美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2022

或

关于从到的过渡期

委托文件编号：000-31615

DURECT公司演讲

(注册人的确切姓名载于其章程)

Bubb路10260号

库比蒂诺, 钙 95014

(主要执行机构地址，包括邮政编码)

注册人的电话号码，包括区号：(408) 777-1417

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或在短于注册人提交此类报告的时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直符合此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是 ☐ 不是 ☒

注册人的非关联公司持有的有表决权股票的总市值约为 $107,820,564截至2022年6月30日，基于纳斯达克全球市场报告的该日期的收盘价。每位高级职员和董事以及可能被视为关联公司的每位人士持有的普通股已被排除在外。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

有几个24,484,867截至2023年3月3日注册人发行和发行的普通股.

以引用方式并入的文件

DURECT公司

表格10-K的年报

截至2022年12月31日的财政年度

目录

项目1.业务

概述

我们是一家生物制药公司，正在推进从我们的表观遗传调节程序派生出来的新颖和潜在的挽救生命的研究疗法。拉索甾醇(也称为“DUR-928”)，是临床开发中的一种新的化学实体，是我们表观遗传调节计划的主要候选者。一种内源性的口服生物可利用的小分子，乳糖甾醇已经在这两种情况下被显示出来。体外培养和体内研究在脂代谢、应激和炎症反应以及细胞死亡和存活方面发挥重要的调节作用。我们正在开发一种治疗酒精相关性肝炎(也称为“酒精性肝炎”或“AH”)的乳糖甾醇，这是一种威胁生命的急性肝病，没有批准的治疗方法，28天和90天的历史死亡率分别为20%-26%和29%-31%。在完成了一项2a期试验，在这项试验中，100%接受拉索类固醇治疗的AH患者在28天的研究期内存活了下来，我们现在正在进行一项约300名患者的、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验，名为AHFIRM(试验在阿评估SaF安全和效果I洛杉矶的凯西R蔗糖甾醇治疗MENTER)。通过我们的AHFIRM试验，我们正在根据研究人员的判断，与使用或不使用类固醇的安慰剂相比，评估拉索类固醇降低死亡率或肝移植的潜力。目前，我们预计AHFIRM试验中的最后一名患者将在2023年第二季度给药，这应该能够在2023年下半年报告主要结果。如果AHFIRM试验成功，它可能会支持新药申请(“NDA”)申请，我们可能会决定建立自己的商业、销售和营销组织。我们还研究了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的乳糖醇，在1b期临床试验中取得了令人鼓舞的结果，并正在考虑进一步开发乳糖醇用于这一适应症和其他适应症。

除了我们的表观遗传调节计划外，我们还开发了一种名为POSIMIR的新型专利手术后疼痛产品，该产品利用我们创新的军刀平台技术，使布比卡因-一种非阿片类局部止痛剂-在成人体内连续持续给药三天。2021年2月，POSIMIR获得了美国FDA的批准，可用于关节镜下肩峰下减压术后长达72小时的术后疼痛缓解。2021年12月，我们与Innocoll PharmPharmticals Limited(“Innocoll”)签订了一项许可协议(“Innocoll协议”)，根据该协议，公司向Innocoll授予了在美国开发、制造和商业化POSIMIR的独家、特许权使用费、可再许可的权利和许可。

注：POSIMIR®是Innocoll PharmPharmticals，Ltd.在美国的商标，是DURECT Corporation在美国以外的商标®、云™、ORADUR™ 和ALZET®是DURECT公司的商标。所指的其他商标属于其各自的所有者。POSIMIR的完整处方信息，包括盒装警告和药物指南，可在www.posmir.com上找到。PERSERIS的完整处方信息，包括盒装警告和药物指南，可在www.perseris.com上找到。

作为转让某些专利权的结果，我们还从InDior UK Limited(“InDior”)的PERSERIS在美国的净销售额中获得个位数的销售收入™东方医药股份有限公司(“Orient Pharma”)治疗精神分裂症的利培酮(Risperidone)药物和治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)的美度度缓释胶囊(“美度度”)在台湾的净销售额为个位数的版税。我们还制造和销售ALZET®实验室研究中使用的渗透泵。

表观遗传调控计划与新的化学实体

表观遗传调控通过沉默或启动基因活性来影响基因的表达，而不改变DNA序列。例如，在DNA甲基转移酶(DNMT)的促进下，DNA启动子区胞嘧啶核苷酸的甲基化(甲基的化学结合)通常会导致基因表达下调，而去甲基化(甲基的去除)通常会导致基因表达上调。因此，DNA甲基化/去甲基化可以调节相关基因的表达，特别是进一步调节关键细胞活动的主基因簇。

1

我们的表观遗传调节计划涉及与弗吉尼亚联邦大学(VCU)内科系、VCU医学中心和McGuire VA医学中心的多年合作。支持这一项目的知识库是VCU医学中心内科教授任顺林30多年来脂质研究的结果。这个项目中的先导化合物是一种内源性的硫化氧化甾醇，它起着表观遗传调节的作用。根据与VCU的许可，我们拥有在全球范围内开发和商业化该项目中发现的乳甾醇和相关分子的独家特许权。

2021年3月，《脂质研究杂志》发表了一篇关于拉索甾醇作用机制的同行评议研究论文。研究表明，乳糖甾醇(在论文中称为“25HC3S”)结合并抑制DNMT1、3a和3b的活性，这些酶将甲基添加到DNA上(这一过程被称为“DNA甲基化”)，以及减少DNA的超甲基化。已有研究表明，DNMT1和DNMT3a在重症急性肝炎患者的肝脏中过度表达。因此，通过抑制Dnmts 1和3a的活性，Larsuosterol可能会抑制DNA的超甲基化，从而调节与关键细胞活动有关的基因和途径的表达，包括与细胞死亡、应激反应和脂质生物合成相关的基因和途径。这些调节可能导致改善细胞存活率，减少脂肪堆积或脂肪毒性，最大限度地减少炎症，并增强肝再生，正如在各种不同的体内动物模型和我们在AH和NASH患者中完成的临床试验的结果。

在涉及三种动物的十几种不同的动物疾病模型中，已经证明了乳糖甾醇的生物活性。这些模型有的表现为急性器官损伤(如内毒素休克、药物诱导的急性氧化应激损伤、缺血再灌注所致的肾和脑损伤)，有的表现为慢性代谢紊乱(如NASH)。

下表描述了我们在拉索甾醇方面的主要产品研发工作：

在小鼠、大鼠、兔子、狗、小型猪和猴子身上进行的药代动力学(“PK”)和毒理学研究中，迄今为止测试的所有给药途径都发现，乳糖甾醇具有良好的耐受性和安全性。这些结果支持在已完成和正在进行的人体安全性、PK、概念验证和疗效试验中使用拉索甾醇。在一项为期6个月的大鼠口服研究和一项为期9个月的狗口服研究中，进一步评估了拉索甾醇的慢性毒性。这些研究支持在长期的人体试验中使用拉索甾醇。

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注射用拉索甾醇的急性器官损伤方案

市场机会。啊，这是一种与酒精相关的急性肝病，与长期大量饮酒有关，通常发生在最近一段时间酒精摄入量增加后。急性酒精性肝炎的典型特征是近期发病的黄疸和肝功能衰竭。终末期肝病模型(MELD)评分是评估急性肝炎患者病情严重程度和预后的常用评分系统。根据2020年公布的现有数据，AH与大约15.8万例美国住院有关。对1971年至2016年发表的77项研究进行了回顾分析，其中包括总共8184名患者的数据，结果显示，28天时急性肝炎的总死亡率为26%，90天时为29%，180天时为44%。随后于2021年12月发表的一项全球研究，包括三大洲11个国家的85个三级中心，前瞻性地招募了2581名AH患者，中位MELD评分为23.5，28天和90天的死亡率分别约为20%和31%。

目前还没有FDA批准的治疗AH的方法，停止饮酒是必要的，但对于许多中、重度患者来说，往往不足以恢复。皮质类固醇不能提高90天或一年的存活率，而且已经显示出感染风险的增加。此外，只有不到50%的急性肝炎患者有资格使用皮质类固醇。根据最近的一项研究，与治疗住院的AH患者相关的医疗费用和他们的住院时间是相当可观的。

近年来，接受肝移植的急性肝炎患者的比例有所增加，尽管此类移植的总数仍然相对较少。肝移植的平均费用超过87.5万美元，患者需要终身免疫抑制治疗来防止器官排斥反应。

临床计划。2019年，我们完成了一项2a期临床试验，评估静脉输注拉索甾醇(“IV”)治疗中重度AH的安全性和PK。急性脑出血的严重程度由MELD评分确定，中度定义为MELD 11-20，重度定义为MELD 21-30。这是一项开放标签、剂量递增(30毫克、90毫克和150毫克)的多中心美国研究，设计分两个连续部分进行。A组包括中度急性胰腺炎患者，B组包括重度急性胰腺炎患者。

在这项2a期试验中，剂量递增委员会审查了先前剂量水平的安全性和PK结果后，允许剂量递增。这项研究的目标患者数量为每个剂量组4人。最终的登记包括19名中度(7/19)和重度(12/19)的急性肝炎患者，他们接受了30 mg、90 mg或150 mg的静脉注射。8名患者(4名中度和4名重度)服用30毫克，7名患者(3名中度和4名重度)服用90毫克，4名患者(均为重度)服用150毫克。在第2天出院后，1名患者没有按预定的第7天和第28天进行后续访问；因此，下文报告的LILL、胆红素和MELD数据基于18名患者。这项研究的目标包括评估安全性、PK和药效学信号，包括肝脏生化、生物标记物和预后评分，包括Lille评分。

3

2019年11月，拉索甾醇治疗急性肝炎的2a期临床试验的结果作为最新的口头报告在肝脏会议上公布®。研究总结结果也被选为酒精相关肝病类别的“最佳肝脏会议”的演示文稿。

在这项试验中，所有19名接受拉索甾醇治疗的患者都在28天的随访期内存活下来，没有发生与药物相关的严重不良反应。使用另一种衡量急性脑出血严重程度的指标MELD，即Maddrey辨别函数(“DF”)，19名患者中有15名的DF评分为32或更高，表明他们患有严重的急性脑出血。服用拉索甾醇的患者在第7天和第28天的胆红素水平和第28天的MELD水平均显著低于基线水平。Lille评分，如下所述，在统计上也显著低于当代试验和几个已发表的历史对照中匹配良好的患者组。74%接受拉索甾醇治疗的患者和67%的重度AH患者在接受单剂拉索甾醇治疗后4天内出院。

里尔

临床实践中使用Lille评分来帮助判断治疗7天后AH患者的预后和反应。Lille评分越低，预后越好。治疗应答者的Lille评分低于0.45的患者的六个月存活率为85%，而Lille评分高于0.45的患者的六个月存活率仅为25%。下面的图表显示了接受拉索甾醇治疗的个别AH患者的LILL评分，该图表是作为他们的基线MELD评分的函数。在我们的研究中，接受拉索甾醇治疗的患者的Lille评分中位数为0.10。在路易斯维尔大学(“UL”)接受标准护理治疗的16名患者的中位Lille评分 为0.41(显示为历史对照)。

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如下表所示，根据Lille评分，30 mg和90 mg组的所有患者都是治疗应答者，无论疾病严重程度如何，根据DF、MELD或基线血清胆红素水平。根据LILL，89%的拉索甾醇患者(16/18)是治疗应答者。DF定义的严重急性呼吸综合征患者≥32或MELD 21-30，以及基线血清胆红素高于8 mg/dL时，对拉索甾醇治疗的应答率同样很高。

在这项试验中，接受拉索甾醇治疗的患者的Lille评分也显著低于几项选定的已发表的历史研究(Hepatology 2007, 45:1348-1354; Gut 2011, 60:255-260)患者的基线胆红素、白蛋白、肌酐、凝血酶原时间和DF评分相似，并接受使用或不使用皮质类固醇的标准护理。由于这些研究的历史性质，应该谨慎地解释这种比较。

5

在UL的一项同期研究中，对30 mg和90 mg剂量组(n=8)的重度AH患者与匹配良好的接受皮质类固醇治疗28天的重度AH患者(n=13)进行了亚组分析。下表所示的UL类固醇组患者的平均基线MELD为24.46，平均基线Maddrey‘s DF评分为62.98。拉索类固醇组8例患者的基线MELD平均值为24.50，基线Maddrey‘s DF评分平均值为61.25。所有接受拉索类固醇治疗的患者都在28天的随访期内存活下来，而UL类固醇组的13名患者中有3名(23%)在最初的28天内死亡。

上图中的类固醇组包括7名接受来自UL组的类固醇治疗的重度AH患者，这些患者来自上面的MELD VS LILL图表所示的UL组，外加随后在UL研究中接受治疗的另外6名严重AH患者。

胆红素

胆红素是由体内的红细胞分解形成的。血液中总胆红素的水平是肝脏功能的一个指标。胆红素水平升高通常意味着肝功能障碍和疾病。在这项试验中(如下图所示)，服用拉索类固醇治疗的患者在第7天时胆红素水平较基线有显著下降。基线时胆红素水平升高较多(血清胆红素>8毫克/分升)的患者在第7天时较基线水平下降25%，到第28天时下降48%。

*p

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如上所述，MELD是另一种常用的评分系统，用于评估AH患者的严重程度和预后。MELD评分11~20分为中度急性脑出血，21~30分为重度急性脑出血。与Lille评分一样，MELD评分越低，AH患者的预后越好。在这项试验中(如下图所示)，所有接受拉索甾醇治疗的患者的MELD较基线水平的中位数下降了>2点，而基线胆红素水平>8 mg/dL的患者到第28天时下降了5点。

*p

MELD是根据(A)胆红素、(B)血清肌酐(Scr)和(C)国际标准化比率(INR)来计算的，INR是凝血酶原时间的衡量标准。

安全性和药代动力学

在2a期研究中，拉索甾醇在所有受试剂量下耐受性良好。未发生与药物相关的严重不良事件，仅有3例可能或可能与拉索类固醇有关：1例出现中度全身瘙痒，1例出现轻度皮疹，1例出现2级碱性磷酸酶升高。没有因不良事件而中止、提前撤回或终止研究药物或参与研究的病例。所有接受拉索甾醇治疗的患者都在28天的随访期内存活下来。药物暴露是剂量成比例的，不受疾病严重程度的影响。

2020年12月，我们宣布FDA已批准拉索甾醇快速通道指定用于治疗AH。FDA批准快速通道指定，以促进开发和加快审查有可能治疗严重疾病的治疗方法，其中有未得到满足的医疗需求。获得Fast Track称号的治疗师除了滚动提交营销申请外，还可能受益于与该机构的早期和频繁沟通，目的是更快地将重要的新疗法提供给患者。

2021年1月，我们宣布了2b期AHFIRM研究中的第一个重症急性肝炎患者的剂量。AHFIRM是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际性、多中心的2b期研究，目的是评估拉索甾醇在大约300名严重急性肝炎患者中的安全性和有效性。这项研究由三组药物组成，每组针对大约100名患者：(1)安慰剂加支持性治疗，使用或不使用甲基强的松龙胶囊，由研究人员自行决定；(2)乳糖醇(30毫克)；(3)乳糖醇(90毫克)。服用类固醇的患者在没有类固醇的情况下接受同样的支持性护理。为了保持失明，如果研究人员开出类固醇，两个活跃手臂的患者会得到匹配的安慰剂胶囊。患者在第一天接受静脉注射拉索类固醇或安慰剂(无菌水)，如果仍在住院，则在第四天接受第二次相同剂量的静脉注射。主要的结果衡量标准是90天的死亡率或肝脏发病率

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接受拉索类固醇治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者进行移植的比较。次要终点包括服用拉索类固醇的患者与服用安慰剂的患者之间90天死亡率的差异，服用拉索类固醇的患者与服用安慰剂的患者之间的28天死亡率或肝移植的差异，以及服用拉索类固醇的患者与服用安慰剂的患者之间的死亡率差异。我们现在在美国、英国、欧盟和澳大利亚拥有60多个临床试验地点。我们目前预计在2023年第二季度招募最后一名患者参加AHFIRM试验，这应该能够在2023年下半年报告主要结果。

通过注射给药的1期试验支持了乳甾醇在急性肝炎中的发展。健康受试者的初始阶段1试验是一项单地点、随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量研究，评估肌肉注射拉索甾醇(“IM”)的安全性、耐受性和PK。这项有24名受试者参加的研究(16名健康志愿者服用拉索甾醇，8名服用安慰剂)，四个剂量水平的递增导致了拉索甾醇全身暴露的剂量比例。拉索甾醇在所有剂量水平下耐受性良好，没有报告与治疗相关的严重不良事件。我们还进行了一项涉及10名健康受试者的多剂量研究，受试者连续5天肌注拉索类固醇(8名受试者服用拉索类固醇，2名服用安慰剂)，使用单剂量研究中倒数第二大剂量。没有报告与治疗相关的严重不良事件，没有受试者退出研究，重复给药观察到血浆浓度没有积累，疼痛评分和注射部位反应最小。我们还对16名健康受试者进行了单次递增静脉滴注研究，没有观察到与治疗相关的严重不良反应。静脉注射后全身暴露与剂量成正比。

在健康受试者中进行的一项药物-药物相互作用的第一阶段研究表明，无论是口服还是静脉注射测试剂量的拉索甾醇都不影响咪达唑仑的安全性和PK，咪达唑仑是一种由CYP3A4代谢的药物，是与临床相关的药物相互作用相关的重要酶之一。

我们还对肾功能受损的患者(慢性肾脏病(CKD)3期和4期)和年龄、体重和性别匹配、肾功能正常的匹配对照组(MCS)进行了一项1b期研究。这项研究是一项单部位、开放标签、单剂量递增的研究，在两个连续的队列中(先是低剂量30毫克，然后是高剂量120毫克)评估肌注拉索甾醇的安全性和PK。低剂量组包括6例CKD患者和3例MCS，高剂量组包括5例CKD患者和3例MCS。在这项试验中，所有受试者对乳糖甾醇的耐受性良好，肾功能受损患者与MCS之间的PK参数具有可比性。

口服拉索甾醇治疗慢性肝病

市场机会。非酒精性脂肪肝是儿童和成人最常见的慢性肝病。据估计，在美国，大约30%至40%的成年人和10%的儿童会受到NAFLD的影响。NASH是一种更严重和进展性的NAFLD，是全球最常见的慢性肝病之一，估计全球患病率为3%-5%。目前还没有药物被批准用于治疗NAFLD或NASH。除了这些肝病，还有一些孤儿肝病，我们可能会寻求开发拉索甾醇。

临床计划。2020年，我们在美国完成了一项1b期的随机、多中心、开放标签的临床研究，以评估1-3期纤维化的NASH患者使用拉索甾醇的安全性、PK和生物活性信号。口服拉索甾醇(50 mg，qd，150 mg，qd，300 mg，2次/d)，共28天，每剂量组20例或以上，共65例。关键终点包括安全性和PK，以及临床化学/疗效信号，例如肝酶(例如，ALT、AST和GGT(定义如下))、血脂(例如，甘油三酯)、生物标志物(例如，CK-18s、炎症细胞因子)和胰岛素抵抗(即，HOMA-IR)，以及通过成像(例如，MRI-PDFF(定义如下)和FibroScan)检测肝脏脂肪含量和肝脏硬度®).

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在第28天，50毫克和600毫克剂量组的血清丙氨酸氨基转移酶(“ALT”)水平的中位数分别为-16%和-17%，差异有统计学意义。在第28天，600毫克剂量组的血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)(-18%)和伽马-谷氨酰转移酶(“GGT”)(-8%)的中位数也比基线显著降低，而50毫克剂量组在第28天纤维扫描测量的肝脏硬度比基线显著降低® (-10%).

50毫克或150毫克剂量组的患者在第28天的血清甘油三酯(50毫克组-13%)或低密度脂蛋白-C(150毫克组-11%)的中位数也有统计学意义的下降。在所有剂量组中，基线甘油三酯升高(≥200 mg/dL；n=16)的患者在第28天的中位数比基线降低了-24%(P

在第28天，根据磁共振成像质子密度脂肪分数(“MRI-PDFF”)的测量，所有三个剂量组中有43%的患者肝脏脂肪比基线减少了10%或以上。在这一亚组中，肝脏脂肪含量的中位数较基线显著降低(50毫克组、150毫克组和600毫克组分别为-18%、-19%和-23%)。肝脏脂肪含量的降低伴随着血清ALT的中位数显著下降(50 mg、150 mg和600 mg组分别为-21%、-19%和-32%)，以及50 mg和600 mg组的CK-18、M30和M65(定义如下)。

在评估的所有三种剂量下，拉索甾醇耐受性都很好。在研究期间没有报告严重的不良事件，也没有因不良事件而中断、提前停药或终止研究药物或参与研究的情况。重复给药后的PK参数与单次给药后的PK参数相当(来自先前的研究)，表明重复给药后药物没有累积。

我们已经在健康受试者中完成了口服拉索甾醇的多个1期试验。这些研究包括单次递增剂量和多次递增剂量研究，以及食物效应研究。在所有这些研究中，拉索甾醇在所有剂量水平下耐受性良好，没有报告与治疗相关的严重不良事件。观察到与剂量相关的血浆浓度增加，重复给药没有观察到血浆浓度累积或食物效应。

我们还在肝硬变和非肝硬变NASH患者以及MCS(年龄、体重指数和性别匹配，肝功能正常)中进行了一项1b期试验，使用口服拉舒固醇。这是一项在澳大利亚进行的开放标签、单剂量递增的安全性和PK研究，在两个连续的剂量队列中进行(首先是50毫克的低剂量，然后是200毫克的高剂量)。两组均由10例NASH患者和6例MCS组成。这项研究的数据于2017年4月在阿姆斯特丹由欧洲肝脏研究协会(EASL)组织的2017年国际肝脏大会上公布。所有患者和本研究中的MCS对拉索甾醇耐受性良好。高剂量组中有一名患者(有心律失常和持续的病毒感染病史)经历了严重的不良事件(即呼吸急促)，没有发生异常的生化变化，在没有干预的情况下得到了缓解，但由于其与剂量的暂时关联，医生认为可能与治疗有关。在低剂量和高剂量队列中，NASH患者和MCS之间的PK参数是相似的。此外，低剂量和高剂量的拉索甾醇引起的全身暴露具有剂量依赖性。

虽然这项研究不是为了评估疗效，但我们观察到，在两种剂量的乳糖甾醇治疗后，几个生物标记物的水平在统计学上显著下降。在这些受试者中，单次口服拉索甾醇显著降低了全长(M65)和裂解(M30)细胞角蛋白-18(“CK-18”)、胆红素、hsCRP和IL-18水平。在测量的最有效时间点(给药后12小时)，全长CK-18(一种广义细胞死亡标志物)的平均下降在低剂量队列中为33%，在高剂量队列中为41%。在测定的最有效时间点(给药后12小时)，细胞凋亡标志物CK-18的平均降幅在低剂量组为37%，在高剂量组为47%。在测量的最有效时间点(服药后12小时)，总胆红素(肝功能指标)的平均降幅在低剂量队列中为27%，在高剂量队列中为31%。在最有效的时间点(服药后24小时)，hsCRP(炎症标志物)的平均下降率为8%。

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剂量队列和高剂量队列中的13%。在测量的最有效时间点(给药后8小时)，IL-18(一种炎症介质)的平均降幅在低剂量组为4%，在高剂量组为8%。

我们还进行了一项1b期开放的多中心美国研究，以评估在中度(Child-Pugh B评分，n=10)和重度(Child-Pugh C评分，n=7)肝功能受损(“HI”)和MCS(n=10)肝功能正常的受试者中，拉索类固醇的安全性、耐受性和PK。每个受试者都接受了单剂量200毫克的乳糖甾醇口服。这项研究的结果在2021年国际肝脏会议(EASL)上公布。在整个研究过程中，所有中度和重度HI受试者都能安全、耐受性良好，没有不良事件和剂量限制毒性的报道。正如预期的那样，与肝功能正常的MCS相比，HI患者对乳糖甾醇的清除减少，导致HI患者的药物暴露(Cmax和AUC)增加4-10倍。此外，在HI受试者中，单次口服200毫克的拉索甾醇在服药后12小时导致细胞凋亡生物标记物M30(CCK-18)的中位数比基线显著降低。

总的来说，在NASH和HI患者中观察到的生物信号，加上我们的动物模型和细胞培养研究的结果表明，乳糖甾醇对肝病患者具有潜在的治疗活性。然而，还需要更多的研究来评估拉索甾醇的安全性和有效性，并且不能保证这些生物标记物、临床化学和肝脏成像效果将与临床相关的益处相关，或者在我们正在进行的或未来的试验中，拉索甾醇将证明其在治疗肝病方面的安全性或有效性。

经批准的药品和商业药品

POSIMIR® (布比卡因溶液)

POSIMIR(布比卡因溶液)用于渗透 USE是一种新颖的专利产品，将660毫克布比卡因基座的强度与创新的军刀平台技术相结合，能够在成人体内连续持续提供三天以上的非阿片类局部止痛剂，我们认为这恰逢大多数患者最需要术后疼痛控制的时期。POSIMIR比任何其他批准的单剂量缓释布比卡因含有更多的布比卡因

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产品。在手术结束时，POSIMIR在关节镜下直接可视化下进入肩峰下间隙，在那里它持续释放布比卡因72小时或更长时间。

2021年2月，FDA批准POSIMIR用于成人渗透，用于在关节镜下直接可视化下向肩峰下间隙给药，以在关节镜下肩峰下减压后产生长达72小时的术后止痛。

2021年12月，我们签署了Innocoll协议，根据该协议，我们向Innocoll授予了独家的、承担版税的、可再许可的权利和许可，可以在美国开发、制造POSIMIR并将其商业化，涉及人类的所有用途和应用。Innocoll协议规定将我们与一家合同制造组织的供应协议转让给Innocoll，并使Innocoll有权在美国境内扩大POSIMIR的批准适应症。在美国以外，我们保留POSIMIR的所有全球权利。Innocoll向我们支付了400万美元的初始不可退还的预付费用，以及130万美元的费用，主要用于支付根据Innocoll协议的条款转移给Innocoll的制造用品和辅料和某些设备，以及双方谈判为Innocoll偿还的某些最近发生的DURECT费用。在2021年第四季度，我们确认了410万美元的协作研发和其他收入，110万美元的产品收入，以及10万美元的净设备减少。截至2021年12月31日，我们在资产负债表上计入了Innocoll应收账款中的530万美元；这些资金是在2022年1月收到的。2022年8月，我们获得了美国专利商标局颁发的一项新专利，将POSIMIR在美国的专利覆盖范围扩大到至少2041年，导致Innocoll向公司支付了800万美元的里程碑式付款。2022年9月，Innocoll在美国推出了POSIMIR，触发了向公司支付200万美元的里程碑式付款，用于POSIMIR的首次商业销售。随着POSIMIR商业发布的进展，我们还将获得分层, POSIMIR在美国的产品净销售额从两位数到十几岁的低使用费。我们可能会获得总计高达1.22亿美元的额外里程碑付款，这取决于与POSIMIR相关的某些商业、监管和知识产权里程碑的成就。根据Innocoll协议的条款，除非Innocoll协议另有明确规定，Innocoll应负责与POSIMIR在美国的制造、开发和商业化相关的费用。

PerSERIS™ (利培酮)

2017年9月，我们与InDior达成了一项协议，根据该协议，我们将某些专利转让给InDior，这些专利可能会为PerSERIS提供进一步的知识产权保护，PERSERIS是InDior治疗成人精神分裂症的缓释注射混悬剂。作为对这种转让的补偿，InDior向DURECT支付了总计1,750万美元的不可退还的预付款和里程碑付款。此外，根据与InDior的协议条款，DURECT将获得基于2026年之前PERSERIS在美国净销售额的个位数百分比的季度收益付款。InDivior于2019年2月在美国商业推出了PERSERIS。

ORADUR®-ADHD计划

我们与总部设在台湾的多元化跨国制药、保健和消费品公司东方医药合作，开发了一种治疗ADHD的专利药物产品，名为甲硫磷。我们已经在全球范围内向东方医药授权了甲硫磷，他们于2020年9月在台湾推出了甲硫磷的商业产品。东方医药可能会在世界各地寻找商业化合作伙伴，包括中国和美国。我们从东方医药或其商业化合作伙伴销售甲硫磷的交易中获得个位数的特许权使用费，以及潜在的里程碑和转授许可费。

药物输送技术和程序

我们的药物输送技术旨在将正确的药物输送到正确的地点、正确的数量和正确的时间，以治疗各种慢性、急性和发作性疾病和状况。我们的目标是通过控制给药的速度和持续时间来改善对特定疾病或患者群体的治疗。此外，如果对治疗有利，我们的技术可以将药物靶向其预期的作用部位。

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我们的技术适合提供长期药物治疗，因为它们通常可以小体积储存高度集中、稳定的药物，并保护药物不被人体降解。这与持续提供所需剂量的药物的能力相结合，可以扩大各种药物的治疗价值，在某些情况下，包括那些原本无效、太不稳定、太有效或造成不良副作用的药物。在某些情况下，直接将药物输送到预期的作用部位可以提高疗效，同时将身体其他部位的不良副作用降至最低，这可能会限制许多药物的长期使用。因此，我们的技术可以取代多次注射疗法或口服疗法，为慢性病或某些需要或有利的急性疾病提供更好的治疗方法，从而提高药物疗效、减少副作用并确保服药合规性。因此，我们的技术可能会通过消除更多重复治疗，减少对照顾者的依赖，并允许患者过上更独立的生活，从而提高患者的生活质量。

我们目前将药物输送技术的努力集中在我们的军刀上®和云？可生物侵蚀注射剂仓库系统。Saber使用高粘度的基本成分，如蔗糖醋酸异丁酸酯(SAIB)，以提供药物的受控释放。当高粘度的SAIB与药物、生物相容辅料和其他添加剂一起配制时，所得到的配方很容易用标准的注射器和针头注射。注射军刀制剂后，辅料随时间扩散，留下一个粘性储存库，提供受控的药物缓释。CLOUD是一种生物可降解注射库技术，它通常不含SAIB，但包括各种其他释放速率调节剂和/或生物可降解聚合物，以实现从一次注射到几天到几个月的药物输送。

SABER技术是POSIMIR(如上所述)的基础。

我们的战略

我们的目标是开发多种药物产品，以满足重大的未得到满足的医疗需求，并提高患者的生活质量。为了实现这一目标，我们的战略包括以下关键要素：

完成临床研究并寻求拉索甾醇治疗急性肝炎的监管批准。我们目前正在登记我们的2b期临床试验(AHFIRM)。我们预计在2023年第二季度完成招生，并在2023年下半年报告TOPLINE结果。如果AHFIRM试验成功，我们打算与FDA和类似的外国监管机构会面，讨论注册事宜。

最大限度地发挥拉索甾醇在AH中的商业潜力。如果获得批准，我们打算建立一个高度专业化的商业组织，以支持拉索甾醇在美国的商业化。我们相信，通过一个中等规模的商业组织，包括一支专注于医院的、专注于医院的销售队伍，这个市场可以有效地得到满足。我们还可能寻求战略合作，在美国以外的地方将拉索甾醇商业化。

将我们的药物开发专业知识应用于来自我们的表观遗传调节程序的新化学实体。我们已经组建了一支在药物开发方面拥有丰富经验的核心员工团队，我们的意图是通过利用我们表观遗传调节计划的专业知识来开发候选产品，从而利用他们的能力。我们可以自己开发这些新的化学物质，也可以与合作伙伴一起开发。

通过为关注高需求未得到满足的条件的表观遗传调节程序确定潜在的新适应症来扩大开发管道。我们相信，我们的表观遗传调节程序有潜力解决许多对医学构成巨大挑战的疾病和障碍，包括急性器官损伤、代谢紊乱和其他急性和慢性疾病。我们目前的努力集中在开发我们的表观遗传调节计划，通过该计划，我们已经确定了新的化学实体，包括我们的先导化合物Larsuosterol，它可能在急性器官损伤(包括AH)和慢性代谢/血脂紊乱(包括NASH)等条件下具有实用价值。

通过战略协议实现产品开发。我们相信，与我们的产品开发计划和技术有关的选择性战略合作和其他安排可以提高我们产品开发和商业化的成功，利用和利用我们知识产权组合的价值，降低我们的风险，使我们能够

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更好地管理我们的运营成本。此外，这样的合作和安排使我们能够利用第三方的投资，减少我们的净现金消耗，同时保留重要的经济权利。

战略协议

我们达成了以下战略协作和其他关键协议：

诺科尔药业有限公司。2021年12月，我们签订了Innocoll协议，根据该协议，我们向Innocoll授予了独家的、承担版税的、可再许可的权利和许可，可以在美国开发、制造和商业化POSIMIR，涉及人类的所有用途和应用。Innocoll协议规定将我们与一家合同制造组织的供应协议转让给Innocoll，并使Innocoll有权在美国境内扩大POSIMIR的批准适应症。在美国以外，我们保留POSIMIR的所有全球权利。Innocoll向我们支付了400万美元的初始不可退还的预付费用，以及130万美元的费用，主要用于支付根据Innocoll协议的条款转移给Innocoll的制造用品和辅料和某些设备，以及双方谈判为Innocoll偿还的某些最近发生的DURECT费用。在2021年第四季度，我们确认了410万美元的协作研发和其他收入，110万美元的产品收入，以及10万美元的净设备减少。截至2021年12月31日，我们在资产负债表上计入了Innocoll应收账款中的530万美元；这些资金是在2022年1月收到的。2022年8月，我们获得了美国专利商标局颁发的一项新专利，将POSIMIR在美国的专利覆盖范围扩大到至少2041年，导致Innocoll向公司支付了800万美元的里程碑式付款。2022年9月，Innocoll在美国推出了POSIMIR，触发了向公司支付200万美元的里程碑式付款，用于POSIMIR的首次商业销售。随着POSIMIR商业发布的进展，我们将收到Tiered, POSIMIR在美国的产品净销售额从两位数到十几岁的低使用费。我们可能会获得总计高达1.22亿美元的额外里程碑付款，这取决于与POSIMIR相关的某些商业、监管和知识产权里程碑的成就。因此，在截至2022年12月31日的12个月中，我们根据与Innocoll的协议确认了1000万美元的里程碑式收入。

根据Innocoll协议的条款，除Innocoll协议另有明确规定外，Innocoll负责与POSIMIR在美国的制造、开发和商业化相关的费用。Innocoll协议包括代表我们和Innocoll的惯例陈述和保证，包括关于许可知识产权、监管事项和遵守适用法律的陈述。Innocoll协议还规定了对违反陈述、保证和契约的某些相互赔偿。

弗吉尼亚联邦大学知识产权基金会。2012年12月，我们与弗吉尼亚联邦大学知识产权基金会就正在通过我们的表观遗传调节计划开发的某些新化学实体签订了独家许可内协议和研发协议，包括拉索甾醇。根据这项授权安排，我们同意作出某些努力，将授权产品推向市场，支付相关专利的诉讼费用，并向VCU报告进展情况。此外，我们有义务为授权产品的净销售额支付较低的个位数百分比专利使用费，但须支付年度最低付款和额外的里程碑付款。该许可包括对十个专利系列的权利。我们可以随时通过书面通知终止本协议，如果存在未治愈的重大违约，VCU可以书面通知终止本协议。

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InDivior UK Ltd.。2017年9月，我们与InDior达成了一项协议，根据该协议，我们将某些专利转让给InDior，这些专利可能会为PerSERIS提供进一步的知识产权保护，PERSERIS是InDior治疗成人精神分裂症的缓释注射混悬剂。作为对这种转让的补偿，InDior向DURECT支付了总计1,750万美元的不可退还的预付款和里程碑付款。此外，根据与InDior达成的协议条款，DURECT将获得基于2026年之前PERSERIS美国净销售额的个位数百分比的季度收益付款。InDivior于2019年2月在美国商业推出了PERSERIS。根据所分配的专利，我们还获得了开发和商业化某些含有利培酮的产品和不含利培酮或丁丙诺啡的产品的非排他性权利。该协议包含双方的惯常陈述、担保和赔偿。

商业产品线

ALZET

ALZET产品线包括用于在小鼠、大鼠和其他实验动物身上进行研究的微型植入式渗透泵和附件。这些泵既不经批准，也不打算供人类使用。ALZET泵以受控速度持续输送药物、激素和其他测试试剂，从一天到六周不等，无需外部连接、频繁操作或重复给药。在实验室研究中，这些输液泵在植入皮肤或体内时可用于全身给药。它们可以连接到导管上，用于静脉、脑内或动脉内输液，或用于靶向输送，其中药物或测试剂的效果局限于特定的组织或器官。ALZET产品线的广泛使用和应用被现有的21,000多篇科学参考文献所证明。

拉克特尔®可吸收聚合物

2020年12月31日，我们与Evonik Corporation(Evonik)签署了一项资产购买协议，根据该协议，Evonik购买了与我们的Lactel可吸收聚合物产品系列相关的某些资产。根据资产购买协议的条款，Evonik向我们支付了约1,510万美元，并同意承担与转移的资产和组装的劳动力有关的某些债务。

市场营销和销售

从历史上看，我们已经为我们的候选产品建立了战略分销和营销联盟，以利用某些制药公司在我们目标市场的成熟销售组织。未来，我们可能会选择建立自己的商业、销售和营销能力，以便从我们可能开发的某些产品中获得更多的经济价值。如果我们选择第三方合作将我们的候选药品商业化，我们未来可能会在允许我们参与这些产品的销售和营销的情况下加入这些联盟。我们将继续与我们的战略保持一致，不断寻求战略联盟和合作伙伴，以利用第三方合作伙伴现有的销售组织。

我们通过在美国的直销团队和美国以外的分销商网络来营销和销售我们的ALZET产品系列。

供应商

我们从第三方制造商那里购买拉索甾醇类药物，从另一家第三方制造商那里购买拉索甾醇临床试验材料。根据需要，我们购买蔗糖醋酸异丁酸酯，这是我们基于军刀的制药系统的原材料，包括甲硫磷、POSIMIR和ORADUR。我们预计，在可预见的未来，我们将能够继续获得足够的这些原材料供应，以满足我们的需求。然而，我们并没有与我们的任何候选药品的所有组件签订长期供应协议，并面临着我们可能无法在可接受的时间范围内或以合理的成本采购足够数量、质量可接受的所有必需组件的风险。

顾客

我们的产品收入主要来自向学术界和制药业研究人员销售ALZET产品线，以及销售POSIMIR、甲硫磷缓释胶囊和其他产品中包含的某些关键辅料。直到我们能够

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将我们的候选药品推向市场，如果有的话，我们预计这些将是我们产品收入的主要来源。我们还从与第三方合作者的合作研发安排中获得收入，并从我们的专利购买协议中获得收入。2022年，Innocoll占我们总收入的52%。2021年，Innocoll占我们总收入的37%。

制造业

我们的候选药品的制造过程技术复杂，需要特殊技能，并且必须在合格的设施中进行。我们已经与第三方签订了制造拉索甾醇和POSIMIR(现已分配给Innocoll)的开发和商业制造协议。此外，我们在加利福尼亚州有一个小型的多学科制造工厂，用于生产我们的几种候选药物的研究和临床用品，这些产品符合良好的制造规范(GMP)，包括拉索甾醇剂型和POSIMIR。未来，我们可能会通过与第三方制造商签订合同，并可能在我们目前位于加州的工厂建造额外的制造空间，为我们的候选药品和组件开发额外的制造能力，以满足我们和我们第三方合作伙伴的需求。我们在加州的一家工厂为POSIMIR和甲硫磷生产ALZET产品线和某些关键部件.

专利和专有权利

我们的成功在一定程度上取决于我们获得专利、保护商业秘密、在不侵犯他人专有权的情况下运营的能力，以及防止他人侵犯我们专有权的能力。我们的政策是寻求保护我们的专有地位，其中包括提交与我们的专有分子和技术、发明和改进相关的美国和外国专利申请，这些对我们的业务发展非常重要。截至2023年3月3日，我们拥有或独家授权了超过25项未到期的已发行美国专利和170多项未到期的已发行外国专利(包括已授予的已在欧盟多个成员国验证的欧洲专利权)。此外，我们在欧洲、澳大利亚、日本、加拿大和其他国家还有30多项美国专利申请和190多项外国申请正在申请中。

我们最先进的候选药物的专利状态如下：

我们的表观遗传调节器计划包括十个授权内专利家族和十个由我们独家拥有的专利家族。七个专利家族每个都包括至少一项授权专利，可以分别提供至少到2026年、2032年、2033年、2034年、2035年、2037年和2037年的保护。其他专利家族包括未决的专利申请，如果获得批准，可能会导致专利至少提供到2037年至2043年的保护。专利条款可能会受到终止免责声明以及专利期限调整和延长的影响。在表观遗传调节器计划中涉及乳甾醇和/或其他分子的20个专利家族中，有两个只在美国提交了申请，另外18个已经或可能会在美国和国际上提交。由于落叶松甾醇是一种内源性分子，根据Myriad Genetics和其他最近的法院裁决，针对落叶松甾醇物质成分的专利主张在美国可能更难维持或执行。Myriad Genetics之前颁发的一项美国专利，以及Myriad Genetics之后颁发的九项拉索甾醇美国专利。在美国，被批准的索赔既包括物质组成，也包括治疗方法索赔。不能保证未决的专利申请会被批准。此外，不能保证VCU不会试图终止他们对我们的许可，终止许可可能会导致我们失去对这些专利家族的权利。

在美国，POSIMIR由四个专利家族涵盖。三个专利系列包括授予的专利，这些专利可以分别提供到2025年、2026年和2041年的保护。另一个专利系列包括一项未决的专利申请，如果获得批准，可能导致一项专利在2042年到期。在欧洲，POSIMIR由两项授权专利涵盖，其中一项可能会在2025年到期，另一项可能会在2026年到期。可以分别提供至少到2041年和2042年的保护的家庭，要么已经在欧洲提交了申请，要么可能会提交申请。

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与我们计划和潜在产品相关的专有权将受到保护，不会被第三方未经授权使用，前提是它们受到有效和可强制执行的专利的保护，或有效地作为商业秘密保留。我们拥有或授权给我们的专利可能不提供针对竞争对手的保护，我们现在或以后提交或授权给我们的未决专利申请可能不会导致专利被颁发。此外，某些国家的法律可能不会像美国法律那样保护我们的知识产权。

生物制药公司的专利地位涉及复杂的法律和事实问题，因此，无法确切地预测其可执行性。我们的专利或专利申请或授权给我们的专利或专利申请，如果颁发给我们，可能会受到挑战、无效或规避，根据这些专利或专利申请授予的权利可能不会为我们提供专有保护或竞争优势，以对抗具有类似技术的竞争对手。此外，我们的竞争对手可以独立开发类似的技术或复制我们开发的任何技术。由于潜在产品的开发、测试和监管审查需要大量时间，在我们的任何产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后短期内失效或继续存在，从而削弱专利的任何优势，这可能会对我们保护未来产品开发的能力以及我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。

由于美国的专利申请通常在申请后至少18个月内保密，而且科学或专利文献中发现的公布往往落后于实际发现，我们不能确定我们是第一个创造发明或为保护我们的专利或专利申请中的发明而提出申请的公司。

我们计划或潜在的产品可能受到第三方专利或其他知识产权的保护，在这种情况下，我们需要获得许可证才能继续开发或营销这些产品。我们可能无法以可接受的条款获得任何所需的许可证(如果有的话)。如果我们没有获得任何所需的许可证，当我们试图绕过这些专利进行设计时，我们可能会遇到产品推出的延迟，或者可能会发现需要这些许可证的产品的开发、制造或销售被取消了抵押品赎回权。诉讼可能是必要的，以对抗或主张此类侵权索赔，强制执行向我们颁发的专利，保护我们拥有的商业秘密或专有技术，或确定他人专有权利的范围和有效性。此外，在我们的专利和专利申请中，可能需要干扰、派生、授予后的异议和类似的程序来确定发明权。诉讼或类似的诉讼程序可能会导致我们的大量成本和转移我们的努力，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。我们的这些努力可能不会成功。

在某些情况下，我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术。然而，商业秘密很难保护。我们寻求保护我们的专有技术和流程，部分是通过与我们的员工和某些承包商签订保密协议。我们不能保证这些协议不会被违反，不能保证我们对任何违反的行为有足够的补救措施，也不能保证我们的商业秘密不会被竞争对手知道或独立发现。如果我们的员工、顾问或承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，也可能会出现有关相关或由此产生的专有技术和发明的权利的纠纷。

政府监管

FDA和州和地方司法管辖区以及外国的类似监管机构对药品的开发、制造和营销提出了大量要求。这些机构和其他联邦、州和地方实体监管研究和开发活动，尤其是我们产品的测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、分销、记录保存、审批、广告和推广。我们相信，我们正在开发的产品将作为药品受到FDA的监管，而不是作为生物制品或设备。

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美国药物开发进程

根据《联邦食品、药物和化妆品法》(简称FDCA)的新药条款，FDA要求我们的研发产品在美国上市前的标准流程通常包括以下内容：

FDCA第505条规定了三种类型的新发展区：(1)载有安全和有效性调查的完整报告的申请(第505(B)(1)条)；(2)载有安全和有效性调查的完整报告的申请，但至少部分批准所需的信息来自不是由申请人或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考权(第505(B)(2)条)；以及(3)包含信息的申请书，表明建议的候选药品在有效成分、剂型、浓度、给药途径、标签、质量、性能特征和预期用途等方面与先前批准的产品相同(第505(J)条)。我们预计，在根据第505(B)(1)条提交保密协议后，我们从表观遗传调节器计划衍生的候选药物将接受评估以获得批准。

测试和批准过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定是否会及时批准任何批准。候选药物的临床前开发可能需要几年时间才能完成，但不能保证基于这些研究的IND将变得有效，甚至允许临床测试开始。尽管我们的几个候选药品使用了在美国以其他剂型商业销售的活性药物成分，但我们需要在我们正在开发的配方和剂型中确定这些活性成分的安全性和有效性。

临床前试验包括对候选产品的实验室评估、化学、配方和稳定性，以及评估候选药物的潜在安全性和有效性的动物研究。然后，我们将临床前试验的结果与生产信息和分析数据一起提交给FDA，作为IND的一部分，IND必须在我们开始人类临床试验之前生效。随后的每个新的临床方案也必须根据IND提交给FDA。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天期限内对试验的进行提出关注或问题，如

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在IND中概述，并实施临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。我们提交的IND可能不会导致FDA授权开始临床试验。在产品开发期间进行的每一项后续临床试验都必须单独提交给现有的IND。此外，建议进行临床试验的每个医学中心的独立IRB必须审查和批准任何临床研究以及相关的知情同意书和授权表，以允许我们使用研究参与者的个人可识别健康信息。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能会重叠：

对于慢性疼痛等严重疾病或癌症等危及生命的疾病的候选产品，最初的人体测试通常是在具有目标疾病或条件的患者身上进行，而不是在健康的志愿者身上。由于这些患者已经患有目标疾病或状况，这些研究可能提供传统上在第二阶段试验中获得疗效的初步证据，因此这些试验经常被称为第一/第二阶段临床试验或第一阶段b试验。详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。我们不能确定我们是否会在任何特定的时间段内成功完成我们正在开发的候选药物的第一阶段、第二阶段或第三阶段的临床试验。此外，FDA或IRB或赞助商可以随时出于各种原因暂停临床试验，包括发现受试者或患者暴露在不可接受的健康风险中。在候选产品的临床开发过程中，赞助商经常与FDA会面并咨询，以确保他们的研究设计可能会为以后的监管审查提供充分和相关的数据；然而，FDA不能保证批准。

保密协议审查和批准流程

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有测试，产品开发、临床前研究和临床研究的结果将作为保密协议的一部分提交给FDA，以批准产品的上市和商业发货。提交保密协议可能需要向FDA支付一笔可观的使用费，尽管FDA已经为回应赞助商申请的时间定义了用户费用目标，但不能保证FDA会在任何特定的时间框架内采取行动。如果适用的监管标准未得到满足，或可能要求进行额外的临床试验，FDA可能会拒绝批准NDA。即使提交了这样的数据，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。根据风险评估和缓解战略，NDA可能会在标签、营销和分销方面受到重大限制，或者可能会限制产品的商业应用或实施与产品商业化或使用相关的代价高昂的程序。一旦发布，如果持续的监管标准没有得到维持，或者如果产品上市后出现安全问题，FDA可能会撤回产品批准。对额外的第4阶段研究(批准后的市场研究)的要求，以确认在更广泛的商业使用人群中的安全性和有效性，可作为上市批准的条件。此外，FDA可能会要求测试和监督计划，以监测已商业化的经批准产品的效果，FDA有权要求改变

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根据这些上市后计划的结果，贴上标签或防止产品进一步营销。任何将一种产品与其他剂型或竞争产品进行比较的声明通常都需要两项充分且控制良好的临床试验的支持。

满足FDA要求或国家、地方和外国监管机构的类似要求通常需要数年时间，实际所需时间可能会有很大差异，具体取决于药品和疾病的类型、复杂性和新颖性。政府监管可能会在相当长一段时间内推迟或阻止潜在产品的销售，并对我们的活动施加代价高昂的程序。我们不能确定FDA或任何其他监管机构是否会及时批准我们正在开发的任何药品，如果真的批准的话。临床前或早期临床试验的成功并不能保证后期临床试验的成功。确定的目标和路径体外培养可能被确定为在临床研究中相关性较小，并且动物模型研究的结果可能不能预测人类的临床结果。此外，从临床活动中获得的数据并不总是决定性的，可能会受到不同解释的影响，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。不断发展的安全问题可能导致对昂贵和耗时的测试施加新的要求，例如QT间期心脏毒性测试。即使一种产品获得了监管部门的批准，这种批准也可能明显限于特定的适应症。此外，即使在获得监管部门批准后，与产品有关的任何问题都可能导致该产品受到限制，甚至完全从市场上撤出。我们可能开发和获得批准的任何药物产品也将受到有效药物成分以不同剂型和配方销售的不良结果的影响。延迟获得或未能获得监管部门的批准将对我们的业务产生实质性的不利影响。在海外销售我们的药品将需要类似的监管批准，并面临类似的风险。此外，我们无法预测未来美国或外国政府的行动可能会产生哪些不利的政府监管。

加快发展和审查计划

FDA有几个项目旨在帮助促进符合某些标准的新药的开发。具体地说，如果新药旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。在新药的临床开发期间，新药的赞助商可以随时要求FDA将该药物指定为快速跟踪产品。在快速通道指定下，FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑对营销申请的部分进行审查，如果赞助商提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交申请的第一部分时支付任何必要的使用费。

如果候选产品有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者与市场上销售的产品相比，在治疗、诊断或预防疾病方面有显著改善，则候选产品有资格优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药或生物制品的申请，以促进审查。根据优先审查，FDA的目标是在申请提交后的6个月内进行审查，而标准审查为10个月。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

此外，正在研究治疗严重或危及生命的疾病的安全性和有效性并提供比现有治疗方法有意义的治疗益处的候选产品可能会获得加速批准，这意味着它可能会基于充分和受控的临床试验，确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者基于对除存活率或不可逆转发病率以外的中间临床终点的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可获得性或缺乏。作为批准的一项条件，fda可以要求加速批准的药物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。 通过尽职调查，并根据食品和药物

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根据《2022年综合改革法案》(“FDORA”)，FDA现在被允许酌情要求此类试验在批准之前或在获得加速批准的产品获得批准之日后的特定时间段内进行。此外，对于正在考虑加速批准的产品，除非FDA另有通知，FDA通常要求所有打算在上市批准后120天内传播或发布的广告和促销材料在批准前审查期内提交给该机构进行审查，并且在上市批准后120天后，所有广告和促销材料必须在最初发布或发布的预定时间至少30天前提交。根据FDORA，FDA增加了加快程序的权力，例如，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，则可以撤回在加速批准下批准的药物或适应症的批准。

根据食品和药物管理局安全与创新法案(“FDASIA”)的规定，一种产品也有资格获得突破性疗法指定。突破性疗法的指定是为了加快FDA对一种治疗严重或危及生命的疾病的潜在新药的审查，在这些疾病中，“初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。”将一种药物指定为突破性疗法提供了与快速通道计划下提供的相同的好处，以及FDA对该产品开发计划的密集指导。如果一种药物被指定为突破性疗法，FDA将对药物开发计划提供更深入的指导，并加快审查。快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但它们可能会加快开发或批准过程。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人的疾病或疾病，在美国影响20万人或200,000人或更多人，并且没有合理的预期在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从产品的销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。如果具有孤儿药物指定的产品随后获得FDA对其具有这种指定的疾病或情况的批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请以相同的适应症销售相同的药物，除非是在有限的情况下。这些情况是无法提供足够数量的药物，或者是孤儿药物的新配方显示出了卓越的安全性或有效性，或者对病人护理做出了重大贡献。然而，竞争对手可能会获得同一适应症的不同产品或不同适应症的相同产品的批准，但这可能会在标签外用于孤立的适应症。如果竞争对手提前获得FDA定义的同一产品的批准，我们正在寻求批准的同一适应症，孤立药物独家也可能在七年内阻止我们的一种产品获得批准, 或者如果我们的产品被确定包含在竞争对手的产品范围内，出现相同的适应症或疾病。如果我们寻求上市批准的适应症比我们获得的孤儿药物指定更广泛，我们可能没有资格获得孤儿药物排他性。欧洲联盟(“欧盟”)的孤儿药物地位有类似但不完全相同的要求和好处。

审批后规例

我们根据FDA批准生产或分销的任何药品都受到FDA的普遍和持续的监管，包括记录保存要求和报告与产品或产品的有效药物成分或其他成分有关的不良经历。FDA还可能要求批准后的临床或非临床试验。药效

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制造商及其分包商必须向FDA和州政府机构登记他们的工厂，并接受FDA和州政府机构的定期突击检查，以确保符合良好的制造实践，这对我们和我们的第三方制造商提出了程序和文件要求。我们不能确定我们或我们现在或未来的供应商是否能够遵守GMP法规和FDA的其他法规要求。

FDCA严格监管药品营销，禁止制造商销售药品用于标签外用途，并监管药品样品的分配。FDA积极执行禁止销售未经批准用途的产品的法规，联邦和州当局也积极根据各种欺诈、滥用和虚假索赔法案法规，对宣传其药物用于未经批准用途的赞助商提起诉讼。我们和我们的产品在我们产品正在或将要销售的州或地区也受到各种州法律和法规的约束。任何适用的州或地方法规可能会阻碍我们在这些州或地区销售我们的产品的能力。我们还受到许多联邦、州和地方法律的约束，这些法律涉及安全工作条件、制造实践、环境保护、火灾危险控制和危险或潜在危险物质的处置。我们现在或将来遵守这些法律和法规可能会产生巨大的成本。

FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，这可能会阻止或推迟对我们候选产品的监管批准。此外，在美国和国外市场对控制医疗成本的关注增加可能会导致新的政府法规，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的不利政府监管的可能性、性质或程度。

药品监督管理局(DEA)将化合物作为附表I、II、III、IV或V物质进行监管，其中附表I物质被认为是药物滥用的最高风险，而附表V物质被认为是最低风险。根据1970年《受控物质法》，DEA将ORADUR-哌酸甲酯中的某些有效成分列为附表II。因此，它们的制造、研究、运输、储存、销售和使用都受到高度的监督和管制。例如，所有附表二的药物处方必须由医生签署，并亲自提交给药剂师，并且在没有新处方的情况下不得重新配药。此外，我们可获得用于临床试验和商业分销的附表II物质的数量受到DEA的限制，我们的配额可能不足以完成临床试验或满足商业需求。DEA法规可能会干扰我们临床试验中使用的药物的供应，并在未来干扰我们生产和分销满足商业需求所需数量的产品的能力，这可能会对我们和我们的合作者产生负面影响。

其他医保法

除了FDA和DEA对药品营销的限制外，其他外国、联邦和州医疗监管法律也限制制药行业的商业行为。这些法律包括但不限于联邦和州反回扣、虚假声明、数据隐私和安全以及医生支付和药品定价透明度的法律。

除其他事项外，美国联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索取、接受或提供任何报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁、或安排或推荐根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可全部或部分报销的任何商品、设施、物品或服务的购买、租赁或订单。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于药品和医疗器械制造商与处方者、购买者、处方管理人和受益人之间的安排。虽然有一些法定的例外情况和监管安全港保护一些常见的活动不被起诉，但例外情况和安全港的范围很窄。涉及可能被指控旨在诱导处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合法定或监管例外或安全港的要求，可能会受到审查。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求

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根据美国联邦反回扣法规，这一行为本身并不违法。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。几家法院将该法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保健覆盖的业务，则该法规已被违反。此外，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为。此外，根据联邦民事虚假索赔法，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。大多数州也有反回扣法，该法规定了类似的禁令，在某些情况下，可能适用于由包括商业保险公司在内的任何第三方付款人报销的物品或服务。

联邦虚假索赔法律，包括民事虚假索赔法案，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假、虚构或欺诈性的付款或批准索赔，故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，对向联邦政府的虚假或欺诈性索赔具有重要意义，或故意做出虚假陈述以避免、减少或隐瞒向美国联邦政府付款的义务。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。根据《民事虚假申报法》提起的诉讼可以由总检察长提起，也可以由个人以政府名义提起诉讼。此外，根据联邦民事虚假索赔法，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

联邦医生支付阳光法案要求某些根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划可获得支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商，除具体的例外情况外，每年向Medicare&Medicaid服务中心(CMMS)报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎指压师)、某些非医生提供者(医生助理、执业护士、临床护士专家、注册注册护士麻醉师和麻醉师助理、以及注册护士助产士)和教学医院支付或其他“价值转移”有关的信息，以及适用的制造商和适用的团购组织每年向CMMS报告医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。

有联邦价格报告法，要求制造商计算并向政府计划报告复杂的定价指标，这些报告的价格可用于计算经批准的产品的报销和/或折扣。

类似的州和地方法律和法规也可能限制制药行业的商业做法，例如州反回扣和虚假索赔法，这些法律可能适用于商业做法，包括但不限于，研究、分销、销售和营销安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私营保险公司)或由患者自己报销的医疗项目或服务的索赔；州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付的款项；州法律法规，要求药品制造商提交与定价信息和营销支出有关的报告，或要求跟踪提供给医生、其他医疗保健专业人员和实体的礼物、薪酬和其他报酬及价值项目；以及州和地方法律，要求药品销售代表注册。最后，《医生自我转介(“Stark”)法》禁止医生将Medicare或Medicaid患者转介给与医生或医生直系亲属有所有权利益或补偿安排的“指定健康服务”提供者，除非适用法律或法规例外。

违反这些法律和其他适用的医疗欺诈和滥用法律的行为可能会受到刑事和民事制裁，包括罚款和民事罚款，可能被排除在联邦医疗计划(包括联邦医疗保险和医疗补助)之外，返还和公司诚信协议，这些协议对公司施加了严格的运营和监督要求。这类公司的行政人员和雇员也可受到类似的制裁和处罚，以及监禁。

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承保和报销

任何药品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对此类产品的承保程度，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对此类产品的报销水平。在美国，第三方付款人对药品的承保和报销没有统一的政策。因此，关于提供的补偿范围和数额的决定是在逐个计划的基础上作出的。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程通常与设定此类产品的价格或确定一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。

第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单(也称为处方清单)上的特定产品，该清单可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品，或者将产品放置在某些处方水平，从而导致较低的报销水平和对患者施加的更高的成本分担义务。一个第三方付款人决定承保某一特定的医疗产品或服务并不能确保其他付款人也会为该医疗产品或服务提供承保，而且不同付款人的承保水平和报销水平可能会有很大差异。因此，承保范围确定过程通常需要我们为每个付款人单独使用我们的产品提供科学和临床支持，这可能是一个耗时的过程，无法保证承保范围和足够的补偿将得到一致或首先获得。此外，第三方付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的报销率。

此外，作为参加某些联邦医疗保健计划并将产品纳入其中的条件，例如联邦医疗保险和联邦医疗补助，我们可能会受到联邦法律和法规的约束，这些联邦法律和法规要求制药商计算并向政府报告某些价格报告指标，如联邦医疗补助平均制造商价格(“AMP”)，以及向退伍军人事务部报告的最佳价格、联邦医疗保险平均销售价格、340B上限价格和非联邦AMP，以及关于联邦医疗补助，对医疗补助受益人使用制造商的产品支付法定回扣。遵守这些法律和法规需要大量资源，任何不遵守的发现都可能对我们的收入产生实质性的不利影响。

医疗改革

在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续进行多项立法和监管改革。例如，在美国，2010年3月，美国颁布了经《医疗保健教育和和解法案》(统称为《平价医疗法案》)修订的《患者保护和平价医疗法案》。《平价医疗法案》的条款对我们潜在的候选产品具有重要意义，其中包括《平价医疗法案》：对生产或进口某些特定品牌处方药和生物制剂的任何实体设立不可扣除的年度费用；扩大医疗补助计划的资格标准；提高制造商根据医疗补助药物返点计划必须支付的法定最低回扣；创建联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划；建立以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究，以及为此类研究提供资金；并在医疗保险和医疗补助服务中心建立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出。

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《平价医疗法案》的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，2017年的减税和就业法案包括一项条款，该条款从2019年1月1日起废除了《平价医疗法案》对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人的基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制医保”。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，平价医疗法案整体违宪，因为国会废除了个人强制令。因此，《平价医疗法案》将以目前的形式继续有效。然而，《平价医疗法案》可能会在未来受到更多的司法或国会挑战。

此外，《平价医疗法案》还受到各种医疗改革措施的制约。例如，在美国最高法院做出裁决之前，拜登政府于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的参保期，目的是通过平价医疗法案市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或《平价医疗法案》为获得医疗保险造成不必要障碍的政策。此外，2022年8月16日，总裁·拜登签署了《2022年通胀降低法案》(下称《爱尔兰共和军》)，其中包括将对在《平价医疗法案》市场购买医疗保险的个人的增强补贴延长至2025年，并包括几项旨在降低处方药成本和相关医疗改革的措施。具体地说，爱尔兰共和军授权并指示卫生与公众服务部为某些高成本的Medicare B部分和D部分合格药物设定药品价格上限，最初的药品清单将于2023年9月1日之前选定，最高价格适用性的第一年将于2026年开始。爱尔兰共和军还授权卫生与公众服务部惩罚某些Medicare B部分和D部分药品的价格上涨速度快于通货膨胀率的制药商。最后，IRA对联邦医疗保险D部分福利的设计进行了重大改变，将D部分受益人的年度自付支出上限定为2,000美元，并消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”, 两者都从2025年开始，通过新建立的制造商折扣计划大幅降低受益者的最大自付成本。实施政府强制的成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。目前尚不清楚任何此类挑战和其他诉讼，以及现任美国总统政府的医疗改革措施将如何影响《平价医疗法案》和我们的业务。

自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括，除非采取额外的国会行动，否则向提供商支付的医疗保险付款将在每财年减少至多2%，除非采取额外的国会行动，否则将一直有效，但在2020年5月1日至2022年3月31日期间暂停支付，以及因新冠肺炎大流行而从2022年4月1日至2022年6月30日限制削减1%，并于2022年7月1日恢复2%的支付减少。在恢复自动减支后，根据现行立法，医疗保险支出的实际降幅将从2022年的1%到本次自动减支的最后一个财年的最高4%不等。此外，2012年的《美国纳税人救济法》，除其他外，进一步减少了对几类提供者的医疗保险付款，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。此外，总裁·拜登于2021年3月11日签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。

此外，政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，这导致了几项总统行政命令、国会调查，并提出并通过了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的补偿方法。例如，该公司产品的营销、定价和销售受到监管、调查和法律行动，包括根据《平价医疗法案》的医疗补助药品回扣计划，该计划增加了制造商根据该计划必须支付的法定最低回扣，以及一种新的方法，即对符合以下条件的药品进行回扣

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吸入、注入、灌输、植入或注射。我们还必须遵守联邦和州的虚假申报法，以及联邦和州的反垄断和消费者保护法。近年来，美国政府机构和州总检察长加强了对医疗保健行业商业行为的审查，以及由此引发的任何调查和起诉，都有可能受到重大的民事和刑事处罚，包括但不限于禁止参与此类政府医疗保健计划。

美国个别州也越来越积极地通过立法和实施法规，以控制药品和医疗器械的定价，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定要购买哪些药品和医疗器械，以及哪些供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。法律规定的对第三方付款人支付金额的价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。

我们预计，平价医疗法案以及已经通过和未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准、新的支付方法，并对我们收到的任何批准或批准的产品和候选产品的价格产生额外的下行压力，如果获得批准，可能会严重损害我们未来的收入。联邦医疗保险、医疗补助或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们的合作伙伴缓慢或无法适应新的要求或政策，或者如果我们或我们的合作伙伴无法保持监管合规性，我们的产品和候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，这将降低我们实现或维持盈利或能够达成有吸引力的合作协议的可能性，这将对我们的业务产生不利影响。

外国监管

在美国以外，我们营销产品的能力取决于获得适当监管机构的营销授权。指导临床试验、营销授权、定价和报销的要求因国家而异。目前，外国营销授权是在国家一级申请的，尽管在欧盟内部，希望在一个以上欧盟成员国销售产品的公司可以使用区域注册程序。如果主管监管当局认为已经提出了足够的安全、质量和疗效证据，则可批准上市。这一外国监管审批过程涉及与上文讨论的FDA审批相关的所有风险，还可能包括其他风险。

无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须在非美国国家的监管机构开始在这些国家进行临床试验或销售该产品之前获得必要的批准。美国以外的某些国家有一个流程，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验申请(“CTA”)，这与IND很相似。在欧盟，每次试验的CTA必须提交给主管卫生当局和独立的伦理委员会，对于单一国家试验，必须通过国家程序，或者对于跨国研究，必须通过EMA提交门户网站临床试验信息系统提交。一旦CTA根据相关国家的要求获得批准，临床试验开发就可以在这些国家进行，并根据GCP和其他适用的法规要求进行。

根据欧盟监管制度，要获得研究药物的监管批准，我们必须提交上市授权申请(MAA)。这一申请类似于美国的保密协议，但除其他外，还有地区和/或特定国家的文件要求。在欧盟，药品可以通过使用以下所述的集中、互认、分散或国家授权程序进行授权。

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欧洲药品管理局实施了人类药物的集中审批程序，以促进在整个欧盟范围内有效的上市授权。这一程序产生了欧盟委员会授予的在整个欧盟有效的单一营销授权。在中央程序下，环保局对一份MAA进行评估的最长时限为210天(不包括人用药品委员会(“CHMP”)要求申请人提供更多书面或口头信息的停机时间)。然后，CHMP对MAA的积极意见需要在大约67天内得到欧盟委员会的认可。在特殊情况下，可由CHMP批准加速评估，在这种情况下，环境管理协会确保在150天内(不包括计时器停止)完成对CHMP意见的评估，并在此后发布意见。

批准人类药物的互认程序(“MRP”)是促进欧盟内个别国家上市授权的另一种方法。MRP可适用于所有不强制执行集中程序的人类药物。MRP基于欧盟成员国对其各自的国家营销授权相互承认的原则。根据参考成员国的营销授权，申请人可以在其他成员国申请营销授权。在这种情况下，参考成员国应更新其关于该药物的现有评估报告。评估完成后，将向所有成员国发送报告的副本，以及经批准的产品特性摘要、标签和包装传单。有关成员国随后承认参考成员国的决定以及产品特性、标签和包装传单的摘要。国家营销授权应在确认协议后30天内授予。

如果任何成员国拒绝承认参考成员国的销售授权，成员国应尽一切努力达成共识。如果失败，程序将提交给EMA科学委员会进行仲裁。EMA委员会的意见随后被转交给委员会，以便开始决策过程。正如在集中程序中一样，这一过程需要酌情咨询欧盟委员会各总干事和人类药品或兽药产品常设委员会。

在美国以外的其他国家，包括欧盟，也制定了类似于《孤儿药物法》的立法。欧盟的孤儿立法可用于治疗每10,000人中有5人或以下的疾病、危及生命或长期虚弱的疾病，以及没有授权对其进行令人满意的治疗。市场排他性期限为十年，但如果在第五年结束时，现有证据表明该产品不能证明维持市场排他性是合理的，则该期限可缩短至六年。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、中东、拉丁美洲、日本或亚洲其他国家的非欧盟国家，进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求各不相同。再次重申，在所有情况下，临床试验都是根据GCP和其他适用的法规要求进行的。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停临床试验、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。

竞争

我们可能会在许多行业面临来自其他公司的竞争，包括制药、医疗器械和药品递送。

如果批准，对拉索甾醇的竞争将取决于拉索甾醇被批准用于的具体适应症。Akaza生物科学有限公司、Aldeyra治疗公司、勃林格-英格尔海姆国际有限公司、ImMuron有限公司、Intercept制药公司、Mallinckrodt公司、诺华制药股份公司、PharmaKing有限公司、Surrozen公司和其他公司都有治疗AH的产品的开发计划。我们现有的和潜在的竞争对手可能会在我们之前成功地获得专利保护或将产品商业化。其中许多实体拥有比我们更强大的研发能力，以及更多的营销、制造、财务和管理资源。这些实体对我们来说代表着巨大的竞争。大公司对相互竞争的制药或生物技术公司的收购或投资可能会增加这些竞争对手的财务、营销、制造和其他资源。

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对我们ALZET产品线的竞争主要包括客户选择使用渗透泵以外的输送方法进行研究项目。我们还面临着来自其他公司的竞争，包括低成本的外国竞争对手。

我们开发的任何药品都将在竞争激烈的市场上竞争。我们在这些市场的许多潜在竞争对手拥有比我们更大的开发、财务、制造、营销和销售资源，我们不能确定他们在开发将使我们的技术和产品过时或缺乏竞争力的产品或技术方面不会成功。此外，许多潜在的竞争对手在各自的领域比我们拥有更多的经验。

公司历史、总部和网站信息

我们于1998年2月在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于加州库比蒂诺Bubb路10260号，邮编：95014。我们的电话号码是(408)777-1417，网址是www.durect.com。本公司网站所载资料并非本Form 10-K年报的一部分，本Form 10-K年报所载本公司网站地址仅供参考。我们在向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交报告后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供我们的年度报告(Form 10-K)、季度报告(Form 10-Q)、当前报告以及对这些报告的修订。美国证券交易委员会维护着一个互联网网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息。获取所有这些信息的美国证券交易委员会网站是www.sec.gov。我们的道德准则可以在我们的网站上找到。

我们也使用我们的网站，包括我们网站的投资者关系部分来宣布关于我们的重要信息和其他事项，以便向公众广泛、非排他性地分发信息。我们鼓励投资者和其他人审查我们在这些地点公开的信息，因为这些信息可能被视为重要信息。我们网站上包含或可通过我们的网站访问的信息不是本报告的一部分，本报告中的所有网站地址仅供非活跃的文本参考。

人力资本

我们对人力资本资源管理的方法始于我们的使命，即推进源自我们的表观遗传调节程序的新颖且可能挽救生命的研究疗法。我们的行业存在于复杂的监管环境中。我们行业的独特需求，以及经营一家专注于创新药物的发现、开发、制造和商业化的企业所面临的挑战，需要受过高等教育和/或具有丰富行业经验的人才。此外，对于某些关键功能，我们需要特定的科学专业知识来监督和执行生物制药产品的研发活动和复杂的制造要求。

生物制药行业竞争激烈，招聘和留住员工对我们业务的持续成功至关重要。我们是一个机会均等的雇主，我们从根本上致力于创造和维护一个尊重和尊重员工的工作环境。与雇用、晋升、补偿、福利和解雇有关的所有人力资源政策、做法和行动都是按照平等就业机会的原则管理的，这意味着，这些政策、做法和行动是以个人技能、知识、能力、工作表现和其他合法标准为基础的，而不考虑种族、肤色、宗教、性别、性取向、性别表达或身份、族裔、民族血统、血统、年龄、智力或身体残疾、遗传信息、任何退伍军人身份、任何军事身份或兵役申请、或适用法律保护的任何其他类别的成员资格。通过专注于员工留住和敬业度，我们还提高了支持我们的临床试验、我们的流水线、我们的平台技术、业务和运营的能力，并保护了我们股东的长期利益。我们的成功还取决于我们吸引、吸引和留住不同员工群体的能力。

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我们的基本工资计划旨在根据管理层和工作人员的角色贡献价值对他们进行补偿，这考虑到了履行每个职位所需的技能、知识和能力，以及为工作带来的经验。我们还提供年度激励计划，以奖励我们的管理团队和员工，以实现公司范围内的目标，这些目标是每年制定的，旨在推动我们战略优先事项的各个方面，以支持和推进我们整个公司的战略。根据我们的长期激励计划，我们的管理团队和员工有资格获得股权奖励，该计划旨在使这些员工的经验与我们股东的经验保持一致。所有管理团队和工作人员还参加定期的业绩衡量程序，将薪酬与业绩挂钩，并通过该程序收到业绩和发展反馈。

我们的福利计划通常也是广泛的，促进健康和整体福祉，并强调为退休储蓄。所有管理团队和正式工作人员都有资格参加相同的核心保健、福利和退休储蓄计划。其他员工福利包括员工股票购买计划、医疗计划、牙科计划、假期和病假工资计划、员工援助计划、灵活的支出账户、人寿保险和意外保险以及短期和长期残疾福利。

我们的薪酬委员会对我们的薪酬计划、政策和计划进行监督。

截至2023年3月3日，我们拥有79名员工，其中研发人员43人，制造人员10人，销售、一般和行政人员26人。我们的员工中至少有37人拥有某种高级学位(例如，MD、PhD、DVM、JD、MBA)。该公司致力于在整个组织内实现性别多样性和性别以外的多样性。在我们的员工中，35%是男性，65%是女性。我们还不时聘请独立承包商来支持我们的研究、开发和行政组织。我们的员工中没有一个是由集体谈判单位代表的，我们也从未经历过停工。我们认为我们与员工的关系很好。

注册人的行政人员

我们的高管及其截至2023年3月3日的年龄如下：

James E.Brown，D.V.M.于1998年2月与他人共同创立了DURECT，并自1998年6月以来一直担任我们的首席执行官总裁和董事的一名员工。1995年6月至1998年6月，他在ALZA公司担任生物制药和植入物研发部门的总裁副主任。在此之前，布朗博士曾在制药公司Syntex Corporation担任过各种职务，包括1994年5月至1995年5月担任董事业务开发部，1992年4月至1995年5月担任发现研究合资企业的董事，并于1985年10月至1992年3月担任过包括Syntex研发董事计划在内的多个职位。布朗博士拥有圣何塞州立大学的学士学位和加州大学戴维斯分校的兽医学位，并在那里从事药理学和毒理学的研究生工作。

工商管理硕士Timothy M.Papp于2022年7月加入DURECT，担任首席财务官，并为DURECT带来了超过25年的企业财务经验，其中包括在Biophma部门的15年。在加入DURECT之前，他于2020年至2021年担任加拿大皇家银行资本市场有限责任公司医疗保健投资银行业务董事董事总经理。在此之前，他是Stifel，Nicolaus&Company，Inc.(简称Stifel)医疗保健投资银行业务的董事董事总经理，从2010年到2020年在那里工作。在加入Stifel之前，他是考恩有限责任公司(“考恩”)医疗保健投资银行部的总裁副总裁，2007年至2010年在那里工作。帕普还曾在KeyBanc Capital担任过职务

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Markets Inc.和Rodman&Renshaw LLC在加入考恩之前。帕普先生毕业于杜克大学，获得经济学学士学位，并在沃顿商学院获得工商管理硕士学位，主修金融。

诺曼·L·萨斯曼，医学博士，FAASLD，于2020年11月加入DURECT，担任首席医疗官。他在肝病领域拥有丰富的临床经验和专业知识，并在学术界和工业界拥有30多年的临床研究和开发经验。在加入DURECT之前，他是贝勒医学院内外科副教授，自1985年以来断断续续地担任贝勒医学院教员。在此期间，他担任了专注于急性肝功能衰竭和人工肝支持评估和管理的研究的首席研究员。苏斯曼博士于1995年至2003年担任文昌鱼细胞技术公司的创始人兼副总裁总裁，并于1993年至1995年担任海普提克斯公司的创始人和副总裁，在行业中获得了领导经验。最近，他还担任贝勒学院参议院成员和贝勒圣卢克医疗中心远程医疗项目ECHO®项目的董事高级领导职务。萨斯曼博士在南非约翰内斯堡的威特沃特斯兰德大学获得了硕士学位。然后，他完成了在圣路易斯大学医院的住院医生生涯和华盛顿大学的博士后研究。他是内科、胃肠病学和移植肝病的董事会认证医生。萨斯曼博士也是美国肝病研究协会的会员，这一称号认可了他在肝病领域的卓越专业成就。

Judy·R·乔伊斯自2014年3月起担任运营和企业质量保证部高级副总裁，自2011年4月起担任运营和企业质量保证部副总裁。在此之前，Joice女士自2008年7月起担任企业质量保证部总裁副总裁，并于2007年7月至2008年7月担任董事质量保证部主管。她在制药行业拥有30多年的经验，供职于Nektar治疗公司、奥里德公司、罗氏制药公司和Syntex Research公司。在她的职业生涯中，Joice女士在CMC开发活动中获得了广泛的经验，包括新型辅料、新化学实体、装置和组合产品。她开发、实施和管理了从药物开发到商业制造的全公司质量体系和合规职能的方方面面。乔伊斯女士拥有加州州立大学海沃德分校的化学学士学位。

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第1A项。RiSK因素。

除了这份Form 10-K年度报告中的其他信息外，许多因素可能会影响我们的业务和前景。这些因素包括但不限于以下因素，您在评估我们的业务和前景时应仔细考虑这些因素。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景都可能受到重大不利影响。

摘要

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与我们的业务相关的风险

我们依赖于拉索甾醇的成功，而获得监管批准的道路是不确定的；我们不能确定它是否会获得监管批准或商业化

我们的业务在很大程度上依赖于Larsuosterol的成功开发，该公司已经完成了多项临床试验，包括NASH的1b期临床试验和AH的2a期临床试验，并正在继续招募患者参加针对严重AH患者的2b期临床试验(AHFIRM)，并预计在2023年第二季度招募最后一名患者参加AHFIRM试验，顶级结果将在2023年下半年报告。在AH和NASH，目前还没有批准的药物。正在进行的和未来的临床试验将需要建立具有临床和统计意义的有效性证据，以及足够的安全性证据，以支持申请监管批准和/或额外的临床试验，并最终获得监管批准。Larsuosterol将需要更多的开发，包括完成正在进行的AHFIRM临床试验和潜在的额外临床试验，以及可能进一步的临床前研究和其他非临床参数，以获得监管部门的批准，然后才能商业化。我们将不得不就临床开发计划的重要方面与FDA和其他监管机构进行互动，可能包括临床试验的规模和设计、临床试验的特定主要和次要终点、纳入和排除标准、停止规则、随访持续时间、安全数据库的大小, 统计分析计划等事项。在早期开发期间取得的积极成果并不一定意味着以后的开发将会成功，或者将获得监管部门的批准或批准。对我们临床试验设计的任何这些方面的改变都可能导致要求进行额外的试验，或者推迟拉索甾醇的开发和批准。由于几个原因，我们的药物开发努力可能不会导致商业药物的出现，例如，如果未能证明拉索甾醇是安全有效的，或者如果我们没有足够的财政或其他资源来通过临床开发和批准程序推进拉索甾醇。我们认为乳糖甾醇是我们的主要资产，也是最重要的资产。如果在任何时间或在开发的任何阶段，拉索甾醇未能证明其安全性或有效性，我们可能会遇到潜在的重大延误，或被要求放弃拉索甾醇的开发，这将对我们的业务造成实质性损害。即使2b期AHFIRM试验成功证明死亡率或肝移植的死亡率低于安慰剂加标准护理，(1)可能需要额外的临床试验来支持NDA申请，并最终支持FDA和/或其他监管机构的批准；以及(2)可能没有加速监管途径(如FDA优先审查指定)。

我们预计，在几年内，如果真的有的话，海龙甾醇将不会有资格获得FDA或类似的外国当局的监管批准并开始商业化。这种不确定性可能会导致很难预测获得监管部门批准所需的时间或费用。我们还可能需要在试验开始或完成后修改我们的临床开发计划，这可能会增加与拉索甾醇临床开发相关的时间和费用。如果我们无法与FDA或其他监管机构就拉索甾醇的临床开发计划达成协议，我们可能会缩减或限制我们对该候选产品的开发活动。即使我们最终获得监管部门的批准，我们或我们未来的潜在合作伙伴，如果有的话，也可能因为各种原因而无法成功地将其商业化。例如，这些问题包括替代疗法的可获得性、可能更好或更便宜的疗法、缺乏成本效益、缺乏有利的机会和/或商业定价、在商业规模生产产品的成本或技术挑战以及与其他疗法的竞争。落叶松甾醇的成功也可能受到包括死亡率在内的任何不良副作用的流行和严重程度的限制。如果我们不能获得监管部门的批准并成功地将拉索甾醇商业化，我们可能无法筹集足够的资本或产生足够的收入来实现或保持盈利，我们的财务状况和股票价格可能会下降。

我们将需要，并可能在未来有困难或不成功地筹集所需的资金，以继续作为一家持续经营的企业运营

我们的业务目前没有产生足够的收入来满足我们的资本要求，我们预计不会在不久的将来做到这一点。我们已经并将继续花费大量资金对我们的候选产品进行研究、开发、制造和临床测试，资助并建立更多的临床和商业规模的制造

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安排和设施，并为与我们的产品和候选产品的营销、销售和分销相关的商业前和商业活动做好准备。

目前，我们没有足够的现金资源来满足我们从发布这些财务报表开始的未来12个月的计划。我们不断出现的运营亏损、负现金流以及对额外资本的需求，令人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。因此，我们的独立注册会计师事务所在其截至2022年12月31日的财务报表报告中包含了一段解释性段落。我们将需要额外的资金来为我们的运营提供资金，否则我们将不得不大幅削减我们的运营，以节省我们的资本资源。我们可能无法按可接受的条款获得额外资金，这将取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的，包括一般资本市场状况以及投资者对我们的前景和估值的看法。此外，投资者认为我们有能力继续经营下去，这可能会使我们更难获得融资，或者迫使我们以更有利于投资者的条款获得融资，并可能导致投资者、供应商和员工失去信心。我们的持续运营取决于我们是否有能力达成新的合作协议，筹集更多资本，并在未来的运营中获得融资和成功。如果我们不能获得足够的额外资金或其他资本来源来满足我们的营运资金需求，我们将不得不大幅削减我们的运营和业务计划，从而延迟产生未来的收入。

我们的实际资本需求将取决于许多因素，包括：

我们可能会比目前预期的更快地消耗可用资源，从而需要额外的资金。我们可能寻求通过股权或债务融资、可转换债券融资、与公司合作者的合作安排或其他来源来筹集额外资金，在每一种情况下，这都可能稀释现有股东的股权，并可能导致我们普通股的价格

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股票将会下跌。此外，如果通过与合作者或其他来源的安排获得额外资金，我们可能不得不放弃一些我们本来寻求开发或商业化的技术、产品或候选产品的权利。

FDA对拉索甾醇的快速指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准

FDA授予那些被认为能够解决未得到满足的医疗需求并具有治疗严重或危及生命的疾病的潜力的疗法快速通道指定，以促进其发展并加快审查程序。尽管拉索甾醇已经获得了治疗AH的快速通道指定，但与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，或者根本不会获得FDA的批准，无论是在该适应症还是在任何其他方面。快速通道指定不会更改审批标准。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它也可能撤销该指定。

此外，定义药品和生物制品批准的时间表和标准的法规可能会被美国国会和负责的行政机构改变。例如，《处方药使用费法案》授权FDA收取费用，并将其用于审查人类药物申请，并规定了此类申请的审查时间目标。PDUFA目前的立法授权将于2027年9月到期。然后，将需要新的立法，要求FDA在未来财政年度继续收取处方药使用者的费用，并要求制造商明确FDA在给予监管批准之前将花费在审查上的时间。如果PDUFA的重新授权在未来没有完成，像拉索甾醇这样的新药的审查和批准时间可能会比目前预期的要长得多，这可能会推迟潜在的上市批准和上市。

在未来的试验中，来自已完成的1期和2期临床试验的安全数据和活性指征可能无法预测安全性、活性或治疗效果

已完成的1期和2期临床试验的安全性数据和活性指征可能最终与相关疾病的治疗或改善无关，而且有可能在AHFIRM等较大的安慰剂对照试验中不显示疗效。在一个适应症中未能显示出疗效，可能会对其在其他适应症中的感知价值产生负面影响，并且在正在进行的或未来的临床试验中出现安全信号将严重损害我们的业务。

拉索甾醇在NASH和AH中的开放标签试验有固有的局限性

最近完成的拉索甾醇的NASH和AH试验都是开放标签试验，没有对照组。开放标签试验存在固有的偏见风险，因为患者和医生知道患者接受了积极的研究药物，这可能会导致安慰剂效果。没有对照组的试验有内在的风险，因为用于确定研究药物的疗效和副作用概况的比较是基于与基线(治疗前)水平(血液化学和生物标记物终点)和/或与历史对照的比较，而历史对照可能没有在足够相似的条件下进行，无法进行准确的比较和/或从这些比较中得出准确的结论。此外，还需要进行更大规模的安慰剂对照临床试验，以评估拉索甾醇治疗包括AH和NASH在内的任何适应症的安全性和有效性。不能保证正在进行的或未来的研究将以具有统计学意义或临床意义的方式证明拉舒固醇的安全性或有效性。

正在进行的和未来的拉索甾醇临床试验可能会被推迟，可能不会证明有效性或安全性

AHFIRM 2b期AHFIRM试验可能会延迟应用于AH患者。例如，新冠肺炎的不确定性已经并可能在未来影响我们在美国、英国、欧盟和澳大利亚的临床试验基地，这就影响了这项试验顶级数据的可预测性和可获得性。不能保证试验是否会如预期那样完成登记，而且登记的延迟可能会增加试验的成本和费用，并损害我们的业务。也不能保证在以前的动物疾病模型或早期的临床试验中显示的生物活性也会出现在正在进行的试验或未来的临床试验中，或者任何

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将观察与临床相关的生物活性，或者注册率将是有利的，或者这些额外的试验将不会发现安全问题。如果AHFIRM试验未能在预期时间内达到预期结果，将对我们的业务和筹集额外资金的能力产生负面影响。

我们可能会在完成候选产品的开发和商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，或者最终无法完成

我们可能会在完成临床前研究和启动或完成临床试验方面遇到延迟，并且在我们可能进行的任何未来临床试验期间或由于可能会延迟或阻止我们获得市场批准或将我们的候选产品商业化的能力，我们可能会遇到许多不利的事件，包括：

如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRBs、用于此类试验的数据安全监测委员会或FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延迟。这些主管部门可能会因一系列因素而实施暂停、终止或临床搁置，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查、临床试验设计的改变、安全性

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问题或不良副作用，未能证明使用产品的益处，政府法规或行政措施的变化，或缺乏足够的资金来继续临床试验。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，FDA可能不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，或者即使在审查和评论了我们的临床试验设计后，也可能改变批准要求。

如果我们在测试或监管审批方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们未来的临床试验是否会按计划开始，也不知道我们目前或未来的临床试验是否需要重组，或者是否会如期完成。重大的临床前研究或临床试验延迟，也可能缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场的任何期限，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。我们正在进行的或未来的临床前或临床开发计划中的任何延误都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

落叶松甾醇的关键成分由数量有限的供应商提供，这些供应商的供应短缺或失去供应可能导致供应延误或中断或成本增加

虽然我们已经与多家供应商签订了拉索甾醇的合同制造协议，但我们目前有一家第三方独家供应拉索甾醇的GMP供应商。该第三方是该候选药物开发和商业化所需的药物产品的唯一来源。

依赖单一或有限数量的供应商可能会导致：

不能保证我们将获得足够数量的拉索甾醇，以开始和进行我们正在计划的非临床试验、临床试验和CMC活动，供应的延误可能会推迟拉索甾醇的开发。此外，我们的某些第三方制造商和供应商可能因新冠肺炎疫情而出现延误，或在提供他们的商品和服务方面遇到延误。因此，我们可能无法生产用于临床试验的候选产品，无法进行其他研究和开发操作，也无法维持当前的临床和临床前时间表。此外，如果我们供应链中更多的第三方受到疫情造成的限制的不利影响，包括人员短缺、原材料短缺、生产放缓和/或交付系统中断，我们的供应链可能会以其他方式中断，进一步限制我们生产用于临床试验的产品和进行研发运营的能力。

我们已经为我们产品的某些组件和候选产品签订了供应协议，但没有关于我们任何产品或候选产品的所有组件的长期供应协议。因此，在未经DURECT同意的情况下，可随时终止某一特定部件的供应，而不会对供应商造成惩罚。此外，我们可能无法以商业上合理的数量、质量、成本和时间从第三方供应商那里采购所需的组件或药物。此外，我们的某些供应商可能因新冠肺炎疫情而出现延误，或在提供服务方面遇到延误。单一来源成分(包括活性药物成分、赋形剂或小瓶、塞子、过滤器等)、产品或候选产品供应的任何中断，都可能导致我们寻找替代供应来源或尝试在可行的情况下在内部制造这些物品。此外，在某些情况下，我们依赖我们的第三方合作伙伴来采购必要的零部件供应。如果我们产品或候选产品的任何组件供应中断，

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替代供应商的组件可能无法在所需的时间范围内以足够的数量或可接受的质量水平供应，以满足我们或我们的第三方合作伙伴的需求。这可能会推迟我们获得商业产品供应或完成开发以及获得我们候选产品的商业化和营销批准的能力，导致我们损失销售，产生额外成本，推迟新产品的推出，并可能损害我们的声誉，使获得资金变得更加困难、昂贵或不可能。供应链中断已经并可能继续影响全球商品的制造和运输。在我们的产品或候选产品中使用的成分和药物的生产或交付因任何原因而延迟，包括由于努力限制新冠肺炎传播而导致供应商工厂延长关闭，都可能对我们的业务造成不利影响，并阻碍我们的增长。

宏观经济的不确定性过去曾影响并可能继续对我们的业务产生不利影响，包括对进行临床试验构成挑战。

全球经济和商业活动继续面临广泛的宏观经济不确定性，包括劳动力短缺和供应链中断、通胀和货币供应变化，以及经济衰退风险，这些风险可能会持续很长一段时间，可能会对许多国家的经济和金融市场产生不利影响，导致严重而长期的全球经济低迷，可能会继续影响对我们ALZET产品线的需求，并可能对我们的业务运营和财务状况产生不利影响。此外，这种宏观经济的不确定性也可能对我们筹集额外资本的能力产生不利影响，以提供足够的资金来继续我们的产品开发努力，包括临床试验，这将使我们这样的公司更难获得资本。例如，全球新冠肺炎疫情推迟了我们的AHFIRM 2b期临床试验的启动，以评估Larsuosterol治疗重症AH患者的安全性和有效性，并推迟了，甚至未来可能会推迟参加这项试验和其他临床试验的步伐。

此外，通货膨胀可能会增加我们的整体成本结构，从而对我们的流动性、业务、财务状况和运营结果产生不利影响。经济中通货膨胀的存在已经并可能继续导致更高的利率和资本成本、供应短缺、劳动力成本增加、制造成本和临床试验成本增加、汇率疲软和其他类似的影响。由于通货膨胀，我们已经并可能继续经历成本上升。

这种宏观经济不确定性对我们业务的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法有把握地预测。其结果是，购买用于制造拉索甾醇的组件和供应品所需的交货期已经并可能继续延长，对用于科学和临床前研究的我们的ALZET产品的需求也出现了一段时间的下降。我们可能会继续遇到可能严重影响我们的业务、临床前研究和临床试验的中断，包括：

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临床试验受试者登记的延迟或困难可能会增加我们的整体开发费用，并延误临床试验数据和收到必要的监管批准

成功和及时地完成临床试验将需要我们在合理的时间内招募足够数量的受试者和/或患者。招募是临床试验时间的一个重要因素，它受到许多因素的影响，包括患者群体的大小和性质、我们招募临床站点的能力以及临床站点成功招募受试者参与临床试验的能力。许多临床试验的发起和登记已经并在未来可能会受到新冠肺炎的不利影响，它有时会导致一些机构停止招募患者，创建了大量临床试验提案供潜在的临床试验地点审查和考虑，并导致许多人避免与医院或其他医疗保健提供者接触。此外，我们临床试验中的一些患者，包括AH患者，都是住院患者，对暴露于新冠肺炎的担忧限制了临床试验人员接触患者、患者与工作人员互动的频率、获取血样和其他生物样本采集的能力，并可能限制将样本运送到外部实验室进行分析的能力。在受新冠肺炎影响严重的地区，可用于临床试验活动的医院工作人员可能有限，因为工作人员被感染或临床试验活动的优先顺序被打乱。由于患者登记的时间比预期的长或患者撤回，试验可能会受到延迟的影响。如果我们不能签署和维持足够的临床站点，我们可能不能启动或继续进行拉索甾醇的临床试验, 根据FDA或其他监管机构的要求，或者如果我们无法收集和分析试验终点所需的生物样本，请找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验。纳入和排除这些试验的患者的标准或与新冠肺炎相关的问题可能会使试验更难进行，或者可能会显著延长登记所需的时间和这些试验的成本。

我们无法预测我们在招募患者参加临床试验方面会有多成功。招生受多种因素影响，包括：

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我们无法注册和维护足够的临床试验站点和/或招募足够数量的患者进行临床试验，将导致重大延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。这些临床试验的登记延迟可能会导致我们候选药物的开发成本增加，或者监管文件和审批的延迟，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

FDA或其他监管机构可能要求我们的候选产品提供更多信息或进行临床研究，而我们的候选产品可能永远不会获得批准

未能充分证明正在开发的候选药品的安全性和有效性，令FDA和其他监管机构满意，将导致我们候选产品的监管审批延迟或不可审批，并可能对我们的业务造成实质性损害。临床试验可能无法证明我们的候选产品获得必要的监管批准所需的足够的安全性和有效性水平，或者可能需要如此大量的患者或额外的成本，从而使满足监管机构的要求不切实际，因此我们的候选产品可能不被批准上市。在审查过程中，FDA或其他监管机构可能要求提供有关我们候选产品的有效性或安全性的额外信息，提供此类附加信息可能需要大量额外工作和费用，并花费大量时间，从而导致审批的重大延迟或未能获得批准，或导致我们公司放弃该候选产品的开发。在审查过程中，FDA或其他监管机构还可能要求提供与我们的候选产品相关的化学、制造或控制方面的更多信息，回答这些问题可能需要大量的额外工作和费用，并需要大量的时间，从而导致审批的重大延误或未能获得批准或放弃候选产品。此外，即使我们的候选产品获得FDA或其他监管机构的批准，监管机构也可能要求我们在获得批准后进行额外的临床或非临床研究，限制在适用标签上使用我们的产品，要求在风险评估和缓解策略计划下进行营销, 在批准的产品标签中包含商业上不具吸引力的语言、推迟批准销售我们的产品或限制我们产品的指示使用，这可能会损害我们的业务和运营结果。

我们有一大笔债务。履行还款义务和其他契约可能很困难，如果我们不履行适用贷款协议下的义务，可能会导致我们的还款义务加速。

于二零一六年七月，吾等与Oxford Finance LLC(“Oxford Finance”)订立贷款及担保协议(经修订，“贷款协议”)，据此，Oxford Finance向吾等提供一笔2,000万美元有担保的一次性定期贷款，初始到期日为2020年8月1日。这笔定期贷款已在收盘时全部提取，所得款项可用于营运资金和一般业务需求。定期贷款偿还时间表最初规定前18个月只支付利息，随后从2018年3月1日开始连续按月支付拖欠本金和利息，一直持续到2020年8月1日到期日。在五项修订后，我们根据修订后的贷款协议只支付利息，直至2023年6月1日，贷款的最终到期日为2025年9月1日。贷款协议规定浮动利率(最初为7.95%，截至2022年12月31日为11.45%)，基于指数利率加上利差和相当于定期贷款本金10%的额外付款，定期贷款在定期贷款到期或预付贷款时到期。当前利率的任何上调都可能增加我们的

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贷款协议项下的费用。如果我们选择提前偿还贷款，根据提前还款的时间，还需要支付定期贷款本金的0.75%至2.5%的预付款费用。根据经修订的贷款协议，我们的债务偿还义务可能会在到期时对我们的公司造成负担，特别是在仅限利息期限到期后。计划于2023年6月之后开始的更高的付款要求将增加我们的现金支出，并要求我们筹集额外资本或重新谈判或为贷款协议再融资。我们不能保证将以可接受的条件获得额外资本(如果有的话)，也不能保证我们能够以可接受的条件成功地重新谈判贷款协议或为其再融资。如果我们的债务偿还增加，我们可能会被要求缩减开发计划或其他业务，这可能会对我们的业务产生不利影响。

贷款协议包含惯常的违约事件，包括(但不限于)吾等未能履行吾等在贷款协议下的若干义务及吾等的业务、营运或状况(财务或其他方面)出现重大不利变化、偿还贷款任何部分的前景出现重大减损、未能在贷款协议规定的期限内提交无保留审计报告及董事会批准的财务预测，或贷款人对抵押品或该等抵押品的留置权或抵押品价值的完善或优先权出现重大减损。倘若吾等根据贷款协议违约，贷款人将有权行使其根据贷款协议作出的补救，包括加速偿还债务的权利，吾等可能被要求偿还贷款协议下所有当时未清偿的款项，这可能会损害吾等的业务、营运及财务状况。

此外，定期贷款以我们的所有资产为抵押，但抵押品不包括我们公司的任何股权、任何知识产权(包括与之相关的所有许可、合作和类似协议)以及某些其他被排除在外的资产。贷款协议包含吾等的惯常陈述、保证及契诺，该等契诺限制吾等转让、出售、租赁、转让、转让或以其他方式处置吾等的某些资产的能力；从事吾等目前所从事或与之合理相关的业务以外的任何业务；清算或解散；作出某些管理层变动；经历某些控制权变动；产生、招致、承担或对某些债务承担责任；授予某些留置权；支付股息及作出某些其他受限制的付款；作出某些投资；支付任何次级债务；并在正常业务过程之外与我们的任何关联公司进行交易，或允许我们的子公司这样做。遵守这些公约可能会使我们更难成功地执行我们的商业战略。

我们不能控制POSIMIR、PERSERIS或甲硫磷的商业化

我们依赖Innocoll来实现POSIMIR的商业化。目前批准的POSIMIR的标签是有限的，Innocoll负责完成上市后的非临床研究和FDA要求的任何额外研究，这些研究的负面结果可能会对POSIMIR的商业化产生不利影响。Innocoll还负责制造POSIMIR。如果Innocoll没有成功地增加POSIMIR的销售额，根据我们与他们的协议，我们收到的版税付款将是有限的，我们可能不会从他们那里获得额外的里程碑付款。我们依靠InDior将PERSERIS商业化。不能保证PERSERIS的销售额将保持目前的水平或大幅增长。如果Indior没有成功地增加PERSERIS的销售额，根据我们与他们的协议，我们未来收到的收益付款将是有限的。POSIMIR和PERSERIS都受到盒装警告的影响，这可能会使它们更难商业化。我们依靠东方医药实现甲硫磷的商业化。如果Orient Pharma不能成功地增加甲硫磷的销售额，根据我们与他们的协议，我们收到的特许权使用费将受到限制。此外，这些产品的销售可能会受到具有挑战性的宏观经济状况的负面影响。

对于我们的某些候选产品，我们在很大程度上依赖于第三方合作伙伴，我们对他们的开发、销售、分发和披露这些候选产品的控制权有限或没有控制权

对于我们的某些候选产品，我们的表现在很大程度上取决于我们的第三方合作伙伴成功开发和获得监管批准的能力。我们已经签订了

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根据与Innocoll、InDior和Orient Pharma达成的协议，我们授予这些第三方开发、申请监管批准、营销、推广或分销某些产品或候选产品的权利，但须以产品使用费、收益和其他付款的形式向我们支付。我们对任何合作者可能致力于这些候选产品的开发、临床试验策略、监管批准、营销或销售或其活动时间的专业知识或资源的控制有限或没有控制权。我们现在或未来的任何合作者可能不会按预期履行他们的义务。这些协作者可能会违反或终止他们与我们的协议，或以其他方式无法成功和及时地开展他们的合作活动。在另一方违约的情况下执行这些协议中的任何一项都可能需要花费大量的资源，并消耗大量的管理时间和注意力。我们的合作者也可能以与我们推荐或选择的方式不同的方式进行活动，如果我们自己开发这些候选产品的话。此外，我们的合作伙伴可能会选择不开发或商业化因我们的合作安排而产生的候选产品，或不将足够的资源用于这些候选产品的开发、临床试验、监管批准、制造、营销或销售。如果发生上述任何事件，我们可能不会确认基于此类合作将我们的候选产品商业化所带来的收入。此外，这些第三方可能拥有与他们与我们合作或与我们的竞争对手建立关系的产品类似或具有竞争力的产品, 这可能会降低他们开发或销售我们的产品或候选产品的兴趣。我们可能无法控制我们的一些第三方合作者的公开披露，这可能会对我们的股价产生负面影响。

取消第三方协作可能会对潜在的经济效益产生不利影响

第三方协作协议通常允许第三方通过提供通知来随意终止协议(或协议中的特定计划)。终止可能是由于合作未能达到预期的里程碑、另一方的战略变化或其他原因。在这些情况下，产品权利将恢复给我们，或者合作伙伴使用我们专有技术的某些权利被终止。如果根据此类协议支付的款项随着时间的推移而得到确认，终止此类协议(或计划)可能会导致我们报告的收入在短期内增加，原因是立即确认了此类付款的余额。终止协议剥夺了我们在此类协议下未来的潜在经济利益，并可能使我们更难、更不具吸引力或不可能与其他第三方就使用受终止协议约束的资产和/或技术达成协议。例如，终止我们与Innocoll或Orient Pharma的协议可能会对我们的公司产生负面影响。

如果我们不签订新的协作协议，我们的收入和/或现金流将比上一时期减少

我们的收入在很大程度上是基于与第三方的合作安排，根据这些安排，我们根据这些协议中规定的研发活动的表现获得付款。例如，我们2019年总收入的约58%来自我们与Gilead的合作协议。2020年6月，Gilead通知我们，他们将终止这项合作，从而加速确认了与不可退还的预付许可费和之前收到的总计3,500万美元的里程碑付款相关的2,270万美元递延收入。此外，我们还看到与我们的其他协作协议相关的收入出现周期性波动，这反映了受这些协议约束的候选产品的当前开发阶段，以及我们的合作者对我们服务的需求。我们协作收入的长期增长要求我们签订新的协作协议，而且不能保证我们会这样做。即使我们签订了新的合作协议，我们也可能无法履行我们的义务或实现任何特定协议中规定的里程碑，这可能会导致我们的收入和/或现金流波动或低于预期，并可能使我们承担违约责任。此外，这些协议可能要求我们投入大量时间和资源与这些合作者沟通和管理我们的关系，并解决可能出现的合同解释问题，这些问题可能会减少我们管理层原本用于管理我们运营的时间。这类协议通常很复杂，而且包含可能引发法律纠纷的条款, 包括关于知识产权所有权的潜在纠纷。此类纠纷可能会拖延或阻碍潜在新产品候选产品的开发，或者可能导致

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冗长、昂贵的诉讼或仲裁。一般而言，我们的合作协议可由另一方随意终止或根据指定的条件终止，例如，如果我们未能满足指定的绩效里程碑或如果我们违反协议条款。收购我们的合作者或对我们的合作者进行战略更改或重新组织或重新确定优先顺序可能会导致计划人员的离职、收购方对开发计划和战略的审查，以及可能扰乱计划的其他事件，从而导致计划延迟或中断。

如果我们不签订新的合作协议，我们的预期收入和/或现金流将相对于协作研发收入增加的时期而减少，例如2020年的情况。

我们的现金流可能与我们报告的收入和收益不同

我们的收入和收益可能与我们来自创收活动的现金流不同。在签订合作协议时收到的预付款可记为递延收入，在这种情况下，这些预付款将根据适用的协议在履行与第三方协作者的相关履约义务期间予以确认。履约义务期也可以在预期的基础上加以修订。截至2022年12月31日，我们确认了812,000美元的收入，这些收入之前被归类为递延收入，这导致我们报告的收入大于我们持续创收活动的现金流。在每个会计期间审查与一段时间内提供的履约债务收入确认有关的假设，并在本期记录变化。在某些情况下，随着时间的推移，与衡量履行义务进展情况有关的假设发生变化，可能导致某一会计期间的收入为负或加速增长。

我们的业务战略包括依赖第三方来支持我们的产品和候选产品的开发、临床测试、制造和商业化。

我们目前的业务战略包括依赖第三方CRO、顾问、服务提供商和供应商提供关键服务，以支持我们产品和候选产品的开发、临床测试和制造，包括但不限于拉索甾醇等。例如，我们目前依赖第三方供应商来管理和监控我们的大多数临床试验。我们依赖第三方来制造或执行与我们的产品、候选产品和组件相关的制造步骤。我们预计，我们将继续依赖这些承包商和其他第三方承包商来支持我们的产品和候选产品的开发、临床测试和制造。第三方可能无法按照其对我们的合同义务、适用的法律和法规或以及时或具有成本效益的方式胜任地履行其责任和任务。如果这些承包商不能以称职或及时的方式或以合理的商业条款提供所需的服务，可能会严重拖延我们候选产品的开发和批准或我们产品的商业化，增加我们的费用，并对我们的业务、财务状况、运营结果和获得资金造成重大损害。

不遵守政府规定可能会对我们的业务造成实质性损害

药物的开发、制造、营销或推广都受到非常严格的法规和控制。此外，批准或批准可能意味着对上市后研究或监督的持续要求。药品的制造和营销受到FDA和外国监管机构的持续审查，并要求我们更新监管备案文件。后来发现产品、制造商或设施存在以前未知的问题，或者我们未能更新监管文件，可能会导致限制，包括将产品从市场上撤回。如果发生下列或其他类似事件，可能会延迟或阻止我们进一步开发、营销或实现我们的产品或候选产品的全部商业价值，这反过来又会对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害：

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药品制造商必须遵守适用的FDA GMP法规，其中包括生产设计控制、测试、质量控制和质量保证要求以及相应的记录和文件维护。遵守现行的GMP法规是困难和昂贵的。制造设施受到FDA和相应州的持续定期检查，在某些情况下，还接受外国机构的定期检查，包括未经宣布的检查，在用于我们的产品和候选产品的商业生产之前，必须获得许可。我们和/或我们现在或将来的供应商和分销商可能无法遵守适用的GMP法规和其他FDA和/或外国法规要求。如果我们、我们的第三方合作伙伴或我们各自的供应商未能使我们或他们制造的产品或候选产品达到合规性，FDA或国外同等机构可能会拒绝或撤回上市许可或批准，暂停我们或我们合作伙伴的临床试验，撤回或拒绝调查NDA或要求召回产品，这可能会导致我们的产品和候选产品的开发、制造和销售中断或延迟。

我们有运营亏损的历史，预计将继续亏损，可能永远不会实现或保持盈利，我们可能无法在不同的商业周期中成功管理公司

自1998年成立以来，我们发生了严重的运营亏损，截至2022年12月31日，我们的累计赤字约为5.614亿美元。由于研发、临床试验、制造、销售以及一般和行政职能方面的巨大成本，我们预计未来几年将继续出现重大运营亏损。我们实现盈利的能力取决于我们单独或与他人合作成功完成我们推荐的候选产品的开发、获得所需的监管许可、制造和营销我们推荐的候选产品以及成功将我们批准的产品商业化的能力。开发候选药品的成本很高，需要大量投资。此外，我们可以选择从第三方获得特定药物或其他适当技术和/或知识产权的许可权，以便在我们的产品和候选产品中使用。许可费以及使用或开发这些技术或权利的运营成本将增加我们的产品和候选产品的成本，以及我们的运营成本。

我们目前的收入来自Innocoll与ALZET产品线POSIMIR相关的里程碑和特许权使用费，来自某些赋形剂销售的收入，来自InDior与PERSERIS销售相关的收益，来自Orient Pharma与在台湾销售Methydur相关的特许权使用费，以及来自与第三方合作研发协议下的付款。我们预计我们的收入在不久的将来会减少，我们预计在不久的将来我们的收入不会超过我们的运营费用。我们预计我们的产品和候选产品在不久的将来不会从商业化和营销中获得有意义的收入，在产品实现有意义的销售(如果有的话)之前，我们不会期望在短期内收到额外的里程碑付款或从POSIMIR获得有意义的版税，因此也不希望在不久的将来产生足够的收入来支付费用或实现盈利。

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我们的成功将取决于在一定程度上由商业环境变化引起的增长和收缩周期中适当调整公司规模，这给我们的管理层以及我们的行政、运营和财务资源带来了巨大的压力。例如，在新冠肺炎疫情中，我们要求大部分人员，包括所有行政人员，远程工作，将现场人员限制为强制人员，在现场实施社交距离，并暂时关闭了部分办公室。我们对远程工作人员的依赖增加，使我们更容易受到工作效率下降、中断、延误和其他对我们业务的不利影响。此外，这种模式可能会增加我们的网络安全风险，造成数据可访问性问题，并使我们更容易受到通信中断的影响，任何通信中断都可能对我们的业务运营产生不利影响，或推迟与FDA、制造地点、研究或临床试验地点的必要互动。为了减少未来的周期，我们可能会扩大或收缩我们的设施、我们的运营、财务和管理系统以及我们的人员。如果我们不能有效地管理增长和收缩，我们的业务将受到损害。

税法的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响

涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局和美国财政部的审查。税法的变化(这些变化可能具有追溯力)可能会对我们或我们普通股的持有者产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。例如，2021年3月11日，总裁·拜登签署了《美国救援计划法案》，其中包括延长根据冠状病毒援助、救济和经济安全(CARE)法案可退还的员工留任抵免，以及对高管薪酬的限制，从2026年后的纳税年度开始生效。未来税法的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

我们可能会发展自己的销售队伍和商业团队来营销未来的产品，但我们的销售和营销经验有限，可能无法有效地做到这一点

我们有一个小型的销售和营销小组，专注于我们的ALZET产品线。如果获得批准，我们可以选择发展自己的销售队伍和商业团体来销售拉索甾醇，或者我们未来可能开发的其他产品。发展一支销售队伍和商业集团将需要大量支出和雇用合格人员。我们的销售和营销经验有限，可能无法有效地招聘、培训或留住销售和营销人员。如果我们不能为我们正在开发的产品建立适当的销售队伍和商业团队，并为该商业团队提供足够的财政和其他资源，我们可能无法有效地推出这些或任何其他产品或将其商业化。如果获得批准，我们可能无法有效地销售我们的产品和候选产品，如果我们不这样做，可能会限制或实质性损害我们的业务。

我们和我们的第三方合作伙伴可能无法有效地销售我们的候选产品

我们和我们的第三方合作伙伴(包括Innocoll、InDior和Orient Pharma)与许多其他公司竞争，这些公司目前拥有广泛且资金充足的营销和销售业务。我们的营销和销售努力以及我们的第三方合作伙伴可能无法成功地与这些其他公司竞争。如果适用，我们和我们的第三方协作者可能无法及时建立足够的销售和营销组织(如果有的话)。如果适用，我们和我们的第三方合作伙伴可能无法聘用合格的总代理商。即使参与，这些协作者和总代理商也可能：

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如果我们或我们的第三方合作伙伴未能有效开发、获得监管批准、销售、制造和营销我们的产品和候选产品，将损害我们的业务、前景和财务业绩，并可能影响我们获得资本的途径。

与商誉、长期资产、库存和其他非现金费用的减值有关的注销可能对盈利能力产生不利影响，并导致现金流与报告的收益不同

我们可能会产生与减值减值相关的重大非现金费用，包括商誉。我们被要求至少每年对我们的商誉进行定期减值审查。截至2022年12月31日，我们资产负债表上的商誉账面价值为620万美元。如果该等审核得出结论认为，我们的业务活动产生的预期未来现金流量不足以收回我们长期资产的成本，我们将被要求计量和记录减值费用，以将这些资产减记至其可变现价值。我们在2022年第四季度完成了最后一次审查，并确定截至2022年12月31日商誉没有减损。然而，不能保证在完成后续审查后不会记录重大减值费用。如果未来的定期审查确定我们的资产减值，需要减记，这将对我们的盈利能力产生不利影响或推迟。

库存部分包括销售给客户并包含在产品中的某些辅料和正在开发的候选产品。这些存货的资本化是根据管理层对其到期日之前可能出售的判断，而到期日的判断主要是基于管理层的内部估计。存货的估价要求我们估计在使用前可能过期的存货的价值。当我们的判断发生变化时，我们可能被要求支付以前资本化的库存成本，原因包括必要的监管机构拒绝或推迟批准产品，产品开发时间表的变化，或其他表明库存将无法销售的信息。

全球信贷和金融市场状况可能会对我们的投资价值产生负面影响

我们的现金和现金等价物在购买时剩余期限为90天或更短的高流动性投资中保持不变。我们的短期投资主要包括原始到期日自购买之日起90天以上但剩余到期日自资产负债表日起不到一年的可随时出售的债务证券。我们的长期投资主要包括从资产负债表日起一年或更长时间到期的可随时出售的债务证券。不能保证全球信贷和金融市场状况的恶化不会对我们目前的现金等价物、短期投资或长期投资组合或我们实现融资目标的能力产生负面影响。

我们依赖于可能随时终止聘用的关键人员，我们可能无法及时吸引和留住足够的合格人员，如果有的话

我们的成功在很大程度上将取决于关键管理人员、技术和科学人员的持续服务。此外，我们的成功将取决于我们吸引和留住其他高技能人才的能力，特别是在我们开发和扩大我们的表观遗传调节计划的时候。对合格人才的竞争非常激烈，雇用和整合这些合格人员的过程往往很漫长。旧金山湾区的人才市场竞争非常激烈，我们可能无法及时招聘到这类人员，如果有的话。我们的管理层和其他员工可以随时自愿终止与我们的雇佣关系。此外，在2021年和2022年，美国劳动力市场经历了工人离职人数的大幅增加(通常被称为“大辞职”)，这使得市场上取代这些人的人具有竞争力，并导致针对劳动力短缺的工资大幅上涨。在大辞职期间，我们面临并可能继续面临更多的员工吸引力和

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留存。失去关键人员的服务，或无法吸引和留住更多合格的人员，可能会导致产品开发或审批的延误、销售损失和管理资源的转移，以及难以或无法筹集足够的资本为公司的运营提供资金。

网络攻击或电信或信息技术系统的其他故障可能导致信息被盗、数据损坏和我们的业务运营严重中断

我们利用信息技术、系统和网络来处理、传输和存储与我们的业务活动相关的电子信息。随着数字技术的使用越来越多，网络事件，包括蓄意攻击和企图未经授权进入计算机系统和网络，其频率和复杂性都有所增加。这些威胁对我们的系统和网络的安全以及我们的数据的机密性、可用性和完整性构成了风险，并可能导致我们的运营中断，损害我们的声誉，导致我们在数据被感染或以其他方式受到勒索软件攻击时付费检索我们的数据，并增加我们的股票交易风险。不能保证我们将成功地防止网络攻击或成功地减轻其影响。同样，不能保证我们的第三方合作者、分销商和其他承包商和顾问将成功保护存储在他们系统上的我们的临床和其他数据。任何网络攻击、数据破坏或丢失都可能对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。此外，我们可能因网络攻击或其他数据安全漏洞而遭受声誉损害或面临诉讼或不利的监管行动，并可能因实施进一步的数据保护措施而招致重大额外费用。

我们的公司总部、某些生产设施和人员位于靠近野火区的地震活跃地区。

我们的公司总部、某些制造设施和人员位于一个以地震活动和地震、野火和相关停电或电力短缺而闻名的地理区域。如果发生这样的自然灾害或停电或电力短缺，我们开展业务的能力可能会受到严重限制，我们的业务和资产，包括我们的研发和制造努力的成果，可能会受到损害或摧毁。

我们的业务涉及环境风险和与处理受管制物质有关的风险

关于我们的研发活动以及材料、产品和候选产品的制造，我们受联邦、州和地方法律、法规和政策的约束，这些法律、法规和政策涉及某些材料、生物标本和废物的使用、生产、制造、储存、空气排放、污水排放、处理和处置。尽管我们相信我们在所有实质性方面都遵守了适用的法律、法规和政策，并且没有被要求纠正任何重大违规行为，但我们可能会被要求在未来遵守环境、健康和安全法规而产生巨额成本。我们的研究和开发涉及危险材料的使用、产生和处置，包括但不限于某些危险化学品、溶剂、制剂和生物危险材料。尽管我们相信我们储存、搬运和处置此类材料的安全程序符合州和联邦法规规定的标准，但我们不能完全消除这些材料造成意外污染或伤害的风险。我们目前与第三方签订了处置由我们产生的这些物质的合同，我们依赖这些第三方按照适用的法律和法规妥善处置这些物质。如果这些第三方没有按照适用的法律法规妥善处置这些物质，我们可能会因不当处置这些物质而受到政府机构或私人的法律诉讼。为这类行动辩护的费用和这类行动可能造成的责任往往非常大。如果我们受到此类法律诉讼，或者我们未能遵守有关危险材料和化学品的使用、产生和处置的适用法律和法规, 我们可能会对由此造成的任何损害承担责任，任何此类责任都可能超出我们的资源范围。

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作为一家非加速申报机构，我们不需要遵守萨班斯-奥克斯利法案的审计师认证要求，因此，一些投资者可能会发现我们的普通股吸引力下降

我们是交易法规则12b-2所定义的非加速申报机构，因此，我们不需要提供审计师证明管理层对财务报告的内部控制评估，而根据萨班斯-奥克斯利法案第404(B)条，通常要求美国证券交易委员会报告公司提供审计师证明。因此，我们对财务报告的内部控制将不会得到与发行人年度报告中的核数师认证相关的程序所提供的审查水平，这些程序受到核数师认证要求的约束。由于我们不需要我们的审计师提供我们管理层对财务报告的内部控制评估的证明，内部控制的重大缺陷可能会在更长的一段时间内保持不被发现。此外，投资者可能会发现我们的普通股不那么有吸引力，因为我们不需要遵守审计师的认证要求。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股交易市场可能会变得不那么活跃，我们普通股的交易价格以及我们筹集资金的能力可能会受到负面影响。

如果我们寻求批准将我们目前或未来的候选药物在美国以外的地方商业化，与国际业务相关的各种风险可能会损害我们的业务

如果我们寻求批准我们目前或未来在美国以外的候选药物，我们预计我们将面临额外的风险，包括：

我们以前在这些领域没有经验。此外，欧洲内外的许多国家都提出了复杂的监管、税收、劳工和其他法律要求，我们需要遵守这些要求。许多生物制药公司发现，在国外推销自己的产品的过程非常具有挑战性。

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与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法保护、维护或执行我们的知识产权或获得第三方知识产权的权利，我们可能会损失宝贵的资产、失去市场份额或引发代价高昂的诉讼，或者我们的第三方合作者可能选择终止与我们的协议。

我们对产品进行商业开发的能力将在很大程度上取决于我们获得和维护专利、维护商业秘密保护以及在不侵犯他人专有权的情况下运营的能力。

截至2023年3月3日，我们拥有或独家授权了超过25项未到期的已发行美国专利和170多项未到期的已发行外国专利(包括已授予的已在欧盟多个成员国验证的欧洲专利权)。此外，我们在欧洲、澳大利亚、日本、加拿大等国还有30多项美国专利申请和190多项外国申请正在申请中.

不能保证未决的专利申请会被批准。此外，不能保证VCU不会试图终止他们对我们的许可，终止许可可能导致我们失去对这些专利家族中的某些专利系列的权利。

包括我们在内的制药公司的专利地位是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。此外，在专利颁发之前，专利申请中要求的覆盖范围可以大大减少。因此，我们的专利申请或授权给我们的专利申请不得授予专利，任何已颁发的专利可能无法提供针对竞争技术的保护，或者可能在受到挑战时被认定为无效。我们的竞争对手也可能独立开发与我们类似的产品，或围绕我们的设计或以其他方式绕过向我们发放或许可的专利。此外，一些外国的法律可能不会像美国法律那样保护我们的专有权利，如果有的话。

我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们要求我们的员工、顾问、顾问和合作者与我们签署保密协议和发明转让协议。这些协议通常规定，在个人与我们的关系过程中开发或向个人披露的所有材料和机密信息均应保密，除非在特定情况下不向第三方披露，而因个人与我们的关系而产生的所有发明将是我们的专有财产。这些协议可能会被违反，在某些情况下，我们可能没有适当的补救措施来解决违反协议的问题。此外，我们的竞争对手可能会独立开发基本相同的专有信息和技术，对我们的信息和技术进行反向工程，或以其他方式获得我们的专有技术。

我们可能无法有意义地保护我们在商业秘密、技术诀窍和其他非专利技术方面的权利。我们可能不得不诉诸诉讼或仲裁来保护我们的知识产权，或确定其范围、有效性或可执行性。此外，在我们的专利和专利申请中，可能需要干扰、派生、授予后的异议和类似的程序来确定发明权。执行或捍卫我们的专有权代价高昂，可能导致我们的资源被转移，而且可能不会成功。任何未能执行或保护我们的权利都可能导致我们失去排除他人使用我们的技术开发或销售竞争产品的能力。此外，在某些情况下，我们的合作者有权向第三方侵权者强制执行我们的专利，而这些合作者可能不会充分或成功地或以我们自己会执行的方式强制执行此类权利要求。

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我们的合作协议可能取决于我们的知识产权

我们与Innocoll和Orient Pharma等公司签订了合作协议。我们的第三方合作伙伴基于我们的知识产权赋予正在开发的产品的排他性而签订了这些协议。我们知识产权的损失或减损可能会导致我们的第三方合作伙伴决定终止与我们的协议。此外，这些协议通常很复杂，包含可能引起法律纠纷的条款，包括关于知识产权所有权和合作数据的潜在纠纷。此类纠纷可能导致漫长、昂贵的诉讼或仲裁，要求我们将管理时间和资源投入到此类纠纷中，否则我们将花费在我们的业务上。

我们可能会被第三方起诉，声称我们的产品或候选产品侵犯了他们的知识产权，特别是因为生物制药专利的有效性和广度存在很大的不确定性。

我们或我们的合作者可能会因我们的产品、候选产品或活动侵犯他人知识产权而面临第三方未来的诉讼。我们还可能面临声称我们、我们的合作者、我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露其现任或前任雇主的所谓商业机密的索赔，或者声称我们认为是我们自己知识产权的所有权的索赔。医疗技术、制药和生物技术专利所涵盖权利的有效性和广度以及商业秘密保护的广度和范围涉及复杂的法律和事实问题，这些问题的重要法律原则尚未得到解决，这一事实加剧了这些风险。任何针对我们或我们的合作者的诉讼或索赔，无论是否有效，都可能导致巨额成本，可能会给我们的财务资源带来巨大压力，并可能损害我们的声誉和业务前景。我们也可能没有足够的资金提起诉讼，特别是对拥有更多资源的当事人。此外，根据我们的合作协议，我们向我们的合作者提供了在特定情况下针对侵犯第三方知识产权的任何索赔进行抗辩的权利，此类合作者可能无法充分或成功地或以我们自己采取的方式对此类索赔进行抗辩。知识产权诉讼或索赔可能迫使我们或我们的合作者执行以下一项或多项操作，其中任何一项都可能损害我们的业务或财务业绩：

与我们的行业相关的风险

我们的医药产品、候选产品和ALZET产品线的市场正在迅速变化和竞争，其他人开发的新产品或技术可能会削弱我们建立、维持或发展业务和保持竞争力的能力

制药业受到快速而实质性的技术变革的影响。其他人的开发可能会使我们的产品、正在开发的候选产品或技术失去竞争力或过时，或者我们可能无法跟上技术发展或其他市场因素的步伐。来自制药和生物技术公司、大学、政府实体和其他多元化进入该领域的公司在该行业的技术竞争非常激烈，预计还会加剧。

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我们可能会在许多行业面临来自其他公司的竞争，包括制药、生物技术、医疗器械和药物输送。如果批准，对拉索甾醇的竞争将取决于拉索甾醇被批准用于的具体适应症。阿卡扎生物科学有限公司，Aldeyra治疗公司，勃林格英格尔海姆国际有限公司，ImMuron有限公司，Intercept制药公司，Mallinckrodt plc，诺华制药股份公司，PharmaKing有限公司，Surrozen，Inc.， 而其他公司则有治疗AH的产品开发计划。

对我们ALZET产品线的竞争主要包括客户选择使用渗透泵以外的输送方法进行研究项目。我们的ALZET产品线也面临着来自其他公司的竞争，包括低成本的外国竞争对手。

我们致力于开发新的治疗技术。我们的资源有限，我们可能会遇到这些新技术所固有的技术挑战。竞争对手已经或正在开发技术，这些技术是或未来可能成为有竞争力的产品的基础。其中一些产品可能具有与我们的产品和候选产品完全不同的方法或方法来实现类似的治疗效果。我们的竞争对手可能会开发比我们的产品和候选产品更安全、更有效或成本更低的产品，因此对我们的候选产品和产品构成严重的竞争威胁。

作为我们的替代品的疗法被广泛接受，如果商业化，可能会限制市场对我们的产品和候选产品的接受。例如，手术后疼痛目前正在通过口服药物、透皮给药系统(如贴片)、长效和短效注射产品以及植入式给药装置来治疗，这些产品和候选产品与我们的产品和候选产品具有竞争力。其中许多治疗方法被医学界广泛接受，并有很长的使用历史。这些竞争产品的既定用途可能会限制我们的产品和候选产品在商业化后获得广泛接受的潜力。

我们与医生、患者和第三方付款人的关系受到反回扣、欺诈和滥用、隐私和其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在POSIMIR和我们获得市场批准的任何其他候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们与第三方付款人和客户的未来安排可能会使我们和我们的合作伙伴面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们和我们的合作伙伴营销、销售和分销我们的产品的业务或财务安排和关系。作为一家制药公司，即使我们没有也可能不会控制医疗服务的转介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人开具账单，但与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。这些规例包括：

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确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗保健和隐私法律法规的努力确实并将在未来涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的商业行为可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健或隐私法律法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及我们的业务削减或重组。如果我们预计与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

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医疗改革措施可能阻碍或阻止我们的候选产品取得商业成功

在美国和一些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续面临多项立法和监管改革，包括可能减少或限制新药承保范围和报销的成本控制措施，这些措施可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的产品或候选产品的能力，以及我们未来的收入和盈利能力，以及我们的合作者或潜在合作者的未来收入和盈利能力。特别是，美国联邦和州一级已经并将继续采取一些举措，寻求降低医疗成本和提高医疗质量。有关医疗改革措施的例子，见上文“第一部分，第1项.企业-政府监管--医疗改革”。

我们可能会面临重大的产品责任索赔，这可能会耗费时间和成本进行辩护，分散管理层的注意力，并对我们获得和维持保险范围的能力产生不利影响

我们的产品和候选产品的测试、临床开发、制造、营销和销售涉及到针对我们的产品责任索赔的内在风险。我们目前的产品责任保险可能不够充分，可能不能完全覆盖我们可能需要支付的任何索赔或任何最终损害赔偿的费用。产品责任索赔或与我们的产品和候选产品相关的其他索赔，无论其结果如何，都可能要求我们在诉讼中花费大量时间和金钱，或支付巨额损害赔偿。任何成功的产品责任索赔可能会阻止我们在未来以商业上合意或合理的条款获得足够的产品责任保险。此外，产品责任保险可能不再有足够的金额或可接受的费用。无法以可接受的成本获得足够的保险范围或以其他方式针对潜在的产品责任索赔提供保护，可能会阻止或阻碍我们的产品或候选产品的商业化，如果获得批准。产品责任索赔还可能严重损害我们的声誉，延迟或阻止市场接受我们的产品和候选产品。

我们的产品或候选产品的市场接受度和市场机会是不确定的，如果不能获得市场认可，将推迟我们创造或增长收入的能力

我们未来的财务业绩将取决于我们的产品或我们授权给其他公司的产品的成功推出和客户接受度，如果获得批准，包括Larsuosterol，Innocoll‘s POSIMIR，InDior’s PERSERIS和Orient Pharma‘s Methydur。即使获准上市，这些产品和候选产品也可能无法获得市场认可，或者我们当前和潜在的未来候选产品的市场机会可能比我们预期的要小，这可能会对我们未来的产品收入产生不利影响，并可能导致我们的业务受到影响。市场的接受程度将取决于多个因素，包括：

医生、患者、付款人或医学界一般可能不愿接受、使用或推荐我们开发的任何产品。如果这些产品不能获得广泛的市场接受，我们就不会获得有意义的收入。

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如果我们产品的用户无法从第三方付款人那里获得足够的补偿，无法使用我们的产品，或者如果通过了新的限制性法规，市场对我们产品的接受度可能会受到限制，我们可能无法实现有意义的收入或盈利

政府和保险公司、医疗保健组织和其他医疗成本支付者控制或降低医疗成本的持续努力，可能会影响我们未来的收入和盈利能力，以及我们潜在客户、供应商和第三方合作伙伴的未来收入和盈利能力，以及资本的可用性。例如，在某些外国市场，处方药的定价、获取和/或盈利能力受到政府的控制。在美国，联邦和州政府最近的举措旨在降低医疗保健的总成本，美国国会和州立法机构可能会继续关注医疗保健改革、处方药成本以及联邦医疗保险和医疗补助制度的改革。虽然我们无法预测是否会采用任何此类立法或监管建议，但宣布或采用此类建议可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成重大损害。

我们当前和未来产品的成功商业化将在一定程度上取决于从政府当局、私人健康保险公司和其他组织(如健康维护组织)获得适当的产品和相关治疗费用补偿水平的程度。第三方付款人往往限制医疗产品和服务的使用、付款和/或报销。此外，美国管理式医疗保健的趋势，以及可能控制或显著影响医疗保健服务和产品购买的卫生保健组织等组织的同时增长，以及改革医疗保健或减少政府保险计划的立法建议，可能会限制我们产品的获取、报销或付款。医疗保健支付者和提供者正在制定的成本控制措施以及任何医疗改革的影响都可能严重损害我们盈利运营和获得资本的能力。

如果我们或我们的第三方合作伙伴无法培训医生使用我们的产品和产品候选来治疗患者的疾病或医疗状况，我们可能无法实现市场对我们的产品的接受

广泛使用我们的某些产品或非授权产品，如POSIMIR，将需要对众多医生进行广泛的培训，了解其正确和安全的使用。培训医生所需的时间可能会推迟我们产品的采用，并对市场对我们产品的接受度产生不利影响。我们或销售我们产品的第三方可能无法快速培训足够数量的医生来产生对我们产品的足够需求。培训方面的任何延误都将严重延迟对我们产品的需求，并损害我们的业务和财务业绩。此外，在订购我们的产品之前，我们或我们的合作伙伴可能会在此类培训上花费大量资金，这将增加我们的费用并损害我们的财务业绩。

与美国和外国政府的贸易行动有关的风险可能会对我们公司的经营业绩和财务状况产生不利影响

上届政府领导下的美国政府表示，它打算采取一种新的贸易政策方法，在某些情况下，重新谈判或可能终止某些现有的双边或多边贸易协定。它还开始对某些外国产品征收关税。美国贸易政策的变化已经并可能继续导致一个或多个美国贸易伙伴采取响应性的贸易政策，使我们向这些国家出口产品变得更加困难或成本更高。这些措施还可能导致进口到美国的商品成本增加。这反过来可能要求我们提高对客户的价格，这可能会减少需求，或者，如果我们无法提高价格，就会导致我们销售产品的利润率下降。

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还有一种担忧是，美国加征额外关税可能会导致其他国家采取额外关税。一场潜在的贸易战可能会对世界贸易和世界经济产生重大不利影响。我们无法预测未来的贸易政策或任何重新谈判的贸易协定的条款及其对我们业务的影响。采取和扩大贸易限制，发生贸易战，或与关税或贸易协议或政策相关的其他政府行动，可能会对对我们产品的需求、我们的成本、我们的客户、我们的供应商和美国经济产生不利影响，进而可能对我们的业务、财务状况、获得资本的机会和运营结果产生不利影响。

与我们普通股相关的风险

我们的股价已经过去了，未来可能达不到继续在纳斯达克上市的最低买入价。如果我们从纳斯达克退市，我们继续运营或公开或私下出售股权证券的能力以及我们普通股的流动性可能会受到不利影响

在过去的几次事件中，包括最近的2022年2月9日，我们收到了纳斯达克的书面通知，通知我们，由于我们的普通股连续30个交易日的收盘价低于1.00美元(“最低收盘价要求”)，我们的股票不再符合纳斯达克市场规则下继续在纳斯达克上市的最低收盘价要求。每一次，我们都获得了自通知之日起180天的期限，在一次情况下，我们还获得了额外的180天期限来重新遵守纳斯达克的上市要求，即我们普通股在纳斯达克上市的收盘价在至少连续10个交易日至少为1美元。

虽然我们在过去的适用期限内重新获得合规，但如果我们的股票再次不再符合纳斯达克资本市场规则第5550(A)(2)条规定的继续在纳斯达克资本市场上市的最低收盘价要求，并且我们没有在适用的180天期限内重新获得合规，纳斯达克将通知我们，我们的证券将被退市。在这种情况下重新获得合规的一种策略是实施反向股票拆分。例如，当我们在2022年12月5日完成10股1股的反向股票拆分(股票拆分)时，我们实施了这样一种战略，以重新遵守最低收盘价要求。我们还可以就纳斯达克决定将我们的证券退市一事向听证会小组提出上诉。在任何上诉过程中，我们的普通股将继续在纳斯达克资本市场交易。

我们不能保证我们将继续遵守我们的普通股在纳斯达克资本市场上市的要求。根据我们与牛津大学的贷款安排，从纳斯达克退市将构成违约事件，使牛津有权加快我们在此类安排下的义务，以及采取其他行动。在这种情况下，我们可能被要求重新谈判贷款工具的偿还条款，条款不会像我们目前的条款那样对我们公司有利，或者我们可能被要求采取其他行动，如停止部分或全部业务、出售资产或其他行动。退市还可能对我们通过公开或非公开出售股权证券筹集额外资本的能力产生不利影响，将显著影响投资者交易我们证券的能力，并将对我们普通股的价值和流动性产生负面影响。退市还可能带来其他负面结果，包括员工可能失去信心、机构投资者兴趣丧失以及业务发展机会减少。

此外，不能保证股票拆分将导致每股市场价格符合最低收盘价要求，吸引机构投资者或投资基金，或该股价将满足机构投资者或投资基金的投资指导。因此，我们普通股的交易流动性可能不会改善。此外，如果我们普通股的市场价格下跌，百分比跌幅可能会比没有反向股票拆分时的跌幅更大。

我们的经营历史使评估我们的股票变得困难

我们的季度和年度运营业绩在历史上一直存在波动，我们预计在可预见的未来将继续波动。我们认为，不应依赖对我们经营业绩的逐期比较来预测未来的业绩。我们的前景必须考虑到有限数量的公司所遇到的风险、费用和困难

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批准的医药产品，特别是制药和生物技术等新的和快速发展的市场中的公司。为了应对这些风险，我们必须为我们的候选产品获得监管部门的批准并将其商业化，但这可能不会发生。我们可能不会成功地解决这些风险和困难。我们预计需要更多的资金来完成拉索甾醇或我们的其他候选产品的开发，并为未来几年将发生的运营亏损提供资金。

投资者的投资可能会被大幅稀释。

为筹集资本及其他目的，吾等可在未来发售及发行额外普通股或其他可转换为普通股或可兑换普通股的证券，而在未来交易中，吾等出售额外普通股或其他可转换为普通股或可交换为普通股的其他证券的每股价格可能高于或低于普通股投资者购买其股份的每股价格。2021年7月，我们提交了2021年注册声明，在一次或多次公开发行中不时出售高达2.5亿美元的证券，包括通过2021年销售协议出售高达7500万美元的普通股。根据2021年销售协议，我们普通股在公开市场上的任何销售，无论是根据我们的货架登记声明提供的产品还是其他方式，都可能对我们普通股的现行市场价格产生不利影响。通过2019至2022年的几次融资，以及在此期间我们与Cantor Fitzgerald签订的2015年销售协议、2018年销售协议和2021年销售协议，我们总共筹集了7950万美元。此外，在2023年2月3日，我们完成了一项登记的直接发行融资，据此，我们出售了总计1700000股我们的普通股，预融资认股权证，以购买至多30万股我们的普通股，以及普通权证，以购买至多200万股我们的普通股。每股普通股及附随普通权证及每份预筹资权证及附随普通权证以每股5.00美元的合并发行价与附随认股权证一并出售，或如属预筹资权证，则一并出售。, 每份预筹资助权证及随附的普通权证$4.99999。由于随后行使未偿还认股权证，您的投资可能会大幅稀释。截至2023年3月3日，根据2021年注册声明，我们有多达2.4亿美元的证券可供出售，其中7500万美元的普通股根据2021年销售协议可供出售。

此外，截至2022年12月31日，我们的普通股在根据我们的股票期权计划以每股12.97美元的加权平均行权价行使已发行的股票期权时可发行2,843,416股，根据我们的股票期权计划为未来的潜在发行预留了2,171,128股普通股，根据我们的2000年员工购股计划为未来的潜在发行预留了总计25,455股普通股。截至2022年12月31日，我们拥有150,000,000股授权普通股，因此，我们有能力在未来发行更多股票和期权，这将导致我们的股东，包括此次发行的投资者的股权大幅稀释。

我们使用净营业亏损和某些其他税务属性的能力是不确定的，可能是有限的

我们利用联邦和州净营业亏损抵销未来潜在应税收入和相关所得税的能力取决于我们在净营业亏损到期日之前产生的未来应税收入，我们无法确定地预测我们何时或是否会产生足够的应税收入来使用我们的任何或所有净营业亏损。此外，根据经修订的1986年《国税法》(下称《国税法》)第382和383节的“所有权变更”条款以及类似的国家规定，利用净营业亏损来抵销潜在的未来应纳税所得额和相关所得税受到年度限制，这可能导致净营业亏损在未来使用之前到期。一般而言，根据该守则，如果一间公司经历“所有权变更”，一般定义为其股权在三年期间的变动超过50%(按价值计算)，则该公司使用变动前净营业亏损及其他变动前税项属性(例如研究及发展信贷结转)抵销变动后应课税收入或税项的能力可能有限。我们的股票发行和股票所有权的其他变化，其中一些不在我们的控制之下，可能已经或可能在未来导致所有权变化。

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如果适用所有权变更限制，我们的净营业亏损和税收抵免结转的使用可能在未来期间受到限制，部分结转可能在可用于减少未来所得税负债之前到期。

因为我们的公司是一家“较小的报告公司”，我们可能会利用我们可以获得的某些大规模披露，导致我们证券的持有者获得的公司信息少于他们从一家不是较小的报告公司的上市公司获得的信息

根据《交易法》的定义，我们是一家“较小的报告公司”。作为一家较小的报告公司，我们可能会利用某些对较小的报告公司可用的大规模披露，并将能够利用这些大规模披露，只要(I)我们的非关联公司持有的有投票权和非投票权普通股在我们第二财季的最后一个营业日低于2.5亿美元，或(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于1亿美元，并且我们的非关联方持有的有投票权和无投票权普通股在我们第二财季的最后一个营业日低于7亿美元。在我们利用任何减少的披露义务的范围内，这可能会使投资者更难分析我们公司的运营结果和财务招股说明书与其他上市公司相比。

我们普通股的价格可能会波动

一般的股票市场，特别是制药股市场，都经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。这些广泛的市场波动可能会对我们普通股的交易价格产生不利影响。

我们普通股的价格下跌可能是由于一般市场和经济状况以及各种其他因素造成的，包括：

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我们普通股的市场价格可能会因我们无法控制的因素而大幅波动。一般来说，股票市场会周期性地经历极端的价格和成交量波动。例如，新冠肺炎疫情、美联储声明、通胀、俄罗斯和乌克兰之间爆发的战争、油价波动等因素造成了股市和行业的广泛波动。此外，科技和制药公司的证券市场价格也非常不稳定，并经历了往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例的波动。这些广泛的市场波动可能导致我们普通股价格的极端波动，这可能导致我们普通股的价值下降。

在过去，在特定公司的证券市场价格波动之后，经常会有针对该公司的诉讼。如果对我们提起这类诉讼，代价可能会非常高昂，特别是如果我们输掉了诉讼并不得不支付损害赔偿金，并分散了管理层的注意力和我们公司的资源。

我们对现金和投资的使用拥有广泛的自由裁量权，他们的投资并不总是能带来良好的回报。

我们的管理层对我们的现金和投资如何进行和使用拥有广泛的自由裁量权。我们可能会不时地以我们的股东可能不同意的方式进行投资，这些方式不会产生良好的回报。

我们的公司注册证书、我们的章程和特拉华州法律包含可能阻止另一家公司收购我们的条款。

根据特拉华州法律的条款，我们的公司注册证书和章程可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并或收购，包括您可能从您的股票获得溢价的交易。这些规定包括：

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我们的章程规定，特拉华州衡平法院是我们与股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东就与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷获得有利的司法论坛的能力。

我们的章程规定，特拉华州衡平法院是代表我们公司提起的任何派生诉讼或法律程序、任何声称我公司任何高管或其他员工违反受托责任的诉讼、任何声称根据特拉华州公司法或我们的公司注册证书或公司章程的任何条款产生的索赔的诉讼、或任何主张受内部事务原则管辖的索赔的诉讼的独家场所。法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的此类诉讼。

或者，如果法院发现我们的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

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项目1B。未解决教育署工作人员评论。

没有。

项目2.新闻歌剧。

下表显示了我们租用的设施、每个设施的位置和大小以及它们的指定用途。

我们相信，我们现有的设施足以满足我们目前和可预见的需求，或者会在需要时提供适当的额外或替代空间。

项目3.法律法律程序。

我们不是任何实质性法律程序的一方。

第四项：地雷安全TY披露。

不适用。

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部分第二部分：

项目5.注册人普通股市场，相关股票持股人重要和发行人购买股票证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场上交易，代码是“DRX”。

持有者

截至2023年3月3日，约有79名普通股持有人登记在册。这不包括通过经纪人将股票存入被提名者或“街头名人”账户的人数。

股利政策

我们从未为我们的普通股支付过现金股息。我们目前打算保留未来的任何收益，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，我们目前预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

第六项。[已保留]

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项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

本管理层对截至2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况和经营成果的讨论和分析应与我们的财务报表一起阅读，包括财务报表的附注，以及本年度报告10-K表中其他部分的“风险因素”部分。凡提及“公司”、“DURECT”、“我们”、“我们”和“我们”时，指的是DURECT公司。

关于前瞻性陈述的特别说明

本10-K表格包含符合修订后的1934年证券交易法第21E节和修订后的1933年证券法第27A节的前瞻性陈述。在本年度报告中或管理层不时在其他地方使用时，“相信”、“预期”、“打算”、“计划”、“估计”、“预期”、“可能”、“将会”、“可能”以及类似的表述均为前瞻性表述。本文中包含的这些前瞻性陈述是基于当前的预期和信念。由于各种因素，实际事件或结果可能与前瞻性陈述中讨论的大不相同。

本报告中的前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

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我们提醒您，上述列表可能不包含本年度报告中以Form 10-K格式做出的所有前瞻性陈述。前瞻性陈述不是对未来业绩的保证，涉及风险和不确定性。由于各种因素，实际事件或结果可能与前瞻性陈述中讨论的大不相同。有关此类前瞻性陈述以及可能影响其准确性的潜在风险和不确定因素的更详细讨论，请参阅本管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析的“风险因素”部分和“概述”部分。这些前瞻性陈述仅反映了我们截至本报告日期的观点。我们不承担更新任何前瞻性陈述的义务。您还应仔细考虑我们不时提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他报告或文件中阐述的因素。

本讨论和分析一般涉及2022年和2021年的项目，以及2022年和2021年之间的同比比较。关于2020年项目的讨论以及2021年与2020年的同比比较，如未包括在本年度报告的10-K表格中，可在“项目”中找到

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7.管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析“在我们于2022年3月8日提交给美国证券交易委员会的截至2021年12月31日的财政年度10-K表格年度报告中，该报告可在美国证券交易委员会网站www.sec.gov和我们网站的投资者关系部分www.durect.com/Investors/美国证券交易委员会-Filings/免费获得。这些网站地址仅作为非活动的文本参考。这些网站上的或可通过这些网站访问的材料都不是本报告的一部分，也没有通过引用并入本文。除非本章另有规定，在整个章节中，对股份数量、股价和行权价格的引用一般都是为了反映公司于2022年12月5日生效的10股1股反向股票拆分的影响。

概述

我们是一家生物制药公司，正在推进从我们的表观遗传调节程序派生出来的新颖和潜在的挽救生命的研究疗法。拉索甾醇(也称为“DUR-928”)，是临床开发中的一种新的化学实体，是我们表观遗传调节计划的主要候选者。一种内源性的口服生物可利用的小分子，乳糖甾醇已经在这两种情况下被显示出来。体外培养和体内研究在脂代谢、应激和炎症反应以及细胞死亡和存活方面发挥重要的调节作用。我们正在开发一种治疗酒精相关性肝炎(“AH”)的拉索甾醇，这是一种威胁生命的急性肝病，没有获得批准的治疗方法，28天和90天的历史死亡率分别为20%-26%和29%-31%。在完成了2a期试验，在28天的研究期内，服用拉舒固醇的AH患者100%存活后，我们现在正在进行一项约300名患者、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验，名为AHFIRM(评估拉舒固醇治疗的安全性和有效性的AH试验)。通过我们的AHFIRM试验，我们正在根据研究人员的判断，与使用或不使用类固醇的安慰剂相比，评估拉索类固醇降低死亡率或肝移植的潜力。目前，我们预计AHFIRM试验中的最后一名患者将在2023年第二季度给药。如果AHFIRM试验成功，它可能会支持新药申请(“NDA”)申请，我们可能会决定建立自己的商业、销售和营销组织。我们还在1b期临床试验中对NASH患者进行了研究，取得了令人鼓舞的结果，并正在考虑进一步开发用于这一适应症和其他适应症的乳甾醇。

除了我们的表观遗传调节程序，我们还开发了一种名为POSIMIR的新型专有手术后疼痛产品，它使用了我们创新的军刀®平台技术，使布比卡因，一种非阿片类局部止痛剂，能够在成人体内持续持续给药三天。2021年2月，POSIMIR获得了美国FDA的批准，可用于关节镜下肩峰下减压术后长达72小时的术后疼痛缓解。2021年12月，我们与Innocoll PharmPharmticals Limited(“Innocoll”)签订了一项许可协议(“Innocoll协议”)，根据该协议，公司授予Innocoll独家的、承担特许权使用费的、可再许可的权利和许可，以便在美国开发、制造和商业化POSIMIR。2022年9月，Innocoll在美国推出了POSIMIR。

作为转让某些专利权的结果，我们还从InDior UK Limited(“InDior”)PERSERISès的美国净销售额中获得个位数的销售收入 东方医药股份有限公司(“Orient Pharma”)治疗精神分裂症的利培酮(Risperidone)药物和治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)的甲硫磷缓释胶囊(“甲硫磷”)在台湾的净销售额为个位数。我们还制造和销售ALZET®实验室研究中使用的渗透泵。

注：POSIMIR®是Innocoll PharmPharmticals，Ltd.在美国的商标，是DURECT Corporation在美国以外的商标®、云™、ORADUR™ 和ALZET®是DURECT公司的商标。所指的其他商标属于其各自的所有者。POSIMIR的完整处方信息，包括盒装警告和药物指南，可在www.posmir.com上找到。PERSERIS的完整处方信息，包括盒装警告和药物指南，可在www.perseris.com上找到。

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合作研发和其他收入

合作研发和其他收入包括三大类别：(A)在我们与第三方持续合作期间确认预付许可付款，(B)第三方报销合格的研究费用，(C)与我们的合作协议相关的里程碑式付款，以及(D)特许权使用费，并从我们与第三方的协议中赚取付款。在过去的两年里，我们从与Innocoll和其他公司的合作协议中获得了合作研发收入。

产品收入

我们目前还通过销售两个产品系列获得产品收入：

由于我们认为我们的核心业务是开发和商业化药品，我们不打算大幅增加对我们现有产品线的投资或努力销售或营销我们的任何现有产品线。然而，我们预计我们将继续努力，通过延长和扩大我们目前的合作，并通过进入新的合作，增加我们与合作研究和开发相关的收入。

经营业绩

自1998年成立以来，我们通常都有运营亏损的历史。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为5.614亿美元。截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为3530万美元和3630万美元。这些亏损主要是由于研究和开发我们的候选产品所产生的成本，其次是与我们的运营和产品销售相关的销售、一般和行政成本。我们预计2023年我们的研发费用将比2022年减少，因为我们预计将完成AHFIRM试验，并在2023年产生更低的拉索甾醇合同制造成本。我们预计，由于2023年市场研究费用和员工支出增加，2023年我们的销售、一般和行政费用将比2022年增加。我们预计在可预见的未来，运营将导致持续亏损和负现金流。如“流动资金及资本资源”一节所披露，我们的结论是，自该等财务报表发布之日起计，我们作为一家持续经营企业至少12个月的持续经营能力存在重大疑问。

最新发展动态

反向拆分股票

2022年12月5日，我们对已发行普通股进行了10股1股的反向股票拆分。股票反向拆分也影响了我们的已发行股票期权、购买权和股权激励计划，并导致该等工具的相关股份减少，行权价格按比例增加。

注册的直销产品

于2023年2月3日，吾等与两名机构医疗投资者(“买方”)订立证券购买协议(“购买协议”)，有关买卖(I)合共1,700,000股本公司普通股(“股份”)，每股面值0.0001美元(“普通股”)，(Ii)购买300,000股普通股的预融资权证，及(Iii)随附普通权证，以登记直接发售方式购买合共2,000,000股普通股(“发售”)。在扣除配售代理费及DURECT应付的其他估计发售开支及不包括行使于发售中发行的预融资权证及普通权证所得款项(如有)前，吾等从是次发售所得款项总额为1,000万美元。在扣除配售代理费及本公司应支付的其他估计发售费用后，吾等从是次发售所得款项净额合共约为880万元。

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预筹资权证可在发售截止日期后立即行使，期限不限，初始行使价格为每股0.00001美元。普通权证将立即可行使，期限为5年，初始行使价格为每股5美元。合并发行价为每股5美元和随附的普通权证，或如果是预融资权证，则为每股4.99999美元的预融资权证和随附的普通权证。持有人(及其联营公司)不得行使预筹资权证或普通权证的任何部分，条件是持有人在行使权证后立即持有我们已发行普通股的4.99%以上(或在持有人选择时超过9.99%)。

关键会计估计

按照美国公认会计原则编制财务报表，要求管理层作出估计和假设，以影响财务报表日期的资产和负债额以及或有资产和负债的披露，以及报告期内收入和费用的报告金额。我们认为，最重要的会计估计和假设与收入确认、预付和应计临床成本、预付和应计制造成本以及基于股票的薪酬有关。我们的估计是基于历史经验、当前情况以及管理层认为在这种情况下合理的各种其他假设。在许多情况下，我们可以合理地使用不同的会计估计，在某些情况下，会计估计的变化很可能发生在不同的时期。因此，实际结果可能与我们管理层的估计大不相同。如果我们的估计与实际结果之间存在差异，我们未来的财务报表列报、财务状况、经营结果和现金流都将受到影响。我们相信，下文讨论的关键会计估计对于了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些估计涉及很大程度的估计不确定性，并且已经或合理地可能对注册人的财务状况或运营结果产生重大影响。

收入确认

产品收入，净额

我们制造和销售用于实验室研究的ALZET渗透泵，并制造和销售制药公司用作其某些产品的原材料的某些辅料，包括动物保健品POSIMIR和甲硫磷。

产品销售收入在客户获得对我们产品的控制权时确认，这发生在某个时间点，通常在发货给客户时。如果我们本应确认的资产的预期摊销期限为一年或更短时间，我们将在发生合同时支出获得合同的增量成本。

贸易折扣和津贴：我们向某些客户提供的折扣在我们的合同中明确规定，并在相关产品收入确认期间记录为收入减少。

产品退货：与行业惯例一致，我们通常为客户从我们那里购买的产品提供有限的退货权利。我们估计客户可能退还的产品销售额，并将这一估计记录为相关产品收入确认期间的收入减少。我们目前主要使用我们自己的历史销售信息来估计产品退货负债。我们预计产品退货将降至最低。

合作研发和其他收入

我们签订许可协议，根据该协议，我们将我们的候选产品或产品的某些权利许可给第三方。这些安排的条款通常包括向我们支付以下一项或多项：不可退还的预付许可费；我们根据批准的工作计划产生的开发成本的报销；开发、监管、知识产权和商业里程碑付款；我们自己或通过合同制造商提供的制造供应服务的付款；以及许可产品净销售额的版税。每一笔付款都会导致

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合作研发收入，但特许产品净销售额的特许权使用费收入和被归类为其他收入的盈利收入除外。

在确定我们履行每项协议规定的义务时应确认的适当收入数额时，我们执行以下步骤：(I)确定合同中承诺的货物或服务；(Ii)确定承诺的货物或服务是否是履约义务，包括它们在合同中是否不同；(Iii)交易价格的衡量，包括对可变对价的限制；(Iv)将交易价格分配给履约义务；以及(V)当我们履行每项履约义务时确认收入。对于被确定包括多个履约义务的安排，我们必须开发需要判断的假设，以确定每项确定的履约义务的估计独立销售价格。这些假设可能包括：预测收入、开发时间表、人员成本偿还率、贴现率以及技术和监管成功的概率。我们预计，当收入很可能不会发生重大逆转时，我们将根据目前受到限制的可变对价确认收入。

知识产权许可证：如果我们的知识产权许可被确定为有别于协议中确定的其他履行义务，当许可转让给客户并且客户能够使用许可并从中受益时，我们确认分配给许可的交易价格的收入。对于由与其他承诺捆绑在一起的许可证组成的履约义务，我们利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是否在一段时间或某个时间点得到履行，如果随着时间的推移，我们应用适当的进度衡量方法，以确认分配的交易价格的相关收入。对于随时间确认的绩效义务，我们评估每个报告期的进展衡量标准，并在累积追赶的基础上将收入确认为合作研究和开发收入。

里程碑付款：在包括发展里程碑付款的每项安排开始时，我们评估里程碑是否被认为有可能达到，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管批准，在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。然后，交易价格按相对独立的销售价格分配给每一项履约义务，为此，我们将收入确认为或当合同下的履约义务得到履行时。于其后各报告期结束时，吾等会重新评估达成该等发展里程碑及任何相关限制的可能性，并于有需要时调整对整体交易价格的估计。

制造业供应服务：包括由客户酌情决定未来为临床开发或商业供应提供原材料或药品的承诺的安排通常被视为可选方案。吾等评估该等选择权是否向客户提供重大权利，如有，则将其作为单独的履约责任入账，并根据该重大权利的估计独立售价分配部分交易价格。如果我们有权在客户行使这些选择权时获得额外付款，当客户获得对商品的控制权时，延迟交易价格和任何额外付款将记录在合作研发收入中。

特许权使用费和收益：对于包括基于销售的特许权使用费或收益的安排，包括基于首次商业销售或销售水平的里程碑付款，并且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目，我们将在(I)发生相关销售时或(Ii)部分或全部特许权使用费或收益分配的履约义务已得到满足(或部分满足)时确认收入。迄今为止，我们还没有认识到

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从我们的合作协议中获得的重要版税收入或从我们的任何协议中获得的重要收入。

研究和开发服务：研发服务的收入被确定为代表与根据与我们的第三方合作者的合作安排履行的服务相关的独特业绩义务，随着时间的推移，相关的研发服务的收入将被确认，因为相关的研发服务是使用适当的进度衡量方法进行的。我们评估每个报告期的进度衡量标准，并在累积追赶的基础上确认收入为合作研究和开发收入。合作研究和开发协议项下的研究和开发费用一般接近或超过在各自协议期限内根据此类协议确认的收入。如果我们在某一特定时期内，与根据各自协议收到的资金相比，没有花费所需的努力水平，则可能会产生递延收入。

我们根据每份合同中确定的开发成本时间表从客户那里获得付款。预付款在收到或到期时记为递延收入，并可能要求将收入确认推迟到未来期间，直到我们履行这些安排下的义务。当我们的对价权是无条件的时，金额被记录为应收账款。如果合同开始时的预期是从客户付款到向客户转移承诺的货物或服务之间的时间为一年或更短时间，我们不评估合同是否有重要的融资部分。

预付和应计临床费用

我们为临床前研究、临床试验、合同研究、监管建议和其他与研发相关的服务的第三方顾问和组织产生了巨额成本。我们被要求根据管理层的估计定期估计提供但未开具账单的服务的成本。在每个报告期内，通过审查基础合同的条款和条件、审查未结采购订单以及与内部临床人员和第三方服务提供商就与账单金额相关的服务的性质和状况进行详细讨论来确定估计数。未开单服务的成本是通过适用基本合同中适用的费率和费用来估算的。如果这些善意的估计是不准确的，实际发生的费用可能与我们的估计大不相同。

预付和应计制造成本

我们在制造、验证、测试和其他与研发相关的服务方面产生了与第三方顾问和组织相关的巨额成本。我们被要求根据管理层的估计定期估计提供但未开具账单的服务的成本。在每个报告期内，通过审查基础合同的条款和条件、审查未结定购单以及与内部人员和第三方服务提供商就与账单金额有关的服务的性质和状况进行详细讨论，来确定估计数。未开单服务的成本是通过适用基本合同中适用的费率和费用来估算的。如果这些善意的估计是不准确的，实际发生的费用可能与这些估计大不相同。

基于股票的薪酬

基于员工股票的薪酬在授予之日根据员工股票奖励的公允价值使用Black-Scholes期权定价模型进行估计，并在必要期间按比例确认为费用。

我们根据我们普通股的历史波动率估计我们普通股在授予之日的波动率。我们在Black-Scholes期权估值模型中使用的无风险利率是基于在授予具有同等剩余期限的美国国债零息债券的期权时有效的隐含收益率。我们从未为我们的普通股支付过任何现金股息，我们预计在可预见的未来也不会支付任何现金股息。因此，我们在Black-Scholes期权估值模型中使用预期股息收益率为零。我们使用历史期权经验来确定预期寿命。在采用ASU 2016-09年度时，我们会在发生没收时对其进行核算，并仅记录那些归属的奖励的基于股票的补偿费用。我们在直线基础上摊销授予的期权的公允价值。所有选项都在必要的服务中摊销

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授权期，通常是授权期。我们未来可能会选择使用布莱克-斯科尔斯期权估值模型下的不同假设，这可能会对我们的净收益或亏损以及每股净收益或亏损产生重大影响。有关基于股票的薪酬的进一步信息，请参阅我们财务报表的附注9“股东权益”。

经营成果

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比较

收入

协作研发和其他收入

我们确认来自合作研发活动和服务合同的收入。合作研发和其他收入主要是报销与各种第三方合作协议有关的合格费用，以使用我们的药物输送技术研究、开发和商业化潜在产品，以及确认与我们的合作或许可协议相关的预付费用和里程碑付款的收入。

我们预计我们的合作研发和其他收入将在未来一段时间内波动，直到我们努力进入潜在的新合作、我们现有的第三方合作伙伴对研发计划的承诺和进展，以及从合作伙伴或交易对手那里确认的任何特许权使用费或赚取的收入。与我们的主要合作者或交易对手相关的协作研发和其他收入如下(以千为单位)：

与2021年相比，2022年合作研发和其他收入的增长主要是由于我们与Innocoll、InDior以及与其他公司的可行性协议确认的收入增加。

Innocoll向我们支付了400万美元的预付款和130万美元的付款，主要用于与2021年12月签署的许可协议相关的制造用品和辅料的销售。截至2021年12月31日，520万美元已确认为收入，因为公司没有剩余的实质性业绩义务要提供给Innocoll。在截至2022年12月31日的12个月内，我们根据与Innocoll的许可协议确认了800万美元的专利里程碑收入和200万美元的首次商业销售里程碑收入。

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截至2022年12月31日，根据我们的合作安排，我们未来可能获得的潜在里程碑金额高达1.22亿美元，其中1,000万美元是基于开发的里程碑，200万美元是基于专利的里程碑，1.1亿美元是基于销售的里程碑。在以发展为基础的里程碑类别中，1,000万美元与监管批准有关。 2023年1月，我们收到了一笔200万美元的基于销售额的里程碑付款，这笔付款于2022年9月实现，用于Innocoll的第一次商业销售POSIMIR。

产品收入，净额

我们收入的一部分来自产品销售，其中包括我们的ALZET渗透泵产品线，以及POSIMIR、甲硫磷和市场上销售的动物保健品中包含的某些辅料。2022年和2021年的净产品收入分别为610万美元和760万美元。

2022年产品收入下降的主要原因是，与2021年相比，我们ALZET渗透泵产品线的收入下降，原因是销售单位减少，以及与POSIMIR、甲硫磷和上市动物保健品中包括的制造用品和辅料的销售相关的产品收入下降。

运营费用

产品收入成本

产品收入成本包括我们的ALZET产品线的产品收入成本，以及POSIMIR、甲硫磷和市场上销售的动物保健品中包含的某些辅料。2022年和2021年的产品收入成本分别为160万美元和200万美元。

2022年产品收入成本下降的主要原因是与2021年相比，与我们的ALZET产品系列相关的销售成本降低，销售单位减少，与POSIMIR、甲硫磷和一种上市动物保健品中包含的某些辅料和材料相关的销售成本降低。

2022年和2021年，与产品收入成本相关的股票薪酬分别为20,000美元和19,000美元。

截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们有10名制造业员工。

研发

研发费用主要包括与研发人员相关的工资、福利、股票薪酬和其他薪酬成本、管理费用和设施成本、临床前和非临床开发成本、临床试验和相关临床制造成本、合同服务和其他外部成本。2022年和2021年的研发费用分别为3690万美元和3180万美元。2022年和2021年，与研发人员相关的确认的基于股票的薪酬分别为120万美元。

与2021年相比，2022年的研发费用增加了500万美元。与2021年相比，2022年的增长主要是由于与拉索甾醇和可注射库项目相关的研发成本上升，但与2021年相比，与POSIMIR和其他研究项目相关的研发成本下降部分抵消了这一增长，下文将更全面地讨论这一问题。我们预计2023年我们的研发费用将比2022年减少，因为我们预计将完成AHFIRM试验，并在2023年产生更低的拉索甾醇合同制造成本。

与我们的主要开发计划相关的研究和开发费用如下(以千计)：

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乳糖甾醇

与2021年相比，我们用于拉索甾醇的研发费用从2021年的2510万美元增加到2022年的3400万美元，这主要是由于与临床试验相关的费用、合同制造费用以及与员工相关的成本更高。

我们继续评估宏观经济不确定性的影响，包括新冠肺炎疫情对我们业务的影响，包括我们用于酒精性肝炎的拉索甾醇2b期试验；新冠肺炎可能会影响我们在计划的时间框架内完成包括拉索甾醇试验在内的临床试验的招募和数据分析的能力。有关这些风险和不确定性的更多信息，请参阅上文“风险因素”。

Depot可注入程序

我们用于仓库注射计划的研发费用从2021年的140万美元增加到2022年的160万美元，这主要是由于与员工相关的成本增加，但这些计划的外部费用下降部分抵消了这一点。

POSIMIR

我们用于POSIMIR的研发费用从2021年的420万美元下降到2022年的52.4万美元，这主要是由于与员工相关的成本降低以及POSIMIR的咨询费用减少。

其他DURECT研究项目

我们所有其他研究活动的研发费用从2021年的110万美元下降到2022年的70.2万美元，这主要是因为这些计划产生的与员工相关的成本较低。

截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们的研发员工分别为42人和45人。

我们的研发计划可能跨越长达十年或更长时间，对完成日期或完成成本的估计具有很高的投机性和主观性，这是由于与开发药品相关的大量风险和不确定性所致，这些风险和不确定性包括重大的和不断变化的政府法规、未来临床前和临床研究结果的不确定性、与新冠肺炎大流行相关的不确定性、与我们的合作者对计划的承诺和进展有关的不确定性、以及与工艺开发和制造以及销售和营销相关的不确定性。此外，对于受第三方协作约束的我们的开发计划，完成这些计划的时间和支出受我们的协作者的控制。因此，我们不能合理地估计完成研究和开发计划所需努力的时间和成本。有关这些风险和不确定性的更多信息，请参阅上文“风险因素”。

销售、一般和行政

销售、一般和管理费用主要包括与财务、法律、业务发展、销售和营销(包括我们ALZET产品线的销售和营销费用)和其他管理人员相关的工资、福利和基于股票的薪酬、管理费用和设施成本以及其他一般和管理成本。2022年和2021年的销售、一般和管理费用分别为1590万美元和1440万美元。与2021年相比，2022年的销售、一般和行政费用增加了150万美元，这主要是因为与2021年相比，2022年的专利费用以及员工费用都有所增加。2022年和2021年，与销售、一般和行政人员相关的已确认股票薪酬分别为120万美元和140万美元。我们预计，由于2023年市场研究和员工支出增加，2023年我们的销售、一般和管理费用将比2022年增加。

截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们分别拥有26名和24名销售、一般和行政人员。

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其他收入(费用)

利息和其他收入

2022年和2021年的利息和其他收入分别为210万美元和15.6万美元。与2021年相比，2022年的利息和其他收入增加，主要是因为从前合作者那里收到了125万美元的和解款项，以及2022年与我们的现金和投资相关的利率比2021年更高而产生的更高的利息收入。

利息支出

2022年和2021年的利息支出分别为240万美元和210万美元。与2021年相比，2022年的利息支出增加的主要原因是与2022年与牛津金融公司的定期贷款相关的利率比2021年更高。

所得税

截至2022年12月31日，我们有大约3.177亿美元的联邦所得税净营业亏损(“NOL”)结转，其中约2.452亿美元将在2023年至2037年期间到期，根据现行税法，约7250万美元不会到期。截至2022年12月31日，我们有大约1800万美元的联邦研发税收抵免，如果不加以利用，这些抵免将在2023年至2042年的不同日期到期。截至2022年12月31日，我们有大约2.438亿美元的NOL结转用于州所得税目的，将于2023年至2042年到期，还有大约1780万美元的州研发税收抵免，根据现行税法，这些抵免不会过期。由于联邦和州所有权变更的限制，NOL的使用可能会受到相当大的年度限制。年度限制可能会导致NOL和信用在使用前过期。

截至2022年和2021年12月31日，我们的递延税净资产分别为1.176亿美元和1.164亿美元。递延税项资产反映不良贷款和贷记结转的净税项影响，以及财务报告资产和负债的账面金额与用于所得税目的的金额之间的临时差异。递延税项资产的变现取决于未来的收益(如果有的话)，而收益的时间和数额是不确定的。因此，递延税项净资产已由估值拨备完全抵销。

由于此类税收优惠的实现还不确定，截至2022年12月31日和2021年12月31日，我们提供了100%的估值津贴。由于所有权变更的限制，结转的NOL和R&D积分的使用可能受到相当大的年度限制，这是由于1986年修订的《国税法》第382和383条以及类似的州和外国条款规定的所有权变更限制，或未来可能发生的限制。这些所有权变化可能会限制每年可用于抵消未来应税收入和税收的NOL和R&D抵免结转金额。一般来说，所有权变更被定义为其股权在三年期间的变化超过50%(按价值计算)，公司使用变更前的NOL和其他变更前的税收属性(如研究和开发抵免结转)抵销变更后的应纳税所得额或税款的能力可能有限。自我们成立以来，我们已多次通过发行股本筹集资本，与购买股东随后处置该等股份相结合，可能已导致第382条所界定的控制权变更，或可能导致未来在后续处置时控制权变更。我们在2003年发行了6000万美元的可转换票据，随后，截至2008年12月31日，所有这些票据都已转换为约190万股我们的普通股。2009年9月，我们还通过股权融资向一家机构投资者发行了约44万股普通股。2012年12月、2013年11月、2016年4月、2019年6月和2021年2月，我们完成了承销的公开发行，分别出售了约140万股、82万股、140万股、290万股和200万股, 根据有效的注册声明，我们的普通股。于2016、2017、2018、2019、2020及2021年，我们根据有效注册声明，透过与Cantor Fitzgerald签订的受控股权发售销售协议，分别在公开市场发行约520,000、890,000、960,000、230,000、530,000及95,000股普通股。这些交易也可能导致第382条规定的控制权变更，或可能导致未来在随后出售股份时控制权变更。

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我们目前还没有完成一项评估控制权是否发生变化或自我们成立以来是否发生了多次控制权变动的研究，这是由于此类研究的巨大复杂性和成本，以及未来可能会有更多变化的事实。如果我们自成立以来的任何时间发生了控制权变更，我们的NOL或研发积分结转的使用将受到第382和383条规定的年度限制，该限制首先是将我们在所有权变更时的股票价值乘以适用的长期免税率，然后根据需要进行额外的调整。任何限制都可能导致我们在使用前结转的部分NOL或研发积分到期。2000至2022年的课税年度，仍须视乎我们须缴税的主要税务管辖区日后的审查而定。

流动性与资本资源

截至2022年12月31日，我们拥有总计4360万美元的现金、现金等价物和投资，其中包括截至2022年12月31日在我们资产负债表上归类为受限投资的15万美元有息可售证券，而截至2021年12月31日，现金、现金等价物、托管现金、投资和受限投资总计7000万美元。

我们的现金和投资政策强调流动性和本金的保存，而不是其他投资组合的考虑。考虑到这两个限制，我们选择最大限度地增加利息收入的投资。我们通过将多余的现金投资于不同期限的证券来满足流动性要求，以满足预期的现金需求，并通过在各种高信用质量发行人之间分散投资来限制信用风险的集中。

如下文所述，我们没有足够的现金资源为我们计划的业务、现有的债务和合同承诺以及计划的资本支出提供资金。我们的审计师已经发布了一份持续经营意见。除非我们获得额外的股权或债务融资，否则我们可能无法继续运营。

现金流

在截至2022年和2021年12月31日的年度中，我们在运营活动中分别使用了2630万美元和3730万美元的现金。由业务提供或用于业务的现金主要用于业务资金以及周转资金需求。我们在经营活动中提供或使用的现金不同于我们的净亏损，部分原因是合作协议下预付款的时机和确认。视乎签订合作协议时收到的预付款项的性质而定，该等款项可全数确认为预付收入，或主要记录为递延收入，并一般按最能反映我们根据适用协议履行与第三方协作者的履约义务的基准确认。与2021年相比，2022年用于经营活动的现金减少的主要原因是应付账款、应收账款、预付费用和其他资产、应计负债以及2022年根据与Innocoll达成的协议收到的1330万美元。

在截至2022年和2021年12月31日的财年中，我们分别从投资活动中获得了1980万美元和1530万美元的现金。2022年从投资活动收到的现金增加，原因是可供出售证券的净购买量减少，但与2021年相比，2022年可供出售证券到期收益的减少部分抵消了这一增加。此外，我们在2021年通过出售Lactel产品线获得了1500万美元的现金。我们预计未来12个月的资本支出约为10万美元。这些资本支出的数额和时间将取决于我们的研究和开发活动和需求，以及对设备更换的需求。

在截至2022年和2021年12月31日的财年中，我们分别从融资活动中获得了8.3万美元和5050万美元的现金。融资活动收到的现金减少主要是由于根据我们的搁置登记报表出售的股票净收益减少，以及与2021年相比，2022年行使股票期权的收益减少。2021年，根据与坎托·菲茨杰拉德的承销协议，我们完成了2,036,458股普通股的包销公开发行，价格为每股22.39美元，筹集了约4540万美元的净收益。2021年，我们还通过出售95,000美元获得了约240万美元的净收益

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根据2018年注册声明(定义见下文)及2015年销售协议(定义见下文)，本公司普通股于公开市场以加权平均价每股26.00美元出售。

货架登记表

2021年7月，我们向美国证券交易委员会提交了S-3表格的搁置登记声明(“2021年登记声明”)(文件编号333-258333)，该声明在2021年8月宣布生效后，终止了我们于2018年8月提交的登记声明(文件第333-226518号)，并允许我们通过一次或多次公开发行不时提供至多2.5亿美元的证券，包括我们可以出售的最多7,500万美元的普通股，根据2021年7月30日与Cantor Fitzgerald签订的销售协议(“2021年销售协议”)，我们可以出售受某些限制限制的普通股。2021年的销售协议取代了之前的2015年销售协议。

在上述“近期发展”项下的发售完成后，截至2023年3月3日，我们有多达2.4亿美元的证券可根据2021年注册声明出售，其中7500万美元的普通股根据2021年销售协议可供出售。

根据2021年销售协议或根据2021年注册声明，我们普通股在公开市场上的任何重大销售都可能对我们普通股的现行市场价格产生不利影响。

定期贷款

于二零一六年七月，吾等与Oxford Finance LLC(“Oxford Finance”)订立贷款及担保协议(经修订，“贷款协议”)，据此，Oxford Finance向吾等提供一笔2,000万美元有担保的一次性定期贷款，初始到期日为2020年8月1日。这笔定期贷款已在收盘时全部提取，所得款项可用于营运资金和一般业务需求。定期贷款偿还时间表最初规定前18个月只支付利息，随后从2018年3月1日开始连续按月支付拖欠本金和利息，一直持续到2020年8月1日到期日。在五项修订后，我们根据修订后的贷款协议只支付利息，直至2023年6月1日，贷款的最终到期日为2025年9月1日。贷款协议规定浮动利率(最初为7.95%，截至2022年12月31日为11.45%)，基于指数利率加上利差和相当于定期贷款本金10%的额外付款，定期贷款在定期贷款到期或预付贷款时到期。如果我们选择提前偿还贷款，根据提前还款的时间，还需要支付定期贷款本金的0.75%至2.5%的预付款费用。我们在经修订的贷款协议下的债务偿还义务可能会在到期时对本公司造成负担，特别是在仅限利息期限到期后。

定期贷款以我们的所有资产为抵押，但抵押品不包括任何知识产权(包括与之相关的许可、合作和类似协议)，以及某些其他被排除在外的资产。贷款协议包含吾等的惯常陈述、保证及契诺，该等契诺限制吾等转让、出售、租赁、转让、转让或以其他方式处置若干资产；从事吾等目前所从事或合理相关业务以外的任何业务；清算或解散；作出若干管理层变动；经历若干控制权变动；产生、招致、承担或承担若干债务；授予若干留置权；支付股息及若干其他受限制付款；作出若干投资；以及就任何次级债务付款。

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贷款协议亦包含惯常的赔偿责任及惯常违约事件，包括(其中包括)吾等未能履行2016年贷款协议项下的若干义务，以及发生重大不利变化(定义为吾等业务、营运或状况(财务或其他)的重大不利变化)、偿还贷款任何部分的前景出现重大损害、或贷款人对抵押品或该等抵押品的留置权或抵押品价值的完善或优先次序出现重大损害。倘若吾等根据2016年贷款协议违约，贷款人将有权根据该协议行使其补救措施，包括加快偿还债务的权利，吾等可能被要求偿还贷款协议项下当时尚未偿还的所有款项。因此，由于经常性亏损、流动性问题以及贷款协议中的主观加速条款，截至2022年12月31日，定期贷款在我们的资产负债表上被重新归类为流动负债和非流动负债。

持续经营的企业

截至2022年12月31日，我们拥有约4360万美元的现金、现金等价物和投资。2023年2月，在扣除配售代理费和我们应支付的其他估计发售费用后，我们从登记的直接发售中获得了880万美元的净收益。根据美国会计准则第2014-15号《财务报表-持续经营企业列报》(分专题205-40)，我们的管理层评估是否存在一些条件或事件，从总体上考虑，对我们在财务报表发布之日起一年内作为持续经营企业继续经营的能力产生重大怀疑。根据我们的评估，从我们的财务报表发布之日起，我们作为一家持续经营的企业继续经营一年的能力存在很大的疑问。

我们经营活动中使用的现金在很大程度上受到新公司合作的时机和结构的影响。虽然我们业务战略的一个特点是寻求新的企业合作，假设没有新的合作和里程碑付款，但我们预计运营活动中使用的现金将在短期内增加。2022年，我们的商业承诺和合同义务没有重大变化。总体而言，我们需要根据我们现有的合同义务支付未来的款项，具体如下(以千计)：

(1)包括本金、利息和最后付款，不承担加速债务。

目前，我们没有足够的现金资源为我们计划的业务、现有的债务和合同承诺以及至少从这些财务报表发布起的未来12个月的计划资本支出提供资金。我们可能会比目前预期的更快地消耗可用资源，从而需要额外的资金。我们预计在可预见的未来，运营将导致持续亏损和负现金流。

根据我们是否在短期内签订额外的合作协议，以及我们从我们的合作协议中获得收入的程度，我们可能决定在短期和长期通过各种来源筹集额外资本，包括：

我们不能保证我们会签订额外的合作协议或维持现有的合作协议，不能保证我们会赚取合作收入，也不能保证我们会以优惠的条款获得额外的资本。如果没有足够的资金，我们可能被要求大幅减少或重新集中我们的业务，或者通过可能要求我们放弃某些产品、技术或潜在市场的权利的安排来获得资金，这两种安排中的任何一种都可能

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对我们的业务、财务状况和经营结果有实质性的不利影响。就通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本而言，发行此类证券将导致我们现有股东的所有权稀释(假设可转换债务证券已转换为股票)。这些因素使人们对我们继续经营下去的能力产生了极大的怀疑。我们无法在不久的将来获得所需的资金，或者我们无法以有利的条件获得资金，这将对我们的运营和未来增长的战略发展计划产生重大不利影响。如果我们不能成功筹集额外资本和实施我们的战略发展计划，我们的流动性、财务状况和业务前景将受到实质性和不利的影响，我们可能不得不停止运营。

由于我们经常性的运营亏损、运营活动的负现金流以及需要筹集额外资本，我们的独立注册会计师事务所在其截至2022年12月31日的年度经审计财务报表报告中加入了一段说明，对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力表示严重怀疑。

近期会计公告

见本公司财务报表附注1“主要会计政策摘要”--“近期会计公告”，以全面说明近期会计公告，包括预期采用日期及对财务状况及经营结果的估计影响，并在此并入作为参考。

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第7A项。定量和合格关于市场风险的披露。

利率风险

我们因利率变化而面临的市场风险主要与我们的投资组合和我们的定期贷款有关。由于利率波动，固定利率证券和借款的公平市场价值可能会受到不利影响，而如果利率下降，浮动利率证券产生的收入可能会低于预期，而如果利率上升，浮动利率借款可能会导致额外的利息支出。部分由于这些因素，我们未来的投资收入可能会因为利率的变化而低于预期，或者如果我们被迫出售因利率变化而导致市值下降的证券，我们可能会损失本金。如果利率上升，我们在定期贷款上的利息支出可能会上升。

我们的主要投资目标是在保持本金的同时，在不大幅增加风险的情况下最大化收益。我们的投资组合包括货币市场基金、存单、商业票据、公司债券和美国政府机构。我们投资组合的多样性有助于实现我们的投资目标。截至2022年12月31日，我们100%的投资组合由购买之日起90天内到期的投资组成。

下表列出了我们可能面临利率风险的现金等价物和投资金额，以及截至2022年12月31日的平均利率(以千美元为单位)：

截至2022年12月31日，我们定期贷款的公允价值估计为2,120万美元。贷款协议规定在2023年6月1日之前只支付利息，然后从2023年6月1日开始连续每月支付拖欠的本金和利息，一直持续到2025年9月1日定期贷款到期日。贷款协议规定了基于指数利率加利差的浮动利率(最初为7.95%，截至2022年12月31日为11.45%)。此外，当定期贷款到期或贷款预付时，应支付相当于定期贷款本金10%的付款。如果公司选择提前偿还贷款，还将根据提前还款的时间收取定期贷款本金0.75%至2.5%的提前还款费用。定期贷款项下的债务面临利率风险，因为债务项下的利率可能超过当前利率。

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项目8.财务报表S和补充数据。

DURECT公司

财务报表索引

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《独立注册会计师报告》艾瑞德会计师事务所

致DURECT公司的股东和董事会

对财务报表的几点看法

我们审计了DURECT Corporation(本公司)截至2022年12月31日和2021年12月31日的资产负债表、截至2022年12月31日的三个年度的相关经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况，以及截至2022年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

公司作为一家持续经营企业继续经营的能力

所附财务报表的编制假设该公司将继续作为一家持续经营的企业。如财务报表附注1所述，本公司因经营而蒙受经常性亏损，并表示对本公司作为持续经营企业的持续经营能力存在很大怀疑。附注1还说明了管理层对事件和条件的评价以及管理层关于这些事项的计划。财务报表不包括这种不确定性可能导致的任何调整。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指当期对财务报表进行审计而产生的事项，该事项已传达或要求传达给审计委员会：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的沟通

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不会以任何方式改变我们对整个财务报表的意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来提供关于关键审计事项或与之相关的账目或披露的单独意见。

自1998年以来，我们一直担任本公司的审计师。

/s/ 安永律师事务所


加州旧金山

March 8, 2023

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DURECT公司

余额床单

(以千为单位，每股除外)