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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

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表格10-K

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截至本财政年度止2022年12月31日

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或

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关于从到的过渡期

佣金文件编号001-37368

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Adaptimmune Treeutics PLC

(注册人的确切姓名载于其章程)

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根据该法第12(B)条登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：

无

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如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。☐是☒ 不是

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用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。◻是⌧ 不是

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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。⌧ 是 ◻不是

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用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交和张贴此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。⌧ 是 ◻不是

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用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

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用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

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如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

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用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

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用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。☐是☒不是

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截至2022年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为$244,288,811.

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截至2023年3月3日，注册人的已发行普通股数量，每股面值0.001 GB，为991,831,158.

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以引用方式并入的文件

注册人根据第14A条向美国证券交易委员会提交的2023年股东年会的最终委托书的部分内容，将在本10-K年度报告所涵盖的财政年度结束后120天内提交，通过引用并入本10-K年度报告第三部分第10-14项。

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一般信息

在本年度报告Form 10-K(“年度报告”)“Adaptimmune”中，除文意另有所指外，“集团”、“公司”、“我们”、“我们”及“我们”指Adaptimmune Treateutics plc及其合并子公司。“Adaptimmune”和“Spear”是Adaptimmune的注册商标。

有关前瞻性陈述的警示说明

本年度报告包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，以及一些假设，如果这些假设从未实现或被证明是错误的，可能会导致我们的结果与此类前瞻性陈述明示或暗示的结果大不相同。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法中的安全港条款做出这样的前瞻性声明。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过以下词语来识别前瞻性陈述“相信”“可能”“将”“估计”继续“”预期“”打算“”期望“或这些词的否定或其他类似的术语。

本年度报告中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件或我们未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。除其他外，可能导致实际结果与当前预期大不相同的因素包括第一部分第1A项下所列的因素。风险因素和本年度报告中的其他部分。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

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本年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模以及某些疾病的发病率和流行率的数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、商业、市场和其他数据。

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第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于为癌症患者提供新型细胞疗法。我们在实体肿瘤的T细胞疗法的开发方面处于领先地位，并已报告了多种实体肿瘤适应症的反应。

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我们的专有平台使我们能够识别癌症靶点，寻找和开发针对这些靶点的有效细胞治疗候选药物，并生产用于给患者使用的治疗候选药物。我们的细胞治疗候选药物包括基因工程T细胞受体(“TCR”)和非依赖于人类白细胞抗原(HL A)的T细胞受体(“HITS”)，这些细胞表面蛋白的靶向不依赖于多肽-人类白细胞抗原复合体。我们的细胞疗法目前是以自体或按患者为基础进行生产的，我们拥有一个专有的临床前同种异体平台，用于开发“现成”的细胞疗法。

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我们的MAGE-A4细胞治疗系列包括针对表达MAGE-A4抗原的实体肿瘤适应症的T细胞治疗产品，见于八种适应症(头颈部、食道胃交界处(“EGJ”)、非小细胞肺癌(NSCLC)-鳞状、滑膜肉瘤、黑色素瘤、尿路上皮、卵巢和粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤(MRCLS)适应症)。提交主要产品的生物制品许可证申请(BLA)(自体无核基因 或 “美国食品和药物管理局(FDA)已向美国食品和药物管理局(FDA)启动了滑膜肉瘤的Fafami-cel)申请，预计将于2023年年中完成申请。

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我们的MAGE-A4靶向细胞疗法的临床方案如下：

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除了MAGE-A4系列外，我们还有针对PRAME靶点的T细胞治疗的临床前计划，该靶点在广泛的肿瘤中表达。随着我们与GSK的合作协议终止，该计划将从GSK过渡到GSK。根据临床前计划产生的数据，第一个针对PRAME的细胞疗法预计将于2023年底用于IND。

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我们还在利用专有的同种异体平台开发同种异体或“现成”细胞疗法。该平台利用来自诱导多能干细胞(IPSCs)的细胞，可以对其进行基因编辑，以表达我们设计的TCR或其他结构，然后分化为所需的终端细胞类型，例如T细胞。该平台适用于我们所有的细胞疗法。

我们与基因泰克公司(“基因泰克”)有战略合作关系。与基因泰克的合作包括研究和开发最多五个共享癌症靶点的“现成”细胞疗法(“现成”产品)，以及开发一种新型的同种异体个性化细胞治疗平台。

我们也有几个开发和研究合作，包括与MD安德森癌症中心的临床和临床前联盟协议。与葛兰素史克之前的合作于2022年终止，我们正在与葛兰素史克谈判一项过渡协议，该协议涉及针对NY-ESO和PRAME目标的T细胞疗法正在进行的临床试验。之前与Astellas Pharma Inc.的全资子公司Universal Cells，Inc.达成的一项先前的共同开发和共同商业化协议(“Astellas合作协议”)双方同意于2023年3月6日终止。根据该协议，我们与Universal Cells合作研究、开发某些针对特定目标的细胞治疗产品并将其商业化。终止不会影响我们用于内部同种异体计划或与Genentech Inc.合作的同种异体细胞系的发展。双方此前终止了修订和重新签署的研究合作和许可协议，日期为2020年1月13日，2023年2月26日生效。

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我们是一家综合性细胞治疗公司，在美国和英国(“英国”)拥有自己的生产自体产品的工厂。用于同种异体产品，以及位于史蒂夫尼奇的细胞和基因治疗弹射器工厂在英国的专用慢病毒载体制造套件。这使我们能够继续改善与我们的细胞疗法相关的患者体验，包括快速改进制造工艺和患者供应链的能力。

2022年11月，我们决定将我们的临床和临床前计划重点放在MAGE-A4和PRAME目标上，包括提交血乳酸用于AFAMI。我们已经停止了针对GE癌症的SUPASS-2试验和TIL-IL7计划。我们还暂停了对非核心活动的任何进一步投资，包括某些临床前计划，包括HIT计划、额外的目标计划(除PRAME计划外)和替代HLA计划。我们还宣布，考虑到BLA的申请时间表，对afami-cel商业化的投资将被推迟。鉴于这一决定导致非核心项目的去优先级，我们正在进行相关的成本削减活动，包括裁员约25%，目前我们估计这将把我们的现金跑道延长到2025年初。裁员现已结束。

2023年3月6日，我们宣布达成一项最终协议，根据该协议，我们将与TCR？治疗公司(TCR)合并²“)在一笔全股票交易中，创建一家专注于治疗实体肿瘤的卓越细胞治疗公司。这一组合为由互补技术平台支持的临床开发和产品交付提供了广泛的优势。合并后公司的主要临床特许经营权将使用针对MAGE-A4和Mesothelin的工程T细胞疗法。这些靶点在广泛的实体肿瘤上表达，并得到早期和晚期临床数据的支持。合并后的公司还拥有更多目标机会的临床前渠道，最初的开发重点是PRAME和CD70。合并协议获得两家公司董事会的一致通过。交易完成后，Adaptimmune股东将拥有合并后公司和TCR约75%的股份²股东将拥有合并后公司约25%的股份。该协议包含由我们和TCR提供的惯例陈述、保证和契约。²。该协议还包含惯例的成交前契约，包括每一方在交易完成前就各自业务的开展所订立的契约。根据Adaptimmune股东和TCR的批准，这笔交易预计将在2023年第二季度完成²股东及其他惯常成交条件的满足或豁免。交易完成后，我们目前估计合并后公司的现金跑道将延长到2026年初。

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业务战略

凭借我们在实体肿瘤适应症中设计的T细胞疗法的领先地位，我们的战略目标是成为设计、开发和提供改变癌症患者生活的细胞疗法的世界领先者。我们的目标是用单一剂量的工程TCRT细胞革命性地治疗实体肿瘤，结果是用自体和同种异体解决方案来解决高度未满足需求的癌症。为了实现我们的目标，我们的主要核心价值驱动因素如下：

提交传真BLA，并向传真商业化迈进。我们在2022年第四季度开始向FDA滚动提交BLA，用于使用afami-cel治疗滑膜肉瘤。《工作人员法》所有模块的滚动申报工作计划于2023年年中完成。对晚期滑膜肉瘤患者来说，选择有限且预后不佳的阿法西尔的商业准备工作正在进行中。

ADP-A2M4CD8 T细胞治疗进入后期临床试验。根据正在进行的超越系列临床试验的数据，我们计划通过临床试验和向BLA提交快速进展临床候选人。例如，我们的ADP-A2M4CD8卵巢癌第二阶段试验将于2023年启动，而BePass第一阶段试验将在多个适应症中继续进行，包括旨在将ADP-A2M4CD8与现有护理标准一起用于早期治疗的队列。

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将ADP-A2M4CD8 T细胞治疗进展为早期治疗方案。我们在尿路上皮癌和头颈癌的SUPCESS试验中启动了两个新的队列，用于治疗路线较少的患者，并结合这些环境中的标准护理。

进展中的PRAME引导T细胞疗法进入临床。我们的目标是在2023年完成我们第一个针对PRAME的T细胞疗法的临床前开发，并在完成临床前研究后迅速提交IND。

继续开发“现成”的细胞免疫疗法，并将同种异体细胞疗法推向临床。我们继续发展我们的 “现成的“(同种异体)平台，该平台广泛适用于细胞疗法，无论是在内部还是与我们的合作伙伴Astellas和Genentech合作。

继续改进我们的制造和患者供应流程，以优化我们向患者提供细胞疗法的方式。我们的集成细胞治疗能力使我们能够不断增强我们的细胞和载体制造和供应流程，我们相信这最终将使我们能够以更快、更低的成本和更有效的方式治疗患者。我们在英国和美国有制造工厂，我们在美国的制造工厂已经扩大，以期在等待FDA批准的情况下，将用于治疗滑膜肉瘤的afami-cel商业化。

我们的癌症细胞疗法

免疫系统与T细胞

免疫系统在靶向和摧毁癌细胞方面发挥着重要作用。具体地说，T细胞是白细胞的一种，它和它们的受体创建了一个自然系统，旨在扫描身体是否有疾病细胞。一般而言，细胞在内部处理蛋白质，然后将这些蛋白质转化为肽片段，然后由一种名为人类白细胞抗原(人类白细胞抗原)的蛋白质复合体呈现在细胞表面。T细胞自然扫描体内所有其他细胞，以发现异常多肽片段的存在，例如那些由感染性病原体产生的多肽片段。这种多肽-人类白细胞抗原复合体的识别是通过表达在T细胞上的T细胞受体或TCR来进行的。然而，自然产生的TCR与癌症靶点的结合往往非常差，因为癌症蛋白质看起来与健康细胞上自然产生的蛋白质非常相似。

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癌症靶点识别与验证

在开发任何工程化T细胞疗法之前，识别和验证合适的靶肿瘤多肽或蛋白质是很重要的。靶点必须只在感兴趣的癌细胞上表达，并且只有在患者的风险被认为是可接受的情况下，才能在正常的非癌症组织中表达。对靶点的仔细验证和识别对于确保任何工程细胞疗法都是针对靶标的癌症而不是与非癌症细胞上的相同靶点结合，或者确保细胞治疗中的受体不识别来自正常细胞的类似的肽或蛋白质是重要的。

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细胞疗法

我们已经开发了一系列的细胞疗法，所有这些疗法都利用了T细胞通过其TCR与多肽或蛋白质之间的相互作用。我们的细胞疗法可以直接从患者自己的T细胞(“自体”细胞疗法)或从干细胞制造(“同种异体”细胞疗法)。

对于我们所有的自体细胞疗法，患者的T细胞被提取出来，然后被设计成最终的细胞疗法，无论这是通过TCR本身的工程还是通过添加另一种提高TCR或T细胞疗效的试剂。工程的性质影响所产生的细胞治疗产品的类型。然后，经过改造的T细胞被扩增，并重新注入患者体内。当这些T细胞遇到患者体内可识别的多肽或蛋白质时，它们会繁殖并启动对目标癌细胞的破坏。

在我们的同种异基因T细胞疗法中，诱导多能干细胞(“IPSCs”)经过基因编辑，以表达经改造的TCR或HIT以及潜在的一系列下一代修饰。作为基因编辑的一部分，IPSCs也被编辑以去除特定的HLA型表达，以便表达任何HLA型的患者可以使用相同的最终产品进行治疗。然后，使用许多定向过程步骤，这些经过基因编辑的IPSCs被分化为T细胞，然后可以用于治疗表达TCR或HIT所针对的肿瘤抗原的患者。

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我们的TCRT细胞(矛型T细胞)

在确定合适的靶肽之后，我们确定能够与该靶肽或蛋白质结合的TCRs。然后，我们设计和优化这些识别的受体，以增强它们识别和结合癌症靶点的能力，从而实现高度靶向的免疫疗法，补充患者的免疫系统。用于细胞治疗的优化TCR或SPEAR-T细胞在给患者使用之前接受广泛的临床前安全性测试。如果患者有与我们的TCR细胞治疗相关的靶点和HLA型，就可以使用慢病毒载体将工程TCR转移到患者的T细胞中。然后，优化的细胞疗法在给患者使用之前接受广泛的临床前安全性测试。

我们的热门细胞疗法

自然产生的TCR识别细胞表面由一种名为HLA的蛋白质复合体呈现的多肽。使用我们的Spear T细胞进行患者治疗需要患者表达一种特定的HLA类型。我们现在已经开发出一种TCR平台，能够产生TCR，能够识别表达在癌细胞表面的靶点，而不依赖于人类白细胞抗原(HLA型)。TCR的设计是为了识别和结合细胞表面蛋白。HIT平台使我们能够识别合适的目标，然后生成可以与这些目标绑定和交互的工程HIT。这些不依赖于人类白细胞抗原的TCR或HIT使用与自然产生的TCR相同的内部细胞信号传递过程。

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我们的产品线

MAGE-A4专营权

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我们有多种针对MAGE-A4抗原表达的适应症的自体细胞疗法正在进行临床试验或进入临床试验。

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AFAFEL是一种针对人类白细胞抗原MAGE-A4多肽的TCRT细胞疗法(“矛型T细胞”)。下图显示了矛状T细胞与肿瘤细胞上的MAGE-A4抗原相互作用。

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一项针对表达MAGE-A4抗原的滑膜肉瘤的注册指导的第二阶段临床试验正在进行中。队列%1中的注册已完成，并且队列已达到其主要终点。试验的队列2正在进行中，尽管登记现在已经达到目标，正在进行的登记被暂停。BLA正在向FDA提交申请，第一批模块于2022年12月提交。《工作人员法》所有模块的滚动申报工作计划于2023年年中完成。

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临床数据于2022年11月在结缔组织肿瘤学会(CTOS)上公布。在滑膜肉瘤中，每个独立综述的总有效率(ORR)约为39%，中位反应持续时间略高于50周。Afami-cel在风险状况方面继续具有可接受的好处。下面的图表总结了截至2022年8月29日RECIST v1.1对先锋1号试验队列1的最佳总体响应。

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该图代表队列1中的数据。PR=部分缓解；SD=稳定-疾病；PD=进展性疾病。数据表示在手术切除前或进展过程中，靶区病变的直径总和(非结节病变的长径与结节病变的短轴之和)与基线的百分比变化。.

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用于治疗软组织肉瘤的阿司匹林已在欧盟(EU)和美国获得了治疗软组织肉瘤的孤儿药物称号，在美国获得了治疗滑膜肉瘤的再生医学高级疗法(RMAT)的称号，并获得了欧洲药品管理局(EMA)治疗滑膜肉瘤的优先药物(PRIME)监管支持倡议。

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ADP的第一阶段试验-A2M4CD8

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下一代矛型T细胞ADP-A2M4CD8的第一阶段试验(“超越”试验)的登记正在进行中。这种新一代的SPAAR T细胞使用与AFAFEL相同的工程化T细胞受体，但增加了CD8α同源二聚体。CD8α同源二聚体的添加已显示在

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体外可增加细胞因子的释放和刺激性T细胞的效力。截至11月23日，在5个实体肿瘤适应症中有2022个应答(根据RECIST 1.1)，在整个试验中有37%的应答率。下面的图表显示了试验中看到的反应。

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PR=部分缓解；SD=稳定-疾病；PD=进展性疾病。数据表示在手术切除前或进展过程中，靶区病变的直径总和(非结节病变的长径与结节病变的短轴之和)与基线的百分比变化。.

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我们把招募的重点放在了头颈部癌和尿路上皮癌的超越试验中。与卵巢癌一起，截至2022年11月23日，接受三种或更少治疗的患者的有效率为75%(试验中的12名患者中有9名)。作为这些数据的结果，我们在SUPASS试验中启动了新的队列，用于在标准护理治疗的同时治疗尿路上皮癌和头颈癌的早期患者。我们还继续登记在一个队列中，研究ADP-A2M4CD8与检查点抑制剂的组合。

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下面的图表显示了卵巢、尿路上皮和头颈部适应症的反应。提供的数据是截至2022年11月23日的数据。

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资料截止点：2022年11月23日，未显示的一位无法评估的卵巢癌患者；

*口腔癌、咽癌和喉癌；

CR=完全缓解：PR=部分缓解；SD=病情稳定；PD=进展性疾病；

SOC=标准护理；PFS=无进展生存期

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ADP的第2阶段试验-A2M4CD8在卵巢癌中的表达：ADP-A2M4CD8治疗卵巢癌的第二阶段试验将于2023年初与GOG基金会公司合作启动。该试验将评估T细胞疗法在单一疗法和与nivolumab(一种检查点抑制剂)联合治疗铂耐药卵巢癌中的作用。我们最近获得了FDA指定的ADP-A2M4CD8用于治疗铂耐药卵巢癌患者的RMAT。

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其他临床项目

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另外两个临床项目，ADP-A2AFP第1阶段试验和SUPASS-2第2阶段试验，已经接近登记。我们还在与葛兰素史克讨论针对NY-ESO抗原的细胞疗法在多种肿瘤中的临床试验计划的过渡。

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临床前候选管道

我们的目标是利用我们从临床试验和转化科学工作中获得的见解，提高我们现有产品和方法的有效性；并扩大我们细胞疗法的范围和治疗越来越多的患者的能力。我们目前正将我们的临床前流水线集中在T细胞疗法的开发上，以靶向PRAME表达的肿瘤和我们的同种异体细胞疗法。

同种异体IPSC平台

我们继续开发我们的同种异体平台，通过我们内部专有的过程开发可分化为T细胞的经过基因编辑的IPSCs，该平台可用于产生普遍适用于所有符合条件的患者的现成细胞疗法。这些“现成”细胞的开发是为了克服目前需要为每个患者专门制造的自体疗法的局限性。此外，我们的过程从IPSCs开始，而不是捐赠者来源的T细胞，这可能会降低产品的可变性。

正在开发的增强T细胞技术涉及选择性工程，用于去除潜在的免疫原性细胞表面蛋白(例如，人类白细胞抗原分子)和添加我们的TCR，而不使用

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核酸酶，以开发这些T细胞产物。如果成功，这将使我们能够使用“现成”或按需细胞治疗产品来治疗我们的患者，而不需要获得患者自己的细胞。

我们有两个合作项目，一个与Astellas合作，正在开发一种含有靶向Mesothelin的Hit的同种异体产品(另一个目标已被提名)；另一个与Genentech合作，正在开发针对多达五个共享癌症靶点的“现成”细胞疗法(“现成”产品)和一个新的同种异体个性化细胞治疗平台。

综合细胞治疗公司

我们致力于打造一家综合细胞治疗公司，拥有广泛的能力，使细胞治疗的研究和开发、临床反应的翻译分析、制造和供应链的控制以及商业化成为可能。能够从流程的每个阶段吸取经验教训，并将这些经验反馈到进一步的研究和开发中，从而能够在适当的时候做出决定，并有效和及时地对流程和产品进行改进和增强。

我们在宾夕法尼亚州费城的海军造船厂拥有自己的自体细胞疗法制造设施，能够供应目前临床上所有的自体细胞疗法。海军造船厂的设施还将支持预计在美国进行的afami-cel商业发射。一家致力于同种异体药物产品制造的新制造工厂于2022年开业，与我们在英国米尔顿公园的研究设施位于同一地点。我们在英国也有自己的专用载体制造能力，位于Stevenage的Catapult细胞和基因治疗制造中心，该中心现在能够使用专有的悬浮工艺生产用于我们临床试验的慢病毒载体。

对我们自己的端到端制造流程(包括载体、T细胞和分析质量控制测试)的控制使我们能够改进和进一步开发这些工艺，以生产我们的细胞疗法。与使用第三方供应商相比，内部制造的能力提供了更低成本的供应安全。此外，持续评估和优化流程的能力使我们能够持续减少治疗我们的患者所需的时间，以及适用于我们细胞疗法的制造和供应的商品的总体成本。

核心联盟和协作

基因泰克战略协作和许可协议

2021年9月3日，Adaptimmune治疗公司的全资子公司Adaptimmune Limited与Genentech，Inc.和F.Hoffman-La Roche Ltd签订了一项战略合作和许可协议(“协议”)。

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协作由两个组件组成：

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双方将合作实施一项研究计划，最初为期八年(在基因泰克选择的情况下，只要支付每两年的延长期费用，就可以再延长最多两次两年任期)，以开发细胞疗法，之后基因泰克将决定是否进一步开发此类疗法并将其商业化。

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根据协议条款，Adaptimmune收到了1.5亿美元的预付款。Adaptimmune还可以接收：

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此外，Adaptimmune将从净销售额中分阶段获得个位数到低两位数的版税。

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Adaptimmune还有权选择加入，以获得利润份额，并共同推广“现成”的T细胞疗法。如果Adaptimmune选择加入，那么Adaptimmune将有资格分享此类产品在美国销售的50%利润和亏损，并获得高达8亿美元的美国以外监管和基于销售的里程碑付款，以及美国以外净销售额的特许权使用费。

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如果另一方发生实质性违约或破产，当事各方可以终止本协议。基因泰克有权在提供180天通知的情况下，按产品终止协议的全部内容，或按协作目标终止协议。

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通用细胞联合开发合作协议

2020年1月13日，本公司与Astellas Pharma Inc.的全资子公司Universal Cells，Inc.(“Universal Cells”)签订了共同开发和共同商业化协议(“Astellas合作协议”)。

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根据《阿斯特拉斯合作协定》，双方商定了最多三个目标，目的是根据商定的研究计划，共同开发针对这些目标的T细胞疗法。该公司和Universal Cells共同同意于2023年3月6日终止协议。关于终止，根据合作协议授予任何一方的所有许可和再许可均已停止，各方均须在生效日期起30天内交还另一方的所有机密信息。双方还同意在生效之日起30天内销毁对方拥有的所有细胞系和其他材料。没有与终止有关的终止处罚。

除了Astellas合作协议外，双方之前还签订了一项协议，涉及在我们开发同种异体T细胞疗法的背景下使用通用细胞基因编辑和人类白细胞抗原编辑技术。本协议于2023年1月27日以通知终止，自收到终止通知之日起30天生效。终止之前，我们决定更改用于开发MAGE-A4异基因细胞疗法的细胞系，因为根据协议，Universal Cells提供的原始细胞系中存在染色体异常。作为终止的结果，协议各方之间的所有许可将终止，各方均需交还另一方的所有机密信息。

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开发和研究合作

葛兰素史克协作和许可协议

我们于2014年5月签订了关于TCR候选药物的开发、制造和商业化的GSK合作和许可协议。合作于2022年10月终止，我们正在与GSK讨论根据合作协议将NY-ESO和PRAME计划过渡到Adaptimmune的事宜。合作协议的进一步修订于2022年12月19日生效，删除了与GSK终止后的制造和供应义务以及GSK向Adaptimmune支付500万GB的某些条款。

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临床前和临床协作

我们与诺乐免疫和阿尔卑斯免疫科学公司建立了第三方合作关系。

我们正在与阿尔卑斯公司合作开发下一代SPAR T细胞产品，该产品融合了阿尔卑斯公司的分泌型和跨膜免疫调节蛋白质技术。合作协议于2019年5月宣布，我们相信阿尔卑斯技术可以补充我们现有的内部下一代技术，并通过参与进一步快速和灵活的免疫调节机制来增强抗肿瘤潜力。

在2019年8月宣布的诺乐免疫合作中，我们将在IL-7和CCL19共表达的基础上，结合诺乐免疫的Prime(增殖诱导和迁移促进)技术，共同开发下一代SPAR T细胞产品。

我们还与MD安德森癌症中心达成了一项战略联盟协议，其中包括为我们的SPAR T细胞疗法进行某些临床试验，以及某些临床前研究工作。

知识产权

我们寻求保护我们认为对我们的业务非常重要的知识产权和专有技术，包括寻求、维护、强制执行和捍卫我们的SPAR T细胞和工艺的专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们的成功将取决于我们是否有能力获得和维护专利和其他保护，包括我们的细胞疗法、制造和平台技术的数据/市场独家经营权，保护我们的技术诀窍和商业秘密的机密性，以及在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。见“风险因素--与我们的知识产权有关的风险”。

我们的政策是通过向英国知识产权局(UKIPO)和/或美国专利商标局(USPTO)提交初步优先权申请，寻求全面保护我们的专有地位。其次是根据《专利合作条约》提交专利申请，声称优先于最初的申请，然后在例如美国、欧洲(包括主要欧洲地区)、日本、澳大利亚、新西兰、印度和加拿大申请专利授予。在每一种情况下，我们在与专利专业人员讨论后确定所需的战略和地区，以确保我们在对我们具有商业重要性的地区获得相关覆盖，并反映正在开发的细胞疗法的范围。我们还将依赖数据排他性、市场排他性和专利期延长，包括通过孤儿或儿科药物指定的相关排他性。我们还依赖于与我们的基础平台技术、制造工艺和临床前候选产品相关的商业秘密和技术诀窍。

产品专利家族

阿法米塞尔 -我们拥有三个专利系列，涵盖ADP-A2M4的物质组成以及其他相关的TCR和T细胞疗法。专利申请权利要求主要针对工程TCR治疗候选，特别是这种工程TCR治疗候选所需的氨基酸替代。国家/地区的申请已通过PCT在所有商业相关地区提交，欧洲和美国的索赔已被允许。我们预计这些家族中的专利如果颁发，并且如果支付了适当的维护、续订、年金或其他政府费用，将于2037年到期(全球范围内，不包括可能的专利期限延长)。PCT申请也与使用ADP-A2M4 TCR治疗头颈部、肺癌和卵巢癌有关。

ADP-A2M4CD8-我们拥有一个专利系列，涵盖ADP-A2M4CD8和其他相关TCR T细胞疗法的物质组成。专利申请权利要求针对与CD8下一代技术相结合的工程化TCR治疗候选药物。我们预计，如果该系列中的专利已发布，并且如果支付了适当的维护、续订、年金或其他政府费用，则将于2039年到期(全球范围内，不包括

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可能的专利期限延长)。PCT申请也与使用A2M4CD8 TCR治疗食道癌和胃癌、头颈癌、尿路上皮癌和卵巢癌有关。

PRAME TCR T细胞-我们已经提交了一项优先专利申请，涉及针对PRAME靶点的TCR T细胞疗法家族的物质组成。本专利申请权利要求主要针对经工程处理的TCR候选，尤其涉及该TCR候选所需的氨基酸取代。国家和区域申请将在适当时候通过PCT提交。

平台技术

我们拥有多项平台技术专利和专利申请，这些专利针对的是我们用来设计我们的鱼叉式TCR和其他细胞疗法的工艺的某些方面。其中一些是与免疫核有限公司共同拥有的，我们历史上与该公司有着共同的发展历史。

制造工艺专利和专利申请

我们拥有与我们的细胞疗法制造相关的商业秘密和专利申请。例如，我们在商业相关地区提交了专利申请，这些申请要求优先于向美国专利商标局和英国知识产权局提交的最初优先专利申请，这些申请针对慢病毒载体技术的特定修改。我们相信这一改进增强了慢病毒载体技术的安全性。这一点已在美国获得批准。我们产品的制造和质量控制方面已经提交了更多的专利申请.

临床前和下一代方法

我们已经提交了七个专利系列，涵盖一系列下一代技术方法和/或组合方法。

同种异体IPSC平台研究进展

我们已经提交了多项专利申请，涵盖我们专有的IPSC干细胞分化技术，该技术能够将干细胞分化为T细胞，然后可以对患者进行治疗。专利申请主要针对IPSC干细胞分化为不同细胞系类型所需的不同阶段，包括NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞、树突状细胞和T细胞。其中最早的申请现已作为PCT申请提交，并将在所有具有商业意义的地区进行。专利保护预计将延长到2040年(全球范围内，不包括可能的专利期限延长)。

第三方知识产权

我们拥有ThermoFisher Inc.的非独家许可，其某些知识产权涵盖其动态®CD3/CD28型技术。这项技术被用于我们的制造过程中，以分离、激活和扩增患者T细胞。我们还有一份供应协议，有效期至2025年12月31日。见“风险因素--与我们对第三方的依赖有关的风险--我们严重依赖ThermoFisher和我们从他们那里获得许可的技术。”

任何第三方专利是否需要许可，取决于我们对我们的制造流程、开发流程和开发产品(包括我们的同种异体制造和差异化流程)采取的步骤。我们可能需要协商任何第三方专利下的许可证，或者开发替代策略来处理任何第三方专利，如果许可证不是以商业上可接受的条款或根本不能获得的话。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈。竞争对手包括开发成熟的大型制药公司和

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商业化计划，具有不同开发和商业化能力的生物技术公司，以及开发新技术和产品的学术中心。

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我们在以下所有领域都面临竞争：

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如果我们在任何适应症上看到竞争，并且竞争对手在我们的细胞疗法之前获得了上市批准，我们将需要证明比竞争产品更有效。

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政府监管和产品审批

美国、联邦、州和地方各级以及包括欧盟和英国在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的过程，以及随后对适用的法规和法规以及其他监管机构的遵守，需要花费大量的时间和财力。不遵守联邦、州和地方各级的各种法律和要求也可能导致对企业的严厉处罚和限制。

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FDA审批流程

在美国，包括药物、生物制品和医疗器械在内的治疗产品受到FDA的广泛监管。《联邦食品、药品和化妆品法》(以下简称《联邦食品、药品和化妆品法》)以及其他联邦和州法规和条例，除其他事项外，对药品(包括生物制品)的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、推广和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口等方面进行管理。生物产品受FDC法案的监管，并根据公共卫生服务法(“PHSA”)的规定通过BLA批准上市。BLAS的申请程序和审批要求通常与新药申请相似，而生物制品与药物的审批风险和成本一般相似，如果不是更高的话。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的NDA或BLAS、临床封存、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

在美国，针对新产品或批准产品的某些更改的生物制品开发通常涉及：

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满足FDA上市前审批要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前研究

临床前研究包括对产品生物化学、配方和稳定性的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估毒性的可能性，并建立用于治疗的理论基础，以支持随后的临床试验。在美国，某些临床前试验必须符合FDA的良好实验室规范要求(GLP)和美国农业部的动物福利法，以及其他联邦法规和要求。

IND提交

为了开始研究生物产品的临床测试，临床前测试的结果与制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床方案等一起作为IND的一部分提交给FDA。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在人体临床试验开始之前生效。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能会在IND提交后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

临床研究

临床开发阶段涉及在合格研究人员的监督下，根据良好临床实践(GCP)要求，向健康的志愿者或患者提供研究产品，通常是不受试验赞助商雇用或在试验赞助商控制下的医生，其中包括要求所有研究对象对参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是根据详细说明临床试验的目标、给药程序、受试者等的方案进行的

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选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每间机构的调查覆核委员会(下称“IRB”)审核和批准，以确保参与临床试验的个人所面对的风险减至最低，并且就预期的益处而言是合理的。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。

支持BLAS上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。在第一阶段，最初将生物制剂引入健康的人体受试者或患者，测试该产品以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常包括在有限的患者群体中进行试验，以确定药物或生物制剂对特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，则进行第三阶段试验，以获得关于更多患者的临床有效性和安全性的额外信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以允许FDA评估药物或生物的总体益处-风险关系，并为产品的标签提供足够的信息。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。调查覆核委员会(“IRB”)亦可因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或施加其他条件。

2022年12月，国会通过了食品和药物综合改革法案(FDORA)，其中包括与临床试验登记多样性有关的条款。一旦新规定生效，进行第三阶段研究或另一项关键研究的赞助商必须在提交研究方案时向FDA提交多样性行动计划。如果由于试验对象的疾病或疾病的流行或发病率或可能使用药物或装置的患者群体，或者如果实施多样性行动计划是不可行的，或者在公共卫生紧急情况下违反公共卫生利益，FDA可以免除提交多样性行动计划的要求。FDA可以主动申请豁免，也可以应赞助商的要求申请豁免。如果赞助商要求放弃，FDA必须在收到此类请求后60天内批准或拒绝放弃。

BLA审查流程

在完成所需的临床测试后，将准备一份BLA并提交给FDA。在产品开始在美国上市之前，需要FDA批准BLA。BLA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编，以及产品的拟议标签。

根据《处方药使用费法案》(PDFUA)，FDA自收到BLA之日起有60天的时间来决定是否接受申请备案，这是基于该机构确定其足够完整以允许进行实质性审查的门槛。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。根据PDUFA，FDA已同意在BLAS审查中的某些绩效目标。在标准审查中，新生物产品的申请在FDA提交BLA之日起10个月内(收到约60天后)进行审查；在优先级审查中，BLAS在FDA提交BLA之日起6个月内审查。优先审查可以应用于FDA确定具有治疗严重或危及生命的疾病的潜力的生物，如果获得批准，将在安全性或有效性方面比现有治疗方法有显著改善。FDA并不总是满足其PDUFA标准和优先BLAS的目标日期，审查过程可以通过FDA要求提供更多信息或澄清来延长。

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在批准BLA之前，FDA将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定它们是否符合良好制造规范(CGMP)要求。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA还可能对临床试验的数据进行审计，以确保符合GCP要求。此外，FDA可以将新药申请或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请提交咨询委员会，通常是一个包括医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下(如果有)。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出批准决定时会考虑这些建议。

在FDA评估了BLA之后，它会发出一封批准信或一封完整的回复信(“CRL”)。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，申请将不会以目前的形式获得批准。CRL通常概述提交中的不足之处，并可能确定必须制定的大量额外测试或信息，以便FDA重新审议申请。如果或当这些缺陷在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将签发批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。

作为BLA批准的条件之一，FDA可能要求制定风险评估和缓解策略(“REMS”)，以帮助确保生物制剂的益处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。

加快发展计划

FDA被要求促进某些生物制品的开发和加快审查，这些生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或没有有效治疗方法的疾病，这些生物制品显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，和/或将提供对现有疗法的改进。这些加速计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、加速审批和优先审查：

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快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速审批通常不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。

再生医学高级治疗指定

作为21世纪治疗法案的一部分，国会创建了再生医学高级疗法(RMAT)称号，以促进满足以下标准的候选产品的有效开发计划和加快审查：

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赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间请求FDA将一种药物指定为RMAT。FDA有60个日历天来确定该药物是否符合标准。已获得RMAT指定的再生医学疗法的BLA可能有资格通过使用合理地可能预测长期临床益处的替代或中间终点，或依赖于从大量站点获得的数据，获得优先审查或加速批准。指定RMAT的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代品或中间终点。获得加速批准并受到批准后要求的RMAT指定的再生医学疗法，可酌情通过提交来自临床试验、患者登记或其他真实世界证据来源的临床证据，如电子健康记录；收集更大的验证性数据集；或在批准之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测，来满足这些要求。像FDA的其他一些加速开发计划一样，RMAT指定不会改变批准的标准，但可能有助于加快开发或批准过程。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品孤儿药物称号。一种罕见的疾病或疾病是指在美国影响不到20万人的疾病或疾病，或者如果在美国影响超过20万人，则无法合理预期在美国开发和提供针对此类疾病或疾病的产品的成本将从产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露生物制品的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

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指定孤儿药物有几个好处，包括临床研究的某些税收抵免，免除BLA申请费，以及免除某些儿科研究要求等。指定孤儿药物的主要好处是孤儿药物的排他性，即该产品在美国的七年独家营销期。通常，第一个获得FDA批准的用于治疗特定疾病的FDA孤儿药物指定的BLA申请者有权获得孤儿药物排他性。在孤儿药物排他期内，FDA不得批准任何其他申请，以销售相同的生物制品来治疗相同的罕见疾病或疾病，但有限的例外情况除外。一个例外是，如果后一种应用能够证明临床上优于具有孤儿药物排他性的生物制品。临床优势可能表现为更大的疗效、更大的安全性或对患者护理的重大贡献。

孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制品，或针对不同疾病或状况的相同生物制品。

儿科数据和研究要求

根据《儿科研究平等法》(“PREA”)，NDA或BLAS(以及功效补充剂)必须包含数据，以评估药物或生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持药物或生物制品被批准为安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可主动或应申请人的要求，给予提交这些评估的全部或部分豁免或延期。随着《食品和药物管理局安全与创新法案》于2012年颁布，赞助商还必须在第二阶段会议结束后60天内或赞助商与FDA达成一致的情况下提交儿科研究计划(PSP)。这些计划必须包含拟议的一项或多项儿科研究的大纲，申请人计划进行的研究，包括研究目标和设计，任何推迟或豁免请求，以及法规要求的其他信息。然后，申请者、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可随时要求对计划进行修改。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的生物制品。

根据儿童最佳药品法(BPCA)，如果赞助商应FDA发出的书面请求进行儿科研究，则可能有资格获得“儿科排他性研究”。儿科专营权将其他监管专营权的期限延长6个月，如孤儿药物专营权，只要这些专有期不会在授予儿科专营权后9个月内到期。对于药物产品，儿科专有性也将扩大专利对FDA批准某些竞争对手申请的排除效力。儿科专有权不会延长BLAS批准的生物制品的专利。要有资格获得儿科排他性研究，赞助商必须进行公平回应书面请求的研究，该书面请求详细概述了必须进行的研究的性质和类型。这些研究不需要证明该产品在儿科人群中有效；只要临床研究被确定为公平地回应了书面请求，儿科排他性将被授予。FDA可以主动或应赞助商的要求发出书面请求。书面申请可以包括批准的和“非标签”适应症的多项研究。

生物制品的其他控制措施

为了帮助降低引入外来制剂的增加风险，PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共卫生存在危险的情况下立即暂停许可证，在出现短缺和关键公共卫生需求时准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国和各州之间引入或传播。

在BLA获得批准后，作为批准的条件，该产品也可能受到正式批次发布的影响。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行某些测试，然后才能发布供分销。如果产品需要由fda正式发布，制造商应向fda提交每批产品的样品以及显示其生产历史摘要的发布协议。

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批次和制造商对该批次进行的所有测试的结果。FDA还可能对一些产品(如病毒疫苗)进行某些验证性测试，然后再由制造商发布批次供分销。此外，FDA还进行与生物制品的安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。与药品一样，在生物制品获得批准后，制造商必须解决出现的任何安全问题，召回或暂停生产，并在获得批准后接受定期检查。

生物仿制药

2009年《生物制品价格竞争与创新法》(BPCIA)为被证明与FDA许可的参考生物制品“高度相似”或“可互换”的生物制品创建了一条简短的审批途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须包含证据，以证明该生物相似产品与经批准的参考生物制品“高度相似”，尽管在临床上没有活性成分的微小差异，并且该生物制品和该参考产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。。显示生物相似性的数据可以包括：(1)分析研究；(2)动物研究；(3)临床研究。FDA有权不要求这些类别的每一类数据。生物类似物可由FDA批准，用于部分或全部与FDA批准的参考产品相同的使用条件、强度、剂型和给药途径。互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明在任何给定的患者中，它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后，生物和参考生物可以交替或交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。目前还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明该产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。

BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。根据简化批准路径提交的被确定为可与参考产品互换的第一生物产品对于下列较短的发现具有排他性：(I)第一可互换生物相似物首次商业营销后一年，(Ii)如果没有专利挑战，第一可互换生物相似物被批准后18个月，(Iii)在有利于第一可互换生物相似物申请人的关于参考生物的专利的诉讼解决后18个月，或(Iv)如果在42个月期间内专利诉讼正在进行，则在第一可互换生物相似物的商业营销后一年，或(Iv)第一可互换生物相似物的可互换性被批准后42个月。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和影响受到重大不确定性的影响。

审批后要求

经批准的药品和生物制品受到FDA的持续监管，其中包括与质量控制和质量保证、记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的使用费要求，FDA根据这一要求评估年度计划费用

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对于批准的BLA中确定的每一种产品。生物生产商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解cGMP的合规性，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现以前未知的产品问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良反应，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

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FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。赞助商只能根据FDA批准的和批准的标签的规定提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

美国食品和药物管理局关于陪伴诊断的规定

如果一种治疗产品的安全和有效使用取决于体外培养对于诊断，FDA通常要求在FDA批准治疗产品的同时批准或批准诊断，称为伴随诊断。FDA通常要求体外培养配对诊断旨在选择对癌症治疗有反应的患者，在批准治疗的同时，通过该诊断的上市前批准(“PMA”)流程获得上市批准。对这些问题的回顾体外培养与癌症治疗评审相结合的伴随诊断涉及协调FDA的生物制品评估和研究中心(CBER)和FDA的设备和放射健康中心(CDRH)的评审。

PMA过程包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供有关该设备的安全性和有效性的合理保证，以及有关该设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。此外，某些设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且受控良好的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。

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PMA的成功批准是不确定的，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并需要额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。如果FDA发现PMA申请是可批准的，FDA通常会发出可批准的信函，要求申请人同意特定条件，如标签的更改，或特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。

反回扣、虚假申报法

除了FDA对药品营销的限制外，近年来还应用了其他几种类型的州和联邦法律来限制制药行业的某些营销行为。这些法律包括反回扣法规、虚假索赔法规和其他与医疗欺诈和滥用有关的法规。联邦医疗保健计划反回扣法规禁止故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为回报购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦资助的医疗保健计划可报销的任何医疗项目或服务。违反反回扣法规的行为将受到监禁、刑事罚款、民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外的惩罚。

联邦虚假索赔法律禁止任何人故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意做出虚假陈述或导致虚假索赔得到支付。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假索赔法律。此外，医疗改革法案修订了联邦虚假申报法，使违反联邦医疗保健计划反回扣法规的行为可以作为联邦虚假申报法规定的责任基础。

其他与医疗欺诈和滥用有关的联邦法规包括民事罚款法规，该法规禁止向医疗补助或医疗保险受益人提供或支付报酬，而要约人/付款人知道或应该知道这可能会影响受益人命令受益人接受特定供应商提供的可报销项目或服务，以及医疗欺诈法规，该法规禁止故意和故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划或通过虚假或欺诈性借口、陈述或承诺获得的任何金钱或财产的计划，该计划由任何医疗福利计划拥有或控制，与提供或支付医疗福利、项目或服务有关。

其他联邦和州监管要求

与我们的研究相关的各种联邦、州和地方法律、法规和建议均适用于我们的活动，这些法律、法规和建议涉及安全工作条件、实验室操作、动物实验使用、环境以及购买、储存、移动、进口、出口、使用和处置危险或潜在危险物质，包括放射性化合物和传染病制剂。这些法规包括美国《原子能法》、《清洁空气法》、《清洁水法》、《职业安全与健康法》、《国家环境政策法》、《有毒物质控制法》、《资源保护和回收法》、国家对技术转让、进出口和海关的限制，以及其他目前和未来可能出台的地方、州或联邦法规。

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欧盟、英国和世界其他地区的监管

除了美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，这既是因为我们设施的位置，也是因为我们在美国以外从事临床项目，我们的TCR候选治疗方案需要获得全球监管机构的批准。特别是，我们在英国和欧洲联盟(“欧盟”)的某些国家正在进行临床试验，并受有关该等临床试验的表现以及我们的细胞疗法在这些国家的制造和供应的法规的约束。在任何国家提供任何细胞疗法或在美国以外的任何国家开始任何临床试验之前，我们必须获得

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获得这些国家监管机构的必要批准。美国监管批准的存在并不保证我们希望进行临床试验或将我们的细胞疗法推向市场的其他国家也会获得监管批准。例如，在欧盟，在相关国家进行任何临床试验之前，必须分别向每个国家的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交临床试验申请，这很像FDA和IRB。然后，将营销授权申请提交给欧洲市场管理局，由欧盟委员会批准。最后，在进行任何商业供应之前，需要向每个相关国家的国家或地方卫生当局提交定价和报销申请。

指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验均按照良好临床实践(“GCP”)以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。然而，对这些要求的解释可能因国家而异。

审查和批准美国以外的药品。

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论产品是否获得FDA批准，该公司都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。审批过程最终因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。

欧盟和英国的产品审批程序。

根据欧洲临床试验指令，欧盟已通过成员国的国家立法实施了临床试验批准制度。根据这一制度，申请者必须获得进行临床试验的欧盟成员国的主管国家当局的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表了赞成的意见后才能开始临床试验。临床试验申请必须附带有欧洲临床试验指令和成员国相应国家法律规定的支持信息的研究药品档案，并在适用的指导文件中进一步详细说明。类似的批准要求也适用于英国，在开始任何临床试验之前，必须向英国监管机构(MHRA)提出临床试验申请。

要在欧盟监管制度下获得产品的上市批准，申请者必须按照集中或分散的程序提交营销授权申请或MAA。集中化程序规定由欧盟委员会授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。对于特定产品，包括通过某些生物技术工艺生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗药品以及含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，集中程序是强制性的。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理有利于患者利益的产品，集中处理可能是可选的。

在集中程序下，在EMA设立的人用药品委员会或CHMP负责对产品进行科学评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。对于高级治疗药物产品(ATMP)，MAA的科学评估主要由高级治疗委员会(CAT)进行。CAT根据MAA为每个ATMP准备一份草案意见，并将其发送给CHMP以供最终批准。

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根据欧盟的中央程序，如果申请者需要提供补充信息或书面或口头解释来回答CHMP的问题，则评估MAA的最长时限为210天，不包括时钟停顿。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大利益时，CHMP可能会给予加速评价。在这种情况下，环境管理局确保在150天内给出CHMP的意见。然后，欧盟委员会按照涉及成员国代表的程序，批准或拒绝营销授权。虽然该委员会的意见不具约束力，但委员会批准或拒绝批准市场认可的决定，往往与该委员会的评估一致，除非在极少数情况下。对于在英国的上市批准，将向MHRA申请上市批准，并遵循与欧盟使用的类似程序。

营销授权原则上有效期为五年，营销授权可在五年后根据EMA或授权成员国或英国的主管当局对风险-收益平衡的重新评估而续签。为此，营销授权持有人必须在营销授权失效前至少六个月向EMA或主管当局提供关于质量、安全和有效性的文件的合并版本，包括自授予营销授权以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次为期五年的续签。任何授权之后没有在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中式程序)或授权成员国的市场上(所谓的日落条款)。

由于英国脱欧，自2021年1月1日起，在欧盟以集中程序授予的营销授权仅在北爱尔兰有效，而不在大不列颠(英格兰、苏格兰和威尔士)有效。然而，之前的欧盟授权已全部自动转换为在英国生效的英国营销授权。英国的规则要求营销授权持有人必须在英国或欧盟/欧洲经济区建立。欧盟规则要求在欧盟/欧洲经济区建立营销授权持有人，此外，还要求在欧盟开展某些活动，例如与药物警戒、批量释放和质量控制有关的活动。营销授权持有人可能需要采取措施遵守这些要求，目的是同时持有欧盟和英国的营销授权。

关于日落条款，从英国的角度来看，该药物未在英国上市的三年期限将从转换为英国营销授权之日起重新开始。从欧盟的角度来看，如果药物已经在英国销售，在英国退欧过渡期结束前投放英国市场将被考虑在内。如果在英国退欧过渡期结束后，该药物没有进入欧盟其余成员国的任何其他市场，日落条款的三年期限将从该药物在英国退欧过渡期结束前最后一次进入英国市场的日期开始计算。

法律程序及相关事宜

有时，我们可能会参与在正常业务过程中发生的诉讼。我们没有任何悬而未决的诉讼，无论是单独的还是整体的，管理层认为会对我们的运营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。

员工与人力资本管理

截至2022年12月31日，我们拥有534名员工。在这些员工中，407人从事研发(包括制造和运营，以及质量控制和质量保证)，127人从事管理和行政职能(包括业务发展、财务、知识产权、信息技术和一般行政)。我们从来没有停工过，我们的员工都不受集体谈判协议的保护，也不需要工会的代表。2022年11月，我们宣布，除了取消非核心计划的优先顺序外，我们还将裁员约25%至30%。减持于2023年第一季度完成，整体减幅约为25%。

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我们珍视我们的员工，作为一家公司，我们努力聘用那些将与我们合作实现公司目标并分享我们价值观的人。我们通过多种方式与员工互动，包括全公司的商务会议、社交活动和较小的团队活动。我们根据个人的经验和能力来执行适用的工作，并在可能的情况下鼓励员工队伍的多样性。我们有一项平等机会政策，促进每一位雇员都有权得到尊严和尊重，不受任何理由的骚扰或欺凌。我们在英国和美国的办事处雇佣了来自大约32个不同国籍的员工，并正在努力鼓励员工队伍的多样性。我们有一个多元化和包容性理事会，其成员包括来自公司各级的不同员工，并已创建并由高管团队在整个业务范围内倡导多元化和包容性计划，并提交给董事会。董事会薪酬委员会定期审阅研发及改善进度更新。

我们有基于绩效的奖励计划、奖金计划和股票期权计划，所有员工都有权参与。这些计划和其他员工激励计划旨在留住员工。2022年，全球总流失率约为22%。

其他信息

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该公司的主要网站是www.Adaptimmune.com. 投资者部分和我们网站上的信息不是本Form 10-K年度报告或我们任何其他证券备案文件的一部分，除非通过引用特别纳入本文或其中。公司在以电子方式向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交电子文件后，在其公司网站上免费提供其Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年证券交易法(以下简称“交易法”)第13(A)或15(D)节提交或提交的修订报告。美国证券交易委员会维持着一个互联网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他信息，网址为www.sec.gov。

第1A项。风险因素。

我们的业务存在重大风险。在作出有关证券的投资决定前，阁下应仔细考虑下列风险因素及本年度报告所载的所有其他资料，包括本公司的综合财务报表及相关附注。以下描述的风险和不确定因素是我们目前已知的、我们认为与我们的业务、经营结果和财务状况相关的重大风险因素。我们目前不知道或我们现在认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能损害我们的业务、经营结果和财务状况。

风险因素摘要

以下是可能对我们的业务造成不利影响的主要风险的摘要。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

与TCR达成合并协议相关的风险²治疗公司。

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与我们的细胞疗法发展相关的风险

与我们的细胞疗法的生产和供应相关的风险

与我们的细胞疗法商业化和营销相关的风险

与新冠肺炎疫情相关的风险

与政府监管相关的风险

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与我们对第三方的依赖相关的风险

与我们的知识产权有关的风险

一般业务风险

有关我们作为一个企业所面临的风险的更全面的讨论，请参见下面的讨论。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

自成立以来，我们每年都出现净亏损，预计未来还将继续出现净亏损。

自2008年成立以来，我们已经发生了亏损，在此期间，我们将几乎所有的资源都投入了与我们的细胞疗法相关的研发工作，包括从事生产和供应用于临床试验的细胞疗法、对我们的细胞疗法进行临床试验、为这些业务提供一般和行政支持、增强支持ADP-A2M4商业化的能力以及保护我们的知识产权。截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我们的净亏损分别为1.655亿美元、1.581亿美元和1.301亿美元。截至2022年12月31日，我们累计亏损9.093亿美元。我们没有任何获准销售的产品，也没有从产品供应或版税中获得任何收入。根据我们目前的计划，除非我们获得任何SPAR T细胞或其他细胞疗法的市场批准并将其商业化，否则我们预计不会产生产品或特许权使用费收入。

我们目前正处于经济不确定性和资本市场波动加剧的时期，地缘政治不稳定因素对我们产生了重大影响，包括俄罗斯和乌克兰之间的冲突、新冠肺炎的持续影响以及全球高通胀，后者对我们筹集额外股本的能力产生了实质性不利影响。这些情况已经并可能继续对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

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新冠肺炎疫情给美国和欧洲等全球市场带来的经济不确定性，以及政治不稳定(包括俄罗斯入侵乌克兰的影响)导致了市场混乱，包括大宗商品价格、能源和燃料价格的大幅上涨、信贷和资本市场的不稳定以及供应链中断，这些都导致了全球创纪录的通胀。因此，世界各地的央行都大幅提高了利率，并发出信号表示，他们将继续这样做，以努力对抗通胀。某些政府还推出了额外的措施来应对不断上升的通胀(包括美国的《降低通胀法案》)这可能会进一步影响对生物技术行业的投资。这导致资本市场大幅波动，继续限制我们筹集资金的能力，因此影响了我们进行某些计划活动的能力，包括某些试验的启动、临床前候选药物进入临床试验的进展以及我们为临床试验制造和供应细胞疗法的速度。我们已经停止了某些非核心活动，包括停止参加SUPASS-2试验，并推迟了我们的TIL-IL7产品和下一代ADP-A2M4N7X19细胞疗法的新临床试验。我们还在采取一些进一步的行动来扩大我们的现金跑道，包括裁员约25%，我们预计将在2023年第一季度完成。裁员将影响我们推进计划中的业务活动的能力, 可能会导致对核心业务活动至关重要的人员的流失，还会影响我们的传真机细胞疗法产品商业化的时机。我们还停止了对非核心项目的投资，包括阿法西林的商业化活动、SUPASS-2临床试验、TIL-IL7临床试验以及我们的某些临床前项目。这些行动的全部影响目前尚不清楚，但可能导致有技能的人员离开公司，这将进一步影响我们实现业务目标的能力。如果这些市场状况持续很长一段时间，我们可能会被要求采取额外措施，并可能重组公司的业务。任何此类中断也可能放大其他风险的影响，并可能影响我们从正在进行的第三方协作中实现价值的能力，或按照当前计划执行这些协作或其他业务活动的能力。

如果我们不能获得额外的资金，我们可能无法完成我们的细胞疗法的开发和商业化。

我们预计，随着我们继续进行研发计划，我们将继续遭受重大损失，并产生与我们的运营相关的一般和行政成本。考虑到我们细胞疗法的新颖性及其进入市场的未经证实的途径，开发我们的细胞疗法所需的资金范围很难估计，我们可能没有预料到实现我们计划目标所需的所有成本。截至2022年12月31日，公司的现金和现金等价物为1.08亿美元，有价证券为9660万美元，股东权益为8190万美元。我们希望利用这些资金推进和加快细胞疗法的临床开发，进一步发展和提高我们的制造能力，为我们所有的细胞疗法确保一个商业上可行的制造平台，通过临床前试验来推进细胞疗法，并将此类细胞疗法进展到临床试验，支持ADP-A2M4的商业化，并为营运资金提供资金，包括用于其他一般公司用途。我们相信，根据我们目前预期的研发活动和计划的资本支出，到2025年初，我们的现金和现金等价物以及有价证券将足以为我们的运营提供资金。这一信念是基于受风险和不确定性影响的估计，如果实际结果与管理层的估计不同，可能会发生变化。如果出现下列情况之一，我们的费用可能会大幅增加：

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我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外资金，或者根本不能。我们没有确定的额外资本来源，如果我们无法筹集足够的额外资本或按我们可以接受的条款筹集额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的细胞疗法或其他研发计划的开发或商业化。如果我们无法履行这些协议下的付款义务，我们的许可和供应协议也可能被终止。我们可能被要求在比其他情况更可取的更早阶段为我们的细胞疗法寻找合作伙伴，或者以对我们不太有利的条款为我们寻找合作者，或者以不利的条款放弃或以不利的条款许可我们的细胞疗法的权利，否则我们将寻求自己的开发或商业化。

我们目前的现金预测包括依赖于获得某些税收抵免的能力和英国境内某些税收制度的运作。如果这些制度停止可用，这可能会影响我们持续的投资需求和需要额外投资的时间框架。

作为一家开展广泛研发活动的公司，我们受益于英国针对中小型公司的研发税收抵免制度，根据该制度，我们的主要研究子公司Adaptimmune Limited能够交出其研发活动产生的交易损失，以获得高达约33.4%的合格研发支出的应支付税收抵免。符合条件的支出主要包括研究人员的雇佣成本、消耗品和作为研究项目一部分发生的某些内部间接成本。转包的研究支出有资格获得高达约21.7%的现金回扣。我们的大部分流水线研究、临床试验管理和制造开发活动都由Adaptimmune Limited进行，有资格包括在这些税收抵免现金退税申请中。

我们可能无法继续申请研发税收抵免(R&D税收抵免)，或未来随着我们扩大业务，我们可以申请的金额可能会减少，因为我们可能不再符合中小企业(中小型企业)的资格，或者由于英国研发税收抵免制度的宣布变化降低了中小企业可以申请的税收抵免金额。为了有资格获得研发税收抵免，我们必须继续成为一家拥有

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员工不到500人，年营业额不超过1亿欧元，或者资产负债表不超过8600万欧元。一旦我们不再有资格享受中小企业研发税收抵免，我们很可能就有资格享受大公司可申请的英国研发支出抵免计划(RDEC计划)。RDEC计划的现金信贷利率目前约为合格支出的10.5%，相比之下，中小企业研发信贷约为33.4%。此外，在RDEC计划下，符合资格的支出类别受到更多限制，因为某些分包成本不再有资格获得减免。英国政府对英国的研发信贷规则进行了一些修改，其中包括对在海外进行研发活动的成本的资格进行潜在的限制。这些变化可能会导致我们未来在英国的研发信贷索赔减少。

我们未来还可能受益于英国的“专利箱”制度，该制度将允许对某些可归因于专利产品收入的利润征收10%的税率。由于我们的产品有许多不同的专利，未来的预付款、里程碑费用、产品收入和特许权使用费可以按这个优惠的低税率征税。当与我们的研发支出得到加强的减免相结合时，我们预计长期较低的公司税率将适用于我们。然而，如果英国研发税收抵免制度或“专利箱”制度出现意想不到的不利变化，或者我们无法获得这种优惠的税收立法，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。

我们能否从细胞疗法的销售中获得收入并实现盈利，取决于我们通过开发来进步细胞疗法的能力。

我们没有获准商业销售的细胞疗法，也没有从我们的细胞疗法的销售中产生任何收入，在我们获得监管机构批准商业销售细胞疗法之前，我们预计不会从我们的细胞疗法的销售中产生任何收入。我们可能永远不会盈利。

我们创造收入和实现盈利的能力取决于许多因素，包括：

与TCR达成合并协议相关的风险²治疗公司。

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我们的股东可能不会从我们和TCR2治疗公司的合并(“合并”)交易中获得与他们将经历的与合并相关的所有权稀释相称的好处。

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2023年3月5日，我们、CM Merge Sub，Inc.、特拉华州的一家公司及其全资子公司(“Merge Sub”)，以及TCR²治疗公司。 (“TCR²治疗学“)，订立日期为2023年3月5日的合并协议及计划(”合并协议“)，根据该等协议及计划(”合并协议“)，并在符合或豁免合并协议所载的若干条件的情况下，合并附属公司将与TCR²治疗学同TCR²治疗学继续作为吾等的全资附属公司及合并后尚存的法团(“合并”)。如果合并后的公司不能实现目前预期从合并中获得的全部战略和财务利益，我们的股东将在没有获得相应利益的情况下经历他们的所有权利益的大幅稀释，或者只获得部分相应利益，因为合并后的公司只能实现目前预期从合并中获得的部分战略和财务利益。

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未能完成合并可能导致我们或TCR²治疗学向对方支付终止费，可能会严重损害我们的美国存托凭证的市场价格，并对每家公司未来的业务和运营产生负面影响.

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如果合并没有完成，合并协议在某些情况下被终止，可以要求终止方支付对方终止费最高可达240万美元。即使因终止合并协议而不向另一方支付终止费或费用补偿，吾等及TCR²治疗学将产生巨额费用和支出，无论合并是否完成，都必须支付。此外，如果合并协议终止，我们的董事会决定寻求另一项业务合并，则不能保证我们将能够找到合作伙伴，并按与合并协议所载条款相同或更优惠的条款完成替代交易。此外，如果合并没有完成，我们筹集额外资本为我们的运营提供资金的需求将会增加，无论是股权融资还是债务融资，我们可能无法以优惠的条款获得资本，甚至根本不能获得资本。

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发行我们的普通股给TCR²治疗学根据合并协议的股东必须得到我们股东的批准，合并协议和拟进行的交易必须由TCR²治疗学股东。如果不能获得这些批准，合并将无法完成。

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在完成合并之前，我们的股东必须批准发行我们的普通股，以TCR²治疗学根据合并协议的股东，以及TCR²治疗学股东必须通过合并协议，批准合并和关联交易。如果不能获得所需的股东批准，可能会导致合并的实质性延迟或放弃。完成合并的任何延误可能会对我们预期从合并中获得的时间和利益产生重大不利影响。

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合并完成后，我们的股东对合并后公司的所有权和投票权权益将减少，对管理层的影响力也将比他们目前在我们公司的所有权和投票权权益要小。.

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如果拟议的合并完成，我们目前的股东在合并后公司的持股比例将低于合并前他们在我们公司的持股比例。合并后，我们合并前的股东和TCR²治疗学预计合并前股东将分别拥有我们合并后公司流通股的75%和25%。

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在合并悬而未决期间，由于合并协议的限制，我们可能无法以更优惠的条件与另一方达成业务合并，这可能会对我们的业务前景产生不利影响.

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合并协议中的契约可能会妨碍我们在合并悬而未决期间进行收购的能力，但受特定例外情况的限制，或可能要求TCR²治疗学。因此，如果合并没有完成，我们可能在这段时间内处于竞争对手的劣势。此外，在合并协议生效期间，我们通常被禁止招揽、发起或故意鼓励、诱导或便利构成或可能合理地预期导致

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涉及第三方的某些交易，包括合并、出售资产或其他企业合并，但特定的例外情况除外。任何此类交易都可能对我们的股东有利，但我们可能无法进行。

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如果合并的条件没有得到满足或放弃，合并将不会发生。

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即使合并协议所拟进行的交易获得本公司股东及TCR²治疗学除股东外，合并协议所载的若干其他指明条件必须在适用法律许可的范围内获得满足或获豁免方可完成合并，包括获得纳斯达克证券市场有限责任公司(“纳斯达克”)批准发行美国存托凭证相关普通股以换取合并代价。我们不能确定所有条件都会得到满足或放弃。如果不满足或放弃这些条件，合并将不会发生或将被推迟，我们可能会失去合并预期的部分或全部好处。

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与我们的细胞疗法发展相关的风险

我们严重依赖从我们正在进行的ADP-A2M4CD8临床试验中获得的数据。

我们获得额外融资的能力取决于我们的ADP-A2M4CD8(“超越”、“超越-2”和“超越-3”)临床试验的数据以及其他因素。这些试验中的任何一项的数据都可能不足以使我们能够进一步开发ADP-A2M4CD8或正在进行的其他细胞疗法。如果我们在这些临床试验中没有看到足够积极的数据，或者如果我们看到阻碍任何临床试验继续进行的不良副作用，我们可能无法获得为我们预期的业务运营提供资金所需的额外资金。这反过来可能需要推迟计划的活动，包括ADP-A2M4在滑膜肉瘤中的商业化，以及我们将其他细胞疗法进展到临床开发和完成临床开发的能力。

我们的细胞治疗产品需要大量额外的临床测试，才能寻求监管部门的批准并开始商业化。

我们的细胞疗法可能无法获得监管部门的批准或进入下一阶段的开发。我们所有的细胞疗法都需要进一步的临床开发，然后才能向任何监管机构提交BLA以允许商业化。例如，我们的ADP-A2M4、ADP-A2M4CD8和ADP-A2AFP细胞治疗候选者在早期临床试验中看到的结果可能不能预测我们将在后期临床试验中获得的数据。任何细胞治疗临床项目的阴性结果也可能影响我们继续进行其他类似细胞治疗的临床开发的能力。尽管每种细胞疗法可能针对不同的癌症多肽或蛋白质，但我们的临床计划的基础技术平台和其他方面对于我们的许多细胞疗法来说是相同的或基本上相似的。因此，任何一项计划的失败或延迟都可能影响获得监管部门批准继续或进行其他细胞疗法的临床计划的能力。

我们正在进行的临床试验中产生的数据还处于早期阶段，未来的数据可能不会支持我们的任何疗法通过开发继续取得进展。

我们试验中报告的患者反应数据(滑膜肉瘤患者的矛头-1除外)代表了每项研究中适用剂量水平的少量患者的数据。因此，这些数据是初始数据，不能保证任何反应将持续，我们不能保证任何其他患者的反应，或这些患者不会遭受可能导致任何临床试验延迟或停止的严重不良事件。为了将细胞疗法推进到下一阶段的发展，可能需要更多的数据。一项临床试验的阴性结果也可能影响在其他临床试验中继续开发的能力，因为我们的临床计划的其他方面具有共同的技术平台和相似性。

像其他生物产品一样，我们预计，与像许多其他生物制剂一样的现成产品相比，逐个患者使用的细胞疗法的结果可能会有更大的差异。在进行临床试验的过程中，任何产品的失败通常都会导致极高的磨损率。尽管在临床前计划和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的细胞疗法可能无法显示出预期的安全性和有效性。生物制药行业的许多公司都受到了影响

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尽管在早期试验中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或存在不可接受的安全问题，高级临床试验出现了重大挫折。大多数开始临床试验的生物候选药物从未获得监管部门的商业化批准。因此，我们可能不能成功地从我们的任何临床计划的执行中证明所需的有效性和安全性。

我们意识到，某些患者对我们的矛状T细胞没有反应，其他患者可能会复发或停止呈现这种矛状T细胞靶向的多肽。这些事件可能发生的患者群体的百分比尚不清楚，但患者无反应和复发的可能性可能会影响我们或我们的合作者进行临床试验、获得监管批准(如果有的话)以及成功将任何SPAR T细胞商业化的能力。

我们计划在认为适用的数据足够成熟时提供进一步的数据更新。鉴于T细胞疗法的性质，以及观察患者对我们的SPAR T细胞的反应所需的时间，我们不能保证将经常提供进一步的数据更新，或在任何特定时间提供此类数据更新。

我们可能无法在我们预期的时间框架内开始细胞疗法的额外临床试验。

新的细胞疗法进入临床试验本身就存在风险，并取决于临床前计划中获得的结果、其他临床计划的结果以及可能影响我们开始临床试验的能力的任何其他活动，例如制造工艺和组件的可用性。如果在任何细胞治疗开发过程中发现任何问题，我们可能会在流水线候选药物的开发和现有的临床计划中遇到重大延误。这也可能影响我们实现某些财务里程碑的能力，以及我们任何细胞疗法推向市场的预期时间框架。

美国食品药品监督管理局或其他监管机构可能不会批准我们未来细胞疗法的任何IND(或同等申请)，或我们已处于临床试验中的细胞疗法的新适应症，或可能要求修改现有方案(包括因新冠肺炎大流行而引起的)。例如，我们修改了所有未决和正在进行的ADP-A2M4和ADP-A2M10临床试验的方案，以回应在我们的ADP-A2M4和ADP-A2M10临床试验中报告的长期严重全血细胞减少的严重不良事件(“SAE”)，这些试验涉及两名接受最高淋巴净化方案治疗的患者。这样的修改和更新可能会推迟我们的临床试验，可能需要更改或重新提交我们的IND，或者可能导致或与我们计划或预期的临床试验暂停有关。

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我们在英国和欧盟的地点进行临床试验。这需要获得特定国家转基因申请和临床试验申请(“CTA”)审查机构的批准。由于这不是一个协调一致的过程，要求可能有很大差异，国家一级可能会出现延误。例如，与制造过程或化验有关的所需信息可能因国家而异，可能需要进行额外的测试才能获得批准。

T细胞治疗是一种新的癌症治疗方法，在副作用方面会显著增加风险。

根据患者群体的不同以及对治疗和治疗的反应，药物或生物疗法或产品的开发具有固有的风险。使用我们的细胞疗法后，对人体内其他系统和组织的作用和影响的机制是复杂的，而且还不完全清楚，这意味着我们无法预测我们的任何细胞疗法(无论是我们还是合作者)治疗的长期效果。此外，任何临床前安全方案都不可能完全识别所有潜在的安全风险。例如，有一种风险，即任何矛状T细胞所指向的靶标(或类似的)肽可能存在于患者的癌细胞和其他非癌细胞和组织中。交叉反应或同种反应(与其他人类白细胞抗原上呈现的多肽结合)也可能发生在任何细胞疗法中包含的亲和力增强的工程TCR与由人类白细胞抗原呈递的多肽结合的情况下，而不是为其开发相关TCR的人类白细胞抗原。如果发生这些交叉反应中的任何一种，患者可能会遭受与矛状T细胞与癌细胞和/或其他细胞和组织结合相关的一系列副作用以及此类副作用。

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可能会导致病人死亡。这些副作用的程度将取决于哪些细胞和组织受到影响，以及靶(或类似)肽在这些细胞和组织中表达的程度。

正在进行的临床计划中出现的任何不可接受的毒性都可能导致这些临床计划的暂停或终止。报告的SAE越多，终止临床计划的风险就越大，即使SAE彼此无关或与我们的细胞疗法无关。我们的患者在接受我们的SPAR T细胞之前会经历淋巴滤除，这会使他们在淋巴滤除后一段时间内处于免疫抑制状态，并增加他们感染其他无关疾病或病原体(包括新冠肺炎)的风险。我们方案中使用的治疗方案，特别是化疗的使用，也存在细胞减少(包括全血细胞减少)的固有风险，即血细胞水平下降到低于正常水平。如果血细胞水平没有充分恢复，患者可能会遭受严重的不良事件，甚至可能危及生命。已经发生了多起全血细胞减少和SAE事件，这些事件与我们临床试验中报告的事件类似；这些事件的病因是多因素的，可能导致监管机构在进一步调查事件的同时暂停一个或多个临床计划。其他免疫治疗产品出现的严重不良事件，如严重细胞因子释放综合征(CRS)和CD19导向的CAR-T细胞治疗观察到的神经毒性事件，也可能在临床计划的任何阶段发生。此外，在输注任何矛状T细胞后，疾病可能会对治疗产生一过性炎症反应。任何特定受试者的症状都取决于肿瘤的位置和其他特征。例如, 患有肺部肿瘤的患者可能会出现呼吸困难。心脏毒性可能发生在既有心脏或心包肿块的患者。这些炎症反应和相关症状可能是轻微的和自限的，但也可能是严重的，可能危及生命，需要医疗干预。

任何副作用也可能导致需要进行额外的试验，这将推迟监管机构对此类细胞疗法的批准，并需要额外的资源和财务投资才能将相关细胞疗法推向市场。

将细胞疗法与其他第三方产品或疗法结合使用可能会增加或加剧单独使用我们的细胞疗法所见的副作用，或者可能导致以前没有单独使用我们的细胞疗法的新的副作用。在联合试验中看到的任何不良副作用可能会影响我们继续进行联合治疗并获得监管部门批准的能力，但也可能影响我们继续进行细胞治疗并获得监管部门批准的能力。

关于我们每种细胞疗法的不良事件的摘要信息如下所示，基于截止日期的数据削减。凡我们在任何数据被切断之日之后得知重大安全事件，也包括对此类事件的描述。

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研究人员认为至少可能与ADP-A2M4有关的不良事件发生在超过10%的受试者中，包括CRS、发热、中性粒细胞减少/中性粒细胞减少、疲劳、白细胞减少/WBC减少、淋巴细胞减少/淋巴细胞减少、恶心、皮疹、窦性心动过速/心动过速、寒战、头痛血小板/血小板减少，食欲减退，低血压，发热，中性粒细胞减少，呼吸困难，低磷血症。研究人员认为严重不良事件(SAE)至少可能与ADP-A2M4有关，该计划下的32名受试者(25%)被报告了严重不良事件。这些事件包括CRS、脓胸、败血症、胸腔积液、气胸、肺栓塞、发热、贫血、再生障碍性贫血、全血细胞减少、脑血管意外、脑病、神经毒性、心律失常、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、血碱性磷酸酶升高、血小板计数减少、淋巴组织增殖性疾病、深静脉血栓形成、上腔静脉闭塞、急性肾损伤、肺出血、白细胞减少和皮疹。这些受试者中有两人曾经历过与治疗相关的致命性SAE：一名患者经历了全血细胞减少/再生障碍性贫血，另一名患者经历了脑血管意外(中风)。

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长期随访的13例患者中，1例血小板减少/血小板减少，1例CRS与ADP-A2M4有关。没有相关的SAE报告。

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在超越研究中，已有43例患者接受ADP-A2M4CD8单一疗法治疗。在接受ADP-A2M4CD8单一治疗的患者中(n=43)，>10%的患者发生的不良事件至少可能与ADP-A2M4CD8有关，这些不良事件包括CRS、中性粒细胞减少/中性粒细胞减少、贫血/红细胞减少、疲劳、发热、皮疹、血小板减少/血小板减少、呼吸困难、缺氧、免疫效应细胞相关的神经毒性综合征(ICANS)、白细胞减少/白细胞减少、胸腔积液、发热的中性粒细胞减少和淋巴细胞减少/淋巴细胞计数减少。研究人员认为SAE至少可能与ADP-A2M4CD8单一疗法有关，该研究报告了21名患者(48.8%)。这些事件包括CRS，ICANS，贫血，全血细胞减少，输液相关反应，发热，缺氧，呼吸困难，药物反应嗜酸性粒细胞增多症和全身症状(服装综合征)，皮疹，小肠梗阻，设备相关感染，肺炎，血肌酐升高和肿瘤溶解综合征。其中两名患者有与治疗相关的致命性SAE：一名患者出现全血细胞减少症，另一名患者出现CRS。

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在SERPASS-2研究(ADP-0055-002)中，有3例患者接受ADP-A2M4CD8单一疗法治疗。研究人员认为至少可能与ADP-A2M4CD8有关的不良事件包括皮疹、坐骨神经痛、CRS、发热和呼吸衰竭。CRS是研究人员认为至少可能与ADP-A2M4CD8单一疗法有关的唯一SAE。

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此外，有3名患者接受了尼伏单抗联合ADP-A2M4CD8的治疗。Nivolumab联合组与单一治疗组的安全性相似，但基于小样本量，在该数据截断时的随访有限。

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在所有ADP-A2M4CD8试验中，截至数据截止日期，接受ADP-A2M4CD8单一疗法治疗的总共27名患者继续进行长期随访。未见相关声发射/声发射的报道。

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我们可能会在临床试验中遇到很大的延迟，或者可能无法在我们预期的时间线上进行试验。

我们临床试验的任何延迟都将影响我们从这些试验中获得临床数据的能力，以及我们按照预期的时间表推进业务和筹集资金的能力。临床试验的延迟还可能增加执行这些临床试验的成本，或者需要启动更多的临床试验地点。我们推进临床试验的能力取决于许多因素，包括：

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即使我们能够在我们的临床试验中招募足够数量的患者，患者登记的延迟也可能导致并已经导致成本增加，或者可能影响计划的临床试验的时间或结果，

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这可能会阻碍这些试验的完成，并对我们推进矛状T细胞和其他细胞疗法的发展产生不利影响。

我们的某些临床试验包括剂量递增研究，其中给患者的细胞疗法的剂量是不同的，或者是初步研究，其中治疗前的方案可能不同，例如，使用和不使用氟达拉滨的方案。这种剂量升级或初步研究的结果将为下一步的临床研究提供信息。然而，在评估最合适的剂量或方案时，进行剂量递增或其他初步研究的需要可能会导致此类临床计划的数据延迟。例如，我们的SPAR T细胞试验的试验设计包括剂量递增，因此在剂量递增阶段，可能无法获得在此类研究中接受治疗的初始患者的疗效数据。

我们的细胞疗法代表了癌症治疗的一种新方法，可能会导致更严格的监管审查和临床开发的延迟。

使用我们的任何一种细胞疗法来治疗患者都涉及到对患者的T细胞进行基因工程。这是一种新的治疗方法，带有内在的发展风险，包括以下任何一种，都可能导致我们开发细胞疗法的能力延迟：

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我们的临床试验可能无法充分证明任何细胞疗法的安全性和有效性，这将阻止或推迟监管部门的批准和商业化。

在任何临床试验中都存在风险，即细胞疗法的副作用将需要暂停或终止临床计划，或进一步调整临床计划，以推进任何细胞治疗。我们的细胞疗法必须证明一种可接受的益处：其预期患者群体和预期用途的风险概况。好处：产品许可所需的风险情况将根据这些因素而变化，可能不仅包括显示肿瘤缩小的能力，还包括足够的反应持续时间、疾病进展的延迟和/或生存的改善。例如，使用鱼叉T细胞的应答率可能不足以获得监管部门的批准，除非我们或我们的合作者也能显示出足够的反应持续时间。

监管机构(包括FDA)可能会根据在第三方临床试验中或与第三方产品相关的安全信息和数据发布暂停我们的临床试验。任何这样的搁置都需要我们来解决，如果临床试验取得进展，也不可避免地会推迟相关临床试验的进展。

此外，即使这些试验成功完成，FDA或外国监管机构也可能不会像我们或我们的合作者那样解释结果。因此，在我们可以将任何细胞疗法提交监管部门批准之前，可能需要进行更多的试验。如果试验结果不能令FDA或外国监管机构满意，以支持上市授权申请，我们可能需要花费可能无法获得的大量资源来进行额外的试验，以支持我们的细胞疗法的潜在批准。我们无法预测我们的任何细胞疗法是否会完全满足监管要求，也无法预测此类细胞疗法目前正在作为临床计划的一部分进行评估的适应症。

我们进行后期临床试验的经验有限，这可能会导致任何临床计划的延迟和获得监管部门的批准。

尽管我们招募了一支在临床试验方面拥有丰富经验的团队，但作为一家公司，我们在进行临床试验到监管批准方面的经验有限。在一定程度上，由于缺乏经验，我们不能确定计划中的临床试验是否会按时开始或完成。大规模试验将需要大量额外的财务和管理资源，并依赖第三方临床研究人员、合同研究组织或CRO或顾问。依赖第三方临床研究人员、顾问或CRO可能会迫使我们遇到我们无法控制的延误。

临床试验昂贵、耗时且难以实施。

根据阶段的不同，临床试验的成本可能很高，而且很难实施和定义，特别是对于没有经过试验和测试的技术，如我们的细胞疗法。这些因素可能导致更长的临床开发时间表和监管审批过程，包括要求进行进一步或更复杂的操作

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临床试验，以获得监管部门的批准。监管机构可能不同意任何临床计划的设计，设计一个可接受的计划可能会导致获得批准的时间框架延长(如果有的话)。此外，临床试验的进展取决于招募合适的患者参加这些试验的能力，招募的延迟将影响此类临床试验的时间框架，从而影响获得相关细胞疗法的监管批准的时间框架。

特别是，必须对符合条件的患者进行靶标多肽和人类白细胞抗原类型的筛查，这可能会减少可以招募到任何临床计划的患者数量。例如，在某些临床试验中，NY-ESO Spear T细胞和ADP-A2M10计划中的低目标肽表达水平会影响患者招募的速度。根据临床试验的既定方案对患者进行细胞治疗的能力和获得的结果取决于患者在临床试验期间的参与情况，而这些患者中的许多人由于癌症晚期和预期寿命有限而无法做到这一点。

验证我们的细胞疗法需要获得我们可能无法获得的人类样本，或者如果能够获得，提供这些样本的条款将对我们有利。

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验证和执行与我们的细胞疗法相关的安全测试所涉及的某些步骤需要从第三方获得人体样本(例如，组织样本或细胞样本)。这类样本可以从大学或研究机构获得，通常会在符合某些条款和条件的情况下提供。我们可能无法获得足够数量的样本，无法为计划的活动提供足够数量的临床前试验，特别是在新冠肺炎影响研究机构提供和获取此类样本的能力期间。此外，我们可能无法接受提供此类样品的条款，或者可能会限制我们使用任何生成的结果，或者要求我们向第三方付款。

我们的细胞疗法及其应用还没有完全被科学地理解，仍在进行验证和研究。

包括我们的SPAR T细胞在内的细胞疗法及其潜在的相关风险仍在调查中。我们的细胞疗法，包括我们的矛状T细胞，可能不会以我们目前预期的方式起作用，T细胞内受体的亲和力修饰或其他细胞疗法可能不会产生预期的活性增强。例如，由于我们的SPAR T细胞中的TCR链是分开生产的，然后在患者T细胞内组装成完整的TCR，因此存在一个潜在的风险，即来自转导和自然产生的T细胞的TCR链可能会由于TCR链的错配而组装成意外的末端TCR，这可能会在患者中造成未知的识别和交叉反应问题。虽然这种现象在人类中还没有报道，但它仍然是我们的矛状T细胞和其他类似细胞疗法的理论风险，并且仍在研究和调查中。这可能会推迟相关细胞疗法的监管批准(如果有的话)。如果在我们或我们的竞争对手的临床试验中发现了任何错配，可能需要额外的投资来修改相关的细胞疗法，并进一步评估和验证这种错配对患者的风险。在修改相关的矛状T细胞或其他细胞疗法后，这种修改后的细胞疗法可能不再适合患者治疗，并且可能不能消除TCR链错配的风险，并且可能无法及时获得监管部门的批准，或者根本不能获得与这种修改后的细胞疗法相关的批准。此类事件的发生将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成重大损害。

我们可能无法识别和验证更多的靶肽，也可能无法分离和开发亲和力增强的TCR或其他适合验证和进一步开发的细胞治疗候选药物。

我们细胞治疗的成功既取决于识别癌细胞上呈现的靶肽(可与我们的细胞治疗产品结合)，也取决于分离和提高包括TCRs在内的受体的亲和力，如果获得监管部门的批准，TCRs可用于治疗患者。任何未能识别和验证更多目标多肽的情况都将减少我们可以成功开发的潜在细胞疗法的数量，这反过来将减少我们可用的商业机会，并增加我们对现有SPAR T细胞的依赖。我们识别和开发靶标多肽和细胞疗法的能力延迟，包括由新冠肺炎或类似流行病引起的延误，也可能影响我们推进项目开发和获得额外资金以支持我们业务的能力。

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我们可能不会开发新的细胞治疗候选药物，其安全性和有效性特征使其能够进展到临床前试验并进入临床开发。如果不能确定进一步进入临床前试验和临床计划的候选者，将严重影响我们的细胞疗法流水线，并增加我们对目前临床开发中的SPAR T细胞的依赖。如果资源变得有限，或者如果我们无法确定合适的靶肽、受体(包括TCR或亲和力增强的受体)，我们提交IND进行进一步细胞治疗的能力可能会推迟或永远不会实现，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

开发现成的细胞疗法需要相当长的时间，而且这种开发可能不会成功。

我们有一个平台流程，可以让我们用“现成”的产品治疗患者群体。然而，我们的研究计划可能不会成功，可能不会在目前预期的时间范围内进行，或者即使成功也可能不会产生可用于治疗患者或实现有利可图的投资回报的细胞疗法。特别是，在这一过程中开发的各种细胞系将需要根据法规要求进行适当的表征和生产，并且这一开发过程可能需要大量的时间和资源，以确保任何工艺或细胞系都可以用于生产临床阶段的产品并最终用于商业阶段的产品。例如，我们已经决定改变用于开发我们的MAGE-A4异基因细胞疗法的细胞系，因为根据我们与环球细胞的协议，由Universal Cells提供的原始细胞系存在染色体异常。目前尚不清楚通过这一过程产生的候选细胞疗法是否将具有与我们现有的细胞疗法产品类似的活性特征，或者这些候选细胞疗法对患者是否安全。过程的任何部分都可能出现延迟，包括在开发过程中获得结果，这需要重复或修改过程中的步骤。

与我们的细胞疗法的生产和供应相关的风险

细胞疗法的制造和供应是复杂的，如果我们在制造或供应细胞疗法方面遇到任何困难，我们为临床试验或商业目的提供细胞疗法的能力可能会被推迟或停止。

制造和管理细胞疗法的过程是复杂的，并且受到严格的监管。细胞疗法的制造需要从患者身上采集白细胞，从这些白细胞中分离出特定的T细胞，通过一种称为转导的过程将患者的T细胞与我们的慢病毒载体相结合，扩大转换的T细胞以获得所需的剂量，最终将修改后的T细胞重新注入患者体内。由于这些复杂性，我们的制造和供应成本可能比更传统的制造工艺更高，制造工艺更不可靠，更难复制。

细胞疗法生产的延迟或失败(无论是我们、任何合作者还是我们的第三方合同制造商)都可能导致患者无法接受他们的细胞疗法，或者需要重新制造，这本身就会导致其他患者的生产延迟。任何延误、失败或无法及时生产都可能对患者的预后产生不利影响，并推迟我们临床试验的时间表。此类延误、故障或无法制造可能是由以下原因造成的：

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我们有保险承保某些业务中断事件，英国的上限为1000万英镑，美国的上限为500万美元。然而，由于我们的保险水平是有上限的，如果未来发生任何此类事件，可能不足以完全赔偿我们。

我们的生产过程需要遵守法规，任何不遵守相关法规的行为都可能导致我们临床计划的延迟或终止，以及暂停或撤回任何监管批准。

为了商业化生产我们的产品，我们需要在我们的海军造船厂、载体厂和第三方合同制造厂遵守FDA和其他监管机构的cGMP要求。我们在实现质量控制和质量保证方面可能会遇到困难，可能会出现人才短缺的情况。我们和我们的第三方合同制造商接受FDA和其他司法管辖区类似机构的检查，以确保在该过程获得批准后符合适用的法规要求。如果我们未能遵守cGMP或其他监管要求，未能可靠地生产我们的细胞疗法产品，或由于我们的设施或第三方的设施或运营未能遵守监管要求或通过任何监管机构检查而导致我们的细胞疗法的制造、填充、包装或储存过程中出现延迟、中断或其他问题，都可能严重削弱我们的细胞疗法的开发和商业化能力，包括导致我们的临床试验可用细胞疗法大幅延迟或临床试验终止或暂停，或者我们的细胞疗法上市授权申请的提交或批准被延迟或阻止。严重的不遵守也可能导致施加制裁，包括警告信、罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能为我们的细胞疗法授予上市批准、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能损害我们的声誉和业务。

鉴于我们现在在我们自己的美国制造工厂和英国的同种异体基因工厂生产细胞疗法，而慢病毒载体在英国的专用载体工厂生产，监管机构可能会提出不合规问题或要求我们改变我们运营设施的方式。这可能会导致我们在自己的工厂制造细胞疗法的能力延迟，或者我们提供用于制造过程的载体材料的能力延迟。此外，在我们的任何设施中生产的任何细胞疗法或载体都可能无法满足监管要求，我们可能无法招聘和维护足够的员工来在所需的时间范围内生产产品。电池制造设施的资源竞争日益激烈，这可能会限制我们制造设施可以招聘的熟练操作员的数量。任何未能满足监管要求或根据监管要求生产细胞疗法和载体的情况都可能导致我们的临床计划延迟、潜在的副作用甚至患者死亡，并可能导致我们生产设施的监管批准被撤回。

我们有自己的制造能力，这可能会导致我们产生的成本增加。

2017年，我们在宾夕法尼亚州费城的海军造船厂开设了一家生产矛状T细胞产品的工厂，并已开始生产用于临床试验的矛状T细胞。监管

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当局，特别是FDA，可能不会继续批准我们在海军造船厂生产鱼叉状T细胞或其他细胞疗法的能力。我们于2022年在英国为我们的现成细胞疗法开设了一家制造工厂，在该工厂生产细胞疗法将需要获得监管部门的批准，并在获得监管批准后保持。

我们能否在合理的时间内和目前预计的成本内在我们的设施成功生产我们自己的细胞疗法，取决于许多因素，包括：

我们工厂生产的任何延误或故障都可能导致我们临床项目的细胞疗法供应延误。如果我们的任何第三方制造商在我们自己的制造工厂无法生产用于我们临床项目的细胞疗法或无法生产所需水平的细胞疗法时，也停止能够或无法供应细胞疗法，则在确保替代制造能力之前，我们将无法支持此类临床项目。

我们的自体细胞治疗产品因患者而异，我们需要确保正确的产品适用于正确的患者。

细胞疗法的给药是因患者而定的。这一过程需要仔细处理特定于患者的产品和故障安全跟踪，以确保跟踪过程没有错误，并确保从患者移除到制造和重新给药到同一患者的患者样本得到跟踪。虽然这样的机制已经到位，但如果跟踪过程失败，无论是在我们自己的设施、第三方设施还是在制造和供应过程中的任何时候，患者都可以接受另一名患者的T细胞，从而导致严重的毒性和潜在的患者死亡。我们将需要投资于增强系统，如条形码，以进一步确保故障安全跟踪。在任何这样的系统中，总是存在失败的风险。无法开发或采用可接受的故障安全跟踪方法和处理机制可能会延误或阻止我们获得监管部门的批准，和/或如果患者接受另一患者的T细胞，可能会导致重大毒性和潜在的患者死亡。如果在我们不控制或赞助的临床计划中使用细胞疗法，这种风险可能会增加，如果在此类临床计划中对我们的细胞疗法的管理出现错误，这可能会影响我们自己的临床计划和制造过程中所需的步骤，这些步骤需要增加进一步的跟踪机制，以确保故障安全跟踪。进一步确保患者安全管理所需的跟踪系统可能还需要增加管理，以满足其他监管要求，例如欧洲的数据保护要求。有必要

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确保跟踪系统是充分的，遵守这些额外的监管要求可能会导致试验的开始延迟，或者在开始此类试验之前需要获得额外的监管许可证或同意。

与新冠肺炎疫情相关的风险

新冠肺炎及其变异体的爆发或任何其他类似的流行病可能会实质性地推迟我们细胞疗法的开发，以及我们获得额外资金的能力。

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冠状病毒SARS-CoV-2(“新冠肺炎”)的爆发已经发展成为一种全球大流行，扩散到世界大部分地区，包括美国、英国和我们在这些地区设有设施或正在进行临床试验的欧洲地区。虽然如果大流行的影响正在减少，但如果发现具有高度传染性或造成严重副作用的新菌株，我们的业务可能会受到以下方面的影响：

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新冠肺炎疫情还在继续演变，它可能会在多大程度上影响我们未来的业务，这是高度不确定和难以预测的。对全球卫生系统、更广泛的生命科学行业或整个经济的影响尚不清楚。根据这种大流行的持续时间和进展，我们可能会经历严重影响我们业务的中断。

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与我们的细胞疗法商业化和营销相关的风险

我们可能无法像计划的那样广泛地或在我们计划的时间范围内获得我们的细胞疗法的营销批准。

无论是在美国还是在美国以外的国家，获得上市批准的过程都是昂贵的，可能需要很多年，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的细胞疗法的类型、复杂性和新颖性。例如，在获得任何上市批准之前，可能需要在儿科人群中进行临床试验，这可能既耗时又昂贵。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA和外国监管机构在药品和生物制品的审批过程中也有很大的自由裁量权。需要监管批准的临床前计划和临床试验的数量和类型因细胞疗法、细胞疗法旨在解决的疾病或状况以及适用于任何特定细胞疗法的法规而异。批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在细胞疗法的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异，从临床前计划或临床试验获得的数据可能有不同的解释，其中任何一种都可能导致批准的延迟或限制或不批准申请的决定。

此外，我们的细胞疗法的批准可能会因为许多原因而被推迟或拒绝，包括以下原因：

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我们对可能被我们的细胞疗法治疗的患者群体的估计是基于公布的信息所提供的估计。关于我们的细胞疗法，这些信息可能不准确，因此我们对潜在患者群体的估计可能比实际可用的或可能商业化的要高或低得多。此外，这些估计是基于对符合条件的患者数量的假设，这些患者具有适用细胞疗法靶向的多肽和HLA型。不同的患者群体会根据其特定的人类白细胞抗原类型呈现不同的多肽。在患者群体中，人类白细胞抗原类型各不相同，由于这种变异性，任何治疗最初都只适用于表达相关多肽的特定人类白细胞抗原类型的患者。

我们已经开始提交BLA用于邮寄，但该BLA的审查和批准可能不会在预期的时间内进行，我们不能确定FDA是否会最终批准上市。

我们于2022年12月开始提交用于治疗滑膜肉瘤的血乳酸模块，并计划在2023年年中完成滚动提交。针对晚期滑膜肉瘤患者的Spearhead-1临床试验的阳性临床数据支持了Aafami-cel的血乳酸提交。我们预计，根据FDA的再生医学高级治疗(RMAT)计划，该申请将有资格接受优先审查。

然而，FDA可能会因为几个原因而推迟或拒绝批准该BLA，包括但不限于上述原因。特别是，FDA可能会得出结论，为支持BLA而提交的数据不足以证明有利的益处：在没有提交额外信息或数据的情况下，建议的患者群体的风险概况，这可能需要进行额外的临床研究和重新提交BLA。

开发商业化的细胞治疗过程是困难的，我们可能无法在目前预期的时间尺度上开发该过程，或者根本无法开发。

开发商业上可行的工艺是一项困难且不确定的任务，而且与扩展到高级临床试验或商业化所需的水平相关的风险包括：对制造工艺的特性要求、成本增加、工艺扩展的潜在问题、工艺重复性、稳定性问题、批次一致性、产品损失以及试剂或原材料或合同制造服务或设施的及时可用性。如果不能在预期的时间内开发出这样一个商业可行的过程，可能会阻止或推迟我们的T细胞疗法进入关键的临床试验，并最终实现商业化。未能及时开发流程的原因可能是，无法在要求的时限内扩大规模，无法制定商业流程所需的流程和控制措施，或第三方(包括媒介供应商)未能建立足够的设施或流程，以实现商业化生产。此外，我们最终可能无法将与我们的鱼叉T细胞相关的费用降低到使我们能够实现有利可图的投资回报的水平。

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在授予上市授权后，我们将受到持续的监管义务的约束，如果我们未能遵守监管要求或在细胞疗法方面遇到意想不到的问题，可能会导致大量额外费用和重大处罚。

如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的细胞疗法，我们细胞疗法的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、宣传、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市，以及我们在批准后进行的任何临床试验中继续遵守cGMP和cGCP。我们和我们的合同制造商将接受FDA的定期突击检查，以监督和确保遵守cGMP。我们还必须遵守任何获得上市批准的细胞疗法的广告和促销要求。有关处方药(包括生物制品)的促销信息受到各种法律和法规的限制，并且必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，我们将不能推广任何我们开发的用于未经批准的适应症或用途的细胞疗法。

我们可能无法开发或获得对包括ADP-A2M4在内的细胞疗法商业化所需的分析分析和伴随诊断的批准。

使用我们的细胞疗法需要使用免疫化学或其他筛查试验，对患者进行筛查，以确定我们的细胞疗法所针对的癌症多肽的存在。例如，在我们的ADP-A2M4试验中，对患者进行MAGE-A4筛查。这个测试需要鉴定合适的抗体，这些抗体可以用来鉴定相关靶标癌肽的存在。我们的患者也进行了人类白细胞抗原类型的筛查，因为只有某些人类白细胞抗原类型的患者才能接受我们的细胞治疗。

如果生物产品的安全和有效使用取决于体外培养如果诊断，如检测使用特定抗癌多肽的患者的测试，则FDA通常要求在批准治疗产品的同时，批准或批准诊断，称为伴随诊断。到目前为止，FDA普遍要求体外培养配套诊断，旨在用于选择对癌症治疗有反应的患者，以获得上市前批准或PMA，这可能需要长达几年的时间，以便诊断批准或批准与生物制品的批准同时发生。

我们预计，对于我们所有的细胞疗法，FDA和美国以外的类似监管机构将要求开发和监管机构批准配套诊断试验作为批准的条件。我们还预计FDA可能会要求PMA补充批准使用相同的伴随诊断作为批准额外细胞疗法的条件。我们没有开发或商业化这些配套诊断的经验或能力，并计划在很大程度上依赖第三方来执行这些功能。

如果我们或我们的合作者，或我们聘请协助我们的任何第三方，无法成功开发出与任何SPAR T细胞一起使用的配套诊断检测方法，或者无法获得监管部门的批准，或在开发或获得监管部门批准方面遇到延误(包括由于新冠肺炎大流行的影响)，我们可能无法识别具有相关细胞疗法所针对的特定特征的患者，以纳入我们的临床试验。此外，任何伴随诊断药物的开发和批准的延迟(包括由于新冠肺炎大流行的影响)也可能影响我们获得治疗产品的营销批准和将治疗产品商业化的能力。例如，在开发用于检测滑膜肉瘤和MRCLS适应症中MAGE-A4抗原的配套诊断方面的延误，可能会导致ADP-A2M4在这些适应症中的任何上市批准的延迟。因此，可能需要进一步投资来进一步开发或获得相关配套诊断试验所需的监管批准，这将推迟或极大地影响我们或我们的合作者进行进一步临床试验或获得监管批准的能力。

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在一个司法管辖区获得并保持我们细胞疗法的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们细胞疗法的监管批准。

我们或我们的合作者可能会在多个国家/地区提交营销授权申请。不同国家的监管机构对批准细胞疗法有不同的要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的细胞疗法在某些国家/地区的引入。例如，在某些司法管辖区，可能需要在不同的患者群体中进行额外的临床试验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们实现我们细胞疗法全部市场潜力的能力将受到损害。

细胞疗法的市场机会可能仅限于那些先前治疗失败的患者。

新癌症疗法的初步批准可能仅限于所谓的三线使用。三线治疗是继最初或一线治疗和二线治疗之后的第三种治疗，当一线治疗无效或停止工作时给予。然而，癌症治疗可以从癌症被发现的早期阶段(一线)开始使用。每当一线治疗失败或过程不成功时，可能会实施二线治疗，例如额外的几轮化疗、放射和抗体药物或这些治疗的组合。如果二线疗法失败，患者通常有机会接受三线疗法，而三线疗法往往是更新的疗法。我们目前的临床试验一般要求患者在登记前接受过化疗，并且主要针对三线使用。根据当前试验的结果，我们或我们的合作者可能会在未来进行使用细胞疗法作为一线治疗的临床试验，但临床试验可能不会获得批准，或者如果获得批准，此类试验可能不会获得监管部门的批准。如果我们的细胞疗法只获得三线或二线批准，我们或我们的合作者可以向其提供细胞疗法的患者人数将显著减少，这可能会限制商业机会。

此外，我们的患者群体可能来自那些以前没有通过检查点治疗的人，这可能会导致肿瘤耐药机制，这也会给我们的细胞治疗带来阻力，因此可能会降低我们的细胞治疗的有效性。

我们目前只有一个有限的营销和销售组织，没有营销产品的经验。

作为一个组织，我们从未营销或提供商业药物或生物产品或疗法。我们需要从一家专注于研发的公司过渡到一家有能力支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

我们目前没有销售队伍，如果我们要在商业基础上提供细胞疗法，将需要招聘和开发销售职能和相关的支持网络。随着我们的细胞疗法通过临床项目进行，我们打算发展一支内部营销组织和销售队伍，这将需要大量的资本支出、管理资源和时间。我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住具有适当技能和经验的营销和销售人员。这一过程可能会导致将我们的细胞疗法推向市场的额外延迟，或者在某些情况下需要我们与第三方结盟才能做到这一点。然而，我们不能保证我们将能够建立或维持这种合作安排，或者即使我们能够这样做，也不能保证它们将产生有效的销售队伍。我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而这可能不会成功。我们可能对这些第三方的营销和销售活动几乎没有控制权，我们从细胞疗法销售中获得的收入可能会低于我们自己将细胞疗法商业化的收入。我们在寻找第三方帮助我们销售和营销我们的细胞疗法方面也面临着激烈的竞争。这种竞争还可能导致延迟或无法向世界上特定的国家或地区提供细胞疗法，这反过来又会限制从任何细胞疗法获得的收入。我们无法开发内部销售和商业分销能力，或无法与第三方合作伙伴建立和维护关系，从而成功

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在美国或其他地方将任何细胞疗法商业化都将对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制我们细胞疗法的商业化。

由于我们的细胞疗法的临床测试和我们正在进行的细胞疗法的生产，我们面临着固有的产品责任风险，并且在任何商业化时都将面临更大的风险。例如，如果我们的任何一种矛状T细胞在临床测试、制造、营销或销售过程中导致或被认为造成伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们细胞疗法的商业化。即使是成功的辩护也需要大量的财政和管理资源，而且，无论案情如何或最终结果如何，责任索赔可能会导致：

我们无法以可接受的价格获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这也可能阻止或阻碍我们细胞疗法的商业化。我们目前每年总共持有1500万GB的临床试验保险，每次试验的上限为500万GB。我们还持有产品和服务责任保险，总金额上限为500万GB，公共责任保险每次事故上限为500万GB。这些水平可能不足以支付我们可能招致的所有债务。随着我们扩大临床试验的范围并将我们的任何细胞疗法商业化，我们可能还需要增加我们的保险覆盖面。此外，保险覆盖范围越来越昂贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

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即使我们或我们的合作者获得监管部门对我们的细胞疗法的批准，它们也可能无法获得医生、患者、医院、癌症治疗中心和医学界其他人的市场接受。

使用工程T细胞和细胞疗法作为潜在的癌症治疗是最近的发展，可能不会被医生、患者、医院、癌症治疗中心和医学界的其他人广泛接受。其他因素将影响SPEAR T细胞是否被市场接受，包括：

此外，尽管我们在制造过程中没有使用胚胎干细胞或复制能力载体，但由于围绕此类技术治疗使用的伦理和社会争议而产生的负面宣传，以及使用这些技术的任何临床试验的副作用报告，或者此类试验未能证明这些疗法是安全有效的，可能会限制市场对包括鱼叉状T细胞在内的细胞疗法的接受。如果我们的细胞疗法获得批准，但未能获得医生、患者、医院、癌症治疗中心或医学界其他人的市场接受，我们或我们的合作者将无法产生可观的收入。

即使我们的细胞疗法获得了市场的接受，如果推出了比我们的细胞疗法更受欢迎、更具成本效益或使我们的细胞疗法过时的新产品或技术，我们或我们的合作者可能无法随着时间的推移保持市场接受度。

在细胞疗法的某些细分市场中，覆盖范围、价格灵活性和报销可能是有限的或不可用的。

细胞疗法的成功销售，如果获得批准，取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够补偿。此外，因为细胞疗法代表了治疗癌症的新方法

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对于癌症，我们无法准确估计细胞疗法的潜在收入。为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。从政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者那里获得保险和足够的补偿对于新产品的接受度至关重要。

政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物和治疗以及报销金额。第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括但不限于第三方付款人对产品使用情况的确定：

从政府或其他第三方付款人那里获得细胞疗法的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持我们产品使用的科学、临床和成本效益数据。即使我们获得了特定细胞疗法的保险，由此产生的报销付款率可能不足以使我们实现或维持盈利，或者可能需要患者认为不可接受的高额自付费用。患者不太可能使用细胞疗法，除非提供保险，并且报销足以支付细胞疗法的很大一部分费用。

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程往往是一个耗时和昂贵的过程，需要我们为使用我们的细胞疗法分别向每个付款人提供科学和临床支持，而不能保证获得承保和足够的补偿。

在一些外国国家，特别是欧盟国家，生物制品的定价受到政府的管制。在这些国家，在获得细胞疗法的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，市场对我们细胞疗法的接受和销售将在很大程度上取决于细胞疗法的承保范围和第三方付款人的足够补偿，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。

外国、国家和州各级已经并可能继续提出旨在扩大医疗保健可获得性并遏制或降低医疗保健成本的立法和监管建议，包括《平价医疗法案》(ACA)或《降低通货膨胀法案》(IRA)的条款。这样的监管变化可能会带来处方药定价改革或医疗负担能力计划，例如，通过允许政府医疗计划与制药公司谈判价格、对药品价格设定通胀上限以及降低政府医疗计划接受者的自付费用来寻求降低处方药成本。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

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联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

我们打算寻求批准作为生物制品的细胞疗法可能会比预期的更早面临竞争。

2009年《生物制品价格竞争和创新法》的颁布，为批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简明的途径。简化的监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与现有参考产品的相似性，可能将其指定为“可互换”的生物相似物。根据BPCIA，生物相似产品的申请只有在最初的品牌产品或参考产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。2015年3月6日，FDA批准了BPCIA下的第一个生物相似产品。然而，这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施，因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定FDA何时可以完全采用这些旨在实施BPCIA的工艺，但任何此类工艺都可能对我们生物制品未来的商业前景产生重大不利影响。

FDA有可能不会将我们的细胞疗法视为12年参考产品排他性的参考产品，这可能会比预期更早地为生物相似竞争创造机会。此外，这一监管排他期不适用于通过自己的完整BLA寻求监管批准的公司，而不是通过简化的生物相似途径。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物药物产品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

国外对生物仿制药也有简化的监管路径，因此，即使FDA不批准生物相似的生物，在我们的细胞疗法获得批准和营销的其他市场，也可以使用简化的监管路径批准生物相似的生物。

与政府监管相关的风险

监管机构可能会暂停我们的临床试验。

由于多种因素，包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构检查临床试验操作或试验地点导致强制实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用细胞疗法有好处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验，临床试验可能被暂停或终止。如果我们或我们的合作者经历了我们的细胞疗法的任何临床试验的终止或延迟完成，我们的细胞疗法的商业前景将受到损害，我们创造产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

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FDA的监管过程可能很难预测，特别是例如，是否可以加快审批过程，或者是否需要进一步的意想不到的临床试验将取决于我们正在进行的临床试验中获得的数据。

监管审批过程以及我们的细胞疗法获得监管批准所需的时间将取决于我们正在进行的临床试验以及一个或多个未来注册或关键临床试验中获得的数据。我们可能会尝试在单个关键试验的基础上或根据第二阶段试验的数据，在每个适应症的基础上寻求我们的细胞疗法的批准。虽然FDA在大多数情况下需要两项充分且受控良好的关键临床试验来证明候选产品的有效性，但如果试验是一项大型多中心试验，证明内部一致性，并且在统计学上非常有说服力的发现对死亡率、不可逆转的发病率或具有潜在严重后果的疾病的预防具有临床意义，则一项带有其他确凿证据的单一试验可能就足够了，而在第二次试验中确认结果实际上或在伦理上都是困难的。根据我们获得的数据，FDA或其他监管机构可能会要求在批准我们的细胞疗法上市之前进行额外的临床试验或治疗更多的患者。对于我们来说，用这样一种新技术很难准确预测监管机构需要什么才能将我们的细胞疗法推向市场，或者获得相关监管批准的时间框架。2022年12月，国会通过了FDORA，对加速审批程序进行了修改，目前尚不清楚这些修改会如何影响我们通过加速审批程序获得或维持监管批准的能力。

在一个司法管辖区获得并保持我们细胞疗法的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们细胞疗法的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持对我们细胞疗法的监管批准并不能保证我们或我们的合作者将能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。例如，即使FDA批准了矛状T细胞的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准在这些国家制造、营销和推广矛状T细胞。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期限，包括额外的临床前计划或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，细胞疗法必须获得报销批准，才能在该司法管辖区获准销售。在某些情况下，我们或我们的合作者打算为我们的细胞疗法收取的价格也有待批准。

我们可能无法为我们的细胞疗法获得突破性或类似的称谓，也无法维持与此类称谓相关的益处。

2012年，FDA设立了突破性疗法指定，旨在加快治疗严重或危及生命的疾病的产品的开发和审查，当“初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。”将SPAAR T细胞指定为突破性疗法提供了潜在的好处，包括与FDA举行更频繁的会议，讨论SPAAR T细胞的开发计划，并确保收集支持批准所需的适当数据；FDA就拟议临床试验的设计和生物标记物的使用等问题更频繁地书面通信；最早从第一阶段开始就高效药物开发计划提供密集指导；高级管理人员参与的组织承诺；以及滚动审查和优先审查的资格。

我们已经从FDA获得了用于治疗滑膜肉瘤的ADP-A2M4的RMAT称号(再生医学高级治疗称号)。我们可以在其他国家和我们的其他产品和适应症申请类似的地位或加速计划。然而，鉴于我们细胞疗法的新颖性，我们很难预测FDA或其他监管机构是否会批准此类请求，或者需要哪些进一步的临床或其他数据来支持此类加速审批程序的申请。

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突破性治疗指定不会改变产品批准的标准。此外，来自竞争对手公司的其他治疗方法可能获得该称号，并影响我们开发和商业化我们的SPAR T细胞的能力，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。

我们还可以根据FDA的快速通道和加速审批计划寻求加速批准，FDA可能会批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物或生物制剂，该药物或生物制剂可基于合理地可能预测临床益处的替代终点，或基于可比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行度以及替代疗法的可获得性或缺乏。对于获得加速批准的药物，上市后的验证性试验必须描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。此外，FDA可能会撤回对我们的细胞疗法或在加速审批途径下批准的适应症的批准，例如：

FDA的加速审批计划近年来受到内部和外部利益相关者越来越多的审查，他们担心验证性试验尚未完成或尚未显示预期效果。最近的立法(FDORA)增加了FDA的权力，可以对验证性试验的时间和进行施加更严格的要求，以及在验证性试验尚未完成或没有显示预期效果时，FDA是否有能力加快撤销对生物制品的批准。

在欧洲，欧洲药品管理局实施了所谓的“优质”(优先药品)地位，以支持开发和加速批准复杂的创新医疗产品，以满足未得到满足的医疗需求。优质地位使EMA能够及早与相关的科学委员会进行对话，并可能与一些付款人进行对话；从而加强了EMA的科学和监管支持。它还开启了营销授权申请的加速评估(150天而不是210天)。由EMA决定的优质地位保留给可能从加速评估中受益的药物，即从公共卫生角度，特别是从治疗创新角度来看，具有重大意义的药物。

2020年，EMA批准使用Prime倡议的ADP-A2M4治疗某些滑膜肉瘤患者。我们可能会为我们的其他细胞治疗产品申请Prime状态。不能保证任何申请都会成功获得Prime身份。

我们将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，如果我们未能遵守监管要求或在细胞疗法方面遇到意想不到的问题，可能会导致大量额外费用和重大处罚。

我们的细胞疗法获得的任何监管批准都需要进行监测，以监测细胞疗法的安全性和有效性。FDA还可能要求风险评估和缓解战略，以便批准

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我们的细胞疗法可能需要药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。

后来发现我们的细胞疗法存在以前未知的问题，包括意想不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，除其他外，可能会导致：

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，政府可能会颁布额外的法规，阻止、限制或推迟监管部门对我们细胞疗法的批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

此外，如果在任何关键的临床试验之后，我们的任何细胞疗法能够获得加速批准，FDA将要求我们进行一项或多项验证性试验，以验证预测的临床益处和额外的安全性研究。一个或多个验证性试验的结果可能不支持临床益处，这将导致批准被撤回。

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我们可能会为我们目前的部分或全部细胞疗法在欧洲寻求有条件的营销授权，但我们可能无法获得或维持这种授权。

作为其营销授权过程的一部分，EMA可根据不完全于通常要求的数据对某些类别的医疗产品进行营销授权，但这样做可能会满足患者未得到满足的医疗需求，并有利于公众健康。在这种情况下，人用药品委员会(CHMP)可以建议批准上市授权，但须遵守每年审查的某些具体义务，称为有条件的营销授权。这可能适用于属于集中程序(EMA的科学评估和欧盟委员会的批准)的人用药品，包括那些旨在治疗、预防或医学诊断严重衰弱疾病或危及生命的疾病的药品，以及被指定为孤儿药品的药品。

当CHMP发现，尽管没有提供涉及该医药产品安全性和有效性的全面临床数据，但满足以下所有要求，则可批准有条件的营销授权：

给予有条件的营销授权仅限于申请的临床部分尚未完全完成的情况。不完整的临床前或质量数据只有在有充分理由的情况下才能被接受，而且只有在打算用于紧急情况下应对公共卫生威胁的产品的情况下才能接受。有条件的营销授权有效期为一年，可续期。持有者将被要求完成正在进行的试验或进行新的试验，以期确认收益-风险平衡是积极的。此外，还可能对药物警戒数据的收集施加特定义务。

给予有条件的营销授权使药品能够比其他情况下更早到达有未得到满足的医疗需求的患者手中，并将确保生成、提交、评估和采取行动有关产品的更多数据。尽管我们可能会为我们的一种或多种细胞疗法寻求有条件的营销授权，但CHMP最终可能不会同意这种有条件的营销授权的要求已经得到满足。这将推迟我们的细胞疗法的商业化，因为在提交上市授权申请之前，我们必须等待完整的数据包。

我们或我们的合作者可能无法获得或维持我们细胞疗法的孤儿药物排他性。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物或生物制品指定为孤儿药物。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间，但它可以导致财务激励，例如为临床试验成本提供赠款资金的机会、代替研发税收抵免的税收优惠和用户费用减免。

一般来说，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有这种名称的适应症的第一次上市批准，该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这使得EMA或FDA无法在该时间段内批准同一药物的另一种上市授权申请。适用期限在美国为7年，在欧洲为10年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，从而不再有理由获得市场排他性，那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。如果FDA决定，孤儿药物的排他性可能会丧失

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如果指定的请求存在重大缺陷，或者制造商无法保证足够数量的药物来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求。此外，竞争对手可以避免我们的孤儿药物独家，如果其产品被证明是临床上优越的。在欧洲，如果制造商不能保证足够数量的药物来满足患者的需求，或者如果另一种产品被证明在临床上优于批准的孤儿产品，那么与另一种药物相比，孤儿的排他性可能会丧失。一般来说，美国和欧洲的临床优势标准是相似的，如果一种产品表现出更好的疗效、更大的安全性或对患者护理做出了重大贡献，那么它在临床上就是优越的。

由于英国脱欧，从2021年1月1日起，欧盟授予的与孤儿指定相关的激励措施仅限于欧盟和爱尔兰，而不是英国(英格兰、威尔士和苏格兰)。英国(MHRA)主管当局将在批准上市时审查孤儿指定申请，并宣布将以市场独家和上市授权费用全额或部分退还的形式提供激励措施，以鼓励治疗罕见疾病的药物的开发。

我们不能保证我们的任何细胞疗法在美国或其他司法管辖区有资格被指定为孤儿药物，或者它在获得批准后将获得孤儿药物排他性，或者我们不会失去ADP-A2M4的孤儿药物称号。无法获得特定细胞疗法的孤儿药物指定或在未来失去ADP-A2M4的此类指定将阻止任何利用与孤儿药物指定相关的经济利益的能力，并将阻止我们在获得批准后获得市场独家经营权(如果有的话)。即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。

FDA对孤儿药物排他性范围的解释最近已经成为第11巡回上诉法院诉讼的主题。在触媒在该案中，上诉法院得出结论，FDA已不允许地将孤儿专有性的范围缩小到批准的适应症或用途，而不是作为孤儿药物指定基础的更广泛的疾病或状况。FDA宣布，尽管法院做出了裁决，但它将继续遵守现有的法规。然而，可能甚至可能会出现额外的诉讼，而且我们的产品可能被授予的任何孤儿药物独家经营权的范围都存在相当大的不确定性。

我们任何不遵守现有法规的行为都可能损害我们的声誉和经营业绩。

细胞疗法的生产受到严格的监管，并受到持续的检查。监管环境也可能不时发生变化。任何未能遵守监管要求的行为，无论是在美国还是在我们提供细胞疗法的其他国家/地区，都可能导致监管当局的调查、暂停监管授权，从而暂停临床计划或提供我们的任何细胞疗法的能力，并可能因任何违规行为而被处以巨额罚款或其他处罚。任何失败也可能损害我们的声誉，影响我们未来获得其他细胞疗法的监管批准的能力，或者要求我们进行额外的组织变革，以将进一步违规的风险降至最低。不遵守可能适用于我们业务的任何部分，例如，用于生产我们的细胞疗法的过程(包括该过程的可靠性)或用于治疗患者的过程(包括跟踪患者产品和患者特定产品的供应)。

我们的研究和开发活动使用危险、放射性和生物材料。如果此类材料造成伤害或未按照适用的法律法规使用，我们可能会承担损害赔偿责任。

我们在英国的研发中使用危险和生物试剂和材料。我们已经获得了适当的认证或确保获得了使用这些试剂所需的认证，但我们的使用必须遵守适用的法律，如果任何第三方或员工因放射性、危险或生物试剂而受到伤害或损害，我们可能会承担赔偿这些第三方或员工的责任或义务。我们的雇主责任保险上限为每次事故1000万GB，公共责任保险上限为每次500万GB；然而，如果这些事件在未来实际发生，这些金额可能不足以补偿我们。

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我们必须遵守英国《反贿赂法》、美国《反海外腐败法》和其他反腐败法律，以及出口管制法律、海关法、制裁法律和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们的业务受到反腐败法律的约束，包括英国《2010年反贿赂法》、美国《反海外腐败法》，以及适用于我们开展业务的国家/地区的其他反腐败法律。《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他法律一般禁止我们、我们的员工和中介机构向政府官员或其他人行贿、被行贿或向其他人支付其他被禁止的款项，以获得或保留业务或获得一些其他业务优势。根据《反贿赂法》，我们还可能因未能阻止与我们有关联的人犯下贿赂罪行而承担责任。我们和我们的商业合作伙伴可能在可能违反《反贿赂法》或《反海外腐败法》的多个司法管辖区开展业务，我们参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为如果不合规，我们可能会根据《反贿赂法》、《反海外腐败法》或当地反腐败法承担责任。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或影响，我们的国际业务可能受到这些要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。

我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由英国和美国政府以及欧盟当局管理的法规，包括适用的出口管制法规、对国家和个人的经济制裁、反洗钱法、海关要求和货币兑换法规，统称为贸易控制法。

然而，不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反贿赂法》、《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他反腐败法或贸易控制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生不利影响。同样，英国、美国或其他当局对任何可能违反《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法或贸易控制法的调查，也可能对我们的声誉、业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

如果我们被发现违反了联邦或州的“欺诈和滥用”或其他医疗保健法，我们可能会被要求支付罚款和/或被暂停参加联邦或州的医疗保健计划，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果我们的产品在美国获得营销批准，如果真的有的话，我们将受到各种联邦和州医疗保健“欺诈和滥用”以及其他医疗保健法的约束。医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和使用获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。因此，与第三方付款人、现有或潜在客户和转介来源的安排受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的约束，这些法律和法规可能会约束制造商营销、销售和分销其获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。

适用的联邦和州医疗保健法律和法规下的此类限制包括以下联邦刑法：反回扣法令、医疗改革法案、虚假索赔法案或FCA，禁止执行欺诈任何医疗福利计划的计划或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述；医生支付阳光法案、1996年健康保险可携带性和责任法案(HIPAA)

违反上述任何法律或任何其他政府法律和法规可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外以及监禁。此外，对于品牌处方药的制造商来说，确保商业活动和商业安排符合适用的医疗法律和法规的努力可能代价高昂。此外，如果我们被发现违反了这些法律中的一项或多项，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到不利影响。

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英国退出欧盟可能会对我们和我们的合作者在英国和欧盟获得我们的候选药物获得监管批准的能力产生不利影响，并可能要求我们在英国和欧盟产生额外的费用来开发、制造和商业化我们的候选药物。

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我们的总部设在英国。2020年1月31日，英国正式退出欧盟，也就是俗称的英国退欧。根据退欧条款，英国进入了过渡期，在此期间，英国继续遵守所有欧盟规则，于2020年12月31日结束。2020年12月30日，英国和欧盟签署了《欧盟-英国贸易与合作协定》(TCA)，其中包括双方之间的自由贸易协定，自2021年1月1日起暂时适用。

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自2021年1月1日以来，英国一直在独立于欧盟的监管制度下运作。欧盟关于医药产品的法律仅适用于英国至北爱尔兰(如《关于爱尔兰/北爱尔兰的议定书》所述)。通过二次立法转变为英国法律的欧盟法律仍然适用。虽然英国已表明总体意向，即关于英国医药产品的开发、制造和商业化的新法律将与欧盟法律紧密结合，但对未来监管医药产品的详细建议有限。TCA包括有关医药产品的具体条款，其中包括相互承认良好制造规范或GMP，检查医药产品的生产设施和发布的GMP文件(在某些情况下，此类相互承认可被任何一方拒绝)，但并未预见英国和欧盟的药品法规将大规模相互承认，包括与批次测试和药物警戒有关的法规，这些仍有待进一步谈判。因此，关于英国和欧盟未来对医药产品的监管将在多大程度上存在差异，政治和经济上仍存在不确定性。

由于英国适用于我们的业务和我们的候选药物的监管框架的很大一部分来自欧盟的指令和法规，因此撤回已经并可能继续对我们的细胞疗法在英国或欧盟的开发、制造、进口、批准和商业化的监管制度产生重大影响。英国不再受欧洲联盟授予销售许可程序的管辖(北爱尔兰受中央授权程序管辖，可由分权或相互承认程序管辖)。在英国销售药品需要单独的营销授权。目前尚不清楚英国的药品和保健产品监管机构是否有足够的准备来处理它可能收到的越来越多的营销授权申请。由于英国退欧或其他原因，在获得任何营销批准方面的任何延误或无法获得任何营销批准，都将阻止我们和我们的合作者或延误我们在英国和/或欧盟将我们的任何产品商业化，并可能限制我们创造收入和实现可持续盈利的能力。

英国脱欧后，英国没有上市前授权孤儿称号，而是在申请上市授权的同时申请孤儿称号。在英国脱欧后，英国(或英国，取决于欧洲经济区是否有事先的集中营销授权)根据这种情况在英国的流行率指定孤儿，而不是目前欧盟的流行率是决定因素的情况。因此，目前在英国或英国被指定为孤儿条件的条件将不再被指定，而在欧盟目前未被指定为孤儿条件的条件将在英国或英国被指定为孤儿条件。

从长远来看，英国退欧将对药品的开发、制造和商业化产生整体影响，包括获得英国监管机构对候选药物的批准，以及授予通常属于欧盟法律框架一部分的排他性(例如，补充保护证书、儿科延期或孤儿排他性)，存在一定程度的不确定性。欧盟和英国现有的监管环境之间的任何差异都可能导致候选药物上市的成本增加和延迟。

鉴于欧盟内部的某些监管授权只能由位于欧盟的实体持有，我们成立了欧盟子公司Adaptimmune B.V.这家子公司目前拥有我们ADP-A2M4产品的孤儿称号。我们还设立了第三方作为合格人员，发布产品供欧盟使用，并确保我们可以继续在欧盟临床试验中治疗患者。可能需要其他资源和要求才能使我们能够

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继续持有所需的授权，包括在欧盟的营销授权，并在欧盟将我们的细胞疗法商业化。

此外，我们可能被要求支付税款或关税或受到与我们的候选药物进口到欧盟有关的其他障碍，或者我们可能在欧盟建立制造工厂以绕过这些障碍的费用，所有这些都可能使我们在欧盟和欧洲经济区做生意变得更加困难。如果出现上述任何结果，我们可能会被迫限制或推迟在英国或欧盟为我们的候选药物寻求监管批准的努力，或者产生运营我们业务的巨额额外费用，这可能会显著和实质性地损害或推迟我们创造收入或实现业务盈利的能力。

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由于英国脱欧，其他欧洲国家可能会寻求就其是否继续留在欧盟进行公投。考虑到这些可能性和其他我们可能没有预料到的可能性，以及没有类似的先例，从长远来看，英国退出欧盟将产生什么财务、监管和法律影响，这种退出将如何影响我们，以及我们的业务可能受到多大程度的不利影响，目前尚不清楚。

与我们对第三方的依赖相关的风险

在履行我们之间的合作协议方面，我们依赖Universal Cells Inc.和Genentech Inc.，以进一步开发“现成”细胞疗法。

同种异体T细胞疗法的开发和我们将这些同种异体T细胞疗法商业化的能力可能在很大程度上取决于Universal Cells在正在进行的合作(“Universal Cells Collaboration”)下的表现、Genentech在正在进行的合作(“Genentech Collaboration”)下的表现以及我们的合作者就此类开发向我们支付的款项。尤其是：

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我们严重依赖ThermoFisher和我们从他们那里获得的许可技术。

能够使用ThermoFisher dynabads®CD3/CD28T细胞分离、激活和扩增T细胞的能力对于我们提供矛型T细胞的持续能力非常重要。2012年12月，我们与Life Technologies Corporation(现为ThermoFisher Science Inc.(“ThermoFish”)的一部分)签订了一系列许可和分许可协议，该等协议已于2019年11月修订。根据ThermoFisher拥有或控制的某些知识产权，这些协议为我们提供了现场非独家许可，涉及使用ThermoFisher dynabadsTCRCD3CD28TCRCD3/®技术分离、激活和扩增T细胞的方法，并允许将任何TCRT细胞导入到我们的TCR产品中，并使用和销售这些TCR产品来治疗癌症、传染病和/或自身免疫性疾病。在某些其他专利下，我们还拥有基于现场的非独家次级许可，这些专利涵盖了®CD3/CD28的使用方法，并由ThermoFisher根据密歇根大学、美国海军和达纳-法伯癌症研究所的头部许可进行控制。

2016年6月，我们与ThermoFisher签订了一项供应协议，供应戴纳贝德®CD3/CD28型技术。供应协议有效期至2025年12月31日。

ThermoFisher有权因重大违约或资不抵债而终止上述协议。在许可协议终止时，供应协议也将自动终止。如果ThermoFisher终止非独家许可、分许可和供应协议，或以其他方式拒绝或无法供应DYNABEADS®产品，我们将不得不寻找珠子的替代来源或开发替代工艺方法来供应我们的细胞疗法。如果ThermoFisher改变其工艺或对其产品进行更改，我们可能必须验证这些更改，以确保不会对我们的细胞疗法产生影响。这种验证，包括任何可比性测试，都需要额外的时间和资源。

我们依赖第三方来制造和供应我们的细胞疗法，并开发下一代细胞疗法，如果获得批准，我们可能不得不依赖第三方来生产和处理我们的细胞疗法。

我们在制造过程的每个阶段都依赖有限数量的第三方制造商和第三方服务提供商提供临床试验产品供应和服务，因此我们面临以下风险(包括由于新冠肺炎的影响而产生的此类第三方风险)：

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制造我们的细胞疗法所需的某些组件来自唯一来源或有限来源的供应商。

用于制造和供应我们的细胞疗法的某些原材料或前体材料可能来自唯一来源或有限来源的供应商。例如，目前美国只有数量有限的第三方制造商可以为我们提供慢病毒传递载体，而ThermoFisher目前是DYNNABAADS®CD3/CD28技术的唯一供应商。如果这些供应商根本或在规定的时间内无法供应或制造这种原材料或前体材料，我们可能无法供应我们的细胞疗法，或者这种供应可能会大大延迟。无法获得这样的原材料或前体材料也可能需要改变用于供应我们的细胞疗法的制造工艺。对制造过程的此类更改可能需要在内部或由第三方开发，还可能需要获得额外的监管批准，然后才能用于制造和供应我们用于临床试验的细胞疗法。

此外，我们正专注于在一个制造基地生产我们的细胞疗法，即我们的海军造船厂自体细胞疗法工厂和我们新的英国同种异体细胞疗法工厂。如果任何一家工厂因任何原因(包括自然灾害、污染或任何监管原因)而无法生产我们的细胞疗法，我们可能无法为我们的临床试验提供细胞疗法，除非我们能够从第三方制造商那里采购生产。不能保证我们能够从第三方制造商那里采购产品，也不能保证在我们要求的时间范围内或以可接受的价格提供此类产品。生产我们细胞疗法的制造商的任何变更都需要通知监管机构，这可能会很耗时。不能保证监管当局会同意制造商的任何改变都是可以接受的，或者该制造商使用的工艺与以前使用的工艺是可比的，可能需要更多的可比性证据。

我们依靠第三方进行临床试验。

我们依赖独立的研究人员和合作者，如大学、医疗机构、CRO和战略合作伙伴来实施我们的临床前计划，并根据与我们达成的协议赞助临床试验。我们预计必须(直接或通过第三方顾问)与CRO和试验地点谈判预算和合同，这可能会导致我们的开发时间表延迟和成本增加。在我们的临床试验过程中，我们严重依赖这些第三方，我们无法控制他们的日常活动。然而，我们有责任确保我们的每一项试验都按照适用的协议以及法律、法规和科学标准进行，我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。

我们和这些第三方必须遵守cGCP，这是FDA和类似的外国监管机构在临床开发中对细胞疗法执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些CCCP。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的CGCP法规和指南(包括新冠肺炎的爆发)，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准上市授权申请之前进行额外的临床试验。此外，如果其中任何第三方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。

进行我们临床试验的任何第三方不是也不会是我们的员工，除了根据我们与这些第三方的协议我们可以获得的补救措施可能是有限的之外，我们不能控制他们是否为我们正在进行的临床试验和临床前计划投入足够的时间和资源。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物或生物开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期的最后期限内完成

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如果存在以下情况(包括新冠肺炎的爆发)，如果需要更换这些药物，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程或监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们的细胞疗法可能无法完成研发、获得监管部门批准或成功实现商业化。因此，我们的财务业绩和细胞疗法的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会被推迟。

更换或增加第三方来进行我们的临床试验涉及大量成本，需要大量的管理时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会实质性地影响我们满足将我们的细胞疗法推向市场的时间表的能力，如果有的话。

与我们的知识产权有关的风险

我们可能被迫提起诉讼，以强制或捍卫我们的知识产权，和/或我们许可人的知识产权。

我们可能被迫提起诉讼，以强制或捍卫我们的知识产权，使其免受竞争对手的侵犯和未经授权的使用，并保护我们的商业秘密。这样做，我们可能会将我们的知识产权置于无效、无法强制执行、范围缩小或其他限制的风险中。此外，任何诉讼或辩护程序的不利结果可能会增加不签发待决申请的风险。此外，如果任何许可方未能执行或保护其知识产权，这可能会对我们开发和商业化我们的SPAR T细胞以及阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品的能力产生不利影响。任何此类诉讼都可能代价高昂，并可能分散我们管理层专注于运营业务的注意力。任何此类诉讼的存在和/或结果都可能损害我们的业务、运营结果和财务状况。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密和专有信息有可能在这类诉讼期间因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的美国存托凭证的价格产生重大不利影响。

我们还可能被迫在专利局面前的异议诉讼中捍卫我们的知识产权，以便获得或继续持有授予的专利权。我们无法在反对程序中成功地为我们的专利和专利申请辩护，可能会导致该等专利或专利申请提供的保护范围缩小，或者该专利或专利申请可能被撤销。已有匿名第三方对我们的某些欧洲专利提出反对。这些反对意见都不涉及任何声称我们的临床候选人的病例。

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我们可能无法在市场上保护我们的专有技术，或者这样做的成本可能过高或过高。

我们的成功在一定程度上将取决于我们获得专利、保护我们的商业秘密以及在不侵犯他人专有权的情况下运营的能力。我们依靠专利、商业秘密保护(即专有技术)和保密协议的组合来保护我们细胞疗法的知识产权。然而，我们正在开发的一些细胞疗法或技术可能无法获得专利保护。如果我们必须花费大量的时间和金钱来保护或执行我们的专利，围绕其他人拥有的专利或许可进行设计，可能需要支付高额费用、专利或其他由其他人拥有的专有权利，我们的业务运营结果和财务状况可能会受到损害。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。专利的实施也可能是成本高昂的，我们可能无法阻止竞争对手进入市场，推出与我们的细胞疗法相似或相同的产品。

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此外，专利的寿命是有限的。在包括美国在内的大多数国家，专利的标准有效期是自生效申请之日起20年。在特定国家可能会有不同的专利期延长；然而，在所有情况下，专利的有效期及其提供的保护都是有限的。如果不能延长专利期限，我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和非临床数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，然后可能能够比其他情况下更早推出他们的产品。

我们可能无法充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露。

我们依靠商业秘密来保护我们的专有技术和技术进步，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护。我们在一定程度上依赖与我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订的保密协议来保护我们的商业秘密和其他专有信息。这些协议可能无法有效防止机密信息的泄露，也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供适当的补救措施。执行商业秘密的程序可能成本高昂，我们可能无法阻止我们的竞争对手使用我们的商业秘密。

如果第三方声称我们的活动或产品侵犯了他们的知识产权，我们的运营可能会受到不利影响。

美国国内和国外都有大量的诉讼，涉及制药业的专利和其他知识产权。如果我们或我们的第三方供应商被发现侵犯了专利或其他知识产权，或者如果我们未能从第三方获得或续订专利或其他知识产权下的许可，或者如果我们向其许可技术的第三方被发现侵犯了另一第三方的专利或其他知识产权，我们可能被要求支付损害赔偿金，包括如果侵权被发现是故意的三倍损害赔偿金，暂停我们的某些细胞疗法的生产，或者重新设计或重新塑造我们的细胞疗法的品牌，如果可行，否则我们可能无法进入某些新产品市场。任何这样的主张也可能是昂贵和耗时的，以辩护和转移管理层的注意力和资源。

对于我们开发或商业化的任何细胞疗法，可能需要从第三方获得许可证。

我们可能会识别第三方知识产权，这些知识产权是进一步开发、商业化、制造或开发我们的SPAR T细胞或其他细胞疗法(包括我们的同种异体细胞疗法)所必需的。此类知识产权的许可可能会以我们可以接受的商业条款提供，也可能不会。因此，我们可能会为此类知识产权产生额外的许可费，或寻找不需要相关第三方知识产权的替代商业化途径的成本和费用，或挑战任何此类第三方知识产权所需的成本和资源的转移。

在我们从第三方许可某些技术的情况下，从该第三方许可的专利权的起诉、维护和辩护可能由第三方控制，这可能会影响将获得或执行的专利保护范围。

在我们从第三方许可专利权或技术的情况下，此类第三方专利权的控制权可能属于许可方，特别是在许可是非排他性的或受领域限制的情况下。这可能意味着我们无法控制或影响任何相关第三方专利的权利要求的范围，也无法控制此类专利的任何执行。如果许可方提起执法行动，这可能会对我们的业务产生负面影响，或导致对我们拥有的许可和此类许可的范围施加额外限制，或导致许可专利的范围无效或受到限制。此外，如果我们希望针对第三人强制执行相关专利权，我们可能需要得到相关许可人的同意或许可人的合作。许可方可能拒绝提起此类诉讼，使我们无法限制竞争对手进入市场。

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如果在法庭或美国专利商标局受到挑战，已颁发的保护我们的矛状T细胞或其他细胞疗法的专利可能会被发现无效或无法执行。

如果我们或我们的一位合作者对第三方提起法律诉讼，以强制执行一项保护我们的矛状T细胞或细胞疗法的专利，被告可以反诉，如果适用，保护我们细胞疗法的专利是无效的和/或不可强制执行的。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉司空见惯，第三方可以基于多种理由断言专利无效或不可强制执行。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、赠款后审查和外国司法管辖区的同等诉讼程序(例如反对诉讼程序)。这样的诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的细胞疗法。

一般业务风险

我们依赖于我们的关键人员以及我们吸引和留住员工的能力。

我们严重依赖某些关键员工的持续聘用和参与，特别是首席执行官禤浩焯、首席业务和战略官海伦·泰顿-马丁博士、首席运营官威廉·伯特朗、首席患者供应官约翰·伦格、首席科学官乔安娜·布鲁尔博士、首席医疗官埃利奥特·诺里博士和加文伍德，我们的首席财务官。我们不为我们的高级管理人员提供关键人物保险。

我们的业务有赖于我们有能力招聘有经验和经过适当培训的员工或顾问，并长期留住这些员工。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员可能会在短时间内终止他们在我们的工作，这可能会导致我们无法按照当前的时间表和优先事项开展业务。尽管我们与我们在英国的所有员工都有雇佣协议，但这些雇佣协议规定，泰顿-马丁博士、伍德先生和布鲁尔博士的相互通知期为九个月；高级经理的共同通知期为三个月或两个月，所有其他员工的共同通知期为一个月。在美国，雇佣协议规定可以随意雇佣，但根据雇佣协议，罗克利夫先生、伯特朗先生、伦格先生和诺里博士必须提供60天的书面通知，我们的高级副总裁必须提供30天的书面通知。这意味着我们在美国的任何员工，除了罗克利夫先生、伯特朗先生、伦格先生、诺里博士和我们的高级副总裁，都可以随时离职，无论事先通知与否。2022年11月，我们宣布裁员并取消非核心计划的优先顺序，以延长我们的现金跑道。任何裁员都可能影响我们留住其他有经验的员工的能力，这反过来又可能影响我们在目前预期的时间表上推进我们的发展计划的能力。

我们将需要扩大我们组织的规模和能力，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2022年12月31日，我们拥有534名员工。随着我们的开发和商业化计划和战略的发展，我们将需要增加大量的额外管理、运营、销售、营销、财务和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

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我们的管理层还可能不得不将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理增长活动和在员工离职时为替代员工提供资源。考虑到某些员工需要在家工作，难以提供足够的培训，以及无法亲自进行面试，在新冠肺炎大流行期间，招聘更多员工并让这些员工融入企业的能力可能会更加困难。2022年11月，我们宣布裁员并取消非核心计划的优先顺序，以延长我们的现金跑道。任何裁员对持续业务和员工的影响很难预测，需要管理层将注意力从日常活动上转移开，以便管理裁员和将活动转移到剩余人员身上。

我们预计将面临激烈的竞争，竞争可能来自比我们拥有更多资源和经验的公司。

制药行业，特别是免疫肿瘤学行业，竞争激烈，治疗方案发展迅速。竞争对手包括大型全球制药公司、生物技术公司、专业免疫疗法公司以及大学和研究机构，无论是单独还是与其他实体合作。我们的许多竞争对手拥有更多的财政、技术和其他资源，例如更多的研发人员，也可能比我们更快地在临床研究中取得进展。制药和生物技术行业内的合并和收购也可能导致资源集中在我们的竞争对手手中。我们的竞争对手也可能拥有更好的商业化能力，以及已经建立的销售队伍和制造能力。

在任何特定的癌症适应症中，我们可能面临来自其他细胞治疗公司、个性化药物方法、其他治疗方式、替代药物产品或疗法的竞争，或者来自用于治疗具有该癌症适应症的患者的现有治疗方案的竞争。

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我们的内部信息技术系统，或我们的合作伙伴、第三方CRO或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇网络安全事件，包括与数据保护和隐私法相关的事件，并对我们的业务和运营产生不利影响。

在正常业务过程中，我们收集、存储、使用、传输、披露和以其他方式处理专有、机密和敏感数据(包括与健康相关的个人数据)、知识产权和商业秘密。我们可能会在我们的内部网络上处理此类信息，或依赖第三方服务提供商、合作伙伴、CRO和其他承包商和顾问以及技术来运行关键业务系统，以在各种环境(包括但不限于基于云的基础设施、人员电子邮件和其他功能的第三方提供商)中处理此类信息。尽管实施了安全政策和程序，但处理或存储这类信息的计算机系统可能受到网络安全威胁。我们的第三方提供商也可能受到网络安全威胁，他们没有及时发现，这反过来可能会影响我们的业务。在2022年第四季度，我们的一家第三方供应商遭遇了网络安全漏洞，导致付款被支付到错误的账户。此次违规事件对公司没有任何财务影响。我们已经实施了额外的验证步骤，以降低将来可能影响我们的第三方系统发生类似入侵的风险.

我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。如果发生故障、意外或网络安全漏洞并导致中断，可能会导致关键或敏感信息(包括个人信息)的泄露、丢失或泄露，并可能根据数据保护和隐私法律(如一般数据保护法规(GDPR)和欧盟相关成员国法律、加州消费者隐私法案和加州隐私权利法案(CCPA))以及已经或可能通过的其他国内州和联邦隐私法律(如HIPAA)引发法律责任和监管行动。这类法律可能会通过私人行动和强制执行而导致责任，或者可能会极大地增加我们提供产品和服务的成本，甚至会阻止我们在我们运营的司法管辖区提供某些服务。此外，由于我们在计算机网络上维护敏感的公司数据，包括我们的知识产权和专有业务信息，任何此类安全漏洞都可能危及存储在我们网络上的信息，并可能导致重大数据丢失或我们的知识产权或专有业务信息被盗。我们目前的网络安全责任保险，以及我们未来可能获得的任何此类保险，可能不包括我们因违反计算机安全协议或其他网络安全攻击而遭受的损害。任何中断或安全漏洞导致与我们的技术或产品候选相关的数据或应用程序或其他数据或应用程序的丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息, 我们的声誉可能会受到损害，我们可能会承担重大责任，我们候选产品的进一步开发、临床评估或商业化可能会中断。

我们面临与货币汇率相关的风险。

我们在英国的大部分业务都是以美元和英镑进行的，我们与葛兰素史克的协议以英镑计价。货币汇率的变化已经并可能对我们的经营业绩产生重大影响。美元与当地货币之间的汇率波动在几个方面产生了风险，包括：英镑疲软可能会增加海外研发费用的成本和英国以外的其他成本；美元走强可能会降低以其他货币计价的未来收入的价值。汇率对以子公司功能货币以外的货币持有的交易和现金存款的影响可能会扭曲我们的财务业绩；商业定价和利润率受到货币波动的影响。

与我们美国存托股份(ADS)所有权相关的风险

我们的美国存托凭证的市场价格和交易量可能会波动。

许多因素可能对美国存托凭证的市场价格产生重大不利影响，包括但不限于：

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此外，整个股市，尤其是纳斯达克和生物制药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们的美国存托凭证的市场价格产生负面影响。此外，金融市场的下跌和我们无法控制的相关因素可能会导致我们的美国存托凭证价格迅速和意外地下降。在过去，证券集体诉讼经常是在公司股价出现波动后对其提起的。这种类型的诉讼可能会导致巨额费用，并可能转移我们的管理和其他资源。

我们的美国存托凭证未来在公开市场上的大量销售，或认为这些出售可能发生的看法，可能会导致美国存托凭证的价格下跌并稀释股东的权益。

我们的美国存托凭证未来在公开市场上的大量销售，或者认为这些销售可能会发生，可能会导致美国存托凭证的市场价格下降。我们的大量美国存托凭证随时可能在公开市场上销售。此外，我们已经登记了总共151,248,915股普通股，我们可以根据我们的股权补偿计划发行普通股，因此，它们可以在发行时和转换为美国存托凭证后在公开市场上自由出售，但受规则第144条适用于关联公司的数量限制。此外，根据我们的股权补偿计划可能发行的大部分普通股也仍需在四年内分批归属。截至2022年12月31日，共有75,064,373份普通股期权已授予并可行使。如果我们的美国存托凭证在符合出售资格后大量在公开市场出售，出售可能会降低我们的美国存托凭证的交易价格，并阻碍我们未来筹集资金的能力。

作为一家美国存托凭证在美国公开交易的上市公司，我们的成本增加了，我们的管理层必须投入大量时间来满足上市公司合规和其他合规要求。

作为一家美国上市公司，其美国存托凭证在纳斯达克交易，我们已经并将继续产生巨额的法律、会计、保险和其他费用。我们受制于交易法的报告要求，其中要求我们向美国证券交易委员会提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告，并且必须遵守纳斯达克的上市要求和其他适用的证券规则和法规。此外，萨班斯-奥克斯利法案以及美国证券交易委员会和纳斯达克后来为实施萨班斯-奥克斯利法案的条款而通过的规则，对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。

我们预计，适用于上市公司的规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。我们的保险成本增加了，特别是董事和高级管理人员的责任保险，我们可能需要进一步大幅增加成本，以维持相同或类似的承保范围，或在未来被迫接受减少的承保范围。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本将增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或增加对未来融资的要求。这些法律和法规还可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任我们的高管。此外，如果我们无法履行作为上市公司的义务，我们可能会受到美国存托凭证从纳斯达克退市、罚款、制裁和其他监管行动的影响，还可能受到民事诉讼。

筹集额外资本可能会稀释我们的现有股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们可能会通过公共和私人股本发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。负债将导致固定支付义务的增加，并可能涉及某些限制性公约，例如限制我们招致额外债务的能力、限制我们获取或许可知识产权的能力以及其他

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可能对我们开展业务的能力产生不利影响的经营限制。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

我们可能在任何纳税年度被归类为被动型外国投资公司，我们的美国存托凭证的美国持有者可能受到美国联邦所得税不利后果的影响。

管理被动外国投资公司(PFIC)的规则可能会对美国联邦所得税产生不利影响。确定纳税年度的私人资本投资公司地位的标准取决于某些类别的资产的相对价值和某些种类的收入的相对金额。我们是否为私人投资公司的决定，取决于特定的事实和情况(例如对我们的资产，包括商誉和其他无形资产的估值)，也可能受到私人投资公司规则的适用的影响，这些规则受到不同的解释。此外，如何将收入测试应用于像我们这样的公司并不完全清楚，在任何特定的纳税年度，该公司的毛收入可能要么完全是被动的，要么远远超过任何积极的毛收入，但其研发活动的总亏损超过了该年度的毛收入总额。基于我们的估计毛收入、包括商誉在内的资产平均价值和我们活跃业务的性质，尽管并非没有疑问，但我们不认为本公司在截至2022年12月31日的美国纳税年度被归类为美国联邦所得税用途的PFIC。然而，我们不能保证我们不会在本课税年度或未来的任何特定年度被视为PFIC，因为PFIC的地位是事实性质的，取决于不完全在我们控制范围内的因素，通常在有关纳税年度结束之前无法确定，并且是每年确定的。

如果我们是PFIC，我们的ADS的美国持有者将受到不利的美国联邦所得税后果的影响，例如没有资格享受资本利得或实际或被视为股息的任何优惠税率，某些被视为递延的税收的利息费用，以及美国联邦所得税法律法规规定的额外报告要求。如果我们被归类为PFIC，我们的ADS的美国持有者可能能够减轻上述与拥有ADS有关的一些不利的美国联邦所得税后果，前提是该美国投资者有资格并有效地做出“按市值计价”的选择。在某些情况下，美国持有者可以进行“合格选举基金”选举，通过在当前基础上将其在PFIC收入中的份额计入收入中，来减轻与PFIC所有权权益有关的一些不利税收后果。然而，我们目前不打算准备或提供使美国持有人能够进行合格选举基金选举的信息。

投资者应咨询他们自己的税务顾问，了解我们在任何课税年度的PFIC地位，以及PFIC规则可能适用于对我们的美国存托凭证或普通股的投资。

如果我们未能建立和维护适当的内部控制，我们编制准确财务报表或遵守适用法规的能力可能会受到损害。在审计我们截至2021年12月31日的财政年度的财务报表时，发现了与我们对递延所得税控制的设计、实施和操作有效性的风险评估过程有关的重大弱点，特别是递延所得税资产估值准备的会计处理，补救工作将需要大量成本和资源。

我们必须对财务报告保持有效的内部控制，以便准确和及时地报告我们的经营结果和财务状况。根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，我们的管理层要评估对财务报告的内部控制，必须达到的标准规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。这些严格的标准要求我们的审计委员会得到建议，并定期更新管理层对财务报告内部控制的审查。

我们遵守第404条的适用条款，要求我们在实施额外的公司治理实践和遵守报告要求时，产生大量会计费用，并在与合规相关的问题上花费大量管理层关注和时间。如果我们未能为会计和财务职能部门配备足够的人员，如果我们会计和财务职能部门的关键员工离职，或者如果我们未能保持对财务报告的内部控制，以满足萨班斯-奥克斯利法案的要求，我们的业务和声誉可能会受到损害。此外，如果我们不能及时遵守第404条的适用要求，我们可能会受到监管机构的制裁或调查，包括美国证券交易委员会和

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纳斯达克。此外，如果我们不能得出结论认为我们对财务报告的内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所发现我们的财务报告内部控制存在被认为是实质性弱点的缺陷，我们可能会对投资者对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们的美国存托凭证的市场价格可能会下跌，我们可能会受到美国证券交易委员会、纳斯达克或其他监管机构的制裁或调查。未能实施或维持美国上市公司所需的有效内部控制制度，也可能限制我们进入资本市场。如果发生上述任何一种情况，也需要额外的财政和管理资源。

在审计我们截至2021年12月31日的财政年度的财务报表时，我们发现了一个重大弱点。这与我们对递延所得税控制的设计、实施和操作有效性的风险评估程序有关，特别是递延所得税资产估值准备的会计处理。这一重大缺陷导致递延所得税出现重大错报，并在财务报表发布前得到纠正。重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。已查明造成这一重大缺陷的根本原因，主要是由于新人缺乏足够的经验和培训，无法确定和处理相关风险以及设计和实施对相关流程和风险的控制措施。

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我们已采取措施弥补重大弱点，包括(I)招聘具备适当资格的合适人员，包括具有所得税会计经验的总裁副财务总监；(Ii)改进递延所得税控制的设计，特别是加强对递延所得税资产评估的要求，使新人员能够有效地执行控制；以及(Iii)加强对操作递延所得税控制的个人的培训。

美国投资者可能难以对我们的公司、我们的董事、高级管理人员和高级管理人员承担民事责任。

我们是根据英格兰和威尔士的法律注册成立的。我们普通股持有人的权利，以及美国存托凭证持有人的某些权利，均受英国法律管辖，包括2006年公司法的条文，以及我们的组织章程细则。这些权利在某些方面不同于在特拉华州组织的典型美国公司的股东权利。我们的一些董事、高级管理人员和高级管理人员居住在美国境外，而我们的大部分资产以及这些人员的全部或大部分资产位于美国境外。因此，您可能难以向我们或我们的董事和高管提供法律程序，或让他们中的任何人在美国法院出庭。美国和英国目前没有一项条约规定承认和执行除仲裁裁决以外的民商事判决。美国联邦或州法院的任何判决在英国的可执行性将取决于案件的特定事实以及当时有效的法律和任何条约，包括法律冲突原则(例如，涉及英国法院是否承认美国法院声称对被告行使管辖权的依据的原则)。在这种情况下，人们对完全基于美国联邦证券法的民事责任在英国、在最初的诉讼中或在为执行美国法院判决而提起的诉讼中的可执行性存在疑问。此外, 在美国或其他地方提起的诉讼中，惩罚性赔偿的裁决可能在英国不可执行。如果根据美国证券法做出的金钱赔偿裁决不寻求赔偿索赔人所遭受的损失或损害，而是为了惩罚被告，那么它可能会被视为惩罚性的。

英国《城市法典》中可能具有反收购效力的收购和合并条款不适用于我们。

英国《收购和合并城市守则》或《收购守则》适用于对注册办事处设在英国的上市公司的要约，前提是收购和合并小组或收购小组认为该公司将其中央管理和控制地点设在英国(或海峡群岛或马恩岛)。这就是众所周知的“居住权测试”。《接管法》对集中管理和控制的测试与英国税务当局使用的测试不同。根据收购守则，收购小组会研究各种因素，包括我们的董事会架构、董事的职能和他们的居住地，以决定我们在英国是否有中央管理和控制的地方。

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2018年7月，收购小组确认，根据我们目前的情况，我们不受收购守则的约束。因此，我们的股东无权享有收购守则规定的某些收购要约保护的利益。我们相信这情况在短期内不大可能改变，但根据良好的做法，我们会定期检讨有关情况，并会征询收购委员会的意见，如果我们的情况有任何改变，可能会影响收购委员会会否决定我们的中央管理和控制地点在英国。

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项目1B。未解决的员工意见

没有。

项目2.财产

下表汇总了截至2022年12月31日我们租赁的设施，包括设施的位置和规模以及它们的主要用途。

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截至2022年12月31日，上述场地全部由本公司使用。于2023年1月，本公司发出通知，终止其位于牛津郡阿宾登的一处占地11,657平方英尺的设施的租约，自2023年5月31日起生效。

我们相信，我们现有的设施足以满足我们的短期需求，但随着我们的发展和业务的扩大，我们预计需要更多的空间。我们相信，在商业上合理的条件下，未来将根据需要提供合适的额外或替代的办公、实验室和制造空间。

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项目3.法律诉讼

截至2022年12月31日，我们没有参与任何重大法律程序。

项目4.矿山安全信息披露

不适用

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第II部

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

一般市场资讯

自2015年5月6日起，我们的美国存托凭证在纳斯达克全球精选市场挂牌交易，交易代码为“ADAP”。每股美国存托股份相当于6股普通股。截至2023年3月3日，我们的普通股约有27名登记持有人，每股票面价值为0.001 GB，而我们的美国存托凭证登记持有人约为9名。2023年3月3日，美国存托股份在纳斯达克上的收盘价为1.76美元。

股权补偿计划

关于我们股权补偿计划的信息，见下文第三部分第11项。

出售未登记的证券

在截至2022年12月31日的年度内，我们没有出售任何未注册的证券。

公司购买股票证券

在截至2022年12月31日的年度内，我们没有回购任何股权证券。

股票表现图表

尽管在我们之前或未来向美国证券交易委员会提交的任何文件中有任何相反的声明，但以下与我们的美国存托凭证的价格表现有关的信息不应被视为根据交易法向证券和交易委员会提交的“存档”或“征集材料”，也不得通过引用将其纳入任何此类文件中。

下图比较了我们的美国存托凭证上市以来，我们的美国存托凭证与纳斯达克生物科技指数和纳斯达克综合指数的累计股东总回报。

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2015年5月6日。我们之所以选择纳斯达克生物技术指数，是因为我们的美国存托凭证在纳斯达克全球精选市场进行交易，我们相信这表明了我们相对于由更多类似情况的公司组成的集团的相对表现。

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第六项。[已保留]

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

你应该阅读以下关于我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的综合财务报表和本年度报告中其他部分包含的这些报表的相关注释。除了我们的历史综合财务信息外，以下讨论还包含反映我们的计划、估计、信念和预期的前瞻性陈述。我们的实际结果和事件的时间可能与这些前瞻性陈述中讨论的大不相同。可能引起或促成这些差异的因素包括下文和本年度报告其他部分讨论的因素，特别是第一部分第1A项。“风险因素。”

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概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于为癌症患者提供新型细胞疗法。我们在实体肿瘤的T细胞疗法的开发方面处于领先地位，并已报告了多种实体肿瘤适应症的反应。

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我们的专有平台使我们能够识别癌症靶点，寻找和开发针对这些靶点的有效细胞治疗候选药物，并生产用于给患者使用的治疗候选药物。我们的细胞治疗候选药物包括基因工程T细胞受体(“TCR”)和非依赖于人类白细胞抗原(HL A)的T细胞受体(“HITS”)，这些细胞表面蛋白的靶向不依赖于多肽-人类白细胞抗原复合体。我们的细胞疗法目前是以自体或按患者为基础进行生产的，我们拥有一个专有的临床前同种异体平台，用于开发“现成”的细胞疗法。

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我们的MAGE-A4细胞治疗系列包括针对表达MAGE-A4抗原的实体肿瘤适应症的T细胞治疗产品，见于八种适应症(头颈部、食道胃交界处(“EGJ”)、非小细胞肺癌(NSCLC)-鳞状、滑膜肉瘤、黑色素瘤、尿路上皮、卵巢和粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤(MRCLS)适应症)。为销售线索提交生物制品许可证申请(BLA)

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产品(自体绒毛细胞) 或 “美国食品和药物管理局(FDA)已向美国食品和药物管理局(FDA)启动了滑膜肉瘤的Fafami-cel)申请，预计将于2023年年中完成申请。

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我们的MAGE-A4靶向细胞疗法的临床计划主要围绕滑膜肉瘤和尿路上皮癌、头颈癌和卵巢癌，我们的ADP-A2M4CD8细胞疗法：

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除了MAGE-A4系列外，我们还有针对PRAME靶点的T细胞治疗的临床前计划，该靶点在广泛的肿瘤中表达。随着我们与GSK的合作协议终止，该计划将从GSK过渡到GSK。根据临床前计划产生的数据，第一个针对PRAME的细胞疗法预计将于2023年底用于IND。

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我们还在利用专有的同种异体平台开发同种异体或“现成”细胞疗法。该平台利用来自诱导多能干细胞(IPSCs)的细胞，可以对其进行基因编辑，以表达我们设计的TCR或其他结构，然后分化为所需的终端细胞类型，例如T细胞。该平台适用于我们所有的细胞疗法。

我们与基因泰克公司(“基因泰克”)有战略合作关系。与基因泰克的合作包括研究和开发最多五个共享癌症靶点的“现成”细胞疗法(“现成”产品)，以及开发一种新型的同种异体个性化细胞治疗平台。

我们也有几个开发和研究合作，包括与MD安德森癌症中心的临床和临床前联盟协议。与葛兰素史克之前的合作于2022年终止，我们正在与葛兰素史克谈判一项过渡协议，该协议涉及针对NY-ESO和PRAME目标的T细胞疗法正在进行的临床试验。与Astellas Pharma Inc.的全资子公司Universal Cells，Inc.之前达成的共同开发和共同商业化协议(“Astellas合作协议”)，双方同意于2023年3月6日终止。根据该协议，我们与Universal Cells合作，研究、开发某些针对特定目标的细胞治疗产品，并将其商业化。终止不会影响我们用于内部同种异体计划或与Genentech Inc.合作的同种异体细胞系的发展。双方此前终止了修订和重新签署的研究合作和许可协议，日期为2020年1月13日，2023年2月26日生效。

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我们是一家综合性细胞治疗公司，在美国和英国(“英国”)拥有自己的生产自体产品的工厂。与专门的慢病毒载体一起用于同种异体产品

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在英国的制造业。这使我们能够继续改善与我们的细胞疗法相关的患者体验，包括快速改进制造工艺和患者供应链的能力。

2022年11月，我们决定将我们的临床和临床前计划重点放在MAGE-A4和PRAME目标上，包括提交血乳酸用于AFAMI。我们已经停止了针对GE癌症的SUPASS-2试验和TIL-IL7计划。我们还暂停了对非核心活动的任何进一步投资，包括某些临床前计划，包括HIT计划、额外的目标计划(除PRAME计划外)和替代HLA计划。我们还宣布，考虑到BLA的申请时间表，对afami-cel商业化的投资将被推迟。鉴于这一决定导致非核心项目的去优先级，我们正在进行相关的成本削减活动，包括裁员约25%，目前我们估计这将把我们的现金跑道延长到2025年初。裁员现已结束。

2023年3月6日，我们宣布达成一项最终协议，根据该协议，我们将与TCR？治疗公司(TCR)合并²“)在一笔全股票交易中，创建一家专注于治疗实体肿瘤的卓越细胞治疗公司。这一组合为由互补技术平台支持的临床开发和产品交付提供了广泛的优势。合并后公司的主要临床特许经营权将使用针对MAGE-A4和Mesothelin的工程T细胞疗法。这些靶点在广泛的实体肿瘤上表达，并得到早期和晚期临床数据的支持。合并后的公司还拥有更多目标机会的临床前渠道，最初的开发重点是PRAME和CD70。合并协议获得两家公司董事会的一致通过。交易完成后，Adaptimmune股东将拥有合并后公司和TCR约75%的股份²股东将拥有合并后公司约25%的股份。该协议包含由我们和TCR提供的惯例陈述、保证和契约。²。该协议还包含惯例的成交前契约，包括每一方在交易完成前就各自业务的开展所订立的契约。根据Adaptimmune股东和TCR的批准，这笔交易预计将在2023年第二季度完成²股东及其他惯常成交条件的满足或豁免。交易完成后，我们目前估计合并后公司的现金跑道将延长到2026年初。

自2008年成立以来，我们已经产生了亏损，在此期间，我们将几乎所有的资源都投入到了我们细胞疗法的研究和开发上。我们预计在可预见的未来将继续亏损，我们的净亏损可能会在每个季度大幅波动。我们的费用可能会大幅增加，这取决于我们临床试验的进展、进行额外临床试验的要求(包括提交BLA)、进一步制造以支持我们的开发活动的要求、对额外制造能力的投资、支持与第三方合作或参与的要求以及支持我们细胞疗法计划商业化的资源和基础设施投资。更多信息可在项目1A中找到。风险因素。

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新冠肺炎疫情与我们的企业

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在新冠肺炎大流行期间，我们继续专注于确保我们工作人员的安全，同时继续为癌症患者提供我们的治疗方法。

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大流行给进行临床试验带来了挑战，我们继续与我们的临床站点合作，尽早招募和治疗患者，特别是考虑到我们的许多患者患有晚期癌症。某些临床站点选择推迟患者的治疗或参与试验，而大流行正在影响这些站点的资源。我们经历了供应链方面的挑战。我们生产和供应产品所需的许多材料和消耗品以及研究所需的许多材料和消耗品也是制造新冠肺炎疫苗所需的，因此这些材料和消耗品被优先用于满足疫苗供应。例如，在某些情况下，根据美国国防生产法案，供应商被要求优先考虑疫苗供应。这导致我们业务所需的材料和消耗品的供应出现了一些延迟，然而，我们能够通过在可能的情况下提前采购、优先使用此类供应并在必要时寻找替代供应商来缓解与任何供应延迟相关的影响。

随着疫情的发展，我们已经并将继续调整我们的工作做法，以确保我们能够继续以尽可能快和尽可能有效的方式治疗癌症患者，同时保护我们同事的健康。

财务运营概述

收入

在截至2022年12月31日和2021年12月31日的几年中，该公司与客户签订了三份创收合同：与葛兰素史克的合作和许可协议，与Astellas的合作协议，以及与基因泰克的战略合作和许可协议。

基因泰克协作和许可协议

2021年9月3日，Adaptimmune Treateutics Plc的全资子公司Adaptimmune Limited与基因技术公司(Genentech，Inc.)和F.Hoffman-La Roche Ltd签订了一项战略合作和许可协议。合作包括两个组成部分：

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双方将合作实施一项研究计划，最初为期八年(在基因泰克选择的情况下，只要支付每两年的延长期费用，就可以再延长最多两次两年任期)，以开发细胞疗法，之后基因泰克将决定是否进一步开发此类疗法并将其商业化。该公司于2021年开始确认与最初的“现成”合作目标和个性化治疗有关的业绩义务的收入，但这并未对合并财务报表产生实质性影响。

该公司根据协议确定了下列履行义务：(I)研究服务和根据许可证为每个初始“现成”合作目标授予的权利，(Ii)研究服务和根据个性化治疗许可证授予的权利，(Iii)与指定额外“现成”合作目标的选择权有关的实质性权利，以及(Iv)与延长研究期限的两个选项有关的实质性权利。分配给最初的“现成”合作目标和个性化治疗的收入随着开发的进展而确认。分配给物权以指定额外的“现成”协作目标的收入，从行使选择权时开始确认，然后随着开发的进展，与最初的“现成”协作目标一致，或在权利到期时确认。来自延长研究期限的重大权利的收入从期权被行使时开始确认，然后在延期期间或在期权到期时确认。

葛兰素史克(GSK)合作和许可协议

葛兰素史克合作和许可协议包括多项履约义务。葛兰素史克在2019年根据合作与许可协议提名了第三个目标，该公司获得了320万美元

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在提名目标之后，在2021年6月，在实现发展里程碑之后，又增加了420万美元，随着发展的进展，这些收入被确认为收入。

合作于2022年10月终止。合作协议的进一步修订于2022年12月19日生效，删除了与GSK终止后制造和供应义务以及GSK向Adaptimmune支付500万GB(600万美元)有关的某些条款。与这笔付款相关的收入和与第三个目标40万美元相关的剩余递延收入在截至2022年12月31日的年度确认为收入。

Astellas合作协议

2020年1月13日，本公司与Astellas Pharma Inc.(“Astellas”)的全资子公司Universal Cells Inc.签订了一项合作协议。在签订协议后，该公司于2020年1月收到了一笔5000万美元的不可退还的预付款。根据协议，双方将就最多三个目标达成一致，并将根据商定的研究计划共同开发针对这些目标的T细胞疗法。对于每个目标，Astellas将为共同开发提供资金，直到针对该目标的产品完成第一阶段试验。此外，Astellas还被授予独立于Adaptimmune开发针对Astellas选择的两个靶点的同种异体T细胞治疗候选药物的权利。Astellas将拥有开发和商业化这两个目标所产生的产品的独家权利。

该协议包括以下履行义务：(I)根据共同独家许可为三个共同开发目标中的每一个授予的研究服务和权利，以及(Ii)为两个独立的Astellas目标中的每个目标授予的权利。分配给共同开发目标的收入随着针对目标的产品开发的进展而确认，直到完成第一阶段试验。分配给由Astellas独立开发的目标的每个研究许可证的收入将在相关许可证开始时确认，这是在Astellas指定目标时。该协议于2023年3月6日经双方同意终止。

研究和开发费用

研究和开发支出在发生时计入。研究和开发费用主要包括以下几项：

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这些费用通过以下方式部分抵消：

研发支出是扣除可报销税收和英国政府支出抵免后的净额。作为一家开展广泛研发活动的公司，我们受益于英国针对中小型公司的研发税收抵免制度(“中小企业研发税收抵免计划”)，根据该制度，我们的主要研究子公司Adaptimmune Limited能够交出其研发活动产生的交易损失，以换取高达约33.4%的合格研发支出的应付税收抵免，2023年4月1日后降至18.6%。符合条件的支出主要包括研究人员的雇佣成本、消耗品和某些内部间接成本，这些成本是作为我们没有收入的研究项目的一部分产生的。转包的研究支出有资格获得高达约21.7%的现金回扣，2023年4月1日后降至12.1%。与我们的流水线研究、临床试验管理和制造开发活动相关的大部分成本都由Adaptimmune Limited进行，有资格包括在这些税收抵免现金退税申请中。

与我们的合作协议相关的支出不是中小企业研发税收抵免计划下的合格支出，但其中某些支出可以通过英国研发支出抵免计划(“RDEC计划”)报销。根据RDEC计划，税收减免为允许研发成本的12%(截至2020年4月1日)和13%(2020年4月1日之后)，这可能导致截至2022年12月31日的年度的应支付税收抵免，实际税率约为合格支出的10.5%。RDEC计划的税收减免率计划在2023年4月1日后提高到20%，这可能会导致15%的实际税率的应付税收抵免。

我们的研发费用可能会因研发活动的时间不同而有很大差异，这取决于启动临床试验的时间和患者参加临床试验的比率。我们细胞疗法的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

这些变量的任何一个结果的变化都可能显著改变与该矛状T细胞的发展相关的成本和时机。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们目前预期的监管批准所需的临床试验，或者如果我们在任何临床试验的登记方面遇到重大延误，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。

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一般和行政费用

我们的一般和行政费用主要包括：

其他收入(费用)，净额

其他收入(支出)，净额主要包括汇兑收益(损失)。我们面临汇率风险，因为我们目前在英国和美国运营设施。我们的费用通常以我们业务所在的货币计价，即英国和美国。然而，我们的英国子公司以美元计算的研发成本很高，欧元的成本相对较小。我们的英国子公司有一笔美元的公司间贷款余额，应付给最终母公司Adaptimmune Treeutics plc。自2019年7月1日以来，由于在可预见的未来没有计划或预期偿还，公司间贷款一直被视为长期投资。Adaptimmune Treateutics plc的意图是在可预见的未来不要求支付公司间贷款。长期投资性质的公司间贷款因重估而产生的汇兑损益，在扣除税项后的其他综合(亏损)收入中列报。

我们的经营业绩和现金流将受到外币汇率变化的影响，这可能会损害我们未来的业务。我们寻求通过将货币现金余额保持在适当的水平来满足即将到来的美元和英镑支出，从而将这种风险降至最低。到目前为止，我们还没有使用对冲合约来管理汇率敞口，尽管我们未来可能会这样做。

税收

我们在英国和美国都要缴纳公司税。我们在英国发生了税收损失和税收抵免结转。我们的英国亏损和税项抵免结转没有确认递延税项资产，因为目前没有迹象表明我们将获得足够的应税利润来利用这些税项亏损和税项抵免结转。

我们通过中小企业研发税收抵免计划和RDEC计划受益于英国的可偿还税收抵免，这两项计划是作为研发支出的扣除而提出的。

由于我们在美国和英国的运营子公司之间的服务协议，我们在美国的子公司产生了应纳税利润，并须缴纳21%的美国联邦企业所得税。由于它在世界上的活动

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在美国，以及其收入来源，美国子公司目前不需要缴纳任何州或地方所得税。该公司还受益于美国研究税收抵免和孤儿药物抵免。

将来，如果我们在英国赚取应课税收入，我们可能会受惠于英国的“专利箱”制度，该制度将允许某些来自专利产品收入的利润被征收10%的税率。由于我们的产品有许多不同的专利，未来的预付款、里程碑费用、产品收入和版税可能会按这个优惠的低税率征税。

英国增值税(“VAT”)是对所有符合条件的商品和服务征收增值税注册企业。货物或服务价值的20%的金额被加到所有相关的销售发票上，并应向英国税务当局支付。同样，Adaptimmune Limited和Adaptimmune Treateutics plc在购买发票上支付的增值税可向英国税务当局追回。

经营成果

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度运营结果，以及这些项目的变化(以千为单位)：