美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区,20549
表格
截至本财政年度止
委托文件编号:
(注册人的确切姓名载于其章程)
(述明或其他司法管辖权 | (税务局雇主 | |
公司或组织) | 识别码) | |
(主要执行办公室地址) | (邮政编码) |
(注册人电话号码,含 区号)
根据该法第12(B)条登记的证券:
每个班级的标题 | 交易代码 | 注册的每个交易所的名称 | ||
这个 |
根据该法第12(G)条登记的证券:无
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人,请用复选标记表示。是的☐
如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告,请用复选标记表示。是的☐
用复选标记表示注册人
(1)是否在过去12个月内(或在发行人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告,以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。
用复选标记表示注册人
是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。
用复选标记表示注册人 是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的申报公司或新兴成长型公司。 请参阅《交易法》第12b-2条规则中对“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
大型加速文件服务器 | ☐ | 加速文件管理器 | ☐ |
☒ | 规模较小的报告公司 | ||
新兴成长型公司 |
如果是新兴成长型公司,用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。
用复选标记表示注册人
是否已提交报告并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告进行内部控制的有效性的评估,该报告是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。
如果证券是根据该法第(Br)12(B)节登记的,请用复选标记表示备案文件中包括的注册人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误进行了更正。☐
用复选标记表示这些错误 更正中是否有任何重述需要根据§240.10D-1(B)对注册人的任何高管在相关恢复期间收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐
用复选标记表示注册人
是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是,☐不是
截至2022年6月30日,也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日,注册人在该日期由非关联公司持有的普通股的总市值为$
截至2023年3月8日,注册人拥有
通过引用并入的文件:无。
目录表
关于前瞻性陈述的特别说明 | II | |
注 | ||
第一部分 | 1 | |
第1项。 | 生意场 | 4 |
第1A项。 | 风险因素 | 97 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 156 |
第二项。 | 特性 | 156 |
第三项。 | 法律程序 | 156 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 156 |
第II部 | ||
第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券 | 157 |
第六项。 | [已保留] | 158 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析 | 158 |
第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 172 |
第八项。 | 财务报表和补充数据 | 172 |
第九项。 | 会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧 | 173 |
第9A项 | 控制和程序 | 174 |
项目9B。 | 其他信息 | 175 |
项目9C。 | 披露妨碍检查的外国司法管辖权 | 175 |
第三部分 | 176 | |
第10项。 | 董事、行政人员和公司治理 | 176 |
第11项。 | 高管薪酬 | 186 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和有关股东的事项 | 197 |
第13项。 | 某些关系和关联交易与董事的独立性 | 198 |
第14项。 | 首席会计师费用及服务 | 199 |
第四部分 | 200 | |
第15项。 | 展品和财务报表附表 | 200 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 201 |
签名 | 202 | |
财务报表 | F-1 |
在本文中使用时,除非上下文另有要求,否则所提及的“公司”、“我们”、“我们”和“我们”是指Allarity Treateutics, 特拉华州公司。
i
关于前瞻性陈述的特别说明
本年度报告(以下简称“年度报告”)包含涉及重大风险和不确定因素的前瞻性陈述。我们根据《美国私人证券诉讼改革法》、修订后的《1934年证券交易法》第21E节以及其他联邦证券法中的安全港条款 作出此类前瞻性声明。本年度报告中包含的除历史事实陈述外的所有陈述。包括有关我们的战略、未来的临床前研究和临床试验、未来的财务状况、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述,均为前瞻性陈述。词语“预期”、“相信”、“考虑”、“可能”、“估计”、“期望”、“打算”、“ ”、“寻求”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“ ”目标、“”目标“”、“应该”、“”将“”将,“或这些词语的否定或其他类似表述旨在识别前瞻性陈述,尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些词语。前瞻性陈述反映了我们对未来事件的当前看法,基于假设,使 受到风险和不确定因素的影响。如果这些风险因素或不确定性中的一个或多个成为现实,或者如果任何基本假设被证明是不正确的,我们的实际结果、业绩或成就可能与这些前瞻性陈述中表达或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。此外,我们在竞争激烈和快速变化的环境中运营。新的风险和不确定性时有出现, 我们无法预测可能对本年度报告中包含的前瞻性陈述产生影响的所有风险和不确定性。鉴于这些不确定性,您不应过度依赖这些前瞻性陈述。本年度报告中与Allarity有关的前瞻性陈述包括但不限于有关以下方面的陈述:
● | 独立注册会计师事务所关于截至2022年12月31日的年度经审计财务报表的报告中所述的持续经营能力,包括在本报告中; | |
● |
我们能够立即获得大量资金用于我们的运营、营运资金和进行临床试验。如果我们无法在需要时或以优惠条件筹集资金, 我们可能被迫推迟、减少或终止我们的运营、产品开发、其他运营或商业化努力;
| |
● | 我们有能力满足纳斯达克持续上市的要求; | |
● |
我们有能力修改经修订的公司注册证书,以增加我们的普通股授权股份(有待股东批准),因为我们目前没有任何可供发行的授权普通股 ;
| |
● | 我们对财务报告进行有效的披露控制和程序以及内部控制的能力,以及我们补救控制中重大弱点的能力; | |
● | 我们计划开发和商业化其候选药物; | |
● | 我们创造任何收入或盈利的能力; | |
● | 我们当前和未来的临床前研究和临床试验以及我们的研究和开发计划的启动、成本、时间、进度和结果; | |
● | 正在进行的新冠肺炎大流行的影响和可能与我们的临床试验有关的相关限制; | |
● | 我们对费用、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计; | |
● |
向美国证券交易委员会索要文件的未知后果;
| |
● | 我们普通股的市场价格一直并可能继续波动; |
II
● | 我们有能力以合理的条款成功收购或授权其他候选产品; | |
● | 我们维持和建立合作关系或获得额外资金的能力; | |
● | 我们有能力获得监管部门对其当前和未来候选药物的批准; | |
● | 我们对这类候选药物的潜在市场规模以及市场接受率和程度的预期; | |
● | 我们对现有现金和现金等价物为运营费用和资本支出需求提供资金的能力的预期,以及未来的支出和支出; | |
● | 我们履行与A系列优先股、C系列优先股和过渡性贷款相关的融资交易文件所规定的合同义务的能力; | |
● | 我们有能力让患者参与我们的临床试验,我们的临床开发活动; | |
● | 我们有能力留住关键员工、顾问和顾问; | |
● | 我们有能力保留可靠的第三方来执行与我们的药物发现、临床前活动相关的化学工作,并以令人满意的方式进行我们的临床前研究和临床试验; | |
● | 我们有能力获得可靠的第三方制造商,为我们的候选治疗药物生产临床和商业供应的原料药; | |
● | 我们有能力为我们的治疗候选药物和技术获得、维护、保护和执行足够的专利和其他知识产权; | |
● | 我们预期的战略和我们有效管理业务运营的能力; | |
● | 政府法律法规的影响; | |
● | 我们可能会受到其他经济、商业和/或竞争因素的不利影响; | |
● | 任何未来的货币兑换和利率;以及 | |
● | 本报告中指出的其他风险和不确定性,包括本报告中标题为“风险因素”的章节中提出的风险和不确定性,该报告通过引用并入本文。 |
这些前瞻性陈述 基于截至本报告发表之日可获得的信息以及当前的预期、预测和假设,涉及许多风险和不确定性。我们不承担任何更新任何前瞻性陈述的义务,因此,前瞻性陈述 不应被视为在任何后续日期代表我们的观点,我们也不承担任何义务更新前瞻性 陈述以反映它们作出之后的事件或情况,无论是由于新信息、未来事件或 其他原因,除非适用证券法可能要求。
三、
第一部分
第1项. 业务
概述
我们是一家临床分期、精准的药物制药公司,正在积极推进针对难治性癌症患者的授权内肿瘤疗法流水线。我们的临床计划包括三项处于中期临床开发阶段的抗癌资产和一项处于早期临床开发阶段的抗癌资产。我们的计划和合作伙伴利用我们专有的、高度准确的药物反应预测器(DRP®) 改进患者选择和改善临床结果的技术。我们的DRP®这项技术已经在多种疗法和肿瘤类型中得到了广泛的验证,可以高度准确地将合适的患者与合适的药物相匹配。通过识别那些愿意和不会有反应的患者,DRP®伴随诊断有可能改变多种适应症的治疗进展 通过减少涉及患者数量的试验来提高临床成功率,并通过将患者与正确的药物相匹配来改善患者结果。
我们的产品线目前包括3个癌症中期临床候选药物和1个处于早期临床开发阶段的抗癌资产。我们专注于三个优先方案的临床开发:多维替尼联合斯奈帕利用于转移性卵巢癌的二线或更晚治疗,斯通帕利作为卵巢癌的单一疗法,以及Ixempra®作为转移性乳腺癌的单一疗法。 此外,Allarity还通过业务开发活动支持开发一项额外的临床资产。每个Allarity流水线计划都是与药物特定的DRP共同开发的®伴随诊断,选择和治疗最有可能从治疗中受益的患者。
虽然我们尚未成功 获得任何候选治疗药物或辅助诊断药物的监管或营销批准,而且我们相信我们的 方法有可能通过识别和选择更有可能对治疗有反应的患者群体来减少药物开发的成本和时间 ,但我们的战略涉及风险和不确定性,这与其他生物技术公司不同,其他生物技术公司仅专注于没有临床开发失败历史的新候选治疗药物。通过利用我们的DRP®平台 为我们的每个候选治疗方案生成特定药物的配对诊断,如果获得FDA批准,我们相信我们的候选治疗方案有可能通过选择最有可能从我们的候选治疗方案中受益的患者来推进个性化药物的目标,并避免治疗无效患者。我们所有的候选疗法都是临床阶段资产,FDA尚未批准我们的任何候选疗法或我们的任何DRP®伴随诊断。正如本报告中使用的那样,有关使用我们专有DRP的声明®配套诊断程序或我们专有的DRP® 平台或我们观察到的候选治疗药物可能具有抗癌或抗肿瘤活性或在患者群体中观察到耐受性良好 不应被理解为我们已经解决了任何治疗候选药物或DRP的所有安全性和/或有效性问题®伴随诊断。任何候选治疗或伴随诊断的安全性和有效性问题只能由美国FDA或美国以外司法管辖区的其他适用监管机构确定。
我们的临床和商业开发团队正在推进我们的靶向肿瘤治疗候选药物的渠道,所有这些候选药物之前都至少在第一阶段临床试验中成功 ,证明该治疗候选药物耐受性良好。我们的三项优先资产,dovitinib、Naroparib和Ixempra®(Ixabpione)都是大型制药公司的前候选药物。
我们最先进的治疗候选药物多维替尼是几类酪氨酸激酶的选择性抑制剂,包括FGFR和VEGFR,以前由诺华制药通过多个适应症的3期临床试验开发。我们于2021年12月21日向FDA提交了一份NDA,用于根据我们的dovitinib-DRP选择的转移性肾细胞癌(mrcc或肾癌)的三线治疗。® 伴随诊断。在提交NDA之前,我们向FDA提交了上市前批准(PMA)申请,以批准我们针对多维替尼的DRP®配对诊断,用于选择和治疗可能对多维替尼有反应的患者。在2022年2月15日,我们收到了针对dovitinib NDA和DRP的拒绝提交(RTF)信函®-多维替尼伴侣 诊断PMA。FDA声称,我们的NDA或PMA都不符合监管机构保证进行全面审查的要求。 FDA断言的主要拒绝理由与我们使用之前的3期临床试验数据有关,这些数据由诺华公司在 针对索拉非尼(拜耳)进行的“优势”终点研究中生成,以支持与DRP相关的“非劣势”终点和优势 ®-多维替尼配对诊断。基于RTF信函中给出的原因以及随后于2022年5月31日与FDA举行的C型会议,我们预计FDA将需要进行预期的3期临床试验以及额外的 剂量优化研究,然后才能获得监管部门批准多维替尼作为单一疗法及其用于治疗三线肾癌的伴随诊断多维替尼-DRP。虽然我们已经认定,将多维替尼作为mRCC的单一疗法进行这些研究的成本、风险和潜在收益不再是获得商业成功的最佳途径,但我们仍在继续评估多维替尼与其他已批准药物在mRCC领域和其他适应症中联合使用的其他潜在的1b/2期临床试验。例如,在接受资助的情况下,我们预计将开始一项针对转移性卵巢癌和/或其他实体瘤的二线或更晚治疗 的狭窄泛影葡胺联合多维替尼1b/2期临床试验。我们决定将多维替尼作为一种联合疗法而不是单一疗法来推进 是基于我们的信念,即肿瘤学疗法的科学和市场都已转向联合疗法,而不再是针对多种癌症适应症的单一疗法。我们进一步认为,我们的DRP®-多维替尼辅助诊断 与肿瘤无关,我们对诺华mRCC临床研究中产生的临床数据的回顾分析也将支持 多维替尼在转移性卵巢癌二线或以后治疗中的辅助诊断,以及其他适应症。
1
我们的第二优先治疗候选药物是斯通帕利布(以前的E7449),这是一种关键的DNA损伤修复酶多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的新型抑制剂, 还对另一组重要的DNA损伤修复酶Tankyrase有抑制作用。Stenoparib以前是由卫材公司(Eisai,Inc.)通过第一阶段临床试验开发的,我们目前正在推进这种治疗卵巢癌候选药物的第二阶段临床试验,在美国和欧洲的试验点与其针对Stenoparib的DRP一起® 配套诊断,FDA此前已批准了调查设备豁免(IDE)申请。此外,在接受资助的情况下,我们预计将开始一项针对转移性卵巢癌和/或其他实体瘤的二线或更晚治疗 的狭窄泛影葡胺联合多维替尼1b/2期临床试验。
我们的第三优先治疗方案是Ixempra®(一种选择性微管抑制剂),已被证明干扰癌细胞分裂,导致细胞死亡。Ixempra®(Ixabpione)以前由百时美施贵宝开发并推向市场, 目前由R-Pharm US LLC在美国营销和销售,用于治疗转移性乳腺癌,在此之前接受两种或两种以上化疗。我们目前正在推进Ixempra®及其药物特异性DRP®配对诊断, 针对相同适应症的欧洲第二阶段临床试验,目标是最终向欧洲药品管理局(EMA)提交营销授权(MA)申请,以营销Ixempra®及其药物特异性DRP®欧洲市场上的伴侣诊断软件。
我们已获得知识产权许可,可开发、使用和营销我们两种最先进的候选治疗药物多维替尼和斯通帕利布。因此,我们必须 履行这些许可协议下的所有义务,包括支付大量开发里程碑付款和 未来销售的特许权使用费付款,如果我们未来获得多维替尼或速效普利布的营销批准。如果我们未能履行许可协议规定的义务,我们可能会失去这些候选治疗药物的知识产权,这将对我们的业务产生重大不利影响。
我们专注于解决肿瘤学中未得到满足的主要需求的方法利用了我们管理层在发现、药物化学、制造、临床开发、 和商业化方面的专业知识。因此,我们为我们的新化学 实体创造了围绕物质组成的大量知识产权。我们方法的基础包括:
● | 追求 临床阶段资产:我们努力寻找和追求已超过1期临床试验并最好是2期至3期临床资产的新型肿瘤学治疗候选药物。因此,我们已经收购的资产和 打算收购的资产都经过了其他制药公司之前的临床试验,其临床数据帮助我们评估 这些候选药物在受测患者群体中是否具有良好的耐受性,在某些情况下,观察到了抗癌或抗肿瘤活性,这将支持使用我们的drp®平台进行更多临床试验。我们经常将收购重点放在治疗候选药物上,而这些候选药物一直是大型制药公司进行临床试验的对象。此外,我们打算选择我们认为可以开发药物特异性DRP的治疗候选药物®在进一步的临床试验中与候选治疗药物一起作为辅助诊断来选择和治疗最有可能对候选治疗药物有反应的患者。我们还考虑许可方或转让方是否能为治疗候选药物提供大量的临床级活性药物成分(API),且成本低廉或免费,以供我们在未来的临床试验中使用。低成本或零成本提供的原料药降低了我们未来的临床试验成本,并缩短了我们为候选治疗药物启动新的临床试验所需的时间。例如,我们的候选治疗药物多维替尼是由诺华公司通过多个适应症的第二阶段临床试验和肾癌的第三阶段临床试验开发的,然后我们获得了治疗候选药物 ,它附带了大量的原料药。 |
● | 我们专有的 DRP®配套诊断:我们相信我们的专利和专利药物反应预测器(DRP®)平台为我们正在研发的每一种候选治疗药物提供了强大的临床和商业竞争优势。我们的DRP®伴随诊断平台是一种专有的预测生物标志物技术,它采用复杂的系统生物学、生物分析和专有的临床相关性过滤器,以 弥合体外癌细胞对给定候选治疗方案的反应与实际患者对该候选治疗方案反应的体内可能性之间的差距。《DRP》®伴侣诊断平台已由我们使用由其他公司进行或赞助的35项临床试验的回溯性观察性研究进行了回顾性验证。我们打算 开发并验证特定于药物的DRP®为我们的治疗候选产品线中的每个治疗候选产品提供生物标志物,作为辅助诊断来选择和治疗最有可能对该治疗候选产品有反应的患者。虽然我们处于配套诊断开发的早期阶段,而且还没有收到FDA的PMA,但我们的DRP®技术已经被许多出版物同行评审,我们已经为我们的DRP申请了专利® 70多种抗癌药物的平台。虽然回溯性研究指导我们的配套诊断学的临床开发,但可能需要进行前瞻性临床试验才能获得FDA颁发的PMA。 |
2
● | 精确肿瘤学方法 :我们的重点战略是与DRP一起推进我们的候选治疗方案® 配套诊断,一旦获得批准,将这些候选治疗方法推向市场,并通过精确的肿瘤学方法 向患者提供。我们的DRP®配对诊断平台提供了基因表达指纹,我们认为该指纹可以揭示 特定患者的特定肿瘤是否可能对我们的候选治疗方案有反应,因此可以用来识别最有可能对特定治疗有反应的患者,以便指导治疗决策 并带来更好的治疗结果。我们相信我们的DRP®配对诊断平台可用于在药物开发过程中识别要纳入临床试验的易感患者群体(并排除非易感患者群体),以及在抗癌药物获得批准并上市后,进一步为治疗环境中的个别患者选择最佳抗癌药物。通过在我们的临床试验中只包括我们认为可能对我们的候选治疗方案有反应的肿瘤患者,我们相信我们的专利DRP®配套诊断平台 有可能改善我们临床试验中的整体治疗反应,从而提高我们获得监管部门 批准将我们的候选治疗药物推向市场的机会,同时有可能减少临床 开发的时间、成本和风险。 |
下表总结了我们的候选治疗方案:
成为一家新兴成长型公司和一家规模较小的报告公司的意义
我们是2012年JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act中定义的“新兴成长型公司”,我们打算利用适用于非“新兴成长型公司”的其他上市公司的各种报告要求的某些豁免,包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404(B)节的审计师认证要求,减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务,以及豁免 就高管薪酬和股东批准之前未获批准的任何黄金降落伞付款举行不具约束力的咨询投票的要求 。此外,《就业法案》第107条还规定,“新兴成长型公司”可以利用《证券法》第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期,以遵守新的或修订的会计准则 。
此外,我们是S-K条例第10(F)(1)项所界定的“较小的报告公司”。即使在我们不再符合新兴成长型公司的资格后, 我们仍有资格成为“较小的报告公司”,这将使我们能够继续利用许多相同的 豁免披露要求,包括仅提供最近两个财政年度的已审计财务报表,以及在我们的定期报告和委托书中减少有关高管薪酬的披露义务。如果(I)非附属公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元,或(Ii)在最近结束的财年中,我们的年收入低于1亿美元,且非附属公司持有的我们股票的市值低于7亿美元,我们可能会继续成为规模较小的报告公司。在我们利用这种减少的披露义务的程度上,这也可能使我们的财务报表很难或不可能与其他上市公司进行比较。
3
企业信息
我们的前母公司Allarity Treateutics A/S于2004年由我们的首席科学官Steen Knudsen博士、我们的董事投资者关系高级副总裁托马斯·延森(Thomas Jensen)在丹麦创立,他们两人都曾是丹麦技术大学的学术研究员, 致力于推进新颖的生物信息学和诊断方法,以提高癌症患者对治疗方法的响应。2021年5月20日,我们与Allarity收购子公司、我们在特拉华州的全资子公司Allarity收购子公司(“收购子公司”)和Allarity Treeutics A/S(根据丹麦法律成立的Aktieselskab公司)签订了重组计划和资产购买协议(“资本重组股份交换”)。根据资本重组股份交易所的条款,我们的收购子公司于2021年12月20日以普通股换取了Allarity Treeutics A/S的全部资产和负债,我们的普通股于同一天在纳斯达克全球市场开始交易。见标题为“业务-资本重组 换股、资产收购和融资。”
我们的主要执行办公室 位于马萨诸塞州波士顿学院街24号2楼,邮编:02108,电话号码是(401)426-4664。我们的公司网站 地址是Www.allarity.com。本报告中包含或可通过我们的网站访问的信息不是本报告的一部分,本报告中包含我们的网站地址仅作为非活动的文本参考。
Allarity及其子公司拥有或有权使用与其业务运营相关的商标、商号和服务标志。此外, 其名称、徽标以及网站名称和地址是其商标或服务标志。本报告中出现的其他商标、商号和服务标记 均为其各自所有者的财产。仅为方便起见,在某些情况下,本报告中提及的商标、商品名称和服务标志未列出适用的®、™和SM符号,但他们将根据适用法律在最大程度上维护其对这些商标、商号和服务标记的权利。
生意场
本年度报告包含关于我们的行业、我们的业务和我们的候选治疗对象的市场的 估计、预测和其他信息,包括有关这些市场的估计规模和某些医疗条件的发生率的 数据。我们从内部估计和研究以及学术和行业研究、出版物、调查和第三方(包括政府机构)进行的研究中获得了本年度报告中列出的行业、市场和类似数据。在某些情况下,我们不会明确提及此数据的来源 。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息固有地受到不确定因素的影响,实际事件或情况可能与本信息中假设的事件和情况大不相同。虽然我们相信我们的内部研究是可靠的,但此类研究尚未得到任何第三方的验证。
概述
我们是一家临床阶段制药公司 通过与我们的专有DRP一起开发差异化和新颖的候选治疗方案,瞄准了肿瘤学中一些最大的未得到满足的需求®精确医学方法中的伴随诊断学。我们的业务战略包括重点 利用我们专有的DRP® 配套诊断平台,以简化药物开发流程,并识别将从其他生物技术或制药公司在根据向FDA提交的IND申请启动临床试验后 放弃或搁置的候选治疗方案中受益的患者,包括未能在其临床试验中建立的原始终点获得统计 显著性的候选方案。我们使用我们专有的DRP®伴随诊断平台,通过针对和评估具有基因签名(由我们的DRP确定)的患者亚群来推进候选治疗®配套诊断平台,这可能会与药物疗效和患者对治疗的反应相关。 虽然我们尚未成功获得任何候选治疗或配套诊断的监管或营销批准,但我们相信我们的方法有可能通过识别和选择更有可能对治疗有反应的患者群体来减少药物开发的成本和时间,但我们的战略存在风险和不确定性,不同于其他 生物技术公司,这些公司只专注于没有失败临床开发历史的新候选治疗。通过使用我们的DRP®为我们的每个候选治疗方案生成特定药物配对诊断的平台,如果获得FDA的批准,我们相信我们的候选治疗方案有潜力通过选择最有可能从我们的每个候选治疗方案中受益的患者来推进个性化药物的目标,并避免治疗无效患者。我们的所有候选疗法都是临床阶段资产,FDA尚未批准我们的任何候选疗法或我们的任何 DRP®伴随诊断。正如本报告中所使用的,有关使用我们专有的DRP的声明® 附带诊断程序或我们专有的DRP®平台或我们观察到的候选治疗药物可能具有抗癌或抗肿瘤活性,或者在患者群体中观察到耐受性良好,不应被解释为我们已经解决了任何候选治疗药物或DRP的所有安全性和/或有效性问题®伴随诊断。任何候选治疗或伴随诊断的安全性和有效性问题只能由美国FDA或美国以外司法管辖区的其他适用监管机构确定。
4
我们的企业历史
我们于2004年在丹麦由首席科学官Steen Knudsen博士以及我们的董事和投资者关系部高级副总裁Thomas Jensen创立,他们两人都曾是丹麦技术大学的学术研究人员,致力于推进新型生物信息学和诊断方法,以提高癌症患者对治疗的反应。2021年5月20日,我们与Allarity收购子公司Allarity收购子公司、我们的特拉华州全资子公司Allarity Treeutics A/S(根据丹麦法律成立的Aktieselskab)签订了重组计划和资产购买协议(“资本重组股份交换”)。根据资本重组股份交易所的条款,我们的收购子公司于2021年12月20日收购了Allarity Treeutics A/S的几乎所有资产和 负债,以换取我们的普通股,我们的普通股于同一天在纳斯达克开始交易 。请参阅“业务-资本重组股份交换、资产收购和融资“同时,我们于2021年12月21日完成了A系列优先股的私募和认股权证,以购买额外的普通股,总收购价为2000万美元。
我们的业务
我们的DRP®伴侣诊断平台已由我们通过35项临床试验的回溯性观察性研究进行了回顾性验证,这些试验 由其他公司进行或赞助。FDA认为,回溯性观察性研究是指研究确定人群,并根据历史数据(即研究开始前产生的数据)和研究设计时确定的相关变量和结果确定暴露/治疗情况。看见,FDA真实世界证据计划的框架,第6页(2018年12月),Https://www.fda.gov/media/120060/download。FDA已接受我们的追溯性验证,以支持两项用于进行临床试验的研究设备豁免(“IDE”)申请,其中一项针对LiPlaCis® 和一种是关于司多帕利的。然而,虽然回溯性研究指导我们的配套诊断学的临床发展,但可能需要进行前瞻性临床试验才能获得FDA颁发的PMA。
2021年12月21日,我们向美国食品和药物管理局(FDA)提交了一份新药申请(NDA),用于治疗我们的候选药物多维替尼(Dovitinib),这是一种第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI),用于我们的多维替尼-DRP选择的患者的mRCC的三线治疗® 伴随诊断。随后,FDA确定我们的保密协议不够完整,不允许进行实质性审查,因此不接受备案。FDA声称的主要拒绝理由与我们使用先前的3期临床试验数据有关,这些数据由诺华公司在针对索拉非尼(拜耳)的“优势”终点研究中生成,以支持与DRP相关的“非劣势”终点。®多维替尼配对诊断。我们预计,FDA将要求进行预期的3期临床试验以及额外的剂量研究,然后才能获得监管部门批准多维替尼作为单一疗法及其伴随的诊断多维替尼-DRP。虽然我们已经认定,将多维替尼作为mRCC的单一疗法进行这些研究的成本、风险和潜在收益不再是获得商业成功的最佳途径,但我们仍在继续评估多维替尼与其他已批准药物在mRCC领域和其他适应症中联合使用的其他潜在的1b/2期临床试验。例如,在接受资助的情况下,我们预计将开始一项针对转移性卵巢癌和/或其他实体瘤的二线或更晚治疗 的狭窄泛影葡胺联合多维替尼1b/2期临床试验。我们决定将多维替尼作为一种联合疗法而不是单一疗法来推进 是基于我们的信念,即肿瘤学疗法的科学和市场都已转向联合疗法,而不再是针对多种癌症适应症的单一疗法。我们进一步认为,我们的DRP®-多维替尼辅助诊断 与肿瘤无关,我们对诺华mRCC临床研究中产生的临床数据的回顾分析也将支持 多维替尼在转移性卵巢癌二线或以后治疗中的辅助诊断,以及其他适应症。
虽然我们因新冠肺炎疫情而延迟了 ,但我们正在进行的另外两个优先 计划的第二阶段临床试验中继续扩大患者招募人数,这两个计划是关键的dna损伤修复酶多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的新型抑制剂Statoparib和Ixempra® (伊克沙比隆),一种选择性微管抑制剂。我们还打算机会性地收购其他有希望的肿瘤学资产,这些资产已由其他制药公司进行了 先前的临床试验,其临床数据有助于我们评估这些候选对象在测试患者群体中是否能很好地耐受,在某些情况下,观察到的抗癌或抗肿瘤活性将支持 使用我们的DRP进行的其他临床试验®站台。
5
我们的临床和商业开发团队正在推进我们的靶向肿瘤治疗候选药物的渠道,所有这些候选药物之前都至少成功地通过了第一阶段临床,表明该治疗候选药物具有良好的耐受性。我们的三项优先资产,dovitinib、Naroparib、 和Ixempra®(Ixabpione)都是大型制药公司的前候选药物。
我们最先进的治疗候选药物多维替尼是几类酪氨酸激酶的选择性抑制剂,包括FGFR和VEGFR,以前由诺华制药通过多个适应症的3期临床试验开发。如上所述,我们于2021年12月21日向FDA提交了一份保密协议,对我们的dovitinib-drp选择的患者进行mRCC的三线治疗。®伴随诊断。 在提交NDA之前,我们向FDA提交了上市前批准(PMA)申请,以批准我们针对多维替尼的DRP®配对诊断,用于选择和治疗可能对多维替尼有反应的患者。2022年2月15日,我们 收到了我们的dovitinib NDA和DRP的RTF信件®-多维替尼伴随诊断性PMA。FDA声称, 我们的NDA或PMA都不符合监管要求,无法保证机构进行全面审查。FDA断言的主要拒绝理由与我们使用诺华公司在针对索拉非尼(拜耳)的“优势”终点研究中生成的先前的3期临床试验数据有关,以支持与DRP相关的“非劣势”终点和优势。®-dovitinib 伴随诊断。我们预计将有必要进行新的前瞻性3期临床试验,以及更多的剂量研究,以获得美国批准多维替尼作为mRCC的单一疗法。虽然我们已经确定,将多维替尼作为mRCC的单一疗法进行这些研究的成本、风险和潜在好处不再是获得商业成功的最佳途径,但我们 继续评估多维替尼与其他批准药物在mRCC领域和其他适应症中联合使用的其他潜在的1b/2期临床试验。例如,在获得资金的情况下,我们预计将开始对转移性卵巢癌和/或其他实体瘤进行二线或更晚的治疗,并与多维替尼1b/2期临床试验联合使用。我们决定将多维替尼作为一种联合疗法而不是单一疗法加以推广,这是基于我们的信念,即肿瘤学疗法的科学和市场都已转向联合疗法,而不是针对多种癌症适应症的单一疗法。我们进一步认为,我们的DRP®-多维替尼的伴随诊断是肿瘤不可知的,我们对诺华针对mRCC的临床研究中产生的临床数据的回顾分析也将支持在转移性卵巢癌二线或以后治疗中使用多维替尼的伴随诊断,以及其他适应症。
我们的第二优先治疗候选药物是斯通帕利布(以前的E7449),这是一种关键的DNA损伤修复酶多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的新型抑制剂, 还对另一组重要的DNA损伤修复酶Tankyrase有抑制作用。Stenoparib以前是由卫材公司(Eisai,Inc.)通过第一阶段临床试验开发的,我们目前正在推进这种治疗卵巢癌候选药物的第二阶段临床试验(在美国和欧洲的试验点)及其针对Stenoparib的DRP® 配套诊断,FDA此前已批准了调查设备豁免(IDE)申请。如上所述, 如果获得资金,我们预计将开始一项针对转移性卵巢癌和/或其他实体瘤的二线或以后临床试验,联合应用狭义卡铂和多维替尼1b/2期临床试验。
我们的第三优先治疗方案是Ixempra®(一种选择性微管抑制剂),已被证明干扰癌细胞分裂,导致细胞死亡。Ixempra®(Ixabpione)以前由百时美施贵宝开发并推向市场, 目前由R-Pharm US LLC在美国营销和销售,用于治疗转移性乳腺癌,在此之前接受两种或两种以上化疗。我们目前正在推进Ixempra®及其药物特异性DRP®配对诊断, 针对相同适应症的欧洲第二阶段临床试验,目标是最终向欧洲药品管理局(EMA)提交营销授权(MA)申请,以营销Ixempra®及其药物特异性DRP®欧洲市场上的伴侣诊断软件。
我们已获得知识产权许可,可开发、使用和营销我们的两种主要候选治疗药物多维替尼和斯通帕利布。因此,我们必须履行 这些许可协议下的所有义务,包括支付重大开发里程碑付款和未来销售的特许权使用费 如果我们将来获得多维替尼或速效普利布的营销批准。如果我们未能履行许可协议规定的义务,我们可能会失去这些候选治疗药物的知识产权,这将对我们的业务产生重大不利影响。
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我们专注于解决肿瘤学中未得到满足的主要需求的方法利用了我们管理层在发现、药物化学、制造、临床开发、 和商业化方面的专业知识。因此,我们为我们的新化学 实体创造了围绕物质组成的大量知识产权。我们方法的基础包括:
● | 追求 临床阶段资产:我们努力寻找和追求已超过1期临床试验并最好是2期至3期临床资产的新型肿瘤学治疗候选药物。因此,我们已经收购的资产和 打算收购的资产都经过了其他制药公司之前的临床试验,其临床数据帮助我们评估 这些候选药物在受测患者群体中是否具有良好的耐受性,在某些情况下,观察到了抗癌或抗肿瘤活性,这将支持使用我们的drp®平台进行更多临床试验。我们经常将收购重点放在治疗候选药物上,而这些候选药物一直是大型制药公司进行临床试验的对象。此外,我们打算选择我们认为可以开发药物特异性DRP的治疗候选药物®在进一步的临床试验中与候选治疗药物一起作为辅助诊断来选择和治疗最有可能对候选治疗药物有反应的患者。我们还考虑许可方或转让方是否能为治疗候选药物提供大量的临床级活性药物成分(API),且成本低廉或免费,以供我们在未来的临床试验中使用。低成本或零成本提供的原料药降低了我们未来的临床试验成本,并缩短了我们为候选治疗药物启动新的临床试验所需的时间。例如,我们的候选治疗药物多维替尼是由诺华公司通过多个适应症的第二阶段临床试验和肾癌的第三阶段临床试验开发的,然后我们获得了治疗候选药物 ,它附带了大量的原料药。 |
● | 我们专有的 DRP®配套诊断:我们相信我们的专利和专利药物反应预测器(DRP®)平台为我们正在筹备中的每个治疗候选对象提供了实质性的临床和商业竞争优势。我们的DRP®伴侣诊断平台是一项专有的预测性生物标记技术,它采用复杂的系统生物学、生物分析和专有的临床相关性过滤器,以弥合癌细胞对给定候选治疗方案的体外反应与体内患者对该候选治疗方案的实际反应之间的差距。《DRP》®伴侣诊断平台已由我们在35项由其他公司进行或赞助的临床试验中使用 回溯性观察性研究进行了回顾性验证。我们打算开发并验证特定于药物的DRP®我们候选治疗方案中每个候选治疗方案的生物标志物 将用作辅助诊断,以选择和治疗最有可能对该候选治疗方案有反应的患者。 虽然我们处于辅助诊断开发的早期阶段,并且尚未收到FDA颁发的PMA,但我们的 DRP®技术已经被许多出版物同行评审,我们已经为我们的DRP申请了专利®平台 有70多种抗癌药物。虽然回溯性研究指导我们的配套诊断学的临床开发,但可能需要进行前瞻性临床试验才能获得FDA颁发的PMA。 |
● | 精确肿瘤学方法 :我们的重点战略是与DRP一起推进我们的候选治疗方案® 配套诊断,一旦获得批准,将这些候选治疗方法推向市场,并通过精确的肿瘤学方法 向患者提供。我们的DRP®配对诊断平台提供了基因表达指纹,我们认为该指纹可以揭示 特定患者的特定肿瘤是否可能对我们的候选治疗方案有反应,因此可以用来识别最有可能对特定治疗有反应的患者,以便指导治疗决策 并带来更好的治疗结果。我们相信我们的DRP®配对诊断平台可用于在药物开发过程中识别要纳入临床试验的易感患者群体(并排除非易感患者群体),以及在抗癌药物获得批准并上市后,进一步为治疗环境中的个别患者选择最佳抗癌药物。通过在我们的临床试验中只包括我们认为可能对我们的候选治疗方案有反应的肿瘤患者,我们相信我们的专利DRP®配套诊断平台 有可能改善我们临床试验中的整体治疗反应,从而提高我们获得监管部门 批准将我们的候选治疗药物推向市场的机会,同时有可能减少临床 开发的时间、成本和风险。 |
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下表总结了我们的候选治疗方案:
资本重组换股、资产收购和融资
我们以前称为肿瘤学合资A/S,并于2020年10月7日更名为Allarity Treateutics A/S。2021年4月6日,我们成立了特拉华州的Allarity治疗公司,目的是进行资本重组换股,向机构投资者私募我们的优先股(“管道融资”),并将我们股票的交易从 纳斯达克第一北方增长市场:斯德哥尔摩转移到美国纳斯达克。2021年5月20日,我们签订了重组计划和资产购买协议(“资本重组换股协议”),该协议于2021年9月23日在Allarity收购子公司我们之间进行了修订和重述,我们全资拥有的特拉华州子公司(“收购子公司”)和Allarity Treeutics A/S, 和阿克提塞尔斯卡布根据丹麦法律(“Allarity Treateutics A/S,或Allarity A/S”)组织,但须经Allarity A/S股东特别股东大会(“股东特别大会”)批准资本重组股份交易所。Allarity A/S股东于2021年11月22日于股东特别大会上批准资本重组股份交易所。于2021年12月17日,就资本重组股份交换事宜,吾等与吾等收购附属公司及Allarity A/S订立资产购买协议,据此,Allarity A/S同意出售,而吾等收购附属公司同意购买Allarity A/S的所有资产及与Allarity A/S业务有关的若干指定负债(定义见资产购买协议),总购买价为8,075,824股普通股,外加承担指定负债。
于2021年12月20日,吾等完成了资产购买协议中拟进行的交易,据此,吾等收购附属公司收购了Allarity A/S的几乎所有资产并承担了Allarity A/S的几乎所有负债。与完成交易相关,吾等收购附属公司收购了Allarity A/S的实质所有资产和负债,以换取根据S-4表格注册 声明(美国证券交易委员会文件第333-258968号)发行的普通股股份,该声明于2021年11月5日宣布生效。资本重组完成后,Allarity A/S的所有股东成为我们的股东,拥有与他们在Allarity A/S拥有的基本相同的百分比所有权。Allarity A/S之前拥有的所有业务都由我们通过收购 Sub拥有和经营。
由于吾等为承接吾等资本重组 股份交易所而成立为 美国证券交易委员会规则第405条所界定的“企业合并相关壳公司”,故吾等的前母公司Allarity Treeutics A/S(于资本重组股份交易所完成后成为吾等的前身)被视为资本重组股份交易所的会计收购人。虽然我们是Allarity治疗A/S在资本重组换股中的合法收购人,但由于Allarity治疗A/S被视为会计收购人,因此Allarity治疗A/S的 历史合并财务报表在资本重组换股完成时成为我们的历史合并财务报表。
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私募(PIPE融资)
于2021年5月20日签署资本重组股份交易所的同时,吾等与机构投资者(“投资者”)订立证券购买协议(“SPA”)及相关的 协议,其中吾等同意出售,而投资者同意购买20,000股A系列优先股及认购权证以额外购买普通股(“管道认股权证”) ,总购买价为2,000万美元,成交条件为完成我们的资本重组股份交换 及于纳斯达克上市我们的普通股。在执行SPA的同时,吾等还与投资者签订了登记权利协议(“RRA”),其中吾等同意登记的普通股数量等于A系列优先股转换后可发行的普通股的最大数量,转换价格等于 至80,000,000美元的20%除以当时已发行的普通股数量(“底价”)加上行使PIPE认股权证时可发行的普通股股份的125% ,590股我们的普通股。这类 股票是在最初于2021年9月13日提交给美国证券交易委员会的S-1表格登记声明(美国证券交易委员会文件 第333-259484号)上登记转售的,该声明于2021年12月20日宣布生效。根据RRA的条款,如果我们未能保持注册声明的有效性 超过RRA规定的定义允许宽限期, 如果我们未能保持注册声明的有效性,我们将产生相当于投资者投资2%的某些注册延迟付款 ,并在此后每隔 30天支付一次。未能保持注册声明的有效性也构成A系列优先股指定证书下的“触发事件” ,这将导致应计和支付股息,并使投资者有权赎回其剩余的A系列优先股,溢价最低为A系列优先股转换金额的125%,如下所述。
在其资本重组股票交易所结束的同时,我们根据SPA结束了PIPE投资。2021年12月20日,我们以每股1,000美元的价格发行了20,000股A系列优先股和普通股认购权证,以9.9061美元的初始行权价向投资者购买2018,958股普通股,总购买价为2,000万美元。A系列优先股的每股有权以9.9061美元的初始固定转换价转换为我们的普通股。然而,如果(I)我们的普通股价格在一段时间内低于9.9061美元(“价格失效”);或(Ii)在截至该决定日期前一个交易日的10个交易日内,我们的普通股在纳斯达克上的每日美元总交易量(如彭博社报道)除以(Y)10的 总和少于1,500,000美元(“交易量 最大故障”),A系列优先股的每股股票有权以相当于紧接交割前十(10)个交易日内最低的两个VWAP之和的90%的价格进行转换(“90%转换价格”),但不低于底价,或在发生此类价格故障或成交量最大故障时,我们普通股在转换前10天内的日均美元交易量除以10除以10,000美元以下。,则A系列优先股每股有权以固定转换价格或等于紧接交割前10个交易日内最低的两个VWAP之和的80%除以2(“80% 转换价格”)的较低价格进行转换。, 但不低于最低价格(该90%转换价格或80%转换价格,视具体情况而定,即 “替代转换价格”)。如果发生指定证书 中定义的某些“触发事件”,例如违反注册权协议、暂停交易或我们在行使转换权时未能将A系列优先股转换为普通股、在行使PIPE认股权证时未能发行我们的普通股、 未能在任何股息日宣布任何股息并向任何持有人支付任何股息、我们的债务或合同义务的某些违约,或在 发生“破产触发事件”(如指定证书中所定义)时,然后,只要触发事件持续,我们可能被要求支付增加到A系列优先股规定价值的股息 ,金额为每年18%,但按季度以现金支付,或者赎回A系列优先股,现金金额至少为A系列优先股转换金额(如指定证书中所定义)的125%,或系列优先股转换金额的125%,将有权以替代转换价格转换为我们的普通股。如果我们遇到“控制权变更”(在指定证书中定义),我们还可能被要求赎回A系列优先股 至少为其转换金额的125%的现金。此外,如果我们的普通股在纳斯达克开始交易30天后,转换前10天的日均美元成交量除以10的总和小于2,500,000美元,则A系列优先股将有权获得相当于A系列优先股声明价值增加8%的一次性股息 , 或每股声明价值增加80美元,导致A系列优先股的声明价值为每股1,080美元。这笔股息是在2022年第一季度支付的。Allarity治疗公司A系列可转换优先股指定证书已于2021年9月13日作为公司S-1表格注册说明书的附件3.4提交给美国证券交易委员会 。
2022年5月4日,本公司与投资者签订了一份日期为2022年4月27日的容忍协议和豁免,其中投资者确认在2022年4月27日之前没有发生指定证书中定义的触发事件,第5(A)(Ii)条下的触发事件将于2022年4月29日发生,并且作为注册延迟付款的代价,本公司有义务支付RRA项下的 ,以及根据指定证书公司有义务支付的额外金额和投资者在准备容忍协议和豁免时产生的法律费用,总计538,823美元,在签署容忍协议和豁免时支付,只要公司支付在 签署容忍协议和豁免后根据RRA到期并应支付的登记延迟付款,投资者同意放弃行使因指定证书第5(A)(Ii)节和PIPE认股权证第4(C)(Ii)节下的触发事件而产生的指定证书下其可能拥有的任何权利或补救措施,直至(I)紧接破产触发事件发生日期的前一天,(Ii)指定证书第5(A)节规定的任何其他触发事件的发生日期 (不包括仅因指定证书第5(A)(Ii)节和管道保证书第4(C)(Ii)节而引起的任何触发事件),(Iii)公司违反容忍协议和豁免的时间,(Iv)其中定义的可转售日期和(V)2022年6月4日,随后延长至2022年6月20日(该期间, 假若本公司并无违反其于转售可供出售日期后的交易日 起生效的忍让协议及豁免义务,投资者同意放弃其于忍耐协议及豁免日期之前根据指定证书第5(A)节及管道认股权证第4(C)(Ii)节 项下的触发事件而可能享有的指定证书所拥有的任何权利或补救。转售可供使用日期已于2022年6月6日实现,导致投资者放弃因指定证书第5(A)节和管道认股权证第4(C)(Ii)节规定的触发事件而可能在容忍协议和豁免日期之前产生的指定证书所规定的任何权利或赔偿。
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于2022年6月6日,我们与3i,LP签订了《容忍协议及豁免第一修正案》(以下简称《修订》),以根据《容忍协议》第2节第5款将容忍期限 日期延长至2022年4月27日(“原协议”) ,从2022年6月4日延长至2022年6月20日。此外,双方同意,2022年6月20日的忍耐期也可以再延长 天至2022年7月5日,前提是公司将于2022年6月20日取消3i,LP根据日期为2022年5月2日和3i的转换通知发行的441,005股公司普通股的限制性图例,该普通股是与3i,LP根据2022年5月2日和3i的转换通知而发行的A系列优先股的某些股票(转换 股)。根据美国证券交易委员会规则第144(B)(1)(I)条,有限责任公司可以在不受限制(包括数量限制)的情况下 出售转换股份。
2022年12月9日,本公司与3i,LP签订了一项书面协议,该协议规定,根据A系列优先股指定证书的第8(G)节,订约方同意将兑换价格(定义见指定证书) 修订为:(I)紧接兑换日期(定义见指定证书)前交易日的收市价(定义见指定证书)及(Ii)紧接兑换日期前五个交易日普通股的平均收市价(定义见指定证书),直至本公司及3i同意终止该定义为止。
过桥贷款
于2022年11月22日,本公司与3i,LP订立有抵押票据购买协议(“有抵押票据购买协议”) ,以提供过渡性贷款以将本公司的现金流失延长至2022年12月31日以后,以便本公司有更多时间 完成修订其注册证书以增加其法定股本及建议拆分反向股票以促进额外资本投资(“过渡性贷款”)。根据担保票据购买协议,公司 已授权出售和发行三张3i本票,第一张本金总额为350,000美元的票据将于成交时发行(于2022年11月收到);第二张本金为1,666,640美元的票据将于成交时发行 ,该票据代表向3i,LP支付1,666,640美元的款项,其金额如 指定证书所界定,于2022年7月14日开始产生;本金总额为650,000美元的第三笔票据,涉及一笔新贷款,将在本公司向美国证券交易委员会提交与已登记发售相关的登记声明后获得资金。截至2022年12月31日,所有票据均已发行并未偿还。每张3i期票于2024年1月1日到期,年利率为5%,并根据担保协议以公司的所有资产为抵押。此外,如果3i,LP在3i本票到期日或其他偿还日期之前完成未来的股权融资,则3i,LP可以 将3i本票交换为公司普通股或其他股权证券,交换价格相当于出售给其他购买者的股权证券的最低每股价格,向下舍入到最接近的整股。此外, 本公司可选择赎回每张3i本票及其赚取的利息,或在本公司在一次融资中获得至少500万美元的毛收入 ,金额不超过融资毛收入的35%的情况下,持有人可要求赎回。
修改A系列优先股指定证书
2022年11月22日, 公司修改了A系列优先股指定证书第12节,规定了投票权。根据9.99%的受益所有权限制,A系列优先股的持有者有权就提交给 股东批准的所有事项进行投票,与普通股一起作为一个单一类别进行投票,在“转换后” 基础上使用“转换价格”(在任何调整前最初为每股9.9061美元)(向下舍入到最接近的整数,并使用记录日期来确定有资格就此类事项投票的公司股东),除非法律要求 (包括但不限于,公司注册证书或A系列优先股指定证书另有明文规定。上述投票权于2023年2月28日到期。
修改A系列优先股的转换价格
2022年12月9日,本公司与A系列优先股流通股持有人3i,LP签订了一项书面协议 ,该协议规定,根据指定证书第8(G)节,双方同意将转换价格(定义见该指定证书)修改为:(I)紧接转换日期(定义见指定证书)前一个交易日的收盘价(定义见指定证书) 及(Ii)紧接转换日期前五个交易日普通股的平均收市价,截至2023年1月19日(包括该交易日)(定义见指定证书)。于2023年1月23日,本公司与3i,LP修订了提供条款换股价的函件协议,该协议将一直有效,直至本公司与3i,LP终止为止。
B系列优先股的设立
2022年11月22日,公司董事会设立了B系列优先股,每股面值0.0001美元(“B系列优先股”)。 B系列优先股每股有400票,受某些赎回权和投票权的限制。见图中标题为“股本说明--B系列优先股。”
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发行B系列优先股股息
自2022年12月5日起,公司向截至2022年12月5日收盘时登记在册的股东发放股息如下:(1)每股已发行普通股换0.016股B系列优先股;(2)每1股A系列优先股换1.744股B系列优先股。总计发行190,786股B系列优先股作为股票股息
年度股东大会和赎回B系列优先股
2023年2月3日,我们召开了之前休会的股东年会(“年会”)。向我们的股东提交了九项提案,供股东在年会上表决,其中包括增加授权股份数量的提案和实施反向股票拆分的提案 。于股东周年大会结束时,所有190,786股B系列优先股自动赎回,而B系列优先股持有人只有权收取赎回收购价,即每股B系列优先股每股0.01美元。此外,增加授权股份数目和进行反向股票拆分的建议未能在股东周年大会上获得必要的股东投票通过。鉴于我们的融资需求以及我们作为A系列优先股和PIPE认股权证持有人对3i,L.P.的责任,我们进行了私募发行,据此我们发行了50,000股C系列优先股。
建立C系列优先股和出售C系列优先股
2023年2月24日,该公司向特拉华州国务卿提交了C系列可转换可赎回优先股的指定优先股、权利和限制证书(C系列COD),将50,000股其授权和未发行的优先股 指定为C系列优先股,声明价值为每股27.00美元。2023年2月28日,本公司提交了C系列COD(“COD修正案”)修订证书,以澄清基于C系列COD(“COD修正案”,连同C系列COD,“COD”)中提供的定义的转换价格和最低价格的条款。B系列优先股 每股有620个投票权,并受某些赎回权和投票限制的限制。见图中标题为“股本说明 --C系列优先股。”
2023年2月28日,我们与3i,L.P.签订了一份证券购买协议,购买和出售50,000股C系列可转换优先股,面值为每股0.0001美元的C系列优先股,收购价为每股24美元, 应收认购总额相当于120万美元的购买价格(“C系列发售”)。 这些股票可转换为公司普通股,以货到付款条款为准。C系列优先股的转换价格最初等于以下较低者:(I)0.182美元,即普通股在紧接原始发行日期 日期(定义于交易成本)之前的交易日在纳斯达克全球市场(反映在纳斯达克网站上)的官方收盘价;和(Ii)以下两者中较低的一个:(X)紧接转换日期或其他决定日期前一个交易日,纳斯达克全球市场普通股的官方收市价(如纳斯达克反映的);以及(Y)纳斯达克全球市场普通股的正式收盘价(如纳斯达克网站所示)在紧接转换日期(定义见化学需氧量计算)或该等其他厘定日期前五(5)个交易日的平均 (“转换价格”),转换价格不低于0.0370美元(“底价”)。如果在转换日期的转换价格低于适用的底价(如果不是在前一句话中),则公司将在转换日期向持有人支付现金, 根据持有者以书面形式向公司提交的电汇指示,以电汇方式从合法和立即可用的资金中交付,等于(A)乘以(A)(I)普通股在紧接该转换日期之前的交易日的最高交易价格与(Ii)适用的转换价格和(B)减去(I)在适用的股票交割日已交付(或将交付)给C系列优先股的普通股的数量减去(Ii)(X)持有人拥有的适用的转换金额所得的商数所得的乘积选择 作为C系列优先股适用转换的标的,通过(Y)适用的转换价格,但不影响该定义的第(X)款。此次发行于2023年2月28日结束。
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关于C系列发售,在进行SPA的同时,本公司与3i,L.P.(“RRA”) 订立了一项登记权协议,根据该协议,本公司须向美国证券交易委员会提交登记声明,登记因潜在股份转换而发行的普通股 ,以供转售。根据RRA的条款,如果吾等未能在其提交日期(RRA中的定义)或之前提交初始注册声明 (定义见RRA),或未能维持注册声明的有效性超过RRA中规定的定义允许宽限期,我们将产生某些注册延迟付款,以现金和 作为部分违约金,而不是作为罚款,相当于3i,L.P.根据SPA认购股票金额的2.0%。此外,如果我们未能在付款日期后七(7)天内全额支付任何部分违约金,我们将有 支付18.0%的年利率利息,从该部分违约金到期之日起每天累加,直至该等金额及其所有利息全额支付为止。该公司还同意支付与RRA业绩相关的所有费用和开支,但任何经纪人或类似佣金除外。关于C系列发售,本公司与3i,L.P.订立了一份有限豁免协议,根据该协议,3i,L.P.确认,出售及发行股份不会产生或触发任何终止、违约、修订、反摊薄或类似的调整、加速或注销权利。
股东特别大会
根据美国证券交易委员会于2023年3月6日左右提交的委托书(简称“委托书”),本公司将于2023年3月20日在网上召开股东特别大会(“股东特别大会”)。在2023年3月3日(“记录日期”)登记在册的我们普通股和C系列优先股的股东将有权在特别会议以及特别会议上可能举行的任何休会、延期或延期 上投票。普通股和C系列优先股的股东将 就以下建议进行投票:(1)批准经修订的公司注册证书修正案,将授权股票的数量从30,500,000增加到750,500,000,并将我们的普通股数量从30,000,000股增加到750,000,000股,基本上与作为附录A的委托书所附表格(“增持建议”)相同;及(2)根据本公司董事会(“董事会”)的酌情决定权,批准对本公司注册证书的修订,修订后的形式大体上与委托书附录B所附的形式相同,以20股1股和35股1股之间的比例(“范围”)对公司已发行和已发行普通股进行反向股票拆分,每股面值0.0001美元, 该范围内的比率由董事会酌情厘定(“反向股票分拆建议”)及 刊载于公告内。根据C系列优先股的条款,其持有人只能就提案1(股份增持提案)和提案2(反向股票拆分提案)投票,不得就其他事项投票。持有C系列优先股1股的每位股东有权获得620(620)票,相当于31,000股, 假设50,000股C系列优先股已发行,总计5,000票。
我们的治疗候选人
我们最先进的治疗候选药物dovitinib(前身为TKI258)被设计为第二代“PAN”酪氨酸激酶抑制剂(TKI),能够抑制多种类型的肿瘤驱动酪氨酸激酶(受体和内部),包括FGFR、VEGFR、PDGFR、c-Kit、Flt-3和CSF-1。许多泛TKI被批准并用于癌症的治疗,包括索拉非尼(Nexar®、拜耳)、Lenvatinib(LENVIMA®和Tivozanib(FOTIVDA®Aveo Oncology),这类药物与免疫肿瘤药物(包括检查点抑制剂)结合使用越来越显示出希望。多维替尼之前是由诺华公司在56项临床试验和3期临床试验中开发的,在第三阶段临床试验中,它显示出与拜耳的索拉非尼在第三次治疗mRCC方面的疗效相当(具有相似的不良事件记录),但未能证明它在统计学上显著优于索拉非尼。多维替尼此前还显示了令人鼓舞的2期临床试验结果,用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)、子宫内膜癌、乳腺癌和肝癌。我们已经追溯验证了我们的DRP® 使用该候选治疗方案的前2期和3期临床试验的基因表达数据(来自患者活检),对多维替尼进行伴随诊断。在对肾细胞癌的回顾性分析中,我们选择了接受多维替尼-DRP治疗的患者®与DRP相比,观察到的中位总存活率提高了50%(50%®阴性患者。我们计划在未来的临床试验中将多维替尼与我们的候选治疗药物司多帕利联合应用于转移性卵巢癌的二线或以后的临床试验中,使用我们的多维替尼特异性DRP®伴随诊断以选择和治疗可能的响应者。我们相信,如果获得批准,多维替尼可能会得到广泛应用,并在泛TKI市场获得市场份额,因为它也是其他适应症的联合治疗产品。如上所述,由于FDA认定我们于2021年12月21日提交的保密协议不够完整,不足以进行实质性审查,因此未被接受备案, 我们预计我们将需要进行更多的前瞻性临床试验,以支持我们对之前临床试验的回顾分析,并已决定在未来的临床试验中将多维替尼与我们的候选治疗药物斯通帕利或另一种批准的药物联合使用。我们决定将多维替尼作为一种联合疗法而不是单一疗法加以推广,这是基于我们的信念,即肿瘤疗法的科学和市场都已转向联合疗法,而不是针对多种癌症适应症的单一疗法。我们进一步认为,我们的DRP®-多维替尼的伴随诊断是肿瘤不可知的,我们对诺华临床研究中产生的临床数据的回顾分析也将支持多维替尼在二线或以后转移性卵巢癌治疗中的伴随诊断。
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我们的第二优先治疗候选药物斯通帕利是关键DNA损伤修复酶多聚ADP核糖聚合酶(PARP)的选择性抑制剂,在临床相关剂量中,它还具有对另一组重要的DNA损伤修复酶Tankyrase的独特抑制作用。DNA损伤修复机制对哺乳动物细胞的生存和复制至关重要,因此抑制关键的DNA损伤修复酶,如PARP,已被临床证明在治疗癌症方面是有益的。Tankyrase是细胞复制过程中参与稳定和维持端粒(染色体DNA末端)的酶,因此Tankyrase的破坏被认为提供了另一种阻碍癌细胞生长的机制。目前有四种PARP抑制剂被批准并用于癌症的治疗,主要是卵巢癌和乳腺癌。这些已批准的PARP抑制剂大多使用编码另一种重要DNA损伤修复酶的BRCA基因突变作为患者对PARP抑制剂是否有效的生物标志物。其理论是,在BRCA中已经有缺陷的肿瘤,然后用PARP抑制剂治疗,将遭受比BRCA活跃的肿瘤更高的细胞/肿瘤死亡,这有效地导致了多个DNA损伤修复途径的协同抑制。与竞争对手的PARP抑制剂相比,Stenoparib表现出了更好的治疗和毒性特征,如果获得批准,它有可能成为一种有益的药物。 除了Stenoparib的双重PARP和tankyrase抑制活性外,我们认为Stenoparib可能会跨越血脑屏障(BBB)--可能导致治疗原发脑癌和身体其他部位肿瘤脑转移的机会。, 与其他批准的PARP抑制剂相比,显示出更低的骨髓毒性。
此外,我们已经开发并追溯验证了我们的Stenoparib-DRP®使用该候选治疗方案的前一阶段临床试验的临床试验活组织切片进行伴随诊断。在这项试验的回顾分析中,我们观察到,选择使用我们的Stenoparib-DRP的患者®与DRP相比,总体存活率提高了四倍® 阴性 名患者。我们推定的Stenoparib-DRP®与单独使用包括BRCA突变在内的单一生物标记物相比,伴随诊断确定了更广泛的应答患者亚组 ,从而潜在地使更多患者能够接受治疗。我们计划使用我们的Stenoparib-DRP,在美国为治疗晚期卵巢癌申请司诺帕利的初步市场批准®选择和治疗可能有反应的患者的伴随诊断,或作为我们的候选治疗药物多维替尼的联合疗法。 我们目前正在推进斯通帕利治疗晚期卵巢癌的第二阶段临床试验,该试验在美国和欧洲的试验地点进行,以及Stenoparib特异性DRP®配套诊断,FDA此前已批准了调查设备豁免(IDE)申请。在资金到位的情况下,我们预计将开始一项联合多维替尼治疗转移性卵巢癌和/或其他实体瘤的二线或更晚的1b/2期临床试验。
我们的第三优先治疗候选药物Ixempra®(Ixabpione),是一种选择性微管抑制剂,通过有丝分裂停滞干扰癌细胞分裂,导致细胞死亡。微管是结构蛋白微管的聚合物,构成细胞骨架的一部分,为哺乳动物细胞提供结构和形状。它们参与形成有丝分裂纺锤体,确保复制的染色体在细胞分裂过程中正确地分离到子细胞中。Ixempra®以前由百时美施贵宝(百时美施贵宝)开发并推向市场,目前由R-Pharm US LLC在美国营销和销售,用于治疗转移性乳腺癌,在此之前接受两种或两种以上化疗。目前有许多微管抑制剂被批准并用于治疗许多癌症,如卵巢癌和乳腺癌,包括Halaven®(甲磺酸淫羊藿素),泰索帝® (多西紫杉醇)和阿布拉沙星®(纳米粒白蛋白结合紫杉醇)。目前上市的微管抑制剂在过去几年中产生了巨大的销售额。例如,Halaven的销售®仅Eisai在2019年就达到了约4亿美元。 我们之前已经开发并回溯验证了我们的Ixabpione-DRP®使用临床试验的配对诊断 来自Ixempra先前第二阶段临床试验的基因表达数据®由BMS提供。在这项试验的回顾分析中,选择了服用我们推定的Ixabpione-DRP的患者®与随机选择的接受伊克沙比隆治疗的患者相比,伴随诊断的完全缓解率增加了58%。我们目前正在推进Ixempra®,以及它的DRP®在转移性乳腺癌的欧洲第二阶段临床试验中,采用两种或两种以上先前的化疗方案进行配对诊断,目标是最终向欧洲市场的EMA提交上市批准。R-Pharm US,LLC持有该资产的第一个回购选择权。
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我们还通过外部伙伴关系和对外许可安排,开发了几个第二优先治疗候选方案,包括DRP® LiPlaCI的配套诊断®和Irofulven与Irofulven特定的DRP相结合®配对 诊断,通过选择和治疗对每种药物最有可能有反应的患者来提高治疗效益和患者结果。LiPlaCis®是一种先进的顺铂靶向脂质体制剂。虽然我们之前从LiPlaome Pharma APS获得了开发该药物的独家许可,但在2022年3月28日,我们同意将我们的独家开发权转让给Smerud Medical Research International AS的附属公司Chosa APS,并已超过我们的DRP许可®LiPlaCI的配套诊断程序 ®敬乔萨。具体的LiPlaCis®制剂利用专有的磷脂酶A (sPLA2-IIA)裂解底物,在肿瘤细胞存在的情况下控制、选择性地水解、破坏和释放药物有效载荷。这种给药载体可能直接导致药物在肿瘤部位蓄积,从而潜在地增加了针对肿瘤的药物靶向性,并减少了众所周知的顺铂的负面、偏离目标的药物效应和毒性。我们之前已开发并 回溯验证了DRP®顺铂的伴随诊断特异性,我们认为它使我们能够识别和治疗最有可能对该治疗候选药物有反应的患者。
我们的治疗候选药物2X-111是一种先进的、靶向的阿霉素脂质体配方,它仍然是世界上使用最广泛的化疗药物之一。 我们从2BBB Medicines B.V.独家授权了这种治疗候选药物。这种特殊的2X-111配方利用谷胱甘肽 增强型聚乙二醇脂质体递送系统,我们相信可能允许2X-111穿过血脑屏障(BBB),从而潜在地使 治疗原发脑肿瘤,如多形性胶质母细胞瘤(GBM),以及源于脑外癌症的继发性脑肿瘤,如转移性乳腺癌。这类脑瘤的治疗在癌症护理中是一个重要的未得到满足的需求,因为患有原发脑瘤和转移瘤的患者几乎没有有意义的治疗选择。我们之前已开发并追溯 验证了DRP®配对诊断对表柔比星具有特异性,这可能使我们能够识别和治疗最有可能对该候选治疗方案有反应的患者。2X-111之前在第二阶段试验中显示了令人鼓舞的结果(未使用DRP®伴随诊断),用于治疗基底膜和脑转移的MBC。2020年6月,我们将此计划的许可授予了我们在欧洲的长期CRO合作伙伴Smerud Medical Research International,该合作伙伴随后于2022年3月28日终止了与我们的DRP的外部许可相关的许可®LiPlaCis的配套诊断®致Chosa,上面讨论了 。我们目前正在与Smerud讨论一项修订后的协议,根据该协议,Smerud将与原始药物所有者2BBB Medicines,B.V.一起获得赠款资金,以推进这一计划,并与DRP合作®来自我们的同伴诊断支持。
Irofulven(6-羟甲基酰基富烯), 是一种独特的DNA损伤剂,是从香菇中分离出来的天然毒素Irofulven S的半合成倍半萜衍生物。白纹伊蚊)。直到2021年7月23日,我们独家授权了Lantern Pharma公司的这种候选治疗药物。Irofulven有两个主要的抗肿瘤作用机制:第一,它产生巨大的单链DNA加合物,只能通过转录耦合核苷酸切除修复(TC-NER)途径修复;第二,它阻止RNA聚合酶II导致转录、细胞周期停滞和细胞凋亡。该候选药物是在1995至2007年间在41个不同的临床试验中开发的,包括通过第三阶段临床试验,这些试验证明了Irofulven的单一药物在一系列适应症中的活性, 包括去势抵抗前列腺癌(CRPC)、卵巢癌、肝癌和胰腺癌,以及针对CRPC、结直肠癌和甲状腺癌的联合治疗 的临床活性。我们之前已经开发了一种推定的DRP并获得了专利®Irofulven特有的配对诊断 ,我们认为这使我们能够识别和治疗最有可能对该候选治疗方案有反应的患者 ,尽管我们尚未向FDA提交该配对诊断的PMA。为了将更多的开发资源 用于我们优先治疗的候选药物,我们于2021年7月23日终止了针对Irofulven的药物开发协议,并将我们的API库存、我们的临床数据和记录以及与Irofulven相关的技术诀窍出售给Lantern Pharma,并授予 Lantern Pharma使用我们推定的DRP的非独家许可®Irofulven的配套诊断专用,以换取100万美元和未来 额外的里程碑和版税。尽管如果Lantern Pharma推进Irofulven的开发(无论是否使用我们推定的DRP),我们可能有权获得未来的里程碑式付款和特许权使用费®作为Irofulven专用的配套诊断产品,我们将不再 投入任何开发资源来推进这一候选治疗方案。
我们保留除Ixempra以外的所有候选治疗药物的全球独家权利®我们拥有欧洲独家权利和我们推定的DRP®专用于Irofulven的配套诊断程序,我们已将其授权给Lantern Pharma, Inc.和我们的DRP®LiPlaCis的配套诊断®我们已将其授权给Chosa。我们拥有广泛的 知识产权组合,其中包括超过17个授权的DRP®专利涉及70种不同的抗癌药物,另外还有27种DRP®正在申请专利,涉及另外两种抗癌药物。我们的滚动专利策略允许我们的DRP®出现在批准标签上的药物的专利将列在FDA的橙色手册中。我们还控制多维替尼和司托帕利的剩余物质成分、配方和使用方法,根据相关专利,专利覆盖范围将延长至2028年或2032年。
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战略
我们致力于通过开发潜在的突破性疗法,以及我们专有的DRP,为在肿瘤学方面有严重未满足医疗需求的患者提供有意义的 好处®伴随诊断,以个性化的医疗方法。我们战略的核心要素包括:
● | 在转移性卵巢癌和/或其他实体肿瘤的二线或更晚治疗的1b/2期临床试验中,将我们的候选治疗药物多维替尼与我们的治疗候选药物锡诺帕利联合使用。®伴随诊断。我们决定将多维替尼作为一种联合疗法而不是单一疗法加以推广是基于我们的信念,即肿瘤学疗法的科学和市场都已转向联合疗法,而不是针对多种癌症适应症的单一疗法。我们 进一步相信我们的DRP®-多维替尼的伴随诊断是肿瘤不可知的,我们对诺华临床研究中产生的临床数据的回顾分析也将支持多维替尼在转移性卵巢癌二线或以后治疗中的伴随诊断。 |
● | 加快我们正在进行的斯奈帕利治疗卵巢癌和伊克西普拉®治疗转移性乳腺癌的第二阶段临床试验的登记和结论。我们正在进行的、由DRP®指导的、在美国和欧洲的试验地点进行的治疗卵巢癌的司诺帕利布的第二阶段临床试验,受到了新冠肺炎疫情的不利影响。我们预计将在2023年下半年的某个时候加快我们的速效帕利布临床试验的登记速度,并完成临床试验并读出数据。同样,我们最近在欧洲多个地点开始了由英国疾病预防与预防中心®指导的Ixempra®治疗转移性乳腺癌的第二阶段临床试验,这一试验受到了新冠肺炎疫情的不利影响。随着监管机构、内部审查委员会和临床试验地点不断从新冠肺炎疫情中脱颖而出,我们预计将加快加入我们的Ixempra®临床试验和结束临床试验,并宣读中期数据,在2023年下半年。 |
● | 支持我们的二级渠道资产的持续、外部临床开发,以实现价值拐点。我们之前已经获得了两个LiPlaCI的许可® 和2X-111,献给我们的长期CRO合作伙伴Smerud医学研究国际组织,在我们推进这些资产的临床开发的努力中。2022年3月,我们重组了我们的LiPlaCis®与Smerud和原始药物所有者Liplome Pharma APS签署许可协议,使Smerud能够接替Allarity的位置,完全控制该计划,以便在Smerud附属公司Chosa APS进一步开发,并通过该附属公司确保额外的投资资金和该计划的合作开发。Allarity和Smerud目前正在与原始药物所有者2BBB Medicines,B.V.讨论修改后的协议,讨论2X-111的未来临床进展。我们打算使用我们专有的DRP来支持这两个临床项目®Smerud正在与Smerud进行谈判,以延长这些项目的融资途径和时间框架。 |
● | 继续利用我们在肿瘤生物学和预测性诊断方面的深刻见解,追求创新的临床候选人。多年来,我们已经利用我们专有的DRP建立了在肿瘤治疗和伴随诊断方面的评估专业知识和能力®站台。我们打算利用这些能力来识别、获得和推进额外的新的临床阶段资产,这些资产可能会通过精准医学方法使有严重未得到满足的医疗需求的患者受益。 |
● | 评估战略机遇,以加快开发时间表并最大化我们的候选治疗产品线的价值。我们目前拥有除Ixempra以外的每一种候选治疗药物的全球独家开发权和商业权®,我们拥有独家欧洲权利,LiPlaCis®它现在正由Chosa APS开发,而Irofulven现在正由Lantern Pharma开发。我们打算通过评估我们的候选治疗药物与第三方拥有的化合物相结合的方式,或者通过美国以外的地理合作,使我们能够利用其他公司的现有基础设施,来评估能够使我们的候选治疗药物管道的价值最大化的合作。例如,在亚太地区、中东和拉丁美洲的肿瘤学市场,我们相信有许多制药公司有兴趣与我们合作,或从我们那里获得许可权,以便在这些重要的肿瘤学治疗市场开发我们的肿瘤学产品并将其商业化。 |
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我们的伴侣诊断
我们的DRP概述®配套的 诊断平台
我们的专利DRP® Platform是一项专有技术,可以开发特定于药物的配套诊断方法,用于识别最有可能对特定癌症治疗有效的患者 。虽然我们的策略是使用我们的DRP®推动我们自己的候选治疗方案的平台,我们相信我们的DRP®Platform可以被许多其他抗癌药物用于临床开发和市场上的药物。
与之配套的诊断是体外培养为安全有效地使用相应的治疗产品提供必要信息的诊断设备或测试。在FDA批准使用伴随诊断后,在伴随诊断和相应的治疗性产品的标签使用说明中规定了使用经过批准的治疗产品的伴随诊断。
在癌症治疗中,个性化药物,也称为精准医学,旨在将治疗产品与那些对该治疗产品有积极反应的患者(且仅限于那些患者)相匹配,以最大限度地提高所收到的治疗产品的益处,并将风险降至最低。因此,肿瘤学领域的个性化医学取决于(1)了解癌症的分子病理生理学和(2)伴随诊断人员准确可靠地检测和测量分子生物标记物的能力。因此,这些伴随诊断为候选治疗方案的临床开发和治疗产品的批准使用提供了信息。
我们的DRP®平台 通过解决以下关键事实来促进癌症患者的个性化医疗:患者体内的特定癌症肿瘤生物学决定患者对特定抗癌药物是否有效在很大程度上是该患者所特有的:
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我们相信我们的DRP® Platform解决了癌症的巨大复杂性,与经典或竞争性方法有着根本的不同,因为我们 让肿瘤告诉我们,哪些细胞机制对其对给定抗癌药物的反应(或耐药性)具有重要作用:
我们的DRP®Platform 是一个强大的生物信息引擎,基于先进的系统生物学和转录组学,这意味着它分析 转录的所有基因(I.e。在肿瘤中以RNA和/或microRNA的形式表达),以及这些转录的基因在用特定批准的药物或治疗候选药物治疗肿瘤(或癌细胞)时是否受到影响。我们的方法与简单的基因测试有很大不同,例如针对单个基因的关键突变的基因测试,并提供了更深层次的洞察,以了解肿瘤对特定批准的药物或治疗候选药物有效的可能性,这可能不是简单地查看患者的DNA序列信息所能观察到的。
当我们创建新的、特定于药物的DRP时®使用我们的DRP进行配套诊断®在这一平台上,我们从已建立的已用抗癌药物或候选治疗药物治疗的癌细胞株 小组开始,将 对药物或候选治疗药物敏感或耐药的细胞系的基因表达谱关联起来。在开发配套诊断时,我们通常使用国家癌症研究所著名的60个人类肿瘤细胞株的集合,称为“NCI-60”小组,但我们也使用专有的癌症细胞系小组。癌细胞系的基因表达谱来自微阵列(商业可获得的Affymetrix基因芯片),以量化从这些细胞中的基因转录而来的mRNA和/或microRNA的水平。高级生物信息学算法是我们DRP的核心®然后,Platform从所有的信使核糖核酸中确定与药物或治疗候选药物的反应或耐药性相关的特定基因,这些生物标志物的集合成为对该药物或治疗候选药物的反应(或耐药性)的“指纹”。我们的DRP®然后,Platform应用我们认为是 独特的“生物相关性过滤器”--通过分析来自多种癌症类型以及癌症药物和治疗候选类型的3,000多个人类临床 试验的实际活检样本而创建--去除与肿瘤的实际临床反应(来自患者)无关的生物标记物,从而减少我们观察到的背景噪音。此过程 生成推定的DRP®配对诊断,特定于药物或治疗候选药物,确定最有可能对药物或治疗候选药物有反应的癌症患者的亚群。通常,50至400个生物标记物(I.e. 表达的基因)包含一个假定的DRP®针对特定药物或治疗候选药物的伴随诊断。
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但是,在我们可以放心地使用DRP之前®无论是在候选治疗药物的临床试验中,还是在批准上市的药物的临床试验中,我们都必须回顾验证DRP的预测能力。®通过访问该药物或治疗候选药物的先前临床试验中的肿瘤活检(或此类活检的基因表达数据),然后回顾预测哪些患者会对该药物或治疗候选药物有反应,来确定该药物或治疗候选药物的疗效。在可能的情况下,我们以“盲目”的方式进行分析,这意味着我们无法访问患者信息以及他们是否对药物或候选药物有反应 。使用此分析方案,我们相信我们能够追溯验证我们推定的DRP®伴随诊断将正确地识别那些对药物或治疗候选药物有反应的患者。在此阶段,我们还为假定的DRP建立了一个截止分数®配对诊断,以便捕获大多数有反应的患者,同时排除测试人群中的大多数无反应的患者。通常,我们会设置DRP® 给定抗癌药物的截止分数为50%,尽管我们可能会对某些癌症类型或药物使用更严格的截止分数。
下图显示了用于创建我们的dovitinib-DRP的示例性流程®配套诊断:
如果我们成功地完成了最后的追溯验证步骤,那么我们推定的DRP®配套诊断已准备好作为IDE提交给FDA ,如果获得批准,将用于临床试验中的实际患者。根据我们临床试验的结果,可能会向FDA和我们的DRP(如果获得批准)提出售前授权(PMA)申请®在癌症治疗中,配对诊断可与批准的药物一起使用。下图显示了如何使用药物特定的DRP®伴随诊断,在实践中,测试患者对给定的抗癌药物是否有反应:
例如,我们可能会在我们的诊断实验室(或合作诊断实验室)收到患者正在接受治疗的医院或癌症中心的活检样本。通常,这种活检样本是福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)。一般来说,我们更喜欢近期的活检,而不是较早的活检 (E.g。诊断)活组织检查,因为肿瘤可能在分子生物学水平上随着每一轮治疗而发生变化 。以与上述细胞系相同的方式确定来自活检的肿瘤细胞中的基因表达。 相关生物标记物的表达水平(构成DRP®伴随诊断)与DRP进行比较®参考文献,以评估患者的生物标记物表达水平与参考文献的匹配程度。然后我们应用相关的DRP®该药物的评分临界值(例如50%),以确定患者是否有足够高的DRP®被确定为可能的药物应答者的分数。
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我们的DRP®平台 已由我们使用由其他公司进行或赞助的35项临床试验的回溯性观察性研究进行了回顾性验证。FDA认为,回溯性观察性研究是指研究确定人群并根据历史数据(即研究开始前产生的数据)确定暴露/治疗,以及在研究设计时确定感兴趣的变量和结果。参见FDA真实世界证据计划的框架,第6页(2018年12月 ),Https://www.fda.gov/media/120060/download。FDA已接受我们的追溯验证,以支持两个IDE应用程序进行临床试验,其中一个针对LiPlaCis®另一种是关于司多帕利布的。我们相信我们的DRP® 平台已成功生成特定于药物的推定DRP®对多种癌症药物和具有不同作用机制的候选治疗药物(例如,激酶抑制剂、化疗药物、HDAC抑制剂、PARP 抑制剂、激素受体抑制剂等)进行伴随诊断。以及实体癌和血液癌。尽管我们推定的DRP® 伴随诊断尚未获得FDA批准上市,下图说明了我们进行的一些回顾验证(强烈的临床影响表明使用推定的DRP®伴随诊断可能会使DRP的治疗效益增加3倍至5倍®-选定的患者,虽然适度的临床影响表明DRP®伴随诊断可将治疗效益提高2倍):
虽然这些回顾的观察研究验证了DRP的能力®作为预测可能的应答者的平台,这些回顾性研究中很少有符合FDA要求的有效性和安全性证明标准的。通常,FDA要求在PMA获得批准之前进行足够强大的III期临床试验。
尽管我们相信我们的DRP® 平台非常强大且经过追溯验证,我们在发现推定的DRP时并不总是成功®伴侣 在所有情况下均可诊断。一般来说,我们遇到的失败次数有限的癌症药物的作用机制 是不直接细胞毒性(即它直接作用于癌细胞(导致细胞死亡),如干扰肿瘤新血管发育的血管生成抑制剂。此外,我们在开发假定的DRP方面遇到了一些失败® 当活检材料太旧,或者从最初的活检时间到当前治疗期间进行了太多的介入治疗时,针对给定药物或候选治疗的伴随诊断 。
我们的DRP®伴侣诊断技术已获得专利,可用于70多种抗癌药物,涵盖范围广泛的抗癌药物。涉及我们的DRP的研究® 平台和由此产生的推定DRP®伴随的诊断学,也被广泛发表在同行评议文献中,并在主要肿瘤学会议上发表。
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与其他生物标记方法相比的优势
个性化药物在癌症护理中的实现一直受到阻碍,部分原因是普遍缺乏FDA批准的配套诊断方法来选择和治疗最有可能对给定药物有反应的癌症患者(同时避免治疗那些可能无反应的患者)。我们认为,缺乏合适的伴随诊断在很大程度上是由于对癌症的一种过时和过于简单化的观点,这种观点未能 充分解决单个肿瘤对给定药物或候选药物的巨大复杂性,并且完全依赖于肿瘤学社区对癌症生物学的了解,而不考虑我们所不知道的更大范围。因此,历史上和竞争激烈的伴随诊断方法主要依赖于一种“知识驱动”的方法,这种方法只关注单一的生物标志物,而不是更具信息量和可靠性的、复杂的生物标志物签名,这些签名很少在临床上站得住脚,或者在市场上用于实际患者。
具有竞争力的方法和技术及其缺点的示例包括:
● | 基因突变测序。已经确定了一些基因突变,这些突变会导致药物靶标所表达的蛋白质或酶发生变化,导致药物不再与靶标结合(或充分结合)并抑制靶标。这种突变在激酶中很常见,因此可能导致靶向激酶抑制剂与该靶点结合失败。这种基因突变的现代“下一代测序”(NGS)是目前识别对给定抗癌药物可能有效或无效的患者的一种方法。NGS方法已经被像基础医学这样的公司商业化,也越来越多地被拥有自己的NGS能力的大型癌症中心使用。我们认为,这种方法在很大程度上受到未能解决复杂的肿瘤生物学和药物反应/耐药机制的限制,其中大部分目前尚不清楚,因此,如果与单个基因突变有关,则只能部分识别患者的治疗反应。这种方法也仅限于针对具有突变的蛋白质或酶的药物,因此不适合预测药物的反应,如化疗药物。 |
● | 药物靶向表达分析。这种方法使用实际药物靶标本身的表达水平作为患者对给定药物是否会(或不会)有反应的生物标志物。一个常见的例子是细胞表面受体酪氨酸激酶HER2的表达,作为HER2靶向抗癌药物Herceptin的辅助诊断®用于治疗乳腺癌。我们认为,这种方法在很大程度上也受到未能解决复杂的肿瘤生物学和药物反应/耐药机制的限制,其中大部分目前尚不清楚。事实上,许多HER2阳性的患者对针对该受体的药物反应不佳,和/或最初有反应的患者变得耐药,这表明存在其他更复杂的潜在肿瘤生物学。 |
● | “人工智能”(AI)或“机器学习”(ML)方法。虽然包括配套诊断领域在内的许多公司目前正在采用利用人工智能或ML的技术,但我们认为这些基于计算机的技术在很大程度上仅限于识别和/或设计潜在的新药结构。目前,我们还不知道任何基于人工智能或基于ML的方法创建的任何回顾性或临床验证、发布或批准的伴随诊断。 |
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与其他替代诊断技术相比,我们相信我们的DRP®平台拥有几个独特的竞争优势:
● | 适用范围广泛。我们相信我们的DRP® 平台可以成功地为大多数抗癌药物类型生成特定于药物的伴随诊断,包括: |
● | 作用机制多种多样,如DNA损伤剂, |
● | 化疗药物, |
● | 靶向的激酶抑制剂,以及 |
● | 表观遗传酶抑制剂。 |
● | 可追溯验证。DRP的能力®生成可靠、准确的预测性DRP的平台®伴随诊断已经在超过35项临床试验和1项前瞻性临床试验中得到了回顾性验证。 |
● | 广泛出版。关于我国DRP的研究®Platform和假定的伴随诊断已在同行评议文献中广泛发表,包括英国癌症杂志、国家癌症研究所杂志、Plos One和乳腺癌研究与治疗等出版物,并在包括ASCO、ESMO和EACR在内的主要肿瘤学会议上发表。 |
● | 被监管机构接受用于临床试验。尽管我们推定的DRP® 伴随诊断尚未获得监管机构的营销批准,美国FDA此前已批准2种IDE应用程序批准使用DRP® 同时适用于Naroparib和LiPlaCI的辅助诊断® 在临床试验中。该公司此前向FDA提交了上市前批准(PMA)申请,要求批准和使用多维替尼-DRP® 配对诊断作为多维替尼在mRCC中的市场配对诊断。2022年2月,FDA发布了RTF关于审查该PMA的信函,主要是基于FDA发布的关于相关NDA的RTF信函。另外,狭窄的阿司匹林,Ixempra® 和LiPlaCis® DRP® 配套诊断已被美国和/或欧洲的国家监管机构接受用于临床试验。 | |
● | 临床医生信赖。主要癌症中心的著名肿瘤学家,我们在那里进行了DRP®指导的临床试验,包括盖伊医院(英国伦敦)和Rigshospitalet(丹麦哥本哈根),已经使用了我们推定的DRP®伴随诊断,选择和治疗可能有反应的患者,并在此类试验中以个性化的药物方法改善患者的预后。 |
我们的优先治疗计划
多维替尼(PAN-TKI)概述
我们最先进的治疗候选药物多维替尼(以前的TKI258)是一种针对多种酪氨酸激酶的有效和选择性小分子抑制剂。它抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等。在临床开发过程中,由于多维替尼独特的药理学特性,最初的重点是FGFR驱动的疾病,以及多维替尼额外的抗血管生成特性将提供治疗优势的那些疾病。正如本报告中描述我们的治疗候选药物多维替尼的这一部分所使用的那样,关于使用我们专有的DRP的声明®配套诊断程序或我们专有的DRP®平台或我们的观察,即我们的候选治疗药物多维替尼可能具有抗癌或抗肿瘤活性,或者在患者群体中观察到耐受性良好 不应被理解为我们已经解决了我们的候选治疗药物多维替尼或我们推定的多维替尼-DRP的所有安全性和/或有效性问题。®伴随诊断。任何候选治疗或伴随诊断的安全性和有效性问题只能由美国FDA或美国以外司法管辖区的其他适用监管机构确定。
多维替尼表现出双重作用机制,包括通过其抗增殖活性和抗血管生成活性而产生的抗肿瘤作用。多维替尼是一种对成纤维细胞生长因子1(IC50为8 nm)、成纤维细胞生长因子R2(IC50为40 nM)和成纤维细胞生长因子受体3(IC50为9 nM),以及对血管内皮生长因子受体1、2和3、PDGFFRβ、c-Kit、Ret、TrkA、CSF1R和Flt3的有效抑制剂,IC50小于40 nM。干细胞因子(SCF),又称KIT配体或钢铁因子,已被证明可调节肿瘤血管生成。在培养的人内皮细胞和表达c-Kit的癌细胞中,观察到多维替尼抑制血管内皮生长因子和干细胞因子刺激的有丝分裂;在由成纤维细胞生长因子-2驱动的第二个血管生成模型中,观察到多维替尼有效地抑制Matrigel的新生血管。®体内平均有效剂量(50%抑制)(ED50)为3 mg/kg。对内皮细胞的影响表明多维替尼可能具有强大的抗血管生成活性。FGFR和PDGFR也被认为在某些肿瘤细胞和支持基质细胞的增殖中发挥作用。由于多维替尼对靶受体酪氨酸激酶(RTK)的抑制,其他配体刺激的细胞功能被阻断,包括激活下游信号分子,细胞增殖和存活。因此,该药物的抗肿瘤作用可能次于抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖和抗间质活性。
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受体酪氨酸激酶(RTK),如VEGFR1,2,3,FGFR1,2,3和PDGFRβ已被证明在肿瘤血管生成中发挥重要作用(DVORAK 2003)。血管内皮生长因子是由宿主细胞和癌细胞产生的,血管内皮生长因子直接作用于内皮细胞,导致其增殖、迁移、侵袭和生长(Nagy等人2002)。舒尼替尼和索拉非尼都是针对血管内皮生长因子途径的多酪氨酸激酶抑制剂, 已成为晚期肾癌患者的标准护理。随后,其他抗血管生成药物,包括与干扰素α、帕佐帕尼、阿西替尼和卡波赞替尼联合使用的贝伐单抗也被FDA批准用于晚期肾癌。
MTOR通路已被证明通过调节HIF和控制细胞增殖的蛋白质,如c-myc和细胞周期蛋白D1的合成,在血管生成中发挥重要作用。(蒋宝华、刘连志。MTOR在抗癌耐药性中的作用:改进药物治疗的前景。 药物耐药性更新2008;11(3):63-76。DOI:10.1016/j.drap.2008.03.001)。基于有利的风险效益比,FDA已经批准了mTOR抑制剂,如替西罗莫司和伊维洛莫斯,用于晚期肾癌,这些药物通过对HIF的作用和停止细胞周期调节因子的产生而显示出抗血管生成和抗肿瘤活性。所有这些靶向治疗都已被确定为晚期肾癌患者首选的一线或二线治疗方法,中位总生存期长达26个月,尽管索拉非尼,最初的原型受体酪氨酸激酶抑制剂(Rtki)已被降级为3研发血管内皮生长因子和mTOR通路靶向失败后的行设置。
多维替尼之前是由诺华公司通过3期试验开发的,在第三阶段试验中,它显示出与拜耳的索拉非尼治疗三线肾癌的疗效相同(具有相似的不良事件概况),但未能达到其主要抗癌活性终点(优于索拉非尼)的无进展 生存期(PFS)。此前,在诺华赞助的治疗胃肠道间质瘤(GIST)、子宫内膜癌、乳腺癌和肝癌的研究中,多维替尼也显示出了令人振奋的2期结果。
临床前研究
多维替尼已在许多体外和体内模型中显示出活性。它能有效抑制多种受体酪氨酸激酶(RTK)的活性,包括PDGFRβ、CSF1R、KIT、Flt3、VEGFR1-3、TrkA、Ret和FGFR(IC_(50)=1-40 nM)。抑制这些RTK通过不同的机制阻碍肿瘤的生长和进展,包括直接的抗肿瘤作用和对宿主组织的作用,如内皮细胞和支持基质细胞,这对肿瘤细胞的增殖和转移是必不可少的。
多维替尼的体内效应被证明是其直接抗肿瘤作用和抗血管生成作用的结果。RTK对肿瘤细胞(PDGFRβ、Flt3和FGFR3)的直接激活被证实是通过减少这些靶向RTK的磷酸化以及肿瘤移植瘤中的信号转导通路成分(ERK、STAT5和AKT)来证实的。在单次大剂量多维替尼后,靶点抑制可持续长达24小时。抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡,与多维替尼的抗血管生成作用相结合,具有显著的抗肿瘤活性。多维替尼的靶向RTK谱通过对内皮细胞和肿瘤细胞的作用,预测了在许多不同类型的固体和血液肿瘤模型中的活性。在测试的人类肿瘤异种移植模型中,包括结肠癌、前列腺癌、骨髓瘤、AML、乳腺和卵巢,多维替尼对已建立的小肿瘤和大肿瘤异种移植瘤均有抗肿瘤作用。
基于RIP-Tag的实验性肿瘤模型的研究表明,在抗VEGF治疗下,肿瘤血管生成可以从VEGFR依赖转换为FGFR依赖。 这种逃避机制可以解释针对单个血管生成靶点的药物治疗失败的原因。多维替尼结合了强大的抗VEGFR2和FGFR1-3活性,这表明与仅针对血管内皮生长因子的药物相比,在肾脏肿瘤中有可能增强反应或反应持续时间。
在小鼠肾细胞癌Renca模型中评价多维替尼。Renca细胞(1×106个/只)皮下移植。进入Balb/c小鼠的右侧 ,当平均肿瘤体积为~70mm3时开始治疗。多维替尼还在两种人类透明细胞肾癌模型中进行了评估:Caki-1,VHLWT和786-O,VHL基因缺失,并与舒尼替尼和索拉非尼进行比较。在这两种人类肾癌模型中,多维替尼在MTDS中至少与两种临床批准的抑制剂一样有效。
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先前的临床试验
在之前的56项临床试验中对多维替尼进行了研究,其中23项由诺华公司赞助,33项由研究人员发起。下表总结了赞助商发起的试验 :
研究编号:与
CTKl258作为前缀 |
指示/设计/ 国家/地区 |
研究药物剂量/ 时间表 |
N (总计) | 评论 | 常规 结果 | |||||
A1101 | 日本晚期实体肿瘤P1剂量递增 | 100-500 mg,每日1次,5天/2天休息 | 28 | 6例患者在SCS中接受500 mg的治疗 | MTD被确定为口服500毫克多维替尼,每天一次,每天5天,休息2天 | |||||
A1201 | 进展期硬化性胃癌 P2,单臂,多中心 日本 |
500 mg,每日1次,5天 开/休2天 |
11 | 评估提前终止的有效性和安全性。 可接受的安全配置文件 | 8周时的主要终点DCR:0% | |||||
A2101 | 晚期实体瘤 P1剂量上报,多中心 英国 |
25 – 100 mg qd 7天开/7天假,100-175 Qd 7天开机/7天停机 然后是28天周期 连续qd给药 |
35 | 剂量和时间表与关键研究不同 | 每日口服MTD定义为125毫克 | |||||
A2102 | 急性髓系白血病P1/2剂量递增,多中心 英国和美国 |
50 – 600 mg qd 7天开机/7天停机 然后是28天周期 连续QD 剂量 |
32 | 剂量和时间表与关键研究不同 | 2 DLT,600 mg组 | |||||
A2103 | 多发性骨髓瘤 P1/2剂量递增,多中心 我们 |
50 – 500 mg qd x 14天 随后休息7天 通过连续QD 剂量 |
21 | MM患者实体瘤中未见中性粒细胞减少的DLT 患者 | 结合A2104的报告 | |||||
A2104 | 多发性骨髓瘤 P1/2剂量递增,多中心 英国 |
50 mg Bid,100 mg Bid,325 mg qd,28天为一个周期 | 7 | 血液肿瘤毒性与实体肿瘤不同 | A2103和A2104在每日剂量超过500毫克时,由于时间和剂量依赖积累而停止生产 | |||||
A2105 | 黑色素瘤 P1/2剂量递增,多中心 我们 |
200-500 mg,每日一次连续给药 | 47 | MTD到达时间: 研究因无临床益处而中止 | ||||||
A2106 | 实体瘤 P1,单中心,ADME 荷兰 |
500毫克放射性标记剂量,第一天,然后400毫克,每日一次。 连续给药 | 13 | ADME | 终端半衰期约为32小时。通过氧化代谢排出 | |||||
A2107 | 转移性肾细胞癌 P1/2,剂量升级和扩展, 多中心 美国、欧盟、台湾 |
500-600 mg,每日1次,每天5天/休息2天 | 87 5分600毫克和82分 at 500 mg |
SCS和SCE+肾损害的支持性P1/2(TKI258肾损害报告-2013年11月19日) | MTD为500 mg,连续服药5天/停药2天 疾病控制 | |||||
A2112 | 实体瘤 P1,多中心,交叉 我们 |
手臂1-周期1: 500 mg单剂交叉周期 2+:脑脊液胶囊500 mg 5开2关 ARM 2周期1:每天300毫克,交叉试餐周期2+:FMI胶囊500 mg 5开/2关 |
60 | 食品效应胶囊的生物利用度 | 食物对多维替尼(FMI胶囊)的全身暴露没有影响 | |||||
A2116 | 实体瘤 P1,多中心,交叉 我们 |
手臂1-周期1: 手臂2-周期1: |
63 | 食品效应片的生物利用度 | 食物对多维替尼(FMI片剂)的全身暴露没有影响 |
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研究编号:与
CTKl258作为前缀 |
指示/设计/ 国家/地区 |
研究药物剂量/ 时间表 |
N (总计) | 评论 | 常规 结果 | |||||
A2119 | 实体瘤 P1,多中心,药物-药物相互作用 (DDI) 我们 |
多维替尼与细胞色素P1A2、细胞色素P4C19、细胞色素P3C9和细胞色素P3A4底物之间的第1次循环DDI | 39 | DDI研究 | 多维替尼是细胞色素P1A2的强诱导剂,对细胞色素P4C19和3A4/5有中等程度的抑制作用 | |||||
A2120 | 实体瘤,不包括乳腺癌 P1,多中心,药物-药物相互作用 (DDI) 美国、欧盟 |
多维替尼与CYP1A2抑制剂之间的第1周期DDI | 45 | DDI研究 | CYP1A2抑制剂氟伏沙明对多维替尼代谢有轻度到中度的抑制作用 | |||||
A2124 | 实体瘤患者的轻度、中度和重度肝脏损害队列 P1,多中心,肝损害 美国、欧盟 |
单剂PK和多剂PK 400 mg或500 mg | 38正常
7轻度400 mg: 12轻微500毫克:10中等 400 mg: 9 |
在任何一组肝脏受损患者中,在耐受剂量之前结束研究都是确定的。在SCS中 | 多维替尼标签:排除中重度肝损害患者接受多维替尼治疗 | |||||
A2128 | 实体瘤 P1,多中心,交叉 我们 |
PK阶段500 mg 5开/2关交叉 | 175 | 生物等效性胶囊FMI与片剂FMI | 胶囊与片剂的生物等效性研究 | |||||
A2201 | 尿路上皮癌 北美、欧盟、台湾 |
500 mg,每日1次,每天5天/休息2天 | 44 | 在SCS中 | FGR3野生型的ORR:3.2% FGFR3突变:0% | |||||
A2202 | 转移性乳腺癌 P2,多中心 北美、欧盟、台湾 |
500 mg,每日1次,每天5天/休息2天 | 81 | 在SCS中 | 无CR或PR SD:FGFR1+/HR+65.2% FGFR1-/HR+ 39.1% | |||||
A2204 | 多发性骨髓瘤 P2,多中心 印度、欧盟、澳大利亚、土耳其 |
500 mg,每日1次,每天5天/休息2天 | 43 | 血液肿瘤毒性与实体肿瘤不同 | 或0% 根据协议第1阶段后终止 | |||||
A2208 | 肝细胞癌1ST 线 P2,多中心 亚洲 |
500 mg,每日1次,×5天 开/两天PK VS索拉非尼400 mg Bid |
165(多维替尼82,索拉非尼83) | SCS的第二阶段随机化 | HR 1.27 | |||||
A2210 | 转移性乳腺癌,HER2-,HR+ P2,随机、双盲、安慰剂对照 全球 |
Fulvestrant+多维替尼500 mg,qd,5天/2天,与Fulvestrant+安慰剂相比 | 47(富维司琼+ 49 (富维司琼+ |
在SCS中 | PFS HR 0.681 (95% CI: 0.406, 1,143) | |||||
A2211 | 伴有或不伴有FGFR2突变的子宫内膜癌 P2,多中心,单臂 全球 |
500 mg,每日1次,每天5天/休息2天 | 53 | 在SCS中 | 28周时的PFS 31.8%的FGFR2发生突变 FGFR2野生型占29.0% | |||||
A2302 | 至少1例血管内皮生长因子和1例mTOR靶向治疗失败后的晚期肾癌 | 500 mg,每日1次,×5天 开/两天PK VS索拉非尼400 mg Bid |
570(多维替尼284,索拉非尼286) | 第三阶段,SCS和SCS的关键 | ||||||
AIC02 | 主旨 伊马替尼的研究进展 欧盟 |
500 mg,每日1次,×5天 第/2天 |
38 | 启动第二阶段调查员 在SCS中 |
12周时DCR 52.6% | |||||
KR01T | 主旨 伊马替尼和舒尼替尼的研究进展 韩国 |
500 mg,每日1次,×5天 第/2天 |
30 | 阶段2调查员只发布了一份出版物 Kang ET,没有启动CSR。等,英国癌症杂志(2013)109,2309-2315 | 24周时DCR 13% |
我们相信,这些试验中的临床数据证明了多维替尼在胃肠道间质瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肾癌和肝细胞癌(肝细胞癌或肝癌)的进一步临床试验的合理性。
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肾透明细胞癌A2302和A2107的研究分别是多维替尼NDA和PD02-044、多维替尼-DRP的关键和支持研究®验证性研究。NDA的适应症是治疗经过两次或两次以上系统治疗的晚期肾癌患者,这些患者选择接受多维替尼-DRP治疗。®伴随诊断。如上所述 ,基于RTF信函中给出的原因以及随后于2022年5月31日与FDA召开的C型会议,我们预计FDA将需要进行预期的3期临床试验以及额外的剂量优化研究,才能获得监管部门批准将多维替尼及其配套诊断药物多维替尼-DRP用于治疗三线肾癌。
A2107是一项I/II期研究 ,对对标准疗法无效的经过深度预治疗的晚期肾癌患者进行为期5天的为期2天的治疗计划。在I期治疗的20例患者中,多维替尼500 mg(N=15)或600 mg(N=5)的MTD定义为500 mg。观察到多维替尼耐受性良好,在使用血管内皮生长因子和mTOR抑制剂后,观察到了抗肿瘤活性。在这项研究的第二阶段中,67名经过严格预治疗的患者入选,每隔5天/2天接受500 mg的多维替尼治疗,这些患者可测量、组织学或细胞学证实为进展性进展期或转移性肾癌,且组织学以透明细胞组织学为主。35名患者以前接受了至少2种先前的血管内皮生长因子抑制剂(最常见的是舒尼替尼和索拉非尼)和一种mTOR抑制剂(最常见的是伊维莫司)的治疗,55名患者接受了至少一种血管内皮生长因子和一种mTOR抑制剂的治疗。根据独立的中心评价和地方评价,ORR为3%(90%CI 0.5-9.1),疾病控制率(DCR;CR、PR和SD)为55.2%,中位无进展生存期为3.7(95%CI 3.0-5.6)个月。
在RCC进行了进一步的第三阶段登记试验CTKI258A2302(研究A2302),也称为黄金试验。关键的III期试验是一项开放标签、随机、多中心研究,目的是比较多维替尼和索拉非尼在抗血管生成(血管内皮生长因子靶向和mTOR抑制剂)抗血管生成治疗失败后转移性肾癌患者(N=570)中的耐受性和抗癌活性。来自I/II期 剂量递增最大耐受剂量(MTD)和剂量扩展研究CTKI258A2107(研究2107)在晚期或转移性肾癌(N=82,500 mg)患者中的支持性数据被纳入我们的NDA。
最初,研究人员对多维替尼进行了连续的每日给药计划。然而,初步的PK数据表明,每天服用可能会出现过度比例的药物蓄积。因此,研究A2107提出了5天开/2天停药的给药时间表。在500 mg和600 mg的受试剂量水平下,连续给药5天/停药2天的第15天(稳态)未观察到超比例的药物蓄积。两名患者的剂量限制毒性为600毫克,MTD被确定为500毫克。因此,诺华公司选择了500 mg 5天服用/2天休息方案,用于晚期RCC适应症的第三阶段注册试验(研究A2302)。
根据在试验A2107中观察到的多维替尼对晚期肾癌的抗肿瘤作用,诺华公司进入了第三阶段登记试验,旨在证明其优于索拉非尼。A2302是第三阶段注册试验,也称为黄金试验。这项关键的III期试验是一项开放标签、随机、多中心研究,目的是比较多维替尼和索拉非尼在抗血管生成药物(一种以血管内皮生长因子为靶点的药物和一种mTOR抑制剂)和其他疗法失败后转移性肾癌患者(N=570)的耐受性和抗癌活性。随机化:多维替尼500 mg/天,5天/2天,与索拉非尼400 mg,2次/日的随机化比率为1:1。该试验未能通过中心放射学评估确定其主要抗癌活性(优于索拉非尼)无进展生存期(PFS)(多维替尼和索拉非尼组的PFS中位数分别为3.7个月和3.6个月,HR为0.86(95%CI:0.72,1.04))。多维替尼组和索拉非尼组的中位总生存期分别为11.9个月和11.2个月(HR:0.95;95%CI:0.78,1.15)。这项研究发表在《柳叶刀》肿瘤学2014年的结论是“多维替尼显示了活性,但在肾癌患者中,这并不比索拉非尼更好,因为这些患者在以前的血管内皮生长因子靶向治疗和mTOR抑制剂方面取得了进展。”
A2302试验旨在显示多维替尼优于索拉非尼,在PFS和OS方面观察到的优势在统计学上并不显著。 后来,诺华公司没有进行进一步的开发。然而,我们认为试验确定多维替尼在PFS和OS方面不逊于索拉非尼。非劣质是一个统计学术语,描述的是一种药物显示出与其对照药物同等的治疗效果。然而,在评估我们的NDA时,FDA确定我们的应用程序不能基于诺华公司设计的第三阶段临床试验,该试验旨在证明多维替尼 优于未能通过其设计终点的索拉非尼。
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非劣势方法的两个关键要求是:(I)关键研究的化验灵敏度的存在,这一发现在A2302研究中很容易得到证明,以及(Ii)非劣势边缘的选择,基于肾癌-亚专业从业者提供他们的临床观点的统计推理和临床判断 在特定的恶性肿瘤和特定的疾病背景下被认为是“有效的”干预所需的有效性的保留。风险比的非劣势边际,即1.153,是使用全部为3期的随机对照试验(RCT)确定的,其中索拉非尼作为二线、三线或四线治疗。如上所述,在A2302研究中,PFS的危险比的点估计为0.86,其双侧95%可信区间为(0.72,1.04)。由于在PFS的非分层分析中95%可信区间的上限为1.04,我们认为多维替尼与索拉非尼的非劣势是因为上限(1.04)小于估计的1.153的上限。PFS的亚组和敏感性分析与初步分析一致,证明了多维替尼在该患者群体中的有效性。多维替尼组≥-90评分的中位PFS(中位数18.4个月,95%CI:12.9,不可评估)高于索拉非尼组(中位数13.9,95%CI:10.7,15.5)。
使用风险比(OS上的HR;多维替尼/索拉非尼作为次要终点)对OS进行非劣势后分析,边际为1.153, 与PFS相同的假设。多维替尼和索拉非尼治疗组的OS风险比为0.9495%CI:0.779,1.146%。由于危险比的双边95%可信区间的上界是
下图显示了A2302阶段3试验的无进展和总存活率):
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PD02-044研究旨在确定A2302研究中更有可能从多维替尼治疗中获益的患者,从而验证多维替尼-DRP®135名接受多维替尼治疗的患者的肾活检组织构成了“多维替尼DRP研究”的研究分支。在这135名患者中,有49名患者接受了多维替尼DRP研究。®得分>50%。比较了49例肿瘤DRP患者的PFS、OS和ORR的关键临床结果®评分>50%,索拉非尼对照组286例患者。《多维替尼DRP临床表现评估研究》的方案是与PMA一起提交的。 疗效结果测量结果显示DRP的中位PFS为3.75个月®-选择接受多维替尼治疗的患者与接受索拉非尼治疗的患者3.6个月的中位PFS进行比较,结果是未调整HR为0.714(95%可信区间0.5051,1.0103;P=0.0572)。我们认为这些结果显示DRP的中位数PFS有轻微和非显著的改善®-选择接受多维替尼治疗的患者 。(请参阅下面的图1。)
图1:Kaplan Meier图-PFS的摘要,可评估疗效的人群
对另一种疗效结果测量OS的“多维替尼DRP研究”的结果显示,结果是有利的。它显示DRP选择的多维替尼治疗的患者的中位OS为14.95个月,而索拉非尼治疗的患者的中位OS为11.20个月。这些中位数的比较产生了一个未调整比率为0.685(95%可信区间0.4736,0.9897;p=0.0439),其中95%可信区间上限不是统一的,因此在统计学上显示选择多维替尼治疗的患者的中位数OS显著改善。(请参阅下面的图2)。
图2:Kaplan Meier图-OS、疗效可评估人群的摘要
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在对增加DRP的影响的探索性分析中®对临床结果的评分阈值,显示作为DRP的®阈值 增加,PFS和OS的临床结果也增加。具体来说,当DRP®得分阈值从50分增加到67分,主要疗效终点的结果PFS进一步提高到DRP的5.7个月中位PFS®-选择接受多维替尼治疗的患者,而接受索拉非尼治疗的患者的中位PFS为3.6个月。中位数PFS值(由于DRP阈值分数的增加而产生)的比较结果为未调整HR为0.420(95%CI 0.2054,0.8585;p=0.0174),并显示出DRP的中位数PFS有统计学意义的改善®-选择服用多维替尼的患者在接受DRP治疗时®分数阈值提高了 。(请参阅下面的图3)。然而,在评估我们的NDA时,FDA确定,我们的应用程序不能基于诺华公司的3期临床试验,该试验旨在证明 多维替尼优于未能通过其设计终点的索拉非尼。
图3:Kaplan Meier图-PFS汇总,截止67%,可评估疗效的人群
下表总结了在RCC之前的3期试验中观察到的不良事件:
MedDRA系统器官类别和首选术语中最常见的不良反应:
ISS由MedDRA SOC和PT-Pooled RCC研究提供的6.2B TEAE,安全人口(>5%) | |||||||||
系统 器官类(1) 首选术语(1) | 多维替尼
(500 mg/day) N=362 n (%) |
索拉非尼
N=284 n (%) |
合计
N=646 n (%) |
||||||
≥1 TEAE的受试者 | 357 (98.6 | ) | 276 (97.2 | ) | 633 (98.0 | ) | |||
TEAE总数 | 6195 | 3770 | 9965 | ||||||
血液和淋巴系统疾病 | 74 (20.4 | ) | 39 (13.7 | ) | 113 (17.5 | ) | |||
贫血症 | 49 (13.5 | ) | 31 (10.9 | ) | 80 (12.4 | ) | |||
胃肠道疾病 | 325 (89.8 | ) | 233 (82.0 | ) | 558 (86.4 | ) | |||
腹痛 | 51 (14.1 | ) | 42 (14.8 | ) | 93 (14.4 | ) | |||
腹痛 | 41 (11.3 | ) | 24 (8.5 | ) | 65 (10.1 | ) | |||
上端 | |||||||||
便秘 | 72 (19.9 | ) | 73 (25.7 | ) | 145 (22.4 | ) | |||
腹泻 | 247 (68.2 | ) | 134 (47.2 | ) | 381 (59.0 | ) | |||
口干舌燥 | 27 (7.5 | ) | 13 (4.6 | ) | 40 (6.2 | ) | |||
消化不良 | 40 (11.0 | ) | 14 (4.9 | ) | 54 (8.4 | ) | |||
恶心 | 204 (56.4 | ) | 84 (29.6 | ) | 288 (44.6 | ) | |||
口腔炎 | 51 (14.1 | ) | 57 (20.1 | ) | 108 (16.7 | ) | |||
呕吐 | 177 (48.9 | ) | 49 (17.3 | ) | 226 (35.0 | ) |
28
MedDRA SOC和PT-Pooled RCC研究的ISS 6.2B TEAE,安全人口(>5%) | |||||||||
系统器官类(1) 首选术语(1) |
多维替尼(500毫克/天)N=362n(%) | 索拉非尼 N=284 n (%) |
总计 N=646 n (%) |
||||||
一般疾病和管理现场条件 | 285 (78.7 | ) | 187 (65.8 | ) | 472 (73.1 | ) | |||
虚弱 | 92 (25.4 | ) | 48 (16.9 | ) | 140 (21.7 | ) | |||
疲乏 | 141 (39.0 | ) | 99 (34.9 | ) | 240 (37.2 | ) | |||
一般身体健康状况恶化 | 28 (7.7 | ) | 20 (7.0 | ) | 48 (7.4 | ) | |||
非心源性胸痛 | 39 (10.8 | ) | 21 (7.4 | ) | 60 (9.3 | ) | |||
外周水肿 | 44 (12.2 | ) | 20 (7.0 | ) | 64 (9.9 | ) | |||
疼痛 | 16 (4.4 | ) | 16 (5.6 | ) | 32 (5.0 | ) | |||
高热 | 63 (17.4 | ) | 44 (15.5 | ) | 107 (16.6 | ) | |||
调查 | 165 (45.6 | ) | 129 (45.4 | ) | 294 (45.5 | ) | |||
血碱性磷酸酶升高 | 30 (8.3 | ) | 5 (1.8 | ) | 35 (5.4 | ) | |||
γ-谷氨酰转移酶升高 | 35 (9.7 | ) | 8 (2.8 | ) | 43 (6.7 | ) | |||
重量减少 | 81 (22.4 | ) | 90 (31.7 | ) | 171 (26.5 | ) | |||
新陈代谢与营养障碍 | 217 (59.9 | ) | 132 (46.5 | ) | 349 (54.0 | ) | |||
食欲下降 | 133 (36.7 | ) | 101 (35.6 | ) | 234 (36.2 | ) | |||
高钾血症 | 20 (5.5 | ) | 12 (4.2 | ) | 32 (5.0 | ) | |||
高甘油三酯血症 | 71 (19.6 | ) | 2 (0.7 | ) | 73 (11.3 | ) | |||
肌肉骨骼和结缔组织疾病 | 203 (56.1 | ) | 138 (48.6 | ) | 341 (52.8 | ) | |||
关节痛 | 41 (11.3 | ) | 30 (10.6 | ) | 71 (11.0 | ) | |||
背部疼痛 | 53 (14.6 | ) | 36 (12.7 | ) | 89 (13.8 | ) | |||
骨痛 | 18 (5.0 | ) | 14 (4.9 | ) | 32 (5.0 | ) | |||
肌肉痉挛 | 25 (6.9 | ) | 25 (8.8 | ) | 50 (7.7 | ) | |||
肌肉骨骼胸痛 | 21 (5.8 | ) | 14 (4.9 | ) | 35 (5.4 | ) | |||
肌肉骨骼疼痛 | 21 (5.8 | ) | 11 (3.9 | ) | 32 (5.0 | ) | |||
肌痛 | 42 (11.6 | ) | 17 (6.0 | ) | 59 (9.1 | ) | |||
四肢疼痛 | 52 (14.4 | ) | 33 (11.6 | ) | 85 (13.2 | ) | |||
神经系统疾病 | 163 (45.0 | ) | 84 (29.6 | ) | 247 (38.2 | ) | |||
头晕 | 37 (10.2 | ) | 8 (2.8 | ) | 45 (7.0 | ) | |||
先天功能障碍 | 48 (13.3 | ) | 9 (3.2 | ) | 57 (8.8 | ) | |||
头痛 | 45 (12.4 | ) | 25 (8.8 | ) | 70 (10.8 | ) | |||
精神障碍 | 64 (17.7 | ) | 47 (16.5 | ) | 111 (17.2 | ) | |||
焦虑感 | 19 (5.2 | ) | 13 (4.6 | ) | 32 (5.0 | ) | |||
失眠 | 23 (6.4 | ) | 21 (7.4 | ) | 44 (6.8 | ) | |||
呼吸系统、胸部和纵隔疾病 | 187 (51.7 | ) | 133 (46.8 | ) | 320 (49.5 | ) | |||
咳嗽 | 74 (20.4 | ) | 52 (18.3 | ) | 126 (19.5 | ) | |||
发音困难 | 26 (7.2 | ) | 26 (9.2 | ) | 52 (8.0 | ) | |||
呼吸困难 | 91 (25.1 | ) | 58 (20.4 | ) | 149 (23.1 | ) | |||
胸腔积液 | 19 (5.2 | ) | 13 (4.6 | ) | 32 (5.0 | ) | |||
皮肤和皮下组织疾病 | 188 (51.9 | ) | 198 (69.7 | ) | 386 (59.8 | ) | |||
脱发 | 5 (1.4 | ) | 61 (21.5 | ) | 66 (10.2 | ) | |||
干性皮肤 | 35 (9.7 | ) | 26 (9.2 | ) | 61 (9.4 | ) | |||
掌底红斑知觉综合征 | 39 (10.8 | ) | 118 (41.5 | ) | 157 (24.3 | ) | |||
瘙痒症 | 19 (5.2 | ) | 30 (10.6 | ) | 49 (7.6 | ) | |||
皮疹 | 72 (19.9 | ) | 48 (16.9 | ) | 120 (18.6 | ) | |||
血管疾病 | 118 (32.6 | ) | 95 (33.5 | ) | 213 (33.0 | ) | |||
高血压 | 76 (21.0 | ) | 79 (27.8 | ) | 155 (24.0 | ) |
(1) | MedDRA版本16.0。 |
注:所有百分比 均基于人口和治疗组(N)的受试者数量。
29
MedDRA SOC和PT-Pooled 500 mg剂量方案的ISS 6.2B2 TEAEs安全性研究 人口(>5%) | |||
系统器官类(1) 首选术语(1) |
多维替尼 (500 mg/day) N=664 n (%) |
||
≥1TEAE受试者 | 657 (98.9 | ) | |
TEAE总数 | 12443 | ||
血液和淋巴系统疾病 | 156 (23.5 | ) | |
贫血症 | 96 (14.5 | ) | |
中性粒细胞减少症 | 37 (5.6 | ) | |
血小板减少症 | 47 (7.1 | ) | |
眼科疾病 | 135 (20.3 | ) | |
泪水增多 | 35 (5.3 | ) | |
胃肠道疾病 | 600 (90.4 | ) | |
腹痛 | 112 (16.9 | ) | |
上腹痛 | 84 (12.7 | ) | |
便秘 | 132 (19.9 | ) | |
腹泻 | 462 (69.6 | ) | |
口干 | 68 (10.2 | ) | |
消化不良 | 74 (11.1 | ) | |
恶心 | 379 (57.1 | ) | |
口腔炎 | 80 (12.0 | ) | |
呕吐 | 353 (53.2 | ) | |
一般疾病和管理现场条件 | 527 (79.4 | ) | |
虚弱 | 194 (29.2 | ) | |
疲乏 | 250 (37.7 | ) | |
一般身体健康状况恶化 | 33 (5.0 | ) | |
非心源性胸痛 | 46 (6.9 | ) | |
外周水肿 | 90 (13.6 | ) | |
高热 | 119 (17.9 | ) | |
感染和侵扰 | 224 (33.7 | ) | |
尿路感染 | 51 (7.7 | ) | |
调查 | 331 (49.8 | ) | |
丙氨酸转氨酶升高 | 77 (11.6 | ) | |
天冬氨酸氨基转移酶升高 | 73 (11.0 | ) | |
血碱性磷酸酶升高 | 87 (13.1 | ) | |
血胆红素升高 | 34 (5.1 | ) | |
γ-谷氨酰转移酶升高 | 73 (11.0 | ) | |
重量减少 | 145 (21.8 | ) | |
新陈代谢与营养障碍 | 401 (60.4 | ) | |
食欲下降 | 255 (38.4 | ) | |
脱水 | 40 (6.0 | ) | |
高甘油三酯血症 | 109 (16.4 | ) | |
低蛋白血症 | 43 (6.5 | ) | |
肌肉骨骼和结缔组织疾病 | 323 (48.6 | ) | |
关节痛 | 57 (8.6 | ) | |
背部疼痛 | 90 (13.6 | ) | |
肌肉痉挛 | 37 (5.6 | ) | |
肌肉骨骼疼痛 | 34 (5.1 | ) | |
肌痛 | 67 (10.1 | ) | |
四肢疼痛 | 89 (13.4 | ) |
30
MedDRA SOC和PT-Pooled 500 mg剂量方案的ISS 6.2B2 TEAEs安全性研究 人口(>5%) | |||
系统器官类(1) 首选术语(1) |
多维替尼 (500 mg/day) N=664 n (%) |
||
神经系统疾病 | 314 (47.3 | ) | |
头晕 | 70 (10.5 | ) | |
先天功能障碍 | 83 (12.5 | ) | |
头痛 | 110 (16.6 | ) | |
精神障碍 | 134 (20.2 | ) | |
失眠 | 61 (9.2 | ) | |
呼吸系统、胸部和纵隔疾病 | 321 (48.3 | ) | |
咳嗽 | 117 (17.6 | ) | |
发音困难 | 40 (6.0 | ) | |
呼吸困难 | 145 (21.8 | ) | |
皮肤和皮下组织疾病 | 353 (53.2 | ) | |
痤疮样皮炎 | 40 (6.0 | ) | |
干性皮肤 | 63 (9.5 | ) | |
掌底红斑知觉综合征 | 56 (8.4 | ) | |
瘙痒症 | 43 (6.5 | ) | |
皮疹 | 152 (22.9 | ) | |
血管疾病 | 207 (31.2 | ) | |
高血压 | 135 (20.3 | ) | |
低血压 | 35 (5.3 | ) |
(1) | MedDRA版本16.0。 |
注:所有百分比 均基于人口和治疗组(N)的受试者数量。
表:不良事件发生率≥为3.5%(3/4级),不考虑研究药物关系, 按优先期限、最高等级和待遇(安全设置) | ||||||||||||
首选术语 | 多维替尼 N=280 |
索拉非尼 N=284 | ||||||||||
所有职系 n (%) |
3/4年级 n (%) |
所有年级 n (%) |
3/4年级 n (%) |
|||||||||
总计 | 275 (98.2 | ) | 215 (76.8 | ) | 276 (97.2 | ) | 199 (70.1 | ) | ||||
腹泻 | 190 (67.9 | ) | 20 (7.1 | ) | 134 (47.2 | ) | 13 (4.6 | ) | ||||
恶心 | 147 (52.5 | ) | 9 (3.2 | ) | 84 (29.6 | ) | 7 (2.5 | ) | ||||
呕吐 | 125 (44.6 | ) | 10 (3.6 | ) | 49 (17.3 | ) | 3 (1.1 | ) | ||||
疲乏 | 115 (41.1 | ) | 29 (10.4 | ) | 99 (34.9 | ) | 24 (8.5 | ) | ||||
食欲下降 | 93 (33.2 | ) | 5 (1.8 | ) | 101 (35.6 | ) | 14 (4.9 | ) | ||||
虚弱 | 65 (23.2 | ) | 14 (5.0 | ) | 48 (16.9 | ) | 11 (3.9 | ) | ||||
呼吸困难 | 64 (22.9 | ) | 16 (5.7 | ) | 58 (20.4 | ) | 22 (7.7 | ) | ||||
重量减少 | 63 (22.5 | ) | 4 (1.4 | ) | 90 (31.7 | ) | 1 (0.4 | ) | ||||
高血压 | 55 (19.6 | ) | 22 (7.9 | ) | 79 (27.8 | ) | 45 (15.8 | ) | ||||
高甘油三酯血症 | 55 (19.6 | ) | 38 (13.6 | ) | 2 (0.7 | ) | 1 (0.4 | ) | ||||
皮疹 | 54 (19.3 | ) | 3 (1.1 | ) | 48 (16.9 | ) | 6 (2.1 | ) | ||||
咳嗽 | 52 (18.6 | ) | 4 (1.4 | ) | 52 (18.3 | ) | 3 (1.1 | ) | ||||
便秘 | 51 (18.2 | ) | 0 | 73 (25.7 | ) | 3 (1.1 | ) | |||||
高热 | 46 (16.4 | ) | 2 (0.7 | ) | 44 (15.5 | ) | 3 (1.1 | ) | ||||
背部疼痛 | 42 (15.0 | ) | 7 (2.5 | ) | 36 (12.7 | ) | 8 (2.8 | ) | ||||
腹痛 | 38 (13.6 | ) | 10 (3.6 | ) | 42 (14.8 | ) | 4 (1.4 | ) | ||||
四肢疼痛 | 36 (12.9 | ) | 6 (2.1 | ) | 33 (11.6 | ) | 4 (1.4 | ) | ||||
贫血症 | 34 (12.1 | ) | 17 (6.1 | ) | 31 (10.9 | ) | 19 (6.7 | ) |
31
表:不良事件发生率≥为3.5%(3/4级),不考虑研究药物关系, 按优先期限、最高等级和待遇(安全设置) | ||||||||||||
首选 术语 | 多维替尼
N=280 |
索拉非尼
N=284 |
||||||||||
所有职系 n (%) |
3/4年级 n (%) |
所有年级 n (%) |
3/4年级 n (%) |
|||||||||
消化不良 | 33 (11.8 | ) | 0 | 14 (4.9 | ) | 1 (0.4 | ) | |||||
掌底红斑知觉综合征 | 32 (11.4 | ) | 3 (1.1 | ) | 118 (41.5 | ) | 18 (6.3 | ) | ||||
口腔炎 | 30 (10.7 | ) | 1 (0.4 | ) | 57 (20.1 | ) | 6 (2.1 | ) | ||||
上腹痛 | 30 (10.7 | ) | 3 (1.1 | ) | 24 (8.5 | ) | 3 (1.1 | ) | ||||
关节痛 | 28 (10.0 | ) | 6 (2.1 | ) | 30 (10.6 | ) | 6 (2.1 | ) | ||||
肌痛 | 28 (10.0 | ) | 3 (1.1 | ) | 17 (6.0 | ) | 0 | |||||
头晕 | 28 (10.0 | ) | 3 (1.1 | ) | 8 (2.8 | ) | 0 | |||||
外周水肿 | 27 (9.6 | ) | 1 (0.4 | ) | 20 (7.0 | ) | 0 | |||||
γ-谷氨酰转移酶升高 | 27 (9.6 | ) | 16 (5.7 | ) | 8 (2.8 | ) | 2 (0.7 | ) | ||||
头痛 | 26 (9.3 | ) | 2 (0.7 | ) | 25 (8.8 | ) | 1 (0.4 | ) | ||||
血碱性磷酸酶升高 | 25 (8.9 | ) | 6 (2.1 | ) | 5 (1.8 | ) | 0 | |||||
痤疮样皮炎 | 23 (8.2 | ) | 1 (0.4 | ) | 6 (2.1 | ) | 0 | |||||
发音困难 | 22 (7.9 | ) | 0 | 26 (9.2 | ) | 1 (0.4 | ) | |||||
非心源性胸痛 | 22 (7.9 | ) | 5 (1.8 | ) | 21 (7.4 | ) | 2 (0.7 | ) | ||||
一般身体健康状况恶化 | 19 (6.8 | ) | 13 (4.6 | ) | 20 (7.0 | ) | 16 (5.6 | ) | ||||
肌肉骨骼胸痛 | 17 (6.1 | ) | 1 (0.4 | ) | 14 (4.9 | ) | 2 (0.7 | ) | ||||
胸腔积液 | 17 (6.1 | ) | 10 (3.6 | ) | 13 (4.6 | ) | 9 (3.2 | ) | ||||
脂肪酶升高 | 17 (6.1 | ) | 13 (4.6 | ) | 11 (3.9 | ) | 9 (3.2 | ) | ||||
骨痛 | 15 (5.4 | ) | 2 (0.7 | ) | 14 (4.9 | ) | 4 (1.4 | ) | ||||
高钾血症 | 14 (5.0 | ) | 4 (1.4 | ) | 12 (4.2 | ) | 5 (1.8 | ) | ||||
肌肉无力 | 14 (5.0 | ) | 1 (0.4 | ) | 6 (2.1 | ) | 1 (0.4 | ) | ||||
感觉异常 | 13 (4.6 | ) | 2 (0.7 | ) | 9 (3.2 | ) | 1 (0.4 | ) | ||||
萎靡不振 | 13 (4.6 | ) | 1 (0.4 | ) | 7 (2.5 | ) | 0 | |||||
丙氨酸转氨酶升高 | 13 (4.6 | ) | 3 (1.1 | ) | 6 (2.1 | ) | 3 (1.1 | ) | ||||
肌肉骨骼疼痛 | 12 (4.3 | ) | 0 | 11 (3.9 | ) | 1 (0.4 | ) | |||||
胃食道反流病 | 12 (4.3 | ) | 1 (0.4 | ) | 4 (1.4 | ) | 0 | |||||
疼痛 | 11 (3.9 | ) | 5 (1.8 | ) | 16 (5.6 | ) | 5 (1.8 | ) | ||||
肺炎 | 11 (3.9 | ) | 6 (2.1 | ) | 15 (5.3 | ) | 10 (3.5 | ) | ||||
脱水 | 11 (3.9 | ) | 7 (2.5 | ) | 12 (4.2 | ) | 5 (1.8 | ) | ||||
尿路感染 | 11 (3.9 | ) | 1 (0.4 | ) | 10 (3.5 | ) | 0 | |||||
天冬氨酸氨基转移酶升高 | 11 (3.9 | ) | 3 (1.1 | ) | 8 (2.8 | ) | 3 (1.1 | ) | ||||
低血压 | 11 (3.9 | ) | 1 (0.4 | ) | 7 (2.5 | ) | 0 | |||||
血甘油三酯升高 | 11 (3.9 | ) | 8 (2.9 | ) | 1 (0.4 | ) | 0 | |||||
吞咽困难 | 7 (2.5 | ) | 2 (0.7 | ) | 12 (4.2 | ) | 0 | |||||
咯血 | 5 (1.8 | ) | 0 | 11 (3.9 | ) | 2 (0.7 | ) | |||||
脱发 | 2 (0.7 | ) | 0 | 61 (21.5 | ) | 1 (0.4 | ) | |||||
红斑 | 1 (0.4 | ) | 0 | 15 (5.3 | ) | 1 (0.4 | ) | |||||
皮肤疼痛 | 1 (0.4 | ) | 0 | 11 (3.9 | ) | 1 (0.4 | ) |
— | 根据dovitinib arm中的报告,首选术语在所有级别的降频一栏中进行了排序。 |
— | 在一种治疗下多次出现AE的患者只被计入该治疗的AE类别中一次。 |
— | 一个有多个不良事件的患者只在总行中计算一次。 |
— | 已使用MedDRA版本16.0报告AEs。已根据CTCAE V4.03对AES进行了评级。 |
32
肾细胞癌的研究概况
在全球范围内,肾癌的发病率因区域而异,北美的发病率最高。2020年,全球约有431,000例新确诊肾癌病例,179,000名患者死于这种恶性肿瘤。在美国,每年约有79,000例新病例和近14,000人死于RCC。在欧洲,2020年大约有130,000例肾癌病例和54,000例死于肾癌。
肾细胞癌起源于近端输卵管上皮。肾细胞癌也称为透明细胞癌或肾腺癌,其特征是光镜下可见明显的透明或颗粒状细胞。
透明细胞肾细胞癌最常见的分子异常是Von Hippel-Lindau(VHL)缺失,约50-70%的散发性肾细胞癌患者有VHL基因缺失。散发性体细胞和遗传性生殖细胞突变导致VHL蛋白9Pvhl0的丢失,VHL负调控低氧诱导基因,如编码低氧诱导因子(HIF 1)-α、血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)的基因和葡萄糖转运蛋白GLUT-1。
大约25%的患者在确诊时患有晚期疾病,包括局部浸润性或转移性肾细胞癌,而接受根治性手术的患者中有50%预计会在远处复发。转移性疾病患者的中位生存期约为2年,总生存期为5年。
在过去的15年里,肾癌的治疗已经从主要基于细胞因子的治疗演变为以针对血管内皮生长因子和PDGF的药物、针对雷帕霉素(MTOR)通路的哺乳动物靶点和免疫治疗为基础的治疗。
在肾细胞癌中靶向多个激酶的基本原理
在晚期肾癌的一线治疗方案中,已确立的治疗方案包括可抑制血管内皮生长因子途径的药物(例如,舒尼替尼、帕佐帕尼和卡波赞替尼)、mTOR途径抑制药(伊维洛莫斯、泰西莫司)、大剂量白介素2,但最近,这已转向免疫肿瘤学药物的组合或免疫治疗与酪氨酸激酶抑制剂的组合。
在二线方案中, 在一线方案出现疾病进展或对一线方案不耐受后,再次有许多潜在的治疗方案,包括靶向药物,如Axitinib、Cabozantinib、lenvatinib与依维莫司联合使用,以及检查点抑制剂 nivolumab和iplimumab。最佳治疗顺序仍然是一个积极研究的领域,部分源于这样的观察,即肾细胞癌是一种异质性疾病,其特征是对初始和后续治疗的自然病史和反应各不相同。
在第三行RCC设置中,存在未满足的配套诊断需求,如dovitinib-drp®,以帮助指导该患者组的治疗选择和决定 。直到最近,在这种环境下还没有新批准的药物。然而,tivozanib最近于2021年3月被批准作为三线RCC设置的治疗选项。
尽管这些新批准的靶向药物在治疗晚期肾癌方面取得了重大进展,但大多数晚期肾癌患者对这些治疗方案产生了耐药性或难治性。尽管接受了血管内皮生长因子和mTOR抑制剂和免疫疗法的治疗,但癌症进展的患者仍有大量和重要的医疗需求未得到满足。因此,开发新的治疗方法,特别是将其与预测性生物标记物相结合,是三线晚期肾癌尚未满足的医学需求。
目前,只有一种新的疗法适用于之前两种系统疗法失败的患者,即最近批准的TKI tivozanib。在一项对34名患者的回顾性分析中,三线索拉非尼在一线舒尼替尼和二线埃维莫司或替西罗莫斯之后,在mRCC中似乎是有效的和耐受性良好的。此外,最近批准用于二线晚期RCC的药物axitinib也是基于比较axitinib与sorafenib的第三阶段试验。在抗血管内皮生长因子和mTOR治疗均失败的患者中,索拉非尼被选为多维替尼III期试验(A2302)的适当活性比较剂。
33
现有的泛将军澳和我们的机会
众多泛TKI,包括Nexavar®(索拉非尼),萨坦特®(Sunitinib),Votrient®(Pazopanib)和Lenvima® (Lenvatintib)目前用于治疗肾癌和许多其他适应症。福蒂维达®(Tivozanib)最近被批准为肾癌的三线治疗药物,但其临床应用尚未确定。2019年全球激酶抑制剂市场约为330亿美元,根据Leerink引用的共识估计,该市场有望以每年约13%的速度增长,到2022年将超过500亿美元。泛TKI的销售极大地促进了整个市场的发展。例如,Sutent的销售®2018年为10亿美元,而Nexavar的销售额®和Votrient®在那一年,每个人大约有8亿美元。此外,销售某些泛TKI,如Lenvima®,越来越多地受到免疫检查点抑制剂的联合治疗,如PD-1抑制剂(例如默克公司的Keytruda®)。在RCC设置中,Nexavar的销售®例如,仅2019年一年就达到了1.25亿美元。2016年,全球肾癌药物市场规模为44亿美元,预计2022年将增长至63亿美元。
下表列出了被批准用于治疗肾癌的泛TKI和其他药物的治疗益处:
目前可用的晚期肾癌治疗方法的疗效和MOA-FDA批准
批准 日期/药品 |
药品名称 | MOA | TRT控制/处理线 | 或 % |
中位数 PFS |
中位数 操作系统 | ||||||
2005年12月拜耳 | 索拉非尼 | TKI:试剂盒、Flt3、Ret、VEGFR1-3、PDGFRβ、c-CRAF、BRAF、突变BRAF | 安慰剂2发送-线路 | 未上报 | 5.5 M vs 2.8 M HR=0.44 | HR=0.72毫微秒 | ||||||
2006年1月辉瑞 | 孙尼替尼 | TKI:VEGFR1-2、Flt3、IT、SCF、PDGFR | 干扰素-α1ST-LINE之前未处理过 | 27.5 vs 5.3 | 10.8 M vs 5.1 M HR=0.42 | 26.4 vs 21.8 HR=0.72 NS | ||||||
2007年5月辉瑞 | 替西罗莫司 | M-Tor抑制剂 | 干扰素-α1ST-LINE之前未接受治疗,预后因素较差 | 8.6 vs 4.8 NS | 5.5 M vs 3.1 M HR=0.53 | 10.9 M vs. 7.3 M HR=0.73 | ||||||
2009年3月诺华公司 | 埃沃利莫斯 | M-Tor抑制剂 | 安慰剂2发送-之前接受过舒尼替尼或索拉非尼治疗的LINE | 2 vs 0 | 4.9 M vs 1.9 M HR=0.33 P | NS | ||||||
2009年7月基因泰克 | 贝伐单抗/干扰素α | 血管内皮生长因子抑制物/细胞因子 | 干扰素-α1ST-线路 | 30 vs 12 | 9.2 M vs 4.2 M HR=0.60 | 23 M vs 21 M HR=0.86 NS | ||||||
2009年10月诺华公司 | 帕佐帕尼 | TKI:VEGFR1-3, PDGFR FGF1-3,套件,ITK, LCK、C-FMS、 |
安慰剂1号或2号发送-线路 TRT幼稚(54%)或 一个先前的细胞因子TRT (46%) |
30 vs 3 | 9.2 M vs 4.2 M Hr=046 |
NS | ||||||
2012年1月辉瑞 | 阿西替尼 | VEGFR1-3, PDGFRαβ,C套件 |
索拉非尼2发送-线路 发生故障后 之前的一个系统 治疗 |
19.4 vs 9.4 | 6.7 M vs 4.7 M HR=0.67 p |
20.1 vs 19.2 HR=0.97 NS | ||||||
2015年11月BMS | 尼伏卢单抗 | PD-1阻断AB | 埃维洛莫斯2号发送或3研发1-2次抗血管生成治疗后的一线治疗 | 21.5 vs 3.9 | 6.0 M vs 6.0 M HR=0.84 p | 25.8 M vs 19.7 M HR=0.73 p | ||||||
2016年5月卫材 | 依那替尼+维罗莫司 | TKI:血管内皮生长因子受体1-3、血管内皮生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子αβ、套件、Ret/m-Tor | 依维莫司(单一疗法)或Lenvatinib(单一疗法)或Lenvatinib+Everolimus 2发送-1抗血管生成治疗后的一线治疗 | 19 vs 3 | 14.5 M (L+E) vs 5.5 M (E) vs 7.4 M (L) HR=0.37 |
18.5 M L+E) vs 16.5 M (E) and 17.8 M (L) Label Aug 2018: 25.5 M vs 15.4 M HR=0.67 | ||||||
2016年12月Exelixis | 卡波赞替尼 | TKI:VEGFR1-3、KIT、TRBB、FLT-3、AXL、RET、MET、TIE-2 | 埃维洛莫斯2号发送VEGFR靶向治疗后进展的转移性肾癌患者的LINE治疗 | 17 vs 3 p | 7.4 M vs 3.8 M HR=0.58 p | 21.4 M vs 16.5 M HR 0.66 p |
34
批准 日期/药品 |
药品名称 | MOA | TRT控制/处理线 | 或 % |
中位数 PFS |
中位数 操作系统 | ||||||
2017年12月Exelixis | 卡波赞替尼 | TKI:VEGFR1-3、KIT、TRBB、FLT-3、AXL、RET、MET、TIE-2 | 舒尼替尼1号ST中危或低危晚期肾癌患者的直线治疗 | 20 vs 9 | 8.6 M vs 5.3 M HR=0.48 P | 26.6 M vs 21.2 M HR=0.80 | ||||||
2018年8月BMS | Nivolumab+ipilimumab | PD-1阻断AB/CTLA-4阻断AB | 舒尼替尼1号ST中低危晚期肾癌患者的顺铂治疗 | 41.6 vs 26.5 p | 11.6 M vs 8.4 M HR=0.82 NS | NR vs 26.6 M HR=0.63 p | ||||||
2019年4月默克 | 培溴利珠单抗+阿西替尼 | PD-1阻断AB/TKI | 舒尼替尼1号ST晚期肾癌患者的顺铂治疗 | 59 vs 36 p | 15.1 M vs 11.1 M HR=0.69 p | HR=0.53 p=0.0001 | ||||||
2019年5月EMD Serono辉瑞 | 阿维卢单抗+阿西替尼 | PD-L1阻断AB/TKI | 舒尼替尼1号ST晚期肾癌患者的顺铂治疗 | 19.4 vs 9.4 | 13.8 M vs 7.2 M HR=0.67 p | 20.1 M vs 19.2 M HR=0.97 NS | ||||||
2021年1月BMS Exelixis | 尼伏卢单抗+卡波赞替尼 | PD-1阻断AB/TKI | 舒尼替尼1号ST晚期肾癌患者的顺铂治疗 | 56 vs 27 P | 16.6 M vs 8.3 M HR=0.51 p | 尚未达到HR=0.60 p | ||||||
2021年3月大道 | 替伏扎尼 | VEGFR1-3 c-Kit、PDGFR-β及其他 | 索拉非尼≥-3方案治疗复发或难治性晚期肾癌 | 18对8纳秒 | 5.6 M vs 3.9 M HR=0.73 P=0.016 | 16.4 M vs 19.2 M HR=0.97 NS |
在过去的15年里,泛靶向激酶抑制剂的商业成功导致了七种酪氨酸激酶的开发和FDA的批准,用于治疗肾癌。这类药物的3-4级不良反应包括高血压、肝脏毒性、胃肠道问题(恶心、呕吐、腹泻)、贫血、淋巴细胞减少、血小板减少和疲劳。其他常见的不良反应包括食欲减退、粘膜炎、腹痛、掌底红肿和皮疹。这些不良事件在批准用于肾癌的不同酪氨酸激酶中的频率和严重程度各不相同。
此外,大多数患者 通过多种机制(即基因改变、激活其他信号通路)对PAN-TKI产生耐药性,或者对给定的PAN-TKI无反应。因此,仍然需要开发和批准额外的新的泛TKI,用于肾癌和其他适应症的治疗。
我们认为我们的泛TKI, dovitinib,连同它的DRP®伴随诊断-使我们能够选择和治疗最有可能对该药物有反应的患者(同时排除那些不会对该药物有反应的患者),独一无二地克服了当前泛TKIs的许多限制,并且一旦 它的DRP获得批准®通过FDA的配对诊断,有可能成为一种独特的药物,可以在众多癌症适应症的市场上取得成功并进行竞争。如果FDA批准,治疗肿瘤学家将拥有一种新的诊断工具,多维替尼-DRP®,以评估癌症患者对多维替尼和 治疗的反应的可能性,从而个性化该药物相对于其他治疗方案对患者的风险/益处。
多维替尼的未来机遇和发展计划
我们已经决定,将多维替尼作为mRCC的单一疗法进行这些研究的成本、风险和潜在好处不再是通向商业成功的最佳途径。我们继续在mRCC领域和其他适应症中评估多维替尼与其他批准药物联合使用的其他潜在的1b/2期临床试验。例如,在获得资金的情况下,我们预计将开始对转移性卵巢癌和/或其他实体瘤进行二线或更晚的治疗,并在联合应用多维替尼的1b/2期临床试验。我们决定将多维替尼作为一种联合疗法而不是单一疗法加以推广是基于我们的信念,即肿瘤学疗法的科学和市场都已转向联合疗法,而不是针对多种癌症适应症的单一疗法。我们进一步相信,我们的drp®-多维替尼辅助诊断是肿瘤不可知的,我们对诺华肾细胞癌临床研究中产生的临床数据的回顾分析也将支持多维替尼在转移性卵巢癌二线或以后治疗中的辅助诊断,以及其他适应症。此外,多维替尼的作用机制之一是阻止为肿瘤提供营养和氧气的新血管的形成(即抑制血管生成)。这会导致癌症进入同源重组缺陷的状态。同源重组在DNA双链断裂和折叠复制的修复中起着至关重要的作用。缺乏同源重组的癌细胞对单链断裂非常敏感,如果不修复单链断裂,会导致双链断裂。PARP1对于单链断裂的修复是必不可少的,而PARP1可被斯奈帕利抑制。因此, 联合使用抗血管生成剂和PARP抑制剂可能会导致合成致死,这是一种遗传交互作用,两种遗传事件的组合会导致细胞死亡。由于我们拥有多维替尼和斯通帕利的独家全球商业权,我们相信我们可以有效地启动临床试验,研究联合使用多维替尼和斯通帕利可能达到的协同作用。
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此外,我们正在开发用于DRP的协议®-多维替尼治疗儿童骨肉瘤的指导下的2期试验。在此之前,将对年龄大于等于2岁的儿童实体肿瘤患者进行1B期剂量递增研究。美国食品和药物管理局目前的法规要求,根据 《儿童竞赛法案》(标题V,美国证券交易委员会。504,FDA重新授权法案(FDARA),2017年8月18日颁布),作为一种药物的NDA提交的一部分,伴随而来的是至少一种儿科癌症药物的临床开发计划的提交。我们计划对儿童骨肉瘤进行的研究是基于之前进行的多维替尼的临床前动物模型研究,显示该药物在这一儿科适应症中具有良好的活性,这是儿童和年轻人最常见的原发恶性骨肿瘤。这些临床前研究是与伊利诺伊大学(美国伊利诺伊州香槟)合作进行的。OncoHeroes Biosciences将推进用于儿童适应症的多维替尼的临床开发,我们于2022年1月3日与该公司宣布了开发许可证并建立了合作伙伴关系。 2022年9月23日,OncoHeroes宣布它已获得美国FDA的罕见儿科疾病指定(RPDD),用于开发用于治疗儿童骨肉瘤的多维替尼。此RPDD使OncoHeroes有资格在多维替尼用于儿童癌症适应症的上市批准时获得快速通道审查和优先 审查凭证(PRV)。我们将继续支持OncoHeroes 参与这一儿科癌症开发合作伙伴关系。
临床前研究的目的是研究单用多维替尼的能力,并结合特定的检查点抑制策略(抗PD-1),在骨肉瘤动物模型中减缓实验性肺转移的进展。在使用K7M2细胞系的小鼠实验性肺肉瘤转移的同基因小鼠模型中,同时进行了两项独立的研究,得出了以下关键结果:
● | 与对照组(没有多维替尼的蔗糖溶液)相比,使用多维替尼的患者的中位存活时间增加了50%。 |
● | 在该模型中,还观察到多维替尼作为单一药物的抗肿瘤生长活性。 |
此外,还发现在所研究的剂量和给药程序下,单剂抗PD-1抗体处理的小鼠没有明显的抗肿瘤活性。此外,在小鼠骨肉瘤模型中,多维替尼和抗PD-1抗体的组合没有产生等于或大于多维替尼单独观察到的相加或协同抗肿瘤活性。
DRP®多维替尼的配对诊断
我们正在与DRP一起开发dovitinib{br®配套诊断,我们相信这将使我们能够在临床试验中选择最有可能对该药物有反应的患者。我们的dovitinib-DRP的上市前批准(PMA)申请®配套诊断已于2021年4月1日提交给FDA。2022年2月15日,我们收到了多维替尼NDA和DRP的RTF信件®-dovitinib 伴随诊断PMA。FDA声称,我们的NDA或PMA都不符合监管要求,无法保证机构进行全面审查 。FDA断言的主要拒绝理由涉及我们使用诺华公司 在针对索拉非尼(拜耳)的“优势”终点研究中生成的先前3期临床试验数据,以支持与DRP有关的“非劣势”终点 ®-多维替尼配对诊断。我国PMA用于DRP的RTF的主要依据®-dovitinib 伴随诊断是我们对多维替尼的NDA的RTF,我们的PMA与之相关。Allarity预计,可能有必要进行一项新的预期3期研究,以获得多维替尼在美国的批准。
多维替尼-DRP®包括58个表达基因的伴随诊断最初是使用NCI60小组中的细胞系测试开发的。测定了60株细胞对多维替尼的敏感性。在60个细胞系中,观察到的敏感性差异与观察到的基线基因 的表达有关,58个基因被鉴定为正相关或负相关。
推定的多维替尼-DRP® 通过我们的DRP开发的配套诊断®使用来自癌细胞系测试数据的基因表达数据平台, 使用2010年至2015年在全球范围内进行的由 诺华制药赞助的5项药物2期试验和1项3期试验的活检材料(临床试验.gov编号NCT01223027、NCT01379534、NCT01232296、NCT01478373、 NCT00958971、NCT01528345)呈阳性观察。
下表分别显示了我们使用DRP进行分析时的主端点和次要端点®50%的分水岭是诺华制药主办的单期3期试验。所有观察到的指标都显示DRP有所改善®服用多维替尼的患者与服用索拉非尼的患者进行比较:
功效参数 |
多维替尼 多维替尼 分数>50% N = 49 |
索拉非尼 取消选择 N = 286 |
P值 | 人力资源 | ||||||||
PFS中位数,月 | 3.75 | 3.61 | 0.0572 | 0.71 | ||||||||
(95% CI) | (3.68,5.39 | ) | (3.48,3.71 | ) | (0.51,1.01 | ) | ||||||
操作系统中位数,月 | 15.0 | 11.2 | 0.04 | 0.69 | ||||||||
(95% CI) | (12.94,26.25 | ) | (9.66,13.37 | ) | (0.48,0.99 | ) |
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188名患者同意服用多维替尼,其中135人通过了已建立的生物标记物质量标准。DRP-dovitinib将患者分为两组,敏感组(n=49,DRP评分>50%)或耐药组(n=86,DRP评分
接受多维替尼-DRP治疗的患者总存活率有统计学意义的改善®与接受索拉非尼治疗的患者相比,接受多维替尼治疗的患者被认为是一个强有力的论据,支持监管部门批准多维替尼及其辅助诊断药物多维替尼-DRP作为单一疗法®。然而,我们预计,在监管机构批准多维替尼作为单一疗法及其伴随诊断药物多维替尼-DRP之前,fda将要求进行预期的3期临床试验和额外的剂量研究。
我们还观察到, 正如预期的那样,多维替尼-DRP®在3期RCC研究中,不选择PFS或OS较长的应答者或患者。这表明,DRP®是高度药物特异性的,因此多维替尼-DRP®不能使用 选择索拉非尼的响应者。我们的dovitinib-drp的某些细节®在2021年6月9日至6月12日举行的欧洲癌症研究协会(EACR)2021年虚拟大会和2021年9月16日至9月21日举行的欧洲医学肿瘤学会(ESMO)2021年虚拟大会上以电子海报的形式发布。
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我们进一步测试了多维替尼-DRP的预测能力®已获得治疗前或诊断性活组织检查的其他2期研究队列中的伴随诊断如下:
● | 肝癌(NCT01232296):试验A2208包括82名接受多维替尼一线治疗的患者和82名接受索拉非尼一线治疗的患者。来自多维替尼组的8名患者和来自索拉非尼组的10名患者获得了肿瘤档案切片或新鲜的活检切片。 |
● | 子宫内膜(NCT01379534):试验A2211包括53名接受多维替尼二线治疗的患者。有44名患者获得了肿瘤切片或肿瘤块档案,其中35名患者在实验室分析中符合QC标准。 |
● | GIST(NCT01478373):试验AIC02包括38名接受二线多维替尼治疗的入选患者,可进行活组织检查并满足16名患者的质量控制。 |
● | 在有疾病进展证据的局部晚期或转移性乳腺癌患者中使用黄曲霉毒素+/-多维替尼治疗乳腺癌的联合试验(NCT01528345,A2210)。47名患者被随机分配到富维司坦加多维替尼,其中21名患者的活组织检查符合质量控制。 |
● | 乳腺癌单一疗法(NCT00958971,A2202):1-3次转移治疗,N=57次活检,其中19次符合质量控制。 |
在GIST试验IC02(二线多维替尼,N=16次活检)和乳腺癌试验A2202(1-3次转移治疗,N=57次活组织检查,其中19次符合QC)的队列中,临床结果与DRP之间没有正相关®-多维替尼预测。但OS和PFS风险比的95%可信区间包括了在其他队列和RCC III期队列中观察到的风险比。
总而言之,基于这些研究,我们认为我们推定的多维替尼-DRP®伴随诊断准确可靠地识别出对该候选治疗有效的患者 (患有肾细胞癌、肝细胞癌、乳腺癌(ER阳性)和子宫内膜癌),我们计划使用此DRP® 为我们所有的临床项目提供配套诊断,以推进包括mRCC在内的这些适应症的多维替尼的临床开发。 如上所述,基于RTF信函中给出的原因和随后于2022年5月31日与FDA举行的C型会议,我们预计FDA将需要进行前瞻性的3期临床试验以及额外的剂量优化研究,然后监管部门才能批准将多维替尼作为单一疗法及其用于治疗三线mRCC的配套诊断多维替尼-DRP。虽然我们 已经确定,将多维替尼作为mRCC的单一疗法进行这些研究的成本、风险和潜在收益不再是通向商业成功的最佳途径,但我们仍在继续评估多维替尼与其他已批准药物在mRCC领域和其他适应症中联合使用的其他潜在的1b/2期临床试验。例如,在获得资金的情况下,我们预计将开始一项针对转移性卵巢癌和/或其他实体肿瘤的二线或更晚治疗的狭窄泛素和多维替尼1b/2期临床试验。我们决定将多维替尼作为一种联合疗法而不是单一疗法加以推广,这是基于我们的信念,即科学和肿瘤学疗法的市场都已转向联合疗法,而不是针对多种癌症适应症的单一疗法。我们进一步认为,我们的DRP®-多维替尼的伴随诊断是肿瘤不可知的,我们对诺华mRCC临床研究中产生的临床数据的回顾分析也将支持多维替尼在二线或以后转移性卵巢癌治疗中的伴随诊断,以及其他适应症。
Stenoparib(PARP抑制剂)综述
行动机制
PARP是40多年前发现的一种酶,它能从NAD产生大的、支链的聚(ADP)核糖(PAR)。在人类中,有17个PARP基因家族成员,但大多数都没有得到很好的描述。在17个PARP家族成员中,仅有PARP1和PARP 2参与DNA修复。PARP是一种含量丰富的核酶,可被DNA链断裂激活,从NAD合成多聚ADP-核糖。PARP的主要功能是通过BER途径促进DNA修复,从而维持基因组的完整性。BER是癌细胞抵消细胞毒剂或辐射引起的DNA损伤,从而对化疗或放射治疗产生抵抗力的一种机制。抑制PARP可能为难治性肿瘤的化疗和放疗增敏提供了一种新的机制。
PARP抑制在同源DNA修复缺陷肿瘤中显示出抗肿瘤活性,例如具有BRCA1和BRCA2突变的肿瘤。此外,众所周知,缺乏同源重组的细胞对DNA交联剂特别敏感,包括铂盐(顺铂和卡铂);它们对BRCA的选择作用与PARP抑制剂的机制相似。因此,由于铂盐经常用于卵巢癌的治疗,包括一些BRCA1或BRCA2突变的个体,与PARP抑制剂和DNA试剂的组合是一个有趣的组合,应该在临床试验中探索。
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正如在本报告的这一部分中所使用的,描述我们的候选治疗药物司多帕利布,关于使用我们专有的DRP的声明®附带的诊断程序或我们专有的DRP®平台或我们观察到的我们的候选治疗药物Stenoparib可能具有抗癌或抗肿瘤活性,或者在患者群体中观察到耐受性良好,不应被解释为我们已经解决了我们的候选治疗药物Stenoparib或我们推定的Stenoparib-DRP的所有安全性和/或有效性问题®伴侣 诊断。任何候选治疗或伴随诊断的安全性和有效性问题只能由美国FDA或美国以外司法管辖区的其他适用监管机构确定。
Stenoparib是PARP1和PARP2酶的有效抑制剂,这两种酶都证明了这一点体外培养和体内研究。临床前研究支持将司诺帕利作为单用药和联合用药。Stenoparib抑制来自各种肿瘤的细胞系面板中的细胞亚群的增殖。Stenoparib作为一种单一疗法,在包括BRCA突变乳腺癌在内的具有潜在DNA修复缺陷的肿瘤的几个动物模型中显示出强大的肿瘤生长抑制作用。此外,锡诺帕利还展示了 体内在B细胞淋巴瘤和AML模型中作为单一药物的活性。
除了是一种有效的PARP1/2抑制剂外,Statoparib还抑制PARP5a/5b,也被称为tankyrase1和2(TNKS1和2),这是规范的Wnt/Beta-catenin信号和维持染色体端粒酶完整性的重要调节因子。因此,在结肠癌细胞系中,斯通帕利布可能通过抑制TNKS而抑制Wnt/Beta-catenin信号转导。与这种可能性一致的是,锡诺帕利稳定了Axin和TNKS蛋白 ,导致β-catenin去稳定,并显著改变了Wnt靶基因的表达。这表明Wnt/Beta-catenin信号的异常激活可能是癌症发生和肿瘤进展的一部分,这表明有可能治疗几种癌症。
替莫唑胺(TMZ)是一种化疗药物,其活性可通过抑制PARP而增强。抑制PARP也被证明可以克服细胞对TMZ的耐药性。在黑色素瘤和胶质母细胞瘤的原位模型中观察到TMZ活性的增强。在异种移植模型中,通过使用PARP药效学测定PAR水平,在肿瘤组织中观察到狭窄的PARP抑制。
预测生物标记物共济失调-毛细血管扩张突变(ATM)被选择用于B细胞淋巴瘤,因为在这些细胞中,ATM缺失会增加狭窄抗体的敏感性。已知某些血液学适应症上调P-糖蛋白(P-gp),P-gp与多药耐药的发展有关,导致治疗失败和不良结局。Stenoparib的活性不受P-gp过表达的影响,因此在临床上提供了潜在的优势。
临床前研究
PARP利用烟酰胺基腺嘌呤二核苷酸(NAD)为底物,催化聚腺苷二磷酸核糖(PAR)聚合和转移到受体蛋白上。通过添加PAR的翻译后修饰导致靶蛋白功能的调节。Stenoparib是一种模拟烟酰胺的竞争性PARP抑制剂,可同等地抑制PARP1和PARP2。
在以细胞为基础的分析中,斯通帕利布有效地抑制了BRCA1突变的人乳腺癌细胞系MDA-MB-436的增殖。此外,在人的血液细胞系:SR(B细胞淋巴瘤)和MV-4-11-LUC2/AcGFP(急性髓系白血病)中,斯奈帕利布抑制增殖。在小鼠白血病细胞系P388中,P-糖蛋白(P-gp)的过表达对司多巴抑制细胞增殖的影响很小。
在皮下移植的MDA-MB-436模型中,口服斯奈帕利布28天显著抑制了体内肿瘤的生长,且没有任何明显的体重减轻。单剂量给药后,对移植瘤组织中PARP活性的药效学效应呈剂量效应关系。PARP活性的下降持续了几个小时。这些结果表明,在BRCA突变的乳腺癌模型中,斯通帕利布具有单一治疗活性。在AML MV-4-11-LUC2/AcGFP生存模型中也观察到了单剂活性。 通过荧光素酶信号测量,斯通帕利治疗导致肿瘤负担减少,疾病的减少转化为 显著的生存益处。
在黑色素瘤(小鼠黑色素瘤B16细胞株)和脑胶质母细胞瘤(人多形性胶质母细胞瘤SJGBM2细胞株)的颅内生存模型中,与单用TMZ相比,在TMZ中加入SIMOPAB后,TMZ的生存收益显著增加。
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先前的临床试验
最初计划进行的首次人体研究(由卫材公司进行)这是一项开放的、多中心的1期研究,将PARP抑制剂斯诺帕利(以前的E7449) 作为单药用于晚期实体肿瘤或B细胞恶性肿瘤患者,并联合TMZ或卡铂和紫杉醇用于晚期实体肿瘤患者。研究的第一部分(第一阶段)于2012年1月31日开始,并于2015年7月14日完成最后一次患者探视。由于下列原因,决定停止临床开发,因此停止了进一步的临床评估。治疗首批28名患者后的初步数据已在2014年ESMO会议上公布。包括回顾/预期Stenoparib-DRP的最终数据®评选结果在2018年ASCO大会上公布。
该研究为1期单药ARM(ARM 1),执行标准的3+3剂量递增。在剂量递增期间,3至6名受试者(剂量递增队列)分别接受50 mg、100 mg、200 mg、400 mg、600 mg和800 mg的递增剂量(表5-1)。 41名受试者中有33人完成了“治疗阶段”(接受了第一周期的治疗),8名受试者停止了治疗。 32名受试者继续进入“剂量扩展阶段”。在剂量扩展阶段,停止研究治疗的主要原因是疾病进展(27名受试者因客观疾病进展,定义为治疗完成)。 600 mg剂量组中有两名受试者因不良反应而停止研究治疗,而AE是停止研究的主要原因,从病例报告表(CRF)的处置页面记录 。
所有41名受试者都接受了至少1剂量的司他普利,并纳入了安全性、PK和药效学分析。12名受试者在进食和禁食状态下均接受600 mg剂量的斯通帕利布,对其食物效应进行了分析。
在单次或多次口服后,斯通帕利布在受试者和剂量组之间的Tmax为0.5至4小时,吸收良好。消除半衰期约为8小时,不到1.5%的给药剂量在尿液中恢复。基于AUC的累积在15天的剂量范围内是最小的 (不到1.2倍)。
40
Stenoparib的暴露剂量(Cmax和AUC)在单次或多次口服50 mg至800 mg后似乎与剂量成近似比例,400 mg和600 mg剂量时略有偏差。在600 mg剂量下,食物延迟了狭窄泛影葡胺的吸收,表现为Tmax移动了2小时,Cmax降低了60%,AUC增加了10%。无论有无进食,患者间的药代动力学变异性都很大。因此,进食的影响随着Cmax的降低和AUC的增加而降低。
上图显示了平均(+SD)E7449血浆浓度与治疗、禁食和进食后的名义时间(小时)之间的线性曲线。
通过PAR水平的百分比变化,观察到对PARP活性的剂量依赖性抑制。对PARP活性的抑制作用在单药司多巴的MTD剂量(600 Mg)时达到最大。在食物效应队列中,对司多巴(600 Mg)MTD剂量的PAR水平的评估显示,PAR水平在服药后2至4小时出现最大下降,可观察到高达90%的PAR水平(从基线)。 观察到持续的PARP抑制,在服药后24小时,PAR水平下降70%或更多。随着血药浓度的增加,PAR水平下降幅度更大,最大的抑制作用对应于第2天和第1周期第15天的峰值血药浓度。不进食时的PAR水平下降幅度大于进食时的Cmax。尾巴DNA百分含量无明显变化。
在最终的第1阶段研究中, 大多数受试者(35/41;85.4%)接受了最多8个周期的治疗,26名受试者(63.4%)接受了最多2个周期(
在已完成的第一阶段研究中,报告了以下安全结果:
● | 在25名DLT可评估的受试者中,有5例报告了DLT,其中4例发生在800 mg qd剂量(1例3级疲劳和3例2级疲劳,导致使用不到计划剂量的斯通帕利),1例发生在600 mg qd剂量(3级过敏反应)。根据DLTS的评估,单药司多巴治疗的MTD和RP2D为600 mg,qd,28天为一个周期。 |
● | 41名受试者在不同剂量水平下接受治疗的平均周期数为3.8个(中位数=2个周期,范围: |
41
● | 在研究期间,没有因不良反应而死亡的报告。总体而言,58.5%的受试者报告了非致命性SAE。大多数SAE被认为与狭窄药物治疗无关,总共不超过1名受试者报告了SAE;总共有2名以上受试者报告的SAE是疲劳(n=3)和下呼吸道感染(n=3)。治疗相关不良反应包括乏力3例,贫血1例,过敏反应1例,药物过敏1例,抑郁1例,发热1例,转氨酶升高1例。 |
● | 所有研究对象都发生了TEAE。最常见的TEAE(占受试者总数的30%以上)是乏力、色尿、食欲减退、恶心、腹泻、便秘和呕吐。据报道,大多数TEAE的严重程度为1级或2级。总体而言,27名受试者报告了3级事件(65.9%),报告最频繁的3级事件是疲劳(n=7,17.1%)。在200毫克剂量组的一名受试者中,报告了一例与治疗无关的低钾血症的4级AE。没有5级(致命)事件的报道。(表五-3) |
● | 与治疗相关的最常见的TEAE是乏力(63%),其次是色尿(49%)、恶心(34%)、腹泻(29%)和斑丘疹(27%)。大多数与治疗相关的不良反应严重程度为1级或2级。除了4名受试者(600毫克组和800毫克组各2名受试者)报道的与治疗相关的疲劳严重程度为3级外,所有其他与治疗相关的事件总体上不超过2名受试者(表5-4)。 |
● | 17%的受试者因不良反应停止治疗(1/3受试者为50 mg,4/21受试者为600 mg,2/6受试者为800 mg剂量组)。停药事件包括乏力(n=3)、腹泻(n=2)、肌肉无力(n=2)、恶心(n=1)、光敏反应(n=1)、食欲减退(n=1)、感觉异常(n=1)和过敏反应(n=1)。在41名受试者中,共有24名(59%)需要中断剂量以管理治疗的紧急毒性。14.6%的受试者需要减少因不良反应引起的剂量(1/4受试者为400 mg,2/21受试者为600 mg,3/6受试者为800 mg剂量组)。 |
● | 皮疹被认为是斯通帕利布特别感兴趣的事件。总体而言,41.5%的人经历了皮疹的不良反应,其中800 mg剂量组的发病率最高(66.7%),其次是600 mg剂量组(47.6%)。没有严重皮疹事件的报道。600毫克剂量组报告的3级红斑疹事件中,除1例外,其余均为阳性。 |
初步的抗癌活性评估是第一阶段的次要目标。在接受单一药物治疗的41名受试者中,有6名受试者未能评估最佳总体应答(BOR),其中5名受试者在第一次治疗后进行肿瘤评估前停止研究治疗,1名受试者没有任何靶点损害(即可测量的疾病)。根据使用RECIST 1.1的调查者评估,35名受试者中没有一人有CR的BOR。总的客观有效率(ORR;CR+PR)为4.9%(n=2),其中PR 2例(均为卵巢癌),SD为31.7%(13/41),疾病控制率超过23周为24.4%(CR+PR+SD:n=10)。这两个PR都是由DRP预测的®在分析了13名患者的活组织检查后,对斯通帕利进行了测试。以下是来自安全队列的35名受试者的个体反应的瀑布图:
按剂量分组的抗癌活性
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整个人群的PFS为55天。PR(绿线)、SD(橙线)、NE(黄线)和 PD(蓝线)受试者的Kaplan Meier无进展生存曲线图如下:
这项研究发表在2020年的《英国癌症杂志》上。其结论是,药物司诺帕利“表现出良好的耐受性、良好的抗肿瘤活性和显著的浓度依赖性PARP抑制作用”,并且“结果支持进一步的临床研究”。然而,卫材决定追求其他优先事项,并出于未披露的原因向我们提供了治疗候选药物,因为我们 已经开发出Stenoparib-DRP。®我们认为可以识别反应不频繁的患者的反应预测指标。
DRP®-指导下的第二阶段试验
我们之前已经进行了一项开放标签的单臂2期研究,以调查转移性乳腺癌患者对司诺帕利的耐受性和抗癌活性。患者通过Stenoparib-DRP进行选择®得分>80%。Stenoparib每天口服一次,600 mg,21天为一个周期(研究SMR-3475/2X-1001)。这项研究于2018年6月启动,由于结果不确定,于2020年6月停止。14名患者入选,接受了至少1剂的斯通帕利治疗。既往化疗次数的中位数为6次。3例患者在接受治疗后病情稳定,1例患者病情稳定超过26周。可评价人群总体CBR为9.1%,PFS为6周,OC为8个月。最常见的AE是乏力(n=11;79%),其次是食欲减退和恶心(n=8;57%)。5例患者报告8例SAEs,6例无关,1例不太可能相关,1例(尿路感染)可能与治疗有关。这项MBC试验的数据表明,诊断活检不能用Stenoparib-DRP来预测药物反应的可能性®伴随诊断,在经过大量预治疗的MBC患者中,需要新的活组织检查。通过终止MBC研究,Allarity决定将重点放在成功可能性更高的适应症上,包括卵巢癌和胰腺癌。
我们目前正在进一步进行DRP®-指导的第二阶段,开放标签,单臂研究,以调查PARP抑制剂斯通帕利布在晚期卵巢癌患者中的耐受性和抗癌活性。该方案(2X-1002)解决了卵巢癌患者未得到满足的医疗需求,这些患者在以前的PARPI治疗中取得了进展,无需重复铂类治疗,并选择了HR熟练者和HR突变患者/肿瘤,这些患者/肿瘤的反应可能性很高。主要终点是ORR,如RECIST 1.1所确定的。次要 终端是CBR、PFS和OS。这项研究是在盖伊医院(英国伦敦)进行的,此外还有美国和欧洲的其他试验地点。使用Stenoparib-DRP选择患者®得分>50%。Stenoparib每天口服一次,剂量为600毫克,28天为一个周期(研究2X-1002)。这项研究于2019年4月启动,10名受试者需要独立于DRP进行登记®SCORE已接受至少1剂司他滨,并包括在安全SAE报告中。Stenoparib-DRP®-选定的患者于2021年6月开始登记。注册延迟 Stenoparib-DRP®-选定的患者主要是由于新冠肺炎大流行问题。由于目前正在进行第二阶段研究,这些研究的抗癌活性数据还为时过早。
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卵巢癌综述
卵巢癌(OC)是一种致命性疾病,晚期OC的5年生存率为20%-30%。它是女性癌症相关死亡的第二大原因。很大一部分OC患者是在肿瘤晚期被诊断出来的。晚期OC化疗后的结果变得越来越差,在先前治疗的基础上每进行一次新的治疗,结果就会变得越来越差。每年约有14,000名OC患者因疾病进展而死亡。
随着BRCA1和BRCA2基因在20世纪90年代初被克隆,使得高危个体得以识别,OC(以及乳腺癌)的治疗取得了进步。 这些基因编码了参与DNA同源重组(HR)的蛋白质。携带生殖系BRCA1/2突变的患者在每个细胞中都携带有缺陷的基因副本,如果剩余的副本通过体细胞突变或表观遗传失活而成为缺陷副本,则会增加癌症发生的可能性。然而,也有其他HR途径基因有胚系突变的患者,以及没有遗传性胚系突变但有散发性HRD突变的肿瘤患者。来自癌症基因组图谱(TCGA)的数据显示,大约50%的高级别浆液性卵巢癌在HR修复中存在异常。
流行病学研究表明,胚系BRCA1/2(gBRCA1/2)突变与卵巢癌(BC)的发生有关,胰腺癌和子宫内膜癌的发生率较低。据估计,被诊断为OC的患者的突变频率约为15-20%,而被诊断为BC(15)的患者的突变频率约为5%。最近的一项研究表明,对于BRCA1和BRCA2携带者,80岁前患BC的累积风险分别为72%和69%。对于OC,累积风险分别为44%和17%。
BRCA1和BRCA2突变携带者的BC发病率高峰分别出现在41-50岁组(28.3/1000人年)和51-60岁组(30.6/1000人年)。BRCA1的OC发病率是BRCA2携带者的3.6倍,在61-70岁年龄组的女性中,癌症的发病率最高(29.4/1000)。对于BRCA1和BRCA2携带者,乳腺癌的风险随着患乳腺癌的一级和二级亲属数量的增加而增加。相比之下,OC的风险与这种疾病的家族史无关。涉及BRCA1/2的DNA修复途径涉及单链或双链DNA断裂,其发生的原因可能是紫外线、活性氧物种的产生、环境或治疗性照射、日常复制错误或化学暴露。缺乏功能性BRCA1/2的细胞也缺乏HR,并显示出高度的染色体不稳定性 因为对导致双链断裂的电离辐射和化疗药物的敏感性增加。
靶向PARP治疗卵巢癌的理论基础
多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPS)是一类依赖DNA的核酶,催化ADP-核糖部分从细胞内的烟酰胺-腺嘌呤-二核苷酸(NAD+)转移到多种靶蛋白上。通过催化结构域的序列同源性鉴定出17个PARP家族成员蛋白。PARP1、2和3都与DNA修复有关,其中PARP1含量最高。PARP抑制剂旨在与NAD+竞争与PARP结合的底物并抑制PARP活性。含有功能障碍的BRCA1或BRCA2的细胞已被证明对PARP酶活性的抑制变得非常敏感,导致染色体不稳定、细胞周期停滞和随后的细胞凋亡。PARP抑制被认为可以诱导合成致死性,这描述了至少两个单独不致命的遗传损伤在同一细胞中结合时变得致命的过程。例如,缺乏HR的细胞本身并不致命,它们对PARP抑制剂降低PARP活性高度敏感。然而,对参与HR DNA修复而不是BRCA的其他蛋白质的干扰可能会对PARP抑制剂的敏感性产生同样的影响。
PARP抑制作用的另一个重要机制是将PARP1和PARP2酶捕获在受损的DNA上,导致细胞毒性和细胞死亡。最近的研究揭示了一个更复杂的基本细胞过程网络,PARP1参与了DNA损伤修复以外的关键细胞过程,如染色质重塑和细胞周期的转录或调节。
目前有三种PARP抑制剂在许多国家/地区获得批准,用于单一疗法或维持疗法或两者兼而有之,用于晚期OC患者。在BRCA 1和2突变的晚期OC患者中批准了2例,这些患者接受了>3种化疗方案(奥拉帕利)或>2种化疗方案(Rucaparib)。两种PARPI(niraparib和olaparib)被批准作为晚期OC患者的维持治疗,这些患者对铂类化疗完全或部分有效。
PARP抑制剂作为单一疗法或维持疗法的有效性显著提高了OC患者的无进展生存率,并可能有望改善OC患者的总体生存率。PARP抑制剂作为单一药物或作为引起DNA损伤的细胞毒性药物的潜在增强剂,如烷基化药物和化疗,已在许多研究中进行了研究,包括奥拉帕利布、鲁卡帕利、尼拉帕利布、维利帕利布和他唑帕利布,其中后两种PARPI仍在开发中。
对于在PARPI治疗方面取得进展的OC患者,目前存在尚未满足的需求 。我们正在进行的卵巢癌二期研究允许登记以前接受PARPI治疗的患者。我们打算用我们的Stenoparib-DRP®从这组患者中选择对我们的PARPI Stenoparib有很高反应的患者。
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Stenoparib的未来机遇和发展计划
胰腺导管腺癌(PDAC)概述及在PDAC中靶向PARP的基础
PDAC是美国癌症相关死亡的第三大原因(2018年)。该病的首发表现为典型的转移,所有阶段加起来的总的5年生存率为8%。分子分析揭示了PDAC的四种亚型,使临床医生对这种致命疾病的治疗有了进一步的了解。一种亚型已被阐明并被称为“不稳定”,是DNA损伤修复缺陷存在的重要原因,可以成为几种旧的和新兴的治疗方法的靶点。可以考虑的一种这样的治疗方法是PARP抑制剂。
已经有报道称胰腺癌患者对PARP抑制剂有反应,目前有针对这类患者的临床试验(NCT03140670,NCT02184195, NCT01585805)。一种PARPI(Olaparib)于2019年12月被FDA批准用于治疗BRCA1/2突变的PDAC。由于PDAC肿瘤中相对常见的DNA修复途径突变,抑制PARP可能是具有HRD表型的晚期PDAC患者的潜在治疗选择。
PDAC中Stenoparib的发展计划
这项研究将在多达30名晚期PDAC患者中进行,作为一项开放的、非对照的第二阶段研究。在纳入使用Stenoparib-DRP的预筛查方案后,预测对司他普利有较高应答的患者®研究中将包括配套诊断 。在这项研究中,对司诺帕利有较高反应的患者将被定义为接受司托帕利-DRP治疗的患者。® 分数至少为80%或更高。然而,这一DRP®临界值可以根据临床结果进行修改。
研究将按照Simon两阶段设计(Simon 1989)进行。患者将在首次给药前2周内进行筛查。患者将接受每天600毫克的斯奈帕利硬胶胶囊,28天为一个周期。治疗将继续进行,直到疾病进展或不可接受的毒性。临床终点将是RECIST 1.1确定的客观应答率(ORR)。
患者将继续进行治疗,直到发生以下情况:(I)病情进展,或(Ii)不可接受的毒性,或(Iii)患者拒绝/撤回同意, 或(Iv)不遵守协议,或(V)医生决定停止治疗,或治疗延迟超过2周(除 患者受益的情况外)。停止给药后,将进行结束的治疗访问。已停止治疗的CR、PR或SD患者将每12周通过电话继续随访,直至死亡。
预期临床试验 地点和主要研究人员将包括Dan Von Hoff博士(美国)和黛布·萨克博士(英国)。
开发其他 适应症
我们已经制定了一项方案,用于Stenoparib-DRP选择的经多西紫杉醇预治疗的转移性去势耐受前列腺癌(MCRPC)患者的抗肿瘤效果和耐受性的第二阶段开放标签临床研究。®伴随诊断。在接受AR靶向治疗(阿比特龙、苯扎鲁胺或研究中的AR靶向药物)的mCRPC患者和由Stenoparib-DRP选择的转移性去势耐受前列腺癌患者中,患者将在21天的周期中接受600 mg的斯奈帕利作为单一口服药物。®伴随诊断。根据Stenoparib-DRP的测定,多达30名预测对狭窄泛影葡胺有高概率应答的mCRPC患者®)分数>80%的,将被纳入并接受治疗。对于可测量疾病的患者,根据RECIST 1.1将其定义为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或稳定(SD) ,根据PCWG3将其定义为稳定疾病>9周(包括PSA 和骨转移)。这项第二阶段的试验可能会在美国和欧盟/丹麦设立试验点。
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DRP®Stenoparib的配对诊断
我们正在开发Naroparib 及其经过验证的DRP®配套诊断,使我们能够在我们的临床试验中选择对该药物最有可能有反应的患者。我们的Stenoparib-DRP的调查设备豁免(IDE)®于2018年被FDA (G180165)批准。Stenoparib-DRP®,它由414个表达基因组成,最初是使用由61个癌细胞株(由卫材提供)组成的一个小组进行开发的,这些细胞系经过斯的帕利布处理。这一推定的DRP®包含生物标记物,反映PARP的作用机制和狭义寡核苷酸对tankyrase的抑制,以及捕捉许多未知的肿瘤生物学,并且在很大程度上独立于BRCA突变。
推定的Stenoparib-DRP®, 通过我们的DRP开发®该平台使用来自癌细胞系测试数据的基因表达数据,使用卫材赞助的该药物(前身为E7449)第一阶段试验的活检材料进行了回顾性验证,该试验由卫材赞助,于2012-2015年在英国(UK)进行(Clinicaltrial.gov编号NCT01618136)。在参加第一阶段研究的41名患者中,35名患者进行了反应评估。其中,2名患者有PR(5%ORR),13名患者有SD。活检和BRCA分析是自愿的,分别来自16名和7名患者。在16名患者中,有13名在实验室通过了我们的QC,并在Affymetrix HG-U133Plus2阵列上进行了检测。
在开始对13个样本进行狭窄性药物敏感性的回溯性盲法预测之前,完成了统计分析计划。
16位一期患者的瀑布图,其中有活组织检查
在对Stenoparib I期试验的混合组织学活检进行盲法回顾分析之前,有两个关键的选择:1)使用819例乳腺癌活检的参考人群,2)使用1期活检的人群中位数作为截止点。事实证明,这两个选择都很好, 因为第一阶段活组织检查的总体中位数非常接近乳腺癌参考人群的总体中位数,并且当应用于第一阶段活组织检查时,两个中间值都将相同人群中的样本分开,在反应和PFS方面有明显的差异。
已决定将截止值为50%的乳腺癌参考人群用于拟议的第二阶段试验。这还有一个额外的优势,即与第一阶段试验的盲法分析所使用的参数完全相同。唯一的区别是DRP已经锁定,并在I期和拟议的II期之间进行了回顾验证。下图显示了剂量调整后的预测敏感度 与临床应答率的非盲法比较(得分最高的SD患者实际上是长期无进展的胰腺癌幸存者(最后一次检查仍存活406天,最后评估为321天无进展):
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Stenoparib-DRP的临床应用® 在卵巢癌的预先指定的临界值50
仅卵巢(N=3) | 响应者 (PR) | 非- 应答者 (SD+PD) | ||||||
DRP®积极(前50%) | 2 | 0 | ||||||
DRP®负(最低50%) | 0 | 1 | ||||||
总体精确度:100%预测正确 | ||||||||
灵敏度:100%的应答者预测正确 | ||||||||
特异性:100%的无应答者预测正确 |
Stenoparib-DRP的临床应用® 所有组织学的预先指定的分界线为50
所有组织学检查(N=13) | 应答者 (公关) |
非- 应答者 (SD+PD) |
||||||
DRP®积极(前50%) | 2 | 4 | ||||||
DRP®负(最低50%) | 0 | 7 | ||||||
总体精确度:预测准确率69% | ||||||||
灵敏度:100%的应答者预测正确 | ||||||||
特异性:64%的无应答者预测正确 |
下图显示了两个人群的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲线,分别是剂量调整临界值50以上(N=6)和临界值50以下(N=7)。风险比为0.26(P=0.04单侧),预测耐药组(低于临界值)的中位生存期为208天。在预测的敏感人群中,超过一半的患者仍然活着。
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此外,考虑了BRCA突变 状态,但仅在试验中的7名患者(NCT01618136)中可用,其中6名BRCA突变。在这6例中,有1例对司诺帕利有反应,在BRCA突变人群中的应答率为1/6或16%。这等于通过DRP分析的未选择的13名患者的应答率®得分。因此,在这项小规模试验中,BRCA突变似乎不是反应的预测指标。
总而言之,我们经过回顾验证的Stenoparib-DRP®配对诊断可正确识别有反应的患者使用速效普利布,我们计划使用此DRP®为我们所有的临床项目提供配套诊断,以推进狭窄泛影葡胺,包括我们正在进行的卵巢癌第二阶段研究。
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现有的PARP抑制剂和我们的机会
多种PARP抑制剂,包括Lynparza®(Olaparib),Rubra®(罗卡帕利),Zejula®(Niraparib)和Talzenna®已被FDA批准用于多种肿瘤适应症,包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。这些FDA批准的PARP抑制剂在2019年的销售额约为17亿美元,预计2025年将超过70亿美元 ,其中Lynparza(Olaparib)在2019年和2025年的总销售额分别为12亿美元和超过40亿美元。
尽管PARP抑制剂在商业上取得了成功,但它们的高GI率和骨髓毒性限制了其更广泛的采用,而GI和骨髓毒性主要是非靶向细胞杀伤的结果。这类药物的3-4级不良反应包括贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和脱发。其他常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、乏力和食欲下降。
我们认为,Stenoparib在PARP类药物中的区别在于以下特点和优势:
● | 它是Tankyrase1和Tankyrase2的双重抑制剂,通过干扰Wnt信号通路和染色体端粒酶的维持和稳定,提供了可能的双重癌细胞杀伤机制。 |
● | 在已建立的MTD中,它缺乏骨髓毒性,这是PARP抑制剂中常见的限制性不良事件。 |
● | 它对P-糖蛋白(Pgp)介导的靶细胞输出具有抵抗力,导致药物在靶细胞中积累较高。 |
● | 它可以跨越血脑屏障(BBB),从而能够潜在地治疗原发脑肿瘤,如多形性胶质母细胞瘤(GBM),以及其他身体肿瘤的脑转移,如恶性乳腺癌。 |
此外,我们的Stenoparib-DRP的使用®配对诊断只识别和治疗最有可能对药物有反应的患者(同时排除最有可能对药物无反应的患者),这使我们在提高患者响应率 ,避免患者可能无法从我们的药物中受益的不良事件,并提供医疗经济优势方面具有显著优势。
此外,我们的DRP®与仅评估BRCA 1和2突变状态以选择和治疗患者的竞争性生物标志物方法 相比,Naroparib确定了更广泛的潜在应答者患者群体。《DRP》®斯奈帕利布由414个基因组成,包括Wnt-beta-catenin和一些DNA修复途径,因此比确定一个或两个BRCA基因的突变更能评估肿瘤对药物的反应。
Ixempra概述®(微管 抑制剂)
行动机制
Ixabpione(Ixempra)®) 是Epothilone B的半合成衍生物,具有更好的体外代谢稳定性。它是一种新型的抗肿瘤药物,能稳定微管动力学,导致癌细胞在细胞分裂过程中阻断有丝分裂,导致细胞死亡。伊卡比隆通过激活caspase-2诱导细胞凋亡,而其他微管蛋白药物,如紫杉烷,则通过caspase-9起作用。对于参与耐药机制的多药耐药相关蛋白(MRP1)和P-糖蛋白(P-gp)等外排转运体来说,伊克沙比隆是一个很差的底物。Epothilones具有不同于其他微管稳定剂的微管蛋白结合模式。Ixabpione的微管蛋白结合模式对多发性骨髓瘤微管动力学的影响®-微管蛋白亚型,包括三类异构体®-微管蛋白(®-III微管蛋白),其表达与临床紫杉烷耐药有关。正如本报告的这一部分所使用的,描述我们的治疗候选Ixempra®,有关 使用我们专有DRP的声明®配套诊断程序或我们专有的DRP®平台或我们的观察 我们的治疗候选Ixempra®可能具有抗癌或抗肿瘤活性或在患者群体中观察到耐受性良好 不应被解释为我们已经解决了治疗候选Ixempra的所有安全性和/或有效性问题®或者我们推定的Ixempra®-DRP®伴随诊断。任何候选治疗或伴随诊断的安全性和有效性问题只能由美国FDA或美国以外司法管辖区的其他适用监管机构 确定。
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伊克沙比隆在体内对多种肿瘤类型具有抗肿瘤活性,包括高表达P-gp的肿瘤和对紫杉烷、蒽环类药物和长春花碱等多种药物耐药的肿瘤。伊克沙比平与卡培他滨在体内表现出协同作用。除了直接的抗肿瘤活性外,伊克沙比隆在体内还具有抗血管生成活性。
使用伊克沙比隆进行的非临床药代动力学(PK)研究旨在初步评估药物的吸收、分布、代谢和排泄。伊克沙比隆在小鼠、大鼠和狗中的口服生物利用度为8%至40%;(B)广泛分布于血管外;(C)与血清蛋白适度结合;(D)广泛代谢为许多代谢物 ,包括人类在内的物种之间的代谢物谱相似;i由CYP3A4/5代谢;(F)主要通过氧化代谢清除,然后主要在粪便中排泄;(G)在临床相关浓度下既不是CYP抑制剂,也不是CYP诱导剂。
临床前研究
对广泛的人体组织特异性、紫杉烷敏感和紫杉烷耐药(包括MDR,®-III 微管蛋白过度表达和微管蛋白突变机制),癌细胞株表明ixabpione具有有效和广谱的抗肿瘤活性 。体外的有效性与体内观察到的广谱活性相平行。在紫杉烷敏感和紫杉烷耐药的人癌异种移植瘤模型中,伊克沙比隆显示出广泛的体内抗肿瘤活性 。频率较低的给药计划允许给予更高剂量的伊克沙比隆,而且效果比更频繁的剂量计划更好。在总共35个在小鼠体内生长的代表多种肿瘤类型的人肿瘤移植瘤中,伊克沙比隆表现出了抗肿瘤活性,在35个肿瘤中有33个产生了1LCK或更高的抗癌活性。伊克沙比隆在体内证明了克服由于Pgp介导的多药耐药(MDR)表型而产生的耐药性的能力,逆转了已建立的两种MDR 模型:16C/ADR乳腺癌模型和HCT116/VM46结肠癌模型。伊克沙比平在体外和体内也显示出对过度表达MRP1(PAT-7)的人类肿瘤模型的抗肿瘤活性,体外IC90值为7.4 nM(紫杉醇为150 nM),体内活性为2.9LCK(紫杉醇为0.8LCK)。
依沙比平可抑制®-III型微管和®-II型微管的动态不稳定性。这与紫杉醇 相反,紫杉醇对®-III型微管的动态不稳定性没有抑制作用,但抑制了®-II型微管的动态不稳定性。因此,在抑制有丝分裂纺锤体的正常形成和破坏有丝分裂的高表达的肿瘤细胞中,ixabpione应该比紫杉醇更有效。®-III微管蛋白。在此基础上,ixabpione 有望更有效地治疗对紫杉醇耐药的肿瘤,因为它过度表达®-III微管蛋白。
体外和体内心血管安全药理学研究表明,在预期的血药浓度下,ixabpione不太可能影响患者的心电参数。伊克沙比隆引起的与啮齿动物周围神经病变相一致的药物相关临床症状。在一项对大鼠的对比研究中,ixabpione和紫杉醇引起了性质相似的周围神经病变,其特征是感觉和运动最大神经传导速度下降,感觉和复合神经反应幅度下降 。没有与伊克沙比隆相关的中枢神经系统或呼吸系统的发现。
伊克沙比隆 与一些已获批准的抗癌治疗药物联合使用产生的抗肿瘤活性明显高于单独在MTD给药的最佳效果。卡培他滨、西妥昔单抗、贝伐单抗或曲妥珠单抗也观察到了这种治疗协同作用。当与伊立替康联合使用时,观察到抗癌活性略有增强。然而,当与吉非替尼、吉西他滨或紫杉醇联合使用时,没有观察到治疗优势。
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伊克沙比隆在小鼠、大鼠和狗体内的药代动力学特征与人类相似,表明这些物种可接受伊克沙比隆的毒理学评估。在大鼠、狗和人血清中,伊克沙比隆的血清蛋白结合率为中等。
在动物和人类中,伊克沙比隆通过氧化代谢广泛代谢,并主要通过粪便排泄消除。在动物和人类中只发现了通过氧化产生的代谢物 。在人体内发现的所有代谢物都存在于用于伊克沙比隆毒理学评估的物种 。在所研究的所有物种中,代谢物总量在排泄物(尿液和粪便)中占总放射性剂量的百分比都很高。在不同物种的血浆和排泄物中检测到已知的伊克沙比隆、bms-249798、bms-326412和bms-567637的降解物。人、大鼠和狗在血浆中的代谢物和降解物分布相似,不变的伊克沙比隆是最丰富的药物相关成分。虽然单独的代谢物的药理活性尚不清楚,但体外细胞毒性试验中,混合的体外代谢产物并不具有活性。
伊克沙比隆是细胞色素P3A4和细胞色素P3A5的底物。联合应用抑制或诱导细胞色素P3A4的药物可能会影响伊克沙比隆的PK。伊克沙比隆 是细胞色素P3A4的抑制剂,但它不抑制任何其他常见的CYP酶。体外实验中,伊克沙比隆不是CYP酶的诱导剂。基于有效的血药浓度和体外抑制和诱导特性,ixabpione预计不会影响由CYP酶代谢的联合给药药物的PK。
非临床毒性研究确定了伊克沙比隆的主要靶器官、遗传和发育毒性。伊克沙比隆主要影响细胞分裂迅速的组织,包括胃肠道、造血和淋巴系统以及男性生殖系统。在小鼠和大鼠中,周围神经病变也是一个显著的影响。除了大鼠和狗的延迟性睾丸效应和大鼠和小鼠的周围神经病变外,在1个月的剂量恢复期后,伊克沙比隆引起的毒性通常是可逆的。在老鼠中,雌性通常比雄性受到更严重的影响,这与雌性更高的全身暴露一致。在连续6个月或9个月每天给药2周或每21天给药一次时,除大鼠股骨生长板骨小梁丢失外,其余毒性与单剂、5天和1个月间歇给药(QWx5)毒性研究中观察到的毒性相似。在老鼠身上观察到的生长板厚度增加不太可能对成人人群中癌症的治疗构成安全风险,因为在老鼠中,与人类不同,生长板在达到性成熟时不会融合。
艾司比隆在Ames细菌诱变试验中未见致突变作用。体外细胞遗传学分析显示,伊克沙比隆在原代人淋巴细胞中不会导致分裂,但在高浓度时会增加多倍体淋巴细胞的发生率。然而,在活体大鼠微核研究中,伊克沙比隆是碎裂(诱导微核) 。这些发现与其他稳定微管的药物相似,并在指定的患者群体中进行了利益-风险分析,支持将这些药物用于癌症适应症。在一项大鼠生殖研究中,伊克沙比隆不影响交配或生育能力,仅在引起母体毒性的剂量下才会对大鼠和兔子造成胚胎-胎儿毒性。由于临床应用伊克沙比隆的剂量与临床副作用极小或轻微相关,因此孕期给药可能存在胎儿毒性的风险。
单剂量和重复剂量的伊克沙比隆IV毒性研究充分预测了随后在人类身上观察到的临床毒性。在实验动物和人类中,ixabpione的毒性主要表现在胃肠道、造血和周围神经系统。这些效果是意料之中的,与其他稳定微管的抗癌药物产生的毒性一致。一般来说,非临床物种比人类受试者对ixabpione诱导的毒性更敏感。在体外,长春新碱和紫杉醇对培养的胎鼠背根神经节线粒体轴突运输的抑制作用强于伊克沙比隆,而在小鼠和大鼠中,紫杉醇和伊克沙比平引起的轴突变性或神经传导速度减慢的性质和严重程度相似。基于赛卡比隆治疗晚期乳腺癌和其他实体肿瘤的预期用途,非临床药理学、药代动力学、毒性和暴露研究的范围和结果支持在这一患者群体中持续静脉注射赛克沙比隆,每21天一次。
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先前的临床试验
Ixabpione(Ixempra)®) 最初是通过3期临床试验开发的,并由百时美施贵宝(BMS)推向市场。在单药治疗的第一阶段临床试验中,包括乳腺癌、结肠癌、头颈部、卵巢癌、子宫内膜癌、外阴和腹膜癌、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤在内的多种肿瘤均有客观疗效。
在作为单一疗法的伊克沙比隆的第一阶段临床试验中观察到的剂量限制毒性包括感觉神经病变、中性粒细胞减少、肌肉疼痛和疲劳。不良事件(AEs)在第一阶段研究中报告,在该研究中,ixabpione与其他化疗药物(E.g.、卡铂 [CA163007]、阿霉素[CA163008]和伊立替康[CA163025])在质量和频率上与单一疗法研究中观察到的相似;没有报道联合疗法特有的毒性。
在15 mg/m剂量范围内,基于一致的全身清除量和明显的终末消除半衰期,ixabpione的pk是线性的2至 57毫克/米2。酮康唑的联合给药增加了患者体内的ixabpione暴露。应避免使用酮康唑或其他有效的细胞色素P3A4抑制剂,如伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、替利红霉素、利托那韦、氨丙那韦、依地那韦、奈非那韦、地拉维丁或伏立康唑。如果不能进行替代治疗,应考虑调整剂量,并密切监测患者的急性毒性。药代动力学结果表明,在轻度、中度或重度肝功能障碍患者中,接触ixabpione的患者分别增加了22%、30%和81%。联合给药后,PK差异很小,预计不会影响两种药物的耐受性或抗癌活性 。
在一项1/2阶段的临床试验(CA163031)中,评估了伊克沙比隆与卡培他滨联合治疗转移性乳腺癌(MBC)的疗效,常见的毒副作用包括乏力、恶心、手足综合征和感觉神经病变。
2期临床试验显示,ixabpione对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、胃癌和其他恶性肿瘤均有疗效。2期临床试验报告的最显著的副作用是周围神经病变、中性粒细胞减少症、肌痛、关节痛、脱发和乏力。周围神经病变主要是感觉性的,本质上是累积性的,在停止使用ixabpione后是可逆的。
根据独立放射学审查委员会(IRRC)的说法,在一项大型的国际3期临床试验(CA16304612)中,与卡培他滨单药治疗相比,在紫杉烷耐药和蒽环类药物预治疗或耐药转移性或局部晚期乳腺癌患者中,ixabilone与卡培他滨联合治疗在无进展生存期(PFS)和有效率(RR)方面有统计学意义的改善。另一项类似的、大型、多中心、国际随机的3期临床试验(CA16304813)比较了卡培他滨联合卡培他滨与单用卡培他滨治疗转移性或局部晚期乳腺癌患者的疗效。CA163048以OS为主要终点,在PFS中显示出统计上显著和临床上有意义的优势,并且较单用卡培他滨有显著的统计学意义和临床意义的改善,这转化为总体生存期(OS)的温和改善,有利于 没有统计学意义的组合。这些研究在29个国家和地区进行,有300多名临床研究人员和1200多名接受治疗的患者。这些研究包括分布在欧洲各国的数十个试验点。
基于3期临床试验 ,2007年FDA批准在以下情况下用于治疗转移性乳腺癌:
● | 与卡培他滨联合用于治疗转移性或局部晚期乳腺癌患者,这些患者在一种蒽环类药物和一种紫杉烷类药物治疗失败后。 |
● | 作为一种单一疗法,用于治疗转移性或局部晚期乳腺癌患者,这些患者在一种蒽环类药物、一种紫杉烷类药物和卡培他滨治疗失败后。 |
尽管3期临床试验结果呈阳性,导致伊克沙比隆在美国获得批准,但该药物尚未在欧洲获得批准,原因是欧洲药品管理局 确定在欧洲社会化药物定价结构下,伊克沙比隆的风险效益不足。随后,Ixempra® 授权我们使用我们的Ixempra在欧洲寻求批准®-DRP®-选择患者群体 ,以便在进一步的临床试验中显示统计意义,表明候选治疗方案在 欧洲标准下具有足够的风险收益,以支持适当的定价结构。
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截至2009年3月,已有超过3,144名患者在BMS赞助的1、2和3期临床试验中接受了伊克沙比隆的治疗。此外,美国国家癌症研究所(NCI)的癌症治疗评估计划(CTEP)独立进行了多项临床研究。这些研究证实了ixabpione在多种肿瘤类型中的活性,包括乳腺癌、激素不敏感的前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌,以及非霍奇金淋巴瘤。
DRP®-指导的2期临床试验
我们目前正在进行 DRP®-指导,2期,开放标签,单臂临床试验-在欧洲-调查Ixempra的耐受性和抗癌活性®作为转移性或局部进展期乳腺癌患者的单一疗法,这些患者在一种蒽环类药物、一种紫杉烷类药物和卡培他滨治疗失败后。这项临床试验,登记目标为60个Ixempra®-DRP®-选定的 患者正在欧洲的许多地点进行,包括比利时、英国、芬兰、波兰和德国。使用假定的Ixempra选择患者 ®-DRP®伴随诊断得分为67%(67%)、 和Ixempra®以40毫克/米的速度给药2每3周静脉输注3小时以上(符合该药物的美国标签)。某些AST、ALT或胆红素升高的患者需要减少剂量。该试验于2021年4月启动 。到目前为止,有几个DRP®-尽管正在进行的新冠肺炎大流行导致延迟,但选定的患者已在试验中入选并服药。临床试验的目标是为DRP提供更好的临床益处®-选定的 名接受Ixempra治疗的患者®,与使用Ixempra治疗的乳腺癌患者的历史临床数据进行比较® 但未与推定的DRP一起选择® 药物的配对诊断。由于目前正在进行第二阶段临床试验,这些试验的数据尚不能报告。我们已与我们的第二阶段临床试验CRO Smerud Medical International达成了成本分担安排,Smerud已同意接受我们从Ixempra商业化或处置中获得的任何收益的个位数份额 ®作为预期成本的交换,我们的CRO将在进行第二阶段临床试验时产生 ,直到商定的最高成本。
转移性乳腺癌综述
乳腺癌是全世界女性中最常见的恶性肿瘤,也是全球第二常见的癌症,估计每年有180万例新诊断。 在美国,乳腺癌是所有癌症中发病率最高的。国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果(“SEER”)计划估计,2020年,仅在美国就会有27.6万例新的乳腺癌病例,死亡人数将超过4万人。乳腺癌的治疗选择取决于许多因素,包括癌症的阶段。乳腺癌是一种异质性疾病,根据ER、孕激素受体(PR)和HER2的表达分为几个临床亚型。ER和PR都是激素受体,表达这两种受体中的任何一种的肿瘤被称为激素受体阳性。美国癌症协会估计,大约75%-80%的乳腺癌表达雌激素受体(ER+),突出了ER信号在推动大多数乳腺癌中的核心作用。虽然早期非转移性疾病在大约70%-80%的患者中是可以治愈的 ,但有远处器官转移的晚期乳腺癌被认为是目前可用的治疗方法无法治愈的。晚期乳腺癌包括不能手术的局部晚期乳腺癌(未扩散到远处器官)和转移性乳腺癌(IV期);常见的扩散部位是骨、肺、肝和脑。目前,它是一种可治疗但几乎不可治愈的疾病,包括脑转移在内的转移是几乎所有患者的死亡原因,总体生存时间中位数为两到三年。转移性乳腺癌患者接受旨在缓解症状和延长经质量调整的预期寿命的治疗。
治疗通常持续进行,直到癌症再次开始生长,或者直到副作用变得不可接受。如果发生这种情况,可能会尝试其他药物。用于IV期(转移性)乳腺癌的药物类型取决于荷尔蒙受体状态和癌症的HER2状态。患有激素受体阳性(雌激素受体阳性或孕激素受体阳性)癌症的妇女通常首先接受激素治疗(他莫昔芬或芳香化酶抑制剂)。这可能与靶向药物联合使用,如CDK4/6抑制剂、伊波利莫斯或PI3K抑制剂。尚未经历更年期的女性通常使用他莫昔芬或药物来阻止卵巢分泌荷尔蒙和其他药物。由于荷尔蒙疗法可能需要几个月的时间才能奏效,化疗通常是癌症扩散造成严重问题的患者的首选治疗方案,例如呼吸问题。化疗是激素受体阴性(ER阴性和PR阴性)癌症女性的主要治疗方法。这些乳腺癌要么是HER2阳性,要么是三阴性。
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曲妥珠单抗(赫赛汀®如果与化疗或其他药物(如激素治疗或其他抗HER2药物)一起服用, 可能有助于HER2阳性癌症患者的寿命延长。Pertuzumab(Perjeta®),另一种靶向药物,也可能被添加。其他选择可能包括靶向药物,如拉帕替尼(可与某些化疗药物或激素治疗一起给予)或阿多曲珠单抗(Br)(Kadcyla®)。对于HER2阴性的患者,治疗取决于特定的基因突变状态。带有BRCA突变的女性通常会接受化疗(如果癌症激素受体阳性,还会接受激素治疗)。接受化疗后的一种选择是使用PARP抑制剂,如奥拉帕利布或他唑帕利布。具有PIK3CA突变的女性通常接受alpelisib的治疗,这是一种靶向PI3K抑制剂,可与fulvestrant一起用于治疗晚期激素受体阳性的绝经后女性乳腺癌。
对于患有三阴性乳腺癌(TNBC)的女性--HER2阴性、ER阴性和PR阴性--免疫疗法挖掘阿替唑珠单抗(Tecentriq®) 如果经常使用,与白蛋白结合的紫杉醇(Abraxane)一起使用®)在晚期三阴性乳腺癌患者中,肿瘤表达PD-L1蛋白(约占三阴性乳腺癌的20%)。对于患有TNBC和BRCA突变的女性,其癌症对常见的乳腺癌化疗药物不再有效,可以考虑使用铂类药物(如顺铂或卡铂)。
根据目前的估计,全球乳腺癌治疗药物市场在2018年价值超过190亿美元,预计到2026年将达到400亿美元以上,年复合增长率为10.6%。例如,2019年,治疗ER+乳腺癌患者的内分泌和靶向疗法在全球的销售额总计96亿美元。考虑到发病率和治疗成本,到2027年,辅助治疗、一线治疗和二线治疗的市场规模可能分别达到250亿美元、80亿美元和40亿美元。因此, 治疗MBC的潜在市场,包括治疗脑转移瘤(目前还没有批准的治疗方法) 是巨大的,而且还在增长。
微管作为微管靶点的理论基础
Ixempra® 在以下情况下,转移性乳腺癌的三线或四线治疗是否在美国获得批准并上市:
● | 与卡培他滨联合用于治疗转移性或局部晚期乳腺癌患者,这些患者在一种蒽环类药物和一种紫杉烷类药物治疗失败后。 |
● | 作为一种单一疗法,用于治疗转移性或局部晚期乳腺癌患者,这些患者在一种蒽环类药物、一种紫杉烷类药物和卡培他滨治疗失败后。 |
因此,Ixempra的临床益处®,一种微管抑制物,在这些患者组中已经得到证实。我们寻求该药物在欧洲获得批准,用于相同的MBC患者群体,与我们推定的Ixempra有关®-DRP® 伴侣 诊断,用于选择和治疗最有可能对药物有反应的患者,以便在选定的患者中产生更好的治疗效果 。此外,使用我们推定的DRP®伴随诊断预计将提供相对于风险比率更高的收益 ,我们认为这应该支持EMA批准。Ixempra®之前被EMA基于风险与收益比率 拒绝。
Ixempra的未来机遇和发展计划 ®
新型佐剂MBC的潜在发展前景
由于Ixempra的追溯验证 ®-DRP®伴随诊断显示,接受Ixempra治疗的患者完全缓解率增加58%®(见下文)作为辅助治疗,Ixempra有扩大的潜力® 药物加DRP®作为常用紫杉醇的一种有吸引力的替代方案,该设置的伴随诊断组合。新佐剂MBC设置 比第三或第四线MBC设置具有更大的市场机会。
DRP® 针对 Ixempra的配套诊断®
我们正在开发Ixempra® 及其经过追溯验证的DRP®配套诊断,我们相信这使我们能够在临床试验中选择最有可能对该药物有反应的患者。我们的第二阶段临床试验方案,包括使用推定的Ixempra®-DRP® 我们正在进行临床试验的国家的监管机构正在批准伴随诊断,并已在比利时、芬兰、英国和波兰批准用于临床试验。推定的Ixempra-DRP®在BMS(NCT00455533)进行的先期2期临床试验(NCT00455533)中,使用患者活体组织的基因表达数据初步回顾验证了包含198个表达基因的伴随诊断。 在本次试验的回顾分析中,选择了我们推定的Ixempra的患者®-DRP®与随机选择的接受伊克沙比隆治疗的患者相比,伴随诊断 的完全缓解率增加了58%(58%)。
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总而言之,我们相信我们经过追溯 验证的推定Ixempra®-DRP®伴随诊断准确可靠地识别出对此药物有反应的患者 ,我们计划使用此DRP®为我们所有的临床项目提供配套诊断,以推进Ixempra®, 包括我们正在进行的MBC第二阶段临床试验。
现有的微管抑制剂和我们的机会
许多微管抑制剂已被批准并上市,用于治疗多种癌症类型。这些批准的药物包括多西他赛(紫杉醇®), 厄尔布林(Halaven®)、依克沙比隆(Ixempra®)、紫杉醇(紫杉醇®,Abraxane®)、 和诺维本(诺维本®)。多西紫杉醇、紫杉醇和白蛋白结合紫杉醇也被称为紫杉烷。目前上市的微管抑制剂在过去几年里创造了数十亿美元的销售额。例如,Halaven的销售® 仅卫材(Eisai)在2019年的销售额约为4亿美元,2018年长春瑞滨的销售额超过1.1亿美元。下表(2019) 汇总了许多已批准的微管抑制剂:
药效 | 主要适应症 | 剂量 | 组合 | |||
长春花碱 1961* | 霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、组织细胞性淋巴瘤、真菌病、睾丸、卡波西肉瘤、绒毛膜癌、乳腺、肾脏 | 3.7 mg/m2 – 18.5 mg/m2 | 单一疗法、甲氨蝶呤、阿霉素、长春新碱、博莱霉素、依托泊苷、达卡巴肼、布洛昔单抗、顺铂、异环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素 | |||
长春新碱 1963* |
白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺、肺、头颈部、肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、髓母细胞瘤、 | 0.8 mg/m2 – 2 mg | 单一疗法、阿霉素、卡铂、长春花碱、博莱霉素、依托泊苷、环磷酰胺、丙卡巴肼、拓扑替康、放线菌素、亚叶酸钙、放线菌素D | |||
长春地辛 1982*** |
ALL,CML,黑色素瘤,乳房 | 3毫克/米2 – 4 mg/m2 | 单一疗法,顺铂 | |||
长春瑞滨 1994* |
非小细胞肺癌、霍奇金氏病、非霍奇金淋巴瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤 | 25毫克/米2 – 30 mg/m2 | 单一疗法,顺铂 | |||
长春花碱 2009** |
尿路上皮癌 | 280 mg/m2 – 320 mg/m2 | 单一疗法 | |||
长春新碱脂质体 2012* |
费城染色体阴性ALL | 2.25 mg/m2 | 单一疗法 | |||
紫杉醇 1992* |
卵巢、乳腺、肺、胃、卡波西肉瘤 | 100 mg/m2 – 210 mg/m2 | 单一疗法、顺铂、阿霉素 | |||
多西他赛 1996* |
乳房、肺、前列腺、胃、头颈部 | 75毫克/米2 – 100 mg/m2 | 单一疗法、环磷酰胺、顺铂、5-氟尿嘧啶 | |||
NAB-紫杉醇 2005* |
乳房、肺、胰腺 | 100 mg/m2 – 260 mg/m2 | 单一疗法、卡铂、吉西他滨 | |||
卡氮紫杉醇 2010* |
前列腺 | 20毫克/米2 – 25 mg/m2 | 单一疗法 | |||
伊克沙比平 2007* |
乳房 | 40毫克/米2 | 卡培他滨 |
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抗微管蛋白药物首先获得FDA(*)、EMA(**)或其他国家/地区(*)的批准。ALL:急性淋巴细胞白血病;CML:慢性粒细胞白血病;NSCLC:非小细胞肺癌
根据国家综合癌症网络(NCCN)转移性乳腺癌治疗指南,在二线转移性乳腺癌(MBC)设置中,对于HER2阴性的患者,伊克沙比隆联合卡培他滨以及其他微管抑制剂,如淫羊藿苷、环磷酰胺、多西紫杉醇和表阿霉素是一种治疗选择。选择一种特定的微管疗法是由治疗肿瘤学家做出的,目前缺乏合适的辅助诊断来指导治疗选择,这阻碍了将个性化药物引入这一患者群体。我们目前治疗转移性乳腺癌的伊克沙比隆的临床计划主要集中在三线单一疗法上,患者选择伊克西普拉治疗。®-DRP®伴随诊断。
尽管微管抑制剂作为一类药物在治疗癌症方面取得了成功,但这些药物的扩大使用受到了某些毒性的限制,包括中性粒细胞减少和神经毒性,以及长期使用后肿瘤耐药性的产生。例如,在耐受紫杉烷的患者中,对紫杉烷类药物的主要耐药是疾病进展的关键因素。超过三分之一的转移性乳腺癌患者对一线的蒽环类药物或紫杉烷类药物没有反应。已有报道称,在接受了蒽环类药物治疗的患者中,紫杉烷的耐药率高达55%,而在未接受治疗的患者中,紫杉烷的耐药率高达三分之一。在第二条线上,同样的结果是可以预期的。
耐药性被归因于肿瘤的异质性。每个患者都有他/她自己的肿瘤,具有不同的特征,因此治疗结果也不同。 这些差异包括但不限于不同的遗传、表观遗传、转录和蛋白质组学特性。遗传型变化包括突变、基因扩增、缺失、染色体重排、遗传元素转位、易位和microRNA改变。基因组的不稳定性在癌症中产生了很大程度的细胞间遗传异质性。
我们相信我们的微管抑制剂Ixempra®以及它的DRP®伴随诊断,可以克服当前微管抑制剂的许多局限性,有可能成为同类药物中的领先药物,在治疗MBC和潜在的其他适应症方面取得成功并在市场上展开竞争。Ixempra的使用®-DRP® 伴随诊断 只选择和治疗那些最有可能对药物有反应的MBC患者(同时排除对可能无应答者的治疗)可以 减轻无应答者患者的毒性事件,同时增加已确定有应答者患者群体的治疗益处。 我们Ixempra的成功®计划将建立我们的DRP的能力®通过使用DRP的个性化药物方法,为已获批准的癌症治疗药物扩大肿瘤学市场的平台®伴随诊断。
二级治疗方案
我们的DRP概述®LiPlaCI的配套诊断程序 ®(靶向、脂质体、顺铂)
行动机制
顺铂(或顺铂)或顺式-二氯铂(II)是一种化疗药物,自1970年代以来一直用于治疗各种类型的人类癌症,如卵巢癌、肺癌、头颈部癌、睾丸癌和膀胱癌。顺铂对生殖细胞肿瘤、肉瘤、癌症以及淋巴瘤等多种癌症都显示出抗癌活性。顺铂的作用机制与与DNA上的尿碱基交联形成DNA加合物,阻止DNA修复导致DNA损伤,进而诱导癌细胞内的凋亡(程序性细胞死亡)有关。然而,该药物表现出一定程度的耐药性,包括损伤DNA修复增加,药物在细胞内积累减少,顺铂细胞内失活。
该药物还具有各种毒副作用,包括恶心、肾毒性、心脏毒性、肝脏毒性和神经毒性。由于各种副作用和耐药性,其他含有铂的抗癌药物如卡铂和奥沙利铂等已与顺铂联合用于癌症的化疗。除了细胞毒性作用外,顺铂还具有免疫抑制和放射增敏作用。在本报告的这一部分中描述了我们的候选治疗药物LiPlaCis®, 有关使用我们专有的DRP的声明®配套诊断程序或我们专有的DRP®平台 或我们观察到我们的候选治疗药物LiPlaCis®可能具有抗癌或抗肿瘤活性或在患者群体中观察到耐受性良好 不应被解释为我们已经解决了我们的候选治疗药物LiPlaCis的所有安全性和/或有效性问题{br®或者我们推定的顺铂-DRP®伴随诊断。任何候选治疗或伴随诊断的安全性和有效性问题只能由美国FDA或美国以外司法管辖区的其他适用监管机构确定。
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LiPlaCis® 是一种抗癌药物顺铂的新型靶向脂质体制剂。脂质体是封闭的球形囊泡,内部有一个被双层类脂膜包裹的水空间。LiPlaCis®脂质体将顺铂包裹在脂质体的内部水空间中,双层膜由3种磷脂组成。脂质体作为药物载体的使用一直受到限制,因为这些载体通过网状内皮系统快速从血流中清除。将聚乙二醇 (聚乙二醇)聚合物添加到脂质体表面会导致清除率降低。因此,脂质体的使用现在被认为是一种很有前途的肿瘤靶向药物输送策略。由于肿瘤血管的渗漏和肿瘤淋巴引流系统的不完全,长循环脂质体可能优先被捕获,从而积聚在肿瘤组织中。脂质体在肿瘤组织中的优先包埋和蓄积也称为增透和滞留效应(EPR效应)。由于脂质体的诱捕作用,与普通药物相比,肿瘤部位存在明显更多的药物物质。
然而,人们也已经认识到,脂质体在肿瘤中积累后的降解和包封物的释放是脂质体给药成功的关键因素。这就是亲水性药物,如顺铂,它不容易将 扩散到脂膜上。这种亲水性药物要求脂质体载体在药物释放并对癌细胞发挥细胞毒作用之前发生肿瘤特异性降解。事实上,肿瘤组织中缺乏触发机制被认为是使用含有隐形药物的顺铂的临床试验中缺乏抗肿瘤活性的原因。® 脂质体(SPI-077)(聚乙二醇化脂质体)。在这些研究中,在脂质体内的肿瘤组织中发现了高水平的顺铂,但它没有生物利用度。
LiPlaCis® 包括在其脂质体表面的肿瘤特异性靶向机制,触发顺铂在肿瘤组织中的特异性释放。 分泌型sPLA2是一种分泌和磷脂降解的小酶,与正常组织相比在肿瘤组织中过度表达。 到目前为止,已经鉴定了10种具有催化活性的sPLA2亚型,其中II组sPLA2亚型似乎是癌症中最主要的亚型。在正常组织中,已发现第二组sPLA2在软骨、消化道(胃、十二指肠、空肠、回肠和结肠)以及前列腺癌、腮腺和泪腺中表达。这种酶能分解LiPlaCis® 一旦由于EPR效应,它在癌症组织中积聚。丽珠的脂类组成®被设计为特别容易被sPLA2降解。这会导致包埋的药物物质在靶组织中的肿瘤特异性释放。SPLA2已显示在多种肿瘤中过表达,如胃癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌和胰腺癌。已有研究表明,sPLA2的表达随着癌症疾病的进展而增加,sPLA2的表达增强可能与肿瘤的进展有关。
LiPlaCis® 可将高浓度的胶囊化抗癌药物定向输送至癌症组织。静脉注射后,LiPlaCis® 会自然地渗出并积聚在肿瘤组织的细胞外空间。SPLA2分泌到癌症组织的细胞外间隙为实现LiPlaCis的肿瘤特异性降解的整体概念提供了进一步的支持® 渗出后。LiPlaCis实现顺铂对肿瘤的靶向递送® 具有将这种诱变和有毒的化疗药物输送到癌细胞的好处,同时避免接触健康细胞。通过过表达的sPLA2对脂质体药物载体的肿瘤特异性降解提供了一种新的方法,在不事先知道肿瘤的位置和大小的情况下,实现被包裹的药物在癌症组织中的靶向和触发释放,例如:未被发现的转移。
DRP® LiPlaCI的配套诊断®
LiPlaCis®是否由Chosa APS与我们预期验证的DRP一起进行临床开发®顺铂的配套诊断,使CHOSA能够在临床试验中选择最有可能对该药物有反应的患者。2019年8月,FDA批准了我们使用顺铂-DRP的IDE申请®LiPlaCis计划的关键3期临床试验的伴随诊断 ®在MBC。2019年6月,我们宣布FDA已就我们未决的IND申请提供了反馈 ,并提议使用顺铂-DRP在MBC进行关键的3期临床试验®。顺铂-DRP®,它由205个表达基因组成,最初是使用美国国家癌症研究所NCI60癌症细胞株小组的基因表达数据开发的。我们已经获得了我们推定的顺铂-DRP的许可®如上所述对Chosa的伴随诊断。
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我们推定的顺铂-DRP®伴随性诊断在两个非小细胞肺癌(NSCLC)队列中进行了回顾性验证。顺铂辅助抗癌活性的分子预测在单因素(HR=0.138(95%CI:0.035-0.537),p=0.004)和多因素分析(HR=0.14(95%CI:0.030-0.6),p=0.0081)中显著预测手术后3年的生存率。
总之,我们相信我们的回溯性和前瞻性验证的推定LiPlaCI®-DRP®伴随诊断准确可靠地识别LiPlaCis的响应者患者®,我们计划使用此DRP®为我们的所有临床计划提供配套诊断,以推进LiPlaCI®,包括我们的许可方Chosa APS正在推进的计划中的MBC扩展第二阶段临床试验。
2X-111(靶向、脂质体阿霉素)概述
行动机制
2X-111是一种先进的靶向阿霉素脂质体配方,阿霉素是世界上使用最广泛的化疗药物之一。特殊的2X-111配方利用独特的谷胱甘肽增强型聚乙二醇脂质体给药系统,使药物能够穿过血脑屏障(BBB),从而能够治疗原发脑肿瘤,如多形性胶质母细胞瘤(GBM),以及源于脑外癌症的继发性脑肿瘤,如转移性乳腺癌。
阿霉素是一种化疗药物,称为蒽环类药物。它通过阻断一种名为拓扑异构酶2的酶来减缓或阻止癌细胞的生长,拓扑异构酶2是DNA复制所必需的。TOPO异构酶2是一种同时切割DNA螺旋的两条链以管理DNA缠结和超级螺旋的酶。癌细胞需要这种酶来分裂和生长。阿霉素已被批准用于多种癌症,包括乳腺癌、膀胱癌、卡波西氏肉瘤、淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。它经常与其他化疗药物一起使用。
脂质体是封闭的球形囊泡,内部有一个被双层类脂膜包裹的水空间。2X-111脂质体将阿霉素包裹在脂质体的内部水空间中,双层膜由3种磷脂组成。脂质体作为药物载体的使用一直受到限制,因为这些载体通过网状内皮系统快速从血流中清除。在脂质体表面添加聚乙二醇酯聚合物可降低清除率。因此,脂质体的使用现在被认为是一种很有前途的肿瘤靶向药物输送策略。由于肿瘤血管的渗漏和肿瘤淋巴引流系统的不完全,长循环脂质体可能会优先被捕获,从而在肿瘤组织中积聚。脂质体在肿瘤组织中的优先包埋和蓄积也称为增强通透性和滞留效应(EPR效应)。由于脂质体的捕获,与普通药物相比,肿瘤部位存在明显更多的药物物质。
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大多数聚乙二醇脂质体癌症药物无法通过血脑屏障,因此不能用于治疗原发或继发性脑肿瘤。中枢神经系统微妙的代谢平衡在很大程度上是由血脑屏障维持的,血脑屏障在排除大脑中潜在的神经毒性和外源性化合物的同时,仍然允许必要营养的渗透和吸收起着关键作用。许多潜在的高效抗癌药物目前无法用于治疗脑肿瘤,因为它们不能充分跨越血脑屏障,因此无法到达大脑。
谷胱甘肽是一种内源性三肽,在大脑中具有抗氧化剂样的特性,其活性(钠依赖)转运受体在血脑屏障上高度表达。独特的2X-111谷胱甘肽修饰的聚乙二醇脂质体使阿霉素等药物能够通过血脑屏障转运, 增强了此类药物向大脑的输送。正如本报告中描述我们的候选治疗药物2X-111的这一部分所使用的那样, 关于使用我们专有的DRP的声明®配套诊断程序或我们专有的DRP® 平台 或我们观察到我们的治疗候选2X-111可能具有抗癌或抗肿瘤活性或在患者群体中观察到耐受性良好 不应被解释为我们已经解决了我们的治疗候选2X-111的所有安全性和/或有效性问题®或者我们推定的阿霉素-DRP®伴随诊断。 任何候选治疗或伴随诊断的安全性和有效性问题只能由美国FDA或美国以外司法管辖区的其他适用监管机构确定。
临床前研究
在人类临床试验开始之前,已经进行了临床前研究,以系统地和在中枢神经系统中确定2X-111的抗癌活性和耐受性。与正常的聚乙二醇化阿霉素脂质体(Caelyx)相比,2X-111对脑肿瘤啮齿动物的肿瘤生长抑制和生存期有显著改善®/Doxil®)。在系统性乳腺癌动物模型中,2X-111和Caelyx对肿瘤的抑制作用相当®/Doxil®。此外,与Caelyx相比®/Doxil®,观察到2X-111增强了阿霉素在血脑屏障中的释放,在动物模型中具有良好的药代动力学和安全性。 以下图表代表了一些临床前观察:
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先前的临床试验
2X-111(原2B3-101) 之前在由2-BBB Medicines公司赞助的I/IIa期、多中心、开放标签、剂量递增的临床试验中进行了评估(NCT01818713; NCT01386580)。荷兰阿姆斯特丹癌症研究所神经肿瘤科医学博士Dieta Brandsma是协调调查者。 在荷兰、比利时和法国有许多试验地点。
本研究的目的是确定2X-111作为单药和与曲妥珠单抗联合使用的安全性、耐受性和pk。此外,本研究旨在探索2X-111作为单药在实体瘤和脑转移或复发恶性胶质瘤患者中的初步抗肿瘤活性,以及在Her2+乳腺癌脑转移患者中与曲妥珠单抗联合应用的初步抗肿瘤活性。该研究分两个阶段进行:遵循标准的“3+3”设计的剂量递增阶段,以确定2X-111的剂量限制毒性(DLT)和安全剂量(MTD),然后是四个扩展研究臂,患者在MTD处接受治疗,以确认推荐的第二阶段剂量(RP2D)。
84名患者参加了这项研究,包括37名处于剂量递增阶段的患者和另外47名处于扩展安全队列的患者。只有符合所有纳入和排除标准的患者 才被纳入。两个群体被用来分析研究数据,包括:
● | 安全性(SAF):接受至少一剂2X-111的患者可进行安全性分析评估。 |
● | 治疗意向(ITT):SAF中所有接受过至少一剂试验药物的患者均可通过ITT分析进行评估。 |
要有资格参与此研究,候选人必须满足以下资格标准:
1. | 经病理确诊为晚期、复发性实体瘤且有明确证据显示脑转移的患者,这些患者无法接受标准治疗,或没有标准治疗方法,或有明确证据表明新诊断的脑转移瘤未经治疗并控制了颅外疾病,根据多学科团队的决定,这些患者不需要立即进行放射治疗、手术或标准的全身化疗。脑转移可以是稳定的、进展性的、有症状的或无症状的脑转移。允许在基线MRI或非酶诱导的抗癫痫药物之前至少7天内稳定或减少剂量的类固醇(如地塞米松)。 |
2. | 经病理证实的晚期、复发性原发恶性(III级和IV级)胶质瘤患者对标准治疗无效或没有标准治疗方法。允许在基线MRI或非酶诱导的抗癫痫药物之前至少7天内稳定或减少剂量的类固醇(如地塞米松)。 |
2X-111与曲妥珠单抗联合应用-剂量递增阶段:
3. | 经组织学证实的Her2+(IHC 3+或荧光原位杂交)患者[鱼]根据多学科小组的决定,对于有明确证据表明脑转移不能标准治疗的人,或没有标准治疗方法,或有明确证据表明新诊断的未经治疗的脑转移和受控的颅外疾病,(根据多学科小组的决定,这些疾病不需要立即放射治疗、手术或标准的全身化疗),乳腺腺癌(通过对原发或转移性肿瘤的临床分析)可能也包括在这个升级阶段。 |
乳腺癌脑转移 研究扩展阶段的ARM:
4. | 经病理确诊的晚期复发乳腺癌患者,至少有一个进展性和/或新的脑转移灶,对标准治疗无效或没有标准治疗方法。允许在基线MRI和/或非酶诱导的抗癫痫药物之前7天内稳定或减少剂量的类固醇(如地塞米松)。 |
60
5. | 根据多学科团队的决定,新诊断、未治疗、脑转移和可控制的颅外疾病的晚期乳腺癌患者不需要立即进行放射治疗、手术或标准的全身化疗。 |
6. | 一旦测定了曲妥珠单抗对2B3-101的MTD,经组织学证实的Her2+(IHC 3+或荧光原位杂交)患者[鱼]根据多学科小组的决定,有至少一个进展性和/或新的脑转移灶、对标准治疗无效、或没有标准治疗方法、或有明确证据表明新诊断的未经治疗的脑转移灶和受控的颅外疾病(根据多学科小组的决定,这些疾病不需要立即放射治疗、手术或标准的全身化疗)的乳腺腺癌(根据原发或转移瘤的临床分析)也可以包括在这个扩张阶段。 |
扩展阶段的小细胞肺癌脑转移研究:
7. | 经病理确诊的晚期复发性小细胞肺癌患者,至少有一个进展性和/或新的脑转移灶,对标准治疗无效或没有标准治疗。允许在基线MRI前7天内稳定或减少剂量的类固醇(如地塞米松)和/或使用非酶诱导的抗癫痫药物。 |
8. | 经病理确诊的晚期小细胞肺癌患者,新诊断、未治疗、脑转移和可控制的颅外疾病,根据多学科团队的决定,不需要立即放射治疗、手术或标准的全身化疗。 |
黑色素瘤脑转移 研究扩展阶段的ARM:
9. | 经病理确诊的晚期复发性黑色素瘤患者,至少有一个进展性和/或新的脑转移灶,对标准治疗无效或没有标准治疗方法。允许在基线MRI前7天内稳定或减少剂量的类固醇(如地塞米松)和/或使用非酶诱导的抗癫痫药物。 |
10. | 经病理确诊的晚期黑色素瘤患者有新诊断、未治疗的脑转移和受控的颅外疾病,根据多学科团队的决定,这些患者不需要立即放射治疗、手术或标准的全身化疗。 |
复发性恶性胶质瘤 扩张期研究臂:
11. | 组织学证实为IV级胶质瘤的患者,在手术或活检一线治疗后进展,然后分次放射治疗,同时进行替莫唑胺化疗。 |
12. | 复发的恶性(WHO III级和IV级)胶质瘤或组织学证实的低级别(WHO II级)胶质瘤的患者,其MRI有恶性转化的放射证据,对标准治疗无效,或者根据多学科团队的决定,没有标准治疗存在或不需要立即进行标准治疗。 |
13. | 两组患者都应在基线MRI前至少7天内稳定并减少剂量的类固醇(如地塞米松)。允许使用非酶诱导的抗癫痫药物。 |
在单剂剂量递增阶段,符合研究条件的患者被分配到剂量水平队列。起始剂量为5毫克/米2相当于2X-111人体等量LD10剂量的1/10。后续队列的剂量水平分别为10、20、30毫克/米2 和10毫克/米的步数2之后。患者在每个周期的第一天接受2X-111的单次静脉注射。为了将输液反应的风险降至最低,2B3-101总量的5%(单位为mg)在最初30分钟内缓慢输注。如果耐受,在接下来的一小时内完成输液,总输液时间为90分钟。每个治疗周期为21天。
61
在结合曲妥珠单抗的剂量递增阶段,患者被分配到2X-111剂量水平队列。2X-111的起始量为40 mg/m2每隔3周进行一次。该剂量是根据在该剂量水平下使用2X-111治疗的患者的安全信息以及之前使用聚乙二醇化脂质体阿霉素与曲妥珠单抗联合治疗而选择的。
在这两种情况下,剂量递增都是以10 mg/m的步长进行的2最高可达2X-111作为单一试剂确定的MTD水平。曲妥珠单抗的剂量在第1天固定在8 mg/kg,在随后的周期中每3周固定在6 mg/kg。 所有患者在每个周期的第1天接受2X-111的单次静脉注射。为了将输液反应的风险降至最低,2X-111总剂量的5%(单位为mg)在最初30分钟内缓慢输注。如果2X-111耐受性良好,其余95%的输液将在接下来的60分钟内给药,总输液时间为90分钟。曲妥珠单抗在2B3-101输注完成后30分钟进行输注。
在乳腺癌脑转移研究组的扩张期,每个治疗周期平均也由21天组成。在每个周期的第一天,患者 接受单次静脉注射50 mg/m22X-111单药或2B3-101联合曲妥珠单抗(如果不同)的2X-111剂量。为了将输液反应的风险降至最低,在最初的30分钟内缓慢输注总剂量的5%(单位为mg)。如果2X-111耐受性良好,其余95%的输液将在接下来的60分钟内注射,结果是总输液时间为90分钟。如果适用,曲妥珠单抗在2X-111输注完成后30分钟进行输注。 每个治疗周期为21天。
在小细胞肺癌脑转移瘤的扩张期研究中,每个治疗周期也包括21天。患者接受单次静脉注射50 mg/m2 2X-111剂量,每周期第1天。为了最大限度地减少输液反应的风险,2X-111总量的5%(单位为mg)在最初30分钟内缓慢输注。如果耐受,则在接下来的一个小时内完成输液,总输液时间为90分钟。每个治疗周期为21天。
在黑色素瘤脑转移瘤的扩张期研究中,每个治疗周期也包括21天。患者接受单次静脉注射50 mg/m2 2X-111剂量,每周期第1天。为了最大限度地减少输液反应的风险,2X-111总量的5%(单位为mg)在最初30分钟内缓慢输注。如果耐受,在接下来的一小时内完成输液,总输液时间为90分钟。每个治疗周期为21天。
在复发性恶性脑胶质瘤研究臂的扩张期,每个治疗周期由28天组成。患者接受单次静脉注射60 mg/m2 2X-111剂量,每周期第1天。为了最大限度地减少输液反应的风险,2X-111总量的5%(单位为mg)在最初30分钟内缓慢输注。如果耐受,在接下来的一小时内完成输液,总输液时间为90分钟。每个治疗周期为28天。
第一次或随后的2X-111和/或曲妥珠单抗的输注或过敏反应是预期的。在发生输液反应的情况下,建议 不仅对于持续输液,而且对于出现这种反应的患者,未来所有使用2X-111的输液都应遵循以下输液方案:
● | (重新)-开始2X-111输液,前15分钟以10毫升/小时的速度输注,并每15至30分钟增加一次输液速度,如下:20毫升/小时,50毫升/小时,100毫升/小时,最后200毫升/小时。 |
● | 此外,根据当地现有的机构指南,氢化可的松、雷尼替丁、西咪替丁、止吐剂和苯海拉明等(前)药物均被允许。 |
接受2X-111联合曲妥珠单抗治疗的患者在每个治疗周期开始之前参加了强化心脏计划,包括心电图、左心室射血分数、cTnT和NT-proBNP测定。
62
下表总结了在每个DEP和EPP阶段登记的患者的人口统计特征:
特点 | 统计量 | DEP | EPP | ||||
年龄(岁) | 平均值(S.D.) | 52.2 (10.6 | ) | 51.6 (11.5 | ) | ||
中位数(最小、最大) | 52 (31, 73 | ) | 53 (25, 81 | ) | |||
体重(公斤) | 平均值(S.D.) | 75.1 (13.6 | ) | 81.7 (18.2 | ) | ||
中位数(最小、最大) | 71 (41, 103 | ) | 82.0 (51, 126 | ) | |||
高度(厘米) | 平均值(S.D.) | 172.1 (11.1 | ) | 172.4 (9.4 | ) | ||
中位数(最小、最大) | 172 (153, 197 | ) | 170 (147, 191 | ) | |||
身体表面积(公斤/米2) | 平均值(S.D.) | 1.889 (0.211 | ) | 2.001 (0.242 | ) | ||
中位数(最小、最大) | 1.873 (1.34, 2.29 | ) | 2.038 (1.60, 2.59 | ) | |||
性别(N) | 女性(%) | 25 (67.6 | ) | 31 (66 | ) | ||
男性(%) | 12 (32.4 | ) | 16 (34 | ) | |||
种族(N) | 黑色(%) | 1 (2.7 | ) | 1 (2.1 | ) | ||
白人/白人(%) | 34 (91.9 | ) | 44 (93.6 | ) | |||
东方(%) | 0 (0.0 | ) | 2 (4.3 | ) | |||
其他(%) | 2 (5.4 | ) | 0 (0 | ) | |||
肿瘤类型(N) | BC (%) | 13 (35.1 | ) | 15 (31.9 | ) | ||
马尔。胶质瘤(%) | 13 (35.1 | ) | 20 (42.6 | ) | |||
黑色素瘤(%) | 1 (2.7 | ) | 5 (10.6 | ) | |||
其他(%) | 7 (18.9 | ) | 0 (0 | ) | |||
SCLC(%) | 3 (8.1 | ) | 7 (14.9 | ) | |||
BC(N)上的HER2/Neu | 负(%) | 1 (2.7 | ) | 7 (14.9 | ) | ||
正数(%) | 12 (32.4 | ) | 8 (17.0 | ) | |||
BC(N)上的孕激素受体 | 负(%) | 9 (24.3 | ) | 11 (23.4 | ) | ||
正数(%) | 4 (10.8 | ) | 4 (8.5 | ) | |||
BC(N)上的雌激素受体 | 负(%) | 6 (16.2 | ) | 7 (14.9 | ) | ||
正数(%) | 7 (18.9 | ) | 8 (17.0 | ) |
实体瘤的初步抗癌活性根据RECIST 1.1标准进行评估。根据RANO标准评价复发恶性胶质瘤的初步抗癌活性。为了评估治疗的抗癌活性,在每个偶数周期(如第2、4、6周期等)的基线、最后一天(第21天或如果复发恶性胶质瘤患者登记在剂量扩张期第28天)和退出研究治疗时,进行适当的成像程序以准确地评估肿瘤大小。除非在基线前28天内没有完成,否则要进行胸部/腹部/骨盆的CT/MRI扫描,以评估实体肿瘤的大小。如果在筛查和2X-111的第一个周期之间需要皮质类固醇治疗(如地塞米松或甲基强的松龙)或增加皮质类固醇治疗,则在至少7天稳定或减少剂量的皮质类固醇后重新进行基线MRI。 直到基线MRI完成后才开始第一个周期的药物治疗。
胸部/腹部/骨盆的CT/MRI扫描 仅来自实体瘤和脑转移瘤患者。复发的恶性胶质瘤患者不需要进行这些评估。使用基线时分配的唯一病变编号,持续跟踪已识别的病变。所有肿瘤测量数据均使用基线时使用的相同诊断程序获得。对于进行肿瘤评估的每个疗程,应用标准的肿瘤反应标准,并将该过程的反应记录在患者档案中。所有在筛查/基线时发现的病变都使用相同的成像程序进行跟踪。只有在研究期间临床提示患者出现骨转移的症状或体征时,才能进行骨扫描。如果筛查时已知有骨转移,在整个研究过程中,除了CT/MRI扫描外,还进行了骨闪烁扫描。在治疗期间对所有病灶(即靶区和非靶区)进行了跟踪。所有纳入研究剂量扩展组的患者的CT/MRI图像都以电子方式发送到中央存储库系统。
63
安全性通过体格检查、神经学检查(如果神经功能缺失导致WHO>2则还包括脑MRI)、体重、生命体征、ECOG表现状态、MMSE、HDS、实验室评估(血液学、生化、尿液分析和N末端脑利钠肽原(NT-proBNP)和心肌肌钙蛋白T(CTnT))、心电图(CG)、左心室射血分数(MUGA/ECHO)以及同时疾病/治疗和不良事件的记录来评估。
临床抗癌活性 通过最佳总体反应(OR)通过研究人员和计算机方法进行评估。总体而言,两种方法报告的结果相似,报告的大多数总存活率(OS)为稳定型疾病(SDS),同时也观察到一些部分反应(PR)。
根据计算机和研究者的报告,在剂量递增阶段(DEP)组和仅在胶质瘤患者中,SD分别为26.5%和23.5%的患者记录的最佳OR。同时,在DEP组和其他实体瘤以及所有单臂和联合臂上,计算机报告2X-111 50 mg/m有1个PR(2.9%)2+曲妥珠单抗组。然而,这一反应被调查人员认为是 SD。对于另一组(非胶质瘤)实体肿瘤,计算机和调查员报告的抑郁发生率分别为23.3%和20.6%。
在扩张期(EPP)组和胶质瘤患者中,计算机方法和调查者方法都记录了最佳OR,SD率为17.8%。在实体瘤组中,两种评估方法报告的SD率也相同,为26.7%。此外,PR也被报道,调查人员报告的PR为2.2%,计算机报告的PR为4.4%。
下表按剂量组和队列总结了 最佳总体反应:
剂量组,单位为毫克/米2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5 | 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | 60 | 70 | 40+T | 50+T | 总计 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
N (%) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Rano:恶性胶质瘤 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
PD | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
电脑 | 1 (33.3 | ) | 1 (33.3 | ) | 2 (5.9 | ) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
调查员 | 2 (66.7 | ) | 1 (33.3 | ) | 3 (8.8 | ) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
标清 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
电脑 | 1 (33.3 | ) | 2 (66.7 | ) | 1 (33.3 | ) | 3 (42.9 | ) | 2 (100 | ) | 9 (26.5 | ) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
调查员 | 2 (66.7 | ) | 1 (33.3 | ) | 3 (42.9 | ) | 2 (100 | ) | 8 (23.5 | ) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
RECIST:实体瘤 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
PD | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
电脑 | 3 (100 | ) | 2 (66.7 | ) | 2 (100 | ) | 1 (33.3 | ) | 1 (33.3 | ) | 4 (57.1 | ) | 1 (50 | ) | 1 (33.3 | ) | 1 (20 | ) | 16 (47.1 | ) | ||||||||||||||||||||||||
调查员 | 3 (100 | ) | 2 (66.7 | ) | 2 (100 | ) | 1 (33.3 | ) | 1 (33.3 | ) | 4 (57.1 | ) | 1 (50 | ) | 1 (33.3 | ) | 1 (20 | ) | 16 (47.1 | ) | ||||||||||||||||||||||||
印刷机 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
电脑 | 1 (20 | ) | 1 (2.9 | ) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
标清 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
电脑 | 1 (33.3 | ) | 1 (33.3 | ) | 2 (66.7 | ) | 3 (60 | ) | 7 (20.6 | ) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
调查员 | 1 (33.3 | ) | 1 (33.3 | ) | 2 (66.7 | ) | 4 (80 | ) | 8 (23.5 | ) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
总计[N; %] | 3 (100) | 3 (100 | ) | 2 (100 | ) | 3 (100 | ) | 3 (100 | ) | 3 (100 | ) | 7 (100 | ) | 2 (100 | ) | 3 (100 | ) | 5 (100 | ) | 34 (100 | ) |
64
剂量组,单位为毫克/米2 | ||||||||||||||||||||||||||||
60个程序。 脑胶质瘤 |
60 脑胶质瘤 |
50 乳房新闻 |
50 乳房记录。 |
50 SCLC |
50 黑色素瘤 |
总计 | ||||||||||||||||||||||
N (%) | ||||||||||||||||||||||||||||
Rano:恶性胶质瘤 | ||||||||||||||||||||||||||||
PD | ||||||||||||||||||||||||||||
电脑 | 5 (62.5 | ) | 5 (50 | ) | 10 (22.2 | ) | ||||||||||||||||||||||
调查员 | 5 (62.5 | ) | 5 (50 | ) | 10 (22.2 | ) | ||||||||||||||||||||||
标清 | ||||||||||||||||||||||||||||
电脑 | 3 (37.5 | ) | 5 (50 | ) | 8 (17.8 | ) | ||||||||||||||||||||||
调查员 | 3 (37.5 | ) | 5 (50 | ) | 8 (17.8 | ) | ||||||||||||||||||||||
RECIST:实体瘤 | ||||||||||||||||||||||||||||
PD | ||||||||||||||||||||||||||||
电脑 | 4 (50 | ) | 3 (42.9 | ) | 3 (42.9 | ) | 3 (60 | ) | 13 (28.9 | ) | ||||||||||||||||||
调查员 | 4 (50 | ) | 1 (14.3 | ) | 5 (71.4 | ) | 4 (80 | ) | 14 (31.1 | ) | ||||||||||||||||||
印刷机 | ||||||||||||||||||||||||||||
电脑 | 1 (14.3 | ) | 1 (20 | ) | 2 (4.4 | ) | ||||||||||||||||||||||
调查员 | 1 (14.3 | ) | 1 (2.2 | ) | ||||||||||||||||||||||||
标清 | ||||||||||||||||||||||||||||
电脑 | 4 (50 | ) | 3 (42.9 | ) | 4 (57.1 | ) | 1 (20 | ) | 12 (26.7 | ) | ||||||||||||||||||
调查员 | 4 (50 | ) | 5 (71.4 | ) | 2 (28.6 | ) | 1 (20 | ) | 12 (26.7 | ) | ||||||||||||||||||
总计[N; %] | 8 (100 | ) | 10 (100 | ) | 8 (100 | ) | 7 (100 | ) | 7 (100 | ) | 5 (100 | ) | 45 (100 | ) |
最后,对三个探索种群的分析表明,SDS是最好的OR。在接受2X-111大于或等于40 mg/m的胶质瘤患者组中227例患者中有16例出现帕金森病。在接受2X-111大于或等于40毫克/米的乳房患者组中2根据计算机或调查员的评估方法,24例患者中分别有2例出现PR,同时有12例或15例出现SD。在Her2+乳房患者组中,接受2X-111大于或等于40 mg/m2联合曲妥珠单抗,16例患者中有2例或1例分别按计算机或调查者评估方法出现PR。同时,24例患者中有10例或12例出现SD。下表汇总了这些结果:
剂量组,单位为毫克/米2 > = 40 mg | ||||||||||
神经胶质瘤 | 乳房 | HER2+ | ||||||||
N (%) | ||||||||||
Rano:恶性胶质瘤 | ||||||||||
PD | ||||||||||
电脑 | 11 (40.7 | ) | ||||||||
调查员 | 11 (40.7 | ) | ||||||||
标清 | ||||||||||
电脑 | 16 (59.3 | ) | ||||||||
调查员 | 16 (59.3 | ) | ||||||||
RECIST:实体瘤 | ||||||||||
PD | ||||||||||
电脑 | 1 (3.7 | )38 | 10 (41.7 | ) | 4 (25 | ) | ||||
调查员 | 1 (3.7 | )38 | 8 (33.3 | ) | 3 (18.8 | ) | ||||
印刷机 | ||||||||||
电脑 | 2 (8.3 | ) | 2 (12.5 | ) | ||||||
调查员 | 1 (4.2 | ) | 1 (6.3 | ) | ||||||
标清 | ||||||||||
电脑 | 12 (50 | ) | 10 (62.5 | ) | ||||||
调查员 | 15 (62.5 | ) | 12 (75 | ) | ||||||
总计 | 27 (100 | ) | 24 (100 | ) | 16 (100 | ) |
65
所有患者都报告了至少一次治疗紧急不良事件(I至IV级),但所有这些事件都是可控的,根据之前使用脂质体阿霉素(Doxil/Caelyx)治疗和/或Allarity的非临床安全性信息 ,没有一例被认为是意外的。
单独给患者输注或与曲妥珠单抗联合使用的次数从1次到10次不等。34名患者有长期毒性数据(>2次输注2X-111),除一名患者外,所有患者的治疗剂量均大于或等于40 mg/m2。 一名患者接受了10次输液。迄今交付的2X-111最大总剂量为240毫克/米2。用2X-111输注治疗后,27%的患者报告了剂量递增的相关反应,34%的患者报告了EPP的相关反应。本研究中观察到的与2X-111输液相关的所有反应(呼吸困难、胸痛、背痛、疲劳、头痛、潮红、寒战、心动过速)均在1至3级之间,但没有4级反应。修改初始输液速度(前30分钟5%,其余95%超过60分钟)后,剂量为30 mg/m2在68例接受治疗的患者中,有16例(23%)的输液反应1-2级已经降低并报告了这一情况,大多数患者仍然没有任何术前药物治疗。在所有出现输液反应的患者中,在较短的治疗中断后继续输液 。仅有1例报告为SAE(2级支气管痉挛)。在血液毒性方面,DEP组有40.5%的患者出现中性粒细胞减少,24.3%的患者出现白细胞减少,18.9%的患者出现血小板减少。EPP组中性粒细胞减少占31.9%,白细胞减少占8.5%,血小板减少占4.3%。在所有有血液学副作用的患者中,根据方案,随后的剂量已被暂停1-2周,其中1例还将剂量减少了10 mg/m。2.
掌底红觉障碍(PPE)在DEP组和EPP组分别为45.9%和55.3%。然而,没有手足综合征4级或5级的报道。DEP组和EPP组出现3级手足综合征的比例分别为21.6%和23.4%。虽然2X-111引起的手足综合征在一到两周内是可逆的,但它导致了一些患者的剂量延迟和剂量减少。然而,观察到良好的安全性,2X-111在实体瘤BCBM患者和复发恶性胶质瘤患者中耐受性相对较好。
多形性胶质母细胞瘤的研究进展
全球每年约有190,000例新病例和40,000例死亡是由恶性脑瘤造成的。在美国,胶质瘤占所有恶性脑肿瘤的81%,其中胶质母细胞瘤(GBM)(WHO IV级)是最具侵袭性的形式,是所有胶质瘤中最常见的形式(54%),占所有原发恶性脑肿瘤的46%。大多数(95%)基底膜在组织学上被归类为原发基底膜,主要发生在没有任何低级别胶质瘤临床病史的老年人。继发性胶质瘤发生于较年轻患者的较低级别胶质瘤(年龄
新诊断的GBM预后不佳,在美国1年、2年和5年的总生存率(OS)分别为37.2%、8.8%和5.1%。 目前的治疗标准是肿瘤切除后联合放疗和替莫唑胺(TMZ)化疗,然后继续TMZ维持,结果中位OS为14.6个月,在过去的几十年中似乎没有得到明显改善。因此,治疗效果仍不令人满意,需要新的更有效的治疗方法。只有拥有MGMT(O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶)启动子甲基化的GBM患者(约32%)可能从TMZ治疗中受益。MGMT基因参与DNA修复,此前已有研究表明,由启动子甲基化引起的表观遗传沉默与接受烷化剂治疗的患者的存活时间更长有关。研究表明,在MGMT沉默的患者中,TMZ治疗将OS从15.3个月提高到21.7个月,而MGMT启动子未甲基化的患者从TMZ中没有明显的好处。
66
在大多数GBM患者中,疾病迟早会恶化,但没有明确的二线治疗建议。根据每个患者的临床情况,复发的基底膜的治疗包括第二次手术,植入或不植入卡莫司汀晶片,亚硝脲,TMZ治疗,血管内皮生长因子阻断抗体贝伐单抗(Avestin®)单独或与拓扑异构酶1抑制剂伊立替康联合使用,在一些国家,全身化疗(如卡莫司汀+伊立替康)。在丹麦的一项研究中,观察到贝伐单抗联合伊立替康的总有效率(ORR)为30%,中位PFS为5个月,中位OS为7.5个月。然而,复发的GBM的治疗选择有限,预后较差。因此,应鼓励患者参与临床试验。
阿霉素脂质体治疗肾小球基底膜的理论基础
对已建立的胶质瘤细胞系的几项研究表明,阿霉素具有良好的治疗活性。在过去的十年中,用聚乙二醇化的阿霉素(Doxil)脂质体治疗基底膜®/Caelyx®)已经在三项小规模研究中进行了评估。该治疗已被证明对生存期有温和的积极影响(1.5个月)。然而,这种效果还不足以证明使用多西西的合理性。®/Caelyx®根据临床医生和监管机构的治疗,这是脑肿瘤患者的标准治疗选择。
多柔比星的现有聚乙二醇脂质体制剂,如多西他滨®/Caelyx®,不容易通过血脑屏障,因此不能为脑肿瘤提供足够的 水平的药物以提供有意义的治疗益处。同样,阿霉素本身也不能通过血脑屏障。
美国食品和药物管理局于2010年8月16日批准了治疗胶质瘤的孤儿药物2X-111的名称(FDA/103119)。此外,2010年9月21日,用于治疗胶质瘤的孤儿药物2X-111获得EMA批准(EMA/OD/031/10)。
2X-111是一种新型的聚乙二醇脂质体阿霉素制剂,通过脂质体表面的谷胱甘肽修饰,可以通过血脑屏障,将足够水平的阿霉素输送到脑肿瘤。因此,2X-111有可能成为治疗GBM的一种新的有益的治疗方案。
阿霉素脂质体治疗乳腺癌(脑转移癌)的理论基础
大约15%的未经选择的晚期乳腺癌患者被诊断为脑转移。随着时间的推移,越来越清楚的是,原发肿瘤的生物学 影响转移扩散的模式,包括在中枢神经系统(CNS)复发的可能性。 多达一半HER2阳性的晚期乳腺癌患者会在他们的 病程中的某个时候发生脑转移。
在HER2阳性亚群中,激素受体状态似乎进一步定义了中枢神经系统复发的风险,与激素受体阳性/HER2阳性肿瘤患者相比,激素受体阴性/HER2阳性肿瘤患者发生中枢神经系统转移的风险增加,成为第一个复发部位。此外,转移性、三阴性(ER、PR和HER2阴性)的乳腺癌患者也同样面临高风险,25%-46%的患者在病程中的某个时候发生脑转移。中枢神经系统复发的时间似乎也因肿瘤亚型而异。与腔性肿瘤患者相比,非腔性肿瘤患者(例如三阴性癌)在中枢神经系统的复发时间似乎更短。
在一系列未选定的乳腺癌脑转移患者接受全脑放射治疗(WBRT)的历史系列中,据报道,中位生存期约为5至6个月。最近的分析已经确定患者的表现状况和生物肿瘤亚型是影响预后的主要因素。例如,在一个包含400多名乳腺癌脑转移患者的多机构回顾数据库中,使用这些因素(加上年龄)的预后模型(诊断特异性分级预后评估,DSGPA)能够区分中位生存期为两年的患者和中位生存期为3.4个月的患者。
在多项回溯性研究中,始终注意到的最显著差异是HER2阳性乳腺癌患者(预后最好)和三阴性乳腺癌患者之间的差异。根据几条证据,改进的系统性肿瘤控制很可能是造成这种差异的主要因素。首先,尽管由于患者选择的问题,人们必须谨慎解读回顾数据,但多名研究人员已经观察到,HER2阳性肿瘤患者在诊断为脑转移后继续接受抗HER2治疗的患者比那些没有接受治疗或接受化疗的患者要好得多。其次,多达一半的HER2阳性脑转移患者主要死于疾病的中枢神经系统进展(而不是全身进展)。因此,在这些患者群体中,有必要采用脑靶向疗法来治疗脑转移瘤。这与三阴性脑转移患者不同,在三阴性脑转移患者中,大多数患者通常死于无法控制的系统性疾病。
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多柔比星的现有聚乙二醇脂质体制剂,如多西他滨®/Caelyx®,不容易通过血脑屏障,因此不能为脑肿瘤提供足够的 水平的药物以提供有意义的治疗益处。同样,阿霉素本身也不能通过血脑屏障。
2X-111是一种新型的聚乙二醇脂质体阿霉素制剂,通过脂质体表面的谷胱甘肽修饰,可以通过血脑屏障,将足够水平的阿霉素输送到脑肿瘤。因此,2X-111有可能成为治疗乳腺癌脑转移的一种新的有益的治疗选择。
2X-111的未来机会和发展计划
2020年6月,我们将我们的2X-111计划授权给我们在欧洲的长期CRO合作伙伴Smerud Medical Research International,该计划随后于2022年3月28日终止。Allarity、Smerud和原始药物所有者2BBB Medicines,B.V.目前正在谈判一项修订后的协议,根据该协议,Smerud将获得赠款资金,以推进这一计划,与DRP® 来自Allarity的配套诊断支持。
DRP® 2X-111的配套诊断程序
我们预计2X-111将与我们经过追溯验证的DRP一起开发®阿霉素的配对诊断,使我们能够在临床试验中选择对该药物最有可能有反应的患者。FDA此前已批准我们的IDE应用程序使用我们的DRP®我们的两个优先方案:Stenoparib和LiPlaCis的临床试验中的伴随诊断®。 因此,我们有信心FDA将最终批准我们的阿霉素-DRP的IDE®2X-111美国临床试验的配套诊断 。阿霉素-DRP®它由299个表达基因组成,最初是使用美国国家癌症研究所NCI60癌症细胞系小组的基因表达数据开发出来的。
推定的阿霉素-DRP®, 通过我们的DRP开发®使用来自癌细胞系测试数据的基因表达数据的平台,使用我们LiPlaCis筛查乳腺癌患者的活检材料进行了回顾性验证® 试验(Clinicaltrial.gov 编号NCT01861496)。共有140名患者接受了表柔比星治疗,并纳入了分析。研究人群在1986至2015年间被诊断为原发BC,并在1997年5月至2016年11月期间在局部晚期或转移性环境中接受表柔比星治疗。DRP评分相差50个百分点的风险比为0.55(95%CI-0.93,单侧)。研究结果发表在《乳腺癌治疗方案》杂志上。2018年8月11日
总而言之,我们的回溯验证的阿霉素-DRP®伴随诊断正确地将响应患者识别为2X-111,我们预计此DRP® 所有临床计划都将使用伴随诊断,以推进2X-111。
现有的脂质体阿霉素药物和我们的机会
自从贝伐单抗(阿瓦斯丁)以来,还没有治疗GBM的有治疗意义的新药®)于2009年被FDA批准为单一疗法 ,适用于在先前治疗中取得进展的患者。在将贝伐单抗引入GBM治疗领域之前,TMZ于2005年被FDA批准用于治疗新诊断的GBM合并放射治疗,然后作为维持治疗 。近20年后,TMZ仍然是治疗GBM的唯一一线疗法,其疗效有限。同样,二线治疗贝伐单抗的疗效仍然有限。因此,迫切需要新的和创新的疗法来治疗这种侵袭性的、无法治愈的癌症。
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目前还没有被批准的治疗乳腺癌脑转移的有效疗法,这些转移对乳腺癌患者来说仍然是致命的。因此,迫切需要新的创新疗法来治疗这种侵袭性的、无法治愈的转移性癌症。
2009年,TMZ的全球年销售额超过10亿美元。全球GBM药物市场预计到2027年将达到近18亿美元,在预测期内以12.8%的复合年增长率 增长,这是受老年人口增长、发病率增加和新产品临床流水线的推动。 2018年全球乳腺癌治疗市场的价值已超过190亿美元,预计到2026年将达到400亿美元以上,复合年增长率为10.6%。由于估计有10%-15%的乳腺癌患者会患上致命的脑转移, 到2026年,治疗这种脑转移的新疗法的年市场估计将超过40亿美元。
虽然有几种经批准的聚乙二醇脂质体多柔比星制剂(例如多西环素®/Caelyx®)目前市场上销售的药物用于治疗多种癌症,包括乳腺癌,但这些药物没有通过BBB。目前,市场上还没有获得批准的靶向阿霉素脂质体制剂,它能够通过血脑屏障,从而治疗原发性和继发性脑肿瘤。因此,2X-111有可能成为一种新型的、有潜力的有益产品,连同它的DRP® 伴随诊断, 不仅在GBM和乳腺癌(脑转移)方面获得相当大的市场份额,而且作为一种新的治疗方法用于治疗许多其他原发和继发性脑肿瘤。
我们之前的候选治疗药物Irofulven(DNA损伤剂)和我们获得许可的推定DRP概述®配套诊断
行动机制
Irofulven(6-羟甲基酰基富烯) 是一种独特的DNA损伤剂,它是从南瓜花菇中分离出的天然毒素Irofulven S的半合成倍半萜衍生物。白纹伊蚊)。Irofulven有两个主要的抗肿瘤作用机制:第一,它产生巨大的单链DNA加合物,只有转录偶联核苷酸切除修复(TC-NER)途径才能修复;第二,它阻止RNA聚合酶II,导致转录和细胞周期停滞和细胞凋亡。
艾罗富文是一种前药。活性代谢物是由依赖于−的前列腺素还原酶1(αβ)还原不饱和的前列腺素还原酮而产生的。这种代谢物不稳定,活性很高,可以与蛋白质或DNA结合。DNA主要与脱氧腺苷的3-N 结合(98%),其余与7-N脱氧鸟嘌呤结合。由此产生的体积庞大的单链加合物可导致单链DNA断裂和S相双链DNA断裂。GG-NER、BER和MMR通路不检测或移除Irofulven-DNA加合物,这些加合物 持续进入或在癌细胞复制的S期期间产生,并产生双链DNA断裂,可通过同源重组修复 。
Irofulven更活跃在试管中抗上皮源性肿瘤细胞,比其他烷基化剂更能抵抗P53丢失和MDR15的失活。Irofulven在异种移植模型中显示出令人印象深刻的抗癌效果,与拓扑异构酶I抑制剂显示出协同作用,并已显示出对其他疗法耐药的细胞系的活性。Irofulven与其他疗法有很大的结合范围,包括PARP抑制剂、检查点抑制剂(例如PD-1抑制剂)和标准化疗方案,并与其他针对TC-NER途径和其他DNA损伤途径的疗法具有协同作用。
Irofulven可导致敏感肿瘤细胞系的细胞凋亡。在Irofulven治疗的肿瘤细胞系中,caspase3、7、8和9的激活已被很好地记录下来。Irofulven 还导致ATM/Chk2和ATR依赖的FANCD2单一泛素化上调。然而,在所有情况下,伊罗富芬加合物(DNA和蛋白质)与随后的途径激活步骤之间的功能联系目前还不完全清楚。
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DRP®-指导的2期临床试验
在2021年7月23日和我们将Irofulven出售给Lantern Pharma,Inc.之前,我们开始了DRP®-Irofulven在雄激素受体(AR)靶向和多西他赛预治疗转移性去势抵抗前列腺癌(MCRPC)患者中的2期临床试验,使用我们推定的Irofulven-DRP® 选择和治疗最有可能对药物有反应的患者的配套诊断(研究SMR-365)。这项试验还没有完成, 是一项开放标签、非随机、多中心的研究,对象是接受多西紫杉醇和AR靶向治疗的mCRPC患者。多达27名预测对Irofulven有高概率应答的mCRPC患者(由Irofulven-DRP确定®伴随诊断) 包括在内。Irofulven反应的高可能性被定义为患有Irofulven-DRP的患者®得分>80%。 这项研究在2019年暂停,当时我们内部剥夺了Irofulven。我们之前已经开发了一种推定的DRP并获得了专利® Irofulven特有的配对诊断,我们认为这使我们能够识别和治疗最有可能对该候选治疗方案有反应的患者,尽管我们尚未向FDA提交该配对诊断的PMA。为了将更多的开发资源用于优先治疗候选药物,我们于2021年7月23日终止了对Irofulven的药物开发协议,并将我们的Irofulven活性药物成分库存(“API”)、我们的临床数据和记录(“Data”)、 以及我们与Irofulven to Lantern Pharma相关的技术诀窍 出售给了使用我们推定的DRP的非独家许可证®配套 针对Irofulven的诊断。尽管我们可能有权获得未来的里程碑付款和特许权使用费,但如果Lantern Pharma在使用或不使用我们推定的DRP的情况下推进Irofulven的开发®作为Irofulven专用的配套诊断产品,我们将不再 投入任何开发资源来推进这一候选治疗方案。
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我们的PRP概述®(患者 反应预测器)
特定药物的集合 推定的DRP®可以将伴随诊断组合在一起以形成一组假定的DRP® 伴随诊断 ,我们相信可以帮助指导特定患者的治疗决策,采用真正的个性化医学方法。例如, 假定DRP®许多具有类似作用机制的癌症药物的伴随诊断,例如化疗药物,如顺铂、阿霉素和爱罗富芬,可以按药物类型(例如DNA损伤剂)分组在一个小组中,以帮助识别这些化疗药物中的哪种最有可能使特定患者受益。同样,推定的DRP®可以根据癌症类型(例如治疗转移性乳腺癌的药物)将多种作用机制不同的抗癌药物(如福维斯特朗、顺铂和多维替尼)的伴随诊断 分组在一个小组中,以帮助确定这些药物中哪些最有可能使特定患者受益 。我们把这种假定为DRP的小组称为®伴随诊断患者反应预报器(PRP®s).
我们相信PRP®S, 一旦获得批准,就有可能实现个性化癌症护理的真正承诺,特别是预先筛选给定的癌症患者 他们对一系列治疗方案的反应可能性,然后选择最有可能使该患者受益的药物,同时避免开出不太可能使该患者受益的治疗药物。在实践中,治疗肿瘤学家和/或癌症中心将为我们提供特定患者的肿瘤活检(或来自此类活检的基因表达数据),然后我们将运行PRP®根据肿瘤学家的要求进行分析,从而产生PRP® 提供给肿瘤专家和患者的报告,确定最可能使患者受益的治疗方案。该报告将在某种程度上类似于目前市场上销售的预测性诊断面板和报告,如FoundationOne®(Foundation Medicine,Inc.),但具有不同的基础技术基础和治疗反应预测能力。
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这样的PRP的一个例子® 多发性骨髓瘤的产品于2018年发表,其中预测了67名患者对14种药物的敏感性。A.J.Vangsted 等人的研究。, Gene 644 80-86)
我们将继续发掘此类PRP的战略和市场潜力®电池板。这种个性化药物诊断测试和报告的市场推介和渗透具有挑战性,并受到FDA等监管机构的严格审查,而且开发、推向市场和扩大销售也是非常资本密集型的 。因此,潜在的PRP的发展® 产品和业务目前不是我们优先战略的一部分。
知识产权
我们的商业成功在很大程度上取决于我们在美国和其他主要肿瘤学市场和国家为我们的研究产品和DRP获得和保持专利保护的能力®配套诊断,在不受第三方专利和专有权利强制执行的情况下运行,并防止他人侵犯我们的专有或知识产权。我们寻求通过以下方式保护我们的专有地位:(1)在美国和某些其他地区/国家/地区(包括欧盟)提交旨在 覆盖我们的DRP的专利申请®伴随诊断及其与特定疗法的使用,以指导患者的治疗决策,并维护任何DRP®在我们的主要市场上,(2)保持和发展现有专利和专利申请,并在可能的情况下扩展现有专利和专利申请,包括我们的研究产品的物质组成、它们的使用方法和相关发现、它们的配方和制造方法,以及可能对我们的业务具有商业重要性的发明和改进;以及(3)在美国和某些其他地区/国家/地区,单独或与其DRP一起提交关于我们研究产品的新治疗用途的新专利申请®伴随诊断。我们还可能依靠商业秘密和技术诀窍来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面,以及难以进行反向工程的方面。我们还打算利用通过数据独占性、市场独占性和专利期延长(如果可能)提供的监管保护。
我们 有研究产品和推定的DRP®许多治疗目标的配套诊断,尽管我们的配套诊断尚未获得FDA或其他监管机构的批准。截至本报告日期,我们公司拥有的 专利组合包括:
● | 17 DRP®配套诊断专利涉及70种不同的抗癌药物,其中8项专利在美国获得,4项在欧盟获得。我们颁发的专利包括DRP等®多维替尼的辅助诊断,LiPlaCis®、2X-111和Irofulven。我们已颁发的专利组合包括在美国、欧盟、中国、日本、加拿大和澳大利亚授予的专利。 |
● | 27个DRP®配套诊断专利申请正在进行中,涵盖另外2种药物,包括在美国、欧盟、中国、日本、加拿大、印度、巴西和澳大利亚的正在进行的申请。我们正在处理的专利申请包括DRP等®Ixempra的配套诊断®斯泰诺帕里布也是如此。 |
● | 我们的许多流水线资产,包括dovitinib、Stenoparib和2X-111,已批准和正在申请的专利超过50项,涉及物质组成、使用方法、配方和制造方法。这些已授予的专利和申请一般覆盖美国和欧盟,以及世界上许多其他主要的癌症治疗市场;尽管现有的和剩余的专利/申请覆盖范围因药物计划而异。在某些情况下,我们拥有和控制这样的预先存在的专利/申请组合(例如多维替尼),在某些情况下,原始药物所有者/许可人拥有并控制这种预先存在的专利/申请组合(例如Stenoparib)。 |
● | 1项正在申请中的美国专利,涵盖Stenoparib作为治疗新冠肺炎感染的治疗药物的抗病毒新用途。 |
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● | 由我们公司拥有(或授权内)的美国和外国专利申请颁发的任何专利的期限将根据每个司法管辖区的法律和可用的专利期限延长而有所不同,但通常是从最早的优先申请申请日期起20年。涵盖我们投资组合资产的某些专利的到期日在2028年至2032年之间。DRP的到期日期®涵盖我们当前流水线项目的配套诊断专利通常将在2030年至2040年之间到期。除非延长或以其他方式调整,否则我们公司拥有的(或未授权的)未决专利申请未来可能颁发的任何专利预计将在2031年至2041年之间到期。一般来说,药物项目越老、越发达,产品的专利组合就会越早到期。例如,多维替尼的剩余专利组合期限少于斯通帕利的剩余专利期限。此类产品专利组合到期独立于DRP提供的持续专利覆盖范围®每种产品的配套诊断。 |
● | 在美国和欧盟等国家或地区,在标签上可获得监管批准的伴随诊断及其药物,批准了DRP®伴随诊断将在核心产品专利(例如物质组成)到期后很长时间内延长专利保护。 |
我们已经或正在为我们的专利药物应答预测器(DRP)寻求专利保护®)技术,这是一个独特的诊断平台,特别侧重于DRP的应用®治疗肾癌、卵巢癌和转移性乳腺癌的技术。 具体地说,DRP®我们的专利组合还包括保护多维替尼组合物及其用于治疗的方法的诺华国际公司(“Novartis”)授权的专利和应用,以及卫材株式会社(“卫材”)的授权专利和应用。我们授权的多维替尼物质组成专利已于2021年9月11日到期。
多维替尼
我们的多维替尼专利组合,包括美国和外国专利和专利申请,旨在保护我们在美国和关键外国司法管辖区的业务方面。以下是dovitinib专利组合的简要摘要,其中包括授权内专利 系列以及我们拥有的专利系列。
授权内专利:
● | 美国(US 9,545,402)、澳大利亚(AU 2011273519)、加拿大(CA 2,801,826)、中国(CN 106943355)、欧洲(EP 2588086)和日本(JP 2013-517282)从专利合作条约申请号的国家阶段申请授予的专利。PCT/EP2011/060949,保护药物多维替尼组合物和生产含有多维替尼的药物组合物的方法。这些专利计划从2031年开始到期。 |
● | 在美国(US 8,741,903)、欧洲(EP 2558095)和澳大利亚(AU 2011239999)从专利合作条约申请号的国家阶段申请授予的专利。PCT/EP2011/055906,多维替尼治疗肝细胞癌或肝癌的保护方法。这些专利计划从2031年开始到期。 |
拥有的专利:
● | 我们拥有使用DRP的专利权®技术与多维替尼联合在美国(美国10,835,531美元)。美国以外的主要外国司法管辖区正在寻求美国以外的专利权,包括澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、印度和日本,作为专利合作条约申请号的国家阶段申请。PCT/EP2020/066724于2021年11月提交。这一投资组合计划于2040年到期。 |
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STENOPARIB
我们的速记专利组合 包括美国和外国专利及专利申请,旨在保护我们在美国和关键外国司法管辖区的业务。以下是简讯专利组合的简要摘要,其中包括卫材授权的专利系列,以及Allarity拥有的专利申请。
授权内专利:
● | 专利合作条约申请号:国家阶段申请授予的专利。卫材颁发的PCT/US2008/078606许可文件包括针对包含狭义假单胞菌的属和种的物质成分声明。专利已在美国(美国8,236,802和美国8,894,989)和主要外国司法管辖区颁发,例如欧洲(EP 2209375)、加拿大(CA 2,700,903)、中国(CN 102083314B)、日本(JP 5439380)和韩国(KR 10-1596526)。这些专利计划于2028年到期。 |
拥有的专利:
● | 我们正在为我们的DRP的使用寻求专利保护®通过专利合作条约申请号的国家阶段申请,与锡诺帕利联合使用的技术。PCT/EP2019/062508在美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、印度和日本提交。这一投资组合计划于2039年到期。 |
伊沙比隆
我们拥有的ixabpione专利组合 基于保护我们的DRP®技术在美国和关键的外国司法管辖区。 我们已经提交了专利合作条约申请号的国家阶段申请。PCT/EP2021/052132,旨在涵盖DRP的使用®将于2022年7月开始在美国和关键的外国司法管辖区(包括澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、印度和日本)与爱克沙比隆联合使用这项技术。这一投资组合计划于2041年到期。我们在欧盟市场上不拥有或控制任何与ixabpione本身相关的专利,在欧盟市场上,此类专利此前已到期。
2X-111
我们的2X-111专利组合 包括美国和外国专利及专利申请,旨在保护我们在美国和关键外国司法管辖区的业务。以下是2X-111专利组合的简要摘要,其中包括2BBB Medicines,B.V.的授权专利系列,以及Allarity拥有的专利和专利申请。
授权内专利:
我们的2X-111专利组合 包括2BBB Medicines,B.V.授权的以下专利系列:(1)药物结合物,专利颁发并有效期至2028年3月;(2)脂质体输送系统,专利颁发并有效期至2025年12月;和改良药物输送系统,专利颁发并有效期至2030年2月。一般来说,每个专利系列的已颁发专利涵盖大多数欧盟国家/地区,其中包括德国、西班牙、英国、意大利、法国和土耳其。澳大利亚、加拿大、中国、日本和新西兰也授予了家族内专利(3) 。
拥有的专利:
我们拥有使用我们的DRP的独家全球权利{br®该技术与阿霉素(2X-111的有效治疗成分)相结合。 这项技术的专利已在美国(美国10,900,089)和欧洲(EP18172585.4)颁发。澳大利亚、加拿大、中国、香港和印度的专利申请也在审批中。这一投资组合计划于2038年到期。
生物技术和像我们这样的制药公司的专利地位通常是不确定的,可能涉及复杂的法律、科学和事实问题。 专利法或其在美国和其他国家的解释的变化可能会削弱我们保护我们的研究产品和/或DRP的能力®伴随诊断并强制执行我们拥有或独家拥有的专利权, 并可能影响此类知识产权和业务的价值。有关我们知识产权的风险列表,请参阅标题为“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”一节。
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与诺华制药就 dovitinib达成许可协议
2018年4月6日,根据许可协议,我们的全资子公司Allarity欧洲治疗公司(“Allarity Europe”)获得了诺华制药股份公司(“诺华”)对多维替尼用于人类癌症治疗和/或诊断的全球独家使用权。协议签署后,Allarity Europe向诺华公司一次性支付了100万美元的不可退还、不可贷记的预付款。根据协议,我们将在协议期限内独自负责多维替尼的开发。 协议还规定,我们的一家子公司也将向诺华公司发行金额为100万美元的可转换本票,但由于许可协议责任限制条款的实施,该票据无法强制执行。作为目前与诺华就可能重组下述里程碑付款进行的讨论的一部分,双方于2022年4月12日签订了许可协议修正案,自2022年3月30日起生效,将可转换本票 排除在许可协议的责任限制条款之外,并在双方签署许可协议修正案的情况下,我们的子公司签署了本金为100万美元、到期日为2025年4月6日的可强制执行的可转换本票(“诺华本票”)。诺华期票将于2018年4月6日开始计息,年利率为5% ,与本金一起在到期日支付。诺华期票 由Allarity Treeutics丹麦APS(“Allarity丹麦”)发行,该公司是我们子公司Allarity Europe的全资特殊目的公司, 许可协议下的被许可方。如果发生控制权变更,如Allarity Europe的诺华 期票所定义,诺华将有权获得相当于我们因控制权变更收到的前3,000万美元的5%的付款,以及与控制权变更相关的超过3,000万美元的任何金额的最高3%的付款。此外,如果Allarity丹麦公司进行首次公开募股(IPO),导致其股票在国际公认的证券交易所上市,则诺华公司将有权在紧接IPO之前将诺华本票项下的所有欠款转换为Allarity丹麦公司已发行股本证券的3%。
发展里程碑付款
根据2022年9月27日修订的协议,Allarity Europe已同意向诺华公司支付与我们或我们的附属公司或从我们手中接管多维替尼开发计划的第三方(“计划收购者”)开发 相关的里程碑式付款,其对应的条件是:(I)根据商定的协议,在某些国家/地区登记参加第二阶段临床试验所需的一半患者时;(Ii)在第一阶段3临床试验中给第一名患者剂量时;(Iii)向FDA提交第一份保密协议;(Iv)向欧洲药品管理局或某些国家/地区的任何其他监管机构提交销售药品 产品(“MAA”)的首次申请或提交审批;(V)收到FDA营销和销售许可产品的首次授权 ;以及(Vi)在一个或多个指定的欧洲国家/地区收到许可产品的第一份MAA(包括各自的定价和报销批准)。如果所有里程碑都已实现,我们可能有义务 向诺华支付最高2,650万美元。截至2021年12月31日,在2022年9月27日修正案之前,我们累计了应对诺华公司的500万美元版税付款,作为与向FDA提交我们的保密协议以治疗mRCC相关的当前负债。 2022年9月27日修正案将此里程碑付款的付款条款重组为分期付款计划,最终分期付款将于2023年到期 ,使我们有更多时间进行里程碑付款,以换取里程碑付款金额增加500,000美元。 如果我们完成了修订中定义的融资交易,则分期付款将加快。
专利权使用费支付
除了上述里程碑式的付款外,Allarity Europe还同意向诺华支付基于多维替尼产品年增量销售额的特许权使用费,金额为年销售额0至2.5亿美元的5%至10%,年销售额2.5亿至5亿美元的6%至13%,5亿至7.5亿美元的年销售额的7%至13%,以及超过7.5亿美元的年销售额的13%至15%。
根据协议,Allarity Europe有义务 以国家/地区和产品为基础支付版税,从产品首次商业销售开始 ,直至(I)涵盖该许可产品的任何许可专利在该国家/地区的有效权利主张最后到期之日;或(Ii)该许可产品在该国家/地区基于法规的排他性到期之日,或(Iii)该许可产品在该国家/地区首次商业销售之日起10年。但是,如果Allarity Europe提前120天发出书面通知,或在30天内未得到纠正的诺华严重违反协议的书面通知,则协议可能会提前 无故终止。诺华还有权在收到书面通知 后终止协议,因为我们严重违反了协议,并且在30天内未得到纠正,或者如果我们申请破产。
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与卫材签署Stenoparib许可协议
2017年7月6日,我们根据许可协议向卫材公司(“卫材”)授予了 与人类癌症相关的所有预防、治疗和/或诊断用途的全球独家权利,并根据许可协议对 2020年12月11日的人类病毒感染(包括但不限于冠状病毒疫苗和其他治疗方法) 进行了修订。在2017年协议签署后,我们 向卫材一次性支付了100万美元,不可退还且不可贷记。根据许可协议,在协议期限内,我们将独家负责锡诺帕利的开发工作。该协议还规定成立一个由六名成员组成的联合开发委员会,其中三名由我们任命,三名由卫材任命。我们联合发展委员会的一名成员被指定为委员会主席,有权打破委员会必须以多数票通过的任何决定僵局, 每个代表拥有一票。该委员会的目的是根据临床开发计划实施和监督司诺帕利的开发活动,并作为交换数据、信息和开发战略的论坛。
发展里程碑付款
根据协议,我们已同意向卫材支付与我们或我们的附属公司或由第三方 (“程序收购人”)从我们手中接管锡诺帕利开发计划相关的里程碑式付款:(I)成功完成2期临床试验;(Ii)第一期3临床试验中第一名患者的剂量;(Iii)向FDA提交第一份NDA;(Iv)向EMA提交MAA;(V)向日本厚生劳动省、日本药品和医疗器械厅或其任何后继机构(“MHLW”)提交保密协议;(Vi)收到FDA对营销和销售特许产品的授权;(Vii)收到EMA对特许产品的MAA批准;(Vii)收到日本厚生劳动省对特许产品的批准;以及(Viii)日本厚生劳动省对特许产品的批准。如果所有里程碑都已实现,我们 可能有义务向卫材支付最高9400万美元。此外,我们同意向卫材支付一次性销售里程碑付款,金额为5,000万美元,这是我们授权产品的年销售额首次超过10亿美元。
专利权使用费支付
除了上述里程碑式的 付款外,我们还同意向卫材支付基于 依诺普利衍生产品年增量销售额的版税,金额为年销售额的5%至10%(0至1亿美元)、年销售额(1亿至2.5亿美元)的6%至10%、年销售额(2.5亿至5亿美元)的7%至11%、以及超过5亿美元的年销售额(br})的11%至15%。
根据协议,我们有义务按国家/地区和逐个产品支付版税 ,从产品首次商业销售开始,直至(I)涵盖该许可产品的任何许可专利在该国家/地区的有效权利主张到期之日,或(Ii)该许可产品在该国家/地区基于监管规定的排他性到期之日,或(Iii)该许可产品在该国家/地区首次商业销售之日起15周年为止。但是,如果我们提前120天发出书面通知,或在90天内(对于拖欠款项的情况为30天)未得到纠正的卫材实质性违反协议的书面通知,本协议可能会提前 无故终止。卫材还有权在收到书面通知后终止协议 ,如果我们在90天内(如果拖欠款项,则为30天)内未得到补救,或我们申请破产,则终止协议。根据一项自2021年8月3日起生效并于2021年8月23日由卫材执行的修正案,卫材也有权终止协议,如果我们没有在2022年12月31日之前完成第二阶段临床试验,除非我们选择 支付100万美元的延期付款(“延期付款”)。尽管如此,如果我们未能在2022年7月1日之前在正在进行的卵巢癌第二阶段临床试验中招募 并向至少30名患者提供第一剂抗癌药物,则延期付款将于2022年7月30日到期并全额支付。根据卫材于2022年8月17日执行并于2022年7月12日生效的进一步修正案,我们将在2022年8月27日或之前支付10万美元,并在2023年4月1日或之前再支付90万美元,这将构成延期付款,我们将在2024年4月1日之前支付, 完成 1b期或2期临床试验。我们已经支付了最初的100,000美元延期付款,并将在2023年4月1日之前支付剩余的900,000美元。因此,如果我们未能在2023年4月1日或之前支付剩余的900,000美元延期付款,或 如果我们未能在2024年4月1日之前成功完成1b期或2期临床试验,卫材可以根据修正案的条款自行决定终止 协议。
重新获得Stenoparib权利的选择权
从根据临床开发计划招募前五名患者参加第二阶段临床试验开始至成功完成该第二阶段临床试验后90天为止的这段时间内,卫材可以选择以等于我们权利的公平市场价值的购买价格重新获得我们的许可开发权 ,以生效于我们根据协议 完成的Naroparib开发阶段。我们于2019年4月开始第二阶段临床试验,截至本报告日期,卫材尚未表示有意行使其回购选择权。
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与OncoHeroes Biosciences 签订dovitinib和Stenoparib的分许可协议
2022年1月2日,我们将任何和所有儿科癌症开发和商业化的独家全球权利转授给OncoHeroes Biosciences,Inc.。协议签署后,OncoHeroes向我们一次性支付了350,000美元,不可退还且不可入账。 根据许可协议,OncoHeroes独家负责斯诺帕利布和多维替尼及其各自的DRP的儿科癌症开发®附带诊断,在协议期限内。协议还规定了一个由五名成员组成的联合开发委员会,其中三名由OncoHeroes任命,两名由我们任命。委员会的目的是根据临床发展计划实施和监督斯奈帕利布和多维替尼的儿科癌症发展活动,并作为交换数据、信息和发展战略的论坛。根据协议,Allarity将自费提供DRP®为OncoHeroes在欧洲进行的任何儿科临床试验提供配套诊断支持;对于任何美国儿科临床试验,Allarity将促进DRP®通过其美国CLIA实验室合作伙伴Almac提供配套诊断支持,费用由OncoHeroes承担。此外,根据协议,Allarity将以我们的货物成本(制造或已经制造药物)向OncoHeroes 供应成品的斯通帕利布和多维替尼。在Allarity不愿意或无法供应足够数量的药物的特定情况下,OncoHeroes可以从Allarity获得制造权。
发展里程碑付款
根据协议,OncoHeroes将向我们支付与其开发Statoparib和dovitinib相关的里程碑式付款,或由承担OncoHeroes对每种药物的开发计划控制权的第三方(“计划收购者”)向我们支付里程碑式的付款,对应于:(I)收到FDA营销和销售许可产品的 授权;以及(Ii)收到EMA对许可产品的MAA批准。
专利权使用费支付
除了上述里程碑式的 付款外,OncoHeroes还同意向我们支付版税,其依据是来自速效普利布和/或多维替尼的任何产品的年增量销售额,金额在0至1亿美元的年销售额的5%至8%之间,占 1亿至2亿美元的年销售额的9%至11%,以及2亿美元以上的年销售额的11%至14%。
OncoHeroes有义务根据协议按国家和产品向我们支付版税,从产品首次商业销售开始,直至(I)涵盖该许可产品的任何许可专利在该国的有效权利要求最后到期之日;或(Ii)多维替尼在该国家首次商业销售之日的10周年纪念日和在该国家首次商业销售之日的15周年之日之间的较晚者。但是,如果OncoHeroes实质性违反协议的书面通知在60天内仍未得到纠正,则协议可以更早终止。 在每个协议一周年之后,OncoHeroes也有权在以下情况下随意终止协议:(I)在首次商业销售许可产品之前提前90天通知Allarity,或(Ii)如果首次商业销售许可产品之后提前180天终止协议。
重新获得权利的选择权
根据协议条款, Allarity拥有第一个回购许可的儿科癌症领域权利的选择权,由以下情况触发:(I)Allarity向OncoHeroes发出书面通知,表示它已收到一家净销售额至少为2.5亿美元(基于其最近完成的日历年度财务业绩)的制药公司的要约,希望在许可领域(儿童癌症)和保留领域(所有其他癌症)获得产品的全球商业化权利;或(Ii)在许可区域内(全球)的任何国家/地区完成对产品的第一次MAA(包括保密协议)批准的收到; 和(B)在上述第(I)和(Ii)款所述事项发生后120天内结束(视情况而定)。Allarity可通过在上述期权期限到期前提交书面要约来行使其回购期权。在Allarity及时行使其选择权时:(I)OncoHeroes向Allarity支付的任何开发里程碑付款应被取消,以及(Ii)双方应就向OncoHeroes支付公平市价(FMV)进行独家善意谈判,该支付将 考虑OncoHeroes对产品产生的价值,并可包括向OncoHeroes支付一次性款项和产品未来 净销售额的版税,或一次性预付款,或双方真诚谈判的其他FMV。
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针对Ixempra的开发、选项和许可协议®
2019年3月1日,我们将 加入了一项选项,以获得Ixempra在人体上的任何和所有治疗和/或诊断用途的权利®根据开发、选择权和许可协议(“选择权”),在欧盟(包括英国,但不包括瑞士和列支敦士登)(“地区”)从R-Pharm 美国运营有限责任公司(“R-Pharm”)获得。在协议签署后,我们向R-Pharm支付了100,000美元的不可退还、不可抵扣的期权付款,并同意在2020年3月1日或之前支付250,000美元的周年付款,我们已支付。在吾等行使选择权后,吾等同意向R-Pharm支付250,000美元的行权付款。根据2022年8月4日生效的协议修正案,如果我们不在此之前行使期权,期权的期限将于2023年9月1日到期。作为行使选择权的一项条件,吾等须向R-Pharm提供权利,使其可根据双方同意的条款从吾等重新取得许可权利,包括向吾等支付许可权利的公平市价。根据该选项,我们单独负责Ixempra的开发®在领土内选择权的期限内。该协议还规定了一个由四名成员组成的联合开发委员会,其中两名由我们任命,两名由R-Pharm任命。委员会的决定必须得到各方的一致同意,我们在涉及我们的DRP生物标记物、MBC临床试验中的患者选择和商业化计划的事项上拥有 打破平局的投票权,而R-Pharm在所有其他事项上拥有打破平局的投票权。该委员会的目的是执行和监督Ixempra的开发活动®根据临床发展计划,作为交换数据、信息和发展战略的论坛。
发展里程碑付款
根据协议, 一旦我们行使选择权,我们已同意就Ixempra的开发向R-Pharm支付里程碑式的付款® 由我们或我们的附属公司,或由承担Ixempra控制权的第三方(“程序收购人”)®我们制定的 计划对应于:(I)在收到该产品在领土上第一个国家/地区治疗第一个适应症的监管批准后 ;以及(Ii)在收到该产品在领土上第一个国家/地区治疗每个此类额外适应症的监管批准后。如果所有里程碑都已实现,并且假设只实现了第二个里程碑中的一个额外指标,我们可能有义务向R-Pharm支付最高1,250万美元。
专利权使用费支付
除了上述里程碑式的 付款外,一旦我们行使了选择权,我们还同意根据源自Ixempra的产品的年增量销售额 支付R-Pharm版税®金额在0至3,000万美元的年销售额的5%至8%之间,以及超过3,000万美元的年销售额的8%至12%之间。
在行使选择权后, 我们将有义务根据协议逐个国家和产品支付版税,从产品首次商业销售开始,直至(I)涵盖该许可产品的任何许可 专利在该国家/地区的有效权利主张最后到期之日;或(Ii)该许可产品在该国家/地区基于监管规定的排他性到期之日,或(Iii)该许可产品在该 国家首次商业销售之日起七年。但是,如果我们提前90天发出书面通知,或在90天内(如果付款违约,则为30天)内未得到纠正的R-Pharm实质性违反协议的书面通知 ,则协议可能会在无故终止。如果我们的重大违约行为在90天内未得到纠正 (如果拖欠款项,则为30天),或者如果我们申请破产,R-Pharm也有权在收到书面通知后终止协议。
Irofulven的药品许可和开发协议
从2015年5月至2021年7月23日,我们根据药物许可和开发协议,从Lantern Pharma,Inc.向Irofulven授予各种权利。
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根据协议,我们根据已定义的临床开发计划负责Irofulven的开发。该协议还规定, 成立一个联合开发委员会,由Lantern Pharma和我们的代表组成,定期讨论、规划和通报协议下产品的开发 。2018年,我们启动了DRP®-Irofulven在雄激素受体(AR)靶向和多西紫杉醇预治疗转移性去势抵抗前列腺癌(MCRPC)患者中的第二阶段临床试验,使用我们推定的Irofulven-DRP® 选择和治疗最有可能对药物有反应的患者的配套诊断(研究SMR-365)。这项试验还没有完成, 是一项开放标签、非随机、多中心的研究,对象是接受多西紫杉醇和AR靶向治疗的mCRPC患者。多达27名预测对Irofulven有高概率应答的mCRPC患者(由Irofulven-DRP确定®伴随诊断) 包括在内。Irofulven反应的高可能性被定义为患有Irofulven-DRP的患者®得分>80%。 这项研究在2019年暂停,当时我们剥夺了Irofulven作为候选治疗药物的资格,以便将更多的开发资源投入到我们优先治疗的候选药物上,并且在2021年7月23日,我们终止了Irofulven的药物开发协议, 将我们的原料药库存、我们的临床数据和记录以及我们与Irofulven相关的制造技术出售给了Lantern Pharma,并向Lantern Pharma授予了使用我们可能的DRP的非独家许可®特定于Irofulven的配套诊断。 尽管如果Lantern Pharma在使用或不使用我们推定的DRP的情况下推进Irofulven的开发,我们可能有权获得未来的里程碑付款和版税®作为Irofulven专用的配套诊断产品,我们将不再投入任何研发资源来推进这一候选治疗方案。
Allarity Treateutics A/S与Lantern Pharma,Inc.之间的Irofulven资产购买协议
2021年7月23日,我们与Lantern Pharma,Inc.签订了一份资产购买协议,涉及我们的Irofulven活性药物成分(“原料药”)的库存, 我们在2015年5月的药物许可和Irofulven开发协议下开发的与Irofulven相关的临床研究数据(“数据”),并终止了我们根据2015年5月协议进一步推进Irofulven开发的义务 。根据资产购买协议,Lantern Pharma同意在交易完成时支付100万美元, 并支付额外金额:(I)当Irofulven原料药库存重新认证时,保质期更长;(Ii)在调查员主导的使用Irofulven进行的ERCC2/3突变亚组研究中,第一名患者开始治疗 ,这是调查人员同意的 ;(Iii)在第一次发生(X)在交易结束后的商定时间内开始治疗第一名患者时 在任何由Lantern Pharma出于监管目的启动的Irofulven人体临床试验中, 和(Y)开始治疗26这是在交易完成后 由Lantern Pharma发起或在研究人员主导的研究下,在Irofulven的任何人体临床试验中开始治疗第二名患者;以及(Iv)在交易完成后商定的时间段内,在Lantern Pharma发起的任何Irofulven的任何人体临床试验中开始治疗第二名患者。 除了将我们的Irofulven原料药库存和数据出售给Lantern Pharma外,我们还向Lantern Pharma授予了使用我们可能的Irofulven DRP的非独家全球许可®Irofulven和其他Illudins(由一些蘑菇生产的具有抗肿瘤特性的倍半萜)的开发和商业化 。我们还同意在五年内不参与任何针对Illudins或其任何类似物或其任何用途的药物开发计划。
里程碑付款
根据资产购买协议,我们还将有权获得与我们的外部许可推定的Irofulven DRP相关的某些里程碑付款®在发生以下事件时进行诊断:(I)首次使用我们推定的Irofulven DRP®在Irofulven的临床试验中进行伴随诊断;以及(Ii)在我们推定的Irofulven DRP首次获得监管部门批准后® 配对诊断作为配对诊断,与批准的药物一起使用。除了与我们推定的Irofulven DRP有关的里程碑付款之外®如果发生以下事件,我们还将有权获得与Irofulven的开发和商业化有关的某些里程碑式付款:(I)首次申请监管部门批准在英国、德国、法国和意大利将Irofulven商业化,或在第一次和第二次申请监管部门批准在德国、法国或意大利以外的欧盟国家进行Irofulven商业化;(Ii)在美国首次申请监管部门批准Irofulven商业化;(Iii)在获得英国、德国、法国和意大利对Irofulven商业化的第一次监管批准,或在德国、法国或意大利以外的欧盟国家/地区收到对Irofulven商业化的第一次和第二次监管批准时, (Iv)在美国获得第一次Irofulven商业化的监管批准。如果所有里程碑都已实现 ,则根据资产购买协议,我们将有权获得高达1,600万美元的里程碑付款。
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专利权使用费支付
除了上述里程碑式的 付款外,Lantern Pharma还同意根据来自Irofulven的产品的年增量净销售额向我们支付版税,按国家/地区计算,金额为0至5,000万美元的年销售额的2%至7%,5,000万美元至1.5亿美元的年销售额的3%至 8%,1.5亿美元至3亿美元的年销售额的4%至9%,以及超过3亿美元的年销售额的5%至10%。
如果发生仿制药竞争、专利到期或以下情况,我们有权获得的特许权使用费金额可能会减少:(I)以含有一种或多种非爱乐富芬有效药物成分的组合产品的形式销售,或(Ii)与一种或多种非爱乐富芬产品捆绑销售,或(Iii)以仅随其他产品销售或以购买其他产品为条件的安排销售。
与2-BBB Medicines B.V. 签订的2X-111许可协议
2017年3月27日,根据许可协议,我们获得了2-BBB Medicines B.V.(“2-BBB”)对中枢神经系统(“CNS”)和/或脑血管疾病药物应用的全球独家权利,包括 对导致CNS疾病或症状(包括癌症)的药物的外周效应的(预防性)治疗。在协议签署后,我们向2-BBB一次性支付了500,000美元,不可退还, 不可贷记。根据协议,我们将在协议有效期内独家负责2X-111的开发。
开发和销售里程碑付款
根据协议,我们已同意向2-BBB支付与我们或我们的附属公司开发2X-111相关的里程碑式付款,或由从我们手中接管2X-111开发计划控制权的第三方 (“计划收购者”)支付给2-BBB的里程碑式付款,该付款对应于:(I)登记第二阶段临床试验所需的前十名患者;(Ii)成功完成第二阶段临床试验;(Iii)为第一阶段第三临床试验中的第一名患者配药;(Iv)向食品和药物管理局提交第一份保密协议;(V)向欧盟的环境管理专员提交保密协议;(Vi)在中国或印度的第一份保密协议中提交保密协议;(Vii)收到食品及药物管理局的第一份授权,以营销和销售许可产品;(Viii)在欧盟收到许可产品的协议;以及(Ix)在中国或印度的第一份监管批准。如果所有开发里程碑都已实现,我们可能有义务向2-BBB支付最高2,775万美元,如果2-BBB成功地将我们的许可证范围扩大到包括与人类癌症相关的所有预防、治疗和/或诊断用途,则可能增加到5,550万美元。除上述发展里程碑外,我们还同意在授权产品年销售额达到5亿美元时一次性支付中级七位数付款,并在第一次和第二次授权产品年销售额达到10亿美元时支付较低的八位数付款 。如果所有销售里程碑都已实现,我们将有义务支付2-BBB最高2,250万美元,如果2-BBB成功地将我们的许可协议范围扩大到包括与人类癌症相关的所有预防、治疗和/或诊断用途,则可能 增加到4,500万美元。
专利权使用费支付
除上述里程碑式的 付款外,我们还同意根据源自2X-111的产品的年增量销售额支付2-bbb版税,金额为年销售额的5%至10%(0至1亿美元),占年销售额(1亿至2.5亿美元)的6%至13%,以及年销售额(超过2.5亿美元)的7%至13%。我们有义务根据协议 按产品和国家/地区支付使用费,从任何产品在该国家/地区首次商业销售开始起至(A)在(I)2-bbb知识产权和/或(Ii)在该国家/地区的共同知识产权(如果但仅当该共同知识产权产生于临床开发计划下的活动 )内的最后一个有效专利权利要求到期之时起计。这是此类产品在该国家/地区首次商业销售的周年纪念日。但是,如果我们提前120天发出书面通知,或书面通知2-BBB严重违反协议且在90天内未得到纠正,则协议可能会在无故情况下提前终止。2-BBB也有权在 书面通知我们重大违反协议的情况下终止协议,如果我们在90天内(如果拖欠货款,则为30天)内未得到补救,或如果我们申请破产。如果我们对2-BBB专利提出质疑,2-BBB也有权终止协议,并且我们有权基于特定的安全原因在30天前通知我们终止协议。
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与Smerud签订的外部许可协议
2020年6月,我们的许可超过了我们的次要LiPlaCI®向我们在欧洲的长期CRO合作伙伴Smerud Medical Research International提供2X-111计划,以进一步开发每个计划及其DRP的第二阶段临床开发®伴随诊断。2022年3月28日,我们重组了LiPlaCI®与Smerud和原始药物所有者Liplome Pharma APS签署许可协议,使Smerud能够取代Allarity,完全控制该计划,以便在Smerud 附属子公司Chosa APS进行进一步开发,并通过 附属公司确保额外的投资资金和该计划的合作开发。根据《支持协议》的条款(如下文标题为《与Smerud、Chosa和Liplome签订的LiPlaCis支持协议》一节所述),并与终止我们对LiPlaCis的独家许可权有关® 根据经修订的许可协议(如下文标题为“与LiPlaome修订并重新签署的许可协议”一节所述),LiPlaCis的Pharma APS®“),我们同意终止与Smerud的外部许可协议。然而,尽管终止了终止许可协议,我们目前仍在与Smerud就进一步开发2X-111进行讨论。
修改并重新签署了与LiPlaome Pharma APS签订的LiPlaci许可协议®
2021年1月,我们与LiPlatome Pharma APS(“LiPlatome”)签订了经修订和重新签署的许可协议,获得开发、使用和营销LiPlaCis的永久、独家和全球范围的权利。®用于取代我们与LiPlatome之间所有先前的许可和开发协议(“原始许可协议”)的任何指示。2022年3月28日,我们签订了经修订并重述的许可协议,其中转让、修订和重述了原始许可协议,根据该协议,双方同意将Allarity Europe替换为Smerud的关联公司Chosa,作为独家许可方,以进一步推进LiPlaCis的临床开发和商业化® (“经修订的许可协议”)。根据修订后的许可协议,Chosa取代Allarity Europe成为LiPlaCI的独家许可方®技术此外,Allarity Europe还向Chosa授予了(I)其DRP的独家、免版税、可转让和可再许可的许可证®专用于顺铂或LiPlaCI的配套诊断® 用于LiPlaCis的研发®产品,以及(Ii)使用Allarity Europe拥有的任何和所有专有技术和知识产权 用于Chosa使用我们的DRP®专用于顺铂或LiPlaCI的配套诊断程序®对于LiPlaCis的开发和商业化®产品,如修订后的许可协议中所设想的。
发展里程碑付款
根据修订的许可协议,Allarity Europe有权从Chosa获得与LiPlaCis的开发和商业化有关的某些里程碑付款 ®在发生以下事件时,将与LiPlatome共享哪些里程碑付款:(I) 收到产品在美国的首次监管批准,(Ii)在欧洲任何 国家/地区收到产品的首次监管批准,包括在EMA的集中备案基础上,(Iii)产品在美国的累计净销售额 的首次成就,以及(Iv)产品在欧洲任何国家的累计净销售额的首次业绩。 每笔里程碑付款仅支付一次,无论 产品实现相应里程碑事件的次数,也不管实现此类里程碑事件的产品数量。如果实现了所有里程碑,则根据修订的许可协议,我们将有权 获得高达350万美元的里程碑付款。
由于修改后的许可协议,我们不再拥有使用LiPlaCI或将其商业化的任何权利®并且只有在实现各自的里程碑后才有权获得 里程碑付款。
LiPlaCis与Smerud、Chosa 和Liplome的支持协议
2022年3月28日,在签订经修订的许可协议的同时,我们与Allarity Europe、Smerud、Chosa 和LiPlaome签订了LiPlaCis支持协议(“支持协议”)。根据支持协议的条款,我们同意(I)向LiPlatome 支付一定比例的商业化收益(定义见原始许可协议),以取消与LiPlaCis之前工作有关的债务® 于签署支持协议后,Smerud将支付2,273,020丹麦克朗予LiPlatome以履行其责任,(Ii)根据经修订许可协议的条款平均分享里程碑付款,据此,预期于所有里程碑达成后,吾等按比例分享里程碑付款最高可达350万美元,(Iii)修订及重述原有许可协议,及(Iv) 终止订约方根据支持协议条款预期与Smerud的终止许可协议。
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制造和供应
我们不拥有或运营, 目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依赖并预计将继续依赖第三方生产我们用于临床前和临床试验的研究产品,以及用于商业生产(如果我们的任何研究产品获得市场批准)。我们还依赖并预计将继续依赖第三方包装、标记、存储和分销我们的研究产品,以及我们的商业产品(如果获得营销批准)。我们相信,这一战略使我们无需投资于自己的制造设施、设备和人员,从而使我们能够保持更高效的基础设施,同时还使我们能够将我们的专业知识和资源集中于我们的研究产品的开发 。
到目前为止,我们已经从原始药物所有者/被许可人或从单一来源的第三方临床制造组织(CMO)获得了我们研究产品的原料药和药物产品。我们正在为我们的每个研究产品开发供应链 ,并打算制定框架协议,根据这些协议,CMO通常将根据我们的开发需求逐个项目地向我们提供必要数量的原料药和药品 ,并且这些协议将为我们提供开展业务所需的知识产权 。我们可能会为每个研究产品使用不同的CMO,并将在情况允许的情况下考虑进一步使药品产品和供应组织多样化。总体而言,随着我们通过开发推进我们的研究产品,我们将从寻找多种原材料来源开始,并随着时间的推移解决其他潜在的顾虑。
商业化
我们打算保留我们的研究产品的重大 开发权和商业权,如果获得市场批准,我们将在全球或逐个地区将我们的研究产品在美国和其他地区自行商业化,或可能与合作伙伴合作。随着我们研究产品的进一步发展,我们 不打算为美国、 以及可能的其他地区建立必要的基础设施以及销售、营销和商业产品分销能力。相反,我们更愿意与营销、销售和分销合作伙伴建立适当的合作伙伴关系,以实现我们每个治疗计划的推出和市场渗透。但是, 随着每项计划的审批和商业启动临近,我们将评估营销和销售合作伙伴的适宜性,并保留 潜在开发和实施我们自己的基础设施以支持我们计划的商业成功的权利。与上述相关的临床数据、 可寻址患者群体的规模以及商业基础设施和制造需求的规模以及经济状况都可能影响或改变我们的商业化计划。
竞争
制药和生物技术行业的特点是技术进步迅速,竞争激烈,对专有产品的重视程度很高。虽然我们相信我们的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势,但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争,包括大型制药和生物技术公司、学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织,这些组织开展研究,寻求专利保护,并为癌症疗法的研究、开发、制造和商业化建立合作 安排。我们成功开发和商业化的任何研究产品都将与未来可能出现的新疗法竞争。同样,我们的核心DRP®平台技术,以及任何针对药物的DRP®作为我们开发和商业化的配套诊断技术, 将与未来可能出现的新配套诊断技术展开竞争。
我们在制药、生物技术和其他相关市场的细分市场上展开竞争,这些市场开发小分子和药物结合物,以及配套的诊断技术,作为癌症患者的治疗方法。还有许多其他公司已经商业化和/或正在开发此类癌症治疗药物 ,包括大型制药和生物技术公司,如阿斯利康、百时美施贵宝公司(“百时美施贵宝”)、 默克公司、辉瑞公司与默克公司合作、Regeneron制药公司与赛诺菲公司合作 和罗氏公司。还有许多其他公司正在开发、已经开发和/或已经商业化针对癌症患者的患者选择的伴随诊断技术/方法,例如Foundation Medicine,Inc.、Kura Oncology,Inc.和Lantern Pharma,Inc.。
对于我们的dovitinib计划, 我们知道有许多公司目前正在营销批准的泛TKI和/或开发与我们的药物具有或可能具有竞争力的泛TKI ,例如大型制药公司卫材、拜耳、辉瑞、诺华,以及较小的制药公司Exelixis、Mirati Treeutics、 和Aveo Oncology。据我们所知,目前还没有获得批准或正在开发的用于治疗肾癌或其他适应症的PAN-TKI, 具有与多维替尼相同的治疗概况,无论是否有其多维替尼-DRP®伴随诊断。
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对于我们的Stenoparib计划, 我们知道有许多公司目前正在营销获得批准的PARP抑制剂和/或开发与我们的药物 或可能与我们的药物竞争的PARP抑制剂,例如大型制药公司阿斯利康、百时美施贵宝、诺华和葛兰素史克,以及规模较小的制药公司百济神州和克洛维斯肿瘤公司。据我们所知,目前还没有已批准或正在开发的PARP抑制剂,用于卵巢癌或其他适应症的治疗,其治疗概况与司诺帕利相同,有或没有其Stenoparib-DRP® 伴随诊断。
对于我们的Ixempra®通过该计划,我们了解到目前有许多公司正在销售经批准的微管抑制剂和/或开发与我们的药物具有或可能竞争的微管抑制剂,例如大型制药公司卫材和赛诺菲,以及规模较小的制药公司 如Celgene和Veru Pharma。据我们所知,目前还没有已批准或正在开发的微管抑制剂用于治疗转移性乳腺癌(MBC)或其他适应症,其治疗概况与Ixempra相同®,带或不带Ixempra的 ®-DRP®伴随诊断。
为我们的LiPlaCis®据我们所知,目前或已经有一些公司正在或已经在开发与我们的药物 或可能与我们的药物竞争的顺铂脂质体制剂。据我们所知,目前还没有批准的顺铂脂质体制剂。此外,据我们所知,还没有正在开发的用于治疗MBC或其他适应症的顺铂脂质体制剂, 具有与利铂相同的治疗概况的 ®,使用或不使用顺铂-DRP®伴随诊断。
对于我们的2X-111计划,我们 知道有许多公司目前正在销售获得批准的阿霉素脂质体制剂和/或开发与我们的药物具有或可能与我们的药物竞争的阿霉素脂质体 制剂,如Janssen制药公司、Baxter和Teva以及Zydus Cadilla。据我们所知,目前还没有获得批准或正在开发的用于治疗GBM或其他适应症的谷胱甘肽修饰的阿霉素脂质体制剂,其治疗概况与2X-111相同,使用或不使用其Doxorubiin-DRP® 伴随诊断。
为我们的Irofulven-DRP® 伴随诊断:我们已经获得了Lantern Pharma的授权,我们知道有许多公司目前正在营销经批准的DNA破坏性化疗药物和/或开发与Irofulven竞争的DNA破坏性化疗药物。许多批准的化疗药物现在是仿制药,由Teva制药公司和Baxter等公司销售。一些规模较小的制药公司,如阿尔基多制药公司和灯笼制药公司,正试图开发新的化疗药物。例如,Lantern Pharma正在进行临床前研究,试图开发Irofulven的新类似物。据我们所知,目前还没有已批准或正在开发的DNA损伤剂, 用于治疗mCRPC或其他适应症,具有与Irofulven相同的治疗概况,无论是否使用其Irofulven-DRP® 伴随诊断。
对于我们的核心DRP®平台技术(以及由此产生的药物特异性DRP®伴随诊断),我们知道有许多公司 目前正在营销经批准的伴随诊断平台,或正在尝试开发此类平台,这些平台与我们的DRP竞争(尽管不同)。®平台,如基础医学和元宵医药。据我们所知, 目前还没有批准或开发的诊断技术或平台-用于开发特定药物的伴随诊断来指导选择和治疗最有可能对给定药物有反应的癌症患者-像我们的DRP一样广泛适用、功能强大和高度验证®站台。
与我们相比,我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研究和开发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销 药物方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手中。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手,尤其是通过与大公司和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和为我们的临床 试验招募受试者以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们展开竞争。
如果我们的竞争对手开发和商业化比我们或我们的合作者可能开发的任何产品更安全或更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的治疗产品,我们可能会看到我们的商业机会减少或 消失。 类似地,我们的商业机会可能会因为竞争对手开发和商业化优于我们的DRP的诊断产品而减少®伴随诊断。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或外国监管机构对其产品的批准,这可能会导致我们的竞争对手在我们或我们的合作者能够进入市场之前建立 强大的市场地位。影响我们所有研究产品成功的关键竞争因素 如果获得批准,很可能是它们的抗癌活性程度、耐受性、便利性和价格、伴随诊断的有效性(如果需要)、生物相似或仿制药竞争的水平,以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。所有这些因素都将受到我们DRP的价值和优势的影响®与肿瘤学市场中目前存在或正在发展的任何竞争的伴随诊断方法相比,它具有更大的优势。
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政府监管
美国联邦、州和地方以及其他国家的政府当局对药品和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、推广、广告、分销、批准后的监测和报告、营销和进出口等方面进行监管。通常,在一种新药可以上市之前,必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据,组织成针对每个监管机构的特定格式,提交监管机构审查并获得监管机构的批准。类似的法规和批准也存在于欧盟和其他主要的肿瘤治疗市场。
美国药物开发
在美国,FDA根据《食品、药物和化妆品法》(“FDCA”)对药品进行监管。同样,在欧洲联盟(EU),欧洲药品管理局(EMA)监管药物的临床试验、批准和营销。药品还受其他联邦、州和地方法规的约束 。获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、审批过程或上市后的任何时间未能遵守适用的美国或欧盟要求可能会使申请人受到 行政或司法制裁。除其他行动外,这些制裁可能包括FDA或EMA拒绝批准待决申请、撤回批准、临床封存、无标题或警告信、产品召回或市场撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、 退货和民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。
我们的候选治疗药物 被认为是小分子药物,必须通过新药申请(“NDA”)获得FDA的批准,类似地, 必须通过同等程序获得EMA的批准,然后才能在美国合法上市。该程序通常涉及以下内容:
● | 按照适用法规完成广泛的临床前研究,包括按照GLP进行的研究; |
● | 向FDA提交研究新药(IND)申请,该申请必须在人体临床试验开始之前获得批准和生效; |
● | 向FDA提交调查设备豁免(IDE)申请,该申请必须在针对药物的DRP之前获得批准和生效®伴随诊断可用于人体临床试验; |
● | 在每个临床试验开始之前,每个临床试验地点的独立机构审查委员会(IRB)或伦理委员会的批准; |
● | 根据适用的IND法规、GCP要求和其他与临床试验相关的协议和法规,进行充分和良好控制的人体临床试验,以确定针对每个拟议适应症的研究产品的安全性和有效性的实质性证据; |
● | 在所有关键试验完成后向FDA提交新药申请(NDA); |
● | 向FDA提交上市前批准(PMA)申请,以允许使用DRP®配对诊断及其批准的药物上市; |
● | FDA在收到保密协议后60天内决定接受实质性审查的申请; |
● | 令人满意地完成FDA对将生产药物的一个或多个制造设施的批准前检查,以评估是否符合cGMP要求,以确保设施、方法和控制足以保持药物的特性、强度、质量和纯度; |
● | FDA可能对产生支持NDA申请的数据的临床前研究和/或临床试验地点进行审计; |
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● | 在药物在美国进行任何商业营销或销售之前,FDA对NDA的审查和批准,包括考虑FDA任何咨询委员会的意见;以及 |
● | 遵守任何批准后的要求,包括实施REMS的潜在要求和进行批准后研究的潜在要求。 |
支持保密协议所需的数据在两个不同的发展阶段生成:临床前阶段和临床阶段。临床前和临床试验和审批流程需要大量的时间、精力和财力,我们不能确定当前和未来的候选治疗方案是否会及时或完全获得批准,无论是在美国、欧盟还是其他地区/国家/地区。
临床前研究与IND/IDE
临床前开发阶段通常包括药物化学、配方和稳定性的实验室评估,以及支持后续临床试验的动物毒性评估研究。赞助商必须将临床前研究的结果与生产信息、回顾数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA,作为IND的一部分。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求,必须在 人体临床试验开始之前生效。类似地,IDE是FDA授权使用诊断程序的请求-在我们的案例中是DRP®伴随诊断-在人体临床试验中筛选、选择和治疗特定患者。
临床前研究包括产品化学和配方的实验室评估,以及体外培养和动物研究,以评估不良事件的可能性,并在某些情况下建立治疗使用的理由。临床前研究的实施受联邦法规和要求的约束,包括安全/毒理学研究的GLP法规。IND赞助商必须将临床前测试的结果与生产信息、回顾数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等一起提交给FDA,作为IND的一部分。同样,IDE赞助商必须向FDA提交有关先前开发和验证诊断的信息,包括临床前测试结果,以及制造信息、回顾数据、任何可用的临床数据或文献和临床研究计划等,作为IDE的一部分。在IND提交后,一些长期的临床前测试,如生殖不良事件和致癌性的动物测试,可能会继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效,除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题,并将试验搁置。在这种情况下,IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此,提交IND可能不会导致FDA允许临床试验 开始。同样,提交DRP的IDE®伴随诊断可能不会导致FDA允许使用此类DRP®在一项批准的临床试验中。
临床试验
临床开发阶段 涉及在合格研究人员的监督下,根据GCP要求,向健康志愿者或患者提供研究产品,通常不受试验赞助商雇用或控制的医生,其中包括要求所有研究对象就其参与任何临床试验提供知情同意书。临床试验是在详细说明临床试验目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数的方案下进行的。作为IND的一部分,必须向FDA提交每个方案以及对方案的任何后续修改。此外,每项临床试验必须由将进行临床试验的每个机构的IRB审查和批准,以确保参与临床试验的个人的风险降至最低,并且相对于预期的益处是合理的。IRB还必须批准知情同意书,即必须将 提供给每个临床试验受试者或其法律代表,并必须监督临床试验直到完成。 还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果。 其他主要肿瘤学市场(如欧盟)的临床开发也受类似要求和法规的约束。
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希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权,根据IND进行临床试验。如果国外临床试验不是根据IND进行的,赞助商可以将临床试验的数据提交给FDA以支持NDA。如果临床试验是按照GCP进行的,FDA通常会接受并非根据IND进行的设计良好和进行良好的外国临床试验。如果认为有必要,FDA可以通过现场检查来验证数据。仅基于符合美国上市审批标准的外国临床数据的NDA可在以下情况下获得批准:(1)外国数据适用于美国人口和美国医疗实践,(2)研究已由具有公认能力的临床研究人员进行,以及(3)FDA能够通过现场检查或其他适当手段验证数据(如果 认为必要)。
美国的临床试验通常分三个连续阶段进行,称为第一阶段、第二阶段和第三阶段,可能会重叠。
● | 第1阶段临床试验通常涉及少数健康志愿者或受疾病影响的患者,他们最初接受单剂治疗,然后接受多剂治疗。这些临床试验的主要目的是评估药物的代谢、药理作用、耐受性和安全性。 |
● | 第二阶段临床试验涉及对受疾病影响的患者进行研究,以确定产生预期益处所需的剂量和给药时间表。同时,收集安全性和进一步的药代动力学和药效学信息,识别可能的不良反应和安全风险,并进行初步疗效评估。 |
● | 第3阶段临床试验通常涉及多个地点的大量患者,旨在提供必要的数据,以证明该产品在预期用途中的有效性、使用中的安全性,并确定该产品的总体收益/风险关系,为产品审批提供充分的基础。这些试验可能包括与安慰剂和/或其他对照治疗的比较。治疗的持续时间经常被延长,以模拟产品在营销期间的实际使用。 |
审批后 试验,有时称为4期临床试验,在初步上市审批后进行。这些试验用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验。在某些情况下,FDA可能会强制要求执行4期临床试验,作为批准NDA的条件。
除其他信息外,详细说明临床试验结果的进度报告必须至少每年提交给FDA。赞助商 还负责提交书面的IND安全报告,包括严重和意想不到的可疑不良事件的报告, 其他研究表明对接触药物的人类有重大风险的报告,动物或体外培养检测 表明对人类受试者有重大风险,以及与方案或研究人员手册中列出的反应相比,严重疑似不良反应的发生率在临床上有任何显著增加。其他主要肿瘤学市场的临床开发,如欧盟,也遵守类似的要求和法规。
第1期、第2期和第3期临床试验可能无法在任何指定时间内成功完成(如果有的话)。FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验,包括发现研究对象或患者 面临不可接受的健康风险。同样,如果临床试验不是按照IRB的要求进行的,或者如果药物与患者的意外严重伤害有关,IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准 。此外,一些临床试验由临床试验赞助商组织的由合格专家组成的独立小组进行监督,称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问,授权是否可以在指定的检查点进行试验。
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在临床试验的同时,公司可能会完成更多的动物安全性研究,必须开发有关药物化学和物理特性的更多信息,并根据cGMP要求确定商业批量生产产品的工艺。由制造设施执行的制造工艺必须能够持续生产 个质量批次的候选治疗药物。此外,必须选择和测试适当的包装,并且必须进行稳定性研究,以证明我们的候选治疗药物在其标签的保质期内不会发生不可接受的变质。
保密协议 审核流程
在 临床试验完成后,对数据进行分析,以评估研究产品对于建议的 指示用途是否安全有效。临床前研究和临床试验的结果随后作为保密协议的一部分提交给FDA,并与建议的标签、化学和制造信息一起提交,以确保产品质量和其他相关数据。简而言之,NDA 是针对一个或多个指定适应症在美国销售该药物的批准请求,并且必须包含药物的安全性和有效性证明 。随之而来的是,PMA作为NDA批准的一部分提交给FDA,这是以使用伴随诊断为条件的。 简而言之,PMA是请求批准在美国销售伴随诊断,以及用于一个或多个指定适应症的药物处方 ,并且必须包含安全性和有效性的临床证据,以及用于选择使用该药物治疗的患者的伴随诊断的充分验证。
NDA申请必须包括临床前研究和临床试验的阴性和模糊结果,以及阳性结果。 数据可能来自公司赞助的临床试验,旨在测试产品使用的安全性和有效性,或者来自许多替代来源,包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准,提交的数据必须在质量和数量上都足够 ,以确定研究产品的安全性和有效性,使FDA满意。在药品可以在美国合法销售之前,必须获得FDA对NDA的批准。同样,在DRP之前必须获得FDA对PMA的批准®配对诊断可能会合法地在美国销售。
根据修订后的《处方药使用费法案》(“PDUFA”),每份保密协议必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。PDUFA还对每一种上市的人类药物征收年度计划费。在某些情况下可以免除或减免费用 ,包括免除小企业首次申请的申请费。此外,对于被指定为孤儿药物的产品, 不会在NDA上评估使用费,除非该产品还包括非孤儿适应症。
FDA在接受提交的所有NDA备案之前对其进行审查,并可能要求提供更多信息,而不是接受NDA备案 。FDA必须在收到后60天内决定是否接受NDA备案。一旦提交的申请被接受备案,FDA将开始对保密协议进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策,FDA有10个月的时间完成对新分子实体NDA的初步审查并回应申请人,从申请日期起有10个月,从指定用于优先审查的新分子实体NDA的提交日期起有6个月的时间。FDA并不总是满足标准和优先NDA的PDUFA目标日期,而且FDA要求提供更多信息或澄清的请求往往会延长审查过程。同样,FDA必须在收到PMA后45天内决定接受PMA进行审查。接受后,FDA将开始对PMA进行实质性审查 。在审查过程中,FDA将通过重大/次要缺陷信函通知PMA申请人FDA需要的任何信息 以完成对申请的审查。FDA可能会将PMA提交给外部专家小组(咨询委员会)。通常,第一种设备的所有PMA都会提交给相应的咨询小组进行审查和推荐。
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在批准保密协议之前,FDA将对新产品的生产设施进行审批前检查,以确定它们是否符合cGMP要求。FDA不会批准该产品,除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求,并足以确保产品在所要求的规格内一致生产。 FDA还可以审核临床试验的数据,以确保符合GCP要求。此外,FDA可将针对新药产品或药物产品的申请 提交给咨询委员会,通常是由临床医生和其他专家组成的小组进行审查、评估,并就申请是否应获得批准以及在何种条件下(如果有)提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束,但它在做出批准决定时会考虑这样的建议。FDA可能会重新分析临床试验数据,这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。FDA对保密协议进行评估后,将出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销,并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束,目前的申请将不会获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的保密协议中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据、额外的关键3期临床试验和/或其他与临床试验相关的重要且耗时的要求, 临床前研究和/或制造。如果发出了完整的回复信函,申请人可以重新提交保密协议,解决信函中发现的所有不足之处,也可以撤回申请。即使提交了这样的数据和信息,FDA也可能会判定NDA不符合批准标准。 从临床试验中获得的数据并不总是决定性的,FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。
同样地,IDE申请在FDA收到后30天内视为已批准,除非FDA在收到申请之日起30个历日之前通过电子邮件通知赞助商该IDE已获批准、有条件地获得批准或未获批准。在 个不同意的案例中,赞助商可以对不足之处作出回应
孤儿药物
根据《孤儿药品法》,FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿称号,这种疾病或疾病通常在美国影响不到200,000人,或者在美国影响超过200,000人,并且没有合理的预期在美国为此类疾病或疾病 开发和提供产品的成本将从产品的销售中收回。
在提交保密协议之前,必须申请孤立的药物指定。在FDA批准孤儿药物指定后,FDA将公开披露治疗性药物的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查和审批过程中传递任何优势,也不会缩短 持续时间。
如果具有孤儿指定的产品随后获得FDA对其具有此类 指定的疾病或条件的第一次批准,则该产品有权获得孤儿药物独家经营权,这意味着FDA在自批准之日起七年内不得批准任何其他针对同一适应症的相同药物的上市申请,除非在有限情况下,例如通过更有效、更安全或在药品供应问题上对患者护理或药品供应问题做出重大贡献来证明 具有孤儿独占地位的产品的临床优越性。但是,竞争对手可能会获得针对相同适应症的不同产品 的批准,或针对不同适应症的相同产品的批准,但这些产品可以在标签外用于孤立的适应症。孤立的 药物独占性也可能在七年内阻止我们的候选治疗药物的批准,如果竞争对手在我们获得批准 之前获得了FDA定义的同一产品的批准,我们正在寻求批准的相同适应症,或者如果治疗候选药物 被确定为包含在竞争对手的同一适应症的产品范围内。如果我们被指定为孤儿药物的候选治疗药物之一获得了上市批准,其适应症范围比指定的范围更广,则它可能没有资格获得孤儿药物独家经营权。欧洲联盟(欧盟)的孤儿药物地位有类似但不完全相同的要求和好处。
加快开发和审查计划
FDA有一个快速通道计划,旨在加快或促进审查符合特定标准的新药的过程。 具体地说,如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病,并且临床前或临床数据表明有可能解决该疾病未得到满足的医疗需求,则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症。赞助商可以在获得NDA批准之前的任何时间请求FDA将该产品指定为快速通道状态,但最好不晚于NDA前与FDA的会议。
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任何提交FDA上市的产品,包括快速通道计划,都可能符合FDA旨在加快开发和审查的其他类型计划的资格,例如优先审查和加速审批。如果任何产品治疗严重或危及生命的疾病,并且如果获得批准,与现有疗法相比,其安全性和有效性将显著提高,则有资格接受优先审查 。
如果产品治疗严重或危及生命的疾病,并且通常提供了比现有疗法更有意义的 优势,则该产品也有资格获得加速批准。此外,它必须证明对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响,或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率(“IMM”)更早测量的临床终点的影响, 合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响。作为批准的一项条件,FDA可以要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。如果验证性上市后试验未能验证临床益处或未显示足够的临床益处以证明与药物相关的风险是合理的,则FDA可能会撤回 药物审批或要求更改药物的标签适应症。如果FDA得出结论认为,只有在分销或使用受到限制的情况下,才能安全使用被证明有效的药物,它可能会要求实施其认为必要的上市后限制,以确保该产品的安全使用。
此外, 如果一种药物单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合用于治疗严重或危及生命的疾病,并且初步临床证据表明,该产品 可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善,则该药物可能有资格被指定为突破性疗法。突破性治疗指定的好处包括与快速通道指定相同的好处,以及FDA的密集指导,以确保 有效的药物开发计划。快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定 不会改变批准的标准,但可能会加快开发或批准过程。即使产品符合其中一个或多个计划的资格,FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件,或决定不会缩短FDA审查或批准的时间段。
审批后要求
新产品获得批准后,制造商和批准的产品将继续受到FDA的监管,其中包括监测和记录保存要求、报告不良事件的要求以及遵守促销和广告要求 ,其中包括限制推广用于未经批准的用途或患者群体的药物,称为“标签外促销”, 以及对行业赞助的科学和教育活动的限制。尽管医生可能会开出合法的药品 用于标签外用途,但制造商不得销售或推广此类用途。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。此外,如果药物有任何修改,包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化,申请人可能被要求提交并获得FDA对新的NDA或NDA补充剂的批准, 这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。
FDA还可以在批准上附加其他条件,包括要求REMS,以确保产品的安全使用。REMS可以 包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素,例如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。产品审批可能因不符合监管标准 或在初始营销后出现问题而被撤回。
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如果没有遵守监管要求和标准,或者产品上市后出现问题,FDA可能会撤回批准。如果后来发现产品存在以前未知的问题,包括未预料到的严重程度或频率的不良事件,或生产工艺,或未能遵守法规要求,可能会导致修订已批准的标签以添加新的安全信息;实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险;或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外,其他潜在后果包括:
● | 限制产品的销售或制造,产品从市场上完全撤出,或产品召回; |
● | 罚款、 警告信或暂停批准后的临床研究; |
● | FDA拒绝批准待决申请或已批准申请的补充; |
● | 暂停或撤销产品审批; |
● | 产品 扣押或扣押; |
● | 拒绝允许进口或出口产品;以及 |
● | 禁令或施加民事或刑事处罚。 |
FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格管理。药品只能根据批准的适应症并按照批准的标签的规定进行宣传。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律和法规,被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。批准的药物在其他主要肿瘤学市场的营销和推广,如欧盟,也受到类似的要求和法规的约束。
其他美国监管事项
制药 制造商受到联邦政府以及其开展业务所在州和外国司法管辖区当局的各种医疗法律、法规和执法的约束。我们的行为,包括我们员工的行为,以及我们的业务运营和与第三方的关系,包括目前和未来与医疗保健提供者、第三方付款人、客户和其他人的安排,可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规,这可能会 约束我们研究以及销售、营销和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系 。 可能影响我们运营能力的适用联邦、州和外国医疗保健法律法规包括但不限于:
● | 联邦反回扣法规规定,任何个人或实体,包括处方药制造商(或代表其行事的一方),在知情和故意的情况下,索取、接收、提供或支付任何旨在诱导或奖励推荐的报酬,包括购买、推荐、订购或开出特定药物的处方,均属违法。这些报酬可根据联邦医疗保险或医疗补助等联邦医疗保健计划支付。此外,PPACA规定,政府可以主张 根据民事虚假索赔法案的目的,包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。 |
● | 联邦虚假索赔,包括可由普通公民通过民事举报人或 执行的《民事虚假索赔法案》魁担诉讼和民事罚金法禁止个人或实体在知情的情况下向联邦政府提出虚假或欺诈性的付款要求,或作出虚假陈述以逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。 |
● | HIPAA 禁止执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划,或作出与医疗保健事项有关的虚假 陈述。 |
● | 经HITECH修订的HIPAA, 及其实施条例还对医疗保险计划、医疗保健票据交换所、某些医疗保健提供者及其各自的业务伙伴和承保分包商(包括强制性合同条款)规定了在保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输方面的义务。 |
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● | 联邦医生支付阳光法案要求承保药品、器械、生物制品和医疗用品的适用制造商 在联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划下可获得支付, 每年向CMS报告此类法律规定的对医生、教学医院和教学医院的某些付款和其他价值转移的信息,以及医生及其直系家庭成员持有的所有权和投资利益的信息;此外,促进患者和社区阿片类药物康复和治疗的药物使用-疾病预防法案,在题为“用阳光抗击阿片类药物流行”的条款下,部分地将《医生支付阳光法案》对医生的报告和透明度要求扩大到医生助理、护士从业者、 和其他中层从业者,2021年支付的款项或所有权和投资 权益的报告要求将于2022年生效。 |
● | 类似的州和外国法律法规,例如可能适用于销售或营销安排的州反回扣和虚假索赔法律,以及涉及非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗保健项目或服务的索赔, 要求生物技术公司遵守生物技术行业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南的州法律;州和当地法律要求药品制造商 报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值或营销支出有关的信息,并要求其销售代表注册 ,州法律要求生物技术公司报告有关某些药品定价的信息,以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州和外国法律 ,其中许多法律在很大程度上彼此不同,并且往往不会被HIPAA抢先一步,从而使合规工作复杂化。 |
定价和返点计划还必须符合1990年《美国综合预算调节法》中的医疗补助返点要求以及PPACA中更新的要求。如果产品可供一般服务管理局联邦供应时间表的授权用户使用,则适用其他法律和要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束。此外,药品分销 还需遵守其他要求和法规,包括旨在防止未经授权销售药品的广泛记录保存、许可、存储和安全要求 。产品必须符合美国《毒物防护法》中适用的儿童安全包装要求以及其他适用的消费者安全要求。
未能遵守任何这些法律或法规要求使公司面临可能的法律或法规行动。根据具体情况,未能满足适用的监管要求可能会导致重大的民事、刑事和行政处罚,包括损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外、 如Medicare和Medicaid、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润减少 和未来收益、禁令、产品召回、扣押请求、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准或拒绝公司签订供应合同,包括政府合同。
在其他主要肿瘤学市场(如欧盟)的营销、促销和经批准的药物的销售都受到类似的要求和法规的约束。 例如,在欧盟,保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输受到被广泛认为是世界上最严格的一般数据保护法规(GDPR)和法律的 约束。
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美国 专利期限恢复和营销排他性
根据FDA批准未来治疗候选专利的时间、持续时间和细节,我们的一些美国专利如果发布,可能 有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期延长。《哈奇-瓦克斯曼法案》允许恢复长达五年的专利期,以补偿在专利期内失去的销售该药物的机会,而该药物正处于FDA监管审查过程中。然而,专利期限恢复不能将专利的剩余期限从监管部门批准之日起延长总共14年 。专利期恢复期一般为专利申请生效日期或专利发布日期(以较晚者为准)与提交保密协议之日之间的时间的一半,加上提交保密协议之日或专利发布日期(以较晚者为准)与批准申请之间的时间,但审查期限应减去申请人未能进行尽职调查的任何 时间。只有一项适用于批准的药物的专利有资格延期,而且延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商,审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来,我们可能会申请恢复我们当前拥有或许可的专利的专利期 ,以延长其当前到期日之后的专利寿命,这取决于临床试验的预期长度和提交相关保密协议所涉及的其他因素。
市场 FDCA下的排他性条款也可能会推迟某些申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体的NDA批准的申请者提供了为期五年的美国境内非专利营销排他期。 如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药,则该药物是新的化学实体。在排他期内,FDA可能不接受由另一家公司提交的简化新药申请(“ANDA”)或505(B)(2)保密协议,如果申请人不拥有或拥有合法的参考批准所需的所有数据的此类药物的仿制药版本。但是,如果申请包含专利无效或非侵权证明,则可以在四年后提交申请。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(而不是生物利用度研究)对于批准 申请至关重要,则FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年 年的市场排他性,例如新的适应症、剂量或现有药物的强度。这项为期三年的专营权仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件,并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而,, 申请人提交完整的保密协议将被要求进行或获得参考所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验所需的权利,以证明安全性和有效性或自行生成此类数据。
欧洲药品开发联盟
与美国类似,欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到严格的监管。尽管欧盟临床试验指令2001/20/EC试图协调欧盟临床试验监管框架,为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则,但欧盟成员国以不同的方式调换和应用了该指令的条款。这导致了成员国制度的重大变化。根据现行制度,在启动临床试验之前,必须由两个不同的 机构:国家主管机构(“NCA”)和一个或多个道德委员会(“ECs”)在每个欧盟国家批准临床试验。根据目前的制度,在临床试验期间发生的所有可疑的意外严重不良反应都必须向发生这些反应的成员国的国家药品监督管理局和欧洲药品监督管理局报告。
欧盟临床试验立法目前正在进行过渡,主要目的是协调和简化临床试验的授权,简化不良事件报告程序,改善临床试验的监督并增加其透明度。 最近颁布的欧盟536/2014号临床试验条例确保在欧盟进行临床试验的规则将是相同的。 同时,临床试验指令2001/20/EC继续管理在欧盟进行的所有临床试验。
欧盟药品审查和审批
在由28个欧盟成员国和三个欧洲自由贸易联盟国家(挪威、冰岛和列支敦士登)组成的欧洲经济区(“EEA”),医药产品只有在获得营销授权(“MA”)之后才能商业化。有两种类型的MA。
● | 共同体MA由欧盟委员会根据欧洲药品管理局人用药品委员会的意见,通过集中程序颁发,并在整个欧洲经济区范围内有效。对于某些类型的产品,如生物技术药物产品、孤儿药物产品、基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物等高级治疗药物,以及含有指示用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒性疾病的 新活性物质的医药产品,必须进行集中管理。对于含有欧洲环保局尚未授权的新活性物质的产品,或者对于构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共健康利益的产品,集中化程序是可选的。 |
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● | 由欧洲经济区成员国主管当局颁发的、仅覆盖其各自领土的国家 MA可用于不属于集中程序强制范围的产品。如果产品已被授权在欧洲经济区的一个成员国进行营销,则该国家MA可通过相互认可程序在另一个成员国获得认可。如果该产品在申请时尚未在任何成员国获得国家MA,则可通过分散程序在各成员国同时获得批准。根据分权程序,向寻求MA的每个成员国的主管当局提交一份相同的卷宗,申请人选择其中一个作为参考成员国(“RMS”)。RMS主管当局编制一份评估报告草案、一份产品特性概要草案(“SOPC”)和一份标签和包装传单草案,送交其他成员国(称为有关成员国)批准。如果有关成员国基于对公众健康的潜在严重危害,对RMS提出的评估、SOPC、标签或包装没有提出异议,则该产品随后在所有成员国(即RMS和有关成员国)获得国家MA。 |
根据上述程序,在批准欧洲环境管理局、欧洲环境管理局或欧洲经济区成员国主管当局之前,应根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准,评估产品的风险-效益平衡。与美国专利术语-恢复一样, 补充保护证书(“SPC”)是欧洲专利权的最长五年的展期。SPC 适用于特定的医药产品,以弥补由于这些产品在获得监管市场批准之前需要进行漫长的 测试和临床试验而在专利期内失去销售药物的能力。
承保 和报销
我们治疗产品和DRP的销售 ®配套诊断如果获得批准,将在一定程度上取决于我们的产品将在多大程度上由第三方付款人承保,如政府医疗计划、商业保险和托管医疗组织。 与第三方付款人覆盖范围和新批准产品的报销相关的重大不确定性。在美国,例如,有关新产品报销的主要决策通常由CMS做出。CMS决定是否以及在多大程度上在Medicare下承保和报销新产品,而私人第三方付款人通常在很大程度上遵循CMS关于 承保和报销的决定。然而,药品的承保范围和报销没有统一的政策。 因此,我们的任何产品的承保范围和报销金额将在付款人的基础上做出决定 。
越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣,并对医疗产品的定价提出挑战。此外,这些付款人越来越多地挑战价格,审查医疗必要性,并审查候选医疗方案的成本效益。在获得新批准药品的承保范围和报销方面可能会出现特别严重的延误。第三方付款人可以将承保范围限制在已批准的清单上的特定候选治疗药物,即所谓的处方表,其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究,以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。因此,承保范围确定过程 通常是一个耗时且昂贵的过程,需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持 ,但不能保证获得承保范围和足够的报销。此外,保险政策 和第三方报销费率可能随时更改。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态,未来也可能会实施不太有利的承保政策和报销费率 。
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《2003年联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》(MMA)设立了联邦医疗保险D部分计划,为联邦医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据D部分,Medicare受益人可以参加由提供门诊处方药保险的私人实体提供的处方药计划。与联邦医疗保险A部分和B部分不同,D部分的覆盖范围 不是标准化的。虽然所有Medicare药物计划必须至少提供Medicare设定的标准承保水平,但D部分处方药计划发起人不需要为所有承保的D部分药物支付费用,每个药物计划可以制定自己的药物处方,以确定它将涵盖的药物以及覆盖的级别或级别。但是,D部分处方药处方必须包括每个治疗性 类别和涵盖的D部分药物类别中的药物,但不一定包括每个类别或类别中的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会制定和审查。政府支付处方药的部分费用 可能会增加对我们获得上市批准的产品的需求。但是,D部分处方药计划涵盖的我们的 产品的任何协商价格可能会低于我们可能获得的价格。此外,虽然MMA仅适用于联邦医疗保险受益人的药品福利,但私人第三方支付者在设置自己的支付率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付 限制。
此外,在药品需要伴随诊断的情况下(在我们的情况下,是DRP®配对诊断),则配对诊断测试需要单独承保和报销,并且不包括配对药品或生物制品的承保和报销 。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战, 也将适用于伴随诊断。通常,如果提供了足够的临床证据以支持使用伴随诊断改善医疗结果和/或降低与给定药物相关的医疗费用,保险付款人将承保并报销伴随诊断。
此外,在大多数外国,药品的拟议定价必须获得批准,才能合法上市。管理药品定价和报销的要求因国家而异。例如,欧盟为其成员国提供了各种选择,以限制其国家医疗保险制度为其提供报销的医疗产品的范围,并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格,也可以转而对将医药产品推向市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家/地区会 允许对我们的任何产品进行优惠的报销和定价安排。从历史上看,在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构,通常价格往往会低得多。
医疗保健 改革
美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划 以限制政府支付的医疗成本的增长表现出极大的兴趣,包括价格控制、限制报销和要求用仿制药替代品牌处方药。例如,PPACA极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式,并继续对美国制药业产生重大影响。PPACA包含 条款,这些条款可能会通过以下方式降低药品的盈利能力:增加Medicaid计划报销药品的返点、将Medicaid返点扩大到Medicaid管理的医疗保健计划、对某些Medicare Part D受益人进行强制折扣以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额 收取年费。医疗补助药品返点计划要求制药 制造商与HHS部长签订并生效国家退税协议,作为各州获得制造商向医疗补助患者提供的门诊药物的联邦匹配资金的条件。PPACA对医疗补助药品退税计划进行了几项修改,包括增加制药商的退税责任,将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助退税从制造商平均价格(AMP)的15.1%提高到AMP的23.1%,并 增加了品牌产品的固体口服剂型 的“系列延伸”(即新配方,如缓释制剂)的新退税计算, 以及通过修改AMP的法定定义 来潜在地影响其返点责任。PPACA还通过要求制药商 为Medicaid管理的医疗保健使用支付返点,并通过扩大有资格获得Medicaid药品福利的潜在人群,来扩大Medicaid使用范围。 此外,对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦报销或直接销售给美国政府机构的药品,制造商必须将折扣扩大到有资格参与340B药品定价计划的实体。 给定产品所需的3400亿折扣是根据制造商报告的AMP和Medicaid返点金额计算的。
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PPACA的某些方面仍然存在司法和国会方面的挑战,以及上届政府废除或取代PPACA某些方面的努力。自2017年1月以来,已有几项行政命令和其他指令 旨在推迟实施PPACA的某些条款,或以其他方式规避PPACA授权的一些医疗保险要求 。与此同时,国会审议了将废除或废除并取代全部或部分PPACA的立法。 虽然国会尚未通过全面废除立法,但已通过了几项影响PPACA下某些税收实施的法案。2017年,《税法》废除了PPACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格健康保险的个人基于税收的分担责任支付,这一点通常被称为 “个人强制要求”。此外,2020年联邦支出计划永久取消,从2020年1月1日起生效, PPACA规定的对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税,以及从2021年1月1日起,也取消了健康保险公司税。2018年两党预算法修订了PPACA,自2019年1月1日起生效,以弥合大多数联邦医疗保险D部分药物计划的覆盖缺口。2018年12月,CMS发布了一项新的最终规则 ,允许根据PPACA风险调整计划对某些符合ACA资格的健康计划和健康保险发行商进行进一步的收款和付款,以回应联邦地区法院关于CMS确定此风险调整的方法的诉讼结果。2020年4月, 美国最高法院推翻了一项联邦巡回裁决,该裁决此前维持了国会拒绝提供120亿美元“风险走廊”资金的决定。2018年12月,德克萨斯州一名地区法院法官裁定,《个人授权法案》整体违宪,因为作为《税法》的一部分,《个人授权法案》已被国会废除。 此外,2019年12月,美国第五巡回上诉法院维持了地区法院的裁决,裁定《个人授权法案》违宪,并将案件发回地区法院,以确定《个人授权法案》的其余条款是否也无效。2021年6月17日,美国最高法院推翻了第五巡回法院的裁决,认为州原告缺乏资格挑战美国宪法第三条第二节规定的个人授权。目前尚不清楚未来的诉讼以及废除和取代PPACA的其他努力将如何影响PPACA和我们的业务。我们将继续评估 PPACA及其可能的废除和取代对我们业务的影响。遵守任何新的法律,对我们的业务造成实质性的不利影响。
自PPACA颁布以来,美国还提出并通过了其他 立法修改。这些变化包括:自2013年4月1日起,向提供商支付的联邦医疗保险总金额从2013年4月1日起每财年最高削减2%,由于随后的立法修订, 将一直有效到2030年,除非国会采取进一步行动。CARE法案于2020年3月签署成为法律,旨在为受新冠肺炎疫情影响的个人和企业提供财政支持和资源,从2020年5月1日至2020年12月31日暂停2%的联邦医疗保险自动减支,并将自动减支延长一年至2030年,以抵消2020年暂停的额外费用。除其他事项外,2012年的《美国纳税人救济法》减少了对几家提供商的医疗保险支付 ,并将政府向提供商追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长至五年。这些 新法律可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少,如果获得批准,这可能会对我们药品的 客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。
此外, 最近政府对药品制造商为其销售产品定价的方式进行了更严格的审查,这导致了几次国会调查,并提出并颁布了联邦和州立法,旨在提高产品定价的透明度,审查定价与制造商患者计划之间的关系,并改革 政府计划药品报销方法。例如,在联邦一级,政府2021财年的预算提案包括1,350亿美元的津贴,以支持寻求降低药品价格、增加竞争、降低患者自付药品成本、增加患者获得较低成本的仿制药和生物相似药物的立法提案。 2020年3月10日,政府向国会提交了药品定价原则,呼吁立法限制Medicare Part D受益人的自付药房费用,提供对Medicare Part D受益人每月自付费用上限的选项,并对药品价格上涨进行限制。此外,政府此前发布了一份《蓝图》,以降低药品价格和降低药品的自付成本,其中包含增加制造商 竞争、提高某些联邦医疗保健计划的谈判能力、激励制造商降低其产品的标价 以及减少消费者支付的药品的自付成本的建议。尽管其中一些措施和其他措施 可能需要额外授权才能生效,但国会和政府已各自表示将继续 寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。例如,在2020年7月24日, 政府宣布了四项降低药品价格的行政命令,包括允许某些药品的进口,改变中间商(如药房福利经理)谈判药品退税的方式,指示此类退款作为销售点折扣传递给患者,并要求 联邦医疗保险以经济上可比国家提供的最低价格支付某些B部分药物(详细信息于2020年9月13日公布,并将政策扩大到涵盖某些D部分药物)。总裁推迟了国际药品定价令的生效日期,等待与主要制药公司的讨论。这些行政命令将如何执行及其对行业的影响仍不确定。此外,FDA最近发布了最终规则,于2020年11月30日生效,执行了进口行政命令的一部分,为各州制定和提交加拿大药品进口计划提供了指导。 在州一级,立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规,包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制 以及营销成本披露和透明度措施,在某些情况下,旨在鼓励从其他国家进口和 批量采购。有可能采取额外的政府行动来应对正在进行的新冠肺炎大流行, 这可能会影响我们的业务。我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向,这些立法旨在扩大医疗保健的可获得性,并控制或降低医疗保健成本。这些以及法律或监管框架的任何进一步变化都可能减少我们的收入或增加我们的成本,也可能对我们的业务、财务状况、 和运营结果产生实质性的不利影响。
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设施
我们的主要执行办公室 位于美国马萨诸塞州波士顿,我们在那里按月租赁空间,不受任何租赁的约束。该办公室足以为我们驻美国的高管团队成员提供支持,他们中的大多数都在美国东海岸,包括我们的首席执行官、首席营销官和企业发展高级副总裁 。我们的主要实验室和研发设施位于丹麦霍尔肖姆(哥本哈根以北),我们 在那里的一个科技园中有一个不大的空间,设施租赁是开放式的,在12个月通知后终止。我们相信,这些 现有设施将足以满足我们当前的需求,如果需要,未来将以商业合理的条款提供合适的额外或替代空间。
人力资本
截至2023年3月1日,我们有 9名员工,他们都是全职的,其中大部分从事研发活动。在我们的员工中,大多数 都在丹麦的霍尔肖姆。在我们的执行管理团队成员中,一名位于马萨诸塞州波士顿附近,一名位于纽约州纽约市附近,一名位于加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华。我们的员工中没有工会代表,也没有集体谈判协议的涵盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。
我们 认识到,吸引、激励和留住各级人才对于我们的持续成功至关重要。我们的员工是一项重要的资产,我们的目标是创造一个公平、包容和具有代表性的环境,让我们的员工能够在其中成长和提升他们的职业生涯 ,总体目标是发展、扩大和留住我们的员工队伍,以支持我们当前的渠道和未来的业务目标。通过专注于员工留任和敬业度,我们还提高了支持临床阶段平台、业务和运营的能力,并保护了证券持有人的长期利益。我们的成功还取决于我们吸引、吸引和留住多元化员工群体的能力。我们努力招聘和留住多元化和充满激情的员工队伍,包括 提供具有竞争力的薪酬和福利方案,并确保我们倾听员工的意见。
我们 重视敏捷性、激情和团队合作,并正在建设一个多元化的环境,让我们的员工能够茁壮成长,并激发 卓越的贡献以及专业和个人发展,以实现我们显著改变肿瘤学实践的使命。我们的人力资本资源目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的 和新员工、顾问和顾问。我们股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工,通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功 。我们致力于为员工提供具有竞争力的全面福利。我们的福利方案提供了平衡的保护 以及灵活性,以满足员工的个人健康和健康需求。
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我们 计划随着我们的成长、发展和雇佣更多的员工,继续努力吸引、留住和激励我们的员工。
第 1a项。风险因素
投资我们的普通股涉及很高的风险。在做出投资决定之前,除了本年度报告中包含的其他信息(包括我们的财务报表和相关附注)外,您还应仔细考虑以下风险因素 ,然后再决定是否投资我们的普通股。发生下列风险因素中描述的任何不利发展 都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景造成重大不利影响。在这种情况下,我们普通股的交易价格可能会下降,你可能会损失你的全部或部分投资。
与财务状况和资金需求相关的风险
我们 的运营历史有限,除了研究拨款和有限数量的DRP之外,从未产生过任何收入® 生物标记物开发协议,这可能会使评估我们的业务迄今的成功和评估我们的未来生存能力变得困难。
我们 于2021年4月注册为特拉华州公司,目的是进行资本重组和股票交易所。2021年12月,Allarity Treeutics A/S在资本重组股份交易所完成后成为我们的前身,并被视为资本重组股份交易所的会计收购人。我们的前身Allarity Treateutics A/S于2004年9月9日根据丹麦法律成立,主要专注于组织和配备我们的公司人员,筹集资金,开发我们的专有DRP®收购我们的候选治疗药物的权利,推进其发展,包括对我们的候选治疗药物进行临床试验,并完成我们的资本重组股份交换。因此,我们的运营历史有限,未产生任何收入。
此外,我们尚未展示成功获得上市批准、大规模生产药品或开展成功商业化所需的销售和营销活动的能力。因此,如果我们有更长的运营历史或成功开发和 商业化药物的历史,对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。
我们依赖短期过渡性贷款 为我们当前的业务提供资金。我们的持续运营有赖于我们筹集资金。
我们目前没有足够的 营运资金来支持我们的持续运营。2022年11月,我们与3i,LP,我们的A系列优先股的唯一持有人达成了一项短期过桥贷款安排,根据该安排,3i,LP同意向我们提供高达1,000,000美元的现金贷款 ,条件是取得某些里程碑的成就。2022年11月向我们预付了350,000美元,2022年12月向我们预付了第二笔650,000美元的预付款 。关于100万美元的过桥贷款,本公司还向3i,LP发行了本金为1,666,640美元的有担保本票,这是向3i,LP支付了1,666,640美元的替代转换下限金额,定义见于2022年7月14日开始产生的A系列优先股指定证书。本公司未收到发行1,666,640美元期票的任何收益。2023年2月,根据我们的C系列优先股的私募,我们以每股24.00美元的收购价发行了50,000股C系列优先股,应收认购金额 总计相当于120万美元的收购价格。
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此次发行后,我们 将需要筹集更多资金来支持我们的运营并执行我们的业务计划。我们可能需要 通过各种方式寻求额外资本来源,包括债务或股权融资。我们未来可能发行的任何新证券可能会以比此次发行条款更优惠的条款出售给我们的新投资者。新发行的证券可能 包括优先股、高级投票权,以及将产生额外摊薄影响的权证或其他可转换证券的发行 。我们不能保证在需要时会从任何来源获得额外资金,或者如果有,也不能保证以我们可以接受的条款提供。此外,我们在寻求未来资本和/或融资时可能会产生大量成本,包括投资银行费用、法律费用、会计费用、印刷和分销费用以及其他成本。我们还可能被要求确认与我们可能发行的某些证券相关的非现金费用,例如可转换票据和认股权证,这将对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响。我们获得所需融资的能力可能会受到资本市场疲软 以及我们尚未盈利等因素的影响,这可能会影响未来融资的可用性和成本。 如果我们能够从融资活动中筹集的资金量不足以满足我们的资本需求,我们可能不得不相应地 减少我们的业务。
在 3i,LP担保本票违约的情况下,此类违约可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩或流动性造成不利影响。
根据本公司与3i,LP之间的若干担保协议(“担保协议”),就过渡性贷款向3i,LP发行及将向3i,LP发行的有担保本票所证明的债务,以及支付替代兑换最低金额(“3i本票”)的义务 ,以我们的所有资产作抵押。每张有担保的3I期票将于2024年1月1日到期,年利率为5%。3i,有限责任公司可以3i本票交换公司的普通股或其他股权证券,交换价格相当于出售给其他购买者的股权证券的每股最低价格, 如果公司在到期日之前完成未来的股权融资或该等本票的其他偿还 ,则向下舍入到最接近的整股。此外,每张3i本票及其赚取的利息可由本公司选择赎回 ,或持有人可要求赎回,前提是本公司在一次融资中获得至少500万美元的总收益,金额最高可达融资总收益的35%。作为担保方,一旦发生违约,3i,LP将有权获得根据担保协议授予他们的抵押品 ,我们可能会失去对资产的所有权权益。我们抵押品的损失将对我们的运营、我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。
自成立以来,我们 已发生重大运营亏损,并预计在可预见的未来,我们将继续遭受重大运营亏损 ,可能永远无法实现或保持盈利。我们需要筹集更多资金来继续我们的运营, 启动临床试验,并实施我们的业务计划。
自我们的前身Allarity Treateutics A/S成立以来,截至2022年12月31日,我们已发生亏损,累计亏损8260万美元。 截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度,我们的净亏损分别为1610万美元和2660万美元。截至2022年12月31日,我们的200万美元现金存款已确定不足以支付我们当前的运营计划和未来12个月的计划资本支出 。这些情况使人对我们作为一家持续经营的公司继续经营的能力产生了极大的怀疑。我们预计,在可预见的未来, 将出现巨额运营亏损,可能永远无法实现盈利。我们目前的治疗候选药物都没有在美国或任何其他司法管辖区获得上市批准,而且可能永远不会获得这样的批准。我们可能需要几年时间,如果有的话,才能有一种商业化的药物来产生可观的收入。因此,我们不确定我们何时或是否实现盈利,如果实现盈利,我们是否能够持续盈利。我们产生的净亏损可能会因季度和年度而大幅波动 。我们预计我们的费用将大幅增加,因为我们:
● | 继续开发我们的候选治疗药物,包括, 但不限于,将我们最先进的治疗候选药物多维替尼的新药批准申请重新提交给美国食品和药物管理局,并推进我们由drp®指导的治疗卵巢癌的狭义葡胺的第二阶段临床试验,以及我们的ixempra®指导的治疗转移性乳腺癌的第二阶段临床试验,正在欧洲的试验地点进行; |
● | 为我们当前的候选治疗方案和我们可能追求的任何未来候选方案启动 临床前研究和临床试验,以确定任何其他适应症; |
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● | 继续 通过收购或许可其他候选治疗方案或技术来构建我们的候选治疗方案组合; |
● | 继续 开发、维护、扩大和保护我们的知识产权组合; |
● | 继续 开发、维护和扩展我们专有的DRP®配套诊断平台; |
● | 为我们目前和未来成功完成临床试验的候选治疗寻求监管批准; |
● | 最终 建立销售、营销、分销和其他商业基础设施,将我们可能获得市场批准的任何候选治疗方案商业化,或与第三方合作以影响该候选治疗方案; |
● | 增聘临床、监管、科学和会计人员;以及 |
● | 作为美国上市上市公司运营会产生额外的法律、会计和其他费用。 |
要实现并保持盈利,我们必须开发并最终实现一个或多个具有巨大市场潜力的候选治疗药物的商业化,或者将我们的一个或多个候选治疗药物授权给行业合作伙伴。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功,包括完成我们的候选治疗药物的临床试验,通过同行评议的出版物发布我们的候选治疗药物的数据和研究结果,开发商业规模的制造工艺,获得市场批准,制造、营销和销售我们可能获得营销批准的任何当前和未来的候选治疗药物,以及满足任何上市后要求。我们在2021年12月向美国FDA提交了关于我们的候选治疗药物多维替尼的保密协议,并在2022年2月15日收到了关于我们的多维替尼无损评估和我们的drp®-多维替尼伴随诊断PMA的RTF信件。FDA认定我们的保密协议不够完整,不允许进行实质性审查 ,因此我们的保密协议不被接受备案。FDA声称的主要拒绝理由与我们使用之前的3期临床试验数据有关,这些数据由诺华公司在针对索拉非尼(拜耳)的“优势”终点研究中生成,以支持与drp®多维替尼配对诊断相关的“非劣势”终点。我们预计,FDA将要求进行预期的3期临床试验以及额外的剂量研究,然后才能获得监管部门批准多维替尼作为单一疗法及其伴随诊断 多维替尼-DRP。虽然我们已经确定,将多维替尼作为治疗肾癌的单一疗法进行这些研究的成本、风险和潜在好处不再是通向商业成功的最佳途径, 我们继续评估其他潜在的1b/2期临床试验,将多维替尼与其他已批准的药物在mRCC领域和其他适应症中联合使用。如果我们成功地筹集到了必要的资金,我们预计将开始一项针对转移性卵巢癌和/或其他实体瘤的二线或更晚的二线或更晚的临床试验。然而,尽管我们做出了努力,我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功,即使我们成功了,我们也可能永远不会产生足够的收入来实现盈利。
由于与药物开发相关的众多风险和不确定性,我们无法准确预测费用的时间或金额,或者我们将获得市场批准将我们的任何候选药物商业化的时间或时间。如果FDA或其他监管机构(如欧洲药品管理局或EMA)要求我们在目前预期的基础上进行研究和试验,或者如果研发或我们当前或未来候选治疗方案的任何计划或未来的临床前研究或临床试验的完成出现任何延迟,我们的费用可能会增加,盈利可能会进一步推迟。
我们公司价值的下跌也可能导致您的全部或部分投资损失。
我们的独立注册公共会计 事务所在其关于本报告所包含的经审计财务报表的报告中包含了关于我们作为持续经营企业的能力的说明性段落。我们于2022年12月31日及截至该年度的经审核财务报表是在假设我们将继续经营的前提下编制的。
我们独立的注册会计师事务所发布的截至2022年12月31日的年度报告包括一段说明,说明我们自成立以来的经常性亏损和我们的累计赤字使人对我们作为持续经营企业的能力产生了极大的怀疑。 这样的意见可能会实质性地限制我们通过发行新的债务或股权证券或以其他方式筹集额外资金的能力。不能保证在需要时会有足够的资金,使我们能够继续经营下去。由于担心我们履行合同义务的能力, 认为我们可能无法继续作为持续经营的企业,这也可能会使我们的业务运营变得更加困难。我们作为持续经营企业的持续经营能力取决于其他因素,其中包括出售我们的普通股或获得替代融资。我们不能保证我们将能够筹集额外的资本。
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我们 将需要大量额外资金,如果我们无法在需要时筹集资金,我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的药物开发计划或商业化努力。
我们预计,随着我们继续努力向美国FDA重新提交治疗候选药物多维替尼的NDA,以及我们推进DRP,我们的费用 将大幅增加®-指导下的治疗卵巢癌的司诺帕利布的2期临床试验,我们的DRP®指导下的Ixempra第2期临床试验®作为转移性乳腺癌的治疗,在欧洲的试验地点进行,并推进我们其他治疗候选药物的开发;寻求确定和开发其他治疗候选药物;收购或许可其他治疗候选药物或技术;为成功完成临床试验的治疗候选药物寻求监管和营销批准(如果有);在未来建立销售、营销、分销和其他商业基础设施 以商业化我们可能获得营销批准的各种药物;要求生产更大数量的治疗候选药物,用于临床开发和潜在的商业化;维护、扩大和保护我们的知识产权组合 ;开发、维护和扩大我们的专有DRP®配套诊断平台;聘用和保留额外的人员,如临床、质量控制和科学人员;增加运营、财务和管理信息系统和人员,包括支持我们的药物开发和帮助我们履行上市公司义务的人员; 并增加设备和有形基础设施,以支持我们的研发计划。
在资金可获得性的情况下,我们打算将这些资金用于我们正在进行的临床开发工作,用于我们的三个优先流水线项目 ,包括开始与多维替尼1b/2期临床试验联合使用,用于转移性卵巢癌和/或其他实体肿瘤的二线或更晚的治疗 。我们将需要花费大量资金来准备和重新提交美国FDA对我们的候选治疗药物多维替尼的保密协议,并推进斯奈帕利的开发,Ixempra®。 此外,虽然我们可能会寻找一个或多个合作伙伴来开发我们当前的候选疗法或我们可能针对一个或多个适应症开发的任何未来候选疗法 ,但我们可能无法以适当的条款、及时或根本无法与我们的任何 候选疗法建立合作关系或获得许可。无论如何,我们现有的现金和现金等价物将不足以资助我们计划进行的所有努力,或资助完成我们的候选治疗药物或我们的其他临床前研究。因此,我们将被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得更多资金。我们可能无法以可接受的条款 获得进一步的融资,或者根本无法获得融资。我们未能在需要时筹集资金,将对我们的财务状况和我们执行业务战略的能力产生负面影响。
我们 将需要寻求额外的资金,未来的资金需求,无论是短期还是长期,将取决于许多因素,包括:
● | 我们DRP的范围、进度、时间、成本和结果®-我们的DRP指导了斯通帕利布治疗卵巢癌的第二阶段临床试验®指导下的Ixempra第2期临床试验® 作为转移性乳腺癌的治疗,在欧洲的试验地点进行,以及我们的临床前研究和其他候选治疗方案的临床试验; |
● | 与维护、扩展和更新我们的专有DRP相关的成本®配套诊断平台; |
● | 寻求监管批准的成本、时间和结果; |
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● | 我们的任何候选治疗药物获得上市批准的许可或商业化活动的成本 此类成本不由任何未来的合作者负责,包括建立药物销售、营销、分销和制造能力的成本和时间; |
● | 随着我们扩大研发活动以及潜在地建立商业基础设施,我们的 员工增长和相关成本; |
● | 我们 达成任何合作、许可协议或其他安排的能力、条款和时间; |
● | 从我们目前和未来的候选治疗药物的商业销售中获得的收入 ; |
● | 准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及针对与知识产权相关的索赔进行辩护的费用; |
● | 我们追求的未来治疗候选者的数量及其开发需求; |
● | 可能影响我们运营的监管政策或法律的变化 ; |
● | 可能影响商业努力的医生接受度或医学会建议的变化 ; |
● | 获得潜在的新治疗候选者或技术的成本; |
● | 与维护和扩展我们的网络安全系统相关的成本;以及 |
● | 作为一家上市公司的运营成本。 |
我们已发现我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷,截至2022年12月31日,我们对财务报告的披露控制程序和内部控制 无效。如果我们无法弥补这些重大弱点,或者如果我们在未来发现更多的重大弱点,或者未能以其他方式维持有效的内部控制系统、信息披露控制和程序, 我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或经营结果,这可能对我们的业务和股票价格产生不利影响。
在对我们截至2022年和2021年12月31日的年度的财务报表进行审计时,我们发现财务报告的内部控制存在重大缺陷,原因是我们没有一个正式的期末财务结算和报告流程,我们历来没有足够的资源来执行独立于我们业务的有效 监测和监督职能,我们缺乏会计资源和人员来正确核算 会计交易,例如发行带有衍生负债部分的权证。特别是,确定的实质性弱点 包括:
● | A缺乏满足美国公认会计准则和美国证券交易委员会报告要求所需的会计资源; |
● | A缺乏全面的美国公认会计原则会计政策和财务报告程序以及人员; |
● | 缺乏适当的程序和控制措施来适当地核算会计交易,包括负债和与净营业亏损有关的递延税项资产的估值准备;以及 |
● | 鉴于我们财务和会计团队的规模,缺乏职责分工。 |
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我们 已经并正在继续实施各种措施,以解决已查明的重大弱点;这些措施包括:
● | 截至2022年6月30日,与我们的前首席财务官分离 我们的财务报告董事,2021年的注册会计师(伊利诺伊州),他在上市公司报告方面经验丰富,熟悉美国公认会计准则和美国证券交易委员会会计问题, 被提升为临时首席财务官。自2023年1月1日起,我们的临时首席财务官 晋升为全职首席财务官。通过此次招聘,我们将继续致力于持续发展我们全面的美国公认会计准则会计政策、财务报告程序和财务报告内部控制; |
● | 保留咨询服务,以协助处理复杂金融工具和税务的会计处理。 |
● | 聘请了一家独立的美国GAAP咨询公司和一家独立的税务咨询公司。 |
重大缺陷是控制缺陷或控制缺陷的组合,它对我们根据美国公认会计原则可靠地启动、授权、记录、处理或报告外部财务数据的能力产生不利影响,因此我们的员工很有可能无法防止或无法发现我们的年度或中期财务报表的错误陈述。重大缺陷是重大缺陷或重大缺陷的组合,其结果是我们的员工极有可能无法及时防止或发现我们的年度或中期财务报表的重大错误陈述 。作为回应,我们已经开始评估我们对财务报告的内部控制。 我们还采取了上述几项补救措施来解决这些重大弱点。
此外, 如果我们的独立注册会计师事务所对我们的财务报告进行了内部控制审计,该事务所可能会发现更多重大弱点和不足。我们是美国的一家上市公司,受2002年《萨班斯-奥克斯利法案》的约束。一旦我们不再是就业法案中定义的“新兴成长型公司”和S-K法规第10(F)(1)项中定义的“较小的报告公司”,我们的独立注册会计师事务所必须证明并报告我们对财务报告的内部控制的有效性。我们的管理层可能会继续 得出结论,认为我们对财务报告的内部控制无效。此外,即使我们的管理层得出结论认为我们对财务报告的内部控制是有效的,如果我们的独立注册会计师事务所在进行了自己的独立 测试后,如果对我们的内部控制或我们的控制被记录、设计、操作或审查的水平不满意,或者如果它对相关要求的解释与我们不同,可能会出具合格的报告。此外,在可预见的未来,我们的报告义务可能会给我们的管理、运营和财务资源以及系统带来巨大压力。 我们可能无法及时完成评估、测试和任何所需的补救。
在记录和测试我们的内部控制程序以满足第404节的要求时,我们可能会发现财务报告内部控制中的其他弱点和不足。此外,如果我们未能保持我们对财务报告的内部控制的充分性 ,因为这些标准会不时被修改、补充或修订,我们可能无法持续地得出 我们根据第404条对财务报告进行有效的内部控制的结论。如果我们未能实现 并保持有效的内部控制环境,我们的财务报表可能会出现重大错报, 无法履行我们的报告义务,这可能会导致投资者对我们报告的财务信息失去信心。这可能反过来限制我们进入资本市场的机会,损害我们的运营结果,并导致我们 普通股的交易价格下降。此外,对财务报告进行无效的内部控制可能会增加我们面临的欺诈或滥用公司资产的风险,并可能使我们面临纳斯达克退市、监管调查以及民事或刑事制裁。我们还可能被要求重述我们之前几个时期的财务报表。
此外,根据对截至2022年12月31日我们的披露控制和程序以及财务报告内部控制的评估,我们得出结论,截至2022年12月31日,由于(I)我们的财务报告内部控制中发现的重大弱点;以及(Ii)我们延迟提交截至2022年3月31日和2022年6月30日的季度报告,我们的披露控制程序和财务报告内部控制 无效。
102
我们 致力于尽快弥补我们的实质性缺陷。尽管我们相信我们正在朝着补救重大弱点的方向迈进,但不能保证何时补救这一重大弱点,也不能保证未来不会出现其他重大弱点 。如果我们不能对财务报告保持有效的内部控制,我们及时准确记录、处理和报告财务信息的能力可能会受到不利影响,这可能会使我们受到诉讼或调查, 需要管理资源,增加我们的费用,对我们的业务和投资者对我们财务报表的信心产生负面影响 ,并对我们的普通股价格产生不利影响。
我们 收到美国证券交易委员会要求提供文件的请求,该调查名为“Allarity Treateutics,Inc.”, 其后果未知。
2023年1月,我们收到美国证券交易委员会的要求提供文件的请求,其中称美国证券交易委员会的工作人员正在进行一项名为“Allarity Treateutics,Inc.”的调查。以确定是否发生了违反联邦证券法的行为。 所要求的文件似乎集中在就我们对多维替尼或多维替尼-DRP的保密协议提交、沟通和与美国食品和药物管理局的会议上。 美国证券交易委员会信函还指出,调查是事实调查,并不意味着美国证券交易委员会已得出结论,公司或任何其他人违反了法律。
我们 不知道美国证券交易委员会的调查将于何时结束,也不知道美国证券交易委员会或其 员工未来可能会因其调查事项而采取什么行动,也不知道继续回复询问的成本 可能对我们的财务状况或运营结果产生什么影响(如果有的话)。我们没有为这件事的损失计提任何准备金。此外,遵守美国证券交易委员会未来提出的任何此类文件或证词要求,都会分散我们官员和董事的时间和注意力,或将我们的资源从正在进行的业务事务上分流出来。这项调查可能导致 巨额法律费用,转移管理层对我们业务的注意力,可能会对我们的业务和声誉造成损害, 并可能使我们受到广泛的补救措施,包括美国证券交易委员会的执法行动。不能保证此问题或任何类似问题的任何最终解决方案不会对我们的财务状况或运营结果产生重大不利影响。
与我们的候选药物的发现和开发相关的风险
临床试验非常昂贵、耗时且难以设计和实施,而且涉及不确定的结果。此外,早期临床前研究和临床试验的结果可能不能预测未来的临床前研究或临床试验的结果。
对于我们的大多数候选疗法来说,失败的风险是巨大的。我们无法预测我们的任何候选治疗药物何时或是否会被证明对人类有效、安全或有效,或者将获得监管部门的批准。要获得上市和销售我们的任何候选治疗药物所需的监管批准,我们必须通过广泛的临床前研究和临床 试验证明,我们的候选治疗药物在每个靶向适应症的人体中使用都是安全有效的。临床前调查和临床测试费用昂贵,可能需要数年时间才能完成,而且结果本身就不确定。在临床前研究或临床试验过程中,或在监管审批过程中,失败可能在 任何时候发生。
此外,临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床前研究或临床试验的结果。到目前为止,我们的候选治疗药物的临床前研究和临床试验产生的结果并不能确保以后的临床前研究或临床试验将显示类似的结果。
临床试验后期阶段的治疗性候选药物可能无法显示出所需的安全性和有效性特征,尽管已通过临床前和早期临床试验。在后期临床试验中,我们可能要接受比已完成的早期临床试验更严格的统计分析。制药行业的几家公司在后期临床试验中由于不良的安全性或缺乏有效性而遭受重大挫折,尽管在早期的 试验中取得了良好的结果,我们不能确定我们不会面临类似的挫折。此外,临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响,许多公司相信他们的候选治疗药物在临床前研究和临床试验中表现令人满意 ,但仍未能获得其产品的上市批准。
103
在 某些情况下,由于多种因素,同一候选治疗方案的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异,包括方案中规定的临床试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、对给药方案和其他临床试验方案的遵守情况,以及临床试验参与者的退学率。如果我们未能在我们计划的任何候选治疗药物的临床前研究或临床试验中产生积极的结果 ,我们候选治疗药物的开发时间表、监管批准和商业化前景,以及相应的 我们的业务和财务前景将受到实质性和不利的影响。
我们 在临床前研究或临床试验中可能会遇到重大延误,或者我们可能无法证明安全性和有效性,使适用的监管机构 满意。
在 从监管部门获得销售我们的候选治疗药物的市场批准之前,我们必须进行广泛的临床 试验,以证明该候选治疗药物的预期适应症的安全性和有效性。临床前研究和临床试验昂贵、耗时且结果不确定。我们不能保证任何临床前研究或临床试验 将按计划进行或按时完成(如果有的话)。一项或多项临床前研究或临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床前或临床开发的事件包括:
● | 延迟进行实验或临床前研究或此类实验或研究的结果不令人满意; |
● | 延迟 与监管部门就试验设计达成共识; |
● | 延迟 与预期的CRO和临床试验地点达成协议或未能就可接受的条款达成一致; |
● | 在开设网站和招募合适的患者参与我们的临床试验方面推迟了 ; |
● | 由于旅行或检疫政策或其他因素,与新冠肺炎、其他流行病或我们无法控制的其他事件有关的延迟注册 ; |
● | 由于严重不良事件、对一类候选治疗药物的担忧或在检查我们的临床试验操作或试验地点后,监管机构强制实施临床搁置 ; |
● | 延迟 让患者完全参与试验或返回治疗后随访; |
● | 发生与候选治疗药物有关的严重不良事件,而这些事件被认为超过了其潜在益处;或 |
● | 法规要求和指南中需要修改或提交新的临床方案的更改 。 |
例如,委员会和 人员短缺导致研究人员站点处理试验的延迟和缓慢,这可能会延迟、限制或阻止我们的员工和CRO继续进行研究和开发活动,阻碍患者 登记或继续参加临床试验的能力,或阻碍测试、监测、数据收集和分析或其他相关活动,其中任何 都可能推迟我们的临床试验并增加我们的开发成本,并对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。此外,目前的通胀水平可能会导致美国和欧洲的临床供应成本进一步上升 ,这可能会导致我们的开发成本进一步上升,并对我们的运营结果产生重大影响。
任何不能及时、成功地完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本,或者削弱我们实现监管和商业化里程碑的能力。此外,如果我们对我们的治疗候选药物进行生产或配方更改,我们可能需要进行额外的测试,以将我们修改后的治疗候选药物与早期版本连接起来。临床试验 延迟还可能缩短我们可能拥有将候选治疗药物商业化的独家权利的任何期限,如果获得批准, 或允许我们的竞争对手在我们之前将类似药物推向市场,这可能会削弱我们成功将候选治疗药物商业化的能力,并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
104
此外, 如果我们的临床试验结果不确定,或者如果我们的候选治疗方案存在安全问题或严重不良事件,我们可能会:
● | 在获得上市批准方面被推迟(如果有的话); |
● | 获得 批准的适应症或患者群体不像预期或期望的那样广泛; |
● | 获得包括重大使用或分发限制或安全警告在内的标签的批准; |
● | 接受额外的上市后测试要求; |
● | 需要进行额外的临床试验以支持批准或遵守额外的上市后测试要求; |
● | 让监管部门撤回或暂停对该药物的批准,或以修改后的风险评估和缓解战略或REMS的形式对其分销施加限制; |
● | 添加诸如警告或禁忌症等标签说明; |
● | 被起诉;或 |
● | 经历 对我们声誉的损害。 |
如果我们在测试或获得上市审批方面遇到延误,我们的药物开发成本也会增加。我们不知道 我们的任何临床前研究或临床试验是否将按计划开始、是否需要重组或是否按计划完成。
此外, 我们、FDA或机构审查委员会(“IRB”)可随时暂停我们的临床试验,如果我们或我们的合作者未能按照法规要求进行试验,包括FDA当前的良好临床实践(“GCP”)法规,我们使参与者面临不可接受的健康风险,或者FDA发现我们的新药研究(IND)申请或IND或这些试验的进行中存在缺陷。因此,我们无法确定地预测未来临床试验的开始和完成时间表。如果我们的临床试验延迟开始或完成,或者如果我们在完成之前终止临床试验,我们的候选治疗药物的商业前景可能会受到负面影响,我们从候选治疗药物中获得收入的能力可能会推迟或完全消失 。
如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难,我们的临床开发活动可能会延迟或受到其他方面的不利影响 。
由于各种原因,我们可能会在临床试验中遇到困难 ,包括委员会和员工短缺导致研究人员站点处理试验的延迟 导致延迟和缓慢的患者登记。根据临床试验方案,临床试验能否及时完成取决于我们是否有能力招募足够多的患者,直到研究结束。 患者的招募取决于许多因素,包括:
● | 协议中定义的 患者资格标准; |
● | 分析试验的主要终点所需的患者群体的规模和健康状况; |
● | 患者与研究地点的距离; |
● | 试验设计; |
105
● | 我们 招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力; |
● | 临床医生和患者对正在研究的候选治疗相对于其他可用疗法的潜在优势的看法,包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新药; |
● | 我们 获得和维护患者同意的能力; |
● | 有足够数量的患者愿意接受最近的活检;以及 |
● | 参加临床试验的患者在完成试验前退出试验的风险。 |
此外,我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选治疗方案处于相同治疗领域的候选治疗方案,而这一竞争将减少我们可用的患者数量和类型,因为一些可能选择参加我们的试验的患者 可能会选择登记由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限,我们预计将在我们的一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行一些临床试验,这将减少我们可在此类临床试验地点进行临床试验的患者数量。此外,由于我们的候选治疗方法与更常用的癌症治疗方法不同, 潜在患者及其医生可能倾向于使用传统疗法,而不是让患者参加任何未来的临床试验 。
患者登记的延迟 可能会导致成本增加,或者可能会影响我们当前或计划的临床试验的时间或结果,这 可能会阻止这些试验的完成,并对我们推进候选治疗药物开发的能力产生不利影响。
如果 我们未能履行协议中的义务,根据该协议,我们已向第三方许可了我们的候选药物多维替尼和斯通帕利布的知识产权,或者我们与许可方的业务关系中断,我们可能会失去推进多维替尼和斯通帕利开发的权利,这将对我们的业务产生重大不利影响。
我们 已经与第三方许可方就我们两个最先进的候选治疗药物--对我们的业务非常重要的dovitinib和Statoparib--签订了知识产权许可协议。这些许可协议对我们施加了各种尽职调查、里程碑付款、版税和其他义务。如果我们未能履行与许可方签订的任何这些协议下的任何义务,我们可能会 全部或部分终止许可协议;对许可方的财务义务增加或失去在特定领域或地区的独家经营权 ,在这种情况下,我们开发或商业化许可协议涵盖的候选治疗药物的能力将受到损害。
此外,受许可协议约束的知识产权可能会发生纠纷,包括:
● | 根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题; |
● | 我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了许可方不受许可协议约束的知识产权 ; |
● | 我们在许可协议下的尽职义务以及哪些活动满足这些义务; |
● | 如果 第三方根据我们的某些许可协议的条款表示对许可下的某个区域感兴趣,则我们可能被要求将该区域的权利再许可给第三方,而该再许可可能会损害我们的业务;以及 |
● | 由我们的许可人和我们共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权。 |
106
如果 我们许可的知识产权纠纷妨碍或损害我们以可接受的条款维护未来许可安排的能力 ,我们可能无法成功开发许可协议涵盖的候选治疗药物并将其商业化 ,这将对我们的业务产生重大不利影响。
我们 可能会花费有限的资源来追求特定的候选治疗或适应症,而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选治疗 或适应症。
由于我们的财务和管理资源有限,我们专注于使用我们专有的DRP为特定适应症确定的研究计划®配套诊断平台。因此,我们可能会放弃或推迟寻求其他候选疗法或其他适应症的机会,即使是那些我们已经开始研究并可能显示出希望的适应症,以后 被证明具有更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业疗法或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划以及针对特定适应症的候选治疗方案上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选治疗药物的商业潜力或目标市场,我们可能会通过合作、 许可或其他特许权使用费安排向该候选治疗药物放弃宝贵的权利,而在这种情况下,我们保留该候选治疗药物的独家开发权和商业化权利会更有利。
我们在药物发现和药物开发方面的经验有限,可能无法获得监管部门的批准,无法将我们的候选治疗药物推向市场。
在收购我们的候选治疗药物之前,我们没有参与也无法控制他们的临床前和临床开发。 此外,我们依赖我们从其获得我们候选治疗药物的各方按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行此类研究和开发,准确报告在我们获得适用的候选治疗药物之前进行的所有临床试验的结果 ,并正确收集这些研究和试验的数据。如果其中任何一项没有发生,我们的预期开发时间和成本可能会增加, 这可能会对我们获得这些候选治疗药物的营销批准和未来收入的前景产生不利影响。
我们 依靠我们的能力来推动我们的候选治疗方案的开发。如果我们无法向FDA提交我们的候选治疗药物多维替尼的保密协议,或启动或完成临床开发、获得市场批准或成功将我们的其他候选治疗药物商业化 ,或者如果我们在这样做方面遇到重大延误,我们的业务可能会受到严重损害。
尽管我们在2021年12月向FDA提交了我们的候选治疗药物多维替尼的保密协议,但我们目前还没有任何药物获得监管部门的批准,可能永远无法开发出适销对路的候选治疗药物。此外,如果我们没有获得 监管部门对我们的候选治疗药物的批准并成功将其商业化,或者在此过程中遇到重大延误,我们可能 永远不会产生任何收入或盈利。我们正在投入大量的精力和财力来推进多维替尼、司多帕利、伊克西普拉的研发。®,和我们的其他候选治疗方法,以及我们专有的DRP的开发®配套诊断平台。我们的前景在很大程度上取决于我们或任何未来合作伙伴开发、获得市场批准并成功将一种或多种疾病 适应症的候选治疗药物商业化的能力。
多维替尼、斯通帕利布、依克西普拉的成功®,我们的其他候选治疗方案将取决于几个因素,包括以下因素:
● | 我们能够成功完成临床试验,在没有重大延误的情况下获得对我们候选疗法的监管批准。 2022年2月15日,我们收到了关于我们的多维替尼NDA和我们的drp®-多维替尼伴随诊断PMA的RTF信函。FDA 确定我们的保密协议不够完整,不允许进行实质性审查,因此或保密协议不被接受备案。 FDA断言的主要拒绝理由与我们使用以前的3期临床试验数据有关,这些数据是由诺华在 针对索拉非尼(拜耳)的“优势”终点研究中生成的,以支持与drp®dovitinib伴随诊断有关的“非劣势”终点。我们预计,FDA还将要求进行预期的3期临床试验 ,因为在监管部门批准多维替尼及其伴随诊断药物多维替尼-DRP作为单一疗法之前,可以进行额外的剂量研究 。虽然我们已经确定,将多维替尼作为治疗肾细胞癌的单一疗法进行这些研究的成本、风险和潜在收益不再是通向商业成功的最佳途径,但我们仍在继续评估多维替尼与其他已批准的药物在肾细胞癌领域和其他适应症中联合使用的其他潜在的1b/2期临床试验。如果我们成功地筹集到了必要的资金,我们预计将开始一项针对转移性卵巢癌和/或其他实体瘤的二线或更晚治疗 的狭窄泛影葡胺联合多维替尼1b/2期临床试验。FDA声称,我们的NDA或PMA都不符合监管要求, 保证机构进行全面审查。FDA声称的主要拒绝理由与Allarity使用之前的3期临床试验数据有关,该数据由诺华公司在针对索拉非尼(拜耳)的“优势”终点研究中产生, 支持与drp®-dovitinib配套诊断相关的“非劣性” 终点。虽然我们目前正在评估在mRCC领域联合使用其他批准药物的其他潜在1b/2期临床试验,但如果我们筹集必要的资金,我们打算开始 联合使用dovitinib 1b/2期临床试验,用于转移性卵巢癌和/或其他实体肿瘤的二线或更晚的治疗。然而,尽管我们做出了努力,我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功,即使我们成功了,我们也可能永远不会产生足够的收入来实现盈利; |
107
● |
推进我们的DRP®-指导下的卵巢癌治疗方案的2期临床试验,以及我们的DRP®指导下的Ixempra第2期临床试验®作为转移性乳腺癌的治疗方法,正在欧洲的试验地点进行; |
● | 我们其他候选疗法和潜在候选疗法的临床试验的启动、进度、时间、成本和结果; |
● | 建立让FDA或任何类似的外国监管机构满意的安全性、耐受性和有效性概况,以获得上市批准。 |
● | 在美国和相关的全球市场获得并维护专利、商业秘密保护和监管排他性; |
● | 我们未来合作者的表现(如果有的话); |
● | 向适用的监管机构作出任何必要的上市后审批承诺的程度; |
● | 与第三方原材料供应商和制造商建立供应安排; |
● | 与第三方制造商建立安排,以获得适当包装以供销售的成品药品; |
● | 保护我们在知识产权组合中的权利; |
● | 在任何市场批准后成功启动商业销售 ; |
● | 在任何上市批准后,继续获得可接受的安全配置文件; |
● | 患者、医疗界和第三方付款人的商业接受度;以及 |
● | 我们 与其他疗法竞争的能力。 |
这些因素中有许多是我们无法控制的,包括临床试验结果、FDA或任何类似的外国监管机构审核我们可能提交的任何监管文件所需的时间、对我们知识产权的潜在威胁以及任何未来合作伙伴的制造、营销和销售工作。如果我们无法自行开发、获得市场批准并成功地将多维替尼和我们的其他候选药物商业化,或者由于这些因素或其他原因导致延迟 ,我们的业务可能会受到严重损害。FDA和类似外国机构的监管审批过程漫长、耗时、昂贵,而且本质上是不可预测的,如果我们最终 无法获得我们的候选治疗药物的监管批准,我们的业务将受到严重损害。
108
获得FDA和类似外国当局的批准所需的时间是不可预测的,但在临床试验开始后可能需要数年时间,并取决于许多因素,包括监管机构的相当大的自由裁量权。 我们候选治疗药物的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。尽管通过临床前研究和初步临床试验取得了进展,但临床试验后期阶段的候选治疗药物可能无法显示出所需的安全性和有效性特征。生物技术和制药行业的公司在高级临床试验中遭遇重大挫折的情况并不少见,原因是在进行临床研究时发现了非临床结果,以及在临床研究中进行了安全性或有效性观察,包括之前未报告的不良事件。我们未来的临床试验结果可能不会成功,尽管在早期的研究中有任何潜在的有希望的结果,但我们不能 确定我们不会面临类似的挫折。在我们的行业中,治疗候选药物的历史失败率很高。此外,批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选治疗药物的临床开发过程中发生变化,并且可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选治疗药物的最终监管批准,我们现有的候选治疗药物或我们未来可能寻求开发的任何治疗候选药物都可能永远不会获得监管批准。
我们的候选治疗方案可能会因多种原因而无法获得监管许可或上市批准,包括以下原因:
● | FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施,包括但不限于使用基因组或生物标记物签名来识别可能对药物疗效有反应的患者; |
● | 我们 可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明候选治疗方案对于其建议的适应症是安全有效的; |
● | 我们 可能无法识别和招募足够数量的具有相关基因组或生物标记物签名的患者来对我们的候选治疗方案进行临床试验,或者FDA或类似的外国监管机构可能不会批准DRP® 配对诊断,需要选择对我们的治疗候选之一有反应的患者; |
● | 临床试验的结果可能不符合FDA或类似的外国监管机构批准的统计意义水平; |
● | FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释; |
● | 从我们候选治疗药物的临床试验中收集的 数据可能不足以支持提交保密协议或其他 提交或获得美国或其他地方的监管批准; |
● | FDA或类似的外国监管机构可能无法批准与我们签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺或设施。 |
● | FDA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化,导致我们的临床数据不足以获得批准。 |
109
我们 之前没有完成任何候选治疗药物的所有临床试验,我们依赖其他人的临床试验结果 将多维替尼提前提交给FDA,但未成功提交NDA文件。因此,我们可能没有必要的 能力,包括足够的人员配备,无法成功管理我们在 中启动的任何临床试验的执行和完成,这会导致我们及时或根本不能获得我们候选治疗药物的营销批准。这一漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门对我们的候选治疗药物的上市批准,这将严重损害我们的业务、手术结果和前景。
此外,即使我们获得批准,监管部门也可能会批准我们的任何候选治疗药物的适应症少于或超过我们要求的 个,可能不会批准我们打算为我们的药物收取的价格,可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准,可能会批准一个候选治疗药物,其标签不包括该候选治疗药物成功商业化所必需或需要的标签 ,或者可能会限制其分销。上述任何限制或要求都可能对我们的候选治疗药物的商业前景造成实质性损害。
我们 尚未针对任何候选治疗药物成功向FDA提交保密协议或向可比外国当局提交类似的药物批准文件,并且我们不能确定我们的候选治疗药物是否会在临床试验中成功或获得监管部门的批准。此外,我们的候选治疗药物即使在临床试验中取得成功,也可能得不到监管部门的批准。 如果我们的候选治疗方案没有获得监管部门的批准,我们可能无法继续运营。即使我们成功地 获得监管部门批准销售我们的一个或多个候选治疗药物,我们的收入也将在一定程度上取决于我们获得监管部门批准并拥有商业权的地区的市场规模。如果 我们针对我们的候选治疗药物的患者市场没有我们估计的那么重要,或者如果我们对我们的候选治疗药物收取的价格太高,如果获得批准,我们可能无法从此类药物的销售中获得可观的收入。
我们 计划寻求监管部门的批准,将我们的候选治疗药物在美国和欧盟以及其他国家/地区进行商业化。虽然其他国家/地区的监管审批范围类似,但要在许多其他国家/地区获得单独的监管批准 ,我们必须遵守这些国家/地区关于安全性和有效性的众多且各不相同的监管要求,以及对临床试验和对我们候选药物的商业销售、定价和分销施加的可能限制等方面的监管要求,我们无法预测这些司法管辖区的成功。
我们使用专有DRP的业务战略®配套诊断平台,用于提升候选治疗方案: 以前在第二阶段或其他人进行的临床试验中未能通过治疗临床试验终点,并且我们相信 可以使用DRP成功开发®伴随诊断可能不会成功,对于我们的大多数候选治疗方案来说,与安全性和有效性相关的重要问题仍有待解决。我们的战略还涉及风险和不确定性 不同于其他生物技术公司,这些公司只专注于没有失败临床试验历史的新的候选疗法 。
我们的候选治疗组合包括其他人尝试但未能开发成批准的商业化 药物的小分子。我们的策略是使用我们专有的DRP®配套诊断平台,用于识别之前未通过临床试验终点但我们认为有潜力成功使用DRP的候选治疗方案,并随后在临床上进行推进®配套诊断可能不成功。
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我们的业务战略包括专注于利用我们专有的DRP®配套诊断平台,以简化 药物开发流程,并识别将从其他生物技术或制药公司在向FDA提交的IND申请下启动临床试验后放弃或搁置的候选治疗方案中受益的患者,包括未能在临床试验中建立的原始终点获得统计意义的候选方案。我们使用我们专有的 DRP®配套诊断平台,通过针对和评估具有DRP确定的基因签名的患者亚群来推进候选治疗®配套诊断平台,这可能与药物 疗效和患者对治疗的反应相关。虽然我们尚未成功获得任何候选治疗药物或辅助诊断药物的监管或营销批准,而且我们相信我们的方法有可能通过识别和选择更有可能对治疗有反应的患者群体来减少药物开发的成本和时间 ,但我们的策略涉及 风险和不确定性,这与其他生物技术公司不同,其他生物技术公司只专注于没有 临床开发失败历史的新候选治疗药物。这些风险和不确定因素包括但不限于:
● | 针对候选治疗方案提交的初始专利的剩余期限可能显著少于新发现的候选治疗方案的专利期限 ; |
● | 潜在的外部许可方、联盟合作伙伴和合作者可能会查看我们专有的DRP确定的候选治疗方案® 伴随的诊断平台由于其临床试验失败的历史而受到更多的怀疑,因此需要更高水平的额外数据和对作用机制的进一步解释,以克服这种怀疑并为未来的开发或合作获得商业上的合理条款; |
● | 与我们与DRP结合的候选治疗方案相关的关键人员和机构知识®我们可能不再提供伴随诊断程序 ; |
● | DRP靶向治疗适应症的当前护理标准®伴随诊断选择的患者群体可能与候选人上次临床试验期间存在的护理标准不同,这将需要我们 更多的时间和资源来重新评估和重新设计DRP的监管发展路径®-耦合治疗候选对象 ;以及 |
● | DRP ®-耦合候选治疗可能被认为处于肿瘤学的治疗药物类型或重点领域 ,因此与可能被视为较新的肿瘤学治疗重点领域相比,产生的热情和支持较少。 |
我们依赖Smerud医学研究国际公司和Chosa APS来开发我们的LiPlaCI®DRP®伴侣 诊断。
我们 的许可超过了我们的LiPlaCI®DRP®我们的长期合作伙伴Smerud医学研究国际公司的附属公司Chosa APS的伙伴诊断, 我们努力推进这一资产的临床开发 。Chosa APS打算扩大DRP的招生范围®-在欧洲指导LiPlaCis的2期临床试验®,目的是建立足够的临床结果,以获得更大的制药收购方或合作伙伴的兴趣,以推动该计划通过第三阶段临床试验,并在获得批准后推向市场。虽然Chosa APS和Smerud 将单独负责LiPlaCI的开发®,我们打算使用我们专有的DRP来支持这些临床试验®根据要求提供配套诊断以及我们的临床试验和监管专业知识。根据协议,我们 有权从Chosa APS和Smerud获得特定的里程碑付款。由于这些协议,我们依赖Chosa APS和Smerud来进一步开发LiPlaCI®.
我们 可能取决于通过DRP确定的具有特定基因组或生物标记物签名的患者的登记情况®在我们的临床试验中使用配套的诊断学,以便我们继续开发我们的候选治疗药物。如果我们无法在临床试验中招募具有特定基因组或生物标记物签名的患者,我们的研究、开发和商业化工作可能会受到不利影响。
根据临床试验方案及时完成临床试验取决于我们是否有能力招募足够数量的患者,这些患者的基因组或生物标志物签名已由我们的DRP确定®同伴诊断平台, ,并将继续留在研究中,直到研究结束。由于各种原因,我们可能会在临床试验中遇到患者登记困难 。患者入选受到许多因素的影响,包括我们已确定的具有特定基因组或生物标志物签名的患者群体的规模和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格标准、临床试验的设计、分析试验主要终点所需的患者群体的规模、患者与研究地点的接近程度、我们招募具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力、我们获得和维护患者同意的能力、参加临床试验的患者在完成试验前退出试验的风险。以及相互竞争的临床试验以及临床医生和患者对正在研究的药物相对于其他现有疗法的潜在优势的看法,包括可能被批准用于我们正在研究的适应症的任何新药。我们将与其他制药公司争夺临床场地、医生和满足参与肿瘤学临床试验的严格要求的有限患者数量。此外,由于临床试验的机密性,我们不知道有多少符合条件的患者可能会被纳入竞争性研究,因此哪些患者无法 用于我们的临床试验。我们的临床试验可能会因为无法招募足够的患者而被推迟或终止。延迟 或无法满足计划的患者登记可能会导致成本增加以及我们的试验延迟或终止,这可能会对我们的药物开发能力产生有害影响。
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临床测试延迟 可能会导致我们的成本增加,并推迟我们的创收能力。
虽然 我们打算将正在进行的DRP®-指导下的斯通帕利治疗卵巢癌的2期临床试验, 和 我们持续的DRP®指导下的Ixempra第2期临床试验®作为转移性乳腺癌的一种治疗方法,我们正在欧洲的试验地点进行,我们正在计划与我们的其他候选治疗方案相关的某些临床试验,或者 对于我们所有候选治疗方案的其他适应症,不能保证FDA会接受我们建议的试验设计。 我们可能会在临床试验中遇到延迟,我们不知道计划的临床试验是否会按时开始,是否需要重新设计, 是否会按时招募患者或按计划完成(如果有的话)。临床试验可能会因各种原因而延迟,包括与以下各项相关的延迟:
● | 获得监管许可以开始试验或获得监管批准以使用DRP®选择和治疗患者的试验中的伴随诊断; |
● | 与预期的合同研究组织或CRO和临床试验地点就可接受的条款达成协议,其中条款可以进行广泛的谈判,并且可能在不同的CRO和试验地点之间存在显著差异; |
● | 我们CRO的日程安排中与临床试验中的患者测试相关的延迟 |
● | 在每个地点获得机构审查委员会或IRB的批准; |
● | 招募 名合适的患者参与试验; |
● | 确定具有足够基础设施(包括数据收集)的 个临床站点进行试验; |
● | 临床 站点偏离试验方案或退出试验; |
● | 解决试验过程中出现的患者安全问题; |
● | 有 名患者完成试验或返回进行治疗后随访; |
● | 增加足够数量的临床试验地点;或 |
● | 生产足够数量和质量的用于临床试验的候选治疗药物。 |
我们 还可能在临床试验期间或临床试验的结果中遇到许多不可预见的事件,这些事件可能会推迟或阻止我们获得市场批准或将我们的候选治疗药物商业化,包括:
● | 我们 可能会收到监管机构的反馈,要求我们修改临床试验的设计; |
● | 我们 可能没有能力为我们的临床试验测试患者,这些患者需要特定的基因组或生物标记签名才能 有资格登记; |
● | 我们候选治疗药物的临床试验可能会产生否定或不确定的结果,我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或放弃药物开发计划; |
● | 我们候选疗法的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的多,这些临床试验的登记人数可能比我们预期的要慢,或者参与者退出这些临床试验的速度可能比我们预期的要高; |
112
● | 我们的 第三方承包商可能无法及时遵守法规要求或履行其对我们的合同义务, 或根本不遵守; |
● | 我们候选治疗药物的临床试验成本可能比我们预期的要高; |
● | 我们候选治疗药物的供应或质量或进行我们候选治疗药物临床试验所需的其他材料的供应或质量可能不足或不足; |
● | 监管机构 可能会修改批准我们的候选治疗方案的要求,或者这些要求可能与我们预期的不同;以及 |
● | 任何未来进行临床试验的合作者都可能面临上述任何问题,并可能以他们认为对自己有利但对我们不利的方式进行临床试验。 |
如果 我们被要求对我们目前预期之外的候选治疗方案进行额外的临床试验或其他测试, 如果我们无法成功完成候选治疗方案的临床试验或其他测试,如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻度阳性,或者如果存在安全问题,我们可能会:
● | 发生计划外成本 ; |
● | 在为我们的候选治疗药物获得上市批准方面被延迟或根本没有获得上市批准; |
● | 在一些国家/地区获得市场批准,但在其他国家/地区不获得; |
● | 对于适应症或患者群体不像预期或期望的那样广泛,获得 市场批准; |
● | 获得市场批准,贴上标签,包括重要的使用或分销限制或安全警告,包括方框警告; |
● | 接受额外的上市后测试要求;或 |
● | 在获得上市批准后将该药物 下架市场。 |
此外, 我们打算依赖CRO、癌症研究中心和临床试验地点,以确保我们的临床试验正确和及时地进行。 我们打算就它们承诺的活动达成协议。它们可能无法达到要求的效果,或者我们可能面临来自其他制药公司正在进行的其他临床试验的竞争。
如果临床试验被我们、机构审查委员会或正在进行此类试验的机构的IRB、数据安全监控委员会或DSMB暂停或终止,或FDA或其他监管机构 暂停或终止,我们 可能会遇到延迟。此类机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验,这些因素包括未能按照法规要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他法规机构对临床试验操作或试验地点进行检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。
此外,在国外进行临床试验,就像我们目前和未来的候选治疗药物一样,会带来额外的 风险,可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括在外国登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床协议,管理与外国监管计划相关的额外行政负担,以及与此类外国相关的政治和经济风险。
113
如果 我们的候选治疗药物的任何临床试验延迟完成或终止,我们候选治疗药物的商业前景将受到损害,我们从这些候选治疗药物获得收入的能力将被推迟。 此外,完成临床试验的任何延迟都将增加我们的成本,减慢我们候选治疗药物的开发和审批流程,并危及我们开始药物销售和创造收入的能力。这些情况中的任何一种都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外,许多导致或导致临床试验延迟开始或完成的因素也可能最终导致我们的候选治疗药物被拒绝监管批准。
我们的 候选治疗药物可能会导致不良副作用或具有可能延迟或阻止其监管批准的其他特性, 限制已批准的标签的商业形象,或在上市批准后导致严重的负面后果(如果有)。
我们的候选治疗药物引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或暂停临床试验 ,并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国机构的监管批准延迟或拒绝。 我们的一些候选治疗药物在患者中的临床评估仍处于早期阶段,可能会有与其使用相关的副作用。在这种情况下,我们、FDA、进行我们研究的机构的IRBs或dsmb可以暂停或终止我们的临床试验,或者FDA或类似的外国监管机构可以命令我们 停止临床试验或拒绝批准我们的候选治疗方案的任何或所有靶向适应症。与治疗相关的副作用 还可能影响患者招募或纳入患者完成临床试验的能力,或导致潜在的产品责任索赔 。此外,治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。我们希望 必须使用我们的候选疗法对医务人员进行培训,以了解我们的临床试验和任何候选疗法商业化后的副作用情况。在识别或管理我们的候选治疗方案的潜在副作用方面培训不足 可能导致患者受伤或死亡。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
此外, 如果我们的一个或多个候选治疗药物获得上市批准,而我们或其他人后来发现此类药物造成了不良副作用 ,可能会导致许多潜在的重大负面后果,包括:
● | 监管当局可能撤回对此类药物的批准; |
● | 我们 可能被要求召回一种药物或改变给患者服用这种药物的方式; |
● | 可对特定药物的销售或分销或该药物或其任何成分的制造工艺施加额外的 限制; |
● | 监管当局可能要求在标签上附加警告,如“黑匣子”警告或禁忌; |
● | 我们 可能被要求实施风险评估和缓解策略或REMS,或创建药物指南,概述此类副作用的风险 以分发给患者; |
● | 我们 可能会被起诉,并对给患者造成的伤害承担责任; |
● | 我们的药物可能会变得不那么有竞争力; |
● | 我们的声誉可能会受到影响。 |
这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持对特定候选治疗方案或特定候选治疗方案适应症的市场接受度(如果获得批准),并可能严重损害我们的业务、手术结果和前景。
114
我们正在利用我们专有的 DRP®伙伴诊断平台,试图使用生物标记物识别和患者分层来创建治疗候选管道,以个性化医学方法开发肿瘤学药物。虽然我们认为应用我们的 专有DRP®将已失败、被放弃或以其他方式无法满足临床 终点的药物添加到配套诊断平台,然后开发一种精确的肿瘤学方法,以确定作用机制、潜在的联合用药 和潜在的反应患者群体是一项战略,但我们的方法尚未获得FDA或任何同等的外国监管机构的批准。虽然我们已经追溯验证了我们的专有DRP®配套诊断平台在其他公司进行的35项临床试验中,我们尚未从FDA或其他监管机构获得销售配套诊断的批准。 因为我们的方法既是创新的,又处于开发的早期阶段,开发我们的候选治疗方法所需的成本和时间很难预测,我们的努力可能无法成功发现和开发商业可行的药物。 我们可能还不正确地估计我们的候选治疗方法对我们确定的患者群体的疾病的影响,这可能会 限制我们方法的实用性或对我们方法实用性的认知。此外,我们对可供研究和治疗的固定患者人数的估计可能低于预期,这可能会对我们进行临床 试验的能力产生不利影响,也可能对我们可能成功商业化的任何药物市场的规模产生不利影响。我们的方法可能不会像我们预期的那样节省时间、提高成功率或降低成本,如果不能,我们可能无法像预期的那样迅速或经济高效地吸引合作伙伴或开发新药,因此我们可能无法像最初预期的那样将我们的方法商业化。
我们的 专有DRP®配套诊断平台可能无法帮助我们为候选治疗对象选择和治疗可能有效的患者,也无法帮助我们确定其他潜在的候选治疗对象。
我们使用专有DRP进行的任何药物开发®配套诊断平台可能不会成功 或具有商业价值或治疗效用。我们专有的DRP®伴随诊断平台最初可能在确定潜在候选治疗方案方面表现出希望,但由于多种原因未能产生可用于临床开发或商业化的可行候选方案,包括:
● | 确定新的候选治疗方案的研究 将需要大量的技术、财政和人力资源,而我们在确定新的候选治疗方案的努力中可能会失败。如果我们无法确定适用于临床前和临床开发的其他化合物,我们开发候选治疗药物和在未来时期获得产品收入的能力可能会受到影响 ,这可能会对我们的财务状况造成重大损害,并对我们的股票价格造成不利影响; |
● | 通过我们专有的DRP鉴定的化合物 ®配套诊断平台可能无法证明有效性、安全性或耐受性 达到监管机构可接受的水平; |
● | 我们的 DRP® 伴随诊断平台可能无法成功识别可能的响应者患者,因此不会产生比未选择的患者更大的治疗益处。 |
● | 潜在的候选治疗药物在进一步的研究中可能被证明具有有害的副作用或其他特征,表明它们 不太可能获得上市批准和获得市场接受; |
● | 竞争对手 可能会开发替代疗法,使我们的潜在候选疗法缺乏竞争力或吸引力降低;或 |
● | 潜在的候选治疗药物可能无法以可接受的成本生产。 |
我们任何未能遵守现有法规的行为都可能损害我们的声誉和经营业绩。
如果我们的候选治疗药物获得批准,我们 将在每个我们打算销售的市场上受到美国联邦、州和外国政府的广泛监管。例如,我们必须遵守所有法规要求,包括FDA当前的GCP、良好实验室规范或GLP以及GMP要求。如果我们未能遵守适用法规,包括FDA批准前或批准后的cGMP要求,则FDA或其他外国监管机构可能会对我们进行制裁。即使药物获得FDA批准,监管机构也可能对药物的指示用途或营销施加重大限制,或对可能代价高昂的上市后研究提出持续要求。
115
任何因违反这些法律而对我们采取的行动,即使我们成功地进行了辩护,也可能导致我们产生巨额法律费用, 转移我们管理层对业务运营的注意力,并损害我们的声誉。我们将需要在合规工作上花费大量的 资源,这些费用是不可预测的,可能会对我们的结果产生不利影响。
FDA和其他监管机构的政策可能会改变,可能会颁布额外的政府法规, 可能会阻止、限制或推迟监管部门对我们候选治疗方案的批准。例如,2016年12月,21ST世纪治疗法案,或治疗法案,签署成为法律。除其他事项外,《治疗法案》旨在使药品监管现代化,并刺激创新,但其最终实施情况尚不清楚。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或 采用新要求或政策,或者如果我们无法保持合规性,我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准 ,我们可能无法实现或保持盈利,这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。
此外,我们无法预测美国或国外未来立法或行政 或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用,或者如果我们不能保持合规性,我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准 ,我们可能无法实现或保持盈利。
我们 可能在美国以外受到广泛法规的约束,并且可能无法在欧洲和其他司法管辖区获得药品上市审批。
除了美国的法规外,如果我们或我们的合作者在国际上为我们的候选治疗药物寻求上市批准,我们和我们的合作者将受到其他司法管辖区的各种法规的约束,其中包括临床试验和我们药物的任何商业销售和分销。无论我们或我们的合作者是否获得了适用的FDA 药品监管许可和上市批准,我们都必须在国外 国家/地区开始临床试验或上市之前获得这些国家/地区监管机构的必要批准。管理临床试验、药品许可、定价和报销的要求和流程因国家/地区而异。
我们 希望获得Ixempra的市场批准®以及我们在欧洲和美国以外其他司法管辖区的其他候选治疗方案 与合作伙伴合作。在欧洲和其他司法管辖区获得监管审批和报销所需的时间和流程 可能与美国不同。一个司法管辖区的监管审批并不能确保在任何其他司法管辖区获得批准;但是,任何司法管辖区的负面监管决定可能会对其他司法管辖区的监管流程产生负面影响。
我们的业务运营以及与调查人员、医疗专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来关系将直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、透明度法律、医疗信息隐私和安全法律以及其他医疗法律法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律,我们可能会面临巨额处罚。
虽然我们目前市场上没有任何治疗产品,但我们目前和未来的业务可能直接或间接地通过我们的处方者、客户和第三方付款人,遵守各种美国联邦和州医疗保健法律和法规,包括但不限于美国联邦反回扣法规、美国联邦民事和刑事虚假索赔法律以及医生支付 阳光法案和法规。医疗保健提供者、医生和其他人员在我们获得市场批准的任何产品的推荐和处方 中扮演主要角色。这些法律可能会影响我们当前的业务运营,包括我们的临床研究活动,以及拟议的销售、营销和教育计划,并限制财务安排的业务以及与医疗保健提供商、医生和其他方的关系,我们可以通过这些关系来营销、销售和分销我们获得上市批准的治疗性产品 。此外,我们可能同时受到美国联邦政府和我们开展业务所在州的患者数据隐私和安全法规的约束。最后,在我们开展业务的司法管辖区,我们可能会受到额外的医疗保健、法律 以及监管要求和外国监管机构的强制执行。 可能影响我们运营能力的法律包括:
● | 美国联邦《反回扣条例》,除其他事项外,禁止个人或实体故意索要、提供、收受或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或某些回扣),直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物诱使或奖励个人转介或购买、租赁、订购或推荐任何商品、设施、物品或服务,以支付全部或部分费用,在美国联邦和州医疗保健计划下,例如联邦医疗保险和医疗补助。个人或实体不需要实际了解法规或具体意图即可违反法规即可实施违规行为; |
116
● | 美国联邦虚假索赔,包括可通过举报人诉讼强制执行的《虚假索赔法》和民事货币惩罚法,除其他事项外,该法对故意向美国联邦政府提交或导致提交虚假或欺诈性付款或批准索赔的个人或实体处以刑事和民事处罚,故意制作、使用或导致制作或使用虚假或欺诈性索赔材料的虚假记录或陈述,或故意作出虚假陈述,以逃避、减少或隐瞒向美国联邦政府支付资金的义务。此外, 政府可以断言,违反美国联邦反回扣法规的索赔包括物品和服务构成虚假索赔或欺诈性索赔; |
● | 《1996年美国联邦健康保险可携性和责任法案》,或HIPAA,除其他事项外,对明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划,或故意和故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述,施加刑事和民事责任;与美国联邦反回扣法规类似, 个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为。 |
● | HIPAA,经2009年《卫生信息技术促进经济和临床健康法》及其实施条例修订,并经《HITECH》和《遗传信息非歧视法》下的《HIPAA隐私、安全、执行和违规通知规则》的修改再次修订;对HIPAA规则的其他修改,通常称为2013年1月发布的HIPAA综合规则,该规则规定了某些义务,包括强制性合同条款,涉及受HIPAA最终综合规则约束的承保实体,即健康计划、医疗信息交换所和某些医疗保健 提供者,以及为其或代表其提供涉及使用或披露个人可识别健康信息的某些服务的商业伙伴,在未经适当授权的情况下保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输。 |
● | 《美国联邦食品、药物和化妆品法》,其中禁止在药品、生物制品和医疗器械中掺假或冒牌; |
● | 美国联邦立法通常被称为医生支付阳光法案,作为PPACA的一部分颁布,其实施规定要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划可报销的某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向Medicare&Medicaid服务中心(CMS)报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医)和教学医院的某些付款和其他价值转移有关的信息,以及上述医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。 |
● | 类似的州法律法规,包括:州反回扣和虚假索赔法律,可能适用于我们的商业实践,包括但不限于研究、分销、销售和营销安排以及涉及任何第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔 ;州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和美国联邦政府颁布的相关合规指南,或以其他方式限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付的款项;州法律法规 要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告,这要求跟踪提供给医疗保健专业人员和实体的礼物和其他薪酬和价值项目;州和地方法律要求药品销售代表注册 ;以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的州法律, 其中许多法律在很大程度上彼此不同,而且往往不被HIPAA抢先,从而使合规工作复杂化; |
● | 欧洲 和其他相当于每项法律的外国法律,包括详细说明与医疗保健提供者的互动和向其付款的报告要求 。 |
117
确保 我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律法规 将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论,我们的业务实践不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规、机构指导或判例法 。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何可能适用于我们的其他政府法律和法规,我们可能会受到重大处罚,包括民事、刑事和行政处罚, 损害赔偿,罚款,被排除在美国政府资助的医疗保健计划之外,如Medicare和Medicaid,或其他国家或司法管辖区的类似计划,交还,监禁,合同损害,声誉损害,利润减少,如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束,以解决有关不遵守这些法律的指控以及我们业务的延迟、减少、终止或重组,则需要额外报告 要求和监督。此外,防御任何此类操作都可能是昂贵和耗时的,可能需要大量的财力和人力资源。因此,即使我们成功地防御了可能对我们提起的任何此类诉讼,我们的业务也可能会受到损害。如果我们预计与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律,他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁,包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外和监禁。如果出现上述情况 , 它可能会对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。
我们 无法以可接受的费用获得或保留足够的临床试验责任保险以防范潜在责任索赔 这可能会阻止或抑制我们为我们开发的候选治疗药物进行临床试验的能力。
虽然我们目前有临床试验责任保险,但未来我们可能需要在美国或其他司法管辖区开始为患者 登记临床试验之前确保额外的承保范围。任何可能针对我们提出的索赔都可能导致 法院判决或和解的金额不在我们现有保险的全部或部分承保范围内,或者超过我们的保险覆盖范围 。我们预计,我们将在未来开发的多维替尼或其他候选治疗药物的商业推出过程中,通过产品责任保险来补充我们的临床试验保险;然而,我们可能无法在可接受的条款下或根本无法获得这样的扩大保险。如果我们在未来的临床试验诉讼或产品责任诉讼中被发现负有责任 ,我们将不得不支付任何由法院裁决或在和解协议中协商的超出我们的承保范围 或不在我们的保险覆盖范围内的金额,并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。
与我们候选药物的批准和商业化相关的风险
即使我们成功地完成了所有临床前研究和临床试验,我们也可能无法成功地将我们的一个或多个候选治疗药物商业化。
即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验,上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的,可能会阻止我们获得部分或全部候选治疗药物的商业化批准。如果我们 无法获得所需的监管批准,或者如果延迟获得所需的监管批准,我们将无法将我们的候选治疗药物商业化,我们的创收能力将受到严重损害。
118
我们的候选药物以及与其开发和商业化相关的活动,包括其设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销、出口和进口,均受美国FDA和其他监管机构以及美国以外的欧洲药品管理局(EMA)和类似监管机构的全面监管。未能获得候选治疗药物的市场批准将 阻止我们将候选治疗药物商业化。我们尚未为我们在美国或任何其他司法管辖区的任何候选治疗药物提交申请或获得市场批准。
我们 在提交和支持获得市场批准所需的申请方面的经验有限,预计将依赖第三方 临床研究组织或其他第三方顾问或供应商来帮助我们完成这一过程。要获得上市批准 需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每个治疗适应症的支持信息,以确定候选治疗药物的安全性和有效性。要获得上市批准,还需要向监管机构提交有关药品制造过程的信息,并由监管机构检查生产设施。我们的候选治疗药物可能无效、可能只有中等有效,或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他可能阻止我们获得上市批准或阻止或限制商业使用的特征。新的癌症药物通常只适用于对现有治疗没有反应或复发的患者群体。如果我们的任何候选治疗药物获得上市批准,附带的标签可能会以这种方式限制我们药物的批准使用,这 可能会限制该药物的销售。
在美国和国外获得上市批准的过程 昂贵,如果获得批准,可能需要数年时间 ,而且可能会根据各种因素而变化很大,包括所涉及的候选治疗方案的类型、复杂性和新颖性 。开发期间上市审批政策的更改、附加法规或法规的更改或颁布,或对每个提交的药品申请的监管审查的更改,都可能导致批准或拒绝申请的延迟。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权,可以拒绝接受任何申请,也可以 决定我们的数据不足以获得批准,需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外,对从临床前研究和临床试验获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选治疗药物的上市批准。我们最终获得的任何上市批准都可能是有限的,或者受到限制或批准后承诺的约束,从而使批准的药物在商业上不可行。
如果我们的药物不被市场接受,我们的业务将受到影响,因为我们可能无法为未来的运营提供资金。
许多因素可能会影响市场对我们的药物或我们开发或收购的任何其他产品的接受程度,其中包括:
● | 对于相同或类似的治疗,我们的药品相对于其他产品的价格; |
● | 患者、医生和医疗保健社区的其他成员对我们的药物针对其指定用途和治疗的有效性和安全性的看法,或我们的DRP的价值®同伴诊断法在提高患者效益中的作用; |
● | 我们为销售和营销活动提供资金的能力;以及 |
● | 我们销售和营销工作的有效性。 |
如果我们的药物不被市场接受,我们可能无法为未来的运营提供资金,包括开发、测试和获得监管部门对新的候选治疗药物的批准,以及扩大我们已批准药物的销售和营销努力,这将导致我们的业务 受到影响。
119
我们 未来可能会开发与其他疗法相结合的候选疗法,这可能会使我们面临更多风险。
我们 可能会开发未来的候选治疗方案,与目前批准的一种或多种癌症疗法结合使用。即使我们开发的任何候选疗法获得市场批准或商业化,以便与其他现有疗法结合使用,我们 仍将继续面临FDA或类似的外国监管机构可能撤销与我们的候选疗法结合使用的疗法 的批准,或者这些现有 疗法可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。联合疗法通常用于癌症的治疗,如果我们开发出与其他药物或癌症以外的适应症联合使用的治疗候选药物,我们将面临类似的风险。这可能会导致我们自己的产品被从市场上撤下或在商业上不太成功。
我们 还可能结合FDA或类似的外国监管机构尚未批准 上市的一种或多种其他癌症疗法来评估我们的候选治疗方法。我们将不能将我们开发的候选治疗药物与最终未获得市场批准的任何此类未经批准的癌症治疗药物结合起来进行营销和销售。
如果 FDA或类似的外国监管机构不批准或撤销这些其他药物的批准,或者如果我们选择结合我们的候选治疗药物进行评估的药物出现安全性、有效性、制造或供应问题,我们可能无法 获得我们的候选治疗药物的批准或销售。
我们 可能依靠孤儿药物状态将我们的一些候选治疗药物商业化,即使孤儿药物状态获得批准,此类 批准也可能不会授予市场独家或其他商业优势或预期的商业利益。
我们 可能会依赖于我们的候选治疗药物的孤儿药物独家经营权。在美国,指定孤儿药物使一方有权 获得用于临床试验成本的赠款资金机会、税收优惠和用户费用减免。此外, 如果具有孤儿药物名称的药物随后获得FDA对其具有此类 名称的疾病的首次上市批准,则该药物有权获得孤儿药物独家经营权。美国的孤立药物独家经营权规定,FDA可能不批准任何其他申请,包括完整的保密协议,在七年内销售相同适应症的同一药物,而除 在有限情况下外,适用的独家经营期在欧洲为十年。如果一种药物不再符合指定孤儿药物的标准,或者如果该药物具有足够的盈利能力,因此市场独家经营权不再合理,则欧洲独家经营期可缩短至 六年。
即使我们或任何未来的合作者获得候选治疗药物的孤儿药物指定,我们或他们也可能无法获得该候选治疗药物的 或保持该候选治疗药物的孤儿药物排他性。由于与开发药品相关的不确定性,我们可能不是第一个获得治疗 候选药物的上市批准的公司,我们已经获得了指定为孤立适应症的孤立药物的上市批准,而且也可能有另一家公司也持有同一治疗候选药物的孤立药物指定,将在我们之前获得相同适应症的上市批准。如果发生这种情况,我们对该指示的申请 可能在竞争公司的排他期到期之前不会获得批准。此外,如果我们寻求批准比孤儿指定的适应症更广泛的适应症,则在美国的独家营销权可能会受到限制,或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷,或者如果我们无法保证足够的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求,则可能会失去独家营销权。此外,即使我们或任何未来的合作者获得了一种药物的孤立药物排他性 ,这种排他性可能无法有效地保护该药物免受竞争,因为具有不同活性部分的不同药物可能会被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药物被批准后,如果FDA得出结论认为后一种药物在临床上更好,因为它被证明是更安全的,那么FDA随后可以针对相同的情况批准具有相同活性部分的相同药物, 更有效或对患者护理做出重大贡献,或者具有孤儿排他性的药物制造商无法保持足够的药物数量。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间,也不会使该药物在监管审查或审批过程中具有任何优势,也不会阻止竞争对手获得与我们相同的候选治疗药物的批准,而不是我们已获得孤儿药物指定的适应症。
120
2017年8月3日,美国国会通过了FDA 2017年再授权法案,简称FDARA。除其他事项外,FDARA还编纂了FDA的 预先存在的监管解释,要求药品赞助商证明在其他方面与先前批准的相同罕见疾病药物相同的孤儿药物的临床优越性,才能获得孤儿药物排他性。新的立法推翻了之前的先例,即《孤儿药品法》明确要求FDA承认孤儿专营期,而不管 是否显示出临床优势。FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。我们不知道FDA未来是否、何时或如何更改孤立药物法规和政策,也不确定任何更改可能会如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤立药物法规和政策做出的更改,我们的业务可能会受到不利影响 。
FDA为我们的候选治疗药物指定的突破疗法可能不会导致更快的开发或监管审查 或审批过程,也不会增加我们的候选治疗药物获得上市批准的可能性。
我们 可能会为我们的一些候选治疗寻求突破性的治疗指定。突破性疗法被定义为 旨在单独或与一种或多种其他药物联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物,初步 临床证据表明,该药物可能在一个或多个具有临床意义的 终点显示出比现有疗法显著的改善,例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。对于已被指定为突破性疗法的药物和生物制品,FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的临床开发路径,同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速批准。
FDA有权将 指定为突破性疗法。因此,即使我们认为我们的候选疗法之一符合指定为突破性疗法的标准,FDA也可能不同意,而是决定不进行此类指定。即使我们获得了突破性治疗指定,与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比,收到此类指定的候选治疗药物可能不会导致更快的开发过程、审查或批准,也不能保证 最终获得FDA的批准。此外,即使我们的一个或多个候选治疗药物有资格成为突破性疗法,FDA 稍后可能会决定这些药物不再符合资格条件,或决定FDA审查或批准的时间段不会缩短 。
FDA的快速通道指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。
我们 可能会为我们的一些候选治疗方案寻求快速通道认证。如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病,并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力,则药物赞助商可以申请FDA 快速通道认证。FDA拥有广泛的自由裁量权来决定是否授予该称号,因此,即使我们认为某一特定的治疗候选对象有资格获得该称号,我们也不能向您保证FDA会决定授予该称号。即使我们确实获得了Fast Track 认证,与传统的FDA程序相比,我们可能不会体验到更快的开发过程、审查或批准。如果FDA 认为我们的临床开发计划的数据不再支持该指定,它可能会撤回Fast Track指定。
如果未能在外国司法管辖区获得营销批准,我们的候选治疗药物将无法在海外销售。
要 在欧盟和许多其他外国司法管辖区营销和销售我们的药品,我们或我们的潜在第三方合作伙伴必须 获得单独的营销批准,并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家/地区而异,可能涉及其他测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA上市批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外,在美国以外的许多国家/地区,必须先批准药品报销,然后才能在该国家/地区批准销售。我们或我们的潜在第三方合作者可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保获得其他国家/地区或司法管辖区的监管机构的批准,美国以外的监管机构的批准也不能确保 其他国家/地区或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。但是,在一个国家/地区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家/地区的监管流程产生负面影响。我们可能无法申请上市 审批,也可能无法获得在任何市场将我们的药品商业化所需的审批。
121
如果 FDA要求我们获得DRP批准®与治疗候选药物的批准相关的伴随诊断,并且我们在获得FDA对DRP的批准方面没有获得或面临延迟®如果没有诊断设备,我们将无法 将候选疗法商业化,我们的创收能力将受到严重损害。
根据FDA的指导方针,如果FDA确定配套诊断设备对于安全有效地使用新的治疗性药物或适应症至关重要,如果配套诊断 没有也被批准或批准用于该适应症,FDA通常不会批准该治疗性药物或新的治疗药物适应症。根据《联邦食品、药物和化妆品法案》(FDCA),伴随诊断被作为医疗设备进行监管,FDA通常要求伴随诊断旨在选择对癌症治疗有反应的患者,以获得上市前批准或PMA进行诊断。PMA流程,包括收集临床和临床前数据,并提交给FDA并由FDA审查,涉及严格的上市前审查,在此期间,申请人必须 准备并向FDA合理保证设备的安全性和有效性,以及有关设备及其组件的信息,其中包括设备设计、制造和标签。PMA不是有保证的,可能需要相当长的 时间,FDA最终可能会根据申请中的缺陷 对PMA提交的决定做出“不能批准”的决定,并要求额外的临床试验或其他数据,这些数据的生成可能既昂贵又耗时,而且 可能会大大推迟批准。因此,如果FDA要求我们获得治疗候选药物的配套诊断批准,而我们没有获得或延迟获得FDA对诊断设备的批准,我们可能无法及时或根本无法将治疗候选药物商业化,我们的创收能力将受到严重损害。
我们涉及药物开发的业务战略包括使用我们专有的DRP开发配套诊断® 适用于我们每个候选治疗方案的配套诊断平台。2021年4月2日,我们向FDA提交了针对多维替尼的配套诊断的PMA,该诊断目前正在接受FDA的审查,我们打算为我们的每个候选治疗提交PMA 如果我们决定为每个治疗候选提交NDA。
我们获得上市批准的任何候选治疗药物都可能受到上市后限制或退出市场 ,如果我们未能遵守监管要求、不当推广我们的药物或治疗候选药物的非市场标签 ,或者如果我们的药物遇到意想不到的问题,当其中任何药物获得批准时,我们可能会受到重大处罚。
我们获得上市批准的任何候选治疗药物,以及此类药物的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动,都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告,注册和列出要求,与记录和文件的制造、质量控制、质量保证和相应维护有关的cGMP要求 ,关于向医生分发样本和记录保存的要求。即使治疗性候选药物获得上市批准,批准也可能受到该药物可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制,包括实施REMS的要求。新的抗癌药物通常只适用于对现有治疗没有反应或复发的患者群体。如果我们的任何候选治疗药物获得上市批准,附带的 标签可能会以这种方式限制我们药物的批准使用,这可能会限制该药物的销售。
FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测,以监测药物的安全性或有效性,包括采用和实施REMS。FDA和其他机构,包括司法部,或司法部,密切监管和监督药品的批准后营销和促销,以确保仅针对批准的适应症和根据批准的标签的规定销售和分销药物。FDA和美国司法部对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制 ,如果我们不根据其批准的适应症销售我们的药物,我们 可能会受到标签外营销的执法行动。违反FDCA和其他法规,包括与处方药促销和广告相关的虚假索赔法案 ,可能会导致调查和执法行动,指控违反 联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。
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此外,如果后来发现我们的药品、制造商或生产流程出现以前未知的不良事件或其他问题,或未能遵守监管要求,可能会产生各种后果,包括:
● | 对此类药物、制造商或制造工艺的限制 ; |
● | 对药品标签或营销的限制和警告; |
● | 对药品分销或使用的限制 |
● | 要求进行上市后研究或临床试验; |
● | 警告 封信或无标题的信; |
● | 从市场上撤回药品 ; |
● | 拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请; |
● | 召回 药品; |
● | 罚款、返还或返还利润或收入; |
● | 暂停或撤回上市审批; |
● | 破坏与任何潜在合作者的关系 ; |
● | 不利的 媒体报道和对我们声誉的损害; |
● | 拒绝进口或出口我们的药品; |
● | 毒品 收缴; |
● | 禁止令或施加民事或刑事处罚;或 |
● | 涉及使用我们药物的患者的诉讼。 |
我们 在竞争激烈且快速变化的行业中运营.
生物技术和制药药物开发竞争激烈,并受到快速和重大技术进步的制约。我们的成功在很大程度上取决于我们能否以符合成本效益的方式获得新药和创新药物的许可、获得、开发和获得监管部门的批准,并成功地将其推向市场,以及保持我们DRP的竞争优势。® 配套诊断平台。在这样做的过程中,我们面临并将继续面临来自各种企业的激烈竞争,包括已经占据很大市场份额的大型、全面整合、成熟的制药公司、专业制药公司和生物制药公司、学术机构、政府机构和其他私营和公共研究机构在美国、欧盟和其他司法管辖区。
与我们相比,我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前试验、进行临床试验、获得监管批准、 和营销批准药品方面拥有更多的财力和专业知识。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册,以及获取补充我们计划或对我们的计划所需的技术方面与我们展开竞争。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。
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竞争 可能会进一步加剧,因为在这些行业中,技术的商业适用性和更多的资金可用于投资 。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功开发、获得或许可比我们可能开发的任何候选治疗药物更有效或更便宜的药物。
老牌制药和生物技术公司可能会大举投资,以加快新化合物的发现和开发,或者为可能降低我们的候选治疗药物竞争力的 新化合物授予许可。同样,这样的公司可能会投入巨资来加速发现和开发新的配套诊断方法,使我们的DRP®配套诊断平台竞争力较弱 。此外,任何与批准药物竞争的新药都必须在疗效、方便性、耐受性和安全性方面表现出令人信服的优势,以克服价格竞争并在商业上取得成功。因此,我们的竞争对手可能会在我们之前成功获得专利保护、发现、开发、获得FDA批准的药品或将其商业化,这将对我们的业务和运营结果产生不利影响。
我们竞争对手的药物或竞争对手的配套诊断药物的供应可能会限制我们能够 对我们商业化的任何治疗候选药物收取的需求和价格。无法与现有或随后推出的药物竞争 将损害我们的业务、财务状况和运营结果。
如果我们不能发展令人满意的销售和营销能力,我们可能不会成功地将我们的候选治疗药物商业化.
我们 没有营销和销售药品的经验。我们还没有就多维替尼、司多帕利、依克西普拉的销售和营销达成协议®或任何其他治疗候选药物,尽管我们正在探索几种这样的安排。通常,制药公司会雇佣数百至数千人的销售代表及相关销售和营销人员小组,拜访数量如此之多的医生和医院。我们可能寻求与第三方合作来营销我们的药品,或者可能寻求自行营销和销售我们的药品。如果我们寻求与第三方合作,我们不能确定 能否以我们可以接受的条款达成合作协议。如果我们寻求直接营销和销售我们的药品,我们将需要 聘请更多具有营销和销售技能的人员。我们不能确定是否能够获得或建立第三方关系以提供任何或所有这些营销和销售能力。建立直销团队或合同销售团队或组合直销和合同销售团队来营销我们的药品将是昂贵和耗时的,而且可能会推迟 任何药品的发布。此外,我们不能保证我们能否在任何时期内保持直销和/或合同销售队伍,或我们的销售努力是否足以产生或增加我们的收入,或我们的销售努力是否会带来利润。
即使 如果我们获得监管部门的批准,将多维替尼、斯通帕利布、Ixempra商业化®或我们的其他候选疗法, 我们的候选疗法可能不会被医生或医学界普遍接受。
不能保证多维替尼、司多帕利、依克西普拉®我们的其他候选疗法或我们独立或与合作伙伴成功开发的任何其他候选疗法将被医生、医院和其他医疗保健机构接受。多维替尼、司多帕利布、依克西普拉®我们开发的其他和未来的候选治疗药物将与主要制药和生物技术公司生产和销售的几种药物 竞争。市场对我们开发的任何药物的接受程度取决于几个因素,包括:
● | 我们对多维替尼、司多帕利、依克西普拉的临床疗效和安全性的论证®和我们的其他治疗候选者; |
● | 多维替尼、司多帕利、依克西普拉上市和商业投放的时间安排®和我们的其他治疗候选者; |
● | 多维替尼、司托帕利、依克西普拉的临床适应症®我们的其他候选治疗药物也获得批准; |
● | 药品标签和包装插入要求; |
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● | 与现有疗法相比,我们的候选疗法的优势和劣势,特别是与我们的DRP结合使用时® 伴随诊断学; |
● | 抗癌酪氨酸激酶抑制药、PARP抑制药和微管抑制药市场的持续兴趣和增长; |
● | 销售、营销和分销支持的实力 ; |
● | 药品 按绝对价和相对于替代疗法定价; |
● | 未来医疗保健法律、法规和医疗政策的变化;以及 |
● | 报销代码和覆盖范围在选定辖区的可用性 ,以及政府和第三方付款人报销政策的未来变化 。 |
对于我们获得监管批准的任何候选治疗药物的承保范围和报销状态存在重大不确定性。 在美国和其他国家/地区的市场上,我们获得监管批准用于商业销售的任何药物的销售在一定程度上将取决于第三方付款人的报销情况。第三方付款人包括政府卫生行政部门、管理型医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。
医疗保健 改革措施可能会阻碍或阻止我们的候选治疗方案取得商业成功。
美国政府和其他政府对推行医疗改革表现出了浓厚的兴趣。政府采取的任何改革措施 都可能对美国或国际医疗保健药品和服务的定价以及政府机构或其他第三方付款人提供的报销金额产生不利影响。美国和外国政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗保健服务付款人为控制或降低医疗保健成本所做的持续努力,可能会对我们为我们的药品制定我们认为公平的价格的能力,以及我们创造收入、实现和保持盈利的能力产生不利影响。
与医疗保健的可用性、产品和服务的交付或付款方式,或销售、营销或定价相关的新的 法律、法规和司法裁决,或对现有法律、法规和裁决的新解释,可能会限制我们的潜在收入, 我们可能需要修改我们的研发计划。定价和报销环境未来可能会发生变化, 由于几个原因而变得更具挑战性,包括美国当前行政当局提出的政策、新的医疗保健立法或政府卫生行政部门面临的财政挑战。具体地说,在美国和一些外国司法管辖区,已经有几项立法和监管建议 旨在改变医疗保健系统,其方式可能会影响我们销售药品的盈利能力。
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国会 定期通过PPACA和2003年《医疗保险处方药、改进和现代化法案》等立法,修改与处方药有关的医疗保险报销和承保政策。这些法律的实施将通过监管和次级监管政策进行持续修订。作为正在进行的预算谈判的一部分,国会还可能考虑对联邦医疗保险政策进行更多修改,可能包括 联邦医疗保险处方药政策。虽然这一次任何此类立法的范围都不确定,但不能保证未来的立法或法规不会降低我们可能收到的建议药物的覆盖范围和价格 。其他第三方付款人越来越多地挑战医疗产品和服务的价格。对于我们来说,从联邦医疗保险和私人付款人那里寻求保险和报销的过程将非常耗时且昂贵。 我们的建议药物可能不被认为具有成本效益,并且保险范围和报销范围可能不足以 使我们能够在有利可图的基础上销售我们建议的药物。可能会有进一步的联邦和州提案和医疗保健改革, 可能会限制我们开发的候选治疗药物的价格,并可能进一步限制我们的商业机会。 拟议的医疗保健改革、联邦医疗保险处方药覆盖范围立法、此类当前或未来立法对私营保险公司支付金额的可能影响以及未来可能颁布或采用的其他医疗保健改革可能会对我们的运营结果产生重大不利影响。
2007年9月,颁布了2007年《食品和药物管理局修订法》,赋予FDA更强的上市后授权, 包括要求进行上市后研究和临床试验、根据新的安全信息进行标签更改以及遵守FDA批准的风险评估和缓解策略的权限。FDA行使这一权力可能会导致药物开发、临床试验和监管审查期间的延迟或成本增加,增加成本以确保遵守批准后的监管要求,并可能限制批准药物的销售和/或分销。
政府推行监管改革的努力可能会限制FDA在正常过程中进行监督和实施活动的能力,这可能会对我们的业务产生负面影响。
前几届总统政府已经采取了几项行政行动,包括发布几项行政命令,这可能会对FDA参与常规监管和监督活动的能力造成重大负担,或以其他方式严重拖延。 例如,通过制定规则、发布指导以及审查和批准营销申请来实施法规。2017年1月30日,总裁·特朗普发布了一项行政命令,适用于包括美国食品和药物管理局在内的所有执行机构,要求在2017财年发布的每一份拟议规则制定或最终法规的通知,该机构应确定至少两项现有法规将被废除,除非法律禁止。这些要求被称为“二送一”条款。这一行政命令包括一项预算中立条款,该条款要求2017财年所有新法规(包括已废除法规)的总增量成本不得超过零,但在有限情况下除外。在2018财年及以后,行政命令 要求各机构确定法规以抵消新法规的任何增量成本。虽然目前的拜登政府已经撤销了这一行政命令,但不能保证未来的总统政府不会发布类似的行政命令。如果未来的总统政府发布类似的行政命令,将很难预测这些要求将如何实施,以及它们将在多大程度上影响FDA行使其监管权力的能力。如果未来的行政行动对FDA在正常过程中参与监督和实施活动的能力造成限制, 我们的业务可能会受到负面影响。
颁布 和未来的立法可能会增加我们获得治疗候选药物的市场批准并将其商业化的难度和成本,并影响我们可能对此类治疗候选药物收取的价格。
美国和许多外国司法管辖区已经颁布或提议了影响医疗保健系统的立法和监管改革, 可能会阻止或推迟我们的候选治疗药物的上市批准,限制或监管批准后的活动,并影响我们 有利可图地销售我们获得营销批准的任何产品的能力。
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PPACA包括的措施 显著改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式。PPACA的某些方面仍然存在司法、行政和国会方面的挑战。自2017年以来,一直有行政命令和其他指令 旨在推迟实施PPACA的某些条款,或以其他方式规避PPACA规定的一些医疗保险要求 。此外,虽然国会还没有通过全面的废除立法,但它已经制定了法律,修改了PPACA的某些条款,如取消处罚,自2019年1月1日起生效,因为PPACA没有遵守PPACA购买医疗保险的个人授权。此外,自2020年1月1日起永久取消了2020年联邦支出计划、PPACA规定的对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的“凯迪拉克”税,以及从2021年1月1日起也取消了健康保险公司税。2018年,美国一家地区法院裁定,PPACA完全违宪,因为“个人强制令” 实际上已被国会作为税法的一部分废除。此外,2019年,美国上诉法院针对这5人这是巡回法院维持地区法院的裁决,即个人强制令违宪,并将案件发回地区法院,以确定PPACA的剩余条款是否也无效。美国最高法院于2020年11月10日听取了该案的口头辩论,并于2021年6月17日发布了裁决,认为该案的州原告质疑《PPACA》最低基本医疗保险条款的合宪性,缺乏根据美国宪法第三条第二节提起诉讼的资格。2021年2月10日,拜登政府撤回了联邦政府对推翻PPACA的支持。尽管美国最高法院尚未对PPACA的合宪性做出裁决,但在2021年1月28日,总裁 拜登发布了一项行政命令,启动了一个特殊的投保期,目的是通过PPACA市场获得医疗保险,从2021年2月15日开始,一直开放到2021年8月15日。行政命令还指示 某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗保健的现有政策和规则,包括 其他机构,重新审查包括工作要求在内的医疗补助示范项目和豁免计划,以及对通过医疗补助或PPACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要 障碍的政策。尽管最高法院最近就是否有资格挑战PPACA的合宪性做出了裁决,但尚不清楚拜登政府的额外诉讼和医疗改革措施 将如何影响PPACA和我们的业务。我们将继续评估PPACA及其可能的废除和替换对我们业务的影响。
此外,自PPACA颁布以来,还提出并通过了其他立法修改。例如,除其他事项外,2011年的《预算控制法案》创建了赤字削减联合特别委员会,向国会建议削减开支的提案。 赤字削减联合特别委员会没有实现有针对性的赤字削减,这引发了立法的 自动削减到多个政府项目。这包括到2030年,除非国会采取额外行动,否则向提供者支付的医疗保险总支出将平均减少 2%。然而,新冠肺炎的救济立法暂停了2%的联邦医疗保险 自动减支,从2020年5月1日到2021年12月31日。最近,美国对特殊药品定价做法的立法和执法兴趣与日俱增。具体地说,美国国会最近进行了几次调查和立法,旨在提高药品定价的透明度,降低联邦医疗保险制度下处方药的成本,审查定价与制造商患者计划之间的关系,以及改革政府计划药品报销方法 。例如,在联邦一级,特朗普政府使用几种手段提出或实施药品定价改革,包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如,2020年7月24日,政府宣布了几项降低药品价格的行政命令,试图实施政府的几项提议。此外,FDA最近发布了一项最终规则,自2020年11月30日起生效,实施了进口行政命令的一部分,为各州制定和提交来自加拿大的药品进口计划提供了指导。此外,2020年11月20日, 卫生部和公共服务部最终确定了一项规定,将药品制造商对降价的安全港保护从药品制造商直接或通过药房福利经理的D部分下的计划 赞助商中删除,除非法律要求降价。拜登政府已将该规则的实施从2022年1月1日推迟至2023年1月1日,以回应正在进行的诉讼。 规则还为反映在销售点的降价创造了新的避风港,也为药房福利经理和制造商之间的某些固定 费用安排创造了新的安全港,该安排的实施也一直持续到2023年1月1日。 2020年11月20日,CMS发布了一项临时最终规则,实施总裁·特朗普的最惠国行政命令, 将医疗保险B部分对某些医生管理的药物的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩, 从2021年1月1日起生效。2020年12月28日,加利福尼亚州北部的美国地区法院发布了一项全国性的初步禁令,禁止实施临时最终规则。在州一级,立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物产品定价的法规,包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施,在某些情况下,设计 以鼓励从其他国家进口和批量购买。政府有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情, 这可能会影响我们的业务。我们无法预测美国联邦或州医疗保健的未来走向 旨在扩大医疗保健可获得性并控制或降低医疗保健成本的立法。这些 以及法律或监管框架的任何进一步变化都可能减少我们的收入或增加我们的成本,也可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大和 不利影响。
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我们 预计已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖范围 标准,并对我们获得批准的任何治疗产品的价格造成额外的下行压力,并可能严重损害我们未来的收入 。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人付款人支付的类似减少 。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选治疗药物商业化。
美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制,这可能会对我们的收入产生不利影响,如果有的话。
在一些国家,特别是欧盟和加拿大,处方药的定价受到政府的管制。在这些国家,在收到药品上市批准后,与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在某些国家获得报销或定价批准,我们可能需要进行一项临床 试验,将我们候选疗法的成本效益与其他现有疗法进行比较。如果我们的药品无法获得报销或在范围或金额上受到限制,或者如果定价水平不令人满意,我们的业务可能会受到损害,可能会受到实质性的损害。
如果我们或我们现在或将来聘用的任何第三方制造商或承包商未能遵守环境、健康和安全法律法规,我们可能会受到罚款或罚款,或产生可能损害我们业务的成本或责任。
我们 和我们现在从事的第三方制造商以及我们未来可能从事的任何第三方制造商都将受到众多环境、健康和安全法律法规的约束,包括管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的业务,包括通过第三方制造商或承包商进行的工作,涉及使用危险和易燃材料,包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同,处理这些材料和废物。我们无法 消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果因使用危险材料而造成污染或伤害,我们可能要对由此造成的任何损害负责,并且任何责任都可能超出我们的资源范围。根据管理危险材料释放和清理的某些环境法,责任是连带的,可以在没有 过失的情况下施加。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用,或者因未能遵守此类法律和法规而受到限制或禁止我们的活动的禁令。
虽然 我们维持一般责任保险和工人补偿保险,以支付我们因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用,但该保险可能无法针对 潜在责任提供足够的保险。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔 维持保险。
此外,我们可能会因遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生巨额成本。这些当前或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些 法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
此外,对于我们目前和未来的任何第三方合同制造商或其他承包商的运营,如果他们未能遵守适用的环境、健康和安全法律法规或妥善处理与我们的药物相关的废物,我们可能要对由此产生的任何损害、声誉损害或我们的治疗候选药物或药物的制造和供应中断承担责任 。此外,如果我们的任何第三方合同制造商因不遵守环境、健康和安全法律法规而受到禁令或其他制裁,我们的供应链可能会受到不利影响。
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我们 可能会在获取、开发、增强或部署我们专有DRP所需的技术方面遇到挑战® 配套诊断平台。
我们的 专有DRP®配套诊断平台和我们业务战略的其他方面需要复杂的计算机 系统和软件,用于数据收集、数据处理、基于云的平台、分析、统计预测和预测以及其他应用程序和技术。我们寻求通过增加对跨行业技术领导者使用创新的依赖来解决我们的技术风险,并将这些创新应用于我们专有的DRP中的生物制药和诊断用途® 配套诊断平台。支持这些行业的一些技术正在快速变化,我们必须继续 以可接受的成本及时、有效地适应这些变化。不能保证我们能够开发、 获取或集成新技术,这些新技术将满足我们的需求或实现我们的预期目标,也不能保证我们 能够像我们的竞争对手那样快速或经济高效地做到这一点。重大技术变革可能会使我们专有的DRP® 配套诊断平台已过时。我们的持续成功将取决于我们是否有能力适应不断变化的技术、管理和处理不断增长的数据和信息,以及 响应不断变化的客户和行业需求而提高我们服务的性能、功能和可靠性。我们可能会遇到一些困难,可能会延迟或阻止我们专有DRP的成功设计、开发、测试和引入高级版本®配套诊断平台,限制了我们识别新的候选治疗方案的能力。新服务或对现有服务的增强,使用我们专有的DRP® 配套诊断平台可能无法完全满足我们的要求。这些故障中的任何一个都可能对我们的经营业绩和财务状况产生重大不利影响。
与我们对第三方的依赖有关的风险
我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能成功履行他们的合同法律和法规职责或在预期的最后期限前完成,我们可能无法获得监管机构对我们的候选治疗药物的批准或将其商业化 我们的业务可能会受到严重损害。
我们 一直依赖并计划继续依赖第三方医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方CRO来监控和管理我们正在进行的临床前和临床项目的数据。我们依赖这些方执行我们的临床前研究和临床试验,并仅控制其活动的某些方面。然而,我们有责任 确保我们的每项研究都按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行,并且我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO必须遵守CCCP,这是由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局或EEA以及类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有药物执行的法规和指导方针。
监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些cGCP。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的CCCP,我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的,FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请 之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证,在特定监管机构进行检查后,该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合CGCP规定。此外,我们的临床试验必须使用根据当前良好生产规范或cGMP法规生产的产品进行。如果我们不遵守这些规定,我们可能需要重复进行临床试验,这将推迟监管部门的审批过程。
如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止,我们可能无法与替代CRO或 以商业合理的条款达成协议。此外,我们的CRO不是我们的员工,除了根据我们与此类CRO的协议向我们提供的补救措施外,我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床、非临床和临床前计划中。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成,如果 需要更换CRO,或者如果CRO获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因而受到影响,我们的临床试验可能会被延长、延迟或终止,并且我们可能无法获得监管部门对我们的候选治疗方案的批准或成功将其商业化。因此,我们的手术结果和候选治疗药物的商业前景将受到损害,我们的成本可能会增加,我们产生收入的能力可能会推迟。
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与我们签约的许多第三方也可能与其他商业实体有关系,包括我们的竞争对手,他们可能还在进行临床试验或其他药物开发活动,这可能会损害我们的竞争地位。如果进行我们临床试验的 第三方未履行其合同职责或义务、工作中断、未能在预期截止日期前完成、终止与我们的协议或需要更换,或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因他们未能遵守我们的临床试验方案或GCP而受到影响,或者由于任何其他原因,我们可能需要 需要与替代第三方达成新的安排。更换或添加额外的CRO涉及额外成本,并且 需要管理时间和重点。此外,当新的CRO开始工作时,有一个自然的过渡期。因此,会出现延迟 ,这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生重大影响。尽管我们谨慎地管理与CRO的关系 ,但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延误,或者这些延误或 挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。
我们 在很大程度上依赖第三方生产我们的候选治疗药物的临床用品,以及临床 实验室改进法案(“CLIA”)诊断实验室测试患者活检以支持我们的临床试验, 我们打算依赖第三方生产任何经批准的候选治疗药物的商业用品。因此,如果第三方诊断实验室失去其CLIA认证,或者制造商未能获得FDA或类似监管机构的批准,或者未能及时向我们提供测试结果,或者无法以足够的数量或可接受的价格向我们提供药物产品,我们的药物开发可能会被停止或推迟,或者我们未来任何药物的商业化可能会被停止或推迟或利润下降 。
制药产品的制造非常复杂,需要大量的专业知识、资本投资、过程控制和技术诀窍。 制药生产中的常见困难可能包括:采购和生产原材料、将技术从化学 和开发活动转移到生产活动、验证初始生产设计、扩展制造技术、提高成本和产量、建立和维护质量控制和稳定性要求、消除污染和操作员错误,以及保持遵守法规要求。我们目前没有也不打算在内部获得符合FDA规定的cGMP的基础设施或能力,或生产足够的化合物供应,以满足我们药物未来临床试验和商业化的需求。药品生产设施要接受检查,FDA才会批准销售新药产品,我们打算使用的所有制造商都必须遵守FDA规定的cGMP规定 。
因此,我们希望依赖第三方制造商为我们可能开发的候选治疗药物提供临床供应。这些第三方制造商将被要求遵守当前的良好制造规范或cGMP,以及其他适用的法律和法规。我们无法控制这些第三方遵守这些要求的能力,或维持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或任何其他适用的监管机构不批准这些第三方用于生产我们的其他候选治疗药物或我们可能成功开发的任何药物的设施,或者如果FDA撤回任何此类批准,或者如果我们的供应商或合同制造商决定不再为我们供应或生产 ,我们可能需要寻找替代生产设施,在这种情况下,我们可能无法以可接受的条件确定临床或商业供应的制造商,或者根本找不到制造商。这些因素中的任何一个都将显著影响我们开发、获得监管部门批准或营销我们的候选治疗药物的能力,并对我们的业务产生不利影响。
我们 和/或我们的第三方制造商可能会受到我们无法控制的事态发展的不利影响,这些事态发展可能会推迟 或阻止进一步生产我们的药品。不利的发展可能包括劳资纠纷、资源限制、发货延误、库存短缺、批次故障、意外污染源、与我们的制造技术有关的诉讼、制造过程中使用的设备或物质组成、不稳定的政治环境、流行病、恐怖主义行为、战争、自然灾害、以及其他自然和人为灾难。如果我们或我们的第三方制造商遇到上述任何困难,或 以其他方式未能履行合同义务,我们提供任何用于临床试验或商业用途的药物的能力将受到威胁。这可能会增加完成我们的临床试验和商业生产的相关成本。此外,生产中断 可能会导致我们终止正在进行的临床试验和/或开始新的临床试验,并支付额外费用。我们还可能 必须对不符合规格或通过安全检查的药品进行库存核销,并产生其他费用和费用。 如果不能以可接受的成本、费用和时间框架解决生产困难,我们可能会被迫放弃临床开发和商业化计划,这可能会对我们的业务、前景、财务状况、 和我们证券的价值产生实质性的不利影响。
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在我们的临床试验中,我们还依赖通过CLIA认证的第三方诊断实验室来测试患者的活组织检查。根据CLIA,诊断实验室必须接受CMS的检查和认证,如果我们用来检测患者活体组织的诊断实验室没有通过CMS检查或失去了我们所需测试类型的CMS认证,我们的临床试验可能会推迟 或者我们的临床试验结果可能无法被FDA或同等的外国监管机构接受。
我们, 或我们所依赖的第三方制造商,可能无法以足够的质量和数量成功地扩大我们的候选治疗药物的生产,这将推迟或阻止我们开发我们的候选治疗药物并将批准的药物商业化, 如果有的话。
为了对我们的候选治疗药物进行临床试验并将任何批准的候选治疗药物商业化,我们或我们的制造商 将需要大量生产它们。我们或我们的制造商可能无法以及时或具有成本效益的方式或根本不能成功地提高我们的任何候选治疗药物的制造能力。此外,在扩展活动期间可能会出现质量问题 。如果我们或我们的任何制造商无法以足够的质量和数量成功扩大我们的治疗候选药物的生产 ,该治疗候选药物的开发、测试和临床试验可能会被推迟 或不可行,任何结果药物的监管批准或商业推出可能会推迟或无法获得,这可能会严重 损害我们的业务。如果我们无法获得或维持第三方生产以供商业供应我们的候选治疗药物, 或以商业合理的条款这样做,我们可能无法成功开发我们的治疗候选药物并将其商业化。
我们 未能找到第三方合作伙伴来协助或分担药物开发成本,这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成严重损害。
我们的专利候选药物的开发和商业化战略可能包括与第三方形成协作 安排。现有和未来的合作者在确定他们申请的工作和资源方面有很大的自由裁量权 并且可能无法按预期履行其义务。潜在的第三方合作伙伴包括生物制药、制药和生物技术公司、学术机构和其他实体。第三方协作者可能会在以下方面为我们提供帮助:
● | 资助研究、临床前开发、临床试验和制造; |
● | 寻求并获得监管部门的批准;以及 |
● | 成功地将任何未来的候选治疗方案商业化。 |
如果 我们无法建立进一步的合作协议,我们可能需要自费进行药物开发和商业化 。这样的承诺可能会限制我们能够开发的候选治疗药物的数量, 显著增加我们的资本需求,并给我们的内部资源带来额外的压力。我们未能进行更多合作 可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害。
此外,我们对许可、协作和与第三方的其他协议的依赖可能会使我们面临许多风险。这些 协议的条款可能不利于我们,并可能要求我们放弃候选治疗方案的某些权利。 如果我们同意在每个领域只与一名合作者合作,我们与其他实体合作的机会可能会减少 。与潜在的新合作者进行漫长的谈判可能会导致候选治疗药物的研究、开发或商业化的延迟。如果我们的合作者决定寻求替代技术,或者我们的合作者未能 开发任何他们从我们那里获得权利的候选治疗药物或将其成功商业化,可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大损害。
131
与我们的工商业相关的风险
不稳定的全球市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股价产生严重的不利影响。
全球信贷和金融市场不时经历极端的波动和中断,包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下滑、失业率上升和经济稳定的不确定性。 当前或预期的军事冲突影响也可能对金融市场和全球经济造成不利影响,包括俄罗斯和乌克兰之间的冲突、恐怖主义或其他地缘政治事件。美国和其他国家为应对此类冲突(包括乌克兰冲突)而实施的制裁也可能对金融市场和全球经济造成不利影响,受影响国家或其他国家的任何经济对策都可能加剧市场和经济的不稳定。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续不可预测的 和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股权和信贷市场恶化,可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能以有利的条件及时获得任何必要的融资, 可能会对我们的增长战略、财务业绩和股价产生重大不利影响,并可能要求我们推迟或放弃 临床开发计划。此外,我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴 可能无法挺过经济低迷,这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。
132
我们的临床开发计划可能会受到卫生流行病影响的不利影响,包括正在进行的新冠肺炎大流行对临床试验的影响。
新冠肺炎的影响可能会 导致潜在的临床试验延迟,原因是伦理委员会的后备人员和人员短缺导致研究人员站点处理试验的延迟 导致延迟或减慢患者登记,这是我们无法控制的。
此外,我们在美国和欧洲正在进行的临床试验可能会受到新冠肺炎疫情的影响。未来,临床站点启动和患者登记可能会延迟,原因是医院资源对新冠肺炎疫情的优先处理,或者患者对在大流行期间参与临床试验的担忧,以及临床站点所在国家的相应国家政府实施的公共卫生措施。 如果隔离阻碍患者流动或中断医疗服务,则某些患者可能难以遵循临床试验方案的某些方面。同样,我们无法成功招募和留住患者和主要研究人员以及现场工作人员,他们作为医疗保健提供者,可能会增加对新冠肺炎的风险敞口,或者受到所在机构、市或州政府的额外限制。 市或州政府可能会对我们的临床试验运营产生不利影响。
我们 将需要扩大我们组织的规模和外部供应商关系的范围,我们在管理增长方面可能会遇到困难 。
截至2023年3月1日,我们总共雇用了9名全职员工。我们目前的内部部门包括研发、财务、 和行政。我们打算扩大我们的管理团队,以包括实现我们的业务目标所需的额外科学开发和技术人员的运营提升。我们将需要扩大我们的管理、运营、技术和科学、财务和其他资源,以管理我们的运营和临床试验,建立独立的制造,继续我们的研发活动,并将我们的候选治疗药物商业化。我们现有的管理和科学人员、系统、 和设施可能不足以支持我们未来的发展。
我们 需要有效管理我们的运营、增长和各种项目,要求我们:
● | 有效管理我们正在进行的和未来的临床试验; |
● | 有效管理我们的内部开发工作,同时履行我们对许可方、承包商和其他第三方的合同义务。 |
● | 继续改进我们的业务、财务和管理控制以及报告系统和程序;以及 |
● | 吸引并保留足够数量的有才华的员工。 |
133
我们 可以利用供应商和研究合作伙伴或合作者的服务来执行任务,包括临床前研究和临床试验管理、统计和分析、法规事务、医疗咨询、市场研究、配方开发、化学、 制造和控制活动、其他药物开发功能、法律、审计、财务咨询和投资者关系。 我们的增长战略还可能需要扩大我们的承包商或顾问团队,以实施这些和其他任务。 因为我们依赖众多顾问将我们业务的许多关键职能外包出去,我们需要能够有效地管理这些顾问,以确保他们成功履行合同义务并在预期期限内完成任务。但是,如果我们 无法有效管理我们的外包活动,或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响 ,我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止,并且我们可能无法获得监管部门对我们的候选治疗方案的批准或以其他方式推进我们的业务。不能保证我们能够以经济合理的条件管理我们现有的顾问,或找到其他称职的外部承包商和顾问,或者根本不能。如果我们不能通过招聘新员工和扩大顾问和承包商团队来有效地 扩大我们的组织,我们可能无法成功地 执行进一步开发和商业化我们的候选治疗药物所需的任务,因此可能无法实现我们的研究、 开发和商业化目标。
我们 依赖我们的高级管理团队,失去一名或多名高管或关键员工或无法吸引和留住高技能员工可能会对我们的业务产生不利影响。
我们的业务在很大程度上依赖于我们的创始人兼首席科学官斯蒂恩·克努森博士和我们的首席执行官、首席商务官兼董事首席执行官詹姆斯·G·卡莱姆的持续服务。我们不为Knudsen先生和Cullem先生或我们的任何其他关键员工购买“关键人员”保险 。我们还依赖研发、监管合规和审批以及一般和行政职能方面的员工。由于高管或其他关键员工的聘用或离职,我们的高管管理层和员工可能会不时发生额外的变化,这可能会扰乱我们的业务 。更换我们的一名或多名高管或其他关键员工可能会涉及大量时间和成本,并可能显著推迟或阻碍我们业务目标的实现。
要继续执行我们的增长战略,我们还必须吸引和留住高技能人才。我们可能无法成功地保持我们独特的文化,并继续吸引和留住合格的人才。我们过去不时遇到招聘和留住具有适当资质的高技能人员的困难,我们 预计未来也会继续遇到困难。 具有生物信息学、基因组学经验或生物制药市场工作经验的合格人员库总体上是有限的 。此外,我们与之竞争的许多公司都拥有比我们更多的资源。
此外,在作出就业决定时,特别是在生物技术和制药行业,求职者通常会考虑与其就业相关的股票期权或其他股权工具的价值。因此,我们股票价格的波动可能会对我们吸引或留住高技能人才的能力产生不利影响。此外, 支付股票期权和其他股权工具的要求可能会阻碍我们授予应聘者加入我们公司所需的股票期权或股权奖励的规模或类型 。如果我们不能吸引新的员工,或者不能留住和激励现有的员工,我们的业务和未来的增长前景可能会受到严重损害。
我们的 员工、独立承包商、顾问、商业合作者、主要调查人员、CRO和供应商可能从事不当行为或其他不当活动,包括不遵守监管标准和要求。
我们 面临员工、独立承包商、顾问、商业合作者、主要调查人员、CRO和供应商可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽的 或疏忽的行为或未经授权的活动,违反(1)FDA、EMA和其他类似监管机构的法律和法规,包括要求向这些机构报告真实、完整和准确信息的法律, (2)制造标准,(3)联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规 以及(4)要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止各种定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。这些各方的不当行为 还可能涉及不当使用可单独识别的信息,包括在临床试验期间获得的信息,在我们的临床前研究或临床试验中制造欺诈性数据,或非法挪用候选治疗药物, 这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。
134
尽管我们采用了商业行为和道德规范,但并不总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为,我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险 或损失,或保护我们免受因未遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外,我们还面临这样的风险,即个人或政府可能会指控此类欺诈或其他不当行为,即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼,而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利, 这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响,包括施加重大的民事、刑事和行政处罚,包括损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在参与政府医疗保健计划之外,如Medicare和Medicaid、合同损害、声誉损害以及我们业务的延迟、减少、终止或重组。
国际业务可能会使我们面临与在美国以外开展业务相关的业务、监管、政治、运营、财务、定价和报销风险。
我们的业务将面临与在国际上开展业务相关的风险。我们的一些供应商、行业合作伙伴和临床研究中心位于美国境外。此外,我们的业务战略纳入了潜在的国际扩张,因为我们 寻求获得监管机构对我们在美国境外患者群体中的治疗候选方案的批准,并将其商业化。如果获得批准, 我们可能会聘请销售代表并在美国境外开展医患协会外联活动。在国际上开展业务涉及几个风险,包括但不限于:
● | 多个相互冲突和不断变化的法律法规,如隐私法规、税法、进出口限制、就业法、监管要求和其他政府批准、许可和许可证; |
● | 我们未能获得并保持在不同国家/地区使用我们产品的监管批准; |
● | 外国临床试验数据被其他国家主管部门拒绝或合格的; |
● | 临床试验延迟 或中断,原因是伦理委员会的备份和人员短缺导致研究人员站点处理试验的延迟 ,从而导致患者登记延迟和缓慢。; |
● | 其他 可能相关的第三方专利和其他知识产权; |
● | 获取、维护、保护和执行我们的知识产权的复杂性和困难; |
● | 海外业务人员配备和管理方面的困难 ; |
● | 与管理多个付款人报销制度、政府付款人或患者自付系统相关的复杂性; |
● | 限制了我们打入国际市场的能力; |
● | 财务风险,如较长的付款周期、难以收回应收账款、当地和地区性金融危机对我们治疗对象的需求和付款的影响 以及受外币汇率波动的影响; |
● | 自然灾害、政治和经济不稳定,包括战争、恐怖主义和政治动乱、疾病爆发; |
● | 某些费用,其中包括差旅、翻译和保险费用;以及 |
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● | 与反腐败合规和记录保存相关的监管和合规风险,这些风险可能属于美国《反海外腐败法》、其会计条款或反贿赂条款或其他国家/地区的反腐败或反贿赂法律条款的权限。 |
这些因素中的任何一个都可能损害我们未来的国际扩张和运营,从而损害我们的运营结果。
我们未能成功获得、开发和营销更多的候选治疗药物,可能会削弱我们的成长能力。
作为我们增长战略的一部分,我们可能会评估、收购、许可、开发和/或营销更多的治疗候选产品和技术。 我们预计这些投资将成为我们业务的重要组成部分。然而,我们的内部研究能力有限, 我们可能依赖制药和生物制药公司、学术科学家和其他研究人员向我们销售或许可 治疗候选药物或技术。这一战略的成功在一定程度上取决于我们识别、选择和获得有前景的药物治疗候选药物的能力,以便与我们的专有DRP一起进一步开发®配套诊断 平台。提议、谈判和实施候选治疗药物的许可证或收购的过程既漫长又复杂。其他公司,包括一些拥有更多财务、营销和销售资源的公司,可能会与我们竞争 治疗候选药物和技术的许可或收购。我们的资源有限,无法识别和执行潜在候选疗法和技术的收购或许可,并将其整合到我们现有的基础设施中。此外, 我们可能会将资源投入到尚未完成的潜在收购或许可内机会上,或者我们可能无法实现此类努力的预期收益。此外,我们可能无法以我们认为可接受或根本无法接受的条款 获得额外候选治疗的权利。
此外,未来收购知识产权可能会带来许多运营和财务风险,包括:
● | 暴露于未知债务的风险; |
● | 中断我们的业务,转移我们管理层和技术人员用于开发后天治疗候选或技术的时间和注意力; |
● | 发生大量债务或稀释发行证券以支付收购成本; |
● | 采购成本高于预期;以及 |
● | 增加了 摊销费用。 |
我们收购的任何候选治疗药物在商业销售或对外许可之前可能需要额外的开发工作,包括 FDA和适用的外国监管机构进行的广泛临床测试和批准。所有候选治疗药物都容易 面临药物开发典型的失败风险,包括候选治疗药物可能不会被证明 足够安全和有效,无法获得监管机构的批准。此外,我们不能保证我们可能开发或批准的我们可能收购的任何药物 将以盈利方式生产或获得市场认可。
我们 从市场研究、公开可获得的信息和我们认为可靠的行业出版物中获得了统计数据、市场数据和本报告中使用的其他行业数据和预测。
本报告包含关于我们的行业、我们的业务和我们的候选治疗 市场的估计、预测和其他信息,包括关于这些市场的估计规模和某些医疗条件的发生率的数据。我们通过内部估计和研究,以及由包括政府机构在内的第三方进行的学术和行业研究、出版物、调查和研究, 获得了本报告中列出的行业、市场和类似数据。在某些情况下,我们不会明确地 提及此数据的来源。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定性的影响,实际事件或情况可能与本信息中假设的事件和情况大不相同。
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与我们知识产权相关的风险
如果我们没有获得任何候选治疗药物的专利期延长,我们可能会开发或获得我们的DRP的专利®伴侣 为治疗对象进行诊断,我们的业务可能会受到实质性损害。
在美国,根据FDA对候选治疗药物上市批准的时间、持续时间和细节,涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格获得有限的专利期限延长,这允许专利期限恢复 ,以补偿在该药物处于FDA监管审查过程中的专利期限内失去的上市机会 。1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》,也被称为《哈奇-瓦克斯曼法案》,允许专利期在典型的法定专利到期后延长最多五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利期限延长不能超过自监管部门批准之日起共14年的专利剩余期限,并且只能延长一项适用于已批准药物的专利,并且只能延长涉及已批准药物、其使用方法或制造方法的权利要求。欧洲和其他非美国司法管辖区也有类似的规定 ,以延长涵盖获批准药物的专利的有效期。虽然, 将来,当我们的候选治疗药物获得FDA批准时,我们预计将申请针对这些候选治疗药物的专利的专利期延长,但不能保证适用当局会同意我们对是否应批准此类 延长,以及即使批准了此类延长的长度的评估。我们可能不会被批准延期,例如,在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查,未在适用的 截止日期内申请,未在相关专利到期前申请, 或未能满足适用的要求。如果 我们无法获得任何专利期延长,或者任何此类延长的期限比我们要求的要短,或者如果我们无法在我们的DRP上获得专利®对于我们的候选治疗药物,我们的竞争对手可能会在我们的专利权到期后获得 竞争药物的批准,或者使用类似的伴随诊断,而我们的业务、财务状况、 运营结果和前景可能会受到实质性损害。
美国和其他司法管辖区专利法的更改 可能会降低专利的整体价值,从而削弱我们保护药物的能力 。
美国专利法或专利法解释的变化 ,包括专利改革立法,如《Leahy-Smith美国发明法》或《Leahy-Smith Act》,可能会增加围绕起诉我们拥有的和授权内的专利申请以及维护、执行或保护我们拥有的和授权内的专利申请的不确定性和成本。Leahy-Smith 法案包括对美国专利法的几项重大修改。这些变化包括影响专利申请起诉方式的条款,重新定义现有技术,为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来挑战专利的有效性, 并允许在专利起诉期间第三方向USPTO提交先前技术,以及在USPTO管理的授权后程序中攻击专利有效性的附加程序,包括授权后审查、各方之间审查和派生程序。 假设在2013年3月之前,在美国满足了对专利性的其他要求,第一个发明权利要求的 有权获得专利,而在美国境外,第一个提交专利申请的人就有权获得专利。
2013年3月之后,根据《莱希-史密斯法案》,美国过渡到先申请制度,在这种制度下,假设满足其他法定的可专利性要求,第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利 ,无论所要求的发明是否是第一个发明的第三方。因此,Leahy-Smith法案及其实施 可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本,所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
此外,公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其 不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了在某些情况下可用的专利保护范围,并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这些事件的组合给获得专利后的有效性和可执行性带来了不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO未来的行动,管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化,这可能会对我们的专利权和我们未来保护、捍卫和执行专利权的能力产生重大不利影响。
137
我们 或我们的许可人可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼,这可能会 昂贵、耗时且不成功。
竞争对手 和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们或我们的许可人颁发的专利或其他知识产权 。因此,我们或我们的许可方可能需要提交侵权、挪用或其他与知识产权相关的索赔, 这可能既昂贵又耗时。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使此类当事人对我们提出反诉,声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的知识产权。此外,在专利侵权诉讼中,此类当事人可以反诉我们或我们的许可人声称的专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中,被告声称无效或不可执行的反诉很常见。有效性质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项,包括缺乏新颖性、明显或不可执行性。 不可执行性断言的理由可能是与专利诉讼有关的人在起诉期间隐瞒了相关 信息,或做出了误导性的声明。第三方可以向美国或国外的行政机构提出此类索赔,即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括重新审查、授予后复审、当事人间复审、干预诉讼、派生诉讼和外国司法管辖区的同等诉讼(例如,反对诉讼)。
任何此类诉讼中的不利结果可能会使我们拥有的或授权内的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险 并可能使我们的任何自有或授权内的专利申请面临无法产生已颁发专利的风险。法院还可以 拒绝阻止第三方在诉讼中使用争议技术,理由是我们拥有或授权的专利 不涵盖此类技术。此外,由于知识产权诉讼需要大量的发现 ,我们的一些机密信息或商业秘密有可能在此类诉讼期间因披露而被泄露。上述任何条款都可能允许此类第三方开发和商业化竞争技术和产品 ,并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
第三方可能会提起法律诉讼,指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权 ,其结果将是不确定的,并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们的商业成功取决于我们以及我们的合作者开发、制造、营销和销售我们的治疗候选产品并使用我们的专利的能力。在制药和生物技术行业,有相当多的专利和其他知识产权诉讼。
提起诉讼或有争议的诉讼的法律门槛较低,因此即使是胜诉概率较低的诉讼或诉讼也可能被提起,并需要大量资源进行辩护。诉讼和有争议的诉讼程序也可能是昂贵的 和耗时的,我们在这些诉讼程序中的对手可能有能力投入比我们更多的资源来采取这些法律行动。如果我们的治疗性候选人接近商业化,并且随着我们获得与上市公司相关的更高知名度,卷入此类诉讼和诉讼的风险可能会增加。第三方可以基于现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔,而不考虑是非曲直。我们可能不知道可能与我们的技术和候选疗法及其用途有关的所有此类知识产权。因此, 我们无法确定我们的技术和候选疗法或我们的开发和商业化不会 也不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知识产权。
即使 如果我们认为第三方知识产权主张没有法律依据,也不能保证法院会在挪用、侵权、有效性、可执行性或优先权问题上做出有利于我们的裁决。有管辖权的法院可能会裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的,这可能会对我们将所主张的第三方专利涵盖的任何技术或治疗候选专利进行商业化的能力造成实质性和不利影响。要在联邦法院成功挑战任何此类美国专利的有效性,我们需要克服有效性推定。由于这是一个沉重的负担,要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据,因此不能保证具有管辖权的法院 会宣布任何此类美国专利的主张无效。
138
如果我们被发现侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权,我们可能会被要求 从该第三方获得许可证,以继续开发、制造和营销我们的技术和候选治疗药物。 但是,我们可能无法以商业合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得 许可证,它也可能是非排他性的;从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术 ,并可能要求我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫(包括法院命令)停止研发、制造侵权技术或药物并将其商业化。此外,如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权,并可能被迫赔偿我们的合作者或其他人,我们可能被判对重大 金钱损害负责,包括三倍损害赔偿和律师费。侵权发现可能会阻止我们将候选治疗药物商业化,或迫使我们停止一些业务运营,这可能会对我们的业务造成实质性损害。此外, 我们可能被迫重新设计我们的候选治疗方案,寻求新的监管批准,并根据合同 协议赔偿第三方。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。
知识产权诉讼或其他与知识产权相关的法律程序可能会导致我们花费大量资源,并 分散我们的人员的正常责任。
即使 如果解决方案对我们有利,与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额 费用,并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外,可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果,如果证券分析师或投资者 认为这些结果是负面的,可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或 诉讼可能大幅增加我们的运营亏损,并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来充分开展此类诉讼或诉讼程序 。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担此类诉讼或诉讼的费用,因为他们拥有更多的财政资源,而且由于他们更成熟和更发达的知识产权组合,他们在此类诉讼中也可能具有优势。知识产权诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性 可能会影响我们在市场上的竞争能力。
获得和维持专利保护取决于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求 ,如果不符合这些要求,我们的专利保护可能会减少或取消。
在我们拥有和授权的专利和专利申请的有效期内,必须分几个阶段或每年向美国专利商标局和外国专利代理机构支付定期 维护费、续约费和年费以及任何已颁发专利和待决专利申请的各种其他政府费用。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。在某些情况下,我们依赖我们的许可合作伙伴 向相关专利代理机构支付这些费用,或遵守其程序和文件规则。关于我们的专利, 我们依靠年金服务来提醒我们到期日,并在我们指示他们这样做后付款。虽然在许多情况下,疏忽的失效可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来修复,但在某些情况下,不遵守规则可能会导致专利或专利申请被放弃或失效,从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失 。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括未能在规定的期限内对官方行动做出回应、未支付费用以及未能适当地 合法化和提交正式文件。在这种情况下,潜在竞争对手可能会以类似或相同的产品或技术进入市场。如果我们或我们的许可方未能维护针对我们的候选治疗药物的专利和专利申请, 这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
139
如果 我们未能履行我们在知识产权许可和与第三方的融资安排中的义务,我们可能会失去对我们的业务非常重要的权利。
我们 是强制实施的许可和融资协议的一方,我们可能会与第三方 签订额外的许可和融资安排,这些协议可能会对我们施加勤勉、开发和商业化时间表、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务 。根据我们现有的许可和资助协议,我们有义务为候选治疗药物或相关技术的净药物销售支付协议涵盖的特定里程碑付款和特许权使用费 。如果我们未能遵守当前或未来许可和融资协议下的此类义务,我们的交易对手可能有权终止这些 协议或要求我们授予他们某些权利。这样的事件可能会对根据任何此类协议开发的任何治疗候选药物的价值产生实质性的不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些 协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议,或者导致我们失去这些协议下的权利,包括我们对重要知识产权或技术的权利,这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响 。
此外,这些许可协议和其他许可协议可能不会提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发我们的技术和药物或将其商业化的所有地区使用许可知识产权和技术的独家权利。因此, 我们可能无法阻止竞争对手在未包括在此类协议中的使用领域和地区开发竞争产品和技术并将其商业化。此外,我们可能无权控制或参与针对我们从第三方获得许可的技术的专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、强制执行和辩护。因此,我们不能确定这些专利和专利申请是否会以符合我们业务最佳利益的方式进行准备、提交、起诉、维护、维护和辩护。如果我们的许可方未能起诉、维护、强制执行和 保护这些专利,或失去这些专利或专利申请的权利,我们已许可的权利可能会减少或取消, 我们开发和商业化作为此类许可权利标的的任何药物的权利可能会受到不利影响。
我们 可能需要从其他人那里获得额外的许可以推进我们的研究或允许我们的候选治疗药物商业化。 我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得额外的许可(如果有的话),或者此类许可 可能是非排他性的。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域,更多 老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势,因为它们的规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外,将我们视为竞争对手的公司可能不愿将 或许可权转让给我们。我们也可能无法按照允许我们从投资中获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。
如果 我们无法获得必要的第三方知识产权或无法维护我们现有的知识产权 ,我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选药物或制造它们的方法,或者开发或许可替代技术,所有这些在技术或商业基础上可能都不可行 。如果我们无法做到这一点,我们可能无法开发受影响的技术和候选治疗药物或将其商业化,这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
受许可协议约束的知识产权方面可能出现纠纷,包括:
● | 根据许可协议授予的权利范围和其他与解释相关的问题; |
● | 我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了许可方不受许可协议约束的知识产权 ; |
● | 根据我们的合作开发关系,对专利和其他权利进行再许可; |
● | 我们在许可协议下的尽职义务,以及哪些活动满足这些尽职义务; |
140
● | 由我们的许可人和我们及其合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的库存和所有权;以及 |
● | 专利技术发明的优先权。 |
此外,我们目前许可第三方知识产权或技术的协议很复杂,此类协议中的某些 条款可能会受到多种解释的影响。可能出现的任何合同解释分歧的解决 可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围,或者增加我们认为是我们在相关协议下的财务或其他义务,这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外,如果 我们许可的知识产权纠纷阻碍或削弱了我们以商业可接受的条款维持当前许可安排的能力,我们可能 无法成功开发受影响的技术和候选疗法并将其商业化,这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利的 影响。
我们的许可方可能依赖第三方顾问或协作者或来自第三方的资金,因此我们的许可方不是我们授权的专利和专利申请的唯一和独家所有者。如果其他第三方拥有我们授权专利的所有权,他们可能会将这些专利授权给我们的竞争对手,而我们的竞争对手则可以销售竞争对手的产品和技术。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果、 和前景产生重大不利影响。
尽管我们尽了最大努力,但我们的许可方可能会得出结论,认为我们严重违反了许可协议,因此可能会终止许可协议,从而使我们无法开发和商业化这些许可协议所涵盖的候选治疗药物和技术。如果这些许可内协议终止,或者如果基础知识产权未能提供预期的排他性, 竞争对手将有权在与相关许可方谈判成功后,寻求监管部门的批准,并将与我们相同的产品和技术推向市场。这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、 运营结果和前景产生重大不利影响。
我们 可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。
在全球所有国家/地区申请、起诉和强制执行候选治疗药物专利的费用将高得令人望而却步,而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。因此,我们可能无法 阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明,或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品,此外,还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护或许可证的 地区,但执法力度不如美国。这些产品 可能与我们的产品竞争,而我们的专利或其他知识产权可能无法有效或不足以阻止它们 竞争。
许多公司在保护和捍卫外国司法管辖区的知识产权方面遇到了严重的问题。某些国家/地区,特别是某些发展中国家的法律制度不支持强制执行专利、商业秘密、 和其他知识产权保护,特别是与药品有关的保护,这可能使 我们很难阻止侵犯我们的专利或销售违反我们的知识产权和专有权利的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼程序可能会导致巨大的成本,并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去,可能会使我们的专利面临无效或 狭隘解释的风险,可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险,并可能引发第三方对我们提出索赔 。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜,所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。 因此,我们在世界各地执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们独家开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
141
许多国家都有强制许可法,根据这些法律,专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外, 许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家,专利所有者的补救措施可能有限,这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可,我们的竞争地位可能会受到损害, 我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。
我们 可能受到第三方的索赔,这些索赔声称我们的员工、顾问、承包商或顾问错误地使用或 披露了他们当前或以前雇主的所谓商业机密,或者声称我们盗用了他们的商业机密,或者 声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。
我们的许多员工、顾问、承包商和顾问以前或现在可能受雇于大学或其他 制药或生物技术公司,包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、承包商和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术,但我们可能会受到索赔,即这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权,包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。
此外,尽管我们的政策是要求可能参与知识产权开发的员工、顾问、承包商和顾问执行将此类知识产权转让给我们的协议,但我们可能无法成功地与实际开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。我们与他们的知识产权转让 协议可能不会自动执行或可能被违反,我们可能被迫向第三方提出索赔,或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护,以确定我们视为我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
如果我们未能起诉或辩护任何此类索赔,除了支付金钱损害赔偿外,我们还可能失去宝贵的知识产权 权利或人员,这可能会对我们的竞争业务地位和前景产生实质性的不利影响。此类知识产权 可授予第三方,我们可能需要从此类第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化 我们的技术或产品可能无法以商业合理的条款获得许可,或根本无法获得,或者此类许可可能是非排他性的。 即使我们成功地起诉或抗辩此类索赔,诉讼也可能导致巨额成本,并使我们的管理层和员工分心 。
除了为我们的一些技术和候选疗法申请专利外,我们还依赖于与我们专有DRP的开发有关的商业秘密和保密协议®配套的诊断平台,以保护我们的非专利技术诀窍、技术和其他专有信息,以保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的商业秘密和其他专有技术,部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密和保密协议,例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同研究组织、合同制造商、 顾问、顾问和其他第三方。尽管我们过去可能没有这样做,但我们打算在未来与我们的员工和顾问签订保密协议以及发明或专利转让协议。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术的每一方签订了此类协议。尽管做出了这些努力,但 任何一方都可能违反协议并泄露我们的专有信息,包括我们的商业秘密,我们可能无法 针对此类违规行为获得足够的补救措施。检测商业秘密的泄露或挪用并执行 当事人非法泄露或挪用商业秘密的索赔是困难、昂贵和耗时的,结果 不可预测。此外,美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。 如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的,我们将无权阻止他们或他们传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方或由竞争对手或其他第三方独立开发,我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。
142
知识产权不一定能解决所有潜在威胁。
我们的知识产权提供的未来保护程度是不确定的,因为知识产权具有局限性 ,可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如:
● | 根据适用法律,我们或我们的许可合作伙伴或当前或未来的合作者可能不是第一个发明或提交专利申请的人,也可能不是从后来提交的专利申请中派生出来的,我们许可或未来可能拥有的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明; |
● | 其他 可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术,而不会侵犯我们拥有的或许可内的知识产权; |
● | 我们拥有和授权中的部分或全部未决专利申请,或我们可能在未来拥有或授权中的专利申请,可能不会导致已颁发的专利或该问题可能在范围上狭窄且不会为我们提供竞争优势的主张, 包括由于我们的竞争对手的行动; |
● | 我们拥有权利的已颁发专利可能被视为无效或不可强制执行,包括由于我们的竞争对手的法律挑战; |
● | 我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家开展研究和开发活动,然后利用从这些活动中学到的信息来开发有竞争力的产品,在我们的主要商业市场销售; |
● | 我们 不得开发可作为商业秘密获得专利或保护的其他专有技术或研究产品; |
● | 他人的专利可能会损害我们的业务,包括阻止我们发现、开发或商业化我们的研究 产品;以及 |
● | 我们可以选择不申请专利,以保护某些商业秘密或专有技术,第三方随后可以提交涵盖此类知识产权的专利,或者可以独立开发此类商业秘密并自由使用。 |
如果发生 任何此类事件,都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
与持有我们的证券相关的风险
我们 目前不满足纳斯达克全球市场持续上市的要求,如果我们未能重新获得合规,我们的普通股 将被摘牌。
我们的普通股能否在纳斯达克全球市场上市取决于我们是否符合纳斯达克全球市场的继续上市条件 。2022年4月20日,我们收到纳斯达克上市资格通知,通知称,由于我们尚未 提交截至2021年12月31日的10-K表年报(以下简称“10-K表年报”),因此我们不再 遵守上市公司必须及时向美国证券交易委员会提交所有规定的定期财务报告的要求。2022年5月17日,我们向美国证券交易委员会提交了10-K表格。在提交10-K表格之后,我们延迟了提交截至2022年3月31日和2022年6月30日的季度的表格10-Q。
2022年8月23日,我们收到了纳斯达克监管机构的一封信,通知我们因未能 提交截至2022年6月30日的季度10-Q表格季度报告,而违反了《纳斯达克上市规则》(以下简称《规则》)。我们有60天的时间提交恢复合规的计划,如果我们的计划被纳斯达克接受,我们可能会获得最多180个日历天的例外,或直到2023年2月20日 恢复合规。2022年10月7日,我们提交了拖欠表格10-Q,并重新获得了合规。
143
于2022年10月12日,吾等收到纳斯达克上市资格人士函件,通知吾等本公司于截至2022年6月30日的10-Q表季度报告(下称“10-Q表”)所载的股东权益 不符合纳斯达克全球市场上市规则第5450(B)(1)(A)条对纳斯达克全球市场持续上市的要求,即上市公司的 股东权益不少于1,000万美元。如10-Q表格中所述,截至2022年6月30日,公司的股东权益约为800万美元。根据这封信,我们被要求在2022年11月26日之前提交一份重新遵守纳斯达克上市规则5450(B)(1)(A)的计划。在与纳斯达克工作人员讨论后,我们于2022年12月12日提交了一份计划 ,以恢复并展示长期的纳斯达克合规,包括寻求逐步退出纳斯达克资本市场。2022年12月21日,公司收到纳斯达克员工的通知,他们已批准公司将时间延长至2023年4月10日 以恢复和证明遵守规则的情况。如果纳斯达克工作人员决定要求我们在纳斯达克上的普通股退市,我们打算向纳斯达克听证会小组提出上诉。
2022年11月21日,本公司再次收到纳斯达克的书面通知,指出本公司未遵守《纳斯达克上市规则》规定的每股1.00美元的最低收购价格要求。根据本公司上市证券于2022年10月10日至2022年11月18日期间连续30个营业日的收市买入价计算,本公司不再符合上市规则第5550(A)(2)条规定的最低买入价要求。尽管本公司目前正在评估各种可供选择的行动方案以恢复合规,但不能保证或保证公司将能够恢复合规并达到上市标准 。如果公司未能在规定的最后期限前恢复合规,公司可能有资格获得额外的时间以恢复合规,否则可能面临退市。如果本公司无法重新获得合规,本公司可以将资金转移至 纳斯达克资本市场,前提是本公司对纳斯达克资本市场的持续上市要求感到满意。 但不能保证我们能够满足纳斯达克资本市场的上市要求。
2022年12月20日,公司收到纳斯达克监管的通知函,称其未遵守上市证券必须将公开持有的股票的最低市值维持在5,000,000美元的规则,如果公司未能在2023年6月19日合规期 届满前重新遵守规则,则公司将收到书面通知,其证券将被退市。
2023年2月8日,本公司收到纳斯达克的通知函,通知本公司,由于索伦·G·延森于2023年2月4日辞去本公司董事会和审计委员会职务,本公司不再遵守纳斯达克上市规则第5605(B)(1)(A)和5605(C)(4)条对纳斯达克独立董事会和审计委员会的要求,该规则要求 董事会多数成员必须由独立董事组成,并成立一个由至少三名独立董事组成的审计委员会。 根据纳斯达克上市规则,本公司有一个恢复合规的治疗期,具体如下:(I)直至公司下一次年度股东大会或2024年2月4日之前;或(Ii)如果下一届年度股东大会是在2023年8月3日之前召开的,则公司必须在2023年8月3日之前证明合规。
如果我们未能达到纳斯达克的上市要求,并且没有重新获得合规,我们将被纳斯达克退市。如果我们的普通股不再在纳斯达克全球市场挂牌交易,并且我们无法转移到纳斯达克资本市场, 我们的交易量和股价可能会下降,您可能会很难出售您的普通股。此外,我们 在筹集资金方面可能会遇到困难,这可能会对我们的运营和财务业绩产生重大不利影响。此外,从纳斯达克市场退市还可能产生其他负面影响,包括合作伙伴、贷款人、供应商和员工可能失去信心。最后,退市可能会使您和公司更难出售证券,并使我们难以筹集资金。
我们的 C系列优先股具有超级投票权。
截至本报告日期,我们有30,000,000股普通股、10,650股A系列优先股和50,000股B系列优先股已发行和流通。普通股每股有权一票,C系列优先股每股有620票。A系列优先股没有任何投票权。除法律另有要求或限制,以及经修订的公司注册证书(“公司注册证书”)和/或C系列优先股(“COD”)指定证书外,普通股和C系列优先股的持有者 作为一个类别仅有权就与授权增持和反向股票拆分有关的提案投票(“修正案 提案”)。截至本报告日期,根据已发行的50,000股C系列优先股计算,C系列优先股的持有者拥有约50.8%的投票权。因此,如果C系列优先股的投票权 没有以其他方式被取消或赎回(视情况而定),或仅限于对修订建议投票, 某些需要股东批准的事项可以仅通过C系列优先股的投票来实现,这限制了普通股持有人的投票权权重。
144
如果我们的业务发展和成就没有达到投资者或证券分析师的预期,或者由于其他原因没有 预期的收益,我们在纳斯达克交易的普通股的市场价格可能会下跌。
如果我们的业务发展和成就没有达到投资者或证券分析师的预期,纳斯达克上的普通股 市场价格可能会下跌。我们普通股的交易价格可能会随着各种因素的变化而波动,并受到广泛波动的影响,其中一些因素是我们无法控制的。下面列出的任何因素都可能对您对我们证券的投资产生负面影响 我们的证券的交易价格可能会大大低于您为其支付的价格。在这种情况下,我们证券的交易价格可能无法回升,可能会进一步下跌。
影响我们证券交易价格的因素 可能包括:
● | 不利的监管决定; |
● | 对于我们的候选治疗药物的监管备案的任何 延迟,以及与适用的监管机构对此类备案的审查有关的任何不利发展或被认为不利的事态发展,包括但不限于FDA发布 拒绝备案函或要求提供更多信息; |
● | 正在进行的新冠肺炎大流行的影响和相关限制,因为它们可能与我们的临床试验有关; |
● | 我们未来可能进行的任何临床试验的开始、登记或结果,或我们治疗候选药物的开发状态的变化; |
● | 临床试验的不良结果、延迟或终止; |
● | 意想不到的 与使用我们的候选治疗药物相关的严重安全问题; |
● | 批准商业化后,我们的候选治疗药物的市场接受度低于预期(如果获得批准); |
● | 我们或任何可能覆盖我们证券的证券分析师对财务估计的变更 ; |
● | 我们行业的状况或趋势; |
● | 类似公司的市场估值变化 ; |
● | 股票 可比公司的市场价格和成交量波动,特别是那些在生物制药行业经营的公司; |
● | 发表关于我们或我们所在行业的研究报告,或证券分析师的正面或负面建议或撤回研究报道 ; |
● | 我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作或资产剥离; |
● | 宣布对我们的运营进行调查或监管审查,或对我们提起诉讼; |
145
● | 投资者对我们的业务前景或管理层的总体看法; |
● | 关键人员招聘或离职; |
● | 股票市场的整体表现; |
● | 我们普通股的交易量; |
● | 与知识产权有关的纠纷或其他事态发展,包括专利、诉讼事项以及我们为我们的技术获取、维护、辩护、保护和执行专利和其他知识产权的能力; |
● | 重大诉讼,包括专利或股东诉讼; |
● | 建议对美国或外国司法管辖区的医疗保健法进行修改,或有关此类修改的猜测; |
● | 一般政治和经济状况;以及 |
● | 其他 事件或因素,其中许多是我们无法控制的。 |
此外,在过去,股东在生物制药和生物技术公司的股票市场价格经历了 段时间的波动后,曾对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起此类诉讼,可能会导致我们 产生巨额成本,并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移出去。
我们普通股的价格波动很大。
我们普通股的价格波动很大。因此,一些高价购买我们普通股的投资者 如果不得不在我们普通股价格下跌的时候卖出,他们将面临损失相当大一部分原始投资的风险。此外,我们股价的波动可能会导致其他后果,包括由于普通股卖空者的投资决策和长期投资者的买入并持有决策的不同而导致的空头挤压。
您 应该认为投资我们的证券是有风险的,并且只有在您能够承受投资的重大损失和市场价值的大幅波动的情况下,才应该投资于我们的证券。除了本“风险因素”一节和本报告其他部分提到的其他风险外,可能导致我们普通股市场价格波动的一些因素包括:
● | 我们的股东、高管和董事出售我们的普通股; |
● | 我们普通股的波动性和交易量限制; |
● | 我们获得资金进行和完成研究和开发活动的能力,包括但不限于我们建议的临床试验和其他业务活动; |
● | 由于销售时间表过长,有时甚至无法预测,预期收入确认可能会出现延误。 |
● | 我们的竞争对手推出新药的时机和成功,或我们行业竞争动态的任何其他变化,包括竞争对手、客户或战略合作伙伴之间的整合; |
● | 网络 中断或安全漏洞; |
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● | 我们的候选治疗药物(如果有的话)缺乏市场认可度和销售增长; |
● | 我们 确保资源和必要人员的能力,以便按我们期望的时间表进行临床试验; |
● | 开始, 我们的治疗候选临床试验或我们可能进行的任何未来临床试验的登记或结果; |
● | 我们候选治疗药物的开发状态发生变化 ; |
● | 与FDA对我们计划中的NDA、PMA和临床试验的审查有关的任何 延迟或不利发展或被认为是不利发展的情况; |
● | 我们提交研究或药物审批的任何延误或不利的监管决定,包括未能获得监管部门对我们的候选治疗方案的批准 ; |
● | 出乎意料的 与使用我们的候选治疗药物相关的安全问题; |
● | 未能达到外部期望或管理指导; |
● | 资本结构或股利政策和未来证券发行的变化 ; |
● | 我们的股东出售大量普通股,包括但不限于3i,LP因行使我们的PIPE融资(“PIPE认股权证”)和将A系列优先股转换为普通股 和清算PIPE融资,以及将未偿还的担保本票交换为普通股而出售的普通股; |
● | 我们的 现金状况; |
● | 关于融资努力的公告和活动,包括债务和股权证券; |
● | 我们无法进入新市场或开发新药; |
● | 声誉问题 ; |
● | 来自现有技术和药物或可能出现的新技术和药物的竞争; |
● | 宣布我们或我们的竞争对手的收购、合作、合作、合资企业、新药、资本承诺或其他活动; |
● | 在我们开展业务的地区或任何地区的总体经济、政治和市场状况的变化 ; |
● | 行业状况或看法的变化 ; |
● | 类似公司或公司集团的估值变动 ; |
● | 分析师 研究报告、推荐和建议变更、价格目标和撤回承保范围; |
● | 离职 和增加关键人员; |
● | 与知识产权、专有权利和合同义务有关的纠纷和诉讼; |
● | 更改适用的法律、规则、条例或会计惯例及其他动态;以及 |
● | 其他 事件或因素,其中许多可能不是我们所能控制的。 |
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此外,如果我们行业的股票市场或与我们行业相关的行业或整个股票市场 遭遇投资者信心丧失,我们普通股的交易价格可能会因为与我们的业务、财务状况和经营业绩无关的原因而下降。如果发生上述任何一种情况,可能会导致我们的股价下跌,并可能使我们面临诉讼, 即使不成功,辩护也可能代价高昂,并分散管理层的注意力。
如果我们未能满足A系列优先股指定证书和相关注册权协议的某些条件,我们 将受到处罚。
我们被授权发行最多500,000股优先股,其中20,000股已被指定为A系列优先股并与PIPE融资 一起出售,200,000股B系列优先股已全部赎回已发行的190,786股B系列优先股,50,000股已被指定为C系列优先股并以私募方式出售。我们可以 发行一系列优先股,根据该系列的条款,可能会阻碍或阻止部分或大多数普通股持有人可能认为符合其最佳利益的收购尝试或其他 交易,或者我们普通股持有人 可能获得高于普通股市场价格的溢价。此外,优先股的发行可能 通过限制我们普通股的股息、稀释我们普通股的投票权或使我们普通股的清算权排在次要地位,从而对我们普通股持有人的权利产生不利影响。
如果发生指定证书中定义的特定“触发事件”,例如违反注册权协议、暂停交易、 或我们在行使转换权时未能将A系列优先股转换为普通股、在行使管道认股权证时未能发行我们的普通股 、未能在任何股息日宣布并向任何持有人支付任何股息、我们的债务或合同义务的某些违约 ,或“破产触发事件”(如指定证书中所定义), 因此,只要触发事件仍在继续,我们可能需要向A系列优先股的声明价值支付每年18%的股息,但每季度以现金支付,或者赎回A系列优先股,金额为A系列优先股声明价值的125%的现金,如果我们遇到“控制权变更”(如指定证书中定义的 ),我们还可能被要求以其声明价值的125%的溢价赎回股票。此外,如果我们的普通股在纳斯达克开始交易30天后, 转换前10天的日均美元成交量除以10小于2,500,000美元,那么A系列优先股将有权获得相当于 优先股声明价值增加8%或每股声明价值增加80美元的一次性股息,得出每股优先股声明价值1,080美元。这笔股息是在2022年第一季度支付的。
于2022年5月4日,本公司与投资者于2022年4月27日订立容忍协议及豁免,其中投资者 确认在2022年4月27日之前并未发生根据《消费者责任法案》所界定的触发事件,第(Br)5(A)(Ii)项下的触发事件将于2022年4月29日发生且已于2022年4月29日发生,作为注册延迟付款的代价,本公司 有义务根据RRA支付,以及根据《容忍协议》和豁免而产生的《容忍协议》项下公司有义务支付的额外金额和投资者的法律费用,在签署《容忍协议》和豁免时支付的总金额为538,823.00美元,且只要公司支付在签署《容忍协议》和豁免后根据《宽恕协议》到期并应支付的登记延迟付款。投资者已同意放弃行使其根据《COD》第5(A)(Ii)节和《管道认股权证》第4(C)(Ii)节规定的触发事件而产生的《COD》项下可能享有的任何权利或补救措施,直至 下列情况中较早发生的日期:(I)紧接破产触发事件发生日期的前一天,(Ii)《承诺书》第5(A)节规定的任何其他触发事件的发生日期(不包括仅因《承诺书》第5(A)(Ii)节和《管道保证书》第4(C)(Ii)节而产生的任何触发事件),(Iii)公司违反《容忍协议》和放弃《承诺书》的时间,(Iv)其中定义的可转售日期和(V)2022年6月4日(该期间,如果公司没有违反《容忍协议》和《豁免协议》规定的义务,自本公司根据《消费者责任法案》第5(A)(Ii)条治愈触发事件之日起的交易日起生效。, 投资者同意放弃 在《容忍协议》和《豁免协议》之日之前,因《强制执行协议》第5(A)节和《管道认股权证》第4(C)(Ii)节的触发事件而产生的《强制执行协议》项下可能产生的任何权利或补救措施。
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关于私募C系列优先股(“C系列发售”),我们还与3i,LP(“C系列RRA”)签订了注册 权利协议。根据C系列RRA和C系列优先股指定证书 ,我们有义务并遵守与注册权协议和A系列优先股指定证书类似的条款。
此外,根据C系列发售和PIPE融资,我们有义务尽最大努力召开股东会议 以寻求股东批准修订建议。由于在A系列优先股潜在转换及行使PIPE认股权证时,我们并无预留发行的法定普通股股份 ,根据A系列优先股及PIP权证指定证书的条款 ,我们已获得3i,LP在与C系列优先股相关的任何违约情况下的豁免权。
由于这些或其他 因素,发行优先股可能会削弱我们普通股持有人的权利,或者推迟或阻止公司控制权的变更 ,并可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。
我们或我们的股东在公开市场上的未来销售,或对未来销售的看法,可能会导致我们普通股的市场价格下跌。
在公开市场上出售我们普通股的股票,或认为此类出售可能发生的看法,可能会损害我们普通股的当前市场价格。这些出售,或这些出售可能发生的可能性,也可能使我们在未来以其认为合适的时间和价格出售股权证券变得更加困难。
我们的公司注册证书经修订后,授权股本包括30,000,000股普通股,每股面值0.0001美元,以及500,000股优先股,每股面值0.0001美元。我们在2023年2月3日召开了一次会议,其中包括让我们的股东投票支持(I)批准对我们公司注册证书的修正案,将我们的法定股票数量从30,500,000股增加到150,500,000股,以及将我们的普通股数量从30,000,000股增加到150,000,000股,以及(Ii)批准对我们的公司注册证书的修订 批准反向股票拆分的提案。这样的提议没有得到我们股东的批准。
截至2023年3月3日,我们已发行所有授权普通股。我们计划于2023年3月20日召开股东特别会议(“特别会议”),批准以下建议:(1)批准对公司注册证书的修订,将法定股份数量从30,500,000股增加到750,500,000股,并将我们的普通股数量从30,000,000股增加到750,000,000股(“增持建议”),以及(2)批准对公司已发行和已发行普通股实施反向股票拆分的修订,每股面值0.0001美元。按20股1股及35股1股之间的比率(“范围”)计算,该范围内的比率将由董事会酌情决定(“反向股票分拆建议”),并纳入公告(统称为“修订建议”)。该等修订须经我们的股东在我们的特别会议上批准,并在收到所需批准后才会生效。如果建议获得批准,我们将有额外的普通股可供不时发行 ,并有权发行额外的普通股。
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截至本报告日期, 我们拥有3000,000,000股普通股,每股面值0.0001美元,其中30,000,000股已发行和发行; 和500,000股优先股,面值0.0001美元,其中A系列优先股10,650股和C系列优先股已发行和已发行50,000股。截至本报告日期,我们没有足够的普通股 授权用于以下事项:2,018,958股用于根据初始行使价行使已发行和已发行PIPE认股权证发行,676,949股将在行使已发行和已发行股权奖励时发行,1,960,266股将根据我们的2021年股权激励计划(“2021计划”)为未来发行而保留,以及额外股份将在A系列优先股剩余流通股转换 时发行。然而,如果修订建议获得批准,我们将有 保留上述股份,这些股份将可供发行,这将导致我们的股东稀释。 此外,我们预计将提交一份或多份S-1表格中关于转换C系列优先股时可发行的普通股的登记声明,我们有持续的义务登记在剩余的A系列优先股转换 和行使PIPE认股权证时可发行的普通股股份。此外,我们预计将根据证券法在表格S-8中提交一份或多份注册声明 ,以注册根据我们的2021计划发行的普通股或可转换为或可交换为我们普通股的股票 。表格S-8中的任何此类注册声明将在提交后自动生效 。相应地,, 根据该等注册声明登记的股份将可在公开市场出售。
未来,我们还可能发行与投资或收购相关的证券。与投资或收购相关的普通股发行金额 可能构成我们当时已发行普通股的一大部分。 任何与投资或收购相关的额外证券发行都可能导致我们的股东进一步稀释。
我们没有可供发行的授权普通股 ,这限制了我们履行合同义务的能力,并限制了我们寻求股权融资的能力 ,这可能会导致我们无法继续运营。
截至本报告日期, 我们已发行所有授权普通股。如上所述,我们计划召开特别会议,寻求 股东批准增股提议和反向股票拆分批准。如果股东不批准此类 建议,我们将不会有授权和保留的普通股股份,这可能会触发A系列优先股指定证书下的赎回权利,以及与3i,L.P.现有协议下的其他调整和权利。 此外,这可能会对我们寻求发行普通股的机会产生不利影响, 我们的董事会可能认为在其他情况下符合公司和我们股东的最佳利益,包括融资和战略交易机会以及员工招聘和保留目的。未能通过发行我们的证券获得股权融资,包括我们的普通股,可能会导致我们无法继续运营。
由于目前没有计划在可预见的将来对我们普通股的股票支付现金股息,因此您可能不会获得任何投资回报 ,除非您以高于购买价格的价格出售您的普通股。
我们 打算保留未来的收益(如果有),用于未来的运营、扩张和偿还债务,目前没有计划在可预见的未来支付任何现金 股息。未来宣布上市并派发股息的任何决定将由我们的董事会自行决定,并将取决于我们的经营结果、财务状况、现金需求、合同限制和董事会可能认为相关的其他因素。此外,我们支付股息的能力可能受到我们或我们的子公司产生的任何现有和未来未偿债务的契约,或我们未来可能发行的任何优先股施加的限制。因此,您可能无法从投资我们的普通股中获得任何回报,除非 您以高于您购买价格的价格出售您的普通股。
如果我们 未能保持注册声明的有效性,该注册声明涵盖在A系列优先股转换时向3i,LP转售我们的普通股 ,则可能会招致重大处罚。
根据与3i,LP就PIPE融资或A系列RRA签订的登记权利协议的条款,如果我们未能维持登记声明的有效性 超过规定的允许宽限期,我们将产生相当于 3i的2%的某些登记延迟付款,如果我们未能维持登记声明的有效性,LP的投资尚未转换为普通股并根据登记声明出售,则此后每30天支付一次。由于本公司延迟向美国证券交易委员会提交其定期报告,第5(A)(Ii)款下的触发事件于2022年4月29日左右发生,鉴于 本公司根据A系列RR有义务支付的注册延迟付款,以及根据指定证书本公司有义务支付的额外金额,以及3i,LP在准备容忍协议和豁免时产生的法律费用,本公司同意支付3i,合共538,823.00美元,这笔款项是根据与3i,LP签订的某些容忍协议和豁免而支付的。未能保持注册声明的有效性还构成A系列优先股指定证书下的“触发事件”,该事件将导致应计和支付 股息,并使3i,LP有权以A系列优先股声明价值的125%的溢价赎回其剩余的A系列优先股。如果3i,LP行使其赎回A系列优先股的选择权,我们可用于开发我们的候选治疗药物和我们继续运营的现金将受到实质性的不利影响。
不能保证我们的普通股交易市场会发展得活跃且流动性强。
即使 虽然我们的普通股目前在纳斯达克上市,但不能保证我们能够遵守上市要求 ,尽管我们做出了努力,但仍能保持上市。此外,不能保证任何经纪人都会对交易我们的普通股感兴趣。因此,如果你希望或需要出售你获得的任何股份,可能很难出售。我们不能 保证我们普通股的活跃和流动性交易市场会发展起来,或者,如果发展起来,市场会持续下去。
150
我们的公司注册证书和我们的章程,以及特拉华州的法律可能具有反收购效果,可能会阻止、推迟或阻止 控制权的变更,这可能会导致我们的股价下跌。
我们的公司注册证书 和我们的章程可能会使第三方更难收购我们,即使完成这样的交易对我们的股东 有利。我们被授权发行最多500,000股优先股,其中20,000股已被指定为A系列优先股,其中10,650股已发行和流通;200,000股已被指定为B系列优先股,其中190,786股已赎回;50,000股已被指定为C系列优先股,其中50,000股已发行和已发行。剩余的优先股可以分成一个或多个系列发行,发行条款可以在我们的董事会发行时确定,而不需要股东采取进一步行动。任何系列优先股的条款可包括投票权(包括作为特定事项系列的投票权)、关于股息、清算、转换的优惠 以及赎回权和偿债基金条款。发行任何优先股都可能对我们普通股持有者的权利产生重大不利影响,从而降低我们普通股的价值。特别是,授予未来 优先股持有者的特定权利可能被用来限制我们与第三方合并或将我们的资产出售给第三方的能力,从而保持 目前管理层的控制权。
我们的公司注册证书、章程和特拉华州法律的条款 也可能会阻止潜在的收购提议 或提出要约收购要约,或者推迟或阻止控制权的变更,包括股东可能认为有利的变更。此类条款还可能阻止或挫败我们的股东更换或撤换我们管理层的企图。特别是,除其他事项外,我们的公司和章程以及特拉华州法律的证书:
● | 为分类董事会提供 ; |
● | 使董事会有权在未经股东批准的情况下修改公司章程; |
● | 规定提名董事会成员或提出可在股东大会上采取行动的事项的事先通知要求;以及 |
● | 提供 董事会空缺可由在任董事的多数填补,尽管不足法定人数。 |
我们的公司注册证书指定特拉华州衡平法院(或,如果衡平法院没有管辖权,则为特拉华州联邦地区法院)指定为联邦法院 没有专属管辖权的特定类型索赔的独家法院,这可能限制股东在司法法院提出其认为有利的索赔的能力。
本公司注册证书第十四条规定,除非我们书面同意选择替代法院,否则特拉华州衡平法院(或,如果衡平法院没有管辖权,则为特拉华州联邦地区法院)应在法律允许的最大范围内成为:(A)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼;任何声称我们的任何董事、高级管理人员或其他员工对我们或我们的股东的受托责任违约的诉讼;(B)根据特拉华州公司法(“DGCL”)或公司注册证书或我们的附例对我们提出索赔的任何诉讼;或(C)或受内部事务原则管辖的针对我们提出索赔的任何诉讼。如果州法院同时拥有管辖权,并且我们的股东不能放弃遵守联邦证券法及其下的规则和法规,则法院是否会对根据证券法提出的索赔 执行这一条款存在不确定性。排他性法院条款可能限制股东在司法法院提出其认为有利于针对我们及其董事、高级管理人员和其他员工的纠纷的索赔的能力, 这可能会阻碍此类诉讼,或者可能需要增加索赔费用。专属法院条款不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼,也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔 。
151
一般风险因素
我们 是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”,将能够利用适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的降低的 披露要求,这可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。
我们 是2012年JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定义的“新兴成长型公司”,我们打算利用适用于非“新兴成长型公司”的其他上市公司的各种报告要求的某些豁免,包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404(B)节的审计师认证要求 ,减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务,免除对高管薪酬进行不具约束力的咨询投票的要求,以及免除股东批准之前未批准的任何黄金降落伞付款的要求。此外,就业法案第107条还规定,“新兴成长型公司”可以利用证券法第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期来遵守新的或修订的会计准则。换句话说,“新兴成长型公司” 可以推迟采用某些会计准则,直到这些准则适用于私营公司。我们没有选择 推迟采用新的或修订的会计准则,因此,我们将在要求非新兴成长型公司采用新的或修订的会计准则的相关日期遵守此类准则 。我们无法预测投资者 是否会发现我们的普通股吸引力降低,因为我们可能会依赖这些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降 , 我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场,我们的股价可能会更加波动。我们可能会利用这些报告豁免,直到我们不再是一家“新兴成长型公司”。我们将一直是一家“新兴成长型公司”,直至(I)年度总收入达12.35亿美元或以上的财政年度的最后一天;(Ii)我们2021年12月上市完成五周年之后的财政年度的最后一天;(Iii)我们在过去三年中发行了10多亿美元不可转换债券的日期; 或(Iv)根据美国证券交易委员会的规则,我们被视为大型加速申请者的日期。
此外, 我们是S-K条例第10(F)(1)项所界定的“较小的报告公司”。即使在我们不再具备新兴成长型公司的资格之后,我们仍可能有资格成为一家“较小的报告公司”,这将允许我们 继续利用许多相同的披露要求豁免,包括在本报告 以及我们的定期报告和委托书中仅显示最近两个已审计财务报表的财政年度,并减少有关高管薪酬的披露义务。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元,或(Ii)在最近结束的财年中,我们的年收入低于1亿美元,且非关联公司持有的我们股票的市值低于7亿美元,我们将继续成为一家规模较小的报告公司。在我们利用这种减少的披露义务的程度上,这也可能使我们的财务报表很难或不可能与其他上市公司进行比较。
我们 可能面临证券集体诉讼的风险。
我们 可能面临证券集体诉讼的风险。在过去,生物技术和制药公司经历了重大的股价波动,尤其是在与临床试验和药品审批等二元事件相关的时候。如果我们面临这样的诉讼, 可能会导致巨额成本以及管理层注意力和资源的转移,这可能会损害我们的业务, 会导致我们普通股的市场价格下降。
152
财务 作为美国上市公司的财务报告义务需要明确的披露和程序,以及对财务报告的内部控制,这是Allarity A/S作为丹麦公司所没有的,而且成本高昂且耗时较长,需要我们的管理层投入大量时间处理合规问题。
作为一家在美国上市的公司,我们将继续承担Allarity A/S作为丹麦公司没有发生的大量额外法律、会计和其他费用。例如,作为一家普通股在斯德哥尔摩纳斯达克First North Growth市场上市的丹麦公司,我们没有也没有被要求拥有美国上市公司通常要求的明确的披露控制和程序以及财务报告的内部控制 。作为我们准备成为一家美国上市公司的一部分,我们对我们以前的现有内部控制进行了审查,在此过程中,我们确定我们对前期财务报告的内部 控制无效,并包含需要补救的重大弱点。参见 “风险因素 — 我们已经发现了财务报告内部控制中的重大弱点。如果我们 无法补救这些重大弱点,或者如果我们在未来发现更多重大弱点,或者未能 保持有效的内部控制系统,我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或运营结果 ,这可能会对我们的业务和股票价格产生不利影响” and “根据我们在财务报告内部控制中发现的重大弱点,以及我们未能及时提交我们的期间报告,我们已确定我们的披露 控制程序和程序无效。”尽管我们已经并将继续采取额外的措施来补救这些重大弱点,以确保遵守我们未来的财务报告义务,但我们不能保证 我们能够及时或根本不这样做,或者其他重大弱点可能不存在。
在美国,这些与上市公司相关的报告义务需要大量支出,并将对我们的管理层和其他人员提出重大要求,包括我们根据经修订的1934年《证券交易法》(以下简称《交易法》)和有关公司治理实践的规则和法规(包括根据经修订的2002年《萨班斯-奥克斯利法案》(《萨班斯-奥克斯利法案》))、 经修订的《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》(《多德-弗兰克法案》)承担的报告义务产生的费用。以及我们的证券将在其上市的证券交易所的上市要求。这些规则要求建立和维护有效的披露控制和程序,以及对财务报告和公司治理实践变更的内部控制,以及许多其他复杂的规则,这些规则往往难以实施、监督和保持遵守。此外,尽管《就业法案》最近进行了改革 ,但报告要求、规则和法规将使某些活动更加耗时且成本更高,尤其是在我们不再是一家“新兴成长型公司”之后。此外,我们预计这些规章制度将使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来确保我们遵守所有这些要求并跟上新法规的步伐,否则我们 可能会失去合规性,并有可能成为诉讼对象或被摘牌,以及其他潜在问题。
如果我们未能遵守《萨班斯-奥克斯利法案》中有关我们未来财务报告的披露控制和程序或内部控制的规则,或者如果我们在财务报告的内部控制中发现更多重大弱点和其他缺陷,我们的股价可能会大幅下跌,筹集资金可能会更加困难。
我们 可能会收购其他公司或技术,这可能会分散我们管理层的注意力,导致对我们股东的稀释 ,并以其他方式扰乱我们的运营并对我们的经营业绩产生不利影响。
我们 未来可能寻求收购或投资我们认为可以补充 或扩展我们的服务、增强我们的技术能力或以其他方式提供增长机会的业务、应用和服务或技术。对潜在收购的追求可能会转移管理层的注意力,并导致我们在确定、调查和寻求合适的收购时产生各种费用。 无论这些收购是否完成。
此外,我们在收购其他业务方面的经验有限。如果我们收购其他业务,我们可能无法成功整合收购的人员、运营和技术,或在收购后有效管理合并后的业务。 我们也可能无法从收购的业务中获得预期的好处,原因包括:
● | 无法以有利可图的方式整合或受益于所获得的技术或服务; |
● | 与收购相关的意外成本或负债; |
● | 难 整合被收购业务的会计制度、业务和人员; |
● | 与支持遗留药物和托管被收购企业的基础设施相关的困难 和额外费用; |
153
● | 难以将被收购企业的客户(如果有)转换到我们的平台和合同条款上,包括被收购公司在收入、许可、支持或专业服务模式方面的差异。 |
● | 将管理层的注意力从其他业务上转移; |
● | 收购对我们与业务合作伙伴和客户的现有业务关系产生不利影响 ; |
● | 关键员工的潜在流失; |
● | 使用我们业务的其他部分所需的资源;以及 |
● | 使用我们可用现金中的很大一部分来完成收购。 |
此外,我们收购的公司的很大一部分收购价格可能会分配给收购的商誉和其他无形资产,这些资产必须至少每年进行减值评估。未来,如果我们的收购不能产生预期回报,我们 可能需要根据此减值评估过程对我们的运营结果进行计提,这可能会对我们的 运营结果产生不利影响。
收购 还可能导致股权证券的稀释发行或债务的产生,这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。 此外,如果被收购的业务未能达到我们的预期,我们的经营业绩、业务和财务状况可能会受到影响。
市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股价产生负面影响。
对通胀、能源成本、地缘政治问题、美国抵押贷款市场和不断下滑的房地产市场、不稳定的全球信贷市场和金融状况以及油价波动的担忧 导致了一段时期的经济严重不稳定, 流动性和信贷供应减少,消费者信心和可自由支配支出下降,对全球经济的预期减弱,对全球经济增长放缓的预期降低,失业率上升,以及近年来信用违约增加 。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境以及持续不稳定或不可预测的经济和市场状况的不利影响。如果这些条件继续恶化或没有改善, 可能会使任何必要的债务或股权融资更难完成,成本更高,摊薄程度更高。如果不能以有利的条件及时获得任何必要的融资,可能会对我们的增长战略、财务业绩和股价产生重大不利影响,并可能要求我们推迟或放弃开发或商业化计划。
如果 不遵守当前或未来的联邦、州和外国法律法规以及与隐私和数据保护法相关的行业标准 ,可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或 负面宣传,并可能对我们的运营结果和业务产生负面影响。
我们 以及我们的合作者和第三方提供商可能受联邦、州和外国数据隐私和安全法律法规的约束。 在美国,许多联邦和州法律和法规,包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知 法律、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法,如《联邦贸易委员会法》第5节,可能适用于我们的运营或我们的合作者和第三方提供商的运营。
154
在许多司法管辖区,执法行动和不遵守行为的后果正在上升。在美国,这包括根据联邦机构和州总检察长以及立法机构和消费者保护机构的授权颁布的规则和条例而采取的执法行动。此外,隐私权倡导者和行业团体定期提出,并可能在未来提出 可能在法律上或合同上适用于我们的自律标准。如果我们不遵守这些安全标准,即使没有客户信息被泄露,我们也可能招致巨额罚款或成本大幅增加。许多州立法机构已通过立法,监管企业如何在网上运营,包括与隐私、数据安全和数据泄露有关的措施。所有50个州的法律都要求企业向因数据泄露而泄露个人身份信息的客户发出通知。法律 不一致,在发生大范围数据泄露的情况下合规成本高昂。各州也在不断修改现行法律, 要求注意经常变化的监管要求。此外,加利福尼亚州最近颁布了加州消费者隐私法(CCPA),该法案于2020年1月生效。CCPA赋予加州居民访问和删除其个人信息、选择不共享某些个人信息以及接收有关如何使用其 个人信息的详细信息的扩展权限。CCPA规定了对违规行为的民事处罚,以及对数据泄露行为的私人诉权 ,预计这将增加数据泄露诉讼。目前,我们不收集加州居民的个人数据,但我们是否应该开始收集, CCPA将对我们的业务施加新的繁重的隐私合规义务,并将增加 潜在罚款和集体诉讼的新风险。
外国数据保护法,包括欧盟一般数据保护条例(GDPR),也可能适用于在美国以外获得的与健康相关的和 其他个人信息。2018年生效的GDPR在欧盟引入了新的数据保护 要求,以及对违规公司的潜在罚款,最高可达2000万欧元 或全球年收入的4%。该法规对收集、使用和披露个人信息提出了许多新的要求, 包括更严格的关于同意和必须与数据主体共享其个人信息如何使用的信息的要求,向监管机构和受影响的个人通报个人数据违规行为的义务,广泛的新的内部 隐私治理义务,以及尊重个人在其个人信息方面扩大的权利(例如,访问、更正和删除其数据的权利)的义务。在其他要求中,GDPR监管将个人数据主体 向GDPR转移到尚未被发现为此类个人数据提供足够保护的第三国,包括美国,以及 欧盟和美国之间现有转移机制的有效性和持久性仍不确定。例如,2016年,欧盟和美国同意将数据从欧盟转移到美国的转移框架,称为隐私盾牌,但隐私盾牌于2020年7月被欧盟法院宣布无效。由于我们在欧洲进行临床试验, 我们受到GDPR的约束,因此我们将增加与我们处理的个人数据相关的责任和潜在责任,我们可能需要建立额外的机制,以确保遵守新的欧盟数据保护规则。
遵守美国和外国的数据保护法律和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务, 限制我们收集、使用和披露数据的能力,或者在某些情况下,影响我们在某些司法管辖区运营的能力。如果我们或我们的合作者和第三方提供商未能遵守美国和外国的数据保护法律和法规,可能会 导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼和/或负面宣传 ,并可能对我们的运营结果和业务产生负面影响。此外,我们或我们的潜在合作者 获得信息的临床试验对象,以及与我们共享此信息的提供者,可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权、未能遵守数据保护法或违反了我们的合同义务,即使我们被认定不承担责任,辩护也可能代价高昂且耗时,可能导致不利的 宣传,并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们的内部计算机系统,或我们的CRO或其他承包商或顾问使用的计算机系统,可能会出现故障或遇到安全漏洞,或 其他未经授权或不正当的访问。
尽管实施了安全措施、我们的内部计算机系统以及我们所依赖的CRO和其他第三方的系统,但 仍然容易受到隐私和信息安全事件的影响,例如数据泄露、计算机病毒和未经授权的访问、 恶意软件、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争和电信、电子故障、网络攻击或网络入侵、电子邮件附件、组织内部人员或能够访问组织内部系统的人员。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加,安全漏洞或中断的风险 普遍增加,特别是通过网络攻击或网络入侵,包括计算机黑客、外国政府、 和网络恐怖分子。虽然据我们所知,到目前为止我们还没有遇到任何此类重大系统故障或安全漏洞,但 如果发生此类事件并导致我们的运营中断,可能会导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断。例如,已完成、正在进行或未来的临床试验中的临床试验数据丢失 可能会导致我们的监管审批工作延迟,并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样,我们依赖第三方生产我们的候选治疗药物并进行临床试验,与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。
155
未经授权 泄露敏感或机密数据,包括个人身份信息,无论是通过计算机系统入侵、系统故障、员工疏忽、欺诈或挪用或其他方式,还是通过员工或第三方未经授权访问我们的信息系统和网络,都可能导致负面宣传、法律责任和对我们 声誉的损害。未经授权披露个人身份信息还可能使我们因违反世界各地的数据隐私法律法规而受到制裁。 如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏,或不适当地披露机密或专有信息,我们可能会招致责任,我们候选治疗药物的进一步开发可能会被推迟。
随着我们越来越依赖信息技术来开展运营,网络事件(包括蓄意攻击和尝试未经授权访问计算机系统和网络)的频率和复杂性可能会增加。这些威胁对我们的系统和网络的安全、我们数据的保密性、可用性和完整性构成了风险,这些风险对我们和我们依赖其系统进行业务的第三方都适用。由于用于获取未经授权的访问、禁用或降级服务或破坏系统的技术经常变化,并且通常在针对目标启动之前无法识别, 我们和我们的合作伙伴可能无法预见这些技术或实施足够的预防措施。此外,我们无法 控制我们的云和服务提供商(包括代表我们收集、处理和存储个人数据的任何第三方供应商)的设施或技术的运营。我们的系统、服务器和平台以及我们的服务提供商的系统、服务器和平台可能 容易受到计算机病毒或物理或电子入侵的攻击,而我们或他们的安全措施可能无法检测到这些入侵。能够规避此类安全措施的个人 可能会盗用我们的机密或专有信息、扰乱我们的运营、损坏我们的计算机或以其他方式损害我们的声誉和业务。我们可能需要花费大量资源和进行大量资本投资 以防范安全漏洞或减轻任何此类漏洞的影响。不能保证我们或我们的第三方提供商将成功阻止网络攻击或成功减轻其影响。 任何中断或安全漏洞都会导致我们的数据或应用程序丢失或损坏, 或不适当地披露 机密或专有信息,我们可能会招致责任,我们未来治疗候选药物的进一步开发和商业化可能会推迟。
如果证券或行业分析师不发表或停止发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告,或者如果他们 对我们的证券做出不利的建议,普通股的价格和交易量可能会下降。
普通股交易市场将受到行业或证券分析师可能发布的有关我们、我们的业务、市场或竞争对手的研究和报告的影响。证券和行业分析师目前没有,也可能永远不会发表对我们的研究。如果没有证券或行业分析师开始对我们进行报道,我们的股价和交易量可能会受到负面影响。如果可能跟踪我们的任何分析师改变了对我们普通股的不利建议,或对我们的竞争对手提供了更有利的相对建议,我们的普通股价格可能会下跌。如果任何可能报道我们的分析师停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告,我们可能会失去在金融市场的可见度,进而可能导致 我们的股价或交易量下降。
全面的税改法案可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
美国政府最近颁布了全面的联邦所得税立法,其中包括对企业实体的税收进行重大改革。这些变化包括永久性地降低企业所得税税率。尽管企业所得税税率下调了 ,但这项税制改革的整体影响并不确定,我们的业务和财务状况可能会受到不利影响。本报告不讨论任何此类税收立法或其可能影响我们普通股购买者的方式。 我们敦促我们的股东就任何此类立法以及投资我们普通股的潜在税收后果与他们的法律和税务顾问进行磋商。
项目 1B。未解决的员工意见
没有。
第 项2.属性
我们的主要执行办公室 位于美国马萨诸塞州波士顿,我们在那里按月随意租赁科技园中的虚拟办公空间,我们不受任何 租赁的约束。我们目前办公空间的月租金约为每月85美元。我们相信这个办公室足以支持我们在美国的高管团队成员,他们都在美国东海岸。在截至12月31日、2022和2021的每个财年,我们支付了大约1110美元的租金。我们相信,我们现有的设施将足以满足我们当前的需求。
我们的主要实验室和研发设施位于丹麦霍尔肖姆(哥本哈根以北),我们在那里租用了一个面积约为4283平方英尺的科技园空间,每月租金为8,107美元。截至2023年1月31日,设施租赁按月继续。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的财年中,我们每年支付约97,284美元的租赁费。
项目 3.法律诉讼
我们可能会不时地卷入在正常业务过程中出现的各种诉讼和法律程序。但是,诉讼存在固有的不确定性,在这些或其他事项上可能会不时出现不利结果,这可能会 损害我们的业务。据管理层所知,没有针对我们的重大法律程序待决。
第 项4.矿山安全信息披露
不适用 。
156
项目 5-注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
普通股市场
我们的普通股在纳斯达克全球市场挂牌上市,代码为“ALLR”。在2021年12月20日完成资本重组 股票交易所之前,爱立信治疗公司的普通股在纳斯达克第一北方成长股市场:斯德哥尔摩 挂牌上市,代码为“ALLR:ST”。
普通股记录持有人
截至本报告日期, 我们的普通股有两个登记在册的股东。上述登记在册的股东人数不包括以“街道名称”持有股票的未知数量的股东。
分红政策
2022年11月22日,本公司董事会 宣布于2022年12月5日(“记录日”)向登记在册的普通股股东和A系列优先股股东派发B系列优先股股息。在记录日期,每股已发行普通股获得0.016股B系列优先股,每股A系列优先股获得1.744股B系列优先股。我们发行了总计190,786股B系列优先股,于2023年2月3日赎回。
我们 在可预见的未来不会宣布或支付普通股的任何现金股息。我们打算保留所有可用资金和未来收益(如果有的话),为我们业务的发展和扩张提供资金,我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息 。未来有关宣布和支付股息(如果有的话)的任何决定将由我们的董事会自行决定,并将取决于当时的条件,包括我们的财务状况、经营业绩、合同 限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。
最近销售的未注册证券
从2022年1月1日至2022年12月31日,根据3i,LP进行的一系列A系列优先股转换,我们基于0.22美元至9.91美元的转换价格,向3i,LP发行了6,214股A系列优先股,共发行了7,801,831股普通股。本公司于该等转换时并无收到任何收益。2022年12月31日之后,根据3i,LP进行的转换,我们根据转换价格从0.18美元到0.26美元的转换价格,向3i,LP发行了14,102,155股普通股,转换A系列优先股2,936股。本公司于该等转换时并无收到任何收益。截至本报告日期,我们已发行和已发行的A系列优先股有10,650股。
于2023年2月28日,吾等与3i,L.P.订立证券购买协议(“SPA”),买卖50,000股C系列可赎回优先股(“C系列优先股”),每股面值0.0001美元(“C系列优先股”),购买价为每股24美元,应收认购款项总额相当于1,200,000美元(“C系列发售”)。50,000股C系列优先股(以下简称“股”)可转换为本公司普通股,每股0.0001美元,符合成本加成协议的条款。
2022年7月,关于任命Roth博士为我们的独立董事,我们授予他以每股1.28美元的行使价 购买23,000股普通股的期权,条件是在授予日期后36个月内每月归属1/36股普通股。期权 的到期日为授予之日起五年。
于2022年10月,就委任麦克劳克林先生为我们的独立董事一事,我们授予他购入23,000股普通股的选择权,行使价为每股1.10美元,但须于授出日期后36个月内每月归属1/36股普通股。期权的到期日 为授予之日起五年。
根据证券法第4(A)(2)节或根据证券法颁布的规则D第506条,向Roth博士和McLaughlin先生提供、销售和发行期权,以及C系列股票发行,被视为不涉及公开发行的发行人的交易 ,被视为豁免注册。这些交易中的每一位证券接受者都是《证券法》下法规D规则501所指的认可投资者。根据第3(A)(9)节,将A系列优先股转换为普通股可获豁免。
157
权益 薪酬计划信息
下表提供了有关我们截至2022年12月31日生效的股权薪酬计划的某些信息:
数量 (a) | 加权的- (b) | 数量 (c) | ||||||||||
证券持有人批准的股权补偿计划(1) | 630,949 | $ | 6.55 | - | ||||||||
证券持有人批准的股权补偿计划(2) | 46,000 | 1,165,364 | (2) | |||||||||
总计 | 676,949 | $ | 6.55 | 1,165,374 | (2) |
(1) | 于资本重组股份交易所结束时,截至2021年12月31日,我们已将购买Allarity Treeutics A/S普通股的补偿期权转换为购买1,174,992股我们普通股的期权。此类股份 是根据2021年计划假定的,但被排除在下文脚注2所述的保留股份数量之外。 |
(2) | 包括根据2021年股权激励计划(“2021年计划”)初步预留的1,211,374股普通股。根据我们的2021年计划预留供发行的股票数量在2022年至2031年的每年1月1日自动增加,增加的股票数量等于我们的普通股截至上一年12月31日的已发行股票总数的5%,或由我们的董事会决定的数量。2022年1月1日没有增加。董事会批准于2022年12月30日将普通股流通股增加5%,即794,892股,自2023年1月1日起生效。因此,截至2023年1月1日,根据2021计划预留的普通股总数为2,006,266股,其中可供发行的普通股为1,960,266股。 |
第 项6-[已保留]
第 项7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
以下讨论和分析提供了我们管理层认为与评估和了解Allarity综合运营结果和财务状况相关的信息。您应阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析,以及本报告中其他部分 包含的我们已审计的综合财务报表及其附注。除了历史财务信息外,本讨论还包含基于我们当前预期的前瞻性陈述,这些预期涉及风险和不确定性。由于各种因素,包括“风险因素”和本报告其他部分陈述的因素,我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。除非 另有说明或上下文另有要求,否则在本管理层的财务状况讨论和分析 和运营结果部分中提及的“Allarity”、“We”、“Our”和其他类似的 术语是指Allarity Treateutics,Inc.及其合并子公司。
我们 提醒读者不要过度依赖我们所作的任何前瞻性声明,这些前瞻性声明仅在发布之日起发表。 除非法律和美国证券交易委员会规则特别要求,否则我们不承担任何义务公开更新或修改任何此类声明,以反映我们的预期或此类声明可能基于的事件、条件或情况的任何变化,或者 可能会影响实际结果与前瞻性声明中所阐述的那些内容的可能性。
概述
我们是一家制药公司,专注于发现和开发具有高度针对性的抗癌候选药物。使用其药物反应预测器(DRP®) 平台上,该公司通过识别 这些药物有效的患者群体来确定否则已停止供应的药物资产的价值。该公司的三种候选主要药物是:酪氨酸激酶(TKI)抑制剂多维替尼、多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂斯奈帕利和微管抑制剂Ixempra。
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最近的企业发展情况
过桥贷款
于2022年11月22日,本公司与3i,LP订立有抵押票据购买协议(“有抵押票据购买协议”) ,以提供过渡性贷款以将本公司的现金流失延长至2022年12月31日以后,以便本公司有更多时间 完成修订其注册证书以增加其法定股本及建议拆分反向股票以促进额外资本投资(“过渡性贷款”)。根据担保票据购买协议,公司 已授权出售及发行三张3i本票,第一张本金总额为350,000美元的票据将于成交时发行(贷款于2022年11月收到);第二张本金为1,666,640美元的票据将于 成交时发行,相当于向3i,LP支付1,666,640美元的替代转换底额,定义见指定证书 ,于2022年7月14日开始累算;第三笔本金总额为650,000美元的票据,涉及 一笔新贷款,将在本公司向美国证券交易委员会提交与已登记发售相关的登记声明后获得资金。截至2022年12月31日,所有票据均已发行并未偿还。每张3i期票于2024年1月1日到期,年利率为5%,并根据担保协议以公司的所有资产为抵押。此外,如果3i,LP在3i本票到期日或其他偿还日期之前完成未来的股权融资,则3i,LP可以 将3i本票交换为公司普通股或其他股权证券,交换价格相当于出售给其他购买者的股权证券的最低每股价格,向下舍入到最接近的整股。此外, 本公司可选择赎回每张3i本票及其赚取的利息,或在本公司在一次融资中获得至少500万美元的毛收入 ,金额不超过融资毛收入的35%的情况下,持有人可要求赎回。
修改A系列优先股指定证书
2022年11月22日,公司修订了A系列优先股指定证书第12节,规定了投票权 。受9.99%实益持股比例限制的限制,A系列优先股的持有者有权对提交股东批准的所有事项进行表决 与普通股股份一起投票,作为单一类别,按“折算价格”(在任何调整前最初为每股9.9061美元)按“折算价格”进行表决(将 四舍五入至最接近的整数,并使用记录日期来确定有资格就该等事项投票的公司股东), 除非法律要求(包括但不限于,公司注册证书或A系列优先股指定证书另有明文规定。上述投票权于2023年2月28日到期。
修改A系列优先股的转换价格
2022年12月9日,本公司与A系列优先股流通股持有人3i,LP签订了一项书面协议 ,该协议规定,根据指定证书第8(G)节,双方同意将转换价格(定义见该指定证书)修改为:(I)紧接转换日期(定义见指定证书)前一个交易日的收市价(定义见指定证书)及(Ii)紧接转换日期前五个交易日普通股的平均收市价(定义见指定证书),截至2023年1月19日(包括该日)的交易 天(定义见指定证书)。2023年1月23日, 公司和3i,LP修订了信函协议,规定条款转换价格将一直有效,直到公司和3i,LP终止。
设立B系列优先股
2022年11月22日,公司董事会设立了B系列优先股,每股票面价值0.0001美元(“B系列优先股”)。B系列优先股每股有400票,并受某些赎回权和投票权的限制 。见图中标题为“股本说明--B系列优先股。”
发行B系列优先股股息
自2022年12月5日起,公司向截至2022年12月5日收盘时登记在册的股东发放股息如下:(1)每股已发行普通股换0.016股B系列优先股;(2)每1股A系列优先股换1.744股B系列优先股。总计发行190,786股B系列优先股作为股票股息 。
159
年度股东大会和B系列优先股的赎回
2023年2月3日,我们召开了之前休会的股东年会(“年会”)。向我们的股东提交了九项提案,供股东在年会上表决,其中包括增加授权股份数量的提案和实施反向股票拆分的提案 。于股东周年大会结束时,所有190,786股B系列优先股自动赎回,而B系列优先股持有人只有权收取赎回收购价,即每股B系列优先股每股0.01美元。此外,增加授权股份数目和进行反向股票拆分的建议未能在股东周年大会上获得必要的股东投票通过。鉴于我们的融资需求以及我们作为A系列优先股和PIPE认股权证持有人对3i,L.P.的责任,我们进行了私募发行,据此我们发行了50,000股C系列优先股。
设立C系列优先股并出售C系列优先股
2023年2月24日,该公司向特拉华州国务卿提交了C系列可转换可赎回优先股的指定优先股、权利和限制证书(C系列COD),将50,000股其授权和未发行的优先股 指定为C系列优先股,声明价值为每股27.00美元。2023年2月28日,本公司提交了C系列COD(“COD修正案”)修订证书,以澄清基于C系列COD(“COD修正案”,连同C系列COD,“COD”)中提供的定义的转换价格和最低价格的条款。B系列优先股 每股有620个投票权,并受某些赎回权和投票限制的限制。见图中标题为“股本说明 --C系列优先股。”
于2023年2月28日,吾等与3i,L.P.订立证券购买协议(“SPA”),买卖50,000股C系列可转换可赎回优先股,每股面值0.0001美元的C系列优先股,购买价格为每股24美元,认购总额相当于总购买价120万美元的应收认购款项(“C系列发售”)。该等股份可转换为本公司普通股股份,但须受《可转换股》的条款所规限。C系列优先股的转换价格最初等于以下较低者:(I)0.182美元,这是普通股在纳斯达克全球市场(反映在纳斯达克网站上)在紧接原发行日(定义于成本加运费)之前的交易日(如成本加运价定义)的正式收盘价 ;和(Ii)以下两者中较低的一个:(X)紧接转换日期或其他决定日期 的前一个交易日,普通股在纳斯达克全球市场(在纳斯达克反映)的官方收盘价;和(Y)纳斯达克全球市场普通股的正式收盘价(反映在纳斯达克网站上)在紧接转换日期(定义见化学需氧量计算)或该等其他确定日期之前五(5)个交易日的平均值(“转换价格”),其中转换价格不低于0.0370美元(“下限 价格”)。如果转换日期的转换价格将低于适用的底价(如果不是前一句的 ),则公司将在任何此类转换日期向持有人支付现金金额, 根据持有人以书面形式向公司提交的电汇指示,以电汇方式从合法和立即可用的资金中进行交付,等于以下乘积:(A)乘以(A)(I)普通股在紧接该转换日期前一个交易日的最高交易价格和(Ii)适用转换价格与(B)适用转换价格的差额所得的乘积。(br}减去(I)在适用股票交割日已交付(或将交付)给C系列优先股的普通股数量)从(Ii)商除以(X)持有人所拥有的适用转换金额所得的商数。被选为C系列优先股适用转换的标的,通过(Y)适用的 转换价格,而不影响该定义的第(X)款。此次发行于2023年2月28日结束。
160
关于C系列发售,在进行SPA的同时,本公司与3i,L.P.(“RRA”) 订立了一项登记权协议,根据该协议,本公司须向美国证券交易委员会提交登记声明,登记因潜在股份转换而发行的普通股 ,以供转售。根据RRA的条款,如果吾等未能在其提交日期(RRA中的定义)或之前提交初始注册声明 (定义见RRA),或未能维持注册声明的有效性超过RRA中规定的定义允许宽限期,我们将产生某些注册延迟付款,以现金和 作为部分违约金,而不是作为罚款,相当于3i,L.P.根据SPA认购股票金额的2.0%。此外,如果我们未能在付款之日起七天内全额支付任何部分违约金,我们将不得不按18.0%的年利率支付利息,从该部分违约金到期之日起按日计算,直至该等金额连同所有该等利息全额支付为止。该公司还同意支付与RRA业绩相关的所有费用和开支, 任何经纪人或类似佣金除外。关于C系列发售,本公司与3i,L.P.订立了一份有限的 放弃协议,根据该协议,3i,L.P.确认股份的出售和发行不会产生或触发任何根据与3i,L.P.的现有协议 的终止、违约、修订、反摊薄或类似的调整、加速或注销的权利。
股东特别会议
根据于2023年3月6日左右提交予美国证券交易委员会的委托书(“委托书”),本公司将于2023年3月20日举行网上股东特别大会(“股东特别大会”)。于2023年3月3日(“记录日期”)登记在册的本公司已发行普通股和C系列优先股的股东将有权在特别 大会及其可能举行的任何延期、延期或推迟的特别会议上投票。普通股和C系列优先股的股东将就以下提议进行投票:(1)批准对我们公司注册证书的修正案, 经修正后,将授权股份的数量从30,500,000增加到750,500,000,3,000,000股,并将我们的普通股数量从30,000,000股增加到750,000,000股,基本上以附录A所附委托书的形式(“增持建议”); 和(2)批准对本公司注册证书的修订,修订后的形式基本上与作为附录B的委托书所附的形式相同,以根据公司董事会(“董事会”)的酌情决定权,对公司已发行和已发行的普通股进行反向股票拆分,每股面值0.0001美元,比例介于20股1股和35股1股(“范围”)之间,在该范围内的比率将由董事会酌情决定(“反向股票分拆建议”)并包括在公告中。根据C系列优先股的条款,其持有人 只能就提案1(增股提案)和提案2(反向股票拆分提案)投票,不得就其他事项投票。持有一股C系列优先股的每位持有人 有权获得代表31,000股的620票, 假设C系列优先股流通股为50,000股,总计5,000票。
风险 和不确定性
该公司面临生物技术行业公司常见的风险,包括但不限于:临床前研究和临床试验失败的风险;它可能确定和开发的任何候选药物需要获得市场批准; 需要将其候选产品成功商业化并获得市场认可;对关键人员和合作伙伴的依赖;对专有技术的保护;遵守政府法规;竞争对手对技术创新的开发; 以及获得额外资金以资助运营的能力。目前正在开发的候选产品将需要大量的额外研究和开发工作,包括临床前和临床测试以及商业化前的监管批准。 即使公司的研究和开发工作取得成功,也不确定公司何时(如果有的话)将从产品销售中获得巨大收入。
新冠肺炎对我们业务的影响
2020年3月,世界卫生组织宣布新冠肺炎为全球大流行。新冠肺炎对我们的运营产生了影响,因为它 导致我们的临床项目活动出现了一些意想不到的延迟,因为临床试验被推迟了。管理层无法估计新冠肺炎对我们业务的未来财务影响(如果有的话),因为这种疾病具有很高的不确定性和不可预测的 后果。
我们 正在继续评估新冠肺炎疫情对我们业务的影响,并正在采取积极措施保护员工的健康和 安全,以及保持业务连续性。根据联邦、州和地方当局发布的指导意见,我们过渡到员工远程工作模式,从2020年3月16日起生效。在2022年期间,由于新冠肺炎的限制已显著取消,因此,我们的丹麦员工已重返工作岗位。我们的北美员工将继续远程工作 。我们将继续密切监测并寻求遵守政府当局的指导,并酌情调整我们的活动 。然而,到目前为止,新冠肺炎疫情尚未直接影响我们的供应链,但我们的临床试验存在潜在的持续延误的威胁,原因是伦理委员会的后备人员和人员短缺导致研究人员站点处理试验的延误 导致患者登记延迟和缓慢。
161
新冠肺炎大流行或类似的卫生流行病的最终影响高度不确定,可能会发生变化。我们还不知道对我们的业务、我们的临床试验、医疗保健系统或全球经济的潜在延误或影响的完整程度。然而,这些 影响可能会损害我们的运营,我们将继续密切关注新冠肺炎的情况。
俄乌战争的影响
有大量难民涌入欧洲,丹麦准备为来自乌克兰的难民提供便利并接受他们。现在估计丹麦将接纳多少移民还为时过早,但移民官员已经开始准备接收乌克兰难民。作为北大西洋公约组织(北约)成员国,丹麦将加强自己以及北约防务联盟的国家准备。乌克兰危机已成为丹麦和全球经济的新的不稳定因素.它抑制了增长,并在通胀和产能利用率已经很高的情况下增加了通胀。虽然丹麦经济总体强劲,有能力应对新的挑战,但预计将进入增长停顿。然而,丹麦经济总体上存在活动下降的风险。到目前为止,战争还没有对我们的运营结果产生直接影响,但由于通货膨胀,我们在美国和欧洲的临床供应成本 增加了5%到10%。
财务 运营概述
自2004年9月成立以来,我们基本上将所有资源都集中在开展研究和开发活动上, 包括药物发现和临床前研究、建立和维护我们的知识产权组合、生产临床和研究材料、招聘人员、筹集资金以及为这些业务提供一般和行政支持。 近年来,我们从协作活动或任何其他来源获得的收入非常有限。到目前为止,我们的运营资金主要来自可转换票据以及我们证券的发行和销售。
自我们的前身Allarity Treateutics A/S成立以来,截至2022年12月31日,我们已发生亏损,累计亏损8260万美元。 截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度,我们的净亏损分别为1610万美元和2660万美元。截至2022年12月31日,我们的200万美元现金存款已确定不足以支付我们当前的运营计划和未来12个月的计划资本支出 。我们几乎所有的净亏损都是由与我们的研发计划相关的成本以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。预计至少在未来几年内,我们将继续产生巨额费用 并增加运营亏损。我们预计与持续活动相关的费用将大幅增加,因为我们:
● | 通过临床试验推进候选药物的研发; | |
● | 寻求监管部门对候选药物的批准; | |
● | 将 作为上市公司运营; | |
● | 继续我们的临床前计划和临床开发工作; | |
● | 继续开展研究活动,以发现新的候选药物;以及 | |
● | 为我们的临床前研究和临床试验制造用品。 |
162
运营费用构成
研究和开发费用
研究和开发费用包括:
● | 根据与第三方合同组织和顾问的协议发生的费用 ; | |
● | 与药品生产有关的费用,包括支付给合同制造商的费用; | |
● | 与执行临床前试验有关的实验室费用和供应商费用;以及 | |
● | 与员工相关的费用,包括工资、福利和基于股票的薪酬。 |
我们 在发生研发费用的期间支出所有研发费用。某些开发活动的成本是根据对完成特定任务的进度的评估以及使用我们的供应商和第三方服务提供商提供给我们的信息和数据 进行的服务估算来确认的。将在未来期间收到的用于研究和开发活动的货物或服务的预付款不予退还 延期并作为预付费用入账。然后,随着相关货物的交付和服务的执行,预付款 将计入费用。
到目前为止,这些费用中的大部分都是为了推进我们的主要候选药物多维替尼、司诺帕利和依克西普拉。®
我们 预计在可预见的未来,随着我们继续投资于与开发我们的候选药物相关的研究和开发活动,随着我们的候选药物进入后期开发阶段,以及我们继续进行临床试验,我们的研究和开发费用将大幅增加。进行必要的临床研究以获得监管批准的过程是昂贵和耗时的 ,我们候选药物的成功开发具有很大的不确定性。因此,我们无法 确定我们研发项目的持续时间和完成成本,也无法确定我们将在何时以及在多大程度上从任何候选药物的商业化和销售中获得收入。
一般费用 和管理费用
一般费用和行政费用主要包括人事相关费用、设施费用、折旧和摊销费用以及专业服务费用,包括法律、人力资源、审计和会计服务。与人事相关的成本包括 工资、福利和股票薪酬。设施费用包括设施租金和维修费。我们预计,在可预见的未来,由于候选药物研发人员的预期增加以及上市公司的运营,我们的一般费用和行政费用将会增加,包括与遵守美国证券交易委员会、纳斯达克股票市场规章制度有关的费用、额外的保险费、投资者关系活动以及其他行政和专业服务。
运营结果
2022年和2021年12月31日终了年度比较
下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度运营结果:
截至 31年度, | 增加/ | |||||||||||
2022 | 2021 | (减少) | ||||||||||
(单位:千) | ||||||||||||
运营费用: | ||||||||||||
研发 | $ | 6,930 | $ | 14,196 | $ | (7,266 | ) | |||||
无形资产减值准备 | 17,571 | — | 17,571 | |||||||||
一般和行政 | 9,962 | 12,360 | (2,398 | ) | ||||||||
总运营成本和费用 | 34,463 | 26,556 | 7,907 | |||||||||
运营损失: | $ | (34,463 | ) | $ | (26,556 | ) | $ | (7,907 | ) |
163
研究和开发费用
我们 目前不按候选产品跟踪我们的研发成本。以下是截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度按费用类型分类的细目。
截至
年度 12月31日, |
增加/ | |||||||||||
2022 | 2021 | (减少) | ||||||||||
(单位:千) | ||||||||||||
研究 学习费用 | $ | 1,847 | $ | 2,329 | $ | (482) | ||||||
税收抵免 | (711) | (875 | ) | 164 | ||||||||
里程碑 付款 | 1,417 | 5,000 | (3,583) | |||||||||
制造 和用品 | 350 | 1,105 | (755) | |||||||||
承包商 | 1,778 | 2,765 | (987) | |||||||||
专利 | 268 | 273 | (5) | |||||||||
人员配置 | 1,915 | 3,429 | (1,514) | |||||||||
摊销 | 60 | 103 | (43) | |||||||||
其他 | 6 | 67 | (61) | |||||||||
$ | 6,930 | $ | 14,196 | $ | (7,266) |
截至2022年12月31日的年度与2021年12月31日相比:
研发成本减少730万美元,主要是由于里程碑付款减少360万美元、员工成本减少150万美元、承包商成本减少100万美元、研究研究费用减少48万美元、其他61,000美元、摊销费用43,000美元和专利减少5,000美元,税收抵免减少164,000美元。
总体而言,在截至2022年12月31日的一年中,研究和开发成本的下降是因为在截至2021年12月31日的一年中,随着临床试验活动恢复到大流行前的水平,我们的研发活动增加了。此外,由于提交保密协议,我们向诺华公司支付了2021年里程碑式的500万美元;由于准备提交给多维替尼的保密协议申请,2021年的制造、供应和承包商成本较高。里程碑费用根据我们的财务 报表说明中所述的合同而波动。2022年员工成本下降的主要原因是股票期权授予和奖金在2021年更高。
无形资产减值
由于公司于2022年2月15日收到美国食品和药物管理局关于公司新药多维替尼申请(“NDA”)的拒绝申请(“RTF”),以及公司股价目前的低迷状态,公司 利用加权平均资本成本(WACC)为16%的贴现现金流模型对其个别无形资产进行了减值评估,并在截至2022年3月31日的季度确认了1,400万美元的减值费用。在截至2022年12月31日的季度,由于公司普通股继续面临下行压力,我们利用贴现现金流模型对公司个别无形资产进行了进一步的减值评估,WACC 为26%,并确认了360万美元的进一步减值费用。
164
一般费用 和管理费用
一般和行政费用 主要包括与人员相关的成本、设施成本、折旧和摊销费用以及专业服务费用 费用,包括法律、人力资源、审计和会计服务。与人员相关的成本包括工资、福利和基于股票的薪酬。设施费用包括设施租金和维修费。与专利相关的法律费用 计入一般和行政费用。我们预计,在可预见的未来,我们的一般和行政费用将增加 因为预计将增加员工以促进我们的候选药物,并且因为我们是一家上市公司,包括与遵守美国证券交易委员会、纳斯达克规则和法规相关的费用、额外的保险费、投资者关系活动 以及其他行政和专业服务。
与截至2021年12月31日的年度相比,截至2022年12月31日的年度的一般和行政支出减少了240万美元。减少的主要原因是人员成本减少380万美元,上市费用减少48.5万美元,其他行政费用减少16.8万美元;但保险费增加150万美元,财务顾问费增加24.5万美元,审计和法律费用增加22.4万美元,通讯费用增加4.3万美元,房地费用增加2000美元。员工成本减少主要是因为股票期权成本降低。2022年的保险成本更高,因为我们产生了一整年的董事和高级管理人员的保险费用,而2021年只有一个月。2022年的上市费用比2021年有所下降,因为我们2021年在美国纳斯达克上上市的初始成本 高于2022年的维护成本。
其他 收入(支出)
截至2022年12月31日止年度确认的其他 收入(支出)1,690万美元,主要包括1,710万美元的衍生工具及认股权证负债的公允价值调整 美元、与出售无形知识产权资产有关的其他收入180万美元,以及利息收入30,000美元,由(913)000美元的净汇兑损失、(800)000美元的A系列优先股负债罚金、(115)000美元的投资损失及(223)000美元的利息支出所抵销。
在截至2021年12月31日的年度内确认的其他收入(支出)为41000美元,主要包括210万美元的权证和衍生债务的公允价值调整,以及与我们向Lantern Pharma出售无形知识产权资产相关的100万美元的其他收入,被(130万美元)财务支出、(499美元)千美元的利息支出、(495美元)千美元的亏损 我们在Lantern Pharma,Inc.的股权投资的(474美元)可转换债务公允价值变动所抵消。A(141美元)千美元可转换债务清偿损失,净汇兑损失(95美元)千美元。
我们的衍生产品和认股权证负债以及可转换债务的公允价值变动 按照我们的综合财务报表中所述的第3级投入计量。
所得税 税
在截至 31、2022和2021年12月31日的年度内,我们分别确认了150万美元和(13.3万美元)的所得税退还(费用)。
流动资金、资本资源和运营计划
自我们成立至2022年12月31日,我们的运营资金主要来自出售优先股、可转换本票以及出售和发行我们的普通股。截至2022年12月31日,我们拥有200万美元现金,累计赤字8260万美元。
在截至2022年12月31日的一年中,我们从可转换债券中获得了100万美元的收益。我们还为转换A系列优先股支付了150万美元的现金,并支付了80万美元的A系列优先股债务罚款。我们的投资活动包括80.9万美元的知识产权销售收入和1.8万美元的财产和设备购买支出。
在截至2021年12月31日的一年中,我们收到了发行A系列优先股的总收益2000万美元,发行股票的总收益1490万美元,以及可转换债券的收益110万美元。我们还收到并偿还了290万美元的过渡性贷款,并从出售知识产权中获得了100万美元的收益。
165
我们现金的主要用途是为运营费用提供资金,其中包括与我们最先进的候选治疗药物多维替尼相关的研发和监管费用,以及斯奈帕利布和伊克西普拉的临床计划®,以及较小程度的一般和行政费用。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响, 反映在我们的未付应付账款和应计费用的变化中。
截至2022年12月31日,该公司200万美元的现金存款被确定为不足以为其当前的运营计划和至少未来12个月的计划资本支出提供资金。我们估计,截至本申请之日,我们的现金储备 足以满足约3个月的需求。这些条件使人对公司是否有能力继续经营下去产生了极大的怀疑。
管理层 计划通过公开股权、私募股权、债务融资、合作伙伴关系或其他来源提供额外资金,以缓解引发重大怀疑的条件或事件。然而,不能保证公司将成功地 筹集额外的营运资金,或者如果它能够筹集额外的营运资金,它可能无法以商业优惠的条款这样做 。如果公司未能在需要时筹集资金或达成其他此类安排,将对其业务、经营业绩和财务状况以及开发其候选产品的能力产生负面影响。
现金流
下表汇总了我们在指定年份的现金流:
(In thousands) | 截至12月31日的年度
2022 | 截至的年度 十二月三十一日, 2021 | ||||||
经营活动中使用的现金净额 | $ | (16,817 | ) | $ | (14,886 | ) | ||
投资活动提供的现金净额 | 791 | 1,005 | ||||||
融资活动提供的现金净额(用于) | (1,311 | ) | 33,818 | |||||
现金净(减)增 | $ | (17,337 | ) | $ | 19,937 |
166
操作 活动
在截至2022年12月31日的年度内,经营活动中使用的现金为1,680万美元,归因于净亏损1,610万美元、非现金费用净额40万美元以及净营业资产和负债变动30万美元。
非现金费用包括1,760万美元的无形资产减值、170万美元的股票补偿、13.8万美元的非现金利息、115,000美元的投资损失、60,000美元的折旧和摊销,以及450,000美元的外币未实现亏损,但被衍生债务的公允价值调整1,710万美元、出售知识产权的180万美元收益和160万美元的递延税项收益所抵消。经营资产和负债的变动为30万美元,主要原因是应计负债减少470万美元,预付费用增加61.8万美元,应付所得税减少19000美元,其他流动资产增加110万美元,经营租赁负债减少9.9万美元,但应付账款增加620万美元抵消了这一影响。
在截至2021年12月31日的年度内,经营活动中使用的现金为1,490万美元,原因是净亏损2,660万美元,被690万美元的非现金费用净额和560万美元的营业资产和负债净额变动所抵消。
非现金费用包括640万美元的股票补偿、20,000美元的递延税项支出、238,000美元的非现金利息、495,000美元的投资损失、130万美元的非现金融资成本、474,000美元的可转换债务的公允价值调整增加、141,000美元的可转换债务清偿亏损、106,000美元的折旧和摊销,以及95,000美元的外币损失,由210万美元的衍生负债公允价值调整和100万美元的知识产权销售收益 抵销。560万美元的营业资产和负债的变化主要是由于应计负债增加720万美元,预付费用减少13万美元,应收所得税减少8000美元,但因应付账款减少130万美元,其他流动资产增加33万美元,以及经营租赁负债减少12万4千美元而被抵销。
投资 活动
在截至2022年12月31日的年度内,本公司从出售知识产权中获得80.9万美元的收益,并在房地产和设备上投资了1.8万美元。
在截至2021年12月31日的年度内,公司从出售知识产权中获得了100万美元的收益。
为 活动提供资金
在截至2022年12月31日的年度内,融资活动使用的现金130万美元包括发行可转换债券所得的100万美元 与转换A系列优先股所支付的150万美元现金和A系列优先股负债的80万美元罚金 。
在截至2021年12月31日的一年中,融资活动提供的现金3,380万美元与出售A系列优先股的2,000万美元收益、普通股发行的1,490万美元和可转换贷款收益110万美元相关,与A系列优先股发行成本160万美元、股票发行成本48.4万美元和我们信贷额度的8.4万美元偿还相抵销。在截至2021年12月31日的一年中,我们还收到并偿还了290万美元的贷款资金。
167
合同义务和承诺
下表汇总了截至2022年12月31日我们的承诺和合同义务:
按期间到期的付款 | ||||||||||||||||||||
总计 | 不到1年 | 1 – 3 Years | 3 – 5 Years | 5年以上 | ||||||||||||||||
(单位:千) | ||||||||||||||||||||
里程碑付款 | $ | 4,900 | $ | 4,900 | $ | — | $ | — | $ | — |
我们 在正常业务过程中与供应商就临床前研究、临床试验和其他服务提供商签订协议 用于运营目的。我们没有将这些付款包括在上面的合同义务表中,因为这些合同通常可以在通知之后的一段时间内由我们随时取消,因此,我们认为我们在这些协议下的不可取消义务 不是实质性的。
运营资本和资本支出要求
我们 认为,根据我们对未来12个月的预期支出和承诺,包括里程碑付款的合同义务,我们截至本报告日期的现有现金和现金等价物将不能使我们能够为至少十二(12)个月的运营费用和资本支出需求提供资金。我们预计我们的现金能够在多长时间内继续为我们的运营提供资金,这是基于可能被证明是错误的假设,我们可以比目前预期的更早使用可用的 资本资源。此外,不断变化的环境(其中一些情况可能超出我们的控制)可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期,我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。
2022年11月,我们与3i,LP签订了一项担保票据购买协议,以获得过渡性贷款,将我们的现金短缺延长至2022年12月31日之后,以便 有更多时间完成修订其公司注册证书以增加我们的法定股本的过程,并提议反向股票拆分,以促进额外的资本投资(“过渡性贷款”)。根据担保票据 购买协议,我们授权出售和发行三张本票,第一张本金总额为350,000美元的本票将于2022年11月收到,第二张本金为1,666,640美元的票据将在成交时发行,这笔本金为1,666,640美元的本票是向3i,LP支付的1,666,640美元,定义见 A系列指定证书,于2022年7月14日开始产生;本金总额为650,000美元的第三笔票据,将在我们向美国证券交易委员会提交与已登记发行相关的登记声明后为新贷款提供资金。截至2023年1月28日,所有票据均已发行并未偿还。
2023年2月3日,我们召开了之前休会的股东年会(“年会”)。向我们的股东提交了九项提案,供股东在年会上表决,其中包括增加授权股份数量的提案和实施反向股票拆分的提案 。该等建议在股东周年大会上未获必要的股东投票通过。鉴于我们的融资需要以及作为A系列优先股和PIPE认股权证持有人对3i,L.P.的责任,我们进行了私募发售,以购买和出售50,000股C系列优先股,每股面值0.0001美元,每股24美元,认购总额相当于120万美元的应收认购。所得资金用于支付运营费用。
168
正如 前面讨论的那样,我们没有足够的现金来支持我们的预期支出和承诺,公司正在寻求资金 来支持其当前和计划的运营。
不能向 保证任何正在进行的谈判将会成功,或者我们将能够以优惠的条款筹集更多资本,或者根本不能保证。我们未能在需要时筹集资金或达成其他此类安排将对我们的业务、运营结果和财务状况以及我们维持当前业务和开发候选产品的能力产生负面影响,这反过来可能迫使我们 寻求美国破产法的保护。我们正在积极探索通过股权和债务融资筹集资金,这可能需要将债务融资与我们的资产进行抵押。然而,如果增股和/或反向股票拆分提议没有获得所需股东投票的批准 ,我们筹集额外资本的方式将受到限制。
我们 预计在可预见的未来,我们的候选药物的开发和潜在商业化以及正在进行的内部研发计划将产生巨额费用。目前,我们无法合理估计我们的开发、潜在商业化和内部研发计划的性质、时间或总成本。然而,要完成我们当前和未来的临床前研究和临床试验,完成获得监管部门对我们的候选药物的批准的流程,以及建立我们认为将我们的候选药物商业化所必需的销售、营销和分销基础设施,如果我们的候选药物获得批准,我们未来可能需要大量额外资金。
169
关键的会计政策和重要的判断和估计
我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们根据美国公认会计准则编制的截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度经审计的简明综合财务报表。根据公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设,以影响资产和负债的报告金额、 合并财务报表日期的或有资产和负债的披露以及报告年度的收入和费用的报告金额。这些综合财务报表中反映的重大估计和假设包括但不限于A系列优先股、认股权证、可转换债务的公允价值和研发费用的应计费用、收购无形资产的公允价值和该等资产的减值审查、基于股份的薪酬支出以及收入 税收不确定性和估值津贴。本公司根据历史经验、已知趋势及其他特定市场 或其认为在当时情况下合理的其他相关因素作出估计。考虑到环境、事实和经验的合理变化,定期审查估计。估计的变动记录在其被知悉的期间,如果是重大的,其影响在合并财务报表的附注中披露。实际结果可能与这些估计或 假设不同。
虽然我们的重要会计政策在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度合并财务报表的附注中进行了说明,但我们认为 以下关键会计政策对于理解和评估我们报告的财务结果最为重要。
使用预估的
根据公认会计原则编制财务报表要求管理层作出估计和假设,以影响报告的资产和负债额、合并财务报表日期的或有资产和负债的披露以及报告年度的收入和支出的报告金额。这些 综合财务报表反映的重大估计和假设包括但不限于A系列优先股、认股权证、可转换债务的公允价值、研发费用的应计费用、收购无形资产的公允价值和对该等资产的减值审查、基于股份的薪酬支出、所得税不确定性和估值津贴。公司根据历史经验、已知趋势和其他市场特定因素或其他相关因素作出估计,并认为这些因素在当时情况下是合理的。 公司会定期审核估计数字,并考虑情况、事实和经验的合理变化。估计的变动在其被知悉的期间被记录,如果是重大的,其影响在合并财务报表的附注中披露。实际结果可能与这些估计或假设不同。
收购正在进行的研发 (IPR&D)
收购的知识产权研发是指分配给研发资产的公允价值,该资产是本公司作为业务合并的一部分收购的,在收购日期尚未完成。在企业合并中收购的知识产权研发的公允价值在收购日公允价值记入综合资产负债表,并通过估计将技术开发成商业上可行的产品的成本、估计项目产生的收入并将预计净现金流量贴现至现值来确定。知识产权研发 不摊销,而是每年进行一次减值审查,如果存在减值指标,则更频繁地进行审查,直到项目完成、放弃或转让给第三方。管理层于年终及当事件及情况显示有潜在减值时,评估其收购的知识产权研发减值。考虑的重要量化指标 是公司的市值、市场份额、剩余临床试验的持续时间和每次治疗的预计收入。 用于估计合作资产公允价值的预计贴现现金流模型和用于估计作为公司IPR&D一部分的专有资产的成本方法模型反映了关于市场参与者将对药物开发资产进行评估的重大假设,包括以下内容:
● | 陈旧的发展支出估计数; |
● | 成功完成临床试验并获得监管部门批准的可能性; |
● | 估计与授权产品销售有关的潜在里程碑付款和特许权使用费的未来现金流; |
● | 反映公司加权平均资本成本和标的资产固有的特定风险的贴现率。 |
一旦投入使用,如果预期未来收入能够得到合理估计,无形资产将使用经济消费法在其估计可用经济年限内摊销。当收入不能合理估计时,使用直线法。在截至2022年12月31日的一年中,该公司的无形资产录得减值亏损17,571美元。
研究 合同成本和应计项目
公司已与美国国内外的公司签订了各种研发合同。 这些协议通常是可以取消的,相关付款在发生时记为研发费用。公司 记录估计的持续研究成本的应计项目。在评估应计负债的充分性时,公司分析研究或试验的进展情况,包括事件的阶段或完成情况、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期结束时的应计结余时,会作出重大判断和估计。实际结果可能与公司的 估计不同。该公司的历史应计制估计与实际成本没有实质性差异。
170
可转换债务工具
该公司遵循ASC 480-10,区分负债与股权在评估混合型工具的会计核算时。体现无条件债务的金融工具,或体现有条件债务的流通股以外的金融工具,发行人必须或可以通过发行数量可变的股权进行结算的金融工具,应 归类为负债(或在某些情况下是资产),如果债务的货币价值在开始时仅基于或主要基于以下任何一项:(A)成立时已知的固定货币金额;(B)发行人股权的公允价值以外的变化;或(C)与发行人股权公允价值变动成反比的变动。符合该等准则的混合工具不会就任何嵌入衍生工具作进一步评估,并于每个资产负债表日按公允价值计入负债,并于随附的营运及全面亏损报表 于公允价值开支变动中报告重新计量。
此外,本公司的账目包括根据ASC的公允价值选择 825发行的若干可转换债务(“可换股票据”)、金融工具(其中金融工具最初按其发行日期的估计公允价值计量)及 其后于每个报告期日期按估计公允价值按估计公允价值重新计量。估计公允价值调整 在随附的综合经营报表中确认为其他收入(支出),而公允价值调整中因特定工具信用风险变化而产生的部分则确认为其他全面亏损的组成部分。可转换票据 以已发行股票的公允价值结算,任何差额计入其他收入(支出)、作为清偿时的收益或(亏损) 。
认股权证
本公司于发行认股权证时,会评估适当的资产负债表分类,以决定在综合资产负债表上将其归类为权益或衍生负债。根据ASC 815-40《实体自有权益中的衍生工具和套期保值合约》(“ASC 815-40”),只要认股权证“与本公司权益挂钩”,且满足股权分类的几个具体条件,本公司就将其归类为股权。通常,当权证包含某些类型的行权或有事项或对行权价格的调整时,权证不会被视为与公司股权挂钩。如认股权证并非与本公司的权益挂钩,或其现金结算净额导致认股权证须按ASC 480入账,以区分负债与权益, 或ASC 815-40,则该认股权证被分类为衍生负债,按公允价值计入综合资产负债表,其公允价值的任何变动 立即在综合经营及全面亏损报表中确认。于二零二二年十二月三十一日及二零二一年十二月三十一日,本公司拥有分类为股权的股份补偿未偿还认股权证,以及于综合资产负债表中分类为衍生负债及“认股权证负债”的未偿还投资者认股权证 。
衍生金融工具
公司不使用衍生工具来对冲利率、市场或外币风险。本公司评估其所有金融工具,以确定该等工具是否包含符合嵌入衍生品资格的特征。如果满足分叉的所有要求,则嵌入的衍生品 必须与主合约分开测量。对嵌入衍生品分支周围条件 的评估取决于宿主合同的性质。分叉嵌入衍生工具按公允价值确认,公允价值变动在每个报告期的综合经营报表和全面亏损中确认 。分叉嵌入衍生工具在综合资产负债表中被归类为“衍生负债”。
基于股份的薪酬
公司根据ASC 718,薪酬-股票薪酬(“ASC 718”)对基于股票的薪酬进行会计处理。 ASC 718要求公司在授予日估计基于股权的薪酬奖励的公允价值。最终预期授予的奖励部分的价值在公司的综合经营报表和全面亏损中确认为必要服务期内的费用。
171
公司使用分级或直线授予的方法记录期权奖励的费用。本公司对发生的没收行为进行核算 。对于授予员工、董事和非员工顾问的基于股份的奖励,衡量日期为授予日期 。然后在必要的服务期内确认补偿费用,该服务期是相应 奖励的授权期。
当原来的奖励换成新的奖励时,公司审查股票奖励修改。公司根据修改后裁决的公允价值与修改前原始裁决的公允价值之间的差额计算增量公允价值 。本公司立即将增量价值确认为既得奖励的补偿成本,并在剩余的必要服务期内按预期确认增量补偿成本与修改日期原始奖励的任何剩余未确认补偿成本的总和。
在授予日,股票期权(“期权”)的公允价值是使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型和单一期权方法进行估算的。布莱克-斯科尔斯期权定价模型需要使用高度主观和复杂的假设,包括期权的预期期限和标的股票的价格波动,以确定奖励的公允价值。公司 采用布莱克-斯科尔斯模型,因为它认为这是所有股权奖励最合适的公允价值方法。
最近 发布了会计公告
见 标题为“最近通过的会计公告“在注2中(抄送)和“最近发布的会计声明 “在注2中(Dd)本公司截至2022年12月31日止年度的综合财务报表,载于本文件其他部分。
第 7A项。关于市场风险的定量和定性披露
公司是交易法第12b-2条规定的较小的报告公司,不需要提供本项目所要求的信息 。
第 项8.财务报表和补充数据
本项目所需的财务报表从F-1页开始,先是财务报表索引,然后是财务报表。
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第 项9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
现任审计师
2022年9月9日,我们的审计委员会批准聘请Wolf&Company,P.C.作为我们的独立注册会计师事务所。Wolf&Company重新审计了我们截至2021年12月31日的年度财务报表,并审计了我们截至2022年12月31日的年度财务报表 。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的两个会计年度内,在截至本10-K表格日期的随后的过渡期内,公司或代表公司的任何人都没有就涉及公司的任何会计或审计问题与Wolf&Company进行磋商,这些问题包括(I)将会计原则应用于已完成或建议的特定交易,或可能就公司的合并财务报表提出的审计意见的类型; 或(Ii)属于“不一致”(定义见S-K规则第304(A)(1)(Iv)项和相关说明)或“可报告事件”(该术语定义于S-K规则第304(A)(1)(V)项)的任何事项。
前 名审计员
2022年8月8日,我们的前独立注册会计师事务所Marcum LLP(“Marcum”)书面通知我们,我们的客户与审计师的关系已于2022年8月5日停止生效。Marcum关于截至2021年12月31日的年度财务报表的报告不包含不利意见或免责声明,也不受不确定性、审计范围或会计原则的限制或修改,但其中包括一段关于公司持续经营能力的不确定性的说明段落。
在我们于2022年8月12日提交给美国证券交易委员会的8-K表格中,我们报告,在截至2021年12月31日的财政年度内,以及马库姆于2022年8月5日辞职之前的临时期间,与马库姆在会计原则或做法、财务报表披露或审计范围或程序方面没有任何分歧,如果这些分歧没有得到令马库姆满意的解决,它会导致马库姆参考与其报告相关的分歧主题。此外, 在此期间,没有发生S-K法规第304(A)(1)(V)项所述的应报告事件,但如我们之前在截至2021年12月31日的10-K报表和截至2022年3月31日的季度的10-Q报表中披露的那样,我们发现财务报告的内部控制存在重大弱点,因为我们没有正式的期末财务结算和报告流程。我们历来没有足够的资源来独立于我们的业务进行有效的监测和监督职能,我们缺乏会计资源和人员来适当地核算会计交易,例如发行带有衍生负债成分的权证 。
2022年8月12日,我们向Marcum提供了我们针对Form 8-K中第4.01项所做披露的副本,并要求Marcum向我们提供一封致美国证券交易委员会的信,声明它是否同意我们在Form 8-K中包含的声明,如果不同意,则说明它不同意的方面。
2022年8月23日,Marcum提供了一封关于我们在2022年8月12日提交的8-K表格中披露信息的信函,该信函同意我们在上一段第三句中关于我们在财务报告的内部控制中存在重大弱点的陈述;但Marcum不同意对此类重大弱点的描述。Marcum指出,在截至2021年12月31日的10-K表格和截至2022年3月31日的季度的10-Q表格中披露的 重大弱点如下:(I)缺乏满足美国公认会计原则和美国证券交易委员会报告要求的会计资源;(Ii)缺乏全面的美国公认会计原则会计政策和财务报告程序;(Iii)缺乏适当的程序和控制 以适当地说明会计交易,包括负债和与净营业亏损相关的递延税项资产估值准备金;(4)鉴于财务和会计小组的规模,缺乏职责分工。此外,马库姆表示,我们的披露不包括任何提及其辞职的内容,因为它的独立性受到了损害。最后,马库姆表示,我们的披露没有披露S-K规则第304(A)(1)(V)(C)项下的可报告事件,因为马库姆表示,在规则S-K第304(A)(1)(Iv)项所涵盖的时间段内,信息已引起其注意,如果进一步调查,可能导致马库姆不愿依赖管理层的陈述或与我们的财务报表相关联;然而,由于马库姆因其独立性受到损害而辞职,马库姆没有进行这样的进一步调查。
173
关于Marcum于2022年8月23日的信函,该信函涉及我们对财务报告的内部控制中的重大弱点,我们相信我们已按表格8-K提供了第304(A)(1)(V)(A)项所要求的信息。关于Marcum在其2022年8月23日关于管理层陈述的信函中的声明 ,我们不同意以下说法:发生的事件 上升到损害独立性的水平,或者有信息,如果进一步调查,将需要在第304(A)(1)(V)(C)项下披露 。在Marcum辞职之前,Marcum没有将其信函中所述的信息通知审计委员会,如果他们这样做了,我们相信我们会解决Marcum向审计委员会提出的任何问题,使Marcum满意 。S-K规则第304(A)项要求的马库姆致美国证券交易委员会的信函副本作为注册声明的附件16.1包含在本报告中。
第 9A项。控制和程序
对披露控制和程序进行评估
在本报告所述期间结束时,在我们管理层(包括首席执行官和首席财务官)的监督和参与下,我们根据1934年证券法规则13a-15(E)和15d-15(E)的定义,对我们的 披露控制和程序的设计和运行的有效性进行了评估。我们的披露控制 和程序旨在提供合理的保证,即要求包括在我们的美国证券交易委员会报告中的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内记录、处理、汇总和报告,涉及公司,包括我们的合并子公司,并由这些实体内的其他人告知他们,特别是在本报告编写期间。 基于该评估,我们的首席执行官和首席财务官得出结论,我们的披露控制和程序 截至12月31日无效。2022由于我们对财务报告的内部控制中发现的重大弱点。
管理层关于财务报告内部控制的报告
公司管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制,该术语在《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)中定义。截至2022年12月31日,管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架》(《COSO标准》)中确立的财务报告有效内部控制标准,对公司财务报告内部控制的有效性进行了评估。重大缺陷是指控制缺陷(在上市公司会计监督委员会(美国)审计准则第5号的含义内)或控制缺陷的组合,导致无法防止或发现年度或中期财务报表的重大错报 的可能性很小。基于这样的评估, 管理层得出结论,截至2022年12月31日,我们对财务报告的内部控制无效。管理层已确定 以下重大弱点:
在对截至2022年和2021年12月31日止年度的财务报表进行审计时,我们发现财务报告的内部控制存在重大弱点 因为我们没有正式的期末财务结算和报告流程, 我们历来没有足够的资源独立于我们的业务开展有效的监测和监督职能 我们缺乏会计资源和人员来正确核算会计交易,例如发行带有衍生负债成分的认股权证。特别是,查明的重大弱点是:
● | A缺乏满足美国公认会计准则和美国证券交易委员会报告要求所需的会计资源; |
174
● | 缺乏全面的美国公认会计原则会计政策和财务报告程序和人员; |
● | 缺乏适当的程序和控制来适当地 核算会计交易,包括与营业净亏损有关的负债和递延税项资产的估值备抵。 |
● | 考虑到我们财务和会计团队的规模,缺乏职责分工。 |
我们已经并将继续实施各种措施,以解决已查明的重大弱点;这些措施包括:
● | 截至2022年6月30日,在与我们的前首席财务官-我们的财务报告部门的董事-分离后,2021年的一名注册会计师(伊利诺伊州),他在上市公司报告方面经验丰富,熟悉美国公认会计准则和美国证券交易委员会会计问题,被提升为临时首席财务官。自2023年1月1日起,我们的临时首席财务官被提升为全职首席财务官。通过此次招聘,我们将继续致力于全面发展我们的美国公认会计准则会计政策、财务报告程序和财务报告内部控制; |
● | 保留独立的美国公认会计原则咨询服务,以协助复杂金融工具的会计处理;以及 |
● | 聘请了一家独立的美国税务咨询公司。 |
一个重大缺陷是 控制缺陷或控制缺陷的组合,它对我们根据美国公认会计原则可靠地启动、授权、记录、处理或报告外部财务数据的能力产生不利影响,因此我们的员工极有可能无法防止或检测到我们的年度或中期财务报表的错误陈述 。
重大缺陷是指严重的 缺陷或重大缺陷的组合,导致我们的员工无法防止或发现我们的年度或中期财务报表的重大错误陈述的可能性很小。作为回应,我们已开始评估我们对财务报告的内部控制,并解决发现的重大弱点。
我们打算继续采取 步骤来补救上述重大缺陷,并进一步改进我们的会计流程、控制和审查。我们计划 继续评估我们的内部控制和程序,并打算在必要或适当时采取进一步行动,以解决我们发现或提请我们注意的任何其他问题。
我们相信,在实现内部控制和披露控制的有效性方面,我们正在取得进展。我们正在采取的行动受到持续的 高级管理层审查以及审计委员会的监督。在我们完成补救工作并对其有效性进行后续评估之前,我们无法确定我们正在采取的措施是否能完全 补救财务报告内部控制中的重大弱点。我们还可以得出结论,可能需要采取更多措施来补救我们在财务报告内部控制方面的重大弱点,这可能需要采取进一步行动。
本10-K表格年度报告不包括本公司独立注册会计师事务所关于本公司财务报告内部控制有效性的证明报告,因为本公司是一家较小的报告公司,因此不需要该报告。
财务报告内部控制的变化
除上文所述外,截至2022年12月31日止年度内,除上文所述的 外,本公司财务报告的内部控制并无 重大影响或合理地可能重大影响本公司财务报告的内部控制 。
项目9B。其他信息
没有。
项目9C。披露有关外国管辖权的信息 阻止检查
不适用。
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第三部分
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
董事、高管和重要员工
下表和文本 列出了截至2023年2月1日我们现任董事和高管的姓名和年龄。董事人数固定为 5人,分为I类、II类和III类三类,每类成员交错任职三年。 我们董事董事会目前有四名成员。我们的董事因其在董事会的服务而获得现金和股权奖励。
名字 | 年龄 | 职位 | ||
行政人员 | ||||
詹姆斯·G·卡勒姆,J.D. | 54 | 董事企业发展首席执行官、首席业务官高级副总裁 | ||
琼·布朗 | 69 | 董事首席财务官兼财务报告 | ||
托马斯·H·延森 | 44 | 高级副总裁,投资者关系和董事 | ||
斯蒂恩·克努森博士。 | 61 | 首席科学官 | ||
玛丽·福格医学博士 | 80 | 首席医疗官 | ||
非雇员董事 | ||||
David·罗斯,医学博士. (1) | 60 | 董事 | ||
杰拉尔德·麦克劳克林(2) | 55 | 董事 |
(1) | 薪酬委员会、提名和公司治理委员会成员。 |
(2) | 我们的审计委员会、薪酬委员会、提名和公司治理委员会主席。 |
业务体验
高管
詹姆斯·G·卡勒姆,J.D. 于2022年7月7日被任命为董事会成员。卡莱姆先生自2022年6月以来一直担任我们的临时首席执行官, 我们的首席业务官和高级副总裁先生自2021年7月以来一直担任公司发展部门的首席执行官。卡莱姆先生是一位经验丰富的生物技术 高管,曾在2014年8月至2019年9月担任我们的前任总裁副总裁,负责企业发展。从2017年到2020年,库勒姆先生是我们的子公司2X-Oncology,Inc.(后来的肿瘤学风险投资美国公司)的联合创始人和董事会成员。 从2014年7月到2018年9月,他是医学预测研究所企业发展副总裁总裁,这是一家国际精准医疗公司,使命是帮助寻找癌症的个性化治疗方法。作为高管团队的一员,他在生命科学组织管理、业务开发和许可、知识产权和技术转让/商业化、合作伙伴关系创建/管理以及战略规划方面拥有20多年的丰富经验。在他任职期间,库勒姆先生负责确定和收购我们大多数领先的临床肿瘤学资产,包括大型制药疗法dovitinib(来自诺华)和Statoparib(来自卫材)。他领导着公司在美国和世界各地的业务发展讨论以及临床项目外包许可和合作谈判。库勒姆先生在设计和谈判广泛的科学交易方面拥有丰富的经验,创立并领导了几家处于早期阶段的生物技术公司,是精准医学和预测/伴随诊断、新型药物靶标、蛋白质组学和基因组学等领域企业下一步行动的催化剂。, 和临床期癌症的治疗进展。他拥有加州大学戴维斯分校生物化学学士学位,新汉普郡大学富兰克林·皮尔斯法学院法学博士学位,专攻专利和知识产权法律,是美国专利商标局的注册专利律师。基于上述资历以及卡莱姆先生在生命科学行业业务发展方面的丰富经验,本公司认为卡莱姆先生完全有资格担任我们的董事会成员。
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琼·布朗。自2022年7月以来,布朗女士一直担任我们的临时首席财务官,并自2021年9月21日以来一直担任我们的财务报告董事。从2016年6月到2021年5月,Brown女士作为顾问为多家上市公司和私营公司提供财务报告服务,包括从2020年9月到2021年4月作为我们的财务报告顾问(合同)。Brown女士的咨询经验包括:根据美国公认会计准则和国际财务报告准则进行上市公司报告、美国证券交易委员会通信、税务合规以及审计和运营支持。自2018年8月至2019年5月,Brown女士在加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华的特许会计师事务所MNP,LLP,Chartered专业会计师事务所担任高级经理,负责分别根据CPAB和PCAOB的要求对加拿大和美国上市公司进行审计。从2014年11月到2016年5月,布朗女士在加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华的金融机构委员会(FICOM)担任审慎监管董事专员。Brown女士于1986年在Simon Fraser大学获得工商管理学位,自1998年起在加拿大(加利福尼亚州CPA)担任特许会计师,自2004年起在伊利诺伊州获得注册会计师资格(Br)。
托马斯·H·延森于2022年7月7日被任命为董事会成员。Jensen先生自2022年7月起担任我们投资者关系部的高级副总裁 ,自2021年7月起担任我们的高级副总裁(信息技术部),并自2020年6月起担任Allarity Treateutics A/S(我们的前身)的信息技术部的高级副总裁。自2006年1月以来,Jensen先生一直担任医学预测研究所的首席技术官 。Jensen先生曾在2004年至2020年6月期间担任我们的前任的首席技术官。詹森先生于2004年与他人共同创立了Allarity Treateutics A/S。Jensen先生还在丹麦建立并目前领导我们的实验室。 除了培育我们的全球实验室,Jensen先生还在建立我们的投资者关系业务、确保运营融资和促进Allarity Treeutics的业务增长方面发挥了重要作用。Jensen先生的荣誉之一是他发明了分子生物指南,并结合了高质量、可复制的RNA提取和下游加工技术。这使得能够对癌症患者的活检组织进行高分辨率分析。Jensen先生的发明是DRP的重要基础® -药物反应预测平台。Jensen先生拥有丹麦技术大学生物学理学学士学位,并在哥本哈根大学深造生物学。基于上述资格,以及延森先生在投资者关系、业务运营方面的经验,以及他在公司持续发展方面的良好记录,本公司相信Jensen先生完全有资格在我们的董事会任职。
斯蒂恩·克努森博士。自2021年7月以来, 一直担任我们的首席科学官。克努森博士是我们的前身Allarity Treeutics A/S的联合创始人,也是DRP的发明者®,药物反应预测平台,这是我们的核心技术和配套诊断平台, ,自2006年以来一直担任Allarity治疗A/S的首席科学官。Knudsen博士也是前系统生物学教授,在数学、生物信息学、生物技术和系统生物学方面拥有广泛的专业知识。他于2004年联合创立了我们的前身,并在2004年至2006年担任该公司的首席执行官。Knudsen博士还曾在2016至2020年间担任我们的前任董事会成员。此外,克努森博士目前还担任我们在美国的运营子公司MPI,Inc.的首席执行官。克努森博士拥有M.Sc学位。丹麦技术大学获得工程学学位,哥本哈根大学获得微生物学博士学位。他在哈佛医学院接受了计算生物学的博士后培训。
玛丽·福格医学博士自2021年7月以来, 一直担任我们的首席医疗官。Foegh博士自2018年1月起担任Allarity A/S(我们的前身)的首席医疗官,之前曾担任我们的子公司2X-Oncology,Inc.(后来的Oncology Venture US,Inc.)的首席医疗官。从2016年到2018年。Foegh博士为我们的高级管理团队带来了在制药和生物技术行业30年的经验,并在领导包括监管和医疗事务在内的治疗学成功临床开发方面拥有良好的记录。她也是乔治城大学医学系临床兼职教授和纽约医学院药理学系兼职教授。从2014年到2016年,Foegh博士是超声设备公司Ell Image,LLC的首席医疗官和联合创始人。自2014年以来,她一直担任设备公司Injecto A/S的董事会主席。Foegh博士领导我们目前的精准医学肿瘤学流水线的临床开发,包括我们的主要资产斯通帕利、多维替尼和Ixempra®。Foegh博士此前在肿瘤学、内分泌学和心脏病学领域领导了美国和英国10多种新药产品的成功开发和监管批准。Foegh博士精通与FDA和EMEA的监管互动,包括INDS、NDA、IDE(用于预测生物标记物和/或伴随诊断)和产品问题。她还管理与肿瘤学关键意见领袖的互动,包括我们的科学顾问委员会。Foegh博士拥有医学博士学位(M.D.)理科学位和博士学位 (博士)她拥有丹麦哥本哈根大学的博士学位,是美国医师学会(ACP)、美国医学会(AMA)、美国临床肿瘤学会和美国妇产科医师学会(ACOG)的成员。
177
非雇员董事
David·A·罗斯医学博士 于2022年7月被任命为董事会成员。Roth博士自2015年12月起担任Syros PharmPharmticals, Inc.(纳斯达克代码:SYRS)的首席医疗官。Roth博士曾担任过多个高管管理职位,包括担任首席医疗官、无限制药公司的执行副总裁总裁和高级副总裁,以及辉瑞公司肿瘤业务部早期开发的副总裁和临床开发的临时联席主管。在加入制药行业之前,Roth博士作为一名学术血液学家拥有十多年的研究和临床实践经验,他曾在哈佛医学院和波士顿贝丝以色列女执事医学中心担任全职教员。罗斯博士在波士顿的新英格兰医学中心完成了血液学和肿瘤学的研究,并在波士顿的新英格兰女执事医院完成了住院医师资格。Roth博士在麻省理工学院获得了理学学士学位,在哈佛-麻省理工学院健康科学与技术部获得了哈佛医学院的医学学位。作为一名卓有成效的学术研究人员和内科科学家,在生物技术行业和学术临床研究领域拥有超过25年的企业领导职位经验,并基于Roth博士在肿瘤学和血液学药物开发方面的成功记录,包括在生物标记物导向的靶向治疗领域,公司相信Roth博士有资格在我们的董事会任职。
杰拉尔德·麦克劳克林于2022年10月被任命为董事会成员,自2023年1月以来一直担任我们的主席。McLaughlin先生在生物制药行业担任高级管理人员和董事会成员,拥有丰富的经验,包括融资、并购、许可、产品开发、商业化、生命周期管理和运营。麦克劳克林先生自2021年以来一直担任生物技术公司Life Biosciences LLC的首席执行官和董事会成员。在此之前,麦克劳克林先生在2018年至2021年期间担任商业阶段制药公司Neos治疗公司的总裁兼首席执行官。他还曾在2014年至2018年期间担任总裁和Agene Bio,Inc.的首席执行官,该公司是一家临床阶段的生物制药公司,开发神经和精神疾病的疗法。McLaughlin先生拥有迪金森学院的经济学学士学位和维拉诺瓦商学院的MBA学位。基于上述资历以及McLaughlin先生在生命科学行业的主要运营和执行管理职位方面的丰富经验,公司相信McLaughlin先生完全有资格担任我们的董事会成员。
参与某些法律程序
据我们所知,在过去十年中,我们的董事或高管均未涉及以下任何事项:(1)在破产时或破产前两年内,该人是普通合伙人或高管的企业提出的任何破产申请或针对该企业提出的任何申请;(2)在刑事诉讼中被定罪或正在接受刑事诉讼的任何定罪 (不包括交通违法和其他轻微罪行);(3)受任何有管辖权的法院的任何命令、判决或法令的约束,且随后未被推翻、暂停或撤销, 永久或暂时禁止、禁止、暂停或以其他方式限制他参与任何类型的业务、证券或银行活动;和(4)被具有管辖权的法院 (在民事诉讼中)、美国证券交易委员会或商品期货交易委员会认定违反了联邦或州证券或商品 法律,且判决未被撤销、暂停或撤销。
家庭关系和安排
我们的任何董事或被任命的高管之间没有家族关系 。我们并无与任何其他人士达成任何安排或谅解, 我们的董事及高级管理人员是根据该等安排或谅解被推选或委任为董事或获任命为执行总裁。
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董事独立自主
根据纳斯达克上市标准的要求,上市公司董事会的多数成员必须具备董事会确认的“独立”资格。我们的董事会会咨询我们的法律顾问,以确保其决定 与相关证券和其他有关“独立”定义的法律法规,包括纳斯达克上市标准中不时生效的那些法律和法规保持一致。基于上述考虑,本公司董事会经审核本公司每位董事或其任何家庭成员与本公司、其高级管理层及独立核数师之间所有已确定的相关交易或关系后,确认除因身为本公司执行人员而被视为非独立董事的 库莱姆先生及T.Jensen先生外,所有董事均为独立董事,定义见纳斯达克上市规则第5605(A)(2)条。
董事会的角色和组成
我们的董事会监督 并为我们的业务和事务提供指导。我们的董事会监督我们战略和业务规划流程的发展和管理层的实施,并监督管理层。McLaughlin先生担任我们的董事会主席。 我们董事会的主要职责是为我们的 管理层提供监督、战略指导、咨询和指导。我们的董事会定期开会,并根据纳斯达克规则的要求举行额外会议。
根据本公司章程的条款,在任何系列优先股持有人权利的规限下,董事会可不时通过决议确定授权的董事人数。董事会由四名成员组成,分为三类, 第一类、第二类和第三类,每一类成员交错任职三年。我们的董事会分为 以下类别:
● | 第一类由Jensen先生组成; |
● | 第二类,由Roth博士和McLaughlin先生组成; |
● | 第三类,由卡勒姆先生组成。 |
董事会领导结构
我们董事会主席和首席执行官的职位 分开。我们的董事会主席有权召集和主持董事会会议,制定会议议程,并决定分发给董事的材料。 主席有很强的能力影响我们董事会的工作。我们相信,董事长和首席执行官职位的分离加强了我们董事会在监督我们的业务和事务方面的独立性 。此外,我们认为,董事长和首席执行官职位的分离创造了一个更有利于对管理层业绩进行客观评估和监督的环境,增加了管理层的问责制,并改善了我们董事会监督管理层的行动是否符合我们的最佳利益和股东的最佳利益的能力 。因此,我们相信,将董事长和首席执行官的职位分开可以提高我们董事会的整体效力。
179
此外,我们的每个董事会委员会都有单独的 主席。每个委员会的主席应不时或在董事会提出要求时向我们的董事会报告他或她主持的委员会在履行各自章程中详细规定的职责方面的活动 或具体说明任何不足之处。
董事会多元化
我们的董事会致力于培养多样化的背景和观点,以便我们的董事会为公司的未来定位。 我们的董事会成员代表了年龄、性别、种族、民族、地理、文化和其他观点的混合 我们相信,这将扩大我们的董事会对我们的合作伙伴、员工、股东、 和其他利益相关者的需求和观点的理解。下面的矩阵提供了截至本报告日期 的董事会组成的某些信息。下表中列出的每个类别的含义与纳斯达克股票市场规则第5605(F)条中使用的相同。
董事会 多元化矩阵
女性 | 男性 | |||||||
第一部分:性别认同 | ||||||||
董事 | 0 | 4 | ||||||
第二部分:人口统计背景 | ||||||||
非裔美国人或黑人 | 0 | 0 | ||||||
白色 | 0 | 4 |
董事独立自主
根据纳斯达克上市标准的要求,上市公司董事会的多数成员必须具备董事会确认的“独立”资格。我们的董事会会咨询我们的法律顾问,以确保其决定 与相关证券和其他有关“独立”定义的法律法规,包括纳斯达克上市标准中不时生效的那些法律和法规保持一致。基于上述考虑,本公司董事会经审核本公司每位董事或其任何家庭成员与本公司、其高级管理层及独立核数师之间所有已确定的相关交易或关系后,确认除因身为本公司执行人员而被视为非独立董事的 库莱姆先生及T.Jensen先生外,所有董事均为独立董事,定义见纳斯达克上市规则第5605(A)(2)条。
2023年董事会换届
2023年1月19日,摩尔先生和马德里斯女士辞去了董事职务,包括他们在各委员会中的职务。自2023年2月4日起,索伦·盖德·延森先生也辞去了所有董事会职务。Moore先生和Jensen先生、 和Maderis女士的辞职是出于个人原因,而不是由于与公司管理团队或公司董事会就与公司的运营、政策或做法有关的任何事项或与公司的会计政策或做法有关的任何问题产生的任何分歧。由于Moore先生和Maderis女士的辞职,公司董事会于2023年1月19日将董事会的固定授权董事人数从7人减少到5人。此外,麦克劳克林先生被任命为董事会主席和提名委员会成员。Roth博士被任命为薪酬委员会成员和提名委员会成员。
董事会委员会
我们的董事会已 成立了审计委员会、薪酬委员会以及提名和公司治理委员会,由以下确定的成员组成 。董事会还通过了每个委员会的章程,这些章程符合 当前美国证券交易委员会和纳斯达克规则的适用要求。各委员会的约章副本可于以下网址索取Www.allarity.com。我们的董事会 决定,根据纳斯达克和美国证券交易委员会委员会成员资格的适用规则,所有委员会成员都是独立的。
180
董事会对风险的监督
我们董事会的主要职能之一是对我们的风险管理流程进行知情监督。我们的董事会没有常设的风险管理委员会,而是直接通过整个董事会以及我们董事会的各种常设委员会来管理这一监督职能,这些委员会处理各自监管领域的固有风险。特别是,我们的董事会负责监测和评估战略风险敞口,我们的审计委员会有责任考虑和讨论我们的主要财务风险敞口以及我们的管理层为监测和控制这些敞口而采取的步骤,包括 指导方针和政策,以管理进行风险评估和管理的流程。审计委员会还监督 遵守法律和法规要求的情况,审查我们的信息技术和数据安全政策和做法,并评估与网络安全相关的风险。提名和公司治理委员会监督我们公司治理实践的有效性,包括监督旨在防止非法或不当行为的流程和程序。薪酬委员会 评估和监控我们的任何薪酬政策和计划是否有可能鼓励过度冒险。
审计委员会
审计委员会由以下人员组成:麦克劳克林先生董事会认定其符合纳斯达克上市标准和交易所法案第10A-3(B)(1)条规定的独立性要求。审计委员会主席是麦克劳克林博士, 董事会认定他是美国证券交易委员会规定所指的“审计委员会财务专家”。 每个审计委员会成员都可以按照适用的要求阅读和理解基本财务报表。 在做出这些决定时,董事会审查了每个审计委员会成员的经验范围和他们在公司财务部门的工作性质。
审计委员会的主要目的是协助董事会履行董事会对股东的责任,包括会计和财务报告实务、内部控制制度、审计程序、财务报告的质量和完整性,以及监督遵守法律法规和行为准则的程序。审计委员会的具体职责 是:
● | 任命、补偿和监督任何独立审计师的工作; | |
● | 解决管理层和独立审计师之间在财务报告方面的任何分歧; | |
● | 预先批准独立审计师提供的所有审计和允许的非审计服务; | |
● | 聘请独立律师、独立注册会计师事务所或其他顾问或顾问,为审计委员会履行其职责提供咨询和协助,而无需寻求董事会批准保留此类顾问或顾问,并确定审计委员会聘用的任何此类顾问或顾问的适当薪酬; | |
● | 向我们的员工或我们的任何直接或间接子公司(每个,一个“子公司”)或外部各方寻求其需要的任何信息,所有这些子公司都被指示配合审计委员会的要求; | |
● | 如有需要,与我们的任何高级职员或雇员(或任何附属公司的高级职员或雇员)、我们的独立核数师或外部律师会面,或要求任何此等人士与审计委员会的任何成员或顾问或顾问会面;以及 | |
● | 监督管理层建立和维护流程,以确保我们遵守适用的法律、法规和公司政策。 |
181
薪酬委员会
薪酬委员会由Roth博士和McLaughlin先生组成。薪酬委员会主席是麦克劳克林先生。董事会已决定 薪酬委员会的每位成员在纳斯达克上市标准下是独立的,并为根据交易所法案颁布的第16b-3条所界定的“非雇员董事” 。
薪酬委员会的主要目的是履行董事会关于董事和高管薪酬的职责,协助董事会制定适当的激励性薪酬和基于股权的计划,并管理此类计划,并监督我们管理层的年度业绩评估过程。薪酬委员会的具体职责是:
● | 为高管制定薪酬政策,旨在(I)提高我们的盈利能力和股东价值,(Ii)奖励对我们的增长和盈利做出贡献的高管,(Iii)表彰个人的主动性、领导力、成就和其他贡献,以及(Iv)提供具有竞争力的薪酬,以吸引和留住合格的高管。 | |
● | 在适当的情况下,高管薪酬政策应包括:(I)应每年或其他定期确定的基本工资;(Ii)年度或其他时间或项目为基础的奖励薪酬,奖励用于实现适用于我们整体和高管个人的预定财务、项目、研究或其他指定目标的薪酬;以及(Iii)以股权参与和其他奖励形式的长期激励薪酬,其目标是在适当情况下使高管的长期利益与我们的股东的长期利益保持一致,并以其他方式鼓励在较长时间内取得更好的结果。 | |
● | 审查竞争实践和趋势,以确定高管薪酬计划的充分性。 | |
● | 每年审查并向董事会建议与CEO薪酬相关的公司目标和目的,根据这些目标和目的评估CEO的表现,并基于此评估向董事会建议CEO的薪酬水平;CEO不得出席有关CEO薪酬的任何审议或投票。 | |
● | 每年审查和批准首席执行官以外的高管的薪酬。 | |
● | 每年审查和批准我们董事的薪酬,包括任何基于股权的计划。 | |
● | 必要或适当时,批准雇佣合同、遣散费安排、控制条款变更和其他协议。 | |
● | 核准和管理执行干事的现金奖励和递延报酬计划(包括对此类计划的任何修改),并监督执行奖励计划的业绩目标和供资情况。 | |
● | 批准和监督董事和高管的报销政策。 | |
● | 定期审查并向董事会提出建议,以股权为基础的计划需经董事会批准。薪酬委员会将监督我们遵守纳斯达克规则的要求,即除有限的例外情况外,股东批准股权薪酬计划。经股东批准,或《交易法》或其他适用法律另有要求,薪酬委员会有权管理所有基于股权的计划。 |
182
● | 如果适用的美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)规则要求我们在未来提交给美国证券交易委员会的文件中包含薪酬讨论与分析(“CD&A”),请审查管理层准备的CD&A,与管理层讨论CD&A,并在此审查和讨论的基础上,向董事会建议将CD&A包含在我们的10-K表格年度报告、委托书或美国证券交易委员会要求的任何其他适用文件中。 | |
● | 审查所有员工的所有薪酬政策和做法,以确定这些政策和做法是否产生了合理地可能对我们的业务或财务状况产生重大不利影响的风险。 | |
● | 建议董事会在咨询的基础上批准委托书中披露的指定高管的薪酬,如果该建议将包含在委托书中。 |
● | 向董事会建议就我们任命的高管的薪酬进行投票的频率,如果此类建议将包含在我们的委托书中。 | |
● | 定期审查高管补充福利,并视情况审查涉及巨额成本的退休、福利和特殊补偿计划。 | |
● | 定期向董事会汇报工作。 | |
● | 每年审查和重新评估薪酬委员会章程的充分性,并建议董事会批准任何拟议的修改。 | |
● | 每年对自己的业绩进行评估。 | |
● | 监督管理层的年度绩效评估过程。 | |
● | 履行董事会和/或董事会主席可能不时分配给薪酬委员会的其他职责。 |
提名和公司治理委员会
提名和公司治理委员会由Roth博士和McLaughlin先生组成。提名和公司治理委员会主席由麦克劳克林先生担任。 董事会决定,提名和公司治理委员会的每位成员都是独立的,符合纳斯达克上市标准 。
提名和公司治理委员会的主要目的是(1)通过确定董事的合格候选人来协助董事会, 并向董事会推荐董事提名的人参加下一届年度股东大会;(2)领导董事会对董事会业绩进行年度审查;(3)向董事会推荐每个董事会委员会的董事提名人选 ;以及(4)制定并向董事会推荐我们的公司治理准则。 提名和公司治理委员会的具体职责是:
● | 评估董事会及其委员会目前的组成、组织和治理,并向董事会提出建议以供批准。 | |
● | 每年审查每个董事和被提名人,董事会得出结论认为此人应该担任或继续担任董事的经验、资格、属性或技能,以及董事的技能和背景如何使他们能够很好地发挥董事会的作用。 | |
● | 确定所需的成员技能和属性,并搜索其技能和属性反映出所需技能和属性的未来董事。评估和提名董事会成员的候选人。在董事会任职的被提名人至少必须符合提名和公司治理委员会关于董事资格的政策。每一位被提名人都将根据他或她的个人优点以及与现有或其他潜在董事会成员的关系进行考虑,以期建立一个全面、多样化、知识渊博和经验丰富的董事会。 |
183
● | 管理董事会年度绩效评估过程,包括对董事的观察、建议和偏好进行调查。 | |
● | 评估并就董事会委员会董事的任命、董事会委员会主席的遴选和董事会成员名单的提名向董事会提出建议。 | |
● | 根据公司章程第2.12节的规定,考虑股东推荐的董事会提名候选人。 | |
● | 根据提名和公司治理委员会不时作出的判断,保留并补偿第三方猎头公司,以帮助确定或评估董事会的潜在提名人选。 | |
● | 根据董事会的治理原则,因其他原因或其他适当原因,评估并建议终止个别董事的资格。 | |
● | 监督首席执行官和其他高级管理人员的继任规划过程。 | |
● | 为所有董事、高管和员工制定、采纳和监督商业行为和道德准则的实施。 | |
● | 审查和保持对董事会和委员会成员独立性相关事项的监督,牢记2002年萨班斯-奥克斯利法案的独立性标准和适用的纳斯达克规则。 | |
● | 监督和评估董事会和管理层之间关系的有效性。 | |
● | 在适当的情况下组成小组委员会并将权力下放给小组委员会,每个小组委员会由提名和公司治理委员会的一名或多名成员组成。任何该等小组委员会,在提名及公司管治委员会决议所规定的范围内,以及在不受适用法律限制的范围内,应拥有并可行使提名及公司管治委员会的所有权力及权力。 | |
● | 定期向董事会报告其活动情况。 | |
● | 每年审查和重新评估提名和公司治理章程及其附录的充分性,并建议董事会批准任何拟议的修改。 | |
● | 每年对自己的业绩进行评估。 | |
● | 保留有关其确定和评估董事会选举候选人的过程的适当记录。 | |
● | 履行董事会和/或董事会主席可能不时分配给提名和公司治理委员会的其他职责和责任。 |
184
董事资质
根据其章程,提名和公司治理委员会制定并向我们的董事会推荐适当的标准,包括所需的资格、专业知识、技能和特点,以选择新的董事,并定期审查我们董事会采用的标准,并在适当的情况下建议对这些标准进行修改。
董事会多元化
我们的董事会希望 寻找来自不同专业背景的成员,他们将强大的专业声誉和对我们商业和行业的知识与诚信的声誉结合在一起。我们的董事会没有关于多样性和包容性的正式政策,但正在制定关于多样性的政策。经验、专业知识和观点的多样性是提名 和公司治理委员会在推荐董事被提名人进入董事会时考虑的众多因素之一。此外,我们的董事会 致力于积极寻找高素质的女性和少数族裔群体的个人,以纳入从中挑选新候选人的人才库 。我们的董事会还寻求具有高度责任感职位经验的成员,或者是或曾经是他们所在公司或机构的领导者的成员,但可能会根据他们可以为我们公司做出的贡献寻找具有不同 背景的其他成员。我们认为,我们目前的董事会组成反映了我们对性别和专业背景领域多样性的承诺。
《行为准则》和《道德规范》
我们的董事会已 通过了适用于我们所有员工、高管和董事的商业行为和道德准则或行为准则。 我们将免费向任何人提供我们的行为准则的副本,应书面请求,Allarity Treeutics, Inc.,24 School Street,2发送马萨诸塞州波士顿,邮编:02108。《行为准则》可在我们网站的投资者部分 获得,网址为Www.allarity.com。本网站包含或可通过本网站访问的信息不是本报告的一部分, 本报告中包含此类网站地址仅作为非活动文本参考。行为准则的任何修订或对其要求的任何豁免应在适用的美国证券交易委员会和纳斯达克规则和要求所要求的范围内在其网站上披露 。
董事和高级职员的责任限制和赔偿
我们的公司注册证书 将董事的责任限制在DGCL允许的最大范围内。DGCL规定,公司董事对违反其董事受托责任的金钱损害不承担个人责任,但以下责任除外:
● | 违反董事对公司或其股东的忠诚义务; |
● | 非善意的行为或者不作为,或者涉及故意的不当行为或者明知违法的; |
● | 根据《公司条例》第174条的规定,非法支付股息或非法购买或赎回股票;以及 |
● | 对董事谋取不正当个人利益的交易。 |
如果DGCL被修改为 授权公司行动进一步消除或限制董事的个人责任,则董事的责任将在DGCL允许的最大范围内被取消或限制。
特拉华州法律和我们的章程 规定,在某些情况下,我们将在法律允许的最大程度上对我们的董事和高级管理人员进行赔偿,并可能对其他员工和其他代理进行赔偿。 除某些限制外,任何受保障的人还有权在诉讼的最终处置之前获得预付款、直接付款或报销合理费用(包括律师费和支出) 。
185
此外,我们打算 与我们的董事和高级管理人员签订单独的赔偿协议。除其他事项外,这些协议还要求我们赔偿我们的董事和高级管理人员的某些费用,包括律师费、判决、罚款和和解金额, 董事或高级管理人员因他们作为我们的董事或高级管理人员或应我们的请求向其提供服务的任何其他公司或企业而发生的任何诉讼或诉讼中产生的费用。
我们预计将维持一份董事和高级管理人员保险单,根据该保险单,我们的董事和高级管理人员将因以董事和高级管理人员身份采取的行动而承担责任。我们相信,公司注册证书和附例中的这些规定以及这些赔偿协议对于吸引和留住合格的董事和高级管理人员是必要的。
美国证券交易委员会认为,鉴于根据证券法产生的责任可能允许董事、高级管理人员或控制人进行赔偿, 此类赔偿违反证券法规定的公共政策,因此无法强制执行。
拖欠款项第16(A)条报告
修订后的1934年《证券交易法》第16(A)节要求我们的高管和董事以及拥有我们登记类别的股权证券超过10%的个人分别以表格3、4和5的格式向美国证券交易委员会提交初始实益所有权声明、所有权变更报告和关于其所有权的年度报告。根据美国证券交易委员会规定,高管、董事和超过10%的股东必须向我们提供他们 提交的所有第16(A)条报告的副本。仅根据我们对最近一个财政年度以电子方式向美国证券交易委员会提交的表格3、4和5及其修正案的审查,我们认为,在截至2022年12月31日的一年中,第16(A)节要求的所有交易报告都已及时提交。
项目11.高管薪酬
新兴成长型公司的地位
根据《就业法案》的定义,我们是一家“新兴的成长型公司”。作为一家新兴成长型公司,我们将免除与高管薪酬相关的某些要求,包括就高管薪酬举行不具约束力的咨询投票的要求,以及提供有关我们的总裁和首席执行官的总薪酬与其所有员工的年总薪酬中值的比率的信息 ,每个信息都符合2010年《投资者保护和证券改革法案》的要求,该法案是多德-弗兰克法案的一部分。
概述
我们董事会的薪酬委员会协助我们履行董事会关于高管和董事会成员薪酬的责任。薪酬委员会目前由以下两名董事会非雇员成员 组成:罗斯先生和麦克劳克林先生。
2022年指定的高管薪酬
下表显示了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度,授予或支付给我们的指定高管的薪酬或由他们支付的薪酬或由他们赚取的薪酬。Carchedi先生和Knudsen先生于2022年6月辞去公司高管职务。在他们离开后,我们的首席业务官卡莱姆先生被任命为我们的首席执行官,我们的财务报告部门的布朗女士被任命为首席财务官 。
186
薪酬汇总表
下表提供了在截至2022年12月31日和2021年12月31日的财年中,我们指定的高管因以各种身份向公司提供的服务而获得、赚取和支付的总薪酬信息。
名称和主要职位 | 年 | 工资* | 奖金(1)* | 选择权 奖项(2)* | 所有其他补偿 ($)* | 总计* | ||||||||||||||||||
史蒂夫·R·卡切迪 | 2021 | $ | 427,083 | $ | 225,000 | $ | 3,796,636 | $ | 17,500 | (4) | $ | 4,466,219 | ||||||||||||
前首席执行官办公室(3) | 2022 | $ | 281,310 | $ | — | — | $ | 251,049 | (5) | $ | 532,359 | |||||||||||||
延斯·E·克努森 | 2021 | $ | 253,125 | (6) | $ | 80,500 | $ | 249,718 | — | $ | 583,343 | |||||||||||||
前首席财务官(3) | 2022 | $ | 194,013 | $ | — | $ | — | $ | 139,620 | (7) | $ | 333,633 | ||||||||||||
玛丽·福格 | 2021 | $ | 291,600 | $ | 132,480 | $ | 866,188 | — | $ | 1,290,268 | ||||||||||||||
首席医疗官 | 2022 | $ | 340,309 | $ | — | $ | — | — | $ | 340,309 | ||||||||||||||
詹姆斯·G·卡勒姆 | 2021 | $ | 237,938 | 118,910 | $ | 1,474,234 | — | $ | 1,831,082 | |||||||||||||||
首席执行官、首席业务官(8) | 2022 | $ | 343,410 | $ | — | $ | — | — | $ | 343,410 | ||||||||||||||
琼·布朗 | 2021 | $ | 44,950 | $ | 9,600 | $ | — | $ | 62,000 | (10) | 116,550 | |||||||||||||
董事财务报告首席财务官(9) | 2022 | $ | 180,000 | $ | — | $ | — | — | $ | 180,000 |
* | 所有赔偿金额均为完整数字,而不是以1,000美元为单位。 |
(1) | 本专栏报告的2021年奖金包括现金支付 ,于2021年赚取并于2022年支付。 |
(2) | 本栏中报告的金额代表根据布莱克·斯科尔斯模型计算的2022年至2021年期间授予被任命高管的基于服务的期权赠款的总授予日期公允价值。这种授予日期的公允价值不考虑与服役归属条件有关的任何估计没收。这一计算假设被任命的高管将按照美国证券交易委员会规则的要求提供必要的服务,以便全额授予奖金。计算本栏所载股权奖励授予日期公允价值时使用的假设载于截至2021年12月31日的12个月经审计综合财务报表附注18,载于我们的10-K表格。本栏报告的金额反映了这些股权奖励的会计成本,与指定高管在授予股票期权、行使股票期权或出售该等股票期权相关证券时可能实现的实际经济价值不符。. |
(3) | 他于2022年6月辞职。 |
(4) | 由人寿保险费组成。 |
(5) | 包括咨询费和遣散费233,549美元。 |
(6) | 克努森于2020年11月被任命为首席财务官。总薪酬反映了自2020年11月任命以来按比例计算的薪酬。 |
(7) | 包括遣散费139,620美元。 |
(8) | 2022年6月被任命为首席执行官。 |
(9) | 2022年6月被任命为临时首席财务官。 |
(10) | 包括咨询费。 |
187
截至2022年12月31日的未偿还股权奖励
下表列出了截至2022年12月31日我们被任命的高管持有的未偿还股权奖励的信息。
名字 | 授予日期 | 证券数量 潜在的 未锻炼身体 选项 (#) 可行使 | 数量 证券 潜在的 未锻炼身体 选项 (#) 不可执行 | 权益 激励 计划 奖项: 数量 证券 潜在的 未锻炼身体 不劳而获 选项 (#) | 选择权 锻炼 价格 (美元) | 选择权 过期 日期 | ||||||||||||||||||
詹姆斯·G·卡勒姆 | 09/24/2019 | 28,191 | — | (2) | — | 13.30 | 09/21/2029 | |||||||||||||||||
首席执行官、首席业务官 | 11/24/2021 | 80,543 | 52,782 | (1) | 5.19 | 03/11/2026 | ||||||||||||||||||
琼·布朗 | — | — | — | — | — | |||||||||||||||||||
董事财务报告首席财务官 | ||||||||||||||||||||||||
玛丽·福格 首席医疗官 | 11/24/2021 | 47,315 | 31,020 | (1) | — | 5.19 | 11/23/2026 |
(1) | 此期权在授予日期2021年11月24日授予25%,其余75%在36个月内授予。 |
(2) | 此购股权于授出时归属25%、于授出后12个月归属25%、于授出后18个月归属25%及于授出后24个月归属25%及于纳斯达克上市时归属余额。该公司于2021年12月在纳斯达克上市,导致期权完全归属。 |
养老金福利
公司为其在美国的全职员工维持401(K) 计划。401(K)计划允许公司员工缴纳最高达美国国税法规定的最高金额。员工可以选择从其年薪的1%到100%向401(K)计划缴费。 401(K)计划包括3%的安全港缴费。雇员和雇主的供款在供款后立即归属。在截至2022年12月31日的财政年度内,公司没有为401(K)计划做出贡献。
非限定延期补偿
在截至2022年12月31日的财年中,我们的指定高管 既未参与非限定递延薪酬计划,也未在该计划下获得任何福利。
188
雇佣协议和安排
截至2022年12月31日止的年度,我们与以下每位指定的高管签订了雇佣或咨询协议:卡勒姆先生、福格女士和布朗女士。与以下每个人签订的雇佣或咨询协议规定了截至2022年12月31日的初始 年基本工资、当前基本工资和以下所列奖金。随着Carchedi先生的离职,董事会 任命公司首席业务官James G.Cullem兼任公司临时首席执行官 ,自2022年6月29日起生效,并担任公司董事的一名董事。与库勒姆先生临时首席执行官的新职位有关,公司将他的基本工资从270,250美元提高到350,000美元。此外,随着克努森先生的离职,董事会任命董事财务报告总监琼·布朗兼任公司临时首席财务官,自2022年6月29日起生效。由于布朗女士的额外职位,公司将她的工资从160,000美元提高到200,000美元。
被任命的行政官员和职位 | 每年一次 | 建议 | ||||||
詹姆斯·G·卡勒姆,首席执行官、首席商务官(1) | $ | 350,000 | $ | 425,000 | (3) | |||
首席财务官琼·布朗(2)财务报告的董事 | $ | 200,000 | $ | 250,000 | (3) | |||
玛丽·福格,首席医疗官 | $ | 331,200 | $ | 331,200 |
* | 所有赔偿金额均为完整数字,而不是以1,000美元为单位。 |
(1) | 2022年6月被任命为首席执行官。 |
(2) | 2022年6月被任命为首席财务官。 |
(3) | 根据2023年1月签订的雇用协议提出的年基本工资(见下文题为“2023年薪酬决定”的章节 |
被任命为首席执行官 | 2022年可自由支配的年度奖金 | |
玛丽·福格,首席医疗官 | 最高可达年度基本工资的40% | |
詹姆斯·G·卡勒姆,首席执行官、首席商务官 | 最高可达年度基本工资的40% | |
琼·布朗,董事财务报告首席财务官 | 最高可达年度基本工资的20% |
雇佣协议的实质性条款
在截至2022年12月31日的财政年度内,公司与被任命的高管签订了雇佣协议。除非另有说明,以下 重要雇佣协议条款适用于所有被提名的高管。与每个被点名的 执行干事签订的雇佣协议规定可以随意雇用,可以提前30天书面通知以书面终止。首席执行官 可以在通知后加速解雇;但是,员工仍将获得如同他们工作了整整30天一样的薪酬。如果发生控制权变更(如下面的《2021年股权激励计划》所定义,或与该定义类似的对我们控制权的任何其他变更),雇佣协议规定按基本工资支付12个月的薪酬。如果雇佣协议由员工自愿终止, 无正当理由,或由我们提出,或因员工丧失工作能力而终止,工资和福利将在终止生效之日起 终止。被提名的高管将没有责任试图通过寻找工作或其他方式来减少我们应支付的遣散费金额,而从其他工作中赚取的任何金额都不应减少应支付的金额。
詹姆斯·G·卡勒姆。如果与卡勒姆先生的雇佣协议在我们或卡勒姆先生有充分理由的情况下被无故终止,雇佣协议将按基本工资支付相当于8个月工资的遣散费。
189
玛丽·福格。如果与Foegh女士的雇佣协议被我们无故终止或Foegh女士有充分理由终止,雇佣协议 规定按基本工资支付相当于6个月工资的遣散费。
奖金和年度奖金计划
我们的管理人员 有权根据他们各自的雇佣或咨询协议的条款获得奖金。
其他好处
我们的员工 有资格参加各种员工福利计划,包括医疗、牙科和视力护理计划、健康和家属护理的灵活支出账户 、生命、意外死亡和肢解、残疾和带薪休假。自2023年1月1日起,该公司支付100%的医疗、牙科和视力护理福利。
员工福利计划
基于股权的薪酬 一直是并将继续是高管薪酬方案中的重要基础,因为我们认为在高管激励和股东价值创造之间保持紧密的联系是很重要的。我们进一步认为,基于绩效和股权的薪酬可以成为整个高管薪酬方案的重要组成部分,以实现股东价值最大化,同时吸引、激励和留住高素质的高管。现金和股权薪酬分配的正式指导方针尚未确定,但预计下文所述的2021年股权激励计划(“2021年计划”)将成为我们针对高管和董事的薪酬安排的重要组成部分。
2021年股权激励计划
我们的2021年计划于2021年12月20日生效 。它是由股东批准的,与资本重组股票交易所有关。我们的2021计划授权 授予股票期权、限制性股票奖励(RSA)、股票增值权(SARS)、限制性股票单位(RSU)、现金奖励、业绩奖励和股票红利奖励。根据2021计划,我们最初保留了1211,374股普通股 。根据我们的2021计划预留供发行的股票数量将于2022年至2031年的1月1日自动增加,增加的股票数量等于我们的普通股截至上一年12月31日的流通股总数的5%或由我们的董事会决定的数量,以较小者为准。2022年1月1日没有调整 增加。我们的董事会批准于2022年12月30日将普通股流通股增加5%,即794,892股,自2023年1月1日起生效。因此,截至2023年1月1日,根据2021年计划保留的普通股总数为2,006,266股,其中1,960,266股可供发行。
在资本重组 股票交易所结束时,截至2021年12月31日,我们已将购买Allarity Treeutics普通股的补偿期权转换为购买1,174,992股我们普通股的期权。除上文特别规定外,于本公司资本重组换股生效时间后,每项经转换的购股权继续受适用于紧接生效时间前的相应前一份补偿权证的相同条款及条件(包括归属及可行使性条款)所管限。
截至2022年12月31日, 有购买676,949股已发行和已发行普通股的期权。
此外,根据我们的2021计划授予的奖励,以下 股票将再次可供发行:
● | 根据我们的2021计划授予的受期权或特别行政区约束的股票,由于行使期权或特别行政区以外的任何原因而不再受该期权或特别行政区的约束; |
190
● | 根据我们的2021计划授予奖励的股票,随后由我们以原始发行价没收或回购; |
● | 根据我们的2021计划授予奖励的股票,否则在不发行此类股票的情况下终止; |
● | 根据我们的2021计划授予奖励的股票,被交出、取消或交换为现金或其他奖励(或其组合)的股票;以及 |
● | 根据我们的2021计划,受奖励的股票用于支付期权的行使价或预扣,以满足与任何奖励相关的预扣税款义务。 |
目的。我们制定2021年计划的目的是提供激励,吸引、留住和激励那些目前和潜在的贡献对公司的成功至关重要的合格人员,以及现在或未来存在的任何母公司、子公司和附属公司,为他们提供通过授予奖项的机会,参与公司未来的业绩。
行政部门。我们的 2021计划预计将由我们的薪酬委员会管理,该委员会的所有成员都是 适用的联邦税法定义的外部董事,或由我们的董事会代替我们的薪酬委员会行事。在遵守《2021年计划》的条款和条件的前提下,薪酬委员会将有权选择可能获得奖励的人员,解释和解释我们的《2021年计划》,以及确定此类奖励的条款,并规定、修订和废除与该计划或根据该计划授予的任何奖励相关的规则、法规和条例。2021年计划规定,董事会或薪酬委员会可在适用法律允许的范围内将其权力,包括授予奖励的权力,授予一名或多名高管 ,前提是授予非雇员董事的奖励只能由我们的董事会决定。
资格。我们的2021年计划为我们的员工、董事、顾问、独立承包商和顾问提供奖励。
选项。《2021年计划》规定授予根据《守则》第422条符合资格的激励性股票期权和非法定股票期权,以规定的行使价购买我们普通股的股票。激励性股票期权只能授予员工,包括也是员工的高级管理人员和董事。根据2021计划授予的股票期权的行权价格必须至少 等于授予日我们普通股的公平市场价值。授予直接或通过归属持有我们所有类别股本总投票权超过10%的个人的激励性股票期权,其行权价必须至少为授予日我们普通股公平市值的110%。根据根据2021计划授予的激励性股票期权的行使,根据股票拆分、股息、资本重组或类似事件,发行的股票不得超过7,009,980股。
期权可根据服务或绩效条件的实现情况授予。我们的薪酬委员会可规定只有在归属时才行使期权或立即行使期权,行使时发行的任何股票均受我们回购权利的约束,该权利随着股票 归属而失效。根据我们的2021计划授予的期权的最长期限为授予之日起10年,但授予直接或通过归属持有所有类别股本总投票权超过10%的个人的激励性股票期权的最长允许期限为授予之日起5年。
限制性股票奖励。 RSA是我们出售受限制的普通股股票的要约,这些限制可能会基于服务满意度或业绩条件的实现而失效。RSA的价格(如果有的话)将由薪酬委员会决定。RSA的持有人 将有投票权,根据未归属RSA支付的任何股息或股票分派将在此类股份的 限制失效时应计和支付。除非薪酬委员会在授予时另有决定,否则归属将在参与者不再向我们提供服务之日起停止 ,未归属的股份可能会被没收或由我们回购。
191
股票增值权。根据行权日我们普通股的公允市值与预定的行权价格乘以股份数量的差额,股东可获得现金或普通股(如果由我们的薪酬委员会确定,最高可达指定的最高股数)的现金或股票支付。特区的行权价格必须至少等于授予之日我们的普通股股票的公平市场价值。SARS可根据服务或业绩条件授予,期限不得超过自授予之日起10年。
限制性股票单位。RSU 代表在未来指定日期接收我们普通股股份的权利,并可能根据服务 或业绩条件的实现而进行归属。赚取的RSU的付款将在可行的情况下尽快在授予时确定的日期支付,并可以现金、我们普通股的股票或两者的组合进行结算。自授予之日起,任何RSU的期限不得超过 10年。
表演奖。根据2021计划授予的绩效奖励 可以是现金红利的形式,也可以是绩效股票或绩效单位的奖励形式,这些股票或绩效单位以我们普通股的股票计价,可以现金、财产或发行这些股票的方式结算,条件是满足或实现指定的绩效条件 。
股票红利奖励。股票红利奖励规定以现金、我们普通股的股票或两者的组合的形式支付,基于股票的公平市场价值,由我们的薪酬委员会决定。奖励可作为对已经提供的服务的补偿,或由薪酬委员会酌情决定,可能受到基于持续服务 或绩效条件的归属限制。
现金奖励。 现金奖励是指以现金计价或仅以现金支付给合格参与者的奖励。
股息等同于权利。股息 等值权利可由我们的薪酬委员会酌情授予,并代表我们有权获得我们就奖励所涉及的普通股股数支付的股息的价值,如果有的话。股息等值权利将受到与标的奖励相同的归属或业绩条件的约束,并仅在标的奖励已完全归属时支付。股息等价权可以现金、股票或其他财产,或由我们的 薪酬委员会确定的两者的组合来解决。
控制权的改变。我们的 2021计划规定,如果发生公司交易,如《2021计划》所定义,我们2021计划下的未完成奖励应以证明公司交易的协议为准,任何或所有未完成奖励可(A)由我们继续,如果我们是后续实体,则 ;(B)由继承法团或继承法团的母公司或附属公司承担或取代实质上相等的奖励(包括但不限于现金支付或取得依据公司交易支付给公司股东的相同代价的权利);。(C)由继承法团取代,但该等尚未完成的奖励的条款大致相同;。(D)加速全部或部分行使或归属;。(E)以继承实体 (或其母公司,如有)的现金、现金等价物或证券的全部价值结算,其公平市场价值等于所需金额,随后取消此类裁决;或(F)免费取消 。如果适用,继续、假设或替代奖励的股票数量和种类以及行权价格应根据2021年计划的条款进行调整。
调整。如果由于股票分红、非常股息或分配、资本重组、股票拆分、反向股票拆分、拆分、合并、合并重新分类、分拆或类似的资本结构变化而导致我们普通股的流通股数量发生变化而没有对价,我们将对根据我们的2021计划为发行预留的股票数量和类别 进行适当的比例调整;行权价格、受流通股期权或SARS约束的股票数量和类别;受其他未偿还奖励的股票数量和类别;以及与激励股票 期权相关的任何适用的最高奖励限制。
192
交换、重新定价和 收购奖励。经参与者同意,我们的赔偿委员会可以颁发新的赔偿,作为交出和取消任何或所有未决赔偿的交换条件。我们的薪酬委员会还可以降低期权或SARS的行权价格,或购买以前以现金、股票或其他对价支付的奖励,在每种情况下,均受 2021计划条款的限制。
董事赔偿限额。根据我们的2021计划,非员工董事不得获得奖励日期价值超过其作为董事服务获得的现金薪酬的奖励 在一个日历年内超过750,000美元或在其首次服务的日历年内超过1,000,000美元。
追回;可转让。在获奖者任职期间,根据我们董事会(或其委员会)通过的或法律要求的任何薪酬追回或补偿政策,所有 奖励都将受到追回或补偿的限制,但不得超过该政策或适用协议的规定。除有限情况外,根据我们的《2021计划》授予的奖励一般不得在授予前以任何方式转让 除非通过遗嘱或世袭和分配法。
修改和终止。我们的董事会可以随时修改我们的2021年计划,但需要得到股东的批准。我们的2021计划将自董事会通过计划之日起终止 10年,除非董事会提前终止该计划。未经受影响参与者同意,终止或修改2021年计划不得对当时未完成的任何裁决产生不利影响,但为遵守适用法律而有必要的情况除外。
分居协议
自2022年6月29日起,Carchedi先生辞去了公司及其子公司的所有职位,包括首席执行官和公司董事的职位。根据一份日期为2022年6月24日的书面协议(“Carchedi离职协议”)中规定的条款,终止Carchedi先生的雇用和辞去他的职位将于2022年6月29日(“Carchedi离职日”)生效。根据《卡切迪离职协定》,卡切迪先生将有权获得通过离职日所得工资的最后一笔工资,外加应计和未使用的假期。此外,根据Carchedi离职协议,本公司同意向Carchedi先生提供若干付款和福利,包括:(I)在一定时间段内继续支付其基本工资,以及(Ii)在一定月数内支付COBRA保险(“Carchedi Severance 福利”)。作为对Carchedi离职福利的交换,除其他事项外,Carchedi先生同意解除对本公司和某些限制性契约义务的索赔,并重申他承诺遵守其现有的限制性契约义务。此外,自Carchedi离职之日起,Carchedi先生的未授期权已终止。Carchedi先生有权在Carchedi分居之日起90天内行使其既得期权。此后,所有既得期权都将到期。Carchedi先生辞去董事的职务并非由于与本公司或本公司董事会就有关本公司的经营、政策或惯例的任何事宜发生任何争议或 意见分歧 。
自2022年6月27日起生效,J.Knudsen先生辞去了本公司及其子公司的所有职位,包括他作为本公司首席财务官的职位。根据日期为2022年6月25日的函件协议(“Knudsen 离职协议”)所载条款,终止Knudsen先生的雇用及辞去其职位将于2022年6月27日(“Knudsen离职日期”)生效。根据Knudsen离职协议,Knudsen先生将有权获得通过离职日赚取的最后工资,外加应计和未使用的假期。此外,根据Knudsen离职协议,本公司同意向Knudsen先生提供若干付款及福利,包括:(I)继续支付Knudsen先生某一时间段的基本工资,及(Ii)支付若干个月的眼镜蛇保险(“Knudsen Severance Benefits”)。为交换Knudsen Severance福利,以及Knudsen分离协议所载事项,Knudsen先生同意 解除对本公司及若干限制性契约义务的索偿,并重申其承诺遵守其现有限制性契约义务。此外,截至Knudsen分离日期,Knudsen先生的未归属期权已终止 。克努森先生有权在克努森离职之日起90天内行使其既得期权。此后, 所有已授予的期权将到期。
193
2023年薪酬决定
于2023年1月12日,经董事会薪酬委员会批准,本公司与本公司首席执行官Cullem先生及本公司首席财务官Brown女士订立新的独立雇佣协议(“Cullem雇佣协议”) “Brown雇佣协议”及连同Cullem雇佣协议(“新雇佣协议”) 有关他们于2022年6月获委任的额外行政人员职位。
新雇佣协议的有效性取决于公司在2023年2月15日或之前获得至少700万美元的新融资,除非融资需要在2023年4月30日或之前 截至2022年12月31日的年度经审计的财务报表(“新融资”)。如果新融资没有发生,卡勒姆先生之前作为本公司首席商务官的雇佣合同和布朗女士作为董事财务报告 的雇佣合同将继续完全有效。在发生新融资的情况下,根据雇佣协议中反映的任何 条款的存续情况,以前的雇佣协议将被新雇佣协议取代。
根据他们各自的新雇佣协议,除其他事项外,库勒姆先生和布朗女士将有权(I)有权参与公司通常维护和提供给其高管的所有 公司员工福利计划和计划; (Ii)有资格获得由薪酬委员会全权酌情决定的股权补偿;(Iii)有权获得 某些遣散费和控制权变更福利,具体取决于该员工同意在终止雇佣后全面解除对公司的索赔;以及(Iv)有权获得在授权的公司业务过程和范围内的费用报销。此外,每个雇佣协议都包括惯常的保密和知识产权义务的转让。
卡莱姆雇佣协议
卡莱姆雇佣协议规定年度基本工资为425,000美元(截至2023年1月1日),经卡莱姆先生和董事会同意后,卡莱姆先生可选择收取该等基本工资中的最多30,000美元作为本公司的限制性股票授予。任何此类限制性股票授予将在每个日历季度开始时按每个日历季度第一天的股票公允市值(“FMV”)进行。此外,从2023年开始,卡莱姆先生将有资格获得基于个人和公司业绩目标、 指标和/或由公司确定和批准的管理目标的实现情况而定的高达卡莱姆先生基本工资50%的年度奖金。董事会有权视本公司的财务状况,于授出日期 不迟于授出年度的3月1日按FMV以限制性股票授出的形式支付该年度 红利代替现金。
此外,在新融资完成的同时,公司同意向库勒姆先生授予以下股票 期权,其行使价将相当于公司股票在授予日期的FMV,期限为10年, 受制于以下提供的归属时间表:
● | 股票期权,金额为公司已发行和已发行普通股的3.5%;然而,条件是该金额不超过根据公司2021年股权激励计划可授予的期权的50%(“授予限额”)。此外,该等授出将须经法律、法规或适用上市规则所规定的任何股东批准(“必要批准”),并将于2022年7月1日起计48个月期间按比例授予。 |
● | 在这类新融资结束后,立即授予额外2.0%的公司已发行普通股和已发行普通股的股票期权;但条件是,此类授予不会超过授予限额,且此类授予须经任何必要的批准。这种期权授予将在公司候选药物Stenoparib或dovitinib与另一种治疗卵巢癌、肾细胞癌或公司董事会确定的其他适应症或疗法的药物或候选药物联合进行的第二阶段临床试验完成后100%授予。 |
194
如果股票期权超出授予限额,公司同意在下一次年度会议上寻求股东批准,以增加公司2021年股权激励计划下的可用期权数量,以便有足够的期权支付授予 。鉴于上文所述之授出新购股权,于授出该等购股权后,所有先前已授与及未授与卡莱姆先生之购股权(根据与本公司订立之任何先前雇佣协议)将被视为由卡莱姆先生放弃及没收及作废。如果没有根据Cullem雇佣协议向Cullem先生授予新的股票期权,则先前根据与公司的先前雇佣协议授予的所有期权(既得和未授出的)将保持完全有效。
公司可在提前30天发出书面通知的情况下以书面方式终止《卡莱姆雇佣协议》 (该术语在《卡莱姆雇佣协议》中定义),卡莱姆先生可在有或无充分理由的情况下辞职(该术语在《卡莱姆雇佣协议》中定义)。如果卡莱姆先生被无故解雇或有充分理由辞职,或因控制权变更(如卡莱姆雇佣协议中定义的条款)而被本公司解雇,本公司同意向卡莱姆先生 提供相当于按卡莱姆先生的最终基本工资计算的12个月工资的遣散费,并以延续工资的形式支付。这种遣散费的条件是卡勒姆先生被处决,以及不撤销全面释放的索赔。
布朗雇佣协议
布朗雇佣协议规定年基本工资为250,000美元(截至2023年1月1日)。此外,从2023年开始,布朗先生将有资格获得高达布朗先生基本工资的40%的年度奖金,奖金基于个人和公司绩效目标、指标和/或管理目标的实现情况,由公司确定和批准。董事会有权酌情于授出日期不迟于授出年度的3月1日以限制性股票授出的形式支付该等年度红利,以代替现金,视乎本公司的财务情况而定。
此外,在完成一项新融资的同时,本公司同意向Brown女士授予认购权,金额为紧接完成融资后本公司已发行及已发行普通股的0.75% ,该等认购权须经任何 必要批准及根据2021年股权激励计划授出。行使价为授予日公司股票的FMV 。股票期权将在2022年7月1日开始的48个月内按比例授予,期限为10年。
本公司可在提前30天发出书面通知的情况下,以书面方式终止《布朗雇佣协议》 (该术语在《布朗雇佣协议》中定义),布朗女士可在有或无充分理由的情况下辞职(该术语在《布朗雇佣协议》中定义)。如果Brown女士被无故解雇或有充分理由辞职,或由于控制权变更(定义见Brown雇佣协议)而被公司解雇,公司同意向Brown女士提供相当于Brown女士最终基本工资五个月工资的遣散费 ,并以续薪的形式支付。 此类遣散费的条件是Brown女士执行并不撤销全面的索赔。
非员工董事薪酬
下表列出了截至2022年12月31日的年度非雇员董事因所提供服务而获得的薪酬信息。Carchedi先生,我们的前首席执行官,在他于2022年6月辞职之前也曾担任过我们的董事,Carchedi先生作为被任命的高管的薪酬 在上面的《薪酬汇总表》中列出。董事投资者关系部高级副总裁总裁先生并未因其在董事会的服务而获得任何报酬。
名字 | 赚取的费用或 以现金支付 $* | 选择权 奖项(1)(2) $* | 总计$* | |||||||||
邓肯·摩尔 | $ | 91,250 | $ | - | $ | 91,250 | ||||||
索伦·G·延森 | $ | 56,750 | (3) | $ | - | $ | 56,750 | |||||
盖尔·马德里斯 | $ | 56,750 | $ | - | $ | 56,7500 | ||||||
David·罗斯 | $ | 20,000 | $ | 29,440 | $ | 49,440 | ||||||
杰拉尔德·麦克劳克林 | $ | 12,500 | $ | 25,300 | $ | 37,800 |
* | 所有 薪酬金额均为完整数字,而不是以1,000美元为单位。 |
(1) | 报告金额 代表授予该等非雇员董事的股票期权的合计授予日期公允价值,并已根据Black Scholes模型计算 ,不包括估计没收的影响。本栏所载股权奖励的授予日期公允价值计算所用的假设如下。本栏列报的金额反映该等股权奖励的会计成本,与董事在授予股票期权、行使股票期权或出售该等股票期权相关证券时可能变现的实际经济价值并不相符。 |
195
在截至2022年12月31日期间授予的股票期权的公允价值 是根据布莱克-斯科尔斯期权定价模型估算的,该模型基于以下假设:
十二月三十一日, (未经审计) |
||||
行权价格 | $ | 1.10 - 1.28 | ||
股价 | $ | 1.10 - 1.28 | ||
无风险利息 | 4.36 | % | ||
预期股息收益率 | (0 | )% | ||
合同期限(年) | 5.0 | |||
预期波动率 | 120.22 | % |
(2) | 下表列出了截至2022年12月31日每位非雇员董事获得期权奖励的已发行股票总数 。 |
名字 | 股份数量 受制于 杰出的 选项 | |||
邓肯·摩尔 | 41,994 | |||
索伦·G·延森 | 26,242 | |||
盖尔·马德里斯 | 26,242 | |||
David·罗斯 | 23,000 | |||
杰拉尔德·麦克劳克林 | 23,000 |
董事薪酬
我们的非雇员董事 有权获得50,000美元的董事年费。此外,董事担任董事首席独立董事或董事长或董事会 委员会成员,将获得以下额外年费:
职位 | 每年一次 主席/领导 费用 |
每年一次 成员 费用 |
||||||
董事董事局主席或首席独立董事 | $ | 30,000 | $ | — | ||||
审计委员会 | $ | 15,000 | $ | 7,500 | ||||
薪酬委员会 | $ | 10,000 | $ | 5,000 | ||||
提名和公司治理委员会 | $ | 8,000 | $ | 4,000 |
年费可以 现金或股权支付,董事可以选择。此外,根据董事会的自由裁量权和薪酬委员会的建议,加入董事会的新董事可以获得初步授予的股票期权,购买2.3万股普通股 股票。在授权日之后的36个月内每月转归1/36,并自授权日起计5年的到期日。
与任命Roth博士和McLaughlin先生为本公司独立董事有关,Roth博士和McLaughlin先生各自获得了50,000美元的年度预聘费,以现金支付。 此外,董事会授予Roth博士和McLaughlin先生购买23,000股普通股的期权,行权价分别为每股1.28美元和1.10美元,这些期权须在授予日期后的36个月内每月归属1/36。期权的到期日为授予之日起五年。
196
项目12--某些受益所有者和管理层的担保所有权及相关股东事项
下表和附注列出了有关我们普通股的实益所有权的信息,包括持有者在行使或转换证券时可发行的股票(使持有人有权在行使或转换时获得普通股)作为本报告日期或记录日期的 ,截止日期为:
● | 已知的持有我们普通股超过5%的实益所有人; |
● | 我们每一位现任行政人员和每一位现任董事;以及 |
● | 我们所有的高管和董事都是一个团队。 |
根据美国证券交易委员会的规则和条例 ,拥有或分享“投票权”的人即为证券的“实益拥有人”,其中“投票权”包括对证券的投票权或直接投票权,或“投资权”,包括处置或指示处置证券的权力,或有权在60天内取得此类权力。
我们普通股的实益所有权基于截至记录日期已发行和已发行的30,000,000股普通股。截至记录日期,共有50,000股C系列优先股流通股未反映在以下有关普通股实益所有权的栏目中,因为截至该日期,由于没有 股可转换为普通股,因此C系列优先股不能转换为普通股。
除非在下表的脚注中另有说明,并且在符合适用的社区财产法的情况下,表中所列个人和实体对其实益拥有的普通股拥有 独家投票权和投资权。此外,为说明各实益拥有人于记录日期尚未行使的投票权 ,下表并不反映在行使认股权证、期权或可转换优先股后可发行的任何普通股股份的记录或实益拥有权 ,惟该等证券 可于记录日期起计60天内行使或兑换,因为本公司并无任何普通股股份获授权于行使或转换时发行。
实益拥有人姓名或名称(1) | 数量 常见 库存 受益 拥有 |
百分比 共 个 类 |
||||||
5%及以上持有者: | ||||||||
3I,L.P. (2) | 2,992,551 | 9.98 | % | |||||
董事及行政人员: | ||||||||
詹姆斯·G·库勒姆(3) | - | - | ||||||
琼·布朗 | - | - | ||||||
玛丽·福格(4) | 3,988 | * | ||||||
斯蒂恩·克努森(5) | 124,977 | * | ||||||
托马斯·H·延森(6) | 17,842 | * | ||||||
David·罗斯(7) | - | - | ||||||
杰拉尔德·麦克劳克林(8) | - | - | ||||||
所有董事和行政人员作为一个小组(7人) | 146,807 | * |
* | 低于1% |
(1) | 除非另有说明,否则下列实体或个人的营业地址为C/o Allarity Treateutics,Inc.,24 School Street,2 Floor,Boston,MA 02108。 |
(2) | 基于3i,LP,3i Management LLC和Maier J.Tarlow(“报告人”)于2023年3月2日 美国证券交易委员会联合提交的附表13G,反映其拥有2,992,551股普通股。权益不包括根据 行使A系列优先股及认股权证而发行的普通股股份,受惠所有权限制为9.99%。也不包括C系列优先股转换后可发行的普通股,自记录日期起60天内不可行使的普通股 。报告人的主要业务地址是纽约38层百老汇140号,NY 10005。3i,L.P.的主要业务是私人投资者的业务。Maier Joshua Tarlow是3i Management,LLC的经理,也是3i,L.P.的普通合伙人,他对3i Management,LLC和3i,L.P.直接或间接实益拥有的证券拥有唯一的投票权和投资自由裁量权。 |
197
(3) | 不包括119,842股可于60天内行使既有选择权而发行的普通股,因为本公司于记录日期并无任何可供发行的法定普通股。 |
(4) | 显示的权益包括3988股普通股。不包括在60天内行使既有选择权时可发行的53,839股普通股,因为截至记录日期,本公司没有任何可供发行的授权普通股。 |
(5) | 显示的权益包括124,977股普通股。不包括在60天内行使既有选择权时可发行的53,839股普通股,因为截至记录日期,本公司没有任何可供发行的授权普通股。 |
(6) | 显示的权益包括17,842股普通股。不包括在60天内行使既有选择权时可发行的111,027股,因为本公司于记录日期并无任何可供发行的法定普通股。 |
(7) | 不包括在60天内行使既有选择权时可发行的5,750股普通股,因为截至记录日期,本公司没有任何可供发行的授权普通股。 |
(8) | 不包括在60天内行使既有选择权时可发行的4,472股普通股,因为截至记录日期,公司没有任何可供发行的授权普通股。 |
第13项:某些关系和相关交易以及董事的独立性
与关联方的交易
公司未按S-K条例第404项的规定进行任何关联方交易。
关联人交易政策
我们打算采用书面的 关联人交易政策,阐述我们关于识别、审查、考虑和 监督“关联人交易”的政策和程序。仅出于政策目的,“关联人交易”是指我们或我们的任何子公司 参与的一项交易、 安排或关系(或任何一系列类似的交易、安排或关系),只要我们是一家规模较小的美国证券交易委员会报告公司,涉及的金额就超过(A)120,000美元或(B) 上两个完整财年我们总资产平均值的1%,而任何“关联人”在该交易中拥有重大 权益。
根据本保单,作为员工、顾问或董事向我们提供的服务涉及薪酬的交易将不被视为关联人交易。 关联人是指任何高管、董事、董事被提名人或持有超过5%的我们有投票权的任何类别的证券(包括我们的普通股),包括他们的任何直系亲属和附属公司,包括由该等人拥有或控制的实体 。
根据该政策,相关的 相关人士,或在与持有我们任何类别有投票权证券超过5%的人进行交易的情况下,必须向我们的审计委员会 提交有关拟议的关联人交易的信息(或,如果我们的审计委员会进行审查是不合适的,则提交给我们董事会的另一个独立机构)以供审查。为了提前识别关联人交易,我们将依赖我们的高管、董事和某些重要股东提供的信息。在考虑关联人交易时,我们的审计委员会将考虑可获得的相关事实和情况,这可能包括但不限于:
● | 给我们带来的风险、成本和收益; | |
● | 如果关联人是董事、董事的直系亲属或董事所属实体,对董事独立性的影响; | |
● | 交易条款; | |
● | 提供可比服务或产品的其他来源; | |
● | 可提供给无关第三方或从无关第三方获得的条款;以及 | |
● | 我们的审计委员会将只批准它认为公平和符合我们最佳利益的交易。 |
198
董事独立自主
我们的董事会中大部分是独立董事,请参见上文“董事、高管和公司治理--董事独立性”一节中的讨论。
项目14.首席会计师费用和服务
2022年9月9日,我们的审计委员会批准聘请 Wolf&Company作为我们的独立注册会计师事务所。Wolf&Company重新审计了我们截至2021年12月31日的财务报表,并审计了我们截至2022年12月31日的年度财务报表。
支付给主要独立注册会计师事务所的费用
截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度,我们的现任审计师Wolf&Company,P.C.和我们的前任审计师Marcum LLP和PWC收取的费用合计如下:
2022 | 2021 | |||||||
审计费(1) | $ | 1,135,616 | $ | 1,253,363 | ||||
税费(2) | — | 247,816 | ||||||
审计相关费用(3) | 377,582 | 2,626 | ||||||
总计 | $ | 1,513,198 | $ | 1,503,805 |
(1) | 2021年审计费是指为审计我们的年度财务报表和审查我们的季度财务报表而提供的专业服务的费用。这些信息是截至本年度报告的最后实际可行日期提出的。2021年的审计费用还包括在审核我们的S-1表格注册声明时提供的服务。 |
(2) | 作为我们于2021年12月20日完成的重组的一部分,我们的前审计机构普华永道(PwC)为我们提供了税务建议和税务规划服务,当时我们还没有成为美国国内的申报人。 |
(3) | 所有其他费用包括 我们的独立审计师就前两类产品或服务以外的产品或服务收取的费用 ,包括通常与法律或法规备案或约定相关的服务,包括慰问函、同意书和其他与美国证券交易委员会事宜相关的服务。 |
关于审计委员会预先批准审计和允许独立注册会计师事务所提供非审计服务的政策
我们审计委员会的政策是预先批准由我们的独立注册会计师事务所提供的所有审计和允许的非审计服务、由我们的独立注册会计师事务所提供的服务范围以及执行服务的费用。这些服务 可以包括审计服务、审计相关服务、税务服务和其他服务。预审批针对服务或服务类别 进行详细说明,通常受特定预算限制。
我们的独立注册会计师事务所和管理层必须定期向审计委员会报告我们的独立注册会计师事务所根据本预先批准提供的服务的范围 ,以及迄今为止所提供服务的费用。
199
第四部分
项目15.证物和财务报表附表
(a) | 以下文件作为本年度报告的10-K表格的一部分提交: |
(1)财务报表
以下Allarity财务报表和独立注册会计师事务所的报告载于本报告末尾,从F-1页开始:
(2)财务报表 附表
所有附表都被省略,因为财务报表或附注中包含了所需的 信息,或者因为它们不是必需的。
(3)展品
以下(B)分段列出了第(Br)S-K条例第601项要求的证物。
(B)展品:
以下证物作为本年度报告的一部分归档。
证物编号 | 描述 | |
2.1(e) | 由Allarity治疗公司、Allarity收购子公司、特拉华公司和Allarity治疗公司A/S之间修订和重新制定的重组计划和资产购买协议,日期为2021年9月23日 | |
3.1(a) | Allarity治疗公司注册证书。 | |
3.2(b) | Allarity Treeutics,Inc.公司注册证书修订证书 | |
3.3(c) | 修订和重新制定了Allarity治疗公司的章程。 | |
3.4(m) | Allarity Treeutics,Inc.修订和重新制定的章程的第1号修正案。 | |
3.5(g) | Allarity治疗公司与A系列可转换优先股有关的指定证书 | |
3.6(q) | 对A系列可转换优先股指定证书的修订 | |
3.7(q) | B系列优先股指定证书 | |
3.8(s) | C系列可转换可赎回优先股的优先股、权利和限制指定证书 | |
3.9(s) | C系列可转换可赎回优先股指定优先股、权利和限制证书修正案证书 | |
4(Vi)* | 股本说明 | |
4.1(b) | Allarity Treateutics,Inc.普通股证书样本 | |
4.2(a) | 授权书表格(3ILP) | |
10.1#(e) | Allarity治疗公司2021年股权激励计划 | |
10.2†(a) | 截至2020年6月26日,肿瘤学合资公司A/S和Smerud医学研究国际公司之间的独家许可协议 | |
10.3†(a) | 修订和重新签署了Allarity Treateutics A/S和LiPlatome Pharma APS之间的许可协议,日期为2021年1月 | |
10.4†(a) | 肿瘤学合资公司、APS和2-BBB Medicines BV之间的独家许可协议,日期为2017年3月27日 | |
10.5†(c) | 2019年3月1日,肿瘤学合资公司APS和R-Pharm美国运营有限责任公司之间的开发、选择和许可协议 | |
10.6†(c) | APS肿瘤学合资公司和卫材公司之间的独家许可协议,日期为2017年7月6日 | |
10.7†(c) | 诺华制药公司和APS肿瘤学合资公司之间的许可协议,日期为2018年4月6日 | |
10.8+(a) | Allarity Treateutics,Inc.与3i,LP于2021年5月20日签署的证券购买协议 | |
10.9(a) | Allarity Treateutics,Inc.与3i,LP于2021年5月20日签署的注册权协议 | |
10.10†(a) | 2021年7月23日Allarity Treateutics A/S与Lantern Pharma Inc.之间的资产购买协议。 | |
10.11(c) | 卫材与Allarity Treeutics A/S之间的独家许可协议第一修正案,日期为2020年12月20日。 | |
10.12(d) | 截至2021年8月3日,APS肿瘤学合资公司和卫材公司之间独家许可协议的第二修正案。 | |
10.13#(f) | Allarity Treateutics,Inc.和James G.Cullem之间的雇佣协议 | |
10.14#(f) | Allarity治疗公司和Marie Foegh医学博士之间的雇佣协议 | |
10.15(h) | Allarity Treeutics,Inc.和Allarity Treateutics A/S之间的资产购买协议日期为2021年12月17日 | |
10.16(k) | Allarity Treateutics,Inc.与Allarity A/S之间的分配和假设协议 | |
10.17†(k) | 与OnCoheros Bioscience,Inc.签订的独家许可协议,日期为2022年1月2日(Stenoparib) | |
10.18†(k) | 与OnCoheros Bioscience,Inc.签订的独家许可协议日期为2022年1月2日(Dovitnib) |
200
10.19†(k) | 修订了Allarity Treateutics Europe APS、LiPlatome Pharma APS和Chosa APS之间的许可协议,日期为2022年3月28日 | |
10.20†(k) | 支持 Allarity Treateutics A/S与LiPlatome Pharma APS之间的协议,日期为2022年3月28日 | |
10.21(i) | 首次修订诺华制药公司与Allarity Treateutics Europe APS之间的许可协议 | |
10.22(i) | 可兑换本票 | |
10.23(j) | 忍耐 协议和豁免 | |
10.24(l) | 第一个 容忍和豁免修正案日期:2022年6月6日 | |
10.25†#(o) | 分离 与Steve Carchedi的协议 | |
10.26†#(o) | 分离 与Jens Knudsen的协议 | |
10.27(o) | 对开发选项和许可协议的第二次修订 | |
10.28†(p) | 许可协议第二次修订 | |
10.29(q) | 有担保的 票据购买协议 | |
10.30(q) | 表格 有担保的本票 | |
10.31(q) | 安全 协议 | |
10.32* | 与3i、LP签订信函协议 | |
10.33#(r) | 雇佣 与詹姆斯·G·卡莱姆签订的协议,日期为2023年1月12日 | |
10.34#(r) | 雇佣 与琼·布朗的协议日期:2023年1月12日 | |
10.35* | 与3i,LP的信函协议日期为2023年1月23日 | |
10.36+(s) | 证券购买协议表格 -C系列优先股 | |
10.37(s) | 注册权协议表格 | |
10.38(s) | 有限的 放弃协议 | |
16.1(n) | Marcum,LLP于2022年8月23日就独立注册会计师事务所变更发出的信函 | |
21.1* | 注册人的子公司 | |
31.1* | 首席执行官根据《萨班斯-奥克斯利法案》第302条颁发的证书 | |
31.2* | 根据《萨班斯-奥克斯利法案》第302条对首席财务官的证明 | |
32.1* | 首席执行官根据《萨班斯-奥克斯利法案》第906条颁发的证书 | |
32.2* | 首席财务官根据《萨班斯-奥克斯利法案》第906条的证明 | |
101.INS | 内联XBRL 实例文档。 | |
101.SCH | 内联XBRL分类扩展 架构文档。 | |
101.CAL | 内联XBRL分类扩展 计算链接库文档。 | |
101.DEF | 内联XBRL分类扩展 定义Linkbase文档。 | |
101.LAB | 内联XBRL分类扩展 标签Linkbase文档。 | |
101.PRE | 内联XBRL分类扩展 演示Linkbase文档。 | |
104 | 封面交互 数据文件(格式为内联XBRL,包含在附件101中)。 |
(a) | 通过引用结合自2021年8月20日提交给美国证券交易委员会的S-4表格注册声明。 |
(b) | 通过引用结合于2021年10月20日重新提交给美国证券交易委员会的S-4表格注册说明书的第1号修正案。 |
(c) | 通过引用从2021年10月20日重新提交给美国证券交易委员会的S-4表格注册说明书第2号修正案中并入。 |
(d) | 以引用方式并入于2021年11月2日提交给美国证券交易委员会的S-4表格注册说明书的第4号修正案。 |
(e) | 以引用方式并入于2021年12月6日提交给美国证券交易委员会的S-1表格注册说明书的第2号修正案。 |
(f) | 通过引用合并自2021年12月10日提交给美国证券交易委员会的Form 8-K。 |
(g) | 通过引用合并自2021年12月20日提交给美国证券交易委员会的Form 8-K。 |
(h) | 通过引用合并自2021年12月22日提交给美国证券交易委员会的8-K表格。 |
(i) | 通过引用结合于2022年4月18日提交给美国证券交易委员会的Form 8-K。 |
(j) | 通过引用结合于2022年5月6日提交给美国证券交易委员会的Form 8-K。 |
(k) | 通过引用并入2022年5月17日提交给美国证券交易委员会的10-K表格。 |
(l) | 通过引用合并自2022年6月10日提交给美国证券交易委员会的8-K表格。 |
(m) | 通过引用合并自2022年7月11日提交给美国证券交易委员会的8-K表格。 |
(n) | 通过引用合并自2022年8月12日提交给美国证券交易委员会的Form 8-K,该表格于2022年8月24日修订。 |
(o) | 通过引用合并自2022年10月7日提交给美国证券交易委员会的10-Q表格。 |
(p) | 通过引用合并于2022年9月30日提交给美国证券交易委员会的Form 8-K。 |
(q) | 通过引用合并于2022年11月25日提交给美国证券交易委员会的Form 8-K。 |
(r) | 通过引用合并自2023年1月19日提交给美国证券交易委员会的Form 8-K。 |
(s) | 通过引用合并自2023年2月28日提交给美国证券交易委员会的Form 8-K。 |
† | 本展品的某些部分被省略,因为它们不是实质性的,如果披露可能会对注册人造成竞争损害。 |
* | 现提交本局。 |
# | 指管理合同或补偿计划或安排。 |
+ | 根据规则S-K第601项,本展品的某些展品和时间表已被省略。登记人同意应要求向美国证券交易委员会提供所有遗漏的展品和时间表的副本。 |
项目16.表格10-K摘要
没有。
201
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求,注册人已正式授权以下签署人代表其签署本报告。
ALLARITY治疗公司 | ||
发信人: | /s/James G.Cullem | |
姓名: | 詹姆斯·G·库勒姆 | |
标题: | 首席执行官 |
根据1934年《证券交易法》的要求 ,本报告已由以下人员代表注册人在下面签署,并在指定的日期以注册人的身份签署。
签名 | 标题 | 日期 | ||
/s/James G.Cullem | 董事首席执行官兼首席执行官 | March 10, 2023 | ||
詹姆斯·G·库勒姆 | (首席执行干事) | |||
/s/琼·布朗 | 首席财务官 | March 10, 2023 | ||
琼·布朗 | (首席财务和会计干事) | |||
/s/杰拉尔德·麦克劳克林 | 董事会主席 | March 10, 2023 | ||
杰拉尔德·麦克劳克林 | ||||
/s/David A.罗斯 | 董事 | March 10, 2023 | ||
David·A·罗斯 | ||||
/s/Thomas Jensen | 董事 | March 10, 2023 | ||
托马斯·延森 |
202
合并财务报表索引
书页 | ||
合并财务报表 | ||
截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度 |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID | F-2 | |
合并资产负债表 | F-3 | |
合并经营报表和全面亏损 | F-4 | |
可赎回可转换优先股和股东权益综合变动表(赤字) | F-5 – F-6 | |
合并现金流量表 | F-7 – F-8 | |
合并财务报表附注 | F-9 – F-51 |
F-1
独立注册会计师事务所报告
致Allarity Treateutics Inc.的股东和董事会:
对财务报表的几点看法
我们审计了Allarity Treateutics,Inc.(“本公司”)截至2022年和2021年12月31日的合并资产负债表、截至该年度的相关综合经营和全面亏损报表、可赎回可转换优先股和股东权益(赤字)的变化 和现金流量,以及综合财务报表的相关附注(统称为“财务 报表”)。我们认为,财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2022年、2022年和2021年12月31日的财务状况,以及截至那时止年度的经营成果和现金流量,符合美国公认的会计原则。
强调与持续经营有关的事项
所附财务报表是在假设本公司将继续作为一家持续经营的企业而编制的。如财务报表附注1所述,本公司有 经常性经营亏损和累计亏损,这令人对本公司作为持续经营企业的能力产生很大怀疑 。附注1也说明了管理层在这些事项上的计划。财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们 是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所,根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规,我们 必须与公司保持独立。
我们按照PCAOB的 标准进行审计。这些标准要求我们计划和执行审计,以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证,无论是由于错误还是欺诈。本公司不需要,也没有聘请 对其财务报告的内部控制进行审计。作为我们审计的一部分,我们需要了解财务报告的内部控制,但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此,我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行程序以评估财务报表重大错报的风险(无论是由于错误还是欺诈),以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试基础上审查与财务报表中的金额和披露有关的证据。 我们的审计还包括评估所使用的会计原则和管理层做出的重大估计,以及评估财务报表的整体列报。我们相信,我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
/s/
自2022年以来,我们一直担任公司的审计师。
March 9, 2023
F-2
ALLARITY治疗公司
合并资产负债表
截至2022年12月31日和2021年12月31日
(千美元,不包括每股和每股数据)
2022 | 2021 | |||||||
资产 | ||||||||
流动资产: | ||||||||
现金 | $ | $ | ||||||
其他流动资产 | ||||||||
预付费用 | ||||||||
投资Lantern Pharma Inc.股票 | ||||||||
应收税额抵免 | ||||||||
流动资产总额 | ||||||||
非流动资产: | ||||||||
财产、厂房和设备、净值 | ||||||||
经营性租赁使用权资产 | ||||||||
无形资产 | ||||||||
总资产 | $ | $ | ||||||
负债和股东权益 | ||||||||
流动负债: | ||||||||
应付帐款 | $ | $ | ||||||
应计负债 | ||||||||
应付所得税 | ||||||||
经营租赁负债,流动 | ||||||||
认股权证法律责任 | ||||||||
可转债 | ||||||||
流动负债总额 | ||||||||
非流动负债: | ||||||||
可转换本票和应计利息,扣除债务贴现 | ||||||||
衍生负债 | ||||||||
经营租赁负债,扣除当期部分 | ||||||||
递延税金 | ||||||||
总负债 | ||||||||
承付款和或有事项(附注21) | ||||||||
可赎回优先股(授权500,000股) | ||||||||
B系列优先股$ | ||||||||
可赎回优先股总额 | ||||||||
股东(亏损)权益 | ||||||||
普通股,$ | ||||||||
额外实收资本 | ||||||||
累计其他综合损失 | ( | ) | ( | ) | ||||
累计赤字 | ( | ) | ( | ) | ||||
股东(亏损)权益总额 | ( | ) | ||||||
总负债、优先股和股东(亏损)权益 | $ | $ |
见独立注册会计师事务所报告和合并财务报表附注。
F-3
ALLARITY治疗公司
合并经营报表和全面亏损
截至2022年和2021年12月31日止年度
(千美元,不包括每股和每股数据)
2022 | 2021 | |||||||
运营费用: | ||||||||
研发 | $ | $ | ||||||
无形资产减值准备 | — | |||||||
一般和行政 | ||||||||
总运营费用 | ||||||||
运营亏损 | ( | ) | ( | ) | ||||
其他收入(费用) | ||||||||
出售知识产权的收益 | ||||||||
利息收入 | — | |||||||
利息支出 | ( | ) | ( | ) | ||||
融资成本 | — | ( | ) | |||||
投资损失 | ( | ) | ( | ) | ||||
外币交易损失净额 | ( | ) | ( | ) | ||||
衍生工具及认股权证负债的公允价值调整变动 | ||||||||
对A系列优先股债务的处罚 | ( | ) | — | |||||
可转换债券公允价值变动 | — | ( | ) | |||||
与可转债受益转换特征相关的非现金利息支出 | — | ( | ) | |||||
其他收入合计,净额 | ||||||||
税前净亏损(费用) | ( | ) | ( | ) | ||||
所得税退还(费用) | ( | ) | ||||||
净亏损 | ( | ) | ( | ) | ||||
( | ) | — | ||||||
转换后A系列优先股的现金债务 | ( | ) | — | |||||
普通股股东应占净亏损 | $ | ( | ) | $ | ( | ) | ||
$ | ( | ) | $ | ( | ) | |||
净亏损 | $ | ( | ) | $ | ( | ) | ||
其他综合亏损,税后净额: | ||||||||
累计换算调整的变化 | ( | ) | ( | ) | ||||
可归因于特定于工具的信用风险的公允价值变动 | ( | ) | ||||||
普通股股东应占全面亏损总额 | $ | ( | ) | $ | ( | ) |
见独立注册会计师事务所报告和合并财务报表附注。
F-4
ALLARITY治疗公司
可赎回可转换优先股和股东权益综合变动表(亏损)
截至2022年和2021年12月31日止年度
(美元千元,股票数据除外)
A系列敞篷车 优先股 | 普通股 | 其他内容 实收 | 累计其他综合 | 累计 | 总计 股东的 股权 | |||||||||||||||||||||||||||
股票 | 金额 | 股票 | 金额 | 资本 | 收入(亏损) | 赤字 | (赤字) | |||||||||||||||||||||||||
余额,2020年12月31日结转 | $ | $ | $ | $ | $ | ( | ) | $ | ||||||||||||||||||||||||
现金发行单位 | — | |||||||||||||||||||||||||||||||
投资者认股权证的公允价值(至3) | — | — | ( | ) | — | ( | ) | |||||||||||||||||||||||||
行使认股权证及现金认购权 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
为股票发行成本发行的单位 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
股票发行成本 | — | ( | ) | — | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||||||||||||||
可转债转换及相关惠益转换特征和应付帐款结算 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
基于股票的薪酬 | — | — | — | |||||||||||||||||||||||||||||
累计平移调整 | — | — | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||||||||||||||||
工具特定信用风险的公允价值 | — | — | — | ( | ) | — | ( | ) | ||||||||||||||||||||||||
将优先股转换为普通股 | ( | ) | ( | ) | — | — | — | |||||||||||||||||||||||||
与已转换优先股有关的衍生负债的重新分类 | — | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||||||||||||
净亏损 | — | — | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||||||||||||||||
平衡,2021年12月31日 | $ | $ | $ | $ | ( | ) | $ | ( | ) | $ |
见独立注册会计师事务所报告和合并财务报表附注。
F-5
ALLARITY治疗公司
可赎回可转换优先股和股东权益综合变动表(亏损)
截至2022年和2021年12月31日止年度
(美元千元,股票数据除外)
A系列 敞篷车 优先股 股票 |
B系列 优先股 |
普通股 | 其他内容 实收 |
累计 其他 全面 |
累计 | 总计 股东权益 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
股票 | 金额 | 股票 | 金额 | 股票 | 金额 | 资本 | 损失 | 赤字 | (赤字) | |||||||||||||||||||||||||||||||
余额,2021年12月31日结转 | $ | $ | $ | $ | $ | ( |
) | $ | ( |
) | $ | |||||||||||||||||||||||||||||
将优先股转换为普通股 | ( |
) | ( |
) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
底价责任 | — | — | — | — | ( |
) | — | — | ( |
) | ||||||||||||||||||||||||||||||
与已转换优先股有关的衍生负债的重新分类 | — | — | — | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||||||||||||||||||
当作派发股息 |
— | — | — | ( |
) | — | — | ( |
) | |||||||||||||||||||||||||||||||
B系列优先股股息 | ( |
) | ( |
) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
基于股票的薪酬 | — | — | — | — | — | — | — | — | ||||||||||||||||||||||||||||||||
累计平移调整 | — | — | — | — | — | — | — | ( |
) | — | ( |
) | ||||||||||||||||||||||||||||
净亏损 | — | — | — | — | — | — | — | — | ( |
) | ( |
) | ||||||||||||||||||||||||||||
平衡,2022年12月31日 | $ | $ | $ | $ | $ | ( |
) | $ | ( |
) | $ | ( |
) |
见独立注册会计师事务所报告和合并财务报表附注。
F-6
ALLARITY治疗公司
合并现金流量表
截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度
(美元以千为单位)
2022 | 2021 | |||||||
经营活动的现金流: | ||||||||
净亏损 | $ | ( | ) | $ | ( | ) | ||
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整: | ||||||||
出售知识产权的收益 | ( | ) | ( | ) | ||||
折旧及摊销 | ||||||||
无形资产减值 | ||||||||
基于股票的薪酬 | ||||||||
非现金利息支出 | ||||||||
非现金财务费用 | ||||||||
投资损失 | ||||||||
未实现汇兑损失 | ||||||||
可转换债务清偿损失 | ||||||||
可转换债券公允价值调整变动 | ||||||||
认股权证及衍生负债的公允价值变动 | ( | ) | ( | ) | ||||
递延所得税 | ( | ) | ||||||
经营性资产和负债变动情况: | ||||||||
其他流动资产 | ( | ) | ( | ) | ||||
预付费用 | ( | ) | ||||||
应付帐款 | ( | ) | ||||||
应计负债 | ( | ) | ||||||
应付所得税 | ( | ) | ||||||
经营租赁负债 | ( | ) | ( | ) | ||||
用于经营活动的现金净额 | ( | ) | ( | ) | ||||
投资活动产生的现金流: | ||||||||
出售知识产权所得收益 | ||||||||
购置财产和设备 | ( | ) | ||||||
投资活动提供的现金净额 | ||||||||
融资活动的现金流: | ||||||||
信用额度 | ( | ) | ||||||
普通股单位和优先股发行的收益 | ||||||||
行使普通股认股权证和股票期权所得收益 | ||||||||
股票发行成本 | ( | ) | ||||||
与A系列优先股转换相关的支付现金 | ( | ) | ||||||
对A系列优先股责任的处罚 | ( | ) | ||||||
可转换贷款收益 | ||||||||
贷款收益 | ||||||||
偿还贷款 | ( | ) | ||||||
融资活动提供(用于)的现金净额 | ( | ) | ||||||
现金净增(减) | ( | ) | ||||||
汇率变动对现金的影响 | ( | ) | ( | ) | ||||
现金,年初 | ||||||||
年终现金 | $ | $ |
见独立注册会计师事务所报告和合并财务报表附注。
F-7
ALLARITY治疗公司
合并现金流量表(续)
截至2022年和2021年12月31日止年度
(千美元)
2022 | 2021 | |||||||
补充披露现金流量信息 | ||||||||
缴纳所得税的现金 | $ | $ | ||||||
支付利息的现金 | $ | $ | ||||||
补充披露非现金投资和融资活动: | ||||||||
应付账款与知识产权销售应收账款的冲抵 | $ | $ | ||||||
将底价负债转换为可转换债务 | $ | $ | ||||||
将可转换债务转换为普通股和结算应付账款 | $ | $ | ||||||
将衍生负债转换为普通股 | $ | $ | ||||||
A系列可转换优先股转换为股权 | $ | $ | ||||||
被视为 | $ | $ | ||||||
B系列优先股股息 | $ | |||||||
与已转换优先股有关的衍生负债的重新分类 | $ | $ | ||||||
非现金股票发行成本 | $ | $ | ||||||
使用权资产变更 | $ | $ |
见独立注册会计师事务所报告和合并财务报表附注。
F-8
ALLARITY治疗公司
财务报表附注
截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度
(美元以千为单位,但股票和每股数据除外 ,另有说明)
1.业务性质
(A)重组
自2021年12月20日起,就于2021年9月23日修订及重述的重组计划及资产购买协议而言,本公司与Allarity A/S、Allarity A/S、Allarity A/S及Allarity A/S完成了资产收购协议,根据该协议,Allarity A/S出售了Allarity A/S和采购子,与Allarity A/S业务相关的所有Allarity A/S资产和某些指定负债,合计收购价为
虽然本公司是Allarity A/S的合法收购人,但就会计目的而言,本次合并类似于反向资本重组,因此Allarity A/S被视为会计收购人,Allarity A/S的历史财务报表在重组结束时成为公司的历史财务报表 。在这种会计方法下,公司被视为“被收购”公司,而Allarity A/S被视为财务会计目的的收购人。因此,为了会计目的,重组 被视为Allarity A/S发行股票作为公司净资产的等价物,同时进行资本重组。由于重组属共同控制交易,因此净资产和上一年度财务报表按历史成本列报。 未记录商誉或其他无形资产。根据ASC 805,Allarity A/S的法定资本已进行追溯调整 ,以反映公司的法定收购人(会计被收购人)的资本。
(B)主要业务和活动
该公司的主要业务位于丹麦霍尔什勒姆1,2970的Venlichedsvej。该公司的美国业务位于2号学院街24号发送美国马萨诸塞州波士顿,邮编:02108。
该公司使用其专利药物反应预测器 技术DRP生成的药物特定伴随诊断(CDX)开发用于癌症个性化治疗的药物 ®。此外,该公司通过其丹麦子公司Allarity Treateutics丹麦APS(前身为OV-SPV2ApS)(“Allarity丹麦”或“OV-SPV2”)专门从事抗癌药物的研究和开发。
(C)风险和不确定因素
该公司面临生物技术行业公司常见的 风险,包括但不限于:临床前研究和临床试验失败的风险,它可能确定和开发的任何候选药物需要获得营销批准,其候选产品需要成功商业化并获得市场认可,对关键人员和合作伙伴的依赖,专有技术的保护 ,遵守政府法规,竞争对手对技术创新的开发,以及获得额外资金以资助运营的能力 。目前正在开发的候选产品将需要大量额外的研究和开发工作,包括临床前和临床测试以及商业化之前的监管批准。即使公司的研发工作取得成功,公司何时才能从产品销售中获得可观的收入仍是个未知数。
(D)持续经营的企业
随附的综合财务报表 乃按持续经营原则编制,考虑在正常业务过程中的资产变现及负债及承担的清偿情况。随附的综合财务报表并不反映任何与资产及负债的可回收性及重新分类有关的调整,而该等调整是在本公司无法持续经营时可能需要作出的。
F-9
1.业务性质(续)
随着公司继续开发其候选产品并推进其当前的临床计划以及与上市公司相关的成本,该公司预计其成本和费用将会增加。
根据《会计准则汇编》(ASC)205-40《关于实体持续经营能力的不确定因素的披露》的要求,
管理层评估在综合财务报表发布之日起一年内,是否存在对公司作为持续经营企业持续经营能力产生重大怀疑的条件或事件。这项评价
最初没有考虑到截至这些合并财务报表之日尚未完全执行的管理层计划的潜在缓解效果
,以及(1)该计划很可能在以下时间内有效执行
自成立以来,公司 一直致力于业务规划、研发、临床费用、招聘管理和技术人员,以及通过合作获得资金。公司历来通过合作安排、出售股权资本和出售可转换票据所得收益为其运营提供资金。
该公司已发生重大亏损,累计亏损
美元
(五)新冠肺炎对我们业务的影响
2020年3月,世界卫生组织宣布新型冠状病毒(新冠肺炎)株为大流行,并建议在全球范围内采取控制和缓解措施 。新冠肺炎疫情一直在演变,迄今已导致实施各种应对措施,包括政府强制实施的隔离、旅行限制和其他公共卫生安全措施。
由于新冠肺炎,该公司的所有临床试验在截至2020年12月31日的一年中都经历了重大延迟。该公司一直在 缓慢地在2021年扩大其临床试验地点。管理层继续密切关注新冠肺炎疫情对业务各个方面的影响,包括它将如何影响运营以及客户、供应商和业务合作伙伴的运营。 新冠肺炎对未来业务、运营结果和财务状况的影响程度将取决于未来的事态发展, 这些事态发展具有很高的不确定性,目前无法自信地预测,例如疫情的持续时间、可能出现的有关新冠肺炎严重程度或其他菌株的新信息 或遏制新冠肺炎或治疗其影响的行动的有效性等。然而,如果本公司或与其合作的任何第三方遭遇停工或其他业务中断,按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到重大负面影响 ,这可能会对业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。对公司业务的 影响的估计可能会根据可能出现的有关新冠肺炎的新信息以及遏制它的行动或处理其影响以及对当地、地区、国家和国际市场的经济影响而发生变化。管理层尚未确定 任何会因疫情而导致资产账面价值出现重大减值损失的事件,也不知道有任何具体的相关事件或情况需要管理层修订反映在这些合并财务报表中的估计。
F-10
1.业务性质(续)
(F)俄乌战争的影响
已经有大量难民涌入欧洲,丹麦准备为来自乌克兰的难民提供便利并接受他们。现在估计丹麦将为多少移民提供便利还为时过早,但移民官员已经开始准备接收乌克兰难民。作为北大西洋公约组织(NATO)成员国,丹麦将加强自己的国家准备以及北约防务联盟的准备。乌克兰危机尚未对我们的运营结果产生影响,但我们预计它可能会对我们在丹麦的实验室运营采购材料的成本产生影响,但我们目前无法预测影响。
(G)新兴成长型公司
2012年JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS Act”)第102(B)(1)节豁免新兴成长型公司遵守新的或修订的财务会计准则,直到要求非上市公司(即尚未宣布生效的证券法注册 声明或没有根据交易法注册的证券类别)遵守新的 或修订的财务会计准则。JOBS法案规定,新兴成长型公司可以选择退出延长的过渡期,并遵守适用于非新兴成长型公司的要求,但任何此类选择退出都是不可撤销的。 本公司已选择不选择退出新的或修订后的会计准则。
2.主要会计政策摘要
(A)列报依据
所附的合并财务报表是按照美国公认会计原则(“公认会计原则”)按权责发生制编制的。本说明中对适用指南的任何提及均指财务会计准则委员会(FASB)的ASC和会计准则更新(ASU)中的权威GAAP。
由于对这些合并财务报表进行了资本重组 换股(也见附注1和3),所有流通股、认股权证和期权 于2021年12月20日按50:1交换,因此,除非另有说明,否则这些 合并财务报表中的所有股份、认股权证、认股权和每股披露已追溯调整,以反映50:1的反向拆分。
(B)合并的组织和原则
合并财务报表包括本公司及其全资子公司的账目:
名字 | 注册国家/地区 | |
Allarity收购子公司Inc. | 美国 | |
Alarity Treateutics Europe APS(以前的肿瘤学风险产品开发APS) | 丹麦 | |
Allarity Treateutics丹麦APS(前OV-SPV2 APS) | 丹麦 | |
MPI Inc.* | 美国 | |
肿瘤学风险投资美国公司* | 美国 |
*因不活跃而处于解散过程中。
所有公司间交易和余额,包括公司间销售的未实现利润,在合并后都已注销。
F-11
2.主要会计政策摘要(续)
(C)预算的使用
根据公认会计原则编制合并财务报表要求管理层作出估计和假设,以影响合并财务报表日期的资产和负债的报告金额、或有资产和负债的披露以及报告年度的收入和费用的报告金额。这些综合财务报表反映的重大估计和假设包括但不限于A系列优先股、认股权证、可转换债务的公允价值,以及研发费用的应计价值、收购无形资产的公允价值和该等资产的减值审查、基于股份的薪酬支出、所得税不确定性和估值津贴。本公司根据过往经验、已知趋势及其他市场特定或其他相关因素作出估计,并认为在当时情况下是合理的。考虑到环境、事实和经验的合理变化,定期审查估计 。估计的变动记录在知道变动的期间,如有重大变动,其影响会在综合财务报表的附注中披露。 实际结果可能与该等估计或假设不同。
(D)外币和货币折算
本位币 是实体开展业务所处的主要经济环境的货币。该公司及其子公司主要在丹麦和美国运营。本公司子公司的本位币为其当地货币。
该公司的报告 货币为美元。本公司将其丹麦子公司的资产和负债按资产负债表日的有效汇率换算为美元。收入和支出按每个月期间有效的平均汇率换算。未实现换算损益计入累计换算调整,计入 可赎回可转换优先股和股东权益综合变动表,作为累计其他全面亏损的组成部分。
以功能货币以外的货币计价的货币资产和负债 按资产负债表日的现行汇率重新计量为功能货币。以外币计价的非货币性资产和负债按交易当日的汇率重新计量为功能货币。外币交易产生的汇兑损益 计入相应期间的净亏损。
汇率折算产生的调整计入合并经营报表中的其他全面收益(亏损)和发生的全面亏损。该公司记录了外汇折算损失#美元。
(E)信用风险和重要供应商的集中
可能使公司面临集中信用风险的金融工具主要是现金。该公司在金融机构中的现金金额可能会超过政府保险的限额。除通常与商业银行关系有关的信用风险外,本公司不认为其面临额外的信用风险 。本公司的现金账户并未出现亏损,管理层认为,基于金融机构的质量,这些存款的信用风险并不大。 公司依赖第三方制造商为其计划中的研发活动提供产品。特别是,该公司依赖并预计将继续依赖少数制造商来满足与这些计划相关的用品和原材料的需求。这些计划可能会受到这些制造服务或原材料供应严重中断的不利影响。
(F)现金
现金主要包括购买之日原始到期日为三个月或以下的高流动性投资,作为现金等价物。公司 在2022年12月31日和2021年12月31日没有现金等价物或受限现金。
F-12
2.主要会计政策摘要(续)
(G)财产、厂房和设备
财产、厂房和设备 按成本减去累计折旧列报。折旧费用按直线法在各资产的估计使用年限内确认,具体如下:
估计可用经济寿命 | ||
租赁式物业改善 | ||
实验室设备 | ||
家具和办公设备 |
在报废或出售时,处置资产的成本和相关的累计折旧将从账目中扣除,由此产生的任何收益或损失将计入运营亏损。截至2022年12月31日和2021年12月31日,迄今没有重大资产报废。 未改善或延长相应资产寿命的维修和维护支出在发生时计入费用。
(H)补助金
当 满足接收条件并且有合理保证将收到赠款时,才确认赠款。
应收赠款 作为已经发生的支出或亏损的补偿,或用于向本公司提供即时财务支持而没有 未来相关成本的目的,在其成为应收期间的损益中确认。
(一)长期资产减值
长期资产包括财产、厂房和设备以及无形资产。待持有及使用的长期资产于发生 事件或业务环境变化显示资产的账面金额可能无法完全收回时,会测试其是否可收回。本公司在决定何时进行减值审核时考虑的因素包括:业务在预期方面表现显著欠佳、行业或经济趋势出现重大负面影响,以及资产用途的重大改变或计划改变。当资产组的使用或估计投资回报低于账面金额时,减值亏损将被确认为营运亏损。减值亏损将根据已减值资产组的账面价值超出其公允价值,并根据贴现现金流或基于投资计算的回报而确定。
(J)业务合并
业务合并是根据ASC主题805“业务合并”进行说明的。收购的总收购价根据相关可识别净资产于收购日期各自的估计公允价值分配 。确定收购的资产和承担的负债的公允价值需要管理层的判断,通常涉及使用重大估计和假设,包括关于未来现金流入和流出、成功概率、贴现率和 资产寿命等的假设。收购的资产和承担的负债按其估计公允价值入账。
F-13
2.主要会计政策摘要(续)
(K)获得的专利
收购的专利在资产负债表中以成本减去累计摊销和减值费用(如有)中的较低者计量。为续订或延长所收购专利的有效期而产生的法律费用在发生时计入费用。成本包括收购价格和折旧期
估计约为
(L)收购的正在进行的研究和开发(IPR&D)
收购的知识产权研发是指分配给研发资产的公允价值,该资产是本公司作为业务合并的一部分收购的,在收购日期尚未完成。在企业合并中收购的知识产权研发的公允价值在收购日公允价值记入综合资产负债表,并通过估计将技术开发成商业上可行的产品的成本、估计项目产生的收入并将预计净现金流量贴现至现值来确定。知识产权研发 不摊销,而是每年进行一次减值审查,如果存在减值指标,则更频繁地进行审查,直到项目完成、放弃或转让给第三方。管理层于年终日期及当事件及情况显示有潜在减值时,评估其收购的知识产权研发的减值情况。考虑的重要量化指标是公司的市值、市场份额、剩余临床试验的持续时间和每种治疗的预计收入。用于评估合作资产公允价值的预计贴现现金流模型和用于评估作为公司知识产权研发一部分的专有资产的成本方法模型反映了有关市场参与者评估药物开发资产的重大假设,包括:
● | 陈旧的发展支出估计数; |
● | 成功完成临床试验并获得监管部门批准的可能性; |
● | 估计与授权产品销售有关的潜在里程碑付款和特许权使用费的未来现金流; |
● | 反映公司加权平均资本成本和标的资产固有的特定风险的贴现率。 |
一旦投入使用,如果预期未来收入能够得到合理估计,无形资产将使用经济消费法在其估计可用经济年限内摊销。当收入不能合理估计时,使用直线法。本公司已记录减值损失
美元
(M)金融工具的公允价值计量
由于其短期性质,公司的现金、其他流动资产、应付账款和应计负债等金融工具的账面价值接近其公允价值。该公司的其他金融工具包括股权投资、优先股、可转换债务和认股权证衍生债务。股权投资在每个期末根据未调整的报价调整至公允市场价值 。作为独立的股权挂钩金融工具的可转换债务和衍生债务 在每个期间结束时使用第3级投入进行公允估值。
F-14
2.主要会计政策摘要(续)
公允价值被定义为在计量日在市场参与者之间有序交易中为资产或负债在本金或最有利的 市场上转移负债而收到的或支付的 交换价格。ASC主题820公允价值计量(“ASC 820”)为按公允价值计量的工具建立了公允价值等级,区分了基于市场数据的假设(可观察到的投入)和公司自己的假设(不可观察到的投入)。可观察到的投入 是市场参与者根据从独立于本公司的来源获得的市场数据为资产或负债定价时使用的投入。不可观察到的投入是反映公司对市场参与者将用于为资产或负债定价的投入的假设,并基于当时可获得的最佳信息而制定。ASC 820将公允价值确定为交换价格或退出价格,代表在市场参与者之间有序交易中出售资产所收到的金额或转移负债所支付的金额。作为在公允价值计量中考虑市场参与者假设的基础,ASC 820建立了一个三级公允价值层次结构,该层次结构区分了以下各项:
● | 第1级-定义为可观察到的投入,如相同资产或负债在活跃市场上的报价(未调整)。 |
● | 第2级--定义为直接或间接可观察到的活跃市场报价以外的投入,例如活跃市场中类似工具的报价,或不活跃市场中相同或类似工具的报价;以及 |
● | 第3级-定义为不可观察的输入,其中市场数据很少或根本不存在,因此要求实体制定自己的假设,例如从估值技术得出的估值,其中一个或多个重要输入或重要价值驱动因素不可观察。 |
在某些情况下,用于计量公允价值的投入可能被归入公允价值等级的不同级别。在这些情况下,公允价值计量将根据对公允价值计量重要的最低水平投入,在公允价值层次结构中进行整体分类。
(N)分段和地理信息
运营部门被定义为企业的组成部分,其独立的离散财务信息可供首席运营决策者在决定如何分配资源和评估业绩时进行评估。本公司及其首席运营决策者、本公司首席执行官将本公司的运营和业务管理视为一个单独的运营部门。该公司在丹麦和美国这两个地理区域开展业务。
(O)经营租赁使用权资产
公司确定安排在开始时是否包含租赁。经营租赁计入经营租赁使用权(“ROU”)资产、经营租赁负债的当期部分,以及综合资产负债表中经营租赁负债的当期部分的净额 。租赁ROU资产代表公司在租赁期内使用标的资产的权利,租赁负债代表因租赁而产生的支付租赁款项的义务。租赁回报率资产及租赁负债乃根据开始日期租赁期内未来最低租赁付款的现值 确认。由于本公司的租约不提供隐含利率,因此在确定租赁付款的 现值时,采用基于开始日期可用信息的递增借款利率。本公司不包括延长或终止租赁期的选择权,除非有理由确定本公司将行使任何该等选择权。租金支出按直线法在经营租约下确认。本公司的 设施运营租赁包含租赁和非租赁组成部分,公司已选择对这些租赁和非租赁组成部分适用实际权宜之计,将所有组成部分 作为单一组成部分进行会计处理。本公司不确认租期为12个月或以下的短期租赁的使用权资产或租赁负债,而是按直线原则将租赁付款确认为租赁期内的费用。
F-15
2.主要会计政策摘要(续)
(P)收入确认
该公司的收入主要来自为制药和生物技术公司提供的研究和开发服务。 这些安排的条款可能包括:(I)针对指定目标向候选治疗药物授予知识产权(IP许可证),(Ii)执行研发服务以优化候选药物,以及(Iii)授予选项 以获得额外目标的额外研发服务或许可证,或在 支付选项费用后优化候选产品。随着服务的提供,研发服务收入会随着时间的推移而确认。授予知识产权许可产生的收入在可能的情况下予以确认。截至本财务报表之日,该公司尚未确认收入。
本公司已采用ASC 主题606--与客户签订合同的收入(“ASC 606”)。本标准适用于与客户签订的所有合同, 属于其他标准范围的合同除外,如租赁、保险、合作安排和金融工具。根据ASC 606,实体在其客户获得对承诺商品或服务的控制权时确认收入,其金额 反映了该实体预期以该等商品或服务换取的对价。在确定应根据ASC 606确认的适当收入金额时,公司执行以下步骤:
(i) | 确定合同中承诺的货物或服务; |
(Ii) | 确定承诺的货物或服务是否为履约义务,包括它们在合同范围内是否不同; |
(Iii) | 交易价格的计量,包括可变对价的约束; |
(Iv) | 将交易价格分配给履约义务;以及 |
(v) | 当(或作为)公司履行每项业绩义务时确认收入。 |
(Q)里程碑和特许权使用费收入确认
里程碑付款:在包括研发里程碑付款的每项安排开始时,公司评估里程碑 是否有可能实现,并使用最可能的金额 方法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生显著的累计收入逆转,则相关的里程碑价值将包含在交易价格中。不在公司或被许可方控制范围内的里程碑式付款,例如监管审批,在收到这些审批之前不会被认为是可能实现的。公司评估的因素包括科学风险、临床风险、监管风险、商业风险和其他必须克服的风险,以实现这一评估的里程碑。在确定是否可能不会发生重大收入逆转时,需要做出相当大的判断。在随后的每个报告期结束时,本公司重新评估所有受限制的里程碑的实现概率,并在必要时调整其对整体交易价格的估计。任何此类调整均按累积追赶原则入账,这将影响调整期间的收入 和收益。
版税:对于包括基于销售的版税的安排 ,包括首次商业销售时的里程碑付款和基于销售水平的里程碑付款,这是客户与供应商关系的结果,并且许可证被视为与版税相关的主要项目,公司将在以下较晚的时间确认收入:(I)当相关销售发生时,或(Ii)当已分配部分或全部版税的履约义务 已履行或部分履行时。到目前为止,该公司尚未确认其任何许可安排产生的任何特许权使用费收入。
F-16
2.主要会计政策摘要(续)
(R)研究合同费用和应计项目
研发成本
计入已发生费用。研发费用包括开展研发活动所产生的成本,包括工资、以股份为基础的薪酬和福利、设施成本和实验室用品、折旧、摊销和减值费用
费用、制造费用以及受聘进行临床前开发活动和临床试验的外部供应商的外部成本。通常,为技术许可而支付的预付款和里程碑付款在发生费用的期间作为研究和开发支出。未来收到的用于研发活动的货物或服务的预付款不予退还,作为预付费用入账。预付金额在相关货物交付或执行服务时计入
。截至2022年12月31日和2021年12月31日,公司已记录了里程碑式的付款负债$
该公司已与欧洲、美国和其他国家的公司签订了各种研发合同。这些协议通常是可取消的,相关付款在发生时被记录为研发费用。公司记录估计的持续研究成本的应计项目 。在评估应计负债的充分性时,公司分析研究或试验的进展情况,包括事件的阶段或完成情况、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期结束时的应计余额时,会作出重大判断和估计。实际结果可能与公司的估计不同。 公司的历史应计制估计与实际成本没有实质性差异。
(S)研发奖励和应收账款
丹麦税收优惠政策
丹麦允许亏损
公司有机会申请相当于税值的款项(
欧洲机构赠款
作为欧洲机构研发成本减免计划的一部分,该公司通过其在丹麦的子公司 不时获得某些研发支出的报销。管理层已对公司的研发活动和支出进行评估 以确定哪些活动和支出可能符合上述研发激励计划的条件 。在每个期间结束时,管理层根据当时可获得的信息估计公司可获得的报销金额。 公司将这些研发费用报销记录为综合运营报表和综合亏损中研发费用的减少额,因为研发成本报销不依赖于公司 未来产生的应税收入、公司持续的税务状况或税务状况。当相关支出已发生、相关条件已满足且 有合理保证将收到报销时,公司确认应收研发奖励的应收账款。于截至2022年、2022年及2021年12月31日止年度内,本公司并无收到或记录应收政府拨款。
(T)投资
根据美国会计准则第321条,本公司对股权证券的投资于资产负债表中按可随时厘定的公允价值(“RDFV”)计量,并于净亏损中确认公允价值变动。对于在活跃市场交易的股权证券的投资,RDFV 相当于资产负债表日的市场价值,公允价值的变化在其他收入(费用)中确认。股权证券的投资 根据管理层的意图分为当前投资或长期投资。
F-17
2.主要会计政策摘要(续)
(U)可转换债务工具
本公司遵循ASC 480-10,区分负债和股权 在对一种混合工具的会计进行评价时。体现发行人必须或可以通过发行数量可变的股权进行结算的无条件债务的金融工具,或体现有条件债务的流通股以外的金融工具,应归类为负债(或在某些情况下是资产) ,如果债务的货币价值最初仅或主要基于下列任何一种:(A)初始时已知的固定货币 金额;(B)发行人股权的公允价值以外的变化;或(C)与发行人股权公允价值变动成反比的变动。符合该等准则的混合工具不会就任何嵌入衍生工具作进一步评估,并于每个资产负债表日按公允价值计入负债,重新计量 在随附的综合经营及全面亏损报表的公允价值开支变动中列报。
此外,本公司 将根据ASC 825金融工具的公允价值选择发行的若干可转换债务(“可转换票据”)入账,其中金融工具最初按其发行日期的估计公允价值计量,然后于每个报告期日期按经常性估计公允价值重新计量 。估计公允价值调整在随附的综合经营报表中确认为其他 收入(费用),公允价值调整部分归属于工具特定信用风险的变化,确认为其他全面亏损的组成部分。可转换票据以已发行股票的公允价值结算,任何差额记入其他收入(支出),作为清偿收益(亏损)。
(V)手令
本公司于发行认股权证时,会评估适当的资产负债表分类,以决定在综合资产负债表上将其归类为权益或衍生负债。根据ASC 815-40《实体自有权益中的衍生工具和套期保值合约》(“ASC 815-40”),只要认股权证“与本公司权益挂钩”,且满足股权分类的几个具体条件,本公司就将其归类为股权。通常,当权证包含某些类型的行权或有事项或对行权价格的调整时,权证不会被视为与公司股权挂钩。如认股权证并非与本公司的权益挂钩,或其现金结算净额导致认股权证须按ASC 480入账,以区分负债与权益, 或ASC 815-40,则该认股权证被分类为衍生负债,按公允价值计入综合资产负债表,其公允价值的任何变动 立即在综合经营及全面亏损报表中确认。于二零二二年十二月三十一日及二零二一年十二月三十一日,本公司拥有分类为股权的股份补偿未偿还认股权证,以及于综合资产负债表中分类为衍生负债及“认股权证负债”的未偿还投资者认股权证 。
(W)衍生金融工具
本公司不使用衍生工具来对冲利率、市场或外币风险。本公司评估其所有金融工具 ,以确定此类工具是否包含符合嵌入衍生品资格的特征。如果满足分叉的所有要求,则嵌入的衍生品必须与主合同分开测量。对 嵌入衍生品分支周围条件的评估取决于宿主合同的性质。分叉嵌入衍生工具按公允价值确认,公允价值变动 在每个报告期的综合经营报表和全面亏损中确认。分支嵌入 衍生品在综合资产负债表中记为“衍生负债”。
(X)基于股份的薪酬
本公司根据ASC 718《薪酬-股票薪酬》(“ASC 718”)对基于股份的薪酬进行会计处理。ASC 718要求公司 在授予之日估计股权支付奖励的公允价值。最终预计将授予的奖励部分的价值在公司的综合经营报表和全面亏损中确认为必要服务期内的费用。
F-18
2.主要会计政策摘要(续)
公司使用分级或直线法记录期权奖励的费用 。本公司对发生的没收行为进行核算。对于授予员工和非员工顾问的基于股份的奖励 ,非员工奖励的衡量日期为授予日期。然后,在必要的服务期内确认赔偿费用,这是相应奖励的授权期。
公司审查所有股票 奖励修改,包括将原始奖励换成新奖励的情况。在股票奖励修改的情况下, 公司根据修改后的奖励的公允价值与紧接修改前的原始奖励的公允价值之间的差额计算增量公允价值。本公司立即将增量价值确认为既得奖励的补偿成本 ,并在剩余的必要服务期内对增量补偿成本与修改日期原始奖励的任何剩余未确认补偿成本之和进行预期确认。
股票期权 (“期权”)在授予日的公允价值是通过Black-Scholes期权定价模型使用单一期权方法估计的。 Black-Scholes期权定价模型要求使用高度主观和复杂的假设,包括期权的预期 期限和标的股票的价格波动,以确定奖励的公允价值。公司采用布莱克-斯科尔斯模型 是因为它认为这是所有股权奖励和员工购股计划(ESPP)最合适的公允价值方法。布莱克-斯科尔斯模型需要几个假设,其中最重要的是股价、预期波动率和预期奖励期限。
授出期权的预期期限 采用简化方法计算,即归属期间与合同期限之间的平均值至授予时生效的期权的预期期限 。该公司历来没有支付股息,也没有可预见的支付股息的计划 ,因此在期权定价模型中使用预期股息率为零。无风险利率是以等值条款的美国国债收益率为基础的。
本公司在其综合经营报表和全面亏损报表中对基于股份的补偿费用进行分类,其方式与对获奖者的工资成本进行分类或对获奖者的服务付款进行分类的方式相同。
(Y)累计其他综合损失
累计其他综合亏损包括净亏损以及除股东以外的交易和经济事件导致的股东权益(赤字)的其他变化。本公司将与外币折算和票据相关的未实现损益计入综合经营报表和全面亏损中的其他累计全面亏损的组成部分。截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度,本公司的其他全面亏损包括可归因于特定工具信贷风险的货币换算调整及公允价值调整。
(Z)或有事项
索赔、评估、诉讼、罚款、罚款和其他来源产生的或有损失的负债 在很可能已发生负债且金额可以合理估计的情况下进行记录。于每个报告日期,本公司会评估潜在损失金额 或潜在损失范围是否根据权威性指引中有关或有事项会计处理的规定而可能及合理地评估。
与合并经营报表和全面亏损内的一般和行政费用等法律程序有关的公司费用成本 。
F-19
2.主要会计政策摘要(续)
(Aa)所得税
本公司采用资产负债法核算所得税 该方法要求确认预期未来的递延税项资产和负债 已在合并财务报表或本公司的纳税申报表中确认的事件的税务后果。递延税项资产及负债乃根据综合财务报表与资产及负债的计税基准之间的差额而厘定 采用预期差额将拨回的年度的现行税率。递延税项的变动 资产和负债计入所得税准备。本公司评估其递延税项资产 从未来应课税收入中收回的可能性,并根据现有证据的权重,认为其全部或部分递延税项资产更有可能无法变现,并通过计入所得税费用 建立估值准备。透过估计预期未来应课税溢利及考虑审慎及可行的税务筹划策略,评估收回递延税项资产的潜力。
公司通过应用两步流程来确定要确认的税收优惠金额,从而对合并财务报表中的不确定性进行会计处理。首先,必须对纳税状况进行评估,以确定税务机关在外部审查后维持纳税状况的可能性。 如果认为纳税状况更有可能持续下去,则评估纳税状况,以确定要在合并财务报表中确认的收益金额。可确认的利益金额是在最终和解时更有可能实现的最大金额。所得税的任何拨备包括任何由此产生的税收准备金、 或被认为适当的未确认税收优惠的影响。本公司在其他(收入)支出中确认与不确定税务状况相关的利息和罚金。
(Bb)每股亏损的计算
每股普通股基本净亏损的计算方法为:普通股股东应占净亏损除以期间已发行普通股的加权平均数,不考虑普通股等价物。每股摊薄净亏损的计算方法为: 普通股股东应占净亏损除以该期间已发行普通股和普通股等价物的加权平均数。本公司调整净亏损,以得出普通股股东应占净亏损,以反映期内本公司可赎回可转换优先股(如有)累积的股息金额。采用库存股法确定本公司股票期权授予和认股权证的摊薄效果,采用IF折算法确定本公司可赎回可转换优先股和可转换票据的摊薄效果。于截至2022年、2022年及2021年12月31日止年度,本公司录得普通股股东应占净亏损,因此,所有已发行购股权、可赎回可转换优先股股份及认股权证均不计入每股摊薄亏损。根据 IF-CONVERTED方法,货币中的可转换票据被假定在期初或发行时(如果晚些时候)进行了转换。
(Cc)最近通过的会计公告
2021年5月,FASB发布了ASU编号2021-04-发行人对独立股权分类书面看涨期权的某些修改或交换的会计处理 -澄清发行人对股权分类书面看涨期权的修改或交换的会计处理。 该框架适用于独立的书面看涨期权,例如认股权证,这些期权在修改后由发行人进行股权分类,并且不在另一个编纂主题的范围内。无论修改是通过修改现有条款还是发行替换认股权证,该框架都适用。权证修改的效果以紧接修改前和修改后的公允价值差异来衡量。确认影响的方式与支付现金作为对价的方式相同。此外,其他修改可能需要根据交易的实质内容作为签发实体的成本入账。本公司必须将本ASU中的修订前瞻性地应用于在修订生效日期或之后发生的修改或交换 。本公司于2022年1月1日采用这一ASU,对其合并财务报表和相关披露没有重大影响。
F-20
2.主要会计政策摘要(续)
2021年11月,FASB 发布了ASU 2021-10-政府援助-企业实体关于政府援助的披露- 要求披露与政府的交易,这些交易通过类比赠款或捐款会计模型进行核算,以提高以下方面的透明度:(1)交易类型,(2)交易的会计,以及(3)交易对实体财务报表的影响。ASU在允许提前采用的情况下,从2021年12月15日之后的年度期间起前瞻性或追溯生效。本公司于2022年1月1日采用这一ASU,对其合并财务报表和相关披露没有重大影响。
(Dd)最近发布的会计公告
对GAAP的变更是由FASB以ASU的形式对FASB的会计准则编纂确定的。公司考虑所有华硕的适用性和影响力。截至该等财务报表日期发出的所有其他华硕已经评估并决定不适用,或预期对本公司的综合财务状况及经营业绩的影响微乎其微。
3.收购Allarity A/S的资产和负债
如附注1所述,于2021年12月20日(“成交日期”),本公司完成了对Allarity A/S资产和业务的收购,收购总价为
根据重组计划和资产购买协议(“重组协议”),于截止日期向Allarity A/S股东支付的总对价包括
于生效时间,授予认购高级职员、董事、雇员及顾问所持Allarity A/S普通股权利的每份 认股权证(期权)(每份为“补偿权证”)于紧接生效时间前已发行,不论是否归属,均由本公司承担并转换为期权(每份,购买普通股数量 股票(四舍五入至最接近的整数)等于(A)在紧接生效时间前受该补偿认股权证约束的Allarity A/S普通股数量乘以(B)50比1的兑换比率,行使价 每股价格(四舍五入至最接近的整数分)等于(I)紧接生效时间前的该补偿认股权证的每股行使价格除以(Ii)兑换比率,然后再兑换成美元。
作为重组的一部分,公司负责Allarity A/S的清算费用,估计约为$
4.其他流动资产
该公司的其他 流动资产包括:
十二月三十一日, | ||||||||
2022 | 2021 | |||||||
存款 | $ | $ | ||||||
工资押金 | ||||||||
应收增值税(增值税) | ||||||||
递延咨询费 | ||||||||
递延董事及高级职员保险费 | ||||||||
$ | $ |
F-21
5.投资
公司拥有
十二月三十一日, | ||||||||
2022 | 2021 | |||||||
期初余额 | $ | $ | ||||||
减去销售收入净额 | ( | ) | ||||||
损失确认 | ( | ) | ( | ) | ||||
期末余额 | $ | $ |
6.经营性租赁使用权资产
本公司的设施根据各种经营租赁协议租赁,租期不迟于2023年。自2021年2月1日起,该公司在其位于丹麦霍尔肖姆的办公场所签订了一份新的租赁合同。根据新的租赁合同,租赁房产减少了约
行使续约选择权由本公司自行决定,并于开始时评估是否将任何续约包括在租约期限内。截至2023年1月31日,本公司的丹麦租赁合同终止,直至任何一方终止。因此, 2023年1月31日之后,每月付款将按直线计入费用,不再确认为使用权资产。
下表总结了我们的使用权资产在合并资产负债表中的列报情况:
截至12月31日, | ||||||||
资产负债表位置 | 2022 | 2021 | ||||||
资产: | ||||||||
经营性租赁资产 | $ | $ | ||||||
负债: | ||||||||
流动经营租赁负债 | $ | $ | ||||||
非流动经营租赁负债 | — | |||||||
$ | $ |
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度,公司房地和虚拟办公室的租赁成本和现金总额为$
7.无形资产
无形资产、减值 费用和调整汇总如下:
知识产权研发资产 | ||||||||
十二月三十一日, | ||||||||
2022 | 2021 | |||||||
期初余额 | $ | $ | ||||||
期内确认的减值 | ( | ) | — | |||||
外译调整 | ( | ) | ( | ) | ||||
期末余额 | $ | $ |
F-22
7.无形资产(续)
由于公司于2022年2月15日收到美国食品和药物管理局(FDA)拒绝向美国食品和药物管理局(FDA)提交关于多维替尼的新药申请(NDA)的申请(RTF),以及公司股价目前的低迷状态,公司
利用加权平均资本成本(WACC)的贴现现金流模型对其个别无形资产进行了减值评估
公司的知识产权研发资产被归类为无限期无形资产。正在进行的个别物质开发项目如下:
十二月三十一日, | ||||||||
2022 | 2021 | |||||||
Stenoparib | $ | $ | ||||||
多维替尼 | — | |||||||
总计 | $ | $ |
8.应计负债
本公司的应计负债包括以下各项:
十二月三十一日, | ||||||||
2022 | 2021 | |||||||
发展成本负债(附注16(A)及(B)) | $ | $ | ||||||
薪资应计项目 | ||||||||
应计董事会成员费用 | ||||||||
应计审计和法律 | ||||||||
其他 | ||||||||
$ | $ |
9.贷款
自2021年3月22日起生效
该公司获得了高达约$
10.可转换本票和应计利息,净额
2022年4月12日,丹麦Allarity向诺华制药公司重新发行了一张本金为#美元的可转换本票,该公司是根据瑞士法律(“Novartis”,与Allarity Treateutics Europe APS(“Allarity Europe”)共同组成的一家公司)。
F-23
10.可转换本票和应计利息净额(续)
2018年4月6日(“生效日期”),Allarity Europe和诺华公司签订了一项许可协议,根据该协议,诺华公司向Allarity Europe授予(A)许可数据(定义见许可协议)和特定于产品的专利(定义见许可协议)项下的独家、有版税、可再许可、可转让的许可(如许可协议中定义的)和(B)平台专利项下的非独家、有版税、可分许可、可转让的许可(如许可协议中的定义),在(A)和(B)的情况下,仅在与全球人类癌症相关的治疗和/或诊断用途的任何和所有领域开发和以其他方式商业化许可产品(如许可协议中的定义)以及制造化合物TKI258(也称为。多维替尼)自生效之日起用于许可产品。
考虑到许可证和授予的权利,Allarity Europe向诺华公司支付了一笔一次性、不可退还、不可贷记的预付款,金额为$
本票从付款之日起至全额兑付前,对本票未付本金支付单利,利息按
于截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度内,本公司录得$
2022年12月31日 | 十二月三十一日, 2021 | |||||||
可转换本票 | $ | | $ | | ||||
债务贴现较少,开盘 | ( | ) | ( | ) | ||||
另外,债务贴现、利息支出的增加 | ||||||||
可转换本票,扣除折扣后的净额 | ||||||||
利息累加、开放 | ||||||||
应计利息、费用 | ||||||||
可转换本票--净额、期末余额 | $ | $ |
11.可转换债务
(A)3i,LP可转换担保本票
于2022年11月22日,本公司与3i,LP(“持有人”、
或“3i”)订立有抵押票据购买协议(“购买协议”),据此,本公司授权出售及发行三张有担保本票(每张为“票据”,统称为“票据”)。自2022年11月28日起,本公司发行:(1)本金为美元的票据
F-24
11.可转换债务(续)
每张钞票将于2024年1月1日到期,利率为
本金的折扣额
计入票据的账面价值,并在相关的
债务的合同期限内摊销为利息支出。在2022年期间,该公司记录了
截至2022年12月31日,债券的前滚情况如下:
债券的面值 | $ | |||
债务贴现,净额 | ( | ) | ||
可转换票据的账面价值 | ||||
应计利息 | ||||
$ |
(B)2020年3月31日可转债(2021年12月20日终止)
2020年3月31日,公司通过其前母公司Allarity A/S签订了一份为期24个月的协议,发行至多$
c) | 票据的换股价格为换股日期前适用定价期间彭博(“VWAP”)公布的股份最低收市量加权平均价的95%。贷款金额的转换应按与转换价格相等的利率进行。转换价格不能低于面值。贷款金额转换后,本公司向投资者发行的新股数量按贷款金额除以转换价格计算。如果换股价等于或低于0.01美元(0.05丹麦克朗),投资者将不需要转换该票据。如投资者(与协议的明确意向相反)要求偿还一批或多批而不转换为股份,本公司有权扣除与偿还有关的承诺费。 | |
d) | 违约利息按从到期日到实际付款日的逾期金额累加,年利率为8%;按360天一年计算,按每日累算和复利计算。 |
在本公司于2021年6月发行股份之前,本公司共发行及转换了四份票据,尚余六份票据可供使用。然而,根据本公司与其六月供股投资者达成的协议,本贷款协议于2021年6月30日结束后不再使用。
F-25
11.可转换债务(续)
本公司计入了根据公允价值选择发行的票据,据此金融工具最初按发行日期的估计公允价值计量,其后于每个报告日期按估计公允价值按估计公允价值重新计量。估计公允价值调整
于随附的综合经营报表中可转换债务及衍生负债公允价值变动项下作为其他收入(开支)的单列项目列示。我们采用现金流量贴现估值法,加权平均资本成本为
截至2021年12月31日,票据的前滚情况如下:
期初公允价值余额 | $ | |||
期内发行的可换股债券 | ||||
公允价值变动 | ||||
外汇 | ( | ) | ||
将票据转换为普通股 | ( | ) | ||
期末公允价值余额 | $ |
实际利率 决定票据的公平价值。这些注释未列出,因此根据ASC 820将其归类为3级。于二零二一年六月三十日起,债券已全部转换为股份,并与公司于十二月二十日重组同时发行这是, 2021,公司不再可以访问。
12.A系列优先股及普通股认购权证
(A)A系列优先股条款
2021年5月20日,我们与特拉华州有限合伙企业3i,LP签订了证券购买协议(SPA),以购买和出售
所有股本股份 包括其他类别的优先股,就本公司清算、解散及清盘时的股息、分派及付款的优先次序而言,均较所有A系列优先股为低。
A系列优先股 的清算优先权等于每个A系列优先股的金额等于(I)布莱克·斯科尔斯值(如认股权证中定义的 ,与A系列优先股同时出售),(br}该持有人持有的所有认股权证的未偿还部分(不考虑行使该权证的任何限制),以及(Ii)(A) 该A系列优先股在该付款日期的转换金额的125%和(B)如果该持有人在紧接该付款日期之前将该A系列优先股转换为普通股,该持有人将收到的每股金额,两者中较大者,以及 将有权以每股9.9061美元的初始固定转换价转换为普通股,但受受益 4.99%的所有权限制限制,该限制可在61天前书面通知调整为9.99%的受益所有权限制。
F-26
12.A系列优先股和普通股认购权证 (续)
(A)A系列优先股条款(续)
根据COD条款,A系列优先股的初始固定转换价格为$
此外,COD和认股权证规定,如果我们的普通股或普通股等价物以低于A系列优先股的适用换算价或认股权证的行使价的价格“新发行”,则对换股价格和认股权证的行使作出调整。本次调整是对A系列优先股的转换价格和认股权证的行权价进行“全棘轮”调整,相当于新的发行价或当时A系列优先股的现有转换价格或认股权证的行权证行权价中的较低者,只有少数例外情况需要赎回我们无法在 以相当于普通股的最高收盘价的价格以 的价格交付的股票。
如果发生COD中定义的某些定义的“触发事件”,例如违反注册权协议(特别是公司于2021年9月13日在美国证券交易委员会EDGAR备案并随后修订的S-1表格)、停牌或我们在行使转换权时未能将A系列优先股转换为普通股、在行使认股权证时未能发行我们的普通股、
未能在任何股息日宣布并向任何持有人支付任何股息、或在“破产触发事件”(定义见
COD)时,然后,我们可能被要求赎回A系列优先股,现金金额最低为
如果公司经历了“控制权变更”(定义见COD),公司还可能被要求赎回优先股以换取现金,最低赎回金额为
(B)修订A系列可转换优先股
i. | 投票权 |
2022年11月22日,
公司修改了A系列可转换优先股指定证书第12节,规定了投票权。主题
为
F-27
12.A系列优先股和普通股认购权证 (续)
二、 | A系列优先股的换股价格调整 |
于2022年12月9日,本公司与3i订立一项函件协议,该协议规定,根据A系列优先股指定证书第8(G)节,双方同意将换股价修订为以下较低者:(I)紧接换股日期前一个交易日的收市价及(Ii)紧接换股日期前五个交易日(截至及包括2023年1月19日)普通股的平均收市价。发生的任何转换应是自愿的 在持有人选择时,应在列出当时最低价格的转换通知 上以书面形式证明其选择A系列转换。管理层认定,对换股价作出的调整并不是对换股价的修订,而换股价允许本公司随时调整换股价,而指定证书的其他条款则维持不变。
(C)首轮优先股触发事件
如下文更具体讨论的那样,2022年4月29日,在《消费者物权法案》第5(A)(Ii)条下发生了《消费者物权法案》项下的“触发事件”,该事件将导致以下情况,除非3i同意放弃和/或放弃其在《消费者物权法》项下的权利:
1. An
2.“触发事件
赎回权”将自触发事件
治愈或3i收到触发事件通知之日起20个交易日内生效并保持开放。根据触发事件赎回权,如果由优先股持有人
选择,公司将有义务赎回全部或部分优先股,最低赎回金额为
3.在2022年4月22日(RRA规定的允许宽限期届满时),将产生一笔金额为
2022年5月4日,3i公司与3i公司签订了一份日期为2022年4月27日的容忍协议和豁免协议,其中3i公司确认,在2022年4月27日之前,没有发生根据COD定义的触发事件,第5(A)(Ii)条下的触发事件将于并已经于2022年4月29日发生,作为对RRA项下本公司有义务支付的注册延迟付款的补偿,和额外金额
公司有义务根据《赔偿责任协议》和3i的法律费用支付因准备容忍协议而产生的费用和豁免
共计$
F-28
12.A系列优先股和普通股认购权证 (续)
(C)首轮优先股触发事件(续)
于2022年6月6日,本公司
与3i,(“该修订”)订立该“容忍协议及豁免第一修正案”(“该修订”),将根据“容忍协议”第2节第5款规定的容忍期限及于2022年4月27日(“原”协议“”)的豁免日期由2022年6月4日延长至2022年6月20日。此外,双方同意,2022年6月20日的忍耐期也可以再延长15天至2022年7月5日,前提是公司将于2022年6月20日取消
关于
由于日期为2021年5月20日的注册权协议的延迟,本公司与3i签订了原协议。根据原协议, 作为某些对价的交换,3i同意放弃行使其根据《消费者权益保护法》可能拥有的与某些触发事件(如其中所述)有关的任何权利或补救措施,直到(I)紧接破产触发事件发生日期的前一天,(Ii)根据《承诺书》第5(A)节发生任何其他触发事件的日期(不包括仅因《承诺书》第5(A)(Ii)节和《认股权证》第4(C)(Ii)节而产生的任何触发事件),(Iii)本公司根据《容忍协议》和豁免而违反任何 规定的时间,(Iv)其中定义的转售可用日期及(V)2022年6月4日 (该期间为“原承诺期”)。作为修订的结果,2022年6月4日的日期已被修改为2022年6月20日,并可选择延长至2022年7月5日,但需删除图例。
(D)3i保修条款
在发行A系列优先股的同时,公司发行了认股权证
(Iii) | 行使3I权证时的行使价及可发行的3I权证股份数目可予调整,如下: |
o | 如果发生股票分红、股票拆分或股票组合资本重组或其他涉及公司普通股的类似交易,行权价格将乘以一个分数,其中分子为紧接事件发生前已发行的普通股数量,分母为紧接事件发生后的已发行普通股数量; |
o | 如果公司出售或发行任何普通股、期权或可转换证券的行权价格低于紧接出售前有效的认股权证行权价格(“稀释性发行”),则紧随此类稀释性发行后,当时有效的行权价格应降至相当于新发行价的金额; | |
o | 在对行权价进行任何调整的同时,在行使3I权证时可购买的3I权证股份的数量应按比例增加或减少,以便调整后的3I权证股份根据本协议应支付的行权总价应与紧接调整前有效的行权总价相同(不考虑对行权的任何限制); |
o | 自愿调整至公司董事会认为适当的任何金额和任何期间。 |
F-29
12.A系列优先股和普通股认购权证 (续)
(D)3i保修条款(续)
(Iv) | 如果本公司与另一实体合并或合并或合并为另一实体(“基本交易”)、出售或转让本公司几乎所有子公司,或触发事件(定义见COD),持有人有权要求本公司在要求付款日期和基本交易完成日期后的第二次交易当日或之前,或在触发事件发生后的任何时间,向持有人支付相当于3i权证的Black-Scholes价值的现金金额。 |
(E)会计
i. | A系列优先股 |
公司根据ASC 480-10对A系列优先股进行了评估,以确定它是否代表了一项义务,要求公司将该工具归类为负债,并根据ASC 480-10确定A系列优先股不是负债。管理层随后根据ASC 815对该工具进行了评估,并确定由于A系列优先股持有人可能有权获得现金,A系列优先股应记录为夹层股权,因为现金赎回权在持有人的 控制范围内。
通常,目前可赎回的优先股 应在每个资产负债表日调整为其赎回金额。如权益工具有可能成为可赎回工具,本公司可选择在自发行日期(或自该工具可能变得可赎回之日起,如较后)至该工具最早赎回日期的 期间内,累积赎回价值的变动,或在赎回价值发生变动时立即确认该变动,并调整该工具的账面值,使其与各报告期结束时的赎回价值相等。当可能发生赎回时,本公司确认赎回价值的变化。
截至2022年12月9日,未满足ASC 815规定的衍生产品范围例外,因为结算或有事项未与公司股票挂钩。 因此,赎回功能(衍生负债)已从A系列优先股中分离出来,并记录为衍生负债 。A系列优先股赎回功能(“赎回功能”)衍生产品的公允价值是具有赎回功能的A系列优先股与不具有赎回功能的A系列优先股的公允价值之间的 差额。A系列优先股赎回功能已通过蒙特卡洛模拟模型进行估值,使用了附注13(A)中所述的 输入。
在2022年12月9日之后,由于商定的转换价格调整(见附注12(B)II.),虽然仍然需要转换功能的分支 ,但衍生品的价值已被确定为无关紧要,因为转换价格将始终在市场上。
三、 | 3I认股权证 |
3i权证被确认为独立的金融工具,并符合衍生负债分类标准,最初按公允价值计量。 只要合同继续被归类为负债,公允价值的后续变动就通过收益确认。 公允价值的计量采用适当的估值模型,考虑到发行日期和每个报告期的所有相关假设(即股价、行权价格、期限、波动性、无风险比率和预期股息率)。
F-30
12.A系列优先股和普通股认购权证 (续)
(F)A系列优先股转换
i. | 截至2022年12月31日的年度 |
在截至2022年12月31日的年度内,3i行使了其转换为
由于2022年1月1日至2022年12月9日期间的最近9次转换是以低于商定的底价完成的,因此我们记录了底价 负债并确认了相应的额外实收资本减少,如下所示:
i. | 在截至2022年6月30日的六个月内, |
二、 | 在截至2022年9月30日的三个月内, | |
三、 | 2022年12月9日,我们发布了 |
此外,由于
公司股票日均美元交易量不到1美元。
2022年12月9日,本公司与3i公司签订了一项书面协议,该协议规定,根据A系列优先股指定证书第8(G)节,双方同意将转换价格(定义见该指定证书“)修订为:(I)紧接转换日期(定义见指定证书)前一个交易日的收市价(定义见指定证书),及(Ii)紧接转换日期前五个交易日、截至2023年1月19日的交易日(定义见指定证书)普通股的平均收市价,以较低者为准。
二、 | 截至2021年12月31日的年度 |
2021年12月21日,当
3i行使其转换为
F-31
12.A系列优先股和普通股认购权证 (续)
A系列优先股和权证的会计处理如下表所示:
合并资产负债表 | 综合业务报表和综合报表 损失 | |||||||||||||||||||||||
搜查令 责任 | A系列 择优 导数 负债 | A系列 敞篷车 择优 股票- 夹层 | 其他内容 已缴费 资本 | 金融 费用 | 公允价值 调整到 导数 和授权书 负债 | |||||||||||||||||||
2021年12月20日收到的认购收益 | $ | | $ | | $ | | $ | $ | $ | |||||||||||||||
分摊和支出的成本 | ( | ) | ||||||||||||||||||||||
2021年12月21日200股A系列优先股转换 | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||||||||||
公允价值于2021年12月31日调整 | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||||||||||
平衡,2021年12月31日 | $ | $ | $ | $ | $ | $ | ( | ) |
合并资产负债表 | 已整合 声明 运营和 全面 损失 |
|||||||||||||||||||||||||||
搜查令 责任 |
A系列 首选 衍生品 责任* |
A系列 可兑换 首选 库存- 夹层 股权 |
分享 资本 |
其他内容 实收 资本 |
应计 负债 |
衍生工具及认股权证负债的公允价值调整 | ||||||||||||||||||||||
余额,2021年12月31日 | $ | |
$ | |
$ | |
$ | |
$ | ( |
) | |||||||||||||||||
转换为 |
( |
) | ||||||||||||||||||||||||||
与转换后的A系列优先股有关的衍生负债的重新分类 | ( |
) | ||||||||||||||||||||||||||
转换A系列优先股股份的底价调整 | ( |
) | ||||||||||||||||||||||||||
( |
) | |||||||||||||||||||||||||||
公允价值调整 | ( |
) | ( |
) | ||||||||||||||||||||||||
余额,2022年12月31日 | $ | $ | $ | $ | $ | ( |
) | $ | $ |
* | 估值 | A系列优先衍生负债的情况在附注12(E)二中进行了讨论。 |
F-32
13.衍生负债
(A)认股权证责任和衍生债务的连续性
衍生负债在每个报告期按公允价值计量,截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度公允价值变动对账如下表所示:
3I认股权证 | 3i基金
A系列 赎回 功能 | |||||||
发布日期:2021年12月20日 | ||||||||
截至2022年1月1日的余额 | $ | $ | ||||||
公允价值变动 | ( | ) | ( | ) | ||||
转至股权的金额 | ( | ) | ||||||
截至2022年12月31日的余额 | $ | $ | ||||||
期末可发行的每3i权证/A系列优先股的公允价值 | $ | $ |
安置点 搜查证 终止 融资机制 | T02认股权证 | T03认股权证 |
3I认股权证 | 3i基金A系列 救赎 功能 | ||||||||||||||||
授予日期 2月23日, 2020 | 认股权证 已发布 2019年12月 | 认股权证 已发布 2021年6月 | 已发布 12月20日, | |||||||||||||||||
截至2021年1月1日的余额 | $ | $ | | $ | $ | $ | ||||||||||||||
在此期间发出的 | ||||||||||||||||||||
公允价值变动 | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||
转至股权的金额 | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||||||
翻译效果 | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||||||
截至2021年12月31日的余额 | $ | $ | $ | $ | $ | |||||||||||||||
期末可发行的每股认股权证/A系列优先股的公允价值 | $ | $ | $ | $ | $ |
(B)A系列优先股转换 特征-估值输入
以下数据用于截至2022年12月31日年度的A系列优先股转换,以及在2022年9月30日和2021年12月31日确定的A系列优先衍生品负债的公允价值:
January 1,
2022 – 9月30日, 2022* | 十二月三十一日, 2021 | |||||
初始行权价 | $ | $ | | |||
估值日股价 | $ | $ | ||||
无风险利率 | % | |||||
锻炼时间(年) | ||||||
股票波动性 | % | |||||
批量故障概率 | % | |||||
四舍五入的10日平均日成交量(单位:千) | $ | $ |
* |
F-33
13.衍生负债 (续)
(C)3I认股权证--估值投入
2022年12月31日,
公司利用Espen garder Haug和Black-Scholes Merton模型的重置罢工期权类型2模型,估计3i权证的公允价值约为$
2022年12月31日 | 十二月三十一日, 2021 | |||||||
初始行权价 | $ | $ | ||||||
估值日股价 | $ | $ | ||||||
无风险利率 | % | % | ||||||
3i认股权证转换的预期寿命(年) | ||||||||
四舍五入年度波动率 | % | % | ||||||
流动性事件的时间安排 | ||||||||
事件的预期概率 | % | % |
(D)投资者认股权证
由Allarity A/S发行的我们的 投资者权证的行权价为瑞典克朗,但Allarity A/S的本位币为丹麦克朗。因此,行使收益的价值不是固定的,将根据汇率变动而变化。因此,当投资者认股权证作为商品及服务补偿以外的方式发行时,就会计目的而言属衍生工具,且 须于每个报告期确认为衍生负债并按公允价值计量。公允价值的任何期间变动 均在综合经营报表和全面亏损报表中作为非现金损益记录。在行使时,持有人向本公司支付行使的每一份投资者认股权证的行使价,以换取一股本公司普通股 ,行使日的公允价值和相关的非现金负债将重新分类为股本。 与任何到期的未行使的投资者认股权证相关的非现金负债在综合全面亏损报表中记为收益 。在任何情况下,本公司均不需要在投资者认股权证行使或到期时支付任何现金。
关于认购已进行配股的单位 :
i. | 2019年10月至12月, |
二、 | 2021年6月, |
F-34
13.衍生负债(续)
下表汇总了截至2021年12月31日的未偿还投资者权证数量、加权平均行权价以及年内的变动情况。
股票 | 加权
平均值 锻炼 价格 | |||||||
截至2020年1月1日未偿还 | $ | |||||||
授与 | $ | |||||||
已锻炼 | ( | ) | $ | |||||
过期 | ( | ) | $ | |||||
截至2021年12月31日的未偿还债务 | $ | |||||||
可于2021年12月31日行使 | $ |
于截至2022年12月31日止年度内,并无发行或发行任何投资者认股权证。
本公司于2021年9月13日全部到期的
TO 3认股权证负债的公允价值是根据蒙特卡罗模拟在不同市况下估计的,其结果是TO 3认股权证的概率加权价值为$。
6月24日, 2021 | 8月30日, 2021 | |||||||
行权价格 | $ | $ | ||||||
股票价格 | $ | $ | ||||||
无风险利息 | ( | )% | ( | )% | ||||
预期股息收益率 | ( | )% | ( | )% | ||||
合同期限(年) | ||||||||
预期波动率 | % | % |
(E)融资 融资
自2018年11月29日起生效
该公司设立了一项可转换债务融资机制(“融资机制”),融资最高可达瑞典克朗
2019年6月3日,公司
以现金支付$,结算了五批中的一批
F-35
13.衍生负债(续)
本公司截至2021年12月31日全部到期的和解认股权证衍生债务的公允价值是根据布莱克-斯科尔斯期权定价模型并基于以下假设初步估计的,并按季度 估算:
和解令适用于 终止 融资机制 | ||||
授予日期 2月23日, 2020 | ||||
行权价格 | $ | |||
股价 | $ | |||
无风险利息 | ( | )% | ||
预期股息收益率 | ( | )% | ||
合同期限(年) | ||||
预期波动率 | % |
14.股东权益
(A)股东权益
一、资本结构
由于附注1及4所述的资本重组 换股至该等综合财务报表,所有已发行股份、认股权证及购股权于2021年12月20日按50:1交换,因此,除非另有说明,该等综合财务报表内的所有股份、认股权证、购股权及每股披露已追溯调整至反映50:1反向拆分。
我们的法定股本
包括
我们的公司注册证书 授权我们的董事会设立一个或多个优先股系列(包括可转换优先股)。本公司董事会 可就任何一系列优先股确定该系列的权力,包括优先股和相对参与权、选择权或其他特殊权利,以及其资格、限制或限制。
截至2022年12月31日和2021年12月31日,公司已发行普通股和已发行普通股总数为
二、设立B系列优先股
2022年11月22日,公司董事会设立了B系列优先股,面值为$
a. | 被指定为B系列优先股的股票数量为 | |
b. | B系列优先股持有者无权获得任何形式的股息; | |
c. | B系列优先股的每股流通股应具有 |
在公司清算、解散或清盘时的任何资产分配方面,B系列优先股 应优先于普通股,但低于A系列优先股,无论是自愿还是非自愿;
F-36
14.股东权益 (续)
所有B系列优先股 普通股或A系列优先股并非亲自或委派代表出席任何股东会议,以就反向股票拆分、增股建议和 休会建议进行投票而亲自或委派代表出席的,公司将在初始赎回时间自动赎回B系列优先股 ,公司或其 持有人无需采取进一步行动(“初始赎回”);
任何未解决的问题
在任何赎回中赎回的每股B系列优先股 应以赎回为代价,有权在适用赎回时间以每1股B系列优先股换取相当于0.01美元的现金。
三、发行B系列优先股股息
自2022年12月5日起,公司向截至2022年12月5日收盘时登记在册的股东发放股息如下:(1)每股已发行普通股换0.016股B系列优先股;(2)每1股A系列优先股换1.744股B系列优先股。自2023年2月3日起,公司以每股0.01美元的价格赎回190,786股B系列优先股 。
四、股票发行
于截至2021年12月31日止年度内,本公司共录得$
(b) | 由2,417,824股普通股和2,417,824股普通股组成的单位,每单位5美元;价值12,125美元,以换取12,125美元现金;482,250股普通股和482,250股普通股购买单位,价值2,384美元的服务对价。随附的认股权证可行使,每份10元,原到期日为2023年4月15日,其后修订为2021年9月13日(注14(B)III); |
(c) | 628,192股普通股,价值2,880美元,用于债务转换和支付应付账款;以及 |
(d) | 20,190股普通股,价值82美元,转换为200股A系列优先股。 |
15.股份支付
以股票期权(“期权”)和/或认股权证的法定形式向执行管理层成员、董事会成员、员工和外部顾问发放了基于股票的付款。
F-37
15.股份支付(续)
2021年股权激励计划
我们的2021年股权激励计划于2021年12月20日生效。与资本重组股票交易所有关的这笔交易得到了股东的批准。我们的《2021计划》授权授予股票期权、限制性股票奖励(RSA)、股票增值权(SARS)、限制性股票单位(RSU)、现金奖励、业绩奖励和股票红利奖励。我们最初已经预订了
2021年11月24日,
董事会批准了一项股权结算的股票期权计划,该计划为员工、管理人员和董事提供了购买
总计
其他执行计划
自2019年9月15日起,公司制定了一项期权补偿计划,授予首席执行官在连续雇用24个月后在完全摊薄的基础上认购当时公司已发行股份总数2%的权利。总计
授权计划#7
2020年12月18日,董事会批准了一项股权结算的股票期权计划,该计划为
集团的一名员工和一名执行管理层提供了购买选择权
授权计划#6
2019年10月,董事会批准了一项股权结算的股票期权计划,该计划为公司董事会和执行管理层成员提供了购买的选择权
F-38
15.股份支付(续)
授权证计划5
2017年2月24日,董事会批准了一项股权结算的股票期权计划,该计划为董事会和集团执行管理层成员提供了购买选择权。
授权计划#4
2016年2月18日,董事会批准了股权结算的股票期权计划,为关键管理人员提供了购买的选择权
授权证计划3
2014年12月17日,董事会批准了股权结算的股票期权计划,为关键管理人员提供了购买选择权
认股权证计划#1-#6和2021年股票期权计划
自2021年7月1日起生效,共
所有基于股票的支付权证和股票期权计划
截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度的损益总额为
下表汇总了截至2022年12月31日的未偿还期权数量、加权平均行权价和合同期限,以及该期间的变动情况。
股份数量 | 加权 平均值 锻炼 价格 | 加权 平均值 合同 期限(年) | ||||||||||
2022年1月1日的余额 | $ | |||||||||||
授与 | — | |||||||||||
被没收 | ( | ) | — | |||||||||
截至2022年12月31日的未偿还债务 | ||||||||||||
在2022年12月31日可行使的期权 |
F-39
15.股份支付(续)
总计
2022年和2021年授予的加权平均授予日期每股期权公允价值为$
截至 12月31日止年度, | ||||||||
2022 | 2021 | |||||||
预期波动率 | % | % | ||||||
加权平均股价 | $ | $ | ||||||
预期寿命(年) | ||||||||
预期股息收益率 | % | % | ||||||
无风险利率 | % | % |
预期期限- 预期期限基于期权的历史行使模式。
预期波动率- 是根据期权的预期期限确定的,期权的预期期限基于期权的历史行使模式。
无风险利率
--无风险利率以
股息率- 预期股息为零,因为公司尚未支付,也不预期在可预见的未来就其普通股支付任何股息 。
普通股公允价值- 本公司普通股的报价用于估计授予日基于股份的奖励的公允价值。
16.许可证和开发协议
(A)与诺华公司签订多维替尼许可协议
根据一项许可协议,我们拥有诺华公司生产的多维替尼在全球范围内与人类癌症相关的所有治疗和/或诊断用途的独家权利。 根据协议,在协议期限内,我们单独负责多维替尼的开发。
2022年9月27日,公司的全资子公司Allarity Treateutics Europe APS(“Allarity Europe”)与根据瑞士法律成立的诺华制药公司(“Novartis”)签订了许可协议(“第二修正案”)的第二修正案(“第二修正案”),
修订了日期为2018年4月6日的许可协议(“原始协议”)的条款,经自2022年3月30日起生效的“许可协议第一修正案”(“修正案”)与原始协议一起修订。Allarity欧洲公司的子公司Allarity Treeutics丹麦公司于2022年3月30日以诺华公司为受益人重新发行了日期为2018年4月6日的特定本票,以修改未偿还里程碑付款的条款和时间(如第二修正案所定义),包括将此类里程碑付款增加$
F-40
16.许可证和开发协议(续)
根据原协议第7.2条,本公司同意在向FDA提交美国授权产品的首份保密协议(第三个里程碑)后,一次性向诺华支付里程碑付款(“第三个里程碑付款”)。第二修正案将第三个里程碑付款的条款重组为分期付款计划(最后一笔付款将于2023年到期),使公司有更多时间 支付第三个里程碑付款。
此外,《第二修正案》
修订了(1)协议第1.1条,以包括融资交易、第1期临床试验和1b/2期临床试验的定义,(2)第2.1条,澄清在未经诺华公司事先书面同意的情况下,本公司不得在完成II期临床试验之前向公司授予任何权利
。和(3)第7.3条,规定在公司达成融资交易(如第二修正案所定义)的情况下,加速支付某些里程碑付款。
如果达到第二修正案下的所有里程碑,公司可能有义务向诺华支付最高达$
发展里程碑付款
根据协议,我们已同意向诺华公司支付与我们或我们的附属公司或由从我们手中接管多维替尼开发计划控制权的 第三方(“程序收购人”)有关的里程碑式付款,该付款对应于:(I)根据商定的协议在某些国家/地区登记参加第二阶段临床试验所需的一半患者;(Ii)在第一阶段3临床试验中给第一名患者配药;(Iii)向FDA提交第一份NDA; (Iv)向EMA或某些国家/地区的任何其他监管机构提交MAA;(V)FDA收到营销和销售许可产品的首次授权;以及(Vi)收到一个或多个指定欧洲国家/地区的许可产品的MAA(包括各自的定价和报销 批准)。
专利权使用费支付
除了上述里程碑式的
付款外,我们还同意根据多维替尼衍生产品的年增量销售额向诺华支付特许权使用费,金额为
根据协议,我们有义务按国家/地区和逐个产品支付版税 ,从产品的首次商业销售开始,直至(I)涵盖该许可产品的任何许可专利在该国家/地区的有效权利主张期满,或(Ii)该许可产品在该国家/地区基于监管机构的独家经营权到期为止,或(Iii)该许可产品在该国家/地区首次商业销售之日起10周年为止。但是,如果我们提前120天发出书面通知,或在30天内未得到纠正的诺华严重违反协议的书面通知,则协议可能会提前 无故终止。诺华还有权在书面通知我们违反协议的情况下终止协议,如果我们在30天内未得到纠正,或如果我们申请破产。
(B)与卫材签订Stenoparib许可协议
根据许可协议,我们拥有与人类癌症相关的所有预防、治疗和/或诊断用途的全球独家权利,并根据许可协议于2020年12月11日对Eisai,Inc.(“Eisai”) 关于人类病毒感染(包括但不限于冠状病毒)的协议进行修订。根据许可协议,我们将在协议期限内独家负责Statoparib的开发。该协议还规定成立一个由六名成员组成的联合开发委员会,其中三名由我们任命,三名由卫材任命。我们联合开发委员会的一名成员被指定为委员会主席,并有权打破委员会决定中的任何僵局,这些决定必须由委员会以多数票通过,每个代表拥有一票。 委员会的目的是根据临床开发计划实施和监督司诺帕利的开发活动, 作为交换数据、信息和开发战略的论坛。
F-41
16.许可证和开发协议(续)
自2022年7月12日起, 公司与卫材公司签订的2017年7月6日独家许可协议(“第三修正案”)对原有的 独家许可条款进行了进一步修订,以(1)进一步推迟延期付款的到期日,并将公司成功完成Stenoparib(“产品”)1b期或2期临床试验的截止日期 延长至2022年12月31日之后;以及(2)修改与卫材终止开发权相关的条款。
考虑到延长的时间范围,以及公司未能在2022年7月1日之前达到第二修正案中规定的最低患者登记人数,公司 有义务向卫材支付如下延期付款:
(i) | 在第三修正案实施后10天内支付100美元(在截至2022年9月30日的期间内支付);以及 |
(Ii) | 2023年4月1日或之前的900美元(在截至2022年12月31日的年度确认为里程碑费用,并在2022年12月31日记录为应计开发成本负债)。 |
一旦全额支付延期付款,公司将在2024年4月1日之前完成该产品的进一步1b期或2期临床试验的登记工作。如果公司在2024年4月1日之前未能成功完成产品的进一步1b期或2期临床试验,卫材可在至少120天前发出书面通知后自行决定终止本协议的全部内容。
发展里程碑付款
根据协议,
我们已同意向卫材支付与我们或我们的附属公司或第三方
程序收购人从我们手中接管锡诺帕利开发计划相关的里程碑式付款,
该计划收购人从我们手中接管了以下各项:(I)成功完成第二阶段临床试验;(Ii)在第一阶段3临床试验中给第一名患者服药;(Iii)在向FDA提交第一份NDA时;(Iv)向EMA提交MAA;(V)向日本的MHLW提交NDA;(Vi)收到FDA营销和销售许可产品的授权;(Vii)收到EMA对许可产品的MAA批准;以及(Viii)收到日本厚生劳动省对许可产品的批准。如果所有里程碑都已实现,我们可能有义务向卫材支付最高$
专利权使用费支付
除了上述里程碑式的
付款外,我们还同意向卫材支付基于斯诺帕利派生产品的年增量销售额的特许权使用费,金额为:
根据协议,我们有义务按国家/地区和逐个产品支付版税
,从产品的首次商业销售开始,直至(I)涵盖该许可产品的任何许可专利在该国家/地区的有效权利主张到期之日,或(Ii)该许可产品在该国家/地区基于监管规定的排他性到期之日,或(Iii)该许可产品在该国家/地区首次商业销售之日起15周年为止。但是,如果我们提前120天发出书面通知,或在90天内(对于拖欠款项的情况为30天)未得到纠正的卫材严重违反协议的书面通知,协议可提前终止
。卫材还有权在
书面通知我们严重违反协议的情况下终止协议,但在90天内(如果拖欠款项,则为30天)
或如果我们申请破产,终止协议。根据自2021年8月3日起生效并于2021年8月23日由卫材执行的修正案,卫材也有权终止协议,如果我们没有在2022年12月31日之前完成第二阶段临床试验,除非我们选择
支付$
F-42
16.许可证和开发协议(续)
重新获得Stenoparib权利的选择权
从根据临床开发计划招收首批5名患者参加2期临床试验开始至成功完成此类2期临床试验后90天为止,卫材有权以等于我们权利的公平市场价值的购买价格重新获得我们的许可权利,以开发我们权利的公平市场价值,生效于我们根据协议完成的开发阶段 。我们于2019年4月15日开始第二阶段临床试验,截至这些合并财务报表的日期,卫材尚未表示有意行使其回购选择权。
(C)与R-Pharm就Ixempra®达成开发、选择权和许可协议
2019年3月1日,公司
签订了一项选择权,授予Ixempra在人体上的任何和所有治疗和/或诊断用途的权利®根据开发、选择权和许可协议(“选择权”),在欧盟(英国,但不包括瑞士和列支敦士登)(“地区”),R-Pharm美国运营有限责任公司(“R-Pharm”)。根据日期为2022年8月4日的
协议修正案,如果我们不在此之前行使期权,期权的期限将于2023年9月1日到期。协议规定了延期的权利,如果我们选择的话,额外的$
发展里程碑付款
根据协议,
一旦我们行使选择权,我们已同意就Ixempra的开发向R-Pharm支付里程碑式的付款®
由我们或我们的附属公司,或由承担Ixempra控制权的第三方程序收购者® 我们的开发计划
对应于:(I)在收到针对该产品的监管批准后,该产品将在领土内的第一个国家/地区治疗第一个适应症;以及(Ii)在收到针对该产品的监管批准后,该产品将在该领土内的第一个国家/地区治疗每一个额外的
适应症。如果所有里程碑都已实现,并且假设在第二个里程碑中只实现了一个额外的指示,我们可能有义务向R-Pharm支付最高$
专利权使用费支付
除了上述里程碑式的
付款外,一旦我们行使了选择权,我们还同意根据源自Ixempra的产品的年增量销售额
支付R-Pharm版税®在以下范围内
在行使选择权后, 我们将有义务根据协议逐个国家和产品支付版税,从产品首次商业销售开始,直至(I)涵盖该许可产品的任何许可 专利在该国家/地区的有效权利主张最后到期之日;或(Ii)该许可产品在该国家/地区基于监管规定的排他性到期之日,或(Iii)该许可产品在该 国家首次商业销售之日起七年。但是,如果我们提前90天发出书面通知,或在90天内(如果付款违约,则为30天)内未得到纠正的R-Pharm实质性违反协议的书面通知 ,则协议可能会在无故终止。如果我们的重大违约行为在90天内未得到纠正 (如果拖欠款项,则为30天),或者如果我们申请破产,R-Pharm也有权在收到书面通知后终止协议。
F-43
16.许可证和开发协议(续)
(D)开发成本和与Smerud签订的外部许可协议
于2020年6月(“2020年6月”),经修订后于2022年3月28日(“经修订的许可协议”),本公司将其第二级LiPlaCI的许可®和2X-111计划给Smerud医学研究国际公司,该公司在欧洲的长期CRO 合作伙伴,与其DRP一起,进一步开发每个计划的第二阶段临床® 伴随诊断。 根据修订的许可协议条款,根据丹麦法律成立的公司Chosa APS取代我们成为LiPlaCI的独家许可接受者®技术此外,我们还向Chosa授予了(I)我们的DRP的独家、免版税、可转让和可再许可的许可证®专用于顺铂或LiPlaCI的配套诊断®(顺铂的脂质体制剂),用于LiPlaCis的研究和开发®产品,以及(Ii)使用我们拥有的任何 及所有专有技术和知识产权以供Chosa使用我们的DRP® 专用于顺铂或LiPlaCI的配套诊断程序®(顺铂的脂质体制剂)用于LiPlaCis的开发和商业化®产品,如经修订的许可协议中所设想的。
LiPlaCis与Smerud、Chosa和LiPlatome的支持协议
2022年3月28日,在签订经修订的许可协议的同时,我们与Allarity Europe、Smerud、Chosa
和LiPlaome签订了LiPlaCis支持协议(“支持协议”)。
开发成本
根据公司与Smerud医学研究国际公司(挪威)签订的2020年6月再许可协议(“2020再许可协议”)的条款,公司对Smerud产生的开发费用承担大约$
Chosa Oncology Ltd.(英格兰)、Chosa APS(丹麦)(统称为Chosa)、Smerud和本公司之间的信函协议,其中引用了以下 协议:
开发成本
a. | 2022年修订并重新签署了LiPlatome Pharma APS(丹麦)、CHOSA和公司子公司Allarity Treateutics APS之间的许可协议,该协议修订了原2016年2月15日的LiPlatome许可协议(经2021年1月27日修订),根据该协议,CHOSA取代公司成为LiPlatome的被许可人,以换取Smerud取消公司的$ |
b. | Allarity Treateutics Europe、Smerud、Chosa和Liplome之间的LiPlacis支持协议。支持协议的条款规定,Smerud和本公司各自同意,2022年再许可协议全部终止。 |
F-44
16.许可证和开发协议(续)
(E)连贯性
自2022年1月2日起,本公司与OnCoheros Biosciences Inc.签订独家许可协议(“OnCoheros协议”),向OnCoheros授予治疗儿科癌症的多维替尼和速效替尼的独家全球许可使用费。OnCoheros将负责两种临床阶段疗法的儿科癌症临床开发活动。该公司将通过以成本价提供临床级别的药物库存并促进DRP来支持OnCoheros的儿科临床试验®对每种药物的儿科患者进行伴随诊断筛查。根据许可证,OnCoheros将获得儿科癌症的商业化权利, 受公司对每个计划的第一个回购选项的限制,公司将获得每个计划的预付许可费和监管 里程碑,特别是多维替尼和斯通帕利,具体如下:
根据OnCoheros 协议,本公司还有权对产品净销售额合计7%至12%的产品净销售额 按以下比例收取分级版税:销售额低于1亿美元时为7%;销售额高于1亿美元且低于2亿美元时为10%;销售额高于2亿美元时为12%。
(F)Lantern Pharma,Inc.-Irofulven协议
On July 23, 2021,
(i) | 当Irofulven原料药的库存重新认证时,保质期更长; | |
(Ii) | 在研究人员主导的“同情使用”ERCC2/3突变亚组研究中的第一个患者开始治疗时,在某些商定的研究人员中使用易罗富文; | |
(Iii) | 在由Lantern Pharma发起的任何Irofulven人体临床试验交易结束后24个月内开始治疗第一名患者;以及 | |
(Iv) | 在由Lantern Pharma发起的任何Irofulven人体临床试验中,在交易结束后商定的时间段内开始治疗第二名患者。 |
除了将我们的Irofulven API和数据库存出售给Lantern Pharma外,我们还向Lantern Pharma授予了非独家全球许可,以使用我们推定的Irofulven DRP®Irofulven和其他Illudins (一些蘑菇生产的具有抗肿瘤特性的倍半萜)的开发和商业化的配套诊断。我们还同意在五年内不参与Illudins或其任何类似物或其任何用途的任何药物开发计划 。
自2022年3月18日起生效
根据第(I)款,库存重新认证,保质期延长,截至2022年3月31日,我们收到$
F-45
17.税项
法定税率与有效税率 的对账如下:
有效税率对账: | 2022 | 2021 | ||||||
$ | ( |
) | $ | ( |
) | |||
外币利差 | ( |
) | ( |
) | ||||
不可扣除的费用,基于股份的付款 | ||||||||
不可扣除的费用,其他 | ||||||||
衍生权证的税务价值 | ( |
) | ( |
) | ||||
研究与开发费用的专项税收扣除 | ( |
) | ( |
) | ||||
对研发激励的亏损抵消 | ||||||||
其他调整 | ||||||||
与往年有关的税额调整 | ( |
) | ||||||
更改估值免税额 | ||||||||
交易成本 | ||||||||
实际税率 | $ | ( |
) | $ |
所得税前净亏损的构成如下:
截至十二月三十一日止的年度: | ||||||||
2022 | 2021 | |||||||
丹麦 | $ | ( | ) | $ | ( | ) | ||
瑞典 | ( | ) | ( | ) | ||||
美国 | ( | ) | ||||||
$ | ( | ) | $ | ( | ) |
业务所得税准备金的组成部分 如下:
截至的年度 十二月三十一日, | ||||||||
2022 | 2021 | |||||||
当前: | ||||||||
丹麦 | $ | $ | ||||||
瑞典 | ||||||||
美国 | ||||||||
总计 | ||||||||
延期: | ||||||||
丹麦 | ( | ) | ||||||
瑞典 | ||||||||
美国 | ||||||||
总计 | ( | ) | ||||||
$ | ( | ) | $ |
F-46
17.税(续)
递延税金包括: | 2022 | 2021 | ||||||
财产、厂房和设备 | $ | $ | ||||||
无形资产 | ( | ) | ( | ) | ||||
股票薪酬 | ||||||||
其他应计项目 | ( | ) | ( | ) | ||||
净营业亏损 | ||||||||
递延税金总额 | ||||||||
估值免税额 | ( | ) | ( | ) | ||||
递延税项净负债 | $ | ( | ) | $ | ( | ) |
本年度损益税项: | 2022 | 2021 | ||||||
当期所得税(福利)费用 | $ | $ | ||||||
递延税金变动 | ( | ) | ||||||
与往年有关的税额调整 | ||||||||
税(利)费 | $ | ( | ) | $ |
结转的税费损失约为$
丹麦重新评估纳税申报单的诉讼时效为三年,转让定价为五年。截至2022年12月31日,根据诉讼时效,仍需接受主要税务管辖区审查的纳税年度 从截至2017年12月31日的年度起计算。本公司不相信其有任何不确定的税务状况会导致本公司对税务当局负有责任。
18.关联方
在截至2022年12月31日的年度内,本公司的董事支付了$
19.每股基本及摊薄净亏损
普通股股东应占每股基本净亏损和稀释后净亏损 如下:
截至十二月三十一日止的年度, | ||||||||
2022 | 2021 | |||||||
分子: | ||||||||
普通股股东应占净亏损 | $ | ( | ) | $ | ( | ) | ||
分母: | ||||||||
$ | ( | ) | $ | ( | ) |
本公司的潜在摊薄证券,包括认股权证及转换可换股债务后可发行的股份,已被剔除于计算普通股股东应占摊薄每股净亏损的范围内,因为此举将减少普通股股东应占的每股净亏损。因此,用于计算普通股股东应占基本净亏损和稀释后每股净亏损的加权平均已发行普通股数量是相同的。在计算所指期间普通股股东应占每股摊薄净亏损时,公司不计入下列潜在普通股,这些股份是根据每个期末的已发行金额列报的 ,因为计入这些股份会产生反摊薄效果:
F-47
19.每股基本及摊薄净亏损(续)
截至12月31日, | ||||||||
2022 | 2021 | |||||||
认股权证及股票期权 | ||||||||
A系列可转换优先股 | ||||||||
可转债* | ||||||||
* |
20.金融工具
下表提供了有关本公司按公允价值经常性计量的金融工具的信息,并指出了用于确定此类公允价值的公允价值等级:
截至2022年12月31日的公允价值计量,使用: | ||||||||||||||||
1级 | 2级 | 3级 | 总计 | |||||||||||||
负债: | ||||||||||||||||
认股权证法律责任 | $ | $ | $ | ( | ) | $ | ( | ) | ||||||||
$ | $ | $ | ( | ) | $ | ( | ) |
截至2021年12月31日的公允价值计量,使用: | ||||||||||||||||
1级 | 2级 | 3级 | 总计 | |||||||||||||
资产: | ||||||||||||||||
投资 | $ | $ | $ | $ | ||||||||||||
负债: | ||||||||||||||||
认股权证法律责任 | $ | $ | $ | ( | ) | $ | ( | ) | ||||||||
A系列可转换优先股赎回功能 | ( | ) | ( | ) | ||||||||||||
$ | $ | $ | ( | ) | $ | ( | ) |
用于估计本公司金融工具公允价值的方法如下:
如果可用,我们的有价证券将使用活跃市场中相同工具的报价进行估值。如果我们无法使用活跃市场中相同工具的报价对我们的有价证券进行估值 ,我们将使用经纪商报告对我们的投资进行估值,该报告利用可比工具的市场报价 。因此,我们的投资被视为一级金融资产。我们没有使用2级投入计量的金融资产 或负债。当使用定价模型、贴现现金流方法或类似技术确定金融资产和负债的公允价值时,金融资产和负债被视为3级,且至少有一个重要的模型假设或投入 不可观察。
本公司确认其衍生品负债为3级,并使用下文讨论的方法对其衍生品进行估值。虽然本公司相信其估值方法 与其他市场参与者是适当和一致的,但本公司认识到,使用不同的方法或假设来厘定某些金融工具的公允价值,可能会导致在报告日期对公允价值的估计有所不同。 使用受本公司相关普通股波动性和市场价格影响的票据中的条款,会对公允价值产生重大影响的主要假设。
该公司按季度审查公允价值层次分类。观察估值投入能力的变化可能会导致公允价值层次结构中某些证券的水平重新分类 。本公司的政策是在导致转移的实际事件或环境变化发生之日确认流入和流出公允价值层次内的 级别的转移。当 决定将一项资产或负债归类于第3级时,该决定是基于不可观察的 投入对整体公允价值计量的重要性。在截至2022年12月31日或2021年12月31日的年度内,1级或2级之间没有任何转移。
F-48
20.金融工具(续)
于截至2022年、2022年及2021年12月31日止年度,本公司使用蒙特卡洛模拟模型衡量A系列优先股赎回功能的公允价值为$
21.承付款和或有事项
与2-BBB Medicines B.V.签订的Stenoparib许可协议 (“2X-111”)
2017年3月27日,根据许可协议,我们获得了2-BBB Medicines
B.V.(“2-BBB”)对中枢神经系统(“CNS”)和/或脑血管疾病药物应用的全球独家权利,包括对导致CNS疾病或症状(包括癌症)的药物的外周效应的(预防性)治疗。协议签署后,我们向2-BBB一次性支付了不可退还的、不可贷记的款项$
开发和销售里程碑付款
根据协议,我们已同意向2-BBB支付与我们或我们的附属公司开发2X-111相关的里程碑式付款,或由从我们手中接管2X-111开发计划控制权的第三方 (“程序收购人”)支付给2-BBB,该付款对应于:(I)在登记第二阶段临床试验所需的前十名患者时;(Ii)在成功完成第二阶段临床试验时;(Iii)在第一阶段临床试验中给第一名患者配药时;(Iv)向FDA提交第一份保密协议;(V)向欧盟的环境管理协会提交一份保密协议;(Vi)在中国或印度的第一份保密协议提交后;(Vii)收到FDA的第一份营销和销售许可产品的授权;(Vii)在收到欧盟的许可产品的MAA之后 ;以及(Ix)在中国或印度的第一份监管批准之后。如果所有开发里程碑都已实现, 我们可能有义务支付最高2,775万美元的2-BBB费用,如果2-BBB成功扩大许可协议的范围,包括与人类癌症相关的所有预防、治疗和/或诊断用途,这一金额可能会增加到5,550万美元。除上述开发里程碑外,我们还同意在授权产品年销售额达到5亿美元时一次性支付中级7位数付款,并在首次和第二次授权产品年销售额达到10亿美元时支付较低的8位数付款。如果所有销售里程碑都已实现,我们将有义务向2-BBB支付最高2,250万美元,如果2-BBB成功将我们的许可协议范围扩大到包括所有预防性措施,则可能会增加到4,500万美元, 与人类癌症相关的治疗和/或诊断用途。
F-49
21.承诺和或有事项(续)
专利权使用费支付
除上述里程碑式的 付款外,我们还同意根据源自2X-111的产品的年增量销售额支付2-bbb版税,金额为年销售额的5%至10%(0至1亿美元),占年销售额(1亿至2.5亿美元)的6%至13%,以及年销售额(超过2.5亿美元)的7%至13%。我们有义务根据协议 按产品和国家/地区支付使用费,从任何产品在该国家/地区首次商业销售开始起至(A)在(I)2-bbb知识产权和/或(Ii)在该国家/地区的共同知识产权(如果但仅当该共同知识产权产生于临床开发计划下的活动 )内的最后一个有效专利权利要求到期之时起计。这是此类产品在该国家/地区首次商业销售的周年纪念日。但是,如果我们提前120天发出书面通知,或书面通知2-BBB严重违反协议且在90天内未得到纠正,则协议可能会在无故情况下提前终止。2-BBB也有权在 书面通知我们重大违反协议的情况下终止协议,如果我们在90天内(如果拖欠货款,则为30天)内未得到补救,或如果我们申请破产。如果我们对2-BBB专利提出质疑,2-BBB也有权终止协议,并且我们有权基于特定的安全原因在30天前通知我们终止协议。
22.后续事件
(A)赎回B系列优先股
2023年2月3日2023年股东年会闭幕后,所有
(B)A系列优先股转换
随后
到2022年12月31日,根据3i的转换行使,我们发布了
(C)修改A系列优先股的转换价格
2023年1月23日,本公司与3i,LP修订了于2022年12月9日订立的书面协议,规定对条款转换价格 (定义见该协议)的修订将有效,直至本公司与3i,LP终止为止。
(四)向美国证券交易委员会索要文件
2023年1月,公司收到美国证券交易委员会的一封出具文件的信函,信中称美国证券交易委员会的工作人员正在进行一项名为“Allarity Treateutics,Inc.”的调查。以确定是否发生了违反联邦证券法的事件。所要求的文件似乎集中在与提交、沟通和与FDA会面有关的披露,涉及我们对多维替尼或多维替尼-DRP的NDA。美国证券交易委员会的信中还指出,调查是实地调查, 并不意味着美国证券交易委员会已经得出结论,美国证券交易委员会或其他任何人违反了法律。我们不知道美国证券交易委员会的调查将于何时结束,也不知道美国证券交易委员会或其员工未来可能会因其调查涉及的事项而采取什么行动(如果有的话),也不知道继续回复询问的成本可能对我们的财务 状况或运营结果产生什么影响(如果有的话)。
(E)设立和销售C系列优先股
2023年2月24日,该公司向特拉华州国务卿提交了C系列可转换可赎回优先股(C系列COD)的优先股、权利和限制指定证书
F-50
2023年2月28日,
在
与SPA同时进行的发售方面,本公司与3i(“RRA”)订立登记权协议
,据此,本公司须向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交登记声明,登记于股份可能转换时发行的普通股股份以供转售。根据RRA的条款,如果公司未能在其提交日期(RRA中的定义)或之前提交初始注册声明(如RRA中定义的),或未能保持注册声明的有效性超过
RRA中规定的定义允许的宽限期,我们将产生某些注册延迟付款,现金和部分违约金,而不是相当于
的罚款
(F) 股东特别会议
根据于2023年3月6日左右提交予美国证券交易委员会的委托书(以下简称“委托书”),本公司将于2023年3月20日举行网上股东特别大会(“股东特别大会”),或如
本公司关于股东特别大会的通告及委托书另有规定。在2023年3月3日(“记录日期”)登记在册的我们已发行普通股和C系列优先股的股东将有权在特别
会议及其可能举行的任何延期、延期或推迟会议上投票。
普通股和C系列优先股的股东将就以下提案进行投票:
F-51