美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2022

或

☐根据1934年《证券交易法》第(Br)13或15(D)节提交的过渡报告

关于从到的过渡期

委托文件编号：001-41294

蓝水疫苗 Inc.

(注册人的确切姓名在其章程中规定)

注册人电话号码，包括 区号：(513)620-4101

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒

如果注册人不需要根据该法第13或15(D)条提交报告，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告 ，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。 是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申请者、加速申请者、非加速申请者、较小的报告公司还是新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的定义 “大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”。

如果是新兴成长型公司，请用勾号表示注册人 是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法案》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人 是否已提交报告并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第726(B)节)第404(B)条对其财务报告进行内部控制的有效性的评估，该报告是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

用复选标记表示登记人 是否是空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是，☐不是☒

如果证券是根据该法第(Br)12(B)节登记的，请用复选标记表示备案文件中包括的注册人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误进行了更正。☐

用复选标记表示这些错误 更正中是否有任何重述需要根据§240.10D-1(B)对注册人的任何高管在相关恢复期间收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

根据纳斯达克资本市场公布的收盘价， 非关联公司于2022年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日)持有的注册人普通股的总市值约为$9.8百万美元。每位高管和董事以及与董事有关联的每位股东或高管持有的普通股不包括在本计算范围内，因为此等人士可能被视为关联公司。对于其他目的，此附属公司地位的确定不一定是决定性的 确定。

截至2023年3月6日，注册人拥有15,911,868普通股，每股面值0.00001美元，已发行。

以引用方式并入的文件

注册人将根据1934年《证券交易法》第14A条为其2023年年度股东大会提交的最终委托书的部分通过引用 并入本年度报告的第三部分表格10-K。

目录

有关前瞻性陈述的警示说明

本年度报告Form 10-K(本“报告”) 包含涉及重大风险和不确定因素的前瞻性陈述。前瞻性陈述主要包含在题为“风险因素”、“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”和“业务”的章节中，但也包含在本报告的其他部分。

在某些情况下，您可以通过“”可能“”、“”可能“”、“”将“”、“”可能“”、“”应该“”、“”预期“”、“”计划“”、“”目标“”、“”预期“”、“”相信“”、“”估计“”、“”预测“”、“”项目“”、“”潜在“”、“继续”和“正在进行”等词语来识别前瞻性的 陈述。“ 或这些术语的否定，或其他类似的术语，旨在识别关于未来的陈述，尽管并非所有前瞻性 陈述都包含这些词语。这些陈述与未来事件或我们未来的财务表现或状况有关，涉及 已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述中明示或暗示的大不相同。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

这些前瞻性陈述受许多风险、不确定性和假设的影响，包括“风险因素”中描述的风险、不确定性和假设。此外，我们在竞争非常激烈且快速变化的环境中运营。新的风险时有出现。我们的管理层无法预测所有风险，也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致的实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。鉴于这些风险、不确定性和假设，本报告中讨论的前瞻性事件和情况可能不会发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。

您 不应依赖转发-看起来语句作为对未来事件的预测 。尽管我们认为远期所反映的预期-看起来声明 是合理的，我们不能保证前瞻中反映的未来结果、活动水平、业绩或事件和情况-看起来声明将实现或发生。 此外，除法律要求外，我们或任何其他任何人均不对远期的准确性和完整性承担责任-外观 发言。我们没有义务公开更新任何 转发-看起来在本报告日期 之后的任何原因的声明，以使这些声明与实际结果或我们预期的变化相一致。

您应该阅读本报告和我们在本报告中引用并已提交给美国证券交易委员会作为我们备案文件的证物的文件 ，了解我们未来的实际结果、活动水平、业绩以及事件和情况可能与我们预期的大不相同。

与我们的业务相关的重大风险摘要

以下是与我们公司相关的某些风险、不确定性和其他因素的摘要。这些并不代表我们面临的所有风险。您应仔细考虑 “项目1A”中列出的所有风险因素。风险因素“和本报告中包含的所有其他信息，包括财务报表，以便更全面地了解我们面临的风险因素。

我们的业务面临许多风险，包括可能阻碍我们实现业务目标或对我们的业务产生不利影响的风险、财务状况、运营结果、现金流和前景，您在决定投资我们的普通股之前应该考虑这些风险。这些 风险在本报告第60页开始的“风险因素”中有更全面的讨论。这些风险包括但不限于以下风险：

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家生物技术公司，专注于研究和开发变革性疫苗，以预防全球传染病。我们拥有从世界各地著名研究机构获得许可的新颖技术的全球独家版权，这些机构包括圣裘德儿童研究医院、牛津大学、辛辛那提儿童医院医学中心和圣安东尼奥的德克萨斯大学健康学院。我们相信，我们的流水线和疫苗平台将协同开发下一代预防性疫苗，以改善全球的健康结果和生活质量 。

我们寻求开发对有害的病毒和细菌病原体提供持久免疫力的疫苗，这些病原体会导致高度未得到满足需求的患者群体的感染。我们最先进的候选疫苗是一种活体减毒、鼻腔注射、非血清型的疫苗肺炎链球菌预防中耳感染的疫苗，也称为急性中耳炎(AOM)和肺炎球菌肺炎。AOM是全球的重大负担，尤其是在幼儿中，而肺炎球菌肺炎主要影响老年人口。此外，我们认为这种减毒的细菌可以作为一种平台，防止其他导致急性中耳炎的感染性病原体，如非分型中耳炎流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌，通过将这些病原体的抗原锚定在BWV-201的表面，我们的减毒株 肺炎链球菌细菌疫苗。我们拥有这项技术的全球独家许可，该技术由圣犹大儿童研究医院Jason Rosch博士的实验室产生。我们的流感计划基于牛津大学博士Sunetra Gupta开发的技术，我们持有使用有限变异性表位的全球独家许可证， ELV，以开发新型流感候选疫苗。通过专有的计算研究和发现过程进行鉴定，我们 相信用不同流感毒株的这些表位配制的疫苗将产生可行的通用流感候选疫苗。 我们正在探索利用我们的诺如病毒外壳和突起(S&P)纳米颗粒疫苗平台开发这些流感ELV， 从辛辛那提儿童医院医学中心获得许可。我们还在利用这个平台开发预防诺沃克病毒或轮状病毒引起的胃肠炎的疫苗，以及疟疾和猴痘的新型疫苗。我们疫苗流水线中的最终候选 是一种口服减毒活疫苗，用于预防衣原体，我们拥有这项源自圣安东尼奥德克萨斯大学健康学院的全球独家许可 。我们利用每一位合作者的专业知识 致力于这些疾病疫苗的发现和开发，每一种疫苗都代表着全球高度未得到满足的需求。

此外，我们拥有为我们的平台疫苗技术和产品组合确定 业务发展机会的专业知识。这既允许内部管道扩展 ，也允许从潜在许可合作伙伴那里产生非稀释收入，以利用我们的Discovery Engine疫苗平台。有潜力进行辅助或下一代治疗探索，以提高目前的护理选择标准。

接种疫苗已被用作一种有效的方法，通过利用人体的自然防御系统来产生对感染的抵抗力或免疫力，从而保护个人免受有害疾病的侵袭(世界卫生组织，Https://www.who.int/news-room/q-a-detail/herd-immunity-lockdowns-and-covid-19)。人体的免疫系统自然会产生抗体和细胞免疫来抵御外来病原体。疫苗引入或呈现这些外来病原体，促使人体免疫系统产生针对病原体的保护反应，而不会使身体暴露在相关的致命或有害感染中(世界卫生组织，Https://www.who.int/news-room/q-a-detail/herd-immunity-lockdowns-and-covid-19)。 虽然疫苗通常能够提供对疾病的抵抗力，但许多传染病可能会进化或突变，从而导致传统疫苗的缺点 ，例如每年重新配制。我们相信，我们的候选疫苗可以通过利用对特定或多种抗原的持久和长期免疫反应来提供当前标准的替代护理 。

全球疫苗市场最近经历了显著增长，这是由于新兴市场对免疫接种和疫苗接种益处的重要性的认识不断提高，以及推动全球市场进一步扩张的项目造成的。例如，世界卫生组织(世卫组织)已采取主动行动，通过其全球疫苗行动计划和全球免疫远景和战略提高免疫意识。

因此，市场研究专业人士预测，到2028年，全球疫苗市场规模将达到737.8亿美元，在预测期内的复合年增长率(CAGR)为7.3%，原因是传染病流行率上升、政府为疫苗生产增加资金以及对接种疫苗的日益重视。

这一市场加速与该行业的各种战略交易相结合，包括近年来的整合和并购。主要市场参与者 对初创企业和中型公司进行了战略性收购，以扩大其产品组合和服务范围。例如，2019年2月，Bharat Biotech收购了全球领先的狂犬病疫苗制造商之一ChIron Behring Vaccines。 此外，2018年10月，跨国专业生物制药公司Emerent BioSolutions以2.7亿美元收购了PaxVax， 2017年7月，赛诺菲以6.5亿美元收购了蛋白质科学公司。在肺炎球菌疾病市场，我们的目标是肺炎链球菌候选疫苗葛兰素史克在2022年5月以高达33亿美元的价格收购了Affinivax 。这些公司对支持其疫苗计划和管道的胃口反映了疫苗在全国和世界范围内的医疗保健部门日益增长的重要性。

美国疾病控制中心(CDC)、其免疫实践咨询委员会(ACIP)和类似的国际咨询机构为儿童和成人制定疫苗建议。获得ACIP优先推荐的新型儿科疫苗几乎被普遍采用，获得优先推荐的成人疫苗被广泛采用。我们相信，我们的候选疫苗将处于有利地位，凭借其更长时间和更持久的免疫力， 获得这些首选建议，这可能会推动快速和重大的市场采用 。

管道

我们的候选疫苗正在以一种可扩展、设计具有成本效益的方式进行开发，并为患者提供长期的感染性病原体的好处。

FDA监管审批过程冗长且耗时长-消费，我们可能会在临床开发和我们候选疫苗的监管批准方面遇到重大延误。我们的候选疫苗正处于开发的早期阶段，可能会在开发中失败，或者遭遇延误，从而对其商业可行性产生实质性和不利的影响。我们可能无法完成候选疫苗的开发或商业化，或者由于监管或其他不确定性而出现重大延误。

战略

我们的目标是识别、发现和开发新的传染病预防性疫苗。我们战略的关键要素包括：

管理与历史

Blue Water Vaccines Inc.由我们的首席执行官或首席执行官约瑟夫·埃尔南德斯于2018年10月创立，最初的目标是开发一种变革性的通用流感疫苗 ，以治疗和预防全球患者的感染。我们的初始技术获得了牛津大学的许可，为开发通用流感疫苗提供了一种新的方法。随后，我们的团队确定了其他候选计划和技术，以拓宽和多样化我们的疫苗渠道。

我们的董事长兼首席执行官埃尔南德斯先生是一位经验丰富的企业家、慈善家和运营者，拥有创办、建立和出售公司以及执行业务发展交易和获得私人和公共资本(包括Digene、Noachim Terra和Blue Water Acquisition Corp.)的广泛技能。埃尔南德斯先生负责我们最初一轮700万美元的种子融资，投资者包括CincyTech。除了我们董事长兼首席执行官的职位外， Hernandez先生还在Clarus Treateutics，Inc.(OTCPINK：CRXTQ)的董事会任职至2022年8月，并在某些私营公司的董事会任职。随后，组建了一支由资深行业高管和顾问组成的团队，为我们不断发展的传染病公司带来了宝贵的 专业知识。

我们的首席财务官乔恩·加菲尔德拥有超过20年的财务领导经验，包括在医疗保健公司的领导经验。加菲尔德先生定期为私募股权基金和私人持股公司提供咨询服务 ，并在2021年2月至2023年1月期间担任Unity MSK的首席执行官，并从2021年9月起担任Blue Water Vaccines Inc.的临时首席财务官，直到2022年2月我们首次公开募股完成 ，之后他成为我们的全职首席财务官。Erin Henderson担任我们的首席商务官和公司秘书，在领导战略交易、政府和利益相关者关系以及公司扩张方面拥有20多年的经验。 之前，自2010年以来，她是Aetow Group的管理负责人，该公司为公共和私营部门提供服务。Andrew Skibo是我们的生物运营主管，最近是MedImmune/AstraZeneca的全球生物运营主管 ，之前曾在安进和基因泰克(现为罗氏)工作，负责与生物制药制造相关的大型资本项目的运营、工程、建设和验证 。Ali·法特姆博士是我们科学和发现部的负责人， 最近担任蓝柳生物公司的首席科学官，在那里他领导他们开发针对包括单纯疱疹病毒、呼吸道合胞病毒和流感在内的各种传染性疾病的病毒疫苗，之前曾在纳比生物制药公司和美国国立卫生研究院工作。法特姆博士也是密歇根大学的兼职教授。

此外，我们的董事会成员在生命科学、商业和金融领域拥有广泛的专业知识。除Hernandez先生外，我们的董事还包括前欧洲部长委员会主席和前联合国大会主席Jeremić；已退休的德勤咨询公司管理董事的Simon Tarsh，具有生命科学方面的经验；Timothy Ramdeen，他在私募股权和对冲基金投资、资本市场和公司组建方面拥有近十年的经验；James Sapirstein，R.P.M.B.A.；总裁，第一波生物制药公司首席执行官兼董事长。我们的科学顾问委员会成员包括牛津大学理论流行病学博士教授Sunetra Gupta，全球传染病领域的领先声音；以及CincyTech管理董事的约翰·赖斯博士，他拥有30多年的生物技术咨询经验。

在受到某些竞业禁止限制的情况下，我们的首席执行官Joseph Hernandez和其他关键人员在受雇于我们期间可以从事其他业务或投资项目。因此，他们可能会在各种业务活动之间分配时间方面存在利益冲突，以及与我们的利益冲突的潜在竞争性信托利益和金钱利益。请参阅“风险因素-我们的首席执行官约瑟夫·埃尔南德斯和我们的首席财务官乔恩·加菲尔德担任其他公司的某些管理职位和董事职务，并可能 将他们的时间分配给此类其他业务，这可能会导致他们在决定将多少时间投入到我们的事务以及与我们的利益冲突的潜在竞争性信托和金钱利益时产生利益冲突。”有关我们的高级管理人员、董事和其他人员的商务事务的完整讨论，请参阅“管理层-高级管理人员和董事”。 任何此类额外的业务活动或风险投资都可能对我们的利益造成冲突。我们不认为任何此类潜在的冲突会对我们开展业务的能力造成实质性影响。

我们的传染病候选疫苗

传染病是世界范围内主要的死亡原因之一。传染病是由微生物或病原体引起的，包括感染个人并导致疾病的病毒、细菌、真菌和寄生虫。疾病通常会引起高烧、炎症或其他症状。虽然有些疾病可以用药物或疗法治疗，但一些感染性病原体会演变成对常用药物(如抗生素)产生抗药性，并可能变得 难以控制。传染病可以在人与人之间传播，也可以通过昆虫或其他动物传播。在许多情况下，疫苗被用来在没有感染的情况下激发保护性免疫反应，使个人对特定的传染病具有免疫力。

BWV-201：肺炎链球菌疫苗

我们的BWV-201候选疫苗是一种鼻腔注射、活体减毒、非血清型独立的疫苗，早期数据支持进一步的研究，以寻求长期预防性鼻腔疫苗。肺炎链球菌诱发的急性中耳炎，或AOM，和肺炎球菌肺炎。我们授权了这部小说的现场衰减 肺炎链球菌来自圣犹大儿童研究医院的毒株，或圣犹大，作为一种潜在的非血清型疫苗。

来自圣犹大的研究人员开发了一种菌株 肺炎链球菌它的毒力大大降低，但可以在鼻咽腔内短暂定植，诱导免疫反应，显著降低AOM和鼻窦炎的发生率，如动物模型所示。我们的疫苗生产是一个简单的过程 ，只在下游过程中利用整个减毒细菌以及纯化和浓缩步骤，因此与常用的多糖或结合疫苗相比，显著减少了生产时间和成本。

这种疫苗有可能为AOM和肺炎球菌肺炎提供一种长期的、领先的替代疗法，并随后引入一种新的预防性护理标准。开发一种新型疫苗可以消除感染细菌带来的潜在短期疼痛和/或长期有害副作用，并消除或减少抗生素治疗的需要。AOM的并发症包括成人的感觉神经性听力丧失或SNHL，但与儿童的危害更相关，而肺炎球菌肺炎主要影响老年人 并可导致住院和其他后续感染。

根据美国儿科学会的信息，美国每年报告的AOM病例超过500万例，导致约3000万次就诊 和超过1000万张抗生素处方，仅在美国就花费了约43亿美元用于治疗。AOM是美国最常见的使用抗生素治疗的疾病，导致AOM的微生物对抗生素的耐药性日益增加，这是全球研究人员和公共卫生官员关注的问题。

其他统计数据支持对新型预防性疫苗的需求：

目前儿童AOM的护理治疗标准依赖于抗生素。未经抗生素治疗的儿童AOM的解决率为81%，而使用抗生素治疗的AOM的消失率为93%。儿童AOM的抗生素治疗有局限性，包括30天内复发。

肺炎球菌肺炎，由定植引起 肺炎链球菌在肺部，主要影响老年人，根据疾控中心的数据，仅在美国每年就导致大约150,000人住院 。除了疾病负担，肺炎球菌肺炎每年约占直接医疗费用的13亿美元，外加与生产力损失相关的成本(O‘Brien K，肺炎球菌，肺炎球菌疾病和预防，疫苗手册(第二版)，学术出版社，2016年，第225-243页，国际标准编号9780128021743)。虽然目前有以下概述的肺炎球菌疫苗，但这些疫苗对肺炎提供的保护水平有限，因为它们是肌肉注射的，不会引起很强的粘膜免疫(Berild JD，2020)。病原体，9(4)，259。DOI：10.3390/病原体9040259)。圣裘德的这项技术是经鼻腔输送的，据推测，该技术可提供足够水平的粘膜免疫，以预防包括肺炎和AOM在内的非侵袭性肺炎球菌疾病。

疾控中心建议2岁以下的儿童和65岁以上的成年人接种广泛的肺炎球菌疫苗。疾控中心还建议2至64岁的儿童和成人接种疫苗，要么以前没有接种过疫苗，要么部分接种过。目前有三种疫苗在美国和其他国家获得批准：(Br)(I)Prevnar13或PCV13(18岁以下)，(Ii)Prevnar20或PCV20(辉瑞)，以及(Iii)肺炎或PPSV23(默克)。另一种疫苗Synflorix， 已获准在美国境外用于预防肺炎球菌病和肺炎链球菌对疫苗中包括的10个血清型 诱导AOM。

因此，一种有效的非血清型肺炎链球菌AOM疫苗可以显著影响儿科保健需求，并可能减少老年人因肺炎球菌肺炎而住院的次数。作为一种预防性治疗，该疫苗的优点包括减少近期疼痛；减少可能导致需要鼓室造瘘管放置的复发的AOM；减少抗生素的使用，这将减少环境中具有抗生素耐药性的微生物的数量；避免潜在的长期听力损失；以及防止肺炎球菌肺炎导致的住院和死亡。

以前的肺炎链球菌减毒活株 是通过删除几个高免疫原性毒力基因而产生的，因此可能不是最佳的候选疫苗。其中一些缺失包括肺炎球菌携带者和幼儿中耳炎后诱导抗体反应的抗原，因此 可能不是最佳候选疫苗。

我们从圣裘德获得授权的技术将重点放在对微生物适应宿主环境至关重要的候选基因上，同时保持毒力决定因素。圣犹大研究人员 开发了一种肺炎链球菌中的删除FtsY，是信号识别途径(SRP)的中心组成部分。SRP 突变体大大降低了毒力，但仍产生毒力因子。这个肺炎链球菌ftsY缺失株有可能成为理想的减毒活疫苗，因为它可以暂时在鼻咽腔内定植，而不会引起对毒力蛋白抗原的免疫反应，但不会导致侵袭性疾病。

我们的候选疫苗是一种非血清型减毒活疫苗， 早期数据支持进一步的开发，以寻求潜在的长期预防性鼻腔治疗。BWV-201可能需要两剂才能提供终身保护。BWV-201能够在动物模型中瞬时定植鼻咽腔，并显著降低AOM和鼻窦炎的发生率。候选疫苗来自非侵袭性血清型19F株BHN97，它通常会导致鼻窦炎/化脓性鼻炎和AOM。如前所述，FtsY基因被圣犹大研究人员删除，并被命名为BHN97∆ftsY(Rosch，Jason W等人)。EMBO分子医学第6卷第1期(2014)：141-54。DOI：10.1002/emmm.201202150)。

我们还在探索BWV-201呈现来自其他引起AOM的病原体的抗原的可能性，例如非分型流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌根据来自圣犹大的初步数据，我们能够提供更多的抗原，并在使用新的 结构进行鼻腔接种后，接种的小鼠产生针对这两种非分型抗体的抗体流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌，除了从不同毒株产生抗体外肺炎链球菌。

我们的疫苗生产是一种简单的方法， 只在下游过程中通过纯化和浓缩步骤利用整个细菌，因此与多糖或结合疫苗相比，显著减少了生产时间和成本。

临床前数据定植和侵袭性与中耳炎/鼻窦炎疗效

我们的临床前数据显示，BWV-201作为一种潜在的鼻腔注射候选疫苗的研究和开发取得了令人鼓舞的结果。多个动物模型已经证明了对AOM的保护作用。

用Prevnar 7(PCV7)、Prevnar 13(PCV13)、肺炎病毒(PCV23)、D39x和BHN197 caxP(Br)和ftsY缺失突变体分别免疫(一次和两次)小鼠，观察疫苗对AOM和鼻窦炎的免疫效果。信号识别颗粒(SRP)途径的中心成分ftsY的缺失显示出对环境胁迫的高度敏感性，并极大地降低了毒力。钙/镁转运蛋白caxP的缺失会使宿主血液和粘膜中的生理条件对细菌产生毒性。BHN97ftsY血清型19F在PCV7、PCV13和PCV23(Rosch，Jason W等人)中也具有特征。EMBO分子医学第6卷第1期(2014)：141-54。DOI：10.1002/emmm.201202150)。

在这项面对面的临床前研究中，小鼠(n=25-31) 要么接种模拟疫苗(PBS)，要么接种减毒活疫苗(带有类型2或19F背景的缺失)。PPV23作为阴性对照。第二次免疫后两周，将Prevnar中包含的BNH97x(19F型)、肺炎杆菌和BHN97ftsY(称为同源挑战)生物发光菌株引入小鼠体内，每天两次成像，以发展AOM和鼻窦炎。与模拟感染动物相比，只有BHN97∆ftsY(BWV-201)和Prevnar 7(程度较小)的鼻窦炎显著减少，只有BHN97∆ftsY的鼻窦炎显著减少。AOM的发生率显著高于对照组(p p

图7.预防中耳炎和鼻窦炎的疫苗保护小鼠(每组25-31只，每组至少进行两次)模拟接种pBS(模拟)或在2型(D39∆caxP，D39∆ftsY)或19F型(BNH97∆caxP，BNH97∆ftsY)背景下接种caxP或ftsY缺失的减毒活疫苗。用一种生物发光剂挑战小鼠肺炎链球菌菌株BNH97X(19F型)，每天成像两次，用于AOM或鼻窦炎的发生。A.通过Xenogen成像，小鼠发生耳朵或鼻窦感染的比例。* =p

为了确定BHN97BWVftsY或BWV201(19F血清型)是否能诱导异型∆保护肺炎链球菌小鼠 (n=20)按上文详细说明进行免疫，并用BHN54(7型)攻击，后者可导致约50%的受攻击动物中耳炎。 对照疫苗Prevnar 13含有7型；因此，本研究比较了异型(BHN97∆ftsY)和同型(Prevnar 13)疫苗的保护作用。BHN97∆ftsY的AOM发生率降低了10倍(*p

BHN97∆ftsY在龙猫(n=20)动物模型上还证实了AOM的保护作用。对这些动物进行免疫(第一次和两次加强免疫)，然后在最后一次加强免疫两周后用BHN97攻击。接种疫苗的动物耳朵培养阳性的发生率降低，中耳中可回收细菌的数量显著减少(A)。接种疫苗后，与模拟动物相比，接种组培养阳性耳的数量减少(B)，并且在攻击后7天，耳中部可恢复的CFU显著减少(C)*=p

图8：龙猫中耳炎模型中的疫苗保护。BHN97菌株能够通过鼻腔给药引起龙猫中耳炎，这是通过攻击后中耳(A)的可回收细菌集落形成单位(CFU)观察到的。B、C接种BHN97∆ftsY(Br)后，接种组培养阳性耳数明显减少(B)，攻击后7天中耳CFU数显著减少(C)。*=p

衰减型汽车的潜在优势肺炎链球菌 像BHN97∆FtsY这样的疫苗是针对细菌蛋白而不仅仅是多糖的免疫反应，而且不应仅限于特定血清型的保护。纯化的多糖(PPV)疫苗通常被认为是特定于血清型的，例如肺炎疫苗(由默克公司生产) 和肺炎球菌结合疫苗如Prevnar 7/13/20(由惠氏/辉瑞公司生产)或Synflorix(由葛兰素史克生产) ，仅对疫苗中包含的肺炎球菌菌株引起的疾病产生保护作用。

以BWV-201为平台防御其他病原体

虽然肺炎链球菌仍然是急性中耳炎的主要原因，已知其他耳部病原体可导致该疾病，包括不可分型流感嗜血杆菌和 卡他莫拉氏菌。为了全面解决急性中耳炎，我们计划评估添加非分型抗原的可能性。流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌到了地球表面肺炎链球菌构成BWV-201的细菌。到目前为止，圣犹大儿童研究医院的Jason Rosch博士已经成功地将另外两种病原体的蛋白质锚定到BWV-201上，并进行了ELISA检测，以确保产生针对每种病原体的抗体。

新生成的数据，尚未发布。Rosch博士设计了活疫苗，以表达非可分型的保护性表位流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌在BWV-201细胞表面。如上图所示，这种新型疫苗构建物在鼻腔接种后，通过酶联免疫吸附试验提高了对所有三种病原体的抗体。

这种疫苗结构的未来发展将包括在小鼠身上进行挑战 研究，以确定该疫苗结构在预防由每种病原体引起的疾病方面的有效性。小鼠将接种新构建物的疫苗，随后将暴露于肺炎链球菌，异源和同源菌株，以及 不可分型流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌。在这项研究完成后，结果显示小鼠的AOM发病率下降，我们计划继续开发这种疫苗结构，并将其移交给合作伙伴CMO进行生产优化。

BWV-101：通用流感和BWV-102：H1流感

该公司的流感疫苗计划专注于开发变革性和新型流感疫苗：BWV-101用于流感疫苗，以提供对H1、H3和B型流感感染的保护； 和BWV-102用于仅用于H1的疫苗。该程序由牛津大学授权，在牛津大学进行了所有相关研究以支持我们的假设。我们的目标是开发一种疫苗，通过靶向流感病毒的特定部分来预防所有通常感染人类的流感病毒株，这些流感病毒在流感株之间的变异性有限，并诱导强大的保护性免疫反应。这一概念验证将被用来通过研究不同流感毒株、H1、H3和B型流感的交叉反应来开发BWV-101。BWV-101候选疫苗可能会提供一种治疗益处，从而消除每年接种疫苗、重新配制疫苗的需要，并为全球数百万人提供针对流感的持久广泛保护(Thompson等人)。自然传播。 2018年。9：385)。

流行性感冒

流感是呼吸道系统的一种病毒感染，会导致感染者出现某些症状，包括发烧、肌肉酸痛、流鼻涕、咳嗽、充血、头痛、和疲劳。这四种流感病毒包括A型，B型，C型和D型，A型和B型流感病毒被称为人流感病毒，它们是每年季节性流感流行的主要原因。A型流感病毒进一步分为两个亚型，根据两种病毒表面蛋白血凝素(H)和神经氨酸酶(N)的不同而命名。C型流感和D型流感疫苗接种的优先级较低，因为C型病毒会在人类中引起轻微的呼吸道疾病，与人类流行病无关，而D型病毒主要影响牛，并不知道会导致人类患病(Https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm).

图3.此图显示了流感病毒类型，包括导致大多数人类疾病和每年流感季节的两种流感病毒(A、B)。甲型流感病毒进一步分为亚型，而乙型流感病毒进一步分为两个谱系：B/Yamagata和B/Victoria。

开发一种新的通用流感疫苗作为预防疗法是一项尚未得到满足的重大需求。流感是一种主要的呼吸道病原体。世界卫生组织估计，全球每年约有10亿例流感感染病例，其中300-500万例重症病例，29万-65万人因呼吸道感染而死亡。这一估计没有考虑到心血管疾病等其他疾病的死亡人数，这些疾病可能与流感有关。许多专家认为，下一次流感大流行可能会对全球健康构成毁灭性威胁。流感死亡率 幼儿和老年人的死亡率最高。

全球流感疫苗市场在2018年的估值为39.6亿美元，预计到2026年将达到62亿美元，2019年至2026年的复合年增长率为5.9%。目前，预防流感的标准护理和最有效的预防措施是每年接种疫苗。世界卫生组织估计，全球每年在流感疫苗上的花费约为40亿美元。然而，流感也是导致旷工的主要原因，导致美国估计每年损失870亿美元的生产力。流感疫苗接种包括每年注射减毒或灭活(死亡)的流感病毒，以针对当前流行或预期的季节性流感病毒株的抗体的形式诱导体液免疫。 通过接种疫苗诱导产生抗体的B细胞，使免疫系统能够防御冬季流行的流感病毒 。

每年接种一次季节性流感疫苗是帮助预防流感的最佳方式。接种疫苗已被证明有许多好处，包括降低儿童患流感的风险、住院治疗，甚至减少与流感相关的死亡风险。疾控中心建议在2020-2021年流感季节使用任何获得许可的适龄流感疫苗，包括灭活流感疫苗(IIV)、重组流感疫苗(RIV)或减毒活疫苗(LAIV)。没有人表示对任何一种流感疫苗比另一种更有偏好。三价和四价流感疫苗都将面市。三价疫苗配方将包括A(H1N1)pdm09、A(H3N2)和B/Victoria。四价疫苗配方将包括A(H1N1)pdm09、A(H3N2)和B/Victoria，加上B/Yamagata(Https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm).

目前的流感疫苗诱导针对病毒高度可变和严重缺陷的区域的抗体 ，因为它们：

我们专有的表位发现

使用我们从牛津大学获得独家许可的技术，我们正在开发一种通用流感疫苗。我们的独家许可协议包括有限变异性或ELV的专利流感表位，这些表位是由牛津大学的Sunetra Gupta博士和她的团队通过专有计算研究和发现过程发现的。我们已经获得了用于我们疫苗的交叉保护表位的知识产权 这些表位是通过牛津大学独特的计算发现过程开发和识别的。牛津大学通过计算分析得出的数据显示，流感病毒的抗原进化仅限于促进与宿主细胞结合和进入的某些区域，这些有限的抗原变异性区域具有天然的免疫原性，因此可以用来培养对流感病毒的普遍免疫力。我们已经确定了H1流感的有限变异性表位，这些表位在历史上(自1918年以来)一直在流通，是理想的疫苗靶标，并已完成了对H3和流感B毒株的类似表位的类似分析，将用于生产我们的主要候选疫苗BWV-101，作为流感感染的通用疫苗。 由于大流行前H1甲型流感的H1表位具有交叉反应的性质，我们还在开发独立的 H1疫苗(BWV-102)。这些表位可以使用我们的病毒样颗粒(VLP)平台技术 配制成候选疫苗，并可以通过合作伙伴关系使用其他疫苗技术进行评估，以加速潜在疫苗的开发或探索辅助疗法(Thompson等人)。自然通讯。2018年。9：385)。

图4.当前的流感疫苗目标。

抗原性漂移(Thompson等人自然通讯。2018年。9：385)

单个构象表位的长度通常为8到15个氨基酸，在极端情况下(每个变化都会产生一个逃逸突变)，从理论上讲，从208年到2015年，单个表位可能会以不同的方式变化。因此，像流感这样高度可变的病毒应该能够在随后的每个季节以无数种方式变异。这将不可避免地导致基因多样性的爆炸性增长和大量的流通菌株。

然而，似乎有一个限制流感如何演变的限制，导致每个季节都有单一或有限数量的毒株占据主导地位。2007年，苏内特拉·古普塔领导了牛津大学的一组研究人员，他们发表了一个专有的数学模型，提出了通常每年在全球范围内看到的单一菌株的优势，可以通过假设存在“有限变异性”的表位来解释(抗原漂移 假说)。该模型假设，虽然流感病毒株有大量的突变，但这种变异性发生在病毒的特定部分，而某些表位需要保持相对不变，其变异性更有限 ，以便病毒感染个人，从而澄清为什么流感并不像通常认为的那样可变。

抗原漂移假说图解

图5.在H1 HA的头域中识别变异性有限的位置。

抗原漂移假说认为，有限变异性表位的存在调节了人群对流感病毒株的免疫力。当一种特定的流感毒株在人群中循环时，就会诱导对特定表位模式的免疫。这导致病毒改变其抗原构象，并通过其有限的抗原构象库进行循环。然而，种群免疫力也会因种群内的出生和死亡而发生变化(即种群中对某些构象具有免疫力的个体死亡)。这允许 先前的表位构象重现。丧失对这些有限变异性表位的群体免疫力会导致流行病的出现 (Thompson et al.自然通讯。2018年。9：385).

牛津大学的科学家通过对不同年龄段人群的血清进行检测和ELISA检测，确定了驱动流感免疫的天然抗原区，并且ELISA显示出对ELV的周期性交叉反应。假型微中和数据揭示了表位识别的循环模式。对儿童血清的研究被用来检测抗体，并证明6至12岁的幼儿对历史上流行的流感毒株具有免疫力，这种毒株在他们出生前许多年就传播了，他们永远不可能接触到，其中一种上次传播是在1934年。对不同历史病毒中已识别的变异有限的区域进行突变，消除了保护性免疫。此外，如下所示，用流感病毒的这些区域接种小鼠产生了与在儿童中观察到的相同的免疫反应。例如，接种了2006年或1977年流行的流感病毒区域的小鼠被保护免受流感病毒的感染，这种病毒上一次传播是在1934年，复制了在6至12岁儿童中看到的免疫力。自然通讯。2018年。9：385)

图6.使用嵌合HA构建体的顺序疫苗接种。用H6、H5和H11HAS的2009-样(蓝色)、2006-样(红)、1995-样(橙色)、1977-样 (绿色)和1940-样(粉红色)表位序列依次免疫5组小鼠。另外两个对照组依次接种H6、H5和H11构建体，没有任何序列被替换到HAS(接种对照)。另两组接受模拟疫苗接种(未接种对照组)。^{C、d、f、g}假型微中和分析使用21周时出血量为0.5μl的血清。 试验组和对照组的平均误差条数为±s.e.m.n=6。提供的值是两个重复的平均值。

这项工作证明，仅接种H1流感中变异有限的一个区域的四个变体就能够诱导对所有历史H1流感毒株的免疫力。 随着时间的推移，这些区域周期性地出现和消失，所有可能的变体接种也有望提供对未来流感毒株的保护。由于二硫键之间存在 受体结合位点和小的α螺旋结构，已识别的表位的可变性受到限制。

以下研究结果构成了我们候选流感疫苗的基础：

BWV-101：通用流感疫苗

我们开发一种新型的、通用的流感疫苗，通过针对特定的有限可变性表位来预防和保护人类流感病毒株和潜在的大流行病毒株，我们的方法包括以下步骤和过程。

我们正在探索开发一种流感疫苗，利用S&P纳米颗粒来确定我们ELV的最有效和最高效的呈现方式，并利用CHMC提供的带有H1流感抗原的多功能S&P纳米颗粒疫苗平台。临床前小鼠(无轮状病毒特异性抗体的BALB/c小鼠，n=5-7)挑战研究将流感的尖峰蛋白M2e插入P粒子环；显示接种疫苗的小鼠在注射致死剂量的流感时获得100%保护(Tan等人。《病毒学杂志》，2011年1月，第753-764页)。这种双重 方法将使我们能够在进一步开发和制造BWV-102程序并将其用于BWV-101的开发时获得有价值的信息。我们目前正在对ELV进行评估，以确定最有效和最高效的抗原呈递途径。此外，我们目前正在优化H3和流感B的抗原，以包括在已确定的H1抗原中，以最终确定我们的通用流感疫苗配方。

我们正在使用成熟的制造方法，包括E.coli通过发酵生产我们的嵌合蛋白，从而降低成本，提高我们疫苗生产过程的效率和可扩展性。抗原将由专有VLP展示，该VLP可在 中生产大肠杆菌(PharmPharmtics 2019，11,472；DOI：10.3390/PharmPharmtics11090472)。我们的研究和发现模型使用生物信息学和系统发育分析来确定变异性有限的表位的可能位置，然后通过实验确认它们的存在。

到目前为止，我们已经确定了H1、H3和B型流感的天然免疫原性表位。生物信息学研究和湿实验室研究表明，这些表位，特别是H1N1表位和我们疫苗的嵌合支架结构，由于在其他毒株如H10N3(禽流感)和大流行毒株如H5NX、H7NX和H9NX中诱导广泛的交叉反应抗体而诱导免疫。H9NX(Thompson et al.自然通讯。2018年。9：385)。因此，我们预计H1N1疫苗的开发将是一个优先事项，因为它具有高度的交叉反应优先级。

BWV-102单株H1疫苗

我们正在开发我们的H1独立流感预防产品BWV-102，以应对潜在的大流行人畜共患病H1毒株，特别是科学家 确定并于2020年6月报告的G4 EA H1N1毒株，作为下一次大流行的潜在毒株。BWV-102正在使用牛津大学团队确定的H1 ELV进行开发。虽然该产品旨在保护免受任何H1毒株的感染，但也有可能交叉保护免受H5和H10毒株的感染。临床前研究在Balb C小鼠(n=6)中进行，使用Prime-Boost-Boost 方案(Thompson等人。自然通讯。2018年。9：385)。拟议的第一阶段临床研究将采用这种Prime-Boost 方案；然而，候选疫苗的单剂可能会提供保护，防止当前和历史上的H1毒株使用Prime-Boost剂量或单剂。

据2020年报告，G4 Ea H1N1毒株是中国猪群中最流行的流感病毒株。该菌株于2016年首次发现，中国的科学家通过他们的猪监测项目对其进行了监测。该毒株的基因来自猪、禽和人类病毒的混合，包括2009年H1N1流感大流行病毒的基因。目前，G4 EA H1N1毒株不能在人与人之间传播，然而， 科学家假设，很有可能发生毒株重组，使人与人之间的传播成为可能。目前流行的H1N1流感毒株可能会对G4EA H1N1感染引起的疾病提供一些保护。

在Balb-C小鼠(n=6)中评估了BWV-102 ELV诱导免疫应答和抵御历史毒株异源攻击的能力(n=6)。Thompson et al.自然 通信。2018年。9：385)。目前，我们正在结合S₆₀粒子，P₂₄ 粒子和专利VLP，目前正在开发中，以确定最有效和最高效的抗原呈递途径。 该产品的生产预计将在#年进行大肠杆菌(PharmPharmtics 2019，11,472；DOI：10.3390/PharmPharmtics11090472)。 我们预计2022年上半年VLP演示评估的结果。

BWV诺如病毒(11月)S&P纳米多用途疫苗平台

生物工程诺如病毒衣壳蛋白壳(S)和突出(P)结构域、多价纳米粒子和聚合物/低聚物提供了一个具有广泛应用的通用疫苗平台

我们刺激免疫系统预防传染病的方法

我们的S&P平台是由辛辛那提儿童医院医学中心感染科的两名研究人员共同发明的，他们是 Xi Jason酱博士和Ting Tan博士。在CHMC进行的临床前研究提供了令人鼓舞的数据，支持我们的候选疫苗 平台的进一步研究和开发。S&P平台将两个或更多免疫原组分，一个诺沃克病毒抗原加上至少一个额外的抗原，结合在一起，创造了新的结构。诺如病毒纳米颗粒增强了插入的抗原的免疫原性。 S&P颗粒本身也充当抗原，其大小足以引发对外来物质的免疫反应。通过将诺沃克病毒纳米颗粒与来自其他传染病的一个或多个抗原相结合，免疫系统被刺激以产生针对诺沃克病毒和额外抗原的抗体。

我们平台的关键要素

我们正在利用我们的颠覆性诺沃克病毒纳米粒子 平台，通过利用以下优势来开发用于成人和儿童传染病预防的新型广谱疫苗：

病毒衣壳蛋白负责病毒生命周期所必需的许多基本功能，如病毒附着和进入，因此在免疫人和动物后可以产生针对病毒感染的中和抗体。因此，病毒衣壳蛋白有望成为预防病毒感染的疫苗靶点。事实上，各种衣壳蛋白纳米颗粒和复合体已经被开发出来，并用作非复制亚单位疫苗 来对抗各种传染病。

传统的减毒灭活病毒疫苗需要培养传染性病毒粒子，并存在一定的安全性问题，与传统疫苗不同，生物工程病毒衣壳蛋白衍生的非复制型VLP疫苗不涉及感染源，因此可能比传统疫苗更安全，制造成本更低。因此，VLP疫苗代表了下一代创新疫苗战略。

结构

图1。诺如病毒衣壳蛋白或病毒蛋白1(VP1)的谱系结构和来自全长或截短VP1的各种纳米颗粒。图中显示了N-末端的壳(S) (绿色)和C-末端突出的(P)(深蓝色)结构域，中间有一个短的柔性铰链(浅蓝色)(氨基酸编号为 ，根据GI.1诺沃克病毒VP1)。(A)通过真核表达系统生产全长诺沃克病毒VP1，将 自组装成病毒样颗粒(VLP)。(B)通过以下方式生产S或P域大肠杆菌表达系统将 自组装成S或P纳米颗粒。

由于诺如病毒衣壳结构域的同型相互作用，CHMC的研究人员通过生物工程设计并生产了两种亚病毒纳米粒，即24价 P₂₄ 和60价的S₆₀纳米粒子和P衍生聚合物作为针对不同病原体和疾病的多功能疫苗平台。

我们的多功能疫苗平台是一个强大的 发现引擎，具有广泛的应用前景₆₀和P₂₄针对多种病原体和疾病的纳米粒子。

P₂₄纳米颗粒还被用于展示多个病毒表位，以增强新型亚单位疫苗开发的免疫原性，见下文表1。这些表位包括流感病毒基质2(M2)蛋白的M2e表位和HA2蛋白B细胞表位，肠道病毒VP3(EV71)的B细胞表位，人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的4E10和10E8表位等。

表1.诺沃克病毒纳米粒子和聚合物作为疫苗候选和展示外来抗原和表位的平台摘要

注：EV71，肠道病毒71；HIV-1，人类免疫缺陷病毒1型；HEV，戊型肝炎病毒；AST，星状病毒，NOV，诺沃克病毒，P，突出结构域；P+，P结构域，末端连接的半胱氨酸，可自组装成寡聚体；PP，P颗粒；GI，诺沃克病毒基因I组；GII，诺沃克病毒基因II。详情见正文。

S₆₀纳米颗粒作为多功能疫苗平台的研究

最近的技术已经产生了S纳米粒子 大肠杆菌具有稳定表达和自组装的系统。S纳米颗粒具有暴露的C-末端柔性铰链 位点，为展示外源抗原提供了理想的融合位点。

CHMC的研究人员已经开发出一种技术 来生产均匀的60价NOV S₆₀ 利用一种简单的细菌表达系统获得高效的纳米颗粒。这是通过利用NoVVP1 S结构域的同型相互作用实现的，该结构域自然地构建了NOV衣壳的内壳， 以及分别稳定S结构域蛋白和增强S结构域之间的相互作用的几种修饰。具体地说， 我们引入了R69A突变来破坏天然外壳表面暴露的蛋白酶裂解位点，否则会导致 S蛋白容易降解。此外，我们引入了三个半胱氨酸突变(V57C/Q58C/S136‘C)，以在属于两个相邻S结构域的两对空间紧密残基之间建立S 结构域之间的二硫键。这显著地提高了自组装S的稳定性和产率₆₀由Simple生产的纳米颗粒大肠杆菌系统。下面的项目符号由S&P平台的共同发明者谭明明及其在CHMC的研究团队发布的数据支持。

广泛应用于将多种抗原融合到S₆₀ 基于CHMC进行的多项研究的纳米颗粒(Xia等人ACES Nano 2018年，12,10665−10682)

CHMC已经能够将几种抗原融合到S₆₀通过相同的接头将纳米颗粒连接到相同的暴露的S结构域的C-末端。这些包括(1)轮状病毒(RV)表面刺突蛋白VP8*；(2)H7N9甲型流感病毒血凝素(HA)的HA1抗原或受体结合域(RBD)(223个氨基酸)；(2)疟疾寄生虫环子孢子表面蛋白(CSP)的TSR抗原(67个氨基酸)；(3)戊型肝炎病毒的突出区抗原(187个氨基酸)；(4)RV VP8*抗原的较长版本(231个氨基酸)； 和(5)小鼠轮状病毒(MRV)EDIM株VP8*抗原(159个氨基酸)(表1)。凝胶过滤和/或EM显示了这些融合蛋白的颗粒形成(表1)。此外，他们还表明，S₆₀纳米颗粒展示的HA1和MRV VP8*抗原分别诱导的HA1和MRV VP8*特异性抗体效价显著高于游离HA1或MRV VP8*抗原(表2)。

表2.S显示的抗原列表₆₀ 纳米颗粒

S₆₀纳米颗粒可用作多价疫苗平台 (Xia等人。ACES Nano 2018年，12,10665−10682)

图2.S₆₀-VP8*颗粒 增强了对所展示的RV VP8*抗原的免疫原性。相同剂量/剂量的S₆₀-VP8*颗粒、游离VP8*抗原、 和S₆₀将不含VP8*的纳米粒分别给予小鼠(N=6)，然后测定VP8*特异性免疫球蛋白应答(A)、抗轮状病毒VP8*-葡聚糖配体相互作用的50%阻断滴度(BT50)和所产生的小鼠抗血清培养细胞(C)对RV感染/复制的中和活性。(A)分别由S60-VP8*颗粒、游离VP8*抗原和S60纳米粒诱导的VP8*特异性免疫球蛋白应答/滴度。(B)用相同的三种免疫原免疫小鼠血清，分别检测BT50与RVVP8*−配体的相互作用。(C)分别用相同的三种免疫原免疫后的小鼠血清中和培养细胞中RV感染/复制的活性。在所有这些实验中，用稀释剂(PBS)免疫后的小鼠血清作为阴性对照。

P₂₄纳米颗粒作为多功能平台(Tan等人纳米医学，2012年。7.6、1-9)

诺如病毒VLP的晶体结构表明，P结构域参与了病毒表面形成二聚体突起的强二聚体相互作用。在五重轴上也观察到P结构域的低聚相互作用，以进一步稳定衣壳结构。当P结构域蛋白使用大肠杆菌系统，它自组装成P二聚体，以及24价P纳米颗粒，P₂₄。P二聚体和P₂₄纳米颗粒可以根据P结构域蛋白的浓度动态交换，这表明组装的P₂₄ 这一阶段的颗粒不稳定，很容易分解成P二聚体。为了促进P₂₄通过将含有半胱氨酸的多肽融合到P结构域的末端，引入了纳米颗粒形成， P结构域之间的二硫键。在 P₂₄ 纳米粒子组装后，半胱氨酸贴片被带到P的中心₂₄纳米颗粒，导致空间紧密接触，从而形成P结构域间的二硫键，从而显著稳定P₂₄纳米粒子， 不能再分解成P二聚体。

BWV-301诺如病毒-轮状病毒疫苗计划

我们正在开发BWV-301来预防由诺沃克病毒和轮状病毒引起的急性胃肠炎， 或AGE，利用P₂₄我们疫苗平台的纳米颗粒。该疫苗基于一剂或两剂诺沃克病毒P₂₄呈现24个轮状病毒VP8*抗原的纳米颗粒。大多数胃肠炎病例都是由病毒引起的。美国疾病控制与预防中心报告称，每年全球有20万儿童死于病毒性胃肠炎。病毒性胃肠炎的常见症状会导致恶心、呕吐、腹泻、厌食、体重减轻和脱水。

胃肠炎

胃肠炎，通常称为胃流行性感冒，是胃肠道--胃和肠道的炎症。症状可能包括腹泻、呕吐和腹痛。也可能出现发烧、精力不足和脱水。虽然胃肠炎通常是由病毒、细菌、寄生虫和真菌引起的，但也可以引起胃肠炎。食用烹调不当的食物、饮用受污染的水或与感染者密切接触都会传播疾病。诺如病毒和轮状病毒是引起成人和儿童胃肠炎的两种病毒。

2015年，全球有20亿例胃肠炎病例，导致130万人死亡。儿童和发展中国家的儿童受到的影响最大。2011年，约有17亿例病例，导致约70万名五岁以下儿童死亡。在发展中国家，不到两岁的儿童每年经常感染6例或更多。这在成年人中较少见，部分原因是免疫力的发展。在成年人中，诺沃克病毒是导致严重疾病的最常见原因。然而，轮状病毒是儿童变老的常见原因。

诺沃克病毒

根据疾控中心的数据，诺沃克病毒会导致严重的衰弱年龄，据报道有7亿人感染诺沃克病毒，占全球每年报告的腹泻病例的20%。约有2亿例病例发生在5岁以下儿童中，估计每年导致50,000名儿童死亡。诺沃克病毒每年约占全球所有年龄段病例的20%。据估计，每1000人中就有68.9例诺沃克病毒感染。在北美，诺沃克病毒引起的衰老往往是季节性的，发生在凉爽多雨的月份，尤其影响到学校、宿舍、医疗设施和游轮等距离较近的群体。

诺沃克病毒每年在全球造成603亿美元的损失 (CDC)。在全球范围内，诺沃克病毒每年导致的直接医疗系统成本总计约为42亿美元，社会成本约为603亿美元。5岁以下儿童的疾病给社会造成了398亿美元的损失，相比之下，所有其他年龄段的儿童总共损失了204亿美元。每种诺沃克病毒病的成本因地区和年龄而异，在55岁及以上的成年人中最高。 生产力损失占总成本的84-99%，因地区而异。虽然低收入和中等收入国家和高收入国家的发病率相似(每10万人患病10,148例和9,935例)，但高收入国家产生了全球卫生系统成本的62%(Bartsch等人。PLOS One 2016；11：E0151219)。

在北美，疫情的年成本中值为直接医疗成本760万美元，生产力损失1.653亿美元。由于零星疾病，平均约有11.3万人次住院、820-1.229亿天没有达到预期的上学/工作天数、2亿-23亿美元的直接医疗费用以及14亿-207亿美元的生产力损失。根据目前的发病率估计，诺沃克病毒感染造成的总经济影响为106亿美元，每1000人中有68.9例，或每个感染者约为15万美元。

幼儿的总经济负担最大，但在一些地区，每种疾病的成本最高的是年龄较大的人群。这些巨大的成本绝大多数来自急性疾病造成的生产力损失。低收入、中等收入和高收入国家都有相当大的经济负担，这表明诺沃克病毒胃肠炎是一个真正的全球经济问题。

目前市场上还没有诺沃克病毒疫苗。然而，目前有许多轮状病毒疫苗在世界各地销售。默克公司拥有的口服五价活疫苗Rotateq和葛兰素史克公司拥有的单价人用减毒活疫苗Rotarix被世界卫生组织推荐在全球儿童中使用，并被批准在美国、加拿大和欧洲使用。其他单价疫苗也有，但只被批准在一个国家使用，要么是中国，要么是越南或印度。

发展

P₂₄VLP生产于大肠杆菌在小鼠模型中，杆状病毒表达系统中产生的诺沃克病毒VP1 VLP和诺沃克病毒VP1 VLP均能诱导小鼠产生天然免疫、体液免疫和细胞免疫，这表明这两种构建物都有可能成为诺沃克病毒的候选结构。此外，鼻腔给药时，这两种构建物都能在生猪模型中诱导出对腹泻的部分交叉变异保护作用。Ramesh等人。疫苗 2019, 7, 777.

轮形病毒

根据美国疾病控制与预防中心的数据，轮状病毒是婴幼儿腹泻的最常见原因，估计每年导致1.11亿起腹泻发作，200万人住院，352,000-592,000人死亡。引入减毒活疫苗后，轮状病毒的住院和死亡发生率显着下降。然而，仍然需要有效、成本效益高的轮状病毒疫苗。

轮状病毒疫苗是疾控中心和ACIP推荐的儿童预防疫苗。然而，控制症状是帮助感染这两种病毒的成人和儿童的唯一方法。由于有死亡的可能，大多数治疗都集中在脱水的预防和管理上。治疗包括摄取足够的液体。对于轻度或中度病例，通常可以通过饮用口服补液液(水、盐和糖的组合)来实现这一点。对于那些母乳喂养的人，建议继续母乳喂养。对于更严重的病例，可能需要静脉输液 并在医院提供护理。液体也可以通过鼻胃管输送。建议在儿童中补充锌。抗生素通常是不需要的。然而，建议有发烧和血性腹泻的幼儿使用抗生素。

为了确定P的潜力₂₄为了作为轮状病毒候选疫苗，将159个氨基酸的VP8*蛋白插入到P₂₄结构域表面环。 融合蛋白自组装成P₂₄VLP和24个轮状病毒VP8*抗原经冷冻-EM证实显示在嵌合P的最外表面。₂₄贵宾。经鼻免疫小鼠(n-5-7)₂₄-VP8*或肌肉注射弗氏佐剂可产生明显高于相同条件(IN或IM)的游离VP8*免疫的轮状病毒中和抗体。(P>0.05)，(Tan et al.J.维罗尔。85(2)：753-764。2011年。

P₂₄-VP8*VLP被进一步鉴定为一种潜在的轮状病毒疫苗，在小鼠和生猪挑战研究中。一种由P组成的结构₂₄构建了小鼠轮状病毒EDIM株VP8抗原，并用小鼠轮状病毒攻击模型进行了检测。小鼠(n=5-7)用P。₂₄-MouseVP8*、MouseVP8*单独或P₂₄-人VP8*3次鼻腔注射，不加佐剂。轮状病毒在P疫苗免疫的动物体内的排泄量显著降低。₂₄-鼠VP8*比模拟疫苗接种或只接种鼠VP8*的动物 或P₂₄-humanVP8* * (P >0.05) (Tan et al. J. Virol. 85(2):753-764. 2011).

此外，还对诺维菌猪(n=25)进行了免疫原性研究。P的一个构式₂₄人轮状病毒Wa株对应的VP8*抗原在生猪攻击模型中进行了检测。动物肌注免疫(IM)3次，免疫剂量为P₂₄-加有氢氧化鲁米佐剂或单独使用氢氧化鲁明的Wu VP8*，并在第三次接种后7天用人Wa轮状病毒攻击。用P免疫的动物₂₄-与单纯佐剂对照组相比，Wu VP8*组的平均腹泻持续时间、病毒脱落时间和粪便累积一致性评分显著降低(*，p

图9.P24-VP8*疫苗可预防VirHRV腹泻，并减少接种疫苗的猪的总病毒散失。从攻毒后第1天至攻毒后第7天，每天监测粪便浓度(A)和病毒排出量(B)。粪便稠度评分≥2被认为是腹泻 (虚线表示腹泻阈值)。通过多次t检验确定疫苗接种组和对照组之间的统计意义，用星号(*，p

此外，还采集了P期猪的血清样本。₂₄-VP8*疫苗接种(PID0、PID10、PID21和PID21)和VirHRV挑战(PID27)和安乐死后(PCD 7)。P₂₄-VP8*疫苗对Gn猪具有高度的免疫原性。免疫后第21天至第7天，诱导VP8*特异性血清Ig G和Wa特异性病毒中和抗体应答。组间比较采用学生t检验，差异有统计学意义(n=10-15；p

图10.从PID0、10、21、28和PCD 7的Gn猪采集的血清中VP8*特异性免疫球蛋白(A)和IgA(B)和WA-HRV中和(C)抗体效价的几何平均水平。猪只接种P24-VP8*疫苗或Al(OH)3佐剂。每个血清样本都以1：4的初始稀释度进行测试。阴性的样本被分配了任意值2，用于计算和图解目的。相同时间点的组间比较采用学生t检验，用*(n=10-15；p

由于缺乏生产人诺沃克病毒的高效细胞培养系统，基于诺沃克病毒培养的有效中和检测无法获得。因此，已在现场建立了替代中和试验，测量抗血清阻断诺如病毒VLP与宿主受体结合的能力。除了产生轮状病毒中和抗体外，Tan等人(J.Virol.86：753-764。2011)证明了反P₂₄-VP8*鼠血清阻断了诺如病毒VLP结合，表明插入VP8*片段不能抑制诺如病毒VLP结合抗体的诱导，提示P₂₄-VP8可作为轮状病毒和诺如病毒的单一疫苗(P>0.05)。

我们的疫苗

我们从辛辛那提儿童医院医学中心获得了新型诺如病毒-轮状病毒联合疫苗的全球独家许可(中国和香港除外)， 辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员改造了诺如病毒主要结构蛋白VP1，使VPI的N-末端外壳(S)和C-末端突出(P) 结构域可以表达为单独的S₆₀和P₂₄VLP。与诺如病毒VLP不同的是，VLP由完整的VP1蛋白或未修饰的S₆₀碎片，我们的S₆₀和P₂₄VLP可以表示为大肠杆菌。研究人员 证明S₆₀VLP可以用来在S表面呈递外来抗原₆₀贵宾。此外，它还证明了外源抗原也可以在P表面表达。₂₄贵宾。建议的诺如病毒-轮状病毒疫苗是基于P₂₄VLP技术。我们的疫苗生产是基于E.coli表达平台。

发展

在IND提交后，如果被接受，我们打算 在18至54岁的健康成年人中启动我们的I期临床试验。如果获得批准，我们相信我们的疫苗将得到疾控中心、ACIP和类似国际咨询组织的建议，纳入疫苗计划。

BWV-302：诺如病毒-疟疾疫苗计划

此外，我们目前正在利用我们的诺沃克病毒平台研究一种疟疾疫苗BWV-302。该疫苗旨在提供对诺沃克病毒和疟疾的保护，这两种传染病在地理区域经常同时发生。该疫苗利用了一种在诺如病毒纳米颗粒表面呈现的疟原虫表面识别的蛋白质。

疟疾

疟疾可能是由来自疟原虫家族的原生动物寄生虫引起的一种致命疾病，主要通过蚊子传播(CDC，Https://wwwnc.cdc.gov/travel/diseases/malaria)疟疾有时也可能通过输血、器官移植和从母亲传给胎儿。(疾控中心、Https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2020/travel-related-infectious-diseases/malaria)。 虽然通过输血传播的情况在美国很少见，但目前还没有获得批准的血液测试来筛查献血疟疾。2019年全球报告的疟疾病例约为2.19亿例，导致约40.9万人死亡，其中约67%是儿童。(谁，Https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/malaria)。 疟疾症状通常在暴露后7至10天内出现，有时可能被误认为包括流感在内的其他疾病。严重疟疾危及生命，可导致成人的多器官衰竭，以及儿童的严重贫血、代谢性酸中毒和脑型疟疾。世界卫生组织估计，全球近一半的人口面临感染疟疾的风险。婴儿、5岁以下儿童、孕妇和免疫功能受损的个人罹患该病的风险最高。此外，非免疫移民、流动人口和旅行者有患严重疾病的风险。在脑型疟疾之后，儿童的神经问题可能会继续存在，包括共济失调、瘫痪、言语障碍、耳聋和失明。

现已鉴定出100多种疟原虫。其中四种已被确认为自然感染人类，另一种感染猕猴，并已被确认为人畜共患疟疾的原因。在极少数情况下，其他物种可能会感染人类。引起人类感染的四种主要寄生虫是恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和 (Https://www.cdc.gov/malaria/about/biology/index.html). 诺氏拟青霉是否自然发生在东南亚的猕猴中，最近被报告为人畜共患疟疾的原因，特别是在马来西亚。 恶性疟原虫在世界范围内发现，可导致严重疟疾，是导致世界各地人类疟疾的主要物种。

目前有一种针对恶性疟原虫CS蛋白的疟疾疫苗RTS，S/AS01(MVI-GSK)，该疫苗得到了欧洲药品管理局(EMA)的肯定意见，可用于6周及以上的婴儿。(Https://www.ema.europa.eu/en/news/first-malaria-vaccine-receives-positive-scientific-opinion-ema) 根据EMA，世界卫生组织和欧盟以外国家的相关监管机构可以 授权使用。该疫苗目前正在非洲部分高传播地区的婴儿和儿童中接种。 疫苗的效力似乎在五年后减弱(Laurens MB)。S/AS01疫苗(Mosquirix™)：概述。嗯 疫苗免疫其他。2020年；16(3)：480-489。DOI：10.1080/21645515.2019.1669415)。预防疟疾的建议行动方针是防止蚊子叮咬，对于最脆弱的人，使用磺胺多辛-乙胺进行预防性治疗，特别是在高传播地区(世卫组织)。在某些地区，世卫组织建议在传播高峰期每月向5岁以下儿童添加阿莫地喹和磺胺多辛-乙胺嘧啶。许多地区采取蚊子控制措施以减少蚊子数量，然而，73个国家报告蚊子对4种最常用杀虫剂中的至少一种产生抗药性，而23个国家报告对所有常用杀虫剂产生抗药性。

一旦诊断出疟疾，最常见的两种治疗方法是磷酸氯喹和青蒿素联合疗法(ACT)。氯喹是首选的治疗方法，然而，一些疟疾寄生虫已经对氯喹产生抗药性，这可能不是一种有效的治疗方法。ACT是两种或更多种药物的组合，这些药物以不同的方式对抗疟疾寄生虫。这通常是抗氯喹疟疾的首选治疗方法。 然而，正如最近在《自然医学》上报道的那样，大湄公河次区域(柬埔寨、泰国、越南、缅甸和老挝)对青蒿素衍生物耐药恶性疟原虫的担忧日益加剧。Https://www.nature.com/articles/s41591-020-1005-2.pdf)。 以前出现的耐药菌株也首先出现在大湄公河次区域，然后蔓延到世界其他地区。 (Https://www.nature.com/articles/s41591-020-1005-2.pdf).

我们的疫苗

我们持有辛辛那提儿童医院医学中心(CHMC)新型诺沃克病毒-疟疾联合疫苗的全球独家许可证，CHMC的研究人员设计了诺沃克病毒主要结构蛋白VP1，使VPI的N末端外壳(S)和C末端突起(P)结构域可以表达为单独的S₆₀和P₂₄VLP。与诺如病毒VLP不同的是，VLP由完整的VP1蛋白或未修饰的S₆₀ 片段，我们的S₆₀和P₂₄VLP可以表示为大肠杆菌。研究人员习杰森·江博士和谭明博士证明了S₆₀VLP可以用来在S表面呈递外来抗原₆₀此外，它还证明了外源抗原也可以表达在P₂₄贵宾。(见诺如病毒(11月份)S&P纳米多用途疫苗平台)。建议的诺沃克疟疾疫苗，P-CS)TSR是基于P₂₄VLP技术。我们的疫苗生产是基于E.coli表达平台。

环子孢子(CS)蛋白是主要的表面成分恶性疟原虫子孢子，对宿主细胞的入侵是必不可少的。我们的疫苗是由CHMC的酱和明 开发的，它将CS蛋白的一小部分与诺如病毒P结合起来₂₄产生嵌合纳米颗粒的颗粒能够引发免疫反应。小鼠免疫研究用P。₂₄呈现CS蛋白小域的颗粒 。以氢氧化铝为佐剂、3D7-His、3D7-GST和PBS为佐剂的嵌合纳米粒免疫16只小鼠3次。收集血清并进行评估。

经酶联免疫吸附试验检测，二免后抗体效价较高，三免后抗体滴度较高。免疫荧光检测表明，该抗体可识别恶性疟原虫3D7株。这些数据显示了我们的疟疾候选疫苗的潜力。我们希望进行一项动物挑战研究，以进一步分析BWV-302的保护性质，并支持IND应用。

表3.免疫后小鼠疟疾抗体效价

图11.抗P染色的疟原虫子孢子的IFA(3D7) ₂₄呈现CS蛋白小鼠血清小结构域的颗粒

发展

我们预计将在2023年下半年为BWV-302进行一项动物挑战研究。完成后，该技术将被转让给合作伙伴合同制造组织 (CMO)，用于工艺优化、GMP生产和毒理学研究，以及FDA要求提交IND的其他研究，目前预计将于2022年下半年提交。在完成毒理学研究后立即提交IND，如果成功，我们打算在FDA接受后在18至54岁的健康成年人中启动我们的I期临床试验。

利用BWV VLP平台探索新型猴痘疫苗

除了诺沃克病毒、轮状病毒和疟疾，我们正在探索利用诺沃克病毒S&P平台创造一种新型猴痘疫苗的潜力。对该候选疫苗活性的研究正在进行中，包括将选定的猴痘抗原插入S&P颗粒和序列优化， 建立最佳表达系统以加强未来疫苗产品的生产，以及在不同开发阶段的免疫原性和有效性研究。到目前为止，已经确定了感兴趣的抗原，并使用我们从CHMC获得许可的VLP平台 生成了少量疫苗构建体。小鼠的免疫原性研究正在进行中，结果将使我们决定继续进行挑战研究，该研究将在小鼠模型中评估该疫苗的体内效力。鉴于这种疫苗 处于开发和优化的早期阶段，研究设计和开发路径是灵活的。在完成免疫原性和有效性研究并取得有希望的结果后，这项技术可能会被转让给合作伙伴CMO进行工艺优化、GMP生产和毒理学研究，以及FDA要求提交IND的其他研究。

猴痘是一种病毒性人畜共患病，或者说是一种从人到动物传播的病毒，与天花病毒属于同一属，正痘病毒。虽然猴痘的临床症状没有天花那么严重，但最近的几次爆发和1980年天花的根除引起了全球对防止猴痘传播的关注。猴痘主要发生在中非和西非，通常靠近热带雨林，但在城市地区一直在增加，特别是最近在2022年爆发的疫情，蔓延到110个国家，截至2023年1月造成约8.5万例病例。

目前，美国有两种已获批准的预防猴痘感染的疫苗：JYNNEOS和ACAM2000。这两种疫苗最初都被批准用于预防天花感染，但已被批准用于猴痘。JYNNEOS是一种两剂疫苗，每4周接种一次，是一种活体减毒非复制型疫苗，而ACAM2000是一种活的、具有复制能力的痘苗病毒，通过分叉针单剂接种。两者都旨在引发免疫反应，以预防猴痘和天花感染，而不会导致疾病。虽然疫苗已显示出预防疾病的有效性，但仍然需要更多的疫苗接种选择，特别是那些不含活病毒的选择。

BWV-401：衣原体疫苗

衣原体背景

衣原体是一种由细菌引起的性传播感染沙眼衣原体对男性和女性都有影响。根据疾病控制和预防中心的数据， 2020年美国和全球报告的衣原体新病例约为160万例，世界卫生组织估计每年约有1.29亿新病例。此外，鉴于低收入和中等收入国家对无症状病例的高估计值和诊断性检测的低可获得性，这些年度估计值可能偏低。

目前，尚无疫苗可用于预防衣原体感染，主要治疗方法是通过抗生素方案治疗，但抗生素治疗后可能会再次感染。如果没有发现或不治疗，衣原体是女性盆腔炎和不孕的主要原因 。据估计，经历过未被治愈的衣原体感染的女性中，大约有10%-15%的人会患上盆腔炎，并在以后的生活中面临慢性疼痛或生育问题。此外，如果妇女在怀孕期间感染衣原体或分娩时有活动性感染，新生儿可能会因这种疾病而患上眼部感染或肺炎。

BWV-401进场

BWV-401是一种口服的衣原体减毒活疫苗，来源于一种小鼠株，沙眼衣原体，由德克萨斯大学圣安东尼奥分校医学博士钟光明的实验室开发。通过口服该疫苗，BWV-401可在接种后诱导跨粘膜免疫并提供对生殖道衣原体的保护，而不会改变肠道微生物区系或肠道粘膜对非衣原体感染的常驻记忆T细胞反应。

在最初将这种方法确立为可行的疫苗开发途径的出版物中，小鼠被灌胃接种马蹄金藻来模仿口服免疫。每次接种后，定期采集阴道和直肠拭子以监测存活情况马蹄金藻采集定植或器官/组织 以滴定活生物。通过这项研究，研究人员确定了以下关键发现，支持进一步开发这种候选疫苗。

图1.胃内接种作为口服疫苗的效果 对生殖道对鼠疫杆菌攻击感染的易感性。将C57BL/6J小鼠随机分为对照组(对照组，n 8)(a和a1)或野生型沙门氏菌2x10E5 IFU(免疫组，n 8)(b和b1)，分别于第56天用野生型沙门氏菌克隆G13.32.1的2x10E5 IFU经阴道攻击。(A)在沿x轴显示的时间进程中，通过收集阴道(a和b)和直肠(a1和b1)拭子样本，监测小鼠的活体脱落情况。 结果表示为沿y轴的每个拭子样本IFU的log10数。黑色条，滴度为G13.32.1；红色条，滴度为CM-mCherry；深红色条，滴度为G13.32.1和CM-mCherry。注意，在经阴道攻击后的第3、7和14天(括号中分别为3=、7=和14=)，通过对各时间点阴道拭子样本的评估，免疫小鼠的IFU数量减少了1,000倍以上(*，P

图2.胃内免疫可引起对生殖道攻击的快速和持久的保护性免疫。用2×10E5IFU的CM-mCherry(Br)灌胃免疫C57BL/6J小鼠1周(1周)(A)或20周(20周)(B)，用克隆G13.32.1经阴道攻击。在感染后第3天和第7天(分别为3天和7天)和之后的每周，通过评估阴道和直肠(未显示)拭子样本，监测小鼠体内是否有鼠疫霉菌的脱落。结果以每个拭子样本IFU的对数10来表示。小鼠在胃肠道免疫后仅1周就能显著抵抗生殖道攻击(*，P+标准偏差 )。经胃肠道免疫可显著预防由阴道感染引起的输卵管积水(#， P

图3.胃内免疫诱导的持久的跨粘膜保护不依赖于长期的胃肠道感染。给C57BL/6J小鼠灌胃2×10E5IFU的CM-©(A组5只，B组7只)或未免疫的C57BL/6J组(n 6只)，于第28天给予多西环素(20ug/kg体重，每日1次)治疗2周(28~42天)(b和c)或不用多西环素(A)治疗。然后用多西环素治疗的小鼠休息2周(第43天到56天)。在胃肠道免疫后第56天，所有小鼠均经阴道注射克隆G13.32.1的2x10E5 IFU。(A)通过评估感染过程中的阴道(a至c)和直肠(Br)拭子(A1至c1)拭子样本来监测小鼠的衣原体脱落(攻击感染后的天数在括号中标为3=至56=)。结果 以每个拭子标本IFU的log10数值表示。免疫加多西环素治疗组小鼠在阴道内攻击前(31至56天)(B)直肠拭子标本中未显示IFU ，但保持了对生殖道衣原体感染的跨粘膜保护(*，P

我们相信，钟等人提供的这些数据足以继续开发这种候选疫苗。鉴于美国和全球每年都有大量衣原体病例，而且缺乏可用的衣原体疫苗，我们相信这种疫苗将满足大量未得到满足的需求。我们拥有在圣安东尼奥的德克萨斯大学卫生分校利用这项技术开发新型衣原体疫苗的全球独家权利。

BWV-401的研制

由于利用减毒小鼠衣原体菌株的方法是新的，我们计划建立马蹄金藻在非人类灵长类动物模型中。一旦我们进入临床试验阶段，这将提供强有力的数据支持这种候选疫苗在人类身上的潜在疗效。在与钟博士和德克萨斯大学圣安东尼奥分校的合作下，我们将开发一种方案来测试这两种野生型马蹄金藻和我们在非人类灵长类动物中的减毒菌株，并完成本研究的必要终点。正确的终点将使我们能够确定小鼠品系的能力马蹄金藻感染非人类灵长类动物和减毒株的效力，这将代表我们的候选疫苗，在人类衣原体株挑战非人类灵长类动物后，沙眼衣原体。

在非人类灵长类动物研究完成后，我们计划将这项技术转让给合作伙伴CMO进行工艺优化、GMP生产和毒理学研究，以及FDA要求提交IND的其他研究。

政府管制与产品审批

FDA和联邦、州和地方各级以及外国的其他监管机构对我们正在开发的药物和生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监控和批准后报告等方面进行广泛监管。

小分子药物受《食品、药物和化妆品法》(FDCA)的监管，生物制品还受《公共卫生服务法》(PHSA)的监管，两者均受联邦、州、地方和外国的其他法规和法规的约束。我们与第三方承包商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选产品的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业审批要求。

美国

美国的生物制药法规

FDA在候选药物和生物制品可在美国上市前所需的程序通常包括以下内容：

临床前和临床发展

在开始对候选产品进行首次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的中心焦点是一般研究计划以及临床前研究和临床试验的方案。IND还包括评估该产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特性的动物和体外研究结果、化学、制造和控制信息，以及任何可用来支持研究产品使用的人类数据或文献。IND必须在人体临床试验开始前生效 。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内提出安全问题或对拟议的临床试验提出质疑。在这种情况下，IND可能被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外，提议进行临床试验的每个地点的独立机构审查委员会必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并且必须监督研究直到完成。监管机构、机构审查委员会或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险或试验不太可能达到其声明的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的独立的合格专家小组的监督，称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，对研究是否可以在指定的检查点进行进行提供 授权，如果确定受试者存在不可接受的安全风险或其他原因，如没有疗效证明 ，则可以停止临床试验。

为了生物制药开发的目的，人体临床试验通常分三个连续的阶段进行，这些阶段可能重叠或合并；

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第四阶段研究可能是批准申请的一个条件。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品特性的更多信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造工艺必须能够持续生产 个质量批次的候选产品，除其他事项外，还必须开发用于测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法，或用于生物制品的安全性、纯度和效力的测试方法。此外，必须选择合适的包装并进行测试，并进行稳定性研究，以证明候选产品在其保质期内不会发生不可接受的变质。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床研究调查人员进行广泛的监测和审计。FDA或赞助商或其数据安全监测委员会可随时以各种理由暂停临床研究，包括发现研究患者或患者暴露在不可接受的健康风险中。同样，如果临床研究不是按照机构审查委员会的要求进行的，或者如果候选生物制品与患者受到意外的严重伤害有关，机构审查委员会可以暂停或终止对其机构的临床研究的批准。 还要求向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果。 FDA监管产品的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息， 可在Www.clinicaltrials.gov.

NDA/BLA提交和审查

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的 测试，产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为保密协议或BLA(视情况而定)的一部分提交给FDA，请求批准将产品用于一个或多个适应症。 申请必须包括从相关临床前研究和临床试验获得的所有相关数据，包括阴性或 不明确的结果和阳性结果，以及与产品的化学、制造、 控制和建议的标签等相关的详细信息。提交申请需要向FDA支付一笔可观的申请使用费，除非适用于豁免或豁免。FDA自申请人提交申请之日起有60天的时间发出拒绝提交信函或接受备案申请，这表明该申请已经足够完整，可以进行实质性审查。

一旦NDA或BLA被接受备案， FDA的目标是在接受备案申请后10个月内审查标准申请，如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受备案申请后6个月内审查。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延长了审查过程。FDA审查NDA以确定药物对于其预期用途是否安全有效，并审查BLA以确定生物是否安全、纯净和有效。FDA还审查生产、加工、包装或持有产品的设施是否符合旨在确保 并保持产品的身份、安全、强度、质量、效力和纯度的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会， 就申请审查问题提供临床见解。在批准保密协议或BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所需规格下的一致生产。 此外，在批准申请之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。 如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交中列出 不足之处，并通常会要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的附加信息，FDA最终仍可能判定该申请不符合审批的监管标准。

在FDA对申请进行评估并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可以 签发批准信或完整的回复信。批准函授权产品的商业营销，并提供特定适应症的具体信息。完整的回复函将描述FDA在申请中发现的所有缺陷，但FDA确定支持申请的数据不足以支持批准的情况除外， FDA可以签发完整的回复函，而无需首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查 建议的标签。在发布完整的回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使申请处于批准状态，包括要求提供更多信息或澄清，其中可能包括对额外临床研究的潜在要求 。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准申请， 要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果产品获得监管部门批准， 此类批准将针对特定适应症授予，并可能对此类产品可能上市的指定用途 进行限制。例如，FDA可能会使用风险评估和缓解策略或REMS来批准该申请，以确保该产品的好处大于其风险。RMS是一种安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在的严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续使用这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以更改拟议的标签或制定适当的控制措施和规范为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有遵守上市前和上市后的要求，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求进行一项或多项第四阶段上市后研究和监测，以进一步评估和监控产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了许多加速开发和审查计划。快速通道计划旨在加快或简化审核 符合特定标准的新产品的流程。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足疾病或状况未满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道资格。 快速通道资格适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。Fast Track产品的发起人 在产品开发期间有机会与审查团队频繁互动，一旦提交保密协议或 BLA，该产品可能有资格获得优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，如果在提交完整申请之前，FDA可以滚动考虑NDA或BLA的审查部分，如果赞助商 提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请的部分，并确定该时间表是可接受的，赞助商在提交申请的第一部分时支付任何所需的使用费。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，在一个或多个临床重要终点(如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果)可能比现有疗法有实质性改善，则该产品可获得 突破性治疗指定。该指定包括所有Fast Track计划功能， 以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快 产品开发和审查的组织承诺，包括高级经理的参与。

任何提交给FDA审批的药物或生物产品的上市申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的产品，都可能有资格 参加旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型的FDA计划，例如优先审查和加速批准。 如果产品有可能在治疗、诊断或 预防严重疾病或疾病方面提供显著改进，则有资格获得优先审查。优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后六个月内对营销申请采取行动。

此外，被研究的产品在治疗严重或危及生命的疾病或条件方面的安全性和有效性 可在确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者对可在不可逆转的发病率或死亡率之前测量的临床终点 合理地预测不可逆的发病率或死亡率或其他临床益处的情况下获得加速批准，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分的 和良好控制的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率的预期效果 或其他临床益处。此外，FDA目前要求作为加速审批的条件预先审批促销材料，这可能会对产品的商业发布时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定 和优先审查不会改变批准标准，但可能会加快开发或批准过程。即使产品符合其中一个或多个计划的资格，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或决定不缩短FDA审查或批准的时间段。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物的孤儿 称号，该疾病或疾病是指在美国影响少于200,000人的疾病或疾病，或在美国影响超过200,000人的疾病或疾病， 无法合理预期在美国开发和提供治疗此类疾病或疾病的药物或生物的成本将 从该药物或生物在美国的销售中收回。在提交保密协议或BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA会公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定在监管审查或审批过程中不会传达任何优势，也不会缩短持续时间。

如果具有孤儿药物名称的产品随后获得FDA对其具有该名称的疾病的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药物的独家批准(或排他性)，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，包括完整的NDA或BLA，以在相同的适应症下销售相同的药物或生物制剂，除非在有限的情况下，例如，显示出临床上 相对于具有孤儿药物排他性的产品的优越性，或者FDA发现孤儿药物排他性持有人没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足指定药物所针对的疾病或状况的患者的需求 。孤立药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制剂，或针对不同疾病或状况的相同药物或生物制剂。指定孤儿药物的其他好处包括对某些研究的税收抵免，以及免除NDA或BLA申请费。

指定的孤儿药物如果被批准用于的用途比其获得孤儿指定的适应症范围更广，则不能获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷， 可能会失去在美国的独家营销权。

审批后要求

我们 根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良经历报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销有关的要求 。批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须经过FDA的事先审查和批准。还有持续的使用费要求，根据这一要求，FDA对批准的NDA或BLA中确定的每种产品评估年度计划费用。生物制药制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册 其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查以确保符合cGMP，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文档要求。 对生产流程的更改受到严格监管，并且根据更改的重要性，在实施之前可能需要FDA的事先批准 。FDA的法规还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果没有遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。如果后来发现产品存在 以前未知的问题，包括未预料到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺、 或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施 上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制 。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管生物制药产品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能提出那些与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明，这些声明是FDA批准的，并符合批准的标签的规定。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构 积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生 可能会为产品标签中未说明且与经我们测试并经FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，这种非标签使用 是许多患者在不同情况下的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗方法时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

美国市场排他性

生物制品可以在美国获得儿科市场的独家专利权 ，如果获得批准，现有的独家专利期将增加6个月，包括一些与专利条款相关的监管独家专利期 。从其他排他性保护或专利期结束开始的6个月的排他性，可基于根据FDA发布的此类研究的书面请求自愿完成儿科研究而授予 。

2009年《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)为被证明与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品开辟了一条简短的审批途径。PHSA的这项修正案试图将重复检测降至最低。

生物相似性要求生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面不存在临床上有意义的差异，可通过分析研究、动物研究和一项或多项临床试验证明。互换性要求产品与参考产品具有生物相似性，并且该产品必须证明其可预期产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，在不增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险的情况下，生物和参考生物可以在先前给药后互换。 然而，与更大且往往更复杂的生物制品的结构相关的复杂性，以及制造此类产品的工艺，对FDA仍在制定的实施构成重大障碍。

FDA将在参考生物制品首次获得许可之日起四年后才接受基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，而FDA将在参考产品首次获得许可之日起12年后才批准基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请。“首次许可”通常是指特定产品在美国获得许可的初始日期。首次许可日期不包括生物制品的许可日期(且新的 专有期不可用于)，如果许可是针对生物制品的补充剂，或针对生物制品的同一赞助商或制造商(或许可方、利益相关者或其他相关实体)随后提出的变更(不包括对生物制品结构的修改)的申请，从而导致新的适应症、给药途径，给药时间表、剂型、给药系统、给药装置或强度，或对生物制品的结构进行修改而不会导致安全性、纯度或效力的改变。

BPCIA很复杂，FDA将继续对其进行解释和实施。此外，政府建议缩短12年参考产品专营期。 BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。 因此，BPCIA的最终实施和影响受到很大的不确定性。

儿科研究计划和儿科排他性

根据修订后的《儿科研究公平法》或PREA，某些NDA和某些NDA补充剂必须包含可用于评估候选产品在所有相关儿科亚群中的安全性和有效性的数据，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或给予全部或部分豁免。PREA要求计划为包括新的活性成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径的候选产品提交营销申请的赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划，或PSP，如果没有这样的会议，则在启动第三阶段或第二/3阶段研究之前尽可能早地提交。初始PSP必须包括赞助商计划进行的一项或多项儿科研究的大纲，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据来考虑儿科计划的变更，赞助商可以 随时提交对商定的初始PSP的修正案。除法规另有要求外，PREA不适用于已被授予孤儿指定的适应症的药物, 除了PREA将适用于 一种新活性成分的原始NDA，如果该药物是用于治疗成人癌症的分子靶向癌症产品，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或进展密切相关的分子靶点，则该药物是孤儿指定的。

一种药物还可以在美国获得儿科市场排他性 。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这项为期六个月的排他性 从其他排他性保护或专利期结束时开始，可根据FDA发布的此类研究的“书面请求”，在自愿完成儿科研究的基础上授予。

专利期限的恢复和延长

根据FDA批准我们候选产品的时间、持续时间和具体情况，我们的一些美国专利可能有资格获得有限的专利期延长。《药品价格竞争和专利期限恢复法》(非正式名称为《哈奇-瓦克斯曼法案》)的条款 允许专利恢复期限最长为五年，作为在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。但是，专利期限恢复不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。专利期限恢复期通常是IND生效日期和BLA提交日期之间的时间的一半，加上BLA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期 ，延期申请必须在专利到期前提交。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或许可的其中一项专利的专利期 ，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期时长以及相关BLA的备案所涉及的其他因素。

许多其他国家也规定延长或类似延长生物产品专利保护的专利期。例如，在日本，可以将专利 的有效期延长到最多五年，在欧洲，可以获得有效将专利保护延长到 最多五年的补充专利证书。

联邦和州欺诈和滥用、数据隐私和安全以及透明度法律法规

除了FDA对医药产品的营销限制外，联邦和州医疗保健法律法规还限制生物制药行业的商业行为。 这些法律可能会影响我们当前和未来的业务运营，包括我们的临床研究活动，以及拟议的销售、营销和教育计划，并约束业务或财务安排以及与医疗保健提供商和其他方的关系，我们通过这些安排来营销、销售和分销我们获得营销批准的产品。这些法律 包括反回扣和虚假声明法律法规、数据隐私和安全以及透明度法律法规，包括但不限于以下法律。

美国联邦反回扣法规禁止 任何个人或实体在知情的情况下故意提供、支付、索要或接受报酬以诱导 ，或以购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务作为回报。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。美国联邦反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排。虽然有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉，但例外和避风港的范围很窄。涉及可能被指控旨在诱导开处方、购买或推荐的报酬的做法 如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查 。几家法院将法规的意图要求解释为 如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保险覆盖的业务，则违反了法规 。

个人或实体不需要实际了解本法规或有违反该法规的具体意图，即可实施违规。此外，根据联邦民事虚假申报法或民事罚金法律，政府可主张 因违反美国联邦反回扣法规而产生的包括物品或服务在内的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

联邦民事和刑事虚假索赔法律和 民事罚款法律，包括联邦民事虚假索赔法案，可由个人通过民事举报人和准诉讼强制执行，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假 付款索赔，或故意向联邦政府提出、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述材料 向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求” 。几家制药和其他医疗保健公司已根据这些法律被起诉，因为它们涉嫌向客户免费提供产品，并预期客户将为该产品向联邦计划收费。其他公司因销售未经批准且无法报销的产品而导致提交虚假索赔而被起诉 。

联邦1996年《健康保险可转移性和责任法案》(HIPAA)制定了额外的联邦刑法，其中禁止明知并故意执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，以及明知而故意伪造、隐瞒 或掩盖重大事实或作出与医疗福利、项目或服务的交付或付款有关的任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法规或法规，适用于根据Medicaid和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。经《经济和临床健康信息技术法案》(HITECH)及其各自的实施条例修订的HIPAA对特定类型的个人和实体施加了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输相关的具体要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于“商业伙伴”，即被定义为承保实体的独立承包商或代理的“商业伙伴”，包括某些医疗保健提供者、医疗保健票据交换所和健康计划，他们创建、接收、维护或传输与为承保实体或代表承保实体提供服务有关的可单独识别的健康信息。HITECH还增加了对涵盖的实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼以要求损害赔偿，或向联邦法院发出禁令，以执行HIPAA并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。 此外，州法律管理某些情况下的健康信息的隐私和安全，其中许多情况下HIPAA没有先发制人 ，这些法律在重大方面存在差异，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

联邦医生支付阳光法案要求 某些根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品制造商每年向Medicare&Medicaid服务中心、 或CMS报告与向医生和教学医院支付或以其他方式转移价值有关的信息，以及适用的制造商和适用的团购组织每年向CMS报告医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。

我们还可能受到州法律的约束，州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，州法律要求药品制造商报告与付款和其他向医生和其他医疗保健提供者转移价值、营销支出或药品定价有关的信息，以及州和当地法律 要求药品销售代表注册。

由于这些法律的广度和可用的法定例外和监管安全港的范围较窄，我们的一些业务活动可能会受到一个或多个此类法律的 挑战。如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大的刑事、民事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、监禁、交还、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少、交出、被排除在政府医疗保健计划之外以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。 如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中 可能包括适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律、公司合规计划的实施 、向医疗保健专业人员报告付款或价值转移，以及额外的数据隐私和安全要求。

医疗改革

承保和报销

我们候选产品未来的商业成功，如果获得批准，将在一定程度上取决于第三方付款人，如联邦和州政府付款人计划，包括Medicare和Medicaid、私人健康保险公司和其他第三方付款人，为我们的候选产品提供保险并建立足够的 报销水平。第三方付款人通常决定他们将为哪些产品付款，并为这些产品建立报销级别 。特别是在美国，没有统一的保险和报销政策。私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过联邦医疗保险计划为此类产品提供保险和补偿的水平，但也根据他们自己的方法和审批流程 除了联邦医疗保险确定之外，为产品提供保险和报销。因此，承保范围和报销范围因付款人而异。

在美国、欧盟或欧盟，以及我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方付款人正越来越多地尝试 限制或监管产品的价格，特别是新产品和创新产品的价格，这通常会导致平均销售价格低于正常情况下的销售 。此外，美国越来越重视管理型医疗保健，欧盟则更加重视国家和地区定价和报销控制，这将给产品定价、报销和使用带来额外压力。这些 压力可能来自管理型医疗团体的规则和实践、司法裁决和与Medicare相关的法律法规、 Medicaid和医疗改革、药品覆盖和报销政策以及总体定价。

第三方付款人越来越多地对产品的覆盖范围和报销水平施加额外的 要求和限制。例如，联邦和州政府以低于平均批发价的不同费率报销产品。这些限制和限制会影响产品的购买。 第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有 产品。同样，由于我们的某些候选产品是由医生管理的，因此产品本身的单独报销 可能会也可能不会提供。相反，管理医生只能因提供使用我们产品的治疗或程序而获得报销。除了产品的安全性和有效性外，第三方付款人越来越多地挑战价格并检查产品的医疗必要性和成本效益。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究 ，以证明我们的候选产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为产品提供 保险并不意味着将批准适当的报销率。可能无法获得足够的第三方付款人报销，使我们无法从产品开发投资中获得适当回报。改革医疗保健或降低政府保险计划下的成本的立法提案如果获得批准，可能会导致我们产品候选产品的报销减少, 或将我们的候选产品排除在覆盖范围和报销范围之外。第三方付款人和供应商 正在实施的成本控制措施，以及任何医疗改革都可能显著减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。

美国和一些外国司法管辖区 正在考虑或已经颁布了许多额外的立法和监管提案，以 方式改变医疗保健系统，如果获得批准，可能会影响我们销售候选产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，推动医疗保健系统改革的兴趣重大，其既定目标是控制医疗保健成本、提高质量和扩大服务范围。在美国，制药业一直是这些努力的重点，其中包括通过医疗保健系统改革降低医疗成本的重大立法举措，包括对药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销进行限制，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及加强政府对药品定价的控制。

在过去几年中，美国政府采取了多项举措 来资助和激励某些比较有效性研究，包括在ACA下创建以患者为中心的 结果研究所。如果比较有效性研究表明竞争对手的 产品具有优势，也可能会对我们候选产品的销售产生不利影响。

ACA于2010年3月成为法律，极大地改变了医疗保健由第三方付款人融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。在可能影响我们业务的其他 措施中，ACA对任何生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的实体征收不可扣除的年费；新的Medicare Part D Coverage Gap折扣计划；以及根据Medicaid药品返点计划增加制造商必须支付的返点的新公式 。此外，ACA延长了制造商的医疗补助返点责任，扩大了医疗补助计划的资格标准，并扩大了根据公共卫生服务法案 有资格享受折扣的实体。目前，我们不确定ACA将对我们的业务产生什么全面影响。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法和国会的挑战，以及特朗普政府最近为废除或取代ACA的某些方面所做的努力，我们预计此类挑战和修正案将继续下去。自2017年1月以来，总裁·特朗普签署了两项行政命令和其他指令，旨在推迟实施ACA的某些条款或以其他方式规避ACA授权的医疗保险要求 。与此同时，国会已经审议了将废除或废除并取代全部或部分ACA的立法。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但两项影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律。2017年减税和就业法案，或税法，包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对未能在一年的全部或部分时间内保持合格的 医疗保险的某些个人的基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制医保”。2018年1月22日，总裁 特朗普签署了一项关于2018财年拨款的持续决议，推迟了ACA规定的某些费用的实施 ，包括对某些高成本雇主赞助的保险计划征收所谓的“凯迪拉克”税，根据市场份额向 某些医疗保险提供商征收年费，以及对非豁免医疗设备征收医疗器械消费税。《2018年两党预算法》(BBA)等修订了ACA，自2019年1月1日起生效，将参加Medicare Part D的制药商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小了大多数Medicare药物计划的覆盖差距 , 通常被称为“甜甜圈洞”。2018年7月，CMS发布了一项最终规则，允许根据ACA调整计划对某些ACA合格健康计划和健康保险发行商进行进一步收集和支付 ，以回应联邦地区法院关于CMS确定此风险调整所使用的方法的诉讼结果。2018年12月，德克萨斯州北区的一名美国地区法院法官或德克萨斯州地区法院法官裁定，个人强制令是ACA的一个关键和不可分割的特征，因此，由于它作为税法的一部分被废除，ACA的剩余条款也无效 。虽然德克萨斯州地区法院法官以及特朗普政府和CMS表示，裁决不会 立即生效，但尚不清楚这一裁决、随后的上诉以及其他废除和取代ACA的努力将如何影响ACA。

此外，自《ACA》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年8月，总裁签署了经修订的《2011年预算控制法》 ，其中包括从2013年开始将向提供者支付的医疗保险支付总额削减2%，并在包括BBA在内的后续立法获得通过后，将持续到2027年，除非国会采取额外行动 。2013年1月，颁布了2012年《美国纳税人救济法》，其中包括减少了对几种类型提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从 三年延长至五年。

此外，美国在药品定价实践方面的立法和执法兴趣也在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府药品计划报销方法 。在联邦一级，特朗普政府2019财年的预算提案包含了进一步的药品价格控制措施，这些措施可能会在2019年预算过程中或在其他未来立法中颁布。此外，特朗普 政府发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的《蓝图》，其中包含增加制造商竞争、提高某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商 降低其产品标价和减少消费者支付的药品自付成本的额外建议。2022年8月，国会 通过了《2022年通货膨胀率降低法案》，其中包括一项条款，允许医疗保险直接与制药商谈判药品价格。这一规定可能会影响未来的定价策略和决定。美国卫生与公众服务部(HHS)已经开始就其中一些措施征求反馈意见，并正在根据其现有权力实施其他措施。例如，2018年9月，CMS宣布将允许Medicare Advantage计划从2019年1月1日起选择对B部分药物使用阶梯疗法 。2019年1月31日，HHS监察长办公室建议修改美国联邦 反回扣法规安全港, 除其他事项外，可能会影响制造商向Medicare Part D计划支付的回扣，其目的是进一步降低消费者的药品成本。此外，CMS发布了一项最终规则，于2019年7月9日生效 ，该规则要求处方药和生物制品的直接面向消费者的电视广告， 可通过或根据Medicare或Medicaid付款，在广告中包括该药物或生物制品的批发采购成本或标价，如果该药物或生物制品的每月供应或通常疗程的批发价等于或大于35美元。违反这些要求的处方药和生物制品将被列入公共名单。国会和特朗普政府都表示将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。在州一级，立法机构 越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物产品定价的法规，包括 价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度 措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在其医疗保健计划中。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统以及折扣和标价的公布也越来越感兴趣。这些措施可能会减少未来对我们产品的需求或给我们的定价带来压力。

此外，2018年5月，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act或Right to Trial Act签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了联邦框架，使其能够获得某些已完成1期临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，药品制造商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。

外国监管

为了在美国以外的地区销售任何产品，我们需要遵守其他国家/地区关于安全性和有效性的众多且各不相同的法规要求，以及对我们候选产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。 例如，在欧盟，我们必须在我们打算进行临床试验的每个成员国获得临床试验申请或CTA的授权。无论我们是否获得FDA对药物的批准，我们都需要获得外国可比监管机构的必要批准，然后才能在这些国家/地区开始临床试验或销售该药物。 批准流程因国家/地区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。 在其他国家/地区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至更长。在一个国家/地区获得监管批准并不能确保在另一个国家/地区获得监管批准，但在一个国家/地区 未能获得监管批准或延迟可能会对其他国家/地区的监管流程产生负面影响。

此外，包括欧盟成员国、瑞士和英国在内的美国以外的一些国家也通过了数据保护法律和法规， 规定了重大的合规义务。在欧盟，个人健康数据的收集和使用受《一般数据保护条例》(GDPR)的规定管辖。GDPR于2018年5月25日生效，废除了其前身指令，并增加了制药公司在处理欧盟受试者个人数据方面的责任和责任。GDPR与欧盟成员国管理个人数据处理的国家立法一起，对个人数据的处理能力施加了严格的义务和限制 ，包括临床试验和不良事件报告的健康数据。特别是，这些 义务和限制涉及潜在的繁重的文件要求，授予个人某些权利以控制我们如何收集、使用、披露、保留和处理有关他们的信息、提供给个人的信息、将个人数据转移出欧盟、安全违规通知以及个人数据的安全和保密。处理敏感的个人数据，如身体健康状况，可能会增加GDPR下的合规负担，是外国监管机构积极关注的话题 。此外，GDPR还规定了更强有力的监管执法，并对违规公司处以最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。来自不同欧盟成员国的数据保护当局可能会对GDPR和国家法律做出不同的解释，并提出额外的要求, 这增加了在欧盟处理个人数据的复杂性。经常更新或以其他方式修订关于执行和合规做法的指南。

欧盟

欧盟承保范围、报销和定价

在欧盟，定价和报销计划因国家/地区而异 。一些国家规定，药品只能在商定报销价格后才能销售。有些国家可能要求完成额外的研究，将某一候选药物的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。 例如，欧盟为其成员国提供了选项，以限制其国家医疗保险制度为其提供报销的药品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准药品的具体价格，或者转而采用直接或间接控制公司盈利能力的制度。

欧盟药品监管条例

为了在美国境外销售任何产品，我们需要遵守其他国家/地区和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多且各不相同的法规要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得类似的外国监管机构的必要批准，然后才能开始在外国和司法管辖区 如中国和日本 进行临床试验或营销。尽管上述有关美国的许多问题在欧盟的情况下也同样适用，但审批流程因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查时间。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。一个国家或司法管辖区的监管批准不能确保另一个国家或司法管辖区的监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能获得监管批准或延迟获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管流程产生负面影响。未能遵守适用的外国监管要求，可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等处罚。

非临床研究和临床试验

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床研究必须遵循欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室操作规范(GLP)原则。特别是，体外和体内的非临床研究必须按照GLP原则进行计划、执行、监测、记录、报告和存档，该原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件定义了一套规则和标准。这些GLP标准反映了经济合作与发展组织的要求。

欧盟医疗产品的临床试验必须符合欧盟和国家法规和国际协调会议(ICH)关于良好临床实践(GCP)的指南，以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则。欧盟委员会的其他GCP指南，特别注重可追溯性，适用于先进治疗药物的临床试验。如果临床试验的发起人未在欧盟内成立，则必须指定欧盟内的一个实体作为其法定代表人。赞助商必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟成员国，赞助商有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。

美国以外的某些国家/地区(包括欧盟)也有类似的流程，要求在人类临床研究开始之前提交临床研究申请(CTA)，这与IND非常相似。CTA必须提交给每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会，就像FDA和IRB一样。一旦CTA获得国家卫生当局的批准，并且伦理委员会根据国家的要求对在相关成员国进行的试验给予了肯定的意见，临床研究开发就可以继续进行。

除其他事项外，CTA必须包括一份试验方案的副本和一份包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。目前，CTA必须提交给将进行 试验的每个欧盟成员国的主管当局。根据目前预计将于2022年初生效的新的临床试验条例，将有一个集中的申请程序，其中一个国家当局带头审查申请，另一个国家当局只有有限的参与。向CTA提交的试验方案或其他信息的任何重大更改必须通知相关主管部门和道德委员会，或得到其批准。临床试验中使用的药品必须按照良好生产规范(GMP)生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也适用。

营销授权

要在欧盟和其他许多外国司法管辖区销售医药产品，我们必须获得单独的监管批准。更具体地说，在欧盟，候选医药产品 只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。要在欧盟监管制度下获得监管机构对研究用药品的批准，我们必须提交营销授权申请(MAA)。除其他事项外，这一过程取决于医药产品的性质。有两种类型的MA：

根据上述程序，欧盟环境管理机构或欧盟成员国主管当局根据有关产品质量、安全和功效的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估，以便授予市场准入。

根据集中程序，环境影响评估评估的最长时间为210天。如果产品存在重大公共卫生利益和未得到满足的医疗需求，则CHMP可在不超过150天(不包括时钟停顿)内对MA进行加速审查。针对未得到满足的医疗需求并有望对公众健康产生重大影响的创新产品可能有资格获得一些快速开发和审查计划，例如Prime计划，该计划提供类似于美国突破性治疗指定的激励措施。Prime是一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持。它是基于与开发有前景的药物的公司增加互动和早期对话，来优化他们的产品开发计划并加快他们的评估，以帮助他们更早地接触到患者。受益于Prime认证的产品开发人员可以预期 有资格获得加速评估，但这不是保证。指定Prime的好处包括在提交MAA之前任命一名CHMP报告员，在关键开发里程碑进行早期对话和科学建议，以及有可能在申请过程更早的时候对产品进行资格鉴定以进行加速审查。

MA的初始期限为五年。在这五年后，授权可在重新评估风险-收益平衡的基础上无限期续期， 除非EMA基于与药物警戒有关的正当理由决定要求再延长一次五年续期。

数据和营销排他性

欧盟还为市场排他性提供了机会。在获得MA、新的化学实体或参考产品候选产品后，通常会获得八年的数据独占权 和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据独占期将禁止仿制药或生物相似药的申请者在欧盟申请仿制药或生物相似药时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内， 依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据。市场独占期 禁止成功的仿制药或生物相似申请者在欧盟将其产品商业化，直到参考产品在欧盟获得首次授权起计的10年内。如果在10年的前8年中，MA持有者获得了一个或多个新治疗 适应症的授权，则整个10年的市场排他期最长可延长至11年。与现有疗法相比，在授权之前的科学评估期间，这些适应症被认为可带来显著的临床益处。但是，不能保证产品会被欧盟监管机构 视为新的化学实体，并且产品可能没有资格获得数据独占。

儿科发展

在欧盟，候选新医药产品的MAA 必须包括在儿科人群中进行的试验结果，符合与EMA儿科委员会(PDCO)商定的儿科调查计划(PIP)。PIP规定了生成数据以支持正在寻求MA的药物的儿科适应症的时间和建议的措施。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适合提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为产品可能 对儿童无效或不安全，产品预期用于治疗的疾病或情况仅发生在成人人群中， 或者当产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。一旦在所有欧盟成员国获得MA 并将研究结果包括在产品信息中，即使在否定的情况下，该产品也有资格 获得六个月的补充保护证书延期(如果在授权时有效)。

审批后要求

与美国类似，MA持有者和医药产品制造商都受到欧洲药品管理局、欧盟委员会和/或成员国主管监管机构的全面监管。MA的持有人必须建立和维持药物警戒系统，并任命一名个人合格的药物警戒人员，负责监督该系统。主要义务包括迅速报告疑似严重不良反应和定期提交安全更新报告。

所有新的MAA必须包括风险管理计划 (RMP)，描述公司将实施的风险管理系统，并记录预防或最大限度减少与产品相关的风险的措施 。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。此类风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监控、更频繁地提交PSURs或进行额外的临床试验或授权后安全性研究。

医药产品的广告和促销 还受到有关医药产品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告 以及不公平商业行为的法律约束。产品的所有广告和促销活动必须与经批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外促销。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。虽然欧盟指令规定了医药产品广告和促销的一般要求，但细节受每个成员国的法规管辖，各国可能有所不同。

上述欧盟规则普遍适用于由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区(EEA)。

对于欧盟以外的其他国家/地区，如拉丁美洲或亚洲国家(如中国和日本)，临床研究的实施、产品许可、定价和报销等方面的要求因国家/地区而异。再次重申，在所有情况下，临床研究都是根据GCP 以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等处罚。

隐私和数据保护法

我们还受制于 非美国国家/地区的法律法规，涉及数据隐私以及与健康相关的信息和其他个人信息的保护。例如，欧盟成员国和其他司法管辖区通过了数据保护法律和法规，规定了重大的合规义务。这些司法管辖区的法律和法规 广泛适用于收集、使用、存储、披露、处理和保护 确定或可能用于识别个人身份的个人信息，如姓名、联系信息和敏感的个人数据，如健康数据。 这些法律和法规可能会经常修订和有不同的解释，

自2018年5月起，《一般数据保护条例》(GDPR)取代了欧盟关于个人数据处理的数据保护指令。GDPR对个人数据的控制者和处理者提出了许多要求，例如，获得 个人同意以处理其个人数据的更高标准、对个人更强有力的披露和加强的个人数据权制度、缩短数据泄露通知的时间、对信息的保留和二次使用的限制、关于健康数据和假名(即密钥编码)数据的更多要求，以及当我们与第三方处理者就个人数据的处理 合同时的额外义务。GDPR允许欧盟成员国制定额外的法律法规，进一步限制对遗传、生物识别或健康数据的处理。如果不遵守GDPR的要求和欧盟成员国适用的国家数据保护法律，可能会被处以最高20,000,000欧元的罚款或上一财政年度全球年营业额的4%(以较高者为准)，以及其他行政处罚。

日本

日本药品监管

非临床研究和临床试验

作为国际协调会议(ICH)的成员，日本的药品法规与美国或欧盟的法规基本相似。

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康安全性。非临床研究必须符合反映经济合作与发展组织要求的日本良好实验室规范(GLP)原则。目前，日本和欧盟有GLP互认协议，生成的符合欧盟要求的数据将被日本 当局接受。与美国没有类似的协议。

在日本，医疗产品的临床试验必须按照基于ICH良好临床实践指南(GCP)的日本法规进行。他们将重点放在临床试验的伦理和对试验对象隐私的保护上。如果临床试验的发起人未在日本境内成立，则必须在日本境内指定一个实体作为其看护人，该实体应被授权代表发起人行事。赞助商必须购买临床试验保险，并根据行业协议，为试验造成的伤害制定共同的 赔偿政策。

在人体临床研究开始之前，发起人必须完成对研究产品的安全性评估，并经参与机构的IRB同意，提前向当局提交临床试验通知和方案。当当局对通知不予置评时，赞助商可以继续进行临床试验。

对试验方案的任何实质性更改或提交的其他信息必须由IRB批准并通知当局。临床试验中使用的药品必须 按照良好生产规范(GMP)生产。

产品审批

要在日本销售医药产品，我们必须获得监管部门的批准。要获得研究用药品的监管批准，我们必须提交新药申请。 这一过程取决于药品的性质等，目前有几种不同的审批途径。如果该产品是为治疗某些“疑难疾病”或患者人数有限而设计的，如果它显示出独特的治疗价值，我们可能能够获得指定为孤儿药物产品。此类指定孤儿产品的审批申请将得到快速处理，当局对临床数据的要求将受到很大限制。另外，该法律的最新修正案为(I)具有独特行动模式的真正创新产品和(Ii)将满足未得到满足的医疗需求的产品引入了不同的途径。这些产品也将在加速的基础上进行加工。

对申请的评估将基于 基于有关产品质量、安全性和有效性的科学标准对产品的风险-效益平衡进行评估。 一旦审查机构完成其审查任务，该问题将由专家咨询委员会审议，政府 将根据委员会的积极建议予以批准。

临床数据的数量和质量将是批准决定的关键决定因素。海外产生的临床试验数据将被接受为符合ICH建议的数据包的一部分。通常，需要对日本受试者进行有限剂量反应临床试验，以确保数据对于日本人群是可外推的。在最近的发展中，当局鼓励制造商根据联合方案组织一项有日本人参与的国际联合临床试验，以加快临床试验进程。监管审批 不会过期。

许可要求

除了审批要求外， 还必须拥有适当类别的分销许可证，制造商才能在 日本进行商业分销。仅拥有产品批准的非日本公司可在日本指定适当的许可证持有人以商业方式分销产品，而不是自行分销。许可证的有效期为5年。

知识产权

与儿童医院医疗中心、d/b/a辛辛那提儿童医院医疗中心签订独家许可协议

于2021年6月1日(“生效日期”)， 本公司与辛辛那提儿童医院(“CHMC”)的儿童医院医学中心(“CHMC”)签订了一项许可协议，以开发和商业化针对VLP疫苗的某些CHMC专利和相关技术，该平台利用纳米颗粒递送技术，可能会在开发多种传染性 疾病的疫苗方面具有潜在的广泛应用(“CHMC协议”)。该许可证是全球独家的，适用于所有用途(不包括中国和香港地区轮状病毒和诺如病毒引起的胃肠炎的免疫接种和预防、控制或减轻严重程度)。许可证可以在事先获得CHMC书面批准的情况下再许可，这与CHMC协议的条款一致。

《CHMC协议》包括以下专利，我们称之为“许可专利”，及其任何分割、延续和部分延续(仅在部分延续中的权利要求针对许可专利中明确要求的主题的范围内，且它们与许可专利具有相同的优先权日期，但不包括任何不同或额外的权利要求)，以及由此产生的任何专利 ：

CHMC协议还授予公司非排他性的 有限许可，可在内部使用和复制任何现有的、且在生效日期之前被CHMC仅视为使用和实施许可专利(“CHMC技术”)所需的技术信息。

CHMC协议的有效期自生效之日起生效，并根据司法管辖区和产品的不同而延长，直至：(I)最后一项许可专利到期；(Ii)首次商业销售后十(10)年；或(Iii)生物相似或可互换产品进入市场。CHMC 保留将经许可的专利和CHMC技术用于研究和开发(包括教育、研究、教学、出版和公共服务)的实践、已实践和转让的权利，但不得将经许可的专利或CHMC技术用于任何商业或盈利目的。

如果某些专利或技术是在政府资助或非营利性实体资助的研究过程中创造的，则根据CHMC协议授予公司的许可专利也受美国联邦、州和/或地方政府以及非营利性实体的任何权利的约束。《CHMC协议》还包含强制许可条款，根据该条款，只要CHMC知道有第三方有意出于超出公司开发和商业化计划范围的目的而获得许可专利或CHMC技术的权利，CHMC必须以书面形式通知公司。本公司可自行选择追求新的目的(并与商业上合理的开发目标进行谈判)，或与感兴趣的第三方进行再许可谈判。然而， 如果本公司未能达到其新用途的开发目标，或未能在收到CHMC通知后九(9)个月内与感兴趣的第三方 达成再许可协议，则新用途将被排除在许可授予之外，并且CHMC将 可以自由地将已许可的专利或CHMC技术许可给感兴趣的第三方。

对许可专利或CHMC技术中声明的任何发明的任何专利修改、更改或改进 仅由公司构思或简化为实践(“公司改进”)归公司所有；但是，对于任何此类公司改进，公司将自动向CHMC授予 全球永久、可再许可、非独家、付费、免版税的许可，以仅将公司的任何改进用于临床或 非临床、非商业研究、测试、教育和患者护理目的。CHMC协议还为公司提供了许可任何CHMC或许可专利中要求的任何发明的联合专利修改、更改或改进(分别为“CHMC改进”和“联合改进”)的选择权，并为公司 选择在CHMC协议的许可授予中包括的每项改进支付选择费。

在完成指定开发里程碑(约50万美元)、监管里程碑(约125万美元)和商业里程碑(约5800万美元)后，本公司须向CHMC支付总额最高达5975万美元(不包括任何特许权使用费安排)。如果本公司与非关联方的第三方签订了分许可协议，则本公司有义务向CHMC支付所有非特许权使用费分许可收入的 %。具体而言，公司必须为许可产品首次净销售之前从再被许可方获得的收入支付25%(25%)，为首次净销售许可产品后收到的收入支付15%(15%)，或为第二次许可产品首次销售后收到的收入支付5%。不需要每年的维护费。

根据CHMC协议，公司向CHMC一次性支付了25,000美元的初始许可费；此后，在截至2022年12月31日的财政年度，公司支付了200,000美元的递延许可费 。

根据CHMC协议，公司有义务 通过勤奋的研发、测试、制造和商业化，以商业上合理的努力将授权产品推向市场，并尽最大努力提交所有必要的监管文件并获得所有必要的监管批准， 并实现与开发和销售相关的里程碑，并向CHMC报告进展情况。本公司还将有义务向CHMC支付商定的发展里程碑付款。

开发里程碑包括：(I)每种许可产品的IND备案；(Ii)许可产品在美国或欧盟的BLA或同等许可；(Iii)许可产品在美国的首次商业销售；(Iv)许可产品在欧盟的首次商业销售；(V)许可产品在日本的首次商业销售；(Vi)世界其他地区的首次商业销售(ROW)；(Vii)第一个历年的结束。根据CHMC协议的条款，如果本公司未能实现里程碑或就某些里程碑支付里程碑付款，并且无法与CHMC就里程碑的修订达成一致，则CHMC将有权将任何和所有此类独家许可转换为非独家许可。

除上述费用外，自第一次净销售起，本公司将按季度按公司、其附属公司及任何附属公司的净销售额(定义见《CHMC协议》)的百分比，支付CHMC运营权使用费。同样，如果公司签订再许可协议，则公司应向CHMC支付从再被许可人处收到的所有非特许权使用费再许可收入的一定比例。诺如病毒和轮状病毒P-粒子VLP双价疫苗的产品和过程有5%的特许权使用费 ；通用流感疫苗的产品和过程有4%的特许权使用费 ；其他所有产品或过程的其他适应症的特许权使用费有2%。到目前为止，尚未支付与里程碑或版税相关的 付款。在存在任何有效索赔(如《CHMC协议》中所定义)之前，运行版税率将降低50%(50%)。

CHMC协议还包含反堆叠 条款，根据该条款，如果公司在法律上被要求向专利权支配许可专利的一个或多个第三方支付使用费，并因此因行使CHMC协议中授予的许可权而受到侵犯，则公司 可以减少50%(50%)的运行使用费支付。如果本公司授予再许可，本公司有义务按以下方式支付CHMC：(I)在第一次许可产品首次净销售之前收到的收入的指定百分比；(Ii)第一次许可产品首次净销售之后但第二次许可产品第一次净销售之前收到的收入的指定百分比；或(Iii)第二次许可产品第一次净销售之后收到的收入的指定百分比。

CHMC保留使用CHMC选定的内部或外部法律顾问来准备、提交、起诉、维护和延长专利和专利申请的第一和唯一权利。 公司同意补偿CHMC在此过程中产生的法律和行政费用。本公司还同意偿还CHMC自生效之日起发生的法律费用约177,100美元。CHMC将在起诉期间为公司提供合理的 发表意见的机会，并将考虑公司的意见，但CHMC保留对所有最终决定的控制权。 如果CHMC选择不对任何此类专利的起诉或维护负责，公司将收到六十(60)天的 书面通知，公司可根据该通知选择承担起诉和维护专利(除其他事项外)的责任和义务。此后，本公司将尽合理努力给予CHMC发表评论的机会，但有关该事项的最终决定权仍将由本公司作出。

CHMC协议不包含CHMC声明或担保。CHMC协议还要求公司赔偿CHMC和其他相关方因CHMC协议中规定的公司根据CHMC协议生产的任何产品而产生的所有索赔、诉讼、诉讼、要求、判决或调查，并要求本公司从第一次临床试验或商业销售或其他商业化 较早的开始 获得责任保险。

CHMC拥有对第三方侵权者提起侵权诉讼或采取其他适当行动的第一和唯一权利，但没有义务自费提起诉讼或采取其他适当行动，并接受由此产生的一切。对第三人侵权人提起的共同诉讼，收取损害赔偿或者从中追回的利润。如果 CHMC在意识到侵权行为后六(6)个月内没有确保停止侵权行为，公司将有权 自费提起诉讼。公司追回的任何损害或利润将被视为净销售额，在公司获得处理此类诉讼的成本补偿后，将收取 特许权使用费。在发生共同侵权诉讼的情况下， 公司和CHMC将以书面形式商定谁将控制诉讼以及如何分摊成本和赔偿。

为方便起见，本公司可在产品或工艺首次商业销售前的任何时间，通过向CHMC提供180(180)天的书面通知，终止与CHMC的协议。它也可能因CHMC未固化的材料漏洞而终止。CHMC可因未治愈的公司重大违约或破产或破产而终止CHMC协议。如果本公司的重大违约是由于未能满足任何 里程碑付款，本公司有权获得非独家许可，在任何阶段或在本公司投资开发的任何阶段继续开发已经进入开发的适应症 。如果本公司或其关联公司对任何许可专利的有效性或可执行性提出质疑或引发他人提出质疑，CHMC也可在全球范围内法律允许的最大限度内终止CHMC协议 ，并且本公司有义务偿还CHMC的费用，包括 合理的律师费。

除CHMC协议外，本公司还与CHMC于2022年6月30日就与CHMC协议(“CHMC SRA”)相关的研究签订了赞助研究协议(以下简称“CHMC协议”)。根据本研究协议，本公司有义务向CHMC支付一笔总额为-要超过 $247,705.

牛津大学创新有限公司与蓝水疫苗公司之间的期权协议。

2018年12月18日，本公司与牛津大学创新有限公司(OUI)签订了期权协议，根据该协议，本公司在筹款1,500万美元(15,000,000美元)之前，向OUI支付 25,000美元之间的期权费用，以换取一段时间的排他性。 根据期权协议，本公司有权行使向本公司授予权利的期权，以获得PCT专利申请号PCT/GB/2017/052510的全球独家许可、针对该申请授予的任何专利、从该申请获得优先权的任何相应的外国专利和申请，以及基于该申请的任何添加、续展、部分续展、分割、续发、续展或延期，以及相关的专有技术和机密信息(“OUI技术”)。

公司行使选择权的条件是公司提交随后两年的业务计划，包括OUI技术的发展计划和财务预测，证明公司有能力开发OUI技术，并证明公司的偿付能力和收到用于OUI技术开发的1,500万美元(15,000,000美元)资金。该公司同意，作为许可证生效的先决条件，它必须为牛津大学动物系克雷格·汤普森博士提供42万英镑(GB 420,000)的三年工资资金。目前，不需要额外资金来履行三年的薪资承诺，预计在三年期限结束之前也不需要额外的资金。

牛津大学创新有限公司和蓝水疫苗公司之间的许可协议。

2019年7月16日，本公司与牛津大学创新有限公司(OUI)签订了一份全球独家协议(OUI协议)，根据该协议，本公司获得了PCT专利申请号为PCT/GB/2017/052510的所有领域的全球独家许可，专利申请编号为PCT/GB/2017/052510，根据该申请授予的任何专利、从该申请获得优先权的任何对应的外国专利和申请，以及基于该申请的任何增加、继续、部分继续、分割、重新发布、续订或延长 ，以及对相关专有技术和机密信息的非排他性许可，如下图所示(“许可的技术”)：

OUI协议的期限为十年 ，根据OUI协议条款的定义，所有许可专利和专利申请最后一次到期后十年。许可证 的条件是公司与牛津大学签订单独协议，为大学动物系Craig Thompson博士提供三年工资 ，总额为42万英镑(420,000 GB)， 公司于2020年1月支付。不需要额外资金来履行三年薪金承诺，目前，在三年任期结束之前，预计不需要任何额外资金。

OUI协议中定义的对许可技术的改进属于OUI，并包含在许可技术中。公司的所有改进都归公司所有。公司向OUI授予OUI，OUI随后向牛津大学授予不可转让、不可撤销、永久、免版税的许可 ，以使用和发布许可技术以及公司对许可技术的改进，用于非商业用途。如果许可产品受牛津大学药品访问政策的保护，公司应遵守药品访问政策的要求 。

在达到指定的开发里程碑(约225万美元)、监管里程碑(约950万美元)和商业里程碑(约3950万美元)(不包括任何版税安排)后，公司需要支付OUI里程碑付款 总计高达5125万美元。 从2023年开始，将要求每年支付10,000至20,000美元的维护费或最低金额，增加到250,000美元， 这将是涵盖许可产品的最后有效索赔到期或撤销之前的任何一年中版税的最高“最低金额” 。在这种情况下，将不再需要每年的维护费，并将适用“降级”版税 费率。

公司没有向OUI支付签约费， 有义务为OUI协议中定义的所有许可产品的净销售额支付6%的特许权使用费，并对公司从任何分许可方收到的任何款项支付25%的特许权使用费(包括公司从公司就许可技术授予的任何分许可或其他合同中收到的所有预付款、里程碑和其他一次性付款)。在涉及许可产品的最后一个有效索赔(在OUI协议中定义)到期或被撤销后， 该许可技术将适用“降级”版税费率，并且公司将不支付任何最低金额。如果公司必须向第三方支付版税以 使用专有制造工艺专有佐剂来制造或已经制造许可产品，公司将能够 从所有版税付款中扣除最高25%(25%)的应支付给OUI的版税。OUI协议 使公司有权提供商业上合理数量(不超过任何季度销售量的5%)的许可产品用于促销抽样。

如果支付给OUI的特许权使用费 未达到上述特定年度OUI协议下的“最低金额”，公司有义务 弥补实际支付的特许权使用费与该最低金额之间的差额。最低金额会随着时间的推移而变化，一旦应用了“降级”，最低金额就会减少到0美元。最低金额和里程碑费用与RPI(英国国家统计局发布的所有商品的零售价格指数或其任何替代品)挂钩，并将根据OUI协议的规定适当增加或减少 。

公司有义务根据其向OUI提交的发展计划进度报告，尽最大努力开发和销售许可产品，并实现以下里程碑 ，并必须在完成后支付OUI不退还的里程碑费用：启动第一阶段研究；启动第一阶段第二阶段研究；启动第一阶段III/关键注册研究；首次提交监管批准申请(BLA/NDA)；在美国的营销授权；在任何欧盟国家的营销授权；在日本的营销授权；在任何其他国家的首次营销 授权；在日本的首次商业销售；任何国家/地区的首次商业销售；年销售额等于或超过特定门槛的第一年。

经与公司协商并由公司承担费用后，OUI应在《OUI协议》期间起诉、尽一切合理努力维护和续订专利。公司和OUI同意以书面形式通知对方任何挪用或侵犯许可技术权利的行为；但是，公司有权就任何此类挪用或侵权行为自费采取法律行动，但必须与OUI讨论任何拟议的法律行动，并考虑到OUI在其采取的法律行动中的任何合法利益。如果公司通知OUI它不打算在此类问题上采取法律行动，OUI可以自费采取任何法律行动。在扣除未收回的成本和费用后收回的所有利润或损害将被视为应支付版税的 净销售额。

OUI对 许可技术或使用该技术是否会侵犯第三方权利不作任何担保。公司需要赔偿OUI和牛津大学 因使用许可技术、营销许可产品或违反OUI协议而直接或间接产生的第三方索赔、损害赔偿和责任。OUI协议受英国法律管辖，双方同意接受英国法院的专属管辖权，以解决因OUI协议引起的或与之相关的任何纠纷，但与知识产权纠纷或机密信息有关的诉讼除外，这些诉讼可能会向任何有管辖权的法院提起。

任何一方都可以因 未治愈的重大违规行为而终止OUI协议。本公司可在OUI协议三周年后六个月的书面通知 到期后，随时以任何理由终止OUI协议。如果本公司提出清盘请愿书，或通过清盘决议，而非与债权人进行真正的合并或重组，或已委任接管人或管理人，则OUI可立即终止。如果公司反对或质疑许可技术中的任何专利或应用程序的有效性；提出声明称许可技术的专有技术不是开发和营销许可产品所必需的；或者OUI合理地认为正在采取不适当或不充分的步骤来开发或营销许可产品 ，并且没有在合理时间内采取OUI书面通知要求的任何进一步步骤，OUI也可以终止OUI。

根据OUI协议的条款，公司于2019年12月18日与牛津大学就与OUI协议相关的研究订立了赞助研究协议(“OUI SRA”)，为期三年，总额为420,000 GB。该公司于2020年1月向牛津大学预付了554,802美元的全部服务费。根据2022年5月16日《SRA修正案》(“OUI SRA修正案”)，《SRA》下的研究期限延长了18个月，最终于2024年6月18日结束。OUI SRA修正案 还要求公司提供与研究相关的额外资金，金额为53,500 GB。

圣裘德儿童研究医院公司和蓝水疫苗公司之间的独家许可协议。

于2020年1月27日(“生效日期”)，该公司与圣犹大儿童研究医院有限公司(“圣犹大”)订立全球独家许可协议，根据美国临时专利申请号第61/537,290号(2016年2月23日颁发的美国专利号9,265,819)，圣犹大授予该公司开发特许产品和生产供人类使用的疫苗的独家许可(“圣犹大协议”)，和美国临时专利申请号62/817,748(2019年3月13日提交)，以及任何已颁发的专利、分部、续展、部分续展，只要权利要求针对上述专利申请中描述的主题，并有权享有现有专利权、重新审查、替换、续展、恢复、添加或注册及其非美国对应产品的优先权日期，以及其延期和补充保护证书(“专利权”)，所有这些内容如下图所示：

本许可证可根据《圣裘德协议》的条款和条件进行再许可，前提是该公司仍对其每个再许可人的表现负责。 本许可证受美国保留的任何政府权利的约束，圣裘德保留为圣裘德的非商业性研究和临床目的制造、制造、提供和使用的权利。包括按照科学界的惯例，将专利权中披露和声称用于非营利性学术研究的圣裘德生物材料分发给非商业实体的权利，以及将生物材料作为研究试剂仅供科学界研究使用的权利。

如果本公司与非关联公司的第三方签订了再许可协议，则本公司有义务向圣裘德支付任何分许可对价的15%，但受特定排除的限制，但包括任何预付或里程碑费用，以及再被许可人 为本公司股票支付的高于公平市价(如协议中所定义)的任何溢价。

作为许可证的交换，本公司向圣裘德支付了15,000美元的初始许可费，并要求从生效日期一周年 起支付10,000美元的年度维护费(如果计划在该年费到期之前完成的所有开发里程碑都已实现，则可免除该费用)、里程碑付款、专利报销以及基于圣裘德协议项下许可产品的净销售额计算的运营使用费。

根据《圣裘德协议》，本公司有义务 使用商业上合理的努力来开发和商业化授权产品。如果本公司未能实现圣裘德协议中所载的发展里程碑，且本公司与圣裘德未能就双方满意的修订时间 线达成一致，圣裘德将有权终止圣裘德协议。

2022年5月11日，本公司与圣裘德签订了圣裘德协定第一修正案(“圣裘德修正案”)。《圣裘德修正案》规定了修订后的开发里程碑时间表和5,000美元的一次性许可费。《圣裘德修正案》还规定，在实现特定发展里程碑时应支付的里程碑付款总额将从100万美元增加到190万美元；具体而言，开发里程碑付款为30万美元，监管里程碑付款为60万美元，商业里程碑付款为100万美元。

这些里程碑包括以下事件：(I) 到2022年完成启用IND的研究；(Ii)到2022年下半年启动动物毒理学研究；(Iii)到2023年下半年提交IND文件； (Iv)到2024年下半年完成第一阶段临床试验；(V)到2025年开始第二阶段临床试验；(Vi)到2027年开始第三阶段临床试验；以及，(Vii)到2032年获得监管部门的批准，美国或外国的等价物。在实现某些开发和商业化里程碑后，本公司必须在实现某些里程碑(通过首次商业销售开始第三阶段临床试验)之间向圣裘德支付里程碑付款。截至本报告之日，这些里程碑都没有实现。

此外，本公司有义务根据《圣裘德协议》期间的净销售额，为本公司、其关联公司或分被许可人销售的每个许可产品支付5%的版税。此外，本公司有义务为任何再许可支付收到的其他对价的15%之间的百分比。

本公司负责并承担与提交、起诉和维护根据《圣裘德协议》许可的所有专利权有关的所有费用。本公司拥有针对侵权行为强制执行任何专利的优先权利，并应随时向圣裘德通报这类专利的状况；然而，在本公司就任何此类指控的侵权行为提起任何诉讼之前，本公司应考虑圣裘德的意见 及其对公众利益的潜在影响。

在首次人体测试或首次商业销售许可产品之前，以及之后只要许可产品在任何特定国家/地区销售，公司(及其再许可)必须获得和维护保险，以履行其赔偿义务，并获得和维护产品责任保险。

圣犹大声明并保证其拥有专利权的良好且有市场价值的所有权，但不作任何其他陈述和保证。本协议的有效期自生效之日起 开始，并在每个国家/地区持续到该国专利权 中包含的最后一个有效权利要求到期之日为止。如果另一方(A)根据《破产法》(除其他事项)提交或已提交针对其的请愿书，或(B)未能履行或以其他方式违反其在《圣犹大协议》项下的义务，且未在六十(60)天内纠正此类不履行或违约行为，则任何一方均可终止《圣犹大协议》。本公司可在三十(Br)(30)天内发出书面通知，以任何理由终止合同。

除圣犹大协议外，公司 还于2021年5月3日与圣犹大就与圣犹大协议相关的研究签订了赞助研究协议(“圣犹大SRA”)。根据圣裘德SRA，本公司有义务分两部分向圣裘德支付总计73,073美元，第一阶段为57,624美元，第二阶段为15,449美元。这项受赞助的研究项目始于截至2021年12月31日的年度。

本公司于2022年8月29日与圣犹大签订了第二份赞助研究协议，根据该协议，本公司有责任向圣犹大支付75,603美元， 应在协议生效之日起30天内支付。

德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心和蓝水疫苗公司之间的独家许可协议。

2022年11月18日，公司与位于圣安东尼奥的德克萨斯大学健康科学中心(“UT Health”)签订了一份专利和技术许可协议(“UT Health协议”)。根据UT Health协议的条款，该公司持有与开发口服衣原体活疫苗候选疫苗有关的某些特定专利权的全球独家许可 (排除的媒介领域除外)，如下图所示：

最初不可退还的许可费为100,000美元，在签署UT健康协议时支付，随后的年度许可费为：截至2026年12月31日的四年每年20,000美元；截至2028年12月31日的两年每年40,000美元；以及截至2029年12月31日的年度及其后每年60,000美元。有关里程碑付款以及UT健康协议要求的特许权使用费义务的信息，请参见本报告其他部分包括的财务报表附注7。除非提前终止，否则UT健康协议将在专利权到期或终止的最后日期 到期。为方便起见，公司可通过向UT Health提供90天的书面通知来终止与UT Health的协议。UT Health可在以下情况下终止《UT Health协议》： 如果公司(A)拖欠应付款项而未在收到UT Health通知后30天内付款，或 (B)违反任何不付款条款且未在收到UT Health通知后60天内纠正此类违规行为，或(C)UT Health在任何12个月内就三起或更多实际重大违反UT Health协议的行为向公司发出通知，或(D) 如果公司或其关联公司发起任何诉讼或诉讼以质疑有效性、可执行性、或任何 许可专利的范围。

根据本报告其他部分财务报表附注7所披露的UT健康协议，本公司有责任在未来发生相关或有事件时支付某些里程碑和特许权使用费。具体地说，公司有义务向UT Health支付净销售额的特许权使用费，根据协议中的定义，使用费为5%或3%，具体取决于产品是否属于有效索赔范围。本公司还有义务为本公司从任何分许可人处收到的任何款项支付20%的特许权使用费。此外，公司还需要向UT Health里程碑支付总额高达约220万美元的付款；具体而言，是在实现指定的开发里程碑约70万美元和监管里程碑约150万美元后支付。

制造和供应

我们目前不拥有或运营任何制造设施，但我们与Oology Bioservices，Inc.(后来被National Resilience，Inc.收购)的战略合作伙伴关系。(“Oology”) 为我们提供了获得大量资源的途径，以促进独立的市场供应途径。Oology是一家领先的全球合同制造商，在临床和商业阶段产品的大小规模生产方面拥有深厚的领域专业知识和经验。 我们已与Oology达成协议，以确保产能、技术专长和资源，以支持我们的产品和工艺的生产，这些产品和工艺旨在在Oology或其他商业生产基地进行商业规模的生产。

于2019年7月，我们与Ologic签订了一份开发和制造主服务协议，经修订后我们将该协议称为Ostery协议，根据该协议，Ostery有责任进行制造工艺开发以及临床制造和供应组件。

根据Oology协议，我们将根据Ologic提供制造服务的费用向Ologic协议的 支付费用，我们将报销与采购原材料相关的自付费用，外加惯例手续费。该公司于2019年10月18日签订了一份初步项目附录，并被要求向Ologic支付总计约400万美元。由于与新冠肺炎相关的意外延误， 本公司与Ologic于2020年1月9日签订了一项书面协议，停止该项目的工作，当时，本公司已向Ologic支付了100,000美元的服务费。第二个项目附录已于2021年5月21日执行，公司有义务向Ologic支付总计约280万美元，外加材料和外包测试的报销，费用将按成本加15%计入。

在2022年期间，公司签署了三项《逻辑协议》修正案，以调整《第二个项目附录》中确定的工作范围。经修订后，本公司于第二个项目附录项下的债务净增加154,000美元。

于截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度内，本公司分别产生约1,329,000美元及328,000美元与Ologic协议有关的研究及发展开支 ，于2022年12月31日分别有约476,000美元及669,000美元入账为相关应付账款及应计开支 于2021年12月31日分别有约164,000美元及115,000美元入账为相关应付账款及应计开支。

如果违约方在收到违约书面通知后三十(30)个日历日内未纠正违反本协议的任何条款，则任何一方均可在另一方实质性违反本协议的任何条款时终止项目附录和/或本协议。公司 可在提前六十(60)天的书面通知 后，以任何理由或无任何理由终止《奥里奇协议》或相关的项目附录。

员工

截至2023年3月6日，我们有12名员工。我们的员工没有 代表集体谈判协议，我们从未经历过任何停工。我们相信我们与员工保持着良好的关系。

物业和设施

我们目前正在租用位于俄亥俄州辛辛那提第五街201 E，Suite1900，邮编：45202的办公室，每月续订一次。我们还租赁了位于佛罗里达州33480棕榈滩沃斯大道150号的办公空间，租约将于2023年4月30日到期。我们的所有研究和开发都在我们的第三方提供商的办公场所 进行。

回购计划

2022年11月10日，公司董事会批准了一项股份回购计划，允许公司回购最多500万股普通股，并向管理层授予根据市场情况进行购买的自由裁量权。最高收购价为每股2.00美元，此计划没有到期日期 。

筹款活动

四月私募

于2022年4月19日，吾等完成了一项私人配售 (“四月私人配售”)的成交，根据日期为2022年4月13日的证券购买协议(“四月购买协议”)的条款及条件，本公司及于其签署页上点名的若干买家 向吾等收取约690万美元的现金收益净额。于4月的私募结束时，公司发行了590,406股普通股、预融资权证以购买总计590,406股普通股以及优先投资 认购权以购买总计1,180,812股普通股。每股股份及相关优先投资期权的收购价为6.775美元，而每份预付资助权证及相关优先投资期权的收购价为6.774美元。在扣除配售代理费用及其他发售开支前，本公司于四月份私募所得的总收益总额约为800万美元。H.C.Wainwright&Co.，LLC(“Wainwright”)担任4月份私募的独家配售代理。

关于四月私募，我们与买方订立了一份于2022年4月13日生效的登记权协议(“四月登记权协议”)，根据该协议，吾等提交了一份登记声明，涵盖根据宣布于2022年5月20日生效的四月登记权协议转售须予登记的证券。

一旦发生任何事件(如 4月注册权协议所定义)，其中包括禁止买方在任何12个月期间内连续十(10)个日历日或超过15个日历日的总和转售在4月私募中获得的证券，我们有义务在每个此类事件的每个月周年日向每位购买者支付现金，作为部分违约金，而不是罚款，等于2.0%乘以该买方根据四月份购买协议支付的总认购金额 。

Wainwright担任4月份定向增发的独家配售代理 ，获得了相当于发售总毛收入7.5%的现金费用，并获得了认股权证 ，可购买最多70,849股我们的普通股，相当于4月份定向增发出售的 股份和预筹资金认股权证的6.0%。我们还同意向Wainwright支付相当于此次发行总毛收入的1.0%的管理费，并偿还某些自付费用，总额最高可达85,000美元。我们还同意，在任何优先投资期权的任何现金行使时，向Wainwright发行认股权证，以购买相当于已行使优先投资期权相关配售股份总数的 至6.0%的股份(“4月 或有权证”)。根据这一规定，4月份可发行的或有权证的最高数量为70,849份。

八月私募

2022年8月11日，根据于2022年8月9日生效的证券购买协议的条款及条件，本公司完成了一项私募(“八月私募”)的完成。于八月私募结束时，本公司发行了1,350,000股普通股、购买合共2,333,280股普通股的预融资权证，以及购买合共4,972,428股普通股的优先投资期权。每股普通股连同相关优先投资期权的收购价为2.715美元，而每份预筹资权证连同相关优先投资期权的收购价为2.714美元。在扣除配售代理费和其他发售费用后，本公司从8月定向增发中获得的现金净收益总额约为870万美元。此外，8月份定向增发的投资者与4月份定向增发的投资者 同意取消优先投资选择权，以购买2022年4月发行的公司普通股共1,180,812股 。预筹资权证的行使价为每股0.001美元，可在2022年8月11日或之后行使 ，并可在预筹资权证全部行使之前行使。2022年9月20日，945,000股预融资权证已行使，因此，公司于该日发行了945,000股普通股。优先投资 期权可在2022年8月11日或之后至2027年8月12日的任何时间行使，行使价为每股2.546美元，受协议规定的某些调整的限制。

Wainwright担任8月私募的独家配售代理。本公司同意向Wainwright支付相当于8月份私募总收益的7.5%和1.0%的配售代理费和管理费，并偿还某些自付费用，总额最高为85,000美元。此外，公司还向Wainwright发行了认股权证(“八月Wainwright认股权证”)，以购买最多220,997股普通股。8月份的Wainwright认股权证与优先投资选项的形式基本相同， 不同之处在于行使价格为3.3938美元。优先投资期权的形式为认股权证，因此优先投资期权、预筹资权证和8月Wainwright认股权证统称为“8月私募认股权证”。此外，在行使任何优先投资期权以换取现金时，本公司同意向Wainwright发行额外的 认股权证，以购买相当于已行使的优先投资期权相关普通股股份总数的6.0%的普通股，行使价也为3.3938美元(“8月或有认股权证”)。 根据本条款可发行的8月或有认股权证的最高数目为298,346股，其中包括因8月私募而修订的70,849股4月或有认股权证 。

关于8月定向增发，本公司与买方签订了一份于2022年8月9日生效的注册权协议(“8月注册 权利协议”)。八月登记权协议“规定，本公司须于八月登记权协议日期后第 第30个历日前，向美国证券交易委员会提交一份涵盖所有须予登记证券(定义见八月登记权协议)转售的登记书，并在提交后尽快由美国证券交易委员会宣布 生效，但无论如何不迟于2022年8月9日之后的第45个历日，或如经美国证券交易委员会全面审阅，则不迟于2022年8月9日之后的第80个历日。注册权协议项下所需的S-1表格注册书于2022年8月29日向美国证券交易委员会提交，并于2022年9月19日生效。

一旦发生禁止买方在任何12个月期间内连续转售证券超过10个日历日或超过15个日历日的任何事件(如《8月份注册权协议》所定义)，并且如果注册声明 停止持续有效，本公司有义务在每个此类事件的每个月周年日向每位买家支付一笔现金，作为部分违约金，而不是罚款，等于2.0%的乘积乘以该购买者在8月份定向增发中支付的认购总额 。

法律诉讼

我们可能会不时涉及正常业务过程中出现的各种纠纷和诉讼事宜。我们目前不是任何实质性法律程序的一方。

鲍斯特德定居点

2022年4月15日，本公司收到来自Boustead Securities，LLC(“Boustead”)的要求函(以下简称“要求函”)。要求函指控该公司违反了与Boustead的承销协议，该协议与该公司2022年2月的首次公开募股(IPO)有关。这封要求函声称， 由于聘请H.C.Wainwright&Co.，LLC作为4月私募的配售代理，该公司违反了Boustead根据包销协议授予Boustead作为配售代理的优先购买权，并且由于在4月份的私募中出售证券， 违反了本公司根据包销协议承担的义务，即在2月17日之前不得提供、出售、发行、同意或合同出售、发行或授予或修改任何证券出售选择权的条款。2023年(“停滞”)。

于2022年10月9日，本公司与Boustead达成和解协议并于2022年9月28日生效，据此Boustead同意放弃ROFR及停顿，并免除本公司与四月私募、八月私募及本公司未来所有私募、公开股本或债券发行有关的若干债权。作为这种放弃的代价，公司同意向Boustead支付1,000,000美元的现金费用和50,000美元的法律费用，并免除Boustead的所有索赔，但某些例外情况除外。此外，本公司同意向Boustead发行93,466股限制性普通股，以换取注销与首次公开发售有关而向Boustead发行的111,111份认股权证 。在执行和解协议的同时，本公司与Boustead Capital Markets，LLP(“Boustead Capital”)就 订立了一份为期三个月的咨询协议(“咨询协议”)，该协议的代价相当于200,000股不含归属条款的受限制普通股，于咨询协议签署时向Boustead Capital发行。

会计师的变动及与会计师的分歧

没有。

企业信息

我们于2018年10月26日在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提第五街201 E号Suite1900，邮编：45202，电话号码是：我们的公司网站地址是Www.bluewatervaccines.com。我们网站上包含或可通过 访问的信息不属于本Form 10-K年度报告的一部分。

可用信息

我们维护着一个网站：Www.bluewatervaccines.com。 您可以在我们的网站上免费获取我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告以及根据交易所法案第13(A)或15(D)节向美国证券交易委员会提交或提供的这些报告的修订 这些材料以电子方式提交给美国证券交易委员会或以电子方式提交给美国证券交易委员会后，您可以在合理 切实可行的范围内尽快免费访问美国证券交易委员会网站。对我们网站地址的引用并不构成通过引用我们网站上的信息进行注册，您在就我们的普通股做出投资决定时不应考虑我们网站的内容 。

第1A项。风险因素。

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下有关这些风险的信息，以及本报告中其他地方出现的其他信息，包括我们的财务报表、财务报表附注和“管理层讨论及财务状况和经营结果分析”一节。发生以下任何风险都可能对我们的业务、声誉、财务状况、运营结果和未来增长前景以及我们实现战略目标的能力产生重大不利影响。因此，我们普通股的交易价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道的或我们目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营和我们普通股的市场价格。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

我们正处于疫苗开发的早期阶段， 运营历史非常有限，没有产品获准商业销售，这可能会使您难以评估我们业务迄今的成功 和评估我们未来的生存能力。

到目前为止，我们已经投入了几乎所有的资源进行研发、开展临床前研究和促进生产活动，以支持我们的产品开发工作，招聘人员，许可和开发我们的技术和候选疫苗，组织和配备我们的公司，执行业务规划，建立我们的知识产权组合，并筹集资金来支持和扩大此类活动。作为一个组织，我们尚未证明有能力成功完成临床开发、获得监管部门的批准、生产商业规模的产品、开展成功商业化所必需的销售和营销活动，或者安排第三方代表我们开展这些活动。因此，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像我们拥有更长的运营历史时那样准确。

我们目前的候选疫苗包括 多个临床前计划。我们在实现业务目标时可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他已知或未知因素 ，包括与我们的候选疫苗相关的目标。我们未来需要从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司，这样的转型可能不会成功。

自成立以来，我们发生了大量净亏损，不会产生任何收入，预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大净亏损，并且可能永远无法实现 盈利。我们的股票是一种高度投机的投资。

我们是一家临床前阶段生物技术疫苗公司，成立于2018年10月。对临床前阶段公司和疫苗开发的投资是高度投机性的 ，因为它需要大量的前期资本支出和重大风险，即任何潜在的候选疫苗都无法获得监管部门的批准或在商业上可行。我们没有任何获准销售的产品，也没有从产品 销售中获得任何收入。因此，我们没有盈利，自成立以来每年都出现亏损。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1340万美元和340万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为1940万美元。在截至2022年12月31日的一年中，我们还产生了870万美元的负运营现金流。

我们预计将继续花费大量资源 来资助我们候选疫苗的研究和开发，并寻求监管部门的批准。随着我们的研究、开发、制造、临床前试验和临床试验活动的增加，我们预计在未来几年内将产生大量且不断增加的运营亏损 。因此，我们的累积赤字也将大幅增加。此外，不能保证目前正在开发或未来可能正在开发的产品 是否会被批准在美国或其他地方销售。 此外，不能保证如果此类产品获得批准，它们将成功商业化，并且我们未来亏损的程度和盈利的时间非常不确定。如果我们无法实现盈利，我们可能无法 继续运营。

我们将需要大量额外资金为我们的长期运营提供资金。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被迫推迟、减少或终止某些开发计划或其他业务。

截至2022年12月31日，我们拥有2580万美元的现金。截至2021年12月31日，我们拥有190万美元的现金。2022年4月19日，我们完成了4月份的私募，在扣除配售代理费和其他发售费用后，我们 获得了总计约690万美元的净收益。2022年8月11日，我们完成了8月份的私募，在扣除配售 代理费和其他发售费用后，我们获得了约870万美元的净收益。我们估计，根据截至本报告日期的现有现金，我们手头将有足够的现金 至少为本报告日期后12个月的运营提供资金。我们认为，从长远来看，我们将需要筹集大量额外资金，以支持我们的持续运营以及我们当前候选产品和未来候选产品的开发和商业化。由于许多我们目前未知的因素，我们的业务或运营计划可能会发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。我们预计将通过公共 或私募股权或债务融资、第三方(包括政府)资金以及营销和分销安排，以及其他合作、战略联盟和许可安排或这些方法的任何组合来为我们随后的现金需求提供资金。此外，我们可能需要 来加速我们销售能力和分销的增长，超出当前的预期，这将需要额外的 资金。

但是，我们可能无法在需要时或以优惠条款获得资金 ，并且可能无法筹集足够的资金将我们当前和未来的产品商业化 我们打算开发的候选产品。我们筹集额外资本的能力可能会受到全球经济状况潜在恶化以及美国和全球信贷和金融市场最近的中断和波动的不利影响，包括持续的新冠肺炎疫情导致的普通股交易价格。我们未来的资本需求将取决于许多因素， 包括：

我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。我们不能确定是否会以可接受的条款提供额外的资金，或者根本不能。我们没有承诺的额外资金来源，如果我们无法在 足够的金额或我们可以接受的条款下筹集额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们候选疫苗的开发或商业化 或其他研发计划。如果我们无法 履行协议规定的付款义务或里程碑，我们的许可协议也可能终止。我们可能会被要求提前为我们的候选疫苗寻找合作伙伴 ，或者以比其他方式更差的条款为我们的候选疫苗寻找合作伙伴，或者以不利的条款放弃我们对候选疫苗的权利或以不利的条款许可我们的候选疫苗，否则我们将寻求自己进行开发或 商业化。

我们可能会考虑战略选择，以实现股东价值的最大化，包括融资、战略联盟、许可安排、收购或可能出售我们的业务。我们可能无法确定或完善任何合适的战略替代方案，任何完善的战略替代方案可能会对我们的候选疫苗产生不利影响 。

我们可能会考虑 可用于实现股东价值最大化的所有战略选择，包括融资、战略联盟、许可安排、收购 或可能的业务出售。我们对各种战略备选方案的探索可能不会导致任何特定的行动或交易。 如果此合约导致交易，我们的业务目标可能会根据交易的性质而改变。 不能保证我们会因合约而达成任何交易。此外，如果我们决定参与战略交易，我们无法预测这种战略交易可能对我们的运营或股价产生的影响。 如果我们无法进行交易，我们也无法预测对我们股价的影响。

此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为我们的候选疫苗建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功 ，因为他们可能被认为 处于合作努力的开发阶段太早，第三方可能认为我们的候选疫苗没有证明安全性和有效性的必要潜力。与我们的候选疫苗相关的新战略合作伙伴协议的任何延迟都可能会推迟我们候选疫苗在某些地区的开发和商业化 特定适应症，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。

如果我们许可产品或业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法 实现此类交易的好处。我们不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会实现证明此类交易合理的结果、收入或特定净收入。

筹集额外资本可能会对我们现有的股东和投资者造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们以不利的条款向我们放弃对我们的候选产品的权利 。

我们可能会通过各种方式 寻求更多资金，包括通过私募和公开发行以及债务融资、合作、战略联盟和营销、分销或许可安排。如果我们通过出售股权或可转换债务证券，或通过根据其他类型的合同发行股票，或在行使或转换未偿还期权、认股权证、可转换债务或其他类似证券来筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，而此类融资的条款可能包括清算或其他优惠、反稀释权利、转换和行使价格调整以及其他对我们股东权利(包括权利)产生不利影响的条款。在支付股息或清算时，优先于我们普通股持有者的优惠和特权。此外，债务融资如果可用，可能包括限制或限制我们采取某些行动的能力的契约，例如产生额外债务、进行 资本支出、达成许可安排或宣布股息，并可能要求我们授予我们 资产的担保权益。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金 ，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、产品或候选产品的宝贵权利 ，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金 ，我们可能需要缩减或停止运营。

由于我们的候选疫苗的开发需要大量资源，而且根据我们获得资金的能力，我们必须优先开发某些候选疫苗。 此外，我们可能会将有限的资源花在不能生产成功疫苗的候选疫苗上，并且无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选疫苗 。

由于我们的候选疫苗的开发需要大量资源，我们必须决定要追求和推进哪些候选疫苗，以及为每个候选疫苗分配的资源数量。我们对特定候选疫苗的研究、开发、管理和财务资源分配的决定可能不会导致任何可行的商业疫苗的开发，并可能将资源从更好的机会中转移出去。 类似地，我们推迟、终止、许可某些候选疫苗或与第三方合作的潜在决定也可能随后被证明不是最优的，可能会导致我们错过预期的宝贵机会。如果我们对任何候选疫苗的可行性或市场潜力做出不正确的判断，或误读生物制药行业的趋势，尤其是疫苗的趋势，我们的业务可能会受到严重损害。因此，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，被要求放弃或推迟追求与其他候选疫苗的机会，这些候选疫苗可能被证明具有 比我们选择通过合作、许可或其他专利权安排追求或放弃此类候选疫苗的宝贵权利更大的商业潜力，在这种情况下，如果我们投入更多资源以保留 独家开发和商业化权利是有利的。

我们发现了内部控制中的弱点，我们 不能保证这些弱点将得到有效补救，或者未来不会发生更多重大弱点。

作为一家上市公司，我们必须遵守《交易法》和《萨班斯-奥克斯利法案》的报告要求。我们预计这些规则和法规的要求将继续 增加我们的法律、会计和财务合规成本，使一些活动更加困难、耗时和成本高昂，并 给我们的人员、系统和资源带来巨大压力。

《萨班斯-奥克斯利法案》要求我们保持有效的信息披露控制和程序，以及对财务报告的内部控制。

我们还没有对我们财务报告的所有方面进行有效的披露控制和程序，或内部控制。我们正在继续制定和完善我们的披露 控制和其他程序，旨在确保我们将向美国证券交易委员会提交的报告中要求我们披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。我们的管理层 认为某些条件是我们内部控制的重大弱点。例如，我们未能雇用足够数量的工作人员来维持最佳的职责分工和提供最佳的监督级别，以便及时处理财务信息、分析和核算复杂的非常规交易以及编制财务报表。此外，我们还没有建立足够的内部控制来及时识别、批准或报告关联方交易。我们的管理层 负责建立和维护对我们的财务报告的充分内部控制，如《交易法》规则13a-15(F)所定义。我们将需要花费时间和资源来进一步改进我们对财务报告的内部控制，包括通过扩大我们的员工以包括财务顾问和其他合格资源，我们从2021年第四季度开始 。然而，我们不能向您保证，我们对财务报告的内部控制经过修改后，将使我们能够识别 或避免未来的重大弱点。

我们当前的控制和我们开发的任何新控制可能会因为业务条件的变化而变得不够充分，包括我们的国际扩张 导致的复杂性增加。此外，未来可能会发现我们在披露控制或财务报告内部控制方面的弱点。 任何未能制定或保持有效控制，或在实施或改进过程中遇到任何困难，都可能损害我们的经营业绩，或导致我们无法履行报告义务，并可能导致重报我们以前的财务报表 。任何未能对财务报告实施和保持有效的内部控制也可能对我们的财务报告内部控制的管理报告和独立注册会计师事务所审计的结果产生不利影响 我们最终将被要求在提交给美国证券交易委员会的定期报告中包括这些内容。无效的披露控制 和程序，以及财务报告的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务 和其他信息失去信心，这可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响。

我们必须遵守美国证券交易委员会规则，即 实施萨班斯-奥克斯利法案第404条，因此，我们必须为此目的对我们的财务报告内部控制的有效性进行正式评估。我们需要在Form 10-K的年度报告中提供关于财务报告内部控制有效性的年度管理报告。我们的独立注册会计师事务所在我们不再是JOBS法案所定义的“新兴成长型公司”之前，不需要 审计我们财务报告的内部控制的有效性。此时，如果我们的独立注册会计师事务所对我们对财务报告的内部控制进行记录、设计或操作的水平不满意，可能会出具不利的报告。

我们使用净营业亏损结转和某些 其他税务属性的能力可能是有限的，每一项都可能损害我们的业务。

截至2022年12月31日，美国联邦和州的净营业亏损分别约为1,250万美元和1,210万美元。根据《国内税法》的第382和383节，如果一家公司经历了所有权变更，公司使用所有权变更前的净营业亏损结转和其他所有权变更前的税收属性(如研究税收抵免)来抵消所有权变更后的收入和税款的能力可能会受到限制。一般而言，当本公司持有一名或多名“5%股东”(如守则所界定)的所有权 (按价值计算)的百分比较该等股东在过去三年内任何时候所拥有的最低百分比(按滚动计算)增加50%以上时，即会发生所有权变更。类似的规则可能适用于州税法。经历所有权变更的实体一般将受到其所有权变更前的年度限制 变更税损和信用结转等于紧接所有权变更前公司的股权价值，乘以美国国税局每月公布的长期免税税率(受某些调整)。年度限额 将每年增加到前一年有未使用的限额的程度。如果确定 我们过去因股票交易而发生所有权变更，或者如果我们因股票未来交易而经历一次或多次所有权变更 , 那么，我们使用净营业亏损结转和其他纳税资产来减少我们所得的应税收入净额的能力可能会受到限制。使用我们的净营业亏损结转和其他税务资产的能力受到任何限制都可能损害我们的业务。

我们的保险覆盖范围可能不足或昂贵。

在正常业务过程中，我们会受到索赔的影响。 这些索赔可能涉及大量资金，并涉及巨额国防费用。不可能阻止或检测导致索赔的所有活动，我们采取的预防措施可能并非在所有情况下都有效。我们维持自愿和 必需的保险范围，包括一般责任、财产、董事和高级职员、业务中断、网络 和数据泄露等。我们的保险覆盖范围很昂贵，维持或扩大我们的保险覆盖范围可能会对我们的运营结果和财务状况产生不利影响。

我们的保险覆盖范围可能不足以 保护我们免受因操作和技术故障而产生的所有损失和成本，并且我们不能确定此类保险 将继续以经济合理的条款提供给我们，或者根本不能保证任何保险公司不会拒绝承保任何 未来的索赔。成功地向我们提出超出可用保险覆盖范围的一项或多项大额索赔，或者我们的保单发生变化，包括增加保费或强制要求大额保留、免赔额或共同保险 ，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们完全依赖于数量有限的候选产品的成功，这些产品处于临床前开发阶段，还没有一种产品开始临床试验。如果我们没有获得监管部门对我们的一个或多个候选产品的批准并成功将其商业化，或者我们在此过程中遇到重大延误，我们可能永远无法 实现盈利。

我们没有任何已获得监管部门批准的产品，可能永远无法开发出适销对路的候选产品。我们预计，未来几年我们的大部分努力和支出将用于我们候选产品的开发；具体地说，我们候选疫苗的第一阶段临床试验的开始。因此，我们的业务目前在很大程度上依赖于这些候选产品的成功开发、监管 批准以及(如果获得批准)商业化。即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们也不能确定它们是否会获得监管部门的批准，或者是否会成功商业化。我们候选产品的研究、测试、制造、安全性、有效性、标签、审批、销售、营销和分销都将继续受到FDA和类似外国监管机构的全面监管。在获得任何候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须通过临床前研究和临床试验证明该候选产品用于每个目标适应症是安全有效的 。疫苗开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程，我们的任何临床试验的任何阶段都可能出现延误或失败。如果我们的候选产品未能在美国获得监管部门的批准，我们将无法 将我们的候选产品商业化和营销。我们候选产品的成功将取决于其他几个因素，包括：

其中许多因素都超出了我们的控制范围，包括充分完成临床测试所需的时间、监管提交流程、对我们知识产权的潜在威胁以及竞争格局的变化。即使我们花费大量时间和资源寻求监管部门的批准，我们的候选产品也有可能永远不会获得监管部门的批准。如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功完成临床试验、获得监管部门的批准或(如果获得批准)将我们的候选产品商业化，这将严重损害我们的业务、财务状况和运营结果 。

FDA的上市审批流程冗长、耗时 且本质上不可预测，如果我们最终无法为我们打算开发的当前候选产品和未来候选产品获得上市审批，我们的业务将受到严重损害。

我们所有候选产品的开发都处于非常早期的阶段。我们打算开发的候选产品尚未在美国获得市场批准，我们不能 保证我们会有适销对路的产品。我们的业务在很大程度上取决于我们及时完成当前和未来候选产品的开发、获得营销批准并成功将其商业化的能力。在未获得FDA批准以营销每个候选产品之前，我们不能 将我们的候选产品在美国商业化。 我们的候选产品可能会因多种原因而无法获得营销批准，其中包括：

此外，寻求监管部门 批准将我们打算开发的候选产品推向市场的过程既昂贵又耗时，而且尽管花费了大量精力和费用，但永远不能保证获得批准。如果我们不能及时获得FDA对我们的候选产品的批准， 我们可能永远无法产生可观的收入，并可能被迫停止运营。新的生物许可证申请，或称BLA，过程昂贵、漫长且不确定。我们提交的任何BLA申请都必须得到大量数据的支持，包括但不限于技术、临床前、临床、制造和标签数据，以证明产品用于预期用途的安全性和有效性。

为了在美国开始临床试验，我们将被要求为我们的每个候选产品寻求FDA接受IND。我们不能确保我们向FDA提交的任何IND或我们在其他国家/地区提交的任何类似临床试验申请都会被接受。如果监管机构要求我们在提交IND或类似申请之前进行额外的临床前测试，以对我们的任何 候选产品进行临床评估，这可能会导致我们候选产品的开发延迟。任何此类临床前试验的结果可能不是阳性的，并且可能不支持在额外的临床试验中研究我们的任何候选产品的申请。

FDA或EMA可能出于任何一个或多个原因(包括试验设计或执行的要素、安全性问题或其他试验结果)，不会认为我们正在进行或计划中的试验为未来的临床试验或上市审批申请提供了足够的支持。如果我们 无法在更大的患者组中确认或复制我们的试验结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会 进一步推迟或阻止我们的任何候选产品进一步临床开发。

此外，FDA或EMA可能不同意我们建议的对第三方学术赞助试验生成的临床前、生产或临床数据的充分依赖，或我们对正在进行的试验中的临床前、生产或临床数据的解释。如果是，FDA或EMA可能会要求我们获取并提交额外的临床前、生产或临床数据。

从FDA和其他国家的监管机构获得批准是一个昂贵且耗时的过程，而且结果还不确定。FDA和其他机构 可以要求我们补充提交的材料、收集非临床数据、进行额外的临床试验或采取其他耗时的 行动，或者干脆拒绝我们的申请。此外，即使我们在其他国家/地区获得了BLA批准或上市前批准， 如果上市后数据显示存在安全问题或缺乏有效性，则可能会撤销批准或施加其他限制。我们 无法确切预测FDA将如何或何时采取行动。如果我们无法获得必要的监管批准，我们的财务状况和现金流可能会受到不利影响，我们在国内和国际上的增长能力可能会受到限制。此外， 即使获得批准或批准，我们的产品也可能不会被批准用于成功实现商业化或盈利最必要或最理想的特定适应症 。

我们可能会在完成临床 研究方面遇到重大延误，这将需要额外的成本，或者我们可能无法证明足够的安全性和有效性，使 适用的监管机构满意。

无法预测我们目前或未来的候选产品是否或何时会在人体上被证明是安全或有效的，或者是否会获得监管部门的批准。在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床测试既昂贵又耗时，而且结果不确定。我们不能保证任何临床研究将按计划进行或如期完成，如果真的有的话。一个或多个临床 研究的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

如果临床试验被我们、机构审查委员会或IRB、或进行此类试验的机构的道德委员会、独立的安全审查委员会或SRB暂停或终止，或由FDA或其他监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延误。 此类机构可能会因多种因素暂停或终止临床试验，包括未能根据法规要求或我们的临床方案进行临床试验。FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良反应、 未能证明使用药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的 资金来继续临床试验。

任何无法成功完成临床前 和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本，或者削弱我们从产品销售、监管 以及商业化里程碑和版税中获得收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造或配方更改， 我们可能需要进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与更早的版本连接起来。

临床研究延迟还可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利或允许竞争对手先于我们将产品推向市场的任何期限 ，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们候选产品的开发和审批流程，并危及我们 开始产品销售和创造收入的能力。任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况 和前景。此外，许多导致或导致临床试验延迟开始或完成的因素也可能最终导致我们的候选产品无法获得监管部门的批准。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到各种解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得上市批准。如果我们的临床研究结果不确定，或者如果存在与我们的候选产品相关的安全问题或不良事件，我们可以：

此外，我们的候选产品可能会 导致其他尚未预测的不良事件。将患病患者纳入我们的临床研究可能会因此类患者可能使用的其他疗法或药物而导致死亡或其他不良医疗事件。如上所述，这些 事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对我们候选产品的接受程度，并削弱我们将产品商业化的能力。

在一个司法管辖区获得并保持我们候选疫苗的监管批准，并不意味着我们将在其他司法管辖区成功获得我们候选疫苗的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持我们候选疫苗的监管批准 并不能保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管 审批流程产生负面影响。例如，即使FDA批准候选疫苗上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选疫苗在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及不同于或大于美国的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床研究 可能不被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选疫苗 必须获得报销批准，才能在该司法管辖区获准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要审批。

我们还可能在其他 国家/地区提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对使用 的候选疫苗有批准要求，在这些司法管辖区上市之前，我们必须遵守这些要求。获得外国监管批准并遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区的推出 。如果我们不遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的上市批准，我们的目标市场将会减少，我们实现候选疫苗全部市场潜力的能力将受到损害。

对我们产品的修改可能需要新的BLA批准。

一旦特定产品获得FDA批准， 我们产品的扩展用途或在新适应症中的使用可能需要额外的人体临床试验和新的监管批准，包括 额外的IND和BLA提交以及上市前批准，然后我们才能开始临床开发，和/或在营销和销售之前。 如果FDA要求对特定用途或适应症进行新的批准，我们可能需要进行额外的临床研究，这 将需要额外的支出并损害我们的运营结果。如果产品已经被用于这些新的适应症， 我们还可能受到重大执法行动的影响。进行临床试验和获得批准可能是一个耗时的 过程，延迟获得所需的未来批准可能会对我们及时推出新产品或增强产品的能力产生不利影响，这反过来又会损害我们未来的增长。

临床试验期间对方案的修改可能会导致完成临床研究的额外延迟 ，如果这些修改是给定试验中发生的情况所保证和/或要求的 .

临床试验期间对方案的每次修改都必须提交给FDA。这可能会导致在评估修改期间延迟或暂停临床试验。 此外，根据所做更改的数量和性质，FDA可能会采取这样的立场： 临床试验生成的数据不可汇集，因为在整个试验过程中没有使用相同的方案。这可能需要登记额外的 名受试者，这可能会导致临床试验的延长和FDA推迟对产品的批准。任何此类延迟都可能对我们的业务和运营结果产生重大不利影响。

不能保证我们使用修改后的方案进行的临床试验所产生的数据是否会被FDA或其他监管机构接受。

不能保证使用修改后的方案生成的数据 是否会被FDA或其他监管机构接受，也不能保证如果在试验期间需要进一步修改，FDA或其他监管机构是否会接受任何此类修改。如果FDA或其他监管机构认为特定的修改需要事先批准，他们可以推迟或停止临床试验，同时 评估有关更改的其他信息。

在当前或未来的临床试验中，由于我们的候选产品失败而导致的严重伤害或死亡 还可能导致FDA或其他监管机构推迟我们的临床试验，或者拒绝或推迟对产品的批准。

即使不良事件可能不是我们候选产品失败的结果，FDA或其他监管机构也可以在审查不良事件期间无限期推迟或暂停临床试验 ，如果发生多个此类事件，也可能会这样做。

由于上述风险而导致的当前或未来临床试验的任何延迟或终止，包括在获得或保持FDA或其他监管机构所需的批准方面的延迟、患者登记的延迟、患者未能继续参与临床试验、 以及由于试验过程中的方案修改或不良事件而导致的临床试验的延迟或终止，都可能导致成本增加和向FDA或其他监管机构提交任何产品的延迟，延迟我们产品的批准和商业化 或导致临床试验失败。这可能会对我们的业务、经营业绩和前景产生不利影响。

对于我们的候选产品，我们将取决于我们的 临床试验中患者的登记和保留情况。如果我们在临床试验中招募或留住患者时遇到延误或困难， 我们的研发工作以及业务、财务状况和运营结果可能会受到重大不利影响。

成功并及时完成临床试验将要求我们招收并保留足够数量的患者候选人。我们进行的任何临床试验都可能因各种原因而延迟 ，包括患者登记时间比预期更长、患者退出或不良事件。 这些类型的发展可能会导致我们推迟试验或停止进一步的开发。

我们的临床试验将与与我们的候选产品在相同治疗领域的其他临床试验 竞争，而这一竞争减少了我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会转而选择参加由我们的竞争对手之一进行的试验。此外，将患者纳入有经批准的护理标准的疾病的临床试验是具有挑战性的，因为患者将首先接受适用的护理标准。许多对护理标准反应积极的患者没有参加临床试验。这可能会限制能够登记参加我们的临床试验的符合条件的患者数量，这些患者有可能从我们的候选产品中受益，并可能延长开发时间表或增加这些计划的成本。未能对护理治疗标准做出积极反应的患者将有资格进行未经批准的候选药物的临床试验。然而，这些之前的治疗方案可能会使我们的疗法在临床试验中效果不佳。

由于合格的临床研究人员和临床试验地点的数量有限，我们预计我们的一些临床试验将在我们的一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。

患者入选取决于许多因素，包括：

这些因素可能会使我们很难招募足够多的患者来及时且经济高效地完成我们的临床试验。延迟完成我们候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减慢我们候选产品的开发和审批流程，并且延迟或 可能危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，一些导致或导致临床试验延迟开始或完成的因素也可能最终导致我们的 候选产品被拒绝监管批准。

进行成功的临床研究可能需要登记大量的患者，而合适的患者可能很难识别和招募。

患者参加临床试验以及完成患者参与和随访取决于许多因素，包括患者群体的规模；试验方案的性质；受试者接受治疗的吸引力或与之相关的不适和风险；是否有合适的临床试验研究人员；支持人员；以及患者与临床地点的接近程度和遵守参与临床试验的资格和排除标准以及患者遵从性的能力。例如，如果试验方案要求患者接受广泛的治疗后程序或后续 以评估我们产品的安全性和有效性，或者如果他们确定根据试验方案接受的治疗 不具吸引力或涉及不可接受的风险或不适，则可能不鼓励患者参加我们的临床试验。如果患者选择 参与竞争产品的同期临床试验，也可能不参与我们的临床试验。

我们未来的临床试验结果可能不支持我们 候选产品的说法，或者可能导致发现意想不到的不良副作用。

即使我们的临床试验按计划完成， 我们也不能确定他们的结果是否支持我们的候选产品声明，或者FDA或外国当局是否会同意我们关于它们的结论。临床前研究和早期临床试验的成功并不能确保以后的临床试验也会成功，我们也不能确定以后的试验是否会复制以前的试验和临床前研究的结果。临床 试验过程可能无法证明我们的候选产品对于建议的指定用途是安全有效的。如果FDA得出结论，我们可能寻求批准的任何产品的临床试验未能证明其安全性和有效性，我们将 不会获得FDA批准，以在美国销售该产品以获得所寻求的适应症。

此外，这种结果可能会导致我们 放弃某个候选产品，并可能延迟其他候选产品的开发。我们临床试验的任何延迟或终止都将推迟向FDA提交任何产品的申请，并最终推迟我们将候选产品商业化并创造收入的能力。也有可能登记参加临床试验的患者会遇到目前不在我们产品候选资料中的不良副作用。

涉及我们产品的不良事件可能会导致FDA或其他监管机构推迟或拒绝批准我们的产品，或导致产品召回，从而损害我们的声誉、业务 和财务业绩。

此外，如果我们的任何候选产品 获得上市批准，FDA可以要求我们采用风险评估和缓解策略，或REMS，而其他非美国的监管机构可以施加其他特定义务作为批准条件，以确保益处大于其风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南，向医疗从业者传达 计划，以及对如何或在哪里分发、分配或使用产品的限制。此外，如果我们或其他人后来发现我们的任何候选产品引起的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对我们候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和 运营结果。

一旦产品获得FDA批准，该机构 有权要求在设计或制造中出现不良副作用、材料缺陷或缺陷的情况下召回商业化产品。要求召回的权力必须基于FDA发现该产品有合理的可能性会导致严重伤害或死亡。如果在产品中发现任何实质性缺陷，制造商可以主动召回产品。由于不良副作用、杂质或其他产品污染、制造错误、设计或标签缺陷或其他缺陷和问题，我们或我们的某个分销商可能会发生政府强制或自愿召回。 召回我们的任何产品都会转移管理和财务资源，并对我们的财务状况和 运营结果产生不利影响。FDA要求某些类别的召回在召回开始后十个工作日内向FDA报告 。公司被要求保留某些召回记录，即使这些召回不需要向FDA报告。我们可能会在未来启动涉及我们产品的 自愿召回。未来的召回声明可能会损害我们在客户中的声誉，并对我们的销售产生负面影响。此外，FDA和/或其他监管机构可以采取执法行动，因为召回在进行时没有报告 。

即使我们的候选疫苗获得监管机构的批准， 这些产品也可能无法获得监管机构、顾问委员会、医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受。

即使我们的任何候选疫苗获得了市场批准，他们也可能无法收到监管机构或推荐疫苗的咨询委员会使用的建议，或者无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场认可。如果这些候选疫苗没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。任何候选疫苗如果被批准用于商业销售，其市场接受度将取决于许多因素，包括但不限于：

在美国，CDC和ACIP为儿童和成人制定疫苗建议，世界各地的类似机构也是如此。为了提出建议，ACIP组建了收集、分析和准备科学信息的工作组。ACIP还考虑了上述许多因素，以及无数其他因素，如关于结果、卫生经济数据和执行问题的目标人群接种疫苗的价值。ACIP建议也是在类别中提出的，例如在一个年龄段或一个特定的风险组。例如，ACIP可能会确定，儿童人口较少时推荐的首选疫苗可能比成人人口较多时推荐的疫苗更经济，这可能会对我们的市场机会产生不利影响。

获得ACIP优先推荐的新型儿科疫苗几乎被普遍采用，获得优先推荐的成人疫苗被广泛采用。例如，2014年，ACIP投票建议将Prevnar 13作为常规使用，以帮助保护65岁及以上的成年人免受肺炎球菌疾病的侵袭， 这导致Prevnar 13成为继续使用肺泡病毒23的标准护理。ACIP还可以修改其首选建议。 例如，ACIP在2019年6月投票修订肺炎球菌疫苗接种指南，并根据提供者和患者共同的临床决策向65岁和 以上的成年人推荐Prevnar 13，而不是首选使用建议，这意味着接种疫苗应在医疗保健提供者和他们的患者之间的个人层面上做出决定。辉瑞最近指出，这一修订后的建议预计将对Prevnar 13未来的收入产生负面影响。

如果我们的候选疫苗获得批准，但未能 收到CDC和ACIP建议，或其他类似的外国监管和咨询机构的建议，或获得市场 医生、医疗保健提供者、患者、第三方付款人或医学界其他人的接受，我们将无法 产生可观的收入。即使我们的产品获得市场认可，但如果推出了比我们的产品更受欢迎、更具成本效益或 使我们的产品过时的新产品或技术，我们可能无法在一段时间内保持这种市场接受度。

要获得监管部门对我们候选疫苗在儿童和青少年的临床试验的批准，可能需要额外的研究和/或更长时间的研究，因为对儿科人群的监管批准要求更严格。

儿科候选疫苗的开发 可能需要额外的研究来确定安全剂量和长期监测。这些额外的研究可能需要投入大量的额外资源，而不是监管部门批准成人接种疫苗所需的资源。由于这些额外要求，我们候选疫苗的审批可能会被推迟，这可能会对我们候选疫苗的商业前景产生不利影响，尤其是我们的儿科候选疫苗BWV-201，并推迟我们创造产品收入的能力，可能会造成重大影响。此外，由于新冠肺炎(或其他潜在的流行病)，我们可以登记参加临床试验的儿童人数可能会减少。我们不能保证我们将获得监管部门的批准，将我们的候选产品在儿科或成人人群中商业化。

即使我们能够将我们的候选产品商业化， 此类产品可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束， 这将损害我们的业务。

管理新药上市审批、定价、覆盖范围和报销的法规因国家/地区而异。在美国，新的和未来的立法 可能会显著更改审批要求，这可能会涉及额外的成本并导致审批延迟。 某些国家/地区要求在药品上市前批准其销售价格。在许多国家/地区，定价审查期在获得营销或产品许可批准后开始。在一些国外市场，处方药定价仍然受到政府的持续控制，即使在初步批准上市后也是如此。因此，我们可能会在特定国家/地区获得疫苗的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟疫苗的商业发布时间，可能会延迟很长时间 ，并对我们在该国家/地区销售该药物所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制 可能会阻碍我们将候选产品商业化并从中获得收入的能力，即使我们的候选产品获得了营销 批准。

我们能否成功地将我们当前和未来的候选产品 商业化，还将在一定程度上取决于政府健康计划、私人健康保险公司、综合交付网络和其他第三方付款人对这些产品和相关治疗的承保范围和足够的报销范围。第三方付款人决定他们将支付哪些疫苗的费用，并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个重要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定疫苗的覆盖范围和支付金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求药品 公司在标价的基础上提供预定的折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。我们商业化的任何产品可能都不提供保险和报销 ，如果有报销，报销水平可能不足以取得商业成功 。承保范围和报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得保险和报销，或仅限于有限级别，我们可能无法成功 将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

对于新批准的产品，在获得保险和充分报销方面可能会有重大延误 ，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该产品的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都会为任何产品付款，或以覆盖我们成本的费率付款，包括研发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。承保范围和报销费率可能会因药物的使用和所用药物的医疗情况而异，可能基于已为低成本产品或程序设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有 付款中。通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何放宽目前限制从药品以低于美国价格销售的国家/地区进口药品的法律，可以降低药品的净价。 商业第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制 。我们无法迅速从政府资助的计划和私人付款人为我们开发的任何经批准的产品获得承保范围和有利可图的付款率，这可能会对我们的经营业绩、我们 筹集将我们的经批准的产品商业化所需的资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

我们获得市场批准的任何候选产品都可能受到市场限制或退出市场，如果我们未能遵守监管要求或产品遇到意想不到的问题，可能会受到处罚。

我们获得市场批准的任何候选产品，以及该产品的制造工艺和设施、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动 ，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求 包括提交宣传材料和安全及其他上市后信息和报告、注册和上市要求、产品设施的现行良好制造规范(“cGMP”)要求、记录和文件的质量保证和相应维护 以及有关向医生分发样本和相关记录保存的要求。即使批准了候选产品的上市 ，批准也可能受到产品可用于上市的指定用途的限制，或者受到批准条件的限制，或者包含昂贵的上市后测试和监控的要求，以监控药物的安全性或有效性。FDA严密监管药品的审批后营销和促销，以确保仅针对批准的适应症和根据批准的标签的规定销售药品。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA对制造商关于标签外使用的通信施加了严格的 限制，如果我们不遵守这些限制，我们可能会 受到执法行动的影响。

此外，如果后来发现我们的产品、制造商或制造工艺和设施存在以前未知的问题，或未能遵守监管要求， 可能会导致：

未能在外国司法管辖区获得监管批准 将使我们无法在国际上销售我们的产品。

我们打算将未来的产品推向国际市场。为了在欧洲经济区(EEA)、亚太地区(APAC)和许多其他外国司法管辖区销售我们未来的产品，我们必须获得单独的监管批准。

例如，在EEA中，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能 商业化。在授予MA之前，欧洲药品管理局或欧洲药品管理局成员国的主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准对产品的风险-效益平衡进行评估。在日本，厚生劳动省(MHLW)的药品和医疗器械署(PMDA)必须根据《药学事务法》批准申请，然后新药才能在日本上市。

我们与外国监管机构的互动有限。批准程序因国家而异，可能涉及额外的临床测试，获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。此外，在一个国家进行的临床研究可能不会被其他国家的监管机构接受。FDA的批准不能确保获得其他国家/地区监管机构的批准，一个或多个外国监管机构的批准不能确保获得其他国家/地区监管机构或FDA的批准。但是，在一个国家/地区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家/地区的监管流程产生负面影响。外国监管部门的审批流程可能包括与获得FDA批准相关的所有风险。 我们可能无法及时获得外国监管部门的批准。我们可能无法申请监管批准，甚至 如果我们提交申请，我们可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。

如果我们的产品没有得到优惠的第三方报销， 或者如果采用新的限制性立法，市场对我们产品的接受度可能会受到限制，我们可能不会产生显著的收入。

我们将产品商业化的能力将在一定程度上取决于政府当局、私人健康保险公司和其他组织(如健康维护组织或医疗保健组织)在多大程度上为我们建议的配方和产品以及相关治疗获得适当的报销水平。第三方的报销在很大程度上取决于我们能否提供显示积极结果和其他产品或服务使用率降低的数据，以及成本数据，这些数据表明使用新产品的治疗成本等于或低于当前其他产品的治疗成本。如果我们的产品没有得到优惠的第三方报销，并且患者不愿意或无法自掏腰包购买我们的产品，可能会限制我们的收入并损害我们的业务。

政府和保险公司、医疗保健组织和其他医疗成本付款人为控制或降低医疗成本所做的持续努力，可能会影响我们未来的收入和盈利能力，以及我们潜在客户、供应商和合作伙伴的未来收入和盈利能力，以及资金的可用性。例如，在某些国外市场，处方药的定价或盈利能力受政府管制。在美国，联邦和州政府最近的举措旨在降低医疗保健的总成本。2010年3月，总裁·奥巴马签署了《患者保护和平价医疗法案》，这是一部全面的法律，旨在扩大医疗保险的可及性，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的新透明度要求，对医疗行业征收新的税费 ，并实施额外的医疗政策改革。联邦和州立法机构可能会继续关注医疗改革，控制处方药的成本，以及医疗保险和医疗补助制度的改革。虽然我们无法预测是否会采用任何此类立法或监管提案，但宣布或采纳此类提案可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大损害。

与我们的商业和工业有关的风险

我们可能受到正在进行的冠状病毒大流行的不利影响。

新型冠状病毒新冠肺炎(“新冠肺炎”)的爆发已演变为一场全球大流行。冠状病毒已经蔓延到世界许多地区。冠状病毒对我们业务和经营业绩的影响程度将取决于高度不确定和无法准确预测的未来发展，包括可能出现的有关冠状病毒的新信息，以及遏制冠状病毒或治疗其影响的行动 等。

由于新冠肺炎的持续传播，我们的业务运营可能会延迟或中断。目前，我们在虚拟环境中运营，即我们的计划活动正在并将继续由在临床前、临床和/或化学和制造领域具有专业知识的合格合同研究组织(CRO)代表我们进行。由于新冠肺炎的原因，我们计划的项目时间表可能会因为执行此类计划所需的人力资源或关键物资的减少而延迟。由于原地避难所/待在家里的订单和其他政府限制，我们在全球各地的外部供应商地点进行研发或制造活动的员工可能无法 进入他们的实验室或制造空间，这可能会导致我们的核心活动受到严重限制或减少，可能会持续很长一段时间。

此外，我们的临床试验可能会受到新冠肺炎大流行的影响。站点启动、参与者招募和登记、参与者剂量、临床试验材料的可用性和分发、研究监控和数据分析可能会由于医院或大学政策的变化、 联邦、州或地方法规的变化、医院资源用于大流行工作的优先顺序或其他与新冠肺炎大流行相关的原因而暂停或延迟。如果冠状病毒继续传播，一些参与者和临床研究人员可能无法按照预期时间表执行临床试验 方案。病毒的新变异也可能使我们更难预测新冠肺炎对我们的发展计划的确切影响(如果有的话) 。例如，隔离或其他旅行限制(无论是自愿的还是 要求的)可能会阻碍参与者的行动，影响赞助商访问研究地点，或者中断医疗服务，我们可能无法 进行临床试验。此外，如果新冠肺炎疫情继续蔓延，我们的运营受到不利影响，我们 可能会面临现有协议下的延迟、违约和/或无法履行的风险，这可能会增加我们的成本。这些成本增加可能无法由保险完全 收回或充分覆盖。

与大流行相关的感染和死亡 可能会扰乱美国的医疗保健和医疗保健监管系统。此类中断可能会将医疗资源 从我们的临床试验中分流出来，或严重延迟FDA的审查或其他监管机构的审查和/或与我们的临床试验相关的审批。 如果发生这些中断，尚不清楚这些中断会持续多久。此类中断导致我们的临床试验的任何延长或取消优先级，或监管审查的延迟，都可能对我们的候选产品的开发和研究产生重大影响。

冠状病毒的传播已在全球范围内造成广泛影响，包括企业和政府实施的旅行限制和检疫政策，可能会对我们的业务产生实质性的经济影响。虽然疫情带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但它已经造成并很可能导致全球金融市场进一步严重中断， 可能会降低我们获得资本的能力，无论是以有利的条件还是完全如此。此外，冠状病毒传播导致的经济衰退、萧条或其他持续的不利市场事件可能会对我们的业务和我们的普通股价值造成实质性的不利影响。

当前大流行或任何其他卫生流行病的最终影响是高度不确定的，可能会发生变化。我们还不知道对我们的业务、我们的临床试验、我们的研究计划、医疗保健系统或整个全球经济的潜在延误或影响的全部程度。然而，这些影响 可能会对我们的运营产生实质性影响，我们将继续密切关注情况。

我们可能会受到持续爆发的猴痘的不利影响。

2022年爆发的猴痘疫情已经蔓延到世界许多地区，包括美国。猴痘疫情对我们业务和经营业绩的影响程度 将取决于高度不确定和无法准确预测的未来发展，包括可能出现的新信息、疫情最终是否升级为大流行，以及遏制猴痘或治疗其影响的行动等。截至2022年8月，它仍被世界卫生组织列为暴发，但如果未来疫情蔓延，这可能会升级为大流行。

由于猴痘感染的持续传播，我们的业务运营可能会延迟或中断。目前，我们实际上是在运营，即我们的计划活动是 ，并将继续由在临床前、临床和/或化学和制造领域拥有专业知识的合格合同研究组织(CRO)代表我们进行。由于猴痘，我们计划的项目时间表可能会因执行此类计划所需的人力资源或关键物资的可用性减少而延迟。如果未来有任何原地避难所/待在家订单和其他政府限制，我们在全球各地的外部供应商地点进行研发或制造活动的员工可能无法进入他们的实验室或制造空间，这可能会导致我们的核心活动受到严重的 限制或限制，可能会持续很长一段时间。

此外，我们的临床试验可能会受到猴痘疫情的影响。站点启动、参与者招募和登记、参与者剂量、临床试验材料的可用性和分发、研究监测和数据分析可能会由于医院或大学政策的变化、联邦、州或地方法规的变化、医院资源用于大流行工作的优先顺序或与疫情相关的其他原因而暂停或延迟。 如果猴痘继续传播，并且制定和颁布法规，一些参与者和临床研究人员可能无法 按照预期的时间表执行临床试验方案。此外，如果猴痘疫情继续蔓延，我们的业务 受到不利影响，我们可能会根据现有协议面临延迟、违约和/或无法履行的风险，这可能会增加我们的成本。这些增加的成本 可能无法完全收回或无法在保险中充分覆盖。

与此次疫情相关的感染和死亡 可能会扰乱美国的医疗保健和医疗保健监管系统。此类中断可能会将医疗资源 从我们的临床试验中分流出来，或严重延迟FDA的审查或其他监管机构的审查和/或与我们的临床试验相关的审批。 如果发生这些中断，尚不清楚这些中断会持续多久。此类中断导致我们的临床试验的任何延长或取消优先级，或监管审查的延迟，都可能对我们的候选产品的开发和研究产生重大影响。

猴痘的传播可能会在全球范围内造成广泛的影响，包括企业和政府制定的旅行限制和检疫政策，如果病毒继续传播，可能会对我们的业务产生重大的经济影响。虽然可能带来的潜在经济影响和持续时间可能难以评估或预测，但它可能会导致全球金融市场中断，这可能会降低我们获得资本的能力 无论是完全还是以有利的条件获得资本。此外，猴痘传播导致的经济衰退、萧条或其他持续的不利市场事件可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性的不利影响。

当前疫情或任何其他卫生流行病的最终影响是高度不确定的，可能会发生变化。我们还不知道对我们的业务、我们的临床试验、我们的研究计划、医疗保健系统或整个全球经济的潜在延误或影响的全部程度。然而，这些影响 可能会对我们的运营产生实质性影响，我们将继续密切关注情况。

我们对第三方的依赖增加了我们业务面临的风险。

我们在业务的某些关键方面依赖供应商、供应商和合作伙伴，包括对信息技术系统和某些人力资源职能的支持。我们 不控制这些合作伙伴，但我们依赖他们的方式可能对我们很重要。如果这些当事人未能达到我们的期望 或履行对我们的义务，我们可能无法获得预期的利益。此外，如果这些第三方中的任何一方在为我们提供服务的过程中未能 遵守适用的法律法规，我们可能也要为此类违规行为承担责任 。这一风险在新兴市场尤为严重，在新兴市场，腐败往往很普遍，而我们所依赖的许多第三方的内部合规资源无法与我们自己的合规资源相媲美。第三方在新兴市场或其他地方的任何此类失败都可能对我们的业务、声誉、财务状况或运营结果产生不利影响。

我们依赖并打算继续依赖第三方进行我们的临床前测试、研究和临床试验，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验、研究或测试。

我们的临床前研究一直依赖第三方，我们预计将继续依赖第三方，如CRO、临床用品合同制造商、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员来进行临床试验，并进行研究和临床前测试的某些方面。这些第三方可以随时终止与我们的合同。如果这些第三方 没有按照法规要求 或我们规定的协议成功履行其职责、在预期期限内完成或进行我们的研究，我们将无法获得或可能延迟获得我们的候选产品的营销批准 ，并且我们将无法成功地将我们的候选产品商业化，或者我们的努力可能会延迟。此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。如果要求我们进行替代 安排，可能会推迟我们的产品开发活动。

我们对第三方进行研究和开发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们 将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照总体调查计划和试验方案进行。此外，FDA和其他国际监管机构要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的GCP标准 ，以确保数据和报告的结果可信和准确 ，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。我们还被要求登记正在进行的临床试验，并将已完成的临床试验结果发布在政府赞助的数据库中，该数据库可在Www.clinicaltrials.gov， 在一定的时间范围内。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

在我们的产品商业化后，我们可能依赖第三方来营销、分销和销售我们的产品。

我们获得收入的能力可能取决于未来任何联合营销合作伙伴和第三方分销商的销售和营销努力。目前，我们尚未与任何商业化合作伙伴签订 协议，仅计划在商业化之前这样做。如果我们无法与任何商业化合作伙伴达成协议，或者在达成协议后合作伙伴无法大量销售我们的产品，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。

我们没有在临床或商业规模上制造候选产品的经验，并且将依赖第三方来生产我们的候选产品。如果我们与这些第三方中的任何一方遇到问题，他们可能会推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或者我们销售任何批准的产品的能力 。

我们没有任何生产设施。我们 希望依靠第三方制造商生产我们的临床试验候选产品，并为我们获得市场批准的任何候选产品提供商业供应 。

我们可能无法以对我们有利的条款与 第三方制造商达成临床或商业供应协议，或者根本无法达成协议。即使我们能够与第三方制造商建立协议 ，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

第三方制造商可能无法 遵守美国cGMP或美国以外的类似监管要求。我们的失败或我们的第三方制造商未能遵守cGMP或其他适用法规，即使此类失败与我们的候选产品或经批准的 产品无关，也可能导致对我们或制造商实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停 或撤销批准、吊销许可证、没收或召回候选产品、运营限制和刑事起诉， 任何这些都可能对我们候选产品的供应造成不利影响，并损害我们的业务和运营结果。

我们开发的任何产品都可能与其他 候选产品和产品竞争这些制造设施。在cGMP下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

我们制造商的任何性能故障，包括可能与我们的候选产品或批准的产品无关的故障，都可能延误临床开发或市场批准，或对我们创造商业销售的能力产生不利影响。如果我们的合同制造商不能按协议执行，我们可能会被要求更换该制造商。

我们预期未来将依赖他人生产我们当前和未来的候选产品或产品，这可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时获得市场批准且具有竞争力的候选产品进行商业化的能力产生不利影响。

此外，我们预计将依赖第三方 为我们的临床试验发放、标记、存储和分发药品供应。这些第三方的任何性能故障，包括可能与我们的候选产品无关的故障，都可能延迟或以其他方式对我们候选产品的临床开发、上市审批或药品商业化产生不利影响，造成损失并剥夺我们的潜在收入。

此外，我们的制造商和供应商可能会 遇到与其整体业务和财务稳定相关的困难，这可能会导致我们候选产品的供应延迟或中断。

制造风险可能会对我们生产产品的能力产生不利影响 并可能降低我们的毛利率和盈利能力。

我们的业务战略取决于我们是否有能力 适时地生产我们的候选产品，以履行我们在临床试验和上市批准方面的义务，满足消费者需求，同时坚持产品质量标准，遵守法规要求 并管理制造成本。我们面临着与我们的制造能力相关的许多风险，包括：

如果未来对我们的候选产品的需求增加 ，我们将不得不投入额外的资源来购买组件、雇用和培训员工，并改进我们的制造流程 。如果我们不能有效地提高产能，我们的销售额可能不会按照我们的预测增长，我们的运营利润率可能会波动或下降。此外，尽管我们希望我们的一些正在开发的候选产品具有相同的产品功能和组件，但我们的一些候选产品的制造可能需要修改我们的生产线、雇用专门的 员工、为特定组件确定新的供应商或开发新的制造技术。我们可能无法以足以使这些候选产品具有商业可行性的成本或数量来生产这些候选产品。这些因素中的任何一个都可能影响我们生产产品的能力，并可能降低我们的毛利率和盈利能力。

我们对某些关键组件保持单一供应关系， 如果供应受到限制或终止或制造过程中使用的原材料价格上涨，我们的业务和运营结果可能会受到损害。

我们依赖独家供应商或有限的 供应商提供对其成品不可或缺的某些组件。如果这些或其他供应商遇到财务、 运营或其他困难，或者如果我们与他们的关系发生变化，我们可能无法快速建立或鉴定替代货源 ，并可能面临生产中断、延误和效率低下。此外，我们供应商的技术变更可能会 中断对所需制造能力的访问，或者需要昂贵且耗时的开发工作来适应和集成新的 设备或流程。我们的增长可能会超过一家或多家供应商的能力，无法生产足够数量的所需设备和材料来支持我们的增长。这些因素中的任何一个都可能损害我们的业务和增长前景。

我们可能无法有效管理我们的制造和供应链 ，这将损害我们的运营结果。

我们必须准确预测我们的临床试验义务，以及未来对我们的候选产品的市场需求，以便有足够的产品库存来及时履行我们的时间表和客户订单。我们的预测将基于多个假设，这些假设可能会导致我们的估计不准确，从而影响我们确保足够的制造能力来满足候选产品需求或市场需求的能力。我们从制造设施和配料供应商那里及时获得产品库存的能力出现任何重大延误，都可能阻止我们 满足消费者对我们产品日益增长的需求，从而对我们的临床试验、品牌和业务造成实质性损害。此外，我们还需要根据预测需求持续监控库存和产品组合，以避免产品库存不足或库存过多。如果我们不能有效地管理我们的供应链，我们的运营成本可能会大幅增加。

我们未来可能会与我们当前或未来的合作伙伴或第三方提供商发生冲突，这可能会推迟或阻止我们当前和未来候选产品的开发或商业化。

我们未来可能会与我们当前的 或未来的合作伙伴或第三方提供商发生冲突，例如关于临床前或临床数据的解释、里程碑的实现、合同义务的解释、服务付款、开发义务或在我们合作期间开发的知识产权的所有权方面的冲突。如果与我们的任何合作伙伴发生任何冲突，该合作伙伴可能会以不符合我们最大利益的方式行事。任何此类分歧都可能导致以下一种或多种情况，其中每一种情况都可能延迟或阻止我们当前和未来候选产品的开发或商业化，进而阻止我们产生收入：

我们的候选产品可能会比预期更早地面临来自生物相似产品的竞争。

即使我们成功获得监管部门 的批准，比竞争对手更快地将候选产品商业化，我们的候选产品也可能面临来自生物相似产品的竞争 。在美国，我们的候选产品作为生物制品受到FDA的监管，我们打算根据BLA途径为这些候选产品寻求批准。2009年的《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)为批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简化的途径。简化的监管途径为FDA建立了 审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与现有品牌产品的相似性，可能将其指定为“可互换的” 。根据BPCIA，生物相似产品的申请只有在最初的品牌产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。

如果我们的任何候选产品根据BLA被批准为生物制品，我们可能获得的任何排他性 都可能由于国会行动、最近诉讼结果或其他原因而缩短，或者FDA不会将我们的候选产品视为 竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药或生物相似竞争的机会。此外，生物相似产品一旦获得批准，将在多大程度上以与非生物产品的传统仿制药相似的方式替代我们的任何一种参考产品，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。此外，竞争对手可以决定放弃生物相似审批程序，并在完成自己的临床前研究和临床试验后提交完整的BLA 。在这种情况下，根据BPCIA我们可能有资格获得的任何独家经营权不会阻止竞争对手在其产品获得批准后立即营销其产品。

此外，生物相似途径法中12年排他期的批评者可能会继续寻求缩短数据排他期和/或鼓励FDA 狭隘地解释法律关于哪些新产品获得数据排他性的规定。2019年12月，美国同意从美国-墨西哥-加拿大协议中删除生物产品至少10年数据排他性的要求。此外， FDA正在考虑，对许可生物的后续更改是否会受到参考产品最初12年排他期的剩余时间的保护(在仿制药上下文中，这一概念被称为“伞形排他性”)。如果FDA 决定保护伞独家不适用于生物参考产品，或对独家期限进行其他更改， 这可能会使我们更早地面临生物相似的竞争。还一直并可能继续采取立法和监管措施，通过简化仿制药和生物相似药审批和商业化的政策来促进竞争，包括努力降低证明生物相似性或互换性的标准，限制可能提起诉讼的专利和/或专利和解 ，并实施生物仿制药的优惠报销政策。

如果竞争对手能够获得涉及我们候选产品的生物仿制药的营销批准 ，如果获得批准，此类产品可能会受到此类生物仿制药的竞争， 随之而来的竞争压力和潜在的不利后果。此类竞争产品可能会在我们的候选产品可能已获得批准的每一项指标上立即与我们竞争。

我们的主要竞争对手拥有比我们多得多的资源和经验，这可能会使我们难以成功开发我们的候选疫苗，或者可能导致其他 在我们之前或比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

疫苗市场竞争激烈，由少数拥有大量资源的全球知名跨国制药公司主导；辉瑞、默克、葛兰素史克和赛诺菲合计控制着全球疫苗市场约75%的份额。我们还可能面临来自许多不同来源的竞争，包括制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。例如，赛诺菲和SK化学公司合作开发了PCV，Affinivax和Astellas合作开发了亲和力结合的肺炎球菌疫苗。

我们成功开发并商业化的候选疫苗可能会与现有疫苗和未来可能上市的新疫苗展开竞争。我们的许多竞争对手 比我们拥有更多的财力、游说、技术、人力和其他资源，而且可能更有能力开发、 制造和销售技术优越的疫苗，包括我们的竞争对手可能开发化学工艺 或利用新技术开发可能优于我们的疫苗。此外，许多竞争对手 在承担新产品的临床前测试和临床试验以及获得监管批准(包括许多疫苗特许经营)方面的经验比我们丰富得多。因此，我们的竞争对手可能会成功获得FDA的批准或其产品的首选推荐。例如，Prevnar 13获得FDA批准，使用先前的Prevnar现场疗效研究建立的替代免疫终点，基于相对于Prevnar的非劣质免疫球蛋白抗体反应，在婴儿中预防侵袭性肺炎球菌病或IPD。辉瑞目前正在实施类似的方法来开发其20价PCV候选疫苗 ，考虑到辉瑞和FDA之前对Prevnar 13的经验，可能有一条更有效的途径获得监管批准。

我们的许多竞争对手已经建立了将其疫苗产品商业化的分销渠道，而我们没有这样的既定渠道或能力。此外， 许多竞争对手拥有更高的知名度、更广泛的协作关系或利用更广泛的疫苗产品组合的能力。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何候选疫苗更安全、更有效、更方便、更便宜或标签更优惠的疫苗，我们的商业机会可能会减少或消失。

由于这些因素，我们的竞争对手 可能会在我们之前获得监管机构对其产品的批准，这可能会限制我们开发或商业化我们的候选疫苗的能力 。我们的竞争对手还可能开发出比我们更安全、更有效、更被广泛接受或更便宜的疫苗，而且在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。这些优势可能会使我们的候选疫苗过时或缺乏竞争力，然后我们才能收回此类候选疫苗的开发和商业化成本。

制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手中。规模较小且处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，尤其是通过与大型成熟公司的协作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学、管理和商业人员、 建立临床试验场地和临床试验的受试者登记，以及在获取与我们的计划相辅相成或必需的技术方面与我们展开竞争。

针对我们的产品责任诉讼可能导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临与人体临床试验中当前候选产品或未来候选产品的测试相关的固有产品责任风险，如果我们以商业方式销售我们可能开发的任何产品，我们将面临更大的风险。在我们的临床试验中登记的受试者、患者、医疗保健提供者或其他使用、管理或销售我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔都可能导致：

在进行未来的临床试验之前，我们 打算在我们认为情况类似的公司惯常的水平上获得产品责任保险，并为我们提供针对可预见风险的保险；然而，我们可能无法以合理的成本获得此类保险，如果 真的存在的话。如果我们能够获得产品责任保险，我们可能无法以合理的成本或 足以支付可能出现的任何责任的金额维持保险范围，并且此类保险可能不足以覆盖我们 可能产生的所有责任。此外，如果我们为正在开发的候选产品获得监管批准，我们打算将产品的保险范围扩大到包括商业产品的销售，但我们可能无法为任何获得监管批准的产品获得商业上合理的产品责任保险 。在基于药物的集体诉讼中做出了大量判决，这些药物具有意想不到的副作用 。成功的产品责任索赔或针对我们提出的一系列索赔，特别是如果判决超出我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务产生不利影响。

我们可能会进行收购，这可能会扰乱我们的业务， 导致我们的股东被稀释或减少我们的财务资源。

未来，我们可能会进行交易 以收购其他业务、产品或技术。如果我们确实找到了合适的候选人，我们可能无法以优惠的条款进行此类收购 ，或者根本无法。我们进行的任何收购都可能无法加强我们的竞争地位，客户或投资者可能会对这些交易持负面看法。我们可能决定产生与收购相关的债务，或向被收购公司的股东发行我们的普通股或其他股权证券，这将减少我们现有股东的所有权百分比。 我们可能会因被收购业务的未发现负债而产生损失，而这些负债不在我们 可能从卖方获得的赔偿范围内。此外，我们可能无法以有效、及时和无中断的方式将收购的人员、技术和运营 成功整合到我们现有的业务中。收购还可能转移管理层对日常责任的注意力，增加我们的支出，减少我们可用于运营和其他用途的现金。我们无法预测未来收购的数量、时间或规模，也无法预测任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

我们的信息技术基础设施和/或物理建筑面临的安全威胁可能会使我们承担责任，并损害我们的声誉和业务。

我们的业务战略必须确保我们的技术和网络基础设施以及我们的物理建筑保持安全，并让我们的客户和企业合作伙伴认为是安全的。然而，尽管采取了安全措施，任何网络基础设施都可能容易受到黑客的网络攻击和其他安全威胁 。我们可能面临网络攻击，这些攻击试图渗透我们的网络安全，破坏或以其他方式禁用我们的研究、产品和服务，盗用我们或我们客户和合作伙伴的专有信息(可能包括个人可识别的 信息)，或者导致我们的内部系统和服务中断。尽管我们采取了安全措施，但我们也不能保证我们物理建筑的安全。物理建筑渗透或任何网络攻击都可能对我们的声誉造成负面影响，破坏我们的网络基础设施和我们部署产品和服务的能力，损害我们与受影响客户和合作伙伴的关系， 并使我们承担财务责任。

此外，还有许多州、联邦和国际法保护健康信息和个人数据的隐私和安全。例如，1996年的《健康保险可携带性和责任法案》，或HIPAA，对医疗保健提供者、医疗保健票据交换所和医疗保险计划或集体覆盖的实体使用和披露个人的医疗保健信息施加了限制，并授予个人有关其健康信息的权利。HIPAA还对向医疗保健提供者和其他承保实体提供服务的个人和实体施加合规义务和相应的处罚 。作为2009年美国复苏和再投资法案(ARRA)的一部分，HIPAA的隐私和安全条款进行了修订。根据HIPAA，ARRA还大幅增加了对不当使用或披露个人健康信息的处罚，并将执法权力扩大到州总检察长。经ARRA修订并随后于2013年通过的最终综合规则，HIPAA还对承保实体实施了 在某些健康信息被不当访问或披露的情况下的通知要求， 对个人、联邦监管机构的通知要求，在某些情况下，对地方和国家媒体的通知。如果被不当使用或披露的健康信息被认为是根据加密或美国卫生与公众服务部制定的其他标准保护的，则HIPAA不需要通知 。大多数州都有法律要求在个人信息被泄露时通知受影响的个人和/或州监管机构, 这是比受HIPAA保护的健康信息 更广泛的信息类别。许多州法律强制执行重要的数据安全要求，如加密或强制性 合同条款，以确保对个人信息的持续保护。美国以外的活动牵涉到当地和国家数据保护标准，施加额外的合规要求，并因不遵守而产生额外的强制执行风险。我们可能需要 投入大量资本和其他资源，以确保持续遵守适用的隐私和数据安全法律， 以防范安全漏洞和黑客，或缓解此类漏洞造成的问题。

我们未来需要扩大我们组织的规模， 我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2023年3月6日，我们有12名员工。我们需要扩大我们组织的规模，以支持我们的候选产品的持续开发和潜在商业化。随着我们的开发和商业化计划和战略继续发展，我们对管理、运营、制造、销售、营销、财务和其他资源的需求可能会增加。我们现有的管理、人员和系统可能不足以支持未来的增长。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

如果我们的业务扩大，我们还需要 管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的其他关系。我们未来的财务业绩和 我们将候选产品商业化并有效竞争的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，以及我们在适当情况下发展销售和营销队伍的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作、临床前研究和临床试验，并招聘、培训和整合其他管理、研发、制造、行政、销售和营销人员。未能完成这些任务 可能会阻碍我们公司的成功发展。

我们未来的成功取决于我们留住高管人员以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们高度依赖我们的员工，包括首席执行官约瑟夫·埃尔南德斯和董事会成员。失去Hernandez先生的服务可能会 阻碍我们实现研发和商业化目标。我们没有获得，也不拥有，也不是关键人物人寿保险的受益人。我们未来的增长和成功取决于我们招聘、留住、管理和激励员工的能力。高级管理团队任何成员的流失或无法聘用或留住经验丰富的管理人员 都可能危及我们执行业务计划的能力，并损害我们的经营业绩。由于我们的业务具有专业的科学和管理性质，我们在很大程度上依赖于我们吸引和留住合格的科学、技术和管理人员的能力。 生物技术领域对合格人才的竞争非常激烈，因此，我们可能无法继续吸引和留住业务发展所需的合格人才。

我们的首席执行官Joseph Hernandez和我们的首席财务官Jon Garfield也在其他公司担任某些管理职位和董事职务，并可能将他们的时间 分配给此类其他业务，从而导致他们在决定将多少时间投入到我们的事务中存在利益冲突。这 可能会对我们实施运营计划的能力产生负面影响。

我们的首席执行官Joseph Hernandez 从事其他业务，他可能有权获得巨额薪酬，这可能会导致在我们的运营和他的其他业务之间分配他的时间时存在利益冲突 。根据Hernandez先生的雇佣协议，Hernandez先生将全职受雇于公司，但应被允许参与某些有限的商业活动。 如果事先得到我们董事会的批准，Hernandez先生可以担任非竞争性营利性企业和慈善组织的高级管理人员、利益相关者或董事会成员或 顾问委员会(或在非公司实体的情况下为同等职位)，但此类活动不得单独或总体上造成实质性干扰。因此，虽然Hernandez先生的主要职业是为Blue Water Vaccines Inc.服务，但他也担任其他公司的某些管理职位和董事职务，并可能将自己的时间分配给此类 其他业务，从而导致他在决定投入多少时间处理我们的事务时存在利益冲突。

此外，我们的首席财务官乔恩·加菲尔德从事其他业务，他可能有权获得巨额薪酬，这可能会导致在我们的运营和他的其他业务之间分配时间的利益冲突 。根据加菲尔德先生的雇佣协议，加菲尔德先生将全职受雇于本公司，但应被允许参与某些有限的商业活动，但须遵守上文对埃尔南德斯先生施加的限制。因此，加菲尔德先生在其他公司担任某些管理职位和董事职务，可能会将他的时间分配给其他公司，从而在他决定将多少时间投入到我们的事务中造成利益冲突。

Hernandez先生和Garfield先生还可能 在与我们的利益冲突的其他业务活动中具有竞争性的受托义务和金钱利益。 Hernandez先生和Garfield先生在受雇于Blue Water Vaccines Inc.时，他们的雇佣协议都包含某些限制性契约。这些限制性契约一般限制Hernandez先生和Garfield先生从事(X)与公司利益冲突、(Y)干扰其正常和高效履行公司职责的任何其他业务或职业。或(Z)干扰其行使符合本公司最佳利益的判断。Hernandez先生和Garfield先生 在招募员工、某些客户以及使用或披露蓝水疫苗公司业务的任何机密信息方面还受到一般限制。尽管如此，如果这些额外的 活动可能在他们的利益和我们的利益之间发生冲突，这可能会对我们实施我们的运营计划 的能力产生负面影响。

某些重要人员可能会将他们的时间分配给其他业务，这可能会导致他们在决定将多少时间投入到我们的事务中时产生利益冲突，并可能导致与我们的利益冲突的 竞争性信托和金钱利益。

我们的高管得到了Ali·法特姆和安德鲁·斯凯博的支持，他们为我们提供了宝贵的技术和战略能力。他们 目前不需要全职从事我们的事务。因此，他们可能会将时间分配给其他企业。这些其他承诺可能会不时限制Fattom和Skibo先生向我们公司提供的服务的性质，例如，此类活动可能涉及重叠的行业和产品。如果这些个人的其他业务需要他们 在此类事务上投入的时间超过他们目前的承诺水平，这可能会限制他们在我们的事务上投入 时间或资源的能力，这可能会对我们完成运营计划的能力产生负面影响.

我们的管理团队和董事会成员作为其他公司的创始人、董事会成员、管理人员或高管具有丰富的 经验。因此，这些人中的某些人已经并可能参与与他们所在公司的业务有关的诉讼、调查和诉讼， 现在是或将来可能是附属公司。这可能会对我们产生不利影响，可能会损害我们的声誉和业务。

在他们的职业生涯中，我们的管理团队和董事会成员作为其他 公司的创始人、董事会成员、高管或高管拥有丰富的经验。由于他们在这些公司的参与和职位，某些人过去、现在或将来可能会参与与该等公司的商业事务有关的诉讼、调查或其他程序，或该等公司进行的交易 。任何此类诉讼、调查或其他程序都可能转移我们管理团队和董事会对我们事务的注意力和资源，并可能对我们的声誉和业务产生负面影响。

为食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构提供的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导和其他人员的能力，阻止 及时开发新产品和服务或将其商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员的能力 以及接受用户费用的支付，以及法定、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动 。此外，政府对美国证券交易委员会和我们运营可能依赖的其他政府机构的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断还可能 减慢必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始，美国政府已经关闭了几次 ，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假 ，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。此外，在我们作为一家上市公司的运营中，未来的政府关闭可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便 适当地资本化和继续我们的运营。

我们可能受到自然灾害、流行病和其他灾难性事件的不利影响，以及可能扰乱我们业务运营的人为问题(如恐怖主义和战争行为) 而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

如果发生灾难、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如企业财务系统、制造资源计划或企业质量系统，或以其他方式中断运营，我们可能很难 ，或者在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们的合同制造商和供应商的工厂位于多个地点，其他自然灾害或类似事件，如暴风雪、龙卷风、火灾、爆炸或大规模事故或停电，以及其他突发公共卫生事件可能会严重扰乱我们的运营 并对我们的业务、财务状况、运营业绩和前景产生实质性的不利影响。例如，最近的新冠肺炎疫情可能会对我们的业务运营、我们的第三方承包商和供应商的运营以及我们临床试验的运营造成重大中断，包括由于严格限制或禁止进入我们的制造商生产我们的候选产品或进行临床试验的地理区域 。突发公共卫生事件还可能影响FDA和其他监管或公共卫生机构的运作，导致与计划中的或已完成的临床试验相关的会议延迟，并最终延误对我们候选产品的审查和批准。此类中断可能会阻碍、延迟、限制我们的员工和第三方承包商开始或继续研发或临床试验相关活动， 这可能会阻碍、延迟, 限制或阻止我们正在进行的临床试验和临床前研究的启动或完成，最终导致我们候选产品的监管审批被推迟或拒绝，这可能严重损害我们的运营和财务状况 。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、供应商和临床研究组织或CRO可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、供应商和CRO可能从事欺诈性或其他非法活动的风险。这些人员的不当行为 可能包括故意、鲁莽或疏忽的行为或违反下列法律或法规的未经授权的活动：法律或法规，包括要求向FDA或外国监管机构报告真实、完整和准确信息的法律； 制造标准；联邦、州和外国医疗欺诈和滥用法律以及数据隐私；或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和其他业务安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律可能限制或禁止广泛的商业活动，包括研究、制造、分销、定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还涉及 不当使用在临床试验过程中获得的信息，或非法挪用药品，这可能导致 因未能遵守此类法律或法规而导致的监管制裁或其他行动或诉讼，并严重损害我们的声誉 。此外，联邦采购法对与政府合同相关的不当行为进行了实质性处罚 并要求某些承包商遵守商业道德和行为准则。如果有人对我们采取这样的行动, 我们可能 必须解雇员工或其他相关人员，这种解雇的影响可能会导致我们遇到延迟以及与更换所提供的服务相关的额外 成本。如果我们不能成功地为自己辩护或维护我们的权利， 这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚， 损害赔偿，罚款，可能被排除在Medicare、Medicaid和其他联邦医疗保健计划之外，FDA除名， 合同损害，声誉损害，利润和未来收益减少，以及我们业务的缩减，任何这些都可能 对我们的业务运营能力和我们的经营业绩产生不利影响。

我们所在市场的宏观经济压力，包括但不限于新冠肺炎疫情的影响以及当前乌克兰和俄罗斯之间的冲突，可能会改变我们开展业务运营和管理财务能力的方式。

我们开展业务运营和管理财务能力的方式在不同程度上受到宏观经济状况的影响，这些宏观经济状况直接影响到直接参与或提供与药物和生物制品开发相关的服务的公司。例如，实际国内生产总值增长、企业和投资者信心、新冠肺炎疫情、乌克兰和俄罗斯之间的冲突、通货膨胀、就业水平、油价、利率、 税率、消费者和企业融资的可获得性、房地产市场状况、外汇汇率波动、燃料和食品等项目的成本以及其他宏观经济趋势不仅会对我们从事研究、开发和临床试验的决策和能力产生不利影响，而且会对我们的管理层、员工、第三方承包商、制造商和供应商、 竞争对手、股东和监管机构的决策和能力产生不利影响。此外，世界各地的地缘政治问题和我们的市场定位也可能影响宏观经济状况，并可能对我们的财务业绩产生实质性的不利影响。

经济不确定性可能会对我们获得资金的机会、资金成本和如期执行业务计划的能力产生不利影响。

总体而言，全球经济状况仍然不确定。进入资本市场对我们的运营能力至关重要。传统上，生物技术公司通过在股票市场筹集资金来为其研究和开发支出提供资金。过去，这些市场的下跌和不确定性严重限制了筹集新资本，并影响了公司继续扩大现有研究和开发工作或为其提供资金的能力。我们需要大量资金用于我们的候选疫苗和临床试验的研究和开发。美国和全球的总体经济和资本市场状况过去一直不稳定，有时对我们获得资本的机会产生不利影响，并增加了资本成本。资本和信贷市场是否能够以优惠的条件筹集更多资本并不确定。如果经济状况恶化，我们未来的股权或债务资本成本以及进入资本市场的机会可能会受到不利影响。此外，如果我们不能以有利的条件进入资本市场，我们如期执行业务计划的能力将受到影响。此外，我们依赖并打算依赖第三方，包括临床研究组织、代工组织和其他重要的供应商和顾问。全球经济状况 可能会导致我们的第三方承包商和供应商的业绩中断或延迟。如果这些第三方不能 及时充分履行对我们的合同承诺，我们的业务可能会受到不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

保护我们的专有权是困难和昂贵的， 我们可能无法确保他们的保护。如果我们的专利地位不足以保护我们的候选产品，其他公司可能会 更直接地与我们竞争，这将损害我们的业务，可能会造成实质性的损害。

我们的商业成功将在一定程度上取决于 获得并维护我们当前候选产品和未来候选产品的专利保护和商业秘密保护， 用于制造它们的工艺和使用它们的方法，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战 。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有的权利的程度。

生物技术和制药公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，重要的法律原则仍未解决。 到目前为止，美国或美国以外的外国司法管辖区尚未出现关于药品专利中允许的索赔范围的一致政策。美国和其他国家/地区专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的 价值。因此，我们无法预测专利中可能强制执行的权利要求的广度，这些专利可能会从我们当前许可的应用程序或未来可能拥有或许可的第三方应用程序中发布。此外，如果我们 获得或许可的任何专利被认为是无效和不可强制执行的，我们将候选产品或技术商业化或许可的能力可能会 受到不利影响。

其他公司可能会提交专利申请，涉及与我们的产品相似、相同或具有竞争力或对我们的业务非常重要的产品和技术。我们不能确定由第三方拥有的任何专利申请不会优先于我们提交或授权的专利申请，或者我们或我们的许可人 不会参与美国或非美国专利局的干扰、反对、重新审查、审查、重新发布、授权后审查或无效诉讼程序。这样的程序也是昂贵和耗时的。

未来对我们专有权利的保护程度不确定，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得 或保持我们的竞争优势。例如：

我们依赖授权的知识产权。如果我们 失去许可知识产权的权利，我们可能无法继续开发或商业化我们的候选产品， 如果获得批准。如果我们违反了许可第三方产品或技术的使用、开发和商业化权利的任何协议，或者在某些情况下，我们未能在某些开发截止日期前完成，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可 权利。

我们目前没有任何专利，我们严重依赖许多许可协议，根据这些协议，我们将获得对我们的业务非常重要的知识产权权利，我们未来可能需要或选择签订其他许可协议。我们现有的许可协议规定， 我们预计未来的许可协议将要求我们承担各种开发、监管和/或商业尽职调查义务， 支付里程碑和/或特许权使用费和其他义务。如果我们未能履行这些协议下的义务，或者我们 处于破产状态，许可方可能有权终止许可证，在这种情况下，我们将无法销售许可证涵盖的产品 。例如，如果任何当前或未来的许可终止，如果许可方未能 遵守许可条款，如果许可的专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法 以可接受的条款签订必要的许可，我们的业务可能会受到影响。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。我们与我们的许可方之间可能会在受许可协议约束的知识产权方面产生争议，包括：