缺点

Lp(A)不容易受到生活方式改变的影响，目前还没有可用的药物治疗方法来显著降低Lp(A)。现有的减少Lp(A)的唯一治疗方法是血液分离，即通过抽出血液将血浆从体内去除，将其分离成血浆和细胞，并重新引入细胞，特别是在治疗自身免疫性疾病时用于清除抗体。这一过程可能需要两到四个小时，每一到两周进行一次。因此，它是侵入性的，对患者来说是负担的，而且只在有限的中心提供，成本很高。分离主要在欧洲使用，在美国没有纳入治疗指南。

目前还没有被批准的针对Lp(A)的降脂剂。已观察到几种主要针对低密度脂蛋白胆固醇的非特异性药物仅有轻微或适度的Lp(A)降低，包括依折麦布(7%)、烟酸疗法(23%)、胆固醇酯转移蛋白(CETP)、抑制剂(25%-60%)以及反义寡核苷酸介导的美普莫生对载脂蛋白B(ApoB)的抑制(26%)。此外，已观察到两种抑制原蛋白转换酶枯草杆菌/可信9型(PCSK9)的单抗可使Lp(A)水平降低20%-30%。然而，随机研究表明，为了在临床上显著降低心血管风险，可能需要更大幅度的Lp(A)降低，我们相信这可以通过像我们这样的基于RNA的靶向方法来实现。

临床前数据

在食蟹猴(也被称为长尾猕猴)的机制研究中，SLN360的应用持续降低了血清Lp(A)水平。下面的图表显示了基线水平的变化，每个数据曲线图都显示为算术平均值加或减一个标准差，即SD。如下图所示，在第0天单次注射SLN360(3毫克/公斤或9毫克/公斤)或在第0、7和14天注射三次SLN360(各3毫克/公斤)后的9周内，最大剂量的Lp(A)水平下降了95%。研究中观察到的单个动物的血清Lp(A)正常到它们自己的基线水平，在下面的图表中表示为标称值100。

SLN360对食蟹猴血清Lp(A)的影响

SLN360已经进行了广泛的非临床安全性和药代动力学评估，包括大鼠的生物分布、在两个动物物种(大鼠和药理相关的食蟹猴)上的重复剂量毒性，包括安全药理学研究以及体外和体内遗传毒性研究。SLN360表现出典型的短期药代动力学特征，24小时后化合物在血液循环中几乎完全清除。SLN360主要分布在肝脏和肾脏，其他器官(包括生殖器官)的水平不到肝脏峰值水平的1%。在标准的遗传毒性测试中，SLN360被证明是非遗传毒性的。在良好实验室规范(GLP)毒理学研究中，SLN360表现良好

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可耐受至最大剂量。这两个物种的所有发现都被认为是非不利的。在食蟹猴中，最相关的物种，无观察到的不良反应水平，或NOAEL，是药物活性剂量的60倍，临床化学、血液学、循环和心电或心电、参数、呼吸频率、神经行为、血浆细胞因子、补体激活或C反应蛋白水平没有观察到与剂量相关的变化。

第一阶段临床计划(阿波罗)

阿波罗第一阶段临床计划是一项全球随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量和多次递增剂量的研究，目的是调查SLN360皮下注射的安全性、耐受性、药效学和药代动力学反应，总共有88人，Lp(A)水平约为≥60 mg/dL或≥150nmol/L。

2022年2月，我们报告了阿波罗第一阶段计划的单一递增剂量部分在32名Lp(A)≥高达150nmol/L的健康成年人中评估SLN360的阳性结果。2022年4月，阿波罗试验的结果同时在美国癌症委员会年会上的最新报告中公布，并发表在《美国医学会杂志》上。在阿波罗试验中，观察到前两个SLN360单剂量组(300毫克和600毫克)的参与者Lp(A)水平分别下降了96%和98%，150天后与基线相比下降了71%和81%。那些接受安慰剂的人Lp(A)水平没有变化。其他疗效指标包括SLN360对低密度脂蛋白胆固醇(LDL胆固醇)和载脂蛋白B(ApoB)的影响，这两者都与心血管事件风险增加有关。最高剂量的SLN360可将低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B降低约25%。 SLN360耐受性良好，没有严重的安全问题报道。2022年11月，我们在美国心脏协会2022年年会的主持海报会议上提交了长达365天的阿波罗试验的进一步分析。分析显示，在SLN360 300毫克和600毫克剂量组中，150天内Lp(A)平均时间减少的中位数超过80%。在365天，与基线相比，一些参与者的Lp(A)水平仍然显著降低约50%。此外，延长至365天的数据显示没有新的药物相关安全发现。阿波罗研究的多重递增剂量部分正在进行中，对象是Lp(A)高且ASCVD稳定的受试者，预计将在2023年第四季度读出。

第二阶段临床计划(ALPACAR-360)

ALPACAR-3602期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，招募了大约160名Lp(A)≥高达125nmoL/L、有发生血管紧张性脑血管疾病的高风险患者。研究参与者将被随机分配接受两剂或三剂SLN360或安慰剂皮下注射。主要终点是Lp(A)较基线的时间平均变化。2023年1月，我们宣布开始给ALPACAR-360试验中的患者配药，预计2023年第四季度完成登记。

SLN124

概述

SLN124是一种siRNA分子，旨在治疗无效的红细胞生成，或红细胞的产生，与铁超载障碍和原发性或继发性肝素合成失调有关。这些疾病与病理上的低海普西丁相关，以及对铁负荷程度的海普西丁反应不足的疾病，如β-地中海贫血和PV。如果不进行治疗，铁超负荷疾病会对心脏、肝脏、脑下垂体、肾上腺、睾丸、胰腺、卵巢、肾脏和内分泌器官造成损害。β-地中海贫血通常伴随着大量红细胞的破坏，这会导致脾增大，比正常情况下更努力地工作，有可能加剧贫血。β-地中海贫血是一种罕见的疾病，总体流行率为每10万人1人，在某些区域(如地中海欧洲、中东和东南亚)上升到每10,000人1人。在全球范围内，每年新增超过6万例β-地中海贫血病例，其中美国和欧洲五个主要市场约有1.5万例。PV是一种慢性骨髓增生性肿瘤，身体产生太多的血细胞。这会增加血液的厚度，并可能导致血栓形成(血栓)的风险增加。这种疾病通常出现在晚年(60-65岁)，在欧洲和美国大约每10万人中就有44人患病。SLN124具有降低全身铁、防止器官铁超载、使红细胞生成正常化的作用。它是通过专门绑定

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TMPRSS6基因是控制铁稳态的主要激素海普西丁的负调控因子，TMPRSS6基因是控制铁稳态的主要激素。

SLN124通过皮下注射给药，在2021年5月完成的双子座健康志愿者试验中观察到有很长的作用时间。试验数据显示，SLN124在降低血浆铁水平方面有效，且作用时间长。2022年9月，我们报告了SLN124在NTD地中海贫血患者中的Gemini II阶段1试验的单剂量成分的初步安全性数据。数据显示，SLN124耐受性良好，没有发现严重的安全问题。双子座II试验的多剂量部分正在进行中，预计将在2023年第四季度读出。SLN124还在对PV患者进行SANRECO 1/2期试验。

2019年，EMA批准SLN124孤儿药物指定用于治疗β-地中海贫血。2020年，FDA批准了治疗β-地中海贫血的罕见儿科疾病名称，以及治疗MDS和成人β-地中海贫血的孤儿药物名称。2022年，FDA批准了SLN124在PV中的快速跟踪和孤儿药物名称。

现有治疗方案的缺点

治疗铁负荷性贫血的基础是定期输注红细胞，即红细胞单位。尽管通过提高血红蛋白水平来立即缓解症状(从而减少贫血)，但输血红细胞是繁重的，需要经常去医院(每两到五周一次)，并有进一步铁超载的风险。铁络合剂是预防铁超载的标准护理，可通过静脉或皮下注射每日两次(去铁胺)或口服一次(去铁昔洛酮)至每天三次(去铁酮)。虽然口服的螯合剂，特别是Deferasirox(Exjade)目前因其易于给药而被开出处方，但一些患者仍然需要接受去铁胺的输注。无论给药情况如何，使用螯合剂都有严重副作用的已知风险，有几项使用限制和关于潜在的肾脏、眼科、肝脏和胃肠道或胃肠道毒性/衰竭的黑匣子警告，常见的急性胃肠道副作用包括腹痛、腹泻、恶心和呕吐。据报道，副作用概况以及给药频率和感觉到的不良味道是患者对现有治疗方案依从性较差的驱动因素。

Luspatercept(Reblozyl)被批准用于治疗成人输血依赖型β-地中海贫血，以及患有红细胞生成刺激剂(ESA)难治性MDS的成人环状铁粒母细胞。我们认为，在奖牌获得者身上观察到的有限的应答率，并相信关键研究表明，这些患者中仍有大量未得到满足的需求。LentiGlobin(Zynteglo)是一种基因疗法，在美国和欧洲被批准用于治疗部分输血依赖型β-地中海贫血患者。我们认为，围绕基因疗法及其相关的预适应方案的成本、安全性和持久性的悬而未决的问题将限制它们的吸收，留下治疗β-地中海贫血的大量未得到满足的需求。

PV的主要治疗目标是通过将红细胞压积(给定体积中的血细胞数量)降低到目标水平来降低血栓事件的风险。治疗的主要方法是治疗性静脉抽血，通过定期从患者体内抽血来减少血细胞数量。抽血会导致红细胞压积控制不稳定、不理想，而常规的抽血可能会给患者带来负担。60岁以上的患者，或有血栓事件或其他心血管危险因素的患者也要接受化疗药物(细胞还原剂)的治疗，以抑制血细胞的产生。这些患者中的大多数都是用羟基脲治疗，这种药物耐受性差，有潜在的长期副作用的风险。对羟基脲耐药或不耐受的患者可以使用JAK2抑制剂ruxolitinib(Jakafi)治疗，这种药物有导致血小板减少(低血小板计数)的风险。最后，在临床试验中，一些患者每周皮下注射合成的海普西丁类似物治疗。与人工合成的海普西丁模拟物相比，SLN124提高了肝脏产生和分泌的内源性海普西丁，避免了注射部位的高局部海普西丁浓度。我们相信，持续的作用时间将使SLN124每月或更少地服用，为患者带来额外的价值。

临床前数据

PV转基因小鼠模型的临床前数据

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利用可诱导的PV小鼠模型进行了一项概念验证研究，以确定TMPRSS6 siRNA是否可以通过提高内源性海普西丁水平和限制铁生成红细胞来减缓疾病的进展和严重程度。

大多数PV患者都有JAK2功能突变的基因增益，JAK2V617F。由于JAK-STAT信号参与了肝脏中海普西丁的调节，因此有必要建立一种PV模型来限制突变的JAK2等位基因在骨髓中的表达。使用他莫昔芬可诱导(CreERT2)骨髓移植的PV小鼠模型与人类进行了药效学研究JAK2V617F等位基因。对照组小鼠缺乏可诱导的CRERT2。PV模型重现了人类疾病，与对照动物相比，红细胞、红细胞压积和血红蛋白都有所增加。重要的是，我们的模型动物的海普西丁水平与对照动物一致，也与之前在PV患者中报道的一致。

真性红细胞增多症的诱导性骨髓移植模型

对照组(n=13)和PV小鼠(n=20)分别测定红细胞(RBC)、红细胞压积(Hct)、血红蛋白(Hb)和血清海普西丁(D)。数据以平均值+/-SD表示。*p≤0.001；**p≤0.01；*p≤0.001；*p≤0.0001。

用TMPRSS6 siRNA治疗PV小鼠后，小鼠的Tmprss 6这也导致了与非靶向对照siRNA或siCTR处理的小鼠相比，海普西丁水平增加了3.1倍。与siCTR相比，海普西丁水平的增加导致红细胞压积和血红蛋白分别降低了25%和32%。

Tmprss 6 siRNA增加海普西丁，降低红细胞

皮下注射PBS(n=12)、非靶向对照siRNA、siCTR(n=11)或Tmprss 6 siRNA、siTMP(n=13)处理的PV小鼠，(A)肝脏TMPRSS6mRNA，(B)血清海普西丁，(C)血红蛋白和(D)红细胞压积。数据以平均值+/-SD表示。*p≤0.001；**p≤0.01；*p≤0.001；*p≤0.0001。

与siCTR治疗的小鼠相比，接受TMPRSS6 siRNA治疗的小鼠的平均细胞体积减少，这表明铁限制了红细胞生成。与siCTR处理的小鼠相比，Tmprss 6 siRNA显著降低血清铁水平，但对肝脏铁水平没有影响。

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Tmprss 6 siRNA治疗降低血清铁

皮下注射PBS(n=12)、siCTR(n=11)和siTMP(n=13)治疗的PV小鼠，(A)血清铁，(B)平均细胞体积和(C)肝脏铁。数据以平均值+/-SD表示。*p≤0.001；**p≤0.01；*p≤0.001；*p≤0.0001。

β地中海贫血啮齿类疾病模型的临床前数据

在β-地中海贫血啮齿类疾病模型中，用SLN124治疗的小鼠显示出目标基因的表达减少，Tmprss 6，并升高血清中的海普西丁水平，降低转铁蛋白饱和度。在研究的第1天和第15天，两个不同的β-珠蛋白基因杂合缺失的小鼠，也被称为Hbbth3/+单次皮下注射SLN124 3 mg/kg，或同时给予等量SLN124和饮水中补充的1.25 ng/mL去铁酮。一组小鼠被单独用去铁酮治疗。对照组由携带TMPRSS6siRNA的小鼠组成，不带配体。

通过定量逆转录聚合酶链式反应(qRT-PCR)(一种常见的实验室技术)来评估Tmprss 6mRNA的水平，并将其归一化为对照处理动物中内源性参考肌动蛋白的表达水平。这些TMPRSS6的mRNA水平显示在下图的左面板中。血清中的海普西丁水平是用ELISA法测定的，如下图中图所示。血清铁水平的临床生物标志物转铁蛋白饱和度是根据血清铁和总铁结合量计算得出的，研究结果如下图右图所示。

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在下图中，我们显示了对单个动物的给药结果以及每组动物的平均值加上或减去一个标准差。数据显示，与对照组或单用去铁酮治疗相比，给予SLN124作为单一治疗或与去铁酮联合使用，TMPRSS6的mRNA水平降低。接受SLN124的两组小鼠也经历了相对较高的海普西丁水平和较低的转铁蛋白饱和度水平，而不是对照组或只接受去铁酮的组(只接受去铁酮的对照数据没有统计学意义或“ns”)。然而，由于这是一项临床前研究，观察到的结果将需要在人体临床试验中得到证实。

与去铁酮相比，SLN124降低β地中海贫血小鼠肝脏TMPRSS6mRNA水平

与去铁酮相比，SLN124可提高β地中海贫血小鼠的血清海普西丁水平

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与去铁酮相比，SLN124降低β地中海贫血小鼠的转铁蛋白饱和度

在我们对β-地中海贫血小鼠的临床前研究中，我们还观察到，服用SLN124改善了贫血，导致髓外红细胞生成减少，下图左图所示的脾重量减轻很明显。在这些研究中，小鼠在两周内给药两次，然后在五周内测量它们的脾重量和血红蛋白水平。如下图右图所示，在本研究中，我们观察到服用SLN124的小鼠的血红蛋白水平中位数增加了2.5g/dL，或比对照组增加了30%。根据2018年国际工作组用于显示MDS患者血液学改善的标准化反应标准，至少1.5g/dL的增加通常被认为是临床相关的反应。

SLN124减轻β-地中海贫血小鼠的脾重量和改善贫血

数据基于与澳大利亚墨尔本莫纳什医疗中心J·瓦多拉斯博士的合作。

SLN124已经进行了广泛的非临床安全性和药代动力学评估，包括小鼠的生物分布，在两个相关动物物种(小鼠和食蟹猴)上的单次和重复剂量毒性，包括安全药理学研究和体外遗传毒性研究。还进行了药物-药物相互作用研究。到目前为止获得的毒理学数据被认为足以支持对人类进行单次和重复的间歇性每月治疗。

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在这些非临床评估中，SLN124在数小时内被高度吸收，而其药效作用持续数周。SLN124分布在肝脏和肾脏，在包括大脑和生殖器官在内的其他组织中几乎没有检测到浓度。该药的非临床安全性已在一系列GLP药理学研究中进行了评估。在这些研究中，在没有任何试验品相关观察的情况下，对食蟹猴的心电图、血压和呼吸进行了评估。在小鼠和非人类灵长类动物的每周重复剂量GLP研究中，对SLN124的评估没有显示任何意外的发现。在小鼠和猴子身上，NOAEL都是预测有效药理剂量的25倍以上。在哺乳动物检测系统中进行的体外实验证实了该药物没有遗传毒性。在药物-药物相互作用研究中，SLN124不是所分析的细胞色素酶的直接或时间依赖的抑制剂，在所研究的条件下既不是所分析的转运蛋白的抑制剂，也不是底物。

健康志愿者试验(双子座)

Gemini试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量研究，研究24名健康志愿者皮下注射SLN124(1.0、3.0和4.5 mg/kg剂量)的安全性、耐受性、PK和PD反应。2021年5月，我们报告了Gemini试验的积极数据，这是我们的mRNAi GOLD？平台上的第一个临床数据。2021年12月，我们在美国血液学会(ASH)年会上公布了这项研究的进一步临床数据。主要成果包括：

地中海贫血第一阶段计划(双子座II)

Gemini II阶段1试验是一项全球性、随机、单盲、安慰剂对照、单次递增和多次递增剂量研究，旨在调查SLN124在大约24名成年NTD地中海贫血患者中的安全性、耐受性、PK和PD反应。2022年9月，我们报告了试验中单次递增剂量部分的初步安全性结果，显示SLN124耐受性良好，没有严重不良事件，没有与SLN124相关的严重治疗紧急不良事件，也没有发现导致停药的TEAE。正在进行的多剂量ARM正在评估对海普西丁、血清铁、转铁蛋白饱和度和血红蛋白的影响，预计将于2023年第四季度读出。

光伏1/2期计划(SANRECO)

这个 SANRECO 1/2期试验是一项由两部分组成的临床试验，其中包括1期开放标签剂量发现试验和2期随机、双盲、安慰剂对照的SLN124在PV患者中的平行对照试验。这项试验预计总共将有大约65人参加。试验第一阶段的主要终点是安全性/耐受性和评估不同时间段的静脉抽液次数。试验的第二阶段将评估治疗后无需输血的患者数量。2023年1月，我们宣布网站开放招生。

协作

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2019年7月，我们宣布与Mallinckrodt进行战略合作，开发RNAi药物靶点并将其商业化，旨在沉默补体介导的疾病中的补体下跌。根据协议，我们向Mallinckrodt授予了我们的C3靶向计划SLN501的全球独家许可，并有权从我们那里许可额外的补体介导的疾病靶点，Mallinckrodt将在2020年7月行使额外两个靶点的选择权。我们负责临床前活动，并负责实施每个开发计划，直到第一阶段临床试验结束，之后Mallinckrodt将承担临床开发和全球商业化责任。关于协议的执行，Mallinckrodt向我们预付了20,000,000美元(GB 16,400,000)的现金，并购买了我们的普通股5,000,000美元。除了SLN501的第一阶段临床开发资金(包括GMP生产)外，我们有资格获得最高1000万美元的潜在研究里程碑付款。我们将资助所有其他临床前活动。2019年10月，在启动第一个C3目标的工作时，我们收到了200万美元(根据付款日的汇率相当于160万GB)研究里程碑付款。2020年9月，在启动第二个补充目标的工作后，我们又收到了200万美元(140万GB)的研究里程碑付款。2021年2月，我们启动了第三个补充目标的工作，引发了另一笔200万美元(150万GB)的研究里程碑付款。2021年4月，我们收到了与SLN501 C3目标计划相关的第二个研究里程碑的200万美元(150万GB)，并在2022年3月提交SLN501临床试验申请后触发了另一笔300万美元的里程碑付款。这项合作为最初的C3目标提供了总计高达1亿美元的潜在额外开发和监管里程碑付款，为两个可选的补体介导疾病目标提供了高达1.4亿美元的付款，这些里程碑与在特定司法管辖区启动特定临床试验有关，并在收到特定当局的监管批准后支付，每种情况下针对多个适应症。我们还有资格在每个计划的许可产品年净销售额达到指定水平后，获得高达5.625亿美元的潜在商业里程碑付款。此外，我们有资格在每个计划的许可产品的净销售额上获得分级、低两位数到高青少年百分比的版税。

2020年3月，我们宣布与阿斯利康进行战略合作，以发现、开发和商业化用于治疗心血管、肾脏、代谢和呼吸系统疾病的siRNA疗法。阿斯利康于2020年5月向吾等预付现金2,000万美元(按付款日汇率折合1,710万英磅)，并于2021年5月额外支付4,000万美元现金(按付款日汇率折合3,080万英磅)。2020年3月，阿斯利康还向我们公司进行了2000万美元的股权投资。合作最初涵盖五个目标，阿斯利康拥有 将协作扩展到另外五个目标的选项。阿斯利康已同意在候选人提名时为每个选定的目标支付1000万美元。对于合作下选择的每个目标，我们将有资格在实现与启动指定临床试验、接受指定监管文件和在指定司法管辖区进行首次商业销售相关的里程碑付款时，获得高达1.4亿美元的里程碑付款。对于每个选定的目标，我们还将有资格获得高达2.5亿美元的里程碑付款以及按净销售额的百分比分级的版税，范围从较高的个位数到较低的两位数。

2021年10月15日，我们宣布与中国领先的生物制药公司之一汉索公司达成合作协议，利用Silence的专有mRNAi Gold平台为三个未披露的目标开发siRNA。根据协议条款，除中国地区(大中国地区、港澳台地区)外，我们在所有地区保留对首两个目标的独家权利。在完成第一阶段研究后，汉索拥有对中国地区这两个目标的独家许可权。静默将负责所有活动，直到行使选择权，并将保留对中国地区以外的发展的责任，完成第一阶段的研究。Hansoh还将拥有在IND申请时向第三个目标授予全球权利的独家选择权。Hansoh将负责第三个目标的所有发展活动、员额选择权行使。Hansoh在2021年12月向我们预付了1600万美元。2022年4月，我们在Hansoh协作中获得了第一笔200万美元的研究里程碑付款。我们有资格获得高达13亿美元的额外开发、监管和商业里程碑。我们还将从Hansoh净产品销售额中获得从两位数到十几岁左右的版税。2022年12月，我们启动了第二个目标的工作，我们在中国地区以外保留了全球权利。

SLN501：补体因子C3程序

SLN501是我们与Mallinckrodt合作的针对C3的siRNA，正在开发中，用于治疗补体介导的疾病。2022年6月，我们在健康志愿者中启动了一项第一阶段试验。

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补充性制度概述

补体系统在先天性免疫系统和获得性免疫系统中都起着关键作用。补体蛋白主要由肝脏产生，在血液和身体组织中循环。补体系统可通过三条主要途径被激活，称为经典途径、凝集素途径和替代途径，每一条途径都需要C3蛋白启动三种主要免疫反应：调理、炎症和形成膜攻击复合体，即MAC。当C3被激活时，C3片段，如C3b，在被称为调理的过程中标记细胞表面，该过程标记细胞从组织或血液中移除。另外两个碎片C3a和C5a被释放，导致周围组织发炎。补体的进一步激活导致细胞表面形成MAC，穿孔并导致细胞溶解或破裂。

在过度或不受控制的激活条件下，补体系统被认为在几种自身免疫性和炎症性疾病的发生和发展中发挥关键作用。在这些疾病中，补体系统直接通过MAC对组织的破坏来发挥作用，并通过向免疫系统的其他元素发出信号来间接地将原本健康的组织作为不适当的靶标。由于补体激活在这些疾病的发生和发展中的作用还不完全清楚，因此很难开发出只针对补体激活途径之一来改善导致这些疾病的条件的治疗方法。

竞争

生命科学产业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，高度重视专有产品。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手可能比我们在研发、制造、管理临床试验和/或合规方面拥有更多经验，而且可能拥有更好的财务资源。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有产品和未来可能推出的新产品展开竞争。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、招聘首席临床试验研究人员、建立临床研究站点和临床研究患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。

在竞争对手之前完成临床试验、获得必要的监管机构批准并开始药物商业销售的公司可能会获得显著的竞争优势，如果竞争对手开发和商业化比我们可能开发和商业化的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA、EMA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前，为产品或特定的适应症建立强大的市场地位。因此，由我们的研发努力或我们与合作伙伴共同努力产生的药物可能在商业上与我们竞争对手的现有产品或正在开发的产品不具竞争力。由于我们的产品和许多潜在的竞争产品处于临床前和临床开发的不同阶段，考虑到药物开发固有的不可预测性，很难预测哪些第三方可能提供最大的竞争，以及在什么具体基础上。

我们认为一些公司是我们在开发RNAi治疗产品方面的竞争对手。其中一些公司和我们一样，正在寻求开发化学合成的siRNA分子作为药物。其他人正在遵循基因疗法的方法，目标不是用合成的siRNAs治疗患者，而是用合成的、外源引入的基因来治疗，这些基因旨在细胞内产生类似siRNA的分子。此外，其他公司也可能为我们已经确定的可能用我们的siRNA分子治疗的疾病开发替代疗法。如果这些替代疗法更有效、更便宜、更方便或副作用更少，我们的市场机会就会减少。

我们预计，随着新产品和疗法进入市场以及先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。我们希望我们开发和商业化的任何治疗方法

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除其他外，竞争的基础是疗效、安全性、交付、患者友好性、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以偿还。

知识产权

专利

我们积极寻求保护我们认为对我们的业务重要的知识产权和专有技术，包括寻求、维护、强制执行和捍卫专利权，并保护我们的siRNA平台技术(如siRNA稳定化学)以及我们特定的siRNA靶向序列和相关疗法和过程的相关技术诀窍，无论是内部开发的还是授权给第三方的。我们的成功将取决于我们是否有能力获得和维护专利和其他保护，包括我们候选产品和平台技术的数据/市场独占权，保护我们的专有技术的机密性，以及在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。请参阅“风险因素-与知识产权有关的风险《本报告》的一节。

我们的政策是寻求及早保护我们的专利地位，通常是通过向欧洲专利局提交初始优先权申请。其次是提交一项或多项国际专利申请，包括根据《专利合作条约》提出的专利申请，要求从最初的申请中获得优先权，然后在包括美国和欧洲在内的地区和国家提交专利授予申请。在每一种情况下，我们在与专利律师和合作伙伴讨论后确定所需的战略和地区，以便我们在对我们的技术和产品候选具有重要商业意义的地区获得相关覆盖。对于我们打算在正常业务过程中开发和商业化的候选产品和相关方法，我们将寻求专利保护，在法律上可能的情况下，仅涵盖siRNA序列，并包括化学修饰、成分、使用方法、剂量和配方。如果可能，我们还可以在制造和药物开发过程中寻求专利保护。我们还打算依赖数据独占性、市场独占性、其他法规独占性和专利期延长(如果可用)。我们还依赖于与我们的底层平台技术和候选产品相关的商业秘密和技术诀窍。在每一种情况下，我们都寻求在专利保护的价值和保密专有技术的优势之间取得平衡。

已颁发的专利可以在不同的时间段内对要求保护的标的物提供排他性，通常从专利授予之日开始，到授予专利的国家的专利法定期限结束时到期。一般而言，专利提供的排他性权利自特定国家的非临时专利申请的有效申请日起20年，或PCT国际专利申请的国际申请日起20年，假设所有维护费均已支付。在某些情况下，专利期限可以增加或减少，这取决于授予专利的国家或司法管辖区的法律法规。在美国，如果一项专利因另一项专利而被最终放弃，或者由于专利权人延迟专利诉讼，专利期限可能会缩短。美国专利的有效期可以通过专利期限调整来延长，这是为了补偿专利权人在授予专利时因美国专利商标局(USPTO)的行政延误而造成的损失。欧洲专利的专利期为自其生效申请之日起20年，与美国不同，欧洲专利不会像美国专利那样受到专利期调整的影响。

专利提供的保护程度可能有所不同，并取决于许多因素，包括专利的类型、其权利要求的覆盖范围、授予专利的国家或地区的权利要求解释和专利法、这些法律规定的专利的有效性和可执行性，以及每个特定国家是否有法律补救办法。

在某些地区或国家，可以使用与监管相关的专利延期来延长要求批准的产品或方法的专利的期限。基于监管的专利期限延长允许专利权人重新获得由于产品候选的监管审查期限而实际上失去的部分专利期限。例如，涵盖FDA批准的药物或生物的美国专利的期限可能有资格延长专利期限，这允许专利期限恢复，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允许专利期限在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物或生物受到监管审查的时间长度有关。专利延期不能延长

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一项专利的剩余有效期自产品批准之日起总共超过14年，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。欧洲、日本、中国和其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的有效期，例如欧洲的补充保护证书。在极少数司法管辖区(如美国和欧洲)，如果儿科适应症的预定义临床试验数据被及时提交和接受，专利或监管机构的排他性可能会通过儿科延期进一步延长，从而再延长6个月。未来，如果我们的产品获得FDA的批准，我们预计将为涵盖这些产品的专利申请监管专利期限延长。我们预计，我们的一些已颁发专利可能有资格在某些司法管辖区基于经批准的产品或方法获得专利期延长，但此类延长可能不可用，因此其商业垄断可能仅限于专利期。

截至2022年12月31日，我们独家拥有44项授权专利，其中21项是美国颁发的专利。我们还拥有178项正在申请的专利，其中11项是共同拥有的，22项是美国正在申请的专利。除欧洲外，我们在具有商业或战略重要性的非美国司法管辖区持有已发布或待处理的专利申请包括：澳大利亚、巴西、加拿大、中国、埃及、香港、印度、印度尼西亚、以色列、日本、墨西哥、新西兰、菲律宾、俄罗斯、新加坡、南非、韩国、台湾和越南。我们还单独拥有七个优先申请(优先年待定)，其中四个是第一优先申请。

我们同意了 专利和未决专利申请包括针对siRNA分子和组合物的物质权利要求的组合物。它们还包括针对具有特定核酸修饰和连接物以及特定核酸序列的siRNA分子的权利要求。此外，2003年后有效申请日的未决专利申请还包括与这种siRNA分子和组合物相关的使用方法和过程的权利要求。

我们最早提交的针对具有特定siRNA修饰模式的19聚体钝端siRNA的专利申请将于2023年8月到期，可能会延长。我们目前针对工具箱元件的专利申请系列，如果获得批准，预计至少要到2036年才会到期。我们目前的专利系列涵盖针对特定目标基因的siRNA序列以及我们的SLN360、SLN124和SLN501候选产品的相关用途，如果获得批准，预计至少要到2038年才会到期。

政府管制与产品审批

美国新药产品的审查和批准

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和非美国法律和法规的过程需要花费大量的时间和财力。在药物开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准待决的NDA、撤回批准、实施临床搁置、发布警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退还或民事或刑事处罚。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所要求的程序通常包括：

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临床前研究

临床前研究包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在药理学和毒理学的动物研究。IND赞助商必须将非临床试验的结果与生产信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等一起提交给FDA，作为IND的一部分。即使在提交IND后，一些非临床测试也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能导致FDA不允许临床试验开始。

临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的合格研究人员的监督下给人类受试者服用正在研究的新药，其中包括要求所有研究对象以书面形式提供参与任何临床试验的知情同意书。临床试验是在详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。此外，参与临床试验的每个机构的内部评审委员会必须在该机构开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划，并且在临床试验进行期间，内部评审委员会必须继续监督临床试验。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能重叠，也可能合并。在第一阶段，药物首先被引入健康的人体受试者或有目标疾病或状况的患者，并对安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，获得其有效性的初步迹象。在第二阶段，该药物通常用于有限的患者群体，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。在第三阶段，该药物在良好控制的临床试验中，通常在地理上分散的临床试验地点，对更多的患者人群进行管理，以产生足够的数据，以统计地评估该产品的安全性和有效性，以供批准，建立该产品的总体风险-效益概况，并为该产品的标签提供足够的信息。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生SAE，则更频繁地提交。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是临床试验，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准

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如果药物是按照IRB的要求进行的，或者该药物与患者的意外严重伤害有关。

上市审批

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的市场。在大多数情况下，提交保密协议需要缴纳高额的申请使用费。根据目前生效的处方药使用费法案(PDUFA)指南，FDA的目标是自标准NDA提交之日起10个月内让新的分子实体审查并对提交的NDA采取行动。这项审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间来做出“备案”决定。

此外，根据《儿科研究公平法》，某些新药或新药补充剂必须包含足够的数据，足以评估药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿指定的适应症的产品。

FDA还可能要求提交风险评估和缓解策略，或REMS，以确保药物的好处大于其风险。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，例如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。

FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA审查保密协议，以确定药物是否安全有效，以及制造、加工、包装或持有药物的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。

FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。

保密协议的测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，需要几年的时间才能完成。从临床前和临床试验中获得的数据并不总是决定性的，可能会受到不同解释的影响，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。FDA可能不会及时批准NDA，或者根本不批准。

在评估了保密协议和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有的话)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会发布批准

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信件，或在某些情况下，一封完整的回复信。一封完整的回复信通常包含为了确保NDA的最终批准而必须满足的特定条件的声明，并可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了一种产品，它也可以限制该产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对该产品进行监控，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会对该产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物授予孤儿药物称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者如果影响超过20万人，则无法合理预期该药物在美国的销售将足以抵消在美国开发和销售该药物的成本。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果FDA批准了赞助商对用于治疗指定罕见病或疾病的指定孤儿药物的营销申请，该赞助商有资格获得七年的市场排他期，在此期间，FDA不得批准另一赞助商对与批准的孤儿药物具有相同活性部分且用于相同疾病或疾病的药物的营销申请，除非在有限的情况下，如后续赞助商证明其产品在临床上优越。然而，在赞助商的孤儿药物专营期内，参赛者可以获得批准，用于与批准的孤儿药物相同的疾病或条件的活性部分不同的药物，或具有与批准的孤儿药物相同的活性部分的药物，但针对不同的疾病或条件。如果竞争对手先于我们获得针对相同疾病或状况的具有相同活性部分的药物的批准，竞争对手的孤儿药物排他性可能会在七年内阻止我们的产品获得批准，除非我们能够证明存在撤销竞争对手的孤儿药物指定和孤儿药物排他性的理由，或者我们的产品在临床上优越。此外，如果一种指定的孤儿药物获得了上市批准，其适应症的范围比它获得孤儿药物指定的罕见疾病或疾病的适应症范围更广，它可能没有资格获得排他性。

FDA指定的罕见儿科疾病(RPD)可能会在美国市场批准治疗罕见儿科疾病的指定药物后，启用优先审查凭证(PRV)资格。RPD-PRV计划旨在鼓励开发预防和治疗罕见儿科疾病的疗法。在NDA批准后授予指定RPD的赞助商的代金券可以出售或转让给另一个实体，持有者可以使用它来接受未来NDA或BLA提交的优先审查，这将FDA对此类未来提交的目标审查时间从新分子实体的NDA提交之日起从10个月减少到6个月。然而，优先审查并不保证FDA将在提交申请后六个月内审查和批准申请。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品须受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。批准后，对批准的产品进行许多更改，如增加新的适应症、制造更改或某些

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标签的更改，将受到进一步的测试要求和FDA之前的审查和批准。对于任何上市的产品，也有持续的年度使用费要求。

即使FDA批准了一种产品，它也可以限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，包括方框警告，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估批准后药物的安全性，要求测试和监督计划，以监测商业化后的产品，或施加其他条件，包括销售限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。

此外，药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构对cGMP要求的定期突击检查。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。

后来发现产品存在以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良反应，或制造工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致对批准的标签进行强制性修订，以添加新的安全或有效性信息；实施上市后研究或临床试验以评估安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品只能用于批准的适应症，并根据批准的标签的规定进行推广，尽管医生在实践中可以为未批准的适应症开出批准的药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案在联邦一级管理药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。

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联邦和州欺诈和滥用、数据隐私和安全以及透明度法律和法规

除了FDA对药品营销的限制外，联邦和州医疗保健法律法规还限制生物制药行业的商业行为。这些法律可能会影响我们当前和未来的业务运营，包括我们的临床研究活动，以及拟议的销售、营销和教育计划，并约束我们通过其营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排以及与医疗保健提供商和其他方的关系。这些法律包括反回扣和虚假声明法律法规、数据隐私和安全以及透明度法律法规，包括但不限于下述法律。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务的回报。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人之间的安排。虽然有一些法定豁免和监管避风港保护一些常见的活动免受起诉，但豁免和避风港的范围很窄。涉及报酬的做法如果不符合豁免或避风港的资格，可能会受到审查，因为这些做法可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐。几家法院将该法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保健覆盖的业务，则该法规已被违反。

个人或实体不需要实际了解这一法规或违反该法规的具体意图即可实施违规行为。此外，政府可以断言，包括违反联邦反回扣法规的物品或服务的索赔，根据联邦民事虚假索赔法案或民事罚款法规的目的，构成虚假或欺诈性索赔，该法规对任何被确定向或导致向联邦卫生计划提交索赔的人施加处罚，该人知道或应该知道该人针对的项目或服务没有按照索赔提供，或者是虚假或欺诈性的。

联邦虚假索赔法律，包括联邦民事虚假索赔法案，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，对虚假或欺诈性索赔具有重要意义。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。根据这些法律，几家制药和其他医疗保健公司被起诉，因为它们涉嫌向客户免费提供产品，希望客户为该产品向联邦计划收费。还有一些公司因推销产品用于未经批准的用途而导致虚假申报而被起诉，因此无法报销。

1996年的联邦健康保险可携性和责任法，或HIPAA，制定了额外的联邦刑法，禁止明知和故意执行诈骗任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方付款人，明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经《促进经济和临床健康的卫生信息技术法》及其各自的实施条例修订后，对某些类型的个人和实体提出了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的具体要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于“商业伙伴”，商业伙伴被定义为与为覆盖实体或代表覆盖实体提供服务相关的创建、接收、维护或传输受保护健康信息的独立承包商或代理。HITECH还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能还有其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁令

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在联邦法院执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多没有被HIPAA抢先，彼此之间存在重大差异，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生和教学医院支付或以其他方式转移价值有关的信息，以及适用的制造商和适用的团购组织每年向CMS报告医生及其直系亲属持有的所有权和投资利益。

我们还可能受到州法律的约束，州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，以及州法律要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者或营销支出支付和其他价值转移有关的信息。

由于这些法律的范围广泛，而现有的法定和监管豁免范围很窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、个人监禁、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、返还、被排除在政府医疗保健计划之外以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律、实施公司合规计划以及向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。

美国的保险和报销

我们候选产品的未来商业成功或我们的任何合作伙伴成功将任何经批准的候选产品商业化的能力，将部分取决于联邦和州一级的政府支付者计划，包括Medicare和Medicaid、私人健康保险公司和其他第三方支付者为我们的候选产品提供保险并建立足够的报销水平的程度。政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织通常决定他们将支付哪些药物，并建立医疗保健的报销水平。尤其是在美国，私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过联邦医疗保险或医疗补助计划为此类治疗提供补偿的水平来为产品和服务提供补偿。在美国、欧盟和我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这往往会导致平均销售价格低于正常情况下的销售价格。此外，美国对管理型医疗保健的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外的压力，这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和实践、与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品覆盖和报销政策以及总体定价相关的司法裁决和法律法规。

第三方付款人越来越多地对医疗产品的覆盖范围和补偿水平施加额外要求和限制。例如，联邦和州政府以低于平均批发价的不同费率报销承保的处方药。这些限制和限制影响了医疗保健服务和产品的购买。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物产品。第三方付款人越来越多地挑战价格并检查医疗必要性

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以及医疗产品和服务的成本效益，以及其安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。此外，一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。改革医疗保健或降低政府保险计划成本的立法提案可能会导致我们的产品和候选产品的报销金额较低，或者将我们的候选产品排除在保险范围之外。医疗保健支付者和提供者正在实施的成本控制措施以及任何医疗改革都可能显著减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。我们不能保证我们将能够获得并维持第三方保险，或为我们的候选产品提供全部或部分足够的补偿。

在过去的几年里，美国政府采取了几项举措来资助和激励某些比较有效性的研究，包括根据2010年的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)创建了以患者为中心的结果研究所，该法案经2010年的《医疗保健和教育协调法案》(Health Care And Education Conciliation Act)修订，或统称为PPACA。也有可能的是，比较有效性研究表明竞争对手的产品具有好处，这可能会对我们候选产品的销售产生不利影响。如果第三方付款人认为我们的候选产品与其他可用的疗法相比不具成本效益，他们可能不会将我们的候选产品作为他们计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们认为支付水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的产品。

此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和拟议的州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。这些和其他医疗改革举措可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步削减。2021年3月11日，总裁·拜登签署了2021年美国救援计划法案，从2024年1月1日起，取消了法定的医疗补助药品退税价格上限，目前单一来源和创新者多来源产品的药品平均制造商价格为100%。此外，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，其中包括多项针对处方药的条款。为了回应拜登的行政命令，2021年9月9日，美国卫生与公众服务部(HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品价格改革的原则。该计划列出了国会可能采取的各种潜在立法政策，以及HHS可能采取的行政行动。尚未最后确定实施这些原则的立法或行政行动。此外，国会正在考虑将药品定价作为预算协调过程的一部分。此外，《2022年通货膨胀削减法案》或《爱尔兰共和法》(IRA)除其他外，(I)指示卫生和公众服务部就联邦医疗保险覆盖的某些高支出、单一来源的药物和生物制品的价格进行谈判，并通过提供不等于或低于法律规定的协商的“最高公平价格”的价格，对药品制造商处以民事罚款和潜在的消费税，以及(Ii)根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。这些规定将从2023财年开始逐步生效，尽管它们可能会受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但它可能对制药业产生重大影响。美国的个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

《反海外腐败法》、《反贿赂法》和其他法律

《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还规定，其证券在

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美国遵守会计规定，要求公司保存准确和公平地反映公司，包括国际子公司的所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维持适当的内部会计控制制度。违反《反海外腐败法》的活动，即使完全发生在美国以外，也可能导致刑事和民事罚款、监禁、交还、监督和取消政府合同的资格。

我们的业务也受到非美国反腐败法律的约束，如《反贿赂法》。与《反海外腐败法》一样，这些法律一般禁止我们以及我们的员工和中介机构直接或间接地授权、承诺、提供或提供不正当或被禁止的付款或任何其他有价值的东西给政府官员或其他人，以获得或保留业务或获得一些其他商业利益。根据《反贿赂法》，我们还可能因未能阻止与我们有关联的人犯下贿赂罪行而承担责任。

我们还须遵守管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由英国、美国政府和欧洲联盟当局管理的法规，包括适用的出口管制法规、对某些国家和个人的经济制裁和禁运、反洗钱法、进口和海关要求以及货币兑换法规，统称为贸易管制法律。

如果不遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》以及其他反腐败法律和贸易管制法律，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用。

欧盟对新药的审查和批准

在欧洲联盟，包括高级治疗药物产品在内的医药产品在上市前和上市后都受到欧盟和国家各级监管机构的广泛监管。ATMP包括基因治疗产品、体细胞治疗产品和组织工程产品，这些产品是经过大量操作的细胞或组织，用于人体组织的再生、修复或替换。我们预计，我们的siRNA产品将在欧盟作为ATMP进行监管。在欧洲联盟一级有关于采集和检测用于细胞疗法的人类血液和血液成分的质量和安全标准的立法，这可能适用于我们的产品。此外，欧盟各成员国可能会有当地立法，这可能比欧盟立法更具限制性，我们需要在适用的范围内遵守此类立法。

临床试验

欧盟医疗产品的临床试验必须根据欧盟和国家法规以及国际协调会议(ICH)关于GCP的指南进行。欧盟委员会的附加GCP指南，特别注重可追溯性，适用于ATMP的临床试验。发起人必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟国家，发起人有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。

在开始临床试验之前，赞助商必须获得主管当局的临床试验授权，以及独立伦理委员会的积极意见。临床试验授权的申请除其他事项外，必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。自新的临床试验条例于2022年1月生效以来，现在有了一个集中的申请程序，通过EMA维护的门户网站提交申请，其中一个国家当局带头审查申请，其他国家当局的参与较为有限。临床试验申请中提交的试验方案或其他信息如有任何重大变化，必须通知有关主管部门和伦理委员会，或得到其批准。临床试验中使用的药品必须按照cGMP生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也适用。

在医药产品的开发过程中，欧洲药品管理局和欧盟内的国家药品监管机构提供了就开发计划进行对话和指导的机会。在EMA层面，这通常是以科学建议的形式进行的，这是由人用药品委员会(CHMP)的科学建议工作组提供的。每一个科学建议程序都会产生一笔费用，但这

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可以淘汰为孤儿的医药产品。EMA的建议通常是基于质量(化学、制造和控制测试)、非临床测试和临床研究以及药物警戒计划和风险管理计划等问题提供的。鉴于目前我们候选产品的开发阶段，我们尚未向EMA寻求任何此类建议。然而，如果我们在未来确实获得了这样的科学建议，虽然公司和EMA都应该尊重科学建议程序的结果，但根据EMA的政策，这些建议对相关产品未来的任何营销授权申请都不具有法律约束力。

营销授权

为了在欧盟销售一种新的医药产品，公司必须提交并获得监管机构对营销授权申请(MAA)的批准。这样做的过程，除其他外，取决于医药产品的性质。

集中化的程序产生了由欧盟委员会授予的单一营销授权，该授权在整个欧洲联盟以及延伸到欧洲经济区(即欧洲联盟以及冰岛、列支敦士登和挪威)有效。对于以下人类药物，集中程序是强制性的：(I)源自生物技术过程，如基因工程；(Ii)含有一种新的活性物质，表明可用于治疗某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病；(Iii)官方指定的孤儿药物；以及(Iv)ATMP，如基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物。在某些其他情况下，应申请人的请求，也可使用集中程序。因此，对于我们正在开发的产品，集中化程序将是强制性的。

高级治疗委员会，或CAT，与CHMP一起负责ATMP的评估。CAT主要负责对ATMP通常出现的具体问题进行科学评估，并就提交营销授权申请的每个ATMP的质量、安全性和有效性起草意见草案。然后，在考虑到所确定的利益和风险的平衡情况下，CHMP在给出关于产品授权的最终建议时，将考虑禁止酷刑委员会的意见。尽管禁止酷刑委员会的意见草案提交给CHMP进行最终批准，但如果CHMP提供了详细的科学理由，CHMP可能会偏离草案意见。CHMP和CAT还负责提供有关ATMP的指南，并发布了许多指南，包括关于基因疗法和细胞疗法的具体指南。这些指南就EMA将考虑的与开发和评估ATMP有关的因素提供了额外的指导，其中包括确定ATMP的特征所需的临床前研究；应在上市授权申请中提交的制造和控制信息；以及监测患者和评估ATMP的长期疗效和潜在不良反应所需的批准后措施。虽然这些指南没有法律约束力，但我们认为，为了获得和保持对我们任何候选产品的批准，我们很可能有必要遵守这些指南。

根据欧洲联盟的中央程序，环境评估机构对一项重大影响评估进行评估的最长时限为210天。这不包括所谓的计时停止，通常是在程序的第120天和第180天，在此期间，申请人将提供额外的书面或口头信息，以回答CHMP提出的问题。在审查期结束时，CHMP向欧盟委员会提供意见。如果这是有利的意见，委员会可能会通过一项决定，授予MA。在特殊情况下，CHMP可能会在不超过150天的时间内对MAA进行加速审查。这通常是当从公共健康的角度，特别是从治疗创新的角度来看，该产品具有重大利益的时候。

欧盟委员会可能会批准所谓的“特殊情况下的营销授权”。此类授权适用于申请人能够证明在正常使用条件下无法提供有关疗效和安全性的全面数据的产品，因为有关产品的适应症非常罕见，无法合理地期望申请人提供全面的证据，或者在目前的科学知识状态下，无法提供全面的信息，或者收集此类信息将违反公认的医学道德原则。因此，在特殊情况下，可在某些特定义务的约束下批准营销授权，这些义务可能包括：

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在特殊情况下，上市授权须接受年度审查，以在年度重新评估程序中重新评估风险与收益的平衡。授权的延续与年度重新评估有关，负面评估可能会导致营销授权被暂停或撤销。然而，在特殊情况下，医药产品的上市授权的续期遵循与“正常”销售授权相同的规则。因此，在特殊情况下的营销授权最初为五年，之后授权将无限期地生效，除非EMA决定安全理由值得再延长一次五年。

欧盟委员会还可以在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前，批准所谓的“有条件营销授权”。如果(I)候选产品的风险-效益平衡是积极的，(Ii)申请人很可能能够提供所需的全面临床试验数据，(Iii)该产品满足了未得到满足的医疗需求，以及(Iv)相关医药产品立即上市对公众健康的好处超过了仍然需要额外数据这一事实所固有的风险，则可以对候选产品(包括被指定为孤儿药品的药物)授予这种有条件的营销授权。有条件的销售许可可包含销售许可持有人必须履行的具体义务，包括完成正在进行的或新的研究以及收集药物警戒数据的义务。有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡保持为正，并在评估了附加或修改的条件和/或特定义务的必要性后，可以每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

欧盟药品规则明确允许欧盟成员国通过国家立法，禁止或限制销售、供应或使用任何含有、组成或源自特定类型的人类或动物细胞的医疗产品，如胚胎干细胞。虽然我们正在开发的产品不使用胚胎干细胞，但某些欧盟成员国的国家法律可能会禁止或限制我们将产品商业化，即使它们已获得欧盟营销授权。

数据独占性

仿制药的上市授权申请不需要包括临床前和临床试验的结果，而是可以参考监管数据排他性已经到期的参考产品的上市授权中包含的数据。如果一种含有新活性物质的医药产品被批准上市，该产品将受益于八年的数据独占期，在此期间，监管当局可能不接受涉及该产品数据的仿制药营销授权申请，以及另外两年的市场排他性，在此期间，此类仿制药不得投放市场。如果在头八年内批准了一种新的治疗适应症，与现有疗法相比具有显著的临床益处，则两年的期限可延长至三年。

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对于生物仿制药，即与参考医药产品相似但不符合仿制药定义的生物医药产品，有一个特殊的制度，例如，由于原材料或制造工艺的差异。对于这类产品，必须提供适当的临床前或临床试验的结果，EMA的指南详细说明了为不同类型的生物制品提供的补充数据的类型。对于复杂的生物制品，如基因或细胞疗法药物产品，没有这样的指导方针，因此这些产品的生物仿制药目前不太可能在欧盟获得批准。然而，EMA的指导意见指出，未来将根据当时获得的科学知识和监管经验来考虑这些建议。

儿科发展

在欧盟，开发新医药产品的公司必须同意EMA的儿科调查计划，或PIP，并必须根据该PIP进行儿科临床试验，除非适用延期或豁免(例如，因为相关疾病或状况仅发生在成人中)。产品的营销授权申请必须包括根据PIP进行的儿科临床试验的结果，除非适用豁免或已批准延期，在这种情况下，儿科临床试验必须在晚些时候完成。在根据PIP进行的儿科临床试验的基础上获得上市授权的产品有资格根据补充保护证书(如果在批准时任何专利或补充保护证书有效)获得六个月的专利保护延长，或者对于孤儿医药产品，有资格将孤儿市场排他性延长两年。这一儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

审批后控制

上市许可的持有者必须建立和维护药物警戒系统，并任命一名个人合格的药物警戒人员，或QPPV，负责监督该系统。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并定期提交安全更新报告。

所有新的营销授权申请必须包括风险管理计划或RMP，该计划描述了公司将实施的风险管理系统，并记录了防止或最大限度地减少与产品相关的风险的措施。监管部门也可以规定特定的义务作为上市授权的条件。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测，更频繁地提交PSURs，或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。RMP和PSURs通常可供请求访问的第三方使用，但需要进行有限的编辑。

产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外的促销活动。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。虽然药品广告和促销的一般要求是根据欧盟指令制定的，但细节受每个欧盟成员国的法规管辖，各国可能有所不同。

欧盟的定价和报销

各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响欧盟医疗产品的价格，这些系统为消费者支付了这些产品的大部分成本。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他欧盟成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

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英国脱欧与英国的监管框架

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱欧，英国于2020年1月31日正式退出欧盟。

根据联合王国和欧盟商定的正式退出安排，联合王国有一个过渡期，直到2020年12月31日，在此期间，欧盟规则继续适用。2020年12月，一项贸易与合作协议或贸易与合作协议达成，该协议概述了英国与欧盟之间未来的贸易关系。

英国不再受欧洲联盟授予销售许可程序的管辖(北爱尔兰受中央授权程序管辖，可由分权或相互承认程序管辖)。在英国销售药品需要单独的营销授权。现在，在英国、大不列颠或北爱尔兰，可以通过各种国家程序将药物投放市场。标准程序需要210天。然而，有一些程序的评估时间表加快了。例如，MHRA提供了150天的评估时间表，从对含有新活性物质、生物仿制药和具有“高质量”新MA应用的现有活性物质的医药产品的验证开始(不包括提供所需的任何进一步信息或数据所需的时间)。MHRA还提供了分散和相互承认的信赖程序和欧盟委员会的决定信赖程序，这意味着MHRA可以在验证后67天内授予英国的营销授权。英国的数据、市场和儿科专有期目前与欧盟的一致，但《贸易与合作协定》规定，数据和市场专有期均由国内法确定。这些期限未来可能会有所不同，因为欧盟委员会正在重新起草总体药品监管框架，其草案表明，欧盟委员会打算改变营销和数据排他期。英国尚未表示打算在本国立法中反映此类变化。

英国脱欧后的孤儿认定标准基本上与欧盟的情况相同，但基于这种情况在英国的普遍程度。因此，目前在英国被指定为孤儿条件的条件将不再是，而在欧洲联盟目前未被指定为孤儿条件的条件将在英国被指定为孤儿条件。此外，与欧盟的程序不同，在英国，没有上市前的授权孤儿称号。只有在申请人提交营销授权申请时，MHRA才会审查孤儿指定。

欧盟对临床试验的监管环境已经通过临床试验该条例于2022年1月31日生效。英国临床试验立法正在更新(MHRA于2022年1月17日就更新立法启动了公众咨询)，虽然建议与欧盟大体一致，但最终立法可能与欧盟存在一些差异。这些分歧的影响将需要评估。

短期内，由于英国和欧盟海关机构缺乏行政处理能力，有可能扰乱进出口流程，这可能会延误对时间敏感的发货，并对供应链产生负面影响。此外，由于有关进出口的许可和行政要求增加，将产生费用，例如需要制造商/进口商许可证(而不是批发商许可证)，以及需要在欧盟进行批量放行才能将产品从英国运往EMA。

然而，英国的监管框架可能会发生变化。值得注意的是，英国政府向议会提交了《保留的欧盟法律(撤销和改革)法案》，该法案提议，所有保留的欧盟法律将于2023年12月31日(或最迟2026年6月23日)失效，其中将包括所有关键的药品立法文书。该法案建议赋予政府部长在受影响地区制定法规的某些权力。英国政府和欧洲联盟还在就重新谈判《北爱尔兰议定书》的条款进行讨论。因此，英国的监管立场可能会有进一步的不确定性，以及它将如何与欧盟的立场背道而驰。

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三、组织架构。

截至2022年12月31日，我们的子公司及其注册办事处的完整名单如下。

D.财产、厂房和设备。

我们在英国伦敦租用了约4,000平方英尺的办公空间，用于公司总部以及其他一般和行政职能，租期至2025年9月。本公司亦于德国柏林(两份租约)及美国新泽西州霍博肯(三份租约：目前租约终止日期分别为2023年10月、2023年11月及2024年2月，任何一方均可提前三个月通知终止租约)租用区域办事处及实验室。

我们相信，我们现有的设施足以满足我们在不久的将来的需求，并将以商业合理的条款提供适当的额外或替代空间，以适应我们可预见的未来运营。

环境问题

有关可能影响我们设施使用的环境问题的信息，请参阅项目3.D.风险因素和与我们的业务运营和遵守政府法规相关的风险⸺如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。”

项目4A：解决书D工作人员评论

没有。

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项目5：运营和FINANCIAL回顾与展望

A.经营业绩

你应该阅读以下对财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的综合财务报表和本年度报告中其他部分根据国际会计准则编制的财务报表的相关附注，该等财务报表是由国际会计准则委员会发布的。

本次讨论中有关我们业务计划和战略的陈述，包括对我们未来流动性和资本资源的预期，以及其他非历史性陈述，均为前瞻性陈述。这些前瞻性陈述会受到许多风险和不确定因素的影响，包括本年度报告中题为“风险因素”一节所述的风险和不确定因素。我们的实际结果可能与任何前瞻性陈述中包含或暗示的结果大不相同。

概述

沉默治疗公司(“我们”、“公司”或“沉默”)是一家生物技术公司，专注于发现和开发含有短干扰核糖核酸或siRNA的新型分子，以抑制特定目标基因的表达，这些基因被认为在具有重大未得到满足的医疗需求的疾病的病理中发挥作用。我们的siRNA分子旨在利用人体的自然RNA干扰机制，即RNAi，通过与细胞中编码特定靶向疾病相关蛋白的信使RNA或mRNA分子特异性结合和降解来实现。通过降解编码疾病相关蛋白的信息，该蛋白的产量减少，其活性水平降低。在RNAi治疗领域，这种与疾病相关的蛋白质产量和活性的减少被称为“基因沉默”。我们专有的mRNAi黄金(GAlNAc奥尔异义核苷酸DISOVERATION)平台由精确设计的候选产品组成，这些产品旨在准确定位和沉默肝脏中特定的疾病相关基因。使用我们的mRNAi GOLD？平台，我们已经为我们的内部开发管道以及与第三方合作伙伴的外部许可项目生成了siRNA产品候选。我们的全资流水线目前专注于三个高度未得到满足的需求的治疗领域：心血管疾病、血液病和罕见疾病。

SLN360，一种靶向于LPA基因，是我们的全资候选产品，目前处于第二阶段临床开发(ALPACAR-360试验)，以降低高水平的Lp(A)，这是一种由基因决定的心血管风险因素，影响着多达20%的世界人口。2022年2月，我们报告了阿波罗第一阶段计划的单次递增剂量部分的阳性结果，该部分评估了32名lp(A)≥高达150nmoL/L的健康成年人。在阿波罗试验中，观察到前两个SLN360单次剂量组(300 mg和600 mg)的参与者经历了96%和98%的中位数减少。 Lp(A)水平分别与基线相比下降了71%和81%，中位数分别持续了150天。那些接受安慰剂的人Lp(A)水平没有变化。进一步分析显示，SLN360 300毫克和600毫克剂量组在150天内Lp(A)平均下降的中位数超过80%。在365天，与基线相比，一些参与者的Lp(A)水平仍然显著降低约50%。 SLN360耐受性良好，没有严重的安全问题报道。阿波罗计划在Lp(A)水平高且ASCVD稳定的受试者中的多次递增剂量部分正在进行中，预计将在2023年第四季度读出。2023年1月，我们开始在ALPACAR-360试验中评估高Lp(A)≥125nmol/L的受试者，这些受试者是动脉粥样硬化性心血管疾病或ASCVD事件的高风险者，我们预计在2023年底完成登记。我们正在就该项目进行全球合作伙伴关系讨论，以确保我们能够很好地扩大SLN360的开发和未来的商业化。

SLN124，一种靶向于Tmprss 6基因，是我们全资拥有的候选产品，已经显示出通过调节内源性海普西丁来治疗一系列血液疾病的潜力，海普西丁是一种多肽激素，是全身铁平衡的主要调节器。SLN124正在针对PV患者的SANRECO 1/2期试验和针对NTD地中海贫血患者的Gemini II 1期试验中进行评估。2022年9月，我们报告了Gemini II试验的单剂部分的初步结果，结果显示SLN124耐受性良好，没有严重的AEs，没有与SLN124相关的严重治疗紧急AEs，也没有TEEs导致停药。未观察到剂量限制性毒性或药物相关性肝损伤。正在进行的多剂量ARM正在评估对海普西丁、血清铁、转铁蛋白饱和度和血红蛋白的影响，预计将于2023年第四季度读出。SLN124在健康志愿者身上完成的双子座试验中证明了机制

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2021年5月，这是来自我们的mRNAi黄金平台的第一个临床数据。SLN124有FDA针对PV的快速追踪和孤儿药物名称，以及针对β-地中海贫血的孤儿药物和罕见的儿科疾病名称。欧洲医疗机构还批准了SLN124孤儿药物指定和罕见儿科疾病指定为β-地中海贫血。

我们的mRNAi黄金平台的潜力已经通过与领先制药公司的持续研发合作得到验证，这些公司包括阿斯利康、Mallinckrodt和Hansoh。这些合作总共代表了多达16个流水线项目和大约75亿美元的潜在里程碑加上特许权使用费。

我们相信，我们的mRNAi黄金平台在解决肝脏疾病相关基因方面的潜力是巨大的。在大约14,000个肝脏表达的基因中，只有大约1%是众所周知的siRNAs的靶标。一旦投入临床，与制药业平均水平相比，早期GalNAc结合的RNAi计划显示出从当前开发阶段进步的可能性要大得多。我们的目标是通过推进我们的专有和合作渠道，最大限度地利用我们的mRNAi黄金平台。

执行摘要

我们在截至2022年12月31日的整个财政年度的运营结果反映如下：

SLN360治疗心血管疾病

SLN124用于血液系统疾病

合作计划更新

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企业动态

邮政期亮点

与阿斯利康达成合作协议

2020年3月，我们与阿斯利康签署了一项合作协议，以发现、开发和商业化用于治疗心血管、肾脏、代谢和呼吸系统疾病的siRNA疗法。根据这项协议，阿斯利康在5月份向我们预付了2000万美元的现金。阿斯利康向我们额外支付了4,000万美元的无条件现金，这笔款项于2021年5月收到。2020年3月，阿斯利康的一家关联公司也认购了4,276,580股新普通股，总认购价为2000万美元。

合作最初涵盖五个目标，阿斯利康可以选择将合作扩展到另外五个目标。阿斯利康已同意在候选人提名时为每个选定的目标支付1000万美元。对于每个选定的目标，我们将有资格在与启动指定临床试验、接受指定监管文件和在指定司法管辖区进行首次商业销售相关的里程碑完成后，获得高达1.4亿美元的潜在里程碑付款。对于每个选定的目标，我们还将有资格在达到指定的年度净销售额水平时获得高达2.5亿美元的潜在商业里程碑付款，以及按净销售额的百分比分级的版税，范围从较高的个位数到较低的两位数。

与Mallinckrodt的合作协议

2019年7月，我们与Mallinckrodt达成合作协议，开发RNAi药物靶点并将其商业化，旨在沉默补体介导的疾病中的补体下跌。根据协议，我们向Mallinckrodt授予了我们的C3靶向计划SLN501的全球独家许可，并有权许可我们额外的两个补体介导的疾病靶点，Mallinckrodt将于2020年7月行使我们额外两个补体靶点的选择权。

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虽然我们负责每个病例的第一阶段临床试验，但Mallinckrodt将按与准备和进行第一阶段临床试验相关的全职等值(FTE)基础为我们的所有研究人员费用提供资金。我们还负责为临床前活动和第一阶段临床试验提供药物产品，但与第一阶段试验相关的任何制造费用将由Mallinckrodt支付。在第一阶段临床试验完成后，Mallinckrodt将承担临床开发和潜在的全球商业化责任。

这项合作为最初的C3目标提供了总计高达1亿美元的潜在额外开发和监管里程碑付款，为两个可选的补体介导疾病目标提供了高达1.4亿美元的付款，这些里程碑与在特定司法管辖区启动特定临床试验有关，并在收到特定当局的监管批准后支付，每种情况下针对多个适应症。我们还有资格在每个计划的许可产品年净销售额达到指定水平后，获得高达5.625亿美元的潜在商业里程碑付款。我们还有资格在每个计划的许可产品的净销售额上获得分级、低两位数到高青少年百分比的版税。2019年10月，在开始第一个补充性C3目标的工作时，我们收到了200万美元的研究里程碑付款。2020年9月，在启动第二个补充目标的工作后，我们又收到了200万美元的研究里程碑付款。2021年2月，我们启动了第三个补充目标的工作，引发了另一笔200万美元的研究里程碑付款。2021年4月，我们收到了200万美元，用于在SLN501 C3目标计划中启动启用IND的研究，并在2022年3月提交SLN501临床试验申请后，触发了另一笔300万美元的里程碑式付款。

关于本协议的执行，Mallinckrodt向我们预付了2000万美元的现金(于付款日相当于1640万GB)。根据另一项认购协议，Mallinckrodt的全资附属公司高速缓存控股有限公司同时认购5,062,167股新普通股，总认购价为500万美元(于付款日期相当于4,000,000 GB)。

与Hansoh达成合作协议

2021年10月15日，我们宣布与中国领先的生物制药公司之一汉索公司达成合作协议，利用Silence的专有mRNAi Gold平台为三个未披露的目标开发siRNA。根据协议条款，除中国地区(大中国地区、港澳台地区)外，我们在所有地区保留对首两个目标的独家权利。在完成第一阶段研究后，汉索拥有对中国地区这两个目标的独家许可权。静默将负责所有活动，直到行使选择权，并将保留对中国地区以外的发展的责任，完成第一阶段的研究。Hansoh还将拥有在IND申请时向第三个目标授予全球权利的独家选择权。Hansoh将负责第三个目标的所有发展活动、员额选择权行使。Hansoh在2021年12月向我们预付了1600万美元。2022年4月，我们在Hansoh协作中获得了第一笔200万美元的研究里程碑付款。我们有资格获得高达13亿美元的额外开发、监管和商业里程碑。我们还将从Hansoh净产品销售额中获得从两位数到十几岁左右的版税。2022年12月，我们启动了第二个目标的工作，我们在中国地区以外保留了全球权利。

财务运营概述

收入

我们没有任何经过批准的产品。因此，我们没有从产品销售中产生任何收入，我们预计不会从任何产品的销售中产生任何收入，除非我们获得监管部门对我们的任何候选产品的批准，并将其商业化。在未来，我们将寻求主要通过产品销售以及潜在的与第三方的地区或全球战略合作来创造收入。

根据我们与Mallinckrodt的合作协议，我们收到了2000万美元的预付现金(截至付款日期为1640万GB)，并有资格获得指定的开发、监管和商业里程碑付款。在截至2020年12月31日的一年中，我们收到了200万美元(截至付款日期为170万GB)的里程碑式付款。2021年2月，我们启动了第三个补充目标的工作，引发了另一笔200万美元(150万GB)的研究里程碑付款。2021年4月，我们还收到了200万美元

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(150万GB)，用于与第一个补充物3目标有关的第二个研究里程碑。在截至2022年12月31日的一年中，我们收到了总计300万美元(GB 220万)的里程碑式付款。除了这些可能的付款外，Mallinckrodt还同意为我们的一些研究人员和临床前开发成本提供资金。我们根据IFRS 15第35 c段确认预付款、里程碑付款、人员费用付款和其他研究资金付款。在截至2022年12月31日的年度内，我们根据本协议确认了总计1170万GB的收入。

根据我们与阿斯利康的合作协议，我们在2021年5月收到了1710万GB(2000万美元)的预付款和3080万GB(4000万美元)的额外付款。我们还有资格获得指定的开发和商业里程碑付款，以及按净销售额分级计算的版税(如果有的话)。我们确认预付款和里程碑付款随着时间的推移，根据IFRS 15第35段c)。在截至2022年12月31日的年度内，我们根据本协议确认了总计510万GB的收入。

我们于2021年10月15日与Hansoh签订了合作协议。我们在2021年12月收到了1,600万美元(按付款日的汇率计算约相当于1,190万GB，以及1,440万美元或税后净额为1,070万GB)的预付款。我们有资格获得高达13亿美元的额外开发、监管和商业里程碑。我们还将从Hansoh净产品销售额中获得从两位数到十几岁左右的版税。在截至2022年12月31日的一年中，我们实现了里程碑式的付款总额200万美元(GB 150万)。我们确认预付款和里程碑付款随着时间的推移，根据IFRS 15第35段c)。在截至2022年12月31日的年度内，我们根据本协议确认了总计20万GB的收入。

2018年12月，我们与Alnylam PharmPharmticals Inc.或Alnylam达成和解和许可协议，根据该协议，我们与Alnylam解决了与其RNAi产品ONPATTRO相关的未决专利诉讼。作为和解协议的一部分，我们向Alnylam授予特定专利，Alnylam向我们支付ONPATTRO在欧盟净销售额高达1%的分级特许权使用费。我们有资格在2023年12月之前收到这些版税。我们根据Alnylam向我们报告的该季度的销售数据，每季度向Alnylam开具欠款发票。特许权使用费收入根据发生相关销售时的销售水平确认。在截至2022年12月31日的年度内，我们确认Alnylam的特许权使用费收入共计60万GB。

销售成本

销售成本包括与创收合同中开展的工作直接相关的研究和开发支出。这包括根据在这些合同上工作的雇员所花费的时间分摊的工资费用，以及材料费用和根据与CRO达成的协议发生的费用。

运营费用

我们将我们的运营费用分为两类：研发费用和一般及行政费用。人事费，包括薪金、福利、奖金和基于股份的支付费用，构成这些费用类别中的一个重要组成部分。我们根据各自员工履行的职能分配与人员成本相关的费用。

研究和开发费用

自成立以来，我们总运营费用中最大的部分是与我们的研究和开发活动相关的成本，包括我们候选产品的临床前和临床开发。我们按发生的方式支出研究和开发成本，并将其归类为合同开发、人员和其他费用。

我们签约的开发费用主要包括：

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我们的人员研发费用主要包括：

我们的其他研发费用主要包括

我们的候选产品能否成功开发具有很大的不确定性。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。因此，我们预计，在可预见的未来，随着项目的进展，研发成本将大幅增加。

我们候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

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我们没有在每个项目的基础上跟踪我们的临床前候选产品的研究和开发费用。

一般和行政费用

一般费用和行政费用包括人事费用、已分配费用和外部专业服务的其他费用，包括法律、审计、税务和会计服务、公共关系和投资者关系服务。人事费用包括行政、财务、业务发展和其他支助职能人员的薪金、奖金、福利、征聘费用和按股份计算的支付费用。其他行政费用包括没有以其他方式分配给研发费用、保险费用和我们的信息系统成本的办公空间相关成本，以及符合美国上市公司日常要求的成本。我们预计未来我们的管理费用将继续增加，因为我们增加了员工人数，以支持我们继续研发和潜在的候选产品商业化。我们还预计，作为美国上市公司，我们将产生额外费用，包括与遵守美国证券交易委员会和纳斯达克规章制度相关的费用、额外的保险费、与投资者关系活动相关的费用以及其他行政和专业服务。

财务及其他收入(支出)

财务和其他收入主要与我们的现金、现金等价物和短期存款赚取的利息以及外汇收益有关。财务和其他费用主要涉及租赁负债、利息费用和汇兑损失。汇兑损益涉及以外币(主要是欧元)持有的现金。

税收

我们在英国、美国和德国都要缴纳公司税。由于我们业务的性质，我们从一开始就产生了亏损。我们确认的所得税抵免是指在英国可收回的研发或R&D税收抵免的总和。如下所述，英国研发税收抵免可全额退还给我们。我们已经将英国研发税收抵免的全部好处记录为“Taxation”的抵免。

作为一家开展广泛研发活动的公司，我们目前受益于英国针对中小企业的研发税收抵免制度。在中小企业制度下，我们可以退还部分因符合资格的研发活动而产生的交易损失，以获得最高33.4%的现金回扣(自2023年4月1日起，此类回扣将降至18.6%)。自2021年4月1日起，对于超过20,000 GB的信用债权，符合条件的亏损中小企业企业在任何一年通过中小企业研发减免获得的应付信用额度将上限为20,000 GB，外加公司和某些关联方该年度的现收现收和国民保险缴费总额的三倍，除非该公司积极管理其知识产权，并将其研发活动的15%以上外包给关联方。基于新规的实施，我们目前预计2022年的研发税收申报不会受到限制。符合资格的开支是扣除任何收入贡献后的净额，主要包括研究人员的雇佣成本、材料、外判研究主任成本及作为研究项目一部分产生的研发顾问成本、临床试验及制造成本，包括外判研究主任成本、相关员工的雇用成本及作为研发项目一部分而产生的消耗品。某些分包的合格研发支出有资格获得高达21.7%的现金回扣(从2023年4月1日起，此类回扣将降至14.1%)。与我们的研发、临床试验和制造活动相关的大部分成本有资格包括在这些税收抵免现金退款申请中。当有可能收到时，我们确认研究和开发税收抵免。

如果我们不再有资格成为一家中小型公司，在目前的研发税收抵免计划下，我们未来可能无法继续申请研发税收抵免。然而，我们可能能够在英国研发支出抵免(RDEC)制度下为大公司提交申请。然而，RDEC提供的救济不如中小企业制度那么有利。

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截至2022年及2021年12月31日的估计税项亏损总额分别为1.678亿及1.541亿英磅，可用来抵销我们未来的利润。未上缴的英国税收损失可以无限期结转，以抵消未来的应税利润，但要遵守许多使用标准和限制。每年可以抵销的金额限制在500万GB外加英国应税利润的50%。在计入应收税项抵免后，截至2022年12月31日，我们在英国累计的结转税项亏损为1.243亿GB(截至2021年12月31日为1.076亿GB)。然而，在英国公司所有权发生变化的情况下，某些条款可能适用于限制在未来期间利用结转的税收损失。这些规定适用于与所有权变更有关的贸易性质或行为发生重大变化的情况。为免生疑问，我们不会就累计税项亏损确认递延税项资产。除了我们在英国的累计税务亏损外，截至2022年12月31日，我们还有4360万GB的累计税务亏损(2021年12月31日为4640万GB)与我们在德国的业务有关。我们在德国的外国税收支出为40万GB(2021年：20万GB)。美国的税收损失可以忽略不计。

如果我们在未来产生收入，我们可能会受益于英国的“专利箱”制度，该制度允许对可归因于专利或专利产品收入的利润按10%的有效税率征税。

增值税注册企业对所有符合条件的商品和服务征收增值税。在适用的情况下，商品和服务的20%的金额将添加到所有销售发票中，并应向英国税务当局支付。同样，在采购发票上支付的增值税可以向英国税务机关退还。

经营成果

2022年、2021年和2020年12月31日终了年度比较

下表总结了截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的年度运营结果。

合并损益表

收入

截至2022年12月31日的年度收入为1750万GB(2021年：1240万GB；2020年：550万GB)。这一增长主要是由于我们的Mallinckrodt、AstraZeneca和Hansoh合作的目标提前了，这些合作在2022年为我们提供了1690万GB，但被其他合作协议(2021年：1140万GB；2020年：380万GB)的收入减少所抵消。

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研究和开发费用

下表汇总了我们在截至2022年、2021年和2020年12月31日的年度的研发成本。

截至2022年12月31日止年度的研发开支为3,560万GB，而截至2021年12月31日止年度的研发开支为3,080万GB，截至2020年12月31日止年度的研发开支为2,020万GB。由于额外的临床试验和我们专有项目合同制造活动的增加，合同开发成本比2021年增加了320万GB。与2021年相比，人员成本也增加了80万GB，这与增加新的研发计划相关的员工人数增加有关。

销售成本包括与创收合同工作直接相关的研发支出，在截至2022年12月31日的年度，这一支出增加到1090万GB(2021年：750万GB，2020年380万GB)。这一增长在很大程度上是由于我们合作计划的进一步推进。

一般和行政费用

截至2022年12月31日止年度的一般及行政开支为1,960万GB，而截至2021年12月31日止年度为2,000万GB及截至2020年12月31日止年度为1,400万GB。虽然工资费用增加了160万GB，但由于我们继续减少对顾问的依赖，咨询和招聘费用减少了60万GB，抵消了这一增加。减少的其余部分是由于财务、保险、内部控制、差旅和法律费用，因为我们继续受益于提高效率和监测行政费用。

财务及其他收入(支出)

财务收入代表银行利息和美国国库券的增值。2022年12月31日，这是20万GB(2021年：10000 GB，2020年：10万GB)。2022年财政收入的增加主要归功于2022年购买了美国国库券。

财政和其他收入总额中还包括截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的外汇收益分别为100万GB、0 GB和0 GB。净汇兑损益主要来自以外币(欧元和美元)计价的银行账户。

截至2022年12月31日止年度的财务开支为47,000 GB，为与租赁负债有关的利息开支所致，而上一年度为8,000 GB。

财务和其他费用总额还包括截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度分别为零、32000和307000 GB的汇兑损失。净汇兑损益主要来自以外币(欧元和美元)计价的银行账户。

税收

于2022年及2021年，我们分别就已发生的研发支出确认英国研发税收抵免740万及690万GB；本年度的税收抵免较前一年有所增加，原因是研发支出较上年有所增加。这一数额被我们的外国税收支出中的税费抵消。

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关键会计政策、判断和估计

在应用我们的会计政策时，我们被要求对资产和负债的价值做出判断、估计和假设，而这些资产和负债没有明确的第三方参考。估计数和相关假设是基于历史经验和其他被认为相关的因素。实际结果可能与这些估计不同。对受影响的本期和/或未来期间的会计估计的修订，在修订估计的期间确认。

以下是我们在应用会计政策的过程中作出的关键判断，这些判断对本报告其他部分包括的合并财务报表中确认的金额具有最重大的影响。

合作协议下的收入确认

在截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度内，我们来自合作协议的收入的很大一部分来自我们与Mallinckrodt、阿斯利康和Hansoh的协议。Mallinckrodt获得了三个RNAi项目的全球独家许可，阿斯利康获得了最多10个RNAi目标的全球独家许可，汉索获得了在大中华区中国、香港、澳门和台湾地区最多两个目标和全球第三个目标的独家许可。

根据2020年3月24日的研究合作、选择和许可协议，我们已经向阿斯利康授予了与我们的siRNA稳定化学技术相关的一些知识产权权利。根据该协议，我们和阿斯利康将合作发现、开发用于治疗心血管、肾脏、代谢和呼吸系统疾病的siRNA疗法并将其商业化。阿斯利康支付了6,000万美元的预付现金，其中2,000万美元于2020年5月支付，其余4,000万美元于2021年5月支付。预付款在10个目标之间平均分配的基础上，基准工作的基础上，考虑到每个目标的独立销售价格，类似的先例交易，已公开宣布的可比公司。随后的里程碑被分配给与它们相关的目标。预付款和里程碑付款将被确认为收入，因为提供的服务。我们预计在合作的早期阶段启动最多五个目标的工作，阿斯利康可以选择将合作扩展到另外五个目标。在合作下，利用我们的技术，我们负责针对阿斯利康选择的基因靶点设计siRNA分子，并制造支持GLP毒理学研究和第一阶段临床试验的材料。我们和阿斯利康将在发现阶段进行合作，阿斯利康将领导合作产生的分子的临床开发和商业化。对于合作下选择的每个目标，我们将有资格在实现与启动指定临床试验、接受指定监管文件和在指定司法管辖区进行首次商业销售相关的里程碑付款时，获得高达1.4亿美元的里程碑付款。阿斯利康有权在事先书面通知我们的情况下，以任何理由完全或逐个目标地终止协议。如果阿斯利康开始对我们专利的专利性、有效性、所有权或可执行性提出质疑，我们可能会逐个目标地终止协议。如果另一方在收到书面通知后的规定期限内未得到纠正的重大违约行为，或在另一方破产、资不抵债或类似情况下发出书面通知后发出全部书面通知，任何一方均可逐个目标地终止协议。知识产权和研发服务的许可并不明确，因为阿斯利康在没有研发服务的情况下无法从知识产权中受益，因为这些研发服务用于发现和开发候选药物并提高基础知识产权的价值，这是另一方无法完成的，这表明两者高度相关。在此基础上，我们得出结论，对于每个目标，只有一项履行义务，涵盖研发服务和知识产权许可(即，初始目标一项，每增加一个可选的补体介导疾病目标一项)。我们根据成本百分比的输入法确认合同期限内的收入。

我们于2019年7月向Mallinckrodt授予了我们的C3靶向计划SLN501的全球独家许可，并授予Mallinckrodt额外两个补体介导的疾病靶点的选择权，以开发和商业化旨在沉默补体介导的疾病中的补体下跌的RNAi药物靶点，Mallinckrodt在2020年7月行使了我们额外两个靶点的选择权。知识产权和研发服务的许可不明确，因为如果没有研发服务，Mallinckrodt就无法从知识产权中受益，

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由于这些研发服务被用来发现和开发候选药物并提高潜在知识产权的价值，这是另一方无法完成的，这表明两者高度相关。在此基础上，我们得出结论，对于每个目标，只有一个履行义务，涵盖研发服务和知识产权许可(即，一个用于初始靶点，一个用于每个附加的可选补体介导的疾病靶点)。我们根据成本比的输入法确认合同期限内的收入。

与Mallinckrodt的协议有四个考虑因素：

预付款在最初的目标和可选的补体介导的疾病目标之间平均分配，因为根据考虑到每个目标的独立销售价格的基准工作，这两种化合物处于类似的开发阶段，类似的先例交易已由可比公司公开宣布。随后的里程碑被分配给与它们相关的目标。预付款和里程碑付款将被确认为收入，因为提供的服务。

在2021年10月15日汉索完成第一阶段试验后，我们授予了在大中华区中国、香港、澳门和台湾的两个目标的独家许可选择权。我们将保留这两个目标在所有其他地区的独家权利。赛默将负责所有活动，直到行使选择权，并将保留对中国地区以外的发展的责任，在第一阶段试验后。Hansoh还将拥有在IND申请时向第三个目标授予全球权利的独家选择权。Hansoh将负责第三个目标的所有发展活动、员额选择权行使。Hansoh于2021年12月向我们预付了1,600万美元，这笔款项已根据每个选项的地理位置、Silence为每个目标提供的活动的可偿还成本金额，以及考虑到基于可比公司公开宣布的类似先例交易的每个目标的独立销售价格的基准测试而在三个目标之间分配。随后的里程碑被分配给与它们相关的目标。预付款和随后的里程碑付款是可变的，取决于特定开发、监管和商业里程碑的实现概率，将在提供服务时确认为收入。知识产权和研发服务的许可并不明确，因为汉索在没有研发服务的情况下无法从知识产权中受益，因为这些研发服务用于发现和开发候选药物并提高潜在知识产权的价值，这是另一方无法完成的，这表明两者高度相关。在此基础上，我们得出结论，对于每个目标，只有一项履行义务涵盖研发服务和知识产权许可(即，一个用于初始靶点，一个用于每个附加的可选补体介导的疾病靶点)。我们根据成本比的输入法确认合同期限内的收入。

对于上面列出的所有合作协议，由于每个目标只有一项履约义务，每个考虑因素的收入将根据成本比法在合同期内确认，这种方法被认为是我们在合同期内所做工作的最佳衡量标准。合同总费用估计数包括预计在合同期间发生的费用。只有在认为数额极有可能不会发生重大逆转时，才会开始确认考虑的其他可变因素。

在截至2022年、2021年和2020年12月31日的一年中，我们确定了合同剩余部分的实际成本和预测成本。我们计算了合同期限内的总合同成本，包括将

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已偿还给我们，以及迄今发生的费用占合同总成本的百分比。我们将这一百分比乘以被认为极有可能不发生重大逆转的代价，计算出待确认的累计收入。当另一个里程碑导致可变对价增加时，收入很可能不会发生重大逆转，收入将被记录为追赶，以反映我们到那时已经付出的努力。

临床试验费用的确认

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们可能需要估计与我们的临床前研究和临床试验相关的应计费用。为了获得合理的估计，我们审查未平仓合约和采购订单。此外，我们还与相关人员进行沟通，以确定已经执行但尚未向我们开具发票的服务。在大多数情况下，我们的供应商为我们提供每月拖欠的服务发票。我们与这些供应商确认我们的估计，并根据需要进行调整。我们应计费用的例子包括支付给CRO的临床前研究和临床试验服务的费用，以及支付给专业服务的费用。

近期会计公告

关于最近尚未被我们采纳的新标准和解释的讨论，请参见本报告其他部分包括的截至2022年12月31日的年度合并财务报表的附注2.1。

启动我们2012年的创业法案

2012年4月，美国颁布了《2012年创业法案》，或《就业法案》。JOBS法案第107(B)条规定，“新兴成长型公司”或EGC可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。因此，企业会计准则委员会可以推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。鉴于我们目前根据国际会计准则委员会发布的《国际财务报告准则》进行报告，并预计将继续按照国际会计准则进行报告，我们已不可撤销地选择不利用这一延长的过渡期，因此，我们将在美国其他上市公司需要采用新的或修订的会计准则的相关日期采用此类准则。

我们打算依赖于《就业法案》下的其他豁免和减少的报告要求。在符合某些条件的情况下，作为EGC，我们可以依赖其中某些豁免，包括以下豁免：(1)根据萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条提供关于我们财务报告内部控制制度的审计师证明报告，以及(2)遵守PCAOB可能通过的关于强制性审计公司轮换的任何要求，或对提供有关审计和财务报表的额外信息的审计师报告的补充，称为审计师讨论和分析。

我们将继续作为EGC，直至(A)财政年度的最后一天，在此期间，我们的年度总收入至少为12.35亿美元；(B)2025年12月31日；(C)在之前的三年期间，我们发行了超过10亿美元的不可转换债券；或(D)根据修订后的1934年证券交易法，我们被视为“大型加速申请者”的日期，如果截至我们最近完成的第二财季的最后一个营业日，我们由非关联公司持有的股本证券的市值超过7亿美元，就会发生这种情况。一旦我们不再是EGC，我们将没有资格享受《就业法案》中规定的豁免。

我们利用了本报告中减少的报告要求。因此，本文中包含的信息可能与您从您持有股权证券的其他上市公司收到的信息不同。

B.流动资金和资本资源

概述

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自成立以来，我们遭受了严重的运营亏损和负现金流。我们预计，在可预见的未来，我们将继续蒙受损失。我们预计，我们的研发和管理费用将因进行临床试验和为我们的候选产品寻求上市批准而增加，以及与在美国上市公司运营相关的成本。

截至2022年12月31日，我们拥有7,110万GB(合8,600万美元)的现金、现金等价物和美国国库券，这反映了2022年8月注册直接发行或发行5,950,000只美国存托凭证，公开发行价为每美国存托股份9.5美元。本次发行的总收益为5650万美元(约4640万GB)，扣除了410万美元(约330万GB)的承销折扣、佣金和估计发行费用。我们相信，我们目前的现金、现金等价物和美国国库券将仅足以支付我们到2024年第一季度的运营费用和资本支出要求。根据本公司于综合财务报表附注2.3持续经营企业所作的评估，存在重大不确定性，可能令人对本公司作为持续经营企业的持续经营能力产生重大怀疑(或如上市公司会计监督委员会(“PCAOB”)准则所预期的)。因此，我们将需要额外的资本来支持我们的运营，我们可以从额外的股权融资、债务融资、研究资金、合作、合同和赠款收入或其他来源获得这些资金。然而，不能保证我们将成功地以可接受的条件获得足够的资金。

到目前为止，我们主要通过发行股权证券以及根据与第三方的合作协议支付预付款、里程碑付款和研究付款来为我们的运营提供资金。

除经营租赁外，我们没有持续的重大融资承诺，如信贷额度或担保，预计这些承诺将影响我们未来五年的流动性。

2021年10月15日，我们与Jefferies LLC或Jefferies签订了公开市场销售协议或销售协议，根据该协议，Jefferies作为我们的独家代理，可根据我们的酌情决定权，在我们不时决定的时间内，在自销售协议签署之日起的三年内销售最高不超过1.00亿美元的美国存托凭证。根据《销售协议》的条款，杰富瑞可以按市价出售美国存托凭证的任何方式，按照修订后的《1933年证券法》第415条的规定，以市价出售美国存托凭证。根据销售协议提供的美国存托凭证是根据2021年10月22日生效的F-3表格注册声明提供的。我们可能会不时在一次或多次发行中发售高达3.00亿美元的股票，以美国存托凭证为代表。于截至2022年12月31日止年度内，并无根据销售协议发行本公司普通股。

我们还可能从目前的合作伙伴那里获得更多的里程碑，这将进一步扩大我们的现金跑道。

现金流

下表总结了截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的年度现金流结果。

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经营活动

截至2022年12月31日的年度，经营活动的现金净流出减少至4550万GB，而截至2021年12月31日的年度的现金净流入为680万GB。这主要是由于2022年合作者的预付现金减少(2021年为4150万GB)。进一步减少是由于我们继续扩大和推进我们的研发组合而产生的研究、开发和行政成本带来的额外现金支出1,050万GB。

截至2021年12月31日的年度，经营活动的现金净流入增加1,750万GB至680万GB，而截至2020年12月31日的年度的现金净流出为1,080万GB。这主要是由于合作伙伴的预付现金增加了2550万GB(2021年为4150万GB，2020年减少了1600万GB)，以及额外的里程碑290万GB。这些增加的现金流被净现金支出所抵消，净现金支出因我们继续扩大和推进我们的研发组合而产生的研究、开发和行政成本增加了1680万GB。增加的其余部分是由于从收到的研发税收抵免中获得的额外金额。

投资活动

截至2022年12月31日的年度，投资活动的现金净流出为1650万GB，而截至2021年12月31日的年度为流入870万GB。这一变化主要是由于2022年购买了3个月以上到期的美国国库券1630万GB，而2021年赎回了1000万GB的定期存款。

截至2021年12月31日止年度，投资活动的现金净流入为870万GB，而截至2020年12月31日止年度则为960万GB流出。这一变化主要是由于用于购买物业、厂房和设备的现金增加了80万GB。

融资活动

来自融资活动的现金净额由截至2021年12月31日止年度的3,070万GB增加至截至2022年12月31日止年度的4,300万GB，这是由于我们从发售所得款项所致。本次发行的总收益为5650万美元(约4640万GB)，扣除410万美元(约330万GB)的承销折扣、佣金和估计发售费用。



于2021年，我们从超额认购的美国存托凭证私人配售中扣除约240万GB的配售代理费及其他开支前，共收到4,500万美元的总收益(约3,300万GB)。

由于阿斯利康于2020年上半年向我们的普通股投资2,000,000美元(按付款日的汇率计算，相当于15,600,000 GB)，截至2020年12月31日止年度的融资活动现金净额为1,540万GB。

营运及资本开支规定

自成立以来，我们一直没有实现年度盈利，我们预计未来将出现净亏损。我们预计，随着我们继续投资扩大我们的候选产品线，雇佣更多的员工，并增加研发费用，我们的运营费用将会增加。

此外，作为一家上市公司，我们还承担了大量的额外审计、法律和其他费用。我们相信，到2024年第一季度，我们现有的资本资源将足以为我们的运营提供资金，包括目前预期的研发活动和计划中的资本支出。

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我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括但不限于：

C.研究开发、专利和许可证等。

关于我们的研究和开发活动的讨论，包括过去三个财政年度公司赞助的研究和开发活动的支出，请参阅“项目4.b.业务概述”和“项目5.a.经营业绩”。

D.趋势信息

除本年报其他部分所披露外，吾等并不知悉有任何趋势、不确定因素、需求、承诺或事件合理地可能对本公司的净收入、持续经营收入、盈利能力、流动资金或资本资源产生重大不利影响，或导致所披露的财务信息不一定能显示未来的经营业绩或财务状况。更多信息见“项目4.b.业务概览”、“项目5.a.经营业绩”和“项目5.b.流动性和资本资源”。

E.关键会计估计数

关键会计估计在我们的综合财务报表附注2.18中讨论。

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项目6：高级董事管理层和员工

A.执行干事和董事

下表列出了截至本报告日期我们的高管和董事的信息，包括他们截至本年度报告日期的年龄。