美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2022

或

委托文件编号：001-39655

Galecto公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(+45) 70 70 52 10

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何ffiCER高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

注册人非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值，基于普通股在纳斯达克全球精选市场的收盘价 on June 30, 2022, was $37.5百万美元。

截至2023年3月6日，注册人已发行普通股的数量为25,673,474.

目录表

i

与我们的业务相关的重大风险摘要

我们的业务受到许多重大和其他风险和不确定性的影响，您在评估我们的业务时应该意识到这些风险和不确定性。这些风险包括但不限于以下风险：

以上总结的材料和其他风险应与下面完整的风险因素文本一起阅读，并在本10-K表格中列出的其他信息中阅读，包括我们的合并财务报表和相关注释，以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中。如果实际发生任何此类重大和其他风险和不确定因素，我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到重大和

II

受到不利影响。以上概述或下文完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

有关前瞻性陈述的警示说明

这份10-K表格年度报告包括第1项中的“业务”、第1A项中的“风险因素”和第7项中的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”，其中包括“前瞻性陈述”，其含义符合经修订的1933年证券法第27A条或证券法，以及1934年证券交易法(经修订)第21E条的含义。就本年度报告10-K表格而言，除历史事实陈述外的所有陈述均为“前瞻性陈述”。在某些情况下，您可以通过“可能”、“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“打算”、“预测”、“寻求”、“考虑”、“项目”、“继续”、“潜在”、“正在进行”、“目标”等术语来识别前瞻性陈述，“或这些术语或其他类似术语的否定。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

三、

这些陈述与未来事件或我们未来的财务表现有关，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些风险、不确定性和其他因素可能会导致我们的实际结果、表现或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括以下第二部分第1A项“风险因素”中所述的因素，以及本年度报告Form 10-K中其他部分所述的原因。本年度报告Form 10-K中的任何前瞻性陈述都反映了我们对未来事件的当前看法，并受到与我们的运营、运营结果、行业和未来增长相关的这些和其他风险、不确定性和假设的影响。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

这份Form 10-K年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务和某些药物的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模、它们的预计增长率和某些医疗条件的发生率的数据。基于估计、预测、预测或类似方法的信息本身就会受到不确定性的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和由第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、企业、市场和其他数据。在某些情况下，我们没有明确提及这些数据的来源。

除文意另有所指外，在这份Form 10-K年度报告中，“我们”、“Galecto”和“公司”是指Galecto，Inc.及其合并子公司(在适当情况下)。

商标

我们已经申请了与我们的业务运营相关的各种商标。这份Form 10-K年度报告包括我们或其他公司拥有的商标、服务标记和商号。本Form 10-K年度报告中包含的所有商标、服务标记和商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本报告中的商标和商号可能不带®和？符号，但此类提及不应被解释为其各自所有者不会根据适用法律最大限度地主张其权利的任何指标。

四.

标准杆T I

项目1.BU天真的。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，正在开发新的小分子疗法，旨在针对癌症和纤维性疾病的核心生物过程。我们的战略是专注于没有疾病改良治疗选择的疾病，以及有高度未得到满足的医疗需求的疾病。我们正在专注于开发一类新的药物：Galectin-3和赖氨酰氧化酶样2的小分子抑制剂，或LOXL2，其目标是治疗癌症和纤维化疾病等多因素疾病的潜在生物学。Galectin蛋白，尤其是Galectin-3，在许多癌症和纤维化疾病中高度表达，在许多癌症中，它们促进癌症进展，在纤维化疾病中，它们降低器官功能。胶原交联酶LOXL2通过交联胶原蛋白和弹性蛋白分子构建纤维组织的主干，并与癌症生长、转移和纤维化有关。我们的候选产品旨在通过抑制癌症和纤维化的主要驱动因素下跌来同时调节多个疾病途径。我们相信，我们的Galectin和LOXL2候选产品有别于当前一代的抗癌和抗纤维化药物，有可能显著改善这些复杂疾病的患者预后。

在2022年下半年，我们报告了两个候选产品的第二阶段试验数据。2022年9月，我们宣布了从我们的GB2064治疗骨髓纤维化的2a期试验中计划的中期评估数据，我们称之为MYLOX-1试验，在接受GB2064单一治疗的可评估骨髓纤维化患者中，有4人经历了≥1级的骨髓胶原纤维化减少。我们认为，这种程度的胶原纤维减少还没有在任何其他临床试验中显示出来，这是一个改善，表明GB2064可能会影响疾病的进展，并具有改善疾病的作用。2022年第四季度，我们宣布了GB1211在失代偿性肝硬变患者中的1b/2a阶段试验的TOPLINE结果，我们称之为Gulliver-2试验，结果显示，在治疗12周后，肝酶显著降低，炎症和细胞凋亡的生物标志物在统计学上显著降低，而炎症和细胞凋亡被认为是严重肝病的核心过程。我们认为，这是在非病毒病因的Child-Pugh B类失代偿性肝硬变患者中进行的第一项研究，显示了一系列具有潜在临床意义的肝脏参数的变化。我们目前有三项针对GB0139、GB2064和GB1211的正在进行的二期临床试验。

我们最先进的候选产品GB0139是Galectin-3的吸入型小分子抑制剂，Galectin-3是控制转化生长因子-3促纤维化活性的纤维化关键调节剂之一。b。Galectin-3的过度表达普遍存在于纤维化组织中，包括纤维化肺组织中，并与疾病严重程度和疾病进展以及特发性肺纤维化(IPF)的急性加重有关。我们最初正在开发GB0139用于治疗IPF，这是一种威胁生命的进行性肺纤维化疾病。在美国，IPF影响着大约10万人，但有限的治疗选择与显著的副作用相关，导致治疗依从性或剂量减少很差。在到目前为止完成的临床试验中，我们发现口服吸入GB0139总体耐受性良好，它以剂量依赖的方式抑制肺部的Galectin-3。我们还观察到，GB0139降低了一系列血浆生物标志物的系统水平，如YKL-40和血小板衍生生长因子(PDGF)，这些标志物与IPF的死亡率、疾病严重程度和/或进展有关。我们目前正在进行一项为期52周的随机、双盲、多中心、平行、安慰剂对照的2b期试验，调查GB0139在特发性肺纤维化患者中的安全性和有效性，我们称之为银河1号试验。我们在2022年第二季度完成了注册，预计2023年年中将有TOPLINE结果。

GB2064是一种选择性口服LOXL2小分子抑制剂，我们最初正在开发该药物用于治疗骨髓纤维化，这是一种骨髓恶性疾病，进行性纤维化会降低骨髓中形成血细胞的能力。骨髓纤维化是多种癌症和多发性纤维化疾病中LOXL2表达显著增加的一种。与目前治疗骨髓纤维化的选择不同，我们相信GB2064具有成为一种疾病修改疗法的潜力，因为它旨在对纤维化过程产生直接影响，并减缓疾病的进展。我们目前正在进行一项2a期MYLOX-1试验，检查GB2064在骨髓纤维化中的作用，并在2022年第三季度公布了对前5名完成至少6个月GB2064治疗的患者进行的计划中的中期评估结果。在5名患者中，有4名患者的骨髓胶原纤维≥1级减少，这一改善表明GB2064可能会影响疾病的进展，并有可能成为疾病的改良剂。在六个月的治疗期间，所有四名经历了≥1级胶原纤维减少的患者都显示出稳定的血液学参数(血红蛋白、白细胞计数和血小板)和稳定的脾体积，并且不需要

1

输血。我们预计MYLOX-1试验的TOPLINE结果将于2023年底公布，并开始计划临床开发的下一步，我们预计可能包括将GB2064与另一种骨髓纤维化治疗相结合。

GB1211是Galectin-3的选择性口服小分子抑制剂，在化学上与GB0139不同。我们相信GB1211有潜力治疗多种类型的纤维化和肿瘤学适应症。在纤维化疾病领域，我们对GB1211的最初目标适应症是肝硬变，这是一种严重的进展性疾病，最终会导致肝功能衰竭，治疗方案有限，而且没有FDA批准的疾病修正疗法可用。在2022年第四季度，我们宣布了GB1211的1b/2a期Gulliver-2期试验的TOPLINE结果，将严重肝硬变归类为Child-Pugh B，也被称为失代偿期肝硬变。TOPLINE结果显示ALT在统计学上显著降低(p

GB1211还被用于肿瘤学研究，在肿瘤学中，Galectin-3的抑制具有直接抑制肿瘤生长和增加免疫介导的肿瘤根除的潜力，并被认为可以增加肿瘤微环境中T细胞的招募和激活。我们认为，Galectin-3的高表达可能是许多患者遭遇检查点抑制剂耐药的重要原因之一，而Galectin-3的抑制可能会导致Galectin-3高表达的癌症患者检查点抑制剂的疗效增加。我们在2022年美国临床肿瘤学会年会上公布的临床前数据显示，GB1211逆转了Galectin-3诱导的检查点抑制剂atezolizumab和pembrolizumab的阻断，并显示出与这些检查点抑制剂的协同效应。我们在肿瘤学中对GB1211的最初目标适应症是非小细胞肺癌，即NSCLC，这是一种具有高度未满足的医疗需求的癌症适应症。在2021年第四季度，我们宣布我们已经与F.Hoffmann-La Roche Ltd.或罗氏公司达成了一项临床试验供应协议，用于我们的GB1211与泰唑珠单抗的2a期试验，由罗氏以Tecentriq®的名称销售，这是一种程序化死亡配体1(PD-L1)检查点抑制剂，用于非小细胞肺癌的一线治疗，我们将其称为GRAANT-1试验。我们在2022年第二季度启动了这项试验的A部分，这是一项选择GB1211与阿替唑单抗一起使用的剂量的开放标签研究。我们预计将在2023年第二季度公布GARANT-1试验这一部分的中期安全数据。这项试验的B部分旨在评估选定剂量的GB1211和阿替唑单抗的安全性和肿瘤缩小(基于RECIST标准)，我们预计TOPLINE结果将于2024年上半年公布。

2022年10月，我们扩大了对更多肿瘤学适应症的关注，并与普罗维登斯波特兰医学中心的Earle A.Chiles研究所达成协议，评估GB1211与培布罗利单抗(由默克公司以Keytruda®销售)联合使用的安全性和有效性。这项由研究人员发起的计划、随机、双盲安慰剂对照的第二阶段试验预计将评估加入GB1211是否会增加转移性黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者的Pembrolizumab的应答率。这项试验预计将于2023年下半年开始，TOPLINE结果最早可能在2025年公布。

2

我们的临床阶段药物开发渠道

我们拥有正在开发的所有候选产品的全球开发权和商业化权利。下面的图表总结了有关我们计划的关键信息。

图1.Galecto临床渠道

我们还在以Galectin-3和其他与疾病相关的Galectin蛋白为靶点的几种临床前资产取得进展。

GB0139(特发性肺纤维化，IPF)-银河1号试验

我们最先进的候选产品GB0139是一种吸入型小分子Galectin-3抑制剂，旨在通过普通干粉吸入器给药。GB0139是针对Galectin-3而设计的，Galectin-3是控制转化生长因子-3促纤维化活性的纤维化关键调节因子之一。b。Galectin-3的过度表达普遍存在于纤维化组织中，包括纤维化的肺组织中，并且与疾病的严重程度和疾病的进展以及IPF的急性加重有关。我们目前正在开发GB0139用于治疗IPF，这是一种危及生命的进行性肺纤维化疾病，但我们计划进一步开发GB0139，目标是治疗由Galectin-3驱动的其他严重肺部疾病。虽然目前有两种被批准的治疗肺纤维化的方法，但它们被证明在减缓疾病进展方面只有轻微的影响，并且还没有最终显示出对生存的影响。这两种疗法都与明显的耐受性有关，副作用类型导致治疗依从性和剂量减少较差。目前还没有专门针对Galectin-3的疗法被批准。用于治疗IPF的GB0139已获得美国和欧洲监管机构的孤儿药物称号。

在我们的临床、临床前和体外培养到目前为止的测试中，我们已经证明GB0139可以直接靶向肺中的Galectin-3，并显著降低IPF患者全身血浆纤维化生物标志物的水平。在我们对健康志愿者和IPF患者进行的1/2a期试验中，GB0139总体耐受性良好，以该化合物的血浆浓度衡量，显示出一致和严格的药代动力学，并显示靶向与IPF患者肺部Galectin-3的抑制作用，并呈剂量依赖关系。到目前为止，我们完成的临床试验发现，口服GB0139还降低了一系列血浆生物标志物的全身水平，如糖蛋白YKL-40和PDGF，这些标志物与死亡率、疾病严重程度和/或IPF的进展有关。

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在包括新冠肺炎在内的许多病毒感染中，Galectin-3的过度表达与病情加重和预后不良有关。此外，病毒感染与IPF急性加重有关。2021年，作为爱丁堡大学新冠肺炎呼吸衰竭快速实验计划的一部分，GB0139在2a阶段试验中进行了研究，我们称之为DEFINE试验。这项试验达到了主要终点，结果表明，在需要氧疗的新冠肺炎肺炎住院患者中，吸入GB0139与标准护理(地塞米松、瑞贝韦和抗凝治疗)结合使用时，具有可接受的耐受性。 尽管呼吸困难，需要氧气，但接受GB0139+标准护理的患者能够吸入并实现持续的GB0139暴露，与单独接受标准护理的患者相比，需要的氧气显著减少。GB0139的10毫克剂量，每天两次，连续两天，随后每天一次，最多14天，高于目前银河1号试验中使用的3毫克剂量，总体耐受性良好，没有报告与治疗相关的严重不良事件。此外，吸入GB0139导致新冠肺炎患者的Galectin-3水平与标准治疗相比显著降低，显示出靶向参与，并显示与严重疾病和不良预后相关的其他关键生物标志物的血浆水平降低，包括关键细胞因子CXCL10、IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子α以及纤维化标志物YKL-40和PAI-1。研究表明，Galectin-3抑制可能是一种减少病毒诱导的全身炎症和严重病毒疾病的其他特征的方法。

我们目前正在进行银河-1试验，这是一项为期52周的随机、双盲、多中心、平行、安慰剂对照的2b期试验，调查GB0139在IPF患者中的安全性和有效性。试验的主要终点是评估52周内用力肺活量(FVC)的年递减率，这是IPF治疗批准的监管终点。减少用力肺活量的下降是食品和药物管理局接受的终点，以批准由勃林格-英格尔海姆公司销售的九替丹尼和由罗氏/基因泰克公司销售的以Esbriet®销售的吡非尼酮，这两种药物是目前治疗特发性肺功能衰竭的唯一治疗方法。2021年3月，该试验的数据安全监测委员会通知我们，在同时接受九替丹尼或吡非尼酮治疗的患者以及接受单一治疗GB0139 10 mg剂量的患者中，停止使用GB0139的非盲目安全性和有效性数据。Dsmb的决定是基于对研究组之间严重不良事件的不平衡的识别，而不是组之间在死亡率方面的不平衡。在2021年第二季度，我们修改了研究方案以反映这些变化，并在2021年7月恢复招募患者参加银河1号试验。这项研究已经完成了修订研究方案中规定的144名患者的登记，所有这些患者都已经或正在接受3毫克剂量的GB0139或安慰剂。我们预计TOPLINE结果将于2023年年中公布。

GB2064(骨髓纤维化)--MYLOX-1试验

我们正在开发一种选择性口服LOXL2小分子抑制剂GB2064。与以前用单抗(如simtuzumab)抑制LOXL2的尝试不同，GB2064被设计成在更高的程度上抑制LOXL2分子的酶中心，并更有效地阻断胶原的交联。我们最初的重点是开发GB2064用于治疗骨髓纤维化，这是一种骨髓恶性疾病，进行性纤维化会降低骨髓中形成血细胞的能力。这一指征使我们能够采取和检查系列骨髓活检，在那里我们可以研究GB2064对骨髓胶原的潜在影响。骨髓纤维化是多种癌症和多发性纤维化疾病中LOXL2表达显著增加的一种。骨髓纤维化是一种发病率和死亡率都很高的疾病，在美国影响着16,000到18,500名患者。目前治疗骨髓纤维化的标准是JAK2蛋白激酶抑制剂，它通过抑制细胞增殖来缓解疾病症状，但不直接针对或减少骨髓纤维化。因此，一个重要的未得到满足的需求仍然存在。我们认为GB2064有可能成为一种疾病修改疗法，因为它的设计目的是直接影响纤维化过程并减缓疾病的进展，而不是仅仅治疗症状，如脾肿大。

在临床前研究中，GB2064在多种纤维化模型中显示出活性，包括肺、肝和肾纤维化。GB2064已经在78名健康志愿者中成功地完成了一期试验，在该试验中，口服GB2064导致了对血清中LOXL2的剂量依赖性抑制。

在2021年第三季度，我们启动了2a期MYLOX-1试验，检查GB2064用于治疗骨髓纤维化。这项试验的主要终点是安全性，次要终点包括测量骨髓中的药物水平和纤维化分级，改善贫血和/或血小板减少，以及评估脾和肝的大小。在2022年第三季度，我们公布了计划中的中期评估数据。作为这项评估的一部分，我们评估了前五名患者的结果，这些患者完成了至少六个月的GB2064治疗，并重复进行了有效的骨髓活检。在中期评估中，接受GB2064单一治疗至少6个月的5名可评估的骨髓纤维化患者中有4名经历了≥1级的骨髓胶原纤维化减轻，这一改善表明GB2064可能会影响疾病的进展，并有可能改善疾病。我们认为，这种≥-1级的胶原纤维减少在任何其他临床试验中都没有显示出来，这既表明了在骨髓纤维化方面的机会，更广泛地表明，在其他癌症和纤维化疾病中抑制LOXL2的机会更大。所有四名经历了≥1级纤维化评分降低的患者都显示出稳定的血液学参数

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(血红蛋白、白细胞计数和血小板)和稳定的脾体积在六个月的治疗期间，没有需要输血。截至计划的中期评估日期，MYLOX-1试验中的16名患者服用了GB2064，其中8名患者已完成或继续接受治疗，8名患者因不良事件或疾病进展而停止治疗。最常观察到的与治疗相关的不良事件是胃肠道的，在大多数接受标准治疗的患者中是可以控制的。在使用GB2064和有效骨髓活检完成至少6个月治疗的5名患者中，没有发生与治疗相关的严重不良事件，而在整个试验人群中，唯一可能与治疗相关的严重不良事件是跌倒病例。

来自MYLOX-1试验中期评估的数据表明，LOXL2机制可能是一种减少纤维化的方法，我们认为这一点尚未在FDA批准的任何治疗中显示出来。我们继续招募患者参加MYLOX-1试验，并预计MYLOX-1试验的TOPLINE结果将于2023年底公布。由于MYLOX-1试验已经在至少3名患者中超过了≥1级胶原纤维减少的预定目标，我们可能决定招募比协议中规定的16名可评估患者更少的患者。鉴于我们已经显示出骨髓胶原减少和临床耐受性可控，我们正开始计划临床开发的下一步，我们预计可能包括将GB2064与另一种骨髓纤维化治疗相结合。

MYLOX-1试验的中期评估数据和已发表的关于LOXL2机制的文献表明，LOXL2抑制在其他固体和液体肿瘤类型以及纤维化疾病中也可能是重要的。

GB1211(肝硬变和肿瘤学适应症)-格列佛-2和GARANT-1试验

GB1211是Galectin-3的选择性口服小分子抑制剂，在化学上与GB0139不同。我们相信GB1211有潜力治疗多种类型的纤维化和肿瘤学适应症。GB1211在多个临床前模型中显示出抗纤维化和抗癌作用，并在78名健康志愿者的1期试验中进行了评估。在第一阶段试验中，GB1211耐受性良好，并表现出剂量依赖性的药代动力学。

肝硬变

我们将GB1211用于治疗纤维化的最初目标适应症是肝硬变，这是一种严重的进展性疾病，最终会导致肝功能衰竭，治疗选择有限。虽然历史观点认为已建立的纤维化很难影响，但我们的临床前数据表明，抑制Galectin-3可以减少已建立的纤维化和推动疾病进展的疾病过程。

2022年第四季度，在美国肝病研究协会召开的2022年®肝脏会议上，我们宣布了我们的GB12111b/2a期Gulliver-2试验的TOPLINE结果，该试验重点关注失代偿期肝硬变患者肝功能和纤维化生物标志物的安全性和有效性。TOPLINE结果显示ALT在统计学上显著降低(p

在格列佛-2试验中，GB1211在失代偿性肝硬变患者中显示出良好的耐受性。服用GB1211的15名患者中有5名和服用安慰剂的15名患者中有4名分别报告了9和8个治疗紧急不良事件(TEAE)。三个严肃TEAE在1例患者(2例在停止积极治疗后)观察到与严重肝病一致，并被认为与GB1211无关。

在这种严重形式的肝硬变中显示的肝酶降低的一致性，我们在12周内观察到的渐进性改善，以及在Gulliver-2试验中观察到的良好的安全性，使我们相信在代偿性和/或失代偿性肝硬化症患者中进行更广泛的研究可以显示出更广泛的临床活动，为批准作为FDA批准的第一种治疗肝硬变的药物提供了潜在的监管途径。我们还可以考虑在肝细胞癌中进一步开发GB1211，这种疾病通常发生在任何原因的肝硬变患者中，在这种情况下，口服并具有良好耐受性的产品可能比目前的治疗方案提供显著的优势。

5

肿瘤学适应症

我们在肿瘤学中对GB1211的最初目标适应症是非小细胞肺癌，这是一种癌症适应症，尽管最近检查点抑制疗法在医学上取得了进展，但仍有很高的医疗需求未得到满足。许多肿瘤过表达Galectin-3，从机制上讲，Galectin-3与多种促癌机制有关，包括与程序性细胞死亡受体1(PD-1)或其配体、PD-L1耐药和化疗耐药有关的机制，最终可能导致更差的临床结果。Galectin-3抑制具有直接抑制肿瘤生长和增加免疫介导的肿瘤根治率的潜力，并被认为增加了肿瘤微环境中T细胞的募集和激活。我们认为，抑制Galectin-3可以增加癌症患者检查点抑制剂的疗效，特别是那些Galectin-3表达的患者。在动物模型中，我们观察到口服我们的Galectin-3抑制剂可以减少人和小鼠肺腺癌的生长并阻止转移。我们的一种Galectin-3抑制剂的治疗也增强了PD-L1免疫检查点抑制剂的活性。作用机制包括检查点抑制剂型机制(抑制转化生长因子-β信号、LAG-3、T细胞受体、干扰素伽马)和潜在增强PD-1/PD-L1活性的机制，我们最近在2022年美国临床肿瘤学会年会上公布的临床前数据表明，GB1211逆转了Galectin-3诱导的检查点抑制剂阿特唑单抗和培溴利珠单抗的阻断，并显示出与这些检查点抑制剂的协同作用。此外，在临床上，一项回顾性研究表明，Galectin-3肿瘤染色高的患者对pembrolizumab治疗耐药，pembrolizumab是一种被批准用于治疗非小细胞肺癌的抗pd-1抗体，相比之下，, Galectin-3水平低的患者对培溴利珠单抗的反应良好，肿瘤体积缩小。最近的临床数据显示，当LAG-3抑制剂与PD-1抑制剂联合使用时，具有临床活性。我们认为Galectin-3是Lag-3的主要激活剂，并介导了Lag-3的作用，在临床前研究中，我们已经证明GB1211可以阻断Galectin-3与Lag-3的结合，以及其他Galectin-3的促癌机制。因此，Galectin-3可能是抗PD-1/PD-L1耐药的生物标志物，因此也是可能受益于Galectin-3抑制的患者的标志物，这可能使基于生物标志物的治疗成为可能。我们相信，Galectin-3作为检查点抑制剂耐药机制的新数据支持我们口服Galectin-3抑制剂候选药物在癌症治疗中的关键作用。

2021年第四季度，我们宣布已与罗氏达成临床试验供应协议，GB1211的2a期GRARANT-1试验与PD-L1检查点抑制剂泰唑珠单抗联合治疗一线非小细胞肺癌。这项随机、双盲、安慰剂对照试验正在根据RECIST标准检测GB1211和阿替唑单抗对肿瘤缩小的影响，以及次要终点指标，如总存活率、无进展存活率和其他指标。我们还计划分析血浆Galectin-3水平和肿瘤Galectin-3如何与肿瘤反应相关。我们在2022年第二季度启动了这项试验的A部分，这是一项选择GB1211与阿替唑单抗一起使用的剂量的开放标签研究。在前6名患者中，我们观察到两种严重的自身免疫性皮疹不良事件(表现为血管周围淋巴细胞浸润性)，主要研究人员确定这两种不良反应与阿替唑单抗的使用有关。这些反应类似于使用阿替唑单抗观察到的反应，并在标签中描述。这两种反应对口服糖皮质激素治疗都有反应，在临床上都是可控的。按照方案，我们将GB1211的剂量减少到每天两次，用于第二个患者队列。这一群体的招聘工作目前正在进行中。有趣的是，在这两种皮肤反应中都观察到了炎症和血管周围淋巴细胞的渗透，这可能是免疫激活被夸大的信号，这是检查点抑制剂治疗中经常观察到的，并与改善临床结果有关。因为GB1211与检查点抑制剂联合作用机制的一个核心方面是从淋巴细胞和肿瘤细胞中去除Galectin-3, 从而增加基于淋巴细胞的肿瘤杀伤率，我们认为这也可能是淋巴细胞激活增强的积极信号。我们预计将在2023年第二季度公布GARANT-1试验这一部分的中期安全数据。这项试验的B部分旨在评估选定剂量的GB1211和阿替唑单抗的安全性和肿瘤缩小(基于RECIST标准)，我们预计TOPLINE结果将于2024年上半年公布。

2022年10月，我们扩大了对其他肿瘤学适应症的关注，并与普罗维登斯波特兰医学中心的EACRI达成协议，在一项由研究人员发起的针对转移性黑色素瘤和HNSCC患者的试验中，评估GB1211与pembrolizumab联合使用的安全性和有效性。Galecto已承诺为这一第二阶段试验提供GB1211。这项由研究人员发起的随机、双盲、安慰剂对照的第二阶段试验预计将评估加入GB1211是否会增加转移性黑色素瘤和HNSCC患者中Pembrolizumab的有效率。这项研究旨在评估GB1211与标准治疗剂量的培溴利珠单抗联合治疗无法切除或转移性黑色素瘤或在含铂化疗期间或之后复发或转移性HNSCC的患者。除了监测毒性和临床反应外，还将采集血液和肿瘤样本，以评估免疫措施。

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与Galectin-3生物学和检查点抑制相关。这项试验预计将于2023年下半年开始，TOPLINE结果最早可能在2025年公布。

组织背景

我们建立在对Galectin、纤维化和癌症调节剂十多年的研究基础上，由Galectin蛋白质家族的领先研究人员创建，其中包括Galectin蛋白质家族的发现者之一，第一位基于Galectin-3的X射线晶体结构开发选择性Galectin抑制剂的化学家，以及Galectin-3在纤维化和癌症中的作用的发现者。我们相信我们是第一家将点击化学应用于Galectin领域的公司，也是第一家合成Galectin-3高效小分子抑制剂的公司。我们的创始人、高管和员工拥有丰富的经验，为纤维化、癌症和其他相关疾病的生物过程提供了独特的目标见解。我们利用这种专业知识，以及与外部顾问和大学建立的关系，实现具有成本效益和效率的药物开发。我们已经从2011年12月成立时只有一名兼职员工的大学分支机构发展成为一家拥有三个处于第二阶段临床开发的候选产品和几个具有差异化特异性的临床前分子的公司。

我们的战略

我们的目标是成为开发和商业化治疗药物的领导者，这些药物直接针对纤维性疾病和癌症的核心生物过程。我们的战略侧重于以下关键组成部分：

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Galectin-3和LOXL2介导的纤维化与肿瘤背景

我们正在开发以Galectin-3和LOXL2为重点的小分子抑制剂，这些药物针对导致纤维化和癌症的关键常见细胞和分子生物学过程，并已显示出抗纤维化和抗癌活性体内。在纤维化和多种癌症中，Galectin-3和LOXL2的高水平与较差的临床结果有关。

纤维化是指异常纤维结缔组织对损伤、损伤或功能失调的基因调控的反应。这种纤维结缔组织由细长的蛋白质组成，如胶原和弹性蛋白纤维，为所有组织和所有器官中周围的关键功能细胞提供支持。胶原蛋白的产生和分解受到严格的调控，以保持最佳的器官功能。过量的胶原沉积和纤维化的形成会导致周围健康组织的重塑和正常器官或组织功能的丧失。纤维性疾病可影响全身组织，包括肺、肝、心脏、肾脏和血管系统。纤维化通常进展缓慢，最终可能导致器官衰竭和死亡。纤维化也是实体肿瘤的一个特征，高达20%的癌症与慢性炎症相关的纤维化有关。据估计，在发达国家，纤维化占所有死亡人数的45%。

目前批准的治疗IPF的方法与显著的副作用相关，导致显著的停用率，治疗的中位时间仅为7.5至8.9个月，而且它们与总存活率的改善无关。科学文献支持这样一种理解，即存在推动纤维化的常见生物机制，这些机制与调节炎症的机制不同。我们的专利产品候选产品正是瞄准了这些机制。

LOXL2和Galectin-3都被证明在肿瘤进展和与肿瘤相关的纤维化的形成以及在肿瘤微环境(TME)中发挥核心作用。这些效应有助于肿瘤生长、转移和逃避抗癌治疗。因此，通过抑制LOXL2和Galectin-3，有可能减少肿瘤生长，增强抗癌治疗的效果，从而减少疾病进展，潜在地提高存活率。

图2.通过Galectin-3和LOXL2在纤维化和癌症中的重叠生物学

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Galectin-3

Galectin-3是一种凝集素，在多种组织类型的纤维化疾病的发展中处于中心地位，是发育了5亿多年的Galectin免疫防御系统的一部分，它引导局部炎症，当被长期激活时，通过几种途径和几种细胞炎性细胞和纤维细胞推动纤维化的发展。

Galectin-3在健康组织中表达很少，但在受损或炎症组织中过度表达，有时表达很深。Galectin-3通过激活多条参与组织损伤和修复的通路来推动纤维化。过量的Galectin-3的存在通过将静止的成纤维细胞转化为激活的称为肌成纤维细胞的细胞来触发纤维化过程。当Galectin-3刺激生长因子受体(如转化生长因子-3)的信号时，这种触发效应就会发生。b，是细胞生长、免疫调节和纤维化的主要调节者。肌成纤维细胞在纤维化的背景下是有害的，因为它们分泌过多的胶原和弹性蛋白，因此是纤维化的关键细胞驱动因素。此外，Galectin-3减少中性粒细胞炎性细胞的凋亡或程序性细胞死亡，使这些细胞持续存在，并可能导致纤维化组织的进一步损伤和异常修复。最后，Galectin-3还促进巨噬细胞的激活，导致纤维化的增加以及Galectin-3的进一步表达，这导致了一个可以加速纤维化过程的前馈循环。

Galectin-3介导的纤维化是IPF和几种癌症类型的中心。Galectin-3抑制剂抑制糖类识别结构域，阻止Galectin-3与细胞表面受体上的糖部分结合，从而阻止其激活关键分子，如转化生长因子-3受体。b和血管内皮生长因子。鉴于Galectin-3在纤维化中的核心作用，有FDA和EU批准的诊断方法检测Galectin-3，用于评估被诊断为慢性心力衰竭的患者的预后。

图3.Galectin-3在纤维化中的多种作用

有趣的是，研究表明，Galectin-3在怀孕的前三个月不表达，在这段时间内的宫内手术不会留下疤痕。妊娠早期胎儿不能形成疤痕进一步表明，如果Galectin-3缺失或被阻断，纤维组织就不能发展。临床前研究还表明，在肝、肾和肺疾病模型中，缺乏Galectin-3的小鼠表现出减少的纤维化。此外，在临床前模型中，Galectin-3的抑制已被证明可以减缓肺、肝和心脏纤维化的发展。

在IPF患者中，在肺纤维化斑块、支气管肺泡灌洗(BAL)液和血浆中发现Galectin-3升高。在纵向研究中，Galectin-3的升高与肺功能的更大下降有关。肝硬变患者的肝结节活检组织中Galectin-3水平高度升高。与癌症、心脏病和肾脏疾病等以纤维化为特征的疾病相关的纤维化患者的血清中也发现Galectin-3升高。纤维组织中Galectin-3的表达水平在空间和时间上都与纤维化程度相关。

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尽管Galectin-3接近并参与纤维化疾病的病理，但没有批准的药物专门针对Galectin-3。然而，有FDA和欧盟批准的诊断方法检测血浆中的Galectin-3来评估被诊断为慢性心力衰竭的患者的预后。

Galectin-3广泛表达于巨噬细胞、成纤维细胞、活化T淋巴细胞和上皮细胞等多种细胞中，并在非小细胞肺癌等高致死性肿瘤中高度表达。在非小细胞肺癌中，尤其是在腺癌中，Galectin-3在肿瘤、淋巴结和血清中的表达增加与转移相关，是一个负面的预后指标。与Galectin-3分泌受损相关的Galectin-3基因多态性rs4652与NSCLC患者的生存率和化疗反应有关。Galectin-3推动纤维化，阻断癌症周围的纤维化可能会改善对免疫治疗和化疗的反应，并减少血管生成和转移。Galectin-3可以直接增强细胞增殖、抗凋亡和转移潜能，以及肺癌的干细胞分化。它也是肿瘤微环境的重要组成部分，作用于内皮细胞促进血管生成，阻断Galectin-3抑制血管生成。RAS突变是人类癌症中最常见的致癌驱动突变，RAS突变依赖于Galectin-3来驱动致癌信号。因此，Galectin-3抑制剂可以有效地阻断RAS突变的人类肿瘤的致癌信号，如非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌。此外，许多研究揭示了Galectin-3对激活的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的抑制作用，临床前试验表明Galectin-3对M2巨噬细胞的分化是必不可少的。最近的一项研究表明，在非小细胞肺癌肿瘤中Galectin-3表达水平高的患者对抗PD-1治疗没有反应，而Galectin-3表达水平较低的患者对治疗有反应。类似的数据也出现在黑色素瘤患者身上。, 这表明Galectin-3的抑制作用可能广泛适用于一些癌症，并表明Galectin-3在肿瘤防御机制中发挥着中心作用。最近的临床数据显示，将LAG-3抑制剂与PD-1抑制剂联合使用具有临床活性。Galectin-3是LAG-3的主要激活剂，介导LAG-3效应。

图4.肿瘤Galectin-3水平升高显著推动癌症的特征

LOXL2

赖氨酸氧化酶是一类由细胞分泌的酶。一旦离开细胞膜，这些酶通过催化细胞外基质中的胶原和弹性蛋白等蛋白质的交联来帮助创建和加强结缔组织，这是正常组织功能所必需的，但在疾病状态下可能会变成纤维化并导致器官功能障碍。在人类中有LOX家族的五个成员，LOX和LOXL1到LOXL4。这些家族成员中的每一个都被认为在细胞外基质的形成和维持中发挥着特定的作用。任何对LOXL2没有足够特异性的疗法(即，也与LOX家族的其他成员相互作用)都有产生毒性的风险。例如，LOX基因缺陷的小鼠在出生后不久就会死于心血管和呼吸系统的形成缺陷。

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我们选择只针对LOXL2酶，因为它在纤维化的发展中起着关键作用。在肺、肝和肾纤维化等纤维化疾病中，可以观察到LOXL2水平的增加。LOXL2的表达水平与肝纤维化的程度相关，在肝硬变和失代偿性肝病中LOXL2的表达水平最高。

图5.慢性乙肝患者肝损害程度与LOXL2表达的相关性

LOXL2在包括乳腺癌、结肠癌和胰腺癌在内的多种癌症中也会增加与癌症相关的纤维化。LOXL2的存在是胰腺癌患者生存的一个负面预后，表达LOXL2的肿瘤患者的总体生存时间大约是LOXL2阴性肿瘤患者的一半。与健康成人相比，LOXL2在骨髓间质基质细胞中显著上调，间充质基质细胞是从骨髓纤维化患者分离出来的支持造血干细胞分化的骨髓细胞。在健康和患病的间充质基质细胞之间，LOX家族其他成员的水平没有显著变化。

图6.LOXL2在骨髓纤维化间质细胞中高度过表达(相对于健康人而言，骨髓纤维化患者骨髓活检组织中的表达水平)

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针对LOXL2的药物的临床经验一直有限。Simtuzumab是一种针对LOXL2的抗体，通过皮下或静脉注射给药，已在许多临床试验中进行了评估，包括针对骨髓纤维化患者的2b期试验。这些试验未能显示出对减少纤维化的积极效果，Simtuzumab的进一步开发因缺乏疗效而停止。Simtuzumab可与LOXL2结合，但不会完全抑制其催化活性。我们认为，这种活性是LOXL2的关键特征，需要被阻断才能达到最大的抗纤维化活性。我们认为，LOXL2目标尚未得到充分探索。有证据表明，具有直接抑制LOXL2催化活性的高穿透纤维组织的小分子抑制剂，具有比大分子抗体更深入纤维组织的能力，可能显示出更强的抗纤维化活性，因为小分子更容易与纤维组织深处的酶的催化部位结合。GB2064的设计目的是比simtuzumab更高程度地抑制酶中心，并更有效地关闭胶原交联。与其他LOX家族成员相比，优先靶向LOXL2的抑制剂可以避免引发不良事件，因为赖氨酰氧化酶在维持全身组织结构方面具有普遍而重要的作用。

我们的临床产品候选产品组合

GB0139治疗特发性肺间质纤维化

GB0139是我们正在开发的治疗特发性肺纤维化的半乳糖凝集素-3的吸入型小分子抑制剂。GB0139已在毒理学研究中进行了测试，并在慢性毒性研究中观察到具有良好的耐受性。该分子是通过口服使用干粉吸入器来传递的，干粉吸入器是一种标准的胶囊吸入器，此前已被FDA批准用于传递其他化合物。用于治疗IPF的GB0139已被美国和欧洲监管机构批准为孤儿药物。

IPF背景与市场机遇

IPF是一种罕见的威胁生命的疾病，其特征是肺部进行性纤维化，导致其恶化和破坏。IPF最常见的症状是呼吸急促和干咳，日常活动能力下降。随着时间的推移，由于疾病的无情发展，呼吸困难增加，组织缺氧引发体重减轻、肌肉酸痛、慢性疲劳，通常会恶化健康，最终可能导致死亡，通常在2至5年内。

IPF是一种罕见的疾病，在美国约有10万人患病，主要发生在50岁至70岁之间的人群中。美国每年新诊断的病例在3万到4万之间。IPF的确切原因尚不清楚，但已知的是，家族病史和环境暴露于毒素(如吸烟)会增加疾病发生的可能性。一些患有IPF的患者会出现其他严重的肺部疾病，如肺癌、肺栓塞、肺炎和肺动脉高压。IPF患者的预后一般较差，平均生存时间为2至5年，这取决于诊断阶段和肺恶化的速度。

特发性肺纤维化的治疗现状及其局限性

一些有轻度或中度症状的肺间质纤维化患者可以使用由勃林格-英格尔海姆公司销售的名为OFEV®的INTEDANIB或由罗氏/基因泰克公司销售的名为Esbriet®的吡非尼酮进行治疗。这些药物已被证明可以减缓与IPF相关的肺功能下降和肺功能恶化的进展，但这两种药物都与改善总存活率无关，而且两者都与显著的副作用有关。服用9tedanib的患者中，超过60%的人腹泻，14%的人肝酶水平升高。接受吡非尼酮治疗的患者中有30%出现皮疹，9%出现光敏反应，这两种情况都可能导致剂量减少或停用。这两种药物对患有更严重疾病的患者都有一定的疗效，但这些患者因不良事件而停用的比率很高，限制了它们的使用。目前批准的治疗方法的中位治疗时间仅为7.5至8.9个月，而且这些治疗方法与总存活率的改善无关。2017年由第三方发布的一项对290名医生的调查发现，超过一半的IPF患者没有使用这两种药物中的任何一种，原因有多种，包括医生对临床益处没有足够的信心，以及对安全性的担忧。对梅奥诊所研究人员于2019年提交的处方记录进行的回溯性队列分析发现，IPF患者采用吡非尼酮和9tedanib的比例约为每种疗法的10%，支持了早先的观察结果，即大多数IPF患者没有得到积极治疗。尽管如此，2021年和2020年，吡非尼酮和九替达尼的全球总销售额分别约为37亿美元和35亿美元。

由于预后不佳，缺乏影响生存的治疗方法，确诊为IPF的患者通常会被转介进行肺移植，通常建议将所有没有手术禁忌症的患者添加到移植名单中。IPF患者占所有肺移植的大多数。然而，IPF患者移植后的存活率比观察到的其他疾病的存活率低，这是由于他们的高龄和相关的并发症。

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我们的解决方案-GB0139

我们正在开发用于吸入给药的GB0139，以直接针对肺周围的IPF疾病部位，同时限制潜在的全身毒性。GB0139与目前的IPF疗法不同，因为它的设计直接针对Galectin-3。通过抑制Galectin-3的碳水化合物结合域，GB0139旨在阻止Galectin-3与细胞表面受体的结合，从而降低Galectin-3的促纤维化活性。到目前为止，我们在健康成人和IPF患者身上完成的临床试验中，GB0139总体耐受性良好。在这两个人群中，服用GB0139导致高度一致的药物暴露，并导致IPF患者BAL分离的巨噬细胞中Galectin-3水平降低。在我们的2a期临床试验中，患有GB0139的IPF患者的肺部局部治疗也导致全身血浆生物标志物水平显著下降，如YKL-40和PDGF，这些生物标志物与IPF的死亡率、严重性和/或进展有关。虽然我们目前正在开发用于治疗IPF的GB0139，但我们也计划进一步开发GB0139，目标是治疗由Galectin-3驱动的其他严重肺部疾病。

作为爱丁堡大学新冠肺炎呼吸衰竭快速实验计划的一部分，GB0139还接受了2a期DEFINE试验的研究。我们认为，GB0139的作用机制表明，它可能具有预防新冠肺炎感染以及治疗细胞因子释放综合征的潜力，细胞因子释放综合征是感染的主要并发症之一，可导致肺部长期损害。这项明确的试验包括41名新冠肺炎感染住院患者，他们不需要机械通气，其中20人被随机分配到GB0139加标准护理(地塞米松、瑞拜韦和抗凝治疗)ARM组。试验达到了主要终点，结果表明，当与新冠肺炎肺炎住院患者的标准护理结合使用时，吸入GB0139具有可接受的耐受性。 尽管呼吸困难，需要氧气，接受GB0139+标准护理的患者能够吸入并实现持续的GB0139暴露。GB0139的10毫克剂量，每天两次，连续两天，随后每天一次，最多14天，高于正在进行的银河1号试验中目前使用的3毫克剂量，总体耐受性良好，没有报告与治疗相关的严重不良事件。此外，吸入GB0139导致新冠肺炎患者的Galectin-3水平与标准治疗(地塞米松、瑞贝韦和抗凝治疗)相比显著降低，表明靶向参与，以及与严重疾病和预后不良相关的其他关键生物标志物的血浆水平下降，包括YKL-40、PAI-1、CXCL10、IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子α。接受GB0139治疗的患者还显示出炎症和凝血生物标志物的改善，包括CXCL10、血栓细胞和D-二聚体减少，以及肝功能和组织损伤的生物标志物改善。

新冠肺炎肺炎是一种非常纤维化的疾病，在某些情况下，会导致“慢性阻塞性肺疾病”的肺纤维化。接受GB0139治疗的新冠肺炎患者显示急性和慢性纤维化的过程和生物标志物减少。这些结果进一步证明了Galectin-3抑制剂在严重肺部疾病中的积极作用，增强了我们对GB0139在肺功能受损患者中的潜在安全性和耐受性的信心，并表明了在病毒诱导的急性肺损伤中的潜在活性。病毒感染和急性肺损伤的特征与IPF的急性加重有关，IPF是肺功能迅速下降和死亡的主要原因。这项研究的结果与我们在IPF临床试验中的发现一致，并重申了GB0139在我们正在进行的2b期银河1期试验中的潜在疗效，以及减少急性加重的潜力。我们计划继续探索与GB0139共同开发治疗新冠肺炎和其他严重病毒性肺部疾病的机会。

临床试验综述

到目前为止，我们已完成的针对特发性肺纤维化患者的GB0139临床试验的数据表明：

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正在进行的2b期临床试验-银河1号试验

2019年3月，我们启动了Galaxy-1试验，这是一项为期52周的随机、双盲、多中心、平行、安慰剂对照的2b期试验，调查GB0139在IPF患者中的安全性和有效性。主要终点是FVC在一年中的年下降率。FVC是一种常见的测试，用来测量一个人能从肺部排出的空气总量。FVC的下降是纤维化恶化和肺僵硬增加的间接指标，已成为IPF疾病进展最普遍接受的指标。IPF患者失去FVC的比率高于正常，导致残疾，并最终导致死亡。因此，FVC下降的减少是FDA批准吡非尼酮和9tedanib这两种目前治疗IPF的方法的终点。

在临床1b/2a期研究中，3 mg和10 mg剂量在高浓度下均可到达肺边缘，并可减少IPF患者肺泡巨噬细胞上Galectin-3的细胞外水平。在目前银河1号试验的临床试验设计中，患者每天吸入3毫克的GB0139或安慰剂，为期一年。2021年3月，可以获得非盲目临时安全性和有效性数据的DSMB建议我们停止在服用9tedanib或吡非尼酮的患者以及接受10 mg剂量的患者中使用GB0139。Dsmb的决定是基于对研究组之间严重不良事件的不平衡的识别，而不是组之间在死亡率方面的不平衡。在2021年第二季度，我们修改了研究方案以反映这些变化，并在2021年7月恢复招募患者参加银河1号试验，剂量为3 mg。自2021年7月以来，DSMB已经多次审查了未盲的安全数据，没有向我们传达任何安全信号或建议对协议进行任何修改。与最初的研究设计一样，FVC的年下降率将被评估为主要终点，使用基线FVC和一年内的几次FVC测量来确定下降率，并在接受积极治疗的患者和服用安慰剂的患者之间进行比较。次要终点包括FVC的绝对下降；与IPF相关的首次住院时间, 包括急性IPF恶化；总存活率；以及由标准仪器确定的患者结局指标，如6分钟步行测试距离和生活质量。所有患者将继续接受最多两年的盲法治疗，直到最后一名患者完成一年的剂量，从而能够产生延长的安全性和有效性数据。

图7.正在进行的银河1号试验设计

下表显示了这项研究中临时盲目安全数据的概述。由于数据尚未完全清理，由于研究仍在进行中，因此该表不应被视为最终和明确的不良事件表，而应包括在此以提供研究中报告的作为紧急治疗(即在实验药物吸入开始剂量后开始)的严重不良事件的特征的印象。由于该表包括服用安慰剂、3毫克剂量的GB0139和10毫克剂量的GB0139的患者，包括同时服用九替丹尼和吡非尼酮的患者，因此不能得出确切的结论，这些报道的严重治疗紧急不良事件与GB0139有关，相反，它们都与GB0139疗法无关。

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图8.截至2021年3月的银河一号临时盲安全数据

完成1/2a期临床试验--IPF患者2a期部分临床试验

我们在英国或英国进行了GB0139的随机安慰剂对照1/2a期多剂量试验，2a期部分在24名IPF患者中进行。这一部分的患者接受0.3、3或10毫克的GB0139或安慰剂对照，每天吸入一次，连续14天。所有患者都完成了14天的服药，并在服药前和服药结束时采集了所有患者的BAL样本。

在这些患者中，GB0139总体耐受性良好，没有严重的药物相关不良事件，试验中没有停用。有四起轻微不良事件(发烧、上呼吸道感染、口腔异味和喉咙干燥)被认为可能或可能与药物有关。

尽管参与这项试验的患者存在IPF造成的肺损伤，但吸入GB0139导致了高度可重复性的药物水平(见下图9，显示非常严格的标准偏差间隔)，这在患者之间非常一致，并在试验第一阶段显示出比健康成年男性更高的全身摄取GB0139。这表明IPF患者能够将吸入性药物吸入到他们肺部的外围部分，这是疾病的部位。尽管在极低的血浆浓度下观察到，IPF患者中观察到的较高的血浆GB0139水平可能是由于肺泡屏障完整性的丧失和上皮通透性的增加，这存在于纤维化的肺中。

图9.2a期试验中IPF患者中GB0139的持续暴露

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我们还观察到从BAL液中获得的肺泡巨噬细胞中GB0139水平的剂量依赖性增加，证实了药物在肺内的原位暴露。血浆GB0139水平与BAL液巨噬细胞水平呈显著正相关(Pearson相关系数0.89，P

给予GB0139可剂量依赖性地降低BAL液中巨噬细胞表面Galectin-3的水平，进一步证明GB0139能够到达靶组织，并显著降低巨噬细胞表面Galectin-3的目标蛋白水平。这些细胞在IPF的病理生物学中起着积极的作用。

图10.GB0139导致肺泡巨噬细胞Galectin-3的剂量依赖性下降

使用GB0139治疗IPF患者的结果是，与IPF纤维化和进展相关的一系列生物标志物的血清水平下降，Galectin-3水平下降。血清中几个纤维化生物标志物水平的明显降低可能表明，GB0139治疗对肺部实质性疾病的过程有可测量的影响。我们认为，没有其他IPF疗法提供了类似类型和规模的数据。这些措施包括：

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图11.吸入GB0139可显著降低血清一组纤维化生物标志物的水平及其与肺泡巨噬细胞表面Galectin-3水平的相关性

服用GB0139后，血浆中这些与纤维化相关的生物标志物显著减少，这一观察结果支持了Galectin-3在IPF中的关键作用以及GB0139在这些患者中产生抗纤维化活性的潜力。肺泡巨噬细胞Galectin-3水平与包括YKL-40在内的血清纤维化标志物水平直接相关，已证明YKL-40对IPF有预后意义。四个高度相关的疾病生物标志物，PDGF，MCP-1，PAI-1和YKL-40，已经被证明在IPF中具有预后意义，并与肌成纤维细胞活性有很好的描述关系体外培养。在我们完成的2a期临床试验中，与安慰剂相比，这些生物标记物在几个剂量组的基线上都有所降低，可能会提供一种未来药效作用的侵入性较小的措施。在对ASCED试验和两个容量试验(用于批准吡非尼酮的三个3期临床试验)的事后分析中，YKL-40是测试队列中进展的预测。然而，吡非尼酮治疗与任何生物标记物的纵向浓度之间没有关联。在另一项比较治疗单纯IPF患者和接受抗纤维化治疗(吡非尼酮或九替丹尼)、CA-125、CXCL13、MMP7、YKL-40和OPN的研究中，预测了接受治疗的患者的无移植存活差异，但其阈值高于接受治疗的单纯患者。因此，有大量证据表明，几种生物标志物与疾病严重程度和预后有关，其中几种生物标志物在吸入GB0139治疗2周后，IPF患者血浆中的一些生物标志物显著降低。生物标志物数据表明，3毫克剂量到10毫克剂量之间的剂量反应程度较低。根据DSMB在2021年3月的建议和随后对Galaxy-1试验方案的修改，Galaxy-1试验现在正在评估3毫克剂量的GB0139，与安慰剂相比，持续52周。

完成1/2a期临床试验--健康成年男性的1期部分临床试验

在我们在英国进行的1/2a期临床试验的第一阶段中，我们在36名健康成年男性中进行了单次剂量递增研究，调查了从0.15毫克到50毫克的6剂GB0139。在这项试验中，吸入的GB0139一般耐受性良好，半衰期为7小时，我们观察到了可预测的和特征良好的药代动力学。没有报告与药物相关的严重不良事件，其他不良事件严重程度较轻，均在无需干预的情况下得到解决。

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GB2064用于治疗骨髓纤维化

我们正在利用我们对纤维化和其他相关疾病潜在机制的知识，为肺纤维化以外的适应症开发候选产品，并针对与Galectin-3互补的途径。我们目前正在开发GB2064，一种选择性口服LOXL2抑制剂，用于治疗骨髓纤维化。LOXL2机制在其他实体和液体肿瘤类型以及纤维性疾病中也可能是重要的。

骨髓纤维化疾病背景

骨髓纤维化是一种进展性血癌，称为骨髓增生性肿瘤，与显著降低生活质量和缩短生存期有关。在骨髓纤维化中，骨髓产生的血细胞较少，这会导致多种负面影响，包括血小板减少或更多的低血小板计数；贫血或红细胞计数低；以及对红细胞输注的需求增加。当骨髓产生的血细胞显著减少时，骨髓纤维化患者也会因为造血干细胞过多而导致脾增大。骨髓纤维化被认为是一种慢性白血病，在一部分患者中，可以转化为急性白血病。中位总生存期约为2.25至11.25年。转化为急性白血病是骨髓纤维化最常见的死亡原因，其次是心血管并发症。

在美国，骨髓纤维化影响着16,000到18,500名患者，发病率和死亡率都很高。尽管骨髓纤维化的确切原因尚不清楚，但过度激活的Janus相关激酶或JAK通路信号在所有患者中都存在。

骨髓纤维化的治疗现状及其局限性

目前唯一被批准的治疗骨髓纤维化的特定疗法是JAK2的抑制剂，包括在美国Incell公司以Jakafi®销售的ruxolitinib，在美国以外的诺华公司以Jakafi®销售的Ruxolitinib，以及由Celgene/BMS销售的Inrebic®。这些激酶抑制剂对症状有好处，但对骨髓纤维化的缓解作用不大。例如，在服用鲁索利替尼四年或更长时间的患者中，只有三分之一的患者纤维化减轻。此外，服用鲁索利替尼的患者中有60%会对输液产生依赖，而安慰剂组只有38%的患者依赖输血。服用鲁索利替尼的患者中有16.8%的患者和服用安慰剂的患者中有0.7%的患者出现了新出现的或恶化的1级胆固醇升高。没有3级或4级胆固醇升高的鲁索利替尼的2级胆固醇升高的发生率为0.6%。尽管如此，Ruxolitinib和Fedratinib在2021年和2020年的全球总销售额分别约为37亿美元和33亿美元。

治疗骨髓纤维化的唯一方法是异基因造血干细胞移植，或称HSCT。然而，骨髓纤维化患者的HSCT是一种与治疗相关的高死亡率相关的过程。即使HSCT仅限于那些被认为足够健康、可以承受治疗的患者亚群，与治疗相关的一年死亡率也在12%到25%之间。由于JAK抑制剂仅显示出纤维化的适度减少，以及与HSCT相关的高死亡率，我们认为对新的治疗方案的重大需求仍未得到满足。

我们的解决方案-GB2064

我们选择将骨髓纤维化作为GB2064的第一个适应症，因为LOXL2在许多纤维化疾病中上调，包括骨髓纤维化，临床前数据中看到的药物活性，疾病的快速进展，以及通过血清样本和骨髓活检跟踪疾病进展的相对容易。在临床前模型中，GB2064对人类LOXL2的选择性大约是其他人类LOX酶的400倍。GB2064在许多临床前纤维化模型中表现出活性，表现出良好的药代动力学，在健康成年人的1期试验中总体耐受性良好。虽然目前治疗骨髓纤维化的标准是JAK2蛋白激酶的抑制剂，它只通过抑制细胞增殖来缓解疾病症状，而不直接针对纤维化，但我们相信GB2064有可能成为一种疾病修改疗法，因为它旨在对纤维化过程产生直接影响，并减缓疾病的进展。

正在进行的临床试验--MYLOX-1试验综述

在2021年第三季度，我们启动了2a期MYLOX-1试验，检查GB2064用于治疗骨髓纤维化。这项试验的主要终点是安全性，次要终点包括测量骨髓中的药物水平和纤维化分级，改善贫血和/或血小板减少，以及评估脾和肝的大小。

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图12.MYLOX-1试验设计

在2022年第三季度，我们公布了计划中的中期评估数据。作为这项评估的一部分，我们评估了前五名患者的结果，这些患者完成了至少六个月的GB2064治疗，并重复了骨髓活检。在中期评估中，接受GB2064单一治疗至少6个月的5名可评估的骨髓纤维化患者中有4名经历了≥1级的骨髓胶原纤维化减轻(见下图13)，这一改善表明GB2064可能会影响疾病的进展，并可能成为疾病的改良剂。在六个月的治疗期间，所有经历了≥1级纤维化评分降低的患者都显示出稳定的血液学参数(血红蛋白、白细胞计数和血小板)和稳定的脾体积，没有一例需要输血。

图13.2a期MYLOX-1试验中期评估--胶原纤维分级

截至计划的中期评估日期，MYLOX-1试验中的16名患者服用了GB2064，其中8名患者已完成或继续接受治疗，8名患者因不良事件或疾病进展而停止治疗。最常观察到的与治疗相关的不良事件是胃肠道的，在大多数接受标准治疗的患者中是可以控制的。在使用GB2064完成至少6个月治疗的5名患者中，没有发生与治疗相关的严重不良事件，而在整个试验人群中，唯一可能与治疗相关的严重不良事件是跌倒病例。

来自MYLOX-1试验中期评估的数据表明，LOXL2机制可能是一种减少纤维化的方法，我们认为这一点尚未在FDA批准的任何治疗中显示出来。我们继续招募患者参加MYLOX-1试验，并预计MYLOX-1试验的TOPLINE结果将于2023年底公布。由于MYLOX-1试验已经在至少3名患者中超过了≥1级胶原纤维减少的预定目标，我们可能决定招募比协议中规定的16名可评估患者更少的患者。鉴于我们已经

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在显示骨髓胶原减少和临床耐受性可控的情况下，我们正开始计划临床开发的下一步，我们预计可能包括将GB2064与另一种骨髓纤维化治疗相结合。

已完成第一阶段临床试验

我们已经在78名健康志愿者身上完成了GB2064的单剂量上升剂量试验和多剂量上升剂量试验。志愿者接受单剂150、450、1000、2000或2500毫克的GB2064或每天150、750、2000毫克的GB2064或安慰剂7天。我们观察到血清中GB2064水平的剂量依赖性增加，并使用专有试验，我们确定我们的口服选择性抑制剂GB2064导致了血清中LOXL2的剂量依赖性抑制。

没有报告严重的不良事件，报告的不良事件包括恶心、头痛和头晕，严重程度和频率都很轻微。

临床前数据

在临床前研究中，GB2064在多种纤维化模型中显示出活性，包括肺、肝和肾纤维化。在博莱霉素诱导的肺纤维化模型中，用博莱霉素治疗小鼠会导致肺纤维化。预防性给予GB2064可显著减少该模型中纤维化的发展。在已经形成纤维化的地方，治疗性剂量的GB2064导致进一步的纤维化发展的减少。

LOXL2在其他纤维化疾病中高表达，如肾脏纤维化疾病。小鼠Col4A3肾病模型是基于在Alport综合征患者中发现的一种基因突变，Alport综合征是一种罕见的疾病，其特征是纤维化，导致肾脏功能进行性丧失，以及进行性听力丧失和视网膜病变等其他症状。在这个小鼠模型中，LOXL2在肾皮质和肾小球中的表达显著增加。在临床前研究中，GB2064治疗COL4A3小鼠已证明能够预防肾小球硬化和肾脏中血液滤过血管的瘢痕形成，并导致肾脏纤维化评分较低。

GB1211用于治疗肝纤维化和癌症

我们相信GB1211，一种选择性口服Galectin-3抑制剂，具有治疗多种类型的纤维化和肿瘤适应症的潜力。我们正在开发GB1211，最初用于治疗肝硬变，这种疾病除了对症治疗或肝移植和非小细胞肺癌外，没有监管批准的治疗方法，非小细胞肺癌是一种死亡率高且几乎没有治疗选择的疾病。我们还可以考虑开发用于其他癌症和纤维化疾病的GB1211,2022年10月，我们扩大了对其他肿瘤学适应症的关注，并与普罗维登斯·波特兰医学中心的EACRI达成协议，在一项由研究人员发起的试验中，评估GB1211与pembrolizumab联合治疗转移性黑色素瘤和HNSCC的安全性和有效性。

肝硬变背景

肝内纤维组织堆积是由不同刺激或自身免疫过程驱动的持续肝损伤的结果。慢性炎症的过程会导致细胞外基质或疤痕组织的进行性积累。尽管不同的慢性肝病具有不同的纤维化沉积模式，但肝硬变的发展是一种共同的结局，并导致相似的临床后果，最终导致肝脏相关死亡。

肝硬变的组织学定义是一个弥漫性的过程，在这个过程中，正常的解剖小叶逐渐被被纤维组织隔开的结构异常的结节所取代。不同的组织学评分系统被定义来描述从缺乏纤维化到形成门脉、门脉周围和桥接纤维化到肝硬变的转变阶段。我们的临床前数据表明，抑制Galectin-3可以对抗已建立的肝硬变，因此可能成为首批治疗肝硬变的疾病改良剂之一。

肝硬变的治疗现状及其局限性

目前还没有FDA批准的治疗肝硬变的药物。一般来说，治疗干预措施仅限于与肝脏功能不正常引起的并发症有关的支持性护理，在晚期病例中，还限于肝移植。因此，这是一个高度未得到满足的医疗需求领域。

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半乳糖凝集素-3与肝硬变

我们将GB1211用于治疗纤维化的最初目标适应症是肝硬变。虽然历史观点认为已建立的纤维化很难影响，但我们的临床前数据表明，抑制Galectin-3可以减少已建立的纤维化和推动疾病进展的疾病过程。Galectin-3是慢性炎症和纤维化的中心调节因子。虽然Galectin-3不存在于正常肝细胞中，但在继发于多种原因的肝硬变中，Galectin-3的表达显著增加，包括病毒诱导的肝病(乙肝和丙型肝炎)、NASH、自身免疫、铜或铁负荷过高、原发性胆汁性肝硬变和酒精性肝病。与F0/F1相比，F3/F4纤维化期Galectin-3水平最高，可能是由于肝脏切除受损和/或肝脏合成Galectin-3增加所致。酒精性肝病患者血清Galectin-3水平也升高，且与肝功能及肝功能Child-Pugh评分呈负相关。

在啮齿动物模型中，在CCL后，Galectin-3在肝纤维化桥接区和肝细胞结节周围的表达暂时增加。4行政管理。Galectin-3在其他肝纤维化模型中也有增加，包括硫代乙酰胺诱导的和营养缺乏的，小鼠肝细胞和胆管损伤的饮食模型。在原发性胆汁性肝硬变模型中，Galectin-3可能通过激活炎症小体和IL33/ST2通路来介导这些模型的损伤。Galectin-3的全球基因缺失导致了几种毒素诱导、饮食和手术诱导的小鼠肝纤维化模型中纤维化的减少。这些数据表明，Galectin-3在肝脏内的上调是对肝脏损伤的基本反应，与起始剂或疾病过程无关。因此，我们相信Galectin-3抑制剂有可能成为治疗NASH或肝硬变的药物。

研究Galectin-3在肝纤维化中的阻断作用的最先进的临床研究使用了修饰的果胶，如Belapectin。然而，这些大的复杂碳水化合物表现出对Galectin-3碳水化合物识别结构域(CRD，11)的低亲和力，并且与人类PK数据显示全身药物水平低于KD，这预测了在临床环境中进行任何有意义的目标参与的可能性很低。

我们已经开发了具有口服活性的小分子Galectin-3抑制剂，包括GB1211，它对人Galectin-3具有高(NM)亲和力和良好的全身暴露。GB1211已被证明可以降低CCL4诱导小鼠肝纤维化及肝纤维化基因表达。在2022年第四季度，我们宣布了我们的GB1211 1b/2a期Gulliver-2试验在失代偿期肝硬变患者中的TOPLINE结果，显示在治疗12周后肝酶显著下降。我们认为，这是第一次在非病毒病因的Child-Pugh B类失代偿性肝硬变患者群体中显示一系列具有潜在临床意义的肝脏参数的变化。

NSCLC背景

肺癌是发达国家最常见的致命恶性肿瘤，全世界每年约有170万人死于肺癌。据估计，2021年美国约有23.6万新肺癌病例，约13.2万人死于肺癌。据信，非小细胞肺癌约占所有肺癌的85%。

非小细胞肺癌的治疗现状及其局限性

非小细胞肺癌对现有的治疗方法相对不敏感，包括手术、放疗和细胞化学治疗。随着免疫疗法的出现，人们对免疫系统与癌症之间的相互作用有了新的认识，现在越来越多的人认识到癌症可以通过一系列机制来逃避免疫检测和免疫杀伤。能够检测和杀死癌症的免疫细胞(包括T细胞)的准备情况、它们工作的肿瘤微环境或TME，以及癌细胞的特性决定了免疫系统能否成功地杀死癌细胞。一类免疫刺激疗法已经被开发并被批准用于治疗肺癌。这一类被称为检查点抑制物，因为这些化合物专门针对并抑制细胞表面分子，即所谓的“检查点”，从而抑制免疫系统的活动。最具特征性的一类是抗PD-1抗体，已被证明可以降低死亡率和提高无进展生存率。然而，尽管这些药物已经被引入临床，肺癌的死亡率仍然非常高，因为只有大约30%的患者对抗PD-1/PD-L1治疗有反应，大约20%的接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者表现出显著的肺部不良反应，包括炎症和纤维化。

抗PD-1/PD-L1药物被认为疗效有限的原因之一是肿瘤微环境中的因素减少了T细胞进入，诱导T细胞无能，从而导致T细胞介导的毒性降低。我们认为这些TME因素之一是肿瘤微环境中Galectin-3的高水平。Galectin-3已被证明通过与细胞表面蛋白如LAG3、PD-1和T细胞受体结合来减少T细胞进入和活性。此外，Galectin-3破坏了肿瘤中干扰素γ的梯度，进而降低了T细胞的趋化能力。此外，Galectin-3使肿瘤相关的巨噬细胞极化，这也减少了T细胞的激活。因此，阻断Galectin-3可能会导致肿瘤中T细胞数量和活性的增加，尽管这些因素都受到了抑制。

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基于Galectin-3广泛的促进肿瘤和转移的作用，我们相信，我们针对Galectin-3的化合物可以对抗Galectin-3的许多有害影响，并可能适合作为单一药物或与其他检查点抑制剂、化疗或化学放射治疗联合使用。基于迄今为止我们观察到的化合物良好的耐受性，我们相信我们的Galectin-3抑制剂疗法可以适用于许多临床情况。除了Galectin-3抑制剂外，我们正在研究Galectin-1和Galectin-9抑制剂，它们可能对某些类型的癌症有用。

Galectin-3在非小细胞肺癌中的作用

Galectin-3的抑制既可以作为单一药物增加T细胞的功能，也可以增加检查点抑制剂对非小细胞肺癌的疗效。在动物模型中，我们观察到口服我们的Galectin-3抑制剂可以减少人和小鼠肺腺癌的生长并阻止转移。我们的一种Galectin-3抑制剂的治疗也加强了PD-L1免疫检查点抑制剂的效果。作用机制包括检查点抑制剂型机制(抑制转化生长因子-β信号、LAG-3、T细胞受体、干扰素伽马)和潜在增强PD-1/PD-L1活性的机制，我们最近在2022年美国临床肿瘤学会年会上公布的临床前数据表明，GB1211逆转了Galectin-3诱导的检查点抑制剂阿特唑单抗和培溴利珠单抗的阻断，并显示出与这些检查点抑制剂的协同作用。此外，在临床上，一项回顾性研究显示，肿瘤Galectin-3染色高的患者对pembrolizumab治疗耐药，pembrolizumab是一种被批准用于治疗NSCLC的抗PD-1抗体，相比之下，Galectin-3低表达的患者对pembrolizumab有良好的反应，肿瘤体积缩小(见下图14)。在黑色素瘤患者中也可以看到类似的数据，这表明Galectin-3的抑制可能广泛适用于一些癌症，并表明Galectin-3在肿瘤防御机制中发挥核心作用。Galectin-3可能是抗PD-1/PD-L1耐药的生物标志物，因此，对于可能受益于Galectin-3抑制的患者。虽然我们不会在目前计划的GARANT-1试验中筛查高Galectin-3，但我们确实打算在NSCLC中使用Galectin-3免疫组织化学染色来选择肿瘤组织中Galectin-3水平高的患者, 世卫组织可能会对抗PD-1/PD-L1治疗和我们的Galectin-3抑制剂GB1211的组合产生反应。因为我们还测量循环中Galectin-3的水平，这也可能被证明适合于患者选择。Galectin-3是FDA批准的纤维性心脏病的生物标记物。

图14.34例非小细胞肺癌患者Galectin-3的高表达与肿瘤对培溴利珠单抗的耐药性密切相关

我们的解决方案-GB1211

我们相信GB1211有潜力治疗多种类型的纤维化和肿瘤学适应症。我们已经在几个临床前模型中证明了GB1211的抗癌和纤维化活性，并在78名健康志愿者中完成了一期试验，其中GB1211表现出良好的药代动力学，总体耐受性良好。此外，GB1211在临床前模型中显示出抗癌作用，特别是在高Galectin-3和抗PD-1耐药的NSCLC肿瘤中。

临床试验综述

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临床前数据

在四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化模型上评价了GB1211的作用。在两个单独的研究中，小鼠被诱导成纤维化，然后给予GB1211或安慰剂。与服用安慰剂的小鼠相比，每天两次服用10毫克/公斤GB1211的小鼠的肝纤维化水平显著低于服用安慰剂的小鼠，这是通过对肝脏切片进行组织学染色发现的。在没有肝脏重量或体重变化的情况下，观察到纤维化的减少。这些发现与使用胶原蛋白的主要成分羟脯氨酸水平来测量胶原含量的标准方法相比是一致的

已完成第一阶段临床试验

我们已经在78名英国健康志愿者身上完成了GB1211的一期单剂量和多剂量上升试验。GB1211总体耐受性良好，在测试的最大剂量400毫克以下的任何剂量都没有药物相关的严重不良反应。

已完成1b/2a期肝硬变临床试验-格列佛-2试验

2022年第四季度，在美国肝病研究协会召开的2022年®肝脏会议上，我们宣布了我们的GB12111b/2a期Gulliver-2试验的TOPLINE结果，该试验重点关注失代偿期肝硬变患者肝功能和纤维化生物标志物的安全性和有效性。TOPLINE结果显示ALT在统计学上显著降低(p

图15.TOPLINE阶段1b/2a格列佛-2肝脏相关生化结果

在格列佛-2试验中，GB1211在失代偿性肝硬变患者中显示出良好的耐受性。服用GB1211的15名患者中有5名和服用安慰剂的15名患者中有4名分别报告了9和8个治疗紧急不良事件(TEAE)。三个严肃TEAE在1例患者(2例在停止积极治疗后)观察到与严重肝病一致，并被认为与GB1211无关。

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在这种严重形式的肝硬变中显示的肝酶降低的一致性，我们在12周内观察到的渐进性改善，以及在Gulliver-2试验中观察到的良好的安全性，使我们相信在代偿性和/或失代偿性肝硬化症患者中进行更广泛的研究可以显示出更广泛的临床活动，为批准作为FDA批准的第一种治疗肝硬变的药物提供了潜在的监管途径。

NSCLC-GRANT-1试验中的2a期临床试验

2021年第四季度，我们宣布已与罗氏达成临床试验供应协议，GB1211的2a期GRARANT-1试验与PD-L1检查点抑制剂泰唑珠单抗联合治疗一线非小细胞肺癌。这项随机、双盲、安慰剂对照试验正在根据RECIST标准检测GB1211和阿替唑单抗对肿瘤缩小的影响，以及次要终点指标，如总存活率、无进展存活率和其他指标。我们还计划分析血浆Galectin-3水平和肿瘤Galectin-3如何与肿瘤反应相关。

图16.GARANT-1试验设计

我们在2022年第二季度启动了这项试验的A部分，这是一项选择GB1211与阿替唑单抗一起使用的剂量的开放标签研究。在前6名患者中，我们观察到两种严重的自身免疫性皮疹不良事件(表现为血管周围淋巴细胞浸润性)，主要研究人员确定这两种不良反应与阿替唑单抗的使用有关。这些反应类似于使用阿替唑单抗观察到的反应，并在标签中描述。这两种反应对口服糖皮质激素治疗都有反应，在临床上都是可控的。按照方案，我们将GB1211的剂量减少到每天两次，用于第二个患者队列。这一群体的招聘工作目前正在进行中。有趣的是，在这两种皮肤反应中都观察到了炎症和血管周围淋巴细胞的渗透，这可能是免疫激活被夸大的信号，这是检查点抑制剂治疗中经常观察到的，并与改善临床结果有关。由于GB1211与检查点抑制剂联合作用机制的中心方面是从淋巴细胞和肿瘤细胞中移除Galectin-3，从而增加基于淋巴细胞的肿瘤杀伤，我们认为这也可能是增强淋巴细胞激活的积极信号。我们预计将在2023年第二季度公布GARANT-1试验这一部分的中期安全数据。这项试验的B部分旨在评估选定剂量的GB1211和阿替唑单抗的安全性和肿瘤缩小(基于RECIST标准)，我们预计TOPLINE结果将于2024年上半年公布。

转移性黑色素瘤和HNSCC的2期研究人员启动的试验

2022年10月，我们扩大了对其他肿瘤学适应症的关注，并与普罗维登斯波特兰医学中心的EACRI达成协议，在一项由研究人员发起的针对转移性黑色素瘤和HNSCC患者的试验中，评估GB1211与pembrolizumab联合使用的安全性和有效性。Galecto已承诺为这一第二阶段试验提供GB1211。这项由研究人员发起的随机、双盲、安慰剂对照的第二阶段试验预计将评估加入GB1211是否会增加转移性黑色素瘤和HNSCC患者中Pembrolizumab的有效率。这项研究旨在评估GB1211与标准治疗剂量的培溴利珠单抗联合治疗无法切除或转移性黑色素瘤或在含铂化疗期间或之后复发或转移性HNSCC的患者。除了监测毒性和临床反应外，还将采集血液和肿瘤样本，以评估与Galectin-3生物学和检查点抑制相关的免疫措施。这项试验预计将于2023年下半年开始，TOPLINE结果最早可能在2025年公布。

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竞争

生物技术和生物制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，高度重视专有产品。虽然我们相信我们的技术、管理团队的专业知识、临床能力、研发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的日益激烈的竞争，包括生物技术和生物制药公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

目前有大量大型生物技术和生物制药公司正在寻求开发治疗纤维化和癌症的产品，寻求开发肝硬变治疗方法的公司数量较少。据我们所知，以治疗纤维化及相关疾病为目标的公司包括拥有大量资金的大公司，如PharMaxis有限公司、生物遗传研究公司、艾伯维公司公司、吉列德科学公司、Pplant治疗公司、Galectin治疗公司、FibroGen公司、利明生物科学公司、加拉帕戈斯公司、百时美施贵宝公司、Madrigal制药公司、Invenva公司、Akero治疗公司、勃林格-英格尔海姆公司、罗氏/基因泰克公司和诺华制药公司。然而，据我们所知，目前没有其他公司正在临床开发吸入或口服的Galectin-3小分子抑制剂或口服的LOXL2小分子抑制剂来治疗骨髓纤维化。

我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，都比我们拥有更多的资源，在市场上站稳脚跟，在研发、制造、临床前和临床测试方面拥有专业知识，获得监管批准以及报销和营销批准的产品。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学、销售、营销和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。更多的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业潜力可能会减少或消除。我们的竞争对手也可能比我们更快地为他们的候选产品获得FDA或监管机构的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，或者使我们的开发变得更加复杂。影响我们候选产品成功的关键竞争因素可能是有效性、安全性、成本和便利性。

知识产权

我们拥有的专利和专利申请与我们的抗纤维化化合物有关，包括针对新物质成分以及治疗肺、肾和肝脏疾病的方法的专利和专利申请。随着我们继续开发我们的候选产品，我们打算在美国、欧盟和全球其他关键商业市场寻求额外的专利保护。

GB0139

截至2023年3月1日，我们拥有五个专利系列，其中包括八项已发布的美国专利，三项正在申请中的美国专利，以及与我们的候选产品GB0139相关的已发布和正在申请的外国对应专利和专利申请。这些专利家族包括美国专利第9,243,021号，其涉及使用化合物GB0139的物质的组合物和治疗方法；以及美国专利第10,307,403和10,369,136号，其针对使用化合物GB0139的多晶型的物质的组合物和治疗方法。美国第9,243,021号专利预计将于2033年到期，美国第10,307,403和10,369,136号专利预计将于2036年到期，不会有任何专利期延长。另一项已颁发的美国专利预计将在2029年至2036年之间到期，不会有任何专利期延长。如果我们继续追求专利保护，如果有任何专利是基于我们未决的申请而颁发的，我们预计这些专利将在2033年至2040年之间到期，而不会在美国进行任何专利期限调整和专利期限延长。

GB1211

截至2023年3月1日，我们拥有三个专利系列，其中包括与我们的候选产品GB1211相关的三项已颁发的美国专利、三项正在申请的美国专利以及正在申请的外国对应专利。一个专利系列包括美国专利号10,526,360，美国专利号 10,774,102和美国专利号 11,377,464个，涉及D-半乳吡喃类化合物的物质组成，其中化合物GB1211是其中一个物种。已颁发的美国专利是

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预计将于2036年到期，不会延长任何专利期。如果我们继续寻求专利保护，如果有任何专利是基于我们正在处理的申请而颁发的，我们预计这些专利将在2036年到期，而不会在美国延长任何专利期。

我们的其他专利系列包括两项未决的美国专利申请和未决的外国对应专利申请。如果我们继续追求专利保护，如果有任何基于我们未决申请的专利发布，我们预计此类专利将在2040年到期，而不会在美国进行任何专利期限调整和专利期限延长。

GB2064

截至2023年3月1日，我们拥有三个专利系列，其中包括五项已颁发的美国专利，两项未决的美国专利申请，以及与我们的候选产品GB2064相关的已颁发和未决的外国对应专利和专利申请。这些专利系列包括美国专利第10,150,732号、10,570,094号和11,072,585号，这些专利针对的是使用化合物GB2064的物质的组成和治疗方法。这些已颁发的美国专利预计将于2036年到期，不会有任何专利期延长。第三项已颁发的专利，即美国专利号10,774,069和11,459,309，针对的是GB2064的结晶形式。这些专利预计将在2037年到期，不会有任何专利期延长。如果我们继续追求专利保护，如果有任何专利是基于我们未决的申请而颁发的，我们预计这些专利将在2036年至2037年之间到期，而不会在美国进行任何专利期限调整和专利期限延长。

有关与我们的知识产权相关的风险的讨论，请参阅“风险因素--与我们的知识产权相关的风险”。

政府监管

FDA和州和地方司法管辖区以及其他国家的类似监管机构对参与药物临床开发、制造、营销和分销的公司提出了要求，例如我们正在开发的那些公司。这些机构和其他联邦、州和地方实体对我们的候选产品的研发、测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、包装、储存、记录保存、审批、广告和促销、分销、审批后监督和报告、抽样和进出口等方面进行监管。

美国政府对药品的监管

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。FDA还根据FDCA和公共卫生服务法(PHSA)对生物制品进行监管。如果我们在未来推进生物候选药物的临床开发，这些开发活动将受到特定于生物制品的额外法规要求的约束。获得监管批准和随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时间，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的新药申请或NDA、撤回批准、实施临床搁置、发布警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退货或民事或刑事处罚。

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FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前研究

临床前研究包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估潜在的安全性和有效性。临床前研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括GLP关于安全/毒理学研究的法规。

在美国开始对候选产品进行初步临床试验之前，IND赞助商必须向FDA提交临床前测试结果，以及制造信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献，以及临床研究计划等，作为IND申请的一部分。IND申请是对FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在人体临床试验开始之前生效。一些临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，即使在提交IND申请后也可能继续进行。IND申请在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能会也可能不会导致FDA允许启动临床试验。

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临床试验

临床试验涉及根据GCP要求，在合格的研究人员的监督下，将候选产品给人类受试者，通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生，其中包括要求所有研究对象以书面形式提供参与任何临床试验的知情同意书。临床试验是在详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。作为IND申请的一部分，每个临床试验的方案和任何后续的方案修改都必须提交给FDA。此外，代表参与临床试验的每间机构的内部评审委员会必须在该机构启动任何临床试验的计划前对其进行审查和批准，并且该委员会必须至少每年进行持续的审查和重新批准该试验。IRB还必须审查和批准知情同意书和其他临床试验文件 这必须提供给每个临床试验受试者或他或她的法定代表人，并且必须监督临床试验直到完成。

有关某些临床试验的某些信息必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其www.Clinicaltrials.gov网站上公开传播。作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和研究人员以及其他方面有关的信息被公开。虽然赞助商有义务在试验完成后披露其临床试验结果，但在某些情况下，结果的披露可能会推迟到试验完成日期后长达两年。未能及时注册所涵盖的临床研究或按要求提交研究结果可能会导致民事罚款，还会阻止违规方获得联邦政府未来的拨款。NIH关于ClinicalTrials.gov注册和报告要求的最终规则于2017年生效，NIH和FDA都表示，政府愿意开始对不符合要求的临床试验赞助商执行这些要求。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：

批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。对于严重和意想不到的可疑不良事件，来自其他研究或动物或体外试验的结果表明对人类受试者有重大风险，以及与方案或研究人员手册中列出的严重可疑不良反应发生率相比，任何临床上重要的可疑不良反应发生率增加，必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。

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第一阶段、第二阶段和第三阶段试验可能不会在任何指定的期限内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组称为DSMB或安全审查委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有疗效证明，可以建议停止临床试验。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于候选产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的批次产品，此外，公司还必须开发方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

NDA提交和上市审批

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与候选产品的化学、制造、控制和拟议标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准将候选产品推向一个或多个适应症。在大多数情况下，提交保密协议需要缴纳高额的申请使用费。FDA最初会审查保密协议的完整性，然后才会接受它的“备案”。根据FDA的程序，该机构在收到NDA后有60天的时间来决定是否接受申请备案，这是基于该机构确定申请足够完整，可以进行实质性审查的门槛。根据《处方药使用费法案》(PDUFA)，FDA的目标是在完成对新分子实体的标准NDA的初步审查之日起10个月内完成对新分子实体的标准NDA的初步审查，并在优先审查的新分子实体NDA提交之日起6个月内完成。因此，自NDA提交给FDA之日起，这一审查过程通常分别需要12个月和8个月的时间。FDA并不总是满足其PDUFA标准或优先NDA的目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。

此外，根据修订后的2003年《儿科研究公平法》，某些新药或新药补充剂必须包含足够的数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。计划提交一种药物的营销申请的赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划，如果没有这样的会议，则在启动第三阶段或第二/3阶段研究之前尽早提交初步儿科研究计划或PSP。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就PSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。

FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA审查保密协议，以确定药物是否安全有效，以及制造、加工、包装或持有药物的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。

FDA可以将新药或提出安全性或有效性难题的药物的申请提交咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估并就是否应批准申请以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

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FDA还可以要求提交REMS，如果它确定有必要提交REMS，以确保药物的益处大于其风险，并确保药物的安全使用。RMS可以包括一个或多个元素，包括药物指南、医生沟通计划、患者包插入和/或确保安全使用的元素，例如受限分发方法、患者登记或其他风险最小化工具。FDA根据具体情况确定对REMS的要求以及具体的REMS条款。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA将不会在没有REMS的情况下批准NDA。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。

在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会出具批准信，在某些情况下，可能会出具完整的回复信。一封完整的回复信一般描述FDA在NDA中发现的所有不足之处，并包含为确保NDA最终批准而必须满足的特定条件的声明，并可能需要额外的临床或临床前测试，以便FDA重新考虑申请。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了一种产品，它也可以限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会影响监管批准的时间表或以其他方式影响正在进行的开发计划。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可以向打算治疗罕见疾病或状况的候选产品授予孤儿称号，这种疾病或状况通常是一种影响以下两种情况的疾病或状况：(I)在美国少于200,000人，或(Ii)在美国超过200,000人，并且没有合理的预期在美国开发和提供针对这种类型疾病或状况的产品的成本将从产品的销售中收回。公司必须在提交保密协议之前申请孤儿药物指定。如果这一请求被批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果具有孤儿状态的候选产品获得了FDA对其具有此类指定的疾病或条件的第一次批准，或针对其指定的罕见疾病或条件的选定适应症或用途，则该产品有权获得孤儿产品独家经营权。孤立产品排他性意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请，以相同的适应症销售同一产品，除非在某些有限的情况下。如果被指定为孤儿药物的候选产品最终获得了上市批准，其适应症范围比指定的范围更广，它可能没有资格获得独家经营权。在某些情况下，孤儿专利不会阻止另一种产品的批准，包括如果具有相同适应症的相同有效成分的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于批准的产品，或者对患者护理做出重大贡献，或者如果拥有孤儿药物专利的公司无法满足市场需求。此外，FDA可以批准一种以上的产品用于同一孤儿适应症或疾病，只要这些产品含有不同的有效成分。此外，竞争对手可能因孤儿药物具有排他性的适应症而获得不同产品的批准，或获得相同产品但孤儿药物具有排他性的不同适应症的批准。孤儿药物指定使赞助商有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。

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加快发展和优先审查方案

FDA维持着几个旨在促进和加快新药开发和审查的计划，以满足在治疗严重或危及生命的疾病或条件方面未得到满足的医疗需求。这些计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准，这些计划的目的是加快重要新药的开发或审查，以便比FDA标准的开发和审查程序更早地向患者提供这些药物。

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合某些标准的新药的过程。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定既适用于产品，也适用于正在研究的特定适应症。赞助商可以在获得NDA批准之前的任何时间要求FDA将该产品指定为快速通道状态，但最好不晚于NDA前的会议。快速通道指定为赞助商在临床前和临床开发期间与FDA互动提供了更多机会，此外，一旦提交营销申请，该机构还可能进行滚动审查，这意味着该机构可以在赞助商提交完整申请之前审查部分营销申请，以及下文讨论的优先审查。

此外，如果一种药物单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合用于治疗严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善，则该药物可能有资格被指定为突破性疗法。突破性治疗指定的好处包括与快速通道指定相同的好处，以及FDA的密集指导，以确保有效的药物开发计划。如果一种产品治疗了一种严重或危及生命的疾病，并且如果获得批准，与现有的治疗方法相比，它将在安全性和有效性方面提供显著的改进，那么它也可能有资格接受优先审查。FDA在提交营销申请时，根据具体情况确定与其他现有疗法相比，拟议药物是否代表着在治疗、预防或诊断疾病方面的显著改善。FDA将尝试将额外的资源用于评估被指定为优先审查的新药申请，以努力促进审查，并将FDA对新分子实体的NDA采取行动的目标从提交之日起10个月缩短至6个月。

如果一种产品治疗严重或危及生命的疾病或状况，通常提供了比现有疗法有意义的优势，并显示出对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率(IMM)更早测量的临床终点，合理地很可能预测对IMM或其他临床益处的影响，则该产品也有资格获得加速批准。作为加速批准的条件，FDA可以要求赞助商尽职进行充分和受控的上市后验证性试验，根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，FDA现在被允许酌情要求此类试验在批准之前或在批准加速批准之日后的特定时间段内进行。根据FDORA，FDA还增加了加快程序的权力，例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，则可以撤回在加速批准下批准的药物或适应症的批准。此外，除非该机构另有通知，否则FDA通常要求对考虑加速批准的产品的促销材料进行预先批准，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或审查过程。获得加速批准的药品还必须符合与获得传统批准的药品相同的安全和有效性法定标准。

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美国营销排他性

FDCA中的市场排他性条款可能会推迟某些后续申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，如果申请人不拥有或没有合法权利参考批准所需的所有数据，FDA可能不接受该药物的仿制药版本的简化新药申请或ANDA或该药物的另一版本的505(B)(2)NDA进行审查。但是，如果后续申请包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，FDCA还为NDA、505(B)(2)NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性，例如现有药物的新适应症、剂量或强度。这三年的专营期仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准不参考受保护临床数据的后续申请。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有必要的临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全和有效。

儿科排他性是美国另一种监管市场排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的监管专有期或上市专利增加6个月。根据FDA发布的儿科试验“书面请求”，可以在自愿完成儿科试验的基础上授予这六个月的排他性。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品须受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。对于任何市场产品，都有持续的、每年的使用费要求。

FDA可能会施加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

FDA的规定要求产品在特定的设施中生产，并符合cGMP规定，该规定要求除其他外，质量控制和质量保证、记录和文件的维护以及调查和纠正与cGMP的任何偏差的义务。此外，药品制造商和其他参与生产和分销经批准的药品的实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP要求的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。处方药产品的制造商和其他参与药品供应链的各方还必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

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一旦一种药物获得批准，如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。批准或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。赞助商和代表赞助商行事的任何第三方只能以批准的适应症和与批准的产品标签一致的方式推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

其他医保法

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们获得上市批准的药品的推荐和处方中发挥主要作用。与第三方付款人、医疗保健提供者和医生的安排，涉及产品的临床研究、销售、营销和推广以及相关活动，一旦获得批准，可能会使制药商面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。在美国，这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、虚假声明、医生透明度以及患者数据隐私和安全法律法规，包括但不限于以下内容：

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由于这些法律的广泛性，以及现有的法定例外和监管安全港的狭窄，制药商的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。确保商业安排符合适用的医保法的努力涉及大量成本。政府和执法当局可能会得出结论，认为药品制造商的商业行为不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来的法规、法规或判例法。如果针对制药制造商提起任何此类诉讼，而该公司未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些诉讼可能会对其业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、监禁、罚款、可能被排除在参与联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、如果我们受到诚信和监督协议的约束，以解决违规指控、合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及业务缩减，这些都可能对制药制造商的业务运营能力和运营结果产生不利影响。此外，任何药品在美国以外的商业化也可能受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

在美国，许多联邦和州法律法规，包括州数据泄露通知法、州和联邦健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法，管理着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。例如，加利福尼亚州最近颁布了《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体施加了更多的隐私和安全义务。CCPA将要求覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并为受影响的加州居民提供选择退出某些个人信息销售或转移的方法。CCPA于2020年1月1日生效，加利福尼亚州总检察长已提交了各种版本的最终法规。自2020年7月1日以来，加利福尼亚州总检察长有权对违规者采取执法行动。此外，加州隐私法《加州隐私权法案》于2020年11月3日由加州选民通过，并于2023年1月1日生效。CPRA在处理和存储个人信息方面规定了额外的义务。我们将继续监测与CPRA相关的发展，并预计与CPRA合规相关的额外成本和费用。美国其他州也在考虑制定综合性隐私立法(科罗拉多州、康涅狄格州、犹他州和弗吉尼亚州已经通过了另外一项法律)，行业组织经常在这些领域采用和倡导新标准。而CCPA, 由于CPRA的修改包含HIPAA下涉及公共卫生设施的某些活动的例外情况，我们还不能确定CCPA、CPRA或其他此类未来法律、法规和标准可能对我们的业务产生的影响，因为这些法律要么还不适用于我们，要么还没有生效。

如果我们决定进行临床试验或继续在我们正在进行的或未来的临床试验中招募受试者，根据州和联邦法律或其他义务，我们可能会受到额外的隐私限制。我们可能会或已经受到其他国家/地区的数据隐私法的约束，包括欧洲的欧盟一般数据保护法规或欧盟GDPR。

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收集、使用、披露、转移或以其他方式处理欧洲经济区(EEA)中的个人数据，包括个人健康数据，受GDPR的约束，对英国个人的个人数据的类似处理受英国一般数据保护法规(UK General Data Protection Regular，简称UGDPR)和英国2018年数据保护法(UK Data Protection Act)的约束。在本10-K表格年度报告中，除非另有说明，否则GDPR指的是欧盟GDPR和英国GDPR。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向欧洲经济区/英国以外的国家(包括美国)转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元(1,750万英镑)或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保遵守。

当前和未来的医疗改革立法

在美国和某些外国司法管辖区，已经并将继续对医疗保健系统进行一些立法和监管方面的改革。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。特别是，2010年颁布了ACA，其中增加了医疗补助药品退税计划下大多数制造商所欠的最低医疗补助退税，将医疗补助药品退税计划扩大到使用参加医疗补助管理保健组织的个人的处方，要求制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税费，并为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。

当前和未来的医疗改革立法

在美国和某些外国司法管辖区，已经并将继续对医疗保健系统进行一些立法和监管方面的改革。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。特别是，2010年颁布了ACA，其中增加了医疗补助药品退税计划下大多数制造商所欠的最低医疗补助退税，将医疗补助药品退税计划扩大到使用参加医疗补助管理保健组织的个人的处方，要求制造商对某些品牌处方药征收新的年费和税费，并为增加联邦政府比较有效性研究的计划提供激励。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法和监管改革：

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《2022年通胀削减法案》(IRA)包括的条款包括：将联邦医疗保险D部分受益人的自付支出上限降低到2,000美元，对联邦医疗保险D部分涵盖的某些药物施加新的制造商财务责任，允许美国政府就某些没有仿制药或生物相似竞争的高成本药物和生物制品的联邦医疗保险B部分和D部分定价进行谈判，要求公司为增长快于通胀的药品价格向联邦医疗保险支付回扣，以及推迟要求将药房福利经理回扣转嫁给受益人的回扣规则。此外，根据IRA，孤儿药物不受联邦医疗保险药品价格谈判计划的影响，但前提是它们有一种罕见疾病的名称，并且唯一批准的适应症是针对该疾病或条件的。如果一种产品获得了多个罕见疾病的指定或有多个批准的适应症，它可能没有资格获得孤儿药物豁免。爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗行业的影响尚不清楚。

此外，鉴于处方药和生物制品价格的上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。总裁·拜登已经发布了多项行政命令，试图降低处方药成本。尽管其中一些措施和其他拟议中的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，拜登政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但拜登政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。

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340亿美元的药品定价计划已经发生了几次变化，该计划对药品制造商向某些医疗机构出售的药品的价格设定了上限。2018年12月27日，哥伦比亚特区地区法院宣布340B药品定价计划下的报销公式更改无效，CMS随后更改了2019财年和2018财年特定承保门诊药物(SCOD)的报销公式。法院裁定，这一变化不是部长酌情决定的“调整”，而是补偿计算的根本变化。然而，最近一次是在2020年7月31日，美国哥伦比亚特区巡回上诉法院推翻了地区法院的裁决，发现这些变化在部长的权力范围内。2020年9月14日，原告-被上诉人提交了重审EN Banc的请愿书(即在全体法院之前)，但于2020年10月16日被驳回。原告-被上诉人于2021年2月10日向最高法院提交了移审令的请愿书，并于2021年7月2日批准了请愿书。2022年6月15日，最高法院一致推翻了上诉法院的裁决，认为HHS 2018年和2019年对340B医院的报销费率违反了法规，是非法的。我们继续审查影响340B计划的发展。

此外，美国个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

外国联邦和州一级旨在控制或降低医疗保健成本的立法和监管建议以及法律的颁布将持续到未来。我们无法预测未来可能采取的举措，包括废除、取代或对ACA进行重大修订。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

美国以外的监管

除了美国的法规外，我们还将受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销。为众多不同的司法管辖区建立监管合规系统的成本可能非常高。尽管上述有关美国的许多问题同样适用于欧盟和其他司法管辖区，但审批过程因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在开始临床试验或在这些国家销售该产品之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请，很像IND。例如，在欧盟，对于每个临床方案，必须向每个国家的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交临床试验授权申请，或CTA，很像FDA和IRB。一旦CTA根据一个国家的要求被接受，临床试验就可以继续进行。

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管理临床试验进行的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验都是根据GCP、适用的法规要求和起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行的。

要在欧盟监管制度下获得监管机构对研究用药品的批准，我们必须提交上市授权申请。美国提交的保密协议的内容类似于欧盟要求的内容，但除其他外，针对具体国家的文件要求除外。

对于欧盟和美国以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对产品开发、进行临床试验、制造、分销、营销批准、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。

属于欧盟的国家以及欧盟以外的国家都有自己的管理机构、要求和程序来审批药品。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

此外，如果我们的任何候选产品一旦获得批准，在国外销售，我们可能会受到适用的上市后要求的约束，包括安全监控、反欺诈和滥用法律、实施公司合规计划以及向医疗保健专业人员报告付款或其他价值转移。

欧盟的授权程序

在欧洲经济区(由欧盟成员国加上冰岛、列支敦士登和挪威组成)，医药产品必须通过中央授权程序或国家授权程序之一获得销售授权。

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在欧盟，被授权上市的治疗适应症新产品(即参考产品)有资格获得八年的数据独占和额外两年的市场独家销售授权。数据排他期防止仿制药或生物相似药申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据，自参考产品首次在欧盟获得授权之日起八年内。市场排他期禁止成功的仿制药或生物相似申请者将其产品在欧盟商业化，直到参考产品在欧盟获得最初授权的十年后。如果在十年的头八年中，营销授权持有者获得了一种或多种新的治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估期间，这些适应症被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则十年的市场专营期最多可以延长到11年。

欧洲药品管理局指定“孤儿药品”的标准原则上与美国相似。在欧洲经济区，一种医药产品可在以下情况下被指定为孤儿：(1)用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)当提出申请时，这种疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或者(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品在欧盟不会产生足够的回报，不足以证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法被授权在欧盟上市，或者如果有这样的方法，产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。孤儿医药产品有资格获得财政奖励，如降低费用或免除费用，并在获得营销授权后，有权获得经批准的治疗适应症的十年市场排他性。在这十年的孤儿市场专营期内，不得受理上市许可申请，不得对同一适应症的“同类医药产品”授予上市许可。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。孤儿产品还可以在欧盟获得额外两年的儿科研究市场排他性。例如，如果在第五年结束时确定该产品不再符合孤儿指定的标准，则十年的市场排他性可以减少到六年。, 如果产品的利润足够高，不足以证明保持市场排他性是合理的。此外，在下列情况下，可随时为同一适应症的类似产品授予上市授权：(I)第二申请人能够证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更好；(Ii)授权孤儿产品的营销授权持有人同意第二次申请孤儿药品；或(Iii)授权孤儿产品的营销授权持有人不能供应足够的孤儿药品。

与美国一样，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。

2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，该条例于2022年1月31日取代了临床试验指令2001/20/EC。新法规的暂时性条款规定，到2025年1月31日，所有正在进行的临床试验必须过渡到新法规。这项新规定彻底改革了欧盟的临床试验审批制度。具体地说，它直接适用于所有成员国(这意味着不需要在每个成员国制定国家实施立法)，旨在简化和简化欧盟临床试验的批准。新条例的主要特点包括：通过临床试验信息系统(CTIS)通过单一入口点简化申请程序；为申请准备和提交一套单一文件，以及简化临床试验发起人的报告程序；临床试验申请评估的统一程序分为两部分(第一部分包含科学和医药产品文件，第二部分包含国家和患者层面的文件)。第一部分由欧洲联盟所有成员国或欧盟成员国的主管当局进行协调审查，其中已提交临床试验授权申请(有关成员国)参考成员国编写的报告草案。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。

如果我们使用第三方分销商，遵守此类外国政府法规通常将是此类分销商的责任，他们可能是我们有限控制的独立承包商。

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英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日正式脱离欧盟(俗称脱欧)，欧盟与英国缔结贸易与合作协定，简称TCA，自2021年1月1日起临时适用，自2021年5月1日起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP、检查医药产品的制造设施和发布的GMP文件，但没有规定大规模相互承认英国和欧盟的药品法规。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》(经修订)(根据《北爱尔兰议定书》，欧盟监管框架继续适用于北爱尔兰)实施欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。因此，除新的欧盟临床试验规例外，英国的规管制度大致上与欧盟的规管制度一致，但由于英国的规管制度独立于欧盟，而《药物管制法》亦没有就英国和欧盟的药剂业立法作出相互承认的规定，因此这些制度将来可能会有更大的差异。

承保和报销

新药产品的成功商业化在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私营健康保险公司和其他组织对这些药物产品的报销程度。在美国，政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将为哪些药物产品买单，并建立报销水平。政府和私人付款人的可获得性和报销范围是大多数患者能够负担得起药品的关键。药品的销售在很大程度上取决于国内外药品成本由健康维护、管理保健、药房福利和类似的医疗管理组织支付的程度，或由政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销的程度。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药品的覆盖范围和报销金额来控制成本。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。为我们的产品获得报销可能特别困难，因为品牌药物和在医生监督下使用的药物往往价格较高。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，以便在逐个付款人的基础上使用我们的产品，但不能保证获得保险和足够的报销。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能无法获得足够的第三方报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现其在产品开发方面的投资的适当回报。如果没有报销或只有有限的报销额度, 我们可能无法成功地将我们成功开发的任何候选产品商业化。

在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，药品价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低得多。其他国家允许公司自行确定药品价格，但监测和控制公司利润。相应地，在美国以外的市场，药品的报销可能会比美国减少。

在美国，有关新药产品报销的主要决定通常由卫生与公众服务部下属的CMS机构做出。CMS决定新药产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。然而，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策，不同付款人之间的药品保险和报销水平可能有很大差异。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对使用药品是否符合以下条件的确定：

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我们不能确保我们商业化的任何产品都有保险或报销，如果有保险和报销，报销水平是多少。覆盖范围也可能比FDA或类似的外国监管机构批准该产品的目的更有限。报销可能会影响我们获得监管部门批准的任何产品的需求或价格。

2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》，也被称为《联邦医疗保险现代化法案》，或MMA，建立了联邦医疗保险D部分计划，为联邦医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划提供门诊处方药的保险。虽然所有联邦医疗保险药物计划必须至少提供联邦医疗保险设定的标准承保水平，但D部分处方药计划发起人不需要为所有D部分药物支付费用，每个D部分处方药计划可以开发自己的药物处方，确定它将覆盖哪些药物以及覆盖的级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的药物，尽管不一定包括每个类别或类别的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的药物的需求。D部分处方药计划涵盖的任何我们产品的任何协商价格都可能低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。MMA造成的任何付款减少都可能导致非政府支付者付款的类似减少。

对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦补偿或直接销售给美国政府机构的药品，制造商必须将折扣扩大到有资格参与340B药品定价计划的实体。给定产品所需的340B折扣是根据制造商平均价格(AMP)和制造商报告的医疗补助返点金额计算的。自2010年起，ACA扩大了有资格获得340B折扣定价的实体类型，尽管根据目前的法律状况，这些新符合条件的实体(儿童医院除外)将没有资格获得孤儿药品340B折扣定价。由于所需的340b折扣是基于制造商平均价格或AMP和医疗补助返点数据确定的，因此上述对Medicaid返点公式和AMP定义的修订可能会导致所需的340b折扣增加。2009年的《美国复苏和再投资法案》为联邦政府提供了资金，以比较同一疾病不同治疗方法的有效性。这项研究的计划于2012年由HHS、医疗保健研究和质量局和NIH公布，并定期向国会提交研究状况和相关支出的报告。虽然比较有效性研究的结果并不是为了强制要求公共或私人支付者的保险政策，但目前还不清楚研究将对我们的候选产品的销售产生什么影响。, 如果任何这类药物或他们打算治疗的情况是试验的对象。也有可能的是，比较有效性研究表明竞争对手的药物有好处，这可能会对我们候选产品的销售产生不利影响。如果第三方付款人不认为我们的药物与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将我们的药物作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，付款水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的药物。

这些法律以及未来的州和联邦医疗改革措施可能会在未来通过，其中任何一项都可能导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

在美国以外的许多国家，药品和医疗器械的定价受到政府的控制。例如，在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。有些国家可能要求完成额外的研究，将特定疗法的成本效益与现有疗法或所谓的卫生技术评估进行比较，以便获得报销或定价批准。其他国家可能允许公司固定自己的产品价格，但监测和控制产品数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。随着各国试图管理医疗支出，控制药品和医疗器械价格和使用的努力可能会继续下去。

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人力资本

截至2022年12月31日，我们有45名全职员工，其中6人拥有医学博士学位，14人拥有博士学位。我们的大部分员工都在我们在丹麦、瑞典、英国和美国的办公室工作。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很牢固。

凭借我们的科学和知识处于我们业务的中心，我们拥有一支知识渊博、技能娴熟的员工团队，他们对我们业务的成功至关重要。在我们努力成为首选雇主并保持员工实力的同时，我们一直在评估当前的商业环境和劳动力市场，以完善我们的薪酬和福利计划以及其他可供员工使用的资源。我们股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。我们相信，同时提供短期和长期奖励的薪酬计划提供公平和有竞争力的薪酬，并使员工和股东的利益保持一致，包括激励业务业绩，并将薪酬与我们的整体业务计划和战略相结合。

我们致力于投资于我们人民的发展，并创造一个鼓励和支持不同观点和背景的环境。我们每周举办一次全公司会议，讨论想法，接收对公司倡议的反馈，分享科学突破，并提供其他公司最新情况。我们的人民的声音是确定我们作为一个组织如何进一步加强本组织并保持高保留率的核心。2022年，我们在整个组织范围内启动了一项半年一次的员工满意度调查，结果显示整个2022年员工敬业度得分都很高。我们未来的重点是通过基于从我们团队收到的反馈而系统地工作来保持和提高员工的满意度。

多样性、平等和包容是我们文化的基本支柱，自2011年Galecto成立以来一直如此。我们相信，拥有不同团队的公平和包容的环境可以创造更高的参与度、更好的解决方案和更高的生产率，这对我们吸引和留住关键员工以及改善业务至关重要。我们组织的组成包括15个以上不同的国籍，我们的劳动力中53%是男性，47%是女性。在我们的领导团队中，男性占62.5%，女性占37.5%。

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可用信息

我们的互联网地址是www.galecto.com。我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告，包括证物、委托书和信息声明，以及根据1934年《证券交易法》第13(A)、14和15(D)条提交或提供的报告的修正案，在我们以电子方式向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交或提供此类材料后，在合理可行的范围内尽快可通过我们网站的“投资者”部分免费获取。我们网站上的信息不是本Form 10-K或我们任何其他证券备案文件的一部分，除非通过引用特别并入本文。此外，我们向美国证券交易委员会提交的文件可通过美国证券交易委员会的互动数据电子申请系统查阅，网址为www.sec.gov。我们在任何证券备案文件中作出的所有陈述，包括所有前瞻性陈述或信息，都是在包含该陈述的文件日期作出的，除非法律要求我们这样做，否则我们不承担或承担任何更新这些陈述或文件的义务。

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第1A项。RISK因子。

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定是否投资我们的普通股之前，您应仔细考虑下列风险以及本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括本Form 10-K年度报告中其他部分以及题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论与分析”部分中的财务报表和相关说明。发生下列任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

自成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，我们预计在可预见的未来将继续出现重大的净亏损。

自成立以来，我们发生了重大的净亏损，并主要通过股权和债务融资为我们的运营提供资金。我们继续产生与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用。截至2022年和2021年12月31日止年度，我们分别录得净亏损6,160万美元和5,180万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为2.177亿美元。我们已将几乎所有的资源和努力投入到研究和开发中，我们预计还需要几年时间，才能从产品销售中获得收入。即使我们获得了一个或多个候选产品的营销批准并将其商业化，我们预计为了开发和营销更多的潜在候选产品，我们将继续产生大量的研发和其他费用。

我们预计在可预见的未来将继续蒙受重大损失，我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

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为了实现并保持盈利，我们必须开发具有巨大市场潜力的产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成临床前研究和临床试验，获得候选产品的上市批准，制造、营销和销售我们可能获得营销批准的产品，并满足任何上市后要求。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。

我们将需要大量额外资本来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划、未来的商业化努力或其他操作。

开发生物技术和生物制药产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是在我们对GB0139、GB2064和GB1211以及我们可能开发的任何未来候选产品进行计划和正在进行的临床试验、为我们的任何候选产品寻求监管批准以及推出任何我们获得监管批准的产品并将其商业化的时候。我们还预计会产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得大量额外资金，以维持我们的持续业务。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划或未来的商业化努力。

截至2022年12月31日，我们拥有6610万美元的现金、现金等价物和有价证券。根据我们目前的运营计划，我们相信我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以支付我们到2024年下半年的运营费用和资本支出需求。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。我们未来的资本需求和现有资源支持我们运营的时间可能与我们的预期有很大差异，无论如何，我们将需要额外的资本来完成我们目前任何项目的临床开发。经济状况的变化，包括通胀和利率上升、消费者信心下降、股票资本市场波动和证券市场价格下跌、持续的供应链中断和地缘政治不稳定，可能会对我们的业务、我们未来的资本需求和我们为未来现金需求融资的能力产生不利影响。我们每月的支出水平将根据新的和正在进行的开发和公司活动而有所不同。由于与我们的候选产品开发相关的时间和活动的长度非常不确定，我们无法估计我们将需要多少实际资金用于开发、营销和商业化活动。我们未来的短期和长期资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

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对于我们的发展努力，我们没有任何承诺的外部资金来源或其他支持，我们也不能确定是否会以可接受的条件提供额外的资金。在我们能够产生足够的收入来满足我们的现金需求之前，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销或分销安排来为未来的现金需求提供资金。股权资本市场的波动可能会对我们的股权证券的市场价格产生不利影响，这可能会对我们通过公开或私下出售股权证券为业务融资的能力产生重大不利影响。如果我们通过公开或私募股权发行筹集更多资金，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们普通股股东的权利产生不利影响。此外，如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，我们的现有股东可能会遭受重大稀释，我们发行的任何新的股本证券都可能拥有高于我们普通股持有人的权利、优惠和特权。此外，任何债务融资都可能使我们承担固定支付义务和契约，限制或限制我们采取具体行动的能力，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过营销和分销安排或与第三方的其他合作、战略联盟或许可安排来筹集额外资本，我们可能不得不放弃某些有价值的知识产权或其他权利给我们的候选产品、技术, 未来的收入流或研究计划或授予许可证的条款可能对我们不利。我们还可能被要求在任何候选产品的早期阶段为我们的任何候选产品寻找合作伙伴，或者放弃我们对候选产品或技术的权利，否则我们将寻求开发或商业化自己。地缘政治不稳定、新冠肺炎大流行或其他因素引起的冲突和经济挑战导致的全球各个市场的市场波动和经济不确定性也可能对我们在需要时获得资本的能力产生不利影响。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选产品或一个或多个其他研发计划的开发或商业化。上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并导致我们的普通股价格下跌。

我们未来的亏损数额是不确定的，我们的经营业绩可能会大幅波动，或者可能会低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们的季度和年度经营业绩未来可能会因各种因素而大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的，可能难以预测，包括以下因素：

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这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经满足了我们可能提供的任何先前公开声明的指导，这样的股价下跌也可能发生。

与研发以及生物技术和生物制药行业相关的风险

我们的运营历史有限，这可能会使我们很难评估我们的前景和成功的可能性。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，运营历史有限。我们于2011年成立，名为Galecto Biotech AB，是一家瑞典运营公司，并于2019年10月作为Galecto，Inc.在特拉华州注册成立，没有任何产品获准商业销售，也没有产生任何收入。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权组合以及对我们的候选产品进行研究和开发。我们发现和开发候选产品的方法未经证实，我们也不知道我们是否能够开发出任何具有商业价值的产品。此外，我们的候选产品，包括用于治疗特发性肺纤维化的GB0139，用于治疗各种肿瘤适应症和肝硬变的GB1211，以及用于治疗骨髓纤维化的GB2064，都处于临床开发的早期阶段。在我们能够申请或获得监管批准并开始从产品销售中获得收入之前，这三个项目将需要大量额外的开发和临床研究时间和资源。我们还没有证明有能力通过后期临床试验使任何候选产品取得进展，从而获得成功的营销授权。我们可能无法获得监管部门的批准，无法生产商业规模的产品，或无法安排第三方代表我们这样做，无法获得市场准入，无法获得保险公司和医疗保健提供者的接受。, 或进行成功的产品商业化所必需的销售和营销活动。对生物技术和生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，并存在重大风险，即任何潜在的候选产品将无法证明足够的疗效或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。此外，作为一家经营历史有限的企业，我们可能会遇到快速发展领域中早期生物技术和生物制药公司经常遇到的不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素和风险。因此，我们没有有意义的运营历史来评估我们的业务，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化药物产品的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。

我们的业务高度依赖于我们的候选产品GB0139、GB1211、GB2064以及我们推进到临床的任何其他候选产品的成功。我们所有的候选产品可能都需要大量额外的临床前和临床开发，然后我们才能寻求监管部门的批准并将产品投入商业使用。

我们目前没有获准商业销售的产品，可能永远无法开发出适销对路的产品。我们的开发工作处于非常早期的阶段，我们的候选产品，包括GB0139，正处于早期临床开发阶段。由于GB0139是我们最先进的候选产品，如果GB0139遇到安全或疗效问题、开发延迟、监管问题或其他问题，我们的发展计划和业务将受到重大损害。我们已经在24名IPF患者中完成了GB0139的2a期多剂量安慰剂对照试验。我们目前正在进行GB0139在IPF患者中的2b期安慰剂对照临床试验，我们预计将在2023年年中公布TOPLINE结果。试验的主要终点是评估服药一年后用力肺活量(FVC)的年下降率。FVC下降的减少是FDA接受的目前批准的两种治疗方法的主要终点

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对于IPF。对于GB0139的未来临床试验，包括一项或多项3期临床试验，此类临床试验的设计、持续时间和范围将在与FDA或EMA进一步讨论后决定。因此，我们无法确切地预测我们未来可能进行的GB0139临床试验的估计时间或范围。

在我们能够通过销售我们最先进的候选产品GB0139或我们的任何其他纤维化或肿瘤学候选产品之前，我们必须在一个或多个司法管辖区进行额外的临床前和临床开发、监管审查和批准。此外，如果我们的一个或多个候选产品获得批准，我们必须确保获得足够的商业制造能力，并在任何商业发布过程中进行重大营销努力。这些努力将需要大量投资，我们可能没有财力继续开发我们的候选产品。

我们可能会遇到一些挫折，可能会推迟或阻止监管部门批准我们的候选产品，或阻止我们将其商业化，包括：

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我们无法完全控制其中的许多因素，包括临床开发和监管提交过程的某些方面，对我们的知识产权和我们的制造、营销、分销和销售努力或任何未来合作伙伴的潜在威胁。

临床开发涉及一个漫长、复杂和昂贵的过程，结果不确定，我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果。

为了获得将任何候选产品商业化所需的监管批准，我们必须通过广泛的临床前研究和临床试验证明我们的候选产品对人体是安全有效的。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。特别是，FDA批准新药的一般方法是从相关患者群体中相关药物的两个良好控制的第三阶段临床试验中获得阳性数据。3期临床试验通常涉及数百名患者，成本高昂，需要数年时间才能完成。候选产品在测试的任何阶段都可能失败，即使在早期的临床前研究或临床试验中观察到有希望的活性信号之后也是如此。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。例如，在我们早期的临床试验中，我们没有发现研究组之间的严重不良事件有任何不平衡，这与2021年3月DSMB在我们正在进行的GB0139的2b阶段试验中向我们报告的情况形成了对比。此外，临床试验的初步成功可能并不代表这些试验完成后所取得的结果。通常，由于候选产品在临床试验中失败而导致的自然流失率极高。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。生物技术和生物制药行业的一些公司由于缺乏疗效或不可接受的安全性问题，在高级临床试验中遭受了重大挫折。, 尽管在早期的试验中取得了可喜的结果。大多数开始临床试验的候选产品从未被批准作为治疗产品，也不能保证我们未来的任何临床试验最终会成功或支持GB0139或我们的任何其他纤维化或肿瘤候选产品的进一步临床开发。在开发早期阶段看起来很有前途的候选产品可能会因为几个原因而无法进入市场，包括：

此外，早期临床试验和后期临床试验在试验设计上的差异，使得很难将早期临床试验的结果外推到后期临床试验。此外，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的上市批准。

此外，我们过去、计划和正在进行的几项临床试验采用“开放标签”试验设计，患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究产品候选，或者是现有的批准药物或安慰剂。最典型的是，开放标签临床试验只测试候选的研究产品，有时可能会在不同的剂量水平上进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验也可能受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了实验 治疗。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。开放标签试验的结果可能不能预测我们的任何候选产品的未来临床试验结果，当在受控环境中使用安慰剂或主动对照进行研究时，我们包括开放标签临床试验。

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此外，FDA和类似的外国监管机构在监管我们的候选产品时使用的标准需要判断，并且可能会发生变化，这使得很难确定地预测这些标准将如何应用。虽然我们最初的重点是开发小分子药物产品，但我们未来可能会开发生物产品，这可能会使我们受到额外的监管要求。我们对临床前和临床活动数据进行的任何分析都需要得到监管机构的确认和解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。由于新的政府规定，我们还可能遇到意想不到的延误或成本增加。这类法规的例子包括未来的立法或行政行动，或在产品开发和FDA监管审查期间FDA政策的变化。我们无法预测是否会颁布立法变化，或者FDA或外国的法规、指导或解释是否会改变，或者这些变化的影响可能是什么，如果有的话。FDA还可能要求一个专家小组，称为咨询委员会，审议支持批准的安全性和有效性数据的充分性。咨询委员会的意见虽然没有约束力，但可能会对我们获得我们开发的任何候选产品的批准的能力产生重大影响。

我们目前正在国外和美国进行临床试验。如果我们继续寻求在外国进行临床试验或在外国司法管辖区寻求上市批准，我们必须遵守许多外国监管要求，其中包括临床试验的进行、制造和营销授权、定价和第三方报销。外国监管审批程序因国家/地区而异，可能包括上述与FDA批准相关的所有风险，以及因满足外国司法管辖区的当地法规而产生的风险。此外，从外国监管机构获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。FDA的批准并不确保美国以外的监管机构的批准，反之亦然。

对于每一种候选产品，成功完成临床试验是向FDA提交营销申请并向可比的外国监管机构提交类似营销申请的先决条件，因此也是最终批准任何候选产品并进行商业营销的先决条件。我们可能会遇到负面或不确定的结果，这可能会导致我们决定或被监管机构要求进行更多的临床研究或试验，或者放弃我们的部分或全部产品开发计划，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们在完成或最终无法完成GB0139或我们正在开发的任何其他纤维化或肿瘤学候选产品的开发和商业化时，可能会产生额外的成本或遇到延迟或最终无法完成的情况。

我们可能会在启动或完成临床试验方面遇到延误。我们还可能在任何未来的临床试验中或作为结果而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得GB0139的上市批准或商业化 或我们正在开发的任何其他纤维化或肿瘤学候选产品，包括：

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如果我们在临床测试或获得市场批准方面遇到更多延误，我们的产品开发成本将会增加。我们不知道我们的任何临床试验是否会按计划开始，是否需要重组，是否会如期完成，或者根本不知道。此外，对于正在进行或计划中的临床试验，我们可能会自愿重新设计或以其他方式修改我们的计划，而更改临床试验的设计可能既昂贵又耗时。如果我们没有在我们宣布和预期的时间框架内实现我们的产品开发目标，我们候选产品的审批和商业化可能会被推迟或完全阻止。重大的临床试验修改或延迟也可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并损害我们的业务和运营结果。我们临床开发计划的任何变化或延迟都可能严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们正在进行的和未来的临床试验可能会揭示我们的临床前研究中没有看到的重大不良事件或意想不到的药物-药物相互作用，并可能导致安全状况，可能会推迟或阻止监管部门批准或阻止我们的任何候选产品获得市场接受。

我们已经在24名IPF患者中完成了GB0139的2a期多剂量安慰剂对照试验，除了一些轻微的不良事件(发烧、上呼吸道感染、口感异常、喉咙干燥)外，观察到这些患者对GB0139总体耐受性良好，没有严重的药物相关不良事件。我们目前正在进行GB0139的双盲安慰剂对照2b期试验。2021年3月，这项试验的DSMB建议，基于对数据的安全性分析，该公司停止给服用10毫克药物的患者以及服用3毫克药物的患者提供剂量和招募，这些患者正在接受与目前批准的IPF、9tedanib和吡非尼酮联合治疗。根据非盲目的安全性和有效性数据，DSMB告知该公司，各研究组之间的严重不良事件存在不平衡，但不同组之间的死亡率不平衡。

我们的候选产品旨在抑制Galectin-3或LOXL2，我们相信这种抑制可以在调节纤维化和癌症方面发挥关键作用。然而，我们的产品仍处于测试阶段。如果在我们正在进行的或未来的任何临床试验中观察到重大不良事件或其他副作用，包括用于治疗IPF的GB0139、用于治疗骨髓纤维化的GB02064或用于治疗肝硬变和非小细胞肺癌的GB1211，我们可能会难以招募患者参加我们的临床试验，患者可能会退出我们的试验，或者我们可能被要求减少预期候选产品的剂量，或者完全放弃试验或我们的开发努力。例如，在我们用于NSCLC一线治疗的2a期GARANT-1试验的剂量选择阶段，我们观察到两个严重的自身免疫型皮疹不良事件(表现为血管周围淋巴细胞浸润)，主要研究人员确定这两个不良事件与使用阿替唑单抗有关。这些反应与使用阿替唑单抗观察到的和标签中描述的相似，然而，根据方案，我们将第二个患者队列的GB1211剂量减少到每天两次，每次100毫克。生物技术和生物制药行业开发的一些潜在疗法最初在早期试验中显示出治疗前景，但后来被发现会产生副作用，阻碍它们的进一步发展。即使副作用不会阻止候选产品获得或保持上市批准，但由于与其他疗法相比耐受性，不良副作用可能会阻碍市场对批准产品的接受。

如果我们继续在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

确定患者并使其有资格参与我们候选产品的临床研究对我们的成功至关重要。我们临床研究的完成时间部分取决于我们招募患者参与研究的速度

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测试我们的候选产品，如果我们在登记时遇到困难，我们可能会在临床试验中遇到延迟。如果我们无法按照FDA或美国以外的类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。

从2020年到2022年，新冠肺炎大流行导致我们某些研究的延迟，包括(I)我们正在进行的针对IPF患者的GB0139 2b期临床试验的招募延迟，这导致了某些试验方案的修改和成本增加；以及(Ii)我们计划和正在进行的GB1211和GB2064临床试验的启动和招募延迟。由于各种原因，我们可能会在临床试验中继续遇到患者登记的困难。根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。患者的登记取决于许多因素，包括：

例如，我们最初正在开发用于治疗IPF的GB0139，这是一个孤立的适应症。在美国，据估计，仅在美国，IPF就影响了大约10万名患者。因此，我们可能会遇到在我们的GB0139临床试验中招募受试者的困难，部分原因是这一患者群体规模较小。此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争将减少我们可用患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可在此类临床试验地点进行临床试验的患者数量。我们的某些临床试验也可能涉及侵入性程序，例如我们的MYLOX-1试验中的骨髓活检，这可能会导致一些患者退出试验，以避免这些后续程序。

此外，临床试验的及时登记取决于临床试验地点，这些地点可能受到全球卫生问题的不利影响，其中包括流行病以及政治和社会条件。例如，新冠肺炎疫情、军事行动以及我们开展业务的地区的公民和政治动荡已经影响了我们的某些临床试验站点，因为它们无法招募或招募患者，而其他站点无法接待患者探视，这导致需要修改我们在IPF进行的银河1号试验的方案。此外，在登记参加这些试验后，如果患者在参加我们的试验期间感染了新冠肺炎，或者受到隔离或收容场所的限制，他们可能会退出我们的试验，错过预期的预定剂量或后续访问，或者以其他方式未能遵循试验方案。如果患者无法遵循试验方案，或者如果我们的试验结果因新冠肺炎大流行的影响或为缓解其传播而采取的行动以及由于政治不稳定和冲突而产生的其他限制而产生争议，则来自

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我们的试验可能会被FDA或其他监管机构妥协或不接受，这将是适用计划的重大挫折。

患者招募的延迟可能会导致成本增加，或者可能会影响我们未来临床试验的时间或结果，这可能会导致我们重新确定临床试验的优先顺序和此类试验的资金使用，阻止这些试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

我们正在进行的和未来的临床试验的设计或执行可能不支持上市批准或商业化。

临床试验的设计或执行可以决定其结果是否支持上市批准和成功的商业化，而临床试验的设计或执行中的缺陷可能在临床试验进展良好之前不会变得明显。此外，在某些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括试验方案、患者群体的大小和类型的差异、对给药方案或其他方案要求的不同遵守情况以及临床试验参与者的辍学率。我们不知道我们进行的任何临床试验是否会证明一致或足够的有效性和安全性，以获得营销批准以营销我们的候选产品，或随后获得商业认可。例如，我们将我们的候选产品设计为具有选择性，但它们可能不够选择性，无法达到预期的安全性或有效性，从而获得上市批准。

FDA和类似的外国监管机构在审批过程中以及在决定何时或是否获得我们任何候选产品的上市批准方面拥有相当大的自由裁量权。我们的候选产品可能不会获得批准，即使它们在未来的第三阶段临床试验或注册试验中达到了主要终点。FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们的试验设计和我们对临床前研究或临床试验数据的解释。此外，这些监管机构中的任何一个都可以改变对候选产品的批准要求，即使在审查了关键阶段3期或注册临床试验的方案并提供了评论或建议后也是如此。此外，这些监管机构中的任何一个也可以批准比我们要求的更少或更有限的适应症的候选产品，或者可能根据昂贵的上市后临床试验的表现来批准。FDA或类似的外国监管机构可能不会批准我们认为对于我们候选产品的成功商业化来说是必要或可取的标签声明，如果获得批准的话。

我们打算开发我们的某些候选产品，并可能与其他疗法结合开发其他候选产品，这将使我们面临额外的风险。

我们打算开发我们的某些候选产品，并可能开发其他未来候选产品，与一种或多种其他已批准或未批准的疗法相结合，用于治疗癌症或其他疾病。例如，在2021年第四季度，我们宣布已经与罗氏达成了一项临床试验供应协议，用于我们计划的GB1211联合PD-L1检查点抑制剂atezolizumab的2a期临床试验，用于NSCLC的一线治疗。例如，在我们用于NSCLC一线治疗的2a期GARANT-1试验的剂量选择阶段，我们观察到两个严重的自身免疫型皮疹不良事件(表现为血管周围淋巴细胞浸润)，主要研究人员确定这两个不良事件与使用阿替唑单抗有关。这些反应类似于使用阿替唑单抗观察到的反应，并在标签中描述。这两种反应对口服糖皮质激素治疗都有反应，在临床上都是可控的。按照方案，我们将GB1211的剂量减少到每天两次，用于第二个患者队列。这一群体的招聘工作目前正在进行中。有趣的是，在这两种皮肤反应中都观察到了炎症和血管周围淋巴细胞的渗透，这可能是免疫激活被夸大的信号，这是检查点抑制剂治疗中经常观察到的，并与改善临床结果有关。由于GB1211与检查点抑制剂联合作用机制的中心方面是从淋巴细胞和肿瘤细胞中去除Galectin-3，从而增加基于淋巴细胞的肿瘤杀伤，我们认为这可能是增强淋巴细胞激活的积极信号。尽管我们可能能够观察到我们的候选产品作为单一疗法的活性, 当使用经批准的代理或研究产品时，可能很难观察到我们的候选产品的活动。例如，基于对DMMB的非盲目安全性和有效性数据的中期审查，将GB0139添加到inetedanib或吡非尼酮被确定为可能会引起基于临床前研究或早期临床研究的预期副作用，在这些研究中，GB0139作为单一疗法给予，因此，我们修改了正在进行的GB0139的2b期临床试验，取消了联合治疗。这些发现可能会导致某些剂量组的终止，以及我们临床试验的修改或终止。我们无法预测我们的联合治疗试验队列的结果会如何影响GB0139的上市批准或之后的商业认可的前景。

即使我们开发的任何候选产品获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法结合使用，我们仍将面临以下风险：FDA或美国以外的类似外国监管机构可能会撤销与我们产品结合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法中的任何一种可能会出现安全性、有效性、制造或供应问题。如果我们使用的治疗方法

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如果与我们候选产品的组合被替换为我们为任何候选产品选择的适应症的护理标准，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。任何这些风险的发生都可能导致我们自己的产品，如果获得批准，将被从市场上撤下，或者在商业上不太成功。

我们还可以选择结合FDA或类似的外国监管机构尚未批准上市的一种或多种癌症疗法来评估我们当前的候选产品或任何其他未来候选产品。如果未经批准的癌症疗法最终不能单独或与我们的产品组合获得营销批准，我们将无法营销和销售我们当前的候选产品或我们与未经批准的癌症疗法联合开发的任何候选产品。此外，未经批准的癌症疗法面临与我们目前正在开发和临床试验的候选产品相同的风险，包括可能出现严重的不良反应、临床试验延迟以及缺乏FDA批准。

如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些其他产品或撤销他们对我们选择的产品与我们开发的候选产品一起进行评估的安全性、有效性、质量、制造或供应问题，我们可能无法获得此类联合疗法的批准或将其推向市场。

我们已经获得了GB0139的孤儿药物称号；但是，我们可能无法保留该称号或获得其他纤维化或肿瘤学候选产品的孤儿药物称号，并且我们可能无法实现此类称号的好处，包括如果获得批准，我们候选产品的潜在市场排他性。

作为我们业务战略的一部分，我们寻求并已获得FDA和EC指定的治疗特发性肺纤维化的孤儿药物GB0139；然而，我们可能无法保持这一状态。我们也可能为未来的候选产品寻求孤儿药物称号，但我们可能无法成功获得该称号。包括美国和其他主要市场在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将旨在治疗影响相对较小患者群体的疾病或疾病的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药品法》或《孤儿药品法》，如果打算治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物，这种疾病或疾病通常被定义为在美国每年患者人数少于20万人，或者在美国患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的期望通过在美国的销售收回开发药物的成本。孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。

同样，在欧洲，欧共体在收到EMA孤儿药物产品委员会对孤儿药物指定申请的意见后，会批准孤儿药物指定。指定孤儿药物的目的是为了促进药物的开发，这些药物旨在诊断、预防或治疗欧洲每10,000人中不超过5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，而且尚未授权对其进行令人满意的诊断、预防或治疗方法(或该产品将对受影响的人产生重大好处)。此外，被指定用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的药物，以及在没有激励措施的情况下，该药物在欧洲的销售不太可能足以证明开发该药物的必要投资是合理的。在欧洲，指定孤儿药物使缔约方有权获得一系列激励措施，如专门针对指定孤儿药物的方案援助和科学建议，并根据赞助商的地位可能降低费用。

一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有这种指定的适应症的第一次上市批准，该产品有权获得一段市场排他期，这使得FDA或EMA不能批准构成相同药物的产品的另一营销申请，在该市场排他期内治疗相同的适应症，除非在有限的情况下。适用期限在美国为七年，在欧洲为十年。如果一种药物或生物不再符合指定孤儿药物的标准，或者如果该药物或生物足够有利可图，以至于市场排他性不再合理，则欧洲的排他性期限可缩短至六年。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可以撤销孤儿药物的排他性。

即使我们已经获得了GB0139的孤儿药物指定，即使我们能够获得未来候选产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护相关候选产品免受竞争，因为不同的疗法可以被批准用于相同的疾病，相同的疗法可以被批准用于不同的疾病，但在标签外用于孤儿疾病。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为另一种产品不是相同的产品，或者在临床上优于受保护的孤儿药物，因为它被证明更安全或更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后可能会批准另一种产品治疗相同的疾病。FDA可能会重新评估其在《孤儿药物法》下的法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何

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可能会改变未来的孤儿药物法规和政策，目前还不确定任何变化可能会如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

此外，如果一种指定的孤儿药物被批准用于比其指定的孤儿适应症更广泛的用途，则该药物不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。虽然我们已经获得了GB0139的孤儿药物称号，但我们可能无法保持这样的称号；虽然我们可能会为未来任何候选产品的适用适应症寻求孤儿药物称号，但我们可能永远不会获得这样的称号。即使我们已经收到了GB0139的此类指定，并可能在未来收到更多此类指定，但不能保证我们将享受这些指定的好处。

FDA的突破性治疗指定和快速通道指定都没有获得，即使我们当前或未来的任何候选产品获得了这两项指定，也可能不会导致更快的开发或监管审查过程，并且此类指定不会增加我们的任何候选产品在美国获得上市批准的可能性。

我们打算评估监管策略，使我们能够利用我们的某些候选产品的加速开发路径，尽管我们不能确定我们的候选产品是否有资格获得任何加速开发路径，或者监管机构是否会授予或允许我们保留相关称号。我们可以追求的潜在加速发展道路包括突破性治疗和快速通道指定。

突破性疗法指定旨在加快设计用于治疗严重或危及生命的疾病的候选产品的开发和审查，当初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善时，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。将候选产品指定为突破性疗法提供了潜在的好处，包括与FDA举行更频繁的会议，讨论候选产品的开发计划，并确保收集支持批准所需的适当数据；更频繁地与FDA就拟议临床试验的设计和生物标记物的使用等事项进行书面通信；对高效药物开发计划的密集指导，最早从第一阶段开始；涉及高级管理人员的组织承诺；以及滚动审查和优先审查的资格。

快速通道指定是为用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品而设计的，在这种情况下，非临床或临床数据表明有可能满足这种疾病或状况未得到满足的医疗需求。将候选产品指定为Fast Track提供了潜在的好处，包括在产品开发期间与FDA频繁互动和沟通的更多机会，以及滚动审查和优先审查的资格。

即使我们认为特定的候选产品有资格获得突破性治疗或快速通道指定，我们也不能向您保证FDA会响应我们的书面请求决定批准此类指定。突破性疗法指定和快速通道指定不会改变产品批准的标准，也不能保证此类指定将导致快速审查或批准，或批准的适应症不会比突破疗法指定或快速通道指定所涵盖的适应症范围更窄。因此，即使我们确实获得了任何候选产品的突破疗法或快速通道认证，与传统的FDA程序相比，我们可能不会体验到更快的开发过程、审查或营销批准。如果FDA认为该产品不再符合资格标准，它可能会撤销突破性治疗或快速通道指定。如果我们不能利用这些或任何其他加快发展和监管的途径，我们的业务可能会受到损害。

我们目前正在为我们的候选产品在美国以外进行临床试验，未来也可能进行。Fda、ema或类似的外国监管机构可能不接受此类试验的数据，这样做会使我们面临这样的风险，即我们候选产品的临床开发可能会受到当地和地区政治和经济条件变化的不利影响。.

我们正在进行的所有临床试验都在招募或将寻求招募美国以外的部分或所有患者。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的试验数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果在美国境外进行的临床试验的数据打算作为在美国批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验是由具有公认能力的临床研究人员进行的，以及(Iii)数据可被认为是有效的，无需FDA的现场检查，或者如果FDA

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认为这样的检查是必要的，FDA能够通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA、EMA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA、EMA或任何类似的监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的产品候选在适用司法管辖区无法获得商业化批准或许可。

特别是，我们正在寻求招募患者参加我们在乌克兰、俄罗斯和其他东欧国家的临床试验。该地区政治紧张局势、经济不稳定、军事活动或国内敌对行动的任何升级都可能扰乱或推迟此类审判，或对此类审判的及时性产生不利影响。针对这种地缘政治不稳定，美国等国对俄罗斯实施了制裁。我们进行这些试验的能力取决于我们参与此类项目是否受到美国或欧盟制裁法律的限制，以及我们目前或未来的任何业务可能在多大程度上受到这些法律的约束。这些法律可能会不时改变，任何扩大对俄罗斯的制裁都可能阻碍我们进行此类试验的能力，这将导致需要替代试验地点，这将是昂贵和耗时的，并推迟我们候选产品的临床开发。

更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品从临床前试验到后期临床试验，再到上市批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和产品配方，在此过程中可能会发生变化，以努力优化产量、生产批量、最大限度地降低成本，并实现一致的质量和结果。这些变化带来了无法实现预期目标的风险。这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响我们当前的临床试验或使用改变后的材料进行的其他未来临床试验的结果。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，并危及我们将候选产品商业化和创造收入的能力。

此外，还有与临床试验或商业规模的工艺开发和大规模生产相关的风险，其中包括成本超支、工艺放大的潜在问题、工艺重复性、稳定性问题、遵守良好的生产实践、批次一致性和原材料的及时可获得性。即使我们的任何候选产品获得了市场批准，也不能保证我们的第三方制造商能够按照FDA或其他类似的外国监管机构可以接受的规格生产获得批准的产品，从而生产出足够数量的产品，以满足该产品潜在的商业发布要求或未来的潜在需求。此外，如果我们将一名生物候选者推进IND使能研究，生物制品的制造过程比小分子产品更复杂和昂贵，可能需要更多的制造供应商来为这些项目制造临床用品。如果我们的合同制造商无法生产足够的数量用于临床试验或商业化，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

我们在未来发现或发现更多候选产品的努力可能不会成功。

我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。如果我们无法确定适合临床前和临床开发的化合物，我们将无法在未来时期获得产品收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股票价格造成不利影响。

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由于我们的资源和获得资金的渠道有限，我们必须决定将资源分配给某些计划和候选产品；这些决定可能被证明是错误的，并可能对我们的业务产生不利影响。

我们的财力和人力资源有限，最初打算将重点放在研究项目和产品候选上，以获得有限的适应症。因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力或更大成功可能性的其他迹象的机会。此外，我们可能寻求加快我们的开发时间表，包括修改正在进行或计划中的临床试验的设计，或在完成早期研究之前启动我们的候选产品的某些临床试验。这种方法可能会导致我们投入大量资源来准备和进行一个或多个候选产品的后期试验，这些候选产品随后无法通过早期临床测试。因此，我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会，或将资源花费在不可行的候选产品上。

不能保证我们将能够通过内部研究计划为我们的候选产品确定更多的治疗机会或开发合适的潜在候选产品，这可能会对我们未来的增长和前景产生实质性的不利影响。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的候选产品或其他最终被证明不成功的潜在计划上。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担大量的财务或其他责任，并可能被要求限制我们候选产品的商业化。

由于在临床试验中测试GB0139和我们的任何其他纤维化或肿瘤学候选产品，我们面临固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在临床试验、制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。即使成功地为这些索赔辩护，也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们开发的产品的商业化。我们将需要购买额外的保险

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作为GB0139的临床试验，我们的任何其他纤维化或肿瘤学候选产品将继续进行临床开发，并随着其他候选产品进入临床。然而，我们可能无法获得临床试验保险，或可能以不利的条款获得足以覆盖我们任何临床试验的任何责任的金额的临床试验保险。我们的保险单也可能有各种例外，我们可能会受到产品责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们未来寻求开发或商业化的任何候选产品都可能面临来自世界各地主要生物技术和生物制药公司、专业生物技术和生物制药公司以及其他生物技术和生物制药公司的竞争。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

目前有许多大型生物技术和生物制药公司正在开发用于治疗导致纤维化和某些癌症的生物过程的产品。据我们所知，正在瞄准各种纤维化适应症治疗的公司包括拥有大量财政资源的大公司，如PharMaxis有限公司、生物遗传研究公司、艾伯维公司公司、吉列德科学公司、Pplant治疗公司、Galectin治疗公司、FibroGen公司、利明生物科学公司、加拉帕戈斯公司、百时美施贵宝公司、Madrigal制药公司、Invenva公司、Akero治疗公司、勃林格-英格尔海姆公司、罗氏/基因泰克公司和诺华制药。然而，据我们所知，目前没有其他公司正在临床开发吸入或口服的Galectin-3小分子抑制剂或口服的LOXL2小分子抑制剂来治疗骨髓纤维化。有关我们的竞争对手的更多信息，请参阅商业-竞争.”

我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与他们的战略合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。

生物制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们少数竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。此外，目前被批准用于其他适应症的产品也可能被发现是对推动纤维化的生物过程的有效治疗，这可能使这些产品比GB0139或我们可能开发的其他候选纤维化产品具有显著的监管和市场时机优势。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的产品或技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功营销我们可能开发的任何竞争对手的候选产品。有竞争力的产品的供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。

与营销、报销、医疗法规和持续法规遵从性相关的风险

即使我们开发的候选产品获得了市场批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

即使我们开发的GB0139或任何其他纤维化或肿瘤学候选产品获得市场批准，它也可能无法获得医生、患者、第三方付款人(如Medicare和Medicaid计划和管理式护理组织)以及医学界其他人的足够市场接受度。此外，第三方付款人提供的保险可能会受到现有和未来旨在降低医疗成本的医疗改革措施的影响。如果我们开发的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。

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任何候选产品如果被批准用于商业销售，市场的接受程度将取决于许多因素，包括：

医疗产品的销售还取决于医生开出治疗处方的意愿，这很可能是基于这些医生确定产品是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。此外，将产品纳入或排除在由不同医生团体制定的治疗指南以及有影响力的医生的观点可能会影响其他医生开出治疗处方的意愿。我们无法预测医生、医生组织、医院、其他医疗保健提供者、政府机构或私人保险公司是否会确定我们的产品与竞争对手的治疗相比是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。如果任何候选产品获得批准，但没有达到此类各方足够的接受度，我们可能无法从该候选产品中产生或获得足够的收入，也可能无法实现或保持盈利。如果政府和其他第三方付款人不为我们商业化的任何产品提供保险和足够的补偿水平，市场接受度和商业成功将会降低。

如果获得批准，我们的候选产品在某些细分市场中的覆盖范围和报销范围可能有限或不可用，这可能会使我们难以盈利地销售任何候选产品。

在美国和其他国家，根据病情接受处方治疗的患者通常依赖第三方付款人来报销与他们的治疗相关的全部或部分费用。对于我们可能获得监管批准的任何产品的覆盖范围和报销状态，都存在很大的不确定性。在美国，我们可能获得监管营销批准的任何产品的销售将在一定程度上取决于保险的可用性和第三方付款人的报销。第三方付款人包括政府机构，如Medicare、Medicaid、TRICARE和退伍军人管理局、管理式护理提供者、私人健康保险公司和其他组织。为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。覆盖范围和来自政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够补偿对于新产品的接受度至关重要。患者不太可能使用我们的候选产品，除非提供保险，而且报销足以支付相当大一部分费用。我们不能确保我们的候选产品将获得承保和报销，或准确估计我们候选产品的潜在收入，也不能保证我们可能开发的任何产品都将获得承保和报销。见标题为“企业-政府监管-承保范围和补偿。”

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政府当局和其他第三方付款人决定他们将覆盖哪些药物和治疗以及报销金额。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人对产品使用情况的确定：

我们能否成功地将任何产品商业化，在一定程度上将取决于这些产品和相关治疗在多大程度上可以从第三方付款人那里获得保险和足够的补偿，包括政府医疗保健计划和私人健康保险公司。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。如果无法获得保险和足够的报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，我们产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向每个付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，以便在逐个付款人的基础上使用我们的产品，但不能保证获得承保和足够的报销。即使我们获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不足以使我们实现或维持盈利，或者可能需要患者认为不可接受的高共付额。此外，一旦获得批准，第三方付款人可能不会覆盖使用候选产品后所需的长期后续评估，也不会为其提供足够的补偿。目前很难预测，如果获得批准，第三方付款人将就我们的候选产品的承保范围和报销做出什么决定。

MMA建立了Medicare Part D计划，为Medicare受益人提供自愿处方药和生物福利。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划提供门诊处方药和生物制品的保险。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的覆盖范围不是标准化的。D部分处方药计划发起人不需要为D部分涵盖的所有药物和生物制品付费，每个药物计划可以制定自己的处方，确定它将涵盖哪些药物和生物制品，以及在哪个级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的产品，但不一定包括每个类别或类别的所有药物和生物制品。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府为处方药和生物制品支付的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的产品的需求。D部分处方药计划涵盖的任何我们产品的任何协商价格都可能低于我们可能获得的价格。此外，虽然MMA只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。MMA造成的任何付款减少都可能导致非政府支付者付款的类似减少。

变化 对于这些现行法律以及未来可能采取的州和联邦医疗改革措施，可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

即使我们的任何候选产品获得了FDA的批准，我们也可能永远不会在美国以外的地方获得批准或将此类产品商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在美国以外的市场销售任何产品，我们必须建立并遵守其他国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受，一个国家的监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期限。寻求外国监管机构的批准可能会导致

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延误、困难和成本，可能需要额外的临床前研究或临床试验，这将是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。此外，我们未能在任何国家获得监管批准，可能会推迟或对其他国家的监管批准过程产生负面影响。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们不遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，我们实现产品全部市场潜力的能力将受到损害。

我们目前没有营销和销售组织，作为一家公司也没有将产品商业化的经验，我们可能不得不投入大量资源来开发这些能力。如果我们无法建立营销和销售能力，或无法与第三方达成协议来营销和销售我们获得监管批准的任何产品，我们可能无法产生产品收入。

我们没有内部销售、营销或分销能力，也没有将产品商业化。如果我们的任何候选产品最终获得监管部门的批准，我们预计将建立一个拥有技术专长和支持分销能力的营销和销售组织，以在主要市场将每一种此类产品商业化，这将是昂贵和耗时的。作为一家公司，我们以前在医药产品的营销、销售和分销方面没有经验，建立和管理销售组织涉及重大风险，包括我们雇用、留住和激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供足够的培训以及有效管理分散在不同地理位置的销售和营销团队的能力。我们内部销售、营销和分销能力发展的任何失败或延误都将对这些产品的商业化产生不利影响。我们也可以选择与拥有直接销售队伍和建立分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。我们可能无法以可接受的财务条款进行协作或聘请顾问或外部服务提供商来协助我们的销售、营销和分销职能，或者根本无法。此外，如果我们依赖第三方来完成这些功能，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己营销、销售和分销我们开发并获得监管部门批准的任何产品。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权, 而且他们中的任何一个都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地将我们的产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方的安排，我们可能无法在未来产生任何产品收入，我们将招致重大的额外损失。

我们与医疗保健提供者、医生、处方医生、购买者、第三方付款人、慈善组织和患者的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

美国和其他地方的医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方生物技术和生物制药产品方面发挥着主要作用。与第三方付款人和客户的协议可能会使生物技术和生物制药制造商面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，包括但不限于联邦反回扣法规(AKS)和联邦虚假索赔法案(FCA)，这些可能会限制此类公司销售、营销和分销生物技术和生物制药产品的业务或财务安排和关系。特别是，我们候选产品的研究，以及医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律和法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金、某些客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在招募病人进行临床试验的过程中获得的信息。请参阅标题为：“企业-政府监管--其他医疗保健法”.

生物技术和生物制药产品的分销须遵守其他要求和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售生物技术和生物制药产品。

这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。确保商业安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散公司对其业务其他方面的注意力。

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政府和执法当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、名誉损害、可能被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划之外、合同损害、削减或限制我们的业务，以及如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及额外的报告义务和监督。此外，如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。任何违反这些法律的行为，即使成功地得到辩护，也可能导致生物技术和生物制药制造商招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力。禁止或限制销售或撤回未来上市的产品可能会以不利的方式对业务产生重大影响。

即使我们获得了任何候选产品的监管批准，我们也将受到持续的上市后监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或我们的候选产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚。

如果我们的任何候选产品获得批准，它们将遵守持续的上市后监管要求，包括制造、标签、包装、储存、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全、疗效和其他上市后信息，包括美国联邦和州的要求以及可比的外国监管机构的要求。此外，对于我们分销的任何药物产品，我们将继续遵守当前的良好生产规范(CGMP)，对于我们在批准后进行的任何临床试验，将继续遵守良好临床规范(GCP)的要求。

制造商及其工厂必须遵守广泛的FDA和类似的外国监管机构的要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规和适用的跟踪和追踪要求。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估对cGMP的遵守情况、对任何营销申请中做出的承诺的遵守情况，以及之前对检查意见的回应。因此，我们和其他与我们合作的人必须继续在监管合规的所有领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。

我们为我们的候选产品获得的任何监管批准可能会受到该产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试的要求，包括监控候选产品的安全性和有效性的第四阶段临床试验和监测。FDA还可能要求将风险评估和缓解策略或REMS作为批准我们的候选产品的条件，这可能需要对患者的长期随访、用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的候选产品，我们将必须遵守包括提交安全和其他上市后信息以及报告和注册在内的要求。例如，根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，获得批准的药物和生物制品的赞助商必须在市场状况发生任何变化时向FDA发出6个月的通知，例如撤回药物，否则FDA可能会将该产品列入停产产品名单，这将取消该产品的上市能力。

后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

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产品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行促销。然而，公司可能会分享与标签不一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

正在进行的医疗立法和监管改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求改变我们的制造安排；增加或修改产品标签；召回或停产我们的产品；或额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利。见标题为“企业-政府监管--当前和未来的医疗改革立法”.

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。在美国，关于特殊药品定价做法的立法和执法兴趣一直在增加。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这可能会减少对我们药品的最终需求或给我们的药品定价带来压力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生负面影响。

这些法律以及未来的州和联邦医疗改革措施可能会在未来通过，其中任何一项都可能导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。此外，由于管理型医疗保健的趋势、健康维护组织日益增长的影响力、成本控制举措和额外的立法变化，我们预计将在未来任何经批准的候选产品的销售方面面临定价压力。

美国食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的资金不足可能会阻碍他们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

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FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始，美国政府已经多次关门，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

另外，自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来，FDA一直在努力恢复大流行前的检查活动，包括常规监测、生物研究监测和批准前检查，如果FDA确定检查对于批准是必要的，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA没有确定远程互动评估是足够的，FDA已经表示，它通常打算根据情况对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到检查可以完成。在新冠肺炎突发公共卫生事件期间，由于美国食品和药物管理局无法完成对其申请的规定检查，几家公司宣布收到了完整的回复信。美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施来应对新冠肺炎疫情，并可能会在监管活动中遇到延误。

欧盟药品营销和报销法规可能会对我们在欧洲成员国的产品营销和承保能力产生重大影响。

我们打算寻求批准在美国和选定的外国司法管辖区销售我们的候选产品。如果我们的候选产品在一个或多个外国司法管辖区获得批准，我们将受到这些司法管辖区的规章制度的约束。在一些外国国家，特别是欧盟国家，药品的定价受到政府控制和其他市场监管，这可能会对我们候选产品的定价和使用造成压力。在这些国家，在获得候选产品的市场批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。 此外，最近英国就其欧盟成员国身份举行的公投导致大多数英国选民投票退出欧盟，通常被称为英国退欧。随着英国决定复制或取代哪些欧盟法律，英国退欧可能会导致法律上的不确定性，并可能导致各国法律和法规的差异，包括那些与处方药定价相关的法律。如果英国大幅改变影响处方药定价的法规，我们可能会面临巨大的新成本。因此，英国退欧可能会削弱我们在欧盟和英国开展业务的能力。我们候选产品的市场接受度和销售在很大程度上还将取决于我们候选产品是否有足够的承保范围和第三方付款人的报销，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。

与美国的AKS禁令非常相似，向医生提供利益或优势以诱导或鼓励处方、建议、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品的行为在欧盟也是被禁止的。提供利益或利益以奖励不当行为一般受欧盟成员国的国家反贿赂法律以及关于英国(不再是欧盟成员国)的《2010年反贿赂法》的管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。欧盟指令2001/83/EC是欧盟关于人用药品的指令，它进一步规定，如果向有资格开处方或供应药品的人推销药品，则不得向这些人提供、提供或承诺任何礼物、金钱利益或实物利益，除非这些礼物、金钱利益或实物利益不贵且与医药或药房实践有关。这一条款已被转移到2012年人类药物法规中，因此尽管脱离欧盟，该条款仍适用于英国。

在某些欧盟成员国，支付给医生的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或欧盟成员国的监管机构，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

此外，在包括欧洲药品管理局在内的大多数外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价和报销的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟各成员国采用的参考定价和平行分配，或在低价和高价成员国之间进行套利，可以进一步降低价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。在一些国家，我们可能是

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需要进行临床研究或其他研究，将我们任何候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较，以获得或维持报销或定价批准。不能保证任何对生物技术和生物制药产品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。如果定价设置在不令人满意的水平，或者如果我们的产品无法报销或范围或金额有限，我们的销售收入以及我们任何候选产品在这些国家/地区的潜在盈利能力都将受到负面影响。

我们在努力遵守不断变化的全球数据保护法律和法规的过程中可能会产生巨额成本，而我们未能或被认为未能遵守此类法律和法规可能会损害我们的业务和运营。

全球数据保护格局正在迅速发展，我们可能会受到众多联邦、州和外国法律法规以及监管指南的制约或影响，这些法规和法规管理着个人数据的收集、使用、披露、传输、安全和处理，例如我们收集的与临床试验相关的参与者和医疗保健提供者的信息。在可预见的未来，实施标准和执法做法可能仍然不确定，这可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们或我们的服务提供商在某些司法管辖区运营或收集、存储、转移、使用和共享个人数据的能力，导致我们承担责任或向我们施加额外的合规或其他成本。我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或自律标准，可能会导致负面宣传、转移管理时间和精力，以及政府实体或其他人对我们提起诉讼。加利福尼亚州通过了于2020年1月生效的2018年加州数据隐私保护法，或CCPA，最近经2023年1月1日生效的加州隐私权法案修订，为消费者提供了新的数据隐私权利，并为公司提供了新的运营要求，这可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。CCPA赋予加州居民更大的权利，可以访问和删除他们的个人信息，选择不共享某些个人信息，并接收有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚, 以及针对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。虽然目前受HIPAA和临床试验法规约束的受保护健康信息有例外情况，但CCPA可能会影响我们的某些业务活动。CCPA可能会在美国其他州或全国范围内导致类似的法律，这可能会增加我们的潜在责任，并对我们的业务产生不利影响。

此外，加州的一项投票倡议-加州隐私权法案，或CPRA，于2020年11月通过，并于2023年1月1日生效。CPRA对立法涵盖的公司施加了额外的义务，并对CCPA进行了重大修改，包括扩大了消费者在某些敏感个人信息方面的权利。CPRA还创建了一个新的国家机构，该机构将被授予实施和执行CCPA和CPRA的权力。

某些其他州的法律规定了类似的隐私义务，我们也预计更多的州可能会制定类似CCPA的立法，为消费者提供新的隐私权，并增加处理此类消费者某些个人信息的实体的隐私和安全义务。CCPA促使了一系列新的联邦和州一级隐私立法的提案。此类拟议立法如果获得通过，可能会增加额外的复杂性、要求变化、限制和潜在的法律风险，需要在合规计划、影响战略和以前有用的数据的可用性方面投入额外的资源，并可能导致合规成本增加和/或业务实践和政策的变化。

此外，弗吉尼亚州于2021年3月2日颁布了消费者数据保护法，即CDPA，并于2023年1月1日生效。CDPA规范企业(CDPA称之为“控制者”)收集和共享个人信息的方式。虽然CDPA包含了许多与CCPA和CPRA类似的概念，但在范围、适用和执法方面也存在几个关键差异，这些差异将改变管制员的运营实践。这项法律影响了控制器收集和处理个人敏感数据、进行数据保护评估、将个人数据传输到附属公司以及回应消费者权利请求的方式。

此外，2021年7月8日，科罗拉多州州长签署了科罗拉多州隐私法，或CPA，使之成为法律。《全面和平协议》将于2023年7月1日生效。CPA与弗吉尼亚州的CPDA非常相似，但也包含了额外的要求。这项新措施适用于在科罗拉多州开展业务，或生产或提供故意针对该州居民的商业产品或服务的公司，这些公司：(1)在一个日历年度内控制或处理至少10万名消费者的个人数据；或(2)从销售个人数据中获得收入或获得商品或服务价格的折扣，并处理或控制至少2.5万名消费者的个人数据。

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有了CPA，科罗拉多州成为第三个制定全面隐私法的州，但其他州很可能会效仿。在美国不同的州存在全面的隐私法将使我们的合规义务更加复杂和代价高昂，并可能增加我们可能受到执法行动或以其他方式因不合规而招致责任的可能性。

除了我们在美国的业务可能受到医疗保健和其他与健康信息和其他个人信息的隐私和安全相关的法律的约束外，我们在欧洲也有业务，并受欧洲数据隐私法律、法规和指导方针的约束。收集、使用、披露、转移或以其他方式处理欧洲经济区中个人的个人数据，包括个人健康数据，受欧盟GDPR的约束，英国有关个人的个人数据的类似处理受英国GDPR和英国2018年数据保护法的约束。GDPR范围广泛，对受GDPR约束的公司提出了广泛的严格要求，包括有关处理与可识别个人相关的个人信息并将此类信息转移到欧洲经济区以外(包括美国)的要求。向这些个人提供有关处理其个人健康和其他敏感数据的细节，征得个人数据相关个人的同意，确保个人信息的安全，与处理个人信息的第三方签订数据处理协议，回应个人对其个人信息行使权利的请求，向主管国家数据保护机构和受影响的个人报告涉及个人数据的安全违规行为，任命数据保护官员，进行数据保护影响评估，以及记录保存。GDPR大幅提高了我们在任何不遵守规定的情况下可能受到的惩罚，包括高达2000万欧元(1750万GB)的罚款或高达我们全球年营业额总额的4%, 两者以较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。此外，GDPR还包括对跨境数据传输的限制。

此外，欧盟成员国的国家法律正在进行调整，以适应GDPR的要求，从而实施可能部分偏离GDPR的国家法律，并对不同国家施加不同的义务，因此我们预计欧洲经济区不会在统一的法律环境中运作。此外，由于涉及基因数据的处理和转让，GDPR特别允许国家法律施加更多和更具体的要求或限制，而欧洲法律在这一领域历来存在很大差异，导致了额外的不确定性。此外，继英国于2020年1月31日退出欧盟后，GDPR于2020年12月31日过渡期结束时停止在英国适用。然而，截至2021年1月1日，英国2018年《欧盟(退出)法案》将GDPR(与2020年12月31日相同，但须经某些英国具体修订)纳入英国法律，称为英国GDPR。英国GDPR和2018年英国数据保护法规定了英国的数据保护制度，该制度独立于欧盟的数据保护制度，但与欧盟的数据保护制度保持一致。英国政府宣布了在数据改革法案中改革其数据保护法律框架的计划，但这些计划已被搁置。违反英国GDPR可能会导致高达1750万GB或全球收入4%的罚款，以金额较高者为准。尽管英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧共体现在已经发布了一项决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧盟的个人数据转移到英国仍然不受限制。像欧盟GDPR一样, 英国GDPR限制将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。为了能够将个人数据转移到欧洲经济区或英国以外的地区，必须按照欧洲和英国的数据保护法实施足够的保障措施。2021年6月4日，欧共体发布了新形式的标准合同条款，用于从欧洲经济区内的控制器或处理器(或以其他方式受欧盟GDPR约束)向欧洲经济区以外设立的控制器或处理器(不受欧盟GDPR约束)传输数据。新的标准合同条款取代了以前根据欧盟数据保护指令采用的标准合同条款。英国不受欧盟新的标准合同条款的约束，但已经发布了自己版本的标准条款，称为“国际数据传输协议”，于2022年3月21日生效，允许从英国进行传输。根据这些新机制进行的传输需要在个案的基础上进行评估，以确保接受国的法律提供与欧洲经济区“基本相同”的保护措施来保护传输的个人数据，如果不符合此类标准，企业将被要求采取补充措施。我们将被要求在欧盟和英国GDPR下进行受限数据传输时实施这些新的保障措施，这样做将需要大量的努力和成本。

除GDPR外，欧洲联盟还在用一套新的规则取代《电子隐私指令》(2002/58/EC)，这些规则将以条例的形式直接在每个欧洲成员国的法律中实施，而不需要进一步颁布。电子隐私条例原计划与GDPR同时通过和实施，目前仍在欧洲立法程序中。2019年11月22日，欧盟理事会常驻代表委员会否决了法规草案；目前尚不清楚新法规将于何时通过。准备和遵守GDPR和电子隐私法规(如果和当它生效时)已经并将继续要求我们产生大量运营成本，并可能要求我们改变我们的业务做法。尽管我们努力使做法符合GDPR，但在电子隐私法规生效日期之前，我们可能不会

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由于内部或外部因素，如资源分配的限制，成功。不遵守规定可能会导致政府实体、客户、数据主体、消费者协会或其他人对我们提起诉讼。

我们正在EEA进行临床试验，GDPR增加了我们在处理受GDPR约束的个人数据方面的责任和责任，我们需要建立额外的机制和保障措施，以确保遵守GDPR，包括个别国家实施的机制和保障措施。遵守GDPR是一个严格且耗时的过程，这会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与我们的欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。我们预计，我们将继续面临不确定性，即我们遵守欧洲隐私法规定的任何义务的努力是否足够。如果我们受到欧洲数据保护机构的调查，我们可能会面临罚款和其他处罚。欧洲数据保护机构的任何此类调查或指控都可能对我们现有的业务以及我们吸引和留住新客户或生物技术和生物制药合作伙伴的能力产生负面影响。我们还可能遇到欧洲或跨国供应商或生物技术和生物制药合作伙伴因某些数据保护机构在解释现行法律(包括GDPR)时强加给他们的当前(尤其是未来)数据保护义务而导致的潜在风险敞口，从而犹豫、不愿或拒绝继续使用我们的产品。这些供应商或生物技术和生物制药合作伙伴也可能认为任何合规的替代方法成本太高、负担太重、法律上太不确定或其他方面令人反感，因此决定不与我们做生意。上述任何一项都可能对我们的业务、前景造成实质性的损害, 财务状况和经营结果。

围绕英国退出欧盟的法律、政治和经济不确定性可能是国际市场不稳定的根源，造成显著的货币波动，对我们在英国的业务产生不利影响，并对我们的业务、收入、财务状况和运营结果构成额外风险。

英国于2020年1月31日正式脱离欧盟，欧盟和英国签署了贸易与合作协定，简称TCA，自2021年1月1日起临时适用，自2021年5月1日起正式适用。TCA提供了未来英国和欧盟关系的某些方面将如何运作的细节，但仍有许多不确定性，TCA在实践中将如何生效在很大程度上仍是未知的。英国未来的法律法规及其与欧盟法律法规之间的相互作用缺乏明确性，可能会对英国的外国直接投资产生负面影响，增加成本，抑制经济活动，并限制获得资本的机会。

英国脱欧后与欧盟法律、政治和经济关系的不确定性可能是国际市场不稳定的根源，造成显著的货币波动，和/或在英国脱欧后对贸易协议或类似的跨境合作安排(无论是经济、税收、财政、法律、监管或其他方面)产生不利影响。

这些事态发展可能对全球经济状况和全球金融市场的稳定产生重大不利影响，并可能大大减少全球市场流动性，限制主要市场参与者在某些金融市场运作的能力。特别是，它还可能导致英国金融和银行市场以及欧洲监管过程的一段相当不确定的时期。资产估值、货币汇率和信用评级也可能受到市场波动加剧的影响。

此外，如果其他欧盟成员国寻求退出，整个欧洲经济区之间的无障碍准入可能会减少或取消。英国退欧的长期影响将取决于TCA条款在实践中如何生效，以及英国和欧盟之间是否有任何进一步的协议(或缺乏协议)。

这种退出欧盟的做法是史无前例的，目前尚不清楚英国对欧盟内商品、资本、服务和劳动力进入欧洲单一市场的限制，以及更广泛的商业、法律和监管环境，将如何影响我们目前和未来在英国的业务(包括由第三方和合同制造商代表我们进行的业务活动)和临床活动。此外，我们的英国业务支持我们目前和未来在欧盟和欧洲经济区的业务和临床活动，这些业务和临床活动可能会受到英国退欧的影响。

我们还可能面临新的监管成本和挑战，这可能会对我们的运营产生不利影响。英国将失去欧盟代表其成员国谈判达成的全球贸易协定的好处，这可能会导致贸易壁垒增加，从而使我们在欧盟和欧洲经济区做生意变得更加困难。由于英国涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销的监管框架源自欧盟的指令和法规，英国退欧可能会对未来在英国批准我们的候选产品的监管制度产生重大影响，因为英国的立法可能与欧盟立法不同。例如，英国现在将不再受中央程序的保护

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欧洲药品管理局在整个欧洲经济区范围内的营销和制造授权(根据北爱尔兰议定书，集中营销授权将继续在北爱尔兰得到承认)，在英国将需要一个单独的药品授权程序，导致授权仅适用于英国或英国。由于英国脱欧或其他原因，在获得任何监管批准方面的任何延误或无法获得任何监管批准，都将阻止我们将我们的候选产品在英国和/或欧盟商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。如果出现上述任何结果，我们可能会被迫限制或推迟在英国和/或欧盟为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。甚至在英国与欧盟的关系发生任何变化之前，英国退欧的宣布就已经造成了围绕英国退欧条款的经济不确定性，其后果可能会对客户的信心造成不利影响，导致客户减少他们在我们候选产品上的支出预算，如果获得批准，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响，并可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。

管理国际业务的额外法律和法规，以及与维持地理上多样化的业务相关的复杂性，可能会对我们的业务和增长能力产生负面影响或限制。

我们在六个城市和五个国家设有办事处和业务。如果我们无法管理我们全球业务的风险，包括外汇和通货膨胀率波动的可能性、国际敌对行动、我们的高管需要出国旅行、自然灾害、安全漏洞、未能遵守内部控制要求以及多重法律和监管制度，我们的业务结果和增长能力可能会受到重大不利影响。

我们必须投入更多的资源，以遵守我们计划在其中运作的每个司法管辖区的众多法律和法规。美国《反海外腐败法》禁止任何美国个人或商业实体直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给生物技术和生物制药行业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院和医疗保健提供者支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。

各种法律、法规和行政命令还限制出于国家安全目的而保密的信息产品以及与这些产品有关的某些产品、技术和技术数据在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享。随着我们在世界各地扩大业务，我们将被要求投入额外的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、制造或销售某些产品和候选产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所进行证券交易。

我们受到美国和外国的某些反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律和法规的约束。我们可能会因违规行为而面临严重后果。

除其他事项外，美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规统称为贸易法，禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反贸易法可能导致大量刑事罚款和民事处罚、监禁、失去贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们计划聘请第三方进行临床试验和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准，即使我们没有明确授权或事先了解此类活动，我们也可能被要求对我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责。

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与我们的知识产权有关的风险

我们的成功在一定程度上取决于我们保护知识产权的能力。保护我们的专有权利和技术是困难和昂贵的，我们可能无法确保它们的保护。

我们的业务将在很大程度上取决于获得和维护对我们的专利技术和我们的候选产品、它们各自的组件、合成中间体、配方、联合疗法、用于制造它们的方法和治疗方法的专利、商标和商业秘密保护，以及成功地保护这些专利免受第三方挑战。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行专利下拥有的权利的程度，以及法院是否会发布禁制令补救措施。如果我们无法为我们开发的任何产品或技术获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们将可能开发的任何候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

专利申请过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。申请专利的过程有很多风险，不能保证我们会成功地获得我们所申请的专利。此外，我们可能不会在所有相关市场追求、获得或维持专利保护。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方获得许可或许可给第三方并依赖于我们的许可人或被许可人的技术。

生物技术和生物制药领域专利的强度涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其声明涵盖我们的候选产品或其在美国或其他国家/地区的使用。即使专利确实成功颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的技术，包括我们的候选产品，或者阻止其他人围绕我们专利中的权利要求进行设计。如果我们认为专利申请对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选产品，并威胁到我们将其商业化的能力。此外，如果我们在临床试验中遇到延迟，我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会缩短。

我们不能确定我们是第一个提交与我们的技术(包括我们的候选产品)相关的专利申请的公司，如果不是，我们可能会被排除在我们的技术(包括我们的候选产品)的专利保护之外。

我们不能确定我们是第一个发明未决专利申请所涵盖的发明的人，如果我们不是，我们可能会受到优先权纠纷的影响。此外，对于所有权利要求都有权在2013年3月16日之前获得优先权的美国申请，可以由第三方发起干预程序，或由美国专利商标局或USPTO提起诉讼，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。同样，对于至少有一项权利要求在2013年3月16日之前无权享有优先权日期的美国申请，可以提起派生程序，以确定专利权利要求的标的是否源自先前发明人的披露。

我们可能被要求放弃某些专利的部分或全部期限。可能有我们不知道的现有技术可能会影响专利或专利申请权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们知道但我们不认为会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。我们不能保证，如果受到挑战，我们的专利将被法院宣布为有效或可强制执行，或者即使被发现有效和可强制执行，也将充分保护我们的候选产品，或者将被法院裁定为被竞争对手的技术或产品侵犯。我们可能会分析我们认为与我们的活动相关的竞争对手的专利或专利申请，并认为我们可以针对我们的候选产品自由运营，但我们的竞争对手可能会提出索赔，包括我们认为无关的专利，这阻碍了我们的努力或可能导致我们的产品候选或我们的活动侵犯了此类索赔。存在这样一种可能性，即其他公司将在独立的基础上开发与我们的产品具有相同效果且不侵犯我们的专利或其他知识产权的产品，或者将围绕可能发布的涵盖我们产品的专利的权利要求进行设计。

最近或未来的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。根据颁布的《莱希-史密斯美国发明法》，或

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《美国发明法》，2013年3月后，美国从先发明变为先发明人申请制度。在“发明人先申请”制度下，假设可专利性的其他要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得该发明的专利，而无论是否有另一位发明人在此之前作出了该发明。美国发明法包括对美国专利法的其他一些重大变化，包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并建立新的授权后审查制度。这些变化的影响目前尚不清楚，因为美国专利商标局最近才制定了与《美国发明法》有关的新法规和程序，以及专利法的许多实质性变化，包括“发明人首先提交申请”的条款。此外，法院尚未处理其中许多条款以及《美国发明法》和本文讨论的关于特定专利的新条例的适用性，这些问题尚未确定，需要审查。然而，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

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我们可能会在未来签订许可或其他合作协议，这些协议可能会对我们施加某些义务。如果我们未能履行与第三方签订的此类未来协议所规定的义务，我们可能会失去对我们未来业务可能非常重要的许可权。

为了努力扩大我们的候选产品渠道，我们未来可能会签订某些许可或其他合作协议，涉及其他候选产品的许可内权利。此类协议可能会将各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费、保险或其他义务强加给我们。如果我们未能履行这些义务，我们的许可方或合作伙伴可能有权终止相关协议，在这种情况下，我们将无法开发或营销此类许可或协议涵盖的产品。

此外，根据许可协议，可能会产生关于知识产权的争端，包括：

此外，我们可以根据哪些协议许可第三方的知识产权或技术是复杂的，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，我们可能对这些许可内专利和专利申请的维护和起诉，或可能与我们许可内知识产权相关的任何其他知识产权的维护和起诉拥有有限的控制权。例如，我们不能确定任何未来许可人的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将产生有效和可强制执行的专利和其他知识产权。我们对许可人对知识产权的第三方侵权者提起侵权诉讼或为授权给我们的某些知识产权进行辩护的方式拥有有限的控制权。许可人的侵权诉讼或辩护活动可能不像我们自己进行的那样激烈。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的技术价值可能会受到负面影响，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除专利保护外，我们严重依赖专有技术和商业秘密保护，以及与我们的员工、顾问和第三方签订的保密协议和发明转让协议，以保护我们的机密和专有信息，特别是在我们认为专利保护不合适或无法获得的情况下。除了合同措施外，我们还试图使用物理和技术安全措施来保护我们专有信息的机密性。例如，在员工或拥有授权访问权限的第三方盗用商业秘密的情况下，此类措施可能不会为我们的专有信息提供足够的保护。我们的安全措施可能无法阻止员工或顾问盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，而我们采取了追索权

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针对此类不当行为可能不会提供充分的补救措施来充分保护我们的利益。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张可能是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，商业秘密可能是由其他人以阻止我们进行法律追索的方式独立开发的。如果我们的任何机密或专有信息，如我们的商业秘密，被泄露或挪用，或者如果任何此类信息是由竞争对手独立开发的，我们的竞争地位可能会受到损害。

此外，法院可能不愿保护商业秘密。如果我们选择诉诸法庭来阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会产生巨额费用。即使我们胜诉，这些诉讼也可能会消耗我们的时间和其他资源。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式，但第三方可以独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。

因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在与我方的关系过程中，向有关个人或实体披露的所有与我方业务或财务有关的机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。就员工而言，协议规定，由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发有关的、或在正常工作时间内、在我们的办公场所内进行的、或使用我们的设备或专有信息的所有发明都是我们的专有财产。此外，我们还采取了其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止第三方盗用我们的专有技术。我们还计划采取政策并进行培训，为我们在保护商业秘密方面的期望提供指导，并就最佳实践提供建议。

第三方对知识产权侵权的索赔可能代价高昂且耗时较长，可能会阻碍或推迟我们的产品发现、开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在生物技术和生物制药行业，有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括干扰、派生、各方间美国专利商标局的复审、授权后复审和复审程序或外国司法管辖区的异议和其他类似程序。我们可能面临或受到拥有专利或其他知识产权的第三方的未来诉讼的威胁，这些第三方声称我们的候选产品和/或专有技术侵犯了他们的知识产权。在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和生物制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的药物、产品或它们的使用或制造方法。因此，由于在我们的领域中颁发的专利和提交的专利申请数量众多，第三方可能会声称他们拥有包含我们候选产品、技术或方法的专利权。

如果第三方声称我们侵犯了其知识产权，我们可能会面临一些问题，包括但不限于：

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此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。这种类型的诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。

可能存在我们目前不知道的第三方专利，包括我们候选产品的组成、使用或制造的物质、材料、配方、制造方法或处理方法的权利要求。可能存在我们目前不知道的当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品或其使用或制造可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的候选产品、用于制造我们候选产品或材料的中间体、我们配方或制造或使用方法的各个方面，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发和商业化候选产品的能力，除非我们获得了许可，或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，或者根本不能，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或推迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。即使我们获得了许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

对我们提出索赔的各方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测是否会有这样的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要从第三方获得许可证，以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

第三方可能声称我们的员工或顾问错误地使用或泄露了机密信息或挪用了商业秘密。

就像在生物技术和生物制药行业中常见的那样，我们雇用的个人以前曾受雇于大学或其他生物技术或生物制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔待决，尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会因疏忽或以其他方式使用或披露前雇主或其他第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行抗辩，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。这种类型的诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手

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也许能够比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财政资源要大得多。专利诉讼或其他知识产权相关诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

其他人可能声称拥有我们知识产权的所有权权益，这可能会使我们面临诉讼，并对我们的前景产生重大不利影响。

第三方可能要求我们或我们的许可人的一项或多项专利或其他专有或知识产权的所有权权益。第三方可以对我们提起法律诉讼，寻求金钱赔偿和/或禁止受影响的产品或产品的临床测试、制造和营销。虽然我们目前不知道第三方就我们的专利或其他知识产权提出的任何索赔或主张，但我们不能保证第三方不会主张任何此类专利或知识产权的索赔或利益。如果我们卷入任何诉讼，可能会消耗我们很大一部分资源，并导致我们的技术和管理人员大量分心。如果这些行动中的任何一项成功，除了任何潜在的损害赔偿责任外，我们还可能被要求获得许可证，以继续制造或销售受影响的产品，在这种情况下，我们可能被要求支付巨额版税或授予我们的专利交叉许可。然而，我们不能向您保证，任何此类许可证都将以商业上可接受的条款提供，如果有的话。最终，我们可能会因为专利侵权或侵犯其他知识产权的指控而被阻止将候选产品商业化，或被迫停止某些方面的业务运营。此外，知识产权诉讼的结果受到不确定因素的影响，这些不确定因素事先无法充分量化，包括证人的举止和可信度以及任何敌方的身份。在知识产权案件中尤其如此，这些案件可能取决于专家就专家可能合理地不同意的技术事实所作的证词。

我们可能无法成功地获得或保持必要的权利，以便以可接受的条款开发任何未来的候选产品。

由于我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些专有权的能力。

我们的候选产品可能还需要特定的配方才能有效和高效地工作，这些权利可能由其他人持有。我们可能会开发含有我们的化合物和现有生物技术和生物制药化合物的产品。我们可能无法从第三方获得我们认为对我们的业务运营必要或重要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或无法对其进行许可。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话，这将损害我们的业务。我们可能需要停止使用这种第三方知识产权所涵盖的成分或方法，并可能需要寻求开发不侵犯此类知识产权的替代方法，这可能会导致额外的成本和开发延迟，即使我们能够开发这种可能不可行的替代方法。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。

第三方知识产权的许可和获取是一个竞争领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在实施我们可能认为必要或有吸引力的第三方知识产权许可或获取战略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。不能保证我们能够成功完成此类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求收购的其他候选产品的知识产权。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，或者挑战他人的专利权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手或其他第三方，如化学品和试剂供应商，可能会侵犯我们的专利或我们当前或未来许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项或多项专利无效或不可强制执行，或以我们的专利不涵盖相关技术或其他原因为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。

我们可以选择挑战第三方美国专利中权利要求的专利性，方法是请求美国专利商标局审查专利主张中的单方面重新考试，各方间审查或拨款后审查程序。这些程序是昂贵的，可能会消耗我们的时间或其他资源。我们可以选择在欧洲专利局或欧洲专利局或其他外国专利局的专利反对程序中挑战第三方的专利。这些反对的代价

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诉讼可能是大规模的，可能会消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在美国专利商标局、欧洲专利局或其他专利局获得有利的结果，我们可能会面临第三方的诉讼，指控我们的候选产品或专有技术可能侵犯了我们的专利。

此外，由于美国的一些专利申请可能在专利颁发之前保密，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，科学文献中的出版物往往落后于实际发现，我们不能确定其他人没有就我们拥有和授权的已颁发专利或我们正在审理的申请所涵盖的技术提交专利申请，或者我们或许可方(如果适用)是第一个发明或第一个提交涉及该技术的专利申请的公司。我们的竞争对手可能已经提交，并可能在未来提交专利申请，涵盖与我们类似的产品或技术。任何此类专利申请可能优先于我们拥有的和授权内的专利申请或专利，这可能要求我们获得涵盖此类技术的已发布专利的权利。如果另一方就类似于由我们拥有或向我们许可的发明提交了美国专利申请，则我们或许可人可能必须参与USPTO宣布的干扰或派生程序，以确定发明在美国的优先权。如果我们或我们的许可人之一是干扰或派生程序的一方，涉及对我们拥有的发明或向我们授权的发明的美国专利申请，即使我们成功了，我们也可能会招致巨额成本，转移管理层的时间并花费其他资源。

由第三方引起或由我们提起或由美国专利商标局宣布的干扰或派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的发明有关的发明的优先权。不利的结果可能导致我们当前专利权的丧失，并可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得许可权。如果胜利方不以商业上合理的条款向我们提供许可，或者根本不向我们提供许可，或者如果提供了非独家许可，而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。诉讼或干预程序可能导致不利于我们利益的决定，即使我们成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止盗用我们的商业秘密或机密信息，特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

我们拥有和授权的专利和专利申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利有效期内分阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中和专利颁发后遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。虽然在许多情况下，根据适用的规则，可以通过支付滞纳金或以其他方式补救疏忽，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在某些情况下，即使是无意的不合规事件也可能永久和不可挽回地危及专利权。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

任何涵盖我们候选产品的专利，如果在法庭或美国专利商标局受到质疑，都可能被认定为无效或不可执行。

如果我们或我们的许可人之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利(如果适用)是无效和/或不可执行的。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉是司空见惯的，第三方可以根据许多理由断言专利无效或不可强制执行。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查，各方间审查、批准后审查和在外国司法管辖区的同等程序(例如，反对程序)。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。法律上关于无效和不可强制执行的主张的结果是

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变幻莫测。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告以无效和/或不可强制执行的法律主张获胜，或者如果我们以其他方式无法充分保护我们的权利，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务以及我们将我们的技术和候选产品商业化或获得许可的能力产生实质性的不利影响。

我们最早的专利可能会在我们的第一个产品在美国或外国司法管辖区获得上市批准之前或之后不久到期。一旦我们现有的专利到期，我们可能会失去排除其他人实施这些发明的权利。这些专利的到期可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生类似的重大不利影响。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

美国或其他司法管辖区的专利法或专利法解释的变化，可能会增加围绕专利申请的起诉以及已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。假设满足其他可专利性要求，在2013年3月16日之前，在美国，最先发明所要求保护的发明的人享有专利，而在美国以外，最先提交专利申请的人享有专利。2013年3月16日，根据2011年9月颁布的《美国发明法》，美国过渡到“发明人先申请”制度，在这种制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论所要求的发明是否是第三方最先发明的。在2013年3月16日或之后向美国专利商标局提交专利申请，但在我们面前的第三方因此可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个(I)提交与我们的候选产品相关的任何专利申请或(Ii)发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中要求的任何发明。

美国发明法还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后程序(包括授权后审查)攻击专利有效性的额外程序，各方间审查和派生程序。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以让USPTO裁定权利要求无效的证据，即使相同的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们拥有或许可的专利申请的起诉以及我们拥有或许可的已发行专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，公司在生物技术和生物制药的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们现有的专利组合以及我们未来保护和执行知识产权的能力产生重大不利影响。

我们在美国和欧洲以外的知识产权有限，可能无法在世界各地保护和执行我们的知识产权。

我们在美国和欧洲以外的知识产权有限。在世界各国为候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国和欧洲以外的一些国家的知识产权可能没有美国和欧洲那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律或欧洲的法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国或欧洲以外的所有国家实施我们的发明，或在美国、欧洲或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并进一步可能向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权产品。

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专利保护，但执法力度没有美国那么强。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们的产品竞争，而我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术和生物制药产品有关的专利、商业秘密和其他知识产权保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或针对第三方销售竞争产品的行为，这些行为总体上侵犯了我们的专有权。第三方在外国司法管辖区发起诉讼，挑战我们专利权的范围或有效性，可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其最早声称的美国非临时申请日期起20年。专利期限调整和/或延长等各种延长可能是可用的，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利有效期到期，我们可能会接受来自竞争产品的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们没有获得专利期延长和数据排他性，或类似的非美国立法延长保护期，涵盖我们可能开发的任何候选产品，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复行动》(也称为《哈奇-瓦克斯曼修正案》)获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利期限延长最多五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起的14年，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖并预计将继续依赖第三方进行我们正在进行的和未来的临床前研究和临床试验的某些方面，包括由研究人员赞助的我们候选产品的临床试验。如果这些第三方没有

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如果我们无法成功履行其合同职责、满足预期的最后期限或遵守监管要求，我们可能无法获得监管部门对任何潜在候选产品的批准或将其商业化。

根据与大学、医疗机构、临床研究人员、CRO、战略合作伙伴和其他方面的协议，我们依赖并预计将继续依赖第三方来进行我们正在进行的和未来的临床前研究和临床试验的某些方面。我们预计将不得不与这些第三方谈判预算和合同，这可能会导致我们的开发时间表被推迟，并增加成本。

在我们的临床试验过程中，我们将特别依赖第三方，因此，我们对临床研究人员的控制有限，对他们的日常活动的可见性也有限，包括他们遵守批准的临床方案的情况。然而，我们有责任确保我们的每一项试验都是按照适用的协议、法律和法规要求以及科学标准进行的，我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。

我们还可能依赖学术和私人非学术机构和临床研究人员来进行和赞助与我们的候选产品相关的临床试验，例如计划中的GB1211在转移性黑色素瘤和HNSCC患者中的第二阶段临床试验，该试验将由普罗维登斯癌症研究所赞助。我们不会控制研究人员赞助的试验的设计或进行，FDA或外国监管机构可能不会因为任何一个或多个原因(包括试验设计或执行的因素、安全问题或其他试验结果)而认为这些研究人员赞助的试验不能为未来的临床试验提供足够的支持，无论是由我们还是第三方控制。这样的安排可能会为我们提供某些信息权，包括访问和使用和参考数据的能力，包括我们自己的监管备案，这些数据是由调查员赞助的试验产生的。然而，我们不会控制研究人员赞助试验的数据的时间和报告，也不会拥有研究人员赞助试验的数据。如果我们无法确认或复制研究人员赞助的试验结果，或者如果获得阴性结果，我们可能会进一步推迟或阻止推进我们候选产品的进一步临床开发。此外，如果研究人员或机构违反了他们对候选产品的临床开发的义务，或者如果事实证明，与我们可能获得的第一手知识相比，数据不够充分，那么我们自己设计和进行任何未来临床试验的能力可能会受到不利影响。

我们和这些第三方被要求遵守GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构在临床开发中对候选产品执行的法规和指导方针。监管机构通过对试验赞助商、临床研究人员和试验地点的定期检查来执行这些GCP要求。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GCP要求，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们暂停或终止这些试验，或者在批准我们的营销申请之前进行额外的临床前研究或临床试验。我们不能确定，在检查后，这些监管机构将确定我们由第三方进行的任何临床试验是否符合GCP要求。

我们或这些第三方未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程。此外，如果其中任何第三方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。

执行我们临床前研究或临床试验方面的任何第三方将不是我们的员工，并且，除了根据我们与该等第三方的协议可能向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们的临床前研究和临床计划投入了足够的时间和资源。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或在预期的最后期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床前或临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的方案或监管要求或其他原因而受到影响，或者如果由于联邦或州命令，他们无法履行他们的合同和监管义务，我们的开发时间表，包括临床开发时间表，可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法完成候选产品的开发、获得监管部门的批准或成功地将其商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

如果我们与这些第三方CRO或其他第三方的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO或其他第三方达成安排，或以商业上合理的条款这样做。

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更换或增加额外的CRO会带来额外的成本，并且需要管理时间和精力。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的开发时间表的能力产生重大影响。尽管我们谨慎地管理与CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延误，或者这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们依赖第三方提供我们研发活动所需的材料，包括组织样本，如果我们无法与这些第三方达成协议，我们的研发活动将被推迟。

我们依赖第三方，主要是医院、卫生诊所和学术机构，提供我们的研究和开发活动所需的组织样本和其他材料。获得这些材料需要获得各种批准，并与医院或其他材料供应商以可接受的条件达成商业协议。虽然我们目前与我们从其获得组织样本的机构有协议，但我们与这些来源没有任何排他性安排，也不能保证我们能够以商业合理的条款维持或续签此类协议。如果我们无法维持或续签此类协议，我们将被迫与新的医院、诊所或卫生机构寻求新的安排。如果是这样的话，我们可能无法与其他合作伙伴达成协议，或以我们可以接受的条件这样做。如果我们不能达成这样的协议，我们的研发活动将被推迟，我们实施发展战略关键部分的能力将受到影响。

我们与第三方签订合同，生产我们的候选产品，用于临床前开发和临床测试，并预计将继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们依赖第三方合同制造商来生产我们用于临床前研究和临床试验的候选产品。我们没有生产任何临床试验产品供应的制造设施。不能保证我们的临床前和临床开发产品供应不会受到限制或中断，也不能保证它们将具有令人满意的质量或继续以可接受的价格供应。例如，我们业务所在地区的不稳定或新冠肺炎疫情对我们获得足够供应以开发我们候选产品的能力的影响程度，将取决于广泛的制裁是长期持续还是升级，或者新冠肺炎造成的经济挑战是否继续影响供应链等许多因素。我们制造商的任何更换都需要大量的努力和专业知识，因为合格的更换数量可能是有限的。

候选产品的制造过程要接受FDA和外国监管机构的审查。供应商和制造商必须满足适用的制造要求，并接受监管机构要求的严格的设施和工艺验证测试，以符合监管标准，如cGMP。如果我们的任何制造商未能遵守此类要求或履行其在质量、时间或其他方面对我们的义务，或者如果我们的零部件或其他材料的供应因其他原因变得有限或中断，我们可能被迫自己制造材料，而我们目前没有能力或资源，或者与其他第三方达成协议，而我们可能根本无法以合理的条款这样做。在任何一种情况下，随着我们建立替代供应来源，我们的临床试验都可能被显著推迟。在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能或技术转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能或技术。此外，制造商可以拥有该制造商独立拥有的与我们的候选产品的制造相关的技术。这些因素将增加我们对该制造商的依赖，或要求我们获得该制造商的许可证，以便让另一第三方生产我们的候选产品。

此外，如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南。我们还需要验证，例如通过制造可比性研究，任何新的制造商或制造工艺将根据之前提交给FDA或其他监管机构的规格生产我们的候选产品。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。与新制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。

如果我们获得监管部门对GB0139或任何其他纤维化或肿瘤学候选产品的批准，我们预计将继续依赖第三方制造商。在我们与第三方已有或将来达成制造安排的范围内，我们将依赖这些第三方以符合合同和监管要求的方式及时履行其义务，包括与质量控制和保证有关的要求。如果我们无法获得或维护第三方

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如果我们没有为候选产品制造产品，或者以商业上合理的条款这样做，我们可能无法成功地开发我们的候选产品并将其商业化。如果我们或第三方未能执行我们的制造要求并遵守cGMP，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

我们依赖一家独家供应商，或者在某些情况下，依靠有限数量的供应商来制造GB0139组件和我们目前的其他纤维化和肿瘤学候选产品。如果这些供应商无法按我们要求的数量向我们供应必要的材料，或者根本不能向我们提供必要的材料，或者以其他方式拖欠对我们的供应义务，我们可能无法以可接受的条件及时或根本无法从其他供应商获得替代供应。我们也没有与我们的任何供应商签订长期供应协议。我们目前与某些供应商的合同可能会被这些供应商取消或不延长，因此不能为我们提供针对供应减少或中断的保护。此外，如果这些供应商中的任何一家违反了与我们的合同，我们与此类违约相关的法律救济可能不足以补偿我们可能遭受的任何损害。

此外，我们还与具有适当专业知识、设施和规模的填充和涂饰供应商签订合同，以满足我们的需求。未能维持cGMP可能会导致承包商受到FDA的制裁，这可能会影响我们的运营能力或导致任何临床开发计划的延迟。我们相信我们目前的填充和完工承包商是按照cGMP运作的，但我们不能保证FDA或其他监管机构不会得出结论认为存在缺乏合规性的情况。此外，灌装和成品服务合同的任何延迟，或合同制造商未能按需履行服务，都可能推迟任何临床试验、注册和发布，这可能会对我们的业务产生负面影响。在未来，如果我们要推动一种生物制品候选产品进入IND-Enabling研究，我们将需要确定并与能够生产生物制品候选产品的供应商签订合同，并遵守生物制品所需的额外cGMP合规义务。

我们未来可能会寻求与第三方合作，以开发我们的候选产品并将其商业化，我们未来的合作对我们的业务将非常重要。如果我们无法进行协作，或者如果这些协作不成功，我们的业务可能会受到不利影响。

我们战略的一部分是考虑在我们认为合作伙伴可以增加重大商业和/或开发能力的标志和地理位置上的合作伙伴关系。此外，我们的产品开发能力有限，还没有任何商业化的能力。因此，我们已经并可能在未来与其他公司进行合作，为我们的计划和技术提供重要的技术和资金。

我们未来进行的任何合作都可能带来许多风险，包括以下风险：

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如果我们未来进行的任何合作没有成功地发现、开发和商业化候选产品，如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能不会收到任何未来的研究资金或里程碑或特许权使用费。本Form 10-K年度报告中描述的与产品开发、监管批准和商业化相关的所有风险也适用于我们的合作者的活动。

此外，如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商业和金融界的看法可能会受到不利影响。

我们在为我们的候选产品寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。为了使我们能够成功地与我们的一个或多个候选产品建立合作关系，潜在的合作者必须将这些候选产品视为在他们认为有吸引力的市场上具有经济价值，因为我们正在寻求的条款以及其他可供其他公司授权的产品。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型生物技术和生物制药公司之间的大量业务合并导致未来潜在合作伙伴的数量减少。我们能否就合作达成最终协议，除其他事项外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议的合作者对若干因素的评价。如果我们不能及时与合适的合作者达成协议，

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在可接受的条件下，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件，或者根本无法获得。如果我们未能达成未来的合作或没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品、将它们推向市场并从药品销售中产生收入或继续开发我们的技术，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。即使我们成功地建立了新的战略合作，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发或批准被推迟或批准的产品销售令人失望，我们可能无法保持这种战略合作。与我们的候选产品相关的任何新的战略合作协议的任何延迟都可能推迟我们候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，即使它们进入市场。

与管理业务和运营相关的风险

我们在管理我们的增长时可能会遇到困难，这可能会对我们的运营产生不利影响。

截至2022年12月31日，我们有45名全职员工。随着我们的临床开发和商业化计划和战略的发展，以及我们向上市公司运营的过渡，我们将需要扩大我们的管理、临床、监管、销售、营销、财务、开发、制造和法律能力，或者与第三方签订合同，为我们提供这些能力。随着我们业务的扩大，我们预计将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。我们未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们继续开发我们的候选产品并将其商业化的能力，如果获得批准，将部分取决于我们有效管理未来任何增长的能力。我们的管理层还可能不得不将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将主要依靠某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括合同制造商和专注于研发和发现活动的公司。不能保证在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果提供的服务的质量、准确性或数量因任何原因受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得或可能在获得监管机构批准我们的候选产品或以其他方式推进我们的业务方面出现重大延误。我们不能保证我们能够以经济合理的条件管理现有的顾问，或找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能保证。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大我们的顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化GB0139或任何其他纤维化或肿瘤学候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

2019年12月，我们收购了PharmAkea Inc.或PharmAkea，并可能在未来收购更多技术和补充业务。收购涉及许多风险，其中任何一项都可能对我们的业务造成实质性损害，包括管理层将注意力从核心业务上转移、未能有效利用收购的技术、未能成功整合收购的业务或实现预期的协同效应或从我们的业务或收购的业务中失去关键员工。

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我们此前发现，我们对财务报告的内部控制存在重大弱点，自那以来已得到补救。如果我们未来遭遇重大弱点，或在未来未能保持有效的内部控制系统，我们可能无法准确报告我们的财务状况或运营结果。

在我们准备和审计截至2020年12月31日和2019年12月31日的财务报表时，我们和我们的独立注册会计师事务所发现了我们在财务报告内部控制方面存在的重大缺陷，这一点根据修订后的1934年证券交易法或交易法以及美国上市公司会计监督委员会的定义。重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，因此我们的财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。

我们之前在财务报表结算过程中存在的重大缺陷与我们缺乏熟悉美国公认会计原则(即美国公认会计原则)和美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提供报告知识和专业技能以实现及时可靠财务报告有关，以及我们在准备和关闭财务记录方面依赖第三方服务提供商有关。具体地说，发现的重大弱点与缺乏对第三方服务提供商所做工作的适当内部控制有关，因此，管理层未能及时识别我们的债务和股权工具、研发和税务方面的重大错报。

我们已经弥补了重大缺陷，并已采取措施加强对财务报告的内部控制，例如在2020年第二季度聘请Jonathan Freve担任首席财务官，并在2020年第四季度聘请公司财务总监。此外，我们设计并实施了跨职能风险评估流程，以识别和评估业务中可能对财务报告内部控制产生重大影响的变化。未来，如果我们在财务报告的内部控制中发现进一步的重大缺陷，我们可能无法及时发现错误，我们的财务报表可能会出现重大错报。我们或我们的独立注册会计师事务所可能无法持续地得出我们对财务报告具有有效的内部控制的结论，这可能会损害我们的经营业绩，导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，并导致我们股票的交易价格下跌。此外，作为一家上市公司，我们将被要求根据交易法向美国证券交易委员会提交准确及时的季度和年度报告。任何未能准确和及时报告我们的财务业绩的行为都可能导致制裁、诉讼、我们的股票从纳斯达克全球精选市场退市或其他将对我们的业务造成实质性损害的不良后果。此外，我们可能会成为纳斯达克、美国证券交易委员会和其他监管机构调查的对象，并成为投资者和股东诉讼的对象，这可能会损害我们的声誉和财务状况，或者转移我们核心业务的财务和管理资源。

独立注册会计师事务所没有根据修订后的2002年《萨班斯-奥克斯利法案》或《萨班斯-奥克斯利法案》的规定对我们的财务报告内部控制进行评估，因为没有要求进行此类评估。如果一家独立的注册会计师事务所根据萨班斯-奥克斯利法案的规定对我们的财务报告内部控制进行了评估，可能已经发现了重大弱点。

如果我们失去关键的管理人员，或者如果我们不能招聘更多的高技能人员，我们开发现有产品候选产品或确定和开发新产品候选产品的能力将受到损害，可能会导致失去市场或市场份额，并可能降低我们的竞争力。

我们能否在竞争激烈的生物技术和生物制药行业中竞争，取决于我们能否吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员，包括首席执行官汉斯·T·尚拜医学博士和首席运营官总裁、安德斯·彼得森、首席医疗官伯蒂尔·林德马克、首席财务官乔纳森·弗里夫和首席商务官斯蒂芬妮·奥斯特里奇。失去我们的任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问的服务，以及我们无法找到合适的替代者，可能会导致产品开发的延迟，并损害我们的业务。

我们在全球多个地点开展业务，包括丹麦、美国、瑞典、英国和加拿大。我们行业对技术人才的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人员的能力，甚至根本不能。

为了吸引有价值的员工留在我们这里，除了工资和现金激励外，我们还提供了随着时间的推移而授予的股票期权。随着时间的推移，股票期权对员工的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，而且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可图的报价。尽管我们努力留住宝贵的员工，但我们的管理、科学和发展部门的成员

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球队可以在短时间内终止与我们的雇佣关系。我们的关键员工是随心所欲的员工，这意味着我们的任何员工都可以在通知或不通知的情况下随时离职。我们不维持“关键人物”保单，但我们可能会为这些个人或我们某些员工的生命订立此类保单。我们不能保证我们可能投保的任何“关键人员”保单足以补偿我们任何关键员工的损失。我们的成功还取决于我们能否继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级科学和医疗人员。

我们可能无法充分保护我们的信息系统免受网络攻击，网络攻击可能导致包括个人数据在内的机密或专有信息被泄露，损害我们的声誉，并使我们面临重大的财务和法律风险。

我们的内部计算机系统以及任何未来合作者和其他承包商或顾问的计算机系统都容易受到计算机病毒、网络钓鱼或其他未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障的破坏。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营中断、财务损失、我们的商业机密或其他专有信息的丢失以及我们的声誉受损和其他负面影响。例如，未来临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

在我们的日常运营中，我们依赖我们或我们的第三方提供商运营的信息技术系统来处理、传输和存储电子信息。在我们的产品发现工作中，我们可能会收集和使用各种个人数据，如姓名、邮寄地址、电子邮件地址、电话号码和临床试验信息。成功的网络攻击可能导致知识产权、数据或其他挪用资产的盗窃或破坏，或以其他方式危及我们的机密或专有信息并扰乱我们的运营。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加，而且越来越难被发现。网络攻击可能包括敌对的外国政府的不法行为、工业间谍活动、电信欺诈和其他形式的网络欺诈、部署有害恶意软件、拒绝服务、社会工程欺诈或其他威胁数据安全、机密性、完整性和可用性的手段。成功的网络攻击可能会给我们带来严重的负面后果，包括但不限于运营中断，机密商业信息被挪用，包括金融信息、商业秘密、财务损失和公司战略计划的披露。尽管我们投入了资源来保护我们的信息系统，但我们意识到网络攻击是一种威胁，不能保证我们的努力会防止信息安全漏洞，这些漏洞会导致我们的业务、法律、财务或声誉受损，或者会对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。任何未能防止或减轻安全漏洞，或不当访问、使用或披露我们的临床数据或患者个人数据的行为，都可能导致重大责任，根据国家(例如：，州违规通知法)，联邦(例如：，HIPAA，经HITECH修订)，以及国际(例如：GDPR)法律，并可能对我们的声誉造成实质性的不利影响，影响我们进行新研究的能力，并可能扰乱我们的业务。

我们依赖我们的第三方提供商实施有效的安全措施，并识别并纠正任何此类故障、缺陷或违规行为。如果我们或我们的第三方提供商未能有效地维护或保护我们的信息技术系统和数据完整性，或未能预测、计划或管理对我们的信息技术系统的重大中断，我们或我们的第三方提供商可能难以预防、检测和控制此类网络攻击，任何此类攻击都可能导致上述损失以及与医生、患者和我们的合作伙伴的纠纷、监管制裁或处罚、运营费用增加、支出或收入损失或其他不利后果，其中任何一种都可能对我们的业务、运营结果、财务状况、前景和现金流。此类第三方未能防止或减轻安全漏洞，或不当获取或披露此类信息，都可能对我们造成类似的不利后果。如果我们无法防止或减轻此类安全或数据隐私泄露的影响，我们可能会面临诉讼和政府调查，这可能会导致我们的业务潜在中断。例如，2020年1月1日生效的CCPA为加州消费者创造了个人隐私权，并增加了处理某些个人数据的实体的隐私和安全义务。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在责任, 在联邦一级和其他州也提出了许多类似的法律。举例来说，有关数据隐私和安全的外国法律和法规，GDPR对处理欧洲经济区和英国个人的个人数据提出了严格的要求。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执行，以及对不合规公司的潜在罚款，最高可达2000万欧元(1,750万GB)或不合规公司全球年收入的4%，以金额较大者为准。

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我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，而我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受任何此类严重灾难的影响。

任何计划外事件，如洪水、火灾、爆炸、地震、极端天气条件、医疗流行病、电力短缺、通讯故障或其他自然或人为事故或事件，导致我们无法充分利用我们的设施或我们第三方合同制造商的制造设施，可能会对我们的业务运营能力产生重大和不利的影响，特别是在日常生活中，并对我们的财务和运营状况产生重大负面影响。无法使用这些设施可能会导致成本增加、我们候选产品的开发延迟或我们的业务运营中断。地震或其他自然灾害可能会进一步扰乱我们的运营，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏关键基础设施，如我们的研究设施或我们第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式中断运营，我们可能很难，在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。

在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的灾难恢复和业务连续性计划可能会被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。作为我们风险管理政策的一部分，我们将保险范围维持在我们认为适合我们业务的水平。然而，如果这些设施发生事故或事件，我们不能向您保证保险金额将足以弥补任何损害和损失。如果我们的工厂或我们第三方合同制造商的制造设施因事故或事件或任何其他原因而无法运行，即使是很短的时间，我们的任何或所有研发项目都可能受到损害。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。我们未来的部分临床试验可能会在美国以外的地方进行，不利的经济条件导致美元走弱，这将使这些临床试验的操作成本更高。此外，最近的全球金融危机造成了资本和信贷市场的剧烈波动和混乱。严重或长期的经济下滑，包括新冠肺炎疫情带来的经济挑战，可能会给我们的业务带来各种风险，包括在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力降低(如果有的话)。疲软或衰退的经济或国际贸易争端也可能给我们的供应商带来压力，其中一些供应商位于美国以外，可能导致供应中断。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

社交媒体平台的使用越来越多，带来了新的风险和挑战。

社交媒体越来越多地被用来交流我们的临床开发计划和我们的疗法正在开发用于治疗的疾病，我们打算在我们的产品候选获得批准后，在我们的商业化努力中利用适当的社交媒体。生物技术和生物制药行业的社交媒体实践在继续发展，与这种使用有关的法规和监管指南也在不断发展，但并不总是明确的。这一变化带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险，导致可能对我们采取监管行动，以及可能与标签外营销或其他被禁止活动相关的诉讼，以及FDA、美国证券交易委员会和其他监管机构的更严格审查。例如，患者可以使用社交媒体渠道来评论他们在正在进行的盲目临床试验中的经历，或者报告所谓的不良事件。如果发生此类披露，可能会对试用登记产生不利影响，我们可能无法监控和遵守适用的不良事件报告义务，或者我们可能无法在社交媒体产生的政治和市场压力下捍卫我们的业务或公众的合法利益，这是因为我们对我们的候选产品的言论受到限制。在任何社交网站上，也存在不适当地披露敏感信息或负面或不准确的帖子或评论的风险。此外，我们可能会在社交媒体上遇到关于我们的公司、管理层、候选产品或产品的攻击。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用的法规，我们可能会承担责任、面临监管行动或对我们的业务造成其他损害。

本年度报告中包含的10-K表格或我们可能提供的对市场机会的估计和对市场增长的预测可能被证明是不准确的，即使我们竞争的市场实现了预测的增长，我们的业务可能也不会以类似的速度增长，或者根本没有增长。

本年度报告中的10-K表格或我们可能提供的市场机会估计和增长预测会受到重大不确定性的影响，其基于的假设和估计可能不会被证明

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准确。本年报10-K表格所载有关我们目标市场的规模及预期增长的估计及预测，可能会被证明是不准确的。即使我们竞争的市场达到了这份Form 10-K年度报告中包含的规模估计和增长预测，我们的业务可能也不会以类似的速度增长，或者根本不会。我们的增长取决于许多因素，包括我们能否成功实施我们的商业战略，这一战略受到许多风险和不确定因素的影响。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、合作者和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临着员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、合作者和供应商进行员工欺诈或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，未能遵守FDA和其他类似外国监管机构的法律，向FDA和其他类似外国监管机构提供真实、完整和准确的信息，遵守我们制定的制造标准，遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈性不当行为法律，或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们获得FDA对我们的任何候选产品的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在此类法律下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也将增加。这些法律可能会影响我们目前与主要研究人员和研究患者的活动，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。我们有商业行为和道德规范，但并不总是能够识别和阻止我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会导致施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、交还, 如果我们受制于公司诚信协议或其他协议，以解决有关不遵守这些法律的指控、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益以及我们的业务缩减，可能会被排除在参与政府医疗保健计划、额外的报告义务和监督之外。

我们使用和生成的材料可能会使我们承担重大责任。

我们的研究项目涉及使用危险材料和化学品，目前这些材料和化学品只由第三方处理。我们受外国、联邦、州和地方环境、健康和安全法律法规的约束，除其他事项外，还管理危险材料和废物的使用、制造、搬运、储存和处置，例如可能传播疾病的人体组织样本。我们可能会因遵守这些当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生巨额成本。此外，我们不能完全消除危险材料污染或伤害的风险，并可能因此类污染或伤害而招致重大责任。在发生事故时，受害方可以要求我们对由此造成的任何损害负责。任何责任都可能超出我们的工人补偿、财产和业务中断保险的承保范围或超出其承保范围，我们可能无法以可接受的条件维持保险，如果有的话。我们目前没有专门承保环境索赔的保险。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会被罚款或罚款，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的研究和开发活动涉及使用生物和危险材料，并产生危险废物产品。我们或我们的CRO通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料的污染或伤害风险，这可能会导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，导致昂贵的清理工作的环境破坏，以及管理这些材料和指定废物的使用、储存、处理和处置的适用法律和法规规定的责任。虽然我们相信我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时使用的安全程序总体上符合这些法律法规规定的标准，但我们不能保证情况确实如此，也不能消除这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任，并且这种责任可能超出我们的资源范围，州、联邦或其他适用机构可能会限制我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究, 开发或生产的努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

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虽然我们维持工人补偿保险以支付我们的成本和开支，但我们可能会因使用危险材料或其他与工作有关的伤害而导致员工受伤，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不承保特定的生物废物或危险废物保险、工人赔偿或财产和意外伤害及一般责任保险，包括因接触或污染生物废物或危险废物而产生的损害及罚款。

遵守政府关于治疗用于研究的动物的规定可能会增加我们的运营成本，这将对我们产品的商业化产生不利影响。

动物福利法，或称AWA，是涵盖研究中使用的某些动物的待遇的联邦法律。目前，AWA制定了各种各样的具体规定，管理研究动物生产者和使用者对某些动物的人道处理、护理、治疗和运输，尤其是与人员、设施、卫生设施、笼子大小以及喂养、浇水和运输条件有关的规定。与我们签订合同的第三方必须遵守《反海外腐败法》和许多外国司法管辖区可能存在的类似规则、条例和/或义务的注册、检查和报告要求。此外，一些州有自己的法规，包括一般的反残忍立法，在处理动物方面建立了一定的标准。许多外国司法管辖区都有类似的规则、条例和/或义务。如果我们或我们的承包商未能遵守有关处理用于研究的动物的规定，我们可能会受到罚款和处罚，并可能受到负面宣传，我们的运营可能会受到不利影响。

美国税法的变化可能会对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局(IRS)和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。例如，2020年3月27日，总裁·特朗普签署了冠状病毒援助、救济和经济安全法或CARE法案，其中包括针对新冠肺炎冠状病毒爆发对税法进行某些旨在刺激美国经济的修改，包括对净营业亏损、利息扣除限制和工资税事项的处理进行临时有益的修改。美国税法未来的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。我们敦促投资者就美国税法的潜在变化对我们普通股投资的影响咨询他们的法律和税务顾问。

实际税率的意外变化或因审查我们的收入或其他纳税申报单而产生的不利结果可能会使我们承担比预期更大的纳税义务。

适用于我们业务的税法，包括丹麦、瑞典、美国和其他司法管辖区的法律，都受到解释的影响，某些司法管辖区可能会积极解释他们的法律，以努力增加税收。我们运营所在司法管辖区的税务当局可能会挑战我们评估公司间安排的方法或我们的收入确认政策，这可能会增加我们的全球有效税率，并损害我们的财务状况和运营结果。税务机关可能不同意我们采取的某些立场，此类审查或审计的任何不利结果可能会对我们的财务状况和经营业绩产生负面影响。此外，我们全球所得税和其他税项负债拨备的确定需要管理层做出重大判断，而且在某些交易中，最终的税收决定是不确定的。虽然我们相信我们的估计是合理的，但最终的税务结果可能与我们综合财务报表中记录的金额不同，并可能对我们在做出此类决定的一个或多个期间的财务业绩产生重大影响。

我们的公司结构和公司间安排受不同司法管辖区的税法约束，我们可能有义务支付额外的税款，这将损害我们的经营业绩。

根据我们目前的公司结构，我们在世界各地的几个司法管辖区都要纳税，税法越来越复杂，其适用可能不确定。我们在这些司法管辖区缴纳的税款可能会因适用税务原则的改变而大幅增加，包括提高税率、新税法或修订现行税法和先例的解释。这些司法管辖区的当局可以审查我们的纳税申报单，或要求我们在我们目前没有提交的司法管辖区提交纳税申报单，并可能征收额外的税收、利息和罚款。这些机构还可以声称，各种预扣要求适用于我们或我们的子公司，并声称我们或我们的子公司不能享受税收条约的好处。相关税务机关可能会认定，我们经营业务的方式没有达到预期的税收后果。如果发生这样的分歧，而我们的立场没有得到维持，我们可能会被要求支付额外的税款、利息和罚款。这些机构可以声称各种预扣要求适用于我们或我们的子公司，或者断言我们或我们的子公司不能享受税收条约的好处。我们缴纳的或强加给我们的任何税额的增加都可能增加我们在全球的有效税率。

89

我们所在的几个国家允许税收优惠来吸引和保留业务。在可行和可行的情况下，我们已获得奖励措施。如果某些税收激励措施被撤销，我们的税收可能会增加，如果我们无法满足此类激励措施所基于的条件，如果这些激励措施到期不续签，或者如果在这些司法管辖区适用于我们的税率以其他方式增加，就可能发生这种情况。预计任何实质性的税收优惠措施都不会在明年内到期。然而，由于现有税法和我们的运营可能发生变化，我们无法预测任何到期将如何影响我们未来。此外，收购可能会导致我们的实际税率增加，这取决于被收购的业务所在的司法管辖区。

我们的某些子公司可能向我们或我们在不同司法管辖区的其他子公司提供融资、产品和服务，并可能与我们或其他子公司进行某些重大交易。我们经营业务的几个司法管辖区都有税法和详细的转让定价规则，要求与非居民关联方的所有交易都使用公平定价原则定价，并且必须存在支持此类定价的同期文件。存在税务机关可能不认为我们的转让定价文件可接受的风险。此外，经济合作与发展组织继续发布与基数侵蚀和利润转移有关的准则和建议，这可能导致立法变化，可能重塑许多国家的国际税收规则，并对我国的实际税率产生负面影响。

我们使用净营业亏损结转和某些税收抵免结转的能力可能会受到限制。

出于美国联邦和州所得税的目的，我们有净营业亏损结转和税收抵免结转，这些结转将在未来几年开始到期。此外，根据经修订的1986年《国内税法》第382条或该法规，我们所有权的变化可能会限制我们每年可用于抵消我们未来应纳税所得额的净营业亏损结转和税收抵免结转的金额。这一限制一般适用于我们公司所有权在三年内累计变化超过50个百分点的情况。任何此类限制都可能大大降低我们在净营业亏损结转和税收抵免结转到期前利用它们的能力。根据第382条的规定，自我们成立以来发生的公开发行、私募和其他交易可能会引发此类所有权变更。任何此类限制，无论是由于先前的公开发行、先前的私募、我们现有股东出售我们的普通股或我们额外出售我们的普通股，都可能对我们未来几年的经营业绩产生重大不利影响。根据2017年《减税和就业法案》或《减税和就业法案》降低公司税率，可能会导致我们的净营业亏损结转和其他可供我们使用的递延税项资产的经济效益减少。我们利用这些净营业亏损结转的能力可能会受到如上所述的“所有权变更”的限制，这可能会导致我们的纳税义务增加。

与我们普通股相关的风险

我们的股票价格可能会波动，你可能会损失你的全部或部分投资。

我们普通股的交易价格可能波动很大，可能会受到各种因素的影响而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括交易量有限。除了“风险因素”一节和本10-K表格年度报告其他部分所讨论的因素外，这些因素还包括：

90

此外，整个股市，特别是生物技术和生物制药公司的市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例，包括新冠肺炎疫情的结果。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。您在我们的投资可能无法实现任何回报，可能会损失部分或全部投资。在过去，证券集体诉讼有

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通常是在公司证券的市场价格出现波动后对公司提起诉讼。如果提起这类诉讼，可能会导致巨额费用和转移管理层的注意力和资源。

如果我们的普通股从纳斯达克全球精选市场退市，我们普通股的流动性将受到不利影响，我们普通股的市场价格可能会下跌。

我们的普通股目前在纳斯达克全球精选市场上市，2023年3月1日收于2.20美元。纳斯达克股票市场有限责任公司，或称纳斯达克，对一家公司要想在纳斯达克市场上市必须满足的最低要求，包括我们维持每股1.00美元的最低收盘价。如果我们不能保持这样的最低要求，而纳斯达克最终决定我们的普通股必须退市，我们普通股的流动性将受到不利影响，我们普通股的市场价格可能会下降。本公司未能在纳斯达克或其他国家证券交易所上市，将对您在本公司的投资价值产生重大不利影响。

我们不打算为我们的普通股支付股息，所以任何回报都将限制在我们股票的价值上。

我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。此外，未来的债务或其他融资安排可能包含禁止或限制我们普通股可能宣布或支付的股息数额的条款。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

截至2023年3月1日，我们的高管、董事及其关联公司总共实益持有我们已发行有表决权股票的21.9%。这些股东共同行动，将能够对所有需要股东批准的事项产生重大影响。例如，这些股东将能够显著影响董事选举、修改我们的组织文件、批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购建议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这符合您的最佳利益。

我们是一家新兴成长型公司和一家较小的报告公司，我们不能确定适用于新兴成长型公司和较小报告公司的报告要求降低是否会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是2012年4月颁布的就业法案中定义的EGC。只要我们继续作为EGC，我们就可以利用适用于其他非EGC的上市公司的各种报告要求的豁免，包括不需要遵守《萨班斯-奥克斯利法案》第404条或第404条的审计师认证要求，减少关于高管薪酬和我们的定期报告和委托书的披露义务，以及免除就高管薪酬举行非约束性咨询投票的要求，以及免除股东批准之前未获批准的任何金降落伞付款的要求。我们可能会一直是EGC，直到2025年12月31日，尽管情况可能会导致我们更早失去这一地位。我们将一直是EGC，直到(I)财政年度的最后一天(A)在我们首次公开募股(IPO)完成五周年之后，(B)我们的年总收入至少为12.35亿美元，或(C)我们被视为大型加速申报公司，这要求我们非关联公司持有的普通股的市值在前一年6月30日超过7.00亿美元，以及(Ii)我们在之前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

我们可能会选择利用部分(但不是全部)可用的豁免。我们利用了减少的报告义务，只提供了两年的经审计的财务报表。我们无法预测，如果我们依赖某些或所有这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

根据《就业法案》，EGCS还可以推迟采用新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司，这可能会使我们的财务报表与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司的可比性降低。

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我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到7亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)如果非关联公司持有的我们股票的市值超过2.5亿美元但低于7亿美元，并且我们在最近结束的财年的年收入低于1亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个会计年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

作为一家上市公司，我们将继续招致巨大的成本，我们的管理层可能需要投入大量时间来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，我们将招致并将继续招致巨额的法律、会计和其他费用。我们必须遵守交易法的报告要求，其中要求我们向美国证券交易委员会提交有关我们业务和财务状况的年度、季度和当前报告。此外，《萨班斯-奥克斯利法案》以及美国证券交易委员会和纳斯达克全球精选市场后来为实施《萨班斯-奥克斯利法案》的条款而通过的规则对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的披露和财务报告控制以及改变公司治理做法。此外，2010年7月颁布了《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》，或称《多德-弗兰克法案》。多德-弗兰克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证券交易委员会在这些领域采取额外的规章制度，如“薪酬话语权”和代理访问。最近的法律允许EGC在更长的时间内实施其中许多要求，从我们的IPO定价起最长可达五年。与上市公司运营相关的成本可能会减少我们的净收益或增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高产品或服务的价格(如果获得批准)。此外，股东激进主义、当前的政治环境以及目前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。

如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据第404条进行的任何测试，或我们的独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，可能会揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是重大弱点，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。

我们被要求每季度披露内部控制和程序的变化，我们的管理层被要求每年评估这些控制的有效性。然而，只要我们是EGC，我们的独立注册会计师事务所就不需要根据第404条证明我们对财务报告的内部控制的有效性。我们可能会成为一名EGC长达五年。对我们财务报告内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层的评估可能无法发现的问题。我们对财务报告的内部控制存在未被发现的重大缺陷，可能会导致我们的财务报表重述，并要求我们产生补救费用。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易法》的某些报告要求。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息得到积累，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于

93

我们的控制系统中的固有限制、错误陈述或由于错误或欺诈而导致的披露不足可能会发生，但不会被发现。

我们在使用现有现金、现金等价物和有价证券方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用它们。

我们的管理层在运用现有现金、现金等价物和有价证券方面拥有广泛的自由裁量权。由于决定我们使用现有现金、现金等价物和有价证券的因素的数量和多变性，它们的最终使用可能与它们目前的预期使用有很大的不同。我们的管理层可能不会以最终增加我们普通股价值的方式运用我们现有的现金、现金等价物和有价证券。如果我们的管理层未能有效地运用这些资金，可能会损害我们的业务。在它们使用之前，我们可以将我们的现金、现金等价物和有价证券投资于短期、投资级、有利息的证券。这些投资可能不会给我们的股东带来良好的回报。如果我们不以提高股东价值的方式投资或运用我们的现金、现金等价物和有价证券，我们可能无法实现预期的财务结果，这可能会导致我们的股票价格下跌。

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会推迟或阻止控制权的变更，这可能会限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们目前管理层的尝试。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程，包含可能延迟或阻止我们公司控制权变更或我们的股东可能认为有利的董事会变动的条款。其中一些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203节的规定管辖，该条款可能禁止股东拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的某些业务合并。这些反收购条款以及我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的公司章程中的其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得我们董事会的控制权，或者发起当时的董事会反对的行动，还可能推迟或阻碍涉及我们公司的合并、要约收购或代理权竞争。这些规定还可能阻止代理权竞争，并使您和其他股东更难选举您选择的董事或导致我们采取您希望的其他公司行动。任何延迟或阻止控制权变更、交易或董事会变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

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如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。证券和行业分析师目前不会，也可能永远不会发表对我们公司的研究。如果没有证券或行业分析师开始报道我们的公司，我们股票的交易价格可能会受到负面影响。在证券或行业分析师发起报道的情况下，如果一名或多名跟踪我们的分析师下调了我们的股票评级，或发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

我们修订和重述的章程将指定某些法院作为可能由我们的股东发起的某些诉讼的独家论坛，这可能会限制我们的股东在不同的司法论坛上与我们提起诉讼的能力。

根据吾等经修订及重述的附例，除非吾等以书面形式同意选择另一法院，否则特拉华州衡平法院将是任何州法律索偿的唯一及排他性法院：(I)代表吾等提出的任何衍生诉讼或法律程序；(Ii)任何声称吾等的任何董事、高级职员、雇员或代理人违反受托责任或其他不当行为的诉讼；(Iii)根据DGCL、吾等经修订及重述的公司注册证书或吾等经修订及重述的附例的任何规定而提出申索的任何诉讼；(Iv)解释、应用、强制执行或确定公司注册证书或公司章程的有效性的任何诉讼；或(V)任何主张受内部事务原则管辖的索赔的诉讼，在每个案件中，均受衡平法院对被指定为被告的不可或缺的各方拥有个人管辖权的诉讼或特拉华州法院条款的约束。特拉华州法院的规定将不适用于根据证券法或交易法产生的任何诉讼因由。除非我们书面同意选择替代法院，否则美国特拉华州地区法院将是解决根据证券法或联邦法院条款提出的任何申诉的唯一和独家法院，因为我们是在特拉华州注册成立的。此外，我们修订和重述的章程规定，任何购买或以其他方式获得我们股本股份权益的个人或实体，被视为已通知并同意特拉华州论坛条款和联邦论坛条款；但是，如果股东不能也不会被视为放弃了我们对美国联邦证券法及其规则和法规的遵守。

特拉华州法院的规定和联邦法院的规定可能会使股东在提出任何此类索赔时承担额外的诉讼费用，特别是如果股东不居住在特拉华州或附近的话。此外，我们章程中的这些论坛选择条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高管或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和员工的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。此外，虽然特拉华州最高法院于2020年3月裁定，根据特拉华州法律，旨在要求根据证券法提出索赔的联邦法院选择条款在表面上是有效的，但其他法院是否会执行我们的联邦法院条款仍存在不确定性。联邦法院条款还可能对声称该条款不可执行或无效的股东施加额外的诉讼费用，如果联邦法院条款被发现不可执行，我们还可能产生与解决此类问题相关的额外费用。特拉华州衡平法院和美国特拉华州地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，这些判决可能或多或少对我们的股东有利。

我们发行与融资、收购、投资、我们的股票激励计划或其他相关的额外股本，将稀释所有其他股东的权益。

我们预计未来将发行额外的股本，这将导致对所有其他股东的稀释。我们希望根据我们的股票激励计划向员工、董事和顾问授予股权奖励。我们未来还可能通过股权融资筹集资金。作为我们业务战略的一部分，我们可能会收购或投资于互补的公司、产品或技术，并发行股权证券来支付任何此类收购或投资。任何此类额外股本的发行可能会导致股东的所有权权益显著稀释，我们普通股的每股价值下降。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

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项目2.新闻歌剧。

截至2022年12月31日，我们租赁的设施如下：

我们相信现有的设施足以应付目前和短期的需要，如有需要，亦会提供适当的额外地方。

项目3.法律法律程序。

我们不是任何重大法律问题或索赔的一方。在未来，我们可能会成为在正常业务过程中出现的法律问题和索赔的一方。我们无法预测任何此类法律问题或索赔的结果，尽管存在潜在的结果，但由于辩护和和解成本、管理资源转移和其他因素，这些问题或索赔的存在可能会对我们产生不利影响。

项目4.地雷安全安全披露。

不适用。

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部分第二部分：

项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要，发行者购买股票证券。

关于我们普通股交易的某些信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“GLTO”，自2020年10月29日起公开交易。在此之前，我们的普通股还没有建立起公开交易市场。

我们普通股持有者

截至2023年3月1日，我们拥有25,673,474股流通股普通股，没有流通股优先股。截至2023年3月1日，有27名普通股持有者登记在册。由于我们的许多股票是由经纪人和其他机构代表股东持有的，我们无法估计这些记录持有者代表的受益持有人的总数。

分红

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，用于我们的业务运营，并预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何股息。未来宣布派息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求、一般业务状况和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

第5项所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2023年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

最近出售的未注册证券

没有。

使用注册证券所得收益

2020年11月2日，我们完成了首次公开募股，发行和出售了6,342,207股普通股，每股面值0.00001美元，其中包括根据承销商行使购买额外普通股选择权而出售的675,540股普通股。IPO中股份的发售和出售是根据证券法根据证券法登记的，登记声明是表格S-1(第333-249369号文件)，于2020年10月7日向美国证券交易委员会备案，随后修订并于2020年10月28日宣布生效，或招股说明书。此次发行的承销商是美国银行证券公司、SVB Leerink LLC、瑞士信贷证券(美国)有限责任公司和Kempen&Co USA，Inc.。

在扣除670万美元的承销折扣和佣金以及我们应支付的210万美元其他发售费用后，我们获得了8,630万美元的净收益。本公司并无直接或间接向本公司任何董事、高级职员(或其联系人)或拥有本公司任何类别股权证券百分之十或以上的人士或任何其他联营公司支付承销折扣及佣金或发售费用。

截至2022年12月31日，我们IPO净收益中的2070万美元已用于一般营运资金用途，包括为我们的临床开发项目提供资金。我们已将发行未使用的净收益投资于货币市场账户和可销售的债务证券。我们预计将使用我们的根据规则第424(B)(4)条提交的招股说明书定稿根据2020年10月30日与美国证券交易委员会签订的《证券法》。

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发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

项目6.决议草案竖起了。

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项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

我们是一家临床阶段的生物技术公司，正在开发新的小分子疗法，旨在针对癌症和纤维性疾病的核心生物过程。我们的战略是专注于没有疾病改良治疗选择的疾病，以及有高度未得到满足的医疗需求的疾病。我们正在专注于开发一类新的药物：Galectin-3和赖氨酰氧化酶样2的小分子抑制剂，或LOXL2，其目标是治疗癌症和纤维化疾病等多因素疾病的潜在生物学。

我们最先进的候选产品GB0139正处于2b期临床开发阶段，我们目前的其他纤维化和肿瘤学候选产品正处于临床开发的早期阶段。我们能否从产品销售中获得足够的收入以实现盈利，将在很大程度上取决于我们的一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。到目前为止，我们的运营资金主要来自首次公开募股(IPO)，即发行可转换优先股和可转换票据。自成立以来，我们一直存在严重的运营亏损。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为6160万美元和5180万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为2.177亿美元，现金、现金等价物和有价证券为6610万美元。

Galecto，Inc.于2019年10月在特拉华州注册成立。瑞典运营公司Galecto Biotech AB的股票与Galecto，Inc.的股票以1：1的比例进行了共同控制/免税重组。截至2022年12月31日，该公司的全资子公司是PharmAkea公司、Galecto证券公司和Galecto Biotech AB。丹麦运营公司Galecto APS是Galecto Biotech AB的全资子公司。

用于支付运营费用的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的应付账款和应计费用的变化中。我们预计在可预见的未来将继续出现净亏损，我们预计我们的研发费用、一般和行政费用以及资本支出将继续增加。特别是，我们预计随着我们继续开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准，以及雇用更多的人员，向外部顾问、律师和会计师支付费用，以及产生与上市公司相关的其他增加的成本，我们的费用将会增加。见“第1A项.风险因素--与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险--自成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，我们预计在可预见的未来将继续出现重大的净亏损。此外，如果我们寻求并获得监管机构的批准将任何候选产品商业化，我们还将产生与任何此类产品的商业化和营销相关的更多费用。我们的净亏损可能会在季度与季度和年度之间波动很大，这取决于我们临床试验的时间以及我们在其他研究和开发活动上的支出。

根据我们目前的运营计划，我们相信，截至2022年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和有价证券为6610万美元，将足以继续为我们的开发活动提供资金，直至2024年下半年。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。为了在这一点之后为我们的运营提供资金，我们将需要筹集额外的资本，这一点无法得到保证。

到目前为止，我们还没有任何产品被批准销售，因此没有产生任何产品收入。除非我们成功完成一个或多个候选产品的开发并获得监管部门的批准，否则我们预计不会从产品销售中获得任何收入。

新冠肺炎的传播和该病毒新变种和亚变种的发现已经影响了全球经济，并直接和间接地影响了商业和商业。随着劳动力短缺的发生，供应链中断；设施和生产暂停；对医疗服务和用品等某些商品和服务的需求激增，而对旅行等其他商品和服务的需求下降。新冠肺炎疫情持续带来的经济挑战及其对我们业务和运营的影响是不确定的。

此外，政治不稳定和冲突(如乌克兰持续的冲突)和新冠肺炎疫情造成的经济挑战给包括美国和欧洲在内的全球各个市场带来了经济不确定性，这些都导致了市场混乱，包括大宗商品价格的大幅波动、信贷和资本市场的不稳定以及供应链中断，这些都导致了全球创纪录的通胀。这些全球经济状况对全球经济和资本市场造成的进一步负面影响，特别是如果这种状况持续或恶化，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩造成实质性和不利的影响。

尽管到目前为止，我们的业务尚未受到这些全球经济和地缘政治状况的实质性影响，但无法预测我们的业务在短期和长期内将受到多大程度的影响，或者这种不稳定可能以何种方式影响我们的业务和运营结果。无论是俄罗斯和乌克兰之间的军事冲突、俄罗斯制裁、地缘政治紧张局势、创纪录的通胀或其他原因，这些市场混乱的程度和持续时间都无法预测，但可能是巨大的。任何此类中断也可能放大本报告中描述的其他风险的影响。

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有关新冠肺炎大流行构成的各种风险和全球经济不确定性的更多信息，请阅读本年度报告中题为“风险因素”的Form 10-K部分。

经营成果的构成部分

运营费用

自成立以来，我们的运营费用主要包括研发费用以及一般和行政成本。

研究与开发

我们的研究和开发费用主要包括开发我们的候选产品和我们的药物发现努力所产生的成本，其中包括：

我们在发生研发费用的期间支出所有研发费用，包括收购的正在进行的研发费用。某些研发活动的成本是根据使用我们的供应商和第三方服务提供商提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行评估而确认的。

对于每年高达约410万美元的研发成本造成的损失，我们历来符合在丹麦获得每年高达90万美元的税收抵免的要求。税收抵免在综合经营报表中报告为研究和开发费用的减少。在截至2022年和2021年12月31日的财年，我们分别减少了80万美元和90万美元的研发费用。这些学分将于次年分别于2023年和2024年提供。

我们的直接研发费用目前没有按计划进行跟踪。我们在多个研发项目中使用我们的人员和基础设施资源，旨在识别和开发候选产品。在截至2022年和2021年12月31日的几年里，我们的大部分临床支出都花在了GB0139上。

100

我们预计，在可预见的未来，随着我们继续投资于与开发GB0139、GB2064、GB1211和我们可能开发的任何其他候选产品相关的研究和开发活动，包括进行临床试验、制造和以其他方式推进我们的计划，我们将继续产生研究和开发费用。进行必要的临床研究以获得监管部门批准的过程既昂贵又耗时，我们候选产品的成功开发也非常不确定。

由于与产品开发以及我们的候选产品和计划的当前开发阶段相关的众多风险和不确定性，我们无法合理地估计或知道完成我们候选产品或计划的剩余开发所需的性质、时间和估计成本。我们也无法预测我们是否、何时或在多大程度上将获得批准，并从我们候选产品的商业化和销售中获得收入。我们候选产品的临床前研究、临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

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我们可能永远不会成功地让我们的任何候选产品获得监管部门的批准。我们可能会从我们的临床前研究和临床试验中获得意想不到的结果。我们可能会选择停止、推迟或修改一些候选产品的临床试验，或者专注于其他产品。这些因素的任何一个结果的变化都可能意味着与我们当前和未来的临床前和临床候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们目前预期的完成临床开发所需的临床试验，或者如果我们在执行或登记我们的任何临床前研究或临床试验方面遇到重大延误，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床前和临床开发。

研发活动占我们运营费用的很大一部分。随着我们继续实施我们的业务战略，我们预计在可预见的未来，我们的研发费用将持续下去，包括通过临床开发和其他候选产品进一步推进GB0139、GB2064和GB1211，扩大我们的研发努力，包括招聘更多的人员来支持我们的研发努力，以及为成功完成临床试验的我们的候选产品寻求监管批准。此外，处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品产生更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。因此，随着我们的候选产品进入临床开发的后期阶段，我们预计我们的研究和开发费用将会增加。然而，我们认为目前不可能通过商业化来准确预测特定计划的总费用。与我们的任何候选产品的成功商业化相关的因素有很多，包括未来的试验设计和各种法规要求，其中许多因素目前无法根据我们的开发阶段准确确定。

一般和行政费用

我们的一般和行政费用主要包括人员成本、折旧费用和外部专业服务的其他费用，包括法律、人力资源、审计和会计服务以及未包括在研发费用中的设施相关费用。人员成本包括工资、福利和基于股票的薪酬支出，用于我们的人员执行行政、财务和会计、业务运营和其他行政职能。我们预计未来几年我们的一般和行政费用将继续用于支持我们持续的研发活动、制造活动、扩大业务和作为上市公司运营而增加的成本。这些费用可能包括与雇佣更多人员相关的增加，法律、监管和其他费用，董事和高级管理人员保险费，以及与我们业务增长和持续扩张相关的投资者关系成本。

其他收入(费用)，净额

我们的其他收入(费用)，净额包括：

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经营成果

2022年和2021年12月31日终了年度比较

以下是我们在截至2022年12月31日和2021年12月31日止年度的经营业绩：

研发费用

研究和开发费用包括：

截至2022年12月31日的一年，研发费用为4820万美元，而截至2021年12月31日的一年为3850万美元。970万美元的增长主要是由于我们的四项第二阶段临床试验导致与临床试验相关的费用增加了910万美元，由于增加了120万美元的员工人数和基于非现金股票薪酬的人员成本增加了70万美元，以及增加了160万美元的其他研究和开发成本，但被化学、制造和控制活动减少290万美元所抵消。

一般和行政费用

截至2022年12月31日的一年，一般和行政费用为1300万美元，而截至2021年12月31日的一年为1370万美元。减少70万美元的主要原因是咨询费用减少了100万美元和法律相关费用减少了70万美元，但由于增加了员工人数而增加了60万美元的人事费用，以及40万美元的非现金股票薪酬，这些费用被抵消了。

其他收入(费用)，净额

截至2022年12月31日的一年，其他支出为40万美元，而截至2021年12月31日的一年，其他收入为50万美元。减少90万美元是由于净汇兑损失增加了140万美元，出售有价证券的损失增加了10万美元，但净利息收入增加了60万美元。

流动性与资本资源

流动资金来源

到目前为止，我们的业务主要通过首次公开募股、通过我们的市场计划发行普通股以及发行可转换优先股和可转换票据筹集资金。自成立以来，我们一直存在严重的运营亏损。2020年11月2日，我们完成了IPO，募集了8,630万美元的净收益。2021年11月4日，我们向美国证券交易委员会备案，美国证券交易委员会宣布于2021年11月12日生效，注册声明

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S-3表格或注册说明书，其中登记发行、发行和出售最多2亿美元的普通股、优先股、债务证券、认股权证、认购权和/或其任何组合单位。在提交注册声明的同时，我们签订了一份公开市场销售协议SM与Jefferies LLC作为销售代理，根据注册声明和与注册声明或ATM计划一起提交的相关招股说明书，不时在“市场”产品中发行和销售高达5,000万美元的普通股。在截至2022年12月31日的季度内，我们根据ATM计划以加权平均售价每股1.62美元的价格出售了总计71,363股普通股。在截至2022年12月31日的一年中，我们根据自动柜员机计划出售了总计390,560股普通股，加权平均售价为每股1.92美元。在截至2021年12月31日的一年中，我们在ATM计划下没有任何销售。

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为6160万美元和5180万美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为2.177亿美元，现金、现金等价物和有价证券为6610万美元。我们现金的主要用途是为运营费用提供资金，主要是研发支出，其次是一般和行政支出。用于为运营费用提供资金的现金受到我们支付这些费用的时间的影响，这反映在我们的未付应付账款和应计费用的变化中。

现金流

下表汇总了所示期间的现金流：

经营活动中使用的现金净额

于截至2022年12月31日止年度内，经营活动中使用的现金为4,290万美元，归因于本公司净亏损6,160万美元，由营运资本净增加1,190万美元及非现金项目680万美元所抵销，主要涉及基于非现金股票的薪酬、有价证券溢价及折扣的非现金摊销及使用权租赁资产的非现金摊销。

在截至2021年12月31日的年度内，经营活动中使用的现金为5230万美元，这是由于我们的净亏损5180万美元，加上我们的营运资本净减少660万美元，但被非现金项目增加610万美元所抵消，主要是非现金股票薪酬以及有价证券溢价和折扣的非现金摊销。

用于投资活动的现金净额

在截至2022年12月31日的一年中，投资活动提供的现金为1240万美元，可归因于出售有价证券的5750万美元收益，被购买有价证券的4490万美元和购买房地产和设备的20万美元所抵消。

在截至2021年12月31日的一年中，用于投资活动的现金为4800万美元，其中8420万美元用于购买有价证券，20万美元用于购买财产和设备，与3640万美元的有价证券销售收益相抵销。

融资活动提供的现金净额

在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金为50万美元，这是发行我们普通股的净收益的结果。

在截至2021年12月31日的年度内，我们没有用于融资活动或由融资活动提供的现金。

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资金需求

我们可能开发的任何候选产品都可能永远不会实现商业化，我们预计在可预见的未来我们将继续蒙受损失。我们预计我们的研发费用、一般和行政费用以及资本支出将继续下去。因此，在我们能够产生可观的产品收入之前，我们预计将通过股票发行、债务融资或其他资本来源的组合来满足我们的现金需求，包括潜在的合作、许可和其他类似安排。我们资本的主要用途是，我们预计将继续是薪酬和相关费用；与第三方临床研究、制造和开发服务相关的成本；与扩建我们的总部和其他办公室、我们的实验室和我们的制造设施有关的成本；可能出现的许可证付款或里程碑义务；实验室费用和相关用品的成本；临床成本；制造成本；法律和其他监管费用以及一般管理费用。

根据我们目前的运营计划，我们相信，截至2022年12月31日，我们现有的6610万美元的现金、现金等价物和有价证券将足以继续为我们的开发活动提供资金，直至2024年下半年。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。为了在这一点之后为我们的运营提供资金，我们将需要筹集额外的资本，这一点无法得到保证。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地利用我们可用的资本资源。我们将继续需要额外的资金，以推动我们目前的候选产品通过临床开发，开发、收购或许可其他潜在的候选产品，并为可预见的未来的运营提供资金。我们将继续通过股票发行、债务融资或其他资本来源寻求资金，包括潜在的合作、许可证和其他类似安排。然而，我们可能无法在需要时以优惠条件或根本无法筹集额外资金或达成此类其他安排。股权资本市场的波动可能会对我们的股权证券的市场价格产生不利影响，这可能会对我们通过公开或私下出售股权证券为业务融资的能力产生重大不利影响。如果我们确实通过公开或私募股权发行筹集更多资本，我们现有股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生不利影响的优惠。如果我们通过债务融资筹集更多资本，我们可能会受到限制或限制我们采取具体行动的能力的契约的约束，例如招致额外的债务。, 进行资本支出或者宣布分红。任何未能在需要时筹集资金的情况都可能对我们的财务状况以及我们执行业务计划和战略的能力产生负面影响。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的一个或多个候选产品或一个或多个其他研发计划的开发或商业化。上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并导致我们的普通股价格下跌。

由于与医药产品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计我们运营资本需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

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此外，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要额外的资金来满足临床试验和其他研发活动的运营需求和资本要求。由于与我们的候选产品的开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法估计与我们当前和预期的产品开发计划相关的增加的资本支出和运营支出的金额。

关键会计政策与重大判断和估计

我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的综合财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认会计原则编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响在合并财务报表日期报告的资产和负债的报告金额和相关的资产和负债的披露，以及报告期内发生的报告费用。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在当时情况下合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。我们认为，以下讨论的会计政策对于了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及更重要的领域，涉及管理层的判断和估计。

研发成本

我们产生了与临床试验相关的大量费用。对与CRO、CMO和其他外部供应商进行的活动有关的临床试验进行会计处理，要求管理层对这些费用的时间安排和会计处理进行重大估计。我们估计服务提供商进行的研究和开发活动的成本，其中包括赞助研究、临床前研究和合同制造活动的进行。CRO和其他安排下提供的服务性质多种多样，每种服务存在不同的补偿安排，以及缺乏与某些临床活动相关的及时信息，这使得CRO、CMO和其他供应商在临床试验方面提供的服务的应计项目的估计变得复杂。我们根据CRO、CMO和其他供应商提供但尚未开具发票的服务的估计金额来记录研发活动的估计成本，并将这些成本计入资产负债表上的应计和其他流动负债或预付费用，以及合并运营报表上的研发费用。在估计临床研究的持续时间时，我们评估每项临床试验的启动、治疗和结束期、补偿安排和收到的服务，并定期对照付款计划和试验完成假设测试波动。

我们根据已完成工作的估计数和提供的预算等因素，并根据与我们的协作伙伴和第三方服务提供商达成的协议来估算这些成本。我们在确定每个报告期的应计负债和预付费用余额时做出重大判断和估计。当实际成本已知时，我们会调整应计负债或预付费用。自我们成立以来，我们没有经历过应计成本和实际成本之间的任何重大差异。

我们与临床试验相关的费用是基于对临床研究人员站点的患者登记和相关费用的估计，以及根据与多个研究机构和CRO签订的合同而收到的服务和花费的努力的估计，这些合同可能被用来代表我们进行和管理临床试验。我们通常根据患者登记和活动水平的合同金额应计与临床试验相关的费用。如果根据临床试验方案或要执行的工作范围的变化修改时间表或合同，我们将在预期的基础上相应地修改我们对应计费用的估计。

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基于股票的薪酬

我们通过授予股票期权来发放基于股票的薪酬奖励，这些股票期权通常在四年内授予。我们根据ASC 718对股票薪酬进行核算，薪酬--股票薪酬，或ASC 718。根据美国会计准则第718条，补偿成本按估计公允价值计量，并在提供服务以换取奖励的归属期间确认为补偿费用。

我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来确定股票期权的公允价值。布莱克-斯科尔斯期权定价模型包括各种假设，包括普通股的公允价值、股票期权的预期寿命、基于一组上市同行公司历史波动率的预期波动率以及预期无风险利率。这些假设反映了我们的最佳估计，但它们涉及基于市场状况的内在不确定性，这些市场状况通常不受我们的控制。因此，如果使用其他假设，基于股票的薪酬成本可能会受到实质性影响。此外，如果我们对未来的赠款使用不同的假设，基于股份的薪酬成本可能在未来一段时间内受到实质性影响。

截至2022年12月31日的年度，我们奖励的公允价值是根据布莱克-斯科尔斯基于以下假设估计的：期限为6.0年；波动率为90.0%；无风险率为1.7%；没有预期股息。截至2021年12月31日的年度，我们奖励的公允价值是基于以下假设使用Black-Scholes进行估算的：期限为6.0年；波动率为90.5%；无风险率为0.7%；不预期分红

我们将继续使用判断来评估我们在未来基础上基于股权的薪酬费用计算所使用的假设。除了布莱克-斯科尔斯模型中使用的假设外，我们在合并财务报表中确认的基于股权的薪酬支出金额包括发生的股票期权没收。我们在没收发生时确认没收，补偿费用在没收发生时冲销。

所得税

递延税项资产及负债因现有资产及负债的账面金额与其各自的课税基础之间的差额，以及营业亏损及税项抵免结转而产生的未来税项影响予以确认。递延税项资产及负债按预期适用于司法管辖区的应课税收入的制定法定税率及预期收回或结算该等暂时性差额的年度计量。税率变动对递延税项资产和负债的影响在包括颁布日期在内的期间的收入中确认。

根据过往经营业绩水平及对未来应课税收入的预测，我们已确定我们的递延税项净资产更有可能无法变现。因此，我们已计入全额估值准备，以减少我们的递延税项资产。

我们确认来自不确定税务头寸的税务利益的前提是(基于该头寸的技术价值)税务机关审查后该税收头寸更有可能持续。在财务报表中确认的来自该等仓位的税务优惠是根据最终结算时可能实现的超过50%的最大金额来计量的。截至2022年12月31日或2021年，我们没有记录任何不确定的税收头寸。我们认为，在未来12个月，我们未确认的税务状况不会有任何实质性变化。如果我们在未来某个时候被评估利息或罚款，它们将在合并财务报表中被归类为所得税费用的组成部分。我们没有产生任何利息或罚款。

我们在美国境内和境外的多个司法管辖区开展业务，并可能接受不同税务机关的审计。在确定我们的所得税拨备、我们的递延税项资产和负债、不确定税收头寸的负债以及根据我们的递延税项净资产记录的任何估值准备时，需要管理层的判断。我们将监测我们的递延税项资产可能变现的程度，并相应地调整估值拨备。

最近采用的会计公告

有关近期会计声明的讨论，请参阅我们截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度合并财务报表附注中的附注2“重要会计政策摘要”。

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合同义务

我们在正常业务过程中与第三方服务提供商签订临床试验、临床前研究研究和测试、制造以及用于运营目的的其他服务和产品的合同。我们没有将我们在这些合同下的付款义务列入表格，因为这些合同通常规定在通知后终止，因此，我们认为我们在这些协议下的不可撤销义务不是实质性的，我们无法合理地估计它们是否以及何时发生的时间。我们还可以在未来签订更多的研究、制造、供应商和其他协议，这可能需要预付款，甚至需要长期的现金承诺。

新兴成长型公司和较小的报告公司地位

根据《就业法案》，作为EGC，我们可能会推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。根据JOBS法案，针对EGC的其他豁免和减少的报告要求包括：在首次公开募股的注册说明书中仅提交两年的经审计综合财务报表；豁免根据萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条提供财务报告内部控制的审计师报告的要求；豁免上市公司会计监督委员会可能采用的关于强制性审计公司轮换的任何要求；以及对我们的高管薪酬安排的披露范围较小。

此外，《就业法案》规定，EGC可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这项规定允许企业会计准则委员会推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择使用这一延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，这些准则对上市公司和私人公司具有不同的生效日期，直到我们(I)不再是一家新兴成长型公司或(Ii)明确且不可撤销地选择退出《就业法案》规定的延长过渡期。因此，我们的合并财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。

我们可以继续被归类为EGC，直到IPO完成五周年后的下一财年结束，尽管如果在此之前的任何一年的6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元，或者如果我们在任何财年的年毛收入达到或超过12.35亿美元，我们将从适用年度的12月31日起不再是EGC。如果我们在三年内发行超过10亿美元的不可转换债券，我们也将不再是EGC。

我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到7亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)如果非关联公司持有的我们股票的市值超过2.5亿美元但低于7亿美元，并且我们在最近结束的财年的年收入低于1亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个会计年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

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第7A项。量化与高质关于市场风险的披露。

我们是S-K法规第10项所界定的较小的报告公司，不需要提供这一项所要求的其他信息。

项目8.财务报表S和补充数据。

根据本项目8要求提交的财务报表附在本年度报告的表格10-K之后。这些财务报表的索引载于本年度报告表格10-K的第15项“物证和财务报表附表”。

我们的独立会计师事务所是安永Godkendt RevisionsPartnerselskab，丹麦哥本哈根，PCAOB审计师ID1757.

项目9.与Accou的变更和分歧会计与财务信息披露专业。

没有。

第9A项。控制和程序。

信息披露控制和程序的评估

在首席执行官和首席财务官的参与下，我们的管理层在10-K表格年度报告所涉期间结束时对我们的披露控制和程序的有效性进行了评估。根据对我们的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2022年12月31日，我们的披露控制和程序在合理保证水平下是有效的。

根据《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)条规则的定义，“披露控制和程序”一词是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在证券交易委员会的规则和表格规定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于控制和程序，旨在确保我们根据《交易所法案》提交或提交的报告中需要披露的信息被累积并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务和会计官，以便及时做出关于要求披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，我们的管理人员必须在评估可能的控制和程序的成本效益关系时应用其判断。

内部控制的内在局限性

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。因此，即使是那些被确定为有效的系统，也只能在编制和列报财务报表方面提供合理的保证。对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能会变得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能会恶化。

管理层财务报告内部控制年度报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语在《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)中有定义。由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者对政策或程序的遵守程度可能会恶化。我们对财务报告的内部控制是在我们的首席执行官和首席财务官的监督下设计的程序，旨在为财务报告的可靠性提供合理保证，并根据美国公认会计原则为外部报告目的编制我们的财务报表。

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在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督和参与下，我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的2013年内部控制框架-综合框架，对我们对财务报告的内部控制的有效性进行了评估。根据我们在该框架下的评估，管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2022年12月31日起有效。

财务报告内部控制的变化

在我们最近完成的会计季度内，我们对财务报告的内部控制没有发生变化，这一术语在交易所法案下的规则13a-15(F)和15d-15(F)中定义，这对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或很可能对其产生重大影响。

项目9B。其他信息。

没有。

项目9C。关于外国的信息披露禁止检查的司法管辖区。

不适用。

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部分(三)

项目10.董事、高管职务ICERS与公司治理。

本条款10所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的关于我们2023年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

项目11.行政人员E补偿。

第11项所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2023年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

项目12.某些受益者的担保所有权员工和管理层及相关股东事宜。

第12项所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2023年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

项目13.某些关系和相关交易，以及董事独立。

第13条所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2023年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

第14项.本金账户TING费用和服务。

第14条所要求的信息将包括在我们提交给美国证券交易委员会的关于我们2023年股东年会的最终委托书中，并通过引用并入本文。

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部分IV

项目15.物证、资金对帐单明细表。

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