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美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
___________________________________________
表格10-K
___________________________________________ | | | | | |
| ☒ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2022
或 | | | | | |
| ☐ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
从_到_的过渡期
佣金文件编号001-38501
___________________________________________
黑钻石治疗公司。
(注册人的确切姓名载于其章程)
___________________________________________ | | | | | |
| 特拉华州 | 81-4254660 |
(国家或其他司法管辖区 指公司或组织) | (税务局雇主 识别号码) |
一条主街，14楼 剑桥, 马萨诸塞州 (主要执行办公室地址) | 02142 (邮政编码) |
(617)252-0848 (注册人的电话号码，包括区号) |
根据该法第12(B)条登记的证券： | | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | 交易代码 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，面值0.0001美元 | BDTX | 纳斯达克全球精选市场 |
___________________________________________
根据该法第12(G)条登记的证券：无。
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是 ☒
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒ No
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ No
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。 | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | ☐ | 加速文件管理器 | ☐ |
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| 非加速文件服务器 | ☒ | 规模较小的报告公司 | ☒ |
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| 新兴成长型公司 | ☒ |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ No ☒
截至2022年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个工作日，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为$55,486,154基于纳斯达克全球精选市场截至当日的收盘价每股2.46美元。在确定非关联公司普通股的市场价值时，登记人由高级管理人员、董事和关联公司实益拥有的普通股的股份已被排除在外。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。
截至2023年2月24日，注册人拥有36,481,146普通股，每股面值0.0001美元，已发行。
引用成立为法团的文件
这份Form 10-K年度报告的第三部分引用了注册人2023年股东年会的最终委托书或委托书中的某些信息，注册人打算在注册人截至2022年12月31日的财政年度后120天内根据第14A条向证券交易委员会提交该委托书。除通过引用明确并入的信息外，委托书不被视为作为本年度报告10-K表格的一部分提交。
与我们的业务相关的重大风险和其他风险摘要
我们的业务受到许多重大和其他风险和不确定性的影响，您在评估我们的业务时应该意识到这些风险和不确定性，包括第二部分IA项中描述的风险和不确定性。本年度报告表格10-K中的“风险因素”。这些风险包括但不限于以下风险：
•我们的开发工作处于非常早期的阶段，基本上依赖于我们的临床阶段候选产品BDTX-1535和BDTX-4933。如果我们无法通过临床开发推进BDTX-1535、BDTX-4933或我们的任何其他候选产品，无法获得监管部门的批准并最终将BDTX-1535、BDTX-4933或我们的任何其他候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。
•招募患者的困难可能会推迟或阻止我们的候选产品的临床试验。我们可能会发现很难招募具有这些候选产品设计目标的基因突变的患者参加我们的BDTX-1535第一阶段临床试验或我们计划的BDTX-4933第一阶段临床试验。
•我们的发现和临床前开发专注于为基因定义癌症患者开发精确药物，这是一个快速发展的科学领域，我们正在采取的发现和开发药物的方法是新颖的，可能永远不会产生适销对路的产品。
•我们发现和开发候选产品的方法未经验证，我们使用和扩展我们的MAP药物发现引擎来建立具有商业价值的候选产品管道的努力可能不会成功。
•商业或经济中断或全球健康问题可能严重损害我们的发展努力，增加我们的成本和支出。
•我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。
•自成立以来，我们遭受了重大亏损，我们预计未来几年将出现亏损，未来可能无法实现或维持收入或盈利能力。
•我们没有从我们的候选产品中获得任何收入，而且可能永远不会盈利。
•我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。
•如果我们无法为我们的候选产品获得所需的监管批准，或者如果延迟获得所需的监管批准，我们将无法将我们的候选产品商业化，或者将推迟将我们的候选产品商业化，我们的创收能力将受到严重损害。
•我们的临床试验可能无法充分证明我们的任何候选产品的安全性和有效性，这将阻止或推迟监管部门的批准和商业化。
•如果我们无法获得和维护BDTX-1535、BDTX-4933、我们的MAP药物发现引擎和其他候选产品和技术，或我们可能开发的任何其他候选产品或技术的专利和其他知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们将BDTX-1535、BDTX-4933或任何其他候选产品或技术商业化的能力可能会受到不利影响。
•我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能正确和成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化。
•我们可能会在未来形成或寻求合作或战略联盟，或达成额外的许可安排，但我们可能没有意识到此类合作、联盟或许可安排的好处。
•我们高度依赖我们的关键人员，并预计将招聘新的关键人员。如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们就可能无法成功地实施我们的商业战略。
•我们的股票价格波动很大，你可能会损失全部或部分投资。
•数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性规定的约束。
•美国和外国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。
•税法的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
•我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络攻击，网络攻击可能导致包括个人数据在内的机密或专有信息被泄露，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险。
以上总结的材料和其他风险应与标题为“风险因素”以及本年度报告Form 10-K中列出的其他信息，包括我们的合并财务报表和相关附注，以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件。如果实际发生任何此类重大和其他风险和不确定因素，我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到重大不利影响。以上概述的风险或本Form 10-K年度报告中在其他地方完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生重大不利影响。
黑钻石治疗公司。
目录 | | | | | |
| 页面 |
第一部分 | 7 |
项目1.业务 | 8 |
第1A项。风险因素 | 57 |
项目1B。未解决的员工意见 | 126 |
项目2.财产 | 126 |
项目3.法律诉讼 | 126 |
项目4.矿山安全信息披露 | 126 |
第II部 | 127 |
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券 | 127 |
项目6.保留 | 127 |
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析 | 127 |
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露 | 139 |
项目8.财务报表和补充数据 | 140 |
项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧 | 164 |
第9A项。控制和程序 | 165 |
项目9B。其他信息 | 165 |
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 165 |
第三部分 | 166 |
项目10.董事、高级管理人员和公司治理 | 166 |
项目11.高管薪酬 | 166 |
项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项 | 166 |
第十三项特定关系和关联交易与董事独立性 | 166 |
项目14.首席会计师费用和服务 | 166 |
第四部分 | 167 |
项目15.证物和财务报表附表 | 167 |
项目16.表格10-K摘要 | 169 |
我们已经申请了与我们的业务运营相关的各种商标。本Form 10-K年度报告或年度报告还可能包含第三方的商标、服务标记和商号，这些都是其各自所有者的财产。我们在本年度报告中使用或展示第三方的商标、服务标记、商标名或产品，并不是为了、也不暗示我们与我们的关系、或我们的背书或赞助。仅为方便起见，本年度报告中提及的商标、服务标记和商号可在没有®的情况下出现，TM或SM这些商标、服务标记和商标的所有者不会在最大程度上根据适用法律主张其权利。
我们可能会不时使用我们的网站或我们在www.linkedin.com/company/black-diamond-therapeutics上的LinkedIn个人资料来分发材料信息。我们的财务和其他重要信息通常会发布到我们网站的投资者部分，并可在www.BlackDiamondTreateutics.com获得。我们鼓励投资者查看我们网站的投资者部分，因为我们可能会在该网站上发布我们没有以其他方式传播的重要信息。我们的网站或LinkedIn页面中包含并可通过其访问的信息不包含在本年度报告中，也不构成本年度报告的一部分。
关于前瞻性陈述的特别说明
本年度报告包含前瞻性陈述，这些陈述是根据修订后的1933年证券法(证券法)第27A节和修订后的1934年证券交易法(交易法)第21E节的安全港条款作出的。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将”、“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”等术语或这些术语或其他类似术语的否定来识别前瞻性陈述。这些陈述不是对未来结果或业绩的保证，涉及重大风险和不确定性。本年度报告中的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：
•BDTX-1535、BDTX-4933和任何其他候选产品的临床前研究和临床试验的进展、时间和成功，包括此类研究和试验的数据和结果的可用性、时间和公告；
•我们研发计划、临床前研究、任何临床试验和研究性新药(IND)申请的启动、时间、进度和结果，以及其他法规提交；
•继续发展和推进我们的FGFR计划以及提名发展候选人的时机；
•我们有能力获得并保持对BDTX-1535和BDTX-4933或我们可能确定或开发的任何其他当前或未来候选产品的监管批准；
•我们需要筹集更多资金，然后才能预期从产品销售中获得任何收入；
•我们有能力确定未来用于治疗其他疾病适应症的候选产品；
•我们开发目前用于治疗各种癌症的候选产品的能力；
•我们可能开发的任何当前或未来候选产品的市场接受度和临床实用性的速度和程度；
•关于BDTX-1535、BDTX-4933或我们当前或未来的任何其他候选产品的竞争的影响，以及我们行业中当前和未来竞争对手的创新；
•执行我们业务的战略计划，我们可能开发的任何候选产品和我们的MAP药物发现引擎；
•我们有能力成功开发与我们当前或未来的候选产品配套使用的诊断程序；
•我们的知识产权状况，包括我们能够建立、维护和执行的知识产权保护范围，涵盖我们的候选产品和药物发现引擎；
•我们有能力在需要时为我们的业务获得额外资金，包括完成我们候选产品的进一步开发和商业化所需的资金，如果获得批准，并进一步扩大我们的MAP药物发现引擎；
•我们预计现有现金、现金等价物和投资将足以支付我们的运营费用和资本支出要求的期间；
•我们对费用、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计的准确性；
•我们未来的财务业绩和有效管理预期增长的能力；
•我们对候选产品的市场机会的估计，包括我们的竞争地位和已有或可能获得的竞争疗法的成功；
•我们需要和有能力吸引和留住关键的科学、管理和其他人员，以及确定、聘用和留住更多合格的专业人员；
•我们的业务发展努力的潜力，以最大化我们的平台和候选产品的价值；
•我们候选产品的市场规模和增长潜力，以及我们单独或与其他公司合作服务这些市场的能力；
•我们建立或维持合作或战略关系的能力，以及我们的第三方战略合作伙伴开展与我们当前或未来候选产品相关的研究和开发活动的能力和意愿；
•我们对2012年JumpStart Our Business Startups Act(JOBS Act)规定的新兴成长型公司的期望值；
•我们维持有效的内部控制制度的能力；
•全球经济和政治发展对我们业务的影响，包括通货膨胀上升和资本市场中断、经济制裁和经济放缓或衰退，这些发展可能会损害我们的研发努力以及我们普通股的价值和我们进入资本市场的能力；
•正在进行的冠状病毒或新冠肺炎大流行或任何其他健康流行病，包括缓解措施和经济影响，对我们业务运营的上述任何方面或其他方面的最终影响，包括但不限于我们的临床试验、研究计划、医疗保健系统或全球经济整体；以及
•其他重大风险和不确定性，包括本年度报告第一部分第1A项“风险因素”中讨论的风险和不确定性。
本年度报告中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件和我们未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括，在第I部分第1A项“风险因素”和本年度报告其他部分中描述的因素。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。
我们所有的前瞻性陈述仅限于截至本年度报告之日。在每一种情况下，实际结果都可能与这些前瞻性信息大不相同。我们不能保证这样的期望或前瞻性陈述将被证明是正确的。本年度报告中提及或包含在我们的其他公开披露或其他定期报告或其他文件或提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的其他文件或文件中提到的一个或多个风险因素或风险和不确定因素的发生或任何重大不利变化，可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。其中一些风险和不确定性在未来可能会被正在进行的新冠肺炎大流行放大，包括新变种或亚变种的出现，可能会有更多我们认为不重要或未知的风险。不可能预测或识别所有此类风险。除法律另有规定外，我们不承诺或计划更新或修改任何此类前瞻性表述，以反映本年度报告日期后发生的实际结果、计划、假设、估计或预测的变化或其他影响此类前瞻性表述的情况，即使此类结果、变化或情况明确表明任何前瞻性信息将无法实现。我们在本年度报告之后所作的任何公开声明或披露，如果修改或影响本年度报告中包含的任何前瞻性陈述，将被视为修改或取代本年度报告中的此类陈述。
本年度报告包含本文所述部分文件中包含的某些规定的摘要，但请参考实际文件以获取完整信息。所有的摘要都被实际文件完整地限定了。本文提到的一些文件的副本已作为本年度报告的证物存档。
我们可能会不时提供有关我们的行业、一般商业环境和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括对这些市场的潜在规模和某些疾病的估计发病率和流行率的估计。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件、情况或数字，包括实际的疾病患病率和市场规模，可能与本年度报告中反映的信息大不相同。除非另有明确说明，否则我们从市场研究公司和其他第三方、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源准备的报告、研究调查、研究和类似数据中获得本行业、商业信息、市场数据、流行率信息和其他数据，在某些情况下应用我们自己的假设和分析，这些假设和分析在未来可能被证明不准确。
第一部分
除文意另有所指或另有指示外，本年度报告中的术语“黑钻石”、“黑钻石治疗公司”、“我们公司”、“公司”、“我们”、“我们”和类似名称指的是黑钻石治疗公司及其子公司。
项目1.业务
我们是一家临床阶段的精确肿瘤学药物公司，专注于发现和开发新的万能钥匙疗法。我们的目标是基因定义的癌症患者的致癌突变家族。我们公司的基础是对癌症遗传学、癌蛋白结构和功能以及药物化学的深入了解。我们的专有技术平台，我们称之为突变-变构-药理学(MAP)药物发现引擎，旨在允许我们分析人群级别的基因测序数据，以发现促进肿瘤类型之间癌症的癌基因突变。我们的目标是确定可通过MasterKey疗法抑制的突变家族，从而为更多具有基因定义的肿瘤患者提供精确的肿瘤学。
我们设计了我们的候选产品，成为发生在一系列肿瘤类型中的致癌突变家族的有效、脑穿透性和选择性MasterKey抑制剂。我们的主要候选产品BDTX-1535旨在选择性和不可逆地抑制ErbB-1表皮生长因子受体(EGFR)的一系列致癌突变，这些突变对当前一代的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)具有耐药性，同时保留野生型EGFR(EGFR WT)的活性。我们目前正在评估BDTX-1535在一期临床试验的剂量递增部分，该试验在伴有或不伴有脑转移的非小细胞肺癌(NSCLC)患者以及多形性胶质母细胞瘤(GBM)中进行。我们的第二个候选产品BDTX-4933旨在成为一种脑穿透性、高选择性和有效的致癌BRAF I、II、III类和活性RAF二聚体的抑制剂，这些二聚体由上游致癌基因改变(如RAS突变)促进，具有避免矛盾激活的潜力。我们预计在2023年上半年启动BDTX-4933的第一阶段临床试验，选择适用于所有BRAF或RAS突变患者的适应症。我们还利用我们的MAP药物发现引擎来识别经过验证的癌基因中的其他致癌突变家族，这些家族有可能扩大MasterKey疗法的覆盖范围。
为了专注于在即将到来的BDTX-1535和BDTX-4933的重要里程碑中取得进展，以及我们的发现努力，我们在2022年4月宣布停止开发我们的EGFR/HER2 Exon 20靶向疗法BDTX-189。2022年12月，我们宣布将MAP药物发现引擎支持的未披露的早期发现阶段抗体计划剥离到LaunchPad治疗公司(LaunchPad)，LaunchPad是一家新公司，成立的目的是利用MAP药物发现引擎来发现、开发和商业化大分子疗法。
已获批准的靶向治疗，如激酶抑制剂，已经改变了癌症的治疗方式，并通过治疗单一肿瘤类型中的活性部位突变，对某些患者显示了显著的好处。人类癌症基因测序的改进导致了更多致癌基因变化的发现。这些基因改变以前没有被解决，没有成功地被瞄准或被忽视。我们的MAP药物发现引擎旨在揭示未服用药物的司机突变及其相关蛋白质构象的致癌性质。我们通过利用致癌驱动基因突变的共同激活构象，发现了针对致癌驱动基因突变家族的万能钥匙疗法。我们相信，我们的MasterKey方法提供了一个实质性的机会，可以扩大可以从精确肿瘤学药物中受益的患者数量。
我们专有的MAP药物发现引擎建立在三个核心支柱上，使MasterKey抑制剂的发现成为可能：
•突变-通过对种群水平的基因测序数据的综合分析，我们在单个基因内数百个独特的变化中识别出致癌突变。我们使用我们的算法作为一种机器学习工具来预测各种未表征的突变的致癌性，从而从那些不被认为会导致癌症的突变中分离出致癌驱动突变，这些突变被称为沉默突变和乘客突变。
•变构-我们通过细胞和肿瘤模型确认已识别的突变的致癌性，并揭示这些突变如何驱动蛋白质的构象变化。这使我们能够根据相似的蛋白质结构和共享的选择性图谱将突变的子集分组为家族。
•药理学-利用这些共同的特征，我们寻求开发单一的小分子产品候选，我们称之为MasterKey抑制剂，每一种都旨在抑制整个致癌突变家族。
我们的管道
利用我们专有的MAP药物发现引擎，我们正在建立一条口服的、有效的和选择性的小分子MasterKey抑制剂的管道，这些抑制剂针对用于癌症治疗的单个癌基因的驱动突变家族。下表概述了我们正在开发的候选产品。
BDTX-1535：一种脑穿透性、突变型、不可逆的EGFR MasterKey抑制剂
在非小细胞肺癌中，EGFR抑制剂已显示出对原发EGFR激活突变患者的显著临床益处，是目前的一线治疗标准。然而，随着时间的推移，几乎所有的患者都会产生耐药性并复发。此外，多达一半的非小细胞肺癌患者要么在确诊时就有中枢神经系统(CNS)转移，要么在治疗过程中发生转移，这导致耐药性增加和预后不良。大多数第一代和第二代EGFR抑制剂不能充分渗透中枢神经系统。虽然奥西美替尼表现出一定的中枢神经系统穿透性，并延缓了中枢神经系统转移的进展，但当不可避免地出现耐药性时，患者几乎没有选择。
基底细胞瘤是一种难以治疗的、侵袭性的中枢神经系统恶性肿瘤。确诊时的标准治疗包括手术切除，然后进行放疗和化疗，但预后仍然很差，只有大约25%的新诊断患者在确诊后存活两年或更长时间。近50%的GBM肿瘤表达一个或多个EGFR癌基因改变，这些改变影响受体酪氨酸激酶的胞外区域，从而促进肿瘤的激活。我们认为，目前的靶向治疗在治疗GBM方面并不成功，原因是(I)不同的EGFR癌基因改变在个体患者中同时表达，(Ii)不同的EGFR癌基因改变之间的药物效力不足，(Iii)上一代抑制剂对GBM中常见的突变EGFR的矛盾激活，以及(Iv)低水平的脑穿透。在临床前模型中，我们已经证明了这些EGFR癌基因改变的激活机制包括形成一个结构性二聚体，该二聚体呈现一种构象，导致一系列以GBM表达的胞外区EGFR改变共享的配体无关的信号。
BDTX-1535被设计为一种有效的、选择性的、不可逆转的口服和脑穿透性小分子抑制剂，针对EGFR致癌改变家族。在临床前研究中，我们观察到BDTX-1535可以抑制NSCLC患者表达的一系列经典驱动基因(Ex19del，L858R)、内在耐药(Exon18、Exon 21等)和获得性耐药(C797S与第三代EGFR抑制剂的耐药相关)EGFR突变。在其他临床前研究中，BDTX-1535显示了对GBM患者中常见的EGFR改变的抑制，这种改变促进了结构性二聚体，而不是矛盾的激活。因此，BDTX-1535有可能满足对脑渗透抑制剂的迫切需求，以解决其他EGFR指导疗法的局限性。
2022年第一季度，美国食品和药物管理局(FDA)批准了BDTX-1535的IND，我们还在2022年第一季度启动了一期临床试验。BDTX-1535目前正在一项第一阶段临床试验的剂量递增部分进行评估，该试验在有或没有脑转移的GBM患者和具有EGFR耐药突变的非小细胞肺癌患者中进行。我们预计在2023年下半年提供第一阶段临床试验的最新临床数据。
BDTX-4933：一种高选择性、脑穿透性RAF MasterKey抑制剂
BRAF突变是肿瘤中发现的最常见的突变之一。第一代BRAF抑制剂专注于V600E(I类)突变，但对非规范致癌BRAF突变没有活性。非规范致癌基因突变，包括BRAF融合，可以驱动RAS非依赖性(II类)或RAS依赖性(III类)RAF二聚体。此外，目前的BRAF抑制剂可能会诱导不必要的矛盾激活，限制其活性范围，并可能导致皮肤毒性。此外，BRAF突变的表达通常发生在中枢神经系统肿瘤或脑转移瘤患者中，但目前已批准的BRAF抑制剂对脑的固有渗透性较差。因此，临床上对广谱突变和中枢神经系统渗透性BRAF抑制剂的需求仍然很高，无法用精确的药物疗法来治疗表达BRAF突变的患者。
BDTX-4933是一种有效的、选择性的、可逆的口服抑制剂，针对致癌的II/III类BRAF和I类BRAF V600突变的广泛家族，以及由其他上游致癌MAPK途径改变(如RAS改变)引起的结构性活性RAF二聚体。在临床前模型中，我们观察到BDTX-4933实现了携带BRAF I、II和III类突变、NRAS改变的肿瘤的消退，并显示了脑穿透特性。
2023年第一季度，FDA批准了BDTX-4933的IND。我们预计在2023年上半年启动BDTX-4933的第一阶段临床试验，选择适用于所有BRAF或RAS突变患者的适应症。
早期项目
我们还在推进我们针对利用我们的MAP药物发现引擎开发的已验证癌基因的致癌突变家族的早期计划，并预计将推进我们针对FGFR2/3的计划以及另一个未披露的计划，以在2023年获得开发候选人提名。
我们的战略
我们的愿景是通过为每一位具有基因定义的肿瘤患者发现、开发和商业化新型精密药物，建立一家差异化的全球生物制药公司。我们正在通过提高对突变蛋白构象的了解来推动精密医学领域的发展，以(I)识别新的致癌驱动突变和(Ii)使用单独的MasterKey疗法来针对致癌突变家族。我们相信，我们的战略将使我们成为精确肿瘤医学领域的行业领先者，并推动旨在向患者提供安全有效药物的MasterKey疗法组合的发展。我们战略的关键组成部分包括：
•通过早期临床开发快速推进BDTX-1535，以解决GBM和NSCLC患者的致癌改变家族。我们认为，BDTX-1535能够穿透血脑屏障，有效、选择性和不可逆转地抑制广泛的EGFR改变，从而为GBM和NSCLC提供了一种改进的治疗方法。
•快速推进BDTX-4933进入早期临床开发。我们相信，BDTX-4933可以提供一种改进的方法来解决在患有或不患有中枢神经系统肿瘤的患者中表达的致癌BRAF I、II、III和RAS突变。
•扩大我们的有效和选择性MasterKey抑制剂的渠道，以充分开发我们专有的MAP药物发现引擎的潜力。我们相信，我们为Lead计划确定的突变驱动的构象变化的一般原则可以应用于其他致癌蛋白质。我们还相信，我们的MAP药物发现引擎已经发现了癌症的未用药驱动突变，我们打算设计和开发高选择性和有效的抑制剂来阻断这些致癌蛋白的活性。我们正在推进几个早期计划，重点是针对一系列驱动程序突变，包括激活活性部位外的突变。我们相信，我们FGFR计划中的先导分子可以克服目前治疗的局限性。我们的FGFR分子旨在成为FGFR2/3突变的高效和选择性MasterKey抑制剂，从而避免FGFR1和FGFR4，并与目前批准的泛FGFR抑制剂相比，提供更好的抗门卫突变的活性。我们预计我们的FGFR计划和另一个实体肿瘤方面的未披露计划将在2023年获得开发候选人提名。
•继续投资于我们专有的MAP药物发现引擎，以识别和表征新的突变家族。我们计划继续创新我们的MAP药物发现引擎，以实现新的见解，并加快我们识别突变驱动因素的能力。我们将继续利用我们在针对突变家族的MasterKey抑制剂方面的广泛内部专业知识，以及我们对化学和计算技术的深刻理解，继续增强我们的专有计算算法。通过继续加强和扩大我们的MAP药物发现引擎，我们相信我们可以利用不断增长的基因测序数据来表征人类疾病背后的突变。2022年12月，我们宣布将MAP药物发现引擎支持的未披露的早期发现阶段抗体计划剥离到LaunchPad中，LaunchPad是一家新公司，成立的目的是利用MAP药物发现引擎来发现、开发和商业化大分子疗法。
•有选择地评估战略合作伙伴关系，以最大限度地发挥我们的流水线和我们专有的MAP药物发现引擎的潜力。鉴于我们有潜力产生针对多种癌症的新型候选产品，我们可能会考虑并抓住机会围绕某些目标、候选产品和疾病领域建立战略合作伙伴关系。这些合作可以推进和加速我们的开发计划，以最大限度地发挥它们的市场潜力，并扩大我们的MAP药物发现引擎能力。
我们的历史和团队
我们由David·M·爱泼斯坦博士和伊丽莎白·巴克博士于2014年创立，从2017年开始，我们与范思哲风险投资公司一起开始构建MAP药物发现引擎。我们组建了一支在药物发现和开发方面拥有丰富专业知识的团队，在发现小分子蛋白激酶抑制剂方面具有特别强的实力。David·M·爱泼斯坦博士，我们的总裁和首席执行官，曾担任OSI制药公司的首席科学官和ArChemix公司的创始人，在那里他领导了多个治疗领域的多种候选产品进入临床。我们的首席科学官伊丽莎白·巴克博士曾领导OSI制药公司的临床前药理学和肿瘤学翻译研究。我们的首席运营官兼总法律顾问布伦特·哈齐斯-肖赫曾在Radius Health，Inc.担任总法律顾问。我们的首席商务官兼首席财务官方妮曾担任Versant Ventures的负责人和投资团队成员。谢尔盖·尤拉索夫，医学博士，我们的首席医疗官，之前曾在Nuvation Bio担任首席医疗官。我们的首席人事官伊丽莎白·蒙哥马利之前曾在ClearView Healthcare Partners担任首席人事官。
前几代靶向治疗的背景和局限性
靶向治疗的背景
癌症是一种遗传性疾病，由控制细胞功能的DNA变化引起，特别是控制细胞生长和分裂的方式，历史上一直根据肿瘤的器官部位或起源组织来诊断和治疗。癌基因成瘾是肿瘤对遗传驱动因素的依赖，以获得其生长和生存优势，这使得利用这种依赖的靶向治疗的药物开发成为可能。基因测序方面的最新进展以及对导致癌症的基因变化的更好了解，促进了更精确和组织不可知的抗癌药物的开发。
这些靶向疗法通过提供大量的临床益处改变了一些癌症的治疗，并已成为癌症患者标准护理的重要组成部分。2019年，作为一种靶向疗法，激酶抑制剂的全球销售额超过了350亿美元。此外，由癌基因成瘾驱动的肿瘤患者在接触到针对相关改变的药物时，通常会出现快速且可测量的肿瘤缩小。在许多情况下，这种临床反应可能足够戏剧性，足以支持这些靶向治疗的快速监管批准。然而，最近的一项分析发现，只有不到15%的转移性癌症患者的肿瘤具有基因特征，使他们有资格接受批准的精确肿瘤学药物治疗。
现有的靶向治疗是有效的，因为它们针对的是由单一一组突变驱动的基因定义的癌症。对肿瘤的基因测序显示，许多突变仍未确定特征，这表明还有其他突变可能导致癌基因成瘾。在2017年得到FDA的补充批准后，pembrolizumab或Keytruda是第一个根据分子图谱被批准用于任何实体肿瘤的靶向肿瘤学治疗，无论肿瘤的起源部位。2018年，larotrectinib，或Vitrakvi，被FDA批准用于治疗神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)驱动的癌症，使其成为第一种被批准以组织不可知的方式治疗特定基因改变的药物。我们认为，这些进展代表着靶向治疗发展的根本性变化，并将越来越多地导致癌症被定性为基因治疗，而不是特定于组织的方式。
当前靶向治疗的局限性
目前的靶向治疗为表达ATP位点突变的患者提供了临床益处，但对表达其他突变的患者却没有。肿瘤学临床和研究界已知活性位点突变以外的许多其他突变，但这些其他突变目前通常不是批准的抑制剂的靶点。例如，虽然EGFR靶向治疗，包括erlotinib和osimertinib，已被证明对ATP位点突变的患者有效，但在治疗表达其他类型致癌EGFR驱动基因突变的癌症患者时，观察到对这些抑制剂的有限反应，包括那些表达在ATP位点外的突变，如EGFR外显子20插入，以及细胞外域突变，如EGFRvIII。对于能够将精确药物扩展到表达非ATP位点或非规范突变的患者的新药，仍然存在大量未得到满足的医疗需求。下图描绘了致癌的EGFR突变，如洋红色所示。这些突变包括ATP位点突变、EGFR外显子19缺失和L858R(左侧)，以及发生在ATP位点之外的额外突变谱，包括EGFRvIII(中间面板)和EGFR-L861X(右侧面板)。
基因测序作为癌症治疗的标准出现
癌症治疗的前景正在迅速演变，现在人们普遍认识到，癌症是一种遗传学疾病，就像它是一种由组织学或解剖位置定义的疾病一样。这一转变是由基因测序的增加使用以及获得批准的靶向治疗所推动的。FDA已经批准了Foundation Medicine的全面基因图谱测试基金会One CDX和医疗保险和医疗补助服务中心宣布了下一代基因测序测试的覆盖范围，我们相信这将进一步推动基因测试的使用。2019年的一项研究表明，美国75%的肿瘤学家使用基因测序。随着基因测序技术的进步和越来越多的靶向治疗方法的开发，我们相信医生将需要关于患者癌症的分子信息来确定最佳治疗方案。基因测序的进步不仅改变了肿瘤患者的护理标准，而且也导致了肿瘤药物的发现和开发的变革。
我们相信，基因测序能够为药物开发发现更多的靶点。400多个癌症相关基因被常规测序，对这些数据的分析表明，突变并不局限于特定的区域，而是更广泛地分布在整个基因序列中。我们认为，这种突变尚未作为潜在的药物靶点或其致癌蛋白作为药物发现工作的目标进行系统研究，我们有能力这样做，这是在主要未得到满足的医疗需求领域开发精确药物的重要机会。
黑钻石疗法
在黑钻石治疗公司，我们的目标是为那些治疗选择有限的基因定义癌症患者带来精确的肿瘤学药物。我们的药物开发工作利用了我们的新发现，即：
•整个基因的突变可以驱动致癌激活，并改变其活性部位的药物选择性；
•这些致癌突变可以归类为家族，因为它们驱动相似的蛋白质结构变化，并表现出共同的选择性特征；以及
•因此，一个致癌蛋白家族可以被一个针对活性部位的单一分子抑制，无论它出现在受体上的哪个位置。
我们相信，通过应用我们的MAP药物发现引擎来识别和定位新类别的致癌突变，我们可以解决当代精确药物疗法在肿瘤学中的某些关键限制。我们相信，这使我们能够为目前没有针对性治疗选择的患者设计和开发潜在的治疗方法。
我们的MAP药物发现引擎
我们的MAP药物发现引擎建立在三个核心支柱上：突变-变构-药理学。
突变-识别突变并对潜在致癌性进行排序
我们的发现过程从识别致癌突变开始。我们使用从所有肿瘤类型获得的人群水平的癌症基因数据，来识别发生在单个癌基因内的潜在突变家族。
我们对与致癌突变相关的蛋白质的特定结构特征提出了独特的见解。我们MAP药物发现引擎背后的算法对每个突变的潜在致癌性进行评分，我们称之为MAP评分。我们使用我们的算法作为机器学习工具来预测各种未表征的突变的致癌性，从沉默的突变和乘客突变中分离出致癌驱动突变。我们将这些突变映射到蛋白质的三维结构上，以确定人类肿瘤表达的许多突变中的哪些发生在与致癌相关的位置。
对于HER2和EGFR，我们观察到致癌突变几乎均匀地分布在这两个基因的整个序列中，揭示了许多发生在ATP位点之外的突变，这些突变尚未成为药物的靶点。
例如，将我们的算法应用于HER2中所有目前已知的突变，就会发现具有高MAP得分的突变子集，我们认为这是致癌活性的预测因素。对于ErbB家族，我们观察到3868个独特的错义突变(935个EGFR突变，670个HER2突变，794个HER3突变和1469个HER4突变)。这些突变分布在整个靶序列中。如下图所示，我们观察到了670个在HER2中表达的独特突变，这些突变是在大约70,000例人类肿瘤数据集中检测到的(Genie 5.0和TCGA数据集)。通过这一分析，我们重新鉴定或确认了已知的HER2癌基因突变，这些突变是我们在上一代产品候选中针对的突变。我们还发现了另一个具有高MAP得分的突变子集，我们目前正在通过实验验证这些假定的致癌突变。我们的目标是扩大我们的靶向突变家族，潜在地包括这一额外的非规范突变组。
我们的基因测序分析已经在EGFR和HER2的胞外和激酶结构域中发现了一个由48个非典型突变组成的家族。下图是我们在两个ErbB项目中都针对的非典型性EGFR和HER2癌基因突变的汇编。每个点代表在个别肿瘤中发现的独特的非典型性EGFR和HER2致癌突变，而每个点的高度代表发现此类突变的频率。指出了被定义为典型突变的两个突变的位置。EGFR癌基因突变在GBM中的表达频率作为GBM中的相对频率计算。所有其他EGFR和HER2突变的频率是相对于所有实体肿瘤(Project Genie 5.0/TCGA数据集中约70,000个肿瘤)计算的。具体地说，该图显示了在GBM中表达的各种类型的EGFR变化(EGFRvIII、EGFRvII、EGFRvVI、影响EGFR-A289的三个突变和影响EGFR-G598的两个突变)以及跨实体肿瘤表达的各种类型的EGFR和HER2变化(两个影响HER2-S310、HER2-R678Q的突变、六个影响HER2-L755的独特突变、四个影响HER2-V777、HER2-V842I的独特突变、46个在外显子19内缺失的独特突变、以及28个在外显子20和EGFR-L858R内插入的独特突变)。
我们选择了另外43个HER2突变，以使用BaF3转化试验进行致癌性实验测试。在测试的43个突变中，33个MAP得分较高，因此被预测有致癌行为，而43个突变中有10个MAP得分较低，因此不被预测为致癌。在这个筛选中，我们还测试了HER2WT和三个我们已经观察到的具有致癌行为的HER2突变。HER2 WT不能将BaF3细胞转化为IL-3依赖的增殖，而所有三个有效的HER2癌基因突变(HER2-V842I、L755S和S310F)都成功转化了细胞，证明在7天内增殖超过3倍。在被预测为致癌的33个MAP得分较高的突变中，有15个是变革性的。相比之下，在没有被预测有致癌行为的MAP得分较低的一组突变中，只有两个转化的BaF3细胞在七天内增殖超过三倍。我们发现新的特征突变对早期的临床候选敏感，如下所示，对由HER2-R103Q突变转化的细胞具有有效的增殖抑制作用。
变构--理解致癌活性的机制
我们评估了这些发生在ATP位点之外的突变的致癌性，并使用我们的临床前模型来揭示它们是如何驱动蛋白质构象变化来促进致癌性的。然后，我们使用这些模型来确定ATP位点的药物敏感性曲线或药理学是否发生了变化。我们使用这些信息来归类到共享相似的ATP位点药理的癌基因家族。
在ErbB空间中，突变的EGFR和HER2激酶的药物选择性模式提供了突变驱动的独特构象状态的证据。如下图所示，受体激活需要二聚化，这是致癌信号的重要步骤。在EGFR WT中，配体与胞外结构域的结合促进了活性二聚体的构象。在EGFR WT的情况下，这是一种由配体诱导的瞬时二聚体构象。我们已经发现，一系列EGFR和HER2突变激活了这些激酶，并通过在独特的结构性二聚体构象中稳定激酶来促进致癌性。重要的是，结构性二聚体的构象会导致结合到ATP位点的药物的选择性发生变化，这可能会降低目前批准的靶向治疗的有效性，如厄洛替尼。
突变ErbB受体活性形式的蛋白质构象与EGFR的构象是独一无二的WT.EGFR WT以其单体形式不活跃，当EGF配体(以深紫色显示)与细胞外域结合时被激活，形成活跃的瞬时配基诱导二聚体构象。致癌ErbB突变(在本例中以洋红突出显示)可以促进具有高活性和致癌作用的结构性二聚体构象。
药理学-为我们的目标开发突变谱选择性(MasterKey Inhibitors)药物
我们应用分子动力学来模拟任何给定突变的构象状态，并以这种方式为药物发现提供设计就绪的构象。我们经验丰富的药物和计算化学家团队试图利用这些构象来设计和识别与活性部位结合的小分子，并仅当靶标处于我们确定的非规范致癌基因突变促进的独特构象时才抑制靶标。将多维药物化学领先识别和优化策略与我们在药物设计方面的专有技术相结合，我们的目标是识别具有定制选择性的小分子，作为一个家族对抗整个所需的突变谱，同时避免抑制蛋白质的野生型形式或其他不需要的靶标。为了开发我们目前处于临床开发中的候选产品BDTX-1535，我们利用这些细胞和肿瘤模型作为生物筛选，概括了这些突变的肿瘤生物学。BDTX-1535结合到ATP位点以抑制EGFR突变家族中的构成二聚体，同时保留对正常EGFR WT的抑制。在临床前模型中，我们验证了BDTX-1535对这些类型中最常见的突变(EGFR VIII、EGFR扩增、EGFR外显子19缺失EGFR-746-750、EGFR-L858R、EGFR-C797S、EGFR-L861R和EGFR-G719X)的活性。
我们的候选产品和开发计划
我们正在利用我们的MAP药物发现引擎开发一条药物管道，提供口服、有效和选择性的小分子MasterKey疗法，针对几种癌症的遗传驱动因素。我们拥有所有候选产品的全球商业权。
BDTX-1535：针对GBM和EGFR DIVER中表达的EGFR突变和非小细胞肺癌耐药突变的脑穿透性、突变型、不可逆EGFR MasterKey抑制剂
当前EGFR抑制剂的研究背景和局限性
EGFR是一种有效的癌基因，在许多癌症中普遍改变，包括GBM和NSCLC。GBM中的EGFR改变和突变主要发生在细胞外域，而NSCLC突变更常见地影响激活域。
近50%的GBM肿瘤表达一个或多个EGFR改变，影响受体激酶的胞外区域，促进致癌激活。这些突变包括胞外区域的大量缺失，包括突变体EGFRvIII、EGFRvVI和EGFRvII。这些突变还包括影响胞外结构域的许多短变异体、单一氨基酸替换中的任何一个，其中最常见的是A289位的替换。这些突变体在结构上是活跃的，表现出持续的信号，抵抗下调调控，并同时具有转化和致癌作用。它们的表达与长期总体存活率较差有关。
EGFR癌基因突变在整个靶序列中都有表达。下图显示了在GBM中表达的最常见的EGFR癌基因突变(EGFRvIII、EGFRvII、EGFRvVI、EGFR-G598突变、EGFR-A289突变)，这是根据GBM中的相对频率计算的(Brennan等人细胞2013)。每个点代表在单个肿瘤中发现的唯一致癌突变，每个点的高度代表它被发现的频率。一个特定的GBM患者可能共表达多种不同的EGFR癌基因突变。因此，我们认为，在药物发现和靶向治疗的临床开发中需要克服的一个关键挑战是开发针对GBM的精确药物，有效地阻断所有这些不同EGFR物种的致癌活性。
我们已经证明，这些EGFR突变体的激活机制需要形成一个共价二聚体，它总是活跃的，也被称为结构性二聚体。这些构成二聚体的形成对致瘤性是必不可少的。目前还没有哪一代EGFR导向疗法被证明对表达这些突变的患者有效。我们认为，目前的靶向治疗在治疗GBM方面并不成功，原因是(I)这些EGFR癌基因改变在个体患者中同时表达，(Ii)对EGFR癌基因改变的药物效力不足，(Iii)可逆结合模式导致矛盾的激活，以及(Iv)低水平的脑穿透。下图说明了不同的EGFR致癌突变(EGFRvIII、EGFRvII、EGFRvI、EGFR-A289V)，这些突变具有促进成分活性、配体无关的二聚体构象的能力，这与瞬时配体诱导的EGFR WT的二聚体构象不同。对于突变体，每个突变位点周围的区域以洋红色突出显示。对于EGFR WT，结合的EGF配体显示为深紫色。
目前已批准的可逆性EGFR抑制剂在非小细胞肺癌中被证明是临床有效的，但在GBM中尚未显示出临床活性。我们认为，这在一定程度上是由于可逆性抑制剂，如厄洛替尼，导致了EGFR变化的矛盾激活。如下图所示，厄洛替尼在含有非小细胞肺癌常见的外显子19缺失突变的模型中显示出抗增殖活性。然而，在表达EGFRvIII的GBM模型中，erlotinib导致矛盾的激活，在亚饱和剂量水平促进肿瘤增殖。我们认为，BDTX-1535的不可逆结合提供了一个避免矛盾激活的机会，并有效地抑制了由GBM中常见的EGFR改变形成的锁定二聚体。
可逆的EGFR抑制剂在EGFR驱动的GBM中显示出潜在的有害药理作用
在非小细胞肺癌中，EGFR抑制剂已显示出对原发EGFR激活突变患者的显著临床益处，是目前的一线治疗标准。然而，随着时间的推移，几乎所有的患者都会产生耐药性并复发。对于第三代EGFR抑制剂osimertinib，获得性耐药性可能与获得osimertinib无效的EGFR-C797S突变有关。此外，在初诊的NSCLC患者中，有一部分患者存在内在耐药EGFR突变，包括复杂突变，这些突变在目前的治疗中解决得很差。此外，多达一半的非小细胞肺癌患者要么在确诊时有中枢神经系统(CNS)转移，要么在治疗过程中发生转移。大多数第一代和第二代EGFR抑制剂不能充分渗透中枢神经系统，虽然第三代脑穿透性EGFR抑制剂(如osimertinib)可能会延缓中枢神经系统转移的进展，但当不可避免地出现耐药性时，患者几乎没有选择。因此，对于使用当前EGFR靶向药物取得进展、具有驱动耐药性的获得性突变的患者，包括脑转移患者，治疗仍然是非小细胞肺癌高度未得到满足的医疗需求领域。
我们的解决方案：BDTX-1535
2020年11月，我们宣布提名BDTX-1535作为开发候选药物，用于治疗伴有或不伴有脑转移的GBM和NSCLC。BDTX-1535是一种有效的、选择性的、不可逆转的口服和脑渗透性小分子抑制剂，旨在解决由EGFR改变驱动的GBM和NSCLC中尚未满足的关键需求。BDTX-1535的药理活性经过优化，可以抑制广泛的EGFR突变，这些突变驱动获得性和内在耐药机制，并通过其高脑暴露的潜力靶向中枢神经系统肿瘤环境。
在基于细胞的检测中，BDTX-1535实现了对GBM和EGFR扩增中表达的一系列致癌EGFR变体的MasterKey有效抑制，与正常表达的EGFR WT相比，具有选择性。这包括在非小细胞肺癌中表达的经典耐药、内在耐药和获得性耐药突变。BDTX-1535不是20号外显子插入驱动突变或T790M耐药突变的有效抑制因子。
与Osimertinib相比，BDTX-1535显示出对DIVER突变、C797S耐药突变和EGFR Amp的临床前有效抑制
MasterKey配置文件BDTX-1535展示了对致癌的GBM的有效抑制突变临床前家庭与奥西莫替尼的比较
此外，在表达常见胶质母细胞瘤突变EGFRvIII的小鼠模型中，BDTX-1535实现了对EGFR磷酸化状态的完全和持续抑制(>24小时)，这与其不可逆结合机制一致体外培养致EGFR WT.此外，BDTX-1535在携带表达EGFRvIII和EGFR扩增的颅内GBM6 PDX的小鼠模型中显示出肿瘤生长抑制，支持其穿透血脑屏障的能力。BDTX-1535还在携带NSCLC获得性耐药突变C797S的细胞中持续抑制EGFR的磷酸化状态(>24小时)，并在携带表达C797S的PDX肿瘤的小鼠模型中抑制肿瘤生长。这表明BDTX-1535保留了其与丝氨酸797突变残基不可逆结合的能力，该突变残基可以在第一行设置中使用的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂处理后获得。
左图：口服单剂量BDTX-1535可持续抑制表达EGFRvIII的单克隆性BA/F3皮下肿瘤的EGFR自磷酸化。右图：口服每日一次的BDTX-1535显示，在携带EGFRvIII和扩增的EGFR的颅内PDX肿瘤的小鼠中，BDTX-1535的存活率增加。
左图：表达外显子19del+C797S的同种异体BA/F3皮下移植小鼠的平均肿瘤体积。小鼠灌胃BDTX-1535 40 mg/kg和奥西美替尼25 mg/kg。右图：清洗后，携带NSCLC外显子19缺失和获得性耐药突变C797S的细胞中EGFR的磷酸化状态被抑制。
此外，在小鼠模型中，BDTX-1535在多个皮下携带PDX的小鼠模型和代表一系列EGFR变化的同种异体移植瘤中实现了肿瘤生长抑制和消退。这些模型被选择来涵盖GBM患者中常见的EGFR变化以及在NSCLC患者中发现的经典、内在耐药和获得性耐药突变。
在携带PDX的小鼠皮下模型和同种异体肿瘤中，EGFR变化在GBM患者中常见，在非小细胞肺癌患者中发现经典的、内在的和获得性耐药突变。
临床发展
2022年第一季度，FDA批准了BDTX-1535的IND，2022年第一个人体临床试验(BDTX1535-101)也启动了。这项试验的第一阶段剂量递增部分正在积极招募患有GBM和NSCLC的EGFR癌基因改变的患者，无论是否有脑转移。
BDTX1535-101是一项开放标签的多中心1期试验，由剂量递增部分和疾病特定剂量扩展队列组成。它旨在评估BDTX-1535的安全性、耐受性、药代动力学和初步的抗肿瘤活性，这些患者要么是复发的表达EGFR改变的GBM患者，要么是伴有或不伴有脑转移的晚期/转移性非小细胞肺癌患者，这些患者已经使用了经批准的EGFR抑制剂。符合条件的非小细胞肺癌患者必须在第18外显子或第21外显子有内在耐药的EGFR突变，或在使用第三代EGFR抑制剂治疗后有获得性C797S突变。与传统的“3+3”设计不同，剂量递增部分基于贝叶斯自适应设计，允许在每个剂量水平招募不同数量的患者，以评估BDTX-1535的安全性、耐受性和药代动力学，以确定最大耐受剂量(MTD)。一旦确定MTD，将在疾病特定剂量扩展队列中探索BDTX-1535单一疗法，以进一步评估安全性、PK和初步疗效，以确定推荐的第二阶段剂量(RP2D)。该试验允许评估疾病特定扩展队列中的两个剂量水平，以便进一步优化适应症的RP2D剂量选择。疾病特定剂量扩展队列包括：伴有EGFR改变的复发性GBM患者、伴有或不伴有脑转移的获得性耐药EGFR突变(例如C797S)的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者，以及具有致癌EGFR内在耐药突变(例如G719X)的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者，每个病例均伴有或不伴有脑转移。该试验还包括一组新诊断的胶质母细胞瘤患者，以探索安全性、耐受性、药代动力学, BDTX-1535与替莫唑胺联用的初步抗肿瘤活性。
我们的监管策略包括为复发的GBM患者寻求注册路径，同时患有内在耐药突变或获得性耐药突变的NSCLC患者已经进展或对第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药。我们预计将在2023年下半年提供BDTX1535-101第一阶段临床试验的最新临床数据。
BDTX-4933： 在RAS突变的背景下靶向致癌的BRAF I、II、III类和激活的RAF二聚体的高选择性、脑穿透性RAF MasterKey抑制剂
RAF抑制剂的背景和局限性
BRAF突变是肿瘤中发现的最常见的突变之一。影响BRAF的致癌基因改变包括V600E突变(第I类)活性位点突变以及作为二聚体活跃的非规范BRAF突变家族(第II类和第III类)。虽然V600E I类突变已经成功地针对黑色素瘤和其他实体肿瘤，但目前还没有批准的针对黑色素瘤和其他一系列实体肿瘤中表达的II类和III类突变的全谱的治疗方法。此外，所有类别的BRAF突变的表达通常发生在患有中枢神经系统肿瘤或脑转移的患者中，由于其脑部渗透性较差，目前批准的药物仍未解决这些问题。批准的BRAF抑制剂可能会导致不必要的矛盾激活，这可能导致疗效不佳和继发性恶性肿瘤。
BRAF突变的分类。第I类，V600，以RAS不依赖的方式作为单体发出信号，并结构性地激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路。II类和III类BRAF突变分别在RAS依赖和依赖的情况下以二聚体的形式发出信号，目前还没有批准的治疗这些BRAF二聚体突变的方法。第一代BRAF V600E选择性抑制剂对BRAF二聚体、II类和III类无效。
我们的解决方案：BDTX-4933
BDTX-4933是一种脑穿透性小分子MasterKey可逆口服抑制物，可抑制由人类癌症表达的上游致癌改变促进的致癌BRAF I、II和III类活性RAF二聚体，同时避免矛盾激活。我们相信，BDTX-4933可以提供一种改进的方法来治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和其他表达I类突变的脑转移实体肿瘤，以及表达I、II和III类变化的癌症，包括神经胶质瘤等中枢神经系统疾病。
在基于细胞的分析中，BDTX-4933显示出对包括融合在内的广泛的BRAF改变的有效抑制，并显示出对细胞增殖的剂量依赖抑制。在表达I、II和III类突变的临床前BRAF驱动的肿瘤模型中，BDTX-4933的每日剂量显示出剂量依赖性的肿瘤生长抑制、肿瘤消退和生存优势，并与有效的靶向和路径抑制相一致。在表达第I类V600E突变的小鼠颅内肿瘤模型中，BDTX-4933还显示出强大的脑穿透特性和活性。
BDTX-4933抑制剂的MasterKey属性：BDTX-4933抑制剂在代表所有3类BRAF突变的临床前肿瘤模型中显示出强大的抗肿瘤活性和回归。
荷瘤小鼠的存活率。与赋形剂相比，BDTX-4933抑制剂处理的动物显示出显著的延长存活时间。
临床发展
2023年第一季度，FDA批准了BDTX-4933的IND。我们预计在2023年上半年启动BDTX-4933的第一阶段临床试验，选择适用于所有BRAF或RAS突变患者的适应症。
BDTX-189：EGFR和HER2癌基因突变的抑制因子
BDTX-189被设计为一种口服小分子MasterKey抑制剂，针对一系列EGFR和HER2的非规范和规范驱动突变，包括外显子20插入，同时保留EGFR WT，同时也是HER2野生型(HER2 WT)的有效抑制因子。这些突变存在于实体肿瘤中，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌和子宫内膜癌。为了专注于通过即将到来的BDTX-1535和BDTX-4933的重要里程碑以及我们的发现工作来推进我们的管道，我们在2022年4月宣布停止BDTX-189的开发。
早期项目
我们正在应用我们的MAP药物发现引擎来分析300多个基因的突变图景，其中包括Foundation Medicine的FoundationOne CDX测试小组中的92个激酶。我们正在推进几个早期项目，重点是针对一系列驱动突变，包括激活突变。作为我们利用我们关于ErbB家族突变的专业知识的持续努力的一部分，我们继续研究针对这一家族靶标的新的有效和选择性化合物。
FGFR计划
影响FGFR2和FGFR3的致癌突变(包括短变异点突变和融合)在一系列癌症中都有表达，例如膀胱癌和胆管癌。虽然这些突变是三种第一代PAN-FGFR抑制剂(erdafitinib、pemigatinib和infigratinib)的靶向，但与靶向抑制FGFR1相关的剂量限制毒性阻碍了临床成功，这会导致高磷血症，需要显著的剂量中断和剂量减少，甚至停药。这些局限性限制了当代FGFR靶向治疗的有效性。
BDTX FGFR程序化合物是致癌FGFR2/3突变的MasterKey抑制剂，与FGFR1相比具有选择性，并具有抗把关突变的活性。在小鼠模型中观察到了肿瘤的消退。我们预计在2023年为BDTX FGFR计划选择开发候选者方面取得进展。
未披露的计划
我们预计另一个实体肿瘤领域的未披露计划将在2023年获得开发候选人提名。
竞争
我们的行业竞争激烈，并受到快速和重大技术变革的影响。虽然我们相信我们的知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自世界各地主要制药公司和生物技术公司的激烈竞争。我们的许多竞争对手拥有明显更多的财力、技术和人力资源。规模较小的初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。
我们目前的候选产品面临竞争，未来的候选产品也将面临竞争，这些竞争来自制药、生物技术和其他相关市场的竞争，这些市场寻求针对基因定义癌症患者的靶向治疗。
目前已批准和正在开发的化合物针对EGFR途径，我们预计BDTX-1535将与其竞争：
•在EGFR获得性耐药患者中，有以下药物的组合：amivantamab或Rybrevant与lazertinib的组合，前者由Janssen Biotech公司销售，后者由Janssen Biotech，Inc.开发；patritumab deruxtecan由Daiichi Sankyo Co.正在开发；BLU-525和BLU-945正在由Blueprint Medicines Corporation开发；BBT-176正在由Bridge BioTreateutics，Inc.开发，BBT-176正在由Theseus PharmPharmticals，Inc.开发。
•对于EGFR内在耐药的患者：由勃林格英格尔海姆公司销售并被批准作为治疗带有外显子18突变的非小细胞肺癌患者的一线治疗药物的afatinib或GILOTRIF；由阿斯利康销售的、正被非处方用于外显子18突变的非小细胞肺癌患者的osimertinib或Tagrisso；以及由彪马生物技术公司销售的neratinib。
•在GBM中出现EGFR改变的患者有：Erasca，Inc.正在开发的ERAS-801；Waylight生物制药国际有限公司正在开发的WSD-0922-FU；Crimson Biopharm Inc.正在开发的CM93；霍夫曼·罗氏正在开发的RO7428731；大和肿瘤公司正在开发的TAS-2940；以及和记黄埔药业有限公司正在开发的EPETinib。
目前有针对RAS-RAF途径的化合物正在开发中，我们预计BDTX-4933将与之竞争：
•患有BRAF II/III类突变和其他RAS突变的患者：Day One BiopPharmticals，Inc.，Kinnate Biophma Inc.，Jazz PharmPharmticals Plc，F.Hoffmann-La Roche AG，Erasca，Inc.，Mirati Treeutics，Inc.，Boehringer Inglheim PharmPharmticals，Inc.，Verastem，Inc.，Revise Medicines，Inc.，Fre BioTreateutics Inc.，Nest Treateutics Inc.和C4 Treateutics，Inc.
此外，我们还可能与其他专注于小分子和精确肿瘤学的公司竞争，包括Loxo Oncology，Inc.(被礼来公司收购)、SpringWorks Treateutics，Inc.、Centessa PharmPharmticals Plc、Voronoi Inc.、Deciphera PharmPharmticals，Inc.和Relay Treateutics，Inc.。
我们的竞争对手可能比我们更快地获得监管机构对其产品的批准，或可能比我们获得专利保护或其他知识产权的速度更快，这限制了我们开发或商业化我们候选产品的能力。我们的竞争对手也可能开发比我们的产品更有效、更方便、更广泛使用和成本更低的药物，或者具有更好的安全性，这些竞争对手在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。
此外，我们可能需要与诊断公司合作开发我们的候选产品，在建立这些合作时，我们将面临来自其他公司的竞争。我们的竞争对手还将在招聘和留住合格的科学、管理和商业人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。
此外，我们还面临更广泛的市场竞争，以获得具有成本效益和可报销的癌症治疗。治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗和靶向药物治疗或这些方法的组合。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选产品(如果获得批准)可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争，但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的辅助手段使用，我们的候选产品可能无法与它们竞争。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品或特定品牌产品。我们预计，如果我们的候选产品获得批准，它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药，包括品牌仿制药。因此，我们成功推向市场的任何候选产品要获得市场认可，并获得相当大的市场份额，都将构成挑战。此外，许多公司正在开发新的治疗方法，我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发中取得进展，护理标准将是什么。
医药产品的收购或许可也非常激烈。如果我们寻求收购或许可产品，我们将面临来自一些更老牌公司的激烈竞争，其中一些公司已经承认了许可或收购产品的战略，其中许多公司比我们规模更大，拥有比我们更多的机构经验和更大的现金流。与我们相比，这些更成熟的公司可能具有竞争优势，其他采取类似或不同方式进行产品许可和/或收购的新兴公司也是如此。此外，一些成熟的以研究为基础的制药和生物技术公司可能会在开发的后期阶段收购产品，以增强其内部产品线，这可能会为这些公司提供更大的竞争优势。
制造和供应
我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方生产我们正在进行临床前测试的候选产品，以及如果我们的候选产品获得市场批准的话进行临床测试和商业制造。
我们所有的候选产品都是小分子，由可用的起始材料通过合成工艺制造。这种化学物质似乎可以放大，目前在制造过程中不需要特殊的设备。我们希望继续开发能够在第三方合同制造组织(CMO)成本效益高的情况下生产的候选产品。
我们通常希望依靠一个或多个潜在合作伙伴为我们的产品制造配套诊断，这些诊断是识别适当患者群体的分析或测试。
商业化
在获得营销批准后，我们希望通过在美国建立一个专注于销售和营销的组织来销售我们的产品，从而开始商业化活动。我们相信，这样的组织将能够解决肿瘤学家社区的问题，他们是治疗我们正在开发的候选产品所针对的患者群体的关键专家。在美国以外，我们可能会与第三方签订经销和其他营销安排，以确保我们的任何候选产品获得上市许可。
我们还计划建立一个营销和销售管理组织，为我们通过自己的销售组织营销的任何产品制定和实施营销战略，并监督和支持我们的销售队伍。营销组织的责任将包括制定与批准的产品有关的教育倡议，并与相关医学领域的研究人员和从业者建立关系。
知识产权
我们寻求保护我们认为对我们的业务重要的知识产权和专有技术，包括申请涵盖我们的候选产品和使用这些产品的方法的专利申请，以及任何其他被认为对我们的业务发展具有商业重要性的相关发明和改进。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和维护我们的专有和知识产权地位。我们的商业成功在一定程度上取决于我们获得、维护、强制执行和保护我们的知识产权和我们认为对我们的业务重要的技术、发明和改进的其他专有权利，并保护我们未来可能拥有的或许可中的任何专利，防止其他人侵犯我们未来可能拥有的或许可中的任何专利，保护我们的商业秘密的机密性，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。
与其他生物技术和制药公司一样，我们是否有能力为我们的候选产品和技术维持和巩固我们的专利和知识产权地位，将取决于我们能否成功地获得有效的专利主张，并在获得批准后执行这些主张。然而，我们未决的专利申请，以及我们未来可能从第三方提交或许可的任何专利申请，可能不会导致专利的颁发，我们可能获得的任何已颁发专利并不保证我们在产品商业化方面实践我们的技术的权利。我们也无法预测未来我们可能拥有或许可的任何专利中可能允许或执行的权利要求的广度。我们拥有的、或未来可能拥有的或许可中的任何已发布的专利可能会受到挑战、无效、规避或缩小其权利要求的范围。例如，我们不能确定未决的第三方专利申请所涵盖的发明的优先权。如果第三方在美国准备和提交的专利申请也声称拥有我们有权获得的技术或疗法，我们可能不得不参与美国专利商标局的干预程序，以确定发明的优先权，这可能会导致我们付出巨大的成本，即使最终结果对我们有利，这是非常不可预测的。此外，由于我们可能开发的候选产品的临床开发和监管审查所需的时间很长，在我们的任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后短期内到期或保持有效，从而限制了该专利为相应产品提供的保护和该专利可能提供的任何竞争优势。
个别专利的期限取决于专利申请的提交日期、专利颁发日期和专利在获得国家的法定期限。在包括美国在内的大多数国家，专利期为非临时专利申请最早提交之日起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利时的行政拖延而造成的损失，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短。如果符合法定和监管要求，要求新药产品的专利的期限在FDA批准时也有资格获得有限的专利期限延长。涵盖产品的专利的恢复期通常是人类临床研究开始生效之日和申请提交日之间的一半时间，加上申请提交日和最终批准日之间的时间。恢复期不得超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，并且只有那些涉及经批准的产品、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期。另外, 延期申请必须在有关专利到期前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，如果我们的候选产品获得FDA的批准，我们预计将根据每种产品的临床研究时间和其他因素，为涵盖这些产品的任何已颁发专利申请延长专利期限。不能保证我们正在处理的专利申请将会发布，也不能保证我们将来会从任何专利期限的延长或对我们可能拥有的或许可中的任何专利条款的有利调整中受益。此外，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、在特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。专利期限可能不足以在足够长的时间内保护我们在产品上的竞争地位。
截至2023年2月23日，我们拥有7项美国临时专利申请、4项未决的美国专利申请和1项已颁发的美国专利。我们还拥有10项专利合作条约(PCT)专利申请和28项外国专利申请。根据这些专利申请颁发的任何美国或外国专利将计划于2039年至2043年到期，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长，并假设根据美国临时专利申请及时进行转换，根据未决的PCT申请及时进入国家阶段，并支付所有适用的维护费或年金费用。
BDTX-1535
截至2023年2月23日，我们拥有一项美国专利申请、两项PCT专利申请和15项外国专利申请，涵盖我们的非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤计划，包括BDTX-1535的物质组成、BDTX-1535的多态以及BDTX-1535的使用和制造方法。这些未决申请颁发的任何美国或外国专利将计划在2040年至2042年之间到期，前提是根据未决的PCT申请及时进入国家阶段，不包括任何额外的专利期调整或专利期延长。
BDTX-4933
截至2023年2月23日，我们拥有三项美国临时专利申请、一项PCT专利申请和一项外国专利申请，涵盖我们的BRAF计划，包括BDTX-4933的物质组成以及BDTX-4933的使用和制造方法。根据这些未决申请颁发的任何美国或外国专利将计划在2042年至2043年之间到期，前提是根据美国临时专利申请及时进行转换，根据未决PCT申请及时进入国家阶段，不包括任何额外的专利期调整或专利期延长。
BDTX-189
截至2023年2月23日，我们拥有一项未决的美国专利申请，一项美国专利和12项外国专利申请，涵盖我们的肿瘤不可知计划，包括BDTX-189的物质组成、BDTX-189的多晶型，以及BDTX-189的使用和制造方法。根据这些未决申请颁发的任何美国或外国专利将计划于2039年到期，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长，前提是根据未决的PCT申请和支付所有适用的维护费或年金费用及时进入国家阶段。
FGFR计划
截至2023年2月23日，我们拥有一项PCT专利申请，涵盖我们的FGFR计划，该计划针对该计划化合物的物质组成、其类似物以及使用和制造这些化合物的方法。根据这项未决申请颁发的任何美国或外国专利将计划于2042年到期，前提是根据美国临时专利申请及时进行转换，根据未决PCT申请及时进入国家阶段，不包括任何额外的专利期调整或专利期延长。
MAP药物发现引擎
截至2023年2月23日，我们拥有一项美国专利申请，涵盖我们的MAP药物发现引擎及其在开发和应用疗法方面的使用。这项美国专利申请颁发的任何美国专利都将于2040年到期，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长。
起诉是一个漫长的过程，在此期间，USPTO最初提交审查的索赔的范围往往在发出时大大缩小，如果它们真的发出的话。我们的任何未决的PCT专利申请都没有资格成为已颁发的专利，除非我们在寻求专利保护的国家/地区在30个月内提交国家阶段专利申请。如果我们没有及时提交任何国家阶段专利申请，我们可能会失去关于我们的PCT专利申请的优先权日期，以及对此类PCT专利申请中披露的发明的任何专利保护。我们的临时专利申请可能永远不会产生已颁发的专利，也没有资格成为已颁发的专利，除非我们在提交相关的临时专利申请后12个月内提交非临时专利申请。如果我们不及时提交非临时专利申请，我们可能会失去关于临时专利申请的优先权日期，以及对临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。虽然我们打算及时提交与我们的临时和PCT专利申请相关的非临时和国家阶段专利申请，但我们无法预测我们未来针对BDTX-1535、BDTX-4933或我们的任何其他候选产品或技术的任何专利申请是否会导致颁发有效保护BDTX-1535、BDTX-4933或我们的其他候选产品或技术的专利。如果我们没有成功地获得专利保护，或者即使我们确实获得了专利保护，如果我们或我们的潜在许可人获得的关于BDTX-1535、BDTX-4933或我们的其他候选产品或技术的专利保护范围不够广泛, 我们将无法阻止其他人使用我们的技术，或开发或商业化与我们或其他竞争产品和技术类似或相同的技术和产品。有关与我们知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们知识产权相关的风险”。
除了专利申请，我们还依靠非专利的商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密和机密技术很难保护。特别是，我们预计，在建立我们的复合库方面，随着时间的推移，我们的商业秘密和技术诀窍将通过独立开发和描述方法的公开演示在行业内传播。我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过执行与我们的合作者和科学顾问的保密协议，以及与我们的员工和顾问的非竞争、非征求、保密和发明分配协议。我们还与选定的顾问、科学顾问和合作者签署了要求转让发明的协议。我们签订的保密协议旨在保护我们的专有信息，而要求将发明转让给我们的协议或条款旨在授予我们通过我们与相应交易对手的关系开发的技术的所有权。我们不能保证我们将与所有适用的员工和承包商签署此类协议，也不能保证这些协议将为我们的知识产权和专有信息权利提供足够的保护。此外，我们的商业秘密和/或机密技术可能会被第三方知道或独立开发，或被我们向其披露此类信息的任何合作者滥用。这些协议也可能被违反，而我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。尽管采取了任何措施来保护我们的知识产权, 未经授权的各方可能试图复制我们产品的某些方面，或获取或使用我们认为是专有的信息。尽管我们采取措施保护我们的专有信息，但第三方可以独立开发相同或类似的专有信息或以其他方式访问我们的专有信息。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密和专有信息。有关与我们知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们知识产权相关的风险”。
政府监管
FDA和联邦、州和地方各级的其他监管机构以及包括欧盟在内的外国监管机构，除其他外，对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们与我们的供应商、合同研究组织和合同制造商将被要求满足我们希望进行研究或寻求批准我们候选产品的国家监管机构的各种临床前、临床、制造和商业批准要求。获得药品监管批准并确保随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。
在我们最初专注于药物开发的美国，FDA根据美国联邦食品、药物和化妆品法案(FD&C法案)及其实施条例和其他法律对药品进行监管。我们的候选产品处于早期阶段，我们的候选产品尚未获得FDA批准在美国上市。如果我们在任何时候未能遵守适用的FDA或其他有关产品开发、临床测试、批准的要求或与产品制造、加工、搬运、储存、质量控制、安全、营销、广告、促销、包装、标签、出口、进口、分销或销售相关的任何其他法律要求，我们可能会受到行政或司法制裁或其他法律后果。这些制裁或后果可能包括FDA拒绝批准待决的申请、为正在进行的研究签发临床暂停证、暂停或撤销已批准的申请、警告或无标题的信件、产品撤回或召回、产品扣押、重新贴标签或重新包装、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚或由FDA和美国司法部或其他政府实体提起的刑事诉讼。
FDA在我们的候选产品被批准为治疗适应症药物并在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•按照适用法规完成广泛的临床前研究，包括按照GLP要求进行的研究；
•向FDA提交IND申请，该申请必须在临床试验开始前生效；
•在每个临床试验开始之前，由机构审查委员会或IRB或每个临床试验地点的独立伦理委员会批准；
•根据适用的IND法规、良好的临床实践或GCP要求以及其他与临床试验相关的法规进行充分和良好控制的临床试验，以确定研究产品对每个建议适应症的安全性和有效性；
•向FDA提交新药申请或NDA；
•FDA在收到保密协议后60天内决定接受申请复审；
•令人满意地完成FDA对将生产药物的一个或多个制造设施的一次或多次批准前检查，以评估符合当前良好制造实践或cGMP要求的情况，以确保设施、方法和控制足以保持药物的特性、强度、质量和纯度；
•FDA可能对产生支持NDA的数据的临床试验地点进行审计；
•支付FDA审查NDA的使用费；以及
•在药物在美国进行任何商业营销或销售之前，FDA对NDA的审查和批准，包括考虑任何FDA顾问委员会的意见。
测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定是否会及时批准我们的产品候选产品。
药物的临床前和临床试验
在人体上测试任何药物之前，候选产品必须经过严格的临床前测试。临床前研究包括药物化学、制剂和稳定性的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估安全性，并在某些情况下建立治疗使用的理由。临床前研究的进行要遵守联邦和州的法规和要求，包括GLP对安全/毒理学研究的要求。临床前研究的结果以及生产信息和分析数据必须作为IND的一部分提交给FDA。IND是FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在临床试验开始之前生效。在IND提交后，一些长期的临床前试验可能会继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对临床试验的进行提出担忧或问题，包括担心人类研究对象将面临不合理的健康风险，并强制临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。提交IND可能导致FDA不允许临床试验开始或不允许临床试验按照IND中最初指定的条款开始。在候选产品的产品开发期间进行的每个后续临床试验也必须单独提交给现有的IND，并且FDA必须在每个临床试验开始之前以不反对的方式明确或隐含地给予许可。
临床开发阶段涉及到在合格研究人员的监督下，根据GCP要求给健康志愿者或患者服用候选产品，这些调查人员通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生，其中包括要求所有研究对象对他们参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测安全性和评估有效性的参数和标准的方案下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每间机构的内部评审委员会审核和批准，以确保参与临床试验的个人所面对的风险减至最低，并与预期的效益合理相关。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。FDA、IRB或赞助商可以随时以各种理由暂停或中止临床试验，包括发现受试者暴露在不可接受的健康风险中。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验的要求。有关临床试验的信息，包括临床试验结果，必须在特定的时间框架内提交，以便在www.Clinicaltrials.gov网站上发布。
虽然我们计划在未来根据我们从FDA获得的IND进行任何国际临床试验，但希望在美国以外进行临床试验的赞助商可以但不需要获得FDA的授权，以IND进行临床试验。如果国外的临床试验不是在IND下进行的，赞助商必须向FDA提交临床试验的数据，以支持NDA。如果研究是根据GCP要求进行的，FDA将接受不是在IND下进行的设计良好和进行良好的外国临床研究，如果认为有必要，FDA能够通过现场检查来验证数据。
评估治疗适应症以支持NDA上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，可能会重叠。
•阶段1-第一阶段临床试验包括将研究产品初步引入健康的人类志愿者或患有目标疾病或疾病的患者。这些研究通常旨在测试研究产品在人体内的安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢和分布，排泄与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。
•第二阶段-第二阶段临床试验通常涉及将研究产品用于特定疾病或状况的有限患者群体，以评估初步疗效、最佳剂量和剂量计划，并确定可能的不良副作用和安全风险。
•第三阶段--第三阶段临床试验通常涉及向扩大的患者人群使用研究产品，以进一步评估剂量，提供临床疗效的统计上重要的证据，并进一步测试安全性，通常在多个地理上分散的临床试验地点进行。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/益处比率，并为产品批准和医生标签提供充分的基础。
2022年3月，FDA发布了一份题为《扩展队列：用于首个人类临床试验以加快肿瘤药物和生物制品的开发》的最终指南，其中概述了药物开发商如何在肿瘤药物开发的早期阶段(即第一个人体临床试验)利用通常被称为无缝试验设计的适应性试验设计，将传统的三个阶段的试验压缩为一个称为扩展队列试验的连续试验。支持个人扩展队列设计的信息包括在IND应用程序中，并由FDA进行评估。扩大队列试验可能会提高药物开发的效率，减少开发成本和时间。
批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于在预期的治疗适应症下从患者的治疗中获得额外的经验，通常是为了产生关于在临床环境中使用该产品的额外安全数据。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。
除其他信息外，详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，书面IND安全报告必须在试验赞助商确定信息有资格报告严重和意外的可疑不良事件、来自其他研究或动物或动物的发现后15天提交给FDA和调查人员。体外培养测试表明对人类志愿者有重大风险，以及与方案或研究人员手册中列出的测试相比，严重可疑不良反应的发生率在临床上有任何重要的增加。赞助商还必须尽快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应，但在任何情况下，不得晚于赞助商首次收到信息后的七个历日。
在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产药物产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，制造商必须开发测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法等。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
美国批准药品上市
假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的市场。NDA是对一种或多种指定适应症的新药上市的批准请求，必须包含该药物的安全性和有效性的证据。营销应用可能包括临床前研究和临床试验的否定和模糊结果，以及积极的发现。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。在药物可以在美国上市之前，必须获得FDA对NDA的批准。
FDA在接受提交的所有NDA申请之前对其进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交申请。FDA必须在收到NDA后60天内做出接受NDA备案的决定，这样的决定可能包括FDA拒绝备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入的实质性审查。FDA审查保密协议，以确定药物是否安全有效，以及制造、加工、包装或持有药物的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)达成的目标和政策，FDA的目标是自提交日起10个月内完成对新分子实体NDA的初步审查并回应申请人，以及自新分子实体NDA提交日起6个月内进行优先审查。FDA并不总是满足其PDUFA标准或优先NDA的目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。
此外，根据经修订的PDUFA，每份保密协议必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。
FDA还可能要求提交风险评估和缓解策略或REMS计划，以确保药物的好处大于其风险。REMS计划可能包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。
FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估并就是否应批准申请以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保赞助商产品在所需规格下的一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可以检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP和其他要求，并确保提交给FDA的临床数据的完整性。
在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会出具批准信，在某些情况下，可能会出具完整的回复信。一封完整的回复信通常包含为了确保NDA的最终批准而必须满足的特定条件的声明，并可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。
即使FDA根据要解决的具体风险批准产品，它也可能限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求测试和监督计划，以在商业化后监控产品，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能对产品的潜在市场和盈利产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。
孤儿药物的指定和排他性
根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物授予孤儿称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者如果在美国影响超过20万人，则没有合理的预期可以从产品的销售中收回在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的产品的成本。在提交保密协议之前，必须请求指定为孤儿。尽管开发孤儿产品的公司有资格获得某些激励措施，包括对合格的临床测试提供税收抵免，并免除申请费，但孤儿产品的指定并不会在监管审查和批准过程中传达任何优势或缩短监管审查和批准过程的持续时间。
如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权享有七年的市场排他期，在此期间FDA不得批准任何其他申请，以销售相同适应症的相同治疗剂，除非在有限的情况下，例如后续产品显示出优于具有孤儿排他性的产品的临床优势，或者原始申请者不能生产足够数量的产品。然而，竞争对手可能会获得孤儿产品具有排他性的适应症的不同治疗药物的批准，或者同一治疗剂的不同适应症的批准，而不是孤儿产品具有排他性的适应症。如果竞争对手在我们之前获得了相同适应症的相同治疗剂的批准，孤立的产品排他性可能会在七年内阻止我们的产品获得批准，除非我们能够证明我们的产品在临床上是优越的。如果指定的孤儿产品获得了上市批准，其适应症范围比指定的范围更广，它可能没有资格获得孤儿排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。
罕见儿科疾病指定和优先审查凭证
根据《食品和药物管制法》，FDA鼓励药物的开发，以满足“罕见儿科疾病”的定义，“罕见儿科疾病”的定义是指一种严重或危及生命的疾病，其中严重的危及生命的表现主要影响年龄在出生到18岁之间的个人，在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期在美国开发和制造治疗此类疾病或疾病的药物的成本将来自在美国销售此类药物。罕见儿科疾病候选产品的赞助商可能有资格获得代金券，该代金券可用于在罕见儿科疾病药物产品批准日期后获得后续人类药物申请的优先审查，称为优先审查凭证或PRV。赞助商可以在提交NDA之前要求FDA指定罕见的儿科疾病。一种罕见的儿科疾病指定并不保证赞助商在其NDA批准后会收到PRV。此外，选择不提交罕见儿科疾病指定请求的赞助商，如果他们在最初的营销申请中请求这样的凭单，并且满足所有资格标准，则在其营销申请获得批准后仍可以收到PRV。如果收到PRV，它可能会被出售或转让不限次数。国会已将PRV计划延长至2024年9月30日，并有可能批准PRV至2026年9月30日。
加快药品开发和审查计划
FDA维持着几个旨在促进和加快新药开发和审查的计划，以满足在治疗严重或危及生命的疾病或条件方面未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准，这些计划的目的是加快重要新药的开发或审查，以便比FDA标准的开发和审查程序更早地向患者提供这些药物。
如果一种新药旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定增加了赞助商在临床前和临床开发期间与FDA互动的机会，此外，一旦提交营销申请，FDA还有可能进行滚动审查，这意味着该机构可以在赞助商提交完整申请之前审查部分营销申请，以及下文讨论的优先审查。此外，如果一种新药旨在治疗一种严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的重大治疗效果，则该新药可能有资格获得突破性治疗指定。突破性治疗指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一阶段就开始了对高效药物开发计划的密集指导，以及FDA对加快开发的组织承诺，包括在适当的情况下让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与跨学科审查。
任何提交FDA审批的产品，包括具有快速通道或突破疗法称号的产品，也可能有资格获得FDA旨在加快审查和批准过程的额外计划，包括优先审查指定和加速批准。如果产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面提供显著的安全性或有效性，则有资格接受优先审查。根据优先审查，FDA必须在6个月内审查申请，而标准审查为10个月。此外，如果产品能够被证明对替代终点具有合理地可能预测临床益处的影响，或者对临床终点的影响可以比对不可逆发病率或死亡率的影响更早地被测量，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，则有资格获得加速批准。
加速批准通常取决于赞助商同意进行额外的批准后研究，以验证和描述该产品的临床益处。根据《2022年食品和药物综合改革法案》(FDORA)，FDA可酌情要求此类试验在批准之前或在获得加速批准的产品获得批准之日后的特定时间段内进行。根据FDORA，FDA增加了加快程序的权力，例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，则可以撤回在加速批准下批准的药物或适应症的批准。此外，对于正在考虑加速批准的产品，FDA通常要求，除非FDA另有通知，否则所有打算在上市批准后120天内传播或发布的广告和促销材料都应在批准前审查期间提交给该机构进行审查。此外，在批准上市后120天后，所有广告和促销材料必须至少在最初传播或出版的预定时间前30天提交。
即使一种产品符合一个或多个这些计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段可能不会缩短。此外，快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准的科学或医学标准，也不会改变支持批准所需的证据质量，但可能会加快开发或审查过程。
儿科信息与儿科排他性
根据《儿科研究公平法》(PREA)，某些NDA和某些NDA补充剂必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。食品和药物管理局安全和创新法案，或FDASIA，修订了FD&C法案，要求计划为包括新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的药物提交营销申请的发起人必须在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划或PSP，如果没有这样的会议，则在第三阶段或第二/3阶段研究开始之前尽可能早地提交。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。
一种药物也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。
美国对药品审批后的要求
根据FDA批准生产或分销的药品须受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、报告产品不良反应、遵守宣传和广告要求有关的要求，其中包括限制为未经批准的用途或患者群体推广产品(称为“标签外使用”)，以及对行业赞助的科学和教育活动的限制。尽管医生可能会开出合法的产品用于标签外的用途，但制造商不得销售或推广此类用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能面临重大责任，包括联邦和州当局的调查。处方药宣传材料必须在首次使用或首次发表时提交给FDA。此外，如果药物有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的NDA或NDA补充剂的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。
FDA可能会施加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。
此外，参与生产和分销批准药品的药品制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守正在进行的监管要求，包括cGMP，这些要求对我们和我们的合同制造商施加了某些程序和文件要求。处方药产品的制造商和其他参与药品供应链的各方还必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。不遵守法律和法规要求的制造商可能面临法律或法规行动，例如警告信、暂停生产、产品扣押、禁令、民事处罚或刑事起诉。此外，还有持续的、每年一次的处方药产品计划使用费。
后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能导致修订批准的标签，以添加新的安全信息，要求上市后研究或临床试验，以评估新的安全风险，或根据REMS实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制产品的销售或制造，完全从市场上撤回产品或召回产品；
•安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿或包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信；
•对批准后的临床试验处以罚款、警告信或暂停；
•FDA拒绝批准已批准的申请或对已批准的申请进行补充，或暂停或撤销产品批准；
•扣押、扣押产品，或者拒不允许产品进出口的；
•禁止令或施加民事或刑事处罚；以及
•同意法令、公司诚信协议、禁止参加联邦医疗保健计划或将其排除在联邦医疗保健计划之外；或强制修改宣传材料、标签和发布更正信息。
对伴随诊断的监管
我们认为，我们某些候选产品的成功可能在一定程度上取决于配套诊断软件的开发和商业化。伴随诊断确定最有可能从特定治疗产品中受益的患者；确定可能因使用特定治疗产品治疗而增加严重副作用风险的患者；或监测特定治疗产品治疗的反应，目的是调整治疗以实现更高的安全性或有效性。伴随诊断被FDA作为医疗设备进行监管。在美国，《食品和药物管理局法案》及其实施条例以及其他联邦和州法律法规对医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等方面进行管理。除非获得豁免或FDA行使执法自由裁量权，否则诊断测试通常需要在商业化之前获得市场许可或FDA的批准。适用于医疗器械的FDA营销授权的两种主要类型是批准上市前通知或510(K)申请，以及批准上市前批准或PMA申请。
要获得医疗设备的510(K)许可，或对已获得510(K)许可的设备进行某些修改，制造商必须提交上市前通知，证明建议的设备基本上等同于先前批准的510(K)设备，或1976年5月28日之前已在商业销售中的修订前设备，或FDA尚未要求提交PMA的谓词设备。在确定该装置基本上等同于谓词装置时，FDA将建议的装置与一个或多个述语装置进行比较，并评估主语装置在预期用途、技术、设计和其他可能影响安全性和有效性的特征方面是否与述语装置或述语装置相媲美。如果FDA确定主体设备实质上等同于一个或多个谓词设备，则主体设备可被批准上市。510(K)上市前通知途径通常需要自申请完成之日起3至12个月，但可能需要更长的时间。
PMA的申请必须有有效的科学证据支持，这通常需要大量的数据，包括技术、临床前、临床和制造数据，以证明该设备的安全性和有效性，使FDA满意。对于诊断测试，PMA应用程序通常包括有关分析和临床验证研究的数据。作为对PMA审查的一部分，FDA将对一个或多个制造设施进行批准前检查，以确保符合质量体系法规(QSR)，该法规要求制造商遵循设计、测试、控制、文档和其他质量保证程序。根据法规，FDA对最初的PMA申请的审查需要六到十个月的时间，尽管这个过程通常需要更长的时间，可能需要几年才能完成。如果FDA对PMA申请和制造设施的评估都是有利的，FDA将发出批准信或批准信，其中通常包含为了确保PMA的最终批准而必须满足的一些条件。如果FDA对PMA或制造设施的评估不是有利的，FDA将拒绝PMA的批准或出具不可批准的信件。一封不能批准的信将概述申请中的不足之处，并在可行的情况下，确定使PMA获得批准所需的条件。一旦获得批准，如果没有遵守批准后的要求、批准条件或其他监管标准，或者在最初的营销后发现问题，FDA可能会撤回PMA的批准。
2014年7月31日，FDA发布了一份最终指导文件，阐述了“体外伴随诊断设备”的开发和批准程序。根据指导文件，对于依赖于诊断测试使用的新型治疗产品，如果诊断设备对于安全和有效地使用相应的治疗产品可能是必不可少的，则应在治疗的同时开发和批准或批准配套诊断设备的上市前应用，尽管FDA认识到可能存在不可能同时开发的情况。然而，如果一种药物在没有配套诊断的情况下无法安全或有效地使用，FDA的指导意见表明，如果没有诊断设备的批准或许可，它通常不会批准该药物。FDA还在2016年7月发布了一份指南草案，阐述了共同开发体外伴随诊断设备和治疗产品的原则。指南草案描述了指导治疗产品及其相应的体外伴随诊断的开发和同时营销授权的原则。
一旦获得批准或批准，配套诊断设备必须遵守上市后的要求，包括FDA质量体系法规的要求、不良事件报告、召回和纠正以及产品营销要求和限制。与药品制造商一样，配套的诊断制造商在任何时候都会受到FDA的突击检查，在此期间，FDA将对产品和公司设施进行审计，以确保其符合其当局的规定。
其他监管事项
候选产品的制造、销售、推广和其他在产品批准或商业化之后的活动，在适用的情况下，也要受到除FDA之外的许多美国监管机构的监管，这些监管机构可能包括联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、卫生与公众服务部(HHS)的其他部门、司法部、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府和政府机构。
其他医疗保健和隐私法
医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得市场批准的任何产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们的业务运营以及目前或未来与第三方付款人、医疗保健提供者和医生的任何安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们开发、营销、销售和分销我们获得上市批准的任何药物的业务或财务安排和关系。在美国，这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、虚假声明、医生透明度以及患者数据隐私和安全法律法规，包括但不限于下述法律法规。
•联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止个人和实体故意直接或间接以现金或实物形式索要、提供、收受或提供报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以诱使或奖励个人转介或购买、租赁、订购、安排或推荐任何商品、设施、物品或服务，而这些商品、设施、物品或服务可根据联邦和州医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)进行支付。个人或实体不需要对联邦反回扣法规(AKS)有实际了解，也不需要有违反该法规的具体意图即可实施违规。违规行为将被处以民事和刑事罚款，每一次违规行为都将受到惩罚，外加最高三倍的薪酬、监禁和被排除在政府医疗保健计划之外。此外，政府可以断言，根据联邦虚假索赔法案(FCA)或联邦民事罚款的目的，包括因违反AKS而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
•联邦民事和刑事虚假索赔法律，包括FCA，以及可以通过民事举报人或准诉讼强制执行的民事金钱惩罚法，这些法律对故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交联邦医疗保险、医疗补助或其他政府付款人的付款或批准索赔的个人或实体施加民事和刑事处罚，这些索赔或索赔是虚假或欺诈性的，或者通过虚假陈述来避免、减少或隐瞒向联邦政府支付的义务，潜在的责任包括强制性三倍损害赔偿和重大的每项索赔处罚。根据FCA，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也可能被追究责任。FCA还允许充当“告密者”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反FCA的行为，并分享任何金钱追回。
•1996年的联邦健康保险携带和责任法案(HIPAA)，其中禁止明知和故意执行或试图执行任何医疗福利计划的计划或诡计，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，而无论付款人(例如，公共或私人)，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖任何诡计或装置，或作出任何与交付或支付有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述医疗福利、与医疗福利有关的项目或服务、与医疗事项有关的项目或服务。与AKS类似，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。
•HIPAA经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)及其各自实施条例的进一步修订，包括2013年1月发布的最终综合规则，其中对受该规则约束的涵盖实体，如健康计划、医疗保健信息交换所和某些医疗保健提供者，以及为其提供服务的各自业务伙伴及其分包商，施加了某些要求，包括强制性合同条款，这些服务涉及创建、维护、接收、使用或披露涉及隐私、安全和传输个人可识别健康信息的个人可识别健康信息。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，可能还有其他联邦、州和非美国法律在某些情况下管理健康和其他个人信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。
•《美国医生支付阳光法案》及其实施条例要求某些药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与向医生、执业护士、注册护士麻醉师、医生助理、临床护士专家、注册助产士和教学医院的某些付款和其他价值转移有关的信息，这些制造商根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可报销的药品、器械、生物制品和医疗用品，但有特殊例外情况。制造商还被要求披露医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。从2022年1月1日起，这些报告义务扩大到包括向某些非医生提供者(医生助理、执业护士临床护士专家、注册注册麻醉师和麻醉师助理以及注册护士助产士)转移价值。此外，许多州还要求报告付款或其他价值转移，其中许多在很大程度上彼此不同，往往没有先发制人，可能会产生比阳光法案更令人望而却步的效果，从而使合规努力进一步复杂化。
•联邦政府价格报告法，它要求我们以准确和及时的方式计算并向政府计划报告复杂的定价指标。
•联邦消费者保护和不正当竞争法，对市场活动和可能损害客户的活动进行广泛监管。
此外，除其他事项外，我们还须遵守上述各项医疗法律和法规的州和国外等价物，其中一些法律和法规的范围可能更广，无论付款人是谁，都可以适用。美国许多州采用了与AKS和FCA类似的法律，可能适用于我们的商业实践，包括但不限于研究、分销、销售或营销安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔。此外，一些州已经通过法律，要求制药公司遵守2003年4月总监察长办公室关于制药制造商的合规计划指南和/或美国制药研究和制造商关于与医疗保健专业人员相互作用的准则。几个州还实施了其他营销限制，或要求制药公司向州政府进行营销或价格披露，并要求药品销售代表注册。国家和外国法律，包括2018年5月生效的欧盟一般数据保护条例(GDPR)，在某些情况下也管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。对于遵守这些州的要求需要什么是模棱两可的，如果我们不遵守适用的州法律要求，我们可能会受到惩罚。最后，还有管理健康信息隐私和安全的国家和外国法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。
在欧盟，禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品。向医生提供福利或优势也受欧盟成员国国家反贿赂法律的管辖，例如英国《2010年反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。
在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或欧盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
这些法律的范围和执行是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州的执法导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、交还、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、声誉损害、削减或重组我们的业务，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控，则我们将面临额外的报告义务和监督。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵和耗时的，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政处罚。, 包括被排除在政府资助的医疗保健计划和个人监禁之外。如果发生上述任何一种情况，我们的业务运营能力和我们的运营结果可能会受到不利影响。
保险覆盖范围和报销
在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，即使候选产品获得批准，该产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的联邦医疗保险和医疗补助等政府健康计划、商业健康保险公司和管理型医疗机构为该产品提供保险和建立足够的报销水平的程度。在美国，关于新药报销的主要决定通常是由卫生与公众服务部下属的CMS做出的。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置价格或报销率的过程分开，一旦保险获得批准，付款人将为产品支付费用。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。
为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似监管批准所需的成本。此外，公司可能还需要向购买者、私人健康计划或政府医疗计划提供折扣。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。一旦产品获得批准，第三方付款人不承保产品的决定可能会减少医生的使用率，并对销售、我们的运营和财务状况产生实质性的不利影响。此外，第三方付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。
控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，产品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。此外，由于持续的新冠肺炎疫情，数以百万计的个人已经或将失去雇主保险，这可能会对我们的产品商业化能力产生不利影响。
当前和未来的医疗改革立法
在美国和一些外国司法管辖区，关于医疗保健系统的多项立法和监管改革以及拟议的改革，已经并可能继续存在，旨在扩大医疗保健的可获得性，提高医疗保健的质量，并控制或降低医疗保健的成本。例如，2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括改变政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付方式。ACA包括对我们的潜在产品候选产品至关重要的条款，这些条款包括：
•对生产或进口指定品牌处方药和生物制品的任何实体制定不可扣除的年度费用，根据这些实体在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间进行分配；
•扩大了医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州为收入低于联邦贫困水平133%的某些个人提供医疗补助，从而潜在地增加了制造商的医疗补助回扣责任；
•扩大了医疗补助药品退税计划下制造商的退税责任，提高了品牌和仿制药的最低退税，并修改了用于计算和报告门诊处方药价格的医疗补助药品退税的“平均制造商价格”或AMP的定义；
•提出了一种新的方法，用来计算制造商在医疗补助药品退税计划下对吸入、输注、滴注、植入或注射的药物的回扣；
•扩大了符合340B药品折扣计划的实体类型；
•建立了联邦医疗保险D部分承保缺口折扣计划，要求制造商在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的销售点折扣，作为制造商的门诊药物在联邦医疗保险D部分承保的条件；以及
•创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项，并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金。
自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、国会和行政方面的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。在最高法院做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改：
•2011年8月，除其他事项外，2011年《预算控制法》包括将向医疗保险提供者支付的医疗保险付款每财年总计减少2%，该法案于2013年4月生效，由于随后对该法规的立法修订，除非国会采取进一步行动，否则该法案将一直有效到2030年。
•2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少了向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。
•2017年4月13日，CMS发布了一项最终规则，赋予各州在个人和小团体市场为保险公司设定基准方面更大的灵活性，这可能会放宽ACA对通过此类市场销售的保险计划所要求的基本健康福利。
•2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制药商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。
•2019年5月23日，CMS发布了一项最终规则，允许 Advantage计划从2020年1月1日开始对B部分药物使用阶梯疗法。
•2019年12月20日，《进一步综合拨款法案》签署成为法律(H.R.1865)，废除了凯迪拉克税、医疗保险提供者税和医疗器械消费税。不可能确定未来是否会开征类似的税。
•2022年8月，《2022年降低通货膨胀率法案》(IRA)签署成为法律，其中包括几项可能在不同程度上影响我们业务的条款，其中包括从2025年开始将联邦医疗保险D部分受益人的自付上限降低至2,000美元；对联邦医疗保险D部分下的某些药物规定新的制造商财务责任；允许美国政府就某些没有仿制药或生物相似竞争的高成本药物和生物制品的联邦医疗保险B部分和D部分价格上限进行谈判，包括小分子药物；并要求公司就某些价格增长快于通胀的药物，也包括小分子药物，向联邦医疗保险支付回扣。
此外，美国对药品定价做法的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，政府对制造商为其销售产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。在联邦一级，总裁·拜登于2021年7月9日签署了一项行政命令，确认了政府的政策，即(I)支持降低处方药和生物制品价格的立法改革，包括允许联邦医疗保险谈判药品价格，设定通胀上限，支持低成本仿制药和生物仿制药的开发和进入市场；以及(Ii)支持制定公共医疗保险选项。除其他事项外，行政命令还指示HHS提供一份报告，说明为打击处方药定价过高、加强国内药品供应链、降低联邦政府为药品支付的价格、以及解决行业价格欺诈而采取的行动；并指示FDA与提议根据2003年《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》和FDA的实施条例制定第804条进口计划的州和印第安人部落合作。FDA于2020年9月24日发布了此类实施条例，并于2020年11月30日生效，为各州制定和提交加拿大药品进口计划提供了指导。2020年9月25日, CMS表示，根据这一规则，各州进口的药物将没有资格根据社会保障法第1927条获得联邦退税，制造商不会出于“最佳价格”或平均制造商价格的目的报告这些药物。由于这些药物不被认为是覆盖的门诊药物，CMS进一步表示，它不会公布这些药物的全国平均药物采购成本。如果实施，从加拿大进口药品可能会对我们的任何候选产品的价格产生实质性和不利的影响。
2020年11月30日，HHS发布了一项规定，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个安全港。根据法院命令，上述安全港的移除和增加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。爱尔兰共和军进一步延长了在2032年之前实施这一规则的延迟时间。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。
在美国以外，确保产品的覆盖范围和足够的付款也面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出产品获得监管批准的范围，可能需要进行临床试验，将产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能代价高昂，并导致商业化延迟。
我们的一些制造商位于美国以外的地方。目前，美国与包括中国在内的其他国家在贸易政策、条约、政府法规和关税方面的未来关系存在重大不确定性。增加关税可能会扰乱我们现有的供应链，并给我们的业务带来额外的成本。此外，可能会征收更多关税，从而影响我们候选产品中使用的活性药物成分或原料药的进口，或者我们的业务可能会受到中国或其他国家采取的报复性贸易措施的不利影响，包括限制获取我们候选产品中使用的此类原材料。鉴于中国和美国不可预测的监管环境，以及美国或外国政府将如何在关税、国际贸易协议和政策方面采取行动的不确定性，未来可能会发生与关税、附加税、监管变化或其他报复性贸易措施相关的进一步政府行动，对我们的业务和财务状况产生相应的不利影响。
在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以获得报销或定价批准。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供报销的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他成员国允许公司确定自己的产品价格，但监测和控制处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行贸易，即低价和高价成员国之间的套利, 可以进一步降价。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。
符合其他联邦和州法律或要求的；改变法律要求的
如果我们可能开发的任何产品提供给总务署联邦供应时间表的授权用户，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、标签、包装、分销、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护和不正当竞争法律的约束，以及我们可能受到的其他要求。
医药产品的分销须遵守额外的规定和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。
如果不遵守这些法律或监管要求中的任何一项，公司将面临可能的法律或监管行动。根据情况，未能满足适用的监管要求可能会导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、被排除在联邦医疗保健计划之外、请求召回、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准、重新标记或重新包装，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。任何针对我们违反这些法律的索赔或行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。禁止或限制营销、销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。
法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签或包装；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。
其他美国环境、健康和安全法律法规
我们可能受到许多环境、健康和安全法律和法规的制约，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。有时和将来，我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，还可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签订了处置这些材料和废品的合同，我们也不能完全消除这些材料造成污染或伤害的风险。在使用或处置我们的危险材料造成污染或伤害的情况下，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。
我们维持工人补偿保险，以支付我们因员工受伤而可能产生的费用和费用，但该保险可能不足以应对潜在的责任。然而，我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。
此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。当前或未来的环境法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。此外，不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。
政府对美国境外药品的监管
要在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家/地区关于安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及管理临床试验、营销授权或确定替代监管途径、我们产品的制造、商业销售和分销等方面的要求。例如，在欧盟，医药产品在上市前和上市后都受到欧盟和国家监管机构的广泛监管。
•集中程序-如果在集中程序下寻求治疗适应症候选产品的营销授权，在欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)的意见之后，欧盟委员会颁发在整个欧盟以及欧洲经济区其他成员国(冰岛、列支敦士登和挪威)有效的单一营销授权。对于从生物技术过程或高级治疗药物产品(如基因治疗、体细胞治疗和组织工程产品)中提取的人类药物、含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，如艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和其他免疫功能障碍、病毒性疾病和指定的孤儿药物，必须实行集中程序。对于不属于这些类别的药品，只要有关药品含有欧盟尚未授权的新活性物质，是重大的治疗、科学或技术创新，或者其授权将符合欧盟公共卫生的利益，申请人可以选择向欧洲药品管理局提交集中上市授权申请。根据集中程序，当申请人在回答CHMP提出的问题时提供额外的书面或口头信息时，EMA对营销授权申请或MAA进行评估的最长时限为210天，不包括时钟停顿。停止计时可能会大大延长评估MAA的时间框架，使其超过210天。如果CHMP给出了肯定的意见，它会将意见与支持文件一起提供给欧盟委员会，后者将做出授予营销授权的最终决定, 在收到环境管理协会的建议后67天内发出。CHMP可在特殊情况下批准加速评估，特别是从治疗创新的角度来看，当预计一种医药产品具有重大公共卫生利益时。如果CHMP接受这种请求，210天的时限将减少到150天，不包括时钟停止，但如果CHMP确定该申请不再适合进行加速评估，它可能会恢复到中央程序的标准时限。
•国家授权程序-还有另外两种可能的途径在几个国家授权用于治疗适应症的产品，这些途径适用于不属于集中程序范围的产品：
◦分散程序-使用分散程序，申请人可以在一个以上的欧盟国家申请同时批准尚未在任何欧盟国家获得批准且不属于集中程序的强制范围的医药产品。
◦互认程序-在互认程序中，根据一个欧盟成员国的国家程序，一种药物首先在该国获得授权。在此之后，可以在相关国家承认原始的国家营销授权的有效性的程序中向其他欧盟国家寻求额外的营销授权。
根据上述程序，在批准销售授权之前，欧洲市场管理局或欧盟成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。
由于联合王国(包括大不列颠及北爱尔兰联合王国)已经脱离欧盟，英国将不再受集中营销授权的覆盖(根据北爱尔兰议定书，在北爱尔兰将继续承认集中式营销授权)。所有具有当前集中营销授权的医药产品于2021年1月1日自动转换为英国营销授权。自2021年1月1日起的两年内，英国药品监管机构或MHRA可能会依赖欧盟委员会在集中程序中批准新的营销授权的决定，以便更快地批准新的英国营销授权。然而，仍将需要单独的申请。MHRA还有权考虑欧盟成员国通过分散或相互承认程序批准的营销授权，以期更快地在英国或英国批准营销授权。
在欧盟，被授权上市的治疗适应症新产品(即参考产品)有资格获得八年的数据独占和额外两年的市场独家销售授权。如果授予数据专有期，仿制药或生物相似药申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时，不得依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据，自参考产品首次在欧盟获得授权之日起八年内。在额外的两年市场排他期内，可以提交仿制药或生物相似产品的营销授权，并可以参考创新者的数据，但在市场排他期到期之前，任何仿制药或生物相似产品都不能在欧盟销售。如果在十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估期间，这些适应症被认为与目前批准的疗法相比能够带来显著的临床益处，则十年的市场专营期最多可以延长到十一年。不能保证一个产品会被EMA视为创新的医药产品，而且产品可能没有资格获得数据独占性。即使一种产品被认为是一种创新的医药产品，因此创新者获得了规定的数据独占期，但如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，以及药物测试、临床前测试和临床试验的完整、独立的数据包，该公司也可以销售该产品的另一个版本。
欧盟对“孤儿药品”的认定标准原则上与美国相似。在欧盟，符合以下标准的医药产品可被指定为孤儿医药产品：(1)其目的是诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)当提出申请时，这种疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或者(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该药物的营销不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明对其开发的必要投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟上市，或者如果有这样的方法，产品将对受该疾病影响的人有重大好处。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得经批准的治疗适应症的十年市场排他性。在这十年的孤儿市场专营期内，不接受MAA，也不允许类似的医药产品进入市场。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的儿科研究市场排他性。例如，如果在第五年结束时确定该产品不再符合孤儿指定的标准，则十年的市场排他性可以减少到六年。, 如果产品的利润足够高，不足以证明保持市场排他性是合理的。否则，只有在非常特殊的情况下，才可以撤销孤儿药品的销售排他性，例如：(I)确定类似的药品比授权产品更安全、更有效或在临床上更好；(Ii)授权孤儿产品的营销授权持有人同意第二次申请孤儿药品；或(Iii)授权孤儿产品的营销授权持有人不能供应足够的孤儿药品。在提交上市审批申请之前，必须要求指定为孤儿。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
自2021年1月1日起，英国开始采用单独的孤儿指定程序。英国现在没有上市前授权孤儿指定(欧盟有)，孤儿指定的申请将在英国或英国营销授权MAA时由MHRA审查。指定孤儿的标准与欧盟相同，只是它们只适用于英国(例如，与欧盟相反，在英国必须没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法，并且相关疾病在英国的流行率不得超过万分之五)。2017年5月，欧盟通过了关于体外诊断医疗器械的(EU)2017/746号条例，该条例将于2022年5月26日生效，并将废除关于体外诊断医疗器械的第98/79/EC号指令。符合IVDR要求的设备将有权带有CE符合性标志，表明该设备符合IVDR的一般安全和性能要求，因此可以在整个欧盟范围内进行商业分销(没有CE标志，体外诊断医疗设备不能在欧盟销售)。评估符合性的方法因产品类别而异，但通常涉及由“通知机构”进行的第三方评估。这种第三方评估可能包括对制造商的质量体系的审计和对制造商产品的具体测试。
与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。
2014年4月，通过了新的《临床试验条例》(欧盟)第536/2014号(《临床试验条例》)，于2022年1月31日取代了《临床试验指令2011/20/EC》。临床试验条例直接适用于所有欧盟成员国，这意味着不需要国家实施立法。如果临床试验的授权请求是在新法规生效后的一年内提交的，新法规的暂时性条款使发起人有可能在以前的指令和新法规的要求之间做出选择。如一项临床试验自《临床试验规例》生效之日起计持续超过3年，则《临床试验规例》届时将开始适用于该临床试验。新的临床试验条例旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。该条例的主要特点包括：通过单一入口点简化申请程序，即临床试验信息系统，或“CTIS”；为申请准备和提交的单一文件以及简化的临床试验赞助商报告程序；以及统一的临床试验申请评估程序，分为两部分。第一部分通过所有已提交临床试验授权申请的欧盟成员国(有关成员国)主管当局的协调评估进行评估。, 对参考成员国的审查。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关欧盟成员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由临床试验条例定义。
上述欧盟规则普遍适用于由欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成的欧洲经济区(EEA)。
欧洲经济区个人健康数据的收集和使用以前受数据保护指令的规定管辖，现在受2018年5月25日生效的一般数据保护条例或GDPR管辖。虽然数据保护指令不适用于总部设在欧洲经济区以外的组织，但GDPR已将其覆盖范围扩大到包括任何向欧盟居民提供商品或服务的企业，无论其位置在哪里。这一扩展将纳入欧盟成员国的任何临床试验活动。GDPR对个人数据的控制器和处理器施加了严格的要求，包括对“敏感信息”的特殊保护，包括居住在欧洲经济区的数据对象的健康和遗传信息。GDPR给予个人反对处理其个人信息的机会，允许他们在某些情况下要求删除个人信息，并向个人提供明确的权利，在个人认为其权利受到侵犯的情况下寻求法律补救。此外，GDPR对将个人数据从欧洲经济区转移到美国或其他被认为没有提供“充分”隐私保护的地区实施了严格的规则。不遵守GDPR的要求和欧洲经济区成员国的相关国家数据保护法，可能会稍微偏离GDPR，可能会导致高达全球收入的4%或2000万欧元的罚款，以金额较大者为准。由于GDPR的实施，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的数据保护规则。此外，继英国于2020年1月31日退出欧盟后，GDPR于2020年12月31日过渡期结束时停止在英国适用。然而，, 截至2021年1月1日，英国2018年《欧盟(退出)法案》将GDPR(与2020年12月31日存在的GDPR相同，但须经英国某些具体修订)纳入英国法律，即英国GDPR。英国GDPR和2018年英国数据保护法规定了英国的数据保护制度，该制度独立于欧盟的数据保护制度，但与欧盟的数据保护制度保持一致。违反英国GDPR可能会导致高达1750万GB或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会现在发布了一项决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧盟的个人数据转移到英国仍然不受限制。与欧盟GDPR一样，英国GDPR将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。英国政府已经证实，从英国到欧洲经济区的个人数据传输仍然是自由流动的。
数据保护当局寻求强制遵守GDPR的方式存在重大不确定性。例如，目前尚不清楚当局是否会对在欧洲经济区开展业务的公司进行随机审计，或者当局是否会等待声称其权利受到侵犯的个人提出申诉。执法的不确定性和与确保GDPR合规相关的成本是繁重的，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
如果我们使用第三方分销商，遵守此类外国政府法规通常将是此类分销商的责任，他们可能是我们有限控制的独立承包商。
英国脱欧与英国的监管框架
2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟(俗称脱欧)。英国于2020年1月31日正式脱离欧盟。有一个最初的过渡期，在此期间，欧盟的规则继续适用于联合王国，于2020年12月31日结束。英国和欧盟签署了欧盟-英国贸易与合作协定，即TCA，自2021年1月1日起暂时适用，自2021年5月1日起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP，检查医药产品的制造设施和发布的GMP文件，但没有预见英国和欧盟药品法规的大规模相互承认。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》(经修订)(根据北爱尔兰议定书，欧盟监管框架将继续适用于北爱尔兰)实施欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。因此，英国的监管制度在很大程度上与欧盟现行的监管制度一致，然而，由于英国的监管制度独立于欧盟，而且TCA没有规定相互承认英国和欧盟的药品立法，这些制度未来可能会有所不同。
人力资本资源
为了实现公司的目标和期望，我们继续吸引和留住顶尖人才是至关重要的。为了吸引和留住人才，我们努力使黑钻石成为一个安全和有回报的工作场所，让我们的员工有机会在他们的职业生涯中成长和发展，得到强有力的薪酬、福利和健康计划的支持，并通过在我们员工之间建立联系的计划来支持。
截至2023年2月15日，我们有65名全职员工。我们的员工中有17人拥有博士学位，3人拥有药学博士学位，2人拥有医学博士学位。下表显示了截至2023年2月15日从事研发或行政职能的全职员工数量。我们所有的员工都在美国。 我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。
黑钻石致力于多元化、公平和包容的文化。这一承诺反映在我们的企业目标中，并支撑着我们的社会、文化和慈善倡议。我们与外部组织合作，通过确保我们拥有包容所有人的文化来吸引、留住和发展多样化的人才。
2022年，我们约67%的新员工来自代表性较低的类别，包括女性和少数族裔。截至2023年2月15日，公司约58%的员工和49%的管理人员被确认为女性。截至2023年2月15日，我们约29%的员工和23%的管理人员被认定为种族或民族多元化。
我们业务的成功从根本上与我们员工的福祉有关。因此，我们致力于他们的健康、安全和健康。我们为我们的员工及其家人提供各种创新、灵活和方便的健康和健康计划，包括提供保护和保障的福利，以便他们可以安心应对可能需要离开工作时间或影响其财务健康的事件；通过提供工具和资源帮助他们改善或保持健康状况并鼓励参与健康行为来支持他们的身心健康；以及在可能的情况下提供选择，以便他们可以定制自己的福利以满足他们的需求和家庭的需要。
我们提供强大的薪酬和福利计划，以帮助满足员工的需求。除了工资外，这些计划还包括潜在的年度可自由支配奖金、股票奖励、401(K)计划、医疗和保险福利、健康储蓄和灵活支出账户、带薪休假、探亲假和灵活工作时间安排等。除了我们基础广泛的股权奖励计划外，我们还使用具有归属条件的有针对性的股权奖励计划，以促进留住人员。
设施
我们租用了一个拥有约25,578平方英尺办公空间的设施，用于我们的主要办公室，该办公室位于马萨诸塞州坎布里奇市主街一号，邮编02142。租约将于2028年8月31日到期，但有权将租约再延长五年。我们还在纽约东29街430号租用了约18,120平方英尺的办公和实验室空间，邮编为10016。租约将于2032年6月30日到期，但有权将租约再延长五年。
我们相信，我们现有的设施足以满足我们目前的需求，并将根据需要以商业合理的条件提供适当的额外或替代空间，以适应我们未来业务的任何扩张。
法律程序
有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。于本年报日期，吾等并无参与或知悉任何重大法律事宜或索偿。在未来，我们可能在正常业务过程中成为法律事务和索赔的一方，我们预计这些事项的解决不会对我们的财务状况、运营业绩或现金流产生重大不利影响。
企业信息
我们于2014年12月成立为有限责任公司，并于2016年9月根据特拉华州法律改制为股份有限公司，名称为ASET治疗公司。2018年1月2日，我们更名为黑钻石治疗公司。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市主街1号，邮编：02142，电话号码是617252-0848。我们有两家子公司，2018年成立的黑钻石治疗(加拿大)公司和2019年成立的黑钻石治疗安全公司。
我们是一家“新兴成长型公司”，在2012年的创业法案中被定义为“新兴成长型公司”。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到：(I)财政年度的最后一天(A)首次公开募股(IPO)完成五周年后，(B)我们的年总收入至少为12.35亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这意味着截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7.00亿美元。以及(Ii)我们在之前的三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。
财务信息和细分市场
本项目1所要求的财务资料在此并入本年度报告标题为“第二部分--项目8--财务报表和补充数据“为了评估业绩和做出经营决策，该公司将其运营作为一个单独的部门进行管理。该公司的唯一重点是为由变构突变激活的癌基因驱动的基因定义癌症患者开发选择性药物。见本年度报告所载综合经审计财务报表附注2。有关我们业务的财务信息，请参阅“第二部分--项目7--管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析“本年度报告及本年度报告其他部分所载的综合经审计财务报表及相关附注。
可用信息
我们的互联网地址是www.BlackDiamondTreateutics.com。我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告，包括证物、委托书和信息声明，以及根据1934年证券交易法(经修订)或交易法第13(A)、14和15(D)节提交或提供的报告的修正案，在我们以电子方式向美国证券交易委员会存档或向美国证券交易委员会提供此类材料后，均可在合理可行的范围内尽快通过我们网站的“投资者与新闻”部分免费获取。我们网站上的信息不是本年度报告或我们任何其他证券备案文件的一部分，除非通过引用明确地并入本报告。我们在本年度报告中包括我们的网站地址，仅作为不活跃的文本参考。我们提交给美国证券交易委员会的文件可以通过美国证券交易委员会的网站www.sec.gov获取。我们在任何证券备案文件中作出的所有陈述，包括所有前瞻性陈述或信息，都是在包含该陈述的文件日期作出的，除非法律要求我们这样做，否则我们不承担或承担任何更新这些陈述或文件的义务。
第1A项。风险因素
在评估公司和我们的业务时，除了本年度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中列出的其他信息外，还应仔细考虑以下风险因素。投资我们的普通股涉及很高的风险。如果实际发生以下任何风险和不确定因素，我们的业务、前景、财务状况和经营结果都可能受到重大不利影响。下文总结和描述的风险和不确定性并非详尽无遗，也不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果。本年度报告中的某些陈述是前瞻性陈述。另请参阅题为“关于前瞻性陈述的特别说明”的一节。
与我们的候选产品开发相关的风险
与临床开发相关的风险
我们的开发工作处于非常早期的阶段，基本上依赖于我们的临床阶段候选产品BDTX-1535和BDTX-4933。如果我们无法通过临床开发推进BDTX-1535、BDTX-4933或我们的任何其他候选产品，无法获得监管部门的批准并最终将BDTX-1535、BDTX-4933或我们的任何其他候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。
我们的开发工作还处于非常早期的阶段。我们目前正在评估BDTX-1535的第一阶段临床试验，并预计在2023年上半年启动BDTX-4933的第一阶段临床试验。我们的其他候选产品仍处于临床前开发阶段，从未在人体上进行过测试。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于BDTX-1535、BDTX-4933和我们的一个或多个其他候选产品的成功临床开发和最终商业化。此外，我们的药物开发计划考虑开发伴随诊断，这是一种确定适当患者群体的分析或测试。配套诊断作为医疗设备受到监管，在我们的候选产品商业化之前，它们本身必须获得FDA或某些其他外国监管机构的批准才能上市。我们候选产品的成功将取决于以下几个因素：
•圆满完成临床前研究；
•批准IND用于我们计划的临床试验或未来的临床试验；
•FDA接受我们的临床开发战略；
•成功启动临床试验；
•成功的患者登记和完成临床试验；
•成功开发与我们的候选产品一起使用的配套诊断程序；
•我们候选产品的安全性、耐受性和有效性符合FDA或任何外国监管机构的上市审批要求；
•收到适用监管机构对我们的候选产品和任何配套诊断的营销批准；
•向适用的监管机构作出任何必要的上市后批准承诺的程度；
•为我们的候选产品获得并维护专利和商业秘密保护以及法规排他性；
•与第三方制造商安排，或建立制造能力，为我们的候选产品的临床和商业供应，如果任何候选产品获得批准；
•建立销售、营销和分销能力，并在获得批准后单独或与他人合作启动我们产品的商业销售；
•如果患者、医疗界和第三方付款人批准了我们的产品，则接受我们的产品；
•有效地与其他癌症疗法竞争；
•获得并维持第三方保险和适当的补偿；
•在获得批准后，保持我们产品的持续可接受的安全状况；以及
•我们可能无法控制的因素，例如当前或潜在的大流行可能会限制患者、主要研究人员或工作人员或临床站点的可用性(例如正在进行的新冠肺炎大流行)。
不能保证在目前的临床前研究、我们正在进行的BDTX-1535临床试验或我们计划的BDTX-4933临床试验中获得的结果将足以获得监管部门的批准或对这些候选产品的营销授权。我们主要候选产品开发的负面结果也可能影响我们获得其他候选产品的监管批准的能力，无论是完全还是在预期的时间范围内，因为尽管其他候选产品可能针对不同的适应症，但我们所有候选产品的基础技术平台、制造流程和开发流程都是相同的。因此，任何一个计划的失败都可能影响获得监管部门批准继续或进行其他候选产品的临床计划的能力。此外，在不同的肿瘤类型和我们计划在临床试验中评估的不同基因突变中，抗肿瘤活性可能不同，可能与我们的临床前研究中看到的结果不同。因此，与其他癌症患者相比，某些癌症患者的肿瘤反应可能较低。这可能会导致针对这些肿瘤类型和/或突变患者的候选产品由于临床益处不足而停止开发，同时继续为更有可能受益的更有限的患者群体开发产品。因此，我们可能不得不与FDA谈判，就定义最佳患者群体、研究设计和规模达成协议，以获得监管部门的批准，其中任何一项都可能需要大量额外资源，并推迟我们临床试验的时间，并最终批准我们的任何候选产品(如果有的话)。
此外，由于我们的财力和人力资源有限，并将重点放在临床阶段候选产品的开发上，我们可能会放弃或推迟追求其他未来产品候选产品的机会，这些产品后来被证明具有更大的商业潜力。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划以及其他特定适应症的未来候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的未来候选产品。如果我们没有准确评估特定未来候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排向这些未来候选产品放弃宝贵的权利，而在这种情况下，我们保留这些未来候选产品的独家开发权和商业化权利会更有利。
招募患者的困难可能会推迟或阻止我们的候选产品的临床试验。我们可能会发现很难招募患者参加我们的BDTX-1535第一阶段临床试验或我们计划的BDTX-4933第一阶段临床试验，这些候选产品针对的是基因突变。
确定患者并使其有资格参与我们候选产品的临床研究对我们的成功至关重要。我们临床研究的完成时间在一定程度上取决于我们招募患者参与测试我们候选产品的速度，如果我们在登记时遇到困难，我们可能会在临床试验中遇到延误。如果我们无法按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。特别是，由于我们专注于具有特定基因突变的患者，我们招募合格患者的能力可能会受到限制，或者可能导致登记速度比我们预期的要慢。例如，对于BDTX-1535和BDTX-4933，我们不能确定有多少患者将具有这些候选产品针对的每个基因突变，或者每个突变的登记患者数量将足以获得监管部门的批准并将每个此类突变包括在批准的标签中。此外，我们的一些竞争对手正在对与我们的候选产品具有相同适应症的候选产品进行临床试验，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。
除了潜在的少数人群，我们计划的临床试验的资格标准将进一步限制可用的研究参与者池，因为我们将要求患者具有我们可以测量的特定特征，以确保他们的疾病足够严重或不太严重，不足以将他们纳入研究。此外，发现和诊断患者的过程可能被证明是昂贵的。我们也可能无法识别、招募和招募足够数量的患者来完成我们的临床研究，原因包括正在研究的候选产品的已知风险和好处、竞争疗法和临床试验的可用性和有效性、潜在患者的临床研究地点的邻近和可用性、患者肿瘤的基因测序信息的可用性以便我们能够识别具有目标基因突变的患者以及医生的患者转介做法。如果患者出于任何原因不愿参与我们的研究，招募患者、进行研究和获得监管部门对潜在产品的批准的时间可能会推迟。
我们打算聘请第三方开发用于我们临床试验的配套诊断方法，但这些第三方可能无法成功开发此类配套诊断方法，从而进一步增加了为我们的临床试验识别具有目标基因突变的患者的难度。此外，如果我们无法将具有目标基因突变的患者包括在内，这可能会影响我们寻求参与FDA的快速审查和开发计划的能力，包括突破性治疗指定和快速通道指定，或者以其他方式寻求加快临床开发和监管时间表。
患者的登记还取决于许多因素，包括：
•患者与临床试验地点的距离；
•临床试验的设计；
•我们有能力招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员；
•我们获得和维护患者同意的能力；
•正在进行的新冠肺炎大流行对临床试验站点激活和患者登记的影响；
•报告我们任何临床试验的初步结果；以及
•参加临床试验的患者在临床试验结束前退出临床试验的风险。
此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，而这一竞争将减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的临床试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手之一进行的临床试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。此外，由于我们的候选产品与更常用的癌症治疗方法不同，而且我们的大多数候选产品以前没有在人体上进行过测试，潜在的患者和他们的医生可能倾向于使用传统疗法，如化疗，而不是让患者参加任何未来的临床试验。此外，由于我们的临床试验针对的是复发/难治性癌症患者，这些患者通常处于疾病的晚期，可能会经历与我们的候选产品无关的疾病进展，这使得他们在临床试验中不可评估，并需要额外的患者登记。
如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力可能会被推迟或阻止。
作为一家公司，我们在进行临床试验方面的经验有限。
作为一家公司，我们在进行临床试验方面的经验有限。部分由于经验有限，我们不能确定我们正在进行的临床前研究和临床试验是否会按时完成，或者计划中的临床前研究和临床试验是否会按时开始或完成。大规模临床试验将需要大量额外的财务和管理资源，并依赖第三方临床研究人员、合同研究组织或CRO和顾问。依靠第三方临床研究人员，CRO和顾问可能会迫使我们遇到我们无法控制的延误。我们可能无法及时或根本找不到足够的调查人员、CRO和顾问，并与他们签订合同。对于BDTX-1535和BDTX-4933，我们已经与CRO签订了主服务协议，以进行我们的首个人类临床试验。不能保证我们能够在必要时以我们及时或完全可以接受的条款与其他CRO谈判并签订任何额外的主服务协议。
我们的临床前研究和临床试验可能无法充分证明我们的任何候选产品的安全性、有效性、纯度和有效性，这将阻碍或推迟开发、监管批准和商业化。
在我们的候选产品(包括BDTX-1535和BDTX-4933)的商业销售获得监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前研究和临床试验证明，我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全有效的。临床前和临床试验费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。失败可能在临床前研究和临床试验过程中的任何时候发生，而且由于我们的候选产品处于开发的早期阶段，失败的风险很高，我们可能永远不会成功开发适销对路的产品。
我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。尽管候选产品可能在临床前研究和早期临床试验中显示出有希望的结果，但在随后的临床试验中可能被证明不是有效的。例如，在动物身上进行测试的条件与在人类身上进行测试的条件不同，因此，动物研究的结果可能无法准确预测人类的体验。通过临床前研究和临床试验的候选产品失败通常会导致极高的流失率。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性、有效性、纯度和有效性。同样，早期较小规模的临床试验可能不能预测大规模关键临床试验的最终安全性或有效性。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，原因是缺乏效力或效力、效力或效力的持久性不足或不可接受的安全问题，尽管在早期试验中取得了令人振奋的结果。大多数开始临床前研究和临床试验的候选产品从未被批准为产品。
我们可能进行的任何临床前研究或临床试验可能无法证明获得监管部门批准将我们的候选产品推向市场所需的安全性、有效性、纯度和有效性。如果我们正在进行的或未来的临床前研究和临床试验的结果对于我们的候选产品的安全性、有效性、纯度和有效性没有定论，如果我们没有达到具有统计和临床意义的临床终点，或者如果我们的候选产品存在安全问题，我们可能会阻止或推迟获得此类候选产品的上市批准。在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床前研究和临床试验之间的安全性、有效性、纯度或疗效结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守以及临床试验参与者的退学率。就像所有肿瘤药物一样，很可能会有与使用它们相关的副作用。我们的试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与药物相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。
此外，我们的候选产品可能会在与靶标毒性相关的临床试验中引起不良副作用。例如，其他EGFR抑制剂由于患者皮疹而出现剂量限制毒性，尽管我们将我们的候选产品设计为“野生型”节约型，以限制类似毒性的风险，但临床结果可能不同，患者也可能经历类似或不同的毒性，从而限制我们候选产品的剂量和/或疗效。如果观察到靶标毒性，或者如果我们的候选产品具有意想不到的特性，我们可能需要放弃它们的开发，或者将开发限制在更狭隘的用途或子群中，在这些用途或子群中，从风险-收益的角度来看，不良副作用或其他特性不那么普遍、不那么严重或更容易接受。许多化合物最初在治疗癌症的早期测试中表现出了希望，但后来被发现会产生副作用，阻止这种化合物的进一步发展。
我们可能无法在我们预期的时间内提交IND或IND修正案来开始额外的临床试验，即使我们能够，FDA也可能不允许我们继续进行。
我们在2021年12月提交了BDTX-1535的IND，这是FDA在2022年第一季度允许的；我们在2022年12月提交了BDTX-4933的IND，这是FDA在2023年第一季度允许的。但是，我们可能无法在预期的时间内提交其他候选产品的IND。例如，在支持IND的研究中，我们可能会遇到制造延迟或其他延迟。此外，我们不能确定提交IND将导致FDA允许进一步的临床试验开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止临床试验的问题。此外，即使这些监管机构同意IND中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证这些监管机构未来不会改变他们的要求。这些考虑也适用于我们可能提交的新的临床试验，作为现有IND的修正案或新的IND。任何未能在我们预期的时间期限内提交IND或获得监管部门对我们试验的批准可能会阻止我们及时完成临床试验或将我们的产品商业化。
如果未能成功验证、开发和获得监管部门对我们候选产品的配套诊断的批准，可能会损害我们的药物开发战略和运营结果。
作为我们业务战略和方法的核心要素之一，我们寻求筛选和识别可能从我们的开发产品候选对象中获得有意义益处的基因改变患者亚群。为了实现这一点，我们的产品开发计划依赖于我们或第三方合作伙伴开发和商业化的配套诊断程序。伴随诊断是与相关产品的临床计划一起开发的，并作为医疗设备受到监管。每个批准候选产品的机构都需要在批准候选产品之前或同时批准伴随诊断，然后才能将产品商业化。将伴随诊断作为产品标签的一部分的批准也将限制候选产品的使用仅限于那些表达该产品开发用于检测的特定基因改变的患者。
配套诊断与医疗器械一样，受到FDA和类似外国监管机构的监管，在商业化之前需要单独批准或批准。到目前为止，FDA要求几乎所有癌症治疗的配套诊断方法都必须获得上市前的批准。我们和我们的第三方合作者在开发和获得对这些配套诊断的批准时可能会遇到困难。我们或第三方合作伙伴开发或获得监管机构批准配套诊断的任何延迟或失败都可能推迟或阻止我们相关候选产品的批准。
由于我们计划在我们的BDTX-1535第一阶段临床试验和我们计划的BDTX-4933第一阶段临床试验中给药的患者数量少于登记试验中登记的患者数量，因此，一旦完成，此类临床试验的结果可能不如大型临床试验的结果可靠，这可能会阻碍我们为我们的候选产品获得监管部门批准的努力。
我们计划在最初的临床试验中给患者提供剂量的数量很少。样本量较小的临床试验的初步结果可能会受到与进行小型临床试验相关的各种偏差的不成比例的影响，例如，较小的样本量可能无法准确描述更广泛的患者群体的特征，这限制了在更广泛的社区中推广结果的能力，从而使临床试验结果的可靠性低于患者数量较大的临床试验。因此，这些候选产品在未来的临床试验中是否会取得统计上的显著效果可能不那么确定。如果我们进行BDTX-1535或BDTX-4933的任何未来临床试验，我们可能无法获得统计上显著的结果或基于我们在初始临床试验中观察到的结果而预期的相同的统计意义(如果有的话)。
此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。由于患者数量和暴露时间有限，我们的候选产品罕见而严重的副作用可能只会在接触候选药物的患者数量显著增加的情况下才会暴露出来。如果我们的候选产品获得上市批准，而我们或其他人在获得批准后发现此类候选产品(或任何其他类似药物)引起的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：
•监管部门可以撤回或限制对这类产品候选产品的批准；
•监管当局可能要求添加标签声明，如“方框”警告或禁忌症；
•我们可能会被要求改变这些候选产品的分配或管理方式，进行额外的临床试验或改变候选产品的标签；
•监管当局可能要求制定REMS计划以降低风险，其中可能包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具；
•我们可能会受到监管调查和政府执法行动的影响；
•我们可能会决定将这些候选产品从市场上移除；
•我们可能会被起诉，并对接触或服用我们的候选产品的个人造成的伤害承担责任；以及
•我们的声誉可能会受损。
我们认为，任何这些事件都可能阻止我们实现或保持市场对受影响的候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会大幅增加我们候选产品的商业化成本，并显著影响我们成功将候选产品商业化并创造收入的能力。
临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能不能预测未来的临床试验结果。我们可能会在临床试验方面遇到重大延误，或者可能无法在预期的时间表内进行或完成临床试验，如果根本没有的话。如果我们的临床前研究和临床试验不足以支持监管部门批准我们的任何候选产品，我们可能会在完成或最终无法完成此类候选产品的开发过程中产生额外成本或遇到延迟。
我们所有的主要候选产品都处于早期临床开发或临床前开发阶段，他们失败的风险很高。我们无法预测我们的候选产品何时或是否会在人体上证明有效和安全，或者是否会获得监管部门的批准。在获得监管部门批准销售任何候选药物之前，我们必须完成临床前研究，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前开发试验和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其候选产品的营销批准。我们的临床前研究和未来的临床试验可能不会成功。
我们不能确定我们的临床前研究和临床试验结果是否足以支持监管部门批准我们的候选产品。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。人体临床试验费用昂贵，难以设计和实施，部分原因是它们受到严格的监管要求。失败或延迟可能在临床试验过程中的任何时候发生。
此外，我们进行的一些临床试验在研究设计上可能是开放标签的，并可能在有限数量的临床地点对有限数量的患者进行。“开放标签”临床试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外，被选中进行早期临床研究的患者通常包括最严重的患者，尽管采用了新的治疗方法，但他们的症状可能肯定会改善。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。鉴于我们的BDTX-1535第一阶段临床试验和计划中的BDTX-4933第一阶段临床试验包括开放标签剂量设计，这些临床试验的结果可能不能预测这些或其他候选产品的未来临床试验结果，当在使用安慰剂或主动对照的受控环境中进行研究时，我们对这些或其他候选产品进行开放标签临床试验。
我们可能会在获得FDA授权启动未来INDS下的临床试验、完成我们其他候选产品的正在进行的临床前研究以及启动我们计划的临床前研究和临床试验方面遇到延误。此外，我们不能确保我们的候选产品的临床前研究或临床试验将按时开始，不需要重新设计，按时招收足够数量的受试者，或按时完成。
临床试验可能会因各种原因而延迟或终止，包括与以下各项有关的延迟或失败：
•FDA或类似的外国监管机构对我们临床试验的设计或实施持不同意见；
•FDA或类似的外国监管机构不同意我们的临床开发战略；
•延迟获得监管部门的批准以开始临床试验；
•与未来的CRO和临床试验地点就可接受的条款达成协议，这些条款可以进行广泛的谈判，不同的CRO和临床试验地点的条款可能会有很大差异；
•在每个临床试验地点获得IRB批准；
•招募足够数量的合适患者参加临床试验；
•我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的要多；
•让受试者完成临床试验或返回进行治疗后随访；
•临床试验地点偏离临床试验方案或者退出临床试验的；
•解决临床试验过程中出现的受试者安全问题；
•增加足够数量的临床试验地点；或
•从第三方供应商那里获得足够的产品供应，以供临床前研究或临床试验使用。
在临床前研究和临床试验期间，或由于临床前研究和临床试验，我们可能会遇到许多不利或不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻碍我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力，包括：
•我们可能会收到监管部门的反馈，要求我们修改临床试验的设计；
•我们候选产品的临床试验可能会产生否定或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验，或放弃我们对其他候选产品的研究努力；
•我们候选产品的临床试验可能不会在不同的肿瘤类型或适应症上产生差异化或临床显著的结果；
•我们候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的要多，这些临床试验的登记人数可能比我们预期的要慢，或者参与者退出我们临床试验的速度可能比我们预期的要高；
•我们的第三方承包商可能未能遵守法规要求、未能保持足够的质量控制或无法为我们提供足够的产品供应，以便及时进行和完成我们的候选产品的临床前研究或临床试验，或者根本不能；
•我们或我们的调查人员可能因为各种原因不得不暂停或终止我们候选产品的临床试验，包括不符合法规要求、发现我们的候选产品有不良副作用或其他意想不到的特征或发现参与者暴露在不可接受的健康风险中；
•我们候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高，例如，如果我们在识别具有临床试验所需突变的患者时遇到延迟或挑战，我们可能不得不报销站点的基因测序费用，以鼓励对更多患者进行测序；
•我们候选产品的质量或对我们候选产品进行临床前研究或临床试验所需的其他材料的质量可能不充分或不充分，任何制造活动的转移可能需要不可预见的制造或配方更改；
•监管机构可能会修改批准我们的候选产品的要求，或者这些要求可能与我们预期的不同；以及
•未来的合作者可能会以他们认为对他们有利的方式进行临床试验，但对我们来说却是次优的。
如果我们被要求或选择对我们目前预期的产品候选进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成产品候选的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不是阳性或仅为中等阳性，或者如果存在安全问题，我们的业务和运营结果可能会受到不利影响，我们可能会产生重大的额外成本。
如果临床试验被我们、进行临床试验的机构的IRBs、数据安全监测委员会(如果有)暂停或终止，或者FDA或其他监管机构暂停或终止，我们也可能会遇到延误。此类机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床试验规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明候选产品带来的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。
此外，我们未来临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。
如果我们的候选产品的任何临床前研究或临床试验延迟完成或终止，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中创造收入的能力将被推迟或根本无法实现。此外，完成我们的临床前研究或临床试验的任何延误都可能增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。如果我们的一个或多个候选产品通常被证明无效、不安全或在商业上不可行，我们的整个流水线和MAP药物发现引擎可能几乎没有价值(如果有的话)，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性和不利的影响。
我们正在对美国以外的候选产品进行临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。
我们正在为我们在美国以外的候选产品进行临床试验。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果外国临床试验的数据打算用作美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；以及(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受这些数据，将导致需要额外的试验，这可能是昂贵和耗时的，并可能导致我们可能开发的候选产品在适用的司法管辖区得不到商业化批准。
与我们的方法相关的风险
我们的发现和临床前开发专注于为基因定义癌症患者开发精确药物，这是一个快速发展的科学领域，我们正在采取的发现和开发药物的方法是新颖的，可能永远不会产生适销对路的产品。
为基因定义的癌症患者发现和开发精确药物是一个新兴领域，构成我们努力发现和开发候选产品的基础的科学发现相对较新。支持基于这些发现开发候选产品可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。尽管我们认为，基于我们的临床前工作，我们的计划所针对的突变是致癌驱动因素，但临床结果可能不会证实这一假设，或者可能只对某些突变或某些肿瘤类型证实了这一假设。我们候选产品的患者群体仅限于那些具有特定目标突变的患者，可能没有完全定义，但远远少于一般治疗的癌症群体，我们将需要筛选和识别这些具有目标突变的患者。成功识别患者取决于几个因素，包括确定特定的基因改变如何响应我们的候选产品，以及开发配套的诊断方法来识别此类基因改变。此外，即使我们成功地识别了患者，我们也不能确定每个突变产生的患者群体是否足够大，以使我们能够成功地获得每种突变类型的批准，并将我们的产品商业化并实现盈利。此外，即使我们的方法成功地显示了对含有我们当前临床试验中靶向突变的肿瘤的临床益处，我们可能永远也无法成功识别其他受体酪氨酸激酶的其他致癌基因突变。因此，我们不知道我们治疗基因定义癌症患者的方法是否会成功，如果我们的方法不成功，我们的业务将受到影响。
我们发现和开发候选产品的方法未经验证，我们使用和扩展我们的MAP药物发现引擎来建立具有商业价值的候选产品管道的努力可能不会成功。
我们战略的一个关键要素是使用和扩展我们的MAP药物发现引擎，以建立候选产品的管道，并通过临床开发来进步这些候选产品，用于治疗各种癌症。尽管到目前为止，我们的研究和开发工作已经导致我们发现和开发了BDTX-1535和BDTX-4933，但这些临床阶段的候选药物可能不是安全或有效的癌症治疗方法，我们可能无法开发任何其他候选产品。我们的MAP药物发现引擎正在发展，未来可能不会支持我们候选产品流水线的继续扩大。例如，我们可能无法成功识别更多的致癌基因突变，这些突变可以被“打包”到一个足够大的群体中，提供足够的商业机会，或者可以用一种化合物下药。即使我们成功地建立了我们的候选产品渠道，我们确定的潜在候选产品也可能不适合临床开发或产生可接受的临床数据，包括因为被证明具有不可接受的毒性或其他特征，表明它们不太可能是将获得FDA或其他监管机构的上市批准或获得市场认可的产品。如果我们不成功地开发候选产品并将其商业化，我们将无法在未来产生产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格产生不利影响。
我们候选产品的市场机会可能相对较小，因为它将仅限于那些没有资格接受或未能通过先前治疗的患者，而且我们对目标患者群体流行率的估计可能不准确。
癌症疗法有时被划分为一线、二线或三线，而FDA通常最初只批准针对某一特定用途的新疗法。当癌症被发现得足够早时，一线治疗有时足以治愈癌症或延长生命，而不需要治愈。当一线治疗证明不成功时，通常是化疗、抗体药物、肿瘤靶向小分子、激素治疗、放射治疗、手术或这些疗法的组合，二线治疗可能会被实施。二线治疗通常包括更多的化疗、放射、抗体药物、肿瘤靶向小分子或这些药物的组合。三线治疗可以包括化疗、抗体药物和小分子肿瘤靶向治疗、更具侵入性的手术形式和新技术。我们预计最初将寻求批准我们的候选产品，在大多数情况下至少作为二线或三线治疗，用于复发或难治性转移癌患者。随后，对于那些被证明足够安全和有益的候选产品(如果有的话)，我们希望寻求批准作为二线疗法，并可能作为一线疗法，但不能保证我们的候选产品，即使被批准为第二、第三或随后的治疗路线，也会被批准用于较早的路线治疗，并且在任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。
我们对患有我们目标癌症的人数、可能对他们的肿瘤进行基因测序的人数，以及能够接受特定治疗路线并有可能从我们的候选产品治疗中受益的这些癌症患者的子集进行的预测，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的治疗方法可能会改变我们正在瞄准的癌症的估计发病率或流行率。因此，即使我们的候选产品被批准用于第二或第三线治疗，有资格使用我们的候选产品进行治疗的患者数量可能会比预期的要少得多。此外，我们还没有进行市场研究，以确定如果针对每种肿瘤类型有不同的批准疗法，治疗医生将如何预期开出一种被批准用于多种肿瘤类型的产品。
与全球事件相关的风险
商业、经济或地缘政治中断或全球健康问题可能严重损害我们的发展努力，增加我们的成本和支出。
基础广泛的商业、经济或地缘政治中断或全球健康问题可能会对我们正在进行或计划中的研发活动产生不利影响。任何此类中断或担忧都可能影响广泛的利益相关者，包括我们的目标患者群体、我们进行任何临床试验的医院和临床站点、我们与之合作的第三方，包括我们的CRO、供应商和监管机构，以及我们的实验室员工。这些影响可能会对我们按照目前计划的方式或时间表开展业务的能力产生重大负面影响，因为这会导致我们的临床试验登记、候选产品的制造和供应、实验和研究的进行以及其他中断，以及我们能够收集的数据的质量、完整性和可解释性方面的潜在限制。例如，如果我们第三方药品和药品制造商在中国的运营受到负面影响，可能会导致我们候选产品的供应延迟或中断，以及实验和研究的进行。对患者登记或治疗或我们临床前研究或临床试验的时间和执行的任何负面影响都可能导致我们开发计划的代价高昂的延迟，这可能会对我们获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响，增加我们的运营费用，并对我们的业务和财务业绩产生重大不利影响。
由于新冠肺炎疫情，我们的实验室员工继续在实验室工作，并加强了安全措施，我们继续支持办公室员工的混合工作安排；然而，未来新冠肺炎的发展可能会在多大程度上影响我们的业务、运营结果和财务状况，这些都是不确定的，也无法充满信心地预测。不确定性包括疫情爆发的持续时间，可能出现的有关新冠肺炎严重程度的新信息，新的病毒株，包括可能影响感染率和疫苗接种工作的现有变种和未来可能出现的变种，关于疫苗安全性的事态发展或看法，或为控制大流行或治疗其影响而采取的任何额外预防和保护行动的程度和有效性，等等。此外，新冠肺炎病例的复发或额外浪潮可能会造成其他广泛、严重的影响，具体取决于感染率最高的地区。新冠肺炎还已经并可能在很长一段时间内继续导致全球金融市场波动和全球经济放缓，这将降低我们获得资本的能力，并可能对我们的流动性产生负面影响。
我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害和/或全球卫生大流行的不利影响，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到不利影响。
不可预见或灾难性事件的发生，包括极端天气事件和其他自然灾害、人为灾害或流行病或流行病的出现，视其规模而定，可能对国家和地方经济造成不同程度的损害，并可能导致我们的运营中断，并对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。与我们所在地区相关的人为灾难、流行病和其他事件可能会产生类似的影响。如果发生自然灾害、健康大流行或其他超出我们控制范围的事件，使我们无法使用全部或很大一部分办公室和/或实验室空间，损坏关键基础设施，如我们的制造设施或我们的第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难在很长一段时间内继续我们的业务。
与制造和供应相关的风险
制造我们的候选产品是复杂的，我们可能会在生产中遇到困难。我们将依赖第三方来生产我们的临床前和临床产品供应，如果获得批准，我们可能会依赖第三方来生产和加工我们的候选产品。如果我们遇到这样的困难，我们为临床前研究和临床试验或商业目的提供候选产品的能力可能会被推迟或停止。
我们候选产品的制造过程是复杂的，并且受到严格的监管。我们目前没有任何可用作我们的临床规模制造设施的设施，并希望依赖外部供应商来生产我们候选产品的供应。我们将需要与这些外部供应商谈判和维护供应我们候选产品的合同安排，而我们可能无法以有利的条件做到这一点。我们还没有使任何候选产品投入商业规模生产。我们的合同制造商可以将他们自己的专有工艺整合到我们的候选产品制造工艺中。我们对第三方合同制造商的专有流程的控制和监督有限，第三方合同制造商可以在未经我们同意或知情的情况下选择修改其流程。这些修改可能会对我们的制造产生负面影响，包括需要额外生产运行或更换制造商的产品丢失或故障，这两种情况都可能显著增加我们候选产品的成本并显著推迟生产。
随着我们的候选产品通过临床前研究和临床试验朝着批准和商业化的方向发展，预计制造过程的各个方面将被改变，以努力优化过程和结果。此类更改可能需要对监管申请进行修改，这可能会进一步推迟将修改后的制造工艺用于我们的任何候选产品的时间框架，并可能需要进行额外的衔接研究或试验。
我们的合同制造商用于生产我们的候选产品的设施必须在我们向FDA或其他外国监管机构提交申请后进行检查后，获得FDA或其他外国监管机构的批准。我们可能无法控制合同制造合作伙伴的制造过程，也可能完全依赖合同制造合作伙伴遵守cGMP以及FDA或其他监管机构对我们候选产品的制造的任何其他监管要求。除了定期审核外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将需要发生大量额外成本，并严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力。同样，如果我们所依赖的任何第三方制造商不能以满足法规要求所需的质量水平和足以满足预期需求的规模生产大量我们的候选产品，而成本使我们能够实现盈利，我们的业务、财务状况和前景可能会受到重大和不利的影响。
如果与我们签约的任何合同制造商未能履行其义务，我们可能会被迫自己制造材料，而我们可能没有能力或资源，或者与不同的合同制造商达成协议，而我们可能无法以合理的条件这样做，如果根本没有的话。在任何一种情况下，随着我们建立替代供应来源，我们的临床试验供应可能会显著延迟。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始合同制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。此外，如果我们因任何原因被要求更换合同制造商，我们将被要求核实新合同制造商是否拥有符合质量标准和所有适用法规的设施和程序。我们还需要验证，例如通过制造可比性研究，任何新的制造工艺都将根据之前提交给FDA或其他监管机构的规格生产我们的候选产品。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。与新合同制造商核查相关的延误可能会对我们及时或在预算内开发候选产品或将产品商业化的能力产生负面影响。
与销售、营销和竞争相关的风险
我们目前没有营销和销售组织，也没有营销产品的经验。如果我们无法建立营销和销售能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售我们的候选产品，如果获得批准，我们可能无法产生产品收入。
我们目前没有销售、营销或分销能力，也没有营销产品的经验。我们打算建立一个内部营销组织和销售队伍，这将需要大量的资本支出、管理资源和时间。我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。
如果我们无法或决定不建立内部销售、营销和分销能力，如果获得批准，我们将寻求与第三方销售、营销和分销合作伙伴就我们产品的销售和营销达成安排。然而，我们不能保证我们能够以有利的条件建立或维持这种安排，或者如果我们能够这样做，或者如果我们能够这样做的话，我们不能保证这些第三方安排将提供有效的销售队伍或营销和分销能力。我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而这可能不会成功。我们可能很少或根本无法控制这些第三方的营销和销售活动，我们的产品销售收入可能会低于我们自己将候选产品商业化的收入。我们在寻找第三方来帮助我们销售和营销我们的候选产品时也面临着竞争。
不能保证我们能够发展内部销售和分销能力，或与第三方合作伙伴建立或保持关系，以便在美国或海外将任何产品商业化。
与在国际上营销我们的候选产品相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们计划寻求美国以外的监管机构批准我们的候选产品，因此，我们预计，如果我们获得必要的批准，我们将面临与在外国运营相关的额外风险，包括：
•外国不同的监管要求，例如，除美国外，没有其他国家有加速药品审批的途径，因此在美国以外获得监管批准比在美国获得批准需要更长的时间和更高的成本；
•关税、贸易壁垒、价格和外汇管制等监管要求的意外变化；
•经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济体和市场的政治不稳定；
•在国外居住或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法；
•外国税，包括预扣工资税；
•外汇波动，这可能导致经营费用增加和收入减少，以及在另一国开展业务所附带的其他义务；
•海外业务人员配备和管理困难；
•在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性；
•根据1977年《反海外腐败法》或类似的外国法规可能承担的责任；
•挑战执行我们的合同和知识产权，特别是在那些不像美国那样尊重和保护知识产权的外国；
•因任何影响国外原材料供应或制造能力的事件而造成的生产短缺；以及
•包括战争和恐怖主义在内的地缘政治行动造成的商业中断。
这些风险以及与国际业务相关的其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。
我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。
由于我们的财务和管理资源有限，我们必须专注于有限数量的研究项目和候选产品以及特定的适应症。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的发现和临床前开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。
即使我们的候选产品获得监管部门的批准，这些产品也可能无法获得医生、患者、医院、癌症治疗中心和医学界其他人的市场接受。
使用精确药物作为潜在的癌症治疗是最近的发展，可能不会被医生、患者、医院、癌症治疗中心和医学界的其他人广泛接受。影响我们的候选产品是否被市场接受的因素有很多，包括：
•我们的候选产品获得许可的临床适应症；
•医生、医院、癌症治疗中心和患者认为我们的产品候选是安全有效的治疗方法；
•我们的候选产品相对于替代疗法的潜在和可感知的优势；
•我们有能力展示我们的候选产品相对于其他抗癌药物的优势；
•任何副作用的流行率和严重程度；
•其他精准药物副作用的发生率和严重程度，以及公众对其他精准药物的看法；
•FDA或其他监管机构的产品标签或产品插入要求；
•FDA批准的标签中包含的限制或警告；
•我们的候选产品和竞争产品的上市时机；
•与替代治疗相关的治疗费用；
•第三方付款人和政府当局提供足够的保险、补偿和定价；
•在第三方付款人和政府当局没有保险的情况下，患者愿意自付费用；
•相对方便和易于管理，包括与替代疗法和竞争性疗法相比；以及
•我们的销售和营销努力的有效性。
如果我们的候选产品获得许可，但无法获得医生、患者、医院、癌症治疗中心或医学界其他人的市场认可，我们将无法产生可观的收入。
此外，尽管我们的候选产品在某些方面与其他精准医学方法不同，但涉及精准药物的其他临床试验中的严重不良事件或死亡，即使最终不是由我们的产品或候选产品造成的，也可能导致政府监管增加，不利的公众认知和宣传，我们候选产品测试或许可的潜在监管延迟，对获得许可的候选产品的更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。
即使我们的产品获得市场认可，如果推出了比我们的产品更受欢迎、更具成本效益或使我们的产品过时的新产品或技术，我们可能无法随着时间的推移保持市场接受度。
我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。
生物技术和制药行业利用迅速发展的技术，具有激烈竞争的特点。虽然我们相信我们的科学知识、平台技术和开发专长为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构，以及进行研究、开发、制造和商业化的公共和私人研究机构。与我们相比，我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、监管批准和产品营销方面拥有更多的财力和专业知识。我们的竞争对手可能会在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。
我们成功开发和商业化的候选产品将与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争。特别是对于BDTX-1535，我们预计竞争主要是在EGFR NSCLC和GBM患者群体中，包括：分别由勃林格-英格尔海姆制药公司和阿斯利康销售的GILOTRIF和Tagrisso；正在为NSCLC和EGFR开发的amivantamab或Rybrevant和正在开发的lazertinib的组合；由Janssen Biotech，Inc.开发的耐药性突变；由Daiichi Sankyo Bridge Co.正在开发的Patritumab deruxtecan；由Blueprint Medicines公司开发的BU-701和BLU-945；由Blueprint Mediceutics Inc.开发的BBT-176；Neratinib由彪马生物技术公司销售，商标为Nerlynx，目前已被批准用于HER2+乳腺癌，但也在开发用于治疗NSCLC EGFR内在耐药突变的药物；ERAS-801，由Erasca，Inc.正在开发；WSD-0922-FU，正在由Waylight生物制药国际有限公司开发；CM93，正在由Crimson Biopamm Inc.开发；RO7428731，正在由霍夫曼罗氏公司开发；TAS2940，正在由泰豪肿瘤公司开发；以及EPETITINB，正在由Hutchison MediPharma有限公司开发。
如果我们的候选药物，包括BDTX-1535和BDTX-4933，被批准用于我们目前正在计划进行临床试验的适应症，它们很可能会与上述竞争对手的药物以及目前正在开发的其他药物竞争。影响我们与其他疗法有效竞争的能力的关键产品功能包括我们产品的有效性、安全性和便利性。我们的竞争对手可能获得专利保护或其他知识产权，这限制了我们开发或商业化我们的候选产品的能力。政府和其他第三方付款人的报销也将对我们产品的定价和竞争力产生重大影响。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。有关我们的竞争对手的更多信息，请参阅“商业竞争”。
与我们的财务状况和资本要求有关的风险
与过去财务状况相关的风险
我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。
我们是一家生物技术公司，运营历史有限。我们于2014年12月开始运营，到目前为止，我们的运营仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、进行发现和研究活动、提交专利申请、确定潜在的候选产品、进行临床前研究以及与第三方建立安排，以生产我们的候选产品和组件材料的首批数量。我们的大多数候选产品仍处于早期临床或临床前开发阶段。我们还没有证明我们有能力成功地进行或完成任何临床试验，获得市场批准，制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售、营销和分销活动。因此，你对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不像我们有更长的运营历史时那样准确。
此外，作为一家年轻的企业，我们可能会遇到无法预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们需要在某个时候从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。
自成立以来，我们遭受了重大亏损，我们预计未来几年将出现亏损，未来可能无法实现或维持收入或盈利能力。
对生物制药产品开发的投资是一项高度投机性的工作，需要大量的前期资本支出和重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的疗效或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。我们仍处于候选产品开发的早期阶段。我们最先进的候选产品BDTX-1535目前仅处于第一阶段临床试验。到目前为止，我们还没有任何产品被批准用于商业销售，也没有从产品销售中获得任何收入，我们继续产生与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用。我们主要通过私募我们的优先股来为我们的业务融资。
自2014年12月开始运营以来，我们在每个时期都发生了重大净亏损。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们报告的净亏损分别为9120万美元和1.256亿美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为3.35亿美元。我们预计在可预见的未来将继续蒙受重大损失，如果我们：
•继续我们的研发工作，并为我们的候选产品提交IND；
•根据我们的突变-变构-药理学，或MAP，药物发现引擎，为我们当前和未来的候选产品进行临床前研究和临床试验；
•为任何成功完成临床试验的候选产品寻求市场批准；
•遇到上述任何一项的任何延误或遇到任何问题，包括但不限于研究失败、结果复杂、安全问题或其他监管挑战；
•建立销售、营销和分销基础设施以及扩大制造能力，无论是单独还是与第三方合作，将我们可能获得监管部门批准的任何候选产品商业化；
•获取、扩大、维护、执行和保护我们的知识产权组合；
•增聘临床、监管和科学人员；以及
•作为一家上市公司运营。
由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们将产生的增加费用的时间或金额，或者我们何时能够实现盈利。即使我们成功地将我们的一个或多个候选产品商业化，我们也将继续产生大量的研发和其他支出，以开发、寻求监管机构批准和营销更多的候选产品。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。
我们没有从我们的候选产品中获得任何收入，而且可能永远不会盈利。
我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。到目前为止，我们还没有从任何候选产品中获得任何收入。我们预计，除非或直到我们成功完成临床开发并获得监管部门的批准，然后成功将我们的至少一种候选产品商业化，否则我们不会产生显著的收入。我们的大多数候选产品都处于早期临床或临床前开发阶段，需要更多的临床前研究、临床开发、监管审查和批准、大量投资、获得足够的商业制造能力和重大营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。我们最先进的候选产品BDTX-1535目前仅处于第一阶段临床试验。我们的其他候选产品正处于临床前开发的不同阶段。随着我们临床前开发的候选产品进入临床阶段，我们面临着重大的翻译风险，因为临床前研究中有希望的结果可能无法在随后的临床试验中复制，在动物身上的试验也可能无法准确预测人类体验。我们的创收能力取决于多个因素，包括但不限于：
•及时完成我们的临床前研究和临床试验，这可能比我们目前预期的要慢得多或成本更高，并将在很大程度上取决于第三方承包商的表现；
•我们有能力完成支持IND的研究并成功提交IND或类似的申请；
•FDA或类似的外国监管机构是否要求我们进行额外的临床试验或其他研究，而不是计划支持我们的候选产品或任何未来候选产品的批准和商业化；
•我们有能力向FDA和类似的外国监管机构证明我们的候选产品或任何未来候选产品的安全性、效力、纯度、有效性和可接受的受益风险，以及这些监管机构对我们临床开发战略的接受(即，我们基于生物标记物而不是特定的癌症适应症寻求批准)；
•我们的候选产品或未来候选产品(如果有的话)遇到的潜在副作用或其他安全问题的流行率、持续时间和严重程度；
•及时收到FDA和类似外国监管机构的必要上市批准；
•医生、诊所经营者和患者愿意使用或采用我们的任何候选产品或未来的候选产品，而不是替代或更传统的疗法，如化疗，以治疗实体肿瘤；
•如果我们的候选产品获得批准，相对于现有和未来的替代癌症疗法和竞争产品和技术，我们的候选产品的实际和预期的可用性、成本、风险概况和副作用和有效性；
•我们的能力和与我们签约的第三方的能力，为我们的候选产品或任何未来的候选产品制造足够的临床和商业供应，保持与监管机构的良好信誉，并开发、验证和维护符合cGMP的商业上可行的制造工艺；
•我们有能力成功地制定商业战略，然后在美国和国际上将我们的候选产品或任何未来的候选产品商业化，无论是单独还是与其他公司合作，在这些国家和地区获得营销、报销、销售和分销批准；
•对我们的候选产品和任何未来候选产品的耐心需求(如果获得批准)；以及
•我们有能力在我们的候选产品或任何未来的候选产品中建立和实施知识产权。
上面列出的许多因素都是我们无法控制的，可能会导致我们遭遇重大延误，或者阻止我们获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化。即使我们能够将我们的候选产品商业化，我们也可能不会在产生产品销售后不久实现盈利，如果有的话。如果我们无法通过销售我们的候选产品或任何未来的候选产品来产生足够的收入，我们可能无法在没有持续资金的情况下继续运营。
与未来财务状况相关的风险
我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划或商业化努力。
我们预计，随着我们正在进行的活动，我们的费用将会增加，特别是当我们继续我们的临床、发现和临床前开发活动，以确定新的候选产品，启动我们的候选产品的临床试验，并寻求对这些候选产品的营销批准时。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。然而，我们已经根据可能被证明是错误的假设估计了我们目前的额外资金需求。此外，不断变化的环境可能会导致我们消耗资本的速度比我们目前预期的要快得多，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要花费比当前预期更多的钱。我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外资金，或者根本不能。在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过公共或私募股权发行、债务融资、政府融资、合作、战略合作伙伴关系和联盟或与第三方的营销、分销或许可安排来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的发现和临床前开发计划或任何未来的商业化努力。
截至2022年12月31日，我们拥有1.228亿美元的现金、现金等价物和投资。我们首次公开募股的净收益为2.121亿美元，基于每股19.00美元的首次公开募股价格，扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的发售费用。我们相信，根据我们目前的运营计划，我们现有的资本资源，包括首次公开募股的净收益，将足以为我们预期的2024年第三季度的运营提供资金，包括BDTX-1535的第一阶段试验，启动BDTX-4933的第一阶段试验，以及继续开发我们的早期研究计划和MAP药物发现引擎。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•我们候选产品的发现、临床前开发和临床试验的范围、进度、结果和成本；
•我们就产品发现或获取或许可内的产品或技术达成合作安排的程度；
•我们在有利条件下建立发现合作的能力，如果有的话；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•未来商业化活动的成本，包括我们获得市场批准的任何候选产品的产品销售、营销、制造和分销；
•如果我们的任何候选产品获得上市批准，从我们候选产品的商业销售中获得的收入；以及
•准备、提交和起诉专利申请，获取、维护、执行和保护我们的知识产权以及为与知识产权相关的索赔辩护的成本。
确定潜在的候选产品以及进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，将来自销售我们预计在许多年内不会有商业用途的产品，如果根本没有的话。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。
与政府监管相关的风险
我们的开发工作还处于非常早期的阶段。我们的大多数候选产品仍处于早期临床或临床前开发阶段。如果我们无法通过临床开发推进我们的候选产品，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。
我们的开发工作处于非常早期的阶段，我们的大多数候选产品仍处于早期临床或临床前开发阶段。我们已经投入了几乎所有的精力和财力来确定我们的候选产品和临床前开发，包括开发我们的临床阶段候选产品BDTX-1535和BDTX-4933。我们创造产品收入的能力将取决于我们候选产品的成功开发、批准和最终商业化，而这可能永远不会发生。我们预计这种情况在很多年内都不会发生。我们目前没有任何产品的销售收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。我们候选产品的成功将取决于以下几个因素：
•圆满完成临床前研究；
•批准IND用于我们计划的临床试验或未来的临床试验；
•FDA接受我们的临床开发战略；
•成功登记参加当前和未来的临床试验；
•当前或未来临床试验的阳性结果，支持对预期患者群体的安全性和有效性；
•成功开发与我们的某些候选产品配套使用的诊断程序；
•收到适用监管机构的监管批准；
•建立商业制造能力或与第三方制造商安排临床供应和商业制造；
•为我们的候选产品获得并维护专利和商业秘密保护或法规排他性；
•如果我们的候选产品获得批准，无论是单独还是与其他公司合作，都可以开始商业销售；
•如果患者、医疗界和第三方付款人批准，则接受产品候选；
•有效地与其他疗法竞争；
•获得并维持第三方保险覆盖范围和适当的补偿；
•获取、执行和捍卫知识产权和索赔；以及
•在批准后，保持候选产品的持续可接受的安全概况。
如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。
如果我们不能为我们的候选产品获得所需的监管批准，或者如果延迟获得所需的监管批准，我们将无法将我们的候选产品商业化，或者将延迟将我们的候选产品商业化，我们的创收能力将受到严重损害.
我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售、分销、进出口，都受到美国FDA和其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。在我们可以将任何候选产品商业化之前，我们必须获得市场批准。我们最先进的候选产品BDTX-1535目前仅处于第一阶段临床研究，我们计划在2023年上半年启动BDTX-4933的第一阶段临床试验。我们目前和未来的临床试验结果是否足以获得批准将是一个审查问题，FDA可能不会批准，并可能要求我们进行一项或多项受控、随机的3期临床试验以获得批准。美国以外的监管机构在批准精确癌症药物方面的经验有限。
要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关药品制造过程的信息，并由其检查生产设施。此外，我们的候选产品可能没有效果，可能只是中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，这些可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。
无论是在美国还是在国外，获得监管批准的过程都是昂贵的，如果需要更多的临床试验，可能需要很多年，如果真的获得了批准，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的更改、附加法规或法规的更改或针对每个提交的IND、NDA或同等申请类型的监管审查的更改，可能会导致延迟批准或拒绝申请。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。我们的候选产品可能会因为许多原因而延迟获得或无法获得监管部门的批准，包括以下原因：
•FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施，包括我们针对BDTX-1535的第一阶段临床试验设计和我们计划的针对BDTX-4933的第一阶段临床试验设计；
•FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们的临床开发战略；
•我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明候选药物对于其建议的适应症是安全有效的，或者相关的伴随诊断适合识别适当的患者群体；
•临床试验结果可能不符合美国食品药品监督管理局或类似的外国监管机构批准的统计意义水平；
•我们可能无法证明候选产品的临床和其他益处大于其安全风险；
•FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；
•从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持提交保密协议或其他提交，或者不足以获得美国或其他地方的监管批准；
•FDA或类似的外国监管机构可能无法批准与我们签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺或设施；以及
•FDA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。
在大量正在开发的药物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外国监管机构的批准程序，并已商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准来销售我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。
我们的临床试验可能无法充分证明我们的任何候选产品的安全性和有效性，这将阻止或推迟监管部门的批准和商业化。
为了获得上市和销售我们的任何候选产品所需的监管批准，包括BDTX-1535、BDTX-4933和任何其他未来的候选产品，我们必须通过广泛的临床前研究和临床试验证明我们的产品对人体是安全有效的。我们的候选产品可能无法证明对人类的有效性，特别是对不同类型的肿瘤。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中随时可能发生失败，我们未来的临床试验结果可能不会成功。此外，获得监管批准的过程成本高昂，通常需要在临床试验开始后多年，而且可能会根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症、患者群体和监管机构而有很大不同。在获得批准将候选产品在美国或国外商业化之前，我们或我们未来的潜在合作伙伴必须通过充分和良好控制的临床试验提供大量证据，并使FDA、EMA或其他类似的外国监管机构满意地证明，这些候选产品对于其预期用途是安全和有效的。
我们进行的临床试验可能无法证明获得监管部门批准将我们的候选产品推向市场所需的有效性和安全性。在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守以及临床试验参与者的退学率。如果我们正在进行的或未来的临床试验结果对于我们的候选产品的有效性没有确定的结果，如果我们没有达到具有统计和临床意义的临床终点，或者如果我们的候选产品存在与安全相关的问题，我们可能会推迟获得上市批准(如果有的话)。
即使试验成功完成，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，我们不能保证FDA、EMA或其他类似的外国监管机构会像我们一样解释结果，在我们提交候选产品供批准之前，可能需要进行更多试验。我们不能保证FDA、EMA或其他类似的外国监管机构会认为我们的候选产品具有足够的疗效来支持靶向适应症，即使在临床试验中观察到积极的结果。如果FDA、EMA或其他类似的外国监管机构在支持营销申请方面对试验结果不满意，我们候选产品的批准可能会大大推迟，或者我们可能需要花费大量额外资源来进行额外的试验，以支持我们候选产品的潜在批准。此外，在我们的临床试验中观察到的任何针对肿瘤的子组中观察到的任何安全性或有效性问题都可能限制我们的候选产品获得监管部门批准用于靶向适应症的前景，这可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。
我们未来可能会为BDTX-1535、BDTX-4933和我们未来的一些其他候选产品申请孤儿药物地位，但我们可能无法获得此类称号或无法维持与孤儿药物地位相关的好处，包括市场排他性，这可能会导致我们的收入减少(如果有的话)。
根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物指定为孤儿，这种疾病或疾病的定义是，在美国，患者人数低于20万人，或在美国患者人数超过20万人的疾病或疾病，如果没有合理的预期，在美国开发和提供该药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物的美国销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露该药物的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。
如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的特定有效成分的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括NDA，在七年内销售相同适应症的同一生物药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物排他性的持有者没有证明它可以确保足够数量的孤儿药物的供应，以满足患有该药物的疾病或状况的患者的需求。因此，即使我们的一个候选产品获得了孤儿独家专利，FDA仍然可以批准其他含有不同有效成分的药物用于治疗相同的适应症或疾病。此外，如果我们无法生产足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿排他性。
我们可能会为BDTX-1535、BDTX-4933以及我们未来的一些或所有其他候选产品寻求孤儿药物名称，在其他孤儿适应症中，这些产品的使用有医学上可信的基础。即使当我们获得孤儿药物指定时，如果我们寻求批准比孤儿指定适应症更广泛的适应症，在美国的独家营销权可能会受到限制，并且如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去独家营销权。此外，尽管我们打算为其他候选产品寻求孤儿药物称号，但我们可能永远不会收到这样的称号。例如，FDA对适用于组织不可知性疗法的孤儿药物指定的监管考虑表示担忧，FDA可能会以限制或阻止我们获得孤儿药物指定或孤儿药物排他性(如果我们的候选产品获得批准)作为我们的靶向适应症的能力的方式来解释FD&C法案及其颁布的法规。
2017年8月3日，国会通过了FDA 2017年重新授权法案，简称FDARA。除其他事项外，FDARA还编纂了FDA先前存在的监管解释，要求药品赞助商证明一种孤儿药物的临床优越性，该药物在其他方面与之前批准的治疗同一罕见疾病的药物相同，才能获得孤儿药物排他性。这项立法推翻了先前的先例，即《孤儿药品法》明确要求FDA承认孤儿排他期，无论其临床优势如何。此外，在2021年的《综合拨款法案》中，国会没有进一步改变这一解释，因为它澄清了FDARA中编纂的解释将适用于FDA在FDARA颁布之前发布孤儿指定但产品批准在FDARA颁布之后的情况。FDA可能会进一步重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。
FDA指定的突破性疗法，即使被授予我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们可能会为BDTX-1535、BDTX-4933以及我们未来的部分或全部候选产品寻求突破性疗法称号。突破性疗法被定义为一种药物或生物制剂，旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该药物或生物制剂可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的候选产品，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物也可能有资格获得其他快速批准计划，包括加速批准。
指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据非快速FDA审查程序考虑批准的候选产品相比，收到候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA稍后也可能决定该产品不再符合资格条件。因此，即使我们可能寻求BDTX-1535、BDTX-4933以及我们未来用于治疗各种癌症的部分或全部候选产品的突破性治疗指定，也不能保证我们将获得突破性治疗指定。
FDA的快速通道指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
如果一种药物用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，药物赞助商可以为特定的适应症申请FDA快速通道指定。我们可能会为BDTX-1535、BDTX-4933或我们未来的某些候选产品寻求快速通道指定，但不能保证FDA会将这一地位授予我们任何其他推荐的候选产品。根据FDA提供的政策和程序，Fast Track开发产品的赞助商提交的营销申请可能有资格获得优先审查，但Fast Track的指定并不保证任何此类资格或FDA的最终上市批准。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予快速通道认证，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得这种认证，也不能保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了Fast Track认证，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，而且获得Fast Track认证并不能保证FDA的最终批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。此外，FDA可以随时撤销任何Fast Track的指定。
在适用的情况下，我们可以根据FDA的加速审批程序寻求我们的候选产品的批准。这一途径可能不会带来更快的开发、监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们可能会使用FDA的加速审批程序寻求对候选产品的批准。如果一种产品治疗了严重或危及生命的疾病，并通常提供了比现有疗法更有意义的优势，那么它可能有资格获得加速批准。此外，它必须证明对替代终点的影响合理地可能预测临床益处。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。根据FDORA，FDA被允许酌情要求在批准之前或在批准加速批准之日后的特定时间段内进行一项或多项批准后验证性研究。FDORA还要求赞助商每180天向FDA发送此类研究的最新状态，包括实现登记目标的进展，FDA必须迅速公开发布这些信息。FDORA还赋予FDA更大的权力，如果赞助商未能及时进行此类研究，将必要的更新发送给FDA，或者如果此类批准后的研究未能验证药物的预期临床益处，FDA可以迅速撤回对获得加速批准的药物或生物制剂的批准。根据FDORA，FDA有权采取行动，如对没有进行尽职调查的公司进行任何批准后的验证性研究或及时向该机构提交进展报告的公司开出罚款。此外，除非FDA另行通知，否则FDA目前要求对获得加速批准的产品的促销材料进行预先批准，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。因此，, 即使我们寻求使用加速审批途径，我们也可能无法获得加速审批，即使我们确实获得了加速审批，我们也可能不会经历更快的开发或监管审查或审批过程，并且获得加速审批并不能保证最终获得FDA的完全批准。
如果我们不能成功地验证、开发和获得监管机构对我们候选药物的配套诊断测试的批准，或者在这样做方面遇到重大延误，我们可能无法实现这些候选药物的全部商业潜力。
对于我们的某些适应症候选药物的临床开发，我们打算聘请第三方开发或获得体外培养配套诊断测试，以确定疾病类别中可能从我们的候选药物中获得选择性和有意义益处的患者亚组。这样的配套诊断将用于我们的临床试验以及FDA对我们候选产品的批准。为了取得成功，我们或我们的合作者需要解决一些科学、技术、监管和后勤方面的挑战。美国食品和药物管理局规定体外培养作为医疗设备的配套诊断，在该监管框架下，将要求该测试经过分析验证，并用于临床试验中的患者选择，我们预计，如果尚未批准，该测试将需要单独的监管批准或批准才能商业化。
我们打算依赖第三方为我们的候选治疗药物设计、开发和制造可能需要此类测试的配套诊断测试。如果我们达成这样的合作协议，我们将依赖于我们未来的合作者在开发和获得对这些伴随诊断的批准方面的持续合作和努力。在开发和监管审批过程中，可能需要解决相关诊断的选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证等问题。此外，即使来自临床前研究和早期临床试验的数据似乎支持为候选产品开发伴随诊断，在后来的临床试验中产生的数据也可能无法支持伴随诊断的分析和临床验证。我们和我们未来的合作者在开发、获得监管批准、制造和商业化与我们的候选治疗药物本身类似的伴随诊断方法方面可能会遇到困难，包括获得监管许可或批准、以商业规模和适当的质量标准生产足够数量的产品以及获得市场认可等问题。如果我们不能成功地为这些候选治疗药物开发配套诊断，或者延迟开发，这些候选治疗药物的开发可能会受到不利影响，这些候选治疗药物可能无法获得上市批准，我们也可能无法实现这些获得上市批准的治疗药物的全部商业潜力。因此，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到实质性的损害。此外, 与我们签约的诊断公司可能决定停止销售或制造我们预期用于开发和商业化我们候选产品的配套诊断测试，或者我们与该诊断公司的关系可能会终止。我们可能无法与另一家诊断公司达成安排，以获得替代诊断测试的供应，用于我们候选产品的开发和商业化，或者以商业合理的条款这样做，这可能会对我们的候选治疗产品的开发或商业化产生不利影响和/或延迟。
在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。
在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。
我们也可以在其他国家提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的批准有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。
与持续监管义务相关的风险
即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用，如果我们没有遵守监管要求或我们的候选产品出现了意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。
我们为我们的候选产品获得的任何监管批准都将要求进行监控，以监控候选产品的安全性和有效性。FDA还可能需要REMS才能批准我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们候选产品的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及对于我们在批准后进行的任何临床试验，继续遵守适用的cGMP、GLP和GCP要求。对于某些商业处方药产品，制造商和供应链中涉及的其他方还必须满足分销链要求，并建立电子、可互操作的系统，以跟踪和追踪产品，并向FDA通报假冒、转移、被盗和故意掺假的产品或其他不适合在美国分销的产品。后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致除其他事项外：
•限制我们的候选产品的销售或制造，从市场上撤回产品，或自愿或强制召回产品；
•生产延误和供应中断，其中监管检查发现有不符合规定的情况需要补救；
•对标签的修订，包括对批准用途的限制或增加额外的警告、禁忌症或其他安全信息，包括方框警告；
•实施可再生能源管理制度，其中可能包括分发或使用限制；
•要求进行额外的上市后临床试验，以评估该产品的安全性；
•罚款、警告函或暂停临床试验的；
•FDA拒绝批准未决申请或对我们提交的已批准申请的补充，或暂停或撤销批准；
•产品被扣押或扣押，或拒绝允许进口或出口我们的候选产品；以及
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
此外，根据FDORA，经批准的药物和生物制品的赞助商必须在市场状态发生任何变化时向FDA提供6个月的通知，例如撤回药物，如果不这样做，FDA可能会将该产品列入停产产品名单，这将取消该产品的上市能力。FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。
FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。
如果我们的任何候选产品获得批准，并且我们被发现不正当地推广这些产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格监管如果获得批准，可能会对处方药提出的促销主张。特别是，虽然FDA允许传播有关批准的产品的真实和非误导性的信息，但制造商不得宣传未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品的批准标签所反映的那样。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令、公司诚信协议或永久禁令，根据这些禁令，必须改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。
新批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。我们的候选产品可能会受到不利的定价法规、第三方保险和报销做法或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。如果不能为新产品或现有产品获得或保持足够的保险和报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。
管理新药上市审批、定价、覆盖范围和报销的规定因国家而异。在美国，最近颁布的立法可能会大幅改变审批要求，这可能会涉及额外的成本，并导致获得批准的延迟。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们可能开发的任何候选产品获得了市场批准。
在美国和其他国家的市场，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。我们能否成功地将我们的候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的保险范围和足够的补偿。政府当局和其他第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。政府和私人付款人提供的保险范围和报销范围对于大多数患者能够负担得起基因治疗产品等治疗是至关重要的。我们可能确定的这些或其他候选产品的销售将在很大程度上取决于我们产品候选的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得保险和足够的报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。
第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括但不限于第三方付款人对产品使用情况的确定：
•在其健康计划下有保障的福利；
•安全、有效和医学上必要的；
•适用于特定的患者；
•具有成本效益；以及
•既不是试验性的，也不是调查性的。
美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低得多。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。
与新批准的产品的保险覆盖范围和报销有关的不确定性也很大，而且覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准药物的目的更有限。在美国，有关新药报销的主要决定通常由卫生与公众服务部下属的CMS机构做出。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策，产品的承保和报销水平因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，可能需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致或首先获得。很难预测CMS将对像我们这样的根本性新产品的报销做出什么决定。欧洲的报销机构可能比CMS更保守。例如，一些抗癌药物在美国已获准报销，但在某些欧洲国家尚未获批报销。此外，有资格获得报销并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会根据药物的使用和使用的临床环境而有所不同, 可能基于已经为低成本药品设定的报销水平，并可能纳入其他服务的现有付款中。我们无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得我们可能开发的任何经批准的产品的承保范围和有利可图的支付率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集将候选产品商业化所需的资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。
药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。我们无法迅速为我们开发的任何经批准的产品获得承保范围和有利可图的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。
越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都可以得到报销，如果可以报销，报销的级别也是如此。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。为了获得报销，医生可能需要证明，与标准护理药物相比，患者使用我们的产品具有更好的治疗结果，包括价格较低的标准护理药物的仿制药。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。
此外，我们可能会开发与我们的候选产品一起使用的配套诊断测试。我们或我们的合作者可能被要求为这些测试单独获得保险和报销，一旦获得批准，除了我们为我们的候选产品寻求的保险和报销之外。即使我们获得监管机构对此类配套诊断的批准或许可，由于适用于我们的候选产品的相同原因，我们获得保险和足够补偿的能力仍存在重大不确定性。联邦医疗保险报销方法，无论是根据A部分、B部分或临床实验室费用表，可能会不时修改，我们无法预测这些方法的任何更改将对我们获得批准的任何候选产品或配套诊断产生什么影响。对于我们开发并获得监管批准的配套诊断测试，我们无法迅速从第三方付款人那里获得保险和足够的补偿，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
旨在降低医疗成本的医疗立法措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
美国和许多外国司法管辖区已经制定或提议了影响医疗保健系统的立法和监管变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品或任何未来候选产品的上市审批，限制或监管审批后活动，并影响我们以盈利方式销售获得营销审批的产品的能力。法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：(I)改变我们的制造安排；(Ii)增加或修改产品标签；(Iii)召回或停产我们的产品；或(Iv)额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。
在美国，已经并将继续有许多立法倡议来控制医疗成本。例如，2021年7月9日，总裁·拜登发布了一项行政命令，指示FDA除其他外，继续澄清和完善仿制药的审批框架，并确定和解决任何阻碍仿制药竞争的努力。
此外，2010年3月，ACA获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA使生物制品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，解决了一种新的方法，通过该方法，对于吸入、输注、滴注、植入或注射的药物，计算制造商在Medicaid药品回扣计划下的回扣，增加Medicaid药品回扣计划下制造商的最低Medicaid回扣，并将回扣计划扩大到在Medicaid管理的护理组织中注册的个人，建立对某些品牌处方药制造商的年费和税收，并创建新的Medicare Part D Coverage Gap折扣计划，其中制造商必须同意提供70%(根据2018年两党预算法增加，自2019年起生效)适用品牌药品在承保间隔期内向符合条件的受益人提供议价的销售点折扣，作为制造商的门诊药品纳入联邦医疗保险D部分承保的条件。
自颁布以来，ACA的某些方面一直面临司法、行政、行政和国会立法方面的挑战，我们预计未来将对ACA提出更多挑战和修正案。例如，。ACA的各个部分目前正在第五巡回法院和美国最高法院接受宪法挑战，特朗普政府发布了各种行政命令，取消了成本分摊补贴和各种条款，这些条款将给各州带来财政负担，或者给个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担。此外，国会还提出了几项旨在大幅修改或废除ACA的立法。目前尚不清楚ACA是否会被推翻、废除、取代或进一步修改。我们无法预测ACA的进一步变化将对我们的业务产生什么影响，特别是在新政府的情况下。
立法和行政部门一直在努力从根本上改变或废除ACA的部分内容。虽然国会到目前为止还没有通过废除立法，但2017年减税和就业法案(TCJA)废除了2019年1月1日生效的基于税收的分担责任付款，该法案由ACA强加给某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人，通常被称为“个人强制医保”。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。我们将继续评估ACA及其可能的废除和取代对我们业务的影响。
此外，2017年1月20日，总裁·特朗普签署了一项行政命令，指示根据《ACA》拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、豁免或推迟实施ACA中任何会给各州带来财政负担或给个人、医疗保健提供者、健康保险公司或药品或医疗器械制造商带来成本、费用、税收、罚款或监管负担的条款。2017年10月13日，总裁·特朗普签署了一项行政命令，终止了根据ACA向保险公司报销的费用分担补贴。特朗普政府的结论是，ACA要求向保险公司支付的成本分担削减或CSR尚未收到国会的必要拨款，并宣布将立即停止支付这些款项，直到支付完这些拨款。失去CSR付款预计将增加ACA下合格健康计划出具的某些保单的保费。几个州的总检察长提起诉讼，要求阻止政府终止补贴，但他们提出的限制令请求于2017年10月25日被加利福尼亚州的一名联邦法官驳回。2020年8月14日，美国联邦巡回上诉法院在两个不同的案件中裁定，联邦政府对之前几年(包括2017年)未支付的CSR负有全额责任。对于健康保险公司在2018年及以后提出的企业社会责任索赔，将需要进一步的诉讼来确定到期金额(如果有的话)。此外，2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定，联邦政府无需向第三方支付者支付超过120亿美元的ACA风险走廊付款，他们认为这些款项是欠他们的。2020年4月27日, 美国最高法院推翻了美国联邦巡回上诉法院的裁决，将案件发回美国联邦索赔法院，结论是政府有义务根据相关公式支付这些风险走廊付款。2020年3月2日，美国最高法院批准了对本案进行审查的移审令请愿书，并于2020年11月10日举行了口头辩论。最高法院即将对此案作出裁决。这种报销差距对第三方支付者、ACA市场、提供商以及潜在的我们业务的生存能力的影响尚不清楚。
2019年12月20日，《进一步综合拨款法》(H.R.1865)签署成为法律，废除了对某些高成本雇主赞助的保险计划征收的所谓“凯迪拉克”税，根据市场份额向某些医疗保险提供者征收的年费，以及对非豁免医疗器械征收的医疗器械消费税。不可能确定未来是否会开征类似的税。2018年两党预算法也修订了ACA，自2019年1月1日起生效，增加了参与联邦医疗保险D部分的制药商所欠的销售点折扣，并缩小了大多数联邦医疗保险药物计划的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。CMS发布了一项最终规则，允许根据ACA风险调整计划向某些ACA合格的健康计划和健康保险发行商进一步收取和支付款项，以回应联邦地区法院关于CMS用于确定此风险调整的方法的诉讼结果。此外，CMS发布了一项最终规则，从2020年起，在为个人和小团体市场的保险公司设定基准方面，给予各州更大的灵活性，这可能会放宽ACA对通过此类市场销售的保险计划所要求的基本健康福利。
自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，除其他事项外，2011年《预算控制法》制定了国会削减开支的措施，包括导致每个财政年度向提供者支付的医疗保险总额减少2%，由于随后的立法修正案，除非国会采取额外行动，否则该法案将一直有效到2030年。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》(American纳税人救济法，简称ATRA)签署成为法律，其中包括减少向包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，2022年《降低通货膨胀率法案》(IRA)中的几项条款可能会对我们的业务产生不同程度的影响，其中包括从2025年起将联邦医疗保险D部分受益人的自付上限降低至2,000美元；对联邦医疗保险D部分下的某些药物规定新的制造商财务责任，允许美国政府就某些高成本药物和生物制品的联邦医疗保险B部分和D部分价格上限进行谈判，而不存在仿制药或生物相似竞争，其中可能包括小分子药物；以及要求公司就某些价格增长快于通胀的药物(包括小分子药物)向联邦医疗保险支付回扣。
在美国，关于特殊药品定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提出了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。此外，特朗普政府此前还发布了一份降低药品价格和降低药品自付成本的《蓝图》，其中包含了增加制造商竞争、增加某些联邦医疗保健计划的谈判力、激励制造商降低产品标价以及降低消费者支付的药品自付成本的额外建议。卫生和公众服务部征求了对其中一些措施的反馈意见，并在其现有权力范围内实施了其他措施。例如，CMS在2019年5月发布了一项最终规则，允许Medicare Advantage计划从2020年1月1日开始选择对B部分药物使用阶梯疗法，这是一种事先授权。
此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制药商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。
此外，FDA还公布了一项最终规则，自2020年11月30日起生效，允许从加拿大进口某些处方药。根据最终规则，各州和印第安人部落，以及在未来某些情况下，药剂师和批发商可以向FDA提交进口计划提案，供其审查和授权。2020年9月25日，CMS声明，各州根据这一规则进口的药物将没有资格根据社会保障法第1927条获得联邦退税，制造商不会出于“最佳价格”或平均制造商价格的目的报告这些药物。由于这些药物不被认为是覆盖的门诊药物，CMS进一步表示，它不会公布这些药物的全国平均药物采购成本。另外，FDA还发布了一份最终指导文件，概述了制造商为FDA批准的药物获得额外的国家药品代码(NDC)的潜在途径，该药物最初打算在外国销售，并被授权在该外国销售。
在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。其中一些拟议的措施，包括药品进口和药房福利经理回扣规则的改变，面临着来自行业团体和参与者的法律挑战。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。
我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。
我们的收入前景可能会受到美国和海外医疗支出和政策变化的影响。我们在一个高度受监管的行业运营，与医疗保健可用性、医疗保健产品和服务的交付或支付方式相关的新法律、法规或司法裁决，或对现有法律、法规或决定的新解释，可能会对我们的业务、运营和财务状况产生负面影响。
外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。我们无法预测未来可能采取的举措，包括废除、取代或对ACA进行重大修订。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：
•对我们候选产品的需求，如果我们获得监管部门的批准；
•我们有能力为我们的产品设定一个我们认为是公平的价格；
•我们获得产品承保和报销批准的能力；
•我们创造收入、实现或保持盈利的能力；
•我们须缴交的税项水平；及
•资金的可得性。
联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。
FDA和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对我们行动可能依赖的其他政府机构的资助，包括那些为研发活动提供资金的机构，受到政治进程的影响，这一进程本质上是不稳定和不可预测的。
FDA或其他政府机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让关键员工休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。
自2020年3月国内外检查基本上被搁置以来，FDA一直在努力恢复大流行前的检查活动，包括常规监测、生物研究监测和审批前检查。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA认为远程交互评估不够充分，则FDA已表示，根据情况，它通常打算对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到可以完成检查。在正在进行的新冠肺炎大流行期间，由于美国食品和药物管理局无法完成对其应用程序的必要检查，许多公司宣布收到了完整的回复信。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会在监管活动中遇到延误。
我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。
我们面临着员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商进行员工欺诈或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为：未能遵守FDA和其他类似外国监管机构的规定，向FDA和其他类似外国监管机构提供真实、完整和准确的信息，遵守我们制定的制造标准，遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈性不当行为法律，或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们的任何候选产品获得FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在此类法律和法规下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律和法规相关的成本也可能增加。这些法律可能会影响我们目前与主要研究人员和研究患者的活动，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律和法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在招募病人进行临床试验的过程中获得的信息。可能影响我们运营能力的法律包括, 但不限于：
•联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止任何人直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以诱使或作为回报，转介个人，或购买、租赁、订购或推荐根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)可支付全部或部分费用的任何商品、设施、物品或服务。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为。违规行为将被处以民事和刑事罚款，每一次违规行为都将受到惩罚，外加最高三倍的薪酬、监禁和被排除在政府医疗保健计划之外。此外，政府可以断言，根据《虚假申报法》的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉；
•联邦民事和刑事虚假报销法和民事金钱惩罚法，包括《虚假报销法》，对个人或实体施加刑事和民事处罚，包括通过民事“检举”或“举报人”诉讼，原因包括故意提出或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保险、联邦医疗补助或其他联邦医疗保健计划的付款或批准索赔；故意做出或导致虚假陈述，对虚假或欺诈性索赔或向联邦政府支付资金的义务具有实质性影响；或故意隐瞒或故意不正当地避免或减少此类义务。根据FCA，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也可能被追究责任。FCA还允许充当“告密者”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反FCA的行为，并分享任何金钱追回。当一个实体被确定违反了联邦民事虚假索赔法案时，政府可以对每个虚假索赔处以民事罚款和惩罚，外加三倍的损害赔偿，并将该实体排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外；
•1996年的联邦《健康保险可携带性和责任法案》，或HIPAA，制定了新的联邦刑法，禁止故意和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，而无论付款人(例如，公共或私人)，并故意和故意伪造、隐瞒或掩盖与医疗福利的交付或付款有关的重大事实或作出任何重大虚假陈述，与医疗保健事项有关的项目或服务。与联邦《反回扣法令》类似，一个人或实体在没有实际了解该法令或没有违反该法令的具体意图的情况下，可被判违反《HIPAA》；
•经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例，对某些承保医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所及其各自的业务伙伴提出了要求，这些服务涉及使用或披露涉及个人身份健康信息的服务，涉及隐私、安全和未经适当授权传输个人身份健康信息。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修改了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用；
•根据ACA及其实施条例创建的联邦医生支付阳光法案，要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向HHS报告与向医生(定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些其他有执照的卫生保健专业人员和教学医院以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益有关的付款或其他价值转移的信息；
•联邦消费者保护法和不正当竞争法，这些法律广泛地监管市场活动和可能损害消费者的活动；以及
•类似的州和外国法律和法规，例如州和外国反回扣、虚假声明、消费者保护和不正当竞争法，这些法律可能适用于制药商业实践，包括但不限于，研究、分销、销售和营销安排以及提交涉及任何第三方付款人(包括商业保险公司)报销的医疗项目或服务的索赔；州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，否则限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付款项；州法律要求药品制造商向各州提交有关定价和营销信息的报告，如跟踪和报告提供给医疗保健专业人员和实体的礼物、补偿和其他报酬及价值项目；州和地方法律要求药品销售代表注册；以及管理某些情况下健康信息隐私和安全的州和外国法律，其中许多法律在重大方面彼此不同，可能不具有相同的效果，从而使合规工作复杂化。
我们已经采纳了商业行为和道德规范，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律或法规而引起的。
确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括罚款、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁，以及被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，并且我们可能被要求缩减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。
任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。不断变化的合规环境，以及建立和维护强大且可扩展的系统以符合具有不同合规和/或报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司可能与一项或多项要求发生冲突的可能性。
欧盟也禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品。向医生提供福利或优势通常受欧盟成员国的国家反贿赂法和英国2010年《反贿赂法》的管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。欧盟指令2001/83/EC是欧盟关于人用药品的指令，它进一步规定，如果向有资格开处方或供应药品的人推销药品，则不得向这些人提供、提供或承诺任何礼物、金钱利益或实物利益，除非这些礼物、金钱利益或实物利益不贵且与医药或药房实践有关。这一条款已被转移到2012年人类药物法规中，因此尽管它脱离了欧盟，但仍适用于英国。在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。
此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或欧盟成员国的监管当局，并予以批准。
这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。
不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。
虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为可能因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔维持保险。
与我们的知识产权有关的风险
与保护知识产权有关的风险
如果我们无法获得和维护BDTX-1535、BDTX-4933和我们的其他候选产品和技术，或我们可能开发的任何其他候选产品或技术的专利和其他知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们将BDTX-1535、BDTX-4933或任何其他候选产品或技术商业化的能力可能会受到不利影响。
我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力在美国和其他国家/地区获得并维护关于我们的候选产品的专利和其他知识产权保护，包括BDTX-1535、BDTX-4933、它们各自的组件、配方、联合疗法、用于制造它们的方法以及对我们的业务至关重要的治疗和开发方法，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。
我们打算依靠专利申请、保密协议、商业秘密保护和许可协议的组合来保护与我们的候选产品和技术相关的知识产权。任何向第三方披露或盗用我们的机密专有信息都可能使竞争对手迅速复制或超过我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。我们或任何未来的合作伙伴、合作者或被许可人可能无法识别在开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面，否则就太晚了，无法获得专利保护。因此，我们可能会错过建立我们专利地位的预期潜在机会。
为了保护我们的专利地位，我们计划在美国和海外提交与我们的候选产品有关的专利申请，这些候选产品对我们的业务非常重要；我们未来还可能许可或购买专利或其他公司拥有的专利申请。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有的权利的程度。如果我们不能确保或保持对BDTX-1535、BDTX-4933或我们开发的任何其他专有产品和技术的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景将受到实质性损害。
我们目前拥有的美国临时专利申请、美国专利申请或PCT专利申请，以及外国专利申请，可能永远不会产生已颁发的专利。美国临时专利申请可能没有资格成为已颁发的专利，直到我们在12个月内将美国临时专利申请转换为一项或多项非临时专利申请。如果我们不及时将美国临时专利申请转换为任何非临时申请，我们可能会失去关于我们的美国临时专利申请的优先日期，以及对此类美国临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。未决的PCT专利申请没有资格成为已颁发的专利，除非我们在30个月内在我们寻求专利保护的国家提交国家阶段专利申请。如果我们没有及时提交任何国家阶段专利申请，我们可能会失去关于我们的PCT专利申请的优先权日期，以及对该PCT专利申请中披露的发明的任何专利保护。虽然我们打算及时将美国的临时专利申请转换为一项或多项非临时专利申请，并及时提交与我们的PCT专利申请相关的国家阶段专利申请，但我们无法预测我们未来针对BDTX-1535、BDTX-4933或我们的任何其他候选产品的任何专利申请是否会导致颁发有效保护BDTX-1535、BDTX-4933或我们的其他候选产品的专利。如果我们没有成功地获得专利保护，或者即使我们确实获得了专利保护，如果我们或我们的潜在许可人就BDTX-1535获得的专利保护的范围, 如果BDTX-4933或我们的其他候选产品和技术不够广泛，我们将无法阻止其他人使用我们的技术，或开发或商业化与我们或其他竞争产品和技术类似或相同的技术和产品。如果BDTX-1535、BDTX-4933和我们的其他候选产品未能获得或保持专利保护，将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
我们在市场上成功竞争所需的专利保护程度在某些情况下可能无法获得或受到严重限制，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持任何竞争优势。我们不能保证我们未来可能拥有或许可的任何专利将拥有，或我们的任何成熟为已发行专利的专利申请将包括范围足以保护我们当前和未来的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的权利要求。此外，就我们未来许可知识产权的程度而言，我们不能向您保证这些许可将继续有效。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。此外，专利的寿命有限，我们可能拥有的或未来许可的任何专利的期限可能不足以在足够长的时间内保护我们的候选产品或技术的竞争地位。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。可能会有各种延期；然而，专利的有效期及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。
即使我们的专利申请不受质疑，我们的专利申请，以及我们未来可能拥有或许可的任何专利，可能不会为我们提供任何有意义的保护，也不会阻止竞争对手围绕我们的专利声明进行设计，以非侵权方式开发类似或替代技术或疗法，从而规避我们未来可能拥有或许可的任何专利。例如，第三方可能开发一种竞争性疗法，该疗法提供与我们的一个或多个候选产品类似的益处，但使用的配方和/或设备不在我们未来可能拥有的任何专利保护的范围内。如果我们的专利申请提供的专利保护或我们可能针对我们的候选产品寻求的任何专利不足以阻碍此类竞争，我们成功将我们的候选产品商业化的能力可能会受到负面影响，这将损害我们的业务。尽管我们目前拥有自己的专利申请，但类似的风险也将适用于我们未来可能拥有或许可的任何专利或专利申请。
生命科学公司的专利地位可能是不确定的，涉及复杂的事实和法律问题。在我们寻求专利保护的任何司法管辖区，专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明、维护和执行我们的知识产权的能力；更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值，包括缩小我们的专利申请范围或我们未来可能拥有或许可的任何专利。
专利起诉过程复杂、昂贵、耗时，而且在不同司法管辖区之间不一致。专利许可谈判也可能是复杂和旷日持久的，结果不确定。我们可能无法以商业上合理的成本或及时地提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利权。此外，我们可能不会在所有相关市场寻求或获得专利保护。我们可能无法及时确定我们的研究和开发工作中重要的可申请专利的方面，以获得适当的或任何专利保护。虽然我们与能够访问我们研发工作的机密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，例如，包括我们的员工、公司合作者、外部学术科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露结果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，科学和学术文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们是第一个就我们的专利申请中要求的发明申请专利保护的公司。
我们的专利申请的准备或提交过程中的形式缺陷，或我们未来可能拥有或许可的任何专利，可能存在或可能在未来出现，例如在适当的优先权主张、库存、权利要求范围或专利期限调整请求方面。如果我们或我们的合作伙伴、合作者、被许可人或许可人未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，此类权利可能会减少或取消。如果我们的合作伙伴、合作者、被许可人或许可人在起诉、维护或执行任何专利权方面与我们不完全合作或不同意，则此类专利权可能会受到损害。如果我们的专利申请或我们将来可能拥有或许可的专利在形式、准备、起诉或执行方面存在重大缺陷，此类专利可能无效和/或不可强制执行，并且此类申请可能永远不会产生有效的、可强制执行的专利。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。
此外，我们不能确定我们的专利申请中涉及我们的候选产品或技术的组成的权利要求将被美国专利商标局或外国专利局视为可申请专利，或者我们未来可能拥有或许可的任何已颁发专利中的权利要求将被美国或外国法院视为可申请专利。
使用方法专利保护使用特定方法的产品。这些类型的专利并不阻止竞争对手为超出专利方法范围的指示而制造和销售与我们的产品相同的产品。此外，即使竞争对手没有针对我们的目标适应症积极推广他们的产品，医生也可能会在标签外开出这些产品的处方。尽管标签外的处方可能会导致或助长对使用方法专利的侵犯，但这种做法很常见，这种侵权行为很难预防或起诉。
制药和生物技术公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，许多法律原则仍未解决。近年来，专利权一直是重大诉讼的主题。因此，我们可能从专利申请中获得的任何权利的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都非常不确定。我们的专利申请可能不会导致在美国或其他司法管辖区颁发专利，这些专利保护我们的技术或产品，或有效地阻止其他国家将具有竞争力的技术和产品商业化。此外，我们获得和保持有效和可执行的专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异，包括我们自己以前提交的专利申请和科学出版物，是否允许我们的发明比现有技术获得专利。即使我们的专利申请以专利的形式发布，第三方也可以基于这样的科学出版物质疑这些专利的有效性，我们可能会失去宝贵的专利权。此外，专利申请中要求保护的发明的范围在专利颁发之前可以显著缩小，该范围在专利颁发后可以重新解释。即使我们目前拥有或将来可能许可的专利申请以专利的形式发布，它们也不会以将为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供竞争优势的形式发布。最终颁发的任何专利都可能受到第三方的挑战、缩小范围或使其无效。因此, 我们不知道我们的任何候选产品是否会受到有效和可执行的专利权的保护或继续受到保护。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发新化合物或替代技术或产品来规避我们在专利申请中可能拥有的任何权利。
就发明性、范围、有效性或可执行性而言，专利的颁发或授予并不是无可辩驳的，我们未来可能拥有或许可中的任何专利都可能在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致我们可能拥有的或许可中的任何专利的专利权被缩小、无效或不可执行，这可能限制我们阻止或阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。可能有一些我们不知道的现有技术可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们知道但我们不认为会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。在未来，我们可能会受到第三方对现有技术的发行前提交或反对、派生、撤销、重新审查、授予后和各方间审查、干扰程序和其他类似程序，挑战我们可能从我们的专利申请中获得的任何权利，或在美国专利商标局、USPTO或其他外国专利局，或在宣告性判决诉讼或反诉中挑战其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们从专利申请中获得的任何权利的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者使我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。
此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。
此外，我们的一些知识产权，包括我们未来可能拥有的或许可中的任何专利，可能与第三方共同拥有。如果我们无法获得任何此类第三方共同所有人在此类知识产权中的权益(包括专利或专利申请)的独家许可，这些共同所有人可能能够将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争对手的产品和技术。此外，我们或我们未来的许可人可能需要我们拥有的和许可内的知识产权(包括专利和专利申请)的任何此类共同所有人的合作，以便对第三方强制执行此类知识产权，而此类合作可能不会提供给我们或我们未来的许可人。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
我们通常还面临与我们许可的知识产权保护有关的所有风险，正如我们对我们拥有的知识产权的保护一样，如下所述。如果我们或我们未来的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。
如果我们在未来的任何协议中未能履行我们的义务，根据这些协议，我们可能会从第三方获得知识产权许可，或者我们与未来许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。
在未来，我们可能会与第三方签订许可或合作协议，以推进我们的研究或允许候选产品的商业化。此类未来协议可能会对我们施加许多义务，如开发、勤奋、付款、商业化、资金、里程碑、特许权使用费、再许可、保险、专利诉讼、强制执行和其他义务，并可能要求我们遵守开发时间表，或做出商业上合理的努力来开发和商业化授权产品，以维护许可证。尽管我们尽了最大努力，我们未来的许可方可能会得出结论，我们严重违反了未来的许可协议，因此可能会终止许可协议，从而取消或限制我们开发和商业化这些许可协议所涵盖的产品和技术的能力。
这些许可的任何终止，或基础专利未能提供预期的排他性，都可能导致重大权利的丧失，并可能损害我们将候选产品商业化的能力，竞争对手或其他第三方将有权寻求监管部门批准并销售与我们相同的产品，我们可能被要求停止对某些候选产品的开发和商业化。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
根据许可协议，我们与我们未来的许可人之间可能还会发生关于知识产权的纠纷，包括：
•根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；
•我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯、挪用或以其他方式侵犯不受许可协议约束的许可方的知识产权；
•我们在合作开发关系下将专利和其他权利再许可给第三方的权利；
•我们在使用与我们的候选产品的开发和商业化有关的许可技术方面的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；
•任何专利技术的发明优先权；以及
•由我们未来的许可人以及我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权所产生的发明和专有技术的所有权。
此外，未来我们可能会根据哪些协议从第三方获得知识产权或技术许可，这些协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果我们未来可能许可的知识产权纠纷阻碍或削弱了我们以可接受的条款维持未来许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。
除了我们未来可能拥有或许可的专利所提供的保护之外，我们还寻求依靠商业秘密保护、保密协议和许可协议来保护不可申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们产品发现和开发过程中的任何其他元素，包括涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的MAP药物发现引擎。虽然我们要求我们的所有员工、顾问、顾问和能够访问我们专有技术、信息或技术的任何第三方签订保密协议，但商业秘密可能很难保护，而且我们对我们的合作者和供应商使用的商业秘密的保护控制有限。我们不能确定我们已经或将在所有情况下获得这些协议，我们也不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有信息的每一方签订了此类协议。
此外，任何一方可能违反协议，有意或无意地披露我们的商业秘密信息，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。此外，竞争对手可能会以其他方式获取我们的商业秘密，或独立开发基本上相同的信息和技术。此外，一些国家的法律对专有权和商业秘密的保护程度或方式与美国法律不同。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。如果我们无法阻止未经授权向第三方披露我们的知识产权，我们将无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和未来前景产生重大不利影响。
强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。如果我们选择诉诸法庭来阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会产生巨额费用。即使我们胜诉，这些诉讼也可能会消耗我们的时间和其他资源。例如，我们MAP药物发现引擎的重要元素，包括致癌计算算法、验证机制和药理学的体内实验、药物设计和相关过程，都基于未公开披露的未获专利的商业秘密。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式，但第三方可以独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们使用该技术或信息与我们竞争。
因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在与我方的关系过程中，向有关个人或实体披露的所有与我方业务或财务有关的机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。此外，我们还采取了其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止第三方盗用我们的专有技术。就员工而言，协议规定，由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发有关的、或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息的所有发明都是我们的专有财产。尽管我们要求我们的所有员工将他们的发明转让给我们，但我们可能无法成功地与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方达成这样的协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们可能无法成功地通过收购和许可证内许可来获得或维护我们开发流程中的产品组件和流程的必要权利。
由于开发我们的候选产品可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些专有权的能力。
我们的候选产品可能还需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。同样，高效生产或交付我们的候选产品也可能需要特定的成分或方法，这些权利可能由第三方拥有。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话，这将损害我们的业务。我们可能需要停止使用这种第三方知识产权所涵盖的成分或方法，并可能需要寻求开发不侵犯此类知识产权的替代方法，这可能会导致额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发这种可能不可行的替代方法。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。此外，将与我们的候选产品一起使用的分子可能会受到其他公司的知识产权保护。
此外，我们有时与学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。在某些情况下，这些机构为我们提供了一个选项，可以就合作所产生的机构在技术上的任何权利进行谈判。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他人，可能会阻止我们实施我们的计划，并允许第三方与我们竞争。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发此类项目，我们的业务和财务状况可能会受到影响。
第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能采取我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。不能保证我们能够成功完成此类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求收购的其他候选产品的知识产权。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃此类计划的发展，我们的业务、运营结果、财务状况和前景可能会受到影响。
如果在法庭上或在美国或国外的行政机构(包括美国专利商标局)受到挑战，我们未来可能拥有的或许可中的任何涵盖我们候选产品的已颁发专利可能会缩小范围，或被发现无效或不可执行。
如果我们或我们未来的许可人或战略合作伙伴对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利(如果适用)是无效和/或不可执行的。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉很常见，第三方可以基于多种理由断言专利无效或不可强制执行。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏可申请专利的主题、缺乏书面描述、缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查，各方间审查、拨款后审查和在外国司法管辖区的同等程序(如反对程序)。此类诉讼可能导致撤销或修改我们的专利申请，或我们未来可能拥有或许可的任何专利，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们从我们的专利申请中获得的任何权利的范围，或使其无效或使其无法强制执行，允许第三方将我们的候选产品或其他技术商业化，并在不向我们付款的情况下与我们直接竞争，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，我们可能不得不参与美国专利商标局宣布的干涉程序，以确定发明的优先权，或在授予专利权后的挑战程序中，例如在外国专利局的异议中，就我们的专利申请和我们可能拥有的或许可中的任何专利，挑战我们的专利或发明优先权或其他可专利性特征。此类挑战可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们的候选产品和其他技术的专利保护期限。例如，关于有效性问题，我们不能肯定不存在使现有技术无效的问题。, 我们或我们未来的许可合作伙伴和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告以无效和/或不可强制执行的法律主张获胜，或者如果我们以其他方式无法充分保护我们的权利，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务以及我们将我们的技术和候选产品商业化或获得许可的能力产生实质性的不利影响。
即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。如果我们在任何此类诉讼或其他优先权或发明权纠纷中败诉，我们可能被要求从第三方获得并维护许可证，包括参与任何此类干扰诉讼或其他优先权或发货权纠纷的各方。此类许可可能无法以商业合理的条款获得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的。如果我们无法获得并保持这样的许可证，我们可能需要停止开发、制造和商业化我们可能开发的一个或多个候选产品。排他性的丧失或我们专利申请权利的缩小可能会限制我们阻止其他人使用或商业化类似或相同的技术和产品的能力。上述任何一项都可能对我们的业务、经营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。
获得和维持专利保护取决于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，专利保护可能会减少或取消。
任何已颁发的专利的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中和专利颁发后遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。虽然在某些情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利被放弃或失效的不合规事件包括但不限于未能在规定的时限内对官方行动做出回应、未支付费用以及未能适当地使专利合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会以类似或相同的产品或平台进入市场，这可能会对我们的业务前景和财务状况产生重大不利影响。
我们的外国知识产权有限，可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。
我们可能无法在美国以外的地区对我们的候选产品进行仿制药覆盖。在世界各国为候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区，我们的专利申请或其他知识产权可能无法有效或不足以阻止它们竞争。我们的专利组合还处于非常早期的阶段。我们将需要在适用的最后期限之前决定是否以及在哪些司法管辖区为我们投资组合中的各种发明寻求保护。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物制药产品有关的专利，这可能会使我们难以阻止对我们可能拥有的或未来许可中的任何专利的侵犯，或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们在专利申请中可能拥有的任何权利或我们未来可能拥有或许可中的任何专利的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移开来，可能会使我们未来可能拥有或许可中的任何专利面临被无效或狭义解释的风险，以及我们的专利申请可能不会发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们被迫就我们未来可能拥有或许可的与我们业务相关的任何专利向第三方授予许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。
如果我们没有为我们当前或未来可能开发的任何候选产品获得专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性损害。
根据FDA对我们当前或未来可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们可能拥有的或未来许可的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或Hatch-Waxman修正案获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利期限延长最多五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们专利申请的任何专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的商标中建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、稀释、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们打算同时依靠注册和普通法保护我们的商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局对我们商标注册的反对行动。虽然我们将有机会对这些反对意见作出回应，但我们可能无法克服这些反对意见。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请和/或寻求注销注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。如果我们无法获得注册商标或根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。
许多因素可能会限制我们的知识产权所提供的任何潜在竞争优势。
我们的知识产权，无论是拥有的还是许可的，未来提供的保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能不能充分保护我们的业务，提供进入我们的竞争对手或潜在竞争对手的障碍，或使我们能够保持我们的竞争优势。此外，如果第三方拥有覆盖我们技术实践的知识产权，我们可能无法充分行使我们的知识产权或从我们的知识产权中提取价值。以下示例是说明性的：
•我们拥有的或将来可能许可的专利申请可能不会导致颁发专利；
•专利，如果它们发布，我们将来可能拥有或在许可中，可能不会为我们提供任何竞争优势，可能会缩小范围，或者可能会受到挑战并被裁定为无效或不可执行；
•其他人可能能够开发和/或实践技术，包括与我们候选产品的化学成分相似的化合物，这些化合物类似于我们的技术或我们技术的方面，但如果有任何专利颁发，这些技术不在我们未来可能拥有的或许可中的任何专利的权利要求范围内；
•第三方可能在我们不寻求和获得专利保护的司法管辖区与我们竞争；
•我们，或我们未来的许可人或合作者，可能不是第一个做出我们拥有的或未来可能许可的专利申请所涵盖的发明的人；
•我们，或我们未来的许可人或合作者，可能不是第一个提交涉及特定发明的专利申请的人；
•其他人可以独立开发类似或替代技术，而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权；
•我们的竞争对手可能会在美国和其他国家进行研究和开发活动，为某些研究和开发活动提供免受专利侵权指控的避风港，以及在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后可能利用从这些活动中获得的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；
•我们可能无法以合理的条款或根本不能获得和/或保持必要的许可证；
•第三方可能主张我们的知识产权的所有权权益，如果胜诉，此类纠纷可能会阻止我们对该知识产权行使专有权或任何权利；
•为了保护某些商业秘密或专有技术，我们可能选择不申请专利，而第三方随后可能会提交涵盖这些商业秘密或专有技术的专利；
•我们可能无法对我们的商业秘密或其他专有信息保密；
•我们可能不会开发或许可其他可申请专利的专有技术；以及
•他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。
如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
有关知识产权诉讼的风险
第三方对知识产权侵权、挪用或其他侵权行为的索赔可能代价高昂且耗时，并可能阻碍或推迟我们的产品发现和开发工作。
围绕精准医疗的知识产权格局是拥挤的，第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。我们的商业成功取决于我们开发、制造、营销和销售我们当前和未来的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权的能力。在生物技术和制药行业，有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括派生、干扰、复审、各方间审查和批准美国专利商标局的审查程序或外国司法管辖区的异议和其他类似程序。我们或我们任何未来的许可人或战略合作伙伴可能会参与、面临或威胁拥有专利或其他知识产权的第三方未来的对抗诉讼或诉讼，这些诉讼声称我们当前或未来的候选产品和/或专有技术侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权。我们不能向您保证，我们已经开发、正在开发或未来可能开发的候选产品和其他技术不会或不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方拥有的现有或未来专利或其他知识产权。在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的药物、产品或它们的使用或制造方法。因此，由于在我们的领域中颁发的专利和提交的专利申请数量众多，第三方可能会声称他们拥有包含我们候选产品、技术或方法的专利权。
如果第三方声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知识产权，我们可能面临许多问题，包括但不限于：
•侵权、挪用和其他知识产权索赔，无论案情如何，提起诉讼可能既昂贵又耗时，可能会转移我们管理层对核心业务的注意力，并可能影响我们的声誉；
•侵权、挪用或其他侵权行为的实质性损害赔偿，如果法院裁定争议产品或技术侵犯、挪用或侵犯第三方权利，我们可能必须支付，如果法院发现侵权是故意的，我们可能被勒令支付三倍损害赔偿金和专利权人的律师费；
•法院禁止我们开发、制造、营销或销售我们的候选产品，包括BDTX-1535或BDTX-4933，或使用我们的专有技术，除非第三方以商业合理的条款或根本不需要将其产品权利许可给我们；
•如果从第三方获得许可，我们可能需要支付大量使用费、预付费用和其他金额，和/或为我们的产品授予知识产权交叉许可，或者我们获得的许可可能是非排他性的，这将允许第三方使用相同的知识产权与我们竞争；
•重新设计我们的候选产品或流程，使其不会侵犯、挪用或违反第三方知识产权，这可能是不可能的，或者可能需要大量的金钱支出和时间；以及
•可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。
我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。上述任何情况的发生都可能对我们的业务、财务状况、经营结果或前景产生重大不利影响。
我们可以选择挑战第三方美国专利中权利要求的专利性，方法是请求美国专利商标局审查专利主张中的单方面重考，各方间审查或拨款后审查程序。这些程序是昂贵的，可能会消耗我们的时间或其他资源。我们可以选择在欧洲专利局或其他外国专利局的专利反对程序中挑战第三方的专利。这些反对诉讼的费用可能是巨大的，并可能消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在美国专利商标局、欧洲专利局或其他专利局获得有利的结果，我们可能会面临第三方的诉讼，指控我们的候选产品或专有技术可能侵犯了我们的专利。
第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。在美国依法颁发的专利享有有效性推定，只有在证据“清晰和令人信服”的情况下，才能推翻这一推定，这是一种更高的证明标准。可能已授予第三方专利，但我们目前并不知道这些专利对与使用或制造我们的候选产品相关的成分、配方、制造方法或治疗方法的权利要求。专利申请可能需要很多年的时间才能发布。此外，由于美国的一些专利申请可能在专利发布前保密，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，科学文献中的出版物往往落后于实际发现，因此我们不能确定其他公司没有提交涵盖我们的候选产品或技术的专利申请。如果任何此类专利申请作为专利颁发，并且如果此类专利优先于我们的专利申请或我们可能拥有或许可的专利，我们可能被要求获得第三方拥有的、可能无法以商业合理的条款获得或根本无法获得的权利，或可能仅以非独家基础获得的权利。可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。我们知道由第三方拥有的专利，但我们认为这些专利与我们的候选产品或其他技术无关，也有可能被我们的候选产品或其他技术侵犯。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。更有甚者, 我们可能无法识别相关专利，或错误地得出专利无效、不可强制执行、用尽或未被我们的活动侵犯的结论。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的候选产品的制造过程、在制造过程中使用或形成的分子或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可，或者直到该等专利到期或最终被确定为无效或不可执行。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，包括联合疗法或患者选择方法，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发候选产品并将其商业化的能力，除非我们获得了许可证，或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，或者根本不能，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或推迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。即使我们获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。此外，如果我们的专利申请或我们未来可能拥有或许可的任何专利所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。
对我们提出索赔的各方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都可能涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权、挪用或其他侵权行为索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿金，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费，从第三方获得一个或多个许可证，支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测是否会有这样的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要或可能选择从第三方获得许可证，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的知识产权的诉讼，包括我们可能拥有的或未来许可中的任何专利，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手可能会侵犯我们未来可能拥有的或许可中的任何专利。此外，我们可能拥有的或许可中的任何专利也可能涉及发明权、优先权、有效性或不可执行性纠纷。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，在侵权诉讼中，法院可以根据《美国法典》第35篇第271(E)(1)节的规定，裁定我们未来可能拥有或许可的任何专利中的一项或多项无效或不可强制执行，或者另一方使用我们可能获得专利的技术属于专利侵权的安全港。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也可能会以我们未来可能拥有的任何专利或许可中的任何专利不涵盖相关技术或此类第三方的活动不侵犯我们的专利申请或我们未来可能拥有或许可中的任何专利为由，拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们未来可能拥有或许可的任何专利中的一项或多项面临被无效、持有不可执行或狭隘解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量损害赔偿金，包括三倍的损害赔偿金和故意侵权的律师费，并从第三方获得一个或多个许可证。, 支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。
由第三方发起或由美国专利商标局提起的授权后诉讼程序可能是必要的，以确定关于我们的专利申请或我们未来可能拥有或许可中的任何专利的发明的有效性或优先权。这些诉讼费用高昂，不利的结果可能会导致我们现有专利权的损失，并可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得许可权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。除了可能的USPTO审查程序外，我们还可能成为欧洲专利局(EPO)专利反对程序的一方，或其他外国专利局的类似程序的一方，在这些程序中，我们的外国专利受到挑战。这些反对或类似诉讼的费用可能是巨大的，并可能导致某些权利要求的范围丧失或整个专利的损失。美国专利商标局、欧洲专利局或其他专利局的不利结果可能会导致我们失去排除他人在相关国家或司法管辖区实施我们的一项或多项发明的权利，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
诉讼或赠款后诉讼程序可能导致不利于我们利益的决定，即使我们成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法防止我们的商业秘密或机密信息被盗用，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。
此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。
我们可能无法检测到对我们可能拥有的或未来许可中的任何专利的侵权行为。即使我们发现第三方侵犯了我们可能拥有的或未来许可中的任何专利，我们也可以选择不对第三方提起诉讼或与其达成和解。如果我们后来以专利侵权为由起诉该第三方，该第三方可能有某些法律辩护可用，否则，除了最初发现侵权行为和提起诉讼之间的延迟外，这些辩护是不可用的。这样的法律辩护可能会使我们无法针对该第三方强制执行我们可能拥有的或许可内的任何专利。
我们可能会受到挑战任何知识产权的发明权或所有权的索赔，包括我们未来可能拥有的或许可中的任何专利。
我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们未来可能拥有或许可的任何专利、商业秘密或其他知识产权的权益的指控。例如，我们可能会因参与开发我们的候选产品或其他技术的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。我们通常与员工、顾问和承包商签订保密和知识产权转让协议。这些协议一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能不会得到遵守，也可能不会有效地将知识产权转让给我们。此外，在某些情况下，我们可能无法就这种所有权进行谈判。关于知识产权所有权或发明权的争端也可能在其他情况下发生，例如合作和赞助研究。如果我们面临一场挑战我们在专利或其他知识产权上或对其权利的纠纷，这样的纠纷可能代价高昂且耗时。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战我们未来可能拥有的或许可中的任何专利、商业秘密或其他知识产权的库存的索赔。如果我们失败了，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去我们认为是自己的知识产权的宝贵权利，例如对我们的产品候选产品和其他技术非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对这种说法进行了辩护, 诉讼可能会导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方或竞争对手的机密信息或据称的商业秘密，或者违反了与竞争对手的竞业禁止或竞标协议。
我们已从第三方收到机密和专有信息。此外，就像在生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用的个人以前曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手，在某些情况下，直到最近。我们可能会被指控我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或泄露了这些第三方、我们员工的前雇主、我们的顾问或承包商的现任或前任客户或客户的机密信息或商业秘密。此外，我们已经并可能在未来受到索赔，即我们导致一名员工违反了他或她的竞业禁止或竞业禁止协议的条款。可能需要诉讼或仲裁来抗辩这些索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序以及可能的后果也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。任何诉讼或其威胁都可能对我们雇用员工的能力产生不利影响。关键人员或他们的工作产品的流失可能会阻碍或阻止我们将候选产品商业化的能力，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，, 这可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。这种类型的诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财政资源要大得多。专利诉讼或其他知识产权相关诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。
与我们依赖第三方相关的风险
我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能正确和成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化。
我们利用并依赖独立的研究人员和合作者，如医疗机构、CRO、合同制造组织或CMO，以及战略合作伙伴，根据与我们达成的协议进行和支持我们的临床前研究和临床试验。我们必须与CRO、试验点和CMO谈判预算和合同，我们可能无法以有利的条件这样做，这可能会导致我们的开发时间表延迟和成本增加。在我们的临床前研究和临床试验过程中，我们将严重依赖这些第三方，我们只控制他们活动的某些方面。因此，与完全依靠我们自己的员工相比，我们对这些临床前研究和临床试验的进行、时间和完成以及通过临床前研究和临床试验开发的数据的管理将不那么直接控制。然而，我们有责任确保我们的每项研究都按照适用的协议、法律和法规要求以及科学标准进行，并且我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和这些第三方必须遵守GCP，这是FDA和类似的外国监管机构在临床开发中对候选产品执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GCP法规，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。经检验，我们不能向您保证, 这些监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP规定生产的药品进行，这将需要大量的测试患者。我们或这些第三方未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程。此外，如果其中任何第三方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。
进行我们临床试验的任何第三方不是、也不会是我们的员工，并且，除了我们与该等第三方达成的协议提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床和非临床候选产品上。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法完成我们候选产品的开发、获得监管部门的批准或成功地将其商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。
更换或增加第三方来进行我们的临床前研究和临床试验涉及大量成本，并需要广泛的管理时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。
我们可能会在未来形成或寻求合作或战略联盟，或达成额外的许可安排，但我们可能没有意识到此类合作、联盟或许可安排的好处。
我们可能会结成或寻求战略联盟，建立合资企业或合作关系，或与第三方达成额外的许可安排，我们相信这些安排将补充或加强我们关于我们的候选产品和任何未来可能开发的候选产品的开发和商业化努力。这些关系中的任何一项都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。
此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。此外，我们为我们的候选产品建立战略合作伙伴关系或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于合作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性、有效性、纯度和有效性并获得市场批准的必要潜力。
此外，涉及我们的候选产品的协作可能会面临许多风险，其中可能包括：
•协作者在确定他们将应用于协作的努力和资源方面有很大的自由裁量权；
•合作伙伴可能不会对我们的候选产品进行开发和商业化，或者可能会基于临床试验结果、由于收购竞争产品而导致其战略重点的变化、资金的可用性或其他外部因素(例如转移资源或创造相互竞争的优先事项的业务合并)而选择不继续或更新我们的候选产品的开发或商业化；
•合作者可以推迟临床试验，为临床试验提供足够的资金，停止临床试验，放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选产品配方进行临床测试；
•合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的候选产品竞争的产品；
•拥有一个或多个产品的营销和分销权利的合作者可能没有投入足够的资源用于其营销和分销；
•合作者可能没有正确维护或捍卫我们的知识产权，或可能以某种方式使用我们的知识产权或专有信息，从而导致实际或威胁的诉讼，从而危及我们的知识产权或专有信息或使我们面临潜在的责任；
•我们与合作者之间可能发生纠纷，导致我们候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，或导致昂贵的诉讼或仲裁，分散管理层的注意力和资源；
•合作可能被终止，如果终止，可能需要额外的资金来进一步开发适用的候选产品或将其商业化；以及
•合作者可能拥有或共同拥有我们通过与他们合作而产生的产品的知识产权，在这种情况下，我们没有将此类知识产权商业化的独家权利。
因此，如果我们签订额外的协作协议和战略合作伙伴关系或许可我们的候选产品，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处，这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。我们也不能确定，在战略交易或许可证之后，我们是否会实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。与我们的候选产品相关的新合作或战略合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟我们的候选产品在某些地区的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。
我们目前依赖并预计未来将依赖于在第三方工厂或第三方中使用制造套件来生产我们的候选产品。如果我们无法使用第三方制造套件，或者第三方制造商无法提供足够数量的候选产品或未能以可接受的质量水平或价格提供产品，我们的业务可能会受到损害。
我们目前没有任何可用作临床规模制造和加工设施的设施，目前必须依赖外部供应商来生产我们的候选产品。我们还没有使我们的候选产品进行商业规模的生产，而且可能无法对我们的任何候选产品进行这样的生产。
我们预期对数量有限的第三方制造商的依赖使我们面临许多风险，包括：
•我们可能无法以可接受的条款或根本无法确定制造商，因为潜在制造商的数量有限，作为我们营销申请的一部分，FDA必须检查任何制造商当前的cGMP合规性；
•一个新的制造商必须在我们的候选产品的生产方面接受培训，或者开发基本上相同的工艺；
•我们的第三方制造商可能无法及时生产我们的候选产品或生产所需的数量和质量来满足我们的临床和商业需求(如果有的话)；
•合同制造商可能无法适当执行我们的制造程序和其他后勤支持要求；
•我们未来的合同制造商可能不会按照协议执行，可能不会向我们的候选产品投入足够的资源，或者可能不会在合同制造业务中停留所需的时间来供应我们的临床试验或成功地生产、存储和分销我们的产品(如果有的话)；
•制造商正在接受FDA和相应州机构的持续定期突击检查，以确保严格遵守cGMP和其他政府法规以及相应的外国标准，我们无法控制第三方制造商是否遵守这些法规和标准；
•我们可能不拥有或可能必须共享第三方制造商在我们的候选产品的制造过程中所做的任何改进的知识产权；
•我们的第三方制造商可能会违反或终止与我们的协议；
•制造过程中使用的原材料和组件，特别是我们没有其他来源或供应商的原材料和组件，可能由于材料或组件缺陷而无法获得或不适合或不适合使用；
•我们的合同制造商和关键试剂供应商可能会受到恶劣天气以及天灾人祸的影响；以及
•我们的合同制造商可能具有不可接受或不一致的产品质量成功率和产量，我们无法直接控制合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。
这些风险中的每一个都可能延迟或阻止我们的临床试验完成或FDA批准我们的任何候选产品，导致更高的成本或对我们候选产品的商业化产生不利影响。此外，在交付给患者之前，我们将依赖第三方对我们的候选产品进行某些规格测试。如果这些测试做得不恰当，测试数据不可靠，患者可能会面临严重伤害的风险，FDA可能会对我们公司施加重大限制，直到缺陷得到补救。
我们的制造工艺需要遵守FDA关于此类工艺的质量和可靠性的规定。任何不遵守相关法规的行为都可能导致我们临床计划的延迟或终止，以及任何监管批准的暂停或撤回。
为了在我们自己的工厂或在第三方的工厂商业化生产我们的产品，我们需要遵守FDA的cGMP法规和指导方针。我们在实现质量控制和质量保证方面可能会遇到困难，可能会出现人才短缺的情况。我们将接受FDA和类似的外国监管机构的检查，以确认是否符合适用的监管要求。任何未能遵守cGMP或其他监管要求的情况，或由于我们的设施或第三方的设施或运营未能遵守监管要求或通过任何监管机构检查而导致我们的精准药物的制造、填充、包装或储存过程中出现的延迟、中断或其他问题，都可能严重削弱我们开发和商业化我们候选产品的能力，包括导致我们临床试验的精准药物供应的重大延误，或者临床试验的终止或暂停，或者我们候选产品的营销申请的提交或批准的延迟或阻止。严重的不遵守也可能导致施加制裁，包括警告或无标题信件、罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能为我们的候选产品授予上市批准、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能损害我们的声誉和业务。
如果我们的第三方制造商以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能要承担损害赔偿责任。
我们的研究和开发活动涉及我们的第三方制造商对潜在危险物质的控制使用，包括化学和生物材料。我们的制造商受美国联邦、州和地方法律法规的约束，管理医疗和危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置。尽管我们相信制造商使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们不能完全消除医疗或危险材料造成的污染或伤害的风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，或者地方、城市、州或联邦当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。一旦发生事故，我们可能被要求承担损害赔偿责任或罚款，责任可能超出我们的资源范围。我们不为医疗或危险材料引起的责任投保。遵守适用的环境法律法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而可能损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。
与管理增长和员工事务相关的风险
与我们员工事务相关的风险
我们高度依赖我们的关键人员，并预计将招聘新的关键人员。如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们就可能无法成功地实施我们的商业战略。
我们能否在竞争激烈的生物技术和制药行业中竞争，取决于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员。我们高度依赖我们的管理、科学和医务人员，包括我们的总裁兼首席执行官、我们的首席商务官兼首席财务官、首席科学官和首席医疗官。我们面临着与管理层过渡有关的各种风险和不确定因素，包括将管理层的注意力从业务方面转移、未能留住其他关键人员或失去机构知识。此外，失去我们的任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问的服务，以及无法找到合适的替代者，都可能导致产品开发的延迟，并损害我们的业务。
我们在马萨诸塞州剑桥市和纽约州纽约州的工厂开展业务。马萨诸塞州地区是许多其他生物制药公司以及许多学术和研究机构的总部。我们市场对技术人员的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人员的能力，甚至根本不能。美国移民和工作授权法律法规的变化，包括那些限制科学和专业人才流动的法律法规，可能会受到政治力量和经济活动水平的重大影响。如果移民或签证法律法规的立法或行政变更损害了我们的招聘流程和目标或涉及非美国公民的项目，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。
为了鼓励有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还提供了随着时间的推移而授予的股票期权。随着时间的推移，股票期权对员工的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，而且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员可能会在短时间内终止与我们的雇佣关系。虽然我们与我们的关键员工有雇佣协议，但这些雇佣协议规定可以随意雇用，这意味着我们的任何员工都可以在任何时候离开我们的工作，无论是否通知。我们的成功还取决于我们能否继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员。
与我们的业务运营和增长相关的风险
我们将需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。
截至2022年12月31日，我们有65名全职员工。我们打算在未来招聘新员工来进行我们的研发活动。任何延迟雇用此类新员工都可能导致我们研发活动的延迟，并将损害我们的业务。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，以及我们向上市公司运营的过渡，我们预计需要更多的管理、运营、销售、营销、财务和其他人员，以及更多的设施来扩大我们的业务。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：
•识别、招聘、整合、维持和激励更多的员工；
•有效管理我们的内部开发工作，包括对我们的候选产品的临床和FDA审查过程，同时遵守我们对承包商和其他第三方的合同义务；以及
•改进我们的业务、财务和管理控制、报告系统和程序。
我们未来的财务业绩和我们将候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。
目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖于某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括监管批准、临床试验管理和制造的几乎所有方面。不能保证在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。我们不能保证我们能够以经济合理的条件管理现有的顾问，或找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能保证。
如果我们不能通过雇佣新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，或者我们不能有效地建造新的设施来适应这种扩展，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此，我们可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。
我们的内部计算机系统，或我们的第三方CRO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们候选产品的开发计划受到实质性破坏。
尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的CRO以及其他承包商和顾问的计算机系统可能容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害以及电信和电气故障的破坏。虽然到目前为止，我们还没有经历过任何此类重大系统故障或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断。例如，已完成或未来的临床前研究和临床试验的数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们依赖第三方生产我们的候选产品并进行临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。
业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。
我们的业务，以及我们的CRO、CMO和其他承包商和顾问的业务，可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要是自我保险。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们依赖第三方制造商来生产我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。
如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。
由于我们的候选产品进行有计划的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在临床测试、制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：
•对我们的候选产品或我们可能开发的产品的需求减少；
•损害我们的声誉；
•临床试验参与者的退出；
•由监管机构发起调查；
•相关诉讼的辩护费用；
•转移管理层的时间和资源；
•对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；
•产品召回、撤回或贴标签、营销或促销限制；
•收入损失；
•耗尽所有可用的保险和我们的资本资源；
•无法将任何候选产品商业化；以及
•我们的股价下跌了。
未能以可接受的成本获得或保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，可能会阻止或阻碍我们单独或与公司合作伙伴开发的产品的商业化。虽然我们有临床试验保险，但我们的保单也有各种排除，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。
我们可能无法实现向LaunchPad治疗公司提供资产和许可证的部分或全部预期好处。
我们向LaunchPad治疗公司或LaunchPad提供的某些早期发现阶段抗体计划的预期财务、战略和其他好处，以及我们的MAP药物发现引擎用于某些大分子疗法的许可，可能无法实现。
涉税风险
我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。
根据1986年修订的《国税法》(IRC)第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”(一般定义为5%的股东在三年期间其股权所有权变化超过50%(按价值计算))，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵消变更后应纳税所得额的能力可能是有限的。由于我们最近的私募和过去三年发生的其他交易，我们可能已经经历了，也可能经历了一次“所有权变更”。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化。截至2022年12月31日，我们有美国联邦和州净营业亏损结转2.41亿美元，美国联邦研发税收抵免结转800万美元，其中每一项都将在2039年之前的不同日期开始到期，如果我们经历“所有权变更”，这些抵免可能会受到限制。
从2022年开始，TCJA取消了扣除研发支出的选项，并要求纳税人根据IRC第174条的规定，在5年内对美国发生的支出进行资本化和摊销，或在15年内对非美国发生的支出进行资本化和摊销。尽管国会正在考虑将摊销要求推迟到以后几年的立法，但我们不能保证该条款会被废除或以其他方式修改。我们遵循了目前的立法，在我们的财务报表中资本化第174条支出，但我们预计，如果该立法的废除或修改追溯至2022年，我们的有效税率不会发生实质性变化，也不会对我们的运营现金产生实质性影响。
与我们普通股所有权相关的风险
与我们证券投资有关的风险
我们的股票价格波动很大，你可能会损失全部或部分投资。
与其他生物制药公司普通股的交易价格类似，我们普通股的交易价格会因应各种因素而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括交易量有限。除了“风险因素”一节和本年度报告其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：
•我们正在进行的、计划的或任何未来的临床前研究、临床试验或临床开发计划的结果；
•我们候选产品的临床试验的开始、登记或结果，或我们可能进行的任何未来临床试验，或我们候选产品的开发状态的变化；
•临床前研究和临床试验的不良结果或延迟；
•我们决定启动临床试验，不启动临床试验，或终止现有的临床试验；
•我们监管申报的任何延迟或任何不利的监管决定，包括未能获得监管部门对我们的候选产品的批准；
•适用于我们产品的法律或法规的变化，包括但不限于临床试验审批要求；
•关于我们的制造商或我们的制造计划的不利发展；
•我们无法为任何授权产品获得足够的产品供应，或无法以可接受的价格供应产品；
•我们无法在需要时建立合作关系；
•我们未能将我们的候选产品商业化；
•关键科学技术人员或管理人员的增减；
•与使用我们的候选产品相关的出乎意料的严重安全问题；
•介绍我们或我们的竞争对手提供的新产品或服务；
•我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺；
•我们有能力有效地管理我们的增长；
•我们最初的癌症目标市场的规模和增长；
•我们成功治疗其他类型或处于不同阶段的癌症的能力；
•季度经营业绩的实际或预期变化；
•我们的现金头寸；
•未能达到投资界的估计和预测，或我们本来可能向公众提供的估计和预测；
•发表关于我们或我们所在行业的研究报告，特别是免疫疗法，或证券分析师的正面或负面建议或撤回研究报道；
•同类公司的市场估值变化；
•股票市场的整体表现；
•我们或我们的股东将来出售我们的普通股；
•本公司普通股成交量；
•会计惯例的变化；
•内部控制不力；
•与知识产权或专有权利有关的纠纷或其他发展，包括专利、诉讼事项以及我们为我们的技术获得专利保护的能力；
•重大诉讼，包括知识产权或股东诉讼；
•一般政治和经济条件；以及
•其他事件或因素，其中许多是我们无法控制的。
此外，股票市场，特别是生物制药公司的市场，经历了极端的价格和交易量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。在过去，证券集体诉讼经常是在公司证券的市场价格出现波动后对公司提起的。如果提起这类诉讼，可能会导致巨额费用和分散管理层的注意力和资源，这将损害我们的业务、财务状况、经营结果和未来前景。
筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
我们将通过公共和私人股本发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。出现债务将导致固定支付义务增加，并可能涉及某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制、对我们获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。
我们不打算为我们的普通股支付股息，所以任何回报都将限制在我们股票的价值上。
我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金股息。此外，我们可能会签订协议，禁止我们在未经缔约双方事先书面同意的情况下支付现金股息，或订立其他条款，禁止或限制我们的普通股可能宣布或支付的股息数额。因此，对股东的任何回报都将仅限于其股票的升值，而这可能永远不会发生。
我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大影响。
根据我们截至2022年12月31日的已发行普通股，我们的高管、董事及其附属公司实益拥有我们已发行有表决权股票的相当大比例。这些股东共同行动，能够对所有需要股东批准的事项产生重大影响。例如，这些股东能够显著影响董事选举、修改我们的组织文件、批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购建议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这符合您的最佳利益。
我们是一家新兴成长型公司和一家较小的报告公司，我们不能确定适用于新兴成长型公司和较小报告公司的报告要求降低是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。
我们是一家新兴的成长型公司，正如2012年4月颁布的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定义的那样。只要我们继续是一家新兴成长型公司，我们就可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种报告要求的豁免，包括不被要求遵守修订后的2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条或萨班斯-奥克斯利法案的审计师认证要求，减少本年度报告和我们的定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务，以及免除就高管薪酬举行非约束性咨询投票的要求，以及免除股东批准任何先前未获批准的金降落伞付款的要求。在我们完成首次公开募股(IPO)后的五年内，我们可能是一家新兴的成长型公司，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位。我们将一直是一家新兴的成长型公司，直到(1)财政年度的最后一天(A)在我们的IPO结束五周年后，(B)我们的年总收入至少为12.35亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这要求截至前一年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元这是，以及(2)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。
根据《就业法案》，新兴成长型公司还可以推迟采用新的或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择不“选择退出”遵守新的或修订的会计准则，因此，我们将在私人公司采用新的或修订的会计准则时采用新的或修订的会计准则，并将这样做，直到我们(I)不可撤销地选择“选择退出”延长的过渡期或(Ii)不再符合新兴成长型公司的资格。
即使我们不再有资格成为一家新兴成长型公司，我们仍有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够继续利用许多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的审计师认证要求，以及减少本年度报告和我们的定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务。我们无法预测投资者是否会因为我们可能依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。
作为一家上市公司，我们正在并将继续招致显著增加的费用和行政负担，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
作为一家上市公司，我们正在面临，并将继续面临更多的法律、会计、行政和其他成本和支出，这些成本和支出是我们作为一家私人公司没有发生的。萨班斯-奥克斯利法案，包括其第404节的要求，以及后来由美国证券交易委员会、2010年多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法以及根据该法案颁布和即将颁布的规则和条例、上市公司会计监督委员会和证券交易所实施的规则和条例，规定上市公司必须承担额外的报告和其他义务。遵守上市公司的要求将增加成本，并使某些活动更加耗时。其中一些要求要求我们执行我们以前没有做过的活动。此外，还产生了与美国证券交易委员会报告要求相关的额外费用。此外，如果在遵守这些要求方面发现任何问题(例如，如果管理层发现财务报告的内部控制存在重大缺陷或重大缺陷)，我们可能会产生纠正这些问题的额外成本，而这些问题的存在可能会对我们的声誉或投资者对其的看法产生不利影响。作为一家上市公司，获得和维护董事和高级管理人员责任保险的成本也更高。作为一家上市公司，与我们的地位相关的风险可能会使我们更难吸引和留住合格的人担任董事会成员或高管。这些规则和条例规定的额外报告和其他义务将增加法律和财务合规成本以及相关法律法规的成本, 会计和行政活动。这些增加的成本将要求我们转移大量资金，否则这些资金本可以用于扩大业务和实现战略目标。股东和第三方的宣传努力也可能促使治理和报告要求发生更多变化，这可能会进一步增加成本。
我们的现有股东在公开市场上出售大量普通股可能会导致我们的股票价格下跌。
在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或认为这些出售可能会发生，可能会压低我们普通股的市场价格，可能会使您更难以您认为合适的时间和价格出售您的普通股，并可能削弱我们通过出售额外股权证券筹集资金的能力。我们无法预测出售可能对我们普通股的现行市场价格产生的影响。
不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。
正如广泛报道的那样，全球信贷和金融市场在过去几年里经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下降、高通胀，加息，失业率上升和经济稳定性的不确定性。例如，通货膨胀通常通过增加与员工相关的成本和临床试验费用以及其他运营费用来影响我们。不能保证信贷和金融市场以及全球经济和政治状况不会进一步恶化。我们认为，全球经济状况尤其不稳定和不确定，这不仅是因为目前的新冠肺炎大流行和由此可能导致的全球衰退，而且是由于最近和预期中有关国际贸易和税收等政治、立法和监管条件的变化，以及复苏不平衡或全球经济再度低迷可能对我们按照预期的规模和时间表进行临床试验的能力产生负面影响。利率上升，特别是如果再加上政府支出减少和金融市场波动，可能会进一步增加经济的不确定性，并加剧这些风险。
我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业或政治环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。例如，俄罗斯和乌克兰之间目前的军事冲突可能会扰乱或以其他方式对我们的行动以及我们未来所依赖或可能依赖的第三方的行动产生不利影响。相关制裁、出口管制或其他行动可能由包括美国、欧盟或俄罗斯在内的国家发起(例如，潜在的网络攻击、能源流动中断等)，这可能会对我们的业务和/或我们的供应链、我们的CRO、CMO以及与我们有业务往来或未来可能开展业务的其他第三方产生不利影响。此外，国家支持的网络攻击可能会扩大，作为冲突的一部分，这将对我们和我们的供应商维护或加强关键网络安全和数据保护措施的能力产生不利影响。我们的财务状况和经营结果也可能受到其他我们可能无法控制的因素的影响，例如全球供应链中断、全球贸易争端或政治不稳定。
如果当前的股票和信贷市场恶化，或者没有改善，可能会使获得任何必要的债务或股权融资变得更加困难，成本更高，稀释程度更大。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法在经济低迷中生存下来，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。如果我们的盈利能力和战略受到总体经济状况的低迷或波动的负面影响，我们的业务和运营结果可能会受到重大不利影响。
如果证券或行业分析师发表对我们业务不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。
与我们的章程和附则有关的风险
我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会推迟或阻止控制权的变更，这可能会限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们目前管理层的尝试。
我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会推迟或阻止我们公司的控制权变更或我们的股东可能认为有利的董事会变更。其中一些规定包括：
•董事会分为三个级别，交错任期三年，不是所有的董事会成员都是一次选举产生的；
•禁止股东通过书面同意采取行动，这要求所有股东的行动都必须在我们的股东会议上进行；
•要求股东特别会议只能由董事会根据当时在任董事的多数赞成票通过的决议召开；
•股东提名和提名进入董事会的事先通知要求；
•要求我们的股东不得罢免我们的董事会成员，除非是出于法律要求的任何其他投票，并获得当时有权在董事选举中投票的我们有表决权股票中不少于三分之二的流通股的批准；
•以股东行动修订任何附例或修订本公司公司注册证书的特定条文，须获本公司不少于三分之二的已发行股份批准；及
•董事会在未经股东批准的情况下，按照董事会决定的条款发行优先股的权力，优先股可以包括高于普通股持有人权利的权利。
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款可能禁止股东拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的某些业务合并。这些反收购条款以及我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的法律中的其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得我们董事会的控制权，或者发起当时的董事会反对的行动，还可能推迟或阻碍涉及我们公司的合并、收购要约或代理权之争。这些规定还可能阻止代理权竞争，并使您和其他股东更难选举您选择的董事或导致我们采取您希望的其他公司行动。任何延迟或阻止控制权变更、交易或董事会变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。
我们的章程指定某个法院作为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。
我们的章程规定，除非我们以书面形式同意替代法院，否则特拉华州衡平法院将是任何州法律索赔的唯一和排他性法院，这些索赔涉及(I)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼，(Ii)任何声称我们的任何董事、高级管理人员和员工违反对我们或我们股东的受托责任的诉讼，(Iii)根据特拉华州公司法的任何规定提出索赔的任何诉讼，我们修订和重述的公司注册证书或我们修订和重述的法律或(Iv)任何主张受内部事务原则管辖的索赔的诉讼，在每一种情况下，均由大法官法院对被指定为被告的不可或缺的各方拥有个人管辖权。这一排他性法庭条款将不适用于根据证券法或交易法产生的任何诉讼原因。此外，我们修订和重述的章程将规定，任何购买或以其他方式收购我们普通股股份权益的个人或实体将被视为已知悉并同意上述条款。我们认识到，我们章程中的法院选择条款可能会给股东带来额外的诉讼成本，特别是如果股东不居住在特拉华州或附近的情况下。此外，我们修订和重述的章程中的论坛选择条款可能会限制我们的股东在论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高管或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和员工的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。特拉华州衡平法院也可能作出与其他法院不同的判决或结果。, 包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，这样的判决可能或多或少对我们的股东有利。
与财务报告内部控制相关的风险
如果我们不能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们的经营业绩和我们经营业务的能力可能会受到损害。
对财务报告进行充分的内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与有效的披露控制和程序一起旨在防止或发现因欺诈或错误而导致的重大错报。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条进行的任何测试，或我们的独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，都可能揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是实质性的弱点，或者可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性的更改，或者发现需要进一步关注或改进的其他领域。内部控制不足还可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。
对我们的内部控制实施任何适当的改变可能会分散我们的官员和员工的注意力，需要花费大量成本来修改我们现有的流程，并需要大量时间才能完成。然而，这些变化可能不能有效地维持我们内部控制的充分性，任何未能保持这种充分性，或因此而无法及时编制准确财务报表的情况，都可能增加我们的运营成本，损害我们的业务。此外，投资者认为我们的内部控制不足或我们无法及时编制准确的财务报表，这可能会损害我们的股价，并使我们更难向新老客户有效地营销和销售我们的服务。
一般风险因素
数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境转移的限制性规定的约束。
如果我们决定进行临床试验或继续在我们正在进行的或未来的临床试验中招募受试者，我们可能会受到额外的隐私限制。收集、使用、存储、披露、转移或以其他方式处理与欧洲经济区个人有关的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的GDPR管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR允许数据保护当局对违反GDPR的行为施加巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。GDPR增加了我们在处理受GDPR约束的个人数据方面的责任和责任，我们可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，包括个别国家实施的机制。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加我们的经营成本或要求我们改变我们的商业做法，尽管做出了这些努力，但我们可能会面临罚款、处罚和诉讼的风险。, 以及与我们在欧洲的活动有关的声誉损害。
GDPR规定，欧洲经济区成员国可以制定自己的关于基因、生物识别或健康数据处理的进一步法律和法规，这可能会导致成员国之间的差异，限制我们使用和共享个人数据的能力，或者可能导致我们的成本增加，并损害我们的业务和财务状况。
GDPR还对向包括美国在内的欧洲经济区以外的国家转移个人数据实施了严格的规则。在将个人数据从欧洲经济区转移到美国等第三国方面，我们受到不断演变和严格的规则的约束。除非目的地国家是一个适当的国家(如欧盟委员会承认的那样)，否则我们将被要求在我们与第三方的协议中纳入GDPR转移机制(例如欧盟委员会批准的标准合同条款(SCC))，以管理在欧洲经济区以外的个人数据转移。新的标准合同条款也可能影响我们的业务，因为考虑到转移影响评估的繁琐要求和新的SCC对出口商施加的重大义务，总部位于欧洲经济区的公司可能不愿利用新条款将个人数据转移到第三国。
此外，继英国于2020年1月31日退出欧盟后，英国2018年《欧盟(退出)法案》将GDPR纳入英国法律，简称英国GDPR。英国GDPR和2018年英国数据保护法规定了英国的数据保护制度，该制度独立于欧盟的数据保护制度，但目前仍与欧盟的数据保护制度保持一致。违反英国GDPR可能会导致高达1750万GB或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧盟委员会现在发布了一项决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧盟的个人数据转移到英国仍然不受限制。与欧盟GDPR一样，英国GDPR将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。将个人数据转移到英国以外的地区不受新形式的SCC的约束，但英国已经发布了自己的转移机制--英国国际数据转移协议--与SCC一样，该协议要求出口商进行转移影响评估。英国政府已经证实，从英国到欧洲经济区的个人数据传输仍然是自由流动的。英国政府现在还将数据保护和数字信息法案(或称英国法案)引入英国立法程序，目的是在英国退欧后改革英国的数据保护制度。如果获得通过，英国法案的最终版本可能会进一步改变英国和欧盟数据保护制度之间的相似性，并威胁到欧盟委员会对英国充足率的决定。这可能会导致额外的合规成本，并可能增加我们的总体风险。
此外，某些州的法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中一些法律比HIPAA更严格，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。例如，2020年1月1日生效的加州消费者隐私法(CCPA)赋予加州居民更大的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择不分享某些个人信息，并获得有关他们的个人信息被如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。一些观察人士指出，CCPA可能标志着美国更严格隐私立法趋势的开始，这可能会增加我们的潜在责任，并对我们的业务产生不利影响。
此外，加州新的隐私法《加州隐私权法案》(CPRA)于2020年11月3日由加州选民通过，并于2023年1月1日生效。CPRA修订了CCPA，在处理和存储个人信息方面增加了额外的义务。
康涅狄格州、科罗拉多州、犹他州和弗吉尼亚州也通过了类似的法律，其他一些州也提出了新的隐私法，其中一些类似于上述最近通过的法律。此类拟议立法如果获得通过，可能会增加额外的复杂性、要求变化、限制和潜在的法律风险，需要在合规计划、影响战略和以前有用的数据的可用性方面投入额外的资源，并可能导致合规成本增加和/或业务实践和政策的变化。在美国不同的州存在全面的隐私法将使我们的合规义务更加复杂和代价高昂，并可能增加我们受到执法行动或以其他方式因不合规而承担责任的可能性。
在中国，在隐私和数据安全方面也有了最近的重大发展。2021年6月10日，中华人民共和国全国人民代表大会常务委员会公布了《人民Republic of China数据安全法》(《数据安全法》)，自2021年9月1日起施行。《数据安全法》要求以合法和适当的方式进行数据处理(包括数据的收集、存储、使用、处理、传输、提供和发布)。《数据安全法》对从事数据处理活动的单位和个人规定了数据安全和隐私义务，并根据数据在经济和社会发展中的重要性以及数据被篡改、销毁、泄露、非法获取或非法使用可能对国家安全、公共利益或个人或组织的合法权益造成的损害程度，引入了数据分类和分级保护制度。需要对每一类数据采取适当程度的保护措施。
同样在中国，2021年8月20日，全国人民代表大会常务委员会公布了《个人信息保护法》，并于2021年11月1日起施行。个人信息保护法对个人信息的处理提出了保护要求，个人信息保护法的许多具体要求有待明确。我们可能会被要求对我们的商业行为进行进一步的重大调整，以符合中国的个人信息保护法律法规，包括个人信息保护法。
此外，由于我们已开始在韩国进行试验，我们还必须遵守与试验对象的隐私和机密信息的使用有关的韩国当地法律和法规，包括《个人信息保护法》和相关的立法、法规和命令(“PIPA”)。PIPA要求个人同意使用他或她的数据，并要求负责管理个人数据的人员采取必要的技术和管理措施以防止数据泄露，以及除其他职责外，在24小时内向个人信息保护委员会通报任何数据泄露事件。不以任何方式遵守PIPA可能会使这些负有责任的人因未以适当方式获得此类同意或因此类违规行为而承担个人责任，甚至包括疏忽违规行为，违规者将面临从罚款到监禁的各种处罚。我们努力采取必要的技术和管理措施来遵守PIPA，然而，尽管我们做出了这些努力来遵守PIPA，但这些规则是复杂和不断演变的，政府监管机构的解释可能会随着时间的推移而改变，因此我们面临监管机构声称未能遵守PIPA的风险。我们未能或被认为未能遵守此类政策、法律、法规以及其他法律义务和监管指导，可能会对我们的声誉、品牌和业务造成不利影响，并可能导致政府实体或其他人或其他人对我们和我们的某些高管提出索赔、诉讼或诉讼，包括刑事诉讼。任何此类索赔、诉讼或行动都可能损害我们的声誉、品牌和业务，迫使我们为辩护此类诉讼而招致巨额费用，分散我们管理层的注意力。, 增加我们的经营成本，导致客户和商家的流失，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。
遵守美国和国际数据保护法律法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守美国和国际数据保护法律和法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事或刑事处罚)、私人诉讼或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获得信息的临床试验对象，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。
美国和外国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。
与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们未来可能获得的专利的能力。例如，在这种情况下阿索克。分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.美国最高法院裁定，对DNA分子的某些主张不能申请专利。其他司法管辖区专利法的任何不利变化都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。管理其他司法管辖区专利的法律和法规的变化同样可能对我们获取和有效执行我们在未来专利申请中或我们可能拥有或许可中的任何专利的任何权利的能力产生不利影响。
最近或未来的专利改革立法也可能增加围绕我们专利申请的起诉以及未来我们可能拥有或许可的任何专利的执行或保护的不确定性和成本。美国已经制定并实施了范围广泛的专利改革立法。2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》或《美国发明法》签署成为法律，其中包括对美国专利法的多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，可能影响专利诉讼，建立新的授权后审查制度，以及将美国专利制度从“先发明”制度转变为“先申请”制度。在“先提交文件”制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得该发明的专利，而无论是否有另一位发明人较早地作出了该发明。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在申请后或发布前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个(I)提交与我们的候选产品或其他技术有关的专利申请，或(Ii)发明我们的专利申请中要求的任何发明或我们可能拥有的或许可中的任何专利。这些变化还允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查)攻击专利有效性的额外程序，各方间审查和派生程序。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，如果我们的专利主张首先被第三方作为被告在地区法院诉讼中提出质疑，我们的专利主张就不会无效。任何此类诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。因此，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们未来可能拥有或许可的任何已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。
税法的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。未来税法的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。我们敦促投资者就税法的潜在变化对投资我们普通股的影响咨询他们的法律和税务顾问。
与网络安全相关的风险
我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络攻击，网络攻击可能导致包括个人数据在内的机密或专有信息被泄露，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险。
在我们的日常运营中，我们依赖我们或我们的第三方提供商运营的信息技术系统来处理、传输和存储电子信息。在我们的MAP药物发现引擎和产品发现工作中，我们可能会收集和使用各种个人数据，如姓名、邮寄地址、电子邮件地址、电话号码和临床试验信息。成功的网络攻击可能导致知识产权、数据或其他挪用资产的盗窃或破坏，或以其他方式危及我们的机密或专有信息并扰乱我们的运营。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括敌对的外国政府的不法行为、工业间谍活动、电信欺诈和其他形式的网络欺诈、部署有害的恶意软件、拒绝服务、社会工程欺诈或其他威胁数据安全、机密性、完整性和可用性的手段。成功的网络攻击可能会给我们带来严重的负面后果，包括但不限于运营中断，机密商业信息被挪用，包括金融信息、商业秘密、财务损失和公司战略计划的披露。尽管我们投入了资源来保护我们的信息系统，但我们意识到网络攻击是一种威胁，不能保证我们的努力会防止信息安全漏洞，这些漏洞会导致我们的业务、法律、财务或声誉受损，或者会对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。任何未能防止或减轻安全漏洞或不当获取、使用, 或披露我们的临床数据或患者个人数据可能会导致根据州(例如，州违反通知法)、联邦(例如，经HITECH修订的HIPAA)和国际法(例如，GDPR)承担重大责任，并可能对我们的声誉造成重大不利影响，影响我们进行新研究的能力，并可能扰乱我们的业务。
一些网络安全事件可能很难预防。例如，涉及广泛使用的软件中以前不为人知的漏洞的供应链事件正变得越来越常见，Log4j事件就是一个例子。虽然我们目前还不知道供应链漏洞的任何影响，包括但不一定限于Log4j，但这些是最近发生的事件，攻击的全部范围尚不清楚。因此，我们可能会遇到Log4j和其他供应链漏洞引发的安全漏洞的残余风险。
此外，虽然我们维持承保范围，但我们不能保证该承保范围足够或以其他方式保护我们免受或充分减轻因我们的隐私和安全做法而产生的索赔、成本、费用、诉讼、罚款、罚款、业务损失、数据丢失、监管行动或重大不利影响方面的责任或损害，或者该承保范围将继续以可接受的条款提供或完全不受影响。网络保险市场正在收紧，勒索软件、数据泄露和其他类型的网络攻击的保险范围可能会减少或消除。如果对我们提出的一项或多项超出我们可用保险范围的大额索赔获得成功，或导致我们的保单发生变化(包括增加保费或实施大额免赔额或共同保险要求)，可能会对我们的业务产生不利影响。此外，我们不能确保我们现有的保险范围将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝承保任何未来的索赔。
尽管我们投入了资源来保护我们的信息系统，但我们意识到网络攻击是一种威胁，不能保证我们的努力会防止信息安全漏洞，这些漏洞会导致我们的业务、法律、财务或声誉受损，或者会对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。任何未能防止或减少安全违规行为或不当访问、使用或披露我们的临床数据或患者个人数据的行为都可能导致根据国家(例如，州违反通知法)、联邦(例如，经HITECH修订的HIPAA)和国际法(例如，GDPR)规定的重大责任，并可能对我们的声誉造成重大不利影响，影响我们进行新研究的能力，并可能扰乱我们的业务。
此外，我们所依赖的各种第三方的计算机系统，包括我们的CRO和其他承包商、顾问以及法律和会计公司，可能会因计算机病毒、未经授权的访问、数据泄露、网络钓鱼攻击、网络罪犯、自然灾害(包括飓风和地震)、恐怖主义、战争以及电信和电气故障而遭受损害。我们依赖我们的第三方提供商实施有效的安全措施，并识别并纠正任何此类故障、缺陷或违规行为。如果我们或我们的第三方提供商未能有效地维护或保护我们的信息技术系统和数据完整性，或未能预见、计划或管理我们的信息技术系统的重大中断，我们或我们的第三方提供商可能难以预防、检测和控制此类网络攻击，任何此类攻击都可能导致上述损失以及与医生、患者和我们的合作伙伴的纠纷，监管制裁或处罚，运营费用、支出或收入损失或其他不利后果的增加，任何此类攻击都可能对我们的业务、运营结果、财务状况、前景和现金流产生实质性的不利影响。此类第三方未能防止或减轻安全漏洞，或不当获取或披露此类信息，都可能对我们造成类似的不利后果。如果我们无法防止或减轻此类安全或数据隐私泄露的影响，我们可能会面临诉讼和政府调查，这可能会导致我们的业务潜在中断。
项目1B。未解决的员工意见
没有。
项目2.财产
我们租用了一个拥有约25,578平方英尺办公空间的设施，用于我们的主要办公室，该办公室位于马萨诸塞州坎布里奇市主街一号，邮编02142。租约将于2028年8月31日到期，但有权将租约再延长五年。
我们还在纽约东29街430号租用了约18,120平方英尺的办公和实验室空间，邮编为10016。租约将于2032年6月30日到期，但有权将租约再延长五年。我们相信，我们现有的设施足以满足我们当前和近期的需求。
项目3.法律诉讼
有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。我们目前不知道有任何此类诉讼或索赔会对我们的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响，无论是个别还是整体。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。
项目4.矿山安全信息披露
不适用。
第II部
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
关于我们普通股交易的某些信息
我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上交易代码为BDTX，自2020年1月30日起公开交易。在此之前，我们的普通股没有公开市场。
我们普通股持有者
截至2023年2月28日，约有35名普通股持有者登记在册。这一数字不包括以“被提名人”或“街道”名义持有股票的股东。
分红
我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留未来的任何收益，为我们业务的发展和扩张提供资金，因此我们预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付现金股息。未来是否派发股息将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的运营结果、财务状况、资本要求、合同限制和董事会认为相关的其他因素。
根据股权补偿计划获授权发行的证券
表格10-K第5项所要求的有关股权薪酬计划的资料在此并入本年度报告第三部分第12项。
发行人及关联购买人购买股权证券
于本年报所述期间，吾等并无购买任何注册股本证券。
项目6.保留
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
以下讨论及分析应与本年度报告其他部分所载经审核综合财务报表及相关附注一并阅读。本讨论和分析以及本年度报告的其他部分包含基于当前信念、计划和预期的前瞻性陈述，这些陈述涉及风险、不确定性和假设，例如关于我们的计划、目标、预期、意图和预测的陈述。由于几个因素，我们的实际结果和选定事件的时间可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同，包括第I部分第1A项“风险因素”和本年度报告其他部分所述的那些因素。您应仔细阅读本年度报告的“风险因素”部分，以了解可能导致实际结果与我们的前瞻性陈述大不相同的重要因素。另请参阅题为“关于前瞻性陈述的特别说明”的一节。
概述
我们是一家临床阶段的精确肿瘤学药物公司，专注于发现和开发新的万能钥匙疗法。我们的目标是基因定义的癌症患者的致癌突变家族。我们公司的基础是对癌症遗传学、癌蛋白结构和功能以及药物化学的深入了解。我们的专有技术平台，我们称之为突变-变构-药理学(MAP)药物发现引擎，旨在允许我们分析人群级别的基因测序数据，以发现促进肿瘤类型之间癌症的癌基因突变。我们的目标是确定可通过MasterKey疗法抑制的突变家族，从而为更多具有基因定义的肿瘤患者提供精确的肿瘤学。
我们设计了我们的候选产品，成为发生在一系列肿瘤类型中的致癌突变家族的有效、脑穿透性和选择性MasterKey抑制剂。我们的主要候选产品BDTX-1535旨在选择性和不可逆地抑制ErbB-1表皮生长因子受体(EGFR)的一系列致癌突变，这些突变对当前一代的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)具有耐药性，同时保留野生型EGFR(EGFR WT)的活性。我们目前正在评估BDTX-1535在一期临床试验的剂量递增部分，该试验针对具有EGFR耐药突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，无论是否有脑转移和多形性胶质母细胞瘤(GBM)。我们的第二个候选产品BDTX-4933旨在成为一种脑穿透性、高选择性和有效的致癌BRAF I、II、III类和活性RAF二聚体的抑制剂，这些二聚体由上游致癌基因改变(如RAS突变)促进，具有避免矛盾激活的潜力。我们预计在2023年上半年启动BDTX-4933的第一阶段临床试验，选择适用于所有BRAF或RAS突变患者的适应症。我们还利用我们的MAP药物发现引擎来识别经过验证的癌基因中的其他致癌突变家族，这些家族有可能扩大MasterKey疗法的覆盖范围。
为了专注于在即将到来的BDTX-1535和BDTX-4933的重要里程碑中取得进展，以及我们的发现努力，我们在2022年4月宣布停止开发我们的EGFR/HER2 Exon 20靶向疗法BDTX-189。2022年12月，我们宣布在LaunchPad治疗公司(LaunchPad)的MAP药物发现引擎的支持下，将某些早期发现阶段抗体计划剥离出来。LaunchPad是一家新公司，成立的目的是利用MAP药物发现引擎来发现、开发和商业化大分子疗法。
自2014年成立以来，我们将几乎所有的努力和财务资源投入到公司的组织和人员配备、业务规划、筹集资金、发现候选产品和保护相关知识产权上，同时为我们的项目进行研究和开发活动。我们没有任何产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。我们还没有成功地完成任何关键的临床试验、获得任何监管批准、生产商业规模的药物或进行销售和营销活动。
到目前为止，我们的运营资金来自出售优先股和普通股的收益。自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为9120万美元和1.256亿美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为3.35亿美元。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们当前或未来的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的费用和资本需求将大幅增加，特别是如果我们：
•推进BDTX-1535和BDTX-4933的临床研究，并继续我们其他候选产品的临床前研究；
•继续从我们专有的MAP药物发现引擎中确定其他候选产品；
•获取、维护、扩大和保护我们的知识产权组合；
•吸引和留住关键的临床、科学、管理和商业人才；
•为我们成功完成临床试验的候选产品寻求市场批准；以及
•获取或许可其他候选产品。
因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，我们预计将通过出售股权、债务融资或其他资本来源来为我们的运营提供资金，其中可能包括与其他公司的合作或其他战略交易。我们可能无法在需要时以优惠条款筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或者根本无法。如果我们未能在需要时筹集资金或达成此类协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们潜在的许可证内或收购。
由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。
截至2022年12月31日，我们拥有1.228亿美元的现金、现金等价物和投资，我们相信这将为我们到2024年第三季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。见“-流动资金和资本资源“要为超出这一点的业务提供资金，我们将需要筹集额外的资本，这一点无法保证。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的候选产品或其他研发计划的开发或商业化。
“新冠肺炎”的思考
我们继续监测新冠肺炎疫情对我们业务方方面面的影响，并已采取措施将其对我们业务和战略的影响降至最低，包括制定应急计划和从第三方服务提供商获得额外资源。我们实验室的科学家继续在增强的安全措施下运作，我们继续支持我们办公室员工的混合工作安排。未来新冠肺炎的发展可能会在多大程度上影响我们的业务、运营结果和财务状况，这些都是不确定的，也无法充满信心地预测。如果我们或与我们接触的任何第三方，包括我们的制造商、供应商、临床试验地点、服务提供商、监管机构和与我们开展业务的其他第三方，遭遇长期业务关闭或其他业务中断，我们按照目前计划的方式和时间开展业务的能力可能会受到实质性和负面影响。特别是，如果我们第三方药品和药品制造商在中国的运营受到负面影响，可能会导致我们候选产品的供应延迟或中断，以及实验和研究的进行。我们对业务影响的评估可能会根据可能出现的有关新冠肺炎的新信息以及遏制或应对其影响的行动以及对当地、地区、国内和国际市场的经济影响而发生变化。新冠肺炎还已经并可能在很长一段时间内继续导致全球金融市场波动和全球经济放缓，这将降低我们获得资本的能力，并可能对我们的流动性产生负面影响。
此外，部分由新冠肺炎引起的通胀通常会通过增加与员工相关的成本、临床试验费用以及其他运营费用来影响我们。我们的财务状况和经营结果也可能受到其他我们可能无法控制的因素的影响，例如全球供应链中断、全球贸易争端或政治不稳定。利率上升，特别是如果再加上政府支出减少和金融市场波动，可能会进一步增加经济的不确定性，并加剧这些风险。
我们运营结果的组成部分
收入
到目前为止，我们没有从任何来源获得任何收入，包括产品销售，我们预计在可预见的未来不会从产品销售中产生任何收入。如果我们对候选产品的开发工作取得成功，并获得监管部门的批准，或与第三方达成许可协议，我们未来可能会从产品销售中获得收入。然而，我们不能保证何时才能产生这类收入，如果真的能产生的话。
运营费用
研发费用
研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的药物发现努力和我们的候选产品开发。我们按发生的方式支出研究和开发成本，包括：
•进行必要的临床前研究和临床试验所需的费用，以获得监管部门的批准；
•与合同研究组织或CRO签订的协议所产生的费用，这些组织主要从事监督和实施我们的药物发现工作和临床前研究、临床试验和合同制造组织或CMO，这些组织主要从事为我们的研究和开发计划提供临床前和临床药物物质和产品；
•与我们的药物发现工作、临床前研究和临床试验材料的获取和制造相关的其他成本，包括制造验证批次，以及进行我们的临床试验、临床前研究和其他科学开发服务的调查地点和顾问；
•根据第三方许可、收购和期权协议以现金或股权证券支付；
•与员工有关的费用，包括工资和福利、差旅和从事研发职能的员工的股票薪酬费用；
•与遵守法规要求有关的成本；以及
•分配的与设施有关的费用、折旧和其他费用，包括租金和水电费。
我们根据服务提供商向我们提供的信息对完成特定任务的进度进行评估，确认外部开发成本。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们为将来收到的用于研发活动的商品或服务支付的任何不可退还的预付款都被记录为预付费用。该等金额于相关货品交付或提供相关服务时支出，或直至不再预期该等货品将会交付或提供服务为止。
我们的直接外部研发费用主要包括外部成本，例如支付给外部顾问、CRO、CMO和研究实验室的费用，这些费用与我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动有关。我们的直接研发费用还包括根据许可、收购和期权协议产生的费用。我们不会将员工成本、与我们的探索工作相关的成本、实验室用品和设施(包括折旧或其他间接成本)分配给特定计划，因为这些成本部署在多个计划中，因此没有单独分类。我们主要使用内部资源进行研究和发现，以及管理我们的临床前开发、工艺开发、制造和临床开发活动。这些员工在多个计划中工作，因此，我们不按计划跟踪他们的成本。
研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。因此，我们预计，随着我们继续进行BDTX-1535的临床试验，以及进行其他临床前和临床开发，包括提交其他候选产品的监管文件，我们的研发费用在未来几年将大幅增加。
我们预计我们的发现研究工作和相关的人员成本将增加，因此，我们预计我们的研究和开发费用，包括与股票薪酬相关的成本，将增加到目前的水平以上。此外，我们可能会产生与向第三方支付里程碑和特许权使用费相关的额外费用，我们可能会与这些第三方签订许可、收购和期权协议，以获得未来候选产品的权利。
目前，我们无法合理估计或知道完成我们的任何候选产品的临床前和临床开发所需的努力的性质、时间和成本，也无法知道我们的任何候选产品何时可能开始大量现金净流入。我们候选产品的成功开发和商业化具有很大的不确定性。这种不确定性是由于与产品开发和商业化相关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：
•我们临床前开发活动、临床试验和其他研究和开发活动的范围、进度、结果和成本；
•通过支持IND的研究建立适当的安全性和有效性概况；
•成功的患者登记以及临床试验的启动和完成；
•包括FDA和非美国监管机构在内的适用监管机构的任何上市批准的时间、接收和条款；
•向适用的监管机构作出任何必要的上市后批准承诺的程度；
•建立临床和商业制造能力或与第三方制造商进行安排，以确保我们或我们的第三方制造商能够成功制造产品；
•开发和及时交付可用于我们的临床试验和商业投放的临床级和商业级药物配方；
•取得、维护、捍卫和执行专利权利要求和其他知识产权；
•重大且不断变化的政府监管；
•如果我们的候选产品获得批准，无论是单独还是与其他公司合作，都可以启动商业销售；以及
•在我们的候选产品获得批准(如果有的话)后，保持我们候选产品的持续可接受的安全状况。
与我们的临床前和临床开发候选产品的开发相关的这些变量中的任何一个结果的任何变化都可能意味着与这些候选产品开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构推迟我们计划的临床试验开始，或要求我们进行超出我们目前预期的临床试验或其他测试，或者如果我们在任何计划的临床试验中遇到重大延迟，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成该候选产品的临床开发。
一般和行政费用
一般和行政费用主要包括行政、业务发展、财务、人力资源、法律、信息技术、商务前和支助人事职能人员的薪金和福利、差旅和股票报酬费用。一般和行政费用还包括与设施有关的直接费用和分摊费用，以及法律、专利、咨询、投资者和公共关系、会计和审计服务的保险费和专业费用。
我们预计，随着我们增加员工人数，以支持我们持续的研究活动和候选产品的开发，并为潜在的商业化活动做准备，我们的一般和行政费用未来将会增加。此外，如果我们认为有可能获得监管机构对候选产品的批准，我们预计，由于我们为商业运营做准备，尤其是与该候选产品的销售和营销有关的支出，工资和其他与员工相关的费用将会增加。
其他收入(费用)
其他收入(支出)主要包括我们的现金等价物和投资余额所赚取的利息收入、已实现和未实现的外币交易损益以及与权益法投资有关的知识产权销售收益(亏损)。
未合并实体的权益(亏损)
未合并实体之权益(亏损)由吾等按权益持有率计算之权益法投资亏损份额及因基差而产生之知识产权研发费用组成。
行动的结果
2022年和2021年12月31日终了年度比较
下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度经营业绩： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
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| 2022 |
| 2021 |
| 变化 |
| (单位：千) |
| 运营费用： | | | | | |
| 研发 | $ | 64,437 | | | $ | 96,829 | | | $ | (32,392) | |
| 一般和行政 | 28,391 | | | 30,043 | | | (1,652) | |
| 总运营费用 | 92,828 | | | 126,872 | | | (34,044) | |
| 运营亏损 | (92,828) | | | (126,872) | | | 34,044 | |
| 其他收入(支出)： | | | | | |
| | | | | |
| 利息收入 | 2,031 | | | 3,464 | | | (1,433) | |
| | | | | |
| 其他收入(费用) | (354) | | | (2,188) | | | 1,834 | |
| 出售知识产权的收益 | 2,232 | | | — | | | 2,232 | |
| 其他收入(费用)合计，净额 | 3,909 | | | 1,276 | | | 2,633 | |
| 未合并实体的权益(亏损) | (2,250) | | | — | | | (2,250) | |
| 净亏损 | $ | (91,169) | | | $ | (125,596) | | | $ | 34,427 | |
研发
截至2022年12月31日的一年，研发费用为6440万美元，而截至2021年12月31日的一年为9680万美元。下表汇总了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度研发费用：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
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| 2022 |
| 2021 |
| 变化 |
| (单位：千) |
| BDTX-189研发费用 | $ | 7,082 | | | $ | 26,158 | | | $ | (19,076) | |
| BDTX-1535研发费用 | 8,414 | | | 6,659 | | | 1,755 | |
| BDTX-4933研发费用 | 6,934 | | | — | | | 6,934 | |
| 其他研究项目和平台开发费用 | 13,466 | | | 33,295 | | | (19,829) | |
| 人员费用 | 22,889 | | | 25,017 | | | (2,128) | |
| 已分配的设施费用 | 4,088 | | | 3,454 | | | 634 | |
| 其他费用 | 1,564 | | | 2,246 | | | (682) | |
| $ | 64,437 | | | $ | 96,829 | | | $ | (32,392) | |
减少3,240万美元的主要原因是BDTX-4933以及其他研究计划和平台开发费用净减少1290万美元，因为我们减少了与我们的平台和新计划相关的研究活动，不包括BDTX-4933。我们在提名时开始按开发候选人跟踪费用；因此，2022年1月之前的BDTX-4933费用包括在其他研究计划和平台开发费用中。BDTX-189的费用减少了1910万美元，原因是BDTX-189的开发中断导致临床试验活动减少，以专注于我们流水线项目BDTX-1535和BDTX-4933即将到来的里程碑。由于我们临床试验的进展，与BDTX-1535相关的成本增加了180万美元。由于重新调整我们的员工队伍，将重点放在即将到来的流水线计划的里程碑上，人员支出减少了210万美元。
一般和行政
截至2022年12月31日的一年，一般和行政费用为2840万美元，而截至2021年12月31日的一年为3000万美元。减少170万美元的主要原因是法律和其他专业费用减少。
其他收入(费用)
截至2022年12月31日的一年，其他收入为390万美元，而截至2021年12月31日的一年为130万美元。增加的主要原因是与Launchpad的权益法投资有关的知识产权销售收益，以及2022年投资溢价的摊销溢价比2021年更高，而利息收入保持相对持平。
未合并实体的权益(亏损)
截至2022年12月31日的一年，未合并实体的股本(亏损)为230万美元，而截至2021年12月31日的一年为零。减少的原因是我们的权益法投资亏损份额基于我们的股权比例和由于基差而产生的知识产权研发费用，以及2021年没有权益法投资。
流动资金和资本资源
流动资金来源
自成立以来，我们没有从任何产品销售或任何其他来源获得任何收入，并因运营而出现重大运营亏损和负现金流。我们还没有将我们的任何候选产品商业化，我们预计在几年内不会从任何候选产品的销售中产生收入，如果有的话。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售优先股和普通股的收益。
2020年2月3日，我们完成了12,174,263股普通股的首次公开募股，包括承销商全面行使其购买至多1,587,947股普通股的选择权，总收益为2.313亿美元。在扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的其他估计发售费用后，我们获得了2.121亿美元的净收益。截至2022年12月31日，我们从之前的优先股销售中获得了2.06亿美元的现金净收益，截至2022年12月31日，我们拥有1.228亿美元的现金、现金等价物和投资。
2022年11月14日，我们向美国证券交易委员会提交了S-3表格的搁置登记声明(搁置登记声明)，其中涵盖了我们普通股、优先股、债务证券、权证和/或其任何组合单位的发行、发行和销售，最高价格为5亿美元。我们同时签订了一份公开市场销售协议SM(销售协议)与Jefferies LLC(Jefferies)作为销售代理，以规定我们不时通过Jefferies作为我们的销售代理(ATM计划)发行和销售高达1.5亿美元的普通股或股票。《货架登记声明》于2022年11月22日生效。在发出配售通知后，在符合销售协议的条款及条件下，Jefferies可按证券法颁布的第415(A)(4)条所界定的“按市场发售”的法律许可的任何方式出售股份。吾等可根据销售协议的条款及条件，按吾等不时厘定的金额及时间出售股份，但吾等并无义务根据销售协议出售任何股份。吾等或杰富瑞在通知另一方并受其他条件限制后，可暂停或终止股份发售。截至2022年12月31日，尚未根据ATM计划进行任何销售。
现金流
下表汇总了所列每个期间的现金来源和用途(以千为单位)： | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 |
| 2021 |
| 用于经营活动的现金 | $ | (85,082) | |
| $ | (100,148) | |
投资活动提供的现金 | 53,366 | |
| 130,613 | |
| 融资活动提供的现金 | 177 | |
| 729 | |
| 现金及现金等价物净增(减) | $ | (31,539) | |
| $ | 31,194 | |
经营活动
在截至2022年12月31日的一年中，我们在经营活动中使用了8510万美元的现金，这主要是因为我们的净亏损9120万美元，但与股票薪酬支出相关的非现金费用1220万美元以及应付账款、应计费用和其他流动负债的减少部分抵消了这一损失。
在截至2021年12月31日的一年中，我们在经营活动中使用了1.001亿美元的现金，主要原因是我们净亏损1.256亿美元，但与股票薪酬支出相关的非现金费用1400万美元、研究服务付款导致的预付费用和其他流动资产的增加以及递延发售成本的减少部分抵消了这一部分。
所有时期的应付帐款和应计费用的变化通常都是由于我们的业务增长、我们的候选产品的发展以及供应商开具发票和付款的时间。
投资活动
在截至2022年12月31日的年度内，我们通过投资活动提供的现金为5340万美元，主要来自投资的销售和到期日。
在截至2021年12月31日的年度内，我们通过投资活动提供的现金为1.306亿美元，主要来自投资的销售和到期日。
融资活动
在截至2022年12月31日的年度内，我们通过融资活动提供的现金为20万美元，其中包括行使股票期权的收益。
在截至2021年12月31日的年度内，我们通过融资活动提供的现金为70万美元，其中包括行使股票期权的收益。
资金需求
我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是当我们推进我们的候选产品的临床前活动和临床试验时。此外，我们预计与上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计、投资者关系和其他费用。我们的运营支出的时间和数额将在很大程度上取决于我们的能力：
•通过临床试验推进BDTX-1535和BDTX-4933；
•推进我们早期阶段项目的临床前开发，包括我们的FGFR和其他未披露的项目，包括提名开发候选人的计划；
•制造或以我们的名义制造我们的临床前和临床药物材料，并为后期的国家和商业生产开发工艺；
•为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准；
•建立销售、营销、医疗事务和分销基础设施，将我们可能获得营销批准并打算自行商业化的任何候选产品商业化；
•聘请更多的临床、质量控制和科学人员；
•获取、维护、扩大和保护我们的知识产权组合。
截至2022年12月31日，我们拥有1.228亿美元的现金、现金等价物和投资，我们相信这将为我们到2024年第三季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比预期更快地利用可用的资本资源。我们预计，当我们寻求监管机构对我们的候选产品进行批准时，以及如果我们选择寻求许可内或收购其他候选产品，我们将需要额外的资本。如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用，具体取决于我们选择在哪里进行商业化。
由于与候选产品的研究、开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫进一步减少或终止我们的运营。我们未来的资金需求将取决于许多因素，并可能因此而大幅增加，这些因素包括：
•研究和开发我们的候选产品以及进行临床前和临床试验的范围、进度、结果和成本；
•对我们的候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•制造我们的候选产品以供应我们的临床和临床前开发工作以及临床试验的成本、时机和能力；
•对于我们获得上市批准的任何候选产品，未来活动的成本，包括产品销售、医疗事务、市场营销、制造和分销；
•根据监管部门的批准，我们候选产品的商业化活动的成本，如果此类成本不是任何未来合作伙伴的责任，包括建立产品销售、营销、分销和制造能力的成本和时间；
•获得额外的非稀释资金的能力；
•如果我们的任何候选产品获得上市批准，从我们产品的商业销售中获得的收入；
•准备、提交和起诉专利申请，获取、维护、扩大和执行我们的知识产权以及为与知识产权有关的索赔辩护的成本；
•我们在有利条件下建立和维持合作的能力，如果有的话；
•我们获得或许可其他候选产品和技术的程度；以及
•作为上市公司的运营成本。
因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在此之前，如果我们能够从产品销售中获得可观的产品收入，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略合作伙伴关系和联盟或与第三方的营销、分销或许可安排或通过其他融资来源为我们的运营提供资金。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。然而，我们普通股和其他生物制药公司的交易价格一直非常不稳定。因此，我们可能会面临通过出售普通股筹集资金的困难，而且这种出售可能会以不利的条款进行。同样，全球经济发展、政治动荡、高通胀、持续的新冠肺炎疫情或其他因素导致的不利宏观经济状况和市场波动可能会对我们以有利条件完成股权或债务融资的能力产生实质性和不利影响。我们可能无法在需要时以优惠条款筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或者根本无法。
在我们通过出售私募或公开股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益可能会被大幅稀释，此类证券的条款可能包括清算或其他优惠和反稀释保护，这可能对您作为我们普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的限制性契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息，这些可能对我们的业务运营能力产生不利影响。此外，债务融资可能涉及大量的现金支付义务和特定的财务比率，这可能会限制我们的业务运营能力，从而导致固定支付义务。
如果我们通过与第三方的合作、战略伙伴关系和联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本希望自己开发和营销的候选产品的权利，通过以对我们不利的条款与合作者的安排获得资金，或实施合并或收购战略，所有这些都可能对我们的股东的持股或权利产生不利影响。
关键会计政策以及对估计的重大判断和使用
我们的综合财务报表是根据美国公认会计原则(GAAP)编制的。在编制我们的综合财务报表和相关披露时，我们需要做出影响资产、负债、成本和费用报告金额的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值并不是从其他来源很容易看出的。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。
虽然我们的主要会计政策在我们的综合财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表所使用的判断和估计最关键。
应计研究与开发费用
作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研究和开发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的适用人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商按照预定的时间表或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票，但也有一些需要预付款。我们根据我们当时所知的事实和情况，在合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认估计的准确性，并在必要时进行调整。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：
•供应商，包括研究实验室，与临床前开发活动有关；
•与临床前研究和临床试验有关的CRO和研究地点；以及
•与临床前研究和临床试验材料的药物物质和药物产品配方有关的CMOS。
我们根据与代表我们供应、实施和管理临床前研究和临床试验的多个研究机构和CRO的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与临床前研究和临床试验相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。其中一些合同下的付款取决于患者的成功登记和临床试验里程碑的完成等因素。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与估计值不同，我们会相应地调整应计或预付费用。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。到目前为止，我们对应计研究和开发费用的先前估计没有任何重大调整。
基于股票的薪酬
吾等根据授予雇员、非雇员及董事之股票期权及其他以股票为基础之奖励于授出日期之公平价值计量，并确认该等奖励于所需服务期间(通常为有关奖励之归属期间)内之相应补偿开支。我们一般只发行具有服务型归属条件的股票期权和限制性股票单位，并使用直线法记录这些奖励的费用。对于发行了业绩归属条件的股票期权或限制性股票单位，相关的股票补偿费用在认为有可能达到业绩条件时，根据授予日期的公允价值确认。分级归属方法将适用于所有基于业绩归属条件的股票奖励，或同时具有基于服务和业绩归属条件的奖励。
从历史上看，我们授予的股票期权的行权价格相当于授予之日我们普通股的公允价值。对于限制性股票单位的授予，我们以授予之日的股票价格为公允价值。
我们按公允价值对授予员工和非员工的股票奖励进行核算，公允价值是使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来衡量的。奖励的衡量日期通常是授予日期。基于股票的补偿成本被确认为所有时间既得性奖励的必要服务期(通常是归属期间)内的费用，按直线计算。
我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计授予的每个股票期权的公允价值，该模型使用我们普通股的公允价值和我们对普通股波动性、我们股票期权的预期期限、接近我们股票期权预期期限的一段时间的无风险利率和我们的预期股息收益率所做的假设。
最近发布的会计声明
最近发布的会计声明预计不会对我们的财务状况、经营结果或现金流产生实质性影响。
新兴成长型公司和较小的报告公司地位
JumpStart Our Business Startups Act of 2012(JOBS Act)允许像我们这样的“新兴成长型公司”利用延长的过渡期遵守适用于上市公司的新会计准则或修订后的会计准则，直到这些准则适用于非上市公司。我们已选择不“选择退出”这一条款，因此，我们将在私人公司采用新的或修订的会计准则时采用新的或修订的会计准则，并将一直这样做，直到我们(I)不可撤销地选择“选择退出”延长的过渡期或(Ii)不再符合新兴成长型公司的资格。
我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票的市值不到7亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)在最近结束的财年中，我们的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个财政年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
根据交易法第12b-2条的定义，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项目所要求的信息。
项目8.合并财务报表和补充数据
黑钻石治疗公司。
合并财务报表索引 | | | | | |
| 页码 |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID238) | 141 |
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合并资产负债表 | 142 |
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合并经营报表和全面亏损 | 143 |
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合并现金流量表 | 144 |
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股东权益合并报表 | 145 |
独立注册会计师事务所报告
致本公司董事会及股东
黑钻石治疗公司。
对财务报表的几点看法
我们审计了黑钻石治疗公司及其子公司(“本公司”)截至2022年12月31日和2021年12月31日的合并资产负债表，以及截至那时止年度的相关综合运营和全面损失表、股东权益表和现金流量表，包括相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况，以及截至该日止年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。
意见基础
这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的综合财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们按照PCAOB的标准对这些合并财务报表进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
物质的侧重点
正如综合财务报表附注1所述，该公司将需要额外的资金为未来的运营提供资金。附注1还说明了管理层对事件和情况的评价以及缓解这一问题的计划。
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| /s/ | 普华永道会计师事务所 |
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| 波士顿，马萨诸塞州 |
| March 9, 2023 |
自2019年以来，我们一直担任本公司的审计师。
黑钻石治疗公司。
合并资产负债表
(以千为单位，不包括每股和每股数据) | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 |
| 2021 |
| 资产 |
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| 流动资产： |
|
|
|
| 现金和现金等价物 | $ | 34,315 | |
| $ | 65,799 | |
| 投资 | 88,492 | | | 143,987 | |
| 预付费用和其他流动资产 | 4,899 | |
| 5,917 | |
| 流动资产总额 | 127,706 | |
| 215,703 | |
| 财产和设备，净额 | 2,587 | |
| 3,035 | |
| 受限现金 | 1,168 | |
| 1,223 | |
| | | |
| 使用权资产 | 24,794 | | | 27,705 | |
| | | |
| 其他非流动资产 | — | |
| 16 | |
| 总资产 | $ | 156,255 | |
| $ | 247,682 | |
| 负债与股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 1,877 | |
| $ | 4,107 | |
| | | |
| 应计费用和其他流动负债 | 13,384 | |
| 19,535 | |
| 流动负债总额 | 15,261 | |
| 23,642 | |
| | | |
| 非流动经营租赁负债 | 25,299 | | | 28,140 | |
| 总负债 | 40,560 | |
| 51,782 | |
| 承付款和或有事项(附注12) | — | |
| — | |
| 股东权益(赤字)： | |
| |
优先股，$0.0001票面价值；10,000,000股票和10,000,000分别于2022年12月31日和2021年12月31日授权的股票；不是于2022年12月31日及2021年12月31日发行或发行的股份 | — | | | — | |
普通股；美元0.0001票面价值；500,000,000于2022年12月31日获授权的股份及500,000,0002021年12月31日授权的股份；36,434,297于2022年12月31日发行及发行的股份及36,234,624于2021年12月31日发行及发行的股份 | 5 | |
| 5 | |
| 额外实收资本 | 452,503 | |
| 440,129 | |
| 累计其他综合(亏损)收入 | (1,824) | | | (414) | |
| 累计赤字 | (334,989) | |
| (243,820) | |
| 股东权益总额 | 115,695 | |
| 195,900 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 156,255 | |
| $ | 247,682 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
黑钻石治疗公司。
合并经营报表和全面亏损
(以千为单位，不包括每股和每股数据) | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 | | 2021 |
| 运营费用： | | | |
| 研发 | $ | 64,437 | | | $ | 96,829 | |
| 一般和行政 | 28,391 | | | 30,043 | |
| 总运营费用 | 92,828 | | | 126,872 | |
| 运营亏损 | (92,828) | | | (126,872) | |
| 其他收入(支出)： | | | |
| | | |
| 利息收入 | 2,031 | | | 3,464 | |
| 其他收入(费用) | (354) | | | (2,188) | |
| 出售知识产权的收益 | 2,232 | | | — | |
| 其他收入(费用)合计，净额 | 3,909 | | | 1,276 | |
| 未合并实体的权益(亏损) | (2,250) | | | — | |
| 净亏损 | $ | (91,169) | | | $ | (125,596) | |
| 每股基本和稀释后净亏损 | $ | (2.52) | | | $ | (3.47) | |
| 加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释后普通股 | 36,325,586 | | | 36,189,002 | |
| | | |
| 综合损失： | | | |
| 净亏损 | $ | (91,169) | | | $ | (125,596) | |
| 其他综合(亏损)收入： | | | |
| 投资未实现(亏损)收益变动净额 | (1,410) | | | (1,028) | |
| 综合损失 | $ | (92,579) | | | $ | (126,624) | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
黑钻石治疗公司。
合并现金流量表
(单位：千) | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2022 |
| 2021 |
| 经营活动的现金流： |
|
|
|
| 净亏损 | $ | (91,169) | | | $ | (125,596) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行调整： | | | |
| 基于股票的薪酬费用 | 12,197 | | | 14,037 | |
| | | |
| 折旧费用 | 508 | | | 205 | |
| 投资溢价摊销 | 536 | | | 2,186 | |
| 非现金租金费用 | 2,730 | | | 2,012 | |
| 出售投资的收益 | — | | | (10) | |
| 其他非现金项目 | — | | | (5) | |
| 财产和设备处置损失 | — | | | 3 | |
| 出售财产和设备的收益 | (1) | | | — | |
| 出售知识产权的收益 | (2,232) | | | — | |
| 未合并实体的权益(亏损) | 2,250 | | | — | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | |
| 预付费用和其他流动资产 | 1,018 | | | (1,628) | |
| 其他非流动资产 | 16 | | | 90 | |
| 应付帐款 | (2,230) | | | 1,569 | |
| | | |
| 应计费用和其他流动负债 | (5,864) | | | 8,714 | |
| 非流动经营租赁负债 | (2,841) | | | (1,725) | |
| 用于经营活动的现金净额 | (85,082) | | | (100,148) | |
| | | |
| 投资活动产生的现金流： | | | |
| 购买设备 | (192) | | | (2,710) | |
| 处置设备所得收益 | 9 | | | — | |
| 销售收益和投资到期日 | 113,690 | | | 182,831 | |
| 购买投资 | (60,141) | | | (49,508) | |
| | | |
| 投资活动提供的现金净额 | 53,366 | | | 130,613 | |
| | | |
| 融资活动的现金流： | | | |
| | | |
| 行使普通股期权和员工持股计划所得收益 | 177 | | | 729 | |
| | | |
| | | |
| 融资活动提供的现金净额 | 177 | | | 729 | |
| 现金及现金等价物净增(减) | (31,539) | | | 31,194 | |
| 现金、现金等价物和受限现金，年初 | 67,022 | | | 35,828 | |
| 现金、现金等价物和受限现金，年终 | $ | 35,483 | | | $ | 67,022 | |
| | | |
| 现金和现金等价物，年终 | $ | 34,315 | | | $ | 65,799 | |
| 受限现金，年终 | 1,168 | | | 1,223 | |
| 现金、现金等价物和受限现金，年终 | $ | 35,483 | | | $ | 67,022 | |
| | | |
| 补充披露非现金投资和融资活动： | | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| 以经营性租赁义务换取的使用权资产 | $ | (181) | | | $ | 21,505 | |
| 提前终止租赁时取消确认的使用权资产 | $ | — | | | $ | 476 | |
| 应付账款和应计费用中包括的设备购置 | $ | — | | | $ | 148 | |
| 以非现金对价收购的权益法投资 | $ | 18 | | | $ | — | |
| | | |
| | | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
黑钻石治疗公司。
股东权益合并报表
(单位：千，共享数据除外) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 其他内容 实收资本 | | 累计其他综合收益(亏损) | | 累计赤字 | | 总计 股东的 股权 |
| 股票 |
| 面值 | | | | |
| 余额-2020年12月31日 | 36,078,383 | | | $ | 5 | | | $ | 425,363 | | | $ | 614 | | | $ | (118,224) | | | $ | 307,758 | |
| 普通股期权的行使 | 110,621 | | | — | | | 665 | | | — | | | — | | | 665 | |
| 有限制股份单位的归属 | 27,002 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 发行与ESPP相关的普通股 | 6,162 | | | — | | | 64 | | | — | | | — | | | 64 | |
| 基于股票的薪酬 | 12,456 | | | — | | | 14,037 | | | — | | | — | | | 14,037 | |
| 投资未实现(亏损)收益 | — | | | — | | | — | | | (1,028) | | | — | | | (1,028) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (125,596) | | | (125,596) | |
| 余额-2021年12月31日 | 36,234,624 | | | $ | 5 | | | $ | 440,129 | | | $ | (414) | | | $ | (243,820) | | | $ | 195,900 | |
| 普通股期权的行使 | 4,973 | | | — | | | 16 | | | — | | | — | | | 16 | |
| 有限制股份单位的归属 | 62,196 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 交出股份以换取税款 | (11,428) | | | — | | | (28) | | | — | | | — | | | (28) | |
| 发行与ESPP相关的普通股 | 53,662 | | | — | | | 189 | | | — | | | — | | | 189 | |
| 基于股票的薪酬 | 90,270 | | | — | | | 12,197 | | | — | | | — | | | 12,197 | |
| 投资未实现(亏损)收益 | — | | | — | | | — | | | (1,410) | | | — | | | (1,410) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (91,169) | | | (91,169) | |
| 余额-2022年12月31日 | 36,434,297 | | | $ | 5 | | | $ | 452,503 | | | $ | (1,824) | | | $ | (334,989) | | | $ | 115,695 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
黑钻石治疗公司。
合并财务报表附注
(以千为单位，不包括每股和每股)
1. 业务性质和列报依据
黑钻石治疗公司(该公司)是一家发现和开发MasterKey疗法的精准肿瘤学药物公司。该公司于2014年12月成立，最初是一家有限责任公司，名称为ASET治疗有限责任公司。2016年9月，根据特拉华州法律，本公司改名为ASET治疗公司。2018年1月，公司更名为黑钻石治疗公司。自成立以来，该公司投入了几乎所有的努力来筹集资金，获得资金，并产生与其突变、变构和药理药物发现引擎的开发相关的研究和开发成本。
该公司受到生物技术行业早期公司常见的风险和不确定因素的影响。不能保证公司的研究和开发将成功完成，不能保证公司的技术将获得足够的保护，不能保证开发的任何产品将获得必要的政府监管批准，或任何产品，如果获得批准，将是商业上可行的。该公司在快速技术创新和来自制药和生物技术公司的激烈竞争的环境中运营。此外，公司还依赖于其员工、顾问和服务提供商的服务。即使公司的产品开发努力取得了成功，公司何时(如果有的话)将从产品销售中获得可观的收入也是不确定的。
于2022年11月14日，本公司向美国证券交易委员会(The Securities and Exchange Commission，简称美国证券交易委员会)提交了一份S-3表格(《搁置登记表》)的搁置登记表，其中涵盖了公司普通股、优先股、债务证券、权证和/或上述各项的任何组合单位的发售、发行和销售，最高发行价为$500百万美元。本公司同时订立公开市场销售协议SM以Jefferies LLC(Jefferies)为销售代理，为公司发行和销售最高可达$150通过Jefferies(自动取款机计划)，它的普通股不时达到数百万股。《货架登记声明》于2022年11月22日生效。截至2022年12月31日，尚未根据ATM计划进行任何销售。
随附的综合财务报表是根据业务的连续性、资产的变现以及正常业务过程中的负债和承诺的清偿情况编制的。从历史上看，该公司的运营资金主要来自出售优先股和普通股的收益。该公司预计在可预见的未来将继续产生营业亏损。
截至2023年3月9日，也就是合并财务报表的发布日期，公司预计其现金、现金等价物和投资将足以在这些经审计的综合财务报表提交日期起至少12个月内为其目前计划的运营提供资金。
该公司将通过私募或公开股权融资、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排寻求更多资金。该公司可能无法以可接受的条款获得融资，或者根本无法获得融资，并且该公司可能无法达成合作或其他安排。任何融资条款都可能对公司股东的持股或权利产生不利影响。如果公司无法获得资金，公司可能被迫推迟、减少或取消部分或全部研发计划、产品组合扩展或商业化努力，并减少员工人数以及一般和管理成本，这可能对其业务前景产生不利影响。尽管管理层继续执行这些计划，但不能保证公司将成功地以公司可以接受的条款获得足够的资金，为持续运营提供资金，如果有的话。
2. 重要会计政策摘要
合并原则
所附的综合财务报表是根据美国公认的会计原则编制的，其中包括公司及其全资子公司Black Diamond Treateutics(Canada)，Inc.和Black Diamond Treateutics Security Corporation在剔除所有重大公司间账户和交易后的账目。
预算的使用
按照公认会计原则编制公司的综合财务报表时，管理层需要作出估计和假设，以影响报告期内报告的资产和负债金额以及报告的费用金额。这些合并财务报表中反映的重大估计和假设包括但不限于研发费用的应计和股票奖励的估值。本公司根据过往经验、已知趋势及其他其认为在当时情况下属合理的特定市场因素或其他相关因素作出估计。根据情况、事实和经验的变化，定期审查估计数。估计的变化被记录在它们被知道的时间段。实际结果可能与这些估计或假设不同。
该公司继续监测新冠肺炎疫情对其各方面业务的影响，并在其财务报表中考虑了新冠肺炎对估计的影响。未来新冠肺炎的发展可能在多大程度上影响公司的业务、运营结果或财务状况是不确定的，也无法充满信心地预测，其估计在未来一段时间内可能会发生变化。截至本综合财务报表发布之日，本公司并未因疫情而经历重大业务中断或资产账面价值减值损失，亦不知悉任何需要其更新估计的具体相关事件或情况。
后续事件
该公司考虑在资产负债表日期之后但在最终财务报表发布之前发生的事件或交易，以提供与某些估计有关的额外证据，或确定需要额外披露的事项。
外币和货币折算
该公司全资拥有的外国子公司黑钻石治疗(加拿大)公司的本位币是美元。以当地货币以外货币计价的交易因汇率变动而产生的调整计入发生的其他收入(费用)、综合业务报表净额和发生的全面亏损。
现金和现金等价物
本公司将在银行的存款、货币市场基金以及在购买时暂时投资于期限不超过三个月的各种工具的现金归类为现金和现金等价物。截至2022年12月31日和2021年12月31日，现金和现金等价物包括商业银行的存款现金和投资于美国政府证券的货币市场基金。
投资
投资包括原始到期日超过90天的有价证券。本公司根据其高流动性，将其期限超过一年的投资归类为短期投资，因为此类有价证券代表可用于当前业务的现金投资。本公司认为其有价证券投资组合可供出售。因此，这些投资按公允价值计入，公允价值以市场报价为基础。未实现损益作为股东权益中累计的其他综合项目列报。溢价和折扣的摊销和增加计入其他收入(费用)。债务证券的已实现收益或亏损分别计入利息收入或利息支出。
如果对公允价值的任何调整反映了投资价值的下降，本公司将考虑所有可用证据来评估下降的程度，如果是，则将投资按市价计入公司的综合经营报表和全面亏损。
权益法投资
当公司有能力对被投资公司的经营和财务决策施加重大影响而不是控制时，公司使用权益法对投资进行会计处理。一般来说，当投资者拥有被投资公司超过20%的投票权权益时，就可以推定有能力施加重大影响。这一推定可根据表明不具备施加重大影响的能力的具体事实和情况予以推翻。本公司对非合并实体的普通股投资适用权益法。
在应用权益法时，本公司的投资最初在综合资产负债表中按公允价值入账。本公司出资进行知识产权研发以换取其投资，因此也在合并经营报表中确认了出售知识产权研发的收益和交易日的全面亏损。随后，本公司根据本公司在报告期内所占普通股的百分比，按本公司应占被投资方净亏损的比例调整了投资的账面金额。本公司在合并经营报表中将其应占被投资方的亏损计入被投资方的权益投资损失和全面亏损。
然后，本公司评估了本公司所占被投资公司相关净资产比例的账面价值和公允价值之间是否存在基差。被投资方不被视为ASC 805-企业合并中定义的企业，因此公司立即将基础差额计入与知识产权研发相关的程度。
本公司没有义务为其权益法投资作出额外的出资，也没有对被投资人的担保义务或额外的财务支持要求。因此，它只记录了高达其总投资额的损失。本公司累计应占权益法被投资人的亏损超过了其总投资额，因此本公司终止了权益法亏损确认。如果被投资方随后报告净收益，并且本公司在权益法被投资方的收益中的份额等于本公司在暂停期间未确认的亏损份额，本公司将在未来期间恢复记录其应占亏损。
权益法投资于每一报告期审查非暂时性减值指标，如有证据显示非暂时性减值，则减记至公允价值。本公司将权益投资的损益及与权益法投资有关的任何减值列作权益法投资损失被投资人关于合并经营报表和全面亏损。公司权益法投资的账面价值为零因此，从2022年12月31日起，不需要进行减值评估。有关公司权益法投资的更多信息，请参阅我们的综合审计财务报表附注6。
受限现金
与其经营租赁承诺相关，本公司维持某些证券存款余额，这些存款在综合资产负债表上归类为限制性现金。截至2022年12月31日和2021年12月31日，该公司拥有1,168及$1,223分别属于限制性现金，在合并资产负债表上被列为非流动资产。
信用风险集中
可能使公司面临集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和有价证券。该公司在经认可的金融机构维持所有现金和现金等价物的账户，金额超过联邦保险的限额。本公司认为，除了与商业银行关系相关的正常信用风险之外，它不会受到异常信用风险的影响。
财产和设备
财产和设备按成本减去累计折旧入账。折旧费用在每项资产的估计使用年限内使用直线法确认，具体如下： | | | | | |
| 预计使用寿命 |
实验室设备 | 5年份 |
家具和固定装置 | 5年份 |
计算机和办公设备 | 3年份 |
| 租赁权改进 | 使用年限或剩余租赁期较短 |
当资产被报废或以其他方式处置时，处置资产的成本和相关累计折旧从账目中扣除，由此产生的任何损益计入综合经营报表和处置期间的全面亏损。修理费和维护费在发生时记入费用。
长期资产减值准备
长期资产包括财产和设备。待持有和使用的长期资产在发生事件或商业环境变化表明资产的账面价值可能无法完全收回时，进行可回收测试。本公司在决定何时进行减值审核时考虑的因素包括与预期有关的业务表现显著欠佳、行业或经济趋势出现重大负面影响，以及资产用途的重大改变或计划改变。如果进行减值审查以评估长期资产组的可回收性，本公司将长期资产组的使用和最终处置预期产生的未贴现现金流的预测与其账面价值进行比较。当资产组的使用预期产生的估计未贴现未来现金流量少于其账面金额时，减值亏损将在运营亏损中确认。减值亏损将基于减值资产组的账面价值超过其公允价值的部分，这是根据贴现现金流量确定的。本公司于列报期间并无就长期资产录得任何减值亏损。
公允价值计量
根据公认会计原则，某些资产和负债按公允价值列账。公允价值被定义为在计量日市场参与者之间的有序交易中，为资产或负债在本金或最有利的市场上转移负债而收取或支付的交换价格。用于计量公允价值的估值技术必须最大限度地利用可观察到的投入，最大限度地减少使用不可观察到的投入。按公允价值列账的金融资产和负债应在公允价值层次的下列三个级别之一进行分类和披露，其中前两个级别被视为可见，最后一个级别被视为不可见：
•1级-报告实体在相同资产和负债的计量日期可获得的活跃市场的未调整报价。
•2级-相同资产和负债的活跃市场报价以外的投入，这些资产和负债在资产或负债的整个期限内可以直接或间接观察到。2级输入包括以下内容：
•活跃市场中类似资产和负债的报价
•非活跃市场中相同或相似资产或负债的报价
•在资产或负债估值中使用的报价以外的可观察的投入(例如，通常报价间隔的利率和收益率曲线报价)
•通过相关性或其他方式主要源自可观察市场数据或由其证实的投入
•3级-资产或负债的不可观察的投入(即很少或没有市场活动的支持)。第三级投入包括管理层自己对市场参与者在为资产或负债定价时将使用的假设的假设(包括对风险的假设)。
由于这些资产和负债的短期性质，公司的预付费用和其他流动资产以及应付账款和应计费用的账面价值接近其公允价值。
细分市场信息
为了评估业绩和做出经营决策，该公司将其运营作为一个单一的运营部门进行管理。该公司的唯一重点是为由变构突变激活的癌基因驱动的基因定义癌症患者开发选择性药物。
研发成本
研究和开发成本在发生时计入费用。研究和开发费用包括发现、研究和开发候选药物所产生的成本，包括人员费用、基于股票的补偿费用、分配的设施相关费用和折旧费用、第三方许可费以及受雇进行临床前和临床开发活动的外部供应商的外部成本。将用于未来研究和开发活动的商品或服务的不可退还的预付款被记录为预付费用。这些数额在货物交付或提供相关服务时确认为费用，或直至不再预期货物将交付或提供的服务为止。
研究合同成本和应计项目
该公司已经与美国国内外的公司签订了各种与研究和开发有关的合同。相关成本在发生时计入研究和开发费用。该公司记录估计的正在进行的研究成本的应计项目。在评估应计负债的充分性时，公司分析研究的进展情况，包括事件的阶段或完成情况、收到的发票和合同成本。在确定任何报告期结束时的应计结余时，会作出重大判断和估计。实际结果可能与公司的估计大不相同。该公司的历史应计制估计与实际成本没有实质性差异。
专利费用
与提交和起诉专利申请有关的所有与运营有关的成本均按支出收回的不确定性而计入费用。发生的金额被归类为一般费用和行政费用。
基于股票的薪酬
本公司根据授予日的公允价值计量授予雇员、非雇员和董事的所有基于股票的奖励，并确认该等奖励在必要的服务期内的补偿费用，该服务期通常是相应奖励的归属期间。一般来说，本公司发行的股票期权和限制性股票单位只有服务型归属条件，并采用直线法记录这些奖励的费用。对于发行了业绩归属条件的股票期权或限制性股票单位，当业绩条件被认为可能达到时，与该等奖励相关的股票补偿费用根据授予日期的公允价值确认。本公司将把分级归属方法应用于所有基于业绩归属条件的股票奖励，或同时具有基于服务和业绩归属条件的奖励。没收是按发生的情况计算的。
每个股票期权授予的公允价值是在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型估计的。公司缺乏足够的特定于公司的历史和隐含波动率信息。因此，它根据一组上市同行公司的历史波动率来估计其预期的股票波动率，并预计将继续这样做，直到它拥有关于其自身交易股票价格波动性的足够历史数据。本公司采用简化方法证券交易委员会工作人员会计公告第107号规定，股份支付，以计算授予雇员、非雇员和董事的期权的预期期限。无风险利率是通过参考授予奖励时生效的美国国债收益率曲线确定的，时间段大致等于奖励的预期期限。预期股息收益率是基于本公司从未支付过现金股息，并且预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。
公司在其综合经营报表中对基于股票的补偿费用和全面损失进行分类，其方式与对获奖者的工资成本进行分类或对获奖者的服务付款进行分类的方式相同。
所得税
本公司采用资产负债法核算所得税，该方法要求确认已在合并财务报表或本公司纳税申报表中确认的事件的预期未来税务后果的递延税项资产和负债。递延税项资产及负债乃根据财务报表与资产及负债的税基之间的差额，采用预期差额将拨回的年度的现行税率厘定。递延税项资产和负债的变动计入所得税准备。本公司评估其递延税项资产从未来应课税收入中收回的可能性，并根据现有证据的权重，认为所有或部分递延税项资产更有可能无法变现，并通过计入所得税费用建立估值拨备。透过估计预期未来应课税溢利及考虑审慎及可行的税务筹划策略，评估收回递延税项资产的潜力。
公司对合并财务报表中确认的所得税的不确定性进行会计处理，采用两步法来确定应确认的税收优惠金额。首先，必须对税收状况进行评估，以确定税务机关在外部审查后维持这种状况的可能性。如果税务状况被认为更有可能持续，则对税务状况进行评估，以确定在合并财务报表中确认的利益金额。可确认的受益金额是在最终和解时实现可能性大于50%的最大金额。所得税拨备包括被认为适当的任何由此产生的税收准备金或未确认的税收优惠的影响，以及相关的净利息和罚款。到目前为止，本公司并无采取任何不确定的税务立场或记录任何准备金、利息或罚款。
综合损失
综合亏损由净亏损和其他综合收益(亏损)组成。其他综合收益(亏损)包括投资的未实现收益和亏损。
每股净收益(亏损)
本公司在计算每股净收益(亏损)时采用两级法，因为本公司已发行符合参与证券定义的股票。两级法根据宣布或累积的股息以及未分配收益的参与权来确定每一类普通股和参股证券的每股净收益(亏损)。两级法要求普通股股东在该期间可获得的收入根据他们各自获得股息的权利在普通股和参与证券之间分配，就好像这一期间的所有收入都已分配一样。
普通股股东应占每股基本净收入(亏损)的计算方法为：普通股股东应占净收益(亏损)除以当期已发行普通股的加权平均数。普通股股东应占摊薄净收益(亏损)是通过调整普通股股东应占净收益(亏损)以根据稀释证券的潜在影响重新分配未分配收益来计算的。普通股股东应占每股摊薄净收益(亏损)的计算方法为普通股股东应占摊薄净收益(亏损)除以当期已发行普通股的加权平均数，包括潜在的稀释性普通股。就此计算而言，未偿还期权、未归属限制性普通股和根据员工购股计划可发行的股票被视为潜在摊薄普通股，当它们的影响是反摊薄时，不包括在计算每股净收益(亏损)中。该公司报告了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度普通股股东应占净亏损。
租契
本公司在合同开始时确定一项安排是否为租赁。经营租赁资产是指公司在租赁期内使用标的资产的权利，经营租赁负债是公司支付租赁所产生的租赁款项的义务。经营租赁资产及负债于租赁开始日按租赁期内租赁付款的现值确认。在确定租赁期限时，公司包括在合理确定公司将行使该选择权时延长或终止租约的选择权。对于收到的奖励等项目，可能需要对使用权资产进行某些调整。当隐含利率可随时厘定时，本公司采用隐含利率，而当隐含利率不能轻易厘定时，本公司采用根据开始日期所得资料厘定租赁付款现值的递增借款利率。
用于确定公司经营租赁资产的租赁支付可能包括租赁奖励、所述租金增加和与通货膨胀率挂钩的升级条款(如果可以确定)，并在公司综合资产负债表的公司经营租赁资产中确认。
公司的经营租赁反映在公司综合资产负债表中的使用权经营资产、经营租赁负债本期部分和非流动经营租赁负债中。最低租赁付款的租赁费用在租赁期限内以直线基础确认。短期租约被定义为在开始日期的租期为12个月或更短的租约，不包括在此处理范围内，并在租赁期内以直线基础确认。
可变租赁付款是指公司欠出租人的非固定金额，如公共区域维护的补偿以及设施租赁和维护的公用事业费用。可变租赁付款在发生时计入费用。
本公司于生效日期所作的假设会在发生某些事件(包括修订租约)后重新评估。如果租约修改授予承租人不包括在原始租约中的额外使用权，并且当租赁付款与额外使用权的独立价格相称时，租赁修改将产生一份单独的合同。当一项租赁修改产生一份单独的合同时，它的会计处理方式与新租赁相同。
3. 公允价值计量
下表列出了该公司按公允价值经常性计量的金融资产和负债的信息，并显示了用于确定此类公允价值的公允价值等级： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日的公允价值计量使用： |
| 1级 |
| 2级 | | 3级 | | 总计 |
| 资产： |
|
|
| |
| |
|
| 现金等价物： | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 32,278 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 32,278 | |
| 投资： | | | | | | | |
| 商业票据 | — | | | 3,747 | | | — | | | 3,747 | |
| 公司债券 | — | | | 45,643 | | | — | | | 45,643 | |
| 美国政府机构 | — | | | 39,102 | | | — | | | 39,102 | |
| 总计 | $ | 32,278 | | | $ | 88,492 | | | $ | — | | | $ | 120,770 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日的公允价值计量使用： |
| 1级 |
| 2级 | | 3级 | | 总计 |
| 资产： |
|
|
| |
| |
|
| 现金等价物： | | | | | | | |
| 货币市场基金 | $ | 63,730 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 63,730 | |
| 投资： | | | | | | | |
| | | | | | | |
| 公司债券 | — | | | 104,066 | | | — | | | 104,066 | |
| 美国政府机构 | — | | | 39,921 | | | — | | | 39,921 | |
| 总计 | $ | 63,730 | | | $ | 143,987 | | | $ | — | | | $ | 207,717 | |
在制定公允价值估计时，公司最大限度地使用可观察到的投入，最大限度地减少使用不可观察到的投入。当可用时，该公司使用报价的市场价格来衡量公允价值。用于计量本公司第一级和第二级资产公允价值的估值技术是一种市场方法，使用涉及相同或可比资产的市场交易产生的价格和其他相关信息。如果没有市场价格，公允价值计量是基于主要使用基于市场的参数的模型，这些参数包括收益率曲线、波动性、信用评级和汇率。在某些市场利率假设不可用的情况下，本公司须就市场参与者将用来估计金融工具公允价值的假设作出判断。
在本报告所述期间，没有调入或调出三级类别。
4. 投资
截至2022年12月31日，投资包括以下内容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 摊销成本 |
| 未实现收益 | | 未实现亏损 | | 公允价值 |
| 商业票据 | $ | 3,748 | | | $ | — | | | $ | (1) | | | $ | 3,747 | |
| 公司债券 | 46,443 | | | — | | | (800) | | | 45,643 | |
| 美国政府机构 | 40,125 | | | — | | | (1,023) | | | 39,102 | |
| 总计 | $ | 90,316 | | | $ | — | | | $ | (1,824) | | | $ | 88,492 | |
截至2021年12月31日，投资包括以下内容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 摊销成本 |
| 未实现收益 | | 未实现亏损 | | 公允价值 |
| | | | | | | |
| 公司债券 | $ | 104,261 | | | $ | 47 | | | $ | (242) | | | $ | 104,066 | |
| 美国政府机构 | 40,140 | | | — | | | (219) | | | 39,921 | |
| 总计 | $ | 144,401 | | | $ | 47 | | | $ | (461) | | | $ | 143,987 | |
截至2022年12月31日，该公司持有的所有有价证券的剩余合同到期日为一年或更短时间，但美国政府机构、公司债券和公允价值为#美元的商业票据除外。13,687这些债券的期限为一到三年。截至2022年12月31日，公司持有的所有有价证券均处于亏损状态。
截至2021年12月31日，公司持有的亏损有价证券的剩余合同到期日为一年或更短时间，但美国政府机构和公允价值为#美元的公司债券除外。86,187这些债券的期限为一到三年。
截至2022年12月31日，该公司审查了其投资组合，以评估其可供出售投资的未实现亏损是否是暂时的。在确定这些证券的公允价值下降是否是暂时的时，本公司评估了其是否打算出售该证券，以及是否更有可能要求本公司在收回其摊销成本基础之前出售该证券。有过不是本公司截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度内按公允价值计量及列账的资产减值。
5. 财产和设备
财产和设备，净额包括： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 |
| 2021 |
| 实验室设备 | $ | 770 | | | $ | 682 | |
| 家具和固定装置 | 17 | | | 17 | |
| 计算机和办公设备 | 38 | | | 120 | |
| 租赁权改进 | 2,512 | | | 2,437 | |
| 在建工程 | — | | | 148 | |
| 财产和设备 | 3,337 | | | 3,404 | |
| 减去：累计折旧 | (750) | | | (369) | |
| 财产和设备合计(净额) | $ | 2,587 | | | $ | 3,035 | |
截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的折旧费用为508及$205，分别为。
6. 权益法投资
2022年12月，公司收到9,000,000新成立的专注于抗体的精密肿瘤学公司LaunchPad Treateutics，Inc.(LaunchPad)的普通股，以换取对早期发现阶段抗体计划的贡献，并授予LaunchPad使用其MAP药物发现引擎发现、开发和商业化大分子疗法的许可证。截至交易日及2022年12月31日，本公司拥有39.1在LaunchPad的%投票权和LaunchPad董事会的一个席位，这使公司对LaunchPad具有重大影响力。LaunchPad的剩余投票权由Versant Ventures和New Enterprise Associates(NEA)持有，他们是该公司的股东。
本公司按权益法核算交易，并记录本公司在LaunchPad普通股投资的账面价值#美元。2,250综合资产负债表中的权益法投资。出资的知识产权研发在交易前的账面上为零，因此本公司确认了出售知识产权研发的收益#美元。2,232在合并经营报表和全面亏损报表中。该公司还确认了权益法投资被投资人的亏损#美元。1,540在综合经营报表和全面亏损中，与公司在LaunchPad亏损中的比例份额相关。本公司贡献的资产主要是知识产权研发，LaunchPad并未将其视为业务，因此本公司确定其剩余基差为#美元。710在很大程度上与知识产权研发有关，并立即支出。截至2022年12月31日，LaunchPad投资的账面价值降至零。由于本公司没有义务向LaunchPad提供融资支持，因此本公司不需要记录超过投资账面价值的进一步亏损。该公司还认定，其对LaunchPad的投资对其运营或财务状况并不重要或重大。
7. 应计费用
应计费用和其他流动负债包括： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 |
| 2021 |
| 签约研究服务 | $ | 4,713 | | | $ | 12,192 | |
| 工资单及相关费用 | 4,648 | | | 5,088 | |
| 专业和咨询费 | 1,182 | | | 1,935 | |
| 经营租赁负债的当期部分 | 2,841 | | | 320 | |
| 应计费用和其他流动负债总额 | $ | 13,384 | | | $ | 19,535 | |
8. 基于股票的薪酬
2017股权激励计划
修订后的公司2017年员工和顾问股权激励计划(2017计划)规定，公司可以向员工和非员工授予合格激励期权、非合格期权、股票奖励和其他基于股票的奖励，以购买公司普通股。在2020年计划(定义见下文)生效后，2017年计划不再发出任何其他文件。
2020年股票期权和激励计划
2020年股票期权及激励计划(以下简称2020年计划)于2019年12月5日获本公司董事会批准，本公司股东于2020年1月14日通过，并于紧接本公司首次公开发行股票注册书宣布生效之日的前一天生效。2020年计划规定向公司高级管理人员、员工、董事和顾问授予激励性股票期权、非限制性股票期权、股票增值权、限制性股票单位、限制性股票奖励、非限制性股票奖励、现金奖励和股息等值权利。根据2020年计划初步预留供发行的股份数目为6,665,891，在2021年1月1日累计增加，此后每年1月1日增加4公司已发行普通股数量的百分比，或公司董事会或董事会薪酬委员会决定的较少数量的股票。截至2022年12月31日，5,764,159根据2020年计划，股票仍可供发行。根据2020年计划为发行保留的授权股数增加了1,457,371股票于2023年1月1日生效。
2020年员工购股计划
2020年员工购股计划(2020 ESPP)于2019年12月5日获本公司董事会批准，本公司股东于2020年1月14日通过，并于紧接本公司首次公开募股注册书宣布生效之日的前一天生效。总计326,364根据该计划，普通股最初保留供发行，2021年1月1日累计增加，此后每年1月1日增加1公司已发行普通股数量的百分比，或公司董事会或董事会薪酬委员会决定的较少数量的股票。截至2022年12月31日，592,904根据2020年计划，股票仍可供发行。根据2020年计划为发行保留的授权股数增加了326,364股票于2023年1月1日生效。
期权估值
该公司用来确定授予日授予期权公允价值的假设如下，这些假设是在加权平均的基础上提出的： | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 |
| 2021 |
|
| 无风险利率 | 2.49 | % |
| 0.93 | % |
|
| 预期期限(以年为单位) | 6.0 |
| 5.6 |
|
| 预期波动率 | 76.2 | % |
| 76.0 | % |
|
| 预期股息收益率 | 0 | % |
| 0 | % |
|
选项
下表汇总了公司股权奖励计划下的股票期权活动： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 选项 |
| 加权 平均值 锻炼 价格 |
| 加权 平均值 剩余 生命 (单位：年) |
| 固有的 价值 (单位：千) |
| 未清偿债务2021年12月31日 | 4,903,839 | |
| $ | 17.38 | |
| 7.6 |
| $ | 847 | |
| 授与 | 2,155,650 | |
| $ | 3.16 | |
| |
| |
| 已锻炼 | (4,973) | | | $ | 3.20 | | | | | |
| 取消或没收 | (1,453,647) | | | $ | 15.18 | | | | | |
| 过期 | (241,469) | | | $ | 14.58 | | | | | |
| 未偿债务，2022年12月31日 | 5,359,400 | |
| $ | 12.40 | |
| 7.8 |
| $ | 76 | |
| 在2022年12月31日归属或预期归属的期权 | 5,359,400 | | | $ | 12.40 | | | 7.8 | | $ | 76 | |
| 在2022年12月31日可行使的期权 | 2,518,748 | | | $ | 16.03 | | | 6.9 | | $ | 30 | |
期权的总内在价值计算为行使价格低于公司普通股公允价值的期权的行权价格与公司普通股公允价值之间的差额。
于截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度内，已授出购股权之加权平均授出日每股公平价值为#美元2.11及$12.93，分别为。
截至二零二二年十二月三十一日及二零二一年十二月三十一日止年度内归属的期权总公平价值为15,392及$11,438，分别为。
限制性股票
根据涉及普通股的限制性股票协议的条款，限制性普通股的股票受归属时间表的约束。大多数限制性股票授予超过三年制在此期间，如果接受者与公司之间的关系终止，所有未归属的股票将立即没收并归公司所有。在继续受雇(或本公司如限制性股票协议所述由接受者以其他方式聘用)的情况下，所有受限制普通股的股份将完全归属于三年归属生效日期的日期。
下表汇总了自2021年1月1日以来的限售股活动： | | | | | | | | |
| 数量 股票 | 加权 平均值 授予日期 公允价值 |
| 截至2021年1月1日的未归属限制性普通股 | 54,336 | | $ | 29.68 | |
| 授与 | 10,000 | | $ | 28.69 | |
| 既得 | (27,002) | | $ | 26.46 | |
| 取消或没收 | (6,667) | | $ | 1.21 | |
| 截至2021年12月31日的未归属限制性普通股 | 30,667 | | $ | 29.53 | |
| 授与 | 185,795 | | $ | 2.31 | |
| 既得 | (62,196) | | $ | 8.93 | |
| 取消或没收 | (52,869) | | $ | 3.38 | |
| 截至2022年12月31日的未归属限制性普通股 | 101,397 | | $ | 5.92 | |
于截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度内归属的限制性股票的总公平价值为$556及$714，分别为。
该公司拥有19,000截至2022年12月31日的年初未偿还的业绩限制性股票单位。截至2022年12月31日止年度，本公司授予248,125业绩限制其员工与实现某些临床开发、研究和/或融资里程碑有关的股票单位，并拥有27,650业绩限制性股票单位被没收。截至2022年12月31日，公司拥有239,475已发行业绩限制性股票单位。
当业绩条件被认为有可能实现时，开始确认与业绩受限股票单位相关的基于股票的薪酬支出，使用管理层的最佳估计，该估计考虑了与里程碑的未来结果有关的内在风险和不确定性。
截至2022年12月31日和2021年12月31日，对于未偿还的基于业绩的限制性股票单位，里程碑的实现被认为有可能3,063股票和不是分别为股票。
于截至2022年12月31日止年度内，业绩卓越的限制性股票单位达到一个里程碑，本公司确认与此里程碑有关的股票薪酬开支为$7。没有达到的里程碑被认为是不可能的，因此不是在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，与这些奖励相关的费用已确认。
基于股票的薪酬费用
该公司在其综合经营报表和全面损失表中包括的下列奖励类型类别中记录了基于股票的补偿费用：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| 股票期权 | $ | 11,365 | | | $ | 12,964 | |
| 限制性股票单位 | 559 | | | 812 | |
| 员工购股计划及其他 | 273 | | | 261 | |
| $ | 12,197 | | | $ | 14,037 | |
截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度，本公司发行90,270和12,456根据公司的政策，根据公司的政策，非雇员董事可以选择以普通股代替现金的形式获得他们的薪酬，从而分别从2020年计划中获得普通股。
公司将与股票期权和限制性股票单位有关的股票补偿费用计入合并经营报表的下列费用类别和全面亏损： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 |
| 2021 |
| 研发 | $ | 5,277 | |
| $ | 6,324 | |
| 一般和行政 | 6,920 | |
| 7,713 | |
| $ | 12,197 | |
| $ | 14,037 | |
截至2022年12月31日，与未归属股票期权相关的未确认补偿成本总额为$14,814，预计将在加权平均期间内确认1.9好几年了。
截至2022年12月31日，与未归属限制性股票单位相关的未确认补偿成本总额为#美元326，预计将在加权平均期间内确认0.9好几年了。
员工购股计划
2020 ESPP使符合条件的员工能够在每个年末购买公司普通股的股票六-一个月的供应期，价格相当于85股份于发售期间的首个营业日或最后一个营业日(以较低者为准)的公平市值的百分比。符合条件的员工通常包括所有员工。发行期从每年1月和7月的第一个交易日开始，到每年6月和12月的最后一个交易日结束。购买股票的资金是通过工资扣除提供的，最高可达10每个工资期内员工合格薪酬的百分比，最高可达$25每一历年。
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，53,662和6,162分别是根据2020年ESPP发行的股票。
9. 所得税
未计所得税费用的收入(亏损)包括以下内容： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 | | 2021 |
| 国内 | $ | (91,270) | | | $ | (125,328) | |
| 外国 | 101 | | | (268) | |
所得税前总亏损 | $ | (91,169) | | | $ | (125,596) | |
截至2022年12月31日及2021年12月31日止年度，本公司记录不是每年产生的净营业亏损的所得税优惠，因为它不确定从这些项目中实现好处。分别使用美国联邦法定税率计算的所得税与截至2022年12月31日和2021年12月31日的运营中反映的所得税对账如下： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 |
| 2021 |
美国联邦法定所得税率 | 21.0 | % |
| 21.0 | % |
扣除联邦福利后的州税和地方税 | 4.4 | % |
| 4.1 | % |
永久性差异 | 0.0 | % |
| (0.1) | % |
| 股票薪酬 | (1.7) | % | | (0.4) | % |
研发学分 | 2.7 | % |
| 2.6 | % |
更改估值免税额 | (26.5) | % |
| (27.2) | % |
其他 | 0.1 | % | | 0.0 | % |
有效所得税率 | 0.0 | % |
| 0.0 % |
导致很大一部分递延税项资产的暂时性差异的税收影响如下： | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日止的课税年度， |
| 2022 | | 2021 |
| 递延税项资产(负债)： | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 60,651 | | | $ | 52,568 | |
| 研发税收抵免 | 7,934 | | | 5,439 | |
| 资本化R&D | 11,559 | | | — | |
| 经营租赁负债 | 7,194 | | | 7,172 | |
| 应计项目及其他 | 1,463 | | | 1,251 | |
| | | |
| 基于股票的薪酬 | 5,275 | | | 3,835 | |
| 递延税项资产总额 | 94,076 | | | 70,265 | |
| 评税免税额 | (87,496) | | | (63,014) | |
| 小计 | 6,580 | | | 7,251 | |
| 使用权资产 | (6,387) | | | (7,236) | |
| 固定资产净值 | (193) | | | (15) | |
| 递延税项净资产 | $ | — | | | $ | — | |
2017年12月22日，《减税与就业法案》(简称《TCJA》)签署成为法律。根据TCJA的规定，从2022年1月1日或之后的纳税年度开始，纳税人不能再立即支出符合条件的研发支出。纳税人现在被要求在美国境内进行的研究在5年内资本化和摊销这些成本，在国外进行的研究在15年内资本化和摊销这些成本。因此，该公司将美元资本化。49,991截至2022年12月31日的年度的研究和开发费用。
截至2022年12月31日，该公司的联邦净营业亏损总额为241,019，其中$2,5562036年开始到期，其余的不到期，但受到80%的限制。截至2022年12月31日，该公司的国家净营业亏损结转为$158,917将于2036年开始到期。该公司在加拿大结转的净营业亏损为#美元471这些规定将于2039年开始到期。此外，该公司还结转了联邦研究和开发税收抵免$7,566到2042年，这一期限将在不同的日期到期。
在评估递延税项净资产的变现能力时，本公司会考虑所有相关的正面及负面证据，以决定部分或全部递延所得税资产是否更有可能无法变现。递延税项资产总额的变现取决于若干因素，包括在结转的净营业亏损到期前产生足够的应纳税所得额。管理层认为，本公司的递延所得税资产更有可能无法变现。因此，截至2022年12月31日和2021年12月31日的递延税项净资产有全额估值津贴。估值免税额增加#美元。24,482在截至2022年12月31日的年度内，主要是由于在此期间产生的净运营亏损以及资本化的研究和开发费用。
由于以前发生或将来可能发生的所有权变更，结转的净营业亏损和研发税收抵免结转可能受到1986年《国内税法》第382节和州法律相应条款规定的年度限制。这些所有权变化可能会限制每年可用于抵消未来应纳税所得额的结转金额。一般来说，根据第382条的定义，所有权变更是指在三年内将某些股东或公众团体在公司股票中的所有权增加50%以上的交易的结果。本公司并无进行研究，以评估是否已发生控制权变更，或自成立以来是否已多次变更控制权，因为此类研究涉及重大复杂性及成本。如果本公司自成立以来的任何时间经历了第382条所界定的控制权变更，则对结转的净营业亏损或研发税收结转的使用将受到第382条规定的年度限制，其确定方法是首先将所有权变更时公司股票的价值乘以适用的长期免税率，然后根据需要进行额外的调整。任何限制都可能导致结转的部分净营业亏损或研发税收抵免在使用前到期。此外，在一项研究完成并知道任何限制之前，没有任何数额被作为不确定的税收状况列报。
本公司亦没有对其研发信贷结转进行研究，这可能会导致对研发信贷结转的调整。已就本公司的研究及发展信贷拨备全数估值免税额，如需作出调整，该项调整将由估值免税额的调整抵销。因此，如果需要进行调整，不会对资产负债表或业务报表产生影响。此外，在一项研究完成并知道任何限制之前，没有任何数额被作为不确定的税收状况列报。
公司采用ASC 740中有关所得税不确定性会计处理的会计准则。本公司与税收相关的准备金是基于对本公司在其税务申报或立场中获得的税收优惠是否以及有多少更有可能在解决与税收优惠相关的任何潜在或有事项后实现的确定。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司拥有不是未确认的税收优惠。
本公司将确认与所得税支出中不确定的税收状况相关的利息和罚款。截至2022年12月31日和2021年12月31日，公司拥有不是与不确定的税务状况相关的应计利息或罚金。
公司按照其经营所在司法管辖区的税法的规定提交纳税申报单。在正常业务过程中，本公司须接受联邦和州司法管辖区的审查(如适用)。目前没有悬而未决的税务审查。截至2022年12月31日和2021年12月31日，本公司的纳税年度仍按法规开放，自2019年至今。
公司的境外子公司自成立以来一直亏损，公司不是截至2022年12月31日的未分配收益。
10. 每股净亏损
每股净亏损
下表总结了公司普通股股东应占每股基本净亏损和摊薄净亏损的计算方法(以千计，不包括股票和每股金额)： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 |
| 2021 |
| 普通股股东应占净亏损 | $ | (91,169) | |
| $ | (125,596) | |
| 加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释后普通股 | 36,325,586 | |
| 36,189,002 | |
| 每股基本和稀释后净亏损 | $ | (2.52) | |
| $ | (3.47) | |
公司在2022年12月31日和2021年12月31日的未归属限制性普通股被排除在普通股股东应占每股基本净亏损的计算之外。
该公司的潜在摊薄证券，包括期权、未归属的限制性股票、根据员工购股计划可发行的股票和购买普通股的认股权证，已被排除在稀释每股净亏损的计算之外，因为这将减少每股净亏损。因此，用于计算基本每股净亏损和稀释后每股净亏损的已发行普通股加权平均数是相同的。在计算所指期间的稀释后每股净亏损时，该公司不包括根据每个期间末已发行金额列报的下列潜在普通股，因为计入这些股份会产生反摊薄的效果： | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 |
| 2021 |
|
| 购买普通股的期权 | 5,359,400 | |
| 4,903,839 | |
|
| 未归属限制性股票 | 101,397 | |
| 30,667 | |
|
| 根据员工购股计划可发行的股票 | 48,805 | | | 24,806 | |
|
未归属业绩限制性股票单位 | 239,475 | | | 19,000 | | |
| 购买普通股股份的认股权证 | 10,757 | |
| 10,757 | |
|
| 5,759,834 | |
| 4,989,069 | |
|
11. 租契
该公司历来为其设施订立租赁安排。截至2022年12月31日，公司拥有二未来要求最低还款额的经营租赁。在应用ASC 842项下的过渡指引时，本公司将该等租约分类为营运租约，并于生效日期记录使用权资产及租赁负债。该公司的租约一般不包括终止或购买选择权。
经营租约
2020年7月，本公司签订了一项七年制具有延期选择权的协议五额外租赁两层楼的年限总计约为25,578位于马萨诸塞州坎布里奇的主要办公室占地2平方英尺。一楼的租赁从2020年8月1日开始，二楼的租赁从2021年3月9日开始。本公司于各楼层开始租赁时，于综合资产负债表上确认各自的租赁余额。根据租约条款，该公司须发出一笔$1,168作为租赁担保的信用证。于2022年12月，本公司订立转租协议14,439将其剑桥办公室的一平方英尺出售给一个转租户，直到2028年8月。转租收入在转租协议期限内按直线法确认。本公司并未因转租而解除其于剑桥写字楼租约下的主要责任。
根据2019年2月开始的租约，该公司之前在马萨诸塞州剑桥市租赁了一个办公空间，租金约为2,357平方英尺的办公空间，原定于2022年4月30日到期，可选择将租约延长至三又多了几年。自2021年6月15日起，租赁终止，剩余使用权资产和租赁负债取消确认。一美元的收益5因终止租约而被承认。
于2020年12月，本公司订立一项11年具有延期选择权的协议五额外的租赁年数约为18,120位于纽约州纽约的办公和实验室面积为2平方英尺。该公司有权将租约延长至五又多了几年。租赁于2021年8月26日开始，相关租赁余额在综合资产负债表中确认。
下表汇总了ASC 842项下确认的租赁成本，以及截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度中与公司经营租赁有关的其他信息： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2022 |
| 2021 |
| 租赁费 | | | |
| 经营租赁成本 | $ | 4,228 | | | $ | 3,032 | |
| 短期租赁成本 | 88 | | | 886 | |
| 可变租赁成本 | 1,012 | | | 444 | |
| 总租赁成本 | $ | 5,328 | | | $ | 4,362 | |
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 其他经营租赁信息 | 2022 |
| 2021 |
| 为计量租赁负债所包括的金额支付的现金 | $ | 2,935 | | | $ | 2,464 | |
| 加权平均剩余租期 | 7.8 | | 8.8 |
| 加权平均贴现率 | 5.3 | % | | 5.3 | % |
截至2022年12月31日的年度的可变租赁成本包括公共区域维护和其他运营费用。由于本公司的租约没有提供隐含利率，本公司利用其递增借款利率对租赁付款进行贴现，这反映了本公司在类似经济环境下以相同货币在类似期限内以抵押方式借入租赁付款的固定利率。
根据该公司截至2022年12月31日的经营租约，未来的最低租金支付如下： | | | | | |
| 2023 | $ | 4,244 | |
| 2024 | 4,359 | |
| 2025 | 4,477 | |
| 2026 | 4,599 | |
| 2027 | 4,724 | |
| 此后 | 12,250 | |
| 租赁付款总额 | 34,653 | |
| 减去：利息 | (6,513) | |
| 租赁总负债 | $ | 28,140 | |
截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的租金开支为5,342及$3,921，分别为。
12. 承付款和或有事项
该公司在正常业务过程中与合同研究机构(CRO)、合同制造机构(CMO)和其他第三方就临床前研究、临床试验以及测试和制造服务签订合同。这些合同不包含最低购买承诺，如事先书面通知，可取消。取消时应支付的款项仅包括对所提供服务的付款或发生的费用，包括服务提供者截至取消之日的不可取消的义务。
许可协议
该公司是许可协议的一方，其中包括或有付款。如果达到某些开发、监管和商业里程碑，这些付款将成为可支付的。截至2022年12月31日，或有付款的满意度和时间尚不确定，也无法合理评估。
赔偿协议
在正常业务过程中，公司可以就某些事项向供应商、出租人、业务合作伙伴和其他各方提供不同范围和条款的赔偿，包括但不限于因违反此类协议或第三方提出的知识产权侵权索赔而产生的损失。此外，本公司已与其董事会成员及高级管理人员订立弥偿协议，要求本公司(其中包括)就他们作为董事或高级管理人员的身份或服务而可能产生的若干责任作出弥偿。根据这些赔偿协议，公司未来可能需要支付的最大潜在金额在许多情况下是无限制的。到目前为止，本公司尚未因该等赔偿而产生任何重大成本。本公司并不知悉任何可能对其财务状况、经营业绩或现金流产生重大影响的赔偿安排，亦未在截至2022年12月31日或2021年12月31日的综合财务报表中应计任何与该等债务有关的负债。
法律程序
本公司目前并未参与任何重大法律程序，亦不知道有任何重大法律程序。于每个报告日期，本公司评估潜在亏损金额或潜在亏损范围是否根据权威性指引处理或有事项的规定而可能及合理地评估。本公司在发生与该等法律诉讼有关的费用时支出.
13. 福利计划
该公司有一个符合税务条件的401(K)和利润分享固定缴款计划(401(K)计划)。根据401(K)计划，公司向雇主提供相当于100参与者的合格捐款的百分比，最高可达6符合条件的补偿的百分比，受1986年修订的《国税法》及其颁布的任何条例(《国税法》)所规定的限制。所有匹配的捐款在作出时都将完全归属。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，公司贡献了1,146及$927分别添加到401(K)计划。
* * * * * *
项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
没有。
第9A项。控制和程序
信息披露控制和程序的评估
我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至本报告所述期间结束时我们的披露控制和程序(如交易所法案第13a-15(E)条所定义)的有效性。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2022年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。公司的披露控制和程序旨在提供合理的保证，以确保我们根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息(I)在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告；以及(Ii)积累并传达给管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时讨论所需披露的信息。我们认为，无论控制系统的设计和运作如何良好，都不能绝对保证控制系统的目标得以实现，而任何控制措施的评估都不能绝对保证公司内部的所有控制问题和舞弊事件(如果有)都已被发现。
管理层关于财务报告内部控制的报告
我们的管理层负责根据《交易所法案》第13a-15(F)和15d-15(F)条的规定，建立和维持对财务报告的充分内部控制。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性和根据公认会计准则为外部目的编制财务报表提供合理保证的过程。由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
我们的管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会在其2013年内部控制-综合框架中提出的标准，评估了截至2022年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。基于这一评估，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2022年12月31日起有效。
财务报告内部控制的变化
在截至2022年12月31日的财政季度内，我们对财务报告的内部控制(如交易法规则13a-15(F)和15d-15(F)所定义)没有发生重大影响或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
项目9B。其他信息
没有。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
第三部分
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
本项目所要求的信息通过参考我们的2023年股东年会委托书中的信息纳入，我们将在与本年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
项目11.高管薪酬
本项目所要求的信息通过参考我们的2023年股东年会委托书中的信息纳入，我们将在与本年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项
本项目所要求的信息通过参考我们的2023年股东年会委托书中的信息纳入，我们将在与本年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
第13项：某些关系和关联交易，以及董事独立性
本项目所要求的信息通过参考我们的2023年股东年会委托书中的信息纳入，我们将在与本年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
项目14.主要会计费用和服务
本项目所要求的信息通过参考我们的2023年股东年会委托书中的信息纳入，我们将在与本年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。
第IV部
项目15.证物和财务报表附表
(a) 1.财务报表
有关本报告所列财务报表一览表，请参阅本年度报告第140页的综合财务报表索引，作为参考并入本项目。
2.财务报表明细表
财务报表附表已被省略，因为它们要么不是必需的，要么不适用，或者这些信息已列入合并财务报表或其附注。
3.陈列品
S-K条例第601项和本年度报告第15(B)项所要求的展品列于下面的展品索引中。展品索引中列出的展品以引用的方式并入本文。
(B)展览品索引 | | | | | | | | |
展品 不是的。 |
| 展品索引 |
| 3.1 |
| 第四次修订和重新修订的现行注册人注册证书(通过引用注册人于2020年2月3日提交的当前8-K报告附件3.1(文件编号001-39200)并入) |
| 3.2 |
| 经修订及重订的现行注册人章程(参考注册人于2020年2月3日提交的现行8-K表格报告(第001-39200号文件)附件3.2) |
| 4.1 |
| 第二次修订和重新修订注册人与其某些股东之间的投资者权利协议，日期为2019年11月25日(参考注册人于2020年1月3日提交的S-1表格登记声明(第333-235789号文件)附件4.1) |
| 4.2 | | 股票购买认股权证，由注册人向罗氏财务有限公司发出，日期为2016年9月21日(通过参考注册人于2020年1月3日提交的S-1表格注册说明书(第333-235789号文件)附件4.3合并而成) |
| 4.3 | | 证券说明(参考注册人于2020年3月24日提交的10-K表格年报(第001-39200号文件)附件4.4) |
| 10.1# |
| 经修订和重述的2017年员工、董事和顾问股权激励计划及其奖励协议的格式(通过参考2020年1月3日提交的注册人注册说明书附件10.1(第333-235789号文件)并入) |
| 10.2# | | 2020年股票期权和奖励计划及其奖励协议的格式(参考注册人于2020年1月21日提交的S-1/A表格注册说明书(第333-235789号文件)附件10.2) |
| 10.3# | | 高级管理人员现金奖励奖金计划(参考注册人于2020年1月3日提交的S-1表格注册说明书(第333-235789号文件)附件10.3) |
| 10.4# | | 2020年员工购股计划(参考2020年1月21日提交的注册人S-1/A表格登记说明书(文件编号333-235789)附件10.4) |
| 10.5# | | 官员弥偿协议书表格(参考注册人于2020年1月3日提交的S-1表格注册说明书(第333-235789号档案)附件10.5) |
| 10.6# | | 董事赔偿协议书表格(参考2020年1月3日提交的注册人S-1表格登记说明书(文件编号333-235789)附件10.6而并入) |
| 10.7# | | 登记人与David·M·爱泼斯坦博士之间的雇佣协议(通过参考登记人于2020年1月3日提交的S-1表格登记说明书(第333-235789号文件)附件10.7而并入) |
| 10.8# | | 注册人与Brent Hatzis-Schoch之间的雇佣协议(参考注册人于2020年1月3日提交的S-1表格注册说明书(第333-235789号文件)附件10.8) |
| 10.9# | | 注册人与伊丽莎白·巴克之间的雇佣协议(参考注册人于2021年8月12日提交的10-Q表格季度报告(第001-39200号文件)附件10.1) |
| 10.10# | | 登记人与谢尔盖·尤拉索夫之间的雇佣协议(参考登记人于2022年8月9日提交的10-Q表格季度报告(文件编号001-39200)附件10.1) |
| 10.11#* | | 登记人与伊丽莎白·蒙哥马利之间的雇佣协议 |
| 10.12#* | | 经《登记人与方妮就业协议第1号修正案》修正的《登记人与方妮就业协议》 |
| 10.13#* | | 修改和重新制定的非员工董事薪酬计划(参考2022年5月11日提交的注册人季度报告10-Q表(文件编号001-38501)附件10.1并入) |
| 10.14+ | | RREEF America REIT II Corp.和注册人之间的租赁协议，日期为2020年7月24日(PPP通过引用注册人于2020年8月11日提交的Form 10-Q季度报告(文件编号001-39200)附件10.1并入) |
| 21.1 | | 注册人的子公司(通过参考注册人于2020年1月3日提交的S-1表格注册说明书(第333-235789号文件)附件21.1成立) |
| 23.1* | | 独立注册会计师事务所普华永道律师事务所同意 |
| 31.1* | | 根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)条或第15d-14(A)条颁发的首席执行官证书。 |
| 31.2* | | 根据根据2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年《证券交易法》规则13a-14(A)或规则15d-14(A)认证首席财务官。 |
| | | | | | | | |
| 32.1** | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条的认证。 |
| 101英寸* |
| 内联XBRL实例文档-实例文档不显示在交互数据文件中，因为其XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。 |
| 101SCH* |
| 内联XBRL分类扩展架构文档。 |
| 101CAL* |
| 内联XBRL分类扩展计算链接库文档。 |
| 101LAB* |
| 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档。 |
| 101 PRE* |
| 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档。 |
| 101度* |
| 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档。 |
| 104* | | 封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含附件101中包含的适用分类扩展信息)。 |
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| # |
| 指管理合同或任何补偿计划、合同或安排。 |
| + | | 根据S-K条例第601(B)(2)项，非物质附表和展品已被省略。公司特此承诺，应美国证券交易委员会的要求，提供任何遗漏的时间表和证物的补充副本。 |
| * |
| 现提交本局。 |
| ** |
| 根据交易法第18条的规定，本证书不会被视为已提交，也不受该条款的责任约束。此类证明不会被视为通过引用被纳入根据证券法或交易法提交的任何申请，除非通过引用明确纳入此类申请的范围。 |
项目16.表格10-K摘要
该公司已选择不包括摘要信息。
签名
根据修订后的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的以下签署人代表其签署本报告。 | | | | | | | | |
| 黑钻石治疗公司。 |
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| 日期：2023年3月9日 | 发信人： | /s/David M.爱泼斯坦 |
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| David·M·爱泼斯坦 总裁与首席执行官 |
授权委托书
通过此等陈述，我知道所有人，个人签名如下的每个人在此授权并任命David·M·爱泼斯坦和布伦特·哈齐斯-肖赫，他们各自拥有全面的替代和再次替代的权力，并完全有权在没有对方的情况下作为其真正和合法的事实代理人和代理人，以其名义、地点和代理行事，并以每一个人的名义和以下所述的各种身份签立，并以表格10-K的形式提交对本年度报告的任何和所有修订，并将其连同所有证物和与之相关的其他文件存档，向美国证券交易委员会授予上述事实律师和代理人以及他们每一个人进行和执行每一项行为和事情的全部权力和权力，批准和确认所有上述事实律师和代理人或他们中的任何人或他们或他们的替代者可以合法地作出或导致作出的所有行为和事情。
根据修订后的1934年证券交易法的要求，本10-K表格年度报告已由以下注册人代表并以2023年3月9日所示的身份签署。
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| 签名 | 标题 |
| /s/David M.爱泼斯坦 | 董事首席执行官总裁 (首席行政主任) |
David·M·爱泼斯坦 | |
| /s/方妮 | 首席商务官和首席财务官 (首席财务官) |
方妮 | |
| /s/埃里卡·琼斯 | 总裁副主计长，财务与企业主计长 (首席会计主任) |
埃里卡·琼斯 | |
| /s/Mark A.Velleca | 董事长兼董事 |
| 马克·A·维莱卡 | |
| /s/Ali·贝赫巴哈尼 | 董事 |
| Ali·贝赫巴哈尼 | |
| /s/Samarth Kulkarni | 董事 |
| 萨玛斯·库尔卡尔尼 | |
| /s/Alexander Mayweg | 董事 |
| 亚历山大·梅威格 | |
| /s/加里·E·门泽尔 | 董事 |
| 加里·E·门泽尔 | |
| /s/Rajeev Shah | 董事 |
| 拉吉夫·沙阿 | |
| /s/卡皮尔·丁格拉 | 董事 |
| 卡皮尔·丁格拉 | |
| /s/温迪·迪克森 | 董事 |
| 温迪·迪克森 | |
